Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям

Данный документ переведен и адаптирован Американскиммеждународным союзом здравоохранения (АМСЗ). Настоящийдокумент входит в Библиотеку Инфосети «Здоровье Евразии»www.eurasiahealth.org/.Ресурсы «Здоровья Евразии» предоставляются бесплатно и могутсвободно распространяться. Электронную версию настоящегодокумента можно размещать на других сайтах только длянекоммерческих целей, без изменения содержания, с обязательнымуказанием Инфосети «Здоровье Евразии» в качестве источника,уведомлением электронной почтой по адресуlibrary@eurasiahealth.org и включением ссылки на сайт «ЗдоровьяЕвразии» (www.eurasiahealth.org). Взимать плату за доступ кматериалам «Здоровья Евразии» запрещается.АМСЗ и «Здоровье Евразии» не отвечают за мнения, изложенные вданном документе. Ответственность за интерпретацию ииспользование этого материала всецело лежит на читателе. АМСЗ и«Здоровье Евразии» не несут ответственности за какие бы то нибыло ошибки, пропуски и другие возможные проблемы, связанные сданным документом.Доступ к этой информации сделанвозможным при поддержкеамериканского народа через Агентство СШАпо международному развитию (АМР США).Мнения, изложенные в данном документе необязательно отражают мнения АМР США илиПравительства США.Другие материалы по ВИЧ/СПИДу можно найти на сайтеwww.eurasiahealth.org/aids/Перевод осуществлён компанией EnRus (http://www.enrus.ru/)

35ВведениеСтивен Зайхнер, Дженнифер РидБетесда, штат Мэриленд, СШАВведениеКогда мы обучались педиатрии, нам довелось участвоватьв обследовании и лечении некоторых из числасамых первых ВИЧ-инфицированных детей, поступавшихк нам в больницы. Большинство таких детейумирали на первом или втором году жизни, и родителимногих из них тоже умирали. В течение следующихнескольких лет мы наблюдали, как больничные палатызаполнялись детьми с ВИЧ-инфекцией. Отчасти этообъяснялось тем, что разгоравшаяся эпидемия невоспринималась тогда как угроза населению в целом —угроза, масштабы которой требовали решительногопротивостояния и максимальной мобилизации ресурсов.В начале эпидемии у нас было очень мало эффективныхспособов лечения как самой ВИЧ-инфекции, так иоппортунистических заболеваний, осложняющих ее течение.Росли показатели заболеваемости и смертностидетей, связанные с ВИЧ-инфекцией; на наших глазахпродолжали умирать дети и их родители. Постепенностали появляться более эффективные методы леченияоппортунистических заболеваний и ВИЧ-инфекции. Мыбыли свидетелями появления первых серологическихтестов для диагностики ВИЧ-инфекции, первых антиретровирусныхпрепаратов и препаратов для профилактикии лечения оппортунистических инфекций. Затем появилисьболее совершенные антиретровирусные средства,были найдены их комбинации, способные значительноснизить вирусную нагрузку, разработаны методы определениявирусной нагрузки и способы их использованиядля оценки эффективности антиретровирусной терапии,методы выявления лекарственной устойчивости вируса иподбора оптимальных комбинаций антиретровирусныхпрепаратов, а также методы профилактики, которые позволилирезко снизить вероятность передачи вируса отинфицированной матери новорожденному.Сейчас, по крайней мере в США и других богатыхстранах, широко применяются действенные методы леченияи профилактики ВИЧ-инфекции и ее осложнений.Многие наши пациенты хорошо себя чувствуют, больничныепалаты пустуют, и у нас все меньше новых пациентов.Мы видели, что происходит с ВИЧ-инфицированнымидетьми, если их не лечить, и сколь огромнуюпользу способна принести эффективная терапия ВИЧинфекции.Эта книга составлена в надежде на то, чточеткое изложение стратегий лечения ВИЧ-инфекции и ееосложнений поможет медицинским работникам выбиратьдля своих пациентов наиболее эффективные методылечения, а понятное изложение патофизиологическихаспектов ВИЧ-инфекции у детей поможет медицинскимработникам грамотно применять эти методы.Первое издание, которое называлось «Карманноеруководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированнымдетям», было задумано как краткий справочник дляпрактических медработников, вместе со специалистамизанимающихся лечением ВИЧ-инфицированных детей.Однако эта книга оказалась полезной как неспециалистам,так и специалистам по лечению ВИЧ-инфекции удетей. Мы надеемся, что информация, содержащаяся вэтом руководстве, также будет полезной неспециалистам,работающим вместе со специалистами в сфере леченияВИЧ-инфицированных детей, поможет в подготовкестудентов, интернов и других медработников, изучающихпедиатрию, и, кроме того, станет удобным справочникомдля специалистов.По оценкам Всемирной организации здравоохранения,в течение 2003 года около миллиона детей былиинфицированы ВИЧ и более полумиллиона умерли. Этицифры почти наверняка будут увеличиваться. Накопленныезнания и существующие технологии способны предотвратитьбольшинство случаев заражения ВИЧ и надолгосохранить жизнь и здоровье инфицированнымдетям. Однако необходимые для достижения этих целейфинансовые, общественные и политические ресурсыпока задействованы не в полной мере, поэтому детибудут продолжать заражаться ВИЧ и умирать. Мы надеемся,что недалеко то время, когда отпадет необходимостьв подготовке и издании новых версий этого руководства.Введение-1

СОДЕРЖАНИЕСписок авторовСписок сокращенийПредисловиеОт редакторовВведениеЧасть I. Научные основы медицинской помощиВИЧ-инфицированным детям1. Развитие и нормальная физиология иммуннойсистемыШерилин Смит, Энн Мелвин2. Молекулярная биология ВИЧ для клиницистовСтивен Зайхнер3. Иммунология ВИЧ-инфекции у детейЭлизабет Макфарланд4. ВИЧ-инфекция у детей: клиническаявирусологияПол Паламбо5. Естественное течение ВИЧ-инфекции у детейГрейс М. Алдрованди6. Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детейМэри Лу Линдегрен, Тереза Хэммет, МаркБалтерисЧасть II. Общие аспекты медицинской помощиВИЧ-инфицированным детям7. Диагностика ВИЧ-инфекции у детейПол Крогстад8. Профилактика перинатальной передачи ВИЧДженнифер Рид9. Стандартное ведение ребенкаИлейн Абрамс, Лайза-Ги Робинсон10. ИммунизацияРейчел Мун11. Профилактика оппортунистических инфекций идругих инфекционных осложнений ВИЧинфекцииу детейРассел Ван Дайк12. Неотложные диагностика и лечениеДжеймс Каллахан13. Соблюдение режима антиретровируснойтерапии у детей и подростковДжон ФарлиI

IIСодержание14. Подростки и ВИЧБрет Руди15. Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧинфекцияЛигия Пералта, Сандра Сили16. Питание, рост и метаболизмКэролайн Чентри, Джек Мойе17. Нейроповеденческие функции и оценкасостояния детей и подростков с ВИЧ-1инфекциейПамела Уолтерс и Пим Брауэрс31. Поражение дыхательных путейЛорен Вуд32. Гематологические нарушенияУильям Оуэн, Эрик Вернер33. Поражение желудочно-кишечного трактаГарланд Уинтер, Джек Мойе34. Поражение почекСомсак Танаваттанакароэн, Джеффри Копп35. Эндокринные нарушенияДайна Дреймане, Митчелл Геффнер36. Опухолевые заболевания при ВИЧ-инфекции удетейРичард ЛиттлЧасть III. Антиретровирусная терапия18. Антиретровирусная терапияРосс Маккинни19. Лекарственные взаимодействияантиретровирусных препаратовТомас Какуда, Кортни Флетчер20. Метаболические осложненияантиретровирусной терапии у детейКэрол Уоррелл21. Резистентность ВИЧ к лекарственнымпрепаратамФранк Малдарелли22. Антиретровирусная терапия: начало лечения изамена схемы леченияЛинн Мофенсон, Лесли Серчук23. Терапевтический мониторинг лекарственныхвеществСтивен Пишителли24. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции удетейКеннет ДомингесЧасть IV. Клинические проявленияВИЧ-инфекции у детей25. Поражение кожиЭндрю Блаувелт26. Неврологические расстройстваЛюси Сивителло27. Поражение глазХовард Файн, Сьюзен Ли, Майкл Робинсон28. Поражение ротовой полостиДжейн Аткинсон, Энн О’Коннелл29. Средний отит и синуситЭллен Уолд, Барри Дашефски30. Поражение сердечно-сосудистой системыГал Дадлани, Стивен ЛипшульцЧасть V. Инфекционные заболеванияпри ВИЧ-инфекции у детей37. Тяжелые бактериальные инфекции,вызываемые типичными возбудителямиШирли Янкелевич38. ТуберкулезРоан Хазра39. Диссеминированная инфекция, вызываемаякомплексом Mycobacterium aviumРоберт Хассон40. Грибковые инфекцииКорина Гонзалез41. Инфекции, вызываемые герпесвирусамиРичард Ратстейн, Стюарт Старр42. Пневмоцистная пневмонияЛесли СерчукЧасть VI. Медицинские, социальные и правовыеаспекты43. Клинические исследования ВИЧ-инфекции удетейДжеймс Макнамара44. Медицинские аспекты ухода за ВИЧинфицированнымидетьми дома, в детскомсаду, школе и других общественныхучрежденияхСтивен Ченок45. Взаимодействие с органами социальногообслуживанияСандра Льюис, Хейди Хейкен46. Раскрытие диагнозаЛори ВинерРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Содержание III47. Социально-психологические факторы,связанные с чувством горя и утратыЛори Винер48. Правовые аспекты помощи ВИЧинфицированнымдетямКэролин МакалластерПриложенияФармакологический справочник.Антиретровирусные средстваПол ЯрошинскиФармакологический справочник. Препараты длялечения оппортунистических инфекций на фонеВИЧ-инфекцииПол ЯрошинскиКлинические исследования ВИЧ-инфекции у детей,финансируемые Национальными институтамиздоровьяДжеймс МакнамараИнтернет-ресурсы по ВИЧ-инфекцииЛесли СерчукРесурсы по правовым аспектам помощи ВИЧинфицированнымдетямКэролин МакалластерПредметный указательРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

1Развитие и нормальная физиология иммунной системыШерилин Смит, M.D., Энн Мелвин, M.D., M.P.H.Кафедра педиатрии Вашингтонского университета,отделение детских инфекционных болезней,Центральная детская клиническая больница,Сиэтл, Вашингтон1.1. ВведениеПеред врачом, чьи пациенты — ВИЧ-инфицированныедети, стоит двойная задача: разобраться, как вирус действуетна иммунитет человека, и приложить эти знания кребенку, чья иммунная система даже в норме незрела ипродолжает развиваться. Врачу, который хорошо знакомс физиологией иммунной системы и ее особенностями удетей, значительно легче лечить таких больных, и качествооказываемой им медицинской помощи будет заметновыше. Эти знания позволяют верно истолковыватьрезультаты анализов, выделять группы риска, правильнотрактовать клиническую картину болезни и определятьпрогноз. В этой главе рассмотрены основные особенностидетской иммунной системы и обсуждается, как онимогут отразиться на течении ВИЧ-инфекции.Иммунная система у позвоночных призвана отличатьсвое от чужого, обеспечивать иммунологическую память,распознавать опухолевые клетки и уничтожатьпатогенные микроорганизмы, попавшие в организм хозяина.Иммунную систему можно условно разделить надве большие части в зависимости от быстроты и специфичностииммунного ответа. Первая часть обеспечиваетнеспецифический (или врожденный) иммунный ответ —быстрый, не зависящий от характера антигена, создающийпервую линию защиты против микроорганизмов.Она же осуществляет иммунологический надзор иподключает к иммунному ответу вторую часть иммуннойсистемы. К ней относятся естественные барьеры(кожа и слизистые), система комплемента с другимиопсонинами, селезенка, фагоциты (нейтрофилы и макрофаги)и NK-лимфоциты.Вторая часть иммунной системы обеспечивает специфический(приобретенный) иммунный ответ на конкретныеантигены — компоненты внедряющихся микробов.Специфический иммунный ответ способен к самоподдержаниюи усилению. Он включает клеточное игуморальное звенья. Взаимодействуя между собой, этизвенья обеспечивают устранение инфекции и создаютстойкий иммунитет к таким же или похожим микроорганизмам.Для надежной защиты от микроорганизмов иформирования поствакцинального иммунитета необходимасохранность обоих звеньев иммунной системы. Втаблице 1.1 суммированы основные сведения о неспецифическоми специфическом иммунитете, а также об инфекциях,которые могут возникать при нарушении тогоили иного звена иммунной системы.1.2. Строение и функции иммунной системы1.2.1. Неспецифический иммунитетМеханические барьерыПервым препятствием на пути патогенных микробовоказываются естественные механические барьеры: неповрежденныекожа и слизистые дыхательных и мочевыхпутей, половых органов и желудочно-кишечного тракта.Эти барьеры препятствуют проникновению возбудителейв организм хозяина, создавая на их пути труднопреодолимуюпреграду. Специализированные клетки (например,клетки мерцательного эпителия, способствующиеудалению бактерий и мелких инородных частиц издыхательных путей) и химические барьеры (например,кислота желудочного сока, слизистый секрет эпителиядыхательных путей и желудочно-кишечного тракта,жирные кислоты кожного сала и ушной серы) создаютдополнительные препятствия для микроорганизмов. Несостоятельностьбарьеров предрасполагает к развитиюинфекций, вызванных маловирулентными микроорганизмами,например коагулазаотрицательными стафилококками.Чаще всего целость механических барьеровнарушают инородные тела, в частности центральныевенозные катетеры, интубационные или гастростомическиетрубки и постоянные мочевые катетеры.Лимфоидная ткань слизистых оболочекНеспецифический иммунитет обеспечивается также скоплениямилимфоидных клеток в участках, граничащих свнешней средой (например, пейеровыми бляшками втонкой кишке). Находящиеся здесь лимфоциты постоянноконтактируют с внешней средой, распознают чужеродныеантигены и запускают ранний иммунный ответна них [1, 2]. Здесь же образуются и выделяются на поверхностьслизистых секреторные иммуноглобулиныкласса A, повышающие защитные свойства слизистойдыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.ОпсониныОпсонинами называют белки, которые прикрепляются кстенке бактериальной клетки и способствуют фагоцитозу.Основные из них — белки острой фазы воспаления(C-реактивный белок, фибронектин и др.), система комплементаи антитела. Комплемент — это группа сывороточныхбелков, последовательно активируемых эндопептидазами.Одна из многочисленных функций компле-1-1

1-2 Шерилин Смит, Энн Мелвинмента — уничтожение бактерий, внедрившихся в организм.Существуют два пути активации комплемента:классический (антитела связываются с бактериальнымиантигенами, после чего присоединяют к себе компоненткомплемента C1) и альтернативный (бактериальныеантигены непосредственно связываются с компонентомкомплемента C3b). Оба пути включают каскад ферментативныхреакций, приводящий к образованию комплекса,который разрушает бактериальную стенку и таким образомубивает бактерии. Кроме того, белки комплементаиграют роль в развитии местных воспалительных реакций:эритемы, отека и расширения сосудов [3].СелезенкаСелезенка играет важную роль в неспецифическом иммунномответе: она служит фильтром, удаляющим изкрови опсонизированные бактерии. Отсутствие селезенки(аспления) или нарушение ее функции (функциональныйаспленизм) предрасполагают к тяжелым инфекциям,вызванным инкапсулированными бактериями.Селезенка служит также местом выработки антител.МакрофагиМакрофаги и моноциты — основные эффекторныеклетки, обеспечивающие неспецифический иммунныйответ. Макрофаги присутствуют почти во всех тканях.Они мигрируют в очаг инфекции, поглощают чужеродныевещества и уничтожают проникших в организм микробов.Кроме того, они вырабатывают множество цитокинов(см. ниже) и факторов роста. Цитокины либо усиливаютиммунный ответ (ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1), либо подавляютего (ТФРβ) [4]. Факторы роста могут оказыватьпрямое повреждающее действие на микроорганизмы(интерферон α, М-КСФ) либо стимулировать пролиферациюи дифференцировку близлежащих T-лимфоцитов.НейтрофилыНейтрофилы — это форменные элементы крови, выступающиекак фагоциты. Они способны прикрепляться кэндотелиальным клеткам, через щели между ними выходитьв окружающие ткани и мигрировать в очаг инфекции.Они поглощают микробные клетки, покрытые иммуноглобулинамиили белками комплемента, и особенноважны в защите от бактерий и грибов. Поглощенныемикроорганизмы гибнут под действием активных формкислорода (окислительный взрыв) и содержимого гранул,компоненты которого либо сами по себе токсичныдля микроорганизмов, либо усиливают эффект окислительноговзрыва.NK-лимфоцитыЭто особая группа лимфоцитов, необходимая для раннегораспознавания чужеродных белков и, что особенноважно, для формирования раннего противовирусногоиммунного ответа. Проникновение вируса в клетку нередкоприводит к уменьшению количества молекул HLAна ее поверхности. В результате NK-лимфоциты воспринимаютее как чужеродную и подвергают лизису.Дендритные клеткиДендритные клетки относятся к антигенпредставляющимклеткам, чья задача — захват антигенов и презентация ихлимфоцитам. Это целая группа клеток костномозговогопроисхождения, развивающаяся из предшественниковмиелоидного и лимфоидного ряда. Различают трибольшие группы дендритных клеток [5]. Перваягруппа — клетки Лангерганса — находится в тканях, апоглотив антигены, мигрирует в T-клеточные зонылимфоидных органов, где эти клетки называют интердигитирующими.Вторая группа — миелоидные дендритныеклетки (известные также как интерстициальныеили кожные дендритные клетки) — мигрирует в герминативныецентры лимфоидных фолликулов. Наконец,третья группа — плазмоцитоидные дендритныеклетки — располагается в T-клеточных зонах лимфоидныхтканей. Клетки Лангерганса и миелоидные дендритныеклетки развиваются из миелоидного, а плазмоцитоидныедендритные клетки — из лимфоидного ростка [6].В тканях дендритные клетки в основном незрелы и впервую очередь занимаются поглощением и переработкойантигенов. Попав в лимфоидные ткани, они созреваюти превращаются в полноценные антигенпредставляющиеклетки [5]. Считается, что функции у разныхгрупп дендритных клеток различны. Клетки Лангергансаактивируют цитотоксические лимфоциты CD8 [7] и стимулируютдифференцировку лимфоцитов CD4 вT-хелперы типа 1. Тому же способствуют миелоидныедендритные клетки, за что их называют дендритнымиклетками типа 1. В отличие от них, плазмоцитоидныедендритные клетки стимулируют дифференцировкулимфоцитов CD4 в T-хелперы типа 2 [8], за что получилиназвание дендритных клеток типа 2.Toll-подобные рецепторыСемейство Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors,TLR), участвующих в развитии неспецифического иммунногоответа, описано у человека относительно недавнои названо так за сходство с белками Toll у плодовыхмушек. Похожие молекулы известны у многих животных:считается, что они сохранились в процессе эволюциикак своеобразная система раннего оповещения обинфекции. На сегодняшний день у человека известнануклеотидная последовательность генов, кодирующихдесять различных Toll-подобных рецепторов, обозначаемыхкак TLR1–10. Большинство работ указывают наспособность этих белков узнавать неповрежденные бактериальныеклетки (Escherichia coli, Staphylococcusaureus, Mycobacterium tuberculosis и др.) и их компоненты(например, липополисахарид или богатую цистеин-гуаниновымиповторами ДНК). Эти рецепторы связываютсяне только с бактериями, но и с другими возбудителями,в том числе с дрожжеподобными грибками иреспираторным синцитиальным вирусом. АктивацияToll-подобных рецепторов приводит к выбросу хемокинови других медиаторов воспаления из дендритных клетоки макрофагов и влияет на экспрессию рецепторов кхемокинам на поверхности дендритных клеток [9]. Скореевсего, при распознавании чужеродных молекул изапуске внутриклеточных реакций, ведущих к развитиюиммунного ответа, различные Toll-подобные рецепторыдействуют сообща [10].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 1.1. Компоненты иммунной системы: их функции, возрастные особенности и последствия нарушенийНеспецифический иммунитетМеханические барьеры изащитные механизмыслизистойКомплемент и опсониныФагоцитыСелезенкаNK-лимфоцитыФункции Возрастные особенности Инфекции при поврежденииПрепятствие для микробовВстреча с антигенамиПроверка внешней средыУсиление иммунного ответаОблегчение фагоцитозаПривлечение иммунных клетокПоглощение и переваривание микробовПрезентация антигенов T-лимфоцитам (макрофаги)Выработка биологически активных веществ, в томчисле цитокинов и хемокиновФильтрация микробов из кровотокаУчастие в опсонизацииВыработка антителЛизис клеток, несущих чужеродные антигены(например, опухолевые или вирусные белки)Высокая проницаемость унедоношенныхВзрослый уровень IgA достигается к 6–8 годамКонцентрация концевых компонентовкомплемента у новорожденныхсниженаМоноциты: снижены хемотаксис ивыработка цитокинов; взрослыйуровень достигается к 6 годамНейтрофилы: у новорожденныхпонижен их костномозговой резерв;замедлен хемотаксис — взрослыйуровень достигается к годуСнижены антителозависимая клеточнаяцитотоксичность и способностьлизировать клеткиДендритные клетки Захват и презентация антигена лимфоцитам Недостаточная презентация антигенов ?Специфический иммунитетT-лимфоцитыКлеточный иммунитетВыработка цитокиновПовышено абсолютное количество;взрослые значения достигаются кB-лимфоцитыРегуляция иммунного ответаЦитолитическое действиеПоддержка гуморального иммунитета («помощь»B-лимфоцитам)Гуморальный иммунитет (выработкаантигенспецифичных антител)старшему детскому возрастуДевственный фенотип у 90% клетокноворожденных, снижены выработкацитокинов, экспрессия молекул,участвующих в активации, испособность активироватьB-лимфоциты с нормализацией запервый год жизниНевосприимчивость к полисахариднымантигенам примерно до двухлетнеговозрастаОппортунистические инфекции (возбудители —коагулазаотрицательные стафилококки,грамотрицательные бактерии, грибы)Инфекции, вызванные инкапсулированнымибактериямиРецидивирующие инфекции, вызванныеNeisseria spp.Рецидивирующие и затяжные кожные инфекцииИнфекции, вызванные Staphylococcus aureusОппортунистические инфекции (возбудители —прочие стафилококки, грамотрицательные бактерии,грибы)Инфекции, вызванные инкапсулированнымибактериями (S. pneumoniae, H. influenzae,сальмонеллами)Тяжелые рецидивирующие инфекцииТяжелые рецидивирующие инфекции, вызванныегерпесвирусамиИнфекции, вызванные необычными возбудителями,например внутриклеточными бактериями(листериями, микобактериями)Грибковые инфекции (аспергиллез, кандидоз)Вирусные инфекции (особенно герпес,цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа иопоясывающий лишай и инфекция, вызваннаягерпесвирусом человека типа 8)Протозойные инфекции: лямблиоз, пневмоцистнаяпневмония)Инфекции, вызванные инкапсулированнымибактериямиЭнтеровирусные инфекцииРецидивирующие желудочно-кишечные иреспираторные инфекцииОтсутствие иммунного ответа на вакцины1-3

1-4 Шерилин Смит, Энн Мелвин1.2.2. Специфический иммунитетКлеточный иммунитетT-лимфоцитыT-лимфоциты (тимус-зависимые) — важнейший компонентсистемы клеточного иммунитета. Они участвуют вреакциях гиперчувствительности замедленного типа,регулируют гуморальный иммунитет и защищают отмножества микробов. T-лимфоциты разделяют на субпопуляциив зависимости от белков, находящихся на ихклеточной мембране и выявляемых с помощью моноклональныхантител [11]. Различные моноклональные антителапозволяют выявлять сходные поверхностные белки;на этом основании была разработана номенклатура кластеровдифференцировки (CD, от англ. cluster ofdifferentiation). Изучение субпопуляций T-лимфоцитоввозможно посредством проточной цитометрии. Общепринятаяноменклатура лимфоцитов и их основныефункции суммированы в таблице 1.2.T-клеточные рецепторыНа клеточной мембране T-лимфоцитов располагаютсяантигенспецифичные рецепторы, которые распознаютсоответствующие антигены и прикрепляются к ним. Рецепторысостоят либо из α- и β-цепей, либо из γ- и δ-цепей, каждая из которых имеет константный (на C-конце) и вариабельный (на N-конце) участки. Гены, кодирующиекаждую из цепей, достраиваются в процессесозревания T-лимфоцитов из отдельных сегментов: V (от«variable», вариабельный), D (от «diversity», разнообразный;только для β-цепей), J (от «joining», соединяющий)и C (от «constant», константный) [12]. Таким образом,рецепторы каждого T-лимфоцита уникальны и способнысвязываться с определенными антигенами. Комбинациягенных сегментов обеспечивает изменчивость рецепторов,необходимую для распознавания тысяч антигенов, скоторыми сталкивается организм. У большинстваT-лимфоцитов в кровотоке и лимфоидных органах рецепторысостоят из α- и β-цепей (α/β T-лимфоциты).Клеток с рецепторами из γ- и δ-цепей (γ/δ T-лимфоциты)меньше, и встречаются они в основном в слизистых — вчастности, в кишечном эпителии [13].Главный комплекс гистосовместимостиФагоциты представляют антигены T-лимфоцитам в видекоротких пептидов, связанных с молекулами главногокомплекса гистосовместимости (HLA). Впервые об этихповерхностных молекулах заговорили, изучая реакции напересадку органов и тканей. Если набор антигенов HLA,экспрессируемый тканями донора, отличается от такового уТаблица 1.2. Фенотип и функции лимфоцитовТип лимфоцитов Функции Тип рецептора кантигенамT-лимфоцитыT-хелперыРегуляция иммунного ответаФормирование иммунологической памятиХарактерныеповерхностные молекулыαβ-рецептор CD3 + CD4 + CD8 –T-хелперы типа 1Клеточный иммунитет: уничтожениевнутриклеточных патогенов, реакциигиперчувствительности замедленного типаАктивация макрофагов с помощьюцитокинов (интерферона γ и ИЛ-2)T-хелперы типа 2T-киллерыЗапуск пролиферации и дифференцировкиB-лимфоцитовВыработка цитокинов, участвующих валлергических реакциях (ИЛ-4, ИЛ-5,ИЛ-10)Уничтожение опухолевых и зараженныхвирусами клетокСтимуляция клеточного иммунитета спомощью цитокиновαβ-рецептор CD3 + CD4 – CD8 +B-лимфоцитыВыработка антигенспецифичныхиммуноглобулинов (гуморальныйиммунитет)Молекулыиммуноглобулинов (IgG,IgM, IgE, IgA)Fc-рецепторы, молекулыHLA класса II, CD20,CD19NK-лимфоцитыУничтожение зараженных вирусами клетоки опухолевых клеток, лишенных молекулHLA класса I; антителозависимая клеточнаяцитотоксичностьCD16, CD56Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунная система 1-5реципиента, организм реципиента расценивает эти тканикак чужеродные и отторгает их. Сходным образом,комплекс HLA с чужеродным антигеном распознаетсяT-клеточными рецепторами как чуждый организму изапускает иммунный ответ [14]. Молекулы HLA класса Iприсутствуют на поверхности большинства клеток инесут на себе фрагменты белков из внутриклеточнойсреды (в том числе и вирусные антигены, если клетказаражена). Молекулы HLA класса II имеются в основному тех клеток, чья главная функция — презентация антигенов(например, у моноцитов, макрофагов, дендритныхклеток и B-лимфоцитов), и несут фрагменты как внутриклеточных,так и внеклеточных белков, например белковпереваренных бактерий. Лимфоциты CD4 (T-хелперы)распознают преимущественно внеклеточные антигены,связанные с HLA класса II, а лимфоциты CD8 (цитотоксическиеT-лимфоциты, или T-киллеры) — в основномвнутриклеточные антигены, связанные с HLAкласса I [15].Презентация антигеновСпецифический иммунный ответ на белковые антигеныначинается с распознавания T-клеточными рецепторамикоротких пептидов, вынесенных вместе с HLA на поверхностьантигенпредставляющих клеток. Рядом сT-клеточными рецепторами всегда находятся молекулыCD3: они необходимы для полноценного распознаванияантигена, поскольку передают сигнал от рецепторавнутрь клетки. Кроме того, для активации T-лимфоцитатребуется взаимодействие дополнительных (вспомогательных)молекул между ним и антигенпредставляющейклеткой [16]. К числу таких молекул относятся CD4 иCD8, которые своей внеклеточной частью связываются спостоянными участками молекул HLA класса I или II.Сюда входят также CD28 и белки из семейства интегринов,которые служат дополнительными стимулами приформировании адекватного иммунного ответа на вакциныи некоторых возбудителей. В результате взаимодействияT-клеточного рецептора с комплексом HLA иантигена T-лимфоциты активируются, подвергаютсядифференцировке и запускают реакцию на чужеродныйбелок. У тех T-лимфоцитов, которые прореагировали сантигеном, меняется набор поверхностных молекул [11].Так, у взрослых показано, что лимфоциты CD4периферической крови, несущие молекулы CD45RA и, внебольшом количестве, CD29 (CD45RA + CD29 ↓ ), повидимому,еще не контактировали с каким-либоопределенным антигеном и формируют популяциюклеток, способных реагировать на новые антигены.Считается, что после контакта с антигеном эти клеткипревращаются в клетки памяти и меняют фенотип наCD45RO + CD29 ↑ [17]. Клетки памяти отличаются способностьюк бурной пролиферации и мощному выбросуцитокинов при повторном контакте с антигеном, чтообеспечивает вторичный иммунный ответ, более быстрыйи интенсивный, чем первичный.T-хелперыБольшинство α/β T-лимфоцитов несут на себе либо молекулыCD4, либо молекулы CD8. Другое название лимфоцитовCD4 — T-хелперы (от англ. helper — помощник)— получено ими за ведущую роль в запуске и регуляциииммунного ответа. Основная функцияT-хелперов — помогать B-лимфоцитам в выработке специфическихантител. B-лимфоциты поглощают антиген,расщепляют его и экспрессируют полученные фрагментына клеточной мембране в комплексе с HLA, чтоприводит к активации T-хелперов. При контактеT-хелпера с B-лимфоцитом у обоих повышается экспрессиямембранных молекул, что усиливаетмежклеточное взаимодействие [18, 19]. Кроме того, наповерхности T-хелпера появляется лиганд рецептораCD40, находящегося на мембране B-лимфоцитов; взаимодействиерецептора CD40 с этим лигандом необходимодля нормального гуморального ответа [20]. Такимобразом, за счет непосредственного межклеточногоконтакта и выброса цитокинов T-хелперы вызываютпревращение B-лимфоцитов в плазматические клетки,способные к выработке антител различных классов(см. ниже). Вдобавок T-хелперы участвуют в приобретениилимфоцитами CD8 цитотоксических (см. ниже)и супрессорных свойств. Наконец, клетки памяти,обеспечивающие быстрый ответ на знакомые антигены(см. выше), также представляют собой лимфоциты CD4.Типы T-хелперовВ зависимости от вырабатываемых цитокинов T-хелперыразделяют на два типа [21]. T-хелперы типа 1 в основномсекретируют интерферон γ и ИЛ-2 и стимулируют клеточныйиммунитет и активность макрофагов. Они участвуютв реакциях гиперчувствительности замедленноготипа (в частности, в образовании гранулем) и в защите отвнутриклеточных возбудителей. T-хелперы типа 2 регулируютгуморальный иммунитет, секретируя ИЛ-4, ИЛ-5и ИЛ-10. Эти цитокины важны в патогенезе аллергическихзаболеваний: так, ИЛ-4 необходим для синтеза IgE,а ИЛ-5 запускает пролиферацию и дифференцировкуэозинофилов [22, 16]. По какому пути дифференцировкипойдет незрелый T-хелпер зависит от множествафакторов, в том числе от цитокинового окружения, природыантигена и его количества.Цитотоксические T-лимфоцитыT-лимфоциты CD8 называют цитотоксическими клетками(T-киллерами) и T-супрессорами за их прямое повреждающеедействие на клетки-мишени и способностьподавлять различные иммунные реакции [15]. Послеактивации антигеном, связанным с HLA класса I, этилимфоциты приобретают цитолитические свойства. ПосколькуHLA класса I экспрессируются почти на всехклетках организма, активированные T-киллеры уничтожаютзараженные вирусом клетки практически любоготипа [16]. Цитокины T-хелперов, особенно ИЛ-2, стимулируютцитотоксические T-лимфоциты и помогают вразвитии эффективного иммунного ответа [23].ЦитокиныЦитокины — растворимые белки, выделяемые различнымиклетками и регулирующие иммунный ответ. Связываясьс рецепторами на мембранах клеток-мишеней,цитокины вызывают многообразные местные и общиереакции. Влияя на разные клетки, цитокины могутдействовать содружественно, а могут усиливать илиослаблять эффекты друг друга. Цитокины выполняютразличные функции, в том числе: 1) регулируют проли-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунная система 1-7Таблица 1.3. Источники и основные эффекты некоторых цитокиновЦитокин Источник Клетки-мишени и основные эффектыИЛ-2 T-лимфоциты T-лимфоциты: пролиферация идифференцировка, активация T-киллеров имакрофаговИЛ-3T-лимфоциты,Колониестимулирующий факторстволовые клетки кровиИЛ-4 T-лимфоциты T- и B-лимфоциты: фактор роста дляB-лимфоцитов, выбор класса антителИЛ-6 T- и B-лимфоциты B-лимфоциты и гепатоциты: дифференцировкаB-лимфоцитов, синтез белков острой фазывоспаленияИЛ-8 Моноциты Нейтрофилы, базофилы, T-лимфоциты:хемотаксис, выброс активных соединенийкислорода, дегрануляцияИЛ-12 Моноциты T-лимфоциты: дифференцировка в T-хелперытипа 1Интерферон γ T-лимфоциты, NK-лимфоциты Лейкоциты и макрофаги: индукция HLA,активация макрофагов и синтез цитокиновФНОαМакрофаги, тучные клетки,лимфоцитыИЛ — интерлейкин; ФНО — фактор некроза опухолейМакрофаги и нейтрофилы: активациямоноцитов и нейтрофилов, экспрессия молекуладгезии, лихорадка, кахексия, синтез белковострой фазы воспаленияТаблица 1.4. Рецепторы и клетки-мишени некоторых хемокиновХемокин Рецептор Клетки-мишениMIP-1α CCR1–7 Эозинофилы, моноциты, активированные T-лимфоциты,дендритные клетки, NK-лимфоцитыMIP-1β CCR1–7 Моноциты, активированные T-лимфоциты, дендритныеклетки, NK-лимфоцитыRANTES CCR1–7 Эозинофилы, базофилы, моноциты, активированныеT-лимфоциты, дендритные клетки, NK-лимфоцитыФракталкин CX 3 CR1 Моноциты, активированные T-лимфоциты,NK-лимфоцитыSDF-1 CXCR4 Моноциты, покоящиеся T-лимфоциты, дендритные клеткиMIG CXCR3 Активированные T-лимфоциты, NK-лимфоцитыИЛ-8 CXCR1–2 НейтрофилыIP-10 CXCR3 Активированные T-лимфоцитыMCP-1 CCR2 и 5 Моноциты, активированные T-лимфоциты, дендритныеклетки, NK-лимфоцитыЭотаксин-1 CCR1–3 Эозинофилы, базофилыMIP — макрофагальный воспалительный белок; RANTES — молекулы, экспрессируемые и секретируемыенормальными T-лимфоцитами и регулируемые при их активации; SDF — стромальноклеточный фактор;MIG — монокин, индуцируемый гамма-интерфероном; IP — интерферон-индуцируемый белок,MCP — белок хемотаксиса моноцитов (по Ластеру, 1998 [24], с изменениями).Вторичный иммунный ответПри повторном контакте с антигеном B-клетки памятизахватывают его, перерабатывают и соединяют с молекуламиHLA класса II, после чего представляют егоT-хелперам, которые подают сигнал к активации B-лимфоцитов.B-лимфоциты делятся и созревают; при этом засчет генетических перестроек они переключаются насинтез других тяжелых цепей, а значит, на выработкуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

1-8 Шерилин Смит, Энн Мелвинантител нового класса. B-лимфоциты способны продуцироватьспецифичные высокоаффинные антитела различныхклассов: G, E или A. Какие именно антитела ониначнут выделять, зависит от цитокинового окружения(например, ИЛ-4 стимулирует преимущественно выработкуIgE). Клональная пролиферация и созревание вплазматические клетки происходят быстро, поэтомустоит ранее встреченному антигену повторно проникнутьв организм, как вскоре в огромных количествахпоявляются высокоаффинные антитела [19, 30].1.3. Возрастные особенности иммунной системыУ грудных детей иммунитет — как специфический, так инеспецифический — слабее, чем у взрослых. Проницаемостьслизистых у них выше, особенно у недоношенных,что повышает риск системных инфекций, вызванныхпредставителями микрофлоры слизистых. Уровеньзащитных антител в грудном и младшем детскомвозрасте ниже, чем у детей постарше. Способность кформированию полноценного специфического иммунногоответа также снижена — отчасти из-за менееуспешной презентации антигенов дендритными клеткамии недостаточной выработки цитокинов лимфоцитаминоворожденного. Иммунной системе требуется время,чтобы дозреть; детский организм достигает способностиформировать иммунный ответ, сравнимый по силе совзрослым, в течение первых лет жизни ребенка.Важнейшие возрастные различия между иммунным ответомгрудного ребенка и взрослого человека перечисленыв таблице 1.1. Незрелая иммунная система новорожденногоне способна подавить репродукцию ВИЧ изащитить ребенка от оппортунистических инфекций,риск которых в первый месяц жизни особенно высок.1.3.1. Неспецифический иммунитетМеханические барьеры и защитные свойстваслизистыхТолщина кожного покрова и количество слоев эпидермисаувеличиваются за время внутриутробного развития,так что кожа доношенного новорожденного почти такаяже, как у взрослого, разве что несколько тоньше. Секреторныеиммуноглобулины класса A у новорожденныхотсутствуют, появляются к двухнедельному возрасту идостигают взрослого уровня к 6–8 годам. Скорость нарастанияуровней IgA зависит от того, насколько часторебенок сталкивается с антигенами [32]. При недостаткесекреторных IgA патогенные бактерии получают возможностьпрочнее закрепиться на эпителии слизистых.КомплементБелки системы комплемента начинают вырабатываться враннем внутриутробном периоде (на 6–14-й неделе внутриутробногоразвития), и к моменту рождения концентрацияи биологическая активность некоторых из нихтакие же, как у взрослых. Однако ряд белков, участвующихв альтернативном пути активации комплемента (C8и C9) не достигают даже 20% от взрослого уровня. Неисключено, что это одна из причин высокой восприимчивостидетей первых месяцев жизни к таким возбудителям,как Neisseria meningitidis [32]. Кроме того, у маленькихдетей снижена концентрация C3b, что делает ихуязвимыми для инфекций, вызванных инкапсулированнымимикроорганизмами [33, 34].ФагоцитыМакрофаги и моноциты происходят из общей клеткипредшественника.У эмбриона и плода первым местомобразования макрофагов служит желточный мешок, затем— печень, а после рождения — костный мозг. Зрелыемоноциты выходят из костного мозга в кровь, гдеостаются в течение 1–4 сут, после чего мигрируют вткани и там дифференцируются в тканевые макрофаги.Таким образом, количество моноцитов в крови зависитне только от их выработки в костном мозге, но и от того,сколько из них прикрепляются к эндотелиальным клеткамвдоль сосудистых стенок и выходят в ткани. Тканевыемакрофаги — долгоживущие клетки: период их полужизниколеблется от 60 сут до многих лет. Считается,что они достигли конечной дифференцировки.Абсолютное количество моноцитов у новорожденныхвыше, чем у взрослых, и постепенно снижается,достигая взрослых значений. Тканевые макрофаги угрудных детей хуже справляются с некоторыми возбудителями,чем макрофаги взрослых, и несколькослабее вырабатывают активные формы кислорода послефагоцитоза [35].Функции моноцитов находятся под контролем разнообразныхлимфокинов, секретируемых активированнымиT-лимфоцитами. У новорожденных моноциты в меньшейстепени, чем у взрослых, реагируют на интерферон γ,выделяемый NK- и T-лимфоцитами, а это понижает егосекрецию [36]. Ситуация усугубляется недостаточнойсекрецией моноцитами и макрофагами новорожденныхряда цитокинов и факторов роста (ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-6,гранулоцитарного колониестимулирующего фактора)[32, 36]. Но самое разительное возрастное отличие заключаетсяв скорости хемотаксиса макрофагов в очагиинфекции и воспаления. Так, при повреждении кожи уноворожденного моноциты оказываются в месте повреждениязначительно позже, чем у взрослого; эта разницастирается только к 6–10-летнему возрасту [37].НейтрофилыНейтрофилы образуются из стволовых кроветворныхклеток миелоидного ряда. Их созревание в значительноймере зависит от цитокинов и факторов роста, в том числеот гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.Зрелые нейтрофилы появляются в крови плода уже на14–16-й неделе внутриутробного развития, и затем ихколичество нарастает. Нейтрофилы крови состоят издвух примерно равных по размеру групп: тех, которыесвободно находятся в кровотоке, и тех, которые прикрепилиськ эндотелиальной выстилке сосудов. У взрослыхсозревание нейтрофилов от стволовой кроветворнойклетки до сегментоядерного лейкоцита занимает примерно9–11 сут, но может ускоряться при стрессе илиинфекции.Сразу после рождения у ребенка наблюдается резкоеповышение числа нейтрофилов в крови, однако способностькостного мозга новорожденных поставлять нейтрофилыдовольно ограниченна [38]; возможно, поэтомузначительного нейтрофильного лейкоцитоза в ответ наинфекцию не возникает. Как и в случае с моноцитами,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунная система 1-9хемотаксис нейтрофилов новорожденных в очаг инфекциипроисходит медленно. Причин тому несколько: слабаяадгезия на эндотелии, сниженная выработкацитокинов моноцитами и физиологическая недостаточностьхемотаксиса неуточненного характера [36].Только к двухлетнему возрасту скорость миграции нейтрофиловдостигает таковой у взрослых [38–42].NK-лимфоцитыNK-лимфоциты появляются в крови плода начиная сшестой недели внутриутробного развития и к родам составляютвнушительную часть вырабатываемых в печенилимфоцитов. Их цитолитическая активность у новорожденныхпримерно вдвое ниже, чем у NK-лимфоцитоввзрослых, и достигает нормального уровня примерночерез 9–12 месяцев. Способность к антителозависимойклеточной цитотоксичности в отношении клеток, инфицированныхгерпесвирусами, также снижена, что вкупе снизкой цитолитической активностью повышает восприимчивостьребенка к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу[32, 43].Дендритные клеткиВялый ответ T- и B-лимфоцитов новорожденных на антигены(см. ниже) отчасти связан со снижением способностидендритных клеток представлять антигены [44].Дендритные клетки пуповинной крови экспрессируютменьше молекул HLA и ICAM-1 и хуже поддерживаютпролиферацию T-лимфоцитов в ответ на воздействиеантигена, чем дендритные клетки взрослых [44]. Исследованияна новорожденных мышатах также выявилисниженную способность дендритных клеток кпрезентации антигенов T-лимфоцитам и нормализациюее с возрастом [45].1.3.2. Специфический иммунитетКлеточный иммунитетВилочковая железаВилочковая железа, или тимус, закладывается из вентральнойчасти третьей и четвертой пары глоточныхкарманов и на 7–10-й неделе внутриутробного развитияопускается в переднее средостение. К 10–14-й неделе этоуже сложно организованный орган, поставляющий напериферию полноценные T-лимфоциты. Паренхима железыобладает дольчатым строением, и каждая долькасостоит из коркового вещества, куда поступают незрелыеT-лимфоциты, и мозгового вещества, куда T-лимфоцитыперемещаются по мере созревания. Ответственная роль всозревании и отборе T-лимфоцитов принадлежит эпителиальнымклеткам вилочковой железы [46]. Развитиеполноценных T-лимфоцитов с αβ-рецепторами целикомзависит от вилочковой железы, в то время как некоторыеT-лимфоциты с γδ-рецепторами созревают независимо отнее [32, 47].Фенотип T-лимфоцитовФенотип T-лимфоцитов у новорожденных аналогиченфенотипу девственных T-лимфоцитов взрослых(CD45RA + CD29 ↓ ), что неудивительно, поскольку ониеше не контактировали с чужеродными антигенами [48].У новорожденных таким фенотипом обладают примерно90%, тогда как у взрослых — 60% циркулирующихT-лимфоцитов [17]. Значение этих различий становитсяочевидным, если учесть, что T-клетки памяти(CD45RO + CD29 ↑ ) не столь зависимы от активирующихмолекул и способны к более быстрой миграции в очагвоспаления, пролиферации и выработке цитокинов [49],а значит, раньше формируют иммунный ответ. Посколькуответ на впервые встреченный антиген всегдаслабее, приобретенный клеточный иммунитет уноворожденных развивается медленнее.Численность T-лимфоцитовКоличество T-лимфоцитов CD4 в кровотоке возрастаетпримерно с середины беременности, достигая к 6 месжизни в среднем 3000 мкл –1 , а затем постепенно снижаетсяи к старшему детскому возрасту становится примернотаким же, как у взрослых — 1000 мкл –1 . Изменениясубпопуляций лимфоцитов менее выражены: долялимфоцитов CD4 опускается с 50% у грудных детей до40% у взрослых. Соотношение лимфоцитов CD4 и CD8также меняется в процессе развития: типичное длявзрослых соотношение 2:1 устанавливается примерно кчетырехлетнему возрасту (рис. 1.1) [50].Выработка цитокиновСинтез одних цитокинов (ФНОα, гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующий фактор) у новорожденныхснижен незначительно, других (интерферонγ, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-12, необходимых для быстрогосогласованного иммунного ответа) — существенно[51]. Справедливости ради следует отметить, чтоэта недостаточность распространяется не на все цитокины:ИЛ-2 и ФНОβ с рождения вырабатываются примернов таком же количестве, как у взрослых [52–55].Стимулированные лимфоциты CD4 у здоровогоноворожденного дифференцируются преимущественно вT-хелперы типа 2 [56], однако стоит повысить концентрациюCD28, как направление дифференцировки меняется,и лимфоциты начинают секретировать цитокины,характерные для T-хелперов типа 1 [56]. Следовательно,секреторные особенности лимфоцитов новорожденныхне абсолютны, а связаны с условиями активации. Крометого, лабораторные эксперименты показали, что введениеноворожденным животным ИЛ-12 в присущихвзрослым количествах запускает хелперный ответ типа 1[57]. Способность лимфоцитов к выработке цитокиновповышается с возрастом: синтез ФНОα достигает нормальногоуровня на первых месяцах жизни, а интерферонаγ и ИЛ-12 — к году [32, 51].Связь с гуморальным иммунитетомВ первые месяцы помощь B-лимфоцитам от T-хелперовотносительно невелика, что, видимо, связано с девственнымфенотипом T-лимфоцитов, пониженной выработкойцитокинов (особенно свойственных T-хелперам типа 1) ислабой экспрессией некоторых костимуляторныхмолекул, например лиганда рецептора CD40 [58]. Напрактике это выражается в замедленном гуморальномответе на ряд возбудителей и вакцин.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

1-10 Шерилин Смит, Энн МелвинРисунок 1.1. Возрастная динамика численности лимфоцитов. На графиках представлены частотные распределения (в процентилях)абсолютной и относительной численности лимфоцитов CD4 и CD8, их отношения и абсолютного количества лимфоцитовв первые 4 года жизни (по [66], с изменениями).Гиперчувствительность замедленного типаРеакции гиперчувствительности замедленного типа позволяютоценить взаимодействие антигенпредставляющихклеток и T-лимфоцитов в живом организме. Новорожденныйне реагирует на введение столбнячного анатоксинаили антигенов Candida spp. Отсутствие гиперчувствительностизамедленного типа нельзя списать надевственность T-лимфоцитов, поскольку введениеT-клеток памяти не изменяет ситуацию. Способность кполноценной гиперчувствительности замедленного типапоявляется к 1–2 годам [59, 60].Цитотоксические T-лимфоцитыХотя в лабораторных исследованиях доказано, чтоT-лимфоциты новорожденных способны превращаться вполноценные T-киллеры, вероятность такого превращенияи цитотоксическая активность образовавшихсяT-киллеров во время инфекций у новорожденных ниже,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунная система 1-11Таблица 1.5. Возрастные изменения концентрации иммуноглобулиновВозрастОбщий уровень IgG IgM IgAмг% % от мг% % от мг% % от мг% % отвзрослоговзрослоговзрослоговзрослогоНоворожденный 1044±201 67±13 1031±200 89±17 11±5 11±5 2±3 1±21–3 мес 481±127 31±9 430±119 37±10 30±11 30±11 21±13 11±74–6 мес 498±204 32±13 427±186 37±16 43±17 43±17 28±18 14±97–12 мес 752±242 48±15 661±219 58±19 54±23 55±23 37±18 19±913–24 мес 870±258 56±16 762±209 66±18 58±23 59±23 50±24 25±1225–36 мес 1024±205 65±14 892±183 77±16 61±19 62±19 71±37 36±193–5 лет 1078±245 69±17 929±228 80±20 56±18 57±18 93±27 47±146–8 лет 1112±293 71±20 923±256 80±22 65±25 66±25 124±45 62±239–11 лет 1334±254 85±17 1124±235 97±20 79±33 80±33 131±60 66±3012–16 лет 1153±169 74±12 946±124 82±11 59±20 60±20 148±63 74±32Взрослые 1457±353 100±24 1158±100 100±26 99±27 100±27 200±61 100±31Примечание: Приведенные величины представляют собой среднее арифметическое ± среднеквадратичное отклонение(нормальные значения могут отличаться в зависимости от лаборатории) (из Pediatrics, 37(1966), 715–27, с изменениями)чем у взрослых. Клинические испытания вакцин у детейВИЧ-инфицированных женщин показали возрастаниецитотоксической активности в течение первого годажизни [51].Гуморальный иммунитетСтановление гуморального иммунитетаПолипотентные стволовые клетки — самые ранниепредшественники лимфоцитов — обнаруживаются вжелточном мешке на начальных этапах внутриутробногоразвития. К 7-й неделе беременности ранние предшественникиB-лимфоцитов появляются в печени эмбриона, ак 8–10-й неделе — в костном мозге. На 6–7-м месяцебеременности иммунная система плода уже способна кгуморальному ответу, хотя полной силы он достигаеттолько к 2 годам. Костный мозг в течение всей жизниостается основным органом размножения и созреванияB-лимфоцитов, лишь небольшая часть которых выходитв кровоток. B-лимфоциты постоянно подвергаются отбору,который устраняет клетки с неполноценными илиаутореактивными иммуноглобулинами [29, 30, 61].ИммуноглобулиныB-лимфоциты новорожденного практически не уступаютB-лимфоцитам взрослых по разнообразию иммуноглобулинов,хотя и лишены некоторых вариабельных участковтяжелых цепей, в норме имеющихся у взрослых. Скоростьсоматических мутаций в B-лимфоцитах также одинаковаво всех возрастных группах [62, 63]. Сывороточнаяконцентрация иммуноглобулинов постепенно повышаетсяс возрастом (табл. 1.5), однако характерное длявзрослых разнообразие IgG, особенно IgG2a, достигаетсяне раньше чем в полгода–год [51].B-лимфоцитыОсобый фенотип B-лимфоцитов новорожденных (в частности,экспрессия поверхностных молекул CD5), по–видимому, связан с их регуляторной ролью в развитиииммунной системы. В отличие от нормальныхB-лимфоцитов, пополняемых из костного мозга,B-лимфоциты CD5 способны к поддержанию своейпопуляции и часто вырабатывают аутоантитела. Показанотакже, что некоторые B-лимфоциты новорожденныхнесут на своей поверхности IgA и IgG наряду с обычнымидля этих клеток IgM и IgD. Причина появленияэтих молекул и их значение не ясны. In vitro изолированныеB-лимфоциты новорожденных обычно трансформируютсяв плазматические клетки, выделяющие IgM, а неIgG или IgA, но если учесть, что даже у плода B-лимфоцитыспособны переключаться на выработку антителкласса G или A при соответствующем воздействииT-хелперов (то есть при наличии лиганда рецептораCD40 и необходимых цитокинов), такое поведениеB-лимфоцитов новорожденных объясняется скорее недостаточнымвлиянием T-хелперов (см. выше), чем истиннойнеспособностью к смене классов антител [64, 65].Гуморальный ответ на отдельные антигеныКак правило, гуморальный ответ с участием T-хелперовзанимает меньше времени, чем T-независимый гуморальныйответ. Белковые (то есть T-зависимые) антигены,попадающие в организм новорожденного при инфекцииили вакцинации, обычно создают напряженныйиммунитет; на этом основано, например, защитное действиеполиомиелитной вакцины и АКДС. Гуморальныйответ новорожденных не столь быстр и устойчив, как удетей постарше, но по мере созревания T–клеточногозвена иммунной системы (обычно к двум месяцам) набираетскорость и силу. Интенсивность и устойчивостьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

1-12 Шерилин Смит, Энн Мелвинвыработки IgG в ответ на белковые антигены достигаетвзрослого уровня примерно к году [51]. В отличие отбыстро крепнущего T-зависимого гуморального ответа,ответ на полисахаридные антигены (присущие, например,Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae),не нуждающийся в T-клеточном участии, остаетсяослабленным до 2–3 лет. Среди возможных причин такойзадержки называют малое количество рецепторов ккомплементу на B-лимфоцитах грудного ребенка,низкую активность комплемента (C3d), пониженнуювыработку IgG2a и незрелость краевой зонылимфатических фолликулов селезенки [51]. Этимобъясняется возрастная предрасположенность к инфекциям,вызванным инкапсулированными бактериями.1.4. ЗаключениеИммунная система закладывается на ранних этапахэмбрионального развития и продолжает развиваться,пока ребенок не повзрослеет. Одни компоненты иммуннойсистемы полноценно функционируют уже уноворожденного, другие дозревают только к старшемудетскому возрасту. Незрелость иммунной системыноворожденного обусловлена множеством факторов (втом числе тем, что организм прежде не сталкивался счужеродными антигенами) и выражается в недостаточнойвыработке антител в ответ на вакцинацию,медленном развитии специфического иммунитета ипониженном уровне естественных иммуностимуляторов.Знание возрастных особенностей детской иммуннойсистемы помогает лучше понять течение ВИЧ-инфекцииу детей.Литература1. Goldblum, R., Hanson, L. & Brandtzaeg, P. The MucosalDefense System. In E. Steihm (ed.), Immunologic Disorders inInfants and Children. Philadelphia, PA: W. B. Saunders (1996),pp. 159–200.2. Neutra, M., Pingualt, M. & Kraehenhuhl, J. Antigen samplingacross epithelial barriers and induction of mucosal immuneresponses. Annu. Rev. Immunol. 14 (1996), 275–300.3. Johnston, R. The complement system in host defense andinflammation. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1993), 933–41.4. Johnston, R. Monocytes and macrophages. New Engl. J. Med.318 (1988), 747–52.5. Gluckman, J.-C., Canque, B. & Rosenzwajg, M. Dendritic cells:a complex simplicity. Transplantation 73 (2002), S3–6.6. Spits, H. J., Couwenberg, F., Bakker, A. Q., Weijer, K. &Uittenbogaart, C. H. Id2 and Id3 inhibit development of CD34+stem cells into pre-dendritic cells (pre-DC)2 but not into pre-CD1: evidence for a lymphoid origin of pre-DC2. J. Exp. Med.192 (2000), 1785.7. Ferlazzo, G., Wesa, A., Wei, W. & Galy, A. Dendritic cellsgenerated from either CD34+ progentior cells or from monocytesdiffer in their ability to activate antigen-specific CD8+ T cells. J.Immunol. 163 (1999), 3597.8. Banchereau, J., Pulendran, B., Steinman, R. & Palucka, K.Willthe making of plasmacytoid dendritic cells in vitro help unraveltheir mysteries? J. Exp.Med. 192 (2000), F39.9. Luster, A. D. The role of chemokines in linking innate andadaptive immunity. Curr. Opin. Immunol. 14 (2002), 129– 35.10. Vasselon, T. & Detmers, P. A. Toll receptors: a central elementin innate immune responses. Infect. Immun. 70 (2002), 1033–41.11. Bernard, A., Boumsell, L. & Hill, C. In A. Bernard, L.Boumsell, J. Dausett, C. Milstein & S. F. Scholssman (eds.),Joint Report of the First International Workshop on HumanLeucocyte Differentiation Antigens by the Investigators of theParticipating Laboratories in Leucocyte Typing. New York:Springer-Verlag (1984), pp. 9–143.12. Williams, A. F. & Barclay, A. N. The immunoglobulinsuperfamily-domains for cell surface recognition. Ann. Rev.Immunol. 6 (1988), 381–405.13. Bucy, R. P., Chan, C.-L. H. & Cooper, M. D. Tissue localizationand CD8 accessory molecule expression of Tγδ cells in humans.J. Immunol. 142 (1989). 3045–9.14. Berkower, I. The T cell, maestro of the immune system: receptoracquisition, MHC recognition, thymic selection and tolerance. InS. Sell (ed.), Immunology, Immunopathology and Immunity, 5thedn. Stamford, CT: Appleton & Lange (1996), 168–87.15. Bierer, B. E., Sleckmen, B. P., Ratnofsky, S. E. & Burakoff, S.J. The biological roles of CD2, CD4 and CD8 in T cellactivation. Annu. Rev. Immunol. 7 (1989), 579–608.16. Clement, L. T. Cellular interactions in the human immuneresponse. In E. R. Stiehm (ed.), Immunologic Disorders ofInfants and Children, 4th edn. Philadelphia,PA:W.B. Saunders(1996), 75–93.17. Sanders, M.,Makgoba, M. & Shaw, S.Human naive and memoryT cells: reinterpretation of helper-inducer and suppressorinducersubsets. Immunol. Today 9 (1988), 195–9.18. Clark, E. & Ledbetter, J. How B and T cells talk to each other.Nature 367 (1994), 425–8.19. Berkower, I.How T cells help B cells make antibodies. In S.Sells (ed.), Immunology, Immunopathology and Immunity, 5thedn. Stamford, CT: Appleton & Lange (1996), 188–204.20. Noelle, R. J., Ledbetter, J. A. & Aruffo, A. CD40 and its ligand,an essential ligand-receptor pair for thymus-dependent B cellactivation. Immunol. Today 13 (1992), 431–4.21. Mossman, T. R., Cherwinski, H. M., Bond, M. W., Giedlin, M.A. & Coffman, R. L. Two types of murine helper T cell clones.I. Definition according to profiles of lymphokine activity andsecreted proteins. J. Immunol. 136 (1986), 2348–57.22. Gelfand, E.W.&Finkel,T. H. The T-lymphocyte system. In E. R.Stiehm (ed.), Immunologic Disorders of Infants and Children,4th edn. Philadelphia, PA:W. B. Saunders (1996), 14–34.23. Biddison, W. E., Sharrow, S. O. & Shearer, G. M. T cellsubpopulations required for the human cytotoxic T lymphocyteresponse to influenza virus: evidence for T cell help. J. Immunol.127 (1981), 487–91.24. Luster, A.D. Chemokines-chemotactic cytokines that mediateinflammation. New Engl. J.Med. 338 (1998), 436–45.25. Baggiolini, M., Dewald, B. & Moser, B. Interleukin 8 andrelated chemotactic cytokines –CXC and CC chemokines.Adv. Immunol. 55 (1994), 97–179.26. Garcia-Zepeda, E. A., Combadiere, C., Rothenburg, M. E. et al.Human monocyte chemoattractant protein (MCP)-4 is a novelCC chemokine with activities on monocytes, eosinophils andbasophils induced in allergic and nonallergic inflammation thatРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунная система 1-13signals through the CC chemokine receptors (CCR)-2 and -3. J.Immunol. 157 (1996), 5613–26.27. Chollet-Martin, S.,Montravers,P.,Gibert, C. et al.High levels ofinterleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients withpneumonia and adult respiratory distress syndrome. Infect.Immunol. 61 (1993), 4553–9.28. Lahrtz, F., Piali, L., Nadal, D. et al. Chemotactic activity onmononuclear cells in the cerebrospinal fluid of patients withviral meningitis is mediated by interferon-gamma inducibleprotein-10 and monocyte chemotactic protein-1. Eur. J.Immunol. 27 (1997), 2484–9.29. Cooper, M. B lymphocytes normal development and function.New Engl. J. Med. 317 (1987), 1452–6.30. Parslow, T. Immunoglobulin genes, B cells and the humoralimmune response. In D. Stites, A. I. Terr, & T. G. Parslow(eds.), Basic and Clinical Immunology, 8th edn. Norwalk, CT:Appleton & Lange (1994), pp. 80–93.31. Reth, M., Hombach, J., Wienands, J. et al. The B-cell antigenreceptor complex. Immunol. Today 12 (1991), 196–201.32. Wilson, C., Lewis, D. & Penix, L. The physiologicimmunodeficiency of immaturity. In E. R. Stiehm (ed.),Immunologic Disorders in Infants and Children, 4th edn.Philadelphia, PA: W. B. Saunders, (1996), pp. 253–95.33. Davis, C. A., Vollata, E. H. & Forristal, J. Serum complementlevels in infancy: age related changes. Pediatr. Res. 13 (1979),1043–6.34. Norman, M. E., Gall, E. P., Taylor, A., Laster, L. & Nilsson, U.R. Serum complement profiles in infants and children. J.Pediatr. 87 (1975), 912–6.35. Sheldon, W. & Caldwell, J. The mononuclear cell phase ofinflammation in the newborn. Bull. Johns Hopkins Hosp.112 (1963), 258–69.36. Johnston, R. B. Jr. Function and cell biology of neutrophilsand mononuclear cells in the newborn infant. Vaccine 14/15(1998), 1363–8.37. Bullock, J.,Robertson, A.,Bodenbender, J.,Kontras, S.&Miller,C. Inflammatory responses in the neonate reexamined.Pediatrics 44 (1969), 58–61.38. Christensen, R. & Rothstein, G. Exhaustion of matureneutrophils in neonates with sepsis. J. Pediatr. 96 (1980),316–18.39. Anderson, D., Hughes, B. & Smith, C. Abnormal mobility ofneonatal polymorphonuclear leukocytes. J. Clin. Invest.68 (1981), 863–74.40. Anderson, D., Hughes, B., Wible, L., Perry, G., Smith, C. &Brinkley, B. Impaired mobility of neonatal PMN leukocytes:relationship to abnormalities of cell orientation and assembly ofmicrotubules in chemotactic gradients. J. Leukocyte Biol.36 (1984), 1–15.41. Pahwa, S., Pahwa, R., Grimes, E. & Smithwick, E. Cellular andhumoral components of monocyte and neutrophil chemotaxis incord blood. Pediatr. Res. 11 (1977), 677–80.42. Rao, S., Olesinski, R., Doshi, U.& Vidyasagar, D. Granulocyteadherence in newborn infants. J. Pediatr. 98 (1981), 622–4.43. Carson,W. & Caliguri, M. Natural killer cell subsets anddevelopment. Methods. 9 (1996), 327–43.44. Petty, R. E., & Hunt, D. W. C. Neonatal dendritic cells. Vaccine16 (1998), 1378–82.45. Muthukkumar, S., Goldstein, J. & Stein, K. E. The ability of Bcells and dendritic cells to present antigen increases duringontogeny. J. Immunol. 165 (2000), 4803–13.46. Haynes, B., Martin, M., Kay, H. & Kurtzberg, J. Early events inhuman T cell ontogeny. Phenotypic characterization andimmunohistological localization of T cell precursors in earlyhuman fetal tissues. J. Exp.Med. 168 (1988), 1061–80.47. Borst, J., Broom, T., Bos, J. & van Dongen, J. Tissuedistribution and repertoire selection of human gd cells:comparison with the murine system. Curr. Top.Microbiol.Immunol. 171 (1991), 41–6.48. Akbar, A., Terry, L., Timms, A., Beverly, P. & Janossy, G. Lossof CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primedT cells. J. Immunol. 140 (1988), 2171–8.49. de Paoli, P., Battistin, S. & Santini, G. Age-related changes inhuman lymphocyte subsets: progressive reduction of theCD4CD45R (suppressor-inducer) population. Clin. Immunol.Immunopathol. 48 (1988), 290–6.50. Denny, T., Yogev, R. & Gelman, R. et al. Lymphocyte subsetsin healthy children during the first 5 years of life. J. Am. Med.Assoc. 267 (1992), 1484–8.51. Siegrist, C. A. Neonatal and early life vaccinology. Vaccine.19 (2001), 3331–46.52. Ehlers, S.& Smith, K. Differentiation of T cell lymphokine geneexpression. The in vitro acquisition of T cell memory. J. Exp.Med. 173 (1991), 25–36.53. English, B., Burchett, S., English, J., Ammann, A., Wara, D. &Wilson, C. Production of lymphotoxin and tumor necrosis factorby human neonatal mononuclear cells. Pediatr. Res. 24 (1988),717–22.54. Haward, A. Development of lymphocyte responses andinteractions in the human fetus and newborn. Immunol. Rev.57 (1981), 62–87.55. Lewis, D., Yu, C., Meyer, J., English, B., Kahn, S. & Wilson, C.Cellular and molecular mechanisms for reduced interleukin-4and interferon-gamma production by neonatal T cells. J. Clin.Invest. 87 (1991), 194–202.56. Delespesse, G., Yang, L. P., Ohshima, Y., et al. Maturation ofhuman neonatal CD4+ and CD8+ T lymphocytes intoTh1/Th2effectors. Vaccine. 16 (1998), 1415–19.57. Arulanandam, B. P., Van Cleve, V. H. & Metzger, D. IL-12 is apotent neonatal vaccine adjuvant. Eur. J. Immunol. 29 (1999),256–64.58. Nonoyama, S., Penix, L., Edwards, C., Aruffo, A., Wilson, C. &Ochs, H. Diminished expression of CD40 ligand (gp39) byactivated neonatal T cells. J. Clin. Invest. 95 (1995), 66–75.59. Franz, M., Carella, J. & Galant, S. Cutaneous delayedhypersensitivity in a healthy pediatric population: diagnosticvalue of diptheria-tetanus toxoid. J. Pediatr. 88 (1976), 975–8.60. Kniker, W., Lesourd, B., McBryyde, J. & Corriel, R. Cellmediated immunity assessed by multitest CMI skin testing ininfants and preschool children. Am. J. Dis. Child. 134 (1985),840–5.61. Burrows, P., Kearney, F. & Schroeder, H. Normal B lymphocytedifferentiation. Baillieres Clin. Haematol. 6 (1993),785–806.62. Hentges, F. B lymphocyte ontogeny and immunoglobulinproduction. Clin. Exp. Immunol. 97S (1994), 3–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

1-14 Шерилин Смит, Энн Мелвин63. Duchosal, M. B-cell development and differentiation. Semin.Hematol. 34: 1, Suppl. 1 (1997), 2–12.64. Banchereau, J., de Paoli, P., Valle Garcia, E. & Rousset, F.Long-term human B cell lines dependent on interleukin-4 andantibody to CD40. Science 251 (1991), 70–2.65. Splawski, J. & Lipsky, P. Cytokine regulation ofimmunoglobulin secretion by neonatal lymphocytes. J. Clin.Invest. 88 (1991), 967–77.66. European Collaborative Study Age-related standards for Tlympohocyte subsets based on uninfected children born tohuman immunodeficiency virus 1-infected women. Pediatr.Infect. Dis. J. 11 (1992), 1018–26.Рекомендуемая литератураShyur, S. & Hill, H. Immunodeficiency in the 1990’s. Pediatr. Infect.Dis. J. 10 (1991), 595–611.Wilson, C., Lewis, D. & Penix, L.The physiologicimmunodeficiency of immaturity. In E. R. Stiehm (ed.),Immunologic Disorders in Infants and Children, 4th edn.Philadelphia, PA: W. B. Saunders (1996), 253–95.Fleisher, T. A. Back to basics – immune function. Pediatr. Rev. 18(1997), 351–6.Adkins,B. T-cell function in newborn mice and humans. Immunol.Today 20 (1999), 330–5.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2Молекулярная биология ВИЧ для клиницистовСтивен Зайхнер, M.D., Ph.D.Отделение ВИЧ-инфекции и злокачественных новообразований при СПИДе,Национальный институт рака, Национальный институт здоровья, Бетесда, Мэриленд2.1. ВведениеМолекулярные механизмы репликации ВИЧ во многомопределяют патогенез и возможности лечения ВИЧ-инфекции.Поэтому знание того, как происходит цикл репликациивируса, на какие вирусные мишени действуютантиретровирусные средства и какие компоненты вирусавыявляют те или иные лабораторно-диагностическиеметоды, имеет первостепенное клиническое значение.2.2. Классификация и происхождение ВИЧВИЧ-1 относится к роду Lentivirus семейства ретровирусов(обзор [1]). Полагают, что циркуляция вируса у человеканачалась в Африке около 70 лет назад [2], вероятнов результате заражения от шимпанзе при добыче и разделкеих мяса [3]. Из вирусов, циркулирующих у животных,к ВИЧ-1 ближе всего вирус иммунодефицитаобезьян, обнаруженный у шимпанзе (SIVcpz); некоторыепопуляции шимпанзе служат резервуаром большого количестваретровирусов и в настоящее время [4]. ВИЧ-2,менее патогенный вирус, близкий к ВИЧ-1, циркулируету человека в ряде районов Западной Африки, а в остальныхрегионах встречается относительно редко [5]. Считается,что ВИЧ-2 произошел от вируса иммунодефицитаобезьян; самый близкий к нему вирус — вирус иммунодефицитаобезьян вида воротничковый мангобей(SIVsmm). По некоторым биологическим характеристикам,а также по течению инфекции ВИЧ-2 отличается отВИЧ-1. Нелеченная инфекция, вызванная ВИЧ-2, обычнопротекает значительно легче, чем вызванная ВИЧ-1. Некоторыесерологические и молекулярно-биохимическиеметоды выявляют ВИЧ-1, но не выявляют ВИЧ-2 (еслитолько эти методы не будут специально модифицированы).Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы,активные против ВИЧ-1, не способны блокироватьобратную транскриптазу ВИЧ-2. В этой книге восновном рассматривается ВИЧ-1, и если не будет специальнооговорено, под ВИЧ будет подразумеватьсяименно ВИЧ-1.К патогенным для животных лентивирусам относятсятакже вирус инфекционной анемии, вирус иммунодефицитакоров, вирус кошачьего иммунодефицита и вирусвисны, вызывающий заболевание у овец. К патогеннымдля человека ретровирусам относится также T-лимфотропныйвирус человека типа 1 (HTLV-1) — возбудительT-клеточного лейкоза–лимфомы взрослых, миелопатии(тропического спастического тетрапареза) и других заболеваний.С помощью филогенетического анализа нуклеотидныхпоследовательностей генома ВИЧ-1 были выделенынесколько подтипов вируса — A, B, C, D, E, F, G, H, J иK [1, 6], и три группы — M (main — главная), котораявключает большинство подтипов, O (outlier — обособленная)и N (ни M, ни O). Разные подтипы преобладаютв определенных географических районах. Например подтипB составляет подавляющее большинство штаммоввируса в Северной Америке и преобладает в Европе иАвстралии. Подтип A, наиболее гетерогенный, преобладаетв Западной Африке, подтип D — в ЦентральнойАфрике, подтип С обнаруживается в основном в ЮжнойАфрике и полуострове Индостан, подтип E преобладаетв Таиланде и соседних с ним странах. Существуют рекомбинантныевирусы, примером которых служит подтипE. Генетическое разнообразие среди подтипов ВИЧ-1представляет интерес для изучения эволюции и эпидемиологииВИЧ и в то же время имеет большое клиническоезначение, особенно для диагностики и разработкивакцин. Некоторые серологические и молекулярно-биологическиеметоды дают отличные результаты в выявлениии подсчете вирусов одного подтипа (например подтипаB, преобладающего в Северной Америке), но недостаточночувствительны для выявления других подтипов.Иммунный ответ на вирус одного подтипа может не распространятьсяна вирус других подтипов, что требуетсоздания вакцин, иммуногенных сразу против многихподтипов вируса.2.3. Структура ВИЧПо структуре ВИЧ сходен с другими ретровирусами(рис. 2.1) (обзор [7]). В табл. 2.1 перечислены белки ВИЧи кодирующие их гены, а также функции белков и ихуязвимость к действию антиретровирусных препаратов.Капсид вируса, образованный капсидным белком (p24),окружает две копии РНК (вирусный геном) и две копиивирусной обратной транскриптазы (p66/p51). Внутрикапсида также находятся копии нуклеокапсидного протеида(p7), связанные с вирусной геномной РНК. Связимежду нуклеокапсидным протеидом и РНК идут в строгоопределенной последовательности и образованы двумяCCHC-доменами нуклеокапсидного протеида (цинковымипальцами) и особой трехмерной структурой РНК(psi-сайтом, или элементом инкапсидации, см. ниже),2-1

2-2 Стивен Зайхнера также электростатическим притяжением между отрицательнозаряженной РНК и положительно заряженнымиаминокислотными остатками нуклеокапсидного протеида.Внутри капсида лежат копии еще двух вирусныхбелков: интегразы (p31) и протеазы (p11); протеаза имеетсяи вне капсида. Обратная транскриптаза, протеаза иинтеграза образуются из белка–предшественника — полипротеинаGag-Pol (Pr160) после его расщепления вируснойпротеазой на функциональные единицы (см.ниже). Другие белки нуклеокапсида образуются из полипротеинаGag (Pr55).Снаружи от капсида расположен матриксный белок(p17). Он лежит на внутренней стороне внешней оболочкивируса и прикреплен к ней молекулами миристиновойкислоты с помощью ковалентных связей с глициномна N-концевом участке матриксного белка, а такжегидрофобных связей.Снаружи вирус окружен липидным бислоем, образующимсяиз мембраны клетки-хозяина в процессесборки вируса. В липидный бислой погружен и выступаетиз него наружу трансмембранный гликопротеидвнешней оболочки (gp41). Трансмембранный гликопротеиднековалентно связан с поверхностным гликопротеидом(gp120); гликопротеиды gp120 и gp41 образуютсяиз высокогликозилированного белка-предшественникаgp160 при его расщеплении клеточными протеазами.Гликопротеиды gp120 и gp41 после образования избелка-предшественника остаются нековалентно связаннымимежду собой. Комплексы из гликопротеидовgp120+gp41 образуют между собой тримеры на внешнейповерхности вируса. Эти гликопротеиды обеспечиваютпроникновение вируса в клетку и образование синцития.У гликопротеида gp120 есть как постоянные (C) области,в которых последовательность аминокислот у разныхштаммов относительно неизменна, и вариабельные (V)области, в которых последовательности аминокислототличаются большим непостоянством. Одна из вариабельныхобластей — область 3 (или петля V3), способнавызывать сильный гуморальный иммунный ответ, однакообразующиеся при этом антитела обычно оказываютсянеспособными противостоять развитию инфекции.Вирус содержит также несколько макромолекул, заимствованныху клетки-хозяина в ходе сборки и отпочковываниявируса [8]. Некоторые из этих молекул играютключевую роль в репликации вируса. Вирусныйкапсид содержит клеточную лизиновую транспортнуюРНК (тРНК-lys), которая служит праймером для обратнойтранскрипции вирусной РНК, осуществляемой вируснойобратной транскриптазой. Вирус содержит несколькобелков клетки-хозяина: некоторые находятсявнутри вируса, некоторые встроены в его внешнюю оболочку.Среди них — циклофилин A, который непосредственносвязан с капсидным белком и, по-видимому,играет важную роль в патогенности вируса. Другие клеточныебелки, встроенные в вирус, включают ангтигеныHLA классов I и II и клеточные молекулы адгезии LFA-1и ICAM-1. Липидный бислой внешней оболочки вирусаобразуется из клеточной мембраны, однако по составуотличается от нее, поскольку при формировании вирусанекоторым липидам отдается предпочтение, а некоторые,наоборот, исключаются.Рисунок 2.1. Структура ВИЧ (вирусные белки и их функцииописаны в тексте).2.4. Жизненный цикл ВИЧ2.4.1. Проникновение вируса в клеткуЖизненный цикл ВИЧ схематически изображен на рис.2.2. Инфекция начинается со связывания поверхностногогликопротеида gp120 с рецептором CD4 на поверхностиклетки (обзоры [9, 10]). Связывание CD4 запускает конформационныеизменения в gp120, что облегчает еговзаимодействие с вирусным корецептором, которымобычно служат белки CXCR4 и CCR5. Связывание с корецепторомзапускает дальнейшие конформационныеизменения в gp41 — гликопротеиде, закрепленном вовнешней оболочке вируса и нековалентно связанном сgp120. Изменения в gp41 приводят к внедрению концевогодомена gp41 («белка слияния») в клеточную мембрануи образованию в gp41 особой вытянутой спиральнойструктуры из 6 звеньев наподобие шпильки, в результатечего происходит тесное сопоставление и последующееслияние внешней оболочки вируса и клеточноймембраны с высвобождением вирусного капсида в цитоплазму[11]. Такой же процесс слияния используется инекоторыми другими вирусами, в частности он подробноописан у вируса гриппа [10]. Новый антиретровирусныйпрепарат энфувиртид (T-20, Фузеон), представляющийсобой пептид из 36 аминокислот, а также сходные пептидныепрепараты в стадии разработки (например T-1249) являются гомологами участка gp41 [12]. T-20 связываетсяс одним из спиральных звеньев gp41 и тем самымпредотвращает конформационные изменения gp41 ипрепятствует образованию структур, необходимых дляслияния вирусной оболочки с мембраной клетки. В настоящеевремя разрабатываются также низкомолекулярныеингибиторы слияния. Сделаны попытки блокироватьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-3Таблица 2.1. Гены и белки ВИЧ: мишени для существующих и потенциальных антиретровирусных препаратов.Вирусный белок Ген Функции белка Ингибиторыp16 gag Матриксный белок, расположен под внешнейоболочкой; после соединения с миристиновой кислотойнаправляется к мембране; участвует в сборке внешнейоболочки; способствует переносу прединтеграционногоИнгибиторы участка, ответственного за переносПИК в ядро; ингибиторы связывания смиристиновой кислотой; трансдоминантныенегативные мутантные Gagкомплекса (ПИК) в ядроp24 gag Капсидный белок, входит в состав нуклеокапсидаp9 gag Нуклеокапсидный протеид; цинковыми пальцами Цинк-хелаторысоединяется с вирусной РНКp6gagПротеаза pol Расщепляет gag (Pr55) и gag-pol (Pr160) наИнгибиторы протеазыокончательные белкиОбратнаятранскриптазаpol Катализирует синтез кДНК на вирусной геномной РНК Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ); нуклеотидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (тенофовир); ненуклеозидныеингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)Интеграза pol Катализирует интеграцию вирусной кДНК в клеточную Ингибиторы интегразыДНК с образованием провирусаgp120 env Обеспечивает взаимодействие вируса с CD4 ихемокиновыми корецепторами. Запускает связывание ивход вируса в клетку.Ингибиторы хемокиновых корецепторов (напримерSchering C и D); ингибиторы связывания(растворимые CD4)gp41 env Трансмембранный гликопротеид; содержит домен Ингибиторы слияния (энфувиртид, T-20)слияния, обеспечивающий слияние внешней оболочкивируса и клеточной мембраныTat tat Активирует экспрессию вирусных генов; связывается сэлементом TAR вирусной РНК и клеточной киназой,что приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы IIи повышению ее производительностиИнгибиторы киназы (клеточного фермента);низкомолекулярные ингибиторы; блокаторывзаимодействия Tat-TAR; TAR-ловушки;антисмысловые олигонуклеотиды; рибозимы;короткие интерферирующие РНКRev rev Обеспечивает экспорт из ядра длинных молекулвирусной РНКНизкомолекулярные ингибиторы, ингибиторысвязывания Rev-RRE (аминогликозиды); RREловушки,трансдоминантные Rev; антисмысловыеолигонуклеотиды; рибозимы; ингибиторы ядерногоэкспорта; короткие интерферирующие РНКVif vif Фактор инфекционности вирусаVpu vpu Разрушает комплекс gp120/CD4; снижает экспрессиюCD4; способствует высвобождению вирусаVpr vpr Вызывает остановку клеточного цикла,трансактивацию; способствует входу в ядропрединтеграционного комплекса (?)Nef nef Снижает экспрессию CD4; стимулирует клеточные путипередачи сигналаЖирным шрифтом выделены белки, ингибиторы которых лицензированы или проходят последние стадии клинических испытаний.связывание вируса с клеткой с помощью растворимыхрецепторов CD4, в надежде на то, что они свяжут вирусныйгликопротеид gp120 и не позволят ему связаться склеточными CD4. Однако растворимые CD4 хотя и блокировалиВИЧ-инфекцию in vitro, в клинических испытанияхоказались не эффективными. In vitro можно блокироватьВИЧ путем снижения экспрессии CD4 на поверхностиклеток (она необходима для эффективнойрепликации вируса) посредством, например, короткихинтерферирующих РНК (ки-РНК), которые связываютсяс участками РНК, кодирующими молекулы CD4, и вызываютих распад [13]; однако клиническое применениеэтот метод если и найдет, то лишь в отдаленном будущем.Цианонвирин, небольшой белок, полученный изцианобактерий, может подавлять связывание ВИЧ и егорепликацию [14]. Будучи белком, цианонвирин вряд линайдет применение для системной терапии, но представляетинтерес для создания местных противовирусныхсредств для профилактики передачи ВИЧ половым путем.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-4 Стивен ЗайхнерРисунок 2.2. Цикл репликации ВИЧ (пояснения в тексте).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-5В зависимости от тропности к различным типам клеток(см. также гл. 5) штаммы ВИЧ делят на макрофаготропные(M-тропные) и T-лимфоцитотропные (T-тропные).M-тропные штаммы способны проникать в макрофаги,моноциты и первичные T-лимфоциты, но не способныпроникать в T-клеточные линии (т.е. перевиваемыекультуры T-лимфоцитов CD4) (обзор [15]). T-тропныевирусы могут проникать в T -лимфоциты CD4, но немогут в макрофаги и моноциты. Способность вирусапроникать в те или иные клетки зависит от используемогоим корецептора. M-тропные вирусы в качестве корецептораиспользуют CCR5, и поэтому еще называютсявирусами R5. T-тропные вирусы используют в качествекорецептора CXCR4 и поэтому называются еще вирусамиX4. Существуют и штаммы с двойной тропностью(R5X4). Некоторые последовательности V-областивнешней оболочки связаны с M- или T-тропностьюштаммов; не исключено, что различия в тропности вирусаобусловлены взаимодействиями V-области с корецепторамихемокинов. В большинстве случаев заражениепроисходит вирусами R5, однако позднее, по мере повышенияконцентрации циркулирующего в крови вирусаи снижения числа лимфоцитов CD4 нередко начинаетпреобладать вирус X4 (подробнее см. гл. 5).Используемые вирусом корецепторы в обычных условияхпредставляют собой хемокиновые рецепторы,сопряженные с G-белками. Будучи хемокиновыми рецепторами,они передают сигналы от хемокинов клетке иизменяют протекающие в ней процессы через системупутей внутриклеточной передачи сигнала, что приводитк разнообразным ответам, включая активацию клетки ихемотаксис, привлекающий лейкоциты к области травмыи воспаления.С молекулами CCR5 (корецепторами M-тропныхштаммов ВИЧ-1) связываются хемокины RANTES, MIPlαи MIPl-β. Их называют α-хемокинами или C-C хемокинамииз-за цистеиновых остатков рядом с аминокислотнымконцевым участком. Естественным лигандомрецептора CXCR4 служит хемокин SDF-1 (фактор, выделенныйиз стромальных клеток). Это β- или C-X-C хемокин,названный так из-за цистеин-X-цистеиновых остатковрядом с аминокислотным концевым участком. Вкачестве корецепторов ВИЧ использует и ряд другихмолекул, в частности APJ, BOB (GPR15), Bonzo(STRL33), CCR2b, CCR3 и CCR8. Патогенетическое значениемногих корецепторов остается неясным, однакоустановлено, что они могут обеспечивать проникновениеВИЧ в клетки, несущие малое количество других корецепторов,в частности в некоторые клетки ЦНС. Хемокиновыекорецепторы были открыты молекулярно-биологическимиметодами: в клетку, лишенную корецепторов,вводили различные гены; гены, которые приводилик экспрессии клеткой корецептора и позволяли вирусусливаться с клеточной мембраной, были выявлены ирасшифрованы [16]. Первым был открыт корецепторCXCR4 (получивший название «фузин»), вслед за нимвскоре были открыты и другие корецепторы [17, 18].Предположение об участии хемокиновых корецепторов всвязывании и проникновении ВИЧ в клетку возниклотогда, когда было замечено, что высокие концентрациихемокинов (например секретируемых цитотоксическимиT-лимфоцитами CD8) способны подавлять инфекцию invitro, что можно объяснить их конкуренцией с вирусомза корецепторы или ответным снижением клеткой числаCCR5 на своей поверхности [19].Большинство усилий по созданию новых препаратовсегодня направлено на эти хемокиновые корецепторы.Уже проходят первые клинические испытания и далипредварительные обнадеживающие результаты низкомолекулярныеконкурентные ингибиторы хемокиновыхрецепторов, которые подавляют репликацию вируса invitro. Низкомолекулярные ингибиторы обычно действуюттолько на один корецептор. Примерами таких низкомолекулярныхингибиторов служат AMD-3100, блокирующийCXCR4, а также Schering-C и Schering-D, блокирующиеCCR5 [20]. Примечательно, что в клиническихиспытаниях препаратов Schering-C и -D значимогоизменения тропности штаммов, циркулирующих у больных,не происходило. При использовании такого родаингибиторов изменение тропности теоретически представляетсяопасным, так как если вирус быстро сменитиспользуемый корецептор, активность препарата упадет,а также потому, что вирусы X4 более патогенны (см. гл.3 и 5). Изменение тропности с CXCR4 на CCR5 отмеченоу больных, получавших AMD-3100.Ключевую роль корецепторов в репликации вирусаиллюстрирует ряд естественных мутаций в генах, кодирующихэти корецепторы. Лица с такими мутациямиреже заражаются ВИЧ и инфекция у них прогрессируетмедленнее. Мутации корецепторов обнаружены у некоторыхВИЧ-инфицированных с длительным непрогрессирующимтечением инфекции. Например среди нихобнаружены гомо- и гетерозиготы по делеции 32 пароснований в гене CCR5 (A32CCR5) [21, 22]. Мутантныйрецептор A32CCR5 не включается в клеточную мембрану,поэтому ВИЧ не может использовать его в качествекорецептора для проникновения в клетку. Однакоклетки с A32CCR5 восприимчивы к T-тропным вирусам,так как последние используют корецептор CXCR4. Замечено,что гомозиготы по мутации A32CCR5 очень редкозаражаются ВИЧ, что подкрепляет выводы о том, что впередаче ВИЧ основную роль играют M-тропныештаммы, использующие в качестве корецептора CCR5.Примечательно, что мутации корецепторов не приводятк нарушениям фенотипа. У лиц с длительно не прогрессирующейВИЧ-инфекцией обнаружены также мутациипромоторной зоны гена CCR5, которые снижают экспрессиюэтого корецептора [23] (см. также гл. 5).2.4.2. Обратная транскрипцияПосле проникновения в клетку вирусный капсид подвергается«раздеванию» — неполностью изученному процессу,в результате которого в цитоплазму высвобождаетсягеномная РНК, связанная с белками, и тРНК, котораябудет праймером для обратной транскрипции. Обратнаятранскриптаза, кодируемая геном pol, катализируетобратную транскрипцию — процесс, в результатекоторого на вирусной РНК синтезируется комплементарнаяДНК (кДНК), которая затем проникнет в ядро иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-6 Стивен ЗайхнерРисунок 2.3. Организация генома ВИЧ. Сверху показано строение вирусной геномной РНК. В середине рисунка изображен провирусВИЧ с рамками считывания различных генов. Внизу показана локализация отдельных участков регуляции транскрипции, включаяучастки LTR (NF-kB, Sp1 и TATA), а также элемент TAR, имеющийся в новой транскрибированной вирусной РНК.встроится в ДНК клетки (рис. 2.2). Обратная транскриптазасостоит из двух субъединиц p51 и p66, которые вместеобразуют ферментативно активный димер. Механизмдействия многих эффективных лицензированных препаратовоснован на блокаде обратной транскриптазы. Кним относятся нуклеозидные и нуклеотидные (тенофовир)ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) иненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ). (Процесс обратной транскрипции, структура иферментативные особенности обратной транскриптазы, атакже механизм действия ее ингибиторов подробно описаныв гл. 21).Геномная РНК ВИЧ начинается с 5'-концевого участка,несущего последовательность "R" (от repeat — повтор);за ним следуют область U5, последовательности,кодирующие вирусные белки, и 3'-концевой участок собластью U3 и другой областью R (рис. 2.3) (обзор [24]).Используя в качестве праймера заключенную в капсидмолекулу клеточной лизиновой тРНК, обратнаятранскриптаза ВИЧ синтезирует минус-цепь ДНК, комплементарнуюплюс-цепи вирусной РНК [25]. Синтезначинается на 3'-концевом участке региона U5. Когдаобратная транскриптаза достигает 5'-концевого участкаРНК, транскрипция останавливается с образованием короткойДНК (так называемой «strong-stop» минус-цепикДНК). РНКаза H частично расщепляет исходную вируснуюРНК, высвобождая короткую минус «strong-stop»цепь кДНК. Эта strong-stop минус-цепь кДНК затемсдвигается к 3'-концевому участку вирусной РНК, гдегибридизируется с комплементарной областью R участкаLTR, и обратная транскриптаза начинает синтез оставшейсяминус-цепи кДНК. После этого сложные процессы,включающие перенос цепей и использование вкачестве матрицы новой кДНК, позволяют обратнойтранскриптазе завершить синтез кДНК. Окончательнаядвухцепочечная кДНК содержит два длинных концевыхповтора (LTR) на каждом концевом участке. Каждыйповтор LTR содержит области U3, R и U5 (рис. 2.3).Обратная транскрипция — одна из основополагающихособенностей ретровирусов. Обратная транскриптазакатализирует необходимый этап жизненного цикларетровирусов и поэтому служит мишенью для создаваемыхлекарственных средств уже с момента открытияВИЧ. Изначально создаваемые как противоопухолевыесредства, НИОТ были первыми препаратами для леченияВИЧ-инфекции. После захвата клеткой НИОТ превращаютсяклеточными киназами в активную трифосфатнуюформу, которая конкурирует с естественными нук-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-7леотидными трифосфатами за использование обратнойтранскриптазой. Когда обратная транскриптаза включаетНИОТ в кДНК, дальнейшего встраивания нуклеотидов вкДНК не происходит, в результате чего образованиекДНК преждевременно обрывается. НИОТ обрываютсинтез цепи кДНК потому, что у них гидроксильнаягруппа в З'-положении рибозного кольца (З'-OH) замененана другую группу, не способную к образованиюковалентной связи с другим нуклеотидом (рис. 2.4). Поэтомуэти препараты получили название «обрывающиецепь». У зидовудина группа З'-OH заменена на азидогруппу.имеет некоторые преимущества в подавлении репликацииВИЧ.Другой класс ингибиторов обратной транскриптазы— ненуклеозидные ингибиторы (ННИОТ). Сегодня лицензированытри препарата этой группы (ифавиренц,невирапин и делавирдин), еще несколько активно разрабатываются.По механизму действия ННИОТ отличаютсяот НИОТ. ННИОТ связываются с гидрофобнымкарманом вблизи активной области фермента в субъединицеp66 обратной транскриптазы и подавляют ее активность(подробнее см. гл. 21.)Обратная транскриптаза — это фермент, допускающийбольшую частоту ошибок. Она совершает неправильнуювставку оснований в растущей цепи кДНК счастотой от 1 на 1700 до 1 на 4000 оснований. При недостаточнойконцентрации препарата репликация вирусабудет продолжаться. При этом из-за неправильнойвставки оснований будут возникать мутантные штаммы,и некоторые из них приобретут устойчивость к антиретровируснымсредствам (см. гл. 21). В связи с очень высокойскоростью репликации и большим количеством вируса(см. гл. 5), устойчивость развивается быстро, особеннок препаратам, для развития высокой устойчивостик которым достаточно замены в вирусном геноме однойпары оснований, например ламивудину и всем доступнымна сегодня ННИОТ.В действительности из-за высокой частоты мутаций иогромного числа реплицирующихся вирусов мутантныештаммы (хотя бы в небольшом количестве) могут появитьсяу больного еще до начала антиретровируснойтерапии (см. гл. 5). Комбинированная терапия несколькимиантиретровирусными средствами, каждому из которыхсоответствует отдельный набор мутаций устойчивости,увеличивает эффективность лечения и снижаетвероятность появления устойчивых штаммов.2.4.3. Перемещение к клеточному ядру и проникновениев негоРисунок 2.4. Механизм действия нуклеозидных ингибиторовобратной транскриптазы ВИЧ. Обрыв цепи происходит, когдадругой дезоксирибонуклеозидтрифосфат не может встроиться врастущую цепь вирусной кДНК.У дидезоксиинозина (диданозина), дидезоксицитозина(зальцитабина) и ставудина группа З'-OH замененана водород. У триацитидина (ламивудина) атом углеродав 3'-положении рибозного кольца заменен на атом серы,а гидроксильная группа заменена на атом водорода. Тенофовиримеет небольшие особенности. Он представляетсобой монофосфатный аналог аденозина, который пропускаетпервый этап фосфорилирования, катализируемыйклеточными киназами. В покоящихся клеток активностькиназ снижена, поэтому тенофовир в этих клеткахНекоторые ретровирусы, например вирус лейкоза мышей,могут инфицировать только делящиеся клетки. ОднакоВИЧ может инфицировать как быстро делящиесяклетки, так и клетки подвергшиеся конечной дифференцировке,такие как макрофаги и не делящиеся лимфоцитыCD4. Покоящиеся лимфоциты CD4 могут составлятьбольшую долю клеток организма, а способностьВИЧ заражать их облегчает сохранение его патогенности.Способность вируса реплицироваться в этих клеткахзависит от его способности к переносу вирусной кДНК исвязанных с ней белков к клеточному ядру и проникновениюв него. Синтезированная в результате обратнойтранскрипции кДНК тесно связана с некоторыми вируснымибелками (в том числе с интегразой, обратнойтранскриптазой, матриксным белком, нуклеокапсиднымпротеидом, вспомогательным белком Vpr ) и клеточнымибелками (Ku, INI 1 и HMGa1 [HMG I(Y)]), и образуетвместе с ними прединтеграционный комплекс (ПИК)[26–28]. Некоторые компоненты этого комплекса, в частностиинтеграза, абсолютно необходимы для завершающихэтапов репликации вируса. Другие, напримерклеточные белки, не обязательны, но без них снижаетсяэффективность этих этапов. После обратной транскрипцииклеточные микротрубочки и динеиновый аппаратРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-8 Стивен Зайхнертранспортируют ПИК к клеточному ядру; не исключено,что в этом участвует белок Vpr [29]. После этого ПИКвзаимодействует с ядерной мембраной (при участии Vpr,который стыкуется с порином ядерной мембраны hCG1[30]) и проникает в ядро.2.4.4. ИнтеграцияПосле проникновения ПИК в ядро кДНК встраивается вклеточную ДНК. В целом встраивание происходит произвольнымобразом, но преимущественно в хромосомы,содержащие активно экспрессируемые гены [31]. Вскорепосле обратной транскрипции интеграза формирует извирусной кДНК прединтеграционную форму, удаляя 2или 3 основания и освобождая усеченный 3'-конец.Позднее, в ядре, интеграза разрезает клеточную геномнуюДНК, оставляя свободным выступающий 5'-конец.Фермент соединяет концы кДНК и клеточной ДНК (этотпроцесс называется «strand transfer»), интеграза и клеточныеферменты заполняют пробелы, оставляя по краяминтегрированного провируса повторы по 5 оснований изклеточной геномной ДНК и динуклеотиды TG на 5'-конце и CA на 3'-конце [32, 33].Другие белки, входящие в состав ПИК, способствуютвстраиванию ДНК. Например, одна из форм нуклеокапсидногопротеида (форма p9) облегчает интеграцию ВИЧin vitro, вероятно, путем перенаправления интегразы снеподходящих участков вирусной ДНК [34]; это говорито том, что правильная и эффективная интеграция кДНКВИЧ нуждается в точном управлении.Поскольку без интеграции и образования провирусарепликация ВИЧ невозможна, и поскольку для этоготребуется интеграза [35], этот фермент служит оченьпривлекательной мишенью для создания лекарственныхпрепаратов [36, 37]. Однако эта задача не из простых, таккак чтобы препарат был признан эффективным, он долженподавлять интеграцию полностью. Тем не менеесегодня разрабатывается уже несколько ингибиторовинтегразы, включая подающие надежды дикетокислотныеингибиторы, которые подавляют встраивание кДНК[38, 39] и уже проходят предварительные клиническиеиспытания.2.4.5. Регуляция экспрессии вирусных геновПосле встраивания в клеточный геном провирус во многомдействует как активируемый собственный ген клетки[40]. Транскрипция может идти относительно малымитемпами с образованием небольшого числа транскриптовбез быстрого прогрессирования инфекции, либо активнопротекать с образованием большого количества РНК иновых вирусов. Описано несколько факторов, регулирующихпереход от латентной инфекции к литической.In vitro воздействие на зараженные клетки различныхсредств может стимулировать завершение цикла репликациивируса в латентно инфицированных клетках посредствомвоздействия на общие пути передачи сигнала;нередко в этом участвует ядерный фактор NF-kB [43](см. ниже). К этим средствам относятся вещества, которыезначительно активируют системы внутриклеточнойпередачи сигнала (например, форболовые эфиры) илинарушают ацетилирование гистонов (например, бутират)[41, 42], а также определенные цитокины (например,ИЛ-2). Однако во многом эти процессы, определяющиепереход латентной инфекции к активной и наоборот,остаются не ясными. Сохранение латентной инфекцииявляется важной особенностью патогенеза ВИЧ-инфекции;постоянное наличие больших резервуаров латентноинфицированных клеток является одним из основныхпрепятствий на пути к искоренению ВИЧ-инфекции (см.гл. 5).В ходе активной инфекции ВИЧ регулирует экспрессиюсвоих генов на транскрипционном и посттранскрипционномуровнях и осуществляет ее в три фазы, строгоопределенным, упорядоченным во времени образом (рис.2.5). В первой фазе образуется лишь небольшое количествополноразмерных транскриптов (считанных по всейдлине РНК), поскольку транскрипционный комплекс,образующийся на участке LTR, промотере ВИЧ, обеспечиваеткрайне непроизводительную транскрипцию клеточнойРНК-полимеразой II. Они остаются в ядре до техпор, пока несколько раз не подвергнутся сплайсингу и неэкспортируются в цитоплазму. Короткие транскриптыкодируют только регуляторные вирусные белки, в основномTat. Во второй фазе вирусный регуляторный белокTat вместе к клеточными факторами трансактивируюттранскрипцию вирусных генов и приводят к резкомуусилению экспрессии вирусных генов. В третьейфазе другой вирусный регуляторный белок, Rev, обеспечиваетэкспорт из ядра не подвергшуюся сплайсингу илиподвергшуюся лишь однократному сплайсингу РНК,кодирующую структурные вирусные белки. Полноразмерныетранскрипты РНК включаются также в новыевирусы в качестве вирусного генома.Клеточные регуляторы транскрипции LTRПосле интеграции провируса начальная продукция вирусноймРНК регулируется клеточными регуляторамитранскрипции. В 5' LTR провируса содержится вирусныйпромотор. Он содержит несколько регуляторных участков,гомологичных регуляторным участкам клеточныхпромоторов (рис. 2.4) [40, 44]. Некоторые из этих участковиграют большую роль в регуляции базальногоуровня экспрессии ВИЧ в лимфоцитах [45], а другиемогут влиять на экспрессию в других типах клеток [46].Некоторые регуляторные последовательности, гомологичныехорошо известным последовательностям некоторыхклеточных генов, оказывают меньшее влияние наэкспрессию генов ВИЧ. Регуляторные последовательности,без которых невозможна полноценная экспрессиягенов ВИЧ, — это последовательности TATA и Sp1 [47–49]. Мутации и делеции этих последовательностей значительноснижают базальную экспрессию вирусных генов,в некоторых случаях вплоть до остановки репликациивируса. Мутации и делеции последовательностейNF-кВ снижают базальный уровень экспрессии и лишаютвирусного промотора способности реагировать настимулирующие сигналы, такие как воспалительныецитокины и форболовые эфиры. Способность к репликацииу вирусов с такими мутациями значительно снижается.Последовательность TATA находится в непосредственнойблизости с сайтом инициации транскрипции на5'-конце. Элемент TATA служит областью сборки транскрипционногоаппарата, который включает различныефакторы транскрипции и РНК-полимеразу II (фермент,который катализирует синтез вирусной РНК на матрицеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-9Рисунок 2.5. Фазы экспрессии вирусных генов. Сначалаобразуется небольшое число коротких транскриптов РНК,подвергшихся многократному сплайсингу. Эти короткиетранскрипты содержат гены регуляторных белков Tat и Rev ивспомогательного гена Nef и экспортируются в цитоплазму.После активации промотора ВИЧ образуется больше транскриптов,достаточное число копий белка Tat возвращается в ядро, чтоприводит к значительному усилению экспрессии вирусных генов.Позднее, по мере появления в ядре достаточного количествабелка Rev, образуются полноразмерные (не подвергшиесясплайсингу или подвергшиеся однократному сплайсингу) копииРНК, которые кодируют структурные белки и экспортируются вцитоплазму.встроенной кДНК). Три области Sp1 расположены сразуза последовательностью TATA, и так же как и TATAнеобходимы для экспрессии вирусных генов на уровне,свойственном дикому штамму вируса.Полноценная репликация ВИЧ возможна только приусловии правильной и количественно достаточной экспрессиивсех молекул вирусной РНК. При разрушениитой или иной разновидности вирусной РНК (например, спомощью коротких интерферирующих РНК (киРНК) —коротких двухцепочечных РНК, которые приводят к разрушениюклеткой РНК с гомологичными последовательностями)репликация ВИЧ ослабевает [13]. РепликацияВИЧ снижается также и при воздействии на вируснуюРНК и другими средствами, например, рибозимами, которыепредставляют собой РНК с ферментативной активностью,способные расщеплять РНК-мишень специфическимобразом [50], и антисмысловыми олигонуклеотидами,которые представляют собой нуклеотиды, комплементарныеРНК-мишени и способные специфическисвязываться с нуклеотидами в последовательности РНК[51]. Однако большинство этих методов эффективнытолько in vitro. Все они требуют внедрения в клетку особойРНК — или путем введения в клетку плазмиды илидругого агента, который приведет к синтезу клеткойнужной РНК, или путем изменения генома клетки, в результатекоторого она будет синтезировать нужную РНК.Генотерапию с генетической модификацией клеток, врезультате которой образуются РНК, усиливающие сопротивляемостьклетки инфекции, называют «внутриклеточнойиммунизацией». Однако из-за растущей настороженностив отношении генотерапии как таковойинтерес к данному виду антиретровирусного леченияснижается, а клиническое применение этих методов еслии станет возможным, то лишь в далеком будущем.Области NF-kB в LTR ВИЧ могут реагировать наширокий ряд сигналов с усилением экспрессии вирусныхгенов. К этим сигналам относятся цитокины, которыеактивируют T-лимфоциты, в частности ФНО-a и ИЛ-1.Фактор транскрипции NF-кВ обычно представляет собойдимер из двух субъединиц, p50 и p65. В цитоплазме NFкВнаходится в комплексе со своим ингибитором IkB[52]. IkB удерживает NF-кВ в цитоплазме, предотвращаяего переход в ядро и действие как фактора транскрипции(в частности, усиление транскрипции с LTR ВИЧ). Многиестимулы, например цитокины и факторы роста, могутиндуцировать фосфорилирование IkB, в результатекоторого он отсоединяется от NF-кВ. Свободный NF-кВможет свободно проникать в ядро и связываться сосвоими мишенями, стимулируя транскрипцию соответствующихгенов, включая LTR ВИЧ.Последовательности 5'-концевых областей TATA,Sp1 и области связывания NF-кВ могут влиять на экспрессиювирусных генов, однако их точная функция неясна, потому что они не оказывают большого влияния наэкспрессию с LTR ВИЧ. Однако некоторые из этих последовательностейна 5'-конце LTR крайне важны длямаксимальной экспрессии LTR в некоторых нелимфоцитарныхтипах клеток [53].Ключевую роль в регуляции экспрессии интегрированногопровируса играют клеточные ДНК-связывающиебелки, специфические к определенным нуклеотиднымпоследовательностям, однако на экспрессию могут влиятьи другие факторы. Одним из наиболее важных факторов,влияющих на экспрессию генов ВИЧ, являетсяструктура хроматина. Локализация и ацетилированиегистонов, организующих ДНК в хроматин, также играютважную роль в регуляции экспрессии генов встроенногопровируса [54, 55]. Изменение в ацетилировании гистонов— неспецифическое или посредством специфическихингибиторов деацетилирования гистонов [42] —может существенно усиливать экспрессию LTR ВИЧ.Ацетилирование гистонов оказывает важное действиекак на исходный промотер [55], так и на транскрипцию сLTR, опосредованную белком Tat [56].Регуляция транскрипции белком TatТранскрипция с участков LTR сначала приводит к появлениюкоротких (по 2 тыс. нуклеотидов) транскриптовРНК. Эти короткие РНК образуются в результате множественногосплайсинга длинных транскриптов вируснойРНК, так как в отсутствие белка Rev (см. ниже), длинныетранскрипты не могут выйти из ядра. Короткие транскриптыкодируют три вирусных белка: Tat, Rev и Nef.Tat вызывает резкое ускорение экспрессии LTR ВИЧ.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-10 Стивен ЗайхнерRev регулирует экспрессию вирусных генов на посттранскрипционномуровне, контролируя экспорт РНКВИЧ из ядра. Nef оказывает различные эффекты на вируси клетку (см. ниже).Белок Tat вызывает изменения клеточной РНК-полимеразыII, которая осуществляет транскрипцию вируснойРНК на провирусной матрице; эти изменения происходятблагодаря связыванию Tat с трансактивируемым регуляторнымэлементом (TAR) в новых транскриптах РНКВИЧ, а также путем привлечения клеточных факторов[57, 58]. Элемент TAR — это участок РНК с определеннойвторичной структурой «стержень–петля–выступ»(рис. 2.3 и 2.6). В отсутствие белка Tat РНК-полимеразаII останавливается вскоре после начала транскрипции,в результате образуются очень короткие РНК,по длине едва превышающие область TAR. Полныхтранскриптов образуется мало, в результате сплайсингаони укорачиваются до 2 тыс нуклеотидов, затем эскпортируютсяиз ядра в цитоплазму, где происходит ихтрансляция с образованием белков, включая белок Tat,который может вернуться в ядро (рис. 2.5). Если транскрипцияс LTR происходит достаточно активно (например,если на клетку воздействуют воспалительные цитокины),одновременно образуется достаточное количествоTat и TAR-содержащих транскриптов. При этом Tat связываетсяс выступом элемента TAR [59] и привлекаеткомплекс дополнительных клеточных факторов (P-TEFbи Tat-ассоциированную киназу, TAK), состоящий из клеточнойпротеинкиназы CDK9 (также известной какPITALRE) и циклина T [60–62] (рис. 2.6). Циклин T связываетсяс петлей элемента TAR, а CDK9 связывается сциклином T. После образования комплекса с Tat CDK9может фосфорилировать C-концевой домен РНК-полимеразыII, который в транскрипционном комплексе связанс LTR. Фосфорилирование РНК-полимеразы II резкоповышает ее производительность [63]. Взамен короткихобрывочных транскриптов полимераза начинает считыватьвсю провирусную матрицу с образованием полноразмернойвирусной РНК. При некоторых обстоятельствахциклин T1, по-видимому, взаимодействует напрямуюс LTR посредством Sp1, что приводит к ускорению экспрессиис LTR ВИЧ [64]; этот механизм может игратьроль в базальной (не стимулированной Tat) LTR-опосредованнойтранскрипции.Белок Tat действует главным образом в той жеклетке, в которой образовался. Однако он может секретироватьсязараженными клетками в межклеточное пространство,откуда захватываться другими клетками, т.е.действовать как паракринный фактор и оказывать различныеэффекты на другие клетки [65-67]; некоторые изэтих эффектов играют важную роль в патогенезе ВИЧинфекции.Подавление активности Tat — еще одна мишень длясоздаваемых препаратов. Tat необходим для полноценнойрепликации вируса. Первый низкомолекулярныйингибитор Tat клинически оказался не эффективным,однако работа над созданием препаратов, направленныхна Tat, продолжается. Вместо воздействия на сам Tat,предложен другой подход: создание низкомолекулярныхингибиторов, блокирующих взаимодействие Tat и TAR[68]. Эксперименты in vitro показали, что ингибиторыCDK9, могут подавлять активность Tat и репликациювируса [69]. Такая тактика, нацеленная на функцииклетки, необходимые для репликации вируса, открываетновые клинические перспективы. Создание препарата,нацеленного на функции клетки, сопряжено с определеннымитрудностями, так как непросто создать ингибитор,который бы имел приемлемые терапевтический индекси профиль токсичности. С другой стороны, такойпрепарат будет обладать и рядом преимуществ. В частности,вирусу будет труднее выработать к нему устойчивость:простой мутации с заменой одной аминокислотына другую, которая способна сделать неэффективнымнизкомолекулярный ингибитор вирусного фермента, вданном случае будет недостаточно. К методам, направленнымна сам Tat, относятся «TAR-ловушки» (РНК,которые гомологичны Tat и связывают его, делая недоступнымдля вирусных TAR), антисмысловые олигонуклеотиды,которые нарушают образование структурыTAR, киРНК (см. выше) и рибозимы, но эти методы, повидимому,будут относиться к генотерапии.Рисунок 2.6. TAR, Tat и клеточные факторы. Tat связывается свыступом трансактивируемого регуляторного элемента (TAR)вирусной РНК. Клеточный белок циклин T присоединяется кTat и петле TAR. Клеточная киназа CDK9 присоединяется кциклину T, после чего фосфорилирует C-концевой домен РНКполимеразыII, значительно повышая ее производительность ивызывая существенное усиление экспрессии вирусной РНК.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-11Посттранскрипционная регуляция экспрессии геновбелком RevПосле стимуляции экспрессии вирусных генов белкомTat образуются длинные транскрипты мРНК ВИЧ, которыеподвергаются множественному сплайсингу, однократномусплайсингу или не подвергаются сплайсингу. Врезультате образуются три типа РНК: размером 2, 4 и 9тыс нуклеотидов (рис. 2.5). Как уже сказано, короткиеРНК по 2 тыс нуклеотидов кодируют вирусные регуляторныебелки, а длинные РНК кодируют вирусныеструктурные белки, а также включаются в новые вирусыв качестве геномной РНК. Белок Rev контролирует переключениеот раннего типа экспрессии генов, при которомобразуются множество коротких РНК по 2 тыс оснований,на поздний тип экспрессии, при котором образуютсядлинные цепи РНК (обзор [70]). Rev регулирует этопереключение на посттрансляционном уровне [71–73].Три типа РНК можно разделить на множество подтипов,поскольку вирус использует множество мест альтернативногосплайсинга, в результате чего образуется множестворазличных вирусных РНК [1, 74].Транскрипция встроенного провируса завершаетсяобразованием полноразмерной РНК. РНК ВИЧ подвергаетсяразличному сплайсингу. Если интроны не отсекаютсяот РНК, экспорт РНК из ядра затрудняется, и подвергшиесяоднократному сплайсингу или не подвергшиесясплайсингу последовательности по 4 и 9 тыс нуклеотидовостаются в ядре. Rev обеспечивает их экспортиз ядра. РНК ВИЧ в последовательности, кодирующейвнешнюю оболочку, содержит область из 250 нуклеотидов,которая может образовывать сложную вторичнуюструктуру «стержень-петля», называемую Rev-чувствительнымрегуляторным элементом (RRE). Rev связываетсяс "вздутием" непарной РНК в середине RRE. КогдаRRE связывается с восемью молекулами Rev, Rev и прикрепленныек нему полноразмерные РНК покидают ядро.В отсутствие Rev длинные РНК остаются в ядре, гдеподвергаются сплайсингу с образованием коротких РНК.У Rev есть две области, одна из которых определяетрасположение в ядре и связывание РНК через богатыйаргинином домен, а другая обеспечивает экспорт из ядраRev и связанной с ним РНК [75-77] (рис. 2.7). ОпосредованныйRev экспорт вирусной РНК начинается со связываниянескольких молекул Rev с вирусным RRE. Rev,вместе с прикрепленной к нему РНК ВИЧ, связываетсяклеточным белком CRM1, а тот в свою очередь — с другимклеточным белком Ran (малой ГТФазой), но толькоесли Ran связан с ГТФ (эта форма называется Ran-ГТФ)[78,79].Образовавшийся комплекс взаимодействует с порамиядерной мембраны и переходит в цитоплазму. В цитоплазмедва белка — Ran-ГТФаза активирующий белок 1(Ran GAP1) и Ran-связывающий белок 1 (Ran BP1) —вызывают гидролиз прикрепленного к Ran ГТФ, что приводитк распаду всего комплекса и освобождению длиннойРНК ВИЧ, готовой к трансляции или встраиванию вновые вирусы в качестве геномной РНК [80]. Таким образом,транспорт комплекса из ядра производится богатойэнергией фосфатной связью ГТФ, прикрепленной кRan. После отделения от РНК Rev повторно входит вядро благодаря связыванию своего участка, отвечающегоРисунок 2.7. Rev и экспорт РНК ВИЧ из клеточного ядра.Длинные РНК ВИЧ экспортируются из ядра через порыядерной мембраны после связывания Rev с регуляторнымэлементом RRE (см. в тексте).за перемещение в ядро, с клеточным белком импортин-β[81]. Импортин-β взаимодействует с порами ядернойоболочки, что приводит к переносу прикрепленного кнему белка Rev в ядро. В ядре Rev освобождается отимпортина-β благодаря новому взаимодействию с Ran-ГТФ, после чего может связывать новые молекулы РНКВИЧ и начинать весь процесс заново. По сути, Rev иприкрепленная к нему РНК ВИЧ экспортируются из ядрапо градиенту Ran-ГТФ.Необходимость Rev для репликации ВИЧ очевидна.Он служит привлекательной мишенью для создания антиретровирусныхсредств. Обнаружена способность некоторыхмолекул подавлять активность Rev in vitro, втом числе низкомолекулярных, таких как производныеаминогликозидов, которые ингибируют взаимодействиеRev и RRE [82]. Низкомолекулярные ингибиторы Rev,которые были бы перспективны для клинического применения,пока не созданы. Воздействие на общие механизмыядерного транспорта и сплайсинг скорее всеговызовет сильную токсичность для неинфицированныхклеток из-за нарушения транспорта макромолекул в ядрои из ядра. Создан ряд мутантных Rev, которые подавляютфункцию Rev даже в присутствии в клетке дикойверсии Rev. При введении в клетку эти "трансдоминантныенегативные" мутантные Rev подавляют активностьобычных Rev и блокируют репликацию вируса [71, 76].Трансдоминантные негативные Rev могут использоватьсякак новый подход в развитии методов внутриклеточнойиммунизации для блокирования репликацииРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-12 Стивен ЗайхнерВИЧ, но имеют те же недостатки, что и другие виды генотерапии,направленные на подавление репликацииВИЧ. Небольшое клиническое испытание показало, чтовключение трансдоминантных негативных Rev в лимфоцитыCD4 увеличивало срок жизни лимфоцитов у ВИЧинфицированных[83], однако дальнейшие результатыпока не опубликованы.2.5. Трансляция структурных (поздних) вирусныхбелков и их посттрансляционнаямодификацияПосле того, как Rev переводит экспрессию вирусныхгенов с раннего этапа на поздний, образуются полноразмерныецепи РНК, которые поступают в цитоплазму, гдеиспользуются для трансляции вирусных структурныхбелков и ферментов (рис. 2.5). Белки-предшественникиGag (Pr55) и Gag-Pol (Pr160) транслируются на полноразмернойРНК длиной 9 тыс нуклеотидов. Идентифицированынесколько трансдоминантных негативных мутантовgag.Структурные компоненты вирусного капсида — матриксныйбелок p16, капсидный белок p24, нуклеокапсидныепротеиды p9 и p6 сначала транслируются вформе белка-предшественника Pr55, который затем расщепляетсявирусной протеазой на 4 белка. В ходе созреваниявируса Gag-Pol расщепляется на обратную транскриптазу,интегразу и протеазу. Для регуляции соотношениябелковых продуктов gag и pol ВИЧ используеттрансляционные механизмы. ВИЧ содержит большеструктурных белков (продуктов гена gag), чем ферментов(продуктов гена pol). Чтобы соотношение образующихсябелков было оптимальным, вирус должен регулироватьтрансляцию РНК. Длинная РНК, содержащая 9тыс нуклеотидов, содержит две рамки считывания. Однарамка считывания кодирует белок-предшественник Pr55,из которого образуются продукты гена gag. Вторая рамкасчитывания перекрывает первую на 200 нуклеотидов икодирует полипротеин Gag-Pol (Pr160) — предшественникпродуктов гена pol. Трансляция первой рамки происходитэффективнее трансляции второй рамки. Длятрансляции второй рамки рибосома должна сдвинуть еена последовательность UUUU-UUA.РНК, содержащая 4 тыс нуклеотидов, кодируетпредшественник белков внешней оболочки gp160 ивспомогательные вирусные белки Vpr, Vpu и Vif. Gp160транслируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме,гликозилируется, проходит через комплексГольджи, расщепляется клеточными протеазами из семействафуринов на белок gp41, который остается погруженнымв мембрану, и белок gp120, который сохраняетнековалентную связь с gp41 [84, 85]. От характерагликозилирования может зависеть использование вирусомкорецептора [86]. Из комплекса Гольджи gp120/gp41переходит на наружную поверхность клетки, оставаясь вмембране клетки-хозяина до момента сборки и отпочковываниявируса. Образование внешней оболочки вируса— еще один ключевой этап его жизненного цикла.Если блокировать протеолиз gp160, новых вирусов, способныхк проникновению в другие клетки, не образуется.Хотя блокирование клеточных протеаз может быть привлекательноймишенью, создание препарата с приемлемымтерапевтическим индексом может оказаться труднойзадачей, учитывая широкое участие фуриновых протеазв нормальной физиологии клетки.Гликозилирование гликопротеида внешней оболочкитакже, по-видимому, является необходимым условиемдля патогенности вируса, хотя может и не требоватьсядля его репликации in vitro. По-видимому, важнейшие,постоянные области гликопротеидов, такие как областисвязывания с рецепторами, замаскированы каким-то образомот иммунного ответа [85]. Когда области гликозилированияу белков внешней оболочки удаляются, иммунногенностьгликопротеидов внешней оболочки значительновозрастает. В экспериментах на обезьянах, инфекция,вызванная вирусом иммунодефицита обезьян,лишенного участков гликозилирования, протекала гораздолегче. По-видимому, это объясняется тем, что иммуногенныеобласти вирусных белков внешней оболочкилишались прикрытия из сахарозных остатков, поэтомувирус вызывал более сильный иммунный ответ [87, 88].Важность интактных участков гликозилирования можетиметь ценность для создания вакцины, однако в терапевтическихцелях блокаду гликозилирования вряд лиможно будет использовать, так как при этом будет нарушеногликозилирование и функция многих клеточныхбелков.В клетках, которые несут рецепторы CD4, в эндоплазматическомретикулуме во время трансляции и процессингамолекулы gp160 и CD4 могут нековалентносвязываться, что мешает появлению gp120 и gp41 на поверхности.Имеются также данные, что эти комплексыgp160/CD4 вызывают различные цитопатические эффекты— от нарушения функции эндоплазматическогоретикулума до прекращения нормального ядерноготранспорта. Вспомогательный вирусный белок Vpuвзаимодействует с CD4 в комплексе gp160/CD4 и вызываетего разрушение путем убиквитинозависимого протеосомальногопротеолиза — особого процесса деградации,при котором связанный с убиквитином белок разрушаетсяпротеосомами [89]. При этом gp160 освобождаетсяот CD4 и может расщепляться на функциональныегликопротеиды внешней оболочки. СтимулированнаяVpu деградация CD4 приводит также к снижениючисла молекул CD4 на поверхности клетки, что можетпрепятствовать повторному заражению клетки [90].2.5.1. Сборка, отпочковывание и созревание вирусаСборка вирусов происходит на внутренней поверхностиклеточной мембраны, где под гликопротеидами внешнейоболочки накапливаются белки-предшественники Gag иGag-Pol [91]. После трансляции белка-предшественникаGag к его глициновым остаткам на аминокислотных концахприсоединяется миристиновая кислота. Эта жирнаякислота, связываясь с Gag, обеспечивает его перемещениек клеточной мембране. Малоизученная аминокислотнаяпоследовательность Gag направляет его от мембранклеточных органелл к клеточной мембране [92].Показано, что ингибиторы связывания с миристиновойкислотой подавляют репликацию ВИЧ, но токсичны дляклетки, так как связывание с миристиновой кислотойнеобходимо и для многих белков клеточной мембраны.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-13Домен связывания с мембраной, расположенный рядом сдоменом связывания с миристиновой кислотой, такжеиграет роль в связывании Gag с мембраной. Белок-предшественникGag связывается к клеточной мембранойнеслучайным образом, а преимущественно входит в богатыехолестерином микродомены или "рафты" клеточноймембраны. Молекулы Gag могут по отдельностивставляться в микродомены и в последующем собиратьсяв большие домены, которые в конце концов увеличиваютсянастолько, что позволяют новым вирусам отпочковыватьсяот клеточной мембраны [93, 94]. Не исключено,что отпочковывание вируса через микродомены являетсятем механизмом, посредством которого вирус приобретаетвнешнюю оболочку, отличающуюся от своего источника— клеточной мембраны, в том числе по липидномусоставу и избирательному включению и исключениюмембранных белков. Препараты, которые снижаютсодержание холестерина в клеточной мембране (например,симвастатин) подавляют образование вирусов [93],однако холестерин — необходимый компонент многихмембран и выполняет множество важных функций, алипидные микродомены играют и другие важные роли вфизиологии клетки, поэтому подавление синтеза холестеринав степени, достаточной для подавления репродукциивируса, может вызвать неприемлемые токсическоеэффекты.Простой связи Gag с клеточной мембраной и вставкимиристиновой кислоты в липидные микродомены клеточноймембраны недостаточно для образования функциональнополноценного вируса. Необходимым условиемявляется связывание между собой множества —порядка 1500 — молекул Gag. Важную роль в связываниимолекул Gag и формировании функциональногополноценного вируса играет роль клеточный белокHP68, который в норме служит ингибитором интерферонозависимойРНКазы L [95].В сборке вируса играет роль также капсидный белок.Он содержит домен, который позволяет Gag образовыватьмультимеры [96], домен, который участвует в уплотнениинуклеокапсида, и домен, который связываетклеточный циклофилин A, выполняющий функцию пролил-изомеразыдля клеточных белков [97]. Мутации первыхдвух перечисленных доменов приводят к образованиюструктурно дефектных вирусов. Для образованияфункционально полноценных вирусов, по-видимому,необходимо и взаимодействие с циклофилином A, котороеобеспечивает оптимальное расположение капсидныхбелков в правильную третичную структуру после протеолизаGag [98].Вирусная геномная РНК доставляется к месту формированиявируса и укладывается в нуклеокапсид благодарявзаимодействию с белком-предшественником Pr55[99]. Область p9 этого белка содержит два аминокислотныхповтора, так называемых цинковых пальца (cys-X2-cys-X4-his-X4-cys, где X — любая аминокислота). ЭтиCCHC-цинковые пальцы структурно отличаются от многихклеточных цинковых пальцев, которые также участвуютв связывании некоторых белков с нуклеиновымикислотами, например, с факторами транскрипции. Полноразмернаягеномная РНК на 5'-конце молекулы содержитэлемент psi — последовательность с особой вторичнойструктурой, дающую сигнал сборки, необходимыйдля упаковывания РНК. В коротких и средней длинывирусных РНК эта последовательность при сплайсингевырезается, поэтому эти РНК в новые вирусы не включаются.Механизмы, посредством которых молекулывирусной РНК привлекаются к месту сборки вирусов ивключаются в них, служат еще одной мишенью для созданияантиретровирусных препаратов. В стадии разработкинаходится ряд таких препаратов, в частности образующиекомплексы с цинком (хелаторы или цинк-эжекторы),которые связывают цинк и удаляют его из цинковыхпальцев или нуклеокапсидного протеида, что меняетструктуру белка и лишает его способности связыватьРНК ВИЧ; в результате образование вирусов приостанавливается.[100, 101]. Препараты могут избирательнодействовать на цинковые пальцы ретровирусов и почтине влиять на цинковые пальцы клетки. Нуклеокапсидныйпротеид может также играть роль в образовании Gagмультимеров.ВИЧ, как и другие вирусы, имеющие внешнюю оболочку,проходит этап отпочковывания от мембраныклетки-хозяина. Для отпочковывания ВИЧ используетсобственные белки, а также клеточный механизм формированиямультивезикулярных тел (поздних эндосом)[102]. Для отпочковывания вирус использует несколькокомпонентов этого механизма, включая клеточный белокTsg101. Взаимодействие этого белка с Gag (белком p6)облегчает конечные этапы отпочковывания [103, 104].Мутантные версии Tsg101 могут подавлять сборку вирусаи снижать репликацию. Белок p6 отвечает также заперенос и включение в новые вирусы вспомогательногобелка Vpr (см. ниже). Матриксный белок также играетроль в сборке вируса. Некоторые точечные мутации илинебольшие делеции препятствуют правильной связи Envс вирусными белками в процессе сборки и включению всобираемые вирусы; это свидетельствует о том, чтотрансмембранный гликопротеид gp41 и матриксный белоквзаимодействуют особым образом и при этом способствуютвключению Env в новые вирусы [105].После отпочковывания вирусы должны пройти созревание— процесс протеолиза белков-предшественников,находящихся внутри вируса, при участии вируснойпротеазы. Не пройдя этот процесс вирусы остаютсяфункционально не полноценными и не могут заражатьдругие клетки. Во время созревания вирусная протеаза(производное протеина Gag-Pol, расщепляет белки Pr55(Gag) и Pr160 (Gag-Pol), освобождая капсидные структурныебелки и ферменты, входящие в зрелый вирус.Без активной вирусной протеазы невозможно образованиеполноценных, способных заражать другие клеткивирусов, поэтому она является привлекательной мишеньюдля разработки антиретровирусных препаратов. Ингибиторыпротеазы ВИЧ доказали свою эффективность истали ключевым компонентом многих схем антиретровируснойтерапии. К ингибиторам протеазы может развитьсяустойчивость; механизм действия ингибиторовпротеазы и устойчивость к ним подробно описаны в гл.21.2.5.2. Вспомогательные белки ВИЧВспомогательные белки Nef, Vpu, Vif и Vpr играют важнуюроль в жизненном цикле ВИЧ и усиливают его патогенность.In vitro репликация вируса может продол-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-14 Стивен Зайхнержаться несмотря на мутации вспомогательных генов,однако in vivo роль вспомогательных белков может бытькритичной.Vpu усиливает продукцию вируса, связывая цитоплазматическийхвост молекулы CD4, пока она находитсяв эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), и тем самымпосттрансляционно сокращает число рецепторовCD4 — основных рецепторов ВИЧ — на поверхностиклетки. [106]. В результате предотвращается захват Env вэндоплазматическом ретикулуме в комплексе с CD4. Спомощью пока не известного механизма Vpu также облегчаетвыход вирусов из клетки [107].Vif (фактор инфекционности вируса) по-видимомунеобходим для образования функционально полноценныхвирусов в определенных типах клеток на позднейстадии инфекции. Vif включается в состав новых вирусов[108]. Некоторые лимфоциты обладают собственнойантиретровирусной активностью, из-за которой образуютсявирусы, не способные заражать другие клетки. Vifподавляет такую антиретровирусную активность. За нееотвечает клеточный ген APOBEC 3G (или CEM15), которыйподавляет образование вирусов, лишенных Vif, ноне влияет на продукцию вируса с полноценным Vif [109].APOBEC 3G подавляет репликацию ВИЧ и других ретровирусовпутем дезаминирования цитозина на урацил вминус цепи вирусной ДНК, в результате которого в плюсцепи кДНК гуанозин заменяется аденином и репликацияВИЧ останавливается. Клеточный белок HP68, участвующийв сборке и созревании вирусного капсида (см.выше), также образует комплекс с Gag и Vif [95].Vpr выполняет несколько функций, помимо транспортировкик ядру и импорта в него ПИК (см. выше), чтопозволяет ВИЧ реплицироваться в неделящихся и дифференцированныхклетках [110]. Vpr включается в новыевирусы в большом количестве. Vpr способен в некоторойстепени усиливать экспрессию генов ВИЧ и нарушатьэкспрессию некоторых клеточных генов, действуя главнымобразом, через клеточный коактиватор транскрипцииCBP/p300 [111], и еще, возможно, косвенным образом,влияя на клеточный цикл клетки. В норме клеткапроходит следующие фазы: G1 (пресинтетический период),S (синтез ДНК), G2 (постсинтетический период) иM (митоз). Vpr нарушает цикл, заставляя клетку остановитьсяв фазе G2 [112]. Vpr подавляет активность комплексаp34cdc2-циклин-В-киназа, который необходимдля перехода клетки из фазы G2 в фазу M. Останавливаяклетку в фазе G2, Vpr может усиливать образование новыхвирусов, вероятно, увеличивая количество «строительногоматериала». Активность LTR ВИЧ может бытьвыше в фазе G2, поэтому остановка клетки в этой фазеприводит к усилению экспрессии вирусных генов. Vprможет вызывать апоптоз по митохондриально-зависимомупути, значение которого для репликации вирусанеизвестно.Nef выполняет несколько функций в ходе репликациивируса и включается в новые вирусные частицы.Хотя этот белок не обязателен для репликации вируса invitro, он совершенно необходим для полной реализациипатогенности как вируса иммунодефицита обезьян, так иВИЧ [113]. Описано несколько когорт ВИЧ-инфицированных,у которых вирус был лишен Nef и у которыхинфекция прогрессировала медленно [114]. Было предположено,что вирусы, лишенные Nef, можно использоватьдля изготовления живых вакцин, однако в жизнь этоскорее всего претворено не будет, так эти вирусы патогенныв течение длительного времени, и вызывали инфекциюв экспериментах на новорожденных обезьянах[115]. Nef усиливает инфекционность ВИЧ, сокращаячисло рецепторов CD4 на поверхности клетки [116] путемзахвата CD4 в эндосомы посредством клеточногобелка pi-COP [117], а также влияет на внутриклеточнуюпередачу сигнала [118]. Nef также снижает на поверхностиклетки число молекул HLA класса 1 из-за усиленияэндоцитоза [119], что снижает вероятность атаки зараженнойклетки иммунной системой [120].2.6. ЗаключениеЗа 20 лет, которые прошли после открытия ВИЧ, полученаобширная информация о молекулярной биологииэтого вируса. Эта информация улучшила понимание патогенезаинфекции и позволила разработать эффективныеантиретровирусные средства, благодаря которымзаболевание из разряда быстротекущих и неизбежно летальныхперешло в разряд хронических и поддающихсялечению заболеваний. Противовирусные средства способныпредотвратить передачу ВИЧ от матери ребенку идают возможность уберечь от ВИЧ-инфекции миллионыдетей. Подробное изучение основных особенностей жизненногоцикла ВИЧ и механизмов действия антиретровирусныхпрепаратов позволит врачам лучше понятьпатогенез ВИЧ-инфекции у детей и проводить антиретровируснуютерапию более рационально и эффективно.БлагодарностиАвтор благодарит K. T. Jeang за чтение рукописи иполезные комментарии.Литература1. Freed, E. & Martin, M. HIVs and their replication. In: D. Knipe,P. Howley, D. Griffin, M.Martin, R. Lamb & B. Roizman (eds.),Fields Virology. Philadelphia, PA: Lippincott WilliamsandWilkins (2001), pp. 1971–2041.2. Korber,B.,Muldoon, M., Theiler, J. et al. Timing the ancestor oftheHIV-1pandemicstrains. Science288: 5472(2000),1789–96. 3.Gao, F., Bailes, E., Robertson, D. L. et al. Origin of HIV-1 inthe chimpanzee Pan troglodytes troglodytes.Nature 397 : 6718(1999), 436–41.4. Santiago, M. L., Rodenburg, C. M., Kamenya, S. et al. SIVcpzin wild chimpanzees. Science 295 : 5554 (2002), 465.5. Pepin, J.,Morgan, G., Dunn, D. et al. HIV-2-inducedimmunosuppression among asymptomatic West Africanprostitutes: evidence that HIV-2 is pathogenic, but less so thanHIV-1. Aids 5:10 (1991), 1165–72.6. Robertson, D. L., Anderson, J. P., Bradac, J. A. et al. HIV-1nomenclature proposal. Science 288 : 5463 (2000), 55–6.7. Turner, B. G. and Summers, M. F. Structural biology of HIV.J.Mol. Biol. 285 : 1 (1999), 1–32.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-158. Arthur, L.O.,Bess, J.W. J., Sowder,R.C. I. et al.Cellular proteinsbound to immunodeficiency viruses: implications forpathogenesis and vaccines. Science 258 (1992), 1935–8.9. Bour, S., Geleziunas, R. & Wainberg, M. A. The humanimmunodeficiency virus type 1 (HIV-1) CD4 receptor and itscentral role in promotion of HIV-1 infection. Microbiol. Rev.59:1 (1995), 63–93.10. Eckert,D.M.&Kim,P. S.Mechanismsof viralmembranefusion andits inhibition. Annu. Rev. Biochem. 70 (2001), 777–810.11. Golding, H., Zaitseva, M., de Rosny, E. et al. Dissection ofhumanimmunodeficiency virus type 1 entry with neutralizingantibodies to gp41 fusion intermediates. J.Virol. 76 : 13 (2002),6780–90.12. Wild, C. T., Shugars, D. C., Greenwell, T. K., McDanal, C. B. &Matthews, T. J. Peptides corresponding to a predictivealphahelical domain ofhumanimmunodeficiency virus type 1gp41 are potent inhibitors of virus infection. Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 91 : 21 (1994), 9770–4.13. Novina, C. D., Murray, M. F., Dykxhoorn, D. M. et al.siRNAdirected inhibition of HIV-1 infection. Nat. Med. 8 : 7(2002), 681–6.14. Mori, T. & Boyd, M. R. Cyanovirin-N, a potent humanimmunodeficiency virus-inactivating protein, blocks both CD4-dependent and CD4-independent binding of soluble gp120(sgp120) to target cells, inhibits sCD4-induced binding ofsgp120 to cell-associated CXCR4, and dissociates bound sgp120from target cells. Antimicrob. Agents Chemother. 45 : 3 (2001),664–72.15. Berger, E. A.,Murphy,P.M.&Farber, J.M.Chemokinereceptors asHIV-1 coreceptors: roles in viral entry, tropism, and disease.Annu. Rev. Immunol. 17 (1999), 657–700.16. Feng,Y.,Broder, C. C.,Kennedy,P. E.&Berger, E. A..HIV-1entrycofactor: functionalcDNAcloning of a seven-transmembrane, Gprotein-coupled receptor. Science 272 : 5263 (1996), 872–7.17. Choe, H., Farzan, M., Sun, Y. et al. The beta-chemokinereceptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1isolates. Cell 85:7 (1996), 1135–48.18. Alkhatib, G., Combadiere, C., Broder, C. C. et al. CC CKR5: aRANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactorfor macrophage-tropic HIV-1. Science 272 : 5270 (1996), 1955–8.19. Cocchi, F., DeVico, A. L., Garzino-Demo, A., Arya, S. K.,Gallo, R. C. & Lusso, P. Identification of RANTES, MIP-1alpha, and MIP-1 beta as the major HIV-suppressive factorsproduced by CD8+ T cells. Science 270 : 5243 (1995), 1811–5.20. Strizki, J. M., Xu, S., Wagner, N. E. et al. SCH-C (SCH351125), an orally bioavailable, small molecule antagonist of thechemokine receptorCCR5, is a potent inhibitor of HIV-1infection in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98 :22 (2001), 12718–23.21. Kostrikis, L. G.,Huang, Y.,Moore, J. P. et al. A chemokinereceptor CCR2 allele delays HIV-1 disease progression and isassociated with a CCR5 promoter mutation. Nat.Med. 4 : 3(1998), 350–3.22. Smith, M. W., Dean, M., Carrington, M. et al. Contrastinggenetic influence of CCR2 and CCR5 variants on HIV-1infection and disease progression. Hemophilia Growth andDevelopment Study (HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study(MACS), Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), SanFrancisco City Cohort (SFCC), ALIVE Study. Science 277 :5328 (1997), 959–65.23. Kostrikis, L. G.,Neumann, A. U., Thomson, B. et al. Apolymorphism in the regulatory region of the CC-chemokinereceptor 5 gene influences perinatal transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 to African-American infants. J.Virol. 73 : 12 (1999), 10264–71.24. Gotte, M., Li, X.&Wainberg, M. A. HIV-1 reverse transcription:a brief overview focused on structure-function relationshipsamong molecules involved in initiation of the reaction. Arch.Biochem. Biophys. 365 : 2 (1999), 199–210.25. Isel, C., Ehresmann, C., Keith, G., Ehresmann, B.&Marquet, R.Initiation of reverse transcription of HIV-1 : secondary structureof the HIV-1 RNA/tRNA(3Lys) (template/primer). J. Mol. Biol.247 : 2 (1995), 236–50.26. Bukrinsky, M. I., Sharova, N., McDonald, T. L., Pushkarskaya,T., Tarpley, W. G. & Stevenson, M. Association of integrase,matrix, and reverse transcriptase antigens ofhumanimmunodeficiency virus type 1 with viral nucleic acidsfollowing acute infection. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 : 13(1993), 6125–9.27. Farnet, C. M. & Bushman, F. D. HIV-1 cDNA integration :requirement of HMG I(Y) protein for function of preintegrationcomplexes in vitro. Cell 88 : 4 (1997), 483–92.28. Kalpana, G. V., Marmon, S., Wang, W., Crabtree, G. R. & Goff,S. P. Binding and stimulation of HIV-1 integrase by a humanhomolog of yeast transcription factor SNF5. Science 266 : 5193(1994), 2002–6.29. McDonald, D., Vodicka, M. A., Lucero, G. et al. Visualizationof the intracellular behavior of HIV in living cells. J. Cell Biol.159 : 3 (2002), 441–52.30. Le Rouzic, E.,Mousnier, A., Rustum, C. et al. Docking of HIV-1Vprto the nuclear envelope is mediatedby the interaction withthe nucleoporin hCG1. J. Biol. Chem. 277 : 47 (2002), 45091–8.31. Schroder, A. R., Shinn, P., Chen, H., Berry, C., Ecker, J. R. &Bushman, F. HIV-1 integration in the human genome favorsactive genes and local hotspots. Cell 110 : 4 (2002), 521–9.32. Fujiwara, T. &Mizuuchi, K. RetroviralDNAintegration :structure of an integration intermediate. Cell 54 : 4 (1988), 497–504.33. Roth, M. J., Schwartzberg, P. L. & Goff, S. P. Structure of thetermini of DNA intermediates in the integration of retroviralDNA: dependence on IN function and terminal DNA sequence.Cell 58 : 1 (1989), 47–54.34. Gao, K., Gorelick, R. J., Johnson,D. G. & Bushman, F.Cofactors for human immunodeficiency virus type 1 cDNAintegration in vitro. J. Virol. 77 : 2 (2003), 1598–603.35. Englund, G., Theodore, T. S., Freed, E. O., Engleman, A. &Martin, M. A. Integration is required for productive infection ofmonocyte-derived macrophages by human immunodefi- ciencyvirus type 1. J. Virol. 69 : 5 (1995), 3216–9.36. Condra, J. H.,Miller,M.D.,Hazuda,D. J.&Emini, E. A.Potentialnew therapies for the treatment of HIV-1 infection. Annu. Rev.Med. 53 (2002), 541–55.37. Craigie, R. HIV integrase, a brief overview from chemistry totherapeutics. J. Biol. Chem. 276 : 26 (2001), 23213–6.38. Hazuda, D. J., Felock, P., Witmer, M. et al. Inhibitors of strandtransfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication incells. Science 287 : 5453 (2000), 646–50.39. Grobler, J. A., Stillmock, K., Hu, B. et al. Diketo acid inhibitormechanismandHIV-1 integrase : implications for metal bindingin the active site of phosphotransferase enzymes. Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 99 : 10 (2002), 6661–6.40. Nabel, G. & Baltimore, D. An inducible transcription factoractivates expression of human immunodeficiency virus in Tcells [published erratum appears in Nature 344 : 6262 (1990Mar 8), 178]. Nature 326 : 6114 (1987), 711–3.41. Laughlin, M., Zeichner, S., Kolson, D. et al. Sodium butryatetreatment of cells latently infected with HIV-1 results in theexpression of unspliced viral RNA. Virology 196 (1993), 496–505.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-16 Стивен Зайхнер42. Sheridan, P. L., Mayall, T. P., Verdin, E. & Jones, K. A. Histoneacetyltransferases regulate HIV-1 enhancer activity in vitro.Genes Dev. 11 : 24 (1997), 3327–40.43. Rothe, M., Sarma, V., Dixit, V. M. & Goeddel, D. V. TRAF2-mediated activation of NF-kappa B by TNF receptor 2 andCD40. Science 269 : 5229 (1995), 1424–7.44. Jones, K. A., Kadonaga, J. T., Luciw, P. A. & Tjian, R.Activation of the AIDS retrovirus promoter by the cellulartranscription factor, Sp1. Science 232 : 4751 (1986), 755–9.45. Zeichner, S. L., Kim, J. Y.&Alwine, J. C. Linker-scanningmutational analysis of the transcriptional activity of the humanimmunodeficiency virus type 1 long terminal repeat. J. Virol. 65: 5 (1991), 2436–44.46. Kim, J., Gonzalez-Scarano, F., Zeichner, S. & Alwine, J.Replication of type 1 human immunodeficiency virusescontaining linker substitution mutations in the -201 to -130region of the long terminal repeat. J. Virol. 67 (1993), 1658–62.47. Berkhout, B. & Jeang, K. T. Functional roles for the TATApromoter and enhancers in basal and Tat-induced expression ofthe human immunodeficiency virus type 1 long terminal repeat.J. Virol. 66 : 1 (1992), 139–49.48. Harrich, D., Garcia, J., Wu, F., Mitsuyasu, R., Gonazalez, J. &Gaynor, R. Role of SP1-binding domains in in vivotranscriptional regulation of the human immunodeficiency virustype 1 long terminal repeat. J. Virol. 63 : 6 (1989), 2585–91.49. Ross, E. K., Buckler-White, A. J., Rabson, A. B., Englund, G.&Martin, M. A. Contribution of NF-kappa B and Sp1 bindingmotifs to the replicative capacity ofhumanimmunodeficiencyvirus type 1 : distinct patterns of viral growth are determined byT-cell types. J. Virol. 65 : 8 (1991), 4350–8.50. Lustig, B. & Jeang, K. T. Biological applications ofhammerheadribozymesas anti-viralmolecules.Curr.Med.Chem.8: 10 (2001), 1181–7.51. Dornburg, R. & Pomerantz, R. J. HIV-1 gene therapy : promisefor the future. Adv. Pharmacol. 49 (2000), 229–61.52. Baeuerle, P. A. & Baltimore, D. A 65-kappaD subunit of activeNF-kappaB is required for inhibition of NF-kappaB by IkappaB. Genes Dev. 3 : 11 (1989), 1689–98.53. Zeichner, S. L., Hirka, G., Andrews, P. W. & Alwine, J. C.Differentiation-dependent human immunodeficiency virus longterminal repeat regulatory elements active in humanteratocarcinoma cells. J. Virol. 66 : 4 (1992), 2268–73.54. He, G. & Margolis, D. M. Counterregulation of chromatindeacetylation and histone deacetylase occupancy at theintegrated promoter of human immunodeficiency virus type 1(HIV-1) by the HIV-1 repressor YY1 and HIV-1 activator Tat.Mol. Cell Biol. 22 : 9 (2002), 2965–73.55. El Kharroubi, A., Piras, G., Zensen, R. & Martin, M. A.Transcriptional activation of the integrated chromatin-associatedhuman immunodeficiency virus type 1 promoter. Mol. Cell Biol.18 : 5 (1998), 2535–44.56. Benkirane, M., Chun, R. F., Xiao, H. et al. Activation ofintegrated provirus requires histone acetyltransferase. p300 andP/CAF are coactivators for HIV-1 Tat. J. Biol. Chem. 273 : 38(1998), 24898–905.57. Selby, M. J. & Peterlin, B. M. Trans-activation by HIV-1 Tat viaa heterologousRNAbinding protein. Cell 62 : 4 (1990), 769–76.58. Berkhout, B., Gatignol, A., Rabson, A. B. & Jeang, K. T.TARindependent activation of the HIV-1 LTR : evidence that tatrequires specific regions of the promoter. Cell 62 : 4 (1990),757–67.59. Berkhout, B., Silverman, R. H. & Jeang, K. T. Tat transactivatesthe human immunodeficiency virus through a nascentRNA target. Cell 59 : 2 (1989), 273–82.60. Zhu, Y., Pe’ery, T., Peng, J. et al. Transcription elongationfactor P-TEFb is required for HIV-1 tat transactivation in vitro.Genes Dev. 11 : 20 (1997), 2622–32.61. Peng, J., Zhu, Y., Milton, J. T. & Price, D. H. Identification ofmultiple cyclin subunits of human P-TEFb. Genes Dev. 12 : 5(1998), 755–62.62. Wei, P., Garber, M. E., Fang, S. M., Fischer,W. H. & Jones, K.A. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directlywith HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specificbinding to TAR RNA. Cell 92 : 4 (1998), 451–62.63. Parada, C. A. & Roeder, R. G. Enhanced processivity of RNApolymerase II triggered by Tat-induced phosphorylation of itscarboxy-terminal domain. Nature 384 : 6607 (1996), 375–8.64. Yedavalli, V. S., Benkirane, M. & Jeang, K. T. Tat andtransactivation- responsive (TAR) RNA-independent inductionof HIV-1 long terminal repeat by human and murine cyclin T1requires Sp1. J. Biol. Chem. 278 : 8 (2003), 6404–10.65. Barillari, G., Sgadari, C., Fiorelli, V. et al. The Tat protein ofhuman immunodeficiency virus type-1 promotes vascular cellgrowth and locomotion by engaging the alpha5beta1 andalphavbeta3 integrins and by mobilizing sequestered basicfibroblast growth factor. Blood 94 : 2 (1999), 663–72.66. Xiao, H.,Neuveut, C.,Tiffany,H.L. et al.Selective CXCR4antagonism by Tat : implications for in vivo expansion ofcoreceptor use by HIV-1. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97 : 21(2000), 11466–71.67. Nath, A., Conant, K., Chen, P., Scott, C. &Major, E.O. Transientexposure to HIV-1 Tat protein results in cytokine production inmacrophages and astrocytes. A hit and run phenomenon. J. Biol.Chem. 274 : 24 (1999), 17098–102.68. Mischiati, C., Jeang, K. T., Feriotto, G. et al. Aromaticpolyamidines inhibiting the Tat-induced HIV-1 transcriptionrecognize structured TAR-RNA. Antisense Nucleic Acid DrugDev 11 : 4 (2001), 209–17.69. Chao,S. H.,Fujinaga, K.,Marion, J. E. et al.Flavopiridol inhibitsP-TEFb and blocks HIV-1 replication. J. Biol. Chem. 275 : 37(2000), 28345–8.70. Pollard, V. W. & Malim, M. H. The HIV-1 Rev protein. Annu.Rev. Microbiol. 52 (1998), 491–532.71. Malim, M. H., Tiley, L. S.,McCarn, D. F., Rusche, J. R.,Hauber, J. & Cullen, B. R. HIV-1 structural gene expressionrequires binding of the rev trans-activator sequence to its targetRNA sequence. Cell 60 (1990), 675–83.72. Malim, M. H., Hauber, J., Le, S.-Y., Maizel, J. V. & Cullen, B.R. The HIV rev transactivator acts through a structured targetsequence to activate nuclear export of unspliced viral mRNA.Nature 338 (1989), 254–7.73. Felber, B. K., Hadzopoulou-Cladaras, M., Cladaras, C.,Copeland, T. & Pavlakis, G. N. rev protein of humanimmunodeficiency virus type 1 affects the stability and transportof the viral mRNA. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86 : 5 (1989),1495–9.74. Purcell, D. F. & Martin, M. A. Alternative splicing of humanimmunodeficiency virus type 1mRNAmodulates viral proteinexpression, replication, and infectivity. J. Virol. 67 : 11 (1993),6365–78.75. Zapp, M. L.,Hope, T. J., Parslow, T. G.&Green, M. R.Oligomerization and RNA bindingdomains of the type1humanimmunodeficiency virus Rev protein : a dual function foran argininerich binding motif. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 88: 17 (1991), 7734–8.76. Malim,M.H.,Bohnlein, S.,Hauber, J.&Cullen,B. R.Functionaldissection of the HIV-1 Rev trans-activator – derivation of atrans-dominant repressor of Rev function. Cell 58 : 1 (1989),205–14.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов 2-1777. Malim, M. H. & Cullen, B. R. HIV-1 structural gene expressionrequires the binding of multiple Rev monomers to the viral RRE: implications for HIV-1 latency. Cell 65 : 2 (1991), 241–8.78. Askjaer, P., Jensen, T. H., Nilsson, J., Englmeier, L. & Kjems, J.The specificity of the CRM1-Rev nuclear export signalinteraction is mediated by RanGTP. J. Biol. Chem. 273 : 50(1998), 33414–22.79. Fornerod, M., Ohno, M., Yoshida, M. & Mattaj, I. CRM1 is anexport receptor for leucine-rich nuclear export signals. Cell 90(1997), 1051–60.80. Gorlich, D. & Mattaj, I. W. Nucleocytoplasmic transport.Science 271 : 5255 (1996), 1513–18.81. Henderson, B. R. & Percipalle, P. Interactions between HIV Revand nuclear import and export factors : the Rev nuclearlocalisation signal mediates specific binding to humanimportinbeta. J.Mol. Biol. 274 : 5 (1997), 693–707.82. Zapp,M.L., Stern, S.&Green,M.R. Small molecules thatselectively blockRNAbinding ofHIV-1Revprotein inhibitRevfunction and viral production. Cell 74 : 6 (1993), 969–78.83. Ranga, U., Woffendin, C., Verma, S. et al. Enhanced T cellengraftment after retroviral delivery of an antiviral gene in HIVinfectedindividuals. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 : 3(1998), 1201–6.84. Hallenberger, S., Bosch, V., Angliker, H., Shaw, E., Klenk, H.D. &Garten,W. Inhibition of furin-mediated cleavage activationof HIV-1 glycoprotein gp160.Nature 360 : 6402 (1992), 358–61.85. Decroly, E., Wouters, S., Di Bello, C., Lazure, C., Ruysschaert,J. M. & Seidah, N. G. Identification of the paired basicconvertases implicated in HIV gp160 processing based on invitro assays and expression in CD4(+) cell lines [publishederratum appears in J. Biol. Chem. 272 : 13 (1997 Mar 28), 8836.J. Biol. Chem. 271 : 48 (1996), 30442–50.86. Ogert, R. A., Lee, M. K., Ross, W., Buckler-White, A., Martin,M. A. & Cho, M. W. N-linked glycosylation sites adjacent toand within the V1/V2 and the V3 loops of dualtropic humanimmunodeficiencyvirustype1isolateDH12gp120affect coreceptorusage and cellular tropism. J. Virol. 75 : 13 (2001), 5998– 6006.87. Mori, K., Yasutomi, Y.,Ohgimoto, S. et al.Quintupledeglycosylation mutant of simian immunodeficiency virusSIVmac239 in rhesus macaques : robust primary replication,tightly contained chronic infection, and elicitation of potentimmunity against the parental wild-type strain. J. Virol. 75 : 9(2001), 4023–8.88. Reitter, J. N., Means, R. E. & Desrosiers, R. C. A role forcarbohydrates in immune evasion in AIDS. Nat.Med. 4 : 6(1998), 679–84.89. Schubert, U., Anton, L. C., Bacik, I., et al. CD4 glycoproteindegradation induced by human immunodeficiency virus type 1Vpu protein requires the function of proteosomes and theubiquitin-conjugating pathway. J. Virol. 72 : 3 (1998), 2280–8.90. Willey, R. L., Maldarelli, F., Martin, M. A. & Strebel, K.Human immunodeficiency virus type 1 Vpu protein inducesrapid degradation of CD4. J. Virol. 66 : 12 (1992), 7193–200.91. Conte,M.R.&Matthews,S.Retroviralmatrixproteins : astructuralperspective. Virology 246 : 2 (1998), 191–8.92. Ono, A., Orenstein, J. M. & Freed, E. O. Role of the Gag matrixdomain in targeting human immunodeficiency virus type 1assembly. J. Virol. 74 : 6 (2000), 2855–66.93. Ono, A. & Freed, E. O. Plasma membrane rafts play a criticalrole in HIV-1 assembly and release. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A. 98 : 24 (2001), 13925–30.94. Nguyen, D. H. & Hildreth, J. E. Evidence for budding of humanimmunodeficiency virus type 1 selectively from glycolipidenrichedmembranelipidrafts. J.Virol.74 : 7(2000), 3264–72.95. Zimmerman, C., Klein, K. C., Kiser, P. K. et al. Identification ofa host protein essential for assembly of immature HIV-1 capsids.Nature 415 : 6867 (2002), 88–92.96. Gamble,T. R.,Yoo, S.,Vajdos,F.F. et al.Structure of thecarboxylterminal dimerization domain of the HIV-1 capsidprotein. Science 278 : 5339 (1997), 849–53.97. Franke, E. K., Yuan, H. E. & Luban, J. Specific incorporation ofcyclophilin A into HIV-1 virions. Nature 372 : 6504 (1994),359–62.98. Grattinger, M., Hohenberg, H., Thomas, D., Wilk, T., Muller, B.and Krausslich, H. G. In vitro assembly properties of wildtypeand cyclophilin-binding defective human immunodefi- ciencyvirus capsid proteins in the presence and absence of cyclophilinA. Virology 257: 1 (1999), 247–60.99. Berkowitz, R., Fisher, J. & Goff, S. P. RNA packaging. Curr.Top. Microbiol. Immunol. 214 (1996), 177–218.100. Basrur, V., Song, Y., Mazur, S. J. et al. Inactivation of HIV-1nucleocapsid protein P7 by pyridinioalkanoyl thioesters.Characterization of reaction products and proposed mechanismof action. J. Biol. Chem. 275 : 20 (2000), 14890–7.101. Huang, M.,Maynard, A.,Turpin, J. A. et al. Anti-HIV agentsthat selectively target retroviral nucleocapsid protein zinc fingerswithout affecting cellular zinc finger proteins. J. Med. Chem. 41: 9 (1998), 1371–81.102. Pornillos, O., Garrus, J. E. & Sundquist, W. I. Mechanisms ofenveloped RNA virus budding. Trends. Cell Biol. 12 : 12(2002), 569–79.103. Demirov,D. G., Ono, A., Orenstein, J. M. & Freed, E.O.Overexpression of the N-terminal domain of TSG101 inhibitsHIV-1 budding by blocking late domain function. Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 99 : 2 (2002), 955–60.104. Garrus, J. E., von Schwedler, U. K., Pornillos,O.W. et al.Tsg101 andthe vacuolar protein sortingpathwayare essentialforHIV- 1 budding. Cell 107 : 1 (2001), 55–65.105. Freed, E.O.&Martin,M.A.Domainsof thehumanimmunodeficiencyvirus type 1 matrix and gp41 cytoplasmic tail requiredfor envelope incorporation into virions. J. Virol. 70 (1995), 341–51.106. Bour, S., Schubert, U. & Strebel, K. The human immunodeficiencyvirus type 1 Vpu protein specifically binds to thecytoplasmic domain of CD4 : implications for the mechanism ofdegradation. J. Virol. 69 : 3 (1995), 1510–20.107. Geraghty, R. J. & Panganiban, A. T.Human immunodeficiencyvirus type 1 Vpu has a CD4- and an envelope glycoproteinindependent function. J. Virol. 67 : 7 (1993), 4190–4.108. Khan, M. A., Aberham, C., Kao, S. et al. Human immunodeficiencyvirus type 1 Vif protein is packaged into thenucleoprotein complex through an interaction with viralgenomic RNA. J. Virol. 75 : 16 (2001), 7252–65.109. Sheehy, A. M., Gaddis, N. C., Choi, J. D. & Malim, M. H.Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and issuppressed by the viral Vif protein. Nature 418 : 6898 (2002),646–50.110. Cohen, E. A., Dehni, G., Sodroski, J. G. & Haseltine, W. A.Human immunodeficiency virus vpr product is avirionassociated regulatory protein. J. Virol. 64 : 6 (1990),3097–9.111. Felzien, L. K.,Woffendin, C.,Hottiger,M.O.,Subbramanian,R.A., Cohen, E. A. & Nabel, G. J. HIV transcriptional activationby the accessory protein, VPR, is mediated by the p300coactivator. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 : 9 (1998), 5281–6.112. He, J., Choe, S., Walker, R., Di Marzio, P., Morgan, D. O. &Landau, N. R. Human immunodeficiency virus type 1 viralРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2-18 Стивен Зайхнерprotein R (Vpr) arrests cells in the G2 phase of the cell cycle byinhibiting p34cdc2 activity. J. Virol. 69 : 11 (1995), 6705–11.113. Kestler, H.W.D., Ringler,D. J.,Mori,K. et al. Importance of thenef gene for maintenance of high virus loads and fordevelopment of AIDS. Cell 65 : 4 (1991), 651–62.114. Deacon, N. J., Tsykin, A., Solomon, A. et al. Genomic structureof an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusiondonor and recipients. Science 270 : 5238 (1995), 988–91.115. Baba, T. W., Jeong, Y. S., Pennick, D., Bronson, R., Greene, M.F. & Ruprecht, R. M. Pathogenicity of live, attenuated SIV aftermucosal infection of neonatal macaques. Science 267 : 5205(1995), 1820–5.116. Garcia, J. V. & Miller, A. D. Serinephosphorylationindependent downregulation of cell-surfaceCD4 by nef. Nature 350 : 6318 (1991), 508–11.117. Piguet, V.,Gu, F., Foti, M. et al. Nef-induced CD4 degradation :a diacidic-based motif in Nef functions as a lysosomal targetingsignal through the binding of beta-COP in endosomes. Cell 97 :1 (1999), 63–73.118. Collette, Y.,Dutartre, H., Benziane, A. et al. Physical andfunctional interaction of Nef with Lck. HIV-1 Nef-induced T-cell signaling defects. J. Biol. Chem. 271 : 11 (1996), 6333–41.119. Schwartz, O.,Marechal, V., Le Gall, S., Lemonnier, F. & Heard,J. M. Endocytosis of major histocompatibility complex class Imolecules is induced by the HIV-1Nef protein.Nat.Med. 2 : 3(1996), 338–42.120. Collins, K. L., Chen, B. K., Kalams, S. A., Walker, B. D. &Baltimore, D. HIV-1 Nef protein protects infected primary cellsagainst killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature 391 : 6665(1998), 397–401.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3Иммунология ВИЧ-инфекции у детейЭлизабет Макфарланд, M.D.Кафедра детских инфекционных болезней,Центр медицинских наук Колорадского университета,Денвер, шт. КолорадоВИЧ-1 вызывает тяжелое поражение иммунной системы,что приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита(СПИДа). Это поражение обусловленопрямым повреждающим действием вируса на зараженнуюклетку, влиянием вируса и его компонентов на ещене зараженные клетки и хронической активацией иммуннойсистемы в ответ на инфекцию. Поскольку работаиммунной системы построена на межклеточном взаимодействии,нарушение функции клеток, зараженных ВИЧ-1,вызывает нарушение функции и других клеток. При этомВИЧ-1 поражает именно те клетки, которые играютключевую роль в иммунном ответе на вирусную инфекцию,и лишает организм способности формировать эффективныйиммунный ответ.3.1. Введение3.1.1. ЗаражениеБольшинство взрослых и подростков заражаются ВИЧ врезультате попадания вируса на слизистые. Вероятно,этот же механизм играет главную роль и при передачевируса от матери к ребенку в перинатальном периодеили во время грудного вскармливания. Эксперименты свведением во влагалище макак вируса иммунодефицитаобезьян, применяемого для создания модели ВИЧ-инфекцииу экспериментальных животных, позволили понять,как происходит заражение ВИЧ-1 [1]. В течение 48часов после контакта с ВИЧ-1 дендритные клетки слизистойпереносят вирус в регионарные лимфоузлы. В лимфоузлахв результате межклеточных взаимодействийвирус передается от дендритных клеток Т-хелперам(лимфоцитам CD4), в которых вирус размножается.Через 4–14 дней в крови и лимфоидных органах по всемуорганизму обнаруживается большое количество свободноговируса и инфицированных им T-лимфоцитов.В первые недели после заражения у взрослых и, вероятно,у подростков концентрация ВИЧ в крови быстрорастет, но затем резко снижается и достигает постоянногоуровня примерно через 6 месяцев после заражения.Появление в крови цитотоксических Т-лимфоцитов, сенсибилизированныхк ВИЧ-1, совпадает по срокам с началомснижения концентрации ВИЧ в плазме и отмечаетсяуже через 6 недель после заражения [2]. ЦитотоксическиеТ-лимфоциты появляются раньше, чем нейтрализующиеантитела; это заставляет предположить, чтоименно клеточный иммунитет играет ведущую роль вснижении концентрации ВИЧ в крови. Эксперименты сискусственным снижением количества лимфоцитов CD8у животных показали, что увеличение количества лимфоцитовCD8 сопровождается снижением уровня виремии[3, 4]. Нейтрализующие антитела и антителозависимаяклеточная цитотоксичность появляются позже.Неспецифический иммунитет также участвует в сниженииконцентрации ВИЧ-1 в плазме. Лимфоциты CD8секретируют вещества, которые подавляют репродукциюВИЧ без ограничения по HLA [5]. Для синтеза этих веществне требуется предшествующего контакта с антигеном.Ведущая роль среди них принадлежит β-хемокинам(белкам RANTES, макрофагальному воспалительномубелку-1), которые конкурируют с ВИЧ-1 за связывание скорецепторами на моноцитах и таким образом ограничиваютпоступление вируса в клетки [6]. Недавно обнаруженаеще одна группа веществ, секретируемых лимфоцитамиCD8 и играющих важную роль в противовирусномответе — α-дефенсины 1, 2 и 3.Гораздо меньше известно о том, как реагирует наВИЧ иммунная система новорожденных; возможно, инфекцияу них развивается иначе, чем у взрослых. У большинствановорожденных максимальная концентрациявируса в крови приходится на первые 1–2 месяца жизни,но в отличие от взрослых в последующие несколькомесяцев уровень виремии снижается незначительно [8].У некоторых детей с быстрым прогрессированиемзаболевания концентрация вируса в крови на первомгоду жизни вовсе не снижается. При медленномпрогрессировании заболевания концентрация вирусаснижается, но, как правило, не более чем в 3–10 раз отисходной.Предложены различные объяснения, почему у некоторыхноворожденных, заразившихся вертикальнымпутем, не происходит выраженного снижения концентрациивируса в крови. Согласно одному из них, иммуннаясистема новорожденного незрелая и не может обеспечитьполноценный ответ на инфекцию. Исследованияпоказали, что при перинатальном заражении специфичныек ВИЧ цитотоксические T-лимфоциты появляютсяпозже, чем обычно, и лишь в редких случаях иммунныйответ возникает раньше, чем ребенку исполнится 6 месяцев[9, 10]. У детей, доживших до 2 лет, уровень специфичныхк ВИЧ цитотоксических T-лимфоцитов сопоставимс уровнем, наблюдаемым у взрослых [11]. Антителозависимаяклеточная цитотоксичность у грудных детей3-1

3-2 Элизабет Макфарландтакже ослаблена [12]. Несмотря на относительно неразвитыйиммунный ответ на ВИЧ-1, у некоторых детеймладше 6 месяцев лейкоциты периферической кровимогут подавлять размножение ВИЧ-1 в культуре клеток[13]. Возможно, это связано с секрецией факторов неспецифическойзащиты, упомянутых выше. Как правило, утаких детей заболевание прогрессирует медленнее [13].Другое объяснение относительно высокой концентрацииВИЧ при вертикальном пути заражения — этопередача штаммов вируса, которые мутировали, чтобыускользнуть от действия иммунной системы матери. Посколькуребенок наследует половину материнских аллелейHLA, вирус, адаптировавшийся к иммунной системематери, несет меньше антигенных детерминант, которыеспособны образовывать комплексы с молекулами HLA ираспознаваться его иммунной системой. Доказана передачамутантных штаммов вируса от матери ребенку [14].Тот факт, что у грудных детей с быстрым течением заболеваниямутации ВИЧ выявляются реже, также наводитна мысль, что репродукция ВИЧ у них в меньшей степениподвержена действию иммунной системы [15, 16].3.1.2. Хроническая персистенция ВИЧ. Прогрессирующаяи непрогрессирующая ВИЧ-инфекцияНесмотря на реакцию иммунной системы, ВИЧ-1 продолжаетразмножаться, повреждая иммунную систему ивызывая описанные ниже нарушения. В бессимптомнуюфазу происходит активная репродукция ВИЧ в лимфоузлах,в герминативных центрах которых можно обнаружитьбольшое количество комплексов вирус-антитело,связанных с фолликулярными дендритными клетками[17]. Исследования in vitro показали, что ВИЧ, связанныйс этими клетками, интенсивно заражает лимфоциты CD4[18]. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции изменяетсяструктура лимфоузла: полностью нарушается строениегерминативных центров. Продолжающаяся репродукциявируса приводит к генерализованной активации иммуннойсистемы, в результате которой большое число Т-лимфоцитов подвергается апоптозу и ускоряется обновлениепопуляции T-лимфоцитов. Кроме того, не исключено,что нарушается образование новых Т-лимфоцитовв тимусе. В конце концов, иммунная система становитсянеспособной бороться с возбудителями инфекций.У ВИЧ-инфицированных взрослых и детей даже напоздних стадиях болезни сохраняются цитотоксическиеТ-лимфоциты, специфичные к ВИЧ. Однако на этой стадиипролиферация клеток в ответ на ВИЧ заметно сниженаили ее вообще не происходит. Возможно, это обусловленоотносительной недостаточностью ответа состороны Т-хелперов (лимфоцитов CD4) [2]. Угнетениефункции этих клеток приводит к нарушению эффекторногозвена иммунной системы. Высокая концентрацияВИЧ в крови обусловлена подавлением пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на вирус, опосредованным неизвестнымипока механизмами [19]. Кроме того, вирус избирательнопоражает именно специфичные к ВИЧ Т-хелперы[20]. Таким образом, ВИЧ устраняет именно те Т-лимфоциты,которые создают иммунный ответ против него.Таблица 3.1. Механизмы ускользания ВИЧ от действияиммунной системыМутации, препятствующие распознаванию ВИЧ цитотоксическимиТ-лимфоцитамиМутации, препятствующие связыванию ВИЧ с нейтрализующимиантителамиСвойственная ВИЧ устойчивость к нейтрализующему действиюиммунной системыСнижение экспрессии антигенов HLA класса I (обусловленодействием вирусных белков, например Nef, на зараженнуюклетку)Избирательное заражение и разрушение лимфоцитовCD4, специфичных к ВИЧНарушение синтеза цитокинов (ИЛ-2, интерферона γ, ИЛ-12,ИЛ-10)Существуют и другие механизмы, позволяющиеВИЧ-1 ускользать от действия иммунной системы (таблица3.1). Высокая изменчивость ВИЧ обусловливаетобразование вирусных частиц с постоянно меняющимисяантигенными детерминантами, которые не связываются смолекулами HLA класса I и поэтому не презентируютсяцитотоксическим Т-лимфоцитам и не распознаются ими [2].Фенотип специфичных к ВИЧ цитотоксических Т-лимфоцитовотличается от фенотипа цитотоксических Т-лимфоцитов при других хронических вирусных инфекциях,что заставляет предположить, что эти клетки неспособны полноценно функционировать как эффекторные[21–23]. Один из белков ВИЧ — Nef — снижаетэкспрессию молекул HLA класса I на мембране зараженныхклеток, а без этих молекул цитотоксические Т-лимфоцитыне способны распознавать и убивать зараженныеклетки [24]. Особенности белков внешней оболочки придаютВИЧ-1 устойчивость к действию нейтрализующихантител [25].У небольшого числа взрослых и детей ВИЧ-инфекцияне прогрессирует в течение 10 и более лет; концентрацияВИЧ в крови таких больных, как правило, низкая.Такое течение ВИЧ-инфекции называют замедленнымпрогрессированием. Оно обусловлено особенностями каквируса, так и больного. У некоторых из этих больныхобнаруживают вариант ВИЧ с делецией в гене nef, которая,возможно, приводит к снижению патогенностивируса [26]. Наличие у больного определенных аллелейHLA или мутаций генов, кодирующих клеточные белки,играющие важную роль в жизненном цикле ВИЧ, такжезамедляет прогрессирование болезни [27]. У больных сзамедленным прогрессированием ВИЧ-инфекции чащепроисходит пролиферация лимфоцитов, специфичных кВИЧ, и выше число специфичных к ВИЧ цитотоксическихT-лимфоцитов [2]. Другие особенности иммуннойсистемы также могут способствовать лучшему контролюнад вирусом. Данные исследований, посвященных иммунномуответу у больных с замедленным прогрессированиемВИЧ-инфекции, указывают на возможностьвлияния на естественный иммунный ответ на ВИЧ, котороеповысило бы его эффективность и замедлило прогрессированиезаболевания.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-33.1.3. Эффекты антиретровирусной терапииИсследования на взрослых больных в острой лихорадочнойфазе подтверждают, что лечение ВИЧ-инфекцииспособствует улучшению иммунного ответа. В небольшомисследовании показано, что у больных, которым впервые недели после заражения была назначена антиретровируснаятерапия, отмечалась намного более выраженнаяпролиферация специфичных к ВИЧ-1 лимфоцитов,чем у больных, не получавших лечения [28]. У пяти извосьми человек, которым впоследствии отменили антиретровируснуютерапию под наблюдением врача, в течениенескольких месяцев показатели иммунного ответабыли выше, а концентрация вируса в крови — ниже, чемв исторической контрольной группе. Хотя это испытаниебыло очень маленьким, и прежде, чем прийти к окончательнымвыводам, нужно провести дополнительныеконтролируемые испытания с бόльшим числом участников,эти данные все же позволяют надеяться, что такоелечение улучшит иммунный ответ при ВИЧ-инфекции.Не известно, оказывает ли раннее начало антиретровируснойтерапии у грудных детей такой же эффект наиммунную систему, как у взрослых. Если у детей младше3 месяцев на фоне антиретровирусной терапии удавалосьподавить репродукцию вируса, то впоследствии у них необнаруживали иммунный ответ на ВИЧ-1 [10, 29]. Приобследовании этих детей в возрасте 12–15 месяцев у нихне обнаружено ни гуморального, ни клеточного иммунитетак ВИЧ-1, тогда как реакция на другие антигеныбыла нормальной. Тем не менее, у таких детей возможениммунный ответ на ВИЧ-1: после отмены антиретровируснойтерапии у них быстро появляются специфичные кВИЧ антитела [30]. У детей, которым лечение былоначато после 3–6 месяцев, обнаруживают более высокоечисло специфических цитотоксических лимфоцитов CD8и больший уровень антител к ВИЧ [10]. Исследований, вкоторых грудные дети получали антиретровируснуютерапию во время острой лихорадочной фазы с последующимее прекращением не проводилось.3.2. Нарушения иммунной системы приВИЧ-инфекцииПри ВИЧ-инфекции страдает как клеточный, так и гуморальныйиммунитет и в результате повышается риск различныхинфекционных заболеваний (таблица 3.2). (Нормальноеразвитие иммунной системы описано в главе 1.)3.2.1. Клеточный иммунитетКлеточный иммунитет защищает от внутриклеточныхпаразитов, особенно вирусов, и препятствует развитиюзлокачественных новообразований. Нарушение клеточногоиммунитета у ВИЧ-инфицированных детей приводитк более тяжелому или рецидивирующему течениюинфекций, в том числе ветряной оспы и опоясывающеголишая, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, микобактериальныхинфекций и сальмонеллеза. По этой жепричине у ВИЧ-инфицированных детей чаще возникаютлимфомы и некоторые мягкотканные злокачественныеновообразования. Кроме того, при нарушениях клеточногоиммунитета страдает и гуморальный иммунитет.3.2.2. Нарушение функции Т-хелперовХарактерная черта ВИЧ-инфекции — снижение как абсолютногочисла, так и относительного содержания Т-хелперов (лимфоцитов CD4). ВИЧ использует находящийсяна поверхности Т-хелперов CD4 в качестве корецепторадля проникновения в клетку. В результате Т-хелперы становятся основной мишенью ВИЧ. По всейвероятности, снижение числа Т-хелперов и нарушение ихфункции вызваны как прямым, так и непрямым повреждающимдействием ВИЧ на клетку. По мере снижениячисла лимфоцитов CD4 возрастает риск оппортунистическихинфекций (главы 4 и 5).Нарушение функции лимфоцитов CD4 предшествуетснижению их абсолютного числа. Обычно для выявлениянарушений функции Т-хелперов оценивают пролиферациюлимфоцитов в ответ на стимуляцию. При бессимптомнойВИЧ-инфекции у детей, длящейся больше 2 лет,наблюдается снижение пролиферации лимфоцитов вответ на типичные стимуляторы (столбнячный и дифтерийныйанатокины, антигены Candida spp.). При наличииклинических проявлений пролиферация лимфоцитовснижается раньше [31]. По мере нарастания иммунодефицитапроисходит снижение пролиферативного ответана специфические антигены, затем на аллоантигены и,наконец, на митогены (вещества, которые стимулируютпролиферацию Т-лимфоцитов независимо от их антигеннойспецифичности) [32].При ВИЧ-инфекции нарушается секреция цитокиновлимфоцитами CD4 [33]. Основное нарушение, как у детей,так и у взрослых — снижение секреции ИЛ-2 и интерферонаγ в ответ на стимуляцию [34]. Поскольку этицитокины играют важную роль в запуске клеточногоиммунного ответа, то снижение их секреции может приводитьк нарушению этого звена иммунитета.Кожные пробы, основанные на аллергических реакцияхзамедленного типа, позволяют оценить состояниеклеточного иммунитета в целом. При проведении такихпроб на поздних стадиях ВИЧ-инфекции снижена реакцияна столбнячный анатоксин, антигены вируса кори,Candida spp. и другие антигены, с которыми уже сталкиваласьиммунная система [35]. Туберкулиновые пробы утаких больных недостоверны.При ВИЧ-инфекции изменяется фенотип лимфоцитовCD4, который зависит от соотношения поверхностныхбелков, определяющих функцию клетки. По изменениюсоотношения поверхностных белков можно оцениватьизменения фенотипа клетки. Наиболее заметно увеличениечисла клеток памяти (T-лимфоцитов, несущих маркерCD45RO) по отношению к девственным Т-лимфоцитам(CD45RA, CD62L) [36, 37]. Но, поскольку у ВИЧинфицированныхдетей снижено абсолютное число лимфоцитовCD4, то имеется абсолютный дефицит обоихтипов клеток. Относительное нарастание числа клетокпамяти может быть связано с хронической стимуляциейперсистирующим ВИЧ или нарушением образованиядевственных лимфоцитов в тимусе. Утрата девственныхлимфоцитов нарушает способность иммунной системыбороться с новыми микроорганизмами.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-4 Элизабет МакфарландТаблица 3.2. Нарушения иммунной системы при ВИЧ-инфекцииКлеточный иммунитетОтрицательные кожные пробы, основанные на аллергических реакциях замедленного типаТ-лимфоцитыСнижение абсолютного числа лимфоцитов CD4 (Т-хелперов)Повышение относительного содержания лимфоцитов CD8 (цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-супрессоров)Снижение соотношения T-хелперов (CD4) и T-супрессоров (CD8)Снижение числа девственных лимфоцитов (лимфоцитов CD45RA/CD62L)Повышение относительного содержания клеток памяти (лимфоцитов CD45RO)Повышение относительного содержания лимфоцитов CD8 со сниженной способностью к пролиферации (фенотипCD28 – CD95 + )Повышение числа активированных лимфоцитов CD8 (лимфоциты с фенотипом CD38/HLA-DR)Снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами и митогенамиНарушение синтеза цитокинов (см. ниже)NK-клеткиСнижение числа NK-клеток (фенотип CD16/CD56)Снижение цитотоксической активности NK-клетокАнтигенпредставляющие клетки (моноциты и дендритные клетки)Сниженная стимуляция пролиферации Т-лимфоцитов после презентации антигенаСнижение экспрессии молекул HLA-DRНарушение синтеза цитокиновФагоцитыМоноцитыСнижение разрушения старых эритроцитов в селезенкеСнижение экспрессии Fc-рецепторовСнижение способности к хемотаксисуСнижение способности к уничтожению фагоцитированных возбудителейСнижение продукции кислородных радикаловНейтрофилыНейтропенияСниженная или повышенная способность к хемотаксисуСнижение антистафилококковой активностиСнижение или повышение фагоцитозаИзменение соотношения рецепторов и молекул адгезии на клеточной мембранеГуморальный иммунитетB-лимфоцитыСнижение числа плазматических клеток (CD23/CD62L; CD21↑)Поликлональная активация B-лимфоцитовНарастание спонтанной секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитамиСнижение секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитами после стимуляцииНарастание уровней IgG, IgA, IgMСнижение синтеза специфических антителСнижение синтеза антител в ответ на вакцинацию против гепатита B, Haemophilus influenzae типа B,кори, гриппаСнижение титра уже имевшихся антител против дифтерии, столбняка, кори и Candida spp.ЦитокиныСнижение продукции ИЛ-2, интерферона γСнижение продукции ИЛ-12Снижение продукции интерферона αНарастание продукции ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей αНарастание продукции ИЛ-10, трансформирующего фактора роста βРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-53.2.3. Нарушение функции цитотоксическихТ-лимфоцитов и Т-супрессоровЦитотоксические T-лимфоциты и T-супрессоры (лимфоцитыCD8) обладают направленной цитотоксическойактивностью в отношении инфицированных и опухолевыхклеток и секретируют вещества, которые подавляютрост некоторых возбудителей. Кроме того, они отвечаютза подавление иммунного ответа после того, как возбудительбудет уничтожен.Во время острой лихорадочной фазы происходит резкоенарастание числа лимфоцитов CD8, вероятно, обусловленноеих участием в первичном иммунном ответена ВИЧ-1. Пролиферация специфичных к ВИЧ лимфоцитовCD8 отмечается как при острой, так и при хроническойинфекции [38–40]. В результате относительное иабсолютное число лимфоцитов CD8 остается высоким,особенно у больных с симптомами ВИЧ-инфекции. Повышенноечисло лимфоцитов CD8 может быть связаносо снижением соотношения лимфоцитов CD4 и лимфоцитовCD8 (в норме оно больше 1), что может отмечатьсяеще до того, как произойдет значительное снижениелимфоцитов CD4. На поздних стадиях ВИЧ-инфекцииабсолютное число лимфоцитов CD8 может снижатьсяв результате лимфопении. Большинство лимфоцитовCD8 имеют фенотип активированных клеток(CD38, HLA-DR) или клеток памяти (CD45RO) [41, 42].У ВИЧ-инфицированных значительная часть лимфоцитовCD8 имеет фенотип клеток со сниженной способностьюк пролиферации и готовых к апоптозу [43–46].3.2.4. Нарушение функции NK-клетокNK-клетки обеспечивают раннюю антигеннезависимуюцитотоксичность против инфицированных и опухолевыхклеток (см. главу 1). У ВИЧ-инфицированных число NKклетокменьше, чем у здоровых людей, и снижается помере прогрессирования заболевания [47–49]. Уже наранних стадиях ВИЧ-инфекции как у детей, так и увзрослых выявляют снижение цитолитической активностиNK-клеток и синтеза ими интерферона γ [48, 50, 51].Под действием цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15) in vitroфункция NK-клеток восстанавливается, что указывает навозможную роль цитокинов в патогенезе нарушения ихфункции и на возможность восстановления их функции спомощью иммунотерапии [52].3.2.5. Нарушение функции антигенпредставляющихклетокЧтобы лимфоциты могли осуществлять специфическийответ на антиген, он должен быть представлен им антигенпредставляющимиклетками, такими как моноциты,макрофаги или дендритные клетки, в комплексе с HLAкласса I или II (см. главу 1). Считается, что тип иммунногоответа зависит от того, в каком виде антигенпредставляющиеклетки презентируют антиген и какие цитокиныпри этом секретируют. Моноциты экспрессируютCD4 и корецепторы ВИЧ-1 и поэтому могут поражатьсяВИЧ, что приводит нарушению функции и дальнейшемураспространению вируса. На поверхности дендритныхклеток также имеется специфическая молекула, котораясвязывает ВИЧ, это облегчает проникновение вируса влимфоциты CD4 [53, 54]. У ВИЧ-инфицированныхвзрослых снижено количество дендритных клеток в периферическойкрови [55–57]. При инфекции, вызваннойВИЧ-1, снижается способность дендритных клеток имоноцитов ВИЧ-инфицированных индуцировать пролиферациюT-лимфоцитов [58, 59].При ВИЧ-инфекции нарушается секреция цитокиновмоноцитами и дендритными клетками. ИЛ-12 — цитокин,секретируемый антигенпредставляющими клеткамии стимулирующий клеточный иммунный ответ. ПриВИЧ-инфекции механизмы регуляции синтеза ИЛ-12нарушены, а его уровень снижен [60]. В зараженныхВИЧ моноцитах, как in vitro, так и, по-видимому, in vivo,снижена секреция ИЛ-12 [61]. Более того, в результатевлияния на другие цитокины и корецепторы ВИЧ-инфекцияподавляет продукцию ИЛ-12 другими, незараженными,клетками [62–67]. Поскольку интерлейкин-12стимулирует клеточный иммунитет, то возможно, чтоснижение его продукции играет роль в нарушении клеточногоиммунитета при ВИЧ-инфекции [68, 69]. В дендритныхклетках у ВИЧ-инфицированных взрослыхснижен синтез интерферона α — важного компонентанеспецифического иммунного ответа на инфекции [55,70]. В зараженных in vitro моноцитах, лимфоцитах и моноцитахпериферической крови и в мозге ВИЧ-инфицированныхповышается продукция фактора некроза опухолейα, кроме того, повышается его уровень в сыворотке.Возможно, что повышенные уровни факторовнекроза опухолей α и β в сыворотке способствуют развитиюВИЧ-кахексии, хотя больше данных за то, что онивызывают ВИЧ-энцефалопатию. У ВИЧ-инфицированныхповышены уровни провоспалительных цитокинов(ИЛ-1β и ИЛ-6) и противовоспалительных цитокинов(ИЛ-10, трансформирующего фактора роста β) [33, 71].Некоторые из этих цитокинов могут стимулировать репродукциюВИЧ. Нарушение соотношения цитокиновтакже нарушает иммунный ответ.3.2.6. Нарушение функции фагоцитовФагоциты поглощают и убивают внеклеточных паразитов(таких как бактерии и грибы) и образуют гранулемы,что позволяет локализовать очаг инфекции. При ВИЧинфекцииснижается способность макрофагов и нейтрофиловк хемотаксису, уничтожению фагоцитированныхмикроорганизмов и продукции кислородных радикалов;возможно, что именно поэтому у ВИЧ-инфицированныхплохо образуются гранулемы. [59].Нейтрофилы уничтожают бактерии и грибы. Нейтропения,которая часто возникает на поздних стадиях ВИЧинфекции,обусловлена как токсическим действием лекарственныхсредств, так и влиянием самой ВИЧ-инфекции.При ВИЧ-инфекции снижается бактерицидная активностьнейтрофилов, их способность к фагоцитозу,хемотаксису, продукции кислородных радикалов и изменяетсясоотношение рецепторов и молекул адгезии наклеточной мембране [72–74].Гуморальный иммунитетГуморальный иммунитет при ВИЧ-инфекции нарушаетсякак у взрослых, так и (в большей степени) у детей. Ужена ранних стадиях ВИЧ-инфекции дети чаще болеютбактериальными инфекциями различной тяжести. Вероятно,это связано с тем, что при ВИЧ-инфекции наруша-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-6 Элизабет Макфарландется синтез антител против новых антигенов еще до того,как ребенок столкнется со многими важными возбудителями.У взрослых могут сохраняться B-клетки памятипротив многих инфекций, образовавшиеся еще до ВИЧинфекции.При повторном контакте с возбудителем инфекцииэти клетки могут вырабатывать защитные антитела,по крайней мере, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.Гипергаммаглобулинемия — важное проявлениеВИЧ-инфекции, особенно у детей. В то же время у некоторыхдетей и взрослых при ВИЧ-инфекции развиваетсягипогаммаглобулинемия.3.2.7. Нарушение функции B-лимфоцитовВИЧ-1 не заражает B-лимфоциты, однако функция этихклеток при ВИЧ-инфекции заметно страдает, возможно,из-за прямого повреждающего действия вирусного белкаgp120, нарушения баланса цитокинов и нарушенияфункции лимфоцитов CD4. У небольшого числа больных,как правило, на поздних стадиях болезни, возникаетгипогаммаглобулинемия [75]. Гораздо чаще происходитнеспецифическая поликлональная активация B-лимфоцитов,приводящая к гипергаммаглобулинемии [76].У многих ВИЧ-инфицированных грудных детей к 6 месяцамповышается уровень IgG, особенно подклассов IgG1и IgG2 (таблица 3.3) [77]. Наблюдается также повышениеIgA и IgM, особенно у грудных детей с быстропрогрессирующимтечением заболевания [77]. ИсследованияB-лимфоцитов in vitro показали, что при ВИЧ-инфекцииповышается спонтанная секреция иммуноглобулинови пролиферация, но снижается секреция специфическихиммуноглобулинов и пролиферация в ответ наизвестные антигены и специфичные для B-лимфоцитовмитогены [76]. Большинство B-лимфоцитов синтезируютполиклональные низкоаффинные антитела, не направленныепротив какого-либо определенного микроорганизма,хотя 20–40% клеток синтезируют антитела к ВИЧ[78]. Зачастую эти антитела не нейтрализуют ВИЧ,циркулирующий в крови одновременно с ними, однакомогут нейтрализовать ВИЧ, выделенный на ранних стадияхболезни. Есть данные, что белок gp120 выступаеткак суперантиген для B-лимфоцитов, несущих особыйтип вариабельного участка тяжелой цепи иммуноглобулина,что приводит к чрезмерной стимуляции этих клеток[79]. Повышенные уровни ИЛ-10 и ИЛ-15 также приводятк гипергаммаглобулинемии [80, 81].3.2.8. Нарушение синтеза специфическихантителНесмотря на гипергаммаглобулинемию, у ВИЧ-инфицированныхдетей имеется функциональная гипогаммаглобулинемия,поскольку у них снижен синтез специфическихантител при первичном и вторичном иммунномответе. Снижен гуморальный ответ как на T-зависимые,так и на T-независимые антигены. Исследования показали,что у детей младше 2 лет с бессимптомной ВИЧинфекциейвторичный гуморальный ответ (например, настолбнячный и дифтерийный анатоксины и антигеныCandida spp.) у ВИЧ-инфицированных почти такой же,как и у здоровых детей [31]. У ВИЧ-инфицированныхдетей старше 2 лет, не получающих лечения, уровеньантител в ответ на стимуляцию этими же антигенамиснижен даже при нормальном уровне лимфоцитов CD4[31]. У ВИЧ-инфицированных детей снижен ответ навакцинацию против гепатита B, кори, гриппа иHaemophilus influenzae типа B [82–85]. По мерепрогрессирования заболевания происходит снижениечисла B-лимфоцитов, преимущественно B-лимфоцитов,отвечающих на антиген (фенотип CD23/CD62L; CD21 ↓ ),что приводит к снижению синтеза специфическихантител [86, 87]. Кроме того, из-за действия вирусногобелка gp120 и заражения лимфоцитов CD4 сниженастимуляция B-лимфоцитов T-хелперами [88].Таблица 3.3. Уровни иммуноглобулина в сыворотке (медиана и верхняя граница 95% доверительного интервала) уздоровых детей и при ВИЧ-инфекции (бессимптомной и сопровождающейся клиническими проявлениями)IgG (мг%)IgA (мг%)IgM (мг%)Возраст(месяцы)По [77] с изменениями.ЗдоровыеДетиБессимптомнаяВИЧ-инфекция0–1 554 + 757 836 +1091 952 + 11221–6 437 + 630 551 + 657 1360 + 15147–12 565 + 711 615 + 918 1893 + 242213–24 725 + 998 774 + 1120 2125 + 28550–1 16 + 30 16 + 27 54 + 691–6 24 + 32 27 + 39 74 + 987–12 27 + 68 26 + 42 141 + 19113–24 42 + 69 45 + 89 149 + 1880–1 47 + 78 47 + 77 103 + 1521–6 59 + 89 85 + 109 134 + 1597–12 79 + 104 108 + 134 167 + 18313–24 105 + 130 120 + 177 149 + 191ВИЧ-инфекцияс клиническими проявлениямиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-73.2.9. Косвенные показатели прогрессированияВИЧ-инфекции: диагностическая ценность числалимфоцитов CD4Важную роль в выборе оптимального лечения играюткосвенные показатели, позволяющие оценить риск прогрессированияВИЧ-инфекции еще до появления ее симптомов.Доказано, что концентрация вирусной РНК вплазме и относительное и абсолютное число лимфоцитовCD4 являются важными и независимыми маркерамипрогрессирования заболевания и эффективности терапии.Подсчет числа лимфоцитов CD4 широко используютдля оценки риска оппортунистических инфекций идля принятия решения об их профилактике.3.2.10. Методики определения относительного иабсолютного числа лимфоцитов CD4Стандартной методикой для определения числа лимфоцитовCD4 является анализ поверхностных маркеровлимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии содновременным проведением общего анализа крови постандартной методике [89]. Суть метода заключается вследующем: клетки периферической крови инкубируют смоноклональными антителами к белкам, находящимся наповерхности клеток, интересующих исследователя. Этиантитела имеют флюоресцентные метки, и при прохождениичерез цитофлюориметр под воздействием светакаждая метка флюоресцирует с определенной длинойволны. Для определения числа лимфоцитов CD4 используютантитела к CD3 — поверхностному белку T-лимфоцитови к CD4 — маркеру T-хелперов. В итоге получаютотносительное число Т-хелперов (долю лимфоцитовCD4 от общего числа T-лимфоцитов, выраженную впроцентах). Чтобы получить абсолютное число Т-хелперов,нужно умножить полученный показатель на числолимфоцитов, полученное в общем анализе крови:Абсолютное число лимфоцитов CD4 = число лимфоцитов× CD3/CD4 (%) = число лейкоцитов в общем анализекрови × лимфоциты (%)×CD3/CD4 (%)Чтобы устранить различия, возникающие при подсчетечисла лимфоцитов CD4, Служба общественногоздравоохранения США создала подробное руководствопо методике этого исследования [89]. Недавно появилисьпроточные цитофлюориметры, которые могут сразу жеопределять абсолютное число лимфоцитов CD4 и нетребуют дополнительного проведения общего анализакрови [90].Во многих лабораториях подсчитывают не тольколимфоциты CD4, но и другие типы клеток, напримерцитотоксические Т-лимфоциты и T-супрессоры (CD3/CD8) иB-лимфоциты (CD19). Это позволяет рассчитать соотношениеCD4/CD8. Раньше это соотношение использовалоськак ранний маркер иммунных нарушений исчиталось одним из ключевых критериев в диагностикеСПИДа, однако сейчас его применяют реже.На результаты подсчета числа лимфоцитов CD4влияют различные биологические и технические факторы.Так, расчет числа лимфоцитов CD4 производитсяна основании трех независимых показателей (числа лейкоцитов,процентного содержания лимфоцитов и процентногосодержания лимфоцитов CD4), каждый из которыхможет послужить источником ошибки [19]. Средибиологических факторов, влияющих на измерение —время суток, сопутствующие заболевания, иммунизацияи прием лекарственных средств, особенно глюкокортикоидов[91–94]. Число лимфоцитов CD4 изменяется втечение суток: оно меньше всего в полдень и большевсего вечером. Показано, что у ВИЧ-инфицированныхвзрослых с 8:00 до 16:00 (интервал, на который приходитсябольшая часть посещений врача) уровень лимфоцитовCD4 может увеличиться на 19% [19]. Лучше всеговсегда брать у больного кровь для исследования уровнялимфоцитов CD4 в одно и тоже время. При сопутствующихзаболеваниях и иммунизации общее число лейкоцитовможет как увеличиваться, так и уменьшаться, а вместес ним изменяется и число лимфоцитов CD4. Глюкокортикоидыснижают абсолютное число лимфоцитовCD4, особенно при назначении по поводу острых состояний(у взрослых показано преходящее снижение с900 до 300 мкл –1 ) [93, 94]. Но даже в отсутствие вышеперечисленныхфакторов у одного и того же больного состабильным течением заболевания абсолютное числолимфоцитов CD4 в отдельных образцах может различатьсяв среднем на 22% [92]. Относительное содержаниелимфоцитов CD4 в меньшей степени подверженоколебаниям, поскольку изменения числа лейкоцитов несопровождаются изменением лейкоцитарной формулы[95]. Учитывая вышеизложенное, нужно критическиотноситься к изменениям уровня лимфоцитов CD4, особенноесли исследование проводилось во время сопутствующегозаболевания или после вакцинации.3.2.11. Интерпретация уровня лимфоцитов CD4Оценивая уровень лимфоцитов CD4 у детей, нужно учитывать,что в норме число этих клеток постепенно снижаетсяв течение первых 6 лет жизни (см. главу 1). Числолимфоцитов CD4 лучше сравнивать с нормативными значениямидля данного возраста (см. главу 1 и рисунок 1.1).Наиболее заметно снижается абсолютное число лимфоцитовCD4, а их относительное содержание изменяется вменьшей степени [95].Регулярное определение числа лимфоцитов CD4имеет большое значение для выбора оптимальной тактикилечения ВИЧ-инфицированного ребенка (см. главу9). У детей рекомендуют исследовать как абсолютноечисло, так и относительное содержание лимфоцитовCD4; стадию ВИЧ-инфекции определяют по тому издвух показателей, который будет ниже. Поскольку уровеньлимфоцитов CD4 может значительно изменяться отизмерения к измерению, то все важные решения, например,о смене антиретровирусной терапии или о профилактикеоппортунистических инфекций, принимаюттолько после повторных исследований и с учетом влияниясопутствующих факторов. Стойкое снижение абсолютногочисла или относительного содержания лимфоцитовCD4 более чем на 50% считается достовернымпризнаком прогрессирования заболевания. Даже небольшоеснижение уровня лимфоцитов CD4 указываетна прогрессирование болезни, если сохраняется в течениедлительного времени.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-8 Элизабет Макфарланд3.2.12. Оценка прогноза заболевания и эффективноститерапии на основании уровнялимфоцитов CD4При ВИЧ-инфекции у детей число лимфоцитов CD4снижается со скоростью, превышающей скорость физиологическогоснижения числа лимфоцитов у здоровогоребенка [77, 96]. Длительное наблюдение за ВИЧ-инфицированнымидетьми в популяционных и проспективныхисследований с использованием здоровых детей в качествеконтрольной группы показало, что снижениеуровня лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции начинаетсяуже на третьем месяце жизни (рисунок 3.1) [96]. Этоотличие в первую очередь характерно для детей сбыстропрогрессирующим заболеванием, однако к 13–24месяцам даже у детей с бессимптомным течением ВИЧинфекцииуровни лимфоцитов CD4 становятся значительнониже, чем у здоровых детей (таблица 3.4) [77].Таблица 3.4. Абсолютное число лимфоцитов CD4 и CD8 (среднее ± стандартное отклонение) у здоровых детей и приВИЧ-инфекции (бессимптомной и сопровождающейся клиническими проявлениями)Лимфоциты CD4 (мкл –1 )ДетиВозраст(месяцы)ЗдоровыеБессимптомнаяВИЧ-инфекция0–1 2900 ± 1541 2580 ± 1501 2317 ± 1317ВИЧ-инфекция склиническими проявлениями1–6 3278 ± 1401 3482 ± 1234 1706 ± 12157–12 3051 ± 1285 2769 ± 1326 1951 ± 88213–24 2584 ± 1105 2030 ± 1481 1680 ± 1089Лимфоциты CD8 (мкл –1 )По [77] с изменениями.0–1 1418 ± 791 1404 ± 974 1499 ± 10461–6 1626 ± 985 1457 ± 709 1613 ± 9587–12 514 ± 300 394 ± 334 523 ± 26613–24 1374 ± 663 1902 ± 844 2242 ± 1290Рисунок 3.1. Динамика абсолютного числа лимфоцитов CD4 (мкл –1 ), полученная при проспективном наблюдении за ВИЧинфицированнымидетьми, заразившимися вертикальным путем, в первые полтора года жизни (среднее и 95% доверительныйинтервал). Закрашенные кружки означают группу из 31 ВИЧ-инфицированного ребенка, незакрашенные треугольники — 28здоровых детей. Интервал между точками — не менее 45 дней, p ≤ 0,05. Публикуется с разрешения Shearer et al. Ann. N. Y. Acad.Sci. 693 (1993), 35–51, [96].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-9Рисунок 3.2. Прогрессирование ВИЧ-инфекции в зависимости от исходного числа лимфоцитов CD4 (по классификации Центрапо контролю заболеваемости США). Расчетная выживаемость без прогрессирования ВИЧ-инфекции в зависимости отисходного числа лимфоцитов CD4 представлена в виде кривых Каплана—Мейера. А. Возраст детей на момент началаисследования — 3–12 месяцев. Б. Возраст детей на момент начала исследования — 12–30 месяцев. Соответствующие квартилидля исходного числа лимфоцитов CD4 указаны под каждым рисунком. Публикуется с разрешения Palumbo et al. J. Am. Med.Assoc. 279 (1998), 756–61 [98].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-10 Элизабет МакфарландАбсолютное число и относительное содержаниелимфоцитов CD4, а также скорость их снижения используютдля оценки прогноза течения ВИЧ-инфекции у детейи взрослых. Опубликованная в 1994 г. Центром поконтролю заболеваемости США классификация ВИЧинфекцииу детей младше 13 лет основывается как науровне лимфоцитов CD4, так и на клинической картине(см. главу 5, таблицу 5.3) [97]. Исходный уровень лимфоцитовCD4 и его изменения на фоне терапии позволяютпредсказывать течение заболевания независимо отконцентрации вирусной РНК в плазме [98–100]. Например,при уровне лимфоцитов CD4 не менее 1000 мкл –1 уребенка младше 12 месяцев или не менее 500 мкл –1 уребенка 12–30 месяцев риск прогрессирования заболеванияниже (рисунок 3.2) [98].При вертикальном пути заражения приблизительно у30% детей происходит быстрое прогрессирование ВИЧинфекции(см. главу 5). Как правило, лимфоциты этихдетей имеют фенотип, указывающий на нарушениефункции тимуса (выраженное снижение числа T-лимфоцитовCD4 и CD8 и B-лимфоцитов CD5) [101]. Числолимфоцитов CD4 резко падает и всего за 3 месяца можетснизиться до уровня, при котором повышается рискпневмоцистной пневмонии [102]. При медленном прогрессированииВИЧ-инфекции снижение числа лимфоцитовCD4 происходит постепенно.Исследование числа лимфоцитов CD4 имеет большоезначение для предсказания риска ряда оппортунистическихинфекций, позволяет взвесить все плюсы и минусыпрофилактики этих инфекций у данного ребенка и принятьрешение о начале профилактики. Стратегия профилактическихмероприятий у ВИЧ-инфицированных детейподробно рассмотрена в главе 11.3.3 Восстановление функции иммуннойсистемы при высокоактивной антиретровируснойтерапииОписанные выше иммунологические нарушения возникаютпри нелеченной прогрессирующей ВИЧ-инфекции.Успешная высокоактивная антиретровирусная терапияпозволяет устранить многие клинические и иммунологическиепроявления ВИЧ-инфекции [103, 104]. Благодаряэтому снижается заболеваемость оппортунистическимиинфекциями, уменьшаются проявления действия ВИЧ наорганы и системы (например, ВИЧ-энцефалопатия) иулучшается физическое развитие ребенка.Клиническое улучшение сопровождается увеличениемотносительного содержания и абсолютного числалимфоцитов CD4. В течение первых 4–8 недель высокоактивнойантиретровирусной терапии происходит быстроеувеличение числа T-лимфоцитов CD4 и B-лимфоцитов(рисунок 3.3.) [105, 106]. В последующие 12–18месяцев терапии абсолютное и относительное содержаниелимфоцитов CD4 продолжает нарастать. Считают,что быстрое увеличение числа лимфоцитов сразу же посленачала лечения связано с их выходом из лимфоидныхорганов [104]. Анализ фенотипа этих клеток подтверждаетэто предположение: так, у детей старшего возрастаи взрослых увеличение числа лимфоцитов происходит восновном за счет клеток памяти [105]. У детей младшеговозраста прирост происходит как за счет девственныхлимфоцитов, так и за счет клеток памяти, по-видимому, уних раньше, чем у детей старшего возраста, происходитвыход девственных лимфоцитов из тимуса [105, 107–109]. В дальнейшем увеличение числа лимфоцитов CD4происходит в основном за счет девственных лимфоцитов[105, 106, 110]. Большинство из этих клеток образуется втимусе, хотя нельзя исключить возможность их пролиферациив периферических органах иммунной системы[111, 112].Следовало бы ожидать, что преимущественное увеличениечисла девственных лимфоцитов в ответ на терапиюприведет к восстановлению иммунного ответа нановые антигены. Однако это может означать также утратуиммунного ответа на ранее встречавшиеся антигены,что и подтверждается при оценке иммунного ответана фоне терапии. Через 12–18 месяцев после началавысокоактивной антиретровирусной терапии возрастаетчисло детей с аллергической реакции замедленного типав ответ на введение антигена (например, Candida spp.)[113]. Сходным образом, после начала терапии увеличиваетсялимфопролиферативный ответ на частовстречающиеся антигены (например, антигены Candidaspp., цитомегаловируса или Mycobacterium avium-intracellulare)[106, 107, 113–115]. В тоже время, вероятностьтого, что лимфопролиферативный ответ на редковстречающиеся антигены (например, столбнячный анатоксин)возрастет только благодаря высокоактивнойантиретровирусной терапии, намного меньше [106].Предварительные исследования показали, что иммунныйответ на редко встречающиеся антигены можно восстановитьс помощью ревакцинации [106, 116]. В настоящеевремя изучается эффективность ревакцинации у детей,получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.У взрослых на фоне терапии снижаются уровниIgG, IgM и IgA, которые, как правило, увеличены приВИЧ-инфекции, что указывает на нормализацию функцииB-лимфоцитов [117, 118]. Однако, несмотря на нарастаниечисла лимфоцитов CD4 и снижение концентрацииВИЧ-1 в плазме, уровни иммуноглобулинов нормализуютсяне у всех больных [119]. Влияние высокоактивнойантиретровирусной терапии на гипергаммаглобулинемиюу детей пока изучено мало.В первые 8 недель терапии абсолютное число лимфоцитовCD8 увеличивается, но уже к 12-й неделе снижаетсядо исходного (рисунок 3.3) [105]. По мере того,как относительное содержание лимфоцитов CD4 увеличивается,относительное содержание лимфоцитов CD8снижается, а соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 восстанавливается.Происходят значительные изменения вфенотипе: почти на 40% уменьшается число лимфоцитов,несущих маркеры активации и апоптоза, кроме того,отмечается умеренное повышение числа девственныхлимфоцитов CD8 [120]. Уменьшается процентное содержаниелимфоцитов CD8, специфичных к ВИЧ [121]. Вероятно,это обусловлено снижением концентрации антигеновВИЧ и подавлением репродукции вируса.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-11Рисунок 3.3. Изменения числа различных популяций лимфоцитов в течение 24 недель после начала высокоактивнойантиретровирусной терапии (медиана по сравнению с исходными значениями): лимфоциты CD8 — пунктирная линия,лимфоциты CD4 — штрих-пунктирная линия, B-лимфоциты — сплошная линия, NK-клетки — штриховая линия.Статистически достоверное отличие (P

3-12 Элизабет МакфарландРисунок 3.4. Изменение числа лимфоцитов CD4 на фоне терапии в зависимости от их исходного уровня. Абсолютное (а) иотносительное (б) содержание лимфоцитов CD4 (среднее и стандартное отклонение) у больных 2 (закрашенные кружки) и 3(незакрашенные кружки) категории по критериям Центра по контролю заболеваемости США в течение 18 месяцев терапииставудином, ламивудином и индинавиром. Публикуется с разрешения [113].3.4. Вакцинация против ВИЧНеобходимость в вакцине против ВИЧ-1 чрезвычайноостра. ВИЧ-инфекция продолжает распространяться повсему миру (см. главу 6). В развитых странах число детей,инфицированных вертикальным путем, снизилосьменее чем до 2%, однако в развивающихся странах этацифра достигает 30–40% из-за трудности внедренияэффективных мер профилактики вертикального путизаражения. Но даже если эти меры проводятся, многиегрудные дети заражаются во время грудного вскармливания,поскольку искусственное вскармливание в условияхнедостатка средств становится невозможным. Эффективнаявакцина против ВИЧ могла бы решить проблемураспространения ВИЧ-инфекции.Иммунные механизмы, участвующие в защите отВИЧ-инфекции, изучены плохо. В экспериментах с вирусомиммунодефицита обезьян создать надежную защитувакцинацией было очень сложно. Такую защиту можетсоздать высокий титр нейтрализующих антител противтого штамма, которым осуществляется заражение; этогоудалось добиться у макак путем активной и пассивнойиммунизации [135–139]. Однако эти антитела незащищают от инфицирования другим штаммом вируса[139]. К сожалению, оказалось, что отобрать штаммы,подходящие для индукции высокого титра нейтрализующихантител, очень сложно [25, 140]. Хотя для некоторыхлабораторных штаммов ВИЧ удалось создать вакцины,в ответ на которые в исследованиях у человекавозникали нейтрализующие антитела, попытки создатьтакую вакцину против диких штаммов ВИЧ-1 пока неувенчались успехом [141–143]. Дополнительные трудностив создании вакцины создает гетерогенность штаммовВИЧ и структурные особенности белков оболочки ВИЧ,придающие вирусу устойчивость к действию нейтрализующихантител [25].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-13Недавно начались испытания новой вакцины, котораядолжна формировать клеточный иммунитет против ВИЧ,стимулируя образование специфических цитотоксическихT-лимфоцитов. Как обсуждалось ранее, эти T-лимфоцитымогут подавлять репродукцию ВИЧ. Как правило,в качестве вакцины используют очищенную провируснуюДНК или непатогенные для человека вирусныевекторы, которые несут часть генома ВИЧ-1. Эти вакциныбыли испытаны в различных схемах вакцинации,как сами по себе, так и в различных сочетаниях вакцинна основе провирусной ДНК, вирусных векторов и белковыхсубъединичных вакцин [140]. Некоторые из этихвакцин были испытаны на животных, поскольку у нихвозможны попытки заражения ВИЧ после вакцинации.Оказалось, что в отсутствие нейтрализующих антителвакцины, формирующие клеточный иммунитет, не могутобеспечить защиту против инфекции. Однако в случае,если до заражения ВИЧ в высокой концентрации в организмевырабатывалось значительное количество специфическихцитотоксических лимфоцитов, концентрациявируса в плазме была существенно ниже, а заболеваниепрогрессировало намного медленнее [144–146]. И хотяконечной целью является создание вакцины, котораяобеспечит полную защиту от ВИЧ, вакцина, котораяпозволила бы замедлить течение болезни, снизить концентрациювируса и, соответственно, снизить риск заражениядругих людей, оказалась бы весьма полезной. Однакодо сих пор не ясно, будет ли у людей наблюдатьсяэффект, достигнутый в испытаниях этих вакцин у животных.Ряд вакцин прошел I и II фазу клинических испытаний[25, 140]. Клинические испытания III фазы показалинеэффективность белковой субъединичной вакцины. Внастоящее время проводятся испытания комбинированнойвакцинации вектором на основе вируса оспы канарееки белковой субъединичной вакциной. Испытаниясубъединичной вакцины из белков оболочки ВИЧ угрудных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями,показали ее иммуногенность [147–149]. Посколькув некоторых странах частота передачи ВИЧ-инфекцииочень высока, даже вакцина с невысокой эффективностьюможет повлиять на заболеваемость в регионахс высокой распространенностью ВИЧ-инфекции. Хотя насоздание вакцины против ВИЧ направлено много усилий,в клинической практике она появится еще не скоро.К сожалению, в настоящее время вакцины против ВИЧ-1не играют существенной роли в профилактике или леченииВИЧ-инфекции.3.5. ЗаключениеПрогрессирование ВИЧ-инфекции приводит к нарушениюкак клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета;при этом не только изменяется количество клеток,но и страдает их функция. Как правило, эти нарушенияразвиваются постепенно, за исключением грудныхдетей с быстрым прогрессированием заболевания. Исподвольнарастающее ухудшение функции иммуннойсистемы увеличивает риск целого ряда инфекций и злокачественныхновообразований. Основная черта иммунодефицитапри ВИЧ-инфекции — снижение абсолютногои относительного содержания лимфоцитов CD4. Почислу лимфоцитов CD4 можно оценивать прогрессированиезаболевания, риск оппортунистических инфекцийи эффективность терапии. Чтобы ведение ВИЧ-инфицированногобольного было наиболее эффективно, наряду счислом лимфоцитов CD4 следует оценивать концентрациювирусной РНК в плазме и клинические проявлениязаболевания. На фоне высокоактивной антиретровируснойтерапии восстанавливаются многие нарушенияфункции иммунной системы, вызванные прогрессирующейВИЧ-инфекцией. Полагают, что восстановлениефункции иммунной системы позволит улучшить долгосрочныйпрогноз при ВИЧ-инфекции; в настоящее времяведутся активные исследования, посвященные созданиюиммунитета против ВИЧ-1.БлагодарностиАвтор благодарит Тину Йи и Пола Хардинга за помощь внаписании этой главы.Литература1. Spira, A. I., Marx, P. A., Patterson, B. K., et al. Cellular targetsof infection and route of viral dissemination after an intravaginalinoculation of simian immunodeficiency virus into rhesusmacaques. J. Exp. Med. 183 : 1 ((1996), 215–25.2. McMichael, A. J. & Rowland-Jones, S. L. Cellular immuneresponses to HIV. Nature 410 (2001), 980–7.3. Schmitz, J. E., Kuroda, M. J., Santra, S. et al. Control of viremiain simian immunodeficiency virus infection by CD8lymphocytes. Science 283 : 5403 (1999), 857–60.4. Metzner, K. J., Jin, X., Lee, F. V. et al .Effects of in vivoCD8(+)T cell depletion on virus replication in rhesus macaquesimmunized with a live, attenuated simian immunodeficiencyvirus vaccine. J. Exp. Med. 191 : 11 (2000), 1921–31.5. Levy, J. A., Hsueh, F., Blackbourn, D. J., Wara, D. & Weintrub,P. S. CD8 cell noncytotoxic antiviral activity in humanimmunodeficiency virus-infected and -uninfected children. J.Infect. Dis. 177 : 2 (1998), 470–2.6. Barker, E., Bossart, K. N. & Levy, J. A. Primary CD8 cells fromHIV-infected individuals can suppress productive infection ofmacrophages independent of beta-chemokines. Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 95 : 4 (1998), 1725–9.7. Zhang, L., Yu, W., He, T. et al.Contribution of human alphadefensin1, 2, and 3 to the anti-HIV-1 activity of CD8 antiviralfactor. Science 298 : 5595 (2002), 995–1000.8. Shearer, W. T., Quinn, T. C., LaRussa, P. et al. Viral load anddisease progression in infants infected with humanimmunodeficiency virus type 1. NewEngl. J. Med. 336 (1997),1337–42.9. Luzuriaga, K., Holmes, D., Hereema, A., Wong, J., Panicali, D.L. & Sullivan, J. L. HIV-1-specific cytotoxic T lymphocyteresponses in the first year of life. J. Immunol. 154 : 1 (1995),433–43.10. Spiegel, H. M., Chandwani, R., Sheehy, M. E. et al. The impactof early initiation of highly active antiretroviral therapy on thehuman immunodeficiency virus type-1 specific CD8 T cellresponse in children. J. Infect. Dis. 182:1 (2000), 88–95.11. McFarland, E. J., Harding, P. A., Luckey, D., Conway, B.,Young, R. K. & Kuritzkes, D. R. High frequency of Gag- andenvelope-specific cytotoxic T-lymphocyte precursors in childrenwith vertically-acquired human immunodeficiency virus type-1-infection. J. Infect. Dis. 170 (1994), 766–74.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-14 Элизабет Макфарланд12. Pugatch, D., Sullivan, J. L., Pikora, C. A. & Luzuriaga, K.Delayed generation of antibodies mediating humanimmunodeficiency virus type 1-specific antibody-dependentcellular cytotoxicity in vertically infected infants. Women andInfants Transmission Study Group. J. Infect. Dis. 176 : 3 (1997),643–8.13. Pollack, H., Zhan, M. X., Safrit, J. T. et al. CD8 T-cell-mediatedsuppression of HIV replication in the first year of life:association with lower viral load and favorable early survival.AIDS 11 : 1 (1997), F9–13.14. Goulder,P. J., Brander, C., Tang,Y. et al. Evolution andtransmission of stable CTL escape mutations in HIV infection.Nature 412 : 6844 (2001), 334–8.15. Essajee, S. M., Pollack, H., Rochford, G., Oransky, I., Krasinski,K. & Borkowsky, W. Early changes in quasispecies repertoire inHIV-infected infants: correlation with disease progression. AIDSRes Human Retroviruses 16 : 18 (2000), 1949–57.16. Ganeshan, S., Dickover, R. E., Korber, B. T., Bryson, Y. J. &Wolinsky, S. M. Human immunodeficiency virus type 1 geneticevolution in children with different rates of development ofdisease. J. Virol. 1997 : 71 (1997), 663–77.17. Haase, A. T. Population biology of HIV-1 infection: viral andCD4 T cell demographics and dynamics in lymphatic tissues.Ann. Rev. Immunol. 17 (1999), 625–56.18. Smith-Franklin, B. A., Keele, B. F., Tew, J. G. et al. Folliculardendritic cells and the persistence of HIV infectivity: the role ofantibodies and Fcgamma receptors. J. Immunol.168 : 5(2002),2408–14.19. McNeil, A. C., Shupert, W. L., Lyasere, C. A. et al.High-levelHIV-1 viremia suppresses viral antigen-specific CD4( +)Tcellproliferation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 : 24 (2001),13878–83.20. Douek, D. C., Brenchley, J. M., Betts, M. R. et al. HIVpreferentially infects HIV-specific CD4 T cells. Nature 417 :6884 (2002), 95–8.21. Appay, V., Nixon, D. F., Donahoe, S. M. et al. HIV-specificCD8( +)Tcells produce antiviral cytokines but are impaired incytolytic function. J. Exp. Med. 192 : 1 (2000), 63–75.22. Champagne, P., Ogg, G. S., King, A. S. et al. Skewedmaturation of memory HIV-specific CD8 T lymphocytes.Nature 410 (2001), 106–11.23. Miguele, S. A., Laborico, A. C., Shupert, W. L. et al. HIVspecificCD8 Tcell proliferation is coupled to perforinexpression and is maintained in nonprogressors. Nat. Immunol. 3: 11 (2002), 1061–8.24. Collins, K. L., Chen, B. K., Kalams, S. A., Walker, B. D. &Baltimore, D. HIV-1 Nef protein protects infected primary cellsagainst killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature 391 : 6665(1998), 397–401.25. Letvin, N. L., Barouch, D. H. & Montefiori, D. C. Prospects forvaccine protection against HIV-1 infection and AIDS. Annu.Rev. Immunol. 20 (2002), 73–99.26. Birch, M. R., Learmont, J. C., Dyer, W. B. et al. An examinationof signs of disease progression in survivors of the Sydney BloodBank Cohort (SBBC). J. Clin. Virol. 22 : 3 (2001), 263–70.27. Hogan, C. M.&Hammer, S. M. Host determinants in HIVinfection and disease. Part 2: genetic factors and implications forantiretroviral therapeutics. Ann. Int. Med. 134 : 10 (2001),978–96.28. Rosenberg, E. S., Altfeld, M., Poon, S. H. et al. Immune controlof HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 407(2000), 523–6.29. Luzuriaga, K., McManus, M., Catalina, M. et al. Early therapyof vertical human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)infection: control of viral replication and absence of persistentHIV-1-specific immune responses. J. Virol. 74 : 15 (2000),6984–91.30. Hainaut, M., Peltier, C. A., Marissens, D., Zissis, G. & Levy, J.Effectiveness of antiretroviral therapy initiated before the age of2monthsin infants vertically infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Eur. J. Pediatr. 159 : 10 (2000),778–82.31. Borkowsky, W., Rigaud, M., Krasinski, K., Moore, T.,Lawrence, R. & Pollack, H. Cell-mediated and humoral immuneresponses in children infected with human immunodeficiencyvirus during the first four years of life. J. Pediatr. 120 (1992),371–5.32. Roilides, E., Clerici, M., De Palma, L., Rubin, M., Pizzo, P. A.&Shearer, G. M. Helper T-cell responses in children infectedwith human immunodeficiency virus type 1. J. Pediatr. 118(1991), 724–30.33. Breen, E. C. Pro- and antiinflammatory cytokines in humanimmunodeficiency virus infection and acquiredimmunodeficiency syndrome. Pharmacol. Therapeut. 95 : 3(2002), 295–304.34. Than, S., Hu, R., Oyaizu, N. et al. Cytokine pattern in relation todisease progression in human immunodeficiency virus-infectedchildren. J. Infect. Dis. 175 (1997), 47–56.35. Raszka, W. V., Moriarty, R. A., Ottolini, M. G. et al. Delayedtypehypersensitivity skin testing in human immunodeficiencyvirus-infected pediatric patients. J. Pediatr. 129 (1996), 245–50.36. Ibegbu, C., Spira, T. J., Nesheim, S. et al. Subpopulations of Tand B cells in perinatally HIV-infected and noninfected agematchedchildren with those in adults. Clin. Immunol.Immunopath. 71 : 1 (1994), 27–32.37. Douglas, S. D., Rudy, B., Muenz, L. et al. T-lymphocyte subsetsin HIV-infected and high-risk HIV-uninfected adolescents:retention of naive T lymphocytes in HIV-infected adolescents.The Adolescent Medicine HIV/AIDS Research Network. Arch.Pediatr. Adolesc. Med. 154 : 4 (2000), 375–80.38. Pantaleo, G., Demarest, J. F., Schacker, T. et al. The qualitativenature of the primary immune response to HIV infection is aprognosticator of disease progression independent of the initiallevel of plasma viremia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 : 1(1997), 254–8.39. McFarland, E. J., Harding, P. A., Striebich, C. C., MaWhinney,S., Kuritzkes, D. R. &Kotzin, B. L. Clonal CD8 Tcellexpansions in peripheral blood from human immunodeficiencyvirus type-1 (HIV-1)-infected children. J. Infect. Dis. 186(2002), 477–85.40. Than, S., Kharbanda, M., Chitnis, V., Bakshi, S., Gregersen, P.K. & Pahwa, S. Clonal dominance patterns of CD8 T cells inrelation to disease progression in HIV-infected children. J.Immunol. 162 : 6 (1999), 3680–6.41. Plaeger-Marshall S, Isacescu, V., O’Rourke, S., Bertolli, J.,Bryson, Y. J. & Stiehm, E. R. T cell activation in pediatric AIDSpathogenesis: three-color immunophenotyping. Clin. Immunol.Immunopath. 71 : 1 (1994), 19–26.42. Gallagher, K., Gorre, M., Harawa, N. et al. Timing oflymphocyte activation in neonates infected with humanimmunodeficiency virus. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 4 : 6(1997), 742–7.43. Vigano, A., Pinti, M., Nasi, M. et al. Markers of cell deathactivationin lymphocytes of vertically HIV-infected childrennaive to highly active antiretroviral therapy: the role of age. J.Allergy. Clin. Immunol. 108 : 3 (2001), 439–45.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-1544. Bohler, T., Wintergerst, U., Linde, R., Belohradsky, B. H. &Debatin, K. M. CD95 (APO-1/Fas) expression on naive CD4(+)Tcells increases with disease progression in HIV-infectedchildren and adolescents: effect of highly active antiretroviraltherapy (HAART). Pediatr. Res. 49 : 1 (2001), 101–10.45. Niehues, T., Ndagijimana, J., Horneff, G. & Wahn, V. CD28expression in pediatric human immunodeficiency virusinfection. Pediatr. Res. 44 : 2 (1998), 265–8.46. McCloskey, T. W., Oyaizu, N., Bakshi, S., Kowalski, R., Kohn,N. & Pahwa, S. CD95 expression and apoptosis during pediatricHIV infection: early upregulation of CD95 expression. Clin.Immunol. Immunopath. 87 : 1 (1998), 33–41.47. Bruunsgaard, H., Pedersen, C., Siknhof, P. & Pedersen, B. K.Clinical progression of HIV infection: role of NK cells. Scand.J. Immunol. 46 : 1 (1997), 91–5.48. Douglas, S. D., Durako, S. J., Tustin, N. B. et al. Natural killercell enumeration and function in HIV-infected and high-riskuninfected adolescents. AIDS Res. Hum. Retroviruses 17 : 6(2001), 543–52.49. Voiculescu, C., Avramescu, C., Balasoiu, M., Turculeanu, A. &Radu, E. Changes of blood CD16/CD56 (NK) and HLA-DR/CD3-positive lymphocyte amounts in HIV-infectedchildren, as related to clinical progression and p24-antigen/p24-antibody presence. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 9 : 3(1994), 217–21.50. Scott-Algara, D., Vuillier, F., Cayota, A. & Dighiero, G. Naturalkiller (NK) cell activity during HIV infection: a decrease in NKactivity is observed at the clonal level and is not restored after invitro long-term culture of NK cells. Clin. Exper. Immunol. 90 : 2(1992), 181–7.51. Ziegner, U., Campbell, D., Weinhold, K., Frank, I., Rutstein, R.& Starr, S. E. Deficient antibody-dependent cellular cytotoxicityagainst human immunodeficiency virus (HIV)-expressing targetcells in perinatal HIV infection. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 6 :5 (1999), 718–24.52. Lin, S. J., Roberts, R. L., Ank, B. J., Nguyen, Q. H., Thomas, E.K. & Stiehm, E. R. Human immunodeficiency virus (HIV) type-1 gp120-specific cell-mediated cytotoxicity (CMC) and naturalkiller (NK) activity in HIV-infected (HIV +) subjects:enhancement with interleukin-2 (IL-2), IL-12, and IL-15. Clin.Immunol. Immunopath. 82 : 2 (1997), 163–73.53. Geijtenbeek, T. B., Kwon, D. S., Torensma, R. et al. DC-SIGN,a dendritic cell-specific HIV-1-binding protein that enhancestrans-infection of T cells. Cell 100 : 5 (2000), 587–97.54. Engering, A., Van Vliet, S. J., Geijtenbeek, T. B. & Van KooykY. Subset of DC-SIGN(+) dendritic cells in human bloodtransmits HIV-1 to T lymphocytes. Blood 100 : 5 (2002), 1780–6.55. Chehimi, J., Campbell, D. E., Azzoni, L. et al. Persistentdecreases in blood plasmacytoid dendritic cell number andfunction despite effective highly active antiretroviral therapy andincreased blood myeloid dendritic cells in HIV-infectedindividuals. J. Immunol. 168 : 9 (2002), 4796–801.56. Pacanowski, J., Kahi, S., Baillet, M. et al. Reduced bloodCD123 (lymphoid) and CD11c (myeloid) dendritic cell numbersin primary HIV-1 infection. Blood 98 : 10 (2001), 3016–21.57. Donaghy, H., Pozniak, A., Gazzard, B. et al. Loss of bloodCD11c(+)myeloid andCD11c(–) plasmacytoid dendritic cells inpatients with HIV-1 infection correlates with HIV-1 RNA virusload. Blood 98 : 8 (2001), 2574–6.58. Knight, S. C. Dendritic cells and HIV infection; immunity withviral transmission versus compromised cellular immunity.Immunobiology 204 : 5 (2001), 614–21.59. Noel, G. J. Host defense abnormalities associated with HIVinfection. Pediatr. Clin. N. Am. 38 : 1 (1991), 37–43.60. Ma, X. & Montaner, L. J. Proinflammatory response and IL-12expression in HIV-1 infection. J. Leukocyte Biol. 68 : 3 (2000),383–90.61. Chougnet,C., Wynn,T. A., Clerici, M.et al. Molecular analysisof decreased interleukin-12 production in persons infected withhuman immunodeficiency virus. J. Infect. Dis. 174 : 1 (1996),46–53.62. Chougnet, C., Thomas, E., Landay, A. L. et al. CD40 ligand andIFN-gamma synergistically restore IL-12 production in HIVinfectedpatients. Eur. J. Immunol. 28 : 2 (1998), 646–56.63. Marshall, J. D., Chehimi, J., Gri, G., Kostman, J. R., Montaner,L. J. & Trinchieri, G. The interleukin-12-mediated pathway ofimmune events is dysfunctional in human immunodeficiencyvirus-infected individuals. Blood 94 : 3 (1999), 1003–11.64. Ito, M., Ishida, T., He, L. et al. HIV type 1 Tat protein inhibitsinterleukin 12 production by human peripheral bloodmononuclear cells. AIDS Res. Hum. Retroviruses 14 : 10 (1998),845–9.65. Taoufik, Y., Lantz, O., Wallon, C. et al. Humanimmunodeficiency virus gp120 inhibits interleukin-12 secretionby human monocytes: an indirect interleukin -10-mediatedeffect. Blood 89 : 8 (1997), 2842–8.66. Subauste, C. S., Wessendarp, M., Smulian, A. G. & Frame, P. T.Role of CD40 ligand signaling in defective type 1 cytokineresponse in human immunodeficiency virus infection. J. Infect.Dis. 183 : 12 (2001), 1722–31.67. Chehimi, J., Starr, S. E., Frank, I. et al. Impaired interleukin-12production in human immunodeficiency virus-infected patients.J. Exp. Med. 179 (1994), 1361–6.68. Uherova, P., Connick, E., MaWhinney, S., Schlichtemeier, R.,Schooley, R. T. &Kuritzkes, D. R. Invitroeffect of interleukin-12 on antigen-specific lymphocyte proliferative responses frompersons infected with human immunodeficiency virus type 1. J.Infect. Dis. 174 (1996), 483–9.69. McFarland, E. J., Harding, P. A., MaWhinney, S., Schooley, R.T. &Kuritzkes, D. R. In vitro effects of interleukin-12 on humanimmunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-specific cytotoxic T-lymphocytes from HIV-1 infected children. J. Immunol. 161(1998), 513–19.70. Feldman, S., Stein, D., Amrute, S. et al. Decreased interferonalphaproduction in HIV-infected patients correlates withnumerical and functional deficiencies in circulating type 2dendritic cell precursors. Clin. Immunol. 101 : 2 (2001), 201–10.71. Crammer Bornemann, M. A., Verhoef, J. & Peterson, P. K.Macrophages, cytokines, and HIV.J. Lab. Clin. Med. 129(1997),10–16.72. Meddows-Taylor, S., Kuhn, L., Meyers, T. M. & Tiemessen, C.T. Altered expression of L-selectin (CD62L) onpolymorphonuclear neutrophils of children vertically infectedwith human immunodeficiency virus type 1. J. Clin. Immunol.21 : 4 (2001), 286–92.73. Meddows-Taylor, S., Kuhn, L., Meyers, T. M., Sherman, G. &Tiemessen, C. T. Defective neutrophil degranulation induced byinterleukin-8 and complement 5a and down-regulation ofassociated receptors in children vertically infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Clin. Diagn. Lab. Immunol.8 : 1 (2001), 21–30.74. Mastroianni, C. M., Lichtner, M., Mengoni, F. et al.Improvement in neutrophil and monocyte function during highlyactive antiretroviral treatment of HIV-1-infected patients. AIDS13 : 8 (1999), 883–90.75. Maloney, M. J., Guill, M. F., Wray, B. B., Lobel, S. A. &Ebbeling, W. Pediatric acquired immune deficiency syndromewith panhypogammaglobulinemia. J. Pediatr. 110 (1987),266–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-16 Элизабет Макфарланд76. Pahwa, S., Fikrig, S., Menez, R. & Pahwa, R. Pediatric acquiredimmunodeficiency syndrome: demonstration of B lymphocytedefects in vitro. Diagn. Immunol. 4 : 1 (1986), 24–30.77. deMartino, M., Tovo, P. A., Galli, L. et al. Prognosticsignificance of immunologic changes in 675 infants perinatallyexposed to human immunodeficiency virus. J. Pediatr. 119(1991), 702–9.78. Zouali, M. Nonrandom features of the human immunoglobulinvariable region gene repertoire expressed in response to HIV-1.Appl. Biochem. Biotech. 61 : 1–2 (1996), 149–55.79. Muller, S. & Kohler, H. B cell superantigens in HIV-1 infection.Int. Rev. Immunol. 14 : 4 (1997), 339–49.80. Muller, F., Aukrust, P., Nordoy, I. & Froland, S. S. Possible roleof interleukin-10 (IL-10) and CD40 ligand expression in thepathogenesis of hypergammaglobulinemia in humanimmunodeficiency virus infection: modulation of IL-10 and Igproduction after intravenous Ig infusion. Blood 92 : 10 (1998),3721–9.81. Kacani, L., Stoiber, H. & Dierich, M. P. Role of IL-15 in HIV-1-associated hypergammaglobulinaemia. Clin. Exper. Immunol.108 : 1 (1997), 14–18.82. Rutstein, R. M., Rudy, B., Codispoti, C. & Watson, B. Responseto hepatitis B immunization by infants exposed to HIV. AIDS 8(1994), 1281–4.83. Arpadi, S. M., Markowitz, L. E., Baughman, A. L. et al. Measlesantibody in vaccinated human immunodeficiency virus type 1-infected children. Pediatrics 97 : 5 (1996), 653–7.84. Gibb, D., Spoulou, V., Giacomelli, A. et al. Antibody responsesto haemophilus influenzae type b and streptococcus pneumoniaevaccines in children with human immunodeficiency virusinfection. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 (1995), 129–35.85. Lyall, E. G., Charlett, A., Watkins, P. & Zambon, M. Responseto influenza virus vaccination in vertical HIV infection. Arch.Dis. Child. 76 : 3 (1997), 215–18.86. Moir, S., Malaspina, A., Ogwaro, K. M. et al. HIV-1 inducesphenotypic and functional perturbations of B cells in chronicallyinfected individuals. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 : 18(2001), 10362–7.87. Rodriguez, C., Thomas, J. K., O’Rourke, S., Stiehm, E. R. &Plaeger, S. HIV disease in children is associated with a selectivedecrease in CD23 and CD62L B cells. Clin. Immunol.Immunopath. 81 : 2 (1996), 191–9.88. Chirmule, N., Oyaizu, N., Kalyanaraman, V. S. & Pahwa, S.Inhibition of normal B-cell function by humanimmunodeficiency virus envelope glycoprotein, gp120. Blood79 : 5 (1992), 1245–54.89. Centers for Disease Control. 1997 revised guidelines forperforming CD4 T-cell determinations in persons infected withhuman immunodeficiency virus (HIV). MMW R46 : RR-2,RR-2 (1997), 1–29.90. Centers for Disease Control. Guidelines for performing singleplatformabsolute CD4 T-cell determinations with CD45 gatingfor persons infected with human immunodeficiency virus.MMWR 52 : RR-2, RR-2 (2003), 1–13.91. Malone, J. L., Simms, T. E., Gray, G. C., Wagner, K. F., Burge,J. R. & Burke, D. S. Sources of variability in repeated T-helperlymphocyte counts from human immunodeficiency virus type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations anddiurnal cycle are important. J. AIDS 3 : 2 (1990), 144–51.92. Hughes, M. D., Stein, D. S., Gundacker, H. M., Valentine, F. T.,Phair, J. P. & Volberding, P. A. Within-subject variation in CD4lymphocyte count in asymptomatic human immunodeficiencyvirus infection: implication for patient monitoring. J. Infect. Dis.169 (1994), 28–36.93. Tornatore, K. M., Venuto, R. C., Logue, G. & Davis, P. J. CD4and CD8 lymphocyte and cortisol response patterns in elderlyand young males after methylprednisolone exposure. J. Med. 29: 3–4 (1998), 159–83.94. Laurence, J. T-cell subsets in health, infectious disease andidiopathic CD4 T lymphocytopenia. Ann. Intern. Med. 119(1993), 55–62.95. Raszka, W. V. J., Meyer, G. A., Waecker, N. J. et al. Variabilityof serial absolute and percent CD4 lymphocyte counts in healthychildren born to human immunodeficiency virus 1-infectedparents. Pediatr. Infect. Dis. J. 13 : 1 (1994), 70–2.96. Shearer, W. T., Rosenblatt, H. M., Schluchter, M. D. et al.Immunologic targets of HIV infection: T cells. Ann. N. Y. Acad.Sci. 693 (1993), 35–51.97. Centers for Disease Control. 1994 revised classification systemfor human immunodeficiency virus infection in children lessthan 13 years of age. MMWR 43 : RR-12, RR-12 (1994), 1–10.98. Palumbo, P. E., Raskino, C., Fiscus, S. et al. Predictive value ofquantitative plasma HIV RNA and CD4 lymphocyte count fordisease progression and response to therapy in HIV-infectedinfants. J. Am. Med. Assoc. 279 (1998), 756–61.99. Mofenson, L. M., Korelitz, J., Meyer, W. A. et al. Therelationship between serum human immunodeficiency virus type1 (HIV-1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-termmortality risk in HIV-1-infected children. National Institute ofChild Health and Human Development IntravenousImmunoglobulin Clinical Trial Study Group. J. Infect. Dis.175 : 5 (1997), 1029–38.100. Mueller, B. U., Zeichner, S. L., Kuznetsov, V. A., Heath-Chiozzi, M., Pizzo, P. A. & Dimitrov, D. S. Individualprognoses of long-term responses to antiretroviral treatmentbased on virological, immunological and pharmacologicalparameters measured during the first week under therapy. AIDS12 : 15 (1998), F191–6.101. Kourtis, A. P., Ibegbu, C., Nahmias, A. J. et al. Earlyprogression of disease in HIV-infected infants with thymusdysfunction. NewEngl. J. Med. 335 : 19 (1996), 1431–6.102. Simonds, R. J., Lindegren, M. L., Thomas, P. et al. Prophylaxisagainst Pneumocystis carinii pneumonia among children withperinatally acquired human immunodeficiency virus infectionin the United States. Pneumocystis carinii PneumoniaProphylaxis Evaluation Working Group. NewEngl. J. Med. 332: 12 (1995), 786–90.103. Autran, B., Carcelain, G. & Debre, P. Immune reconstitutionafter highly active anti-retroviral treatment of HIV infection.Adv. Exp. Med. Biol. 495 (2001), 205–12.104. Lederman, M. M. Immune restoration and CD4 T-cell functionwith antiretroviral therapies. AIDS 15:Suppl. 2 (2001), S11–15.105. Sleasman, J. W., Nelson, R. P., Goodenow, M. M. et al.Immunoreconstitution after ritonavir therapy in children withhuman immunodeficiency virus infection involves multiplelymphocyte lineages. J. Pediatr. 134 : 5 (1999), 597–606.106. Essajee, S. M., Kim, M., Gonzalez, C. et al. Immunologic andvirologic responses to HAART in severelyimmunocompromised HIV-1-infected children. AIDS 13 : 18(1999), 2523–32.107. Hainaut, M., Ducarme, M., Schandene, L. et al. Age-relatedimmune reconstitution during highly active antiretroviraltherapy in human immunodeficiency virus type 1-infectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 22 : 1 (2003), 62–9.108. van Rossum, A. M., Scherpbier, H. J., van Lochem, E. G. et al.Therapeutic immune reconstitution in HIV-1-infected childrenis independent of their age and pretreatment immune status.AIDS 15 : 17 (2001), 2267–75.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунология ВИЧ-инфекции у детей 3-17109. Chavan, S., Bennuri, B., Kharbanda, M., Chandrasekaran, A.,Bakshi, S. & Pahwa, S. Evaluation of T cell receptor generearrangement excision circles after antiretroviral therapy inchildren infected with human immunodeficiency virus. J.Infect. Dis. 183 : 10 (2001), 1445–54.110. Gibb, D. M., Newberry, A., Klein, N., de Rossi, A., Grosch-Woerner, I. & Babiker, A. Immune repopulation after HAARTin previously untreated HIV-1-infected children. Lancet 355 :9212 (2000), 1331–2.111. Ometto, L., De Forni, D., Patiri, F. et al. Immunereconstitutionin HIV-1-infected children on antiretroviral therapy: role ofthymic output and viral fitness. AIDS 16 : 6 (2002), 839–49.112. Douek, D. C., Koup, R. A., McFarland, R. D., Sullivan, J. L. &Luzuriaga, K. Effect of HIV on thymic function before andafter antiretroviral therapy in children. J. Infect. Dis. 181 : 4(2000), 1479–82.113. Vigano, A., Dally, L., Bricalli, D. et al. Clinical and immunovirologiccharacterization of the efficacy of stavudine,lamivudine, and indinavir in human immunodeficiency virusinfection. J. Pediatr. 135 (1999), 675–82.114. Perruzzi, M., Azzari, C., Galli, L., Vierucci, A. & de Martino,M. Highly active antiretroviral therapy restores in vitro mitogenand antigen-specific T-lymphocyte responses in HIV-1perinatally infected children despite virological failure. Clin.Exp. Immunol. 128 : 2 (2002), 365–71.115. Havlir, D. V., Schrier, R. D., Torriani, F. J., Chervenak, K.,Hwang, J. Y. & Boom, W. H. Effect of potent antiretroviraltherapy on immune responses to Mycobacterium avium inhuman immunodeficiency virus-infected subjects. J. Infect. Dis.182 : 6 (2000), 1658–63.116. Berkelhamer, S., Borock, E., Elsen, C., Englund, J. & Johnson,D. Effect of highly active antiretroviral therapy on theserological response to additional measles vaccinations inhuman immunodeficiency virus-infected children. Clin. Infect.Dis. 32 : 7 (2001), 1090–4.117. Notermans, D. W., de Jong, J. J., Goudsmit, J. et al.Potentantiretroviral therapy initiates normalization of hypergammaglobulinemiaand a decline in HIV type 1-specific antibodyresponses. AIDS Res. Hum. Retroviruses 17 : 11 (2001),1003–8.118. Morris, L., Binley, J. M., Clas, B. A. et al. HIV-1 antigenspecificand nonspecific B cell responses are sensitive tocombination antiretroviral therapy. J. Exp. Med. 188 : 2 (1998),233–45.119. Jacobson, M. A., Bashi-Khayam, H., Martin, J. N., Black, D. &Ng, V. Effect of long-term highly active antiretroviral therapyin restoring HIV-induced abnormal B-lymphocyte function. J.AIDS 31 (2002), 472–7.120. Borkowsky, W., Stanley, K., Douglas, S. D. et al. Immunologicresponse to combination nucleoside analogue plus proteaseinhibitor therapy in stable antiretroviral therapy-experiencedhuman immunodeficiency virus-infected children. J. Infect. Dis.182 : 1 (2000), 96–103.121. Spiegel, H., DeFalcon, E., Ogg, G. et al. Changes in frequencyof HIV-1-specific cytotoxic T cell precursors and circulatingeffectors after combination antiretroviral therapy in children. J.Infect. Dis. 180 : 8 (1999), 359–68.122. Jankelevich, S., Mueller, B. U., Mackall, C. L. et al. Long-termvirologic and immunologic responses in humanimmunodeficiency virus type 1-infected children treated withindinavir, zidovudine and lamivudine. J. Infect. Dis.183 : 7 (2001), 116–20.123. Deeks, S. G., Barbour, J. D., Grant, R. M. & Martin, J. N.Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients whocontinue combination therapy despite detectable plasmaviremia. AIDS 16 : 2 (2002), 201–7.124. Piketty, C., Weiss, L., Thomas, F., Mohamed, A. S., Belec, L.& Kazatchkine, M. D. Long-term clinical outcome of humanimmunodeficiency virus-infected patients with discordantimmunologic and virologic responses to a protease inhibitorcontainingregimen. J. Infect. Dis. 183 : 9 (2001), 1328–35.125. Grabar, S., Le Moing, V., Goujard, C. et al. Clinical outcome ofpatients with HIV-1 infection according to immunologic andvirologic response after 6 months of highly active antiretroviraltherapy. Ann. Int. Med. 133 : 6 (2000), 401–10.126. Nikolic-Djokic, D., Essajee, S., Rigaud, M. et al.Immunoreconstitution in children receiving highly activeantiretroviral therapy depends on the CD4 cell percentage atbaseline. J. Infect. Dis. 185 : 3 (2002), 290–8.127. Stoddart, C. A., Liegler, T. J., Mammano, F. et al. Impairedreplication of protease inhibitor-resistant HIV-1 in humanthymus. Nat. Med. 7 : 6 (2001), 712–18.128. Deeks, S. G., Hoh, R., Grant, R. M. et al. CD4 T cell kineticsand activation in human immunodeficiency virus-infectedpatients who remain viremic despite long-term treatment withprotease inhibitor-based therapy. J. Infect. Dis. 185 : 3 (2002),315–23.129. Hawley-Foss, N., Mbisa, G., Lum, J. J. et al. Effect of cessationof highly active antiretroviral therapy during a discordantresponse: implications for scheduled therapeutic interruptions.Clin. Infect. Dis. 33 : 3 (2001), 344–8.130. Johnston, A. M., Valentine, M. E., Ottinger, J. et al. Immunereconstitution in human immunodeficiency virus-infectedchildren receiving highly active antiretroviral therapy: a cohortstudy. Pediatr. Infect. Dis. J. 20 : 10 (2001), 941–6.131. King, D. J., Gotch, F. M., Larsson-Sciard, E. L. & PediatricEuropean Network for Treatment of AIDS (PENTA). T-cellrepopulation in HIV-infected children on highly active antiretroviraltherapy. Clin. Exp. Immunol. 125 : 3 (2001), 447–54.132. Kharbanda, M., Than, S., Chitnis, V. et al.Patterns of CD8 Tcell clonal dominance in response to change in antiretroviraltherapy in HIV-infected children. AIDS 14 (2000), 2229–38.133. Resino, S., Bellon, J. M., Sanchez-Ramon, S., Gurbindo, D. &Munoz-Fernandez, M. A. Clinical relevance of cytokineproduction in HIV-1 infection in children on antiretroviraltherapy. Scand. J. Immunol. 52 (2000), 634–40.134. Chougnet, C., Jankelevich, S., Fowke, K. et al. Long-termprotease inhibitor-containing therapy results in limitedimprovement in T cell function not restoration of IL-12production in pediatric patients with AIDS. J. Infect. Dis.184 : 2 (2001), 201–5.135. Mascola, J. R., Stiegler, G., VanCott, T. C. et al. Protection ofmacaques against vaginal transmission of a pathogenic HIV-1/SIV chimeric virus by passive infusion of neutralizing antibodies.Nat. Med. 6 (2000), 207–10.136. Hofmann-Lehmann, R., Vlasak, J., Rasmussen, R. A. et al.Postnatal passive immunization of neonatal macaques with atriple combination of human monoclonal antibodies against oralsimian-human immunodeficiency virus challenge. J. Virol.75 (2001), 70–80.137. Letvin, N. L., Montefiori, D. C., Yasutomi, Y. et al. Potent,protective anti-HIV immune responses generated by bimodalHIV envelope DNA plus protein vaccination. Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 94 (1997), 9378–83.138. Earl, P. L., Sugiura, W., Montefiori, D. C. et al.Immunogenicity and protective efficacy of oligomeric humanimmunodeficiency virus type 1 gp140. J. Virol. 75 (2001),645–53.139. Cho, M. W., Kim, Y. B., Lee, M. K. et al. Polyvalent envelopeglycoprotein vaccine elicits a broader neutralizing anti-bodyresponse but is unable to provide sterilizing protection againstРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

3-18 Элизабет Макфарландheterologous simian/human immunodeficiency virus infectionin pigtailed macaques. J. Virol. 75(2001), 2224–34.140. Graham, B. S. Clinical trials of HIV vaccines. Annu. Rev. Med.53 (2002), 207–21.141. McElrath, M., Corey, L., Montefiori, D. et al.APhase II studyof two HIV Type 1 envelope vaccines, comparing theirimmunogenicity in population at risk for acquired HIV type 1infection. AIDS Res. Hum. Retroviruses 16 : 9 (2000), 907–19.142. Kahn, J., Sinangil, F., Baenziger, J. et al. Clinical andimmunologic responses to human immunodeficiency virus(HIV) type 1SF2gp120 subunit vaccine combined with MF59adjuvant with or without muramyl tripeptide dipalmitoylphosphatidylethanolamine in non-HIV-infected humanvolunteers. J. Infect. Dis. 170 (1994), 1288–91.143. Belshe, R. B., Stevens, C., Gorse, G. J. et al. Safetyandimmunogenicity of a canarypox-vectored humanimmunodeficiency virus Type 1 vaccine with or without gp120:a phase 2 study in higher and lower risk volunteers. J. Infect.Dis. 183 : 9 (2001), 1343–52.144. Allen, T. M., Vogel, T. U., Fuller, D. H. et al. Induction ofAIDS virus-specific CTL activity in fresh, unstimulatedperipheral blood lymphocytes from rhesus macaques vaccinatedwith a DNA prime/modified vaccinia virus Ankara boostregimen. J. Immunol. 164 : 9 (2000), 4968–78.145. Barouch, D. H., Santra, S., Schmitz, J. E. et al. Control ofviremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys bycytokine-augmented DNA vaccination. Science 290 : 5491(2000), 486–92.146. Amara, R. R., Villinger, F., Altman, J. D. et al. Control of amucosal challenge and prevention of AIDS by a multiproteinDNA/MVA vaccine. Science 292 : 5514 (2001), 69–74.147. McFarland, E. J., Borkowsky, W., Fenton, T. et al. Serologicresponses to HIV-1 envelope in neonates receiving a HIV-1recombinant gp120 vaccine. J. Infect. Dis. 184 (2001), 1331–5.148. Borkowsky, W., Wara, D., Fenton, T. et al.Lymphoproliferative responses to recombinant HIV-1 envelopeantigens in neonates and infants receiving gp120 vaccines. J.Infect. Dis. 181 (2000), 890–6.149. Cunningham, C., Wara, D., Kang, M.et al. Safety of tworecombinant HIV-1 envelope vaccines in neonates born to HIV-1 infected women. Clin. Infect. Dis. 32 (2001), 801–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4ВИЧ-инфекция у детей: клиническая вирусологияПол Паламбо, M.D.Кафедра педиатрии и кафедра биохимии и молекулярной биологиимедицинского факультета Университета медицины и стоматологии(Ньюарк, штат Нью-Джерси)4.1. ВведениеПосле появления высокоэффективной антиретровируснойтерапии и действенных средств профилактики оппортунистическихинфекций появилась насущная необходимостьв разработке методов ранней диагностикиВИЧ-инфекции у детей и контроля за течением болезни иэффективностью лечения. За последнее десятилетие вэтой области достигнут существенный прогресс, причемпостоянно появляются новые методы. Начало этой главыбудет посвящено проблемам диагностики, а затем мырассмотрим вирусологические подходы к контролю затечением болезни и эффективностью лечения.4.1 Вирусологические методы диагностикиВИЧ-инфекции у детей4.1.1 Серологические исследованияВскоре после выделения вируса иммунодефицита человека(ранее известного как LAV и HTLV-III, ныне принятоеназвание — ВИЧ-1) в 1984 г. [1–4] была разработанаметодика выявления антител к нему с помощью иммуноферментногоанализа (ИФА) [5, 6]. Вскоре стало ясно,что положительные результаты ИФА необходимо подтверждатьметодом иммуноблоттинга, чтобы убедиться,что обнаруженные антитела специфичны в отношенииВИЧ. Такое подтверждение необходимо проводить длявсех положительных результатов ИФА, особенно у лициз группы низкого риска, поскольку у них предсказательнаяценность положительного результата ИФА относительноневысока [7–10]. Недавно эта проблема занововсплыла в связи с появлением методов экспресс-диагностики,позволяющих провести анализ непосредственнопосле взятия крови, так что пациенту не нужно второйраз приходить к врачу за результатом [11]. Экспрессанализзанимает от 10 до 30 минут. Это чрезвычайноудобный способ обследования лиц, не соблюдающихпредписания врача, а также рожениц с неизвестнымВИЧ-статусом. Эффективность методик экспресс-диагностикитакая же, что и у стандартного ИФА. Это значит,что уровень ложноположительных результатов высоки колеблется в зависимости от распространенностиВИЧ-инфекции. По оценкам Центров контроля и профилактикизаболеваний, в целом ложноположительныерезультаты получают у 0,4 % обследованных, что составляетдо 18% первоначально положительных результатов,особенно в группах населения с низким уровнемраспространенности ВИЧ. Государственная служба здравоохраненияСША рекомендует по возможности применятьэкспресс-диагностику, позволяющую пациентусдать кровь и узнать результат анализа за одно посещениеврача. В случае положительного результата рекомендуетсяподтверждать его другими методами исследования[11]. В настоящее время Управление по контролюкачества пищевых продуктов и лекарственных средствСША официально одобрило применение двух наборовэкспресс-диагностики для выявления ВИЧ-1: MurexSingle Use Diagnostic System (SUDS) производствафирмы Abbott Laboratories, Inc. (Эббот-парк, штат Иллинойс)и OraQuick Rapid производства OraSure Technologies,Inc. (Вифлеем, штат Пенсильвания). Первыйэкспресс-тест можно применять только в тех учреждениях,где есть своя лаборатория, а для второго наличиелаборатории не нужно, и его можно использовать прямов кабинете врача или у постели больного. Имеется достаточномного других диагностических наборов и тестсистемдля быстрой диагностики ВИЧ-инфекции, но онипока не получили официального одобрения от системыздравоохранения США. Возможно, в будущем результатыпервого экспресс-теста будут подтверждаться вторым,более специфическим экспресс-тестом, что позволитполучать результаты на месте и сразу приниматьрешение о лечении. Такой подход будет обладать стольже высокой чувствительностью, специфичностью ипредсказательной ценностью положительного результата,что и стандартный подход с использованием ИФА ииммуноблоттинга [12]. В настоящее время проводятсяклинические испытания применения методов экспрессдиагностикиво время родов.Серологические исследования остаются методом выборапри обследовании взрослых и детей старше 2 лет.Однако у детей первых месяцев жизни применение серодиагностикисильно ограничено из-за трансплацентарнойпередачи антител к ВИЧ от инфицированной матери.Почти у всех новорожденных и грудных детей, рожденныхтакими женщинами, будут обнаружены антитела кВИЧ, даже если передачи вируса не произошло. Относительноредкие исключения возможны в случае гипогаммаглобулинемии,агаммаглобулинемии и тяжелой недоношенности(антитела передаются преимущественно втретьем триместре). В начале пандемии ВИЧ-инфекциидля определения окончательного ВИЧ-статуса детей,рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, требова-4-1

4-2 Пол Паламболось наблюдать за ними до 18 месяцев, чтобы определить,исчезли ли у ребенка антитела. Как и при многихдругих перинатальных инфекциях, выявление IgM-антителв этом случае оказалось невозможным, а выявлениеIgA-антител обладает наибольшей чувствительностью удетей старше 6 месяцев и поэтому не получило широкогораспространения [13–18]. Методы серодиагностикиВИЧ-инфекции подробно рассматриваются в главе 7.4.1.2 Выявление вирусаДля детей до 18 месяцев основу диагностики ВИЧ-инфекциисоставляют прямые методы выявления вируса, аименно полимеразная цепная реакция (ПЦР), выделениеВИЧ в культуре клеток и анализ на вирусный антигенp24. Все эти анализы разработаны для различных целей.Выявление провирусной ДНК методом ПЦР, проводимоена лимфоцитах периферической крови, получил наиболееширокое распространение благодаря своей высокойточности, низкой стоимости и быстрому получению результатов.Выделение ВИЧ в культуре клетокОдним из первых методов выявления ВИЧ, применяемымтакже для диагностики ВИЧ-инфекции в грудномвозрасте, было определение вируса in vitro в культурелимфоцитов [19–22]. При этом способе лимфоциты периферическойкрови пациента помещаются в культурусовместно с таким же количеством лимфоцитов от незараженногодонора. Сначала лимфоциты культивируютсяв среде с фитогемагглютинином, стимулирующим ихделение, что обеспечивает оптимальные условия длярепродукции вируса. В идеальном случае используют по5 миллионов лимфоцитов от пациента и от донора, культивируяих в течение 2—4 недель в присутствии ИЛ-2.Периодически отбирают пробу культуральной жидкостии определяют в ней наличие антигена p24 (этот анализподробно описан ниже). Обнаружение антигена p24 вдвух последовательных пробах свидетельствует о положительномрезультате. К счастью, было доказано, чтодля надежной диагностики ВИЧ-инфекции у грудныхдетей достаточно использовать меньшее число клеток(1—2 миллиона), что позволяет применять этот метод впедиатрии [19]. Основная доля положительных пробобнаруживается в первые 7—14 сут, а для исключенияВИЧ-инфекции требуется продолжать отбор проб в течение3—4 недель. Можно также использовать этот методдля количественной оценки, применяя серийные разведениякультуры лимфоцитов.Выявление антигена p24Антиген p24 — это структурный белок ВИЧ, которыйможно обнаружить в биологических жидкостях методомИФА. Как правило, в наборах для ИФА антитела к антигенуp24 сорбированы на твердом субстрате: микрогранулахили лунках пластиковых микропланшетов. В процессеанализа их инкубируют с небольшим количествомбиологической жидкости (обычно плазмы или сыворотки),взятой у пациента. Если в пробе имеется антигенp24, формируется комплекс антиген–антитело, связывающийантиген p24 с твердым субстратом. После отмывкикомплекс антиген–антитело выявляют с помощьювторого антитела к антигену p24, меченного ферментом.Такой метод достаточно прост и быстр, однако имеет дванедостатка, затрудняющих его использование в раннейдиагностике у детей: 1) возможны ложноположительныерезультаты у неинфицированных новорожденных, вероятнеевсего, обусловленные пассивной трансплацентарнойпередачей материнского антигена p24; 2) эта методикане позволяет выявлять антиген, образовавший комплексс антителами к ВИЧ в пробе плазмы или сыворотки.Эти ограничения особенно важны при обследованиигрудных детей, имеющих повышенное содержаниематеринских антител. Проблему образования иммунныхкомплексов можно обойти, если перед выявлением антигенаp24 диссоциировать иммунный комплекс, напримерс помощью обработки кислотой или кипячения [23–26].Чувствительность метода повышается при одновременномиспользовании амплификации сигнала [27, 28]. Внастоящее время тесты на наличие антигена p24 находятширокое применение для диагностики ВИЧ-инфекции иконтроля за течением болезни в условиях недостаткасредств, поскольку они дешевле и проще в использовании,чем другие методы определения вирусной нагрузки.Однако всесторонние исследования, оценивающие эффективностьэтих тестов в условиях недостатка ресурсов,еще не завершены.ПЦР на провирусную ДНКПолимеразная цепная реакция для определения провируснойДНК в лимфоцитах периферической крови быларазработана в конце 1980-х гг. и с тех пор широко применяласьдля диагностики ВИЧ-инфекции у детей [29]. Входе ПЦР происходит синтез миллиардов копий генамишени,что позволяет выявлять наличие вируса дажепри малых количествах провирусной ДНК. Специальноподобранные «праймеры» — небольшие синтезированныеотрезки ДНК длиной около 20 нуклеотидов – «узнают»заданные участки вирусного гена-мишени и гибридизируютсятолько с ними, а не с другими генами вирусаили клетки-хозяина. В ходе анализа праймеры связываютсяс целевой ДНК и инициируют синтез копийэтой ДНК под действием ДНК-полимеразы. Этот процессповторяется 30-35 раз, причем вновь синтезированныекопии ДНК в свою очередь служат матрицами для следующегоцикла синтеза. Таким образом, в течение несколькихчасов количество ДНК-мишени в пробе экспоненциальновозрастает. Диагностические наборы дляПЦР имеют чрезвычайно высокую чувствительность испособны выявить вирус, даже если в пробе содержитсявсего 1–10 вирусных частиц. Однако при использованииэтого метода возможны ложноположительные результаты,поскольку продукты ПЦР могут загрязнять исследуемыеобразцы. Специально разработанные лабораторныепроцедуры и тщательный контроль качества выпускаемыхнаборов значительно снижают вероятность полученияложноположительного результата [30].Недавно была изучена и подтверждена возможностьпроведения ПЦР на провирусную ДНК с высушеннымипробами крови из пятки новорожденных, нанесеннымина фильтровальную бумагу, взятыми для исследованияпо методу Гатри [31–35]. Этот метод может применятьсяпрактически в любых условиях и, возможно, будет использоватьсядля массового обследования новорожденныхв будущем.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ВИЧ-инфекция у детей: клиническая вирусология 4-3Исследования показали, что выявление вирусов вкультуре клеток и ПЦР обладают достаточными чувствительностьюи специфичностью [36–38]. ДиагностикаВИЧ-инфекции у новорожденных подробно рассматриваетсяв главе 7.ПЦР на провирусную ДНК изначально была разработанадля выявления ВИЧ подтипа B, преобладающего вСША. С обнаружением других подтипов вируса, распространенныхв разных регионах мира, были разработаныдиагностические ПЦР-наборы с праймерами, способнымиузнавать и связываться с провирусной ДНК практическилюбого подтипа вируса. Это касается и наборовдля количественного определения вирусной РНК, применяемыхдля контроля за течением заболевания (наоснове ПЦР и других методов, например метода разветвленнойДНК или метода изотермической амплификацииДНК/РНК NASBA; см. ниже). Эти наборы не стольчувствительны и специфичны, как специальные диагностическиетест-системы, однако благодаря своей распространенностиони применяются в некоторых ситуацияхдля диагностики ВИЧ-инфекции у новорожденных игрудных детей.4.2 Вирусологические методы контроля затечением ВИЧ-инфекции4.2.1 Определение уровня РНК ВИЧ (вируснойнагрузки)Разработка методов, позволяющих точно оценивать количествоРНК ВИЧ в плазме пациента, дала врачам возможностьпрогнозировать ход заболевания и эффективностьлечения. Эти методы были разработаны и впервыеиспользованы в начале 1990-х гг. и c тех пор многократноапробированы в клинических условиях. Первымтаким методом был метод ПЦР с обратной транскрипциейфирмы Roche (наборы Roche Amplicor HIV-1 Monitor® и Amplicor HIV-1 Monitor Ultrasensitive®). Вэтих тестах сперва осуществляется синтез ДНК путемобратной транскрипции вирусной РНК, а затем полученнаяДНК амплифицируется методом ПЦР. Благодарякоамплификации внутреннего контроля эти тест-системыпозволяют проводить количественное определение вируснойРНК. Наиболее широко при мониторинге применялсянабор Amplicor HIV-1, нижний порог чувствительностикоторого составляет 400 копий в 1 мл плазмы. Недавнокомпания Roche выпустила новый, чрезвычайночувствительный тест Ultrasensitive, для которого нижнийпредел чувствительности составляет 20-100 копий в 1 млплазмы.Другая тест-система, получившая название NASBA®(от английского nucleic acid sequence-based amplification),также основана на амплификации ДНК. Этотнабор выпускается компанией Organon-Teknika. В немиспользуется изотермическая реакция амплификации сучастием трех ферментов: обратной транскриптазы,РНКазы H и ДНК-полимеразы фага T7. В нем такжеиспользуется внутренний контроль с целью установленияколичественного стандарта, а нижний пределчувствительности составляет 1000 копий в 1 мл плазмы.Таблица 4.1 Количественные тест-системы для определениявирусной нагрузкиТестПЦР с обратнойтранскрипцией(Roche)ВерсияДиапазон,копий в 1 млAmplicorHIV-1 Monitor 102,6 –10 5,9 400AmplicorHIV-1 Monitor 10 1,7 –10 5,0 50UltrasensitiveHIV-1RNA QT10 2,6 –10 7,6 400NASBA(Organon-Teknika) NucliSens 10 1,9 –10 7,6 80Нижнийпорогчувствительности,копий в 1 млМетод Version 1 10 4,0 –10 6,2 10 000разветвленнойVersion 2 10 2,6 –10 6,2 400ДНК(Chiron/ Bayer) Version 3 10 1,7 –?? 50Тест второго поколения NucliSens® имеет нижний порогчувствительности от 80 до 400 копий в 1 мл плазмы, взависимости от объема пробы.Третья разновидность тест-систем (компанияChiron/Bayer) основана на методе разветвленной ДНК. Внем используется немного иная методика, чем в двухпредыдущих тестах: исходная РНК вируса гибридизируетсяс ДНК-зондом, после чего происходит амплификациясигнала. Этот тест — самый простой в выполнении иотличается высокой воспроизводимостью. К сожалению,для стандартного анализа требуется 1 мл плазмы, чтозначительно ограничивает его применение в педиатрии.Первоначальная версия теста характеризовалась пределомчувствительности 10 000 копий в 1 мл, однако новейшиеварианты теста имеют нижний предел выявления200 копий в 1 мл.Все перечисленные тесты были подробно опробованыи аттестованы (см. Таблицу 4.1), однако в пределахкаждого теста наблюдаются вариации между пробами.Для того чтобы различие между пробами считалось значимым,необходимо, чтобы оно было по меньшей меретрехкратным (то есть в 10 0,5 раз). Например, у ребенка вдвух пробах, взятых с интервалом 1 месяц, вируснаянагрузка составила 40 000 и 100 000 копий в 1 мл. Посколькуразница между ними не трехкратная, они не считаютсязначимо отличающимися друг от друга. В дополнениек этой характеристике системы, врачам необходимопомнить, что сопутствующие инфекции и прививкимогут спровоцировать репродукцию вируса и привести ккратковременному повышению уровня вирусной РНК[39–44]. Как и в случае других лабораторных тестов,клиническое решение всегда должно основываться навоспроизводимости последовательных проб за определенныйпериод времени и согласовываться с клиническимии лабораторными данными. Никогда не следуетсущественно изменять лечение на основании результатоводнократного теста на вирусную нагрузку.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4-4 Пол Паламбо4.2.2 Кинетика репродукции вирусаПоявление точных количественных методов оценки РНКи мощных антиретровирусных средств позволило описатькинетику репродукции вируса. Две группы исследователейодновременно установили, что средняя продолжительностьжизненного цикла ВИЧ составляет 2,6 сут, апериод полураспада вирионов в плазме равен 6 ч и чтоежедневно в организме ВИЧ-инфицированного пациента,не проходящего лечение, производится примерно 10миллиардов вирусных частиц [45, 46]. Столь стремительноеразмножение вируса, а также высокая вероятностьошибок считывания при обратной транскрипции геномаВИЧ означают, что частота мутаций исключительно высока:теоретически в организме инфицированного пациентаежедневно может появляться вирус с мутацией вкаждой паре нуклеотидов. Отсюда следует, что во избежаниебыстрого отбора мутантных вирусов, устойчивыхк лекарственным препаратам, режимы антиретровируснойтерапии должны полностью подавлять репродукциювируса.После открытия ингибиторов ВИЧ-протеазы некоторыеисследователи поначалу надеялись, что для уничтоженияинфекции достаточно будет относительно короткогокурса антиретровирусной терапии. Оптимистическиепрогнозы не оправдались, поскольку были обнаруженыдолговременные клеточные резервуары даже приотносительно долгосрочном подавлении вирусов вплазме [46–49]. У пациентов, у которых в плазме годамине обнаруживался вирус, результаты ПЦР на провируснуюДНК в циркулирующих лимфоцитах оказывалисьположительными, а в культуре клеток выделялся вирус[47, 49–51]. Эти исследования показали, что хозяевамиустойчивого вирусного генома служат покоящиеся лимфоцитыCD4 (клетки памяти), количество которыхвесьма невелико (1 на 1-10 млн клеток). Время, когдапогибнет такая клетка, трудно вычислить точно, однакоони живут очень долго, и их элиминация может продолжатьсядесятилетиями или в течение всей жизни. Дляполного искоренения инфекции практически навернякапотребуется применять методы лечения, направленныена полную элиминацию вируса в этих долгоживущихрезервуарах.Таблица 4.2 Прогностическая ценность уровнявирусной РНК (на основании когортныхисследований среди взрослых)Клиническоеиспытание (кол-воучастников)Снижениериска (95%доверительныйинтервал), %СсылкаACTG 175 (366) 83 (68–92)* [82]ACTG 241 (198) 56 (8–79)* [83]MACS (180) 36 (25–45)** [52]Hopkins IDU (522) 17 (11–22)*** [84]* СПИДа или летального исхода (ACTG 175 и 241: накаждое десятикратное снижение уровня вирусной РНК);** летального исхода (MACS: на каждое трехкратноеснижение); либо***СПИДа (Hopkins: на каждое трехкратное снижение)Были накоплены обширные сведения о прогностическойценности уровня РНК ВИЧ в плазме инфицированныхвзрослых. Прогностическое значение имеют как исходныйуровень вирусной РНК, так и его динамика на фонелечения. Некоторые из наиболее ранних и наиболее всеобъемлющихданных были собраны в исследованиях,проводившихся Меллорсом и соавторами на группахбольных в ходе «Многоцентрового когортного исследованияСПИДа» (MACS). В исследовании были использованыданные о больных, уже более десяти лет находившихсяпод врачебным наблюдением и предоставлявшихматериалы для анализов [52]. Для когорты из180 мужчин (г. Питтсбург) каждое трехкратное снижениеуровня вирусной РНК по сравнению с исходным снижалоуровень смертности на 36 %. В последующем вовсех исследованиях MACS, а также в других многочисленныхэпидемиологических и клинических испытанияхбыла подтверждена значительная независимая прогностическаяценность исходного уровня вирусной РНК(Таблица 4.2). Вместе с тем определение уровня вируснойРНК в плазме не позволяет с уверенностью предсказатьисход заболевания. Самостоятельную прогностическуюценность имеют и другие переменные, в том числечисло лимфоцитов CD4 в крови и особенности фенотипавируса, например устойчивость к антиретровируснойтерапии и способность зараженных клеток к формированиюсинцитиев [53, 54].В нескольких крупных исследованиях было показано,что при естественном течении ВИЧ-инфекции у детейимеются значительные различия в динамике уровня вируснойРНК по сравнению со взрослыми [55–58](Рис. 4.1).4.2.3 Прогностическая ценность уровня вируснойРНКРис. 4.1. Типичная динамика вирусной нагрузки и числалимфоцитов CD4 для детей и взрослыхРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ВИЧ-инфекция у детей: клиническая вирусология 4-5У взрослых в острой фазе ВИЧ-инфекции уровеньвирусной РНК высок, а затем на протяжении несколькихнедель резко снижается (см. также главу 5). При вертикальнойпередаче инфекции у детей также наблюдаетсявысокий уровень вирусной РНК в начале заболевания,однако он остается на одном и том же уровне годами.Устойчиво высокий уровень вирусной РНК в первыегоды жизни приписывался как незрелости иммунногоответа, так и относительно повышенному числу клетокмишеней(лимфоцитов CD4) в ходе быстрого ростаорганизма [55, 59, 60].Последствия такого количественного различия чрезвычайноважны при рассмотрении естественного цикларазвития вируса в плазме грудных детей. Как было показанов нескольких когортных педиатрических исследованиях,уровень вирусной нагрузки может служить независимымпрогностическим фактором как для детей, так идля взрослых [57, 61, 62]. Примечательно, что существуетлинейная зависимость между уровнем вируснойРНК в плазме и риском прогрессирования заболевания,которая не зависит от возраста [61]. Например, для детейв возрасте 8 месяцев и 8 лет с одинаковым уровнем вируснойнагрузки 100 000 копий в 1 мл риск дальнейшегопрогрессирования болезни будет одинаковым. Тот факт,что у большинства грудных детей отмечается высокаявирусная нагрузка, соответствует клиническим наблюдениям,согласно которым у многих грудных детей болезньразвивается быстро. Было показано, что высокий уровеньвирусной РНК в грудном возрасте, не снижающийся втечение длительного времени, повышает риск неблагоприятногоисхода заболевания [56, 58]. Несмотря на то,что уровень вирусной нагрузки является надежным независимымпрогностическим фактором, необходимо рассматриватьдополнительные переменные, в особенностичисло лимфоцитов CD4. В двух крупных клиническихисследованиях среди детей было ясно показано, что совместноеиспользование для определения прогноза ичисла лимфоцитов CD4, и вирусной нагрузки дает гораздоболее точные результаты, чем каждый из этих показателейв отдельности [57, 61].Одно время исследователи надеялись, что появитсявозможность определить пороговое значение уровнявирусной РНК, при превышении которого усиливаетсяриск прогрессирования болезни; в этом случае можнобыло бы установить абсолютные нормативы для принятиярешений о проведении лечения. Однако в несколькихисследованиях было показано, что не имеется четкогопорога вирусной нагрузки, определяющего дальнейшееразвитие болезни. Вместе с тем установлено, что чемниже уровень вирусной РНК, тем меньше риск прогрессированияболезни. Это служит веским аргументом впользу интенсивной терапии, нацеленной на удержаниевирусной нагрузки на возможно более низком уровне.Однако в упомянутых исследованиях оценивался лишьотносительный риск прогрессирования болезни в группахбольных. На индивидуальном уровне для разныхпациентов степень риска при одних и тех же вирусныхнагрузках может существенно различаться. Несмотря нато, что четких пороговых значений вирусной нагрузки,предопределяющих неблагоприятный ход болезни, неимеется, разработаны рекомендации по лечению, основывающиесякак на уровне вирусной РНК, так и на пороговомчисле лимфоцитов CD4. В отличие от уровня вируснойРНК, для количества лимфоцитов CD4 определеныпороговые уровни, указывающие на вероятностьнеблагоприятного исхода [61]. Рекомендации Министерстваздравоохранения и социальных служб США поприменению антиретровирусных средств у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и подростков предусматриваютпроведение антиретровирусной терапии для лиц, у которыхчисло лимфоцитов CD4 составляет менее 350 мкл -1либо уровень вирусной РНК составляет 55 000 копий в1 мл [38]. Рекомендации по пороговым величинам, прикоторых необходимо начинать лечение детей, болеесложные; они подробно описываются в главе 22.Недавно Европейская сеть педиатров по лечению СПИДа(PENTA) [63] предложила рекомендации, в которых предусмотренавозможность откладывать лечение детей сбессимптомной ВИЧ-инфекцией, у которых доля лимфоцитовCD4 составляет не ниже 25 %, а вирусная нагрузкане превышает 15 000 копий в 1 мл плазмы. Всемирнаяорганизация здравоохранения недавно выпустила рекомендациипод названием «Увеличение масштабов примененияантиретровирусной терапии в условиях ограниченныхресурсов. Руководство для служб общественногоздравоохранения». Для детей старше и младше18 месяцев рекомендации различаются.Однако ВОЗ рекомендует проводить лечение всемдетям, больным СПИДом, либо с выраженными симптомамиII стадии ВИЧ-инфекции. Согласно рекомендациямВОЗ, при бессимптомном или малосимптомном теченииВИЧ-инфекции антиретровирусная терапия необходима,если доля лимфоцитов CD4 падает ниже 20 % (у детеймладше 18 месяцев) или 15 % (у детей старше 18 месяцев).Условия, при которых начинают применять иизменять антиретровирусную терапию за пределамиСША, более подробно рассматриваются в главе 22.4.2.4 Другие количественные методыРазрабатываются и выходят на рынок более современныетест-системы, в которых определяется количество зараженныхклеток в крови. Новые методы преимущественнооснованы на ПЦР на провирусную ДНК и включаютвнутренний контроль для точной количественнойоценки. Эти тесты определяют количество инфицированныхклеток или количество копий вирусного геномана 1 мкг клеточной ДНК и могут оказаться полезны приконтроле подавления репродукции ВИЧ и количествавирусов в долгоживущих клеточных резервуарах [48, 51].Разрабатываются тест-системы для количественнойоценки уровня вирусной РНК, находящегося ниже пределачувствительности существующих методов. Если этисистемы окажутся высокочувствительными и не слишкомдорогими, их можно будет успешно использоватьдля диагностики ВИЧ-инфекции у новорожденных. Внескольких исследованиях было показано, что методыколичественного определения вирусной РНК порой позволяютвыявить инфекцию у новорожденных раньше,чем ПЦР на провирусную ДНК [55, 64, 65].В ряде клинических ситуаций бывает необходимопровести проверку на устойчивость к антиретровируснымсредствам. Подробнее о ней см. в главе 21.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4-6 Пол ПаламбоТаблица 4.3 Список некоторых хемокинов ВИЧ и ихклеточных рецепторовКлассхемокиновMIP-1αРецепторхемокиновФенотип вирусаТропность к макрофагамMIP-1β CCR-5 Тропность к T-лимфоцитамRANTESНе вызывают образованиесинцитиевSDF-1 CXCR-4 Тропность к T-лимфоцитамКлеточные линии T-лимфоцитовВызывают образованиесинцитиев4.2.5 Хемокины и их рецепторыДля попадания ВИЧ в клетку необходимо его взаимодействиес рецепторами хемокинов и антигеном CD4. Хемокины— обширная и широко распространенная группаклеточных сигнальных молекул (Таблица 4.3), участвующихв процессе воспаления [66]. Существует трибета-хемокина, которые избирательно связывают ВИЧ склетками-мишенями и подавляют вирусную инфекцию.Это макрофагальный воспалительный белок MIP-1α,макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1β и белокRANTES (от англ. Regulated on activation, normal Texpressed and secreted — молекулы «регуляции при активации»,экспрессируемые и секретируемые нормальнымиT-лимфоцитами) [67]. В лаборатории Бергера был такжевыделен альфа-хемокиновый рецептор CXCR4 — обязательныйвторой рецептор для лабораторных штаммовВИЧ, адаптированных к линиям T-лимфоцитов [68].Вскоре после выделения этого рецептора был выделентакже бета-хемокиновый рецептор CCR5; он также являетсявторым рецептором, необходимым для связывания изаражения макрофагов и T-лимфоцитов [69–74]. Считается,что на начальных бессимптомных стадиях инфекциивирус нацелен на рецепторы CCR-5, в то время какрецепторы CXCR-4 включаются в цикл заражения позднее,по мере развития болезни. Эта упрощенная схемавзаимодействий между вирусом и клеткой в ходе развитияВИЧ-инфекции послужила, однако, солидной теоретическойбазой, позволившей разработать новые подходык лечению. В настоящее время усиленно изучаютсяприродные и синтезированные хемокины и мелкие молекулы,препятствующие связыванию вируса с хемокиновымирецепторами и возможность их терапевтическогоприменения в качестве средств, ингибирующих связываниеВИЧ с клеткой и его проникновение в клетку.Были обнаружены мутации как в кодирующих участкахCCR-5 и CCR-2, так и в некодирующем участке промотораCCR-5 [75, 76]. Лучше всего изучена делеция32 пар нуклеотидов в CCR-5. Риск заражения ВИЧ-инфекциейу лиц, гомозиготных по этой мутации, существенноснижен. Если заражение все-таки происходит, ихздоровье долго остается удовлетворительным, уровеньвирусной РНК — низким, а повреждение иммунной системы— незначительным [77–81]. Гетерозиготность поэтой мутации не дает защиты от ВИЧ-инфекции, и в проспективныхкогортных исследованиях не обнаружено,что она дает существенное преимущество для уровнявыживаемости или снижает риск заражения.4.3 ВыводыПроведение серологических исследований позволяетобезопасить от заражения реципиентов крови и проводитьэффективную диагностику ВИЧ-инфекции у большинствавзрослых и тем самым приносит существеннуюпользу общественному здравоохранению. Недавно разработанныесерологические экспресс-тесты будут ещеболее способствовать развитию общественного здравоохранения.Большое значение имеет применение тестсистемс использованием ПЦР на провирусную ДНК ивыделения вирусов для диагностики ВИЧ-инфекции уноворожденных. Анализы, предназначенные для определенияуровня вирусной РНК, предоставляют важнуюпрогностическую информацию и помогают определятьход антиретровирусной терапии. Клинические вирусологическиеанализы играют важную роль в профилактике илечении ВИЧ-инфекции, а четкое понимание используемыхметодик и характеристик доступных тест-системпозволят медицинским работникам эффективнее осуществлятьуход за больными и их лечение.Литература1. Barre-Sinoussi, F., Chermann, J. C., Rey, F. et al. Isolation of aT-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquiredimmune deficiency syndrome (AIDS). Science 220 (1983), 868–71.2. Gallo, R. C., Sarin, P. S., Gelmann, E. P. et al. Isolation ofhuman T-cell leukemia virus in acquired immune deficiencysyndrome (AIDS). Science 220 (1983), 865–7.3. Gallo, R. C., Salahuddin, S. Z., Popovic, M. et al. Frequentdetection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III)from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 224(1984), 500–3.4. Levy, J. A., Hoffman, J. D., Kramer, S. M. et al. Isolation oflymphocytopathic retroviruses from San Francisco patients withAIDS. Science 224 (1984), 840–2.5. Kalyanaraman, V. S., Cabradilla, C. D., Getchell, J. P. et al.Antibodies to the core protein of lymphadenopathy-associatedvirus (LAV) in patients with AIDS. Science 225 (1984), 321–3.6. Sarngadharan, M. G., Popovic, M., Bruch, L., Schupbach, J. &Gallo, R. C. Antibodies reactive with human T-lymphotropicretroviruses (HTLV-III) in the serum of patients with AIDS.Science 224 (1984), 506–8.7. Centers for Disease Control. Interpretation and use of thewestern blot assay for serodiagnosis of humanimmunodeficiency virus type 1 infections. J. Am. Med. Assoc.262 (1989), 3395–7.8. Centers for Disease Control. Interpretation and use of thewestern blot assay for serodiagnosis of humanimmunodeficiency virus type 1 infections. Morb. Mortal. Wkly.Rep. 38 (1989), 1–7.9. Centers for Disease Control. Interpretive criteria used to reportwestern blot results for HIV-1-antibody testing–United States.MMWR 40 (1991), 692–5.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ВИЧ-инфекция у детей: клиническая вирусология 4-710. Constantine, N. T. Serologic tests for the retroviruses:approaching a decade of evolution. AIDS 7 (1993), 1–13.11. Centers for Disease Control. HIV counseling and testing usingrapid tests. MMWR 47 (1998), 211–5.12. Stetler, H. C., Granade, T. C., Nunez, C. A. et al. Fieldevaluation of rapid HIV serologic tests for screening andconfirming HIV-1 infection in Honduras. AIDS 11 (1997), 369–75.13. Connor, E., Wang, Z., Stephens, R. et al. Enzyme immunoassayfor detection of human immunodeficiency virus-specificimmunoglobulin A antibodies. J. Clin. Microbiol. 31 (1993)681–4.14. Kliks, S. C., Wara, D. W., Landers, D. V. & Levy, J. A. Featuresof HIV-1 that could influence maternal-child transmission.J. Am. Med. Assoc. 272 (1994), 467–74.15. Martin, N. L., Levy, J. A., Legg, H., Weintrub, P. S., Cowan, M.J. & Wara, D. W. Detection of infection with humanimmunodeficiency virus (HIV) type 1 in infants by an anti-HIVimmunoglobulin A assay using recombinant proteins. J. Pediatr.118 (1991), 354–8.16. McIntosh, K., Comeau, A. M., Wara, D. et al. The utility of IgAantibody to human immunodeficiency virus type 1 in earlydiagnosis of vertically transmitted infection. National Institute ofAllergy and Infectious Diseases and National Institute of ChildHealth and Human Development Women and InfantsTransmission Study Group. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 150(1996), 598–602.17. Quinn, T. C., Kline, R. L., Halsey, N. et al. Early diagnosis ofperinatal HIV infection by detection of viral-specific IgAantibodies. J. Am. Med. Assoc. 266 (1991), 3439–42.18. Weiblen, B. J., Lee, F. K., Cooper, E. R. et al. Early diagnosis ofHIV infection in infants by detection of IgA HIV antibodies.Lancet 335 (1990), 988–90.19. Alimenti, A., O’ Neill, M., Sullivan, J. L. & Luzuriaga,K. Diagnosis of vertical human immunodeficiency virus type1 infection by whole blood culture. J. Infect. Dis. 166 (1992),1146–8.20. Borkowsky, W., Krasinski, K., Pollack, H., Hoover, W., Kaul,A. & Ilmet-Moore, T. Early diagnosis of humanimmunodeficiency virus infection in children less than 6 monthsof age: comparison of polymerase chain reaction, culture, andplasma antigen capture techniques. J. Infect. Dis. 166 (1992),616–9.21. Hollinger, F. B., Bremer, J. W., Myers, L. E., Gold, J. W. &McQuay, L. Standardization of sensitive humanimmunodeficiency virus coculture procedures and establishmentof a multicenter quality assurance program for the AIDS ClinicalTrials Group. The NIH/NIAID/DAIDS/ACTG VirologyLaboratories. J. Clin. Microbiol. 30 (1992), 1787–94.22. Jackson, J. B., Coombs, R. W., Sannerud, K., Rhame, F. S. &Balfour, H. H., Jr. Rapid and sensitive viral culture method forhuman immunodeficiency virus type 1. J. Clin. Microbiol. 26(1988), 1416–8.23. Nishanian, P., Huskins, K. R., Stehn, S., Detels, R. & Fahey, J.L. A simple method for improved assay demonstrates that HIVp24 antigen is present as immune complexes in most sera fromHIV-infected individuals. J. Infect. Dis. 162 (1990), 21–8.24. Quinn, T. C., Kline, R., Moss, M. W., Livingston, R. A. &Hutton, N. Acid dissociation of immune complexes improvesdiagnostic utility of p24 antigen detection in perinatally acquiredhuman immunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 167(1993), 1193–6.25. Schupbach, J. & Boni, J. Quantitative and sensitive detection ofimmune-complexed and free HIV antigen after boiling of serum.J. Virol. Methods 43 (1993), 247–56.26. Schupbach, J., Boni, J., Tomasik, Z., Jendis, J., Seger, R. &Kind, C. Sensitive detection and early prognostic significance ofp24 antigen in heat-denatured plasma of humanimmunodeficiency virus type 1-infected infants. Swiss NeonatalHIV Study Group. J. Infect. Dis. 170 (1994) 318–24.27. Schupbach, J., Flepp, M., Pontelli, D., Tomasik, Z., Luthy, R.and Boni, J. Heat-mediated immune complex dissociation andenzyme-linked immunosorbent assay signal amplification renderp24 antigen detection in plasma as sensitive as HIV-1 RNAdetection by polymerase chain reaction. AIDS 10 (1996), 1085–90.28. Boni, J., Opravil, M., Tomasik, Z. et al. Simple monitoring ofantiretroviral therapy with a signal-amplification-boosted HIV-1 p24 antigen assay with heat-denatured plasma. AIDS 11(1997), F47–52.29. Mullis, K., Faloona, F., Scharf, S., Saiki, R., Horn, G. & Erlich,H. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: thepolymerase chain reaction. Cold Spring Harb. Symp. Quant.Biol. 51: 1 (1986), 263–73.30. Jackson, J. B., Drew, J., Lin, H. J. et al. Establishment of aquality assurance program for human immunodeficiency virustype 1 DNA polymerase chain reaction assays by the AIDSClinical Trials Group. ACTG PCR Working Group, and theACTG PCR Virology Laboratories. J. Clin. Microbiol. 31(1993), 3123–8.31. Cassol, S. A., Lapoint, N., Salas, T. et al. Diagnosis of verticalHIV-1 transmission using the PCR and dried blood spotspecimens. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 5 (1992), 113–19.32. Cassol, S., Salas, T., Gill, M. J. et al. Stability of dried bloodspot specimens for detection of HIV DNA by PCR. J. Clin.Microbiol. 30 (1992), 3039–42.33. Comeau, A. M., Hsu, H. W., Schwerzler, M., Mushinsky, G. &Grady, G. F. Detection of HIV in specimens from newbornscreening programs [letter]. New Engl. J. Med. 326 (1992),1703.34. Comeau, A. M., Hsu, H. W., Schwerzler, M. et al. Identifyinghuman immunodeficiency virus infection at birth: application ofpolymerase chain reaction to Guthrie cards. J. Pediatr. 123(1993), 252–8.35. Comeau, A. M., Su, X., Muchinsky, G., Pan, D., Gerstel, J. &Grady, G. F. Quality-controlled pooling strategies for nucleicacidbased HIV screening: using PCR as a primary screen ondried blood spot specimens in population studies. In 5thConference on Retroviruses and Opportunistic Infections.Chicago, IL, 1998.36. Bremer, J. W., Lew, J. F., Cooper, E. et al. Diagnosis ofinfection with human immunodeficiency virus type 1 by a DNApolymerase chain reaction assay among infants enrolled in theWomen and Infants’ Transmission Study. J. Pediatr. 129(1996), 198–207.37. Owens, D. K., Holodniy, M., McDonald, T. W., Scott, J. &Sonnad, S. A meta-analytic evaluation of the polymerase chainreaction for the diagnosis of HIV infection in infants. J. Am.Med. Assoc. 275 (1996), 1342–8.38. The Working Group on Antiretroviral Therapy and MedicalManagement of HIV-Infected Children. Guidelines for the Useof Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection, 2001(http://www. hivatis. org).39. Stanley, S., Ostrowski, M. A., Justement, J. S. et al. Effect ofimmunization with a common recall antigen on viral expressionin patients infected with human immunodeficiency virus type 1.New Engl. J. Med. 334 (1996), 1222–30.40. Staprans, S. I., Hamilton, B. L., Follansbee, S. E. et al.Activation of virus replication after vaccination of HIV-1-infected individuals. J. Exp. Med. 182 (1995), 1727–37.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4-8 Пол Паламбо41. Ramilo, O., Hicks, P. J., Borvak, J. et al. T cell activation andhuman immunodeficiency virus replication after influenzaimmunization of infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 15(1996), 197–203.42. O’ Brien, W., Grovit-Ferbas, K., Namazi, A. et al. Humanimmunodeficiency virus-type 1 replication can be increased inperipheral blood of seropositive patients after influenzavaccination. Blood 86 (1995), 1082–9.43. Kroon, F. P., van Dissel, J. T., de Jong, J. C. & van Furth,R. Antibody response to influenza, tetanus and pneumococcalvaccines in HIV-seropositive individuals in relation to thenumber of CD4+ lymphocytes. AIDS 8 (1994), 469–76.44. Brichacek, B., Swindells, S., Janoff, E. N., Pirruccello, S. &Stevenson, M. Increased plasma human immunodeficiency virustype 1 burden following antigenic challenge with pneumococcalvaccine. J. Infect. Dis. 174 (1996), 1191–9.45. Ho, D. D., Neumann, A. U., Perelson, A. S., Chen, W., Leonard,J. M. & Markowitz, M. Rapid turnover of plasma virions andCD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 373 (1995), 123–6.46. Wei, X., Ghosh, S. K., Taylor, M. E. et al. Viral dynamics inhuman immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 373(1995), 117–22.47. Wong, J. K., Hezareh, M., Gunthard, H. F. et al. Recovery ofreplication-competent HIV despite prolonged suppression ofplasma viremia. Science 278 (1997), 1291–5.48. Finzi, D., Hermankova, M., Pierson, T. et al. Identification of areservoir for HIV-1 in patients on highly active antiretroviraltherapy. Science 278 (1997), 1295–300.49. Chun, T., Stuyver, L., Mizell, S. B. et al. Presence of aninducible HIV-1 latent reservoir during highly activeantiretroviral therapy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997),13193–7.50. Chun, T. W., Carruth, L., Finzi, D. et al. Quantification of latenttissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection.Nature 387 (1997), 183–8.51. Persaud, D., Pierson, T., Ruff, C. et al. A stable latent reservoirfor HIV-1 in resting CD4(+) T lymphocytes in infected children.J. Clin. Invest. 105 (2000), 995–1003.52. Mellors, J. W., Rinaldo, C. R., Jr., Gupta, P., White, R. M.,Todd, J. A. & Kingsley, L. A. Prognosis in HIV-1 infectionpredicted by the quantity of virus in plasma. Science 272 (1996),1167–70.53. Coombs, R. W., Welles S. L., Hooper, C. et al. Association ofplasma human immunodeficiency virus type 1 RNA level withrisk of clinical progression in patients with advanced infection.AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 116B/117 Study Team.ACTG Virology Committee Resistance and HIV-1 RNAWorking Groups. J. Infect. Dis. 174 (1996), 704–12.54. Welles, S. L., Jackson, J. B., Yen-Lieberman, B. et al.Prognostic value of plasma human immunodeficiency virus type1 (HIV-1) RNA levels in patients with advanced HIV-1 diseaseand with little or no prior zidovudine therapy. AIDS ClinicalTrials Group Protocol 116A/116B/117 Team. J. Infect. Dis. 174(1996), 696–703.55. Palumbo, P. E., Kwok, S., Waters, S. et al. Viral measurementby polymerase chain reaction-based assays in human immunodeficiencyvirus-infected infants. J. Pediatr. 126 (1995), 592–5.56. Shearer, W. T., Quinn, T. C., LaRussa, P. et al. Viral load anddisease progression in infants infected with human immunodeficiencyvirus type 1. Women and Infants Transmission StudyGroup. N. Engl. J. Med. 336 (1997), 1337–42.57. Mofenson, L. M., Korelitz, J., Meyer, W. A., 3rd. et al. Therelationship between serum human immunodeficiency virus type1 (HIV-1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long termmortality risk in HIV-1-infected children. National Institute ofChild Health and Human Development IntravenousImmunoglobulin Clinical Trial Study Group. J. Infect. Dis. 175(1997), 1029–38.58. Abrams, E. J., Weedon, J., Steketee, R. W. et al. Association ofhuman immunodeficiency virus (HIV) load early in life withdisease progression among HIV-infected infants. New York CityPerinatal HIV Transmission Collaborative Study Group.J. Infect. Dis. 178 (1998), 101–8.59. Zeichner, S. L., Palumbo, P., Feng, Y. et al. Rapid telomereshortening in Children. Blood 93 (1999), 2824–30.60. Krogstad, P., Uittenbogaart, C. H., Dickover, R., Bryson, Y. J.,Plaeger, S. & Garfinkel, A. Primary HIV infection of infants: theeffects of somatic growth on lymphocyte and virus dynamics.Clin. Immunol. 92 (1999), 25–33.61. Palumbo, P. E., Raskino, C., Fiscus, S. et al. Predictive value ofquantitative plasma HIV RNA and CD4+ lymphocyte count inHIV-infected infants and children. J. Am. Med. Assoc. 279(1998), 756–61.62. Lindsey, J. C., Hughes, M. D., McKinney, R. E. et al.Treatment-mediated changes in human immunodeficiency virus(HIV) type 1 RNA and CD4 cell counts as predictors of weightgrowth failure, cognitive decline, and survival in HIV-infectedchildren. J. Infect. Dis. 182 (2000), 1385–93.63. Sharland, M., Gibb, D. & Giaquinto, C. Current evidence for theuse of paediatric antiretroviral therapy – a PENTA analysis.Paediatric European Network for the Treatment of AIDSSteering Committee. Eur. J. Pediatr. 159 (2000), 649–56.64. Steketee, R. W., Abrams, E. J., Thea, D. M. et al. Earlydetection of perinatal human immunodeficiency virus (HIV)type 1 infection using HIV RNA amplification and detection.New York City Perinatal HIV Transmission CollaborativeStudy. J. Infect. Dis. 175 (1997), 707–11.65. Delamare, C., Burgard, M., Mayaux, M. J. et al. HIV-1 RNAdetection in plasma for the diagnosis of infection in neonates.The French Pediatric HIV Infection Study Group. J. AIDS Hum.Retrovirol. 15 (1997), 121–5.66. Premack, B. A.& Schall, T. J. Chemokine receptors: gateways toinflammation and infection. Nat. Med. 2 (1996), 1174–8.67. Cocchi, F., DeVico, A. L., Garzino-Demo, A., Arya, S. K.,Gallo, R. C. & Lusso, P. Identification of RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 beta as the major HIV-suppressive factorsproduced by CD8+ T cells. Science 270 (1995), 1811–5.68. Feng, Y., Broder, C. C., Kennedy, P. E. & Berger, E. A.. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seventransmembrane,G protein-coupled receptor. Science 272 (1996),872–7.69. Berson, J. F., Long, D., Doranz, B. J., Rucker, J., Jirik, F. R. &Doms, R. W. A seven-transmembrane domain receptor involvedin fusion and entry of T-cell-tropic human immunodeficiencyvirus type 1 strains. J. Virol. 70 (1996), 6288–95.70. Deng, H., Liu, R., Ellmeier, W. et al. Identification of a majorco-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 381 (1996),661–6.71. Doranz, B. J., Rucker, J., Yi, Y. et al. A dual-tropic primaryHIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptorsCKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 85(1996), 1149–58.72. Dragic, T., Litwin, V., Allaway, G. P. et al. HIV-1 entry intoCD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5.Nature 381 (1996), 667–73.73. Alkhatib, G., Combadiere, C., Broder, C. C. et al. CC CKR5: aRANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactorfor macrophage-tropic HIV-1. Science 272 (1996), 1955–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ВИЧ-инфекция у детей: клиническая вирусология 4-974. Choe, H., Farzan, M., Sun, Y. et al. The beta-chemokinereceptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates. Cell 85 (1996), 1135–48.75. Liu, R., Paxton, W. A., Choe, S. et al. Homozygous defect inHIV- 1 coreceptor accounts for resistance of some multiplyexposedindividuals to HIV-1 infection. Cell 86 (1996), 367–77.76. Smith, M. W., Dean, M., Carrington, M. et al. Contrastinggenetic influence of CCR2 and CCR5 variants on HIV-1 infection and disease progression. Hemophilia Growth andDevelopment Study (HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study(MACS), Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), SanFrancisco City Cohort (SFCC), ALIVE Study. Science 277(1997), 959–65.77. Dean, M., Carrington, M., Winkler, C. et al. Genetic restrictionof HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion alleleof the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth andDevelopment Study, Multicenter AIDS Cohort Study,Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco CityCohort, ALIVE Study. Science 273 (1996), 1856–62.78. Zimmerman, P. A., Buckler-White, A., Alkhatib, G. et al.Inherited resistance to HIV-1 conferred by an inactivatingmutation in CC chemokine receptor 5: studies in populationswith contrasting clinical phenotypes, defined racial background,and quantified risk. Mol. Med. 3 (1997), 23–36.79. Michael, N. L., Chang, G., Louie, L. G. et al. The role of viralphenotype and CCR-5 gene defects in HIV-1 transmission anddisease progression. Nat. Med. 3 (1997), 338–40.80. Biti, R., French, R., Young, J., Bennetts, B., Stewart, G. &Liang, T. HIV-1 infection in an individual homozygous for theCCR5 deletion allele. Nat. Med. 3 (1997), 252–3.81. Wang, B., Palasanthiran, P., Zeigler, J., Cunningham, A. &Saksena, N. K. CCR5-delta 32 gene deletion in HIV-1 infectedpatients [letter]. Lancet 350 (1997), 742.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

5Естественное течение ВИЧ-инфекции у детейГрейс М. Алдрованди, M.D., C.M.Детская больница Лос-Анджелеса,Лос-Анджелес, Калифорния5.1. ВведениеВ этой главе рассматриваются современные представленияо естественном течении ВИЧ1-инфекции удетей и подростков, необходимые врачам дляправильной организации лечения. Появление высокоактивнойантиретровирусной терапии (ВААРТ) кореннымобразом изменило течение ВИЧ-инфекции,трансформировав ее в хроническое, поддающеесялечению заболевание, требующее многокомпонентной и— при настоящем положении вещей — пожизненнойтерапии.5.2. Естественное течение ВИЧ-инфекции увзрослыхДля начала мы рассмотрим естественное течение ВИЧинфекцииу взрослых, так как именно от негоотталкивались исследования у детей и с именно нимсравнивались полученные наблюдения. У взрослых винфекции, вызванной ВИЧ-1, выделяют три классическиестадии: (1) первичная инфекция, или острая лихорадочнаяфаза; (2) бессимптомная, или латентная фаза;(3) СПИД (рис. 5.1). От первичной инфекции до развитияСПИДа обычно проходит 10—11 лет [1]. Однакопримерно у 20% инфицированных СПИД развиваетсяменее чем за 5 лет, а у некоторых (< 5%) сохраняетсянормальный иммунитет более 10 лет [2]. Биологическиепричины таких различий не ясны, однако, несомненно,играют роль особенности штаммов вируса, иммунногоответа и воздействия других факторов (микробиологическихи внешних), особенно ведущих к активациииммунной системы.Через несколько недель после заражения ВИЧ-1развивается непостоянный и неспецифичный синдром,называемый первичной инфекцией, остройлихорадочной фазой или острым ретровируснымсиндромом. У какого числа ВИЧ-инфицированныхвзрослых развивается этот синдром — неизвестно,предполагаемый диапазон составляет от 10 до 90%.Выраженность симптомов в этой стадии может иметьпрогностическое значение [3–5]. Хотя классическийвариант описывается как мононуклеозоподобныйсиндром (лихорадка, фарингит или боль в горле,увеличение шейных лимфоузлов), в недавнемисследовании, включавшем более 200 больных с диагностированнойклинически выраженной первичной ВИЧ1-инфекцией, такие проявления были только у 15%больных [6]. Частыми симптомами (более чем уполовины больных), были лихорадка, миалгия,сонливость и сыпь. Почти в 25% случаев лихорадки небыло и на первое место выступали неврологическиенарушения (менингитоподобный синдром, нейропатия,энцефалит) или желудочнокишечные симптомы [7].Какой бы ни была клиническая картина, все симптомычерез несколько дней или недель самостоятельнопроходят. В острой лихорадочной фазе антитела нередкоотсутствуют, но в крови обнаруживается антиген gp24или РНК ВИЧ (их можно выявить с помощью полимеразнойцепной реакции с обратной транскрипцией илидругими методами; см. гл. 4 и 7). На этой стадииинфекции в плазме обнаруживают очень высокие уровнивиремии с концентрацией РНК ВИЧ-1 (вируснойнагрузкой) более 10 7 мл –1 ; через несколько недельвирусная нагрузка падает до 100 000 мл –1 и ниже [8, 9].Во время периода высокой виремии снижаетсяабсолютное число лимфоцитов CD4, в некоторыхслучаях так резко, что становится менее 200 мкл –1 . Современем, по мере снижения виремии, числолимфоцитов CD4 увеличивается, нередко до нормальногоуровня. Это снижение вирусной нагрузкипредшествует появлению антител к ВИЧ и совпадает споявлением направленных против ВИЧ цитотоксическихT-лимфоцитов [10]. Служит ли появление цитотоксическихT-лимфоцитов причиной снижения виремии —пока не ясно. Есть основания считать, что цитотоксическийклеточный ответ играет ключевую роль вподавлении репликации вируса у лиц с длительнонепрогрессирующей инфекцией.После подъема и спада уровень РНК ВИЧ в плазместабилизируется около так называемой «контрольнойточки» — обычно между 10 000 и 100 000 мл –1 (от < 200копий до > 10 000 000), и нередко остается оченьпостоянным в течение многих лет [4]. Этот периодназывают латентным или бессимптомным, так какинфекция в это время никак не проявляется. Однако вэтом периоде происходят массивная репликация вируса иразрушение лимфоцитов CD4. Ежедневно образуетсяпорядка 10 млрд вирусов с предполагаемым периодомполужизни менее 6 ч [11]. В конечном итоге вируснаянагрузка в крови увеличивается, а число лимфоцитовCD4 снижается, предвещая развитие выраженногоиммунодефицита и СПИДа [4]. Точка, в которойначинается быстрое снижение числа лимфоцитов CD4,называется «точкой перелома».1

2 Грейс М. АлдровандиРисунок 5.1. Схематическоеизображение естественного теченияВИЧ1-инфекции у взрослых. Нарисунке показаны типичные длявзрослых изменения вируснойнагрузки в плазме, числа лимфоцитовCD4, антител к ВИЧ и специфичных кВИЧ цитотоксических лимфоцитов(ЦТЛ).5.3. Зависимость между концентрациейвируса в плазме, числом лимфоцитов CD4и прогрессированием болезни у взрослыхКоличественные исследования РНК ВИЧ-1 в плазмеявляются удобным способом измерить репликациювируса у инфицированных лиц [12, 13]. Однако этиизмерения не могут дать точной оценки репликации, таккак по большей части она происходит в лимфоиднойткани, недоступной для измерений [14]. И тем не менее,образующиеся в лимфоидной ткани вирусы выходят вплазму, поэтому концентрация РНК ВИЧ-1 в плазмеявляется хотя бы косвенным показателем репликациивируса в лимфоидной ткани [15]. Другие органы, вкоторых возможна репликация ВИЧ, такие как ЦНС,половые органы, грудное молоко служат еще болееобособленными резервуарами вируса, чем лимфоиднаяткань. Уровни вирусной РНК в плазме не точноотражают репликацию вируса в этих органах, анаходящийся в них вирус может генотипическиотличаться от вируса в крови. Эти разные штаммывируса могут иметь разные патогенные свойства иразную чувствительность к антиретровирусным препаратам[16–20]. Поскольку антиретровирусные препаратыхуже проникают в эти органы, последние могутстановиться источником устойчивых штаммов.В отсутствие АРТ уровни РНК в плазме колеблются вшироких пределах, в зависимости от стадии инфекции идругих факторов. Существует обратная, хотя инепостоянная, зависимость между концентрацией РНК вплазме и числом лимфоцитов CD4. На всех стадияхВИЧ1-инфекции уровень РНК в плазме и абсолютноечисло лимфоцитов CD4 служат независимыми прогностическимифакторами. До широкого примененияВААРТ устойчивое сохранение уровня РНК в плазмепосле достижения контрольной точки было лучшимотдельным прогностическим фактором в отношенииСПИДа и смерти [21, 22]. (В течение 5 лет СПИДразвивался у 8% взрослых с низкой концентрацией РНКв плазме (< 4350 мл –1 ) и у 62% взрослых с высокойконцентрацией РНК в плазме (> 36 270 мл –1 ) [21].Уровень РНК в плазме и число лимфоцитов CD4 вместедают более точный прогноз, чем каждый из этихпоказателей в отдельности [22]. С помощью этихпоказателей можно определить вероятность развитияСПИДа через 3, 6 и 9 лет (табл. 5.1).Но фоне АРТ и особенно ВААРТ, уровень РНК в плазменередко снижается, а число лимфоцитов CD4 увеличивается.Эти изменения имеют клиническое ипрогностическое значение. Снижение вирусной нагрузкии повышение числа лимфоцитов CD4 на фоне АРТимеют более точную предсказательную ценность вотношении СПИДа, чем исходные показатели [23, 24].При снижении вирусной нагрузки на каждые 1,0 log 10 (в10 раз), риск прогрессирования инфекции снижается на56%, а при каждом двукратном повышении абсолютногочисла лимфоцитов CD4 риск снижается на 67% [24].Хотя АРТ способна резко сократить виремию, небольшоечисло долгоживущих латентно инфицированныхлимфоцитов CD4 все равно сохраняется (обзор в[25]). Способный к репликации вирус можно выделить изэтих латентно инфицированных клеток в помощьючувствительных методов выделения вируса в культуре.Этот резервуар вируса образуется на ранней стадииинфекции и относительно недоступен для современныхАРВ препаратов. Скорость обновления этих клетокспорна, предполагается, что она составляет от 6 до 43месяцев. Отчасти такой разброс может быть обусловленразной скоростью репликации даже у лиц с устойчивойвирусной нагрузкой менее 50 мл –1 . Так или иначе,сохранение этого источника вируса является главнымпрепятствием на пути искоренения ВИЧ.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 3Таблица 5.1. Вероятность развития СПИДа в зависимости от исходной концентрации РНК ВИЧ-1 и абсолютногочисла лимфоцитов CD4.*Исходныйуровень РНКАбсолютное числолимфоцитов% больных соСПИДом(мл –1 ) (мкл –1 ) через 3 года через 6 лет через 9 лет750 0 1,7 3,6501—3000750750351—7509,516,136,754,962,476,3 30 000 >500351—50032,647,966,877,776,394,4201—350 64,4 89,3 92,9

4 Грейс М. Алдровандипрогрессирование инфекции [38, 39, 44–46], однако чемэто обусловлено, пока не ясно.Другие факторы со стороны организма, которые могутвлиять на прогрессирование болезни, включаютсопутствующие инфекции и другие источники иммуннойактивации. Поскольку продуктивная репликация ВИЧ-1возможна только в активированных клетках, считается,что внешние факторы, активирующие иммуннуюсистему, усиливают репликацию ВИЧ и ускоряютразвитие иммунодефицита [47]. Воздействие антигеновокружающей среды и распространенных инфекцийприводит к усилению виремии [48–51]. У некоторыхВИЧ1-инфицированных иммунизация такимиантигенами как противогриппозная вакцина илистолбнячный анатоксин приводила к всплеску виремии споследующим возвращением вирусной нагрузки к нормечерез 7—10 дней [52–54]. Эти всплески несопровождались ни снижением числа лимфоцитов CD4,ни повышением концентрации провирусной ДНК.Другие исследования не обнаружили влиянияиммунизации на виремию [55, 56]. Польза вакцинации впрофилактике инфекций, которые несомненно привелибы к большей активации иммунной системы,перевешивает риск преходящего повышения вируснойнагрузки.На прогрессирование инфекции влияют и вирусологическиефакторы. Штаммы ВИЧ-1 классифицируют наM-тропные (не образующие синцития) и T-тропные(образующие синцитий). M-тропные штаммы могутреплицироваться в первичных T-лимфоцитах CD4 имакрофагах и использовать β-хемокиновый рецепторCCR5 (реже рецептор CCR3) в качестве корецептора(обзор в [57, 58]). T-тропные штаммы такжереплицируются в T-лимфоцитах CD4, но кроме того,способны in vitro проникать в линии клеток CD4посредством α-хемокинового рецептора CXCR4(фузина). Независимо от пути передачи инфекции, более90% переданных штаммов являются M-тропными;передача или системное распространение штаммов,использующих в качестве корецептора рецептор CXCR4(T-тропных), происходит редко. Однако штаммы,использующие CXCR4, особенно вирулентны и,проникнув в организм, вызывают более быстроепрогрессирование инфекции [59, 60]. В точке переломапримерно у 50% взрослых, инфицированных подтипомB, происходит замена фенотипа вируса с M-тропного наT-тропный [61]. Описаны случаи, когда штаммы ВИЧ-1 сгенетическими дефектами (например, мутацией в генеnef) вызывали длительно непрогрессирующую инфекцию,однако такие случаи встречаются редко [62–66].При распространении среди людей ВИЧ проявляетчрезвычайное генетическое разнообразие. Филогенетическийанализ последовательностей ВИЧ изразных регионов мира показал, что ВИЧ можно разделитьна несколько групп или подтипов. В наибольшейстепени изучен патогенез инфекции, вызваннойподтипом B, поскольку он преобладает в развитыхстранах. Однако большинство ВИЧ-инфицированных вмире инфицированы другими подтипами. Отличаются лиразные подтипы по заразности, инфекционности ипатогенности — не известно: это должно статьпредметом активных исследований, тем более, что рядданных показывает, что различия могут быть важными[67]. Например, около 50% ВИЧ-инфицированныхзаражены подтипом C [68], однако образующиесинцитий штаммы подтипа C встречаются очень редко;следовательно для этого подтипа переключениеиспользуемого корецептора не играет важной роли впрогрессировании болезни.5.5. Классификация ВИЧ1-инфекции у детейЦентры контроля и профилактики заболеваний (CDC)разработали классификацию ВИЧ-инфекции у детей счетко отграниченными клиническими и иммунологическимикатегориями (табл. 5.2, 5.3 и 5.4).Современная клиническая классификация основанана симптомах и заболеваниях, обусловленных ВИЧинфекцией.Она включает четыре четко отграниченныхклинических категории, или стадии: стадия N (нетсимптомов); стадия A (легкие симптомы); стадия B(умеренные симптомы); стадия C (тяжелые симптомы)[69]. Все заболевания, отнесенные CDC в 1987 г. ккритериям СПИДа у детей, отнесены к стадии C, заисключением лимфоидной интерстициальной пневмонии(ЛИП), которая отнесена к стадии B. Хотя у большинствадетей последовательно развиваются стадии N, A, B и C, унекоторых детей после стадии N сразу наступает стадияB или C (см. ниже).В современной иммунологической классификациистепень иммунодефицита оценивается по числу лимфоцитовCD4. В такой классификации больныеотносятся к одной из трех категорий, причем, чемменьше число лимфоцитов CD4 (или их процент), темвыше категория (табл. 5.4). То или иное абсолютноечисло лимфоцитов CD4 связано с определенной, одинаковойстепенью иммунодефицита у всех взрослых.Однако у детей нормальное число лимфоцитов CD4 впервые годы сильно меняется. На первом году жизни оноболее чем в 3 раза превышает число у взрослых и затемпостепенно снижается за несколько лет. Оценка тяжестииммунодефицита у детей также затруднена, поскольку удетей могут развиться некоторые оппортунистическиеинфекции при более высоком числе лимфоцитов CD4,чем у взрослых [70] (см. гл. 1 и 3). Таким образом, числолимфоцитов CD4, определяющее ту или иную степеньиммунодефицита, меняется в зависимости от возраста.В последней иммунологической классификации CDCиммунологические категории выделяются в соответствиис как абсолютным, так и относительным числомлимфоцитов CD4 для разных возрастных групп [69](табл. 5.3). Если по абсолютному числу ребенок попадаетв одну категорию, а по относительному в другую,выбирают более тяжелую. У детей на фоне ВААРТвозможно выраженное восстановление иммунитета,которое существенно снижает риск оппортунистическихинфекций. При этом иногда отпадает необходимость вмедикаментозной профилактике ряда оппортунистическихинфекций (см. гл. 11).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 5Таблица 5.2. Клинические категории в соответствии с классификацией ВИЧ-инфекции у детей, принятой CDC в 1994 г.*Категория A Категория B Категория CИмеются 2 или более состояний изперечисленных ниже, но нетсостояний из категорий B и C.Лимфаденопатия (>0,5 см в 2 иболее группах лимфоузлов).Гепатомегалия.Спленомегалия.Дерматит.Паротит.Рецидивирующие илиперсистирующиеинфекции верхнихдыхательных путей,синусит или средний отитПримеры состоянийАнемия ( 1 месяца).Токсоплазмоз, развившийся у ребенкастарше 1 мес жизни.Ветряная оспа, диссеминированнаяПримеры состоянийМножественные или рецидивирующие тяжелые бактериальныеинфекции (септицемия, пневмония, менингит, инфекции костей илисуставов, абсцессы внутренних органов).Кандидоз пищевода или дыхательных путей.Кокцидиомикоз, диссеминированный внелегочный криптококкоз.Криптоспоридиоз или изоспориаз с диареей длительностью > 1 мес.Цитомегаловирусная инфекция, развившаяся на первом месяцежизни.Цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения).Энцефалопатия в отсутствие других причин кроме ВИЧ-инфекции.Герпес кожи или слизистых с язвами, незаживающими более 1 мес;или герпетический бронхит, пневмония или эзофагит.Гистоплазмоз, диссеминированная саркома Капоши.Первичная лимфома ЦНС.Лимфома Беркитта крупноклеточная или иммунобластная.Диссеминированный или внелегочный туберкулез.Инфекции, вызванные атипичными микобактериями ,диссеминированные.Пневмоцистная пневмония.Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.Токсоплазмоз головного мозга, развившийся у ребенка старше1 месяца.Кахексия в отсутствие других причин кроме ВИЧ-инфекции*Публикуется с изменениями по [69], с согласия авторов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Грейс М. АлдровандиТаблица 5.3. Иммунологические категории в соответствии с классификацией ВИЧ-инфекции у детей, принятой CDCв 1994 г.Нет иммунодефицита Умеренный иммунодефицит Тяжелый иммунодефицитЧислолимфоцитовCD4 (мкл –1 )% лимфоцитовCD4Число лимфоцитовCD4 (мкл –1 )% лимфоцитов CD4 Число лимфоцитовCD4 (мкл –1 )% лимфоцитовCD4< 1 года ≥ 1500 ≥ 25 750—1499 15—24

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 7вирус обнаруживается примерно у 10—30% ВИЧинфицированныхдетей. В большинстве исследованийпоказано, что у этих детей раньше появляются симптомыи раньше наступает смерть [74, 89], кроме того у нихобнаруживается большее количество вируса, измеренноепо клеточной провирусной ДНК, антигенемии p24 иуровню РНК в плазме (29, 34, 73). Однако в одномисследовании обнаружено, что у детей, у которых вирусвыявлен в первые 48 ч жизни, уровень РНК ВИЧ вплазме хотя был и выше, чем у детей, у которых вирусобнаружен позднее, но только в первые месяцы, а затемчерез несколько месяцев эта разница исчезала [90]. Удетей с вертикальным путем передачи ВИЧ остройлихорадочной стадии инфекции не наблюдается.Наиболее заметное различие между естественнымтечением ВИЧ-инфекции у взрослых и у детей с вертикальнымпутем передачи ВИЧ — это исключительновысокие уровни виремии у детей в первые месяцыжизни. На первом году жизни уровень виремии резкоснижается, и в последующие годы снижается медленнее[90–92] (см. ниже). Примерно к 4–6-летнему возрастууровень РНК ВИЧ стабилизируется на низком уровне.Эти изменения уровней РНК описаны в гл. 4. Как ужесказано, взрослые достигают этого стабильного уровня(контрольной точки) через 6 мес после заражения.Обусловлено ли медленное снижение виремии у детейбольшим числом доступных клеток-мишеней илинезрелостью иммунного ответа, неизвестно. Данных отечении ВИЧ-инфекции у детей, которые заразились невертикальным путем, на сегодняшний день нет.5.7. Естественное течение ВИЧ1-инфекции удетей в АфрикеПодавляющее большинство ВИЧ-1-инфицированныхлюдей живет в Африке южнее Сахары, где доля серопозитивныхлиц нередко превышает 25% и продолжаетувеличиваться. В этом регионе живут более 80%ВИЧ-инфицированных детей и происходит более 90%новых случаев заражения детей. Хотя дети составляютменее 8% ВИЧ-инфицированных в мире, 20% смертей отСПИДа приходится на детей до 15 лет [93]. ВИЧинфекциясущественно увеличивает показатели детскойзаболеваемости и смертности и начинает сводить на нетзначительные успехи в этой области, достигнутые впоследние десятилетия. Безопасные, эффективные,недорогие и простые методы профилактикивертикальной передачи ВИЧ обещают снижениезаболеваемости ВИЧ-инфекцией у детей в Африке.Однако из-за трудностей с внедрением этих методовафриканские дети, вероятно, по-прежнему будут большестрадать от ВИЧ-инфекции, которую научились предотвращатьв богатых странах.Существует гипотеза, что в Африке ВИЧ-инфекцияпрогрессирует быстрее, чем в развитых странах. Активацияиммунной системы хроническими инфекциями иусугубление иммунодефицита из-за плохого питаниясчитаются причинами более высокой виремии и болеебыстрого прогрессирования болезни. Различия вподтипах ВИЧ и генетические особенности населениятакже могут играть большую роль. Однако последниеисследования четко показывают, что естественноетечение ВИЧ-инфекции у взрослых в Африке и развитыхстранах до появления АРТ практически не отличалось[94, 95]. Африканцы, как и уязвимые группы населения вбогатых странах, в целом позже обращаются замедицинской помощью и имеют значительно большесопутствующих заболеваний. Кроме того, инфекционныезаболевания, такие как туберкулез, встречаются у нихгораздо чаще. Медиана времени от сероконверсии доразвития СПИДа у ВИЧ-инфицированных взрослыхафриканцев составляет 9,4 года, и большинство из нихумирает с тяжелым иммунодефицитом с клиническимипроявлениями СПИДа [96]. Примерно так же обстоялодело в развитых странах до появления эффективной АРТ.Уровни виремии также были сходными [97]. Такимобразом, патофизиология ВИЧ-инфекции в Африке неявляется уникальной.Данных о естественном течении ВИЧ-инфекции уафриканских детей немного. В странах с ограниченнымиресурсами отмечены два варианта прогрессированияВИЧ-инфекции. По данным Spira и соавт. у 17% ВИЧинфицированныхдетей СПИД развивается на первомгоду жизни и у 35% — в первые 5 лет жизни [98]. Такаяже картина наблюдается и в развитых странах [77, 99] идругих условиях [100]. Однако заболеваемость исмертность в Африке намного выше. В Руанде 45% ВИЧинфицированныхдетей умирает не дожив додвухлетнего возраста [98]. В Западной Африке половинаВИЧ-инфицированных детей из исследованной когортыумерла на первом году жизни [101]. В Малави 89% ВИЧинфицированныхдетей умерли не достигнув трехлетнеговозраста, у 10% из них была стадия B или C, и только у1% детей симптомов не было (категория N) [102]. ВЕвропе в первые 3 года жизни умирают только 18%ВИЧ-инфицированных детей, у 48% из них имеетсякатегория B или C, у 24% категория A и у 10% категорияN [78]. Такие резкие отличия смертности обусловленыразницей в питании, использовании медикаментознойпрофилактики, доступе к медицинской помощи,иммунизации и антиретровирусной терапии. Однаконельзя исключать и другие причины, такие как болеетяжелые стадии болезни у матери, сроки инфицирования,различия иммуногенетических и вирусологическихфакторов.5.8. ВААРТ и течение ВИЧ-инфекцииС появлением ВААРТ в середине 1990-х гг. заболеваемостьСПИДом и обусловленная ВИЧ смертность резкосократились и у взрослых, и у детей. С 1980 по 1995 гг.выживаемость у ВИЧ-инфицированных детей неменялась. В период с 1996 г. (когда появилисьингибиторы протеазы) по 1999 г. смертность у американскихдетей, включенных в исследования Группы поклиническим испытаниям при СПИДе у детей (PACTG),сократилась с 5,3 до 0,7% в год [103]. Такое же снижениесмертности было отмечено в Италии [104]. Более того,это исследование показало, что двухкомпонентная АРТснижает риск смерти на 30%, а трехкомпонентная — на71% [104]. На фоне ВААРТ также была значительнониже частота развития СПИДа, чем на фоне одно- илидвухкомпонентной терапии [105]. У взрослых былоРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Грейс М. Алдровандиполучены сходные результаты [106–108]. К сожалению умногих детей начало ВААРТ не привело к устойчивомуили вообще какому-либо заметному подавлению вируса.Причин этому несколько, в том числе более высокиеуровни виремии, последовательное применениенедостаточно активных схем АРТ, неспособностьдостичь необходимых концентраций АРВ препаратов вплазме и несоблюдаемость назначений. У многих детей,у которых не удалось добиться устойчивого подавлениявируса, возникли штаммы ВИЧ, устойчивые ко всемсуществующим на сегодня классам антиретровирусныхпрепаратов. Прогноз у таких детей значительно хуже, иединственным шансом для них может быть появлениеновых препаратов, к которым нет перекрестнойустойчивости. Хотя у детей, у которых удалось добитьсяполного подавления вируса, прогноз значительно лучше,ни много ни мало как у 40% детей, получающих ВААРТ,не удается подавить вирус настолько, чтобы лечениепринесло иммунологическое улучшение, т.е. устойчивоеповышение числа лимфоцитов CD4. У некоторых детейпри высоком уровне РНК ВИЧ в плазме сохраняетсявысокое число лимфоцитов CD4. Такое несоответствиеможет объясняться меньшей патогенностью вируса.Прогноз и необходимость постояннойантиретровирусной терапии у таких детей длясохранения данного фенотипа не известны.Ранние и отдаленные побочные эффекты ВААРТпоубавили стремление к агрессивному лечению ВИЧинфекцииу детей. При таком лечении на смену осложненийиммунодефицита приходят осложненияВААРТ. Метаболические осложнения антиретровируснойтерапии подробно рассматриваются в гл. 20.5.9. Естественное течение ВИЧ-инфекции удетей при постнатальном зараженииУ детей и подростков с постнатальным заражением ВИЧтечение болезни больше похоже на течение у взрослых,чем у перинатально инфицированных детей. ДанныеМногоцентрового когортного исследования СПИДА(MACS), а также исследований у больных гемофилиейпоказывают, что возраст сероконверсии являетсяважным прогностическим фактором в отношениипрогрессирования болезни [27, 28,109]. Показано, что вотсутствие АРТ у детей, заразившихся до 13-летнеговозраста, СПИД разовьется в возрасте 24,6 года, т.е.через 11,6 года. Относительно благоприятный прогнозобусловлен более сильным иммунным ответом уподростков, чем у взрослых. Полученные данные такжеговорят о том, что у молодых способность иммуннойсистемы к восстановлению может быть выше, чем уболее старших (см. гл. 1).Хотя естественное течение самой ВИЧ-инфекции уподростков и взрослых сходно, патогенез другихвирусных инфекций у них отличается. По имеющимсяданным, девушки-подростки более восприимчивы квирусу папилломы человека, чем взрослые женщины.Хотя у ВИЧ-инфицированных женщин риск зараженияэтим вирусом не повышен, у ВИЧ-инфицированныхподростков этот вирус персистирует дольше и чащевызывает изменения плоского эпителия (последствияописаны в гл. 15). Доля серопозитивных к вирусамгепатита B среди ВИЧ-инфицированных подростков вСША значительно выше, чем среди населения в целом[110]. Кроме того, серологический ответ на вакцинупротив гепатита B у ВИЧ-инфицированных подростков иу подростков из группы риска ВИЧ-инфекции хуже[111]. Таким образом, у ВИЧ-инфицированныхподростков повышен риск гепатита B его осложнений.Детская классификация (табл. 5.4) используется дляописания естественного течения ВИЧ-инфекции, т.е. вотсутствие АРТ. Хотя в небольшой части случаевинфекция прогрессирует очень быстро, у большинстваперинатально инфицированных детей она протекаетбессимптомно на первом году жизни (в одномисследовании, в среднем 10 мес на стадии N и 4 мес настадии A) [77]. Однако на втором году жизни убольшинства появляются умеренные симптомы (стадияB): обычно эта стадия сохраняется в течение 5 лет иболее (в среднем 65 мес). С наступлением стадии Cсредняя продолжительность и медиана предстоящейжизни составляют 34 и 23 месяца соответственно [77]. Втечение месяца от наступления стадии B умирают 4%детей, а от наступления стадии C — 21% детей [78]. Втабл. 5.5 приведена доля детей, у которых развиваетсястадия С в течение 5 лет от наступления той или инойстадии [77]. Раньше у большинства детей, у которыхстадия C наступала в первые годы жизни, этопроисходило вследствие оппортунистических инфекций(чаще всего пневмоцистной пневмонии) [78]. Широкоеиспользование медикаментозной профилактики пневмоцистнойпневмонии существенно сократилозаболеваемость этой оппортунистической инфекцией.Следующими по частоте индикаторами стадии C у детеймладшего возраста были энцефалопатия ирецидивирующие тяжелые бактериальные инфекции(78). Примерно у 50% детей, у которых наступилозаболевание из категории C на первом году жизни, небыло признаков иммунодефицита, а тяжелыйиммунодефицит имелся только у 25% (78). Напротив,только у 14% детей, у которых заболевание из критериевстадии С развилось после 1 года, сохраняется нормальныйиммунитет, и у 59% имеется тяжелый иммунодефицит[78]. Хотя смертность и частота клиническогопрогрессирования на первом году жизни составлялипримерно 10% и 20% соответственно, риск прогрессированиядо умеренного иммунодефицита составил 50%, атяжелого иммунодефицита — 18%. На втором годужизни риск прогрессирования составил 15% в год доумеренного иммунодефицита и 10% в год до тяжелогоиммунодефицита [78]. Из оставшихся в живых детей к 6-летнему возрасту только у 2% (1/39) не было признаковиммунодефицита, у 33% (13/39) был умеренныйиммунодефицит и у 64% (25/39) — тяжелый [78].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 9Таблица 5.5. Доля детей, у которых развилась категория C или наступила смерть в течение 5 лет от наступления тойили иной стадии ВИЧ-инфекции (до появления ВААРТ).СтадияДоля детей, у которых развилась Смертность в течение 5 лет, %категория С в течение 5 летN 50% 25A 58% 33B 60% 35C — 83Публикуется с изменениями по [77], с согласия авторов.5.10. Зависимость между концентрацией вирусав плазме, числом лимфоцитов CD4 ипрогрессированием болезни у детейУ детей концентрация РНК ВИЧ в плазме считаетсяважнейшим показателем прогрессирования болезни [112](см. также 4). Динамика вирусной нагрузки в первыемесяцы жизни коррелирует с течением болезни. У детейс быстрым прогрессированием болезни наблюдаетсявыраженное устойчивое повышение вирусной нагрузки[91]. В одном исследовании показано, что уровни РНК вплазме обычно бывают низкими при рождении (медиана10 000 мл –1 у детей с ранней инфекцией), но быстроповышаются через 2 мес до очень высоких (медианаоколо 300 000 мл –1 ), после чего медленно снижаются втечение нескольких лет [90]. У детей, у которых уровниРНК в плазме выше медианы, повышен рискпрогрессирования инфекции и смерти. Частотапрогрессирования инфекции к двухлетнему возрастусоставила 44% у детей с ранним пиком вируснойнагрузки более 300 000 мл –1 и только 15% у детей, укоторых пиковая вирусная нагрузка была меньше этойвеличины [90].Тем не менее четкой границы по уровням РНК для быстрогои медленного прогрессирования нет, как нет итакой границы для первых двух лет жизни [90]. Однакони у одного ребенка с вирусной нагрузкой менее 70 000мл –1 в первые 4 мес жизни не было быстрого прогрессированияинфекции [90]. В другом исследованиитакже показано, что исходная вирусная нагрузка в сочетаниис относительным числом лимфоцитов CD4 имелапредсказательное значение в отношении смерти [113](см. табл. 5.6). В этом исследовании связь междусмертностью и вирусной нагрузкой зависела от возраста;у детей до 2 лет жизни смертность была повышена,только если исходная вирусная нагрузка была более 1млн мл –1 , а у детей старше 2 лет — если вируснаянагрузка была более 100 000 мл –1 [113]. Эти данныеприводятся в табл. 5.7 и главе 4. Большинство детейзаражаются M-тропными штаммами вируса, однакопоявление T-тропных штаммов связано с более тяжелымдефицитом лимфоцитов CD4 и более выраженнымклиническим ухудшением [114–116]. На вертикальнуюпередачу инфекции и скорость ее прогрессированиявлияют также иммуногенетические факторы [117–119].5.11. Факторы, влияющие на течение ВИЧинфекцииу детейПрогрессирование инфекции зависит от несколькихклинических факторов. Вероятно, самый главный из них— это возраст ребенка на момент заражения (см. выше).У детей старше года и подростков инфекция прогрессируетнамного медленнее, чем у взрослых [120]. Важноезначение может иметь и путь заражения в перинатальномпериоде. У детей с вертикальной передачей инфекцииболезнь обычно прогрессирует быстрее, чем у детей,заразившихся при переливании крови [71, 72, 121]. Удетей, рожденных женщинами с поздними стадиямиинфекции и высокой вирусной нагрузкой, болезнь такжепрогрессирует быстрее [122–124]. Связано ли это сбольшей вирулентностью вируса или с иммуногенетическимифакторами — неизвестно. Наконец,некоторые клинические проявления ВИЧ1-инфекцииимеют особое прогностическое значение приперинатальной передаче ВИЧ. У детей, у которых враннем возрасте возникли такие осложнения какпневмоцистная пневмония или энцефалопатия, прогнозхуже, чем у тех, у кого первыми проявлениями болезнистали лимфоидная интерстициальная пневмония илибактериальные инфекции [76, 99, 125, 126]. У детей, укоторых при рождении были увеличение лимфоузлов,гепато- или спленомегалия, риск стадии C на первомгоду жизни составляет почти 40%, а у детей без этихсимптомов — всего 15% [74]. Задержка физическогоразвития также неблагоприятный прогностическийпризнак [127], недавно обнаружена его корреляция свирусной нагрузкой [128]. Большинство из этихсимптомов хорошо поддаются лечению ВААРТ. Хотя ниодин из этих симптомов не имеет такой прогностическойценности как сочетание вирусной нагрузки и долилимфоцитов CD4, их оценка проста и не требует особыхзатрат.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Грейс М. АлдровандиТаблица 5.6. Смертность ВИЧ1-инфицированных детей в зависимости от исходной вирусной нагрузки и долилимфоцитов CD4.Исходнаявируснаянагрузка,мл –1Исходная долялимфоцитов CD4,%Числосмертей/числоинфицированных< 100 000 ≥15 15/103 15< 100 000 100 000 ≥15 32/89 36> 100 000 1 700 000 42/81 52Возраст ≥ 30 мес наначало исследования< 1000—15 000 0/66 015 001—50 000 7/54 1350 001—150 000 13/80 16> 150 000 22/64 34Доля больных спрогрессированием инфекциии умерших, %Вирусную нагрузку (число копий РНК ВИЧ) измеряли с помощью метода амплификации нуклеиновых кислотNASBA в образцах плазмы, взятых у детей, вошедших в протокол 152 Группы по клиническим испытаниям приСПИДе у детей. Средний возраст детей в группе < 30 мес составил 1,1 года. Средний возраст детей в группе > 30мес составил 7,3 года. Все дети получали АРТ. Данные взяты из [112], с согласия авторов.5.12. Дети, у которых инфекция подолгу непрогрессируетУ небольшого числа взрослых ВИЧ1-инфицированных(< 5%) нормальное число лимфоцитов CD4 и низкаявирусная нагрузка без АРТ сохраняются более 12—15лет. Таких людей называют долгожителями или лицами сдлительно непрогрессирующей ВИЧ-инфекцией. Увзрослых это относится только к лицам с интактнойиммунной системой. В некоторых случаях длительноеотсутствие прогрессирования обусловлено слабойпатогенностью вируса (см. выше). Однако в большинствеслучаев оно связано с факторами со стороны организма.При ВИЧ-инфекции у детей к долгожителямотносятся дети, прожившие более 8 лет, в том числеполучающие антиретровирусные препараты и имеющиелегкие клинические симптомы. Одно предварительноеисследование у ВИЧ-инфицированных детей 8 лет истарше показало, что они представляют собой оченьразнородную группу с различными стадиями инфекции[129]. Только у 20% детей абсолютное числоРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 11лимфоцитов CD4 было больше или равно 500 мкл –1 иотсутствовали клинические критерии СПИДа [129];причины случаев длительного непрогрессирующеготечения ВИЧ-инфекции у детей изучены недостаточно.5.13. Транзиторная инфекцияВ нескольких педиатрических клиниках, в которыхнаблюдаются дети с серореверсией, описаны случаи,когда у ребенка в периоде новорожденности былитранзиторные признаки ВИЧ-инфекции, включаяположительные ПЦР на РНК и ДНК ВИЧ и выделениевируса в культуре [130–133]. В других исследованияхописано выявление клеточного иммунного ответа удетей с серореверсией (обзор в [134]). Дальнейшиеисследования у макак, инфицированных вирусомиммунодефицита обезьян, подтвердят или исключатвозможность транзиторной инфекции [135]. Подробныйфилогенетический анализ предполагаемых случаев учеловека не смог подтвердить транзиторной инфекции[136]. Это четко указывает на то, что если транзиторнаяВИЧ-инфекция и возможна, то встречается крайне редко.5.14. ЗаключениеС появлением ВААРТ течение ВИЧ-инфекции у детейкоренным образом изменилось. Изучение динамикиВИЧ1-инфекции и появление новых антиретровирусныхпрепаратов привело к тому, что многие специалистыстали проводить у детей раннее и очень активноелечение. Однако трудности в соблюдении сложныхрежимов терапии, а также ранние и отдаленные побочныеэффекты АРТ уменьшили число сторонников такогоподхода. Поиск золотой середины между пользой АРТ ириском неконтролируемой ВИЧ-инфекции у детейявляется предметом интенсивных исследований инесомненно должен увенчаться успехом.БлагодарностиМы благодарим Катерин Семрау за изучение рукописи иполезные советы. Финансовая поддержка отчастипредоставлялась по грантам UO1 AI41025, R01 AI40951,R01 HD39611, R01 HD4775 и R01 HD 40777Национального института здоровья, а также фирмойSocial & Scientific Systems по Контракту 97PVCL05.Литература1. Munoz, A., Wang, M. C., Bass, S. et al. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-free time after human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) seroconversion in homosexual men.Multicenter AIDS Cohort Study Group. Am. J. Epidemiol. 13c: 3(1989), 530-9.2. Munoz, A., Kirby, A. J., He, Y. D. etal. Long-term survivors withHIV-1 infection: incubation period and longitudinal patterns ofCD4+ lymphocytes. J. AIDS Hum. Retrovirol. 8:5 (1995), 496-505.3. Veugelers, E J., Kaldor J. M., Strathdee, S. A. et al. Incidenceand prognostic significance of symptomatic primary humanimmunodeficiency virus type 1 infection in homosexual men.J. Infect. Dis. 176:1 (1997), 112-17.4. Lyles, R. H., Munoz, A., Yamashita, T. E. etal. Natural history ofhuman immunodeficiency virus type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study. J. Infect. Dis. 181:3(2000), 872-80.5. Vanhems, P., Hirschel, B., Phillips, A. N. etal. Incubation timeof acute human immunodeficiency virus (HIV) infection andduration of acute HIV infection are independent prognosticfactors of progression to AIDS. J. Infect. Dis. 182:1 (2000),334-7.6. Vanhems, P., Allard, R., Cooper, D. A. et al. Acute humanimmunodeficiency virus type 1 disease as a mononucleosislikeillness: is the diagnosis too restrictive? Clin. Infect. Dis.24:5 (1997), 965-70.7. Vanhems, E & Beaulieu, R. Primary infection by type 1 humanimmunodeficiency virus: diagnosis and prognosis. Postgrad.Med. J. 73:861 (1997), 403-8.8. Daar, E. S., Moudgil, T., Meyer, R. D. & Ho, D. D. Transienthigh levels of viremia in patients with primary humanimmunodeficiency virus type 1 infection. New Engl. J. Med.324:14 (1991),961-4.9. Clark, S. J., Saag, M. S., Decker, W. D. et al. High titers ofcytopathic virus in plasma of patients with symptomaticprimary HIV-1 infection. New Engl. J. Med. 324:14 (1991),954-60.10. Rosenberg, E. S., Billingsley,J. M., Caliend,A. M. etal.VigorousHIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with controlof viremia. Science 278:5342 (1997), 1447-50.11. Perelson, A. S., Neumann, A. U., Markowitz, M., Leonard,J. M. & Ho, D. D. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearancerate, infected cell life-span, and viral generation time. Science271:5255(1996), 1582-6.12. Piatak, M., Jr., Saag, M. S., Yang, L. C., et al. High levels of HIV-1 in plasma during all stages of infection determined by competitive PCR. Science 259:5102 (1993), 1749-54.13. Ho, D. D., Neumann, A. U., Perelson, A. S., Chen, W., Leonard,J. M. & Markowitz, M. Rapid turnover of plasma virions andCD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature373:6510 (1995),123-6.14. Haase, A. T., Henry, K., Zupancic, M. et al. Quantitativeimage analysis of HIV-1 infection in lymphoid tissue. Science274: 5289 (1996), 985-9.15. Cavert, W., Notermans, D. W., Staskus, K. et al. Kinetics ofresponse in lymphoid tissues to antiretroviral therapy of HIV-1infection. Science276:5314 (1997), 960-4.16. Zhang, H., Dornadula, G., Beumont, M. etal. Human immunodeficiency virus type 1 in the semen of men receiving highlyactive antiretroviral therapy. New Engl. J. Med. 339:25 (1998),1803-9.17. Iversen, A. K., Larsen, A. R., Jensen, T. etal. Distinct determinants of human immunodeficiency virus type 1 RNA and DNAloads in vaginal and cervical secretions. J. Infect. Dis. 177:5(1998), 1214-20.18. Delwart, E. L., Mullins, J. I., Gupta, P. etal. Human immunodeficiency virus type 1 populations in blood and semen. J.Virol. 72:1 (1998), 617-23.19. Poss, M., Rodrigo, A. G., Gosink, J. J. etal. Evolution of envelope sequences from the genital tract and peripheral blood ofwomen infected with clade A human immunodeficiency virustype 1. J. Virol. 72:10 (1998), 8240-51.20. Panther, L. A., Tucker, L., Xu, C., Tuomala, R. E., Mullins, J. I.& Anderson, D. J. Genital tract human immunodeficiencyРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Грейс М. Алдровандиvirus type 1 (HIV-1) shedding and inflammation and HIV-1envdiversity in perinatal HIV-1 transmission. J. Infect. Dis.181:2 (2000), 555-63.21. Mellors, J. W., Kingsley, L. A., Rinaldo, C. R., Jr. etal. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann. Intern. Med. 122:8 (1995), 573-9.22. Mellors, J. W., Rinaldo, C. R., Jr. & Gupta, E Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science272:5265 (1996), 1167-70.23. O'Brien, W. A., Hartigan, E M., Daar, E. S., Simberkoff, M. S.& Hamilton, J. D. Changes in plasma HIV RNA levelsand CD4+ lymphocyte counts predict both response toantiretroviral therapy and therapeutic failure. VACooperative Study Group on AIDS. Ann. Intern. Med.126:12 (1997), 939-45.24. Hughes, M. D., Johnson, V A., Hirsch, M. S. et al. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeuticresponse. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. Ann.Intern. Med. 126:12 (1997), 929-38.25. Finzi, D. & Siliciano, R. F. Taking aim at HIV replication. Nat.Med. 6:7 (2000), 735-6.26. Esterling, B. A., Antoni, M. H., Schneiderman, N. etal. Psychosocial modulation of antibody to Epstein-Barr viral capsidantigen and human herpesvirus type-6 in HIV-1-infectedand at-risk gay men. Psychosom. Med. 54:3 (1992), 354-71.27. Carre, N., Deveau, C., Belanger, F. etal. Effect of age and exposure group on the onset of AIDS in heterosexual and homosexual HIV-infected patients. SEROCO Study Group. Aids 8:6(1994), 797-802.28. Rosenberg, P. S., Goedert, J. J. & Biggar, R. J. Effect of age atseroconversion on the natural AIDS incubation distribution.Multicenter Hemophilia Cohort Study and the InternationalRegistry of Seroconverters. AIDS8: 6 (1994), 803-10.29. Eyster, M. E., Gail, M. H., Ballard, J. O., Al-Mondhiry, H. &Goedert, J. J. Natural history of human immunodeficiencyvirus infections in hemophiliacs: effects of T-cell subsets,platelet counts, and age. Ann. Intern. Med. 107:1 (1987), 1-6.30. Gandhi, R. T. & Walker, B. D. Promises and pitfalls in thereconstitution of immunity in patients who have HIV-1infection. Curr. Opin. Immunol. 14:4 (2002), 487-94.31. Altfeld, M., Allen, T. M., Yu, X. G. etal. HIV-1 superinfectiondespite broad CD8+ T-cell responses containing replicationof the primary virus. Nature420:6914 (2002), 434-9.32. Jost, S., Bernard, M.-C., Kaiser, L. et al. A patient with HIV-1superinfection. New Engl. J. Med. 347:10 (2002), 731-6.33. Carrington, M., Nelson, G. W., Martin, M. E et al. HLA andHIV-1: heterozygote advantage and B35-Cw04 disadvantage.Science283: 5408 (1999), 1748-52.34. Kaslow, R. A., Carrington, M., Apple, R. et al. Influence ofcombinations of human major histocompatibility complexgenes on the course of HIV-1 infection. Nat. Med. 2:4 (1996),405-11.35. Goulder, E J., Brander, C., Tang, Y. et al. Evolution andtransmission of stable CTL escape mutations in HIV infection.Nature 412:6844 (2001), 334-8.36. O'Brien, S. J., Gao, X. & Carrington, M. HLA and AIDS:a cautionary tale. Trends Mol. Med. 7:9 (2001), 379-81.37. Dean, M., Carrington, M. & O'Brien, S. J. Balanced polymorphism selected by genetic versus infectious human disease.Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 3 (2002), 263-92.38. Dean, M., Carrington, M., Winkler, C. et al. Genetic restrictionof HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion alleleof the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, MulticenterHemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVEStudy. Science273:5283 (1996), 1856-62.39. Smith, M. W., Dean, M., Carrington, M. et al. Contrasting genetic influence of CCR2 and CCR5 variants on HIV-1infection and disease progression. Hemophilia Growth andDevelopment Study (HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study(MACS), Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), SanFrancisco City Cohort (SFCC), ALIVE Study. Science277:5328(1997), 959-65.40. Meyer, L., Magierowska, M., Hubert, J. B. et al. Early protective effect of CCR-5 delta 32 heterozygosity on HIV-1 diseaseprogression: relationship with viral load. The SEROCO StudyGroup. AIDS 11:11 (1997), F73-8.41. Liu, R., Paxton, W. A., Choe, S. et al. Homozygous defect inHIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiplyexposedindividuals to HIV-1 infection. Cell 86:3 (1996),367-77.42. Paxton, W. A., Martin, S. R., Tse, D. etal. Relative resistance toHIV-1 infection of CD4 lymphocytes from persons who remainuninfected despite multiple high-risk sexual exposure. Nat.Med. 2:4 (1996), 412-7.43. Samson, M., Libert, F., Doranz, B. J. et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles ofthe CCR-5 chemokine receptor gene. Nature382:6593 (1996),722-5.44. Winkler, C., Modi, W., Smith, M. W. et al. Genetic restrictionof AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant.ALIVE Study, Hemophilia Growth and Development Study(HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), MulticenterHemophilia Cohort Study (MHCS), San Francisco City Cohort(SFCC). Science279:5349 (1998), 389-93.45. Shin, H. D., Winkler, C., Stephens, J. C. etal. Genetic restrictionof HIV-1 pathogenesis to AIDS by promoter alleles of IL10.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:26 (2000), 14467-72.46. Anzala, A. O., Ball, T. B., Rostron, T., O'Brien, S. J., Plummer,F. A. & Rowland-Jones, S. L. CCR2-64I allele and genotypeassociation with delayed AIDS progression in African women.University of Nairobi Collaboration for HIV Research. Lancet351:9116(1998), 1632-3.47. Fauci, A. S., Pantaleo, G., Stanley, S. & Weissman, D.Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann.Intern. Med. 124:7 (1996), 654-63.48. Bush, C. E., Donovan, R. M., Markowitz, N. P., Kvale, E &Saravolatz, L. D. A study of HIV RNA viral load in AIDSpatients with bacterial pneumonia. J. AIDS Hum. Retrovirol.13:1 (1996), 23-6.49. Donovan, R. M., Bush, C. E., Markowitz, N. P., Baxa, D. M.& Saravolatz, L. D. Changes in virus load markers duringAIDS-associated opportunistic diseases in human immunodeficiency virus-infected persons. J. Infect. Dis. 174:2 (1996),401-3.50. Stein, D. S. & Drusano, G. L. Modeling of the change in CD4lymphocyte counts in patients before and after administration of the human immunodeficiency virus protease inhibitorindinavir. Antimicrob. Agents Chemother. 41:2 (1997),449-53.51. Whalen, C., Horsburgh, C. R., Hom, D., Lahart, C., Simberkoff,M. & Ellner, J. Accelerated course of human immunodeficiencyvirus infection after tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med.151:1(1995), 129-35.52. Staprans, S. I., Hamilton, B. L., Follansbee, S. E. etal. Activation of virus replication after vaccination of HIV-1-infectedindividuals. J. Exp. Med. 182:6 (1995), 1727-37.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 1353. Stanley, S., Ostrowski, M. A., Justement, J. S. et al. Effect ofimmunization with a common recall antigen on viral expression in patients infected with human immunodeficiency virustype 1. NewEngl.J. Med. 334:19 (1996), 1222-30.54. O'Brien, W A., Grovit-Ferbas, K., Namazi, A. et al. Humanimmunodeficiency virus-type 1 replication can be increased inperipheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood86:3 (1995), 1082-9.55. Fowke, K. R., D'Amico, R., Chernoff, D. N. etal. Immunologicand virologic evaluation after influenza vaccination of HIV-1 -infected patients. AIDS 11:8 (1997), 1013-21.56. Yerly, S., Wunderli, W., Wyler, C. A. etal. Influenza immunization of HIV-1-infected patients does not increase HIV-1 viralload. AIDS8:10 (1994), 1503-4.57. Premack, B. A. & Schall, T. J. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection. Nat. Med. 2:11 (1996),1174-8.58. D'Souza, M. E & Harden, V A. Chemokines and HIV-1 second receptors. Confluence of two fields generates optimismin AIDS research. Nat. Med. 2:12 (1996), 1293-300.59. Connor, R. I., Sheridan, K. E., Ceradini, D., Choe, S. & Landau,N. R. Change in coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals. J. Exp. Med. 185:4 (1997),621-8.60. Connor, R. I., Mohri, H., Cao, Y. & Ho, D. D. Increased viralburden and cytopathicity correlate temporally with CD4+T-lymphocyte decline and clinical progression in humanimmunodeficiency virus type 1-infected individuals. J. Virol.67:4 (1993), 1772-7.61. Koot, M., van 't Wout, A. B., Kootstra, N. A., de Goede, R. E.,Tersmette, M. & Schuitemaker, H. Relation between changes incellular load, evolution of viral phenotype, and the clonal composition of virus populations in the course of human immunodeficiency virus type 1 infection. J. Infect. Dis. 173:2 (1996),349-54.62. Cao, Y., Qin, L., Zhang, L., Safrit, J. & Ho, D. D. Virologicand immunologic characterization of long-term survivors ofhuman immunodeficiency virus type 1 infection. New Engl. J.Med. 332:4 (1995), 201-8.63. Deacon, N. J., Tsykin, A., Solomon, A. et al. Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a bloodtransfusion donor and recipients. Science 270:5238 (1995),988-91.64. Iversen, A. K., Shpaer, E. G., Rodrigo, A. G. et al. Persistenceof attenuated rev genes in a human immunodeficiency virustype 1-infected asymptomatic individual. J. Virol. 69:9 (1995),5743-53.65. Kirchhoff, F., Easterbrook, E J., Douglas, N. et al. Sequencevariations in human immunodeficiency virus type 1 nef areassociated with different stages of disease.J. Virol.73:7 (1999),5497-508.66. Michael, N. L., Chang, G., d'Arcy, L. A., Tseng, C. J., Birx,D. L. & Sheppard, H. W. Functional characterization of humanimmunodeficiency virus type 1 nef genes in patients withdivergent rates of disease progression. J. Virol. 69:11 (1995),6758-69.67. Neilson, J. R., John, G. C., Carr, J. K. et al. Subtypes ofhuman immunodeficiency virus type 1 and disease stageamong women in Nairobi, Kenya. J. Virol. 73:5 (1999), 4393-403.68. Osmanov, S., Pattou, C., Walker, N., Schwardlander, B. &Esparza, J. Estimated global distribution and regional spreadof HIV-1 genetic subtypes in the year 2000. J. AIDS 29:2(2002), 184-90.69. Centers for Disease Control and Prevention. 1994 revisedclassification system for human immunodeficiency virusinfection in children less than 13 years. MMWR 43 (1994),1-19.70. National Pediatric and Family HIV Resource Center andNational Center for Infectious Diseases, Centers for DiseaseControl and Prevention. 1995 revised guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for childreninfected with or perinatally exposed to human immunodeficiency virus. MMWR44:RR-4 (1995), 1-11.71. Frederick, T., Mascola, L., Eller,A., O'Neil, L. & Byers, B.Progression of human immunodeficiency virus disease amonginfants and children infected perinatally with humanimmunodeficiency virus or through neonatal bloodtransfusion. Los Angeles County Pediatric AIDSConsortium and the Los Angeles County-University ofSouthern California Medical Center and the University ofSouthern California School of Medicine [see comments].Pediatr. Infect. Dis. J. 13:12 (1994), 1091-7.72. Jones, D. S., Byers, R. H., Bush, T. J., Oxtoby, M. J. & Rogers, M. F.Epidemiology of transfusion-associated acquired immunodeficiency syndrome in children in the United States, 1981through 1989. Pediatrics89:1 (1992), 123-7.73. Auger, I., Thomas, P., DeGruttola, V. et al. Incubation periodsfor pediatric AIDS patients. Nature 336 (1988), 575-7.74. Mayaux, M. J., Burgard, M., Teglas, J. R et al. Neonatal characteristics in rapidly progressive perinatally acquired HIV-1 disease. The French Pediatric HIV Infection Study Group.J. Am. Med. Assoc. 275:8 (1996), 606-10.75. Duliege,A.M.,Messiah,A.,Blanche,S.,Tardieu,M., Griscelli,C.& Spira, A. Natural history of human immunodeficiency virustype 1 infection in children: prognostic value of laboratorytests on the bimodal progression of the disease. Pediatr. Infect.Dis. J. 11:8 (1992), 630-5.76. Scott, G. B., Hutto, C., Makuch, R. W. et al. Survival in childrenwith perinatally acquired human immunodeficiency virustype 1 infection. New Engl. J. Med. 321:26 (1989), 1791-6.77. Barnhart, H. X., Caldwell, M. B., Thomas, P. et al. Natural history of human immunodeficiency virus disease in perinatallyinfected children: an analysis from the Pediatric Spectrum ofDisease Project. Pediatrics97: 5 (1996), 710-16.78. Blanche, S., Newell, M. L., Mayaux, M. J. et al. Morbidity andmortality in European children vertically infected by HIV- 1.The French Pediatric HIV Infection Study Group and EuropeanCollaborative Study. J. AIDS Hum. Retrovirol. 14:5 (1997), 442-50.79. Galli, L., de Martino, M., Tovo, R A. et al. Onset of clinical signsin children with HIV-1 perinatal infection. Italian Register forHIV Infection in Children. AIDS 9:5 (1995), 455-61.80. Pizzo, R A. Progression of human immunodeficiency virusinfection in children is related to the interaction of the virus,the immune system, and then some [editorial; comment].Clin. Infect. Dis. 24:5 (1997), 975-6.81. Bryson, Y. J., Luzuriaga, K., Sullivan, J. L. & Wara, D. W. Proposed definitions for in utero versus intrapartum transmissionof HIV-1. New Engl. J. Med. 327:17 (1992), 1246-7.82. Doyle, M., Atkins, J. T. & Rivera-Matos, I. R. Congenitalcytomegalovirus infection in infants infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Pediatr. Infect. Dis. J. 15:12(1996), 1102-6.83. Nigro, G., Krzysztofiak, A., Gattinara, G. C. et al. Rapid progression of HIV disease in children with cytomegalovirusDNAemia. AIDS 10:10 (1996), 1127-33.84. Sabin, C. A., Phillips, A. N., Lee, C. A., Janossy, G., Emery,V. & Griffiths, R D. The effect of CMV infection on progression of human immunodeficiency virus disease is a cohort ofРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Грейс М. Алдровандиhaemophilic men followed for up to 13 years from seroconversion. Epidemiol. Infect. 114:2 (1995), 361-72.85. Pizzo, R A. & Wilfert, C. M. Markers and determinants of disease progression in children with HIV infection. The PediatricAIDS Siena Workshop II. J. AIDS Hum. Retrovirol. 8:1 (1995),30-44.86. Plaeger-Marshall, S., Isacescu, V., O'Rourke, S., Bertolli, J.,Bryson, Y. J., Stiehm, E. R. T cell activation in pediatricAIDS pathogenesis: three-color immunophenotyping. Clin.Immunol. Immunopathol. 71:1 (1994), 19-26.87. Pollack, H., Zhan, M. X., Ilmet-Moore, T., Ajuang-Simbiri,K., Krasinski, K. & Borkowsky, W. Ontogeny of anti-humanimmunodeficiency virus (HIV) antibody production in HIV-1-infected infants. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6 (1993),2340-4.88. Kourtis, A. P., Ibegbu, C., Nahmias, A. J. etal. Early progressionof disease in HIV-infected infants with thymus dysfunction.New Engl. J. Med. 335:19 (1996), 1431-6.89. Dickover, R. E., Dillon, M., Gillette, S. G. etal. Rapid increasesin load of human immunodeficiency virus correlate with earlydisease progression and loss of CD4 cells in vertically infectedinfants. J. Infect. Dis. 170:5 (1994), 1279-84.90. Shearer, W. T., Quinn, T.C., LaRussa, P. etal. Viral load and disease progression in infants infected with human immunodeficiency virus type 1. Women and Infants TransmissionStudy Group. New Engl. J. Med. 336:19 (1997), 1337-42.91. De Rossi, A., Masiero, S., Giaquinto, C. et al. Dynamics ofviral replication in infants with vertically acquired humanimmunodeficiency virus type 1 infection. J. Clin. Invest. 97:2(1996), 323-30.92. McIntosh, K., Shevitz, A., Zaknun, D. et al. Age- and timerelatedchanges in extracellular viralload in children verticallyinfected by human immunodeficiency virus. Pediatr. Infect.Dis. J. 15:12 (1996), 1087-91.93. UNAIDS/WHO. AIDS Epidemic Update - December 2002.Geneva: UNAIDS/WHO, 2002.94. Cohen, J. Is AIDS in Africa a distinct disease? Science 288:5474 (2000), 2153-5.95. Morgan, D. & Whitworth, J. The natural history of HIV-1 infection in Africa. Nat. Med. 7:2 (2001), 143-5.96. Morgan, D., Mahe, C., Mayanja, B. & Whitworth, J. A. Progression to symptomatic disease in people infected with HIV-1 inrural Uganda: prospective cohort study. Br. Med. J. 324:7331(2002), 193-6.97. Fideli, U. S., Allen, S. A., Musonda, R. et al. Virologic andimmunologic determinants of heterosexual transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1 in Africa. AIDS Res.Hum. Retroviruses. 17:10 (2001), 901-10.98. Spira, R., Lepage, P., Msellati, R etal. Natural history of humanimmunodeficiency virus type 1 infection in children: a fiveyearprospective study in Rwanda. Mother-to-Child HIV-1Transmission Study Group. Pediatrics 104:5 (1999), e56.99. Bamji, M., Thea, D. M., Weedon, J. etal. Prospective studyof human immunodeficiency virus 1-related disease among512 infants born to infected women in New York City. TheNewYorkCity Perinatal HIVTransmissionCollaborative StudyGroup. Pediatr. Infect. Dis. J. 15:10 (1996), 891-8.100. Lepage, P., Spira, R., Kalibala, S. etal. Care of human immunodeficiencyvirus-infected children in developing countries.International Working Group on Mother-to-Child Transmissionof HIV. Pediatr. Infect. Dis. J. 17:7 (1998), 581-6.101. Dabis, F., Elenga, N., Meda, N. etal. 18-Month mortality andperinatal exposure to zidovudine in West Africa. AIDS 15:6(2001), 771-9.102. Xaha, X E., Graham, S. M., Kumwenda, N. I. et al. Morbidity among human immunodeficiency virus-1-infected and-uninfected African children. Pediatrics 106:6 (2000), E77.103. Gortmaker, S. L., Hughes, M., Cervia, J. et al. Effect of combination therapy including protease inhibitors on mortalityamong children and adolescents infected with HIV-1. NewEngl. J. Med. 345:21 (2001), 1522-8.104. de Martino, M., Xovo, R A., Balducci, M. et al. Reduction inmortality with availability of antiretroviral therapy for children with perinatal HIV-1 infection. Italian Register for HIVInfection in Children and the Italian National AIDS Registry.J. Am. Med. Assoc. 284:2 (2000), 190-7.105. Resino, S., Bellon, J. M., Sanchez-Ramon, S. et al. Impactof antiretroviral protocols on dynamics of AIDS progressionmarkers. Arch. Dis. Child. 86:2 (2002), 119-24.106. Mocroft, A., Vella, S., Benfield, X L. etal. Changing patternsof mortality across Europe in patients infected with HIV-1.EuroSIDA Study Group. Lancet 352:9142 (1998), 1725-30.107. Detels, R., Munoz, A., McFarlane, G. et al. Effectiveness ofpotent antiretroviral therapy on time to AIDS and death inmen with known HIV infection duration. Multicenter AIDSCohort Study Investigators. J. Am. Med. Assoc. 280:17 (1998),1497-503.108. Palella, F. J., Jr., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advancedhuman immunodeficiency virus infection. HIV OutpatientStudy Investigators. New Engl. J. Med. 338:13 (1998), 853-60.109. Munoz, A., Sabin, C. A. & Phillips, A. N. The incubation periodof AIDS. Aids 11: Suppl. A (1997), S69-76.110. Holland, C. A., Ma, Y., Moscicki, B., Durako, S. J., Levin, L. &Wilson, C. M. Seroprevalence and risk factors of hepatitis B,hepatitis C, andhuman cytomegalovirus among HIV-infectedand high-risk uninfected adolescents: findings of the REACHStudy. Adolescent Medicine HIV/AIDS ResearchNetwork. Sex.Transm. Dis. 27:5 (2000), 296-303.111. Wilson, C. M., Ellenberg, J. H., Sawyer, M. K. etal. Serologicresponse to hepatitis B vaccine in HIV infected and highriskHIV uninfected adolescents in the REACH cohort. Reaching for Excellence in Adolescent Care and Health. J. Adolesc.Health. 29:3 Suppl. (2001), 123-9.112. Palumbo, R E., Raskino, C., Fiscus, S. etal. Predictive value ofquantitative plasma HIV RNA and CD4+ lymphocyte count inHIV-infected infants and children. J. Am. Med. Assoc. 279:10(1998), 756-61.113.Mofenson, L. M., Korelitz, J., Meyer, W A., 3rd. et al. Therelationship between serumhuman immunodeficiency virustype1 (HIV-1) RNAlevel, CD4 lymphocyte percent, and longtermmortality risk in HIV-1-infected children. National Institute of Child Health and Human Development IntravenousImmunoglobulin Clinical Trial Study Group. J. Infect. Dis.175:5(1997), 1029-38.114. Balotta, C., Vigano, A., Riva, C. etal. HIV type 1 phenotype correlates with the stage of infection in vertically infected children. AIDS Res. Hum. Retroviruses 12:13 (1996), 1247-53.115. Spencer, L. T., Ogino, M. T., Dankner, W. M. & Spector, S. A.Clinical significance of human immunodeficiency virus type1 phenotypes in infected children. J. Infect. Dis. 169:3 (1994),491-5.116. Ometto, L., Zanotto, C., Maccabruni, A. et al. Viral phenotype and host-cell susceptibility to HIV-1 infection as riskfactors for mother-to-child HIV-1 transmission. AIDS 9:5(1995), 427-34.117. Just, J. J., Casabona, J., Bertran, J. et al. MHC class II allelesassociated with clinical and immunological manifestationsРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей 15of HIV-1 infection among children in Catalonia, Spain. TissueAntigens47:4 (1996), 313-8.118. Just, J. J., Abrams, E., Louie, L. G. et al. Influence of hostgenotype on progression to acquired immunodeficiency syndrome among children infected with human immunodeficiency virus type 1. J. Pediatr. 127:4 (1995), 544-9.119. Kostrikis, L. G., Neumann, A. U., Thomson, B. et al. Apolymorphismin the regulatory region of the CC-chemokine receptor5 gene influences perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 to African-American infants. J. Virol.73:12(1999), 10264-71.120. Goedert, J. J., Kessler, C. M., Aledort, L. M. etal. A prospectivestudy of human immunodeficiency virus type 1 infection andthe development of AIDS in subjects with hemophilia. NewEngl. J. Med. 321:17 (1989), 1141-8.121. Morris, C. R., Araba-Owoyele, L., Spector, S. A. & Maldonado,Y. A. Disease patterns and survival after acquired immunodeficiency syndrome diagnosis in human immunodeficiencyvirus-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 15:4 (1996),321-8.122. Blanche, S., Mayaux, M. J., Rouzioux, C. etal. Relation of thecourse of HIV infection in children to the severity of the disease in their mothers at delivery. New Engl. J. Med. 330:5(1994), 308-12.123. Xovo, E A., de Martino, M., Gabiano, C. etal. AIDS appearancein children is associated with the velocity of disease progression in their mothers. J. Infect. Dis. 170:4 (1994), 1000-2.124.Lambert, G., Thea, D. M., Pliner, V. et al. Effect of maternalCD4+cell count, acquired immunodeficiency syndrome, andviral load on disease progression in infants with perinatallyacquired human immunodeficiency virus type 1 infection.New York City Perinatal HIVTransmission Collaborative StudyGroup. J. Pediatr. 130:6 (1997), 890-7.125. Krasinski, K., Borkowsky, W. & Holzman, R. S. Prognosis ofhuman immunodeficiency virus infection in children andadolescents. Pediatr. Infect. Dis. J. 8:4 (1989), 216-20.126. Blanche, S., Tardieu, M., Duliege, A. etal. Longitudinal studyof 94 symptomatic infants with perinatally acquired humanimmunodeficiency virus infection. Evidence for a bimodalexpression of clinical and biological symptoms. Am. J. Dis.Child. 144:11 (1990), 1210-5.127. McKinney, R. E., Jr. &Wilfert, C. Growth as a prognostic indicator in children withhuman immunodeficiency virus infectiontreated with zidovudine. AIDS Clinical Trials Group Protocol043 Study Group. J. Pediatr. 125:5 (1994), 728-33.128. Pollack, H., Glasberg, H., Lee, E. etal. Impaired early growth ofinfants perinatally infected with human immunodeficiencyvirus: correlation with viral load. J. Pediatr. 130:6 (1997),915-22.129. Nielsen, K., Ammann, A., Bryson, Y. et al. A descriptive survey of pediatric HIV-infected long term survivors. In 3rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections January28-February 1 (1996), p. 150. [Abstract].130. Bryson, Y. J., Pang, S., Wei, L. S., Dickover, R., Diagne, A. &Chen, I. S. Clearance of HIV infection in a perinatally infectedinfant. New Engl. J. Med. 332:13 (1995), 833-8.131. Newell, M. L., Dunn, D., De Maria, A. etal. Detection of virusin vertically exposed HIV-antibody-negative children. Lancet347:8996 (1996), 213-5.132. Roques, P. A., Gras, G., Parnet-Mathieu, E et al. Clearanceof HIV infection in 12 perinatally infected children: clinical, virological and immunological data. AIDS 9:12 (1995),F19-26.133. Bakshi, S. S., Tetali, S., Abrams, E. J., Paul, M. O. & Pahwa,S. G. Repeatedly positive human immunodeficiency virustype 1 DNA polymerase chain reaction in human immunodeficiency virus-exposed seroreverting infants. Pediatr. Infect.Dis. J. 14:8 (1995), 658-62.134. Kuhn,L.,Meddows-Taylor,S., Gray,G.&Tiemessen,C.Humanimmunodeficiency virus (HIV)-specific cellular immuneresponses in newborns exposed to HIV in utero. Clin. Infect.Dis. 34:2 (2002), 267-76.135. Miller, C. J., Marthas, M., Torten, J. etal. Intravaginal inoculation of rhesus macaques with cell-free simian immunodeficiency virus results in persistent or transient viremia. J. Virol.68:10 (1994), 6391-400.136. Frenkel, L. M., Mullins, J. I., Learn, G. H. etal. Genetic evaluation of suspected cases of transient HIV-1 infection of infants.Science280:5366 (1998), 1073-7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детейМэри Лу Линдегрен, M.D., Тереза Хэммет, MPH, Марк Балтерис, M.D., Ph.D.Центры контроля и профилактики заболеваний,Атланта, шт. Джорджия6.1. ВведениеПо оценкам, в 2003 году в мире насчитывалось 2,1 млнВИЧ-инфицированных детей, при этом ежедневно заражалосьВИЧ-инфекцией около 2000 детей [1]. Чаще всегоисточником инфекции бывает мать. В новом тысячелетииперед нами стоят задачи наверстать упущенные возможностипрофилактики заражения детей ВИЧ-инфекциейв США и других развитых странах и в то же времядонести последние успехи, достигнутые в профилактикеВИЧ-инфекции у детей, до бедных стран. В этой главерассматривается современная эпидемиология ВИЧ-инфекцииу детей в США и кратко обрисовывается растущеевлияние ВИЧ-инфекции на здоровье детей во всем мире.6.2. ВИЧ-инфекция и СПИД у детей в США6.2.1. Сообщения о случаях ВИЧ-инфекции и СПИДаНа июнь 2001 г. в Центры контроля и профилактики заболеванийСША поступило 8994 сообщения о случаяхСПИДа у детей из всех 50 штатов, Пуэрто-Рико, округаКолумбия и Виргинских островов (табл. 6.1) [2]. Приэтом 56% сообщений исходило только из 4 штатов:Нью-Йорка (25%), Флориды (16%), Нью-Джерси (8%) иКалифорнии (7%). Большинство (91%) случаев СПИДа ипочти все новые случаи ВИЧ-инфекции были результатомпередачи инфекции от матери. Семь процентовбольных детей заразились при переливании крови, еепрепаратов и компонентов. Кроме того, зарегистрированыслучаи СПИДа после сексуального насилия, попаданиякрови на слизистые или кожу и укола зараженнойиглой при оказании медицинской помощи на дому [3].Лишь в 2% случаев не удалось обнаружить явных факторовриска — обычно из-за отсутствия полной информациио матери [4]. У большинства (81%) детей, заразившихсяперинатально, СПИД был диагностирован в возрастемладше 5 лет, в то время как у детей с гемофилиейили инфицированных при гемотрансфузии диагнозв большинстве случаев был установлен в возрасте 5 лет истарше (95 и 63% соответственно). Эпидемия ВИЧ-инфекциив большей степени поражает чернокожих и латиноамериканцев.В 2000 году распространенность СПИДасреди чернокожих нелатиноамериканского происхождениясоставила 1,7 на 100 000, а среди латиноамериканцев— 0,3 на 100 000, что соответственно в 17 раз и в 3 разавыше, чем среди белых детей нелатиноамериканскогопроисхождения (0,1 на 100 000). Расовая, этническая ивозрастная структура заболеваемости различается в зависимостиот пути заражения. Например, перинатальноезаражение чаще наблюдается у чернокожих детей нелатиноамериканскогопроисхождения (62%) и латиноамериканскихдетей (23%), а заражение при переливаниикрови, ее препаратов и компонентов у детей разных рас иэтнического происхождения наблюдается с той же частотой,что и среди населения в целом.На июнь 2001 г. в 34 штатах США, на Виргинскихостровах и острове Гуам действовала система оповещенияо случаях ВИЧ-инфекции, основанная на тех же методах,что и эпидемиологический надзор за СПИДом(табл. 6.2). К июню 2001 г. из указанных регионов поступило2206 сообщений о ВИЧ-инфицированных детях(табл. 6.2) [2]. Во многих штатах, где действует системаоповещения, ВИЧ-инфицированных детей в 3 раза больше,чем детей, больных СПИДом (рис. 6.1). До 2000 г.включительно в США было зарегистрировано 2617 случаевСПИДа и еще 1627 случаев ВИЧ-инфекции средидетей. Сведения из национальной системы эпидемиологическогонадзора — источник важнейшей информациио новых случаях ВИЧ-инфекции у детей и потребностяхэтой группы населения в лечении и медицинскойпомощи. В 33 из упомянутых регионов проводится такжерегистрация детей, рожденных ВИЧ-инфицированнымиматерями, и наблюдение за этими детьми для выявленияу них ВИЧ-инфекции и СПИДа в соответствии с рекомендациямиЦентров контроля и профилактики заболеванийи Американской академии педиатрии [5, 6]. В этихштатах возможен наиболее полный контроль за выполнениемрекомендаций по профилактике перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции.6-1

6-2 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисТаблица 6.1. Общее число случаев СПИДа у детей в США, распределенное по пути заражения*ХарактеристикиПеринатальноезаражение(n = 8207)Гемофилияи другиенарушениясвертываниякрови(n = 237)Трансфузионныйпуть заражения(n = 382)Фактор рискане установленили о нем несообщалось(n = 168)Всего(n = 8994)Возраст выявления СПИДаМладше 1 года 3237 (39%) 0 29 (8%) 38 (23%) 33011–4 года 3462 (42%) 11 (5%) 112 (29%) 39 (23%) 36205 лет и старше 1508 (18%) 226 (95%) 241 (63%) 91 (54%) 2057Расовая и этническая принадлежностьЧернокожие нелатиноамериканского5058 (62%) 34 (14%) 88 (23%) 103 (61%) 5283происхожденияЛатиноамериканцы 1890 (23%) 38 (16%) 93 (24%) 30 (18%) 2051Белые нелатиноамериканского 1185 (14%) 159 (67%) 190 (50%) 30 (18%) 1564происхожденияВыходцы из Азии и Океании 34 (< 1%) 3 (1%) 11 (3%) 4 (2%) 52Индейцы, эскимосы и алеуты 28 (< 1%) 2 (1%) – 1 (1%) 31Не известна 12 (< 1%) 1 (< 1%) – – 13ПолМальчики 4075 (50%) 230 (97%) 242 (63%) 75 (45%) 4622Девочки 4132 (50%) 7 (3%) 140 (37%) 93 (55%) 4372* По данным Национальной службы эпидемиологического надзора за СПИДом Центров контроля и профилактики заболеваний наиюнь 2001 г. [2].Таблица 6.2. Случаи ВИЧ-инфекции у детей в США, распределенные по возрасту, пути заражения,расовой и этнической принадлежности и полу*ХарактеристикиПеринатальноезаражение(n = 1918)Гемофилияи другиенарушениясвертываниякрови(n = 104)Трансфузионныйпуть заражения(n = 41)Фактор рискане установленили о нем несообщалось(n = 143)Всего(n = 2206)Возраст выявления ВИЧ-инфекцииМладше 1 года 934 (49%) 2 (2%) 0 23 (16%) 9591–4 года 679 (35%) 10 (10%) 11 (27%) 47 (33%) 7475 лет и старше 305 (16%) 92 (88%) 30 (73%) 73 (51%) 500Расовая и этническая принадлежностьЧернокожие нелатиноамериканского1298 (62%) 20 (19%) 11 (27%) 90 (63%) 1419происхожденияЛатиноамериканцы 222 (12%) 5 (5%) 7 (17%) 16 (11%) 250Белые нелатиноамериканского 373 (19%) 76 (73%) 22 (54%) 22 (15%) 493происхожденияВыходцы из Азии и Океании 8 (< 1%) 3 (1%) 1 (3%) 3 (2%) 15Индейцы, эскимосы и алеуты 9 (< 1%) – – 2 (1%) 11Не известна 8 (< 1%) – – 10 (7%) 18ПолМальчики 908 (47%) 102 (98%) 17 (41%) 70 (49%) 1097Девочки 1010 (53%) 2 (2%) 24 (59%) 73 (51%) 1109* По данным о случаях ВИЧ-инфекции, поступившим в Центры контроля и профилактики заболеваний на июнь 2001 г. из 36 штатов,где действует система конфиденциального сообщения о ВИЧ-инфекции [2].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-3Рисунок 6.1. Число сообщений о случаях ВИЧ-инфекции* и СПИДа у детей до 13 лет по 2000 год включительно.MA — Массачусетс, RI — Род-Айленд, CT — Коннектикут, NJ — Нью-Джерси, DE — Делавэр, MD — Мэриленд,DC — округ Колумбия, PR — Пуэрто-Рико, VI — Виргинские острова6.2.2. Способы заражения детей ВИЧ-инфекциейв СШАЗаражение вне перинатального периодаПереливание крови, ее компонентов и препаратовВведение тепловой обработки препаратов факторов свертыванияв 1984 г., обязательной проверки на ВИЧ крови,ее препаратов и компонентов на всей территории СШАв 1985 г. и отказ представителей групп риска от сдачикрови позволили почти полностью исключить новыеслучаи заражения ВИЧ при переливании крови, еепрепаратов и компонентов в США [7, 8]. Большинстводетей с посттрансфузионным СПИДом заразились припереливании крови в грудном возрасте в связи с заболеваниямиперинатального периода [8]. На июнь 2001 г.отмечены всего 2 случая СПИДа у детей, обусловленныепереливанием крови от доноров, у которых на моментсдачи крови не было выявлено антител к ВИЧ, но позднеепроизошла сероконверсия [2]. С гемофилией и другиминарушениями свертывания связаны 3% случаевСПИДа у детей. Почти все эти случаи (97%) отмечены умальчиков (табл. 6.1), что отражает сцепленный с поломтип наследования гемофилии.Половой путьПередача ВИЧ-инфекции половым путем — основнойспособ заражения вирусом взрослых и подростков вСША. Отмечен также ряд случаев передачи ВИЧ-инфекциипри развратных действиях в отношении детей [9–11].По 1998 г. включительно с помощью популяционногоэпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией иСПИДом было выявлено 26 детей, подвергшихся развратнымдействиям со стороны лиц с подтвержденной(17 случаев) и предполагаемой (9 случаев) ВИЧ-инфекцией[11]. На данный момент известно о 29 детях, инфицированныхВИЧ в результате развратных действий; у 22из них развился СПИД (неопубликованные данные Центровконтроля и профилактики заболеваний). Однако,поскольку властям становится известно не обо всех случаяхразвратных действий, на самом деле детей, заразившихсятаким путем, может быть больше. Каждый годв США множество детей страдает от развратных действий;в Национальном центре по проблеме жестокогообращения и неисполнения обязанностей в отношениидетей зарегистрировано более 125 000 детей, подвергшихсяразвратным действиям [12]. Рекомендации Центровконтроля и профилактики заболеваний по диагностикеи лечению инфекций, передающихся половым путем(ИППП), предписывают принимать решение об обследованииребенка, подвергшегося развратным действиям,на ВИЧ-инфекцию в каждом случае индивидуально,в зависимости от того, насколько высока вероятностьинфекции у лица, совершившего эти действия[13]. Обследование на ВИЧ настоятельно рекомендуетсяпри высоком риске ИППП, в том числе ВИЧ-инфекции:если известно, что подозреваемый в развратныхдействиях ВИЧ-инфицирован или входит в группу рискаВИЧ-инфекции, если у ребенка имеются клиническиепроявления ВИЧ-инфекции или при высокой распространенностиВИЧ-инфекции в данной группе населения.Другие показания к обследованию на ВИЧ включаютсвидетельства введения полового члена или эякуляцииво влагалище или рот ребенка и наличие ИППП убратьев и сестер ребенка и других взрослых и детей всемье. Эти рекомендации предусматривают необходимостьповторного обследования на ВИЧ-инфекцию черезРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-4 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. Балтериснекоторое время после совершения развратных действийдля выявления сероконверсии. Постконтактная антиретровируснаяпрофилактика для детей, контактировавшихс ВИЧ, в том числе для жертв развратных действий,описана в гл. 24.Прочие пути зараженияОписаны редкие случаи заражения в семье от родныхбратьев и сестер — там, где существовала вероятностьпопадания крови ВИЧ-инфицированного на кожу и слизистые[14–16]. Однако в 17 исследованиях, проведенныхв США и Европе, при наблюдении в течение1700 человеко-лет за 1167 случаями бытового контакта сВИЧ-инфицированными (в том числе более чем у 300 детей)в отсутствие других факторов риска зараженияВИЧ-инфекцией не было выявлено ни одного случаязаражения (верхняя граница 95% доверительного интервала— 0,18 на 100 человеко-лет) [15]. Поскольку изредкапередача ВИЧ-инфекции бытовым путем все жепроисходит, лица, ухаживающие за ВИЧ-инфицированнымидетьми, должны знать и соблюдать универсальныемеры предосторожности [17]. Необходимо утвердитьтактику и список мер, которые следует принимать приконтакте с кровью и загрязненными ею предметами.Кроме того, описаны редкие случаи передачи ВИЧ-инфекциипри выполнении медицинских процедур на дому,например в результате попадания крови на кожу илиукола загрязненной иглой. Подобные случаи также говорято необходимости уделять особое внимание мерампрофилактики передачи инфекции во всех ситуациях,когда существует возможность контакта с кровью.И, наконец, описан один случай умышленного введенияребенку крови, инфицированной ВИЧ [3]. Посколькуриск заражения ВИЧ в семье, школах и детских садахочень низок и разработаны меры по профилактике передачиВИЧ-инфекции в этих условиях, инфицированныйребенок может беспрепятственно общаться с домочадцамии посещать детские учреждения [18, 19].Передача ВИЧ-инфекции от матери ребенкуВИЧ-инфекция и СПИД у американок детородноговозрастаОсобенности эпидемии ВИЧ-инфекции у детей отражаютособенности эпидемии у женщин детородного возраста.Доля женщин среди жертв ВИЧ-инфекции в США растет.По июнь 2001 г. включительно в Центры контроля ипрофилактики заболеваний поступили сообщения о784 032 случаях СПИДа у взрослых и подростков вСША, Пуэрто-Рико, округе Колумбия и американскойчасти Виргинских островов; 17% больных составилиженщины (134 845 случаев) [2]. Доля женщин средибольных СПИДом возросла с 12,5% в 1988–1992 гг. до22,6% в 1996–2000 гг. [20]. Из 145 753 случаев ВИЧ-инфекцииу подростков и взрослых в США 29% приходилосьна долю женщин и девушек. И, наконец, 57% из5893 ВИЧ-инфицированных американских подростков13–19 лет были девушки, большинство из которых заразилисьпри гетеросексуальном контакте.Эпидемия ВИЧ-инфекции и СПИДа в наибольшейстепени затронула северо-восточные и южные штатыСША, особенно Нью-Йорк, Флориду, Техас, Калифорниюи Нью-Джерси. Если раньше большинство случаевВИЧ-инфекции у женщин приходились на долю северо-восточныхштатов, то в последние несколько лет создаетсявпечатление, что наибольший рост заболеваемостисреди женщин наблюдается на юге страны [21–23].Инфекция преимущественно поражает чернокожихженщин и латиноамериканок: в 2000 г. распространенностьСПИДа среди чернокожих женщин нелатиноамериканскогопроисхождения составила 46 на 100 000,среди латиноамериканок — 14 на 100 000, а среди белыхженщин нелатиноамериканского происхождения —всего 8 на 100 000. В общей сложности 40% случаевСПИДа у женщин обусловлены потреблением инъекционныхнаркотиков и 41% — заражением при гетеросексуальныхконтактах, которые с начала 1990-х гг.стали основным путем передачи ВИЧ-инфекции у женщин,особенно молодых [2, 21, 24].Среди молодых женщин и девушек (в возрасте 13–24 лет)54% случаев СПИДа обусловлены заражением при гетеросексуальномконтакте. За период с 1995 по 1999 г.доля ВИЧ-инфицированных женщин, у которых былдиагностирован СПИД, снизилась на 26% (по сравнениюс 43% у ВИЧ-инфицированных мужчин), а затем этипоказатели начали выравниваться [24]. Число случаевСПИДа у женщин стало снижаться позже, чем у мужчин,а позже всех подобное снижение наметилось в группелиц обоего пола, заразившихся при гетеросексуальномконтакте. Степень снижения была ниже всего у чернокожихженщин, у жительниц южных штатов и у лицобоего пола, заразившихся при гетеросексуальном контакте.Эта динамика отражает различия в заболеваемостиВИЧ-инфекцией в 1980-е и 1990-е гг., порядок обследованияна ВИЧ, а также доступность эффективной терапиии соблюдение больными режима лечения [24]. Такимобразом, среди больных СПИДом становится все большеженщин (чернокожих и латиноамериканок), лиц гетеросексуальнойориентации и жителей южных штатов.Кроме того, более 40% случаев СПИДа, диагностированныхв 1999 г., пришлись на долю жителей самых бедныхокругов США [24]. В 25 штатах, извещающих Центрыконтроля и профилактики заболеваний о случаяхВИЧ-инфекции с 1994 г., заболеваемость ВИЧ-инфекциейв 1999 г. среди чернокожих женщин и латиноамериканокбыла намного выше, чем среди белыхженщин (соответственно 51,2; 16,3 и 2,5 случая на100 000); 71% новых случаев ВИЧ-инфекции в 1999 г.был выявлен у чернокожих женщин [24].Как показали данные эпидемиологического надзораза случаями СПИДа и обзор данных серологических исследованийна ВИЧ, 1980-е гг. были отмечены ростомзаболеваемости женщин детородного возраста ВИЧ-инфекцией,а в период с 1989 по 1995 г. распространенностьВИЧ-инфекции по данным серологического обследованиястабилизировалась [21, 25]. Тенденции заболеваемостив разных регионах были не одинаковы: в северо-восточныхштатах доля лиц с положительным анализомна ВИЧ снизилась (с 4,1 до 3,2 на 1000 женщиндетородного возраста), а в южных штатах она сначалаповысилась (с 1,6 до 1,9 на 1000 женщин детородноговозраста), а потом стабилизировалась. Стабильная распространенностьВИЧ-инфекции по данным серологическихисследований может быть обусловлена стабильнойРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-5Рисунок 6.2. Число женщин 15–44 лет, страдающих ВИЧ-инфекцией* и СПИДом, на 2000 год.MA — Массачусетс, RI — Род-Айленд, CT — Коннектикут, NJ — Нью-Джерси, DE — Делавэр, MD — Мэриленд, DC — округ Колумбия,PR — Пуэрто-Рико, VI — Виргинские островазаболеваемостью женщин детородного возраста, выходомВИЧ-инфицированных женщин из детородного возрастаи снижением фертильности у ВИЧ-инфицированныхженщин старшего возраста в результате далекозашедшего заболевания [26]. Особенно высокая заболеваемость(5–6 случаев на 1000 женщин в год)зарегистрирована в некоторых учреждениях, обслуживающихцентральные районы городов и женщин детородноговозраста, относящихся к группе риска [27, 28].Повышение выживаемости пациентов, получающихвысокоактивную антиретровирусную терапию, привело кувеличению числа людей, живущих со СПИДом. Пооценкам, в 2000 г. в США проживали 338 978 больныхСПИДом, в том числе 69 725 женщин; число женщин,больных СПИДом, с 1996 по 2000 г. возросло на 57%.С 1993 по 2000 г. доля женщин среди больных СПИДомвозросла с 15 до 21%. Однако при оценке распространенностиСПИДа число ВИЧ-инфицированных молодыхженщин, нуждающихся в медицинской и социальной помощи,оказывается заниженным. По данным 32 штатов,сообщающих о случаях ВИЧ-инфекции среди взрослых,на июнь 2001 г. число ВИЧ-инфицированных женщин15–44 лет во многих штатах было в 2–3 раза выше, чемчисло больных СПИДом (рис. 6.2). По более позднимоценкам, в 2000 г. в США проживали 129 500–135 300ВИЧ-инфицированных женщин детородного возраста(13–44 лет); это намного больше, чем 80 000, в которыеоценивалось число ВИЧ-инфицированных женщин в1991 г., что отражает продолжающееся распространениеВИЧ-инфекции и повышение выживаемости женщин,получающих лечение по поводу ВИЧ-инфекции [29, 30].Недавние данные исследования «Спектр ВИЧ-инфекцииу взрослых и подростков» показывают, что вероятностьбеременности у женщин на поздних стадиях ВИЧ-инфекцииснижена [31]. В эру широкого применения высокоактивнойантиретровирусной терапии (1997–2000 гг.)частота беременностей была существенно выше, чем в1992–1996 гг. В 1989–1995 гг. дети рождались у 6000–7000ВИЧ-инфицированных женщин в год [25]. По болеепоздним оценкам с использованием данных из разныхисточников, в 2000 г. ВИЧ-инфицированными женщинамибыло рождено от 6075 до 6422 детей [29].По оценкам, ежегодно ВИЧ-инфекцией заражаются40 000 американцев, более 10 000 из которых — женщины[29, 32]. В последнее время в ряде городов США отмеченрост числа новых случаев ВИЧ-инфекции средилиц гетеросексуальной ориентации и гомосексуалистов,что вызвало опасения нового подъема заболеваемости[33]. Новая инициатива по профилактике ВИЧ-инфекциинацелена на устранение факторов, препятствующихраннему выявлению ВИЧ-инфекции, и повышениедоступности качественной медицинской помощии профилактических мероприятий [30]. Проводимыепрофилактические программы должны быть направленына снижение заболеваемости ВИЧ-инфекцией у женщиниз группы риска, особенно молодых. Растущее числоженщин, больных СПИДом, а также большое и всеувеличивающееся число ВИЧ-инфицированных женщиндетородного возраста диктуют необходимость программ,обеспечивающих лечение и другую помощь молодымВИЧ-инфицированным женщинам. Во всех штатахнеобходимо наладить эпидемиологический надзор заВИЧ-инфекцией, чтобы точнее оценить число лиц, нуждающихсяв медицинской помощи [34].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-6 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисРисунок 6.3. Число случаев СПИДа, развившегося в результате перинатального заражения, по полугодиям в 33 штатах США у детей,рожденных женщинами, обследованными на ВИЧ во время беременности и родов, в зависимости от приема зидовудина на любом этапе(беременной, роженицей и новорожденным). Данные службы эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией и СПИДом Центровконтроля и профилактики заболеваний на июнь 2001 г. Данные о ВИЧ-инфекции получены из регионов, где принятоконфиденциальное извещение о случаях ВИЧ-инфекции [2].Тенденции в перинатальной передаче ВИЧ-инфекцииВ целом, число ежегодно диагностируемых случаевВИЧ-инфекции у детей в США, с поправкой на отсроченноеизвещение и перераспределение случаев, где отсутствовалисведения о факторах риска [35–38],в 1980-е гг. быстро возрастало, достигло максимума в1992 г. (910 случаев), а с 1992 по 2000 г. снизилось на89% (до 104 случаев; рис. 6.3). Подобное снижениенаблюдалось во всех расовых и этнических группах.Большинство случаев перинатального заражения ВИЧбыло зарегистрировано у латиноамериканцев и чернокожихдетей нелатиноамериканского происхождения;такое же соотношение характерно и для эпидемииВИЧ-инфекции у женщин. Падение заболеваемостиотмечено во всех регионах США, как в городах, так и всельской местности. Раньше всего началось и былонаиболее заметным снижение частоты заболеваний,диагностированных у детей в первый год жизни (92%),то есть в группе, отражающей новые случаи инфекции ипозволяющей раньше всего оценить эффективность профилактикиперинатальной передачи ВИЧ, а также частотызаболеваний, диагностированных в возрасте 1–5 лет(93%). Снижение числа случаев СПИДа у детей с 1996 г.,вероятно, обусловлено тем, что в этом году стандартомлечения ВИЧ-инфекции у детей стала мощная комбинированнаяантиретровирусная терапия [39], однаконаблюдаемое с 1994 г. резкое снижение числа случаевСПИДа, обусловленных перинатальным заражением,особенно у грудных детей, скорее всего, отражает снижениечастоты перинатальной передачи ВИЧ-инфекции.Недавнее снижение заболеваемости СПИДом оказалосьнамного больше, чем можно было бы ожидать за счетуменьшения числа родов у ВИЧ-инфицированныхженщин, выявленного при анонимном анкетированииженщин детородного возраста. С 1992 по 1997 г. числослучаев СПИДа, диагностированных на первом годужизни, снизилось на 84% (с 9,1 до 1,5 на 100 000 новорожденных);это больше, чем степень снижениячастоты родов у ВИЧ-инфицированных женщин [40, 41].Полученные на июнь 2001 г. данные из 33 регионов, гдепрактикуется извещение о случаях ВИЧ-инфекции иведется сбор данных о детях, рожденных ВИЧ-инфицированнымиматерями и заразившихся от них, показываютснижение частоты перинатальной передачиВИЧ-инфекции. Из детей, впервые обследованных наВИЧ в первые 2 месяца жизни, в 1993 г. были инфицированы22%, в 1997 г. — 9%, а в 1999 г. — лишь 4%.Быстрое внедрение в практику рекомендаций Государственнойслужбы здравоохранения США по применениюзидовудина для профилактики перинатальнойпередачи ВИЧ (1994 г.) и по всеобщему консультированиюпо вопросам ВИЧ-инфекции и добровольному обследованиюбеременных на ВИЧ (1995 г.) привело ктому, что частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекциив США, где существует безопасная и недорогая альтернативагрудному вскармливанию, начала снижаться[42–45]. Данные за период с 1993 по 1997 г. из штатов,где ведется строгий учет случаев перинатальной передачиВИЧ, указывают на связь между применением полнойтрехступенчатой схемы профилактики зидовудиному матери и новорожденного по протоколу №076 Группыпо клиническим испытаниям методов лечения и профилактикиСПИДа (ACTG) и снижением частоты перинатальногозаражения ВИЧ на 68% [46]. Дополнительныеданные подтверждают эффективность профилактикизидовудином, позволяющей снизить частоту передачиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-7ВИЧ от матери ребенку до 5–8% [47–53]. После введениямощной комбинированной антиретровирусной терапии икесарева сечения, выполняемого до начала родовой деятельностии излития околоплодных вод, частота передачиВИЧ от матери ребенку составила менее 2% [45,54–56]. Несмотря на столь разительное снижение частотыперинатальной передачи ВИЧ, случаи заражениядетей все же бывают, особенно в группах женщин и детей,которым не были своевременно проведены профилактическиемероприятия. Например, у 35% из 449 детейсо СПИДом, развившимся вследствие перинатального заражения,рожденных в 1995–1997 гг., матери былиобследованы на ВИЧ только после родов. У 14% из 227ВИЧ-инфицированных детей, рожденных в 1995–1997 гг.в штатах со строгим учетом случаев перинатальногозаражения ВИЧ, матери не обращались за медицинскойпомощью во время беременности, у 20% матери былиобследованы на ВИЧ после родов и у 7% — во времяродов. Лишь у 29% детей матери наблюдались у врача вовремя беременности, были вовремя обследованы на ВИЧи получили все три компонента схемы профилактикизидовудином по протоколу №076 ACTG (включая назначениезидовудина новорожденному) [40].Как уже упоминалось, число детей, рожденныхВИЧ-инфицированными матерями в 2000 г., оцениваетсяв 6075–6422 [29]; примерно такие же цифры были полученыдля конца 1980-х — начала 1990-х гг. при анонимноманкетировании женщин детородного возраста. В отсутствиепрофилактических мероприятий частота передачиВИЧ от матери ребенку достигает 25%, такимобразом, расчетное число ежегодно рождаемых в СШАинфицированных детей могло бы составить 1500–1750.Однако благодаря успешной профилактике перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции в 2000 г. число ВИЧ-инфицированныхноворожденных, по оценкам, удалось снизитьдо 280–379 (для сравнения: в 1991 г. наблюдалосьмаксимальное число ВИЧ-инфицированных новорожденных— 1750) [29]. Если полностью использовать всевозможности профилактики (то есть если у всех матерейВИЧ-инфекция будет выявлена до родов и всем им будетпроводиться необходимое лечение), то можно предположить,что частота перинатальной передачи ВИЧ составитоколо 2%, и каждый год в США будет рождаться120–130 ВИЧ-инфицированных детей [29]. Чтобы снизитьчастоту перинатальной передачи ВИЧ еще больше,необходимо принимать дополнительные профилактическиемеры в группе женщин с высоким рискомВИЧ-инфекции, в частности у женщин, употребляющихпсихоактивные вещества, молодых женщин и подростков.6.2.3. Последовательное проведениепрофилактики перинатальной передачи ВИЧВажнейшая часть стратегии профилактики перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции — профилактика ВИЧ-инфекцииу женщин. В то же время наступление беременностиу женщины, которая уже инфицирована ВИЧ,должно послужить сигналом к началу последовательныхмероприятий, направленных на профилактику зараженияребенка. Помимо мер, призванных предотвратить перинатальнуюпередачу ВИЧ-инфекции, эти мероприятияпредусматривают сбор эпидемиологических данных оперинатальном заражении ВИЧ. Последовательностьмероприятий включает: 1) оказание медицинской помощибеременным на ранних сроках; 2) предоставлениебеременным возможности обследоваться на ВИЧ и получитьконсультацию по вопросам ВИЧ-инфекции; 3) получениесогласия беременных на проведение обследования;4) получение согласия ВИЧ-инфицированных беременныхна проведение одного или нескольких мероприятий,направленных на предотвращение заражения ребенка,включая профилактическое назначение антиретровирусныхсредств, кесарево сечение до излития околоплодныхвод и начала родовой деятельности и отказ отгрудного вскармливания; 5) убеждение беременных внеобходимости регулярного приема антиретровирусныхсредств и отказа от грудного вскармливания и 6) врачебноенаблюдение за ВИЧ-инфицированными матерями иих детьми [57] (см. гл. 8).Медицинская помощь беременнымВИЧ-инфицированные женщины намного реже обращаютсяза медицинской помощью во время беременности,чем беременные в целом [58–60]. По данным из семиштатов, где осуществлялся усиленный эпидемиологическийнадзор в перинатальном периоде за ВИЧ-инфицированнымиженщинами, родившими в 1993–1996 гг., иих детьми, 14% (3–27%) этих женщин вообще не обращалиськ врачу или получали лишь минимальную медицинскуюпомощь во время беременности, а 19% (8–23%)женщин впервые обратились за медицинской помощьютолько в III триместре [59]. Для сравнения — среди населенияв целом лишь 2% беременных обходятся без медицинскойпомощи или поздно обращаются к врачу [61].Как и среди населения в целом, обращаемость ВИЧ-инфицированныхбеременных за медицинской помощьюзависит от их расовой и этнической принадлежности:чернокожая женщина или латиноамериканка, скореевсего, будет реже посещать врача во время беременности.Если беременная употребляет наркотики, риск того,что она не обратится к врачу, весьма высок: у 36% такихженщин беременность проходит без медицинского наблюдения(для сравнения — у ВИЧ-инфицированныхженщин, не употребляющих наркотики, этот показательсоставляет всего 5%). Из ВИЧ-инфицированных женщин,впервые обследованных на ВИЧ в родах или в течениенедели до них, 71% не обращались к врачу вовремя беременности или получали лишь минимальнуюмедицинскую помощь, а 67% употребляли наркотики вовремя беременности [59]. Причинами того, что такиебеременные остаются без медицинской помощи, служатсоциальная изоляция, страх перед уголовной ответственностьюи недоступность медицинской помощи. По недавнемусообщению из штата Мичиган, среди ВИЧ-инфицированныхженщин, родивших в 1993–2000 гг., отмеченавысокая распространенность инфекций, передающихсяполовым путем (43%), наркомании (33%) иалкоголизма (24%), что наводит на мысль о необходимостив создании служб, оказывающих всестороннюю медицинскуюи консультативную помощь ВИЧ-инфицированнымженщинам [60].Необходимо разрабатывать новые подходы, учитывающиенужды матерей, которые не обращаются к врачуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-8 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. Балтерисво время беременности либо получают лишь минимальнуюмедицинскую помощь. Большинство ВИЧ-инфицированныхженщин в США рожают в стационаре; необходимопользоваться этой возможностью, чтобы обследоватьженщину на ВИЧ и назначить ей лечение [62]. Центрыконтроля и профилактики заболеваний финансируютмногоцентровое исследование MIRIAD, посвященноебыстрому оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированнымроженицам и их новорожденным детям, преждевсего в неблагополучных группах населения, гдемногие женщины не получают необходимой медицинскойпомощи во время беременности, а распространенностьВИЧ-инфекции по данным серологических исследованийдовольно высока [63]. Финансируемые исследовательскиецентры расположены в шести крупных городахСША: Атланте, Батон-Руже, Чикаго, Майами, НовомОрлеане и Нью-Йорке. Целью исследования являетсяоценка: 1) новых программ круглосуточного консультированияи добровольного экспресс-обследования на ВИЧрожениц с неизвестным ВИЧ-статусом; 2) возможностиполучить у женщины информированное согласие вовремя родов (или, если это нереально, вскоре после них);3) причин, по которым эти женщины не получали медицинскойпомощи и не были обследованы на ВИЧ вовремя беременности; 4) немедленного назначения антиретровируснойпрофилактики роженице и новорожденномуи методов оценки ее эффективности; 5) соблюденияматерью назначений врача в отношении новорожденногои 6) последующего назначения антиретровирусной терапиии другой необходимой медицинской помощи женщинам,у которых выявлена ВИЧ-инфекция. Проводитсяэкспериментальная проверка новых способов обследованияна ВИЧ в родильном отделении с последующим консультированиеми направлением за медицинской помощьюженщин, у которых выявлена ВИЧ-инфекция, и ихноворожденных детей. По последним данным, экспрессдиагностикаВИЧ-инфекции доступна, точна, обеспечиваетсвоевременную постановку диагноза, на нее соглашаются84% женщин, а при выявлении ВИЧ-инфекцииможно тут же начать антиретровирусную профилактику.Анализ соотношения затраты—эффективность показал,что экспресс-диагностика ВИЧ-инфекции у роженицспособствует экономии средств для системы здравоохраненияпри условии, что распространенность ВИЧ-инфекциипревышает 0,7–1%, а назначение антиретровирусныхсредств приводит к снижению частоты перинатальнойпередачи вируса более чем на 5% [64, 65].Предложение беременным обследования на ВИЧ иконсультирования по вопросам ВИЧ-инфекции и ихреакция на это предложениеВсем беременным следует предлагать пройти обследованиена ВИЧ и ознакомиться с его результатами. В рамкахсистемы мониторинга и оценки риска у беременных(PRAMS), разработанной Центрами контроля и профилактикизаболеваний, 14 штатов предоставили данныепопуляционных исследований о консультировании повопросам ВИЧ-инфекции и обследовании на ВИЧ в1996–1997 гг. [66]. Из женщин, родивших в 1997 г., вовремя беременности 63–87% были проконсультированыпо вопросам ВИЧ-инфекции и 58–81% обследованы наВИЧ; охват женщин различался в зависимости от штата.Вероятность обращения за обследованием и консультациейбыла выше среди чернокожих, женщин с незаконченнымсредним образованием, молодых женщин,а также тех, кто пользовался услугами системы общественногоздравоохранения или чья медицинская страховкаоплачивалась по программе «Медикейд»; возможно, этатенденция отражает результат усилий по привлечению кобследованию целевых групп. Самый высокий охват обследованиемна ВИЧ и самый быстрый рост этого показателяв 1996–1997 гг. отмечены в штатах с большей распространенностьюВИЧ-инфекции у женщин детородноговозраста по данным серологических исследований.Более свежие данные исследования PRAMS за 1999 г.показали, что в штатах, где подход к обследованию основанна принципе «добровольного включения» (то естьпрежде, чем проводить обследование, женщину консультируютпо вопросам ВИЧ-инфекции, а потом получают унее специальное согласие на определение антител кВИЧ), на ВИЧ обследовались 61–81% беременных [67].В нескольких штатах (в том числе в Арканзасе, Техасе,Теннесси и Нью-Мексико) практикуется подход к исследованию,основанный на принципе «добровольного исключения»(то есть женщину извещают, что обследованиена ВИЧ входит в стандартный набор исследованийво время беременности и что при желании она может отнего отказаться). В Арканзасе, после того как был приняттакой закон, доля беременных, обследованных на ВИЧ,возросла с 57% в 1997 г. до 71% в 1999 г. В штате Нью-Йорк, после того как стало возможным получать результатобязательного обследования новорожденных через2 дня после родов, доля беременных, обследованных наВИЧ, увеличилась с 69 до 93% [67]. В ноябре 2001 г.Государственная служба здравоохранения США выпустилапересмотренные рекомендации по обследованию наВИЧ во время беременности, в которых был сделан акцентна то, что обследование на ВИЧ должно стать неотъемлемымкомпонентом ведения беременности и проводитьсявсем беременным, а если к моменту родовВИЧ-статус еще не установлен, следует предлагать роженицеэкспресс-обследование на ВИЧ [23]. Медицинскимучреждениям, оказывающим помощь женщинам изгруппы риска, настоятельно рекомендуется предлагатьпациенткам повторное добровольное обследование наВИЧ в III триместре беременности (подобная практикауже принята в отношении сифилиса) [68]. Американскаяакадемия педиатрии и Американская коллегия акушерови гинекологов придерживаются тех же рекомендаций, что иГосударственная служба здравоохранения [34, 69, 70].Кроме того, в рамках новой инициативы по профилактикеВИЧ-инфекции Центры контроля и профилактикизаболеваний будут и в дальнейшем настаивать наобследовании на ВИЧ всех рожениц, чей ВИЧ-статус кмоменту родов не установлен, а также матерей, которыене были обследованы во время беременности или родов,и их детей [33].Данные системы активного эпидемиологическогонадзора за бактериальными инфекциями и формирующейсясети программ по инфекционным заболеваниямЦентров контроля и профилактики заболеваний такжевключают оценку охвата обследованием на ВИЧ вовремя беременности и не позже 2 дней после родов поданным популяционных исследований в 8 регионахРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-9США в 1998–1999 гг. В регионах, где подход к обследованиюосновывался на добровольном включении, охватбеременных колебался от 25 до 69%, а в Теннесси, гдеприменялся подход, основанный на добровольном исключении,охват составил 85%. Эти данные наводят намысль, что подход, основанный на добровольном исключении,возможно, обеспечивает более широкий охватбеременных обследованием на ВИЧ [67].Еще один источник данных об обследовании населенияна ВИЧ — Система эпидемиологического надзора заповеденческими факторами риска, существующая в рядештатов и основанная на телефонных опросах лиц 18 лети старше [71]. Среди женщин 18–44 лет доля беременных,обследованных на ВИЧ за последние 12 месяцев,возросла с 41% в 1994 г. до 53% в 1996 г.; в 1997–1998 гг.вновь был отмечен рост этого показателя с 52 до 60%[71]. Вероятность обследования была выше для беременных,которые проживали на юге США, не работали, никогдане были замужем, имели медицинскую страховкулибо чей возраст составлял от 18 до 24 лет.Дополнительные данные показывают, что, как правило,большая часть женщин, которым предлагают обследоватьсяна ВИЧ (обычно более 70%), отвечают согласием,однако некоторые женщины все же отказываются.В рамках Программы оценки соблюдения рекомендацийпо профилактике перинатальной передачиВИЧ, разработанных Центрами контроля и профилактикизаболеваний, был изучен вопрос, почему женщиныне обследуются на ВИЧ. Результаты показали, что одниженщины не видят необходимости в обследовании, посколькусчитают, что не рискуют заразиться ВИЧ-инфекцией,другие уже обследовались на ВИЧ раньше и,наконец, некоторым женщинам просто недостаточнонастоятельно советовали пройти обследование [58].Доля ВИЧ-инфицированных женщин, у которыхВИЧ-инфекция была диагностирована до родов, высока ипродолжает расти. По данным программы усиленногоэпидемиологического надзора, осуществлявшейся в семиштатах, доля ВИЧ-инфицированных женщин, обследованныхна ВИЧ перед родами, возросла с 70% в 1993 г.до 80% в 1996 г. [59]. Примерно у половины (53%)ВИЧ-инфицированных женщин, родивших в 1996 г.,положительный результат теста на ВИЧ был получен дозачатия, а у другой половины (47%) — во время беременности.Данные из 25 штатов, в которых действуетсистема оповещения о случаях ВИЧ-инфекции, показывают,что в 2000 г. 93% ВИЧ-инфицированных женщинзнали о своей инфекции до наступления родов [67].Предложение антиретровирусной терапиии реакция на негоК июню 2001 г. все большему числу ВИЧ-инфицированныхматерей и их новорожденных детей назначали одинили несколько компонентов схемы профилактики перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции по протоколу № 076ACTG (во время беременности, родов или новорожденному);доля таких детей возросла с 37% в 1994 г. до 90%и более в 1997–2000 гг. (рис. 6.4). Об этом свидетельствуютданные популяционного исследования из 33 штатов,где практикуется оповещение о случаях ВИЧ-инфекции.В рамках этого исследования, осуществляемоготеми же методами, что и эпидемиологический надзор заслучаями СПИДа, проводилось наблюдение за 9300 детьмиВИЧ-инфицированных матерей, впервые обследованныхна ВИЧ во время беременности или родов; часть детейбыли инфицированы ВИЧ. Целью наблюдения быловыявление ВИЧ-инфекции и СПИДа. Доля женщин,принимавших зидовудин во время беременности, возрослас почти 30% в 1994 г. до 71–73% в 1996–1997 гг.,а затем оставалась стабильной. Возросла и доля беременных,получавших комбинированную антиретровируснуютерапию для лечения ВИЧ-инфекции (с 39%в 1998 г. до 60% в 2000 г.). Почти две трети матерей и ихдетей, рожденных в 2000 г., получили все три компонентасхемы профилактики зидовудином. Более широкоеназначение антиретровирусных средств в США привелок значительному снижению числа случаев СПИДа, развившегосявследствие перинатального заражения ВИЧ(рис. 6.3). Данные проводившейся в семи штатах программыусиленного эпидемиологического надзора заперинатальной передачей ВИЧ-инфекции показалитакже, что среди женщин, у которых ВИЧ-инфекциябыла диагностирована до родов, доля тех, кому былапредложена профилактика зидовудином во время беременности,возросла с 27% в 1993 г. до 83% в 1996 г.; долярожениц, которым был предложен прием зидовудина, заэтот же срок возросла с 6 до 75%, а доля матерей, которымбыло предложено назначение зидовудина детям, —с 8 до 77% [59]. Лишь 5% женщин отказались приниматьзидовудин и давать его своим детям. ВИЧ-инфицированныематери, употреблявшие наркотики во время беременности,реже посещали врача во время беременности иреже получали зидовудин [45, 59]. В Кооперированномисследовании перинатальной передачи СПИДа (PACTS)у женщин, употреблявших наркотики и родивших недоношенныхдетей, и у женщин с меньшей степенью иммуносупрессиивероятность получить все три компонентасхемы профилактики перинатальной передачиВИЧ по протоколу №076 ACTG была значительно ниже.Кесарево сечение как способ профилактикиинфицирования ребенкаАмериканская коллегия акушеров и гинекологов и Государственнаяслужба здравоохранения США рекомендуютпредлагать плановое кесарево сечение в качестве дополнительноймеры профилактики заражения ребенкаВИЧ-инфицированным беременным с уровнем вируснойРНК 1000 копий в 1 мл и более, поскольку показано, чтокесарево сечение, выполненное до излития околоплодныхвод и начала родовой деятельности, снижаетриск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции [72, 73].Доля ВИЧ-инфицированных матерей, которым быловыполнено кесарево сечение, с 20% в 1994–1998 гг. возрослав 2000 г. до 44% — по данным программы «СпектрВИЧ-инфекции у детей» и почти до 50% — по даннымслужбы эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекциейу детей [74].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-10 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисРисунок 6.4. Назначение зидовудина детям, рожденным в 1993–2000 гг. женщинами, которым был установлен диагноз ВИЧ-инфекцииво время беременности или родов, по данным из 33 штатов, где практикуется оповещение о случаях ВИЧ-инфекции (n = 9306).Данные, поступившие в службу эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией и СПИДом при Центрах контроля и профилактикизаболеваний, по июнь 2001 г. включительно. В регионах, поставлявших эти данные, принято конфиденциальное извещение о случаяхВИЧ-инфекции [2]. ЗДВ — зидовудин, АРТ — антиретровирусная терапия.Меры по устранению передачи ВИЧ-инфекции отматери ребенку в СШАЧтобы еще больше снизить частоту передачи ВИЧ отматери ребенку и решить задачи, сформулированные вдокладе Института медицины США за 1998 г., КонгрессСША с 1999 года выделяет Центрам контроля и профилактикизаболеваний средства на целевую профилактикуперинатальной передачи ВИЧ-инфекции в штатах с высокойраспространенностью этого заболевания. Администрацияштатов и местные органы здравоохранения использовалиэти средства для принятия более энергичныхмер к максимальному снижению (а в перспективе и устранению)перинатальной передачи ВИЧ-инфекции вСША. Работа в этом направлении включала разработкупрограмм, усиление эпидемиологического надзора заВИЧ-инфекцией и СПИДом, а также обучение пациентоки медицинских работников в штатах с высокой распространенностьюВИЧ-инфекции у женщин детородноговозраста по данным серологических исследований с тем,чтобы максимально использовать все возможности профилактикии сосредоточить усилия на группах наибольшегориска. С точки зрения общественного здравоохраненияоб устранении инфекции можно говорить, еслизаболеваемость ею в данной географической областиупала до нуля в результате преднамеренных действий;при этом по-прежнему требуется принимать меры попредотвращению новых случаев заражения [75]. Для тогочтобы ликвидировать инфекционное заболевание, необходиморазработать и успешно внедрить в практику высокоэффективныепрофилактические мероприятия и усилитьэпидемиологический надзор.Программы профилактикиУсилия программ профилактики сосредоточены на16 штатах с наиболее высокой распространенностьюВИЧ-инфекции среди женщин детородного возраста поданным серологических исследований [76]. Для тогочтобы обеспечить медицинскую помощь беременным, употребляющимнаркотики, экспресс-диагностику ВИЧ-инфекцииу рожениц с неизвестным ВИЧ-статусом послеполучения информированного согласия, вовремя назначатьантиретровирусные средства и убедиться, что ВИЧ-инфицированнымженщинам и их детям проводится квалифицированноелечение ВИЧ-инфекции и оказываетсяиная медицинская помощь, чрезвычайно важно наладитьсотрудничество между администрацией штатов, местнымипрограммами профилактики ВИЧ-инфекции, охраныматеринского и детского здоровья, лечения наркотическойзависимости, а также исправительными учреждениями.Обучение пациентов и медицинских работниковВ рамках решения этой задачи ряду национальных организаций(в том числе Американской академии педиатрии,Американской коллегии акушеров и гинекологов,Ассоциации программ охраны материнского и детскогоздоровья, организации «City Match», занимающейся охранойздоровья матерей и детей в городах, Национальномуисследовательскому центру по вопросам ВИЧ-инфекциив педиатрии и семейной медицине и Союзу защитыдетей, юношей и девушек, больных СПИДом, ичленов их семей) были выделены средства на созданиеучебных пособий для медицинских работников и пациентоки на развитие сотрудничества и профилактическихпрограмм в местных органах здравоохранения большихгородов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-11Рисунок 6.5. Тенденции уровней смертности детей 1–4 лет от восьми ведущих причин смерти и ВИЧ-инфекции в 1987–1998 гг. в США.Неопубликованные данные Национального центра статистики здравоохранения по смертности от различных причин.Эпидемиологический надзорЭпидемиологический надзор — важнейшая составляющаяпрограмм устранения ВИЧ-инфекции; его результатыследует использовать при разработке стратегииборьбы с инфекцией. Усиленный эпидемиологическийнадзор необходим на всех последовательных стадияхискоренения инфекции. Для 25 штатов и местных органовздравоохранения были выделены дополнительныесредства для усиления эпидемиологического надзора заперинатальной передачей ВИЧ-инфекции в когортахнедавно рожденных детей с использованием методов,аналогичных применявшимся в программе эпидемиологическогонадзора для семи штатов, профинансированнойв 1996 г. [59]. Стратегия эпидемиологического надзорабыла спланирована таким образом, чтобы по возможностивыявить всех матерей, родивших в 1993–1996 гг.и в последующие годы, и их детей, рожденных в этовремя, в 25 штатах и собрать сведения о медицинскойпомощи, которая оказывалась этим женщинам во времябеременности, сроках их обследования на ВИЧ и назначенииантиретровирусных средств женщинам и детям поданным медицинской документации [59]. Эти сведениясоставили научную базу доклада Института медицины, вкотором говорилось о необходимости включить добровольноеобследование на ВИЧ-инфекцию в стандартныйплан ведения беременности.6.2.4. Осложнения и смертностьВИЧ-инфекция была одной из ведущих причин детскойсмертности в США. В 1987–1995 гг. отмечен рост смертностидетей 1–4 лет, однако за период с 1995 по 1998 г.смертность в этой возрастной группе резко снизилась(рис. 6.5). С 1996 г. применяется мощная комбинированнаяантиретровирусная терапия, что привело к значительномуснижению смертности и повышению выживаемостиВИЧ-инфицированных взрослых и детей [39,77–82]. Все больше ВИЧ-инфицированных детей получаютвысокоэффективную антиретровирусную терапию,в результате чего снизились смертность и доля детейс тяжелой иммуносупрессией [79, 83, 84]. Благодаряэтому, по данным о смертности от различных причин,ежегодное число детей до 13 лет, согласно свидетельствуо смерти умерших от ВИЧ-инфекции, с 1994 по 1999 г.снизилось на 81% [85]. По-видимому, подобная динамикаобусловлена несколькими факторами, в том числепрофилактикой передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку,применением высокоэффективных антиретровирусныхсредств и медикаментозной профилактикой оппортунистическихинфекций.По данным исследования «Спектр ВИЧ-инфекцииу детей» в Нью-Йорке, увеличилась доля ВИЧ-инфицированныхдетей, получающих медикаментознуюпрофилактику пневмоцистной пневмонии; наряду с широкимприменением высокоэффективной антиретровируснойтерапии с 1996 г. это привело к росту выживаемостибез СПИДа в последние годы [86]. Однако уВИЧ-инфицированных детей, рожденных женщинами сдалеко зашедшей ВИЧ-инфекцией и высоким уровнемвирусной РНК в плазме, повышен риск быстрогопрогрессирования заболевания [84, 87]. На скорость прогрессированиязаболевания у детей влияют также генотипHLA и мутации генов рецепторов хемокинов [88].Например, в некоторых исследованиях выявлено болеемедленное прогрессирование заболевания у детей,гетерозиготных по мутации гена CCR5 (делеции 32 парнуклеотидов в участке, кодирующем второй внеклеточныйдомен рецептора CCR5) [89, 90], хотя в других исследованияхтакой закономерности не обнаружено [88].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-12 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисТаблица 6.3. СПИД-индикаторные заболевания у детей в США*ЗаболеваниеОбщее число случаев заболевания(доля детей, страдающихзаболеванием*, %)Число случаев,диагностированных в 2000 г.(доля детей, страдающихзаболеванием, %)n = 8978 n = 86Пневмоцистная пневмония 2957 (33) 20 (23)Лимфоидная интерстициальная2084 (23) 10 (12)пневмонияМножественные илирецидивирующие бактериальныеинфекции1834 (20) 13 (15)ВИЧ-кахексия 1613 (18) 14 (16)ВИЧ-энцефалопатия 1485 (17) 8 (9)Кандидозный эзофагит 1408 (16) 9 (10)Цитомегаловирусная инфекция723 (8) 6 (7)(кроме ретинита)Инфекции, вызванные727 (8) 2 (2)Mycobacterium avium-intracellulareГерпес 443 (5) 3 (3)Кандидоз бронхов, трахеи и легких 329 (4) 5 (6)Хронический криптоспоридиоз 318 (4) –Цитомегаловирусный ретинит 167 (2) 3 (3)Прочие микобактериальные118 (1) 2 (2)инфекцииВнелегочный криптококкоз 107 (1) 3 (3)Токсоплазменный энцефалит 76 (1) 2 (2)Диссеминированный и внелегочный83 (1) 2 (2)туберкулезИммунобластная лимфома 59 (1) 1 (1)Лимфома Беркитта 62 (1) 1 (1)Прогрессирующая мультифокальная46 (1) –лейкоэнцефалопатияПервичная лимфома головного40 (< 1) 1 (1)мозгаСаркома Капоши 31 (< 1) –Гистоплазмоз 24 (< 1) –Кокцидиоидоз 12 (< 1) –Хронический изоспориаз 4 (< 1) –* Сумма процентов превышает 100, поскольку некоторые дети страдали сразу несколькими заболеваниями.Нестандартизованные данные, предоставленные Национальной службе эпидемиологического надзора за СПИДом Центровконтроля и профилактики заболеваний по июнь 2001 г. включительно (неопубликованные данные).Самой частой оппортунистической инфекцией у детейостается пневмоцистная пневмония (табл. 6.3; см. гл. 11).Она поражает в основном детей 3–6 месяцев и составляет33% всех оппортунистических инфекций и 57% оппортунистическихинфекций у грудных детей. Первыерекомендации по профилактике пневмоцистной пневмонииу детей были опубликованы в 1991 г. [91].Однако заболеваемость пневмоцистной пневмониейсреди грудных детей с 1991 по 1993 г. почти не снизилась,поскольку диагноз ВИЧ-инфекции устанавливалсяслишком поздно и профилактику не успевалипровести [92]. Пересмотренные в 1995 г. рекомендациипредписывают проводить профилактику пневмоцистнойпневмонии в возрасте 4–6 недель всем детям, рожденнымВИЧ-инфицированными женщинами, пока их ВИЧ-статусеще не определен [93]. У грудных детей частота пневмоцистнойпневмонии и других оппортунистическихинфекций существенно снизилась [41]. Резкий спадзаболеваемости СПИДом в последние годы обусловленпрежде всего значительным снижением перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции в результате профилактическогоприменения зидовудина, хотя какую-то рольсыграло и снижение заболеваемости пневмоцистной пневмониейблагодаря профилактике этой инфекции [41].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-13Соотношение частоты продолжающих встречатьсяоппортунистических инфекций остается почти таким же,как в предыдущие годы эпидемии [94]. В исследовании«Спектр ВИЧ-инфекции у детей» стандартизованная повозрасту заболеваемость была наиболее высока дляпневмоцистной пневмонии, диссеминированной инфекции,вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, кандидозногоэзофагита и рецидивирующих бактериальныхинфекций, причем для всех этих инфекций отмеченоснижение заболеваемости с 1990 по 1997 г. [94]. Снижениестандартизованной по возрасту заболеваемости отмеченотакже для цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозаи кандидоза [94]. Дополнительный анализданных исследования «Спектр ВИЧ-инфекции у детей»показал, что заболеваемость лимфоидной интерстициальнойпневмонией и ВИЧ-кахексией также снизилась[95]. Увеличился средний возраст ВИЧ-инфицированныхдетей — с 4,9 лет в 1992 г. до 8,7 лет в 1998 г. [95]. Былипроанализированы тенденции начальных СПИД-индикаторныхзаболеваний с 1992 по 1999 г. у детей, заболевшихв результате перинатального заражения ВИЧ, сообщенияо которых поступили в Центры контроля и профилактикизаболеваний по июнь 2000 г. включительно.Данные были стандартизованы по времени задержкисообщения и отсутствию известных факторов риска; прианализе использовались методы Кокрана—Мантеля—Хенсцеля со стратификацией по возрасту (табл. 6.4).За эти годы медиана возраста постановки диагнозаСПИДа увеличилась с 1 до 3 лет. Самой частой оппортунистическойинфекцией оставалась пневмоцистная пневмония.Отмечено заметное уменьшение доли лимфоиднойинтерстициальной пневмонии и инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare, и увеличениедоли рецидивирующих бактериальных инфекций. Вероятнеевсего, эти тенденции отражают рост применениявысокоэффективной комбинированной антиретровируснойтерапии, улучшение иммунного статуса и использованиеэффективных схем профилактики оппортунистическихинфекций [95].Раннее начало высокоактивной антиретровируснойтерапии повышает выживаемость и снижает частоту осложнений,позволяя ВИЧ-инфицированным детям житьдольше. Совершенствование методов лечения и повышениевыживаемости привели к тому, что все больше детей,заразившихся ВИЧ-инфекцией в перинатальном периоде,доживают до подросткового возраста. По оценкам,в настоящее время в США живет около 10 000 ВИЧ-инфицированныхдетей, заразившихся в перинатальном периоде,2200 из которых — подростки, а следующее десятилетиебудет отмечено возрастанием числа подростков,которые адаптировались к ВИЧ-инфекции, зная, что ихзаболевание хроническое [96]. Эти подростки требуют ксебе целостного подхода, включая поощрение соблюдениярежима комплексной терапии, консультирование повопросам половой жизни и репродуктивного здоровьядля профилактики дальнейшего распространенияВИЧ-инфекции, а также социально-психологическуюподдержку и обучение. Отсроченное действие длительногоприема сильнодействующих антиретровирусныхсредств на рост и развитие ребенка и подростка изученомало. Недавно Центры контроля и профилактикизаболеваний обнародовали сообщение о случаяхбеременности у девочек-подростков и девушек в Пуэрто-Рико, инфицированных ВИЧ в перинатальном периоде;это сообщение показывает необходимость создания вСША специальных служб охраны репродуктивногоздоровья, ориентированных на нужды этой растущейгруппы населения [97]. Факторы, с которыми связываютбеременность, включают раскрытие ребенку егоВИЧ-статуса в относительно позднем возрасте и нерегулярноеиспользование презервативов при половыхконтактах.Таблица 6.4. Тенденции начальных СПИД-индикаторных заболеваний у детей, заболевших СПИДомв результате перинатального заражения ВИЧ-инфекцией*ЗаболеваниеГод постановки диагноза1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999n = 907 n = 882 n = 793 n = 665 n = 501 n = 307 n = 230 n = 156Пневмоцистная 24 26 24 23 25 28 25 29пневмонияЛимфоидная22 18 18 17 17 11 11 8**интерстициальнаяпневмонияРецидивирующие 13 15 14 14 16 15 18 19**бактериальныеинфекцииЭнцефалопатия 13 13 14 17 17 18 11 14Кахексия 14 13 14 13 13 13 18 12Кандидозный11 11 12 12 11 8 8 14эзофагитИнфекции,вызванныеMycobacteriumavium-intracellulare4 5 5 4 3 4 3 2*** Процентная доля детей со СПИДом, развившимся в результате перинатального заражения ВИЧ, стандартизованнаяпо времени задержки сообщения и взвешенная по возрасту.Данные о детях со СПИДом, развившимся в результате перинатального заражения ВИЧ, поступившие в Национальную службуэпидемиологического надзора за СПИДом на июнь 2000 г., стандартизованные по времени задержки сообщенияи отсутствию известных факторов риска при помощи методов Кокрана—Мантеля—Хенсцеля со стратификацией по возрасту.** p < 0,05.Неопубликованные данные Центров контроля и профилактики заболеваний.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-14 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисРисунок 6.6. Оценка влияния СПИДа на уровни смертности детей младше 5 лет в некоторых африканских странах к 2010 г.По данным Бюро переписи населения США.6.3. ВИЧ-инфекция и СПИД у детей в миреВо всем мире число ВИЧ-инфицированных детей продолжаетрасти. По оценкам, в 2002 г. ВИЧ-инфекциейзаразились 800 000 детей младше 15 лет, число ВИЧ-инфицированныхдетей составило 3,2 млн, а почти600 000 детей умерли от СПИДа [1]. Основная часть детеймладшего возраста в разных странах мира заражаетсяВИЧ от матери; каждый день в результате перинатальнойпередачи вируса ВИЧ-инфекцией заражаются по крайнеймере 1700 детей. В мировом масштабе ВИЧ-инфекция иСПИД служат одной из ведущих причин детской смертности[98]. Рисунок 6.6 показывает, какое разительноевлияние эпидемия ВИЧ-инфекции оказывает на уровнисмертности детей младше 5 лет в странах Африки южнееСахары, где распространенность инфекции очень высока.В 2002 г. в мире насчитывалось 14 млн детей, у которыхСПИД отнял одного или обоих родителей. Примерно80% этих детей (11 млн) проживали в странахАфрики южнее Сахары [1]. Миллионы сирот оказалисьна попечении дальних родственников; даже в самых малообеспеченныхслоях общества африканские традициипомогают сиротам пережить беду. Однако ВИЧ-инфекцияложится тяжким бременем не только на больных, нои на здоровых детей, и когда-нибудь семья и обществомогут оказаться не в состоянии с ним справиться.Для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от материребенку разработаны более простые и дешевыесхемы антиретровирусной терапии (см. гл. 8); теперьпервоочередной задачей является быстрое внедрениерезультатов клинических испытаний в практику здравоохранениябедных стран [99]. Для того чтобы большинствоВИЧ-инфицированных женщин смогли воспользоватьсяпоследними достижениями в этой области, необходиморазрабатывать новые подходы, особенно дляотдаленных сельских районов, где проживает более двухтретей населения стран Африки южнее Сахары [100].Широкое применение антиретровирусных средств в бедныхстранах — непростая задача, однако оно предоставляетуникальную возможность профилактики ВИЧ-инфекцииу детей. По мере того как антиретровирусная терапиястановится более доступной, следует уделять вниманиеукреплению связи между программами антенатальнойпрофилактики ВИЧ-инфекции, лечения ВИЧ-инфицированныхи помощи членам их семей [101].Необходимо восполнить обширные пробелы в знанияхо риске и механизме заражения ВИЧ при раннем и длительномгрудном вскармливании в группах, где большинствоматерей кормят своих детей грудью, а такжеразработать оптимальные меры профилактики постнатальногозаражения ВИЧ и повышения выживаемостидетей [102, 103]. Профилактике ВИЧ-инфекции и связанныхс ней осложнений и смертности у детей в немалойстепени способствуют первичная профилактика ВИЧ-инфекцииу будущих родителей, особенно у молодыхженщин, недавно начавших половую жизнь.Удалось достичь прогресса во внедрении программпрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенкув ряде развивающихся стран. Например, в Таиланде(Юго-Восточная Азия) создана примерная модельобучения на основе крупных пилотных программ и быстроговнедрения приобретенного опыта по всей стране.В рамках этой программы с октября 2000 г. по июль2001 г. 93% из 318 721 рожениц в 65 провинциях былиобследованы на ВИЧ; 69% ВИЧ-инфицированныхрожениц и 86% их новорожденных детей получали зидовудин[106]. Уроки таиландского опыта включаютнеобходимость регулярного обучения медицинскогоперсонала, консультантов и организаторов здравоохраненияпо вопросам профилактики передачи ВИЧ от материребенку и использования данных направленногомониторинга и оценки для развития, расширения исовершенствования программ. В 1999–2000 гг. ООН финансировалапилотные программы в девяти странахАфрики южнее Сахары с высокой распространенностьюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-15инфекции, вызванной ВИЧ-1; 82 000 жительниц этихстран находились под наблюдением во время беременности,при этом распространенность ВИЧ-инфекциив обследованной группе составила 13–45% [107]. Лишь43% беременных, находившихся под наблюдением,согласились обследоваться на ВИЧ. Из примерно7000 женщин, у которых была выявлена ВИЧ-инфекция,39% были профилактически назначены антиретровирусныесредства, что подтверждено медицинской документацией.В Индии была проведена пилотная программа,в которой участвовали 125 000 беременных; доля обследованныхна ВИЧ и получивших антиретровируснуюпрофилактику среди них была примерно такой же, как ив Африке. С начала 2000 г. несколько частных фондов,в том числе Фонд Элизабет Глейзер по борьбе соСПИДом у детей и Фонд Дорис Дьюк, финансируюткрупномасштабную программу профилактики перинатальногозаражения ВИЧ в ряде малообеспеченныхстран. Успехов в профилактике передачи ВИЧ от материребенку и расширении возможностей лечения дляВИЧ-инфицированных матерей и членов их семей можнодостичь только путем совершенствования работы службохраны материнского и детского здоровья, интеграцииинициатив профилактики и лечения СПИДа и деятельнойполитической поддержки на всех уровнях [108, 109].Во многих странах Африки южнее Сахары и Юго-ВосточнойАзии, где отмечается высокая распространенностьВИЧ-инфекции, по-видимому, часто встречаетсятакое явление, как развратные действия в отношениидетей, особенно девочек, и принуждение к раннемуначалу половой жизни, при этом почти во всехстранах властям сообщается далеко не обо всех случаяхсексуального насилия в отношении детей [110–114].6.4. ВыводыЗа последние несколько лет эпидемиология ВИЧ-инфекцииу детей в США и других странах со сходными условиямипретерпела значительные изменения, преждевсего благодаря успехам профилактики передачи ВИЧ отматери ребенку. Кроме того, достигнут прогресс в диагностикеи лечении ВИЧ-инфекции у детей.Однако во многих странах заболеваемость ВИЧ-инфекциейсреди детей и подростков по-прежнему носит характерэпидемии; в этих странах сохраняется необходимостьв эффективных профилактических и лечебныхпрограммах. ВИЧ-инфекция уже вызвала стремительноеснижение выживаемости детей в бедных странах [115].В этих странах для профилактики перинатальной передачиВИЧ чрезвычайно важно обеспечить первичнуюпрофилактику ВИЧ-инфекции у женщин и особенно удевушек-подростков [23], поскольку заболеваемостьВИЧ-инфекцией в этой группе наиболее высока [104].Литература1. UNAIDS.http://www.unaids.org/html/pub/Topics/Epidemiology/Slides02_Epicore July 04_en_ppt.ppt.2. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report. 13: (2001), 1–41.3. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report. 12 : 1 (2000), 25.4. Hammett, T. A., Bush, T. J. & Ciesielski, C. A. Pediatric AIDScases reported with no identified risk. Presented at the AmericanPublic Health Association Meeting, San Francisco, CA.Abstract 1023 (1993), 19.5. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines fornational human immunodeficiency virus case surveillance,including monitoring for human immunodeficiency virusinfection and acquired immunodeficiency syndrome.MMWR 48 : RR-13 (1999), 1–31.6. American Academy of Pediatrics, Committee on PediatricAIDS. Surveillance of pediatric HIV infection. Pediatrics101 : 2 (1998), 315–19.7. Selik, R. M., Ward, J. W. & Buehler J. W. Trends intransfusion-associated acquired immune deficiency syndrome inthe United States, 1982 through 1991. Transfusion 33 : 11(1993), 890–3.8. Jones, D. S., Byers, R. H., Bush, T. J., Oxtoby, M. J.& Rogers, M. F. Epidemiology of transfusion-associatedacquired immunodeficiency syndrome in children in the UnitedStates, 1981 through 1989. Pediatrics 89 : 1 (1992), 123–7.9. Gellert, G. A., Durfee, M. J., Berkowitz, C. D., Higgins, K. V.& Tubiolo, V. C. Situational and sociodemographiccharacteristics of children infected with humanimmunodeficiency virus from pediatric sexual abuse. Pediatrics91 : 1 (1993), 39–44.10. Gutman, L. T., St Claire, K. K., Weedy, C. et al. Humanimmunodeficiency virus transmission by child sexual abuse.Am. J. Dis. Child. 145 : 2 (1991), 137–41.11. Lindegren, M. L., Hanson, I. C., Hammett, T. A., Beil, J.,Fleming, P. L. & Ward, J. W. Sexual abuse of children:intersection with the HIV epidemic. Pediatrics 102 : 4 (1998),E46.12. United States Department of Health and Human Services. ChildMaltreatment 1995; Reports from the States to the NationalCenter on Child Abuse and Neglect Data System. Washington,DC: US Government Printing Office (1998).13. Centers for Disease Control and Prevention. SexuallyTransmitted diseases: treatment guidelines 2002.MMWR 51 : RR-6 (2002), 1–84.14. American Academy of Pediatrics, Committee of Pediatric AIDSand Committee on Infectious Diseases. Issues related to humanimmunodeficiency virus transmission in schools, child care,medical settings, the home, and community. Pediatrics 104 : 2(1999), 318–24.15. Simonds, R. J. & Chanock, S. Medical issues related to caringfor human immunodeficiency virus-infected children in and outof the home. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 : 10 (1993), 845–52.16. Centers for Disease Control and Prevention. Humanimmunodeficiency virus transmission in household settings –United States. MMWR 43 : 19 (1994), 347, 353–347, 356.17. Centers for Disease Control and Prevention. Update: universalprecautions for prevention of transmission of humanimmunodeficiency virus, hepatitis B virus, and other bloodbornepathogens in health-care settings. MMWR 37 : 24 (1988),377–8.18. American Academy of Pediatrics: Committee on PediatricAIDS Education of children with human immunodeficiencyvirus infection. Pediatrics 105 : 6 (2000), 1358–60.19. Centers for Disease Control and Prevention. Education andfoster care of children infected with human T-lymphotropicvirus type III/lymphadenopathy-associated virus. MMWR 34(1985), 517–21.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-16 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. Балтерис20. Centers for Disease Control and Prevention. HIV and AIDS –United States, 1981–2000. MMWR 50 : 21 (2001), 430–4.21. Wortley, P. M. & Fleming, P. L. AIDS in women in the UnitedStates. Recent trends. J. Am. Med. Assoc. 278 : 11 (1997),911–16.22. Hader, S. L., Smith, D. K., Moore, J. S. & Holmberg, S. D. HIVinfection in women in the United States: status at theMillennium. J. Am. Med. Assoc. 285 : 9 (2001), 1186–92.23. Centers for Disease Control and Prevention. Revisedrecommendations for HIV screening of pregnant women.MMWR 50 : RR-19 (2001), 63–85.24. Karon, J. M. Fleming, P. L., Steketee, R. W. & De Cock, K. M.HIV in the United States at the turn of the century: an epidemicin transition. Am. J. Public Health 91 : 7 (2001), 1060–8.25. Davis, S. F., Rosen, D. H., Steinberg, S., Wortley. P. M.,Karon, J. M. & Gwinn, M. Trends in HIV prevalence amongchildbearing women in the United States, 1989–1994.J. AIDS Hum. Retrovirol. 19 : 2 (1998), 158–64.26. Lee, L. M., Wortley, P. M., Fleming, P. L. & Eldred, L. J. &Gray, R. H. Duration of human immunodeficiency virusinfection and likelihood of giving birth in a Medicaid populationin Maryland. Am. J. Epidemiol. 151 : 10 (2000), 1020–8.27. Lindsay, M. K., Peterson, H. B., Willis, S. et al. Incidence andprevalence of human immunodeficiency virus infection in aprenatal population undergoing routine voluntary humanimmunodeficiency virus screening, July 1987 to June 1990.Am. J. Obstet. Gynecol. 165 : 4 (1991), 961–4.28. Chirgwin, K. D., Feldman, J., Dehovitz, J. A., Minkoff, H. &Landesman, S. H. Incidence and risk factors for heterosexuallyacquired HIV in an inner-city cohort of women: temporalassociation with pregnancy. J. AIDS Hum. Retrovirol. 20 : 3(1999), 295–9.29. Fleming, P. L., Lindegren, M. L., Byers, R. et al. Estimatednumber of perinatal HIV infections, United States, 2000. In XIVInternational Conference, Barcelona, Spain. (2002).[Abstract TuPeC4773.]30. Karon, J. M., Rosenberg, P. S., McQuillan, G., Khare, M.,Gwinn, M. & Petersen, L. R. Prevalence of HIV infection in theUnited States, 1984 to 1992. J. Am. Med. Assoc. 276 : 2 (1996),126–31.31. Blair, J. M., Hanson, D. L., Jones, J. L. et al. Trends inpregnancy rates among women with human immunodeficiencyvirus. Obstet. Gynecol 103 (2004); 663–8.32. Nakashima, A. K. & Fleming, P. L. HIV/AIDS surveillance inthe United States, 1981–2001. J. AIDS 32 : Suppl. 1 (2003),S68–85.33. Centers for Disease Control and Prevention. Advancing HIVprevention: new strategies for a changing epidemic – UnitedStates, 2003. MMWR 52 : RR-15 (2003), 329–32.34. Joint statement of the American Academy of Pediatrics and theAmerican College of Obstetricians and Gynecologists. Humanimmunodeficiency virus screening. Pediatrics 104 : 1 (1999),128.35. Centers for Disease Control and Prevention. Revision of theCDC surveillance case definition for acquiredimmunodeficiency syndrome. Council of State and TerritorialEpidemiologists; AIDS Program, Center for InfectiousDiseases. MMWR 36 : Suppl. 1 (1987), 1S–15S.36. Centers for Disease Control and Prevention. 1994 Revisedclassification system for human immunodeficiency virusinfection in children less than 13 years of age.MMWR 43 : RR-12 (1994), 1–10.37. Green, T. A. Using surveillance data to monitor trends in theAIDS epidemic. Stat. Med. 17 : 2 (1998), 143–54.38. Karon, J., Devine, O. J. & Morgan, W. M. Predicting AIDSincidence by extrapolating from recent trends. In C. Castillo-Chavez (ed.), Mathematical and Statistical Approaches to AIDSEpidemiology. Lecture Notes in Biomathematics, Vol. 83.Berlin: Springer-Verlag (1989), pp. 58–88.39. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in pediatric HIV infection.MMWR 47 : RR-4 (1998), 1–43.40. Hammett, T. A., Lindegren, M. L., Byers, R. et al. Progresstowards elimination of perinatal HIV infection in the UnitedStates. In XIII International Conference on AIDS, Durban,South Africa (2000). [AbstractMoOrC239.]41. Lindegren, M. L., Byers, R. H., Jr., Thomas, P. et al. Trends inperinatal transmission of HIV/AIDS in the United States. J. Am.Med. Assoc. 282 : 6 (1999), 531–8.42. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendationof the U.S. Public Health Service Task Force on the use ofzidovudine to reduce perinatal transmission of humanimmunodeficiency virus. MMWR 43 : RR-11 (1994), 1–20.43. Centers for Disease Control and Prevention. U.S. Public HealthService recommendations for human immunodeficiency viruscounseling and voluntary testing for pregnant women.MMWR 44 : RR-7 (1995), 1–15.44. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService Task Force recommendations for the use ofantiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 formaternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmissionin the United States. MMWR 47 : RR-2 (1998), 1–30.(обновления доступны по адресу http://AIDSinfo.nih.gov).45. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService Task Force recommendations for the use ofantiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 formaternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmissionin the United States. http://www.aidsinfor.nih.gov/guidelines(2002).46. Lindegren, M. L., Bi, D., Wortley, P. et al. Evaluation ofzidovudine prophylaxis regimens on perinatal HIV transmissionusing enhanced perinatal surveillance, 7 states, US. In XIIIInternational Conference on AIDS, Durban, South Africa (2000)[Abstract MoPeC2448.]47. Matheson, P. B., Abrams E. J., Thomas, P. A. et al. Efficacy ofantenatal zidovudine in reducing perinatal transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1. The New York CityPerinatal HIV Transmission Collaborative Study Group.J. Infect. Dis. 172 : 2 (1995), 353–8.48. Fiscus, S. A., Adimora, A. A., Schoenbach, V. J. et al. PerinatalHIV infection and the effect of zidovudine therapy ontransmission in rural and urban countries. J. Am. Med. Assoc.275 : 19 (1996), 1483–8.49. Simonds, R. J., Steketee, R., Nesheim, S. et al. Impact ofzidovudine use on risk and risk factors for perinataltransmission of HIV. Perinatal AIDS CollaborativeTransmission Studies. AIDS 12 : 3 (1998), 301–8.50. Cooper, E. R., Nugent, R. P., Diaz, C. et al. After AIDS clinicaltrial 076: the changing pattern of zidovudine use duringpregnancy, and the subsequent reduction in the verticaltransmission of human immunodeficiency virus in a cohort ofinfected women and their infants. Women and InfantsTransmission Study Group. J. Infect. Dis. 174 : 6 (1996),1207–11.51. Stiehm, E. R., Lambert, J. S., Mofenson, L. M. et al. Efficacy ofzidovudine and human immunodeficiency virus (HIV)hyperimmune immunoglobulin for reducing perinatal HIVtransmission from HIV-infected women with advanced disease:results of Pediatric AIDS Clinical Trials Group protocol 185.J. Infect. Dis. 179 : 3 (1999), 567–75.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 6-1752. Garcia, P. M., Kalish, L. A., Pitt, J. et al. Maternal levels ofplasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the riskof perinatal transmission Study Group. New Engl. J. Med.341 : 6 (1999), 394–402.53. Mofenson, L. M., Lambert, J. S., Stiehm, E. R. et al. Riskfactors for perinatal transmission of human immunodeficiencyvirus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDSClinical Trials Group Study 185 Team. New Engl. J. Med.341 : 6 (1999), 385–93.54. Dorenbaum, A., Cunningham, C. K., Gelber, R. D. et al. Twodoseintrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviraltherapy to reduce perinatal HIV transmission: a randomizedtrial. J. Am. Med. Assoc. 288 : 2 (2002), 189–98.55. Cooper, E. R., Charurat, M., Mofenson, L. et al. Combinationantiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infectedwomen and prevention of perinatal HIV-1 transmission.J. AIDS 29 : 5 (2002), 484–94.56. Mandelbrot, L., Landreau-Mascaro, A., Rekacewicz, C. et al.Lamivudine-zidovudine combination for prevention ofmaternal–infant transmission of HIV-1. J. Am. Med. Assoc.285 : 16 (2001), 2083–93.57. Institute of Medicine. Reducing the Odds. Preventing PerinatalTransmission of HIV in the United States. Washington, DC:National Academy Press (1999).58. Orloff, S. L., Bulterys, M., Vink, P. et al. Maternalcharacteristics associated with antenatal, intrapartum, andneonatal zidovudine use in four US cities, 1994–1998. J. AIDS28 : 1 (2001), 65–72.59. Wortley, P., Lindegren, M. L. & Fleming, P. L. Successfulimplementation of perinatal HIV prevention guidelines: amultistate surveillance evaluation. MMWR 50 : RR-06 (2001),17–28.60. Mokotoff, E. D., Malamud, B. H., Kent, J. B. et al. Progresstoward elimination of perinatal HIV infection – Michigan,1993–2000. MMWR 51 : 5 (2002), 94–7.61. Centers for Disease Control and Prevention. Entry into prenatalcare – United States, 1989–1997. MMWR 49 (2000), 393–8.62. Minkoff, H. & O’Sullivan, M. J. The case for rapid HIV testingduring labor. J. Am. Med. Assoc. 279 : 21 (1998), 1743–4.63. Bulterys, M., Jamieson, D. J., O’Sullivan, M. J. et al. RapidHIV-1 testing during labor: a multicenter study. J. Am. Med.Assoc. 292 (2004), 219–23.64. Stringer, J. S. & Rouse, D. J. Rapid testing and zidovudinetreatment to prevent vertical transmission of humanimmunodeficiency virus in unregistered parturients: a costeffectivenessanalysis. Obstet. Gynecol. 94 : 1 (1999), 34–40.65. Grobman, W. A. & Garcia, P. M. The cost-effectiveness ofvoluntary intrapartum rapid human immunodeficiency virustesting for women without adequate prenatal care. Am. J.Obstet. Gynecol. 181 : 5 (1999), 1062–71.66. Centers for Disease Control and Prevention. Prenatal discussionof HIV testing and maternal HIV testing – 14 states,1996–1997. MMWR 48 : 19 (1999), 401–4.67. Centers for Disease Control and Prevention. HIV testing amongpregnant women – United States and Canada, 1998–2001.MMWR 51 : 45 (2002), 1013–16.68. Sansom, S. L., Jamieson, D. J., Farnham, P. G., Bulterys, M. &Fowler, M. G. Human immunodeficiency virus retesting duringpregnancy; costs and effectiveness in preventing perinataltransmission. Obstet. Gynecol. 102 : 4 (2003), 782–90.69. Perinatal human immunodeficiency virus testing. ProvisionalCommittee on Pediatric AIDS, American Academy ofPediatrics. Pediatrics 95 : 2 (1995), 303–7.70. Hale, R. & Zinberg, S. ACOG’s position on HIV testing. ACOGClin. Rev. 2 : 1 (1997), 13.71. Lansky, A., Jones, J. L., Fry, R. et al. Trends in HIV testingamong pregnant women, United States, 1994–1999. Am. J.Public Health 91 (2001), 1291–3.72. The International Perinatal HIV Group. The mode of deliveryand the risk of vertical transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 – a meta-analysis of 15prospective cohort studies. New Engl. J. Med. 340 : 13 (1999),977–87.73. The European Mode of Delivery Collaboration. Electivecaesarean-section versus vaginal delivery in prevention ofvertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet353 : 9158 (1999), 1035–9.74. Dominguez, K. L., Lindegren, M. L., d’Almada, P. J. et al.Increasing trend of cesarean deliveries in HIV-infected womenin the United States from 1994 to 2000. J. AIDS 33 : 2 (2003),232–8.75. A report of the Dahlem Workshop on the eradication ofinfectious diseases. Berlin, March 16–22, 1997. In W. R.Dowdle & D. R. Hopkins (eds.), The Eradication of InfectiousDiseases Indianapolis, IN: John Wiley & Sons (1997).76. Centers for Disease Control and Prevention. Perinatal HIVPrevention Program.http://www.cdc.gov/hiv/projects/perinatal/grantees.htm (2003).77. McNaghten, A. D., Hanson, D. L., Jones, J. L., Dworkin, M. S.& Ward, J. W. Effects of antiretroviral therapy andopportunistic illness primary chemoprophylaxis on survivalafter AIDS diagnosis. Adult/Adolescent Spectrum of DiseaseGroup. AIDS 13 : 13 (1999), 1687–95.78. Palella, F. J., Jr., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al.Declining morbidity and mortality among patients withadvanced human immunodeficiency virus infection. HIVOutpatient Study Investigators. New Engl. J. Med. 338 : 13(1998), 853–60.79. Gortmaker, S. L., Hughes, M., Cervia, J. et al. Effect ofcombination therapy including protease inhibitors on mortalityamong children and adolescents infected with HIV-1. New Engl.J. Med. 345 : 21 (2001), 1522–8.80. Fleming, P. L., Ward, J. W., Karon, J. M., Hanson, D. L. & DeCock, K. M. Declines in AIDS incidence and deaths in theUSA: a signal change in the epidemic. AIDS 12 : Suppl A(1998), S55–61.81. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in HIV-infected adults andadolescents. Department of Health and Human Services andHenry J. Kaiser Family Foundation. MMWR 47 : RR-5 (1998),43–82.82. DeMartino, M., Tovo, P. A., Balducci, M. et al. Reduction inmortality with availability of antiretroviral therapy for childrenwith perinatal HIV-1 infection. J. Am. Med. Assoc. 284 (2000),190–7.83. Frederick, T., Mascola, L., Peters, V. et al. Trends in HAARTuse and immune status among HIV-infected infants and childrenin the pediatric spectrum of disease project, United States,1994–2000. In XIV International Conference on AIDS,Barcelona, Spain (2002). [Abstract TuPeC4735.]84. Abrams, E. J., Wiener, J., Carter, R. et al. Maternal healthfactors and early pediatric antiretroviral therapy influence therate of perinatal HIV-1 disease progression in children.AIDS 17 : 6 (2003), 867–77.85. Selik, R. M. & Lindegren, M. L. Changes in deaths reportedwith human immunodeficiency virus infection among USchildren less than 13 years old, 1987 through 1999. Pediatr.Infect. Dis. J. 22 : 7 (2003), 635–41.86. Abrams, E. J., Weedon, J., Bertolli, J. et al. Aging cohort ofperinatally human immunodeficiency virus-infected children inNew York City. New York City Pediatric Surveillance ofРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6-18 М.Л. Линдегрен, Т. Хэммет, М. БалтерисDisease Consortium. Pediatr. Infect. Dis. J. 20 : 5 (2001),511–17.87. Blanche, S., Mayaux, M. J., Rouzioux, C. et al. Relation of thecourse of HIV infection in children to the severity of the diseasein their mothers at delivery. New Engl. J. Med. 330 : 5 (1994),308–12.88. Matte, C. & Roger, M. Genetic determinants of pediatric HIV-1infection: vertical transmission and disease progression amongchildren. Mol. Med. 7 : 9 (2001), 583–9.89. Barroga, C. F., Raskino, C., Fangon, M. C. et al. The CCR5Delta 32 allele slows disease progression of humanimmunodeficiency virus-1-infected children receivingantiretroviral treatment. J. Infect. Dis. 182 : 2 (2000), 413–19.90. Misrahi, M., Teglas, J. P., N’Go, N. et al. CCR5 chemokinereceptor variant in HIV-1 mother-to-child transmission anddisease progression in children. French Pediatric HIV InfectionStudy Group. J. Am. Med. Assoc. 279 : 4 (1998), 277–80.91. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines forprophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia forchildren infected with human immunodeficiency virus.MMWR 40 : RR-2 (1991), 1–13.92. Simonds, R. J., Lindegren, M. L., Thomas, P. et al. Prophylaxisagainst Pneumocystis carinii pneumonia among children withperinatally acquired human immunodeficiency virus infection inthe United States. Pneumocystis carinii Pneumonia ProphylaxisEvaluation Working Group. New Engl. J. Med. 332 : 12 (1995),786–90.93. Centers for Disease Control and Prevention. 1995 revisedguidelines for prophylaxis against Pneumocystis cariniipneumonia for children infected with or perinatally exposed tohuman immunodeficiency virus. National Pediatric and FamilyHIV Resource Center and National Center for InfectiousDiseases, Centers for Disease Control and Prevention. MMWR44 : RR-4 (1995), 1–11.94. Kaplan, J. E., Hanson, D., Dworkin, M. S. et al. Epidemiologyof human immunodeficiency virus-associated opportunisticinfections in the United States in the era of highly activeantiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 30 : Suppl. 1 (2000),S5–14.95. Dankner, W. M., Frederick, T. & Bertolli, J. Infectiouscomplications of pediatric HIV infection. In W. T. Shearer &I. C. Hanson (eds.), Medical Management of AIDS in Children.Philadelphia: W. B. Saunders Company (2003).96. Lindegren, M. L., Byers, R., Bertolli, J. et al. Increasingnumbers of adolescents living with perinatal HIV infection inthe United States. In XIII International Conference on AIDS,Durban, South Africa (2000). [Abstract TuPeC3351].97. Centers for Disease Control and Prevention. Pregnancy inperinatally HIV-infected adolescents and young adults – PuertoRico, 2002. MMWR 52 : 8 (2003), 149–51.98. Walker, N., Schwartlander, B. & Bryce, J. Meeting internationalgoals in child survival and HIV/AIDS. Lancet 360 : 9329(2002), 284–89.99. De Cock, K. M., Fowler, M. G., Mercier, E. et al. Prevention ofmother-to-child HIV transmission in resource-poor countries:translating research into policy and practice. J. Am. Med. Assoc.283 : 9 (2000), 1175–82.100. Bulterys, M., Fowler, M. G., Shaffer, N. et al. Role oftraditional birth attendants in preventing perinatal transmissionof HIV. Br. Med. J. 324 : 7331 (2002), 222–4.101. Lackritz, E. M., Shaffer, N. & Luo, C. Prevention of mother-tochildHIV transmission in the context of a comprehensive AIDSagenda in resource-poor countries. J. AIDS 30 : 2 (2002),196–9.102. Nolan, M. L., Greenberg, A. E. & Fowler, M. G. A review ofclinical trials to prevent mother-to-child HIV-1 transmission inAfrica and inform rational intervention strategies. AIDS 16 : 15(2002), 1991–9.103. Coovadia, H. & Coutsoudis, A. Problems and advances inreducing transmission of HIV-1 through breastfeeding indeveloping countries. AIDScience 1 (2001), 4.104. Laga, M., Schwartlander, B., Pisani, E., Sow, P. S. & Carael, M.To stem HIV in Africa, prevent transmission to young women.AIDS 15 : 7 (2001), 931–4.105. Rollins, N. C., Dedicoat, M., Danaviah, S. et al. Prevalence,incidence, and mother-to-child transmission of HIV-1 in ruralSouth Africa. Lancet 360 : 9330 (2002), 389.106. Kanshana, S. & Simonds, R. J. National program for preventingmother-child HIV transmission in Thailand: successfulimplementation and lessons learned. AIDS 16 : 7 (2002), 953–9.107. Mouzin, E., Mercier, E. & Henderson, P. United Nationssponsoredpilot implementation projects on PMTCT:monitoring of intervention uptake in Africa. In The 3rdConference on Global Strategies for the Prevention of HIVTransmission from Mothers to Infants. Kampala, Uganda(2001). [Abstract 332.]108. Bulterys, M., Nolan, M. L., Jamieson, D. J., Dominguez, K. L.& Fowler, M. G. Advances in the prevention of mother-to-childHIV-1 transmission: current issues, future challenges.AIDScience 2 (2002), 1–18.109. Mofenson, L. M. Tale of two epidemics – the continuingchallenge of preventing mother-to-child transmission of humanimmunodeficiency virus. J. Infect. Dis. 187 : 5 (2003), 721–4.110. Buga, G. A., Amoko, D. H. & Ncayiyana, D. J. Sexualbehaviour, contraceptive practice and reproductive healthamong school adolescents in rural Transkei. S. Afr. Med. J.86 : 5 (1996), 523–7.111. Matasha, E., Ntembelea, T., Mayaud, P. et al. Sexual andreproductive health among primary and secondary school pupilsin Mwanza, Tanzania: need for intervention. AIDS Care 10 : 5(1998), 571–82.112. Watts, C. & Zimmerman, C. Violence against women: globalscope and magnitude. Lancet 359 : 9313 (2002), 1232–7.113. Jewkes, R., Levin, J., Mbananga, N. & Bradshaw, D. Rape ofgirls in South Africa. Lancet 359 : 9303 (2002), 319–20.114. Bulterys, M. & Davis, L. Child abuse and neglect in Africa: agrowing concern. In D. B. Jellifee & E. F. P. Jelliffe (eds.),Advances in International Maternal and Child Health. NewYork: Oxford University Press (1987), pp. 63–9.115. Van Vliet, A. & van Roosmalen, J. Worldwide prevention ofvertical human immunodeficiency virus (HIV) transmission.Obstet. Gynecol. Surv. 52 : 5 (1997), 301–9Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

7Диагностика ВИЧ-инфекции у детейПол Крогстад, M.D.Доцент, Кафедры педиатрии и молекулярной и медицинской фармакологии,Медицинская школа им. Дэвида Геффена Калифорнийского университетав Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, шт. КалифорнияЛечение ВИЧ-инфекции у детей начинается с ранней иточной диагностики. Это особенно важно для грудныхдетей. Тяжелый иммунодефицит может развиться внезапно,не существует клинических признаков или лабораторныхисследований, которые позволяли бы предсказать,быстро или медленно будет прогрессировать заболевание[1]. Исследования, проведенные на взрослых идетях, показали, что если начать лечение на самых раннихэтапах заболевания, то это может затормозить еготечение и сохранить нормальный иммунный ответ наВИЧ. Раннее выявление ВИЧ-инфекции у беременныхпозволяет оптимизировать их лечение и предотвратитьзаражение плода. В этой главе описаны серологические,вирусологические и молекулярно-генетические методыдиагностики ВИЧ-инфекции у детей.7.1 Методы диагностики ВИЧ-инфекции7.1.1 Определение антител к ВИЧВ 1985 году ИФА и иммуноблоттинг были лицензированыв США для определения антител класса IgG к ВИЧ-1 в сыворотке крови, и, несмотря на появление новыхметодов, они по-прежнему остаются основными методамисеродиагностики ВИЧ-инфекции. В настоящеевремя Управление по контролю качества пищевых продуктови лекарственных средств США лицензироваломножество коммерческих наборов на основе ИФА длявыявления антител к ВИЧ. В первых наборах в качествеантигена использовались лизаты клеток, зараженныхВИЧ-1. В современных наборах, как правило, используетсясмесь рекомбинантных вирусных белков ВИЧ-1, анекоторые наборы содержат белки ВИЧ-2, что позволяетвыявлять антитела к обоим типам вируса (см. ниже).Определение антител происходит следующим образом: влунки многолуночного планшета, в которых иммобилизованыантигены ВИЧ-1, вносят исследуемые и контрольныесыворотки (положительные и отрицательные).После инкубации и отмывки несвязавшихся антител влунки вносят антитела к иммуноглобулинам человека,меченные ферментом. Планшет вновь отмывают и вносятхромогенный субстрат, который изменяет свою окраскупод действием связанного с антителами фермента. Спомощью спектрофотометра измеряют оптическуюплотность в каждой лунке. Реакцию считают положительной,если оптическая плотность значительно превышаетпороговые значения, которые устанавливают наосновании окрашивания отрицательного контрольногообразца. Обычно сыворотку признают положительнойтолько после повторного ИФА.ИФА выявляет все антитела к белкам ВИЧ-1 и идеальноподходит для быстрых массовых обследований.Более того, небольшие модификации метода, такие какразведение образцов, позволяют выявить сыворотки снизким титром антител. Такой «ослабленный» ИФА используютдля того, чтобы разделить больных на раннихсроках ВИЧ-инфекции и тех, кто болен уже давно [2, 3].При обследовании групп риска по ВИЧ-инфекции предсказательнаяценность положительного результата ИФАпревышает 99%. Однако возможны и ложноположительныерезультаты (см. ниже), особенно в группах с низкимриском ВИЧ-инфекции. Таким образом, результаты ИФАнужно подтверждать с помощью более специфичныхметодов, например иммуноблоттинга или иммунофлюоресценции[4]. Иммуноблоттинг используют для выявленияантител против структурных белков и ферментовВИЧ-1: белки ВИЧ-1 разделяют с помощью электрофорезав геле и переносят на мембрану, которую затем инкубируютс исследуемой сывороткой. После отмывки намембрану наносят реактив для выявления антител, связавшихсяс белками ВИЧ-1, при этом на мембране появляетсянабор полос, каждая из которых указывает наналичие антител к определенному вирусному белку.Этим белкам присвоили названия исходя из их молекулярноймассы. Одни полосы отражают наличие антител кбелкам нуклеокапсида ВИЧ (к ним относится, например,белок с массой 24 кДа, который известен как белок p24),другие — к гликопротеиду оболочки массой 160 кДа илипродуктам его расщепления: белкам с массой 120 кДа и41 кДа (белки gp160, gp120 и gp41, соответственно) [5].Иммуноблоттинг оценивают в соответствии с критериямиАссоциации руководителей лабораторий общественногоздравоохранения США: результат считают положительнымпри выявлении антител против любыхдвух белков из нижеперечисленных: p24, gp41 и gp120(или gp160) [6]. Результаты иммуноблоттинга отрицательные,если не обнаружено антител ни к одному белку.Результаты сомнительные, если выявлены антитела кодному или нескольким белкам ВИЧ-1, но не к тем, которыеуказаны в критериях положительного анализа,чаще всего это антитела к белкам p17, p24 и p55 или ихкомбинации. При сомнительном результате анализа необходимодополнительное обследование, чтобы под-7-1

7-2 Пол Крогстадтвердить или исключить ВИЧ-инфекцию. Для этого, какправило, проводят повторный иммуноблоттинг в сочетаниис вирусологическим анализом.Описанные выше серологические методы сложны,для их использования нужен специально обученный персонали хорошо оборудованная лаборатория. В настоящеевремя уже созданы и доступны в продаже наборы наоснове серологических методов, предназначенные длябыстрого определения антител к ВИЧ-1 в крови, слюне имоче [4]. Они не требуют сложного оборудования и позволяютвыявить антитела к ВИЧ-1 за 10—20 минут,однако их результаты рекомендуется подтверждать влаборатории [7]. Некоторые наборы для быстрого определенияантител к ВИЧ в крови и слюне уже лицензированыУправлением по контролю качества пищевых продуктови лекарственных средств США (например, одноразоваясистема для определения ВИЧ-1 — SUDS HIV-1компании Abbott Laboratories и набор для определенияантител в слюне — Orasure HIV-1 компании OrasureTechnologies, Inc.). Полагают, что такие наборы длябыстрой диагностики ВИЧ-инфекции сыграют важнуюроль в профилактике перинатального заражения,поскольку позволят выявлять ВИЧ-инфекцию унеобследованных женщин, поступивших в больницунепосредственно перед родами [8, 9]. Проводятсяклинические испытания, призванные подтвердить этугипотезу.Результаты серологических проб на ВИЧ нужно интерпретироватьисходя из клинической картины. Ложноотрицательныерезультаты возможны на ранней стадиизаболевания, в острую лихорадочную фазу, когда организмеще не начал вырабатывать антитела, или, наоборот,на поздних стадиях заболевания, когда выработкаантител снижается и развивается гипогаммаглобулинемия.Описаны редкие случаи, когда у ВИЧ-инфицированныхбольных был нарушен синтез иммуноглобулинови серологические пробы были отрицательные, тогда каквирусологические методы подтверждали диагноз (см.ниже). Ложноположительные результаты ИФА отмечалисьу больных с острыми вирусными инфекциями, вызваннымиДНК-содержащими вирусами, при аутоиммунныхзаболеваниях, у многорожавших женщин и лиц,получавших многократные переливания компонентовкрови. Кроме того, нужно осторожно интерпретироватьрезультаты серологических исследований у детей грудногои раннего возраста. Поскольку во время беременностиматеринские IgG трансплацентарно попадают кплоду, то у всех детей, рожденных от ВИЧ-инфицированныхматерей, серологические пробы положительные,тогда как на самом деле инфицирована лишь часть изних [1].7.1.2 Выявление РНК и ДНК ВИЧ-1ВИЧ — ретровирус, его геном состоит из РНК, но в зараженнойклетке он переходит в ДНК — провирус (см.главу 2). Исследование лейкоцитов периферическойкрови на ДНК ВИЧ-1 с помощью полимеразной цепнойреакции (ПЦР) — очень чувствительный метод диагностики,в 30—50% случаев он позволяет выявить ВИЧинфекциюсразу же после рождения [9—11]. В течениенескольких первых недель жизни возможен ложноотрицательныйрезультат, поскольку многие новорожденныезаражаются не сразу после родов. Тем не менее, к концупервого месяца жизни, этот метод позволяет выявитьпочти всех заразившихся новорожденных (см. ниже).Концентрация РНК ВИЧ-1 в периферическойкрови — важный показатель активности заболевания иэффективности антиретровирусной терапии. Концентрациювирусной РНК можно измерить с помощью ПЦР собратной транскрипцией или других методов: методаразветвленной ДНК или метода амплификации, основаннойна нуклеотидной последовательности. При условииправильного забора и обработки образцов крови, методы,основанные на выявлении вирусной РНК, обеспечиваютвысокую чувствительность и специфичность в диагностикеВИЧ-инфекции [12, 13].ПЦР — очень чувствительный метод, поэтому основнаяпроблема — не допустить загрязнения образцовпосторонней ДНК или РНК. Ложноположительные результатысвязаны с загрязнением образца во время заборабиологического материала или в процессе лабораторнойобработки, главным образом из-за попаданияпосторонней ДНК или РНК [13, 14].7.2. Другие методы выявления ВИЧ7.2.1 Определение антигена p24Еще одним методом диагностики ВИЧ-инфекции являетсяопределение в сыворотке крови одного из белковВИЧ — антигена p24 с помощью ловушечного ИФА. Вэтой методике исследуемую сыворотку инкубируют сантителами к p24, иммобилизованными на стенках лунокмноголуночного планшета либо на поверхности полистироловыхмикросфер. После отмывки добавляют антителак p24 (обычно их получают, иммунизируя коз иликроликов), которые связываются с антигеном p24, сорбировавшимсяна первом этапе. Затем добавляют меченныеферментом антитела к иммуноглобулинам козы или кроликаи, после очередной инкубации и отмывки, добавляютхромогенный субстрат, который изменяет своюокраску под действием фермента. Ловушечный ИФА накапсидный белок p24 позволяет выявлять ВИЧ-инфекциюво всех возрастных группах, но имеет низкую чувствительность(30—70%) у детей младше 3 месяцев [9,15]. Во многом это обусловлено тем, что у новорожденныхантиген p24 связан с полученными от матери антителами.Если освободить антиген p24 от этих антител, точувствительность ловушечного ИФА значительно возрастет.Для этого исследуемую сыворотку кратковременнообрабатывают кислотой, что приводит к диссоциациииммунных комплексов, после чего проводятИФА как описано выше. Этот метод не используют длядиагностики ВИЧ-инфекции у детей младше месяца,поскольку он дает слишком много ложноположительныхрезультатов [9, 15]. Предложена и другая модификацияэтой методики, в которой, чтобы освободить антиген отантител, денатурируют сыворотку нагреванием, а затемпроводят ИФА. Чувствительность ИФА с предварительнойденатурацией нагреванием для выявления ВИЧочень высока [16], но по сравнению с ПЦР она дает небольшоеколичество ложноположительных результатов[17]. Методы выявления антигенов ВИЧ играют важнуюроль в диагностике ВИЧ-инфекции у новорожденных, ноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей 7-3следует помнить, что их результаты необходимо подтверждатьдругими методами.7.2.2 Выделение вируса в культуре клетокС тех пор, как в начале 1980-х годов был впервые выделенВИЧ, культуры клеток используются для выявлениявируса и определения числа зараженных лимфоцитов впериферической крови. В этой методике исследуемыелимфоциты и моноциты помещают к лимфоцитам и моноцитамот здорового (неинфицированного) донора икультивируют 6 недель в среде с добавлением интерлейкина-2(он также известен как фактор роста Т-лимфоцитов),который активирует лимфоциты и моноциты и ускоряетрепликацию вируса в клетках. Нарастание количестваВИЧ-1 оценивают с помощью ИФА по нарастаниюконцентрации капсидного белка p24 в клеточнойсреде. Анализ считается положительным, когда выявляютзначительное количество p24 (обычно не менее 30пг/мл) [18].Хотя этот метод очень трудоемкий, длительный и дорогостоящий,он очень чувствителен и специфичен.Ложноположительные результаты бывают редко, какправило, это лабораторные ошибки (например, неправильнаямаркировка образцов). У взрослых, в отсутствиеантиретровирусной терапии, ложноотрицательные результатыпрактически не встречаются, но возможны угрудных детей — из-за маленького объема образца инебольшой концентрации вируса сразу же после заражения.Тем не менее, если исследование проведено правильно,то его чувствительность для диагностики ВИЧинфекцииу новорожденных такая же, как и у ПЦР наДНК ВИЧ-1 [9].7.3 Диагностика ВИЧ-инфекции у детейРисунок 7.1. Чувствительность ПЦР для выявления ВИЧинфекцииу новорожденных, инфицированных вперинатальный период. Среднее значение (сплошная линия)означает суммарную чувствительность (накопленная частота).Пунктирные линии означают 90% доверительный интервал,окружающий среднее значение. Источник: [10].Современные методы определения ВИЧ (ПЦР на ДНКили РНК вируса, ИФА на p24, культивирование вируса вкультуре клеток) позволяют выявить большинство случаевВИЧ-инфекции у новорожденных и почти все случаи— к 6-месячному возрасту (таблица 7.1) [19]. В настоящеевремя лучшим методом для обследования детеймладше 18 месяцев, имевшим перинатальный контакт сВИЧ, является ПЦР на ДНК ВИЧ. Нельзя использоватьпуповинную кровь, так как в нее может попасть кровьматери. В первые сутки жизни с помощью ПЦР можновыявить около 40% инфицированных новорожденных.Со временем чувствительность ПЦР на ДНК ВИЧ быстронарастает: уже к двухнедельному возрасту ПЦР даетположительные результаты у большинства инфицированныхноворожденных, у которых сразу после рождениярезультаты исследования тем же методом были отрицательными.По данным метаанализа несколькихкрупных исследований, чувствительность ПЦР на ДНКВИЧ у двухнедельных новорожденных составила 93%(95% доверительный интервал: 76—97%) (рисунок 7.1)[10]. К концу второго месяца жизни ПЦР на ДНК ВИЧпозволяет выявить почти всех ВИЧ-инфицированныхноворожденных [20]. Важно как можно раньше диагностироватьВИЧ-инфекцию, чтобы начать антиретровируснуютерапию или изменить ее схему. Анализ проводятв первые 48 часов после рождения, затем в возрасте1—2 месяцев и, наконец, в 4—6 месяцев. Положительныйрезультат ПЦР нужно как можно быстрее подтвердитьдругим методом [21].С высокой степенью вероятности ВИЧ-инфекциюможно исключить, если у ребенка без симптомов ВИЧинфекциидва или более анализа на ВИЧ (ПЦР на ДНКили РНК вируса, ИФА на p24, культивирование вируса вкультуре клеток), проведенные в возрасте 1 месяца илипозже, включая по крайней мере один анализ на ВИЧ ввозрасте старше 4 месяцев, были отрицательными. ВИЧинфекциютакже можно исключить, если у ребенкастарше 6 месяцев без симптомов ВИЧ-инфекции два илиболее раза подряд с интервалом в 1 месяц не обнаруженыантитела к ВИЧ. И, наконец, ВИЧ-инфекцию можно исключитьу ребенка 18 месяцев и старше, если у него нетклинических проявлений ВИЧ-инфекции и, при отсутствиигипогаммаглобулинемии, результаты исследованийна антитела к ВИЧ (ИФА или иммуноблоттинг) отрицательные.ВИЧ-инфекцию диагностируют на основании двухположительных анализов на ВИЧ: ПЦР на ДНК или РНКвируса, ИФА на p24 (для детей старше 1 месяца) иликультивирования вируса в культуре клеток. Для каждогоанализа проводят отдельный забор крови. Описаны редкиеслучаи, когда вначале на основании этих методов уноворожденных была диагностирована ВИЧ-инфекция, апоследующие анализы оказались отрицательными. Ихотя их пытались объяснить «преходящей ВИЧ-инфекцией»,выяснилось, что почти во всех случаях результатыисходных исследований были ложноположительнымииз-за перепутанных образцов или лабораторныхошибок, включая загрязнение при проведении ПЦР [14].Детям старше 18 месяцев диагноз можно установить,если при ИФА у них обнаружены антитела к ВИЧ и этоподтверждено иммуноблоттингом или иммунофлюоресценцией.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

7-4 Пол КрогстадТаблица 7.1 Диагностика ВИЧ-инфекции у детейВИЧ-инфицированныеа. Дети младше 18 месяцев, у которых при рождении были обнаружены антитела к ВИЧ или рожденныеот ВИЧ-инфицированных матерей, если имеются:1. Положительные результаты двух анализов из числа нижеперечисленных, выполненных в разноевремя (пуповинная кровь не используется):ПЦР на ДНК или РНК ВИЧ-1Выделение вируса в культуре клетокИФА на антиген p24 (только для детей старше 1 месяца)или2. Диагностические критерии СПИДа, предложенные в 1987 году Центрами контроля ипрофилактики заболеваний СШАб. Дети от 18 месяцев и старше, у которых:1. Выявлены антитела к ВИЧ (неоднократный положительный результат ИФА, подтвержденныйметодом иммуноблоттинга или иммунофлюоресценции)или2. Имеются любые из критериев, указанных в пункте «а»Здоровые (ВИЧ-инфекции нет)Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированной матери, у которых:1. Не выявлены антитела к ВИЧ (2 или более отрицательных результата исследований методомИФА, выполненных с интервалом в 1 месяц, у ребенка старше 6 месяцев)*или2. Результаты других лабораторных исследований на ВИЧ, если таковые проводились, —отрицательные (нет двух положительных результатов исследований на ВИЧ, см. «ВИЧинфицированные,пункт а.1.)иУ ребенка нет диагностических критериев СПИДа* В отсутствие гипогаммаглобулинемииИсточник: [19]. Обновления доступны в Интернете по адресу:www.hivatis.org/guidelines/Pediatric/Dec12 01/peddec.pdf7.4 Диагностика ВИЧ-инфекции, вызваннойне B подтипом ВИЧ-1Между двумя подтипами вируса иммунодефицита человека:ВИЧ-1 и ВИЧ-2, существуют выраженные генетическиеразличия, которые затрудняют использованиеПЦР для диагностики [22]. Штаммы ВИЧ-1 разделяют натри группы: М (main — основные), O (outlier — редкие)и N (ни M, ни O). Внутри группы М, в свою очередь,выделяют подтипы: A, B, C, D, F, G, H, J, K. В некоторыхстранах обнаружены подтипы, образовавшиеся в результатерекомбинации других подтипов (рисунок 7.2) [22,23]. Схожая классификация подтипов существует и дляВИЧ-2.Все лицензированные в США наборы для ИФА определяютантитела против ВИЧ-1, но лишь некоторые изних и против ВИЧ-2. Ни эти наборы для ИФА, ни наборыдля иммуноблоттинга не выявляют антитела противВИЧ-1 группы O, и ни один набор для иммуноблоттингане выявляет антитела против ВИЧ-2 [4]. К счастью, ВИЧинфекция,вызванная этими типами вирусов, по-прежнемуредко встречается вне стран Западной и ЭкваториальнойАфрики (Камерун, Кот-д'Ивуар и др.), поэтомуимеющиеся на рынке наборы для серодиагностики ВИЧможно использовать в большинстве стран мира.Генетическое разнообразие ВИЧ-1 особенно затрудняетиспользование ПЦР для диагностики ВИЧ-инфекцииу новорожденных. Подтип B — самый частый подтипв США и Западной Европе. В наборе Amplicor длявыявления ДНК ВИЧ-1 (Roche) используются олигонуклеотидныепраймеры, которые позволяют выявлять нетолько подтип B, но и наиболее схожие с ним подтипы(например, D и G) [9, 12, 24]. Однако большинство случаевВИЧ-инфекции в мире вызывается другими подтипами,которые не определяются этим набором (например,подтипы A и C) [22, 24]. Использование наборов дляопределения РНК ВИЧ-1 с праймерами, охватывающимибольшее число подтипов ВИЧ-1 (например, AmplicorHIV-1 Monitor 1.5), или метода амплификации, основаннойна нуклеотидной последовательности, и метода разветвленнойДНК позволяет решить эту проблему [25].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей 7-5Рисунок 7.2. Распределение вариантов ВИЧ в разных частях света. Буквы означают основные подтипы ВИЧ-1 в каждом регионе.Цифра «2» означает ВИЧ-2, распространенный в Западной Африке и Индии. Этот рисунок иллюстрирует разнообразие вариантов ВИЧ-1, что, в свою очередь, определяет особенности диагностики и возможные направления работы по созданию вакцины в разных странах.Это особенно трудная задача для тех территорий, где ВИЧ-инфекция широко распространена: Западной, Экваториальной и ЮжнойАфрики, Юго-Восточной Азии и Индии. Источник: [20] и www.hiv.lanl.gov.Применение этих методов оправдано, если ванамнезе матери есть указания на возможностьинфицирования необычным подтипом вируса или если уребенка с симптомами ВИЧ-инфекции полученыотрицательные результаты лабораторного исследования.Поскольку эпидемиология ВИЧ-1 изменяется, то длявыявления ВИЧ-инфекции методы диагностики,основанные на определении ДНК и РНК, вероятно,придется неоднократно корректировать в соответствии сраспространенными в данном регионе подтипами вируса.7.5 ЗаключениеСуществует множество наборов для диагностики ВИЧинфекцииу детей. У детей старше 18 месяцев, подросткови взрослых серологические методы диагностикиВИЧ-инфекции (ИФА, иммуноблоттинг) являются самымиэкономичными. Для детей младше 18 месяцевпредпочтительным методом диагностики ВИЧ-инфекцииявляется ПЦР на ДНК ВИЧ-1. Эти методы позволяютврачам диагностировать ВИЧ-инфекцию на раннем этапеи начать антиретровирусную терапию и профилактикуоппортунистических инфекций.БлагодарностиАвтор главы — исследователь Фонда Элизабет Глейзер«Детский СПИД». Мужество Элизабет Глейзер и ее самоотверженныйтруд на благо тех, кого затронул ВИЧ,навсегда останутся в нашей памяти.Литература1. King, S. M.; American Academy of Pediatrics Committee onPediatric AIDS; American Academy of Pediatrics InfectionsDiseases and Immunization Committee. Evaluation andtreatment of the human immunodeficiency virus-1 exposedinfant. Pediatrics 114 : 2 (2004), 497–505.2. Janssen, R. S., Satten, G. A., Stramer, S. L. et al. New testingstrategy to detect early HIV-1 infection for use in incidenceestimates and for clinical and prevention purposes. J. Am. Med.Assoc. 280 (1998), 42–8.3. Machado, D. M., Delwart, E. L., Diaz, R. S. et al. Use of thesensitive/less-sensitive (detuned) EIA strategy for targetinggenetic analysis of HIV-1 to recently infected blood donors.AIDS 16 (2002), 113–19.4. Centers for Disease Control and Prevention. Revised Guidelinesfor HIV Counseling, Testing, and Referral. Technical ExpertPanel Review of CDC HIV Counseling, Testing and ReferralGuidelines. MMWR 50: RR-19 (2001), 1–57.5. Bylund, D. J., Ziegner, U. H. & Hooper, D. G. Review of testingfor human immunodeficiency virus. Clin. Lab. Med. 12 (1992),305–33.6. Centers for Disease Control and Prevention. Interpretation and useof the Western blot assay for serodiagnosis of humanimmunodeficiency virus type 1 infections. MMWR 38 (1989), 1–7.7. Centers for Disease Control. Update: HIV Counseling and Testingusing Rapid Tests – United States, 1995.MMWR11 (1998), 211–15.8. Minkoff, H. & O’Sullivan, M. J. The case for rapid HIV testingduring labor. J. Am. Med. Assoc. 279 (1998), 1743–4.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

7-6 Пол Крогстад9. Nielsen, K. & Bryson, Y. J. Diagnosis of HIV infection inchildren. Pediatr. Clin. North. Am. 47 (2000), 39–63.10. Dunn, D. T., Brandt, C. D., Krivine, A. et al. The sensitivity ofHIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal periodand the relative contributions of intra-uterine and intra-partumtransmission. AIDS 9 (1995), F7–11.11. Shearer, W. T., Quinn, T. C., LaRussa, P. et al. Viral load anddisease progression in infants infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Women and InfantsTransmission Study Group. New Engl. J. Med. 336 (1997),1337–42.12. Delamare, C., Burgard, M., Mayaux, M. J. et al. HIV-1 RNAdetection in plasma for the diagnosis of infection in neonates.The French Pediatric HIV Infection Study Group. J. AIDS Hum.Retrovirol. 15 (1997), 121–5.13. Simonds, R. J., Brown, T. M., Thea, D. M. et al. Sensitivity andspecificity of a qualitative RNA detection assay to diagnose HIVinfection in young infants. Perinatal AIDS CollaborativeTransmission Study. AIDS 12 (1998), 1545–9.14. Frenkel, L. M., Mullins, J. I., Learn, G. H. et al. Geneticevaluation of suspected cases of transient HIV-1 infection ofinfants. Science 280 (1998), 1073–7.15. Miles, S. A., Balden, E., Magpantay, L. et al. Rapid serologictesting with immune-complex-dissociated HIV p24 antigen forearly detection of HIV infection in neonates. Southern CaliforniaPediatric AIDS Consortium. New Engl. J. Med. 328 (1993),297–302.16. Schupbach, F. M., Pontelli, D., Tomasik, Z., Luty, R. & Boni, J.Heat-mediated immune complex dissociation and enzymelinkedimmunosorbent assay signal amplification render p24 antigendetection in plasma as sensitive as HIV-1 RNA detection bypolymerase chain reaction. AIDS 10 (1996), 1085–90.17. Schupbach, B. J., Tomasik, Z., Jendis, J., Seger, R. & Kind, C.Sensitive detection and early prognostic significance of p24antigen in heat-denatured plasma of human immunodeficiencyvirus type 1-infected infants. Swiss Neonatal HIV Study Group.J. Infect. Dis. 170 (1994), 318–24.18. Hollinger, F. B., Bremer, J. W., Myers, L. E., Gold, J. W. &McQuay, L. Standardization of sensitive humanimmunodeficiency virus coculture procedures and establishmentof a multicenter quality assurance program for the AIDS ClinicalTrials Group. The NIH/NIAID/DAIDS/ACTG VirologyLaboratories. J. Clin. Microbiol. 30 (1992), 1787–94.19. Centers for Disease Control and Prevention. 1994 revisedclassification system for human immunodeficiency virusinfection in children less than 13 years of age. MMWR43: RR-12 (1994), 1–10. (Updates available at http://AIDSInfo.nih.gov).20. Owens, D. K., Holodniy, M., McDonald, T. W., Scott, J. &Sonnad, S. Ameta-analytic evaluation of the polymerase chainreaction for the diagnosis of HIV infection in infants. J. Am.Med. Assoc. 275 (1996), 1342–8.21. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendationsof the U.S. Public Health Service Task Force on the use ofzidovudine to reduce perinatal transmission of humanimmunodeficiency virus. MMWR 44 (1995), 1–20.22. McCutchan, F. Global diversity in HIV. In K. Crandall (ed.),Evolution of HIV. Baltimore, MD: The John Hopkins UniversityPress (1999).23. Robertson, D. L., Anderson, J. P. & Bradac, J. A. HIV-1nomenclature proposal. Science 288 (2000), 55–6.24. Bogh, M., Machuca, R. & Gerstoft, J. Subtype-specific problemswith qualitative Amplicor HIV-1 DNA PCR test. J. Clin. Virol.20 (2001), 149–53.25. Rouet, F., Montcho, C. & Rouzioux, C. Early diagnosis ofpaediatric HIV-1 infection among African breast-fed childrenusing a quantitative plasma HIV RNA assay. AIDS 15(2001),1849–56.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8Профилактика перинатальной передачи ВИЧДженнифер Рид,Доктор медицины, магистр естественных наук,магистр общественного здравоохранения,дипломированный специалист по тропической медицине и гигиенеОтдел СПИДа у детей, подростков и матерей,Национальные институты здоровья,Бетесда, шт. Мэриленд8.1. ВведениеПоследние несколько лет отмечены значительными успехамив профилактике передачи ВИЧ-1 от матери ребенку.Однако эти успехи достигнуты в основном в богатыхстранах с низкой распространенностью ВИЧ-инфекциисреди женщин и детей. Многие вопросы пока так иостались нерешенными, особенно в тех странах, где финансовыевозможности ограничены, а распространенностьВИЧ-инфекции высока. По оценкам, ежедневноВИЧ-инфекцией заражаются 2000 грудных детей; почтивсе они живут в бедных странах [1]. В этой главе представленкраткий обзор сроков, частоты и факторов рискапередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Мы обсудимвозможные методы профилактики заражения — какте, что уже доказали свою эффективность, так и те, чтопока только изучаются. И, наконец, мы остановимся настратегии профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку.8.2. Сроки и частота передачи ВИЧ от материребенкуРебенок может заразиться ВИЧ-инфекцией от матери вовремя беременности, родов или после рождения (прикормлении грудью) [2]. Механизмы внутриутробного иинтранатального заражения ВИЧ включают трансплацентарнуюпередачу вируса до родов и контакт плода иноворожденного с амниотической жидкостью, материнскойкровью и выделениями из половых путей во времяродов. В последние несколько лет были получены доказательствасуществования всех перечисленных механизмов.Доказательства внутриутробной передачи ВИЧвключают обнаружение ВИЧ в крови и тканях плода,амниотической жидкости и тканях плаценты, а такжевыявление ВИЧ у многих ВИЧ-инфицированных детейуже при рождении [3]. Об интранатальной передаче инфекциисвидетельствует тесная связь между вероятностьюпередачи ВИЧ от матери ребенку и длительностьюбезводного промежутка [4]; кроме того, подобный механизмзаражения был показан в рандомизированном клиническомисследовании, где сравнивались кесарево сечениеи родоразрешение через естественные родовые пути[5]. И, наконец, передача ВИЧ при кормлении грудьюбыла показана в рандомизированном клиническом исследовании,где сравнивались грудное и искусственноевскармливание [6]. Оказалось, что риск передачи ВИЧпри грудном вскармливании в пересчете на число контактовзанимает промежуточное положение между рискомзаражения при переливании крови (90%) [7] и рискомзаражения в других ситуациях, например при использованииобщих игл потребителями инъекционныхнаркотиков (0,67%) [8]. Во всем мире проводились исследования,в которых определялась частота передачиВИЧ от матери ребенку в отсутствие вмешательств, призванныхуменьшить риск заражения [9]. В целом, вбольшинстве исследований эта частота составила 25—30%; в бедных странах она была выше (13—42%), чем вбогатых (14—25%; рис. 8.1). Хотя подобная разница вчастоте заражения может объясняться многими причинами,несомненно, большую роль играет распространенностьгрудного вскармливания среди ВИЧ-инфицированныхженщин (в бедных странах оно практикуетсяпочти повсеместно, в богатых странах — реже, а кое-гдеи совсем редко). Осознание факта, что не все ВИЧ-инфицированныеженщины заражают своих детей, подготовилопочву для исследований, посвященных определениюфакторов риска передачи ВИЧ от матери ребенку.8.3. Факторы риска и способы профилактикипередачи ВИЧ от матери ребенкуИзвестно множество факторов, способствующих передачеВИЧ от матери ребенку; многие факторы еще изучаются[10]. Общие категории факторов риска включают:количество вируса, с которым контактирует ребенок,продолжительность контакта, факторы, облегчающиепередачу вируса от матери ребенку, характеристикивируса и восприимчивость ребенка к инфекции. Выявлениефакторов риска передачи ВИЧ от матери ребенку —первый шаг на пути к разработке методов ее профилактики.В настоящее время уже разработаны или изучаютсяклинические и организационные мероприятия, позволяющиеустранить некоторые (хотя и не все) известные ипредполагаемые факторы риска. В частности, доказанаэффективность вмешательств, снижающих вируснуюнагрузку у матери либо уменьшающих восприимчивостьребенка к инфекции (профилактическое назначение антиретровирусныхсредств), а также сокращающих длительностьконтакта с вирусом (в родах это кесарево се-8-1

8-2 Дженнифер РидРисунок 8.1. Частота передачи ВИЧ от матери ребенку (%) в отсутствие профилактических мероприятий в Африке, СевернойАмерике, регионе Карибского бассейна и Европе.чение, а после родов — искусственное вскармливание).Исследуются и другие способы профилактики, в томчисле те, что полностью или частично устраняют факторы,облегчающие передачу вируса от матери ребенку.Существует также необходимость в выявлении эффективныхспособов, которые позволяли бы изменять характеристикивируса, определяющие риск передачи (например,фенотип вируса [11]). В таблице 8.1 суммированынекоторые известные и предполагаемые факторы рискапередачи ВИЧ от матери ребенку и направленные на нихпрофилактические мероприятия (как уже известные, таки изучаемые). Все факторы риска и соответствующиеметоды профилактики подробно обсуждаются ниже.Таблица 8.1. Некоторые известные и предполагаемые факторы риска и связанные с ними методы профилактикипередачи ВИЧ от матери ребенкуКатегория Фактор Метод профилактикиКоличество вирусаПродолжительностьконтактаФакторы,облегчающие передачувируса от материребенкуВысокий уровень вирусной РНК у материВ периферической кровиВ выделениях из половых путейВ грудном молокеСпособ родоразрешения (через естественныеродовые пути или кесарево сечение посленачала родовой деятельности и излитияоколоплодных вод)Грудное вскармливаниеАвитаминоз AХориоамнионитСмешанное вскармливаниеСнижение уровня вирусной РНК у матери ипроведение пред- и постконтактнойпрофилактики ребенкуНазначение антиретровирусных средств материНазначение антиретровирусных средств матери.Местное назначение вирицидных средств матери(санация шейки матки и влагалища) иноворожденномуНазначение антиретровирусных средств матери.Проведение антиретровирусной профилактикиребенку.Термическая или химическая обработка молокаКесарево сечение до начала родовойдеятельности и излития околоплодных водИскусственное вскармливание (если этовозможно, безопасно и у родителей есть на этосредства).Если полностью исключить грудноевскармливание невозможно, ребенка следуетотлучить от груди как можно раньшеНазначение препаратов витамина A матери иноворожденномуНазначение антибиотиков материИсключительно грудное вскармливаниеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-38.3.1. Количество вируса, с которым контактируетребенокВ настоящее время не вызывает сомнений, что одним изглавных факторов, определяющих риск передачи ВИЧ отматери ребенку, является количество вируса, с которымконтактирует ребенок. Больше всего информации собранооб уровне вирусной РНК в крови матери, но последниеданные указывают, что концентрация вируса ввыделениях из половых путей и грудном молоке такжеимеет большое значение.Периферическая кровьЧем выше уровень вирусной РНК (вирусная нагрузка) вкрови матери, тем выше риск передачи ВИЧ от материребенку [12]. В отсутствие антиретровирусной терапиичастота передачи вируса от матери ребенку составляет5% при уровне РНК свободного ВИЧ менее 1000 копий в1 мл, 15% — при уровне вирусной РНК от 1000 до 9999копий в 1 мл и 37% — при уровне вирусной РНК 10 000копий в 1 мл и более. В случае если уровень вируснойРНК в крови матери настолько низок, что не поддаетсяколичественной оценке, риск передачи ВИЧ ребенкуочень мал, однако пороговое значение уровня вируснойРНК в крови, ниже которого передача вируса ребенку непроисходит, не установлено. Хотя профилактика зидовудиномне устраняет связи между уровнем вирусной РНКв крови матери и передачей ВИЧ от матери ребенку [13],антиретровирусная терапия ослабляет эту связь [12].Женщины, получающие высокоактивную антиретровируснуютерапию, очень редко передают ВИЧ-инфекциюсвоим детям [14—15].Эффективность профилактики перинатальной передачиВИЧ с помощью антиретровирусных средствАнтиретровирусную терапию стали рассматривать какспособ профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку(табл. 8.2) после успешного завершения рандомизированногоклинического испытания по протоколу №076ACTG, проведенного в США и Франции; результатыиспытания были опубликованы в 1994 г. [16]. Впоследствиив различных странах была показана эффективностьдругих схем профилактического применения антиретровирусныхсредств. Эти схемы предусматривали назначениеантиретровирусных средств в диапазоне от 28 недельбеременности до начала родовой деятельности. В послеродовомпериоде матери, новорожденному или обоимназначали курс антиретровирусных средств продолжительностьюдо 6 недель; некоторые схемы не включалиприема антиретровирусных средств после родов. Оцениваласьэффективность зидовудина, невирапина, комбинацийзидовудина с ламивудином и зидовудина с невирапином.Испытание по протоколу № 076 ACTG представлялособой рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемоеисследование эффективности трехкомпонентнойсхемы профилактики зидовудином, назначаемойматери и новорожденному. Зидовудин назначаливнутрь, начиная с 14—34 недель беременности. В родахпрепарат вводили внутривенно, а новорожденнымназначали внутрь на первые 6 недель жизни. Подобныйрежим применения зидовудина позволил сократитьчастоту передачи ВИЧ от матери ребенку примерно надве трети [16]. Интересно, что защитный эффектзидовудина лишь в незначительной мере можнообъяснить снижением уровня вирусной РНК в кровиматери [17]. Данные этого испытания показали, чтопрепарат был эффективен независимо от уровнявирусной РНК в крови матери [17].Аналогично, данные других исследований [12, 18]позволяют предположить, что важным компонентом защитыслужит пред- и постконтактная профилактика уребенка.В дальнейшем схема, применявшаяся в исследованиипо протоколу №076 ACTG, была изменена с учетом потребностив более простом и дешевом способе профилактикидля бедных стран. Первое клиническое испытаниеупрощенной схемы антиретровирусной профилактикибыло проведено в Таиланде. Это испытание показалоэффективность укороченной двухкомпонентнойсхемы применения зидовудина, включавшей назначениезидовудина внутрь с 36 недель беременности, а также отначала родовой деятельности до рождения ребенка. Детямзидовудин не давали. Матерям выдавали детскоепитание и просили не кормить детей грудью. Применениеэтой схемы у женщин, которые не кормили грудью,снизило риск заражения ребенка на 50% [19]. Позднее вЗападной Африке были проведены еще два испытаниякороткой схемы профилактики зидовудином у ВИЧ-инфицированныхбеременных, которые в последующемкормили детей грудью. В рандомизированном плацебоконтролируемомиспытании, проведенном в Котд’Ивуаре,оценивалась эффективность той же схемы, чтои в Таиланде [19]. Анализ частоты передачи инфекциичерез 3 месяца показал, что при грудном вскармливанииэффективность профилактики ниже (37%) [20].В другом рандомизированном плацебо-контролируемомисследовании, проведенном в Кот-д’Ивуаре иБуркина-Фасо, испытывалась другая схема. В этомисследовании прием зидовудина начинали с 36—38недель беременности, а с началом родовой деятельностиженщине давали только одну дозу препарата. Крометого, родильница продолжала принимать препарат втечение недели после родов. Детям зидовудин не давали.Определение ВИЧ-статуса детей в возрасте 6 месяцевпоказало, что при такой схеме риск заражения снижаетсяна 38% [21]. Впоследствии, когда данные обоих исследованийобъединили для анализа частоты заражения к24-месячному возрасту, было по-прежнему обнаруженостатистически значимое различие в этом показателе: вгруппе плацебо он составил 30,2%, а в группе зидовудина— 22,5%. Разница в риске заражения составилаоколо 8%, а относительное снижение частоты зараженияв группе, получавшей лечение, — около 26% [22].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 8.2. Рандомизированные клинические испытания схем антиретровирусной профилактикиПрепарат Испытание Место проведения ГрудноевскармливаниеЗидовудинКоннор, 1994 [16] США, Франция НетШаффер, 1999 [19] Таиланд НетВиктор, 1999 [20] Кот-д’Ивуар Да(у большинства)Даби, 1999 [21]Кот-д’Ивуар,Буркина-ФасоДа (убольшинства)РандомизацияМать: зидовудин по 100 мг внутрь 5 разв сутки, начиная с 14—34 недельбеременности, и в родах — 2 мг/кг в/вв течение часа, затем 1 мг/кг/ч до рожденияребенка.Ребенок: 2 мг/кг внутрь каждые 6 часовв течение 6 недель, начиная с 8—12 часовот рожденияПлацебоМать: зидовудин 300 мг внутрь 2 разав сутки, начиная с 36 недель беременности,и каждые 3 часа от начала родовойдеятельности до рождения ребенка.Ребенок: не получал препаратПлацебоМать: зидовудин 300 мг внутрь 2 разав сутки, начиная с 36 недель беременности,и каждые 3 часа от начала родовойдеятельности до рождения ребенка.Ребенок: не получал препаратЧастота передачиинфекции7,9% (95% доверительныйинтервал 4,1—11,7%)27,7% (95% доверительныйинтервал 21,2—34,1%)9,4% (95% доверительныйинтервал 5,2—13,5%)18,9% (95% доверительныйинтервал 13,2—24,2%)12,2% через 1 месяц, 15,7%через 3 месяцаЭффективность71%50%Плацебо 21,7% через месяц, 24,9%через 3 месяцаМать: зидовудин 300 мг внутрь 2 разав сутки, начиная с 36—38 недельбеременности, 600 мг в начале родов и300 мг внутрь 2 раза в сутки в течениенедели после родов.Ребенок: не получал препарат18,0% (через 6 месяцев) 38%Плацебо 27,5%Лаллеман, 2000 [23] Таиланд Нет Все участники:Мать — зидовудин 300 мг внутрь 2 разав сутки и 300 мг внутрь каждые 3 часа отначала родовой деятельности до рожденияребенка.44% через месяц,37% через 3 месяцаМежду тремягруппами (длинная–длинная схема,длинная–короткаясхема, короткая–8-4

Таблица 8.2. Рандомизированные клинические испытания схем антиретровирусной профилактики (продолжение)Препарат Испытание Место проведения ГрудноевскармливаниеРандомизацияРебенок — зидовудин 2 мг/кг внутрькаждые 6 ч4 группы:Длинная–длинная схема: зидовудин материс 28 недель беременности и ребенку втечение 6 недельКороткая–короткая схема: зидовудинматери с 35 недель беременности и ребенкув течение 3 сутокДлинная–короткая схема: зидовудинматери с 28 недель беременности и ребенкув течение 3 сутокКороткая–длинная схема: зидовудинматери с 35 недель беременности и ребенкув течение 6 недельЧастота передачиинфекции4,1% (предварительныйанализ), 6,5%(окончательный анализ;95% доверительныйинтервал 4,1—8,9%)10,5% (предварительныйанализ; набор в эту группубыл прекращен)4,7% (окончательныйанализ; 95%доверительный интервал2,4—7,0%)8,6% (окончательныйанализ; 95%доверительный интервал5,6—11,6%)Эффективностьдлинная схема)статистическизначимых различийне выявлено.Частота передачи вгруппах,принимавшихзидовудин с 28недель, составила1,6% (95%доверительныйинтервал 0,7—2,6%).Частота передачи вгруппах,принимавшихзидовудин с 35недельбеременности,составила 5,1% (95%доверительныйинтервал 3,2—7,0%)Сравнениезидовудина сневирапиномДжексон, 2003 [24] Уганда Да (убольшинства)Невирапин, 200 мг внутрь в начале родов(детям — невирапин 2 мг/кг в первые 72 чжизни)11,8% через 6—8 недель13,5% через 14—16 недель15,7% через 18 месяцев41% через 14—16недельЗидовудин, 600 мг внутрь в начале родов и300 мг каждые 3 ч до рождения ребенка(ребенку — зидовудин 4 мг/кг внутрь2 раза в сутки в первые 7 суток жизни)20,0% через 6—8 недель22,1% через 14—16 недель25,8% через 18 месяцевЗидовудин сламивудиномPETRA, 2002 [26]Южная Африка,Танзания, УгандаДа (у некоторых)До родов: зидовудин 300 мг внутрь 2 разав сутки и ламивудин 150 мг внутрь 2 разав сутки, начиная с 36 недель беременности.Во время родов: зидовудин 300 мгоднократно, затем по 300 мг внутрь каждые3 часа; ламивудин 150 мг однократно,затем по 150 мг каждые 12 ч.Через 18 месяцев небыло выявленостатистическизначимых различий вчастотеинфицированиядетейРодильница: зидовудин 300 мг внутрь2 раза в сутки и ламивудин 150 мг внутрь2 раза в сутки в течение недели.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 8.2. Рандомизированные клинические испытания схем антиретровирусной профилактики (продолжение)Препарат Испытание Место проведения ГрудноевскармливаниеРандомизацияЧастота передачиинфекцииЭффективностьНоворожденный: зидовудин 4 мг/кг иламивудин 2 мг/кг внутрь 2 раза в суткив течение неделиГруппа A: препараты давали до родов, вовремя родов и после родов матери иребенку5,7% через 6 недель.15% (95% доверительныйинтервал 9—23%) через 18месяцевГруппа B: препараты давали только вовремя родов и после родов матери иребенку8,9% через 6 недель.18% (95% доверительныйинтервал 12—26%) через18 месяцевГруппа C: препараты давали только послеродов матери и ребенку14,2% через 6 недель.20% (95% доверительныйинтервал 13—30%) через18 месяцевПлацебо15,3% через 6 недель.22% (95% доверительныйинтервал 16—30%) через18 месяцевSAINT, 2003 [27] Южная Африка Да (у некоторых)Мать: зидовудин 600 мг внутрьоднократно, затем 300 мг внутрь каждые3 часа до рождения ребенка и 300 мгвнутрь 2 раза в сутки в течение неделипосле родов. Ламивудин 150 мг внутрьоднократно, затем по 150 мг внутрь каждые12 часов до рождения ребенка и 150 мгвнутрь 2 раза в сутки в течение неделипосле родов.Ребенок: зидовудин 12 мг внутрь 2 разав сутки в течение недели и ламивудин 6 мгвнутрь 2 раза в сутки в течение недели (длядетей с весом при рождении менее 2 кгдоза зидовудина составила 4 мг/кг,а ламивудина — 2 мг/кг)9,3% (95% доверительныйинтервал 7,0—11,6%)Не было выявленостатистическизначимых различий вчастотеинфицированиядетейМать: невирапин 200 мг внутрь в началеродов; вторая доза через 48 часов, еслироды не закончились, и 200 мг через24—48 часов после родов.12,3% (95% доверительныйинтервал 9,7—15,0%)Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 8.2. Рандомизированные клинические испытания схем антиретровирусной профилактики (продолжение)Препарат Испытание Место проведения ГрудноевскармливаниеРандомизацияЧастота передачиинфекцииЭффективностьРебенок: невирапин 6 мг через 24—48 часовпосле рождения (если ребенок родилсяв течение 2 часов после того, как матьприняла невирапин, — дополнительно 6 мгневирапина в первые 6 часов жизни)НевирапинДоренбаум, 2002* [28]США, Бразилия,Европа, БагамскиеостроваНетМать: невирапин 200 мг внутрь в началеродов.Ребенок: невирапин 2 мг/кг через48—72 часа после рожденияПлацебо1,4% (95% доверительныйинтервал 0,6—2,7%)1,6% (95% доверительныйинтервал 0,8—2,9%)Не было выявленостатистическизначимых различий вчастотеинфицированиядетейЛаллеман, 2002** [29] Таиланд НетМать: невирапин 200 мг внутрьоднократно в начале родов.Ребенок: невирапин 6 мг внутрьоднократно через 48—72 часапосле рожденияГруппа 1: невирапин матери и ребенку1,9% (95% доверительныйинтервал 0,9—3,0%)Между группами 1 и2 не было выявленостатистическизначимых различий вчастотеинфицированиядетейГруппа 2: невирапин матери и плацеборебенку2,8% (95% доверительныйинтервал 1,5—4,1%)Группа 3: плацебо матери и ребенку6,5% (набор в эту группубыл прекращен, посколькучастота инфицирования вней оказалась существенновыше, чем в группе 1)* Всем женщинам проводилась профилактика перинатальной передачи ВИЧ как минимум зидовудином по протоколу №076 ACTG; большинство женщин получаликомбинированную антиретровирусную терапию.** Всем женщинам проводилась профилактика зидовудином: 300 мг внутрь 2 раза в сутки, начиная с 28 недель беременности (если женщина обращалась после этогосрока, ей как можно скорее назначали зидовудин, так чтобы длительность приема препарата составляла не менее 2 недель), и 300 мг внутрь каждые 3 часа от началародов до рождения ребенка. Детям назначали зидовудин в течение недели (или 4—6 недель, если мать во время беременности принимала зидовудин менее 4 недель).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-8 Дженнифер РидИ, наконец, в рандомизированном клиническом испытании,проведенном в Таиланде, сравнили эффективностьчетырех схем профилактики зидовудином у женщин,которые не кормили детей грудью [23]. В первойгруппе (длинная–длинная схема) зидовудин назначалиматери с 28 недель беременности и во время родов иребенку в течение 6 недель. Во второй группе (короткая–короткая схема) мать получала плацебо с 28 до 35 недельбеременности и зидовудин с 35 недель беременности иво время родов; ребенку препарат давали только 3 дня, азатем заменяли его плацебо до достижения 6-недельноговозраста. В третьей и четвертой группах профилактикапроводилась соответственно по длинной–короткой икороткой–длинной схеме. Комиссия по контролю забезопасностью клинических исследований порекомендовалапрекратить набор пациентов в группу, получавшуюзидовудин по короткой–короткой схеме, после того какстало очевидным статистически значимое различие вчастоте инфицирования (10,5% по сравнению с 4,1% вгруппе, получавшей длинную–длинную схему). При анализеокончательных результатов исследования в остальныхтрех группах (длинная–короткая, короткая–длиннаяи длинная–длинная схемы) не было выявлено статистическизначимых различий в частоте инфицирования.Однако при дополнительном анализе различий в частотеинфицирования между группами, получавшими длинный(начиная с 28 недель беременности) и короткий (начинаяс 35 недель беременности) предродовый курс зидовудина,была выявлена статистически значимая разница вчастоте внутриутробного заражения плода (1,6% посравнению с 5,1%) — это позволяет предположить, чтоболее длительный прием зидовудина во время беременностизначительно снижает частоту передачи ВИЧ отматери ребенку.В рандомизированном открытом исследованииHIVNET 012, проведенном в Уганде, сравнивалась частотаинфицирования детей, преимущественно находящихсяна грудном вскармливании (98,8%), при приеменевирапина по простой двухкомпонентной схеме (однадоза — матери в начале родов и одна доза — ребенку втечение 72 ч после рождения) и при назначении оченькороткого курса зидовудина (матери — 600 мг внутрь вначале родов и по 300 мг каждые 3 ч до рождения ребенка,затем ребенку — 4 мг/кг внутрь 2 раза в сутки втечение недели) [24]. Частота инфицирования детей к 18месяцам составила 25,8% в группе зидовудина и 15,7% вгруппе невирапина (эффективность — 41%) [25].В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании,проведенном в Уганде, Танзании и ЮжнойАфрике, оценивалась эффективность комбинации двухантиретровирусных препаратов (зидовудина и ламивудина)в профилактике перинатальной передачи ВИЧ [26].Примерно 75% женщин, участвовавших в исследовании,начали кормить детей грудью. В группе A профилактикузидовудином и ламивудином начинали с 36 недель беременностии продолжали прием препаратов внутрь вовремя родов. После родов и мать, и ребенок получалипрепараты в течение недели. В группе B профилактикуначинали во время родов, а после родов мать и ребенокполучали препараты в течение недели. В группе C препаратыназначали только во время родов, и еще в однойгруппе профилактику вообще не проводили. Ранние результатыбыли многообещающими: частота инфицированиядетей при применении трехкомпонентной (группаA) и двухкомпонентной (группа B) схем была значительнониже, чем в группе плацебо; доля инфицированныхдетей через 6 недель после рождения составила 5,7%в группе A, 8,9% в группе B, 14,2% в группе C и 15,3% вгруппе плацебо. Однако у женщин, которые продолжаликормить грудью, доля инфицированных детей к 18 месяцампочти не различалась: в группе A она составила 15%(95% доверительный интервал 9—23%), в группе B —18% (95% доверительный интервал 12—26%), в группе C— 20% (95% доверительный интервал 13—30%) и вгруппе плацебо — 22% (95% доверительный интервал16—30%).В рандомизированном открытом исследовании, проведенномв Южной Африке, сравнивались две схемыпрофилактики: невирапином (200 мг во время родов иеще одна доза матери и ребенку через 24—48 часов послеродов) и комбинацией зидовудина и ламивудина(многократно во время родов и в течение недели послеродов матери и ребенку). Частота инфицирования в обеихгруппах различалась мало (12,3% в группе невирапина и9,3% в группе зидовудина и ламивудина; p = 0,11) [27].Целью рандомизированного плацебо-контролируемогоисследования, проведенного среди женщин, некормивших грудью, было установить эффективностьдобавления невирапина (200 мг матери внутрь во времяродов и 2 мг/кг внутрь ребенку через 48—72 часа послерождения) беременным, уже получающим профилактикузидовудином или другими антиретровирусными средствами.Однако это исследование было прекращено досрочно,поскольку общая частота инфицирования детейоказалась существенно ниже, чем предполагали, когдапланировали исследование. Частота передачи инфекцииребенку в группах невирапина и плацебо почти не различаласьи составила соответственно 1,4 и 1,6% [28].Позднее было проведено многоцентровое рандомизированноеисследование, в котором оценивалась целесообразностьназначения невирапина дополнительно косновной схеме профилактики зидовудином у ВИЧ-инфицированныхбеременных и их новорожденных детей[29]. Женщинам зидовудин назначали с 28 недель беременности,а если женщина обращалась позже этого срока— то как можно скорее, с тем чтобы длительностьприема препарата до родов составила не менее 2 недель;во время родов препарат давали внутрь, по 300 мг каждые3 часа от начала родовой деятельности до рожденияребенка. Детям проводили профилактику зидовудином втечение недели (или 4—6 недель, если мать во времябеременности принимала зидовудин менее 4 недель). Вседети находились на искусственном вскармливании. Участниковразделили на три группы. В группе 1 невирапинназначался и матери (200 мг однократно в начале родов),и ребенку (6 мг однократно через 48—72 часа после рождения).В группе 2 матери давали невирапин, а ребенку— плацебо. В группе 3 плацебо давали и матери, и ребенку.После предварительного анализа результатов Комиссияпо контролю за безопасностью клинических исследованийпорекомендовала прекратить набор участниковв группу 3, поскольку частота инфицирования детейв ней оказалась намного выше, чем в группе 1. Окончательныйанализ показал, что при назначении невирапинаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-9матери частота инфицирования была очень низкой как утех детей, кому давали невирапин (1,9%), так и у тех,кому его не давали (2,8%).Эти клинические испытания позволили получитьважную информацию о профилактике перинатальнойпередачи ВИЧ с помощью антиретровирусных средств.Эффективными оказались несколько схем профилактическогоназначения антиретровирусных средств, в томчисле монотерапия зидовудином [16, 19—21, 23], монотерапияневирапином [24, 25], комбинация зидовудина сламивудином [26] и зидовудина с невирапином [29], хотяпри грудном вскармливании эффективность медикаментознойпрофилактики снижается или становится равнойнулю [26], поскольку вирус может попасть в организмребенка с грудным молоком после прекращения приемапрепарата. Упрощенные по сравнению с протоколом№076 ACTG схемы профилактики (зидовудин внутрь вовремя родов, более короткий курс для матери или дляребенка) способны снизить частоту передачи ВИЧ отматери ребенку почти в той же степени, что и исходнаясхема, однако чем дольше мать принимает зидовудин дородов, тем ниже риск инфицирования ребенка [23]. Защитныйэффект антиретровирусных средств лишь отчастиможно объяснить снижением уровня вируснойРНК в крови матери, большое значение имеет такжепред- и постконтактная профилактика для ребенка. И,наконец, комбинация двух антиретровирусных средств(зидовудина и невирапина) снижает риск инфицированияребенка намного больше, чем монотерапия зидовудином [29].Данные клинических наблюдений: прием антиретровирусныхсредств и частота передачи ВИЧ от материребенкуВ развитых странах для лечения ВИЧ-инфицированныхженщин все чаще применяется комбинированная антиретровируснаятерапия, в том числе высокоактивная,состоящая из трех и более препаратов. Следовательно,теперь можно сравнить частоту инфицирования детей,рожденных женщинами, не получающими лечения, получающимимонотерапию зидовудином или другимипрепаратами и получающими комбинированную терапиюдвумя и более препаратами. Например, во Франциибыло проведено обсервационное исследование, в которомоценивалась эффективность добавления ламивудина(150 мг внутрь 2 раза в сутки матери с 32 недель беременностидо родов и 2 мг/кг внутрь 2 раза в сутки ребенкув первые 6 недель жизни) ВИЧ-инфицированнымфранцуженкам и их новорожденным детям, получающимпрофилактику зидовудином по протоколу №076 ACTG[30]. Риск инфицирования ребенка при применении двухпрепаратов оказался существенно ниже (1,6%), чем висторической контрольной группе, получавшей толькозидовудин (6,8%). Медиана снижения уровня вируснойнагрузки при применении комбинации зидовудина иламивудина составила 10 1,24 . В Исследовании передачиВИЧ от женщин детям риск инфицирования был нижепри применении более сложных схем антиретровируснойтерапии: частота инфицирования детей у женщин, неполучавших антиретровирусных препаратов во времябеременности, составила 20% (95% доверительный интервал16,1—23,9%), при монотерапии зидовудином —10,4% (95% доверительный интервал 8,2—12,6%), приприменении комбинации двух препаратов, не содержащейвысокоактивных противовирусных средств или содержащейодно такое средство, — 3,8% (95% доверительныйинтервал 1,1—6,5%) и при высокоактивной антиретровируснойтерапии — 1,2% (95% доверительныйинтервал 0—2,5%) [14]. В описательном эпидемиологическомисследовании по протоколу №367 PACTG, в которомучаствовали ВИЧ-инфицированные беременныепациентки ряда медицинских центров США, были полученысходные показатели риска инфицирования детей. Вэтой когорте частота инфицирования детей оказаласьнаиболее высокой среди женщин, не получавших антиретровируснойтерапии во время беременности, либо вотсутствие сведений о такой терапии (18,5%, 95% доверительныйинтервал 13,1—25,0%); у женщин, принимавшиходин антиретровирусный препарат, она быланиже (5,1%, 95% доверительный интервал 3—7,9%), а уполучавших комбинированную антиретровирусную терапию— самой низкой (1,3%, 95% доверительный интервал0,9—2%) [15].Анализ частоты передачи инфекции ребенку у ВИЧинфицированныхженщин, полностью или частично получившихкурс профилактики зидовудином по протоколу№076 ACTG (во время беременности, родов и послених) показал, что эта частота снижается при применениидаже укороченной схемы профилактики зидовудином[31—32]. Если прием препарата был начат во время беременности,частота инфицирования детей составила6,1% (95% доверительный интервал 4,1—8,9%), если вовремя родов — 10,0% (95% доверительный интервал3,3—21,8%); если препарат давали только ребенку в первые48 часов после рождения, этот показатель составил9,3% (95% доверительный интервал 4,1—17,5%), через 3дня после рождения или позже — 18,4% (95% доверительныйинтервал 7,7—34,3%), а в отсутствие медикаментознойпрофилактики — 26,6% (95% доверительныйинтервал 21,1—32,7%) [31]. Среди тех детей, кому зидовудинбыл назначен не позже чем через 12 часов послерождения, оказались инфицированы 5,9%, а среди тех,кто получил препарат в промежутке между 12 и 24 часамипосле рождения — 25% [32].Выделения из половых путейНаряду с высоким содержанием вирусной РНК в кровиматери, независимым фактором риска передачи ВИЧребенку служит высокое содержание вирусной РНК ввыделениях из половых путей [33—34]. В таиландскомисследовании [33] у женщин, принимавших зидовудин втечение 2 недель до родов, вирус в промывных водах изполовых путей обнаруживался реже, чем у женщин, принимавшихплацебо. Частота инфицирования детей в случаях,когда ВИЧ в промывных водах из половых путейженщины поддавался количественному определению, аконцентрация вирусной РНК в плазме ее крови превышала10 000 копий в 1 мл, была значительно выше(28,7%), чем в случаях, когда вирус в половых путях неподдавался количественному определению, а концентрациявирусной РНК в плазме крови была низкой (p

8-10 Дженнифер РидПрофилактика передачи ВИЧ с помощью обработкивирицидными средствамиВ ряде исследований, проведенных в странах Африкиюжнее Сахары, изучалась эффективность обработки половыхпутей и ребенка или только половых путей вирициднымисредствами, например бензалкония хлоридом ихлоргексидином. Эффективность бензалкония хлоридаоценивалась в небольшом исследовании, проведенном вЗападной Африке [35]. Женщинам с 36 недель беременностиназначали суппозитории с 1% бензалкония хлоридомили плацебо ежедневно (которые они вводили себесамостоятельно) с последующей обработкой половыхпутей в родах и новорожденного; было показано, чтотакая схема проста в применении и хорошо переносится.Среди 103 детей, родившихся живыми, не было обнаруженостатистически значимых различий в частоте инфицированияпо сравнению с плацебо [36]. В Малави обработкаполовых путей 0,25% раствором хлоргексидинакаждые 4 часа во время родов и купание новорожденногов таком же растворе не снизили частоту передачи ВИЧ отматери ребенку [37]. Однако дополнительный анализпоказал, что применение хлоргексидина значительноснижало частоту инфицирования детей при длительностибезводного промежутка более 4 часов. Кроме того, такаяобработка снижала частоту осложнений у матерей и новорожденных[40]. В последующем в Кении была изученаэффективность промывания половых путей 0,2%, апозднее — 0,4% раствором хлоргексидина во время родов,однако подобное вмешательство не снижало ни частотуинфицирования детей в родах, ни общую частотуинфицирования детей [38]. И, наконец, в Южной Африкесравнили безопасность и переносимость промыванияполовых путей в родах и обработки новорожденных растворамихлоргексидина различной концентрации (0,25; 1и 2%), при этом было установлено, что наибольшая переносимаяконцентрация препарата — 1% [39]. Былопредложено исследовать эффективность 1% растворахлоргексидина.Грудное молокоНаряду с концентрацией вируса в крови и выделениях изполовых путей, высокая концентрация вирусной РНК вгрудном молоке также увеличивает риск передачи ВИЧот матери ребенку [41—43]. Не исключено, что в случаях,когда грудного вскармливания нельзя избежать,инфицирование ребенка можно предотвратить одним(или более) из следующих способов: назначением антиретровирусныхсредств кормящей матери, проведениемантиретровирусной профилактики ребенку и термическойили химической обработкой грудного молока.Прежде чем предлагать те или иные меры по предотвращениюпередачи ВИЧ с грудным молоком, важнохорошо представить себе возможные последствия кормлениягрудью для самой матери. Так, в частности, кормлениегрудью повышает смертность среди ВИЧ-инфицированныхженщин. Результаты двух исследований, вкоторых сравнивалась смертность среди ВИЧ-инфицированныхматерей, чьи дети находились на грудном и искусственномвскармливании, оказались противоречивыми.Чтобы оценить зависимость материнской смертностиот способа вскармливания, были проанализированыданные проведенного в Кении рандомизированногоклинического исследования грудного и искусственноговскармливания [44]. При анализе исходили из того, ккакой группе вскармливания была отнесена женщина,вне зависимости от того, какой способ применялся ею вдействительности (женщины были случайным образомразделены на группы с естественным и искусственнымвскармливанием). В течение 2 лет после родов материнскаясмертность оказалась выше в группе естественноговскармливания (умерли 18 из 197 женщин, или 9%), чемв группе искусственного вскармливания (умерли 6 из 200женщин, или 3%; p = 0,009). Кумулятивный риск материнскойсмерти в течение 24 месяцев после родов составил10,5% в группе естественного вскармливания и 3,8%в группе искусственного вскармливания (p = 0,02). Относительныйриск смерти для матерей, попавших в группуестественного вскармливания, по сравнению с группойискусственного вскармливания составил 3,2 (95% доверительныйинтервал 1,3—8,1, p = 0,01), а риск материнскойсмерти, обусловленный естественным вскармливанием,— 69%. Была обнаружена тесная связь материнскойсмертности с количеством лимфоцитов CD4 иуровнем вирусной РНК в плазме. Авторы предположили,что повышение метаболических потребностей, связанноес кормлением грудью (притом, что ВИЧ-инфицированнаямать уже имеет пограничный питательный статус),на фоне ВИЧ-инфекции может привести к выраженнымнарушениям питания, а в результате — к повышениюриска смерти. И действительно, женщины, кормившиегрудью, после родов больше теряли в весе, чем женщины,чьи дети находились на искусственном вскармливании.Кроме того, чтобы оценить зависимость смертностиВИЧ-инфицированных матерей от способа вскармливания,были проанализированы данные второго исследования— рандомизированного клинического испытанияретинола в Южной Африке [45]. В этом исследованииженщины сами решали, кормить ли ребенка грудью (тоесть рандомизации по способу вскармливания не проводилось).Из 566 участниц, чьи данные были проанализированы,410 кормили своих детей грудью, а 156 ни разуне прикладывали ребенка к груди. За женщинами наблюдалив среднем 10 месяцев после родов, и при этомне было выявлено существенных различий между уровнямиматеринской смертности в зависимости от способавскармливания: умерли 2 из 410 (0,49%) женщин, которыев течение того или иного времени кормили грудью,и 3 из 156 (1,92%) женщин, которые вообще не кормилигрудью. Частота осложнений среди тех, кто кормилгрудью более 3 месяцев и менее 3 месяцев, была примерноодинаковой.Причины столь различных результатов этих двух исследованийне ясны. В настоящее время проводится анализсмертности ВИЧ-инфицированных матерей в зависимостиот способа вскармливания в рамках Международногоисследования передачи ВИЧ-инфекции пригрудном вскармливании, в котором участвуют в общейсложности несколько тысяч ВИЧ-инфицированныхженщин [46].Возможно, частоту инфицирования детей при грудномвскармливании можно снизить путем назначенияантиретровирусных средств матери или ребенку на периодкормления. Эффективность продолжения антирет-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-11ровирусной профилактики детям, находящимся на грудномвскармливании, изучается в ряде исследований, проводимыхв Индии и некоторых регионах Африки. В этихисследованиях детям назначаются разные антиретровирусныепрепараты на различный срок (от 1 недели до 6месяцев). В странах Африки южнее Сахары организуютсяобсервационные исследования и рандомизированныеклинические испытания эффективности комбинированнойантиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированныхкормящих матерей для предотвращения передачиВИЧ-инфекции ребенку. В исследованиях применяютсязидовудин, невирапин, ламивудин и диданозин [47].В ряде исследований изучалась эффективность химическойили термической обработки грудного молока дляинактивации ВИЧ. Додецилсульфат натрия — антисептик,активный в отношении ВИЧ и других вирусов, невлияет на белковый состав молока и может быть легкоудален из молока после обработки [48]. В одном исследованиивыдерживание сцеженного грудного молока прикомнатной температуре в течение 6 часов не разрушалопровирусную ДНК, однако кипячение, по-видимому,снижало его заразность [49]. Пастеризация грудного молока[50, 51], в том числе с помощью устройств, которыемогут использоваться в домашних условиях [52—54],снижает концентрацию свободного ВИЧ и ВИЧ-инфицированныхклеток соответственно в 10 5 и 10 6 раз [51].Очевидно, что описанные методики доступны далеко невезде. Кроме того, они хоть и снижают концентрациювирусной РНК в грудном молоке, но, по-видимому, неудаляют вирус из молока полностью. И, наконец, передлюбой обработкой грудного молока для инактивацииВИЧ следует учитывать, в какой мере тот или иной способобработки уменьшает защитные и питательные свойствамолока.8.3.2. Длительность контакта с вирусомИнтранатальный периодВ ряде исследований было обнаружено, что вероятностьинфицирования ребенка повышается, если безводныйпромежуток составляет более 4 часов [55, 56] или более12 часов [57]. Как показал последующий анализ данныхо 4721 родах с продолжительностью безводного промежуткане более 24 часов (родоразрешение проводилосьчерез естественные родовые пути либо путем кесаревасечения, которое выполнялось после излития околоплодныхвод или начала родовой деятельности), рискпередачи ВИЧ-инфекции ребенку повышался примернона 2% за каждый час после излития околоплодных вод(стандартизованное отношение шансов 1,02, 95% доверительныйинтервал 1,01—1,04 на каждый час безводногопромежутка). У женщин с диагностированнымСПИДом риск заражения ребенка при длительности безводногопромежутка 2 часа составлял 8%, а при длительностибезводного промежутка 24 часа — 31% (p < 0,01).Результаты этого анализа подтверждают важность длительностибезводного промежутка как фактора рискапередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и заставляютпредположить, что наличие СПИДа у матери на моментродов усиливает влияние длительности безводного промежуткана риск передачи [4].Несмотря на то, что с биологической точки зренияснижение риска передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенкус помощью кесарева сечения, выполненного доначала родовой деятельности и излития околоплодныхвод, представляется вполне вероятным (возможные механизмывключают отсутствие трансфузии материнскойкрови плоду во время схваток и прямого контакта плодас материнской кровью и выделениями при прохождениичерез родовые пути), ранние исследования связи междуспособом родоразрешения и риском инфицированияребенка дали противоречивые результаты. В одних былообнаружено снижение риска инфицирования при кесаревомсечении, а в других — нет. Чтобы разрешить этопротиворечие, был проведен метаанализ данных о 8533матерях и их новорожденных детях, участвовавших в 15проспективных когортных исследованиях в СевернойАмерике и Европе [58]. Как показал стандартизованныйанализ, вероятность передачи ВИЧ-инфекции от материребенку при кесаревом сечении, выполненном до излитияоколоплодных вод и начала родовой деятельности,снижалась приблизительно на 50% (стандартизованноеотношение шансов 0,43, 95% доверительный интервал0,33—0,56). У женщин, получавших антиретровируснуютерапию во время беременности, родов и в послеродовомпериоде (как правило, монотерапию зидовудином), вероятностьинфицирования ребенка при кесаревом сечениидо излития околоплодных вод и начала родовой деятельностибыла приблизительно на 87% ниже, чем в отсутствиеантиретровирусной терапии и при других способахродоразрешения (стандартизованное отношение шансов0,13, 95% доверительный интервал 0,09—0,19). Частотаинфицирования детей при кесаревом сечении, выполненномдо излития околоплодных вод и начала родовойдеятельности, была ниже, чем при других способах родоразрешения,независимо от того, проводилась ли антиретровируснаятерапия. В отсутствие антиретровируснойтерапии частота инфицирования детей при плановомкесаревом сечении составила 10,4%, а при других способахродоразрешения — 19,0%. При проведении антиретровируснойтерапии во время беременности, родов и впослеродовом периоде эти показатели составили соответственно2,0 и 7,3%.Эффективность кесарева сечения для профилактикипередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку была доказанав рандомизированном клиническом испытании способовродоразрешения у ВИЧ-инфицированных женщинв Европе [5]. В этом исследовании участвовало около 400женщин, которые были случайным образом разделены нагруппы, в одной из которых проводилось кесарево сечениедо начала родовой деятельности и излития околоплодныхвод, а в другой — родоразрешение через естественныеродовые пути. Кесарево сечение снижало рискинфицирования детей (частота инфицирования при кесаревомсечении составила 1,8%, а при родах через естественныеродовые пути — 10,5%). Отношение шансов взависимости от выбора способа родоразрешения (кесаревосечение или роды через естественные родовыепути) составило 0,2 (95% доверительный интервал 0,1—0,6; таблица 8.3).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-12 Дженнифер РидТаблица 8.3. Рандомизированные клинические испытания способов родоразрешения и вскармливанияИспытаниеЕвропейскоесотрудничество поспособам родоразрешения,1999 [5].МестопроведенияЕвропаРандомизацияКесарево сечение 1,8%Роды черезестественныеродовые путиНдуати и соавт., 2000 [6]. Кения ИскусственноевскармливаниеЕстественноевскармливаниеЧастотапередачиинфекции10,5%20,5% (95%доверительныйинтервал 14,0—27,0%)36,7% (95%доверительныйинтервал 29,4—44,0%)Эффективность83%44%Послеродовый период при грудном вскармливанииЧем дольше женщина кормит грудью, тем выше рискпередачи ВИЧ-инфекции ребенку [59, 60]. При метаанализеопубликованных результатов проспективных когортныхисследований с участием ВИЧ-инфицированныхженщин и их детей [61] было выявлено 499 ВИЧ-инфицированныхкормящих матерей. По оценкам, риск передачиВИЧ-инфекции при грудном вскармливании составил16% (95% доверительный интервал 9—22%). Средидетей, находившихся на грудном вскармливании, 47%случаев ВИЧ-инфекции были обусловлены передачейвируса с грудным молоком. При медиане длительностигрудного вскармливания 3 месяца и более частота передачивируса с грудным молоком составила 21% (95%доверительный интервал 10—22%), а при медиане длительностигрудного вскармливания менее 2 месяцев —13% (95% доверительный интервал 4—21%). Кумулятивныйриск передачи ВИЧ с грудным молоком оценивалсяв разных исследованиях. В Международном исследованиипередачи ВИЧ-инфекции при грудном вскармливании[46] оценивалась частота передачи ВИЧ от материребенку у детей, находившихся на грудном вскармливании,чьи анализы на ВИЧ в возрасте 4 недель былиотрицательными. Позднее постнатальное заражение (ввозрасте старше 4 недель) происходило через грудноемолоко, и риск заражения оставался постоянным на протяжениивсего периода грудного вскармливания. Кумулятивныйриск заражения в позднем постнатальном периодесоставил: в возрасте 3 месяцев — 1,6%, 6 месяцев— 4,2%, 9 месяцев — 6,0%, 12 месяцев — 7,0%, 15 месяцев— 7,2% и 18 месяцев — 9,3%.Рандомизированное клиническое испытание естественногои искусственного вскармливания, проведенное вКении, показало, что ВИЧ передается через грудное молоко,а искусственное вскармливание позволяет избежатьзаражения [6]. В этом исследовании участвовали425 ВИЧ-инфицированных женщин. Кормящие материлучше выполняли указания исследователей (96%), чемженщины, чьи дети находились на искусственномвскармливании (70%). Медиана продолжительностигрудного вскармливания составила 17 месяцев. Кумулятивныйриск ВИЧ-инфекции у детей в возрасте 24 месяцевбыл значительно выше при грудном вскармливании:36,7% (95% доверительный интервал 29,4—44,0%) посравнению с 20,5% (95% доверительный интервал 14,0—27,0%) при искусственном вскармливании (p = 0,001;таблица 8.3).Если полностью отказаться от грудного вскармливанияневозможно, следует постараться рано (например, в6 месяцев) отлучить ребенка от груди, что уменьшаетдлительность контакта с вирусом, содержащимся в грудноммолоке, и в то же время позволяет использоватьпреимущества грудного вскармливания для ребенка.Грудное молоко полностью удовлетворяет потребностиребенка в питательных веществах в первые 4—6 месяцевжизни [62, 63]. Хотя оно может служить ценным источникомпитательных веществ еще много месяцев, полугодовалогоребенка вполне возможно отнять от груди иперевести на другую пищу. Заболеваемость и смертностьдетей, связанные с искусственным вскармливанием иобусловленные истощением и инфекционными заболеваниямипомимо ВИЧ-инфекции, особенно высоки впервые 6 месяцев жизни, а в дальнейшем их уровни снижаются[64].Многие женщины не могут рано отлучать детей отгруди, потому что им не по средствам покупка детскогопитания или по другим причинам. Раннее прекращениегрудного вскармливания оценивается в исследованиях,проводимых в Замбии [65] и других странах.8.3.3. Факторы, облегчающие передачу вирусаот матери ребенкуСуществует ряд факторов, облегчающих передачу вирусаот матери ребенку, в том числе авитаминоз A, хориоамнионит,смешанное вскармливание, заболевания молочныхжелез у матери и кандидоз полости рта у новорожденных.Воздействие на эти факторы с целью снизитьриск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку изученоили изучается.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-13Дефицит витаминов и микроэлементовВ Африке была обнаружена тесная связь между авитаминозомA у матери и риском передачи ВИЧ-инфекцииребенку [66] — чем ниже уровень витамина A в крови уматери, тем выше риск заражения ребенка. Это наблюдениепослужило стимулом для изучения эффективностиретинола в снижении риска передачи ВИЧ-инфекцииребенку. Более поздние данные заставляют предположить,что дефицит других витаминов и микроэлементов(например, селена) также может повышать риск передачиВИЧ-инфекции от матери ребенку. Например, в исследовании,проведенном в Кении, дефицит селена был обнаружену 11% женщин и сопровождался усилением слущиванияклеток, содержащих ВИЧ, со слизистой влагалищаи шейки матки [67].Результаты трех завершенных клинических испытанийретинола показали, что восполнение дефицита витаминаA не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции отматери ребенку [68—70]. В Малави прием ретинола с18—28 недель беременности до родов не приводил кстатистически значимым различиям в частоте перинатальногозаражения, однако сопровождался увеличениемвеса детей при рождении и снижением частоты анемиисреди новорожденных [68]. Участниц исследования, проведенногов Южной Африке, случайным образом разделилина группы, одной из которых ежедневно во времятретьего триместра беременности и в родах давали ретинол,а другой — плацебо. В группе, принимавшей ретинол,не было выявлено статистически значимых отличийчастоты инфицирования детей, однако в этой группеснизилась вероятность преждевременных родов [69]. Врандомизированном клиническом испытании, проведенномв Танзании, ежедневный прием ретинола во времябеременности сопровождался повышением частоты инфицированиядетей [70]. В Зимбабве завершен наборженщин для участия в четвертом клиническом испытанииретинола.ХориоамнионитБактериальные инфекции плодных оболочек у ВИЧ-инфицированныхженщин могут привести к попаданиюматеринских лейкоцитов, содержащих ВИЧ, в околоплодныеводы, что приводит к хориоамниониту и заражениюплода ВИЧ. Воспаление плодных оболочек (хориоамнионит)и пуповины повышает риск инфицированияплода ВИЧ [71—73]. Исходя из этой предпосылки,было начато клиническое испытание эффективностиантибактериальной терапии хориоамнионита у ВИЧ-инфицированныхбеременных.В Малави, Танзании и Замбии было начато рандомизированноеплацебо-контролируемое испытание эффективностиантибактериальной терапии у беременных дляпредотвращения передачи ВИЧ плоду от матери прихориоамнионите (HIVNET 024). Однако это исследованиебыло прекращено, поскольку предварительный анализпоказал отсутствие эффекта от лечения.Смешанное вскармливаниеВ Бразилии анализ способов вскармливания детей, рожденныхВИЧ-инфицированными женщинами, показал,что кормление молозивом и прикорм (молоко животных,чай, соки) не сопряжены с риском передачи ВИЧ-инфекции[74]. Однако в Южной Африке был проведен повторныйанализ данных рандомизированного клиническогоиспытания эффективности ретинола для предотвращенияпередачи ВИЧ-инфекции ребенку [69], чтобыоценить возможную связь между питанием детей, которыхматери кормили грудью, и риском их зараженияВИЧ-инфекцией [75]. Кормление только грудным молокомсравнивалось со смешанным вскармливанием (тоесть с добавлением к грудному молоку воды, другихнапитков и продуктов). Женщинам, которые выбралигрудное вскармливание, рекомендовали не давать детямничего, кроме грудного молока. Детей осматривали иоценивали их питание через неделю, 6 недель и 3 месяцапосле рождения и каждые 3 месяца в дальнейшем. Удетей, которых хотя бы какое-то время кормили грудью,риск заражения ВИЧ к 15 месяцам был выше (31,6%),чем у детей, которых ни разу не прикладывали к груди(19,4%; p = 0,007). По оценкам, дети, которых кормилитолько грудью по крайней мере до 3 месяцев, но недольше 6 месяцев, заражались ВИЧ реже, чем дети, находившиесяна смешанном вскармливании, однако доверительныеинтервалы частоты заражения для этих группперекрывались: в группе, получавшей только грудноемолоко, риск заражения, по оценкам, составил 24,7%(95% доверительный интервал 16,0—34,4%), а в группесмешанного вскармливания — 35,9% (95% доверительныйинтервал 26,7—45,1%). Авторы предположили, чтоподобный результат можно объяснить тем, что при смешанномвскармливании в рацион детей попадали недоброкачественныепродукты и напитки, которые вызывалиповреждение слизистой кишечника, что облегчало проникновениеВИЧ в ткани. Результаты исследования, послужившиеоснованием для этой гипотезы, заставили рядученых предпринять новые исследования исключительногрудного вскармливания, чтобы более тщательно оценитьзависимость риска заражения ребенка ВИЧ-инфекциейот способа вскармливания.В первые 4—6 месяцев ребенку лучше давать толькогрудное молоко, не добавляя к нему другие продукты инапитки, поскольку у детей, находящихся исключительнона грудном вскармливании, ниже заболеваемостьинфекционными заболеваниями помимо ВИЧ-инфекциии смертность от них [76, 77]. Результаты изучения питаниядетей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерямии находящихся на грудном вскармливании, дают основанияпредположить, что риск заражения ВИЧ-инфекциейу детей, получающих только грудное молоко, ниже, чему детей на смешанном вскармливании, однако не позволяютутверждать это определенно [69, 75]. Эти результатызаставили предпринять дополнительные исследованиядля дальнейшей оценки роли исключительно грудногои смешанного вскармливания в передаче ВИЧ-инфекцииот матери ребенку. Например, данные, полученныев Зимбабве, позволяют предположить, что смешанноевскармливание сопряжено с более высоким рискомВИЧ-инфекции и смерти [65]. Однако далеко не все материв Африке и других частях света придерживаютсяисключительно грудного вскармливания. Так, лишьоколо половины индийских детей младше 4 месяцев питаютсятолько грудным молоком [78]. В Зимбабве толькогрудное молоко получают лишь 39% детей до 3 месяцевРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-14 Дженнифер Риди 7% детей в возрасте 4—6 месяцев [79]. Однако программыпропаганды исключительно грудного вскармливанияувенчались некоторым успехом. Например, вБангладеш консультирование кормящих матерей на домулицами того же круга (матерями, живущими по соседствуи прошедшими 10-дневное обучение) привело кповышению распространенности исключительно грудноговскармливания среди детей 5-месячного возраста с6 до 70% [80].Заболевания молочных желез у матери и кандидозслизистой рта у ребенкаДавнее сообщение о случае заражения ребенка ВИЧ-инфекциейот матери в период, когда у нее развился абсцессмолочной железы, натолкнуло на мысль о том, чтопередача ВИЧ с грудным молоком осуществляется черезвоспалительные клетки, появляющиеся в молоке прибактериальной инфекции молочных желез [81]. Болеепоздние исследования подтвердили связь между передачейВИЧ через грудное молоко и заболеваниями молочныхжелез у матери, в том числе абсцессами молочнойжелезы, маститом и повреждениями кожи сосков. Поданным из Кении, мастит и абсцессы молочной железыбыли сопряжены с поздним постнатальным заражениемВИЧ-инфекцией; относительный риск при мастите составил21,8 (95% доверительный интервал 2,3—211,0), апри абсцессах — 51,6 (95% доверительный интервал4,7—571,0) [34]. В Малави у женщин с повышенной концентрациейнатрия в грудном молоке (что бывает прибессимптомном мастите) концентрация вирусной РНК вгрудном молоке была больше, чем у тех, у кого концентрациянатрия в молоке не была повышена [42]. В другомкенийском исследовании повреждения кожи сосков (относительныйриск 2,3, 95% доверительный интервал1,1—5,0) и мастит (относительный риск 2,7, 95% доверительныйинтервал 1,1—6,7) приводили к повышениючастоты постнатального заражения ВИЧ-инфекцией [82].Кандидоз слизистой рта у детей младше 6 месяцев такжеповышал вероятность позднего постнатального заражения(относительный риск 2,8, 95% доверительный интервал1,3—6,2) [82]. Результаты исследования, проведенногов Кот-д’Ивуаре, заставляют предположить, что абсцессымолочных желез и трещины сосков у матери, атакже кандидоз слизистой рта у ребенка служат факторамириска позднего постнатального заражения ВИЧинфекциейпри грудном вскармливании [83].В Зимбабве проводится программа индивидуальногоконсультирования по вопросам вскармливания. Женщинам,решившим кормить своих детей грудью, рекомендуюткормить ребенка только грудным молоком до 4—6месяцев, а затем быстро отлучать его от груди. Женщинобучают также правильно прикладывать ребенка к грудипри кормлении, рассказывают им о необходимости немедленнообращаться за медицинской помощью прилюбых заболеваниях молочных желез, а также при кандидозеили любом другом поражении полости рта у ребенка,объясняют, что нельзя кормить ребенка из больнойгруди и что следует пользоваться презервативами впериод грудного вскармливания [84].8.3.4. Заключение по исследованиям методовпрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от материребенкуБыло изучено множество различных методов профилактикипередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку, однаков настоящее время эффективными представляютсятолько профилактическое назначение антиретровирусныхсредств, кесарево сечение, выполненное до излитияоколоплодных вод и начала родовой деятельности, иотказ от грудного вскармливания. Кроме того, данныенаблюдений позволяют с уверенностью предположить,что риск заражения ребенка от матери, получающейкомбинированную, в том числе высокоактивную антиретровируснуютерапию, очень низок.8.4. Стратегия профилактики передачи ВИЧ-инфекцииот матери ребенкуВопреки часто излагаемой концепции, профилактикупередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку желательноначинать не тогда, когда ВИЧ-инфицированная женщиназабеременеет, а до беременности, еще лучше — до заражения,то есть в основе должна лежать профилактикаВИЧ-инфекции среди женщин детородного возраста идевушек-подростков. В отсутствие первичной профилактикиВИЧ-инфекции большое значение приобретает предупреждениенежелательных беременностей. Предположим,что ВИЧ-инфицированная девушка или женщиназабеременела. Если это произошло в США или другойразвитой стране, где по данным серологических исследованийВИЧ инфицированы менее 1% взрослых [85], топрофилактика ВИЧ-инфекции у ее будущего ребенкабудет включать следующие мероприятия: добровольноеобследование на ВИЧ и консультирование по вопросамВИЧ-инфекции, полный отказ от грудного вскармливания,кесарево сечение, выполненное до начала родовойдеятельности и излития околоплодных вод, и назначениеантиретровирусных средств (от монотерапии зидовудиномдо комбинированной антиретровирусной терапии;табл. 8.4). Однако в бедных странах, где доля ВИЧ-инфицированныхсреди взрослых нередко составляет более20% [85] и распространенность ВИЧ-инфекции намноговыше, чем в развитых странах, полный отказ от грудноговскармливания, как правило, невозможен или неприемлем,а плановое кесарево сечение для предотвращенияинтранатальной передачи ВИЧ-инфекции в большинствеслучаев неосуществимо из-за плохо развитой инфраструктурыздравоохранения и нехватки персонала(табл. 8.4). В таких условиях первоочередное значениеприобретает поиск новых методов профилактики иадаптация старых с тем, чтобы сделать их дешевле идоступнее. Одновременно с этим растет понимание того,что если мы хотим повысить вероятность выживания детей,избежавших заражения (а не просто снизить частотуперинатальной передачи ВИЧ), то по многим причинамнеобходимо как можно лучше заботиться о здоровье самойВИЧ-инфицированной женщины, поскольку смерть материрезко снижает шансы на то, что ее ребенок останется жив.Очевидно, что лечение ВИЧ-инфицированных беременныхважно само по себе, а не только как способ снизить частотуперинатальной передачи ВИЧ-инфекции.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-15Таблица 8.4. Предотвращение передачи ВИЧ-инфекцииот беременной плодуМетод профилактикиДобровольноеобследование на ВИЧи консультированиепо вопросам ВИЧинфекцииАнтиретровируснаятерапия ипрофилактикаКесарево сечение доизлитияоколоплодных вод иначала родовойдеятельностиПолный отказ отгрудноговскармливанияРазвитыестраныДаДаДаДаБедные страныДаДа (но терапия вбольшинстве странпока не получилаширокогораспространения)Как правило, нетКак правило, нет8.4.1. Добровольное обследование на ВИЧ иконсультирование по вопросам ВИЧ-инфекцииДобровольное обследование на ВИЧ и консультированиепо вопросам ВИЧ-инфекции — важнейшая составляющаяработы по профилактике ВИЧ-инфекции в США[86] и других развитых странах, поскольку другие современныеспособы профилактики (кесарево сечение и назначениеантиретровирусных средств) наиболее эффективны,если женщина знает о своей ВИЧ-инфекции ещедо беременности или узнает о ней на самых ранних сроках.Государственная служба здравоохранения США в1995 г. рекомендовала предлагать обследование на ВИЧи консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции всембеременным [87]. У женщин, чьи дети инфицированыВИЧ или контактировали с ним, в 1993 г. (до выходапервых рекомендаций Государственной службы здравоохраненияСША в 1995 г.) диагноз ВИЧ-инфекции былустановлен до родов в 70%, а в 1997 г. — в 94% случаев[88]. Однако, в то время как общее число беременныхамериканок, которые поздно обращаются за медицинскойпомощью или вообще не наблюдаются во времябеременности, несколько снизилось (с 25% в 1989 г. до18% в 1997 г.) [89], среди ВИЧ-инфицированных женщинподобной тенденции может не быть. Кроме того,если беременная получает медицинскую помощь, этоеще не значит, что она будет обследована на ВИЧ и получитконсультацию по вопросам ВИЧ-инфекции. Данныеряда исследований показывают, что врачи часто непользуются возможностью обследовать беременную наВИЧ и проконсультировать ее [90—92]. Эти данные заставилиИнститут медицины США рекомендовать обследованиевсех беременных на ВИЧ-инфекцию с извещениемпациенток о результатах [93]. Государственнаяслужба здравоохранения США также дает подобныерекомендации [94].Однако во многих малообеспеченных странах, гдередко проводятся лечение и профилактика ВИЧ-инфекции,люди могут неохотно обращаться за обследованиемна ВИЧ и консультированием по вопросам ВИЧ-инфекции(в том числе являться за результатом анализа). Например,в Кот-д’Ивуаре только 78% беременных, находящихсяпод наблюдением врача, согласились обследоватьсяна ВИЧ и лишь 58,4% обследованных пришли,чтобы получить результат анализа [95]. Предполагается,что использование методов экспресс-диагностики (когдарезультат бывает готов в тот же день, так что пациентуне нужно еще раз приходить в поликлинику) и растущаядоступность лечения и профилактики ВИЧ-инфекцииположительно повлияют на отношение людей к обследованиюи консультированию по поводу ВИЧ.8.4.2. Полный отказ от грудного вскармливанияПолный отказ от грудного вскармливания с переводомребенка на молочные смеси приносит очевидную пользутам, где это возможно (в частности, там, где доступначистая питьевая вода), обходится недорого и приемлем сточки зрения национальных культур. В богатых странах,например в США, всем ВИЧ-инфицированным женщинамвот уже несколько лет советуют полностью отказатьсяот грудного вскармливания [96, 97, 98]. ВИЧ-инфицированныеамериканки редко кормят своих детейгрудью. По оценкам, доля ВИЧ-инфицированных женщинв США до 1994 г. составляла 1—3%, а с 1994 г. —менее 1% [100]. Вероятность грудного вскармливаниязаметно снижается, если женщина узнает о своем заболеваниидо родов [99], что еще раз подтверждает необходимостьобследования беременных на ВИЧ и их консультированияпо вопросам ВИЧ-инфекции.Однако во многих бедных странах полностью отказатьсяот грудного вскармливания невозможно по несколькимпричинам: не хватает средств на закупку питательныхсмесей, женщины, не кормящие грудью, боятсяосуждения окружающих, а среди детей, находящихся наискусственном вскармливании, выше заболеваемость исмертность. Даже в Найроби в клиническом исследовании,посвященном сравнению грудного вскармливания сискусственным [6], где одним из критериев включениябыл доступ к муниципальному водопроводу, в первыедва года смертность среди детей в двух группах (материслучайным образом распределялись в группы естественногои искусственного вскармливания) была примерноодинаковой [101]. К 24 месяцам смертность в группе,получавшей грудное вскармливание, составила 24,4%, ав группе, получавшей искусственное вскармливание, —20,0%. При оценке возможности полного отказа от грудноговскармливания или раннего отлучения от грудиследует учитывать индивидуальные обстоятельстваженщины и местные условия. ВОЗ рекомендует обеспечиватьвсем ВИЧ-инфицированным женщинам, решившимне кормить ребенка грудью или рано отлучить егоот груди, руководство и поддержку по крайней мере дотех пор, пока ребенку не исполнится 2 года, с тем чтобыубедиться, что он получает все необходимые ему питательныевещества [102].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-16 Дженнифер РидПоскольку полный отказ от грудного вскармливанияили раннее отлучение ребенка от груди возможны далеконе везде, чрезвычайно важно разработать и внедрить вбедных странах приемлемые с точки зрения местнойкультуры мероприятия по предотвращению передачиВИЧ через грудное молоко [102]. Далее, в свете данных освязи между заболеваниями молочных желез у матери ириском передачи ВИЧ ребенку при грудном вскармливании,ВОЗ рекомендует проводить обучение и консультированиеВИЧ-инфицированных кормящих матерей, с темчтобы обеспечить правильную методику кормления иснизить риск этих заболеваний, а если заболевание всеже развивается, как можно быстрее и тщательнее егоизлечивать [102]. Точно так же, следует немедленно лечитькандидоз полости рта у новорожденных.8.4.3. Кесарево сечение до излития околоплодныхвод и начала родовой деятельностиПосле публикации результатов исследований, показавшихэффективность кесарева сечения, выполненного доизлития околоплодных вод и начала родовой деятельности,для профилактики перинатальной передачи ВИЧинфекции[5] и связь между способом родоразрешения ириском заражения ребенка, которая сохраняется и уженщин, получающих антиретровирусную терапию (какправило, профилактику зидовудином) [58], Американскаяколлегия акушеров и гинекологов [103] и Государственнаяслужба здравоохранения США [104] рекомендовалипредлагать кесарево сечение для профилактикизаражения ребенка всем женщинам с уровнем вируснойРНК в крови более 1000 копий в 1 мл независимо оттого, проводится ли им антиретровирусная терапия. Впоследние несколько лет в медицинских центрах США иЕвропы все чаще прибегают к кесареву сечению дляпрофилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции[15, 105]. Так, в США в 1998 г. кесарево сечение выполнялось20% ВИЧ-инфицированных беременных, а в 2000г. доля таких случаев возросла до 44—54% [105]. Как ужебыло упомянуто, в бедных странах применять кесаревосечение для профилактики перинатальной передачи ВИЧобычно не представляется возможным из-за нехваткиквалифицированного медицинского персонала,занимающегося родовспоможением, и по другим причинам.При наличии достаточного количества квалифицированногоперсонала и необходимой инфраструктурывстают вопросы, связанные с такими факторами, какэффективность планового кесарева сечения для профилактикизаражения ребенка у женщин с низким уровнемвирусной РНК в крови и у тех, кто получает активнуюантиретровирусную терапию; повышение младенческойи материнской смертности при оперативном родоразрешенииу ВИЧ-инфицированных женщин; риск заражениямедицинского персонала во время операции. Американскиерекомендации на этот счет осторожны [103, 104],однако более поздние данные свидетельствуют о том,что кесарево сечение снижает риск инфицирования новорожденногодаже у женщин с уровнем вирусной РНК вкрови менее 1000 копий в 1 мл. Например, исследованиев Таиланде показало, что при кесаревом сечении рискперинатальной передачи ВИЧ-инфекции снижается дажев том случае, когда у женщины достигнут низкий уровеньвирусной РНК в крови [106]. Данные Европейскогокооперированного исследования также показывают, чториск инфицирования новорожденного при кесаревомсечении, выполненном до излития околоплодных вод иначала родовой деятельности, остается низким даже послестратификации по уровню вирусной РНК у матери[107]. И, наконец, у женщин с уровнем вирусной РНК вкрови менее 1000 копий в 1 мл риск инфицирования ребенкапри кесаревом сечении примерно на 70% ниже,чем при родах через естественные родовые пути [18].Это подтверждают и данные из Северной Каролины,согласно которым у женщин, получающих комбинированнуюантиретровирусную терапию, риск инфицированияноворожденного при кесаревом сечении, выполненномдо излития околоплодных вод и начала родовой деятельности,ниже, чем при родах через естественные родовыепути и кесаревом сечении, выполненном в болеепоздние сроки [108]. По оценкам, для того чтобы затратына кесарево сечение в США и других развитых странахперестали себя оправдывать, риск перинатальной передачиВИЧ-инфекции должен быть крайне низким [109].Эффективность кесарева сечения, выполненного доизлития околоплодных вод и начала родовой деятельности,для профилактики перинатальной передачи ВИЧинфекцииследует соотносить с неблагоприятными последствиямихирургического вмешательства для матери,новорожденного и акушера [110, 111]. Риск осложненийкесарева сечения у ВИЧ-инфицированных женщин нескольковыше, чем у неинфицированных, однако анализимеющихся данных показывает, что эти осложнениявозникают не настолько часто и не настолько тяжелы,чтобы перевесить возможную пользу кесарева сечениядля профилактики заражения ребенка [104]. На сегодняшнийдень не опубликовано никаких данных о взаимосвязичастоты осложнений у новорожденных и способародоразрешения ВИЧ-инфицированных женщин. И,наконец, хотя риск заражения врачей-акушеров и другихмедицинских работников, по-видимому, очень низок, оботносительном риске при разных способах родоразрешенияданных практически нет [112]. Одни специалистысчитают, что риск выше при плановом кесаревом сечении,а другие — что при родах через естественные родовыепути.8.4.4. Назначение антиретровирусных средствдля профилактики инфицирования плода и лечениябеременнойВскоре после того, как стали известны результаты исследованияпо протоколу №076 ACTG, Государственнаяслужба здравоохранения США выпустила рекомендациипо применению зидовудина для профилактики перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции [113]. В развитыхстранах на протяжении ряда лет профилактическое назначениезидовудина играло ведущую роль в предупреждениипередачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Например,в США доля случаев, когда для профилактикиперинатального заражения детям или их матерям назначализидовудин, значительно возросла: с 7% (1993 г.) до91% (1997 г.) [88].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-17В последнее время в Северной Америке, Европе иБразилии женщинам стали все чаще назначать комбинированную,в том числе высокоактивную, антиретровируснуютерапию для поддержания их собственного здоровья.Например, по последним данным, 85% ВИЧ-инфицированныхбеременных американок в III триместреполучают комбинированную антиретровирусную терапию,в то время как лишь 2% получают одно антиретровирусноесредство, а 5% вообще не получают антиретровирусныхсредств [15].Ряд организаций, в том числе Государственнаяслужба здравоохранения США, разработали рекомендациипо срокам начала антиретровирусной терапии увзрослых и подростков [114]. В соответствии с этимирекомендациями, основаниями для начала антиретровируснойтерапии должны служить наличие симптомов,число лимфоцитов CD4 350 мкл -1 и менее или уровеньвирусной РНК в плазме более 55 000 копий в 1 мл.Кроме того, в рекомендациях, разработанных Государственнойслужбой здравоохранения США [104], Британскойассоциацией по борьбе с ВИЧ [115] и Европейскойсогласительной комиссией [116], обращается особоевнимание на применение антиретровирусных средств убеременных. Все эти рекомендации в основном схожи,хотя в британских и европейских рекомендациях кесаревусечению, выполненному до излития околоплодныхвод и начала родовой деятельности, придается большеезначение, чем в американских.Рекомендации Государственной службы здравоохраненияСША [104] касаются разных групп ВИЧ-инфицированныхженщин и их детей (таблица 8.5). В частности,выделяются следующие группы: женщины, ранее не получавшиеантиретровирусных средств; женщины, ужеполучающие антиретровирусные средства на моментвыявления беременности; женщины, обратившиеся вродах и не получавшие лечения во время беременности;дети, чьи матери не получали антиретровирусныхсредств ни во время беременности, ни во время родов.Женщинам, ранее не получавшим антиретровирусныхсредств, рекомендуется назначать по крайней мере трехкомпонентнуюсхему профилактики зидовудином, применявшуюсяв исследовании по протоколу №076 ACTG(таблица 8.2); зидовудин можно назначать не по 100 мгвнутрь 5 раз в сутки, как в исследовании, а по 200 мг 3раза в сутки или по 300 мг 2 раза в сутки. Если у материимеются клинические, иммунологические или вирусологическиепоказания для лечения ВИЧ-инфекции [114]или уровень вирусной РНК в крови матери превышает1000 копий в 1 мл, описанную схему профилактики зидовудиномрекомендуется сочетать с другими антиретровируснымисредствами. Женщины, уже получающиеантиретровирусную терапию, должны продолжатьприем антиретровирусных средств, если беременностьвыявлена во II—III триместре. По окончании I триместрав схему лечения по возможности следует включить зидовудин.Независимо от того, какое лечение проводилосьво время беременности, роженице и новорожденномурекомендуется назначать зидовудин по схеме, применявшейсяв исследовании по протоколу №076 ACTG.Для женщин, обратившихся в родах и не получавшихантиретровирусных средств во время беременности,разработаны несколько схем профилактики: 1) одна дозаневирапина матери в начале родов и еще одна — новорожденномучерез 48 ч после рождения (эта схема применяласьв исследовании HIVNET 012); 2) зидовудин иламивудин внутрь во время родов и новорожденному втечение недели (эта схема применялась в исследованииPETRA); 3) зидовудин внутривенно во время родов ивнутрь новорожденному в течение 6 недель (часть схемыдля матери и новорожденного из исследования по протоколу№076 ACTG) и 4) зидовудин внутривенно во времяродов и внутрь новорожденному в течение 6 недель всочетании с невирапином — одной дозой матери в началеродов и еще одной — ребенку через 48 часов послерождения (часть схемы для матери и новорожденного изисследования по протоколу №076 ACTG в сочетании сосхемой, применявшейся в исследовании HIVNET 012).Детям, чьи матери не получали антиретровирусныхсредств ни во время беременности, ни во время родов,назначают зидовудин внутрь в течение 6 недель, как висследовании по протоколу №076 ACTG. Прием зидовудинаследует начинать как можно скорее, лучше всего —в течение 6—12 часов после рождения. Эффективностьназначения комбинированной антиретровирусной терапииноворожденному для профилактики заражения внастоящее время изучается, пока же сказать о ней ничегонельзя.Кроме того, ВОЗ были разработаны рекомендации посрокам начала антиретровирусной терапии у взрослых иподростков [117]. В случаях, когда есть возможностьопределить число лимфоцитов CD4, эти рекомендациипредписывают назначать антиретровирусные средства наIV стадии инфекции по ВОЗ; на III стадии инфекции поВОЗ, если число лимфоцитов CD4 менее 350 мкл -1 ; на I иII стадии инфекции по ВОЗ, если число лимфоцитов CD4менее 200 мкл -1 . Если определить число лимфоцитовCD4 невозможно, лечение назначают на III—IV стадииинфекции по ВОЗ либо на II стадии по ВОЗ, если общеечисло лимфоцитов менее 1200 мкл -1 . В слаборазвитыхстранах использование антиретровирусных средств длялечения беременных и профилактики перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции распространено далеко не такшироко, как диктуют мировые потребности. Есть надежда,что, если препараты станут более доступными, аинфраструктура здравоохранения и количество квалифицированногоперсонала для лечения ВИЧ-инфекции, втом числе у беременных, будут соответствовать нуждамэтих стран, ситуация изменится к лучшему.При использовании антиретровирусных средств вообще,а также у беременных и у грудных детей в частности,крайне важно учитывать токсичность препаратов иих побочные эффекты, которые могут повлиять на соблюдениебольными режима лечения. В свою очередь,плохое соблюдение врачебных назначений чревато развитиемустойчивости к антиретровирусным средствам.Известные и предполагаемые побочные эффекты антиретровирусныхсредств у беременных и у грудных детей,а также роль лекарственной устойчивости в эффективностипрофилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекцииподробно описаны [118, 119]. Данные из Таиланда идругих стран позволяют предположить, что у женщин,получающих невирапин во время родов, через 6 месяцевпослеродового лечения по комбинированным схемам,содержащим невирапин, повышается вероятность недостаточногоподавления репродукции вируса. Этот вопроссейчас исследуется в больших рандомизированных клиническихиспытаниях.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-18 Дженнифер РидТаблица 8.5. Рекомендации по назначению антиретровирусных средств для профилактики перинатальной передачи ВИЧ взависимости от сроков обращения женщины за медицинской помощью [104]Время обращенияПредшествующаяантиретровируснаятерапияРекомендацииПримечания и альтернативныевозможностиДо родов Нет Необходима по крайней меретрехкомпонентнаяпрофилактика зидовудиномпо протоколу №076 ACTG:Мать: зидовудин 100 мгвнутрь 5 раз в сутки, начинаяс 14—34 недельбеременности; во времяродов — 2 мг/кг в/вв течение часа и затем1 мг/кг/час до рожденияребенка.Ребенок: зидовудин 2 мг/кгвнутрь каждые 6 ч в течение6 недель, начиная с 8—12 чпосле рожденияАльтернативой схемепрофилактики, применявшейсяв данном исследовании для матери(100 мг внутрь 5 раз в сутки),может послужить назначениезидовудина внутрь по 200 мг 3 разав сутки или по 300 мг 2 разав сутки. Если женщине требуетсялечение по клиническим,иммунологическим иливирусологическим показаниям[119], или при уровне вируснойРНК более 1000 копий в 1 млпрофилактику зидовудиномсочетают с другимиантиретровирусными средствами.Альтернативы схеме профилактикидо родов по протоколу №076ACTG перечислены в таблице 8.2:Мать: зидовудин 300 мг внутрь2 раза в сутки с 36 недельбеременности и каждые 3 часа отначала родовой деятельности дорождения ребенка [19, 20].Мать: зидовудин 300 мг внутрь2 раза в сутки с 36—38 недельбеременности, 600 мг однократно вначале родов и 300 мг внутрь 2 разав сутки в течение недели послеродов [21].Мать: зидовудин 300 мг внутрь2 раза в сутки с 28 недельбеременности до начала родов изатем 300 мг внутрь каждые 3 часадо рождения ребенка. Ребенок:зидовудин 2 мг/кг внутрь каждые6 ч в течение 3 дней (или 6 недель,если мать начала приниматьпрепарат с 35 недель беременностиили позже) [23].Мать: 300 мг зидовудина и 150 мгламивудина внутрь 2 раза в сутки,начиная с 36 недель беременности,затем зидовудин 300 мг внутрьоднократно после начала родовойдеятельности и 300 мг каждые 3 чдо рождения ребенка; ламивудин150 мг внутрь однократнос началом родовой деятельности и150 мг каждые 12 ч до рожденияребенка; после родов — 300 мгзидовудина и 150 мг ламивудинавнутрь 2 раза в сутки в течениенедели. Ребенок: зидовудин,4 мг/кг, и ламивудин, 2 мг/кг,внутрь 2 раза в сутки в течениенедели [26, группа A].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-19Таблица 8.5. (продолжение)Время обращенияПредшествующаяантиретровируснаятерапияРекомендацииПримечания и альтернативныевозможностиДо родов Да Если беременностьдиагностирована во II—IIIтриместре, женщинепродолжают лечениепо ее обычной схеме.По окончании I триместрав схему лечения повозможности следуетвключить зидовудин.Независимо от лечения,получаемого во времябеременности,рекомендуется назначениезидовудина роженице иноворожденному попротоколу №076 ACTG.Мать: зидовудин 2 мг/кг в/вв течение часа, затем1 мг/кг/час до рожденияребенка.Ребенок: зидовудин 2 мг/кгвнутрь каждые 6 ч в течение6 недель, начиная с 8—12 чпосле рожденияВ родах Нет Роженица и новорожденныйдолжны получить какминимум профилактику попротоколу №076 ACTG(часть схемы во время родови после них):Мать: зидовудин 2 мг/кг в/вв течение часа, затем1 мг/кг/час до рожденияребенка.Ребенок: зидовудин 2 мг/кгвнутрь каждые 6 ч в течение6 недель, начиная с 8—12 чпосле рожденияМать: зидовудин 300 мг внутрь2 раза в сутки, начиная с 28 недельбеременности, и 300 мг каждые 3 чот начала родовой деятельности дорождения ребенка; невирапин200 мг внутрь однократно в началеродов. Ребенок: зидовудин 2 мг/кгвнутрь каждые 6 ч в течениенедели — в виде монотерапии илив сочетании с невирапином 6 мгвнутрь однократно через 48—72 чпосле рожденияАльтернативные схемыпрофилактики в родах и после нихописаны нижеМать: невирапин 200 мг внутрьоднократно в начале родов.Ребенок: невирапин 2 мг/кгв течение 48—72 ч после рождения[24, 25].Мать: зидовудин 300 мгоднократно в начале родов, затем300 мг внутрь каждые 3 часа дорождения ребенка, ламивудин150 мг однократно в начале родов и150 мг внутрь каждые 12 ч дорождения ребенка; после родов —зидовудин 300 мг и ламивудин150 мг внутрь 2 раза в сутки втечение недели. Ребенок:зидовудин 4 мг/кг и ламивудин2 мг/кг внутрь 2 раза в сутки втечение недели [26, группа B].Внутривенное введение зидовудинаво время родов с последующимназначением препаратановорожденному внутрь в течение6 недель, а также одна дозаневирапина матери в начале родовРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-20 Дженнифер РидТаблица 8.5. (окончание)Время обращенияПредшествующаяантиретровируснаятерапияРекомендацииПримечания и альтернативныевозможностии еще одна — ребенку через 48 чпосле рождения (схема,назначавшаяся в исследовании попротоколу №076 ACTG роженице иноворожденному, в сочетании сосхемой, применявшейся висследовании HIVNET 012) [29]После родовНет (дети,рожденныематерями, неполучавшиминикаких антиретровирусныхсредствво время беременностии родов)Схема, назначавшаясяноворожденному висследовании по протоколу№076 ACTG: зидовудин 2мг/кг внутрь каждые 6 чв течение 6 недель, начинаяс 8—12 ч после рожденияИзучается эффективностьназначения комбинированнойантиретровирусной терапииноворожденному дляпрофилактики его заражения; внастоящее время эффективностьтакого подхода не известнаВопросы безопасности использования антиретровирусныхсредств для профилактики перинатальной передачиВИЧ-инфекции можно разделить на следующиегруппы [118]: токсичность для плода, приводящая к неблагоприятнымисходам беременности, в том числе крождению маловесных детей, преждевременным родам,врожденным порокам и гибели плода и новорожденного;немедленные побочные эффекты у матери и новорожденного,в том числе отклонения лабораторных показателей(общего анализа крови, лабораторных показателейфункции печени и других органов) и клинические проявления(например, сыпь и другие осложнения, в том числесмертельные); отдаленные последствия для ребенка, втом числе митохондриальная токсичность, приводящая кповреждению органов и смерти, и развитие злокачественныхновообразований, а также отдаленные последствиядля матерей и тех детей, кто был инфицирован несмотряна профилактику перинатальной передачи инфекции,например более быстрое прогрессирование заболеванияили развитие устойчивости к препаратам,применявшимся для профилактики. Хотя за женщинамии детьми, которым проводилась профилактика перинатальнойпередачи ВИЧ-инфекции, следует наблюдать,чтобы вовремя выявить ближайшие и отдаленные последствияпрофилактики, по существующим данным,неблагоприятные последствия профилактического примененияантиретровирусных средств у беременных, роженици новорожденных минимальны.Данных о связи между профилактическим назначениемантиретровирусных средств и развитием устойчивостинедостаточно. Рекомендации Государственнойслужбы здравоохранения США [104] предписывают проводитьисследование лекарственной устойчивости у беременныхпо тем же показаниям, что и у взрослых в отсутствиебеременности, — при острых инфекциях, неэффективностилечения или недостаточном сниженииуровня вирусной РНК, а также при высокой вероятностиинфицирования устойчивым штаммом вируса. Однакодругие группы специалистов рекомендуют проводитьисследование устойчивости всем беременным с выявляемымуровнем вирусной РНК, независимо от того,получали они ранее антиретровирусные средства илинет, чтобы достичь максимальной эффективности антиретровируснойтерапии [120, 122]. Хотя имеются сообщенияо перинатальной передаче устойчивых штаммовВИЧ [123], не ясно, повышают ли мутации, вызывающиелекарственную устойчивость, риск перинатальной передачиВИЧ-инфекции. Следовательно, нельзя дать и однозначногоответа на вопрос, должна ли беременность самапо себе служить показанием для определения устойчивостивируса.8.5. ВыводыПрофилактика перинатальной передачи ВИЧ-инфекции— быстро развивающаяся область медицины. В болееразвитых странах с меньшей заболеваемостью применениесуществующих способов профилактики и комбинированнойантиретровирусной терапии для сниженияуровня вирусной РНК в крови матери и пред- и постконтактнойпрофилактики заражения ребенка привело кснижению частоты перинатальной передачи ВИЧ-инфекции,однако потребность в совершенствовании методовпрофилактики сохраняется. Прежде всего, следуетуделить внимание более широкому внедрению методовпрофилактики и лечения, применению существующихметодов для решения возможных проблем (токсическоедействие лекарственных средств, устойчивость к антиретровируснымсредствам, осложнения кесарева сеченияу матери и новорожденного), а также разработке новых,более совершенных методов профилактики (например,активной и пассивной иммунизации против ВИЧ) [124,125] и более активному проведению первичной профилактикиВИЧ-инфекции. Однако большая часть ВИЧинфицированныхматерей и их детей проживает в странах,где средств для борьбы с ВИЧ-инфекцией недоста-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-21точно. В этих странах существует острая необходимостьвнедрения известных эффективных методов профилактики,включения профилактики перинатальной передачиВИЧ-инфекции в общие программы охраны здоровьяматери и ребенка, разработки новых, более совершенных(а также более простых, дешевых и доступных) методовпрофилактики передачи инфекции, особенно при грудномвскармливании, и более активного проведения первичнойпрофилактики ВИЧ-инфекции. Следовательно,несмотря на успехи профилактики перинатальной передачиВИЧ-инфекции, достигнутые за последние нескольколет, перед клиницистами и службами общественногоздравоохранения по-прежнему стоит ряд серьезныхпроблем.ЛИТЕРАТУРА1. UNAIDS. AIDS Epidemic Update: December 2003(http://www.unaids.org).2. Kourtis, A. P., Bulterys, M., Nesheim, S. R. & Lee, F. K.Understanding the timing of HIV transmission from mother toinfant. J. Am. Med. Assoc. 285 (2001), 709—12.3. Mofenson, L. M. Mother–child HIV-1 transmission: timing anddeterminants. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 24 (1997),759—84.4. The International Perinatal HIV Group. Duration of rupturedmembranes and vertical transmission of HIV-1: a metaanalysisfrom fifteen prospective cohort studies. AIDS 15 (2001), 357—68.5. The European Mode of Delivery Collaboration. Electivecaesarean section versus vaginal delivery in preventing verticalHIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 353(1999), 1035—7.6. Nduati, R., John, G., Mbori-Ngacha, D., et al. Effect ofbreastfeeding and formula feeding on transmission of HIV-1: arandomized clinical trial. J. Am. Med. Assoc. 283 (2000),1167—74.7. Donegan, E., Stuart, M., Niland, J. C. et al. Infection withhuman immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) amongrecipients of antibody-positive blood donations. Ann. Intern.Med. 113 (1990), 733—9.8. Kaplan, E. H. & Heimer, R. A model-based estimate of HIVinfectivity via needle sharing. J. AIDS 5 (1992), 1116—18.9. Working Group on Mother-to-Child Transmission of HIV.Rates of mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa,America, and Europe: results from13 perinatal studies. J. AIDSHum. Retrovirol. 8 (1995), 506—10.10. Fowler, M. G., Simonds, R. J. & Roongpisuthipong, A. Updateon perinatal HIV transmission. Pediatr. Clin. N. Am. 47 (2000),21—38.11. LaRussa, P., Magder, L. S., Pitt, J. et al. Association of HIV-1viral phenotype in the MT-2 assay with perinatal HIVtransmission. J. AIDS 30 (2002), 88—94.12. Contopoulos-Ioannidis, D. G. & Ioannidis, J. P. A. Maternalcell-free viremia in the natural history of perinatal HIV-1transmission. J. AIDS 18 (1998), 126—35.13. Mofenson, L. M., Lambert, J. S., Stiehm, E. R. et al. Riskfactors for perinatal transmission of human immunodeficiencyvirus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDSClinical Trials Group Study 185 Team. New Engl. J. Med. 341(1999), 385—93.14. Cooper, E. R., Charurat, M., Mofenson, L. et al. Combinationantiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1transmission. J. AIDS 29 (2002), 484—94.15. Shapiro, D., Tuomala, R., Pollack, H. et al. Mother-to-childHIV transmission risk according to antiretroviral therapy, modeof delivery, and viral load in 2895 U.S. women (PACTG 367).Eleventh Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections (February 2004; San Francisco, CA.), Program andAbstracts. (Abstract S-80).16. Connor, E. M., Sperling, R. S., Gelber, R. et al. Reduction ofmaternal–infant transmission of human immunodeficiencyvirus type 1 with zidovudine treatment. New Engl. J. Med. 331(1994), 1173—80.17. Sperling, R. S., Shapiro, D. E., Coombs, R.W. et al. Maternalviral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1 from mother to infant.New. Engl. J. Med. 335 (1996), 1621—9.18. Ioannidis, J. P. A. Abrams, E. J., Ammann, A. et al. Perinataltransmission of human immunodeficiency virus type 1 bypregnancy women with RNA virus loads < 1000 copies/ml. J.Infect. Dis. 183 (2001), 539—45.19. Shaffer, N., Chuachoowong, R., Mock, P. A. et al. Short-coursezidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok,Thailand: a randomised controlled trial. Lancet 353 (1999),773—80.20. Wiktor, S. Z., Ekpini, E., Karon, J. M. et al. Short-coursezidovudine for prevention of mother-to-child transmission ofHIV-1 in Abidjan, Cote d’Ivoire: a randomised trial. Lancet353 (1999), 781—5.21. Dabis, F., Msellati, P., Meda, N. et al. 6-month efficacy,tolerance and acceptability of a short regimen of oralzidovudine to reduce vertical transmission of HIV in breastfedchildren in Cote d’Ivoire and Burkina Faso: a double-blindplacebo controlled multicentre trial. Lancet 353 (1999), 786—92.22. Leroy, V., Karon, J. M., Alioum, A. et al. Twenty-four monthefficacy of a maternal short-course zidovudine regimen toprevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa.AIDS 16 (2002), 631—41.23. Lallemant, M., Jourdain, G., Le Coeur, S. et al. A trial ofshortened zidovudine regimens to prevent mother-to-childtransmission of human immunodeficiency virus type 1. NewEngl. J. Med. 353 (2000), 982—91.24. Guay, L. A., Musoke, P., Fleming, T. et al. Intrapartum andneonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine forprevention of mother-to-child transmission of HIV-1 inKampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 354(1999), 795—802.25. Jackson, J. B., Musoke, P., Fleming, T. et al. Intrapartum andneonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine forprevention of mother-to-child transmission of HIV-1 inKampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012randomised trial. Lancet, 362 (2003), 859—68.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-22 Дженнифер Рид26. The Petra study team. Efficacy of three short-course regimensof zidovudine and lamivudine in preventing early and latetransmission of HIV-1 from mother to child in Tanzania, SouthAfrica, and Uganda (Petra study): a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 359 (2002), 1178—86.27. Moodley, D., Moodley, J., Coovadia, H. et al. for the SouthAfrican Intrapartum Nevirapine Trial (SAINT) Investigators. Amulticenter randomized controlled trial of nevirapine versus acombination of zidovudine and lamivudine to reduceintrapartum and early postpartum mother-to-child transmissionof human immunodeficiency virus type 1. J. Infect. Dis. 187(2003), 725—35.28. Dorenbaum, A., Cunningham, C. K., Gelber, R. D. et al. Twodoseintrapartum/newborn nevirapine and standardantiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission: arandomized trial. J. Am. Med. Assoc. 288 (2002), 189—98.29. Lallemant, M., Jourdain, G., LeCoeur, S. et al. Single-doseperinatal nevirapine plus standard zidovudine to preventmother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand. N. Engl. J.Med., 351 (2004), 217—28.30. Mandelbrot, L., Landreau-Mascaro, A., Rekacewicz, C. et al.Lamivudine-zidovudine combination for prevention ofmaternal-infant transmission of HIV-1. J. Am. Med. Assoc. 285(2001), 2083—93.31. Wade, N. A., Birkhead, G. S., Warren, B. L. et al. Abbreviatedregimens of zidovudine prophylaxis and perinatal transmissionof the human immunodeficiency virus. New Engl. J. Med. 339(1998), 1409—14.32. Wade, N. A., Birkhead, G. S. & French, P. T. Short courses ofzidovudine and perinatal transmission of HIV [letter]. NewEngl. J. Med. 340 (1999), 1042—3.33. Chuachoowong, R., Shaffer, N., Siriwasin, W. et al. Shortcourse antenatal zidovudine reduces both cervicovaginal humanimmunodeficiency virus type 1 RNA levels and risk ofperinatal transmission. J. Infect. Dis. 181 (2000), 99—106.34. John, G. C., Nduati, R.W., Mbori-Ngacha, D. A. et al.Correlates of mother-to-child human immunodeficiency virustype 1 (HIV-1) transmission: association with maternal plasmaHIV-1 RNA load, genital HIV-1 DNA shedding, and breastinfections. J. Infect. Dis. 182 (2001), 206—12.35. Msellati, P., Meda, N., Leroy, V. et al. Safety and acceptabilityof vaginal disinfection with benzalkonium chloride in HIVinfected pregnant women in west Africa: ANRS 049b phase IIrandomised, double blinded placebo controlled trial. Sex.Transm. Infect. 75 (1999), 420—5.36. Mandelbrot, L., Msellati, P., Meda, N. et al. 15 month followup of African children following vaginal cleansing withbenzalkonium chloride of their HIV infected mothers duringlate pregnancy and delivery. Sex. Transm. Infect. 78 (2002),267—70.37. Biggar, R. J., Miotti, P. G., Taha, T. E. et al. Perinatalintervention trial in Africa: effect of a birth canal cleansingintervention to prevent HIV transmission. Lancet 347 (1996),1647—50.38. Gaillard, P., Mwanyumba, F., Verhofstede, C. et al. Vaginallavage with chlorhexidine during labor to reduce mother tochild HIV transmission: clinical trial in Mombasa, Kenya. AIDS15 (2001), 389—96.39. Wilson, C., Gray, G., Read, J. S. et al. Tolerance and safety ofdifferent concentrations of chlorhexidine for peripartum vaginaland infant washes: HIVNET 025. J. Acquir. Immune Defic.Syndr. 35 (2004), 138—43.40. Taha, T. E., Biggar, R. J., Broadhead, R. L. et al. Effect ofcleansing the birth canal with antiseptic solution on maternaland newborn morbidity and mortality in Malawi: clinical trial.Br. Med. J. 315 (1997), 216—20.41. Pillay, K., Coutsoudis, A., York, D., Kuhn, L. & Coovadia H.M. Cell-free virus in breast milk of HIV-1-seropositive women.J. AIDS 24 (2000), 330—6.42. Semba, R. D., Kumwenda, N., Hoover, D. R. et al. Humanimmunodeficiency virus load in breast milk, mastitis, andmother-to-child transmission of human immunodeficiency virustype 1. J. Infect. Dis. 180 (1999), 93—8.43. Richardson, B., Stewart-John, G. C., Hughes, J. P. et al. Breastmilk infectivity in human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. J. Infect. Dis. 187 (2003), 736—40.44. Nduati, R., Richardson, B. A., John, G. et al. Effect ofbreastfeeding on mortality among HIV-1 infected women: arandomised trial. Lancet 357 (2001), 1651—5.45. Coutsoudis, A., Coovadia, H., Pillay, K. & Kuhn, L. Are HIVinfected women who breastfeed at increased risk of mortality?AIDS 15 (2001), 653—5.46. The Breastfeeding and HIV International Transmission StudyGroup. Late postnatal transmission of HIV-1 in breast-fedchildren: an individual patient data meta-analysis, J. Infect, Dis.189 (2004), 2154—66.47. Gaillard, P., Fowler, M. G., Debis, F. et al. Use of antiretroviraldrugs to prevent HIV-1 transmission through breast-feeding:from animal studies to randomized clinical trials. J. Acquir.Immune Defic. Syndr. 35 (2004), 178—87.48. Krebs, F. C., Miller, S. R., Malamud, D., Howett, M. K.,Wigdahl, B. Inactivation of human immunodeficiency virustype 1 by nonoxynol-9, C31G, or an alkyl sulfate, sodiumdodecyl sulfate. Antiviral Res. 43 (1999), 157—73.49. Chantry, C. J., Morrison, P., Panchula, J. et al. Effects oflipolysis or heat treatment on HIV-1 provirus in breast milk. J.AIDS 24 (2000), 325—9.50. Eglin, R. P. & Wilkinson, A. R. HIV infection andpasteurisation of breast milk [letter]. Lancet 1 (1987), 1093.51. Orloff, S. L., Wallingford, J. C. & McDougal, J. S. Inactivationof human immunodeficiency virus type 1 in human milk:effects of intrinsic factors in human milk and of pasteurization.J. Hum. Lact. 9 (1993), 13—17.52. Jorgensen, A. F. & Boisen, F. Pasteurization of HIVcontaminated breast milk. In XIII World AIDS Conference (July2000; Durban, South Africa). Program and Abstracts, AbstractLbPp122.53. Jeffery, B. S. & Mercer, K. G. Pretoria pasteurisation: apotential method for reduction of postnatal mother to childtransmission of the human immunodeficiency virus. J. Trop.Pediatr. 46 (2000), 219—23.54. Jeffery, B. S., Webber, L., Mokhondo, K. R. & Erasmus, D.Determination of the effectiveness of inactivation of humanimmunodeficiency virus by Pretoria pasteurization. J. Trop.Pediatr. 47 (2001), 345—9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-2355. Landesman, S. H., Kalish, L., Burns, D. et al. Obstetricalfactors and the transmission of human immunodeficiency virustype 1 from mother to child. New Engl. J. Med. 334 (1996),1617—23.56. Minkoff, H., Burns, D. N., Landesman, S. et al. Therelationship of the duration of ruptured membranes to verticaltransmission of human immunodeficiency virus. Am. J. Obstet.Gynecol. 173 (1995), 585—9.57. Mandelbrot, L., Mayaux, M., Bongain, A. et al. Obstetricfactors and mother-to-child transmission of humanimmunodeficiency virus type 1: the French perinatal cohorts.Am. J. Obstet. Gynecol. 175 (1996), 661—7.58. The International Perinatal HIV Group. The mode of deliveryand the risk of vertical transmission of humanimmunodeficiency virus type 1: a meta-analysis of 15prospective cohort studies. New Engl. J. Med. 340 (1999),977—87.59. de Martino, M., Tovo, P. A., Tozzi, A. E. et al. HIV-1transmission through breast-milk: appraisal of risk according toduration of feeding. AIDS 6 (1992), 991—7.60. Bobat, R., Moodley, D., Coutsoudis, A. & Coovadia, H.Breastfeeding by HIV-1-infected women and outcome in theirinfants: a cohort study from Durban, South Africa. AIDS 11(1997), 1627—33.61. John, G. C., Richardson, B. A., Nduati, R. W., Mbori-NgachaD. & Kreiss, J. K. Timing of breast milk HIV-1 transmission: ameta-analysis. East Afr. Med. J. 78 (2001), 75—9.62. Woolridge, M. W., Phil, D. & Baum, J. D. Recent advances inbreast feeding. Acta Paediatr. Jpn. 35 (1993), 1—12.63. Akre, J. Infant feeding: the physiological basis. Bull WorldHealth Organ 67 (1989), 1—108.64. Van Derslice, J., Popkin, B. & Briscoe, J. Drinking-waterquality, sanitation, and breast-feeding: their interactive effectson infant health. Bull. World Health Organ 72 (1994), 589—601.65. Piwoz, E. G., Kasonde, P., Vwalika, C., Shutes, E., Sinkala, M.,Kankasa, C., Aldrovandi, G., Kuhn, L., Thea, D. M. Thefeasibility of early rapid breastfeeding cessation to reducepostnatal transmission of HIV in Lusaka, Zambia. 14thInternational Conference on AIDS (Barcelona, Spain; July 7—12, 2002), Program and Abstracts, abstract TuPeF5393.66. Semba, R. D., Miotti, P. G., Chiphangwi, J. D. et al. Maternalvitamin A deficiency and mother-to-child transmission of HIV-1. Lancet 343 (1994), 1593—7.67. Baeten, J. M., Mostad, S. B., Hughes, M. P. et al. Seleniumdeficiency is associated with shedding of HIV-1 infected cellsin the female genital tract. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2001), 360—4.68. Kumwenda, N., Miotti, P. G., Taha, T. E. et al. Antenatalvitamin A supplementation increases birth weight and decreasesanemia, but does not prevent HIV transmission or decreasemortality in infants born to HIV-infected women in Malawi.Clin. Infect. Dis. 35 (2002), 618—24.69. Coutsoudis, A., Pillay, K., Spooner, E. et al. Randomized trialtesting the effect of vitamin A supplementation on pregnancyoutcomes and early mother-to-child HIV-1 transmission inDurban, South Africa. AIDS 13 (1999), 1517—24.70. Fawzi, W. W., Msamanga, G. I., Hunter, D. et al. Randomizedtrial of vitamin supplements in relation to transmission of HIV-1 through breastfeeding and early child mortality. AIDS 16(2002), 1935—44.71. St. Louis, M., Kamenga, M., Brown, C. et al. Risk of perinatalHIV-1 transmission according to maternal immunologic,virologic, and placental factors. J. Am. Med. Assoc. 269 (1993),2853—9.72. Temmerman, M., O’Nyong’s, A., Bwayo, J. et al. Risk factorsfor mother-to-child transmission of human immunodeficiencyvirus-1 infection. Am. J. Obstet. Gynecol. 172 (1995), 700—5.73. Wabwire-Mangen, F., Gray, R. H., Mmiro, F. A. et al.Placental membrane inflammation and risks of maternal-tochildtransmission of HIV-1 in Uganda. J. AIDS 22 (1999),379—85.74. Tess, B. H., Rodrigues, L. C., Newell, M. L. et al. Infantfeeding and risk of mother-to-child transmission of HIV-1 inSao Paulo State, Brazil. J. AIDS Hum. Retrovirol. 19 (1998),189—94.75. Coutsoudis, A., Pillay, K., Kuhn, L., Spooner, E., Tsai, W. Y.& Coovadia, H. M. Method of feeding and transmission ofHIV-1 from mothers to children by 15 months of age:prospective cohort study from Durban, South Africa. AIDS 15(2001), 379—87.76. Victora, C. G., Smith, P. G., Vaughan, J. P. et al. Evidence forprotection by breast-feeding against infant deaths frominfectious diseases in Brazil. Lancet 2 (1987), 319—22.77. Brown, K. H., Black, R. E., Lopez de Romana, G. & Creed deKanashiro, H. Infant-feeding practices and their relationshipwith diarrheal and other diseases in Huascar (Lima), Peru.Pediatrics 83 (1989), 31—40.78. National Family Health Survey (NFHS-2), India, 1998—1999.Mumbai, India: International Institute for Population Sciencesand Calverton, MD: Measure DHS+, ORC MACRO. (2001).79. Zimbabwe Demographic and Health Survey 1999. Preliminaryreport. Central Statistical Office, Harare, Zimbabwe.Calverton, MD: Measure DHS+, Macro International Inc.(2000).80. Haider, R., Ashworth, A., Kabir, I. & Huttly, S. R. Effect ofcommunity-based peer counsellors on exclusive breastfeedingpractices in Dhaka, Bangladesh: a randomised controlled trial.Lancet 356 (2000), 1643—7.81. Van de Perre, P., Hitimana, D. G., Simonon, A. et al. Postnataltransmission of HIV-1 associated with breast abscess. Lancet339 (1992), 1490—1.82. Embree, J. E., Njenga, S., Datta, P. et al. Risk factors forpostnatal mother-child transmission of HIV-1. AIDS 14 (2000),2535—41.83. Ekpini, E. R., Wiktor, S. Z., Satten, G. A. et al. Late postnatalmother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Côted’Ivoire. Lancet 349 (1997), 1054—9.84. Tavengwa, N., Piwoz, E., Gavin, L., Zunguza, C., Iliff, P. &Humphrey, J. Development, implementation, and evaluation ofa program to counsel women about infant feeding in the contextof HIV. In 14th International Conference on AIDS (July 7—12,2002; Barcelona, Spain). Program and Abstracts, AbstractMoPeF3881.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8-24 Дженнифер Рид85. UNAIDS. 2004 Report on the Global AIDS epidemic(http://www.unaids.org).86. Read, J. S. Preventing mother-to-child transmission of HIV: theUSA experience. Prenat. Neonat. Med. 4 (1999), 391—7.87. Centers for Disease Control and Prevention. U.S. Public HealthService recommendations for human immunodeficiency viruscounseling and voluntary testing for pregnant women. MMWR44 : RR-7 (1995), 1—15.88. Lindegren, M. L., Byers, R. H. Jr., Thomas, P. et al. Trends inperinatal transmission of HIV/AIDS in the United States. J. Am.Med. Assoc. 282 (1999), 531—8.89. Centers for Disease Control and Prevention. Entry into prenatalcare — United States, 1989—1997. MMWR 49 : 18 (2000),393—8.90. Hamm, R. H., Donnell, H. D., Wilson, E., Meredith, K., Louise,S. & Meyerson, B. Prevention of perinatal HIV transmission:beliefs and practices of Missouri prenatal providers. Mo.Epidemiol. March—April (1996), 5—10.91. Mills, W. A., Martin, D. L., Bertrand, J. R. & Belongia, E. A.Physicians’ practices and opinions regarding prenatal screeningfor human immunodeficiency virus and other sexuallytransmitted diseases. Sex Transm. Dis. 25 (1998), 169—75.92. Phillips, K. A., Morrison, K. R., Sonnad, S. S. & Bleecker, T.HIV counseling and testing of pregnant women and women ofchildbearing age by primary care providers: self-reportedbeliefs and practices. J. AIDS Hum. Retrovirol. 14 (1997),174—8.93. Institute of Medicine (IOM). Reducing the Odds: PreventingPerinatal Transmission of HIV in the United States.Washington, DC: National Academy Press (1998).94. Centers for Disease Control and Prevention. Advancing HIVprevention: new strategies for a changing epidemic — UnitedStates, 2003. MMWR 52 : 15 (2003), 329—32.95. Cartoux, M., Msellati, P., Meda, N. et al. Attitude of pregnantwomen toward HIV testing in Abidjan, Cote d’Ivoire andBobo-Dioulasso, Burkina Faso. AIDS 12 (1998), 2337—44.96. Centers for Disease Control. Current recommendations forassisting in the prevention of perinatal transmission of humanT-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy associatedvirus and acquired immunodeficiency syndrome. MMWR Morb.Mortal. Wkly. Rep. 34 (1985), 721—6.97. American Academy of Pediatrics, Committee on PediatricAIDS. Human milk, breastfeeding, and transmission of humanimmunodeficiency virus in the United States. Pediatrics 96(1995), 977—9.98. Read, J. S., and the Committee on Pediatric AIDS, AmericanAcademy of Pediatrics. Human milk, breastfeeding, andtransmission of human immunodeficiency virus in the UnitedStates. Pediatrics 112 (2003), 1196—205.99. Bertolli, J. M., Hsu, H., Frederick, T. et al. Breastfeedingamong HIV-infected women, Los Angeles and Massachusetts,1988—1993. In 11th World AIDS Conference, (1996,Vancouver) Abstract We.C.3583.100. Simonds, R. J., Steketee, R., Nesheim, S. et al. Impact ofzidovudine use on risk and risk factors for perinataltransmission of HIV. AIDS 12 (1998), 301—8.101. Mbori-Ngacha, D., Nduati, R., John, G. et al. Morbidity andmortality in breastfed and formula-fed infants of HIV-1-infected women: a randomized clinical trial. J. Am. Med. Assoc.286 (2001), 2413—20.102. World Health Organization. Report of the WHO TechnicalConsultation on Behalf of theUNFPA/UNICEF/WHO/UNAIDS Inter-Agency Task Team onMother-to-Child Transmission of HIV, October 11—13, 2000.New data on the prevention of mother-to-child transmission ofHIV and their policy implications. Geneva, Switzerland: WHO;January 15, 2001 (http://www.unaids.org).103. American College of Obstetricians and Gynecologists.Scheduled Cesarean Delivery and the Prevention of VerticalTransmission of HIV Infection. ACOG Committee OpinionNumber 234. Washington, DC: ACOG (May 2000).104. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService Task Force recommendations for the use ofantiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 formaternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmissionin the United States. MMWR 1998; 47 (No. RR-2): 1—30.(Обновления доступны на сайте http://AIDSInfo.nih.gov).105. Dominguez, K. L., Lindegren, M. L., d’Almada, P. J. et al.Increasing trend of cesarean deliveries in HIV-infected womenin the United States from 1994 to 2000. J. Acquir. ImmuneDefic. Syndr. 33 (2003), 232—8.106. Shaffer, N., Roongpisuthipong, A., Siriwasin, W. et al.Maternal viral load and perinatal HIV-1 subtype Etransmission, Thailand. J. Infect. Dis. 179 (1999), 590—9.107. The European Collaborative Study. Maternal viral load andvertical transmission of HIV-1: an important factor but not theonly one. AIDS 13 (1999), 1377—85.108. Fiscus, S., Adimora, A., Schoenbach, V. et al. Elective c-section may provide additional benefit in conjunction withmaternal combination antiretroviral therapy to reduce perinatalHIV transmission. In XIII World AIDS Conference (July 2000,Durban, South Africa). Abstract WePpC1388.109. Mrus, J. M., Goldie, S. J., Weinstein, M. C. & Tsevat, J. Thecost-effectiveness of elective Cesarean delivery for HIVinfectedwomen with detectable HIV RNA during pregnancy.AIDS 14 (2000), 2543—52.110. Read, J. S. Cesarean section delivery to prevent verticaltransmission of human immunodeficiency virus type 1:associated risks and other considerations. Ann. N. Y. Acad. Sci.918 (2000), 115—21.111. Read, J. S. Preventing mother to child transmission of HIV: therole of caesarean section. Sex Transm. Infect. 76 (2000), 231—2.112. Ippolito, G., Puro, V., Heptonstall, J., Jagger, J., De Carli, G. &Petrosillo, N. Occupational human immunodeficiency virusinfection in health care workers: worldwide cases throughSeptember 1997. Clin. Infect. Dis. 28 (1999), 365—83.113. Recommendations of the U.S. Public Health Service TaskForce on the use of zidovudine to reduce perinatal transmissionof human immunodeficiency virus. MMWR 43 : RR-11 (1994),1—20.114. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in HIV-infected adults andadolescents. MMWR 47 (1998), 47 (No. RR-5): 43—82(обновления доступны на сайте http://AIDSInfo.nih.gov).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ 8-25115. Lyall, E. G. H., Blott, M., de Ruiter, A. et al. Guidelines for themanagement of HIV infection in pregnant women and theprevention of mother-to-child transmission. HIV Medicine 2(2001), 314—34.116. Newell, M.-L. & Rogers, M. Pregnancy and HIV infection: aEuropean Consensus on management. AIDS 16: (Suppl. 2)(2002), S1—S18.117. World Health Organization. Scaling up antiretroviral therapy inresource-limited settings: treatment guidelines for a publichealth approach (2003revision).(http://www.who.int/3by5/publications/documents/arv_guidelines/en)118. Mofenson, L. M. & Munderi, P. Safety of antiretroviralprophylaxis of perinatal transmission for HIV-infected pregnantwomen and their infants. J. AIDS 30 (2002), 200—15.119. Nolan, M., Fowler, M. G. & Mofenson, L. M. Antiretroviralprophylaxis of perinatal HIV-1 transmission and the potentialimpact of antiretroviral resistance. J. AIDS 30 (2002), 216—29.120. Jourdain, G., Ngo-Giang-Huong, N., Le Coeur, S. et al.Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternalresponses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N. Engl. J.Med. 351 (2004), 229—40.121. Hirsch, M. S., Brun-Vézinet, F., Clotet, B. et al. Antiretroviraldrug resistance testing in adults infected with humanimmunodeficiency virus type 1: 2003 recommendations of anInternational AIDS Society-USA panel. Clin. Infect. Dis. 37(2003), 113—28.122. The EuroGuidelines Group for HIV Resistance. Clinical andlaboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistancetesting as part of treatment management: recommendations forthe European setting. AIDS 15 (2001), 309—20.123. Johnson, V. A., Petropoulos, C. J., Woods, C. R. et al. Verticaltransmission of multi-drug resistance human immunodeficiencyvirus type 1 (HIV-1) and continued evolution of drug resistancein an HIV-1-infected infant. J. Infect. Dis. 183 (2001), 1688—93.124. Guay, L. A., Musoke, P., Hom, D. L. et al. Phase I/II trial ofHIV-1 hyperimmune globulin for the prevention of HIV-1vertical transmission in Uganda. AIDS 16 (2002), 1391—400.125. Biberfeld, G., Buonaguro, F., Lindberg, A., de The, G., Yi, Z.& Zetterstrom, R. Prospects of vaccination as a means ofpreventing mother-to-child transmission of HIV-1.ActaPaediatr. 91 (2002), 241—2.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

9Стандартное ведение ребенкаИлейн Абрамс, M.D. 1Лайза-Ги Робинсон, M.D. 21 Доцент клинической педиатрии Колледжа терапевтов и хирурговКолумбийского университета, директор Центра семейной медицины,ординатор Гарлемского больничного центра, Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк2 Старший преподаватель клинической педиатрии Колледжа терапевтови хирургов Колумбийского университета, помощник ординатораГарлемского больничного центра, Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк9.1. ВведениеВИЧ-инфекция — это хроническое заболевание, отличающеесяразнообразием клинических проявлений исопровождающееся психосоциальными проблемами.Стандартное ведение ВИЧ-инфицированного ребенка —задача многопрофильной бригады, в которую должнывходить врачи узких специальностей, медсестры, психиатры,психологи, стоматологи, социальные и административныеработники. Обязанность педиатра общей практики— не только сохранять здоровье ребенка и предотвращатьзаболевания, но и руководить предоставлениемвсего набора услуг, необходимых данному ребенку изданной семьи. Как ведение детей, которые контактировалис ВИЧ, но не заразились, так и ведение ВИЧ-инфицированныхдетей отличают чрезвычайно важные особенности.9.2. Ведение ребенка, контактировавшего сВИЧВедение ребенка ВИЧ-инфицированной женщины начинаетсязадолго до его рождения. Чтобы свести к минимумуриск передачи ВИЧ от матери ребенку, педиатрамследует сотрудничать со специалистами общей практики,отвечающими за здоровье будущей матери. После рожденияребенка его ведение включает мероприятия, направленныена снижение риска ВИЧ-инфекции, диагностикуВИЧ-инфекции и стандартное наблюдение за новорожденным(табл. 9.1). В стационаре ведение новорожденного,мать которого инфицирована ВИЧ, начинаетсяс тщательного сбора сведений о матери, в их числедолжны быть: данные о тяжести ВИЧ-инфекции (концентрацияРНК ВИЧ — вирусная нагрузка, число лимфоцитовCD4, наличие осложнений ВИЧ-инфекции),сведения о предпринятых мерах по снижению риска передачиВИЧ от матери ребенку (например, антиретровируснаяпрофилактика, кесарево сечение до начала родовойдеятельности и излития околоплодных вод) и анамнездругих инфекций (таких как сифилис, инфекция,вызванная вирусом простого герпеса, гепатит B, гепатитC, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, гонореяи туберкулез). Кроме того, важно определить, какиевиды дополнительной помощи могут потребоваться. Дляэтого необходимо выявить психологические и социальныепроблемы матери, способные отразиться на ребенке(например, наркологические заболевания, отсутствиежилья, психические расстройства, иммиграционныйстатус).9.2.1. Профилактика перинатальной передачиВИЧСнизить риск передачи ВИЧ от матери ребенка позволяюти антиретровирусная профилактика, и кесаревосечение, проведенное до начала родовой деятельности иизлития околоплодных вод [1–7]. Комбинированная антиретровируснаятерапия, которая проводится беременнойдля лечения ВИЧ-инфекции, тоже способствуетснижению риска передачи ВИЧ ребенку [8]. Профилактикапередачи ВИЧ от матери ребенку рассматривается вгл. 8. Какие бы лекарственные средства ни получалаВИЧ-инфицированная мать и каким бы образом не проводилосьродоразрешение, ребенку рекомендуется назначить6-недельный курс зидовудина внутрь [1]. Всемдетям, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами,профилактику зидовудином (2 мг/кг каждые 6 ч) следуетначинать как можно скорее после рождения (предпочтительнов первые 12 ч жизни) [5, 9]. Курс зидовудина следуетпроводить в течение полных 6 нед., если только вэтот период не будет достоверно установлен диагнозВИЧ-инфекции. В этом случае профилактический курсзидовудина требуется немедленно отменить, а ребенкаполностью обследовать (см. раздел 9.3) [10]. На фонепрофилактики зидовудином у новорожденных часто наблюдаетсялегкая преходящая анемия. В связи с этимоценивать картину крови необходимо при рождении и ввозрасте 2—4 нед. Как показало исследование по протоколуACTG 076, в котором сопоставляли данные о детях,которым назначали зидовудин, либо плацебо, профилактическийприем зидовудина не связан с повышениемчастоты опухолей или отклонений в развитии [11]. ВоФранции среди детей, подвергшихся воздействию зидовудинаи ламивудина в рамках перинатальной профилактикиВИЧ-инфекции, зарегистрировано 8 случаев поражениямитохондрий, в том числе 2 смертельных случаядегенеративных заболеваний ЦНС [12]. Крупный ретроспективныйобзор данных о более 12 000 детей, которымпроводилась перинатальная антиретровирусная профи-9-1

9-2 Илейн Абрамс, Лайза-Ги РобинсонТаблица 9.1. Ведение ребенка рожденного ВИЧ-инфицированной женщинойПрофилактикаТМП/СМКИммунизация 2 ЛабораторныеВозраст Общая профилактикаПрофилактика1 исследования зидовудином 3Рождение + Вакцина против гепатита B, 1-я доза ПЦР на ДНК ВИЧ 4 Начать впервые 12 чжизни2 нед. + ПЦР на ДНК ВИЧ 4 Продолжать4 нед. + Вакцина против гепатита B, 2-я доза ПЦР на ДНК ВИЧ 4 Продолжать6 нед. + Отменить 5 Начать 62 мес. + АКДС, вакцина против Haemophilusinfluenzae типа B,инактивированная полиомиелитная ипневмококковая вакцины, 1-я доза4 мес. + АКДС, вакцина против Haemophilusinfluenzae типа B,инактивированная полиомиелитная ипневмококковая вакцины, 2-я доза6 мес. + АКДС, вакцина против Haemophilusinfluenzae типа B,вакцина пневмококковая вакцинапротив гепатита B, 3-я доза(противогриппозная вакцина 8 )9 мес. +12 мес. +проба Манту 91Вакцина против кори,эпидемического паротита и краснухи,вакцина против вируса varicella-zosterПродолжатьПЦР на ДНК ВИЧ 4 Отменить 7Общий анализкрови 10 ;определениеконцентрациисвинца в крови;ИФА на ВИЧ 11Общая профилактика включает все компоненты всесторонней программы профилактики, рекомендованные Американскойакадемией педиатрии для всех детей. При каждом осмотре необходимо составлять этапный эпикриз, оценивать рост и развитие,инструктировать ухаживающих за ребенком лиц и проводить иммунизацию по рекомендуемой схеме.2В таблице приведена схема иммунизации для контактировавших с ВИЧ детей с нормальным состоянием иммунитета.Стандартная схема иммунизации ВИЧ-инфицированных детей приведена в гл. 10.3Профилактику зидовудином следует начать в первые 12 ч жизни ребенка (независимо от приема матерью антиретровирусныхсредств для лечения или профилактики, а также наличия у нее лекарственной устойчивости). Назначать ребенкудополнительные антиретровирусные средства допустимо только с одобрения специалиста по лечению ВИЧ-инфекции у детей.4В случае положительного результата исследование срочно повторить. Одновременно необходимо сделать общий анализ кровии определить содержание лимфоцитов CD4 и CD8. При подозрении на то, что ребенок мог заразиться иным, нежели ВИЧ-1подтипа B вирусом (ВИЧ-инфекция африканского или азиатского происхождения), проводят другие исследования на ВИЧ (см.текст).5Если диагноз ВИЧ-инфекции у ребенка подтвержден лабораторными исследованиями, профилактику зидовудином следуетотменить раньше.6Детям старше 4 нед., у которых диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден лабораторными исследованиями, профилактикутриметопримом/сульфаметоксазолом следует начать раньше.7Профилактику триметопримом/сульфаметоксазолом отменяют только после получения лабораторных доказательств отсутствияВИЧ-инфекции и при отсутствии клинических признаков ВИЧ-инфекции.8Иммунизацию против гриппа допустимо проводить не заразившемуся ВИЧ ребенку ВИЧ-инфицированной женщины в случаебытовых контактов с лицами из групп риска, которым показана иммунизация против гриппа.9Проба Манту — кожная туберкулиновая проба.Американская академия педиатрии рекомендует проводить общий анализ крови всем детям в возрасте 12 мес.Обычно из крови ребенка материнские антитела исчезают к возрасту 10 мес. Американская академия педиатрии по-прежнемурекомендует подтверждать отсутствие ВИЧ-инфекции двумя отрицательными результатами ИФА. Однако эта рекомендациябольше не оправдана, низкую частоту передачи ВИЧ от матери ребенку и крайне малую вероятность ВИЧ-инфекции уклинически здорового ребенка, у которого неоднократно были получены отрицательные результаты ПЦР.1011лактика, не выявил ни одного случая смерти, обусловленногопобочным действием на митохондрии [13]. Следовательно,врач, столкнувшись с необычными симптомамиу ребенка, должен помнить, что они могут бытьобусловлены побочным действием антиретровирусныхсредств — особенно в случаях, когда наблюдаемыесимптомы типичны для повреждения митохондрий.Отдаленные побочные эффекты внутриутробноговоздействия антиретровирусных средств не описаны. Вэкспериментах на животных получены указания намутагенность ряда антиретровирусных средств; этоможет быть чревато повышенной предрасположенно-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Стандартное ведение ребенка 9-3стью детей, которые получали такие средства, к развитиюопухолей в подростковом возрасте и молодости(см. гл. 20). Таким образом, все данные о назначенииантиретровирусных средств необходимо хранить вистории болезни ребенка, объяснив его родителямважность этих сведений. В настоящее время отдаленныепоследствия мероприятий по профилактике передачиВИЧ от матери ребенку продолжают изучать вдлительных клинических и эпидемиологическихисследованиях.Помимо профилактики зидовудином, снижениюриска передачи ВИЧ от матери ребенку способствуетотказ от естественного вскармливания. При наличиибезопасных альтернатив грудному вскармливанию ВИЧинфицированнойженщине во время беременности, азатем и в родильном доме необходимо рассказать, чтоВИЧ может передаться ребенку с молоком, в связи с чемкормить грудью не следует.9.2.2. Диагностика ВИЧ-инфекцииВсем детям, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами,диагностику ВИЧ-инфекции начинают с самогорождения. Для этого используют полимеразную цепнуюреакцию (ПЦР) на вирусную ДНК. Тест на вируснуюРНК тоже применим, однако некоторые исследованияпоказали, что в первые месяцы жизни, когда число копийвирусной РНК незначительно, тест на РНК ВИЧ частодает ложноположительный результат, который позже неподтверждается при ПЦР ни на РНК ВИЧ, ни на ДНКВИЧ [14, 15]. Если ПЦР при рождении отрицательна, ееследует повторить через 2 нед. и затем в возрасте 1 мес.Детям, у которых ВИЧ-инфекция при ПЦР в 1 мес. необнаружена, последнее подтверждающее исследованиепроводят по достижении возраста 4 мес. Чтобы достоверноисключить ВИЧ-инфекцию у ребенка, необходимополучить не менее двух отрицательных результатов вирусологическихтестов — в возрасте 1 мес. или старше ив возрасте 4 мес. или старше. Сегодня Американскаяакадемия педиатрии рекомендует подтверждать отсутствиеВИЧ-инфекции у всех пациентов исследованием наантитела к ВИЧ. В среднем материнские антитела исчезаютиз крови ребенка в возрасте 10 мес. У не инфицированногоВИЧ ребенка тест на антитела класса IgG к ВИЧдолжен стать отрицательным к 18 мес. В Северной Америке,учитывая низкую частоту передачи ВИЧ от материребенку и крайне малую вероятность ВИЧ-инфекции уклинически здорового ребенка, у которого ПЦР далаотрицательные результаты, регистрировать утрату материнскихантител, по-видимому, не целесообразно [16].Однако иногда на тестировании настаивают родителиребенка, службы социального обеспечения или агентствапо усыновлению.Положительный результат ПЦР на ДНК ВИЧ всегдатребует безотлагательного подтверждения. Достоверноподтвердить наличие ВИЧ-инфекции позволяют два положительныхрезультата ПЦР с двумя разными пробамикрови (не пуповинной!). ПЦР на ДНК ВИЧ становитсяположительной по достижении возраста 1 мес. у более95% ВИЧ-инфицированных детей [17]. Важно отметить,что ВИЧ-инфекция, вызванная вирусами, не принадлежащимик подтипу B (распространены в Африке и Азии),нередко не выявляется коммерческими наборами дляПЦР на ДНК ВИЧ, обычно используемыми в США. Всвязи с этим для обследования детей, матери которыхмогут быть инфицированы ВИЧ, не принадлежащим кподтипу B, нередко требуется использовать иные методыисследования, в частности, метод разветвленной ДНК,чувствительный к разным подтипам вируса. Такие исследованиянеобходимо проводить по согласованию соспециалистом по ВИЧ-инфекции у детей (подробнее одиагностике ВИЧ-инфекции у детей см. гл. 7).9.2.3. Иммунизация и профилактика пневмоцистнойпневмонииКалендарь иммунизации детей, рожденных ВИЧ-инфицированнымиженщинами, по сути не отличается отстандартного (табл. 9.1.) (см. гл. 10). В возрасте 6 нед. —по завершении курса зидовудина — всем детям ВИЧинфицированныхженщин необходимо начать профилактикупневмоцистной пневмонии. Если диагноз ВИЧ-инфекциибудет достоверно исключен (обычно к возрасту4—6 мес.), ее отменяют. Всем ВИЧ-инфицированнымдетям профилактику пневмоцистной пневмонии следуетпроводить на протяжении первого года жизни — не зависимоот числа лимфоцитов CD4.9.2.4. Инструктаж лиц, ухаживающих за ребенкомНепременным компонентом ведения ребенка, рожденногоВИЧ-инфицированной женщиной, является инструктажлюдей, которые ухаживают за ребенком. Им необходиморассказать, что установить наличие или отсутствиеВИЧ-инфекции у ребенка обычно удается лишьчерез несколько месяцев. Это часто вызывает беспокойство.Чтобы важнейшие назначения строго выполнялись,близким ребенка следует объяснить, зачем ему требуетсякурс зидовудина, а позже и профилактика пневмоцистнойпневмонии триметопримом/сульфаметоксазолом.Человека, который ухаживает за ребенком, необходимопостоянно просвещать по всем вопросам ВИЧ-инфекциии, в частности, рассказывать о диагностике, лечении,прогнозе, проявлениях ВИЧ-инфекции и симптомах, прикоторых следует немедленно обращаться за медицинскойпомощью.9.3. Ведение ВИЧ-инфицированногоребенкаОсновные задачи ведения ВИЧ-инфицированного ребенкане отличаются от задач ведения любого другогоребенка — необходимо сохранить здоровье и предотвратитьзаболевания. Благодаря умелой помощи и новейшимлекарственным средствам, многие ВИЧ-инфицированныедети достигают второго и третьего десятилетияжизни. Эффективная работа специалистов разного профиляпомогает этим детям жить с ВИЧ-инфекцией, свестик минимуму проявления болезни и максимально повыситькачество жизни. Непременными компонентамистандартного ведения являются всестороннее медицинскоеобслуживание, наблюдение за развитием ВИЧ-инфекции,лечение ВИЧ-инфекции, профилактика оппортунистическихинфекций, выявление и лечение психическихрасстройств, просвещение и поддержка ребенка иего семьи.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

9-4 Илейн Абрамс, Лайза-Ги Робинсон9.3.1. Всестороннее медицинскоеобслуживание — общие сведенияСтандартное медицинское обслуживание (включаяоценку роста и развития, питания и психического статуса);иммунизация; выявление и лечение сопутствующихзаболеваний; инструктаж по вопросам профилактикитравм и заболеваний; направление к стоматологу;оценка зрения и слуха — виды помощи, которые должныпредоставляться всем детям. Особенно важную рольиграет последовательная оценка роста и физическогоразвития. Еще в начале эпидемии ВИЧ-инфекции былоотмечено, что среди ВИЧ-инфицированных детейзадержка развития весьма распространена [18]. Маловесностьу ВИЧ-инфицированных новорожденных отмечаетсяредко — большинство детей, несмотря на инфекцию,внутриутробно развивается нормально, и по росту ивесу при рождении от остальных детей не отличается[18, 19]. На первом году жизни у некоторых ВИЧ-инфицированныхдетей, особенно на фоне быстрого прогрессированияболезни, отмечаются отклонения в развитии— оно существенно замедляется [20]. Задержка развитиячасто объясняется прогрессированием ВИЧ-инфекции,однако часто причин несколько и в их числемогут быть генетическая предрасположенность, последствиянеблагоприятных воздействий (например, алкоголяили наркотиков) во внутриутробном периоде, побочныеэффекты лекарственных средств [20]. С введением впрактику комбинированной антиретровирусной терапиичастота задержки развития сократилась, однако на сменуей пришли другие нарушения развития (в частности,ожирение и задержка полового развития). Как нистранно, ожирение среди ВИЧ-инфицированных детей— не редкость. Случаи задержки полового развитияподтверждены рядом сообщений [21]. Длительная антиретровируснаятерапия иногда сопровождается повышеннымриском липодистрофии — синдрома, при которомнарушено распределение жировых отложений и повышенуровень липопротеидов сыворотки [22, 23] (см.гл. 20). Развитие каждого ребенка необходимо регулярнооценивать, составляя диаграммы физического развития,позволяющие отслеживать темпы роста. Особое вниманиенеобходимо уделить срокам начала полового созреванияи распределению жировых отложений — это особенноважно при наблюдении за детьми, получающимикомбинированную антиретровирусную терапию.Календарь иммунизации ВИЧ-инфицированных детейв целом совпадает со стандартным [24], однако в неместь небольшие, но существенные различия. Главные изних касаются ежегодной иммунизации против гриппа ипредосторожностям относительно применения живыхвакцин. На фоне иммунодефицита вакцинные штаммы,содержащиеся в живых вакцинах, способны вызыватьзаболевания. Вакцинация против кори, эпидемическогопаротита и краснухи необходима всем детям, противопоказаниемк ней служит только тяжелый иммунодефицит(степень 3 по классификации Центров контроля и профилактикизаболеваний). Современные данные свидетельствуют,что вакцина против вируса varicella-zosterбезопасна, иммуногенна и эффективна у ВИЧ-инфицированныхдетей без признаков иммунодефицита (степень1 по классификации Центров контроля и профилактикизаболеваний). На фоне ВИЧ-инфекции риск ветрянойоспы и опоясывающего лишая повышен. Следовательно,детям с нормальным числом лимфоцитов CD4 иммунизациявакциной против вируса varicella-zoster настоятельнорекомендуется. (Подробнее об иммунизацииВИЧ-инфицированных детей см. гл. 10.)Регулярной оценки требует также психоневрологическоеразвитие ВИЧ-инфицированного ребенка. В началеэпидемии ВИЧ-инфекции отклонения в нем отмечались узначительной доли младенцев и детей младшего возраста[25]. Неврологические отклонения в младшем детскомвозрасте проявляются задержкой психического развития,в старшем детском и раннем подростковом возрасте —умственной отсталостью, поведенческими расстройствами,психическими нарушениями, низкой успеваемостью[26]. Стандартная оценка неврологического статусаи психического развития должны быть обязательнойчастью ведения ВИЧ-инфицированного ребенка. Есливыявлены отклонения, ребенку показаны неврологическоеи психиатрическое обследование, а также оценкаспособности к обучению. Подробнее оценка психоневрологическогоразвития ВИЧ-инфицированного ребенкарассмотрена в гл. 17.Иногда всестороннее медицинское обслуживаниеВИЧ-инфицированного ребенка полностью осуществляетодна бригада, которая ежедневно решает вопросы медицинской,социальной и психиатрической помощи приВИЧ-инфекции. В других случаях стандартное медицинскоеобслуживание ложится на педиатра общей практики,который осуществляет его при содействии специалистав области ВИЧ-инфекции. Ребенка в стабильномсостоянии достаточно консультировать у специалистадва—три раза в год, в остальное же время его ведет педиатробщей практики. Выбор схемы ведения часто определяетсядоступностью тех или иных видов помощи ижеланием родителей. Однако специалист в области ВИЧинфекциидолжен участвовать в ведении ребенка в любомслучае.9.3.2. Первичное обследование ВИЧ-инфицированногоребенкаОбязательные компоненты первичного обследованияВИЧ-инфицированного ребенка: полный анамнез,физикальное исследование, оценка развития,поведенческих реакций и психического статуса, а такжеосновные лабораторные исследования (табл. 9.2). Полноеобследование позволяет врачу определить стадию ВИЧинфекции(клиническую, иммунологическую и вирусологическую)и потребность ребенка в лечении и профилактике.Помимо прочего, при первичном обследованиинеобходимо оценить, как родные ребенка воспринимаютдиагноз и что им известно о ВИЧ-инфекции. Первичноеобследование — это начало общения медицинских работниковс ребенком и его семьей по широкому кругу социальныхи психологических вопросов, являющихся неотъемлемымиэлементами помощи при ВИЧ-инфекции.АнамнезПодробный анамнез заболевания, включающий сведенияо течении беременности матери, особенностях родов,анамнез роста и развития, позволяет врачу определитьстадию ВИЧ-инфекции. В то же время, он не всегда со-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Стандартное ведение ребенка 9-5Таблица 9.2. Первичное обследование ВИЧ-инфицированного детей ребенка в семье. В ходе первичного сбора анамнеза необходимотакже оценить, насколько ребенок и ухаживающееКатегорияДанныеза ним лицо умеют справляться с тяжелыми ситуа-История болезни материСтадия ВИЧ-инфекции: циями и нуждаются ли они в психиатрической и психологическойпомощи. Кроме того, важно разобраться в- число лимфоцитов CD4;- вирусная нагрузка (концентрация социальном РНК ВИЧ); положении семьи, выяснить ее состав и особенности,чтобы при необходимости предоставить ей- клиническая стадия, осложнения.Анамнез антиретровирусной терапии и профилактики.Результаты исследований на лекарственнуюдополнительнуюустойчивость.помощь и поддержку со стороны соответствующихслужб. Собрать исчерпывающие сведенияПодтип ВИЧ (штамм).Наркологический анамнез. в ходе одной беседы не всегда возможно, поэтому частоАкушерский анамнез (метод родоразрешения, требуется организовывать продолжительность неоднократные безводного периода, встречи осложнения) разныхИстория болезни ребенкаГестационный возраст.сотрудников многопрофильной бригады с семьей.Вес при рождении. Со временем встает необходимость обсудить вопросАнамнез антиретровирусной терапии раскрытия и профилактики. ВИЧ-статуса другим членам семьи, знакомымНарушения в периоде новорожденности.и ребенку. Наконец, медицинским работникам следуетАнамнез грудного вскармливания.Рецидивирующие симптомы. хорошо разбираться в культурных и религиозных взглядахсвоих подопечных, способных повлиять на помощь иСерьезные заболевания.Возраст полового созревания, менархе. лечение.Анамнез госпитализаций.Постоянно принимаемые лекарственные Физикальное средства, и лабораторное аллергия к препаратам. исследованияАнамнез иммунизации. При физикальном исследовании необходимо точно определятьрост, вес, а с рождения до 2 лет — окружностьАнамнез развития.Школьный анамнез (класс, успеваемость). головы. Крайне важно полностью осматривать ребенка,Психиатрический анамнез, наличие поведенческих расстройств.оценивая состояние отдельных органов и систем. ОбязательнаяПоловой анамнез.Семейный анамнезОсновное лицо, ухаживающее за ребенком.часть физикального исследования — тщательноеАнамнез заболеваний в семье, включая неврологическое ВИЧ-инфекцию и психическое и туберкулез. обследование (см. гл.Источники помощи для других 17). ВИЧ-инфицированных Иногда педиатры членов предпочитают семьи. пользоваться упрощеннымиметодиками терапию. выявления отклонений в развитииЧлены семьи, получающие антиретровируснуюАнамнез усыновления, опекунства и направлять (по обстоятельствам). для более тщательного обследованияОтношения с биологической семьей только (для детей, у из которых приемных нарушения семей, детских обнаружены. домов) То жеСоциальный анамнезОсновной язык общения. относится и к оценке психического статуса и успехов вОсведомленность о диагнозе ребенка и других членов семьи.обучении — эти исследования может проводить как педиатр,Религиозные и культурные взгляды.Юридические вопросы, связанные с опекунством.так и специалист, прошедший подготовку по психиатрии.Источники дохода семьи.Медицинская страховка. Лабораторные исследования, назначаемые при первичномв уходе обследовании, за ребенком позволяют врачу получить исход-Другие лица, принимающие участиеФизикальное исследование Полное всестороннее физикальноеныеисследование,данные о состояниивключая оценкуиммунитетаразвитияи тяжести ВИЧинфекции(число лимфоцитов CD4 и концентрация ви-Лабораторные исследования ИФА и иммуноблоттинг на ВИЧ (если ранее не проводились).Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой 1 .Содержание лимфоцитов CD4 и русной CD8 1 . РНК), оценить состояние систем и органов (общийРНК анализ ВИЧ) крови . с лейкоцитарной формулой, биохими-Вирусная нагрузка (концентрацияАзот мочевины крови, уровень ческий креатинина. анализ крови, показатели функции печени и почек,уровни печени. липопротеидов, общий анализ мочи, рентге-Биохимические показатели функцииУровень холестерина, триглицеридов. нография грудной клетки, КТ головного мозга и ЭКГ) иОбщий анализ мочи. проверить наличие других инфекций — как передаваемыхСерологические исследования на гепатитот материB и C.ребенку, так и оппортунистических (серологическиеисследования на цитомегаловирусную ин-Серологические исследования на цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз, сифилис иинфекцию, вызываемую вирусом varicella-zoster 2 .Проба Манту (при анергической фекцию, реакции). токсоплазмоз, сифилис, инфекцию, вызываемуюРентгенография грудной клетки. вирусом varicella-zoster, гепатит B и гепатит C). ПробаКТ или МРТ головного мозга (по Манту показаниям). показана всем детям старше 1 года и всем детям,ЭКГ/ЭхоКГ 3 .которые контактировали со взрослыми с активным туберкулезомантиретровирусной (табл. 9.2). терапии.1Исходные данные необходимо подтвердить в течение 4 нед. до начала2При получении положительного результата серологического исследования у ребенка младше 12 мес. исследование необходимо повторить,когда ему исполнится 1 год, то есть когда из его крови материнские 9.3.3. антитела Наблюдение наверняка исчезнут. за ВИЧ-инфицированным ребенкомдетям при первичном обследовании. Иногда фонды медицинского3В некоторых центрах настаивают на проведении ЭКГ и ЭхоКГ всемстрахования не оплачивают эти исследования.держит исчерпывающие сведения. При сборе анамнезаребенка старшего возраста и подростка необходимо определитьстадию полового развития по Таннеру и получитьданные о менструальном цикле. В семейном анамнезенеобходимо указать наличие ВИЧ-инфекции у другихчленов семьи, особенно у братьев и сестер. Родителямследует посоветовать выяснить ВИЧ-статус всехНаблюдение за течением ВИЧ-инфекцииВ полной мере оценить тяжесть ВИЧ-инфекции у ребенкаили подростка позволяют иммунологические, вирусологическиеи клинические исследования. Наиболееточно функцию иммунной системы отражают число идоля лимфоцитов CD4 и CD8. Число лимфоцитов CD4является независимым прогностическим показателем,позволяющим оценить вероятность прогрессированияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

9-6 Илейн Абрамс, Лайза-Ги РобинсонВИЧ-инфекции [27]. Чтобы правильно интерпретироватьчисло лимфоцитов CD4, необходимо учесть возраст ребенка,поскольку в норме в первые 6 лет жизни оно постепенносокращается (см. гл. 1). Если состояние ребенкастабильно, данный показатель обычно определяют раз в3 мес. Показаниями к более частым исследованиям служатбыстрое снижение числа или доли лимфоцитов CD4,стремительный рост концентрации вирусной РНК, явноеклиническое ухудшение, а также назначение новойсхемы терапии.Концентрация вирусной РНК в плазме (вирусная нагрузка)позволяет судить об эффекте лечения и рискепрогрессирования ВИЧ-инфекции [27–31]. У детей встабильном состоянии ее следует определять каждые 3—4 мес. Показания к более частому исследованию: скачокконцентрации РНК ВИЧ, резкое клиническое ухудшение,быстрое снижение числа или доли лимфоцитов CD4,изменение схемы антиретровирусной терапии. Существуетнесколько методов количественного определенияконцентрации вирусной РНК, и каждый обладает своимпорогом чувствительности (подробнее см. гл. 4). В связис этим вирусную нагрузку у одного и того же ребенкакрайне важно определять всегда одним и тем же методом,поскольку результаты, полученные разными методами,могут существенно различаться.Регулярная оценка состояния систем и органов, подробныйанамнез и полное физикальное исследование —обязательные компоненты ведения каждого ребенка. Внекоторых случаях выявить нарушение функции органаудается до появления симптомов. Ниже (и в табл. 9.3)приведены методы диагностики нарушений отдельныхорганов и систем.- Центральная нервная система. Оценка развития: детистарше 2 лет — раз в год; неврологическое обследование:раз в год.- Сердечно-сосудистая система. Рентгенографиягрудной клетки, ЭКГ и ЭхоКГ — каждые 3—5 лет.- Дыхательная система. Проба Манту — раз в год;рентгенография грудной клетки — каждые 3—5 лет.- Желудочно-кишечный тракт. Биохимические показателифункции печени — раз в 3 мес.- Мочевыводящая система. Анализ мочи — раз в год.- Кроветворение. Общий анализ крови с лейкоцитарнойформулой — раз в 3 мес.В отсутствие симптомов большинство перечисленныхисследований требуется проводить с указанной периодичностью.При появлении симптомов поражениятой или иной системы соответствующие исследованиявыполняют безотлагательно. На поздних стадиях ВИЧинфекциипотребность в оценке функции систем и органоввозникает чаще и определяется клиническим состояниемребенка. На фоне приема антиретровирусныхсредств раз в 3 мес. следует проводить контрольные исследования(общий анализ крови с лейкоцитарной формулой,активность печеночных аминотрансфераз и ферментовподжелудочной железы, уровни липопротеидовкрови и так далее), набор которых определяется спектромпобочного действия принимаемых ребенком лекарственныхсредств. График проведения этих исследованийприведен в табл. 9.2 и 9.3.Лечение ВИЧ-инфекцииАнтиретровирусная терапия у детей постоянно развивается.Врачи, которые ей занимаются, должны знать все оприменяемых лекарственных средствах, режиме ихприема, их побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях.Педиатры, ведущие ВИЧ-инфицированныхдетей, должны регулярно отслеживать эффект антиретровируснойтерапии, а также соблюдение ее режима(подробнее об антиретровирусной терапии, соблюденииее режима и лекарственной устойчивости см. гл. 18, 13, и21). Прежде чем начать антиретровирусную терапию,следует не только провести клиническое исследование иполучить лабораторные данные (вирусная нагрузка,число и доля лимфоцитов CD4), но и самым тщательнымобразом изучить готовность близких ребенка к терапии.Чтобы ребенок соблюдал врачебные назначения, порой сним требуется специально заниматься. После назначенияТаблица 9.3. График контрольных лабораторных и диагностических исследований при ВИЧ-инфекции у детейЧастотаИсследованияРаз в 3 мес. 1Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.Содержание лимфоцитов CD4 и CD8.Концентрация РНК ВИЧ (вирусная нагрузка).Исследования, назначаемые для диагностики побочного действия антиретровирусных и другихлекарственных средств 2Раз в 6 мес.Оценка развития — до 2 лет.Офтальмологическое исследование — при повышенном риске ретинита, о котором свидетельствуютположительный результат серологических исследований на цитомегаловирусную инфекцию илитоксоплазмоз и низкое число лимфоцитов CD4 3Раз в 12 мес.Анализ мочи.Серологические исследования на цитомегаловирусную инфекцию и токсоплазмоз (детям, у которых ранеебыли получены отрицательные результаты).Проба Манту.Уровень холестерина, триглицеридов.Оценка развития — с 2 лет.Консультация стоматолога — с 1 года.Оценка зрения и слухаРаз в 3—5 летРентгенография грудной клетки.ЭКГ/ЭхоКГ 41При наличии показаний — чаще.2Выбор исследований определяется спектром побочного действия конкретного препарата. Перед назначением нового лекарственногосредства целесообразно определять исходные показатели.3При получении положительного результата серологического исследования у ребенка младше 12 мес. исследование необходимо повторить,когда ему исполнится 1 год, то есть когда из его крови материнские антитела наверняка исчезнут.4В некоторых центрах настаивают на проведении ЭКГ и ЭхоКГ всем детям при первичном обследовании. Иногда фонды медицинскогострахования не оплачивают эти исследования.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Стандартное ведение ребенка 9-7новой схемы терапии вирусную нагрузку и число лимфоцитовCD4 необходимо определять раз в месяц. Есливирусную нагрузку подавить удалось, вирусологическиеи иммунологические тесты, а также исследования, направленныена оценку побочного действия препаратов (втом числе общий анализ крови, биохимические показателифункции печени, уровни липопротеидов), можнопроводить реже — раз в 3 мес. При ухудшении состоянияте же исследования нередко требуется проводитьчаще. Начало и изменение антиретровирусной терапииобсуждается в гл. 18. Непременным условием долговременногоуспеха лечения является соблюдение врачебныхназначений (см. гл. 13).Профилактика оппортунистических инфекцийОбязательным элементом стандартного ведения ВИЧинфицированногоребенка является профилактика оппортунистическихинфекций. Самые распространенныеих возбудители — Pneumocystis carinii, Mycobacteriumavium-intracellulare, Candida spp., цитомегаловирус иToxoplasma gondii. Чтобы оценить риск оппортунистическихинфекций и необходимость специфической профилактики,важно знать состояние иммунной системы ребенка,судить о котором позволяет число и доля лимфоцитовCD4. С внедрением в практику рекомендаций попрофилактике пневмоцистной пневмонии заболеваемостьданной инфекцией значительно снизилась, особенносреди детей младшего возраста [32]. На основанииданных, полученных среди взрослых, показанием к профилактикеинфекции, вызванной Mycobacterium aviumintracellulare,служит выраженный иммунодефицит [33].Тяжелый кандидоз (кандидозный эзофагит или тяжелыйрецидивирующий кандидозный стоматит) часто требуетагрессивного лечения. (Профилактике оппортунистическихинфекций посвящена гл. 11.)Выявление и лечение психических расстройствКруг психиатрических проблем, описанных у ВИЧ-инфицированныхдетей, весьма широк. В их числе — эмоциональныеи аффективные, умственные и поведенческиерасстройства, а также сложности в обучении [26,34]. Эти дети вынуждены преодолевать трудности жизнис хроническим заболеванием, окутанным массой предубеждений,одновременно переживая основные этапынормального развития — подростковый период, обретениесамостоятельности, построение отношений с ровесниками,половое созревание. Кроме того, многие ВИЧинфицированныедети и молодые люди принадлежат кнациональным меньшинствам или растут в социально иматериально неблагополучной среде, в которой распространеныпотребление наркотиков, психические расстройства,постоянный стресс и психологические проблемы.Сочетание сложной социальной обстановки стяготами, связанным с ВИЧ-инфекцией, приводит ктому, что среди ВИЧ-инфицированных детей встречаетсяогромное количество психических расстройств. В ихчисле — задержка развития, неспособность к обучению,синдром нарушенного внимания, депрессия, антисоциальноеи посттравматическое стрессовое расстройство.Педиатры общей практики обязаны особенно чутко ивнимательно относиться к психическому состоянию ребенкаи стараться часто (например, на каждой консультации)оценивать наличие психических отклонений. Выявлятьи лечить психические расстройства легче, если всостав многопрофильной бригады входит психиатр. Зачастуюво имя здоровья и психологического благополучияребенка и семьи уместно, а порой и обязательно назначатьконсультации специалистов и медикаментозноелечение.Подростки — особенно сложная группа ВИЧ-инфицированныхпациентов. Вопросы ведения ВИЧ-инфицированныхподростков рассмотрены в гл. 14 и 15.Просвещение и поддержка ребенка и семьиПоддержка и просвещение ВИЧ-инфицированного ребенкаПо мере того, как ребенок подрастает, его необходимововлекать в процесс лечения и психологической помощи.В частности, ему важно постоянно рассказывать, какВИЧ-инфекция влияет на его организм, и объяснять,почему ему нужны те или иные виды помощи. Участиеребенка в принятии решений относительно выбора режимамедикаментозной терапии обычно способствуетлучшему соблюдению врачебных назначений. Когдаребенок становится достаточно разумным, чтобы восприниматьсложную информацию, его родным следуетпосоветовать рассказать ему о его болезни. Зачастуювзрослые не хотят или не готовы раскрыть тайну. Врачдолжен помочь им пройти путь к откровенной беседе сребенком, оказывая им постоянную поддержку [35]. Воизбежание дальнейшего распространения ВИЧ-инфекции,правду о своем ВИЧ-статусе ребенок должен узнатьпрежде, чем начнет вести половую жизнь (см. гл. 15).Оценка ситуации в семье, поддержка и просвещениесемьиВИЧ-инфекция затрагивает родственников ребенка иотражается на ближайшем окружении семьи. Члены семьинесут тяготы ухода за хронически больным ребенком,что особенно трудно, учитывая сложность лечения,необходимость ежедневно давать лекарственные средстваи распространенность предубеждений в обществе.Чтобы помочь родственникам ребенка достичь какможно лучшего физического и душевного самочувствия,их психологические и социальные потребности необходимопонимать и удовлетворять. Молодые матери, у которыхВИЧ-инфекция была обнаружена незадолго дородов или вскоре после них, вынуждены заботиться оноворожденном, не успев пережить потрясение от поставленногодиагноза. Такие женщины должны помогатьи ребенку, и себе, но им мешают депрессия, другие психическиерасстройства, отсутствие навыков ухода за ребенком,неспособность справляться с критическими ситуациями,а порой и алкоголь с наркотиками. ВИЧ-инфицированныеродители детей постарше нередко тоженуждаются в лечении, многие из них продолжают боротьсяс наркологическими проблемами, уже ставшимипричиной их болезни. Приемные родители, которые сознательнои с любовью приняли в свой дом ВИЧ-инфицированногомалыша, порой сгибаются под грузом растущихдушевных и психологических потребностей ребенка,связанных с наступлением подросткового возраста.Члены многопрофильной бригады должны уметьвыявлять и решать эти многогранные проблемы, предоставляянеобходимую помощь, обеспечивая комплексноеведение и при необходимости направляя своих подопеч-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

9-8 Илейн Абрамс, Лайза-Ги Робинсонных к другим специалистам.Ведение ребенка и принятие решений по его лечениюдолжны быть результатом сотрудничества многопрофильнойбригады с ребенком и его близкими. Обязательнымкомпонентом стандартного ведения ВИЧ-инфицированногоребенка и подростка является постоянное просвещениепо вопросам ВИЧ-инфекции — пациент долженузнать о естественном течении ВИЧ-инфекции, ееклинической картине, назначаемых при ней лабораторныхисследованиях, пользе и недостатках антиретровируснойтерапии, профилактике оппортунистических инфекцийи сопутствующих заболеваниях. Важно постояннонапоминать о необходимости строго соблюдатьрежим лечения и выяснять, что может этому помешать.Педиатр обязан узнать, насколько члены семьи ребенкасвыклись с необходимостью лечения и как они сами относятсяк перспективе постоянно строго соблюдатьсложный режим приема лекарственных средств и даватьребенку препараты по несколько раз в день.У ВИЧ-инфицированных детей, посещающих школуи детский сад, возникают особые трудности. Они обсуждаютсяв гл. 44.9.4. ЗаключениеСтандартным ведением ВИЧ-инфицированного или контактировавшегос ВИЧ ребенка должен заниматься педиатр,знающий особенности этого хронического заболевания.Чтобы ведение ребенка отвечало наивысшим стандартам,лечащий врач должен руководить работой другихспециалистов, психологических и социальных служб.Не инфицированный ВИЧ ребенок, рожденный ВИЧинфицированнойженщиной, столь пристального медицинскоговнимания не требует, однако его психологическиеи социальные потребности зачастую весьма великив силу наличия этой хронической болезни в его семье.Потребности ВИЧ-инфицированного ребенка и его близкихсвязаны как с острыми нарушениями, так и с проблемами,присущими хронической и — в конечномитоге — смертельной болезни. Тем не менее, умелые ислаженные действия многопрофильной бригады, новыеэффективные лекарственные средства и активное участиеребенка и его близких в медицинской, психологическойи социальной помощи позволяют многим детямвыживать и становиться взрослыми.ЛИТЕРАТУРА1. Connor E. M., Sperling R. S., Gelber R. et al. Reduction ofmaternal-infant transmission of human immunodeficiency virustype 1 with zidovudine treatment. New Engl. J. Med. 331 : 18(1994), 1173–80.2. Shaffer N., Chuachoowong R., Mock P. A. et al. Short-coursezidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok,Thailand: a randomized controlled trial. Lancet 353 : 9155(1999) 773–80.3. The PETRA study team. Efficacy of three short-course regimensof zidovudine and lamivudine in preventing early and latetransmission of HIV-1 from mother to child in Tanzania, SouthAfrica, and Uganda (Petra study): a randomised, double- blind,placebo-controlled trial. Lancet. 359 : 9313 (2002), 1178–86.4. Guay L. A., Musoke P., Fleming T. et al. Intrapartum andneonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine forprevention of mother-to-child transmission of HIV-1 inKampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 354 :9181 (1999), 795–802.5. Wade N. A., Birkhead G. S., Warren B. L. et al. Abbreviatedregimens of zidovudine prophylaxis and perinatal transmissionof the human immunodeficiency virus. NewEngl. J.Med. 339 :20 (1998), 1409–14.6. The International Perinatal HIV Group. The mode of deliveryand risk of vertical transmission of HIV-1 - a meta-analysis of15 prospective cohort studies. N. Engl. J. Med. 340 : 13 (1999),977–87.7. The European mode of delivery collaboration. Electivecesarean-section versus vaginal delivery in prevention of verticalHIV-1 transmission: a randomized clinical trial. Lancet 353 :9158 (1999), 1035–9.8. Cooper E. R., Charurat M., Mofenson L. et al. Combinationantiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission.J AIDS 29 : 5 (2002), 484–94.9. Wade N., Birkhead G. & French P. T. Short courses ofzidovudine and perinatal transmission of HIV. NewEngl. J.Med.340 (1999), 1042–3.10. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in pediatric HIV infection, 1998.MMWR 47 (No. RR-4): 1–43 (последние обновлениядоступны на сайте: http://AIDSInfo.nih.gov).11. Hanson I. C., Antonelli T. A., Sperling R. S. et al. Lackoftumorsin infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatalexposure to zidovudine. J. AIDS Hum. Retrovirol. 20 : 5 (1999),463–7.12. Blanche S., Tardieu M., Rustin P. et al. Persistent mitochondrialdysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleosideanalogues. Lancet 354 (1999), 1084–9.13. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleosideexposure in the children of HIV-infected women receivingantiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrialdisease in children who died before 5 years of age in five UnitedStates cohorts. J. AIDS 25 (2000), 261–8.14. Cunningham C. K., Charbonneau T. T., Song K. et al.Comparison ofhumanimmunodeficiency virus 1DNApolymerasechain reaction and qualitative and quantitative RNA polymerasechain reaction in human immunodeficiency virus 1-exposedinfants. Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999), 30–5.15. Delamare C., Burgard M., Mayaux M. J. et al. HIV-1 RNAdetection in plasma for the diagnosis of infection in neonates.The French Pediatric HIV Infection Study Group. J. AIDSHum.Retrovirol. 15 : 2 (1997), 121–5.16. Benjamin D. K., Miller W. C., Fiscus S.A. et al. Rational testingof the HIV-exposed infant. Pediatrics 108 : 1 (2001), E3.17. Dunn D. T., Brandt C. D., Krivine A. et al. The sensitivity ofHIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal periodand the relative contributions of intra-uterine and intra-partumtransmission. AIDS 9 (1995), F7-11.18. McKinney R.E. & Robertson J.W. Effect of humanimmunodeficiency virus infection on the growth of youngchildren. Duke Pediatric AIDS Clinical Trials Unit. J. Pediatr.123 : 4 (1993), 579–82.19. Abrams E. J., Matheson P. B., Thomas P. A. et al. Neonatalpredictors of infection status and early death among 332 infantsРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Стандартное ведение ребенка 9-9at risk of HIV-1 infection monitored prospectively from birth.Pediatrics 96 (1995), 451–8.20. Moye J., Rich K. C., Kalish L. A. et al. Natural history ofsomatic growth in infants born to women infected by humanimmunodeficiency virus. J. Pediatr. 128 (1996), 58–69.21. DeMartino M., Tovo P. A., Galli L. et al. Puberty in perinatalHIV-1 infection: a multicenter longitudinal study of 212children. AIDS 15 : 12 (2001), 1527–34.22. Arpadi S. M., Cuff P. A., Horlick M., Wang J. & Kotler D. P.Lipodystrophy in HIV-infected children is associated with highviral load and low CD4+ -lymphocyte count and CD4+ -lymphocyte percentage at baseline and use of protease inhibitorsand stavudine. J. AIDS 27 : 1 (2001), 30–4.23. Melvin A. J., Lennon S., Mohan K.M. & Purnell J.Q. Metabolicabnormalities in HIV type 1-infected children treated and nottreated with protease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retroviruses 17: 12 (2001), 1117–23.24. Centers for Disease Control and Prevention. RecommendedChildhood and Adolescent Immunization Schedule-UnitedStates, 2004. MMWR, 53 (2004), Q1–3.25. Diamond G. W. Developmental problems in children with HIVinfection. Ment. Retard. 27 : 4 (1989), 213–7.26. Brown L. K., Lourie K. J. & Pao M. Children and adolescentsliving with HIV and AIDS: a review. J. Child. Psychol.Psychiatry 41 : 1 (2000), 81–96.27. Mofenson L. M., Korelitz J., Meyer W. A. et al. The relationshipbetween serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-term mortalityrisk in HIV-1 infected children. National Institute of ChildHealth and Human Development Intravenous ImmunoglobulinClinical Trial Study Group. J. Infect. Dis. 175 (1997), 1029–38.28. Abrams E. J., Weedon J., Steketee R. W. et al. Association ofHIV viral load early in life with disease progression amongHIV-infected infants. J. Infect. Dis. 178 (1998), 101–8.29. Shearer W. T., Quinn T. C., LaRussa P. et al. Viral load anddisease progression in infants infected with humanimmunodeficiency virus type 1. New Engl. J. Med. 336 (1997),1337–42.30. Palumbo P. E., Raskino C., Fiscus S. et al. Predictive value ofquantitative plasma HIV RNA and CD4+ lymphocyte count inHIV-infected infants and children. J. Am. Med. Assoc. 279 : 10(1998), 756–61.31. Dunn D. HIV Paediatric Prognostic Markers CollaborativeStudy Group. Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected children receiving no antiretroviral therapy orzidovudine monotherapy: a meta-analysis. Lancet 362 : 9396(2003): 1605–11.32. Centers for Disease Control and Prevention 1999 revisedguidelines for prophylaxis against Pneumocystis cariniipneumonia for children infected with or perinatally exposed tohuman immunodeficiency virus. MMWR 48 : RR-10 (1999).33. Centers for Disease Control and Prevention 1999 revisedguidelines for prophylaxis against Mycobacterium aviumintracellulare in patients infected with human immunodeficiencyvirus. MMWR 48 : RR-10 (1999).34. Havens J. F., Mellins C. A. & Hunter J. Psychiatric aspects ofHIV/AIDS in childhood and adolescence. In M. Rutter & E.Taylor (eds.), Child and Adolescent Psychiatry: ModernApproaches. Fourth Edition. Oxford, England: Blackwell(2001), pp. 828–41.35. Mellins C. A., Brackis-Cott E., Dolezal C., Richards A.,Nicholas S. & Abrams E. J. Patterns of HIV status disclosure toperinatally infected HIV-positive children and subsequentmental health outcomes. Clin. Child Psychol. Psychia 7 (2001),101–14.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10ИммунизацияРейчел Мун, M.D.Отделение общей педиатрии и подростковой медицины,Национальный детский медицинский центр,Вашингтон, округ Колумбия10.1 Общие принципы иммунизации уподвергшихся риску заражения ВИЧ иВИЧ-инфицированныхИммунизацию грудных детей, подвергшихся риску зараженияВИЧ, и ВИЧ-инфицированных детей следуетпроводить согласно рекомендациям Консультативногосовета по иммунизации и Американской академии педиатрии[1]. Кроме того, в связи с иммунодефицитом дополнительноприменяют другие вакцины, напримерпневмококковую. Следует подчеркнуть, что в даннойглаве представлены рекомендации по иммунизации, действующиена территории США, которые могут отличатьсяот официальных рекомендаций в других странах.Согласно официальным рекомендациям, в СШАдети, подвергшиеся риску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированныедети не должны получать живые вирусные ибактериальные вакцины. Исключение составляют вакцинапротив кори, эпидемического паротита и краснухи,а также вакцина против вируса varicella-zoster. Вместоживой полиомиелитной вакцины назначают инактивированную.Вакцинацию против вируса varicella-zoster проводятВИЧ-инфицированным детям (классы N1 и A1 поклассификации Центров контроля и профилактики заболеваний)при достаточном количестве лимфоцитов CD4(см. ниже) [2]. Вакцину против кори, эпидемическогопаротита и краснухи назначают всем детям, подвергшимсяриску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированным вотсутствие тяжелого иммунодефицита (см. ниже) [3].В США детям, подвергшимся риску заражения ВИЧ, иВИЧ-инфицированным детям вводить БЦЖ не рекомендуется[4, 5]. ВОЗ считает целесообразным проводитьвакцинацию против туберкулеза ВИЧ-инфицированнымдетям в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом[6, 7]. Исключение ВИЧ-инфекции у детей передназначением живых вирусных вакцин в отсутствие жалоби факторов риска заражения ВИЧ не показано.Иммунный ответ на вакцины у детей с клиническимипроявлениями ВИЧ-инфекции в целом хуже, чем у здоровых,причем по мере прогрессирования заболевания онослабевает. Доказано, что у ВИЧ-инфицированных детейнарушен гуморальный иммунный ответ при контакте сантигенами. Эти нарушения наблюдаются уже на первомгоду жизни при перинатальном заражении ВИЧ и снижаютпродукцию антител при вакцинации. По мере прогрессированияВИЧ-инфекции нарушается и клеточныйиммунный ответ. В связи с этим при высоком риске инфекционногозаболевания, предупреждаемого вакцинацией,например ветряной оспы, кори или столбняка,ВИЧ-инфицированный ребенок должен считаться восприимчивымк этой инфекции и получить пассивнуюиммунизацию (см. ниже). Данные о том, что повышениедоз вакцин при первичной вакцинации или ревакцинацииповышает иммунный ответ, на сегодня отсутствуют.Некоторые врачи определяют титр поствакцинальныхантител, однако рекомендации по практическому применениюэтого метода отсутствуют.10.2. Рекомендации по иммунизации детей(США, 2004)На рис. 10.1 представлен календарь прививок детей, рекомендованныйЦентрами контроля и профилактикизаболеваний США в 2004 г. [8].10.3. Отдельные вакцины10.3.1. БЦЖБЦЖ (бацилла Кальметта–Герена) — живая аттенуированнаявакцина, используемая для профилактики туберкулеза.Применение БЦЖ может сопровождаться осложнениями,одним из которых является поствакцинальныйтуберкулез. Клинические проявления ВИЧ-инфекцииповышают риск осложнений при использовании БЦЖ.В связи с этим в США и других странах с низкой заболеваемостьютуберкулезом БЦЖ не применяют [4, 5].В странах с высокой заболеваемостью туберкулезом ВОЗрекомендует вводить БЦЖ ВИЧ-инфицированным детямв отсутствие клинических проявлений инфекции. РекомендацииВОЗ не распространяются на детей, подвергшихсяриску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированныхдетей, проживающих в районах с низкой заболеваемостьютуберкулезом, т. е. имеющих низкий риск зараженияэтой инфекцией [6, 7].10.3.2. АКДС и АКДС-сАКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячнаявакцина) и АКДС-с (адсорбированная коклюшнодифтерийно-столбнячнаявакцина с субъединичным коклюшнымкомпонентом) включают дифтерийный истолбнячный анатоксины, а также инактивированнуюили субъединичную вакцину против коклюша. Вакцинациюпроводят в соответствии с календарем прививок.10-1

10-2 Рейчел МунВозраст, в которомпроводят вакцинациюВозраст, в котором надо провестивакцинацию, если она не проведена ранееОбследование детей, не достигшихподросткового возрастаВакцина 1 Рождение 1 мес 2 мес 4 мес 6 мес 12 мес 15 мес 18 мес 24 мес 4–6 лет 11–12 лет 13–18 летПротив гепатита B 2Геп B,1-я доза(только если у материотсутствует HBsAg)Геп B, 2-я дозаГеп B, 3-я дозаПротив дифтерии,столбняка иАКДС-с АДС АДСкоклюша 3Геп BПротив Haemophilusinfluenzae типа B 4 HiB HiB HiB 4HiBИнактивированнаяполиомиелитнаяИПВ ИПВ ИПВИПВПротив кори,эпидемическогопаротита икраснухи 5КПК, 1-я дозаКПК,2-я дозаКПК, 2-я дозаПротив вирусаvaricella-zoster 6VZVZПневмококковая 7 ПКВ ПКВ ПКВПКВПКВППВПротивогриппозная 8Грипп (ежегодно)Грипп (ежегодно)Ниже приведены вакцины, применяемые по показаниямПротив гепатита A 9Геп AРисунок 10.1. Рекомендуемый календарь прививок детей (Центры контроля и профилактики заболеваний, США, 2004 г.) [8].1 Указан возраст (до 18 лет), в котором рекомендовано проводить вакцинацию (рекомендации от 1 апреля 2004 г.). Если вакцинация непроведена в указанные сроки, по возможности и в отсутствие противопоказаний ее проводят при следующем визите к врачу.Заштрихованные прямоугольники обозначают возраст, в котором необходимо провести вакцинацию, если она не проведена ранее.Могут быть разрешены и рекомендованы к применению другие вакцины. Вместо указанных вакцин можно использоватькомплексные, если они содержат необходимые компоненты и не содержат компоненты, применение которых противопоказано.Перед назначением любой вакцины необходимо внимательно прочесть инструкцию, вложенную в упаковку. О тяжелых осложненияхвакцинации следует сообщать в Систему информации о побочном действии вакцин (VAERS — Vaccine Adverse Event ReportingSystem). Соответствующую форму и рекомендации по ее заполнению можно получить на сайте http://www.vaers.org или по телефону800-822-7967.2 Вакцина против гепатита B (Геп B). Первую дозу вакцины следует вводить новорожденным до выписки из родильного дома. Если уматери отсутствует HBsAg, то вакцинацию можно провести в первые 2 мес жизни. Комплексные вакцины, включающие вакцинупротив гепатита B, применяют только для ревакцинации. Для первичной вакцинации они противопоказаны. Если 1-я доза вакцинывведена в периоде новорожденности, ее можно вводить еще трижды: 2-ю дозу — не ранее чем через 4 нед после 1-й (комплексныевакцины детям до 6 нед не вводят), 3-ю дозу — не ранее чем через 16 нед после 1-й и 8 нед после 2-й. Последнюю ревакцинацию (3или 4-я доза) проводят не ранее чем в 24 нед. Если у матери выявлен HBsAg, в течение 12 ч после рождения в разные места вводятвакцину против гепатита B и 0,5 мл иммуноглобулина против гепатита B. Вторую дозу вакцины вводят в 1—2 мес. Последнююревакцинацию проводят не ранее чем в 24 нед. В возрасте 9—15 мес исследуют кровь на HBsAg и антитела к вирусу гепатита B. Еслироженица не обследована на носительство вируса гепатита B, 1-ю дозу вакцины вводят в течение 12 ч после рождения. У роженицыкак можно быстрее получают кровь для исследования. Если в крови выявлен HBsAg, сразу же, но не позднее возраста 1 нед, ребенкуназначают иммуноглобулин против гепатита B. Вторую дозу вакцины вводят в возрасте 1—2 мес. Последнюю ревакцинациюпроводят не ранее чем в 24 нед.3 Адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина с субъединичным коклюшным компонентом (АКДС-с). Четвертуюдозу вакцины можно назначать в возрасте 12 мес при условии, что с момента введения 3-й дозы прошло 6 мес и ребенок вряд либудет вакцинирован в 15—18 мес. Последнюю дозу вводят не ранее чем в 4 года. Адсорбированный дифтерийно-столбнячныйанатоксин (АДС) рекомендуют вводить в возрасте 11—12 лет при условии, что с момента введения вакцины, содержащейдифтерийный и столбнячный анатоксины, прошло не менее 5 лет. Затем ревакцинацию с помощью АДС проводят каждые 10 лет.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунизация 10-34 Вакцина против Haemophilus influenzae типа B (HiB). К применению разрешены три конъюгированные вакцины. Если используютПедваксHIB или КомВакс (Мерк), вакцинацию проводят в 2 и 4 мес. Третья доза в 6 мес не нужна. Комплексные вакцины,содержащие АКДС-с и HiB, в возрасте 2, 4 и 6 мес не применяют. Последнюю дозу вводят в возрасте старше 12 мес. При этом можноприменять любую вакцину против Haemophilus influenzae типа B.5 Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи (КПК). Вторую дозу вакцины рекомендуют вводить в 4—6 лет. Впринципе, это можно делать в любом возрасте при условии, что 2-я доза вакцины введена не ранее чем через 4 нед после 1-й, а 1-ядоза введена не ранее чем в 12 мес. Если ревакцинация в 4—6 лет не проведена, ее проводят в 11—12 лет.6 Вакцина против вируса varicella-zoster (VZ). Вакцинацию против вируса varicella-zoster проводят не болевшим ветряной оспой детям влюбом возрасте после достижения 12 мес. Не болевшим ветряной оспой и невакцинированным подросткам старше 13 лет вводят2 дозы вакцины с интервалом по крайней мере 4 нед.7 Пневмококковая конъюгированная вакцина (ПКВ). Семивалентная ПКВ рекомендуется всем детям в возрасте 2—23 мес и некоторымдетям в возрасте 24—59 мес. Последнюю дозу вакцины вводят не ранее чем в 12 мес. В некоторых группах риска в дополнение кПКВ применяют пневмококковую полисахаридную вакцину (ППВ) (см. MMWR 2000;49(No. RR-9):1-35).8 Противогриппозная вакцина (Грипп). Рекомендуют вводить ежегодно детям начиная с 6 мес при наличии факторов риска(бронхиальная астма, сердечно-сосудистые заболевания, серповидноклеточная анемия, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и другие), атакже медицинским работникам и лицам, контактирующим с детьми из групп риска (см. MMWR 2004;53;(RR), в печати).Вакцинацию можно проводить также всем желающим. Кроме того, вакцинацию против гриппа рекомендуют здоровым детям ввозрасте 6—23 мес, а также всем контактирующим со здоровыми детьми в возрасте до 23 мес включительно, поскольку у детей этоговозраста значительно повышен риск госпитализаций, обусловленных гриппом и его осложнениями. У здоровых лиц в возрасте 5—49 лет вместо трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины для в/м введения можно применять живуюаттенуированную вакцину для интраназального введения (см. MMWR 2003;52(No. RR-13):1-8). Доза трехвалентной вакцины зависитот возраста — 0,25 мл в 6—35 мес и 0,5 мл начиная с 3 лет. Детям до 8 лет, которые получают противогриппозную вакцину впервые,вводят 2 дозы с интервалом в 4 (для трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины) или 6 (для живойаттенуированной вакцины) недель.9 Вакцина против гепатита A (Геп A). Вакцинацию рекомендуют детям и подросткам в ряде штатов и районов США, а также в группахриска. Информацию о необходимости вакцинации можно получить в местной службе здравоохранения (см. также MMWR1999;48(No. RR-12):1-37). Вакцинацию проводят при любом посещении врача. Применяют 2 дозы вакцины с интервалом по крайнеймере 6 мес.Дополнительную информацию о вакцинах, мерах предосторожности при их применении и противопоказаниях к их назначениюможно получить на сайте http://www.cdc.gov/nip или по телефонам Национальной горячей линии по иммунизации: 800-232-2522(английский язык) или 800-232-0233 (испанский язык). Календарь прививок одобрен Консультативным советом по иммунизации(http://www.cdc.gov/nip/acip), Американской академией педиатрии (http://www.aap.org) и Американской академией семейноймедицины (http://www.aafp.org).10.3.3. Вакцина против Haemophilus influenzaeтипа BЭто вакцина, содержащая капсульный полисахарид Haemophilusinfluenzae типа B, конъюгированный с белкомносителем.Вакцинацию проводят в соответствии с календаремпрививок здоровых детей.10.3.4. Вакцина против гепатита AИнактивированная вакцина против гепатита A не рекомендуетсядля широкого применения у детей, подвергшихсяриску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированныхдетей, поскольку не известно, насколько она иммуногеннау детей с иммунодефицитом. По данным некоторыхисследований, у ВИЧ-инфицированных взрослыхтитр антител после применения этой вакцины ниже, чему здоровых [9].Вакцинация против гепатита A показана детямстарше 2 лет при наличии факторов риска: (1) поездка встрану, где распространен гепатит A (это все страны,кроме Австралии, Новой Зеландии, Канады, Японии, атакже стран Западной Европы и Скандинавских стран;(2) пребывание в районах, где распространен гепатит Aили наблюдаются периодические вспышки этой инфекции,например в районах проживания индейцев или наАляске; (3) хронические болезни печени; (4) нарушениясвертывания крови; (5) гомосексуальная или бисексуальнаяориентация у мужчин; (6) наркомания; (7) профессиональнаядеятельность, сопряженная с риском заражениягепатитом A. Если вакцинация против гепатита Aпоказана ВИЧ-инфицированному ребенку, ее проводят всоответствии с календарем прививок [9].10.3.5. Вакцина против гепатита BРекомбинантную вакцину против гепатита B применяютв соответствии с календарем прививок. При слабом поствакцинальномиммунитете возможна дополнительнаяревакцинация.10.3.6. Противогриппозная вакцинаВыделяют инактивированную цельновирионную и расщепленнуюпротивогриппозные вакцины. Вакцинацияпротив гриппа показана ВИЧ-инфицированным детямстарше 6 мес, а также контактирующим с ними лицам.Вакцину вводят ежегодно осенью (табл. 10.1) [10]. Детямдо 9 лет, которые получают противогриппозную вакцинувпервые, вводят 2 дозы с интервалом в 1 мес. Затем вакцинуназначают по 1 дозе ежегодно. Детям до 12 летвакцинацию проводят только расщепленной противогриппознойвакциной. Детям до 3 лет вводят половиннуюдозу. Эффективность противогриппозной вакцины удетей до 6 мес не известна.Имеются данные, что после введения противогриппознойвакцины у ВИЧ-инфицированных может отмечатьсяпреходящее (в течение 6–8 нед) повышение концентрацииРНК ВИЧ в крови [11–13]. Возникли опасения,что введение новых антигенов при вакцинации можетстимулировать высвобождение ВИЧ макрофагами илимфоцитами и ускорять тем самым прогрессированиеВИЧ-инфекции. Последующие исследования, в которыхРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10-4 Рейчел Мунучаствовали как взрослые, так и дети, продемонстрировали,что преходящее повышение концентрации РНКВИЧ после иммунизации не вызывает ни клинического,ни иммунологического ухудшения течения заболевания[14, 15]. Поскольку у ВИЧ-инфицированных детей вирусгриппа может вызывать тяжелое заболевание, сопровождающеесяосложнениями, а вакцинация снижает их риск,сейчас вакцинацию против гриппа рекомендуют всемВИЧ-инфицированным детям.В США появилась живая аттенуированная противогриппознаявакцина для интраназального применения.Хотя показано, что непреднамеренный контакт с этой вакцинойне сопровождается тяжелыми побочными действиями[16, 17], ее не назначают детям до 5 лет, а также больнымс иммунодефицитом или подозрением на него [18].Таблица 10.1. Рекомендуемая схема вакцинации противгриппапосле 1-й. При высоком риске заражения корью, напримерпри вспышках, 1-ю дозу вакцины можно назначить ввозрасте 6 мес, а 2-ю — в 12 мес [20]. Данных о том, чтодополнительная ревакцинация усиливает иммунныйответ, нет.Если ВИЧ-инфицированному ребенку регулярно вводятнормальный иммуноглобулин для в/в введения, пассивноприобретенные антитела предупреждают ответ навакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи.В связи с этим вакцинацию проводят за 2 нед доочередного введения нормального иммуноглобулина.В отсутствие противопоказаний 2-ю дозу вакцины вводятчерез 4 нед [3]. Мнения о целесообразности определениятитра антител у больных, получающих иммуноглобулины,противоречивы.Таблица 10.2. Диагностические критерии тяжелогоиммунодефицитаВозраст Вакцина Доза,млЧислодозКоличестволимфоцитов CD46–35 мес Только расщепленная 0,25 1–23–8 лет Только расщепленная 0,5 1–29–12 лет Только расщепленная 0,5 1Возраст л –1 %До 12 мес < 750 < 151–5 лет < 500 < 15> 12 лет Расщепленная илицельновирионнаяСсылка: [10].0,5 16–12 лет < 200 < 15Ссылка: [5].10.3.7. Вакцина против лаймской болезниВакцина против лаймской болезни создана на основерекомбинантного поверхностного белка A (OspA) Borreliaburgdorferi. Она не одобрена к применению у детей до15 лет [19].10.3.8. Вакцина против кори, эпидемическогопаротита и краснухиИмеется одно сообщение о развитии тяжелой коревойпневмонии у ВИЧ-инфицированного подростка с тяжелымиммунодефицитом [20]. Тяжелые осложнения послеприменения вакцины против кори, эпидемического паротитаи краснухи наблюдались и у других больных с иммунодефицитом[21]. В связи с этим в настоящее времяВИЧ-инфицированным детям с тяжелым иммунодефицитомэта вакцина противопоказана (табл. 10.2) [3, 22].Несмотря на то что она содержит живые аттенуированныевирусы, вакцинация детей, подвергшихся риску зараженияВИЧ, и ВИЧ-инфицированных детей в отсутствиетяжелого иммунодефицита целесообразна, посколькукорь — тяжелое заболевание. Поскольку аттенуированныйвирус не передается окружающим, вакцинациюможно и следует проводить контактирующим с ВИЧинфицированнымребенком.Несколько исследований продемонстрировали недостаточныйиммунный ответ на вакцину против кори, эпидемическогопаротита и краснухи у ВИЧ-инфицированныхдетей [23–25]. Чтобы повысить поствакцинальныйиммунитет, 1-ю дозу вакцины вводят в 12 мес (до значительногоснижения иммунитета), а 2-ю — через 4 нед10.3.9. Противочумная вакцинаИнактивированная формалином противочумная вакцинав США практически не применяется. Вакцинации подлежаттолько лица 18–61 года с высоким риском заражениячумой, например сотрудники лабораторий, работающимс Yersinia pestis, а также лица, род занятий которыхподразумевает регулярные контакты с дикими грызунамии блохами в природных очагах чумы [26].10.3.10. Пневмококковая вакцинаВакцинация против Streptococcus pneumoniae имеет огромноезначение, поскольку это частый возбудительинфекций у детей. Кроме того, в последние годы растетраспространенность устойчивости этого возбудителя кантимикробным средствам. Существуют две пневмококковыевакцины — семивалентная конъюгированная идвадцатитрехвалентная. Двадцатитрехвалентная пневмококковаявакцина содержит очищенные капсульные полисахаридныеантигены 23 серотипов Streptococcuspneumoniae. Она обеспечивает иммунитет против гораздобольшего числа серотипов Streptococcus pneumoniae,но неэффективна у детей до 2 лет. В связи с этимВИЧ-инфицированным детям последовательно назначаютдве разные вакцины [27].Семивалентная конъюгированная пневмококковаявакцина представляет собой поливалентную белковуюконъюгированную вакцину. Ее назначают всем ВИЧинфицированнымдетям начиная с 2 мес в соответствии скалендарем прививок для здоровых детей [27]. Если ребенокв возрасте 24–59 мес не получал вакцинациюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунизация 10-5против Streptococcus pneumoniae, вводят 2 дозы семивалентнойконъюгированной вакцины с интервалом в2 мес. По данным двух исследований, в которых участвовалиВИЧ-инфицированные дети, 1 доза семивалентнойконъюгированной вакцины более иммуногенна, чем1 доза двадцатитрехвалентной. После введения двадцатитрехвалентнойвакцины у детей, получавших семивалентнуюконъюгированную вакцину, отмечается активнаявыработка антител [28, 29].Двадцатитрехвалентную пневмококковую вакцинуназначают начиная с 2 лет, не ранее чем через 2 мес послевведения последней дозы семивалентной конъюгированнойвакцины. Вторую дозу двадцатитрехвалентнойвакцины вводят через 3–5 лет после 1-й. Если ВИЧ-инфекциявыявлена у ребенка в возрасте 24–59 мес, сразуже вводят 1-ю дозу семивалентной конъюгированнойвакцины. Если ВИЧ-инфекция диагностирована в возрастестарше 5 лет, применяют двадцатитрехвалентнуюпневмококковую вакцину.10.3.11. Полиомиелитная вакцинаВ США у детей, подвергшихся риску заражения ВИЧ,ВИЧ-инфицированных детей и контактирующих с нимине применяют живую полиомиелитную вакцину [30].Длительное выделение вакцинного штамма вируса скалом и возможность развития у больных с иммунодефицитомпаралитической формы поствакцинальногополиомиелита объясняют, почему контактирующим сВИЧ-инфицированным ребенком нельзя назначать живуюполиомиелитную вакцину. Инактивированная полиомиелитнаявакцина эффективна и применяется уВИЧ-инфицированных детей в соответствии с календаремпрививок здоровых детей [30]. Кроме того, для сниженияриска паралитической формы поствакцинальногополиомиелита здоровые братья и сестры ВИЧ-инфицированногоребенка должны получать также инактивированнуювакцину. Если кому-то из контактирующих сребенком случайно назначена живая полиомиелитнаявакцина, в течение 4–6 нед после вакцинации ограничиваютконтакты ВИЧ-инфицированного ребенка с вакцинированным.ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию живой полиомиелитнойвакциной всем грудным детям [31].В развивающихся странах с высокой распространенностьюполиомиелита, где клиническое значение паралитическойформы поствакцинального полиомиелитаменее значимо, живая полиомиелитная вакцина имеетряд преимуществ перед инактивированной. Это болеенизкая стоимость, стимуляция местного иммунитета вЖКТ и создание коллективного иммунитета.10.3.12. Антирабическая вакцинаАнтирабическую вакцину назначают ВИЧ-инфицированнымтак же и по тем же показаниям, что и здоровымдетям [32]. Вакцину применяют только для постэкспозиционнойпрофилактики бешенства. В США разрешены кприменению три антирабические вакцины. Их вводят по1 мл на 1-й, 3-й, 7-й, 14-й и 28-й дни после возможногозаражения. Поскольку иммунный ответ на фоне иммунодефицитаможет быть слабым, следует определять титрыпоствакцинальных антител.10.3.13. Ротавирусная вакцинаРотавирусная вакцина — это живая вирусная вакцина.Детям, подвергшимся риску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированнымдетям она противопоказана [33]. В СШАсейчас она не применяется и у здоровых детей.10.3.14. Брюшнотифозная вакцинаВакцинация против брюшного тифа не рекомендована вСША. Перед поездками в страны, где высока распространенностьбрюшного тифа, ВИЧ-инфицированномуребенку назначают субъединичную или инактивированнуюбрюшнотифозную вакцину. Субъединичную вакцинувводят однократно в дозе 0,5 мл в/м. Детям до 2 летее не назначают. Инактивированную вакцину вводят в/мдважды с интервалом не менее 4 нед. Ее не назначаютдетям до 6 мес. Живая брюшнотифозная вакцина детям,подвергшимся риску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированнымдетям противопоказана [34].10.3.15. Вакцина против вируса varicella-zosterПоскольку у ВИЧ-инфицированных повышен риск ветрянойоспы и ее осложнений, детям с бессимптомнымтечением ВИЧ-инфекции или незначительными клиническимипроявлениями (классы N1 и A1 по классификацииЦентров контроля и профилактики заболеваний) приотносительном количестве лимфоцитов CD4 не менее25% возрастной нормы назначают живую вакцину противвируса varicella-zoster [2]. Вакцину вводят дважды синтервалом 3 мес. Поскольку снижение клеточного иммунитетаповышает риск тяжелых побочных действий,если после вакцинации появляется сыпь, напоминающаяветряночную, ребенка обследуют.Вакцину против вируса varicella-zoster можно и следуетназначать не болевшим ветряной оспой лицам, контактирующимс ВИЧ-инфицированным ребенком [35].В отсутствие сыпи никаких мер предосторожностисоблюдать не нужно. В противном случае до исчезновениясыпи ограничивают контакты вакцинированногос ВИЧ-инфицированным ребенком. Иммуноглобулинпротив вируса varicella-zoster при контакте с недавновакцинированным не назначают.10.3.16. Вакцина против желтой лихорадкиХотя живая вакцина против желтой лихорадки ВИЧ-инфицированнымдетям не противопоказана, на фоне иммунодефицитаона может вызвать энцефалит. Если поездкав страну, где распространена желтая лихорадка,обязательна, следует избегать укусов комаров. В отсутствиесимптомов ВИЧ-инфекции можно предложитьвакцинацию [36]. Она противопоказана детям до 4 мес. Видеале вакцинацию проводят не ранее чем в 9–12 мес.10.4. Рекомендации по иммунизации детей,подвергшихся риску заражения ВИЧ, ВИЧинфицированныхдетей и контактирующихс нимиВ табл. 10.3 представлены рекомендации по иммунизациидетей, подвергшихся риску заражения ВИЧ, ВИЧинфицированныхдетей и контактирующих с ними в США.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10-6 Рейчел МунТаблица 10.3.Рекомендации по иммуниза¬ции детей, подвергшихся риску заражения ВИЧ, ВИЧ-инфицированных детей иконтактирующих с ними в СШАВакцинаПодвергшиесяриску заражения(наличие ВИЧне известно)ВИЧ-инфицированныевотсутствиесимптомовВИЧ-инфицированныеприналичиисимптомовКонтактирующиес ВИЧ-инфицированнымиБЦЖ Нет Нет Нет Нет Не рекомендуется в США, а такжев странах с низкой распространенностьютуберкулеза.Можно применять в отсутствиесимптомов ВИЧ-инфекции встранах с высокой распространенностьютуберкулезаПротив лаймскойболезниНет Нет Нет Нет Лицам старше 15 лет, при высокомриске зараженияАКДС-с илиАКДСДа Да Да Да В возрасте 2, 4, 6, 12–18 мес и 4–6 летПротив гепатита A При наличиифакторов рискаПри наличиифакторов рискаПри наличиифакторов рискаПри наличиифакторов рискаВ отсутствие факторов риска нерекомендуется (см. выше)Против гепатита B Да Да Да Да Сразу после рождения, в возрасте1 и 6 месПротивДа Да Да Да В возрасте 2, 4, 6 и 12–18 месHaemophilusinfluenzae типа BПротивогриппознаяДа Да Да Да Ежегодно осенью, начиная с 6 месинактивиро-ваннаяПротив кори,эпидемическогоДа Да Да а Да В возрасте 12 мес, 2-я доза черезмесяцпаротита икраснухиПротивочумная Нет Нет Нет Нет Применяется только при высокомриске заражения у лиц старшеПневмококковаясемивалентнаяконъюгированнаяПневмококковаядвадцатитрехвалентнаяСхема18 летДа Да Да Да В возрасте 2, 4, 6 и 12–15 месНет данных Да Да Нет В возрасте старше 2 лет и не ранеечем через 2 мес послесемивалентной конъюгированнойвакцины, 2-я доза через3–5 летДа Да Да Да В возрасте 2, 4, 12–18 мес и 4–6 летНет Нет Нет НетРотавирусная Нет Нет Нет НетБрюшнотифозная Нет При посещениистран, где распространенозаболеваниеПри посещениистран, гдераспространенозаболеваниеПротив вирусаvaricella-zosterПротив желтойлихорадкиПолиомиелитнаяинактивированнаяПолиомиелитнаяживаяАнтирабическаяПостэкспозиционнаявакцинацияПостэкспозиционнаявакцинацияПостэкспозиционнаявакцинацияПостэкспозиционнаявакцинацияПри посещениистран, гдераспространенозаболеваниеТолько для постэкспозиционнойвакцинации, на 1-й, 3-й, 7-й,14-й и 28-й дниМожет проводиться припосещении стран, гдераспространено заболевание.Живая вакцина противопоказанаДа Да б Нет б Да В возрасте старше 12 мес, ВИЧ-инфицированнымдетям через3 мес вводят 2-ю дозуНетПри посещениистран, гдераспространенозаболеваниеНет Да Может применяться при бессимптомномтечении ВИЧ-инфекциипри посещении стран, гдераспространено заболеваниеабВакцинацию против кори, эпидемического паротита и краснухи не проводят при тяжелом иммунодефиците (см. выше).Вакцинацию против вируса varicella-zoster проводят ВИЧ-инфицированным детям (классы N1 и A1 по классификации Центровконтроля и профилактики заболеваний) при относительном количестве лимфоцитов CD4 не менее 25% возрастной нормы (см. выше).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунизация 10-710.5 Пассивная иммунизацияЕсли ВИЧ-инфицированный подвергается риску зараженияинфекционным заболеванием, предупреждаемымвакцинацией, независимо от того, получал он вакцинуили нет, его считают не имеющим иммунитета и проводятпассивную иммунизацию. Ниже приведены рекомендациипо отдельным заболеваниям.10.5.1. Гепатит AЕсли в течение последних 2 нед ВИЧ-инфицированныйребенок, не получавший вакцину против гепатита A,подвергся риску заражения этим заболеванием, ему назначаютнормальный иммуноглобулин для в/м введения.Он показан в следующих случаях: (1) серологическиподтвержденный диагноз гепатита A у домочадцев илиполового партнера; (2) совместное потребление наркотиковс лицом с серологически подтвержденным диагнозомгепатита A. Пассивную иммунизацию против гепатита Апроводят персоналу и посетителям детских медицинскихучреждений и детских домов при выявлении хотя быодного случая заболевания у детей или сотрудников либохотя бы двух случаев заболевания у домочадцев посетителей,а также неинфицированным работникам предприятийобщественного питания, в которых выявляют заболевание[8].Нормальный иммуноглобулин вводят в/м однократнов дозе 0,02 мл/кг. Препарат применяют как можнораньше, но не позднее 2 нед после предполагаемого заражения.Одновременно с нормальным иммуноглобулиномдля в/м введения можно назначить вакцину противгепатита A.10.5.2. Гепатит BИммуноглобулин против гепатита B применяют у детей,подвергшихся риску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированныхдетей по тем же показаниям, что и у здоровыхдетей [1]. При риске перинатального заражения,ребенку в течение 12 ч после рождения вводят 0,5 млиммуноглобулина против гепатита B и 1-ю дозу вакциныпротив гепатита B. Половым партнерам больных острымгепатитом B иммуноглобулин против гепатита B назначаютв дозе 0,06 мл/кг и сразу начинают вакцинацию.Пассивную и активную иммунизацию проводят такжепри контакте с препаратами крови, которые могут бытьинфицированы вирусом гепатита B [37].10.5.3. КорьВ течение 6 сут после контакта с больным корью вводятнормальный иммуноглобулин для в/м введения. Егоприменяют также у всех, не имеющих иммунитета ккори, домочадцев ВИЧ-инфицированного, особенно ввозрасте до 1 года [3]. Если в течение 3 нед до контакта сбольным корью вводился нормальный иммуноглобулиндля в/в введения, пассивную иммунизацию не проводят.При наличии симптомов ВИЧ-инфекции нормальныйиммуноглобулин для в/м введения назначают в дозе 0,5мл/кг (максимальная доза 15 мл), в отсутствие симптомовили при угрозе заражения ВИЧ — в дозе 0,25 мл/кг(максимальная доза 15 мл).10.5.4. БешенствоКак и в отсутствие иммунодефицита, антирабическийиммуноглобулин вводят вместе с 1-й дозой антирабическойвакцины [32]. Рекомендуемая доза антирабическогоиммуноглобулина 20 МЕ/кг. Как можно большую частьдозы вводят вокруг раны. Оставшийся иммуноглобулинс помощью другого шприца и иглы вводят в/м.10.5.5. СтолбнякКак и в отсутствие иммунодефицита, противостолбнячныйиммуноглобулин применяют при риске заражениястолбняком, например при ранах, загрязненных землей,калом, слюной, ранах с некротизированными краями(например, возникших вследствие раздавливания или отморожения),а также при колотых и укушенных ранах [1].Проводят тщательную хирургическую обработку,удаляют нежизнеспособные ткани. Противостолбнячныйиммуноглобулин вводят в дозе 250 ед.10.5.6. Ветряная оспа и опоясывающий лишайИммуноглобулин против вируса varicella-zoster назначаютв течение 96 ч после возможного заражения [1].Если в течение 3 нед до контакта вводился нормальныйиммуноглобулин для в/в введения или иммуноглобулинпротив вируса varicella-zoster, пассивную иммунизациюне проводят. Препарат вводят из расчета 1 флакон(125 ед, примерно 1,25 мл) на 10 кг. Минимальная доза125 ед (1 флакон), максимальная — 625 ед (5 флаконов).Несмотря на пассивную иммунизацию, лица, контактировавшиес больными, с 8-го по 28-й день послеконтакта могут быть источником заражения другихлюдей. С целью постэкспозиционной профилактикиможет применяться ацикловир, однако его эффективностьу ВИЧ-инфицированных не известна [5].10.6. ЗаключениеДля уточнения рекомендаций по иммунизации детей,подвергшихся риску заражения ВИЧ, и ВИЧ-инфицированныхдетей необходимы дальнейшие исследования.Чтобы разработать календари прививок для ВИЧ-инфицированныхдетей, необходимо изучить иммунный ответи эффективность отдельных вакцин на разных стадияхВИЧ-инфекции. Это относится и к необходимости ревакцинациипротив отдельных болезней. Кроме того,будущие исследования должны уточнить, как влияетвведение дополнительных антигенов при иммунизациина пролиферацию клеток иммунной системы и течениеВИЧ-инфекции.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10-8 Рейчел МунЛИТЕРАТУРА1. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendationsof the Advisory Committee on Immunization Practices: use ofvaccines and immune globulins in persons with alteredimmunocompetence. MMWR 42 : RR-4 (1993).2. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention ofvaricella – updated recommendations of the AdvisoryCommittee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 48 :RR-6 (1999).3. Centers for Disease Control and Prevention. Measles, mumps,and rubella – vaccine use and strategies for elimination ofmeasles, rubella, and congenital rubella syndrome and control ofmumps: recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 47 : RR-8 (1998).4. Centers for Disease Control and Prevention. The role of BCGvaccine in the prevention and control of tuberculosis in theUnited States – a joint statement by the Advisory Council for theElimination of Tuberculosis and the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 45 : RR-4 (1996).5. Centers for Disease Control and Prevention. 1997 USPHS/IDSAguidelines for the prevention of opportunistic infections inpersons infected with human immunodefciency virus. MMWR46 (1997).6. Harries, A. D. & Maher, D. TB/HIV: a Clinical Manual.Geneva,Switzerland: World Health Organization (1996).7. World Health Organization. Special Programme on AIDS andexpanded programme on immunizations: joint statement –consultation on human immunodefciency virus (HIV) androutine childhood immunizations. Wkly. Epidemiol. Rec. 62(1987), 297–9.8. Centers for Disease Control and Prevention. RecommendedChildhood and Adolescent Immunization Schedule-UnitedStates, 2004. MMWR 53 (2004), Q1–4.9. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention ofHepatitis A through active or passive immunization –recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR 48 : RR-12 (1999).10. Advisory Committee on Immunization Practices. Prevention andcontrol of influenza – recommendations of the AdvisoryCommittee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 50 :RR-4 (2001).11. O’Brien, W. A., Grovit-Ferbas, K., Namazi, A. et al. Humanimmunodefciency virus-type 1 replication can be increased inperipheral blood of seropositive patients after influenzavaccination. Blood 86 (1995), 1082–9.12. Ramilo, O., Hicks, P. J., Borvak, J. et al. T cell activation andhuman immunodefciency virus replication after influenzaimmunization of infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 15(1996), 197–203.13. Staprans, S. K., Hamilton, B. L., Follansbee, S. E. et al.Activation of virus replication after vaccination of HIV-1infected individuals. J. Exp. Med. 182 (1995), 1727–37.14. Sullivan, P. S., Hanson, D. L., Dworkin, M. S. et al. Effect ofinfluenza vaccination on disease progression among HIVinfectedpersons. AIDS 14 (2000), 2781–5.15. Kroon, F., van Dissel, J., de Jong, J., Zwinderman, K. & vanFurth, R. Antibody response after influenza vaccination in HIVinfectedindividuals: a consecutive 3-year study. Vaccine 16. 18(2000), 3040–9.16. King, J. J., Fast, P., Zangwill, K. et al. Safety, vaccine virusshedding and immunogenicity of trivalent, cold-adapted, liveattenuated influenza vaccine administered to humanimmunodefciency virus-infected and noninfected children.Pediatr. Infect. Dis. J. 20 (2001), 1124–31.17. King, J. J., Treanor, J., Fast, P. et al. Comparison of the safety,vaccine virus shedding, and immunogenicity of influenza virusvaccine, trivalent, types A and B, live cold-adapted,administered to human immunodefciency virus (HIV)-infectedand non-HIV-infected adults. J. Infect. Dis. 181 (2000), 725–8.18. Centers for Disease Control and Prevention. Using live,attenuated Influenza vaccine for prevention and control ofinfluenza, MMWR 52 : RR-13 (2003).19. Centers for Disease Control and Prevention, Recommendationsfor the use of Lyme disease vaccine – recommendations of theAdvisory Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR 48 : RR-7 (1999).20. Angel, J., Udem, S., Snydman, D. et al. Measles pneumonitisfollowing measles-mumps-rubella vaccination of a patient withHIV infection, 1993. MMWR 45 (1996), 603–6.21. Monafo, W., Haslam, D., Roberts, R., Zaki, S., Bellini, W. &Coffin, C. Disseminated measles infection after vaccination in achild with a congenital immunodefciency. J. Pediatr. 124(1994), 273–6.22. Committee on Infectious Diseases and Committee on PediatricAIDS, American Academy of Pediatrics. Measles immunizationin HIV-infected children. Pediatrics 103 (1999), 1057– 60.23. Brunell, P. A., Vimal, V., Sandhu, M., Courville, T. M., Daar, E.& Israele, V. Abnormalities of measles antibody response inhuman immunodefciency virus type 1 (HIV-1) infection.J. AIDS Hum. Retrovirol. 10 (1995), 540–8.24. Arpadi, S. M., Markowitz, L. E., Baughman, A. L. et al. Measlesantibody in vaccinated human immunodefciency virus type 1-infected children. Pediatrics 97 (1996), 653–7.25. Brena, A. E., Cooper, E. R., Cabral, H. J. & Pelton, S. I.Antibody response to measles and rubella vaccine by childrenwith HIV infection. J. AIDS 6 (1993), 1125–9.26. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention ofplague – recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 45 : RR-14 (1996).27. Centers for Disease Control and Prevention. Preventingpneumococcal disease among infants and young children –recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR 49 : RR-9 (2000).28. King, J. C., Vink, P. E., Farley, J. J., Smilie, M., Parks, M. &Lichenstein, R. Safety and immunogenicity of three doses of afivevalent pneumococcal conjugate vaccine in children youngerthan 2 years with and without human immunodefciency virusinfection. Pediatrics 99 (1997), 575–80.29. King, J. C., Vink, P. E. & Farley, J. J. Comparison of the safetyand immunogenicity of a pneumococcal conjugate with alicensed polysaccharide vaccine in human immunodefciencyvirus and non-human immunodefciency virus-infected children.Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996), 192–6.30. Centers for Disease Control and Prevention, Poliomyelitisprevention in the United States – updated recommendations ofthe Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR 49 : RR-5 (2000).31. Technical Consultative Group to the World Health Organizationon the Global Eradication of Poliomyelitis. “Endgame” issuesfor the global poliomyelitis eradication initiative. Clin. Infect.Dis. 34 (2002), 72–7.32. Centers for Disease Control and Prevention. Human rabiesprevention – United States, 1999 – recommendations of theAdvisory Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR 48 : R-1 (1999).33. Centers for Disease Control and Prevention. Rotavirus vaccinefor the prevention of Rotavirus gastroenteritis among children –recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR 48 : RR-2 (1999).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Иммунизация 10-934. Centers for Disease Control and Prevention. Typhoidimmunization – recommendations of the Advisory Committeeon Immunization Practices (ACIP). MMWR 43 : RR-14 (1994).35. Centers for Disease Control and Prevention. Update: vaccineside effects, adverse reactions, contraindications, andprecautions – recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 45 : RR-12 (1996).36. Centers for Disease Control and Prevention. Health informationfor international travellers 2001–2002. Atlanta: US Departmentof Health and Human Services, Public Health Service (2001).37. Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis B virus: acomprehensive strategy for eliminating transmission in theUnited States through universal childhood vaccination:recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR 40 (1991).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

11Профилактика оппортунистических инфекций и другихинфекционных осложнений ВИЧ-инфекции у детейРассел Б. Ван Дайк, M.D.Факультет педиатрииЦентра медицинских наук Университета Тулейна,Новый Орлеан, Луизиана11.1. ВведениеСПИД был впервые описан в 1981 г., когда в ЮжнойКалифорнии, США, была зарегистрирована необычнаявспышка пневмоцистной пневмонии у молодых мужчингомосексуалистов.Впоследствии у таких пациентовбыли выявлены и другие оппортунистические инфекции,включая диссеминированные микобактериальныеинфекции, токсоплазмоз и цитомегаловирусный ретинит.Вскоре такие же оппортунистические инфекции былиописаны и у детей. Развитие специфических оппортунистическихинфекций остается главным критерием СПИДа.Понимание повышенного риска ряда оппортунистическихинфекций у ВИЧ-инфицированных позволилоразработать стратегии профилактики этих инфекций.У ВИЧ-инфицированных риск большинства оппортунистическихинфекций зависит от степени иммунодефицита,поэтому рекомендации о началепрофилактики обычно опираются на число лимфоцитовCD4 в крови. У детей младшего возраста числолимфоцитов CD4 в норме значительно выше, чем у болеестарших детей и взрослых, и в первые годы жизнипостепенно снижается. В то же время в процентномотношении доля лимфоцитов CD4 в любом возрастепрактически одинакова. Эти факты положены в основуразработанной CDC иммунологической классификацииВИЧ-инфекции у детей [1] (табл. 11.1). Таким образом, уребенка любого возраста доля лимфоцитов CD4менее 15% служит признаком выраженного иммунодефицитаи основанием для начала профилактикипневмоцистной пневмонии. Кроме того, у детеймладшего возраста клеточный иммунитет менееэффективен, чем у более старших детей (гл. 1), поэтомучисло лимфоцитов CD4 600 мкл –1 у подростка считаетсянормой, а у шестимесячного ребенка — критериемтяжелого иммунодефицита.Высокоактивная антиретровирусная терапия(ВААРТ) часто приводит к выраженному приросту числалимфоцитов CD4 и снижению рискаоппортунистических инфекций. В США это привело крезкому сокращению смертности от СПИДа [2]. Такимобразом, самый эффективный способ профилактикиоппортунистических инфекций — это активное лечениеВИЧ-инфекции с целью поддержания нормального числалимфоцитов CD4. Однако лекарственная устойчивостьвируса и плохое соблюдение назначений могут привестик неудаче ВААРТ, и вследствие этого, к падению числалимфоцитов CD4 со временем. В связи с этим в будущемчисло оппортунистических инфекций у больных снеудачей ВААРТ скорее всего будет расти. Некоторыеинфекции, такие как пневмония, синуситы иопоясывающий лишай у ВИЧ-инфицированных детейразвиваются и без выраженного иммунодефицита искорее всего будут встречаться и на фоне ВААРТ.Ряд исследований у взрослых показал, что когда нафоне ВААРТ у пациента достигается устойчивое повышениечисла лимфоцитов CD4, профилактику пневмоцистнойпневмонии, токсоплазмоза и инфекций,вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, можнобезопасно отменять [3]. На сегодняшний день данных обезопасности прекращения профилактики у детей поканет, однако многие специалисты считают, что данные увзрослых можно относить и к детям. Сейчас несколькоисследований у взрослых и у детей пытаютсяохарактеризовать восстановление иммунной системы нафоне ВААРТ. Остаются пока не нерешенными такиевопросы, как необходимость повторной иммунизациивакцинами, входящими в календарь детских прививок,после восстановления иммунитета.Таблица 11.1. Иммунологическая классификация ВИЧинфекцииу детей младше 13 лет, разработаннаяЦентрами контроля и профилактики заболеваний.Иммунологическиекатегории1. Признакииммунодефицитаотсутствуют2. Признакиумеренногоиммунодефицита3. ВыраженныйиммунодефицитЧисло лимфоцитов CD4 (мкл –1 )Доля лимфоцитов CD4 (%)1500>25%750–149915–24% 25%500–99915–24%25%200–49915–24%

2 Рассел Б. Ван Дайкоппортунистическим инфекциям у детей относятся такжехронический и рецидивирующий кандидоз слизистых икандидозный эзофагит, цитомегаловирусная инфекция,инфекции, вызываемые атипичными микобактериями(чаще всего Mycobacterium avium-intracellulare),криптоспоридиоз (энтерит, вызванный Cryptosporidiumspp.), опоясывающий лишай, а также герпес кожи ислизистых [5] (табл. 11.2). У ВИЧ-инфицированныхдетей также повышен риск общих детских инфекций,включая средний отит, синусит, респираторные вирусныеинфекции, бактериальную пневмонию, бактериемию,гастроэнтерит и менингит.Далее в этой главе будут рассмотрены наиболееважные инфекции, встречающиеся у ВИЧ-инфицированныхдетей, и особое внимание будет уделеноих первичной, в том числе медикаментозной,профилактике. Даже в тех случаях, когда полностьюподавить репликацию ВИЧ и поддержать нормальноечисло лимфоцитов CD4 не удается, внимательноеотношение к профилактике оппортунистическихинфекций способно значительно сократить заболеваемостьи смертность у ВИЧ-инфицированных детей.Исчерпывающие рекомендации по профилактикеоппортунистических инфекций у детей и взрослых, атакже рекомендации по лечению оппортунистическихинфекций у детей [6–7] можно найти в интернете насайте http://www.hivatis.org/trtgdlns.html, где они регулярнообновляются и содержат самую свежую информацию.11.2. Пневмоцистная пневмонияПневмоцистная пневмония (возбудитель —Pneumocystis carinii) остается одной из самых частыхоппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированныхдетей (табл. 11.2, см. также гл. 4.2). До появленияВААРТ пневмоцистная пневмония была основанием длядиагноза СПИДа у 61% детей, у которых он былпоставлен на первом году жизни. У более старших детейпневмоцистная пневмония была основанием длядиагноза СПИДа лишь в 19% случаев [8]. У детей пикзаболеваемости пневмоцистной пневмонией приходитсяна возраст 4—5 мес, что значительно раньше, чем дляостальных оппортунистических инфекций. Рискпневмоцистной пневмонии на первом году жизни у ВИЧинфицированныхдетей, не получающих профилактику,составляет 7—20%.Таблица 11.2. Заболеваемость оппортунистическимиинфекциями у ВИЧ-инфицированных детей допоявления ВААРТ (1988—1998 гг.).Частота (на 1000пациентов в год)Тяжелые бактериальные инфекции 151Опоясывающий лишай 29Диссеминированная инфекция,18вызванная Mycobacterium aviumintracellulareПневмоцистная пневмония 13Кандидоз 12Криптоспоридиоз 6Цитомегаловирусный ретинит 5Туберкулез 4Цитомегаловирусные инфекции,2кроме ретинитаГрибковые инфекции, кромекандидозаТоксоплазмоз 0,6Прогрессирующая0,6мультифокальнаялейкоэнцефалопатияИсточник: [5].У грудных детей пневмоцистная пневмония нередкобыстро прогрессирует, смертность от нее достигает 50%.Агрессивный характер инфекции обусловлен слабостьюклеточного иммунного ответа в этом возрасте всочетании с отсутствием предшестующего иммунитета квозбудителю. У взрослых пневмоцистная пневмонияобычно бывает следствием реактивации инфекции. Удетей грудного возраста, напротив, инфекция обычнопервичная, поэтому предшествующего иммунитета у нихнет, и инфекция протекает тяжело.Эпидемиология пневмоцистной пневмонии изученанедостаточно. Организм патогенен для широкого рядамлекопитающих, в том числе грызунов, и поражаеторганы дыхания. Однако штаммы, патогенные дляживотных, для человека, по-видимому, не опасны. Уживотных инфекция передается воздушно-пылевымпутем. Существует ли резервуар инфекции вокружающей среде — неизвестно. У человекабессимптомная инфекция развивается в первые годыжизни, к четырехлетнему возрасту специфическиеантитела обнаруживаются у большинства детей.Эффективных мер, способных предотвратить инфициованиеэтим микроорганизмом, не существует.1Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 11.3. Первичная профилактика оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей грудного и младшего возрастаСхема профилактикиВозбудитель Показания Препараты первого ряда Альтернативные препараты1. Настоятельно рекомендуемая профилактика (стандарт помощи)Pneumocystis carinii aMycobacterium tuberculosisШтамм, чувствительный кизониазидуШтамм, устойчивый кизониазидуПолирезистентный штамм(устойчив к изониазиду ирифампицину)ВИЧ-инфицированные дети и дети снеизвестным ВИЧ-статусом в возрасте от 1до 12 мес; ВИЧ-инфицированные дети 1—5лет, у которых число лимфоцитов CD4 < 500мкл –1 или их доля < 15%; ВИЧинфицированныедети 6—12 лет, у которыхчисло лимфоцитов CD4 < 200 мкл –1 или ихдоля < 15%Проба Манту: папула >= 5 мм илиположительная проба в анамнезе безлечения; или контакт с больным активнымтуберкулезом независимо от пробы МантуТе же, что и выше; повышена вероятностьконтакта с туберкулезом, устойчивым кизониазидуТе же, что и выше; повышена вероятностьконтакта с полирезистентным туберкулезомMycobacteriumДети >= 6 лет с числом лимфоцитов CD4

Схема профилактикиВозбудитель Показания Препараты первого ряда Альтернативные препаратыВирус varicella-zosterВИЧ-инфицированным детям сбессимптомной инфекцией и безиммунодефицитаВакцина против вируса varicella-zoster (гл. 10) (BII) —Вирус гриппаВсем пациентам ежегодно перед началомэпидемического сезонаИнактивированная трехвалентная сплит-вакцина(гл. 10) (BIII)3. Профилактика, которая большинству детей не требуется, а показана только при особых обстоятельствахОзельтамивир (при вспышках гриппа A или B) детям13 лет и старше, 75 мг внутрь ежедневно (CIII);римантадин или амантадин (при вспышках гриппа A),детям 1—9 лет 5 мг/кг в 2 приема (макс. доза 150мг/сут) внутрь ежедневно; детям 10 лет и старше —взрослые дозы (CIII)Гипогаммаглобулинемия (например, IgG < 400Инвазивные бактериальныеИммуноглобулин в/в (400 мг/кг каждые 2—4 —инфекции f мг/дл)недели) (AI)Cryptococcus neoformans Выраженный иммунодефицит Флуконазол, 3—6 мг/кг внутрь ежедневно (СII) Итраконазол 2—5 мг внутрь каждые 12—24 ч (СII)Histoplasma capsulatumВыраженный иммунодефицит, проживание в Итраконазол, 2—5 мг/кг внутрь каждые 12—24 ч —эндемичной области(CIII)Цитомегаловирус gАнтитела к ЦМВ и выраженныйиммунодефицитГанцикловир внутрь 30 мг/кг внутрь 3 раза в день(CII)—Приводится с изменениями по [6] (Центры контроля и профилактики заболеваний, MMWR 51 : RR-8 (2002)).Примечания: Приведенная информация может не соответствовать рекомендациям Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) или показаниям винструкциях к препаратам. В частности, термины безопасный и эффективный могут не соответствовать стандартам FDA, принятым для одобрения препаратов. Буквы и римские цифры в скобкахуказывают на настоятельность рекомендаций и уровень их научной обоснованности (см. ссылку 6).a Ежедневный прием ТМП/СМК снижает частоту некоторых бактериальных инфекций. Показано, что ТМП/СМК, дапсон/пириметамин и, возможно, атоваквон (в комбинации с пириметамином или безнего) предотвращают токсоплазмоз, хотя проспективных исследований не проводилось. По сравнению с приемом дапсона 1 раз в неделю, ежедневный прием дапсона связан с меньшей заболеваемостьюпневмоцистной пневмонией, но большей частотой гематологических нарушений и смертностью (источник: Mclntosh K, Cooper E, Xu J, et al. Toxicity and efficacy of daily vs. weekly dapsone for prevention ofPneumocystis carinii pneumonia in children infected with human immunodeficiency virus. ACTG 179 Study Team. AIDS Clinical Trials Group. Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999), 432–9). Эффективностьпарентерального приема пентамидина (например, 4 мг/кг 1 раз в 2—4 недели) не доказана. Пациенты, получающие лечение токсоплазмоза сульфадиазином/пириметамином защищены от пневмоцистнойпневмонии и не нуждаются в приеме ТМП/СМК.b Рифамицины (например, рифампицин и рифабутин) могут вступать в существенные лекарственные взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы. Необходима консультация специалиста.c Детям, получающим нормальный иммуноглобулин для в/в введения нужно ввести иммуноглобулин против вируса varicella-zoster, если от введения последней дозы нормального иммуноглобулина доконтакта прошло более 21 дня.d ВИЧ-инфицированные и контактировавшие с ВИЧ дети должны быть иммунизированы согласно календарю детских прививок (см. [6] и гл. 10), адаптированному по календарю от января—декабря 2001г, рекомендованному для детей с нормальным иммунитетом Консультативным советом по иммунизации, Американской Академии Педиатрии и Американской Академией семейных врачей. Этоткалендарь отличается от календаря для детей с нормальным иммунитетом: рекомендованы конъюгированная семивалентная пневмококковая вакцина (PCV-7) и пневмококковая полисахаридная вакцина(PPV-23) (BII), а также вакцинация против гриппа (BIII). Детям с тяжелым иммунодефицитом вакцинацию против кори, эпидемического паротита и краснухи не проводят (DIII). Вакцинация противветряной оспы показана только детям с бессимптомной ВИЧ-инфекцией без иммунодефицита (BII). Если ВИЧ-инфекция у ребенка исключают, его переводят на обычный календарь прививок для детей.e Для профилактики токсоплазмоза используют предпочтительные антипневмоцистные схемы, также можно использовать атоваквон. Атоваквон можно использовать с пириметамином или без него.Эффективность одного пириметамина недостаточна (определение выраженного иммунодефицита см. в табл. 11.1).f Если доступен иммуноглобулин против респираторного синцитиального вируса (РСВ), его (но не моноклональные антитела к РСВ) можно вводить (750 мг/кг) взамен нормального иммуноглобулина дляв/в введения во время вспышки РСВ-инфекции с целью более широкой противоинфекционной защиты.g Ганцикловир внутрь, и возможно, валганцикловир снижают выделение ЦМВ у детей с ЦМВ-инфекцией. Ацикловир против ЦМВ не эффективен.___

Медикаментозная профилактика пневмоцистнойпневмонии очень эффективна. Главным фактором рискаэтой инфекции служит низкое число лимфоцитов CD4,однако при решении вопроса о начале профилактикиследует учитывать и ряд других факторов. Во-первых,как уже сказано, необходимо соотнести числолимфоцитов CD4 с возрастными критериями [9] (табл.11.3). Во-вторых, у детей первого года жизни с быстрымпрогрессированием ВИЧ-инфекции число лимфоцитовCD4 иногда снижается быстро, и пневмоцистнаяпневмония может развиться раньше, чем это снижениебудет выявлено. Наконец, пневмоцистная пневмонияможет развиться у ребенка до того, как ВИЧ-инфекция унего будет установлена [8]. В связи с этим, профилактикапневмоцистной пневмонии показана не только детям сподтвержденной ВИЧ-инфекцией или сниженнымчислом лимфоцитов CD4, а всем грудным детям,рожденным ВИЧ-инфицированными матерями.Поскольку пневмоцистная пневмония редкоразвивается в первые 3 месяца жизни, начало еепрофилактики можно отложить до 6—8 недельноговозраста, т.е. до завершения антиретровируснойпрофилактики. В этом случае можно избежатьнейтропении, которая может развиться при одновременномприеме зидовудина и триметоприма/сульфаметоксазола(ТМП/СМК). Если ВИЧ-инфекция у ребенкабудет исключена, профилактику следует сразу отменить(гл. 4.2.). У детей старше 1 года показания кпрофилактике пневмоцистной пневмонии определяютсячислом лимфоцитов CD4 (табл. 11.3). Решение опродолжении профилактики у ВИЧ-инфицированногоребенка старше 1 года, у которого нет строгих показанийдля профилактики, принимается индивидуально.Основанием для назначения профилактики пневмоцистнойпневмонии ВИЧ-инфицированному ребенкулюбого возраста может быть быстрое снижение числалимфоцитов CD4.Препарат выбора для профилактики пневмоцистнойпневмонии — ТМП/СМК (табл. 11.3). У детей,инфицированных также Toxoplasma gondii, этот препаратэффективен и для профилактики токсоплазмоза. Однакодо 15% детей ТМП/СМК не переносят. Побочныеэффекты включают сыпь, лихорадку, нейтропению,анемию и, редко, синдром Стивенса—Джонсона. Удетей, получающих ТМП/СМК и зидовудин, особуюпроблему представляет нейтропения. У взрослыхпостепенное начало профилактики ТМП/СМК спостепенным повышением дозы в течение 14 днейснижает частоту ранних побочных эффектов [10]. Еслипобочный эффект не угрожает жизни, у 57—75%взрослых возобновление приема ТМП/СМК даетхороший результат. Постепенное возобновление приемапрепарата с повышением дозы в течение 1—2 недельчаще бывает успешным, чем возобновление приема сразув полной дозе [11]. Описано небольшое число случаевуспешного постепенного возобновления приемапрепарата у детей [12]. Если у ребенка развиваетсяпобочный эффект ТМП/СМК, препарат следуетотменить. Если этот эффект не угрожает жизни, то послеего исчезновения ТМП/СМК можно постепенно возобновить.Такую тактику иногда называют «пероральнойдесенсибилизацией» (табл. 11.4). Рекомендуетсяодновременно назначать антигистаминные средства. Привозобновлении приема препарата, а также при появлениилюбых реакций в ходе лечения, можно дополнительноназначить нестероидное противовоспалительноесредство или глюкокортикоиды.Таблица 11.4. Повышение дозы ТМП/СМК послеисчезновения не угрожающего жизни побочного эффектаСуткиДоля от полнойсуточной дозы(%)Доза (мг/м 2 )Частотаприема1 12,5 18,75/93,75 1 раз всутки2 25 18,75/93,75 2 раза всутки3 37,5 18,75/93,75 3 раза всутки4 50 37,5/187,5 2 раза всутки5 75 37,5/187,5 3 раза всутки6 100 75/375 2 раза всуткиПримечание: На период повышения дозы следует назначитьантигистаминное средство.Приводится с изменениями по [11].У детей с непереносимостью ТПМ/СМК для профилактикипневмоцистной пневмонии можно применятьдапсон, атоваквон и пентамидин (табл. 11.3). У взрослыхпентамидин для ингаляций, дапсон и атоваквон поэффективности примерно равны [13, 14]. Эффективностьдапсона в профилактике пневмоцистной пневмонии удетей подтверждена в исследованиях. Побочныеэффекты включают гемолитическую анемию, метгемоглобинемиюи сыпь [15]. Гематологические нарушениячаще возникают у детей, которые принимают 2 мг/кгпрепарата в сутки, чем у детей, которые принимают4 мг/кг 1 раз в неделю, однако при приеме препарата1 раз в неделю может быть выше частота пневмоцистнойпневмонии [16]. Сегодня жидкие лекарственные формыдапсона не доступны.Атоваквон — антипротозойный препарат широкогоспектра действия с подтвержденной активностью противP. carinii и T. gondii. Преимущества атоваквона —большой период полувыведения, низкая токсичность,активность против T. gondii, а также — по даннымэкспериментов на животных — способность вызыватьгибель P. carinii, в то время как ТМП/СМК лишьподавляет ее рост. Атоваквон дети хорошо переносят,основной побочный эффект — легкая анемия. Данные,полученные при исследовании фармакокинетикимелкодисперсной жидкой лекарственной формы у детей,привели к разработке особой схемы приема препарата(табл. 11.3) [17].Пентамидин в/в часто используется дляпрофилактики пневмоцистной пневмонии у детеймладшего возраста несмотря на недостаток данных о егоэффективности. Побочные эффекты возникают часто инередко приводят к отмене препарата. Главные из них —нефротоксичность и гипогликемия. Артериальная гипотония,в некоторых случаях со смертельным исходом,описана при быстрой инфузии препарата. Рекомендуетсявводить препарат капельно в течение 1—2 ч. Режеразвиваются такие побочные эффекты как лейкопения,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Рассел Б. Ван Дайктромбоцитопения, тошнота, рвота, боль в животе, потеряаппетита и неприятный вкус во рту. Препарат вводят вдозе 4 мг/кг в/в 1 раз в 2—4 недели.Эффективность ингаляций пентамидина у взрослыхдоказана, но у детей данных пока недостаточно [18, 19].Ингаляционное введение препарата не предотвращаетвнелегочную пневмоцистную инфекцию, о чемсвидетельствуют случаи у взрослых. Пневмоцистнаяинфекция может развиться в селезенке, щитовиднойжелезе, надпочечниках, костном мозге, печени, глазах,желудочно-кишечном тракте и почках. Для леченияпентамидин в ингаляциях применяется уже свосьмимесячного возраста, обучать ингаляциям можнодетей 5 лет и старше [20]. Главный побочный эффектингаляций пентамидина — раздражение дыхательныхпутей, которое часто проявляется кашлем и свистящимдыханием. Предотвратить последнее можно с помощьюзаблаговременного назначения бета2-адреностимуляторов.У подростков и взрослых с нераспознаннымтуберкулезом легких кашель, вызванный раздражениемдыхательных путей, может стать причиной передачиинфекции.У взрослых, у которых на фоне ВААРТ числолимфоцитов CD4 стало больше 200 мкл –1 , профилактикупневмоцистной пневмонии можно отменять без какоголибориска [21, 22]. Рекомендуется отменятьпрофилактику не ранее, чем через 3 мес устойчивогосохранения числа лимфоцитов CD4 на уровне более 200мкл –1 и при условии хотя бы частичного сокращениявирусной нагрузки ВИЧ. Если со временем числолимфоцитов CD4 станет меньше 200 мкл –1 ,профилактику следует возобновить. Хотя безопасностьпрекращения профилактики пневмоцистной пневмонии удетей не установлена, многие специалисты отменяют ее,если у ребенка на фоне ВААРТ отмечаются устойчивоеподавление вирусной нагрузки и рост числа лимфоцитовCD4, соответствующий иммунологической категории 1или 2 в течение 3—6 мес.11.3. ТоксоплазмозВ США у ВИЧ-инфицированных детей токсоплазенныйэнцефалит встречается редко. Дети в большинствеслучаев заражаются Toxoplasma gondii внутриутробно врезультате первичной инфекции у матери во времябеременности. В редких случаях внутриутробноезаражение происходит в результате реактивациилатентной инфекции у матери. Врожденныйтоксоплазмоз в США встречается редко, заболевамостьколеблется между 1:1000 и 1:12000 живыхноворожденных. Повышен ли риск врожденноготоксоплазмоза у детей, рожденных ВИЧ-инфициованнымиженщинами, — неизвестно. Профилактикаврожденного токсоплазмоза заключается в наблюденииВИЧ-инфицированных женщин, из серологическомобследовании на T. gondii и, при необходимости, вмедикаментозной профилактике и лечении. ТМП/СМКбезопасен во время беременности и эффективен впредотвращении реактивации T. gondii. ВИЧ-инфицированныебеременные с первичным токсоплазмозомили реактивацией латентного токсоплазмоза нуждаютсяв лечении и консультации специалиста по лечениютоксоплазмоза у беременных. Новорожденные, материкоторых инфицированы ВИЧ и T. gondii, должны бытьобязательно обследованы на врожденный токсоплазмоз.Дети более старшего возраста и взрослые заражаютсятоксоплазмозом при употреблении в пищу непрошедшего достаточной термической обработки мяса,содержащего цисты возбудителя, или проглатываяспорулированные ооцисты паразита с загрязненнойпищей или водой, или при контакте с инфицированнымикошками или их калом (например, при чистке кошачьеголотка). ВИЧ-инфицированные должны исключить израциона не прошедшее достаточную тепловую обработкумясо (оно не должно быть розовым внутри). Сырыефрукты и овощи перед едой необходимо тщательномыть. После разделки сырого мяса и работы в саду рукинадо тщательно мыть. Домашние кошки часто бываютинфицированы Toxoplasma spp. Если в доме есть кошка,лоток следует чистить ежедневно, чтобы предотвратитьспоруляцию ооцист. Необходимо тщательное мытье рук;желательно, чтобы беременные и ВИЧ-инфициованныечисткой кошачьего лотка не занимались. Проводитьобследование кошки на T. gondii и отдавать ее в другиеруки не обязательно, однако о риске, которыйсуществует при содержании кошки, семья должна знать.ВИЧ-инфицированные дети с тяжелымиммунодефицитом (иммунологическая категория 3 поклассификации CDC), которые инфицированы T. gondii,должны получать профилактику и пневмоистнойпневмонии, и токсоплазмоза. Триметоприм/сульфаметоксазол,назначенный для профилактикипневмоцистной пневмонии, обеспеивает защиту и оттоксоплазмоза. Против токсоплазм активен и атоваквон.У детей, которым профилактика пневмоцистной пневмониине показана, риск токсолазоза низкий, ипрофилактика им не нужна. ВИЧ-инфициованные дети, укоторых есть показания к профилактике пневмоцистнойпневмонии, и которые получают не ТМП/СМК илиатоваквон, а другой препарат, адекватной профилактикитоксоплазмоза не получают. Поэтому они, начиная с 12-месячного возраста должны ежегодно проходитьсерологическое исследование на токсоплазмоз. Есливыяснится, что ребенок серопозитивен к токсоплазме,ему следует назначить профилактику и пневмоцистнойпневмонии, и токсоплазмоза. Если ребенок не переноситТМП/СМК, рекомендуются атоваквон или дапсон спириметамином и фолинатом кальция (табл. 11.3).11.4. Криптоспоридиоз и микроспоридиозCryptosporidium parvum — простейшее, которое уздоровых детей часто вызывает проходящую без леченияводянистую диарею. Инфекция передается фекальнооральнымпутем, вспышки часто возникают в яслях идетских садах [23]. Крупные вспышки в городахотмечены при употреблении загрязненной питьевойводы, несколько вспышек связаны с посещениемобщественных бассейнов. Заражение может такжепроизойти при контакте с больным взрослым илиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика оппортунистических инфекций 7ребенком, купании в озере или реке, употреблениизараженной пищи или контакте с щенками или котятами.У детей с развернутой стадией ВИЧ-инфекции криптоспоридиозхарактеризуется тяжелой и упорной диареей сболью в животе и потерей аппетита. Инфекция можетпривести к значительной потере веса и даже смерти.Стул водянистый, может содержать слизь, но крови илейкоцитов в нем нет. При тяжелом иммунодефицитеинфекция обычно бывает затяжной и редко проходит безвосстановления иммунитета [24]. Cryptosporidium parvumсчитается причиной развития склерозирующегохолангита у ВИЧ-инфицированных [25].Дети с тяжелым иммунодефицитом должны избегатьконтактов с возможными источниками данной инфекции.После каждого контакта рекомендуется тщательно мытьруки. Рекомендуется давать ребенку пить толькокипяченую воду и кипятить ее не менее минуты. Снизитьриск инфекции позволяет также употребление для питьябутилированной воды, или использование домашнегофильтра высокой очистки. При употреблениибутилированной воды ее качество фильтрования должнобыть подтверждено. Чтобы удалять цисты, фильтрдолжен задерживать частицы диаметром 1 микрометр.(Дополнительную информацию о бутилированной воде ифильтрах для очистки воды можно найти в рекомендацияхГосударственной службы здравоохранения СШАи Американского общества инфекционистов [6].)Самый эффективный способ профилактикикриптоспоридиоза — предотвращение иммунодефицитапутем активной антиретровирусной терапии.Медикаментозная профилактика этой инфекции нерекомендуется. Кларитромицин и рифабутин, еслиназначены для профилактики инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare, могут предотвратитьи развитие криптоспоридиоза [26]. Азитромицин в этомотношении не эффективен. Однако оснований для того,чтобы рекомендовать кларитромицин или рифабутинтолько с целью профилактики криптоспоридиоза,недостаточно.Микроспоридии — группа простейших, которыевызывают острую и хроническую диарею у ВИЧинфицированных.Люди заражаются от животных иводным путем. Заболеваемость микроспоридиозом споявлением эффективной антиретровирусной терапиисущественно сократилась. Единственный способизбежать заражения — тщательное мытье рук исоблюдение других мер личной гигиены.Медикаментозная профилактика не применяется.11.5. ТуберкулезУ ВИЧ-инфицированных имеется высокий рискреактивации латентного туберкулеза (гл. 38). Детиобычно заражаются туберкулезом от инфицированныхвзрослых из своего ближайшего окружения. Ребенок,проживающий вместе с ВИЧ-инфицированнымвзрослым, имеет высокий риск заражения туберкулезомнезависимо от того, инфицирован он ВИЧ сам или нет. Всвязи с этим в США заболеваемость туберкулезом уконтактировавших с ВИЧ или инфицированных ВИЧдетей в 10—100 раз выше, чем у детей тех же возрастныхгрупп в целом [27]. В развивающихся странах, в которыхраспространен туберкулез, риск значительно выше. Рискзаражения туберкулезом не зависит от иммунногостатуса ребенка. Самый эффективный способпрофилактики туберкулеза у ребенка — выявление илечение всех больных туберкулезом взрослых из егоокружения.У всех детей, рожденных ВИЧ-инфицированнымиматерями, и у всех детей, проживающих с ВИЧинфицированными,следует проводить туберкулиновуюпробу (пробу Манту) в возрасте 9—12 мес или ранее, и вдальнейшем ее ежегодно повторять. Кроме того,ежегодно следует проводить эту пробу всем детям иподросткам с диагностированной ВИЧ-инфекцией.Проба считается положительной, если диаметр папулысоставляет 10 мм или более. Если ребенок ВИЧинфицирован,имеет контакт с больным туберкулезом ванамнезе, или если на его рентгенограмме выявленырентгенологические признаки туберкулеза, положительнымрезультатом пробы считается папула диаметром5 мм и более. Если проба положительна, ребенка следуетобследовать на предмет активного туберкулеза, включаяпроведение рентгенографии грудной клетки. Еслипризнаков активной инфекции не найдено, ребенкуназначают лечение латентного туберкулеза. Натуберкулез следует обследовать также детей,проживающих с лицами с положительной пробой Манту.Если ребенок контактирует с больным активнымтуберкулезом, ему независимо от результатовтуберкулиновой пробы назначают лечение латентноготуберкулеза (если активный туберкулез у негоисключен). У ВИЧ-инфицированных детей для лечениялатентного туберкулеза рекомендуется изониазид курсом9—12 мес, за исключением случаев резистентноготуберкулеза (табл. 11.3). По возможности рекомендуетсялечение под контролем медицинского персонала (гл. 42).11.6. Диссеминированная инфекция,вызванная Mycobacterium aviumintracellulareУ больных СПИДом инфекции, вызванные атипичнымимикобактериями, встречаются часто (гл. 39). Более 85%этих инфекций вызваны Mycobacterium aviumintracellulare(MAI, или MAC). Этот микроорганизмредко вызывает инфекции у взрослых с числомлимфоцитов более 50 мкл –1 . Этому микроорганизмупосвящен обстоятельный обзор [28].В отсутствие профилактики Mycobacterium aviumintracellulareвызывает инфекции у 10—18% детей соСПИДом [29, 30]. До появления ВААРТ частотаинфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare,у детей составляла 18 случаев на 1000 пациентов в год(табл. 11.2). На первом году жизни эти инфекциивстречаются редко, затем с возрастом и по мереснижения числа лимфоцитов CD4 возникают чаще. Поданным CDC средний возраст выявления инфекций,вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, у детей,заразившихся ВИЧ перинатально, составил 3,3 года, а уРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Рассел Б. Ван Дайкдетей, заразившихся ВИЧ в результате переливаниякрови, — 8,7 года [31]. Медиана числа лимфоцитов CD4у детей с этими инфекциями составила 17 мкл –1 , у 70%детей это число было ниже 50 мкл –1 . В то же время удетей первых двух лет жизни эти инфекции развиваютсяпри значительно большем числе лимфоцитов CD4 [32].Mycobacterium avium-intracellulare распространены вокружающей среде и часто обнаруживаются в пище иводе. Случаев передачи инфекции от человека к человекуне известно. Эффективных способов профилактики несуществует.Профилактика диссеминированной инфекции,вызванной Mycobacterium avium-intracellulare,рекомендуется детям с развернутой стадией ВИЧинфекции,диагностированной на основании числалимфоцитов CD4 (табл. 11.3). Исследования у взрослыхпоказали, что эффективны рифабутин, кларитромицин иазитромицин [33–35]. Предпочтительны кларитромицини азитромицин, так как каждый из них обеспечиваетнекоторую защиту и от других бактериальных инфекций.Рифабутин вступает во множество сложныхлекарственных взаимодействий и рекомендуется дляиспользования только в тех случаях, когда макролидыиспользовать нельзя. Комбинации кларитромицина ирифабутина следует избегать, так как она не эффективнеекларитромицина в отдельности, но вызываетбольше побочных эффектов, чем монотерапия этимипрепаратами [36]. Комбинация азитромицина ирифабутина более эффективна, но часто вызываетлекарственные взаимодействия и не увеличиваетпродолжительность жизни, и поэтому применяетсяредко. После восстановления иммунитета на фонеВААРТ отмена профилактики инфекций, вызванныхMycobacterium avium-intracellulare, у взрослых признанабезопасной. У взрослых профилактику рекомендуетсяотменять не ранее, чем через 3 месяца сохранения числалимфоцитов CD4 на уровне выше 100 мкл –1 [6].У детей профилактика инфекций, вызванныхMycobacterium avium-intracellulare, не изучалась, поэтомурекомендации основаны на данных, полученных увзрослых. Детям рекомендуется назначать иликларитромицин [7,5 мг/кг (максимальная доза 500 мг)внутрь 2 раза в сутки], или азитромицин [20 мг/кг(максимальная доза 1200 мг) 1 раз в неделю].Показанием к началу профилактики служитопределенное число лимфоцитов CD4 (табл. 11.3). Приналичии симптомов перед началом профилактикипациента нужно обследовать на активную инфекцию (втом числе провести посев крови на Mycobacterium aviumintracellulare),так как при активной инфекциимонотерапия быстро приводит к развитию лекарственнойустойчивости. Хотя у детей безопасность прекращенияпрофилактики не доказана, многие специалистыотменяют профилактику при устойчивом повышениичисла лимфоцитов CD4 до уровня, соответствующегоиммунологическим категориям CDC 1 или 2.При назначении профилактики важно учитыватьлекарственные взаимодействия. Кларитромицин метаболизизируетсяв печени системой цитохрома P450(CYP3A) (гл. 19). Хотя ингибиторы протеазы могутповышать концентрацию кларитромицина в крови,коррекция дозы не требуется. Ифавиренц можетусиливать метаболизм кларитромицина и снижать егосывороточную концентрацию и повышать концентрациюего активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина.Снижается ли при этом эффективностькларитромицина — неизвестно. В метаболизмеазитромицина цитохром P450 не участвует, поэтомуантиретровирусные средства на него не влияют.Рифабутин нельзя назначать вместе с некоторымиингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы, поскольку этипрепараты вступают в сложные и плохо изученныевзаимодействия [37, 38].11.7. Бактериальная пневмония,бактериемия и другие инвазивныебактериальные инфекцииУ ВИЧ-инфицированных детей повышен риск среднегоотита и синусита. У некоторых детей рецидивирующийсредний отит становится серьезной проблемой. Крометого, у ВИЧ-инфицированных детей часто развиваютсяинвазивные бактериальные инфекции, в том числепневмония, бактериемия и менингит (табл. 11.2).Возбудители этих инфекций в основном те же, что и уостальных детей, в первую очередь это Streptococcuspneumoniae [39, 40]. Эти микроорганизмы циркулируютсреди населения и эффективных способов избежатьзаражения ими не существует.Всех ВИЧ-инфицированных детей необходимоиммунизировать конъюгированной вакциной противHaemophilus influenzae типа B и конъюгированнойполивалентной пневмококковой вакциной согласнодействующим рекомендациям [6]. Кроме того, все этидети должны быть привиты 23-валентной полисахариднойпневмококковой вакциной в возрасте 24 месяца.Вторую дозу этой вакцины вводят через 3—5 лет детям,не достигшим 10 летнего возраста, и через 5 лет детямстарше 10 лет. Начиная с 6-месячного возраста всехВИЧ-инфицированных детей нужно ежегодно вакцинироватьпротив гриппа [6] (гл. 10).Профилактика пневмоцистной пневмониитриметопримом/сульфаметоксазолом снижает рискбактериальных инфекций. У детей с рецидивирующимиинфекциями более удачным может быть ежедневныйприем препарата (150/750 мг/м 2 в сутки в 2 приема).ТМП/СМК не предотвращает всех пневмококковыхинфекций, поскольку большинство пенициллиноустойчивыхштаммов устойчивы и к ТМП/СМК. Дляпрофилактики в отдельных случаях можно использоватьдругие антибиотики, но при этом следует учитыватьугрозу развития лекарственной устойчивости.Ежемесячные инфузии нормальногоиммуноглобулина для в/в введения (400 мг/кг 1 раз вмес) — эффективный способ профилактикирецидивирующих бактериальных инфекций у некоторыхгрупп детей [39, 40] (табл. 11.3). У ВИЧинфицированныхдетей несмотря на повышенные уровнииммуноглобулинов имеется функциональная гипогаммаглобулинемия.Из-за дороговизны, риска осложнений инеудобств, связанных с в/в введением нормальногоРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика оппортунистических инфекций 9иммуноглобулина, у детей использование этогопрепарата обычно ограничивается следующимислучаями [7]:1. Рецидивирующие бактериальные инфекции несмотряна правильную антимикробную профилактику итерапию. У детей с гипогаммаглобулинемией имеетсмысл начать инфузии нормальногоиммуноглобулина не начиная антимикробнуюпрофилактику. У детей, ежедневно принимающихТМП/СМК, пользы от иммуноглобулина для в/ввведения может не быть [40].2. Проживание в районе с высокой заболеваемостьюкорью, в случае, если у ребенка противокоревыеантитела не выявляются несмотря на двукратноевведение противокоревой вакцины.3. ВИЧ-тромбоцитопения (число тромбоцитов менее20 000 мкл –1 при лечении антиретровируснымипрепаратами), (гл. 32).4. ВИЧ-инфицированные дети с хроническимибронхоэктазами, у которых антибиотики ифизиотерапия не эффективны; в этих случаяххороший эффект может дать нормальныйиммуноглобулин для в/в введения в высоких дозах(600 мг/кг/мес).11.8. БартонеллезBartonella henselae — возбудитель болезни кошачьейцарапины. У ВИЧ-инфицированных с тяжелымиммунодефицитом существует высокий риск инфекций,вызываемых Bartonella spp., включая бактериальныйангиоматоз. Источником инфекции для человека служаткошки, чаще всего заражение происходит при контакте скошками, которым не исполнилось года. Инфекцияпередается через царапины и слюну. Блохи переносятинфекцию между животными и в редких случаях могутпредать инфекцию человеку. Bartonella spp. у кошекочень распространена, поэтому серологическое исследованиепроводить у них не рекомендуется.ВИЧ-инфицированным детям с тяжелымиммунодефицитом следует избегать контактов скошками, особенно которым еще не исполнилось одногогода. Члены семьи должны знать, что держать в домекошку небезопасно для ребенка. Удаление когтей нерекомендуется, однако ребенка следует предупредить,чтобы во избежание царапин и укусов он не дразнилкошку. Следует избегать попадания кошачьей слюны наповрежденные участки кожи. Царапины следуеттщательно промыть. Необходимо активные меры борьбыс блохами. Медикаментозная профилактика нерекомендуется.11.9. КандидозCandida spp. — частый представитель микрофлоры кожи,слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта, какправило, уже с первых месяцев жизни. Избежатьконтакта с Candida spp. невозможно. Самая частая формакандидоза кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированныхдетей — кандидоз полости рта. Хронические ирецидивирующие инфекции кожи и слизистых — частоепроявление ВИЧ-инфекции у детей. Продуманноеиспользование антибиотиков помогает избежатьизбыточного роста Candida spp. и уменьшитьклинические проявления кандидоза. Постоянныевенозные катетеры требуют особенно тщательного уходаво избежание инфицирования. Профилактикафлуконазолом предотвращает кандидоз слизистых, нообычно не рекомендуется, так как лечение как правилобывает эффективным, а профилактика несет рисклекарственной устойчивости, побочных реакций,лекарственных взаимодействий и обходится дорого.Однако у некоторых больных с тяжелым ирецидивирующим кандидозом профилактический курсфлуконазола бывает оправдан (гл. 40).11.10. Криптококкоз, гистоплазмоз икокцидиоидозУ ВИЧ-инфицированных детей инвазивные грибковыеинфекции встречаются реже, чем у взрослых, что, повидимому,связано с тем, что дети реже контактируют сэтими возбудителями. Эти микроорганизмыприсутствуют в окружающей среде и попадают ворганизм воздушно-пылевым путем. При тяжеломиммунодефиците возможна диссеминация этихинфекций. Данных, указывающих на повышение рискакриптококкоза при контакте с голубиным пометом, необнаружено. Гистоплазмоз и кокцидиоидоз имеют своюопределенную географическую распространенность ичасто встречаются у лиц, проживающих в эндемическихобластях. Лица с выраженным иммунодефицитомдолжны избегать посещения и проживания в эндемичныхпо гистоплазмозу областях и избегать деятельности сповышенными риском заражения, такой как рыхлениепочвы с образованием пыли, чистка курятников, копаниепочвы в местах обитания птиц, разрушение иперестройка старых зданий, посещение пещер. Точно также, во избежание заражения кокцидиями лица свыраженным иммунодефицитом должны избегатьземляных работ и пыльных бурь.Рутинные кожные пробы лицам, проживающим вэндемичных по гистоплазмозу и кокцидиоидозу областяхне рекомендуются, поскольку положительный результатеще не подтверждает инфекцию. Профилактика флуконазоломи итраконазолом снижает частотукриптококкоза у больных СПИДом (табл. 11.3). Однакорутинная противогрибковая профилактика не рекомендуется,поскольку продолжительность жизни она неувеличивает, а стоит дорого, может спровоцироватьразвитие лекарственной устойчивости и сопряжена слекарственными взаимодействиями. Профилактикаитраконазолом сокращает частоту гистоплазмоза убольных СПИДом, проживающих в эндемичныхрайонах, но продолжительность жизни не увеличивает[41]. Эффективность первичной профилактикикокцидиоидоза не доказана. Поскольку эти инвазивныегрибковые инфекции у детей встречаются редко,первичная профилактика им не рекомендуется.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Рассел Б. Ван Дайк11.11. Цитомегаловирусная инфекцияЦитомегаловирусная инфекция часто встречается у ВИЧинфицированныхдетей (гл. 41). Однако нередко онапротекает бессимптомно, и бывает трудно определить, вкакой мере цитомегаловирус (ЦМВ) влияет на течениеболезни [42]. У детей цитомегаловирусная инфекциячасто бывает первичной, а у взрослых, наоборот, чащевстречается реактивация инфекции. Цитомегаловирус,по-видимому, ускоряет прогрессирование ВИЧинфекции[43]. Поэтому выявление цитомегаловируснойинфекции у ВИЧ-инфицированных детей может бытьполезным.Цитомегаловирусная инфекция имеется убольшинства ВИЧ-инфицированных женщин, и передачаЦМВ ребенку возможна как внутриутробно, так и вродах. Ребенок может заразиться и при кормлениигрудью. По некоторым данным, передача ЦМВ в родах(но не внутриутробно) у ВИЧ-инфицированных женщинпроисходит чаще, чем у женщин, инфицированныхтолько ЦМВ [44, 45]. За исключением перинатальногопериода, заражение детей чаще всего происходит приконтактах со слюной или мочой больных. Заражениецитомегаловирусом возможно также половым путем ипри переливании крови, но у детей эти пути большойроли не играют. Если ВИЧ-инфицированному ребенкутребуется переливание крови, и он не инфицирован ЦМВили его ЦМВ-статус неизвестен, переливать следуеткровь ЦМВ-отрицательного донора или компонентыкрови, не содержащие лейкоцитов.Для выявления цитомегаловирусной инфекции уВИЧ-инфицированных детей начиная с возраста 12 месрекомендуется ежегодно проводить серологическоеисследование. В случае выявления ЦМВ-инфекции детейс тяжелым иммунодефицитом (иммунологическая категория3 по классификации CDC) следует наблюдать уопытного офтальмолога с обследованием каждые 4—6мес для раннего выявления ретинита. Другая тактиказаключается в скрининге на ЦМВ при развитии тяжелогоиммунодефицита. Детей школьного возраста можнопредупредить о том, что при появлении «мушек» передглазами или при ухудшении зрения они должны сказатьоб этом, так как такие симптомы могут бытьпроявлением ретинита.Детям с ЦМВ-инфекцией, у которых имеетсявыраженный иммунодефицит (число лимфоцитов CD4менее 50 мкл –1 ), можно назначить профилактикуганцикловиром внутрь [6, 46] (табл. 11.3). Однако утакой профилактики есть целый ряд недостатков:дороговизна, токсичность ганцикловира для приемавнутрь (анемия и нейтропения), не подтвержденнаяэффективность, а также риск развития лекарственнойустойчивости вируса. Жидкую форму ганцикловира дляприема внутрь ребенку можно приготовить из препаратадля парентерального введения, доза составляет 30 мг/кгвнутрь 3 раза в сутки. Валганцикловир (пероральныйпрепарат–предшественник ганцикловира) имеет болеевысокую биодоступность, но в жидкой лекарственнойформе не выпускается. Он одобрен для лечения ЦМВретинитау взрослых, но для профилактикицитомегаловирусной инфекции не одобрен ни увзрослых, ни у детей.11.12. ГерпесГерпес новорожденных (возбудитель — вирус простогогерпеса) обычно развивается вследствие заражения вродах от матери с активным герпесом половых органов(гл. 41). Герпес новорожденных может протекать втяжелейшей диссеминированной форме, а также в формеэнцефалита. Дети более старшего возраста заражаютсягерпесом контактным путем. У подростков с началомполовой жизни заражение герпесом чаще происходитполовым путем. Для профилактики герпесановорожденных рекомендуется кесарево сечение, приусловии что после излития вод прошло не более 4—6 ч.Женщинам с рецидивирующим герпесом половыхорганов некоторые специалисты рекомендуют назначатьна поздних сроках беременности профилактикуацикловиром внутрь, однако такая тактика остаетсяспорной. Ацикловир можно назначать беременным счастыми рецидивами герпеса половых органов. Случаевтоксичности для плода при приеме ацикловира во времябеременности не описано [47]. ВИЧ-инфицированныедети должны избегать тесных контактов с больнымиактивным герпесом. Риск заражения герпесом, а такжедругими инфекциями, передающимися половым путем,снижается при использовании латексных презервативовпри каждом половом сношении (гл. 17).11.13. Инфекции, вызванные вирусомvaricella-zosterВИЧ-инфицированные дети, у которых симптомы ВИЧинфекцииотсутствуют или выражены слабо, и у которыхнет иммунодефицита (категория N1 или A1 покласификации CDC), должны быть иммунизированыживой аттенуированной вакциной против вирусаvaricella-zoster в возрасте 12 мес [48, 49] (табл. 11.3).Остальным ВИЧ-инфицированным детям вакцинапротивопоказана из-за риска диссеминации вакцинногоштамма. Если привить ребенка нельзя, рекомендуетсяпривить его братьев и сестер, чтобы он избежалконтактов с диким штаммом вируса varicella-zoster. Всепроживающие вместе с ВИЧ-инфицированным ребенкомвзрослые, у которых в анамнезе нет четких указаний наперенесенную ветряную оспу, должны пройтисерологическое исследование на varicella-zoster и приотрицательном результате пройти вакцинацию.Противопоказаний к введению вакцины членам семьиВИЧ-инфицированного ребенка нет.Восприимчивые ВИЧ-инфицированные дети должныизбегать контактов с больными ветряной оспой иопоясывающим лишаем. Если ВИЧ-инфицированныйребенок с отрицательным или неизвестным иммуннымстатусом к вирусу varicella-zoster контактировал сбольным ветряной оспой или опоясывающим лишаем,ему следует как можно скорее ввести иммуноглобулинпротив вируса varicella-zoster (не позднее 96 ч послеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика оппортунистических инфекций 11контакта) [50] (1 флакон на 10 кг массы тела, но не более5 флаконов) (табл. 11.3). Ацикловир внутрь дляпостконтактной профилактики не рекомендуется и убольных иммунодефицитом не может служить заменойиммуноглобулину против вируса varicella-zoster. Уздоровых не инфицированных ВИЧ детей, неиммунных квирусу varicella-zoster, живую вакцину против varicellazosterможно вводить после контакта для профилактикиинфекции или облегчения ее течения. Однако ВИЧинфицированнымдетям следует вводить иммуноглобулинпротив вируса varicella-zoster. Вакцину противвируса varicella-zoster одновременно с иммуноглобулиномвводить нельзя, поскольку из-за антителживая вакцина может оказаться неэффективной (гл. 10).11.14. Инфекции, вызванныегерпесвирусом человека типа 8У ВИЧ-инфицированных герпесвирус человека типа 8несет риск развития саркомы Капоши. Этот вируспередается через слюну, сперму и общие иглы дляинъекций. В районах с высокой распространенностьюинфекций, вызванных этим вирусом, описаны случаипередачи инфекции от матери ребенку, а также случаизаражения детей от детей [51]. В развитых странахсаркома Капоши у детей встречается редко, однако внекоторых регионах, особенно в странах южнее Сахары,это заболевание встречается часто. ВИЧ-инфицированныедети должны избегать контакта со слюнойбольных саркомой Капоши. Серологическое исследованиена герпесвирус человека типа 8 в целяхпредотвращения контактов не рекомендуется, рекомендацийо том, как предотвратить передачу инфекцииот ребенка ребенку тоже не существует. Сократить рискпередачи инфекции половым путем позволяет использованиелатексных презервативов.11.15. Инфекции, вызванные вирусомпапилломы человекаЗаражение кожными инфекциями, вызванными вирусомпапилломы человека, у детей часто происходитконтактным путем. У ВИЧ-инфицированных бородавкимогут поражать обширные участки кожи. Папилломатозгортани встречается редко, и бывает следствиемзаглатывания ребенком инфицированных секретовполовых путей матери в родах. Повышена ли частотаэтого заболевания у детей, рожденных ВИЧинфицированнымиматерями, — не известно.Остроконечные кондиломы обычно развиваются приполовом пути заражения, но иногда заражениепроисходит в родах. Инфекции половых органов,вызванные вирусом папилломы человека, очень частовстречаются у ведущих половую жизнь подростков, инередко приводят к дисплазии шейки матки и повышаютриск рака шейки матки. Использование латексныхпрезервативов снижает риск заражения этим вирусом, ноне исключает его, так инфекция на половые органыможет быть внесена руками. Ведущих половую жизньподростков необходимо регулярно обследовать наинфекцию половых органов, вызванную вирусомпапилломы человека, включая ежегодное проведениецитологического исследования мазка с шейки матки уженщин. В настоящее время разрабатываются вакциныпротив наиболее важных типов вируса папилломычеловека.11.16. Вирусные гепатиты B и CОсновной путь заражения гепатитом B у детей —вертикальный, в большинстве случаев заражениепроисходит во время родов. Увеличивает ли ВИЧинфекцияриск передачи вируса гепатит B (ВГB) —неизвестно. Исследование на вирус гепатита B должныпроходить все беременные женщины. Все дети,рожденные женщинами, инфицированными ВИЧ и ВГB,должны получить профилактику иммуноглобулиномпротив гепатита B и вакцину против гепатита B. Устарших детей и подростков заражение происходит приконтакте с кровью и при половых контактах.Профилактика гепатита B заключается в иммунизациипротив гепатита B всех новорожденных.Вертикальный путь передачи играет главную роль и взаражении детей вирусом гепатита C (ВГC). Рискпередачи этого вируса ребенку повышается при ВИЧинфекции,высокой концентрации ВГC в крови матери ипри употреблении ей инъекционных наркотиков. Общаячастота гепатита C у детей, рожденных матерями,инфицированными ВИЧ и ВГС, составляет 15—22% иколеблется в разных исследованиях от 5 до 36%. Видродоразрешения (через естественные родовые пути илипутем кесарева сечения), а также вид вскармливания начастоту передачи ВГC не влияют [52]. Поэтому кесаревосечение с единственной целью предотвратить заражениеребенка гепатитом C проводить не следует. Все дети,рожденные матерями с ВИЧ-инфекцией и гепатитом C,должны быть обследованы на ВГC. Посколькуматеринские антитела могут сохраняться у ребенка до18 мес, серологическое исследование у детей первыхполутора лет жизни в диагностике не помогает. В этомвозрасте для постановки диагноза следует выявлятьвирус в крови, для чего используют ПЦР на ДНК ВГC.Детей, инфицированных ВГC, нужно привить противгепатитов A и B (если они серонегативны к ним),поскольку инфицирование вторым вирусом гепатитаможет привести к молниеносному гепатиту. Подростки ивзрослые заражаются гепатитом C в основном приинъекции наркотиков; частота заражения при половыхконтактах низкая. Подростки должны избегатьинъекционных наркотиков, пирсинга и половыхсношений без презервативов.11.17. ЗаключениеОппортунистические инфекции — основная причиназаболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных.Зная факторы риска, предрасполагающие к этиминфекциям, многие осложнения можно предотвратить. ВРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Рассел Б. Ван Дайкпоследние десять лет эффективная профилактика ивысокоактивная антиретровирусная терапия привели крезкому снижению смертности от ВИЧ-инфекции, исегодня у большинства пациентов ВИЧ-инфекцияприобрела хроническое течение. При этом врачистолкнулись с новыми вопросами и трудностями. Когдаможно отменить профилактику, если антиретровируснаятерапия у ребенка дала хорошие результаты? Нужна лиревакцинация вакцинами, входящими в календарьпрививок у детей? Разовьются ли при неудаче ВААРТоппортунистические инфекции, ставшие классическимидля ВИЧ-инфекции? Какие новые инфекции появятся убольных с хроническим течением ВИЧ-инфекции? Какиепобочные эффекты возникнут при длительномприменении профилактических средств? Ответы на этивопросы предстоит найти тем из нас, кто занимаетсялечением детей с ВИЧ-инфекцией.Литература1. Centers for Disease Control. 1994 classification system forhumanimmunodeficiencyvirusinfection in childrenlessthan 13years of age. MMWR 43 : RR-12 (1994), 1–10.2. Palella, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C., et al. Decliningmorbidity and mortality among patients with advanced humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 338(1998), 853–61.3. Mussini, C., Pezzotti, P., Govoni, A. et al. Discontinuation ofprimary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia andtoxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virustype-I-infected patients: the changes in opportunisticprophylaxis study. J. Infect. Dis. 181 (2000), 1635–42.4. Centers forDiseaseControl and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report. 9: 2 (1997), 18.5. Dankner, W. M., Lindsey, J. C. & Levin, M. J.. Correlates ofopportunistic infections in children infected with thehumanimmunodeficiencyvirusmanagedbefore highly activeantiretroviral therapy. Pediatr. Infect. Dis. J. 20 (2001), 40–8.6. Centers forDiseaseControl and Prevention. Guidelines for theprevention of opportunistic infections among HIV-infectedpersons – 2002 recommendations of the U.S. Public HealthServiceand the Infectious Diseases Society of America. MMWR51: RR-8 (2002), 1–52.7. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. MMWR47: RR-4 (1998), 1–43 (updates available athttp://AIDSInfo.nih.gov).8. Simonds, R. J., Oxtoby, M. J., Caldwell, M. B. et al.Pneumocystis carinii pneumonia among US children withperinatally acquired HIV infection. J. Am. Med. Assoc. 270(1993), 470–3.9. Centers for Disease Control. 1995 revised guidelines forprophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in childreninfected with or perinatally exposed to human immunodeficiencyvirus. MMWR 44: RR-4 (1995), 1–11.10. Para, M. F., Finkelstein, D., Becker, S., Dohn, M., Walawander,A. & Black, J. R. Reduced toxicity with gradual initiation oftrimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis forPneumocystis carinii pneumonia: AIDS Clinical Trials Group268. J. AIDS 24 (2000), 337–43.11. Leoung, G. S., Stanford, J. F., Giordano, M. F. et al.Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP–SMX) dose escalationversus direct rechallenge for Pneumocystis carinii pneumoniaprophylaxis in human immunodeficiency virus-infected patientswith previous adverse reaction to TMP–SMX. J. Infect. Dis. 184(2001), 992–7.12. Kletzel, M., Beck, S., Elser, J., Shock, N. & Burks, W.Trimethoprim sulfamethoxazole oral desensitization inhemophiliacs infected with human immunodeficiency virus witha history of hypersensitivity reactions. Am. J. Dis. Child. 145(1991), 1428–9.13. Chan, C., Montaner, J., Lefebvre, E. A., et al. Atovaquonesuspension compared with aerosolized pentamidine forprevention of Pneumocystis carinii pneumonia in humanimmunodeficiency virus infected subjects intolerant oftrimethoprim or sulfamethoxazole. J. Infect. Dis. 180 (1999),369–76.14. El-Sadr,W.,Murphy, R. L., Yurik, R. M., et al. Atovaquonecompared with dapsone for the prevention of Pneumocystiscarinii pneumonia in patients with HIV infection who cannottolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. CommunityProgramfor ClinicalResearchonAIDSandtheAIDSClinicalTrialsGroup. NewEngl. J.Med. 339 (1998), 1889–95.15. Stavola, J. J. & Noel, G. J.. Efficacy and safety of dapsoneprophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in humanimmunodeficiencyvirus-infected children.Pediatr. Infect.Dis. J.12 (1993), 644–7.16. McIntosh, K., Cooper, E., Xu, J. et al. Toxicity and efficacy ofdaily vs. weekly dapsone for prevention of Pneumocystis cariniipneumonia in children infected with human immunodeficiencyvirus. ACTG 179 Study Team. AIDS Clinical Trials Group.Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999), 432–9.17. Hughes, W., Dorenbaum, A., Yogev, R., et al. Phase I safety andpharmacokinetics study of micronized atovaquone in humanimmunodeficiency virus-infected infants and children. PediatricAIDS Clinical Trials Group. Antimicrob. Agents Chemother. 42(1998), 1315–18.18. Hand, I. L., Wiznia, A. A., Porricolo, M. et al. Aerosolizedpentamidine for prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumoniain infants with human immunodeficiency virus infection.Pediatr. Infect. Dis. J. 13 (1994), 100–4.19. Schneider, M. M., Hoepelman, A. I., Eeftinck, Schattenkerk, J.K., et al., and the Dutch AIDS Treatment Group. Controlled trialof aerosolized pentamidine or trimethoprimsulfamethoxazole asprimary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia inpatients with human immunodeficiency virus infection. NewEngl. J. Med. 327 (1992), 1836–41.20. Katz, B. Z.&Rosen, C.. Aerosolized pentamidine in youngchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1991), 958.21. Schneider, M. M. E., Borleffs, J. C. C., Stolk, R. P. et al.Discontinuation of prophylaxis for Pneumocystis cariniipneumonia in HIV-1-infected patients treated with highly activeantiretroviral therapy. Lancet 353 (1999), 201–3.22. Lopez Bernaldo de Quiros, J. C., Miro, J. M., Pena, J. M. et al.Randomized trial of the discontinuation of primary andsecondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumoniaafter highly active antiretroviral therapy in patients with HIVinfection. NewEngl. J.Med. 344 (2001), 159–67.23. Cordell, R. L. & Addiss, D. G. Cryptosporidiosis in child caresettings: a review of the literature and recommendations forprevention and control. Pediatr. Infect. Dis. J. 13 (1994), 310–17.24. Flanigan, T., Whalen, C., Turner, J. et al. Cryptosporidiuminfection and CD4 counts. Ann. Internal Med. 116 (1992), 840–225. Cello, J. P.. Acquired immunodeficiency syndromecholangiopathy: spectrum of disease. Am. J. Med. 86 (1989),539–46.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Профилактика оппортунистических инфекций 1326. Holmberg, S. D.,Moorman, A. C., Von, Bargen, J. C., et al.Possible effectiveness of clarithromycin and rifabutin forcryptosporidiosis chemoprophylaxis in HIV disease. J. Am. Med.Assoc. 279 (1998), 384–6.27. Gutman, L. T., Moye, J., Zimmer, B. & Tian, C. Tuberculosis inhuman immunodeficiency virus-exposed or infected UnitedStates children. Pediatr. Infect. Dis. J. 13 (1994), 963–8.28. Inderlied, C. B., Kemper, C. A. & Bermudez, L. E. M. TheMycobacteriumaviumcomplex.Clin.Micro.Rev.6(1993),266–310.29. Hoyt, L., Oleske, J., Holland, B. & Connor, E. Nontuberculousmycobacteria in children with acquired immunodeficiencysyndrome. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 (1992), 354–60.30. Rutstein, R. M., Cobb, P.,McGowan, K. L. et al.Mycobacteriumavium intracellulare complex infection in HIV-infected children.AIDS 7 (1993), 507–12.31. Horsburgh, C. R. Jr, Caldwell, M. B. & Simons, R. J.Epidemiology of disseminated nontuberculousmycobacterialdisease in children with acquired immunodeficiency syndrome.Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1993), 219–22.32. Lindegren, M. L., Hanson, C., Saletan, S. et al.Mycobacteriumavium complex (MAC) in children with AIDS, United States:needfor specific prophylaxis guidelines for childrenless than 6years old. Programand Abstracts of the 11th InternationalConference on AIDS (July 7–12, 1996, Vancouver,Canada).Abstract no.We.B.420.33. Nightingale, S. D., Camaron, D. W., Gordin, F. M., et al. Twocontrolled trials of rifabutin prophylaxis against mycobacteriumavium complex infection in AIDS. New Engl. J. Med. 329(1993), 828–33.34. Pierce, M., Crampton, S., Henry, D. et al. A randomized trial ofclarithromycin as prophylaxis against disseminatedMycobacterium avium complex infection in patients withadvanced acquired immunodeficiency syndrome. New Engl.J.Med. 335 (1996), 384–91.35. Havlir, D. V., Dube, M. P., Sattler, F. R. et al. Prophylaxisagainst disseminated Mycobacterium avium complex withweekly azithromycin, daily rifabutin, or both. New Engl. J. Med.335 (1996), 392–8.36. Havlir, D. V., Dube, M. P., Sattler, F. R. et al. Prophylaxisagainst disseminated Mycobacterium avium complex withweekly azithromycin, daily rifabutin, or both. New Engl. J. Med.335 (1996), 392–8.37. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines forusing antiretroviral agents among HIV-infected adults andadolescents: recommendations of the Panel on Clinical Practicesfor Treatment of HIV. MMWR 51 : RR-7 (2002), 1–56. 38.Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelinesfor the use of rifabutin or rifampin for the treatment andprevention of tuberculosis among HIV-infected patients takingprotease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptaseinhibitors. MMWR 49 (2000), 185–9.39. NICHD IVIG Study Group. Intravenous immune globulin forthe prevention of bacterial infection in children withsymptomatic human immunodeficiency virus infection.NewEngl. J.Med. 325 (1991), 73–80.40. Spector, S. A., Gelber, R. D., McGrath, N. et al. A Controlledtrial of intravenous immune globulin for the prevention ofserious bacterial infections in children receiving zidovudine foradvanced human immunodeficiency virus infection. New Engl.J.Med. 331 (1994), 1181–7.41. McKinsey, D. S., Wheat, L. F., Cloud, G. A., et al. Itraconazoleprophylaxis for fungal infections in patients withadvancedhumanimmunodeficiencyvirus infection: randomized,placebo-controlled, double-blind study. Clin. Infect.Dis. 28(1999), 1049–56.42. Frenkel, L. D., Gaur, S., Tsolia, M. et al. Cytomegalovirusinfection in children with AIDS. Rev. Infect. Dis. 12: Supp. 7(1990), S820–6.43. Nigro, G., Krzystofiak, A., Gattinara, G. et al. Rapid progressionof HIV diseases in children with CMV DNAemia. AIDS 10(1996), 1127–33.44. Mussi-Pinhata, M. M., Yamamoto, Y., Figueiredo, L. T. M., etal. Congenital and perinatal cytomegalovirus infection in infantsborn to mothers infected with human immunodeficiency virus. J.Pediatr. 132 (1998), 285–90.45. Kovacs, A., Schlucter, M., Easley, K. et al. Cytomegalovirusinfection and HIV-1 disease progression in infants born to HIV-1-infected women. New Engl. J. Med. 341 (1999), 77–84.46. Spector, S. A.,McKinley,G.F., Lalezari, J.P. et al.Oralganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease inpersons with AIDS. NewEngl. J.Med. 334 (1996), 1491–7.47. Centers for Disease Control and Prevention. Pregnancyoutcomes following systemic prenatal acyclovir exposure – June1, 1984–June 30, 1993. MMWR 42 (1993), 806–9.48. Levin, M. J., Gershon, A. A., Weinberg, A. et al. Immunizationof HIV-infected children with varicella vaccine. J. Pediatr. 139(2001), 305–10.49. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention ofVaricella: updated recommendations of the Advisory Committeeon Immunization Practices (ACIP). MMWR 48 : RR-6 (1999),1–5.50. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention ofvaricella: recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR 45 : RR-11 (1996), 20–4.51. Plancoulaine, S., Abel, L., van Beveren, M. et al. Humanherpesvirus 8 transmission from mother to child and betweensiblings in an endemic population. Lancet 356 (2000), 1062– 5.52. Yeung, L. T. F., King, S. M. & Roberts, E. A. Mother-toinfanttransmission of hepatitis c virus. Hepatology 34 (2001), 223–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12Неотложные диагностика и лечениеДжеймс М. КаллаханАдъюнкт-профессор, Отделение неотложных состояний,Медицинский университет штата Нью-Йорк в г. Сиракьюс, Нью-Йорк12.1. ВведениеВ развитых странах большинство ВИЧ-инфицированныхдетей проживает в крупных городах. Однако случаиВИЧ-инфекции у детей встречаются и в маленькихгородах, и сельской местности. Любой врач, занимающийсяоказанием неотложной помощи детям, можетстолкнуться с ВИЧ-инфекцией у ребенка и должен бытьзнаком с характерными для нее атипичными и поройугрожающими жизни проявлениями.ВИЧ-инфицированные дети обращаются в отделениянеотложной помощи больниц в среднем 1,2 раза в год, аза амбулаторной помощью — 15 раз в год [1]. У детей, укоторых имеются педиатрические критерии СПИДа,число этих обращений составляет 2 и 18 соответственно[1]. Дети обращаются за неотложной помощью поразным причинам; у них чаще выполняются диагностическиеи лечебные вмешательства и их чаще госпитализируют,чем детей без ВИЧ-инфекции [2]. На моментобращения в больницу ВИЧ-статус ребенка может бытьнеизвестен. Проявления ВИЧ-инфекции иногда остаютсяне распознанными [3, 4].Достигнутое снижение смертности ВИЧ-инфицированныхво многом произошло благодаря не антиретровируснойтерапии, а правильному и эффективномулечению оппортунистических инфекций. Даже пришироком доступе к антиретровирусной терапии сегоднябыстрое выявление и активное лечение оппортунистическихинфекций у ВИЧ-инфицированных детей можетсыграть решающую роль в спасении жизни ребенка.Диагноз ВИЧ-инфекции иногда ставится при обращенииребенка с неотложным, порой угрожающим жизни состоянием.Врачи должны знать, на какие вопросы следуетискать ответы и какие искать симптомы. Они должнытакже знать правильную тактику обследования и лечениятаких детей.12.2. Обследование в отделениинеотложной помощи12.2.1. АнамнезИногда на момент обращения за неотложной помощьюдиагноз ВИЧ-инфекции у ребенка еще не известен. Присборе анамнеза врачи должны помнить о факторах рискаВИЧ-инфекции (табл. 12.1). Однако единственныйфактор риска для растущего числа ВИЧ-инфицированных— это незащищенные гетеросексуальные половыеконтакты. Сегодня почти все случаи ВИЧ-инфекцииу детей обусловлены перинатальным путем заражения.Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекциипостепенно снижается. Однако усовершенствованиелечения ВИЧ-инфекции приводит к продлению жизни, всвязи с чем число пациентов, поступающих в отделениянеотложной помощи больниц, не уменьшается.О ВИЧ-инфекции врач должен подумать у ребенка сзадержкой роста, рецидивирующими инфекциями ирядом других симптомов. Следует расспросить родителейребенка о возможных факторах риска ВИЧ-инфекцииу них самих. Родители могут не знать о том, что ониВИЧ-инфицированы до тех пор, пока диагноз не будетпоставлен их ребенку. Если ребенок поступает один,врач должен выяснить, кто его родители, и каково ихсостояние здоровья [5], так как причиной инвалидностиили смерти родителей может быть ВИЧ-инфекция.Таблица 12.1.Возможные указания на ВИЧ-инфекцию в анамнезеАнамнез родителейВИЧ-инфекцияПотребление инъекционных наркотиковЗлоупотребление другими психоактивнымивеществами или зависимостьПоловые контакты с потребителямиинъекционных наркотиковМножественные половые партнерыПроституцияОтсутствие родителей (смерть или неспособностьрастить ребенка могут быть следствием ВИЧинфекции)Личный анамнезНизкий вес при рождении для гестационноговозраста неясной причиныЗадержка роста неясной причиныМножественные тяжелые (инвазивные)бактериальные инфекцииНеобычно тяжелое течение обычных вирусныхинфекцийРецидивирующий кандидоз у ребенка старше12 месЗадержка психического развития неяснойпричины; утрата приобретенных навыковПерсистирующая или рецидивирующая диареяИнфекции, передаваемые половым путемВИЧ-инфекция у детей может проявиться поразному.Акушерский анамнез, вес при рождении,задержка роста и психического развития могут указывать1

2 Джеймс М. Каллаханна ВИЧ-инфекцию. Повторные госпитализации попричине инвазивных бактериальных инфекций (менингита,флегмоны, синусита, пневмонии) [4] или молочница— не поддающаяся лечению у грудного ребенка иливпервые возникшая у ребенка старше года — такжемогут быть следствием ВИЧ-инфекции.Признаком ВИЧ-инфекции могут быть неподдающиесялечению распространенные детские заболевания(например, тяжелая экзема или себорейный дерматит)[5–7]. Пациентам с инфекциями, передающимисяполовым путем, особенно подросткам с рецидивирующимивоспалительными заболеваниями матки ипридатков, следует объяснить, что у них существует рискВИЧ-инфекции, и провести исследование на ВИЧ.У некоторых детей ВИЧ-инфекция подолгу никак непроявляется, или проявляется лишь легкими неспецифичнымисимптомами. Иногда диагноз не ставится до6—8 летнего возраста. Врачи должны помнить, что ВИЧинфекцияможет проявиться и у детей старшего возраста.ВИЧ-инфекция у детей может проявиться рано, с развитиемоппортунистических инфекций (особенно пневмоцистнойпневмонии), быстрым прогрессированием иТаблица 12.2.Физикальные данные при ВИЧ-инфекции у детейОбщиеЗадержка роста; выраженное истощениеРаспространенная и/или персистирующаялимфаденопатияГепатоспленомегалияЛегочныеСиндром барабанных палочек неясной этиологииПерсистирующие дыхательные нарушения(особенно при наличии гипоксии или сетчатойперестройки либо хроническойинтерстициальной пневмонии нарентгенограмме легких)Гипоксия, выраженная сильнее дыхательныхнарушенийГолова и шеяНе поддающаяся лечению молочница у ребенкастарше 12 месПерсистирующая или рецидивирующаяприпухлость околоушных слюнных железТяжелый или упорный средний отит или синуситМикроцефалия неизвестной причиныТяжелый герпетический стоматитКожаНеобычно тяжелые проявления детских вирусныхинфекций (краснухи, ветряной оспы)Распространенный контагиозный моллюскРецидивирующий фолликулитТяжелый или рецидивирующий герпесТяжелая экзема или себорейный дерматитПурпура или петехиальная сыпьНеврологические нарушенияЗадержка психического развития или утратаприобретенных навыков неизвестной этиологииСпастичность неизвестной этиологииранним смертельным исходом [5, 6], или же протекатьнезаметно, проявляться лимфаденопатией, гепатоспленомегалией,припухлостью околоушных слюнныхжелез и рецидивами бактериальных инфекций. У этихдетей повышен риск лимфоидного интерстициальногопневмонита и медленно прогрессирующих неврологическихнарушений. Эти два разных вида теченияболезни не исключают друг друга. У ребенка с медленнымпрогрессированием болезни состояние может резкоухудшиться, в частности из-за развития оппортунистическихинфекций.12.2.2. Физикальное исследованиеВ табл. 12.2. перечислены симптомы ВИЧ-инфекции удетей, которые можно обнаружить при осмотре ифизикальном исследовании. Многие из этих симптомовнеспецифичны. Обнаружив их, врач должен включитьВИЧ-инфекцию в дифференциальный диагноз. Сочетаниенекоторых из этих симптомов (например, гепатоспленомегалии,генерализованной лимфаденопатии, припухлостиоколоушных слюнных желез и молочницы удвухлетнего ребенка) требует обследования на ВИЧ,особенно, если у ребенка есть факторы риска ВИЧинфекциив анамнезе (табл. 12.1).Таблица 12.3. Лабораторные и рентгенологическиепризнаки ВИЧ-инфекцииЛабораторныеАнемияНейтропенияТромбоцитопенияПовышенный уровень иммуноглобулиновГематурия, протеинурияРентгенологическиеХронический интерстициальный пневмонитУвеличение прикорневых лимфоузловСетчато-узелковая перестройка легочного рисунка12.2.3. Лабораторные и рентгенологическиесимптомыНекоторые симптомы, обнаруженные в ходе осмотраребенка с неотложным состоянием, требуют незамедлительногообследования на ВИЧ. Если эти симптомысочетаются с другими проявлениями ВИЧ-инфекции илихарактерными данными анамнеза, диагноз ВИЧ-инфекциивесьма вероятен. При ВИЧ-инфекции возможнытакие гематологические нарушения как хроническаяанемия, острые эпизоды гемолитической анемии,нейтропения и иммунная тромбоцитопения [5]. Необъяснимыегематурия или протеинурия могут быть следствиемпоражения почек вследствие ВИЧ-инфекции. Упациентов с повышенным уровнем белка в крови принормальном или сниженном уровне альбумина можетбыть повышено содержание иммуноглобулинов вследствиеповышенного образования IgG, особенно еслиимеются лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 312.2.4. Обследование детей сдиагностированной ВИЧ-инфекциейПричиной обращения в отделение неотложной помощи упациентов с диагностированной ВИЧ-инфекцией могутбыть как связанные с ней симптомы, так и не связанные.Тактика у таких пациентов бывает особой (например,выполняются дополнительные исследования). Размещениетаких больных и их лечение также могут иметь своиособенности. В условиях отделения неотложной помощидетей с неустановленной инфекцией, которые контактировалис ВИЧ, следует вести как ВИЧ-инфицированных[6]. При этом выбираются наиболее безопасные инаиболее консервативные методы лечения.При сборе анамнеза у пациентов с установленнойВИЧ-инфекцией необходимо выяснить ряд ключевыхвопросов (табл. 12.4). По возможности, следует узнатьстадию ВИЧ-инфекции по классификации Центров поконтролю и профилактике заболеваний (CDC), последнеечисло лимфоцитов CD4 и концентрацию РНК ВИЧ.Важно выяснить также, какие препараты принималпациент, включая антиретровирусные средства ипрепараты для профилактики и лечения оппортунистическихинфекций (пневмоцистной пневмонии, цитомегаловирусногоретинита, инфекций, вызванныхMycobacterium avium-intracellulare и др.).Таблица 12.4. Важные компоненты анамнеза убольных с диагностированной ВИЧ-инфекциейСтадия по классификации CDCКонцентрация РНК ВИЧЧисло лимфоцитов CD4Антиретровирусная терапияПрофилактика оппортунистических инфекций, вчастности пневмоцистной пневмонииПеренесенные оппортунистические инфекцииДаже если лабораторные, иммунологические ивирусологические данные при поступлении неизвестны,о степени иммунодефицита у больного можно судить поперенесенным оппортунистических инфекциям иназначенной профилактике. У больных с признакамитяжелого иммунодефицита и перенесенными оппортунистическимиинфекциями (особенно пневмоцистнойпневмонией), риск новых, угрожающих жизни инфекций,повышен. Однако отсутствие этих данных не означает,что у больного нет пневмоцистной пневмонии и другихоппортунистических инфекций.Ключевая составляющая лечения пациентов с ВИЧинфекцией— постоянное наблюдение. Важно, чтобы впринятии решений о лечении больного участвоваллечащий врач. Он лучше знает историю заболевания иситуацию в семье, чем врач отделения неотложнойпомощи. До выписки ребенка из больницы лечащеговрача следует поставить в известность о том, что ребенокпоступал в больницу, какая помощь ему там былаоказана, и какие мероприятия ему могут потребоваться вдальнейшем.12.2.5. Тестирование на ВИЧ в отделениинеотложной помощиУ каждого пациента, обращающегося за неотложнойпомощью с симптомами возможной ВИЧ-инфекции,обязательно нужно провести тестирование на ВИЧ.Однако отделение неотложной помощи не всегда самоеподходящее для этого место. Если тестирование на ВИЧбудет проводиться в отделении неотложной помощи,необходимо чтобы в нем предоставлялось предтестовое ипослетестовое консультирование. Необходимо записатьадрес и телефон пациента, чтобы в дальнейшем можнобыло с ним связаться в случае, если он не придет дляповторного визита. Лучше, если и пред- и послетестовоеконсультирование будет проводить один и тот же медицинскийработник. Для обсуждения результатов теста иих значения должно быть достаточно времени. Вусловиях загруженных отделений неотложной помощиэто не всегда достижимо. Большую помощь в консультированиии дальнейшем планировании помощи могутоказать действующие при отделении социальные работники.Если консультирование, дальнейшая связь спациентом и конфиденциальность могут быть предоставленыв отделении неотложной помощи, в нем можнопроводить тестирование. У многих семей нет постоянноголечащего врача и регулярной медицинской помощи,и они получают ее только обратившись в больницу. Еслитам тестирование на ВИЧ не будет проведено, можетоказаться, что пациент вообще его не пройдет.12.2.6. Тестирование и профилактика послеконтакта с ВИЧОсобый случай, когда тестирование на ВИЧ желательнопровести в условиях отделения неотложной помощи, —это обращение пациента за постконтактной профилактикой(ПКП) после случайного укола загрязненной иглойили изнасилования. О проведении ПКП в этих ситуацияху детей и подростков имеется очень мало сведений. Водной недавней публикации описан опыт педиатрическогоотделения неотложной помощи городской больницыза год [8]. Если планируется начать ПКП,необходимо провести исходное тестирование на ВИЧ. Внекоторых штатах врачи обязаны предлагать пройтиПКП жертвам изнасилования. Для этого необходимосоставить предписания о том, когда следует предлагатьПКП и тестирование, кто будет консультироватьпациента и семью о приеме препаратов, побочныхэффектах, возможной эффективности и необходимоститщательного наблюдения. Такое наблюдение предполагаетсообщение результатов теста пациенту и семьеперед выпиской домой. Дальнейшее наблюдение можетбыть согласовано с лечащим врачом пациента и различнымислужбами на базе больницы (подросткового врача,детского инфекциониста, комиссии по жестокомуобращению с детьми).12.2.7. Угрожающие жизни состоянияДети с ВИЧ-инфекцией могут поступить в больницу сугрожающим жизни состоянием (табл. 12.5). Нередкодети поступают с острыми нарушениями дыхания, лихорадкойи кашлем. Причины этих нарушений бываютРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Джеймс М. Каллаханразными, включая пневмоцистную, бактериальную ивирусную пневмонию. Пневмоцистная пневмония можетбыстро прогрессировать и привести к смерти, у детеймладшего возраста она может быть первым проявлениемВИЧ-инфекции. Поэтому от врача требуется высокаянастороженность в отношении этого заболевания.Гипоксия обычно бывает выражена сильнее, чемдыхательные нарушения, и наблюдается часто [5].Изменений на рентгенограмме грудной клетки может небыть, особенно на ранней стадии болезни; иногдаобнаруживаются диффузные альвеолярные илиинтерстициальные затемнения [6]. При подозрении напневмоцистную пневмонию следует немедленно начинатьвнутривенное введение триметоприма/сульфаметоксазола(ТМП/СМК) (см. гл. 42). Диагностическиеисследования можно провести позднее, послегоспитализации пациента и стабилизации его состояния.У детей с ВИЧ-инфекцией повышен риск инвазивныхбактериальных инфекций. Единственным проявлениемтаких инфекций может быть лихорадка. В некоторыхслучаях при поступлении диагностируют сепсис и шок(см. гл. 37 и текст ниже).У многих детей с ВИЧ-инфекцией развиваютсяневрологические нарушения. Обычно они развиваютсямедленно и постепенно прогрессируют. У некоторыхдетей возникают эпилептические припадки и острыенарушения сознания [5]. При выявлении неврологическихнарушений нужно исключать менингит,вызванный типичными или оппортунистическимивозбудителями, а также злокачественные новообразованияЦНС и кровоизлияния в головной мозг, особенно убольных с тромбоцитопенией (см. гл. 26).Желудочно-кишечное кровотечение может бытьпроявлением диссеминированной цитомегаловируснойинфекции с ЦМВ-энтеритом. Эта инфекция можетвызвать кровоизлияния в подслизистый слой испровоцировать инвагинацию кишечника. ДиссеминированнуюЦМВ-инфекцию можно лечить ганцикловиром,однако даже при таком лечении прогнознеблагоприятный (см. гл. 27 и 41).12.3. ЛихорадкаЛихорадка — это самая частая самостоятельная жалоба уВИЧ-инфицированных детей, поступающих в отделениенеотложной помощи [9]. У многих детей состояние востальном удовлетворительное, и симптомы минимальны.У детей, заразившихся ВИЧ в перинатальномпериоде, инвазивные бактериальные инфекции встречаютсячасто. По-видимому, это связано с тем, что сразличными бактериальными антигенами эти детивпервые сталкиваются уже с нарушенным гуморальнымиммунитетом [10] (гл. 3, 5 и 37).Таблица 12.5. Угрожающие жизни симптомы упациентов с ВИЧ-инфекциейСепсисЧастые инвазивные бактериальные инфекцииЛихорадка или гипотермия с нарушением перфузииДыхательные нарушенияДыхательные нарушения с выраженной гипоксиейПодумать о пневмоцистной пневмонии и начать еелечениеЦитомегаловирусная пневмония также можетбыстро прогрессироватьЖелудочно-кишечное кровотечениеБактериальный, вирусный, паразитарныйгастроэнтеритЦитомегаловирусный энтерит может вызватьсильное желудочно-кишечное кровотечение;хороший результат может дать пробное лечениеганцикловиромЭпилептические припадки и/или внезапноенарушение сознанияИсключать менингит (бактериальный, вирусный,вызванный оппортунистическимимикроорганизмами)Инсульт (редко)Метаболические нарушения и интоксикации,напрямую не связанные с ВИЧ12.3.1. ЭтиологияПричиной лихорадки у ВИЧ-инфицированного ребенкамогут быть инвазивные бактериальные инфекции иоппортунистические инфекции. У ВИЧ-инфицированныхдетей повышена заболеваемость бактериемией, бактериальнойпневмонией, синуситом (в том числе хроническим),инфекциями мочевых путей, остеомиелитом,менингитом, кандидозом полости рта и абсцессамивнутренних органов [5, 10–13] (гл. 37).Самая частая и самая опасная оппортунистическаяинфекция — пневмоцистная пневмония (возбудитель —Pneumocystis carinii) [10]. Обычно заболевание начинаетсяостро с лихорадки и кашля [5], которым сопутствуютпо-разному выраженные дыхательные нарушенияи гипоксия. Гипоксия нередко бывает выражена сильнее,чем можно ожидать по клинической картине иимеющимся нарушениям дыхания. К числу другихоппортунистических инфекций относятся криптококкоз,токсоплазмоз, и инфекции, вызванные Mycobacteriumavium-intracellulare, но они встречаются реже. Этиинфекции обычно обнаруживаются у детей с развернутойстадией ВИЧ-инфекции, нередко у таких детейимеется хроническая лихорадка. Хроническая,практически постоянная, лихорадка может быть проявлениемсамой ВИЧ-инфекции, особенно в развернутойстадии болезни.Причиной лихорадки у ВИЧ-инфицированных детеймогут быть также вирусные инфекции. У детей с бессимптомнымтечением ВИЧ-инфекции многие детскиеинфекции могут протекать без осложнений [11, 13].Однако такие инфекции, как ветряная оспа, краснуха иинфекция, вызванная респираторным синцитиальнымвирусом, у детей с ВИЧ-инфекцией нередко протекаюттяжело, в диссеминированной форме. Эти и другиеобычно доброкачественные вирусные инфекции у ВИЧинфицированныхдетей требуют особого внимания.Необходимы симптоматическая терапия, хороший уход,тщательное наблюдение в остром периоде и в дальней-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 5шем, а также, по возможности, специфическая антиретровируснаятерапия (например ацикловир приветряной оспе).12.3.2. Обследование и лечение лихорадящегоребенка в удовлетворительном состоянииЕсли у лихорадящего ребенка состояние удовлетворительное,а в анамнезе нет тяжелых бактериальных иоппортунистических инфекций, требуется лишь минимальноеамбулаторное обследование (табл. 12.6) [6, 11].Лучше всего, если такое обследование будет проводитьврач, который хорошо знает ребенка. Если этоневозможно, врач отделения неотложной помощидолжен связаться с лечащим врачом ребенка, чтобысобрать как можно более полный анамнез и оценить,насколько состояние ухудшилось по сравнению сисходным. Немного спорным остается вопрос о том,следует ли проводить полный анализ крови. В одномисследовании число лейкоцитов оказалось бесполезнымв выявлении бактериемии и тяжелых инфекций [9]. Дажев случае инвазивной пневмококковой инфекции, числолейкоцитов и другие лабораторные данные не были ничувствительными, ни специфичными в диагностикеинвазивных инфекций [14–16]. В то же время, выраженныйлейкоцитоз (особенно при резком отклонении отисходного уровня или выраженном повышении числапалочкоядерных лейкоцитов) может служить показаниемк госпитализации и парентеральной антибактериальнойтерапии. У детей, получающих зидовудин, его побочнымэффектом может быть нейтропения [6]. Нейтропенияможет возникать также при лечении ламивудином и усиливатьсяпри сочетании ламивудина с зидовудином.Инвазивные пневмококковые инфекции — самыечастые тяжелые бактериальные инфекции у ВИЧ-инфицированныхдетей [14–16]. У них они встречаютсязначительно чаще, чем у детей без ВИЧ-инфекции [14].У детей с инвазивными пневмококковыми инфекциямичаще наблюдается клинически выраженные ВИЧинфекцияи обнаруживаются более высокие уровни IgGи IgM [15]. У ВИЧ-инфицированных детей режевыявляются лейкоцитоз и другие лабораторные изменения,чем у не инфицированных ВИЧ [14–16], и чащевысеваются пневмококки, устойчивые к пенициллину[15]. В одном исследовании с криптогенной пневмококкемиейсостояние детей было удовлетворительным, ипри амбулаторном лечении осложнений (в частностименингита) не возникло [16]. Эмпирическая антибиотикотерапиясущественно сократила частотуперсистирующей бактериемии при повторном визите, ипациенты, у которых при повторном визите лихорадки небыло, а общее состояние было удовлетворительным,были успешно пролечены амбулаторно [16].Больных с лихорадкой на фоне нейтропении следуетгоспитализировать для эмпирической парентеральнойантибиотикотерапии. Детей с неустановленным ВИЧстатусомследует лечить как ВИЧ-инфицированных,особенно потому, что большинство таких детейсоставляют дети с перинатальным риском заражения иугрозой быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции [6].Если лихорадка у ребенка была в анамнезе, его следуетлечить как лихорадящего, даже если при поступлении вотделение неотложной помощи лихорадки нет.Если инфекции не выявлено, или предполагаетсявирусная инфекция (например, ОРЗ), больного можнолечить амбулаторно. Антибиотики для приема внутрь вэтих случаях не показаны. Если обнаружена очаговаябактериальная инфекция (например, средний отит илисинусит), а состояние пациента удовлетворительное,Таблица 12.6. Обследование лихорадящего ребенкаУдовлетворительное состояниеПодробные анамнез и физикальное исследованиеОбщий анализ крови с подсчетом лейкоцитарнойформулыПосев кровиПульс-оксиметрияРентгенография грудной клетки (при наличиидыхательных нарушений)Анализ и посев мочи (у детей, не приученных кгоршку, и старших детей с симптомами мочевыхинфекций)Исследование кала на лейкоциты и посев кала (придиарее в анамнезе)Нарушенное общее состояние, симптомыинтоксикацииПодробные анамнез и физикальное исследованиеТщательное наблюдение за основнымифизиологическими показателямиОбщий анализ крови с подсчетом лейкоцитарнойформулыЧисло тромбоцитовКоагулограмма (протромбиновое время, АЧТВ,фибриноген, продукты расщепления фибриногена;особенно при тромбоцитопении иликровоточивости)Посев крови на среды для бактерий (принеобходимости также на среды для микобактерийи грибов)Рентгенография грудной клеткиПульс-оксиметрия (при тяжелых дыхательныхрасстройствах, нарушенной перфузии илитахипноэ неясной этиологии определить газыартериальной крови)Анализ и посев мочиИсследование спинномозговой жидкости (числолейкоцитов и лимфоцитов, окраска по Граму,глюкоза, белок, посев на среды для бактерий, попоказаниям; при подозрении на оппортунистическиеинфекции — специальные исследования)можно назначить антибиотики для приема внутрь и лечитьребенка амбулаторно, при условии, что будет обеспеченонаблюдение. У ВИЧ-инфицированных детейсредний отит чаще рецидивирует и хуже поддается лечению,чем у детей без ВИЧ-инфекции [17, 18] (см. гл. 29).В качестве препарата первого ряда подходят обычныеантибиотики для приема внутрь (амоксициллин). В связис большей частотой лекарственной устойчивости,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Джеймс М. Каллаханамоксициллин следует назначать в высоких дозах (80 —90 мг/кг/сут). Если быстрого улучшения не отмечается,можно назначить антибиотик более широкого спектрадействия (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил)или антибиотики других групп (эритромицин всочетании с сульфафуразолом, кларитромицин илиазитромицин). Все дети с лихорадкой, которые получаютамбулаторное лечение, должны быть осмотрены своимлечащим врачом в течение 24—48 ч.Если состояние ребенка ухудшится, родителидолжны обратиться в отделение неотложной помощи илик лечащему врачу. На случай получения положительногорезультата посева крови в карте должен бытьзаписан домашний адрес ребенка, домашний имобильный телефон. Перед тем, как отпустить пациентадомой, необходимо связаться с его лечащим врачом,чтобы составить план дальнейшего лечения и сообщитьему сведения о состоянии пациента. Родителям иухаживающим за ребенком лицам нужно четкообъяснить, куда им следует обратиться в случаеухудшения состояния ребенка, и в каких случаях имследует обратиться за неотложной медицинскойпомощью в больницу или к лечащему врачу.Детей с тяжелыми бактериальными инфекциями(например, сепсисом или менингитом), оппортунистическимиинфекциями или низким числом лимфоцитовCD4 в анамнезе следует лечить более активно. У такихдетей показания к госпитализации должны быть болееширокими [11]. Нормальный иммуноглобулин для в/ввведения, назначаемый больным с инвазивными бактериальнымиинфекциями, не обеспечивает полной защитыот бактериальных инфекций.Лихорадящих пациентов с постоянными венознымикатетерами также рекомендуется госпитализировать дляэмпирической в/в антибиотикотерапии. В некоторыхклиниках лихорадящим больным с постоянными катетерами,если их состояние удовлетворительное, назначаютв/в введение антибиотиков при тщательном амбулаторномнаблюдении. Показания к госпитализациилихорадящих детей с ВИЧ-инфекцией перечислены втабл. 12.7.Таблица 12.7. Показания к госпитализациилихорадящих детейСимптомы интоксикации (сонливость, тахикардияили тахипноэ неясной этиологии, артериальнаягипотония)НейтропенияНаличие постоянных венозных катетеров (внекоторых клиниках больным вудовлетворительном состоянии назначаютамбулаторное лечение антибиотиками инаблюдение)Лейкоцитоз или сдвиг лейкоцитарной формулы влевоИнвазивные бактериальные или оппортунистическиеинфекции в анамнезеВ качестве жаропонижающих средств у детей с ВИЧинфекциейможно применять парацетамол и ибупрофен,если к ним нет противопоказаний. Ибупрофен и другиенестероидные противовоспалительные средства (НПВС)противопоказаны пациентам с тромбоцитопенией. НПВСтакже противопоказаны детям с заболеваниями почек.12.3.3. Обследование и лечение лихорадящегоребенка с нарушенным общим состояниемВсех ВИЧ-инфицированных детей с лихорадкой инарушенным общим состоянием нужно незамедлительнообследовать и лечить антибиотиками широкого спектрадействия парентерально. Всех таких детей следуетгоспитализировать. Самый частый возбудительинвазивных бактериальных инфекций у ВИЧинфицированныхдетей — Streptococcus pneumoniae [15,19]. Инвазивные инфекции могут вызывать также другиебактерии, в том числе Haemophilus influenzae типа B,Salmonella spp. и ряд других грамотрицательныхкишечных микроорганизмов [5, 9–11, 19]. В случае шока,особенно у детей с постоянным венозным катетером и удетей, у которых при посеве обнаружены Pseudomonasspp., можно предполагать инфекцию вызваннуюPseudomonas spp. Причиной лихорадки и тяжелогосостояния ребенка могут быть грибковый сепсис,диссеминированные вирусные инфекции ипневмоцистная пневмония. У каждого ребенка слихорадкой и дыхательными нарушениями следуетначинать эмпирическое лечение пневмоцистнойпневмонии (см. гл. 37 и 42, а также раздел ниже).Необходимые исследования у детей с симптомамиинтоксикации перечислены в табл. 12.6. Обследованиеребенка, лечение пневмоцистной пневмонии ипарентеральное введение антибиотиков следует начинатькак можно скорее. Невозможность проведения какихлибоэтапов обследования (из-за технических причин илинестабильности состояния ребенка) никогда не должнабыть причиной задержки лечения.Выяснить причину ухудшения состояния больногопомогают анамнез и физикальное исследование.Необходимо тщательно следить за основнымифизиологическими показателями. Артериальнаягипотония у детей — поздний и угрожающий жизнисимптом. Тахикардия, замедленное заполнениекапилляров, беспокойство и угнетение сознанияявляются признаками ранней стадии шока и требуютнемедленных действий. Инфузионная терапия соструйным введением изотонических растворов ивведением сосудосуживающих средств в этих случаяхстоль же важна, как правильная антибактериальнаятерапия.Для выявления лейкопении, лейкоцитоза, нейтропениии сдвига лейкоцитарной формулы влево проводятобщий анализ крови с подсчетом лейкоцитарнойформулы. Определение числа тромбоцитов и коагулограммапомогают в раннем выявлении признаковдиссеминированного внутрисосудистого свертывания убольных сепсисом. После выяснения диагноза проводятпосевы соответствующих биологических материалов сцелью выбора антибиотиков более узкого спектрадействия.Обязательно проводят рентгенографию груднойклетки. Бактериальная пневмония у детей, особенно сРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 7иммунодефицитом, иногда развивается внезапно.Пневмоцистная пневмония может проявляться лихорадкой,кашлем, нарушениями дыхания и гипоксией. Убольных с сепсисом может развиться отек легких иострая дыхательная недостаточность. Пульс-оксиметрияи определение газов крови используются для определенияпоказаний к кислородотерапии и ИВЛ. Убольных сепсисом определение газов артериальнойкрови позволяет выявить признаки метаболическогоацидоза.У больных с лихорадкой и эпилептическими припадками,раздражительностью, выраженной сонливостью,нарушениями сознания и другими симптомамименингита необходимо провести люмбальную пункциюи исследование СМЖ. Чаще обнаруживаетсябактериальный менингит; возможны также оппортунистическиеинфекции, но они встречаются реже.Лихорадящие дети с ВИЧ-инфекцией и нарушеннымобщим состоянием нуждаются в тщательномнаблюдении и симптоматической терапии (принеобходимости — инфузионной терапии, сосудосуживающихсредствах, кислороде, ИВЛ, препаратахкрови). Необходимо как можно скорее назначитьпарентеральное введение антибиотиков широкогоспектра действия. Учитывая этиологию инвазивныхинфекций у этих детей, для эмпирической терапииобычно используют цефалоспорины третьего поколения.Цефотаксим и цефтриаксон обладают хорошейактивностью против грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов и хорошо проникают вСМЖ. Цефтриаксон и цефотаксим можно использоватьдля эмпирической терапии у детей с постояннымикатетерами и удовлетворительном состоянием, но удетей с тяжелым состоянием следует назначатьантибиотики более широкого спектра действия. Привыборе антибиотика следует учитывать конкретнуюклиническую ситуацию, возможный источникбактериемии (помимо венозного катетера), а такжеместные особенности устойчивости возбудителей кантибиотикам. У многих больных с лихорадкой ипостоянными катетерами желательно дополнительноназначить препарат, активный против Staphylococcus spp.(например, нафциллин или оксациллин). Пациентам синфекциями, вызванными Pseudomonas spp. в анамнезе, атакже пациентам с шоком нужно назначить антибиотики,активные против этого микроорганизма [11].Подходящая комбинация в данном случае — аминогликозиди цефтазидим.Исследования показали высокую частоту устойчивыхк пенициллинам и цефалоспоринам S. pneumoniae убольных с ВИЧ-инфекцией [15, 19]. Больныеменингитом обычно поступают с симптомами интоксикации[16]. При менингите, а также при подозрении напневмококковую инфекцию, следует назначитьантибиотики более широкого спектра действия, такие какванкомицин или рифампицин. Если при менингитеназначаются глюкокортикоиды, предпочтительным антибиотикомбудет рифампицин. После получениярезультатов посева и определения чувствительностивозбудителя выбор антибиотика следует скорректировать.12.3.4. Обследование детей с персистирующейлихорадкойУ многих ВИЧ-инфицированных детей персистирующаяи хроническая лихорадка обусловлена самой ВИЧинфекцией.Нередко дети, поступающие с лихорадкой,уже проходили ранее подробное обследование, котороеза исключением ВИЧ других причин лихорадки невыявило. Этих детей следует обследовать тщательно.Любое изменение состояния ребенка (например,изменение частоты и характера эпизодов лихорадки)требует нового подробного обследования. Лучше всегооценить эти изменения может лечащий врач ребенка.Если показать ребенка лечащему врачу невозможно, врачотделения неотложной помощи должен связаться с нимпо телефону, чтобы обсудить состояние больного ипредшествующее лечение. Основная задача приобследовании таких детей — убедиться, что причинойлихорадки не служит новый острый процесс. Для этогопроводят клиническое обследование и принеобходимости прибегают к дополнительным методамдиагностики.Причинами хронической лихорадки у детей могутбыть токсоплазмоз, кишечные паразитарные инвазии,грибковые инфекции, микобактериальные инфекции(включая туберкулез и Mycobacterium aviumintracellulare),инфекции, вызванные вирусомЭпштейна—Барр и цитомегаловирусом. Для диагностикиэтих инфекций проводят посев больших проб крови,исследование мазков лейкоконцентрата, серологическиеисследования, выделение вирусов из мочи, пробу Мантус контролем, а также посев пунктатов и биоптатовкостного мозга [11]. Четких рекомендаций о том, какчасто нужно проводить эти исследования, не существует.Если состояние ребенка не менялось и нет признаковострого заболевания, эти исследования проводить вотделении неотложной помощи не обязательно. Этоособенно верно в случаях, когда эти исследования уженедавно проводились (в больнице или амбулаторно). Убольных с хронической или рецидивирующейлихорадкой очень важное значение имеет тщательноенаблюдение. Любое изменение состояния больноготребует не только поиска перечисленных выше причинлихорадки, но и лабораторных исследований дляисключения нового острого процесса (в частностибактериемии и пневмонии).12.4. Дыхательные нарушенияУ ВИЧ-инфицированных детей дыхательные нарушениябывают очень тяжелыми. Самой частой оппортунистическойинфекцией и ведущей причинойзаболеваемости у них по-прежнему остается пневмоцистнаяпневмония [20]. Инфекции органов дыхания служатсамой частой причиной смерти у ВИЧ-инфицированныхдетей [21]. Дыхательные нарушения могут быть вызванымножеством других заболеваний, как инфекционных, таки нет. У ребенка с ВИЧ-инфекцией они требуют безотлагательногообследования и лечения.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Джеймс М. Каллахан12.4.1. ЭтиологияОсновные причины дыхательных нарушений у детей сВИЧ-инфекцией перечислены в табл. 12.8. Даже у ВИЧинфицированныхдетей некоторые из этих заболеванийвстречаются относительно редко (например, оппортунистическиеинфекции кроме пневмоцистной пневмониии ЦМВ-инфекции). Часто встречаются бактериальныепневмонии, их возбудителями бывают S. pneumoniae, H.influenzae типа B, стрептококки группы A, Staphylococcusaureus, Mycoplasma pneumoniae, Moraxellacattarhalis, а также грамотрицательные микроорганизмы,включая Pseudomonas spp. Причиной дыхательныхнарушений могут быть распространенные вирусныеинфекции.Пневмоцистная пневмония — самая опасная причинаострых дыхательных нарушений. У ВИЧ-инфицированныхдетей часто встречается лимфоидныйинтерстициальный пневмонит. Он может сопровождатьсяпостепенно нарастающими нарушениями функциилегких, которые со временем приводят к появлениюдыхательных нарушений. ВИЧ-инфицированные детимогут страдать реактивной дисфункцией бронхов [22](гл. 31), причем у афроамериканцев, латиноамериканцеви детей, проживающих в крупных городах (все онисоставляют значительную долю ВИЧ-инфицированныхдетей) риск этого заболевания повышен. Причинойдыхательных нарушений могут быть обусловленныеВИЧ поражения других систем органов, в частностикардиомиопатия, а также различные оппортунистическиеинфекции, включая микобактериальные (Mycobacteriumavium-intracellulare и туберкулез), аспергиллез илегионеллез, а также лимфоидный интерстициальныйпневмонит.Таблица 12.8. Основные причины дыхательныхнарушенийБактериальная пневмонияStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaeтипа B, стрептококки группы A, Staphylococcusaureus, Mycoplasma pneumoniae, Branhamellacatarrhalis, Pseudomonas aeruginosa и другиеграмотрицательные микроорганизмы.Распространенные вирусные инфекции (в частности,вызванные респираторным синцитиальнымвирусом, вирусом гриппа, аденовирусомПневмоцистная пневмонияЛимфоидный интерстициальный пневмонитСопутствующая реактивная дисфункция бронховДругие оппортунистические инфекции(Mycobacterium avium-intracellulare, туберкулез,аспергиллез, легионеллез)Цитомегаловирусная пневмонияБолезни сердца12.4.2. ОбследованиеИсследования, необходимые у детей с ВИЧ-инфекциейи дыхательными нарушениями, перечислены втабл. 12.9. В каждом случае следует собрать подробныйанамнез и провести тщательное физикальноеисследование. Необходимо выяснить перенесенные ОИ(особенно пневмоцистную пневмонию) и бактериальныепневмонии. Следует выяснить результаты туберкулиновойпробы (пробы Манту) у ребенка, членов егосемьи и контактирующих с ним лиц [23]. У ВИЧ-инфицированныхдетей туберкулез встречается относительноредко, но требует очень активного лечения.Полезную информацию для выбора обследования илечения могут дать сведения о реактивной дисфункциибронхов и лимфоидном интерстициальном пневмоните ванамнезе.Таблица 12.9. Экстренное обследование детей сдыхательными нарушениямиПодробные анамнез и физикальное исследованиеРентгенография грудной клеткиОбщий анализ крови с подсчетом лейкоцитарнойформулыПульс-оксиметрияИсследование мокроты, полученной послестимуляции мокроты или путембронхоальвеолярного лаважа, для исключенияпневмоцистной пневмонии (если не поставлендругой диагноз)По показаниям:Газы артериальной кровиУровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)Посев кровиВирусологические исследованияПроба Манту и исследования кожной анергииДетям с реактивной дисфункцией бронхов в анамнезе,у которых отмечаются умеренные свистящиехрипы, нет лихорадки и общее состояние близко кудовлетворительному, можно провести пробное лечениебронходилататорами (бета-адреностимуляторами). Еслинебольшие дозы этих препаратов приводят к улучшению,у ребенка нет гипоксии и состояние его удовлетворительное,дальнейшего обследование не требуется [22].К бета-адреностимуляторам можно добавить ипратропиябромид, так как показано, что он снижает частотугоспитализаций у ВИЧ-инфицированных детей с умереннымии тяжелыми приступами бронхиальной астмы. Затакими детьми нужно внимательно наблюдать, чтобы непропустить ухудшения состояния. Необходимо проинформироватьлечащего врача, чтобы он провелповторный осмотр в следующие 1—2 дня.Во всех остальных случаях в дополнение к пульсоксиметрииследует провести рентгенографию груднойклетки и общий анализ крови. Бактериальная пневмонияу детей обычно проявляется остро лихорадкой, кашлем,тахипноэ и различной степенью дыхательнойнедостаточности [20, 22, 23]. Возможна легкая гипоксемия.Во многих случаях пневмония у детей развивается врезультате гематогенного заноса инфекции в легкиевследствие криптогенной бактериемии. В этих случаях вначале заболевания дыхательные нарушения бываютвыражены слабо. На рентгенограмме грудной клеткиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 9обычно выявляются долевые или сегментарныеинфильтраты [22–24]. Иногда им сопутствует плевральныйвыпот. Плевральная пункция может принестиоблегчение симптомов и при большом объеме выпотапозволяет выявить возбудителя инфекции.Число лейкоцитов в крови обычно повышено, какправило наблюдается сдвиг лейкоцитарной формулывлево. Выявление холодовых агглютининов можетуказывать на инфекцию, вызванную M. pneumoniae.Причиной дыхательных нарушений у ВИЧ-инфицированныхдетей могут быть обычные респираторныеинфекции. Респираторный синцитиальный вирус у нихчаще вызывает свистящее дыхание и пневмонию, чем удетей без ВИЧ-инфекции [20, 25]. У ВИЧ-инфицированныхдетей возбудитель дольше выделяется из дыхательныхпутей. В остальном инфекция протекает у нихне тяжелее, чем у детей без ВИЧ-инфекции. У детей соСПИДом корь может протекать с тяжелой пневмонией[20]. Для диагностики вирусных респираторныхинфекций можно исследовать носовые смывы с помощьювирусологических экспресс-тестов. В остальномрезультаты исследований не специфичны. Если состояниеребенка тяжелое или ожидаемое улучшение ненаступает, следует исключать сопутствующую бактериальнуюпневмонию, пневмоцистную пневмонию илидругую инфекцию.12.4.3. Пневмоцистная пневмонияПневмоцистная пневмония может развиться остро илиподостро. Она может развиться в любом возрасте, но50% случаев у ВИЧ-инфицированных детей приходитсяна первые 6 месяцев жизни [26]. Иногда пневмоцистнаяпневмония бывает первым проявлением ВИЧ-инфекциии в некоторых случаях ее первая атака приводит ксмерти. При подозрении на пневмоцистную пневмониюнужно сразу начинать лечение.Обычно эта инфекция у детей проявляется остротахипноэ, одышкой и кашлем [6, 20]. Однако внекоторых случаях сначала появляется кашель и втечение нескольких дней или недель к немуприсоединяется постепенно нарастающее тахипноэ [22,23]. При физикальном исследовании выявляютсятахипноэ, одышка, влажные и сухие хрипы; мелкопузырчатыевлажные хрипы бывают редко [22]. Обычновыявляется гипоксия, выраженная сильнее, чем можноожидать по клинической картине. На рентгенограммегрудной клетки обычно обнаруживаются диффузныеинтерстициальные изменения, но возможны отсутствиеизменений (особенно на ранней стадии заболевания),повышение прозрачности легочных полей, долевыеинфильтраты и даже тяжелые изменения, характерныедля РДСВ [20, 22]. Активность лактатдегидрогеназы(ЛДГ) как правило бывает заметно повышена (>500 МЕ),обычно обнаруживается высокая альвеолярноартериальнаяразница парциального давления кислорода(>30 мм рт ст) [20, 22, 27]. Окончательный диагнозставится при исследовании мокроты, полученной послеее стимуляции или путем бронхоальвеолярного лаважа(диагностика и лечение пневмоцистной пневмонииподробно описаны в гл. 42). При подозрении напневмоцистную пневмонию лечение нужно начинатьсразу, не дожидаясь окончательного подтверждениядиагноза.12.4.4. Лимфоидный интерстициальныйпневмонитЛимфоидный интерстициальный пневмонит (ЛИП) —медленно прогрессирующее состояние, которое являетсясамым частым осложнением ВИЧ-инфекции со стороныорганов дыхания у детей [23]. Обычно ЛИПдиагностируется у детей старше 1 года [28]. Возможенкашель, однако чаще заболевание проявляется лишьнебольшим тахипноэ [22]. Нередко обнаруживаетсясимптом барабанных палочек. Гипоксия обычно бываетлегкой, но хронической. Нередко у детей с ЛИПвыявляются также лимфаденопатия, гепатоспленомегалияи увеличение околоушных слюнных желез. Приаускультации легких обычно изменений не обнаруживают,в некоторых случаях отмечаются свистящиехрипы и другие признаки бронхоспазма. Нарентгенограмме легких выявляют диффузныйинтерстициальный процесс, нередко с сетчато-узелковойперестройкой легочного рисунка [20, 22, 23, 27, 28]. Современем у больных с ЛИП может развиться легочнаялимфоидная гиперплазия (ЛЛГ). При ЛЛГмелкоочаговые изменения более выражены. Недиагностированные и не леченные ЛИП—ЛЛГ могутпрогрессировать и приводить к дыхательнойнедостаточности [24]. У таких пациентов активностьЛДГ немного повышена (обычно 250–500 МЕ) [22], чтоможет затруднять дифференциальную диагностику спневмоцистной пневмонией (гл. 31).12.4.5. Цитомегаловирусная инфекцияУ многих ВИЧ-инфицированных имеются признакиперенесенной ЦМВ-инфекции. При снижениииммунитета ЦМВ может реактивироваться с развитиемострой инфекции, проявлением которой может бытьпневмония. Встречаются также цитомегаловирусныеретинит, гепатит и колит [22]. Если пневмониясочетается с признаками одного из этих заболеваний,диагноз ЦМВ-инфекции очень вероятен. Нарентгенограмме грудной клетки ЦМВ-пневмония частонапоминает пневмоцистную пневмонию. Иногдацитомегаловирусная инфекция сочетается с пневмоцистной,в таких случаях лечение пневмоцистнойпневмонии может не принести улучшения [16]. Дляпостановки окончательного диагноза у больных сдыхательной недостаточностью иногда требуетсябиопсия легких (гл. 31).12.4.6. ЛечениеЛечение причины дыхательных нарушений следуетначинать быстро. Рекомендации по лечению различныхзаболеваний органов дыхания у детей с ВИЧ-инфекциейприведены в табл. 12.10. При необходимости проводятсимптоматическое лечение, включая кислородотерапию,ИВЛ, бронходилататоры и инфузионную терапию. Приугрозе дыхательной недостаточности больномуисключают прием пищи и жидкости через рот, так какРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Джеймс М. Каллаханможет потребоваться интубация трахеи. Пневмоцистнаяпневмония может быстро привести к смерти, поэтомупри подозрении на нее лечение нужно начинать сразу [5,20, 22, 23]. Глюкокортикоиды у детей с пневмоцистнойпневмонией признаны эффективными, поэтому обычноих назначают [21, 29–31] (подробно лечение пневмоцистнойпневмонии рассмотрено в гл. 42).У детей без лихорадки с диффузными свистящимихрипами и дыхательной недостаточностью можноТаблица 12.10.Лечение детей с дыхательными нарушениямиРеактивнаядисфункциябронховБактериальнаяпневмонияБактериальнаяпневмония принедавнейгоспитализации ванамнезеПневмоцистнаяпневмонияЛимфоидныйинтерстициальный пневмонит/легочнаялимфоиднаягиперплазияВирусныеинфекцииБронходилататоры (включаяипратропия бромид),глюкокортикоидыАмоксициллин,амоксициллин/клавуланат илицефуроксим внутрь илицефуроксим в/в (утяжелобольных и больных ссепсисом назначитьантибиотики с расширеннымспектром действия)Цефтриаксон и пенициллин сантистафилококковойактивностью в/в (приподозрении на Pseudomonasaeruginosa назначить активныепротив нее антибиотики,например цефтазидим иаминогликозиды)Триметоприм/сульфаметоксазолили пентамидин в/вГлюкокортикоиды внутрь(тяжелобольным можно в/в)Симптоматическое лечение (принеобходимости назначитьпротивовирусные средства:рибавирин при РСВ-инфекции,амантадин при гриппе,ганцикловир при ЦМВинфекции,ацикловир приветряной оспе)Во всех случаях при необходимости проводятподдерживающее лечение, включая кислород,бронходилататоры, ИВЛ и инфузионную терапиюпровести пробное лечение бронходилататорами.Больным с умеренными и тяжелыми симптомаминередко приносит пользу дополнение бетаадреностимуляторовипратропия бромидом. Этотпрепарат может снижать частоту госпитализаций. Дляпостоянного лечения ипратропия бромид неиспользуется. Если состояние ребенка быстроулучшилось и нет признаков инфекции органов дыхания,лечение бронходилататорами можно продолжать надому. Можно назначить глюкокортикоиды, 1—2мг/кг/сут курсом на 4—5 сут. Гипоксия, умеренная илитяжелая дыхательная недостаточность, а также быстроевозобновление симптоматики служат показаниями кгоспитализации — так же как и у больных с реактивнойдисфункцией бронхов без ВИЧ-инфекции (лечениереактивной дисфункции бронхов у детей с ВИЧ-инфекциейрассмотрено в гл. 31). Лихорадка, первыйприступ свистящего дыхания, тяжелые нарушениядыхания, гипоксия или неэффективность обычнойтерапии служат показаниями к рентгенографии груднойклетки. Если у ребенка со свистящими хрипами отмечаетсялихорадка, изменения на рентгенограмме груднойклетки, влажные хрипы или лейкоцитоз, помимо бронходилататоровему следует назначить антибиотики [22].При наличии долевых или сегментарныхинфильтратов нужно проводить лечение бактериальнойпневмонии. Если диагноз не ясен, или состояниебольного тяжелое, зачастую до подтвержденияокончательного диагноза проводят эмпирическоелечение и бактериальной, и пневмоцистной пневмонии.Если симптомы выражены умеренно, обезвоживания игипоксии нет, можно назначить антибиотики внутрь надому, при условии, что больной может их принимать.Больного следует тщательно наблюдать. Если домаребенку не может быть обеспечено тщательноенаблюдение и уход, его следует госпитализировать.Для приема внутрь можно назначать амоксициллин,амоксициллин/клавуланат и цефуроксим, в зависимостиот местных особенностей антибактериальной устойчивости,в особенности распространенности устойчивыхпневмококков. Рекомендуется удвоить обычную дозуантибиотика, особенно в районах с повышенной частотойпневмококковых инфекций с промежуточнойчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам [22].Повышая дозу амоксициллин/клавуланата, нужноследить за тем, чтобы доза клавуланата не была слишкомвысокой, так как это может привести к раздражениюжелудочно-кишечного тракта и диарее (гл. 37).Триметоприм/сульфаметоксазол следует назначать детямс подозрением на пневмоцистную пневмонию, поэтомудля лечения пневмонии у ВИЧ-инфицированных на домуон не подходит (всех детей с подозрением напневмоцистную пневмонию следует госпитализировать).При лечении дому больного в течение суток долженосмотреть лечащий врач или врач отделения неотложнойпомощи. Если состояние ребенка ухудшится, его следуетгоспитализировать для парентерального введения антибиотиков.Если при приеме антибиотиков внутрь втечение 24—48 ч состояние больного не улучшится, еготакже следует госпитализировать для парентеральнойантибиотикотерапии. Неэффективность лечения требуетсерьезного пересмотра предварительного диагноза.При необходимости парентеральной терапии внеосложненных случаях хорошим выбором будетцефуроксим в дозе 100—150 мг/кг/сут в три приема.Больным, в анамнезе у которых недавно была госпитализация,следует назначить антибиотики широкогоспектра действия, активные против S. aureus играмотрицательных микроорганизмов. В этих случаяхэффективна комбинация цефтриаксона и пенициллинов сантистафилококковой активностью. При подозрении наинфекцию, вызванную Pseudomonas spp., подходитРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 11комбинация цефтазидима и аминогликозида. Тяжелобольнымнужно назначать антибиотики расширеннымспектром действия, при выборе которых учитыватьособенности клинической ситуации.Больных нужно тщательно наблюдать. Ухудшениесостояния или отсутствие улучшения в течение 24—72 чтребует пересмотра диагноза, расширения спектрадействия антибиотиков и дополнительного обследования.В редких случаях пневмоцистная пневмонияпроявляется на рентгенограмме долевыми илисегментарными инфильтратами, в связи с этим такимбольным можно дополнительно назначить ТМП/СМКили пентамидин.У детей с гипоксией и симптомами ЛИП-ЛЛГ хорошийэффект могут дать глюкокортикоиды. На нескольконедель назначают преднизон или преднизолон (еслитребуется жидкая лекарственная форма) в дозе 1—2мг/кг/сут [20,22, 23]. Подробно лечение ЛИП описано вгл. 31. Отменять глюкокортикоиды следует постепенно.С картиной, напоминающей ЛИП-ЛЛГ, может протекатьтуберкулез и инфекция, вызванная Mycobacterium aviumintracellulare.При наличии в анамнезе лихорадки, передназначением глюкокортикоидов следует исключить этиинфекции [22].Большинство вирусных респираторных инфекциитребуют только симптоматического лечения. Тяжелобольнымдетям, если диагноз подтвержден, можноназначить специфические противовирусные препараты(например рибавирин при РСВ-инфекции, ацикловир приветряной оспе, ганцикловир при ЦМВ-пневмонии иамантадин при гриппе).Таблица 12.11. Частые причины диареиБактерииSalmonella spp.Shigella spp.Campylobacter spp.Yersinia enterocoliticaEscherichia coliClostridium difficileВирусыРотавирусыЭнтеровирусыАденовирусыЦитомегаловирусОппортунистические инфекцииMycobacterium avium-intracellulareGiardia lambliaCryptosporodiumEntamoeba histolyticaMicrosporidiaIsospora belliCyclospora12.5. Желудочно-кишечные нарушения12.5.1. ДиареяДиарея, как острая, так и хроническая, — частая проблемау ВИЧ-инфицированных детей. Неотложныеситуации возможны при острой диарее с обезвоживанием,особенно, если она сопровождается рвотой илилихорадкой. Хроническая диарея и истощениеповышают риск обезвоживания у ВИЧ-инфицированныхдетей на фоне интеркуррентных заболеваний.Обезвоживание требует активного лечения с возмещениемпотерь жидкости и, при необходимости,инфузионной терапией. Выяснение этиологии диареипозволяет подобрать специфическое лечение и быстреенормализовать состояние ребенка. Более подробножелудочно-кишечные заболевания описаны в гл. 33.Дифференциальная диагностикаЧастые причины диареи у ВИЧ-инфицированных детейперечислены в табл. 12.11. Возбудителем бактериальногогастроэнтерита могут быть любые микроорганизмы,вызывающие диарею у детей с нормальнымиммунитетом. Если диарея началась остро, ей непредшествовала рвота, она скорее всего имеетбактериальную причину [32]. Кровь в стуле также чащебывает при бактериальном гастроэнтерите. Набактериальную инфекцию указывает наличие более5 лейкоцитов в поле зрения в мазке кала, хотя этотсимптом не специфичен.Если за несколько часов до появления водянистойили, реже, слизистой, диареи была рвота, вероятенвирусный гастроэнтерит [32]. Обычные вирусные кишечныеинфекции у ВИЧ-инфицированных детей нередкопринимают затяжное течение [32, 33]. У ВИЧ-инфицированныхдетей причиной гастроэнтерита может бытьтакже цитомегаловирус и другие редкие инфекции.Причиной диареи у детей могут бытьоппортунистические инфекции, в частности паразитарныеи вызванные Mycobacterium avium-intracellulare,нередко такая диарея протекает хронически. У детей сВИЧ-инфекцией (особенно поздней стадией) описаныслучаи тяжелой диареи вследствие криптоспоридиоза[34]. Обследование и лечение детей с хроническимижелудочно-кишечными нарушениями рассмотрены вгл. 33.ОбследованиеИсследования, необходимые у ВИЧ-инфицированныхдетей с диареей, перечислены в табл. 12.12. Следуетвыявлять признаки обезвоживания и сердечнососудистыхнарушений, а также попытаться установитьвозбудителя, чтобы начать этиотропное лечение. В этомпомогают данные о контактах с инфекциями дома идетских учреждениях. При вирусных инфекциях диареенередко предшествует рвота [32]. Кровь в стуле нередкообнаруживается при бактериальных гастроэнтеритах,особенно вызванных Shigella spp., Campylobacter spp.,Yersinia enterocolitica и инвазивными штаммамиEscherichia coli; иногда она обнаруживается приРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Джеймс М. Каллаханинфекциях, вызванных Clostridium difficile, цитомегаловирусоми Entamoeba histolytica. Тенезмы частовозникают при инфекциях, вызванных Shigella и E.histolytica.У детей с хроническими проявлениями ВИЧ-инфекциинередко отмечаются задержка роста и истощение,которые делают их особенно уязвимыми к обезвоживаниюв случае интеркуррентых заболеваний. Уухаживающих за ребенком лиц следует расспросить опитании ребенка, уровне его активности и диурезе.Выраженная сонливость у ребенка может указывать насильное обезвоживание и необходимость срочнойинфузионной терапии. При физикальном исследованииследует выявлять признаки недостаточной перфузии иобезвоживания. Тахикардия, особенно в отсутствиелихорадки, сухость слизистых, холодные конечности,замедленное заполнение капилляров — опасныепризнаки. Симптомом обезвоживания может бытьвялость ребенка. Артериальная гипотония служитпоздним симптомом, указывающим на раннюю стадиюшока, лечение которой сопряжено с большимитрудностями. Поэтому необходимо проводить активноелечение до снижения артериального давления.Таблица 12.12. Обследование детей с диареейАнамнезКонтакты с инфекциямиНаличие рвоты и время ее появленияХарактер диареиНаличие боли в животеНаличие тенезмовУровень активностиДиурезФизикальное исследованиеТемпература телаОсновные физиологические показателиПризнаки обезвоживания или гипоперфузииБолезненность при пальпации животаЛабораторные исследованияОбщий анализ крови с подсчетом лейкоцитарнойформулыЭлектролиты и глюкоза сыворотки (исследованиеглюкозы у постели больного)Посев крови на среды для бактерийАнализ кала на лейкоцитыПосев кала на среды для бактерийПосев кала в культуры для выделения вирусовИсследование кала на токсин Clostridium difficileАнализ кала на паразитов, гельминтов и их яйцаВыяснить причину диареи помогает ряд некоторыхлабораторных исследований. Лейкоциты в кале болеехарактерны для бактериального гастроэнтерита.Лейкоциты во всем поле зрения часто обнаруживаютсяпри шигеллезе. Однако отсутствие лейкоцитов в кале неисключает бактериальной природы диареи. У детей сВИЧ-инфекцией повышен риск инвазивных инфекций,вызванных Salmonella spp. и другими кишечнымимикроорганизмами [32]. При сальмонеллезных инфекцияхантибиотики можно назначать внутрь илипарентерально. Любые признаки системной инфекции(лихорадка, озноб, признаки гипоперфузии) должнынавести на мысль о бактериемии. В этих случаях помимобыстрого возмещения потерь жидкости следуетназначить антибиотики в/в. По возможности до введенияантибиотиков следует провести посевы крови.В общем анализе крови можно обнаружитьлейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево,особенно в случае бактериемии. При шигеллезе числолейкоцитов нередко бывает нормальным илисниженным, однако число палочкоядерных клетокзаметно повышено и превышает число зрелыхнейтрофилов. При вирусном гастроэнтерите могутобнаруживаться атипичные лимфоциты. Обследованиедолжно включать определение сывороточных уровнейэлектролитов и глюкозы. При выраженном ацидоземожет потребоваться введение бикарбоната. Истощенныедети особенно уязвимы к гипогликемии на фонекишечных инфекций. У госпитализированных больных сдлительной диареей, отрицательными результатамипосевов кала и исследований кала на вирусные антигены,кал нужно исследовать на токсин C. difficile, яйцагельминтов и паразитов и микобактерии. У больных споздней стадией ВИЧ-инфекции причиной тяжелойдиареи может быть кишечный криптоспоридиоз. Диареяносит секреторный характер и может привести стяжелому обезвоживанию и потере веса [34]. Описаныслучаи выздоровления без специфического лечениякриптоспоридиоза.ЛечениеГлавная задача в лечении диареи — устранить обезвоживаниеи поддержать нормальную перфузию тканей иорганов. Детям с легкой диареей, которые могутпринимать жидкости внутрь, можно назначить растворыэлектролитов внутрь. При выраженном обезвоживании,сильной рвоте или симптомах системной инфекции,указывающих на возможность бактериемии, необходимопроводить быструю регидратацию путем внутривенноговведения жидкости.Инфузионную терапию начинают со струйноговведения изотонических растворов (физиологическогораствора или раствора Рингера с лактатом) в дозе20 мл/кг. Введение повторяют до нормализацииперфузии (исчезновения тахикардии, нормализациизаполнения капилляров и диуреза). Диурез нужновнимательно отслеживать и учитывать при проведенииинфузионной терапии. У детей с признаками приближающегосяшока (артериальной гипотонией) основойлечения является быстрое введение жидкости.Сосудосуживающие препараты применяют только в томслучае, когда введение солевых растворов в дозе 60—80мл/кг не дало результата. Если внутривенный доступналадить не удается, можно использовать иглы длявнутрикостного ведения (у больных любого возраста, втом числе подростков и взрослых). У детей младшеговозраста для внутрикостного доступа предпочтительноиспользовать переднюю поверхность большеберцовойкости ниже бугристости; кроме того у этих детей можноиспользовать также переднюю поверхность дистальногоотдела бедренной кости. У детей старше 3 лет, и старше6 лет в особенности, внутрикостную иглу предпочти-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 13тельно вводить в дистальном отделе большеберцовойкости немного выше медиальной лодыжки.Внутрикостно можно вводить любые жидкости ипрепараты, которые пригодны для внутривенноговведения (включая препараты крови).Введение глюкозы нужно проводить под контролемуровня глюкозы в сыворотке. Струйное введениебольших объемов глюкозосодержащих растворов нерекомендуется, так как может вызвать осмотическийдиурез даже на фоне обезвоживания, что еще большеувеличит потери жидкости. Для определения уровняглюкозы рекомендуются быстрые тесты у постелибольного. Если сывороточный уровень глюкозы низкий,ее назначают в/в в дозе 0,25—0,50 г/кг (2,5—5 мл/кг 10%водного раствора глюкозы, 1—2 мл/кг 25% раствора или0,5—1 мл/кг 50% раствора). Растворы с низкойконцентрацией (например, 10%) реже вызывают флебити раздражение вены, которые могут повлечь потерювенозного доступа.Таблица 12.13.Антибиотики для лечения бактериальногогастроэнтерита.ПредполагаемыйвозбудительSalmonella spp.Shigella spp.Campylobacterspp.Антибиотикдля приемавнутрьАмоксициллинТМП/СМКТМП/СМКАмоксициллин( в некоторыхрайонахраспространенаустойчивость кнему)Тетрациклин(если ребенокстарше 8 лет)ЭритромицинТетрациклин(если ребенокстарше 8 лет)ТМП/СМКАнтибиотик дляпарентеральноговведенияАмпициллинТМП/СМКЦефтриаксонАмпициллинЦефтриаксонХлорамфениколАминогликозидыYersiniaenterocoliticaТМП/СМКХлорамфениколEscherichia coli ТМП/СМК ТМП/СМК(эффективностьантибиотиков влечениивызванногоE.coliэнтероколита недоказана) [36]Clostridium ВанкомицинdifficileМетронидазолТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазолПо возможности антибиотик следует выбирать порезультатам исследования чувствительностивозбудителя.После струйного введения жидкости и лечениягипогликемии начинают капельное введениеглюкозосодержащих солевых растворов (например 5%глюкозы в 0,45% растворе NaCl в объеме, в 1,5 разапревышающем минимальную потребность в воде) длямедленного возмещения дефицита жидкости иэлектролитов. Дефицит следует восполнить за 24—48 ч(у больных с гипернатриемией — за 48—72 ч).При подозрении на бактериальную инфекциюследует назначить антибиотики. У детей с легкойсимптоматикой, нормальным состоянием и отсутствиемобезвоживания, антибиотики можно назначить внутрь(при подозрении на сальмонеллез или шигеллез чащевсего используют ТМП/СМК). При симптомахинтоксикации, обезвоживания, гипоперфузии и приневозможности принимать препараты внутрь начинаютвнутривенное введение антибиотиков (табл. 12.13).Перед началом антибиотикотерапии следует сделатьпосевы крови и кала. Когда результаты посевов будутготовы, выбор антибиотика корректируют с учетомчувствительности возбудителя.При большинстве вирусных гастроэнтеритовспецифической терапии не требуется. При цитомегаловирусномэнтерите, подтвержденном биопсией,можно назначить ганцикловир или фоскарнет [32, 33].При выявлении паразитарной инвазии илиоппортунистической инфекции используют этиотропноелечение.12.5.2. Боль в животеДифференциальная диагностикаУ детей боль в животе может быть одним из проявленийгастроэнтерита. Одновременно или немного позже болимогут появиться диарея и рвота. Yersinia enterocoliticaможет вызывать мезаденит (воспаление брыжеечныхлимфоузлов) с сильной болью в животе, лихорадкой ирвотой. Причиной сильной боли в животе может бытьмезаденит, вызванный Mycobacterium avium-intracellulare.Эти случаи трудно отличить от аппендицита идругих острых заболеваний органов брюшной полости.Причиной боли в животе у ВИЧ-инфицированныхможет быть аппендицит. По данным одного исследования,ВИЧ-инфицированные взрослые с аппендицитомпозже обращаются в больницу и у них чаще развиваетсяперфорация аппендикса, чем у не инфицированных [35].Примечательно, что ни у одного из 26 больных с ВИЧинфекциейи аппендицитом, в этом исследовании небыло лейкоцитоза. Если больной поступает с симптомамиаппендицита, его нужно активно обследовать. Еслидиагноз не вызывает сомнений, операцию не следуетоткладывать. В сомнительных случаях нужно провестикомпьютерную томографию (КТ) брюшной полости иполости таза. Число лейкоцитов у этих пациентов малопомогает в диагностике.Болью в животе, рвотой и разной степени сонливостиможет проявляться инвагинация кишечника. Причинойэтого заболевания бывают разные процессы, в частностиподслизистое кровоизлияние при ЦМВ-энтерите. Вдифференциальной диагностике боли в животе у детейРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Джеймс М. Каллаханследует иметь в виду и другие распространенныесостояния, такие как инфекции мочевых путей и запор.Боль в животе может быть проявлением пневмонии,особенно нижнедолевой, в этих случаях она иногдасопровождается рвотой.Кроме того, у ВИЧ-инфицированных детей причинойболи в животе могут быть редкие заболевания, в частностикандидозный эзофагит. В этих случаях больобычно локализуется за грудиной или в эпигастрии иусиливается при глотании [32, 33]. Кандидоз полости ртане всегда сопутствует кандидозному эзофагиту. Подобныесимптомы встречаются при герпетическомэзофагите, обычно при этом обнаруживается герпесротовой полости [32]. У детей младшего возраста этиинфекции могут проявляться отказом от питья ислюнотечением.По некоторым данным, у ВИЧ-инфицированныхдетей повышена заболеваемость панкреатитом [36]. Егопричинами могут быть прием пентамидина, особенно убольных с низким числом лимфоцитов CD4. Панкреатитможет быть осложнением пневмоцистной пневмонии,ЦМВ-инфекции, криптоспоридиоза и инфекции,вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Панкреатитвсегда проявляется болью в животе и рвотой.Причиной панкреатита может быть также лечениедиданозином, ламивудином, ставудином изальцитабином [21, 37].У ВИЧ-инфицированных детей описаны и другиередкие причины боли в животе. Описано два случаяхабсцесса селезенки у детей с болью в животе илихорадкой [38]. В одном случае причиной рецидивирующейболи в животе у ВИЧ-инфицированногоребенка была водянка желчного пузыря вследствиевызванного криптоспоридиями холецистита [39]. У ВИЧинфицированныхвзрослых печень и желчные путиявляются самой частой локализацией внекишечногокриптоспоридиоза. Поражение органов брюшнойполости может быть вызвано внелегочнойпневмоцистной инфекцией.ОбследованиеОбследование ВИЧ-инфицированного ребенка с болью вживоте следует начинать с тщательного сбора анамнеза ифизикального исследования. Необходимо обращатьвнимание на другие симптомы гастроэнтерита, вчастности лихорадку. Лихорадка возможна также приинфекциях мочевых путей, пневмонии и острыхзаболеваниях органов брюшной полости, кроме того, онанередко отмечается при панкреатите. Отсутствиелихорадки снижает вероятность гнойных заболеванийбрюшной полости и других инфекций, но все же неисключает их.В диагностике важное значение имеют сведения оприеме пентамидина, диданозина, ламивудина,ставудина, зальцитабина и кортикостероидов — все этипрепараты могут вызывать панкреатит. При наличии ванамнезе панкреатита, инфекций мочевых путей илихронического запора, можно предположить, что боль вживоте связана с этими заболеваниями. Если послервоты в течение 12—24 ч диарея не возникла,вероятность того, что боль в животе вызванагастроэнтеритом, низкая. Дифференциальный диагноздолжен включать панкреатит, инвагинацию кишечника иострые заболевания с паралитической непроходимостьюили обструкцией кишечника. Рвота с примесью желчиможет быть проявлением паралитической илимеханической кишечной непроходимости. Всем детям сорвотой с примесью желчи необходимо выполнитьрентгенографию брюшной полости в несколькихпроекциях, чтобы исключения обструкции кишечника.Симптомы раздражения брюшины требуютконсультации хирурга. Боль в правом нижнем квадрантеживота, болезненность при пальпации и симптомЩеткина—Блюмберга характерны для аппендицита.Следует помнить, что у ВИЧ-инфицированныхаппендицит не всегда сопровождается лейкоцитозом. Вдиагностике помогает компьютерная томографиябрюшной полости и полости таза. Болезненность вправом верхнем квадранте живота характерна дляхолецистита, иногда при этом пальпируется объемноеобразование. Боль в околопупочной области. эпигастриии боковых отделах живота наблюдается у детей спанкреатитом. Иногда физикальные данные припанкреатите выражены слабее, чем жалобы. Самыечастые проявления панкреатита — сильная боль вживоте и рвота. Сильная схваткообразная перемежающаясяболь в животе, которая может ослабеватьпосле рвоты, более характерна для инвагинациикишечника. В этом случае иногда в брюшной полостипальпируется объемное образование, обычно в правойполовине живота. Кровь в стуле («смородиновое желе» )является поздним симптомом инвагинации кишечника иуказывает на ишемию и повреждение слизистой. Важнодиагностировать инвагинацию кишечника до того, какразовьются эти осложнения.Если данные анамнеза и физикального исследованияне дают четких указаний на доброкачественную природуболи в животе (например, запор) или гастроэнтерит,необходимо провести ряд лабораторных и инструментальныхисследований. Чтобы исключить кишечнуюнепроходимость, необходимо провести рентгенографиюбрюшной полости не менее чем в двух проекциях.Полезную информацию могут дать общий анализ крови сподсчетом лейкоцитарной формулы, анализ мочи,окраска по Граму и посев мочи, а также активностьсывороточных аминотрансфераз, липазы и амилазы, атакже уровень билирубина. При панкреатите повышеннаяактивность сывороточной липазы болеечувствительный и специфичный симптом, чем повышеннаяактивность амилазы. При подозрении нахолецистит или другие заболевания печени и желчныхпутей, могут быть повышены уровень сывороточногобилирубина и активность печеночных аминотрансфераз.При панкреатите следует внимательно следить зауровнями кальция, глюкозы и электролитов в сыворотке.В некоторых случаях для диагностики требуютсяспециальные исследования. Так, для подтверждениядиагноза кандидозного или герпетического эзофагитамогут потребоваться эзофагография или эзофагоскопия.УЗИ используется для диагностики холецистита, а такжедля наблюдения больных с панкреатитом с цельювыявления ложных кист поджелудочной железы. УЗИможет быть полезным в диагностике аппендицита иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 15некоторых случаев инвагинации кишечника. Диагностическими лечебным средством при инвагинациикишечника служит ирригоскопия, в том числе с двойнымконтрастированием. Абсцессы печени и селезенки можновыявить с помощью УЗИ или КТ брюшной полости.ЛечениеВажная часть лечения ВИЧ-инфицированных детей сболью в животе — поддерживающее лечение в периодвыяснения диагноза. Необходимо внимательнонаблюдать за ребенком, чтобы не пропустить симптомыобезвоживания. При необходимости назначают в/ввведение жидкости, глюкозы и электролитов.Обезболивание следует обеспечить сразу как только этобудет возможно. Откладывать обезболивание до завершениядиагностических исследований не обязательно.После выяснения диагноза проводят специфическоелечение.Детям с кандидозным эзофагитом можно назначитькетоконазол и нистатин внутрь [32]. Если черезнесколько дней улучшения не наступит, следует перейтина парентеральную терапию. Альтернативой могут бытьамфотерицин B и флуконазол [32] (гл. 35).При панкреатите проводят симптоматическоелечение. Для обеспечения полного покоя кишечникуполностью исключают прием жидкости и пищи через роти вводят назогастральный зонд для периодическогоотсасывания содержимого кишечника. Проводятинфузионную терапию и парентеральное питание.Возмещают потери жидкости и электролитов, связанныес использованием назогастрального зонда. Для обезболиванияиспользуют наркотические анальгетики.Необходимо внимательно наблюдать за функциейдыхания, уровнями кальция, электролитов и глюкозы всыворотке. Чтобы выявить образование ложных кист,абсцессы и кровоизлияния в поджелудочной железепроводят повторные УЗИ или КТ брюшной полости.Препараты, токсичные для поджелудочной железы,отменяют. Глюкокортикоиды не показаны, антибиотикиназначают только при наличии гнойных осложнений.Абсцессы паренхиматозных органов, есливозбудитель установлен, можно лечить антибиотиками,однако в большинстве случаев приходится выполнятьхирургическое дренирование [38]. Тактика при распространенныхпричинах боли в животе такая же, как удетей без ВИЧ-инфекции (гл. 16).12.6. Неотложные неврологическиесостоянияНа той или иной стадии ВИЧ-инфекции неврологическиенарушения развиваются у большинства детей [5, 7]. Вдетском возрасте самое частое неврологическоепроявление ВИЧ-инфекции — энцефалопатия, обусловленнаяповреждающим действием ВИЧ на ЦНС (ВИЧэнцефалопатия)[5–7]. За исключением быстро прогрессирующихслучаев, острые проявления такой энцефалопатиивстречаются редко. Неотложной помощи у ВИЧинфицированныхдетей могут потребовать островозникшие эпилептические припадки или нарушениясознания. В одном исследовании описано два случая удетей, когда эпилептические припадки, обусловленныеишемией головного мозга, были первым проявлениемВИЧ-инфекции [40]. Неврологические и психоневрологическиенарушения у ВИЧ-инфицированных подробноописаны в гл. 17 и 26.12.6.1. Эпилептические припадкиДифференциальная диагностикаВИЧ-энцефалопатия причиной эпилептическихприпадков бывает редко [5, 7], в основном, в случаях,когда она быстро прогрессирует. Заболевания, которыеследует обязательно включать в дифференциальныйдиагноз эпилептических припадков у детей с ВИЧинфекцией,перечислены в табл. 12.14. Главное местосреди них играют инфекции ЦНС, в частностиоппортунистические инфекции, однако первое место почастоте занимает бактериальный менингит [7]. Еговозбудителями служат те же микроорганизмы, что и удетей с нормальным иммунитетом: Streptoccuspneumoniae, H. influenzae типа B, Escherichia coli иSalmonella spp. [7, 41]. У детей с ВИЧ-инфекциейвакцинация может быть не эффективной, поэтомуинфекции, вызванные пневмококками и H. influenzaeтипа B возможны даже у детей, прошедших полный курсиммунизации. Проявления менингита бывают лихорадка,головная боль, сонливость или раздражительность,ригидность затылочных мышц, а также очаговыеневрологические симптомы. У некоторых детейинфекция проявляется эпилептическими припадками нафоне лихорадки.Причинами фокальных и генерализованныхэпилептических припадков у детей с ВИЧ-инфекциеймогут быть оппортунистические инфекции, вызванныеToxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Candidaalbicans, Mycobacterium tuberculosis и атипичнымимикобактериями. Возможны менингеальные симптомы ипризнаки повышения внутричерепного давления.Таблица 12.14. Дифференциальный диагнозэпилептических припадковБактериальный менингитStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae типа BEscherichia coliSalmonella spp.Оппортунистические инфекцииToxoplasma gondiiCryptococcus neoformansCandida albicansMycobacterium tuberculosisАтипичные микобактерииВирусные инфекцииЦитомегаловирусВирус простого герпесаЗлокачественные новообразования ЦНСКровоизлияния и инфаркт в головном мозгеБыстропрогрессирующая ВИЧ-энцефалопатияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

16 Джеймс М. КаллаханПричиной менингита, энцефалита и эпилептическихприпадков могут быть вирусные инфекции, в частностивызванные ЦМВ, вирусом простого герпеса, а такжеэнтеровирусами и другими распространенными возбудителямивирусных инфекций ЦНС.Причиной эпилептических припадков, очаговыхневрологических симптомов и острых нарушенийсознания могут быть злокачественные новообразованияЦНС (обычно лимфома), кровотечение и инфарктголовного мозга [6, 7, 40, 41]. Кровоизлияния в ЦНСобычно развиваются на фоне иммунной тромбоцитопении[6, 7]. В редких случаях у детей с ВИЧ-инфекциейобнаруживается аневризма сосудов головного мозга, атакже приобретенные коагулопатии. Инфаркт головногомозга описан у детей с ВИЧ-энцефалопатией и можетбыть первым проявлением ВИЧ-инфекции [7, 40]. УВИЧ-инфицированных детей причиной эпилептическихприпадков могут быть те же заболевания, что и у детей снормальным иммунитетом, включая черепно-мозговуютравму, интоксикации и метаболические нарушения. Этипричины также следует включать в дифференциальныйдиагноз.Обследование и лечениеАлгоритм неотложной диагностики и леченияэпилептических припадков у ВИЧ-инфицированныхдетей приведен на рис. 12.1.При оказании неотложной помощи врач долженбыстро оценить проходимость дыхательных путей,функции дыхания и сердца и при необходимостипредпринять меры по поддержанию дыхания. Обычнобывает достаточно ИВЛ дыхательным мешком. Есливентиляция не эффективна, или на фоне леченияпротивосудорожными средствами сохраняется гиповентиляция,показана интубация трахеи. У больных сэпилептическим статусом или признаками внутричерепнойгипертензии при необходимости проводят быструюпоследовательную интубацию трахеи. Необходимоустановить венозный катетер. Если сделать это неудается, можно использовать иглы для внутрикостногоОценка и поддержание проходимости дыхательных путей, дыхания,кровообращения; установка венозного катетера⇓Интубация трахеи и быстрое последовательное введение,если вентиляция и кислородотерапия невозможны⇓Если эпилептический припадок не купируется через 5—10 мин,лоразепам 0,05—0,1 мг/кг в/в⇓Если припадок сохраняется,фенитоин 15—20 мг/кг в/в(вводить медленно, не более 0,5—0,75 мг/кг/мин;можно вводить фосфенитоин в дозе, эквивалентной фенитоину)⇓Фенобарбитал 10 мг/кг в/в(вводить медленно; наблюдать за возможными признакамиугнетения дыхания; можно однократно повторить дозу)⇓При стабилизации состояния⇓Есть лихорадка⇓Есть признаки ↑ ВЧДили очаговыеневрологические симптомы⇓Антибиотики в/в⇓КТ⇓Люмбальная пункция, еслинет противопоказаний⇓Специфическая терапия принеобходимости Нет признаков ↑ ВЧДи очаговых неврологическихсимптомов⇓Люмбальная пункция⇓Антибиотики в/в⇓КТ⇓Специфическая терапия принеобходимостиНет лихорадки⇓КТ⇓Если нет объемного образования —люмбальная пункция⇓Специфическая терапия при необходимостиРисунок 12.1. Обследование и лечение детей с эпилептическими припадками (ВЧД — внутричерепное давление).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 17введения противосудорожных препаратов или ввестидиазепам ректально, в дозе 0,5 мг/кг.Если эпилептические припадки сохраняются болеенескольких минут, показано лечение противосудорожнымисредствами. Обычно лечение начинают сбензодиазепинов (диазепам 0,1 мг/кг в/в или лоразепам0,05—0,1 мг/кг в/в). Если после введения 2—3 дозпрепарата припадок сохраняется, можно дополнительноназначить фенитоин (насыщающая доза 20 мг/кг в/в).Фенитоин не вызывает угнетения дыхания. Препаратследует вводить медленно (не более 0,5–0,75 мг/кг/мин),чтобы избежать артериальной гипотонии и шока.Предполагается, что фосфенитоин не вызывает этогопобочного эффекта. Дополнительно можно использоватьфенобарбитал, однако он угнетает дыхание. Необходимытщательное наблюдение за больным и поддержкадыхания.После стабилизации состояния следует выяснитьпричину эпилептического припадка. Любые симптомыповышения внутричерепного давления (выбухающийродничок, нарушение функции черепных нервов, отекдиска зрительного нерва) или очаговые неврологическиесимптомы служат показанием к безотлагательному КТили МРТ головы и тщательному наблюдению забольным. В проспективном исследовании у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и подростков показано, чтовыявленные при КТ без контрастирования очаговыепоражения головного мозга часто приводят к новымэпилептическим припадкам, нарушениям сознания,дезориентации и атипичной головной боли [43].У больных с угрозой вклинения головного мозганеобходимо быстро провести интубацию трахеи, ИВЛ сгипервентиляцией и ввести маннитол. При наличиилихорадки или других симптомов, указывающих навозможность бактериального менингита, назначаютантибиотики. В этих случаях не следует откладыватьантибиотикотерапию до проведения спинномозговойпункции. У лихорадящих больных с симптомами повышениявнутричерепного давления или очаговыминеврологическими нарушениями, перед проведением КТследует выполнить люмбальную пункцию, после чегоназначить антибиотики. Для эмпирической терапиирекомендуются цефотаксим или цефтриаксон иванкомицин (лечение бактериального менингитарассматривается в гл. 26 и 37).Исследование СМЖ необходимо провести даже вотсутствие лихорадки. Однако в этих случаях КТ следуетвыполнить до люмбальной пункции. Исследование СМЖдолжно включать подсчет числа лейкоцитов илимфоцитов, уровни глюкозы и белка, окраску по Граму,посев и определение чувствительности к антибиотикам.СМЖ можно также направить для выделения вирусов вкультуре, микроскопии с контрастированием тушью длявыявления криптококков, выявления антигена криптококковили посева на среды для грибов. У больных безлихорадки следует определить уровень глюкозы,электролитов и кальция в сыворотке. Данныелабораторных методов и методов лучевой диагностикипри различных причинах эпилептических припадковприведены в табл. 12.15. После выяснения причиныэпилептических припадков назначают специфическоелечение. Злокачественные новообразования не всегдаподдаются лечению. При нарушениях мозговогокровообращения проводят симптоматическое лечение,при необходимости прибегают к нейрохирургическомувмешательству.Таблица 12.15. Данные лабораторных и лучевыхисследований при различных причинах эпилептическихприпадковПричинаБактериальныйменингитТоксоплазмозКриптококковыйменингитВирусныйменингит/энцефалитМикобактериальныйменингитДанные лабораторных илучевых исследованийИсследование СМЖ: цитоз,сниженный уровеньглюкозы, повышенныйуровень белка,положительные окраска поГраму и посевОдиночное или множественноекольцевидное накоплениеконтраста при КТ сконтрастированиемВыявление возбудителя в СМЖпри исследовании мазка сконтрастированием тушьюили выявление в СМЖкриптококкового антигенаИсследование СМЖ: цитоз,повышенный уровень белка;при герпетическомэнцефалите возможныкольцевидные накопленияконтраста при КТ сконтрастированиемИсследование СМЖ:лимфоцитарный цитоз,значительно повышенныйуровень белка и сниженныйуровень глюкозы; на КТможно выявить объемноеобразованиеОбъемное образование на КТЗлокачественныеновообразования ЦНСКровоизлияние в ЦНС Недавнее кровоизлияние на КТИнфаркт головного На КТ отек, который черезмозганесколько дней сменяетсяснижением плотности тканиАневризма в ЦНС Аневризма на КТ или МРТ [42]ЦНС — центральная нервная система, КТ — компьютернаятомография, МРТ — магнитно-резонансная томография,СМЖ — спинномозговая жидкость12.6.2. Нарушения сознанияИнфекции и злокачественные новообразования ЦНС инарушения мозгового кровообращения могутпроявляться нарушениями сознания. Дифференциальныйдиагноз включает те же заболевания, чторассматриваются у ВИЧ-инфицированных детей приРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18 Джеймс М. Каллаханэпилептических припадках. Точно так же, симптомыповышения внутричерепного давления или новыеочаговые неврологические нарушения требуютпроведения КТ или МРТ головы. В условиях неотложнойпомощи КТ обычно более доступна чем МРТ. У больныхв нестабильном состоянии КТ выполнить проще. КТзанимает намного меньше времени, чем МРТ. КТ можетвыявить широкий ряд поражений (в том числе новоеобъемное образование, острое кровоизлияние и др.) ипомогает в выборе лечения. Для проведения МРТнеобходима большая стабильность пациента. У больныхс лихорадкой нужно провести люмбальную пункцию,чтобы исключить инфекции ЦНС. Нарушения сознания слихорадкой или без иногда бывают единственнымпроявлением оппортунистических инфекций и вирусногоэнцефалита. У больных без лихорадки люмбальнуюпункцию следует проводить после КТ или МРТ головы.После выяснения диагноза начинают специфическоелечение.12.7. ЗаключениеОстрое ухудшение состояния у ребенка с ВИЧинфекциейможет быть обусловлено разнымипричинами. Главные причины заболеваемости исмертности — это сепсис, а также неотложные дыхательные,желудочно-кишечные и неврологическиесостояния. Знание причин этих состояний и тактикилечения необходимо каждому врачу, оказывающемунеотложную помощь. Кроме того, врачи, работающие вотделениях неотложной помощи, должны знатьвозможные проявления самой ВИЧ-инфекции у детей.Выявление ВИЧ-инфицированных детей и направлениеих в службы, оказывающие необходимую помощь,позволяет продлить им жизни и улучшить ее качество.Литература1. Hsia,D. C., Fleishman, J. A., East, J. A.&Hellinger, F. J.Pediatric humanimmunodeficiency virus infection: recentevidence on the utilization and costs of health services. Arch.Pediatr. Adolesc. Med. 149 (1995), 488–96.2. Friedland, L. R., Bell, L. M. & Rutstein, R. Utilization andclinical manifestations of human immunodeficiency virus type1-infected children to a pediatric emergency department.Pediatr. Emerg. Care 7 (1991), 72–5.3. Schweich, P. J., Fosarelli, P. D., Duggan, A. K., Quinn, T. C. &Baker, J. L. Prevalence of human immunodeficiency virusseropositivity in pediatric emergency room patients undergoingphlebotomy. Pediatrics 86 (1990), 660–5.4. Fein, J. A., Friedland, L. R., Rutstein, R. & Bell, L. M. Childrenwith unrecognized human immunodeficiency virus infection: anemergency department perspective. Am. J. Dis. Child. 147(1993), 1104–8.5. Crain, E. F. & Bernstein, L. J. Pediatric HIV infection for theemergency physician: epidemiology and overview. Pediatr.Emerg. Care 6 (1990), 6214–18.6. Walker, A. R. HIV infections in children. Emerg. Med. Clin.North Amer. 13 (1995), 147–62.7. Zuckerman, G., Metrou, M., Bernstein, C. J. & Crain, E. F.Neurologic disorders and dermatologic manifestations in HIVinfectedchildren. Pediatr. Emerg. Care 7 (1991), 99–105.8. Babl, F., Cooper, E. R., Damon, B. et al. HIV postexposureprophylaxis for children and adolescents. Amer. J. Emerg.Med.18 (2000), 282–7.9. Pinkert, H., Harper, M. D., Cooper, T. & Fleisher, G. R.HIVinfected children in the pediatric emergency department.Pediatr. Emerg. Care 9 (1993), 265–9.10. Nicholas, S. W. The opportunistic and bacterial infectionsassociated with pediatrichumanimmunodeficiency virus disease.Acta. Pediatr. (Suppl.) 400 (1994), 46–50.11. Nicholas, S. W. Management of the HIV-positive child withfever. J. Pediatr. 119 (1991), S21–4.12. Larson, T. & Bechtel, L.Managing the child infected with HIV.Primary Care 22 (1995), 23–50.13. Principi, N., Marchisio, P., Tornaghi, R. et al. Occurrence ofinfection in children infected with human immunodeficiencyvirus. Pediatr. Infect. Dis. J. 10 (1991), 190–3.14. Farley, J. J., King, J. C., Jr., Nair, P. et al. Invasivepneumococcal disease among infected and uninfected childrenof mothers with human immunodeficiency virus infection. J.Pediatr. 124 (1994), 853–8.15. Mao, C.,Harper, M.,McIntosh, K. et al. Invasive pneumococcalinfections in human immunodeficiency virus-infected children.J. Infect. Dis. 173 (1996), 870–6.16. Dayan, P. S., Chamberlain, J. M., Arpadi, S. M. et al.Streptococcus pneumoniae bacteremia in children infected withHIV: presentation, course, and outcome. Pediatr. Emerg. Care14 (1998), 194–7.17. Principi, N.,Marchisio, P., Tornaghi, R. et al. Acute otitis mediain human immunodeficiency virus-infected children. Pediatrics88 (1991), 566–71.18. Barnett, E.D., Klein, J. O., Pelton, S. I. & Luginbuhl, L. M.Otitis media in children born to human immunodeficiencyvirusinfected mothers. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 (1992), 360–4.19. Andiman, W. A., Mezger, J. & Shapiro, E. Invasive bacterialinfections in children born to women infected with humanimmunodeficiency virus type 1. J. Pediatr. 124 (1994), 846–52.20. Bye, M. R. HIV in children. Clin. Chest.Med. 17 (1996),787–96.21. Harper, M. B.Human immunodeficiency virus infection. In G.R., Fleisher&S. Ludwig (eds.), Textbook of Pediatric EmergencyMedicine, 4th Edition. Philadelphia, PA: Lippincott, WilliamsandWilkins (2000) pp. 795–809.22. Cunningham, S. J., Crain, E. F. & Bernstein, L. J. Evaluating theHIV-infected child with pulmonary signs and symptoms.Pediatr. Emerg. Care 7 (1991), 32–7.23. Hauger, S. B. Approach to the pediatric patient with HIVinfection and pulmonary symptoms. J. Pediatr. 119 (1991),S25–33.24. Cowan, M. J., Shelhamer, J. H. & Levine, S. J. Acute respiratoryfailure in the HIV-seropositive patient. Crit. Care. Clin. 13(1997), 523–52.25. King, J. C., Burke, A. R., Clemens, J. D. et al. Respiratorysyncytial virus illnesses in human immunodeficiency virus- andnon-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1993), 733–9.26. Simonds, R. J., Oxtoby, M. J., Caldwell, B., Gwinn, M. L. &Rogers,M. F. Pneumocystis carinii pneumonia among USchildrenwith perinatally acquiredHIVinfection. J.Am.Med.Assoc.270: 4 (1993), 470–3.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неотложные диагностика и лечение 1927. Connor, E., Bagarazzi, M., McSherry, G. et al. Clinical andlaboratory correlates of Pneumocystis carinii pneumonia inchildren infected with HIV. J. Am. Med. Assoc. 265 (1991),1963–7.28. Schneider, R. F. Lymphoid interstitial pneumonitis andnonspecific interstitial pneumonitis. Clin. Chest. Med. 17(1996), 763–6.29. Sheikh, S., Bakshi, S. S. & Pahwa, S. G. Outcome and survivalin HIV-infected infants with Pneumocystis carinii pneumoniaand respiratory failure. Pediatr. AIDS HIV Infect. 7 (1996),155–63.30. Williams, A. J., Duong, T., McNally, L. M. et al. Pneumocystiscarinii pneumonia and cytomegalovirus infection in childrenwith vertically acquired HIV infection. AIDS 15 (2001), 335–9.31. Sleasman, J. W., Hemenway, C., Klein, A. S. & Barrett, D. J.Corticosteroids improve survival of children with AIDS andPneumocystis carinii pneumonia.Am. J.Dis. Child. 147 (1993),30–4.32. Powell, K. R. Approach to gastrointestinal manifestations ininfants and children with HIV infection. J. Pediatr. 119 (1991),S34–40.33. Lewis, J.D.&Winter,H.S. Intestinalandhepatobiliary diseases inHIV-infected children. Gastroenterol. Clin. N.Am. 24 (1995),119–32.34. Guarino, A., Castaldo, A., Russo, S. et al. Entericcryptosporidiosis in pediatric HIV infection. J. Pediatr.Gastroenterol. Nutr.25 (1997), 182–7.35. Bova, R. & Meagher, A. Appendicitis in HIV-positive patients.Aust. N. Z. J. Surg. 68 (1998), 337–9.36. Miller, T. L.,Winter, H. S., Luginbuhl, L. M. et al. Pancreatitisin pediatric human immunodeficiency virus infection. J. Pediatr.120 (1992), 223–7.37. Love, J. T.&Shearer,W. T. Prevention, diagnosis and treatmentof pediatricHIVinfection.ComprehensiveTher.22(1996),719–26.38. Smith, M.D.,Nio, M., Cawel, J. E. et al.Management of splenicabscess inimmuno-compromised children. J.Pediatr. Surg. 28(1993), 823–6.39. Boige, N., Bellaiche, M., Carnet, D. et al. Hydrops-likecholecystitisdueto cryptosporidiosis inanHIV-infected child.J.Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 26 (1998), 219–21.40. Visudtibhan, A., Visudhiphan, P. & Chiemchanya, S. Stroke andseizures as the presenting signs of pediatric HIV infection.Pediatr. Neurol. 20 (1999), 53–6.41. Butler, C., Hittelman, J. & Hauger, S. B. Approach toneurodevelopmental and neurologic complications in pediatricHIV infection. J. Pediatr. 119 (1991), S41–6.42. Husson, R. N., Saini, R., Lewis, L. L. et al. Cerebral arteryaneurysms in children infected with human immunodeficiencyvirus. J. Pediatr. 121 (1992), 927–30.43. Rothman, R. E., Keyl, P. M., McArthur, J. C. et al. A decisionguideline for emergency department utilization of noncontrasthead computed tomography in HIV-infected patients. Acad.Emerg.Med. 6 (1999), 1010–19.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

13Приверженность к антиретровируснойтерапии среди детей и подростковДжон Фарли, M.D., M.P.H.Отделение общей педиатрии и подростковой медицины,Национальный детский медицинский центр,Вашингтон, округ КолумбияДля улучшения здоровья ВИЧ-инфицированных детей иподростков необходимо снизить вирусную нагрузку вмаксимально возможной степени и на максимально длительныйсрок. Высокоактивная антиретровирусная терапия(ВААРТ) позволяет нанести серьезный удар по ВИЧинфекции,однако оптимальный ответ достигается не увсех больных. Главная причина клинических неудачлечения — несоблюдение пациентами схемы ВААРТ,даже если это происходит время от времени. Исследованиясреди взрослых показали, что для успешного подавлениярепродукции ВИЧ соблюдаемость врачебныхпредписаний должна быть не менее 95% [1–3]. Естественныйотбор под влиянием антиретровирусных средств,большая скорость репродукции вируса и высокая частотамутаций приводят к возникновению у ВИЧ лекарственнойустойчивости. Мутации, в результате которых развиваетсяустойчивость к одному антиретровирусномусредству, нередко придают возбудителю перекрестнуюустойчивость и к другим препаратам. Поэтому из-за несоблюдениясхемы лечения неэффективной может оказатьсяцелая группа антиретровирусных средств.Оценка приверженности к ВААРТ среди ВИЧ-инфицированныхдетей и подростков является важной составляющеймедицинской помощи, однако она непроста итребует от персонала значительных усилий. До сих порнет перечня тех личностных особенностей ВИЧ-инфицированногоребенка и его родственников, которые способствуютидеальному соблюдению схемы лечения. Исследования,посвященные различным вмешательствам дляукрепления приверженности среди ВИЧ-инфицированныхдетей, информативны, но малочисленны.13.1. ВИЧ-инфекция — хроническоезаболеваниеДетскую ВИЧ-инфекцию называют «вновь возникшимхроническим заболеванием детей» [4, 5]. Любая хроническаяболезнь вносит изменения в повседневную жизньпациента. Он обязан соблюдать режим приема препаратов,даже если излечение невозможно, часто в отсутствиекаких бы то ни было симптомов. Возможности современноймедицины в отношении ВИЧ-инфекции ограничены,поэтому терапия может растянуться на всю жизнь.Несоблюдение схемы лечения — главная проблема вработе со всеми хроническими больными. Половина изних пренебрегают рекомендациями врачей [6].У детей, страдающих хроническими заболеваниями,поддерживать приверженность к лечению особеннотрудно. Ответственность за соблюдение детьми схемылечения несут их родные, которые могут в значительнойстепени повлиять на приверженность. Риск несоблюденияребенком врачебных предписаний высок в техсемьях, где взрослый человек болен, погружен в переживания,неорганизован, лишен социальной защиты или неимеет мотивации для дачи лекарств ребенку. В подобныхслучаях укреплению приверженности могут содействоватьпатронажные службы.Соблюдение детьми сложных схем лечения зависитот степени информированности родственников о болезни,понимания ими практических рекомендаций ипродолжительности лечения [7]. В исследованиях, посвященныхдетским хроническим заболеваниям, удалосьустановить связь между несоблюдением врачебныхпредписаний, пониманием близкими смысла терапевтическихмероприятий и сложностью схемы лечения [8].Проблема приверженности к терапии актуальна и придругих хронических заболеваниях, например при сахарномдиабете. Сложность лечения сахарного диабета инеобходимость соблюдать многочисленные требованиячасто становятся причиной серьезных нарушений режима.Периодические нарушения режима лечения —скорее правило, нежели исключение [9]. Поэтому лечащийврач должен предоставлять родственникам больногокак можно больше информации и понимать, что без дополнительныхвмешательств приверженность со временемослабевает.По мере взросления ребенка его отношение к болезнии глубина ее осознания изменяются [10]. Течение заболеванияи подходы к его лечению зависят от умственногои физического развития больного ребенка, социальнойи психологической адаптации, эмоционального состояния.Способность ребенка понять суть болезни, соблюдатьврачебные назначения и реагировать на вмешательстваопределяются уровнем его психического развития.Лечащий врач должен следить за тем, чтобы знанияребенка о болезни соответствовали его умственным способностями эмоциональному состоянию, и время отвремени снабжать его новой информацией. Дети старшеговозраста проявляют растущую ответственность засобственное здоровье, однако на них оказывают влияниеровесники и социальное окружение [8]. Врач долженучитывать возрастные особенности и их влияние на при-13-1

13-2 Джон Фарливерженность, корректируя по мере взросления ребенкамероприятия по укреплению приверженности.13.2. Модели для прогнозирования приверженности13.2.1. Модель осмысленного леченияМодель была разработана для понимания способностивзрослых больных строго следовать врачебным рекомендациям,но на ее основе было проведено большинствоисследований приверженности среди детей [11]. Этосамый популярный метод прогнозирования индивидуальнойприверженности к терапии. В его основе лежитпредставление о том, что способность человека следоватьрекомендациям зависит от глубины понимания имсути заболевания, тяжести состояния, осознания пользылечения, а также физических, психологических, финансовыхи иных затрат, связанных с началом или продолжениемрекомендованной схемы терапии [8]. В настоящеевремя главным определяющим фактором приверженностисчитается самоэффективность пациента (в отсутствиеобстоятельств, препятствующих соблюдениюрежима), поскольку одного лишь понимания сути болезнии целей лечения для поддержания приверженностинедостаточно [12] (рис.13.1). Согласно модели осмысленноголечения, лучше всех соблюдают врачебные рекомендациите пациенты, которые осознают свою беспомощностьперед болезнью, оценивают заболевание каксерьезное, верят в пользу лечения и не обременены обстоятельствами,препятствующими соблюдению режима[9]. Практическая ценность модели была доказана в клиническомиспытании двухкомпонентной схемы антиретровируснойтерапии у 179 ВИЧ-инфицированных взрослых:осмысленное лечение, в частности восприятиебольными ВИЧ-инфекции как серьезного заболевания,повышало соблюдаемость врачебных предписаний [13].Модель осмысленного лечения позволяет предсказать,возьмут ли родители на себя ответственность залечение ребенка и смогут ли они обеспечить соблюдениесхемы терапии. Однако в ней не учтены такие факторы,как меняющиеся с возрастом потребности ребенка и перераспределениеролей в связи с увеличением составасемьи. Поэтому практическая ценность модели осмысленноголечения для педиатрической практики былапоставлена под сомнение. Модель не предусматривает иряд других важных прогностических факторов, средикоторых — эмоциональный стресс, психические расстройства,алкоголизм и наркомания у родителей, особенностипсихики и поведения ребенка, раскрытие диагнозаВИЧ-инфекции самому больному ребенку и другимчленам семьи. Например, депрессия и наркомания увзрослых ВИЧ-инфицированных приводят к нарушениюрежима лечения, и аналогичный эффект можно ожидатьу родных ВИЧ-инфицированного ребенка [2, 14, 15].13.2.2. Модель изменения поведенияНазначение ВААРТ и необходимость соблюдать врачебныепредписания требуют от подростков и молодых людей(неважно, живут ли они с диагнозом ВИЧ-инфекциис рождения или он был установлен недавно) серьезныхизменений образа жизни. Степень готовности к изменениюсвоего поведения у всех больных разная, отчасти ееописывает модель осмысленного лечения. Смена образажизни — процесс сложный и многоступенчатый, емуадресована модель изменения поведения. Модель основанана сравнительном анализе распространенных терапевтическихвмешательств [16, 17] и описывает продвижениечерез пять последовательных стадий [18]: 1) больнойне знает о проблеме или отказывается ее решать;2) задумывается о возможных переменах; 3) полон решимостии готов к переменам; 4) начинает действовать;5) поддерживает достигнутое состояние [19]. Стадииполучили следующие названия: неведение, размышления,подготовка, действие и поддержание (рис. 13.2).Следует иметь в виду, что стадия неведения оченьмногообразна, что пациент может неоднократно возвращатьсяк пройденным стадиям («рецидивы») и чтопрохождение той или иной стадии идет с разнойскоростью. Таким образом, перед назначением ВААРТврач обязан произвести тщательную оценку готовностипациента к действию (в частности, к строгомусоблюдению схемы лечения), предусмотреть возможность«рецидивов» (нарушений схемы лечения) ипостараться свести к минимуму их пагубныепоследствия (например, объяснить больному, что безопаснееотменять сразу все антиретровирусные препараты,нежели какой-либо один из них). На основе моделиизменения поведения была разработана Программаповышения приверженности к терапии среди подростков(TREAT) — многогранная, ориентированная наподростков программа, направленная на долгосрочноеподдержание приверженности к ВААРТ [20]. Она рассчитанаглавным образом на ВИЧ-инфицированных подросткови молодых людей, не получавших ранее антиретровирусныхпрепаратов. Программа была создана иапробирована в рамках исследования «Совершенствованиемедицинской помощи подросткам» (REACH), в которомучаствовали подростки, заразившиеся ВИЧ вовремя полового акта или инъекции наркотика. Программавнедрена во многих городах США под руководствомНациональных институтов здоровья.Понимание сути болезниОсознание пользылеченияСамоэффективностьПриверженностьТяжесть состоянияФизические,психологические,финансовые затраты налечениеРисунок 13.1. Модель осмысленного лечения [15, 16]Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приверженность к АТ среди детей 13-3РецидивНеведениеРазмышленияПодготовкаДействиеПоддержание«мне это не нужно»«подумаю над этим»«план на ближайшие 6 недель»Рисунок 13.2. Модель изменения поведения [20–23]13.3. Оценка приверженностиВ клинической практике и в исследованиях использовалисьили предлагались к использованию разные методыоценки приверженности. У каждого метода имеютсясвои преимущества и недостатки. В числе методов —отчеты родителей, подсчет принимаемых таблеток, учетполучаемых в аптеке препаратов, электронный мониторинг,мониторинг сывороточной концентрации препарата,оценка эффективности терапии и контроль за другимиформами поведения, например за посещением лечащеговрача. Известно, что для успешного подавлениярепродукции ВИЧ соблюдаемость врачебных предписанийдолжна быть близка к 100%. Однако конкретныйуровень соблюдаемости предписаний, ниже котороготерапия утрачивает свою эффективность, зависит от выбранногометода оценки приверженности и от используемойсхемы антиретровирусной терапии. Так, устойчивостьвозбудителя ко всем ненуклеозидным ингибиторамобратной транскриптазы (ННИОТ) возникает оченьлегко, вследствие одной-единственной точечной мутации,приводящей замене одной аминокислоты; поэтомудля схем лечения с использованием ННИОТ требуетсяболее высокий уровень соблюдаемости врачебных предписаний,чем для других схем ВААРТ. В табл. 13.1 короткоосвещены способы оценки приверженности уВИЧ-инфицированных детей и результаты их изучения.13.3.1. Самоотчеты родственниковК опросам и самоотчетам родственников следует относитсякритически, поскольку в них родственники способныприукрашивать события, чтобы удовлетворитьврача. Тем не менее при помощи отчетов можно выявитьнекоторых нарушителей режима [21] с тем, чтобы организоватьукрепляющие приверженность мероприятия[22]. Самоконтроль, например отметки в календаре илиежедневнике о каждой принятой дозе, полезен для упрочениядисциплины родителей, но в качестве методаоценки приверженности по надежности он стоит на однойступени с опросом родственников и их самоотчетами.Наибольшей популярностью пользуется Опросникпо детской приверженности, разработанный Группойклинических испытаний при детской ВИЧ-инфекции(PACTG) (http://www.fstrf.org/qol/peds/pedadhere.html).Он состоит из двух частей. В первой части сначала требуетсяуказать схему антиретровирусной терапии, затемколичество пропущенных приемов лекарств за последниетри дня. Вторая часть посвящена трудностям в соблюдениисхемы лечения: здесь родители должны указать,с какими из перечисленных проблем они сталкивалисьв течение последних 14 дней.Хорошая соблюдаемость врачебных предписаний,выявленная при помощи самоотчетов, сопряжена с благоприятнымпрогнозом. Опросник по детской приверженности,разработанный Группой клинических испытанийпри детской ВИЧ-инфекции, применялся в исследованииPACTG 377, в котором участвовали получающиеВААРТ ВИЧ-инфицированные дети. Была обнаруженакорреляция между вирусологической эффективностьютерапии и заявленным родными числом пропущенныхдоз за три предшествующие опросу дня [23]. В другомкрупном исследовании (n = 90) с использованием аналогичного,но немного отличающегося опросника, выяснилось,что у детей, чьи родственники заявили об отсутствиипропущенных приемов лекарств в течение предшествующейопросу недели, концентрация вирусной РНКчаще оказывалась низкой (то есть не превышала 400 копийв 1 мл) [24]. Таким образом, результаты самоотчетовобладают прогностической ценностью, однако полученныес их помощью данные не совсем точны. Два исследованияпоказали, что приверженность в самоотчетахродственников значительно завышена по сравнению сданными электронного мониторинга и подсчета таблеток[25, 26]. Для повышения точности предоставляемой информацииопросники можно изменить. В одном из исследованийучастники охотнее сообщали о нарушенияхрежима лечения, если вопрос касался трудностей, с которымиони сталкиваются, а не количества пропущенныхдоз [26]. Эту информацию следует учитывать при разработкеновых средств самоотчетности и при беседе врачейс пациентами во время приема.Разработано несколько вариантов самоотчетов. Вспециальном тесте на опознание препарата на табло изображаютсядве похожие таблетки, и пациент долженпоказать, которую из них он принимает. Тест проводитсядля каждого из назначенных пациенту антиретровирусныхпрепаратов. Положительный результат теста говорито приверженности взрослого ВИЧ-инфицированного ктерапии [27]. Педиатры могут воспользоваться этим методомкак вспомогательным. Компьютерное аудиоинтервьюпозволяет получить более откровенные ответы, чемво время личной беседы пациента с врачом [28]. Данныйметод применялся в исследовании «Совершенствованиемедицинской помощи подросткам» (REACH) для оценкиопасных форм поведения. В будущем он может заменитьтрадиционную беседу с врачом, проводимую для оценкиприверженности, особенно у детей старшего возраста иподростков. Сведения о надежности информации, которуюдают самоотчеты, особенно за рамками клиническихиспытаний, противоречивы. Лечащий врач должен понимать,что в самоотчетах уровень приверженности, какправило, завышен, и использовать для оценки приверженностиеще один, дополнительный, метод.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

13-4 Джон ФарлиТаблица 13.1. Способы оценки приверженности к терапии у ВИЧ-инфицированных детейЛитературный источник, способ оценки и критерийприверженностиWatson and Farly [38] (период наблюдения 4–6 месяцев)Учет получаемых в аптеке препаратов (> 75% длявсех антиретровирусных препаратов)Steele et al. [25] (период наблюдения 3 месяца)Самоотчет (< 20% пропущенных доз за трипредшествующих отчету дня)Подсчет таблеток (> 80% для всехантиретровирусных препаратов)Электронный микросчетчик (> 80% для всехантиретровирусных препаратов)Reddington et al. [24] (популяционное исследование)Самоотчет (ни одной пропущенной дозы запредшествующую отчету неделю)Число (доля)приверженныхпациентовЧисло (доля) неприверженныхпациентов42 (58%) 30 (42%) P = 0,001Различия по числупациентов с вируснойнагрузкой < 400 копийв 1 мл29 (96,7%) 1 (3,3%) Статистически незначимы18 (69,2%) 8 (30,8%) Статистически незначимы2 (25%) 6 (75%) Статистически незначимы50 (57%) 39 (43%) P = 0,04Van Dyke et al. [23] (клиническое испытание, период наблюдения 6–12 месяцев)Самоотчет (ни одной пропущенной дозы за три 88 (70%) 37 (30%) P = 0,02предшествующих отчету дня)Farley et al. [26] (период наблюдения 6 месяцев)Электронный микросчетчик (> 80% для одного 17 (65%) 11 (35%) P < 0,001антиретровирусного препарата)Учет получаемых в аптеке препаратов (> 80% длявсех антиретровирусных препаратов)19 (73%) 8 (27%) P = 0,002Самоотчет (ни одной пропущенной дозы за трипредшествующих отчету дня)Врачебная оценка (> 80% для всехантиретровирусных препаратов)20 (100%) 0 (0%) Статистически незначимы14 (74%) 5 (26%) P < 0,001Нет пропущенных посещений лечащего врача 18 (69%) 8 (31%) P = 0,00913.3.2. Врачебная оценкаЦенность врачебной оценки приверженности изучалась увзрослых хронических больных. В нескольких исследованияхбыло установлено, что лечащий врач можеттолько догадываться о том, соблюдает ли взрослыйбольной режим лечения или нет [29–31]. Исследование,проведенное на ВИЧ-инфицированных взрослых, показало,что врачебная оценка приверженности не соответствуетрезультатам подсчета принимаемых таблеток [32].Оценка приверженности педиатром имеет такую же погрешность,как и у лечащего врача взрослого больного[33, 34]. Лишь одно небольшое исследование продемонстрировалонеожиданно высокую точность врачебнойоценки приверженности у ВИЧ-инфицированных детей:за основу были взяты учет получаемых в аптеке препаратови вирусологический ответ [26]. Такой способ можетоказаться удобным для клинической практики.13.3.3. Подсчет таблетокЭтот метод оценки приверженности подразумевает сравнениечисла таблеток, оставшихся в упаковке, с числомтаблеток, которое должно было там остаться согласнопредписанной дозе и промежутку времени от началаиспользования данной упаковки. Таким путем можноопределить приверженность за некоторый промежутоквремени, однако получаемые результаты не всегда безошибочны,поскольку не учитываются «потери таблеток»(например, родители могут выкидывать непринятыетаблетки, а не складывать их обратно в упаковку, чтобыискусственно повысить уровень приверженности и порадоватьэтим лечащего врача). Кроме того, довольносложно установить дату начала использования упаковкис препаратом. Комиссия по приверженности к терапииГруппы клинических испытаний при детской ВИЧ-инфекцииподготовила специальную форму для подсчетапрепаратов (Pill Count Case Report Form). Она применимакак для жидких, так и для твердых лекарственных форм,позволяет скорректировать подсчет в случае изменениядозы или кратковременного перерыва в лечении, а такжесвести к минимуму количество вычислений и вероятностьарифметических ошибок. Не следует производитьподсчет в присутствии пациентов. Несмотря на трудоемкость,подсчет таблеток является наиболее практичным идоступным средством оценки приверженности без участиябольного. К сожалению, по данным одного завер-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приверженность к АТ среди детей 13-5шившегося исследования, у ВИЧ-инфицированных детейрезультаты подсчета таблеток не коррелируют с результатамиэлектронного мониторинга и с вирусологическойэффективностью лечения. Однако число участниковэтого исследования было невелико: 8 детей получалиэлектронный мониторинг и у 30 детей оценивалась вирусологическаяэффективность [25]. Ценность метода дляклинической практики нуждается в дальнейшей оценке.Форма для подсчета препаратов в формате Excel и примерыее заполнения находятся в открытом доступе насайте Группы клинических испытаний при детской ВИЧинфекции(http://www.fstrf.org/qol/peds/pedadhere.html).13.3.4. Учет получаемых в аптеке препаратовУчет получаемых в аптеке препаратов (а именно, сравнениеданных фармацевта об отпущенном числе таблетокс числом таблеток, выписанных пациенту на определенныйсрок) помогает уточнить информацию, которуюдают подсчет таблеток и самоотчеты. Метод применялсяу ВИЧ-инфицированных взрослых [14, 35, 36]; оказалось,что его результаты коррелируют с вирусологическойэффективностью лечения [35, 37]. Учет получаемых ваптеке препаратов использовался в исследовании с участием72 ВИЧ-инфицированных детей, получавших ВА-АРТ. Всего 42 ребенка (58%) были признаны приверженнымик терапии (за 6 месяцев получили в аптеке≥ 75% доз ингибитора протеазы и ≥ 75% доз остальныхпредписанных антиретровирусных средств). У 22 из этих42 детей (52%) удалось снизить концентрацию вируснойРНК и поддерживать ее на неопределяемом уровне [38].Метод менее трудоемок, чем подсчет таблеток, но дляего реализации необходимо содействие фармацевта илидоступ к статистике страховой компании. Он обычнозавышает данные о приверженности, поскольку наличиелекарств дома не означает, что их принимают согласносхеме лечения. Тем не менее учет получаемых в аптекепрепаратов на протяжении нескольких месяцев позволяетвыявить нарушителей режима лечения. В сочетаниис периодическим подсчетом таблеток данный метод повышаетточность оценки приверженности.13.3.5. Электронный мониторингУчет получаемых в аптеке препаратов и подсчет таблетокдают общую оценку количества принятых доз, но непредоставляют всей информации о нарушениях режималечения. Электронный мониторинг приверженности даетболее подробную оценку и позволяет помимо пропусковприема лекарств выявлять некорректные интервалы временимежду дозами. Электронный микросчетчик(MEMS, Aprex/Aardex Corp., Менло-Парк, Калифорния) спомощью микропроцессора, встроенного в крышку флаконас препаратом, записывает дату и время каждогооткрытия флакона. Электронный микросчетчик применялсяу ВИЧ-инфицированных взрослых для установлениясвязи между поведением больного и вирусологическимиданными. В небольшом пилотном исследованиисеми взрослым ВИЧ-инфицированным проводили монотерапиювысокими дозами саквинавира, а приверженностьк терапии оценивали при помощи электронногомикросчетчика. У большинства больных, не принимавшихпрепарат в течение нескольких дней, произошелподъем вирусной нагрузки, у некоторых из них возбудительприобрел устойчивость к препарату [39]. В четырехболее крупных исследованиях с участием ВИЧ-инфицированныхвзрослых выяснилось, что результаты электронногомониторинга более тесно коррелируют с вирусологическимипоказателями, чем результаты другихметодов оценки приверженности [3, 40–42]. В настоящеевремя ведется несколько исследований с применениемэлектронного мониторинга у ВИЧ-инфицированных детей.Исследование с участием 26 детей, зараженных ВИЧв перинатальном периоде, дало результаты, аналогичныерезультатам исследований на взрослых: данные электронногомониторинга лучше соответствовали вирусологическомуответу, чем данные учета получаемых в аптекепрепаратов и самоотчетов родственников [25, 26]. Вобозримом будущем технология электронного мониторингадолжна усовершенствоваться, а на сегодняшнийдень электронные микросчетчики разработаны толькодля флаконов с капсулами и таблетками. Для детей, получающихвсе антиретровирусные препараты в видежидкостей или порошков, электронный мониторинг приверженностинеприменим. Не годится он и для тех пациентов,которые заранее раскладывают таблетки по отделенияммедицинского органайзера или используют специальныетаблетницы. Снабжение флакона электронныммикросчетчиком невозможно без участия врача или фармацевта.Крышка со встроенным микропроцессоромможет сломаться или потеряться, и тогда полученныеданные будут неполными. Приблизительная стоимостьэлектронного мониторинга приема одного препаратасоставляет 100 долларов США на пациента в год. Компания-производительразработала вариант электронногомикросчетчика SmartCapTM — крышку для флакона стаблетками, которая издает звуковой сигнал, напоминаяо необходимости принять лекарство, и которая снабженаинформационным «окном» с указанием времени последнегооткрытия флакона. Данный метод, сочетая в себефункции укрепления приверженности и ее оценки, можетоказаться весьма полезным для детей старшего возраста.13.3.6. Мониторинг сывороточной концентрациипрепаратовТерапевтический мониторинг сывороточной концентрациипрепаратов изучается у взрослых больных и предлагаетсяк использованию у детей. Его цель — поддерживатьуровень препарата в крови, достаточный для подавлениярепродукции ВИЧ, предотвращения мутаций иразвития лекарственной устойчивости у возбудителя.Подробнее о методе рассказывается в главе 23. С внедрениемтерапевтического мониторинга сывороточнойконцентрации препаратов в педиатрическую практикунужно будет оценить, насколько минимальная сывороточнаяконцентрация препарата отражает соблюдениебольным схемы лечения. Метод апробирован на ВИЧинфицированныхвзрослых [43–45] и уже применялся удетей [46, 47]. Для оценки его эффективности нужноодновременно использовать другие способы оценки приверженностии сопоставить получаемые данные. Существенныйнедостаток терапевтического мониторингасывороточной концентрации препаратов как методаоценки приверженности — получение данных о поведениибольного лишь за небольшой отрезок времени,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

13-6 Джон Фарлипредшествующий взятию крови для измерений (этовремя зависит от фармакокинетики препарата). В настоящеевремя использование данного метода в клиническойпрактике представляется нецелесообразным.13.3.7. Регулярные посещения врачаВ шестимесячном исследовании с участием 26 детей,заразившихся ВИЧ в перинатальном периоде, было установлено,что у пациентов, не пропустивших ни одногопосещения врача, вирусологическая эффективность лечениябыла выше, однако статистика посещений врача некоррелировала с результатами электронного мониторинга[26]. Необходимо дальнейшее изучение связи междуприверженностью к терапии и регулярным посещениемклиники на больших группах больных, посколькустатистика посещений обычно есть у каждого лечащеговрача.13.4. Укрепление приверженности к терапииИз модели изменения поведения следует, что при преждевременномначале терапии, без соответствующей подготовкис последующим развитием неудачи лечениябольной все равно получает пользу и извлекает уроки,которые могут стать залогом будущей успешной терапии.Однако в случае ВААРТ последствия могут оказатьсятяжелыми и неприемлемыми. По данным пилотногоисследования в рамках Программы повышенияприверженности к терапии среди подростков (TREAT), у39% ВИЧ-инфицированных молодых людей, получающихВААРТ, стадия изменения поведения не соответствуетпроводимому лечению. Другими словами, они находятсяна стадиях неведения, размышлений или подготовки[20] и не соблюдают врачебные предписания. Поэтомупрежде чем назначать ВААРТ, врачу следует какможно более объективно оценить готовность больного клечению. Пилотное исследование показало, что вмешательства,предусмотренные Программой повышенияприверженности к терапии среди подростков, облегчаютпереход от одной стадии к другой: 78% больных из небольшойгруппы, завершившей программу, существеннопродвинулись вперед [20].Из самоотчетов родственников становится ясно, чтоглавными препятствиями на пути к повышению приверженностисреди детей остаются неприятный вкус препаратови неудобная лекарственная форма. В уже упомянутомисследовании PACTG 377 родители чаще всего ссылалисьна «неприятный вкус» и «отказ ребенка» при использованиираствора ритонавира и на «неприятныйвкус» и «нарушение привычного образа жизни» при использованиинелфинавира (в рамках данного исследованиянелфинавир назначался 3 раза в день) [23]. В исследованииРеддингтона с коллегами двумя самыми популярнымипожеланиями со стороны родителей были«улучшить вкус лекарства» (81%) и «принимать препаратреже» (72%) [24]. У взрослых ВИЧ-инфицированныхуменьшение суточного числа доз антиретровирусныхпрепаратов сопряжено с более высокой приверженностьюк терапии. Еще до внедрения ВААРТ в исследованиис участием 244 больных, оценкой приверженностипутем самоотчетов и применением многофакторногоанализа было показано, что при одно и двухразовомприеме лекарств соблюдаемость врачебных предписанийсоставляет ≥ 80% [48]. Эти результаты впоследствиибыли подтверждены и для ВААРТ [42]. Таким образом,лечащий врач должен выбирать самую простую схемулечения с использованием наиболее приятных на вкуспрепаратов. Жидкие лекарственные средства очень частобывают неприятны на вкус, поэтому разумно заменять ихтаблетками. В 1984 г. впервые была описана процедураобучения маленьких детей приему таблеток, котораятеперь широко используется в педиатрической практике[49]. Если препарат имеет неприятный вкус, лучше отложитьначало терапии на время обучения приему таблеток.Если преодолеть неприятие лекарства ВИЧ-инфицированнымребенком невозможно, для повышения приверженностиможно прибегнуть к введению препаратачерез гастростому; в одном из исследований такой подходдал отличные результаты [50].Помимо упрощения схемы лечения и постоянногообучения пациентов врачи должны снабжать больных иих родственников средствами для укрепления приверженностии, что еще важнее, совместно с ними планироватьинтеграцию схемы лечения в жизненный уклад [51].До начала терапии следует поинтересоваться у ВИЧ-инфицированногои его родственников распорядком днябольного и обсудить его изменения в соответствии свыбранной схемой лечения (например, время приемалекарств). Распорядок выходного дня может потребоватьотдельного обсуждения. По возможности прием лекарствследует «привязать» к приемам пищи или предшествующимсну гигиеническим процедурам. Лекарстводолжно находиться в доступном месте, где проходитсоответствующая процедура (например, в кухне или ванной).Следует использовать и механические средстваукрепления приверженности, в частности таблетницыили медицинские органайзеры с отделениями для суточнойили разовой дозы таблеток, таймеры или будильники.Эффективность механических средств укрепленияприверженности неодинакова и зависит от жизненногоуклада семьи и используемой схемы антиретровируснойтерапии.Снижение вирусной нагрузки само по себе являетсямощным подкрепляющим стимулом для больного и егоблизких. В дополнение к нему многие врачи используют«систему вознаграждений», например, поначалу регулярновручают награды за строгое соблюдение ребенкомсхемы лечения, а потом, в надежде на сохранение приверженности,постепенно отменяют эту практику. Целесообразностьданного вмешательства среди ВИЧ-инфицированныхдетей не изучалась, однако «система вознаграждений»широко и эффективно используется в педиатриидля решения других поведенческих проблем [52].Например, капризный ребенок, не желающий соблюдатьсхему лечения, в случае хорошего поведения получаетнаграду. Многие проблемы приверженности носят болеесложный характер, требуют коррекции поведения какребенка, так и родителей и поддаются только комплекснымвмешательствам. Отменять практику вручения наградза хорошее поведение (то есть строгое соблюдениеврачебных предписаний) нужно постепенно, действуя состорожностью. Планирование и осуществление напрактике «системы вознаграждений» намного сложнее,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приверженность к АТ среди детей 13-7чем может показаться на первый взгляд. Рекомендуетсянаблюдение у психиатра.Сведений о личностных особенностях больных, сопряженныхс несоблюдением ими врачебных предписаний,по-прежнему очень мало. А между тем эти сведениямогли бы содействовать разработке и внедрению эффективныхспособов укрепления приверженности к терапии.В одном проспективном рандомизированном исследованиибыло показано, что интенсивный сестринский уходна дому способствует повышению приверженности кВААРТ и ее вирусологической эффективности [53]. Такимобразом, вмешательства, способствующие ростузнаний родителей и их самоэффективности, помогающиепреодолеть свойственные детям трудности с соблюдениемврачебных предписаний и обеспечивающие семьесоциальную поддержку, во многих случаях оказываютсявесьма эффективными. С появлением новых антиретровирусныхпрепаратов, предназначенных для приема одинраз в сутки, открылись возможности для применениясистемы контролируемой амбулаторной терапии, прикоторой лекарства принимаются под непосредственнымнаблюдением лечащего врача. В настоящее время разрабатываютсяпланы клинических испытаний системыконтролируемой амбулаторной терапии среди подростков,начинающих получать ВААРТ. Это дорогостоящее итрудоемкое вмешательство принесло значительный успехв борьбе с туберкулезом, однако единственное насегодняшний день исследование среди ВИЧ-инфицированныхвзрослых дало неутешительные результаты [54].13.5. ЗаключениеКаждый метод оценки приверженности к терапии имеетсвои преимущества и недостатки. При оказании медицинскойпомощи ВИЧ-инфицированным детям и подросткамнеобходимо использовать как средства оценкиприверженности, так и методы ее оптимизации. В табл.13.2 приводится краткий перечень рекомендаций дляиспользования в клинической практике. В будущем задачаоценки и укрепления приверженности среди детей иподростков еще более усложнится. В развитых странахрастет доля детей, зараженных ВИЧ в перинатальномпериоде и достигших подросткового возраста; все большеечисло подростков заражается ВИЧ вследствие опасныхформ поведения. Большинство пациентов, наблюдающихсяу специалистов по детской ВИЧ-инфекции,скоро станут подростками. В исследовании, проведенномна группе ВИЧ-инфицированных беременных женщин,подростковый возраст оказался фактором, наиболеетесно коррелирующим с несоблюдением схемы антиретровируснойтерапии [14]. Это еще раз подчеркивает особыетрудности с поддержанием приверженности к терапиив данной возрастной группе. В развивающихся странахимеются специфические факторы, препятствующиесоблюдению врачебных предписаний, которые ещепредстоит изучить. Несмотря на сложность задачи, придолжном внимании к проблеме приверженности можнозначительно улучшить состояние больных, а значит,увеличить продолжительность их жизни.Таблица 13.2.Способы укрепления приверженности к терапииДо начала ВААРТОцените готовность больного соблюдать схемулечения и/или определяющие факторы приверженностисогласно модели осмысленного лечения, а также другиепрогностические факторы (алкоголизм, наркомания,депрессия)Выявите трудности, которые могут возникнуть приподдержании приверженности к терапии (неприятныйвкус лекарств, боязнь раскрытия диагноза ВИЧинфекции,подмена ухаживающего за больнымродственника) и примите меры по их устранениюПри выборе схемы антиретровирусной терапиипримите во внимание жизненный уклад ВИЧинфицированногои по возможности сократите приемлекарств до двух раз в суткиОбъясните ВИЧ-инфицированному и/или егородителям важность строгого соблюдения схемылечения, расскажите о требованиях, которые надособлюдать при приеме тех или иных лекарств, и овозможных побочных эффектахПривяжите прием лекарств к ежедневноповторяющимся действиям и посоветуйте ВИЧинфицированномуиспользовать механические средстваукрепления приверженности (таблетницы, таймеры)После начала ВААРТЧастые посещения лечащего врача в первые месяцылеченияНаблюдение за вирусной нагрузкой: если вируснаянагрузка не снижается до ожидаемого уровня, в первуюочередь следует оценить приверженность к терапииОценивая приверженность, в дополнение ксамоотчетам пользуйтесь еще одним методом оценкиОбеспечьте ВИЧ-инфицированного подкрепляющимистимулами, поддерживайте уровень его информированностиСвоевременно выявляйте трудности с соблюдениемсхемы лечения, устройте перерыв в лечении на времямероприятий, призванных укрепить приверженностьЛИТЕРАТУРА1. 1. Miller, L. D. & Hays, R. D. Adherence to combinationantiretroviral therapy: synthesis of the literature and clinicalimplications. AIDS Reader 10 (2000), 177–85.2. Gifford, A. L., Bormann, J. E., Shively, M. J., Wright, B. C.,Richman, D. D. & Bozzette, S. A. Predictors of self-reportedadherence and plasma HIV concentrations in patients on multidrugantiretroviral regimens. J. AIDS 23 (2000), 386–95.3. Arnsten, J. H., Demas, P. A., Farzadegan, H. et al. Antiretroviraltherapy adherence and viral suppression in HIV-infected drugusers: comparison of self-report and electronic monitoring. Clin.Infect. Dis. 33 (2001), 1417–23.4. Lipson, M. What do you say to a child with AIDS? HastingsCent. Rep. 23 (1993), 6–12.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

13-8 Джон Фарли5. Maieron, M. J., Roberts, M. C. & Prentice-Dunn, S. Children’sperception of peers with AIDS. Assessing the impact ofcontagion information, perceived similarity, and illnessconceptualization. J. of Pediatr. Psychol. 21 (1996), 321–34.6. Cameron, K. & Gregor, F. Chronic illness and compliance. J.Advanced Nurs. 12 (1987), 671–6.7. Parrish, J. Parent compliance with medical and behavioralrecommendations. In N. Krasnegor, J. Arasteh & M. Cataldo(eds.), Child Health Behavior.NewYork, NY: JohnWiley &Sons (1986), pp. 453–501.8. Thompson, R. J. & Gustafson, K. E. Adaption to chronicchildhood illness. Washington, DC: American PsychologicalAssociation (1996).9. LaGreca, A. & Schuman, W. B. Adherence to prescribedmedical regimens. In M.C. Roberts (ed.), Handbook of PediatricPsychology. 2nd edn. New York, NY: Guilford Press (1995), pp.55–83.10. Peterson, L.. Coping by children undergoing stressful medicalprocedures: some conceptual, methodological, and therapeuticissues. J. Consult. Clin. Psychol. 57 (1989), 380–7.11. Becker, M. H., Maiman, L. A., Kirscht, J. P. et al. Patientperceptions and compliance: recent studies of the health beliefmodel. In R. B. Haynes, D. W. Taylor & D. L. Sackett (eds.),Compliance in Health Care. Baltimore, MD: Johns HopkinsUniversity Press (1979).12. Rosenstock, I. M., Strecher, V. J. & Becker, M. H. Sociallearning theory and the Health Belief Model. Health Educ.Quart. 15 (1988), 175–83.13. Besch, C. L., Morse, E., Simon, P. et al. Preliminary results of acompliance study within CPCRA007 Combination NucleosideStudy. In Fourth Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections Washington, DC: 1997.14. Laine, C., Newschaffer, C. J., Zhang, D., Cosler, L., Hauck,W.W. & Turner, B. J. Adherence to antiretroviral therapy bypregnant women infected with human immunodeficiency virus:a pharmacy claims-based analysis. Obstet. Gynecol. 95 (2000),167–73.15. Gordillo, V., del Amo. J., Soriano, V. & Gonzalez-Lahoz, J.Sociodemographic and psychologic variables influencingadherence to antiretroviral therapy. AIDS 13 (1999), 1763–9.16. Prochaska, J. O. & Norcross, J. C. Systems of psychotherapy: Atranstheoretical analysis. Homewood IL: Dorsey Press (1979).17. Prochaska, J. O. & DiClemente, C. C. Stages and processes ofself-change of smoking: toward an integrative model of change.J. Consult. Clinic. Psychol. 51 (1983), 390–5.18. Prochaska, J.O., DiClemente, C. C. & Norcross, J. C. In searchof how people change: applications to addictive behaviors. Am.Psychol. 47 (1992), 1102–14.19. DiClemente, C. C. Motivational interviewing and the stage ofchange. In W. R.Miller & S. Rollnick (eds.), MotivationalInterviewing: Preparing People for Change. New York, NY:Guilford Press (1991).20. Rogers, A. S., Miller, S., Murphy, D. A., Tanney, M. & Fortune,T. The TREAT (therapeutic regimens enhancing adherence inteens) program: theory and preliminary results. J. Adoles. Health292S (1991), 30–8.21. Gordis, L.,Markowitz, M. & Lilienfield, A. M. The inaccuracyin using interview to estimate patient reliability in takingmedications at home.Med. Care 17 (1969), 49–54.22. Haynes, R. B., Taylor, D. W., Sackett, D. L., Gibson, E. S.,Bernholz, C. D. & Mukherjee, J. Can simple clinicalmeasurements detect patient noncompliance? Hypertension 2(1980), 757–64.23. Van Dyke, R. B., Lee, S., Johnson, G. M. et al. Reportedadherence as a determinant of response to highly activeantiretroviral therapy in HIV-infected children. Pediatrics 109(2002), e61.24. Reddington, C., Cohen, J., Raldillo, A. et al. Adherence tomedication regimens among children with humanimmunodeficiency virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 19(2000), 1148–53.25. Steele, R. G., Anderson, B., Rindel, B. et al. Adherence toantiretroviral therapy among HIV-positive children: examinationof the role of caregiver health beliefs. AIDS Care 13 (2001),617–29.26. Farley, J. J., Hines, S. E., Musk, A. E., Ferrus, S. & Tepper, V.E. Assessment of adherence to antiviral therapy in HIV infectedchildren using the medication event monitoring system (MEMS)compared with pharmacy refill, provider assessment, andcaregiver self-report. J. AIDS 33 (2003), 211–18.27. Parienti, J. J., Verdon, R., Bazin, C., Bouvet, E., Massari, V. &Larouze, B. The pills identification test: a tool to assessadherence to antiretroviral therapy. J. Am. Med. Assoc. 285(2001), 412.28. Metzger, D. S., Koblin, B., Turner, C. et al. Randomizedcontrolled trial of audio computer-assisted self-interviewing:utility and acceptability in longitudinal studies. HIVNETVaccine Preparedness Study Protocol Team. Am. J. Epidemiol.152 (2000), 99–106.29. Caron, H. S. & Roth, H. P. Patient’s cooperation with a medicalregimen. J. Am.Med. Assoc. 203 (1968), 922–6.30. Davis, M. S. Variations in patients’ compliance with doctors’orders: analysis of congruence between survey responses andresults of empirical investigations. J. Med. Educ. 41 (1966),1037–48.31. Mushlin, A. I. & Appel, F. A. Diagnosing potentialnoncompliance: physician’s ability in a behavioral dimension ofmedical care. Arch. Intern.Med. 137 (1977), 318–21.32. Bangsberg, D. R.,Hecht, F. M., Clague,H. et al. Providerassessment of adherence to HIV antiretroviral therapy. J. AIDS26 (2001), 435–42.33. Charney, E.,Bynum, R., Eldredge, D. et al. How well do patientstake oral penicillin? A collaborative study in private practice.Pediatrics 40 (1967), 188–95.34. Wood, H. F., Feinstein, A. R., Taranta, A. et al. Rheumatic feverin children and adolescents: a long-term epidemiologic study ofsubsequent prophylaxis, streptococcal infections, and clinicalsequelae. Ann. Intern.Med. 60 (suppl.) (1964), 31–46.35. Maher, K., Klimas, N., Fletcher, M. A. et al. Diseaseprogression, adherence, and response to protease inhibitortherapy for HIV infection in an urban Veteran’s Affairs medicalcenter. J. AIDS 22 (1999), 358–63.36. Turner, B. J., Newschaffer, C. J., Zhang, D., Cosler, L. &Houch, W. W. Antiretroviral use and pharmacy-basedmeasurement of adherence in post-partum HIV-infected women.Med. Care 38 (2000), 911–25.37. Low-Beer, S., Yip, B., O’Shaughnessy, M. V., Hogg, R. S. &Montaner, J. S. G. Adherence to triple therapy and viral loadresponse. J. AIDS 23 (2000), 360–1.38. Watson,D. C. & Farley, J. J. Efficacy of and adherence to highlyactive antiretroviral therapy in children infected with humanimmunodeficiency virus type 1.Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999),682–9.39. Vanhove, G. F., Schapiro, J. M.,Winters, M. A. et al. Patientcompliance and drug failure in protease inhibitor monotherapy.J. Am. Med. Assoc. 276 (1996), 1955–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приверженность к АТ среди детей 13-940. Liu, H., Golin, C. E., Miller, L. G. et al. A comparison study ofmultiple measures of adherence to HIV protease inhibitors. Ann.Intern. Med. 134 (2001), 968–77.41. Bangsberg, D. R., Hecht, F. M., Charlebois, E. D. et al.Adherence to protease inhibitors, HIV-1 viral load, anddevelopment of drug resistance in an indigent population. AIDS14 (2000), 357–66.42. Paterson, D. L., Swindells, S., Mohr, J. et al. Adherence toprotease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIVinfection. Ann. Intern. Med. 133 (2000), 21–30.43. Tuldra, A., Ferrer, M. J. & Fumaz, C. R. Monitoring adherenceto HIV therapy [letter]. Arch. Intern. Med. 159 (1999), 1376–7.44. Samet, J. H., Libman, H. & Steger, K. A. Compliance withzidovudine in patients infected with human immunodeficiencyvirus, type 1: a cross-sectional study in a municipal hospitalclinic. Am. J. Med. 92 (1992), 495–502.45. Murri, R., Ammassari, A., Gallicano, K. et al. Patient reportednonadherence to HAART is related to protease inhibitor levels.J. AIDS 24 (2000), 123–8.46. Albano, F., Spagnuolo, M. I., Berni Canani, R. & Guarino, A.Adherence to antiretroviral therapy in HIV-infected children inItaly. AIDS Care 11 (1999), 711–14.47. Kastrissios, H., Suarez, J. R., Hammer, S. et al. The extent ofnon-adherence in a large AIDS clinical trial using plasmadideoxynucleoside concentrations as a marker. AIDS 12 (1998),2305–11.48. Eldred, L. J., Wu, A. W., Chaisson, R. E.& Moore, R.D.Adherence to antiretroviral and pneumocystis prophylaxis inHIVdisease. J. AIDS 18 (1998), 117–25.49. Dahlquist, L. M. & Blount, R. L. Teach a six-year-old girl toswallow pills. J. Behav. Ther. Exper. Psychiatry 15 (1984),171–3.50. Shingadia, D., Viani, R. M., Yogev, R. et al. Gastrostomy tubeinsertion for improvement of adherence to highly activeantiretroviral therapy in pediatric patients with humanimmunodeficiency virus. Pediatrics 105 (2000), e80.51. Chesney, M. A. Factors affecting adherence to antiretroviraltherapy. Clin. Infect. Dis. 30 (Suppl. 2) (2000), S171–6.52. Carney, R. M., Schechter, K. & Davis, T. Improving adherenceto blood glucose testing in insulin-dependent diabetic children.Behav. Ther. 14 (1983), 247–54.53. Reynolds, E., Berrien, V., Acosta-Glynn, C. & Salazar, J. Homebased, intense, nursing intervention trial improves adherence toHAART in HIV infected children. In PediatricAcademicSocieties 2001 Annual Meeting. Baltimore, MD (2001).54. Altice, F. L. Trust and the acceptance of and adherence toantiretroviral therapy. J. AIDS 28 (2001), 47–58.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14Подростки и ВИЧ-инфекцияБрет Дж. Руди, M.D.Отделение подростковой медицины Крег-Дэлсимер,Филадельфийская детская больницаФиладельфия, шт. Пенсильвания14.1. ВведениеЭпидемия ВИЧ-инфекции оказала большое влияние нажизнь подростков как в самих США, так и за их пределами.По данным Центров контроля и профилактикизаболеваний, к декабрю 2001 г. на долю лиц в возрасте13–19 лет приходилось менее 1%, а на долю лиц в возрасте20–29 лет — 16% случаев СПИДа в США [1]. Натот момент в США было зарегистрировано 4428 случаевСПИДа у лиц 13–19 лет и 28 665 случаев СПИДа у лиц20–24 лет. Изучение статистических моделей показывает,что, по-видимому, каждый четвертый пациент, укоторого впервые обнаруживают ВИЧ-инфекцию, еще недостиг возраста 22 лет [2]. ВИЧ-инфекция все чаще выявляетсяу молодых женщин, заразившихся в результатегетеросексуальных половых контактов, и у молодыхмужчин-гомосексуалистов. По оценкам специалистов, вСША ВИЧ заражены более 100 000 подростков, причембольшинство из них не подозревают о своем заболевании[3]. К концу 2001 г. во всем мире насчитывалось 11,8 млнюношей и девушек в возрасте 15–24 лет с ВИЧ-инфекциейи СПИДом. Более половины новых случаев ВИЧинфекциив мире регистрируется среди лиц моложе 25лет. Таким образом, ВИЧ-инфекция у подростков являетсяважной частью пандемии ВИЧ.14.2. ЭпидемиологияВыяснение механизмов заражения подростков оченьважно для разработки мер, направленных на уменьшениеновых случаев инфекции, и тактики лечения больных.Большинство ВИЧ-инфицированных американскихюношей заразились при гомосексуальном половом контакте.По данным, приведенным Центрами контроля ипрофилактики заболеваний за 2001 г., этот путь передачиинфекции был виной 35% случаев СПИДа, диагностированногоу юношей 13–19 лет [1]. Среди мужчин в возрасте20–24 лет доля заразившихся при гомосексуальныхполовых контактах достигла 61%. Valleroy и соавт. опубликовалиобзорные данные, полученные при исследовании3492 юношей 15–22 лет — участников «Массовогообследования молодых мужчин» — вступавших в половуюсвязь с лицами своего пола [4]. РаспространенностьВИЧ-инфекции среди них в целом составила 7,2% и быланаибольшей среди чернокожих и латиноамериканцев.Заслуживает внимания тот факт, что только 18% из 249ВИЧ-инфицированных знали о том, что они заражены.Эти данные подчеркивают необходимость мобилизацииусилий, направленных на профилактику инфицирования,оказание консультативной помощи и повышение доступностилабораторных исследований в этой группе населения.Девушки-подростки заражаются ВИЧ намного чаще,чем женщины более старшего возраста. В США в 2001 г.девушки составили 48% ВИЧ-инфицированных лиц 13–19 лет, в то время как доля женщин среди ВИЧ-инфицированныхв возрасте 20–24 лет и старше 25 лет составиласоответственно 41 и 25% [1]. Гетеросексуальный путьзаражения был основным как среди девушек 13–19 лет(66%), так и среди молодых женщин 20–24 лет (67%).Заражение в результате употребления инъекционныхнаркотиков среди девушек в возрасте 13–19 лет происходитреже (19%), чем среди молодых женщин в возрасте20–24 лет (29%). Многие молодые женщины не знают отом, что подвергают себя риску заражения ВИЧ, так какне подозревают о возможности ВИЧ-инфекции у своихпартнеров.Распространенность ВИЧ-инфекции по данным массовыхсерологических исследований подвержена значительнымколебаниям и зависит от исследуемого контингента.Так, доля серопозитивных лиц среди молодыхлюдей гомосексуальной ориентации, работающих вприютах для бездомных, достигает 16–17% [5]. Средипациентов венерологических клиник доля серопозитивныхлиц составляет 0–3,5%. Представители расовых иэтнических меньшинств в значительно большей степениподвержены заражению. В 2001 г. 61% случаев СПИДасреди лиц 13–19 лет приходился на чернокожих подростков,хотя они составляют лишь 15% американцев этоговозраста [1]. Судя по отчетам из штатов США, где приняторегистрировать новые случаи ВИЧ-инфекции, этатенденция, по-видимому, сохраняется.Особенности эпидемиологии ВИЧ-инфекции у лиц13–19 лет в США в целом такие же, как в других экономическиразвитых странах. В бедных странах эпидемиологияВИЧ-инфекции несколько иная. Там большуючасть инфицированных подростков составляют девушки,которые обычно заражаются в результате гетеросексуальныхполовых контактов, часто с мужчинами болеестаршего возраста. Настоящая глава в основном посвященаВИЧ-инфекции среди подростков в США, но многиепринципы, изложенные здесь, применимы также кдругим странам.14-1

Таблица 14.1. Этапы социального и психологического развития подросткаВозрастРанний подростковый(12–14 лет)Средний подростковый(15–17 лет)Поздний подростковый(18–19 лет)Социальная ориентация Привязан к семье Становится болеенезависимымВзрослые взаимоотношенияОтношения сосверстникамиСтремится ксамостоятельностиВходит в группы,образуемые сверстникамиПоявляются близкие друзьяМышление Конкретное Появляется способность кабстрактному мышлению;конкретное мышление встрессовых ситуацияхАбстрактное мышление;ориентируется на будущееПсихосексуальное развитиеОзабочен переменамив своем телеСексуальные экспериментыРомантическиевзаимоотношения14.3. Особенности подросткового и юношескоговозрастаДля того чтобы помощь, оказываемая ВИЧ-инфицированнымподросткам и молодым взрослым, была эффективной,необходимо понять, как происходит становлениеличности подростка, его социальная адаптация и половоесозревание. Исходя из особенностей интеллектуального,социального и эмоционального развития подростковыйвозраст ориентировочно разделяют на ранний, средний ипоздний [6]. Особенности каждого из этих периодовприведены в табл. 14.1. Чтобы оказывать подросткаммедицинскую помощь, необходимо четко представлятьсебе особенности их физического развития. Для определениястадии полового созревания используют шкалу,разработанную Таннером [6] и приведенную в табл. 14.2.Половое созревание девочек начинается в возрасте 8–13 лет, мальчиков — в возрасте 9,5–13,5 лет. Первым егопроявлением у девочек служит телархе (увеличение размеровмолочных желез), а у мальчиков — увеличениеяичек. Начало менструаций соответствует IV стадии поТаннеру; у мальчиков начало поллюций соответствуетIII, а становление сперматогенеза — IV стадии по Таннеру.Подробное описание физического развития подростковвыходит за рамки данной главы, однако знаниестадий полового созревания позволяет врачу выявитьотклонения, требующие обследования. Понимание процессаполового созревания в контексте психосоциальногоразвития помогает врачу оказывать консультативнуюпомощь подросткам.Сексуальные эксперименты свойственны взрослеющимюношам и девушкам и могут значительно повыситьриск заражения ВИЧ. Исследование по выявлению опасныхформ поведения молодежи показало, что 45,6% американскихстаршеклассников уже вступали в половыеконтакты, а значит, весьма значительная часть молодежиподвержена риску заражения ВИЧ [7]. По данным когортногоисследования, проведенного в рамках программы«Достижение совершенства в оказании помощиТаблица 14.2 Стадии полового развития по Таннеру [6]СтадияЮношиIIIIIIIVVДевушкиIIIIIIIVVОсобенностиПрепубертатный периодЯички увеличиваются, появляетсяскладчатость кожи мошонки; у основанияполового члена появляются мягкие волосыПоловой член становится длиннее,оволосение лобка усиливаетсяПоловой член продолжает увеличиваться,появляется пигментация мошонки, типоволосения становится, как у взрослых, новолосы на бедрах отсутствуютТип оволосения, как у взрослых, появляютсяволосы на внутренней поверхности бедерПрепубертатный периодПоявляются редкие мягкие волосы по краямбольших половых губОволосение половых органов усиливается,волосы становятся грубееОволосение по взрослому типу, но волосына внутренней поверхности бедеротсутствуютОволосение по взрослому типу, волосыраспространяются на внутреннююповерхность бедерподросткам» (REACH), 43% ВИЧ-инфицированных девушеки 68% ВИЧ-инфицированных юношей в течениежизни сменили не менее 8 половых партнеров [8].14-2

Подростки и ВИЧ-инфекция 14-3По данным того же исследования, неинфицированныемолодые люди из группы риска пользовались презервативамилишь от случая к случаю. Так, во времяпоследнего полового сношения презерватив использовалилишь 48% неинфицированных девушек и 56% неинфицированныхюношей.Наибольшую угрозу ВИЧ представляет для юношейгомосексуалистов,учитывая, что заражение при анальномполовом контакте происходит легче, чем при другихтипах полового контакта. Поэтому специалистам, участвующимв профилактике ВИЧ-инфекции, важно знать,что становление гомосексуальной половой ориентациипроходит несколько стадий [9]. На первой стадии подростоквыделяет себя из своих сверстников и можетвпервые почувствовать влечение к представителю тогоже пола. На следующей стадии, или стадии замешательства,подросток уже осознает направленность своеговлечения, но не знает, как увязать это с неодобрительнымотношением общества к гомосексуалистам. На стадиипринятия своей половой идентичности подростоканализирует свою гомосексуальность и задумывается надособенностями гомосексуального образа жизни. Эта стадияобычно длится несколько лет, иногда даже переходяза пределы позднего подросткового возраста. В заключительнойстадии, или стадии интеграции и признания,человек встраивает свою гомосексуальную идентичностьв положительную самооценку. Именно на этой стадиичеловек может не только принять свою гомосексуальность,но и признаться в ней другим людям. Некоторыегомосексуалисты никогда не достигают этой стадии, анекоторые могут достичь ее, лишь став взрослыми.Поняв, на какой из этих стадий находится пациент,можно добиться большей эффективности медицинскойпомощи и поддержать молодого человека при прохождениичерез последующие стадии.14.4. Обследование на ВИЧ и консультированиепо вопросам ВИЧ-инфекцииПолноценная помощь подростку, который живет половойжизнью и употребляет инъекционные наркотики,должна включать тестирование на ВИЧ и консультированиепо вопросам ВИЧ-инфекции. Как показывают эпидемиологическиеисследования, лишь часть ВИЧ-инфицированныхподростков знают о своем диагнозе и получаютнеобходимую помощь; отчасти это обусловленонедостаточным охватом этой группы обследованием наВИЧ и консультативной помощью [3, 4]. Часто специалисты,участвующие в профилактике ВИЧ-инфекции,определяют группу риска, основываясь на опасных формахповедения, хотя исследования показывают, что умногих ВИЧ-инфицированных подростков факторыриска отсутствуют. Еще в начале эпидемии ВИЧ-инфекцииD’Angelo и соавт. показали, что если проводить консультированиеи тестирование на ВИЧ только среди подростков,входящих в группу риска, то удается выявитьлишь 38% случаев ВИЧ-инфекции в этой возрастнойгруппе [10]. В исследовании, проведенном в Атлантесреди молодых беременных женщин, у 59% ВИЧ-инфицированныхучастниц не было выявлено ни одного факторариска [11]. Консультирование по вопросам ВИЧинфекциии обследование на ВИЧ помогают решить двеважнейшие задачи. Во-первых, это единственный путьвыявить ВИЧ-инфицированного подростка и оказать емупомощь, а во-вторых, сочетание индивидуальных бесед оВИЧ-инфекции и обследования на ВИЧ уменьшают рискпередачи инфекции половым путем [12]. К сожалению,по данным исследования, проведенного в США, лишь27% из 1500 подростков, ведущих половую жизнь, отметили,что были обследованы на ВИЧ [13].В большинстве штатов США необходимо получатьсогласие подростка на обследование на ВИЧ и другиеболезни, передающиеся половым путем, и последующееконсультирование.Консультируя подростка, следует рассмотреть следующиеосновные вопросы:• Что такое ВИЧ-инфекция и СПИД?• Как передается ВИЧ?• Как диагностировать ВИЧ-инфекцию?• Что означает положительный, отрицательный илинеопределенный результат теста?• Что может произойти в случае положительноготеста?• Кому подросток может рассказать о результатетестирования на ВИЧ и получить поддержку?• Планы подростка в случае положительного илиотрицательного результата тестирования на ВИЧ.Последний пункт очень важен при консультированииподростков и молодых людей. Многие подростки обращаютсяза медицинской помощью и лечением в непростыедля них периоды жизни. Диагностика и лечениедепрессии и выявление суицидальных намерений — неотъемлемаячасть полноценной помощи подростку. В техслучаях, когда подросток подавлен и диагноз ВИЧ-инфекцииможет усугубить депрессию и стать причинойсамоубийства, обследование на ВИЧ и консультированиепо вопросам ВИЧ-инфекции откладывают до стабилизацииего эмоционального состояния. Центры контроля ипрофилактики заболеваний рекомендуют предлагатьдобровольное обследование на ВИЧ и консультацию повопросам ВИЧ-инфекции всем лицам из группы риска иво всех медицинских учреждениях, в которых распространенностьВИЧ-инфекции превышает 1% или диагнозСПИДа установлен у 0,1% пациентов. Таким образом, вомногих местах, где оказывается помощь подросткам изгруппы риска, должно проводиться обследование наВИЧ и консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции сучетом особенностей их развития [14].Врачи, оказывающие консультативную помощь ипроводящие обследование на ВИЧ, должны иметь планлечения пациентов, у которых выявлена ВИЧ-инфекция,и их направления к специалистам, и располагать информациейо лечебных центрах с программами для ВИЧ-инфицированныхподростков или учреждениях, где естьспециалисты, обладающие опытом лечения подростков.Многие подростки очень сильно нуждаются в поддержке,и приходится приложить немало усилий, чтобыуговорить их лечиться. В идеале подростков следуетлечить в специализированных центрах для ВИЧ-инфицированных,располагающих подростковыми программамии специалистами, которые знают особенности развитияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14-4 Брет Дж. Рудиподростков и могут оказать им необходимую психологическуюпомощь и социальную поддержку.14.5. ПрофилактикаПрофилактика ВИЧ-инфекции — важнейшая часть помощи,оказываемой подросткам, особенно если они живутполовой жизнью и употребляют инъекционные наркотикиили анаболические стероиды либо делают татуировки.Хотя специалисты первичного звена, выявляющиеВИЧ-инфицированных подростков и оказывающие импомощь, скорее всего, выделят тех из них, кто склонен ксовершению убийства или самоубийства, курит и употребляеталкоголь; маловероятно, что они придадутдолжное значение таким факторам риска ВИЧ-инфекции,как употребление наркотиков и половые сношения безпрезерватива [15]. Профилактика не менее важна и дляподростков, которые уже инфицированы ВИЧ. Заражениеновыми штаммами может привести к быстрому прогрессированиюВИЧ-инфекции и развитию лекарственнойустойчивости, а для подростков с ослабленным иммунитетомособую важность приобретает предупреждениедругих болезней, передающихся половым путем.Незапланированная беременность может отрицательносказаться на физическом и эмоциональном состоянииВИЧ-инфицированного подростка и чревата рождениеминфицированного ребенка. Оказание полноценной консультативнойпомощи ВИЧ-инфицированным подросткамможет приостановить распространение инфекции.Врачам следует оказывать им психологическую и социальнуюподдержку и убедить их отказаться от незащищенногосекса.Консультируя ВИЧ-инфицированных подростков,следует проявить к ним заботу и внимание, авторитарноеповедение недопустимо. Прежде чем проводить с подросткомбеседы, часто бывает полезно ознакомиться сего жизненной ситуацией. Ниже приводится схемарасспроса SHADSSS, которая служит эффективныминструментом, позволяющим легко и быстро составитьпредставление о жизни подростка:S (School) — школаH (Home) — домA (Activities) — основные занятияD (Depression/Self-esteem) — депрессия и самооценкаS (Substance abuse) — употребление психоактивныхвеществS (Sexuality) — половая жизньS (Safety) – безопасностьЭта схема составляет основу для обсуждения всехсторон жизни подростка [16] и дает врачу возможностьоказать необходимую консультативную и профилактическуюпомощь. Кроме того, она позволяет выявить наиболеепроблемные стороны жизни подростка и определить,какая именно помощь может ему понадобиться. Так,если при расспросе выяснилось, что подростку доводилосьупотреблять психоактивные вещества, то помощь,оказываемая ему, должна включать также меры, направленныена преодоление депрессии. Многие подросткисталкиваются также с проблемами, которые требуютболее серьезного вмешательства, такими как алкогольнаяи наркотическая зависимость, насилие в семье, низкаясамооценка, плохая успеваемость в школе. Важно, чтобыподросток знал, что врач сохранит в тайне всю полученнуюинформацию, за исключением той, которая указываетна то, что подросток может представлять опасностьдля самого себя или для окружающих. Создание доверительнойатмосферы и сохранение конфиденциальностиимеют ключевое значение при общении с подростком.У некоторых подростков риск заражения ВИЧ особенновысок. Подросток, который сбежал из дома илиживет на улице, часто бывает вынужден заниматься проституциейв поисках куска хлеба, крыши над головойили покровительства. Секс ради выживания становитсяосновой существования подростка. Подростки, которыевыживают благодаря проституции, не желают или немогут практиковать более безопасный секс, потому чтобоятся остаться без средств к существованию. Преждечем обсуждать с такими подростками вопросы безопасногосекса, им следует предложить другие способы обеспечитьсебя взамен проституции. Подобным же образом,юноши-гомосексуалисты сталкиваются с уникальнымипроблемами, связанными с их половой ориентацией.Становление гомосексуальной ориентации происходитне сразу, и для того чтобы планировать безопасный секс,юноша сначала должен принять свою гомосексуальность.Нередки случаи, когда подростки или юноши-гомосексуалистывступают в половую связь с мужчинамистаршего возраста, которые могут противиться переходуна безопасный секс [17]. Врач не должен разглашатьгомосексуальную ориентацию пациентов. Он долженпонимать, какие вопросы волнуют гомосексуалистов,лесбиянок, бисексуалов и транссексуалов. Такое пониманиеважно для оказания помощи этому контингенту[18].Врач обязан довести до сведения подростка правилабезопасного секса. Всем подросткам, даже если они ужеживут половой жизнью, необходимо рекомендовать половоевоздержание. Некоторые из них могут согласитьсяна половое воздержание, пока не убедятся в преимуществахбезопасного секса. С ними надо обсудить целесообразностьполового удовлетворения путем поцелуев икасания половых органов, поскольку оно не несет рисказаражения инфекциями, передающимися половым путем.Беседа с обоими половыми партнерами будет способствоватьболее зрелым и осмысленным отношениям междуними. Подростки лучше воспринимают советы относительнобезопасного секса, если те исходят от сверстников.Важно, чтобы врач уделил должное внимание нетолько теоретической, но и практической стороне безопасногосекса. Подростки должны получить информациюпо таким вопросам, как правильное использованиепрезервативов при оральных, генитальных и анальныхполовых контактах, женских презервативов, смазки дляпрезервативов, а также сведения о наиболее распространенныхболезнях, передающихся половым путем, и ихсимптомах, пользе безопасного секса и полового воздержанияи последствиях незащищенного секса. Врачуважно также понять, как развиваются отношения подросткаи его полового партнера и как они могут повлиятьна степень риска. По данным Sturdevant и соавт., половыепартнеры девушек, наблюдавшихся в рамках про-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Подростки и ВИЧ-инфекция 14-5граммы REACH, старше их в среднем на 4–6 лет (19).Эта разница у ВИЧ-инфицированных девушек несколькобольше, чем у неинфицированных. Консультируя подросткаи рекомендуя ему безопасный секс, следует помнить,что ему будет нелегко следовать этой рекомендации,если его половой партнер оказывает в отношениинего насилие. Если, несмотря на консультирование, подростокпо-прежнему практикует опасные формы поведения,следует выяснить, почему он так поступает.Консультируя подростка, следует поддержать его, неосуждая. Важно также понимать разницу между сексуальностьюи половым поведением. Затрагивая вопросы,связанные с сексуальностью, важно рассмотреть ее эмоциональныеи физические аспекты. Обсуждая с подросткомпроблему сексуальности, следует затронуть такиетемы, как нормы поведения, принятые в обществе исреди его сверстников, и чувства, которые вызывает уподростка его сексуальность. В ходе подобной беседымогут вскрыться проблемы, волнующие подростка, напримервнутренняя гомофобия, чувство недоверия, последствияполового воздержания и низкая самооценка.Эти проблемы требуют постоянного диалога между подросткоми врачом и могут потребовать привлечения психологаи сексолога. В основе опасных форм поведениячасто лежит любопытство; обсуждение со взрослым можетоказаться достаточным для того, чтобы разрешитьсущественные вопросы, связанные с сексом, но молодыелюди могут думать, что найдут на них ответ, лишь вступивв половой контакт. Было показано также, что обсуждениеполовой жизни не может подтолкнуть подросткови молодых людей к ее началу. Большинство специалистовне испытывают неловкости, обсуждая сексуальноеповедение с юными пациентами. Некоторые подросткивначале встречают в штыки попытки врача обсудить этивопросы. Поэтому ему следует объяснить юным пациентамнеобходимость такого обсуждения и подчеркнуть,что их разговоры останутся в тайне. Беседу необходимовести на доступном для пациентов языке, затрагиваяконкретные вопросы, чтобы пациент почерпнул по возможностибольше полезной информации. Важно вновь ивновь возвращаться к основополагающим вопросамбезопасного секса.14.6. Лечение ВИЧ-инфицированныхподростковЛечение ВИЧ-инфицированных подростков в основномпроводят по тем же принципам, что и лечение детей ивзрослых. Обсуждение всех аспектов лечения выходит зарамки данной главы; здесь мы рассмотрим лишь вопросылечения, касающиеся только подростков. Эффективнаятерапия ВИЧ-инфекции помимо назначения антиретровирусныхсредств включает в себя также общее лечение,лечение других болезней, передающихся половым путем,и гинекологических заболеваний, планирование семьи ипостоянную психосоциальную поддержку и консультирование.При лечении подростков важно подтвердить диагнозВИЧ-инфекции [20]. Повторное исследование позволяетподробно обсудить вопросы, касающиеся ВИЧ-инфекциии СПИДа, и важность надлежащей медицинской помощи.После подтверждения диагноза следует тщательнособрать анамнез и выполнить физикальное исследование.Анамнез должен включать в себя сведения о психосоциальныхаспектах жизни подростка, собранные по схемеSHADSSS. Хотя часто трудно бывает определить, когдаподросток заразился ВИЧ, желательно все же попытатьсявыяснить давность заболевания. Необходимо знать отечении заболевания, результатах ранее выполненныханализов на ВИЧ, а также о любых симптомах, напоминающихострую лихорадочную фазу ВИЧ-инфекции.Кроме того, важно выяснить, проводилось ли пациентупереливание крови, ее препаратов и компонентов, таккак этот путь инфицирования ВИЧ также возможен уподростков. Собирая семейный анамнез, выясняют состояниездоровья родителей подростка, так как при перинатальномзаражении ВИЧ-инфекция изредка проявляетсялишь в подростковом возрасте. Наконец, некоторыеподростки заражаются ВИЧ в результате изнасилованияв раннем детском возрасте, поэтому анамнез долженвключать также любые сведения об имевшем местосексуальном насилии.Некоторые подростки обращаются к врачу с симптомамиострой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции. В такихслучаях важно как можно раньше поставить диагноз,так как своевременно начатая антиретровирусная терапияможет уменьшить вирусную нагрузку и улучшитьотдаленный прогноз благодаря эффективному подавлениюрепродукции вируса еще до выраженного пораженияиммунной системы. В этой фазе ИФА и иммуноблоттингмогут дать ложноотрицательный результат, таккак антитела в количестве, достаточном для установлениядиагноза, могут образоваться лишь к концу 6-го месяца.В таких случаях выполняют другие анализы, позволяющиедиагностировать ВИЧ-инфекцию (выделениевируса в культуре клеток, ПЦР на провирусную ДНК,выявление РНК ВИЧ). Врачи устанавливают стадиюВИЧ-инфекции у подростков так же, как у детей и взрослых,на основании содержания лимфоцитов CD4 в кровии уровня вирусной РНК. В исследовании по программеREACH в зависимости от этих показателей выделенагруппа девушек и юношей высокого риска [21]. Среднеесодержание лимфоцитов CD4 в крови у девушек оказалосьвыше (871 мкл -1 ), чем у юношей (736 мкл -1 ). В рамкахэтого исследования было изучено также влияниевозраста, пола и расовой принадлежности на содержаниелимфоцитов CD4 в крови, а также другие показателипроточной цитометрии, однако обсуждение полученныхрезультатов выходит за рамки данной главы [22].Подробнее антиретровирусная терапия освещена вглавах 18 и 22 и в недавно опубликованных методическихрекомендациях [23]. Принимая решение назначитьподростку ВААРТ, следует учесть ряд факторов, в томчисле уровень вирусной РНК, число лимфоцитов CD4 иготовность пациента лечиться по этой сложной схеме истрого придерживаться ее, а также возможность развитияранних и отдаленных побочных эффектов антиретровирусныхсредств.Профилактика и лечение других болезней, передающихсяполовым путем, также чрезвычайно важны дляздоровья подростков. Врачу следует тщательно собратьсексуальный анамнез, который должен включать сведенияоб оральных, вагинальных и анальных половых кон-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14-6 Брет Дж. Рудитактах как у девушек, так и у юношей, а также о пассивноми активном анальном сексе у юношей-гомосексуалистов.Сведения о половой жизни подростка играют важнуюроль в выявлении болезней, передающихся половымпутем. Гонорею и хламидиоз выявляют путем исследованиясоскоба со слизистой мочеиспускательного каналаи шейки матки новыми методами, с помощью лигазнойцепной реакции, или традиционными методами, с помощьюпосева. Однако метод лигазной цепной реакции дляисследования материала, полученного со слизистой оболочкиглотки и заднего прохода, пока не одобрен к применению.Для выявления инфекции этой локализациирекомендуется традиционный культуральный метод.Диагностика таких случаев очень важна, так как этотпуть инфицирования, как указано в опубликованныхнедавно методических рекомендациях (24), может повлиятьна выбор схемы лечения.Добиться, чтобы подросток четко придерживалсясхемы лечения, бывает нелегко. Подросток скорее будетвыполнять назначения врача, если ему понятна цель леченияи налажен хороший контакт между ним и врачом,если он доверяет врачу, если схема лечения несложная, апобочных эффектов мало. Оценка приверженности лечениюи меры, помогающие добиться выполнения пациентомназначений врача, описаны в гл. 13.Назначать антиретровирусные средства и препаратыдля профилактики оппортунистических инфекций следуетосторожно. Если половое развитие соответствует Iили II стадии по Таннеру, препараты назначают в детскихдозах. Если половое развитие соответствует III илиIV стадии по Таннеру, то в зависимости от массы телаподростка ему назначают препараты в детских дозах иликак взрослым, сопоставляя стандартные для них дозы сдетскими дозами для данной массы тела. При V стадииполового развития по Таннеру препараты назначают каквзрослым (23).Гинекологическая помощь девушкам — неотъемлемаячасть медицинской помощи ВИЧ-инфицированным;она подробно описана в гл. 15. У юношей-гомосексуалистовинфицирование заднего прохода вирусом папилломычеловека (ВПЧ) может вызвать серьезное поражение,в том числе остроконечные кондиломы и рак заднепроходногоканала. По данным исследования REACH,папилломавирусная инфекция заднепроходного каналабыла выявлена у 48% юношей [25]. Пациентам выполнялицитологическое исследование тонкослойных мазковсо слизистой, выявившее дисплазию эпителия заднепроходногоканала у 50% юношей. Многофакторный анализпоказал, что у юношей, у которых при исследовании былвыявлен ВПЧ, чаще развивались остроконечные кондиломызаднепроходного канала и перианальной области;кроме того, среди них было больше гомосексуалистов.Дисплазия эпителия заднепроходного канала у мужчинчасто сочеталась с папилломавирусной и ВИЧ-инфекцией.Таким образом, у ВИЧ-инфицированных юношейсопутствующая папилломавирусная инфекция можетпривести к серьезным последствиям. Обследование напапилломавирусную инфекцию или дисплазию эпителиязаднепроходного канала не включено в разработанные внастоящее время методические рекомендации по лечению,хотя некоторые специалисты выступают сторонникамитакого скрининга. Для выявления дисплазии эпителиязаднепроходного канала необходимо обследоватьпациентов с папилломавирусной инфекцией заднепроходногоканала и перианальной области или выполнятьцитологическое исследование либо биопсию при аноскопии.Лечение ВИЧ-инфицированных подростков должнобыть комплексным и часто требует привлечения специалистовразного профиля. В большинстве центров лечениепроводят многопрофильные бригады, в состав которыхчасто входят координатор помощи и психолог, оказывающийпостоянную консультативную помощь и помогающийподростку в решении психосоциальных проблем,с которыми обычно сталкиваются люди в этомвозрасте.Несмотря на уникальность проблем каждого подростка,они у многих имеют общие черты. Юношей и девушекнередко беспокоит вопрос, смогут ли они иметьдетей. Они хотят ребенка как можно скорее, так как боятся,что в дальнейшем из-за прогрессирования болезниони не смогут обзавестись потомством по состояниюздоровья или им просто не представится такая возможность.Важно, чтобы девушки представляли себе рискперинатального заражения плода, а также риск, которыйпредставляет беременность для их здоровья. Чувствонеуязвимости, характерное для юного возраста, можетсохраниться даже после заражения ВИЧ и обусловитьдалекие от реальности, ошибочные представления в вопросах,касающихся потомства. Девушки должны представлятьсебе риск химиопрофилактики и антиретровируснойтерапии во время беременности, понять необходимостьисследования новорожденного на ВИЧ и назначенияему антиретровирусной терапии. Важно также,чтобы они понимали, что могут прожить долгую полноценнуюжизнь, поэтому с беременностью можно не спешить.Юноши должны понимать, что могут заразитьВИЧ свою партнершу, которая потом может передатьинфекцию ребенку. Эти вопросы желательно обсуждатьс обоими половыми партнерами.Выявление ВИЧ-инфекции у полового партнера илинескольких партнеров часто оказывается потрясениемдля подростка и может вывести его из душевного равновесия.Слишком часто половой партнер оказываетсяединственным человеком, способным дать подросткулюбовь и поддержку. Страх быть отвергнутым послевыявления ВИЧ может быть очень велик. Некоторыеподростки опасаются, что весть о его диагнозе можетпослужить поводом для физического насилия и издевательств.Диагностика ВИЧ-инфекции у половых партнеровявляется частью программы REACH [26]. Из 242половых партнеров, о которых сообщили ВИЧ-инфицированныеюноши и девушки, включенные в исследованиев рамках этой программы, 47,5% знали о том, чтоучастники исследования инфицированы. ВИЧ-инфицированныедевушки и юноши одинаково часто сообщалисвоим половым партнерам о том, что заражены ВИЧ.Чаще сведения о положительном ВИЧ-статусе сообщалисьосновному половому партнеру или половым партнерам,которые были также ВИЧ-инфицированы, чемполовым партнерам с отрицательным или неопределеннымВИЧ-статусом. Важно, чтобы бригада специалистов,оказывая помощь юным пациентам, избегала авторитарногоподхода, а стремилась поддержать пациентов, осо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Подростки и ВИЧ-инфекция 14-7бенно в вопросах, связанных с диагностикой ВИЧ-инфекцииу половых партнеров. Убедив подростка в необходимостиинформировать полового партнера, бригададолжна предложить ему свою помощь. Иногда подросткине только сообщают своим партнерам, что инфицированы,но и сами изъявляют желание привести своихполовых партнеров на обследование и получить ответына вопросы, связанные с ВИЧ-инфекцией и ее распространением.Некоторые предпочитают делать признаниеполовому партнеру в лечебном учреждении, в присутствииспециалиста. Это объясняется несколькими причинами.Во-первых, такие условия обеспечивают подросткуопределенную защиту, если он боится физического насилиясо стороны полового партнера. Во-вторых, это позволяетпроконсультировать подростков как пару.Важно, чтобы половые партнеры знали, что могут обследоватьсяна ВИЧ и получить консультацию.ВИЧ-инфекция в представлении молодых людей являетсяболезнью, которая пока неизлечима. Надо, чтобыони осознали, что при хорошем лечении и психологическойпомощи с ВИЧ-инфекцией можно справиться. Молодымлюдям необходимы надежда и сознание излечимостиВИЧ-инфекции, и врач должен внушить им это.14.7. Программы лечения ВИЧ-инфицированныхподростковЛечение ВИЧ-инфицированного подростка должна проводитьбригада опытных специалистов, включающаятерапевта, психолога, социального работника, педагога, атакже координатора помощи, которые могут помочьподростку справиться со многими бюрократическими ибытовыми трудностями. В идеале врач, входящий в составбригады, должен владеть общими принципами оказаниягинекологической помощи или наладить сотрудничествос гинекологом, имеющим опыт лечения подростков.Врачи должны уделять особое внимание санитарно-просветительнойработе и вопросам безопасногосекса. Инструктор по санитарному просвещению можетпомочь юным пациентам преодолеть многие барьеры,мешающие им практиковать безопасный секс, повыситьсамооценку и понять, сколь важно строгое соблюдениесхемы лечения. Привлечение сверстников к обучениюпомогает донести до подростка информацию, сообщаемуюему врачом и другими специалистами бригады, делаяее более доступной. Часто возникает необходимостьи во многих других службах. В случае депрессии, употребленияпсихоактивных веществ и других психическихнарушений назначают консультацию психиатра, котораяявляется частью помощи, оказываемой подросткам. Нередкоюные пациенты не посещают школу или оказываютсябез работы. Психологическая подготовка к работепозволяет добиться максимальной реализации его потенциалана рабочем месте. Наконец, очень важна уличнаясоциальная работа с подростками из группы высокогориска. Подросткам надо знать о риске заражения ВИЧ ипонимать, что своевременное лечение позволяет продлитьжизнь. Работа с населением, сотрудничество собщественными организациями и с учреждениями, оказывающимипомощь ВИЧ-инфицированным подросткам,облегчает проведение обследования на ВИЧ, консультированиеи лечение.14.8. ЗаключениеОказание помощи ВИЧ-инфицированным подросткамтребует не только опыта лечения ВИЧ-инфекции, но ипонимания психосоциального и физического аспектовразвития подростка и социальных проблем, с которымион сталкивается. Наличие квалифицированных специалистовпомогает подросткам противостоять ВИЧ-инфекциии научиться жить с ней. Обучая ВИЧ-инфицированныхподростков, оказывая им поддержку и проявляя пониманиеих проблем, можно улучшить помощь им, повыситькачество жизни и увеличить ее продолжительность.ЛИТЕРАТУРА1. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report 13 : 2 (2001), 1–44.2. Rosenberg, P. S., Biggar, R. J. & Goedert, J. J. Declining age atHIV infection in the United States. New Engl. J. Med. 330(1994), 789.3. Rotheram-Boris, M. J. & Futterman, D. Promoting earlydetection of HIV infection among adolescents. Arch. Pediatr.Adolesc.Med. 154 (2000), 435–9.4. Valleroy, L. A., MacKellar, D. A., Karon, J. M. et al. HIVprevalence and associated risks in young men who have sex withmen. J. Am.Med. Assoc. 284 (2000), 198–204.5. Sweeney, P., Lindegren, M. L., Buehler, J. W., Onorato, I. M. &Janssen, R. S. Teenagers at risk of human immunodeficiencyvirus type I infection. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149 (1995),521–8.6. Slap, G. B. Normal physiological and psychosocial growth inthe adolescent. J. Adolesc. Health Care 7 (1986), 13S–23S.7. Centers forDisease Control and Prevention. CDC SurveillanceSummaries 51 : SS04 (2002), 1–64.8. Wilson, C. M.,House, J.,Partlow, C. et al. The REACH(Reaching for Excellence in Adolescent Care and Health)Project: study design, methods, and population profile.J. Adolesc. Health 29 : 3S (2001), 8–18.9. Troiden, R. R. Homosexual identify development. J. Adolesc.Health Care 9 (1988), 105–13.10. D’Angelo, L. J., Getson, P. R., Luban, N. L. C. & Gayle, H. D.Human immunodeficiency virus infection in urban adolescents:can we predict who is at risk? Pediatrics 88 (1991), 982–6.11. Lindsay,M.K., Johnson, N., Peterson, H.B., Willis, S.,Williams,H. & Klein, L. Human immunodeficiency virus infection amonginner-city adolescent parturients undergoing routine voluntaryscreening, July 1987 to March 1991. Am. J. Obstet. Gynecol.167 : 4 (1992), 1096–9.12. Futterman, D. C., Peralta, L., Rudy, B. J. et al. The ACCESS(Adolescents Connected to Care, Evaluation, and SpecialServices) Project: social marketing to promote HIV testing toadolescents, methods and first year results from a six citycampaign. J. Adolesc. Health 29 : 3S (2001), 19–29.13. Kaiser Family Foundation. National Survey of Teens onHIV/AIDS (2000), pp. 1–8.14. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendationsfor HIV testing services for in-patients and outpatients in acutecare hospital settings. MMWR 42 (1993), 1–17.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14-8 Брет Дж. Руди15. Centers for Disease Control and Prevention. HIV testing amongpopulations at risk for HIV in nine cities: Results from the HIVTesting Survey (HITS) 1995–96. MMWR 47 (1998), 1086–91.16. Clark, L. R. & Ginsburg, K. R. How to talk to your teenagepatients. Contemp. Adolesc. Gynecol. 1 (1995–96), 23–7.17. Remafedi, G. Adolescent homosexuality: psychosocial andmedical implications. Pediatrics 79 (1987), 331–7.18. Ginsburg, K. R., Winn, R. J., Rudy, B. J., Crawford, J., Zhao, H.& Schwarz, D. F. How to reach sexual minority youth in thehealth care setting: The teens offer guidance. J. Adolesc. Health31 (2002), 407–16.19. Sturdevant, M. S., Belzer, M.,Weissman, G. et al. Therelationship of unsafe sexual behavior and the characteristics ofsexual partners of HIV infected and HIV uninfected adolescentfemales. J. Adolesc. Health 29 : 3S (2001), 64–71.20. Joseph-Di Caprio, J. & Remafedi, G. J. Adolescents withfactitious HIV disease. J. Adolesc. Health Care 21 (1997),102–6.21. Douglas, S. D., Rudy, B., Muenz, L. et al. Peripheral bloodmononuclear cell markers in antiretroviral na¨ıve HIV-infectedand high risk seronegative adolescents. AIDS 13 (1999), 1629–35.22. Rudy, B. J., Wilson, C. M., Durako, S., Moscicki, A. B., Muenz,L. & Douglas, S. D. Peripheral blood lymphocyte subsets inadolescents: a longitudinal analysis from the REACH Project.Clin. Diagn. Lab. Immunol. 9:5 (2002), 959–65.23. DHHS Panel on Clinical Practices for Treatment of HIVInfection. Guidelines for use of antiretroviral agents in HIVinfectedadults and adolescents (2001).(http://www.aidsinfo.nih.gov/)24. Centers for Disease Control and Prevention. Sexuallytransmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR51 : RR-6 (2002), 1–79.25. Moscicki, A. B., Houser, J., Ma, Y., Murphy, D. & Wilson, C.M. Adolescent males and females with HIV at high risk for analsquamous intraepithelial lesions. In XIII International AIDSConference. Durban, South Africa, July 9–14 (2000).26. D’Angelo, L. J., Abdalian, S. E., Sarr, M., Hoffman, N., Belzer,M. & The Adolescent Medicine HIV/AIDS Research Network.Disclosure of serostatus by HIV infected youth: The experienceof the REACH Study. J. Adolesc. Health 29 : 3S (2001), 72–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ-инфекцияЛигия Пералта, M.D. 1Сандра Сили, M.D. 21 Доцент, заведующий отделением подростковой медицины,директор программы по ВИЧ-инфекции у подростков,Медицинская школа Мэрилендского университета,кафедра педиатрии, Балтимор, Мэриленд2 Старший преподаватель,Медицинская школа Мэрилендского университета,кафедра педиатрии, Балтимор, Мэриленд15.1. ВведениеГинекологические заболевания часто встречаются как уВИЧ-инфицированных, так и у не инфицированных ВИЧподростков. Среди болезней женских половых органов,наблюдаемых у подростков, следует отметить задержкуполового развития и заболевания, связанные с менструальнымциклом: собственно нарушения менструальногоцикла (аменорею, опсоолигоменорею, которая часто являетсяпроявлением гиперандрогении, и дисфункциональныематочные кровотечения (ДМК)), альгоменореюи предменструальный синдром (ПМС). Кроме того, девушки-подросткимогут обращаться к врачу по поводубеременности. К инфекционным заболеваниям женскихполовых органов относятся кандидозный вагинит, бактериальныйвагиноз, трихомоноз, атипичные инфекции,цервицит, воспалительные заболевания матки и ее придатков(ВЗМП), инфекция, вызываемая вирусом папилломычеловека (ВПЧ), и герпес половых органов. Этаглава посвящена наиболее частым заболеваниям половыхорганов у ВИЧ-инфицированных подростков, факторамриска заболеваний, передающихся половым путем(ЗППП), характерным для подростков, а также рекомендациямпо их вторичной профилактике в этой возрастнойгруппе. Большинство гинекологических болезней у ВИЧинфицированныхподростков может с успехом лечитьподростковый врач. В лечении некоторых больных, вчастности больных с задержкой полового развития, аменореейи гиперандрогенией, должен принимать участиеэндокринолог.15.2. Наиболее частые неинфекционныезаболевания женских половых органовУ ВИЧ-инфицированных, как и у не инфицированныхВИЧ подростков могут наблюдаться задержка половогоразвития и различные заболевания, связанные с менструальнымциклом. Помимо этих заболеваний мы обсудимбеременность у подростков и особенности контрацепциив этом возрасте.15.2.1. Задержка полового развитияНациональные и географические особенности развитияподростков затрудняют диагностику задержки половогоразвития [1—5]. У девочек половое развитие начинаетсяс ускорения роста, вслед за которым в возрасте 8—13 летначинают развиваться молочные железы (телархе). Болеепоздними признаками полового развития являются лобковоеи подмышечное оволосение (адренархе) и появлениеменструаций (менархе). Адренархе обычно наступаетпосле 8 лет (средний возраст — 12,5 года, интервал— 10—15 лет), менархе — в возрасте 9,1—17,7 года(медиана — 12,8 года) [1, 6]. О задержке полового развитияговорят, если к 13 годам не развиты молочные железыи к 15 годам отсутствуют менструации.Несмотря на частые сообщения о задержке половогоразвития у подростков с хроническими заболеваниями, втом числе с ВИЧ-инфекцией, распространенность этойгинекологической патологии среди ВИЧ-инфицированныхточно не известна. Влияние хронической болезни наполовое развитие зависит от ее тяжести и длительности,а также от индивидуальных особенностей больных.В целом, чем раньше началась, дольше и тяжелеепротекает болезнь, тем больше она влияет на половоеразвитие [6, 7].Патогенез задержки полового развития не известен.По-видимому, заболевание развивается под действиемсразу нескольких факторов. Важное значение имеетмасса тела. Считается, что менструации у подростковначинаются, когда масса тела достигает 47,8 кг. Ещеболее важным для наступления менструаций являетсяувеличение содержания жировой ткани в организмес 16,0 до 23,5%, которое, в свою очередь, зависит отпитания [7, 8]. Это предположение подтверждаетсязависимостью между уровнем лептина и началомполового развития. Лептин — пептид, секретируемыйжировыми клетками. Он попадает в кровоток и действуетна нейроны ЦНС, регулирующие пищевое поведение иэнергетический баланс организма. У девочек с задержкойполового развития уровень лептина снижен [9—13].Нарушения питания меняют секрецию и другихгормонов. Так, поступление питательных веществ, несоответствующее потребностям организма, которое можетусугубляться при хронических заболеваниях, сопровождаетсязначительным снижением содержания жировойткани в организме и нарушением секрециигонадолиберина гипоталамусом. Низкая масса тела15-1

15-2 Лигия Пералта, Сандра Силиприводит к снижению синтеза и секреции гонадотропныхгормонов, т. е. к гипогонадотропному гипогонадизму,который проявляется значительной задержкойили замедлением полового развития, в результатечего половое развитие в конечном счете может оказатьсянезавершенным. При этом возможна низкорослость. Притаких заболеваниях, как хроническая почечная недостаточности,муковисцидоз и болезнь Крона, помимонарушений секреции гонадотропных гормонов описанынарушения в оси соматотропный гормон (СТГ) —инсулиноподобный фактор роста типа I (ИФР-I). Нафункцию этой оси могут влиять также цитокины, вырабатываемыепри ряде хронических заболеваний, напримерпри ювенильном ревматоидном артрите [14—18].Несмотря на то что нарушения питания при ВИЧ-инфекциимогут быть причиной гипогонадотропного гипогонадизма,после нормализации массы тела иногда приходитсяисключать другие причины задержки половогоразвития. Для облегчения дифференциальной диагностикибольных с задержкой полового развития делят надве группы: с низкорослостью и нормальным ростом.Дифференциальная диагностика при задержке половогоразвития у девушек-подростков представлена в табл. 15.1[18].Обследование показано всем подросткам с задержкойили замедлением полового развития. О замедлении половогоразвития говорят, например при отсутствии менструацийв течение 5 лет после телархе. Обследованиевключает сбор анамнеза, физикальное и лабораторныеисследования. При сборе анамнеза обращают вниманиена динамику роста. Это позволяет выявить отклонения отнормы и сроки их появления. Уточняют, не было ли задержкиполового развития у кого-либо из родственников.Выясняют рост родителей, братьев и сестер, бабушек идедушек больной, а также возраст менархе у матери исестер. При конституциональной задержке полового развитияв большинстве случаев есть указания на это состояниев семейном анамнезе. При обследовании обращаютособое внимание на проявления ВИЧ-инфекции,исключают другие хронические заболевания. Физикальноеисследование подразумевает оценку питательногостатуса, измерение роста и массы тела, расчет индексамассы тела и соотношений антропометрических показателей.При дефиците СТГ, конституциональной задержкеполового развития и хронических заболеваниях эти соотношенияобычно в норме. Очень важно определить,началось или не началось половое развитие. При обследованииобращают внимание на состояние щитовиднойжелезы, сердца, органов грудной клетки (исключаютхронические болезни легких) и брюшной полости. Обязательнопроводят гинекологическое исследование. Исследованиеполей зрения и офтальмоскопия позволяютисключить внутричерепные опухоли.Лабораторные исследования проводят с учетом данныханамнеза и результатов физикального исследования.Перед их назначением мы настоятельно рекомендуемпроконсультировать больную у эндокринолога. При подозрениина нарушения питания, обусловленные ВИЧинфекцией,сначала оценивают питательный статус, проводятобщий анализ крови для исключения анемии ивторичных инфекций и биохимическое исследованиекрови (определяют уровни глюкозы плазмы, креатинина,Таблица 15.1. Дифференциальная диагностика призадержке полового развития у ВИЧ-инфицированныхдевушек-подростковЗадержка полового развития в сочетании снизкорослостью1. Хронические болезни: ВИЧ-инфекция иассоциированные с ней хронические болезни,например ВИЧ-кахексия, хронические инфекции,хроническая анемия, болезни органов дыхания, ЖКТи почек, характеризуются самым высоким рискомзадержки полового развития и низкорослости2. Конституциональная задержка полового развития всочетании с конституционально низким ростом3. Гипопитуитаризм: инфекции во внутриутробномпериоде и после рождения (вирусные инфекции,туберкулез), саркоидоз, гистиоцитоз X, травма,опухоли ЦНС4. Наследственные синдромы: разнообразныегенетические нарушения, сопровождающиесягипергонадотропным гипогонадизмом, в том числесиндром Тернера, и некоторые другие5. ГиперкортизолемияЗадержка полового развития при нормальном росте1. Конституциональная задержка полового развития2. Хронические болезни: ВИЧ-инфекция, тиреотоксикоз,бронхиальная астма, хронические воспалительныезаболевания кишечника, целиакия, ювенильныйревматоидный артрит, системная красная волчанка3. Приобретенный дефицит гонадотропных гормоновИнфекции ЦНС: вирусный энцефалит, туберкулезОпухоли гипоталамуса и гипофиза: краниофарингиома,глиома гипоталамуса, астроцитома, аденомыгипофизаЧерепно-мозговая травмаГистиоцитоз XСаркоидоз4. Наследственные синдромы, в том численедостаточность ферментов, участвующих в синтезеандрогенов и эстрогенов5. Дефекты рецепторов андрогенов: тестикулярнаяфеминизацияСсылка [18].кальция, фосфата, альбумина и белков сыворотки, атакже биохимические показатели функции печени), определяютСОЭ. Проводят общий анализ мочи для исключенияпатологии почек. Оценивают костный возрасти сопоставляют его с ростом и паспортным возрастом.Отставание костного возраста от паспортного наблюдаетсяпри хронических заболеваниях и гипотиреозе. Приподозрении на гипогонадизм определяют уровни фолликулостимулирующего(ФСГ) и лютеинизрующего (ЛГ)гормонов сыворотки. При гипергонадотропном гипогонадизме,обусловленном патологией гонад, уровни ФСГи ЛГ повышены, при гипогонадотропном, обусловленномпатологией гипофиза или гипоталамуса, — снижены.Затем в зависимости от рекомендаций эндокрино-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-3лога определяют уровни ИФР-I, ИФР-связывающегобелка типа 3 и гонадолиберина [19—21].Цели лечения — вызвать ускорение роста, предупредитьближайшие и отсроченные психологические и социальныепоследствия и завершить половое развитие.Если больную беспокоит низкий рост, после консультациис эндокринологом назначают соматропин. Он эффективени в отсутствие дефицита СТГ. В небольшомрандомизированном исследовании девушкам-подросткам,у которых не было дефицита СТГ, назначали соматропинв дозе 0,34 мг/кг/нед. Авторы отметили статистическидостоверное увеличение роста в основной группепо сравнению с контрольной [22].При подтверждении диагноза гипогонадизма послеконсультации с эндокринологом назначают заместительнуюгормональную терапию, которая позволяет завершитьполовое развитие (см. гл. 35). Заместительная терапияэстрогенами у больных, которые психологически исоциально готовы к развитию вторичных половых признаков,сопровождается правильной во временном отношениисменой отдельных этапов полового развития. Несмотряна психологические преимущества заместительнойтерапии эстрогенами, проводить ее следует с осторожностью,поскольку эстрогены ускоряют созреваниескелета. В результате рост больной может оказатьсяниже ожидаемого [23—25].15.2.2. Заболевания, связанные с менструальнымцикломУ девушек-подростков, в том числе ВИЧ-инфицированных,часто наблюдаются заболевания, связанные с менструальнымциклом: нарушения менструального цикла,альгоменорея и ПМС. Эти заболевания могут сильнотревожить как самих больных, так и их родственников.Нарушения менструального циклаНарушения менструального цикла подразумевают значительныеотклонения менструального цикла от нормы. Кним относятся аменорея (отсутствие менструаций), опсоолигоменорея(короткие и редкие менструации), гиперполименорея(обильные и длительные менструации, см.раздел 15.2.5) и ДМК (диагноз ставят, если отсутствуеторганическая причина маточного кровотечения). В течение1—2 лет после менархе длительность менструальногоцикла составляет обычно 21—40 дней, а продолжительностьменструации не превышает 7 дней. Хотя нарушенияменструального цикла возможны в любом возрасте,они особенно часты именно в течение 1—2 летпосле менархе. Это объясняется незрелостью гипоталамо-гипофизарно-яичниковойсистемы и развивающейсявследствие этого ановуляцией. Нарушения менструальногоцикла — частая жалоба девушек-подростков.Они являются причиной примерно 50% обращений кгинекологу в этом возрасте [26].Ни сама ВИЧ-инфекция, ни обусловленная ей иммуносупрессияне влияют на менструальный цикл [27]. Убольшинства ВИЧ-инфицированных девушек-подростковстаршего возраста и взрослых женщин длительностьменструального цикла составляет 25—35 дней. Это подразумеваетнормальное функционирование гипоталамогипофизарно-яичниковойсистемы и ежемесячную овуляцию.У ВИЧ-инфицированных, употребляющих наркотики,реже наблюдается болезненность молочных железперед менструацией, чаще встречаются аменорея и удлинениеменструального цикла более 6 нед [28]. Это можетобъясняться стойкой гиперпролактинемией вследствиепостоянного воздействия наркотиков на дофаминергическиенейроны [29].15.2.3. АменореяВыделяют два варианта аменореи: первичную (отсутствиеменструаций к 15 годам) и вторичную (отсутствиеменструаций в течение 3 мес, если до этого менструациибыли регулярными). Первичная аменорея наблюдаетсяпри задержке полового развития (см. выше). Она чащевстречается при вертикальном пути передачи ВИЧ [30].В большинстве случаев аменорея у ВИЧ-инфицированныхдевушек-подростков вторичная. Больных с вторичнойаменореей можно разделить на две группы:больные с аменореей на фоне низкой массы тела илиВИЧ-кахексии и больные с аменореей, причины которойаналогичны таковым в отсутствие ВИЧ-инфекции, т. е.это аменорея на фоне беременности, применения гормональныхконтрацептивов длительного действия, гипоталамическихи других эндокринных нарушений. Аменореяна фоне низкой массы тела вызвана, по-видимому,нарушением импульсной секреции гонадолиберина, секрециигонадотропных гормонов гипофизом и, как следствие,нарушением развития фолликулов. При вертикальномпути передачи ВИЧ-инфекции возможна нетолько первичная аменорея вследствие задержки половогоразвития (см. выше), но и вторичная аменорея, связаннаяс низким содержанием жировой ткани в организме.Подростки, инфицированные ВИЧ вертикальнымпутем, — это новая группа ВИЧ-инфицированных. Многиеособенности течения ВИЧ-инфекции у них пока неизучены. Ранние стадии болезни у большинства девушек,инфицированных ВИЧ в подростковом периоде, объясняютотсутствие у них значительного похудания. Причинывторичной аменореи у этих больных такие же, какв отсутствие ВИЧ-инфекции [31, 32].Самой частой причиной аменореи у подростков, ведущихполовую жизнь, является беременность. Ее следуетисключать у всех подростков с аменореей. Втораяпо частоте причина — применение гормональных контрацептивовдлительного действия. Среди эндокринныхзаболеваний, вызывающих аменорею, следует отметитьпатологию щитовидной железы, гиперпролактинемию иопухоли гипофиза. Аменорея может наблюдаться и присиндроме поликистозных яичников, который обычносочетается с ожирением. Для этого заболевания характернагиперандрогения. В периферических тканях и печениандрогены превращаются в эстрогены. Избытокандрогенов и эстрогенов подавляет секрецию гонадотропныхгормонов и развитие фолликулов. Это приводитк появлению множественных мелких кист в корковомвеществе яичников [26]. Марихуана и другие наркотикинарушают секрецию гонадолиберина и могут также вызыватьаменорею. В этом случае менструации восстанавливаютсяпосле прекращения употребления наркотиков[33].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-4 Лигия Пералта, Сандра СилиМинимальное обследование по поводу аменореидолжно включать сбор анамнеза, физикальное, в томчисле гинекологическое, исследование и исследование β-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГ). Этопозволяет исключить самые частые причины вторичнойаменореи. При сборе анамнеза обращают внимание наособенности роста и развития. Уточняют половой анамнез,наличие симптомов беременности. Исключают применениелекарственных средств, гормональных контрацептивови употребление наркотиков, в том числе марихуаны,героина и метадона. При обследовании обращаютвнимание на проявления гипотиреоза и тиреотоксикоза,галакторею и неврологические симптомы. Выясняют,нет ли у подростка родственников, страдающихгирсутизмом и эндокринными заболеваниями, а такжеуточняют состояние менструальной функции и репродуктивныйанамнез у родственниц девушки [34].При физикальном исследовании обращают вниманиена признаки системных заболеваний и нарушений питания.При подозрении на нарушения питания рост и массутела подростка наносят на диаграммы физического развития.Снижение массы тела или обоих показателей подтверждаютдиагноз аменореи, обусловленной нарушениямипитания. При незавершенном половом развитииопределяют его стадию, в том числе развитие молочныхжелез (размеры околососкового кружка, наличие железистойткани). Осматривают кожу. При гиперандрогениинаблюдаются угри, acanthosis nigricans и гирсутизм. Осмотри пальпация шеи могут выявить зоб и узлы в щитовиднойжелезе, обследование молочных желез — галакторею.При гинекологическом исследовании обращаютвнимание на признаки секреции эстрогенов: увеличениемалых половых губ, утолщенную бледно-розовую слизистуюпреддверия влагалища и прозрачные или белыевыделения из влагалища. Если диаметр головки клиторапревышает 5 мм, следует думать о гиперандрогении. Ссогласия больной ватным тампоном можно взять мазокиз влагалища для исследования кариопикнотическогоиндекса. Мазок фиксируют фиксатором Папаниколау. Вприсутствии эстрогенов в мазке преобладают поверхностныеклетки, в отсутствие эстрогенов — парабазальные[35]. У девушек-подростков, не ведущих половую жизнь,следует попытаться осмотреть шейку матки и влагалищес помощью зеркала Хаффмана. Если отверстие в девственнойплеве слишком мало, чтобы проводить влагалищноебимануальное исследование, в положении больнойна гинекологическом кресле выполняют ректальноебимануальное исследование. Оно позволяет пропальпироватьматку и ее придатки. У подростков, ведущих половуюжизнь, необходимо провести полноценное гинекологическоеисследование. Оно позволяет выявить такиепризнаки беременности, как размягчение и изменениецвета (гиперемия или цианотичность) влагалищнойчасти шейки матки, а также увеличение матки, которыедополняют исследование уровня β-субъединицы ХГ [30,36].Лабораторные исследования при аменорее планируютс учетом данных анамнеза и физикального исследования.При вторичной аменорее сначала проводят исследованиеуровня β-субъединицы ХГ в моче или сыворотке.Если результаты этого исследования отрицательны,а менструации отсутствуют в течение более6 мес, исключают гиперандрогению, патологию гипофизаи гипоталамуса. Для этого желательно проконсультироватьбольную у эндокринолога. Лабораторные исследования,позволяющие исключить указанные причиныаменореи, — исследование уровней ЛГ и ФСГ сыворотки,отношения уровней этих гормонов, а такжеопределение уровней пролактина, тестостерона, дегидроэпиандростеронасульфата, эстрадиола, тиреотропногогормона (ТТГ) и свободного тироксина. Посколькустресс, прием пищи, сон и раздражение сосков повышаютуровень пролактина сыворотки, кровь для исследованияполучают натощак, а подростка предупреждаюто необходимости избегать стресса и раздражения сосковперед исследованием. Если функция щитовидной железыв норме, а уровень пролактина сыворотки превышает20 нг/мл, показана консультация эндокринолога для исключениясекретирующей пролактин опухоли гипофизаи другой патологии [37].При подозрении на злокачественную опухоль, атакже при наличии симптомов поражения других органовпроводят более детальное обследование. Например,при сочетании аменореи с головной болью, нарушениямизрения и дефектами полей зрения следует исключатьопухоль гипофиза. В этом случае показана МРТголовы с гадолинием [30].Дифференциальная диагностика при аменорее включаетпробу с прогестагенами. Назначают медроксипрогестерон,10 мг/сут внутрь в течение 5—10 сут. Менструальноподобноекровотечение после отмены препаратауказывает на то, что эндометрий отвечает на гормональнуюстимуляцию, секреция эстрогенов достаточна, аматка и влагалище имеют нормальное строение. Отрицательнаяпроба с прогестагенами наблюдается при дисфункциигипоталамо-гипофизарной системы и синдромесклерокистозных яичников. Отрицательная проба с прогестагенамив сочетании с низким или нормальнымуровнем ФСГ сыворотки характерна для дисфункциигипоталамо-гипофизарной системы, в сочетании с высокимуровнем ФСГ — для яичниковой недостаточности.Вообще, отрицательная проба с прогестагенами свидетельствуето недостаточной секреции эстрадиола. УровеньФСГ сыворотки у многих больных при этом внорме. Если в норме и уровень пролактина, то МРТможно не проводить. Если несмотря на коррекцию массытела, менструации у больной отсутствуют, уровень пролактинаисследуют каждые 6—12 мес [36].Лечение аменореи зависит от того, является она первичнойили вторичной. Первичную аменорею лечат совместнос эндокринологом, поэтому останавливаться наэтом вопросе мы не будем. Лечение вторичной аменореиу больных с нормально развитыми вторичными половымипризнаками зависит от ее причины. У подростков саменореей на фоне снижения массы тела может быстроснижаться плотность кости. При этом повышается рискостеопороза и переломов. Эффективность заместительнойтерапии эстрогенами при аменорее на фоне снижениямассы тела спорна, хотя эстрогены положительновлияют на костную и другие ткани [32]. Если исключеныбеременность и злокачественные опухоли, применяюткомбинацию эстрогенов и прогестагенов. Помимо улучшениясостояния костной ткани применение эстрогенови прогестагенов в циклическом режиме сопровождаетсяРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-5регулярными менструальноподобными кровотечениями,которые благоприятно влияют на психологическое состояниеподростка. При дисфункции гипоталамо-гипофизарнойсистемы и яичниковой недостаточности уточняютих причину и по возможности назначают соответствующеелечение. Этих больных лечат также совместнос эндокринологом. Им назначают эстрогены и прогестагеныв циклическом режиме [30].15.2.4. Опсоолигоменорея и гиперандрогенияОпсоолигоменорея наблюдается обычно при ановуляции.Это нарушение менструального цикла, характеризующеесяредкими или нерегулярными, безболезненнымименструациями разной длительности. Опсоолигоменореяобычно сочетается с гипоменореей (скуднымименструациями). Опсоолигоменорея является одним изпроявлений гиперандрогении (избытка андрогенов). Другиепроявления этой патологии — гирсутизм, угри, увеличениемассы тела и, в тяжелых случаях, развернутаякартина вирилизации. Гирсутизмом называется увеличениедлины и утолщение волос в области верхней губы,щек, подбородка, внутренней поверхности бедер, нижнейчасти спины, вокруг сосков, на животе и груди по срединнойлинии, а также в межъягодичной складке, т. е.оволосение по мужскому типу. Признаками вирилизацииявляются гирсутизм, огрубление голоса, увеличениемышечной массы, повышение либидо, увеличение клитора(диаметр головки более 5 мм), образование залысини угри. Большинство подростков с гиперандрогениейбеспокоят их внешний вид и риск бесплодия. Гиперандрогениясопровождается метаболическими нарушениями:снижением уровня холестерина липопротеидоввысокой плотности, инсулинорезистентностью, снижениемуровня глобулина, связывающего половые гормоны,и изменением равновесия между тромбоксаном A 2и простациклином [38].Дифференциальная диагностика при гиперандрогениипредставлена в табл. 15.2. Самая частая причинагиперандрогении — синдром поликистозных яичников.Его диагностируют у 80—90% девушек-подростков иженщин с гиперандрогенией. Выявление синдрома поликистозныхяичников очень важно, особенно у ВИЧ-инфицированныхподростков, поскольку сопутствующиеему метаболические нарушения (нарушение толерантностик глюкозе, приводящее к инсулинонезависимомусахарному диабету, и гиперлипопротеидемия, повышающаяриск атеросклероза) существенно влияют на лечениеВИЧ-инфицированных молодых женщин [39, 40].Причины синдрома поликистозных яичников не известны.Он может быть обусловлен дисфункцией гипоталамо-гипофизарнойсистемы или яичников, нарушениемметаболизма андрогенов или инсулинорезистентностью.В развитии заболевания играют роль наследственныефакторы. Считается, что синдром поликистозныхяичников наследуется доминантно, с разной экспрессивностьюв пределах одной семьи. Хотя ген, кодирующийрецептор инсулина, и ген, кодирующий β-субъединицуЛГ, находятся на 19-й хромосоме, генетические исследованияпри синдроме поликистозных яичников не выявилистойких нарушений. Среди предрасполагающихфакторов следует отметить инсулинорезистентность вовремя полового развития. Она стимулирует пролиферациюклеток яичников, особенно текоцитов, повышая темсамым секрецию андрогенов. Избыток андрогенов вызываетатрезию фолликулов и нарушает образование эстрадиола.Ожирение, которое часто наблюдается при синдромеполикистозных яичников, способствует превращениюандрогенов в эстрогены в периферических тканях,снижению уровня глобулина, связывающего половыегормоны, и гиперинсулинемии [41—44].У больных с синдромом поликистозных яичниковчасто наблюдаются гирсутизм (66—70% случаев), опсоолигоменореяи гипоменорея (47—64% случаев), ожирение(38—43% случаев), угри (11—34% случаев), аменорея(16—19% случаев), пройоменорея (2—4% случаев) иacanthosis nigricans (2% случаев) [39, 44, 45]. Вариантомсиндрома поликистозных яичников является синдромHAIRAN (hyperandrogenic-insulin resistant acanthosisnigricans syndrome). Этот синдром характеризуется сочетаниемгиперандрогении, acanthosis nigricans (ворсинчато-бородавчатоеразрастание кожи в области крупныхскладок, встречается преимущественно у негров), нормальногоили близкого к норме уровня глюкозы плазмынатощак и очень высокого уровня инсулина плазмы(обычно более 80 мкед/мл натощак и более 300 мкед/млпосле перорального теста на толерантность к глюкозе)[45].Синдром поликистозных яичников диагностируютобычно после исключения других причин гиперандрогении.Диагностическими критериями являются хроническаяановуляция, нерегулярные менструации с возрастаменархе [46] и клинические или лабораторные признакигиперандрогении яичникового происхождения. Отношениеуровней ЛГ и ФСГ сыворотки при синдроме поликистозныхяичников обычно более 2. Уровень ЛГ сывороткипри этом должен быть не менее 8 МЕ/л. Уровеньсвободного тестостерона сыворотки повышен, уровеньглобулина, связывающего половые гормоны, снижен.Отмечаются также повышение уровня общего тестостеронасыворотки разной степени выраженности и уровнядегидроэпиандростерона сульфата (50% случаев), атакже небольшое повышение уровня пролактина сыворотки(25% случаев). У больных с синдромом поликистозныхяичников могут также наблюдаться повышениеуровней общего холестерина, триглицеридов и холестериналипопротеидов низкой плотности и снижение уровнейхолестерина липопротеидов высокой плотности иапопротеина AI. Эти нарушения обычно сочетаются сгиперинсулинемией. Примерно у 50% больных с синдромомполикистозных яичников имеется инсулинорезистентность.Она может наблюдаться как при ожирении,так и при нормальной массе тела. Патогенез заболеванияне известен, однако предполагается, что оно обусловленоизбыточным фосфорилированием рецептора инсулина поостаткам серина. Гистологическая картина, характернаядля синдрома поликистозных яичников, может наблюдатьсяпри любом размере яичников. Таким образом,увеличение размеров яичников характерной особенностьюзаболевания не является и диагностического значенияне имеет. Хотя при синдроме поликистозных яичниковчасто присутствуют множественные мелкие кистыяичников, они бывают не у всех больных и диагностическимкритерием заболевания также не являются [38, 45].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-6 Лигия Пералта, Сандра СилиТаблица 15.2. Дифференциальная диагностика при гиперандрогенииЭндокринныенарушенияЯичникиСиндромполикистозныхяичниковСиндром HAIRANОпухоли яичниковНадпочечникиНеклассическая(поздняя) форманедостаточности 21-гидроксилазыНадпочечниковыйсиндром КушингаОпухолинадпочечниковДругиеКонституциональныйгирсутизмПрименениепрепаратов сандрогеннымдействиемПрименениепрепаратов безандрогенного действияПатология ЦНСОсобенностиХроническая ановуляция и нерегулярные менструации (кожных проявлений может небыть) в отсутствие других причин гиперандрогении. Дополнительные лабораторныепризнаки: отношение уровней ЛГ и ФСГ сыворотки более 2 при уровне ЛГ не менее8 МЕ/л, небольшое повышение уровней тестостерона и дегидроэпиандростеронасульфата и гиперпролактинемия (25% больных)Инсулинорезистентность и acanthosis nigricans. Метаболические нарушения аналогичнытаковым при синдроме поликистозных яичников, гипертрофия миокарда, мутации гена,кодирующего рецептор инсулина, антитела к рецепторам инсулина, нарушениевнутриклеточной передачи сигнала. Уровень инсулина плазмы натощак более 80 мкед/мл(в норме примерно 7—8 мкед/мл), после еды — более 1000 мкед/мл (у здоровых — всреднем 60 мкед/мл)Объемное образование придатков матки при пальпации, уровень тестостерона сывороткиболее 200 нг%, повышение уровня дегидроэпиандростерона сульфата (повышение более700 мкг% характерно для опухолей яичников или надпочечников), уровни андрогенов неснижаются при приеме дексаметазонаКлинические проявления сходны с синдромом поликистозных яичников, заболеваниеначинается в подростковом возрасте. Повышение базального уровня 17-гидроксипрогестерона сыворотки, значительное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона после введения тетракозактида (препарат адренокортикотропногогормона) в дозе 0,25 мг. Повышение уровней 11-дезоксикортизола идегидроэпиандростерона сульфата наблюдается при недостаточности 11β-гидроксилазы,а повышение уровня 17-гидроксипрегнелона — при недостаточности 3βгидроксистероиддегидрогеназыВысокий уровень кортизола сыворотки после приема дексаметазона в дозе 0,5 мг внутрь4 раза в сутки в течение 5—7 сутВстречаются редко, сопровождаются быстрой вирилизацией. Объемное образование припальпации живота, повышение уровней дегидроэпиандростерона идегидроэпиандростерона сульфата сыворотки, а также суточной экскреции 17-кетостероидов. Уровень кортизола не снижается после приема дексаметазона. Выявлениеобъемного образования надпочечника при УЗИ или КТОвуляции регулярные, уровни андрогенов в норме. Причины не известныАнаболические стероиды, тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат, прогестагены сандрогенным действием, даназол, кортикотропин, глюкокортикоиды в высоких дозах,метирапон, производные фенотиазина, ацетазоламидФенитоин, вальпроевая кислота и ее производные, циклоспорин, диазоксид, миноксидил,гексахлорбензол (фунгицид), псораленыЭнцефалитHAIRAN (hyperandrogenic-insulin resistant acanthosis nigricans syndrome) — сочетание гиперандрогении,инсулинорезистентности и acanthosis nigricans.Обследование больных включает исследование уровнейЛГ и ФСГ сыворотки и их отношения, уровней свободноготестостерона, дегидроэпиандростерона сульфатаи пролактина сыворотки, глюкозы и инсулина плазмы, атакже исследование функции щитовидной железы и липидногопрофиля. При сочетании ановуляции и гиперандрогенииобязательно исключают инсулинорезистентностьи оценивают толерантность к глюкозе. Для этогоопределяют отношение уровня глюкозы плазмы куровню инсулина плазмы. Если оно меньше 4,5, говорятоб инсулинорезистентности. Проводят также пероральныйтест на толерантность к глюкозе. Уровень глюкозыплазмы через 2 ч после приема внутрь 75 г глюкозы менее140 мг% соответствует норме, 140—199 мг% — на-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-7рушению толерантности к глюкозе, 200 мг% и более —сахарному диабету. При наблюдении больных с гиперандрогениейнеобходимо регулярно проводить пероральныйтест на толерантность к глюкозе, определять отношениеуровней глюкозы и инсулина плазмы, а такжелипидный профиль. При выраженных угревой сыпи,гирсутизме, других признаках вирилизации и значительномповышении уровней тестостерона и дегидроэпиандростеронасульфата сыворотки исключают опухоли яичникови надпочечников. Для этого проводят КТ или УЗИнадпочечников и яичников и консультацию эндокринолога[38, 39, 45, 47].Основные цели лечения — снижение секреции андрогенов,защита эндометрия от гиперэстрогении, нормализациямассы тела, снижение риска атеросклероза засчет устранения гиперинсулинемии и компенсации сахарногодиабета, а также индукция овуляции. Тактикалечения синдрома поликистозных яичников включаетследующее [39, 40, 45, 48, 49].1. Снижение массы тела — для снижения уровнейандрогенов, в частности свободного тестостеронасыворотки. Похудание позволяет снизить уровеньинсулина плазмы, а следовательно, секрециютестостерона и гирсутизм [42].2. Гормональная терапия комбинированными пероральнымиконтрацептивами (ПК), содержащими прогестагеныс низкой андрогенной активностью (например,дезогестрел или гестоден) — при нарушенияхменструального цикла и гиперплазии эндометрия.Кроме того, ПК снижают секрецию ЛГ и,следовательно, андрогенов, снижают активность 5αредуктазы,а также повышают уровень глобулина,связывающего половые гормоны, снижая тем самымуровень свободного тестостерона сыворотки. Такимобразом, ПК, хотя и медленно, уменьшаютоволосение [38].3. Лечение гирсутизма. Эта часть лечения синдрома поликистозныхяичников преследует косметическиецели. Волосы удаляют с помощью химических депиляториев,электро- и лазерной эпиляции. Помимокомбинированных ПК можно назначать антиандрогенныепрепараты, например спиронолактон. Спиронолактон— диуретик, антагонист альдостерона, блокируетрецепторы андрогенов и подавляет активность5α-редуктазы. Уменьшение оволосения приприменении спиронолактона дозозависимо. Наиболееэффективен он в дозе 200 мг/сут. В начале леченияспиронолактон назначают в дозе 50 мг/сут, затем ееувеличивают на 25 мг каждые 1—2 нед до максимальной— 200 мг/сут. Затем препарат применяют вподдерживающей дозе 25—50 мг. Побочные действияобычно легкие. Они включают сухость во рту,повышение диуреза, утомляемость и кровянистыевыделения из половых органов. Опасность гиперкалиемиитребует осторожного применения спиронолактонау молодых больных с сахарным диабетом.У подростков спиронолактон назначают, если ониотказываются принимать ПК или ПК не эффективны[38, 45].4. Лечение сахарного диабета. Могут использоватьсясахаропонижающие средства, повышающие чувствительностьпериферических тканей к инсулину. Онисейчас активно исследуются. Среди средств этойгруппы следует отметить метформин, относящийся кгруппе бигуанидов. Этот препарат одобрен для леченияинсулинонезависимого сахарного диабета, нопока не одобрен для применения при синдроме поликистозныхяичников. Самые частые побочные действияметформина — желудочно-кишечные нарушения.Начальная доза препарата — 500 мг/сут, затем ееповышают на 500 мг/сут каждую неделю. У больных,получающих метформин, имеется небольшой рисклактацидоза (менее 0,1 на 1000 больных в год). Клиническихиспытаний по оценке отдаленных последствийприменения метформина у подростков небыло. Среди ближайших благоприятных последствийследует отметить снижение секреции инсулина, повышениечувствительности периферических тканей кинсулину, нормализацию менструальных циклов иулучшение липидного профиля. Обязательны мероприятия,направленные на профилактику сахарногодиабета и изменение образа жизни для сниженияриска атеросклероза, регулярные физические упражненияи сбалансированная диета. Эти мероприятияособенно важны для ВИЧ-инфицированных подростков,получающих высокоактивную антиретровируснуютерапию [38, 49].5. Индукция овуляции кломифеном. Это лечение проводятпри бесплодии, больных консультируют у гинеколога-эндокринолога.15.2.5. Дисфункциональные маточные кровотеченияДМК — нерегулярные, безболезненные маточные кровотечения,не соответствующие по срокам менструации,которые могут быть обильными и длительными. ДМКобусловлены отторжением эндометрия в отсутствие органическойпатологии. В большинстве случаев они вызваныановуляцией. ДМК на фоне ановуляции — этосистемная патология, обусловленная действием лекарственныхсредств, эндокринными или нейрохимическиминарушениями. Кровотечение нередко возникаетпосле длительной аменореи, приводящей к гиперплазииэндометрия [50, 51]. ДМК на фоне овуляторныхменструальных циклов возникают вследствие местныхнарушений гемостаза в эндометрии.Диагноз ДМК ставят методом исключения. Втабл. 15.3 представлены заболевания и состояния, которыенеобходимо исключить, прежде чем поставить этотдиагноз [50]. К ним относятся осложнения беременности,применение гормональных препаратов, вызывающихановуляцию (кровотечения на фоне применения или отменыпрепаратов), инфекции, патология женских половыхорганов, эндокринные нарушения, коагулопатии идругие гематологические нарушения, а также злокачественныеопухоли.Обследование включает тщательный сбор анамнеза,физикальное и лабораторные исследования. Уточняютполовой анамнез, особенности менструального цикла.Выясняют, применяет ли больная гормональные контрацептивы.При сборе семейного анамнеза обращают вниманиена синдром поликистозных яичников и нарушениягемостаза у родственников. Выясняют, беспокоят лиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-8 Лигия Пералта, Сандра Силибольную тахикардия, сердцебиение, утомляемость, головокружение,носовые кровотечения, кровоточивость десен,легко ли у нее образуются синяки [51, 53, 54].При физикальном исследовании оценивают гемодинамику,в том числе артериальное давление и частотусердечных сокращений в положениях лежа, сидя и стоя(ортостатическая проба). Отмечают рост, массу тела истадию полового развития. При осмотре кожи обращаютвнимание на проявления гиперандрогении и нарушенийгемостаза. Пальпируют щитовидную железу, при этомуточняют ее размеры и наличие узлов. Проводят исследованиемолочных желез, исключают галакторею. Пригинекологическом исследовании обращают внимание наорганическую патологию половых органов и примернооценивают тяжесть кровотечения. Для этого определяютколичество крови, выделяющейся из наружного маточногозева, длительность кровотечения и исследуют уровеньгемоглобина. Наличие крови в сводах влагалища иканале шейки матки указывает на кровотечение среднейтяжести. При этом следует принимать во внимание длительностькровотечения. Постоянное выделение крови изнаружного маточного зева свидетельствует о тяжеломкровотечении, которое может привести к быстрому падениюуровня гемоглобина [50, 55].Базовые лабораторные исследования при маточномкровотечении включают общий анализ крови для оценкитяжести анемии и исключения тромбоцитопении и исследованиеуровня β-субъединицы ХГ. У девушек-подростков,ведущих половую жизнь, исключают ЗППП.При легких ДМК дальнейшее обследование не показано,поскольку кровотечения обусловлены физиологическойнезрелостью. Если данные анамнеза и физикального исследованиязаставляют думать, что маточное кровотечениене является дисфункциональным, проводят дополнительныеисследования. При подозрении на эндокринныенарушения исследуют функцию щитовидной железы иоценивают состояние других эндокринных желез, приподозрении на коагулопатию — определяют протромбиновоеи активированное частичное тромбопластиновоевремя. Исследование времени кровотечения показанопри подозрении на болезнь фон Виллебранда. Времякровотечения следует определять до начала гормонотерапии,поскольку гормональные препараты могут увеличиватьэтот показатель. Диагностика болезни фон Виллебрандавключает также мультимерный анализ факторафон Виллебранда, определение уровня его антигена иколлаген-связывающей активности. При непереносимостигинекологического исследования для оценки состоянияматки и яичников показано УЗИ органов малого тазаабдоминальным датчиком. При повышении уровня β-субъединицы ХГ и выявлении объемного образованияпридатков матки при гинекологическом исследованиидля исключения тубоовариального абсцесса и внематочнойбеременности проводят УЗИ влагалищным датчиком.Аспирационная биопсия эндометрия обычно нетребуется [52, 56].Лечение зависит от тяжести кровотечения. В большинствеслучаев при ДМК эффективны ПК. ЭффективностьПК с низким и высоким содержанием эстрогеноводинакова. Прием ПК в циклическом режиме сопровождаетсярегулярными менструальноподобными кровоте-Таблица 15.3. Дифференциальная диагностика приподозрении на ДМКЗаболевания исостоянияОсложнениябеременностиПрименение гормональныхпрепаратов(кровотечения нафоне их примененияили отмены)ИнфекцииПатология женскихполовых органовЭндокринные нарушенияКоагулопатии идругие гематологическиенарушенияЗлокачественныеопухолиКомментарииСамопроизвольный абортВнематочная беременностьКровотечения на фоне примененияэстрогенов развиваются, когда приизбытке эстрогенов возникаетгиперплазия эндометрияКровотечения на фоне отменыэстрогенов. Обычно проходят самостоятельно,по механизму аналогичныкровянистым выделениям,которые могут наблюдаться в нормево время овуляцииКровотечения на фоне примененияпрогестагенов в непрерывном режиме,например с контрацептивнойцелью. Преобладание прогестагеновнад эстрогенами приводит катрофии эндометрия, котораяпроявляется частыми нерегулярнымикровянистыми выделениямиЗПППТравмаИнородное телоЗаболевания влагалища и шейкиматкиГипотиреозТиреотоксикозГиперандрогенияИнсулинорезистентностьОжирениеТромбоцитопения, связанная или несвязанная с ВИЧ-инфекциейИдиопатическая тромбоцитопеническаяпурпураЛекарственные тромбоцитопатии(аспирин)Системные заболевания или лечениеантикоагулянтамиБолезнь фон Виллебранда (маточныекровотечения с возраста менархе)Несмотря на редкость, рекомендуетсярегулярное цитологическоеисследование мазков с шейки маткиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-9чениями, кровопотеря при которых обычно меньше, чемво время нормальной менструации. Кроме того, ПК предупреждаютаменорею и сопутствующую ей гиперплазиюс последующим массивным кровотечением. Дозыкомбинированных ПК зависят от тяжести кровотечения.При среднетяжелом кровотечении (умеренные кровянистыевыделения и уровень гемоглобина 10—12 г%) ПКназначают в дозе до 1 таблетки 4 раза в день. При этомследует применять противорвотные средства. Затем помере уменьшения кровянистых выделений дозу препаратапостепенно снижают. При ДМК можно назначатьтакже медроксипрогестерон, 150 мг внутримышечнокаждые 3 мес, поскольку применение этого препарата внепрерывном режиме вызывает аменорею. Следует помнить,что медроксипрогестерон не является препаратомвыбора при среднетяжелых и тяжелых ДМК. При тяжеломкровотечении (выраженные кровянистые выделенияи уровень гемоглобина менее 10 г%) больную обычногоспитализируют и назначают эстрогены внутривенно.Хирургическое лечение требуется редко и проводитсятолько в тех случаях, когда медикаментозное лечениенеэффективно или противопоказано [52, 53, 56, 57].Гормональные контрацептивы применяются такжепри ДМК на фоне овуляторных менструальных циклов.Цель лечения — уменьшение частоты менструаций илиформирование атрофии эндометрия. Рекомендуютсякомбинированные ПК (упаковки на 21 день) по1 таблетке в день в непрерывном режиме. Отмена препаратана 1 нед каждые 3 мес предупреждает избыточнуюпролиферацию эндометрия. Атрофии эндометрия можнодостигнуть при назначении медроксипрогестерона,150 мг внутримышечно каждые 3 мес. Лечение продолжаютдо развития атрофии эндометрия и прекращениякровотечений. В тяжелых случаях назначают аналогигонадолиберина, однако их не следует применять в течениеболее 6 мес [51, 54, 56, 58].АльгоменореяАльгоменорея — это болезненные менструации. Больлокализуется внизу живота и, как правило имеет схваткообразныйхарактер. Выделяют два варианта альгоменореи.Первичная альгоменорея возникает в отсутствиепатологии женских половых органов. Она наблюдаетсяна фоне овуляторных менструальных циклов и обусловленасокращениями миометрия под действием простагландинов,секретируемых эндометрием в лютеиновуюфазу менструального цикла. Вторичная альгоменореяобусловлена органической патологией женских половыхорганов, например эндометриозом, нарушением оттокакрови из матки или инфекциями женских половых органов.Альгоменорея — частое гинекологическое заболевание.Оно наблюдается у 60% девушек-подростков, укоторых имеются менструации, 14% из них отмечают,что болезненные менструации являются причиной пропускаими занятий в школе [59].Исследований частоты альгоменореи у ВИЧ-инфицированныхподростков не проводилось. Однако посколькучастота альгоменореи у ВИЧ-инфицированных и не инфицированныхВИЧ женщин одинакова [52], по-видимому,она одинакова и у подростков. Частота альгоменореиу ВИЧ-инфицированных взрослых не зависит отчисла лимфоцитов CD4 [52].У подростков чаще всего наблюдается первичнаяальгоменорея. Заболевание появляется спустя 1—2 годапосле менархе, когда устанавливаются овуляторные менструальныециклы. Альгоменорея может сохраняться убольной до тех пор, пока у нее не прекратятся овуляции.Первичная альгоменорея обусловлена увеличением продукциипростагландинов F 2α и E 2 . Главную роль в патогенезеальгоменореи играет простагландин F 2α . Он стимулируетсокращения миометрия, опосредует воспаление,вызывает сужение сосудов и ишемию. ПростагландинE 2 расширяет сосуды и препятствует агрегациитромбоцитов. По сравнению со здоровыми женщинами убольных первичной альгоменореей повышена секрецияпростагландинов и антидиуретического гормона. Уровнипростагландинов F 2α и E 2 повышаются в 3 раза в позднююлютеиновую фазу и еще больше увеличиваются вовремя менструации, особенно в первые 48 ч [60]. Этообъясняет, почему боль при первичной альгоменорееобычно возникает за несколько часов до начала менструациии может продолжаться в течение 2—3 сут. У подростковс первичной альгоменореей наблюдается такжеповышение экскреции с мочой лейкотриенов. Это медиаторывоспаления, оказывающие сильное сосудосуживающеедействие [58, 61]. Боль при альгоменорее носитсхваткообразный характер, локализуется в надлобковойи, реже, в поясничной области, может сопровождатьсятошнотой, рвотой, поносом, головокружением и обмороками.При физикальном исследовании наблюдается болезненностьнадлобковой области при пальпации. СимптомЩеткина—Блюмберга отрицательный. При бимануальномисследовании отмечается болезненность маткипри пальпации в отсутствие болезненности при смещениишейки матки.Вторичная альгоменорея обычно появляется спустягоды после менархе, при этом болезненными могут бытькровотечения и при ановуляторных циклах. Это заболеваниевстречается у подростков редко. Органическаяпатология органов малого таза такая, как эндометриозили пороки развития половых органов, обнаруживаютсяпримерно у 10% подростков с тяжелой альгоменореей[62]. Самые частые причины вторичной альгоменореи уподростков — сальпингоофорит, эндометриоз, спаечныйпроцесс, атрезия девственной плевы, поперечная перегородкавлагалища, стеноз канала шейки матки и порокиразвития матки. Местное повышение секреции простагландиновнаблюдается не только при первичной, но ипри вторичной альгоменорее, обусловленной эндометриозом[63]. При вторичной альгоменорее возможныразлитая боль внизу живота, боль в прямой кишке илипоясничной области. При бимануальном исследованииопределяется болезненность при смещении шейки матки,как при ВЗМП. Болезненность и уплотнения по ходукрестцово-маточных связок и в прямокишечно-маточномуглублении, болезненность и объемные образованияпридатков матки наблюдаются при эндометриозе [64].Дифференциальная диагностика вторичной альгоменореивключает также менее частые причины болезненныхменструаций: болезни ЖКТ (синдром раздраженнойкишки, неспецифический язвенный колит и болезньКрона), почек и мочевых путей (обструкция мочеточникаи тазовая дистопия почки) и нервные болезни. Изредкавыявляется патология опорно-двигательного аппарата, вРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-10 Лигия Пералта, Сандра Силичастности сколиоз, кифоз, спондилолиз и спондилолистез[62].Диагноз альгоменореи ставят при наличии в анамнезеуказаний на боль, связанную с менструациями, независимоот наличия или отсутствия патологии женскихполовых органов. Важную роль играют сроки развитиязаболевания. Первичная альгоменорея развивается через6—12 мес после менархе или несколько позже, когдаменструальные циклы становятся овуляторными. Пикзаболеваемости приходится на 17—18 лет. Если болезненныеменструации появляются сразу после менархеили после 20 лет, следует думать о вторичнойальгоменорее. Выясняют, не было ли у больной ЗППП.Это позволяет исключить инфекционную природуальгоменореи. Показано, что курение увеличиваетдлительность альгоменореи [65]. Боль может сопровождатьсятошнотой и рвотой (89% случаев), утомляемостью(85% случаев), раздражительностью (67% случаев),головокружением, поносом и болью в поясничной области(60% случаев), а также головной болью (45% случаев).При обследовании обращают внимание на состояниеЖКТ, почек, мочевых путей, половых органов, нервнойсистемы, опорно-двигательного аппарата. Показаныисследование β-субъединицы ХГ, общий анализ крови,определение СОЭ, бактериологическое исследованиевыделений из канала шейки матки. Перечисленное позволяетисключить беременность, ВЗМП и хроническиевоспалительные заболевания кишечника. При подозрениина осложнения ВЗМП, пороки развития и объемноеобразование малого таза проводят УЗИ [62].При первичной альгоменорее наиболее эффективныпрепараты, напрямую или опосредованно подавляющиесинтез простагландинов, в частности нестероидные противовоспалительныесредства (НПВС) и ПК. Чаще всегоприменяют НПВС. Они эффективны примерно у 80%больных с первичной альгоменореей. НПВС принимаютзаранее или сразу после начала боли, затем каждые 6—8 ч в течение первых 3 дней менструации. Это предупреждаетповторное образование простагландинов в эндометрии.Кроме того, НПВС снижают содержание простагландиновв тромбоцитах, участвующих в образованиитромбов в эндометрии. Эффективность НПВС зависитот дозы и длительности лечения. У подростков препаратсначала назначают в насыщающей дозе (обычно в2 раза выше обычной), затем, до исчезновения симптомов,— в обычной дозе. Среди НПВС чаще всего применяютпроизводные карбоновых кислот: салициловой(аспирин), индолуксусной (индометацин) и пропионовой(ибупрофен, 400 мг каждые 4—6 ч; напроксен, насыщающаядоза — 500 мг, затем 250 мг каждые 6—8 ч;натриевую соль напроксена, насыщающая доза —550 мг, затем 275 мг каждые 6—8 ч, и кетопрофен), атакже фенаматы (мефенамовая кислота). Мефенамоваякислота имеет дополнительный механизм действия. Онасвязывается с рецепторами простагландинов. Этот препаратсначала назначают в дозе 500 мг, а затем по 250 мгкаждые 6 ч. Если подросток с первичной альгоменореейжелает предохраняться от беременности, а также еслиНПВС не эффективны в течение 3 мес, назначают комбинированныеПК. ПК имитируют раннюю фолликулярнуюфазу, когда концентрации простагландинов минимальны.Современные ПК, содержащие дезогестрел,статистически достоверно уменьшают боль во времяменструации при альгоменорее по сравнению с плацебо,но не влияют на метеоризм, тревожность, увеличениемассы тела и угри [66]. Если боль не исчезает, меняютпрепараты и их дозы. Если, несмотря на это, боль сохраняетсяв течение 6 мес, медикаментозное лечение признаютнеэффективным и направляют больную к гинекологудля исключения органических причин альгоменореи,в частности эндометриоза [58, 62].Предменструальный синдромПМС — совокупность поведенческих, психических исоматических изменений, появляющихся в лютеиновуюфазу менструального цикла и исчезающих, как правило,через несколько дней после начала менструации. РаспространенностьПМС не известна. Считается, что в той илииной степени он наблюдается почти у 85% женщин, а у5—10% — клинические проявления настолько выражены,что влияют на повседневную жизнь [67]. По даннымпроспективного исследования, ПМС наблюдается у14% девушек-подростков и проявляется тревожностью,невнимательностью и плохим самочувствием [68]. Поданным другого исследования, большинство обследованныхподростков сообщили, что испытывают по крайнеймере одно клиническое проявление ПМС, причем у96% оно было легким, у 89% — умеренным, у 59% —среднетяжелым и 43% — тяжелым [69]. Подростки сПМС чаще всего предъявляют соматические жалобы.Среди них — метеоризм, болезненность молочных желез,увеличение массы тела, отеки ног, головная боль,артралгия и миалгия, утомляемость, повышение аппетитаи пищевые пристрастия. Психологические симптомыПМС включают эмоциональную лабильность, раздражительность,тревожность, подавленное настроение, нарушениесосредоточения, неловкость движений, сонливостьили бессонницу, плаксивость, ощущение потерисамоконтроля, отчужденность и изменение половоговлечения [69].Патогенез ПМС не известен. В качестве причин заболеванияв разное время предлагались избыток и дефицитэстрогенов, дефицит прогестерона, нарушения секрециипролактина, СТГ, тиреоидных гормонов, ЛГ, ФСГ, инсулина,антидиуретического гормона, а также нарушенияфункции надпочечников, в том числе секреции альдостеронаи кортизола. Кроме того, предполагалось, что ПМСразвивается вследствие дефицита витаминов A, E, B 1 иB 6 , магния и цинка, а также нарушений углеводного обмена.Недавние нейроэндокринные исследования выявилицелый ряд нейробиологических изменений приПМС. По-видимому, при этом заболевании нарушен тонкийбаланс между половыми гормонами и медиаторамиЦНС [70—72].ПМС может сильно влиять на качество жизни подростка.Это основная причина отсутствия девушек-подростковв школе. Диагностика ПМС подразумевает оценкужалоб в течение по крайней мере двух менструальныхциклов и тщательное физикальное исследование. Подростканаблюдают и, если клинические проявления носятциклический характер, достаточно выражены, чтобынарушать повседневную жизнь, возникают в лютеиновуюфазу менструального цикла и исчезают через несколькодней после начала менструации, ставят диагнозРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-11ПМС. Наиболее тяжелая форма ПМС — предменструальнаядисфория, симптомы которой нарушают повседневнуюжизнь, вызывают социальную дезадаптацию, непозволяют больной работать и посещать школу. Диагнозпредменструальной дисфории ставят после исключениядругих заболеваний [73]. При сборе анамнеза обращаютвнимание на образ жизни и особенности питания больной,исключают психическое перенапряжение, выясняют,не страдает ли она психическими расстройствами[72].Дифференциальная диагностика ПМС включает психическиерасстройства, например депрессию, дистимию,паническое расстройство, психопатию, и системные заболевания,в частности эпилептические припадки, мигрень,синдром раздраженной кишки, бронхиальную астмуи другие аллергические заболевания. Следует помнить,что обострение психических расстройств или системныхзаболеваний во время менструации не относитсяк ПМС [70].Лечение ПМС обычно комплексное. Оно представляетопределенные трудности, поскольку патогенез заболеванияне известен. В ряде случаев эффективны устранениепсихического перенапряжения, изменение питания,физические упражнения. Подавление овуляции спомощью комбинированных ПК, аналогов гонадолиберинаи внутримышечных инъекций медроксипрогестеронатакже устраняет ПМС. Гипоэстрогения и риск остеопорозаограничивают применение аналогов гонадолиберинау подростков. Препаратами выбора при тяжеломПМС и предменструальной дисфории являются ингибиторыобратного захвата серотонина: флуоксетин, 20—60 мг/сут, и сертралин, 50—150 мг/сут. В ряде случаевэффективно назначение этих препаратор только в лютеиновуюфазу менструального цикла [72, 74, 75].15.3. КонтрацепцияПочти 60% пар в мире сейчас используют эффективныеметоды контрацепции. Однако частота применения контрацепциив разных странах сильно различается. Наиболеевысока она в развитых странах Северной Америки,Западной Европы, а также в Австралии и Новой Зеландии.В развивающихся странах существует множествопреград для использования контрацепции, в результате вАфрике, например, контрацепцию применяют всего 15%пар [76].По оценкам, 350 миллионов пар в мире не имеют информациио методах контрацепции или доступа к эффективными приемлемым методам контрацепции и соответствующеймедицинской помощи. В развивающихсястранах многие женщины не знают, где и как получитьконсультацию по вопросам планирования семьи [77].Во многих странах не поощряется обращение девушек-подросткови незамужних женщин за медицинскойпомощью по вопросам контрацепции и планированиясемьи [76]. Частота применения современных методовконтрацепции среди подростков, находящихся в браке, встранах Западной, Экваториальной и Южной Африкисоставляет примерно 1% по сравнению с 60% в странахЛатинской Америки. В 4 из 19 стран Западной, Экваториальнойи Южной Африки современные методы контрацепциииспользуют только 10% подростков, не находящихсяв браке, т. е. в этих странах подростки, не находящиесяв браке, применяют современные методы контрацепциичаще, чем находящиеся в браке [83].15.3.1. Роль врача в контрацепции у подростковБольшой выбор методов контрацепции и необходимостьучитывать особенности развития объясняют важностьактивного участия девушки-подростка в подборе методаконтрацепции. Помимо тщательного сбора анамнеза ифизикального исследования, которые могут выявитьпротивопоказания к гормональной контрацепции, врачдолжен уточнить образ жизни подростка, выяснить,знают или не знают ее родители или опекуны о том, чтодевушка ведет половую жизнь, и оценить, насколькоподходит ей тот или иной метод контрацепции с учетомего побочных действий. В идеале врач должен предоставитьподростку полную информацию об имеющихсяметодах контрацепции (гормональные контрацептивыдля ежедневного применения и длительного действия,барьерные методы), их преимуществах и недостатках, атакже о благоприятных неконтрацептивных действиях сучетом того, что они будет применяться подростком.Так, некоторые гормональные контрацептивы, помимосвоего основного действия, эффективны при угрях иальгоменорее. Врач должен спросить мнение девушкиподросткао том, какой метод контрацепции подойдет ейбольше всего. В заключение после анализа всего перечисленногои с учетом пожеланий подростка врач должендать рекомендации. Ориентированное на подросткаи подразумевающее активное взаимодействие с ним консультированиеповышает вероятность того, что подростокбудет следовать рекомендациям врача и не откажетсяот предложенного метода контрацепции [79]. Независимоот того, какой метод контрацепции выбран, врачдолжен обсудить с подростком посткоитальную контрацепциюи заранее выработать план действий в тех случаях,когда контрацепция по каким-то причинам не применяласьили существует вероятность заражения ЗППП[80, 81]. ВИЧ-инфицированных подростков, кроме того,обязательно консультируют по различным вопросамрепродуктивного здоровья, уточняют, хотят ли они иметьдетей, применяют ли методы контрацепции и какие, атакже что они будут делать в случае незапланированнойбеременности.15.3.2. Методы контрацепцииСуществует множество методов контрацепции. К барьернымметодам относятся мужской и женский презервативы,влагалищная диафрагма, шеечный колпачок,контрацептивная губка. Последние три методаподростками обычно не применяются, поэтому не будутподробно описаны в этой главе. Гормональные контрацептивыкак комбинированные, содержащие эстрогены ипрогестагены, так и содержащие только прогестагены,обычно принимают внутрь или, реже, вводят парентерально.Внутриматочная контрацепция (ВМК), ритмическиеметоды, прерванный половой акт и стерилизацияиспользуются подростками также редко [26] и не будутподробно описаны. Влагалищные диафрагмы, шеечныеколпачки и контрацептивные губки не защищают влага-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-12 Лигия Пералта, Сандра Силилище полностью. Их эффективность в профилактикеВИЧ-инфекции пока не известна. Применение контрацептивныхгубок ограничивает и то, что, согласно результатамнедавних исследований, они менее эффективны,чем влагалищные диафрагмы [82]. Частота осложненийВМК, в том числе повышение риска бактериальноговагиноза, у подростков выше, чем у взрослых,поэтому применять ВМК следует с осторожностью [83,84]. Благоприятным неконтрацептивным действием умолодых женщин обладают новые, уже одобренные кприменению или находящиеся в процессе одобрения,гормональные контрацептивы длительного действия.Среди препаратов, уже одобренных к применению, следуетотметить препараты для ежемесячного парентеральноговведения, пластыри и влагалищные кольца.Разрабатываются рассасывающиеся подкожные имплантаты,капсулы, микросферы и микрокапсулы [26].По данным исследований, женщины, узнавшие о том,что инфицированы ВИЧ в результате добровольногообследования или обследования в рамках специальныхпрограмм, реже хотят иметь детей, чем женщины в целом.Однако их знания о контрацепции и доступ к соответствующеймедицинской помощи могут быть ограничены.Необходимо создание специальных программ поконсультированию ВИЧ-инфицированных по вопросамконтрацепции и планирования семьи, которые могутвнести вклад в профилактику вертикальной передачиВИЧ [85, 86].15.3.2.1. Барьерные методы контрацепцииПрезервативыЭпидемия ВИЧ-инфекции заставила население СШАвернуться к применению презервативов, до того вытесненныхгормональными и другими более эффективнымиметодами контрацепции. Сейчас многие женщины и девушки-подросткииспользуют их не только с целью профилактикиВИЧ-инфекции, но и с контрацептивной целью.Высокая распространенность ВИЧ-инфекции и другихЗППП заставляют настоятельно рекомендовать подросткампостоянно использовать мужской или женскийпрезервативы независимо от применения других методовконтрацепции.Рекомендуемые к применению мужские презервативыдолжны быть изготовлены из латекса. Подросткамобъясняют, как правильно пользоваться презервативами,какие увлажняющие средства при этом нужны (применениеувлажняющих средств на масляной основе снижаетпрочность латекса) и как хранить презервативы, чтобыизбежать их механического и термического повреждения.Женский презерватив изготовлен из полиуретана,выпускается в одном размере и используется сувлажняющими средствами. На обоих концах презервативаимеются гибкие полиуретановые кольца.Внутреннее кольцо вводят как можно глубже во влагалище,а наружное частично закрывает наружные половыеорганы, предупреждая контакт кожи и слизистой свозбудителями ЗППП. Женские презервативы, как имужские, предназначены для однократного применения,продаются без рецепта врача. Помимо полового воздержаниятолько презервативы при правильном и постоянномприменении обеспечивают профилактику ВИЧ-инфекциии значительно снижают риск многих ЗППП. Эффективностьпрофилактики инфекции, вызываемой ВПЧ,и герпеса половых органов при использовании презервативовниже, поскольку заражение может происходитьпри контакте с кожей, не закрытой презервативом [26].Основным недостатком мужского и женского презервативовявляется то, что для предупреждения ЗППП ибеременности их следует использовать при каждом половомакте. В исследовании REACH отмечено, что всебольшее число молодых женщин используют презервативыс контрацептивной целью. Однако достаточно высокаячастота незапланированных беременностей иЗППП среди них указывает на то, что презервативы применяютсянерегулярно или неправильно [85].СпермицидыСпермициды, содержащие ноноксинол-9, повышаютэффективность барьерных методов контрацепции. Онине предупреждают гонорею, хламидиоз и ВИЧ-инфекцию.Кроме того, частое применение средств с ноноксинолом-9может приводить к повреждению слизистой ислущиванию эпителия, которые повышают риск зараженияВИЧ. Ноноксинол-9 сильнее повреждает слизистуюпрямой кишки, чем слизистую влагалища, поэтому подростков,практикующих анальные половые сношения (втом числе для предупреждения беременности или сохранениядевственности), предупреждают, что они недолжны использовать увлажняющие средства с ноноксинолом-9.Применение влагалищной диафрагмы со спермицидамиповышает риск инфекций мочевых путей, аконтрацептивной губки — риск кандидозного вагинита[87].Антимикробные средстваВедется активный поиск антимикробных средств дляинтравагинального введения, которые могли бы снизитьриск заражения ВИЧ. Многие из этих средств находятсяна разных этапах клинических испытаний, предварительныерезультаты которых выглядят многообещающе.В идеале эти средства должны поддерживать нормальныйpH влагалища, не влиять на микрофлору, бытьудобны в применении, обладать длительным действием.Кроме того, изучаются их влияние на сперматозоиды ицелостность слизистой, а также приемлемость применения[88].15.3.2.2. Гормональная контрацепцияГормональные контрацептивы могут содержать эстрогеныи прогестагены (комбинированные контрацептивы)или только прогестагены. Существуют гормональныеконтрацептивы длительного действия и препараты дляпосткоитальной контрацепции. Современные методыгормональной контрацепции представлены в табл. 15.4[81, 89—94].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 15.4. Гормональная контрацепцияПКПрогестагены длявнутримышечноговведения(Депо-Провера®)Комбинированныегормональныеконтрацептивы длявнутримышечноговведения(Люнелле®)Пластыри скомбинированнымигормональнымиконтрацептивами(ОртоЕвра®)Влагалищные кольцаскомбинированнымигормональнымиконтрацептивами(НуваРинг®)ВМК спрогестагенами(Мирена®)Подкожныеимплантаты слевоноргестрелом(Род Имплантс®)ПосткоитальныеконтрацептивыОписаниеДве группы ПК:1) комбинированныеПК, содержащиеэстрогены(этинилэстрадиол илиместранол) ипрогестагены(норэтистерон,норэтистерона ацетат,этинодиола диацетат,норгестрел,левоноргестрел,норэтинодрел,дезогестрел,норгестимат игестоден);Медроксипрогестерон,150 мгвнутримышечно1 раз в 3 месСуспензиямедроксипрогестеронаи эстрадиолаципионата, 0,5 млвнутримышечно1 раз в месяцКвадратныйтрехслойныйпластырь 4,5 ×4,5 см, выделяющийпостоянноеколичествонорелгестромина иэтинилэстрадиола втечение 7 сут. Втечение каждогоменструальногоцикла применяют3 пластыряГибкое прозрачноебесцветноевлагалищное кольцодиаметром примерно5,4 см, выделяющеепостоянноеколичествоэтоногестрела иэтинилэстрадиола.Вводится вовлагалище 1 раз в3 недНебольшой ВМК,постоянновыделяющийлевоноргестрелДвухкапсульныйимплантат слевоноргестрелом,вводится под кожуплеча.Однокапсульныйимплантат спрогестагенамиПрепараты дляприема внутрь,которые применяютне позднее 72 чпосле полового акта.Посткоитальнаяконтрацепцияснижает рискбеременности покрайней мере на 75%2) мини-пилиЭффективность Высокая Высокая Высокая Высокая Высокая Высокая Высокая Высокая приприменении втечение 72 ч послеполового актаЧастотапримененияЕжедневно Каждые 3 мес Ежемесячно Еженедельно Ежемесячно Каждые 5 лет Каждые 3 года ОднократноПосещение врача Для назначения Каждые 3 мес Ежемесячно Для назначения Для назначения Для введения иудаления.Проводятся врачом,имеющим опытданной манипуляцииДля введения иудаления.Проводятся врачом,имеющим опытданной манипуляцииОднократно

Таблица 15.4. Гормональная контрацепция (продолжение)ПКПрогестагены длявнутримышечноговведения(Депо-Провера®)Комбинированныегормональныеконтрацептивы длявнутримышечноговведения(Люнелле®)Пластыри скомбинированнымигормональнымиконтрацептивами(ОртоЕвра®)Влагалищные кольцаскомбинированнымигормональнымиконтрацептивами(НуваРинг®)ВМК спрогестагенами(Мирена®)Подкожныеимплантаты слевоноргестрелом(Род Имплантс®)ПосткоитальныеконтрацептивыЛегкостьвосстановлениярепродуктивнойфункцииДа Нет Да Да Да Да Да ДаКонтроль состороны женщиныДа Нет Нет Да Да Нет Нет ДаНезаметность дляокружающихДа Да Да Иногда Да Да Иногда ДаПобочныедействияИногда нежелательныеизменения менструальногоцикла;тошнота и рвота;головная боль;подавленноенастроение; снижениеполового влечения;повышение рискаэктопии цилиндрическогоэпителия,атеросклероза,нарушения толерантностик глюкозе,желчнокаменнойболезни и аденомыпечениУвеличение массытела; подавленноенастроение;нагрубаниемолочных желез;нарушенияменструальногоцикла (побочныеэффекты могутисчезать толькочерез 8 мес послепоследнеговведения);нарушения обменалипопротеидов;снижение плотностикостиМежменструальныекровянистыевыделения,увеличение илиуменьшение массытела, нагрубаниемолочных желез,тошнота, изредка —рвота, изменениянастроения иполового влеченияПобочные действия,как у ПК, в томчисле тошнота,рвота, нагрубаниемолочных желез,головная боль, атакже альгоменореяи боль в животе,кровянистыевыделения, дерматитПобочные действия,как у ПК. Возможнытакже выделения извлагалища ивульвовагинитНаиболее частыепобочныедействия —нарушенияменструальногоцикла, боль внизуживота, нагрубаниемолочных желез,головная боль,выделения извлагалища,изменениянастроения итошнотаКровянистыевыделения, головнаяболь, увеличениемассы тела,нагрубаниемолочных железТошнота (30—50%случаев), рвота (15—25% случаев),нарушенияменструальногоцикла (10—15%случаев), а такженагрубаниемолочных желез,головная боль, больв животе,утомляемость,головокружениеПрофилактикаВИЧ-инфекции идругих ЗПППНет Нет Нет Нет Нет Нет Нет НетСсылки [80, 90—94, 96, 98].

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-15Пероральные контрацептивыПК — один из наиболее популярных среди подростковметодов контрацепции. ПК делятся на две группы:1) комбинированные ПК, содержащие эстрогены и прогестагеныи 2) ПК, содержащие только прогестагены, —мини-пили. Комбинированные ПК предупреждают беременностьза счет подавления секреции ФСГ и ЛГ. Эстроген,входящий в состав препарата, меняет секрецию иклеточную структуру эндометрия, вызывает его отек иповышает клеточность. Прогестаген подавляет овуляторныйпик ЛГ и повышает вязкость шеечной слизи, чтопрепятствует продвижению сперматозоидов [81].В монофазных комбинированных ПК дозы препаратовво всех таблетках, принимаемых в течение менструальногоцикла, одинаковые, в двух- и трехфазные —разные. Двух- и трехфазные ПК не имеют существенныхпреимуществ перед монофазными. Упаковки ПК рассчитанына 21 или 28 дней. В упаковку, рассчитанную на28 дней, входят 7 таблеток, не содержащих действующихвеществ. У подростков применение таких ПК предпочтительно,поскольку они не путают, когда нужно начинатьследующую упаковку препарата. В некоторых современныхПК уменьшено число таблеток, не содержащих действующихвеществ. Вместо них в упаковку вложенытаблетки с низким содержанием эстрогенного компонентадля уменьшения менструальноподобного кровотечения.В качестве эстрогена в большинство ПК, разрешенныхк применению в США, входит этинилэстрадиолв дозе 20—35 мкг. ПК, содержащие 20—30 мкг этинилэстрадиола,называются ПК с низким содержанием эстрогенов.Прогестагены, входящие в состав ПК, делятся надве группы: 1) эстраны, к которым относятся норэтистерон,норэтистерона ацетат, этинодиола диацетат и норэтинодрел(последний не разрешен к применению в США)и 2) гонаны, к которым относятся норгестрел, левоноргестрел,норгестимат, дезогестрел и гестоден (последнийтакже не разрешен к применению в США). Норгестимати дезогестрел обладают наименьшим андрогенным действиеми в меньшей, чем левоноргестрел и норгестрел,степени влияют на обмен липопротеидов. Препараты снизким андрогенным действием показаны подросткам сгиперандрогенией, угрями и гирсутизмом [81].В общем, при сравнении разных ПК наименьшие побочныедействия эстрогенного компонента и самая низкаячастота кровотечений на фоне приема препарата наблюдаютсяпри применении ПК с очень низким содержаниемэстрогенов и гонанами. Прием ПК с низким содержаниемэстрогенов должен быть очень точным, беременностьвозможна, если женщина забыла принять таблеткуили принимает таблетки в разное время суток. Несмотряна то что ежедневный прием является очевиднымнедостатком ПК, они очень популярны среди подростков[95]. Благоприятные неконтрацептивные действия ПК —уменьшение угрей и устранение альгоменореи — повышаютвероятность того, что подросток будет следоватьрекомендациям врача и не откажется от выбранного методаконтрацепции, поэтому эти действия обязательнообсуждают с подростком [96].ПК, содержащие только прогестагены, — минипили— предупреждают беременность за счет повышениявязкости шеечной слизи, которое препятствует продвижениюсперматозоидов. Кроме того, прогестагеныменяют функциональное состояние эндометрия и в некоторойстепени подавляют овуляцию. Мини-пили обычноприменяют у подростков, которым противопоказаныкомбинированные ПК и которые не хотят применятьконтрацептивы для парентерального применения, пластырии подкожные имплантаты. Преимущества минипилей— возможность назначения во время кормлениягрудью (препараты не влияют на количество и качествомолока), уменьшение альгоменореи, объема кровопотериво время менструации, ПМС и нагрубания молочныхжелез. Основной недостаток мини-милей — более короткийпериод полувыведения, чем у ПК, что объясняетнепредсказуемые нарушения менструального цикла икровянистые выделения. Это наиболее частые побочныедействия мини-пилей и основная причина прекращенияих приема. Мини-пили принимаются ежедневно без перерывов.Среди побочных действий следует отметитьтакже увеличение массы тела, в том числе вследствиеповышения аппетита, головную боль, изменения настроения,утомляемость и увеличение молочных желез [96].Гормональные контрацептивы длительного действияВсе более популярным методом контрацепции среди какВИЧ-инфицированных, так и не инфицированных ВИЧподростков становится применение медроксипрогестерона,150 мг внутримышечно каждые 3 мес [97].Медроксипрогестерон устраняет овуляцию за счетподавления секреции ФСГ и ЛГ, а также овуляторногопика ЛГ. Гипофиз при этом отвечает на стимуляциюгонадолиберином. Кроме того, медроксипрогестерон внекоторой степени подавляет развитие и созреваниефолликулов и снижает секрецию эстрадиола. Как и вслучае ПК, частота отказа от данного метода контрацепциивысока. При тщательном наблюдении, активномвыявлении и лечении осложнений подростки реже прекращаютприменять медроксипрогестерон [85, 97]. Основнымипричинами отказа подростков от него являютсятакие побочные действия, как нарушения менструальногоцикла (26% случаев) и увеличение массы тела (18%случаев) [98]. Значительная часть подростков, которымсделана даже одна инъекция медроксипрогестерона, неприходят к врачу в назначенное время для следующеговведения препарата [98]. Самая низкая частота возвращенияк этому методу контрацепции отмечается у подростков,у которых наблюдаются кровянистые выделения(15% случаев), увеличение массы тела (9% случаев)и выпадение волос (10% случаев), а самая высокая —среди пропустивших очередное посещение врача (87%случаев). Высокая частота беременностей среди прекратившихприменение медроксипрогестерона (19% случаев)требует тщательного наблюдения [98].Сейчас комбинированные гормональные контрацептивывыпускают и в виде пластырей. Квадратный трехслойныйпластырь 4,5 × 4,5 см выделяет постоянное количествонорелгестромина и этинилэстрадиола в течение7 сут, таким образом, в течение каждого менструальногоцикла применяют 3 пластыря. Их можно носить на разныхучастках тела. Чтобы избежать дерматита, рекомендуетсярегулярно менять место прикрепления пластыря.Пластырь хорошо фиксируется, что позволяет подросткамвести активный образ жизни, заниматься физическимиупражнениями и плаванием. Эффективность,безопасность и побочные действия сходны с таковымикомбинированных ПК. Возможность более редкого примененияпластыря статистически достоверно снижаетРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-16 Лигия Пералта, Сандра Силивероятность отказа от этого метода контрацепции посравнению с ПК. Наиболее частой жалобой подростковявляется то, что пластырь заметен [92—94].Подкожные имплантаты бывают одно- и двухкапсульными,содержат прогестагены. В двухкапсульныхимплантатах используется левоноргестрел. Имплантатвводят под кожу плеча. Подкожные имплантаты — наиболееэффективный метод предупреждения беременности(помимо полового воздержания). Имплантат сохраняетэффективность в течение 3 лет. Этот метод контрацепциине популярен у подростков, поскольку введениеи удаление имплантата должен проводить врач, имеющийопыт данной манипуляции [98].Посткоитальная контрацепцияПодростки должны быть заранее информированы о методахпосткоитальной контрацепции, чтобы при необходимостисразу ими воспользоваться. Это позволяет снизитьчастоту незапланированных беременностей прикрайне низком риске поздних осложнений. Как и другиегормональные контрацептивы, препараты для посткоитальнойконтрацепции предупреждают овуляцию, оплодотворениеяйцеклетки и имплантацию. Посткоитальнаяконтрацепция эффективна и безопасна. Для нее применяюткомбинацию этинилэстрадиола, 100 мкг, и левоноргестрела,0,5 мг, или левоноргестрел в дозе 0,75 мг.Препараты принимают первый раз в течение 72 ч послеполового акта, повторно — через 12 ч. Указанные препаратыв данных дозах выпускаются в США как специальныесредства, одобренные для посткоитальной контрацепцииУправлением по контролю качества пищевыхпродуктов и лекарственных средств. При необходимостиможно принимать обычные ПК в соответствующей дозе.Наиболее эффективными препаратами для посткоитальнойконтрацепции являются левоноргестрел и мифепристон.Частота и тяжесть побочных действий при использованииэтих препаратов приемлемы. Мифепристон покане разрешен к применению в качестве посткоитальногоконтрацептива в США. Недостатком мифепристона являетсято, что он может задерживать менструацию, чтовызывает беспокойство женщины. Однако это побочноедействие, по-видимому, дозозависимо. Его риск снижаетсяпри применении мифепристона в низких дозах(10 мг), эффективность контрацепции при этом не меняется[80, 99, 100]. Посткоитальные контрацептивы, содержащиетолько прогестагены, являются препаратамивыбора для подростков и женщин с тромбозом глубокихвен ног, тромбоэмболией легочной артерии, инсультом иинфарктом миокарда в анамнезе. Посткоитальная контрацепцияне противопоказана подросткам с внематочнойбеременностью в анамнезе. Однако они нуждаются вболее пристальном наблюдении, поскольку имеют высокийриск повторной внематочной беременности. Вообще,наблюдение после применения посткоитальной контрацепциипоказано всем женщинам. Оно необходимо, вчастности, чтобы определить эффективность контрацепциии проконсультировать о других методах контрацепции[80].Взаимодействие гормональных контрацептивов сдругими лекарственными средствамиПрименение ВИЧ-инфицированными подростками большогочисла препаратов повышает вероятность взаимодействиямежду ПК (как комбинированными, так исодержащими только прогестагены) и другими лекарственнымисредствами, в том числе антиретровируснымисредствами и средствами для профилактики и леченияоппортунистических инфекций. Взаимодействие лекарственныхсредств может приводить как к повышению,так и к снижению сывороточных концентраций гормональныхи других препаратов (см. гл. 19).Гормональная контрацепция и ЗППППроведение гормональной контрацепции подразумеваютобязательное консультирование подростков по вопросампрофилактики ВИЧ-инфекции и других ЗППП. Врачдолжен подчеркнуть, что гормональные контрацептивыне предупреждают заражение ВИЧ-инфекцией и другимиЗППП [96].15.4. БеременностьНезависимо от наличия ВИЧ-инфекции беременная девушка-подростокможет сталкиваться с серьезными социальнымии психологическими проблемами: осуждениемокружающих, отсутствием поддержки со стороныполового партнера и родственников, финансовыми трудностямии другими проблемами. Во многих случаях молодаяженщина узнает о том, что она инфицированаВИЧ, именно во время беременности. Это удваиваетбремя тревог, вопросов и стресса. Для некоторых ВИЧинфицированныхподростков беременность являетсянезапланированной, для некоторых — желанной. Поданным Национального исследования здоровья подростков,зараженных ВИЧ при половых контактах и употребленииинъекционных наркотиков, частота беременностейсреди ВИЧ-инфицированных подростков составляет 20,6на 100 человек в год, что в 2 раза выше таковой средиамериканских подростков вообще [81, 101, 102]. Междутем, вероятность повторной беременности у подростка,уже имеющего ребенка, среди ВИЧ-инфицированныхниже [81, 102].Основные медицинские проблемы, с которыми сталкиваетсяВИЧ-инфицированная девушка-подросток илимолодая женщина, — вероятность передачи ВИЧ ребенкуи неинфицированному половому партнеру, влияниебеременности на течение ВИЧ-инфекции, а такжевлияние принимаемых лекарственных средств на течениебеременности и развитие плода.Антиретровирусная терапия, плановое кесарево сечениедо излития околоплодных вод и отказ от грудноговскармливания значительно снижают риск вертикальнойпередачи ВИЧ. В идеале ВИЧ-инфицированная женщинадолжна получать антиретровирусную терапию до беременности.Однако согласно современным рекомендациямантиретровирусную терапию начинают только приналичии определенных клинических, иммунологическихи вирусологических признаков. В связи с этим незапланированнаябеременность наступает у многих ВИЧ-инфицированныхподростков и молодых женщин, не получающихантиретровирусную терапию. Более того, многиеженщины узнают том, что инфицированы ВИЧ вовремя обследования в рамках дородового наблюдения. Ксчастью, существуют эффективные методы профилактикивертикальной передачи ВИЧ, которые можно применятьво время беременности. При выборе антиретровирусныхсредств в этой ситуации следует учитыватьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-17стадию ВИЧ-инфекции, какие антиретровирусные средстваженщина получала ранее, наличие сопутствующихзаболеваний, в том числе инфекционных, и некоторыедругие факторы. Схема лечения может зависеть, крометого, от срока беременности [103]. Некоторые высокоактивныеантиретровирусные препараты беременным неназначаются. По-видимому, риск вертикальной передачиВИЧ значительно снижается, если женщина получалалечение до беременности, а беременность наступила нафоне стабилизации болезни. Желательно, чтобы на моментнаступления беременности отсутствовали другиеЗППП, а женщина на протяжении всей беременностиприменяла барьерные методы контрацепции для их предупреждения.В идеале дородовое наблюдение ВИЧ-инфицированныхподростков должны проводить врачи,специализирующиеся в акушерской помощи и леченииВИЧ-инфекции. Однако в регионах с высокой распространенностьюВИЧ-инфекции таких врачей мало, поэтомунеобходимо тесное сотрудничество между врачами,проводящими лечение ВИЧ-инфекции, и акушерами.Согласно современным данным, беременность не ускоряетпрогрессирование ВИЧ-инфекции [104]. МногиеВИЧ-инфицированные женщины более добросовестноследуют назначениям врача во время беременности, чемдо нее, поэтому беременность может даже улучшать ихсостояние [104]. Между тем, ВИЧ-инфекция может влиятьна течение беременности. Так, у ВИЧ-инфицированныхповышен риск самопроизвольных абортов [104] ирождения маловесных детей [105]. Риск преждевременныхродов и рождения маловесных детей повышен присочетании ВИЧ-инфекции с другими ЗППП или бактериальнымвагинозом, при этом повышается также рисквертикальной передачи ВИЧ [106—110]. Данные об отдаленныхпоследствиях антиретровирусной терапии дляВИЧ-инфицированных матерей и их детей пока ограничены.С ВИЧ-инфицированным подростком заранее обсуждаютвозможность беременности и рождения ребенка.Опыт общения с ВИЧ-инфицированными девушкамиподросткамипозволяет говорить, что часть из них боятсярожать детей после того, как узнают о своем диагнозе,поскольку считают, что приговорены к смерти и неимеют времени на материнство, а другая часть, напротив,хотят родить ребенка как можно быстрее, пока ихсостояние еще не стало слишком тяжелым. Родственники,друзья девушки и врачи могут высказывать противоположноемнение и считать, что ВИЧ-инфекция исключаетбеременность и рождение детей. Основная цельлюбой комплексной программы по оказанию медицинскойпомощи ВИЧ-инфицированным подросткам и молодымлюдям — убедить их в необходимости жить нормальнойжизнью и дать им такую возможность. Следовательно,врач должен убедить подростка оставаться подростком.Он должен узнавать и раскрывать себя, получатьобразование, искать работу, учиться зарабатывать итратить деньги, планировать свое будущее и действоватьсогласно этому плану, проводить время с друзьями, развлекатьсяи становиться родителем, когда сам станетвзрослым. Многие ВИЧ-инфицированные подросткисчитают, что им не на что надеяться, поэтому они болеедругих нуждаются в поощрении планов на будущее. Хотелосьбы подчеркнуть, что самостоятельное принятиерешения — часть взросления, поэтому мы должны уважатьправо подростка на собственное мнение о беременностии рождении детей. В связи с этим, если ВИЧ-инфицированнаядевушка-подросток хочет иметь детей,нужно убедить ее заранее проконсультироваться с врачоми готовиться к беременности, а если у ВИЧ-инфицированнойдевушки-подростка наступила незапланированнаябеременность — обеспечить наилучший исходбеременности для будущей матери и ребенка [85].Беременной ВИЧ-инфицированной девушке-подросткуследует рассказать о всех вариантах поведения вданной ситуации: 1) рождение и воспитание ребенка;2) рождение ребенка и передача его для усыновления;3) медицинский аборт. Специалисты должны помочьдевушке определить лиц, которые могут поддержать ее,помочь ей принять решение и осознать последствия еерешения для нее самой и ее семьи [86, 94, 111, 112].Важно не испытывать иллюзий о возможности поддержкисо стороны родственников, друзей и половогопартнера, особенно если девушка собирается прерватьбеременность, а также в некоторых случаях, когда онапланирует родить и воспитывать ребенка. Подростканаправляют на соответствующие консультации, в томчисле с социальными работниками. Ведение беременности,родов и послеродового периода подразумевает тесноесотрудничество инфекционистов и акушеров, а наблюдениеребенка — тесное сотрудничество инфекционистови педиатров.По данным Национального исследования здоровьяподростков, зараженных ВИЧ при половых контактах иупотреблении инъекционных наркотиков, частота беременностейсреди ВИЧ-инфицированных подростков в2 раза выше таковой среди американских подростковвообще. При сравнении ВИЧ-инфицированных подросткови подростков из группы риска ВИЧ-инфекции (ведущихполовую жизнь или употребляющих инъекционныенаркотики) не было выявлено существенных различийпо многим факторам, влияющим на фертильность.Независимо от наличия ВИЧ-инфекции беременностьчаще наблюдалась у подростков старшего возраста, атакже у подростков, не применяющих гормональнуюконтрацепцию. Беременность реже наступала у ВИЧинфицированныхподростков, способных к самостоятельномурешению проблем и верящих в Бога. Степеньрелигиозности определялась по шкале Ликерта, котораявключала такие категории, как «усердно молиться о благополучномисходе», «полагаться на веру в Бога», «чащеходить в церковь (храм, мечеть, синагогу)» и «смиритьсяс наличием высшей силы» [86].15.5. Инфекционные заболевания женскихполовых органов и заболевания, передающиесяполовым путем15.5.1. ВведениеПо оценкам, в 1988 г. в мире у мужчин и женщин в возрасте15—49 лет возникло 333 млн новых случаев ЗППП,167 млн из них пришлись на развивающиеся страны.Всего было выявлено 89,1 млн случаев хламидиоза,62,2 млн случаев гонореи и 12,2 млн случаев сифилиса.Заболеваемость ЗППП среди девушек-подростков неРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-18 Лигия Пералта, Сандра Силиизвестна [113]. В США ЗППП ежегодно заболеваютпримерно 3 млн подростков, причем заболеваемость гонореейи хламидиозом среди девушек-подростков 15—19 лет выше, чем в других возрастных группах [114].Хотя активные массовые обследования и лечение снижаютраспространенность хламидиоза, он встречается у6—18% девушек-подростков. Частота гонореи зависит отмедицинского учреждения, предоставляющего эпидемиологическиеданные, и от населения, которое обращаетсяза медицинской помощью. Так, по данным венерологическихклиник и исправительных учреждений длямалолетних преступников частота гонореи превышает15%, а по данным клиник для лечения подростков —примерно 3—6%. По некоторым данным, частота трихомонозасреди девушек-подростков достигает 14%, обнаруженияантител к вирусу простого герпеса — 30%, инфекции,вызываемой ВПЧ, — 33—80% [114—116].ЗППП часто встречаются и среди ВИЧ-инфицированныхподростков [117—119]. Распространенность гонореисреди американских девушек-подростков 12—19 летсоставляет 10%, хламидиоза — 22%, сочетания гонореии хламидиоза — 6%, трихомоноза — 13%, сифилиса —9% [118, 119]. Существенным различием между ВИЧинфицированнымии не инфицированными ВИЧ девушками-подросткамиявляется более высокая распространенностьтрихомоноза и инфекции, вызываемой ВПЧ(77,4% больных), особенно высокоонкогенных типов,среди ВИЧ-инфицированных [115]. Результаты некоторыхработ противоречат друг другу. Так, по данным одногоисследования, частота вагинитов (бактериальноговагиноза, кандидоза и трихомоноза) у ВИЧ-инфицированныхи не инфицированных ВИЧ одинакова [120], а поданным другого — выше у ВИЧ-инфицированных [121].ЗППП имеют серьезные последствия независимо отналичия ВИЧ-инфекции и представляют серьезную проблемудля медицинских работников. ЗППП, сопровождающиесявоспалением, — гонорея и хламидиоз — повышаютриск заражения ВИЧ при половом контакте сВИЧ-инфицированным партнером, а высокая распространенностьэтих ЗППП среди подростков свидетельствуето высоком риске заражения ВИЧ [122—124]. Повышениериска передачи ВИЧ при ЗППП, сопровождающихсявоспалением, имеет важные последствия и дляподростков, уже инфицированных ВИЧ. Они заключаютсяв повышении риска суперинфекции штаммамиВИЧ, устойчивыми к антиретровирусным средствам,которая серьезно затрудняет лечение ВИЧ-инфекции[125, 126].У ВИЧ-инфицированных подростков ЗППП представляютособую проблему. У подростков чаще, чем вдругих возрастных группах, наблюдаются осложненияЗППП, а обусловленная ВИЧ иммуносупрессия значительноувеличивает тяжесть этих осложнений [122, 123,127—129]. Так, у подростков даже в отсутствие выраженногоиммунодефицита выше риск ВЗМП при гонорееи хламидиозе [130—133]. Кроме того, у ВИЧ-инфицированныхмолодых женщин труднее диагностировать илечить ВЗМП [134]. У ВИЧ-инфицированных молодыхженщин даже в отсутствие выраженной иммуносупрессиичаще выявляют типы ВПЧ, часто сочетающиеся сдисплазией и раком шейки матки [115, 130]. Не толькоВИЧ-инфекция влияет на ответ организма на ЗППП, но иЗППП, как и другие инфекции, повышают концентрациювирусной РНК и снижают число лимфоцитов CD4, посколькууже поврежденная иммунная система сталкиваетсяс дополнительными патогенами.Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции, котороеявляется неотъемлемой частью первичной и специализированноймедицинской помощи ВИЧ-инфицированнымподросткам, должно включать подробное обсуждениевлияния ЗППП на здоровье подростка и эффективностьлечения ВИЧ-инфекции. Трудно переоценитьважность постоянного и правильного применения презервативовВИЧ-инфицированными подростками. УбедитьВИЧ-инфицированного подростка в необходимостиответственного отношения к половой жизни — одна изнаиболее трудных задач, которые приходится решатьврачам. ЗППП исключают при каждом обследованииВИЧ-инфицированных подростков, которое проводят1 раз в 3 мес. Врач должен объяснить подростку необходимостьобращения за медицинской помощью при появлениипервых симптомов ЗППП, а не ждать, что онипройдут самостоятельно [114, 135].ВИЧ-инфицированные подростки, особенно инфицированныепри половом контакте, имеют высокий рискдругих ЗППП. При каждом удобном случае врачидолжны активно обучать их, рассказывать об особойопасности ЗППП для ВИЧ-инфицированных и побуждатьих к ответственному отношению к половой жизниили воздержанию от половых контактов.15.5.2. Заболевания, передающиеся половымпутем, и ВИЧ-инфекция: роль иммунной системыДефекты IgA-секретирующей иммунной системы слизистыхобусловливают местные иммунные нарушения науровне женских половых органов. Шеечная слизь содержитв высоких концентрациях различные вещества, принимающиеучастие в иммунном ответе, например компонентыкомплемента, дефенсины и иммуноглобулины.Это первая линия защиты против патогенных микроорганизмов.Дополнительная защита обеспечивается клеточнымиммунитетом. Механизмы регуляции местногоиммунитета на уровне женских половых органов не известны.Очевидно, что такая регуляция существует,иначе неконтролируемые иммунные реакции приводилибы к неспецифическому повреждению собственных тканейи отражались на репродуктивной функции [136, 137].Сложные механизмы обратной связи, в которых участвуютцитокины, управляют как активацией, так и подавлениемиммунного ответа. И гуморальный, и клеточныйиммунный ответ могут регулироваться по времени ипод действием цитокинов, выделяемых эпителием и T-хелперами. Описаны два основных пути секреции цитокинов.T-хелперы типа 1 секретируют интерлейкин-2(ИЛ-2), фактор некроза опухолей β и интерферон γ. Этицитокины запускают клеточный иммунный ответ и играютважную роль при вирусных инфекциях и инфекциях,вызываемых внутриклеточными микроорганизмами.T-хелперы типа 2 секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-10 и ИЛ-13, которые регулируют гуморальный иммунныйответ. Еще один цитокин, принимающий участиев регуляции иммунного ответа, — ИЛ-12 — секретируютмоноциты и дендритные клетки. Этот цитокинстимулирует дифференцировку T-лимфоцитов в T-хел-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-19перы типа 1. От местной секреции перечисленных цитокиновзависит, какое звено иммунитета будет участвоватьв иммунном ответе, а также интенсивность местныхиммунных реакций. В содержимом влагалища и каналашейки матки присутствуют разные цитокины. Их составуказывает, что в норме в половых органах цитокинысинтезируют преимущественно T-хелперы типа 2. Чтобывыяснить, различается цитокинный состав шеечнойслизи у подростков и женщин или нет, необходимыдальнейшие исследования [136, 137].ВИЧ-инфекция заметно влияет на физиологию половыхорганов и местный иммунитет у подростков. Поданным исследования, в котором изучалась связь междууровнями цитокинов, секретируемых слизистой, наличиемВИЧ-инфекции и ЗППП, вирусные инфекции половыхорганов влияют на секрецию цитокинов. При ВИЧинфекциизначительно меняется секреция цитокинов T-хелперами. Концентрация ИЛ-2, ИЛ-10 и ИЛ-12 не зависитот возраста и расы обследованных. У ВИЧ-инфицированныхподростков наблюдаются статистически достоверноболее высокие уровни ИЛ-10 и ИЛ-12, в товремя как уровень ИЛ-2 не зависит от наличия ВИЧ[136].Секреция цитокинов в женских половых органах различаетсяу ВИЧ-инфицированных женщин, у которыхимеется ВПЧ и у которых он отсутствует, а также у ВИЧинфицированныхвзрослых и подростков [136]. У ВИЧинфицированныхподростков инфекция, вызываемаяВПЧ, является основным фактором, сочетающимся свысокой концентрацией ИЛ-10, в то время как сочетаниеинфекции, вызываемой ВПЧ, и другого ЗППП — основнымфактором, сочетающимся с высокой концентрациейИЛ-12. Эти изменения имеются уже на ранних стадияхВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 превышает500 л –1 . Таким образом, местные иммунные нарушенияу ВИЧ-инфицированных подростков возникаютеще до значительного снижения числа лимфоцитов CD4.Клиническое значение изменения секреции цитокинов T-хелперами и его связь с прогрессированием инфекции,вызываемой ВПЧ, у ВИЧ-инфицированных и не инфицированныхВИЧ подростков сейчас изучаются проспективно.В отличие от инфекции, вызываемой ВПЧ, другиеЗППП не влияют на секрецию ИЛ-10 у ВИЧ-инфицированныхподростков. Кроме того, при инфекции, вызываемойВПЧ, уровень ИЛ-10 ниже, чем при ВИЧ-инфекции,что свидетельствует о правильном переключениисекреции цитокинов при инфекции, вызываемой ВПЧ, вотсутствие ВИЧ-инфекции [137, 138].15.5.3. Заболевания, передающиеся половымпутем, и наблюдаемые при них синдромыВульвовагинитВульвовагинит — это воспаление вульвы и влагалища,сопровождающееся такими симптомами, как выделенияиз влагалища с неприятным запахом, раздражение кожи,зуд вульвы, ощущение жжения и диспареуния. Вульвовагинитобычно вызван микроорганизмами. У подростковчаще всего наблюдаются бактериальный вагиноз(возбудители — Gardnerella vaginalis, анаэробы иMycoplasma hominis), кандидозный вульвовагинит (возбудители— Candida spp.) и трихомонадный вагинит(возбудитель — Trichomonas vaginalis). Значительныеразличия pH выделений, числа лейкоцитов в нативноммазке (мазок выделений, к которому добавлены 1—2 капли физиологического раствора) и мазков выделений,окрашенных по Граму, позволяют легко различитьэти заболевания [106, 114].Среди неинфекционных причин изменения характеравыделений и состояния слизистой влагалища следуетотметить физиологические изменения, в частности менструации,овуляцию, гипоэстрогению, выделения, обусловленныеестественным слущиванием эпителия, атакже инородные тела. Выделениями из влагалища можетпроявляться также цервицит [114, 139—141]. Раздражающеедействие некоторых веществ, и аллергическиереакции, в том числе вследствие применения лекарственныхили гигиенических средств, латексных презервативов,синдром преддверия влагалища и цитолитическийвагиноз также проявляются симптомами вульвовагинита[106]. У ВИЧ-инфицированных женщин на слизистойвлагалища могут образовываться афты, аналогичныетаковым на слизистой рта и пищевода [142].15.5.4. Бактериальный вагинозЧастой причиной вульвовагинита является бактериальныйвагиноз. Это заболевание обусловлено активнымразмножением таких микроорганизмов, как Mycoplasmahominis, Bacteroides spp. и Gardnerella vaginalis, которыевытесняют представителей нормальной микрофлоры —Lactobacillus spp. Распространенность бактериальноговагиноза зависит от обследуемой группы населения, составляясреди американских подростков, не ведущихполовую жизнь, 10—31% [106]. Бактериальный вагинозповышает риск ряда гинекологических и акушерскихосложнений, в том числе ВЗМП, инфекционных осложненийаборта, инфекций культи влагалища после экстирпацииматки, преждевременных родов, рождения маловесныхдетей, преждевременного излития околоплодныхвод и послеродового эндометрита.Клинические и лабораторные проявления бактериальноговагиноза представлены в табл. 15.5. Примерно у50% молодых больных с бактериальным вагинозом заболеваниепротекает бессимптомно. При наличии симптомовбольных обычно беспокоят жидкие, однородные,слизистые выделения из влагалища с неприятным запахом,которые становятся более заметным после менструацииили полового акта. У 67% больных отмечаютсязуд и раздражение кожи вульвы [106].Диагноз бактериального вагиноза можно поставитьклинически при наличии 3 из 4 критериев Амсела [143,144] (табл. 15.5). Микроскопия мазков выделений из влагалищавыявляет эпителиальные клетки, покрытые бактериями,и небольшое число лейкоцитов. Это простое инедорогое исследование наиболее информативно прибактериальном вагинозе [143, 144]. Считается, что лучшепроводить микроскопию мазков выделений, окрашенныхпо Граму, потому что в отличие от нативных мазков ихможно хранить и использовать в клиническихисследованиях. Однако в клинической практике мазки,окрашенные по Граму, для диагностики бактериальноговагиноза обычно не используют. Посев выделений длявыявления Gardnerella vaginalis и Mycoplasma spp. иболее дорогие исследования не нужны [114, 145].Поскольку бактериальный вагиноз может протекатьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-20 Лигия Пералта, Сандра Силибессимптомно, при обследовании ВИЧ-инфицированныхподростков следует регулярно определять pHсодержимого влагалища с помощью полосок, проводитьмикроскопию нативных мазков и пробу с растворомгидроксида калия.Применение перечисленных клинических критериевв проспективных исследованиях позволило прийти кзаключению, что у ВИЧ-инфицированных женщин хроническийили рецидивирующий бактериальный вагинознаблюдается чаще, чем в отсутствие ВИЧ-инфекции, апри выраженном иммунодефиците (число лимфоцитовCD4 менее 200 л –1 ) чаще, чем в тех случаях, когда числолимфоцитов CD4 превышает 500 л –1 [146—148]. ПосколькуВИЧ-инфекция повышает риск тяжелого бактериальноговагиноза и его осложнений, например ВЗМП,и поскольку бактериальный вагиноз повышает риск передачиВИЧ, у ВИЧ-инфицированных подростков показанолечение бессимптомного бактериального вагиноза[106].Схемы лечения бактериального вагиноза представленыв табл. 15.5. Используют метронидазол и клиндамицин[106, 114]. Во время лечения метронидазоломпротивопоказан прием спиртных напитков, поэтому передназначением этого препарата исключают, что подростокзлоупотребляет алкоголем. Если больная вряд лисможет избежать употребления спиртных напитков вовремя лечения, вместо метронидазола назначают клиндамицин.Патогенез бактериального вагиноза и особенностиорганизма, предрасполагающие к его развитию, не известны,поэтому сложно определить профилактическиемероприятия. Частота рецидивов после лечения достигает80% [149—156]. Столь высокий показатель можетобъясняться устойчивостью возбудителей к лечению инарушением колонизации влагалища Lactobacillus spp.после лечения. Профилактика включает воздержание отполовых контактов, спринцевания и применения интравагинальныхгигиенических средств. Результаты клиническихиспытаний продемонстрировали, что эффективностьлечения бактериального вагиноза и вероятностьрецидива заболевания не зависит от того, лечат половыхпартнеров или нет. В связи с этим лечение половыхпартнеров больных бактериальным вагинозом не рекомендуется[114].15.5.5. Кандидозный вульвовагинитКандидозный вульвовагинит — одна из самых частыхинфекций женских половых органов. В возрасте до17 лет это заболевание встречается редко, затем его частотабыстро увеличивается, и к 25 годам кандидозныйвульвовагинит выявляют у 55% студенток колледжей, а у20% женщин влагалище колонизировано Candidaalbicans. Выделение Candida spp. подтверждает диагноз у30% женщин с клиническими проявлениями вагинита[157]. Риск кандидозного вульвовагинита повышаютбеременность, контрацепция, сахарный диабет, антимикробныесредства, в частности тетрациклины, ампициллини цефалоспорины для приема внутрь, а также половыесношения, в том числе оральные [157]. Возбудителемкандидозного вульвовагинита чаще всего являетсяCandida albicans (80% случаев), реже (20% случаев) —Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis,Candida lusitaniae и Saccharomyces cerevisiae.Клинические и лабораторные признаки кандидозноговульвовагинита представлены в табл. 15.5. Наблюдаютсязуд вульвы, жжение в области влагалища и вульвы,ощущение дискомфорта, боль, учащенное и болезненноемочеиспускание и густые, белые, творожистые выделения.При физикальном исследовании часто выявляютотек и гиперемию вульвы и слизистой влагалища. Диагностикакандидозного вульвовагинита подразумеваетфизикальное и лабораторные (микроскопия мазка, посеввыделений) исследования. Больным с клиническимипроявлениями вагинита для исключения кандидоза проводятмикроскопию мазка выделений из влагалища. Нативныймазок выявляет клетки и псевдомицелий гриба инебольшое число лейкоцитов. Если лейкоцитов много,вероятна смешанная инфекция. Если микроскопия невыявляет Candida spp., а клинические проявления характерныдля кандидозного вульвовагинита, показан посеввыделений. Хотя посев — наиболее чувствительный методвыявления Candida spp., их обнаружение не означает,что у женщины имеется кандидоз, посколькуCandida spp. выделяют примерно у 20% женщин, у которыхнет клинических проявлений вульвовагинита. Приналичии симптомов вагинита Candida spp. выявляютпочти в 30% случаев [157]. Лечение показано при наличииклинических проявлений инфекции, а также привыявлении псевдомицелия в нативных мазках. Посеввыделений — дорогое исследование, требующее времени.Он показан при рецидивах вагинита, симптомыкоторого напоминают кандидоз, когда микроскопия мазковвыделений, обработанных раствором гидроксидакалия, не выявляет возбудителя.Распространенность кандидозного вульвовагинитасреди ВИЧ-инфицированных женщин не известна, а сообщенияо кандидозном вульвовагините, устойчивом клечению, не подтверждены [158]. При ВИЧ-инфекциичаще, чем в ее отсутствии, наблюдается кандидозныйвульвовагинит, вызванный видами, отличными отCandida albicans. По данным проспективного исследования,в котором в течение 2 лет оценивалась колонизацияполости рта и влагалища Candida spp., устойчивостьCandida albicans к противогрибковым средствам, напримерк флуконазолу, наблюдается редко. Напротив, виды,отличные от Candida albicans, чаще устойчивы к флуконазолу,а у больных, у которых они выделены, чаще возникаютрецидивы инфекции. Устойчивость к флуконазолуболее характерна для инфекции, вызываемойCandida glabrata и Candida tropicalis [159]. ВИЧ-инфекцияможет повышать, а может и не влиять на риск кандидозноговульвовагинита. Показано, что риск кандидозноговульвовагинита зависит в большей степени от местных,нежели от системных иммунных реакций [158].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 15.5. Клиническая картина и лечение вульвовагинитаНорма Бактериальный вагиноз Кандидозный вульвовагинит Трихомонадный вагинитЭтиология Избыточное размножение Bacteroides spp., Candida albicans (80% случаев), другие Candida spp. (20% случаев)Анаэробное жгутиковое простейшееGardnerella vaginalis и Mycoplasma hominisЖалобы Выделения с запахом, зуд, в 50% случаев жалобнетЗуд, ощущение дискомфорта, учащенное и болезненное мочеиспускание, боль,густые выделенияЗуд, выделения, в 50% случаев жалобнетВыделенияПрозрачныеили белыеОднородные, жидкие, липкие белые выделения сзапахом тухлой рыбыГустые, белые творожистые выделенияПенистые, серые или зеленоватожелтыевыделения с неприятнымФизикальноеисследованиеpH выделений извлагалищаПроба с растворомгидроксида калияДиагностическиекритериизапахомОтек слизистой влагалища Отек и гиперемия слизистой влагалища и кожи вульвы Мелкие кровоизлияния навлагалищной части шейки матки(«земляничная» шейка матки) в 5—10% случаевВозможен цервицит3,8—4,2 > 4,5 (очень чувствительное, но неспецифичное ≤ 4,5 > 4,5исследование)Отрицательная Положительная Отрицательная Часто положительнаяLactobacillusspp.Эпителиальные клетки, покрытые бактериями Немного лейкоцитов Подвижные жгутиковые простейшиеНебольшое число лейкоцитов Почкующиеся клетки и псевдомицелий гриба Большое количество лейкоцитов(чувствительность 60%)Критерия Амсела (3 из 4) См. текст См. текст1. Белые липкие выделения2. pH > 4,53. Запах тухлой рыбы, положительная проба сраствором гидроксида калия4. > 20% эпителиальных клеток, покрытыхбактериями, при микроскопииЛечение Метронидазол,500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 сут, или2 г внутрь однократно, или 0,75% гель, 5 гинтравагинально 2 раза в сутки в течение 5 сут,илиСсылки [114, 140], с изменениями.Клиндамицин, 2% крем 5 г интравагинально наночь в течение 7 сут, или 300 мг внутрь 2 раза всутки в течение 7 сутВо время беременности не использоватьпрепараты для местного применения, назначатьсредства для приема внутрьЛечение индивидуальное. Новая классификация кандидозного вульвовагинита,подразумевающая его деление на осложненный и неосложненный, упрощаетвыбор и определение длительности противогрибковой терапииПри вульвовагините, вызванном Candida albicans, эффективны:Флуконазол, 150 мг внутрь однократно (в тяжелых случаях еще 150 мг через 3 сут)Многочисленные препараты для местного применения:миконазол, 2% крем 5 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 7 сут200 мг интравагинально (влагалищные свечи) 1 раз в сутки в течение 3 сут100 мг интравагинально (влагалищные свечи) 1 раз в сутки в течение 7 сутдругие препараты: бутоконазол, клотримазол, тиоконазол и терконазол (дозы идлительность лечения — см. рекомендации Центра по контролюзаболеваемости [33])Метронидазол,2 г внутрь однократно, или500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение7 сут, или250 мг внутрь 4 раза в сутки в течение7 сут, илиКлиндамицин,300 мг внутрь 2 раза в сутки в течение7 сутВо время беременности:метронидазол, 2 г внутрьоднократно

15-22 Лигия Пералта, Сандра СилиЛечение кандидозного вульвовагинита представленов табл. 15.5. По оценкам, у 5% женщин наблюдается такназываемый осложненный кандидозный вульвовагинит.Это рецидивирующий (более 4 обострений в год) илитяжелый кандидозный вульвовагинит, а также кандидозныйвульвовагинит, вызванный видами, отличными отCandida albicans. Лечение осложненного кандидозноговульвовагинита начинают после подтверждения диагноза,для чего проводят посев выделений из влагалища.Имеющиеся схемы лечения кандидозного вульвовагинитадостаточно эффективны. Существует множествопротивогрибковых препаратов для местного применения.Все они относятся к триазолам и имидазолам и применяютсяпри неосложненном кандидозном вульвовагините,т. е. в легких и среднетяжелых случаях, в отсутствиерецидивов и при инфекции, вызываемой Candidaalbicans [114, 140].Стандартное лечение вульвовагинита, обусловленногоCandida glabrata, часто бывает неэффективным[159], что требует более длительного назначения противогрибковыхсредств для местного применения илиприема внутрь (например, в течение 10—14 дней) [114,142]. При рецидивирующем кандидозном вульвовагинитепроводят индукционный курс лечения противогрибковымисредствами для приема внутрь или для местногоприменения, затем препараты назначают ежедневно,пока не исчезнут все симптомы или результатыпосева не станут отрицательными. Отсутствие профилактическоголечения приводит к рецидиву заболеванияв 50% случаев. Известны три эффективных режима профилактическоголечения рецидивирующего кандидозноговульвовагинита: кетоконазол, 100 мг/сут внутрь,флуконазол, 100 мг внутрь 1 раз в неделю, и клотримазол,500 мг интравагинально в свечах 1 раз в неделю.Лечение половых партнеров не влияет на эффективностьпрофилактического лечения рецидивирующего кандидозноговульвовагинита. Роль приема йогурта в профилактикекандидозного вульвовагинита не доказана. Участи больных отмечается улучшение после десенсибилизацииантигеном Candida spp., однако чтобы доказатьее эффективность, необходимы двойные слепые исследования[157].15.5.6. Трихомонадный вагинитТрихомоноз достаточно распространен у подростков,ведущих половую жизнь. Он наблюдается у 12,6% ВИЧинфицированныхи у 3,4% не инфицированных ВИЧподростков [119]. Половая жизнь — основной факторриска этой инфекции. Распространенность трихомонадноговагинита составляет от 5—10% среди женщин вообщедо 50—60% среди женщин, находящихся в тюремномзаключении, и проституток. Риск трихомонадноговагинита повышен при наличии нескольких половыхпартнеров, несоблюдении личной гигиены и низком социальномуровне.Клинические и лабораторные признаки трихомонадноговагинита представлены в табл. 15.5. Симптомыэтого заболевания включают зуд вульвы, жжение в областивлагалища и пенистые, зловонные выделения извлагалища серого или желто-зеленого цвета. У ВИЧ-инфицированныхвозможно поражение парауретральныхпротоков, больших желез преддверия и мочеиспускательногоканала. Препараты для интравагинального примененияв этом случае не эффективны [160]. У женщинтрихомоноз может как протекать бессимптомно, так ипроявляться тяжелым вагинитом. Выраженность клиническихпроявлений зависит от особенностей организмабольной, на которые влияет фаза менструального цикла.Доля женщин, у которых имеются клинические проявления,составляет 20—50%. Она зависит от группы обследованных,критериев отбора больных и методов диагностики[161]. При физикальном исследовании у 5—10%больных выявляют мелкие кровоизлияния на влагалищнойчасти шейки матки («земляничная» шейка матки).Возможны также цервицит, уретрит и цистит. Диагностикатрихомонадного вагинита подразумевает микроскопиювыделений и другие лабораторные исследования,поскольку аналогичные симптомы могут наблюдатьсяпри вагинитах другой этиологии. По сравнению с женщинамис нормальной микрофлорой при трихомонозеповышен риск колонизации влагалища Gardnerellavaginalis, Bacteroides spp. (90% случаев), дрожжевымигрибами (20% случаев), а также заражения Ureaplasmaurealyticum и Mycoplasma hominis (более 90% случаев),Neisseria gonorrhoeae (30% случаев) и Chlamydiatrachomatis (15% случаев). Чувствительность посева выделенийвыше чувствительности микроскопии нативногомазка и исследования с помощью олигонуклеотидныхзондов. Получение материала и выделение Trichomonasvaginalis облегчает применение специального контейнера(его используют в стационаре). Несмотря на это, микроскопиянативных мазков выделений по-прежнему остаетсяважнейшим методом диагностики трихомоноза.Trichomonas vaginalis можно выявить и при цитологическомисследовании мазков с шейки матки, однако чувствительностьи специфичность этого метода при трихомонозенизки, поэтому его не следует использовать длядиагностики [161].Трихомонадный вагинит может сочетаться с ВЗМП.По данным исследования, проведенного в венерологическихклиниках ряда африканских стран, трихомоноз статистическидостоверно повышает риск ВЗМП (P = 0,03),а ВИЧ-инфекция статистически достоверно повышаетриск ВЗМП при наличии трихомоноза (P = 0,002) [162].Схемы лечения трихомонадного вагинита представленыв табл. 15.5 [114, 163]. Применяют один из двухпрепаратов — метронидазол или клиндамицин. Вместеих не назначают из-за риска побочных действий. Метронидазолявляется препаратом выбора как у мужчин, так иу женщин. Во время беременности назначают толькометронидазол, 2 г внутрь однократно. Эта схема эффективнау 82—88% больных. При одновременном леченииполовых партнеров ее эффективность превышает 95%.Больным рекомендуют избегать половых контактов доизлечения. Поскольку Trichomonas vaginalis часто поражаетмочеиспускательный канала и парауретральныепротоки, системное лечение эффективнее местного.Метронидазол может вызывать недомогание, тошнотуи, реже, рвоту. Тошнота и рвота особенно выраженыпри приеме препарата в дозе 2 г однократно. Приоднократном приеме метронидазола недомогание быстроисчезает. При приеме препарата в течение недели недомоганиеразной степени выраженности обычно наблюдаетсяв течение всего курса лечения, что может влиять насоблюдение больными рекомендаций врача. ВажноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-23также, что метронидазол обладает действием, сходным сдействием дисульфирама, т. е. вызывает тошноту, приливы,головную боль и судороги при одновременномприеме алкоголя. При однократном приеме метронидазолабольные не должны употреблять спиртные напиткив течение 72 ч после последнего приема препарата, а приприеме препарата в течение 7 сут — в течение всегосрока лечения и 72 ч после последнего приема препарата[114].При неэффективности лечения назначают тот жепрепарат, обязательно лечат половых партнеров, настоятельнорекомендуют воздерживаться от половых контактовво время лечения. Назначают метронидазол, 2 г/сутвнутрь в течение 3—5 сут. Устойчивость к нему наблюдаетсяредко. Лечение ВИЧ-инфицированных больных стрихомонозом такое же, как и не инфицированных ВИЧ[161].15.5.7. Атипичные инфекции женских половыхоргановАтипичные инфекции женских половых органов протекаютобычно тяжелее, чем обычные инфекции, напримергерпес половых органов или кандидоз. Как уже отмечалось,у ВИЧ-инфицированных ЗППП, сопровождающиесявоспалением, в частности гонорея, хламидиоз итрихомоноз, чаще приводят к развитию ВЗМП [161, 162,164]. Оппортунистические инфекции, возникающие нафоне ВИЧ-инфекции и поражающие другие органы, теоретическимогут поражать и женские половые органы.Однако гинекологические проявления описаны покатолько для цитомегаловирусной инфекции. Поражениеженских половых органов при цитомегаловирусной инфекциипротекает достаточно тяжело, проявляется лихорадкой,болью, кровянистыми выделениями из влагалища,изъязвлением слизистой, может осложняться вторичнымиинфекциями [165].ЦервицитВыделяют два типа цервицита — эндоцервицит и экзоцервицит.Эндоцервицит нередко называют также цервицитомсо слизисто-гнойными выделениями. Эндоцервицит— это воспаление слизистой канала шейки матки,проявляющееся желтоватыми выделениями из каналашейки матки. Экзоцервицит — это воспаление слизистой,покрывающей влагалищную часть шейки матки,которое вызывают обычно Trichomonas vaginalis иCandida spp. У подростков экзоцервицит следует дифференцироватьс эктопией цилиндрического эпителия. Дляэктопии характерно смещение переходной зоны и цилиндрическогоэпителия на влагалищную часть шейкиматки, которая в норме покрыта многослойным плоскимэпителием [114]. Цилиндрический эпителий ярко-красногоцвета легко спутать с гиперемией при воспалении.Цервицит со слизисто-гнойными выделениями частовстречается у подростков и женщин, ведущих половуюжизнь. Обычно его вызывают возбудители, передающиесяполовым путем, — Chlamydia trachomatis иNeisseria gonorrhoeae. Половая жизнь — основной факторриска цервицита. И Chlamydia trachomatis, и Neisseriagonorrhoeae поражают цилиндрический эпителий и могутвызывать цервицит. В США ежегодно наблюдается примерно3 млн новых случаев хламидиоза и 650 000 новыхслучае гонореи у подростков [114, 139—141, 166]. Вбольшинстве случаев заболевание протекает бессимптомнои не диагностируется. По данным исследованияREACH, распространение хламидиоза и гонореи у ВИЧинфицированныхи не инфицированных ВИЧ девушекподростковс высоким риском ЗППП одинаково [119].Цервицит могут вызывать также Trichomonas vaginalis,Candida spp. и вирус простого герпеса.Клинические и лабораторные признаки цервицита сослизисто-гнойными выделениями представлены втабл. 15.6. Предварительный диагноз гонококкового илихламидийного цервицита можно поставить при наличиислизисто-гнойных выделений из канала шейки матки,хрупкости эпителия, покрывающего шейку матки, и выявленииболее 15 лейкоцитов в одном поле зрения прибольшом увеличении микроскопа при исследовании нативныхмазков выделений из канала шейки матки илимазков, окрашенных по Граму. Диагноз хламидиоза игонореи подтверждают при посеве выделений, выделениивозбудителя в культуре клеток, реакции прямой иммунофлюоресценции,исследовании с помощью олигонуклеотидныхзондов и амплификации нуклеиновыхкислот. Два последних метода обладают наибольшейчувствительностью и позволяют выявить обоих возбудителей.Экзоцервицит сочетается обычно с вагинитом.Диагноз подтверждают при выявлении Trichomonasvaginalis и Candida spp. в нативных мазках. При герпесеполовых органов на влагалищной части шейки маткимогут появляться эрозии и язвы, в том числе с фибринознымналетом, а при трихомонозе — мелкие кровоизлияния(«земляничная» шейка матки). Выделение вирусапростого герпеса в культуре клеток подтверждает диагнозгерпеса половых органов и позволяет дифференцироватьтипы вируса. Последнее имеет прогностическоезначение, поскольку рецидивы при герпесе половых органов,обусловленном вирусом простого герпеса типа 1,наблюдаются реже [106].Лечение цервицита со слизисто-гнойными выделениями,обусловленного Chlamydia trachomatis и Neisseriagonorrhoeae, представлено в табл. 15.6 [114]. При невозможностинаблюдения больной или высоком риске хламидиозаи гонореи назначают препараты, активные вотношении обоих возбудителей. ВИЧ-инфицированныхлечат так же, как не инфицированных ВИЧ. Показанообследование и лечение лиц, с которыми больная имелаполовые контакты в течение последних 60 дней до выявленияцервицита. Больным и их половым партнерам следуетвоздерживаться от половой жизни до излечения.Лечение экзоцервицита, вызванного вирусом простогогерпеса и Trichomonas vaginalis, описаны в других разделахэтой главы.В рамках профилактики цервицита обсуждают с подросткомприменение спермицидов. Ранее считалось, чтононоксинол-9 активен в отношении возбудителей основныхЗППП, а также ВИЧ in vitro. Однако клиническиеиспытания не доказали эффективность ноноксинола-9 впрофилактике ВИЧ-инфекции. Более того, его повторноеприменение повышает риск заражения ВИЧ. Не доказанаи активность ноноксинола-9 в отношении Chlamydiatrachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Следовательно, этотспермицид нельзя считать методом профилактики ВИЧинфекциии рекомендовать его как дополнительный методпрофилактики ЗППП [138].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-24 Лигия Пералта, Сандра СилиВозбудительЖалобыВыделенияДиагностикаЛечениеТаблица 15.6. Клиническая картина и лечение цервицита со слизисто-гнойными выделениямиЦервицит со слизисто-гнойнымивыделениямиChlamydia trachomatis, NeisseriagonorrhoeaeЖалобы могут отсутствовать.Желтые слизисто-гнойныевыделения1. Желтые слизисто-гнойныевыделения из канала шейки матки(хорошо видны на ватномтампоне).2. Информативность подсчеталейкоцитов в мазках выделений,окрашенных по Граму, низкаяВыявление Chlamydia trachomatis(выделение в культуре клеток,реакция прямойиммунофлюоресценции,исследование с помощьюолигонуклеотидных зондов, АНК)и Neisseria gonorrhoeae (посев,исследование с помощьюолигонуклеотидных зондов, АНК)Зависит от результатовобследования.При невозможности наблюдениябольной или высоком риске ЗПППназначают препараты, активные вотношении обоих возбудителей.Во время беременности: неприменять тетрациклины ифторхинолоныХламидиозЖалобы могут отсутствовать.Учащенное и болезненноемочеиспускание, желтые слизистогнойныевыделенияЖелтые слизисто-гнойные выделения изканала шейки матки (хорошо видны наватном тампоне)Выявление Chlamydia trachomatis(выделение в культуре клеток, реакцияпрямой иммунофлюоресценции,исследование с помощьюолигонуклеотидных зондов, АНК)Азитромицин, 1 г внутрь однократно,илидоксициклин, 100 мг внутрь 2 раза всутки в течение 7 сут, илиэритромицин, 500 мг внутрь 4 раза всутки в течение 7 сутВо время беременности:азитромицин, 1 г внутрь однократно, илиамоксициллин, 500 мг внутрь 3 раза всутки в течение 7 сут, илиэритромицин, 500 мг внутрь 4 раза всутки в течение 7 сутОсложнения В отсутствие лечения возможнавосходящая инфекция (эндометрит,сальпингоофорит) и последующеебесплодиеНаблюдение Стандартное Обследование после лечения требуетсятолько при сохранении симптомов илиподозрении на реинфекцию. Реинфекциянаблюдается часто, особенно уподростков, поэтому через 3—4 меспоказано повторное обследованиеЛечение половыхпартнеровПоказано обследование и лечениелиц, с которыми больная имелаполовые контакты в течениепоследних 60 дней. От половыхконтактов следует воздерживатьсядо завершения лечения больной иее половых партнеровТо жеГонореяВыделения из влагалища, в томчисле кровянистые, нарушенияменструального цикла, учащенноеи болезненное мочеиспускание.Жалобы могут отсутствовать.Часто наблюдаются проктит ифарингит, которые могутпротекать бессимптомноСлизисто-гнойные выделения.Чувствительность микроскопиимазков, окрашенных по Граму,низкая. Ее результаты должныбыть подкреплены посевом,исследованием с помощьюолигонуклеотидных зондов илиАНКРост на селективной среде,характерный внешний видколоний, положительнаяоксидазная проба и характернаякартина мазка, окрашенного поГрамуЦефиксим, 400 мг внутрьоднократно, илицефтриаксон, 125 мг в/моднократно, илиципрофлоксацин, 500 мг внутрьоднократно, илиофлоксацин, 400 мг внутрьоднократноВо время беременности: неприменять фторхинолоныВ отсутствие лечения у 10—20%женщин развиваются ВЗМПОбследование после лечениянеосложненной гонореи нетребуется.Неэффективность лечения вбольшинстве случаев обусловленареинфекциейТо жеАНК — амплификация нуклеиновых кислот.Ссылки [106, 114], с изменениями.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-25Воспалительные заболевания матки и ее придатковВЗМП — это острое состояние, обусловленное распространениеминфекции из влагалища или шейки матки наэндометрий, маточные трубы, яичники, соседние органыи ткани. ВЗМП — самое тяжелое осложнение ЗППП. Егоотдаленными последствиями являются внематочная беременность,хроническая боль внизу живота и трубноебесплодие [167]. Ежегодно обострения ВЗМП диагностируютболее чем у 1 млн американок. Самая высокаячастота ВЗМП наблюдается у девушек-подростков, ведущихполовую жизнь, а 20% случаев ВЗМП — в возрастедо 19 лет [168]. У подростков, ведущих половуюжизнь, риск ВЗМП выше, чем у женщин. Так, в США удевушек-подростков 15 лет, ведущих половую жизнь,риск этой патологии в 10 раз выше, чем у женщин 24 лет[168, 169]. Более высокий риск ВЗМП у девушек объясняетсяфизиологическими особенностями, в частностивысокой частотой эктопии цилиндрического эпителия, атакже особенностями поведения. ЗППП, особенно гонореяи хламидиоз, а также бактериальный вагиноз, повышаютриск ВЗМП. ВЗМП в анамнезе повышают рискпоследующих обострений, поскольку снижают местныезащитные реакции. Чем больше половых партнеров уподростка, тем выше риск ВЗМП. Курение, употреблениеалкоголя и наркотиков также повышают риск этойпатологии. Недавние исследования продемонстрировали,что риск ВЗМП выше у женщин, которые 1—2 раза вмесяц проводят спринцевания, по сравнению с женщинами,которые проводят их реже 1 раза в месяц, посколькуво время спринцевания микроорганизмы из влагалищамогут проникать в матку и маточные трубы.Спринцевания могут также устранять выделения из влагалища,что приводит к позднему обращению больных замедицинской помощью [168].На фоне ВИЧ-инфекции ВЗМП протекают тяжелее[161]. У ВИЧ-инфицированных женщин при УЗИ чащеобнаруживаются тубоовариальные абсцессы [170], имчаще требуется госпитализация и хирургическое лечениепо поводу ВЗМП [114, 134, 171]. Вообще, при остромсальпингоофорите у ВИЧ-инфицированных эффективнастандартная антимикробная терапия [131, 133]. Есличисло лимфоцитов CD4 менее 14%, увеличивается длительностьгоспитализации [133]. Иммуносупрессия можетвлиять на патогенез ВЗМП. Помимо этого, существуютнекоторые специфические изменения местных защитныхмеханизмов, которые предрасполагают ВИЧинфицированныхженщин к более тяжелому течениюВЗМП.При ВЗМП обычно выявляют сразу несколько возбудителей— как аэробных, так и анаэробных. Чаще всего ввыделениях из канала шейки матки обнаруживаютChlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, а такжеMycoplasma spp. Chlamydia trachomatis и Neisseriagonorrhoeae у ВИЧ-инфицированных и не инфицированныхВИЧ больных ВЗМП встречаются одинаково часто,а Mycoplasma spp. и стрептококков чаще выявляют нафоне ВИЧ-инфекции [170]. В наиболее тяжелых случаях— при ВЗМП, требующих хирургического лечения,— Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeaeвыделяют из полости матки и маточных труб менее чем утрети больных. Среди других возбудителей ВЗМП следуетотметить анаэробов, в частности Peptococcus spp.,Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. и Provetella spp., атакже факультативных аэробов — Escherichia coli,Streptococcus agalactiae, Gardnerella vaginalis иHaemophilus influenzae. Как уже отмечалось выше,ВЗМП могут сочетаться с трихомонозом.Клиническая картина ВЗМП, обусловленныхNeisseria gonorrhoeae, обычно острая (продолжительностьюменее 3 сут) и выраженная, что позволяет быстропоставить диагноз. Напротив, ВЗМП, вызываемыеChlamydia trachomatis, могут протекать бессимптомноили с незначительными клиническими проявлениями.Это объясняет более позднюю диагностику, период отначала заболевания до постановки диагноза составляетобычно более недели [168].Диагностика ВЗМП трудна. Характерны болезненностьматки и ее придатков при пальпации, а также болезненностьпри смещении шейки матки. Дополнительнымидиагностическими критериями служат:1) температура в полости рта более 38,3°C; 2) слизистогнойныевыделения из канала шейки матки или влагалища;3) лейкоциты в нативных мазках выделений извлагалища; 4) повышение СОЭ и уровня C-реактивногобелка; 5) выявление Chlamydia trachomatis или Neisseriagonorrhoeae [168].У большинства девушек-подростков с ВЗМП имеютсяслизисто-гнойные выделения из канала шейкиматки или лейкоциты в нативных мазках выделений извлагалища. Если выделения из канала шейки матки неизменены, а лейкоциты в нативных мазках отсутствуют,диагноз ВЗМП маловероятен и следует исключать другиепричины боли внизу живота. Повышение уровня C-реактивного белка более чувствительно и специфично,чем повышение СОЭ [167, 168].Для подтверждения диагноза проводят дополнительныеисследования: УЗИ органов малого таза для оценкиразмеров маточных труб и исключения тубоовариальногоабсцесса; лапароскопию для осмотра органов малоготаза и получения материала для микроскопическогои гистологического исследований; диагностическую лапаротомию,если спаечный процесс или другая патологияне позволяют провести лапароскопию; биопсию эндометриядля исключения эндометрита. Диагностическимикритериями ВЗМП являются: 1) эндометрит поданным гистологического исследования; 2) маточныетрубы с утолщенными стенками и жидкостью внутри (втом числе при наличии свободной жидкости в брюшнойполости) или тубоовариальный абсцесс, выявленные спомощью УЗИ или других методов визуализации;3) лапароскопические признаки ВЗМП. Наиболее быстроеи наименее инвазивное исследование — УЗИ. Онопоказано при подозрении на тубоовариальный абсцесс —при объемном образовании придатков матки, выявленномпри гинекологическом исследовании, или постояннойлихорадке. Важно помнить, что недиагностированныетубоовариальные абсцессы имеются у многих подростковс ВЗМП [114, 139, 140, 172, 174]. Госпитализацияпоказана в следующих случаях: 1) невозможностьисключить острые хирургические заболевания, напримерострый аппендицит или внематочную беременность;2) тубоовариальный абсцесс; 3) беременность;Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-26 Лигия Пералта, Сандра Сили4) иммуносупрессия; 5) несоблюдение рекомендацийврача по амбулаторной антимикробной терапии или еенепереносимость; 6) неэффективность амбулаторнойантимикробной терапии; 7) тяжелое течение с выраженнойтошнотой и рвотой или высокой лихорадкой.Лечение ВЗМП представлено в табл. 15.7. ВЗМП уВИЧ-инфицированных подростков на фоне значительнойиммуносупрессии является показанием к госпитализации.Неправильное лечение ВЗМП у подростков можетприводить к тяжелым осложнениям, отдаленным последствиями рецидивирующему течению заболевания. Вотсутствие значительной иммуносупрессии и при стабильномсостоянии больной лечение проводят амбулаторно.Однако если состояние больной не улучшаетсяили она не следует назначениям врача, показана неотложнаягоспитализация [114, 134, 167].15.5.8. Инфекция, вызываемая ВПЧИнфекция, вызываемая ВПЧ, — самое частое ЗППП вСША. ВПЧ является причиной остроконечных кондилом,изменений плоского эпителия низкой и высокойстепени злокачественности и плоскоклеточного ракаженских половых органов. Описано множество типовВПЧ. В зависимости от риска малигнизации их делят нанизкоонкогенные (типы 6, 11, 42, 43 и 44) и высокоонкогенные(типы 16, 18, 31, 33 и 35). Обследования девушекподростков,ведущих половую жизнь, продемонстрировали,что частота инфекции, вызываемой ВПЧ, у нихсоставляет 20—83% [116]. ВИЧ-инфекция повышаетриск инфекции, вызываемой ВПЧ, у женщин [175—179].Течение инфекции, вызываемой ВПЧ, у ВИЧ-инфицированныхотличается от таковой в отсутствие ВИЧ-инфекции:она длительнее [178, 180]; чаще вызвана несколькими[181] и высокоонкогенными типами ВПЧ, особенно16 и 18 [175, 182].ВИЧ, ВПЧ и дисплазия шейки маткиЦитологическая картина мазков с шейки матки при инфекции,вызываемой ВПЧ, особенно на фоне ВИЧ-инфекции,бывает разной. Частота выявления измененийплоского эпителия у ВИЧ-инфицированных и не инфицированныхВИЧ тесно связана с инфекцией, вызываемойвысокоонкогенными типами ВПЧ и типами ВПЧ спромежуточным риском малигнизации. В отличие отдисплазии шейки матки, риск которой зависит от числалимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК, т. е. оттяжести ВИЧ-инфекции [177, 183—185], тяжесть иммуносупрессиимало влияет на частоту выявления измененийплоского эпителия у женщин. Частота инфекции,вызываемой ВПЧ, и изменений плоского эпителия уВИЧ-инфицированных и не инфицированных ВИЧ девушек-подростковпримерно одинакова. Однако, в отличиеот женщин, у ВИЧ-инфицированных девушек-подростковувеличение тяжести инфекции, вызываемойВПЧ (признаком которого является дисплазия шейкиматки), не зависит от числа лимфоцитов CD4 и концентрациивирусной РНК, т. е. от тяжести ВИЧ-инфекции.Таким образом, у подростков ВПЧ действует синергичнос ВИЧ независимо от числа лимфоцитов CD4, т. е. наранних стадиях ВИЧ-инфекции [115].Выраженная иммуносупрессия при ВИЧ-инфекцииповышает риск прогрессирования дисплазии шейкиматки. На фоне ВИЧ-инфекции, за исключением случаевчрезвычайно эффективного лечения, реже наблюдаетсярегрессия дисплазии шейки матки [184].Изучению связи между ВИЧ-инфекцией и инфекцией,вызываемой ВПЧ, посвящены несколько исследований.Так, согласно результатам одного из них, ВИЧинфекцияповышает риск дисплазии шейки матки присочетании с инфекцией, вызываемой ВПЧ, посколькупри таком сочетании наблюдается повышение экспрессиигенома ВИЧ и заражение ВПЧ нескольких типов[179]. По данным другого исследования, сочетание ВИЧинфекциии цервикальной интраэпителиальной неоплазии(CIN) объяснялось тем, что у больных постоянноприсутствовал ВПЧ [180]. По-видимому, ВИЧ-инфекцияменяет иммунный ответ на ВПЧ. Так, строение лимфатическихфолликулов на фоне инфекции, вызываемой ВПЧ,у ВИЧ-инфицированных и не инфицированных ВИЧженщин не одинаково. В связи с этим представляется,что течение инфекции, вызываемой ВПЧ, на фоне ВИЧинфекциименяется [186].Неосложненная инфекция, вызываемая ВПЧСамое частое проявление инфекции, вызываемой ВПЧ, вобласти вульвы и перианальной области — остроконечныекондиломы. Их вызывает обычно ВПЧ типов 6, 11,42, 43 и 44. Остроконечные кондиломы представляютсобой бородавчатые разрастания разных размеров, иногдас гиперкератозом. Их выявление облегчает проба с5% раствором уксусной кислоты. Дегидратация клетокпод действием уксусной кислоты делает остроконечныекондиломы белыми (положительная проба с уксуснойкислотой). Изредка одновременно выявляют измененияплоского эпителия и рак вульвы. Такое течение заболеваниявозможно у ВИЧ-инфицированных. На вульве приэтом можно обнаружить гиперпигментированные папулы.Препаратом выбора при остроконечных кондиломахявляется трихлоруксусная кислота. Препарат наносятнепосредственно на кондиломы. Может применятьтакже подофиллин, обладающий антимитотическим действием.Преимуществом трихлоруксусной кислоты являетсято, что она эффективнее при гиперкератозе. Некоторыепрепараты больные могут применять сами. К нимотносится производное имидазохинолина — имиквимод(5% крем, упаковки для однократного применения). Егонаносят на кондиломы на ночь 3 раза в неделю в течениедо 16 нед. Через 6—10 ч препарат смывают. Имиквимодстимулирует выработку провоспалительных цитокинов ииммунный ответ, опосредованный T-хелперами типа 1. Ксожалению, это лечение дорогостоящее, а эффект наблюдаетсятолько через несколько недель [187].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-27Таблица 15.7. Лечение ВЗМПЛечение в стационареСхема АСхема БДругие схемыПримечанияАмбулаторное лечениеСхема АСхема БПримечанияЦефотетан, 2 г внутривенно 2 раза в сутки, или цефокситин, 2 г внутримышечно 4 раза всутки, и доксициклин, 100 мг внутрь или внутривенно 2 раза в суткиКлиндамицин, 900 мг внутривенно 3 раза в сутки, и гентамицин, 2 мг/кг внутривенно иливнутримышечно однократно, затем 1,5 мг/кг внутривенно или внутримышечно 3 раза всуткиОфлоксацин, 400 мг внутривенно 2 раза в сутки, или левофлоксацин, 500 мг внутривенно1 раз в сутки без метронидазола или с метронидазолом, 500 мг внутривенно 3 раза в суткиАмпициллин/сульбактам, 3 г внутривенно 4 раза в сутки, и доксициклин, 100 мг внутрь иливнутривенно 2 раза в суткиИ схема А, и схема Б активны в отношении широкого спектра возбудителей. Приподозрении на анаэробную инфекцию предпочтительна схема БЕсли состояние больной улучшилось, то через 24 ч можно отказаться от парентеральноговведения препаратов и назначить комбинацию препаратов для приема внутрь с включениемдоксициклина так, чтобы общая длительность лечения составила 14 сутПри тубоовариальном абсцессе для воздействия на анаэробную микрофлору назначаюткомбинацию клиндамицина или метронидазола с доксициклиномОфлоксацин, 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 сут, или левофлоксацин, 500 мгвнутрь 1 раз в сутки, без метронидазола или с метронидазолом, 500 мг внутрь 2 раза в суткив течение 14 сутЦетриаксон, 250 мг внутримышечно однократно, или цефокситин, 2 г внутримышечнооднократно (с пробенецидом, 1 г внутрь однократно), или любой другой цефалоспорин IIIпоколения для парентерального введения (цефтизоксим или цефотаксим) и доксициклин,100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 сут, без метронидазола или с метронидазолом,500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 сутСхема А эффективна при гонорее и хламидиозе, а также при анаэробных инфекцияхБольную консультируют повторно через 72 ч, чтобы оценить эффективность лечения иточность выполнения рекомендацийСсылки [114, 168].Рак шейки матки и ВИЧ-инфекцияВ 1993 г. в диагностические критерии СПИДа Центра поконтролю заболеваемости США был включен рак шейкиматки. Хотя изменения эпителия высокой степени злокачественностии развитие на их фоне инвазивного ракашейки матки встречаются у ВИЧ-инфицированных достаточноредко [184], существуют данные о более высокойчастоте рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированныхпо сравнению с не инфицированными ВИЧ [188—190]. На фоне ВИЧ-инфекции рак шейки матки протекаеттяжелее. У ВИЧ-инфицированных женщин выше рискразвития рака шейки матки в молодом возрасте [191],выявления заболевания на поздних стадиях, необычнойлокализации метастазов (например, поясничные мышцы,клитор, мозговые оболочки), неэффективности стандартноголечения, прогрессирования рака шейки матки исмерти от него, коротких безрецидивного периода и продолжительностижизни [192, 193].Скрининг с помощью цитологического исследованиямазков с шейки матки и кольпоскопияОсновой скрининга является традиционное цитологическоеисследование мазков с шейки матки. Частота ложноотрицательныхрезультатов этого исследования составляет10—25%. Современные модификации метода,например цитологическое исследование жидких препаратовмазков с шейки матки, которые повышают чувствительностьметода и уменьшают число неинформативныхмазков, позволяют уменьшить частоту ложноотрицательныхрезультатов, хотя и не могут полностью устранитьих. Современные методики позволяют такжесразу определить тип ВПЧ. Надежность цитологическогоисследования мазков с шейки матки в диагностике измененийплоского эпителия статистически достоверно повышаетсяпри его регулярном проведении. Результатыцитологического исследования следует оценивать помэрилендской системе [194].При выявлении ВИЧ-инфекции женщинам и девушкам-подросткам,ведущим половую жизнь, проводятполное гинекологическое исследование и цитологическоеисследование мазков с шейки матки [114, 140]. Втечение первого года после постановки диагноза ВИЧинфекциицитологическое исследование проводят дважды.Если оно не выявляет патологии, последующиеисследования проводят ежегодно. Показаниями к болеечастым исследованиям являются: 1) патология при цитологическомисследовании мазков с шейки матки в анамнезе;2) инфекция, вызываемая ВПЧ; 3) лечение дисплазиишейки матки в анамнезе; 4) поздние стадии ВИЧ-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-28 Лигия Пералта, Сандра Силиинфекции (число лимфоцитов CD4 менее 200 мл –1 ). Американскаяколлегия акушеров и гинекологов рекомендуетв течение первого года после лечения дисплазиишейки матки проводить цитологическое исследованиемазков с шейки матки 1 раз в 3—4 мес, а затем — каждые6 мес [195]. Сейчас изучается клиническое значениецитологического исследования мазков из заднего прохода.Согласно мэрилендской системе неклассифицируемыеатипичные клетки плоского эпителия представляютсобой наиболее легкую патологию эпителия шейкиматки. При их выявлении в отсутствие ВИЧ-инфекциипоказано повторное цитологическое исследование мазковс шейки матки. Если оно снова выявляет неклассифицируемыеатипичные клетки плоского эпителия, проводяткольпоскопию. У ВИЧ-инфицированных цитологическоезаключение «неклассифицируемые атипичныеклетки плоского эпителия» чаще сочетается с дисплазиейшейки матки, чем у не инфицированных ВИЧ [196, 197].Следовательно, у ВИЧ-инфицированных женщин привыявлении неклассифицируемых атипичных клетокплоского эпителия необходимо сразу проводить кольпоскопию.При обнаружении неклассифицируемых атипичныхклеток железистого эпителия различная патологиявыявляется еще чаще, чем при выявлении неклассифицируемыхатипичных клеток плоского эпителия. У17—34% больных, у которых обнаружены неклассифицируемыеатипичные клетки железистого эпителия,имеются умеренная или тяжелая дисплазия, рак in situили инвазивный рак шейки матки [198—200]. При выявлениинеклассифицируемых атипичных клеток железистогоэпителия показаны кольпоскопия, выскабливаниеканала шейки матки и аспирационная биопсия эндометрия.Недавние исследования продемонстрировали, что уВИЧ-инфицированных женщин повышен риск ракавульвы. При выявлении любой патологии плоского эпителиявульвы, за исключением типичных остроконечныхкондилом, показана вульвоскопия и прицельная биопсиядля исключения дисплазии, рака in situ или инвазивногорака вульвы. Исследований, посвященных предраковымзаболеваниям и раку шейки матки и вульвы у девушекподростков,не проводилось, таким образом специальныхрекомендаций по наблюдению больных этого возрастанет [197]. У ВИЧ-инфицированных кольпоскопиюдолжна обязательно включать тщательный осмотр стеноквлагалища и дополняться вульвоскопией.Лечение дисплазии шейки маткиПри изменениях плоского эпителия шейки матки высокойстепени злокачественности проводят криодеструкцию,лазерную вапоризацию или петлевую электроэксцизиюшейки матки. У ВИЧ-инфицированных женщинповышен риск рецидивов после лечения (более 50% случаев),при наличии иммуносупрессии риск рецидива ещевыше [201, 202]. Самый высокий риск рецидивов наблюдаетсяпосле криодеструкции, поэтому если доступныдругие методы лечения, криодеструкцию лучше не проводить.Крем с фторурацилом, 2 г интравагинально2 раза в неделю в течение 6 мес, снижает частоту рецидивовпосле стандартного лечения тяжелой дисплазиишейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин. Эффективнаяантиретровирусная терапия увеличивает безрецидивныйпериод при дисплазии шейки матки у ВИЧ-инфицированных[203]. У девушек-подростков и молодыхженщин с патологией эпителия шейки матки или дисплазиейшейки матки в анамнезе показано регулярное обследованиедля исключения новообразований шейкиматки, влагалища и вульвы независимо от проведенияантиретровирусной терапии и стадии ВИЧ-инфекции.15.5.9. Герпес половых органовГерпес половых органов вызывает вирус простого герпесатипов 1 и 2. Более подробно инфекции, вызываемыевирусом простого герпеса, описаны в гл. 41. В США герпесполовых органов — самая частая причина язв наружныхполовых органов. Вирусом простого герпесазаражены примерно 22% лиц в возрасте 12 лет и старше[204]. Большинство случаев герпеса половых органов(60—95%) вызваны вирусом простого герпеса типа 2.Заражение происходит контактным путем — при соприкосновениис пораженной кожей или слизистой больного,выделяющего вирус.На фоне ВИЧ-инфекции рецидивы герпеса возникаютчаще, протекают длительнее и тяжелее, особенно припрогрессировании иммуносупрессии, внешний вид илокализация сыпи могут быть нетипичными. Выделениевируса во внешнюю среду повышается при снижениичисла лимфоцитов CD4 [205], применении ПК и медроксипрогестеронадля внутримышечного введения, а такжепри авитаминозе A [206].При герпесе обычно наблюдаются единичные илимножественные болезненные везикулы, быстро превращающиесяв эрозии и язвы. Последние заживают, неоставляя рубцов. Сыпь может иметь любую локализациюна половых органах. Как и другие герпесвирусы, вируспростого герпеса остается в организме пожизненно. Послепервичной инфекции вирус сохраняется в латентномсостоянии внутриклеточно. Латентная инфекция активизируетсяв определенных условиях, например пристрессе, усугублении иммуносупрессии и даже при гормональныхизменениях. У некоторых женщин рецидивыгерпеса связаны с менструацией. Первичный герпес можетпроявляться общими симптомами, в частности лихорадкой,светобоязнью, недомоганием и головной болью,реже протекает бессимптомно, и первые клиническиепроявления наблюдаются уже при наличии антител квирусу простого герпеса. Первичный герпес длитсядольше (средняя продолжительность 12 сут) рецидивов,а вирус при нем выделяется от нескольких суток до несколькихнедель. Рецидивы герпеса протекают короче илегче, их средняя длительность составляет 4—5 сут. Частотарецидивов различна, сыпь обычно более локализована,чем при первичной инфекции. Выделение вируса изаражение половых партнеров возможны и в безрецидивномпериоде. При тяжелой иммуносупрессии рецидивыгерпеса могут протекать очень тяжело и даже приводитьк летальному исходу. Сыпь может выглядеть нетипично,особенно на фоне иммуносупрессии. Такимобразом, диагностика герпеса у ВИЧ-инфицированныхтребует от врача особой настороженности [205, 206].Предварительный диагноз герпеса ставят на основанииклинической картины. Дополнительными призна-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-29ками являются положительная проба Цанка (выявлениегигантских многоядерных клеток с внутриядернымивключениями в мазке со дна везикулы), положительнаяреакция прямой иммунофлюоресценции с материалом,полученным со дна везикул, и выявление антигенов вирусапростого герпеса с помощью моноклональных антител.Окончательный диагноз ставят при выделении вирусав культуре клеток. Диагноз можно подтвердитьтакже, если при электронной микроскопии в мазке со днавезикулы или других материалах определяется имеющийхарактерное строение вирус простого герпеса [114].При первичном герпесе и его рецидивах назначаютпротивовирусные средства для системного применения:ацикловир, валацикловир и фамцикловир. При частыхрецидивах препараты применяют длительно. Однакопротивовирусные средства не могут устранить латентнуюинфекцию и не влияют на риск, частоту и тяжестьрецидивов герпеса после отмены [114].Лечение герпеса представлено в табл. 15.8. В тяжелыхслучаях (требуют госпитализации, в частности генерализованныйгерпес, герпетические пневмония и гепатит,а также поражение ЦНС), при сохранении сыпи ирецидивах герпеса на фоне противовирусной терапии,определяют чувствительность возбудителя к противовируснымсредствам. В этом случае требуется консультацияспециалиста и назначение другой схемы лечения. Поданным Центра по контролю заболеваемости США, устойчивостьк ацикловиру, а также перекрестная устойчивостьк фамцикловиру и валацикловиру наблюдается у6,4% ВИЧ-инфицированных [207]. Факторы риска устойчивостик ацикловиру — низкое число лимфоцитовCD4 и применение ацикловира в анамнезе. В большинствеслучаев при устойчивости к ацикловиру эффективныфоскарнет и цидофовир. Фоскарнет оказываетсерьезные побочные действия, поэтому применяетсятолько в тяжелых случаях, после консультации со специалистами.Больные во время лечения нуждаются втщательном наблюдении. Цидофовир для местного применения(1% гель) фармацевтической промышленностьюне производится, поэтому его необходимо его заказыватьв аптеках [114].Поскольку ВИЧ-инфекция повышает частоту и тяжестьрецидивов герпеса, ВИЧ-инфицированным показанопрофилактическое лечение противовируснымисредствами. Ежедневное применение этих препаратовпри частых рецидивах герпеса (6 и более рецидивов в год[114]) снижает их частоту более чем на 75%. Профилактическоелечение уменьшает, но не устраняет выделениевируса простого герпеса.15.5.10. Вторичная профилактика заболеваний,передающихся половым путемВысокая распространенность ЗППП среди ВИЧинфицированныхподростков указывает на то, что онипродолжают вести половую жизнь, сопряженную с высокимриском заражения ЗППП. ВИЧ-инфицированныхподростков следует регулярно консультировать повопросам профилактики ЗППП. Во время консультациианализируют половую жизнь подростка, его пониманиесути ВИЧ-инфекции и других ЗППП, уточняют, употребляетли он наркотики. Больных подробно информируютоб опасности ЗППП и о последствиях ихсочетания с ВИЧ-инфекцией [119, 171, 208].Таблица 15.8. Лечение герпесаПрепарат и дозыПервичная инфекцияРецидивыПрофилактическое лечениеТяжелое течениеУстойчивость к ацикловируАцикловир, 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7—10 сут илиАцикловир, 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7—10 сут, илиФамцикловир, 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7—10 сут, илиВалацикловир, 1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 7—10 сутАцикловир, 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 сут, илиАцикловир, 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 сут, илиАцикловир, 800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 сут, илиФамцикловир, 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 сут, илиВалацикловир, 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3—5 сут, илиВалацикловир, 1 г внутрь 1 раз в сутки в течение 5 сутАцикловир, 400 мг внутрь 2 раза в сутки, илиФамцикловир, 250 мг внутрь 2 раза в сутки, илиВалацикловир, 500 мг внутрь 1 раз в сутки, илиВалацикловир, 1 г внутрь 1 раз в суткиАцикловир, 5—10 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки в течение 5—7 сут или до исчезновенияклинических проявленийФоскарнет, 40 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки или 60 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки втечение 3 недЦидофовир, 1% гель местно 1 раз в сутки в течение 5 сутСсылка [114].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-30 Лигия Пералта, Сандра СилиМногие подростки ошибочно считают, что половыеконтакты без применения презервативов с постояннымполовым партнерам исключают заражение ЗППП [117,208, 209]. Во время консультации оценивают психическоесостояние подростка. Риск ЗППП повышает употреблениенаркотиков. Подавленное настроение и тревожностьсочетаются со злоупотреблением алкоголем иполовыми контактами без применения презервативов[117]. Профилактика должна быть направлена на устранениеопасного поведения и предупреждение психическихрасстройств, соматических заболеваний и злоупотреблениянаркотиками [117, 208, 209].Профилактические мероприятия должны учитыватьиндивидуальные особенности развития, социальный икультурный уровни, а также пол подростка. Следуетпомнить о том, что большинство девушек-подростковсчитают, что занимают низшее положение по отношениюк своим сверстникам мужского пола. Это повышаетриск заражения ВИЧ у девушек, поскольку жестокоеобращение и сексуальное насилие препятствуют применениюпрезервативов при половых контактах, даже когдадевушка хочет этого. Консультации должны позволитьдевушке обрести уверенность в себе и научить ее, какизбегать нежелательных половых контактов или заставлятьполового партнера пользоваться презервативами.Для некоторых стран, где женщины и девушки не могутзанимать активную позицию, эти рекомендации неуместны.Здесь необходимы другие профилактические мероприятияи соответствующие психотерапевтическиевмешательства. Все более популярным становится применениеженского презерватива, поскольку этот методконтрацепции не требует согласия полового партнера[210].ВИЧ-инфицированные девушки-подростки малознают о влиянии ВИЧ-инфекции на течение ЗППП иЗППП на течение ВИЧ-инфекции [115]. В связи с этимключевыми моментами улучшения здоровья подростковявляются подробное объяснение взаимодействия ВИЧ ивозбудителей ЗППП, а также профилактика, ранняя диагностикаи своевременное лечение ЗППП. ВИЧ-инфицированныеподростки обычно не понимают, что могутбыть заражены другими штаммами ВИЧ, в том числеустойчивыми к антиретровирусным средствам [125, 126].Профилактика заражения этими штаммами подразумеваетанализ половой жизни подростка и соответствующиерекомендации по профилактике заражения другимиштаммами ВИЧ.15.6. ЗаключениеВыявление гинекологических заболеваний у ВИЧ-инфицированныхподростков подразумевает тщательные сборанамнеза и физикальное исследование. С практическойточки зрения очень важно знать, ведет девушка половуюжизнь или нет. У девушек-подростков, инфицированныхВИЧ вертикальным путем и не ведущих половую жизнь,самыми частыми гинекологическими заболеваниямиявляются задержка полового развития и нарушения менструальногоцикла, обусловленные незрелостью гипоталамо-гипофизарнойсистемы. У ВИЧ-инфицированныхподростков, ведущих половую жизнь, возможны разныегинекологические заболевания. Основные причины обращенийк врачу в этой группе больных аналогичны таковыму не инфицированных ВИЧ девушек-подростков.Это ЗППП, беременность и нарушения менструальногоцикла. Тщательно собранный анамнез, включая информациюо факторах риска ЗППП, значительно облегчаетдиагностику этих заболеваний. Обследование по поводугинекологических заболеваний может проводить подростковыйврач. При задержке полового развития показанаконсультация эндокринолога, при осложнениях беременностии ВЗМП — консультация акушера и гинеколога.ЛИТЕРАТУРА1. Harlan, W. R., Harlan, E. A. & Grillo, G. P. Secondary sexcharacteristics of girls 12 to 17 years of age: The U.S. healthexamination survey. J. Pediatr. 96 : 6 (1980), 1074–8.2. Rogol, A. D., Roemmich, J. N. & Clark, P. A. Growth atpuberty. J. Adolesc. Health 31 : 6 (Suppl) (2002), 192–200.3. Wheeler, M. D. Physical changes of puberty. Endocrinol.Metab. Clin. N. Am. 20 : 1 (1991), 1–14.4. Sun, S. S., Schubert, C. M., Chumlea, W. C. et al. Nationalestimates of the timing of sexual maturation and racialdifferences among U.S. Children. Pediatrics 110 : 5 (2002),911–19.5. Wu, T., Mendola, P. & Buck, G. M. Ethnic differences in thepresence of secondary sex characteristics and menarche amongU.S. girls: The third national health and nutrition examinationsurvey, 1988–1994. Pediatrics 110 : 4 (2002), 752–7.6. Zacharias, L., Rand, W. M. & Wurtman, R. J. A prospectivestudy of sexual development and growth in American girls: Thestatistics of menarche. Obstetr. Gygnecol. Survey. 31 (1976),325.7. Frisch, R. E. & Revelle, R. Menstrual cycles: Fatness as adeterminant of minimum weight-for-height for theirmaintenance or onset. Science 185 (1974), 949.8. MacLure, M., Travis, L. B., Willett, W. & MacMahon, B. Aprospective cohort study of nutrient intake and age at menarche.Am.J. Clin. Nutr. 54 (1991), 649.9. Chan, J. L., Bluher, S., Yiannakouris, N., Suchard, M. A.,Kratzsch, J. & Mantzoros, C. S. Regulation of circulatingsoluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids,and leptin: observational and interventional studies in humans.Diabetes 51 : 7 (2002), 2105–12.10. Palacio, A. C., Perez-Bravo F, Santos, J. L., Schlesinger, L. &Monckeberg, F. Leptin levels IgF-binding proteins inmalnourished children: effect of weight gain. Nutrition 18 : 1(2002), 17–19.11. Laimer, M., Ebenbichler, C. F., Kaser, S. et al.Weight lossincreases soluble leptin receptor levels and the soluble receptorbound fraction of leptin. Obes. Res. 10 : 7 (2002), 597–601.12. Shimizu, H., Shimomura, K., Negishi, M. et al. Circulatingconcentrations of soluble leptin receptor: influence of menstrualcycle and diet therapy. Nutrition 18 : 4 (2002), 309–12.13. Beckett, P. R., Wong, W. W. & Copeland, K. C. Developmentalchanges in the relationship between IGF-I and body compositionduring puberty. Growth. Horm. IGF Res. 8 : 4 (1998), 283–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-3114. D’Ahmed, M. L., Ong, K. K., Morrell, D. J. et al. Longitudinalstudy of leptin concentrations during puberty: sex differencesand relationship to changes in body composition. J. Clin.Endocrin. Metab. 84 : 3 (1999), 899–905.15. Bideci, A., Cinaz, P., Hasanglu, A. & Turner, L. Leptin, insulinlikegrowth factor (IGF)-I and IGF binding protein-3 levels inchildren with constitutional delay of growth. J. Pediatr.Endocrinol. Metab. 15 : 1 (2002), 41–6.16. D’Fors, H., Matsuoka, H., Bosaeus, I., Rosberg, S., Wikland, K.A. & Bjarnason, R. Serum leptin levels correlate with growthhormone secretion and body fat in children. J. Clin. Endocrinol.Metab. 84 : 10 (1999), 3586–90.17. Simon, D. Puberty in chronically diseased patients. Horm. Res.57 (Suppl. 2) (2002), 53–6.18. Sedlmeyer, I. L. & Palmert, M. R. Delayed puberty: analysis ofa large case series from an academic center. J. Clin. Endocrinol.Metab. 87 : 4 (2002), 1613–20.19. Albanese, A. & Stanhope, R. Investigation of delayed puberty.Clin. Endocrinology 43 (1995), 105–10.20. Mahoney, C. P. Evaluating the child with short stature. Pediatr.Clin. N. Am. 34 (1987), 825–49.21. Oerter, K. E., Uriarte, M. M., Rose, S. R., Barnes, K. M. &Cutler, G. B. Jr. Gonadotropin secretory dynamics duringpuberty in normal girls and boys. J. Clin. Endocrinol. Metab. 71: 5 (1990), 1251–8.22. Reiter, E. O. & Lee, P. A. Delayed puberty. Adolesc. Med. 13 : 1(2002), 101–18, vii.23. Finkelstein, J. W., Susman, E. J., Chinchilli, V. M. et al.Effectsof estrogen or testosterone on self-reported sexual responses andbehaviors in hypogonadal adolescents. J. Clin. Endocrinol.Metab. 83 : 7 (1998), 2281–5.24. Susman, E. J., Finkelstein, J. W., Chinchilli, V. M. et al. Theeffect of sex hormone replacement on behavior problems andmoods in adolescents with delayed puberty. J. Pediatr. 133 : 4(1998), 521–5.25. Palmert, M. R., Malin, H. V. & Boepple, P. A. Unsustained orslowly progressive puberty in young girls: initial presentationand long-term follow-up of 20 untreated patients. J. Clin.Endocrinol. Metab. 84 (1999), 415–23.26. Carpenter, S. Pediatric and Adolescent Gynecology.Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins (2000).27. Chirgwin, K. D., Feldman, J., Muneyyirci-Delale O,Landesman, S. & Minkoff, H. Menstrual function in humanimmunodeficiency virus-infected women without acquiredimmunodeficiency syndrome. J. AIDS Hum. Retrovirol. 12 : 5(1996), 489–94.28. Ellerbrock, T. V., Wright, T. C., Bus, T. J., Dole, P, Brudney, K.& Chiasson, M. A. Characteristics of menstruation in womeninfected with human immunodeficiency virus. Obstet. Gynecol.87 : 6 (1996), 1030–4.29. Mendelson, J. H., Teoh, S. K., Lange, U. et al. Anteriorpituitary, adrenal, and gonadal hormones during cocainewithdrawal. Am.J.Psychiatry 145 : 9 (1988), 1094–8.30. Pletcher, J. R. & Slap, G. B. Menstrual disorders. Amenorrhea.Pediatr. Clin. N. Am. 46 : 3 (1999), 505–18.31. Grinspoon, S., Corcoran, C., Miller, K. et al.Body compositionand endocrine function in women with acquiredimmunodeficiency syndrome wasting. J. Clin. Endocrinol.Metab. 82 : 5 (1997), 1332–7J.32. Golden, N. H. A review of the female athlete triad (amenorrhea,osteoporosis and disordered eating). Int. J. Adolesc. Med.Health. 14 : 1 (2002), 9–17.33. Teoh, S. K., Lex, B. W., Mendelson, J. H., Mello, N. K. &Cochin, J. Hyperprolactinemia and macrocytosis in women withalcohol and polysubstance dependence. J. Stud. Alcohol 53 : 2(1992), 176–82.34. Block, R. I., Farinpour, R. & Schlechte, J. A. Effects of chronicmarijuana use on testosterone, luteinizing hormone, folliclestimulating hormone, prolactin and cortisol in men and women.Drug Alcohol Depend. 28 : 2 (1991), 121–8.35. Efstratiades, M., Panitsa-Fa.ia, C. & Batrinos, M. Vaginalcytology in endocrinopathies. Acta Cytol. 27 : 4 (1983), 421–5.36. Laufer, M. R., Floor, A. E., Parsons, K. E., Kuntz, K. M. &Barbieri, R. L. Hormone testing in women with adult-onsetamenorrhea. Gynecol. Obstet. Invest. 40 : 3 (1995), 200–3.37. Biller, B. M., Luciano, A., Crosignani, P. G. et al.Guidelines forthe diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J. Reprod.Med. 44 : 12 (Suppl.) (1999), 1075–84.38. Speroff, L., Glass, R. H. & Kase, N. G. Anovulation and thepolycystic ovary. In ? (eds.) Clinical Gynecology Endocrinologyand Infertility. Philadephia, PA: Lippincott Williams andWilkins (1999), pp. 487–513.39. Lobo, R. A. & Carmina, E. The importance of diagnosing thepolycystic ovary syndrome. Ann. Intern. Med. 132 : 12 (2000),989–93.40. Stafford, D. E. & Gordon, C. M. Adolescent androgenabnormalities. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 14 : 5 (2002), 445–51.41. Legro, R. S. The genetics of polycystic ovary syndrome. Am. J.Med. 98 (1995), 9S.42. Legro, R. S. Detection of insulin resistance and its treatment inadolescents with polycystic ovary syndrome. J. Pediatr.Endocrinol. Metab. 15 (Suppl. 5) (2002), 1367–78.43. Strauss, J. F. 3rd & Dunaif, A. Molecular mysteries ofpolycystic ovary syndrome. Mol. Endocrinol. 13 : 6 (1999),800–5.44. Balen, A. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome – theenigma unravels? Lancet. 18 : 354 (9183) (1999), 966–7.45. McKenna, T. J. Pathogenesis and treatment of polycystic ovarysyndrome. New Engl. J. Med. 318 (1998), 558.46. Avyad, C. K., Holeuwerger, R., Silva, V. C., Bordallo, M. A. &Breitenbach, M. M. Menstrual irregularity in the firstpostmenarchal years: an early clinical sign of polycystic ovarysyndrome in adolescence. Gynecol. Endocrinol. 15 : 3 (2001),170–7.47. Carmina, E., Wong, L., Chang, L. et al.Endocrine abnormalitiesin ovulatory women with polycystic ovaries on ultrasound. Hum.Reprod. 12 : 5 (1997), 905–9.48. Gordon, C. M. Menstrual disorders in adolescents: excessandrogens and the polycystic ovary syndrome. Pediatr. Clin. N.Am. 46 (1999), 519–543.49. Arslanian, S. A., Lewy, V., Danadian, K. & Saad, R. Metformintherapy in obese adolescents with polycystic ovary syndromeand impaired glucose tolerance: amelioration of exaggeratedadrenal response to adrenocorticotropin with reduction ofinsulinemia/insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 : 4(2002), 1555–9.50. Bravender, T. & Emans, S. J. Menstrual disorders.Dysfunctional uterine bleeding. Pediatr. Clin. N. Am. 46 : 3(1999), 545–53, vii.51. Munro, M. G. Dysfunctional uterine bleeding: advances indiagnosis and treatment. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 13 : 5(2001), 475–89.52. Shah, P. N., Smith, J. R., Wells, C., Barton, S. E., Kitchen, V. S.& Steer, P. J. Menstrual symptoms in women infected by thehuman immunodeficiency virus. Obstet. Gynecol. 83 : 3 (1994),397–400.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-32 Лигия Пералта, Сандра Сили53. Munro, M. G. Abnormal uterine bleeding in the reproductiveyears. Part I – pathogenesis and clinical investigation. J. Am.Assoc. Gynecol. Laparosc. 6 : 4 (1999), 393–416.54. Munro, M. G. Abnormal uterine bleeding in the reproductiveyears. Part II – medical management. J. Am. Assoc. Gynecol.Laparosc. 7 : 1 (2000), 17–35.55. Kilbourn, C. L. & Richards, C. S. Abnormal uterine bleeding.Diagnostic considerations, management options. Postgrad. Med.109 : 1 (2001), 137–8, 141–4, 147–50.56. Dealy, M. F. Dysfunctional uterine bleeding in adolescents.Nurse. Pract. 23 : 5 (1998), 2–3, 16, 18–20.57. Minjarez, D. A. & Bradshaw, K. D. Abnormal uterine bleedingin adolescents. Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 27 : 1 (2000), 63–78.58. Speroff, L., Glass, R. H. & Kase, N. G. Dysfunctional uterinebleeding. In Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility.Philadephia, PA: Lippincott Williams and Wilkins (1999), pp.575–93.59. Klein, J. R. & Litt, I. F. Epidemiology of adolescentdysmenorrhea. Pediatrics 68 : 5 (1981), 661–4.60. Eldering, J. A., Nay, M. G., Hoberg, L. M., Longcope, C. &McCracken, J. A. Hormonal regulation of endometrialprostaglandin F 2 alpha production during the luteal phase of therhesus monkey. Biol. Reprod. 49 : 4 (1993), 809–15.61. Harel, Z., Lilly, C., Riggs, S., Vaz, R. & Drazen, J. Urinaryleukotriene (LT) E(4) in adolescents with dysmenorrhea: a pilotstudy. J. Adolesc. Health 27 : 3 (2000), 151–4.62. Harel, Z. A contemporary approach to dysmenorrhea inadolescents. Pediatr. Drugs. 4 : 12 (2002), 797–805.63. Koike, H., Egawa, H., Ohtsuka, T., Yamaguchi, M., Ikenoue, T.& Mori, N. Correlation between dysmenorrheic severity andprostaglandin production in women with endometriosis.Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 46 : 2 (1992), 133–7.64. Fedele, L., Bianchi, S., Bocciolone, L., Di Nola, G. & Parazzini,F. Pain symptoms associated with endometriosis. Obstet.Gynecol. 79 : 5 (Pt 1) (1992), 767–9.65. Hornsby, P. P., Wilcox, A. J. & Weinberg, C. R. Cigarettesmoking and disturbance of menstrual function. Epidemiology 9: 2 (1998), 193–8.66. Hendrix, S. L. & Alexander, N. J. Primary dysmenorrheatreatment with a desogestrel-containing low-dose oralcontraceptive. Contraception 66 : 6 (2002), 393–9.67. Chakmakjian, Z. H. A critical assessment of therapy for thepremenstrual tension syndrome. J. Reprod. Med. 28 : 8 (1983),532–8.68. Raja, S. N., Feehan, M., Stanton, W. R. & McGee, R.Prevalence and correlates of the premenstrual syndrome inadolescence. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 31 : 5(1992), 783–9.69. Fisher, M., Trieller, K. & Napolitano, B. Premenstrualsymptoms in adolescents. J. Adolesc. Health Care 10 : 5 (1989),369–75.70. Steiner, M. & Pearlstein, T. Premenstrual dysphoria and theserotonin system: pathophysiology and treatment. J. Clin.Psychiatry 61 (Suppl. 12) (2000), 17–21.71. Gianetto-Berruti, A. & Feyles, V. Premenstrual syndrome.Minerva Ginecol 54 : 2 (2002), 85–95.72. Freeman, E. W. Premenstrual syndrome: current perspectives ontreatment and etiology. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 9 : 3(1997), 147–53.73. American Psychiatric Association. Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), TextRevision. Washington, DC: American Psychiatric Association2000.74. Wenning, J. Premenstrual syndrome. In E. McAnarney, R.Kreipe, D. Orr & G. Comerci (eds.), Textbook of AdolescentMedicine. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company (1992),pp. 670–1.75. Johnson, S. R. Premenstrual syndrome therapy. Clin. Obstet.Gynecol. 41 : 2 (1998), 405–21.76. UNFPA. The State of World Population 1997. New York:UNFPA 1997.77. Macro International. Women’s Lives and Experiences: A Decadeof Research Findings from the Demographic and Health SurveysProgram. Calverton, MD: Macro International (1994)(footnote).78. Child and adolescent health and development: Overview ofCAH. Available at: http://www.who.int/child-adolescenthealth/overview/ahd/adh.sheer.htm.79. Guest, F. Education and counseling: factors influencingeducation and counseling. In D. Kowal (ed.), ContraceptiveTechnology, 17th edn. New York: Ardent Media Inc. (1998), pp.249–61.80. Derman, S. & Peralta, L. Postcoital contraception: present andfuture options. RU486 (Mifepristone). J. Adolesc. Health 16(1995), 6–11.81. Hatcher, R., Trussel, J., Stewart, F. et al. ContraceptiveTechnology, 17th edn. New York: Ardent Media Inc. (1998).82. Kuyoh, M. A., Toroitich-Ruto, C., Grimes, D. A., Schulz, K. F.& Gallo, M. F. Sponge versus diaphragm for contraception: aCochrane review. Contraception 67 : 1 (2003), 15–18.83. Joesoef, M. R., Karundeng, A., Runtupalit, C., Moran, J. S.,Lewis, J. S. & Ryan, C. A. High rate of bacterial vaginosisamong women with intrauterine devices in Manado, Indonesia.Contraception. 64 : 3 (2001), 169–72.84. Morrison, C. S., Sekadde-Kigondu, C., Sinei, S. K., Weiner, D.H., Kwok, C. & Kokonya, D. Is the intrauterine deviceappropriate contraception for HIV-1-infected women? Br. J.Obstet.Gynaecol. Aug; 108 : 8 (2001), 784–90.85. Belzer, M., Rogers, A. S., Camarca, M. et al.Contraceptivechoices in HIV-infected and HIV at-risk adolescent females. J.Adolesc. Health 29S (2001), 93–100.86. Levin, L., Henry-Reid, L., Murphy, D. A. et al.AdolescentMedicine HIV/AIDS Research Network. Incident pregnancyrates in HIV-infected and HIV uninfected at-risk adolescents. J.Adolesc. Health 29S (2001), 101–8.87. Hatcher, R., Trussel, J., Stewart, F. et al. HIV/AIDS andreproductive health. In Contraceptive Technology, 17th edn.New York NY: Ardent Media Inc. (1998), pp. 141–78.88. Stone, A. Microbicides: a new approach to preventing HIV andother sexually transmitted infections. Nat. Rev. Drug. Discov. 1 :12 (2002), 977–85.89. Everett, S. A., Warrem, C. W., Santelli, J. S., Kann, L., Collins,J. L. & Kolbe, L. J. Use of birth control pills, condoms, andwithdrawal among U.S. high school students. J. Adolesc. Health27 : 2 (2000), 12–18.90. Sivin, I. & Moo-Yong, A. Recent developments in contraceptiveimplants at the Population Council. Contraception 65 : 1 (2002),113–19.91. Garceau, R. J., Wajszczuk, C. J. & Kaunitz, A. M. Bleedingpatterns of women using Lunelle monthly contraceptiveinjections (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionateinjectable suspension) compared with those of women usingOrtho-Novum 7/7/7 (norethindrone/ethinyl estradiol triphasic) orother oral contraceptives. Contraception 62 : 6 (2000), 289–95.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-3392. Audet, M. C., Moreau, M., Koltun, W. D. et al. Evaluation ofcontraceptive efficacy and cycle control of a transdermalcontraceptive patch vs an oral contraceptive: a randomizedcontrolled trial. J. Am. Med. Assoc. 285 : 18 (2001), 2347–54.93. Abrams, L. S., Skee, D., Matarajan, J. & Wong, F. A.Pharmacokinetic overview of Ortho Evra/Evra. Fertil. Steril. 77: 2 (Suppl. 2) (2002), S3–12.94. Smallwood, G. H., Meador, M. L., Lenihan, J. P., Shangold, G.A., Fisher, A. C. & Creasy, G. W. Efficacy and safety of atransdermal contraceptive system. Obstet. Gynecol. 98 : 5 (Pt 1)(2001), 799–805.95. Sobel, J. Vulvovaginal candidiasis. In K. Holmes, F. Sparling, S.Lemon et al. (eds.), Sexually Transmitted Diseases, 3rd edn.NewYork, NY: McGraw-Hill (1999), pp. 629–39.96. Hatcher, R. A. & Guillebaud, J. The Pill: Combined oralcontraceptive. In: D. Kowal (ed.), Contraceptive Technology17th edn. New York: Ardent Media Inc. (1998), pp. 405–66.97. The Alan Guttmacher Institute. Why is Teenage PregnancyDeclining? The Roles of Abstinence, Sexual Activity andContraceptive Use. Occasional Report. New York: AlanGuttmacher Institute; (1999).98. Hatcher, R. A. Depo-Provera, Norplant, and progestin-only pills(minipills). In D. Kowal (ed.), Contraceptive Technology 17thedn. New York: Ardent Media Inc. (1998), pp. 467–509.99. D’Angelo, L., Belzer, M., Futterman, D., Peralta, L. & Sawyer,M. “Reducing the Odds” at what cost: will routine testing ofpregnant adolescents decrease perinatal transmission of HIV? J.Adolesc. Health. 27 : 5 (2000), 296–7.100. Johansson, E., Brache, V., Alvarez, F. et al. Pharmacokineticstudy of different dosing regimens of levonorgestrel foremergency contraception in healthy women. Hum. Reprod. 17 :6 (2002), 1472–6.101. Sivin, I., Mishell, D. R. Jr., Victor, A. et al.A multicenter studyof levonorgestrel-estradiol contraceptive vaginal rings. II-Subjective and objective measures of effects. An internationalcomparative trial. Contraception 24 : 4 (1981), 359–76.102. Chu, S. Y., Hanson, D. L. & Jones, J. L. Pregnancy rates amongwomen infected with human immunodeficiency virus.Adult/Adolescent HIV Spectrum of Disease Project Group.Obstet. Gynecol. 87 : 2 (1996), 195–8.103. van Benthem, B. H. B., Vernazza, P., Coutinho, R. A. and Pris,M. The impact of pregnancy and menopause on CD4 cell countsin European HIV-infected women. Presented at NIH Conferenceon Fertility and Systemic Hormones in HIV-infected and At-Risk Women; (Jan 13–14, 2003). McLean, VA (Abstr).104. Ahdieh, L. Pregnancy and infection with humanimmunodeficiency virus. Clin. Obstet. Gynecol. 44 : 2 (2001),154–66.105. Mwanyumba, P., Claeys, P., Gaillard, C. et al.Correlationbetween maternal and infant HIV infection and low birth weight:A study in Mombasu, Kenya. J. Obstet. Gynecol. 21 : 1 (2001),27–31.106. Holmes, K. & Stamm, W. Lower genital tract infectionsyndromes in women. In K. Holmes, F. Sparling, S. Lemon etal. (eds.), Sexually Transmitted Diseases. 3rd edn. New York,NY: McGraw-Hill (1999), p. 766.107. Hashemi, F. B., Ghassemi, M., Faro, S., Aroutcheva, A. &Spear, G. T. Induction of human immunodeficiency virus type 1expression by anaerobes associated with bacterial vaginosis. J.Infect. Dis. 181 : 5 (2000), 1574–80.108. Sturm-Ramirez, K., Gaye-Diallo, A., Eisen, G., Mboup, S. &Kanki, P. J. High levels of tumor necrosis factor-alpha andinterleukin-1 beta in bacterial vaginosis may increasesusceptibility to human immunodeficiency virus. J. Infect. Dis.182 : 2 (2000), 467–73.109. Cauci, S., Driussi, S., Guaschino, S., Isola, M. & Quadrifoglio,F. Correlation of local interleukin-1 beta levels with specific IgAresponse against Gardnerella vaginalis cytolysin in women withbacterial vaginosis. Am. J. Reprod. Immunol. 47 : 5 (2002), 257–64.110. Martin, H. L., Richardson, B. A., Nyange, P. M. et al.Vaginallactobacilli, microbial flora, and risk of humanimmunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted diseaseacquisition. J. Infect. Dis. 180 (1999), 1863–8.111. Conley, L. J., Ellerbrock, T. V., Bush, T. J., Chiasson, M. A.,Sawo, D. & Wright, T. C. HIV infection and risk ofvulvovaginal and perianal condylomata acuminata andintraepithelial neoplasia: a prospective cohort study. Lancet 359(2002), 108–13.112. D’Angelo, L. J., Belzer, M. Futterman, D. & Peralta, L.Response to the joint statement on HIV screening. Pediatrics105 : 2 (2000), 467–8.113. Gerbase, A. C., Rowley, J. T. & Mertens, T. E. Globalepidemiology of sexually transmitted diseases. Lancet 351(Suppl. III) (1998), 2–4.114. Centers for Disease Control and Prevention. Sexuallytransmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR 51: RR-6 (2002), 1–78.115. Moscicki, A. B., Ellenberg, J. H. & Vermund, S. H. Prevalenceof and risks for cervical human papillomavirus infection andsquamous intraepithelial lesions in adolescent girls: impact ofinfection with human immunodeficiency virus. Arch. Pediatr.Adolesc. Med. 54 : 2 (2000), 127–34.116. Jacobson, D., Mizell, S., Peralta, L. et al.Concordance of humanpapilloma virus in the cervix and urine of adolescents with ahigh prevalence of HPV. Pediatr. Infect. Dis. J. 19 : 8 (2000),722–8.117. Murphy, D. A., Durako, S. D., Moscicki, A. B. et al. and theAdolescent Medicine HIV/AIDS Research Network. No changein health risk behaviors over time among HIV-infectedadolescents in care: role of psychological distress. J. Adolesc.Health 29S (2001), 57–63.118. Peralta, L., Durakos, S. J. & Ma, Y. Correlation between urineand cervical specimens for the detection of cervical Chlamydiatrachomatis and Neisseria gonorrhoeae using ligase chainreaction in a cohort of HIV-infected and uninfected adolescents.J. Adolesc. Health 29S (2001), 87–92.119. Vermund, S. H., Wilson, C. M., Rogers, A. S., Partlow, C. &Moscicki, A. B. Sexually transmitted infections among HIVinfectedand HIV uninfected high-risk youth in the REACHstudy. J. Adolesc. Health 9S (2001), 49–56.120. Cu-Uvin, S., Hogan, J. W., Warren, D. et al.Prevalence of lowergenital tract infections among human immunodeficiency virus(HIV)-seropositive and high-risk HIV-seronegative women.HIV Epidemiology Research Study Group. Clin. Infect. Dis. 29 :5 (1999), 1145–50.121. Helfgott, A., Eriksen, N., Bundrick, C. M., Lorimor, R. & VanEckhout, B. Vaginal infections in human immunodeficiencyvirus-infected women. Am. J. Obstet. Gynecol. 183 : 2 (2000),347–55.122. Wasserheit, J. N. Epidemiological synergy. Inter-relationshipsbetween human immunodeficiency virus infection and othersexually transmitted diseases. Sex Transm. Dis. 19 : 2 (1992),61–77.123. Laga, M., Manoka, A., Kivuvu, M. et al. Non-ulcerativesexually transmitted diseases as risk factors for HIVtransmission in women: results from a cohort study. AIDS 7 : 1(1993), 95–102.124. Fleming, D. T. & Wasserheit, J. N. From epidemiologicalsynergy to public health policy and practice: the contribution ofРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-34 Лигия Пералта, Сандра Силиother sexually transmitted diseases to sexual transmission ofHIV infection. Sex Transm. Infect. 75 : 1 (1999), 3–17.125. Pilon, R., Sandstrom, P., Burchell, A. et al. A Transmitted HIVreverse transcriptase inhibitor resistance mutation stability inART-naive recent seroconverters: results of the polaris HIVseroconversion study. In XIV International AIDS Conference(July 9 2002), Barcelona. (Abstr. Code No.TuPeB4611.)126. Ostrowski, M. & Gough, K. A transmitted HIV reversetranscriptase inhibitor resistance mutation stability in ART-naiverecent seroconverters: Results of the polaris HIV seroconversionstudy. In XIV International AIDS Conference (July 9, 2002),Barcelona.127. Greendale, G. A., Haas, S. T., Holbrook, K., Walsh, B.,Schachter, J. & Phillips, R. S. The relationship of Chlamydiatrachomatis infection and male infertility. Am. J. Public Health83 : 7 (1993), 996–1001.128. Robertson, D., McMillan, A. & Young, H. Clinical Practice inSexually Transmissible Diseases, 2nd edn. Edinburgh: ChurchillLivingstone (1989).129. Goldenberg, R. L., Andrews, W. W., Yuan, A. C., MacKay, H.T. & St Louis, M. E. Sexually transmitted diseases and adverseoutcomes of pregnancy. Clin. Perinatal 24 : 1 (1997), 23–41.130. Moscicki, A. B., Ma, Y., Holland, C. & Vermund, S. H. Cervicalectopy in adolescent girls with and without humanimmunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 183 : 6 (2001),865–70.131. Irwin, K. L., Moorman, A. C. & O’Sullivan, M. J. Influence ofhuman immunodeficiency virus infection on pelvicinflammatory disease. Obstet. Gynecol. 95 : 4 (2000), 525–34.132. Manfredi, R., Alampi, G., Talo, S. et al. Silent oophoritis due tocytomegalovirus in a patient with advanced HIV disease. Int. J.STD AIDS 11 : 6 (2000), 410–12.133. Cohen, C. R., Sinei, S. & Reilly, M. Effect of humanimmunodeficiency virus type 1 infection upon acute salpingitis:a laparoscopic study. J. Infect. Dis. 178 : 5 (1998), 1352–8.134. Korn, A. P. Pelvic inflammatory disease in women infected withHIV. AIDS Patient Care STDs 12 : 6 (1998), 431–4.135. Ahmed, S., Lutalo, T. & Wawer, M. HIV incidence and sexuallytransmitted disease prevalence associated with condom use: apopulation study in Rakai, Uganda. AIDS 15 : 16 (2001), 2171–9.136. Rudy, B. J., Crowley-Nowick, P. A. & Douglas, S. D.Immunology and the REACH study: HIV immunology andpreliminary findings. Reaching for Excellence in AdolescentCare and Health. J. Adolesc. Health 29 : 3 (Suppl.) (2000), 39–48.137. Crowley-Nowick, P. A., Ellenberg, J. H., Vermund, S. H.,Douglas, S. D., Holland, C. A. & Moscicki, A. B. Cytokineprofile in genital tract secretions from adolescent women:impact of HIV, human papilloma virus and other sexuallytransmitted infections. J. Infect. Dis. 181 (2002), 939–45.138. Van Damme, L., Ramjee, G., Alary, M. et al. Effectiveness ofCOL-1492, a nonoxynol-9 vaginal gel, on HIV transmission infemale sex workers: a randomized controlled trial. Lancet 360 :9338 (2002), 971–7.139. Neinstein, L. S. (ed.) Adolescent Health Care. A PracticalGuide, 4th edn. Philadelphia, PA: Lippincott Williams andWilkins (2002).140. California STD/HIV Prevention Training Center. Core STDCurriculum: Comprehensive Outlines for Clinical STDManagement (1999).141. Johnson, R. E., Newhall, W. J. & Papp, J. R. Screening tests todetect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrheainfections. MMWR 51 : RR-15 (2002), 1–38 quiz CE1–4.142. Sobel, J. D., Kapernick, P. S. & Zervos, M. Treatment ofcomplicated Candida vaginitis: comparison of single andsequential doses of fluconazole. Am. J. Obstet. Gynecol. 185 : 2(2001), 363–9.143. Hillier, S. & Holmes, K. K. Bacterial vaginosis. In K. Holmes,F. Sparling, S. Lemon (eds.), Sexually Transmitted Diseases, 3rdedn. New York, NY: McGraw-Hill (1999), pp. 563–86.144. Amsel, R., Totten, P. A., Spiegel, C. A., Chen, K. C.,Eschenbach, D. & Holmes, K. K. Nonspecific vaginitis:Diagnostic criteria and microbial and epidemiologicassociations. In K. Holmes, F. Sparling, S. Lemon et al. (eds.),Sexually Transmitted Diseases, 3rd edn. New York, NY:McGraw-Hill (1999), p. 569.145. Joesef, M. R., Hillier, S. L., Josodiwondo, S. & Linnan, M.Reproducibility of a scoring system for Gram stain diagnosis ofbacterial vaginosis. J. Clin. Microbiol. 29 : 8 (1991), 1730–1.146. Ugwumadu, A., Hay, P. & Taylor-Robinson, D. HIV infectionassociated with abnormal vaginal flora morphology and bacterialvaginosis. Lancet 350 : 9086 (1997), 1251.147. Ledru, S., Meda, N., Ledru, E., Bazie, A. J. & Chiron, J. P. HIVinfection associated with abnormal vaginal flora morphologyand bacterial vaginosis. Lancet 350 : 9086 (1997), 1251–2.148. Jamieson, D. J., Duerr, A., Klein, R. S. et al. Longitudinalanalysis of bacterial vaginosis: findings from the HIVepidemiology research study. Obstet. Gynecol. 98 : 4 (2001),656–63.149. Schwebke, J. R. Asymptomatic bacterial vaginosis: response totherapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 183 : 6 (2000), 1434–9.150. Livengood, C. H. 3rd, Soper, D. E., Sheehan, K. L. et al.Comparison of once-daily and twice-daily dosing of 0.75%metronidazole gel in the treatment of bacterial vaginosis. Sex.Transm. Dis. 26 : 3 (1999), 137–42.151. Paavonen, J., Mangioni, C., Martin, M. A. & Wajszczuk, C. P.Vaginal clindamycin and oral metronidazole for bacterialvaginosis: a randomized trial. Obstet. Gynecol. 96 : 2 (2000),256–60.152. Ransom, S. B., McComish, J. F., Greenburg, R. & Tolford, D.A. Oral metronidazole vs. Metrogel Vaginal for treatingbacterial vaginosis. Cost-effectiveness evaluation. J. Reprod.Med. 44: 4 (1999), 359–62.153. Hanson, J. M., McGregor, J. A., Hillier, S. L. et al.Metronidazole for bacterial vaginosis. A comparison of vaginalgel vs. oral therapy. J. Reprod. Med. 45 : 11 (2000), 889–96.154. Bannatyne, R. M. & Smith, A. M. Recurrent bacterial vaginosisand metronidazole resistance in Gardnerella vaginalis. Sex.Transm. Infect. 74 : 6 (1998), 455–6.155. Hay, P. Sr. National guideline for the management of bacterialvaginosis. Clinical Effectiveness Group (Association ofGenitourinary Medicine and the Medical Society for the Studyof Venereal Diseases). Sex. Transm. Infect. 75 (Suppl. 1) (1999),S16-18.156. McCormack, W. M., Covino, J. M. & Thomason, J. L.Comparison of clindamycin phosphate vaginal cream with triplesulfonamide vaginal cream in the treatment of bacterialvaginosis. Sex. Transm. Dis. 28 : 10 (2001), 569–75.157. Sobel, J. D. Vulvovaginal candidiasis. In K. Holmes, F.Sparling, S. Lemon (eds.), Sexually Transmitted Diseases, 3rdedn., New York, NY: McGraw-Hill (1999), pp. 629–39.158. Sobel, J. D., Ohmit, S. E., Schuman, P. et al. The evolution ofCandida species and fluconazole susceptibility among oral andvaginal isolates recovered from human immunodeficiency virus(HIV)-seropositive and at-risk HIV-seronegative women. J.Infect. Dis. 183 : 2 (2000), 286–93.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Репродуктивное здоровье подростков и ВИЧ 15-35159. Sobel, J. D. Treatment of vaginal Candida infections. ExpertOpin. Pharmacother. 3 : 8 (2002), 1059–65.160. Jackson, D. J., Rakwar, J. P., Bwayo, J. J., Kreiss, J. K. &Moses, S. Urethral Trichomonas vaginalis infection and HIVtransmission. Lancet 350 : 9084 (1997), 1076.161. Krieger, J. & Alderete, J. Trichomonas vaginalis andTrichomoniasis. In K. Holmes, F. Sparling, S. Lemon, et al.(eds.), Sexually Transmitted Diseases, 3rd edn. New York, NY:McGraw-Hill (1999), pp. 587–604.162. Moodley, P., Wilkinson, D., Connolly, C., Moodley, J. & Sturm,A. W. Trichomonas vaginalis is associated with pelvicinflammatory disease in women infected with humanimmunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis. 34 : 4 (2002), 519–22.163. Moodley, P., Connolly, C. & Sturm, A. W. Interrelationshipsamong human immunodeficiency virus type 1 infection,bacterial vaginosis, trichomoniasis, and the presence of yeasts. J.Infect. Dis. 185 : 1 (2002), 69–73.164. Kamenga, M., Kamenga, M. C., De Cock, K. M. et al. Theimpact of human immunodeficiency virus infection on pelvicinflammatory disease: a case-control study in Abidjan, IvoryCoast. Am. J. Obstet. Gynecol. 172 : 3 (1995), 919–25.165. Friedmann, W., Schafer, A., Kretschmer, R. & Lobeck, H.Disseminated cytomegalovirus infection of the female genitaltract. Gynecol. Obstet. Invest. 31 : 1 (1991), 56–7.166. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report 2 : 2 (2000), 5–44.167. Igra, V. Pelvic inflammatory disease in adolescents. AIDSPatient Care STDs 12 : 2 (1998), 109–24.168. Westrom, L. & Eschenbach, D. Pelvic inflammatory disease. InK. Holmes, F. Sparling, S. Lemon (eds.), Sexually TransmittedDiseases, 3rd edn. New York, NY: McGraw-Hill (1999),pp.783–809.169. HRP Annual Technical Report 1995: Executive Summary.Available at: www.who.int/reproductivehealth/publications/HRP.ATRs/1995/execsum.html.170. Irwin, K. L., Moorman, A. C., O’Sullivan, M. J. Influence ofhuman immunodeficiency virus infection on pelvicinflammatory disease. Obstet. Gynecol. 95 : 4 (2000), 525–34.171. Bersoff-Matcha, S. J., Horgan, M. M., Fraser, V. J., Mundy, L.M. & Stoner, B. P. Sexually transmitted disease acquisitionamong women infected with human immunodeficiency virustype 1. J. Infect. Dis. 78 : 4 (1998), 1174–7.172. Rice, P. A. & Schachter, J. Pathogenesis of pelvic inflammatorydisease: What are the questions? J. Am. Med. Assoc. 266 : 18(1991), 2587–93.173. Slap, G. B., Forke, C. M., Cnaan, A. et al. Recognition of tuboovarianabscess in adolescents with pelvic inflammatory disease.J. Adol. Health. 18 : 6 (1996), 397–403.174. Walker, C. K., Workowski, K. A., Washington, A. E., Soper, D.& Sweet, R. L. Anaerobes in pelvic inflammatory disease:implications for the Centers for Disease Control andPrevention’s guidelines for treatment of sexually transmitteddiseases. Clin. Infect. Dis. 28 (Suppl. 1) (1999), S29-36.175. Minkoff, H., Feldman, J., DeHovitz, J., Landesman, S. & Burk,R. A longitudinal study of human papillomavirus carriage inhuman immunodeficiency virus-infected and humanimmunodeficiency virus-uninfected women. Am. J. Obstet.Gynecol. 178 : 5 (1998), 982–6.176. Palefsky, J. M., Minkoff, H., Kalish, L. A. et al.Cervicovaginalhuman papillomavirus infection in human immunodeficiencyvirus-1 (HIV)-positive and high-risk HIV-negative women. J.Natl. Cancer. Inst. 91 : 3 (1999), 226–36.177. Shah, K. V., Munoz, A. & Klein, R. S. Prolonged persistence ofgenital human papillomavirus infections in HIV-infectedwomen. Program and Abstracts of the 11th InternationalConference on AIDS (July 7–12, 1996). Vancouver, Canada, p.345 (Abst Tu.C.2466).178. Sun, X. W., Kuhn, L., Ellerbrock, T. V., Chiasson, M. A., Bush,T. J. & Wright, T. C. Human papillomavirus infection in womeninfected with the human immunodeficiency virus. New Engl. J.Med. 337 : 19 (1997), 1343–9.179. Jamieson, D. J., Duerr, A., Burk, R. et al. Characterization ofgenital human papillomavirus infection in women who have orwho are at risk of having the HIV infection. Am. J. Obstet.Gynecol. 186 : 1 (2002), 21–7.180. Ahdieh, L., Munoz, A., Vlahov, D., Trimble, C., Timpson, L. &Shah, K. Cervical neoplasia and repeated positivity of humanpapillomavirus infection in human immunodeficiency virusseropositiveand -seronegative women. Am. J. Epidemiol. 151 :12 (2000), 1148–57.181. Brown, D. R., Bryan, J. T., Cramer, H., Katz, B. P., Handy, V.& Fife, K. H. Detection of multiple human papillomavirus typesin condylomata acuminata from immunosuppressed patients. J.Infect. Dis. 70 (1994), 759–65.182. Uberti-Foppa, C., Origoni, M., Maillard, M. et al.Evaluation ofthe detection of human papillomavirus genotypes in cervicalspecimens by hybrid capture as screening for precancerouslesions in HIV-infected women. J. Med. Virol. 56 (1998), 133–7.183. Garzetti, G. G., Ciavattini, A., Butini, L., Vecchi, A. &Montroni, M. Cervical dysplasia in HIV-seropositive women:role of human papillomavirus infection and immune status.Gynecol. Obstet. Invest. 40 : 1 (1995), 52–6.184. Massad, L. S., Riester, K. A. & Anastos, K. M. Prevalence andpredictors of squamous cell abnormalities in Papanicolaousmears from women infected with HIV. Women’s InteragencyHIV Study Group. J. AIDS 21 : 1 (1999), 33–41.185. Delmas, M. C., Larsen, C. & van Benthem, B. Cervicalsquamous intraepithelial lesions in HIV-infected women:prevalence, incidence, and regression. AIDS 14 : 12 (2000),1775–84.186. Kobayashi, A., Darragh, T., Herndier, B. et al. Lymphoidfollicles are generated in high-grade cervical dysplasia and havediffering characteristics depending on HIV status. Am. J. Pathol.160 : 1 (2002), 151–64.187. Kiviat, N., Kovtsky, L. A. & Paavonen, J. Cervical neoplasiaand other STD related genital tract neoplasias. In K. Holmes, F.Sparling, S. Lemon et al. (eds.), Sexually Transmitted Diseases,3rd edn. New York, NY: McGraw-Hill (1999), pp. 811–31.188. Chiasson, M. A. Declining AIDS mortality in New York City.NewYork City Department of Health. Bull. N. Y. Acad. Med. 74: 1 (1997), 151–2.189. Weber, T., Chin, K., Sidhu, J. S. & Janssen, R. S. Prevalence ofinvasive cervical cancer among HIV-infected and uninfectedhospital patients, 1994–1995. In Program and Abstracts of the5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.(Chicago, IL, 1998). Abstract 717.190. Phelps, R., Smith, D. K., Gardner, L. et al. Incidence of lung andinvasive cervical cancer in HIV-infected women. In Programand Abstracts of the 13th International Conference on AIDS,Durban, South Africa, July 9–14, 2000. [Abstract TuPeB3168].191. Lomalisa, P., Smith, T. & Guidozzi, F. Humanimmunodeficiency virus infection and invasive cervical cancerin South Africa. Gynecol. Oncol. 77 : 3 (2000), 460–3.192. Maiman, M., Fruchter, R. G., Serur, E., Remy, J. C., Feuer, G. &Boyce, J. Human immunodeficiency virus infection and cervicalneoplasia. Gynecol. Oncol. 38 : 3 (1990), 377–82.193. Klevens, R. M., Fleming, P. L., Mays, M. A. & Frey, R.Characteristics of women with AIDS and invasive cancer.Obstet. Gynecol. 88 : 2 (1996), 269–73.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

15-36 Лигия Пералта, Сандра Сили194. Solomon, D., Darvey, D., Kurman, R. et al. The 2001 BethesdaSystem: terminology for reporting results of cervical cytology. J.Am. Med. Assoc. 287 : 16 (2002), 2114–19.195. American College of Obstetricians and Gynecologists. CervicalCytology: Evaluation and Management of Abnormalities.Technical Bulletin No. 183. Practice Guidelines August 1993.196. Wright, T. C., Moscarelli, R. D., Dole, P., Ellerbrock, T. V.,Chiasson, M. A. & Vandevanter, N. Significance of mildcytologic atypia in women infected with humanimmunodeficiency virus. Obstet. Gynecol. 87 : 4 (1996), 515–19.197. Holcomb, K., Abulafia, O., Matthews, R. P. et al. Thesignificance of ASCUS cytology in HIV-infected women.Gynecol. Oncol. 75 : 1 (1999), 118–21.198. Duska, L. R., Flynn, C. F., Chen, A., Whall-Strojwas, D. &Goodman, A. Clinical evaluation of atypical glandular cells ofundetermined significance on cervical cytology. Obstet.Gynecol. 91 : 2 (1998), 278–82.199. Kennedy, A. W., Salmieri, S. S., Wirth, S. L., Biscotti, C. V.,Tuason, L. J. & Travarca, M. J. Results of the clinical evaluationof atypical glandular cells of undetermined significance(AGCUS) detected on cervical cytology screening. Gynecol.Oncol. 63 : 1 (1996), 14–18.200. Korn, A. P., Judson, P. L. & Zaloudek, C. J. Importance ofatypical glandular cells of uncertain significance in cervicalcytologic smears. J. Reprod. Med. 43 : 9 (1998), 774–8.201. Fruchter, R., Maiman, M., Sedlis, A., Bartley, L., Camilien, L.& Arrastia, C. D. Multiple recurrences of cervical intraepithelialneoplasia in women with the human immunodeficiency virus.Obstet. Gynecol. 87 : 3 (1996), 338–44.202. Holcomb, K., Matthews, R. P., Chapman, J. E. et al. Theefficacy of cervical conization in the treatment of cervicalintraepithelial neoplasia in HIV-infected women. Gynecol.Oncol. 74 : 3 (1999), 428–31.203. Maiman, M., Watts, D. H., Andersen, J., Clax, P., Merino, M. &Kendall, M. A. Vaginal 5-fluorouracil for high-grade cervicaldysplasia in human immunodeficiency virus infection: arandomized trial. Obstet. Gynecol. 94 : 6 (1999), 954–61.204. Fleming, D. T., McQuillan, G. M., Jhonson, R. E. et al. Herpessimplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. NewEngl. J. Med. 337 : 16 (1997), 1105–11.205. Augenbraun, M., Feldman, J., Chirgwin, K. et al. Increasedgenital shedding of herpes simplex virus type 2 in HIVseropositivewomen. Ann. Int. Med. 123 : 11 (1995), 845–7.206. Mostad, S. B., Kreiss, J. K., Ryncarz, A. J. et al. Cervicalshedding of herpes simplex virus in human immunodeficiencyvirus-infected women: effects of hormonal contraception,pregnancy and vitamin A deficiency. J. Infect. Dis. 181 : 1(2000), 58–63.207. Reyes, M., Graber, J. & Reeves, W. Acyclovir-resistant HSV:Preliminary results from a national surveillance system.Presented at International Conference on Emerging InfectiousDiseases Mar 10 1998, Atlanta, GA (Abstr. No. 55).208. Tapert, S. F., Aarons, G. A., Sedlar, G. R. & Brown, S. A.Adolescent substance use and sexual risk-taking behavior. J.Adolesc. Health 28 : 3 (2001), 181–9.209. Boyer, C. B., Shafer, M., Wibbelsman, C. J., Seeberg, D., Teitle,E. & Lovell, N. Associations of sociodemographic, psychosocialand behavioral factors with sexual risk and sexually transmitteddiseases in teen clinic patients. J. Adolesc. Health 27 : 2 (2000),102–11.210. Sanders-Phillips, K. Factors influencing HIV/AIDS in women ofcolor. Public Health Rep. 117 (Suppl. 1) (2002), S151–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

16Питание, рост и метаболизмДоктор Кэролайн Дж. ЧентриCтарший преподаватель кафедры клинической педиатрииМедицинского центра Дэвиса Калифорнийского университета,Сакраменто, Калифорния.Доктор Джек Мойе-мл.Отделение СПИДа у детей, подростков и матерей,Национальный институт здоровья детей и развития человека,Национальные институты здоровья, Бетесда, Мэриленд.В последнее время по ряду причин стали уделятьбольше внимания росту, питанию и метаболизму ВИЧинфицированныхдетей. В прошлом десятилетии былообнаружено, что ВИЧ-инфицированные дети растутхуже, чем их здоровые сверстники; судя по последнимданным, это действительно так, причем рост замедлендаже тогда, когда репликация вирусной РНК подавлена.Следует учесть, что рост служит прогностическим факторомдля выживания, поэтому были тщательно изученыособенности питания и метаболические факторы, которыемогут привести к замедлению роста. На рост оказываютвлияние не только нарушения питания, вызванныеинфекцией, но и метаболические осложнения самойинфекции и противовирусной терапии. Все вышеперечисленноезаставляет обратить внимание на патогенезнарушений питания у ВИЧ-инфицированных детей.В настоящей главе освещены современные представленияо сложных взаимосвязях между ростом, питанием,ВИЧ-инфекцией и антиретровирусной терапией. Мыобсудим рекомендации по питанию и контролю за ним, атакже лечение некоторых известных нарушений питанияу ВИЧ-инфицированных детей. В главе вкратце описаныосложнения и лечение перераспределения жировыхотложений, гиперлипидемии, инсулинорезистентности,остеонекроза и митохондриальной токсичности антиретровирусныхсредств. И наконец, мы представилирекомендации по питанию, наиболее уместные длябедных стран, а также вопросы, требующие дополнительныхисследований.16.1. Определения: истощение и задержкаростаВИЧ-инфекция может вызывать у детей разнообразныенарушения питания. Под недостаточным питанием (или,как его чаще называют, истощением) понимают дефицитосновных питательных веществ (например, белка),микроэлементов, витаминов, а также недостаточнуюэнергетическую ценность пищи. Для задержки роста(или задержки развития) существует множество определений.В этой главе мы будет использовать оба терминаприменительно к детям, которые худеют либо растут илиприбавляют в весе слишком медленно для своеговозраста. Детей с задержкой физического развитияможно разделить на две группы: имеющих вес, слишкоммаленький для данной длины тела (недостаточноефизическое развитие) и имеющих слишком маленькийрост или вес для своего возраста (отставание вфизическом развитии). Истощение может приводить какк потере веса, так и к его замедленной прибавке. Придлительном истощении замедляется не только прибавка ввесе, но и рост. Механистически задержку роста можноопределить следующим образом:.1. График роста или веса, по нисходящей пересекающийдве кривые основных процентилей(например, 95-го, 75-го, 50-го и т. д.) на номограммероста или снижение Z-индекса (разности междуростом или весом ребенка и медианой, или 50-мпроцентилем, для данного пола и возраста,выраженной в стандартных отклонениях) на 1,4 иболее. Номограммы роста можно бесплатно получитьв Интернете на сайте национального центра статистикиздравоохранения по адресуhttp://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/growthcharts/charts.htm).2. График роста ребенка, чей рост ранее не достигал 5-го процентиля для данного возраста, не повторяет ине опережает стандартный.3. Потеря веса на 5% и более.4. Прибавка веса или роста за 6 месяцев менее 3-гопроцентиля5. Рост или вес ниже 5-го процентиля.Для оценки развития детей, чей рост или веснаходятся на концах кривой распределения (например,ниже 5-го процентиля) удобнее всего пользоватьсяскоростью роста или Z-индексом. Существуют графики,позволяющие количественно оценивать рост ребенка за 6месяцев [1]. Рост и вес рекомендуется измерять не чаще,чем раз в 3 месяца; их измерение через более короткиепромежутки времени может дать неправильноепредставление о развитии ребенка, поскольку ростпроисходит неравномерно. Z-индекс — это стандартизованныйпоказатель, позволяющий оценить относительнуюскорость роста или прибавки веса независимоот того, расположены ли исходные точки этих1

2 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.показателей на стандартной кривой. Задержка ростасчитается клинически значимой, если рост грудногоребенка отвечает вышеперечисленным критериям втечение 3 месяцев, а рост ребенка 1—3 лет — в течение6 месяцев. У детей с высоким риском истощения (например,у ВИЧ-инфицированных) поводом для беспокойствадолжно служить и менее выраженное отставание в росте.Следует отметить, что номограммы роста Национальногоцентра статистики здравоохранения разработаныдля американских детей и могут оказатьсянепригодными для оценки развития детей той или инойнациональности. Тем не менее, эти номограммы принятыВОЗ в качестве международного стандарта на том основании,что скорость роста дошкольников, получающихполноценное питание, мало зависит от их этническойпринадлежности, то есть генетически обусловленныеколебания роста незначительны по сравнению с эффектомистощения. Специалисты ВОЗ создали всемирнуюбазу, где хранятся подробные данные о росте детей иистощении из множества стран. Эту базу можнопосмотреть в Интернете по адресуhttp://www.who.int/nutgrowthhdb/p-child pdf/index.html.16.2. Эффекты нарушений питания16.2.1. Общие эффектыПод термином истощение может скрываться целый рядситуаций; клинические проявления истощения зависят оттого, какого именно питательного вещества недостает врационе. При дефиците питательных веществ могутнарушаться многие метаболические процессы. Питаниеиграет важную роль в работе иммунной системы, ЦНС,физическом и половом развитии. Недостаточное питаниеможет вызвать разнообразные нарушения иммунитета,которые объединяют под термином синдромы иммунодефицита,обусловленные питанием. Хроническаябелково-энергетическая недостаточность сопровождаетсяснижением числа и функции T-лимфоцитов, подавлениемгиперчувствительности замедленного типа,снижением уровней компонентов комплемента и первичногогуморального иммунного ответа, а также приводитк атрофии лимфоидной ткани, особенно у детей.Белково-энергетической недостаточности часто сопутствуетавитаминоз (особенно A и C) и дефицит микроэлементов(железа и цинка). Эти состояния усугубляютвлияние белково-энергетической недостаточности наклеточный иммунитет и выработку иммуноглобулина G,а также могут сами подавлять их [2, 3]. Кроме того,дефицит питательных веществ, необходимых для синтезануклеиновых кислот (витамина A, цинка, нуклеотидов),белка (незаменимых аминокислот, железа, цинка, селена,меди и витамина C) и эйкозаноидов (полиненасыщенныхжирных кислот) также может снижать иммунореактивность.Показано также, что на клеточный иммунитетоказывают влияние и другие питательные вещества,в частности аргинин, глутамин и пиридоксин [3].При недостаточном питании в первые 2 года жизнимогут нарушаться миелинизация и рост нейронов, чточревато умственной отсталостью и поведенческиминарушениями. Но и после 2 лет центральная и периферическаянервная система остается чувствительной как кбелково-энергетической недостаточности, так и к дефицитумикроэлементов и витаминов (особенно витаминовгруппы B).При энергетической недостаточности нарушаетсярост ребенка. Сначала замедляется только прибавка ввесе, но при длительной энергетической недостаточностизамедляется и линейный рост, в частности рост головы удетей младшего возраста. Дефицит витаминов и микроэлементовтакже приводит к задержке роста: показано,что препараты цинка ускоряют линейный рост иприбавку в весе; этот эффект выражен тем заметнее, чембольше исходные вес и рост ребенка отклонялись отнормы для данного возраста [4]. Кроме того, рост можетнарушаться при дефиците железа, меди, йода и авитаминозеD. В исследованиях на животных показано, что кзадержке роста может приводить дефицит целого рядамикроэлементов (в частности, марганца, кобальта, хромаи молибдена) [5].16.2.2. ВИЧ-инфекцияВИЧ-инфекция у детей может приводить к задержкефизического развития. В первом полугодии жизни могутзамедляться как линейный рост, так и прибавка в весе[6–9]. Нарушается соотношение веса и роста, но восновном наблюдается снижение роста и веса посравнению с возрастной нормой. В первые месяцы жизниможет также замедляться рост головного мозга, окотором судят по увеличению окружности головы. Вобщем, индекс массы тела снижается в первые 6 месяцевжизни, а к 12 месяцам возвращается к норме. Дети соСПИДом отстают в росте сильнее, чем дети с менеетяжелым течением заболевания [2]. Хроническоеистощение может привести к задержке половогоразвития у подростков. ВИЧ-кахексия служитдиагностическим критерием СПИДа и вносит заметныйвклад в заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированныхдетей [10].Истощение способно усугубить иммунодефицит,обусловленный ВИЧ-инфекцией. Прогноз при ВИЧинфекции,как и при других хронических заболеваниях,во многом зависит от питательного статуса.Выживаемость ВИЧ-инфицированных взрослых коррелируетс безжировой массой тела [11], содержаниембелка во внутренних органах [12] и обеспечением микроэлементами,в частности с уровнем цинка и соотношениемцинк/медь [13]. Показано, что более высокаяконцентрация витамина E в крови замедляет прогрессированиезаболевания, а при авитаминозах A и B 12уменьшается число лимфоцитов CD4 [14, 15]. Крометого, обнаружено, что магний оказывает прямое действиена иммунный ответ при ВИЧ-инфекции [16].У ВИЧ-инфицированных детей скорость роста влияетна прогноз независимо от уровня вирусной РНК вплазме, возраста и количества лимфоцитов CD4 [17]. Уугандийских ВИЧ-инфицированных детей снижение весапо сравнению с возрастной нормой (Z-индекс менее –1,5)сопровождалось 5-кратным увеличением смертности, а вСША была описана сходная зависимость междуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 3снижением веса и прогрессированием заболевания ивыживаемостью [18, 19]. Связи между весом ребенка искоростью прогрессирования заболевания вне зависимостиот других факторов, влияющих на прогрессирование(например, уровня вирусной РНК в плазме) неописано. Повторный анализ данных клиническихиспытаний по протоколу Группы по клиническимиспытаниям при СПИДе у детей (PACTG) № 300показал, что скорость прибавки веса служит независимымпрогностическим фактором прогрессированиязаболевания и смерти [20], однако возможно, что на этотвывод повлияло то, что скорость прибавки веса былавыбрана в качестве критерия эффективности лечения.Показано, что дефицит селена также служит важнымнезависимым прогностическим фактором смертности уВИЧ-инфицированных детей [21]. Обнаружено, что уВИЧ-инфицированных детей снижены концентрацииликопена, ретинола, бетакаротина и витамина E всыворотке и концентрация глутатиона в плазме; крометого, у них чаще, чем у неинфицированных детей,наблюдается снижение сывороточных концентрацийвитаминов B 6 , B 12 и цинка [22]. Некоторые из этихвеществ могут влиять на количество лимфоцитов CD4 увзрослых. Влияние их дефицита на иммунный статус удетей не вполне ясно, однако описана связь низкогоуровня глутатиона в плазме с более высоким уровнемвирусной РНК и меньшим количеством лимфоцитов CD4[23]; кроме того, известно, что уровни бетакаротина удетей со СПИДом вдвое ниже, чем у ВИЧ-инфицированныхдетей в отсутствие СПИДа [24]. Глутатионспособствует выведению перекиси водорода из клеток, абетакаротин непосредственно уничтожает свободныерадикалы, подобно витаминам A и E. Дефицит этихвеществ ведет к усилению свободнорадикального окисления,что может через ряд механизмов способствоватьразвитию иммунодефицита. Например, свободнорадикальноеокисление приводит к активации макрофагов ивыработке фактора некроза опухолей альфа, вызывающегоапоптоз. Свободные радикалы участвуют вусилении репликации ВИЧ под действием ядерногофактора каппа B [24]. Дефицит микроэлементов у ВИЧинфицированныхдетей изучен мало. В Танзанииназначение витамина A детям снижало смертность; уВИЧ-инфицированных детей этот эффект был выраженсильнее, чем у неинфицированных [25].Возможно, связь между осложнениями ВИЧинфекциии нарушениями питания носит двустороннийхарактер. По-видимому, дефицит питательных веществвлияет на прогрессирование ВИЧ-инфекции, однакоВИЧ-инфекция может и сама нарушать питательныйстатус в результате недостаточного содержания питательныхвеществ в рационе, нарушений всасывания,повышенной потребности в питательных веществах инарушений метаболизма, особенно на фоне оппортунистическихи прочих инфекций.ВИЧ-инфекция может изменять состав тела, которыйслужит более точным показателем питательного статуса,чем скорость линейного роста и прибавки в весе. Анализранних данных о детях, вошедших в исследование«Передача ВИЧ от женщины к ребенку» (WITS), показал,что у ВИЧ-инфицированных детей замедлен рост иснижен индекс массы тела, по которому можноприблизительно судить о составе тела [26]. Данные обезжировой массе тела у ВИЧ-инфицированных детейпротиворечивы. Предварительные данные показали, чтобезжировая масса тела у ВИЧ-инфицированных детейутрачивается быстрее, чем масса жировой ткани [27].Более позднее исследование обнаружило, что хотябезжировая масса тела у ВИЧ-инфицированных детейниже, чем у их здоровых сверстников, отношениебезжировой массы тела к общей массе у инфицированныхи неинфицированных детей не различается (тоесть инфицированные дети весят меньше здоровых, нопоскольку они отстают в физическом развитии, отношениебезжировой массы тела к жировой ткани у них неменяется) [28]. В еще более позднем исследованииизучалась безжировая масса тела у ВИЧ-инфицированныхдетей с нормальной скоростью линейногороста и с его задержкой; было обнаружено, чтобезжировая масса тела обратно пропорциональна уровнювирусной РНК в плазме; это снова заставилопредположить, что скорость репродукции вируса исостояние иммунной системы хозяина влияют напластический обмен [29]. Последние результатыисследования WITS показали, что у ВИЧ-инфицированныхдетей по сравнению с неинфицированнымиотмечается снижение мышечной массы плеча и индексасопротивления (косвенного показателя безжировоймассы тела, определяемого при измерении общегоимпеданса тела) [30].Пока не удалось ни подтвердить, ни опровергнутьналичие связи между уровнем вирусной РНК в плазме,антиретровирусной терапией и ростом ребенка. Дванебольших исследования, в которых участвовали дети,не получавшие ингибиторов ВИЧ-протеазы, показали,что скорость роста обратно пропорциональна уровнювирусной РНК [29, 31]. Еще в одном исследованииотмечено, что у детей с задержкой физического развитияуровень вирусной РНК выше [32]. Однако повторныйанализ данных крупного клинического испытания попротоколу №152 PACTG, в котором изучалось назначениенуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазыдетям, ранее не получавшим антиретровируснойтерапии, не обнаружил статистически значимой связимежду скоростью роста или прибавки в весе и уровнемвирусной РНК [17], хотя и было отмечено, что длинатела у детей с более низким уровнем вирусной РНКувеличивается быстрее. Похожие результаты былиполучены в исследовании, проведенном среди детей иподростков, страдающих гемофилией, большинство изкоторых также не получали высокоактивнойантиретровирусной терапии (этим термином обычнообозначают комбинированную антиретровируснуютерапию, включающую ингибитор ВИЧ-протеазы). Вэтом исследовании динамика роста и веса детейкоррелировала с уровнем вирусной РНК и количествомлимфоцитов CD4 на момент начала исследования.Однако связи между скоростью линейного роста иуровнем вирусной РНК в плазме, не зависящей отколичества лимфоцитов CD4, выявлено не было [33]. Наэтом основании был сделан вывод, что количестволимфоцитов CD4 лучше отражает состояние иммуннойсистемы хозяина (в частности, выработку цитокинов),чем уровень вирусной РНК в плазме.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.Раннее исследование детей, получающих высокоактивнуюантиретровирусную терапию, показало, чтосудя по динамике Z-индексов, на ее фоне рост иприбавка в весе не ускоряются, а замедляются, даже примаксимальном подавлении репродукции вируса [34].Позже были получены данные, которые заставилипредположить, что дети, получающие ингибиторы ВИЧпротеазы,быстрее растут и прибавляют в весе.Длительное наблюдение за детьми в одном исследованиипоказало, что прием ингибиторов ВИЧ-протеазысопровождался ежегодным увеличением Z-индекса ростаи веса по сравнению с ожидаемым для детей, неполучающих препаратов этой группы, на 0,13 и 0,05%соответственно; это увеличение, хотя и статистическидостоверно, но не имеет клинического значения [35].Еще одно небольшое исследование показало, что рост иприбавка в весе ускоряются только у тех детей, у кого нафоне высокоактивной антиретровирусной терапиизамедляется репродукция ВИЧ, причем не ранее, чемчерез 96 недель лечения [36]. Не ясно, чем обусловленоускорение роста, иногда наблюдаемое при леченииингибиторами ВИЧ-протеазы — угнетением протеазхозяина, улучшением функции иммунной системы,угнетением репродукции вируса или какими-то инымипричинами.16.2.3. Важность профилактики и раннего началалеченияПолноценное питание должно стать неотъемлемойчастью медицинской помощи ВИЧ-инфицированнымдетям. Врачи должны осознать важную роль питания инаучиться предотвращать, вовремя диагностировать илечить истощение. В Уганде назначение высококачественныхпитательных смесей взрослым с бессимптомнойВИЧ-инфекцией привело к стабилизации количествалимфоцитов CD4. Более ранние проспективные исследованияу взрослых также показали, что полноценноепитание снижает риск развития СПИДа [37]. Важнопомнить, что в определенных клинических ситуацияхнарушаются поступление, всасывание или утилизацияпитательных веществ.Основные цели диетотерапии у ВИЧ-инфицированныхдетей включают обеспечение нормальногороста и развития, при необходимости — ликвидациюотставания в росте, устранение дефицита питательныхвеществ, предупреждение прогрессирования иммунодефицита,улучшение самочувствия ребенка, чтобы онмог делать все, что и его здоровые сверстники, снижениезаболеваемости вторичными инфекциями и лечениесопутствующих инфекций и желудочно-кишечныхзаболеваний.Предотвратить нарушения питания легче, еслирегулярно проводить оценку питательного статуса всехВИЧ-инфицированных детей. Очень важна профилактикасостояний, вызывающих истощение. Например, прикишечных инфекциях повышаются энергетические потребностии может нарушаться всасывание питательныхвеществ и лекарственных средств. Чтобы предупредитьэти инфекции, не следует употреблять воду, котораяможет оказаться загрязненной, и приготовленный из неелед, купаться в загрязненных водоемах и есть плохопроваренное или прожаренное мясо; необходимо такжеследить за безопасностью продуктов питания. Лихорадкатакже повышает энергетические потребности, поэтому утаких детей ее нужно активно лечить. Еще одна составляющаяпрофилактики — обеспечение содержаниявитаминов до 200% суточной потребности, но не превышающегомаксимального суточного потребления, а белкаи энергетической ценности пищи — до 150% суточнойпотребности. (Суточная потребность в питательномвеществе — это его среднее количество, которое приежедневном потреблении обеспечивает потребностипочти всех здоровых людей того или иного пола на томили ином этапе жизни; эта норма установлена изсоображений безопасности и превышает фактическиепотребности большинства людей. Максимальноесуточное потребление питательного вещества — это егомаксимальное количество, которое при ежедневномупотреблении не оказывает неблагоприятного воздействияна здоровье большинства людей срединаселения в целом.) При выборе продуктов следуетучитывать религиозные и этнические традиции, которыхпридерживаются в семье ребенка. У ВИЧ-инфицированныхдетей с задержкой физического развитиячаще встречается задержка психомоторного развития, заними нередко ухаживают множество разных людей [38],поэтому очень важно выбрать человека, на которомлежала бы основная ответственность за ребенка, ивовремя выявлять нарушения психомоторного развития.Если один или оба родителя инфицированы ВИЧ,следует учитывать их медицинские потребности, в томчисле обеспечение полноценного питания.16.3. Рутинная оценка питательного статусаУ всех ВИЧ-инфицированных детей следует регулярнооценивать питательный статус, начиная с грудноговозраста, чтобы предотвратить истощение и задержкуроста. Исходный питательный статус оценивается припервом или втором посещении врача; лучше всего, чтобыэто делал дипломированный диетолог. В последующем вотсутствие признаков задержки роста достаточнотщательно оценивать питательный статус ребенка 1 раз в4—6 месяцев. Если ребенок отстает в росте, плохо ест,у него рвота или понос, а также при прогрессированииосновного заболевания оценка питательного статуса проводитсячаще, например 1 раз в 1—3 месяца, в зависимостиот тяжести состояния [39]. Рекомендации по оценкепитательного статуса суммированы в таблице 16.1.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 5Таблица 16.1 Рекомендации по оценке питательногостатуса ВИЧ-инфицированных детей а, бАнтропометрические показателиа. Рост, вес, окружность головы, толщина кожнойскладки над трехглавой мышцей плеча, окружностьсередины плеча, талии и бедер, толщина кожныхскладок на туловище (под лопаткой, на животе)б. Скорость роста и прибавки веса, соответствие роста ивеса возрастной норме, соответствие веса и ростаПодробный расспрос об особенностях питанияа. Употребление белка и энергетическая ценность пищиб. Признаки желудочно-кишечных расстройствв. Доступность пищи и условий для ее приготовленияг. Особенности питания (в том числе частота приемапищи)д. Безопасность продуктов питанияЛабораторные исследованияа. Оценка потребления белка (короткоживущие маркерыпреальбумин и ретинолсвязывающий белок,долгоживущие маркеры альбумин и трансферрин)б. Общий анализ крови с определением лейкоцитарнойформулыв. Другие исследования в зависимости от клиническойкартины и особенностей питания*Оценка состава тела и распределения жировых отложенийа. Толщина кожных складок над трехглавой мышцейплеча, под лопаткой и на животе, окружностьсередины плечаб. Окружность талии или ее отношение к окружностибедер, вычисление индекса массы телав. Определение общего импеданса тела илидвухфотонная рентгеновская абсорбциометрияОпределение потребности в белке и необходимойкалорийности рационааПри выявлении нарушений:оценка нарушений и консультации в зависимости отпотребностей больного;мультидисциплинарный подход, оценка поступления,затрат и потребности в энергии и питательныхвеществах; раннее лечение нарушений;оценка питательного статуса 1 раз в 1—3 месяца.бВ отсутствие нарушений:оценка питательного статуса и антропометрическихпоказателей 1 раз в 4—6 месяцев.* План обследования составляется индивидуально(см. текст).16.3.1. Антропометрические показателиСледует регулярно определять рост, вес, окружностьголовы и середины плеча, толщину кожной складки надтрехглавой мышцей плеча. У детей старшего возрастаизмеряют окружность талии и бедер и толщину кожныхскладок на туловище (под лопаткой и на животе).Измерение роста, веса и окружности головы (у детеймладше 3 лет) очень важно и должно проводиться прикаждом посещении врача. Если ребенок худеет или неприбавляет в весе, его следует взвешивать чаще.Толщина кожных складок позволяет судить о жировой, аокружность плеча — о мышечной массе (то есть осодержании белка в теле); их следует измерять каждые4—6 месяцев и каждый раз при значительныхколебаниях веса (на 5% и более). Нормальныепоказатели окружности плеча и толщины кожнойскладки над трехглавой мышцей плеча приведены втаблице 16.2. Если измерить кожные складки невозможно,косвенное представление о составе тела можнополучить, вычислив индекс массы тела, равный весу вкилограммах, деленному на квадрат роста в метрах.Нормальные величины индекса массы тела для детейприведены в таблице 16.3. Следует оценить динамикуроста и веса ребенка, соответствие роста и весавозрастной норме, индекс массы тела и массу жировой имышечной ткани; выявляют нарушения и сравниваютпоказатели с полученными во время предыдущихвизитов. Если график роста ребенка по нисходящейпересекает процентили на номограмме роста илипоказатели веса и роста оказываются ниже 5-гопроцентиля, а график не идет параллельно с нормальнойкривой роста, необходимо немедленно установить, с чемэто связано. Существуют стандартные алгоритмы антропометрии,обеспечивающие точность и воспроизводимостьполучаемых показателей; необходимо всегдаследовать этим алгоритмам, приведенным в таблице 16.4.16.3.2. Подробный расспрос об особенностяхпитанияВ ходе расспроса об особенностях питания необходимовыяснить: 1) сколько белка потребляет ребенок и каковаэнергетическая ценность его рациона; 2) есть ли у негопризнаки желудочно-кишечных расстройств (отсутствиеаппетита, дисфагия, тошнота, рвота, понос, чувствораннего насыщения, изжога, лихорадка); 3) доступностьпищи и наличие условий для ее приготовления(электричества, холодильника, кухонной утвари ипосуды, возможностей для транспортировки продуктов);4) рацион ребенка (в том числе употребляемые блюда инапитки и частота приема пищи) и 5) безопасностьпищевых продуктов (то есть знают ли родители, какбезопасно готовить и хранить пищу и есть ли у них дляэтого возможности).Чтобы подсчитать суточное потребление питательныхвеществ, используют 24-часовой дневник питания ианкеты, в которых спрашивается, какие продукты инапитки и как часто употребляет ребенок. Если ребенокест мало или плохо, нужно понять, отчего это происходит;для этого следует оценить отношения ребенка сродителями. Расспрос об особенностях питания позволятсоотнести потребление белка и энергетическую ценностьпищи с потребностями ребенка (см. ниже, «Определениепотребности в белке и необходимой калорийностирациона»).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.Таблица 16.2. Нормальные показатели измерения плечаПроцентили окружности плеча и расчетная окружность плечевых мышц в миллиметрах у белых в СШАпо данным Национального исследования здоровья и питания (NHANES I) в 1971—1974 гг.Возраст,годыОкружность плеча, ммОкружность плечевых мышц, ммМальчики Девочки Мальчики Девочки5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й1—1,9 142 159 183 138 156 177 110 127 147 105 124 1432—2,9 141 162 185 142 160 184 111 130 150 111 126 1473—3,9 150 167 190 143 167 189 117 137 153 113 132 1524—4,9 149 171 192 149 169 191 123 141 159 115 136 1575—5,9 153 175 204 153 175 211 128 147 169 125 142 1656—6,9 155 179 226 156 176 211 131 151 177 130 145 1717—7,9 162 187 230 164 183 231 137 160 190 129 151 1768—8,9 162 190 245 168 195 261 140 162 187 138 160 1949—9,9 175 200 257 178 211 260 151 170 202 147 167 19810—10,9 181 210 274 174 210 265 156 180 221 148 170 19711—11,9 186 223 280 185 224 303 159 183 230 150 181 22312—12,9 193 232 303 194 237 294 167 195 241 162 191 22013—13,9 194 247 301 202 243 338 172 211 245 169 198 24014—14,9 220 253 322 214 252 322 189 223 264 174 201 24715—15,9 222 264 320 208 254 322 199 237 272 175 202 24416—16,9 244 278 343 218 258 334 213 249 296 170 202 24917—17,9 246 285 347 220 264 350 224 258 312 175 205 25718—18,9 245 287 379 222 258 325 226 264 324 174 202 24519—24,9 262 308 372 221 265 345 238 273 321 179 207 249Процентили кожной складки над трехглавой мышцей плеча (мм) у белых в США по даннымНационального исследования здоровья и питания (NHANES I) в 1971—1974 гг.Возраст,годыЧислообслед.Мальчики5 10 25 50 75 90 95Числообслед.Девочки5 10 25 50 75 90 951—1,9 228 6 7 8 10 12 14 16 204 6 7 8 10 12 14 162—2,9 223 6 7 8 10 12 14 15 208 6 8 9 10 12 15 163—3,9 220 6 7 8 10 11 14 15 208 7 8 9 11 12 14 154—4,9 230 6 6 8 9 11 12 14 208 7 8 8 10 12 14 165—5,9 214 6 6 8 9 11 14 15 219 6 7 8 10 12 15 186—6,9 117 5 6 7 8 10 13 16 118 6 6 8 10 12 14 167—7,9 122 5 6 7 9 12 15 17 126 6 7 9 11 13 16 188—8,9 117 5 6 7 8 10 13 16 118 6 8 9 12 16 18 249—9,9 121 6 6 7 10 13 17 18 125 8 8 10 13 16 20 2210—10,9 146 6 6 8 10 14 18 21 152 7 8 10 12 17 23 2711—11,9 122 6 6 8 11 16 20 24 117 7 8 10 13 18 24 2812—12,9 153 6 6 8 11 14 22 28 129 8 9 11 14 18 23 2713—13,9 134 5 5 7 10 14 22 26 151 8 8 12 15 21 26 3014—14.9 131 4 5 7 9 14 21 24 141 9 10 13 16 21 26 2815—15,9 128 4 5 6 8 11 18 24 117 8 10 12 17 21 25 3216—16,9 131 4 5 6 8 12 16 22 142 10 12 15 18 22 26 3117—17,9 133 5 5 6 8 12 16 19 114 10 12 13 19 24 30 3718—18,9 91 4 5 6 9 13 20 24 109 10 12 15 18 22 26 3019—24,9 531 4 5 7 10 15 20 22 1060 10 11 14 18 24 30 34По Frisancho A. R. New norms of upper limb fat and muscle areas for assessment of nutritional status. Am.J.Clin. Nutr. 34 (1981), 2540.(с изменениями)Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 7Таблица 16.3.Нормальные показатели индекса массы телаВозраст,Процентилигоды 5 10 25 50 75 90 95Мальчики1 14,6 15,4 16,1 17,2 18,5 19,4 19,92 14,4 15,0 15.7 16,5 17,6 18,4 19,03 14,0 14,6 15,3 16,0 17,0 17,8 18,44 13,8 14,4 15,0 15.8 16,6 17,5 18,15 13,7 14,2 14,9 15,5 16,3 17,3 18,06 13,6 14,0 14,7 15,4 16,3 17,4 18,17 13,6 14,0 14.7 15,5 16,5 17.7 18,98 13,7 14,1 14,9 15,7 17,0 18,4 19,79 14,0 14.3 15,1 16,0 17,6 19,3 20,910 14,2 14,6 15,5 16,6 18,4 20,3 22,211 14,6 15,0 16,0 17,2 19,2 21,3 23,512 15,1 15,5 16,5 17,8 20,0 22,3 24,813 15,6 16,0 17,1 18,4 20,8 23,3 25,814 16,1 16,6 17,7 19,1 21,5 24,4 26,815 16,6 17,1 18,4 19,7 22,2 25,4 27,716 17,2 17,8 19,1 20,5 22,9 26,1 28,417 17,7 18,4 19,7 21,2 23,4 27,0 29,018 18,3 19,1 20,3 21,9 24,0 27,7 29,719 19,0 19,7 21,1 22,5 24,4 28,3 30,1Девочки1 14,7 15,0 15,8 16,6 17,6 18,6 19,32 14,3 14,7 15,3 16,0 17,1 18,0 18,73 13,9 14,4 14,9 15,6 16,7 17,6 18,34 13,6 14,1 14,7 15,4 16,5 17,5 18,25 13,5 14.0 14,6 15,3 16,3 17,5 18,36 13,3 13,9 14,6 15,3 16,4 17,7 18,87 13,4 14,0 14,7 15,5 16,7 18,5 19,78 13.6 14,2 15,0 16,0 17,2 19,4 21,09 14,0 14,5 15,5 16,6 18,0 20,8 22,710 14,3 15,0 15,9 17,1 1,0 21,8 24,211 14,6 15,3 16,2 17,8 19,8 23,0 25,712 15,0 15,6 16,7 18,3 20,4 23,7 26,813 15,4 16,0 17,1 18,9 21.2 24,7 27,914 15,7 16,4 17,5 19,4 21,8 25,3 28,615 16,1 16,8 18,0 19,9 22,4 26,0 29,416 16,4 17,1 18,4 20.2 22,8 26,5 30,017 16,9 17,6 18,9 20,7 23,3 27,1 30,518 17,2 18,0 19,4 21,1 23,7 27,4 31,019 17,5 18,4 19,8 21,4 24,0 27,7 31,316.3.3. Лабораторные исследованияСодержание белка в внутренних органах можно оценитьпо уровню короткоживущих маркеров — преальбумина(период полувыведения 2 суток) и ретинолсвязывающегобелка (период полувыведения 11 часов), а такжедолгоживущих маркеров — альбумина и трансферрина(период полувыведения 21 и 20 суток соответственно).При анемии исследуют уровень железа в сыворотке и еежелезосвязывающую способность или уровень трансферрина,а также уровни фолиевой кислоты и витамина B 12 .При подозрении на нарушение питания проводят болееподробное обследование, план которого составляют наосновании анамнеза (симптомы, прогрессированиезаболевания, употребление витаминов, микроэлементови других пищевых добавок) и физикального исследования.Например, при поносе следует ожидатьэлектролитных нарушений и дефицита магния и цинка.При тяжелом нарушении всасывания жиров определяютуровни витаминов A и E. Симптомы, выявляемые прифизикальном исследовании и заставляющие заподозритьдефицит питательных веществ, включают дерматит(авитаминоз A, дефицит цинка, биотина и полиненасыщенныхжирных кислот), хейлит (дефицит рибофлавина,биотина и цинка) и периферическую нейропатию(авитаминоз B 6 или B 12 ).У больных с признаками нарушений питания илипрогрессирования заболевания может оказатьсяполезным мониторинг уровней витаминов и микроэлементов,включая уровни бетакаротина, витаминов A,E и B 12 , селена, цинка и отношения цинк/медь, посколькудефицит этих веществ сопряжен с прогрессированиемзаболевания у детей и взрослых. И наконец, у ВИЧинфицированныхописан дефицит других витаминов имикроэлементов, поэтому в ряде случаев помимо вышеперечисленныхпоказателей показано определениеуровней карнитина, витаминов C и D [40–42]. Поканедостаточно данных, чтобы можно было прийти кединому мнению о том, каково клиническое значениедефицита этих веществ у детей. Согласно одномусообщению, дефицит селена, цинка и витамина A редковстречается у ВИЧ-инфицированных детей в США [43],однако у ВИЧ-инфицированных взрослых дефицитвитаминов A, E, B 6 , B 12 и цинка выявляется часто [44].Исследование исходных уровней витаминов имикроэлементов следует проводить тогда, когда состояниебольного стабильно, поскольку при острых заболеванияхэти показатели изменяются. Кроме того, поуровню вещества в плазме не всегда удается выявить еголегкий дефицит; особенно это касается цинка. Уровеньвитамина A следует определять одновременно с уровнемретинолсвязывающего белка, чтобы легче было оценитьвыявленные отклонения.National Health and Nutritional Examination Survey, 1971–1974(NHANES 1); Hammer, L. D., Kraemer, H. C., Wilson, D. M. etal. Standardized percentile curves of body-mass index forchildren and adolescents. Am.J.Dis. Child. 145 (1991), 972.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.Таблица 16.4. Рекомендации по антропометрииОбщие правила проведения измерений1. Всегда записывайте, в каких условиях проводились измерения. Например, следует указывать, какие весыиспользовались, измерялся ли рост или длина тела; если ребенок двигался во время измерения или вел себя беспокойно,это также отмечают2. Оборудование калибруется так, как принято в данном учреждении3. Следует помнить, что для точности измерений необходимо добиться, чтобы ребенок четко выполнял указаниямедицинского работника4. Результаты последовательных измерений веса, роста (или длины тела) и окружности головы наносят на диаграммыроста, разработанные Национальным центром статистики здравоохранения. Полученные графики тщательно изучают,выявляя тенденцииВзвешивание1. Используют электронные весы или рычажные весы с несъемными гирями2. Перед каждым измерением весы устанавливают на нуль. При необходимости весы калибруют.3. Детей грудного и младшего возраста взвешивают лежа; на грудном ребенке должна быть только сухая пеленка, а наребенке младшего возраста — легкая одежда (например, платьице)4. Детей, которые могут стоять, взвешивают на рычажных весах; хорошо, если у весов есть поручни, за которые ребенокмог бы держаться. Чтобы получить точный вес, ребенка успокаивают и уговаривают постоять как можно тише. Наребенке должна быть только легкая одежда (например, платьице)5. Если ребенок слишком большой, чтобы взвешивать его на весах для грудных детей, но не может встать на платформурычажных весов из-за инвалидности, лучше всего использовать кровать-весы. Если таких весов в учреждении нет,медицинский работник или лицо, ухаживающее за ребенком, может встать на рычажные весы, взяв ребенка на руки;чтобы определить, сколько весит ребенок, из полученного веса вычитают вес взрослого, определенный на тех же самыхвесах. При использовании этого метода вес определяют дважды, а затем из полученных результатов вычисляют среднееарифметическоеИзмерение длины тела1. Длину тела в положении лежа определяют у детей до 2 лет, а у детей, которые не могут стоять — до 3 лет. Используюткалиброванный ростомер с неподвижной планкой для головы и подвижной планкой для ног.2. Чтобы точно измерить длину тела ребенка, необходимы два человека. Один человек удерживает голову ребенка обеимируками, а другой передвигает планку и считывает результат. Ножки ребенка во время измерения должны бытьвыпрямлены, стопы — плотно прижаты к планке, а пальцы — направлены прямо вверх.3. Если повышение мышечного тонуса у ребенка мешает уложить его, как описано выше, применяют другие методы(например, измеряют длину большеберцовой кости — см. ниже).Измерение длины большеберцовой кости (обосновано только для детей старше 3 лет [117])1. Используя не растягивающуюся гибкую сантиметровую ленту, измеряют расстояние от верхнемедиального краябольшеберцовой кости до нижнего края медиальной лодыжки сидящего или лежащего ребенка. Проще говоря, следуетизмерить голень ребенка от середины колена, где начинается большеберцовая кость, до нижнего края щиколотки2. По возможности измеряют левую ногу3. Результат измерения округляют до 0,1 см4. Дважды измеряют одну и ту же ногу и вычисляют среднее арифметическое5. Используя полученный результат, можно рассчитать рост ребенка по формуле:S = (3,26 ×TL) +30,8, гдеS — рост в сантиметрахTL — длина большеберцовой кости в сантиметрах6. Результаты последовательных измерений наносят на диаграмму роста, разработанную Национальным центромстатистики здравоохранения7. У детей младше 3 лет можно измерить расстояние от темени до копчика. Ребенка укладывают на ростомер, удерживаяголову у неподвижной планки. Второй человек придвигает подвижную планку к ягодицам ребенка; при этом телоребенка должно быть максимально выпрямлено. Нормальные показатели этого размера и его прироста можно найти влитературе [51], а можно просто следить, как увеличивается этот размер у данного ребенкаИзмерение роста1. Если ребенку уже исполнилось 2 года и он может стоять, можно измерить его рост калиброванным ростомером.2. Для более точного результата ребенок должен быть одет так, чтобы одежда не скрывала положение его тела. Ребеноквстает на ростомер босиком, носки и пятки вместе, туловище и ноги выпрямлены, руки опушены вдоль туловища, плечирасслаблены. Затылок, спина, ягодицы и пятки должны быть прижаты к стене или вертикальной планке ростомера3. Попросите ребенка смотреть прямо перед собой и вытянуться макушкой вверх, не отрывая пяток от пола4. Подвижную планку опускают на голову ребенка; глаза медицинского работника, считывающего показания ростомера,должны быть на одном уровне с глазами ребенка. Результат округляют до 0,1 см5. Рост измеряют трижды и вычисляют среднее арифметическоеПродолжение на следующей странице >Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 9Таблица 16.4. Рекомендации по антропометрии (продолжение)Измерение окружности головы1. Пока ребенку не исполнится 3 года, ему следует измерять окружность головы при каждом осмотре2. Если ребенок не может стоять, его сажают на колени к кому-то из родителей3. Следует убрать пряди волос, мешающие измерению4. Не растягивающуюся сантиметровую ленту помещают сразу над бровями и ушными раковинами; сзади онадолжна проходить через затылочный бугор5. Сантиметровую ленту плотно прижимают к голове; результат округляют до 0,1 смИзмерение окружности плеча1. Используют не растягивающуюся сантиметровую ленту с миллиметровыми делениями. У правшей измеряютлевое плечо, у левшей — правое. Ребенка просят согнуть руку на 90° ладонью вверх и отмечают серединурасстояния между акромионом и локтевым отростком. Следует попросить ребенка раздеться или засучить рукав,чтобы одежда не мешала измерению.2. Измеряют окружность руки на отмеченном уровне, округлив результат до 0,1 смИзмерение толщины кожной складки над трехглавой мышцей плеча1. Большим и указательным пальцами захватывают вертикальную складку кожи длиной 1—2 см над серединойбрюшка трехглавой мышцы плеча2. Продолжая держать складку, измеряют ее толщину в средней части специальным циркулем после стабилизацииего иглы3. Проводят три измерения4. Если у ребенка отеки или он ведет себя очень беспокойно, результат может оказаться неточным5. Результат округляют до 0,5 мм.Вычисление окружности плечевых мышц1. Окружность плечевых мышц вычисляют по следующей формуле:MAMC =MAC -(TSF ×3.14)/10, где MAC — окружность плеча в сантиметрахMAMC — окружность плечевых мышц в сантиметрахTSF — толщина кожной складки трицепса в миллиметрах16.3.4. Оценка состава тела и распределенияжировых отложенийКак уже обсуждалось (см выше, «Эффекты истощения.ВИЧ-инфекция»), существуют многочисленные данные,заставляющие предположить, что у ВИЧ-инфицированныхдетей уже на ранних стадиях заболеванияначинает снижаться безжировая масса тела. Известно,что безжировая масса тела служит прогностическим факторомпри многих заболеваниях, в том числе при ВИЧинфекции.Следовательно, у ВИЧ-инфицированныхдетей (по крайней мере, при наличии признаков истощенияили симптомов ВИЧ-инфекции) следуетопределять состав тела, чтобы вовремя выявить изменениябезжировой массы тела. Составить приблизительноепредставление о составе тела позволяет измерениеокружности середины плеча и толщины кожной складкинад трехглавой мышцей плеча. Еще один простойнеинвазивный способ определения состава тела —определение общего импеданса тела; для обследованияВИЧ-инфицированных детей разработаны специальныеформулы [45]. Один из самых надежных методов определениясостава тела — двухфотонная рентгеновскаяабсорбциометрия. Два последних метода в настоящеевремя используются в основном в исследовательскихцелях, однако в ряде случаев показано их применение вклинической практике, особенно при подозрении наотклонения от нормы. Там, где определение состава телане представляется возможным, косвенное представлениео содержании жира в организме можно получить, вычисливиндекс массы тела (вес в килограммах, деленныйна квадрат роста в метрах). Тенденции в изменениисостава тела намного более важны, чем любоеоднократное измерение.Следует также оценить распределение жировыхотложений. У ВИЧ-инфицированных детей возможноожирение туловища с утратой жировой ткани наконечностях (см. раздел «Метаболические нарушения иих лечение» в этой главе, а также главу 20). Так же, как иу взрослых, у детей абдоминальное ожирение сочетаетсяс нарушениями липидного обмена и гиперинсулинемиейнезависимо от роста, веса и возраста [46]. Оценитьвыраженность ожирения туловища можно с помощьюразличных антропометрических показателей и методовлучевой диагностики. Накапливается все больше данных,заставляющих предположить, что для того, чтобывыявить центральное ожирение, достаточно измеритьокружность талии. Тейлор и соавторы отметили, чточувствительность окружности талии выше 80-гопроцентиля в выявлении центрального отложения жира(Z-индекс 0,1) у девочек и мальчиков составляет 89 и87%, а специфичность — 94 и 92% соответственно [47].Фридман и соавторы отметили тесную достовернуюсвязь окружности талии, стандартизованной по возрасту,росту и весу, с факторами риска метаболических нарушений,однако такая же связь была отмечена привычислении отношения окружности талии к окружностибедер и сравнении окружности талии с суммой окруж-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.ности бедер и толщины кожной складки над трехглавоймышцей плеча [46]. Отличить абдоминальное ожирениеот висцерального помогает измерение толщины кожныхскладок на животе и под лопаткой, а также окружноститалии и роста; следует также учитывать этническуюпринадлежность.Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрияпозволяет точно определить состав тела, однако с еепомощью нельзя отличить подкожную жировуюклетчатку от жировой клетчатки органов брюшнойполости. Однако показано, что у детей младшеговозраста масса жировой клетчатки туловища, определеннаяс помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии,тесно коррелирует с массой жировойклетчатки органов брюшной полости; кроме того, связьмежду распределением жировых отложений и липиднымпрофилем выявляется как при центральном ожирении,выявленном с помощью двухфотонной рентгеновскойабсорбциометрии, так и при выявлении висцеральныхжировых отложений на МРТ.16.3.5. Определение потребности в белке инеобходимой калорийности рационаСуточные энергетические потребности для ВИЧинфицированныхдетей не разработаны, поскольку неизвестно, насколько ВИЧ-инфекция увеличиваетэнергозатраты. У взрослых с бессимптомной ВИЧинфекциейувеличены основной обмен и общие энергозатраты,однако педиатрический клинический опытпоказывает, что если ребенок чувствует себя хорошо, тоэнергозатраты у него почти не изменяются. Отсутствиеусиления основного обмена у ВИЧ-инфицированныхдетей при хорошем самочувствии подтверждено в двухисследованиях [29, 49]. Однако энергозатраты увеличиваютсякак минимум при сопутствующих заболеваниях,например при инфекциях, и организм ребенкане всегда в состоянии компенсировать это увеличение.Поэтому некоторые специалисты считают, что калорийностьрациона и суточное потребление белка у ВИЧинфицированныхдетей должны составлять 150%суточной потребности здорового ребенка. Есть и другойподход — можно рассчитать минимальную суточнуюпотребность в энергии по идеальному весу для данногороста, а максимальную — по медиане (50-му процентилю)веса для данного роста.Приблизительно оценить суточную энергетическуюпотребность здорового ребенка можно по формуле: 100ккал/кг на первые 10 кг веса, 50 ккал/кг на вторые 10 кг и20 ккал/кг на каждый килограмм свыше 20 кг.Калорийность, рассчитанная этим простым способом,соответствует нижней границе нормальной суточнойпотребности. В таблице 16.5 представлены потребностиздоровых детей разного возраста в белках и энергии.У больного ребенка, особенно при инфекциях иболезнях, сопровождающихся лихорадкой, часто повышаютсяпотребности в белках и энергии. При лихорадкеэнергозатраты увеличиваются примерно на 12% накаждый градус повышения температуры, при поносе —на 25%, а при сепсисе — на 60%. По оценкам, чтобыудовлетворить повышенную потребность в белке приинфекциях и лихорадке, надо увеличить его содержаниев рационе на 50—100% от суточной потребности. Наоснове этих расчетных потребностей в белках и энергииразработаны общие рекомендации по питанию детей сразличными заболеваниями; не ясно, насколько этирекомендации применимы к ВИЧ-инфицированнымдетям. Своевременное лечение инфекций и лихорадочныхсостояний уменьшает энергозатраты. Когдаребенок выздоравливает, у него может ускоряться рост.Рассчитать потребность в белках и энергии в фазевыздоровления можно по следующим формулам:Суточная потребность в энергии (ккал/кг) =(суточная потребность в энергии на средневозрастнойвес а ) × (идеальный вес б )/(фактический вес)Суточная потребность в белке (г/кг) =(суточная потребность в белке на средневозрастной вес а )× (идеальный вес б )/(фактический вес)аСредневозрастной вес соответствует 50-му процентилювеса для данного возрастаб Если вес ребенка, выздоравливающего после острогозаболевания, превышает 50-й процентиль для данного роста, наместо идеального веса в формулу можно подставить целевойвес, который рассчитывают, прибавив к фактическому весувеличину прироста веса для данного возраста,соответствующую 90-му процентилю.Для детей младшего и старшего возраста разработанытаблицы потребности в белках и энергии [50, 51].16.4. Лечение нарушений питания,вызванных разными причинамиНарушения питания у ВИЧ-инфицированных детеймогут быть обусловлены многими причинами, напримернедостаточным поступлением питательных веществ, ихусиленными потерями, повышением потребности в питательныхвеществах и нарушениями метаболизма. Какойвклад вносит каждая из этих причин в нарушенияпитания у ВИЧ-инфицированных детей, пока не ясно.Считается, что причиной большинства случаев задержкиТаблица 16.5. Суточная потребность в белке и энергиидля детей разного возрастаВозраст, годыЭнергетическаяпотребность,ккал/кг0—0,5 108 2,20,5—1 98 1,61—3 102 1,24—6 90 1,27—10 70 1,211—14 (мальчики) 55 1,011—14 (девочки) 47 1,015—16 (мальчики) 45 0,815—16 (девочки) 40 0,8Потребность вбелке, г/кгFood and Nutrition Board, National Academy of SciencesNational Research Council. Recommended DietaryAllowances. Washington, DC: National Academy Press,1989Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 11роста у ВИЧ-инфицированных детей служат недостаточноепитание, повышение энергозатрат иэндокринные нарушения, однако это не доказано [29, 49,52, 53]. Отдельные причины нарушений питания испособы борьбы с ними приведены в таблице 16.6 идетально обсуждаются ниже. Действия врача принарушениях питания могут быть направлены навыявление и устранение вызывающей их причины(например, выявление и отмена препарата, вызывающегопотерю аппетита), симптоматическое лечение (например,применение средств, стимулирующих аппетит, прианорексии) и поддерживающее лечение (например,использование питательных смесей, чтобы обеспечитьдостаточное поступление питательных веществ прианорексии). Чтобы правильно подобрать лечение,следует понимать разницу между истощением икахексией. Истощение — это потеря веса, обусловленнаянедостаточным поступлением питательныхвеществ или нарушением их всасывания. Как правило,при нем в первую очередь уменьшается масса жировойткани. Для кахексии характерны снижение веса изамедление роста с преимущественной потерейбезжировой массы тела. Причины кахексии не ясны;возможно, в ее развитии участвуют цитокины, вырабатываемыемакрофагами. Например, показано, чтоизбыток фактора некроза опухолей и интерлейкина-1приводит к неэффективности энергетического обмена.Фактор некроза опухолей стимулирует липолиз впериферической жировой ткани, в результате чего вкровоток поступают свободные жирные кислоты,которые проходят через печень и возвращаются вжировую ткань, то есть происходит их холостаяциркуляция. Интерлейкин-1 усиливает катаболизм вомногих тканях, в том числе в печени и в соединительнойткани, что приводит к уменьшению запасов белка вскелетных мышцах и внутренних органах.Поскольку в основе нарушений питания при ВИЧинфекциичасто лежит сразу несколько причин, важноезначение приобретает мультидисциплинарный подход ких диагностике и лечению. В идеале лечение должнобыть ориентировано на семью. Крайне важно сотрудничествос социальными службами. Например, могутоказаться полезными помощь патронажной сестры илисиделки либо доставка готовой пищи на дом.16.4.1. Недостаточное поступление питательныхвеществКак уже было сказано, причины нарушений питания уВИЧ-инфицированных детей многообразны, и у одногоребенка часто выявляют сразу несколько причин.Многие из них сопряжены с недостаточным поступлениемпитательных веществ. И на самом деле,несколько исследований показали, что у ВИЧинфицированныхдетей поступление энергии снижено[29, 54]; имеются сообщения о связи недостаточногопоступления энергии с задержкой роста [49]. Другиеспециалисты также обнаружили недостаточное поступлениеэнергии, но не выявили его связи с задержкойроста; они объясняли отсутствие такой связи припопуляционном исследовании тем, что потреблениеэнергии недостаточно не только во время частыхболезней, но и во время периода выздоровления, когдадолжно происходить ускорение роста [49]. Группаисследователей, изучавшая влияние уровня вируснойРНК на рост, отметила связь между уменьшениемпотребления энергии и вирусной нагрузкой ипредположила, что влияние уровня вирусной РНК нарост отчасти опосредовано уменьшением поступленияэнергии [29]. Уменьшение поступления энергии можетбыть обусловлено и другими причинами, в том числеотсутствием аппетита, отвращением к пище или отказомот нее (часто из страха перед рвотой, поносом, болью ворту и т. д.), недоступностью пищи или условий для ееприготовления, нарушениями вкуса, чувством раннегонасыщения или неврологическими нарушениями.Многие препараты, назначаемые при ВИЧ-инфекции,могут вызвать отсутствие аппетита. К ним относятсяингибиторы обратной транскриптазы (например,зидовудин, ставудин и ламивудин), ингибиторы ВИЧпротеазы(например, ритонавир, индинавир инелфинавир), дапсон, противогрибковые препараты(например, флуконазол и кетоконазол) и противовирусныесредства (например, ганцикловир иацикловир). Кларитромицин вызывает нарушение вкуса.Если лечение приводит к полному отсутствию аппетитаили другим тяжелым побочным эффектам, повозможности следует перейти на другие препараты.Другие причины отсутствия аппетита при ВИЧинфекциивключают дефицит витаминов и микроэлементов,боль и депрессию.Если у ребенка отсутствует аппетит, его можностимулировать с помощью ряда лекарственных средств.Мегестрол (Мегейс) повышает массу тела преимущественноза счет жировой ткани. Данных оприменении этого прогестагена у детей почти нет.Препарат применяется в дозах 4—15 мг/кг/сут (медиана— 7,9 мг/кг/сут) или 200—400 мг/м 2 /сут. Известно, чтомегестрол обладает глюкокортикоидной активностью[56]; у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших его,описаны угнетение коры надпочечников [57, 58] инарушение толерантности к глюкозе [59]. Описаныединичные случаи применения ципрогептадина(Периактин) в дозе 0,25—0,5 мг/кг/сут или 8 мг/м 2 /сут,разделенной на 2—3 приема, однако эффективностьэтого препарата была невелика. Применялся такжедронабинол (Маринол), 2,5 мг 2 раза в день перед едой,однако его использование у детей ограничено из-запобочного психотропного действия.Следует устранять дефицит витаминов и микроэлементов,так как он может усугублять нарушенияпитания; в частности, он вызывает отсутствие аппетита инарушения вкуса. Использовать большие дозымикроэлементов не рекомендуется, так как избыток этихвеществ (особенно цинка, железа и селена), так же, как идефицит, может оказывать повреждающее действие наиммунную систему. Рекомендованные дозы некоторыхнаиболее распространенных микроэлементов приведеныв таблице 16.7. При низкой железосвязывающейспособности сыворотки не следует назначать препаратыжелеза. При низком уровне ретинолсвязывающего белкаследует соблюдать осторожность при назначениипрепаратов витамина A.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.Таблица 16.6. Лечение нарушений питания, вызванных разными причинамиЧасть 1. Недостаточное поступление питательных веществПричинаВсе причиныЛечениеКонсультация диетолога1. Отсутствие аппетита Поддерживающее лечение: употребление высококалорийных продуктов, втом числе смесей для искусственного вскармливания, частое питаниенебольшими порциями, инструктирование родителей по увеличениюкалорийности пищи, питательные смеси (при необходимости кормлениячерез зонд).Симптоматическое лечение: средства, стимулирующие аппетитДефицит витаминов имикроэлементовДепрессия, отчаяниеБольПрием лекарственных средствВыработка цитокиновНеврологические нарушения2. Отвращение к пище и отказот нееСтрах перед тошнотой, рвотой,поносом, болью в животе идругими симптомамиПрием лекарственных средствИнфекцииПоведенческие расстройстваЗаболевания верхних отделовжелудочно-кишечного трактаБолезни полости рта: гингивит,афты, стоматит, абсцессызубовИнфекции пищевода, рефлюксэзофагитГастрит, дуоденит, язвеннаяболезнь желудка идвенадцатиперстной кишки3. Недоступность пищи илиотсутствие условий для ееприготовленияНевозможность обеспечить уходза ребенкомНевозможность купить продукты(например, из-за отсутствияденег, транспорта и т. д.)4. Нарушения вкусаДефицит цинкаНеврологические нарушенияПрием лекарственных средствВосполнение дефицита (препараты цинка, карнитин, витамины A и B 6 )Лечение депрессииУстранение острой и хронической болиПо возможности отмена препарата, подавляющего аппетитЛечение первичных и вторичных инфекций; применение модуляторовцитокинов не исследовалосьСм. нижеКонсультации диетолога и психотерапевтаПо возможности отмена препарата, вызвавшего нарушения: приемлекарственных средств после еды или между приемами пищиЛечение инфекцийОбучение родителей*, самостоятельное питание ребенкаЛечение инфекций (герпеса, цитомегаловирусной инфекции, кандидоза),симптоматические средства (см. текст), тщательное соблюдение гигиеныполости ртаАнтациды, H 2 -блокаторы, протертая пища; лечение инфекций (герпеса,цитомегаловирусной инфекции, кандидоза)Лечение инфекций; при язвенной болезни — антациды и H 2 -блокаторыСотрудничество с социальными службами; обращение в программыподдержки женщин и детей (WIC), благотворительные столовые, на продовольственныесклады, выдача талонов на питание, доставка пищи на домСм. выше; помощь патронажных сестер и сиделокПроверить, может ли семья покупать продукты*Препараты цинкаСм. нижеПо возможности отмена препарата, вызвавшего нарушенияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 13Таблица 16.6. Лечение нарушений питания, вызванных разными причинами (продолжение)5. Чувство раннего насыщения Частое питание небольшими порциямиВыработка цитокинов или Попробовать назначить препарат, улучшающий моторику ЖКТнарушение моторики ЖКТ6. Неврологические нарушенияЗадержка психомоторногоразвитияДисфагияНарушения вкусаЖелудочно-пищеводныйрефлюксИзменение консистенции пищи; при необходимости кормление с ложкиили из бутылочки; обеспечение хорошего ежедневного ухода за ребенком;за ребенком должны ухаживать 1 или 2 человекаЛечение такое же, как при задержке психомоторного развитияЛечение такое же, как при задержке психомоторного развития; исключитьдефицит цинкаСтандартное лечение рефлюксаВсе причины1. РвотаГастритПанкреатитЛекарственный (диданозин,зальцитабин, ставудин,пентамидин)Инфекционный(цитомегаловирусная инфекция,инфекция, вызваннаяMycobacterium aviumintracellulare)Часть 2. Усиленные потери питательных веществКонсультация диетолога; если больной не может принимать пищу, показанопарентеральное питаниеСм. вышеСтандартное поддерживающее лечениеОтмена препаратаЛечение инфекцииЛекарственная рвотаПри необходимости отмена препарата2. ПоносКишечные инфекцииЛечение инфекцииЛекарственныйСимптоматическое лечение: лоперамид, каопектат; при необходимости отменапрепаратаИдиопатическийСимптоматическое лечение (см. выше)3. Нарушения всасывания Изменение диеты*; при избыточном росте бактерий — антибиотикиВсе причиныЧасть 3. Повышение потребности в питательных веществахКонсультация диетолога; поддерживающее лечение — усиленное питание, как прианорексии, чтобы удовлетворить возросшие потребности1. Лихорадка Жаропонижающие средства. Выявление и устранение причины2. Вторичные инфекции Лечение инфекций3. Поражение органов-мишеней Поддерживающее лечение(сердца, нервной системы, кожи,органов кроветворения, почек)Выработка цитокиновФактор некроза опухолей,интерлейкины 1 и 6Нарушение функции железвнутренней секреции (щитовиднойжелезы, надпочечников,нарушение секрецииСТГ и ИФР-1_* Детали см. в текстеЧасть 4. Метаболические и эндокринные нарушенияПрименение модуляторов цитокинов не исследовалось; при истощении показаноназначение оксандролонаЛечение основного заболевания (антиретровирусная терапия)Заместительная терапия; лечение препаратами СТГ может ускорить рост ребенкадаже в отсутствие дефицита этого гормонаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.Таблица 16.7. Рекомендованные терапевтические дозы некоторых витаминов и микроэлементовВещество Доза ПримечанияЦинкСеленКарнитинМедьФолиевая кислота0,5—1 мг/кг/сут элементного цинка внутрь50 мкг/сут25—350 мг/кг/сут внутрь в 2—3 приема(максимальная суточная доза 3 г)Грудные дети: 2—3 мг сульфата меди в сутки( 400—600 мкг меди)Грудные дети: 15 мкг/кг/сут, максимальнаядоза — 50 мкг/сут.Дети старше 1 года 1 мг/сутМагний Оксид магния: 65—130 мг/кг/сут внутрь в 4приема.Сульфат магния: 100—200 мг/кг/сут внутрь в4 приемаВитамин AВитамин B 1 (тиамин)Витамин B 2(рибофлавин)Доза для детей 6—12 мес —100 000 МЕ, длядетей старше 1 года — 200 000 МЕ.Дают 2 дозы внутрь в течение 2 дней и ещеодну дозу через 1—4 неделиДети старше 1 года: 5 мг внутрь 1 раз в деньпри легком авитаминозе и 10 мг 2 раза в деньпри тяжелом авитаминозеГрудные дети: 0,5 мг внутрь 2 раза в неделю.Дети старше 1 года: 1 мг внутрь 3 раза в деньв течение нескольких недель.Взрослые: 2 мг внутрь 3 раза в день в течениенескольких недельПри кардиомиопатии начинают с 50мг/кг/сут, в отсутствие кардиомиопатии —с 25 мг/кг/сут; дозу постепенноувеличивают, ориентируясь на эффект иконцентрацию карнитина в сыворотке.Показан при подозрении намитохондриальную токсичность; прилактацидозе можно вводить в/в в качестведополнительного средстваВнутрь, в/м, в/в, п/кДля профилактики синдрома нарушенноговсасывания детям старше 8 лет дают10 000—50 000 МЕ/сут в водорастворимойформеПоказан при подозрении намитохондриальную токсичность;максимальная доза у взрослых 100 мг/сутПоказан при подозрении намитохондриальную токсичность; прилактацидозе можно вводить в/в в качестведополнительного средства; максимальнаядоза для взрослых 50 мг/сутВитамин B 6(пиридоксин)Витамин B 12Витамин CВитамин EУбидекаренон(убихинон, кофермент Q)5—25 мг/сут в течение 3 недель При лекарственном неврите — до 50мг/сут (лучше внутрь, но можно вводитьв/м или в/в)При гематологических нарушениях:30—50 мкг/сут в/м или п/к не менее 14 днейдо достижения общей дозы 1000—5000 мкг;после этого переходят на поддерживающуюдозу.При неврологических нарушениях:100 мкг/сут в/м или п/к в течение10—15 дней, затем 1—2 раза в неделю втечение нескольких месяцев. В течение годадозу снижают до 250—1000 мкг/мес.Поддерживающая доза после устраненияавитаминоза: 100—250 мкг в/м или п/к 1 раз в2—4 недели100—300 мг/сут в 1—2 приема не менее2 недельНедоношенные дети и новорожденные:25—50 МЕ/сут в течение 6—10 недель.Дети старше 1 мес: 1 МЕ/кг/сут внутрьЛучше внутрь, но можно вводить в/м, п/кили в/в1 мг рацемического токоферола ацетатасоответствует 1 МЕ: при нарушенияхвсасывания используют водорастворимуюформу; контролируют уровень витамина всыворотке1—10 мг/кг/сут внутрь в 1—4 приема Показан при подозрении намитохондриальную токсичность; прилактацидозе можно вводить в/в в качестведополнительного средстваРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 15Ребенок может плохо есть из страха перед усилениемтошноты, рвоты, поноса, боли во рту или животе идругих симптомов. Один или несколько из этихсимптомов могут быть вызваны приемом лекарственныхсредств. Например, боль в животе могут вызыватьдиданозин, ламивудин, зальцитабин, ритонавир, саквинавир,нелфинавир, индинавир, пентамидин и антибактериальныесредства (сульфаниламиды, макролиды).Зидовудин может вызывать тошноту, рвоту иизъязвление пищевода. Причиной стоматита, эзофагитаили гастрита могут оказаться оппортунистическиеинфекции, а также инфекции, встречающиеся у здоровыхдетей. Еще одна причина отвращения к пище или отказаот нее — поведенческие нарушения; особое вниманиеследует уделять отношениям ребенка с родителями.Если у ребенка в полости рта имеются язвы,облегчить боль помогает отказ от раздражающей пищи(например, апельсинового сока и острых специй), питьечерез соломинку; перед едой можно дать ребенку чтонибудьхолодное (например, фруктовое мороженое) илииспользовать местные средства. У детей постаршеможно наносить на язвы 2% раствор лидокаина (20мг/мл) в максимальной дозе 3 мг/кг; нанесениеповторяют не чаще, чем 1 раз в 2 часа. Можно прополоскатьрот сиропом дифенгидрамина, затем проглотивего (обычная доза — 5 мг/кг/сут в несколько приемовперед едой).Необходимо исключить немедицинские причинынарушений питания, например недоступность пищи. Дляэтого родителям дают заполнить анкету, позволяющуюоценить, как питается семья [60]; это лучше всего делатьдома под руководством патронажной сестры; принеобходимости обращаются за помощью в социальныеслужбы. Иногда родители не могут готовить пищу из-заболезни; это часто случается в подобных семьях.Смотрят, есть ли кому ухаживать за ребенком и умеет лиухаживающее лицо с ним обращаться. Трудности в семьеи поведенческое расстройство у ребенка могут отрицательносказываться на его питании.У ВИЧ-инфицированных детей часто развиваютсяневрологические нарушения; даже незначительныенарушения такого рода могут затруднить кормлениеребенка. Например, может нарушаться жевание иглотание или затягивается процесс приема пищи. Притяжелой задержке психомоторного развития можетпотребоваться изменение консистенции пищи иликормление с ложки либо из бутылочки.Независимо от причины недостаточного потребленияпищи, важной составляющей диетотерапии служитприменение смесей для энтерального питания;применение этих смесей показано, если питание ребенкане удовлетворяет его потребности в питательных веществах.В продаже имеется множество таких смесей.Можно рассчитать суточное количество той или инойсмеси, обеспечивающее потребности ребенка в белке иэнергии. При выборе смеси необходимо учитыватьследующее:• Состояние желудочно-кишечного тракта• Потребности в белках, жирах и углеводах• Энергетическая ценность смеси,содержание белка, их соотношение• Содержание натрия, калия и фосфора(особенно у больных с нарушениямифункции сердца, печени и почек)• Вкусовые качества• Предпочтения ребенка• СтоимостьДетям старшего возраста можно давать питательныесмеси для взрослых, однако для детей младшего возраста(особенно младше 4 лет) эти смеси непригодны из-завысокого содержания натрия и белка. Смеси для завтракабыстрого приготовления, растворенные в цельноммолоке, имеют примерно такую же питательнуюценность, как и такие смеси, как Эншур, Сустакал иНутрен. Эти смеси можно давать детям старшеговозраста в отсутствие заболеваний желудочно-кишечноготракта. Иногда требуется назначение смесей с болеевысоким содержанием белка, таких, как Сустакал.Эншур Хай Протеин или Эншур Плюс (последняя имееттакже более высокую калорийность). Если у ребенкаповышена потребность в белке, в пищу и напитки (в томчисле в питательные смеси) можно добавлять сухоеобезжиренное молоко или белковые добавки (например.ПроМод или Кейси). Детям младшего возраста даютсмеси, разработанные для детей 1—2 лет, напримерКиндеркал (с высоким содержанием клетчатки),Педиашур (с клетчаткой и без нее) и Нутрен Джуниор;эти смеси подходят детям в отсутствие особыхпотребностей в питательных веществах. При нарушенияхвсасывания следует выбирать легкоусвояемые смеси.Разработаны специальные смеси, содержащие белковыйгидролизат и среднецепочечные жирные кислоты, сдобавлением лактозы или сахарозы или без него. Ониподробно обсуждаются ниже (см. «Усиленные потерипитательных веществ»).Помимо использования готовых питательных смесей,можно повысить калорийность пищи и другими способами:например, можно готовить супы и каши не наводе, а на цельном молоке или сливках, если нетнепереносимости лактозы; употреблять больше жиров,например есть овощи, фрукты и хлеб с сыром либоарахисовым или сливочным маслом. Еще один источникдополнительных калорий — добавление в пищу инапитки полимеров глюкозы в виде порошка (Поликоза,Модукал).Если ребенок не в состоянии получать достаточноеколичество калорий через рот, может потребоватьсязондовое питание. Кормление через зонд способствуетповышению массы жировой клетчатки, но достичьзаметного увеличения безжировой массы тела удается невсегда [61]. Однако даже такая прибавка в весеуменьшает потребность в госпитализации и смертность[62]. Кормление через назогастральный зонд болезненно,повышает риск синуситов и мешает ребенку естьсамостоятельно. Однако оно позволяет быстро восполнитьпотребность в питательных веществах ипомогает оценить возможную эффективность наложенияхронической гастростомы. Кормление через гастростому,как правило, лучше переносится, чем кормление черезРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

16 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.назогастральный зонд, не ограничивает активностьребенка и повышает качество жизни детей с нарушениямипитания.Существует целый ряд схем, которыепредусматривают последовательный переход от одногорежима кормления к другому. Как правило, сначалачерез зонд вводят гипоосмолярные смеси, в течениенескольких дней осмолярность повышают, постепеннопереходя к обычной смеси. Затем постепенно увеличиваютобъем смеси; переносимость данногоколичества смеси оценивают, измеряя объем остаточногожелудочного содержимого перед очередным кормлением.Если остаточный объем составляет менее 50%объема введенной смеси, в очередное кормление ребенкудают на 25—30% больше смеси, постепенно достигаяжелаемого объема. Если ребенок плохо переноситдробное введение смеси или необходимо ночное кормлениеприбегают к постоянному введению смеси. Приэтом также оценивают остаточный объем желудочногосодержимого по крайней мере каждые 2—4 ч. Еслиостаточный объем превышает введенный за предыдущее2 ч, введение смеси приостанавливают на 1—2 ч. Еслиостаточный объем невелик, скорость введения смесипостепенно увеличивают на 1—5 мл/ч. Еще один способначать зондовое питание — введение концентрированнойсмеси в очень маленьких количествах споследующим увеличением порций в зависимости отпереносимости [63].16.4.2. Усиленные потери питательных веществИстощение может развиться даже у хорошо питающихсядетей, если у низ усилены потери питательных веществиз-за хронической рвоты, поноса или нарушенийвсасывания. Препараты, назначаемые ВИЧ-инфицированнымдетям, часто вызывают тошноту, рвоту ипонос. К таким препаратам относятся антиретровирусныесредства (диданозин, ламивудин, большинствоингибиторов ВИЧ-протеазы), антибиотики, противогрибковыеи противовирусные средства. Причинойрвоты может оказаться лекарственный панкреатит,вызванный антиретровирусными средствами илипентамидином. Еще одна причина рвоты и поноса —инфекции желудочно-кишечного тракта, напримергастрит, гастроэнтерит и панкреатит. Помимовозбудителей, вызывающих понос и рвоту у лиц снормальным иммунитетом, у ВИЧ-инфицированныхдетей встречаются оппортунистические инфекции, вызывающиехроническое поражение ЖКТ. Кроме того,хронический понос может быть причиной илирезультатом нарушений всасывания.У ВИЧ-инфицированных детей всасываниепитательных веществ нарушается чаще, чем у здоровыхдетей из контрольной группы. Его причиной могут бытькишечные инфекции, плохое питание, избыточный ростбактерий в тонкой кишке или ВИЧ-энтеропатия —атрофия ворсинок кишечного эпителия при ВИЧинфекциив отсутствие других причин. Понос на фонеприема лекарственных средств также может привести кнарушению всасывания при значительном ускорениипассажа кишечного содержимого. Нарушение всасыванияуглеводов (особенно лактозы), жиров и белковвыявлено у 32—40, 30—39 и 17% ВИЧ-инфицированныхдетей соответственно [52, 64, 65]. Многие специалистысчитают причиной нарушенного всасывания жиров уэтой группы больных нарушение экзокринной функцииподжелудочной железы, однако Сентонго и соавторыобнаружили, что у 39% обследованных ими больных, укоторых количественными методами была выявленастеаторея, функция поджелудочной железы быланормальной [52]. Исходя из этого, авторы рекомендовалиискать другие причины нарушенного всасывания жирову ВИЧ-инфицированных детей, например избыточныйрост бактерий. Популяционные исследования не выявилисвязи между нарушениями всасывания и задержкойроста.Детям с нарушениями всасывания необходимыдиетотерапия, назначение питательных смесей или и то,и другое. Смеси для энтерального питания содержатменьше простых углеводов и потому создают меньшуюосмотическую нагрузку и не вызывают желудочнокишечныхрасстройств. При непереносимости углеводовисключают из рациона соответствующий сахар. Длядетей разного возраста с дефицитом лактазы разработаномножество питательных смесей, не содержащих лактозы,например Киндеркал, Нутрен Джуниор и Педиашур длядетей младшего возраста и Эншур, Сустакал и Нутрендля детей старшего возраста. Вместо использования этихсмесей можно добавлять в молоко и молочные продуктылибо принимать во время еды лактазу микробногопроисхождения. В продаже имеется молоко, содержащеелактазу. Для детей с недостаточностью другихдисахаридаз выпускают смеси, не содержащие сахарозы,например Лактофри и Вивонекс Педиатрик для детеймладшего возраста и Изокал, Пептамен и Вивонекс длядетей старшего возраста.Детям с нарушением всасывания жиров ограничиваютколичество жиров в рационе и назначают масло сповышенным содержанием триглицеридов со среднецепочечнымижирными кислотами — самостоятельноили как основной липидный компонент разработанныхдля таких детей пищевых добавок (таких, как Липисорб).Увеличить калорийность пищи при нарушениивсасывания жиров можно путем добавления в пищуполимеров глюкозы (Поликоза, Модукал). В то время какв одном из исследований, описанном выше, былопоказано, что стеаторея не связана с нарушениемэкзокринной функции поджелудочной железы, этонарушение выявляют у 9% больных в отсутствиестеатореи [52]. Во время еды можно назначать препаратыферментов поджелудочной железы (например, Котазим,Панкреазу и др.) из расчета 100 ед/кг липазы на приемпищи, но обычно не более 20 000 ед; больных следуетчасто обследовать в ожидании улучшения. Дозуподбирают так, чтобы устранить понос и стеаторею,избежав симптомов передозировки (раздражения кожиперианальной области, скрытых желудочно-кишечныхкровотечений, гиперурикемии и т. д.). Если через 2недели постоянного приема препаратов с каждымприемом пищи улучшения не наступило, препаратыотменяют. Нарушение всасывания жиров можетпривести к дефициту жирорастворимых витаминов (A,D, E, K), поэтому показано ежегодное определениеуровней этих витаминов с сыворотке (это особенноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 17важно для витаминов A и E, поскольку их дефицитсопряжен с прогрессированием ВИЧ-инфекции).Как правило, при нарушении всасывания белков взависимости от тяжести нарушений требуетсяназначение питательных смесей, содержащих белковыегидролизаты (Пептамен или Пептамен Джуниор) илиаминокислоты (Вивонекс. Вивонекс Педиатрик, НеонейтУан Плюс). Существуют также специальные смеси длягрудных детей с нарушениями всасывания белков, жирови углеводов. Иногда улучшить всасывание помогаетпостоянное введение питательной смеси через зонд поддействием силы тяжести, к которому прибегают по меренеобходимости. Парентеральное питание обеспечиваетпитательными веществами детей, у которых лечебноеэнтеральное питание не позволило добиться нормальногороста. Однако парентеральное питание обходится оченьдорого и сопряжено с риском осложнений (например,инфекций), поэтому его используют только у детей,которые не в состоянии принимать пищу энтерально.16.4.3. Повышение потребности в питательныхвеществахТретья основная группа причин нарушений питания —повышение потребности в питательных веществах. Дажепри достаточном поступлении и всасывании питательныхвеществ ребенок не будет нормально расти, еслипотребность в питательных веществах у него превышаетнорму.Установлено, что у ВИЧ-инфицированных детейповышены энергозатраты в результате усиленияосновного обмена, как это было показано у ВИЧ-инфицированныхвзрослых [66]. Однако во множествеисследований так и не было обнаружено усиленияосновного обмена у ВИЧ-инфицированных детей,которые хорошо себя чувствуют [29, 49]. Так, Джоханн-Лянг и др. отметили, что у ВИЧ-инфицированных детейосновной обмен и общие энергозатраты не вышеожидаемых для здоровых детей независимо от того,отстают ли они в росте [48]. Арпади сравнил общиеэнергозатраты и основной обмен у ВИЧ-инфицированныхдетей с задержкой роста и в ее отсутствие ине выявил усиления катаболизма у детей, отстающих вросте. Наоборот, у этих детей общие энергозатраты былинесколько снижены, как это бывает при хроническомнедостаточном питании [29].Несмотря на то, что у ВИЧ-инфицированных детей встабильном состоянии не удалось выявить усилениякатаболизма, во время острых лихорадочных заболеваний,которым подвержены эти дети, энергозатратыусиливаются. Если ребенок мало ест, будучи здоровым,он не сможет обеспечить себя дополнительными питательнымивеществами, необходимыми для ускоренияроста в период выздоровления после острого заболевания.Кроме того, поражение органов-мишеней, напримерВИЧ-энцефалопатия или кардиомиопатия, также можетпривести к увеличению потребности в энергии.При нарушении питания, обусловленномповышением потребности в питательных веществах,необходимы не только усиленное энтеральное илипарентеральное питание, но и устранение причиныповышения энергозатрат (например, застойной сердечнойнедостаточности). Чтобы уменьшить неблагоприятныепоследствия усиления энергозатрат, следуетактивно лечить инфекции и лихорадочные заболевания.16.4.4. Метаболические и эндокринныенарушенияПричиной задержки роста может быть заболевание железвнутренней секреции на фоне ВИЧ-инфекции. Вчастности, у ВИЧ-инфицированных детей описанынарушения функции щитовидной железы,надпочечниковая недостаточность и классическийдефицит СТГ [67–70]. Встречаются и другие изменения всистеме СТГ. У плохо питающихся взрослых соСПИДом и ВИЧ-инфицированных детей, особенно сзадержкой физического развития, описано снижениеуровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).[71]. ИФР-1, как и СТГ, стимулирует синтез белка уздоровых лиц; возможно, это самый лучший показательдействия СТГ [72]. Действие ИФР-1 на периферическиеткани опосредовано высокоаффинными ИФР-связывающимибелками (ИФРСБ), а у ВИЧ-инфицированныхдетей описаны отклонения этих белков. Так, у больных уусиленным катаболизмом на фоне СПИДа повышенраспад белков и поэтому снижен уровень ИФРСБ-3 всыворотке, что отражается на росте [71, 73]. У ВИЧинфицированныхподростков замедление линейногороста может быть отчасти обусловлено задержкойполового созревания [74]. Следовательно, если приустранении нарушений питания у ребенка сохраняетсязадержка физического развития, необходимо тщательноеэндокринологическое обследование (см. гл. 35).Высказывалась гипотеза, что в некоторых случаяхнарушения питания у ВИЧ-инфицированных детейобусловлены метаболическими нарушениями, вызваннымивыработкой воспалительных цитокинов, подобноВИЧ-кахексии у взрослых, вызванной избыточнойпродукцией фактора некроза опухолей [75]. Нарушенияпитания, вызванные цитокинами, могут сочетаться снарушениями в системе СТГ. В одном исследованиивысвобождение интерлейкина-6 из мононуклеаров уВИЧ-инфицированных детей влияло на скорость роста иуровень ИФР-1 [76]. Еще в одном похожем сообщенииговорится о повышении уровня интерлейкина-6 иснижении уровня ИФР-1 у ВИЧ-инфицированных детейс задержкой роста [49]. Эти находки свидетельствуют впользу теории, согласно которой причина задержкироста кроется в избыточной продукции цитокинов. Всвою очередь, снижение концентрации ИФР-1 в тканяхприводит к снижению пластического обмена (в томчисле синтеза белка) и замедлению роста. Еще одинвероятный механизм задержки роста при избыткеинтерлейкина-6 — ИФРСБ-1. Продукция этого белкарегулируется воспалительными цитокинами, в том числеинтерлейкином-6; известно, что он уменьшает рост телав длину и прибавку веса. Эту гипотезу поддерживаютсвидетельства о повышении уровня ИФРСБ-1 у взрослыхсо СПИДом и ВИЧ-кахексией [77], а также последниеданные о том, что уровень этого белка заметноснижается у ВИЧ-инфицированных детей после началаили смены режима антиретровирусной терапии [78].Кроме того, ИФРСБ-1 влияет на чувствительность кинсулину при состояниях, сопровождающихся инсулино-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.резистентностью [77] и поэтому может участвовать вразвитии метаболических нарушений, обусловленныхВИЧ-инфекцией.Эффективные методы лечения задержки ростапомимо традиционной диетотерапии пока неразработаны. Возможно, могли бы оказаться эффективнымимодуляторы цитокинов (например, талидомид)и препараты ИФР-1, но у детей они не испытывались.Имеется сообщение о хорошей переносимостиежедневных инъекций соматропина у 5 детей препубертатноговозраста с задержкой роста на фоне ВИЧинфекции,но нормальной импульсной секрецией СТГ[79]. В течение 28 дней у них отмечены прибавка в весе иповышение уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3. Безжироваямасса тела в этом коротком исследовании неувеличивалась. У двух детей, которым лечение былопродолжено, значительно увеличился Z-индекс роста.Продолжаются другие исследования применениясоматропина у ВИЧ-инфицированных детей. Прилечении соматропином костный возраст увеличиваетсясоразмерно росту, в то время как другие анаболическиесредства могут приводить к преждевременномузакрытию зон роста.ВИЧ-кахексия, как и задержка роста, служитсущественным фактором риска осложнений и смерти уВИЧ-инфицированных детей. В трехмесячном испытанииоксандролона у ВИЧ-инфицированных детейбыло достигнуто увеличение безжировой массы тела иуменьшение массы жировой ткани [80]. Следуетотметить, что анаболические стероиды эффективнытолько при достаточном поступлении питательныхвеществ. Следовательно, у детей с явным снижениембезжировой массы тела можно применять оксандролон.Максимальная рекомендуемая доза для детей составляет0,1 мг/кг/сут. При необходимости курс лечения можноповторить после перерыва.Супрафизиологические дозы соматропина повышаютмассу тела (в том числе безжировую) у ВИЧ-инфицированныхвзрослых [81]; кроме того, было показано,что они обладают анаболическим эффектом у подростковс ВИЧ-кахексией [82]. В одном исследовании применениесоматропина приводило к повышению концентрацииИФР-1 у больных СПИДом, что указывает насохранение чувствительности к СТГ [77], однако еще водном небольшом исследовании у больных с гипогонадизмомнаблюдалась резистентность к СТГ, котораяуменьшалась при лечении тестостероном [83].Анаболическое действие соматропина у ВИЧ-инфицированныхвзрослых ослабевает по мере прогрессированиязаболевания. Показано, что ослаблениедействия СТГ на синтез белка в мышцах можнопредсказать по концентрации рецептора фактора некрозаопухолей типа 2 в сыворотке.16.5. Метаболические нарушения и ихлечение16.5.1. ЛиподистрофияУ ВИЧ-инфицированных детей и взрослых происходитперераспределение жировых отложений. Оно можетсочетаться с метаболическими нарушениями, особенно сгиперлипидемией (с повышением уровней холестерина,триглицеридов и ЛПНП) и инсулинорезистентностью.Эта триада признаков у взрослых обозначается терминомперераспределение жировых отложений или липодистрофия.Наблюдаются атрофия подкожной клетчаткина лице, ягодицах и конечностях, отложение жира вбрюшной полости, увеличение размеров молочных железу женщин и иногда откладывается жир в межлопаточномпространстве («холка бизона»). Популяционныеклинические исследования показывают, что эти измененияне всегда сочетаются друг с другом. Напримервозможно перераспределение жира в отсутствиеметаболических нарушений и наоборот. Так, известно,что у ВИЧ-инфицированных лиц чаще встречаетсягиперлипидемия, которая может развиваться до началаантиретровирусной терапии и не сопровождаетсяизменениями телосложения.Сочетание всех трех компонентов синдрома(инсулинорезистентности, гиперлипидемии ивисцерального ожирения) служит фактором рискасердечно-сосудистых заболеваний, особенно у детей.Вероятно, этиология этого синдрома сложна;продолжается изучение его возможных причин,последствий и методов лечения. Подробное обсуждениесовременных представлений об этих метаболическихнарушениях выходит за рамки данной главы.Дополнительную информацию об этих нарушениях, втом числе об их патогенезе, можно найти в главе 20.Исследования у детейВ настоящее время исследования у детей сосредоточеныв основном на определении распространенностиподобных изменений и изучении сопутствующих имизменений. Разные авторы используют разныеопределения синдрома, поэтому интерпретировать исравнивать результаты исследований следует состорожностью. Данные о частоте перераспределенияжира у ВИЧ-инфицированных детей значительноколеблются (от 18 до 100%) в зависимости от изучаемойгруппы детей и методологии исследования. В одних итех же группах клинически явные изменения отмечалисьу 8—33% детей [84–88]. Распространенностьгиперлипидемии у ВИЧ-инфицированных детей такжесильно различается зависимости от того, как ееопределяют. Изменения липидного профиля обнаруживаюту 26—73% обследованных; гиперхолестеринемияобнаруживается намного чаще, чем гипертриглицеридемия;по-видимому. ее риск повышается нафоне приема ингибиторов ВИЧ-протеазы [85–88].Инсулинорезистентность, выявляемая по уровнюглюкозы, инсулина и С-пептида плазмы натощак иотношению инсулин/глюкоза, обнаруживается у 8—35%ВИЧ-инфицированных детей, в зависимости отизучаемой группы [85, 87, 88].Возможные методы леченияИспытания методов лечение перераспределения жира исопутствующих ему метаболических нарушений у детейне проводилось; не существует и единого мнения о том,нужно ли лечить перераспределение жира, инсулино-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 19резистентность в отсутствие нарушения толерантности кглюкозе и гиперлипидемию и когда это следует делать.Было предложено множество методов лечениялиподистрофии у ВИЧ-инфицированных взрослых,которые применяются с переменным успехом.Применение соматропина уменьшает изменениявнешности, обусловленные перераспределением жира.Соматропин (3 мг/сут) увеличивает безжировую массутела и может уменьшать отложение жира в брюшнойполости и межлопаточном пространстве [81]. Ванке исоавторы сообщают, что у 10 больных, получавшихсоматропин в дозе 6 мг/сут в течение 12 недель, уменьшилосьотношение окружности талии к окружностибедер и увеличилась окружность середины бедра [89].Метформин, повышающий чувствительность кинсулину, уменьшал абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность[90].Предпринимались попытки отмены ингибиторовВИЧ-протеазы и их замены другими средствами. Водном контролируемом испытании замена ингибиторовВИЧ-протеазы другими препаратами привела кулучшению липидного профиля и уменьшениюотложения жира в брюшной полости, но усугубилапериферическую липоатрофию и не повлияла наинсулинорезистентность [91]. Отмена препаратов этойгруппы на 5—10 недель улучшает липидный профиль, ноне влияет на инсулинорезистентность и антропометрическиепоказатели [92].Целевая группа по сердечно-сосудистым заболеваниямГруппы по клиническим испытаниям СПИда увзрослых разработала предварительные рекомендации подиагностике и лечению дислипидемий у ВИЧинфицированныхвзрослых [93]. Она рекомендуютопираться в лечении и обследовании на рекомендации,разработанные для населения в целом, предостерегаяпротив назначения препаратов, которые могутвзаимодействовать с антиретровирусными средствами.Некоторым больным помогает гиполипидемическаядиета, а правастатин столь же эффективен, как приэндогенной гиперлипидемии [94]. Возможно, сочетаниеаторвастатина с ингибиторами ВИЧ-протеазы такжебезопасно. Опыт применения этих препаратов у детейочень мал. При сочетании гиперхолестеринемии игипертриглицеридемии препаратами выбора служатпроизводные фиброевой кислоты. Сочетание аэробной исиловой физической нагрузки у взрослых в течениеболее чем 10 недель привело к снижению уровняхолестерина на 18%, а триглицеридов — на 25% [95].16.5.2. Остеопения и остеонекрозСообщается, что у ВИЧ-инфицированных детей ивзрослых повышен риск остеопении. Имеется трисообщения о снижении минерализации и плотностикостной ткани у ВИЧ-инфицированных детей; в двухисследованиях имелась контрольная группа из здоровыхдетей, стандартизованная по возрасту, полу, росту ирасовой принадлежности [96, 97]. Арпади обнаружилзаметные различия во всех изучаемых возрастныхгруппах (4—17 лет), которые увеличивались с возрастом.Не было обнаружено связи изменений с длительностьюантиретровирусной терапии и приемом ингибиторовВИЧ-протеазы. Связь остеопении с приемомнуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазыоценить было невозможно, поскольку препараты этойгруппы получали все дети [96]. Это расходится срезультатами других исследований, проведенных увзрослых и детей, которые показали, что высокоактивнаяантиретровирусная терапия способствует развитиюостеопении. У взрослых ВИЧ-инфицированных мужчинотносительный риск остеопороза при приемеингибиторов ВИЧ-протеазы был вдвое выше, чем у тех,кто не принимал эти препараты. В этой группе развитиеостеопороза не коррелировало с перераспределениемжировых отложений [98]. Мора показал, что дети,получающие высокоактивную антиретровируснуютерапию, имеют меньшую плотность поясничныхпозвонков и общую плотность костной ткани, чемнелеченные и неинфицированные дети. Дальнейшийанализ показал, что плотность кости снижалась у детей слиподистрофией [97]. О’Брайен и соавторы изучалиминерализацию кости у ВИЧ-инфицированных девочек6—15 лет и сравнили результаты с ожидаемыми для ихроста, пола и этнической принадлежности. Отношениесредней общей минерализации кости к ожидаемой былона 1,1 стандартного отклонения ниже нормы [99].Возможно, снижение плотности кости отчастисвязано с усилением ее резорбции, о чем свидетельствуетповышение уровней маркеров костного обновления вмоче и в сыворотке, в том числе костного изоферментаЩФ, N-концевых пропептидов проколлагена I типа всыворотке и N-концевых пептидов коллагена I типа вмоче [97]. Сообщалось об ускоренном обновлениикостной ткани у ВИЧ-инфицированных взрослых, как вотсутствие лечения, так и при приеме ингибиторов ВИЧпротеазы[100]. Возможно в усилении резорбции костииграет роль дефицит кальция [99]. Потребление кальциядевочками, участвовавшими в исследовании О’Брайена,было на 20—50% ниже, чем рекомендовано, у 25%девочек отмечалось патологическое повышение уровнякальцитриола, а у 12% — повышение уровня ПТГ. Крометого, повышение уровня кальцитриола коррелировало суровнем N-концевых пептидов коллагена I типа в моче,что указывает на роль дефицита кальция в усилениикостной резорбции. И наконец, в сыворотке ВИЧинфицированныхдетей, принимающих ингибиторыВИЧ-протеазы, было отмечено повышение уровняостеокальцина — белка, вырабатываемого остеобластамии коррелирующего с гистологическими признакамиостеогенеза [101]; уровень остеокальцина был выше, чему неинфицированных детей и инфицированных детей,принимающих ингибиторы ВИЧ-протеазы. Сывороточныеконцентрации C-концевого пептида коллагенаI типа, коррелирующего с резорбцией кости пригистологическом исследовании, у ВИЧ-инфицированныхдетей, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеазы, былитакими же, как у инфицированных детей, не принимающихэти препараты, но несколько ниже, чем уздоровых детей.Возможно, что описанные биохимические измененияв свете снижения плотности кости можно объяснитьпреимущественным повышением резорбции кости посравнению с остеогенезом; колебания концентрации C-концевого пептида коллагена I типа сопровождаютсянарушением роста у ВИЧ-инфицированных детей, аРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.остеокальцин поможет повышаться потому, чтоингибиторы ВИЧ-протеазы нарушают его деградацию.Поскольку остеокальцин угнетает остеогенез, нарушениеего деградации приводит к снижению скоростиобразования кости. Остеогенез всегда происходитодновременно с резорбцией, и отмеченное снижениеконцентрации C-концевого пептида коллагена I типа удетей, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеазы, посравнению с неинфицированными детьми может бытьобусловлено снижением резорбции вслед за снижениемостеогенеза.У ВИЧ-инфицированных детей и взрослых описаноповышение частоты остеонекроза по сравнению снаселением в целом. Имеется несколько сообщений очастоте остеонекроза у взрослых, одно из которыхсвидетельствует, что частота остеонекроза у ВИЧинфицированныхвзрослых в 45 раз выше ожидаемой[102]. Как и при остеопении, этиология остеонекрозасложна. Возможно, что у ВИЧ-инфицированных взрослыхчаще имеются факторы риска остеонекроза,например гиперлипидемия, или ВИЧ-инфекция самакаким-то образом способствует остеонекрозу.Самая частая форма остеонекроза у детей — болезньЛегга—Кальве—Пертеса — некроз головки бедреннойкости. Показано, что у детей, инфицированных вперинатальном периоде, заболеваемость этой болезнью,стандартизованная по возрасту, повышена в 4,8 раза[103]. Как и у взрослых, исследования не обнаружили уэтих детей четкой связи между остеонекрозом иантиретровирусной терапией. Среди населения в целомриск заболевания повышается при задержке роста; этоможет объяснить повышение заболеваемости у ВИЧинфицированныхдетей. Тромбофилия также служитфактором риска остеонекроза [104], а у ВИЧинфицированныхдетей часто снижается уровеньсвободного протеина S [105].16.5.3. Митохондриальная токсичностьЕще одно метаболическое осложнение антиретровируснойтерапии у ВИЧ-инфицированных —митохондриальная токсичность и связанное с нейнарушение окислительного фосфорилирования. Установлено,что токсическое действие нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы отчасти обусловленоугнетением ДНК-полимеразы человека —фермента, ответственного за репликацию митохондриальнойДНК, что ведет к снижению ее количества.Когда уровень митохондриальной ДНК снижается до20% от нормы, появляются симптомы гиперлактатемии— утомляемость, похудание, боль в животе, тошнота иодышка [106]. Нарушение функции митохондрийприводит к таким разнообразным побочным эффектамнуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, каклактацидоз, панкреатит, нарушение функциипроксимальных почечных канальцев, жировая дистрофияпечени, миопатия, кардиомиопатия, периферическаянейропатия, энцефалопатия, задержка психомоторногоразвития, мышечная гипер- или гипотония, припадки,атаксия, ретинопатия, офтальмоплегия, глухота изадержка роста [107, 108].Лечение и профилактика митохондриальнойтоксичности нуклеозидных ингибиторов обратнойтранскриптазы остаются нелегким делом. Былпредложен целый ряд методов лечения, защищающихмитохондрии от повреждения. Основа лечениямитохондриальной токсичности — замена вызвавшего еепрепарата менее токсичным нуклеозидным ингибиторомобратной транскриптазы или препаратом другой группы[109]. Однако многофакторный анализ всех случаев,описанных в литературе, показал, что смертность отлактацидоза, вызванного приемом нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы, намного ниже прилечении кофакторами окислительного фосфорилирования[110]. К ним относятся тиамин, рибофлавин,левокарнитин, простагландин E и кофермент Q; все этипрепараты применяют при врожденном нарушениифункции митохондрий. Особенно полезны длявторичной профилактики гиперлактатемии высокие дозытиамина и рибофлавина [111]. Карнитин вступает вспецифическое взаимодействие с кардиолипином иизменяет проницаемость мембран, способствуясохранению функции митохондрий. Высказывалосьпредположение, что именно этот механизм лежит воснове предупреждения карнитином миопатии,вызванной нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы [112]. С этой же целью могутиспользоваться другие антиоксиданты, например N-ацетилцистеин.16.6. Развивающиеся страныВыше в данной главе обсуждалась двусторонняя связьмежду осложнениями ВИЧ-инфекции и нарушениямипитания (см. «Эффекты нарушений питания»), причемданные исследований и рекомендации касались восновном развитых стран. Ниже мы обсудим то, что намизвестно о связи и взаимном влиянии нарушенийпитания и ВИЧ-инфекции в развивающихся странах.В наши дни нарушения питания в развивающихсястранах встречаются намного чаще, чем в развитых, ичаще приводят к осложнениям и смерти. Смерть многихдетей младше 5 лет в развивающихся странах независимоот наличия или отсутствия ВИЧ-инфекцииобусловлены иммунодефицитом на фоне недоедания, атакже сочетанием нарушений питания и инфекций [22].Вне всякого сомнения, подобное сочетание ускоряетпрогрессирование инфекции и повышает смертностьсреди ВИЧ-инфицированных детей в развивающихсястранах. Вероятность смерти ВИЧ-инфицированныхдетей в странах Южной и Центральной Африки ввозрасте 12 месяцев и 5 лет составляет соответственно0,23—0,25 и 0,57—0,68; причем нарушение питанияслужит одной из трех ведущих причин смерти. Допоявления высокоактивной антиретровирусной терапии вЕвропе эти показатели составляли соответственно 0,1 и0,2.В развивающихся странах где дефицит витаминов имикроэлементов встречается чаще и выражен сильнее,связь между ним, заболеваемостью и смертностью ВИЧинфицированныхи неинфицированных детей можетвыглядеть по-другому. Например, в Малави дети сРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 21риском перинатального заражения ВИЧ чаще отстают вросте или умирают, если у их матерей сниженаконцентрация витамина A в плазме, в то время как вСША не выявлено связи между авитаминозом A изаболеваемостью и смертностью детей среди населения вцелом. Показано, что в США ВИЧ-инфекция быстреепрогрессирует у детей, у чьих матерей имеетсяавитаминоз A. Как и следовало ожидать, результатылечения препаратами витамина A и цинка сильноразличаются в зависимости от изучаемой группынаселения и риска авитаминоза. В некоторых, но не вовсех исследованиях назначение витамина A значительноснижало смертность. Частота и тяжесть инфекций вразличных странах также различаются. Так, в Гане дети,получающие витамин A, реже госпитализируются, а вБразилии такого эффекта не обнаружено. Былопроведено несколько испытаний витамина A у ВИЧинфицированныхдетей. Периодический прием витаминаA у ВИЧ-инфицированных детей в Танзании значительноснизил смертность [113], а в Южной Африке на 50%снизил частоту поноса. В Южной Африке назначениевитамина A беременным перед родами позволилпредотвратить поражение кишечника у их ВИЧинфицированныхноворожденных [114]. Анализ объединенныхданных испытаний препаратов цинка вразвивающихся странах показал снижение заболеваемостикишечными инфекциями и пневмонией, но обих эффективности у ВИЧ-инфицированных детей ничегоне сообщалось. В Танзании прием поливитаминныхпрепаратов беременными заметно повышал числолимфоцитов CD4, однако подобного исследования удетей не проводилось 115].Возможно. ВИЧ-инфекция влияет на проявлениянарушений питания в развивающимся странах. В Замбиивес ВИЧ-инфицированные детей был ниже, чем у ихсеронегативных сверстников, и у них был выше рискэнергетической недостаточности, в то время как усеронегативных детей чаще встречался квашиоркор.Смертность при энергетической недостаточности былавыше [116]. Обсуждение питания и ВИЧ-инфекции удетей в развивающихся странах было бы неполным безупоминания о разногласиях относительно вскармливаниядетей, рожденных инфицированными матерями. Этатема выходит за рамки данной главы и обсуждается вглаве 8.16.7. Направления будущих исследованийВ последнее десятилетие мы очень многое узнали оразличных аспектах ВИЧ-инфекции у детей, в частностио профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку илечении ВИЧ-инфицированных детей антиретровируснымисредствами, однако мы по-прежнему плохоразбираемся в причинах, последствиях и лечениинарушений питания и задержки роста в этой группенаселения. Мало что известно о дефиците витаминов имикроэлементов у ВИЧ-инфицированных детей и овлиянии этого дефицита на прогрессирование заболевания.Было ясно показано, что препараты витаминов имикроэлементов снижают смертность ВИЧ-инфицированныхдетей в развивающихся странах, и вероятно,что прием витаминов, микроэлементов и обеспечениедостаточного количества белка и энергии можетзамедлить прогрессирование заболевания как в развитых,так и в развивающихся странах. Этот подход требуетизучения, чтобы можно было обеспечить наилучшеекачество жизни на максимальный срок. Мало изученпатогенез задержки роста. Наши представления обосновных факторах, определяющих задержку роста, вомногом умозрительны. Вероятно, новые методы лечениязадержки роста, например антагонисты цитокинов, будутоказывать влияние на анаболизм и в результате напрогрессирование заболевания и выживаемость.Необходимо лучше изучить механизмы и последствиязадержки роста у ВИЧ-инфицированных детей иразработать безопасное и эффективное лечение.Заболеваемость, природа и этиология метаболическихнарушений, обусловленных ВИЧ-инфекцией и антиретровируснойтерапией у детей изучены хуже, чем увзрослых. Гиперлипидемия, нарушение толерантности кглюкозе, перераспределение жира и остеопения могутоказывать существенное влияние на заболеваемость исмертность ВИЧ-инфицированных детей.Литература1. Baumgartner, R. N., Roche, A. F. & Himes, J. H. Incrementalgrowth tables: supplementary to previously published charts.Am.J.Clin. Nutr. 43 (1986), 711–22.2. Miller, T. L. Nutrition in paediatric human immunodeficiencyvirus infection. Proc. Nutr. Soc. 59 (2000), 155–62.3. Beisel, W. R. Nutrition and immunefunction: overview. J.Nutr.–126 (1996), 2611–15S.4. Brown, K. H., Peerson, J. M., Rivera, J. & Allen, L. H. Effectof–supplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations–ofprepubertal children: a meta-analysis of randomized–controlled trials. Am.J.Clin. Nutr. 75 (2002), 1062–71.5. Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics.–Trace elements. In R. E. Kleinman (ed.), Pediatric Nutrition–Handbook,4 th edn. Elk Grove, Ill: American Academy of Pediatrics.–(1998),pp. 247–66.6. McKinney, R. E. & Robertson, W. R. Effect of humanimmuno-deficiency virus infection on the growth of youngchildren. J. Pediatr. 123 (1993), 579–82.7. Miller, T. L., Evans, S., Morris, V., Orav, E. J., McIntosh, K. &Winter, H. S. Growth and body composition in children withhuman immunodeficiency virus-1 infection. Am.J.Clin. Nutr.57 (1993), 588–92.8. Moye, J. Jr., Rich, K. C., Kalish, L. A. et al.Natural history ofsomatic growth in infants born to women infected by humanimmunodeficiency virus. J. Pediatr. 128 (1996), 58–67.9. Saavedra, J. M., Henderson, R. A., Perman, J. A., Hutton, N.,Livingston, R. A. & Yolken, R. H. Longitudinal assessment ofgrowth in children born to mothers with human immunodeficiencyvirus infection. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149(1995), 497–502.10. Lindegren, M. L., Steinberg, S. & Byers, R. H. Epidemiologyof HIV/AIDS in children. Pediatr. Clin. N. Am. 47 (2000), 1–20.11. Kotler, D. P., Tierney, A. R., Wang, J. & Pierson, R. N. Magnitudeof body cell mass depletion and the timing of death fromwasting in AIDS. Am.J.Clin. Nutr. 50 (1989), 444–7.12. Chlebowski, R. T., Grosvenor, M. B., Berhard, N. H., Morales,L. S. & Bulcavage, L. M. Nutritional status, gastrointestinalРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.dys-function, and survival in patients with AIDS. Amer. J.Gastroen-terol. 84 (1989), 1288–93.13. Lai, H., Lai, S., Shor-Posner, G., Ma, F., Trapido, E. & Baum,M. K. Plasma zinc, copper, copper:zinc ratio, and survival in acohort of HIV-1-infected homosexual men. J. Acquir. Immune.Defic. Syndr. 27 (2001), 56–62.14. Tang, A. M., Graham,N. M.H., Semba, R. D. &Saah, A. J.Associ-ation between serumvitamin A and E levels and HIV-1disease progression. AIDS 11 (1997), 613–20.15. Baum, M. K., Shor-Posner G, Lu, Y. et al.Micronutrients andHIV-1 disease progression. AIDS 9 (1995), 1051–6.16. Cunningham-Rundles, S., Ahrn, S., Abuav-Nussbaum, R. &Dnistrian, A. Development of immunocompetence: role ofmicronutrients andmicroorganisms. Nutr. Rev. 60(2002), S68–72.17. Chantry, C. J., Byrd, R. S., Englund, J. A. et al.Growth,survival and viral load in symptomatic childhood humanimmunod-eficiency virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J.22(12) (2003), 1033–9.18. McKinney, R. E. Jr. & Wilfert, C. Growth as a prognosticindicator in children with human immunodeficiency virusinfection treated with zidovudine. AIDS Clinical Trials GroupProtocol 043 Study Group. J. Pediatr. 125 (1994), 728–33.19. Berhane, R., Bagenda, D., Marum, L. et al.Growth failure as aprognostic indicator of mortality in pediatric HIV infection.Pediatrics 100 (1997), e7.20. Yong,F. H., Stanley, K., McKinney, R. E.,et al.Prognosticvalue of plasmaRNA,CD4,andgrowthmarkersfor clinical disease pro-gression in children with HIV disease.Intersci. Conf. Antimi-crob. Agents Chemother. (ICAAC) 38(Sept 24–27, 1998), 364 [Abstract no. I-7].21. Campa,A., Shor-Posner G, Indacochea, F. et al.Mortality risk inselenium-deficient HIV-positive children. J. Acquir. Immune.Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 20 (1999), 508–13.22. Duggan, C. & Fawzi, W. Micronutrients and child health: studiesin international nutrition and HIV infection. Nutr. Rev. 59(2001), 358–69.23. Rodr´ýguez, J. F., Cordero, J., Chantry, C. J. et al.Glutathionelevels in HIV-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 17(1998), 236–41.24. Omene, J. A., Easington, C. R., Glew, R. H., Prosper, M.&Ledlie, S. Serum beta-carotene deficiency in HIV-infectedchildren. J. Natl. Med. Assoc. 88 (1996), 789–93.25. Fawzi, W. W., Mbise, R. L., Hertzmark, E. et al.Arandomizedtrial of vitamin A supplements in relation to mortality amonghumanimmunodeficiencyvirus-infected anduninfectedchil-drenin Tanzania. Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999), 127–33.26. Moye, J. Jr., Rich, K. C., Kalish, L. A. et al.Natural history ofsomatic growth in infants born to women infected by humanimmunodeficiency virus. Women and Infants TransmissionStudy Group. J. Pediatr. 128 (1996), 58–69.27. Miller, T. L., Evans, S., Orav, E. J., Morris, V., McIntosh, K. &Winter, H. S. Growth and body composition in children withhuman immunodeficiency virus-1 infection. Am.J.Clin. Nutr.57 (1993), 588–92.28. Fontana, M., Zuin, G., Plebani, A. et al.Body composition inHIV-infected children: relations with disease progression andsurvival. Am.J.Clin. Nutr. 69 (1999), 1282–6.29. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Kotler, D. P. et al.Growth velocity,fat-free mass and energy intake are inversely related to viralload in HIV-infected children. J. Nutr. 130 (2000), 2498–502.30. Moye, J., Frederick, M., Chantry, C. et al. for the Womenand Infants Transmission Study. 10-year follow-up of somaticgrowth in children bornto womeninfected by humanimmunodeficiencyvirus. 8 th Conf Retroviruses Opportunistic Infect.(Feb 4–8 2001) [Abstract 514].31. Pollack, H., Glasberg, H., Lee, E. et al.Impaired early growthof infants perinatally infected with human immunodeficiencyvirus: Correlation with viral load. J. Pediatr. 130 (1997), 915–22.32. Miller, T. L., Easley, K. A., Zhang, W. et al. for the PediatricPulmonary andCardiovascular Complications of VerticallyTransmitted HIV Infection (P2C2 HIV) Study Group, NationalHeart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, MD. Maternal andinfant factors associated with failure to thrive in children withverti-cally transmitted humanimmunodeficiency virus-1infection: The prospective, P2C2 human immunodeficiencyvirus multicenter study. Pediatrics 108 (2001), 1287–96.33. Hilgartner, M. W., Donfield, S. M., Lynn, H. S. et al. The effectof plasma human immunodeficiency virus RNA and CD4 +Tlymphocytes on growth measurements of hemophilic boysand adolescents. Pediatrics 107 (2001), e56.34. Nachman, S. A., Lindsey, J. C., Pelton, S. et al.Growthin human immunodeficiency virus-infected children receivingritonavircontaining antiretroviral therapy. Arch. Pediatr.Adolesc. Med. 156 (2002), 497–503.35. Buchacz, K., Cervia, J. S., Lindsey, J. C. et al. for the PediatricAIDS Clinical Trials Group 219 Study Team. Impact ofprotease inhibitor-containing combination antiretroviraltherapies on height and weight growth in HIV-infectedchildren. Pediatrics 108 (2001), e72.36. Verweel, G., van Rossum, A. M. C., Hartwig, N. G., Wolfs, T.F., Scherpbier, H. J. & de Groot, R. Treatment with highlyactive antiretroviral therapy in human immunodeficiencyvirustype-1-infected children is associated with a sustainedeffect on growth. Pediatrics 109 (2002), e25.37. Abrams, B., Duncan, D. & Hertz-Picciotto, H. A prospect-ivestudy of dietary intake and acquired immune deficiencysyndrome in HIV-seropositive homosexual men. J. Acquir.Immune. Defic. Syndr. 6 (1993), 949–58.38. Dunn, A. M., Cervia, J., Burgess, A. et al.Failure to thrive inthe HIV-infected child. 11 th Int Conf AIDS 1 (1996), 319[Abstract 2312]. 39. Heller, L. S. Nutritional support forchildren with HIV/AIDS. AIDS Reader 10 (2000), 109–14.40. Allard, J. P., Aghdassi, E., Chau, J., Salit, I. &Walmsley, S.Oxida-tive stress and plasma antioxidant micronutrients inhumans with HIV infection. Am.J.Clin. Nutr. 67 (1998), 1443–7.41. Mintz, M. Carnitine in human immunodeficiency virus type1 infection/acquired immune deficiency syndrome. J. Child.Neurol. 10 (1995), 2S40–44.42. Haug, C. J., Aukrust, P., Haug, E., Morkrid, L., Muller, F.&Froland, S. S. Severe deficiency of 1,25-dihyroxyvitaminD3 in human immunodeficiency virus infection: associationwith immunological hyperactivity and only minor changes incalcium homeostasis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998),3832–8.43. Henderson, R. A., Talusan, K., Hutton, N., Yolken, R. H. &Caballero, B. Serum and plasma markers of nutritional sta-tusin children infected with the human immunodeficiencyvirus. J. Am. Diet. Assoc. 97 (1997), 1377–81.44. Skurnick, J. H., Bogden, J. D., Baker, H. et al.Micronutrientpro-files in HIV-1-infected heterosexual adults. J. AIDS 12(1996), 75–83.45. Horlick, M., Arpadi, S. M., Bethel, J. et al.Bioelectricalimpedance analysis models for prediction of total body waterand fat-free mass in healthy and HIV-infected children andadolescents. Am.J.Clin. Nutr. 76 (2002), 991–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 2346. Freedman, D. S., Serdula, M. K., Srnivasan, S. R. & Beren-son,G. S. Relation of circumferences and skinfold thicknessesto lipid and insulin concentrations in children and adoles-cents:the Bogalusa Heart Study. Am.J.Clin. Nutr. 69 (1999),308–17.47. Taylor, R. W., Jones, I. E., Williams, S. M. &Goulding, A.Evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio, and theconicity index as screening tools for high trunk fat mass, asmea-sured by dual-energy X-ray absorptiometry, in childrenaged 3–19 years. Am.J.Clin. Nutr. 72 (2000), 490–5.48. Goran, M. I., Gower, B. A., Treuth, M. & Nagy, T. R.Prediction of intraabdominal and subcutaneous abdominaladipose tissue in healthy pre-pubertal children. Int. J. Obes.Relat. Metab.Disord. 22 (1998), 549–68.49. Johann-Liang, R., O’Neill, L., Cervia, J. et al.Energy balance,viral burden, insulin-like growth factor-1, interleukin-6 andgrowthimpairmentin childreninfected with humanimmunodeficiencyvirus. AIDS 14 (2000), 683–90.50. Guo, S., Roche, A. F., Foman, S. J. et al.Reference data ongains in weight and length during the first two years of life. J.Pediatr. 119 (1991), 355–62.51. Karlberg, P., Taranger, J., Engstrom, I. et al.I.Physical growthfrom birth to 16 years and longitudinal outcome of the studyduring the same age period. Acta. Pediatr. Scand. Suppl. 258(1976), 7–76.52. Sentongo, T. A., Rutstein, R. M., Stettler, N. et al. Associationbetween steatorrhea, growth, and immunologic status in childrenwith perinatally acquired HIV infection. Arch. Pediatr.Adolesc. Med. 155 (2001), 149–53.53. Alfaro, M. P., Siegel, R. M., Baker, R. C. & Heubi, J. E.Resting energy expenditure and body composition in pediatricHIV infection. Pediatr. AIDS HIV Infect. 6 (1995), 276–80.54. Henderson, R. A., Talusan, K., Hutton, N., Yolken, R. H. &Caballero, B. Resting energy expenditure and body compositionin children with HIV infection. J. AIDS Hum. Retrovirol.19 (1998), 150–7.55. Clarick, R. H., Hanekom, W. A., Yogev, R. & Chadwick, E. G.Megestrol acetate treatment of growth failure in childreninfected with human immunodeficiency virus. Pediatrics,99(3) (1997), 354–7.56. Mann, M., Koller, E., Murgo, A., Malozowski, S., Bacsanyi,J. & Leinung, M. Glucocorticoid like activity of megestrol: asummary of Food and Drug Administration experience and areview of the literature. Arch. Intern. Med. 15 (1997), 1651–6.57. Stockheim, J., Daaboul, J., Scully, S., Yogev, R. Scully, S. P.,Binns, H. J. & Chadwick, E. Adrenal suppression in HIVinfectedchildren treated with megestrol acetate. J. Pediatr.134(3) (1999), 368–70.58. Chantry, C., Gonz´ alez de Pijem, L., Febo, I. & Lugo, L.Adrenal suppression secondary to megestrol acetate in HIVinfectedchildren. 12th Int. Conf. AIDS (July 1998), 610[Abstract 32445].59. Brady, M. T., Korany, K. I. &Hunkler, J. A. Megestrol acetatefor the treatment of anorexia associated with human immunodeficiencyvirus infection in children. Pediatr. Inf. Dis. J. 13(1994), 754–6.60. Briefel, R. R. & Woteki, C. E. Development of FoodSufficiency Questions for the Third National Health andNutrition Exam-ination Survey. J. Nutr. Educ. 24 (1992), 24S–8S.61. Henderson, R. A., Saavedra, J. M., Perman, J. A., Hutton, N.,Livingston, R. A. & Yolken, R. H. Effect of enteral tubefeeding on growth of children with symptomatic humanimmunodeficiency virus infection. J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr. 18 (1994), 429–34.62. Miller, T. L., Awnetwant, E. L., Evans, S., Morris, V. M.,Vazquez, I. M. & McIntosh, K. Gastrostomy tubesupplementation for HIV infected children. Pediatrics 96(1995), 696–702.63. Sinden, A. A., Dillard, V. L. & Sutphen, J. L. Enteral nutrition.In W. A., Walker, P. R., Durie, J. R., Hamilton, J. A., Walker-Smith & J. B. Watkins (eds.), Pediatric GastrointestinalDisease. Philadelphia, PA: BC Decker, Inc. (1991), p. 1636.64. Miller, T. L., Orav, E. J., Martin, S. R. et al.Malnutritionand carbohydrate malabsorption in children with verticallytransmittedhuman immunodeficiency virus-1 infection.Gastroenterology 100 (1991), 1296–302.65. The Italian Pediatric Intestinal/HIV Study Group. Intestinalmalabsorption of HIV-infected children: relationship to diarrhea,failure to thrive, enteric micro-organisms and immuneimpairment. AIDS 7 (1993), 1435–40.66. Mulligan, K., Tai, V. W. &Schambelan,M.Energyexpenditureinhuman immunodeficiency virus infection [letter]. New Engl.J. Med. 70 (1997), 70–1.67. Chiarelli, F., Galli, L., Verrotti, A., diRocco, L., Vierucci, A. &de Martino, M. Thyroid function in children with perinatalhuman immunodeficiency virus type 1 infection. Thyroid 10(2000), 499–505.68. Laue, L., Pizzo, P. A., Butler, K. & Cutler, G. B., Jr. Growthand neuroendocrine dysfunction in children with acquiredimmunodeficiency syndrome. J. Pediatr. 117 (1990), 541–5.69. Jospe, N. & Powell, K. R. Growth hormone deficiency in an 8-year old girl with human immunodeficiency virus infection.Pediatrics 86 (1990), 309–12.70. Cieslak, T. J., Ascher,D. P., Zimmerman,P. A. etal.Adrenalinsuf-ficiency presenting as HIV wasting syndromein a child: initial successful response to megestrol. Pediatr.AIDS HIV Infect. 2 (1991), 279–83.71. Frost, R. A., Nachman, S. A., Lang, C. H. & Gelato, M. C.Proteolysis of insulin-like growth factor-binding protein-3 inhuman immunodeficiency virus-positive children with fail-ureto thrive. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (1996), 2957–62.72. Guyda, H. J. Howdo we best measure growth hormone action?Horm. Res. 48 (Suppl. 5) (1997), 1–10.73. Gelato, M. C. & Frost, R. A. IGFBP-3. Functional andstructural implications in aging and wasting syndromes.Endocrine 7:1 (1997), 81–5.74. Mahoney, E. M., Donfield, S. M., Howard, C., Kaufman, F.&Gerner, J. M. HIV-associated immune dysfunction anddelayed pubertal development in a cohort of young hemophiliacs.Hemophilia Growth and Development Study. J. AIDS 21(1999), 333–7.75. Arnalich, F., Martinez, P., Hernanz, A. et al. Altered concentrationsof appetiteregulatorsmaycontributeto thedevelopmentand maintenance of HIV-associated wasting. AIDS 11 (1997),1129–34.76. de Martino, M., Galli, L., Chiarelli, F. et al.Interleukin-6release by cultured peripheral blood mononuclear cellsinversely correlates with height velocity, bone age, insulin-likegrowth. factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-3 serum levels in children with perinatal HIV-1 infection. Clin.Immunol. 94 (2000), 212–18.77. Mynarcik, D. C., Frost, R. A., Lang,C.H.et al.Insulin-likegrowth factor system in patients with HIV infection: effect ofexogenous growth hormone administration. J. AIDS 22 (1999),49–55.78. Chantry, C., Cervia, J., Hughes, M., Patra, K., Hodge, J., Moye,J. and the PACTG Protocol 1010 Team. Body composition andbiochemical changes in children starting or switching com-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24 Кэролайн Дж. Чентри, Джек Мойе-мл.bination antiretroviral therapy. 10 th Conf. Retroviruses OpportunisticInfect. 2003 [Abstract No. 775].79. Pinto, G., Blanche, S., Thiriet, I., Souberbielle, J. C., Goulet,O.&Brauner, R. Growth hormone treatment of children withhuman immunodeficiency virusassociated growth failure.Eur. J. Pediatr. 159 (2000), 937–8.80. Fox-Wheeler, S., Heller, L., Salata, C. M. et al.Evaluation ofthe effects of oxandrolone on malnourished HIV-positivepediatric patients. Pediatrics 104 (1999), e73.81. Lo, J. C., Mulligan, K., Noor, M. A. et al. The effects ofrecombinanthuman growth hormone on body composition and glucosemetabolism in HIV-infected patients with fat accumulation.J. Clin. Endocrinol. Metab. 8 (2001), 3480–7.82. Dreimane, D., Gallagher, K., Nielsen, K. et al.Growth hormoneexerts potent anabolic effects in an adolescent withhuman immunodeficiency virus wasting. Pediatr. Infect. Dis.J. 18 (1999), 167–9.83. Grinspoon, S., Corcoran, C., Stanley, T., Katznelson, L. &Klibanski, A. Effects of androgen administration on thegrowth hormoneinsulin-like growth factor I axis in menwith acquired immunodeficiency syndrome wasting. J. Clin.Endocrinol. Metab. 83 (1998), 4251–6.84. Brambilla, P., Bricalli, D., Sala, N. et al.Highly activeantiretroviraltreated HIV-infected children showfat distributionchanges even in absence of lipodystrophy. AIDS 15 (2001),2415–22.85. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M., Wang, J. & Kotler,D. R. Lipodystrophy in HIV-infected children is associatedwith high viral load and low CD4 +-lymphocyte count andCD4 +-lymphocyte percentage at baseline and use of proteaseinhibitors and stavudine. J. AIDS 27 (2001), 30–4.86. Melvin, A. J., Lennon,S., Mohan,K. M.&Purnell, J.Q.Metabolicabnormalities in HIV type 1-infected children treated and nottreated with protease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retroviruses17 (2001), 1117–23.87. Amaya, R. A., Kozinetz, C. A., McMeans, A., Schwarzwald,H., & Kline, M. W. Lipodystrophy syndromein humanimmunodeficiency virusinfected children. Pediatr. Infect. Dis.J. 21 (2002),405–10.88. Jaquet, D., Levine, M., Ortega-Rodriguez, E. et al. Clinical andmetabolic presentation of the lipodystrophic syndrome inHIV-infected children. AIDS 14 (2000), 2123–8.89. Wanke, C., Gerrior, J., Kantaros, J., Coakley, E. & Albrecht,M. Recombinant human growth hormone improves the fatredistribution syndrome(lipodystrophy) in patients with HIV.AIDS 13 (1999), 2099–103.90. Hadigan, C., Corcoran, C., Basgoz, N., Davis, B., Sax, P. &Grinspoon, S. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophysyndrome: a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc.284 (2000), 472–7.91. Carr, A., Hudson, J., Chuah, J. et al. HIV protease inhibitor substitutionin patients with lipodystrophy: a randomized, controlled,openlabel, multicentre study. AIDS 15 (2001), 1811–22.92. Hatano, H., Miller, K. D., Yoder, C. P. et al.Metabolic andanthropometric consequences of interruption of highly activeantiretroviral therapy. AIDS 14 (2000), 1935–42.93. Dube, M. P., Sprecher, D., Henry, W. K. et al.Preliminaryguidelines for the evaluation and management of dyslipidemiain adults infected with human immunodeficiency virus andreceiving antiretroviral therapy: recommendations of the AdultAIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease FocusGroup. Clin. Infect. Dis. 31 (2000), 1216–24.94. Moyle, G. J., Lloyd, M., Reynolds, B., Baldwin, C., Mandalia,S. & Gazzord, B. G. Dietary advice with or without pravastatinfor themanagementof hypercholesterolaemiaassociatedwithprotease inhibitor therapy. AIDS 15 (2001), 1503–8.95. Jones, S. P., Doran, D. A., Leatt, P. B., Maher, B. & Pirmohamed,M. Shortterm exercise training improves body composition andhyperlipidaemia in HIV-positive individuals with lipodystrophy.[letter] AIDS 15 (2001), 2049–51.96. Arpadi, S. M., Horlick, M., Thornton, J., Cuff, P. A., Wang, J.&Kotler, D. P. Bone mineral content is lower in prepubertal HIVinfectedchildren. J. AIDS 29 (2002), 450–4.97. Mora, S., Sala, N., Bricalli, D. et al.Bone mineral loss throughincreased bone turnover in HIV-infected children treated withhighly active antiretroviral therapy. AIDS 15 (2001), 1823–9.98. Tebas, P., Powderly, W. G., Claxton, S. et al.Accelerated bonemineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviraltherapy. AIDS 14 (2000), F63–7.99. O’Brien, K. O., Razavi, M., Henderson, R. A., Caballero, B. &Ellis, K. J. Bone mineral content in girls perinatally infected withHIV. Am.J.Clin. Nutr. 73 (2001), 821–6.100. Aukrust, P., Haug, C. J., Ueland, T. et al.Decreased bone formativeand enhanced resorptive markers in human immunodeficiency virusinfection: indication of normalization of the boneremodelingprocess during highly active antiretroviral therapy. J. Clin.Endocrinol. Metab. 84 (1999), 145–50.101. Tan, B. M., Nelson, R. P., James-Yarish M, Emmanuel, P. J. &Schurman, S. J. Bone metabolism in children with humanimmunodeficiencyvirus infection receiving highly active antiretroviraltherapy including a protease inhibitor. J. Pediatr. 139(2001), 447–51.102. Brown, P. & Crane, L. Avascular necrosis of bone in patients withhuman immunodeficiency virus infection: report of 6 cases andreview of the literature. Clin. Infect. Dis. 32 (2001), 1221–6.103. Gaughan, D. M., Mofenson, L. M.&Hughes, M.D. Ostenecrosis ofthe hip (Legg–Calve–Perthes Disease) in human immunodeficiencyvirusinfected children. Pediatrics 109 (2002), e74.104. Sugerman, R. W., Church, J. A., Goldsmith, J. C. & Ens, G. E.Acquired protein S deficiency in children infected with. humanimmunodeficiency virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996), 106–11.105. Eldridge, J., Dilley, A., Austin, H. et al. The role of protein C,protein S, and resistance to activated protein C in Legg-Perthesdisease. Pediatrics 107 (2001), 1329–34.106. Cote, H. C., Brumme, Z. L., Craib, K. J. et al. Changes inmitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIVinfectedpatients. New Engl. J. Med. 346 (2002), 811–20.107. Glesby, M.J. Overviewof mitochondrial toxicity of nucleosidereverse transcriptase inhibitors. Topics in HIV Med. 10 (2002),42–6.108. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleoside exposurein the children of HIV-infected women receiving antiretroviraldrugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease inchildren who died before 5 years of age in five United Statescohorts. J. AIDS 25 (2000), 261–8.109. Moyle, G. Clinical manifestations and management of antiretroviralnucleoside analogrelated mitochondrial toxicity. Clin. Ther. 22(2000), 911–36.110. Falco, V., Rodriguez, D., Ribera, E. et al.Severe nucleosideassociatedlactic acidosis in human immunodeficiency virusinfectedpatients: report of 12 cases and review of the literature. Clin. Infect.Dis. 34 (2002), 838–46.111. McComsey, G. A. &Lederman, M. M. High doses of riboflavin andthiamine may help in secondary prevention of hyperlactatemia.AIDS Reader 12 (2002), 222–4.112. Arrigoni-Martelli, E. & Caso, V. Carnitine protects mitochondriaand removes toxic acyls from xenobiotics. Drugs Exp. Clin. Res. 27(2001), 27–49.113. Fawzi, W. W., Mbise, R. L., Hertzmark, E. et al.Arandomizedtrial of vitamin A supplements in relation to mortality amongРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Питание, рост и метаболизм 25human immunodeficiency virusinfected and uninfected childrenin Tanzania. Pediatr. Infect. Dis. J. 18 (1999), 127–33.114. Filteau, S. M., Rollins, N. C., Coutsoudis, A., Sullivan, K. R.,Willumsen, J. F. & Tomkins, A. N. The effect of antenatal vitaminA and betacarotene supplementation on gut integrity ofinfants of HIV-infected South African women. J. Pediatr.Gastroenterol. Nutr. 32 (2001), 464–70.115. Fawzi, W. W., Msamanga, G. I., Spiegelman, D. et al.Randomisedtrialof effects of vitamin supplements onpregnancyoutcomes and T cell counts in HIV-1 infected women inTanzania. Lancet 351 (1998), 1477–82.116. Amadi, B., Kelly, P., Mwiya, M. et al.Intestinal and systemicinfection, HIV, and mortality in Zambian children with persistentdiarrhea and malnutrition. J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr. 32 (2001), 550–4.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

17Нервно-психические нарушенияу ВИЧ-инфицированных детей и подростковПамела Уолтерс, PhDОтделение онкологической патологии ВИЧ-инфицированныхНационального онкологического института иКонсультационный центр по внутренним болезням,Бетесда, МэрилендПим Брауерз, PhDТехасский центр детской онкологии иТехасский центр серповидноклеточной анемии,Медицинский колледж Бэйлора, Хьюстон, Техас17.1. ВведениеВИЧ-инфекция 1 у детей часто поражает центральнуюнервную систему (ЦНС), нарушая движение, мышление,поведение и речь. Тяжесть симптомов разнится от незначительныхухудшений тех или иных функций до выраженнойзадержки психомоторного развития.Неврологическая симптоматика у ВИЧ-инфицированныхдетей связана, в первую очередь, с проникновениемвируса в мозг [1, 2]. Видимо, вирус попадает в ЦНСдовольно быстро: его находят в нервной ткани плодов [3]и в спинномозговой жидкости взрослых вскоре после заражения[4, 5]. Скорость внедрения вируса в ЦНС у младенцевразлична и, по-видимому, отражается на тяжестиморфологических и клинических изменений [3, 6–8].Вирус проникает в астроциты, макрофаги и клеткимикроглии, тогда как сами нейроны остаются, в основном,незатронутыми. Зараженные клетки выделяютразличные нейротоксины, в которых видят главнуюпричину неврологических нарушений [2, 9]. Вторичныепоражения ЦНС, связанные с иммунодефицитом, напримеропухолевые, инфекционные и сосудистые болезни,также могут вызывать неврологическую симптоматику,но встречаются реже и, в основном, у старших детей.Раньше, в начале эпидемии, у 50–90% зараженныхдетей проявлялись признаки тяжелого поражения ЦНС,получившего название ВИЧ-энцефалопатия [11, 12].Позже распространенность энцефалопатии у детей снизиласьдо 13–23% [13–16]. Энцефалопатия у маленькихдетей развивается чаще, чем у взрослых (16% против5%) [16], обычно в первые два года жизни [16], и частостановится первым признаком СПИДа [16, 17]. Впрочем,от быстрого развития ВИЧ-энцефалопатии уже через нескольколет после заражения ВИЧ не застрахованы идети старшего возраста, подростки и взрослые [17, 18].Снижение распространенности ВИЧ-энцефалопатииотчасти связано с ранним началом и повсеместнымиспользованием антиретровирусной терапии, в том числевысокоактивных схем, включающих хотя бы один ингибиторпротеазы или ненуклеозидный ингибитор обрат-1 Здесь и далее имеется в виду ВИЧ типа 1.ной транскриптазы [19–22]. Высокоактивная антиретровируснаятерапия (ВААРТ) подавляет репликациювируса, снижает количество вирусных частиц в кровотоке[23] и, тем самым, уменьшает число зараженныхклеток, проникающих в ЦНС. Однако ЦНС отграниченаот остального тела гематоэнцефалическим барьером иможет неопределенно долго сохранять в себе вирус [24].Многие антиретровирусные средства, в частности ингибиторыпротеазы, плохо проникают в ЦНС [25, 26]. Современи появления ВААРТ доля ВИЧ-энцефалопатиисреди СПИД-индикаторных заболеваний у взрослыхповысилась [27]. Таким образом, даже в целом успешнаякомбинированная антиретровирусная терапия не всегдаэффективна в профилактике и лечении неврологическихрасстройств [28], поэтому даже у больных с хорошо подобраннойсхемой лечения может развиться ВИЧ-энцефалопатия.Регулярное нейропсихологическое обследование детейи подростков позволяет своевременно выявить признакиначинающейся ВИЧ-энцефалопатии, следить заними в динамике, оценивать ответ на препараты, менятьлечение и планировать реабилитацию и обучение. Крометого, оно хорошо отражает прогноз заболевания [29, 30].При обследовании следует, однако, помнить и о другихвозможных причинах нервно-психических расстройств уВИЧ-инфицированных детей.17.2. Нервно-психические нарушения у детейВИЧ-энцефалопатия у детей имеет свои характерныепризнаки и особенности и в то же время у разных детейможет проявляться по-разному — в разные сроки и сразной тяжестью. На вероятность развития и тяжестьВИЧ-энцефалопатии у детей влияют время и способ заражения,состояние ребенка и матери, наследственность,проводимая терапия, сопутствующие заболевания и условияжизни.Чаще (66–75% случаев) и тяжелее всего страдаетцентральная нервная система у самых маленькихдетей [31–33]. У детей постарше и подростков ВИЧэнцефалопатияразвивается реже (33% случаев) ипроявляется легче [13, 33, 34]. Особенно высок риск17-1

17-2 Уолтерс П., Брауерз П.энцефалопатии в первый год жизни, когда она частопервой указывает на развернутый СПИД [14–17]. Приэтом дети рождаются маловесными и с меньшей окружностьюголовы, чем те, у кого энцефалопатия проявляетсяпозже, что наводит на мысль об особом патогенезетакой ранней энцефалопатии [16].Внутриутробное заражение (подтверждаемое ПЦР наДНК ВИЧ или выделением вируса из крови новорожденного)приводит к более тяжелой болезни [35] и умственнойотсталости [8], чем заражение в родах или постнатальноезаражение кровью и ее компонентами [17].У подростков, которые часто заражаются половымпутем, энцефалопатия протекает легче и проявляется, каку взрослых [18].Риск энцефалопатии выше, если у матери ребенка намомент родов была тяжелая стадия заболевания (поуровню лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке) [36]. Высокаявирусная нагрузка [15, 16, 37, 38], ранний иммунодефицит[14–16, 35] и неблагоприятная наследственность[39, 40] ускоряют течение ВИЧ-инфекции, в томчисле развитие энцефалопатии. Отсутствие лечения [33]и монотерапия [34] чаще сопровождаются энцефалопатией,чем комбинированная антиретровирусная терапия,например ВААРТ [22]. Назначение зидовудина материдо родов и в родах, а также ребенку в первые шестьнедель жизни не снижает риск энцефалопатии [16, 41].Наконец, целый ряд дополнительных факторов можетзамедлять психическое развитие больных детей. Этозлоупотребление наркотиками во время беременности,недоношенность, низкий вес при рождении, контакт стоксичными веществами (например, свинцом), сопутствующиенейроинфекции, неблагоприятные материальноеположение, условия жизни и психологический климат всемье. Поскольку продолжительность жизни перинатальноинфицированных детей растет, эти факторывносят все больший вклад в их нервно-психическоеразвитие и должны учитываться при оценке влиянияВИЧ на ЦНС.17.2.1. Нервно-психические синдромыНесмотря на многообразную симптоматику, действиевируса на нервную систему ребенка может, по существу,проявиться трояко: ВИЧ-энцефалопатией, ВИЧ-зависимымугнетением ЦНС и отсутствием видимого влиянияна ЦНС [42, 43].ВИЧ-энцефалопатия — тяжелая болезнь, затрагивающаяпочти все функции ЦНС. Нарушаются движение,мышление, речь, социальные навыки и прочиефункции, необходимые для повседневной жизни. Приэтом одни функции (например, способность говорить)часто страдают раньше и сильнее других (например, способностипонимать речь). По характеру течения различаютпрогрессирующую (подострую и вялотекущую) инепрогрессирующую формы энцефалопатии [44–46].Подострая прогрессирующая энцефалопатия — самаятяжелая форма, при которой состояние ребенка неуклонноухудшается, а ранее приобретенные навыки иумения утрачиваются. Вялотекущая прогрессирующаяэнцефалопатия замедляет или даже вовсе прекращаетформирование новых навыков, не затрагивая при этомстарых. Обе формы прогрессирующей энцефалопатиирезко замедляют психомоторное развитие. Дети с непрогрессирующейэнцефалопатией продолжают приобретатьновые навыки, но медленнее, чем здоровые сверстники.Результаты психологического тестирования таких детейбудут низкими, но стабильными в динамике. РаспространенностьВИЧ-энцефалопатии у детей постепенноснижается — видимо, из-за повсеместного внедренияранней и более эффективной терапии. Новые случаиэнцефалопатии регистрируют, в основном, у маленьких,ранее не леченных детей [13, 14, 16, 33] и старших детейна поздней стадии заболевания [18]. Согласно пересмотреннойклассификации ВИЧ-инфекции у детей до 13 лет,предложенной Центрами контроля и профилактики заболеваний(США), ВИЧ-энцефалопатия относится к заболеваниямкатегории C [47].ВИЧ-зависимое угнетение ЦНС характеризуетсяухудшением отдельных показателей психического развития(до средненизкого уровня по результатам стандартныхтестов) или задержкой развития определенных психическихфункций при в целом нормальном психическомразвитии ребенка [43, 48]. Этот диагноз также ставятнормально развитым детям, если после начала или сменыантиретровирусной терапии их психическая деятельностьсущественно улучшается. Несмотря на болезнь,дети адаптированы дома и успевают в школе. БлагодаряВААРТ эта легкая форма поражения ЦНС встречаетсятеперь чаще тяжелой ВИЧ-энцефалопатии, превалировавшейв начале пандемии. ВИЧ-зависимое угнетениеЦНС еще не включено в официальную классификациюВИЧ-инфекции у детей [47].Отсутствие видимого влияния ВИЧ на ЦНС констатируюту нормально развитых детей без неврологическихили психических отклонений, которые могли быбыть обусловлены вирусом, и без существенных улучшенийпсихической деятельности после начала терапии.Нервно-психические нарушения у ВИЧ-инфицированныхдетей бывают напрямую не связаны с ВИЧ.Такие ВИЧ-независимые нарушения ЦНС часто поражаютдетей с особыми медицинскими и социальнымифакторами риска и могут сочетаться с нарушениями,вызванными ВИЧ. Дифференциальная диагностикасложна, но необходима для правильного лечения.В табл. 17.1 даны диагностические критерии описанныхсиндромов в том виде, в каком ими пользуются вОтделении онкологической патологии ВИЧ-инфицированныхНационального онкологического института,чтобы стандартизировать классификацию и объективнееизучать нервно-психические нарушения у ВИЧ-инфицированныхдетей.17.2.2. Частные нервно-психические нарушенияОбщее психическое развитиеПри развернутой ВИЧ-энцефалопатии болезнь одновременнозахватывает различные структуры и функциимозга [43, 49, 50], причем некоторые сферы, напримермоторная либо сенсорная речь или выполнение размашистыхлибо тонких движений, могут страдать особенносильно. Степень психического развития довольно точноотражает вовлеченность ЦНС и хорошо соотносится с

Нервно-психические нарушения 14-3Таблица 17.1. Классификация нервно-психических расстройств у ВИЧ-инфицированных детей согласно критериямОтделения онкологической патологии ВИЧ-инфицированных Национального онкологического института США * .ВИЧ-энцефалопатияСтавится на основании одного и более из следующих признаков:• Утрата приобретенных навыков• Значительное снижение интеллекта (обычно до уровня пограничной умственной отсталости и ниже) инарушения поведения (функций, необходимых для повседневной жизни)• Результаты психологического тестирования на уровне пограничной или явной умственной отсталости плюснарушения поведения (в отсутствие данных о значительном снижении интеллекта или если психологическоетестирование прежде не проводилось)• Тяжелые неврологические нарушения (мышечного тонуса, рефлексов, целенаправленных движений,координации движений, походки)• Значительное улучшение интеллекта через полгода после смены терапии, если результаты первого тестированиясоответствовали пограничной или явной умственной отсталости в сочетании с тяжелыми рентгенологическимиили неврологическими нарушениями или без них (диагноз ex juvantibus)Формы ВИЧ-энцефалопатииПрогрессирующая– Подострая: утрачиваются ранее приобретенные навыки, и результаты психологического тестированиядаже без стандартизации по возрасту раз от раза снижаются; нарастает неврологическая симптоматика– Вялотекущая: замедляется или прекращается приобретение новых навыков, что снижаетстандартизированные по возрасту результаты тестовНепрогрессирующая: после сильной задержки психическое развитие продолжается медленными, ностабильными темпами не менее года (IQ ниже среднего, но остается на постоянном уровне)ВИЧ-зависимое угнетение ЦНССтавится на основании одного и более из следующих признаков:• Значительное снижение интеллекта, не доходящее до умственной отсталости, с сохранением ранееприобретенных навыков и в отсутствие явных изменений поведения и успеваемости; возможны небольшиерентгенологические изменения головного мозга• Интеллект на уровне пограничной умственной отсталости, поведение не нарушено (в отсутствие данных овнезапном ухудшении или если психологическое тестирование прежде не проводилось)• Интеллект в пределах нормы (средненизкий уровень и выше), поведение не нарушено, но есть среднетяжелыеили тяжелые рентгенологические изменения головного мозга, свойственные ВИЧ-инфекции• Неврологические отклонения без тяжелых функциональных расстройств• Значительное улучшение интеллекта через полгода после смены терапии, если результаты первого тестированиябыли в пределах нормы и отсутствовали неврологические и рентгенологические симптомы поражения мозга(диагноз ex juvantibus)ВИЧ-независимые нарушения ЦНС• Суммарный результат теста или результат за отдельные задания ниже средненизкого, но имеются болеевероятные, чем ВИЧ-инфекция, причины задержки психического развитияРекомендации для диагностики ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-зависимого угнетения ЦНС:• Если снижение результатов психологических тестов, психические и неврологические нарушения невозможнообъяснить другими причинами (например, миопатией, нейропатией, заболеваниями спинного мозга,оппортунистическими нейроинфекциями, опухолевыми или сосудистыми заболеваниями ЦНС, другимиизвестными причинами задержки психического развития и расстройств поведения, условиями жизни ребенка),кроме как собственно ВИЧ-инфекцией, то ставится диагноз ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-зависимогоугнетения ЦНС• Если имеются другие возможные причины низких результатов тестов и психических расстройств (нарушенноеповедение, острая болезнь, сопутствующие инфекции и др.), диагноз ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-зависимогоугнетения ЦНС не ставится и назначается повторное обследование на более поздний срокРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

17-4 Уолтерс П., Брауерз П.Таблица 17.1. Классификация нервно-психических расстройств у ВИЧ-инфицированных детей (продолжение)Используемые определения:• Значительное снижение интеллектаДля детей до 42 месяцев (по шкале Бейли) а, баб– Снижение индекса умственного развития на 2 стандартных отклонения (30 баллов), или– Снижение индекса умственного развития на 1 стандартное отклонение (15 баллов) до уровня легкойумственной отсталости и ниже (< 85), сохраняющееся при повторном обследовании не менее чем черезмесяц, или– Снижение общего балла (без стандартизации по возрасту) по сравнению с предыдущим исследованием,отстоящим от данного на 2 месяца и болееДля детей старше 30 месяцев (коэффициент интеллекта) а, б– Снижение на 1 стандартное отклонение и больше в общем когнитивном показателе по шкале Маккартидля оценки детских возможностей (16 баллов) или общего интеллекта по векслеровской шкалеинтеллекта для детей (15 баллов)– Снижение IQ за вербальные или невербальные навыки более чем на 20 балловДля значительного снижения интеллекта требуется около годаСнижение интеллекта связывают с ВИЧ-инфекцией, когда исключены искажающие результат факторы: сменатеста, расстроенность или невнимательность ребенка во время теста, плохое воспитание, острая болезнь,лекарственные влияния, сопутствующие болезни ЦНС и др.• Значительное улучшение интеллекта:Для детей до 42 месяцев (по шкале Бейли) в, г– Увеличение индекса умственного развития на 1–2 стандартных отклонения (15–30 баллов, что отчастиопределяется возрастом ребенка), сохраняющееся при повторном обследованииДля детей старше 30 месяцев (коэффициент интеллекта) в, г– Критерии те же, что для значительного снижения интеллекта, только результаты не ухудшаются, аулучшаютсявгДля значительного улучшения интеллекта требуется около полугода после смены терапииДолжны быть исключены искажающие результат факторы: смена ухода за ребенком, более собранноеповедение во время теста, лекарственные влияния и др.Критерии количественной оценкиУровень интеллектаРентгеноанатомия головного мозгаСредний 90–110 Атрофия коры (легкая = 1, средней тяжести = 2, тяжелая = 3)Средненизкий 80–89 Кальцификация базальных ганглиев (отсутствует = 0, имеется = 1)Пограничная умственная 70–79отсталостьЯвная умственная отсталость < 70Степень поражения мозга:Легкая = 1Средняя = 2Тяжелая = 3+* Данную классификацию нервно-психических расстройств у детей разработали Wolters, Brouwers, и Civitello.результатами других исследований: лучевой диагностики[49, 51], анализа спинномозговой жидкости [1, 52], вирусологическимии иммунологическими показателями [53].У детей с менее тяжелой симптоматикой атрофия корыголовного мозга захватывает, по данным КТ, преимущественнопередние отделы [7], чем и объясняется избирательноеугнетение отдельных функций при сохранениинормального психического развития. Ниже описываютсяизменения отдельных нервных и психических функций убольных детей.РечьРечь у ВИЧ-инфицированных детей и подростков страдаетчасто [12, 54–56], иногда еще до того, как начинаетухудшаться интеллект [54, 57], а временами даже нафоне антиретровирусной терапии [57], причем моторнаяречь нарушается гораздо сильнее сенсорной. При энцефалопатиинарушения тяжелее, но разница между моторнойи сенсорной речью остается примерно такой же,как и в отсутствие энцефалопатии [56]. Незараженныебратья и сестры больных детей лучше справляются с

Нервно-психические нарушения 14-5речевыми заданиями, и обе формы речи у них развитыпримерно одинаково [56]; следовательно, речевые нарушенияу зараженных детей связаны, скорее всего, именнос ВИЧ-инфекцией, а не с неблагоприятными условиямижизни. Нарушения речи отчасти вызваны бедным наборомслов, что, видимо, объясняется упрощением нейронныхсетей в коре больших полушарий [58], а разницамежду моторной и сенсорной речью отражает общую дляВИЧ-инфекции закономерность преимущественного угнетенияцеленаправленных двигательных реакций [59, 60].ВниманиеВнимание — неоднородное понятие. Оно делится наизбирательное, рассеянное и устойчивое, и каждое можетпоражаться сильнее других. ВИЧ-инфицированные детичасто страдают нарушением внимания, хотя пока ещенеясно, действительно ли распространенность этого расстройствасреди них повышена и связано ли оно непосредственнос ВИЧ-инфекцией [61, 62]. В одних работах[61–63] расстройства внимания у ВИЧ-инфицированныхдетей находили с такой же частотой, как и в контрольныхгруппах, что ставит под сомнение причинную рольВИЧ. В других, требовавших от испытуемых длительногоумственного напряжения [64, 65], оказывалось, чтоустойчивое внимание у ВИЧ-инфицированных гораздохуже, чем в контрольной группе. Невнимательностьбольных детей усугубляет их задержку в психическомразвитии и отставание в школе, но, возможно, поддаетсякоррекции психостимуляторами.ПамятьНарушения памяти находят, в основном, у детей, зараженныхВИЧ внутриутробно [66–68], а не от переливаниякрови в неонатальном периоде [62, 63, 69, 70], хотяотносительно недавно появилось сообщение о постепенномухудшении памяти у зараженных детей с гемофилиейи низким уровнем лимфоцитов CD4 [71]. У детей сВИЧ-зависимым угнетением ЦНС частично нарушаетсясловесная память: ухудшается способность воспроизведенияслов при сохраненной способности к узнаваниюранее увиденных слов [72, 73]. Такая картина свидетельствуето нарушенном извлечении воспоминаний, что ужеотмечалось у ВИЧ-инфицированных взрослых и связывалосьс поражением подкорковых структур [74–76].Поскольку нарушения памяти проявляются тяжелее удетей с неврологическими расстройствами [68, 72, 73] иослабленным иммунитетом [71], причину склонны видетьнепосредственно в ВИЧ-инфекции.ПоведениеУ ВИЧ-инфицированных детей часто изменяется поведение.По-видимому, на это влияют и непосредственноепоражение ЦНС вирусом, и постоянная психическаятравма от хронической болезни, и наследственные факторы.Обработка стандартных опросников для родителейпоказала, что у детей с энцефалопатией сильнее страдаютнавыки самообслуживания и социальное поведение,чем у детей без энцефалопатии [77]. Расстройстваповедения выражены тем сильнее, чем тяжелееКТ-картина головного мозга [51] и хуже иммунитет [78],и улучшаются в ответ на антиретровирусную терапию[77], что говорит об участии ВИЧ в их патогенезе.Правда, в других исследованиях, сравнивавших анкетнымметодом поведение ВИЧ-инфицированных детей,незараженных детей из групп риска [61, 79] и детей не изгрупп риска, но живущих в тех же районах [61, 80], оказалось,что распространенность эмоциональных и поведенческихрасстройств, в том числе гиперактивности,среди них одинакова. Очевидно, какие-то поведенческиерасстройства у ВИЧ-инфицированных детей вызваныдругими причинами, в частности условиями жизни иособенностями характера.Двигательные расстройстваПоражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных детей отражаетсяне только на психической, но часто и на двигательнойсфере [33, 81, 82]. В одном крупном многоцентровомисследовании примерно у 23% нелеченных детей выявилите или иные двигательные расстройства, причем удетей до года они встречались чаще, чем у школьников(45% и 9%, соответственно) [33]. При энцефалопатиидвигательные нарушения особенно тяжелы, вплоть доутраты ранее приобретенных навыков [44]. Общая подвижность,особенно скорость бега и ловкость, страдаетсильнее, чем способность к выполнению тонких движений[83]. Возможна моторная апраксия мышц лица, котораянарушает речь и затрудняет кормление [55]. Двигательныерасстройства тормозят развитие ребенка и мешаютповседневной жизнедеятельности, а также позволяютнадежно предсказать прогрессирование болезни[30], поэтому в нейропсихологическое обследованиеВИЧ-инфицированных детей обязательно должна входитьоценка двигательных навыков. Подробнее двигательныерасстройства у ВИЧ-инфицированных детейрассмотрены в гл. 26.17.3. Нейропсихологическое обследованиеВИЧ-инфицированных детей и подростков17.3.1. Цели обследованияНейропсихологическое обследование — важнейшаячасть всестороннего многопрофильного обследованияВИЧ-инфицированных детей и подростков. Оно служиттрем главным целям: 1) определить, связаны ли нервныеи психические расстройства с ВИЧ-инфекцией, что необходимодля выбора терапии; 2) наблюдать за психическимразвитием ребенка на фоне лечения, чтобы оценитьотдаленное влияние ВИЧ-инфекции на ЦНС и установитьэффективность и возможную токсичность антиретровируснойтерапии, и 3) выявить сильные и слабые стороныпсихики ребенка для их учета в процессе академическойи психосоциальной реабилитации [84]. Крометого, низкие оценки за психологические тесты и наличиедвигательных расстройств предсказывают прогрессированиеболезни независимо от вирусологических и серологическихпоказателей [29, 30], поэтому на них можноориентироваться, определяя прогноз для больных детей.17.3.2. Методологические вопросы повторныхобследованийЧтобы оценить психическое развитие ребенка за некийпериод времени, проводят повторные нейропсихологическиеобследования. При этом нужно учитывать следую-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

17-6 Уолтерс П., Брауерз П.щие методологические моменты: 1) выбор психическихфункций для исследования, 2) учет возрастных особенностей,3) периодичность обследования, 4) необходимостьспециальных дополнительных обследований и5) оценка результатов в контексте ВИЧ-инфекции, проводимоголечения и других обстоятельств.Выбор психических функций для исследованияВИЧ-инфекция нарушает самые разные психическиефункции, оценивать которые должен либо сам лечащийврач с помощью комплексного нейропсихологическогообследования, либо узкие специалисты: неврологи, рентгенологи,реабилитологи и др.Нейропсихологическое обследованиеНейропсихологическое обследование должно включатьоценку общего интеллекта, а также отдельных нервных ипсихических функций: речи (моторной и сенсорной),внимания (концентрации и переключения), зрительнопространственнойориентации, движения (грубого и тонкого),памяти (зрительной и словесной) и исполнительныхфункций, которые могут нарушаться даже при нормальноминтеллекте [57]. Кроме того оценивают поведениеребенка в повседневной жизни и качество жизни.Рекомендуется также оценка успеваемости в школе исоциальной адаптации, особенно у трудных детей. Втабл. 17.2 перечислены подлежащие оценке функции исоответствующие методы их исследования у детей разноговозраста.Направление к другим специалистамРасстройство походки или речи, замедление темпов психическогоразвития или значительное снижение интеллектауказывают на возможное заболевание ЦНС и требуютконсультации невролога. Появление очаговой неврологическойсимптоматики или внезапные психическиенарушения, даже на фоне уже существующей патологииЦНС, могут означать развитие тяжелых осложнений, втом числе оппортунистических инфекций, инсульта илизлокачественных новообразований [48], и требуют немедленногои тщательного общеклинического, неврологическогои рентгенологического обследования. Детей смоторной апраксией мышц лица и нарушениями речинаправляют к логопеду, а детей с двигательными расстройствами— на физиотерапию и реабилитацию [55, 85].Таблица 17.2. Психологические тесты для оценки различных психических функций у ВИЧ-инфицированных детейФункция Тест Возрастныерамки*Уровень Шкала Бейли для оценки психического развития грудного ребенка [116] 1–3,5интеллекта Шкала Маллен для оценки раннего развития [117] 0–5,8Шкала умственных возможностей дошкольников и школьников [118] 2,6–17,11Шкала Маккарти для оценки детских возможностей [119] 2,4–8,6Векслеровская шкала интеллекта для дошкольников и учащихся начальной школы-III [120] 2,6–7,3Векслеровская шкала интеллекта для детей (4-й пересмотр) [121] 6–16,11Векслеровская шкала интеллекта для взрослых III [122] 16–74РечьСловарный тест Пибоди в картинках III [123] 2,5–90Тест активного словарного запаса [124] 2,6–90Тест на владение языком [125] > 2,5Шкала речевого развития дошкольника [126] 0–6Зрительнопространственная ориентацияПамять инаучениеВниманиеФормированиепонятийДвигательнаяактивностьПоведение*Возраст, на который рассчитан тестКлиническое исследование основ речи III [127] 6–21Тест развития зрительно-моторной координации (4-й пересмотр) [128] 3–17,11Шкала детской памяти [129] 5–16,11Калифорнийский тест вербального научения для детей [130] 5–16,11Шкала Маккарти для оценки памяти [119] 2,4–8,6Шкала Бине—Симона для оценки памяти (Стэнфордская редакция, 5-й пересмотр) [131] 2–90Тест на запоминание ряда цифр [121, 122] ≥ 6Тест на соединение последовательных чисел ≥ 6Тест Коннорса на устойчивость внимания II [133] ≥ 6Прогрессивные матрицы Рейвена [134] ≥ 5,5Шкала Бейли для оценки моторного развития грудного ребенка, 2-й пересмотр [116] 0–2,5Шкала Пибоди для оценки моторного развития [135] 0,5–6Тест Бруйнинкса—Озерецкого для оценки моторного развития [136] ≥ 5,5Доска с колышками [137] ≥ 5Вайнлендская шкала адаптивного поведения [138] 0–19Шкала Ахенбаха для оценки детского поведения [139] 2–16Рейтинговая шкала Коннорса [140] 3–17Система оценки детского поведения [141] 2,6–18Поведенческий опросник BRIEF [142] 5–18

Учет возрастных особенностейОценивая детскую психику в динамике, необходимопользоваться стандартными тестами с достовернымизначениями возрастной нормы. Показатели психическогоразвития у детей со временем закономерно растут, однаковажно понять, нормальна ли скорость этого роста.Различия в скорости психического развития ВИЧ-инфицированныхдетей и здоровых сверстников могут бытьсвязаны с непосредственным действием вируса или антиретровируснойтерапии на мозг, а могут — и с неблагоприятнымисоциальными факторами и недостаткомвоспитания. Исследования детей с другими болезнямипоказали, что условия жизни, социально-демографическиеи семейные факторы (в частности, неурядицы всемье, сплоченность семьи, обеспеченность, родительскаязабота) могут влиять на психическое развитие детейс органическим поражением ЦНС и сказываться на исходахзаболевания [86, 87].По мере того как ребенок растет, психологическиетесты приходится менять, поскольку стандартизированныетесты для детей обычно ограничены определеннымивозрастными рамками [88]. Если ребенок участвует вклиническом исследовании, лучше всего пользоватьсяодним и тем же тестом, чтобы результаты были сопоставимы.Между многими популярными тестами существуетвозрастной перекрест, что дает врачу пространстводля маневра. Причину значительных отклонений послесмены теста трактовать очень трудно, поэтому на новыйтест переходят только тогда, когда ребенок развиваетсястабильно. Показано, что при переходе между такимираспространенными тестами, как векслеровская шкалаинтеллекта для детей и векслеровская шкала интеллектадля взрослых, погрешности результатов незначительны[89], поэтому резкое снижение итогового балла послеперехода на взрослую шкалу вполне может быть связанос прогрессированием ВИЧ-инфекции. В таком случаеисследование обязательно нужно повторить через установленныйдля хронически больных минимальный промежутоквремени, то есть через полгода.Периодичность обследованияПериодичность нейропсихологического обследованиязависит от нескольких факторов, в частности от рискапоражения ЦНС, скорости прогрессирования болезни,влияния терапии и привыкания ребенка к заданиям теста.У маленьких детей ВИЧ инфекция чаще поражает ЦНС,чем у старших, а привыкание к тесту у них незначительное,поэтому им показаны более частые обследования.Напротив, у школьников болезнь реже захватывает ЦНС,а захватив, вызывает не столь тяжелые психические расстройства,тогда как к заданиям теста они привыкаютсильнее, поэтому повторные обследования таких детейнужно проводить реже. Особенно это касается детей безпризнаков поражения ЦНС и с достаточно высоким интеллектом,которым повторные обследования и, при необходимости,своевременное терапевтическое вмешательствопринесут больше всего пользы [89]. Показано,что векслеровская шкала интеллекта остается надежным,не вызывающим значительного привыкания методомоценки психического развития даже при повторном использованиив течение нескольких лет, а потому хорошоподходит для продолжительных исследований [89]. Рекомендуемаяпериодичность нейропсихологическогообследования ВИЧ-инфицированных детей дана втабл. 17.3.Таблица 17.3. Рекомендуемая периодичностьнейропсихологического обследования ВИЧинфицированныхдетей разных возрастных групп.ВозрастребенкаДо 2 летПериодичность обследованияРаз в 6 месяцев в связи с высокимриском поражения ЦНС2–8 лет Раз в год (в отсутствие нервнопсихическихнарушений; в противномслучае — раз в 6 месяцев) *Старше 8 летРаз в 2 года (в отсутствие нервнопсихическихнарушений; в противномслучае — раз в год) ** Чтобы снизить нагрузку на ребенка, не прекращаяконтролировать ход болезни, можно внеочередные тестыпроводить в сокращенном объеме для оценки конкретныхинтересующих исследователя функций.Специальные дополнительные обследованияИногда для правильной оценки интеллекта у ВИЧ-инфицированныхдетей требуется несколько видоизменятьпсихологические тесты. Болезнь может нарушать моторику,чувствительность, речь, внимание и поведениедетей. Некоторые дети становятся слишком активными,другие быстро устают и не досиживают до конца теста.Наконец, какие-то дети просто не владеют тем языком,на котором обычно проводится обследование.Для детей, которых невозможно обследовать стандартнымиметодами из-за нарушений зрения и слуха илисоматических расстройств, разработаны специальныетесты. Иногда приходится произвольно менять ход стандартноготеста, например привлекать переводчика илиследить за взглядом ребенка, а не за его пальцем. Еслиребенок быстро устает или капризничает, пытаются егозаинтересовать или разбивают обследование на несколькоприемов. Обследование проводят в наиболееблагоприятных для ребенка условиях, когда он выспался,сыт и не лихорадит. Избегают обследовать детей послевмешательств, сопровождавшихся седацией, лекарственныммидриазом или болью и испугом для ребенка.17.4. Дифференциальная диагностикаДля правильного лечения нервно-психических расстройствна фоне ВИЧ-инфекции нужно понять, вызваныли они непосредственно ВИЧ или чем-то иным. Быстроеухудшение и очаговая симптоматика, свидетельствуют впользу других причин: оппортунистической инфекции,инсульта или опухоли [48]. Таким больным показанасрочная консультация невролога, КТ или МРТ головногомозга и люмбальная пункция. Если причину нервно-психическихрасстройств видят в самой ВИЧ-инфекции,схему лечения меняют на такую, которая сильнее подавляетвирусную репликацию в ЦНС. И напротив, расстройства,не связанные с ВИЧ (например, последствияродовой травмы) или вызванные ВИЧ, но с тех пор непрогрессировавшие, не требуют смены терапии.Определение причины нервно-психических расстройству ВИЧ-инфицированных детей затрудняетсямногообразием симптоматики, прогрессированием болезни,а также сопутствующей патологией, которая можетзаслонять собой действие ВИЧ на ЦНС. Ниже описано,что нужно учитывать для дифференциальной диагностики.17-7

17-8 Уолтерс П., Брауерз П.1. Анамнез. Выясняют, не было ли родовой травмы иливнутриутробной гипоксии, родился ли ребенок недоношеннымили маловесным, не злоупотребляла лимать психоактивными веществами, не подвергался лион воздействию токсических веществ (например,свинца) и не переносил ли нейроинфекций, черепномозговыхтравм или хронических болезней, способныхзамедлить темпы психического развития.2. Психическое развитие и воспитание. Тяжелая задержкапсихомоторного развития у маленьких детейили постепенное нарушение успеваемости у школьниковмогут быть вызваны как самим ВИЧ, так исенсорной депривацией и недостаточным вниманиемк ребенку [90]. Прояснить причину помогает разговорс родителями.3. Психологическое тестирование. Сравнение новыхрезультатов тестирования с прежними помогает уточнить,связаны ли нервно-психические нарушения сВИЧ-инфекцией и получаемой терапией. Дополнительныерезультаты тестов можно получить из детскогосада или школы, где учится ребенок. Значительноеухудшение психических показателей свидетельствуето прогрессирующем поражении ЦНС [32],возможно требующем смены антиретровирусной терапии,тогда как улучшение результатов говорит обэффективности терапии.Нервно-психический профиль, полученный на базетестирования, также помогает в диагностике. У детейс легким ВИЧ-зависимым угнетением ЦНС одни психическиефункции развиты хорошо, а другие подавлены,тогда как у детей с ВИЧ-энцефалопатией всепсихические функции сильно нарушены. Отклонениеот такой картины требует более пристального изучения,чтобы исключить другие причины нервно-психическихрасстройств.4. Семья и условия жизни. На развитие ребенка истепень компенсации после повреждения головногомозга влияют различные условия жизни: материальныйдостаток в семье, уровень культуры, образование[86, 87, 90, 91]. Умственное развитие детей во многомповторяет развитие их ближайших родственников[92], а некоторые отклонения в поведении иобучаемости передаются по наследству [93]. Еслипредыдущие результаты психологического тестированиянедоступны, знакомство с родственниками иусловиями жизни ребенка помогают в общих чертахопределить, какие нарушения скорее всего связаны сВИЧ-инфекцией. Делать выводы нужно, безусловно,с крайней осторожностью, поскольку развитиеребенка могут затормозить много других, неучтенных,факторов, например частые пропуски в школе идолгая госпитализация.5. Инструментальные исследования ЦНС. Степеньпатологических изменений головного мозга при КТ иМРТ у ВИЧ-инфицированных детей хорошо соотносятсяс тяжестью нервно-психических нарушений[7, 49]. Вместе с психологическим тестированиеминструментальные исследования помогаютвыяснить причину расстройств. В частности, степеньатрофии коры довольно хорошо показывает,насколько выражено ВИЧ-зависимое угнетение ЦНСу больных детей [45, 94]. Так, например, обнаруженныепри КТ очажки кальцификации головногомозга у внутриутробно зараженных младенцев,особенно в сочетании с тяжелой атрофией коры большихполушарий, свидетельствует о неблагоприятномпрогнозе и ВИЧ-энцефалопатии. Очажки обычноувеличиваются, несмотря на терапию и даже клиническоеулучшение [94], поэтому, раз появившись,уже не отражают прогноз заболевания. Нарушениябелого вещества, когда они слабо выражены ивыявляются только при МРТ, не влияют на психическоеразвитие ребенка [95], а более обширные изменения,особенно те, которые заметны при КТ, сопровождаютсязадержкой психического развития [51].Самые ранние признаки поражения головного мозга,еще до снижения интеллекта, видны с помощьюпротонной магнитно-резонансной спектроскопии —неинвазивного способа оценки метаболизма нервныхклеток [96, 97, 98]. У детей с развернутой ВИЧинфекцией,особенно сопровождающейся нервнопсихическимирасстройствами, магнитно-резонанснаяспектроскопия часто выявляет снижение сигналаот N-ацетиласпартата или отношения N-ацетиласпартатак креатину. И то, и другое свидетельствуетоб уменьшении плотности нейронов и увеличенииконцентрации молочной кислоты, что означает либоактивное воспаление, либо тяжелое повреждениетканей в сочетании с местной ишемией [98–101].Когда в одной работе двум детям с прогрессирующейэнцефалопатией начали антиретровирусную терапию,у них повысилось отношение N-ацетиласпартата ккреатину и снизился уровень молочной кислоты[101]. Магнитно-резонансная спектроскопия невходит в стандартное обследование ВИЧ-инфицированныхдетей, но безусловно помогает лучше следитьза состоянием нервной системы, оценивать эффективностьтерапии и изучать патогенез нервно-психическихрасстройств.6. Неврологическое обследование. Двигательные ипсихические расстройства, вместе и порознь, частовызываются самим ВИЧ [44]. Нарушения мышечнойсилы (спастическая параплегия, центральные парезы)и движения (тугоподвижность, замедленность движения,дистония), затрудняющие самообслуживание,указывают на ВИЧ-энцефалопатию. Нейропатии могутбыть побочным эффектом терапии или еще однимпроявлением ВИЧ-инфекции. Как уже указывалось,при резком ухудшении психического состоянияребенка или появлении очаговой симптоматики необходимасрочная консультация невролога, чтобыисключить причины, не связанные с ВИЧ. Подробнеесм. гл. 26.7. Поведение. Важно наблюдать за ребенком во времяего общения с родителями, собеседования и тестирования,присматриваясь к тому, как он выражает эмоции,насколько сосредоточен, активен, как отвечает исправляется с трудными заданиями. О поведении ребенкадома и в школе многое можно узнать от учителей,родителей и от самого ребенка. Вместе с результатамипсихологических тестов эта информация помогаетпонять, связаны ли поведенческие особенностис ВИЧ или с другими причинами.8. Иммунологическое и вирусологическое исследование.Снижение численности лимфоцитов CD4 иувеличение концентрации РНК ВИЧ часто сопровождаютсятяжелыми психическими расстройствами иструктурными изменениями головного мозга [38, 53]

Нервно-психические нарушения 14-9и предсказывают прогрессирование ВИЧ-инфекции[102, 103]. Психическая и рентгенологическаясимптоматика ухудшается и при уменьшениипроцентного состава лимфоцитов CD4 [45]. КонцентрацияРНК ВИЧ в спинномозговой жидкости приэнцефалопатии выше, чем без нее [1, 104] и связана сболее тяжелой атрофией коры больших полушарий[94]. Уровни РНК ВИЧ в плазме и спинномозговойжидкости слабо коррелируют друг сдругом [1, 94] — видимо, скорость репликации ВИЧв ЦНС не зависит от скорости его репликации всистемном кровотоке. Таким образом, хотя иммунологическиеи вирусологические данные помогают втрактовке результатов психологического тестирования,не следует придавать им слишком большогозначения, помня об их непостоянстве, отграниченностиЦНС и неодинаковом влиянии лечения нарепликацию вируса [105], иммунитет и нервнуюсистему. Независимая репликация ВИЧ в ЦНС можетиметь существенные последствия для эволюциивируса и появления лекарственно устойчивых форм,особенно если учесть слабую проницаемость гематоэнцефалическогобарьера для многих антиретровирусныхсредств.9. Другие исследования. ВИЧ-инфицированные детипредрасположены к тяжелым оппортунистическиминфекциям, нарушающим зрение и слух, что, в своюочередь, задерживает психическое развитие. Поэтомупри низких результатах психологических тестовнужно проверить зрение и слух ребенка. Консультациифизиотерапевта, психолога, логопеда во многомпроясняют поведение ребенка. В беседах с социальнымиработниками подробнее узнают о семье ребенкаи условиях его жизни дома. Таким образом,комплексный подход к дифференциальной диагностикенервно-психических расстройств всегда оказываетсясамым информативным.17.5. Влияние антиретровирусной терапиина интеллект ребенкаАнтиретровирусная терапия способна предотвращать иустранять неврологические и психические осложнения,поскольку стойкое угнетение репликации вируса препятствуетего проникновению в ЦНС. С другой стороны,ЦНС отграничена от системного кровотока гематоэнцефалическимбарьером и может быть постоянным внутреннимисточником ВИЧ [24]. Существуют антиретровирусныесредства, которые проникают через гематоэнцефалическийбарьер [26, 106, 107], подавляют репликациювируса в ЦНС [108, 109] и уменьшают токсическоевоздействие вируса на головной мозг [9, 110]. Показано,что некоторые антиретровирусные средства, особенно вкомбинациях [28], способны улучшать неврологическуюсимптоматику [111–113] и восстанавливать атрофированнуюкору [114], что, по-видимому, напрямую связанос подавлением репликации ВИЧ в ЦНС [109, 115]. Такимобразом, в терапию детей с нервно-психическими расстройствами,вызванными ВИЧ, должен входить хотя быодин препарат с хорошим проникновением через гематоэнцефалическийбарьер, например зидовудин или ставудин.Лечение ВИЧ-инфекции подробнее обсуждается вгл. 18 и 22.17.6. ЗаключениеВИЧ-инфекция у детей может осложняться тяжелыминервно-психическими расстройствами. Поскольку надежныхспособов предсказать, у кого из больных детейони разовьются, не существует, необходимо регулярноепсихологическое обследование, чтобы своевременновыявить расстройства высшей нервной деятельности.Для лечения таких расстройств назначают препараты,хорошо проникающие через гематоэнцефалическийбарьер. Эффективность терапии определяют по результатамповторного психологического обследования. Результатыобследования помогают также составлять индивидуальныепрограммы обучения, реабилитации и психосоциальнойпомощи. Чем старше и сознательнее становятсядети, тем больше от них самих зависит соблюдениеправильной схемы лечения, однако из-за возможной задержкиумственного развития нельзя ориентироватьсятолько на возраст. Рассказывая ребенку о том, как приниматьлекарства, нужно быть уверенным, что он способенпонять объяснения врача. Таким образом, регулярноепсихологическое обследование чрезвычайно важно дляправильного лечения ВИЧ-инфекции у детей, и его результатыдолжны непременно учитываться при подборетерапии.БлагодарностиФинансовая поддержка для написания этой главы былапредоставлена Памеле Уолтерс Отделением онкологическойпатологии ВИЧ-инфицированных Национальногоонкологического института (научно-исследовательскийконтракт №N01-SC-07006 с Консультационнымцентром по внутренним болезням, Чеви-Чейс, Мэриленд),а Пиму Брауерзу — Национальным институтомздоровья (гранты U01-A127551-15 и U01-JD41983 Медицинскомуколледжу Бэйлора, Хьюстон, Техас).ЛИТЕРАТУРА1. Sei, S., Stewart, S. K., Farley, M. et al.Evaluation of humanimmunodeficiency virus (HIV) type 1 RNA levels in cerebrospinalfluid and viral resistance to zidovudine in children with HIVencephalopathy. J. Infect. Dis. 174 : 6 (1996), 1200–6.2. Zheng, J. & Gendelman, H. E. The HIV-1 associated dementiacomplex: a metabolic encephalopathy fueled by viral replication inmononuclear phagocytes. Curr. Opin. Neurol. 10 : 4 (1997), 319–25.3. Lyman, W. D., Kress, Y., Kure, K., Rashbaum, W., Rubinstein, A.&Soeiro, R. Detection of HIV in fetal central nervous system tissue.AIDS 4 (1990), 917–20.4. Ho, D., Rota, T., Schooley, R. et al.Isolation of HTLV-III fromcerebrospinal fluid and neural tissues of patients with neurologicsyndromes related to the acquired immunodeficiency syndrome.NewEngl. J. Med. 313 : 24 (1985), 1493–7.5. Davis, L., Hjelle, B. L., Miller, V. E. et al. Early viral brain invasionin iatrogenic human immunodeficiency virus infection.Neurology 42 (1992), 1736–9.6. Civitello, L., Brouwers, P., DeCarli, C. &Pizzo, P. Calcification ofthe basal ganglia in children with HIV infection. Ann. Neurol. 36(1994), 506.7. DeCarli, C., Civitello, L. A., Brouwers, P. & Pizzo, P. A. Theprevalence of computed axial tomographic abnormalities of thecerebrum in 100 consecutive children symptomatic with thehumanimmunedeficiencyvirus. Ann. Neurol. 34: 2(1993), 198–205.8. Smith, R., Malee, K., Charurat, M. et al.Timing of perinatal humanimmunodeficiency virus type 1 infection and rate ofneurodevelopment. Pediatr. Infect. Dis. J. 19 (2000), 862–71.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

17-10 Уолтерс П., Брауерз П.9. Gendelman, H. E., Zheng, J., Coulter, C. L. et al. Suppression ofinflammatory neurotoxins by highly active antiretroviral therapy inHuman Immunodeficiency Virus-associated dementia. J. Infect. Dis.178 (1998), 1000–7.10. Sharer, L. R. & Mintz, M. Neuropathology of AIDS in children. InF. Scaravilli (ed.), AIDS : the Pathology of the Nervous System.Berlin : Springer Verlag (1993), pp. 201–14.11. Belman, A. L., Diamond, G., Dickson, D. et al. Pediatric acquiredimmunodeficiency syndrome: neurologic syndromes. Am.J.Dis.Child. 142 : 1 (1988), 29–35.12. Epstein, L. G. Neurologic manifestations of HIV infection inchildren. Pediatrics 78 : 4 (1986), 678–87.13. Blanche, S., Newell, M., Mayaux, M. et al. Morbidity and mortalityin European children vertically infected by HIV-1. J. AIDS Hum.Retrovirol. 14 (1997), 442–50.14. Lobato, M. N., Caldwell, M. B., Ng, P. & Oxtoby, M. J. Encephalopathyin children with perinatally acquired human immunodeficiencyvirus infection. J. Pediatrics 126 : 5 (1995), 710–5.15. Cooper, E. R., Hanson, C., Diaz, C. et al. Encephalopathy andprogression of human immunodeficiency virus disease in a cohort ofchildren with perinatally acquired human immunodeficiency virusinfection. Women and Infants Transmission Study Group. J. Pediatr.132 : 5 (1998), 808–12.16. Tardieu, M., Chenadec, J. L., Persoz, A., Meyer, L., Blanche, S. &Mayaux, M. J. HIV-1-related encephalopathy in infants comparedwith children and adults. Neurology 54(2000), 1089–95.17. Mintz, M. Clinical comparison of adult and pediatric NeuroAIDS.Adv. Neuroimmunol. 4 (1994), 207–21.18. Mitchell, W. Neurological and developmental effects of HIV andAIDS in children and adolescents. Mental Retard. Develop.Disabilities Res. Rev. 7 (2001), 211–16.19. Brodt, H. R., Kamps, B. S., Gute, P., Knupp, B., Staszewski, S. &Helm, E. B. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in theera of antiretroviral combination therapy. AIDS 11 (1997), 1731–8.20. d’Arminio Monforte, A., Duca, P. G., Vago, L., Grassi, M. P. &Moroni, M.Decreasing incidence of CNS AIDS-defining eventsassociated with antiretroviral therapy. Neurology 54 (2000), 1856–9.21. Palella, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al. Decliningmorbidity and mortality among patients with advanced humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 338 : 13(1998), 853–60.22. Tardieu, M. & Boutet, A. HIV-1 and the central nervous system. InCurrent Topics in Microbiology and Immunology. Berlin : SpringerVerlag (2002), pp. 183–95.23. Deeks, S. G., Smith, M., Holodniy, M. & Kahn, J. O. HIV-1Protease Inhibitors. J. Am. Med. Assoc. 277 : 2 (1997), 145–53.24. Sonza, S. & Crowe, S. Reservoirs for HIV infection and theirpersistence in the face of undetectable viral load. AIDS Patient Careand STDs 15 : 10 (2001), 511–18.25. Aweeka, F., Jayewaardene, A., Staprana, S. et al. Failure to detectnelfinaavir in the cerebrospinal fluid of HIV-1-infected patients withand without AIDS dementia complex. J. AIDS Hum. Retrovirol. 20(1999), 39–43.26. Swindells, S. Therapy of HIV-1 Infection : A Practical Guide forProviders.New York, NY : Chapman & Hall (1998).27. Dore, G. J., Correll, P. K., Li, Y., Kaldor, J. M., Coopera, D. A.&Brew, B. J. Changes to AIDS dementia complex in the era ofhighly active antiretroviral therapy. AIDS 13 (1999), 1249–53.28. Raskino, C., Pearson, D. A., Baker, C. J. et al. Neurologic,neurocognitive, and brain growth outcomes in humanimmunodeficiency virus-infected children receiving differentnucleoside antiretroviral regimens. Pediatrics 104 : 3 (1999), e32.29. Llorente, A. M., Brouwers, P., Charurat, M. et al. Earlyneurodevelopmental markers predictive of morbidity and mortalityin infants infected with HIV-1. Dev. Med. Child Neurol. 45 : 2(2003), 76–84.30. Pearson, D. A., McGrath, N. M., Nozyce, M. et al. Predicting HIVdisease progression in children using measures ofneuropsychological and neurological functioning. Pediatric AIDSclinical trials 152 study team. Pediatrics 106 : 6 (2000), E76.31. Chase, C., Vibbert, M., Pelton, S., Coulter, D. & Cabral, H. Earlyneurodevelopmental growth in children with vertically transmittedhuman immunodeficiency virus infection. Arch. Pediatr.Adolesc.Med. 149 (1995), 850–5.32. Chase, C., Ware, J., Hittelman, J. et al. Early cognitive and motordevelopment among infants born to women infected with humanimmunodeficiency virus. Pediatrics 106 : 2 (2000) E25.33. Englund, J. A., Baker, C. J., Raskino, C. et al. Clinical andlaboratory characteristics of a large cohort of symptomatic, humanimmunodeficiency virus-infected infants and children. Pediatr.Infect. Dis. J. 15 (1996), 1025–36.34. McKinney, R. E., Johnson, G. M., Stanley, K. et al. A randomizedstudy of combined zidovudine-lamivudine versus didanosinemonotherapy in children with symptomatic therapy-naive HIV-1infection. J. Pediatr. 133 : 4 (1998), 500–8.35. Mayaux, M. J., Burgard, M., Teglas, J.-P. et al.Neonatalcharacteristics in rapidly progressive perinatally acquired HIV-1disease. J. Am. Med. Assoc. 275 : 8 (1996), 606–10.36. Blanche, S., Mayaux, M. J., Rouzioux, C. et al. Relation of thecourse of HIVinfection in childrento the severity of the disease intheir mothers at delivery. New Engl. J. Med. 330 : 5 (1994), 308–12.37. Lindsey, J. C., Hughes, M. D., McKinney, R. E. et al. Treatmentmediatedchanges in human immunodeficiency virus (HIV) Type IRNA and CD4 cell counts as predictors of weight growth failure,cognitive decline, and survival in HIV-infected children. J. Infect.Dis. 182 (2000), 1385–93.38. Pollack, H., Kuchuk, A., Cowan, L. et al. Neurodevelopment,growth, and viral load in HIV-infected infants. Brain, Behav.Immunity 10 (1996), 298–312.39. Just, J., Abrams, E., Louie, L. et al. Influence of host genotype onprogression to acquired immunodeficiency syndrome amongchildren infected with human immunodeficiency virus type 1. J.Pediatrics 127 (1995), 544–9.40. Sei, S., Boler, A. M., Nguyen, G. T. et al. Protective effect of CCR5delta32 heterozygosity is restricted by SDF-1 genotype in childrenwith HIV-1 infection. AIDS 15 (2001), 1343–52.41. Culnane, M., Fowler, M., Lee, S. et al. Lack of long-term effects ofin utero exposure to zidovudine among uninfected children born toHIV-infected women. J. Am. Med. Assoc. 281 : 2 (1999), 151–7.42. Working Group of the American Academy of Neurology AIDS TaskForce. Nomenclature and research case definitions for neurologicmanifestations of human immunodeficiency virus-type 1 infection.Neurology 41 (1991), 778–85.43. Wolters, P. L. & Brouwers, P. Evaluation of neurodevelopmentaldeficits in children with HIV infection. In H. E. Gendelman, S. A.Lipton, L. Epstein & S. Swindells (eds.), The Neurology ofAIDS.New York, NY : Chapman & Hall (1998), pp. 425– 42.44. Belman, A. L. HIV-1 associated CNS disease in infants andchildren. In R. W. Price & S. W. Perry (eds.), HIV, AIDS and theBrain.New York, NY : Raven Press (1994), pp. 289–310.45. Brouwers, P., DeCarli, C., Tudor-Williams, G., Civitello, L., Moss,H. A. & Pizzo, P. A. Interrelations among patterns of change inneurocognitive, CT brain imaging, and CD4 measures associatedwith antiretroviral therapy in children with symptomatic HIVinfection. Adv. Neuroimmunol. 4 (1994), 223–31.46. Epstein, L., Sharer, L. R., Joshi, V. V., Fojas, M. M., Koenigsberger,M. R. & Oleske, J. Progressive encephalopathy in children withacquired immune deficiency syndrome. Ann. Neurol. 17 (1985),488–96.47. Centers for Disease Control. 1994 Revised classification system forhuman immunodeficiency virus infection in children less than 13years of age; Official authorized addenda: Humanimmunodeficiency virus infection codes and official guidelines forcoding and reporting ICD-9-CM. MMWR:Centers for DiseaseControl (1994).48. Brouwers, P., Wolters, P. & Civitello, L. Central nervous systemmanifestations and assessment. In P. A. Pizzo & C. M. Wilfert(eds.), Pediatric AIDS:The Challenge of HIV Infection in Infants,Children and Adolescents,3rd edn. Philadelphia, PA :Williams&Wilkins (1998), pp. 293–308.49. Brouwers, P., DeCarli, C., Civitello, L., Moss, H. A., Wolters, P. L.&Pizzo, P. A. Correlation between computed tomographic brainscan abnormalities and neuropsychological function in children withsymptomatic human immunodeficiency virus disease. Arch. Neurol.52 (1995), 39–44.50. Brouwers, P., Belman, A. L. & Epstein, L. Central nervous systeminvolvement: manifestations, evaluation, and pathogenesis. In P. A.Pizzo & C. M. Wilfert (eds.), Pediatric AIDS: The Challenge of HIVInfection in Infants, Children and Adolescents, 2nd edn. Baltimore,MD: Williams & Wilkins (1994), pp. 433– 55.51. Brouwers, P., van der Vlugt, H., Moss, H. A., Wolters, P. L. &Pizzo, P. A. White matter changes on CT brain scan are associatedwith neurobehavioral dysfunction in children with symptomatic HIVdisease. Child Neuropsychol. 1 : 2 (1995), 93–105.

Нервно-психические нарушения 14-1152. Brouwers, P., Heyes, M. P., Moss, H. A. et al. Quinolinic acid in thecerebrospinal fluid of children with symptomatic humanimmunodeficiency virus type 1 disease : relationship to clinicalstatus and therapeutic response. J. Infect. Dis. 168 (1993), 1380–6.53. Brouwers, P., Tudor-Williams, G., DeCarli, C. et al. Relationbetween stage of disease and neurobehavioral measures in childrenwith symptomatic HIV disease. AIDS 9 (1995), 713–20.54. Coplan, J., Contello, K. A., Cunningham, C. K. et al. Early languagedevelopment in children exposed to or infected with HumanImmunodeficiency Virus. Pediatrics 102 :1(1998), E8.55. Pressman, H. Communication disorders and dysphagia in pediatricAIDS. ASHA 34 (1992), 45–7.56. Wolters, P. L., Brouwers, P., Moss, H. A. & Pizzo, P. A. Differentialreceptive and expressive language functioning of children withsymptomatic HIV disease and relation to CT scan brainabnormalities. Pediatrics 95 (1995), 112–19.57. Wolters, P. L., Brouwers, P., Civitello, L. & Moss, H. A. Receptiveand expressive language function of children with symptomatic HIVinfection and relationship with disease parameters: a longitudinal 24month follow-up study. AIDS 11 : 9 (1997), 1135–44.58. Brouwers, P., Van Engelen, M., Lalonde, F. et al. Abnormallyincreased semantic priming in children with symptomatic HIV-1disease : evidence for impaired development of semantics? J. Int.Neuropsychol. Soc. 7 (2001), 491–501.59. Moss, H. A., Wolters, P. L., Brouwers, P., Hendricks, M. L. &Pizzo, P. A. Impairment of expressive behavior in pediatric HIVinfectedpatients with evidence of CNS disease. J. Pediatr. Psychol.21 : 3 (1996), 379–400.60. Roelofs, K., Wolters, P. L., Fernandez-Carol C, van der Vlugt, H.,Moss, H. A. & Brouwers, P. Impairments in expressive emotionallanguage in children with symptomatic HIV infection: relation withbrain abnormalities and immune function. J. Int. Neuropsychol. Soc.2 (1996), 193.61. Havens, J., Whitaker, A., Feldman, J. & Ehrhardt, A. Psychiatricmorbidity in school-age children with congenital humanimmunodeficiency virus infection: A pilot study. Dev. Behav.Pediatr. 15 : 3 (1994), S18–25.62. Whitt, J. K., Hooper, S. R, Tennison, M. B. et al. Neuropsychologicfunctioning of human immunodeficiency virus-infected childrenwith hemophilia. J. Pediatr. 122 (1993), 52–9.63. Loveland, K. A., Stehbens, J., Contant, C. et al. Hemophilia growthand development study: Baseline neurodevelopmental findings. J.Pediatr. Psychol. 19 : 2 (1994), 223–39.64. Law, W. A., Mapou, R. L., Roller, T. L., Martin, A., Nannis, E. D.&Temoshok, L. R. Reaction time slowing in HIV-1 infectedindividuals: role of the preparatory interval. J. Clin. Exp. Neuropsychol.17 : 1 (1995), 122–33.65. Watkins, J. M., Cool, V. A., Usner, D. et al. Attention in HIVinfectedchildren : results from the Hemophilia Growth andDevelopment Study. J. Int. Neuropsychol. Soc. 6 : 4 (2000), 443–54.66. Boivin, M., Green, S., Davies, A., Giordani, B., Mokili, J. &Cutting, W. A preliminary evaluation of the cognitive and motoreffects of pediatric HIV infection in Zairian children. HealthPsychol. 14 : 1 (1995), 13–21.67. Fundaro, C., Miccinesi, N., Baldieri, N., Genovese, O., Rendeli, C.& Segni, G. Cognitive impairment in school-age children withasymptomatic HIV infection. AIDS Patient Care STDs 12 : 2 (1998),135–40.68. Levenson, R., Mellins, C., Zawadzki, R., Kairam, R. & Stein, Z.Cognitive assessment of human immunodeficiency virus-exposedchildren. Am.J.Dis. Child. 146 (1992), 1479–83.69. Cohen, S. E., Mundy, T., Kaarassik, B., Lieb, L., Ludwig, D. D.&Ward, J. Neuropsychological functioning in children with HIV-1infection through neonatal blood transfusion. Pediatrics 88 : 1(1991), 58–68.70. Smith, M. L., Minden, D., Netley, C., Read, S., King, S. &Blanchette, V. Longitudinal investigation of neuropsychologicalfunctioning in children and adolescents with hemophilia and HIVinfection. Dev. Neuropsychol. 13: 1(1997), 69–85.71. Loveland, K., Stehbens, J., Mahoney, E. et al. Declining immunefunction in children and adolescents with hemophilia andHIVinfection: effects on neuropsychological performance. J. Pediatr.Psychol. 25 : 5 (2000), 309–22.72. Klaas, P., Wolters, P. L., Martin, S., Civitello, L. & Zeichner, S.Verbal learning and memory in children with HIV [Abstract]. J. Int.Neuropsychol. Soc. 8 (2002), 187.73. Perez, L. A., Wolters, P. L., Moss, H. A., Civitello, L. A. &Brouwers, P. Verbal learning and memory in children with HIVinfection [Abstract]. J. Neurovirol. 4 (1998), 362.74. Brouwers, P., Mohr, E., Hildebrand, K. et al. A novel approach tothe determination and characterization of HIV dementia. Can. J.Neurolog. Sci. 23 : 2 (1996), 104–9.75. Stout, J. C., Salmon, D. P., Butters, N. et al. Decline in workingmemory associated with HIV infection. Psychol. Med. 25 (1995),1221–32.76. White, D., Taylor, M., Butters, N. et al. Memory for verbalinformation in individuals with HIV-associated dementia complex.J. Clin. Exp. Neuropsychol. 19 : 3 (1997), 357–66.77. Wolters, P., Brouwers, P., Moss, H. & Pizzo, P. Adaptive behaviorof children with symptomatic HIV infection before and afterZidovudine therapy. J. Pediatr. Psychol. 19 : 1 (1994), 47– 61.78. Nichols, S., Mahoney, E., Sirois, P. et al. HIV-associated changes inadaptive, emotional, and behavioral functioning in children andadolescents with hemophilia: results from the hemophilia growthand development study. J. Pediatr. Psychol. 25: 8(2000), 545–56.79. Mellins, C. A., Smith, R., O’Driscoll, P. et al. High rates ofbehavioral problems in perinatally HIV-infected children are notlinked to HIV disease. Pediatrics 111 : 2 (2003), 384–93.80. Bachanas, P., Kullgren, K., Schwartz, K. et al. Predictors ofpsychological adjustment in school-age children infected with HIV.J. Pediatr. Psychol. 26 : 6 (2001), 343–52.81. Aylward, E. H., Butz, A. M., Hutton, N., Joyner, M.L. &Vogelhut,J. W. Cognitive and motor development in infants at risk for humanimmunodeficiency virus. Am.J.Dis. Child. 146 (1992),218–22.82. Gay, C. L., Armstrong, F. D., Cohen, D. et al. The effects of HIV oncognitive and motor development in children born to HIVseropositivewomen with no reported drug use: Birth to 24 months.Pediatrics 96 (1995), 1078–82.83. Parks, R. A. & Danoff, J. V. Motor performance changes in childrentesting positive for HIV over 2 years. Am.J.Occup. Ther. 53 : 5(1999), 524–8.84. Wolters, P. L., Brouwers, P. & Moss, H. A. Pediatric HIV disease:effect on cognition, learning, and behavior. School Psychol. Quart.10 : 4 (1995), 305–28.85. Lord, D., Danoff, J. & Smith, M. Motor assessment of infants withhuman immunodeficiency virus infection: a retrospective review ofmultiple cases. Pediatr. Phys. Ther. 7 (1995), 9–13.86. Yeates, K. O., Taylor, H. G., Drotar, D. et al. Preinjury familyenvironment as a determinant of recovery from traumatic braininjuries in school-age children. J. Int. Neuropsychol. Soc. 3 : 6(1997), 617–30.87. Wade, S. L., Drotar, D., Taylor, H. G. & Stancin, T. Assessing theeffects of traumatic brain injury on family functioning: conceptualand methodological issues. J. Pediatr. Psychol. 20: 6 (1995), 737–52.88. Lindsey, J. C., O’Donnell, K. & Brouwers, P. Methodological issuesin analyzing psychological test scores in pediatric clinical trials. J.Dev. Behav. Pediatr. 21 (2000), 141–51.89. Sirois, P. A., Posner, M., Stehbens, J. A. et al. Quantifying practiceeffects in longitudinal research with theWISC-RandWAIS-R: astudy of children and adolescents with hemophilia and male siblingswithout hemophilia. J. Pediatr. Psychol. 27 : 2 (2002), 121–31.90. Burchinal, M. R., Campbell, F. A., Bryant, D. M., Wasik, B. H.&Ramey, C. T. Early intervention and mediating processes incognitive performance of children of low-income African-Americanfamilies. Child Dev. 68 (1997), 935–54.91. Neisser, U., Boodoo, G., Bouchard, T. J. et al. Intelligence: Knownsand unknowns. Am.Psychol. 51 (1996), 77–101.92. Erlenmeyer-Kimling, L & Jarvik, L. F. Genetics and intelligence :Areview. Science 142 (1963), 1477–9.93. Pennington, B. F. & Smith, S. D. Genetic influences on learningdisabilities and speech and language disorders. Child Dev. 54(1983), 369–87.94. Brouwers, P., Civitello, L., DeCarli, C., Wolters, P. & Sei, S.Cerebrospinal fluid viral load is related to cortical atrophy and not tointracerebral calcifications in children with symptomatic HIVdisease. J. Neurovirol. 6 : 5 (2000), 390–6.95. Tardieu, M., Blanche, S. & Brunelle, F. Cerebral magneticresonance imaging studies in HIV-1 infected children born toseropositive mothers. Neuroscience of HIV-1 Infection. In SatelliteConference of Seventh International Conference on AIDS, Padova,Italy (1991), p. 60.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

17-12 Уолтерс П., Брауерз П.96. Kauppinen, R. A. &Willimas, S. R. Nuclear magnetic resonancespectroscopy studies of the brain. Prog. Neurobiol. 44 (1994), 87–118.97. McConnell, J. R., Swindells, S., Ong, C. S. et al. Prospective utilityof cerebral proton magnetic resonance spectroscopy in monitoringHIV infection and its associated neurological impairment. AIDS Res.Hum. Retrovirus. 10 : 8 (1994), 977–82.98. Salvan, A. M., Lamoureux, S., Michel, G. et al. Localized protonmagnetic resonance spectroscopy of the brain in children infectedwith human immunodeficiency virus with and withoutencephalopathy. Pediatr. Res. 44 (1998), 755–62.99. Lu, D., Pavlakis, S. G., Frank, Y., et al. Proton MR spectroscopy ofthe basal ganglia in healthy children and children with AIDS.Radiology 199 (1996), 423–8.100. Pavlakis, S., Dongfeng, L., Frank, Y. et al. Magnetic resonancespectroscopy in childhood AIDS encephalopathy. Pediatr. Neurol.12 :4(1995), 277–82.101. Pavlakis, S. G., Lu, D., Frank, Y. et al. Brain lactate and N-acetylaspartate in pediatric AIDS encephalopathy. Am. J.Neuroradiol. 19 (1998), 383–5.102. Mellors, J. W., Munoz, A., Giorgi, J. V. et al. Plasma viral load andCD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann.Intern. Med. 126 (1997), 946–54.103. Mofenson, L., Korelitz, J., Meyer, W. A. et al. The relationshipbetween serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNAlevel, CD4 lymphocyte percent, and long-term mortality risk inHIV-1-infected children. J. Infect. Dis. 175 (1997), 1029–38.104. Pratt, R. D., Nichols, S., McKinney, N., Kwok, S., Dankner, W.&Spector, S. Virologic markers of human immunodeficiency virustype 1 in cerebrospinal fluid of infected children. J. Infect. Dis. 174(1996), 288–93.105. Jacobson, L. P., Li, R., Phair, J. et al. Evaluation of the effectivenessof highly active antiretroviral therapy in persons with humanimmunodeficiency virus using Biomarker-based equivalence ofdisease progression. Am.J.Epidemiol. 155 : 8 (2002), 760–70.106. Haas, D. W., Clough, L. A., Johnson, B. W. et al. Evidence of asource of HIV type 1 within the central nervous system byultraintensive sampling of cerebrospinal fluid and plasma. AIDS Res.Hum. Retrovirus. 16 (2000), 1491–502.107. Haworth, S. J., Christofalo, B., Anderson, R. D. & Dunkle, L. M. Asingle dose study to assess the penetration of stavudine into humancerebrospinal fluid in adults. J. AIDS and Hum. Retrovirol 17(1998), 235–8.108. Foudraine, N. A., Hoetelmans, R. M. W., Lange, J. M. A. et al.Cerebrospinal-fluid HIV-1 RNA and drug concentrations aftertreatment with lamivudine plus zidovudine or stavudine. Lancet 351(1998), 1547–51.109. McCoig, C., Castrejon, M. M., Castano, E. et al. Effect ofcombination antiretroviral therapy on cerebrospinal fluid HIV RNA,HIV resistance, and clinical manifestations of encephalopathy. J.Pediatr. 141 (2002), 36–44.110. Mueller, B. U. &Pizzo, P. A. Antiretroviral therapy for HIVinfection of the central nervous system in children. In H. E. Gendelman,S. A. Lipton, L. Epstein & S. Swindells (eds.), The Neurologyof AIDS.NewYork, NY: Chapman&Hall (1998), pp. 486–95.111. McKinney, R. E., Maha, M. A., Connor, E. M. et al. A multicentertrial of oral zidovudine in children with advanced humanimmunodeficiency virus disease. New Engl. J. Med. 324 : 15 (1991),1018–25.112. Brouwers, P., Moss, H., Wolters, P. et al.Effect of continuousinfusionZidovudine therapy on neuropsychologic functioning inchildren with symptomatic human immunodeficiency virusinfection. J. Pediatr. 117 : 6 (1990), 980–5.113. Pizzo, P., Eddy, J., Falloon, J. et al. Effect of continuous intravenousinfusion of zidovudine (AZT) in children with symptomatic HIVinfection. New Engl. J. Med. 319 : 14 (1988), 889–96.114. DeCarli, C., Fugate, L., Falloon, J. et al. Brain growth and cognitiveimprovement in children with human immune deficiency virusinducedencephalopathy after six months of continuous infusionzidovudine therapy. J. AIDS 4 (1991), 585–92.115. Yarchoan, R., Berg, G., Brouwers, P. et al. Preliminary observationsin the response of HTLV-III/LAV (Human ImmunodeficiencyVirus) – associated neurological disease to the administration of 3-azido-3-deoxythymidine. Lancet i (1987), 131–5.116. Bayley, N. Bayley Scales of Infant Development, 2nd edn. SanAntonio, TX : Psychological Corporation (1993).117. Mullen, E. Mullen Scales of Early Learning. Circle Pines, MN :American Guidance Service (1995).118. Elliott, C. Differential Ability Scales.San Antonio, TX :Psychological Corporation (1990).119. McCarthy, D. McCarthy Scales of Children’s Abilities.San Antonio,TX : Psychological Corporation (1972).120. Wechsler, D. Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence,3rd edn. San Antonio, TX: Psychological Corporation (2002).121. Wechsler, D. Wechsler Intelligence Scale for Children, 4th edn. SanAntonio, TX : Psychological Corporation (2003).122. Wechsler, D. Wechsler Adult Intelligence Scale,3rd edn. SanAntonio, TX : Psychological Corporation (1997).123. Dunn, L. M. &Dunn L. M. Peabody Picture Vocabulary Test, 3rdedn. Circle Pines, MN: American Guidance Service (1997).124. Williams, K. Expressive Vocabulary Test. Circle Pines, MN:American Guidance Service, Inc. (1997).125. Spreen, O. & Strauss, E. A. A compendium of neuropsychologicaltests: administration, norms, and commentary. New York,NY:Oxford University Press (1991).126. Zimmerman,I., Steiner, V. &Pond,R. Preschool Language Scale,3rd edn. San Antonio, TX: Psychological Corporation (1992).127. Semel, E., Wiig, E. H. & Secord, W. Clinical Evaluation ofLanguage Fundamentals,3rd edn. San Antonio, TX: PsychologicalCorporation (1995).128. Beery, K. The developmental test of visual-motor integration, 4thedn. Cleveland, OH: Modern Curriculum Press (1997).129. Cohen, M. Children’s Memory Scale. San Antonio, TX:Psychological Corporation (1997).130. Delis, D., Kramer, J. & Kaplan, E. California Verbal Learning Test,Children’s Version. San Antonio, TX: Psychological Corporation(1994).131. Roid, G. H. Stanford-Binet Intelligence Scale, 5th edn. Itasca, IL :Riverside Publishing Company (2003).132. Reitan, R. & Davidson, L. Clinical neuropsychology : current statusand applications. New York, NY: Winston/Wiley (1974).133. Conners, C. K. & Staff, M. H. S. Conners’ Continuous PerformanceTest II for Windows.North Tonawanda, NY: MHS, Inc. (2000).134. Raven, J., Summers, B., Birchfield, M. et al. Manual for the Raven’sProgressive Matrices and Vocabulary Scales. Research SupplementNo. 3: A Compendium of North American Normative and ValidityStudies. London : HK Lewis (1984).135. Folio, M. &Fewell, R. Peabody Developmental Motor Scales andActivity Cards. Chicago, IL: Riverside (1983).136. Bruininks, R. Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency. CirclePines, MN: American Guidance Service (1978).137. Klove, H. Clinical neuropsychology. Med. Clin. N. Am. 26 (1963),592–600.138. Sparrow, S., Balla, D. & Cicchetti, D. Vineland Adaptive BehaviorScales. Circle Pines, MN: American Guidance Service (1984).139. Achenbach, T. & Edelbrock, C. Manual for the Child BehaviorChecklist and Revised Child Behavior Profile.Burlington, VT:University of Vermont (1983).140. Conners, C. Conners’ Rating Scales.North Tonawanda, NY: Multi-Health Systems (1989).141. Reynolds, C. & Kamphaus, R. Behavior Assessment System forChildren. Circle Pines, MN: American Guidance Service, Inc.(1998).142. Gioia, G., Isquith, P., Guy, S. & Kenworthy, L. Behavior RatingInventory of Executive Function.Lutz, FL: PsychologicalAssessment Resources, Inc. (1996).

18Антиретровирусная терапияРосс МакКинни-мл., MDПедиатрическое отделение Медицинской школы Университета Дьюка,Дарем, Северная Каролина18.1. ВведениеАнтиретровирусная терапия в конечном счете должнаполностью излечивать пациента от ВИЧ-инфекции. Посколькуэта цель в настоящее время недостижима, необходимостремиться к тому, чтобы назначать простые инедорогие схемы лечения, обладающие хорошей переносимостью,которые могли бы сдерживать прогрессированиеинфекции в течение длительного периода времениили даже неограниченно долго. К сожалению, даже этопока не удается осуществить на практике; современныесхемы терапии, как правило, сложны, требуют строгогособлюдения режима приема препаратов и вызываютмножество побочных эффектов. Схемы АРТ способнысдерживать прогрессирование инфекции в течение ограниченноговремени, хотя продолжительность периода, втечение которого терапия остается эффективной, постоянноувеличивается, особенно для пациентов, которыестрого соблюдают назначенный режим лечения. Большинствопоследних достижений в области леченияВИЧ-инфекции связывают с успехами в изучении биологическихсвойств ВИЧ, благодаря чему удается подбиратьболее подходящие комбинации препаратов и применятьих более разумно. В данной главе приведеныобщие сведения об имеющихся на настоящее время антиретровирусныхпрепаратах и основных принципах ихприменения.18.2 Биологические свойства ВИЧ иантиретровирусная терапияВ главе 2 был описан жизненный цикл ВИЧ с указаниемстадий развития вириона, на которые воздействуют антиретровирусныепрепараты, в том числе применяемые внастоящее время в клинической практике, находящиеся впроцессе разработки, а также те, для которых доказаноотсутствие клинической пользы. Механизмы действияразличных антиретровирусных препаратов отображены вглаве 2 на рисунках 2.2 и 2.4, а также в таблице 2.1. Применяемыев настоящее время в клинической практикеантиретровирусные препараты либо подавляют активностьобратной транскриптазы вируса, которая создаетДНК-копию вирусной геномной РНК, либо ингибируютвирусную протеазу, которая расщепляет вирусные полипептидыGag и Gag-Pol на субъединицы, необходимыедля образования зрелого, способного инфицироватьклетку вириона, либо блокируют слияние оболочки вирусас цитоплазматической мембраной клетки-мишени.Предпринимаются усилия по созданию препаратов, нарушающихдругие процессы жизненного цикла ВИЧ(например, блокирующих вирусную интегразу или хемокиновыерецепторы), но ни один такой препарат пока небыл одобрен к применению.Ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ) подразделяютсяна два класса — аналоги нуклеозидов илинуклеозидные ИОТ (НИОТ) и ненуклеозидные ИОТ(ННИОТ). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ) представляют собой модифицированныенуклеозиды, в которых отсутствует 3'-гидроксильнаягруппа (см. главу 2, рисунок 2.4). Они фосфорилируютсякиназами инфицированной клетки, а затем встраиваютсяв синтезирующуюся полинуклеотидную цепь. Встраиваниетакого «дефектного» нуклеозида блокирует дальнейшийсинтез провирусной ДНК, поскольку у него отсутствует3-гидроксильная группа, необходимая дляприсоединения следующего нуклеотида. Обратнаятранскриптаза вируса характеризуется большим относительнымсродством к модифицированным нуклеозидам,чем ДНК-полимераза человека, в силу чего нуклеозидныеаналоги обладают приемлемым терапевтическиминдексом. У ненуклеозидных ингибиторов обратнойтранскриптазы (ННИОТ) механизм действия иной: онисвязываются с активным центром обратной транскриптазы,препятствуя присоединению к нему нуклеозидов.ННИОТ не влияют на активность клеточныхДНК-полимераз и действуют настолько избирательно,что не блокируют обратную транскриптазу ВИЧ-2. Спектрыпобочных эффектов ННИОТ и НИОТ сильно различаются.ННИОТ можно комбинировать с НИОТ, приэтом часто возникает синергический эффект (см. такжеглаву 21).Вирусные структурные белки Gag и белки Pol синтезируютсяв виде длинного полипептида. Для образованиязрелого, способного инфицировать клетку вириона полипептиддолжен быть расщеплен вирусной протеазой набелки меньшего размера. Протеаза ВИЧ представляетсобой аспартильную протеазу, имеющую некотороесходство с клеточными аспартильными протеазами, темне менее, были созданы несколько ингибиторов протеазыВИЧ (ИП), избирательно подавляющих активность этогофермента. Некоторые из них обладают превосходнойантиретровирусной активностью.18-1

18-2 Росс МакКинни-мл.Ингибиторы слияния (такие как энфувиртид, известныйтакже как Т-20, и близкий к нему более новый препаратТ-1249) связываются с гликопротеином оболочкивируса gp41, препятствуя конформационным изменениямgp41, необходимым для встраивания белка слияния gp41в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, и,таким образом, не допуская слияния двойных липидныхслоев наружной оболочки вируса и цитоплазматическоймембраны клетки-мишени. Ингибиторы слиянияпредставляют собой пептиды, поэтому их следуетвводить парентерально, а не принимать внутрь.При приеме антиретровирусных препаратов в недостаточновысоких дозах или плохом соблюдении режиматерапии возникают условия для продолжения репликациивируса на фоне низких концентраций препаратов,что способствует развитию резистентности вируса к антиретровируснымсредствам. Появление резистентныхсвойств влечет за собой значимые последствия в отношениидолгосрочной эффективности схем антиретровируснойтерапии (см. главу 21).Дозировки антиретровирусных препаратов приведеныв приложениях в фармакологическом разделе. Указаныдозировки препаратов, получивших одобрение FDA(Управления по контролю качества пищевых продуктови лекарственных средств, США) для применения в педиатрии,а также, чтобы читатели могли составить некотороепредставление о разрабатываемых препаратах, дозировкиантиретровирусных препаратов, которые находятсяна завершающих стадиях педиатрических клиническихиспытаний. Некоторые препараты не проходилиотдельную процедуру получения одобрения для примененияу детей; рекомендации по дозировкам этих препаратовбыли составлены на основании имеющихся публикацийи клинического опыта и могут быть неточными.Дозировки и показания к применению впоследствиимогут быть изменены, поскольку со временем могут обнаруживатьсяновые побочные эффекты и фармакологическиевзаимодействия препаратов. Клиницистам, назначающимантиретровирусные препараты, необходиморегулярно прочитывать аннотации, вкладываемые в упаковкипрепаратов, поскольку информация со временемможет обновляться; особенно это касается новых препаратов.Многие антиретровирусные препараты вызываюттяжелые побочные эффекты и вступают в потенциальноопасные взаимодействия с другими препаратами,поэтому необходимо тщательно наблюдать за состояниемпациентов, принимающих АРТ. Антиретровируснуютерапию должен проводить специалист по ВИЧ-инфекцииу детей или врач, поддерживающий тесныйконтакт с таким специалистом.18.3 Антиретровирусные препараты18.3.1 Нуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы или нуклеозидные аналогиПрепараты класса НИОТ были первыми антиретровируснымипрепаратами, которые стали применять длялечения ВИЧ-инфекции. Их можно подразделить на двегруппы: производные тимидина и остальные НИОТ.К производным тимидина относятся зидовудин (ZDV) иставудин (d4T). Эти два препарата являются антагонистами,возможно потому, что конкурируют между собойза активные центры клеточных киназ в процессе внутриклеточногометаболизма. Вообще говоря, большинствосхем комбинированной терапии включают по крайнеймере два НИОТ. Сначала принимают решение о том,будет схема включать зидовудин или ставудин (первыйНИОТ). Вторым НИОТ обычно назначают либо ламивудин(3TC), либо диданозин (ddI), либо зальцитабин(ddC). В настоящее время определяются возможностиприменения в лечении детей нуклеотидных аналогов, втом числе тенофовира (Gilead Sciences), который приобретаетвсе более значимую роль в лечении ВИЧ-инфекцииу взрослых. Подробная информация о выбореантиретровирусных препаратов, а также показания кначалу АРТ и замене схемы АРТ приводятся в главе 22.Истинные фармакокинетические свойства НИОТ определяютсяфармакокинетическими свойствами трифосфатнойформы препарата, образующейся внутриклеточно.Период полувыведения исходных нефосфорилированныхформ препаратов из сыворотки крови относительнокороткий, и большинство из них быстро выводятсяиз организма, в том числе после глюкоронидации впечени. Однако период полувыведения фосфорилированныхформ препаратов, находящихся внутриклеточно,может быть достаточно длительным, что дает возможностьпринимать препарат реже, чем следовало бы, еслиисходить из периода полувыведения нефосфорилированнойформы из сыворотки крови.Зидовудин (ZDV)Общие сведенияЗидовудин (AZT или ZDV, Ретровир [производства компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]; Комбивир[комбинированный препарат, содержащий фиксированныедозы зидовудина и ламивудина, производствакомпании «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]; Тризивир[комбинированный препарат, содержащий фиксированныедозы зидовудина, ламивудина и абакавира,производства компании «ГлаксоСмитКляйн» (Glaxo-SmithKline)]) был первым антиретровирусным препаратом,получившим одобрение FDA. Это препарат классаНИОТ, производное тимидина, механизм действия которогосостоит в прекращении синтеза цепи ДНК.Препарат вызывает существенные, хотя и переносимые,побочные эффекты; установлена его клиническая эффективностьу детей. Хотя у монотерапии зидовудином естьнекоторые клинические преимущества, со временем формируетсярезистентность вируса к препарату, поэтому внастоящее время зидовудин применяется только в составесхем комбинированной терапии, за исключениемсхем химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку(см. главы 8 и 22). Зидовудин выпускается вжидкой форме и в капсулах.Противовирусное действиеНа фоне монотерапии зидовудином число копий РНКВИЧ обычно снижается на 0,5–0,7 log. Эффективностьтерапии сохраняется от нескольких месяцев до несколькихлет. У детей монотерапия зидовудином приводитРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-3лишь к незначительному увеличению количества лимфоцитовCD4 [1]. На фоне терапии увеличивается прибавкав весе, по крайней мере, в течение короткого периодапосле начала терапии; может улучшиться когнитивнаяфункция у детей с ВИЧ-энцефалопатией.К первичным мутациям резистентности к зидовудинуотнесены мутации в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219.Сначала происходит мутация в кодоне 70, а наиболеезначимую роль в развитии резистентности играет мутацияв кодоне 215. Обе эти мутации проводят к появлениюперекрестной резистентности к препаратам классаНИОТ. Комплекс мутаций в кодоне 151 также можетпривести к формированию множественной резистентностик аналогам нуклеозидов.Фармакокинетические свойстваУ детей (за исключением первых месяцев жизни) зидовудинбыстро выводится из организма: период его полувыведенияиз сыворотки крови составляет около часа.Препарат сначала связывается с глюкуроновой кислотойв печени, а затем выводится почками. В первые месяцыжизни ребенка препарат медленнее выводится из организмаиз-за недостаточно развитой способности печени кглюкуронизации и незрелой функции почек. Активнаяформа зидовудина — зидовудина трифосфат. Исходнаяформа препарата фосфорилируется клеточными киназами.Период полувыведения зидовудина трифосфата извнутриклеточной среды составляет около трех часов,поэтому зидовудин можно принимать всего лишь двараза в день.Клинические испытанияВ ходе первого плацебо-контролируемого испытаниязидовудина, проводимого среди взрослых ВИЧ-инфицированных,была установлена его эффективность;испытание было прекращено в начале 1986 года [2]. Входе этого испытания 282 пациента, больных СПИДомили с выраженными симптомами ВИЧ-инфекции,получали зидовудин или плацебо. Из 145 пациентов,получавших зидовудин, умер только один, тогда как вгруппе, получавшей плацебо, умерли 16 из 137 пациентов.Таким образом, результат оказался весьмазначимым. Хотя с помощью этого исследования былабесспорно доказана клиническая эффективность зидовудинав отношении улучшения выживаемости больных вкраткосрочной перспективе, многие вопросы осталисьбез ответа, например, когда начинать терапию, как долгоона может продолжаться и какую роль в конечном счетебудет играть развитие резистентности.Первое клиническое исследование эффективности ибезопасности зидовудина при лечении ВИЧ-инфекции удетей было проведено в 1986–87 годах. Было показано,что зидовудин можно назначать детям, руководствуясьпрактически теми же рекомендациями, что были разработаныдля лечения взрослых, хотя у детей, возможно,реже развиваются нежелательные побочные эффекты [3].Благоприятные клинические эффекты лечения зидовудиномпроявлялись в том, что дети быстрее, чем ожидалось,прибавляли в весе, у них уменьшались размерыпечени и селезенки, а также снижались уровни иммуноглобулиновклассов G и M, тем самым приближаясь кнормальным значениям. В ходе первого крупного клиническогоиспытания зидовудина II фазы были полученыблизкие результаты, которые подтвердили благоприятноевлияние терапии зидовудином на физическое развитиеребенка [1].В ходе клинического испытания по протоколу 152PACTG было установлено, что комбинация зидовудина сдиданозином, а также монотерапия диданозином клиническиболее эффективны, чем монотерапия зидовудином[4]. В дальнейшем результаты клинического испытанияпо протоколу 300 PACTG показали, что комбинациизидовудина с диданозином (ZDV/ddI) и зидовудина сламивудином (ZDV/3TC) более эффективны, чем монотерапиядиданозином. В клиническом испытании попротоколу 338 PACTG было установлено, что комбинированныесхемы, включающие ритонавир (RTV) иZDV/3TC или ставудин (d4T) более эффективно подавляютрепликацию вируса в течение короткого периоданаблюдения, чем только комбинация ZDV/3TC.В клинических испытаниях по протоколу 076 PACTGбыло установлено, что монотерапия зидовудином можетприменяться для профилактики вертикальной передачиВИЧ (от матери ребенку) [5]. Более подробные сведенияо химиопрофилактике зидовудином приведены в главе 8.Зидовудин также входит в схемы постконтактной профилактики,которые применяются для предотвращенияразвития ВИЧ-инфекции после контакта с ВИЧ на рабочемместе. Более подробно постконтактная профилактикаобсуждается в главе 24. Установлено, что у ВИЧ-инфицированныхженщин, принимающих во время беременностисхемы комбинированной терапии, включающиезидовудин, частота передачи ВИЧ ребенку составляетменее 2%. Вопрос о том, можно ли назначатьмонотерапию зидовудином после родов пациентке, получавшейво время беременности комбинированнуютерапию, остается открытым (см. главу 8).Побочные эффектыЗидовудин, применяемый в качестве монотерапии или всоставе схем комбинированной терапии, может вызыватьмножество нежелательных побочных эффектов [1]. Наиболеечасто наблюдаются признаки угнетения кроветворения:анемия и нейтропения. Иногда их выраженностьудается уменьшить путем снижения дозы препарата,хотя это следует делать осторожно, оставаясь в пределахтерапевтического диапазона. Некоторые врачи при развитиитаких побочных эффектов назначают эритропоэтинили филграстим (Г-КСФ) соответственно. Зидовудинредко вызывает тромбоцитопению. Установлено, чтона фоне приема зидовудина повышается средний объемэритроцитов (MCV), вплоть до развития эритроцитарногомакроцитоза с MCV >100 фл. На практике отсутствиеувеличения MCV у пациентов, принимающих зидовудин,свидетельствует о недостаточном соблюдениирежима терапии. У пациентов, принимавших зидовудин,наблюдались случаи развития миопатии и кардиомиопатии,вероятно, обусловленные токсическим действиемпрепарата на полимеразы митохондрий. Нарушенияфункции митохондрий могут также приводить к развитиюлактацидоза, иногда с жировой дистрофией печени.Кроме того, у детей, особенно старшего возраста, нафоне приема зидовудина может повышаться возбуди-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-4 Росс МакКинни-мл.мость, дети могут предъявлять жалобы на головные болиумеренной интенсивности, тошноту и повышеннуюутомляемость. Существует теоретическая опасность развитияотдаленного канцерогенного эффекта, а также канцерогенногодействия препарата на плод. Предположительно,канцерогенное действие оказывают и другиеНИОТ. Хотя в некоторых экспериментах на животныхбыло установлено, что зидовудин обладает мутагеннымии канцерогенными свойствами, данных об отдаленныхпоследствиях такого рода у людей, принимавших этотпрепарат, получено не было. Исследования, в ходе которыхпроводились длительные наблюдения за детьми,получавшими зидовудин в рамках программы профилактикипередачи ВИЧ от матери ребенку (внутриутробно ив неонатальном периоде), не выявили никаких значимыхотдаленных последствий [6].Диданозин (ddI)Общие сведенияДиданозин (ddI, Видекс [производства компании «Бристол-МайерсСквибб» (Bristol-Myers Squibb)]) представляетсобой НИОТ дидезоксиинозин (ddI), который метаболизируетсяклеточными ферментами до активнойформы — дидезоксиаденозина (ddA). Препарат хорошопереносится детьми; его применение при лечении маленькихдетей ограничивается главным образом трудностямив выполнении требований к приему препарата,которые обусловлены в первую очередь разрушениемдиданозина в кислой среде, например, при воздействиижелудочного сока, и, как следствие, необходимостьюприема препарата вместе со значительным количествомбуферных веществ; кроме того, у препарата неприятныйвкус [7, 8]. Диданозин выпускается в форме суспензии,содержащей антацид (обычно Маалокс), в форме таблетокдля разжевывания (растворения в воде), а также вкапсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой(Видекс EC), с замедленным высвобождением активноговещества. Поскольку режим приема капсул более простойи, кроме того, при проглатывании отсутствуют неприятныевкусовые ощущения, этой лекарственнойформе отдается предпочтение.Противовирусное действиеМонотерапия диданозином по противовирусному действиюсравнима с монотерапией зидовудином, о чем можносудить на основании косвенных показателей. Примонотерапии диданозином противовирусный эффектсохраняется несколько дольше, чем при монотерапиизидовудином, однако в настоящее время диданозин применяютпрактически только в составе комбинированнойтерапии [4, 9].У штаммов, резистентных к диданозину, наиболеечасто обнаруживаются мутации в кодонах 65 и 74, хотя висследованиях in vitro очень сложно выявить наличиерезистентности к диданозину. Поскольку препарат современем перестает действовать (о чем свидетельствуетдинамика косвенных показателей), это указывает наформирование клинической резистентности, несмотря наотрицательные результаты исследований in vitro.Фармакокинетические свойстваДиданозин неустойчив в кислой среде, но в меньшей степени,чем дидезоксиаденозин. Желудочный сок инактивируетдиданозин, но при приеме препарата одновременнос антацидом обеспечивается достаточный уровеньабсорбции. Маленьким детям диданозин обычно дают ввиде суспензии, содержащей антацид и ароматизированныедобавки. Период полувыведения дидезоксиаденозинатрифосфата из клетки довольно долгий (больше24 часов), поэтому теоретически возможен однократныйприем препарата в сутки, что представляет собой значительноепреимущество, учитывая сложность режимовприема многих антиретровирусных схем. Эффективностьсхем терапии с однократным приемом препаратов в суткиу детей еще предстоит исследовать, хотя результатыиспытаний с участием взрослых очень обнадеживают.Диданозин следует по возможности принимать натощак,в идеале за час до или через два часа после еды.Однако при лечении маленьких детей, которые едятчасто, строгое соблюдение этого требования может оказатьсяневыполнимым. В таком случае следует оценить,можно ли допустить относительно небольшое снижениевсасываемости препарата при приеме с пищей радиуменьшения вероятности пропуска приема очереднойдозы.Диданозин в форме суспензии нестабилен при комнатнойтемпературе. Суспензию необходимо хранить вхолодильнике; в некоторых клиниках пациентам выдаютнебольшие сумки-холодильники для доставки суспензиидиданозина из аптеки до дома. Даже в холодильникепрепарат может храниться только 30 дней. Таблетки дляразжевывания несколько удобнее, но детям может непонравиться их вкус. За один прием необходимо приниматьне менее двух таблеток, поскольку количества антацида,содержащегося в одной таблетке, недостаточнодля нейтрализации кислотности желудочного сока. Лекарственныеформы, покрытые кишечнорастворимойоболочкой, гораздо более удобны, однако для маленькихдетей может не быть капсул, содержащих нужную дозупрепарата, кроме того, далеко не все дети способны глотатькапсулы. Кишечнорастворимая оболочка защищаетдиданозин от разрушительного воздействия желудочногосока, и высвобождает препарат в щелочной среде кишечника,где происходит его всасывание.Клинические испытанияРезультаты педиатрического клинического испытания попротоколу 152 PACTG показали, что монотерапия диданозиномболе эффективна, чем монотерапия зидовудиноми, возможно, столь же эффективна, как комбинированнаятерапия зидовудином и диданозином [4]. Однаков ходе клинического испытания по протоколу 300PACTG было установлено, что монотерапия диданозиномуступает по эффективности комбинациям зидовудинас ламивудином и зидовудина с диданозином присравнении как клинических результатов, так и косвенныхпоказателей [10]. Монотерапию диданозином следует неприменять вообще или применять лишь в редких случаях,только в качестве временной меры в семьях, которымтрудно обеспечить строгое соблюдение режиматерапии. Однако у детей, получавших монотерапию ди-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-5данозином, были лучшие клинические показатели посравнению с детьми, получавшими монотерапию зидовудином,что свидетельствует о клинических преимуществахдиданозина.Побочные эффектыДиданозин в целом хорошо переносится, хотя некоторымпациентам трудно принимать этот препарат из-за егонеприятного вкуса. Наиболее характерные нежелательныепобочные эффекты диданозина — периферическаянейропатия и панкреатит. Нейропатия обычно проявляетсяпарестезиями, чаще всего стоп; у маленьких детеймогут наблюдаться нарушения походки. Типичнымиклиническими проявлениями панкреатита служат боль вживоте, тошнота и рвота. В отличие от других причинболи в животе, при панкреатите обычно возрастает активностьферментов амилазы и липазы; в отдельныхслучаях диагноз панкреатита можно подтвердить приультразвуковом исследовании. Тем не менее, нет необходимостирегулярно определять активность амилазы всыворотке крови всем пациентам, получающим диданозин,поскольку в большинстве случаев приступ панкреатитаразвивается остро, в первую очередь проявляясьболью в животе. Кроме того, высокий уровень активностиамилазы в сыворотке крови ВИЧ-инфицированныхдетей часто обусловлен высвобождением этого ферментаиз слюнных желез. Чтобы определить, панкреатит илипаротит стал причиной повышенного уровня активностиамилазы в сыворотке крови, следует определить активностьпанкреатического и слюнного изоферментов амилазыпо отдельности. Однако методики определенияактивности отдельных изоферментов не обладают высокойспецифичностью, поэтому при очень высокомуровне активности слюнного изофермента амилазы результатизмерения активности панкреатического изоферментабудет завышен. Чтобы увеличить прогностическуюценность результатов измерений активности амилазыи ее изоферментов, необходимо измерить активностьсывороточной липазы. В большинстве случаеввысокие концентрации обоих ферментов в сывороткекрови дают основание заподозрить панкреатит.У некоторых детей на фоне приема диданозина развиваетсярасстройство ЖКТ, которое может проявлятьсядиареей, болью в животе, тошнотой. Некоторые из этихпроявлений могут быть обусловлены действием антацида.Ставудин (d4T)Общие сведенияСтавудин (d4T, Зерит [производства компании «Бристол-МайерсСквибб» (Bristol-Myers Squibb)])) представляетсобой синтетическое производное тимидина. Клиническийэффект терапии ставудином сравним с терапиейзидовудином. Преимущества терапии ставудиномзаключаются в том, что препарат можно принимать дваждыв день, независимо от приема пищи, и побочныеэффекты у детей развиваются сравнительно редко. Ставудинвыпускается в форме порошка для приготовлениясуспензии для приема внутрь, а также в капсулах; обеформы одобрены FDA для применения у детей. Недавноодобрение FDA получила лекарственная форма ставудинав виде капсул с замедленным высвобождением препарата,что расширяет возможности назначения детямсхем терапии с приемом препаратов один раз в сутки.Противовирусное действиеПо силе противовирусного действия ставудин близок кзидовудину; на фоне монотерапии ставудином концентрацияРНК вируса в плазме крови снижается на 0,7–0,8 log 10 . Резистентность к ставудину обеспечиваютпрактически те же мутации кодирующего ОТ гена, что ирезистентность к зидовудину; кроме того, резистентностьповышает мутация в кодоне 75. Резистентностьвируса к ставудину, как и к диданозину, трудно выявитьin vitro, хотя динамика косвенных показателей свидетельствуето том, что со временем клиническая эффективностьпрепарата снижается вплоть до полного исчезновенияпротивовирусного действия.Фармакокинетические свойстваУ ставудина довольно длительный внутриклеточныйпериод полувыведения (3–4 часа), поэтому препаратможно принимать два раза в сутки. При этом нет никакихтребований к режиму питания, поскольку препаратхорошо всасывается как на пустой, так и на полный желудок.Ставудин выводится почками, поэтому пациентамс нарушенной функцией почек может потребоватьсякоррекция дозы. Как и все нуклеозидные аналоги, ставудинфосфорилируется клеточными ферментами до своейактивной формы — ставудина трифосфата. Зидовудинконкурирует со ставудином за активный центр киназы,фермента, катализирующего фосфорилирование, темсамым подавляя процесс фосфорилирования ставудина.Следовательно, зидовудин и ставудин нельзя назначатьодновременно.Клинические испытанияВ ходе клинических испытаний ставудина с участиемдетей было установлено, что у данного препарата хорошийпрофиль безопасности. Изучалось применение ставудинав качестве монотерапии [11], а также в комбинацияхс диданозином [9] и ламивудином (испытанияACTG с участием взрослых по протоколу 306). По клиническойэффективности комбинации ставудина с диданозиноми с ламивудином сравнимы с комбинациямизидовудина с каждым из этих препаратов. Ставудинможно комбинировать с ИП и ННИОТ. Его не следуетназначать вместе с зидовудином.Побочные эффектыДети в целом хорошо переносят ставудин. У значительнойдоли взрослых пациентов ставудин вызывает периферическуюнейропатию. Однако у детей нейропатияразвивается реже. Кроме того, ставудин изредка вызываетанемию, панкреатит, головные боли и расстройстваЖКТ. Одна из основных проблем состоит во взаимодействииставудина с диданозином. У всех пациентов, принимающихэту комбинацию, повышается вероятностьразвития лактацидоза, иногда со смертельным исходом,хотя в целом частота развития этого побочного эффектаостается невысокой. Однако у беременных на фонеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-6 Росс МакКинни-мл.приема ставудина с диданозином заболеваемость лактацидозомвозрастает в значительной степени, в связи счем в настоящее время беременность служит противопоказаниемк назначению этой комбинации. Отдельныенаблюдения показывают, что на фоне приема комбинацииставудина и диданозина, возможно, повышаетсяриск развития панкреатита.ЛамивудинОбщие сведенияЛамивудин (3TC, Эпивир [производства компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]; Комбивир [комбинированныйпрепарат, содержащий фиксированныедозы зидовудина и ламивудина, производства компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]; Тризивир [комбинированныйпрепарат, содержащий фиксированныедозы зидовудина, ламивудина и абакавира, производствакомпании «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)])представляет собой НИОТ, аналог цитозина, которыйхорошо переносится и оказывает относительно мощноепротивовирусное действие при отсутствии вируснойрезистентности. Однако замена единственного нуклеотидав гене, кодирующем обратную транскриптазу, способнарезко повысить резистентность вируса к препарату.Препарат хорошо переносится и часто применяетсяв комбинациях с зидовудином или ставудином вкачестве «нуклеозидного скелета» схемы комбинированнойтерапии. Препарат выпускается в форме растворадля приема внутрь и в таблетках.Противовирусное действиеЛамивудин способен снизить концентрацию РНК ВИЧ вплазме на 1 log 10 , если применять его в виде монотерапии.Однако при монотерапии быстро развивается резистентностьк ламивудину; для нее достаточно одной точечноймутации кодирующего ОТ гена в кодоне 184.Ламивудин практически всегда применяется в комбинациис другим НИОТ, обычно со ставудином или зидовудином,которые являются аналогами тимидина. Преимуществаламивудина были продемонстрированы в клиническомиспытании по протоколу 300 PACTG, в ходе которогобыло установлено, что комбинация зидовудина иламивудина по клинической эффективности превосходитмонотерапию диданозином [10]. Добавление ламивудинаповышает эффективность терапии тенофовиром, в особенностипри наличии мутации M184V. Для сохранениямутации M184V, делающей вирус сверхчувствительнымк тенофовиру, прием ламивудина следует продолжатьдаже после развития резистентности к нему. Восстановлениеи повышение чувствительности ВИЧ к антиретровируснымпрепаратам более подробно обсуждаются вглаве 21. Ламивудин, даже с учетом возможного развитиярезистентности, широко применяется в составе схемВААРТ.Фармакокинетические свойстваУ ламивудина довольно длительный период полувыведения;препарат выводится почками. Его можно приниматькаждые 12 часов; недавно для взрослых был разрешенприем препарата один раз в сутки. Прием препаратане зависит от режима питания. Пациентам с нарушеннойфункцией почек дозу препарата следует уменьшить.Клинические испытанияВ клинических испытаниях по протоколу 300 PACTGпроводилось сравнение комбинации зидовудина и ламивудинас монотерапией диданозином. Комбинированнаятерапия оказалась более эффективной с точки зрения какклинических результатов, так и косвенных показателей.В испытаниях с участием взрослых было показано значимоеповышение противовирусного эффекта при добавленииламивудина к схеме терапии пациентов, уже получающихзидовудин. Кроме того, в испытаниях с участиемвзрослых ламивудин усиливал терапевтический эффекттенофовира, особенно при наличии мутации 184V.Побочные эффектыЛамивудин хорошо переносится. Единственным тяжелымпобочным эффектом является панкреатит, которыйнаблюдался главным образом в группе тяжелобольныхдетей, получавших различные комбинации антиретровирусныхпрепаратов в Национальном онкологическоминституте. Последующие исследования показали, чтопанкреатит развивается очень редко. Например, в клиническомиспытании по протоколу 300 PACTG, в котороммедианный период наблюдения за пациентами составил11 месяцев, не было ни одного случая панкреатита нафоне терапии ламивудином, в то время как среди пациентов,получавших схемы с диданозином, было зарегистрировановосемь случаев панкреатита. Изредка у пациентов,принимающих ламивудин, развиваются головныеболи, расстройства ЖКТ, повышение утомляемости иповышение активности печеночных трансаминаз. Ниодин из этих побочных эффектов обычно не служит основаниемдля коррекции дозы.ЗальцитабинОбщие сведенияЗальцитабин (ddC, Хивид [производства компании«Рош» (Roche)]) относительно редко применяется в педиатриииз-за отсутствия жидкой лекарственной формы,особенностей спектра побочных эффектов, а также наличиязначительной перекрестной резистентности междузальцитабином и другими НИОТ, особенно диданозиноми ламивудином (см. ниже). Препарат выпускается вформе капсул, которые рассчитаны на применение увзрослых.Противовирусное действиеЗальцитабин по противовирусному действию сравним сдиданозином, причем для ВИЧ характерна высокая степеньперекрестной резистентности между диданозином изальцитабином, а также между ламивудином и зальцитабином.Вообще говоря, если пациент принимал диданозин,то значительной пользы от перехода на зальцитабиножидать не следует. К наиболее важным мутациям резистентностиотносятся мутации кодирующего ОТ гена вкодонах 65, 69, 74 и 184. Мутация в кодоне 184, вызывающаязамену метионина на валин, которая обеспечиваетрезистентность высокого уровня к ламивудину, вы-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-7зывает также резистентность к зальцитабину, в силу чегоназначение зальцитабина при неэффективности терапииламивудином, вообще говоря, нецелесообразно.Фармакокинетические свойстваЗальцитабин принимают каждые 8 часов. Ряд препаратовнарушают выведение зальцитабина почками (циметидин,амфотерицин, фоскарнет и аминогликозиды). Антацидымогут снизить всасываемость зальцитабина.Клинические испытанияБыли проведены два больших клинических педиатрическихиспытания зальцитабина: по протоколам PACTG138 [12] и 190 [13]. Первое из них было клиническимиспытанием II/III фазы, в котором сравнивались два режимадозирования при монотерапии зальцитабином у детей,у которых наблюдалось прогрессирование ВИЧ-инфекциина фоне приема зидовудина или была непереносимостьзидовудина. В этом исследовании отмечаласьв целом хорошая переносимость зальцитабина.Более чем у половины детей стабилизировались показателифизического развития и снизились концентрацииантигена p24. У 30% детей увеличилось количество лимфоцитовCD4 и произошла прибавка в весе. В ходе клиническогоиспытания по протоколу PACTG 190 клиническистабильным пациентам, получавшим зидовудин,к терапии добавляли зальцитабин (0,03 мг/кг в сутки)или плацебо. Различия между этими двумя группамибыли относительно небольшими, хотя у детей, получавшихкомбинацию зидовудина и диданозина, медленнееснижалось количество лимфоцитов CD4.Побочные эффектыЗальцитабин может вызывать периферическую нейропатию,при которой чаще всего страдают дистальные отделыконечностей, особенно стопы. Обычно первымисимптомами нейропатии бывают нарушение чувствительности(онемение) и парестезии, но может развиться иболевой синдром; клинические проявления нейропатиимогут сохраняться в течение нескольких недель послепрекращения приема зальцитабина. К редким побочнымэффектам зальцитабина относятся панкреатит и болезненныеизъязвления слизистой рта (афтозный стоматит).Иногда пациенты жалуются на головные боли и повышеннуюутомляемость.АбакавирОбщие сведенияАбакавир (ABC, Зиаген [производства компании «ГлаксоСмитКляйн»(GlaxoSmithKline)]; Тризивир [комбинированныйпрепарат, содержащий фиксированные дозызидовудина, ламивудина и абакавира, производства компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]) представляетсобой новый карбоциклический аналог гуанозина,оказывающий довольно сильное противовирусноедействие; он очень эффективен при применении в составесхем начальной антиретровирусной терапии. Препаратвыпускается в виде капсул и суспензии для приемавнутрь. Основным недостатком препарата служит рискразвития реакции гиперчувствительности, обычно в течениепервых нескольких недель приема препарата. Пациенты,у которых в первые несколько недель приемаабакавира возникают сыпь, лихорадка, боль в животе, вбольшинстве случаев должны немедленно прекратитьприем препарата. Таким пациентам нельзя назначатьабакавир повторно, поскольку у некоторых пациентов,перенесших реакцию гиперчувствительности на абакавири возобновивших прием абакавира спустя некотороевремя, развилась тяжелая артериальная гипотензия.Противовирусное действиеАбакавир, вероятно, оказывает самое сильное противовирусноедействие по сравнению с другими препаратамикласса НИОТ при применении его в составе начальныхсхем антиретровирусной терапии. Однако вирусная резистентностьк нему наблюдалась даже у пациентов, ранеене получавших абакавир, что, по-видимому, объясняетсяперекрестной резистентностью с другими НИОТ (см.ниже). В ходе большинства исследований изучалосьприменение абакавира в комбинации с другими антиретровируснымипрепаратами. При применении абакавира вкомбинации с ИП у пациентов, ранее не получавшихАРВ препараты, происходило снижение числа копийРНК ВИЧ на 2 log 10 .Наблюдается выраженная перекрестная резистентностьмежду абакавиром и другими нуклеозидными аналогами,особенно аналогами тимидина. Резистентность кабакавиру обеспечивают в том числе мутации резистентностик диданозину, например, в кодонах 65, 74 и 115,а также мутация в кодоне 184, обеспечивающая резистентностьк ламивудину, хотя относительная значимостькаждой мутации пока не установлена.Фармакокинетические свойстваАбакавир принимают каждые 12 часов. Препарат выводитсяпутем связывания с глюкуроновой кислотой, а такжепри участии фермента алкогольдегидрогеназы, с образованиемпроизводного карбоновой кислоты. Периодполувыведения из сыворотки крови составляет приблизительно1 час. Прием пищи не влияет на всасываниепрепарата. Абакавир проникает через гематоэнцефалическийбарьер в такой же степени, как и зидовудин;отношение концентраций препарата в цереброспинальнойжидкости и плазме составляет приблизительно 0,2.Клинические испытанияПервым клиническим испытанием абакавира в педиатрическойпрактике было испытание PACTG по протоколу330, в котором изучалась эффективность монотерапииабакавиром при лечении детей, которые ранее ужеполучали большой спектр АРВ препаратов [14]. К сожалению,в этой ситуации вирусологический эффект препаратабыл невелик. На одном из этапов исследования кмонотерапии абакавиром добавлялся второй препараткласса НИОТ, но опять-таки это не принесло значительнойпользы, вероятно, из-за уже сформировавшейся резистентностик АРВ препаратам. В исследованиях с участиемвзрослых было показано, что абакавир способеноказывать достаточно сильное противовирусное действие:вирусная нагрузка снижалась в среднем на 1,5–2,1 log 10 , что сопоставимо с противовирусным действиемРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-8 Росс МакКинни-мл.ИП и ННИОТ. В ходе европейского исследованияPENTA5 проводилось сравнение комбинаций абакавирас ламивудином, зидовудина с ламивудином и абакавира сзидовудином в качестве «нуклеозидного скелета» начальныхсхем АРТ у пациентов, ранее не получавшихантиретровирусных препаратов. Комбинация абакавира сламивудином оказалась самой эффективной; терапияпродолжала оставаться эффективной, с точки зрения какподавления вирусной нагрузки, так и темпов физическогоразвития пациентов, в течение 160 недель наблюденияза пациентами [15]. В течение определенного временизначительный интерес вызывала терапия препаратомТризивир (комбинированный препарат, содержащийфиксированные дозы зидовудина, ламивудина и абакавира),особенно при лечении подростков, однако результатынедавних исследований показали, что такая комбинация,включающая только НИОТ, может уступать поэффективности комбинированным схемам, включающимИП или ННИОТ (см. ниже).Побочные эффектыОсновной недостаток абакавира заключается в том, что унекоторых пациентов он вызывает идиосинкратическуюаллергическую реакцию, которая проявляется сыпью,лихорадкой, болью в животе, тошнотой и рвотой. Эта реакция,по-видимому, чаще всего развивается в первыетри недели терапии; пациентам, перенесшим ее, нельзявозобновлять прием абакавира. Повторное назначениепрепарата после его отмены по причине реакции гиперчувствительностиприводило к развитию шока и даже ксмерти пациентов. Эту реакцию порой трудно отличитьот высыпаний, связанных с приемом невирапина, а такжеот некоторых инфекций (например, от аденовируснойинфекции, скарлатины). Оказалось, что существует генетическаяпредрасположенность к этой реакции, посколькуу людей с определенными подтипами HLA (человеческоголейкоцитарного антигена) вероятность ееразвития выше. Наличие такой предрасположенностиможно установить с помощью генетического анализа.ТенофовирОбщие сведенияТенофовир дизопроксила фумарат (TDF, Виреад [производствакомпании «Гилеад Сайнсиз» (Gilead Sciences)])представляет собой нуклеотидный аналог, ингибиторобратной транскриптазы, в отличие от других препаратовкласса НИОТ, которые представляют собой нуклеозидныеаналоги. Нуклеотид — это фосфорилированныйнуклеозид; это означает, что тенофовир представляетсобой монофосфат нуклеозида. Тенофовир, как и нуклеозидныеаналоги, должен фосфорилироваться клеточнымикиназами до трифосфатной формы, чтобы стать субстратомдля обратной транскриптазы, но при этом тенофовируне нужно проходить первый этап фосфорилирования.(Таким образом, активной формой препарата служитдифосфат тенофовира.) Поскольку в клетках, находящихсяв состоянии покоя, может быть снижена активностькиназ, катализирующих фосфорилирование до монофосфата,к преимуществам тенофовира можно отнестиего эффективность в отношении покоящихся клеток.Противовирусное действиеПо силе противовирусного действия тенофовир близок кзидовудину. У пациентов, получавших монотерапиютенофовиром, концентрация РНК ВИЧ в плазме снижаласьна 0,6–1,5 log 10 [16]. Резистентность обеспечиваетсямутацией K65R кодирующего ОТ гена, хотя, вероятно,определенный вклад в развитие резистентности вносяттакже мутации M41L и L210W. Сочетание несколькихмутаций резистентности к НИОТ (см. также главу 21) вкакой-то мере снижает резистентность и к тенофовиру.По-видимому, определенную роль в развитии резистентностииграет также мутация T69D, хотя получены покатолько предварительные данные. Комплекс мутаций синсерцией в кодоне 69, который вызывает резистентностьвысокого уровня к НИОТ, также обеспечиваетвысокую резистентность к тенофовиру.Тенофовир также обладает противовирусной активностьюв отношении вируса гепатита B, хотя данныепедиатрических исследований пока ограничены.Фармакокинетические свойстваТенофовир дизопроксила фумарат представляет собойпролекарство, которое превращается в тенофовир в желудочно-кишечномтракте. Биодоступность при приемевнутрь у взрослых составляет приблизительно 25% (натощак);препарат лучше всасывается при приеме с пищей.Тенофовир выводится почками, без участия системыцитохрома P450. Благодаря длительному периодуполувыведения из клеток препарат можно принимать1 раз в сутки.Тенофовир взаимодействует с диданозином, замедляяего выведение и тем самым повышая его концентрации ворганизме. Если эти препараты применяются в комбинациидруг с другом, вероятно, следует снизить дозу диданозина.Тенофовир снижает уровни атазанавира (см.ниже), поэтому следует либо отказаться от назначениякомбинации тенофовира и атазанавира, либо использоватьритонавир в качестве фармакологического усилителяатазанавира.Клинические испытанияПолучены пока только предварительные данные по применениютенофовира у детей. В настоящее время в Национальномонкологическом институте проходит клиническоеиспытание тенофовира I/II фазы с участием детей,в котором применяется доза 175 мг/м 2 ; готовятся последующиеиспытания II/III фазы. По силе противовирусногодействия тенофовир был сопоставим со ставудином,когда его использовали в качестве препарата первогоряда (в комбинации с ламивудином и эфавирензом) прилечении пациентов, ранее не получавших АРТ; он успешноприменялся в составе схем второго и третьегоряда при лечении пациентов, ранее принимавших другиеантиретровирусные препараты.Побочные эффектыУ пациентов, принимавших тенофовир, наблюдались,хотя и нечасто, расстройства ЖКТ (диарея, тошнота,рвота). Сообщалось о случаях повышения активностипеченочных трансаминаз. Изредка может наблюдатьсяРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-9нефротоксичность. Как и при применении других НИОТ,может развиваться лактацидоз. В исследованиях на детенышахживотных высокие дозы тенофовира вызывалиснижение минеральной плотности костей, поэтому приприменении препарата в педиатрии следует учитыватьриск развития этого побочного эффекта.Побочные эффектыПобочные эффекты на фоне приема эмтрицитабина развиваютсяотносительно редко. В наибольшей мере заслуживаетупоминания гиперпигментация ладоней иподошв. Механизм ее неизвестен. К редким, но тяжелымпобочным эффектам терапии любым препаратом классаНИОТ относятся лактацидоз и тяжелая гепатомегалия сжировой дистрофией.Эмтрицитабин (FTC)Общие сведенияЭмтрицитабин (FTC, Эмтрива [производства компании«Гилеад Сайнсиз» (Gilead Sciences)]) представляет собойНИОТ, по профилю резистентности очень близкий кламивудину. В настоящее время ведутся клиническиепедиатрические испытания препарата (например, испытаниепо протоколу 1021 PACTG); хотя фармакокинетическиесвойства и противовирусное действие препаратав большой мере предсказуемы, он пока еще не получилодобрения.Противовирусное действиеПо силе противовирусного действия эмтрицитабин близокк зидовудину. Резистентность, как и к ламивудину,обеспечивается мутациями M184V/I гена, кодирующегообратную транскриптазу. Большинство изолятов вируса,резистентных к эмтрицитабину, также устойчивы к ламивудинуи зальцитабину.Фармакокинетические свойстваХотя получены только предварительные данные по применениюпрепарата в педиатрии, его фармакокинетическиесвойства при применении у детей, по-видимому,довольно предсказуемы. Прием пищи не влияет на всасываниепрепарата; биодоступность у взрослых приприеме эмтрицитабина в капсулах составляет 93% (согласноаннотации, вложенной в упаковку препарата Эмтрива).Период полувыведения составляет приблизительно10 часов. Препарат выводится почками (путемклубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции).При почечной недостаточности необходимо снизитьдозу препарата. На сегодняшний день значимыхлекарственных взаимодействий не выявлено. Доза6 мг/кг/сутки позволяет добиться такой же AUC, как и нафоне приема стандартной взрослой дозы, составляющей200 мг/сутки [17].Клинические испытанияПока получены только предварительные данные по применениюпрепарата в педиатрии. Проводятся педиатрическиеклинические испытания I/II фазы, в которых исследуетсяприменение эмтрицитабина в комбинации сдиданозином и эфавирензом в режиме приема препаратоводин раз в день. В аналогичном исследовании с участиемвзрослых у 78% пациентов вирусная нагрузка,измеренная через 48 недель от начала терапии, не превышала50 копий/мл.18.3.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазыСуществуют три одобренных к применению препаратакласса ННИОТ — невирапин (NVP), делавирдин (DLV) иэфавиренз (EFV), сходных по своему противовирусномудействию. Из препаратов класса ННИОТ эфавиренз применяетсянаиболее широко, но имеется мало данных поего применению для лечения детей младше трех лет. Прилечении маленьких детей чаще всего применяется невирапин,поскольку он выпускается в форме суспензии дляприема внутрь. Эфавиренз также выпускается в формесуспензии для приема внутрь, но она не одобрена к применениюв США, поэтому детям приходится приниматьмного мелких капсул. Из-за отсутствия жидкой формы и,вероятно, меньшей эффективности, делавирдин применялсяи изучался в меньшей степени по сравнению состальными двумя препаратами. Резистентность высокогоуровня ко всем имеющимся ННИОТ может бытьвызвана заменой единственной аминокислоты, например,как следствие мутации в кодоне 103. Перекрестная резистентностьмежду этими тремя препаратами почти полная,поэтому при утрате эффективности одного ННИОТне следует заменять его на другой ННИОТ.НевирапинОбщие сведенияНевирапин (NVP, Вирамун [производства компании«Роксан/Берингер Ингельхайм» (Roxane/Boehringer Ingelheim)]),препарат класса ННИОТ, представляет собойпроизводное бензодиазепина. Препарат создавался дляприменения у взрослых и детей, хотя был одобрен FDAдля применения у взрослых существенно раньше, чем удетей. Препарат представляет собой довольно мощноепротивовирусное средство, даже при применении вкачестве монотерапии, но к нему быстро развиваетсярезистентность.Противовирусное действиеОдна точечная мутация либо в кодоне 103, либо в кодоне181 кодирующего ОТ гена приводит к развитию резистентностивысокого уровня к невирапину [18] (см. главу21). Мутации Y188L и V106A также снижают чувствительностьк препарату. При монотерапии невирапиномпочти полная резистентность к нему неизменно наблюдаетсяуже через 4–6 недель, а у некоторых пациентовзначимый уровень резистентности формируется ужепосле приема однократной дозы. При применении невирапинав составе комбинированной терапии его действиепо силе сравнимо с действием ИП, но при примененииневирапина в клинической практике следует учитыватьбыстрое развитие резистентности к препарату.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-10 Росс МакКинни-мл.Фармакокинетические свойстваУ невирапина сложная фармакокинетика. Препарат липофилени хорошо проникает в ткани. Невирапин ускоряетсобственный метаболизм, поэтому при регулярномприеме одной и той же дозы препарата со временем происходитснижение концентрации препарата в сывороткекрови. Клиренс повышается приблизительно в 1,5–2 раза.Поскольку со временем эффект усиления метаболизмастабилизируется, невирапин сначала принимают 1 раз вдень в течение 14 дней, а затем 2 раза в день (при этомсуточная доза удваивается). Период полувыведения изсыворотки крови у взрослых составляет приблизительно25 часов. У новорожденных из-за незрелой функции печениметаболизм невирапина происходит очень медленно,и после приема внутрь одной дозы терапевтическаяконцентрация препарата в сыворотке крови можетсохраняться в течение нескольких дней. Это свойствоневирапина в сочетании с его эффективностью, низкойстоимостью и способностью хорошо проникать черезплацентарный барьер послужило основанием для применениядвух доз невирапина (одна доза матери и однановорожденному) в качестве схемы химиопрофилактикипередачи ВИЧ от матери ребенку; ее эффективностьбыла доказана в клинических испытаниях.Клинические испытанияВ клиническом испытании по протоколу 180 PACTGизучалась попытка агрессивного лечения новорожденных,которым назначался невирапин в комбинации сзидовудином и диданозином [19]. Невирапин также входилв состав «схем спасения», назначавшихся детям сразвернутой стадией ВИЧ-инфекции в клинических испытанияхпо протоколу 245 PACTG [20]. В первом случаеу большинства детей, по-видимому, был некоторыйположительный эффект от применения комбинации невирапина,зидовудина и диданозина; у двоих детей произошлопочти полное подавление репликации вируса.Однако испытание по протоколу 180 PACTG не былосравнительным исследованием. В испытаниях по протоколу245 PACTG сравнивалась эффективность комбинацийZDV/ddI, ddI/NVP и ZDV/ddI/NVP. Последний вариантоказался наиболее эффективным.Побочные эффектыУ невирапина есть два основных нежелательных побочныхэффекта. Во-первых, вскоре после начала терапииможет развиться гепатит или изолированное повышениеактивности печеночных трансаминаз. Другой значимыйпобочный эффект — сыпь — развивается приблизительноу 8% детей. Сначала появляются макулезно-папулезныевысыпания, чаще всего это происходит в течениепервых 5 недель от начала терапии. В большинствеслучаев вскоре присоединяются лихорадка и общее недомогание.При возникновении сыпи следует прекратитьприем невирапина, поскольку экзантема может перейти втяжелый синдром Стивенса-Джонсона.ДелавирдинОбщие сведенияДелавирдин (DLV, Рескриптор [производства компании«Пфайзер» (Pfizer)]) — второй ННИОТ, получившийодобрение FDA. Он не выпускается в жидкой лекарственнойформе, и почти нет данных о применении этогопрепарата у детей. Делавирдин следует принимать 3 разав сутки. Он обладает перекрестной резистентностьювысокого уровня с невирапином. Основной побочныйэффект — сыпь, но она менее тяжелая, чем при приеменевирапина. Поскольку препарат не выпускается в формераствора для приема внутрь и у него нет явных преимуществпо сравнению с другими ННИОТ, делавирдин неполучил широкого распространения в педиатрии.Противовирусное действиеДелавирдин близок по своему действию к другимННИОТ. Профиль резистентности отличается мало; основныемутации резистентности гена, кодирующего обратнуютранскриптазу — K103N и Y181C (общие с другимиННИОТ), а также Y188L, P236L и V106A. Эффективностьделавирдина оценивалась при применении его вкомбинациях с препаратами класса НИОТ; при такомподходе резистентность к делавирдину развивается медленнее.Однако некоторые исследователи полагают, чтоделавирдин уступает по эффективности другим ННИОТ.Фармакокинетические свойстваПрименение делавирдина у детей не изучалось. Взрослыедолжны принимать его каждые 8 часов. Препаратвыводится печенью. В отличие от невирапина делавирдинподавляет систему цитохрома P450 и приводит кувеличению концентраций ИП. Например, системноевоздействие ритонавира увеличивается на 70%.Клинические испытанияНаучные данные по делавирдину весьма ограничены.В одном клиническом испытании с участием взрослыхсравнивалось применение комбинаций DLV/ZDV/3TC,ZDV/3TC и ZDV/DLV в группе пациентов, состоящей восновном из ранее не получавших АРТ. В подгруппе,получавшей три препарата, наблюдалось более выраженноеснижение вирусной нагрузки, чем в подгруппеZDV/3TC, в которой, в свою очередь, оно было большим,чем в подгруппе ZDV/DLV (среднее снижение концентрацийРНК ВИЧ в плазме через 24 недели терапии составило2,25 log 10 /мл, 1,32 log 10 /мл и 0,55 log 10 /мл соответственно)[21].Побочные эффектыОсновной нежелательный побочный эффект делавирдина— сыпь. Сыпь протекает менее тяжело, чем при примененииневирапина; в большинстве случаев она возникаетв первый месяц терапии. Сыпь генерализованная, макулопапулезная,может сопровождаться зудом.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-11ЭфавирензОбщие сведенияЭфавиренз (EFV, Сустива [производства компании «Бристол-МайерсСквибб» (Bristol-Myers Squibb)]; за пределамиСША: Стокрин [производства компании «Мерк»(Merck)]) получил одобрение FDA для применения увзрослых и детей старше трех лет в сентябре 1998 года.Эфавиренз выпускается в твердой и жидкой лекарственныхформах, но только твердая форма получила одобрениеFDA и продается в США. Эфавиренз в жидкойформе (Стокрин) продается в некоторых странах за пределамиСША. У эфавиренза большой период полувыведения,что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.Благодаря высокой противовирусной активности, а такжеиз-за высокого риска развития метаболических побочныхэффектов при применении ИП, эфавиренз все чаще используютв составе начальных схем высокоактивнойантиретровирусной терапии (ВААРТ).Противовирусное действиеЭфавиренз близок по своему противовирусному действиюк другим ННИОТ. Профиль резистентности такжеблизок к другим ННИОТ, поскольку мутация K103N вгене, кодирующем обратную транскриптазу, приводитпримерно к 20-кратному снижению чувствительностивируса к препарату. Результаты исследований показали,что эфавиренз иногда сохраняет эффективность при наличиимутации Y181C, снижающей чувствительность кбольшинству ННИОТ, а также при появлении мутацииP236L (мутация резистентности к делавирдину), однакопри появлении у вируса с мутацией Y181C других мутацийкодирующего ОТ гена уровень резистентности резковозрастает. Также повышают резистентность мутацииL100I, V108I, Y188L, G190S и P225H.Фармакокинетические свойстваЭфавиренз выводится печенью. Препарат индуцируетактивность изофермента CYP3A4 системы цитохромаP450, снижая концентрации ИП при одновременномприменении. Период полувыведения большой, 40–55 часов, что позволяет принимать эфавиренз один раз всутки. Препарат хорошо проникает в ЦНС. Эфавирензснижает уровни саквинавира в такой степени, что этипрепараты, вообще говоря, не следует назначать вместе,хотя можно применять саквинавир, усиленный ритонавиром.Клинические испытанияВ клиническом испытании по проколу 382 PACTG былапоказана эффективность эфавиренза в комбинации снелфинавиром и одним или несколькими НИОТ приприменении у детей, не получавших ранее ни ННИОТ,ни ИП [22]. У 76% детей через 48 недель от начала терапиивирусная нагрузка была ниже 400 копий/мл. Изучаласьтакже комбинация эфавиренза с эмтрицитабином идиданозином при приеме препаратов 1 раз в сутки; былиполучены хорошие предварительные результаты, хотяэмтрицитабин не получил пока одобрения FDA [23].В исследованиях с участием взрослых начальные схемыВААРТ, включающие эфавиренз в комбинации с двумяНИОТ, оказались столь же эффективными, как и комбинацииИП с двумя НИОТ.Побочные эффектыНаиболее типичные побочные эффекты эфавиренза —сыпь и минимальные нарушения со стороны ЦНС, включаяголовокружения, снижение концентрации внимания,сонливость, галлюцинации, яркие сновидения. Эти нарушениябудут беспокоить пациента гораздо меньше,если он будет принимать препарат перед сном, как рекомендованов аннотации к препарату. У 30–40% детейвозникает сыпь, чаще всего в виде макулопапулезныхвысыпаний; из них у 7% — в тяжелой форме. Обычнопри продолжении терапии сыпь исчезает. Однако наибольшиеопасения вызывает возможное токсичное действиеэфавиренза на плод. Хотя пока не доказано, чтоэфавиренз вызывает пороки развития у людей, у трех из20 беременных обезьян, получавших эфавиренз, родилисьдетеныши с выраженными пороками развития.У этих трех детенышей были волчья пасть, микрофтальмияи анэнцефалия с односторонней анофтальмией.Рекомендуется, чтобы женщины не принималиэфавиренз во время беременности, особенно на раннихсроках, и чтобы женщины, получающие эфавиренз,пользовались противозачаточными средствами.18.3.3. Ингибиторы протеазы ВИЧСтруктурные белки ВИЧ первоначально транслируютсяв виде длинных белков-предшественников, которые разрезаютсяпротеазой вируса на отдельные зрелые белки,необходимые для сборки вируса, способного инфицироватьклетки (см. главу 2). Ингибиторы протеазы ВИЧизбирательно подавляют протеазу вируса, не влияя напротеазы инфицированной клетки, поэтому оказываютсильное противовирусное действие. Наиболее близкиепротеазы человека относятся к семейству ренин-ангиотензин-превращающихферментов. Большинствосовременных ингибиторов протеазы представляютсобой соединения, имитирующие белок-субстрат фермента;они связываются с активным центром протеазыВИЧ таким же образом, как и обычный субстрат, белок-предшественник,но не разрезаются протеазой, аблокируют ее активный центр. К сожалению, ингибиторыпротеазы сложно применять для лечения детей.Они относительно гидрофобны, поэтому очень непростоприготовить суспензию или водный раствор ингибиторапротеазы; для облегчения растворения препарата и стабилизациижидких форм для приема внутрь требуетсядобавление таких веществ, как этиловый спирт, пропиленгликоль,витамин Е. У ингибиторов протеазы оченьнеприятный вкус. Они по-разному влияют на ферментысистемы цитохрома P450 в печени. Некоторые ингибиторыпротеазы повышают активность одних изоферментовсистемы цитохрома P450 и угнетают другие. Например,ритонавир подавляет активность довольно большогочисла изоферментов системы цитохрома P450, но приэтом ускоряет собственный метаболизм. Ритонавирвступает в сложные фармакокинетические взаимодействиясо многими препаратами, что в значительной степенизатрудняет их одновременное применение.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-12 Росс МакКинни-мл.Показано, что множественная резистентность к ингибиторампротеазы появляется при накоплении мутацийL10F/I/R/V, M46I/L, 154V/M/L, V82A/F/T/S, 184V иL90M. Кроме того, существуют мутации, избирательнообеспечивающие резистентность к каждому конкретномуингибитору протеазы. На фоне терапии любым ИП начинаетпостепенно развиваться множественная резистентностьк ИП, хотя некоторые препараты, например, нелфинавир,по-видимому, в меньшей степени провоцируютпоявление множественной резистентности.АмпренавирОбщие сведенияАмпренавир (APV, Агенераза [производства компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)]) обладает относительноуникальным профилем резистентности, благодарячему он может назначаться в комбинациях с другимиингибиторами протеазы. Он выпускается в капсулахи в форме суспензии для приема внутрь. Препаратполучил одобрение FDA на применение у взрослых идетей старше 4 лет.Противовирусное действиеАмпренавир оказывает мощное противовирусное действие,сопоставимое по силе с действием других ИП. Примонотерапии прежде всего происходит селекция штаммовс мутацией резистентности 150V. При стандартнойкомбинированной терапии происходит отбор штаммов сразличными мутациями резистентности, в том числеV32I, M46I/L, I47V, I54L/M и 184V. Изучалось применениеампренавира в комбинации с другими ИП; его профильрезистентности в достаточной мере отличается отпрофилей резистентности других ИП, поэтому применениеампренавира в комбинации с другими ИП иногдабывает оправдано. По данным исследований in vitro,особенно удачны комбинации ампренавира с индинавироми нелфинавиром [24].Фармакокинетические свойстваАмпренавир выводится при участии системы цитохромаP450, которую он при этом угнетает. Однако ампрепавир,по-видимому, не ускоряет и не подавляет собственныйметаболизм. Ампренавир избирательно подавляет активностьизофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 —наиболее распространенного изофермента. Величинапериода полувыведения из плазмы крови может колебатьсяв некоторых пределах, составляя примерно7 часов, что позволяет принимать препарат 2 раза в сутки.Жидкая форма выпуска для приема внутрь содержитпропиленгликоль и большое количество витамина E; еенельзя давать детям младше 4 лет.Клинические испытанияПока опубликовано сравнительно мало данных о клиническомприменении ампренавира у детей. При примененииампренавира в комбинации с нуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы достигается хорошийпротивовирусный эффект; у большинства пациентов,ранее не получавших терапии, вирусная нагрузка снижаетсядо неопределяемого уровня. При примененииампренавира в комбинации с двумя НИОТ в группедетей, ранее не получавших ИП, медиана вирусной нагрузкиснизилась на 1,41 log 10 [25].Побочные эффектыНаиболее характерными нежелательными побочнымиэффектами ампренавира служат расстройства ЖКТ. Некоторыепациенты жалуются на головную боль, общеенедомогание, быструю утомляемость. Могут возникатькожные реакции. Ампренавир близок к сульфаниламидам,поэтому пациентам с тяжелыми аллергическимиреакциями на сульфопрепараты его следует назначать состорожностью.ИндинавирОбщие сведенияИндинавир (IDV, Криксиван [производства компании«Мерк» (Merck)]) широко применяется при лечениивзрослых, но опыт его применения у детей пока оченьограничен. Индинавир является мощным противовируснымсредством, по набору мутаций резистентностипочти идентичен ритонавиру и вызывает несколько клиническизначимых побочных эффектов. Хотя исследованияприменения препарата в педиатрии еще не завершены,по-видимому, дети могут принимать индинавиркаждые 8 часов. Препарат следует принимать натощак.Препарат растворяется только в кислой среде; пища оказываетбуферное действие, снижая кислотность желудочногосока и тем самым уменьшая биодоступностьиндинавира. Из-за необходимости приема препаратакаждые 8 часов, причем на голодный желудок, и из-заотсутствия жидкой лекарственной формы для приемавнутрь индинавир достаточно сложно применять в педиатрии,особенно для лечения маленьких детей.Как и другие ИП, индинавир вступает в лекарственныевзаимодействия со многими препаратами (см. главу19). Степень выраженности этих взаимодействийменьше, чем у ритонавира, что позволяет легче справлятьсяс их проявлениями.Противовирусное действиеИндинавир является мощным противовирусным средством,по силе действия препарат сравним с ритонавиром.По набору выявленных мутаций резистентности препаратблизок к ритонавиру; между этими препаратами высокаястепень перекрестной резистентности. Уже в ходепервых испытаний индинавира было установлено, что нафоне приема низких доз препарата возникают квазивиды,резистентные к ИП. Повышение дозы индинавира неприводило к появлению противовирусного эффектаиз-за наличия мутаций, возникших на фоне приема низкихдоз. Таким образом, при приеме препарата в дозахниже терапевтического диапазона, либо вследствие неправильногоназначения врача, либо по причине недостаточногособлюдения режима терапии, создаются условиядля формирования постоянной резистентности к ИП.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-13Фармакокинетические свойстваИндинавир растворяется только в кислой среде. Поэтомуего необходимо принимать натощак. После всасыванияон связывается с белками плазмы. Препарат метаболизируетсяпутем связывания с глюкуроновой кислотой и приучастии системы цитохрома P450. Частично индинавирвыводится почками. Поскольку pH мочи близка к нейтральной,индинавир выпадает в осадок с образованиемкамней в почках. Индинавир вступает в лекарственныевзаимодействия с препаратами, которые метаболизируютсяпри участии системы цитохрома P450; при этоммогут изменяться и уровни индинавира, и уровни взаимодействующихс ним препаратов. Он угнетает метаболизммногих препаратов; многочисленные лекарственныевзаимодействия индинавира описаны в главе 19.Клинические испытанияДанных о клиническом применении индинавира у детейпока собрано мало. В Национальном онкологическоминституте и сотрудничающих с ним центрах было проведеноклиническое исследование индинавира I/II фазы.Пациентам в течение первых 16 недель проводилась монотерапияиндинавиром, а затем комбинированная терапияс ZDV/3TC. У нескольких пациентов возникла гематурия,у некоторых из них гематурия сопровождаласьболью в боку. У взрослых пациентов, получавших в течениедлительного времени зидовудин, добавление ктерапии индинавира и ламивудина привело к впечатляющимрезультатам. У 28 из 31 пациента, получавшеготри препарата, вирусная нагрузка через 24 недели отначала терапии составила

18-14 Росс МакКинни-мл.РНК ВИЧ в плазме были ниже 400 копий/мл. Среднийприрост количества лимфоцитов CD4 составил 404 и284 мкл -1 у пациентов, ранее не получавших и получавшихАРТ соответственно [27].Побочные эффектыНаиболее частыми нежелательными побочными эффектамислужат расстройства ЖКТ, включая диарею. Как ипри применении других ИП, довольно часто наблюдаютсяповышение уровней триглицеридов и холестерина.В редких случаях на фоне приема LPV/r развиваетсяпанкреатит. Были зарегистрированы случаи возникновенияи усугубления течения диабета.НелфинавирОбщие сведенияНелфинавир (NLV, Вирасепт [производства компаний«Агурон» и «Пфайзер» (Agouron/Pfizer)]) в меньшейстепени подходит для назначения вместе с ритонавиром,но у него меньше нежелательных побочных эффектов.Препарат выпускается в виде таблеток и гранулированногопорошка. При разведении одной дозы порошка получаетсядовольно большой объем суспензии, и естьсомнения в достаточной биодоступности этой лекарственнойформы, поэтому во многих клиниках предпочитаютрастворять капсулы в молоке или молочной смеси.Противовирусное действиеПо силе противовирусного действия нелфинавир близокк другим ИП. Для развития резистентности к нелфинавирунеобходим другой набор мутаций, чем для развитиярезистентности к ритонавиру или индинавиру. Наиболеезначима мутация D30N, которая обнаруживается у 56%пациентов, получавших монотерапию нелфинавиром втечение 12–16 недель. Между нелфинавиром и другимиИП существует выраженная перекрестная резистентность,хотя при утрате противовирусного эффекта нелфинавирапереход на схему, содержащую ИП или комбинациюИП, может оказаться эффективным при условиирезистентности низкого уровня. Штаммы ВИЧ срезистентностью высокого уровня к нелфинавиру устойчивытакже к другим ИП. В частности, среди изолятов сболее чем 10-кратной резистентностью к нелфинавиру у65–80% наблюдалось также более чем четырехкратноеповышение резистентности к другим ИП [28]. У штаммовВИЧ, резистентных к другим ИП, обычно имеетсявыраженная резистентность к нелфинавиру, поэтому принеэффективности терапии другими ИП переход на схемус нелфинавиром нецелесообразен.Фармакокинетические свойстваНелфинавир метаболизируется в печени различнымиизофрементами цитохрома P450, включая CYP3A.У взрослых период полувыведения из плазмы составляет3,5–5 часов. Препарат в большой степени связывается сбелками и лишь малая его часть выводится почками.Большей частью препарат выводится через ЖКТ с калом.Обычно препарат принимают каждые 8–12 часов. Большинствудетей трудно принимать суспензию из гранулированногопорошка, и во многих клиниках готовят взвесьиз капсул при условии, что удается соблюдать режимдозирования препарата.Клинические испытанияПедиатрические клинические испытания нелфинавираI/II фазы показали, что в комбинации с нуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазы препарат оказываетмощное противовирусное действие. Наилучшийэффект наблюдался у детей, которые помимо нелфинавирастали получать по крайней мере один новый НИОТ.Среди этих детей у 8 из 11 через 34 недели была неопределяемаявирусная нагрузка [29]. Нелфинавир можетбыть несколько менее эффективным у детей, которыхуже лечили многими АРВ препаратами, хотя в несколькихклиниках было отмечено увеличение числа лимфоцитовCD4 даже у пациентов с определяемой вируснойнагрузкой.У взрослых пациентов, ранее не получавших терапии,была очень эффективна комбинация нелфинавира сзидовудином и ламивудином. У 81% взрослых, получавших750 мг нелфинавира плюс ZDV/3TC, был достигнутнеопределяемый уровень РНК ВИЧ в плазме; у испытуемых,получавших только ZDV/3TC, аналогичный показательсоставил 18%.Побочные эффектыПобочные эффекты нелфинавира в целом неплохо переносятся.Наиболее распространенным побочным эффектомслужит диарея, которую обычно удается контролироватьсимптоматическими средствами. Однако некоторыедети не переносят нелфинавир из-за диареи. Режевстречаются чувство усталости, боли в животе и сыпь.Как и при приеме других ИП, в редких случаях развиваетсядиабет.РитонавирОбщие сведенияРитонавир (RTV, Норвир [производства компании«Эбботт» (Abbott)]) был первым ингибитором протеазы,получившим одобрение FDA для применения у детей. Онвыпускается в жидкой лекарственной форме для приемавнутрь и в желатиновых капсулах. Раствор ритонавирасодержит 43% этилового спирта и неприятен на вкус.Ритонавир — мощный противовирусный препарат, но попричине выраженных побочных эффектов и лекарственныхвзаимодействий его следует применять с осторожностью.Противовирусное действиеРитонавир представляет собой очень мощный противовирусныйпрепарат с относительно сложным профилеммутаций резистентности. Однако мутации, обеспечивающиерезистентность к ритонавиру, почти идентичнымутациям, вызывающим резистентность к индинавиру;таким образом, маловероятно, что при неэффективноститерапии одним из этих препаратов замена его на второйпринесет пользу. К основным мутациям резистентностик ритонавиру относятся мутации в кодонах 82, 84 и90 гена, кодирующего протеазу. При резистентностиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-15высокого уровня к нелфинавиру также может наблюдатьсяневосприимчивость к ритонавиру, хотя это зависитот того, какие именно мутации резистентности кнелфинавиру присутствуют.Фармакокинетические свойстваФармакокинетика ритонавира сложна из-за влияния препаратана печеночные ферменты. Ритонавир метаболизируетсяв печени системой цитохрома P450. Ритонавир вцелом подавляет активность ферментов системы цитохромаP450, что затрудняет его выведение, но при этомпрепарат ускоряет собственный метаболизм. Сначаланазначают половину стандартной дозы; после периода«индукции» дозу увеличивают. Ввиду ускорения метаболизмаэтот переход от низкой дозы к высокой приводит ктому, что концентрации препарата оказываются близкимик постоянным. Метаболизм ритонавира, по-видимому,допускает насыщение, и поэтому увеличение дозысверх некоторого порогового уровня приводит к тому,что концентрации препарата будут выше ожидаемых.При приеме внутрь ритонавир хорошо всасываетсявне зависимости от приема пищи. Период полувыведениясоставляет 3–4 часа. Ритонавир вступает в лекарственныевзаимодействия со множеством препаратов;в результате этих взаимодействий меняется скоростьметаболизма как ритонавира, так и других соединений.Обзор клинически значимых лекарственных взаимодействийприводится в главе 19.Ритонавир как препарат-усилительПоскольку ритонавир угнетает активность ферментовсистемы цитохрома P450, его часто используют для увеличенияпериода полувыведения других препаратов,особенно ИП. Это свойство ритонавира используется вкомбинированном препарате LPV/r (Калетра), но также сего помощью можно улучшить фармакокинетику и многихдругих ИП. Возможности использования ритонавирав качестве «усилителя» продолжают исследоваться; вболее новых версиях рекомендаций будет описано оптимальноеприменение других препаратов в комбинации сритонавиром.Клинические испытанияЭффективность применения ритонавира в педиатриибыла установлена в клинических испытаниях по протоколу338 PACTG. У детей в стабильном состоянии, ранееполучавших лечение, при применении схем терапии сритонавиром (ZDV/3TC/RTV или d4T/RTV), наблюдалсялучший вирусологический ответ (снижение вируснойнагрузки) и иммунологический ответ (прирост количествалимфоцитов CD4), чем при применении схемыZDV/3TC. Дизайн исследования не позволял оценитьклиническую эффективность применявшихся схем [30,31].Побочные эффектыРитонавир вызывает множество побочных эффектов,затрудняющих его применение. Как сам ритонавир, так иэтиловый спирт, в котором он растворен, могут вызыватьтошноту и рвоту. У некоторых детей тошнота становитсяхронической и не уменьшается с течением времени.Ритонавир может также вызывать диарею, потерю аппетита,головные боли, парестезии вокруг рта, повышениеактивности печеночных трансаминаз. В редких случаяхразвивается диабет. Часто возникают гиперхолестеринемияи гипертриглицеридемия.Назначать любой препарат вместе с ритонавиромследует очень осторожно. Список абсолютных и относительныхпротивопоказаний к применению вместе с ритонавиромвключает большое количество препаратов,часто назначаемых пациентам с ВИЧ-инфекцией (см.главу 19). Общее свойство всех этих препаратов заключаетсяв том, что их выведение осуществляется при участииферментов системы цитохрома P450.СаквинавирОбщие сведенияО применении в педиатрии саквинавира (SQV, Инвираза[твердые желатиновые капсулы] или Фортоваза [мягкиежелатиновые капсулы — см. ниже] производства компании«Рош» (Roche)) собрано меньше данных, чем о применениидругих ИП. В основном это связано с тем, чтопрепарат выпускается только в форме капсул, которыепо величине содержащихся в них доз рассчитаны навзрослых пациентов. Чаще всего саквинавир применяетсяв комбинации с ритонавиром. Преимущества такойкомбинации состоят в том, что у этих препаратов разныепрофили резистентности, и ритонавир повышает уровнисаквинавира в сыворотке крови. У некоторых пациентовпри утрате эффективности терапии нелфинавиром можетоказаться эффективной комбинация ритонавира и саквинавира,хотя наилучший результат достигается, еслиодновременно назначить новые НИОТ.Хотя педиатрических рекомендаций по режиму дозированиясаквинавира пока нет, скорее всего будет рекомендованприем препарата каждые 8 часов. В большинствеслучаев препарат будет назначаться в комбинациис ритонавиром. Капсулы для взрослых относительнобольшие, причем в каждый прием необходимопринимать несколько капсул. Лекарственные взаимодействиясаквинавира весьма схожи с лекарственнымивзаимодействиями других ИП, хотя они менее значимы,чем у ритонавира.Противовирусное действиеХотя некоторые мутации, обеспечивающие резистентностьк другим ИП, также вызывают резистентность ксаквинавиру, например, L10R/V, V82A, I84V и L90M, упрофиля резистентности к саквинавиру есть свои особенности.Наиболее значимые мутации резистентности ксаквинавиру — G48V и L90M. Саквинавир в мягких желатиновыхкапсулах, по-видимому, близок по своей эффективностик другим ИП.Фармакокинетические свойстваСаквинавир обычно назначают в мягких желатиновыхкапсулах (Фортоваза). Ранее выпущенная лекарственнаяформа в твердых желатиновых капсулах (Инвираза) необладает приемлемой биодоступностью (всасываетсяРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-16 Росс МакКинни-мл.менее 5% активного вещества). Мягкие желатиновыекапсулы применяются шире, чем твердые желатиновыекапсулы. Однако значительного увеличения уровнейсаквинавира и улучшения клинического эффекта можнодобиться при приеме твердых желатиновых капсул вместес ритонавиром. Хотя уровень всасывания саквинавирапри приеме мягких желатиновых капсул у детейтакой же, как у взрослых, выведение препарата у нихпроисходит быстрее; поэтому у детей доза на килограммвеса тела должна быть выше, чем у взрослых [31]. Приприеме мягких желатиновых капсул с пищей всасываниеулучшается. Саквинавир почти полностью метаболизируетсяизоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450.Период полувыведения из плазмы составляет 1,6 часа;стандартный интервал дозирования равен 8 часам. Еслиодновременно пациент получает нелфинавир, индинавирили ритонавир, уровни саквинавира увеличиваются из-зазамедления его метаболизма в печени (приблизительно в4, 6 и 20 раз соответственно). С помощью ритонавираможно настолько увеличить период полувыведения саквинавираиз сыворотки крови, что принимать препаратпотребуется только 2 раза в сутки. Саквинавир плохопроникает в цереброспинальную жидкость.Клинические испытанияКлинических данных о применении саквинавира у детейочень мало. В исследованиях с участием взрослых былидоказаны клинические преимущества новой лекарственнойформы в мягких желатиновых капсулах. В первомкрупном исследовании саквинавира, клиническом испытаниипо протоколу 229 ACTG, изучалось применениепервоначальной лекарственной формы саквинавира упациентов, ранее получавших терапию. При этом сравнивалисьтри схемы терапии: SQV/ZDV, ZDV/ddC иSQV/ZDV/ddC. В группе, принимавшей SQV/ZDV,улучшение показателей количества лимфоцитов CD4 иконцентрации РНК ВИЧ в плазме было наименее выраженным.При применении комбинации трех препаратовпоказатели улучшились в большей степени, но эффектбыл относительно краткосрочным. Новая лекарственнаяформа саквинавира в мягких желатиновых капсулах прикомбинировании с ZDV/3TC дает более мощный эффект.У пациентов, ранее не получавших терапии, применениекомбинации SQV/ZDV/3TC позволило снизить концентрацииРНК ВИЧ в плазме ниже определяемого уровня(20 копий/мл) у 61% пациентов [32].Побочные эффектыСаквинавир в целом хорошо переносится. Наиболее распространенныенежелательные побочные эффекты —диарея, боль в животе, головная боль и тошнота. В редкихслучаях может развиваться диабет. При приеме саквинавираможет развиваться фоточувствительность, поэтомурекомендуется защищать глаза и кожу от солнечныхлучей.АтазанавирОбщие сведенияАтазанавир — ингибитор протеазы, получивший одобрениеFDA для применения у взрослых. Препарат обладаетдвумя преимуществами при применении у взрослых:(1) его принимают 1 раз в сутки; (2) он вызываетминимальные нарушения липидного спектра в отличиеот большинства других ИП. У детей и подростков периодполувыведения атазанавира меньше, в силу чего онимогут принимать препарат 1 раз в сутки только при усиленииритонавиром. Однако добавление в схему терапииритонавира сводит на нет второе преимущество атазанавира— низкую вероятность развития дислипидемии.Между атазанавиром и другими ИП часто наблюдаетсяперекрестная резистентность, поэтому нецелесообразноприменять атазанавир в составе схем терапии второгоряда или схем спасения.Противовирусное действиеОсновная мутация резистентности у штаммов ВИЧ, полученныхот пациентов, у которых атазанавир стал неэффективен— I50L, нередко в комбинации с мутациейA71V. Резистентность повышают также мутации I84V,L90M, A71V/T, N88S/D и M46I (согласно аннотации,вложенной в упаковку препарата Рейатаз).Фармакокинетические свойстваИсследования фармакокинетики атазанавира у детей незавершены. Для определения правильного режима дозированиянедостаточно экстраполировать на детей режимдозирования для взрослых; дети могут принимать атазанавиродин раз в сутки только при усилении ритонавиром.Атазанавир вступает в лекарственные взаимодействиясо множеством препаратов, поскольку он угнетаетактивность ферментов CYP3A и UGT1A1, что в целомхарактерно для всего класса ИП. Препарат взаимодействуетс препаратами, снижающими кислотность желудочногосока, включая ингибиторы протонной помпы, такиекак омепразол, что ведет к снижению всасывания атазанавира.При лечении атазанавиром нельзя приниматьпрепараты, нейтрализующие кислотность желудочногосока. Тенофовир в значительной степени снижает концентрацииатазанавира (Cmin снижается на ~40%, AUC— на ~25%). В случаях, когда без этой комбинации необойтись, необходимо усилить атазанавир ритонавиром.Клинические испытанияКлинических данных о применении атазанавира у детейочень мало. В настоящее время проводится испытание попротоколу 1020A PACTG, в ходе которого изучаетсяприменение атазанавира как у пациентов, ранее не получавшихтерапии, так и у тех, кто уже получал АРВ препараты.Побочные эффектыАтазанавир вызывает общую гипербилирубинемию у 35–50% пациентов. Примерно у 10% пациентов развиваетсятяжелая общая гипербилирубинемия с пожелтениемкожных покровов и склер. Поэтому, из-за опасностиразвития ядерной желтухи, атазанавир противопоказандетям младше 3 месяцев. Остальные побочные эффектытакие же, как у других ИП и ННИОТ.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-1718.3.4 Ингибиторы слиянияЭнфувиртидОбщие сведенияЭнфувиртид (ENF, Фузеон [производства компаний«Тримерис» и «Рош» (Trimeris/Roche)]) — ингибиторслияния, первый представитель нового класса антиретровирусныхсредств. Энфувиртид представляет собойпептид из 36 аминокислот, гомологичный участку вирусногогликопротеина оболочки gp41. Препарат, имитируяучасток вирусного гликопротеина gp41, связываетсяс вирусным gp41, не давая произойти конформационнымизменениям этой молекулы, которые необходимыдля слияния двойных липидных слоев оболочки вируса иклеточной мембраны (см. главу 2). К недостаткам энфувиртидаотносятся высокая стоимость и исключительнопарентеральный путь введения. Хотя препарат был одобренк применению в США, ввиду сложности и высокойсебестоимости процесса производства количество препарата,поступающего на рынок, будет поначалу небольшим.Противовирусное действиеЭнфувиртид нарушает процесс слияния оболочки вирусас клеточной мембраной клетки-мишени. Мутации резистентностипроисходят в гене, кодирующем gp41, в первуюочередь в области, кодирующей первый повтор изсеми аминокислот (HR-1). К числу потенциальных мутацийрезистентности относятся G36D/S, I37V, V38A/M,Q39R, N42T и N43D. Если энфувиртид применяется вкачестве монотерапии, резистентность формируется достаточнобыстро.Фармакокинетические свойстваЭнфувиртид представляет собой синтетический пептид,который вводится подкожно каждые 12 часов. Это активнаяформа действующего вещества. Препарат невзаимодействует с большинством других антиретровирусныхпрепаратов и не влияет на их метаболизм.Клинические испытанияЭффективность энфувиртида была доказана в исследованиис участием взрослых пациентов, получавших ранеенесколько схем антиретровирусной терапии. В этом исследованиипроводилось сравнение применения энфувиртидавместе с «оптимизированной базовой схемой»— комбинацией нескольких антиретровирусных препаратов,подобранных с учетом анамнеза антиретровируснойтерапии и результатов исследования вирусной резистентностиу каждого пациента — и применения оптимизированнойбазовой схемы без энфувиртида. В группе,получавшей комбинацию с энфувиртидом, у 32,7% пациентовбыла достигнута концентрация РНК ВИЧ в плазмениже 400 копий/мл; соответствующий показатель в контрольнойгруппе составил 15% [33]. Проведено однопедиатрическое исследование I фазы, показавшее, чтофармакокинетические свойства и параметры безопасностиэнфувиртида у детей такие же, как у взрослых, нопока собрано мало данных об эффективности энфувиртидау детей.Побочные эффектыИз побочных эффектов заведомо самыми распространеннымибудут местные реакции в области введенияпрепарата. Вызывает ли энфувиртид какие-либо другиенежелательные побочные эффекты, пока не установлено.18.3.5 Комбинированные схемы антиретровируснойтерапииАнтиретровирусные препараты практически всегда применяютсяв составе комбинированных схем. Хотя результатыклинических испытаний нескольких препаратовпоказали, что монотерапия каждым из них приводит кзначительному улучшению клинических показателей,все же лечение одним препаратом позволяет лишь в небольшойстепени снизить вирусную нагрузку и немногоувеличить количество лимфоцитов CD4, а также приводитк быстрому развитию вирусной резистентности.Ввиду этого общепризнанным стандартом леченияВИЧ-инфекции стала ВААРТ, т. е. назначение схем,включающих несколько АРВ препаратов. Практическивсе схемы терапии первого ряда включают препаратыкласса НИОТ («нуклеозидный скелет»). Возможностисовременных стратегий лечения в большой мере ограниченынебольшим количеством препаратов класса НИОТ;при этом оказалось, что значимость проблемы формированияперекрестной резистентности между НИОТ,по-видимому, была изначально недооценена. К примеру,в настоящее время среди препаратов класса НИОТ естьтолько два производных тимидина, зидовудин и ставудин,причем большинство схем терапии включают одиниз этих препаратов. Однако у зидовудина и ставудинавысокая степень перекрестной резистентности. Со временемальтернативным препаратом может стать тенофовир,однако в настоящее время опыт его применения мал,кроме того, определенные свойства тенофовира могутстать препятствием для применения препарата в педиатрии.Зидовудин и ставудин нельзя включать в однусхему, поскольку оба препарата фосфорилируются однойи той же киназой и конкурируют друг с другом за первыйэтап фосфорилирования.Помимо НИОТ из числа производных тимидина,большинство комбинированных схем включают ламивудинили диданозин. Для комбинации диданозина и ставудинахарактерна большая, чем для других комбинаций,частота нежелательных побочных эффектов, в том числеметаболических (например, лактацидоза), а также панкреатита,поэтому данную комбинацию в настоящеевремя стараются на назначать. Частота развития лактацидозавозрастает во время беременности; беременностьслужит достаточно строгим противопоказанием для применениякомбинации диданозина и ставудина.Еще один препарат класса НИОТ, абакавир, можетприменяться в комбинации одновременно с зидовудиноми ламивудином или только с ламивудином. По-видимому,это самый сильнодействующий препарат из числануклеозидных аналогов, особенно он эффективен приприменении в составе схем терапии первого ряда. В составесхем второго ряда его эффективность ниже.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-18 Росс МакКинни-мл.Наличие комбинированных препаратов с фиксированнымдозами в таблетках делает некоторые комбинацииболее удобными для применения у детей старшеговозраста, способных глотать таблетки. Применение Комбивира(комбинированного препарата зидовудина и ламивудинас фиксированными дозами, производство компании«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)) или Тризивира(комбинированного препарата абакавира, зидовудинаи ламивудина с фиксированными дозами, производствокомпании «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmith-Kline)), каждый из которых принимают 2 раза в сутки,позволяет уменьшить количество принимаемых таблетоки тем самым облегчить соблюдение режима лечения.Однако недавние результаты исследований показали, чтотерапия Тризивиром уступает по эффективностикомбинациям Тризивира + ИП и Комбивира + ИП; такимобразом, рекомендации к применению Тризивира, вероятно,будут пересмотрены.После выбора «нуклеозидного скелета» к схеме добавляюттретий, а иногда и четвертый АРВ препарат сучетом особенностей течения заболевания, предшествующейантиретровирусной терапии, результатов исследованиявируса на резистентность (по возможности),возраста пациента и факторов, влияющих на соблюдениережима лечения. Среди ингибиторов протеазы нельзяоднозначно выделить препараты, предпочтительные длявключения в схемы терапии первого ряда. Часто в составеначальных схем используют нелфинавир, исходя изследующих соображений: во-первых, он относительнохорошо переносится, а во-вторых, при утрате эффективностинелфинавира несколько легче перейти на схемувторого ряда, содержащую ИП, чем при утрате эффективностисхемы первого ряда с другим ИП. Комбинированныйпрепарат лопинавира и ритонавира является наиболеемощным противовирусным средством, но его невсегда можно применять для лечения детей ввиду неприятноговкуса и из-за содержания этилового спирта вжидкой лекарственной форме. В случаях, когда от семьиожидается хороший уровень соблюдения режима терапии,можно назначить ребенку схему первого ряда, основаннуюна ННИОТ, либо с невирапином (маленькимдетям), либо эфавирензом (детям старшего возраста); этисхемы достаточно удобны и доказали свою эффективность.Поскольку при монотерапии любым существующимННИОТ быстро развивается резистентность высокогоуровня, многие врачи предпочитают не назначатьсхемы комбинированной антиретровирусной терапии наоснове ННИОТ, если есть сомнения в том, что семьябудет строго соблюдать режим терапии.Решения, касающиеся выбора начальной схемы терапии,не должны приниматься случайным образом. Привыборе начальной схемы следует принять во вниманиемножество факторов, в особенности оценить способностьсемьи соблюдать сложный режим лечения. Нарушениярежима приема любого антиретровирусного препаратас большой вероятностью приведут к селекциирезистентного штамма вируса, что не позволит в дальнейшемэффективно использовать другие препараты тогоже класса. Поэтому следует тщательно выбирать схемутерапии с учетом распорядка дня семьи, точности соблюдениячленами семьи ранее выданных врачебныхпредписаний, посещения ребенком школы, а также ответана вопрос, знают ли работники школы о диагнозеребенка. Более подробно данные вопросы освещены вглаве 22.При утрате эффективности схемы начальной терапииребенку назначают схему спасения, в которую обычновходят другое производное тимидина (зидовудин илиставудин) либо, возможно, тенофовир, другой нетимидиновыйНИОТ (ламивудин или диданозин) и один или двапрепарата из классов ИП и ННИОТ. Как указывалосьвыше, даже если ранее пациент получал ламивудин, многиеврачи предпочитают его не отменять, поскольку ламивудинповышает чувствительность вируса к другимНИОТ (например, к атазанавиру, тенофовиру). Выборсхемы зависит от того, какие препараты пациент получалранее, и от результатов исследований на резистентность.Если у пациента когда-либо была выявлена резистентностьвируса к любому антиретровирусному препарату,то, поскольку резистентный штамм вируса сохраняется ворганизме пациента в так называемых «резервуарах» втечение всей жизни, при возобновлении терапии тем жепрепаратом резистентный штамм быстро размножится итерапия вскоре станет неэффективной (см. также главы 4и 5). Однако штаммы, резистентные к антиретровируснымпрепаратам, менее «жизнеспособны» и в какой-томере менее патогенны, чем вирус дикого типа. Поэтомудаже при вирусологической неэффективности леченияпродолжение приема АРВ препаратов дает некоторыеклинические преимущества. Однако эти преимуществанеобходимо сопоставить с опасностью дальнейшего накоплениямутаций резистентности к препаратам на фоненедостаточного подавления репликации вируса.Сейчас в распоряжении врачей мало вариантов схемАРТ, которые можно назначать детям. Это ограничиваетчисло возможных замен схем АРТ; исходя из имеющихсяпрепаратов, одному пациенту, по-видимому, можно назначитьв общей сложности не более трех схем. Назначениедальнейших схем может принести лишь небольшуюпользу — либо неполное подавление репликации вируса,либо полное подавление в течение короткого времени.Замена схемы лечения не должна осуществляться случайнымобразом; необходимо тщательно удостоверитьсяв необходимости замены схемы терапии с учетом такихфакторов, как соблюдение режима лечения, клиническиесимптомы, показатели количества лимфоцитов CD4 ивирусной нагрузки. Будем надеяться, что дальнейшиеисследования применения антиретровирусных препаратову детей позволят увеличить число вариантов терапиии число возможных замен схем лечения.Литература1. McKinney, R. E., Jr., Maha, M. A., Connor, E. M. et al. Amulticenter trial of oral zidovudine in children with advancedhuman immunodeficiency virus disease. The Protocol 043 StudyGroup. New Engl. J. Med. 324: 15 (1991), 1018–25.2. Fischl, M. A., Richman, D. D., Grieco, M. H. et al. The efficacyof azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDSand AIDS-related complex. A double-blind, placebocontrolledtrial. New Engl. J. Med. 317: 4 (1987), 185–91.3. McKinney, R. E., Jr., Pizzo, P. A., Scott, G. B. et al. Safety andtolerance of intermittent intravenous and oral zidovudine therapyРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусная терапия 18-19in human immunodeficiency virus-infected pediatric patients.Pediatric Zidovudine Phase I Study Group. J. Pediatr. 116: 4(1990), 640–7.4. Englund, J. A., Baker, C. J., Raskino, C. et al. Zidovudine,didanosine, or both as the initial treatment for symptomaticHIV-infected children. AIDS Clinical Trials Group (ACTG)Study 152 Team. NewEngl. J. Med. 336: 24 (1997), 1704–12.5. Connor, E. M., Sperling, R. S., Gelber, R. et al. Reduction ofmaternal-infant transmission of human immunodeficiency virustype 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical TrialsGroup Protocol 076 Study Group. New Engl. J. Med. 331: 18(1994), 1173–80.6. Maha, M. A. Nucleoside exposure in the children ofHIVinfected women receiving antiretroviral drugs: absence ofclear evidence for mitochondrial disease in children who diedbefore 5 years of age in five United States cohorts. J. Acquir.Immune. Defic. Syndr. 25: 3 (2000), 261–8.7. Butler, K. M., Husson, R. N., Balis, F. M. et al. Dideoxyinosinein children with symptomatic human immunodeficiency virusinfection. New Engl. J. Med. 324: 3 (1991), 137–44.8. Mueller, B. U., Butler, K. M., Stocker, V. L. et al. Clinical andpharmacokinetic evaluation of long-term therapy withdidanosine in children with HIV infection. Pediatrics 94: 5(1994), 724–31.9. Kline, M. W., Fletcher, C. V., Federici, M. E. et al. Combinationtherapy with stavudine and didanosine in children with advancedhuman immunodeficiency virus infection: pharmacokineticproperties, safety, and immunologic and virologic effects.Pediatrics 97: 6 (1996), 886–90.10. McKinney, R. E., Jr., Johnson, G. M., Stanley, K. et al. Arandomized study of combined zidovudine-lamivudine versusdidanosine monotherapy in children with symptomatic therapynaiveHIV-1 infection. The Pediatric AIDS Clinical TrialsGroup Protocol 300 Study Team. J. Pediatr. 133: 4 (1998), 500–8.11. Kline, M. W., Van Dyke, R. B., Lindsey, J. C. et al. Arandomized comparative trial of stavudine (d4T) versuszidovudine (ZDV, AZT) in children with humanimmunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group240 Team. Pediatrics 101: 2 (1998), 214–20.12. Spector, S. A., Blanchard, S., Wara, D. W. et al. Comparativetrial of two dosages of zalcitabine in zidovudine-experiencedchildren with advanced human immunodeficiency virus disease.Pediatric AIDS Clinical Trials Group. Pediatr. Infect. Dis. J. 16:6 (1997), 623–6.13. Bakshi, S. S., Britto, P., Capparelli, E. et al. Evaluation ofpharmacokinetics, safety, tolerance, and activity of combinationof zalcitabine and zidovudine in stable, zidovudine-treatedpediatric patients with human immunodeficiency virus infection.AIDS Clinical Trials Group Protocol 190 Team. J. Infect. Dis.175: 5 (1997), 1039–50.14. Kline, M. W., Blanchard, S., Fletcher, C. V. et al. A phase Istudy of abacavir (1592U89) alone and in combination withother antiretroviral agents in infants and children with humanimmunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group330 Team. Pediatrics 103: 4 (1999), e47.15. Gibb, D., Giaquinto, C., Walker, A. et al. Three year follow-upof the PENTA 5 trial. (Abstract 874). In 10th AnnualConference on Retroviruses and Opportunistic Infections,Boston, MA (2003).16. Barditch-Crovo, P., Deeks, S. G., Collier, A. et al. Phase I/II trialof the pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity oftenofovir disoproxil fumarate in human immunodeficiencyvirus-infected adults. Antimicrob. Agents. Chemother. 45: 10(2001), 2733–9.17. Saez-Llorens, X., Violari, A., Ndiweni, D. et al. Once-dailyemtricitabine in HIV-infected pediatric patients with otherantiretroviral agents. In 10th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, Boston, MA (2003).18. de Jong, M. D., Vella, S., Carr, A. et al. High-dose nevirapine inpreviously untreated human immunodeficiency virus type 1-infected persons does not result in sustained suppression of viralreplication. J. Infect. Dis. 175: 4 (1997), 966–70.19. Luzuriaga, K., Bryson, Y., Krogstad, P. et al. Combinationtreatment with zidovudine, didanosine, and nevirapine in infantswith human immunodeficiency virus type 1 infection. NewEngl.J.Med. 336: 19 (1997), 1343–9.20. Burchett, S., Carey, V., Yong, F. et al. Virologic activity ofdidanosine (ddI), zidovudine (ZDV), and nevirapine (NVP)combinations in pediatric subjects with advanced HIV disease(ACTG 245). [Abstract 245]. In 5th Annual Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL (1998).21. Wathen, L., Freimuth, W. & Getchel, L. Use of HIV-1 RNAPCR in patients on Rescriptor (DLV)+Retrovir (ZDV)+Epivir(3TC), ZDV+3TC, or DLV+ZDV allowed early differentiationbetween treatment arms. [Abstract 694]. In 5th AnnualConference on Retroviruses and Opportunistic Infections,Chicago, IL (1998).22. Starr, S. E., Fletcher, C. V., Spector, S. A. et al. Combinationtherapy with efavirenz, nelfinavir, and nucleoside reversetranscriptase inhibitors in children infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Pediatric AIDS Clinical TrialsGroup 382 Team. NewEngl. J. Med. 341: 25 (1999), 1874–81.23. McKinney, R. E., Rathore, M. & Jankelevich, S. PACTG 1021:An ongoing phase I/II study of once-daily emtricitabine,didanosine, and efavirenz in therapy-naive or minimally treatedpatients. [Abstract 373]. In 10th Annual Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA (2003).24. Sadler, B. M., Gillotin, C., Lou, Y. et al. Pharmacokinetic studyof human immunodeficiency virus protease inhibitors used incombination with amprenavir. Antimicrob. Agents.Chemother.45: 12 (2001), 3663–8.25. Yogev, R., Church, J., Flynn, P. M. et al. Pediatric trial ofcombination therapy including the protease inhibitor amprenavir(APV). [Abstract 430]. In 6th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, Chicago, IL (1999).26. Gulick, R. M., Mellors, J. W., Havlir, D. et al. Treatment withindinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with humanimmunodeficiency virus infection and prior antiretroviraltherapy. NewEngl. J. Med. 337: 11 (1997), 734–9.27. Abbott Laboratories. Kaletra (lopinavir/r) package insert (2002).28. Hertogs, K., Mellors, J. W., Schel, P. et al. Patterns ofcrossresistance among protease inhibitors in 483 HIV-1 isolates.[Abstract 395]. In 5th Annual Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, Chicago, IL (1998).29. Krogstad,P.,Wiznia, A.,Luzuriaga, K. et al.Treatment of humanimmunodeficiency virus 1-infected infants and children with theprotease inhibitor nelfinavir mesylate. Clin. Infect. Dis. 28: 5(1999), 1109–18.30. Nachman, S. A., Stanley, K., Yogev, R. et al. Nucleosideanalogs plus ritonavir in stable antiretroviral therapyexperiencedHIV-infected children: a randomized controlledtrial. Pediatric AIDS Clinical Trials Group 338 Study Team. J.Am.Med. Assoc. 283: 4 (2000), 492–8.31. Kline, M.W., Brundage, R. C., Fletcher, C. V. et al.Combination therapy with saquinavir soft gelatin capsules inchildren with human immunodeficiency virus infection. Pediatr.Infect. Dis. J. 20: 7 (2001), 666–71.32. Sension, M., Farthing, C., Pattison, T. P., Pilson, R. & Siemon-Hryczyk, P. Fortovase (Saquinavir soft gel capsule: SQV-SGC)in combination with AZT and 3TC in antiretroviral naive HIV-1Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18-20 Росс МакКинни-мл.infected patients. [Abstract 369]. In 5th Annual Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL (1998).33. Delfraissy, J., Montaner, J., Eron, J. J. et al. Summary of pooledefficacy and safety analyses of enfuvirtide (ENF) treatment for24 weeks in TORO 1 and TORO 2 phase III trials in highlyantiretroviral (ARV) treatment-experienced patients. In 10thConference on Retroviruses and Opportunistic Infections,Boston, MA; February 10–14, 2003. [Abstract 568].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

19Лекарственные взаимодействияантиретровирусных препаратовПри лечении ВИЧ-инфицированных пациентов неизбежноприходится одновременно назначать множестволекарственных препаратов, между которыми могутвозникать лекарственные взаимодействия. Фармакокинетическиминазывают взаимодействия, в результатекоторых изменяются параметры всасывания, распределения,метаболизма (биотрансформации) или выведениякакого-либо препарата. Если же в результатевзаимодействия наблюдаются антагонистические,аддитивные или синергические эффекты, такоевзаимодействие называется фармакодинамическим. Невсе взаимодействия приводят к клиническинежелательным эффектам, в некоторых случаях онидаже полезны. Цель данной статьи — ознакомитьпрактических врачей с основами фармакологии дляпонимания сути взаимодействий лекарственныхпрепаратов, применяемых при лечении ВИЧ-инфицированных.19.1 Фармакокинетические лекарственныевзаимодействия19.1.1 ВсасываниеНа всасывание препаратов из ЖКТ влияют такиефакторы, как прием препарата натощак или во времяеды, кислотность желудочного сока, экспрессия P-гликопротеинана поверхности кишечного эпителия.Лекарственные препараты, прием которых следуетсогласовать с приемом пищи, приведены в таблице19.1, где также перечислены антиретровирусныепрепараты, которые можно принимать независимо отприема пищи. К препаратам, снижающим кислотностьжелудочного сока, относятся антациды (к которымотносятся также буферные добавки в старых лекарственныхформах диданозина), блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы. Этипрепараты снижают биодоступность препаратов,которым для оптимального всасывания требуетсявысокая кислотность желудочного сока, например,делавирдина, индинавира, итраконазола и кетоконазола.Как правило, такого взаимодействия удаетсяизбежать, назначая препарат, снижающий кислотностьжелудочного сока, через 1–2 часа после приемапрепарата, для всасывания которого требуется кислаясреда [1–3]. Диданозин относится к препаратам,которые намного лучше всасываются в щелочнойТомас Какуда, фармаколог,cпециалист по клиническим исследованиямв «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories)Кортни Флетчер, фармаколог,профессор в Центре медицинских наук приКолорадском университете, Денвер, Колорадосреде, поскольку он неустойчив в кислой среде. Первоначальныелекарственные формы диданозина либосодержали буферные добавки (таблетки — карбонаткальция и гидроксид магния, порошок — цитраты ифосфаты), либо должны были разводиться в раствореантацида. Вопреки тому, что сообщалось ранее,буферные добавки в составе лекарственных формдиданозина не влияют на всасывание дапсона, но взначительной степени снижают всасывание ципрофлоксацина[4, 5]. Последнее взаимодействие обусловленотем, что двух- и трехвалентные катионы, содержащиесяв буферной добавке, способны связывать фторхинолоныс образованием хелатных комплексов;диданозин как таковой не играет роли в данномвзаимодействии. Диданозин или антациды не взаимодействуютс невирапином. Новая лекарственная формадиданозина — кишечнорастворимые капсулы (ВидексEC, Videx® EC) — не вступает в значимые лекарственныевзаимодействия с ципрофлоксацином,индинавиром и противогрибковыми азолами [6, 7].Наконец, всасывание препаратов зависит от состояниятранспортных систем кишечника. Экспрессия P-гликопротеина на поверхности эпителия ЖКТ может,например, в значительной степени снизить биодоступностьсаквинавира и, возможно, других ингибиторовпротеазы [8].19.1.2 РаспределениеРаспределение препарата в организме зависит отстепени его связывания с белками плазмы иаффинности (способности к связыванию) к тканям.Большинство препаратов связываются с двумя белкамиплазмы — альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином(АКГП, орозомукоидом). Например, ИПизбирательно связываются с АКГП. Фармакологическийэффект обычно оказывает свободная (т. е. несвязанная с белками) фракция препарата. БольшинствоИП активно связываются с белками плазмы (90–99%),исключение составляет индинавир (~60%) [9].Энфувиртид (T-20), ингибитор слияния, также обладаетвысоким сродством к белкам плазмы. Изненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы(ННИОТ) активно связываются с белками ифавиренц иделавирдин (98–99%), невирапин же обладаетумеренным сродством к белкам плазмы (~60%) [10].Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (НИОТ) обладают низким сродством кРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

2 Томас Какуда, Кортни Флетчербелкам плазмы, которым можно пренебречь (70%), может привести кклинически значимым последствиям, если препаратывводятся внутривенно, либо выводятся из организмапреимущественно путем метаболизма в печени (т. е.обладают высоким коэффициентом экстракции), либоесли у них узкий терапевтический индекс (т. е.небольшая разница между терапевтическими итоксическими концентрациями). К таким препаратамотносятся алфентанил, бупренорфин, фентанил,гидралазин, лидокаин, мидазолам и верапамил. Еслинельзя избежать одновременного назначения такихпрепаратов, необходимо обеспечить тщательноенаблюдение за состоянием пациента [11]. Ни один изсовременных антиретровирусных препаратов, включаяэнфувиртид, не имеет клинически значимыхвзаимодействий, в основе которых лежит конкуренцияза связывание с белками плазмы.19.1.3 МетаболизмПечень — основной орган, в котором происходит биотрансформациякак эндогенных, так и экзогенных (поступающихизвне) химических соединений. Цель этогопроцесса заключается в превращении жирорастворимыхвеществ в водорастворимые метаболиты, что облегчаетих выведение из организма. Биотрансформация,как правило, включает два последовательныхэтапа: реакции I фазы (реакции окисления, восстановленияи гидролиза) и реакции II фазы (реакции конъюгации).Среди ферментов I фазы ведущее место занимаетсистема цитохрома Р450 (CYP450). Ферментнаясистема CYP450 включает несколько изоферментов,шесть из которых участвуют в метаболизме большинствалекарственных препаратов: CYP 1A2, 2C9/10,2C19, 2D6, 2E1, 3A. Активность этих изоферментовзависит от возраста, расовой (или этнической) принадлежности,а также других факторов [12–14]. В таблице19.2 перечислены некоторые субстраты, ингибиторы ииндукторы системы CYP450; также включены имеющиесяна сегодняшний день сведения о популяционномполиморфизме генов, кодирующих ферменты системыцитохрома, и сведения о возрастных особенностях.Таблица позволяет практическим врачам прогнозироватьлекарственные взаимодействия, определив, какиеиз назначенных препаратов снижают или повышаютактивность системы CYP450 (ингибиторы или индукторысоответственно), и фармакокинетика каких препаратовможет измениться в результате этого воздействия(субстраты). Энфувиртид и НИОТ не оказываютзначимого влияния на активность системы цитохромаP450, следовательно, для этих препаратов менее вероятнылекарственные взаимодействия на метаболическомуровне. Делавирдин и ИП, за исключением типранавира,в различной степени ингибируют изоферментCYP 3A; самым мощным ингибитором из них являетсяритонавир [15, 16]. Многие препараты являются субстратамиизофермента CYP3A, и одновременный ихприем с ИП или делавирдином может привести кповышению концентрации этих препаратов в плазмекрови. В зависимости от препарата, повышение концентрацииможет привести либо к усилениютоксичности (в этом случае следует избегать одновременногоприменения препаратов или использоватьальтернативный препарат), либо быть терапевтическивыгодным. Примером использования выгодноголекарственного взаимодействия служит усилениедействия ИП ритонавиром (например, лопинавир/ритонавир)[9, 15].Некоторые препараты способны ускорять метаболизмлекарственных препаратов. Например, рифампинявляется мощным индуктором изоферментов CYP3A и2C9/10 и ускоряет метаболизм ИП и делавирдина, атакже других препаратов. Ввиду этого взаимодействиярекомендуется отложить лечение ингибиторами протеазыдо окончания курса рифампина, либо назначитьрифабутин в качестве альтернативы (при лечении инфекции,вызванной комплексом Mycobacterium avium)[17]. Ифавиренц, невирапин, типранавир (ИП, в настоящеевремя проходящий клинические испытания) инекоторые противосудорожные препараты также являютсяиндукторами изофермента CYP3A. При одновременномприеме некоторых ИП с ифавиренцем или невирапиномнаблюдалось снижение концентрации ИП вплазме крови [10]. Чтобы компенсировать повышениеактивности изофермента цитохрома, может потребоватьсялибо коррекция дозы ИП, либо добавление ксхеме ритонавира. Наконец, некоторые препараты могутпроявлять свойства как ингибиторов, так и индукторовсистемы цитохрома P450. На рисунке 19.1 представленыфармакокинетические взаимодействия междуприменяемыми в настоящее время антиретровируснымипрепаратами.Реакции конъюгации (II фазы биотрансформации)повышают растворимость метаболитов в воде, ускоряяих выведение из организма. Реакции II фазы осуществляютсятрансферазами, в том числе уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой(УДФ-ГТ) и N-ацетил-трансферазой;УДФ-ГТ катализирует конъюгацию глюкуроновойкислоты с билирубином, зидовудином и его метаболитом3'-амино-3'-дезокситимидином. Атоваквон ифлуконазол (в дозах >200 мг/сут) ингибируют УДФ-ГТ,приводя к снижению клиренса зидовудина [3, 18]. ИнгибированиеУДФ-ГТ атазанавиром и индинавиромможет также быть причиной гипербилирубинемии,наблюдаемой при лечении этими препаратами [19].Ингибирование процесса глюкуронизации болееопасно для маленьких детей, чем для подростков ивзрослых, поскольку уровень активности УДФ-ГТ достигаетуровня взрослого человека к возрасту 6–18 месяцев[14].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 3Таблица 19.1. Зависимость приема лекарственных препаратов от приема пищиПрепараты, которые рекомендуется приниматьво время едыАлбендазолАмиодаронАтазанавирАтоваквонГидралазинГидрохлоротиазидИтраконазол в капсулах aКарбамазепинЛития цитратЛопинавир/ритонавирНелфинавир aПара-аминосалициловая кислота bПропранололРитонавирРифабутинСаквинавир aТенофовирЭритромицина этилсукцинатПрепараты, которые рекомендуется принимать на пустой желудок(за час до еды или через 2 часа после еды)АзитромицинАмпициллинДиданозин (все лекарственные формы)Индинавир (без ритонавира)Ифавиренц cРаствор итраконазолаРифампинФеноксиметилпенициллинАнтиретровирусные препараты, которые можно принимать независимо от приема пищиАбакавирАмпренавирДелавирдинЗидовудинИндинавир/ритонавирЛамивудинНевирапинСтавудинФосампренавирЭнфувиртидПрепараты, названия которых выделены жирным шрифтом, часто назначают ВИЧ-инфицированным.a Всасывание улучшается при одновременном приеме с жирной пищей.b Всасывание улучшится, если порошок или гранулы препарата насыпать на кислый продукт (например, яблочный соусили йогурт) или смешать с соком.c Прием ифавиренца во время еды может привести к увеличению концентрации ифавиренца в плазме крови и, какследствие, к появлению побочных эффектов со стороны ЦНС.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 19.2. Субстраты, ингибиторы и индукторы некоторых изоферментов системы цитохрома P450CYP1A2Субстратыалпразолам, амитриптилин, ацетаминофен, галоперидол,дезипрамин, имипрамин, кломипрамин, пропранолол,синтетические стероиды, тенофовир, теофиллин, тиоридазинИнгибиторыазитромицин, грейпфрутовый сок, изониазид, кетоконазол,фторхинолоны, эритромицинИндукторыдревесный уголь (попадающий в ЖКТ с пищей), ритонавир,рифампин, сигаретный дым, фенитоин, фенобарбиталПримечание: Активность фермента у новорожденных оченьнизкая, однако приблизительно через 120 дней достигает уровняактивности взрослого человека. Уровень экспрессии гена,кодирующего этот фермент, может быть разным.CYP2C9/10Субстратыдиазепам, ибупрофен, напроксен, фенитоинИнгибиторыамиодарон, изониазид, метронидазол, миконазол, омепразол,ритонавир, сульфаметоксазол, флуконазол, хлорамфеникол,циметидинИндукторырифампинПримечание: У детей в возрасте 1–6 месяцев активность ферментасравнима с таковой у взрослых. У детей 3–6 лет активностьфермента значительно выше, она снижается до уровня взрослогочеловека после полового созревания.CYP2C19СубстратыS-мефенитоин, диазепам, имипрамин, пропранололИнгибиторыкетоконазолПримечание: У 3–5% белого населения и 20% азиатов экспрессиягена, кодирующего этот фермент, снижена («медленныеметаболизаторы»).CYP2D6 (дебризоквин/спартеин гидроксилаза)Субстратыамитриптилин, галоперидол a , гидрокодон, дезипрамин,декстрометорфан, имипрамин, индинавир, кломипрамин, кодеин,меперидин, метопролол, морфин, нортриптилин, оксикодон,пропранолол, ритонавир, саквинавир, тимолол, тиоридазин a ,тразодон, трамадол, хлорпромазинИнгибиторыамиодарон, галоперидол, дезипрамин, кломипрамин, ритонавир,хинидин, циметидинПримечание: Активность CYP2D6 возрастает во времябеременности. У детей младше 28 дней жизни уровень активностиэтого фермента составляет 20% от уровня активности у взрослых,поэтому их рассматривают как «медленных метаболизаторов».Уровень активности, сопоставимый с уровнем активности увзрослых, достигается к 10 годам или раньше. У 5–10% белогонаселения, у 2% черного населения и у 1–2% азиатскогонаселения снижена экспрессия гена, кодирующего данныйфермент («медленные метаболизаторы»).CYP2E1Субстратыацетаминофен, галотан, изониазид, изофлюран, теофиллин,этанолИнгибиторыизониазидИндукторыэтанолCYP3AСубстратыалпразолам, алфентанил, амитриптилин a , ампренавир, астемизол,ацетаминофен, бензфетамин, верапамил, дапсон, дезипрамин,декстрометорфан, диазепам, дилтиазем, доцетаксол, дронабинол,зилеутон, имипрамин, индинавир, итраконазол, ифавиренц,ифосфамид, каннабиноиды, карбамазепин, кетоконазол,кларитромицин, клиндамицин, клоназепам, клоразепат, кокаин,кортикостероиды, ланзопразол, лидокаин, лопинавир,меперидин, мидазолам, миконазол, невирапин, нефазодон,нифедипин, нортриптилин, ондансетрон, оральныеконтрацептивы, паклитаксел, ритонавир, рифабутин,рифампин, саквинавир, такролимус, терфенадин, тестостерон,триазолам, триметоприм, фексофенадин, фенитоин,фенобарбитал, фентанил, флуразепам, хинидин, хинин,хлорпромазин, цизаприд, циклоспорин, циклофосфамид,эрготамин, эритромицин, эстазолам, эстрогены, этопозид,этосукцимидИнгибиторыазитромицин, амиодарон, ампренавир, верапамил,грейпфрутовый сок, делавирдин, дилтиазем, зафирлукаст,изониазид, индинавир, итраконазол, кетоконазол,кларитромицин, клотримазол, метронидазол, миконазол,норфлоксацин, пропоксифен, ритонавир, саквинавир,тролеандомицин, флуконазол, хинин, циклоспорин, циметидин,эконазол, эритромицинИндукторыдексаметазон, ифавиренц, карбамазепин, невирапин,рифабутин, рифампин, типранавир, троглитазон, фенитоин,фенобарбитал, этосукцимидПримечание: Высокий уровень активности CYP3A наблюдаетсяво время эмбриогенеза. Активность изофермента CYP3A4 выше удетей, чем у взрослых. Уровень экспрессии гена, кодирующегоэтот фермент, может быть разным.Препараты, названия которых выделены жирным шрифтом, часто назначают ВИЧ-инфицированным.a Неосновной путь метаболизма препарата.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Рисунок 19.1.Взаимодействия антиретровирусных препаратов: изменения AUC (площади под кривой «концентрация-время»).ZDV ddI ddC d4T 3TC ABС TDF NVP DLV EFV SQV RTV IDV NFV APV LPV/rZDV ________________________НетэффектаНет эффекта Конкурир.фосф-еНет эффекта НетэффектаНетэффектаНетэффекта↑ IDV ↑ APV на13%ddI Нет эффекта _________ ↑ ПЭ Нет↓ DLV наНет ↓ IDV_________эффекта37%эффектаddC Нет эффекта ↑ ПЭ ________________________↑ ПЭКонкурир.фосф-еНетэффектаd4T Конкурир.фосф-еНетэффекта↑ ПЭ________________________Нетэффекта3TC/FTCНет эффекта Конкурир.фосф-е________________________НетэффектаНетэффектаНетэффектаABC ↑ ZDV на 10% ↓ 3TC на 15% __________________↑ APV на29%TDF ↑ ddI на44%Нет эффекта __________________Нетэффекта↓ RTV на24%Нетэффекта↓ LPV на15%NVP ↓ ZDV на 25% __________________↓ SQV на25%↓ RTV на11%↓ IDVна 28%↓ NFV ↓ LPV на22–27%DLV ↓ ddI на10–30%__________________↑ SQV в 5раз↑ RTV ↑ IDVна 40%↑ NFV в2 разаEFV Нет эффекта Нет эффекта Нетэффекта__________________↓ SQV на62%↑ RTV на18%↓ IDVна 31%↑ NFVна 20%↓ APV на39%↓ LPV на19%SQV Нет эффекта Нет эффекта НетэффектаНетэффекта↓ EFV на12%__________________НетэффектаНетэффекта↑ NFVна 18%↓ APV на32%RTV ↓ ZDV на 25% ↓ ddI на13%Нетэффекта↑ EFV на21%↑ SQV в 20раз__________________↑ IDV в3–5 раз↑ NFVна 152%↑ APV на62–64%↑ LPV на46%IDV ↑ ZDV на 13–17%Нетэффекта↑ d4T на 25% Нетэффекта↓ NVP на10%НетэффектаНетэффекта↑ SQV на620%Нетэффекта______________↑ NFVна 83%↑ APV на33%NFV ↓ ZDV на 35% Нет эффекта ↑ 3TC на 10% Нетэффекта↓ DLV на40%Нетэффекта↑ SQV в 3–5 разНетэффекта↑ IDVна 51%______________НетэффектаAPV/FPV↑ ZDV на 31% Нет эффекта Нетэффекта↓ SQV на19%↓ IDVна 38%↑ NFVна 15%__________________↓ LPV на35%LPV/r ↑ TDF на34%↑ NVP на8%↓ EFV на16%↑ SQV в 10раз↑ APV на72%__________________ATV Нет эффекта Нет эффекта ↑ TDF на24%↑ SQV в 5разTPV ↓ SQV на70%ENFПЭ — побочные эффекты;«Конкурир. фосф-е» — конкурируют за места связывания с активными центрами ферментов, катализирующих фосфорилирование этих препаратов до трифосфатов (активной формы).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

19.1.4 ВыделениеЛекарственные препараты выводятся с мочойпосредством канальцевой секреции и клубочковойфильтрации. К препаратам, подавляющим канальцевуюсекрецию, относятся циметидин, пробенецид итриметоприм, поэтому они могут повышатьконцентрации в плазме препаратов, для которых этотпуть выведения является основным. Например,триметоприм-сульфаметоксазол повышает концентрациюламивудина в плазме крови на 44%, но не влияетна действие индинавира [20, 21]. Пробенецидназначают в комбинации с цидофовиром дляуменьшения токсичного действия на почки. Однаковзаимодействие пробенецида и зидовудина приводит кнегативным последствиям; в день введенияцидофовира зидовудин отменяют или назначают в дозе,уменьшенной вдвое. Ганцикловир конкурирует сдиданозином и зидовудином в процессе активнойканальцевой секреции и повышает концентрации этихпрепаратов в плазме крови; клиническая значимостьэтого взаимодействия выше для диданозина [22].Нарушения функции почек могут бытьобусловлены заболеванием почек или быть побочнымэффектом лекарственных препаратов. Все НИОТ,кроме зидовудина, выводятся в значительной мерепочками. При одновременном применении НИОТ снефротоксичным препаратом может потребоватьсякоррекция дозы НИОТ, так же как и при назначенииНИОТ пациентам с почечной недостаточностью [23].19.2. Фармакодинамическиевзаимодействия лекарственныхпрепаратовФармакодинамические взаимодействия возникают вслучаях, когда у двух препаратов сходные механизмыдействия. Эти взаимодействия бывают аддитивными,синергическими и антагонистическими. Часто используетсясочетание нескольких НИОТ, поскольку онодает возможность получить аддитивный или синергическийэффект. Однако не все комбинации НИОТобладают такими свойствами. Например, ставудин изидовудин являются антагонистами, поскольку они обапредставляют собой аналоги тимидина, и у них общийпуть образования активных метаболитов. И наоборот,ламивудин является аналогом цитозина, и его фосфорилированиес образованием активного метаболитакатализируется другим набором киназ; поэтомуламивудин можно назначать в комбинации и сзидовудином, и со ставудином. Однако ламивудин неследует комбинировать с эмтрицитабином илизальцитабином, поскольку все эти препараты являютсяаналогами цитозина и, следовательно, возникаетвероятность конкуренции этих препаратов за участкисвязывания ферментов, катализирующих внутриклеточноефосфорилирование [24]. Подобного взаимодействияможно ожидать от амдоксовира и абакавира(производных гуанозина) и тенофовира и диданозина(аналогов аденозина). Необходимы дальнейшие исследованиядля изучения взаимодействия НИОТ навнутриклеточном уровне. Тенофовир повышаетуровень диданозина в плазме крови приблизительно на44%, что может быть достаточным для повышенияриска развития побочных реакций.Фармакодинамические взаимодействия возникаюттакже в случаях, когда у препаратов сходные побочныеэффекты. Распространенные побочные эффекты антиретровирусныхпрепаратов перечислены в таблице19.3; в ней также указаны препараты, оказывающиеодинаковые побочные эффекты. Применениекомбинации двух и более препаратов со сходнымипобочными эффектами повышает риск или выраженностьэтих побочных эффектов. Клиническизначимые взаимодействия препаратов, часто назначаемыхВИЧ-инфицированным, приведены в таблице19.4. В ней также даны рекомендации по предупреждениюнекоторых взаимодействий; суть рекомендацийв основном сводится либо к использованию другогопрепарата, не вступающего во взаимодействие, либо ккоррекции доз препаратов.19.3 ВыводыВ результате фармакокинетических взаимодействий изменяютсясистемные концентрации препаратов; такиевзаимодействия происходят на этапах всасывания,распределения, метаболизма (биотрансформации) ивыведения препаратов из организма. Изменениясистемных концентраций препаратов могут приводитьк усилению или ослаблению терапевтического эффекта,а также к развитию нежелательных (побочных)реакций. Терапевтическая эффективность препарататакже определяется фармакодинамическими лекарственнымивзаимодействиями, которые проявляютсяаддитивными, антагонистическими и синергичнымиэффектами. Знание фармакологических характеристикпрепаратов позволяет практическому врачу определить,будут ли взаимодействовать два конкретныхпрепарата, и предсказать возможные результаты этоговзаимодействия.БЛАГОДАРНОСТИГрантовая поддержка:гранты RO1 AI33835, UO1 AI41089 и UO1 AI38858,предоставленные Национальным институтом аллергиии инфекционных заболеваний (США).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 19.3. Лекарственные препараты с перекрывающимися профилями токсичностиКристаллурияацикловир aганцикловириндинавирсульфаниламидыКожные реакцииα-интерферонабакавирампренавирблеомицинделавирдининдинавиринтерлейкин-2ифавиренцневирапинТМП-СМКРасстройства ЖКТ (Т/Р)α-интерферонадефовирганцикловирдоксорубицинзидовудининтерлейкин-2пробенецидритонавиртипранавирфоскарнетНарушение кроветворенияα-интерферонамфотерицинганцикловирдапсондоксорубицинзидовудининтерлейкин-2пентамидинпериметаминсульфадиазинТМП-СМКфлуцитозинцидофовирГипербилирубинемияатазанавирдапсониндинавиринтерлейкин-2интерлейкин-6метотрексат aоктреотидпанкурониумпрепараты литияциклоспоринГипергликемиядиданозинингибиторы протеазыкортикостероидымегестролпентамидинГиперлипидемияα-интерферонβ-блокаторыингибиторы протеазыифавиренцкортикостероидытиазидные диуретикициклоспоринГиперурикемиядиданозинритонавирциклоспоринТоксическое действие напочкиадефовираминогликозидыамфотерицинганцикловиринтерлейкин-2пентамидинтенофовирфоскарнетцидофовирПанкреатиталкогольаминосалицилатывальпроевая кислотадиданозинламивудин bпентамидинпрепараты кальцияПериферическаянейропатиядапсондиданозинзальцитабинизониазидметронидазолставудинталидомидТМП-СМКфенитоинцидофовирэтамбутолэтионамидУвеитиндинавиррифабутинсульфаниламидытербенафинэтамбутолСокращения: Т/Р — тошнота и рвота; ТМП-СМК — триметоприм-сульфаметоксазол.Препараты, названия которых выделены жирным шрифтом, часто назначают ВИЧ-инфицированным.Курсивом напечатаны названия фармакологических классов препаратов.a В высоких дозах.b Преимущественно у детей.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 19.4.Клинически значимые взаимодействия препаратов, часто назначаемых ВИЧ-инфицированным и больным СПИДомПрепарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовАнтиретровирусные препаратыЗидовудинатоваквон AUC зидовудина ↑ на 33%цидофовирНе назначать зидовудин в день инфузии (см. пробенецид)флуконазолAUC зидовудина ↑ на 74%; может потребоваться коррекция дозыганцикловирРекомендуется приостановить прием зидовудина на периодиндукционной терапии во избежание развития нейтропениинелфинавирAUC зидовудина ↓ на 35%; может потребоваться коррекция дозыпробенецидAUC зидовудина ↑ на 106%; временно приостановить приемзидовудина или уменьшить дозу вдвоеДиданозинЗальцитабинрифампинставудинвальпроевая кислотапрочиеаллопуринолделавирдинфторхинолоныганцикловиргидроксимочевинаиндинавиритраконазол aкетоконазолрибавиринтетрациклинтенофовирпрочиеаминогликозидыамфотерицинантациды eциметидиндоксорубицинфоскарнетламивудинпробенецидпрочиеСтавудин индинавир AUC ставудина ↑ на 25%AUC зидовудина ↓ на 47%; может потребоваться коррекция дозыНельзя назначать в комбинации, поскольку препараты конкурируют засвязывание с ферментами, катализирующими их фосфорилирование(см. текст)AUC зидовудина ↑ на 80%; может потребоваться коррекция дозыСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТ или нарушение кроветворенияAUC диданозина ↑ ~ в 4 раза; комбинировать эти препараты нерекомендуетсяПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)Принимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)AUC диданозина ↑ на 111%; может потребоваться коррекция дозы↑ риск побочных эффектовПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)Принимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)Принимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)Фосфорилирование увеличивается in vitro на >50%, ↑ риск побочныхэффектовПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст), доксициклин или миноциклинAUC диданозина ↑ на 44%; может потребоваться коррекция дозыСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемию,гиперурикемию, панкреатит или периферическую нейропатию↑ риск периферической нейропатии ввиду ↑ концентраций из-занарушения функции почек↑ риск периферической нейропатии из-за нарушения функции почек↓ абсорбции зальцитабина; принимать раздельно; промежуток междуприемами должен составлять не менее двух часовAUC зальцитабина ↑ на 36%; может потребоваться коррекция дозыФосфорилирование подавляется in vitro на >50%, клиническаязначимость неизвестна↑ риск периферической нейропатии из-за нарушения функции почекНельзя назначать в комбинации, поскольку препараты конкурируют засвязывание с ферментами, катализирующими их фосфорилирование(см. текст)↑ концентрации зальцитабина в плазме; может потребоваться коррекциядозыСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызыватьпериферическую нейропатиюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 9Препарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовзидовудинНельзя назначать в комбинации, поскольку препараты конкурируют засвязывание с ферментами, катализирующими их фосфорилирование(см. текст)прочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызыватьпериферическую нейропатиюЛамивудин зальцитабинНельзя назначать в комбинации, поскольку препараты конкурируют засвязывание с ферментами, катализирующими их фосфорилирование(см. текст)ТМП-СМК AUC ламивудина ↑ на 44%прочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать панкреатитАбакавирамдоксовирНельзя назначать в комбинации, поскольку препараты будутконкурировать за места связывания с ферментами, катализирующимиих фосфорилирование (см. текст)ампренавирAUC ампренавира ↑ на 29%; рекомендуется не корректировать дозупрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кожные реакцииТенофовирдиданозинAUC диданозина ↑ на 44%; может потребоваться коррекция дозылопинавир/ритонавир AUC тенофовира ↑ на 34%; может потребоваться коррекция дозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут оказывать токсичноедействие на почкиНевирапинкетоконазолAUC кетоконазола ↓ на 63%; применять эти препараты одновременноне рекомендуетсяоральныеконтрацептивыВозможно ↓ концентрации эстрогена в плазме; предупредить пациенткуо необходимости использования альтернативных методовконтрацепциифенитоин↓ концентрации фенитоина в плазме; необходима коррекция дозы наоснове уровней фенитоина в плазме крови или наблюдаемого лечебногоэффектаингибиторы протеазы ↓ концентрации ингибитора протеазы в плазме; может потребоватьсякоррекция дозырифамицины↓ концентрации невирапина в плазме; может потребоваться коррекциядозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТ или кожные реакцииДелавирдин антациды eAUC делавирдина ↓ на 41%; принимать раздельно; промежуток междуприемами должен составлять не менее двух часовбарбитураты↓ концентрации делавирдина в плазме; рекомендуется назначить либодругой противосудорожный, либо другой антиретровирусный препаратастемизолНельзя применять одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердце; можно назначить лоратидинблокаторы кальциевых Может ↑ риск развития аритмииканаловкарбамазепин↓ концентрации делавирдина в плазме; рекомендуется назначить либодругой противосудорожный, либо другой антиретровирусный препаратцизапридНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердцекларитромицин AUC кларитромицина ↑ на 100%, AUC 14-OH-кларитромицина ↓ на75%, AUC делавирдина ↑ на 44%; рекомендуется назначитьазитромицинпроизводныеалкалоидов спорыньиМожет ↑ риск развития эрготизма (отравления производнымиалкалоидов спорыньи)флуоксетин↑ концентрации делавирдина в плазме; может потребоваться коррекциядозыблокаторы H 2 -Не назначать одновременно (см. текст)рецепторовиндинавирAUC индинавира ↑ на 40%; взрослым обычно назначают IDV/DLV либо400–600/400 мг 3 раза в сутки, либо 800–1200/600 мг 2 раза в суткикетоконазол↑ концентрации делавирдина в плазме; может потребоваться коррекциядозыфенитоин↓ концентрации делавирдина в плазме; рекомендуется назначить либодругой противосудорожный, либо другой антиретровирусный препаратингибиторы протонной Не назначать одновременно (см. текст)помпырифабутинAUC делавирдина ↓ на 80%; AUC рифабутина ↑ на 100%; применятьэти препараты одновременно не рекомендуетсяРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Томас Какуда, Кортни ФлетчерПрепарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратоврифампинAUC делавирдина ↓ на 96%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсясаквинавирAUC саквинавира ↑ ~ в 5 раз; рекомендуется коррекция дозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кожные реакцииИфавиренцкларитромицин AUC кларитромицина ↓ на 39%, AUC 14-OH-кларитромицина ↑ на 34%;рекомендуется назначить азитромициноральныеконтрацептивы↑ концентрация этинилэстрадиола в плазме, какой-либо коррекции нетребуетсяиндинавирAUC индинавира ↓ на 31%; рекомендуется коррекция дозырифабутинAUC рифабутина ↓ на 38%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсясаквинавирAUC саквинавира ↓ на 62%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсяпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кожные реакцииили гиперлипидемиюИнгибиторыпротеазыастемизолНельзя применять одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердце; можно назначить лоратидинбарбитураты↓ концентрации ингибитора протеазы в плазме, может потребоватьсякоррекция дозыбензодиазепины На фоне приема ИП следует назначать лоразепам или темазепам;мидазолам и триазолам противопоказаныцизапридНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердцеделавирдин↑ концентрации ингибитора протеазы в плазме, может потребоватьсякоррекция дозыпроизводныеНельзя назначать одновременно из-за ↑ вероятности развития эрготизмаалкалоидов спорыньиневирапин↓ концентрации ингибитора протеазы в плазме, может потребоватьсякоррекция дозыфенитоин↓ концентрации ингибитора протеазы в плазме, может потребоватьсякоррекция дозырифабутинНе назначать с саквинавиром или ритонавиром, ↓ дозу рифабутина на50% при назначении с индинавиром или нелфинавиромрифампинПротивопоказан (см. текст)прочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемиюили гиперлипидемиюСаквинавир ампренавирAUC ампренавира ↓ на 32%; может потребоваться коррекция дозыкларитромицин AUC саквинавира ↑ на 177%, AUC кларитромицина ↑ на 45%; можетпотребоваться коррекция дозыделавирдинAUC саквинавира ↑ ~ в 5 раз; может потребоваться коррекция дозыифавиренцAUC саквинавира ↓ на 62%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсяиндинавирAUC саквинавира ↑ на 364–620%; может потребоваться коррекция дозыкетоконазолAUC саквинавира ↑ на 30%, AUC кетоконазола ↑ на 44%; можетпотребоваться коррекция дозынелфинавирAUC саквинавира ↑ на 392%; может потребоваться коррекция дозыоральныеконтрацептивыВзаимодействие неизвестно; до получения новых результатовисследований предлагается использовать альтернативный методконтрацепцииАмпренавирранитидинритонавирпрочиеабакавириндинавиркетоконазоллопинавир/ритонавирритонавирсаквинавирAUC саквинавира ↑ на 67%; может потребоваться коррекция дозыAUC индинавира ↑ на 1587%; взрослым обычно назначают SQV/RTVлибо 400/400 мг 2 раза в сутки, либо 1000/100 мг 2 раза в сутки, либо1600/100 мг 1 раз в суткиСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемиюили гиперлипидемиюAUC ампренавира ↑ на 29%; рекомендуется не корректировать дозуAUC ампренавира ↑ на 33%; может потребоваться коррекция дозыAUC ампренавира ↑ на 31%; может потребоваться коррекция дозыAUC ампренавира ↑ на 72%, AUC лопинавира ↓ на 35%; взрослымобычно назначают APV/LPV/RTV, как 750/400/100 2 раза в сутки и750/533/133 2 раза в суткиAUC ампренавира ↑ на 62–64%; взрослым обычно назначают APV/RTVлибо 600/100 мг 2 раза в сутки, либо 1200/200 мг 1 раз в суткиAUC ампренавира ↓ на 32%; может потребоваться коррекция дозыРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 11Препарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кожныереакции, гипергликемию или гиперлипидемиюИндинавирампренавирAUC ампренавира ↓ на 32%; может потребоваться коррекция дозыантацидыПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее двух часоватазанавир↓ риска развития гипербилирубинемиикларитромицин AUC индинавира ↑ на 29%, AUC кларитромицина ↑ на 53%; можетпотребоваться коррекция дозыделавирдинAUC индинавира ↑ на 40%; взрослым обычно назначают IDV/DLV либо400–600/400 мг 3 раза в сутки, либо 800–1200/600 мг 2 раза в суткидиданозинПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее 1–2 часов при применении Видекса, либо можно назначитьВидекс EC (см. текст)ифавиренцAUC индинавира ↓ на 31%; рекомендуется назначать индинавир в дозе1000 мг 3 раза в суткиблокаторы H 2 -Не назначать одновременно (см. текст)рецепторовкетоконазол↑ концентрации индинавира в плазме; может потребоваться коррекциядозынелфинавирAUC индинавира ↑ на 51%, AUC нелфинавира ↑ на 83%; можетпотребоваться коррекция дозоральныеконтрацептивыAUC этинилэстрадиола ↑ на 24%, AUC норэтиндрона ↑ на 26%; можетпотребоваться коррекция дозыингибиторы протонной Не назначать одновременно (см. текст)помпыритонавирAUC индинавира ↑ в 3–5 раз; %; взрослым обычно назначают IDV/RTVлибо 400/400 мг 2 раза в сутки, либо 800/100–200 мг 2 раза в суткисаквинавирAUC саквинавира ↑ на 364–620%; может потребоваться коррекция дозыставудинAUC ставудина ↑ на 25%; может потребоваться коррекция дозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кристаллурию,кожные реакции, гипербилирубинемию, гипергликемию,гиперлипидемию, увеит или нарушение функции почекРитонавирампренавирAUC ампренавира ↑ на 62–64%; взрослым обычно назначают APV/RTVлибо 600/100 мг 2 раза в сутки, либо 1200/200 мг 1 раз в суткиболеутоляющие Применять ацетаминофен, аспирин, оксикодонпрепаратыантиаритмические Нельзя назначать одновременнопрепараты скларитромицин AUC кларитромицина ↑ на 77%, AUC 14-OH кларитромицина ↓ на100%; рекомендуется назначить азитромицинциклосеринНе назначать ритонавир в форме раствора для приема внутрь,поскольку он содержит алкоголь, и может ↑ риск возникновениясудорогдезипраминAUC дезипрамина ↑ на 145%; может потребоваться коррекция дозыиндинавирAUC индинавира ↑ в 3–5 раз; %; взрослым обычно назначают IDV/RTVлибо 400/400 мг 2 раза в сутки, либо 800/100–200 мг 2 раза в суткикетоконазолAUC кетоконазола ↑ в 3,4 раза; может потребоваться коррекция дозылоперамидAUC лоперамида ↑ на 145%; может потребоваться коррекция дозымеперидин AUC меперидина ↓ на 62%, AUC нормеперидина ↑ на 47%;рекомендуется назначить другой болеутоляющий препаратметронидазолНе назначать ритонавир в форме раствора для приема внутрь,поскольку он содержит алкоголь; метронидазол может вызватьдисульфирамоподобную реакцию на прием алкоголянелфинавирAUC нелфинавира ↑ на 152%; может потребоваться коррекция дозыоральныеконтрацептивыAUC этинилэстрадиола ↓ на 40%; предупредить пациентку онеобходимости использования альтернативных методов контрацепциисаквинавирAUC саквинавира ↑ на 1587%; взрослым обычно назначают SQV/RTVлибо 400/400 мг 2 раза в сутки, либо 1000/100 мг 2 раза в сутки, либо1600/100 мг 1 раз в суткитеофиллинAUC теофиллина ↓ на 43%; необходима коррекция дозы на основеуровней теофиллина в плазме крови или наблюдаемого лечебногоэффектапрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТ, гипергликемию, гиперлипидемию или гиперурикемиюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Томас Какуда, Кортни ФлетчерПрепарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовНелфинавир индинавирAUC индинавира ↑ на 51%, AUC нелфинавира ↑ на 83%; можетпотребоваться коррекция дозкетоконазолAUC нелфинавира ↑ на 35%; может потребоваться коррекция дозыоральныеконтрацептивыAUC этинилэстрадиола ↓ на 47%, AUC норэтиндрона ↓ на 18%;предупредить пациентку о необходимости использованияальтернативных методов контрацепцииритонавирпредупредить пациентку о необходимости использованияальтернативных методов контрацепциисаквинавирAUC саквинавира ↑ на 392%; может потребоваться коррекция дозызидовудинAUC зидовудина ↓ на 35%; может потребоваться коррекция дозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемиюЛопинавир/ритонавирампренавиратоваквонкларитромицинили гиперлипидемиюAUC ампренавира ↑ на 72%, AUC лопинавира ↓ на 35%; взрослымобычно назначают APV/LPV/RTV либо 750/400/100 мг 2 раза в сутки,либо 750/533/133 мг 2 раза в сутки↓ концентрации атоваквона в плазме, может потребоваться коррекциядозыУменьшить дозу кларитромицина на 50%; если клиренс креатининасоставляет 30–60 мл/мин, и на 75%, если клиренс креатинина200 мг/суткикетоконазол AUC кетоконазола ↑ ~ в 3 раза; не рекомендуется назначать >200метронидазолоральныеконтрацептивымг/суткиНе назначать лопинавир/ритонавир в форме раствора для приемавнутрь, поскольку он содержит алкоголь; метронидазол может вызватьдисульфирамоподобную реакцию на прием алкоголяAUC этинилэстрадиола ↓ на 42%, AUC норэтиндрона ↓ на 17%;предупредить пациентку о необходимости использованияальтернативных методов контрацепцииритонавир AUC лопинавира ↑ на 46%тенофовирAUC тенофовира ↑ на 34%; может потребоваться коррекция дозыпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемиюили гиперлипидемиюДругие противовирусные препаратыАцикловир прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кристаллурию,или нарушение функции почекФоскарнет прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТ или периферическую нейропатиюГанцикловирЦидофовирдиданозинимипенемпробенецидзидовудинпрочиезидовудинпрочиеAUC диданозина ↑ на 111%; может потребоваться коррекция дозыНальзя назначать одновременно из-за риска возникновения судорогAUC ганцикловира ↓ на 53%; может потребоваться коррекция дозыРекомендуется приостановить прием зидовудина на периодиндукционной терапии во избежание развития нейтропенииСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТ или нарушения кроветворенияНе назначать зидовудин в день инфузии (см. пробенецид)См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызвать нарушениефункции почекПротивогрибковые препаратыАмфотерицин прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать нарушениякроветворения или нарушение функции почекАзолы d астемизолНельзя назначать одновременно из-за возможного токсичного действияна сердцецизапридНельзя назначать одновременно из-за возможного токсичного действияна сердцерифампин↓ концентрации азола в плазме; может потребоваться коррекция дозыпроизводныесульфонилмочевины↓ концентрации производного сульфонилмочевины в плазме; можетпотребоваться коррекция дозытриметрексат↑ концентрации триметрексата в плазме; может потребоватьсякоррекция дозыварфарин ↑ МНО; может потребоваться коррекция дозыКетоконазол ампренавир AUC ампренавира ↑ на 31%; может потребоваться коррекция дозыРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 13Препарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовантациды eПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее двух часовделавирдин↑ концентрации делавирдина в плазме; может потребоваться коррекциядозыблокаторы H 2 -Не назначать одновременно; можно назначить флуконазолрецепторовиндинавир↑ концентрации индинавира в плазме; может потребоваться коррекциядозыизониазид↓ концентрации кетоконазола в плазме; может потребоваться коррекциядозылопинавир/ритонавир AUC кетоконазола ↑ в 3 раза; не рекомендуется назначать дозы >200мг/суткинелфинавирAUC нелфинавира ↑ на 35%; может потребоваться коррекция дозыневирапинAUC кетоконазола ↓ на 63%, ↑ концентрации невирапина в плазме;применять эти препараты одновременно не рекомендуетсяингибиторы протонной Не назначать одновременно; можно назначить флуконазолпомпыритонавирAUC кетоконазола ↑ в 3,4 раза; может потребоваться коррекция дозысаквинавирAUC саквинавира ↑ на 30%, AUC кетоконазола ↑ на 44%; можетпотребоваться коррекция дозыФлуконазол кларитромицин AUC кларитромицина ↑ на 33%; может потребоваться коррекция дозырифабутин↑ концентрации рифабутина в плазме; может потребоваться коррекциядозытеофиллин↑ концентрации теофиллина в плазме; необходима коррекция дозы наоснове уровней теофиллина в плазме кровизидовудинAUC зидовудина ↑ на 74%; может потребоваться коррекция дозыИтраконазол антациды eПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее двух часовблокаторы H 2 -Не назначать одновременно; можно назначить флуконазолрецепторовлопинавир/ритонавир ↑ концентрации итраконазола в плазме; не рекомендуется назначатьдозы >200 мг/суткиингибиторы протоннойпомпыНе назначать одновременно; можно назначить флуконазолрифабутин↓ концентрации итраконазола в плазме; может потребоваться коррекциядозыПротивотуберкулезные препаратыИзониазидантациды eПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее двух часовкарбамазепин↑ концентрации карбамазепина в плазме; необходима коррекция дозына основе уровней карбамазепина в плазме крови или наблюдаемоголечебного эффектакетоконазол↓ концентрации кетоконазола в плазме; может потребоваться коррекциядозыфенитоин↑ концентрации фенитоина в плазме; необходима коррекция дозы наоснове уровней фенитоина или наблюдаемого лечебного эффектапрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызыватьпериферическую нейропатиюРифампинатоваквон↓ концентрации атоваквона в плазме, ↑ концентрации рифампина вплазме; не назначать одновременноазолы d↓ концентрации азола в плазме; может потребоваться коррекция дозыдапсон↓ концентрации дапсона в плазме; не назначать одновременноделавирдинAUC делавирдина ↓ на 96%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсяфенитоин↓ концентрации фенитоина в плазме; необходима коррекция дозы наоснове уровней фенитоина или наблюдаемого лечебного эффектаингибиторы протеазы Нельзя назначать одновременнозидовудинAUC зидовудина ↓ на 47%; может потребоваться коррекция дозыРифабутинделавирдинAUC делавирдина ↓ на 80%; AUC рифабутина ↑ на 100%; применятьэти препараты одновременно не рекомендуетсяифавиренцAUC рифабутина ↓ на 38%; применять эти препараты одновременно нерекомендуетсяфлуконазол↑ концентрации рифабутина в плазме; может потребоваться коррекциядозыРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Томас Какуда, Кортни ФлетчерПрепарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовитраконазол↓ концентрации итраконазола в плазме; может потребоваться коррекциядозыингибиторы протеазы Не назначать в комбинации с саквинавиром или ритонавиром, ↓ дозурифабутина на 50% при назначении с индинавиром или нелфинавиромампренавирAUC рифабутина ↑ на 193%; может потребоваться коррекция дозыЭтамбутолантациды eПринимать раздельно; промежуток между приемами должен составлятьне менее двух часовпрочиеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызыватьпериферическую нейропатию или увеитКапреомицин аминогликозиды Может ↑ риск возникновения нарушений респираторной функциинедеполяризующие Усиление нейромышечной блокадынейромышечныеблокаторы(недеполяризующиемиорелаксанты)Кларитромицин астемизолНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердце; рекомендуется назначить азитромицин илилоратидинкарбамазепин↑ концентрации карбамазепина в плазме; необходима коррекция дозына основе уровней карбамазепина в плазме крови или наблюдаемоголечебного эффектацизапридНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердце; рекомендуется назначить азитромицин илиметоклопрамидпроизводныеалкалоидов спорыньиМожет ↑ вероятность развития эрготизма; рекомендуется назначитьазитромицинфлуконазолAUC кларитромицина ↑ на 33%; может потребоваться коррекция дозыиндинавирAUC индинавира ↑ на 29%, AUC кларитромицина ↑ на 53%; можетпотребоваться коррекция дозылопинавир/ритонавир Уменьшить дозу кларитромицина на 50%; если клиренс креатининасоставляет 30–60 мл/мин, и на 75%, если клиренс креатинина

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 15Препарат Взаимодействие с Характеристика взаимодействия, рекомендации по назначениюпрепаратовЭритромицин астемизолНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердце; рекомендуется назначить лоратидинцизапридНельзя назначать одновременно ввиду возможного токсичногодействия на сердцеПентамидин прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать нарушениекроветворения, гипергликемию, панкреатит или нарушение функциипочекТМП-СМКдапсон↑ концентрации дапсона в плазме, ↑ концентрации триметоприма вплазме; может потребоваться коррекция дозыламивудинAUC ламивудина ↑ на 44%; может потребоваться коррекция дозыфенитоин↑ концентрации фенитоина в плазме; необходима коррекция дозы наоснове уровней фенитоина в плазме кровипроизводныесульфонилмочевины↑ концентрации производного сульфонилмочевины в плазме; можетпотребоваться коррекция дозыварфаринпрочие↑ МНО; может потребоваться коррекция дозыСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать кристаллурию,побочные эффекты со стороны системы крови, периферическуюнейропатию или увеитТриметрексат азолы d ↑ концентрации триметрексата в плазме; может потребоватьсякоррекция дозыПрочие препаратыМегестрол прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать гипергликемиюПробенециддапсонганцикловирзидовудинпрочие↑ концентрации дапсона в плазме; может потребоваться коррекция дозыAUC ганцикловира ↓ на 53%; может потребоваться коррекция дозыAUC зидовудина ↑ на 106%; временно приостановить приемзидовудина или уменьшить дозу вдвоеСм. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать расстройстваЖКТСоматропин прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызывать панкреатитТалидомид прочие См. в таблице 19.3 препараты, которые могут вызыватьпериферическую нейропатиюКурсивом выделены названия фармакологических классовСокращения: AUC — площадь под кривой «концентрация — время»; МНО — международное нормализованноеотношениеa Относится только к капсулированным лекарственным формам.bОтносится только к лекарственным формам в виде растворов.c К антиаритмическим препаратам, которые могут вступать в лекарственные взаимодействия, относятся амиодарон,дисопирамид, энкаинид, флекаинид, лидокаин, мексилитин, пропафенон и хинидин.d К азолам, которые могут вступать в лекарственные взаимодействия, относятся флуконазол, итраконазол и кетоконазол.e К антацидам относятся буферные добавки в составе некоторых лекарственных форм диданозина и сукральфат.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Morse, G. D., Fischl, M. A., Shelton, M. J. et al. Single-dosepharmacokinetics of delavirdine mesylate and didanosine inpatients with human immunodeficiency virus infection.[Фармакокинетика однократных доз делавирдинамезилата и диданозина у ВИЧ-инфицированныхпациентов].Antimicrob. Agents Chemother. 41 : 1 (1997), 169–74.2. Shelton, M. J., Mei, H., Hewitt, R. G. & DeFrancesco, R. Iftaken 1 hour before indinavir (IDV), didanosine does notaffect IDV exposure, despite persistent buffering effects.[Прием диданозина за час до приема индинавирапозволяет избежать нарушения всасывания индинавира,несмотря на сохраняющийся эффект буферных добавок].Antimicrob. Agents Chemother. 45 : 1 (2001), 298–300.3. Lomaestro, B. M. & Piatek, M. A. Update on druginteractions with azole antifungal agents.[Новые сведения о взаимодействиях лекарственныхпрепаратов с противогрибковыми азолами].Ann. Pharmacother. 32 (1998), 915–28.4. Sahai, J.,Garber, G., Gallicano, K., Oliveras, L.&Cameron D.W. Effects of the antacids in didanosine tablets on dapsonepharmacokinetics.[Влияние антацидов, входящих в состав таблеткокдиданозина, на фармакокинетику дапсона].Ann. Intern. Med. 123 : 8 (1995), 584–7.5. Knupp, C. A. & Barbhaiya, R. H. A multiple-dosepharmacokinetic interaction study between didanosine(Videx) and ciprofloxacin (Cipro) in male subjectsseropositive for HIV but asymptomatic.[Исследование фармакокинетических взаимодействийпри приеме многократных доз диданозина (Видекс) иципрофлоксацина (Ципро) у мужчин, у которыхвыявлены антитела к ВИЧ, но нет клиническихсимптомов ВИЧ-инфекции].Biopharm. Drug Dispos. 18 : 1 (1997), 65–77.6. Damle, B. D., Mummaneni, V., Kaul, S. & Knupp, C. Lack ofeffect of simultaneously administered didanosineencapsulated enteric bead formulation (Videx EC) on oralabsorptionof indinavir, ketoconazole, or ciprofloxacin.[Одновременный прием диданозина в формекишечнорастворимых капсул (Видекс EC) вместе синдинавиром, кетоконазолом или ципрофлоксацином ненарушает всасывание этих препаратов из ЖКТ].Antimicrob. Agents Chemother. 46 : 2 (2002), 385–91.7. Damle, B.D., Hess, H., Kaul, S.&Knupp, C. Absence ofclinically relevant drug interactions following simultaneousadministration of didanosine-encapsulated, enteric-coatedbead formulation with either itraconazole or fluconazole.[Отсутствие клинически значимых лекарственныхвзаимодействий после одновременного приемадиданозина в форме кишечнорастворимых капсул ситраконазолом или флуконазолом].Biopharm. Drug Dispos. 23 : 2 (2002), 59–66.8. Huisman, M. T., Smit, J. W. & Schinkel, A. H. Significanceof P-glycoprotein for the pharmacology and clinical use ofHIV protease inhibitors.[Роль Р-гликопротеина в фармакологии и клиническоеприменение ингибиторов протеазы ВИЧ].AIDS 14 (2000), 237–42.9. Acosta, E. P. Pharmacokinetic enhancement of proteaseinhibitors.[Улучшение фармакокинетики ингибиторов протеазы].J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 29 (2002), S11–18.10. Smith, P. F., DiCenzo, R. & Morse, G. D. Clinicalpharmacokinetics of non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors.[Клиническая фармакокинетика ненуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы].Clin. Pharmacokinet. 40 : 12 (2001), 893–906.11. Sansom, L.&Evans, A. M. What is the true clinicalsignificance of plasma protein binding displacementinteractions?[Какова клиническая значимость конкуренциипрепаратов за связывание с белками плазмы?].Drug Safety 12 : 4 (1995), 227–33.12. Leeder, J. S. & Kearns, G. L. Pharmacogenetics in pediatrics:implications for practice.[Фармакогенетика в педиатрии: практическиеприложения].Ped. Clin. N. Amer. 44 (1997), 55–77.13. deWildt, S. N., Kearns, G. L., Leeder, J. S.&van den Anker,J. N. Cytochrome P450 3A: ontogeny and drug disposition.[Изофермент 3A системы цитохрома P450: онтогенез ивлияние на фармакокинетику лекарственных препаратов]Clin. Pharmacokinet. 37 : 6 (1999), 485–505.14. de Wildt, S. N., Kearns, G. L., Leeder, J. S. & van den Anker,J. N. Glucuronidation in humans: pharmacogenetic anddevelopmental aspects.[Глюкуронизация у человека: фармакогенетические иэволюционные аспекты]Clin. Pharmacokinet. 36 : 6 (1999), 439–52.15. Rathbun, R. C. & Rossi, D. R. Low-dose ritonavir forprotease inhibitor pharmacokinetic enhancement.[Добавление ритонавира в низкой дозе для улучшенияфармакокинетики ингибиторов протеазы].Ann. Pharmacother. 36 (2002), 702–6.16. Tran, J. Q., Gerber, J. G. & Kerr, B. M. Delavirdine: clinicalpharmacokinetics and drug interactions.[Делавирдин: клиническая фармакокинетика илекарственные взаимодействия].Clin. Pharmacokinet. 40 : 3 (2001), 207–26.17. Burman, W. J., Gallicano, K. & Peloquin, C. Therapeuticimplications of drug interactions in the treatment of humanimmunodeficiency virus-related tuberculosis.[Применение знаний о взаимодействиях лекарственныхпрепаратов при лечении туберкулеза у ВИЧинфицированных].Clin. Infect. Dis. 28 (1999), 419–30.18. Lee, B. L., Tauber, M. G., Sadler, B., Goldstein, D. &Chambers, H. F. Atovaquone inhibits the glucuronidation andincreases the plasma concentrations of zidovudine.[Атоваквон подавляет глюкуронизацию зидовудина иповышает его концентрацию в плазме крови].Clin. Pharmacol. Ther. 59 (1996), 14–21.19. Zucker, S. D., Qin, X., Rouster, S. D. et al. Mechanism ofindinavir-induced hyperbilirubinemia.[Механизм развития гипербилирубинемии как побочногоэффекта индинавира].Proc. Natl. Acad. Sci. 98 : 22 (2001), 12671–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов 1720. Moore, K. H. P, Yuen, G. J., Raasch, R. H. et al.Pharmacokinetics of lamivudine administered alone and withtrimethoprim-sulfamethoxazole.[Фармакокинетика ламивудина, принимаемого отдельнои в комбинации с триметопримом-сульфаметоксазолом].Clin. Pharmacol. Ther. 59 (1996), 550–8.21. Sturgill, M. G., Seibold, J. R., Boruchoff, S. E., Yeh, K. C.,Haddix, H. & Deutsch, P. Trimethoprim/sulfamethoxazoledoes not affect the steady-state disposition of indinavir.[Триметоприм-сульфаметоксазол не влияет надостижение уровня устойчивой концентрациииндинавира].J. Clin. Pharmacol. 39 (1999), 1077–84.22. Cimoch, P. J., Lavelle, J., Pollard, R., et al. Pharmacokineticsof oral ganciclovir alone and in combination with zidovudine,didanosine, and probenecid in HIV-infected subjects.[Фармакокинетика пероральной формы ганцикловира,принимаемого отдельно и в комбинации с зидовудином,диданозином и пробенецидом, у ВИЧ-инфицированных].J. AIDS 17 (1998), 227–34.23. Jayasekara, D., Aweeka, F. T., Rodriguez, R., Kalayjian R.C., Humphreys, M. H. & Gambertoglio, J. G. Antiviraltherapy for HIV patients with renal insufficiency.[Проведение антиретровирусной терапии ВИЧинфицированнымс почечной недостаточностью].J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 21 (1999), 384–95.24. Stein, D. S. & Moore, K. H .P. Phosphorylation of nucleosideanalog antiretrovirals: a review for clinicians.[Фосфорилирование нуклеозидных аналогов(антиретровирусных препаратов). Обзор дляпрактических врачей].Pharmacotherapy 21 : 1 (2001), 11–34.Список сокращений названийлекарственных препаратов/r Ритонавир

20Метаболические осложненияантиретровирусной терапии у детейКэрол Уоррелл, M.D.Отделение онкологической патологии ВИЧ-инфицированных,Национальный онкологический институт,Бетесда, Мэриленд 2089220.1. ВведениеС появлением высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ) лечение ВИЧ-1-инфекции у детей и взрослыхв развитых странах коренным образом изменилось.Частота осложнений ВИЧ-инфекции и смертность от нихснизились, однако отмечены случаи непредвиденныхпроявлений токсичности ВААРТ. Педиатры, занимающиесялечением ВИЧ-инфекции, все чаще встречаются сдлительным и сложным анамнезом ВААРТ у детей иподростков. В литературе, посвященной ВИЧ-инфекцииу взрослых, приводится все больше сведений о том, чтотоксичность ВААРТ может иметь разнообразные и тяжелыепроявления. В то же время, толкование различныхсиндромов, их этиология, распространенность, диагностическиекритерии и лечение во многом остаются неясными. Кроме того, последствия токсичности ВААРТдля здоровья в целом не известны. У детей данные ометаболических осложнениях крайне ограничены. Накопленныесведения говорят о том, что нарушениябывают бессимптомными, зависят от возраста ребенка ипроявляются иначе, чем у взрослых. Метаболическиенарушения описаны при лечении нуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибиторамипротеазы (ИП), а ненуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазы (ННИОТ) прямой роли в ихразвитии не играют. Препараты одного и того же классапо токсичности сильно различаются: одни вызывают теили иные осложнения чаще, другие — реже. В этой главерассматриваются такие осложнения, как синдромперераспределения жира, нарушения обмена липидов иглюкозы, а также гиперлактатемия и лактацидоз.20.2. Синдром перераспределения жира,нарушения липидного обмена иинсулинорезистентность20.2.1. Общие сведенияСочетание перераспределения жира, дислипопротеидемиии инсулинорезистентности часто описывается подтермином «липодистрофический синдром», однако общепринятогоопределения липодистрофии ВИЧ-инфицированныхпока нет. Первые случаи синдрома были описаныпосле появления ингибиторов протеазы, однако вего развитии участвуют и другие факторы, в том числесвязанные с индивидуальными особенностями организма,ВИЧ-инфекцией и различными препаратами. Ролькаждого из этих факторов в отдельности пока не ясна.Отмечено, что риск метаболических осложненийВААРТ зависит от возраста, пола и расы. Так, у представителейбелой расы и пожилых чаще развивается атрофияподкожного жира [1–4], а у представителей цветныхрас и у женщин — ожирение туловища [1, 5]. По некоторымданным, перераспределению жира и другим метаболическимнарушениям при ВААРТ способствуют нарушениявоспалительного ответа, особенно сопровождающиесяповышением уровня фактора некроза опухолей(ФНО-α) [6–8].Перераспределение жира у ВИЧ-инфицированныхбыло отмечено еще до появления ВААРТ, поэтому неисключено, что в его патогенезе играет роль и сам ВИЧ.Kotler и соавт. отметили накопление висцерального жираи уменьшение количества подкожного жира не только убольных, получавших ИП, но и у больных, которые получалисхемы без ИП, и у больных, которые вообще неполучали антиретровирусной терапии [9].Нарушения липидного обмена у ВИЧ-инфицированныхтоже были описаны до появления ВААРТ. Сам посебе СПИД вызывает повышение уровней триглицеридов,липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) исвободных жирных кислот и снижение уровней холестерина,липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкойплотности (ЛПНП) [10]. Риск липодистрофии зависиттакже от давности ВИЧ-инфекции, исходной концентрацииРНК ВИЧ в крови и ее динамики на фоне ВААРТ[2–4, 11]. Исходное число лимфоцитов CD4 и его приростна фоне лечения влияют на липидный обмен в меньшейстепени.Хотя до появления ингибиторов протеазы о случаяхлиподистрофии не сообщалось, ряд исследований показал,что перераспределение жира встречается и у больных,которые получают только НИОТ [2–4, 11–16]. Естьоснования считать, что у ИП и НИОТ разные механизмывоздействия на распределение жира и липидный обмен, икогда эти препараты используются вместе, это воздействиеусиливается [17]. В одном открытом рандомизированномисследовании сравнили ритонавир/саквинавир иставудин/ритонавир/саквинавир (больные до этого неполучали ни ставудин, ни ИП). Через 96 недель липодистрофияобнаружена у 8% больных, получавших два ИП,и у 25% больных, получавших два ИП и ставудин (различиястатистически значимы, P = 0,003). Доля больных,20-1

20-2 Кэрол Уорреллкоторые получали антиретровирусные препараты(НИОТ) до исследования, в обеих группах была сходной(49 и 43% соответственно). Когда этих больных исключилии сравнили только тех, кто до исследования не получалникаких антиретровирусных препаратов, различияпо-прежнему были статистически значимы (5 и 24% соответственно,P = 0,008) [18]. Следует оговориться, чтодиагноз липодистрофии основывался только на перераспределениижира и ставился исключительно по даннымосмотра без каких-либо объективных измерений. В другихисследованиях показано, что добавление ИП к НИОТможет ускорить нарастание симптоматики, появившейсяпри лечении одними НИОТ [2, 19, 20]. Влияние различныхпрепаратов на развитие липодистрофии подробнеерассматривается ниже.Многие данные о липодистрофии у ВИЧ-инфицированныхполучены в исследованиях, имеющих определенныенедостатки. Есть основания считать, что липодистрофияпри ВИЧ-инфекции — это кумулятивное, прогрессирующеесостояние, в развитии которого играетроль множество факторов. Однако большинство исследованийбыли одномоментными (популяционными), т.е.не учитывали предшествующего лечения. Это означает,что оценка токсичности препарата могла завышаться,в действительности отражая кумулятивную токсичностьпредшествующего лечения [1]. Ставудину, например,часто приписывают высокий риск липодистрофии, однакопри этом упускается из виду, что ставудин появилсяпозже некоторых других НИОТ и широко назначалсявместе с ИП, когда они только появились. Таким образом,можно допустить, что токсичность ставудина, хотябы отчасти, объясняется кумулятивным эффектом скрытойтоксичности длительного предшествующего лечениядругими НИОТ [1].Отсутствие общепринятого определения липодистрофиипривело к тому, что исследователи понимали подней разные состояния, а потому критерии отбора больныхдля исследований и, следовательно, сами больные,сильно различались. В некоторых исследованиях подлиподистрофией понимали синдром, включающий дислипопротеидемию,или нарушения обмена глюкозы, илиих сочетание, а в других — только перераспределениежира (для которого тоже нет четких критериев) без сопутствующихметаболических нарушений. Кроме того,единые критерии для оценки тяжести этих нарушенийтакже отсутствуют.Исследования сильно отличаются друг от друга нетолько по критериям липодистрофии, но и по методамдиагностики. В частности, диагноз перераспределенияжира в разных исследованиях ставился на основанииодного или нескольких следующих критериев: жалоббольного, данных осмотра, антропометрических показателей(толщина кожной складки, отношение окружноститалии к окружности бедер и др.), результатов биоэлектрическойимпедансометрии, двухфотонной рентгеновскойабсорбциометрии (ДФРА), компьютерной томографии(КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).В некоторых исследованиях диагноз ставился исключительнона основании жалоб больных или по данным осмотра,поэтому выводы, сделанные в них, очень субъективны[18, 21–24]. Часть методов (в особенности, импедансометрия)требует сложной специальной подготовкиперсонала, другие, в частности антропометрические измерения,дают большой разброс данных при выполнениинаблюдений разными людьми. Различия в критериях иметодах диагностики приводят к тому, что в популяционныхисследованиях оценка распространенности липодистрофииу получающих антиретровирусные средстваколеблется в очень широких пределах — от 3 до83% [4, 21, 25, 26].20.2.2. Синдром перераспределения жираСиндром перераспределения жира характеризуется изменениемтелосложения вследствие липоатрофии, липогипертрофииили их сочетания [27]. Ключевые изменениятелосложения, связанные с антиретровирусной терапией,заключаются в уменьшении слоя подкожного жирана лице, конечностях и ягодицах (липоатрофия) и в увеличениижировых отложений на туловище, которое выражаетсянакоплением висцерального жира, увеличениеммолочных желез, отложением жира в межлопаточнойобласти («жировой горбик») и образованием липом (липогипертрофия)[20, 27–29]. Внешне это проявляетсяпохуданием лица и конечностей и ожирением туловища.Вес тела иногда остается прежним. Внешние измененияпроисходят независимо от дислипопротеидемии и нарушенийобмена глюкозы [4, 11, 30].Перераспределение жира происходит и при другихзаболеваниях, в частности при синдроме Кушинга, дефицитесоматотропного гормона (СТГ), гипотиреозе, дефицитетестостерона. В большинстве исследований связимежду синдромом перераспределения жира у ВИЧ-инфицированныхи этими заболеваниями не найдено. Какправило, сывороточные уровни кортизола, АКТГ, пролактина,тестостерона, фолликулостимулирующего гормона(ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), гормоновщитовидной железы и СТГ оставались в норме [2, 4, 11,13, 14, 25, 31–35]. Однако два исследования обнаружилисвязь между сывороточными уровнями гормонов и синдромомперераспределения жира. Так, Hadigan и соавт. внебольшом одномоментном исследовании у женщин слиподистрофией, развившейся на фоне ВААРТ, выявилигиперандрогенемию (высокие уровни свободного тестостеронаи значительно повышенное соотношениеЛГ/ФСГ) (в данном исследовании под липодистрофиейпонимали перераспределение жира в сочетании с нарушениямиобмена липидов и глюкозы) [36]. Christeff исоавт. выявили низкий уровень дегидроэпиандростеронаи повышенное соотношение уровней кортизола и дегидроэпиандростеронау получавших ВААРТ мужчин с липодистрофией(в данном исследовании под липодистрофиейпонимали перераспределение жира в сочетании сдислипопротеидемией, но без нарушений обмена глюкозы)[37]. Kotler и соавт. описали группу ВИЧ-инфицированныхбольных с перераспределением жира, у которыхбыл нормальный уровень кортизола в сыворотке, ноповышенное содержание свободного кортизола в суточноймоче [9].Ряд авторов описывает синдром перераспределенияжира у ВИЧ-инфицированных детей, по их оценкам, этотсиндром развивается у 18–33% детей, получающих антиретровируснуютерапию [35, 38–41]. У детей описанывсе три формы перераспределения жира: липоатрофия,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-3липогипертрофия и их сочетание. В одномоментном исследованииJaquet и соавт., в которое вошли 39 ВИЧинфицированныхдетей, синдром развился у 33,3%детей [35]. Диагноз липоатрофии и липогипертрофииставился по клиническим данным и антропометрическимпоказателям. У 20% детей было ожирение туловища, у8% — липоатрофия конечностей, у 5% — комбинированнаяформа. Комбинированная форма липодистрофиинаблюдалась только у подростков, и перераспределениежира у них было выражено сильнее, чем удетей препубертатного возраста. У девяноста процентовдетей схему ВААРТ не меняли в течение 12 мес или более.Двое детей не получали ВААРТ, один ребенок получал2 НИОТ, 29 детей — 2 НИОТ + 1 ИП, один ребенок— 3 НИОТ, четверо детей — 2 НИОТ и 1 ННИОТ.В число применявшихся ИП вошли нелфинавир (n = 18),ритонавир (n = 9), саквинавир (n = 2), индинавир (n = 1) иампренавир (n = 1), а в число применявшихся НИОТ —ставудин (n = 36), диданозин (n = 21), ламивудин (n = 16)и зидовудин (n = 1). Статистически значимых различийпо возрасту, полу, давности ВИЧ-инфекции, числу лимфоцитовCD4 и уровню РНК ВИЧ в плазме междудетьми с перераспределением жира и без него не отмечено[35].У детей препубертатного возраста перераспределениежира не всегда заметно. Arpadi и соавт. провели проспективноеисследование у 28 ВИЧ-инфицированныхдетей. ДФРА выявила липодистрофию (сочетание ожирениятуловища с липоатрофией конечностей) у 8 детей(29%). При осмотре перераспределение жира было выявленотолько у одного из этих детей [39]. В данном исследованиидоля получавших ИП и ставудин среди детей сперераспределением жира была больше, чем среди детейбез перераспределения жира (статистически значимо, дляИП P = 0,04, для ставудина P = 0,03). В то же время длительностьлечения ИП и ставудином у детей с перераспределениемжира и без него была одинаковой. У детей сперераспределением жира число лимфоцитов CD4 былозначительно ниже, а исходная вирусная нагрузка значительновыше, чем у детей без перераспределения жира.Иммунный ответ на лечение (число лимфоцитовCD4 ≥ 200 мкл –1 ) не влиял на развитие синдрома перераспределенияжира, так же как и раса, пол, индексмассы тела и процент от идеального веса тела.Meneilly и соавт. провели исследование жировойткани у 29 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до12,9 лет (медиана 6,88 лет). Синдром перераспределенияжира выявлен у 28% детей (данные в соответствии состадиями полового развития по Таннеру не приведены).Обнаружены все три формы синдрома (липоатрофия,липогипертрофия и их сочетание). Диагноз ставили поданным осмотра и антропометрическим показателям.Статистически значимых различий по длительностиприема ИП, ННИОТ и ставудина у детей с перераспределениемжира и без него не выявлено. У детей, когда-либополучавших ставудин, риск перераспределения жира былвыше (P = 0,033) [40].В другое исследование вошли 34 ВИЧ-инфицированныхребенка, получавших стабильную схему ВААРТ схорошим иммунологическим и вирусологическим ответом.У 6 детей (18%) липоатрофия конечностей и ожирениетуловища были заметны при осмотре [41]. Диагнозлиподистрофии ставили при сочетании липоатрофии слипогипертрофией, для выявления которых использовалиДФРА и МРТ. Все дети получали ставудин, ламивудини ИП (индинавир, нелфинавир или ритонавир).У 85% детей была II–V стадия полового развития по Таннеру,однако распределения случаев липодистрофии постадиям авторы не приводят. И в этом исследованииперераспределение жира выявлено у больных, у которыхоно клинически было незаметным. Отношение жира наконечностях к жиру на туловище (результаты измеренийДФРА) было существенно ниже у всех 34 ВИЧ-инфицированныхдетей по сравнению со здоровой контрольнойгруппой (P < 0,0001). Отношение жира туловища к общемужиру у ВИЧ-инфицированных детей (и с перераспределениемжира, и без него) было выше, чем у здоровыхдетей (P = 0,001 и P < 0,0001 соответственно), так жекак и отношение жира конечностей к общему жиру(P < 0,0001 и P = 0,009 соответственно). Наконец, у детейс клинически выраженным перераспределением жира содержаниевисцерального жира (измеренное методомМРТ) было больше, чем у ВИЧ-инфицированных детейбез перераспределения жира (P < 0,0003) и здоровыхдетей (P < 0,0001). Существенных различий по клиническими иммунологическим стадиям ВИЧ-инфекции, общейдлительности приема НИОТ, длительности текущейсхемы ВААРТ и используемым ИП не отмечено.В недавнем исследовании Amaya и соавт. диагностировалисиндром перераспределения жира у 18% из 40ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 2–16 лет, не менявшихсхему ВААРТ в течение 12 мес или более (диагнозставили на основании опроса родителей и клиническогоосмотра) [38]. Критериями синдрома перераспределенияжира были липоатрофия, липогипертрофия илиих сочетание. Средний возраст детей с перераспределениемжира был существенно выше, чем детей без перераспределенияжира (P = 0,006). Статистически значимойсвязи между наличием синдрома или метаболическихнарушений и уровнем РНК ВИЧ, приемом отдельныхантиретровирусных препаратов и длительностью приемаИП или НИОТ не отмечено. Примечательно, что обнаруженасвязь между развитием элементов липодистрофии(перераспределения жира, гиперлипопротеидемии,инсулинорезистентности) и дозами антиретровирусныхпрепаратов. У детей, получавших детские дозы препаратов,риск липодистрофии был меньше, чем у получавшихвзрослые дозы (P = 0,003), однако отчасти это можетобъясняться влиянием возраста, так как дети, получающиевзрослые дозы препарата, в целом старше.20.2.3. Нарушения обмена липидов и глюкозыЛипоатрофия и липогипертрофия могут играть роль вразвитии нарушений обмена углеводов и липидов. Адипоцитыслужат хранилищем жира, а также выполняютэндокринную функцию, так как секретируют ряд молекул,влияющих на чувствительность тканей к инсулину,энергетический обмен, артериальное давление и свертываемостькрови. К этим молекулам относятся лептин иAcrp30 (адипонектин), которые повышают чувствительностьк инсулину, а также ФНО-α и ИЛ-6, которые являютсяантагонистами инсулина [42]. Адипоциты такжеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20-4 Кэрол Уорреллсекретируют компоненты комплемента, факторы, повышающиесвертываемость крови, и ангиотензиноген, которыемогут играть роль в патогенезе осложнений ожирения[43]. Когда преобладает липоатрофия (как прилиподистрофических синдромах, не связанных с ВИЧинфекцией),«истощение» адипоцитов приводит к тому,что избыток калорий вместо отложения жира в естественныхдепо оборачивается дислипопротеидемией инакоплением триглицеридов в печени, мышцах и β-клеткахостровков поджелудочной железы [42].Перераспределение жира из подкожного в висцеральныйтакже приводит к нарушениям обмена липидови глюкозы и служит важным независимым факторомриска ИБС и сахарного диабета у не инфицированныхВИЧ [44]. Увеличение отложений висцерального жира —это основной компонент липогипертрофии у ВИЧ-инфицированных.Висцеральное ожирение сопровождаетсянарушением толерантности к глюкозе, гиперинсулинемиейи гипертриглицеридемией. Лежащие в основе этогомеханизмы пока не ясны. Сходство липодистрофии уВИЧ-инфицированных с синдромом множественныхметаболических нарушений (висцеральное ожирение,инсулинорезистентность, легкая артериальная гипертония,повышенные уровни ЛПОНП и мелких ЛПНП, сниженныеуровни ЛПВП), при котором очень высока частотаранней ИБС, вызывает серьезные опасения у исследователейи специалистов по лечению ВИЧ-инфекции[42–44].Хотя дислипопротеидемия и инсулинорезистентностьчаще всего отмечаются при лечении ИП, Hadigan и соавт.отмечают также значительные гиперинсулинемию и гипертриглицеридемиюв сочетании с ожирением туловищау ВИЧ-инфицированных женщин, не получавшихИП [5]. ВИЧ-инфекция сама по себе протекает с метаболическиминарушениями: на ранней стадии инфекцииснижаются уровни ЛПВП, затем по мере прогрессированияболезни повышаются уровни триглицеридов в связис повышением уровня ЛПОНП, повышаются уровнисвободных жирных кислот и снижаются уровни общегохолестерина, ЛПВП и ЛПНП [10, 27]. Легкое или умеренноеповышение уровней триглицеридов отмечено и вдругих исследованиях у больных, получавших НИОТ ине получавших ИП [5, 27]. Лечение ИП сопровождаетсяповышением уровня холестерина ЛПНП и уровней триглицеридови снижением уровней холестерина ЛПВП [27].В отношении обмена глюкозы, в литературе о примененииИП у взрослых описываются следующие нарушения:гипергликемия (обычно бессимптомная), нарушениетолерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, развитиеинсулинонезависимого сахарного диабета, повышениепотребности в инсулине у больных с ранее развившимсяинсулинозависимым сахарным диабетом,а также (редко) кетоацидоз [21, 27, 45, 46]. Частота инсулинорезистентностиу получающих ИП достигает 40%,но гипергликемия и сахарный диабет развиваются значительнореже (3–17% и 1–6% соответственно) [47, 48].У детей тоже описаны случаи дислипопротеидемии инарушений обмена глюкозы на фоне антиретровируснойтерапии [38, 40, 49–52]. Ретроспективное исследование, вкоторое вошли больные, получавшие схемы с одним илидвумя НИОТ плюс ритонавир или нелфинавир, показало,что уровень общего холестерина был повышен в обеихгруппах, но у получавших ритонавир в значительнобольшей степени [50]. Уровни триглицеридов тоже былисущественно выше, но только у получавших ритонавир.В упомянутом выше исследовании у 29 ВИЧ-инфицированныхдетей гипертриглицеридемия выявлена у 41%детей, гиперхолестеринемия у 41% детей и их сочетаниеу 24% детей [40]. Повышенные уровни глюкозы кровинатощак не обнаружены ни у одного ребенка. Уровни инсулинаи C-пептида в данном исследовании не измерялись.В одномоментном исследовании, включавшем35 ВИЧ-инфицированных детей, Melvin и соавт. обнаружилистатистически значимое (P < 0,0001) повышениеуровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеинаB у детей, получавших ИП, по сравнениюс детьми, не получавшими ИП [49]. Ингибиторы протеазыполучали 23 ребенка, из них 1 ребенок получалиндинавир, 8 детей — нелфинавир, 7 детей — ритонавир,5 детей — ритонавир/саквинавир и 2 детей — нелфинавир/саквинавир.Шестьдесят пять процентов детей, получавшихИП, получали также невирапин. Из прочихдетей двое не получали лечения, а остальные получалиНИОТ: 5 детей — только диданозин, двое — ставудин/ламивудини еще двое — ставудин/диданозин. Различийпо уровню триглицеридов, уровню глюкозы натощаки уровню инсулина не было. Интересно, что существенныхразличий по содержанию жировой ткани (котороеоценивалось с помощью ДФРА и антропометрическихпоказателей) между двумя группами тоже не было.После сравнений в пределах возрастных групп различиятакже были незначительными, однако большинствобольных в обеих группах находились на I–II стадии половогоразвития по Таннеру (79% в группе получавшихИП и 67% в группе не получавших ИП). Существенныеразличия между группами были обнаружены по уровнюРНК ВИЧ в плазме: у получавших ИП он был ниже(P < 0,001). Кроме того, у получавших ИП было вышечисло лимфоцитов CD4 (P = 0,09).В упомянутом выше исследовании Jaquet и соавт.,в которое вошли 39 ВИЧ-инфицированных детей, такжебыли выявлены нарушения обмена глюкозы и дислипопротеидемия[35]. Гиперхолестеринемия выявлена у 23%больных с синдромом перераспределения жира и у 15,4%больных без этого синдрома, а гипертриглицеридемия —у 15,4 и 11,5% соответственно. Разницы по среднемууровню глюкозы натощак не отмечалось, толерантностьк глюкозе у всех детей была нормальной. Однако у детейс перераспределением жира были повышены уровеньинсулина в плазме и отношение уровня инсулина к глюкозенатощак, хотя различия статистически не значимы(P = 0,07 для обоих показателей).В упомянутом выше исследовании Amaya и соавт.,в которое вошли 40 ВИЧ-инфицированных детей, гиперхолестеринемиявыявлена у 68% детей, гипертриглицеридемияу 28%, инсулинорезистентность у 8% детей [38].Критерием инсулинорезистентности служил повышенныйуровень инсулина натощак или C-пептида при нормальномсывороточном уровне глюкозы. Уровни глюкозынатощак были в пределах детской нормы. Среднийвозраст детей с инсулинорезистентностью был существенновыше, чем детей без инсулинорезистентности(P = 0,007).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-520.2.4. Предполагаемые механизмыметаболических эффектов ИПКак уже говорилось, при лечении ингибиторами протеазывозникают дислипопротеидемия и инсулинорезистентность.Роль ИП в развитии дислипопротеидемииподтверждается также тем фактом, что уровни триглицеридовповышаются у ВИЧ-отрицательных лиц, получающихкороткий курс индинавира для постконтактнойпрофилактики; кроме того, отмечено существенное повышениеуровней триглицеридов и ЛПОНП и снижениеуровней ЛПВП у здоровых (не инфицированных ВИЧ)добровольцев, получавших короткий курс ритонавира[53]. Различные ИП влияют на обмен липидов примерноодинаково, за исключением ритонавира, который вызываетболее выраженную гипертриглицеридемию, чемдругие ИП [22, 50].Ингибиторы протеазы вызывают также изменениятелосложения [4, 18, 21, 25, 26, 37, 54]. С увеличениемдлительности лечения ингибиторами протеазы растетриск и висцерального ожирения, и липоатрофии [1, 2, 21,26, 48, 55]. Синдром перераспределения жира можетразвиться при лечении любыми ИП, однако показано,что при приеме некоторых ИП этот синдром развиваетсячаще, хотя проспективных исследований, где сравниваласьроль разных ИП, пока проводилось мало [20]. Так,Carr и соавт. обнаружили, что у больных, получавшихритонавир с саквинавиром, количество жировой тканименьше, уровни липидов в крови выше, а липоатрофияразвивается быстрее, чем у больных, получавших индинавир[21]. В другом исследовании у получавших ампренавирчастота перераспределения жира была значительнониже, чем у получавших индинавир (3% и 12%соответственно) [56].Патогенез метаболических нарушений при приемеИП неизвестен. Выдвинуто несколько гипотез о взаимодействииИП с различными белками, участвующими вфункции и дифференцировке адипоцитов, обмене липидови транспорте глюкозы. В настоящее время механизмыпобочных эффектов ИП изучаются в исследованияхin vitro и in vivo.20.2.5. Предполагаемые механизмыметаболических эффектов НИОТПрием НИОТ служит независимым фактором риска синдромаперераспределения жира, в особенности липоатрофии[2–4, 11–16]. Риск развития липоатрофии возрастаетс длительностью приема НИОТ [2]. Из всех НИОТчаще всего перераспределение жира вызывает ставудин.Однако, как уже говорилось, высокая частота липодистрофиипри лечении ставудином отчасти может объяснятьсяпредшествующим лечением другими НИОТ.С другой стороны, рандомизированные исследованияпоказали, что при лечении схемами со ставудиномперераспределение жира развивается чаще, чем прилечении схемами с зидовудином, при том что предшествующеелечение НИОТ в сравниваемых группах былопримерно одинаковым [3, 57].Считается, что обусловленное НИОТ перераспределениежира происходит в результате тканеспецифическойтоксичности для митохондрий. Клинически митохондриальнаятоксичность НИОТ проявляется липоатрофией,миопатией, кардиомиопатией, полинейропатией,панкреатитом, жировой дистрофией печени, лактацидозоми анемией, а также — у адефовира — дисфункциейпроксимальных канальцев. Известно, что аналоги нуклеозидов,в том числе НИОТ, подавляют активностьДНК-полимеразы γ — фермента, необходимого для репликациимитохондриальной ДНК [2, 32, 47, 58–61].В 1998 г. Brinkman и соавт. выдвинули гипотезу, согласнокоторой митохондриальная токсичность НИОТобъясняется нарушением функции митохондрий из-задействия аналогов нуклеозидов на ДНК-полимеразу [59].ДНК-полимераза участвует в образовании новых цепейДНК, используя исходную ДНК в качестве матрицы инуклеозидтрифосфаты в качестве субстрата. Обратнаятранскриптаза (ОТ), кодируемая геномом ВИЧ иявляющаяся мишенью для НИОТ, представляет собойразновидность ДНК-полимеразы. Сначала она действуеткак РНК-зависимая ДНК-полимераза, синтезируя наматрице вирусной геномной РНК первую цепькомплементарной ДНК. Для синтеза второй цепи,необходимой для образования полной двухцепочечнойДНК вирусного генома, ОТ использует в качествематрицы первую цепь кДНК и действует как ДНКзависимаяДНК-полимераза. НИОТ представляют собойаналоги нуклеозидов, которые после фосфорилированияпереходят в НИОТ-трифосфаты — аналоги нуклеозидтрифосфатов.НИОТ-трифосфаты ингибируют вируснуюОТ, однако могут подавлять и другие ДНК-полимеразы,в том числе клеточные. НИОТ-трифосфатыдействуют как конкурирующие ингибиторы полимераз иподавляют синтез ДНК путем преждевременного обрывасинтезируемой цепи ДНК; из человеческих ДНК-полимеразin vitro они в наибольшей степени ингибируютДНК-полимеразу γ — единственную полимеразу, участвующуюв репликации митохондриальной ДНК. Подавлениеэтого фермента приводит к нарушению репликациимитохондрий и их дисфункции. МитохондриальнаяДНК особенно уязвима к мутациям, так как не имеетзащитных гистонов и подвержена действию свободныхрадикалов, образующихся в дыхательной цепи. Основнаяфункция митохондрий — синтез АТФ для обеспеченияклетки энергией. Повреждение митохондрий приводит кнарушению синтеза АТФ. Синтез АТФ путем окислительногофосфорилирования происходит за счет расщеплениясвободных жирных кислот и глюкозы. Нарушениеокислительного фосфорилирования приводит к накоплениюв клетке липидов (свободных жирных кислот итриглицеридов) и лактата [59, 61].20.2.6. ДиагностикаПерераспределение жираАнтропометрические показателиПовторные измерения окружности талии и конечностей,отношения окружности талии к окружности бедер и другихпростых показателей позволяют выявить существенныеизменения телосложения, однако не дают представленияо природе этих изменений (например, по нимнельзя отличить снижение жировой массы от снижениябезжировой массы тела). Измерение толщины кожныхскладок с помощью циркуля-калипера не всегда отлича-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20-6 Кэрол Уорреллется точностью, и результаты в большой степени зависятот того, кто его выполняет. При проведении таких измеренийнужно строго соблюдать стандартную методику[1].Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрияДвухфотонная рентгеновская абсорбциометрия (ДФРА)дает двухмерное изображение, позволяющее с высокойточностью измерять количество жировой ткани на конечностяхи на туловище, однако не позволяет отличитьподкожный жир туловища от висцерального, поэтомуопределить содержание висцерального жира этим методомнельзя [20]. Метод позволяет оценить измененияраспределения жира с помощью подсчета соотношенияжира конечностей и жира туловища, жира конечностей иобщего жира и т.д. Однако такие оценки нужно делать сдвумя оговорками. Во-первых, уменьшение или увеличениеколичества жира на разных участках тела не всегдапроисходит одновременно [1]. Во-вторых, на одном итом же участке может одновременно произойти и увеличение,и уменьшение жировой ткани (например, уменьшениеслоя подкожного жира на животе и увеличениеобъема висцерального жира); в обоих случаях результатывычислений могут ввести в заблуждение [20].Чтобы сравнивать измерения, сделанные разными аппаратамив одном и том же или разных учреждениях, требуетсякалибровка аппаратов.КТ и МРТ с одиночным срезомОдиночный срез КТ и МРТ дает трехмерное изображение,позволяющее различать подкожный и висцеральныйжир. Для оценки жировой ткани живота можно использоватьсрезы на уровне L4. В сочетании с ДФРА методпозволяет полнее охарактеризовать перераспределениежира [1, 20, 27, 29]. Срезы средней трети бедра и плечапозволяют оценить содержание жировой ткани на конечностях.Для сравнения результатов, полученных на разныхаппаратах, требуется калибровка.КТ и МРТ всего телаЭти методы также могут использоваться, однако напрактике это не оправдано из-за их высокой стоимости иотсутствия стандартизации измерений.ДислипопротеидемияДля выявления дислипопротеидемии нужно измеритьлипидный профиль: сывороточные уровни общего холестерина,холестерина ЛПВП и триглицеридов натощак.Уровень холестерина ЛПНП можно вычислить по этимпоказателям (кроме случаев, когда уровень триглицеридоввыше 400 мг%, так как при этом подсчет не точен)[62]. Если уровень триглицеридов более 400 мг%, нужнопроводить прямое измерение уровня ЛПНП (исследованиедорогостоящее и не всегда доступное) или ограничитьсяподсчетом холестерина не-ЛПВП, вычтя уровеньхолестерина ЛПВП из уровня общего холестерина [63].Рекомендации относительно измерения показателейобмена липидов и глюкозы у ВИЧ-инфицированныхдетей пока не разработаны. Группа по клиническим исследованиямСПИДа у взрослых рекомендует определятьлипидный профиль перед началом ВААРТ и через 3 месяцатерапии; если показатели в норме, то в дальнейшемизмерения рекомендуется проводить раз в год или призамене схемы ВААРТ [29, 63].Нарушения обмена глюкозыНарушения обмена глюкозы определяют путем выявленияизменений, характерных для инсулинонезависимогосахарного диабета. К ним относятся как прямые симптомыинсулинорезистентности (высокие уровни инсулинанатощак и уровни C-пептида в плазме), так икосвенные — повышенные уровни глюкозы натощак(110–125 мг%), нарушение толерантности к глюкозе(глюкоза сыворотки 140–199 мг% через 2 ч после приемавнутрь 75 г глюкозы) или симптомы сахарного диабета(уровень глюкозы натощак ≥ 126 мг% или через 2 чпосле приема глюкозы ≥ 200 мг%) [20, 63].Следует помнить, что при инсулинорезистентностиуровень глюкозы натощак может быть нормальным, поэтомудля выявления нарушений обмена глюкозы можетпотребоваться тест на толерантность к глюкозе. Исследованиецелесообразно у всех детей, начинающих приниматьсхему ВААРТ с ИП, а также у детей с существеннойдислипопротеидемией или изменениями телосложения.Если выявлены значительные нарушения обменаглюкозы, двухчасовой тест на толерантность к глюкозеобязателен.20.2.7. ЛечениеРекомендации по лечению синдрома перераспределенияжира, дислипопротеидемии и нарушений обмена глюкозыу ВИЧ-инфицированных детей пока не разработаны.Лечение дислипопротеидемии у здоровых в остальномдетей (например, у детей без семейной гиперхолестеринемии)в основном заключается в коррекции питаниии образа жизни; медикаментозное лечение используетсяс осторожностью, препаратами первого ряда считаютсяанионообменные смолы. Однако эти препаратынарушают всасывание антиретровирусных препаратов иобычно имеют неприятный вкус [64, 65]. Предварительныеисследования у ВИЧ-инфицированных взрослых сметаболическими нарушениями и синдромом перераспределенияжира показали, что соблюдение диеты и физическаянагрузка улучшают липидный профиль, повышаютчувствительность к инсулину и нормализуют распределениежира [66–69]. У взрослых ВИЧ-инфицированныхс дислипопротеидемией применяются гиполипидемическиесредства, в частности ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы(статины) и фибраты (гемфиброзил, фенофибрати другие), однако серьезные опасения вызывают рисквзаимодействия статинов и фибратов с ИП через цитохромP-450 и гепатотоксичность фибратов [29].Сахаропонижающие средства, повышающие чувствительностьтканей к инсулину, такие как метформин ипроизводные тиазолидиндиона (глитазоны), вызываютпобочные эффекты и не всегда желательны. Метформинвызывает лактацидоз и должен применяться с осторожностьюу больных с болезнями почек и печени. Глитазоныиндуцируют ферменты CYP3A4 и могут снижатьсывороточную концентрацию ИП, а также приводить ктяжелому поражению печени. Примечательно, что обакласса препаратов не только повышают чувствительностьтканей к инсулину, но и снижают количество вис-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-7церального жира, а производные тиазолидиндиона такжеповышают количество подкожного жира [29, 63].Лечение соматропином, рекомбинантным соматотропнымгормоном, у взрослых больных с синдромомперераспределения жира приводит к снижению количестваобщего и висцерального жира, однако во время леченияу многих развивается нарушение толерантности кглюкозе, а эффект лечения длится недолго — после отменысоматропина жировая ткань накапливается снова[27, 63, 70].Предпринимались попытки устранения метаболическихосложнений ВААРТ путем замены антиретровирусныхпрепаратов. Ряд небольших исследований у взрослыхдал противоречивые результаты [71–77]. У больных,не получавших ННИОТ, замена ИП на невирапин приводилак улучшению липидного профиля (при этом вирусологическийи иммунологический ответ, достигнутыйпри лечении ИП, сохранялся). У этих больных отмечалосьтакже некоторое улучшение распределения жировойткани, но не столь очевидное [72–74]. Замена насхемы с эфавирензом устойчивого эффекта не давала.Предлагалась замена ИП на абакавир, а также заменаабакавиром ставудина или зидовудина. Эта замена вобоих случаях приводила к небольшому, но статистическизначимому улучшению: уменьшались липоатрофияи дислипопротеидемия, повышалась чувствительностьтканей к инсулину [75–77]. В то же время способностьсхем из трех НИОТ длительно подавлять репликациюВИЧ остается под вопросом, так же как и эффективностьабакавира у больных, которые уже получали НИОТ ранее[62, 78]. Предварительные результаты большого рандомизированногоисследования, в котором у больных свирусной нагрузкой < 200 мл –1 ИП был заменен на абакавир,невирапин или эфавиренз, показали, что через6 мес уровни ЛПНП и общего холестерина в наибольшейстепени снизились в группе абакавира; кроме того,в этой группе число отмен терапии вследствие побочныхэффектов было наименьшим. Однако лучшая динамикауровней ЛПВП и триглицеридов отмечена в группе невирапина[79]. У всех больных отмечено статистическизначимое снижение уровня инсулина в плазме, повышениечувствительности тканей к инсулину, снижениеуровней ЛПНП и общего холестерина, а также повышениеуровня ЛПВП по сравнению с уровнями на фонелечения ИП.20.3. Гиперлактатемия и лактацидозЕще одно следствие митохондриальной токсичностиНИОТ — нарушения обмена лактата. Эти нарушениябывают выражены в различной степени — от бессимптомнойгиперлактатемии до лактацидоза с жировойдистрофией печени, зачастую летальной. К счастью,жировая дистрофия печени развивается редко, по оценкам,менее чем у 1% больных. Однако точно ее частотуоценить трудно, так как большинство сведений полученоиз отдельных клинических сообщений, а не из популяционныхисследований [27, 80].У взрослых гиперлактатемия и лактацидоз описанытолько на фоне текущего приема НИОТ и после отменыпрепаратов обычно проходили. У детей получены несколькодругие наблюдения, касавшиеся митохондриальнойтоксичности как отдаленного осложнения леченияНИОТ. Исследования у детей касались в основномперинатального периода и первых месяцев жизни, таккак именно в этом периоде описаны случаи тяжелой,иногда летальной, митохондриальной токсичности у неинфицированных ВИЧ детей, вызванные приемом НИОТдля профилактики передачи ВИЧ от матери. Ниже мырассмотрим это подробнее. Данных о гиперлактатемии удетей еще меньше, чем о перераспределении жира инарушениях обмена липидов и глюкозы; большей частьюэти данные основаны на неконтролируемых исследованияхсерий случаев и на отдельных клиническихнаблюдениях.20.3.1. Общие сведенияПредполагаемый механизм повреждения митохондрийописан выше. Нарушение окислительного фосфорилированияприводит к синтезу АТФ путем анаэробного гликолиза,в результате в клетках образуется избыток лактата,который поступает в кровь. В норме уровень лактатав крови поддерживается в очень узком диапазоне —0,3–1,0 ммоль/л в артериальной крови и 0,8–2,0 ммоль/лв венозной. Печень и, в меньшей степени, почки способнызначительно увеличивать выведение лактата приего избытке [80]. Механизмы развития лактацидоза приповышенном образовании лактата не совсем ясны. Когдав тканях повышается образование лактата, а его выведениеснижается, может развиться молниеносный лактацидоз.Длительный синтез АТФ путем анаэробного гликолизасопровождается образованием органических кислот,что приводит к падению pH и, как следствие, нарушениюфункции печени и почек и снижению их способностивыводить лактат из крови [63].Повреждение митохондрий может привести к поражениюразличных систем органов и разнообразным клиническимпроявлениям. Возможны различные сочетаниягиперлактатемии с миопатией, кардиомиопатией, нарушениемфункции печени, энцефалопатией, полинейропатиейи панкреатитом [81, 82].20.3.2. Бессимптомная (компенсированная)гиперлактатемияБессимптомная гиперлактатемия — это легкое или умеренноеповышение уровня лактата в венозной крови,которое бывает постоянным или периодическим и частонаблюдается у взрослых больных, получающих схемыВААРТ с НИОТ [80, 83]. Проспективное исследование,в котором у 349 ВИЧ-инфицированных взрослых в течение18 мес измеряли уровень лактата со строгим соблюдениемстандартной методики, показало, что уровеньлактата хотя бы в одной пробе крови был повышен у65% больных [83]. Важно, что наличие легкой или умереннойгиперлактатемии не было предвестником клиническивыраженной гиперлактатемии и молниеносноголактацидоза. Другие исследования показали, что частоталегкой и умеренной гиперлактатемии у взрослых составляет8–35% [84–86].В небольшом проспективном исследовании, проведенномGiaquinto и соавт., уровень лактата в венознойкрови превышал 2,5 ммоль/л хотя бы в одном измеренииРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20-8 Кэрол Уорреллу 17 из 20 (85%) грудных детей, получавших антиретровируснуюпрофилактику (НИОТ внутриутробно и зидовудинв родах и в течение первых 6 недель жизни) [87].Двое детей внутриутробно получали зидовудин,1 ребенок — ставудин и ламивудин, 7 детей — зидовудини ламивудин; у 7 детей матери получали схемыВААРТ с ИП, которые предположительно содержали иНИОТ, однако эти сведения не указаны. Впоследствииуровень лактата у всех детей вернулся к норме. Клиническихпроявлений гиперлактатемии не было ни у одногоребенка. В том же исследовании уровень лактата измерилиу 36 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от5 мес до 17 лет (средний возраст 9 лет); 29 детей (81%)получали 1 или более НИОТ, из них 24 ребенка (66,6%)получали трехкомпонентную схему, содержащую ИП.Подробных сведений о НИОТ не приводилось.Из 29 детей, получавших НИОТ, у трех (8%) отмечаласьлегкая гиперлактатемия (средний уровень 2,9 ммоль/л).У всех детей гиперлактатемия была бессимптомной.В другом небольшом проспективном исследовании,проведенном Alimenti и соавт. [88], уровень лактата вплазме измеряли у 25 грудных детей, получавшихВААРТ внутриутробно и зидовудин в неонатальном периоде.Уровень лактата превышал границу нормы(2,1 ммоль/л) хотя бы в одном измерении у 92% детей.У 36% детей уровень лактата был ≥ 5 ммоль/л. Числодетей с персистирующей гиперлактатемией не указано,однако у большинства детей уровень лактата вернулся кнорме к 6-месячному возрасту. Матери этих детейполучали 2 НИОТ (чаще всего зидовудин и ламивудин) иневирапин (20 из 25) или ИП (5 из 25). Средняяпродолжительность ВААРТ во время беременностисоставила 17 недель (3,5–38 недель). Половина матерейво время беременности употребляли героин, кокаин илиметадон. В конце беременности у 17 женщин измерилиуровень лактата в крови, у всех он был нормальным.Связи между максимальным уровнем лактата у ребенка иупотреблением матерью наркотиков, длительностьюВААРТ и отдельными препаратами (включая ставудин,невирапин и ИП) не обнаружено. У одного ребенка былисимптомы, «соответствующие проявлениям лактацидозау взрослых», однако какие именно не уточняется.20.3.3. Клинически выраженная гиперлактатемияУ детей этот синдром не описан. У взрослых описанытакие неспецифические проявления гиперлактатемии,как боль в животе, тошнота, вздутие живота, слабость,одышка при нагрузке и нарушения биохимических показателейфункции печени; описаны случаи, когда этисимптомы были предвестниками молниеносного лактацидоза[80, 89, 90]. Описаны также тахикардия, похуданиеи полинейропатия [89]. У большинства больных послеотмены антиретровирусных препаратов состояниеулучшалось. Иногда после отмены препаратов уровеньлактата сначала повышается, и для возвращения к нормеможет потребоваться несколько недель или месяцев.Обычно развивается жировая дистрофия печени; прибиопсии печени обнаруживаются крупно- и мелкокапельныежировые отложения [90]. У некоторых больныхудается возобновить лечение НИОТ без осложнений [80].20.3.4. Декомпенсированный лактацидозЛактацидоз при лечении НИОТ проявляется гораздотяжелее, чем клинически выраженная гиперлактатемия.Как и при гиперлактатемии, первыми симптомамиобычно бывают неспецифические желудочно-кишечныенарушения (тошнота, рвота, боль в животе, вздутие живота,болезненная гепатомегалия), а также утомляемость,недомогание и резкая слабость [80]. Им могут сопутствоватьпанкреатит, полинейропатия и повышение активностикреатинфосфокиназы. Молниеносный метаболическийацидоз развивается быстро и приводит к нарушениямритма сердца и органной недостаточности [80].У взрослых риск этого синдрома выше у женщин, упожилых, у больных с ожирением, болезнями печени(в частности, хроническими гепатитами B и C), а также упринимающих ставудин [63, 80, 89, 90].У ВИЧ-инфицированных детей описаны отдельныеслучаи лактацидоза [91–93]. Miller и соавт. описали случайлактацидоза у 16-летней девочки, получавшей ставудин,диданозин и нелфинавир в течение 3 мес и поступившейв клинику с сохранявшимися в течение 3 сутоктошнотой, рвотой и болью в животе; у пациентки быливыявлены тяжелый метаболический ацидоз, гиперлактатемия,жировая дистрофия печени, панкреатит и миопатия[92]. При КТ живота обнаружены диффузная жироваяинфильтрация печени, а также воспаление и некрозподжелудочной железы. Биопсия мышц выявила каплижира в миоцитах и «рваные» мышечные волокна. Послеотмены антиретровирусных препаратов состояние больнойулучшилось, ей были назначены зидовудин, невирапини нелфинавир; рецидивов симптоматики не было.Church и соавт. описали случай лактацидоза у полуторагодовалогоребенка, заразившегося ВИЧ от матери.Ребенок не получал перинатальной профилактикиНИОТ; в возрасте 3 мес ему были назначены зидовудин,диданозин и нелфинавир [93]. В возрасте 18–19 месу ребенка возникли неврологические нарушения, исчезлиприобретенные психомоторные навыки, появилась нарастающаяскованность ног и спастическая походка.МРТ головного мозга (T2-взвешенное изображение) выявилаочаги усиления сигнала в периферических и глубокихотделах белого вещества. В возрасте 23 мес наблюдалисьглубокие двигательные нарушения, генерализованнаяарефлексия, лактацидоз и выраженная органическаяацидурия. Антиретровирусные препараты былиотменены. Состояние ребенка быстро ухудшалось, емупотребовалась длительная поддержка дыхания и кровообращения.В дальнейшем общее состояние ребенка,а также чувствительность и двигательные функции улучшились.При повторной МРТ в возрасте 29 мес отмеченоулучшение состояния белого вещества головного мозга,в 33 мес у ребенка сохранялась задержка развития, ноотмечалась положительная динамика.Scalfaro и соавт. [94] описали случай тяжелого лактацидозау новорожденного, получавшего зидовудин дляперинатальной профилактики внутриутробно, в родах ипостнатальном периоде. Из-за сохранения фетальноготипа кровообращения и анемии после рождения состояниеребенка было тяжелым, требовалась ИВЛ. В течениепервой недели состояние значительно улучшилось. Ре-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-9бенок продолжал получать зидовудин; на шестые суткижизни измерили уровень лактата, он составил1,9 ммоль/л. На девятые сутки жизни состояние ребенкарезко ухудшилось, появились тяжелая дыхательная недостаточность,умеренная гепатомегалия и петехии наживоте. Уровень лактата вырос до 14 ммоль/л, активностьаспартатаминотрансферазы (АсАТ) повысиласьвдвое. После повторной интубации, введения бикарбоната,инфузионной терапии и отмены зидовудина состояниеребенка улучшилось. Уровни лактата и АсАТбыстро вернулись к норме, через 24 ч метаболическийацидоз был устранен. Через 18 ч ребенка экстубировали.Зидовудин больше не назначали. В дальнейшем состояниеребенка было удовлетворительным, симптомов метаболическогоацидоза и ВИЧ-инфекции в следующие11 мес не наблюдалось.20.3.5. Поздние проявления митохондриальнойтоксичностиВсе описанные выше нарушения появлялись на фонеНИОТ и после отмены НИОТ проходили. В то же время,известны случаи отсроченной митохондриальной токсичностиНИОТ. В частности, такие случаи описаны у неинфицированных ВИЧ детей спустя месяцы послеприема НИОТ для профилактики заражения ВИЧ от матери.Blanche и соавт. описали 8 случаев персистирующеймитохондриальной токсичности у детей, получавшихНИОТ в перинатальном периоде [95, 96]. Материполучали зидовудин или зидовудин и ламивудин, начинаяс 32 недель беременности и до окончания родов.Дети в течение первых 6 недель жизни получали те жепрепараты, что и матери. У двух детей митохондриальнаятоксичность была обнаружена при обследовании поповоду тяжелых побочных эффектов, у 6 детей — ретроспективно.У всех детей нарушения были обнаруженыуже после отмены НИОТ. Первые симптомы стали возникатьс 4 мес жизни. Проявления митохондриальнойтоксичности были разными: от бессимптомных нарушенийбиохимических показателей до яркой симптоматики,характерной для наследственных митохондриальныхболезней. Двое детей умерли, у одного из них наблюдаласькартина синдрома Ли, у другого — синдрома Альперса.У пяти детей выявлена персистирующая гиперлактатемия.При исследовании активности ферментовмитохондрий скелетных мышц у всех детей было обнаруженоснижение активности I или IV комплекса дыхательнойцепи либо обоих комплексов. У трех детей,у которых не было симптомов, обнаружены частичныедефекты IV комплекса дыхательной цепи. Существенногоснижения содержания митохондриальной ДНКу двух детей с наиболее тяжелыми нарушениями и ещеодного обследованного ребенка не выявлено. Ни у одногоребенка не обнаружено больших делеций или дупликациймитохондриальной ДНК, так же как и мутаций,описанных при митохондриальных болезнях.Частота поражения митохондрий в этом исследовании(8/1754) намного превышает распространенностьмитохондриальных болезней у населения в целом, котораясоставляет 1/3000–1/4000 [81]. Этническая принадлежностьдетей была разной: четыре матери былинегритянки, одна — уроженка северной Африки, трое —европейки. Одна женщина была инфицирована такжевирусом гепатита C (статус ребенка не сообщается).Одна женщина помимо НИОТ, витаминов и препаратовжелеза получала дополнительное лекарственноесредство — триметоприм/сульфаметоксазол. Доза зидовудинасоставляла 500 мг/сут для матерей и 8 мг/кг/сутдля новорожденных, доза ламивудина — 300 мг/сут и4 мг/кг/сут соответственно. В группе, получавшей зидовудини ламивудин, средняя продолжительностьпренатального приема НИОТ составила 17,2 недели(0–40 недель), а постнатального приема — 5,2 недели(2–6 недель).Сделанные наблюдения подтолкнули к проведениюретроспективного анализа на предмет симптомов митохондриальнойтоксичности у детей. Проанализированыданные более 23 000 детей с отрицательным или неуточненнымВИЧ-статусом, получавших перинатальнуюпрофилактику [96–100]. Ни в одном случае не найденопризнаков митохондриальных или метаболических нарушений,однако большинство обзоров касалось причинсмерти, поэтому менее тяжелые проявления таких нарушениймогли ускользнуть от внимания [97, 99, 100].Авторы двух крупных исследований целенаправленноискали симптомы, которые могли бы объясняться митохондриальнымиили метаболическими нарушениями, ноне обнаружили их [95, 96].20.3.6. Диагностика и лечениеДиагноз ставится на основании клинических проявленийи требует от врача высокой настороженности. Пользаплановых измерений уровня лактата не доказана, и онине рекомендуются [63, 83, 86]. Забор крови для измеренияуровня лактата должен проводиться с соблюдениемстандартных правил (в частности, больной должен находитьсяв покое). Если уровень лактата повышен, требуетсяповторное измерение. При клиническом подозрениина гиперлактатемию уровень лактата 2–5 ммоль/л считаетсялегкой или умеренной гиперлактатемией, а уровень> 5 ммоль/л — тяжелой лактатемией [27, 86]. Если уровеньлактата превышает 5 ммоль/л, на время уточнениядиагноза митохондриальной токсичности НИОТ отменяютантиретровирусные средства и исключают другиепричины нарушений (в частности, миопатию, нейропатию,повышение активности трансаминаз).При клинически выраженной гиперлактатемии почтивсегда страдают многие системы органов. Исследования(ЭКГ, ЭхоКГ, КТ живота, МРТ головного мозга, биопсиюпечени и мышц) выбирают в зависимости от симптоматики.Биохимические исследования на предметмитохондриальной токсичности нужно выбирать совместнос невропатологом. К этим исследованиям относятсяизмерение уровня лактата в крови и СМЖ; биопсия кожидля выделения культуры фибробластов и биохимическихисследований; биопсия мышц для гистологического исследования,исследований митохондриальной ДНК, активностиферментов дыхательной цепи и для электронноймикроскопии [81].Помимо раннего выявления гиперлактатемии и отменыантиретровирусных препаратов (в тяжелых случаях)требуется поддерживающее лечение. При лактацидозе,обусловленном НИОТ, применяют те же препараты,что и при наследственных митохондриальных бо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20-10 Кэрол Уоррелллезнях. К числу таких препаратов относятся кофакторыдыхательной цепи, антиоксиданты и витамины: рибофлавин,тиамин, левокарнитин, коэнзим Q10, витамины C,E и A, а также идебенон (аналог коэнзима Q10) [27, 63].Однако опыт их применения пока невелик, и рекомендациив отношении доз для данного случая не разработаны.20.4. ЗаключениеУ детей развиваются те же метаболические осложненияантиретровирусной терапии, что и у взрослых. Их проявлениязависят от возраста и у маленьких детей могуткоренным образом отличаться от проявлений у взрослых.НИОТ и ИП независимо друг от друга вызывают перераспределениежировой ткани и нарушения обмена липидови глюкозы, однако, когда эти препараты используютсявместе, нарушения бывают выражены сильнее.По имеющимся данным, ингибиторы протеазы не токсичныдля митохондрий и не вызывают гиперлактатемиии лактацидоза. Метаболические эффекты препаратовносят кумулятивный и прогрессирующий характер, однакопроспективных исследований у детей и взрослыхпочти не проводилось. В результате при изучении литературывозникает много вопросов, ответов на которыепока нет. Очевидно, что требуются правильно организованныепроспективные исследования, однако осуществитьтакие исследования трудно, пока нет единого мненияо том, что понимать под теми или иными синдромами.Литература1. John, M., Nolan, D. & Mallal, S. Antiretroviral therapy andthe lipodystrophy syndrome. Antivir. Ther. 6 : 1 (2001), 9–20.2. Mallal, S. A., John, M., Moore, C. B., James, I. R. &McKinnon, E. J. Contribution of nucleoside analogue reversetranscriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patientswith HIV infection. AIDS 14 : 10 (2000), 1309–16.3. Chene, G., Angelini, E., Cotte, L., et al. Role of long-termnucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolicdisorders in human immunodeficiency virus-infected patients.Clin. Infect. Dis. 34 : 5 (2002), 649–57.4. Gervasoni, C., Ridolfo, A. L., Trifiro, G. et al. Redistribution ofbody fat in HIV-infected women undergoing combinedantiretroviral therapy. AIDS 13 : 4 (1999), 465–71.5. Hadigan, C., Miller, K., Corcoran, C., Anderson, E., Basgoz, N.& Grinspoon, S. Fasting hyperinsulinemia and changes inregional body composition in human immunodeficiency virusinfectedwomen. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 : 6 (1999),1932–7.6. Mynarcik, D. C., McNurlan, M. A., Steigbigel, R. T.,Fuhrer, J. & Gelato, M. C. Association of severe insulinresistance with both loss of limb fat and elevated serum tumornecrosis factor receptor levels in HIV lipodystrophy. J. AIDS25 : 4 (2000), 312–21.7. Ledru, E., Christeff, N., Patey, O., de Truchis, P.,Melchior, J. C. & Gougeon, M. L. Alteration of tumor necrosisfactor-alpha T-cell homeostasis following potent antiretroviraltherapy: contribution to the development of humanimmunodeficiency virus-associated lipodystrophy syndrome.Blood 95 : 10 (2000), 3191–8.8. Duong, M., Petit, J. M., Piroth, L. et al. Association betweeninsulin resistance and hepatitis C virus chronic infection inHIV-hepatitis C virus-coinfected patients undergoingantiretroviral therapy. J. AIDS 27 : 3 (2001), 245–50.9. Kotler, D. P., Rosenbaum, K., Wang, J. & Pierson, R. N.Studies of body composition and fat distribution in HIVinfectedand control subjects. J. AIDS Hum. Retrovirol. 20 : 3(1999), 228–37.10. Grunfeld, C., Pang, M., Doerrler, W., Shigenaga, J. K.,Jensen, P. & Feingold, K. R. Lipids, lipoproteins, triglycerideclearance, and cytokines in human immunodeficiency virusinfection and the acquired immunodeficiency syndrome.J. Clin. Endocrinol. Metab. 74 : 5 (1992), 1045–52.11. Lo, J. C., Mulligan, K., Tai, V. W., Algren, H. &Schambelan, M. “Buffalo hump” in men with HIV-1 infection.Lancet 351 : 9106 (1998), 867–70.12. Carr, A., Miller, J., Law, M.& Cooper, D. A. A syndrome oflipoatrophy, lactic acidaemia and liver dysfunction associatedwith HIV nucleoside analogue therapy: contribution to proteaseinhibitor-related lipodystrophy syndrome. AIDS 14 : 3 (2000),F25–32.13. Saint-Marc, T., Partisani, M., Poizot-Martin, I. et al.A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) inpatients receiving long-term nucleoside analogue therapy.AIDS 13 : 13 (1999), 1659–67.14. Saint-Marc, T., Partisani, M., Poizot-Martin, I., et al. Fatdistribution evaluated by computed tomography and metabolicabnormalities in patients undergoing antiretroviral therapy:preliminary results of the LIPOCO study. AIDS 14 : 1 (2000),37–49.15. Galli, M., Ridolfo, A. L., Adorni, F. et al. Body habituschanges and metabolic alterations in protease inhibitor-naiveHIV-1-infected patients treated with two nucleoside reversetranscriptase inhibitors. J. AIDS 29 : 1 (2002), 21–31.16. Mulligan, K., Tai, V.W., Algren, H., et al. Altered fatdistribution in HIV-positive men on nucleoside analog reversetranscriptase inhibitor therapy. J. AIDS 26 : 5 (2001), 443–8.17. Mallon, P.W., Cooper, D. A. & Carr, A. HIV-associatedlipodystrophy. HIV Med 2 : 3 (2001), 166–73.18. Van der Valk, M., Gisolf, E. H., Reiss, P. et al. Increased riskof lipodystrophy when nucleoside analogue reverse transcriptaseinhibitors are included with protease inhibitors in thetreatment of HIV-1 infection. AIDS 15 : 7 (2001), 847–55.19. Hadigan, C., Corcoran, C., Stanley, T., Piecuch, S.,Klibanski, A. & Grinspoon, S. Fasting hyperinsulinemia inhuman immunodeficiency virus-infected men: relationship tobody composition, gonadal function, and protease inhibitor use.J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 : 1 (2000), 35–41.20. Jain, R. G., Furfine, E. S., Pedneault, L., White, A. J. &Lenhard, J. M. Metabolic complications associated withantiretroviral therapy. Antiviral. Res. 51 : 3 (2001), 151–77.21. Carr, A., Samaras, K., Burton, S. et al. A syndrome ofperipheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulinresistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS12 : 7 (1998), F51–8.22. Tsiodras, S., Mantzoros, C., Hammer, S. & Samore, M. Effectsof protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, andlipodystrophy: a 5-year cohort study. Arch. Intern. Med.160 : 13 (2000), 2050–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-1123. Heath, K. V., Hogg, R. S., Chan, K. J. et al. Lipodystrophyassociatedmorphological, cholesterol and triglycerideabnormalities in a population-based HIV/AIDS treatmentdatabase. AIDS 15 : 2 (2001), 231–9.24. Struble, K. & Piscitelli, S. C. Syndromes of abnormal fatredistribution and metabolic complications in HIV-infectedpatients. Am. J. Health Syst. Pharm. 56 : 22 (1999), 2343–8.25. Dong, K. L., Bausserman, L. L., Flynn, M. M. et al. Changes inbody habitus and serum lipid abnormalities in HIV-positivewomen on highly active antiretroviral therapy (HAART).J. AIDS 21 : 2 (1999), 107–13.26. Carr, A., Samaras, K., Thorisdottir, A., Kaufmann, G. R.,Chisholm, D. J. & Cooper, D. A. Diagnosis, prediction, andnatural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy,hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohortstudy. Lancet 353 : 9170 (1999), 2093–9.27. Herman, J. & Easterbrook, P. The metabolic toxicities ofantiretroviral therapy. Int. J. STD AIDS 12 (2001), 555–64.28. Qaqish, R., Rublein, J. & Wohl, D. HIV-associatedlipodystrophy syndrome. Pharmacotherapy 20 : 1 (2000),13–22.29. Wanke, C. A., Falutz, J. M., Shevitz, A., Phair, J. P. &Kotler, D. P. Clinical evaluation and management of metabolicand morphologic abnormalities associated with humanimmunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis. 34 : 2 (2002),248–59.30. Saint-Marc, T. & Touraine, J. L. “Buffalo hump” in HIV-1infection. Lancet 352 : 9124 (1998), 319–20.31. Shikuma, C. M., Waslien, C., McKeague, J. et al. Fastinghyperinsulinemia and increased waist-to-hip ratios in nonwastingindividuals with AIDS. AIDS 13 : 11 (1999), 1359–65.32. Carr, A. & Cooper, D. A. Adverse effects of antiretroviraltherapy. Lancet 356 : 9239 (2000), 1423–30.33. Estrada, V., Serrano-Rios, M., Martinez Larrad, M. T. et al.Leptin and adipose tissue maldistribution in HIV-infected malepatients with predominant fat loss treated with antiretroviraltherapy. J. AIDS 29 : 1 (2002), 32–40.34. Herry, I., Bernard, L., deTruchis, P. & Perronne, C.Hypertrophy of the breasts in a patient treated with indinavir.Clin. Infect. Dis. 25 : 4 (1997), 937–8.35. Jaquet, D., Levine, M., Ortega-Rodriguez, E. et al. Clinical andmetabolic presentation of the lipodystrophic syndrome in HIVinfectedchildren. AIDS 14 : 14 (2000), 2123–8.36. Hadigan, C., Corcoran, C., Piecuch, S., Rodriguez, W. &Grinspoon, S. Hyperandrogenemia in humanimmunodeficiency virus-infected women with thelipodystrophy syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 : 10(2000), 3544–50.37. Christeff, N., Melchior, J. C., Mammes, O., Gherbi, N.,Dalle, M. T. & Nunez, E. A. Correlation between increasedcortisol: DHEA ratio and malnutrition in HIV-positive men.Nutrition 15 : 7–8 (1999), 534–9.38. Amaya, R. , Kozinetz, C., McMeans, A., Schwarzwald, H. &Kline, M. Lipodystrophy syndrome in human immunodeficiencyvirus-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 21 : 5(2002), 405–10.39. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M., Wang, J. & Kotler, D.P. Lipodystrophy in HIV-infected children is associated withhigh viral load and low CD4+ -lymphocyte count and CD4+lymphocytepercentage at baseline and use of proteaseinhibitors and stavudine. J. AIDS 27 : 1 (2001), 30–4.40. Meneilly, G., Forbes, J., Peabody, D., Remple, V. & Burdge, D.Metabolic and body composition changes in HIV-infectedchildren on antiretroviral therapy. In 8th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, February 4–8, 2001,Chicago, IL (2001).41. Brambilla, P., Bricalli, D., Sala, N. et al. Highly activeantiretroviral-treated HIV-infected children show fatdistribution changes even in absence of lipodystrophy. AIDS15 : 18 (2001), 2415–22.42. Savage, D. B. & O’Rahilly, S. Leptin: a novel therapeutic rolein lipodystrophy. J. Clin. Invest. 109 (2002), 1285–6.43. Flier, J. Obesity. In E. Braunwald, et al., (eds.), Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 15th edn. New YorkMcGraw-Hill Companies (2001).44. Montague, C. T. & O’Rahilly, S. The perils of portliness:causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes49 : 6 (2000), 883–8.45. Carr, A. HIV protease inhibitor-related lipodystrophysyndrome. Clin. Infect. Dis. 30 (Suppl. 2) (2000), S135–42.46. Behrens, G., Dejam, A., Schmidt, H. et al. Impaired glucosetolerance, beta cell function and lipid metabolism in HIVpatients under treatment with protease inhibitors. AIDS13 : 10 (1999), F63–70.47. Powderly, W. G. Long-term exposure to lifelong therapies.J. AIDS 29 (Suppl. 1) (2002), S28–40.48. Mulligan, K., Grunfeld, C., Tai, V.W. et al. Hyperlipidemia andinsulin resistance are induced by protease inhibitors independentof changes in body composition in patients with HIVinfection. J. AIDS 23 : 1 (2000), 35–43.49. Melvin, A. J., Lennon, S., Mohan, K.M. & Purnell, J. Q.Metabolic abnormalities in HIV type 1-infected children treatedand not treated with protease inhibitors. AIDS Res. Hum.Retrovir. 17 : 12 (2001), 1117–23.50. Cheseaux, J. J., Jotterand, V., Aebi, C. et al. Hyperlipidemia inHIV-infected children treated with protease inhibitors: relevancefor cardiovascular diseases. J. AIDS 30 : 3 (2002),288–93.51. Bitnun, A., Sochett, E., Babyn, P. et al. Glucose homeostasis,serum lipids and abdominal adipose tissue distribution inprotease inhibitor-treated and protease inhibitor-naive HIVinfectedchildren. In 9th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, Seattle, WA (2002).52. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M. & Kotler, D. P. Visceralobesity, hypertriglyceridemia and hypercortisolism in a boywith perinatally acquired HIV infection receiving proteaseinhibitor-containing antiviral treatment. AIDS 13 : 16 (1999),2312–3.53. Purnell, J. Q., Zambon, A., Knopp, R. H. et al. Effect of ritonaviron lipids and post-heparin lipase activities in normalsubjects. AIDS 14 : 1 (2000), 51–7.54. Carr, A., Samaras, K., Chisholm, D. J. & Cooper, D. A.Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-associatedperipheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulinresistance. Lancet 351 : 9119 (1998), 1881–3.55. Miller, K.D., Jones, E., Yanovski, J. A., Shankar, R.,Feuerstein, I. & Falloon, J. Visceral abdominal-fat accumulationassociated with use of indinavir. Lancet 351 : 9106(1998), 871–5.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20-12 Кэрол Уоррелл56. Fetter, A., Nacci, P., Lenhard, J. et al. Fat distribution andretinoid-like symptoms are infrequent in NRTI-experiencedsubjects treated with amprenavir. In 7th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco,CA (2000).57. Joly, V., Flandre, P., Meiffredy, V. et al. Assessmentof lipodystrophy in patients previously exposed to AZT,ddI, or ddC, but naive for d4T and protease inhibitors(PI), and randomized between d4T/ 3TC/ Indinavir andAZT/3TC/Indinavir (NOVAVIR trial). In 8th Conferenceon Retroviruses and Opportunistic Infections, February 4–8,2001. Chicago, IL (2001).58. Brinkman, K., Smeitink, J. A., Romijn, J. A. & Reiss, P.Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reversetranscriptaseinhibitors is a key factor in the pathogenesis ofantiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 354 : 9184(1999), 1112–5.59. Brinkman, K., ter Hofstede, H. J., Burger, D. M., Smeitink, J.A.& Koopmans, P. P. Adverse effects of reverse transcriptaseinhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS12 : 14 (1998), 1735–44.60. Cote, H. C., Brumme, Z. L., Craib, K. J. et al. Changes inmitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIVinfectedpatients. New Engl. J. Med. 346 : 11 (2002), 811–20.61. Kakuda, T. N. Pharmacology of nucleoside and nucleotidereverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity.Clin. Ther. 22 : 6 (2000), 685–708.62. Dube, M. P., Sprecher, D., Henry, W. K. et al. Preliminaryguidelines for the evaluation and management of dyslipidemiain adults infected with human immunodeficiency virus andreceiving antiretroviral therapy. Recommendations of the AdultAIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease FocusGroup. Clin. Infect. Dis. 31 : 5 (2000), 1216–24.63. The Adult AIDS Clinical Trials Group. AACTG MetabolicComplications Guides. In Adult AIDS Clinical Trials Group(2002).64. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition.“Cholesterol in childhood”. Pediatrics 101 : 1 (1998), 141–7.65. Wedekind, C. A. & Pugatch, D. Lipodystrophy syndrome inchildren infected with human immunodeficiency virus.Pharmacotherapy 21 : 7 (2001), 861–6.66. Roubenoff, R., Weiss, L., McDermott, A. et al. A pilot studyof exercise training to reduce trunk fat in adults with HIVassociatedfat redistribution. AIDS 13 : 11 (1999), 1373–5.67. Jones, S. P., Doran, D. A., Leatt, P. B., Maher, B. &Pirmohamed, M. Short-term exercise training improves bodycomposition and hyperlipidaemia in HIV-positive individualswith lipodystrophy. AIDS 15 : 15 (2001), 2049–51.68. Moyle, G., Baldwin, C. & Phillpot, M. Managing metabolicdisturbances and lipodystrophy: diet, exercise, and smokingadvice. AIDS Read 11 : 12 (2001), 589–92.69. Hadigan, C., Jeste, S., Anderson, E. J., Tsay, R., Cyr, H. &Grinspoon, S. Modifiable dietary habits and their relation tometabolic abnormalities in men and women with humanimmunodeficiency virus infection and fat redistribution. Clin.Infect. Dis. 33 : 5 (2001), 710–7.70. Mauss, S., Wolf, E. & Jaeger, H. Reversal of protease inhibitorrelatedvisceral abdominal fat accumulation with recombinanthuman growth hormone. Ann. Intern. Med. 131 : 4 (1999),313–4.71. Estrada, V., De Villar, N. G., Larrad, M. T., Lopez, A. G.,Fernandez, C. & Serrano-Rios, M. Long-term metabolicconsequences of switching from protease inhibitors to efavirenzin therapy for human immunodeficiency virus-infected patientswith lipoatrophy. Clin. Infect. Dis. 35 : 1 (2002), 69–76.72. Barreiro, P., Soriano, V., Blanco, F., Casimiro, C.,de la Cruz, J. J. & Gonzalez-Lahoz, J. Risks and benefits ofreplacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infectedsubjects under long-term successful triple combination therapy.AIDS 14 : 7 (2000), 807–12.73. Martinez, E., Conget, I., Lozano, L., Casamitjana, R. &Gatell, J. M. Reversion of metabolic abnormalities afterswitching from HIV-1 protease inhibitors to nevirapine.AIDS 13 : 7 (1999), 805–10.74. Van der Valk, M., Kastelein, J. J., Murphy, R. L. et al.Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infectedpatients results in an anti-atherogenic lipid profile. AIDS15 : 18 (2001), 2407–14.75. Carr, A., Workman, C., Smith, D. E. et al. Abacavirsubstitution for nucleoside analogs in patients with HIVlipoatrophy: a randomized trial. J. Am. Med. Assoc. 288 : 2(2002), 207–15.76. McComsey, G., Lonergan, T., Fisher, R., Sension, M.,Hoppel, C. & Hessenthaler, S. Improvements in lipoatrophy areobserved after 24 weeks when stavudine is replaced by eitherabacavir or zidovudine. In 9th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, February 2002. Seattle, WA (2002).77. Walli, R., Huster, K., Bogner, J. & Goebel, F. Switching fromPI to ABC improves insulin sensitivity and fasting lipids –12-month follow-up. In 8th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, February, 2001. Chicago, IL (2001).78. Currier, J. S. Metabolic complications of antiretroviral therapyand HIV infection. In Medscape HIV/AIDS Annual Update2001. Medscape (2001).79. Fisac, C., Fumero, E., Crespo, M. et al. A randomized trial ofmetabolic and body composition changes in patients switchingfrom PI-containing regimens to abacavir, efavirenz, ornevirapine. In 9th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, February, 2002. Seattle, WA (2002).80. John, M. & Mallal, S. A. Hyperlactatemia syndromes in peoplewith HIV infection. Curr. Opin. Infect. Dis. 15 (2002), 23–9.81. Haas, R. H. A comparison of genetic mitochondrial disease andnucleoside analogue toxicity. Does fetal nucleoside toxicityunderlie reports of mitochondrial disease in infants born towomen treated for HIV infection? Ann. N. Y. Acad. Sci.918 (2000), 247–61.82. Vu, T. H., Sciacco, M., Tanji, K. et al. Clinical manifestationsof mitochondrial DNA depletion. Neurology 50 : 6 (1998),1783–90.83. John, M., Moore, C. B., James, I. R. et al. Chronichyperlactatemia in HIV-infected patients taking antiretroviraltherapy. AIDS 15 : 6 (2001), 717–23.84. Boubaker, K., Flepp, M., Sudre, P. et al. Hyperlactatemia andantiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Clin.Infect. Dis. 33 : 11 (2001), 1931–7.85. Vrouenraets, S. M. E., Treskes, M., Regez, R. M. et al.Hyperlactatemia in HIV-infected patients: the role of NRTItreatment. In 8th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections, Chicago, IL (2001).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Метаболические осложнения АРТ у детей 20-1386. Brinkman, K. Management of hyperlactatemia: no need forroutine lactate measurements. AIDS 15 : 6 (2001), 795–7.87. Giaquinto, C., De Romeo, A., Giacomet, V. et al. Lactic acidlevels in children perinatally treated with antiretroviral agentsto prevent HIV transmission. AIDS 15 : 8 (2001), 1074–5.88. Alimenti, A., Burdge, D. R., Oglivie, G. S., Money, D. M. &Forbes, J. C. Lactic acidemia in human immunodeficiencyvirus-uninfected infants exposed to perinatal antiretroviraltherapy. Pediatr. Infect. Dis. J. 22 : 9 (2003), 782–9.89. Gerard, Y., Maulin, L., Yazdanpanah, Y. et al. Symptomatichyperlactataemia: an emerging complication of antiretroviraltherapy. AIDS 14 : 17 (2000), 2723–30.90. Lonergan, J. T., Behling, C., Pfander, H., Hassanein, T. I. &Mathews, W. C. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in10 human immunodeficiency virus-infected patients receivingnucleoside analogue combination regimens. Clin. Infect. Dis.31 : 1 (2000), 162–6.91. Scalfaro, P., Chesaux, J. J., Buchwalder, P. A., Biollaz, J. &Micheli, J. L. Severe transient neonatal lactic acidosis duringprophylactic zidovudine treatment. Intens. Care Med. 24 : 3(1998), 247–50.92. Miller, K. D., Cameron, M., Wood, L. V., Dalakas, M. C. &Kovacs, J. A. Lactic acidosis and hepatic steatosis associatedwith use of stavudine: report of four cases. Ann. Intern. Med.133 : 3 (2000), 192–6.93. Church, J. A., Mitchell, W. G., Gonzalez-Gomez, I. et al.Mitochondrial DNA depletion, near-fatal metabolic acidosis,and liver failure in an HIV-infected child treated withcombination antiretroviral therapy. J. Pediatr. 138 : 5 (2001),748–51.94. Scalfaro, P., Chesaux, J. J., Buchwalder, P. A., Biollaz, J. &Mitcheli, J. L. Severe transient neonated lactic acidosis duringprophylactic zidovudine treatment. Intensive Care Med.24 : 3 (1998), 247–50.95. Blanche, S., Tardieu, M., Rustin, P. et al. Persistentmitochondrial dysfunction and perinatal exposure toantiretroviral nucleoside analogues. Lancet 354 : 9184 (1999),1084–9.96. Culnane, M., Fowler, M., Lee, S. S. et al. Lack of long-termeffects of in utero exposure to zidovudine among uninfectedchildren born to HIV-infected women. Pediatric AIDS ClinicalTrials Group Protocol 219/076 Teams. J. Am. Med. Assoc.281 : 2 (1999), 151–7.97. Lindegren, M. L., Rhodes, P., Gordon, L. & Fleming, P. Drugsafety during pregnancy and in infants. Lack of mortalityrelated to mitochondrial dysfunction among perinatally HIVexposedchildren in pediatric HIV surveillance. Ann. N. Y.Acad. Sci. 918 (2000), 222–35.98. Bulterys, M., Nesheim, S., Abrams, E. J. et al. Lack ofevidence of mitochondrial dysfunction in the offspring of HIVinfectedwomen. Retrospective review of perinatal exposure toantiretroviral drugs in the Perinatal AIDS CollaborativeTransmission Study. Ann. N. Y. Acad. Sci. 918 (2000), 212–21.99. Dominguez, K., Bertolli, J., Fowler, M. et al. Lack of definitivesevere mitochondrial signs and symptoms among deceasedHIV-uninfected and HIV-indeterminate children less than or 5years of age. Pediatric Spectrum of HIV Disease project (PSD),USA. Ann. N. Y. Acad. Sci. 918 (2000), 236–46.100. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleosideexposure in the children of HIV-infected women receivingantiretroviral drugs: absence of clear evidence formitochondrial disease in children who died before 5 years ofage in five United States cohorts. J. AIDS 25 (2000), 261–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратамФранк Малдарелли, M.D., Ph.D.Программа изучения резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам,Национальный онкологический институт, Бетесда, Мэриленд21.1. ВведениеФормирование мутантных штаммов ВИЧ, резистентныхк антиретровирусным препаратам (а это происходит у30–40% получающих АРТ пациентов), накладывает серьезныеограничения на проведение антиретровирусноголечения, которые очень сложно преодолевать. В этойглаве рассказывается о трех основных группах факторов,которые влияют на формирование резистентности (особенностижизненного цикла ВИЧ, фармакологическиесвойства АРВ препаратов и состояние организма инфицированного),приводится клиническое обоснованиецелесообразности проведения исследований вируса нарезистентность, дается описание двух основных разновидностейтестов на резистентность и, наконец, рассказываетсяо роли различных методик определения резистентныхсвойств вируса в клинической практике.В последнее время было опубликовано нескольковеликолепных обзорных статей, посвященных резистентностиВИЧ к лекарственным препаратам [1–8].21.2. Вирусологические факторы,способствующие формированиюрезистентности к лекарственнымпрепаратамДля понимания механизма формирования резистентностиВИЧ к лекарственным препаратам необходимо знатьо некоторых особенностях процесса репликации ВИЧ,которые будут перечислены далее (см. также главы 2, 4,5). Репликация ретровирусов (см. рис. 21.1) происходиточень быстро [9–12] и характеризуется большим количествомошибок [13, 14]. Частота ошибок при обратнойтранскрипции составляет 1 ошибку на 1–300 000 включенныхв цепь оснований нуклеотидов [15, 16]. Поэтомуможно предположить, что мутантные штаммы, резистентныек лекарственным препаратам, возникают в организмееще до начала антиретровирусной терапии [17].В процессе ретровирусной репликации часто происходитрекомбинация генетического материала между различнымивирусами, в том числе это могут быть штаммы созначимыми генетическими различиями [18]. В ходе последнихэпидемиологических исследований были полученывеские доказательства частых рекомбинаций междуштаммами при суперинфекции [19–22]. Формированиерекомбинантного штамма ВИЧ было зарегистрированоу недоношенного ребенка, которому несколько раз переливаликровь от двух ВИЧ-инфицированных доноров[23]; возможность образования рекомбинантных штаммовтакже подтверждается результатами экспериментовin vitro и in vivo (на животных) [18, 24, 25]. На фоне селективногодействия антиретровирусных препаратовпроцесс рекомбинации представляет собой мощнуюдвижущую силу распространения мутаций резистентности[21, 22]. Используя комбинации антиретровирусныхпрепаратов, можно добиться снижения количества циркулирующихв крови вирусных частиц до неопределяемогоуровня, но пока не существует схемы АРТ, с помощьюкоторой можно было бы полностью уничтожитьвирус в организме человека [26–30]. По-видимому, репликациявируса, которая происходит с небольшой скоростьюдаже на фоне антиретровирусной терапии, позволяетнакопиться штаммам, обладающим резистентностьюк антиретровирусным препаратам. Persaud и соавт.[31–33] отмечают, что в генах ВИЧ, полученных методамиамплификации из плазмы крови пациентов с вируснойнагрузкой ниже 50 копий/мл, могут сохранятьсямутации резистентности.Сроки формирования резистентности вируса к лекарственнымпрепаратам и уровень резистентности зависяттакже от фармакологических свойств антиретровирусныхпрепаратов и состояния организма инфицированного.21.3. Выявление и описание мутацийрезистентности ВИЧ к лекарственнымпрепаратамПри изучении свойств нового антиретровирусного препаратав том числе проводятся очень важные исследованияпо выявлению мутаций, обеспечивающих резистентностьвируса к препарату. На сегодняшний день нет антиретровирусногопрепарата, к которому бы ВИЧ был быне способен стать резистентным; мутации резистентностимогут возникать быстро и беспрепятственно — иногдадля развития резистентности высокого уровня достаточноточечной мутации в одном кодоне, в других случаяхуровень резистентности возрастает по мере накоплениямутаций в разных кодонах, каждая из которыхповышает устойчивость вируса к терапии в небольшойстепени. Для выявления мутаций резистентности к лекарственнымпрепаратам принято сочетать экспериментыin vitro и наблюдения in vivo. Выявление мутаций21-1

21-2 Ф. МалдареллиРис. 21.1. Стадии жизненного цикла ВИЧ. Жизненный цикл ВИЧ можно прервать на стадиях слияния, обратнойтранскрипции и созревания, тем самым препятствуя дальнейшему размножению вируса. На сегодняшний день нетингибиторов, которые препятствовали бы формированию вирусных частиц в клетках, в геном которых уже встроенапровирусная ДНК. НИОТ — нуклеозидные аналоги или нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы;ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.резистентности in vitro обычно включает длительнуюинкубацию клеточных культур, зараженных молекулярнымиклонами ВИЧ, в присутствии антиретровирусныхпрепаратов. Такой длительный эксперимент начинают синкубации вируса в присутствии низких доз лекарственногопрепарата, затем концентрацию препарата постепенноповышают. Однако не все мутации, возникающиев ходе таких экспериментов, обеспечивают резистентностьк антиретровирусным препаратам; среди них могутбыть и случайно закрепившиеся мутации, не имеющиеотношения к резистентности. Для того чтобы убедиться втом, что возникшие на фоне длительной инкубации вприсутствии АРВ препарата мутации действительноповышают устойчивость вируса к данному препарату,проводятся дальнейшие исследования с использованиемрекомбинантных вирусов, содержащих выявленные мутации(как поодиночке, так и в разных комбинациях).Мутации резистентности также выявляют методомсравнения генетических последовательностей штаммовВИЧ, выделенных от пациентов, получающих конкретныйАРВ препарат, с генетической последовательностьювируса дикого типа. Для отнесения выявленной in vivoмутации к числу мутаций резистентности необходимоубедиться в том, что у содержащего данную мутацию рекомбинантноговируса, выращиваемого в клеточной культуре,повышается устойчивость к данному АРВ препарату.Результаты экспериментов in vivo и in vitro частосовпадают, однако бывают исключения. Например, висследованиях резистентности к ставудину (d4T) in vitroчасто формируется резистентный штамм с мутацией,вызывающей замену валина на треонин в позиции 75[34], хотя данная мутация редко встречается у пациентовс персистирующей виремией на фоне приема содержащихставудин схем АРТ. Аналогично, на фоне воздействиядиданозина (ddI) in vitro возникают мутации, вызывающиезамену аминокислоты в позиции 74; такие мутациидалеко не всегда присутствуют у штаммов, выделенныхот пациентов на фоне утраты эффективности содержащихddI схем; кроме того, в геноме резистентногоштамма чаще обнаруживаются сложные комбинацииразных мутаций [35].Обнаруженные мутации резистентности часто сводятв таблицы (см. рис. 21.2 и 21.3); такие таблицы, хотя иполезны, все же не отражают уровень обеспечиваемойрезистентности и влияние мутаций друг на друга. Подробнаяинформация о мутациях резистентности к антиретровируснымпрепаратам представлена на сайтахwww.hivresistanceweb.com, www.iasusa.org/resistance/mutations/index.html,также созданы базы данных генетических последовательностейдля исследовательских целей (например,hivdb.stanford.edu, hiv-web.lanl.gov); данные часто обновляются.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-3Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-4 Ф. МалдареллиРис. 21.4. На рентгеновском изображении кристаллическойструктуры гетеродимерной формы обратной транскриптазыВИЧ отчетливо видны домены «пальцы», «ладонь» и «большойпалец»; для получения кристаллографического изображения[147] использовалась программа RASMOL (Raster Molecules,программа для пространственной визуализации молекул,заданных атомными координатами) и информация из базыданных NCBI Entrez (www.ncbi.nlm.nih.gov), в которой собраныданные о белковых структурах.21.4. Механизмы, лежащие в основерезистентности к лекарственнымпрепаратам21.4.1. Нуклеозидные и нуклеотидныеингибиторы обратной транскриптазыОбратная транскриптаза (ОТ) — вирусный фермент,катализирующий синтез провирусной ДНК; в качествематрицы при этом используется вирусная РНК. Поструктуре этот фермент близок к семейству ДНК-полимеразс конфигурацией по типу «правой руки», включающейследующие домены: «ладонь», где непосредственнопроисходит реакция полимеризации, а также«пальцы» и «большой палец», которые обеспечиваютправильное расположение дезоксирибонуклеозидтрифосфата(дНТФ) и матрицы (см. рис. 21.4). Обратнаятранскриптаза синтезирует полную ДНК-копию (провирус)РНК, содержащейся в сердцевине зрелого вириона,покрытого капсулой (см. рис. 21.5). Процесс образованияпровирусной ДНК включает несколько реакций, катализируемыхобратной транскриптазой: РНК-зависимуюДНК-полимеризацию или синтез провирусной ДНК наматрице вирусной РНК; расщепление РНК в составегибридной молекулы РНК-ДНК, образующейся на первомэтапе обратной транскрипции (активность РНКазыH); ДНК-зависимую ДНК-полимеризацию или синтезкомплементарной цепи ДНК с образованием двухцепочечнойпровирусной ДНК. ОТ ВИЧ может удалить последнийвстроенный нуклеотид (на 3'-конце синтезируемойцепи ДНК); таким образом, этот фермент обладаетопределенной способностью выявлять и исправлятьошибки, подобно некоторым ДНК-полимеразам, которыев процессе синтеза цепи ДНК способны избирательновырезать ошибочно встроенные нуклеотиды (т. е. не соответствующиематрице).Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ) обрывают построение цепи ДНК при обратнойтранскрипции. Они встраиваются в синтезируемые цепиДНК, препятствуя дальнейшему присоединения нуклеозидов.Существует два основных механизма резистентностик НИОТ: отрезание «дефектного» нуклеозида иизменение конформации молекулы фермента. ОТ ВИЧспособна удалить «ошибочный» или «дефектный» нуклеотидна 3'-конце цепи. Мутации, которые усиливаютэту функцию, повышают устойчивость вируса к НИОТ,позволяя ОТ более эффективно удалять присоединившиесяк синтезируемой цепи ДНК аналоги нуклеозидов,которые не позволяют продолжать синтез провируснойДНК, тем самым обрывая жизненный цикл вируса. Приизменении конформации молекулы фермента лекарственныйпрепарат лишается возможности связаться сферментом. Мутации резистентности к ННИОТ препятствуютсвязыванию лекарственного препарата с ферментом.Мутации резистентности принято обозначать в видесочетания «буква-число-буква», где первая буква обозначаетаминокислоту, находящуюся в данной позиции увируса дикого типа, число — это позиция аминокислотыв молекуле фермента, а последняя буква обозначает аминокислоту,находящуюся в этой позиции у мутировавшеговируса. Таким образом, M184V означает, что в позиции184 белковой цепи ОТ произошла замена аминокислотыметионин (M) (которая находится там у вирусадикого типа) на аминокислоту валин (V). Если существуетнесколько вариантов замен, приводящих к повышениюустойчивости вируса к лекарственным препаратам,то их перечисляют, разделяя наклонной чертой, например,T215Y/F означает, что в позиции 215 может произойтизамена как на тирозин, так и на фенилаланин.Таблица 21-1. Буквенные обозначения аминокислотACDEFGHIKLMNPQRSTVWYАланинЦитозинАспарагиновая кислотаГлутаминовая кислотаФенилаланинГлицинГистидинИзолейцинЛизинЛейцинМетионинАспарагинПролинГлутаминАргининСеринТреонинВалинТриптофанТирозинРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-51. Присоединение праймерной тРНКГибридизация с матричной РНК2. Наращивание праймерной тРНК собразованием короткой «–» цепи ДНК3. Первый прыжок: гибридизация короткойцепи ДНК с R-последовательностью надругом конце мРНК, продолжение РНКзависимогосинтеза цепи ДНК до полногоего завершения. Матричная РНК в составегибрида РНК-ДНК разрушается РНКазой H.4. Присоединение к двум полипуриновымучасткам (PPT) с образованием короткой«+» цепи ДНК5. Второй прыжок: продолжение синтезавторой цепи ДНК (ДНК-зависимый ДНКсинтез)6. Конечный продукт — двухцепочечная ДНК,ограниченная LTR-повторами (long terminalrepeat — длинный концевой повтор).Рис. 21.5. Обратная транскрипция. Субстратом служит одноцепочечная мРНК ВИЧ, содержащая участки, кодирующие белки, а такжеконечные структурные элементы (уникальные нуклеотидные последовательности у 5'-конца цепи (U5) и 3'-конца цепи (U3), частыеповторы R). В результате обратной транскрипции синтезируется двухцепочечная провирусная ДНК, содержащая идентичные длинныеконцевые повторы (U3-R-U5) на 5' и 3' концах цепей. Пункты 1–6 отражают последовательность стадий процесса обратнойтранскрипции.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-6 Ф. МалдареллиРезистентность к нуклеозидным аналогам (НИОТ),обусловленная отрезанием последнего нуклеотида на3'-конце цепиМутации резистентности к аналогам нуклеозидов(МРАН или NAMs)На фоне терапии препаратами класса НИОТ возникаетряд мутаций гена, кодирующего обратную транскриптазу(мутации резистентности к аналогам нуклеозидов,МРАН или NAMS), которые в разной степени повышаютустойчивость вируса к НИОТ. Эти мутации иногда называют«мутации резистентности к аналогам тимидина»(МРАТ или TAMS), поскольку сначала была установленаих роль в повышении устойчивости вируса к аналогамтимидина, например, к зидовудину. К мутациям резистентностик аналогам нуклеозидов относятся M41L,D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E. Механизм повышениярезистентности, обеспечиваемый МРАН, доконца неясен, поскольку у штаммов с данными мутациями,по-видимому, не нарушается процесс включениятрифосфатных форм НИОТ в синтезирующуюся цепьпровирусной ДНК, как можно было бы ожидать от мутаций,которые влияют на взаимодействие НИОТ с ОТ и ихвстраивание в ДНК. Вместо этого, как было установленонесколькими группами исследователей, замены аминокислотв молекуле ОТ при МРАН приводят к тому, чтоОТ чаще отрезает зидовудин от строящейся цепи ДНК,чем ОТ вируса дикого типа. Отрезание концевого нуклеотидатребует затрат энергии; в качестве источникаэнергии используется либо пирофосфат, либо АТФ.В клетке источником пирофосфата, вероятнее всего, служитАТФ. Примечательно, что предполагаемый участоксвязывания АТФ в ОТ находится очень близко к аминокислотнымпозициям 67, 70, 210, 215, 219. Таким образом,ОТ мутировавшего штамма обладает повышеннойспособностью отрезать НИОТ от строящихся цепей провирусныхДНК, поэтому включение НИОТ более не приводитк необратимому прекращению роста цепи провируснойДНК. Процесс обратной транскрипции продолжается,и в конечном итоге образуется полноценная провируснаяДНК. Одна из гипотез состоит в том, чтоМРАН увеличивают сродство АТФ к ОТ, что, в своюочередь, повышает эффективность отрезания НИОТ отсинтезируемой провирусной ДНК. По-видимому, такможно объяснить возникновение резистентности к зидовудину,ставудину (d4T) и, возможно, к абакавиру, однакопока неизвестно, в какой степени механизм отрезанияконцевого нуклеотида способствует формированиюрезистентности к диданозину (ddI) и тенофовиру.Инсерция (вставка) 69/70В данный набор включены мутации, приводящие квставке различного числа аминокислот между позициями69 и 70 (инсерции), а также несколько замен (M41L,A62V, D67N, K70R), которые обеспечивают резистентностьвысокого уровня ко всем препаратам класса НИОТ[36, 37]. Мутации по типу инсерции, по-видимому, усиливаютспособность ОТ отрезать НИОТ от строящейсяцепи ДНК [38–40]. Наличие таких мутаций у вирусногоштамма, выделенного от пациента, в значительной степениограничивает выбор НИОТ для схем лечения.Кроме того, в данном участке генома могут возникатьмутации, приводящие к утрате аминокислот (делеции)[41], которые также обеспечивают перекрестную резистентностьк НИОТ высокого уровня. Установлено, чтоделеция аминокислоты в позиции 69 обеспечивает резистентностьвысокого уровня к ННИОТ [42].Мутация T215Y/FСреди мутаций, составляющих группу МРАН (NAMS),по-видимому, наибольшее значение имеют мутации вкодоне 215, которые обеспечивают резистентность высокогоуровня к зидовудину. Мутация T215Y/F рассматриваласькак признак прогрессирования ВИЧ-инфекции висследовании эффективности монотерапии зидовудиномпо протоколу 175 ACTG, и она действительно являетсямаркером клинического прогрессирования инфекцииу взрослых [43] и детей, поскольку установлена зависимостьмежду возникновением мутаций T215 и клиническимухудшением [44], а также формированием фенотипавируса с более выраженной цитопатической активностью,способного индуцировать образование синцития [45].Резистентность к аналогам нуклеозидов (НИОТ),обусловленная изменениями конформации молекулыферментаРяд мутаций резистентности ВИЧ приводит к изменениюпоследовательности аминокислот вблизи активного центрафермента. При изучении некоторых мутаций, повышающихустойчивость к лекарственным препаратам,было установлено, что они изменяют структуру молекулыОТ таким образом, что НИОТ в форме трифосфатовутрачивают способность к взаимодействию с ОТ иболее не встраиваются в синтезирующуюся цепь провируснойДНК, в отличие от клеточных дНТФ, которыепродолжают использоваться для строительства ДНК.Мутации такого рода могут либо непосредственно изменитьконформацию активного центра ОТ (или участкавблизи активного центра), либо изменить расположениевстраивающегося нуклеотида по отношению к матрице.M184VМутация M184V обеспечивает выраженную устойчивостьк ламивудину (3TC) и зальцитабину (ddC) и возникаетв течение нескольких недель после начала монотерапииламивудином. При помощи кристаллографии иисследований активности фермента было обнаружено,что замена метионина на валин в позиции 184 вызываетизменения пространственной конфигурации молекулыфермента, которые блокируют доступ к активному центруфермента для дидезоксинуклеозидных аналогов ламивудинаи зальцитабина [46, 47]. Вторая мутация в кодоне184, M184I, по-видимому, вызывает похожие измененияпространственной конфигурации [47]. Штаммы смутацией M184I начинают обнаруживаться после началаприема ламивудина, часто предшествуют появлениюштаммов с мутацией M184V, но быстро ими вытесняются.Предполагается, что обе эти мутации присутствуютв генетически гетерогенной популяции вирусов ворганизме пациента до начала терапии ламивудиномРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-7(см. главу 5). Вероятно, до начала лечения мутацияM184I более распространена, чем M184V, но посколькуM184V обеспечивает более высокую резистентность кламивудину, штаммы с этой мутацией на фонедлительной терапии ламивудином становятсядоминантными [48].K65RМутация K65R — очень важная мутация, обеспечивающаярезистентность к диданозину, тенофовиру, адефовируи абакавиру. При помощи кристаллографическихисследований было установлено, что домен «пальцы»,включающий аминокислоту 65, находится вблизи готовящегосяк присоединению дНТФ; аминогруппа боковойцепи лизина (аминокислоты, находящейся в позиции 65 вмолекуле ОТ вируса дикого типа) соединяется с гаммафосфатомдНТФ солевым мостиком [49, 50]. По-видимому,гуанидиновая группа боковой цепи аргинина(аминокислоты, находящейся в позиции 65 в молекулеОТ резистентного вируса) не способна взаимодействоватьс ддАТФ (дидезоксиаденозинтрифосфатом), поэтомуон перестает встраиваться в синтезирующуюсяпровирусную ДНК. Хотя мутация K65R часто обнаруживаетсяпри инкубации вируса в присутствии препарата invitro, она редко встречается у штаммов, выделенных отпациентов [51]; K65R повышает чувствительность к зидовудину[52] в присутствии МРАН, поэтому она можетне закрепиться, если в вирусной популяции до началалечения распространены мутации из группы МРАН.Комплекс Q151MДля этого комплекса характерна мутация Q151M, такжев него входят мутации A62V, V75I, F77L и F116Y. Этимутации обнаруживались в ранних исследованиях, вкоторых сравнивались схемы монотерапии зидовудином,диданозином и схемы комбинированной терапии зидовудиноми диданозином. Q151 находится в участке фермента,где происходит связывание дНТФ, поэтому былавыдвинута гипотеза, что в основе механизма резистентностивысокого уровня ко всем НИОТ, который приводитв действие этот комплекс мутаций, лежит изменениепространственной конфигурации участка фермента, препятствующеевзаимодействию с дидеоксинуклеозиднымиИОТ [49, 53]. Предполагается, что второстепенныемутации, входящие в этот комплекс, способствуют сохранениюфункции связывающего нуклеотиды участкафермента, в котором произошла замена остатка глутаминана остаток метионина [49]. К счастью, комплексмутаций Q151 обнаруживается у резистентных штаммоввируса относительно редко [54].L74VМутация L74 также происходит на участке ОТ, связывающемдНТФ [49, 53], и находится вблизи остатковаминокислот, которые связываются с дНТФ и прочноудерживают его в процессе распознавания и присоединенияк матричной РНК. Таким образом, мутация L74Vможет прямо или косвенно влиять на связывание дНТФ.L74V обычно возникает на фоне терапии диданозином [35].21.4.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазыНенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ) представляют собой разные по химическойструктуре соединения, ингибирующие синтез провируснойДНК, но, в отличие от НИОТ, не конкурирующие склеточными дНТФ. Инкубация ННИОТ с ОТ приводит кпространственным перемещениям ряда остатков аминокислотмолекулы ОТ с формированием гидрофобного«кармана» в «ладони» у основания домена «большогопальца» (см. рис. 21.4), с которым и связываетсяННИОТ. Связывание ННИОТ с ОТ изменяет конфигурациюактивного центра фермента, полностью блокируядальнейший синтез провирусной ДНК. Мутации гена ОТ,которые приводят к изменению пространственных характеристиклибо участка связывания ННИОТ («кармана»),либо входа в этот «карман», эффективно защищаютмолекулу ОТ от ННИОТ, тем самым обеспечиваярезистентность вируса к препаратам этого класса. Мутациирезистентности к ННИОТ приводят к заменам аминокислотв позициях 100–110, 180–190 и 225–235 молекулыОТ, которые соответствуют границам кармана,формирующегося в присутствии ННИОТ. Хотя у всеходобренных к применению ННИОТ разное химическоестроение, все они связываются с одним и тем же участкоммолекулы ОТ, поэтому мутация, обеспечивающаярезистентность к одному ННИОТ, также обеспечиваетрезистентность ко всем остальным препаратам этогокласса. Например, замена аргинина на лизин в позиции103 препятствует связыванию ННИОТ с ОТ, обеспечиваяперекрестную резистентность к ННИОТ высокогоуровня [55]. Результаты некоторых исследований in vitroпозволили предположить, что если у вирусов, выделенныхот пациента, среди выявленных мутаций резистентностик ННИОТ отсутствует мутация K103N, то в этомслучае антиретровирусный эффект эфавиренза останетсядостаточно высоким, однако эта гипотеза не находитподтверждения в клинической практике [56, 57]. Недавнобыли опубликованы результаты исследования ACTG попротоколу 398 [58], которые показали, что даже относительнонебольшие фенотипические изменения резистентностик ННИОТ приводили к утрате вирусологическойэффективности схем терапии, содержавших эфавиренз.Другие мутации резистентности к ННИОТ, в томчисле Y181C и мутации в кодоне 188, приводящие к заменетирозина в позиции 188 на разные другие аминокислоты,обеспечивают выраженную перекрестную резистентностьк ННИОТ.Известный набор мутаций гена ОТ, которые отвечаютза появление резистентных свойств или увеличиваютуже имеющуюся резистентность, не ограничиваетсямутациями, перечисленными на рис. 21.2. Продолжаютобнаруживаться новые мутации и полиморфизмы,имеющие отношение к формированию у вируса резистентностик антиретровирусным препаратам.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-8 Ф. МалдареллиРис. 21.6. Протеаза ВИЧ. Кристаллографическое изображениегомодимера протеазы. Показано расположение активногоцентра (асп25) и «створок». Изображение было построено спомощью программы RASMOL на основании кристаллографическихданных о структуре фермента [61], с использованиеминформации из базы данных NCBI Entrez (www.ncbi.nlm.nih.gov), вкоторой собраны данные о белковых структурах.21.4.3. Ингибиторы протеазыПротеаза ВИЧ представляет собой белок, состоящий из99 аминокислот, и относится к семейству аспартильныхпротеаз. Этот фермент расщепляет белки-предшественникиВИЧ Gag и Gag/Pol на отдельные структурныебелки и ферменты; процессинг белков является важнымэтапом созревания вириона [59] (см. рис. 2.2 в главе 2).Протеаза входит в состав молекулы белка-предшественникаGag/Pol, поэтому первые протеолитические реакциифермент катализирует, будучи еще частью белка-предшественника.При блокировании активности протеазыингибиторами протеазы (ИП) не происходит расщеплениябелков-предшественников с образованием зрелыхструктурных белков и ферментов, поэтому вирус не проходитстадию созревания, а незрелые вирусные частицыне способны инфицировать клетки.Активная форма протеазы представляет собой гомодимерс зеркальной симметрией (см. рис. 21.6). В белкахпредшественникахGag и Gag/Pol насчитывается не менеедевяти разных пептидных связей, подвергающихсяпротеолизу, однако значения вероятностей эффективногопротеолиза этих связей могут различаться в 400 раз (см.рис. 21.7). При анализе данных, полученных с помощьюкристаллографии, вблизи активного центра протеазыбыли обнаружены «флэп»-домены («створки») [60, 61].По-видимому, «флэп»-домены регулируют доступ субстратовк активному центру фермента [60]; они могуттакже связывать молекулу воды, необходимую для реакциипротеолиза (т. е. гидролиза пептидной связи) [59].Ингибиторы протеазы представляют собой белки, содержащиеучастки, сходные по структуре с участкамипротеолиза белков ВИЧ. ИП были разработаны с учетомсимметричности молекулы протеазы и строения распознающихсяферментом определенных участков белковпредшественниковвблизи подвергающихся протеолизупептидных связей. Резистентность к ингибиторам протеазыобеспечивают мутации как в участке гена ИП,кодирующем активный центр фермента (к которому присоединяетсяИП), так и в участке гена, который кодирует«флэп»-домен (аминокислоты 47–52), прикрывающийактивный центр фермента и влияющий на связывание ипротеолиз субстрата [62]. Мутации, определяющие резистентныесвойства вируса, могут изменять стабильностьмолекулы протеазы, ее способность к димеризации, атакже ферментативную активность [63]; единая теория,точно описывающая структурные изменения, происходящиепри той или иной мутации, продолжает развиватьсяблагодаря сопоставлению результатов исследованиймутаций гена ИП и структурных изменений молекулыпротеазы.Резистентность к ингибиторам протеазы часто обеспечиваетсясложным набором мутаций. Так называемые«первичные» мутации резистентности снижают чувствительностьк определенным ИП (см. рис. 21.2 и 21.3, черныеячейки) весьма умеренно (в 3–5 раз). Другие, «второстепенные»,мутации (см. рис. 21.2 и 21.3, серыеячейки) сами по себе не повышают устойчивость вирусак ИП, однако в присутствии «первичных» мутаций ониусиливают резистентные свойства вируса. Первичныемутации в основном повышают устойчивость к отдельнымингибиторам протеазы, а второстепенные мутацииповышают устойчивость сразу ко многим ИП. ВИЧ, обладающийвыраженной устойчивостью к одному ИП,нередко проявляет перекрестную резистентность к остальнымИП [64–66].За исключением выявления нескольких характерныхмутаций, по результатам простого генотипированиянельзя точно предсказать наличие или отсутствие устойчивостик ИП. Например, резистентность к лопинавируобеспечивают мутации, приводящие к замене 11–14 разныхаминокислот [67]. Поскольку трудно точно определитьколичественный вклад различных мутаций в формированиерезистентности к ИП, исследователи пытаютсяоценивать резистентность к ИП как функцию отобщего числа мутаций резистентности, имеющихся уконкретного штамма.Среди первичных мутаций резистентности к ИПбольшое значение имеют следующие мутации:D30N. По-видимому, D30 располагается вблизи активногоцентра протеазы и взаимодействует с P2'-аминокислотами(двумя аминокислотными остаткамидистальнее расщепляемой пептидной связи). D30Nобеспечивает достаточно избирательную резистентностьк нелфинавиру; интересно, что наличие мутацииD30N не приводит к значимому снижению чувствительностивируса к индинавиру, саквинавиру,ритонавиру, лопинавиру/ритонавиру (Калетре) [68].M46I/L/V. Аминокислота M46 входит в состав «флэп»-домена; она находится на наружной поверхностифермента вдали от субстрата [62]; данная мутацияобеспечивает резистентность к нелфинавиру, индинавиру,саквинавиру, ритонавиру, лопинавиру/ритонавиру(Калетре).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-9Рис. 21.7. Строение генома ВИЧ и белков-предшественников Gag и Gag/Pol. Стрелками указаны участки расщепления белка-предшественникаGag/Pol протеазой ВИЧ.Protease - протеаза, RT - обратная транскриптаза, IN - интеграза.G48V/L. Эта мутация замены аминокислоты во «флэп»-домене приводит к нарушению связывания ИП,обеспечивая резистентность к саквинавиру. Возможно,мутация вызывает пространственные изменения [69],которые избирательно препятствуют связываниюсаквинавира.I50V/L. Аминокислота I50 входит в состав «флэп»-домена и играет очень важную роль: ее остатоквступает в гидрофобные взаимодействия с субстратом(или с ингибитором). Мутация I50V, по-видимому,повышает конформационную пластичность фермента,при этом уменьшается связывание небольших молекул(ингибиторов), при этом связывание больших молекулсубстрата не нарушается. I50V обеспечивает резистентностьк ампренавиру [70]; I50L, по-видимому,в значительной мере снижает чувствительность вирусак атазанавиру, но вместе с тем может повышатьчувствительность к ампренавиру, индинавиру исаквинавиру.V82A. V82A — основная мутация резистентности,изменяющая параметры связывания субстрата. V82Aможет изменять структуру формирования водородныхсвязей между ферментом и субстратом, что исключаетсвязывание фермента с молекулами ИП, но при этом невлияет на связывание субстрата [61], либо можетрасширить активный центр фермента, тем самымуменьшив его сродство к ингибиторам протеазы [71].V82A — самая частая мутация у штаммов ВИЧ,выделенных из плазмы детей, у которых начальнаясхема терапии, содержащая ИП, утратила своюэффективность [72].L90M. L90M — замена аминокислоты, взаимодействующейс аминокислотой N25 (аспарагином),входящей в активный центр фермента; мутация L90Mможет уменьшить прочность связей между белковымимолекулами, образующими димерную структуруфермента, тем самым снижая его стабильность [63, 73].L90M способствует развитию резистентности к разнымИП, в большей степени к нелфинавиру и саквинавиру.21.4.4. Мутации, изменяющие участкипротеолиза в белках-предшественникахМутации, способствующие развитию резистентности,возникают не только в гене, кодирующем протеазу, но ив генах, кодирующих белки-предшественники Gag иGag/Pol, при этом происходят изменения в участках,подвергающихся протеолизу. Исследования активностипротеазы ВИЧ in vitro показали, что мутантная формапротеазы более эффективно расщепляет измененныеучастки протеолиза мутантных форм белков-предшественников,чем участки протеолиза белков-предшественниковвируса дикого типа; аналогичные результаты былиполучены в экспериментах с рекомбинантными вирусами:вирусы с мутантной формой протеазы и мутантнымибелками-предшественниками реплицировалисьбыстрее по сравнению с вирусами с мутантной формойпротеазы и неизмененными белками-предшественниками[74–77]. Данных о числе и типах мутаций, приводящих кизменениям в участках протеолиза белков-предшественников,и их связи с приемом ИП меньше, чем данных омутациях гена, кодирующего протеазу. Тем не менее,уже выявлены часто возникающие мутации A431V иL449F, при этом недавно была установлена их связь сзаменами аминокислот в позициях 46 и 50 в молекулепротеазы [78, 79]. Участки генов, кодирующих белкипредшественникиGag и Gag/Pol, в которых происходятмутации, изменяющие участки расщепления, не подвергаютсясеквенированию при проведении стандартногогенотипирования вирусных штаммов, поэтому такиемутации выявляются только при проведении научныхисследований.21.4.5. Ингибиторы слиянияДля прерывания жизненного цикла вируса на раннихстадиях было создано несколько новых белковых препаратов.После присоединения к CD4 и связывания с корецепторамипроисходят конформационные изменениягликопротеина наружной оболочки ВИЧ с выходом наружупептида «слияния», который запускает слияниеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-10 Ф. Малдареллимембран вируса и клетки по механизму «сцепления пружин»(см. главу 2). Недавно синтезированные ингибиторыслияния энфувиртид (T-20, Фузеон) и T-1249 прошликлинические испытания [80, 81]. Энфувиртид и T-1249 представляют собой пептиды, содержащие короткуюаминокислотную последовательность, аналогичнуютой, что содержится в гликопротеине ВИЧ gp41. Этипрепараты присоединяются к gp41, не давая сформироватьсямембраноатакующему комплексу (МАК), представляющемусобой пучок из шести спиралей, которыйнеобходим для проникновения пептида «слияния» в цитоплазматическуюмембрану инфицируемой клетки.Энфувиртид недавно был одобрен к применению Управлениемпо контролю качества пищевых продуктов и лекарственныхсредств, США (FDA). До начала терапиичувствительность ВИЧ дикого типа к T-20 колеблется вшироких пределах (разброс чувствительности более чемв 10 раз). На фоне воздействия ингибиторов слияния(при монотерапии) резистентные штаммы возникают ужев первые две недели, при этом выявлено уже три мутации(замены аминокислот), повышающие устойчивость кингибиторам слияния [82]. Замена одной аминокислотыприводит к восьмикратному снижению чувствительностик препарату, при сочетании нескольких мутаций чувствительностьснижается еще больше. Была установленазависимость противовирусного эффекта ингибиторовслияния от состава нуклеотидных последовательностей,находящихся за пределами области связывания энфувиртида,в том числе в пределах высоко вариабельного участкаV3; по-видимому, этим объясняется столь большойисходный разброс чувствительности к ингибиторамслияния.21.4.6. Продолжительность периода, в течениекоторого сохраняются мутации резистентностиПосле отмены препарата мутации резистентности продолжаютобнаруживаться в течение некоторого времени.Некоторые мутации резистентности, включая M184V иотдельные мутации резистентности к ИП, после отменыприема препаратов исчезают довольно быстро; по-видимому,это объясняется тем, что у этих мутантных штаммовснижена способность к репликации; восстановлениепопуляции вируса дикого типа происходит уже черезнесколько недель. И наоборот, другие мутации резистентностимогут сохраняться в течение нескольких лет [83].21.4.7. Восстановление чувствительности и гиперчувствительностьк АРВ препаратамВ ходе ранних фенотипических исследований штаммовВИЧ, выделенных от получавших АРВ препараты пациентов,некоторые исследователи обнаружили, что наличиеопределенных мутаций, повышающих устойчивостьк одному антиретровирусному препарату, делает вирусболее чувствительным к действию других АРВ препаратов[70, 84–86]. Примерами служат мутации резистентностик фоскарнету, которые повышают чувствительностьк зидовудину [84], мутация резистентности кННИОТ (Y181C), снижающая резистентность к зидовудину,и, наконец, мутация резистентности к диданозинуL74V, также снижающая резистентность к зидовудину[85]. Мутация резистентности к ИП N88S, повышающаяустойчивость вируса к нелфинавиру и, возможно, к атазанавиру,одновременно повышает его чувствительностьк ампренавиру [87]. Также может происходить повышениечувствительности к ННИОТ, но мутации, обеспечивающиеэтот феномен, пока точно не установлены.Возможно, самую важную роль в отношении восстановлениячувствительности к НИОТ играет мутацияM184V. Хотя мутация M184V обеспечивает резистентностьк определенным НИОТ благодаря конформационнымизменениям молекулы ОТ, она одновременно повышаетчувствительность вируса к другим препаратам,взаимодействующим с ОТ. Возникновение мутацииM184V у вируса с МРАН (NAMS) повышает его чувствительностьк зидовудину и ставудину по сравнению соштаммами вируса, у которых есть только МРАН. Причинытакого восстановления чувствительности пока неясны,хотя существует гипотеза о том, что мутацияM184V снижает способность ОТ отрезать НИОТ отконца цепи строящейся провирусной ДНК. Вероятно,наличие мутации M184V повышает эффективность схемАРТ, содержащих зидовудин, ставудин, и, возможно,тенофовир, при распространенных мутациях из группыМРАТ.В клинической практике гиперчувствительность вирусаможет принести определенную пользу, например,если пациент, ранее принимавший НИОТ, начинаетвпервые принимать ННИОТ-содержащую схему АРТ, топри наличии у вируса мутаций гиперчувствительностипроисходит более выраженное снижение вирусной нагрузкив плазме крови [88]. В случаях, когда выбор схемантиретровирусной терапии ограничен ввиду большогоколичества мутаций резистентности, клиницисты иногдапродолжают лечение ламивудином в сочетании с зидовудином,или ставудином, или тенофовиром, несмотря наналичие мутации M184V, в надежде сохранить повышеннуючувствительность к другим НИОТ. У пациентов,ранее получавших АРТ, но не получавших ННИОТ,схемы с эфавирензом вызывают лучший вирусологическийответ, если вирус гиперчувствителен к эфавирензу[58]. Результаты исследований гиперчувствительностиповысили важность определения оптимальных сроковназначения АРТ и последовательности применения АРВпрепаратов, особенно эфавиренза. Дальнейшие исследованиямогут выявить полезные практические аспектыфеномена гиперчувствительности.21.5 Методы исследования резистентностиВИЧ к лекарственным препаратамВ настоящее время существует множество тест-системдля исследования резистентности ВИЧ к лекарственнымпрепаратам, предназначенных для применения в клиническойпрактике, однако все эти тест-системы можноразделить на две большие группы в зависимости от того,проводится генотипирование или фенотипирование вируса.Для проведения исследования на резистентностьнужен образец плазмы крови пациента.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-1121.5.1 ГенотипированиеВ процессе генотипирования выявляются нуклеотидныепоследовательности участков генома ВИЧ, где происходятмутации резистентности; обычно исследуется РНКВИЧ, выделенная из образцов плазмы. Методика непосредственногоопределения нуклеотидной последовательностиРНК невероятно сложная, трудоемкая и дорогостоящая,поэтому РНК ВИЧ сначала подвергается обратнойтранскрипции in vitro (с помощью обратнойтранскриптазы, добавляемой к образцу РНК ВИЧ) с образованиемпровирусной ДНК, которая и подвергаетсясеквенированию. Процедура секвенирования ДНК практическиполностью автоматизирована и не требуетбольших затрат времени и денег. Для того чтобы получитьдостаточно материала для обнаружения мутацийрезистентности, полученную провирусную ДНК необходимоамплифицировать методом полимеразной цепнойреакции (ПЦР). Мутации резистентности в продуктеПЦР-амплификации можно выявить различными способами.Можно просто секвенировать изучаемую провируснуюДНК и сравнить полученную последовательностьнуклеотидов с принятой за стандарт последовательностьюнуклеотидов провирусной ДНК вируса дикоготипа, выявляя изменения, связанные с резистентностьюк лекарственным препаратам. При стандартнойпроцедуре генотипирования секвенированию подвергаютсятолько участки генома, в которых происходитбольшинство мутаций резистентности — это ген протеазыи часть гена обратной транскриптазы. Ген ОТ довольнобольшой, и исследования показали, что мутациирезистентности сосредоточены на участке, кодирующемаминокислоты в позициях 1–400, поэтому секвенированиюподвергается только этот участок. Как уже отмечалось,резистентность к ингибиторам протеазы можетбыть обусловлена или усилена мутациями гена, кодирующегобелок-предшественник Gag/Pol, которые приводятк изменениям в участках, подвергающихся протеолизу.Эти мутации происходят за пределами гена протеазыи участка гена обратной транскриптазы и поэтомуне обнаруживаются при выполнении стандартной процедурыгенотипирования. Полученные при генотипированиинуклеотидные последовательности расшифровываютс помощью генетического кода, определяя соответствующиеим аминокислотные последовательности. Выводыо резистентных свойствах исследуемого вирусаделают на основании выявления известных мутаций резистентности(см. ниже). Поскольку при генотипированииисследуется смесь нуклеотидных последовательностейгенетически различающихся штаммов вирусов, присутствующихв образце плазмы пациента, нельзя получитьинформацию о мутациях резистентности отдельныхштаммов. Генотипирование позволяет получить лишьусредненные данные о том, какие мутации резистентностиприсутствуют в общей популяции вируса; при этомвыявляются только те мутации, которые присутствуютне менее чем у 20–25% вирионов. Данное ограничениезначимо для клинической практики, поскольку в организмепациента могут быть резистентные штаммы в количестве,недостаточном для обнаружения методамигенотипирования. Это особенно характерно для пациентов,которые в прошлом принимали определенные АРВпрепараты, но не принимают их на момент проведенияисследования на резистентность. У таких пациентов ворганизме могут сохраняться штаммы, резистентные кпринимавшимся ранее препаратам, в количестве, недостаточномдля обнаружения методами генотипирования.Однако эти штаммы способны быстро стать доминирующимипри возобновлении приема определенных АРВпрепаратов.В настоящее время генотипирование можно выполнить,воспользовавшись услугами сетей лабораторий(Virco/Johnson или Johnson, Virologic) или с помощьюдиагностических наборов (TrueGene производства VisibleGenetics). Для проведения генотипирования необходимо,чтобы вирусная нагрузка была выше определенногоуровня. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови должнабыть достаточной для успешного синтеза провируснойДНК; обычно требуется, чтобы у пациента вирусная нагрузкабыла не менее 1000 копий/мл. Иногда не получаетсяамплифицировать образцы с концентрацией РНКВИЧ 1000–5000 копий/мл, и вместе с тем были случаи,когда удавалось амплифицировать образцы с меньшейвирусной нагрузкой. Диагностический набор TrueGeneприменялся в педиатрии [89]; результаты генотипированияудалось получить при исследовании 98% образцов,несмотря на то, что среди них были образцы с низкойвирусной нагрузкой (

21-12 Ф. МалдареллиРис. 21.8. Сравнение методик фенотипирования с одним и несколькими циклами инфицирования. Подробные разъяснения в тексте.ОТ — обратная транскрипция; ПЦР — полимеразная цепная реакция; RT/Pro — нуклеотидные последовательности, кодирующиеобратную транскриптазу и протеазу ВИЧ.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-13Рис. 21.8. Сравнение методик фенотипирования с одним и несколькими циклами инфицирования (продолжение).ВДТ — вирус дикого типа.затем эти плазмиды встраивают в лабораторные штаммыВИЧ или молекулярные клоны ВИЧ. В клинической лабораторнойпрактике применяются два метода фенотипирования[96, 97] (см. рис. 21.8). Нуклеотидные последовательностиисследуемого вируса, кодирующие протеазуи обратную транскриптазу ВИЧ, амплифицируютсяс помощью обратной транскрипции и ПЦР. ПродуктПЦР встраивается в рекомбинантный молекулярныйклон ВИЧ [98]. Затем рекомбинантный клон ВИЧ, содержащийген ОТ или ген протеазы исследуемого вируса,вводят в геном клеток, способных производитьвирионы ВИЧ (трансфекция). Образующиеся вирусныечастицы несут гены ОТ или протеазы исследуемого вируса.На следующем этапе эти вирионы вводят в культурыклеток, восприимчивых к ВИЧ. Одновременно контрольныекультуры клеток заражают вирусом дикоготипа. Культуры инкубируют при разных концентрацияхантиретровирусных препаратов (а также без них), и поскорости репликации вируса судят об уровне резистентности,которую обеспечивают изучаемые мутации. Обуровне резистентности судят по линейному участку кривой,отражающей зависимость снижения вирусной репликации(в процентах) от концентрации АРВ препарата(см. рис. 21.8C); резистентность вируса к препаратуобычно оценивают по концентрации препарата, снижающейрепликацию вируса на 50% (IC 50 ). Разделив IC 50исследуемого вируса на IC 50 контрольного штамма,можно узнать, во сколько раз исследуемый штамм устойчивеек данному АРВ препарату, чем вирус дикого типа.Диагностические наборы для фенотипирования,предлагаемые на рынке лабораторного оборудования,позволяют исследовать только участок гена gag/pol, которыйне включает все нуклеотидные последовательности,кодирующие участки протеолиза; как уже отмечалось,выше, после возникновения резистентности участкипротеолиза могут изменяться, усиливая резистентныесвойства вируса [74]. В клинических лабораторияхфенотипирование проводится методами, включающиминесколько циклов инфицирования (Virco) или один циклинфицирования (Virologic). В методике, разработаннойкомпанией Virologic, используются векторы, способныетолько инфицировать клетки, но не реплицироваться вних. Эти дефектные вирусные частицы содержат специальныйген, экспрессия которого позволяет выявить иподсчитать инфицированные клетки (так называемый«ген-репортер»). Теоретически эти две методики должныобладать разными преимуществами. Методика с однимциклом инфицирования исключает возможность случайноговозникновения мутаций резистентности у вирусадикого типа при инкубации в присутствии лекарственногопрепарата [99]. Методика с несколькими цикламиинфицирования позволяет выявить резистентность низкогоуровня, которая может не проявиться при одномцикле инфицирования. Тем не менее, на практике этиметодики дают очень близкие результаты [100]. Усовершенствованиеалгоритмов интерпретации и обновлениябаз данных, несомненно, улучшают интерпретацию иповышают согласованность результатов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-14 Ф. МалдареллиУвеличение величины IC 50 свидетельствует о наличиирезистентности к препарату, однако ответ на вопрос,какой уровень резистентности приводит к утрате клиническойэффективности терапии, не всегда очевиден.Очень важно установить пороговые значения резистентностидля каждого препарата, приводящие к утрате эффективноститерапии. Для некоторых АРВ препаратов,например, эфавиренза или ламивудина, резистентностьвысокого уровня обеспечивается единственной точечноймутацией, наличие которой приводит к увеличению IC 50в 50–1000 раз, поэтому в данных случаях интерпретациярезультатов фенотипирования не вызывает затруднений.Фенотипическая чувствительность к более новым препаратам,например, абакавиру [101] или комбинированномупрепарату лопинавира и ритонавира [102], изучаласьв проспективных клинических исследованиях, приэтом были получены полезные данные о клиническойчувствительности к этим препаратам. У диданозина иставудина при фенотипировании обнаруживается болееузкий динамический диапазон резистентности, и пороговыезначения резистентности определить довольнотрудно. При ретроспективном анализе вирусологическихответов на содержащие ставудин схемы «спасения» [103]было обнаружено, что уже минимальное повышениефенотипической резистентности (превышение IC 50 вирусадикого типа всего в 1,4–1,8 раза) приводило к утратеклинической эффективности терапии [104]. Для установленияпороговых значений резистентности используетсяв том числе следующий подход: оценивают распределениезначений резистентности к лекарственным препаратаму изолятов вируса, выделенных от пациентов, непринимавших АРВ препараты, а затем устанавливаютпороговые значения резистентности, прибавляя к полученномусреднему значению резистентности несколькостандартных отклонений [105].21.5.3. Интерпретация результатовгенотипирования и фенотипированияГенотипы вирусов, выделенных от пациентов, обычносодержат несколько мутаций резистентности, и зачастуютребуются сложные алгоритмы, чтобы на основанииполученных результатов прийти к правильным выводам,имеющим практическое значение. Существуют сводныетаблицы мутаций резистентности (в качестве примеровсм. рис. 21.2 и 21.3). Хотя такие таблицы полезны, они несодержат достаточно информации для практическихвыводов; таблица не может одновременно содержатьполную информацию об обнаруженных мутациях и приэтом наглядно показывать влияние этих мутаций на резистентностьвируса, поэтому нередко требуются дополнительныепояснения [106]. Алгоритмы интерпретациирезультатов генотипирования постоянно совершенствуются.Разработано несколько алгоритмов на основе наборовправил, суть которых заключается в том, что каждоймутации присваивается определенное количествобаллов, исходя из данных, полученных в экспериментахin vitro или в ходе клинических наблюдений, затем подсчитываетсясумма баллов всех мутаций, обнаруженныхв образце, и на основании полученной величины делаетсявывод об уровне резистентности вируса к препарату(например, о том, что резистентность отсутствует, илиесть резистентность низкого или высокого уровня и т. д.)[6, 106]. Существуют и другие подходы, например, несколькокомпаний, в том числе Virologic и Virco, создалибольшие реляционные базы данных, в которых сопоставленырезультаты генотипических и фенотипических исследованийотдельных штаммов вирусов; компании запатентовалиметодики, позволяющие предсказыватьрезистентные свойства любых генотипов. Информацияоб исследуемом генотипе вводится в качестве запроса кбазе данных; результатом обработки запроса служатсредние показатели фенотипической резистентностигенотипов, близких к исследуемому. В некоторых случаяхв базах данных содержится также информация поотдельным мутациям, что повышает точность оценкифенотипической резистентности [107]. Компании Virologicи Virco являются лидерами в области предоставленияуслуг по определению фенотипической резистентностивируса по его генотипу; им принадлежат системывиртуального фенотипирования Virtual Phenotype (Virco)и Phenosense GT (Virologic). Ценность виртуального фенотипированияснижается, если необходимо установитьрезистентность вируса к недавно созданным препаратамс новыми профилями резистентности, а также в случаеисследования генотипа с большим количеством мутаций,поскольку в базе данных может не найтись достаточногоколичества близких к нему генотипов. В таких случаяхприменяют алгоритмы интерпретации, основанные нанаборах правил. Проводилось прямое сравнение результатовгенотипических и фенотипических исследований[108], показавшее в целом хороший уровень согласованностирезультатов: 81% для НИОТ и 90–91% дляННИОТ и ИП.Недавно появились новые биоинформатические методыпредсказания фенотипической резистентности погенотипу, которые уже успешно применяются на практике[109]. Один из алгоритмов предсказания фенотипическойрезистентности, основанный на выявлении характерныхсочетаний мутаций и, по-видимому, обладающийдостаточной чувствительностью к небольшим изменениямрезистентности, обусловленным мутациями, былвключен в систему определения резистентности по генотипу«geno2pheno», работающую в режиме онлайн(http://www.genafor.org/). Чтобы оценить практическуюпользу этой и других программ предсказания резистентныхсвойств вируса по его генотипу, необходимы дальнейшиеисследования.Было проведено несколько исследований, в которыхоценка резистентных свойств вируса проводилась одновременнос измерениями концентраций препаратов всыворотке крови с последующим определением «ингибиторныхкоэффициентов», исходя из самой низкой концентрациилекарственного препарата (Cmin) и коэффициентарезистентности (отношения IC 50 исследуемоговируса к IC 50 вируса дикого типа); ингибиторные коэффициентыопределялись для отдельных препаратов [110,111], а также для схемы АРТ в целом [112] (см. такжеглаву 23).Методы оценки способности вируса к репликации ипатогенных свойствУ пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологическаянеудача лечения на фоне приема несколькихсхем АРТ, вирус приобрел резистентность ко всем суще-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-15ствующим АРВ препаратам. У таких пациентов генотипированиеи фенотипирование вируса обычно не даетценной практической информации, зачастую только подтверждаяналичие у вируса резистентности ко всем классамАРВ препаратов. В таких случаях практически невозможноподобрать схему терапии с оптимальным вирусологическимответом, и, быть может, с клиническойточки зрения выгоднее добиваться не снижения вируснойнагрузки до неопределяемого уровня, а создаватьусловия для доминирования наименее патогенных резистентныхштаммов. Некоторые резистентные штаммыуступают по патогенным свойствам вирусу дикого типа.Недавно были разработаны методики количественнойоценки репликативной способности вируса; строго говоря,эти методики не способны оценить патогенностьвируса, и поэтому, чтобы подчеркнуть это, они называются«методы оценки относительной способности вирусак репликации». Результаты исследований способностивируса к репликации были обобщены в нескольких недавноопубликованных обзорных статьях [113–116].Компания Virologic уже начала предоставлять услугипо оценке репликативной способности вируса в рамкахстандартного протокола фенотипирования. Относительнаяспособность вируса к репликации измеряется в процентахот репликативной способности вируса дикоготипа с 95% доверительным интервалом. Целесообразностьопределения способности вируса к репликациипока не подтверждена результатами контролируемыхклинических испытаний.21.6. Научное обоснованиецелесообразности применения методовопределения резистентности вируса врамках оказания медицинской помощиВИЧ-инфицированнымНесколько рандомизированных проспективных исследованийбыло посвящено оценке практической пользы отпроведения тестов на резистентность пациентам, получающимАРТ [111, 117–120]. При интерпретации результатовтаких исследований очень важно учитывать всеособенности протокола исследования, в том числе какаястадия ВИЧ-инфекции была у включенных в исследованиепациентов, какие схемы АРТ они принимали, в частности,какие препараты класса ННИОТ, какая методикаоценки резистентности использовалась (генотипированиеили фенотипирование), какой применялся алгоритминтерпретации результатов генотипирования или фенотипирования,каким образом информация о резистентностивируса влияла на принятие решений в отношениивыбора тактики лечения (т. е. насколько строго предписывалосьследовать рекомендациям по выбору препаратов,основанным на результатах фенотипирования илигенотипирования), какова была продолжительность периоданаблюдения и по каким показателям оценивалиськонечные результаты исследования. В двух первых проспективныхисследованиях роли генотипированияVIRADAPT [110] и GART [112] пациенты были рандомизированына две группы: в одной группе при выборесхем лечения учитывались результаты генотипирования,во второй группе лечение проводилось в соответствии состандартными рекомендациями. Описание результатовгенотипирования сопровождалось рекомендациями повыбору антиретровирусных препаратов, однако клиницистыне были обязаны им следовать. В исследованииGART пациентам, которым было проведено генотипирование,назначалось значительно больше антиретровирусныхпрепаратов и чаще назначалась гидроксимочевина,хотя анализ данных показал, что применение генотипированиядает преимущества даже если исключить влияниефактора назначения дополнительных антиретровирусныхпрепаратов. В обоих исследованиях было показано,что генотипирование позволяет выявить большеечисло сохраняющих противовирусную активность антиретровирусныхпрепаратов.В рандомизированном исследовании VIRA3001 [120]проводилось сравнение эффективности схем лечения,подобранных с учетом результатов фенотипирования, исхем лечения, назначенных в соответствии со стандартнымирекомендациями, у 272 пациентов с определяемойвирусной нагрузкой. Через 16 недель в группе фенотипированияпроцентная доля пациентов с вирусной нагрузкойниже 400 копий/мл была больше, чем в группе стандартноголечения. Результаты вторичного анализа данныхтакже показали, что фенотипирование позволяетподобрать схемы лечения, более эффективно снижающиеконцентрацию РНК ВИЧ в крови.Польза от «рекомендаций экспертов» изучалась в исследованииHAVANA [117], в котором оцениваласьпольза от генотипирования и предоставления экспертныхзаключений. Генотипирование приносило пользу в любомслучае, даже при отсутствии экспертного заключения,когда для интерпретации генотипа применялсятолько определенный алгоритм. Кроме того, помощьэкспертов приносила значимую пользу даже в случаях,когда генотипирование не проводилось.В исследовании ARGENTA сравнивалась эффективностьсхем лечения, подобранных с учетом результатовфенотипирования, и схем лечения, назначенных в соответствиисо стандартными рекомендациями, на основанииснижения вирусной нагрузки [119]. Хотя в группегенотипирования через 12 недель лечения процентнаядоля пациентов с вирусной нагрузкой ниже 500 копий/млбыла значительно больше, чем в группе стандартноголечения, эффект оказался нестойким — через 24 неделипоказатели сравнялись. Проспективных исследований, вкоторых бы оценивалась клиническая польза от проведениятестирования на резистентность спустя год и более,пока не проводилось. Многие исследования, посвященныепользе тестов на резистентность, проводились доширокого распространения сверхчувствительных методовизмерения вирусной нагрузки (с нижним порогомчувствительности 50 копий/мл), поэтому показателемуспеха лечения служило уменьшение вирусной нагрузкиниже 400 или 500 копий/мл; в связи с этим невозможноответить на вопрос, все ли схемы лечения, отнесенные куспешным, снижали вирусную нагрузку до более низкогоуровня, служащего признаком эффективного вирусологическогоответа на сегодняшний день.В ходе нескольких исследований не удалось доказать,что тесты на резистентность приносят клиническуюпользу. В ходе рандомизированного исследованияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-16 Ф. МалдареллиNARVAL, в котором сравнивалась польза от фенотипированияи генотипирования по сравнению со стандартнымирекомендациями назначения схем АРТ [118], небыло выявлено преимуществ от проведения тестов нарезистентность при сравнении показателей трех когорт,однако при анализе подгрупп было обнаружено, что привыборе новой схемы терапии для пациентов с небольшимопытом лечения, которые ранее принимали не болееодного ИП, тестирование на резистентность может принестиопределенную пользу. По-видимому, отсутствиеклинической пользы от тестов на резистентность, установленноев ходе некоторых исследований, объясняетсятем, что у некоторых пациентов, принимавших в нихучастие, был обширный опыт лечения АРВ препаратамии вирус стал настолько устойчивым, что нельзя былоожидать эффективного снижения вирусной нагрузки нафоне новой схемы лечения.Ни в одном из этих исследований не проводиласьоценка клинической пользы проведения тестов на резистентностьдетям; недавно началось первое рандомизированноеклиническое испытание, посвященное оценкеклинической пользы тестирования на резистентность(генотипирования) в педиатрической практике (PERA,PENTA-8) (www.ctu.mrc.ac.uk/penta/pera.htm).21.7. Применение тестов на резистентностьв клинической практике21.7.1. Рекомендации по применению тестов нарезистентностьПоказания к проведению тестов на резистентность содержатсяв нескольких руководствах по оказанию медицинскойпомощи при ВИЧ-инфекции, в том числе в руководстве,разработанном Министерством здравоохраненияи социальных служб США при поддержке фондаКайзера (DHHS/Kaiser Guidelines, www.aidsinfo.nih.gov),а также в руководстве, разработанном IAS (Международнымобществом борьбы со СПИДом) совместно сЕвропейской группой по разработке рекомендаций, связанныхс резистентностью ВИЧ (Euro Guidelines Groupfor HIV Resistance) [121, 122]. Тесты на резистентностьрекомендуется проводить пациентам, у которых произошлаутрата эффективности схемы лечения (как начальной,так и последующих), а также пациентам с первичнойВИЧ-инфекцией, проживающим в географическихзонах с высокой распространенностью резистентныхштаммов вируса. Проведение тестов на резистентностьпациентам с впервые выявленным диагнозом ВИЧинфекциине входит в стандарт оказания медицинскойпомощи при ВИЧ-инфекции, хотя в некоторых руководствахвпервые выявленный диагноз ВИЧ-инфекциислужит абсолютным или относительным показанием кпроведению тестов на резистентность. IAS рекомендуетпроводить тестирование на резистентность всем ВИЧинфицированнымбеременным, в руководстве DHHSтакой рекомендации нет.21.7.2. Беременность и передача резистентныхштаммов ВИЧ от матери плодуПри изучении передачи резистентных штаммов ВИЧ отматери плоду появилось два основных вопроса: во-первых,насколько генетически различаются вирусы у материи плода, и, во-вторых, каким образом наличие мутацийрезистентности влияет на вероятность передачи ВИЧот матери плоду. При инфицировании плода в его организмпроникает субпопуляция материнского вируса. Вслучаях, когда у вируса, выделенного от матери, обнаруживаютсямутации резистентности, ВИЧ, выделенный отинфицированного ребенка, не всегда содержит полныйнабор мутаций резистентности, обнаруженных у материнскоговируса [123–126]. Исследования вирусов, выделенныхот участников знаменитого клинического испытанияHIVNET 012, в котором оценивалась эффективностьодной дозы невирапина в качестве химиопрофилактикиПМР, выявили появление мутаций резистентностипосле приема одной дозы препарата [127–129]. Былопроведено несколько ретроспективных исследований,чтобы установить, передаются ли плоду преимущественнорезистентные штаммы вирусов, или же они неучаствуют в заражении плода, однако согласия междуисследователями в этом вопросе достигнуто не было.Результаты исследования WITS (проспективное когортноеисследование течения ВИЧ-инфекции у беременныхи их детей) показали, что наличие мутаций резистентностик зидовудину повышает вероятность передачи ВИЧот матери ребенку независимо от величины вируснойнагрузки [130]; и наоборот, результаты обследованияженщин и их детей, наблюдавшихся в ходе Швейцарскогоисследования ВИЧ-инфекции у беременных (SwissHIV and Pregnancy Study), показали, что ни у одной изнескольких женщин, у которых была выявлена мутациявируса T215Y/F, не произошло передачи ВИЧ плоду [131].ВИЧ передается при грудном вскармливании [132],однако пока неясно, какие факторы повышают вероятностьпередачи ВИЧ дикого типа или резистентныхштаммов при таком пути передачи вируса.21.7.3. Некоторые практические аспектыприменения тестов на резистентностьКлиницисты, предполагающие провести тестирование нарезистентность, должны сделать выбор между несколькимисуществующими лабораторными методиками. Генотипированиедешевле, но результаты генотипированияи фенотипирования могут дополнять друг друга [133].Исследование резистентности вируса представляет собойтолько один из способов обследования ВИЧ-инфицированныхлиц, который может лишь дополнить информацию,полученную при тщательном сборе анамнеза. Дляинтерпретации результатов исследования резистентностивируса к препаратам очень полезно составлять графики,отображающие прием антиретровирусных препаратов иуровень соблюдения режима терапии, зависимость вируснойнагрузки и количества лимфоцитов CD4 от времени.Заслуживают упоминания несколько обстоятельств,касающихся применения исследований на резистентностьв клинических условиях.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-17• Результаты генотипирования указывают на наличиемутаций резистентности, в то время как чувствительностьвируса к препарату можно предполагать, но негарантировать.• Результаты фенотипирования могут указывать наналичие чувствительности, но клиническая польза отиспользования пороговых коэффициентов установленане для всех антиретровирусных препаратов.Увеличение значений IC 50 в 1,8 раз и более указываетна наличие резистентности.• Пороговые коэффициенты резистентности длянекоторых препаратов (диданозина, ставудина) былиизменены после начала применения соответствующихтест-систем; поэтому интерпретация результатовфенотипирования до внесения изменений могла бытьневерной, и вирусы, которые считали чувствительнымик этим препаратам, на самом деле были к нимустойчивы.• Вирус в организме пациента может продолжатьэволюционировать, особенно если терапия продолжаетсяна фоне высокой вирусной нагрузки. Результатыисследования вируса на резистентность в определенныймомент времени могут не соответствоватьего генотипу и фенотипу спустя некоторое время.• В популяции вируса в организме пациента могутприсутствовать мутации резистентности, которые небудут обнаружены, поскольку на момент проведениятестирования пациент перестал принимать препарат,оказывающий селективное действие по отношению кэтим мутациям. Тестирование на резистентность выявляеттолько те мутации, которые на момент тестированияподвергаются селекции под воздействиемпринимаемых препаратов.• Как указывалось выше, при продолжающейсярепликации вируса на фоне приема схемы АРТ, содержащейИП, мутации резистентности продолжаютнакапливаться, повышая уровень резистентности.• Наличие мутаций резистентности к ННИОТ, вообщеговоря, исключает использование ННИОТ в какойлибосхеме терапии в будущем. При резистентностивысокого уровня, вызываемой мутацией K103N, отсхем терапии, содержащих ННИОТ, пользы мало.• Наличие штаммов с комплексом мутаций Q151M илиинсерцией 69 указывает на наличие перекрестной резистентностик НИОТ высокого уровня. Необходимотщательно подобрать схему «спасения», исходя изтого, что НИОТ не будут оказывать значимого противовирусногодействия.• Мутация M184V вызывает резистентность высокогоуровня к ламивудину, но усиливает противовирусныйэффект зидовудина, ставудина, а также, возможно,тенофовира при наличии МРАН. Продолжениеприема ламивудина не позволяет исчезнуть мутацииM184V и тем самым способствует сохранению некоторогопротивовирусного эффекта терапии при наличиисложного набора мутаций резистентности, включающегоМРАН. У ламивудина нет тяжелых побочныхэффектов и значимых лекарственных взаимодействий;включение этого препарата в схемы спасенияпрактически не имеет негативных последствий и позволяеткосвенно увеличить противовирусный эффекттерапии.• Исследования ВИЧ на резистентность к препаратампредставляют только одно из направлений обследованияпациента, у которого сформировалась резистентностьвируса к терапии. Успешная разработкасхемы спасения не должна опираться только на знаниегенотипа и фенотипа вируса; необходимо приниматьво внимание прием антиретровирусных препаратовв прошлом, переносимость препаратов пациентоми т. п. В конечном счете, наилучшими схемамитерапии оказываются те, которые были составленыпри тесном взаимодействии пациента и медицинскогоперсонала.21.7.4. Частные аспекты резистентности ВИЧРезистентность ВИЧ-2 и не-В подтипов ВИЧ-1ВИЧ-2ВИЧ-2 — вирус иммунодефицита человека, которыйраспространен на ограниченной территории [134]. Большинствослучаев инфекции ВИЧ-2 продолжает регистрироватьсяв странах Западной Африки, где этот вирусбыл впервые выявлен; сообщалось о случаях ВИЧ-2-инфекциив странах, поддерживающих связи со странамиЗападной Африки, в том числе в их бывших метрополиях[134, 135]. Несколько случаев инфекции ВИЧ-2 былозарегистрировано в США; при этом возможна сочетаннаяинфекция вирусами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит копределенным трудностям при подборе терапии. НИОТи ИП подавляют репликацию ВИЧ-2 in vitro, в отличиеот ННИОТ, включая эфавиренз. Недавно было опубликованопервое описание кристаллической структурыобратной транскриптазы ВИЧ-2, где отмечалось несколькоотличий в строении «кармана», связывающегоННИОТ [136]; возможно, это объясняет отсутствие воздействияННИОТ на обратную транскриптазу ВИЧ-2.Поскольку терапия ННИОТ, скорее всего, неэффективнапри инфекции, вызванной ВИЧ-2, важно определитьвозможность сочетанной инфекции ВИЧ-1 и ВИЧ-2 уполучающих терапию пациентов с ВИЧ-1-инфекцией,которые прибыли из регионов, эндемичных для ВИЧ-2.Недавно сообщалось о случаях вирусной резистентностиу ВИЧ-2-инфицированных лиц, получающих антиретровируснуютерапию. Отмечалось несколько типичныхмутаций резистентности к НИОТ; наиболее значимтот факт, что комплекс Q151M обнаруживался чаще, чему ВИЧ-1 [137, 138].Не-В подтипы ВИЧ-1Выделяют несколько подтипов ВИЧ-1 (см. главу 2). Диагностическиенаборы для генотипирования и фенотипированияразрабатывались применительно к подтипу В,наиболее распространенному в Северной Америке иЗападной Европе. Проводилось несколько исследованийособенностей ВИЧ, определяемых принадлежностью копределенному подтипу. При этом не было выявленокаких-либо значимых отличий в эффективности терапиипри инфекции вирусом другого подтипа, что указываетна то, что антиретровирусная терапия должна сохранятьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-18 Ф. Малдареллиэффективность при инфекции штаммом ВИЧ не-B подтипа,хотя количество пациентов с вирусами отдельныхподтипов было относительно небольшим [139, 140]. Чувствительностьвируса не-B подтипов к препаратам [141–143], включая штаммы, выделенные от детей [144], оказаласьприблизительно такой же, как у стандартныхштаммов подтипа B.21.7.5. Перекрестная резистентность к антиретровируснымпрепаратам, применяемым длялечения других вирусных инфекцийАдефовир, тенофовир и ламивудин подавляют репликациювируса гепатита В; адефовир и ламивудин одобренык применению для лечения гепатита В. У пациентов ссочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В могутвозникнуть показания к лечению гепатита В при отсутствиипоказаний к лечению ВИЧ-инфекции. Очевидно,что прием одного или комбинации двух препаратов длялечения гепатита В при отсутствии полноценной терапииВИЧ-инфекции приведет к появлению у ВИЧ мутацийрезистентности, что сузит выбор схем АРТ для леченияВИЧ-инфекции, когда оно потребуется. Возможно, применениеадефовира в низких дозах для лечения гепатитаВ не оказывает значимого селективного действия и неприводит к возникновению новых мутаций у ВИЧ, однакоклинических данных, подтверждающих это, поканедостаточно. В ходе небольшого исследования, включавшего13 пациентов, после 12 месяцев приема адефовирау пациентов с персистирующей виремией ВИЧ небыло выявлено мутаций K655R или МРАН K70E [145].Направления дальнейших исследованийНаправления дальнейших исследований резистентностиВИЧ включают более глубокое изучение механизмоврезистентности к ингибиторам протеазы и обратнойтранскриптазы и выявление механизмов резистентностик новым противовирусным средствам, таким как ингибиторыслияния и ингибиторы интегразы. Методы исследованиявирусной резистентности будут совершенствоватьсяпо мере того, как будет проводиться анализ новыхнуклеотидных последовательностей. Необходим интенсивныйанализ резистентности штаммов ВИЧ к новымпрепаратам; совсем общее наблюдение состоит в том,что при введении новых препаратов делаются многочисленныепопытки обнаружения мутаций резистентности кним, лишь немногие из которых оказываются успешными.Другое общее наблюдение заключается в том, чтоко всем антиретровирусным средствам вскоре выявляютсямутации резистентности высокого уровня. Однимиз признаков сильнодействующего антиретровирусногосредства служит распространенность среди населенияштаммов ВИЧ с мутациями резистентности к данномупрепарату.Понимание факторов, влияющих на способностьВИЧ к репликации, а также механизмов формированиягиперчувствительности вируса к препаратам, может сыгратьважную роль при лечении пациентов с обширныманамнезом приема АРВ препаратов. Польза от проведениятестов на резистентность установлена в рамках относительнократкосрочных исследований; однако продолжаютоставаться открытыми вопросы о продолжительностиответа на терапию, подобранную с учетом результатовтестирования, а также о пользе проведения исследованийрезистентных свойств вируса при оказании помощипациентам с обширным анамнезом приема АРВпрепаратов, при наличии малого числа остающихся вариантовлечения. Применение данных о резистентностидля предсказания эффекта от лечения еще только зарождается,хотя уже исследуются алгоритмы, позволяющиепредсказывать характер снижения вирусной нагрузки нафоне терапии [146]. При увеличении масштабов примененияантиретровирусной терапии в регионах, где преобладаютотличные от B подтипы ВИЧ, будет становитьсявсе более актуальной разработка и распространениеметодик исследования резистентности и алгоритмовдля точного выявления мутаций резистентности у этихподтипов ВИЧ.Литература1. Van Houtte, M. Update on resistance testing. J. HIV Ther. 6:3(2001), 61–4.2. Geretti, A. M. & Easterbrook, P. Antiretroviral resistance inclinical practice. Int. J. STD AIDS 12:3 (2001), 145–53.3. Hanna, G. J. & D’Aquila, R. T. Clinical use of genotypic andphenotypic drug resistance testing to monitor antiretroviralchemotherapy. Clin. Infect. Dis. 32:5 (2001), 774–82.4. Rice, H. L. & Zolopa, A. R. HIV drug resistance testing: anupdate for the clinician. AIDS Clin. Care 13:10 (2001), 89–91,94–6, 100.5. Schmidt, B., Walter, H., Zeitler, N. & Korn, K. Genotypic drugresistance interpretation systems ⎯ the cutting edge ofantiretroviral therapy. AIDS Rev. 4:3 (2002), 148–56.6. Shafer, R.W. Genotypic testing for human immunodeficiencyvirus type 1 drug resistance. Clin. Microbiol. Rev. 15:2 (2002),247–77.7. Haubrich, R. & Demeter, L. International perspectives onantiretroviral resistance. Clinical utility of resistance testing:retrospective and prospective data supporting use and currentrecommendations. J. AIDS 26 (Suppl. 1) (2001), S51–9.8. Lerma, J. G. & Heneine, W. Resistance of humanimmunodeficiency virus type 1 to reverse transcriptase andprotease inhibitors: genotypic and phenotypic testing. J. Clin.Virol. 21:3 (2001), 197–212.9. Ho, D. D., Neumann, A. U., Perelson, A. S., Chen, W.,Leonard, J. M. & Markowitz, M. Rapid turnover of plasmavirions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature373:6510 (1995), 123–6.10. Sato, H., Orenstein, J., Dimitrov, D. & Martin, M. Cell-to-cellspread of HIV-1 occurs within minutes and may not involve theparticipation of virus particles. Virology 186:2 (1992), 712–24.11. Perelson, A. S., Essunger, P., Cao, Y. et al. Decaycharacteristics of HIV-1-infected compartments duringcombination therapy. Nature 387:6629 (1997), 188–91.12. Mittler, J. E., Markowitz, M., Ho, D. D. & Perelson, A. S.Improved estimates for HIV-1 clearance rate and intracellulardelay. AIDS 13:11 (1999), 1415–17.13. O’Neil, P. K., Sun, G., Yu, H., Ron, Y., Dougherty, J. P. &Preston, B. D. Mutational analysis of HIV-1 long terminalrepeats to explore the relative contribution of reversetranscriptase and RNA polymerase II to viral mutagenesis. J.Biol. Chem. 277:41 (2002), 38053–61.14. Paoloni-Giacobino, A., Rossier, C., Papasavvas, M. P. &Antonarakis, S. E. Frequency of replication/transcription errorsРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-19in (A)/(T) runs of human genes. Hum. Genet. 109:1 (2001),40–7.15. Mansky, L. M. & Temin, H. M. Lower in vivo mutation rate ofhuman immunodeficiency virus type 1 than that predicted fromthe fidelity of purified reverse transcriptase. J. Virol. 69:8(1995), 5087–94.16. Vartanian, J. P., Sala, M., Henry, M., Wain-Hobson, S. &Meyerhans, A. Manganese cations increase the mutation rate ofhuman immunodeficiency virus type 1 ex vivo. J.Gen. Virol.80:8 (1999), 1983–6.17. Coffin, J. M. HIV viral dynamics. AIDS 10 (Suppl. 3) (1996),S75–84.18. Hu, W. S., Rhodes, T., Dang, Q. & Pathak, V. Retroviralrecombination: review of genetic analyses. Front Biosci. 8(2003), D143–55.19. Gomez Carrillo, M., Avila, M. & Hierholzer, J. et al. Motherto-childHIV type 1 transmission in Argentina: BFrecombinants have predominated in infected children since themid-1980s. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 18:7 (2002), 477–83.20. McCutchan, F. E. Understanding the genetic diversity ofHIV-1. AIDS 14 (Suppl. 3) (2000), S31–44.21. Kellam, P. & Larder, B. A. Retroviral recombination can leadto linkage of reverse transcriptase mutations that conferincreased zidovudine resistance. J. Virol. 69:2 (1995), 669–74.22. Morris, A., Marsden, M., Halcrow, K. et al. Mosaic structure ofthe human immunodeficiency virus type 1 genome infectinglymphoid cells and the brain: evidence for frequent in vivorecombination events in the evolution of regional populations.J. Virol. 73:10 (1999), 8720–31.23. Diaz, R. S., Sabino, E. C., Mayer, A., Mosley, J. W. & Busch,M. P. Dual human immunodeficiency virus type 1 infection andrecombination in a dually exposed transfusion recipient. TheTransfusion Safety Study Group. J. Virol. 69:6 (1995), 3273–81.24. Wooley, D. P., Smith, R. A., Czajak, S. & Desrosiers, R. C.Direct demonstration of retroviral recombination in a rhesusmonkey. J. Virol. 71:12 (1997), 9650–3.25. Iglesias-Sanchez, M. J., López, G. & Galíndez, C. Analysis,quantification, and evolutionary consequences of HIV-1 in vitrorecombination. Virology 304:2 (2002), 392–402.26. Reinhart, T. A., Rogan, M. J., Viglianti, G. A., Rausch, D. M.,Eiden, L. E. & Haase, A. T. A new approach to investigatingthe relationship between productive infection and cytopathicityin vivo. Nat. Med. 3:2 (1997), 218–21.27. Orenstein, J. M., Feinberg, M., Yoder, C. et al. Lymph nodearchitecture preceding and following 6 months of potentantiviral therapy: follicular hyperplasia persists in parallel withp24 antigen restoration after involution and CD4 cell depletionin an AIDS patient. AIDS 13:16 (1999), 2219–29.28. Orenstein, J. M., Bhat, N., Yoder, C. et al. Rapid activation oflymph nodes and mononuclear cell HIV expression uponinterrupting highly active antiretroviral therapy in patients afterprolonged viral suppression. AIDS 14:12 (2000), 1709–15.29. Dyrhol-Riise, A. M., Voltersvik, P., Berg, O. G., Olofsson, J.,Kleivbo, S. & Asjo, B. Residual human immunodeficiencyvirus type 1 infection in lymphoid tissue during highly activeantiretroviral therapy: quantitation and virus characterization.AIDS Res. Hum. Retrovirus. 17:7 (2001), 577–86.30. Lafeuillade, A., Khiri, H., Chadapaud, S., Hittinger, G. &Halfon, P. Persistence of HIV-1 resistance in lymph nodemononuclear cell RNA despite effective HAART. AIDS 15:15(2001), 1965–9.31. Persaud, D., Pierson, T., Ruff, C. et al. A stable latent reservoirfor HIV-1 in resting CD4(+) T lymphocytes in infectedchildren. J. Clin. Invest. 105:7 (2000), 995–1003.32. Hermankova, M., Ray, S. C., Ruff, C. et al. HIV-1 drugresistance profiles in children and adults with viral load of

21-20 Ф. Малдарелли47. Sarafianos, S. G., Das, K., Clark, A. D., Jr. et al. Lamivudine(3TC) resistance in HIV-1 reverse transcriptase involves sterichindrance with beta-branched amino acids. Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 96:18 (1999), 10027–32.48. Frost, S. D., Nijhuis, M., Schuurman, R., Boucher, C. A. &Brown, A. J. Evolution of lamivudine resistance in humanimmunodeficiency virus type 1-infected individuals: therelative roles of drift and selection. J. Virol. 74:14 (2000),6262–8.49. Huang, H., Chopra, R., Verdine, G. L. & Harrison, S. C.Structure of a covalently trapped catalytic complex of HIV-1reverse transcriptase: implications for drug resistance. Science282:5394 (1998), 1669–75.50. Sluis-Cremer N., Arion, D., Kaushik, N., Lim, H. & Parniak,M. A. Mutational analysis of Lys65 of HIV-1 reversetranscriptase. Biochem. J. 348:1 (2000), 77–82.51. Winston, A., Mandalia, S., Pillay, D., Gazzard, B. & Pozniak,A. The prevalence and determinants of the K65R mutation inHIV-1 reverse transcriptase in tenofovir-naive patients. AIDS16:15 (2002), 2087–9.52. Bazmi, H. Z., Hammond, J. L., Cavalcanti, S. C., Chu, C. K.,Schinazi, R. F. & Mellors, J. W. In vitro selection of mutationsin the human immunodeficiency virus type 1 reversetranscriptase that decrease susceptibility to (-)-beta-Ddioxolane-guanosineand suppress resistance to 3'-azido-3'-deoxythymidine. Antimicrob. Agents Chemother. 44:7 (2000),1783–8.53. Ray, A. S., Basavapathruni, A. & Anderson, K. S. Mechanisticstudies to understand the progressive development of resistancein human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptaseto abacavir. J. Biol. Chem. 277:43 (2002), 40479– 90.54. Schmit, J. C., Ruiz, L., Stuyver, L. et al. Comparison of theLiPA HIV-1RT test, selective PCR and direct solid phasesequencing for the detection of HIV-1 drug resistancemutations. J. Virol. Methods 73:1 (1998), 77–82.55. Hsiou, Y., Ding, J., Das, K. et al. The Lys103Asn mutation ofHIV-1 RT: a novel mechanism of drug resistance. J. Mol. Biol.309:2 (2001), 437–45.56. Casado, J. L., Moreno, A., Hertogs, K., Dronda, F. &Moreno, S. Extent and importance of cross-resistance toefavirenz after nevirapine failure. AIDS Res. Hum. Retrovirus.18:11 (2002), 771–5.57. Antinori, A., Zaccarelli, M., Cingolani, A. et al. Crossresistanceamong nonnucleoside reverse transcriptase inhibitorslimits recycling efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res.Hum. Retrovirus. 18:12 (2002), 835–8.58. Mellors, J., Vaida, F., Bennett, K., Hellmann, N. S.,DeGruttola, V. & Hammer, S. for the ACTG 398 Study Team.Efavirenz hypersusceptibility improves virologic response tomultidrug salvage regimens in ACTG 398. In 9th Conferenceon Retroviruses and Opportunistic Infections (2002),Abstract 45.59. Swanstrom, R. & Erona, J. Human immunodeficiency virustype-1 protease inhibitors: therapeutic successes and failures,suppression and resistance. Pharmacol. Ther. 86:2 (2000),145–70.60. Scott, W. R. & Schiffer, C. A. Curling of flap tips in HIV-1protease as a mechanism for substrate entry and tolerance ofdrug resistance. Structure Fold Des. 8:12 (2000), 1259–65.61. Prabu-Jeyabalan, M., Nalivaika, E. & Schiffer, C. A. Substrateshape determines specificity of recognition for HIV-1 protease:analysis of crystal structures of six substrate complexes.Structure (Camb) 10:3 (2002), 369–81.62. Shao, W., Everitt, L., Manchester, M., Loeb, D. D. Hutchison,C. A., 3rd & Swanstrom, R. Sequence requirements of the HIV-1 protease flap region determined by saturation mutagenesisand kinetic analysis of flap mutants. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 94:6 (1997), 2243–8.63. Mahalingam, B., Louis, J. M., Reed, C. C. et al. Structural andkinetic analysis of drug resistant mutants of HIV-1 protease.Eur. J. Biochem. 263:1 (1999), 238–45.64. Hertogs, K., Bloor, S., Kemp, S. D. et al. Phenotypic andgenotypic analysis of clinical HIV-1 isolates reveals extensiveprotease inhibitor cross-resistance: a survey of over 6000samples. AIDS 14:9 (2000), 1203–10.65. Shafer, R.W., Winters, M. A., Palmer, S. & Merigan, T. C.Multiple concurrent reverse transcriptase and proteasemutations and multidrug resistance of HIV-1 isolates fromheavily treated patients. Ann. Intern. Med. 128:11 (1998),906–11.66. Harrigan, P. R. & Larder, B. A. Extent of cross-resistancebetween agents used to treat human immunodeficiency virustype 1 infection in clinically derived isolates. Antimicrob.Agents Chemother. 46:3 (2002), 909–12.67. Kempf, D. J., Isaacson, J. D., King, M. S. et al. Identification ofgenotypic changes in human immunodeficiency virus proteasethat correlate with reduced susceptibility to the proteaseinhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitorexperiencedpatients. J. Virol. 75:16 (2001), 7462–9.68. Kemper, C. A., Witt, M. D., Keiser, P. H. et al. Sequencing ofprotease inhibitor therapy: insights from an analysis of HIVphenotypic resistance in patients failing protease inhibitors.AIDS 15:5 (2001), 609–15.69. Markland, W., Rao, B. G., Parsons, J. D. et al. Structural andkinetic analyses of the protease from an amprenavir-resistanthuman immunodeficiency virus type 1 mutant renderedresistant to saquinavir and resensitized to amprenavir. J. Virol.74:16 (2000), 7636–41.70. Tisdale, M., Myers, R. E., Maschera, B., Parry, N. R., Oliver,N. M. & Blair, E. D. Cross-resistance analysis of humanimmunodeficiency virus type 1 variants individually selectedfor resistance to five different protease inhibitors. Antimicrob.Agents Chemother. 39:8 (1995), 1704–10.71. Kovari, L. C., Vickery, J. F., Logsdon, B., Proteasa, G.,Winters, M. &Winters, T. C. Expansion of the HIV-1 proteaseactive site correlates with clinical progression to multidrugresistance. In XXI International HIV Drug ResistanceWorkshop: Basic Principles and Clinical Implications, Seville,Spain (2002).72. Servais, J., Hainaut, M., Schmitz, V. et al. Resistance testing inchildren changing human immunodeficiency virus type 1protease inhibitor. Pediatr. Infect. Dis. J. 21:3 (2002), 214–20.73. Mahalingam, B., Louis, J. M., Hung, J., Harrison, R.W. &Weber, I. T. Structural implications of drug-resistant mutants ofHIV- 1 protease: high-resolution crystal structures of themutant protease/substrate analogue complexes. Proteins43:4(2001), 455–64.74. Robinson, L. H., Myers, R. E., Snowden, B. W., Tisdale, M. &Blair, E. D. HIV type 1 protease cleavage site mutations andviral fitness: implications for drug susceptibility phenotypingassays. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 16:12 (2000), 1149–56.75. Doyon, L., Croteau, G., Thibeault, D., Poulin, F., Pilote, L. &Lamarre, D. Second locus involved in humanimmunodeficiency virus type 1 resistance to protease inhibitors.J. Virol. 70:6 (1996), 3763–9.76. Croteau, G., Doyon, L., Thibeault, D., McKercher, G., Pilote,L. & Lamarre, D. Impaired fitness of human immunodeficiencyvirus type 1 variants with high-level resistance to proteaseinhibitors. J. Virol. 71:2 (1997), 1089–96.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-2177. Zhang, Y. M., Imamichi, H., Imamichi, T. et al. Drug resistanceduring indinavir therapy is caused by mutations in the proteasegene and in its Gag substrate cleavage sites. J. Virol. 71:9(1997), 6662–70.78. Bally, F., Martinez, R., Peters, S., Sudre, P. & Telenti, A.Polymorphism of HIV type 1 gag p7/p1 and p1/p6 cleavagesites: clinical significance and implications for resistance toprotease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 16:13 (2000),1209–13.79. Maguire, M. F., Guinea, R., Griffin, P. et al. Changes in humanimmunodeficiency virus type 1 Gag at positions L449 and P453are linked to I50V protease mutants in vivo and cause reductionof sensitivity to amprenavir and improved viral fitness in vitro.J. Virol. 76:15 (2002), 7398–406.80. Kilby, J. M., Lalezari, J. P., Eron, J. J. et al. The safety, plasmapharmacokinetics, and antiviral activity ofsubcutaneousenfuvirtide (T-20),apeptideinhibitor ofgp41-mediated virusfusion, inHIVinfectedadults.AIDSRes.Hum.Retrovirus.18:10 (2002), 685–93.81. Starr-Spires, L. D. & Collman, R. G. HIV-1 entry and entryinhibitors as therapeutic agents. Clin. Lab. Med. 22:3 (2002),681–701.82. Wei, X., Decker, J. M., Liu, H. et al. Emergence of resistanthuman immunodeficiency virus type 1 in patients receivingfusion inhibitor (T-20) monotherapy. Antimicrob. AgentsChemother. 46:6 (2002), 1896–905.83. Boucher, C. A., van Leeuwen, R., Kellam, P. et al. Effects ofdiscontinuation of zidovudine treatment on zidovudinesensitivity of human immunodeficiency virus type 1 isolates.Antimicrob. Agents Chemother. 37:7 (1993), 1525–30.84. Tachedjian, G., Mellors, J., Bazmi, H., Birch, C. & Mills, J.Zidovudine resistance is suppressed by mutations conferringresistance of human immunodeficiency virus type 1 tofoscarnet. J. Virol. 70:10 (1996), 7171–81.85. Larder, B. A. 3'-Azido-3'-deoxythymidine resistance suppressedby a mutation conferring human immunodeficiency virus type 1resistance to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors.Antimicrob. Agents Chemother. 36:12 (1992), 2664–9.86. St Clair, M. H., Martin, J. L., Tudor-Williams, G. et al.Resistance to ddI and sensitivity to AZT induced by a mutationin HIV-1 reverse transcriptase. Science 253:5027 (1991),1557–9.87. Ziermann, R., Limoli, K., Das, K., Arnold, E., Petropoulos,C. J. & Parkin, N. T. A mutation in human immunodeficiencyvirus type 1 protease, N88S, that causes in vitrohypersensitivity to amprenavir. J. Virol. 74:9 (2000), 4414–9.88. Haubrich, R. H., Kemper, C. A., Hellmann, N. S. et al. Theclinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis.AIDS 16:15 (2002), F33–40.89. Cunningham, S., Ank, B., Lewis, D. et al. Performance of theapplied biosystems ViroSeq human immunodeficiency virustype 1 (HIV-1) genotyping system for sequence-based analysisof HIV-1 in pediatric plasma samples. J. Clin. Microbiol. 39:4(2001), 1254–7.90. Sturmer, M., Morgenstern, B., Staszewski, S. & Doerr, H. W.Evaluation of the LiPA HIV-1 RT assay version 1: comparisonof sequence and hybridization based genotyping systems. J.Clin. Virol. 25 (Suppl. 3) (2002), 65–72.91. Reinis, M., Vandasova, J., Stankova, M., Linka, M. &Bruckova, M. Human immunodeficiency virus 1 strainsresistant to nucleoside inhibitors of reverse transcriptase inisolates from the Czech Republic as monitored by line probeassay and nucleotide sequencing. Acta Virol. 45:5–6 (2001),279–86.92. Shi, C. & Mellors, J. W. A recombinant retroviral system forrapid in vivo analysis of human immunodeficiency virus type 1susceptibility to reverse transcriptase inhibitors.Antimicrob.Agents Chemother. 41:12 (1997), 2781–5.93. Martinez-Picado, J., Sutton, L., De Pasquale, M. P., Savara, A.V. & D’Aquila, R. T. Human immunodeficiency virus type 1cloning vectors for antiretroviral resistance testing. J. Clin.Microbiol. 37:9 (1999), 2943–51.94. Race, E., Dam, E., Obry, V., Paulous, S. & Clavel, F. Analysisof HIV cross-resistance to protease inhibitors using a rapidsingle-cycle recombinant virus assay for patients failing oncombination therapies. AIDS 13:15 (1999), 2061–8.95. Walter, H., Schmidt, B., Korn, K., Vandamme, A. M., Harrer,T. & Uberla, K. Rapid, phenotypic HIV-1 drug sensitivity assayfor protease and reverse transcriptase inhibitors. J. Clin. Virol.13:1–2 (1999), 71–80.96. Hertogs, K., de Bethune, M. P., Miller, V. et al. A rapid methodfor simultaneous detection of phenotypic resistance toinhibitors of protease and reverse transcriptase in recombinanthuman immunodeficiency virus type 1 isolates from patientstreated with antiretroviral drugs. Antimicrob. AgentsChemother. 42:2 (1998), 269–76.97. Petropoulos, C. J., Parkin, N. T., Limoli, K. L., et al. A novelphenotypic drug susceptibility assay for humanimmunodeficiency virus type 1. Antimicrob. Agents Chemother.44:4 (2000), 920–8.98. Kellam, P. & Larder, B. A. Recombinant virus assay: a rapid,phenotypic assay for assessment of drug susceptibility ofhuman immunodeficiency virus type 1 isolates. Antimicrob.Agents. Chemother. 38:1 (1994), 23–30.99. Debiaggi, M., Bruno, R., Sacchi, P., Achilli, G., Romero, E. &Filice, G. Distinct mutational drug resistance profiles of HIV-1RNA in plasma and culture isolates of patients receivingantiretroviral therapy. Intervirology 45:1 (2002), 52–5.100. Qari, S. H., Respess, R., Weinstock, H. et al. Comparativeanalysis of two commercial phenotypic assays for drugsusceptibility testing of human immunodeficiency virus type 1.J. Clin.Microbiol. 40:1 (2002), 31–5.101. Falloon, J., Ait-Khaled, M., Thomas, D. A. et al. HIV-1genotype and phenotype correlate with virological response toabacavir, amprenavir and efavirenz in treatment-experiencedpatients. AIDS 16:3 (2002), 387–96.102. Kempf, D. J., Isaacson, J. D., King, M. S. et al. Analysis of thevirological response with respect to baseline viral phenotypeand genotype in protease inhibitor-experienced HIV-1- infectedpatients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Antivir. Ther. 7:3(2002), 165–74.103. Calvez, V., Costagliola, D., Descamps, D. et al. Impact ofstavudine phenotype and thymidine analogues mutations onviral response to stavudine plus lamivudine in ALTIS 2 ANRStrial. Antivir. Ther. 7:3 (2002), 211–18.104. Shulman, N. S., Hughes, M. D., Winters, M. A. et al. Subtledecreases in stavudine phenotypic susceptibility predict poorvirologic response to stavudine monotherapy in zidovudineexperienced patients. J. AIDS 31:2 (2002), 121–7.105. Harrigan, P. R., Montaner, J. S., Wegner, S. A. et al. Worldwidevariation in HIV-1 phenotypic susceptibility in untreatedindividuals: biologically relevant values for resistance testing.AIDS 15:13 (2001), 1671–7.106. Rhee, S. Y., Gonzales, M. J., Kantor, R., Betts, B. J., Ravela, J.& Shafer, R. W. Human immunodeficiency virus reversetranscriptase and protease sequence database. Nucleic. AcidsRes. 31:1 (2003), 298–303.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

21-22 Ф. Малдарелли107. Petropoulos, C. 15,000 viruses can’t be wrong: a clearer pictureof HIV drug resistance. In Third Annual HIV DRP SymposiumAntiviral Drug Resistance (2002).108. Dunne, A. L., Mitchell, F. M., Coberly, S. K. et al. Comparisonof genotyping and phenotyping methods for determiningsusceptibility of HIV-1 to antiretroviral drugs. AIDS 15:12(2001), 1471–5.109. Beerenwinkel, N., Schmidt, B., Walter, H. et al. Diversity andcomplexity of HIV-1 drug resistance: a bioinformatics approachto predicting phenotype from genotype. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 99:12 (2002), 8271–6.110. Durant, J., Clevenbergh, P., Garraffo, R. et al. Importance ofprotease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treatedwith genotypic-guided therapy: pharmacological data from theViradapt Study. AIDS 14:10 (2000), 1333–9.111. Durant, J., Clevenbergh, P., Halgon, P. et al. Drug-resistancegenotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomisedcontrolled trial. Lancet 353:9171 (1999), 2195–9.112. Baxter, J. D., Merigan, T. C., Wentworth, D. N. et al. Bothbaseline HIV-1 drug resistance and antiretroviral drug levels areassociated with short-term virologic responses to salvagetherapy. AIDS 16:8 (2002), 1131–8.113. Nijhuis, M., Deeks, S. & Boucher, C. Implications ofantiretroviral resistance on viral fitness. Curr. Opin. Infect. Dis.14:1 (2001), 23–8.114. Clavel, F., Race, E. & Mammano, F. HIV drug resistance andviral fitness. Adv. Pharmacol. 49 (2000), 41–66.115. Quiñones-Mateu, M. A. & Arts, E. J. HIV-1 Fitness:implications for drug resistance, disease progression, and globalepidemic evolution. In HIV-1 Sequence Compendium 2001. LosAlamos, NM: Theoretical Biology and Biophysics Group, LosAlamos National Laboratory (2001).116. Maldarelli, F. HIV-1 fitness and replication capacity – what arethey and can they help in patient management. Curr. Infect.Dis. Rep. 5:1 (2003), 77–84.117. Tural, C., Ruiz, L., Holtzer, C. et al. Clinical utility of HIV-1genotyping and expert advice: the Havana trial. AIDS 16:2(2002), 209–18.118. Meynard, J. L., Vray, M., Morand-Joubert, L. et al. Phenotypicor genotypic resistance testing for choosing antiretroviraltherapy after treatment failure: a randomized trial. AIDS 16:5(2002), 727–36.119. Cingolani, A., Antinori, A., Rizzo, M. G. et al. Usefulness ofmonitoring HIV drug resistance and adherence in individualsfailing highly active antiretroviral therapy: a randomized study(ARGENTA). AIDS 16:3 (2002), 369–79.120. Cohen, C. J., Hunt, S., Sension, M. et al. A randomized trialassessing the impact of phenotypic resistance testing onantiretroviral therapy. AIDS 16:4 (2002), 579–88.121. Vandamme, A. M., Houyez, F., Banhegyi, D. et al. Laboratoryguidelines for the practical use of HIV drug resistance tests inpatient follow-up. Antivir. Ther. 6:1 (2001), 21–39.122. Hirsch, M. S., Brun-Vezinet, F., D’Aquila, R. T. et al.Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection:recommendations of an International AIDS Society-USA Panel.J. Am. Med. Assoc. 283:18 (2000), 2417–26.123. Palumbo, P., Holland, B., Dobbs, T. et al. Antiretroviralresistance mutations among pregnant human immunodeficiencyvirus type 1-infectedwomenand their newborns in the UnitedStates: vertical transmission and clades. J. Infect. Dis. 184:9(2001), 1120–6.124. Johnson, V. A., Petropoulos, C. J., Woods, C. R. et al. Verticaltransmission of multidrug-resistant human immunodeficiencyvirus type 1 (HIV-1) and continued evolution of drug resistancein an HIV-1-infected infant. J. Infect. Dis. 183:11 (2001),1688–93.125. Clarke, J. R., Braganza, R., Mirza, A. et al. Rapid developmentof genotypic resistance to lamivudine when combined withzidovudine in pregnancy. J. Med. Virol. 59:3 (1999), 364–8.126. Niehues, T., Walter, H., Homeff, G., Wahn, V. & Schmidt, B.Selective vertical transmission of HIV: lamivudine-resistantmaternal clone undetectable by conventional resistance testing.AIDS 13:17 (1999), 2482–4.127. Eshleman, S. H., Mracna, M., Guay, L. A. et al. Selection andfading of resistance mutations in women and infants receivingnevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET012). AIDS 15:15 (2001), 1951–7.128. Eshleman, S. H. & Jackson, J. B. Nevirapine resistance aftersingle dose prophylaxis. AIDS Rev. 4:2 (2002), 59–63.129. Jackson, J. B., Becker-Pergola, G., Guay, L. A. et al.Identification of the K103N resistance mutation in Ugandanwomen receiving nevirapine to prevent HIV-1 verticaltransmission. AIDS 14:11 (2000), F111–15.130. Welles, S. L., Pitt, J., Colgrove, R. et al. HIV-1 genotypiczidovudine drug resistance and the risk of maternal – infanttransmission in the women and infants transmission study.The Women and Infants Transmission Study Group. AIDS 14:3(2000), 263–71.131. Kully, C., Yerly, S., Erb, P. et al. Codon 215 mutations inhuman immunodeficiency virus-infected pregnant women.Swiss Collaborative ‘HIV and Pregnancy’ Study. J. Infect. Dis.179:3 (1999), 705–8.132. Coutsoudis, A., Kuhn, L., Pillay, K. & Coovadia, H. M.Exclusive breast-feeding and HIV transmission. AIDS 16:3(2002), 498–9.133. Parkin, N., Chappey, C., Maroldo, L., Bates, M., Hellmann, N.S. & Petropoulos, C. J. Phenotypic and genotypic HIV-1 drugresistance assays provide complementary information. J.AIDS31:2 (2002), 128–36.134. Clavel, F. HIV-2, the West African AIDS virus. AIDS 1:3(1987), 135–40.135. Toro, C., Soriano, V., Tuset, C. et al. Infection with retrovirusesother than HIV-1 in Spain: a retrospective analysis for HIV-2,HTLV-I, and/or HTLV-II. HIV Clin. Trials 3:5 (2002),397–402.136. Ren, J., Bird, L. E., Chamberlain, P. P., Stewart-Jones, G. B.,Stuart, D. I. & Stammers, D. K. Structure of HIV-2 reversetranscriptase at 2.35-A resolution and the mechanism ofresistance to non-nucleoside inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 99:22 (2002), 14410–15.137. Rodes, B., Holguin, A., Soriano, V. et al. Emergence of drugresistance mutations in human immunodeficiency virus type 2-infected subjects undergoing antiretroviral therapy. J. Clin.Microbiol. 38:4 (2000), 1370–4.138. van der Ende, M. E., Guillon, C., Boers, P. H. et al. Antiviralresistance of biologic HIV-2 clones obtained from individualson nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. J. AIDS25:1 (2000), 11–18.139. Pillay, D., Walker, A. S., Gibb, D. M. et al. Impact of humanimmunodeficiency virus type 1 subtypes on virologic responseand emergence of drug resistance among children in thePaediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA)5 trial. J. Infect. Dis. 186:5 (2002), 617–25.140. Frater, A. J., Beardall, A., Ariyoshi, K. et al. Impact of baselinepolymorphisms in RT and protease on outcome of highly activeantiretroviral therapy in HIV-1-infected African patients. AIDS15:12 (2001), 1493–502.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 21-23141. Palmer, S., Alaeus, A., Albert, J. & Cox, S. Drug susceptibilityof subtypes A, B, C,D, and E human immunodeficiency virustype 1 primary isolates. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 14:2(1998), 157–62.142. Caride, E., Brindeiro, R., Hertogs, K. et al. Drug-resistantreverse transcriptase genotyping and phenotyping of B and non-B subtypes (F and A) of human immunodeficiency virus type Ifound in Brazilian patients failing HAART. Virology 275:1(2000), 107–15.143. Weidle, P. J., Kityo, C. M., Mugyenyi, P. et al. Resistance toantiretroviral therapy among patients in Uganda. J. AIDS 26:5(2001), 495–500.144. Brindeiro, P. A., Brindeiro, R. M., Mortensen, C. et al. Testinggenotypic and phenotypic resistance in humanimmunodeficiency virus type 1 isolates of clade B and otherclades from children failing antiretroviral therapy. J Clin.Microbiol. 40:12 (2002), 4512–19.145. Delaugerre, C., Marcelin, A. G., Thibault, V. et al. Humanimmunodeficiency virus (HIV) Type 1 reverse transcriptaseresistance mutations in hepatitis B virus (HBV)-HIVcoinfectedpatients treated for HBV chronic infection once daily with 10milligrams of adefovir dipivoxil combined withlamivudine.Antimicrob. Agents Chemother. 46:5(2002),1586– 8.146. Foulkes, A. S. & De, G. V. Characterizing the relationshipbetween HIV-1 genotype and phenotype: prediction-basedclassification. Biometrics 58:1 (2002), 145–56.147. Ding, J., Das, K., Hsiou, Y. et al. Structure and functionalimplications of the polymerase active site region in a complexof HIV-1 RT with a double-stranded DNA template-primer andan antibody Fab fragment at 2.8A resolution. J. Mol. Biol. 284:4(1998), 1095–111.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22Антиретровирусная терапия:начало лечения и замена схемы леченияЛинн Мофенсон, врач 1Лесли Серчук, врач 21 Заведующая отделением профилактики и леченияВИЧ-инфекции и СПИДа у детей, подростков и матерей,Научно-исследовательский центр охраны здоровья материнства и детства,Национальный институт здоровья, Роквилл, Мэриленд2 Врач отделения профилактики и леченияВИЧ-инфекции и СПИДа у детей, подростков и матерей,Научно-исследовательский центр охраны здоровья материнства и детства,Национальный институт здоровья, Роквилл, Мэриленд22.1. ВведениеПри составлении рекомендаций по проведению антиретровируснойтерапии (АРТ) у детей следует учитыватьтакие особые моменты, как возрастные изменения фармакокинетикилекарственных препаратов, наличиевозможности установления диагноза перинатальнойинфекции (поскольку раннее установление диагнозапозволяет начать терапию уже на стадии острой ВИЧинфекции),возрастные нормы иммунологическихпоказателей, особенности естественного течения ВИЧинфекцииу детей по сравнению со взрослыми (т. е.различия в вирусологических показателях на стадииострой ВИЧ-инфекции, различия в темпепрогрессирования заболевания, в частоте пораженийЦНС и нарушений физического развития), воздействиеантиретровирусных препаратов в прошлом(внутриутробное воздействие препаратов, которыепринимала мать для лечения ВИЧ-инфекции илипрофилактики ПМР во время беременности, а такжепрепаратов, которые назначались новорожденному дляпрофилактики ПМР), особенности соблюдения режимаАРТ детьми (т. е. наличие детских лекарственных форм иих вкусовые свойства; наличие особых требований крежиму питания, особенно для маленьких детей;возложение ответственности за соблюдение режималечения на лиц, ухаживающих за ребенком).Рекомендации в идеале должны составляться наосновании результатов проспективныхрандомизированных контролируемых клиническихиспытаний. Однако большинство антиретровирусныхпрепаратов были одобрены к применению у детей наосновании данных об эффективности, полученных вклинических испытаниях с участием взрослых, с учетомфармакокинетических данных и данных о безопасности,полученных в клинических испытаниях I-II фазы сучастием детей. Кроме того, выводы об эффективноститого или иного препарата в клинических испытаниях сучастием взрослых основывались на суррогатныхмаркерах (т. е. косвенных признаках прогрессированиязаболевания), а не на клинических исходах заболевания.Таким образом, при составлении рекомендаций полечению ВИЧ-инфицированных детей в основномприходится опираться на показатели вирусологическогои иммунологического ответа на ту или иную схему АРТ,полученные в ходе клинических испытаний с участиемвзрослых, учитывая особенности ВИЧ-инфекции у детей,перечисленные выше, а также все известные данные оприменении препаратов у детей.Лечение ВИЧ-инфекции — процесс очень сложный,постоянно совершенствующийся. Рекомендации по антиретровируснойтерапии у детей были разработаны вСША и Европе; Всемирная организация здравоохранения(ВОЗ) выпустила специальные рекомендации длястран с ограниченными ресурсами. Американские рекомендациипо лечению ВИЧ-инфекции у детей размещенына сайте информационной службы по лечениюВИЧ-инфекции и СПИДа (HIV/AIDS TreatmentInformation Service) по адресу http://AIDSInfo.nih.gov.Эти рекомендации по лечению детей дополняют рекомендациипо антиретровирусной терапии у взрослых(также размещены на сайте http://AIDSInfo.nih.gov), которыеприменимы также для половозрелых подростков[1, 2]. Европейские рекомендации по лечению ВИЧинфекцииу детей были разработаны Европейской сетьюпо лечению СПИДа у детей (PENTA — PediatricEuropean Network for the Treatment of AIDS), сайтhttp://www.ctu.mrc.ac.uk/PENTA [3]. Европейские рекомендациипрактически не отличаются от американских,за исключением несколько более консервативных показанийк началу терапии. Наконец, ВОЗ разработаларекомендации по антиретровирусной терапии у детей встранах с ограниченными ресурсами (http://www.who.int/3by5/publications/documents/arv_guidelines/en). В этойглаве рассматриваются в основном американскиерекомендации по проведению антиретровируснойтерапии у детей, остальные рекомендации подробноразбираться не будут. Однако никакие из приведенныхрекомендаций не способны заменить компетентное клиническоемнение опытного практического врача. Лучшевсего, если ВИЧ-инфицированные дети будут находиться22-1

22-2 Линн Мофенсон, Лесли СерчукТаблица 22.1. Обстоятельства, которые необходимо учитывать при принятии решения о начале антиретровирусной терапииу ВИЧ-инфицированных детей и подростковСтадия и риск прогрессирования ВИЧ-инфекции, определенные на основании имеющихся в настоящее времяили перенесенных в прошлом тяжелых оппортунистических заболеваний и заболеваний, входящих в определениестадии СПИДа, количества лимфоцитов CD4 и уровня РНК ВИЧ в плазме крови (вирусной нагрузки)Доступность лекарственных форм антиретровирусных препаратов, пригодных для применения у детей, ихвкусовые свойства, наличие фармакокинетических данных для конкретной возрастной группы, позволяющихназначить правильную дозу препаратаДля выбранной схемы терапии следует оценить ее потенциальную эффективность, сложность приемапрепаратов (например, количество приемов препаратов в течение суток, наличие зависимости от приема пищи илижидкости, особые требования к составу пищи), а также возможные побочные эффекты, как появляющиеся сразу нафоне терапии, так и отдаленныеВлияние начальной схемы терапии на возможности лечения в будущемНаличие сопутствующего заболевания, которое может повлиять на выбор антиретровирусных препаратов,например, туберкулеза, гепатита В или С, хронического заболевания почек или печени (например, рифампин взначительной степени снижает концентрацию невирапина и большинства ингибиторов протеазы; на фоневирусного гепатита повышается риск гепатотоксичных побочных эффектов нуклеозидных и ненуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы; у пациентов с тяжелым поражением печени или почек может потребоватьсяснижение доз антиретровирусных препаратов, в зависимости от путей метаболизма и выведения)Возможные лекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов с другими медикаментознымисредствами, которые необходимы ребенкуВозможности лица, ухаживающего за ребенком, и самого ребенка соблюдать режим приема препаратовпод непосредственным наблюдением педиатра, специализирующегосяна лечении ВИЧ-инфекции, в ином случаелечащим врачам следует изыскивать любые возможностипривлечения таких специалистов в качестве консультантови руководствоваться их рекомендациями.22.2 Когда следует начинать антиретровируснуютерапию?Было показано, что высокоактивнаяантиретровирусная терапия (ВААРТ) замедляетпрогрессирование заболевания и улучшает показателивыживаемости у ВИЧ-инфицированных взрослых идетей [4–6]. Однако до сих пор продолжаются споры отом, когда лучше начинать ВААРТ. При принятиирешения о начале антиретровирусной терапии у ВИЧинфицированногоребенка следует учитывать рядобстоятельств, перечисленных в таблице 22.1.22.2.1 Взрослые и половозрелые подросткиС помощью рандомизированных клинических испытанийс участием взрослых пациентов было доказано, чтоантиретровирусная терапия, начатая на симптоматическихстадиях ВИЧ-инфекции, когда количество лимфоцитовне превышает 200 мкл -1 , в значительной степениснижает показатели заболеваемости и смертности [7–9],однако оптимальные сроки начала ВААРТ у ВИЧ-инфицированныхс бессимптомным течением ВИЧ-инфекциии количеством лимфоцитов более 200 мкл -1 до сих пор неопределены. Исследования, в которых проводилосьсравнение ранней и отсроченной монотерапии зидовудиному взрослых и детей с бессимптомным течениемВИЧ-инфекции, не выявили отдаленных преимуществраннего начала монотерапии зидовудином [10–12]. Однакопока не были проведены исследования, в которыхбы сравнивались группы раннего и отсроченного началалечения с применением существующих на сегодняшнийдень значительно более эффективных схем терапии.Аргументами в пользу раннего начала ВААРТ служатследующие утверждения: ВИЧ-инфекция характеризуетсяпрогрессирующим течением; чем меньше вируснаянагрузка на момент начала лечения, тем легчедобиться ее снижения до желаемого уровня и удерживатьее на этом уровне; подавление репликации вирусапрежде, чем он начнет интенсивно размножаться и мутировать,может снизить вероятность развития резистентностивируса к антиретровирусным препаратам; раннееначало терапии может предотвратить разрушение иммуннойсистемы. Аргументы в пользу отсроченного началатерапии у взрослых включают относительно низкийриск клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции наранней стадии (отсроченное начало лечения позволяетзарезервировать максимальное число вариантов схемАРТ на будущее); невозможность полного излечения инеизвестная продолжительность сохранениявирусологического ответа на проводимую терапию;сложности соблюдения режима ВААРТ и появлениеустойчивых к лекарственным препаратам вирусныхштаммов при недостаточном соблюдении режиматерапии; побочные эффекты антиретровирусныхпрепаратов, информация о которых постояннопополняется.В действующих рекомендациях о начале антиретровируснойтерапии у взрослых, которые также применимык половозрелым подросткам (стадия V по Таннеру),говорится, что ВААРТ следует начинать всемвзрослым с симптоматическим течением ВИЧ-инфекцииРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-3(на стадии СПИДа или при наличии тяжелых симптомов)(см. таблицу 22.2). При бессимптомном течении ВИЧинфекцииили при наличии легких или умеренных симптомовзаболевания показанием к ВААРТ служит количестволимфоцитов менее 200 мкл -1 .Таблица 22.2. Рекомендации Службы общественного здравоохранения США: показания к началу антиретровирусной терапии у ВИЧинфицированныхвзрослых и половозрелых подростковКлиническая категорияХроническая инфекцияСимптоматическоетечениеКоличестволимфоцитов CD4Уровень РНК ВИЧ вплазмеРекомендацииЛюбое значение Любое значение Лечить (абсолютные показания)Бессимптомное течение 350 мкл -1 >55 000 копий/мл Агрессивный подход: лечитьКонсервативный подход: отложитьтерапию, но увеличить частотуопределения количества лимфоцитовCD4 и уровня РНК ВИЧ в плазме кровиБессимптомное течение >350 мкл -1

22-4 Линн Мофенсон, Лесли Серчукнедостаточной дозе, либо недостаточным соблюдениемрежима терапии). От степени соблюдения режимаприема антиретровирусных препаратов непосредственнозависят вирусологический, иммунологический иклинический ответы на терапию; по данным некоторыхисследований, включая исследование с участием детей,для постоянного подавления репликации вирусатребуется прием не менее 90–95% назначенных доз препаратов[13–16].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-5Таблица 22.3. Рекомендации Службы общественного здравоохранения США: показания к началу антиретровирусной терапии уВИЧ-инфицированных детей и не достигших половой зрелости подростковКлиническая категорияДети первого года жизниСимптоматическое течение(клиническая категория A, B,C)Бессимптомное течение(клиническая категория N)Дети старше годаСПИД (клиническаякатегория C)Симптоматическое течениелегкой или умереннойстепени тяжести(клиническая категория A, B)Бессимптомное течение(клиническая категория N)Процентноесодержаниелимфоцитов CD4или

22-6 Линн Мофенсон, Лесли Серчукстием детей (а также испытания с участием взрослых)показали, что антиретровирусная терапия, назначаемаяпациентам с симптоматическим течением ВИЧ-инфекции,замедляет клиническое и иммунологическое прогрессированиезаболевания и снижает смертность больных[18, 19]. Кроме того, с помощью клинических испытанийс участием взрослых было доказано, что антиретровируснаятерапия замедляет прогрессирование заболеванияу пациентов с иммунодефицитом, у которых присутствуютлюбые симптомы ВИЧ-инфекции [20, 21].Также в ходе клинических испытаний было установлено,что у ранее не получавших антиретровирусные препаратыдетей с симптоматическим течением ВИЧ-инфекциина фоне монотерапии или комбинированной терапииантиретровирусными препаратами наблюдалось улучшениепоказателей физического и нервно-психическогоразвития, неврологического статуса, иммунологическихи вирусологических показателей, хотя следует отметить,что плацебо-контролируемые клинические испытания сучастием детей не проводились [18, 19, 22–26].Однако решение вопроса о начале антиретровируснойтерапии детям с легким и умеренным иммунодефицитомпри отсутствии тяжелых симптомов ВИЧ-инфекциипредставляется весьма затруднительным из-за разноготемпа прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей ивзрослых, высокого уровня вирусной нагрузки при перинатальноминфицировании и возрастных изменений количествалимфоцитов CD4 (см. главу 5). Поскольку уВИЧ-инфицированного ребенка первого года жизни особенновысок риск прогрессирования ВИЧ-инфекции [27]и, кроме того, прогностическое значение суррогатныхмаркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции (таких какколичество лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка) вданной возрастной группе ниже, чем у взрослых [28],рекомендации в отношении начала антиретровируснойтерапии для детей первого года жизни более«агрессивные», чем для детей более старшего возраста.ВИЧ-инфицированные дети первого года жизниСогласно американским рекомендациям, начинатьантиретровирусную терапию детям первого года жизниследует при наличии любых симптомов ВИЧ-инфекции(клинические категории A, B, C по классификации ВИЧинфекцииу детей, разработанной CDC) или умеренногоили тяжелого иммунодефицита (иммунологические категории2 и 3 по классификации ВИЧ-инфекции у детей,разработанной CDC), независимо от величины вируснойнагрузки (см. таблицу 22.3). При отсутствии у ребенкапервого года жизни симптомов ВИЧ-инфекции и нормальныхиммунологических показателях следует рассмотретьвозможность начала антиретровирусной терапии.Из-за высокого риска быстрого прогрессированияВИЧ-инфекции многие специалисты назначают терапиювсем ВИЧ-инфицированным детям первого года жизнинезависимо от клинических, иммунологических и вирусологическихпоказателей. Другие врачи назначают терапиювсем детям первого полугодия жизни, а при решениивопроса о назначении терапии детям второго полугодияжизни учитывают клинические и иммунологическиепоказатели, а также оценивают обстоятельства,влияющие на соблюдение режима приема препаратов.Европейские рекомендации по лечению ВИЧ-инфекцииу детей более консервативны по сравнению с американскими;согласно европейским рекомендациям, если симптомыВИЧ-инфекции легкой степени тяжести или отсутствуют,процентное содержание лимфоцитов CD4превышает 20%, а вирусная нагрузка не превышает1 000 000 копий/мл, то терапию следует отложить (см.таблицу 22.4) [3].До начала терапии необходимо рассказатьухаживающему за ребенком обо всех рисках ипреимуществах раннего начала терапии у маленькихдетей, а также обсудить с ним различные вопросы,касающиеся соблюдения режима терапии. Назначениеантиретровирусной терапии на первом году жизниребенка позволяет начать терапию на стадии остройинфекции и согласуется с рекомендациями по лечениюострой ВИЧ-инфекции у взрослых. Теоретически, раннееначало лечения препятствует распространению вируса ворганизме, позволяет сдерживать репликацию вируса втечение длительного времени и сохраняет функциютимуса, в результате чего у ребенка сохраняется функцияиммунной системы, стабилизируется клиническоесостояние, не возникает отклонений в физическом иумственном развитии. В отношении эффективностиагрессивной антиретровирусной терапии у маленькихдетей уже получены некоторые данные. В ходеэпидемиологического когортного исследования, вкотором изучались факторы прогрессирования ВИЧинфекцииу детей младше двух лет, было выявлено, что удетей, которым была начата ВААРТ, значительно реженаступала стадия СПИДа или смерть по сравнению сдетьми, которые не получали антиретровирусныепрепараты [29]. Несколько небольших вспомогательныхисследований показали, что раннее начало ВААРТ уВИЧ-инфицированных детей приводит к стойкойсупрессии репликации вируса и нормализации иммунологическогоответа на другие антигены (не антигеныВИЧ), несмотря на очень высокие уровни вируснойнагрузки, наблюдаемые у детей с перинатальной ВИЧинфекцией[30–34]. Доля детей, у которых вирусная нагрузкаспустя 12–24 месяца от начала терапии оставаласьниже уровня, который может быть определен количественнымитестами, составила 18–62%. У некоторых детейиз этой группы об эффективном подавлении репликациивируса свидетельствовало длительное поддержание вируснойнагрузки на неопределяемом уровне вкупе с отсутствиемпромежуточных продуктов репликации вируса,встроенного во внехромосомные элементы ДНК. Унекоторых детей на фоне терапии перестают определятьсяантитела к ВИЧ и исчезает ВИЧ-специфическийиммунный ответ, однако это не означает, что происходитполное излечение от ВИЧ-инфекции. Провирусная ДНКВИЧ-1 продолжает обнаруживаться в лимфоцитах периферическойкрови, и при отмене терапии репликациявируса возобновляется. В отличие от маленьких детей, увзрослых пациентов, начавших получать комбинированнуюантиретровирусную терапию в первые 3–4 месяца отмомента заражения ВИЧ, полного исчезновения специфическогоиммунного ответа не происходит [35, 36].Раннее начало антиретровирусной терапии у маленькихдетей сопряжено с определенными трудностями.Например, точные фармакокинетические данные длядетей получены не для всех антиретровирусных препаратов;членам семьи, ухаживающим за ребенком, бываетРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-7Таблица 22.4. Европейские рекомендации: показания к началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированныхдетей и не достигших половой зрелости подростковВозраст Симптомы ПроцентноесодержаниелимфоцитовCD420% и 20% и 100 000 копий/мл) выше показателисмертности, особенно если процентное содержание лимфоцитовCD4 не превышает 15%; у детей, у которыхвирусная нагрузка не превышала 100 000 копий/мл, небыло выявлено статистически значимых различий показателейсмертности в зависимости от величины вируснойнагрузки [44]. Похожие результаты в отношении прогностическойценности этого порогового значения вируснойнагрузки (100 000 копий/мл) у детей старше года былиполучены при метаанализе данных примерно 4000 ВИЧинфицированныхдетей из восьми когортных исследова-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-8 Линн Мофенсон, Лесли Серчукний и девяти клинических испытаний, проведенных вСША и Европе [28].Поэтому в США абсолютными показаниями к началуантиретровирусной терапии у детей старше года служатстадия СПИДа (клиническая категория С) и тяжелыйиммунодефицит (иммунологическая категория 3), а котносительным показаниям отнесены симптоматическоетечение ВИЧ-инфекции легкой и умеренной степенитяжести (клинические категории A и B), умеренный иммунодефицит(иммунологическая категория 2) и вируснаянагрузка в плазме крови ≥100 000 копий/мл (см. таблицу22.3). Многие врачи не назначают терапию детямстарше года с бессимптомным течением ВИЧ-инфекциии отсутствием иммунодефицита, если риск прогрессированиязаболевания низкий (например, вирусная нагрузка1 000 000 копий/мл.Лечение рекомендуется отложить, если симптомы легкойстепени тяжести или отсутствуют, процентноесодержание лимфоцитов CD4 превышает 20%, авирусная нагрузка

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-9ления вирусологических показателей или количествалимфоцитов CD4.Таблица 22.5. Рекомендации ВОЗ по лечению ВИЧ-инфекции у детей и не достигших половой зрелости подростков длястран с ограниченными ресурсами: показания к началу антиретровирусной терапииПроцентноесодержаниелимфоцитов CD4ИзвестноНет возможностиопределенияданногопоказателяВозраст

22-10 Линн Мофенсон, Лесли СерчукСогласно рекомендациям ВОЗ, показаниями для назначениякомбинированной антиретровирусной терапиидетям младше полутора лет служат либо III стадия ВИЧинфекциипо классификации ВОЗ (т. е. наличие клиническихсимптомов СПИДа), либо выраженное симптоматическоетечение ВИЧ-инфекции независимо от процентногосодержания лимфоцитов CD4, либо I-II стадияВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ и процентноесодержание лимфоцитов CD4

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-11перинатальной передачи штаммов ВИЧ, устойчивых клекарственным препаратам, поскольку все большеженщин во время беременности получаюткомбинированную антиретровирусную терапию, и современем распространенность резистентных штаммовВИЧ среди ВИЧ-инфицированных может увеличиваться[55].Таблица 22.6. Выбор начальной схемы АРТ для лечения ВИЧ-инфицированных детей и не достигших половой зрелостиподростков (рекомендации Службы общественного здравоохранения США)Схемы АРТ, включающие ИПСхемы выбора2 НИОТ a + лопинавир/ритонавир или нелфинавир или ритонавирРекомендуются в качестве альтернативы 2 НИОТ a + ампренавир (детям 4 лет и старше) b или индинавирСхемы АРТ, включающие ННИОТСхемы выбораДетям, начиная с 3-х лет: 2 НИОТ a + ифавиренц c (с добавлением нелфинавира или без него)Детям младше 3-х лет и тем, кто не способен глотать капсулы: 2 НИОТ a + невирапин cРекомендуются в 2 НИОТ a + невирапин c (детям старше 3-х лет)качестве альтернативыСхемы АРТ, включающие только НИОТСхемы выбораНетРекомендуются в качестве альтернативы Зидовудин + ламивудин + абакавирПрименяются в особых случаях2 НИОТ aНастоятельно не рекомендуютсяМонотерапия dОпределенные комбинации НИОТ a2 НИОТ + саквинавир в мягких или твердых желатиновых капсулах в качестве единственногоИП в схеме eНе рекомендуются (недостаточно данных)2 НИОТ a + делавирдинВключение в схему двух ИП, в том числе саквинавира в мягких или твердых желатиновыхкапсулах, усиленного ритонавиром в низкой дозе, за исключением лопинавира/ритонавира eНИОТ+ ННИОТ+ ИП fСхемы, включающие тенофовирСхемы, включающие энфувиртид (Т-20)Схемы, включающие эмтрицитабинСхемы, включающие атазанавирСхемы, включающие фосампренавирИсточник: [1], с изменениями.a Рекомендации по выбору комбинаций двух НИОТ:Схемы выбора: зидовудин + диданозин или ламивудин; ставудин + ламивудин.Рекомендуются в качестве альтернативы: абакавир + зидовудин или ламивудин; диданозин + ламивудин.Применяются в особых случаях: ставудин + диданозин; зальцитабин + зидовудин.Настоятельно не рекомендуются: зальцитабин + диданозин, ставудин или ламивудин; зидовудин + ставудин.Недостаточно данных: схемы, содержащие тенофовир или эмтрицитабин.b Ампренавир не следует назначать детям младше 4-х лет, поскольку его жидкая лекарственная форма для приемавнутрь содержит пропиленгликоль и витамин Е, и отсутствуют фармакокинетические данные для этой возрастнойгруппы.c Ифавиренц пока выпускается только в капсулах, однако сейчас ведутся клинические испытания жидкой лекарственнойформы для определения оптимальных доз для детей младше 3-х лет; детям младше трех лет и тем, кто не способенглотать капсулы, из препаратов класса ННИОТ рекомендуется назначать невирапин.d За исключением химиопрофилактики зидовудином, которую назначают новорожденным на протяжении первых шестинедель жизни для профилактики перинатальной передачи инфекции; если на фоне химиопрофилактики у ребенкаподтверждается диагноз ВИЧ-инфекции, зидовудин отменяют и решают вопрос о назначении комбинированной схемыАРТ.e За исключением лопинавира/ритонавира, данных о фармакокинетике и безопасности комбинаций двух ИП (например,саквинавира, индинавира и нелфинавира, усиленных ритонавиром в низкой дозе) получено недостаточно, поэтомуиспользовать комбинации ИП в составе начальных схем АРТ при лечении детей не рекомендуется. Тем не менее, такиесхемы можно назначать при необходимости замены начальной схемы АРТ по причине ее неэффективности (схемывторого ряда). Для достижения терапевтической концентрации саквинавира (в мягких или твердых желатиновыхкапсулах) требуется добавление ритонавира в низкой дозе, однако фармакокинетические данные, позволяющиеопределить оптимальные дозы для данной возрастной группы, пока не получены.f За исключением комбинаций ифавиренца, нелфинавира и одного-двух НИОТ, эффективность которых былаподтверждена результатами клинических испытаний с участием ВИЧ-инфицированных детей; на фоне леченияпроисходило улучшение вирусологических и иммунологических показателей.НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные аналоги).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-12 Линн Мофенсон, Лесли СерчукННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ненуклеозидные аналоги).ИП — ингибиторы протеазы.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-13Таблица 22.7. Выбор начальной схемы АРТ для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и половозрелых подростков(рекомендации Службы общественного здравоохранения США)Схемы АРТ, включающие ННИОТСхемы выбора Ифавиренц + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или тенофовир или ставудин b ) —нельзя назначать при беременности или при сохраненной способности забеременетьРекомендуются вкачествеальтернативыИфавиренц + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (диданозин или абакавир) — нельзя назначатьпри беременности или при сохраненной способности забеременетьНевирапин + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b или диданозин илиабакавир)Схемы АРТ, включающие ИПСхемы выбора Лопинавир/ритонавир + ламивудин + (зидовудин или ставудин b )Рекомендуются вкачествеальтернативыФосампренавир + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b или абакавир)Фосампренавир/ритонавир c + (ламивудин или эмтрицитабин) + (зидовудин или ставудин b илиабакавир)Атазанавир + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b )Лопинавир/ритонавир + эмтрицитабин a + (зидовудин или ставудин b или абакавир)Индинавир/ритонавир c + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b илиабакавир)Нелфинавир d + (ламивудин или эмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b или абакавир)Саквинавир (в мягких или твердых желатиновых капсулах)/ритонавир c + (ламивудин илиэмтрицитабин a ) + (зидовудин или ставудин b или абакавир)Схемы АРТ, включающие только НИОТ — применяются только в случаях, когда есть противопоказания кназначению основанных на ННИОТ или ИП схем в качестве начальных схем терапииТолько в качестве альтернативы схемам АРТ, основанным на ННИОТ и ИПАбакавир + ламивудин + зидовудин (или ставудин b )Источник: [1], с изменениями.a Данные о долгосрочной эффективности эмтрицитабина в составе данных схем АРТ ограничены или отсутствуют.b При приеме ставудина выше риск развития липоатрофии, гиперлипидемии и митохондриальной дисфункции, чем приприеме других НИОТ.c Ритонавир в низкой дозе (100–400 мг).d Нелфинавир выпускается в таблетках по 250 и 625 мг.НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные аналоги).ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ненуклеозидные аналоги).ИП — ингибиторы протеазы.Согласно действующим в США стандартам передназначением схемы антиретровирусной терапии ребенкупервого года жизни желательно определитьустойчивость вируса к лекарственным препаратам,особенно если у матери предполагается илиподтверждена инфекция вирусом, устойчивым к лекарственнымпрепаратам [1]. Однако пока не получено данных,подтверждающих, что исследование устойчивостивируса к лекарственным препаратам позволяет выбратьболее эффективную начальную схему антиретровируснойтерапии.Было выполнено несколько рандомизированных клиническихиспытаний III фазы с участием детей, в ходекоторых проводилось непосредственное сравнение различныхсхем АРТ. При составлении рекомендаций попроведению антиретровирусной терапии у детей учитывалисьрезультаты клинических исследований (преждевсего с участием детей, а также взрослых), в которых спомощью той или иной схемы терапии были достигнутыустойчивое подавление репликации вируса, улучшениеиммунологических показателей и клинического состояния(при наличии таких данных); риск развития и видытоксичных побочных эффектов антиретровирусных препаратов,входящих в схему терапии; наличие лекарственныхформ, пригодных для лечения детей, и их вкусовыесвойства; частота приема препаратов, требования крежиму и рациону питания; возможные лекарственныевзаимодействия.Схемы антиретровирусной терапии подразделяютсяна схемы выбора; схемы, рекомендуемые в качестве альтернативы;схемы, назначаемые в особых случаях; нерекомендуемые схемы; схемы, не рекомендуемые попричине отсутствия достаточного количества данных [1].Рекомендации по выбору оптимальной начальной схемыантиретровирусной терапии для лечения детей постояннообновляются по мере получения новых результатовисследований, создания новых препаратов или новыхлекарственных форм, появления новых данных об отдаленныхтоксических эффектах препаратов. Последняяверсия руководства по лечению ВИЧ-инфекции у детейразмещена на сайте http://www.AIDSInfo.nih.gov.На июль 2004 года к применению у взрослых иподростков были одобрены 20 антиретровирусныхпрепаратов; к применению у детей были одобрены 12 изних. Эти препараты принадлежат к нескольким классам— нуклеозидным или нуклеотидным ингибиторамРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-14 Линн Мофенсон, Лесли Серчукобратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозиднымингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ),ингибиторам протеазы (ИП) и ингибиторам слияния.Основу каждой рекомендованной схемы составляеткомбинация двух НИОТ, к которой добавляют либо ИП,либо ННИОТ, либо еще один НИОТ.У каждой схемы терапии, включающей препарат определенногокласса, свои преимущества и недостатки.Схемы, включающие ИП, обладают высокой противовируснойактивностью, однако к их недостаткам относятсянеобходимость приема большого количества таблетоки неприятный вкус жидких лекарственных форм.Схемы, включающие ННИОТ, достаточно эффективны,лекарственные формы обладают хорошими вкусовымисвойствами, однако эти препараты характеризуются низкимгенетическим барьером формирования резистентности,и при недостаточном снижении вирусной нагрузки увируса быстро формируется перекрестная устойчивостько всем препаратам класса ННИОТ. Применение схемытерапии из трех НИОТ позволяет сохранить возможностьназначения препаратов других классов в будущем, однакообладает меньшей противовирусной активностьюпо сравнению с другими схемами. Среди препаратоводного класса есть более предпочтительные для примененияу детей по причине более обширного опыта примененияв педиатрической практике, особенностейимеющихся лекарственных форм (в том числе вкусовыхсвойств и количества жидкой лекарственной формы наодин прием, количества и размера таблеток или капсулна один прием), менее жестких требований к режиму ирациону питания и условиям хранения, менее тяжелыхтоксических побочных эффектов, как развивающихсянемедленно, так и отдаленных.Выбор комбинации двух НИОТ для основы комбинированнойсхемы терапииК комбинациям выбора (или настоятельно рекомендуемым)для применения в составе начальных схемкомбинированной АРТ у детей относятся зидовудин/ламивудин,зидовудин/диданозин и ставудин/ламивудин;по применению этих комбинаций у детей накопленнаибольший опыт. К альтернативным комбинациям двухНИОТ относятся зидовудин/абакавир, ламивудин/абакавири диданозин/ламивудин. Хотя некоторые исследованияпоказали, что комбинации двух НИОТ,включающие абакавир, не уступают по эффективностикомбинации зидовудина и ламивудина [56], примерно у5% пациентов абакавир вызывает угрожающую жизниреакцию гиперчувствительности [57, 58]; по этойпричине комбинации с абакавиром отнесены к альтернативным.Комбинация диданозина и ламивудинаотнесена к альтернативным по причине того, что опыт ееприменения в педиатрической практике значительноменьше, чем опыт применения комбинаций, отнесенныхк настоятельно рекомендуемым. Комбинации ставудин/диданозини зидовудин/зальцитабин рекомендуетсяназначать только в особых случаях; у пациентов, получающихсхемы АРТ, включающие комбинацию ставудин/диданозин,чаще развиваются нейротоксичные побочныеэффекты, гиперлактатемия и липодистрофия, чему пациентов, получающих схемы, включающие комбинациюзидовудин/ламивудин [59, 60]. Зальцитабин обладаетменьшей противовирусной активностью и большейтоксичностью, чем остальные НИОТ, поэтому данныйпрепарат не может быть включен в схемы выборадля начальной АРТ. Некоторые комбинации двух НИОТназначать не следует. К таким комбинациям относятсязидовудин/ставудин и ламивудин/зальцитабин вследствиефармакологического антагонизма, а также комбинациизальцитабина с диданозином, ставудином илиламивудином вследствие недостаточного опытаприменения этих комбинаций в педиатрическойпрактике и высокого риска развития неврологическихпобочных эффектов, поскольку в этих комбинациях обапрепарата оказывают токсическое действие на нервнуюсистему. Эмтрицитабин одобрен к применению у лицстарше 18 лет; в настоящее время этот препаратпроходит педиатрические клинические испытания, ипока нет данных о его фармакокинетике, безопасности иэффективности при применении у детей; кроме того,пока в продаже нет лекарственной формы, пригоднойдля назначения детям [1]. Таким образом, пока недостаточноданных для того, чтобы рекомендовать схемы АРТс эмтрицитабином для начальной терапии ВИЧ-инфицированныхдетей.Схемы выбора (настоятельно рекомендуемые) дляначальной терапииНа основании данных, полученных в клиническихиспытаниях с участием ВИЧ-инфицированных детей ивзрослых, схемы выбора для начальной АРТ у детейвключают два препарата класса НИОТ + один препараткласса ИП, рекомендуемый для применения у детей, илиодин препарат класса ННИОТ (ифавиренц для детейстарше трех лет и невирапин для детей младше трех лети детей, которые не могут глотать капсулы) (см. таблицу22.6). Рекомендации по выбору комбинации двух НИОТприведены выше.Из препаратов класса ИП маленьким детям рекомендуетсяназначать лопинавир, нелфинавир и ритонавир,поскольку среди лекарственных форм, в которых онивыпускаются, есть пригодные для применения в педиатрическойпрактике (нелфинавир выпускается в порошке,который можно смешать с водой или пищей; лопинавири ритонавир выпускаются в жидких лекарственных формах),кроме того, накоплен опыт применения этих препаратову детей, который свидетельствует об относительнонизкой вероятности развития токсических побочныхэффектов [52, 61–65]. Клинические испытания с участиемвзрослых показали, что с помощью комбинированныхсхем терапии, включающих два НИОТ и одинсильнодействующий ИП, можно достичь стабильногоподавления вирусной нагрузки ниже определяемогоуровня; похожие данные были получены и при лечениидетей — у значительной доли детей на фоне такой терапииуровень РНК ВИЧ также снижался до неопределяемоголабораторными исследованиями, однако частотаответа на терапию была несколько ниже, чем у взрослых,особенно среди маленьких детей [32–34, 62–64]. Крометого, у детей, получавших такие схемы лечения, дольшенаблюдались клинический и иммунологический ответына терапию, включая улучшение показателей физическогоразвития, которые учитывают в первую очередьпри оценке эффективности терапии у детей [66–69].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-15Ифавиренц в комбинации с двумя НИОТ и нелфинавиром(или без него) является препаратом выбора классаННИОТ для включающих ННИОТ схем для лечениядетей старше трех лет, которые способны глотатькапсулы. Эта рекомендация основывается на результатахклинических испытаний с участием детей, а такжеданных, полученных в клинических испытаниях сучастием взрослых, в которых наблюдалась более высокаячастота токсических побочных эффектов при применениисхем, включающих невирапин. В клиническомиспытании с участием детей было показано, что ифавиренцв комбинации с одним или двумя НИОТ и нелфинавиром(ингибитором протеазы) снижают вирусную нагрузкудо < 400 копий/мл у 76% детей и < 50 копий/мл у63% детей [70]. Эту схему дети хорошо переносили; вирусологическийответ сохранялся в течение 48 недель.Однако такая схема содержит препараты всех трех классов,поэтому при наступлении вирусологической неэффективностисуществует опасность формирования устойчивостивируса ко всем трем классам антиретровирусныхпрепаратов. Клинические испытания с участиемвзрослых показали, что схема АРТ, резервирующая ИПна будущее, которая включает ифавиренц и двапрепарата класса НИОТ, вызывает великолепныйвирусологический и иммунологический ответ,сравнимый с ответом, вызываемым схемами,содержащими ИП, а ее переносимость не хуже или дажелучше, чем переносимость схем, содержащих ИП [71,72]. Поскольку педиатрические клинические испытанияифавиренца в составе начальных схем АРТ,резервирующих ИП на будущее, не проводились,представляется целесообразным экстраполировать данныеоб эффективности, полученные в испытаниях с участиемвзрослых. Жидкая лекарственная форма ифавиренцасейчас проходит клинические испытания с участиемдетей младше трех лет; в США она распространяетсяпо программе расширенного доступа; кроме США,ее можно получить еще в нескольких странах [73]. Посколькув США ифавиренц продается только в капсулах,а у невирапина есть жидкая лекарственная форма, то длядетей младше трех лет и детей, не способных глотатькапсулы и таблетки, препаратом выбора класса ННИОТслужит невирапин.Альтернативные начальные схемы АРТК альтернативным начальным схемам АРТ длялечения детей относятся следующие схемы: два НИОТ +индинавир или ампренавир (препараты класса ИП;ампренавир назначают только детям старше четырехлет); два НИОТ + невирапин (для детей трех лет истарше); комбинация трех НИОТ — зидовудина,ламивудина и абакавира (см. таблицу 22.6). Любая изперечисленных схем АРТ вызывала супрессиюрепликации вируса у некоторого количества детей [69,74, 75]. Эти схемы были отнесены к альтернативнымлибо по причине меньшего опыта применения впедиатрической практике по сравнению со схемамивыбора, либо из-за того, что показатели продолжительностии стабильности супрессии репликации вирусапри применении этих схем у детей определены вменьшей степени. Кроме того, несмотря на результатыклинических испытаний этих схем, продемонстрировавшихприемлемый вирусологический ответ на терапию,высокая частота тяжелых побочных эффектов (реакциигиперчувствительности к абакавиру у 3–5% пациентов;тяжелая сыпь и/или гепатит у 6–9% пациентов, принимавшихневирапин; нефролитиаз у 9–13% пациентов,принимавших индинавир) не позволяет включить их внастоящее время в число схем выбора для начальнойтерапии.У индинавира нет жидкой лекарственной формы, поэтомуего можно назначать только детям, которые могутглотать капсулы. Кроме того, у пациентов на фонеприема индинавира часто наблюдались гематурия, лейкоцитурияпри стерильных посевах мочи и нефролитиаз[69, 76]. Ампренавир в жидкой лекарственной формепротивопоказан детям младше четырех лет по причиневысокой концентрации в ней пропиленгликоля и витаминаЕ. Таким образом, схема АРТ, содержащая любойих этих ИП, рассматривается как альтернатива схемамвыбора.При сравнении эффективности невирапина и ифавиренцав клинических испытаниях с участием взрослыхбыли получены разные результаты — в одних исследованияху пациентов, принимавших невирапин, чаще регистрировалисьслучаи вирусологической неэффективностилечения, а в других были получены одинаковыерезультаты в отношении эффективности этих двух препаратов[77–79]. Однако тяжелые поражения гепатобилиарнойсистемы у взрослых чаще наблюдались на фонеприема невирапина, чем на фоне приема ифавиренца [79,80]. Сравнительных исследований невирапина и ифавиренцау детей не проводилось. Из-за более высокогориска гепатотоксических побочных эффектов схемыАРТ, включающие невирапин, рассматриваются как альтернативные,а не как схемы выбора, за исключениемлечения детей до трех лет, поскольку пока нет данных,позволяющих определить оптимальную дозу ифавиренца(препарата выбора класса ННИОТ) для этой возрастнойгруппы, а также лечения детей, которые не способныглотать таблетки или капсулы, поскольку ифавиренцпока не выпускается в жидкой лекарственной форме.Схемы, состоящие из трех НИОТ, можнорассматривать как альтернативные для случаев, когданельзя назначить схему, содержащую ИП или ННИОТ(например, вследствие риска неблагоприятныхлекарственных взаимодействий). Данные обэффективности схем, состоящих из трех НИОТ, приприменении их у детей, ранее не получавших АРТ,ограничены; в исследованиях с небольшим количествомиспытуемых сообщалось о достижении ответа натерапию у 47–50% пациентов [81–83]. В исследовании сучастием ранее не получавших лечение детей,проведенном в Европе, было выявлено, что комбинациидвух НИОТ абакавир/зидовудин и абакавир/ламивудинобладают более сильным противовирусным эффектом,чем комбинация зидовудин/ламивудин, при их непосредственномсравнении, а также при их сравнении в составесхемы, включающей нелфинавир [83]. Использованиеначальной схемы АРТ, включающей три препаратакласса НИОТ, позволяет зарезервировать препаратыклассов ИП и ННИОТ на будущее; кроме того, препараты,входящие в схему, можно принимать два раза всутки, что способствует лучшему соблюдению режиматерапии. Однако в ходе клинического испытания ACTGРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-16 Линн Мофенсон, Лесли Серчук5095 с участием ранее не принимавших антиретровирусныепрепараты взрослых, в котором сравнивались начальныесхемы терапии абакавир/зидовудин/ламивудин,ифавиренц/зидовудин/ламивудин и ифавиренц/зидовудин/ламивудин/абакавир,было установлено, что схема,состоящая из трех НИОТ, уступает по противовируснойэффективности схемам, включающим ифавиренц; крометого, у пациентов, принимавших такую схему, утратапротивовирусного эффекта наблюдалась с большей частотойи наступала раньше (информационное письмо дляврачей от 13 марта 2003 года о результатах исследованияпо протоколу AACTG 5095 Национального институтааллергии и инфекционных болезней; письмо размещенопо адресу http://www.nlm.nih.gov/databases/alerts/hiv.html).Через 48 недель терапии уровень вирусной нагрузки

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-1722.3.2 Взрослые и половозрелые подросткиСхемы АРТ, рекомендуемые для лечения ВИЧинфицированныхвзрослых и подростков, включаютнекоторые комбинации антиретровирусных препаратовили антиретровирусные препараты, не рекомендуемыедля начальной терапии у детей (см. таблицу 22.7).Применение препаратов, ингибирующих ферментысистемы цитохрома P450, приводит к существенномуповышению концентраций ИП, которые метаболизируютсяэтими ферментами. Сильный ингибиторферментов цитохрома P450 ритонавир, назначаемый внизких дозах в комбинации с другим препаратом классаИП, служит фармакологическим «усилителем»,повышающим концентрацию второго ИП и увеличивающимпериод его выведения по сравнению ссобственными фармакокинетическими показателямивторого препарата; при этом концентрации ритонавира вкрови не достигают терапевтических величин [88].Составление комбинаций ИП на основе ихфармакокинетических взаимодействий позволяет снизитьколичество приемов препаратов в сутки и дозу второгоИП при усилении ритонавиром; возможно, позволяетполучить аддитивный или синергический противовирусныйэффект; комбинирование препаратов, у которыхнет общих мутаций резистентности, позволяет отсрочитьпоявление резистентных штаммов за счет увеличенияколичества мутаций, необходимых для развитиярезистентности, и сдерживать репликацию штаммов сосниженной чувствительностью к тому или иномупрепарату, входящему в схему терапии. По даннымклинических испытаний с участием взрослых ВИЧинфицированных,схемы, содержащие ритонавир внизкой дозе в сочетании с саквинавиром, индинавиром,нелфинавиром, фосампренавиром, ампренавиром, как ввиде чистых комбинаций двух ИП, так и в комбинациях содним или двумя НИОТ, хорошо переносятся иобладают выраженной противовирусной активностью[88]. Большинство клинических исследованийпроводились с участием пациентов, ранее принимавшихантиретровирусные препараты, поэтому пока не полученответ на вопрос, обладают ли схемы начальной терапии,включающие два ИП, каким-либо значимымпреимуществом по сравнению со схемами,включающими один ИП. Несколько схем, включающихдва ИП, изучались в небольших группах детей [66, 89].Однако, поскольку данных по фармакокинетике,безопасности и эффективности применения таких схем удетей пока недостаточно, их применение в качественачальной терапии у детей не рекомендуется, заисключением комбинации лопинавира и ритонавира.Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазыэмтрицитабин, ингибитор протеазы атазанавир инуклеотидный ингибитор обратной транскриптазытенофовир одобрены для лечения ВИЧ-инфекции увзрослых; однако клинические испытания с целью установленияоптимальных дозировок и показателей безопасностиприменения этих препаратов у детей тольконачались. Сейчас изучаются новые антиретровирусныепрепараты и комбинации АРВ препаратов, и с большойвероятностью вскоре будут найдены дополнительныекомбинации АРВ препаратов, эффективно снижающиевирусную нагрузку, которые расширят возможностилечения детей.22.4 Показания к замене схемы антиретровируснойтерапииПоказаниями к замене схемы антиретровируснойтерапии служат (1) прогрессирование заболевания повирусологическим, иммунологическим или клиническимкритериям, что свидетельствует об утрате эффективноститекущей схемы терапии; (2) токсические эффектыили непереносимость текущей схемы терапии; (3)появление данных о новых препаратах или схемах,превосходящих текущую схему терапии. Причинаминеэффективности той или иной схемы антиретровируснойтерапии может быть снижение концентрацийпрепарата до субтерапевтических уровней вследствиенарушения всасывания или метаболизма препаратов, чтоможет быть обусловлено, к примеру, особенностямиорганизма пациента или характером фармакокинетическихвзаимодействий с другими препаратами;резистентность вируса к лекарственным препаратам,которая могла существовать до начала приема препаратовлибо сформироваться на фоне приема препаратов;недостаточное соблюдение режима приема препаратов.Соблюдение режима приема препаратов в педиатрическойпрактике представляет собой особую проблему;для контроля соблюдения режима приема препаратовтребуется применение новейших методик, в частности,необходимо обеспечить тщательное наблюдение со сторонымедицинских работников и членов семьи. При выявлениинедостаточного соблюдения режима терапииследует повторно провести обучение ребенка и лиц,осуществляющих уход за ним, а также усилить наблюдениесо стороны членов многопрофильной бригады.22.5 Вирусологические показания к заменесхемы АРТЗначения вирусной нагрузки у взрослых, служащиепоказаниями к замене схемы АРТ, перечислены втаблице 22.8. Эти рекомендации также подходят дляВИЧ-инфицированных половозрелых подростков (Vстадия полового созревания по Таннеру). Однако,принимая во внимание тот факт, что динамика вируснойнагрузки у детей с перинатальной ВИЧ-инфекциейотличается от динамики вирусной нагрузки у ВИЧинфицированныхвзрослых, для применения впедиатрической практике эти рекомендации быливидоизменены; вирусологические показания к замененачальной антиретровирусной схемы терапии у детейперечислены в таблице 22.9.У детей развитие вирусологического ответа на терапиюможет занять больше времени от начала лечения.Обычно вирусологический ответ оценивают спустя 4недели от начала или замены схемы АРТ. Однако время,необходимое для достижения максимальноговирусологического ответа на терапию, зависит от величинывирусной нагрузки на момент начала лечения. Посколькууровень вирусной нагрузки у детей с перинатальнойВИЧ-инфекцией значительно выше, чем у боль-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-18 Линн Мофенсон, Лесли Серчукшинства ВИЧ-инфицированных взрослых, вирусологическийответ на антиретровирусную терапию у ВИЧинфицированныхдетей развивается медленнее, чем увзрослых. Если исходная вирусная нагрузка очень высока(например, больше 1 000 000 копий/мл), максимальныйвирусологический ответ может наблюдаться толькоспустя 8–12 недель и более от начала терапии. Однако,если величина исходной вирусной нагрузки у ребенкасопоставима с таковой у взрослых ВИЧ-инфицированных,то следует ожидать, что сроки развития максимальноговирусологического ответа будут примерно совпадатьс таковыми у взрослых.Несмотря на применение высокоэффективных схем,снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровняу детей достигается реже, вследствие высокого уровнярепликации вируса. Однако у детей выраженноеклиническое улучшение наблюдается и без снижениявирусной нагрузки до неопределяемого уровня; в одномпедиатрическом исследовании было установлено, чтокаждое снижение вирусной нагрузки на 1 log 10 от исходнойуменьшает относительный риск прогрессированиязаболевания на 54% [45, 46]. Таким образом, прирешении вопроса о замене схемы АРТ у ребенка следуетучитывать исходный уровень вирусной нагрузки, а такжеминимальный уровень вирусной нагрузки на фонетерапии. Например, нет необходимости немедленноменять схему АРТ ребенку, у которого вируснаянагрузка уменьшилась на 1,5–2,0 log 10 от исходной истабильно остается на этом определяемом, но при этомотносительно низком, уровне. Учитывая, что у ВИЧинфицированныхдетей первого года жизни вируснаянагрузка часто намного выше, чем у взрослых, и чтонаиболее эффективные на сегодняшний день схемы антиретровируснойтерапии способны снизить вируснуюнагрузку только в 10-100 раз (1–2 log), можно сделатьвывод, что у большинства детей первого года жизниочень сложно добиться снижения вирусной нагрузки донеопределяемого уровня. Ранняя замена схемы антиретровируснойтерапии может не достичь желаемой цели иприведет к неоправданному и быстрому истощению терапевтическихвозможностей. С другой стороны, невозможностьснижения вирусной нагрузки до неопределяемогоуровня повышает частоту мутаций вируса и способствуетселекции резистентных штаммов. Детям, как ивзрослым, при невозможности стабильного снижениявирусной нагрузки до неопределяемого уровня или приповышении вирусной нагрузки до определяемого уровнярекомендуется проводить исследование вируса на резистентностьк препаратам [1].После достижения максимального вирусологическогоответа вирусную нагрузку следует измерять покрайней мере каждые три месяца, поскольку она служитпоказателем ответа на терапию. Перед принятием окончательногорешения о замене схемы АРТ следует выполнитьне менее двух измерений вирусной нагрузки, междукоторыми должно пройти не менее недели. У маленькихдетей биологические колебания вирусной нагрузки выраженыв большей степени, чем у взрослых, поэтому удетей сложнее интерпретировать изменения вируснойнагрузки при определении показаний к замене схемыАРТ. Значения вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированноговзрослого со стабильным течением ВИЧ-инфекциипри повторных измерениях в течение дня или несколькихдней могут уменьшаться или увеличиваться в трираза (0,5 log 10 ); эти биологические колебания следуетучитывать при интерпретации динамики вирусной нагрузки.У перинатально инфицированных детей, не получающихАРТ, наиболее быстрое снижение вируснойнагрузки наблюдается в первые 15–24 месяца (в среднемна 0,6 log 10 в год), затем, до 4–5-летнего возраста, вируснаянагрузка снижается медленнее (в среднем на 0,3 log 10в год) [44, 90, 91]. Поэтому интерпретация измененийвирусной нагрузки зависит от возраста пациента (см.главу 5). Для детей младше двух лет значимыми считаютсяизменения вирусной нагрузки более чем в 5 раз (0,7log 10 ), в то время как у ребенка старше двух лет значимымиявляются изменения более чем в 3 раза (0,5 log 10 ).22.6 Иммунологические показания к заменесхемы АРТУ ВИЧ-инфицированных взрослых рискпрогрессирования заболевания прямо пропорционаленвеличине вирусной нагрузки и обратно пропорционаленколичеству лимфоцитов CD4; при одинаковом значениивирусной нагрузки чем ниже количество лимфоцитовCD4, тем хуже прогноз. В клинических исследованиях сучастием взрослых было установлено, что изменениеколичества лимфоцитов CD4 через 6 месяцев от началатерапии позволяет сделать прогноз о дальнейшемтечении заболевания [92]. У детей количестволимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка также служатпрогностическими факторами прогрессирования заболеванияи смертельного исхода [44–46]. В ходе одного педиатрическогоисследования было установлено, что прикаждом снижении процентного содержания лимфоцитовCD4 на 5% риск смерти повышается в 1,3 раза независимоот величины вирусной нагрузки [44].Интерпретация изменений количества лимфоцитовCD4 в педиатрической практике затруднена вследствиефизиологических возрастных изменений абсолютногоколичества лимфоцитов CD4; процентное содержаниелимфоцитов CD4 с возрастом меняется значительноменьше (см. главу 5). Показанием к замене схемы АРТслужит выраженное снижение количественныхпоказателей лимфоцитов CD4, обязательноподтвержденное повторными исследованиями (ихдолжно быть не менее двух), интервал между которымидолжен составлять не менее недели. Иммунологическиепоказания к замене схемы АРТ у детей изложены в таблице22.9.22.7 Клинические показания к замене схемыАРТУ ВИЧ-инфицированных взрослых и детейклиническое ухудшение на фоне АРТ, определяемое какразвитие нового заболевания, входящего в определениеСПИДа, служит показанием к замене схемы АРТ (см.таблицы 22.8 и 22.9). Однако если у больного отмечаетсяхороший вирусологический эффект, развитие новойоппортунистической инфекции может свидетельствоватьне о том, что проводимая терапия неэффективна, а оРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-19тяжелом иммунодефиците. Дефицит Т-клетокопределенного фенотипа (например, продолжающеесяснижение количества наивных лимфоцитов CD4) ирепертуара Т-клеток (например, нарушение экспрессиибета-цепи Т-клеточного рецептора) может сохранятьсянесмотря на выраженное повышение количествалимфоцитов CD4 на фоне терапии [93].И у взрослых, и у детей прогноз зависит отклинической категории по классификации CDC — чемвыше категория, тем хуже прогноз [94]. Однако у детейсо стабильными иммунологическими и вирусологическимипоказателями развитие оппортунистических инфекцийеще не является показанием к замене АРТ.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-20 Линн Мофенсон, Лесли СерчукТаблица 22.8. Показания к замене схемы АРТ для ВИЧ-инфицированных взрослых и половозрелых подростков(рекомендации Службы общественного здравоохранения США)Вирусологическиепоказания1. Неполный вирусологический ответ у пациентов, ранее не получавших АРТ (через 24 недели отначала терапии вирусная нагрузка превышает 400 копий/мл, или через 48 недель от началатерапии вирусная нагрузка превышает 50 копий/мл) a2. «Вираж» вирусной нагрузки (повышение вирусной нагрузки до определяемого уровня упациента, у которого был ранее достигнут адекватный вирусологический ответ) bИммунологическиепоказанияКлинические показания1. Через год от начала терапии количество лимфоцитов CD4 не увеличилось на 25–50 мкл -12. На фоне терапии количество лимфоцитов CD4 стало меньше, чем до начала терапии1. Появление новых или рецидивы ранее перенесенных оппортунистических инфекций исимптомов ВИЧ-инфекции (не ранее чем через 3 месяца после начала АРТ), за исключениемсиндрома восстановления функции иммунной системыИсточник: [2], с изменениями.a У некоторых пациентов максимальный вирусологический ответ развивается позже, что обуславливается исходнымвысоким уровнем вирусной нагрузки.bПри решении вопроса о замене терапии следует учитывать степень повышения вирусной нагрузки; при повышениивирусной нагрузки с неопределяемого уровня до низкого определяемого уровня (500–5000 копий/мл) медицинскийработник может принять решение о наблюдении за состоянием пациента в течение четырех месяцев. В этой ситуацииследует очень часто определять все лабораторные показатели течения ВИЧ-инфекции.Таблица 22.9. Показания к замене схемы АРТ для ВИЧ-инфицированных детей и не достигших половой зрелостиподростков (рекомендации Службы общественного здравоохранения США)Вирусологическиепоказания a1. Через 8–12 недель вирусная нагрузка превышает минимально приемлемый уровень. Для детей,получающих агрессивную антиретровирусную терапию, этот уровень определяется как 10-кратное снижение вирусной нагрузки (на 1,0 log 10 ) от исходного2. Через 4–6 месяцев от начала АРТ вирусная нагрузка остается на определяемом уровне b3. «Вираж» вирусной нагрузки (повышение вирусной нагрузки до определяемого уровня упациента, у которого был ранее достигнут адекватный вирусологический ответ),подтвержденный результатами нескольких тестов c4. Выраженное повышение вирусной нагрузки c по сравнению с минимальной (достигнутой нафоне терапии), определяемое как• Для детей первых двух лет жизни — повышение более чем в 5 раз (0,7 log 10 )• Для детей двух лет и старше — повышение более чем в 3 раза (0,5 log 10 )Иммунологические 1. Увеличение иммунологической категории по классификации CDC dпоказания a 2. При процентном содержании лимфоцитов CD4

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-21снижение процентного содержания лимфоцитов CD4 в пределах одной иммунологической категории (например,снижение с 35% до 25% за короткий период времени).e У пациентов со стабильными иммунологическими и вирусологическими параметрами переход из одной клиническойкатегории в другую (клиническое прогрессирование заболевания) сам по себе не является показанием к замене терапии.У детей частыми проявлениями ВИЧ-инфекциислужат нарушения деятельности ЦНС и задержкафизического развития; на фоне эффективной терапиипоказатели нервно-психического и физического развитияулучшаются [18, 19, 67]. Поэтому ухудшение этихпоказателей на фоне терапии служит более весомымпризнаком неэффективности проводимой терапии, чемразвитие оппортунистических инфекций (см. таблицу22.9). Степень поражения центральной нервной системыоценивается клинически (при врачебном осмотре и спомощью стандартных тестов нервно-психическогоразвития) (см. главу 17) и инструментальными методами(например, с помощью компьютерной томографии [КТ]и магнитно-резонансной томографии [МРТ]). Наличиеили прогрессирование поражения ЦНС определяется какналичие не менее двух признаков из следующего перечня:задержка развития головного мозга (по даннымповторных измерений окружности головы или данныхКТ или МРТ); задержка умственного развития, подтвержденнаярезультатами соответствующих тестов; двигательноерасстройство. Клинические показания к заменеАРТ у детей перечислены в таблице 22.9.22.8 Выбор новой схемы АРТРекомендации по выбору новой схемы АРТ зависятот показаний к замене схемы АРТ. Показания к заменесхемы АРТ включают побочные эффекты препаратовили непереносимость терапии, прогрессирование заболевания(ухудшение вирусологических, иммунологическихили клинических показателей).22.8.1 Замена схемы АРТ по причине токсичностиили непереносимости препаратовПри принятии решений о коррекции схемы АРТочень важно выяснить причину и степень тяжестипобочных эффектов или непереносимости. Приустановлении связи клинических или лабораторныхпризнаков с антиретровирусной терапией следуетисключить такие причины, как прогрессированиеоппортунистического заболевания, развитиеинтеркуррентных инфекций, токсические эффектысопутствующих лекарственных препаратов. К тяжелымпобочным эффектам, которые могут представлять угрозудля жизни больного, относятся панкреатит, печеночнаянедостаточность, лактацидоз, тяжелая сыпь или синдромСтивенса-Джонсона; при развитии любого из нихтерапию необходимо отменить. Если у ребенка развиласьреакция гиперчувствительности к абакавиру, абакавирследует отменить и больше никогда не назначать,поскольку в первые часы от начала повторного приемаабакавира наблюдалось развитие гипотензии, почечной ипеченочной недостаточности, которые приводили ксмерти больного. Аналогично, невирапин не следуетповторно назначать детям, у которых возникали такиепобочные реакции, как тяжелая кожная сыпь, отслойкаэпидермиса с образованием пузырей и эрозий,поражение слизистых, симптомы реакциигиперчувствительности и лекарственный гепатит. Еслиесть показания к отмене терапии, прием всех препаратовследует прекратить одновременно во избежание развитиярезистентности вируса. В подобных случаях в схемеразрешается заменить конкретный препарат, вызвавшийданный побочный эффект, и возобновить АРТ послеисчезновения у больного токсических проявлений.Крайне желательно, чтобы препарат был заменен надругой препарат того же класса (например, заменаодного препарата класса НИОТ другим препаратомкласса НИОТ), который обладал бы другим спектромпобочных эффектов или лучшей переносимостью.В случае развития побочных эффектов, не угрожающихжизни пациента, при адекватномвирусологическом, иммунологическом и клиническомответе на терапию должны быть приложены все усилия,чтобы продолжать прием прежней схемы АРТ. Такиеусилия должны включать симптоматическую терапию,направленную на устранение выраженных побочныхэффектов, например, назначение эритропоэтина илипереливаний крови или ее продуктов для леченияанемии, применение гранулоцитарно-колониестимулирующегофактора для лечения нейтропении. Некоторыепобочные эффекты исчезают со временем (например,тошнота как побочный эффект некоторых ИП), поэтомупри их появлении следует продолжать терапию, усиливнаблюдение за больным, в то время как другие побочныеэффекты служат показанием к временной илипостоянной коррекции дозы препарата. Вследствие рискаразвития резистентности вируса при субтерапевтическихконцентрациях препаратов, дозу антиретровирусныхпрепаратов можно снижать только в пределахтерапевтического диапазона, а сохранение требуемогоуровня противовирусной активности следует подтверждатьрегулярными определениями вирусной нагрузки.Частота развития токсических эффектовантиретровирусных препаратов у детей и взрослыхразная, кроме того, тактика лечения детей при развитиитех или иных побочных эффектов также отличается. Вглавах 18 и 19 подробно рассказывается о токсическихпобочных эффектах применяемых в настоящее время впедиатрической практике антиретровирусныхпрепаратов.22.8.2 Замена схемы АРТ по причинепрогрессирования заболевания повирусологическим, иммунологическим иликлиническим показателямПри выборе новой схемы АРТ очень важно оценитьвсе факторы, препятствующие соблюдению режимаприема препаратов. Например, определенныекомбинации препаратов сложно давать детям первогогода жизни из-за требований, предъявляемых к режимупитания. Таким образом, определенные схемы могутРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-22 Линн Мофенсон, Лесли Серчукбыть предпочтительнее остальных (например, диданозиннельзя принимать во время еды, поскольку снижается еговсасывание, в то время как ритонавир, наоборот,рекомендуется принимать во время еды для улучшениявсасывания препарата).При замене схемы АРТ следует просмотреть всесопутствующие препараты, которые принимает пациент,на предмет возможных лекарственных взаимодействий спрепаратами новой схемы АРТ. Лекарственные взаимодействиямогут привести к нарушениям всасывания, распределения,метаболизма или выведения препаратов, асинергический эффект или антагонизм антиретровирусныхпрепаратов ведет к увеличению или уменьшениютоксичности и противовирусного эффекта. Препараты,метаболизируемые ферментами системы цитохромаP450, к которым относятся ННИОТ и ИП, вступают внаиболее значимые лекарственные взаимодействия сдругими препаратами (см. главу 19).При выборе новой схемы АРТ следует учитывать,какие препараты пациент принимал в прошлом, и какиевозможности останутся на будущее. Лучше всего, еслиновая схема терапии будет включать препараты, которыеребенок раньше не принимал. Однако количествопрепаратов для составления схемы может бытьограничено, поскольку ребенок ранее уже принимал рядантиретровирусных препаратов, к тому же в отношениинекоторых комбинаций накоплено недостаточно данныхпо фармакокинетике и безопасности у детей (например, вотношении комбинаций ритонавира в низкой дозе сдругим ИП), поэтому не всегда удается составить схемуАРТ, включающую только новые для ребенка препараты.В этом случае новая схема должна включать по крайнеймере два препарата, которые ребенок раньше непринимал. Замена или добавление одного препарата кнеэффективной схеме не рекомендуется, поскольку создаютсяусловия для развития резистентности вируса кновому препарату. У детей, у которых начальная схематерапии утратила свою эффективность, целесообразнозаменить оба НИОТ на другие препараты того же класса,а третий препарат заменить на препарат другого класса(например, заменить ИП на ННИОТ или наоборот). Однакопока не выработаны консенсусные рекомендации повыбору схем терапии «спасения» у детей с более обширныманамнезом антиретровирусной терапии. Посколькук ННИОТ развивается перекрестная резистентность, нецелесообразнозаменять ННИОТ другим ННИОТ. Наборымутаций, обеспечивающие резистентность к разнымИП, перекрываются; наличие резистентности к одномуИП приводит к снижению чувствительности к некоторымили ко всем существующим на сегодняшнийдень ИП; например, перекрестная резистентность высокогоуровня наблюдается к ритонавиру и индинавиру.Некоторые, но не все, исследования с участиемвзрослых, у которых наблюдалась утрата эффективностисхемы АРТ по вирусологическим показателям, выявилиумеренное кратковременное преимущество в отношенииулучшения вирусологических показателей схем АРТ,составленных с учетом результатов определения генотипическойили фенотипической резистентности, по сравнениюсо схемами АРТ, составленными только на основанииклинических соображений [96–99]. Перед заменойсхемы АРТ ребенку желательно определить спектррезистентности вируса [1]. Однако интерпретациярезультатов этого исследования может быть затруднена,поскольку мутации резистентности до конца не изученыи могут быть мутации, обеспечивающие перекрестнуюрезистентность к другим препаратам. Кроме того, в товремя как наличие резистентности вируса к определенномупрепарату говорит о том, что этот препарат не способенэффективно подавить репликацию вируса, отсутствиерезистентности к препарату еще не гарантирует,что его применение будет эффективным. Интерпретироватьрезультаты теста на резистентность должен специалистпо ВИЧ-инфекции. Тесты на резистентность следуетпроводить на фоне приема антиретровирусных препаратов,поскольку при отсутствии терапии начинаетразмножаться дикий штамм вируса, а доля резистентныхштаммов уменьшается, в том числе становится нижепорога определения (см. главу 21).В отношении лечения детей, которые уже получалипрепараты всех трех классов, предложены следующиеподходы: продолжение приема текущей схемы АРТ, еслидостигается частичная супрессия вирусной нагрузки, аиммунологические и вирусологические показателистабильны; «мега-ВААРТ» (лечение схемами,включающими 4–6 антиретровирусных препаратов,чтобы добиться супрессии вируса несмотря на наличиерезистентности; обычно в схему входят два НИОТ, одинННИОТ и два-три ИП); временная отмена АРТ(«лекарственные каникулы»), создающая благоприятныеусловия для размножения вируса дикого типа, чтобы онснова стал преобладающим штаммом (хотя многие специалистысчитают, что этот подход нецелесообразен,поскольку все резистентные штаммы в организме сохраняютсяи в определенных условиях способны быстростать доминантными); повторное назначение препаратов,которые ранее переносились удовлетворительно; отменаАРТ. Установлено, что вирусы с множественными мутациямирезистентности обладают сниженной способностьюк репликации и более низкими патогенными свойствамипо сравнению с вирусом дикого типа. У некоторыхбольных, которым уже назначалось несколько схемАРТ и в организме которых происходит активная репликацияустойчивого к лекарственным препаратам вируса,наблюдается низкий темп клинического прогрессированиязаболевания и стабильное количество лимфоцитовCD4, если вирусная нагрузка сохраняется на уровне нижеисходного на 0,5 log 10 [99].22.9 ВыводыХотя патогенез ВИЧ-инфекции и основныевирусологические и иммунологические принципыприменения антиретровирусной терапии одинаковы длявсех больных ВИЧ-инфекцией, у ВИЧ-инфицированныхдетей и подростков есть свои особенности течения ВИЧинфекции,которые следует учитывать. Большинстводетей заражаются ВИЧ-инфекцией перинатально, чтоповышает возможность начать АРТ на стадии остройинфекции, если используются чувствительныедиагностические тесты, позволяющие диагностироватьВИЧ-инфекцию вскоре после рождения. Посколькуперинатальная инфекция протекает на фоне созреванияиммунной системы, и клинические проявления ВИЧ-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-23инфекции, и динамика иммунологических ивирусологических показателей течения инфекцииотличается от таковых у взрослых. Эти различия следуетучитывать при принятии важных решений, касающихсялечения детей. Кроме того, фармакокинетикалекарственных препаратов претерпевает существенныеизменения по мере взросления ребенка, поэтомунеобходимо тщательно контролировать адекватностьназначенных доз и токсические эффекты препаратов удетей. Наконец, в педиатрической практике следует уделятьбольшое внимание соблюдению режима приемапрепаратов, чтобы добиться максимального ответа напроводимую терапию.Рекомендации по проведению антиретровируснойтерапии у детей постоянно совершенствуются. В первыегоды эпидемии ВИЧ-инфекции, когда еще антиретровирусныепрепараты детям не назначались, рекомендовалосьпроводить профилактику оппортунистических инфекцийи паллиативное лечение. В начале 90-х годовантиретровирусные препараты были одобрены для примененияу детей; было установлено, что на фоне монотерапиинаблюдается улучшение клинического теченияВИЧ-инфекции. Далее с помощью клинических исследованийбыло показано, что назначение комбинации двухАРВ препаратов намного эффективнее монотерапии. Внастоящее время установлено, что на фоне терапии болеесложными схемами, включающими три и болеелекарственных препаратов из нескольких классов,происходит эффективное подавление репликации вируса,выраженное восстановление количества клетокиммунной системы, и применение таких схем приводит крезкому снижению показателей заболеваемости исмертности среди ВИЧ-инфицированных детей ивзрослых.При выборе схемы АРТ для конкретного ребенкаследует учитывать множество факторов, включая противовируснуюактивность и токсичность различных комбинацийпрепаратов, сложность режима приема препаратов,лекарственные взаимодействия с другими препаратами,которые принимает ребенок, способность ребенкаи членов его семьи соблюдать режим приема препаратов,а также прием антиретровирусных препаратов в прошлом.Согласно действующим американским рекомендациям,показаниями к началу антиретровирусной терапииу ребенка первого года жизни служат любые клиническиесимптомы ВИЧ-инфекции или признаки иммунодефицита,даже легкого, в то время как ребенку старшегода при отсутствии симптомов ВИЧ-инфекции илиналичии симптомов легкой тяжести и легкомиммунодефиците терапию не назначают. Схема выборавключает сильнодействующий ИП или препарат классаННИОТ ифавиренц в комбинации с двумя НИОТ. ВЕвропе показания к проведению АРТ у детей старшеговозраста аналогичны американским; рекомендации жедля детей первого года жизни более консервативны,поскольку таким детям не рекомендуется начинатьтерапию до выраженного ухудшения вирусологических,иммунологических и клинических показателей. Чтобыснизить риск формирования резистентности, припоявлении клинических, иммунологических иливирусологических признаков неэффективности терапиисхему АРТ следует заменить, при этом новая схема АРТдолжна включать не менее двух препаратов, которыеранее пациент не принимал. При наличии у ребенкавирусологических показаний к замене схемы АРТжелательно провести исследование на резистентностьвируса к лекарственным препаратам и учесть егорезультаты при выборе новой схемы АРТ. Посколькурекомендации по лечению постоянно совершенствуются,лечащему врачу следует регулярно знакомиться с новымиверсиями рекомендаций.Литература1. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. MMWR47: RR–4, (1998), 1–43 (updates available athttp://AIDSInfo.nih.gov).2. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in HIV-infected adults andadolescents. MMWR 47: RR-5 (1998), 43–82 (updates availableat http://AIDSInfo.nih.gov).3. Sharland, M., Castelli, G., Ramos, J. T., Blanche, S. & Gibb, D.M. PENTA guidelines for the use of antiretroviral therapy inpaediatric HIV infection – 2001. Updates available athttp://www.ctu.mrc.ac.uk/PENTA.4. Patella, F. J. Jr., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al.Declining morbidity and mortality among patients withadvanced human immunodeficiency virus infection. New Engl.J. Med. 338 (1998), 853–60.5. Gortmaker, S. L., Hughes, M.,Cervia, J. et al. Effect ofcombination therapy including protease inhibitors on mortalityamong children and adolescents infected with HIV-1. New Engl.J. Med. 345 (2001), 1522–8.6. De Martino, M., Tovo, P. A., Balducci, M. et al. Reduction inmortality with availability of antiretroviral therapy for childrenwith perinatal HIV-1 infection. J. Am. Med. Assoc. 284 (2000),190–7.7. Hammer, S. M., Squires, K. E., Hughes, M.D. et al. Controlledtrial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons withhuman immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group320 Study Team. New Engl. J.Med. 337 (1997), 725–33.8. Fischl, M. A., Richman, D.D.,Grieco, M. H. et al. The efficacyof azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS&AIDS-related complex. New Engl. J.Med. 317 (1987), 185–91.9. Idemyor, V. Commentary: Continuing debate over HIV therapyinitiation. HIV Clin. Trials 3 (2002), 173–6.10. Volberding, P. A., Lagakos, S.W., Koch, M. A. et al.Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virusinfection – a controlled trial in persons with fewer than 500CD4- positive cells per cubic millimeter. New Engl. J.Med.322(1990), 941–9.11. Concorde Coordinating Committee. Concorde: MRC/ANRSrandomized, double-blind controlled trial of immediate anddeferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 343(1994), 871–81.12. Pediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA).Five year follow-up of vertically HIV infected children in arandomised double blind controlled trial of immediate verusdeferred zidovudine: the PENTA 1 trial. Arch. Dis. Child. 84(2001), 230–6.13. Mannheimer, S., Friedland, G., Matts, J. et al. The consistencyof adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomesfor human immunodeficiency virus-infected persons in clinicaltrials. Clin. Infect. Dis. 34 (2002), 1115–21.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-24 Линн Мофенсон, Лесли Серчук14. Paterson, D., Swindells, S., Mohr, J. et al. Adherence to proteaseinhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection.Ann. Intern. Med. 133 (2000), 21–30.15. Bartlett, J. A. Addressing the challenges of adherence. J. Acquir.Immune Defic. Syndr. 29 (2002), S2-S10.16. Van Dyke, R. B., Lee, S., Johnson, G. M. et al. Reportedadherence as a determinant of response to highly activeantiretroviral therapy in children who have humanimmunodeficiency virus infection. Pediatrics 109: 4 (2002),URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/e61.17. Pontali, E., Feasi, M., Toscanini, F. et al. Adherence tocombination antiretroviral treatment in children. HIV Clin.Trials 2 (2001), 466–73.18. McKinney, R. E., Johnson, G. M., Stanley, K. et al. Arandomized study of combined zidovudine-lamivudine versusdidanosine monotherapy in children with symptomatic therapynaïveHIV-1 infection. J. Pediatr. 133 (1998), 500–8.19. Englund, J., Baker, C., Raskino, C. et al. Zidovudine, didanosineor both as initial treatment for symptomatic HIV-infectedchildren. New Engl. J. Med. 336 (1997), 1704–12.20. Fischl, M. A., Richman, D.D., Hansen, N. et al. The safety andefficacy of zidovudine in the treatment of subjects with mildlysymptomatic HIV infection: a double-blind, placebo controlledtrial. Ann. Intern. Med. 112 (1990), 727–37.21. Volberding, P. A, Lagakos, S.W., Grimes, J. M. et al. Theduration of zidovudine benefit in persons with asymptomaticHIV infection – prolonged evaluation of protocol 019 of theAIDS Clinical Trials Group. J. Am. Med. Assoc. 272 (1994),437–42.22. Pizzo, P. A., Eddy, J., Falloon, J. et al. Effect of continuousintravenous infusion of zidovudine (AZT) in children withsymptomatic HIV infection. New Engl. J. Med. 319 (1988),889–96.23. McKinney, R. E., Maha, M. A., Connor, E.M. et al. Amulticenter trial of oral zidovudine in children with advancedhuman immunodeficiency virus disease. New Engl. J. Med. 324(1991), 1018–25.24. Butler, K. M., Husson, R. N., Balis, F. M. et al. Dideoxyinosinein children with symptomatic human immunodeficiency virusinfection. New Engl. J. Med. 324 (1991), 137–44.25. Lewis, L. L., Venzon, D., Church, J. et al. Lamivudine inchildren with human immunodeficiency virus infection: a phaseI/II study. J. Infect. Dis. 174 (1996), 16–25.26. Kline, M.W., Dunkle, L. M., Church, J. A. et al. A phase I/IIevaluation of stavudine (d4T) in children with humanimmunodeficiency virus infection. Pediatrics 96 (1995), 247–52.27. Gray, L., Newell, M. L., Thorne, C. et al. Fluctuations insymptoms in human immunodeficiency virus-infected children:the first 10 years of life. Pediatrics, 108 (2001), 116–22.28. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group.Short-term risk of disease progression in HIV-1-infectedchildren receiving no antiretroviral therapy or zidovudinemonotherapy: estimates according to CD4 percent, viral load,and age. Lancet 362 (2003), 1605–11.29. Abrams, E. J., Wiener, J., Carter, R. et al. Maternal healthfactors and early pediatric antiretroviral therapy influence therate of perinatal HIV-1 disease progression in children. AIDS 17(2003), 867–77.30. Luzuriaga, K., Bryson, Y., Krogstad, P. et al. Combinationtreatment with zidovudine, didanosine and nevirapine in infantswith human immunodeficiency virus type 1 infection. New Engl.J.Med. 336 (1997), 1343–9.31. Luzuriaga, K., McManus, M., Catalina, M. et al. Early therapyof vertical HIV-1 Infection: Control of viral replication andabsence of persistent HIV-1 specific immune responses. J. Virol.74 (2000), 6984–91.32. Luzuriaga, K.,McManus, M., Mofenson, L. et al. A trial of threeantiretroviral regimens in HIV-1-infected children. N. Engl. J.Med. 350 (2004), 2471–80.33. Hainault, M., Peltier, C. A., Gerard, M. et al. Effectiveness ofantiretroviral therapy initiated before the age of 2 months ininfants vertically infected with human immunodeficiency virustype 1. Eur. J. Pediatr. 159 (2000), 778–82.34. Faye, A., Bertone, C., Teglas, J. P. et al. Early multitherapyincluding a protease inhibitor for human immunodeficiencyvirus type 1-infected infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 21 (2002),518–25.35. Altfeld, M., Rosenberg, E. S., Shankarappa, R. et al. Cellularimmune responses and viral diversity in individuals treatedduring acute and early HIV-1 infection. J.Exp. Med. 193 (2001),169–80.36. Markowitz, M., Vesanen, M., Tenner-Racz, K. et al. The effectof commencing combination antiretroviral therapy soon afterhuman immunodeficiency virus type 1 infection on viralreplication and antiviral immune responses. J. Infect. Dis. 179(1999), 525–37.37. Carr, A. & Cooper, D. A. Adverse effects of antiretroviraltherapy. Lancet 356 (2000), 1423–30.38. Melvin, A. J., Lennon, S., Mohan, K. M. & Purnell, J. Q.Metabolic abnormalities in HIV type 1-infected children treatedand not treated with protease inhibitors. AIDS Res. Hum.Retrovirus. 17 (2001), 1117–23.39. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M., Wang, J. & Kotler, D. P.Lipodystrophy in HIV-infected children is associated with highviral load and low CD4+-lymphocyte count and CD4+lymphocytepercentage at baseline and use of protease inhibitorsand stavudine. J. AIDS Hum. Retrovirol. 27 (2001), 30–4.40. Mora, S., Sala, N., Bricalli, D., Zuin, G., Chiumello, G., &Vigano, A. Bone mineral loss through increased bone turnoverin HIV infected children treated with highly active antiretroviraltherapy. AIDS 15 (2001), 1823–9.41. Cossarizza, A., Pinti, M., Moretti, L. et al. Mitochondrialfunctionality and mitochondrial DNA content in lymphocytes ofvertically infected human immunodeficiency virus positivechildren with highly active antiretroviral therapy relatedlipodystrophy. J. Infect. Dis. 185 (2002), 299–305.42. Brambilla, P., Bricalli, D., Sala, N. et al. Highly activeantiretroviral-treated HIV-infected children show fat distributionchanges even in absence of lipodystrophy. AIDS 15 (2001),2415–22.43. Galli, L., deMartino, M., Tovo, P. A. et al. Predictive value ofthe HIV paediatric classification system for the long-term courseof perinatally infected children. Int. J. Epidemiol. 29 (2000),573–8.44. Mofenson, L. M., Korelitz, J., Meyer, W. A. et al. Therelationship between serum human immunodeficiency virus type1 (HIV- 1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-termmortality risk in HIV-1-infected children. J. Infect. Dis. 175(1997), 1029–38.45. Palumbo, P. E., Raskino, C., Fiscus, S. et al. Virologic andimmunologic response to nucleoside reverse-transcriptaseinhibitor therapy among human immunodeficiency virusinfected infants and children. J. Infect. Dis. 179 (1999), 576–83.46. Palumbo, P. E., Raskino, C., Fiscus, S. et al. Predictive value ofquantitative plasma HIV RNA and CD4+ lymphocyte count inHIV-infected infants and children. J. Am. Med. Assoc. 279(1998), 756–61. 47. Sharland, M., Gibb, D. & Giaquinto, C. onbehalf of the PENTA Steering Committee. Current evidence forРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

АРТ: начало лечения и замена схемы лечения 22-25the use of paediatric antiretroviral therapy – a PENTA analysis.Eur. J. Pediatr. 159 (2000), 649–56.48. Delta Coordinating Committee. Delta: a randomized, doubleblind controlled trial comparing combinations of zidovudineplus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. Lancet 348 (1996), 283–91.49. Hammer, S. M., Katzenstein, D. A., Hughes, M.D. et al. A trialcomparing nucleoside monotherapy with combination therapy inHIV- infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 percubic millimeter. New Engl. J. Med. 335 (1996), 1081–90.50. Hammer, S. M., Squires, K. E., Hughes, M.D. et al. A controlledtrial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons withhuman immunodeficiency virus infection and CD4 counts of200 per cubic millimeter or less. New Engl. J. Med. 337 (1997),725–33.51. Collier, A. C., Coombs, R.W., Schoenfeld, D. A. et al.Treatment of human immunodeficiency virus infection withsaquinavir, zidovudine and zalcitabine. New Engl. J. Med.334(1996), 1011– 17.52. Nachman, S. A., Stanley, K., Yogev, R. et al. Nucleosideanalogs plus ritonavir in antiretroviral-experienced HIV-infectedchildren – a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc. 283(2000), 492–8.53. Eastman, P. S., Shapiro, D. E., Coombs, R.W. et al. Maternalviral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure ofzidovudine therapy to prevent perinatal transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS Clinical TrialsGroup Protocol 076. J. Infect. Dis. 177: 3 (1998), 557– 64.54. McSherry, G.D., Shapiro, D. E., Coombs, R.W. et al. Theeffects of zidovudine in the subset of infants infected withhuman immunodeficiency virus type-1 (Pediatric AIDS ClinicalTrials Group Protocol 076). J. Pediatr., 134: 6 (1999), 717–24.55. Parker, M. M., Wade, N., Lloyd, R. M. Jr. et al. Prevalence ofgenotypic drug resistance among a cohort of HIV-infectednewborns. J. AIDS 32: 3 (2003), 292–7.56. Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA).Comparison of dual nucleoside-analogue reverse transcriptaseinhibitor regimens with and without nelfinavir in children withHIV-1 who have not previously been treated: the PENTA 5randomised trial. Lancet, 359: 9308 (2002), 733–40.57. Hetherington, S. Understanding drug hypersensitivity: what tolook for when prescribing abacavir. AIDS Reader 11 (2001),620–2. 58. Hewitt, R. G. Abacavir hypersensitivity reaction.Clin. Infect. Dis. 34 (2001), 1137–42.59. Carr, A. & Cooper, D. A. Adverse effects of antiretroviraltherapy. Lancet 356 (2000), 1423–30.60. Coghlan, M. E., Sommadossi, J.-P., Jhala, N. C. et al.Symptomatic lactic acidosis in hospitalized antiretroviral-treatedpatients with human immunodeficiency virus infection: a reportof 12 cases. Clin. Infect. Dis. 33 (2001), 1914–21.61. Saez-Llorens, X.,Violari, A.,Deetz, C.O. et al. Forty-eight-weekevaluation of lopinavir/ritonavir, a new protease inhibitor, inhuman immunodeficiency virus-infected children. Pediatr.Infect. Dis. J. 22: 3 (2003), 216–24.62. Saez-Llorens, X., Violari, A., Deetz, C.O. et al. Forty-eightweekevaluation of lopinavir/ritonavir, a new protease inhibitor,in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr.Infect. Dis. J. 22(3) (2003), 216–24.63. Krogstad, P., Lee, S., Johnson, G. et al. Nucleoside-analoguereverse transcriptase inhibitors plus nevirapine, nelfinavir, orritonavir for pretreated children infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Clin. Infect. Dis. 34 (2002),991–1001.64. Wiznia, A., Stanley, K., Krogstad, P. et al. Combinationnucleoside-analogue reverse transcriptase inhibitor(s) plusnevirapine, nelfinavir, or ritonavir in stable, antiretroviralexperienced HIV-infected children: week 24 results of arandomized controlled trial – PACTG 377. AIDS Res. Hum.Retrovirus. 16 (2000), 1113–21.65. Floren, L. C., Wiznia, A., Hayashi, S. et al. Nelfinavirpharmacokinetics in stable human immunodeficiency viruspositivechildren: Pediatric AIDS Clinical Trials Group protocol377. Pediatrics 112 (2003), e220–227. URL:http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/112/3/e220.66. Van Rossum, A. M. C., Geelen, S. P. M., Hartwig, N. G., et al.Results of 2 years of treatment with protease inhibitor containingantiretroviral therapy in Dutch children infected with humanimmunodeficiency virus type 1. Clin. Infect. Dis. 34 (2002),1008–16.67. Verweel, G., van Rossum, A. M. C., Hartwig, N. et al.Treatment with highly active antiretroviral therapy in humanimmunodeficiency virus type 1-infected children is associatedwith a sustained effect on growth. Pediatrics 109: 2 (2002), E25URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/2/e25.68. Miller, T. L., Mawn, B. E., Orav, E. J. et al. The effect ofprotease inhibitor therapy on growth and body composition inhuman immunodeficiency virus type 1-infected children.Pediatrics 107: 5 (2001), E77. URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/107/5/e77.69. Jankelevich, S., Mueller, B. U., Mackall, C. L. et al. Long-termvirologic and immunologic responses in humanimmunodeficiency virus type 1-infected children treated withindinavir, zidovudine and lamivudine. J. Infect. Dis. 183 (2001),1116–20.70. Starr, S. E., Fletcher, C. V., Spector,S. A. et al. Combinationtherapy with efavirenz, nelfinavir, and nucleoside reversetranscriptase inhibitors in children infected with humanimmunodeficiency virus type 1. New Engl. J. Med. 341 (1999),1874–81.71. Staszewski, S.,Morales-Ramirez, J., Tashima, K. et al. Efavirnezplus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, andindinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment ofHIV-1 infection in adults. New Engl. J. Med. 341 (1999), 1865–73.72. Friedl, A. C., Ledergerber, B., Flepp, M. et al. Response to firstprotease inhibitor- and efavirenz-containing antiretroviralcombination therapy – the Swiss HIV Cohort Study. AIDS 15(2001), 1793–800.73. Starr, S. E., Fletcher, C. V., Spector, S. A. et al. Efavirenz liquidformulation in human immunodeficiency virus-infectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 21: 7 (2002) 659–63.74. Verweel, G., Sharland, M., Lyall, H. et al. Nevirapine use inHIV-1-infected children. AIDS 17 (2003), 1639–47.75. Saez-Llorens, X., Nelson, R. P., Emmanuel, P. et al. Arandomized, double-blind study of triple nucleoside therapy ofabacavir, lamivudine, and zidovudine versus lamivudine andzidovudine in previously treated human immunodeficiency virustype 1-infected children. Pediatrics 107 (2001), e4. URL:http://www.pediatric.org/cgi/content/full/107/1/e4.76. Van Rossum, A. M., Dieleman, J. P., Fraaij, P. L. et al.Persistent sterile leukocyturia is associated with impaired renalfunction in human immunodeficiency virus type 1-infectedchildren treated with indinavir. Pediatrics 110: 2 (2002), e19.77. Cozzi-Lepri, A., Phillips, A. N., d’Arminio Monforte, A. et al.Virologic and immunologic response to regimens containingnevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleosideanalogues in the Italian Cohort Naïve Antiretrovirals (I.Co.N.A.)study. J. Infect. Dis. 185: 8 (2002), 1062–9.78. Nunez, M., Soriano,V., Martin-Carbonero, L. et al. SENC(Spanish efavirenz vs. nevirapine comparison) trial: aРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

22-26 Линн Мофенсон, Лесли Серчукrandomized, open-label study in HIV-infected naïve individuals.HIV Clin. Trials 3(3) (2002), 186–94.79. van Leth, F., Phanuphak, P., Ruxrungtham, K. et al. Comparisonof first-line antiretroviral therapy with regimens includingnevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine andlamivudine, a randomised open-label trial, the 2NN Study.Lancet 363(9417) (2004), 1253–63.80. Sulkowski, M. S., Thomas, D. L., Mehta, S. H. et al.Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenzcontainingantiretroviral therapy: role of hepatitis C and Binfections. Hepatology 35: 1 (2002), 182–9.81. Saavedra, J., McCoig, C., Mallory, M. et al. Clinical experiencewith triple nucleoside (NRTI) combination ZDV/3TC/abacavir(ABC) as initial therapy in HIV-infected children. In 41stInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy. September 22–25, (2001), Chicago, IL [Abstract1941].82. Wells, C. J., Sharland, M., Smith, C. J. et al. Triple nucleosideanalogue therapy with zidovudine (AZT), lamivudine (3TC),and abacavir (ABC) in the paediatric HIV London SouthNetwork (PHILS-NET) cohort. In XIV International AIDSConference. July 7–12, (2002), Barcelona, Spain [AbstractTuPeB4625].83. Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA).Comparison of dual nucleoside analogue reverse transcriptaseinhibitor regimens with and without nelfinavir in children withHIV-1 who have not previously been treated: the PENTA 5randomised trial. Lancet 359 (2002), 733–40.84. Kline, M.W., Brundage, R. C., Fletcher, C. V. et al.Combination therapy with saquinavir soft gelatin capsules inchildren with human immunodeficiency virus infection. Pediatr.Infect. Dis. J. 20 (2001), 666–71.85. Grub, S., DeLora, P., Ludin, E. et al. Pharmacokinetics andpharmacodynamics of saquinavir in pediatric patients withhuman immunodeficiency virus infection. Clin. Pharmacol.Ther. 71 (2002), 122–30.86. Hoffmann, F., Notheis, G., Wintergerst, U. et al. Comparison ofritonavir plus saquinavir- and nelfinavir plus saquinavircontaining regimens as salvage therapy in children with humanimmunodeficiency virus type 1 infection. Pediatr. Infect. Dis. J.19 (2000), 47–51.87. Moyle, G. Use of HIV protease inhibitors aspharmacoenhancers. AIDS Reader February (2001), 87–98.88. Church, J. A., Cunningham, C., Hughes, M. et al. Safety andantiretroviral activity of chronic subcutaneous administration ofT-20 in human immunodeficiency virus 1-infected children.Pediatr. Infect. Dis. J. 21 (2002), 653–9.89. van Rossum, A. M. C., de Groot, R., Hartwig, N. G. et al.Pharmacokinetics of indinavir and low-dose ritonavir in childrenwith HIV-1 infection. AIDS 14 (2000), 2209–19.90. Shearer, W. T., Quinn, T. C., LaRussa, P. et al. Viral load anddisease progression in infants infected with humanimmunodeficiency virus type 1. New Engl. J. Med. 336 (1997),1337–42.91. McIntosh, K., Shevitz, A., Zaknun, D. et al. Age- and timerelated changes in extracellular viral load in children verticallyinfected by human immunodeficiency virus. Pediatr. Infect. Dis.J. 15 (1996), 1087–91.92. Marschner, I. C., Collier, A. C., Coombs, R.W. et al. Use ofchanges in plasma levels of human immunodeficiency virus type1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy. J.Infect. Dis. 177 (1998), 40–7.93. Connors, M., Kovacs, J. A., Krevat, S. et al. HIV infectioninduces changes in CD4+ T-cell phenotype and depletionswithin the CD4+ T cell repertoire that are not immediatelyrestored by antiviral or immune-based therapies. Nat. Med. 3(1997), 533– 40.94. Barnhart, H. X., Caldwell, M. B., Thomas, P. et al. Naturalhistory of human immunodeficiency virus disease in perinatallyinfected children: an analysis from the Pediatric Spectrum ofDisease Project. Pediatrics 97 (1996), 710–6.95. Durant, J., Clevenbergh, P., Halfon, P. et al. Drug-resistancegenotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomisedcontrolled trial. Lancet 353 (1999), 2195–9.96. Cohen, C. J., Hunt, S., Sension, M. et al. A randomized trialassessing the impact of phenotypic resistance testing onantiretroviral therapy. AIDS 16 (2002), 579–88.97. Cingolani, A., Antinori, A., Rizzo, M. G. et al. Usefulness ofmonitoring HIV drug resistance and adherence in individualsfailing highly active antiretroviral therapy: a randomized study(ARGENTA). AIDS 16 (2002), 369–79.98. Meynard, J.-L., Vray, M., Morand-Joubert, L. et al. Phenotypicor genotypic resistance testing for choosing antitretroviraltherapy after treatment failure: a randomized trial. AIDS 16(2002), 727–36.99. Yeni, P. G., Hammer, S. M., Carpenter, C.C. J. et al.Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updatedrecommendations of the International AIDS Society-USA Panel.J. Am. Med. Assoc. 288 (2002), 222–35.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

23Терапевтический мониторинглекарственных веществСтивен Пишителли, Pharm.D.Медицинские исследования — Противовирусные средства,«ГлаксоСмитКляйн», район «Треугольник науки»,Северная Каролина, 27709Под терапевтическим мониторингом (ТМ) лекарственныхвеществ понимают измерение сывороточной концентрациипрепаратов для поддержания ее в пределахтерапевтического диапазона путем коррекции дозы. ТМдавно используется клиницистами для коррекции дозразличных препаратов, включая теофиллин, аминогликозиды,дигоксин и противосудорожные средства, однако влечении хронических инфекций широкого примененияне нашел. В то же время, накапливается все больше данныхо том, что при ВИЧ-инфекции ТМ может быть полезен,так как позволит обеспечить достаточную концентрациюантиретровирусных (АРВ) препаратов в крови иизбежать их токсичного воздействия. Особенно это касаетсялечения детей, у которых сывороточная концентрацияпрепаратов подвержена большим колебаниям.Прежде чем широко применять ТМ АРВ препаратов,нужно выяснить несколько важных вопросов, и в первуюочередь, насколько он практически целесообразен. Дляэтого недавно начато несколько крупных клиническихисследований. Ретроспективные данные показывают, чтосывороточные концентрации АРВ препаратов коррелируютс их противовирусной активностью [1–4]. Это означает,что концентрации препаратов — важнейший показатель,от которого зависит ответ на лечение. Однако изэтого еще не следует, что ТМ будет полезен у конкретныхбольных, и этот вопрос требует дополнительногоизучения. В данной главе представлен обзор накопленныхданных, описаны препараты, мониторинг которыхможет быть целесообразным, даны рекомендации касательновремени взятия проб для исследования и рассмотренынекоторые другие важные вопросы, имеющие практическоезначение для врача.23.1. Антиретровирусные препараты как объектмониторингаНекоторые АРВ препараты обладают многими характеристиками,которые обычно требуют мониторинга сывороточнойконцентрации. В их числе индивидуальныеразличия фармакокинетики, серьезные последствия неэффективностии токсичности лечения, подтвержденнаязависимость между концентрацией препарата и егоэффектом и токсичностью, наличие установленного терапевтическогодиапазона и доступность точных методовизмерения сывороточной концентрации.При приеме одной и той же дозы ингибиторов протеазы(ИП) сывороточные концентрации у разных людеймогут различаться более чем в 10 раз [5]. Особенно великразброс концентраций у детей, что связано с присущейим большой вариабельностью параметров фармакокинетикиИП [6]. Распространено заблуждение, что ритонавир,назначаемый для усиления действия других АРВпрепаратов, снижает разброс сывороточных концентрацийу разных больных. На самом деле, хотя средняя концентрацияпрепаратов при добавлении ритонавира повышается,индивидуальные различия остаются значительными[7]. Таким образом, даже при приеме ритонавира унекоторых пациентов сывороточные концентрации могутбыть недостаточными.Слишком высокие или слишком низкие сывороточныеконцентрации АРВ препаратов могут иметь тяжелыепоследствия для больных. Стабильно низкие концентрациинеизбежно приведут к появлению устойчивыхштаммов вируса, а высокие могут оказаться токсичными.Поскольку лечение ВИЧ-инфекции проводится пожизненно,имеет смысл использовать все возможные средства,чтобы достичь стойкого ответа на лечение и избежатьосложнений.Непростой задачей остается определение терапевтическогодиапазона. Больные, которые давно получаютлечение и инфицированы вирусом с выраженной, нопреодолимой устойчивостью к АРВ средствам, по всейвероятности, нуждаются в более высоких концентрацияхпрепаратов, чем больные, которые только начинают лечение.Кроме того, нужные концентрации могут различатьсяв зависимости от пола, веса тела и других индивидуальныхособенностей. Ряд лабораторий и фармацевтическихкомпаний располагают большими базами данныхо сывороточных концентрациях различных препаратов,которые можно использовать для определения терапевтическогоили, по крайней мере, ожидаемого диапазонаконцентраций. Предприняты попытки установитьпо этим данным «нормальный диапазон» концентрацийантиретровирусных средств, однако он требует дальнейшегоуточнения.23-1

23-2 Стивен Пишителли23.2. Для каких антиретровирусных средствцелесообразен мониторинг?Мониторинг оправдан и осуществим для ИП и ненуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).Многие ретроспективные исследования показали, чтоконцентрации ИП коррелируют с их противовируснойактивностью [1–4]. По последним данным, то же самоеотносится и к ННИОТ [8]. Длительный период полувыведенияННИОТ в сочетании с обычно высокой их концентрациейв крови гарантирует, что у большинствабольных с диким штаммом вируса терапевтические концентрациипрепарата в крови сохранятся, даже есличасть доз будет пропущена. Однако ТМ важен для тойнебольшой части больных, у которых уровень препаратав крови окажется недостаточным — в этом случае имеетсяреальный риск быстрого развития лекарственнойустойчивости и неэффективности лечения, так как достаточнозамены одной пары нуклеотидов в гене обратнойтранскриптазы, чтобы у вируса возникла высокая устойчивостько всем имеющимся на сегодня ННИОТ. Отсюдавозникает дилемма: следует ли проводить мониторинг увсех больных, если он нужен лишь немногим из них?Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ) представляют собой неактивную форму препарата,которая становится активной после попадания вклетку. В связи с этим сывороточная концентрация препаратане точно отражает концентрацию активнойформы в клетке. Хотя некоторые исследования показалисвязь между сывороточной концентрацией и противовируснымдействием НИОТ, в целом данные противоречивы,и мониторинг НИОТ не рекомендуется [9, 10].Однако в определенных случаях он может быть полезным,например для оценки токсичности или соблюдаемостирежима лечения.23.3. Особенности мониторинга у детейБыстрое развитие ферментной активности печени ифункции почек в сочетании с изменениями белковой ижировой массы тела усложняет подбор доз у ВИЧ-инфицированныхдетей и делает сывороточные концентрациипрепаратов трудно предсказуемыми. Всасывание препаратову детей отличается от всасывания у взрослых из-заособенностей желудочного pH, скорости опорожненияжелудка и других факторов. Попытки подбора детскихдоз на основании фармакокинетических данных, полученныху взрослых, всегда оканчивались неудачей.Кроме того, данные о фармакокинетике у детей старшеговозраста не применимы к детям младшего и грудноговозраста. Клинические испытания нелфинавира и эфавиренза,в которых детям давали взрослую дозу, пересчитаннуюв мг на кг, показали, что нужные концентрациизачастую не достигаются [11, 12]. В некоторых случаяхрасчет дозы по площади поверхности тела дает лучшиерезультаты, чем расчет по массе тела. В исследованиииндинавира также отмечено, что для получения «взрослых»концентраций препарата в крови детям препаратнадо вводить чаще или в большей дозе [13]. По этимпричинам согласительная комиссия по ТМ при ВИЧинфекцииотнесла детей к группе пациентов, которойТМ может принести наибольшую пользу [14].23.4. Клинические исследования мониторингаПольза ТМ при ВИЧ-инфекции в клинической практикееще не доказана. В течение пяти последних лет проводилисьразличные исследования зависимости противовирусногоэффекта от концентраций АРВ препаратов.В настоящее время опубликованы результаты четырехпроспективных рандомизированных исследований ТМ уВИЧ-инфицированных. В одном из них (ATHENA) участвовали600 пациентов, часть которых впервые начиналалечение, а другая часть переходила на резервныесхемы терапии [15, 16]. Из числа больных, впервые начавшихлечение, 55 получали индинавир (из них дветрети — усиленный ритонавиром) и 92 больных получалинелфинавир. Путем рандомизации больные былиразделены на две группы: в одной дозы корректировалисьв зависимости от измеренных концентраций, другаяполучала стандартные дозы. Кровь для ТМ брали прикаждом посещении клиники, измеренные концентрациисообщали врачу в течение 4 недель. Коррекция доз проводиласьпо результатам сравнения концентрации в произвольновзятых пробах с контрольными концентрациями(см. раздел 23.7). При анализе результатов всеслучаи незавершенного лечения приравнивались к неудачетерапии. Среди получавших индинавир через12 мес лечения вирусная нагрузка была ниже 500 мл –1 у75% больных, у которых проводился ТМ, и у 48% больных,получавших стандартные дозы препаратов(P < 0,05). Разница объясняется в основном тем, что мониторингпозволил снизить токсичность препарата и сократитьчисло отмен лечения. Среди получавшихнелфинавир доля пациентов с вирусной нагрузкой менее500 мл –1 в группе, где проводился ТМ, также была выше,чем в группе, получавшей стандартные дозы (81% и 59%соответственно; P < 0,05); в этом случае разница объясняетсяв первую очередь меньшей частотой вирусологическойнеудачи лечения на фоне мониторинга. Результатыу больных на резервных схемах терапии пока неготовы.В исследовании PharmAdapt, где для коррекции резервныхсхем терапии использовали измерения минимальныхсывороточных концентраций ИП, существенногоулучшения вирусологических результатов через12 недель не отмечено [17]. В исследование вошли больныес вирусной нагрузкой > 2000 мл –1 , которым послегенотипирования назначили новые схемы терапии. Послерандомизации в одной группе больных проводили ТМ,а другая группа получала стандартные дозы. Кровь дляисследования взяли на 4-й неделе лечения новой схемой,результаты сообщили на 8-й неделе. На 12-й неделе вгруппе, получавшей стандартные дозы, вирусная нагрузка< 200 мл –1 была у 52% больных, а в группе, гдепроводился ТМ, — у 45% больных. Отсутствие статистическизначимых различий между группами можетобъясняться тем, что в группе ТМ дозы ИП были скорректированывсего у 22% больных, а также тем, что коррекциядоз проводилась только после 8-й недели лечения(вероятно, слишком поздно и потому неэффективно —к этому времени у больных уже могла развиться лекарственнаяустойчивость). Кроме того, в этом исследовании вкачестве целевой была выбрана концентрация, подавляющаярепликацию дикого штамма вируса на 50% (ПК 50 ).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ТМ лекарственных веществ 23-3Не исключено, что для больных, которые уже менялисхемы терапии, такой концентрации недостаточно.В одном проспективном исследовании проводилимониторинг сывороточной концентрации всех препаратов,входивших в начальную трехкомпонентную схемутерапии (индинавир, зидовудин и ламивудин) [18]. Путемрандомизации 40 больных разделили на две группы:в одной группе дозы подбирали с помощью ТМ, в другойбыли назначены стандартные дозы. В окончательныйанализ вошли 33 пациента. На 52-й неделе уровень вируснойРНК в крови < 50 мл –1 был у 15 из 16 пациентов вгруппе ТМ и у 9 из 17 пациентов в группе, получавшейстандартные дозы (P = 0,017). В группе ТМ вируснаянагрузка снизилась до неопределяемого уровня значительнобыстрее; побочные эффекты в обеих группахбыли одинаковыми.В исследование GENOPHAR вошли больные, которымв связи с неудачей лечения (вирусная нагрузка> 1000 мл –1 ) было проведено генотипирование вируса ина его основании экспертным комитетом назначены новыесхемы антиретровирусной терапии. После рандомизацииодна группа получала лечение, подобранноетолько по результатам генотипирования, а другая — порезультатам генотипирования и ТМ сывороточной концентрациипрепаратов [19]. В группе, где проводилсяТМ, дозы в ходе исследования корректировали. На 24-йнеделе вирусная нагрузка составляла < 200 мл –1 у 58%(34 из 59) пациентов, у которых лечение было выбранотолько по результатам генотипирования, и не определяласьу 66% (40 из 61) пациентов, у которых проводилсяТМ (P: статистически не значимо).Полученные результаты показывают, что в одних условияхТМ может быть полезен, а в других нет. Понятно,что у больных, впервые начинающих лечение, ТМ можетбыть полезным без дополнительных исследований, таккак стандартные дозы обеспечивают достаточно высокиеконцентрации препарата, чтобы подавить репликациюдикого штамма вируса. Однако у пациентов, уже получавшихранее АРВ средства, для подбора терапии нарядус измерением сывороточной концентрации препаратов,скорее всего, потребуется исследование лекарственнойустойчивости вируса (см. ниже).23.5. Коэффициент IQВ настоящее время для оптимизации АРВ терапии предложенонаряду с сывороточной концентрацией препаратаучитывать данные о фенотипе (или «виртуальном» фенотипе)вируса. Отношение минимальной сывороточнойконцентрации препарата (C min ) к ПК 50 , скорректированнойпо связыванию с белками, получило название ингибирующегокоэффициента (Inhibitory Quotient, или IQ).Предложены также другие варианты этого показателя, втом числе «виртуальный IQ» и «нормализованныйIQ» [20]. При любом подсчете учитывается соотношениечувствительности дикого штамма вируса и штамма, выделенногоу больного (исследование Virtual Phenotype TM ,Virco), и делается поправка на связывание препарата сбелками.Ряд небольших исследований выявил зависимость междуIQ (при любом способе подсчета) и клиническими результатамилечения. Так, ретроспективные исследованиялопинавира и индинавира выявили связь между виртуальнымIQ и результатами через 24–48 недель лечения[21, 22]. Пороговая величина IQ, при которой отмеченоулучшение клинических результатов лечения, дляиндинавира составила 2, а для лопинавира — 15. ВиртуальныйIQ также имел прогностическую значимость упациентов, получавших лопинавир, ритонавир и ампренавирпосле предшествующего лечения ингибиторамипротеазы [23–25]. В этих исследованиях данные о лекарственнойустойчивости и сывороточной концентрации поотдельности прогностического значения не имели. Этоговорит о том, что IQ — более ценный показатель, чемкаждая из его составляющих в отдельности. Окончательныевыводы о клинической значимости IQ у ВИЧ-инфицированныхи о группах больных, у которых он наиболееполезен, можно будет сделать после завершения двухкрупных многоцентровых исследований, начатых Группойпо клиническим исследованиям СПИДа (ACTG).23.6. Сывороточные концентрации итоксичностьЕсли связь между сывороточной концентрацией и противовируснойактивностью препаратов доказана многочисленнымиисследованиями, то данных о зависимости токсичностипрепаратов от их концентрации немного.В одном исследовании сравнили сывороточные концентрациииндинавира у больных с нарушениями функциипочек и у больных без таких нарушений. У 14 из15 больных с нефрологическими нарушениями концентрацияиндинавира была выше средней концентрации вконтрольной группе (n = 14) [26]. Исследование у больных,получавших ставудин, ламивудин, саквинавир инелфинавир, выявило связь боли в животе с высокимисывороточными концентрациями саквинавира и нелфинавира[27]. Отмечена связь желудочно-кишечных нарушенийс повышенными концентрациями ритонавира[28]. Хотя эти данные могут иметь большое значение,использовать сывороточные концентрации препаратовдля прогнозирования, профилактики или уменьшениятоксичности пока затруднительно. Некоторые врачиготовы повышать дозы препаратов, если их концентрацияоказывается низкой, но возражают против снижениядозы, если концентрация высокая, опасаясь, что при этомснизится эффективность лечения. Важно также отметить,что некоторые побочные эффекты, например гиперлипопротеидемияи перераспределение жировой ткани, врядли напрямую зависят от уровней препаратов в плазме.23.7. Целевая сывороточная концентрация ипробы кровиЦелевые, или требуемые, концентрации препаратов упациентов, впервые начинающих лечение, выяснены вретроспективных исследованиях (табл. 23.1) [29]. Длябольных, менявших схемы терапии, этих концентраций,скорее всего, будет недостаточно. У таких больных дляподбора доз лучше использовать измерения сывороточнойконцентрации вместе с результатами исследованиялекарственной устойчивости, например показатель IQ(см. выше) [29].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

23-4 Стивен ПишителлиТаблица 23.1. Предлагаемые целевые минимальные сывороточныеконцентрации антиретровирусных препаратову больных, только начинающих лечениеПрепаратКонцентрация (нг/мл)Ингибиторы протеазыАмпренавир 150–400Индинавир 80–120Лопинавир/ритонавир 1000–2000Нелфинавир 700–1000Ритонавир (полная доза) 1500–2100Саквинавир 100–250Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазыЭфавиренз 1000–1100Невирапин 3400Источник: [29].Какой из параметров лучше отслеживать — максимальнуюсывороточную концентрацию (C max ),минимальную сывороточную концентрацию (C min ) илиплощадь под фармакокинетической кривой (AUC), —пока не ясно. Считается, что лучше всего с противовируснымэффектом коррелирует C min . Это объяснимо сбиологической точки зрения: чтобы предупредитьвсплески репликации вируса, концентрация препарата втечение всего времени между приемами очередных доздолжна быть выше порогового уровня. К тому же, C minпроще всего измерить на практике. С другой стороны,выбор времени для взятия крови зависит от того,насколько точно пациент сообщит время приемапоследней дозы препарата. За исключением случаев,когда пациент принимает препарат под наблюдениеммедработника, указанное время может на несколькочасов отличаться от действительного. Подобные ошибкисильно осложняют интерпретацию измерений. Специальныхисследований по этой проблеме не проводилось.В пользу применения C min говорят также данныефармакокинетики ИП in vivo и клиническое исследованиеиндинавира, в котором сравнивался прием 2 и3 раза в сутки [30, 31]. В этом исследовании при приемеиндинавира 2 раза в сутки противовирусная активность иC min были ниже, чем при приеме 3 раза в сутки, хотяAUC была одинаковой.Другой подход к мониторингу сывороточной концентрациизаключается в сравнении концентраций препаратав пробе, взятой в произвольное время после приемапрепарата, с контрольными показателями [14]. Для контроляиспользуется фармакокинетическая кривая, построеннаяпо средним значениям сывороточной концентрацииу большой группы больных, у которых измеренияпроводились через частые промежутки времени послеприема препарата под наблюдением медработника. Например,если у больного взяли кровь через 4 ч послеприема препарата, то измеренную у него сывороточнуюконцентрацию сравнивают со средней концентрацией,полученной в контроле через 4 ч после приема препарата.Если измеренная концентрация будет выше илиниже среднего уровня с учетом оговоренного доверительногоинтервала, дозу можно изменить.Еще один метод мониторинга сывороточной концентрации— фармакокинетическое моделирование. В этомслучае измеряют сывороточную концентрацию препаратав одной или более произвольно взятых проб (например,через 2 и 4 часа после приема препарата) [14].Используя математическую модель и данные о фармакокинетикепрепарата, можно вычислить C min . Преимуществоэтого метода в том, что можно подсчитать и другиепараметры (AUC, C max , клиренс для плазмы), которыебудут полезны для коррекции терапии. Если используютсядва или более измерений, метод бывает очень точным.Следует, однако, отметить, что эта модель требуетпроверки, а для выполнения подсчетов и их интерпретациинеобходима специальная подготовка. Кроме того,неоднократное взятие крови причиняет неудобство пациентами создает дополнительную нагрузку для персоналаклиник.23.8. Проблемы, опасения и нерешенныевопросыШирокое применение ТМ при АРВ терапии затрудняетсярядом технических и организационных проблем. Одно изслабых мест ТМ в том, что он ничего не говорит о долгосрочнойсоблюдаемости назначений. Пациент можетнеделями пропускать прием препаратов, но в дни, предшествующиепосещению клиники, не пропустить ниодной дозы, зная, что у него возьмут кровь для исследования.Сывороточная концентрация препаратов у такогопациента будет достаточной, однако из-за несоблюденияназначений лечение будет неэффективным. Возможна идругая ситуация, когда из-за пропуска доз сывороточнаяконцентрация будет низкой, дозу препарата повысят, абольной начнет регулярно его принимать, что можетобернуться токсичностью. Таким образом, чтобы правильноинтерпретировать полученные результаты, мониторингсывороточной концентрации необходимо сочетатьс мониторингом соблюдаемости назначений.Еще одна трудность связана с тем, что у одного итого же пациента возможны существенные колебанияуровней антиретровирусных препаратов, особенно еслиречь идет о ребенке. Это говорит о том, что менять дозыследует только после двух и более измерений. Колебаниясывороточной концентрации могут объясняться небольшимиизменениями в питании и времени приема препарата,сопутствующими заболеваниями и другими невыявленнымифакторами. Однако, если учитывать все этифакторы, такие колебания можно сократить. Важно отметить,что эти колебания меньше, чем разница величинсывороточной концентрации у разных больных [32].Нельзя забывать и об организационных трудностяхТМ. Быстрых методов измерения сывороточной концентрацииантиретровирусных препаратов, которые можнобыло бы применять непосредственно в клинике, на сегоднянет, поэтому пробы нужно доставлять в лабораторию.Некоторые коммерческие лаборатории, выполняющиеизмерения сывороточной концентрации антиретровирусныхсредств, перечислены в табл. 23.2. В исследовательскихцелях эти измерения проводят также некоторыенаучные центры. Необходимы правильное взятиекрови, ее своевременная обработка, надлежащее хранениеи доставка, а также быстрое получение результатовРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ТМ лекарственных веществ 23-5Таблица 23.2. Коммерческие лаборатории,выполняющие измерения концентраций антиретровирусныхпрепаратов для отдельных больныхОбъединенные лаборатории, Ван-Найс, КалифорнияКлиника Мейо, Рочестер, МиннесотаНациональная еврейская клиника, Денвер, КолорадоСпециализированные лаборатории, Санта-Моника,КалифорнияСлужба терапевтического мониторингалекарственных веществ, Ливерпульскийуниверситет, Великобританияизмерений. Важнейшую роль играет качество работылаборатории. Поскольку все лаборатории используютразные методы, врачам нужны гарантии достоверностиполученных результатов. В связи с этим была разработанамеждународная программа контроля качества. Участвующиев ней лаборатории получили пробы, содержащиеразличные ИП и ННИОТ [33]. Свои результаты лабораториинаправили в центральную лабораторию и получилизаключение о том, насколько точны их измерения.Подобная программа действует для лабораторий,участвующих в исследованиях ACTG. Врачам следуетвыбирать лабораторию, которая участвует в такой программеи подтвердила точность своих измерений.23.9. Практические рекомендацииКоррекция доз должна быть продуманной, последовательнойи — прежде всего — обоснованной. Основаниямидля измерения сывороточной концентрации могутбыть недостаточный ответ на лечение, дозолимитирующаятоксичность, риск лекарственных взаимодействий,начало новой схемы терапии у ребенка, беременной,больного с печеночной или почечной недостаточностью,а также другие обстоятельства (табл. 23.3). Измерятьсывороточную концентрацию препаратов для оценкисоблюдаемости назначений, как правило, не следует, таккак результат отражает лишь прием препарата в последние1–2 дня до исследования.Измерять сывороточную концентрацию препаратанужно не раньше, чем будет достигнуто стационарноефармакокинетическое состояние, т.е. спустя две неделипосле начала новой схемы терапии или позднее. Следуетзаписать время приема последней дозы препарата и взятькровь во время минимальной сывороточной концентрациипрепарата. Обработка крови и ее транспортировкадолжны проводиться в соответствии с требованиями тойлаборатории, в которую она направляется.Прежде чем менять дозу препарата, врач должентщательно проанализировать все факторы, которыемогли повлиять на результат измерения (табл. 23.4).В числе этих факторов соблюдаемость назначений,количество таблеток для приема в сутки, соблюдениеправил взятия крови. Дозу не следует менять резко: ееможно повысить не более чем на 15–20% или добавитьвторой препарат (например, низкую дозу ритонавира дляТаблица 23.3. Клинические ситуации, в которыхцелесообразен терапевтический мониторинг лекарственныхвеществ у ВИЧ-инфицированных больныхПрименение экспериментальных схем терапии(например, схем с однократным приемом препарата всутки).Подтверждение адекватности сывороточнойконцентрации у детей.Подтверждение адекватности сывороточнойконцентрации у беременных.Определение уровней препарата у пациентов спеченочной или почечной недостаточностью.Дополнение к исследованию лекарственной устойчивостиу больных с неэффективностью терапии(показатель IQ).Получение дополнительной информации у больных спроявлениями токсичности препаратов.Оценка неизвестных лекарственных взаимодействий(мега-ВААРТ, индукторы ферментов, фитопрепаратыи проч.)Таблица 23.4. Вопросы, которые следует выяснить,прежде чем менять дозу на основании результатов ТМСоблюдал ли пациент предписания, касающиесясочетаемости препарата с пищей?Правильно ли было выбрано время для взятия пробы(минимальная концентрация)?Соблюдал ли пациент назначения?Была ли доза принята под наблюдением? Была ли дозапринята в нужное время?Приемлемо ли число таблеток в новой схеме терапии?улучшения фармакокинетики). Чтобы оценить результат,через 2–4 недели нужно провести повторное измерениеконцентрации препарата. Важно заметить, что в клиническойпрактике ТМ в основном используется для ИП,хотя концентрации ННИОТ тоже влияют на исходы лечения[8].23.10. ЗаключениеИнтерес к ТМ как способу повышения эффективностиантиретровирусной терапии возрастает. Исследованияпоказывают, что ТМ осуществим на практике и можетдать хорошие результаты, однако крупные рандомизированныеисследования еще не завершены, поэтомуокончательные выводы делать пока рано. При леченииВИЧ-инфекции необходимо учитывать множество факторов.Важно понимать, что ТМ сам по себе еще не гарантируетуспеха и должен проводиться в сочетании сдругими мероприятиями, такими как поддержка соблюдаемостиназначений, исследование лекарственной устойчивости,лечение побочных эффектов и сопутствующихзаболеваний.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

23-6 Стивен ПишителлиЛитература1. Burger, D. M., Hoetelmans, R. M. W., Hugen, P. W. H. et al.Low plasma concentrations of indinavir are related tovirological treatment failure in HIV-1 infected patients onindinavir containing triple therapy. Antiviral. Ther. 3 (1998),315–20.2. Durant, J., Clevenbergh, P., Garraffo, R. et al. Importance ofprotease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treatedwith genotypic-guided therapy: pharmacological data from theViradapt study. AIDS 14 (2000), 1333–9.3. Hoetelmans, R. M. W., Reijers, M. H., Weverling, G. J. et al.The effect of plasma drug concentrations on HIV-1 clearancerate during quadruple drug therapy. AIDS 12 (1998), F111–15.4. Schapiro, J. M., Winters, M. A., Stewart, F. et al. The effect ofhigh-dose saquinavir on viral load and CD4+ T-cell counts inHIV-infected patients. Ann. Intern. Med. 124 (1996), 1039–50.5. Acosta, E. P., Henry, K., Weller, D. et al. Indinavirconcentrations and antiviral effect. Pharmacotherapy 19(1999), 708–12.6. Acosta, E. P., Nachman, S., Wiznia, A., et al. Pharmacokineticevaluation of nelfinavir in combination with nevirapine orritonavir in HIV infected children. In 40th InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,September 17–20, 2000, Toronto, Canada [Abstract 1642].7. Gibbons, E. S., Reynolds, H. E., Tija, J. F. et al. The Liverpooltherapeutic drug monitoring service – a summary of the serviceand examples of use in clinical practice. 5th InternationalCongress on Drug Therapy in HIV infection. AIDS 14(Suppl. 4) (2000), S89.8. Marzolini, C., Telenti, A., Decosterd, L. A. et al. Efavirenzplasma levels can predict treatment failure and central nervoussystem side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 15 (2001),71–5.9. Drusano, G. L., Yuen, G. J., Lambert, J. S., Seidlin, M.,Dolin, R. & Valentine, F. T. Relationship between dideoxynosineexposure, CD4 counts, and p24 antigen levels in humanimmunodeficiency virus infection. A phase I trial. Ann. Intern.Med. 116 (1992), 562–6.10. Hoetelmans, R. M., Burger, D. M., Meenhorst, P. L. &Beijnen, J. H. Pharmacokinetic individualisation of zidovudinetherapy. Current state of pharmacokinetic-pharmacodynamicrelationships. Clin. Pharmacokinet. 30 (1996), 314–27.11. Brundage, R. C., Fletcher, C. V., Fenton, T. et al. Efavirenz andnelfinavir pharmacokinetics in HIV infected children under2 years of age. In 7th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, February 2000, San Francisco, CA[Abstract 719].12. Rongkavilit, C., Van Heeswijk, R. P. G., Risuwanna, P. et al.The safety and pharmacokinetics of nelfinavir in a doseescalating study in HIV-1 exposed newborn infants.HIV-NAT 007. In 2nd International Workshop on ClinicalPharmacology of HIV Therapy, April 2001, Nordwijk,the Netherlands [Abstract 3.1].13. Fletcher, C. V., Brundage, R. C., Remmel, R. P. et al.Pharmacological characteristics of indinavir, didanosine, andstavudine in human immunodeficiency infected childrenreceiving combination therapy. Antimicrob. Agents Chemother.44 (2000), 1029–34.14. Back, D., Gatti, G., Fletcher, C. et al. Therapeutic drugmonitoring in HIV infection: current status and futuredirections. AIDS 16 (Suppl. 1) (2002), S5-37.15. Burger, D. M., Hugen, P. W. H., Droste, J. et al. Therapeuticdrug monitoring of indinavir in treatment naive patientsimproves therapeutic outcome after 1 year: results fromATHENA. In 2nd International Workshop on ClinicalPharmacology of HIV Therapy, April 2–4, 2001, Noordwijk,the Netherlands [Abstract 6.2a].16. Burger, D. M., Hugen, P. W. H., Droste, J. et al. Therapeuticdrug monitoring of nelfinavir 1250 bid in treatment naivepatients improves therapeutic outcome after 1 year: results fromATHENA. In 2nd International Workshop on ClinicalPharmacology of HIV Therapy, April 2–4, 2001, Noordwijk,the Netherlands [Abstract 6.2b].17. Clevenbergh, P., Durant, J., Garraffo, R. et al. Usefulness ofprotease inhibitor therapeutic drug monitoring? PharmAdapt:A prospective multicentric randomized controlled trial: 12 weekresults. In 8th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections, February 4–8, 2001, Chicago, IL, [Abstract 260B].18. Fletcher, C. V., Anderson, P. L., Kakuda, T. N. et al.Concentration-controlled compared with conventionalantiretroviral therapy for HIV infection. AIDS 16 (2002),551–60.19. Bossi, P., Peytavin, G., Delaugerre, C. et al. GENOPHAR:A randomized study of plasmatic drug measurements associatedwith genotypic resistance testing in patients failing antiretroviraltherapy. In 9th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections, February 24–27, 2002, Seattle, WA[Abstract 585-T].20. Piscitelli, S. C. The role of therapeutic drug monitoring inthe management of HIV-infected patients. Curr. Infect. Dis.Rep. 4 (2002), 353–8.21. Kempf, D., Hsu, A., Isaacson, J. et al. Evaluation of theinhibitory quotient as a pharmacodynamic predictor of thevirological response to protease inhibitor therapy.In 2 nd International Workshop on Clinical Pharmacology ofHIV Infection, April 2–4, 2001, Noordwijk, the Netherlands[Abstract 7.3].22. Kempf, D., Hsu, A., Jiang, P. et al. Response to ritonavirintensification in indinavir recipients is highly correlated withinhibitory quotient. In 8th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, February 4–8, 2001, Chicago, IL[Abstract 523].23. Phillips, E., Tseng, A., Walker, S. et al. The use of virtualinhibitory quotient in antiretroviral experienced patients takingamprenavir/lopinavir combinations. In 9th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, February 24–28,2002, Seattle, WA [Abstract 130].24. Piscitelli, S. C., Metcalf, J. A., Hoetelmans, R. H. et al.Relative inhibitory quotient is a significant predictor ofoutcome for salvage therapy with amprenavir plus eitherritonavir or nelfinavir plus amprenavir. In 8th ECAAC, Athens,Greece (2002).25. Castagna, A., Danise, A., Hasson, H. et al. The normalizedinhibitory quotient of lopinavir is predictive of viral loadresponse over 48 weeks in a cohort of highly experiencedHIV-1 infected individuals. In 9th Conference on Retrovirusesand Opportunistic Infections, February 24–28, 2002, Seattle,WA [Abstract 128].26. Dieleman, J. P., Gyssens, I. C., van der Ende, M. E.,de Marie, S. & Burger, D. M. Urological complaints in relationto indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients.AIDS 13 (1999), 473–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

ТМ лекарственных веществ 23-727. Reijers, M. H., Weigel, H. M., Hart, A. A. et al. Toxicity anddrug exposure in a quadruple drug regimen in HIV-1 infectedpatients participating in the ADAM study. AIDS 14 (2000),59–67.28. Gatti, G., Di Biagio, A., Casazza, R. et al. The relationshipbetween ritonavir plasma levels and side-effects: implicationsfor therapeutic drug monitoring. AIDS 13 (1999), 2083–9.29. Acosta, E. P. & Gerber, J. G. Position paper on therapeutic drugmonitoring of antiretroviral agents. AIDS Res. Hum. Retrovirus.18 (2002), 825–34.30. Drusano, G., D’Aregenio, D., Preston, S. et al. Use of drugeffect interaction modelling with Monte Carlo Simulation toexamine the impact of dosing interval on the projected antiviralactivity of the combination abacavir and amprenavir.Antimicrob. Agents Chemother. 44 (2000), 1655–9.31. Haas, D. W., Arathoon, E., Thompson, M. A. et al.Comparative studies of two-times daily versus three timesdaily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine.AIDS 14 (2000), 1973–8.32. Acosta, E. P., Kakuda, T. N., Brundage, R. C. et al. Pharmacodynamicsof human immunodeficiency virus type 1 proteaseinhibitors. Clin. Infect. Dis. 30 (Suppl. 2) (2000), S151–9.33. Aarnouste, R., Burger, D., Verweij-Van Wissen, C. et al.An international interlaboratory quality control program fortherapeutic drug monitoring in HIV infection.In 8th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections, February 4–8, 2001, Chicago, IL [Abstract 734].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции у детейКеннет Домингез, M.D., M.P.H.Отделение профилактики ВИЧ-инфекции и СПИДа,Центры контроля и профилактики заболеваний,Атланта, штат Джорджия24.1. ВведениеПостконтактная профилактика (ПКП) — это своевременноначатый прием антиретровирусных препаратов (по схемамхимиопрофилактики) для снижения вероятности развитияВИЧ-инфекции после кратковременного подтвержденногоконтакта с ВИЧ. Контакт с ВИЧ может быть связан с выполнениемпрофессиональных обязанностей (контакт нарабочем месте) или не связан с таковым (контакт не на рабочемместе), поэтому выделяют пПКП и нПКП соответственно.В этой главе рассказывается о вероятности зараженияпосле различных контактов с ВИЧ, приводятсястратегии профилактики таких контактов и последние результатыэкспериментов на животных и исследований сучастием людей, которые подтверждают целесообразностьпроведения пПКП и нПКП. Приводятся действующие рекомендацииСлужбы здравоохранения США по пПКП инПКП, а также рассматриваются особенности проведениянПКП у детей. Профилактика передачи ВИЧ от материребенку рассматривается в главе 8. Служба здравоохраненияСША по-прежнему рекомендует назначать для пПКПкомбинацию из двух или трех АРВ препаратов в зависимостиот степени риска заражения ВИЧ. Однако в отношениинПКП ее рекомендации изменились: теперь подчеркиваетсяважность назначения схем химиопрофилактики,по возможности, из трех АРВ препаратов во всехслучаях контакта с ВИЧ не на рабочем месте, когда естьпоказания к ПКП. Это объясняется необходимостьюсоблюдения принятого на сегодняшний день стандарта леченияустановившейся ВИЧ-инфекции.24.1.1. ПКП после контакта с ВИЧ при выполнениипрофессиональных обязанностей (пПКП)В этой главе к категории медработников отнесены вселюди, которые по роду своей деятельности контактируютс больными, кровью и другими биологическими жидкостямив медицинских учреждениях, лабораториях, службахоказания экстренной помощи, санитарно-эпидемиологическихслужбах и др. [1]. Медработники подвергаютсяриску заражения ВИЧ при попадании потенциально инфицированныхкрови, других биологических жидкостей итканей (а) под кожу (например, при уколе иглой или порезеострым инструментом), (б) на слизистые оболочкиили поврежденную кожу (например, потрескавшиеся илипораженные дерматитом участки кожи, ссадины). Попаданиепотенциально инфицированного биологическогоматериала на поврежденную кожу несет опасность инфицированиятолько в случае прямого контакта (в отсутствиесредств защиты) с биологическим материалом, содержащимВИЧ в высокой концентрации, в исследовательскойлаборатории или на производстве. Помимо крови, к биологическимжидкостям, которые могут содержать ВИЧ вколичестве, достаточном для инфицирования, относятся:(а) биологические жидкости, опасность которых в отношениипередачи ВИЧ доказана, — сперма, вагинальныевыделения, а также любые биологические жидкости с видимойпримесью крови; (б) биологические жидкости,опасность которых в отношении передачи ВИЧ не доказана,— цереброспинальная, синовиальная, плевральная,перитонеальная, перикардиальная и амниотическая жидкости[1]. Слюна, слезы, пот, моча и кал без примесейкрови инфекционной опасности не представляют, и контактс ними не является показанием к ПКП. Хотя передачаВИЧ от матери ребенку (ПМР) возможна через грудноемолоко [2], ни одного случая заражения медработника приконтакте с грудным молоком не зарегистрировано.24.1.2. ПКП после контакта с ВИЧ, не связанногос выполнением профессиональныхобязанностей (нПКП)Примерами контактов с ВИЧ, не связанных с выполнениемпрофессиональных обязанностей, служат незащищенныйсекс и использование общих с ВИЧ-инфицированнымиигл для введения наркотиков. Поводами для обращенияк педиатрам за ПКП чаще становятся сексуальноенасилие и уколы выброшенными иглами.24.1.3. Поиск доказательств биологическойобоснованности ПКПВ 1990 году Служба здравоохранения США выпустилапервый документ, посвященный пПКП [3]. Поскольку натот момент не было получено убедительных данных обэффективности ПКП, этот документ не содержал никакихаргументов за или против ПКП; в нем лишь обсуждаласьвозможность применения зидовудина для ПКП. С тех порв исследованиях с участием людей и в экспериментах наживотных [1] были получены данные, свидетельствующиео целесообразности назначения ПКП в случаях контакта сВИЧ как на рабочем месте, так и при других обстоятельствах,в том числе сведения о патогенезе первичной ВИЧинфекции,биологической обоснованности назначенияАРВ препаратов для ПКП и эффективности АРВ препаратов,назначаемых с целью ПКП.24-1

24-2 Кеннет ДомингезПатогенез первичной ВИЧ-инфекции и биологическаяобоснованность ПКПВ модели заражения приматов вирусом иммунодефицитаобезьян (ВИО, или SIV) было установлено, что в первые24 часа происходит инфицирование дендритоподобныхклеток в месте введения вируса, еще через 24–48 часоввирус достигает периферических лимфоузлов и к пятомудню после заражения определяется в периферическойкрови [4]. Это дает основания полагать, что ПКП, начатаячерез несколько часов после контакта с ВИЧ, способна остановитьраспространение вируса из клеток-мишеней, находящихсяв месте проникновения вируса, или периферическихлимфоузлов.Эффективность ПКП в исследованиях с участиемлюдей и в экспериментах на животныхСогласно результатам исследований с участием людей иэкспериментов на животных, эффективность нПКП имеетбиологическую основу. Установлено, что нПКП можетрасцениваться как оправданное медицинское вмешательствос целью снижения вероятности развития ВИЧ-инфекциипосле кратковременного подтвержденного контакта сВИЧ. В экспериментальных моделях на животных дляизучения эффективности ПКП использовались разныевиды животных и штаммы вирусов, разные пути заражения,разные концентрации вируса в инфицирующем материале,разные препараты для ПКП в разных дозах, разныесроки начала ПКП и продолжительность ПКП (табл. 24.1).В ходе большинства экспериментов макакам вводилиВИО перорально или внутривенно. Во всех исследованияхПКП начинали в промежутке времени от 24 часов передзаражением до 72 часов после заражения. В большинствеисследований ПКП проводили несколькими дозами одногоАРВ препарата, например зидовудина или (R)-9-(2-фосфонилметоксипропил)аденина (PMPA, он же тенофовир),который вводили с различными интервалами вплотьдо 28-го дня после заражения. По результатам исследований,ПКП либо в той или иной степени уменьшала вероятностьразвития инфекции, либо снижала тяжесть теченияпервичной инфекции у животных, в зависимости отособенностей выбранных экспериментальных моделей.Например, результаты двух исследований не подтвердилиэффективность ПКП в отношении профилактики развитияинфекции, однако показали, что ПКП, начатая в первыечасы после инфицирования, снижает тяжесть течения инфекции(о чем свидетельствовали более низкие показателиначальной виремии, антигенемии и замедление разрушениялимфоцитов CD4) [7, 13]. В ходе других исследованийбыли получены похожие результаты: замедление прогрессированияболезни после инфицирования либо уменьшениетяжести первичной инфекции, несмотря на наличиелекарственно устойчивых штаммов вируса [12, 16]. Результатывсех исследований сходятся в одном: наиболееэффективна ПКП, начатая в первые часы после контакта.С участием людей проводились в основном обсервационныеисследования. В исследовании «случайконтроль»изучались случаи ВИЧ-сероконверсии у медицинскихработников в США, Франции и Великобританиипосле попадания ВИЧ-инфицированной крови под кожу(т. е. после уколов иглами или порезов острыми инструментами)[17, 18]. У всех медицинских работников,включенных в исследование, ВИЧ-сероконверсия произошлачерез некоторое время после контакта с ВИЧ на рабочемместе, при этом других возможностей заразиться ВИЧу них не было. В контрольную группу были включенымедицинские работники, которые после попадания ВИЧинфицированнойкрови под кожу оставались ВИЧсеронегативнымипо меньшей мере в течение 6 месяцевпосле этого происшествия. Постконтактную профилактику(зидовудин в суточной дозе 1000 мг в течение 3–4 недель)получали 9 из 33 (27%) заразившихся ВИЧ медработникови 247 из 679 (36%) не заразившихся. Вероятностьзаражения ВИЧ зависела от особенностей контакта(например, она была выше при контакте с большимколичеством инфицированной крови) и от особенностейтечения ВИЧ-инфекции у пациента, с чьей кровью произошелконтакт (например, риск был выше, если у пациентатерминальная стадия ВИЧ-инфекции) (табл. 24.2). Послеисключения влияния других факторов оказалось, чтовероятность развития ВИЧ-инфекции у медработников,получавших ПКП зидовудином, была примерно на 81%ниже, чем у медработников, не получавших ПКП. Сейчассозданы регистры для сбора данных о случаях нПКП ипроводятся обсервационные исследования. По даннымрегистров, ведущихся в США, Франции, Швейцарии иАвстралии, ни у одного из 350 человек, получавшихнПКП после контакта с ВИЧ, не произошло ВИЧ-сероконверсии.Это можно объяснить и низким риском сероконверсиипри однократном кратковременном контакте сВИЧ, не связанном с выполнением профессиональныхобязанностей (Центры контроля и профилактикизаболеваний [CDC], неопубликованные данные). Данные оПКП, назначаемой новорожденным для профилактикиПМР, ограничены (см. главу 8).24.1.4. Исследования случаев нПКПв педиатрической практикеДанных о проведении ПКП у детей крайне мало.В 1998 году был проведен опрос врачей, работающих вдетских инфекционных отделениях и отделениях детскойнеотложной помощи [19]. О наличии служебных инструкцийпо нПКП сообщили менее 20% опрошенных врачей;хотя бы единожды назначали ПКП своим пациентам —33%. В ходе другого исследования, проведенного на базеодного городского отделения детской неотложной помощипри медицинском университете, из десяти детей иподростков, которым была предложена нПКП, восемь началипрофилактический прием АРВ препаратов. Толькодвое пациентов завершили полный четырехнедельныйкурс нПКП, и только пятеро из 10 (50%) пришли на повторноетестирование на ВИЧ в промежутке от 4 до 28 недельпосле контакта [20]. Здесь сыграли роль финансовыепроблемы, побочные эффекты АРВ препаратов, наличиепсихических расстройств и употребление психоактивныхвеществ, а также участие родителей в проведении ПКП.В своей статье авторы пришли к выводу, что любаяуспешная программа по ПКП должна включатьоказание психосоциальной поддержки, задействоватьобщественные ресурсы по борьбе с ВИЧ-инфекцией,обеспечивать раннее наблюдение врачом, знающимособенности проведения АРВ терапии у детей,который способен оценить соблюдение режима ПКП.Кроме того, необходимо разработать и внедритьпротокол по нПКП для медицинских учреждений,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 24.1. Экспериментальные модели на животных для изучения постконтактной профилактики (ПКП)АвторыВирусПутьзараженияСхемаПКПДо контактаМомент начала ПКППосле контактаЭффективностьв зависимости отмомента началаЖивотноеПродолжительностьПКПЭффективностьв зависимости отпродолжительностиСнижение степени тяжестиинфекцииMcCureet al. [5]Shih et al.[6]Martinet al. [7]Bottigeret al. [8]Tsai et al.[9]VanRompayet al. [10]VanRompayet al. [11]VanRompayet al. [12]Le Grandet al. [13]Otten et al.[14]VanRompayet al. [15]Макаки ВИО (SIV) В/в ZDV Нет 1 час24–72 часаМыши ВИЧ/ В/в ZDV Нет 30 минутТКИД1–2 часа(SCID)8, 24, 36 часов48 часовМакаки ВИО (SIV) В/в ZDV Нет 1, 8, 24, 72 часа 0%Макаки ВИО (SIV) В/в BEA-005Нет8 часов24 часа3–6 днейМакаки ВИО (SIV) В/в PMPA Нет 4, 24 часа48, 72 часаМакаки ВИО (SIV) Пероральный PMPA 2 часаСразу33%0%100%

24-4 Кеннет ДомингезТаблица 24.2. Логистический регрессионный анализфакторов риска заражения ВИЧ при попаданииВИЧ-инфицированной крови под кожу аФактор рискаСкорректированноеотношениешансов(95%доверительныйинтервал)Глубокая рана 15 (6,0–41)Видимые следы крови на6,2 (2,2–21)инструментеУкол иглой, использовавшейся 4,3 (1,7–12)для пункции артерии или веныТерминальная стадия ВИЧинфекции5,6 (2,0–16)у пациента, с чьейбиологической жидкостьюпроизошел контактПостконтактная профилактика 0,19 (0,06–0,52)зидовудиномаИсточник: [18].чтобы обеспечить координированную и стандартизованнуюпомощь детям после контактов с ВИЧ.В ходе похожего исследования, проведенного на базедругого городского отделения детской неотложнойпомощи при медицинском университете, семи детям иподросткам была предложена ПКП зидовудином иламивудином после изнасилования. Трое (47%) завершилиполный курс нПКП, при этом уровень соблюдения режиматерапии составил 98%. Четверо из семи прошли повторноетестирование на ВИЧ в течение 6 месяцев после случившегося;результаты тестирования у всех были отрицательными[21]. Из побочных эффектов былизарегистрированы боли в животе и преходящая анемия.Авторы указывают на необходимость создания специальной,хорошо скоординированной программы, врамках которой жертвы сексуального насилия получалибы нПКП и необходимое медицинское наблюдение.24.2. Эпидемиологические данныепо контактам с ВИЧ24.2.1. Контакты с ВИЧ на рабочем месте(медработники)В среднем риск заражения ВИЧ для медработника оцениваетсякак 0,3% при попадании ВИЧ-инфицированногоматериала под кожу [22] и 0,09% при попадании на слизистыеоболочки [23]. При попадании ВИЧ-инфицированногоматериала на кожу риск заражения неизвестен,однако предполагается, что он ниже, чем при попаданиина слизистые оболочки [24]. По данным на 31 декабря2002 года CDC получили официальные рапорты о 57 медработникахСША, у которых ВИЧ-сероконверсия по временибыла связана с контактом с ВИЧ на рабочем месте, атакже неофициальные сведения еще о 139 медработниках,которые заразились ВИЧ на рабочем месте [25].Риск заражения ВИЧ превышает 0,3%, если происходитконтакт с большим количеством крови, особенно еслиу пациента предположительно высокая вирусная нагрузка [26].Эпидемиологические данные по наиболее типичнымконтактам с кровью на рабочем месте в педиатрическихотделениях очень скудные. В ходе одного исследования,проведенного в детском лечебном учреждении, былозарегистрировано 113 случаев травм острыми инструментами(шесть травм на 100 медработников в год) [27],из которых большую часть составили уколы иглами(71%). Большинство травм сопровождалось загрязнениемраны кровью или другой биологической жидкостью(88%). Большинство пострадавших — медсестры и врачи(46% и 23% соответственно); при этом чаще всеготравмируются медработники, выполняющие внутривенныеинъекции и забор крови из вены (25,5 случаятравм на 100 медработников в эквиваленте полнойзанятости в год). Из 88 пациентов, с биологическимижидкостями которых произошел контакт, у одного былобнаружен поверхностный антиген вируса гепатита B(HBsAg), у двух — вирус гепатита С, и ни у кого не быловыявлено ВИЧ-инфекции. В ходе исследования, в которомприняли участие 74 больницы, с 1993 по 1995 год былозарегистрировано 50 случаев укуса медработникапациентом; за этот период общее количество пролеченныхпациентов в этих больницах составило 41 667, такимобразом, частота укусов составила 12 случаев на 10 000пациентов в год [28]. В десяти из 28 случаев укуса,обстоятельства которых были надлежащим образом зарегистрированы,медработников укусили дети. СлучаевВИЧ-сероконверсии после укусов, при которых происходилконтакт с кровью, не зарегистрировано.ПрофилактикаДля предупреждения контактов с ВИЧ на рабочем местенеобходимо строгое соблюдение стандартных (универсальных)мер предосторожности [29] и инструкций, разработанныхУправлением по технике безопасности и гигиенетруда США [30]. Например, по возможности следуетпользоваться безопасными медицинскими инструментами[31], при необходимости надежно фиксировать пациентапри заборе крови, хорошо владеть навыками выполнениявмешательств, требующих использования острых инструментов,а также надевать перчатки при осмотре агрессивныхпациентов и перед выполнением манипуляций в ротовойполости [28]. Надевать перчатки при манипуляцияхс грудным молоком необязательно, за исключением случаев,когда медработник в силу своих служебных обязанностейчасто контактирует с грудным молоком (например,при работе в банке грудного молока) [32] или если у медработникаповреждена кожа на кистях рук.24.2.2. Риск контакта детей с ВИЧ в медицинскихучрежденияхДети в больницах — как пациенты, так и посетители —могут оказаться под угрозой заражения ВИЧ. Описаныслучаи, когда по недосмотру дети контактировали с кровьюВИЧ-инфицированных в больницах или в домашнихусловиях (при медицинском уходе за ВИЧ-инфицированнымна дому) [33, 34]. Один ребенок поранил себе слизистуюрта, прокусив стеклянную пробирку с кровью взрослогопациента, имевшего неизвестный ВИЧ-статус, ноупотреблявшего наркотики внутривенно [35]. Были случаи,когда новорожденного по недосмотру кормили сцеженнымгрудным молоком, предназначенным для другогоребенка [35, 36]. Бывало, что новорожденного в роддомеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-5по ошибке приносили на кормление не его матери [37].Как правило, вероятность наличия ВИЧ в «чужом» грудноммолоке мала, за исключением случаев, когда больницаили роддом расположены в населенном пункте с высокойраспространенностью ВИЧ-инфекции среди женщиндетородного возраста.ПрофилактикаМеры профилактики контакта детей с ВИЧ в медицинскихучреждениях и при проведении медицинских манипуляцийна дому включают быстрое выбрасывание использованныхигл в контейнеры с непрокалываемыми стенками,расположенные вне досягаемости детей, но вместе с темудобно для медработников [38], и соблюдение стандартныхинструкций по маркировке и выдаче бутылочек сосцеженным грудным молоком. При необходимости медицинскиеучреждения могут адаптировать для своих нуждправила обращения с бутылочками со сцеженным грудныммолоком, разработанные для детских учреждений(см. врезку 24.1) [39]. Перед каждым кормлением ребенкасцеженным грудным молоком следует сверять данные,указанные на бутылочке, с данными, указанными на идентификационномбраслете новорожденного. Не следует использоватьдля кормления бутылочки, подписанные неправильно.Кроме того, медицинские учреждения, использующиедонорское молоко, должны получать его толькоиз банков донорского молока, которые проводят надлежащеескрининговое обследование женщин-доноров истерилизацию молока в соответствии с действующими законамиштата, нормативными требованиями или государственнымистандартами [40–42].24.2.3. Риск контакта детей с ВИЧ вне медицинскихучрежденийДети могут подвергнуться угрозе заражения ВИЧ нетолько в больничных стенах. Контакт с ВИЧ может произойтипри сексуальном насилии (оральном, анальном иливагинальном проникновении), если насильник ВИЧ-инфицирован;при уколе недавно выброшенными игламишприцев, содержавших ВИЧ-инфицированную кровь(дома, на улице или в общественных местах); при питьегрудного молока, содержащего ВИЧ; при укусе человеком,в результате которого происходит повреждение кожныхпокровов и возникает контакт с ВИЧ-инфицированнойкровью.Сексуальное насилиеВ 1999 году в США было зарегистрировано 88 238 случаевсексуального насилия над детьми младше 18 лет [43],из них 26 случаев (17 подтвержденных, 9 предполагаемых)— над детьми, больными СПИДом [44]. Эти сведения,скорее всего, занижены, поскольку подобные случаистараются скрывать.Для взрослых вероятность передачи ВИЧ «принимающему»(рецептивному) партнеру при однократном незащищенноманальном сношении, по оценкам, составляет0,8–3,2% [45], а при однократном вагинальном сношениидля женщины — 0,05–0,15% [46–48]. Данные медицинскихпубликаций позволяют предположить, что при сексуальномнасилии над детьми вероятность передачи ВИЧВрезка 24.1. Какие правила следует соблюдать, чтобыкаждый ребенок получал только предназначенное емумолоко, и что следует предпринять, если бутылочки всеже были перепутаны(Из [39] с изменениями)1. Проследите, чтобы родители подписали каждую бутылочкус молочной смесью или грудным молоком, поставивФИО ребенка и дату• Кормите ребенка только из бутылочек с текущей датой.• Никогда не берите у родителей неподписанные бутылочки.• Никогда не кормите ребенка из неподписанной бутылочки,если ее по ошибке взяли у родителей.2. В случае, если ребенка по ошибке покормили сцеженнымгрудным молоком, предназначавшимся другому ребенку,следует поступить следующим образом:• Сообщите родителям ребенка, накормленного «чужим»молоком о том, что:• их ребенок был накормлен «чужим» сцеженным грудныммолоком;• риск заражения ВИЧ крайне мал (см. обсуждениениже);• им следует сообщить о случившемся педиатру, которыйнаблюдает ребенка;• ребенку следует немедленно провести тест на ВИЧ.• Сообщите о случившемся женщине, чьим молоком былнакормлен чужой ребенок, и спросите ее:• проходила ли она когда-нибудь тест на ВИЧ, и еслипроходила, то не согласится ли она сообщить о егорезультатах родителям этого ребенка;• если она не знает, проходила ли тестирование на ВИЧ,не согласится ли она обратиться к акушеру-гинекологу,который вел ее беременность, чтобы выяснитьэтот вопрос, и затем сообщить о результатах тестародителям ребенка;• если она никогда не проходила тестирование на ВИЧ,не согласится ли она пройти его и сообщить о результатахродителям ребенка;• когда было сцежено грудное молоко и как оно хранилосьперед тем, как было принесено в детскоеучреждение.• Сообщите педиатру, который наблюдает ребенка, информациюо том, когда было сцежено грудное молоко икак оно хранилось перед тем, как было принесено вдетское учреждение.3. Риск передачи ВИЧ через сцеженное грудное молоко,по всей вероятности, низкий, поскольку:• в США ВИЧ-инфицированным женщинам, которыезнают об этом, не рекомендуется кормить детей грудью;• вещества, которые содержатся в грудном молоке,в совокупности с низкими температурами хранения современем разрушают ВИЧ, содержащийся в сцеженноммолоке.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-6 Кеннет Домингезвыше, чем при сексуальном насилии над взрослыми, посколькуу детей тоньше эпителиальная выстилка стеноквлагалища [49], в отношении детей чаще происходят повторныеслучаи сексуального насилия, особенно со стороныродителей [50] или группы насильников [51], насилиенередко осуществляется в течение длительного периодавремени [52],Все дети, пережившие сексуальное насилие, должныбыть осмотрены в течение 72 часов после акта насилия [53].Врач должен: (а) проанализировать эпидемиологическиеданные по ВИЧ-инфекции в данной местности и оценитьриск наличия ВИЧ-инфекции у насильника; (б) выяснитьобстоятельства произошедшего, влияющие на вероятностьпередачи ВИЧ; (в) при наличии показаний к ПКП проконсультироватьсясо специалистом по ВИЧ-инфекции;(г) обсудить проведение ПКП с лицом, ухаживающим заребенком, в том числе рассказать о токсичности АРВпрепаратов и об отсутствии достаточных данных обэффективности ПКП; (д) при наличии показаний выдатьзапас лекарственных препаратов на 3–7 дней, т. е. до следующегопланового посещения клиники, во время которогоребенка снова осматривают и оценивают переносимостьАРВ препаратов (если проводится ПКП); (е) провеститестирование на ВИЧ во время первичного осмотра, азатем через 6 недель, 3 и 6 месяцев после акта насилия.Обстоятельства, указывающие на высокий рискзаражения инфекциями, передающимися половым путем(ИППП), при выявлении которых следует такжевыполнить ребенку тестирование на ВИЧ: (а) у одного илиболее детей в семье есть клинические симптомы ИППП;(б) предполагаемый насильник болен ИППП или принадлежитк группе высокого риска по ИППП (например,у него много половых партнеров или ИППП в анамнезе);(в) сам ребенок или его родители хотят, чтобы быловыполнено тестирование на ВИЧ; (г) высокая распространенностьИППП в сообществе; (д) обнаружены признакивагинального, орального либо анального проникновения,эякуляции; (е) в результате насилия произошли травматическиеразрывы слизистой влагалища или прямой кишки скровотечением, на которые попала сперма насильника сположительным ВИЧ-статусом. Риск контакта с ВИЧотносительно невысок, если, например, насилие надребенком совершено преступником с неизвестным ВИЧстатусомв районе с низкой распространенностью ВИЧинфекции.ПрофилактикаПримерами стратегий для предупреждения сексуальногонасилия служат: (1) просветительская работа среди родителейи лиц, работающих с детьми, с призывом обучатьдетей избегать опасных ситуаций, связанных с рискомстать жертвой насилия, и убеждать детей не скрыватьфакт совершенного над ними насилия и рассказывать обовсем взрослому, которому они доверяют, и (2) обращениек родителям с призывом выбирать для своих детей такиедетские сады и другие учреждения дневного пребывания,где работают люди, обладающие соответствующими лицензиями,где имеются открытые и хорошо просматриваемыеигровые площадки, где разрешены посещения родителейи нет индивидуальных занятий в изолированныхпомещениях [54].Грудное вскармливаниеВ целом, передача ВИЧ через грудное молоко представляетсобой важный путь передачи вируса от матери ребенку(ПМР). В США заражение ребенка ВИЧ в результатекормления грудным молоком, не прошедшим скрининговуюпроверку или от женщины с неизвестным ВИЧстатусом,крайне маловероятно, однако каждый случайследует рассматривать отдельно. Например, в детских учрежденияхмогут перепутать бутылочки со сцеженнымгрудным молоком или неправильно их подписать. Ребенкаможет покормить грудью кормилица с неизвестным ВИЧстатусомили же для кормления может быть использованосцеженное непастеризованное грудное молоко, которое небыло проверено на ВИЧ. В США вероятность наличияВИЧ в грудном молоке, не прошедшем скрининговуюпроверку или от женщины с неизвестным ВИЧ-статусом,очень мала, поскольку распространенность ВИЧ-инфекциисреди беременных оценивается как менее чем 2 случаяна 1000 [55]. Согласно рекомендациям Службы здравоохраненияСША, все беременные должны проходитьтестирование на ВИЧ, а ВИЧ-инфицированные матери недолжны кормить своих детей грудью [56]. Вероятностьналичия ВИЧ в грудном молоке повышается, если кормилицаведет или вела образ жизни, связанный с риском зараженияВИЧ, или родом из мест с высокой распространенностьюВИЧ.ПрофилактикаСогласно рекомендациям CDC 2001 года, всем беременнымследует предлагать пройти тестирование на ВИЧ;всем роженицам, которые не проходили тестирование наВИЧ во время беременности, предлагают пройти экспресс-тестированиена ВИЧ [57]. ВИЧ-инфицированныхматерей, проживающих в богатых ресурсами странах,убеждают не кормить своих детей грудью; врачи должнырассказывать ВИЧ-инфицированным матерям обо всехвозможных способах вскармливания детей. Необходимоприлагать все усилия, чтобы дети не получали инфицированноегрудное молоко. Прочие стратегии профилактикиперечислены в разделе о риске контактов детей с ВИЧ вмедицинских учреждениях.Выброшенные иглы и шприцыРиск заражения ВИЧ при уколах выброшенными на улицуиглами, скорее всего, невысок [58]. По оценкам, вероятностьзаражения ВИЧ в медицинском учреждении приуколе иглой, загрязненной кровью ВИЧ-инфицированногобольного, составляет 0,32% [59–60]. По всей видимости,при уколе выброшенной иглой вне помещения риск зараженияниже, поскольку вирус подвергается губительномудействию факторов внешней среды в течение всего времени,проходящего между использованием иглы и случайнымуколом. Установлено, что стабильность ВИЧ вразличных условиях внешней среды со временем снижается[61]. РНК ВИЧ была обнаружена на 3,8% игл, которымиделали внутримышечные и подкожные инъекцииВИЧ-инфицированным [62]. При комнатной температуреконцентрация активного ВИЧ в шприцах при уменьшенииобъема крови в 10 раз снижалась вдвое [63]. Количествошприцев, в которых был обнаружен жизнеспособный вирусспустя более недели хранения при комнатной темпе-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-7ратуре, составило менее 1% [63]. По всей видимости, приуколах иглой повышают риск заражения ВИЧ (либо необходимыдля такого заражения) следующие факторы: наличиекрови в просвете иглы или в шприце, которая попадаетв ранку при уколе; большой просвет иглы; глубокийукол иглой; попадание иглы в вену или артерию; короткийпромежуток времени между использованием иглы и случайнымуколом; положительный ВИЧ-статус того, кто использовалэту иглу перед тем, как выбросить; высокаяраспространенность ВИЧ-инфекции среди жителей районаи завсегдатаев окрестных заведений, вблизи которых былавыброшена игла [64]. Например, если ребенок поднялшприц, только что выброшенный ВИЧ-инфицированнымнаркоманом, и укололся, то риск заражения ВИЧ расцениваетсякак высокий. Однако подобные случаи в педиатрическойпрактике редки, и риск заражения ребенка ВИЧ всвязи со случайным уколом брошенной на улице иглойчаще всего расценивается как низкий.ПрофилактикаНе пускать детей играть туда, где собираются потребителиинъекционных наркотиков, и строго-настрого запретитьим играть с брошенными шприцами и иглами, по возможностиобъяснив, что это крайне опасно для здоровья [65].Уменьшить количество выброшенных на улицу игл помогаютпрограммы обмена игл и шприцев [65].Человеческие укусыПо оценкам, в США ежегодно происходит 250 000 случаевукуса человеком [66]. В одном детском саду в течениегода пятьдесят процентов детей были покусаны не менееодного раза [67]. В настоящее время нет доказательств,что человеческий укус, при котором не происходит попаданияв рану слюны с примесью крови, представляет угрозузаражения ВИЧ для пострадавшего. Хотя был описанряд случаев, в которых укусы рассматривались в качествепути заражения ВИЧ, следует заметить, что во всех документальнозафиксированных случаях подобного родаукусы наносились взрослыми людьми и при этом происходилконтакт крови нападающего и жертвы. Был зарегистрированодин случай ВИЧ-сероконверсии у мужчины,укушенного ВИЧ-инфицированной работницей коммерческогосекса, у которой в слюне была примесь крови [69].При оказании помощи при укусах необходимо впервую очередь осмотреть место укуса. Если кожа в этомместе повреждена, необходимо осмотреть ротовуюполость укусившего на предмет наличия примеси крови вслюне или каких-либо повреждений слизистой рта, изкоторых в момент укуса могла идти кровь. Хирургическаяобработка раны включает промывание раны, удалениенежизнеспособных тканей, иммобилизацию пострадавшейчасти тела в приподнятом положении и противомикробнуюпрофилактику [70].ПрофилактикаСлучаи укусов в детских учреждениях можно предотвратить,устанавливая для детей определенные нормы поведения,обучая детей справляться с трудными ситуациямиво взаимоотношениях и постоянно закрепляя эти навыки.Рассерженному ребенку нужно помочь выразить свой гневболее подходящими способами, возможно, перенеся егона другой объект [68].Риск передачи ВИЧ при травмах, полученных вовремя занятий спортом и в детских учрежденияхРиск передачи ВИЧ и других возбудителей инфекций, передающихсяс кровью, при травмах с кровотечением, полученныхво время занятий спортом, считается низким[71, 72]. Чтобы возникли условия для передачи инфекции,необходимо, чтобы кровь или отделяемое из раны ВИЧинфицированногоспортсмена попали на поврежденнуюкожу или слизистую оболочку другого спортсмена. Поданным Национальной футбольной лиги США, травмы скровотечением в течение одного футбольного матча получаютв среднем 3,5 игрока на одну команду; по оценкам,риск передачи ВИЧ во время одного футбольного матчасоставляет один случай на 85 миллионов физических контактовмежду двумя случайно выбранными профессиональнымифутболистами [72]. Вероятность заражения передающимисяс кровью инфекциями при физических контактахво время игры оценивается как один случай на 4 миллионаигроков во время одного матча для ВИЧ-инфекциии один случай на 20 000 игроков во время одного матчадля гепатита B [73]; такая разница объясняется болеевысокой концентрацией вируса гепатита B в крови и болеевысокой устойчивостью этого вируса во внешней среде.Пока не было зафиксировано ни одного достоверного случаяпередачи ВИЧ при занятиях спортом, однако имелиместо два случая передачи вируса гепатита B от спортсменаспортсмену во время спортивного состязания [74–75].Как и при занятиях спортом, дети редко получаюттравмы в детских учреждениях; по результатам различныхисследований, общий показатель частоты травм в детскихучреждениях колеблется от 0,25 до 2,50 случая на 100 000часов пребывания ребенка в детском учреждении [76–79].По данным опроса 133 детских садов, расположенных вштате Вашингтон, частота травм составила 1,99 случая на100 000 часов пребывания ребенка в детском учреждении;в 39% случаев детям накладывали швы.ПрофилактикаДля того чтобы не допустить распространения инфекций,передающихся с кровью, при занятиях спортом [80–83] и вдетских учреждениях [84] необходимо соблюдать мерыбезопасности. Если спортсмен или ребенок получаеттравму с кровотечением, тренировку или игру немедленноприостанавливают. Пострадавшему промывают и перевязываютрану, останавливают кровотечение. Все участкикожи, загрязненные кровью, промывают водой с мылом;слизистые оболочки, на которые попала кровь, промываютбольшим количеством воды. Обрабатывать рану и очищатьзагрязненные кровью поверхности следует в перчатках,которые всегда должны быть под рукой. Загрязненныекровью поверхности обрабатывают раствором отбеливателя:1 часть отбеливателя на 100 частей воды, илиодна столовая ложка отбеливателя на одну кварту (примернолитр) воды, или четверть стакана отбеливателя наодин галлон (примерно 3,8 литра) воды; нельзя касатьсяповерхности до ее полного высыхания [80, 85].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-8 Кеннет Домингез24.3. Рекомендации Службы здравоохраненияСША по проведению ПКП после контактас ВИЧ на рабочем местеВ руководстве Службы здравоохранения США [1] по проведениюПКП после контакта с ВИЧ на рабочем местеподчеркивается необходимость сопоставления риска зараженияВИЧ и риска токсических эффектов АРВ препаратов.Поскольку схемы ПКП потенциально токсичны ичасто вызывают побочные эффекты, их применение в случаях,когда риск заражения незначителен, не оправдано.В ситуациях, когда риск заражения особенно высок, рекомендуетсяназначать «расширенную» или «агрессивную»химиопрофилактику, т. е. высокоактивную схему ПКП изтрех АРВ препаратов. Однако в большинстве случаев рискзаражения при контакте с ВИЧ невысок, и в таких случаяхCDC рекомендуют назначать в качестве ПКП базовуюкомбинацию двух АРВ препаратов (табл. 24.3 и 24.4).Кроме того, в руководство по пПКП 2001 года включенырекомендации по пПКП гепатитов B и С.24.3.1. Первичная обработка, оценка степенириска заражения ВИЧ и выявлениепоказаний к ПКПОбработка раныРану и кожу, на которую попала кровь или другая биологическаяжидкость, промывают водой с мылом. Слизистыеоболочки промывают большим количеством воды. Постконтактнуюпрофилактику можно начать немедленно ипрекратить прием препаратов позже, если выяснится, чтопоказаний к ПКП нет.Составление отчета о случае контакта с ВИЧ на рабочемместе и оценка степени риска заражения ВИЧКак определить, нуждается ли пострадавший медработникв проведении ПКП и если да, то какую схему следует назначить— «базовую» или «расширенную»? Как правильнозафиксировать случай контакта с ВИЧ на рабочемместе в медицинской документации пострадавшего?Врезка 24.2 содержит подробную информацию о том, какиесведения следует указать в медицинской карточке пострадавшегомедработника, включая обстоятельства контактас ВИЧ на рабочем месте и оказанную медицинскуюпомощь. Кроме того, необходимо заполнить документы,предусматриваемые местными требованиями, требованиямиорганов здравоохранения штата и федеральных органовздравоохранения.В таблицах 24.5а и 24.5б для оценки риска зараженияВИЧ и назначения рекомендаций по оказанию медицинскойпомощи после контакта с биологическимматериалом на рабочем месте предлагается учитыватькак обстоятельства произошедшего контакта, так иВИЧ-статус пациента, с чьей биологической жидкостьюпроизошел контакт [1]. В общих чертах, показаниями кобследованию, дальнейшему наблюдению и, возможно, кПКП служат: (1) попадание крови, биологических жидкостейс примесью крови, а также других потенциальноинфицированных биологических жидкостей под кожу, наслизистые оболочки или на поврежденную кожу (открытуюрану, ссадину или участок кожи, пораженный дерматитом);Таблица 24.3. Базовые и расширенные схемы постконтактной профилактики после контактов с ВИЧ на рабочем местеСхемы и показания к применениюБазовые (комбинации двух препаратов)Контакты с ВИЧ на рабочем месте, для которыхустановлен риск заражения (см. табл. 24.2)Расширенные(комбинации трех препаратов)Контакты с ВИЧ на рабочем месте с повышеннымриском заражения (напр., большое количество крови,высокая концентрация вируса) (см. табл. 24.2)Предлагаемые схемы 28-дневной ПКП аОдна из следующих комбинаций двух препаратов:ZDV + 3TC3TC + d4Td4T + ddIБазовая комбинация двух препаратов +один из следующих препаратов:Рекомендуемые:Индинавир (IDV)Нелфинавир (NFV)Эфавиренз (EFV)Абакавир (ABC)Назначать для ПКП только после консультациисо специалистом:Ритонавир (RTV)Саквинавир (SQV)Ампренавир (AMP)Делавирдин (DLV)Лопинавир/ритонавирЖелательно не назначать для ПКП:Невирапин (NVP)аДозы препаратов см. в табл. 24.4.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-9Таблица 24.4. Дозы антиретровирусных препаратов дляприменения в схемах пПКППрепаратыНуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазы(НИОТ)Зидовудин (AZT, ZDV)Ламивудин (3TC)Диданозин (ddI)Абакавир (ABC)Ненуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазы(ННИОТ)Эфавиренз (EFV; DMP-266)Ингибиторы протеазы (ИП)Индинавир (IDV)Нелфинавир (NFV)Лопинавир/ритонавир(ABT 378; LPV/RTV)Ампренавир (APV)Дозы для взрослых200 мг 3 р/сут300 мг 2 р/сут150 мг 2 р/сут40 мг 2 р/сут (вес ≥ 60 кг)30 мг 2 р/сут (вес < 60 кг)200 мг 2 р/сут(вес ≥ 60 кг) натощак125 мг 2 р/сут(вес < 60 кг) натощак250 мг 2 р/сут(вес ≥ 60 кг) натощак125 мг 2 р/сут(вес < 60 кг) натощак400 мг 1 р/сут(вес ≥ 60 кг) натощак250 мг 1 р/сут(вес < 60 кг) натощак300 мг 2 р/сут600 мг 1 р/сут800 мг каждые 8 часовнатощак1250 мг 2 р/сут с пищей750 мг 3 р/сут с пищейСм. фармакологическийсправочник1200 мг (8 капсул по150 мг) 2 р/сут;также см. дозировкиAPV/RTV для приема1 или 2 р/сут в руководствепо АРТ у взрослыхВрезка 24.2. Рекомендации по составлению отчета ослучае контакта с потенциально инфицированнымбиологическим материалом на рабочем месте(Из [1], с изменениями)• Дата и время контакта.• Какая медицинская манипуляция проводилась:• каким образом произошел контакт, локализация травмы; еслипроизошло ранение медицинским инструментом — указать типинструмента.• Данные о контакте:• характеристика контакта: травма медицинским инструментом спопаданием инфицирующего материала под кожу (например,укол иглой, порез острым инструментом и т. д.), попадание инфицирующегоматериала на слизистые (например, попаданиебрызг в глаза и т. д.), попадание инфицирующего материала наповрежденную кожу (например, на ссадины, царапины, потрескавшуюсякожу и т. д.), укусы, в результате которых происходитконтакт с кровью для любой из сторон;• биологическая жидкость (ткань), с которой произошел контакт,и ее количество: кровь, биологические жидкости с примесьюкрови или биологические жидкости, представляющие потенциальнуюинфекционную опасность (сперма; вагинальное отделяемое;цереброспинальная, синовиальная, плевральная, перитонеальная,перикардиальная, амниотическая жидкости);• интенсивность контакта, глубина раны, продолжительностьконтакта, состояние кожи;• вероятность наличия ВИЧ, вирусов гепатита B и С в биологическойжидкости.• Данные о пациенте, с чьей биологической жидкостью произошелконтакт:• наличие у пациента инфекций, передающихся с кровью:– ВИЧ: наличие антител к ВИЧ,– гепатит В: наличие HbsAg,– гепатит С: наличие антител к вирусу гепатита C,– наличие других передающихся с кровью инфекций,– стадия болезни, сведения об антиретровирусной терапии,сведения о резистентности к АРВ препаратам, вирусная нагрузка,количество лимфоцитов CD4, активность печеночныхферментов (например, аланинаминотрансферазы);• если инфекционный статус пациента неизвестен, оцениваютриск наличия ВИЧ, гепатитов B и C:– для пациентов, которые наблюдаются в данном медицинскомучреждении необходимо: проанализировать диагнозы,клинические симптомы (например, гриппоподобный синдромможет развиваться при острой ВИЧ-инфекции), анамнез,который может указывать на образ жизни, связанный свысоким риском инфицирования;– для пациентов, о которых ничего не известно, необходимо:оценить распространенность инфекций, передающихся скровью, среди посетителей данного медицинского учреждения(отделения, кабинета).• Оценка восприимчивости пострадавшего медработника:• наличие вакцинации против гепатита B, наличие поствакцинальногоиммунитета;• наличие антител к ВИЧ, вирусам гепатита B и С.• Подробное описание первичной обработки места контакта:промывание раны водой с мылом, промывание слизистых большимколичеством воды.• Подробные сведения о проведенном консультировании, оказанноймедицинской помощи и постановке на учет.• Медицинский анамнез пострадавшего медработника; испытываетли он трудности с проглатыванием таблеток или капсул.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 24.5а. Рекомендуемые алгоритмы постконтактной профилактики ВИЧ-инфекции при ранениях загрязненными иглами и острыми инструментамиВИЧ-статус пациента, с чьей биологической жидкостью произошел контактХарактер контактаВИЧ-инфицированКатегория 1 аВИЧ-инфицированКатегория 2 аВИЧ-статус пациентанеизвестен б Пациент неизвестен в Не инфицированВИЧМенее интенсивный гРекомендуется базоваясхема ПКП(комбинация двухпрепаратов)Рекомендуетсярасширенная схемаПКП (комбинациятрех препаратов)Как правило, ПКП не требуется;однако наличие у пациентафакторов риска ВИЧинфекцииб служитотносительным показанием д кПКП комбинацией двухпрепаратовКак правило, ПКП не требуется;однако наличие ВИЧинфицированныхсредипосетителей медицинскогоучреждения служитотносительным показанием дк ПКП комбинацией двухпрепаратовПКП не требуетсяБолее интенсивный еРекомендуетсярасширенная схемаПКП (комбинация трехпрепаратов)Рекомендуетсярасширенная схемаПКП (комбинациятрех препаратов)Как правило, ПКП не требуется;однако наличиеу пациента факторов рискаВИЧ-инфекции б служитотносительным показанием д кПКП комбинацией двухпрепаратовКак правило, ПКП не требуется;однако наличие ВИЧинфицированныхсредипосетителей медицинскогоучреждения служитотносительным показанием дк ПКП комбинацией двухпрепаратовПКП не требуетсяаВИЧ-инфицирован: категория 1 — бессимптомная стадия ВИЧ-инфекция или низкая вирусная нагрузка по результатам анализов; категория 2 — симптоматическаяинфекция, СПИД, острая сероконверсия или высокая вирусная нагрузка по результатам анализов. Если есть основания подозревать наличие устойчивости клекарственным препаратам, необходима консультация специалиста. Не следует откладывать начало ПКП в ожидании консультации специалиста. Консультацияспециалиста не способна заменить весь комплекс необходимых мер, которые следует предпринять после контакта с ВИЧ, поэтому каждое медицинское учреждениедолжно располагать необходимыми ресурсами для немедленного консультирования, обследования и оказания медицинской помощи, включая ПКП, всем пострадавшиммедработникам.бЕсли ПКП была начата, а позже установлено, что пациент, с чьей биологической жидкостью произошел контакт, не инфицирован ВИЧ, ПКП следует прекратить.вКонтакт с кровью неизвестного пациента (например, при уколе иглой из мусорного контейнера).гМенее интенсивный (например, укол хирургической иглой или поверхностное повреждение кожи).д«Относительное показание» к ПКП означает, что назначение ПКП не является обязательным; решение о проведении ПКП принимает лечащий врач с учетом пожеланийпострадавшего медработника.еБолее интенсивный (например, укол иглой с просветом большого диаметра, глубокий прокол, видимые следы крови на инструменте, укол иглой, извлеченной из вены илиартерии пациента).

Таблица 24.5б. Рекомендуемые алгоритмы постконтактной профилактики ВИЧ-инфекции при попадании потенциально инфицированных биологических жидкостей на слизистыеоболочки и поврежденную кожу а (из [1])ВИЧ-статус пациента, с чьей биологической жидкостью произошел контактХарактер контактаВИЧ-инфицированКатегория 1 бВИЧ-инфицированКатегория 2 бВИЧ-статус пациентанеизвестен в Пациент неизвестен г Не инфицирован ВИЧМенее интенсивный дСлужит относительнымпоказанием е к применениюбазовой схемыПКП (комбинация двухпрепаратов)Рекомендуетсябазовая схема ПКП(комбинация двухпрепаратов)Как правило, ПКП не требуется;однако наличие у пациентафакторов рискаВИЧ-инфекции ж служитотносительным показанием ек ПКП комбинацией двухпрепаратовКак правило, ПКП не требуется;однако наличие ВИЧинфицированныхсредипосетителей медицинскогоучреждения служитотносительным показанием ек ПКП комбинацией двухпрепаратовПКП не требуетсяБолее интенсивный эРекомендуется базоваясхема ПКП (комбинациядвух препаратов)Рекомендуетсярасширенная схемаПКП (комбинациятрех препаратов)Как правило, ПКП не требуется;однако наличие у пациентафакторов риска ВИЧинфекцииж служитотносительным показанием е кПКП комбинацией двухпрепаратовКак правило, ПКП не требуется;однако наличие ВИЧинфицированныхсредипосетителей медицинскогоучреждения служитотносительным показанием ек ПКП комбинацией двухпрепаратовПКП не требуетсяаПри попадании биологических жидкостей на кожу профилактические меры и наблюдение показаны только в случае, если произошел контакт с поврежденной кожей(открытая рана, ссадины, дерматит).бВИЧ-инфицирован: категория 1 — бессимптомная стадия ВИЧ-инфекция или низкая вирусная нагрузка по результатам анализов; категория 2 — симптоматическаяинфекция, СПИД, острая сероконверсия или высокая вирусная нагрузка по результатам анализов. Если есть основания подозревать наличие устойчивости к лекарственнымпрепаратам, необходима консультация специалиста. Не следует откладывать начало ПКП в ожидании консультации специалиста. Консультация специалиста неспособна заменить весь комплекс необходимых мер, которые следует предпринять после контакта с ВИЧ, поэтому каждое медицинское учреждение должно располагатьнеобходимыми ресурсами для немедленного консультирования, обследования и оказания медицинской помощи, включая ПКП, всем пострадавшим медработникам.вВИЧ-статус пациента неизвестен (например, пациент умер, а образцов его крови для тестирования на ВИЧ нет).гКонтакт с кровью неизвестного пациента (например, забрызгивание кровью, связанное с ее неправильной утилизацией).дНебольшое количество крови или биологической жидкости (т. е. несколько капель).е«Относительное показание» к ПКП означает, что назначение ПКП не является обязательным; решение о проведении ПКП принимает лечащий врач с учетом пожеланийпострадавшего медработника.жЕсли ПКП была начата, а позже установлено, что пациент, с чьей биологической жидкостью произошел контакт, не инфицирован ВИЧ, ПКП следует прекратить.зБольшое количество крови или биологической жидкости (т. е. обильное забрызгивание кровью).

24-12 Кеннет Домингез(2) травма полой иглой, в просвете которой присутствуеткровь, или острым инструментом с видимыми следамикрови; (3) непосредственный контакт с концентрированнойкультурой вируса в лаборатории или на производстве;(4) укусы, в результате которых происходит контакт скровью для любой из сторон.Обследование пострадавшего медработника ипациента, с чьей биологической жидкостью произошелконтакт, на инфекции, передающиеся скровью (ВИЧ, гепатиты В и С)Пациент, с чьей биологической жидкостью произошелконтакт, должен быть уведомлен о случившемся. Послеполучения информированного согласия у него берут кровьна HBsAg, антитела к вирусу гепатита C и ВИЧ [1]. Крометого, данные из медицинской карты пациента, доступныена момент контакта (например, медицинский анамнез, результатылабораторных анализов, установленные диагнозы),могут помочь подтвердить или исключить наличиевирусной инфекции, передающейся с кровью [1]. В даннойситуации можно использовать экспресс-тест на антителак ВИЧ, одобренный FDA к применению, напримерOraQuick [86]. Согласно предварительной версии руководстваCDC по нПКП, которое сейчас дорабатывается, экспресс-тестированиена ВИЧ следует выполнить в течениечаса после контакта [87]. Двух повторных положительныхрезультатов ИФА на ВИЧ (кроме тестов на p24 антиген,которые в данной ситуации применять не рекомендуется)или экспресс-тестов на антитела к ВИЧ достаточно, чтобыпринять решение о назначении ПКП пострадавшему медработнику.Дополнительную информацию об экспресстестахна ВИЧ можно получить на сайте CDC на страницеwww.cdc.gov/hiv/pubs/rt.htm. О результатах тестированияна ВИЧ пациенту сообщают только после подтвержденияположительных результатов ИФА методом вестерн-блота.Отрицательный результат ИФА или экспресс-теста на антителак ВИЧ со всей определенностью свидетельствуетоб отсутствии антител к ВИЧ в крови пациента. Не рекомендуетсяпроводить тесты, выявляющие вирусные частицыв крови пациента (например, ИФА на p24 антиген,количественные или качественные тесты на РНК ВИЧ),поскольку в данных обстоятельствах возможна большаячастота ложноположительных результатов [88, 89]. Посколькутестирование пациента на ВИЧ требует определенныхзатрат времени, а ПКП следует начинать какможно раньше после контакта с ВИЧ, иначе она будет неэффективна,лечащий врач может принять решение о началеПКП на основании неполной информации о пациенте(например, до тестирования на ВИЧ или до получения егорезультатов). Первичное обследование пострадавшегомедработника должно включать тестирование на ВИЧ втечение нескольких часов после контакта (за исключениемслучаев, когда известно, что пациент серонегативен) исбор медицинского анамнеза о текущем состоянии здоровья,наличии каких-либо заболеваний или обстоятельств,которые могут повлиять на выбор схемы ПКП (беременность,кормление грудью, заболевания печени или почек идр.). Медицинскому работнику следует рассказать о клиническихсимптомах острого ретровирусного синдрома ипредупредить о необходимости немедленного обращенияк врачу при малейшем подозрении на развитие остройВИЧ-инфекции. Повторный осмотр назначают через72 часа после контакта, поскольку к этому времени можетпоявиться дополнительная информация об обстоятельствахконтакта или прийти результаты тестирования пациентана ВИЧ. Если результаты обследования пациента, счьей биологической жидкостью произошел контакт, показывают,что он не инфицирован ВИЧ и у него нет симптомовВИЧ-инфекции или СПИДа, то пострадавший медработникболее не нуждается во врачебном наблюдении,ПКП, первичном или повторных тестированиях на ВИЧ ит. д. Если же у пациента обнаружена ВИЧ-инфекция, пострадавшиймедработник должен периодически проходитьповторные тестирования на ВИЧ по крайней мере полгодапосле контакта (например, через 6, 12 недель и 6 месяцевпосле контакта). Если пострадавший медработник на моментобнаружения ВИЧ-положительного статуса пациентане получает пПКП, но еще не поздно ее начать, то этоследует сделать при его согласии. Если медработник в результатеконтакта с биологической жидкостью пациента ссочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита C заразилсягепатитом C, то последнее тестирование на ВИЧпроводят через 12 месяцев после контакта. В случае появленияклинических симптомов, похожих на острый ретровирусныйсиндром, медработнику следует пройти тестированиена ВИЧ вне зависимости от того, сколько временипрошло со дня контакта. Необходимо соблюдать конфиденциальностькак в отношении пациента, так и в отношениипострадавшего медработника. Если ВИЧ-статус пациентанеизвестен или не может быть установлен, решение оназначении ПКП принимают индивидуально, оценив возможныйриск заражения ВИЧ при произошедшем контактеи вероятность того, что пациент был ВИЧ-инфицирован.Для оценки риска заражения может быть полезнаинформация о распространенности ВИЧ, гепатитов B и Cсреди местного населения, посетителей медицинского учрежденияили лиц, находящихся в учреждении круглосуточногопребывания, к которым принадлежит пациент илиоткуда поступил образец крови для исследования. Исследоватьна наличие ВИЧ иглы и другие острые медицинскиеинструменты, которыми была нанесена травма, нерекомендуется, поскольку неясна степень достоверностирезультатов и к тому же непонятно, как их интерпретировать.Не следует забывать о профилактике заражения гепатитомB, к которой также могут быть показания. Дополнительнуюинформацию о мерах ПКП после вероятныхконтактов с вирусами гепатитов B и C на рабочемместе можно получить из документа, размещенного насайте CDC на странице :http:/www.cdc.gov/mmwr/PDF/RR/RR5011.pdf.24.3.2. Принципы лечения ВИЧ-инфекции, положенныев основу рекомендаций по пПКПКомбинации АРВ препаратов, рекомендуемые для назначенияв качестве пПКП, подобраны с учетом сведений, касающихсяих эффективности, механизма действия (точкивоздействия на жизненный цикл ВИЧ) и побочных эффектов.Тем не менее Служба здравоохранения США подчеркивает,что рекомендации по назначению базовой илирасширенной схемы для ПКП, выбору конкретной комбинациипрепаратов, а также по изменению режима ПКП вопределенных случаях выведены эмпирическим путем [1].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-13Таблица 24.6. Схемы нПКП из двух и трех препаратов для применения в педиатрии аА. Схемы ПКП из двух препаратовНастоятельно рекомендуемыеРекомендуемые в качестве альтернативы; необходимопроконсультироваться со специалистомДля применения в особых случаяхНе рекомендуемыеНастоятельно рекомендуемыеРекомендуемые в качествеальтернативыНе рекомендуемыеабвгдеZDV + [3TC б или ddI]d4T + 3TCABC + [ZDV или 3TC]ddI + 3TCd4T + ddI или ZDV + ddCddC + [ddI, или d4T, или 3TC]ZDV + d4TБ. Схемы ВААРТ из трех препаратов для применения в качестве нПКП в педиатрии аРекомендуемая комбинация двухпрепаратов из числа указанных вышеРекомендуемая комбинация двухпрепаратов из числа указанных вышеРекомендуемая комбинация двухпрепаратов из числа указанных вышеZDV + 3TCКомбинация двух препаратов из числауказанных вышеКомбинация двух препаратов из числауказанных выше+ Нелфинавир или Лопинавир/ритонавир+ Эфавиренз в+ Ампренавир г или IDV д+ Абакавир (ABC) е+ Невирапин+ СаквинавирИз [87], с изменениями.Комбинация ZDV + 3TC выпускается в виде комбинированного препарата, применение которого позволяетуменьшить количество принимаемых таблеток и может улучшить соблюдение режима терапииЭфавиренз не рекомендуется назначать детям в возрасте до 3 лет. Противопоказан при беременности ввидутератогенного эффекта, выявленного при исследованиях на животных.Ампренавир не рекомендуется назначать детям младше 3 лет.Индинавир рекомендуется назначать детям старшего возраста, умеющим глотать таблетки или капсулы.Комбинация ABC + ZDV + 3TC выпускается в виде комбинированного препарата, применение которого позволяетуменьшить количество принимаемых таблеток и может улучшить соблюдение режима терапии, однако следуетпринимать во внимание возможные побочные эффекты такой химиопрофилактики.Для пПКП рекомендуется применять определенные антиретровирусныепрепараты трех классов: нуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидныеингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторыпротеазы (ИП).Было установлено, что комбинации двух и трех АРВпрепаратов эффективнее снижают вирусную нагрузку посравнению с монотерапией, и поэтому они рекомендованыдля пПКП. Схемы высокоактивной антиретровируснойтерапии (ВААРТ), включающие, к примеру, два НИОТ иодин ИП или два НИОТ и один ННИОТ, эффективнееснижают вирусную нагрузку, чем комбинации из двухАРВ препаратов [90]. Хотя справедливость утверждения,что ПКП зидовудином уступает по эффективности ПКПкомбинацией зидовудина с другими АРВ препаратами, непроверена клиническими исследованиями, есть основанияполагать, что те же факторы, которые повышают эффективностьтерапии ВИЧ-инфекции, будут повышать и эффективностьПКП. Поскольку прием АРВ препаратов сопровождаетсяпобочными эффектами, Служба здравоохраненияСША рекомендует назначать пПКП тремя препаратамитолько в случае контактов с повышенным рискомзаражения ВИЧ. Рекомендации Службы здравоохраненияСША содержат алгоритм, в соответствии с которымв качестве ПКП назначают схему из двух («базовую») илитрех («расширенную») АРВ препаратов в зависимости оттого, расценивается контакт с потенциально инфицированнойбиологической жидкостью как «менее интенсивный»или «более интенсивный». Хотя некоторые схемыВААРТ включают более трех АРВ препаратов, действующиестандарты по пПКП предусматривают назначениекомбинаций из трех АРВ препаратов в случае «более интенсивных»контактов с ВИЧ, чтобы уменьшить вероятностьпобочных эффектов и добиться максимального соблюдениярежима приема препаратов. По мере распространенияустойчивых штаммов ВИЧ и появления новыхАРВ средств список препаратов, рекомендуемых дляпПКП, пересматривается.Базовые и расширенные схемы пПКПСлужба здравоохранения США разработала рекомендациипо назначению в качестве пПКП комбинаций из двух итрех АРВ препаратов, в зависимости от величины рисказаражения ВИЧ (табл. 24.3). При низком риске заражениярекомендуется назначать комбинацию из двух препаратов(базовую ПКП). Наиболее предпочтительной базовой схемойявляется комбинация зидовудина и ламивудина.Выпускается комбинированный препарат, в состав котороговходят фиксированные дозы зидовудина и ламивудина.Такой препарат удобно принимать, тем самым повышаетсявероятность соблюдения режима АРВ профилактики.Однако недавно полученные данные свидетельствуюто том, что в определенных населенных пунктах распространеныштаммы ВИЧ с мутациями резистентности кРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-14 Кеннет ДомингезТаблица 24.7. Основные побочные эффекты антиретровирусных препаратов (из [1])Класс АРВ препаратов / препаратНуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (НИОТ)Зидовудин (ZDV, AZT)Ламивудин (3TC)Ставудин (d4T)Диданозин (ddI)Абакавир (ABC)Ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (ННИОТ)Невирапин (NVP)Делавирдин (DLV)Эфавиренз (EFV) бИнгибиторы протеазы (ИП)Индинавир (IDV)Нелфинавир (NFV)Ритонавир (RTV)Саквинавир (SQV)Ампренавир (AMP)Лопинавир/ритонавир (LPV/r)Основные побочные эффектыПреимущественно тошнота или поносАнемия, нейтропения, тошнота, головная боль, бессонница, боли вмышцах, слабостьБоли в животе, тошнота, понос, сыпь, панкреатитПериферическая нейропатия, головные боли, понос, тошнота,бессонница, потеря аппетита, панкреатит, повышениебиохимических показателей функции печени, анемия,нейтропенияПанкреатит а , лактацидоз, нейропатия, понос, боли в животе,тошнотаТошнота, понос, потеря аппетита, боли в животе, утомляемость,головные боли, бессонница, реакция гиперчувствительностиТяжелые кожные токсические реакции (синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)Сыпь (включая случаи синдрома Стивенса—Джонсона), лихорадка,тошнота, головные боли, лекарственный гепатит, повышениебиохимических показателей функции печени, редко — некрозпечени с летальным исходомСыпь (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона), тошнота,понос, головные боли, утомляемость, повышение биохимическихпоказателей функции печениСыпь (включая случаи синдрома Стивенса—Джонсона),бессонница, сонливость, головокружения, затрудненнаяконцентрация, необычные сновиденияВозникновение сахарного диабета, гипергликемия, диабетическийкетоацидоз, обострение сахарного диабета у больных СД,дислипопротеидемияТошнота, боли в животе, нефролитиаз в , непрямаягипербилирубинемияПонос г , тошнота, боли в животе, слабость, сыпьСлабость, понос, тошнота, парестезии вокруг рта, нарушениявкусовых ощущений, повышение уровней холестерина итриглицеридовПонос, боли в животе, тошнота, гипергликемия, повышениебиохимических показателей функции печениТошнота, понос, сыпь, парестезии вокруг рта, нарушения вкусовыхощущений, депрессияПонос, утомляемость, головные боли, тошнота, повышение уровнейхолестерина и триглицеридовабвгПанкреатит (угрожающий и не угрожающий жизни) развивается не ранее чем через 4 недели терапии.См. раздел, посвященный особенностям применения EFV, d4T+ddI, IDV, ZDV+3TC у беременных.Нефролитиаза можно избежать, если пациент будет пить много жидкости (см. текст).Понос можно купировать препаратами, замедляющими моторику кишечника.зидовудину и ламивудину [91]. Поэтому врачи могутназначать другие НИОТ или комбинации АРВ препаратов,основываясь на местных эпидемиологических данных исобственном опыте. В таблице 24.6 перечислены несколькокомбинаций НИОТ, помимо зидовудина и ламивудина,которые рекомендуется назначать в качестве базовойсхемы пПКП.После контакта с высоким риском заражения ВИЧназначают расширенную схему ПКП; для этого к базовойсхеме ПКП добавляют еще один АРВ препарат из классаННИОТ или ИП для усиления антиретровирусной активности.Кроме того, если заражение ВИЧ все-таки произойдет,добавление третьего препарата повысит эффективностьлечения на ранней стадии инфекции после сероконверсии.В таблице 24.6 перечислены комбинации изтрех препаратов, которые (1) рекомендуются для примененияв качестве схем ПКП; (2) назначаются в качествеПКП только после консультации со специалистом;(3) обычно не рекомендуются для применения в качествесхем ПКП. Препараты, рекомендованные к применениюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-15только после консультации со специалистом, могут назначатьсяв случае резистентности вируса к препаратам, перечисленнымв категории рекомендованных. При ПКПэтими препаратами может потребоваться более тщательноенаблюдение за состоянием пострадавшего медработника,поскольку возможно развитие тяжелых побочныхэффектов (например, реакции гиперчувствительности приприеме абакавира). Хотя невирапин обладает высокой антиретровируснойактивностью, его не рекомендуется назначатьв составе схем ПКП, поскольку известны случаитяжелых побочных эффектов у людей, принимавшихбольше одной дозы невирапина с целью ПКП; в частности,были зарегистрированы случаи лекарственного гепатитаC с фульминантным развитием печеночной недостаточности,потребовавшие пересадки печени, а также случаиразвития синдрома гиперчувствительности, кожныхтоксических реакций и рабдомиолиза [1, 92] (табл. 24.7).Очень важно понимать, что рекомендация не назначатьмногократный прием невирапина для ПКП не относится кприменению двух доз невирапина для профилактики передачиВИЧ от матери ребенку (одну дозу невирапина получаетмать во время родов, другую дозу дают ребенкувскоре после рождения) [93].При выборе той или иной схемы для ПКП (как базовой,так и расширенной) врач обычно руководствуетсясобственными мнением и опытом. По возможности привыборе схемы ПКП следует проконсультироваться соспециалистом, у которого есть опыт лечения ВИЧинфицированныхпациентов.Время начала ПКП и ее продолжительностьПостконтактную профилактику необходимо начинать какможно скорее после произошедшего контакта с потенциальноинфицированной биологической жидкостью на рабочемместе — желательно уже в первые часы. ПКП менееэффективна, если ее начинают через 24–36 часов, но,поскольку неизвестно, через какое время после контактаначинать ПКП бесполезно, может быть принято решениеначать ПКП даже через 36 часов после контакта [1]. Некоторыеспециалисты считают, что профилактику послеконтакта с ВИЧ не на рабочем месте следует начинать какможно раньше, но не позднее чем через 72 часа после контакта,хотя врачи могут начинать нПКП даже в случаях,когда с момента контакта прошло более 72 часов, еслиожидаемая польза от ПКП превышает потенциальныериски побочных эффектов. Оптимальная длительностьПКП не установлена, однако на основании данных исследования«случай—контроль», проведенного CDC, и результатовэкспериментов на животных [9] рекомендуетсяпроводить ПКП в течение 28 дней.Мониторинг побочных эффектов АРВ препаратовпри проведении ПКПСреди получавших ПКП медработников, зарегистрированныхв государственной системе эпидемиологическогонадзора (США) и в регистре случаев пПКП (США), у 50%развивались побочные эффекты АРВ препаратов, а около33% прекратили прием АРВ препаратов из-за побочныхэффектов [94–97]. По результатам двух исследований, такиепобочные эффекты и досрочное прекращение курсаПКП чаще имели место у медработников, получавшихПКП тремя, а не двумя препаратами [95–97]. Наиболеечастые побочные эффекты АРВ препаратов, а также методысимптоматической терапии, позволяющие уменьшитьвыраженность некоторых из них, хорошо известны(табл. 24.7).Токсичность невирапина заслуживает особогоупоминания, поскольку у 22 пострадавших, принимавшихв качестве ПКП схемы с невирапином, развились тяжелыетоксические реакции, в том числе лекарственный гепатит(у двух человек развилась угрожающая жизни печеночнаянедостаточность, одному из них потребовалась пересадкапечени), токсические кожные реакции (включая один документальноподтвержденный и два возможных случаясиндрома Стивенса—Джонсона) и рабдомиолиз [92, 98].Среди этих 22 пострадавших были 16 взрослых, получавшихпПКП, 5 взрослых, получавших нПКП и один ребенок,получавший ПКП после укола иглой. Большинствополучало комбинацию трех АРВ препаратов (количествопрепаратов колебалось от одного до пяти). Симптомы побочныхреакций возникали через 3–36 дней приема препарата(медиана — 14 дней). Из-за тяжести и быстроты развитияпобочных эффектов невирапин не рекомендуетсявключать в схемы ПКП.Мониторинг побочных эффектов включает проведениеклинического анализа крови и определение биохимическихпоказателей функции печени и почек при первичномосмотре и через 2 недели после начала ПКП (табл. 24.8).Для того чтобы добиться максимального соблюдения режимаприема препаратов, необходимо обсудить с пострадавшимвозможные токсические побочные эффекты АРВпрепаратов, методы их выявления, способы уменьшенияих интенсивности, а также лекарственные взаимодействия[1]. Пострадавшему следует незамедлительно сообщатьлечащему врачу о появлении следующих побочныхэффектов: сыпи, лихорадки, боли в спине или в животе,болезненном мочеиспускании или примеси крови в моче,симптомов гипергликемии (сильная жажда, частые позывык мочеиспусканию). В случае появления редких, тяжелыхили нехарактерных побочных эффектов следуетсообщить об этом в Управление по контролю качествапищевых продуктов и лекарственных средств [по телефонув США (800) 332-1088] и (или) в фармацевтическуюкомпанию, производящую АРВ препарат, вызвавший такойпобочный эффект. Кроме того, о случаях приема АРВпрепаратов для ПКП во время беременности следует сообщатьв Регистр случаев приема антиретровирусныхпрепаратов во время беременности [по телефону в США(800) 258-4263 или письмом по адресу: Antiretroviral PregnancyRegistry, 1011 Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington,NC 28405]. Наконец, медицинским работникам, укоторых, несмотря на проведение ПКП, произошла ВИЧсероконверсия,настоятельно рекомендуется обратиться вCDC [телефон в США 800-893-0485 или 404-639-1250] повопросу участия в клиническом протоколе по оценке подобныхсобытий.Особенности ПКП у беременныхНекоторые АРВ препараты или их комбинации рекомендуетсялибо не назначать беременным, либо применять скрайней осторожностью. Эфавиренз (EFV) оказывал тератогенноедействие в исследованиях на приматах [99].У беременных, принимавших комбинацию ставудина(d4T) и диданозина (ddI), были зарегистрированы случаиугрожающего жизни лактацидоза, в том числе с летальнымисходом [100]. Индинавир (IDV) может вызыватьгипербилирубинемию у новорожденных, поэтому его неследует назначать на поздних сроках беременности [101].Наконец, французские исследователи сообщили о двухРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 24.8. Краткие сведения о проведении постконтактной профилактики и последующем наблюденииПромежуток времени между контактом с инфицированнымВремя от начала ПКПбиоматериалом и началом ПКП 2 недели 4 недели 6 недель 12 недель 6 месяцев 12 месяцевПКПТестирование наВИЧОтслеживаниепобочных(токсичных)эффектов АРВпрепаратовКонсультированиепострадавшего1. Промыть место контакта и определить, имеются ли показания кпроведению ПКП.2. Выбрать схему ПКП: принять во внимание медицинский анамнезпострадавшего, наличие у него сопутствующих заболеваний и особыхобстоятельств (беременность, кормление грудью, заболевания почек ипечени). См. табл. 24.3–24.7, 24.9.3. При наличии показаний начать ПКП в ближайшие часы, но непозднее чем через 72 часа после контакта с ВИЧ. Рассмотретьвозможность начала ПКП до проведения или получения результатовдиагностических обследований, если получение результататестирования на ВИЧ откладывается более чем на 1 час.Исходное тестирование на ВИЧ человека, с биоматериалом которогопроизошел контакт: если у него нет антител к ВИЧ, то показания кначалу или продолжению ПКП у пострадавшего отсутствуют.Если ВИЧ-статус человека, с биоматериалом которого произошелконтакт, неизвестен, следует решить вопрос о начале ПКП наиндивидуальной основе.Повторно проанализировать ситуацию в течение 72 часов, если сталаизвестна новая информация о человеке, с биоматериалом которогопроизошел контакт. Если у него обнаружены антитела к ВИЧ, необходимопровести первичное тестирование на ВИЧ пострадавшего.Первичное обследование (сразу после контакта) должно включать:• как минимум: клинический анализ крови; биохимическиепоказатели функций почек и печени;• при назначении ИП: отслеживать признаки гипергликемии;• при назначении индинавира: отслеживать признаки кристаллурии,гематурии, гемолитической анемии, лекарственного гепатита.При обнаружении признаков токсического действия АРВ препаратоврассмотреть возможность изменения схемы и проведения другихдиагностических процедур.Консультирование пострадавшего лица:1. Рассказать о мерах предосторожности, чтобы предотвратитьдальнейшую передачу ВИЧ в периоде наблюдения.2. Если назначена ПКП, предупредить пациента о возможных побочныхэффектах и необходимости их отслеживания, а также о возможныхлекарственных взаимодействиях.ПовторитьПрекратить ПКПчерез 28 дней илираньше, еслиустановлено, чтоу человека, сбиоматериаломкоторого произошелконтакт, нетантител к ВИЧ.Период времени, в течение которогопередача ВИЧ наиболее вероятна, —это период после недавнего инфицированияВИЧ ввиду повышенной вируснойнагрузки. Необходимо предупредитьпострадавшего, получающегоПКП, о необходимости профилактикидальнейшей передачи ВИЧ особенно вэтот период:– воздерживаться от половых сношенийили пользоваться презервативами;– не быть донором крови, плазмы,органов, тканей, спермы;– отказаться от кормления грудью.Повторить Повторить Повторить Повторить, еслипострадавшийпосле контакта сбиоматериаломчеловека, инфицированногоВИЧи ВГC, заразилсяВГC.

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-17случаях смерти не инфицированных ВИЧ новорожденныхвследствие нарушения функции митохондрий, возможнойпричиной которого был прием комбинации зидовудина(ZDV) и ламивудина (3TC) матерью во время беременности[102]. Однако в ходе проведенного в США всестороннегоанализа данных о 20 000 новорожденных, чьи материво время беременности принимали АРВ препараты, небыло выявлено похожих случаев смерти младенцев [103].Резистентность к АРВ препаратамНесмотря на случаи обнаружения мутаций резистентностиу вирусных штаммов, выделенных из крови пациентов,с чьей биологической жидкостью происходил контакт [91,104, 105], и случаи передачи резистентных штаммов ВИЧпри контакте с инфицированной биологической жидкостьюна рабочем месте [104], пока не ясно, как возможностьконтакта с резистентными штаммами ВИЧ должнавлиять на протокол ПКП. Хотя сейчас сразу после контактас биологической жидкостью рекомендуется выяснитьрезультаты исследований вируса на резистентность,если они проводились пациенту раньше, и учесть их привыборе схемы ПКП, тем не менее не рекомендуется выполнятьих всем пациентам, с чьей биологической жидкостьюпроизошел контакт, сразу после происшествия, посколькумаловероятно, что результаты этого исследованиябудут готовы ко времени, которое еще позволяет внестикоррективы в схему ПКП длительностью 28 дней. Крометого, в пользу такой рекомендации нет никаких данных.Консультирование и информирование пострадавшихмедработниковПострадавших медработников следует предупредить о необходимостипрофилактики дальнейшей передачи ВИЧ,особенно в первые 6–12 недель после контакта, когда возможнасероконверсия. В частности, настоятельно рекомендуетсялибо половое воздержание, либо использованиепрезервативов; воспрещается кормить грудью и быть доноромкрови, плазмы, органов, тканей и спермы. Пострадавшегомедработника следует убедить в необходимостинемедленно обращаться к врачу в случае появления симптомовострой ВИЧ-инфекции или виремии: лихорадки,сыпи, миалгии, повышенной утомляемости, недомогания,лимфаденопатии. Раннее начало ВААРТ по отношению кмоменту ВИЧ-сероконверсии может повысить способностьиммунной системы противостоять ВИЧ в течениедолгого времени [106]. Предоставляя информацию о ПКПпострадавшему медработнику, следует убедить его в необходимостизавершения полного курса ПКП и максимальнострогого соблюдения режима приема препаратов,рассказать о возможных побочных эффектах АРВ препаратови лекарственных взаимодействиях, о том, как можноих предупредить или свести к минимуму, а также о порядкеврачебного наблюдения после контакта. Пострадавшийдолжен незамедлительно сообщать лечащемуврачу о появлении следующих побочных эффектов: сыпи,лихорадки, боли в спине или в животе, болезненном мочеиспусканииили примеси крови в моче, симптомов гипергликемии(сильная жажда, частые позывы к мочеиспусканию).Возможные токсические эффекты, лабораторныеисследования для выявления токсического действияАРВ препаратов, лекарственные взаимодействия АРВпрепаратов, которые следует учитывать при проведенииАРТ или ПКП, подробно описаны в главах 18 и 19. Пострадавшимтакже следует рассказать о том, как можноизбежать появления побочных эффектов или свести их кминимуму: например, на фоне приема индинавира необходимовыпивать не менее полутора литров жидкости всутки, чтобы уменьшить риск образования камней в мочевыхпутях, а для устранения диареи, вызываемой нелфинавиром,саквинавиром и ритонавиром, можно приниматьпротиводиарейные препараты, подавляющие моторикукишечника. Пострадавших, у которых выявлены абсолютныеили относительные показания к ПКП, перед началомПКП необходимо предупредить о том, что данные об эффективностии токсичности ПКП ограничены. Можнократко рассказать о результатах недавно проведенныхэкспериментов на животных и исследований с участиемлюдей, в которых изучалась эффективность ПКП.24.4. ПКП у детей и подростковС 1999 года по крайней мере четыре штата опубликовалилибо клинические стандарты [107–109], либо руководстварекомендательного характера [110] по проведению нПКП.Американская академия педиатрии выпустила собственныерекомендации по нПКП [111]. Рекомендации Службыздравоохранения США в настоящее время пересматриваются[87]. Рекомендации по нПКП у детей и подростков,приведенные в этой главе, основываются на рекомендацияхпо пПКП [1], нПКП [87, 112] и рекомендациях по лечениюВИЧ-инфекции у детей [113] и взрослых [90].24.4.1. Новые клинические стандарты, формирующиепозицию клиницистов по нПКПв педиатрической практикеВпервые CDC обозначили свою позицию по нПКПв 1998 году, после того как провели первую консультациюпо вопросам нПКП со Службой здравоохранения США.В документе, выпущенном CDC, отмечалось, что эффективностьэтого медицинского вмешательства не доказана,однако не высказывалось никаких аргументов за или противпроведения нПКП и не давалось никаких рекомендацийпо выбору АРВ препаратов для нПКП [112]. Результатынедавно проведенных исследований на животных,описанные в начале этой главы, свидетельствуют о том,что нПКП, начатая даже через 72 часа после контакта свирусом, способна снизить риск развития ВИЧ-инфекции.В черновом варианте пересмотренных рекомендаций понПКП Службы здравоохранения США [87] указано, чторезультаты экспериментов на животных, результаты клиническихисследований передачи ВИЧ от матери ребенку,результаты наблюдения за медработниками, получавшимипПКП, и за лицами, получавшими нПКП, свидетельствуюто том, что нПКП может эффективно снижать рискзаражения ВИЧ, при этом при выборе схемы ПКП рекомендуетсяопираться на последнюю версию рекомендацийСлужбы здравоохранения США по АРТ у взрослых [90].Лиц, обратившихся за помощью в первые 72 часа после контактас ВИЧ-инфицированным, при наличии значимогориска передачи ВИЧ следует рассматривать как кандидатовна проведение нПКП. Схему нПКП следует выбирать,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-18 Кеннет ДомингезВрезка 24.3. Сопоставление стандартов нПКП, принятых в разных штатах СШАСтандарт штата /дата утвержденияИнститут СПИДаДепартаментаздравоохраненияштата Нью-Йорк,март 2002 г. [107]Штат Калифорния,2001 г. [109]Документ рекомендательногохарактера,выпущенныйДепартаментомздравоохраненияштата Массачусетс,20 октября2000 г. [110]Департамент здравоохраненияштатаРод-Айленд,1 августа 2002 г.[108]Американскаяакадемия педиатрии,2003 г. [111]Центры контроля ипрофилактикизаболеваний(Рекомендации понПКП, 2004 г.) [87]В течение какоговремени послеконтакта можетбыть начата ПКПЧисло препаратов в схеме ПКП36 часов «Как правило, три препарата», ноконсенсус в вопросе, назначать дваили три препарата, не достигнут.Часто назначается комбинация AZT+ 3TC + нелфинавир72 часа Два или три препарата в зависимостиот величины риска зараженияРекомендации по нПКП впедиатрииДаны подробныерекомендации72 часа Не указано Отсутствуют72 часа, но вособых случаяхможет бытьначата позжеДва или три препарата в зависимостиот величины риска заражения72 часа По выбору врача: большинство врачейпредпочитают назначать три препарата;некоторые предпочитаютназначать два препарата72 часа Три препарата из перечня, включающегопредпочтительные и альтернативныесхемы. Возможно назначениедвух препаратов, если естьоснования опасаться низкой соблюдаемостирежима приема препаратовили развития токсических эффектовНеобходима консультацияпедиатра, специализирующегосяна лечении ВИЧинфекцииу детейПриведена информация,касающаяся подбора доз,служб поддержки, полученияинформированногосогласия, необходимостиактивного участия лица,ухаживающего за ребенкомДаны подробныерекомендацииСм. рекомендации по нПКПАмериканской академиипедиатрии [111] и рекомендацииСлужбы здравоохраненияСША по АРВтерапии у детей [113]исходя из последних рекомендаций по АРТ для леченияВИЧ-инфекции. Кроме того, нПКП может быть начатадаже позже, чем через 72 часа после контакта со значимымриском заражения, если лечащий врач считает, что возможнаяпольза от нПКП в данном конкретном случае превышаетриски, связанные с приемом АРВ препаратов [87].Действующие рекомендации Службы здравоохраненияСША по пПКП [1] содержат указания назначать схемы изтрех АРВ препаратов при интенсивных контактах с ВИЧинфицированнымбиоматериалом или повышенном рискезаражения ВИЧ и схемы из двух АРВ препаратов при менееинтенсивных контактах, поскольку целесообразностьназначения схем из трех препаратов после контакта любойинтенсивности не доказана. Поскольку из того, чтоВААРТ способна максимально подавить репликацию вируса,предположительно вытекает, что ВААРТ с большейвероятностью также способна предотвратить распространениевируса по организму (т. е. развитие установившейсяВИЧ-инфекции), в пересмотренной версии рекомендацийСлужбы здравоохранения США предлагается назначать28-дневный курс тремя АРВ препаратами (т. е. схемуВААРТ) всем лицам, обратившимся в первые 72 часа послеконтакта не на рабочем месте с высоким риском зараженияВИЧ от лица, чей положительный ВИЧ-статус известен[87]. Кроме того, поскольку нет доказательств, чтоПКП тремя АРВ препаратами эффективнее, чем ПКПдвумя препаратами, пересмотренные рекомендации предусматриваютвозможность назначения ПКП двумя препаратамив случаях, когда есть опасения в отношениивозможного несоблюдения режима приема препаратов илиразвития побочных эффектов, требующих экстренной медицинскойпомощи.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-19Перечень избранных рекомендаций по нПКП (из клиническихстандартов отдельных штатов США иликлинических стандартов, разработанных государственнымиорганами здравоохранения) приведен на врезке 24.3.В большинстве документов рекомендуется предлагатьПКП только при условии, что с момента контакта прошлоне более 72 часов; в качестве ПКП рекомендуетсяназначать комбинации из двух или трех АРВ препаратов.Институт СПИДа при Департаменте здравоохраненияштата Нью-Йорк рекомендует в большинстве случаевназначать схемы из трех препаратов, однако члены егоКомитета до сих пор не пришли к единому мнению поповоду количества препаратов в схеме ПКП. Схемы издвух препаратов характеризуются более высокойстепенью соблюдения, а схемы из трех препаратов имеютпреимущество с точки зрения лечения ВИЧ-инфекции. Помнению Американской академии педиатрии, следуетожидать, что многие врачи будут назначать схемы из трехАРВ препаратов, однако в некоторых случаях оправданоназначение комбинаций двух препаратов, например, изсоображений уменьшения токсичности или улучшениясоблюдаемости режима приема препаратов [111].24.4.2. Основы ПКП в педиатрииПриводимые в этой главе рекомендации по ПКП у детейопираются на рекомендации по ПКП после контакта сВИЧ на рабочем месте для медработников [1], рекомендациипо ПКП после контакта с ВИЧ не на рабочем месте[87, 112], действующие рекомендации по АРТ для леченияВИЧ-инфекции у детей [113] и взрослых [90]. ОднаконПКП у детей следует начинать только после консультациис педиатром, специализирующимся на лечении ВИЧинфекцииу детей. На основании действующих национальныхстандартов по пПКП и результатов недавних исследований,посвященных пПКП и нПКП, были сформулированыосновные положения, которые следует приниматьво внимание, назначая нПКП детям.1. Эффективность комбинированной терапии в леченииВИЧ-инфекции выше, чем монотерапии. На основанииэтого было сделано предположение, что комбинированныеАРВ схемы будут эффективнее предупреждать развитиеВИЧ-инфекции по сравнению с приемом одногоАРВ препарата.Для лечения ВИЧ-инфекции у детей рекомендуетсяназначать схемы из трех АРВ препаратов. Схемы издвух АРВ препаратов рекомендуется назначать только вособых случаях. Комбинации трех препаратов,включающие один ингибитор протеазы и два НИОТ,эффективнее снижают вирусную нагрузку до неопределимогоуровня и повышают количество лимфоцитовCD4 по сравнению с комбинацией двух НИОТ [114].2. Не следует назначать один АРВ препарат для леченияВИЧ-инфекции, поскольку такая терапия в значительноймере уступает ВААРТ по эффективности и быстроприводит к возникновению лекарственной резистентностивируса. На основании этого было сделано предположение,что не следует назначать один АРВ препаратдля профилактики заражения ВИЧ, за исключениемпрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку [113].Детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями,в течение первых шести недель жизни рекомендуетсяпроводить профилактику зидовудином.3. Длительность курса ПКП составляет 28 дней, поэтомудля ПКП подходят только такие препараты, которыеначинают принимать сразу в полной дозе и которые будутоказывать максимальное противовирусное действиена протяжении всего профилактического курса.Примером препарата, схема приема которого включаетпериод наращивания дозы (в течение пяти дней),служит ритонавир. Этот препарат подходит для леченияВИЧ-инфекции, однако не может быть препаратом выборадля нПКП, поскольку в течение первых пяти днейприема схемы ПКП пациент не будет получать препаратв дозе, максимально подавляющей репликацию ВИЧ.4. Комбинация двух НИОТ не является оптимальной и используетсядля лечения ВИЧ-инфекции только в особыхслучаях [113]. Такая комбинация используется в качествебазовой схемы пПКП после контакта с ВИЧ с невысокимриском заражения [1].Согласно пересмотренным рекомендациям Службыздравоохранения США по нПКП, допускается назначатьПКП двумя препаратами после контактов с высокимриском заражения в случаях, когда есть опасения в отношениивозможного несоблюдения режима приемапрепаратов или развития побочных эффектов АРВпрепаратов [87].5. Комбинации трех АРВ препаратов назначаются в рамкахрасширенной схемы ПКП после контакта с ВИЧ нарабочем месте с высоким риском заражения [1], а такжепризнаны схемами выбора для лечения ВИЧ-инфекциии для проведения нПКП (согласно пересмотреннымрекомендациям Службы здравоохранения США понПКП [87]).Лучше всего, если в комбинацию из трех АРВ препаратовбудет входить один высокоактивный ингибиторпротеазы (нелфинавир) и два НИОТ (зидовудин иламивудин). Вместе с ИП предпочтительнее назначатькомбинацию зидовудина и ламивудина. Назначениезидовудина и зальцитабина в комбинации с ИП менеепредпочтительно [113]. Из ингибиторов протеазы дляПКП лучше всего назначать нелфинавир, поскольку унего меньше побочных эффектов и его начинаютпринимать в полной дозе с первого дня терапии.Лопинавир/ритонавир —единственный ИП, одобренныйFDA для применения у детей старше 6 месяцев. Хотя ниодин ИП, кроме лопинавира/ритонавира, не одобренFDA для применения у детей младше двух лет,действующие стандарты по лечению ВИЧ-инфекции удетей допускают назначение ритонавира и нелфинавирав детских лекарственных формах детям до года. Врач,назначающий эти препараты, берет на себя особуюответственность, поскольку клинические исследованияпо поиску оптимальных доз этих препаратов у грудныхдетей еще не завершены [113]. Нелфинавир предпочтительнееритонавира, поскольку прием ритонавира начинаютс малой дозы, которую постепенно наращивают.6. Очень важными факторами, которые нужно обязательноучитывать при выборе схемы ПКП, являются общее количествотаблеток (капсул), принимаемых в сутки, по-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-20 Кеннет Домингезбочные эффекты, противовирусная активность и лекарственныеформы препаратов.Поскольку было показано, что полностью завершить28-дневный курс ПКП трудно как детям, так и взрослым,необходимо отдавать предпочтение схемам ПКП,максимально благоприятным с точки зрения соблюдениярежима терапии.7. АРВ препараты, одобренные для применения у взрослых,можно назначать детям, несмотря на то что лекарственныеформы этих препаратов для детей еще не получилиодобрения FDA.Некоторые АРВ препараты, рекомендуемые для ПКПу детей в этой главе, еще не одобрены FDA дляприменения в педиатрической практике или одобренытолько для конкретных возрастных групп. Тем не менее,согласно действующим рекомендациям по АРТ впедиатрии [113], отсутствие результатов клиническихисследований по изучению особенностей течения ВИЧинфекцииу детей не должно служить препятствием дляназначения ребенку любого АРВ препарата, одобренногодля лечения ВИЧ-инфекции, при наличиисоответствующих показаний — вне зависимости отинформации на вкладыше в упаковку препарата.Однако, поскольку некоторые врачи предпочтутназначать схемы ПКП, основываясь в первую очередьна наличии одобрения FDA, в следующем разделеприведена подробная информация о возрастныхограничениях применения АРВ препаратов.8. При принятии решения о назначении ПКП ребенку следуетобратиться за консультацией к врачу, имеющемуопыт лечения ВИЧ-инфекции у детей.Подходы к АРТ у детей быстро меняются, поэтомупри выборе схемы ПКП для ребенка необходимоприложить все усилия, чтобы проконсультироваться сврачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции у детей(врезка 24.4).24.4.3. Возрастные ограничения, влияющие навыбор препаратов для ПКП у детейВыбор препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у детейнамного меньше, чем для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых.Некоторые АРВ препараты для лечения взрослыхлибо не одобрены FDA для применения у детей, либо нерекомендованы для применения у детей, либо у них отсутствуютлекарственные формы, пригодные для примененияу маленьких детей. Тем не менее, согласно действующимрекомендациям по АРТ в педиатрии, отсутствиеодобрения FDA не должно являться решающим аргументомпри принятии решения о назначении ребенку того илииного АРВ препарата [113]. Подходы к АРТ у детей быстроменяются и совершенствуются. В случае необходимостипринятия решения о назначении ПКП ребенку следуетобратиться за консультацией к врачу, имеющемуопыт лечения ВИЧ-инфекции у детей, а также свериться ссамыми свежими версиями клинических стандартов и рекомендаций,разработанных организациями местного ифедерального [113] уровней. Окончательных рекомендацийпо выбору схемы ПКП для детей до года и детейстаршего возраста нет. Однако при выборе схемы ПКПдля конкретного ребенка следует исходить из того, какиеАРВ препараты доступны в детских лекарственных формахв данном населенном пункте, какие АРВ препаратыможно получить в рамках благотворительных программ,какие АРВ препараты можно получить до истечения сроканачала ПКП и у каких АРВ препаратов разработаны режимыдозирования для детей данной возрастной группы.В таблице 24.6 перечислены АРВ препараты, которыемогут применяться для нПКП в качестве альтернативы, атакже препараты, не рекомендуемые для нПКП. Для ПКПу детей АРВ препараты применяются, как правило, в техже дозах, что и для лечения ВИЧ-инфекции; длительностьстандартного курса ПКП составляет 4 недели. Кроме того,хотя невирапин одобрен для лечения ВИЧ-инфекции у детейстарше двух месяцев, согласно действующим в СШАрекомендациям по ПКП, его не рекомендуется назначать всоставе схем ПКП, подразумевающих прием повторныхдоз препарата, по причине токсичности [98]. В таблице24.9 перечислены антиретровирусные препараты, одобренныеFDA для лечения ВИЧ-инфекции у детей применительнок конкретным возрастным категориям.Доношенные дети младше трех месяцевЗидовудин одобрен FDA как для лечения, так и для профилактикиВИЧ-инфекции у детей, начиная с первого дняжизни. Диданозин и ставудин одобрены для лечения ВИЧинфекцииу детей младше трех месяцев. Однако ставудинне рекомендуется назначать в комбинации с зидовудином.Кроме того, по мнению специалистов, на сегодняшнийдень накоплено достаточно данных об использовании ламивудинав определенных дозах у детей младше трех месяцев,чтобы сделать вывод о безопасности его применениядля лечения ВИЧ-инфицированных детей грудноговозраста [113] (доза ламивудина, применявшаяся в клиническихисследованиях с участием детей младше трех месяцев,указана в приложении «Краткий фармакологическийсправочник. Антиретровирусные препараты»). Груднымдетям любого возраста, контактировавшим с ВИЧ послерождения, в качестве базовой схемы ПКП двумя препаратамипредпочтительнее всего назначать комбинациюзидовудина и ламивудина, при условии, что в данной местностисреди ВИЧ-инфицированных не распространенымутации резистентности к этим препаратам. Ставудинтакже одобрен FDA для применения у детей в возрасте5 недель и старше, однако его не рекомендуется назначатьв комбинации с зидовудином [113]. В случае контакта сВИЧ с высоким риском заражения можно назначить расширеннуюсхему ПКП, включающую ИП и два НИОТ(один из которых зидовудин); применяются режимы дозирования,которые в настоящее время изучаются в клиническихисследованиях.Дети в возрасте от трех месяцев до двух летДля лечения ВИЧ-инфекции у детей этой возрастнойгруппы получили одобрение FDA только зидовудин, ламивудин,диданозин, ставудин, абакавир, невирапин и лопинавир/ритонавир.Кроме того, жидкие лекарственныеформы нелфинавира и ритонавира рекомендованы к применениюу детей старшего грудного возраста [113], а невирапинне рекомендуется назначать для ПКП. Детям этойвозрастной группы в качестве базовой схемы нПКП рекомендуетсяназначать комбинацию зидовудина и ламивудина,а при необходимости расширения схемы ПКП к этойРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-21Врезка 24.4. Ресурсы по проведению ПКП (из [1], с изменениями)Национальная «горячая линия» по вопросампостконтактной профилактики для врачей («горячаялиния» по ПКП)Организована сотрудниками Калифорнийскогоуниверситета в Сан-Франциско и Городской больницы Сан-Франциско; финансируется Управлением ресурсов и службздравоохранения США согласно Закону Райана Уайта опомощи больным СПИДом, американским Бюро поВИЧ/СПИДу, Учебными центрами по проблемам СПИДа иЦентрами контроля и профилактики заболеванийNeedlestick! («Укол иглой!»)Сайт содержит подробные инструкции для врачей пооказанию помощи пострадавшим медработникам послеконтакта с кровью и другими биологическими жидкостямина рабочем месте, а также инструкции по ведениюсоответствующей медицинской документации. Разработани поддерживается Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе (UCLA), Центром неотложной медицины приМедицинской школе UCLA; частично финансируется CDCи Агентством по исследованиям и качеству медицинскогообслуживанияТелефон: (888) 448-4911Сайт: http://www.uscf.edu/hivcntrСайт: http://www.needlestick.mednet.ucla.edu«Горячая линия» по гепатитам Телефон: (888) 443-7232Сайт: http://www.cdc.gov/hepatitisТелефонная линия CDC для сообщений о случаяхинфицирования ВИЧ на рабочем месте и онеэффективности ПКПРегистр случаев приема антиретровирусных препаратовво время беременностиСбор данных о случаях нПКП:Национальный регистр случаев ПКП (CDC): в нем накапливаютсясведения о лицах, которым либо проводиласьнПКП, либо рассматривалась возможность ее проведения.Регистр ведет организация John Snow, Inc. для CDCТелефон: (800) 893-0485Телефон: (800) 258-4263Факс: (800) 800-1052Сайт: http://www.apregistry.com/Телефон: 1-(877) HIV-1PEP (1-877-448-1737)Сайт: http://www.hivpepregistry.orgТелефонная линия для сообщений о необычных илитяжелых побочных эффектах АРВ препаратов:сообщать непосредственно производителю данного АРВпрепарата или в FDAFDA: 1-800-332-1088Некоторые рекомендации и стандарты по проведению нПКП:Американская академия педиатрии www.aappolicy.aappublications.org/cgi/content/full/pediatrics; 111/6/1475PEP in Children and Adolescents for nonoccupational exposure to HIV[Проведение ПКП у детей и подростков после контактов с ВИЧ, несвязанных с выполнением профессиональных обязанностей]Институт СПИДа Департамента здравоохранения штатаНью-ЙоркШтат КалифорнияШтат МассачусетсСовместная программа по СПИДу Департаментаздравоохранения штата Род-Айленд и Университета Браунаwww.hivguidelines.orgHIV PEP for children beyond the perinatal period[ПКП ВИЧ-инфекции у детей, не связанная с ППМР]HIV PEP following sexual assault [ПКП ВИЧ-инфекции послесексуального насилия]http://www.dhs.ca.gov/AIDS/Reports/PDF/HIVProphylaxisFollowingSexualAssault.pdfOffering HIV prophylaxis following sexual assault:recommendations for theState of California [Профилактика ВИЧ-инфекции после сексуальногонасилия: рекомендации штата Калифорния]http://www.state.ma.us/dph/aids/guidelines/ca_exposure_nonwork.htmClinical advisory: HIV prophylaxis for non-occupational exposures[К сведению клиницистов: профилактика ВИЧ-инфекции приконтактах не на рабочем месте]www.brown.edu/Departments/BRUNA/backnpep.htmNonoccupational human immunodeficiency viruspostexposure prophylaxis guidelines for Rhode Island healthcarepractitioners [Руководство по постконтактной профилактике ВИЧинфекциив случае контакта не на рабочем месте для работниковздравоохранения штата Род-Айленд]Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-22 Кеннет ДомингезТаблица 24.9. Антиретровирусные препараты, одобренные FDA США для лечения ВИЧ-инфекции у детейв зависимости от возрастной категорииПрепарат 0 –

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-23при попадании крови, спермы, отделяемого из влагалищаили прямой кишки, а также любой биологической жидкостис видимой примесью крови из организма человека, которыйВИЧ-инфицирован (или есть предположение о том,что он ВИЧ-инфицирован) на слизистые оболочки (влагалища,прямой кишки, глаз, рта и др.), поврежденную кожуили под кожу пострадавшего [87]. Согласно этим рекомендациям,в случае контакта с заведомо ВИЧ-инфицированнойбиологической жидкостью со значимым рискомзаражения и при условии, что пострадавший обратился запомощью в первые 72 часа после контакта, рекомендуетсяначать нПКП. Если же ВИЧ-статус лица, с биологическойжидкостью которого произошел контакт, неизвестен, вопросо необходимости начала нПКП решается в индивидуальномпорядке [87].24.4.5. Профилактика заражения другими инфекционнымивозбудителями (не ВИЧ) послеслучайных уколов выброшенными игламии после сексуального насилияБыли разработаны меры профилактики заражения прочимиинфекционными возбудителями, передающимися скровью (помимо ВИЧ), после попадания инфицированногоматериала под кожу [58], а руководство по постконтактнойпрофилактике заражения вирусами гепатитов B иC недавно было объединено с руководством по пПКП дляВИЧ-инфекции [1]. Поскольку вирус гепатита B способенсохранять жизнеспособность на загрязненных предметах втечение нескольких дней и более, необходимо выяснить,был ли ребенок, уколовшийся выброшенной иглой, вакцинированпротив гепатита B. Если курс вакцинации былзавершен, то никаких дальнейших мероприятий не требуется.Если ребенок не завершил курс вакцинации, емуследует ввести дополнительную дозу вакцины против гепатитаB и запланировать дни введения оставшихся доз.Специалисты не пришли к единому мнению о том, нужноли вводить детям, не завершившим курс вакцинации, иммуноглобулин,обогащенный антителами к вирусу гепатитаB. Медицинским работникам после контакта с инфицированнойкровью необходимо выполнить также скрининговыетесты на гепатит C, помимо гепатита B и ВИЧ[1]. Если врач считает необходимым проверить на гепатитC ребенка в рамках протокола нПКП, то такой тест проводитсясразу после получения травмы, а затем через6 месяцев; положительный результат необходимо подтвердитьеще одним исследованием [58]. Полагают, чториск заражения вирусом гепатита A и вирусом гепатита Cчерез выброшенные иглы очень низкий, поэтому введениеиммуноглобулина, обогащенного антителами к вирусу гепатитаA, не показано [58]. Кроме того, на основании данныхвакцинального анамнеза пострадавшему вводятстолбнячный анатоксин и противостолбнячный иммуноглобулин.Дети и подростки, ставшие жертвами сексуальногонасилия, должны пройти первичное обследование, а затемповторные обследования через 2 и 12 недель с цельювыявления ИППП [53]. Вступавшему в половые сношенияс больным острым гепатитом B следует ввести иммуноглобулин,обогащенный антителами к вирусу гепатита B,и начать курс вакцинации против гепатита B в течение14 дней после последнего полового контакта.24.5. ЗаключениеВ целом, для пПКП рекомендуется назначать базовую(комбинация двух АРВ препаратов) или расширенную(комбинация трех АРВ препаратов) схему, в зависимостиот степени риска заражения ВИЧ. Длительность курсапПКП составляет 4 недели. В качестве базовой схемыПКП двумя препаратами рекомендуется назначать комбинациюзидовудина и ламивудина, а при необходимостирасширения схемы ПКП к этой комбинации лучше всегодобавить нелфинавир. Также можно назначать альтернативныекомбинации АРВ препаратов. По результатам экспериментовна животных и исследований с участием людей,нПКП можно рассматривать как эффективный способснижения вероятности заражения ВИЧ после контактов,сопровождающихся высоким риском заражения, приусловии обращения за медицинской помощью в первые72 часа после контакта. Принципы лечения ВИЧ-инфекции,которые легли в основу пПКП [1], и принципылечения ВИЧ-инфекции у детей [113] могут быть положеныв основу нПКП у детей и подростков, но с некоторымиоговорками. Оптимальное лечение для большинстваВИЧ-инфицированных детей и взрослых включает применениекомбинации трех АРВ препаратов. Согласно недавнообновленным рекомендациям Службы безопасностиСША по нПКП, при наличии показаний к нПКП рекомендуетсяназначать схемы из трех препаратов независимо отвеличины риска заражения, за исключением случаев, когдаесть опасения в отношении возможного несоблюдениярежима приема препаратов или развития побочных эффектов.Хотя невирапин одобрен для лечения ВИЧ-инфицированныхдетей, применение многократных доз невирапинадля ПКП не рекомендуется по причине тяжелых токсическихэффектов, наблюдавшихся у лиц, принимавшихего как для пПКП, так и для нПКП. Определять величинуриска заражения следует каждый раз в индивидуальномпорядке. В таблице 24.8 кратко перечислены важные медицинскиемероприятия, о которых не следует забыватьпри оказании помощи пострадавшему медработнику.Большинство из них применимы и для нПКП. Помимопрофилактики заражения после уже случившихся контактовс ВИЧ, необходимо непрерывно вести работу по предупреждениювозникновения ситуаций, в которых можетпроизойти контакт с ВИЧ, как в медицинских учреждениях,так и за их пределами.БлагодарностиЯ хочу поблагодарить коллег Мэри Гленн Фоулер, ДонаСмита, Алана Гринберга и Эллин Накашима за их глубокиезамечания, а также госпожу Ханг Нгуен за помощь вподготовке рукописи.ПредупреждениеТорговые названия препаратов приведены только для облегченияих идентификации и не отражают предпочтенияСлужбы здравоохранения США и Министерства здравоохраненияи социальных служб США.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-24 Кеннет ДомингезЛИТЕРАТУРА1. Centers for Disease Control and Prevention. Updated U. S.Public Health Service Guidelines for the Management ofOccupational Exposures to HBV, HCV, and HIV andRecommendations for Post Exposure Prophylaxis. MMWR50: RR-11 (2001), 1–52.2. Nduati, R., John, G., Mbori-Ngacha, D. et al. Effect of breastfeedingand formula feeding on transmission of HIV-1: a randomizedclinical trial. J. Am. Med. Assoc. 283 (2000), 1167–74.3. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService statement on management of occupational exposure tohuman immunodeficiency virus, including considerationsregarding zidovudine postexposure use. MMWR 39: RR-1(1990), 1–14.4. Spira, A. I., Marx, P. A., Patterson, B. K. et al. Cellular targetsof infection and route of viral dissemination after an intravaginalinoculation of simian immunodeficiency virus into rhesusmacaques. J. Exp. Med. 183: 1 (1996), 215–225.5. McClure, H. M., Anderson, D. C., Ansari, A. A., Fultz, P. N.,Klumpp, S. A. & Schinazi, R. F. Nonhuman primate models forevaluation of AIDS therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 616 (1990),287–98.6. Shih, C. C., Kaneshima, H., Rabin, L. et al. Postexposureprophylaxis with zidovudine suppresses humanimmunodeficiency virus type 1 infection in SCID-hu mice ina time-dependent manner. J. Infect. Dis. 163: 3 (1991), 625–7.7. Martin, L. N., Murphey-Corb, M., Soike, K. F., Davison-Fairburn B. & Baskin, G. B. Effects of initiation of 3'-azido, 3'-deoxythymidine (zidovudine) treatment at different times afterinfection of rhesus monkeys with simian immunodeficiencyvirus. J. Infect. Dis. 168: 4 (1993), 825–35.8. Böttiger, D., Johansson, N. G., Samuelsson, B. et al. Preventionof simian immunodeficiency virus, SIVsm, or HIV-2 infection incynomolgus monkeys by pre- and postexposure administrationof BEA-005. AIDS 11: 2 (1997), 157–62.9. Tsai, C. C., Emau, P., Follis, K. E. et al. Effectiveness ofpostinoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl) adeninetreatment for prevention of persistent simian immunodeficiencyvirus SIVmne infection depends critically on timing of initiationand duration of treatment. J. Virol. 72: 5 (1998), 4265–73.10. Van Rompay, K. K., Marthas, M. L., Lifson, J. D. et al.Administration of 9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine(PMPA) for prevention of perinatal simian immunodeficiencyvirus infection in rhesus macaques. AIDS Res. Hum. Retrovirus.14: 9 (1998), 761–73.11. Van Rompay, K. K., Berardi, C. J., Aguirre, N. L. et al. Twodoses of PMPA protect newborn macaques against oral simianimmunodeficiency virus infection. AIDS 12: 9 (1998), F79–83.12. Van Rompay, K. K., Miller, M. D., Marthas, M. L. et al.Prophylactic and therapeutic benefits of short-term 9-[2-(R)-(phosphonomethoxy)propyl]adenine (PMPA) administration tonewborn macaques following oral inoculation with simianimmunodeficiency virus with reduced susceptibility to PMPA.J. Virol. 74: 4 (2000), 1767–74.13. Le Grand, R., Vaslin, B., Larghero, J. et al. Post-exposureprophylaxis with highly active antiretroviral therapy could notprotect macaques from infection with SIV/HIV chimera.AIDS 14: 12 (2000), 1864–6.14. Otten, R. A., Smith, D. K., Adams, D. R. et al. Efficacy ofpostexposure prophylaxis after intravaginal exposure of pigtailedmacaques to a human-derived retrovirus (humanimmunodeficiency virus type 2). J. Virol. 74: 20 (2000), 9771–5.15. Van Rompay, K. K., McChesney, M. B., Aguirre, N. L.,Schmidt, K. A., Bischofberger, N. & Marthas, M. L. Two lowdoses of tenofovir protect newborn macaques against oral simianimmunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 184: 4 (2001),429–38.16. Van Rompay, K. K., Cherrington, J. M., Marthas, M. L. et al.9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenine (PMPA) therapyprolongs survival of infant macaques inoculated with simianimmunodeficiency virus with reduced susceptibility to PMPA.Antimicrob. Agents Chemother. 43: 4 (1999), 802–812.17. Centers for Disease Control. Case-control study of HIVseroconversion in health-care workers after percutaneousexposure to HIV-infected blood – France, United Kingdom, andUnited States, January 1988–August 1994. MMWR 44: 50(1995), 929–33.18. Cardo, D. M., Culver, D. H., Ciesielski, C. A. et al. A casecontrolstudy of HIV seroconversion in health care workers afterpercutaneous exposure. Centers for Disease Control andPrevention Needlestick Surveillance Group. New Engl. J. Med.337: 21 (1997), 1485–90.19. Babl, F. E., Cooper, E. R., Kastner, B. & Kharasch, S.Prophylaxis against possible human immunodeficiency virusexposure after non-occupational needlestick injuries or sexualassaults in children and adolescents. Arch. Pediatr. Adolesc.Med. 155: 6 (2001), 680–2.20. Babl, F. E., Cooper, E. R., Damon, B., Louie, T. , Kharasch, S.& Harris, J. A. HIV postexposure prophylaxis for children andadolescents. Am. J. Emerg. Med. 18: 3 (2000), 282–7.21. Neu, N., Heffernan, S., Brown, J. & Stimell, M. Pediatric andadolescent HIV prophylaxis after sexual assault [Abstract 491].In Program and Abstracts of the 7th Conference on Retrovirusesand Opportunistic Infections (San Francisco, CA; February2000), 168.22. Bell, D. M. Occupational risk of human immunodeficiency virusinfection in healthcare workers: an overview. Am. J. Med.102: 5B (1997), 9–15.23. Ippolito, G., Puro, V. & De Carli, G. The risk of occupationalhuman immunodeficiency virus infection in health care workers.Italian Multicenter Study. The Italian Study Group onOccupational Risk of HIV infection. Arch. Intern. Med. 153: 12(1993), 1451–8.24. Fahey, B. J., Koziol, D. E., Banks, S. M. & Henderson, D. K.Frequency of nonparenteral occupational exposures to blood andbody fluids before and after universal precautions training.Am. J. Med. 90: 2 (1991), 145–53.25. Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance ofHealthcare Personnel with HIV/AIDS, as of December 2002.Опубликовано на сайте:http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Blood/hivpersonnel.htm.26. Cardo, D. M., Culver, D.H., Ciesielski, C.A. et al. A case-controlstudy of HIV seroconversion in health care workers afterpercutaneous exposure. Centers for Disease Control andPrevention Needlestick Surveillance Group. New Engl. J. Med.337: 21 (1997), 1485–90.27. Pettit, L. L., Gee, S. Q. & Begue, R. E. Epidemiology of sharpobject injuries in a children’s hospital. Pediatr. Infect. Dis. J.16: 11 (1997), 1019–23.28. Tereskerz, P. M., Bentley, M. & Jagger, J. Risk of HIV-1infection after human bites. Lancet 348: 9040 (1996), 1512.29. Garner, J. S. Guideline for isolation precautions in hospitals. TheHospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect.Contr. Hosp. Epidemiol. 17: 1 (1996), 53–80.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-2530. US Department of Labor, Occupational Safety and HealthAdministration. Occupational exposure to blood-bornepathogens; needlesticks and other sharps injuries. Fed. Regist. 56(1991), 64004.31. Centers for Disease Control and Prevention. Evaluation of safetydevices for preventing percutaneous injuries among health-careworkers during phlebotomy procedures – Minneapolis-St Paul,New York City, and San Francisco, 1993–1995. J. Am. Med.Assoc. 277: 6 (1997), 449–50.32. Centers for Disease Control and Prevention. Update: universalprecautions for prevention of transmission of human immunodeficiencyvirus, hepatitis B virus, and other bloodborne pathogensin health-care settings. MMWR 37: 24 (1988), 377–82.33. Centers for Disease Control and Prevention. HIV infection intwo brothers receiving intravenous therapy for hemophilia.MMWR 41: 14 (1992), 228–31.34. Blank, S., Simonds, R. J., Weisfuse, I., Rudnick, J.,Chiasson, M. A. & Thomas, P. Possible nosocomial transmissionof HIV. Lancet 344: 8921 (1994), 512–14.35. Dominguez, K. Unpublished report from Division of HIV/AIDS,Epidemiology Branch, CDC, Atlanta, GA. March 21, 1997.36. Dominguez, K. Unpublished Report from Division ofHIV/AIDS, Epidemiology Branch, CDC, Atlanta, GA.August 14, 2002.37. Gambrell, K. Switched baby leads to squabble over HIV testing.Gaithersburg (Maryland) Gazette April 15, (1998), 22.38. Schuman, A. J. Update: preventing needlesticks and their nastyconsequences. Contemp. Pediatr. 19: 7 (2002), 81–99.39. Hale, C. M. & Polder, J. A. The ABCs of Safe and Healthy ChildCare: A Handbook for Child Care Providers. Atlanta:Department of Health and Human Service, Centers for DiseaseControl and Prevention Publication (1996).40. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines forpreventing transmission of human immunodeficiency virusthrough transplantation of human tissue and organs. Centers forDisease Control and Prevention. MMWR 43: RR-8 (1994), 1–17.41. American Association of Blood Banks. Standards for BloodBanks and Transfusion Services, 21 edn. Bethesda, Maryland(2002).42. U. S. Department of Health and Human Services, Administrationon Children, Youth and Families. Child Maltreatment 1999.Washington, DC: US Government Printing Office (2001).43. U. S. Department of Health and Human Services, Administrationon Children, Youth and Families. Child Maltreatment 1999.Washington, DC: US Government Printing Office (2001).44. Lindegren, M. L., Hanson, I. C., Hammett, T. A., Beil, J.,Fleming, P. L. & Ward, J. W. Sexual abuse of children:intersection with the HIV epidemic. Pediatrics 102: 4 (1998),E46.45. DeGruttola, V., Seage, G. R., III, Mayer, K. H. &Horsburgh, C. R., Jr. Infectiousness of HIV between malehomosexual partners. J. Clin. Epidemiol. 42: 9 (1989), 849–56.46. Wiley, J. A., Herschkorn, S. J. & Padian, N. S. Heterogeneity inthe probability of HIV transmission per sexual contact: the caseof male-to-female transmission in penile-vaginal intercourse.Statist. Med. 8: 1 (1989), 93–102.47. Downs, A. M. & De Vincenzi, I. Probability of heterosexualtransmission of HIV: relationship to the number of unprotectedsexual contacts. European Study Group in HeterosexualTransmission of HIV. J. AIDS Hum. Retrovirol. 11: 4 (1996),388–95.48. Peterman, T. A., Stoneburner, R. L., Allen, J. R., Jaffe, H. W.& Curran, J. W. Risk of human immunodeficiency virustransmission from heterosexual adults with transfusionassociatedinfections. J. Am. Med. Assoc. 259: 1 (1988), 55–8.49. Gutman, L. T., Herman-Giddens, M. E., McKinney, R. E., Jr.Pediatric acquired immunodeficiency syndrome. Barriers torecognizing the role of child sexual abuse. Am. J. Dis. Child.147: 7 (1993), 775–80.50. Abel, G. G., Becker, J. V., Mittelman, M. & Cunningham-Rathner, J. Self-reported sex crimes of nonincarceratedparaphiliacs. J. Interpers. Violence 2: 1 (2003), 3–25.51. Gutman, L. T., St Claire, K. K., Weedy, C. et al. Humanimmunodeficiency virus transmission by child sexual abuse.Am. J. Dis. Child. 145: 2 (1991), 137–41.52. Faller, K. Child Sexual abuse: an Interdisciplinary Manual forDiagnosis, Care, Management, and Treatment. New York, NY:Columbia University Press (1988).53. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitteddiseases treatment guidelines 2002. MMWR 51: RR-6 (2002),1–78.54. Wissow, L. S. Child maltreatment. In C. D. DeAngelis (ed.),Oski’s Pediatrics: Principles and Practice. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins (1999), pp. 507–24.55. Gwinn, M. & Wortley, P. M. Epidemiology of HIV infection inwomen and newborns. Clin. Obstetr. Gynecol. 39: 2 (1996),292–304.56. Centers for Disease Control and Prevention. U. S. Public HealthService recommendations for human immunodeficiency viruscounseling and voluntary testing for pregnant women. MMWR44: RR-7 (1995), 1–15.57. Centers for Disease Control and Prevention. RevisedRecommendations for HIV Screening of Pregnant Women.MMWR 50: RR-19 (2001), 59–86.58. American Academy of Pediatrics. Injuries from discardedneedles in the community. In L. K. Pickering (ed.), Red Book2003: Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th edn.El Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics 2003,180–2.59. New York Public Health Law. Sec. 2505 (McKinney, 1999).60. Gerberding, J. L. Prophylaxis for occupational exposure to HIV.Ann. Intern. Med. 125: 6 (1996), 497–501.61. Resnick, L., Veren, K., Salahuddin, S. Z., Tondreau, S. &Markham, P. D. Stability and inactivation of HTLV-III/LAVunder clinical and laboratory environments. J. Am. Med. Assoc.255: 14 (1986), 1887–91.62. Rich, J. D., Dickinson, B. P., Carney, J. M., Fisher, A. &Heimer, R. Detection of HIV-1 nucleic acid and HIV-1antibodies in needles and syringes used for non-intravenousinjection. AIDS 12: 17 (1998), 2345–50.63. Abdala, N., Reyes, R., Carney, J. M. & Heimer, R. Survival ofHIV-1 in syringes: effects of temperature during storage.Substance Use Misuse 35: 10 (2000), 1369–83.64. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService guidelines for the management of health-care workerexposures to HIV and recommendations for postexposureprophylaxis. Centers for Disease Control and Prevention.MMWR 47: RR-7 (1998), 1–33.65. Bell, T. A. & Hagan, H. C. Management of children withhypodermic needle injuries. Pediatr. Infect. Dis. J. 14: 3 (1995),254–5.66. American Academy of Pediatrics Bite wounds.In L. K. Pickering (ed.), Red Book 2003: Report of theCommittee on Infectious Diseases. 26th edn. Elk GroveVillage, IL: American Academy of Pediatrics. 2003, 180–2.67. Garrard, J., Leland, N. & Smith, D. K. Epidemiology of humanbites to children in a day-care center. Am. J. Dis. Child. 142: 6(1988), 643–50.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

24-26 Кеннет Домингез68. Chanock, S., Donowitz, L. & Simonds, R. Medical issues relatedto provision of care for the HIV-infected child in the hospital,home, day care, school, and community. In P. A. Pizzo &C. M. Wilfert (eds.), Pediatric AIDS: The Challenge of HIVInfection in Infants, Children, and Adolescents. Baltimore, MD:Williams and Wilkins (1998), pp. 645–61.69. Liberti, T., Lieb, S. & Scott, R. Blood-to-blood transmission ofHIV-1 by human bite. Int. Conf. AIDS 11: 1 (1996), 170.70. Bunzli, W. F., Wright, D. H., Hoang, A. T., Dahms, R. D.,Hass, W. F. & Rotschafer, J. C. Current management of humanbites. Pharmacotherapy 18: 2 (1998), 227–34.71. Seward, H. G., Orchard, J. W., Hazard, H. & Collinson, D. C.Frequency of bleeding in football. Med. J. Austr. 159: 5 (1993),353.72. Brown, L. S., Jr., Drotman, D. P., Chu, A., Brown, C. L., Jr. &Knowlan, D. Bleeding injuries in professional football:estimating the risk for HIV transmission. Ann. Intern. Med.122: 4 (1995), 273–4.73. Sheridan, J. W. Blood borne infections in sport. Sport Health 10(1992), 1.74. Kashiwagi, S., Hayashi, J., Ikematsu, H., Nishigori, S.,Ishihara, K. & Kaji, M. An outbreak of hepatitis B in membersof a high school sumo wrestling club. J. Am. Med. Assoc. 248: 2(1982), 213–14.75. Ringertz, O. & Zetterberg, B. Serum hepatitis among Swedishtrack finders. An epidemiologic study. New Engl. J. Med.276: 10 (1967), 540–6.76. Chang, A., Lugg, M. M. & Nebedum, A. Injuries amongpreschool children enrolled in day-care centers. Pediatrics 83: 2(1989), 272–7.77. Sacks, J. J., Smith, J. D., Kaplan, K. M., Lambert, D. A.,Sattin, R. W. & Sikes, R. K. The epidemiology of injuries inAtlanta day-care centers. J. Am. Med. Assoc. 262: 12 (1989),1641–5.78. Cummings, P., Rivara, F. P., Boase, J. & MacDonald, J. K.Injuries and their relation to potential hazards in child day care.Injury Prev. 2: 2 (1996), 105–8.79. Gunn, W. J., Pinsky, P. F., Sacks, J. J. & Schonberger, L. B.Injuries and poisonings in out-of-home child care and home care.Am. J. Dis. Child. 145: 7 (1991), 779–81.80. American Academy of Pediatrics, Committee on SportsMedicine and Fitness. Human immunodeficiency virus [acquiredimmunodeficiency syndrome (AIDS) virus] in the athleticsetting. Pediatrics 88: 3 (1991), 640–1.81. Mast, E. E., Goodman, R. A., Bond, W. W., Favero, M. S. &Drotman, D. P. Transmission of blood-borne pathogens duringsports: risk and prevention. Ann. Intern. Med. 122: 4 (1995),283–5.82. Global Programme on AIDS. Consensus Statement fromconsultation on AIDS and Sports. Geneva, Switzerland: WorldHealth Organization (in collaboration with InternationalFederation of Sports Medicine) (1999).83. American Academy of Pediatrics, Committee on SportsMedicine and Fitness. Human immunodeficiency virus [acquiredimmunodeficiency syndrome (AIDS) virus] in the athleticsetting. Pediatrics 88: 3 (1991), 640–1.84. American Academy of Pediatrics, American Public HealthAssociation, National Resource Center for Health and Safety ofChildren. Caring for our Children: National Health and SafetyPerformance Standards: Guidelines for Out-of home Child CarePrograms, 2nd edn. (2002).85. American Academy of Pediatrics, Task Force on Pediatric AIDS.Guidelines for human immunodeficiency virus (HIV)-infectedchildren and their foster families. Pediatrics 89: 4 (1992), 645–7.86. Centers for Disease Control and Prevention. Advancing HIVprevention: new strategies for a changing epidemic-UnitedStates, 2003. MMWR 52: 15 (2003), 329–32.87. Centers for Disease Control and Prevention. Department ofHealth and Human Services (HHS) Guidelines for the use ofantiretroviral postexposure prophylaxis after sexual, injectiondruguse, or other nonoccupational exposure to HIV in theUnited States, MMWR (2004), в печати.88. Rich, J. D., Merriman, N. A., Mylonakis, E. et al. Misdiagnosisof HIV infection by HIV-1 plasma viral load testing: a caseseries. Ann. Intern. Med. 130: 1 (1999), 37–9.89. Roland, M. E., Elbeik, T. A., Martin, J. N. et al. HIV-1 RNAtesting by bDNA and PCR in asymptomatic patients followingsexual exposure to HIV. In Program and Abstracts of the 7thConference on Retroviruses and Opportunistic Infections. SanFrancisco, CA (2000) [Abstract 776].90. The Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV.Guidelines for using antiretroviral agents among HIV-infectedadults and adolescents. Ann. Intern. Med. 137: 5 (2002),381–417.91. Beltrami, E. H., Luo, C.-C., De la Torre, N. et al. HIVtransmission after an occupational exposure despite postexposureprophylaxis with a combination drug regimen [Abstract P-52–62]. In Program and Abstracts of the 4th DecennialInternational Conference on Nosocomial and Healthcare-Associated Infections in conjunction with the 10th AnnualMeeting of SHEA. Atlanta, GA: CDC (2000), 125–6.92. Johnson, S. & Baraboutis, J. G. Adverse effects associated withuse of nevirapine in HIV postexposure prophylaxis for twohealth care workers. J. Am. Med. Assoc. 284: 21 (2000), 2722–3.93. Centers for Disease Control and Prevention. Public HealthService Task Force. Public Health Service Task Forcerecommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnantwomen infected with HIV-1 for maternal health and for reducingperinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR47: RR-2 (1998), 1–30. (Обновленные версии публикуютсяна сайте http://AIDSInfo.nih.gov.)94. Panlilio, A. Experience of health care workers takingantiretroviral agents as postexposure prophylaxis foroccupational exposure to HIV [Abstract 489]. In Proceedings ofthe 1999 National HIV Prevention Conference, Atlanta, GA:CDC (1999).95. Wang, S. A., Panlilio, A. L., Doi, P. A., White, A. D.,Stek, M., Jr. & Saah, A. Experience of healthcare workers takingpostexposure prophylaxis after occupational HIV exposures:findings of the HIV Postexposure Prophylaxis Registry. Infect.Contr. Hosp. Epidemiol. 21: 12 (2000), 780–5.96. Jochimsen, E. M., Srivastava, P. U., Cambell, S. R.,Cardo, D. M. & NaSH Surveillance Groups. Postexposureprophylaxis (PEP) use among health care workers (HCWs) afteroccupational exposures to blood [Abstract W6-F]. InProceedings of the 4th ICOH International Conference onOccupational Health for Health Care Workers, Montreal,Canada (1999).97. Critchley, S. E., Srivastava, P. U., Campbell, S. R., Cardo, D. M.& NaSH Surveillance Group. Postexposure prophylaxis useamong healthcare workers who were exposed to HIV-negativesource persons [Abstract P-52–64]. In Program and Abstracts ofthe 4th Decennial International Conference on Noscocomial andHealthcare-Associated Infections in conjunction with the 10thAnnual meeting of SHEA, Atlanta, GA: CDC (2000), 126.98. Centers for Disease Control and Prevention. Serious adverseevents attributed to nevirapine regimens for postexposureprophylaxis after HIV exposures – worldwide, 1997–2000.MMWR 49: RR-51–52 (2001), 1153–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции 24-2799. Baker, R. Safety alert issued on efavirenz (Sustiva). In BetaBulletin of Experimental Treatments for AIDS. San Francisco:San Francisco AIDS Foundation (1998), pp. 6–7.100. Food and Drug Administration. Important drug warning.January 5, 2001. Опубликовано на сайтеhttp://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/zerit&videx_letter.htm.101. Drug label for Crixivan (Indinavir sulfate) capsules. NDA20-685/S-050, 053 and 056. June 20 (2002), pp. 3–28.102. Blanche, S., Tardieu, M., Rustin, P. et al. Persistentmitochondrial dysfunction and perinatal exposure toantiretroviral nucleoside analogues. Lancet 354: 9184 (1999),1084–9.103. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleosideexposure in the children of HIV-infected women receivingantiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrialdisease in children who died before 5 years of age in five UnitedStates cohorts. J. AIDS Hum. Retrovirol. 25: 3 (2000), 261–8.104. Beltrami, E. H., Luo, C.-C., De la Torre, N., Cardo, D. M. et al.HIV transmission after an occupational exposure despitepostexposure prophylaxis with a combination drug regimen[Abstract P-52-62]. In Program and Abstracts of the 4thDecennial International Conference on Nosocomial andHealthcare-Associated Infections in Conjunction with the 10thAnnual Meeting of SHEA, Atlanta, GA: CDC (2000), 125–6.105. Perdue, B., Wolderufael, D., Mellors, J., Quinn, T. &Margolick, J. HIV-1 transmission by a needlestick injury despiterapid initiation of four-drug postexposure prophylaxis [Abstract210]. In 6th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections. Chicago, IL (1999), 107.106. Patke, D. S., Langan, S. J., Carruth, L. M. et al. Association ofGag-specific T lymphocyte responses during the early phase ofhuman immunodeficiency virus type 1 infection and lower virusload set point. J. Infect. Dis. 186: 8 (2002), 1177–80.107. New York State Department of Health, Committee for the Careof Children and Adolescents with HIV Infection. HIV postexposureprophylaxis for children beyond the perinatal period2002: 19–1 – 19–26. Опубликовано на сайтеwww.hivguidelines.org.108. Nonoccupational HIV PEP Task Force. Nonoccupational humanimmunodeficiency virus postexposure prophylaxis guidelines forRhode Island health care practitioners. Providence, Rhode Island2002: 1–26. Опубликовано на сайте http://www.aidsed.org/pdf/guidelines/ri_npep_glines.pdf.109. Myles, J. E. & Bamberger, J. Offering HIV ProphylaxisFollowing Sexual Assault: Recommendations for the State ofCalifornia (2001), pp. 1–33. Опубликовано на сайтеhttp://www.aids-ed.org/pdf/guidelines/pepassaut.pdf.110. Massachusetts Department of Public Health. Clinical Advisoryon HIV prophylaxis for non-occupational exposures, Boston,Massachusetts (2000), pp. 1–3. Опубликовано на сайтеhttp://www.mass.gov/dph/aids/guidelines/caexposurenonwork.htm.111. Havens, P. L. , and the Committee on Pediatric AIDS.Postexposure prophylaxis in children and adolescents fornonoccupational exposure to human immunodeficiency virus.Pediatrics 111: 6 (2003), 1475–89.112. Centers for Disease Control and Prevention. Management ofpossible sexual, injecting-drug-use, or other nonoccupationalexposure to HIV, including considerations related toantiretroviral therapy. Public Health Service statement. Centersfor Disease Control and Prevention. MMWR 47: RR-17 (1998),1–14.113. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for theuse of antiretroviral agents in pediatric HIV Infection. MMWR47: RR-4 (1998), 1–43. (Обновленные версии публикуютсяна сайте http://AIDSInfo.nih.gov.)114. Yogev, R., Stanley, K., Nachman, S. et al. Virologic efficacy ofZDV + 3TC vs d4T + Ritonavir (RTV) vs ZDV + 3TC + RTV instable antiretroviral experienced HIV-infected children (PediatricACTG Trial 338) [Abstract CB-6]. In Proceedings of the 37thInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, Toronto, Canada (1997).115. Centers for Disease Control and Prevention. The CDC sponsoredexternal consultants meeting on antiretroviral therapy forpotential non-occupational exposures to HIV, July 24–25, 1997,Atlanta, Georgia. CDC Facts, 1–5 (1997).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25Болезни кожиЭндрю Бловелт, M.D.Кафедра дерматологии,Орегонский университет медицинских наук,Портленд, штат Орегон, США25.1. ВведениеКожа ВИЧ-инфицированных — один из главных плацдармов,где разворачиваются воспалительные и опухолевыепроцессы, поэтому умение распознавать и лечить болезникожи крайне важно в ведении таких больных. Вопервых,именно жалобы на кожные расстройства впервыеприводят многих больных к врачу: это может быть кореподобнаясыпь в острую лихорадочную фазу ВИЧ-инфекции,опоясывающий лишай, а у маленьких детей —упорно текущий пеленочный дерматит. Знающий врач втаких случаях всегда назначит исследование на ВИЧ. Вовторых,ряд кожных признаков свидетельствует о тяжелойсистемной инфекции (например, криптококкозе или диссеминированномкандидозе) или о злокачественной опухоли,и точный своевременный диагноз, подтвержденныйморфологически, будет спасителен для больного. Наконец,правильная диагностика и лечение позволяют значительнооблегчить состояние больных с генерализованнымзудом, многочисленными остроконечными кондиломами,обезображивающим лицо контагиозным моллюском идругими особенно неприятными и мучительными осложнениями.Как и у взрослых, большинство кожных проявленийВИЧ-инфекции у детей возникает на фоне тяжелой иммуносупрессии[1–4]. Более чем у 90% детей на стадииСПИДа отмечаются те или иные поражения кожи, ни одноиз которых не патогномонично для болезни. Главное местосреди них занимают кожные инфекции. В этой главемы вначале рассмотрим общий подход к заболеваниямкожи у ВИЧ-инфицированных детей, а затем подробнееразберем особенности самых частых болезней.25.2. Общие положенияИсследование кожи у ВИЧ-инфицированных детейдолжно проводиться по стандартным правилам, изложеннымв табл. 25.1. При малейшем затруднении лучше всегонаправить ребенка на консультацию к дерматологу. Вовремя осмотра важно выявить и точно описать морфологическиеэлементы сыпи. Первичные и вторичные элементысыпи, наряду с болезнями, для которых они характерны,перечислены в табл. 25.2. Помимо характера самихморфологических элементов и их взаиморасположения(изолированные или сливные), отмечают очертания сыпи(кольцевидная, линейная, дугообразная), ее распространенность(ограниченная, диффузная, по ходу нервов, наоткрытых участках тела) и цвет (красная, фиолетовая, коричневая).Правильное описание сыпи сужает список болезнейдля дифференциального диагноза и позволяет врачамобщаться на одном языке. Хотя осмотр кожи остаетсяважнейшим способом диагностики, существует нескольконесложных, но очень полезных дополнительных методов,которые существенно помогают в установке правильногодиагноза. Перечень необходимых материалов и описанияэтих методов приведены в табл. 25.3 и 25.4. На рисункахпредставлены цветные фотографии с типичными результатами.25.3. Инфекции кожи и слизистой рта25.3.1. Грибковые инфекцииКандидозПоверхностный кандидоз — самая частая грибковая инфекцияу ВИЧ-инфицированных детей [5–7]. Возбудитель,как правило, Candida albicans; иногда другие грибки родаCandida. Кандидозный стоматит обычно проявляется белымтворожистым налетом на слизистой рта, напоминающимсвернувшееся молоко (отсюда другое название болезни— молочница; рис. 25.1). Реже встречаются красныеочажки атрофии эпителия, плотные гиперпластическиебляшки, гиперплазия сосочков языка, срединный ромбовидныйглоссит, ангулярный хейлит (заеда). Кандидозкожи поражает, в первую очередь, область паха, промежностии ягодиц и кожные складки. Он характеризуетсякрасными размытыми бляшками, окруженными дочернимипустулами. У детей в возрасте от 2 до 6 лет бываеткандидоз кожных валиков (кандидозная паронихия) с вторичнымпоражением ногтей. Для лабораторной диагностикипроводят микроскопию соскобов с кожи, слизистыхили покрышек пустул: обнаружение почкующегося мицелияи неразделенных неветвящихся псевдогиф после обработкигидроксидом калия подтверждает диагноз. Важнопомнить, что упорный, рецидивирующий кандидоз уВИЧ-инфицированных детей свидетельствует о тяжеломиммунодефиците. Охриплость и боль при глотании требуютвыяснить, не захватил ли кандидоз гортань и пищевод.В зависимости от распространенности и тяжести кандидозалечение может быть местным (например, 2% кремкетоконазола два раза в день) или системным.25-1

25-2 Эндрю БловелтТаблица 25.1. Основные рекомендации по осмотру ВИЧ-инфицированного ребенка на предмет кожных заболеванийОсматривайте ребенка в присутствии его родителя или опекуна.Смотровая должна быть хорошо освещена. Многие поражения кожи и слизистой рта удается разглядетьтолько при хорошем освещении.Осматривать кожу ребенка можно без перчаток, однако их обязательно надевают, если возможен контакт скровью и другими биологическими жидкостями ребенка или есть подозрение на кожную инфекцию,например чесотку, ветряную оспу или опоясывающий лишай.Тщательно осматривайте всю кожу и слизистые оболочки (даже если поражения ограничены каким-тоодним участком тела). В частности, необходимо осмотреть ногти, волосистую часть головы, слизистуюрта, наружные половые органы и стопы.Для целенаправленного поиска нужно перед осмотром хорошо ознакомиться с анамнезом.Если остаются сомнения в диагнозе или лечении, следует обязательно проконсультировать ребенка удерматолога.ДерматофитииДерматофитии, или дерматомикозы, часто встречаются уВИЧ-инфицированных детей, преимущественно старшедвух лет [1, 2]. Самый частый их возбудитель —Trichophyton rubrum. В основном захватываются волосистаячасть головы, стопы и ногти. Поражение волосистойчасти головы (стригущий лишай) проявляется невоспалительнымишелушащимися бляшками с последующим выпадениемволос (рис. 25.2). Нагноения, довольно обычногодля детей с нормальным иммунитетом, на стадииСПИДа, как правило, не происходит. Поражение гладкойкожи проявляется округлыми бляшками с шелушением попериферии. Поражение ногтей может затрагивать подногтевоепространство (подногтевой онихомикоз) или самуногтевую пластинку (белый поверхностный онихомикоз)(рис. 25.3). Белый поверхностный онихомикоз не указываетсобственно на ВИЧ-инфекцию, но часто свидетельствуето достаточно глубоком иммунодефиците. Диагнозподтверждают выявлением ветвистых септированных гифв обработанных гидроксидом калия чешуйках с периферииочага (рис. 25.4) или получением культуры возбудителяпосле посева чешуек. Лечение местное (например,2% крем кетоконазола два раза в день) или системное.Глубокие микозыКриптококкоз и гистоплазмоз поражают кожу примерно в10% случаев. Кожный криптококкоз проявляется по-разному,в том числе папулами и узлами с пупковиднымвдавлением (как при контагиозном моллюске), абсцессами,флегмонами и язвами. Кожный гистоплазмоз проявляетсяугреподобными папулами и пустулами, пятнами ибляшками, которые часто высыпают на лице. Встречаютсятакже кокцидиоидоз, аспергиллез и споротрихоз. Все этимикозы, к счастью, редко поражают ВИЧ-инфицированныхдетей, однако помнить о них необходимо, посколькучем раньше поставлен диагноз, тем ниже летальностьбольных. Диагноз подтверждают морфологически (исследованиемспециально окрашенных биоптатов кожи) иливыделением культуры возбудителя.Гораздо чаще (в 67% случаев) кожные высыпаниявозникают в результате инфекции диморфным грибомPenicillium marneffei, распространенным в Юго-ВосточнойАзии [8]. На лице, руках и ногах появляются папулы сцентральным пупковидным вдавлением (как при контагиозноммоллюске). Для окончательного диагноза, особеннопри остром заболевании, жалобах на лихорадку, недомоганиеи кашель, проводят биопсию кожи из очага высыпаний.25.3.2. Вирусные инфекцииПростой герпесОстрый герпетический стоматит — довольно частая болезнь,которая у ВИЧ-инфицированных детей протекаетособенно тяжело [5–7]. На губах, языке, нёбе, слизистойоболочке щек появляются болезненные эрозии. Из-засильной боли дети отказываются от еды и питья, в результатечего возможно обезвоживание. Диагноз подтверждаютобнаружением гигантских многоядерных клеток всоскобе со дна эрозии (проба Цанка, рис. 25.5) или выделениемвируса в культуре клеток. Во время рецидива простогогерпеса высыпания могут появиться на любом участкекожи, вне зависимости от того, вызвана ли инфекциягерпесвирусом человека типа 1 или типа 2. Высыпанияпредставлены сгруппированными везикулами, чье прозрачноесодержимое вскоре мутнеет, а затем прорываетсянаружу с образованием эрозий. При затянувшемся герпесевместо типичных скученных высыпаний у ребенка находятболезненные язвы или покрытые корками эрозии(рис. 25.6), что затрудняет диагностику. У ВИЧ-инфицированныхдетей с подобными поражениями всегда следуетисключать простой герпес. Лечение простого герпеса описанов гл. 41.Ветряная оспа и опоясывающий лишайВетряная оспа (ветрянка) — проявление первичнойинфекции герпесвирусом человека типа 3 (varicella-zoster).У ВИЧ-инфицированных детей она протекает тяжелее изатягивается дольше, чем у детей с нормальнымиммунитетом [1, 2], может приобретать генерализованнуюформу с поражением внутренних органов (легких, печени,центральной нервной системы, поджелудочнойжелезы) и открывать ворота бактериальным инфекциям.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Болезни кожи 25-3Таблица 25.2. Морфологические элементы сыпиЭлементы сыпи Пример болезни Отличительные признакиПервичные элементы сыпиПапула (узелок) — приподнятое Обыкновенные бородавкиНеровная поверхностьбесполостное образование диаметромдо 1 смКонтагиозный моллюскГладкая поверхность, центральное пупковидноевдавлениеЧесоткаЗуд, экскориации, клещевые ходыУкусы насекомыхЗуд, папулы сгруппированы на конечностяхТоксидермииМаленькие красные папулы на туловищеПсориазКрасные папулы с толстыми серыми чешуйкамиДетские вирусные инфекцииМелкие красные папулыКриптококкозГладкие, с участками некрозаГистоплазмозУгревидныеСаркома КапошиГладкие, фиолетовыеУзел — приподнятое бесполостное Саркома КапошиГладкие, фиолетовыеобразование диаметром 1–2,5 см Узловатая почесуха Зуд, локализация на конечностяхОпухоль 1 — приподнятоеСаркома КапошиФиолетовые, отек окружающих тканейбесполостное образование диаметромболее 2,5 смПятнышко (макула) — изменение ТоксидермияКрасные, на туловищеокраски кожи диаметром до 1 см Саркома КапошиФиолетовыеДетские вирусные инфекцииКрасные, на туловищеПятно 2 — изменение окраски кожидиаметром более 1 смСаркома КапошиБляшка — плоское приподнятое ПсориазКрасные, с толстыми серыми чешуйкамиобразованиеДерматофитииОкруглые, с шелушением по периферииСаркома КапошиФиолетовыеФлегмонаКрасные, отечные, болезненныеВезикула (пузырек) — полостное Простой герпесСгруппированные, болезненныеобразование диаметром до 1 см, Ветряная оспаДиссеминированные, с венчиком гиперемиизаполненное прозрачной жидкостью Опоясывающий лишайПо ходу нервов, болезненныеИмпетигоПокрыты золотистой корочкойПузырь — полостное образование ИмпетигоПокрыты золотистой корочкойдиаметром более 1 см, заполненноепрозрачной жидкостьюПустула (гнойничок) — полостное КандидозДочерние высыпания вокруг бляшкиобразование, заполненное мутной Бактериальный фолликулитСосредоточены вокруг волосяного фолликулажидкостью Псориаз Сочетаются с шелушащимися папулами ибляшкамиВолдырь — бесполостноеИдиопатическая крапивницаКрасный, отечный, быстро рассасываетсяприподнятое образование, вызванноеотеком кожиХод — цепочка папул Чесотка Зуд, линейное расположениеВторичные элементы сыпиЧешуйки — отторгнутые роговые Себорейный дерматитЖирные, на бровях и волосистой части головыпластинкиПсориазТолстые, серыеДерматофитияНа периферии бляшкиПатологическая сухость кожи Мелкие, разбросанныеКорка — высохший экссудатИмпетигоЗолотистого цветаПростой герпесСгруппированныеЭрозия — поверхностный дефект Простой герпесБолезненныекожиЯзва — глубокий дефект кожи Простой герпес Болезненные, долго не заживающиеРубец — отложение в коже грубой Опоясывающий лишайПо ходу нервовсоединительной тканиЭкскориация (ссадина) — след ЧесоткаВблизи чесоточных ходоврасчесовУкусы насекомыхСгруппированы на конечностяхАтопический дерматитСочетается с сухостью кожи и общими признакамиаллергииЛихенизация — утолщение кожи сусилением ее рисункаАтопический дерматитСочетается с сухостью кожи и общими признакамиаллергии1 Отечественная школа дерматологии, раньше также выделявшая опухоль как отдельный морфологический элемент сыпи, теперь отэтого отказалась. — Прим. пер.2 Отечественная школа дерматологии не использует специальных терминов, различающих мелкие (до 1 см) и крупные (более 1 см)пятна. — Прим. пер.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25-4 Эндрю БловелтТаблица 25.3. Основные материалы для микроскопической диагностики кожных болезнейМикроскоп и предметные стекла10% раствор гидроксида калия для исследования соскобов на грибковую инфекциюНабор для окраски по Граму для исследования бактериального содержимого пустул и обнаружениягигантских многоядерных клеток в подозрительных на герпес высыпаниях (проба Цанка)Вазелиновое масло для исследования соскобов на клещевую инвазиюПриспособления для отправки биологического материала на посевСтерильные чашечки для грибовТампоны для взятия бактерийТранспортные среды для герпесвирусовМатериалы для биопсии кожи2% раствор лидокаина с адреналиномТонкие иглы (диаметром 30 G)Трубчатый нож диаметром 3–4 ммХирургические иглы и шовный материалБаночка с 10% формалиномСправочник по дерматологииТаблица 25.4. Подготовка препаратов к микроскопииСпособ подготовки Болезни Последовательность действийОбработкагидроксидом калияОкраска по ГрамуПроба ЦанкаОбработкавазелиновым масломГрибковые инфекции(дерматофитии,кандидоз)БактериальныеинфекцииГерпетическаяинфекцияЧесоткаДемодикоз1. Выбрать чешуйку на периферии бляшки или невскрытую пустулу2. Соскоблить чешуйку или покрышку пустулы скальпелем (лезвие№15) и поместить в каплю 10% KOH на предметном стекле3. Накрыть препарат покровным стеклом, слегка нагреть в пламениспички4. Поместить препарат под микроскоп и исследовать его сначалапри малом увеличении, выискивая септированный (придерматофитиях) или несептированный и почкующийся (прикандидозе) мицелий, а затем при большом увеличении, чтобыудостовериться в найденном1. Выбрать пустулу или абсцесс2. Выдавить из пустулы (абсцесса) содержимое и размазать его попредметному стеклу3. Зафиксировать мазок и окрасить его по Граму красителями изнабора4. Поместить препарат под микроскоп и исследовать под большимувеличением с масляной иммерсией1. Выбрать свежий элемент сыпи, желательно сохранную везикулу2. Снять покрышку с везикулы, поскоблить скальпелем (лезвие№15) по ее дну и размазать соскоб по предметному стеклу3. Зафиксировать мазок и окрасить его по Граму красителями изнабора4. Поместить препарат под микроскоп и исследовать его сначалапри малом увеличении, выискивая гигантские многоядерныеклетки, а затем при большом увеличении, чтобы удостоверитьсяв найденном1. Выбрать сохранные папулы или папуловезикулы, желательноу концов чесоточного хода2. Срезать верхнюю часть с выбранных высыпаний скальпелем(лезвие №15) и поместить ее в каплю вазелинового масла напредметном стекле3. Поместить стекло под микроскоп и рассмотреть при маломувеличении, выискивая самих клещей, их яйца или экскременты1. Соскоблить чешуйки с очагов поражения и поместить их в каплювазелинового масла на предметном стекле2. Поместить стекло под микроскоп и рассмотреть при маломувеличении, выискивая клещейРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Болезни кожи 25-5Рисунок 25.1. Кандидозный стоматит. Это самое частоепоражение кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированных детей.Характерны белые творожистые бляшки, легко отделяющиеся припоскабливании.Рисунок 25.2. Поверхностная трихофития волосистой частиголовы (стригущий лишай). Типичная невоспалительная бляшка,покрытая белыми отрубевидными чешуйками и лишенная волос.Рисунок 25.3. Белый поверхностный онихомикоз. Это грибковоепоражение ногтевых пластинок указывает на тяжелыйиммунодефицит у больного.Рисунок 25.4. Дерматофиты. Типичный септированный мицелийв чешуйке, обработанной гидроксидом калия.Первичные элементы сыпи — везикулы, окруженныевенчиком гиперемии, которые образно сравнивают скапельками росы на лепестках розы (рис. 25.7).Высыпания распространяются по лицу и спускаются натуловище. Рецидивы инфекции, редкие у детей снормальным иммунитетом, протекают как опоясывающийлишай. Он проявляется болезненными везикулами,эрозиями и корками, вытянутыми по ходу определенногонерва, которые у ВИЧ-инфицированных детей частозаживают с рубцеванием. При ослабленном иммунитетевозможна хроническая генерализованная формаопоясывающего лишая, при которой эрозии и корки, аиногда и бородавчатые папулы с бляшками беспорядочнорассыпаны по коже (рис. 25.8; см. цветную вклейку) [9].Как и в случае с простым герпесом, диагноз подтверждаетсяобнаружением гигантских многоядерных клеток в соскобесо дна эрозии (см. рис. 25.5) или выделением вирусав культуре клеток. Лечение описано в гл. 41.Инфекция герпесвирусом человека типа 8Герпесвирус человека типа 8, или вирус саркомыКапоши, — недавно открытый γ-герпесвирус, выделенныйу больных всеми формами саркомы Капоши [10]. У ВИЧинфицированныхдетей из США и Западной Европы этотвирус, как и сама саркома, встречается редко. Напротив, вафриканских странах южнее Сахары, особенно в Уганде,Замбии и Зимбабве, высока и распространенность этоговируса, и заболеваемость саркомой Капоши, которая тамсчитается одной из самых частых детских опухолей [11,12]. У детей, как и у взрослых, саркома Капоши проявляетсякрасно-фиолетовыми пятнами, бляшками, папулами,узлами и крупными опухолями (рис. 25.9). Примечательно,что у африканских детей, даже не зараженныхВИЧ, саркома Капоши протекает особенно тяжело, с поражениемлимфоузлов — так называемая лимфатическая(или лимфаденопатическая) форма. Такую форму бываетсложно отличить от филяриатоза.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25-6 Эндрю БловелтРисунок 25.5. Герпетическая инфекция. Гигантские многоядерные клетки в соскобе со дна эрозии у больногопростым герпесом (проба Цанка). Такие же клетки присутствуют в высыпаниях при ветряной оспе и опоясывающем лишае.Рисунок 25.6. Затянувшийся простой герпес. Язва у ребенка соСПИДом.Рисунок 25.7. Ветряная оспа. У ВИЧ-инфицированных детейпротекает особенно тяжело и носит затяжной характер.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Болезни кожи 25-7Рисунок 25.8. Хроническая генерализованнаяформа опоясывающего лишая. На коже видныпокрытые корками эрозии и язвы.Рисунок 25.9. Саркома Капоши. Эта редкая дляамериканских детей болезнь проявляетсяфиолетовыми пятнами, папулами, бляшками иузлами.Бородавки и остроконечные кондиломыБородавки и остроконечные кондиломы вызываются вирусомпапилломы человека и довольно часто встречаютсяу ВИЧ-инфицированных детей [1, 2]. Бородавки представляютсобой множественные шероховатые папулы разногоразмера: от булавочной головки до крупных конгломератныхобразований (рис. 25.10). Иногда они гладкие и лишьслегка возвышаются над поверхностью кожи (плоские бородавки,рис. 25.11); иногда прикреплены к коже ножкой.Бородавки могут появляться на любой части тела, но ихизлюбленная локализация — кисти, стопы и лицо. Ладонныеи подошвенные бородавки обычно вызваны вирусомпапилломы человека типа 1, обыкновенные — вирусомпапилломы человека типа 2 и 4, а плоские — вирусом папилломычеловека типа 3 и 10. Остроконечные кондиломы(иначе — остроконечные или венерические бородавки)появляются на наружных половых органах и в перианальнойобласти. Их появление у ребенка — один из признаковвозможного полового насилия, что нужно тактичновыяснить в разговоре с самим ребенком или его родителями.Остроконечные кондиломы у детей обычно вызванывирусом папилломы человека типа 6 и 11, который передаетсякак при половом, так и при бытовом контакте. Онкогенныеформы вируса (типы 16 и 18) передаются толькополовым путем и поэтому у детей почти не встречаются.Лечить бородавки у ВИЧ-инфицированных детей довольнотрудно. Отдельные бородавки можно устранить спомощью криотерапии (то есть замораживания жидкимазотом) или электрокоагуляции, однако это болезненно ичасто растягивается на несколько сеансов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25-8 Эндрю БловелтРисунок 25.10. Обыкновенные бородавки.Часто встречаются у ВИЧ-инфицированныхдетей и с трудом поддаются лечению.Рисунок 25.11. Плоские бородавки. Этигладкие, едва приподнимающиеся над кожейи не воспаленные папулы довольно частопоявляются на лице у ВИЧ-инфицированныхдетей.Контагиозный моллюскКонтагиозный, или заразительный, моллюск вызываетсяДНК-содержащим вирусом из семейства поксвирусов идовольно широко распространен среди ВИЧ-инфицированныхдетей [1, 2]. Высыпания в виде множественныхполусферических папул с пупковидным вдавлением вцентре появляются обычно на лице (рис. 25.12). Чтобыподтвердить диагноз, можно выдавить из папулы на предметноестекло белую кашицеобразную массу и исследоватьее под микроскопом — при контагиозном моллюскеона содержит характерные моллюсковые тельца, которыепредставляют собой крупные вирусные включения овальнойформы в цитоплазме кератиноцитов (рис. 25.13). Каки в случае с бородавками, универсального способа леченияконтагиозного моллюска нет, а наиболее эффективныйиз существующих — это криодеструкция или электрокоагуляцияотдельных папул. При обширных пораженияхпомогает цидофовир, местно или внутривенно, хотяв США он пока официально не одобрен для лечения контагиозногомоллюска. Кроме того, восстановление иммунитетау ребенка после начала антиретровирусной терапииможет привести к самостоятельному рассасыванию высыпаний.Другие вирусные инфекцииВолосатая лейкоплакия рта вызывается хронической инфекциейэпителиальных клеток вирусом Эпштейна—Барр[5]. Она более характерна для ВИЧ-инфицированныхвзрослых, однако встречается и у детей и представляет собойшероховатые белые бляшки на боковой поверхностиязыка. В отличие от легко соскабливаемого налета примолочнице, эти бляшки плотно прикреплены к слизистой.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Болезни кожи 25-9Рисунок 25.12. Контагиозный моллюск.Классические полусферические папулыс гладкой поверхностью и центральнымпупковидным вдавлением. Часто встречаютсяу ВИЧ-инфицированных детей.Рисунок 25.13. Контагиозный моллюск. Слева на микрофотографии виднымоллюсковые тельца — овальные кератиноциты, зараженные вирусомконтагиозного моллюска.Корь у ВИЧ-инфицированных детей протекает тяжелее,чем у неинфицированных [13]. Она особенно распространенав развивающихся странах, где не проводитсямассовая вакцинация, и проявляется типичной пятнистопапулезнойсыпью, сильным кашлем и тяжелой интоксикацией.Летальность достигает 70% и обусловлена, в первуюочередь, развитием коревой гигантоклеточной пневмонии.25.3.3. Бактериальные инфекцииБактериальные кожные инфекции проявляются у детейодинаково, независимо от того, заражены ли они ВИЧ.Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae вызываютимпетиго (рис. 25.14), фолликулит, абсцессы, раневыеинфекции, флегмону. Покраснение, отек и болезненностьпораженного участка позволяют заподозрить бактериальнуюпричину болезни, а выделение чистой культурывозбудителя из гноя или экссудата — поставить окончательныйдиагноз. Больным назначают пероральные антибиотики,эффективные против S. aureus (например, диклоксациллин),в течение 10–14 дней.Изредка у ВИЧ-инфицированных детей возникает бактериальныйангиоматоз. Возбудители — Bartonellahenselae и Bartonella quintana. На коже появляются красныеили фиолетовые папулы и узлы, которые разрастаютсяи кровоточат при малейшем повреждении. При расспросечасто выясняется, что больной контактировал скошками. Для лечения назначают эритромицин или, еслиэто невозможно, тетрациклин (и тот и другой препарат —внутрь).Туберкулез и микобактериозы широко распространенысреди ВИЧ-инфицированных, но кожу поражают довольноредко. Микобактериальное поражение кожи проявляетсякрасно-коричневыми папулами, узлами и бляшками,а также абсцессами и язвами. Иногда у детей соСПИДом вакцина БЦЖ вызывает тяжелую диссеминированнуюболезнь.25.3.4. Болезни, вызванные членистоногимиЧесоткаЧесотка — частая болезнь среди ВИЧ-инфицированныхдетей [1, 2]. Вызывает ее клещ, чесоточный зудень(Sarcoptes scabiei); заражение происходит от больного человека.Кожные проявления могут быть слабыми (местныйзуд, редкие расчесы, очажки дерматита в области запястий,подмышечных впадин, сосков, талии, половых органов)— в таких случаях на ребенке обычно паразитируютне более 10 клещей, и с диагнозом легко ошибиться.Напротив, при глубоком иммунодефиците возникает тяжелаяформа чесотки — норвежская, или крустозная, котораяотличается обширными участками шелушения(рис. 25.15), слабым зудом, поражением волосистой частиголовы и наличием многих тысяч клещей в пораженныхучастках кожи. В идеале диагноз чесотки должен подтверждатьсямикроскопическим исследованием соскобов спапул и клещевых ходов. Диагноз считается подтвержденным,если в соскобе обнаружен либо сам клещ(рис. 25.16), либо его яйца (рис. 25.17) или экскременты(круглые золотисто-коричневые образования). Больному итем, кто с ним контактировал, назначают перметрин(5% крем) или линдан; на следующее утро после обработкикожи этими препаратами необходимо выстирать белье.Двукратная обработка всего тела с недельным интерваломпозволяет избавиться от болезни. Эффективентакже однократный прием ивермектина. В связи с неудобствоми высокой стоимостью лечения его не назначают,если предположительный диагноз не был подтвержденмикроскопически.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25-10 Эндрю БловелтРисунок 25.14. Импетиго. Типичная картина стафилококковогоимпетиго у ВИЧ-инфицированного ребенка.Рисунок 25.15. Норвежская чесотка. В отличие от обычной чесоткипроявляется сильно шелушащимися незудящими бляшками наволосистой части головы, заселенными бесчисленным множествомклещей; свидетельствует о глубоком иммунодефиците.Рисунок 25.16. Чесотка. Внешний вид чесоточного зудня.Рисунок 25.17. Чесотка. Личинка чесоточного зудня в яйце.Рисунок 25.18. Демодикоз. Сильное шелушение лица у ребенкасо СПИДом. После обнаружения в чешуйках многочисленныхклещей заболевание вылечили перметрином.Рисунок 25.19. Демодикоз. Внешний вид клеща в чешуйке. Телоклеща вытянуто (по сравнению с чесоточным зуднем), а ножкирасположены вблизи головы, что придает ему характерный, легкоузнаваемый вид.ДемодикозКлещи Demodex brevis и Demodex folliculorum — комменсалы,живущие на коже человека. Их чрезмерное размножениеу больных с иммунодефицитом вызывает появлениешелушащихся бляшек, обычно на лице (рис. 25.18).Возможен зуд. Обнаружение клещей в соскобе с бляшки(рис. 25.19) подтверждает диагноз. В отличие от чесотки,демодикоз не заразен. Лечат его местным нанесениемперметрина.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Болезни кожи 25-11Укусы насекомыхУ ВИЧ-инфицированных детей нередко встречается избыточнаяместная реакция на укусы комаров и других насекомых.Выражается она в появлении на дистальных отделахконечностей сгруппированных гиперемированных папул(рис. 25.20), часто заметно расцарапанных и инфицированныхStaphylococcus aureus. Постоянное расчесываниеможет привести к развитию узловатой почесухи. Такаягиперергическая реакция на укусы чаще наблюдается наюге США (особенно во Флориде и Техасе) и в странахАфрики.25.4. Неинфекционные болезни кожи ислизистой рта25.4.1. ТоксидермииТоксидермии у ВИЧ-инфицированных встречаются часто[1, 2]. Практически любой препарат способен вызватькрасную пятнисто-папулезную сыпь (рис. 25.21), но особенноэтим славится триметоприм/сульфаметоксазол.Обычно сыпь появляется через одну-две недели после назначенияпрепарата, исчезает после его отмены и возвращаетсячерез один-два дня после его повторного назначения.Следует отметить, что в случае с триметопримом/сульфаметоксазоломврачам нередко удавалось возобновитьтерапию, начиная с крайне малой дозы препаратаи постепенно доводя ее до терапевтической.Среди токсидермий важно отметить фотоаллергическиереакции (частота которых в последнее время растет),фиксированную токсидермию, полиморфную экссудативнуюэритему (с характерными мишеневидными высыпаниями),синдром Стивенса—Джонсона (с поражениемслизистых) и синдром Лайелла. Синдром Лайелла (острыйэпидермальный некролиз) — самая тяжелая форма токсидермии,при которой происходит обширная отслойка кожии слизистых оболочек, нарушается водно-электролитныйбаланс и присоединяются вторичные инфекции. Особенномного случаев синдрома Стивенса—Джонсона было вызваноненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы(в частности, невирапином). При первых жесимптомах со стороны слизистых оболочек, например прижалобах на зуд и жжение в области слизистых, еще до появленияпузырей, прием препаратов необходимо прекратить.Недавно сообщалось о липодистрофии у детей, получавшихингибиторы протеазы [14, 15]. Это осложнениеподробно обсуждается в гл. 20.25.4.2. ДерматитыСеборейный дерматит, широко распространенный средиВИЧ-инфицированных взрослых, встречается также и удетей. У маленьких детей он проявляется шелушащимисябляшками на волосистой части головы или на закрытойподгузниками коже, а у детей постарше — жирными шелушащимисябляшками на носогубных складках, бровях иволосистой части головы (жирная себорея).Рисунок 25.20. Укусы насекомых. Чтобы избежать ненужноголечения, важно отличать реакцию на укусы насекомых отбактериальных и вирусных инфекций. Высыпания при укусахобычно сгруппированы, находятся на дистальных отделахконечностей и сопровождаются местным зудом.Атопический дерматит на фоне ВИЧ-инфекции (особенноСПИДа) протекает тяжело, хотя неясно, чаще ли онвозникает у ВИЧ-инфицированных больных, чем у неинфицированных.Сыпь выглядит так же, как и в отсутствиеВИЧ-инфекции: красные лихенизированные шелушащиесябляшки с нечеткими границами, расположенные насгибательной поверхности суставов. Больных беспокоитсильный зуд, часто присоединяются бактериальные инфекции.Пеленочный дерматит бывает довольно тяжелым. Необходимоисключить кандидоз и дерматофитии, устранитьпонос (он отягощает течение пеленочного дерматита) инормализовать питание ребенка.Лечение любого дерматита состоит в устранении провоцирующихфакторов и грамотном использовании глюкокортикоидов.Легкое воспаление лечат слабодействующимиглюкокортикоидами, например 2,5% гидрокортизоновоймазью два раза в день, а тяжелое воспаление —глюкокортикоидами средней силы действия или сильнодействующими,например 0,1% триамцинолоновой мазьюили 0,05% флуоцинонидной мазью два раза в день. Посколькуповреждение кожи предрасполагает к инфекцииStaphylococcus aureus, в схему лечения любого дерматитатакже входят пероральные антибиотики.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

25-12 Эндрю БловелтРисунок 25.21. Токсидермия. Высыпания, вызванные приемомлекарств (в данном случае триметоприма/сульфаметоксазола),часто возникают у ВИЧ-инфицированных детей — как правило,через 7–14 дней после начала лечения.Рисунок 25.22. Трихомегалия. Необычное удлинение ресниц удетей со СПИДом или иммунодефицитами другой этиологии.25.4.3. Другие болезниВстречаются у ВИЧ-инфицированных детей и многие другиеболезни кожи, в том числе псориаз, патологическаясухость кожи, генерализованный зуд, крапивница, васкулит,витилиго, диспластические невусы, афты, алопеция итрихомегалия (необычное удлинение ресниц без всякойвидимой причины на фоне глубокого иммунодефицита,рис. 25.22). ВИЧ-инфицированные дети нередко подвергаютсяжестокому обращению, поэтому при осмотреважно не пропустить признаков насилия на коже ребенка.Кроме того, многие дети из развивающихся стран недоедают,что может как усугублять уже существующие болезникожи, так и вызывать новые. Так, белковое голодание(квашиоркор) сопровождается сухостью и шелушениемкожи и выпадением волос, недостаточность витаминаC (цинга) — перифолликулярными кровоизлияниямии кровоточивостью десен, а недостаточность цинка(энтеропатический акродерматит) — экзематозной сыпьюна лице, волосистой части головы, наружных половых органах,кистях и стопах и поносами.БлагодарностиЯ глубоко признателен доктору Марии Тернер за предоставленныефотографии, активное обсуждение темы и внимательноечтение рукописи.Литература1. Prose, N. S. Mucocutaneous disease in pediatric humanimmunodeficiency virus infection. Pediatr. Clin. N. Am. 38 : 4(1991), 977–90.2. Prose, N. S. Cutaneous manifestations of HIV infection inchildren. Dermatol. Clin. 9 : 3 (1991), 543–50.3. Wananukul, S. & Thisyakorn, U. Mucocutaneous manifestationsof HIV infection in 91 children born to HIV-seropositivewomen. Pediatr. Dermatol. 16 : 5 (1999), 359–63.4. Stefanaki, C., Stratigos, A. J. & Stratigos, J. D. Skinmanifestations of HIV-1 infection in children. Clin. Dermatol.20 : 1 (2002), 74–86.5. Greenspan, D. & Greenspan, J. S. HIV-related oral disease.Lancet 348 : 9029 (1996), 729–33.6. Ramos-Gomez, F. J., Petru, A., Hilton, J. F., Canchola, A. J.,Wara, D. & Greenspan, J. S. Oral manifestations and dentalstatus in paediatric HIV infection. Int. J. Paediatr. Dent. 10 : 1(2000), 3–11.7. Shiboski, C. H., Wilson, C. M., Greenspan, D., Hilton, J.,Greenspan, J. S. & Moscicki, A. B. HIV-related oralmanifestations among adolescents in a multicenter cohort study.J. Adolesc. Health 29 : 3 (Suppl) (2001), 109, 14.8. Sirisanthana, V. & Sirisanthana, T. Disseminated Penicilliummarneffei infection in human immunodeficiency virus-infectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 : 11 (1995), 935–40.9. Grossman, M. C. & Grossman, M. E. Chronic hyperkeratoticherpes zoster and human immunodeficiency virus infection.J. Am. Acad. Dermatol. 28 : 2 (1993), 306–8.10. Moore, P. S. & Chang, Y. Detection of herpesvirus-like DNAsequences in Kaposi’s sarcoma in patients with and without HIVinfection. New Engl. J. Med. 332 : 18 (1995), 1181–5.11. Ziegler, J. L. & Katongole-Mbidde, E. Kaposi’s sarcoma inchildhood: an analysis of 100 cases from Uganda and relationshipto HIV infection. Int. J. Cancer 65 : 2 (1996), 200–3.12. He, J., Bhat, G., Kankasa, C. et al. Seroprevalence of humanherpesvirus 8 among Zambian women of childbearing agewithout Kaposi’s sarcoma (KS) and mother-child pairs with KS.J. Infect. Dis. 178 : 6 (1998), 1787–90.13. Dray-Spira, R., Lepage, P. & Dabis, F. Prevention of infectiouscomplications of paediatric HIV infection in Africa. AIDS 14 : 9(2000), 1091–9.14. Jaquet, D., Levine, M., Ortega-Rodriguez, E, et al. Clinical andmetabolic presentation of the lipodystrophic syndrome in HIVinfectedchildren. AIDS 14 : 14 (2000), 2123–8.15. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M., Wang, J. & Kotler, D. P.Lipodystrophy in HIV-infected children is associated with highviral load and low CD4+ -lymphocyte count and CD4+lymphocytepercentage at baseline and use of protease inhibitorsand stavudine. J. AIDS 27 : 1 (2001), 30–4.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26Неврологические расстройстваЛюси Сивителло, врачНеврологическое отделение Национального детского медицинского центра, Вашингтон, округ Колумбия;Национальные институты здоровья, Бетесда, Мэриленд26.1. ВведениеНарушения нервно-психического развития у ВИЧ-инфицированныхдетей были описаны уже в 1980-х годах впервых публикациях о клиническом течении СПИДа удетей и с тех пор были хорошо изучены. В структурезаболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированныхдетей они занимают достаточно высокое место [1–3]. Втечение последних десяти лет появились новыевозможности ранней диагностики и лечения ВИЧ-инфекцииу детей, в том числе детей первого года жизни. Врезультате показатели распространенности и клиническоетечение неврологических расстройств у ВИЧ-инфицированныхдетей претерпели существенные изменения;во многих случаях у детей удается добиться значительногоулучшения неврологического статуса.Выделяют две основные группы нарушений функциицентральной нервной системы (ЦНС) у ВИЧ-инфицированных:(1) вторичные по отношению к ВИЧ-инфекции,например, оппортунистические инфекции (ОИ) головногомозга, злокачественные новообразования ЦНС илицереброваскулярные нарушения; (2) первичные, т. е.обусловленные непосредственным действием ВИЧ наклетки головного мозга.Расстройства периферической нервной системы(ПНС) возникают достаточно часто у ВИЧ-инфицированныхвзрослых, и могут быть обусловлены токсичностьюантиретровирусных препаратов, непосредственноВИЧ-инфекцией или оппортунистическими инфекциями[4–7]. Нейропатии и миопатии развиваются и у детей, втом числе грудных, однако намного реже, чем у взрослых;этиология этих заболеваний та же, что и у взрослых[8–9].26.2 Вторичные неврологическиерасстройства26.2.1 Оппортунистические инфекции ЦНСУ детей с симптоматическим течением ВИЧ-инфекцииреже встречаются поражения ЦНС, вызванные возбудителямиОИ, чем у взрослых. Возможно, это связано стем, что развитие ОИ связано с реактивацией возбудителейлатентных инфекций, присутствующих в организмеВИЧ-инфицированного. Тем не менее, оппортунистическиеинфекции ЦНС у детей протекают очень тяжело, иожидается, что заболеваемость ими будет расти, посколькупродолжительность жизни ВИЧ-инфицированныхдетей увеличивается. ОИ обычно развиваются уВИЧ-инфицированных детей с тяжелым иммунодефицитом(у которых количество лимфоцитов CD4 менее 200мкл -1 ), у детей старшего возраста и подростков. У грудныхдетей и детей младшего возраста ОИ, как правило,вызывают возбудители, заражение которыми произошловнутриутробно.Из возбудителей ОИ поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированныхдетей наиболее часто вызывает цитомегаловирус(ЦМВ), при этом могут развиваться подострый илихронический энцефалит или вентрикулит, острый восходящийрадикуломиелит, а также острый или подострыйневрит (см. также главу 41). Другие вирусы (вирус простогогерпеса [ВПГ], вирус varicella-zoster) такжеспособны вызывать острый и подострый энцефалит [14].У больных СПИДом детей были описаны единичныеслучаи развития прогрессирующей многоочаговойлейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которую вызывает вирус JC(паповавирус).Второе место по распространенности занимают грибковыеинфекции ЦНС (менингиты и абсцессы, вызываемыеCandida и Aspergillus) [10]. Хотя криптококковыйменингит развивается у 5–10% взрослых больныхСПИДом, это заболевание было диагностировано менеечем у 1% больных СПИДом детей, находившихся поднаблюдением Национального онкологического институтав течение восьми лет [16] (см. также главу 40).Токсоплазменный энцефалит, протозойная инфекцияЦНС — наиболее частая причина развития объемныхобразований головного мозга, он диагностируется у 10–50% больных СПИДом. Однако он развивается толькопримерно у 1% ВИЧ-инфицированных детей [18].Бактериальные инфекции ЦНС у ВИЧ-инфицированныхдетей встречаются также относительно редко. Порезультатам самых первых исследований, заболеваемостьдетей бактериальными инфекциями ЦНС составляла4–11%, возбудителями этих инфекций былиStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа B,Escherichia coli, Staphylococcus aureus и стрептококкигруппы B [19]. Среди 372 ВИЧ-инфицированных детей,участвовавших в клинических испытаниях внутривенногоиммуноглобулина, проводимого Национальныминститутом детского здоровья и развития человека(NICHD), был зарегистрирован только один случай бактериальногоменингита [20]. У пациентов с тяжелымиммунодефицитом бактериальные инфекции могут бытьвызваны менее распространенными возбудителями, втом числе Mycobacterium tuberculosis, атипичными26-1

26-2 Люси Сивителло(метастатической) лимфомы головного мозга характерноболее периферическое расположение очагов с поражениемменингеальных оболочек; у ВИЧ-инфицированныхдетей она встречается редко.26.2.3 Цереброваскулярные нарушенияИнсульты — наиболее частая причина появленияклинических симптомов очагового неврологическогодефицита у ВИЧ-инфицированных детей [22, 24]. Инсультымогут быть геморрагическими (связанными снарушениями свертываемости крови) и ишемическими.Причинами ишемических инсультов могут быть эмболиии инфекционные васкулиты (например, вызванныевирусом varicella-zoster) [25]. У больных СПИДом можеттакже развиваться гиперкоагуляция (повышениесвертываемости крови), обусловленная приобретеннымдефицитом белков C или S. Кроме того, у ВИЧинфицированныхдетей наблюдается характернаяваскулопатия, которая проявляется в том числеаневризматическим расширением сосудов Виллизиевакруга и может осложниться развитием ишемическогоили геморрагического инсульта [26, 27]. Этиология этойваскулопатии неясна; предполагается, что она обусловленапроникновением вируса в стенки сосудов [28](см. рис. 26.1).Рис. 26.1. МРТ головного мозга. На томограмме виднымножественные большие аневризматические расширениясосудов Виллизиева круга у подростка, заразившегося ВИЧпри переливании крови.(Изображение любезно предоставлено отделением лучевойдиагностики Национального института здоровья.)микобактериями, бледной трепонемой (возбудителемсифилиса), Bartonella, Listeria monocytogenes, Nocardiaasteroides [21].26.2.2 ОпухолиПервичная лимфома ЦНС — наиболее частая причинавозникновения объемных образований в ЦНС и втораяпо частоте (после инсульта) причина развития очаговыхневрологических дефицитов у больных СПИДом детей(см. также главу 36). Первичная лимфома ЦНС, как правило,представляет собой многоочаговую В-клеточнуюлимфому высокой степени злокачественности. Заболеваниехарактеризуется подострым началом. У больногонаблюдаются изменения психического статуса или поведенческихреакций, головные боли, судорожные припадки,появляются очаговые неврологические нарушения.Очаги опухоли располагаются преимущественно вглубоких скоплениях серого вещества (базальных ядрахи таламусе). На изображениях головного мозга очагиопухоли лучше видны при использовании контраста. Натомограммах выявляются также признаки отека и массэффекта(сдавления и смещения структур мозга объемнымобразованием). Прогноз неблагоприятный [23]. Лечениевключает применение стероидных гормонов, лучевуютерапию, системную химиотерапию. Для вторичной26.3 Первичное поражение ЦНС при ВИЧинфекцииПервичное поражение ЦНС является характернойособенностью течения ВИЧ-инфекции у детей. Уже всамом начале эпидемии ВИЧ-инфекции было установлено,что часто наблюдаемые у детей неврологическиенарушения обусловлены процессами, связанными с проникновениемВИЧ в мозг, не будучи проявлениями ОИили опухолевого поражения мозга [1–3]. ВИЧ былвыделен из ткани мозга и спинномозговой жидкости(СМЖ) в 1985 году [29]. Спустя немного времени вткани мозга были обнаружены антигены ВИЧ; с помощьюэлектронной микроскопии в макрофагах головногомозга были обнаружены вирусные частицы; нуклеотидныекислоты ВИЧ были обнаружены в ткани мозга методомгибридизации in situ; наконец, в спинномозговойжидкости были обнаружены антитела к ВИЧ [30–33].26.3.1 ЭпидемиологияРаспространенность у детей вызванных ВИЧ пораженийЦНС по результатам ранних исследований оцениваласькак 50–90% [19, 34, 35]. К середине 1990-х годовраспространенность таких поражений ЦНС оцениваласьуже как 20–50% [36–39]. С начала применения схемВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) впедиатрии заболеваемость энцефалопатиями у ВИЧ-инфицированныхдетей снизилась. В ходе Многоцентровогокогортного исследования СПИДа (Multicenter AIDSCohort Study) было зарегистрировано снижение заболеваемостирасстройствами ЦНС среди взрослых [40].Вообще говоря, у детей младше трех лет чаще наблюдаетсяпоражение ЦНС, вызванное ВИЧ, чем у детейстаршего возраста и подростков [36–38]. При усугубле-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неврологические расстройства 26-3нии иммунодефицита вероятность развития энцефалопатиивозрастает [41]. Также важно отметить, что клиническиепроявления первичного поражения ЦНС вирусомиммунодефицита человека служат первыми симптомамиВИЧ-инфекции примерно у 18% детей [42]. При раннемзаражении ВИЧ (т. е. внутриутробном инфицировании)повышается риск серьезных отклонений в нервнопсихическомразвитии ребенка в течение первых 30месяцев жизни [43].Ранее появление неврологических симптомов у ВИЧинфицированногогрудного ребенка (первого годажизни), по-видимому, обусловлено иными патофизиологическимимеханизмами и имеет иную клиническуюзначимость, чем появление неврологических симптомову детей старшего возраста и взрослых [44]. При сравнениипоказателей заболеваемости энцефалопатией средидетей, включенных во Французское когортное исследованиеперинатальной передачи ВИЧ (French PerinatalCohort), и среди взрослых, включенных во Французскоекогортное исследование лиц, у которых выявлены антителак ВИЧ (French SEROCO Cohort), было обнаружено,что общая заболеваемость энцефалопатиями среди детейбыла выше только в течение первого года после заражения(9,9% и 0,3% соответственно) и в течение второгогода после заражения (4,2% и 0% соответственно), а затемпрактически не различалась, составляя ежегодноменее 1% в каждой группе. Общая заболеваемость засемь лет составила 16% у детей и 5% у взрослых. Приемзидовудина во время беременности не предупреждалразвитие ранней энцефалопатии у детей грудного возраста.Кроме того, ВИЧ-инфицированные дети, у которыхвскоре после рождения развивались симптомы пораженияЦНС, рождались со значительно меньшимиразмерами головы и весом, чем те, у которых неврологическиесимптомы не развивались. Эти наблюдения свидетельствуюто том, что у детей, у которых неврологическиесимптомы появляются вскоре после рождения, поражениеВИЧ головного мозга происходит уже в пренатальномпериоде. Наблюдения также свидетельствуют отом, что особенности течения и патофизиологическиемеханизмы поражения ЦНС у старших детей и подростковближе к деменции и двигательным и когнитивнымнарушениям, наблюдаемым у ВИЧ-инфицированныхвзрослых. Эти выводы могут иметь важное практическоезначение, в том числе для разработки методов профилактики.26.3.2 Клинические проявленияКлассическая триада симптомов, характерных для ВИЧэнцефалопатии,подробно описанная в середине 80-х иначале 90-х годов, включает задержки развития (особеннопсихомоторную задержку и задержку экспрессивнойречи), приобретенную микроцефалию и двигательныерасстройства вследствие пирамидной недостаточности[1–3] (см. главу 17). Раньше ВИЧ-инфицированнымдетям либо ставили диагноз ВИЧ-энцефалопатии, либоисключали его. Однако накапливается все больше доказательствтого, что у грудных детей и детей младшеговозраста клинические проявления и тяжесть течения вызванногоВИЧ поражения ЦНС могут быть очень разными.Эти наблюдения привели к созданию новой классификациивызванных ВИЧ поражений ЦНС, которая внастоящее время используется сотрудниками отделазлокачественных новообразований при ВИЧ-инфекции иСПИДе (HIV and AIDS Malignancy Branch) Национальногоонкологического института, входящий в системуНациональных институтов здоровья США. Этаклассификация используется для определенияневрологического статуса ребенка во время клиническихиспытаний различных схем лечения или при изученииестественного течения ВИЧ-инфекции. Пациентыклассифицируются на основании результатов несколькихклинических осмотров (см. таблицу 17.1 в главе 17).У пациентов с энцефалопатией наблюдаются болеетяжелые и глубокие нарушения функции ЦНС, которыеограничивают их повседневную деятельность, чем у пациентовбез энцефалопатии. Энцефалопатия может характеризоватьсялибо прогрессирующим течением (подострым— наиболее тяжелым — или платообразным),либо статическим (см. таблицу 26.1). Подострое течениечасто наблюдается у грудных детей и детей младшеговозраста, не получавших антиретровирусные препараты[1–3, 19, 34, 45]. Характерными симптомами энцефалопатиислужат утрата ранее приобретенных навыков (особеннопсихомоторных и навыков экспрессивной речи),прогрессирующее неочаговое двигательное расстройство(спастическая квадриплегия или гипотония у детей дошести месяцев и спастическая диплегия или гипотония удетей старше шести месяцев) [46]. По сравнению с поражениемЦНС, обусловленным ОИ, опухолью или инсультом,ВИЧ-энцефалопатия характеризуется болееТаблица 26.1.Клинические проявления ВИЧ-энцефалопатииПрогрессирующие энцефалопатииПодостро прогрессирующее течениеУтрата приобретенных навыковПрогрессирующее двигательное расстройствоДисфункция мышц ртаПриобретенная микроцефалияУхудшение когнитивных функцийСнижение интереса к окружающему мируПрогрессирующие пирамидные нарушенияДвигательные расстройства (редко)Мозжечковые нарушения (редко)Припадки (редко)Более быстрое течение (недели-месяцы)Платообразное течениеНет утраты приобретенных навыковНовые навыки не приобретаются или приобретаютсямедленноЗамедление темпа умственного развитияДвигательное расстройство (непрогрессирующее)Приобретенная микроцефалияБолее спокойное течениеСтатическое течениеСтойкие дефицитыНет утраты приобретенных навыковНовые навыки приобретаются постоянно, но медленноНедостаточный для соответствующего возраста, но неснижающийся IQ (коэффициент интеллекта)Двигательное расстройство (непрогрессирующее)Статическое течениеМного возможных причин заболеванияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-4 Люси Сивителломедленным течением, ее клинические симптомы нарастаютв течение нескольких недель или месяцев, при этомсимптомы более стерты. У детей с ВИЧ-энцефалопатиеймогут наблюдаться выраженная дисфункция мышц рта,парез лицевых нервов, патологические движения глазныхяблок (в частности, нистагм и парез взора вверх(симптом «заходящего солнца»)) [34]. Нарушение ростаткани мозга приводит к приобретенной микроцефалии.Прогрессирующее ухудшение когнитивных функцийсопровождается снижением социальной адаптации иинтереса к окружающему миру. Экстрапирамидные двигательныерасстройства (в частности, брадикинезия, прикоторой может быть эффективно применение леводопы),мозжечковые нарушения и судорожные припадки наблюдаютсяреже [47]. Судороги развиваются примерно у16% детей с поражением ЦНС, вызванным ВИЧ [34].Примерно в половине случаев судороги были спровоцированыповышением температуры тела. Рецидивирующиенефебрильные судороги (эпилепсия) редко оказываютсяпроявлениями вызванного ВИЧ поражения ЦНС;чаще всего они обусловлены иными причинами (например,последствиями недоношенности, оппортунистическимиинфекциями ЦНС и т. д.). Изредка у детей младшетрех лет также развивается генерализованный подкорковыймиоклонус, клинически напоминающий миоклоническиесудороги (судороги новорожденных). Однако приэтом у детей, как правило, нет изменений на ЭЭГ, и нафоне лечения ВИЧ-инфекции миоклонус исчезает.При развитии ВИЧ-энцефалопатии у детей школьноговозраста первыми проявлениями могут быть снижениеуспеваемости, изменения поведения и замедлениепсихомоторных реакций. Со временем постепенноухудшаются когнитивные функции и появляются симптомыпирамидной недостаточности (гиперрефлексия инарушения походки).Для платообразного течения прогрессирующей энцефалопатиихарактерны более стертые клинические проявления,при этом либо ребенок останавливается в своемразвитии (т. е. перестает приобретать новые навыки иумения), либо темп его развития замедляется. Наблюдаетсяотставание ребенка в умственном развитии, замедляетсярост мозговой ткани. Часто развиваются двигательныерасстройства, в частности, спастическая диплегия.У детей со статическим течением энцефалопатии наблюдаютсястойкие неврологические дефициты без потериранее приобретенных навыков. Развитие ребенказамедляется, но не останавливается. Показатели интеллектаниже нормы, но стабильны. Двигательные расстройстванаблюдаются часто, но они не прогрессируют.В то время как развитие прогрессирующей энцефалопатииобусловлено непосредственным действием ВИЧ наЦНС, причины статической энцефалопатии могут бытьразными, включая внутриутробное воздействие лекарственныхпрепаратов или алкоголя на плод, внутриутробныеинфекции, недоношенность, перинатальную патологию.Также на развитие энцефалопатии влияют генетическиефакторы, особенности питания, эндокриннойрегуляции и метаболизма. Развитие ребенка во многомзависит от окружающей среды и психосоциальных факторов.Наконец, ВИЧ-инфекция также может вызыватьстатическую энцефалопатию.У детей с поражением ЦНС, вызванным ВИЧ, наблюдаютсяменее тяжелые отклонения; как правило,функции ЦНС сохранены (например, дети способныпосещать школу, нормально общаться). Когнитивныефункции в целом сохранены, но могут выявляться значимыеснижения показателей одного или более психологическихтестов (тем не менее, эти показатели не достигаютзначений, свидетельствующих о задержке развития)или значимые нарушения определенных когнитивныхфункций. Либо у таких детей могут выявляться умеренныеотклонения при неврологическим осмотре (патологическоеповышение глубоких сухожильных рефлексов сразгибанием стопы), которые не влияют на повседневнуюжизнь ребенка. К этой категории относят также детей,у которых исходно были средние показатели умственногоразвития, а после начала или замены антиретровируснойтерапии эти показатели улучшились.Характерные для ВИЧ-инфицированных детей нейропсихологическиенарушения включают расстройстваэкспрессивной (в большей степени чем рецептивной)речи, расстройства внимания, адаптивных функций (социализация,поведенческие реакции, качество жизни) ипамяти [48–52]. Считают, что у детей практически нетпоражения ЦНС, если показатели их когнитивных функцийне ниже нормы и нет признаков снижения этих показателейили признаков неврологического дефицита, которыйснижает качество повседневной жизни. Крометого, не должно наблюдаться улучшения показателейкогнитивных и двигательных функций на фоне терапии.У больных СПИДом детей описаны также психическиенарушения, причем их распространенность скореевсего недооценивается, особенно среди подростков [45,53]. У таких детей развиваются депрессии, биполярныерасстройства, тревога и нарушения адаптации. Крометого, могут возникать психозы различной этиологии(включая поражение ЦНС при оппортунистических инфекциях,опухоли, побочные эффекты лекарственныхпрепаратов, дефициты питательных веществ, активноетечение ВИЧ-энцефалопатии).26.3.3 Лучевая диагностика пораженияголовного мозга при ВИЧ-инфекцииЛучевые методы исследования позволяют получитьважную информацию о состоянии головного мозга,необходимую для оценки степени тяжести вызванногоВИЧ поражения ЦНС и выработки лечебной тактики. Уне получавших антиретровирусные препараты детей ссимптоматическим течением ВИЧ-инфекции на компьютерныхтомограммах чаще всего обнаруживаются расширениежелудочков мозга, атрофия коры, снижение плотностибелого вещества и кальцификаты в базальныхядрах [54] (см. рис. 26.2). Формирование кальцификатов,по-видимому, свидетельствует об особой уязвимостибазальных ядер развивающегося мозга к поражениюВИЧ. Они обнаруживаются преимущественно у детей,заразившихся ВИЧ вертикальным путем, и у недоношенныхдетей, которым переливали кровь в неонатальномпериоде. У взрослых они не обнаруживаются.Вообще говоря, выраженность изменений на компьютерныхтомограммах головного мозга коррелирует состепенью тяжести ВИЧ-инфекции [56]. Кроме того, чемРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неврологические расстройства 26-5Рис. 26.2. КТ головного мозга ребенка дошкольного возраста,заразившегося ВИЧ вертикальным путем. На аксиальном срезевидны атрофия коры головного мозга и кальцификаты вбазальных ядрах.(Изображение любезно предоставлено Гилбертом Везиной,врачом Национального детского медицинского центра США).Рис. 26.3. МРТ головного мозга ребенка школьного возраста,заразившегося ВИЧ вертикальным путем. На томограмме виденяркий сигнал в области перивентрикулярного белого вещества.(Изображение любезно предоставлено Гилбертом Везиной,врачом Национального детского медицинского центра США).тяжелее изменения на компьютерных томограммах головногомозга, тем ниже показатели умственного развитияи хуже развитие речи у детей с симптоматическимтечением ВИЧ-инфекции [41, 48, 57].Установлена также зависимость между степенью выраженностиатрофии коры головного мозга (безкальцификатов) на компьютерных томограммах и концентрациейРНК ВИЧ в СМЖ [58]. Это наблюдение подтверждаетгипотезу о том, что активная репликация ВИЧв СМЖ является по крайней мере одной из причин развитияатрофии коры головного мозга. В основе формированиякальцификатов, по-видимому, лежат иные патофизиологическиемеханизмы, возможно, не связанные сактивной репликацией ВИЧ, однако их выявление можетуказать на время и место первичного проникновенияВИЧ в структуры незрелого головного мозга. С началомприменения в педиатрической практике комбинацийнуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы,даже еще до появления ингибиторов протеазы (ИП), частотаобнаружения патологических симптомов на компьютерныхтомограммах головного мозга ВИЧ-инфицированныхдетей снизилась [59].Такие же изменения видны на магнитно-резонансныхтомограммах (МРТ), хотя кальцификаты на них видны нетак отчетливо, как на компьютерных томограммах. Патологическиеизменения белого вещества лучше виднына МР-томограммах (см. рис. 26.3). Слабо выраженныеизменения белого вещества у детей не обязательно сопровождаютсянарушениями когнитивных функций, хотяинтенсивные изменения белого вещества могут сочетатьсяс когнитивными расстройствами [60, 61].Исследования головного мозга ВИЧ-инфицированныхвзрослых методом протонной магнитно-резонанснойспектроскопии (МРС) выявили снижение N-ацетиласпартата(NAA), что свидетельствует о разрушении нейронов,повышение уровня холина, что указывает на интенсивностьобновления мембран, и повышение уровня миоинозитола(показателя активности глиальных клеток),особенно в белом веществе [62, 63]. Эти изменения коррелируютс тяжестью клинических симптомов ВИЧ-инфекции.Исследования головного мозга ВИЧ-инфицированныхдетей с энцефалопатией методом МРС выявилиснижение NAA и повышение миоинозитола, что свидетельствуето разрушении нейронов. По крайней мере удвоих детей с вызванным ВИЧ поражением ЦНС на фонеприема зидовудина наблюдалось обратное развитие патологическихсимптомов, в том числе повышение исходносниженного соотношения NAA/креатин и уменьшениепиков лактата (маркеров анаэробного метаболизма)[64, 65]. Как правило, на основании патологиче-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-6 Люси Сивителлоских изменений, выявляемых на МР-спектрограммах увзрослых и детей, можно судить о степени разрушениянейронов и об интенсивности воспалительного процесса;некоторые патологические изменения подвергаются обратномуразвитию на фоне антиретровирусного лечения.26.3.4 Исследования спинномозговой жидкостиСтандартное исследование СМЖ может выявить неспецифическиеизменения, например, умеренный плеоцитозили повышение содержания белка, но, как правило,патологических изменений нет. У взрослых в периодесероконверсии часто развивается асептическийменингит, но у детей он диагностируется крайне редко[47]. У детей и взрослых с расстройствами ЦНС выявляетсяконцентрация РНК ВИЧ в СМЖ выше, чем у пациентов,у которых нет клинических симптомов нарушенияфункции ЦНС [66–69]. Как уже было отмечено выше, удетей уровень вирусной нагрузки в СМЖ коррелирует состепенью тяжести атрофии коры головного мозга [48].Таким образом, вирусная нагрузка в СМЖ может служитьпрогностическим фактором развития патологииЦНС. Это утверждение было подтверждено результатамиодного исследования, в ходе которого было установлено,что исходно высокая вирусная нагрузка в СМЖ у взрослыхпациентов свидетельствует о высокой вероятности появленияи прогрессирования нейропсихологических нарушенийв течение года после исследования СМЖ [70].Кроме того, уровень в СМЖ (и сыворотке) маркеровактивации иммунной системы, например, фактора некрозаопухоли, бета-2-микроглобулина, неоптерина, хинолиновойкислоты и некоторых хемокинов коррелирует стяжестью патологии ЦНС как у взрослых, так и у детей.Эти наблюдения могут быть важны для установленияпатогенетических механизмов поражения ЦНС [71–75].26.3.5 Диагностика ВИЧ-энцефалопатииДиагноз вызванного ВИЧ поражения ЦНС остаетсяклиническим и основывается на данных анамнеза, результатахврачебного и неврологического осмотра и результатахнейропсихологических тестов для конкретнойвозрастной группы, которые необходимо сравнивать срезультатами предыдущих тестирований, если они проводились.Необходимо исключить другие причины нарушенийфункции ЦНС, в том числе оппортунистическиеинфекции ЦНС, опухоли, цереброваскулярную патологию,а также состояния, не связанные с ВИЧ-инфекцией(в том числе статическую энцефалопатию, обусловленнуюнедоношенностью, употреблением наркотиковматерью во время беременности, другими врожденнымиинфекциями, генетическими факторами, расстройствамипитания, эндокринологическими нарушениями и т. д.).Для исключения оппортунистических инфекций,опухолей и цереброваскулярной патологии, а также длявыявления характерных признаков поражения ЦНС,вызванного ВИЧ, необходимо использовать в том числелучевые методы диагностики. Исследование спинномозговойжидкости проводят в первую очередь дляисключения оппортунистических инфекций ЦНС.26.3.6 Патоморфологические изменения приВИЧ-энцефалопатииДля «ВИЧ-энцефалита» характерны периваскулярныевоспалительные клеточные инфильтраты (микроглиальныеузелки), состоящие из микроглии, макрофагов имногоядерных гигантских клеток [76, 77]. Эти инфильтратывозникают в подкорковом белом веществе, в базальныхядрах (скорлупе, бледном шаре) и в мосте. Длявызванного ВИЧ поражения ЦНС у детей характернаваскулопатия с кальцификатами в базальных ядрах, причемотложения кальция формируются как в стенках сосудов,так и периваскулярно, иногда распространяясьвглубь белого вещества. Такие изменения характерныдля детей, заразившихся ВИЧ вертикальным путем, атакже детей, заразившихся ВИЧ при переливаниях кровив первые недели жизни. У взрослых подобные измененияне обнаруживаются.Изменения при ВИЧ-лейкоэнцефалопатии включаютнарушение миелинизации и реактивный астроцитоз. Увзрослых происходит гибель нейронов в гиппокампе иорбитофронтальной коре, а также нарушение ветвлениядендритов. Эти изменения сложно оценить у детей, посколькуметоды оценки количества нервных клеток поканедостаточно стандартизованы [78].26.3.7 Патогенетические механизмы развитияВИЧ-энцефалопатииВИЧ проникает в ткань мозга взрослых ВИЧ-инфицированныхуже на ранней стадии развития ВИЧ-инфекциилибо в виде вирусных частиц, либо в составе генома инфицированныхмоноцитов, которые мигрируют в тканьмозга и трансформируются там в макрофаги [79, 80].Установлено, что при вызванном ВИЧ поражении ЦНСнарушается целостность гематоэнцефалического барьера(ГЭБ). В развитии поражения ЦНС по-видимому, определеннуюроль играют матриксные металлопротеиназы(которые расщепляют коллаген IV типа, входящий всостав ГЭБ) и их ингибиторы; и те, и другие синтезируютсяи секретируются микроглией и макрофагами[81, 82].Пока можно с уверенностью говорить о том, что вткани мозга ВИЧ инфицирует клетки двух типов —клетки микроглии/макрофаги и астроциты [31, 83–87].При инфицировании клеток микроглии происходит активнаяпродукция новых вирусных частиц и цитопатическоедействие ВИЧ на клетки, а при инфицированииастроцитов наблюдается латентная инфекция или низкаяскорость репликации вируса. Хотя при ВИЧ-энцефалопатиипроисходит разрушение нейронов и обнаруживаютсяморфологические признаки апоптоза нейронов, по-видимому,непосредственного инфицирования нейронов всетакине происходит.Приведенные выше наблюдения позволяют сделатьнесколько важных выводов. Во-первых, поскольку количествоклеток глии превосходит количество нейронов в10 раз, то в ЦНС может находиться большое количествоинфицированных клеток. Ткань мозга может стать значимымрезервуаром вируса, из которого теоретическивирус может распространяться по всему организму.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неврологические расстройства 26-7Во-вторых, вещества, которые высвобождаются изинфицированных клеток глии, могут оказыватьтоксическое действие на ЦНС [83, 84, 88]. Эти веществамогут быть вирусной природы или продуктамижизнедеятельности инфицированной клетки. Высвобождаясь,они запускают цепь реакций, вызывающих потенциальнообратимую дисфункцию нейронов, находящихсявдали от инфицированных клеток.Из инфицированных и активированных клеток глиивысвобождаются вирусные белки (gp120, Tat), а такжеряд токсичных для нейронов растворимых факторов,которые синтезируются самими клетками [89, 90]. Кчислу таких факторов относятся провоспалительныецитокины (ФНОα, интерлейкин-1, интерлейкин-6,интерфероны гамма и альфа), арахидоновая кислота и ееметаболиты, хинолиновая кислота (агонист возбуждающихаминокислотных рецепторов) и оксид азота [71–74,91–94]. Происходит также выброс хемокинов, вызывающиймиграцию в мозг моноцитов из периферическойкрови, что повышает интенсивность воспалительногопроцесса и привлекает в очаг воспаления в ткани мозгаряд клеток, которые ВИЧ способен инфицировать [95]. Увзрослых с ВИЧ-деменцией обнаруживается высокаяконцентрация хемокина MCP-1 (белок хемотаксисамоноцитов 1) в СМЖ и ткани мозга. Макрофагальныебелки воспаления (MIP-1α и MIP-1β) также могут игратьважную роль в патогенезе заболевания ЦНС [69, 75].Кроме того, было установлено, что рецепторы кхемокинам служат ко-рецепторами при проникновенииВИЧ в клетку. Астроциты экспрессируют хемокиновыйрецептор CXCR4, и получены доказательства, чтоэкспрессия этого рецептора может быть связана сповреждением нейронов [96]. Клетки микроглии экспрессируютхемокиновый рецептор CCR5 [97]. Лица, укоторых аллели гена, кодирующего этот рецептор, дефектны,по-видимому, устойчивы к заражению ВИЧ. Этоговорит о том, что развитие поражения ЦНС при ВИЧинфекциив большой степени зависит от особенностейиммунного ответа организма и что может иметь местогенетическая предрасположенность к развитию ВИЧдеменции.И наоборот, могут иметь место другие генетическиефакторы, препятствующие развитию пораженияЦНС, обусловленного ВИЧ-инфекцией.Все патологические процессы, протекающие в ЦНСпри ВИЧ-инфекции, усиливаются межклеточными взаимодействиямимежду макрофагами и астроцитами, которыезапускают каскад самоподдерживающихся нейротоксическихреакций в ткани мозга. Этот каскад реакцийприводит к повышению внеклеточной концентрацииглутаминовой кислоты, которая взаимодействует сNMDA-рецептором и другими возбуждающими рецепторамик аминокислотам, что приводит к повышениювнутриклеточной концентрации кальция, нарушениюфункции митохондрий, синтезу оксида азота и другихсвободных радикалов, и в конце концов запускаетсяапоптоз и другие клеточные реакции [83, 84, 88–93, 95,98–100].Таким образом, при разработке лечебной тактики длябольных с ВИЧ-энцефалопатией следует учитывать всеизложенные выше механизмы и стремиться не толькоснизить скорость репликации вируса в ткани головногомозга, но и прервать каскад нейротоксических реакций,сопутствующий инфицированию клеток мозга.26.4 Лечение ВИЧ-энцефалопатииДля лечения вызванных ВИЧ поражений ЦНС применяются1) антиретровирусная терапия; 2) нейропротективнаятерапия; 3) симптоматическая терапия.26.4.1 Антиретровирусная терапияПолучены многочисленные доказательства того, чторазвитие ВИЧ-энцефалопатии по крайней мере отчастиобусловлено активной репликацией вируса в ткани мозга[66–68]. Также было установлено, что в патогенезе ВИЧинфекцииЦНС следует рассматривать как систему, обособленнуюот остального организма [101–105]. Уровеньвирусной нагрузки в плазме крови не обязательно коррелируетс уровнем вирусной нагрузки в ЦНС. Ткань мозгаможет служить резервуаром для вируса, из котороготеоретически вирус может попадать в плазму крови ираспространяться по всему организму [103], причем этомогут быть патофизиологически значимые штаммы, например,резистентные к лекарственным препаратам. Впериоды высокой вирусной нагрузки вирус может проникатьиз крови в ЦНС через нарушенный ГЭБ. Пациентам,у которых не исключается вызванное ВИЧ поражениеЦНС, следует назначать препараты, проникающиечерез ГЭБ, в дозах, обеспечивающих создание эффективнойконцентрации препарата в СМЖ и ткани мозга.Получены доказательства того, что течение ВИЧ-энцефалопатииможет ухудшаться на фоне высокой вируснойнагрузки в плазме крови, что, по-видимому, обусловленопроникновением новых вирусов в ЦНС и инфицированиемвсе большего числа клеток. Таким образом, агрессивныйподход к лечению, нацеленный на максимальноеснижение вирусной нагрузки, может улучшить течениеВИЧ-энцефалопатии.Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ) зидовудин (АЗТ, ЗДВ, Ретровир) и ставудин(d4T, Зерит) относительно хорошо проникают в ЦНС[105, 106]. Была доказана эффективность зидовудина прилечении детей с ВИЧ-энцефалопатией, как при непрерывномвнутривенном введении препарата, так и припериодическом пероральном приеме [107, 108]. Проведенныев Европе ранние эпидемиологические исследованияпоказали, что после начала применения зидовудинапоказатели распространенности ВИЧ-деменции средивзрослых больных СПИДом снизились [109]. Полученыограниченные данные о клинической эффективностиставудина при лечении детей с симптомами ВИЧ-энцефалопатии[110].Другие препараты класса НИОТ — диданозин (ddI,Видекс), зальцитабин (ddC, Хивид) и ламивудин (3TC,Эпивир) — хуже проникают через ГЭБ [105, 106]. В одномисследовании с участием детей была подтвержденаклиническая эффективность диданозина при ВИЧ-энцефалопатии[111]. В ходе недавно проведенного исследованияс участием взрослых ВИЧ-инфицированных былоустановлено, что на фоне монотерапии зидовудином илидиданозином снижается степень выраженности двигательныхрасстройств [112].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-8 Люси СивителлоИсследование, проведенное в 1991–1995 годах, показало,что комбинированная терапия зидовудином и диданозиномболее эффективна при лечении ВИЧ-энцефалопатииу ранее не получавших антиретровирусные препаратыдетей, чем монотерапия любым из этих препаратов.В ходе этого исследования не было обнаружено отдаленныхпреимуществ монотерапии зидовудином по сравнениюс монотерапией диданозином [113]. Комбинацииантиретровирусных препаратов, содержащие или зидовудин,или диданозин, одинаково эффективно уменьшаютвыраженность двигательных расстройств у взрослыхВИЧ-инфицированных [114].Синтезированный несколько позже препарат классаНИОТ абакавир (ABC, Зиаген), проходит через ГЭБ иможет эффективно оказывать противовирусное действиев ткани мозга детей и взрослых [105]. Однако в большинствеисследований, в которых изучалась эффективностьабакавира при лечении больных с ВИЧ-энцефалопатией,абакавир назначался в комбинации с другимиантиретровирусными препаратами.Из препаратов класса ненуклезидных ингибиторовобратной транскриптазы (ННИОТ) лучше всего для леченияВИЧ-энцефалопатии подходит невирапин (NVP,Вирамун). Кроме того, невирапин лучше всех остальныхпрепаратов класса ННИОТ изучен в отношении примененияв педиатрии. Установлена его эффективность приприменении в комбинации с зидовудином и диданозиному детей с симптоматической ВИЧ-инфекцией [115]. Эфавиренз(EFV, Сустива, Стокрин) и делавирдин (DLV,Рескриптор) хуже проникают через ГЭБ.Ингибиторы протеазы (ИП) в целом плохопроникают через ГЭБ; наилучшей проницаемостью изпрепаратов этого класса обладает индинавир(Криксиван) [105]. В 1999 году были опубликованырезультаты исследования с участием 25 взрослыхпациентов, проведенного в Швеции. Это исследованиепоказало, что концентрация индинавира в СМЖдостигает терапевтического уровня, при этом на фонеприема индинавира снижается вирусная нагрузка в СМЖ[116]. Ритонавир (Норвир) и индинавир были первымиингибиторами протеазы, которые применялись висследованиях с участием детей [117, 118]. На фонеприема каждого из этих препаратов в комбинации сдвумя НИОТ наблюдалось значимое повышение общихпоказателей IQ, которые определялись через 6/7 месяцеви 18/24 месяца от начала терапии, затем рост IQпрекратился (фаза плато, по результатам определения IQчерез 36 месяцев); возможно, прекращение роста IQбыло связано с формированием резистентности вируса клекарственным препаратам (см. рис. 26.4) [59].Результаты многих исследований с участием взрослыхподтвердили, что ВААРТ эффективна при лечениибольных с ВИЧ-энцефалопатией. В ходе исследования,недавно проведенного во Франции, было установлено,что на фоне ВААРТ улучшаются подкорковые когнитивныефункции у взрослых с когнитивной дисфункцией,вызванной ВИЧ [119]. У этих пациентов наблюдалосьнепрерывное улучшение результатов выполнения психомоторныхтестов, с достижением фазы плато в выполнениитестов для оценки памяти. Такие результаты исследованиясвидетельствуют о том, что для достиженияДо началалечения6/7месяцев18/24месяца36месяцевРис. 26.4. Изменения общего показателя IQ на фоне леченияиндинавиром. Показатель IQ определялся до начала лечения, через6/7 месяцев, через 18/24 месяца и через 36 месяцев от началалечения (n=20). На фоне терапии наблюдалось значимое повышениеобщего показателя IQ (p

Неврологические расстройства 26-9Таблица 26.2.Антиретровирусная терапия расстройств ЦНС26.4.2 Профилактика ВИЧ-энцефалопатииУ ВИЧ-инфицированных с нарушением когнитивныхфункций на фоне антиретровирусной терапии можетнаблюдаться улучшение. Тем не менее, посколькуВААРТ увеличивает продолжительность жизни пациентовс симптоматической ВИЧ-инфекцией, возможно, чторазвитие поражения ЦНС только отдаляется, а не предотвращается.Таким образом, очень важно, чтобы антиретровируснаятерапия предупреждала развитие пораженияЦНС. По-видимому, зидовудин оказывает некоторыйпрофилактический эффект в отношении развития пораженияЦНС [109, 127]. Проведенное в США Многоцентровоекогортное исследование СПИДа (MAC) зарегистрировалоснижение заболеваемости расстройствами ЦНСу взрослых с момента начала применения ВААРТ [40].Роль ВААРТ в профилактике вызванного ВИЧ пораженияЦНС была показана на подгруппе пациентов ссубклиническим замедлением психомоторного развитияи клиническими двигательными расстройствами. Однакопрофилактический эффект, по-видимому, сохранялся втечение ограниченного периода времени, что опять-такиможет быть связано с формированием вирусной резистентностис течением времени. ВААРТ может не оказыватьпрофилактическое действие у пациентов с длительносуществующим замедлением психомоторногоразвития [128].26.4.3 Нейропротективная терапияНуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ), начиная с наиболее эффективного прирасстройствах ЦНСЗидовудин (ЗДВ, ZDV, Ретровир)Ставудин (d4T, Зерит)Абакавир (Зиаген)Диданозин (ddI, Видекс)Ламивудин (3TC, Эпивир)Зальцитабин (ddC, Хивид)Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ), начиная с наиболее эффективного прирасстройствах ЦНСНевирапин (Вирамун)Эфавиренз (Сустива, Стокрин)Делавирдин (Рескриптор)Ингибиторы протеазы, начиная с наиболееэффективного при расстройствах ЦНСИндинавир (Криксиван)Ритонавир (Норвир)Саквинавир (Фортоваза, Инвираза)Нелфинавир (Вирасепт)Ампренавир (Агенераза)кретного препарата зависит от того, какие препаратыпациент принимал раньше, и от результатов исследованияна резистентность вируса к препаратам. Пока нетубедительных доказательств того, что схемы АРТ, содержащиенесколько препаратов, хорошо проникающихчерез ГЭБ, эффективнее схем, содержащих только одинтакой препарат [114].Нейропротективная (вспомогательная) терапия направленана уменьшение вредного воздействия на функциюнейронов со стороны вирусных белков и другихвеществ, токсичных для ЦНС, в том числе цитокинов.Методы нейропротективной терапии в настоящее времянаходятся на стадии исследования и в целом не рекомендуютсядля применения у детей.Стероиды способны уменьшать продукцию цитокинов,но крупных исследований по изучению применениястероидов при ВИЧ-деменции не проводилось [129, 130].Ни пентоксифиллин, ни талидомид, которые являютсяантагонистами ФНОα, не улучшали состояние взрослыхпациентов с вызванным ВИЧ поражением ЦНС [129,131]. Нимодипин, блокатор кальциевых каналов, можетбыть эффективен у взрослых, принимающих зидовудин[132]. В настоящее время изучаются нейропротективныесвойства мемантина — производного противовирусногопрепарата амантадина, неконкурентного антагонистаNMDA-рецепторов [133]. В экспериментах in vitro былообнаружено, что антиоксидант L-депренил, который,возможно, препятствует развитию апоптоза,способствует обратному развитию митохондриальнойдисфункции нейронов плода человека, помещенных вСМЖ, которая была получена от ВИЧ-инфицированныхс ВИЧ-деменцией [134]. В настоящее время проводятсяклинические исследования его применения. В клиническихисследованиях и in vitro изучаются и другие антиоксиданты,в том числе тиоктовая кислота (α-липоеваякислота), дидокс, имидат [135]. Кроме того, планируетсяпроведение исследований эффективности другихпрепаратов, включая другие антиоксиданты, другие антагонистыцитокинов, антихемокины, другие ингибиторыNMDA-рецепторов, ингибиторы синтетазы оксидаазота, ингибиторы метаболитов арахидоновой кислоты иингибиторы апоптоза, в качестве средств для леченияВИЧ-деменции [83].26.4.4 Симптоматическая терапияСимптоматическая терапия включает медикаментозноелечение болевого синдрома, двигательных расстройств,судорожных припадков, спастичности, синдромадефицита внимания и гиперактивности (СДВГ),психических и поведенческих отклонений у детей сВИЧ-энцефалопатией. Вообще говоря, эти препаратымогут применяться независимо от наличия у ребенкаВИЧ-инфекции. Однако при назначении препаратов длялечения неврологических и психических расстройствследует учитывать их побочные эффекты, в том числеугнетение кроветворения и токсическое действие на печеньи поджелудочную железу, а также их влияние наметаболизм антиретровирусных препаратов, особенноингибиторов протеазы. Важно отметить, что пациенты споражением ЦНС могут быть очень чувствительны кпсихотропным препаратам.У детей с тяжелыми неврологическими дефицитамии отставанием в развитии хороших результатов можноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-10 Люси Сивителлодобиться с помощью лечебной физкультуры, трудовой иречевой терапии. Детям с СДВГ или имеющим трудностив обучении требуется коррекционно-развивающийподход. Чрезвычайно важно правильно организоватьпитание таких детей. Необходимо обследовать ребенкадля выявления других возможных причин отставания внервно-психическом развитии, в частности, эндокринологическихрасстройств и нарушений обмена веществ(например, гипотиреоза, дефицита витаминов и микроэлементов)и, по возможности, устранить их. Для лечениявзрослых с заторможенностью и прогрессирующимухудшением когнитивных функций применяют психостимулирующиепрепараты, например, метилфенидат [136].26.5 Другие неврологические расстройства26.5.1 МиелопатииВакуолярная миелопатия, которая ранее обнаруживаласьпри вскрытии у примерно 30% взрослых больныхСПИДом, у детей развивается редко [137]. Характернымидля СПИДа изменениями у детей, обнаруживаемымипри патологоанатомическом исследовании, являютсядегенеративные изменения спинального и кортикоспинальноготрактов, которые не всегда проявлялиськлинически [138]. Миелопатии также могут быть вызванывозбудителями ОИ (ВПГ, ЦМВ, вирусом varicellazoster)или опухолями.26.5.2 Периферические нейропатииПериферические нейропатии у детей развиваются намногореже, чем у взрослых. Несколько видов нейропатий,подобных тем, что наблюдаются у взрослых пациентов,были выявлены при ретроспективном исследованииисторий болезни 50 детей, направленном на исследованиескоростей проводимости нервов [9] на основанииклинических симптомов. Наиболее часто наблюдаласьдистальная сенсорная или аксональная нейропатия,возможно, связанная с приемом антиретровирусных препаратовили непосредственным действием ВИЧ. Туннельныйсиндром запястья обнаруживался реже. У одногоребенка была диагностирована подострая демиелинизирующаянейропатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией,а у одного подростка — люмбосакральная полирадикулопатия,вызванная вирусом varicella-zoster. Наиболеечастыми клиническими проявлениями были парестезиии боли, на втором месте — слабость и утрата ранееприобретенных психомоторных навыков.К антиретровирусным препаратам, способным вызыватьпериферическую нейропатию, относятся, в частности,препараты класса НИОТ диданозин, зальцитабин иставудин. Эти препараты способны вызывать тяжелуюпериферическую нейропатию, что может стать показаниемк их отмене.26.5.3 МиопатииУ ВИЧ-инфицированных взрослых описано множествомышечных заболеваний, включая ВИЧ-миопатию,лекарственную митохондриальную миопатию (на фонеприема зидовудина или ставудина) и вторичные миопатии(осложнения ОИ или лимфомы) [139, 140]. Типичнымклиническим проявлением миопатии служит прогрессирующаяслабость проксимальных мышц, иногдасопровождающаяся болевым синдромом и повышениемуровня КФК в плазме крови. Эти мышечные заболеваниянаблюдаются и у детей, только намного реже.26.6 ЗаключениеПолучены доказательства того, что в эру ВААРТснизи¬лась заболеваемость вызываемыми ВИЧ поражениямиЦНС. Однако нельзя исключить возможность,что заболевания ЦНС у ВИЧ-инфицированных будутразвиваться позже, поскольку на фоне ВААРТувеличилась продолжительность жизни, а со временемвирус приобретает устойчивость к лекарственнымпрепаратам. На фоне ВААРТ наблюдается улучшениетечения нейрокогнитивной дисфункции по крайней мереу некоторых ВИЧ-инфицированных с симптомамипоражения ЦНС. Тем не менее, нарушение функцииЦНС в значительной мере изменяет качество ипродолжительность жизни больных. Установлениеточного диагноза и лечение неврологических нарушенийу детей остаются очень трудными задачами для врача.Литература1. Belman, A. L., Ultmann, M. H., Horoupian, D. et al.Neurological complications in infants and children with AIDS.Ann. Neurol. 8 (1985), 560–6.2. Epstein, L. G., Sharer, L. R., Joshi, V. V. et al. Progressiveencephalopathy in children with AIDS. Ann. Neurol. 17 (1985),488–96.3. Epstein, L. G., Sharer, L. R., Oleske, J. M. et al. Neurologicmanifestations of HIV infection in children. Pediatrics 78(1986), 678–87.4. Cornblath, D. R. & McArthur, J. C. Predominantly sensoryneuropathy in patients with AIDS and AIDS-related complex.Neurology 38 (1988), 794–6.5. So, Y. T., Holtzman, D. M., Abrams, D. I. & Olney, R. K.Peripheral neuropathy associated with acquiredimmunodeficiency. Arch. Neurol. 45 (1988), 945–8.6. Miller, R. G. Neuromuscular complications of HIV. West. J.Med. 160 (1994), 447–54.7. Simpson, S. M. & Olney, R. K. Peripheral neuropathiesassociated with HIV infection. Neurol. Clin. 10 (1992), 685–711.8. Raphael, S. A., Price, M. L., Lischner, H.W. et al.Inflammatory demyelinating polyneuropathy in a child withsymptomatic HIV infection. J. Pediatr. 118 (1991), 242–5.9. Floeter, M. K., Civitello, L. A., Everett, C. R. et al. Peripheralneuropathy in children with HIV infection. Neurology 49(1997), 207–12.10. Kozlowski, P. B., Sher, J. H., Dickson, D. W. et al. CNS inpediatric HIV infection: a multicenter study. In P. B.Kozlowski, D. A. Snider, P. M. Vietze & H. M. Wisniewski(eds.), Brain in Pediatric AIDS. Basel: Karger (1990),pp. 132–46.11. Kalayjian, R. C., Cohen, M. L., Bonomo, R. A. et al. CMVventriculoencephalitis in AIDS. Medicine 72 (1993), 67–77.12. Holland, N. R., Power, C. Matthews, V.P. et al.CMVencephalitis in AIDS. Neurology 44 (1994), 507–14.13. Fuller, G. N., Guiloff, R. J., Scaravilli, F. et al. CombinedРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неврологические расстройства 26-11HIV/CMV encephalitis presenting with brainstem signs. J.Neurol. Neurosurg. Psychol. 52 (1989), 975–9.14. Annunziato, P. W. & Gershon, A. A. Herpesvirus infections inchildren infected with HIV. In C. M. Wilfert & P. A. Pizzo(eds.), Pediatric AIDS: The Challenge of HIV Infection inInfants, Children and Adolescents. Baltimore:Williams andWilkins (1998), pp. 205–25.15. Berger, J. R. F., Scott, G., Albrecht, J. et al. PML in HIV-linfected children. AIDS 6 (1992), 837–42.16. Walsh, T. J., Muller, F. M., Groll, A. et al. Fungal infections inchildren with HIV. In C. M. Wilfert & P. A. Pizzo (eds.),Pediatric AIDS: The Challenge of HIV Infection in Infants,Children and Adolescents. Baltimore:Williams and Wilkins(1998), 183–204.17. American Academy of Neurology. Evaluation and managementof intracranial mass lesions in AIDS. Neurology 50 (1998),21–6.18. Simonds, R. J. & Gonzalo, O. Pneumocystis carinii pneumoniaand Toxoplasmosis. In C. M. Wilfert & P. A. Pizzo (eds.),Pediatric AIDS: The Challenge of HIV Infection in Infants,Children and Adolescents. Baltimore: Williams and Wilkins(1998), pp. 251–65.19. Belman, A. L., Diamond, G., Dickson, D. et al. Pediatric AIDS:neurologic syndromes. Am. J. Dis. Child. 142 (1988), 29–35.20. NICHD IVIG Study Group. IVIG for the prevention ofbacterial infections in children with symptomatic HIVinfection. New Engl. J.Med. 325 (1991), 73–80.21. Cohen, B. A.&Berger, J. R.Neurologic opportunistic infectionsin AIDS. In H. E. Gendelman, S. A. Lipton, L. Epstein & S.Swindells (eds.), The Neurology of AIDS. New York:Chapman and Hall (1998), 303–32.22. Dickson, D. W., Llen, A. J. F, Werdenheim, K. M. et al. CNSpathology in children with AIDS and focal neurologic signs:stroke and lymphoma. In P. B. Kozlowski, D. A. Snider, P. M.Vietze & H.M. Wisniewski (eds.),Brain in Pediatric AIDS.Basel: Karger (1990), 147–57.23. Epstein, L. G., DiCarlo, F. J., Joshi, V. V. et al. Primarylymphoma of the central nervous system in children with AIDS.Pediatrics 82 (1988), 355–63.24. Park, Y. D., Belman, A. L., Kim, T. S. et al. Stroke in pediatricAIDS. Ann. Neurol. 28 (1990), 303–11.25. Frank, Y., Lim, W., Kahn, E. et al. Multiple ischemic infarcts ina child with AIDS, varicella-zoster infection and cerebralvasculitis. Pediatric Neurol. 5 (1989), 64–7.26. Husson, R. N., Saini, R. & Lewis, L. L.Cerebral arteryaneurysms in children infected with HIV. J. Pediatr. 121(1992), 927–30.27. Mazzoni, P., Chiriboga, C. A., Millar, W. S. & Rogers, A.Intracerebral aneurysms in HIV infection: case report andliterature review. Pediatr. Neurol. 23 (2000), 252–5.28. Kure, K., Park, Y. D., Kim, T. S. et al. Immunohistochemicallocalization of an HIV epitope in cerebral aneurysmalarteriopathy in pediatric AIDS. Pediatr. Pathol. 9 (1989),655–67.29. Levy, J. A., Shimabukuro, J., Hollander, H. et al. Isolation ofAIDS-associated retroviruses from CSF and brain of patientswith neurological symptoms. Lancet II (1985), 586–8.30. Epstein, L. G., Goudsmit, J., Paul, D. A. et al. Expression ofHIV in CSF of children with progressive encephalopathy. Ann.Neurol. 21 (1987), 397–401.31. Koenig, S., Gendelman, H. E., Orenstein, J. M. et al. Detectionof AIDS viruses in macrophages in brain tissue from AIDSpatients with encephalopathy. Science 233 (1986), 1089–93.32. Shaw, G. M., Harper, M.R., Hahn, B. H. et al. HTLV-IIIinfection in brains of children and adults with AIDSencephalopathy. Science 227 (1985), 177–81.33. Resnick, L., DiMarzo-Veronese, F., Schupbach, J. et al.Intrablood-brain-barrier synthesis of HTLV-III-specific IgG inpatients with neurologic symptoms associated with AIDS orAIDS-related complex. New Engl. J.Med. 313 (1985), 1498–504.34. Civitello, L. A., Brouwers, P. & Pizzo, P. A. Neurologic andneuropsychologic manifestations in 120 children withsymptomatic HIV infection. Ann. Neurol. 34 (1993), 481.35. Epstein, L. G. & Sharer, L. R. Neurology of HIV infection inchildren. In M. L. Rosenblum, R. M. Levy & D. E. Bredesen(eds.), AIDS and The Nervous System. New York: Raven Press(1998), 79–101.36. England, J. A., Baker, C. J., Raskino, C. et al. Clinical andlaboratory characteristics of a large cohort of symptomatic HIVinfected infants and children. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996),1025–36.37. Blanche, S., Newell, M.,Mayaux, M. et al. Morbidity andmortality in European children vertically infected by HIV-l.AIDS Hum. Retrovirol. 14 (1997), 442–50.38. Lobato, M. N., Caldwell, M. B., Ng, P. & Oxtoby, M. J.Encephalopathy in children with perinatally acquired HIVinfection. J. Pediatr. 126 (1995), 710–15.39. The European Collaborative Study. Neurologic signs in youngchildren with HIV infection. Pediatr. Inf.Dis. J. 9 (1990),402–6.40. Sacktor, N.,Lyles, R. H. & Skolasky,R. et al. HIV-associatedneurologic disease incidence changes: Multicenter AIDSCohort Study, 1990–1998. Neurology 56 (2001), 257–60.41. Brouwers, P., Tudor-Williams, G., DiCarli, C. et al. Relationbetween stage of disease and neurobehavioral measures inchildren with symptomatic HIV disease. AIDS 9 (1995),713–20.42. Vincent, J., Bash, M., Shanks,D. et al.Neurologic symptoms asthe initial presentation of HIV infection in pediatric patients. InFifth International Conference on AIDS, June 1989,Montreal[Abstract TBP 176].43. Smith, R., Malee, K., Charurat, M. et al. Timing of perinatalHIV-1 infection and rate of neurodevelopment. Pediatr. Infect.Dis. J. 19 (2000), 862–71.44. Tardieu, M., Le Chenadec, J., Persoz, A. et al. HIV-l-relatedencephalopathy in infants compared with children and adults.Neurology 54 (2000), 1089–95.45. Mintz, M.. Clinical features and treatment interventions forHIV-associated neurologic disease in children. Semin. Neurol.19 (1999), 165–76.46. Belman, A. L., Taylor, F., Nachman, S. & Milazzo, M. HIV-1-associated CNS disease syndromes in infants and children.Neurology 44 (1994), 168–9.47. Mintz, M., Tardieu, M., Hoyt, L. et al. Levodopa therapyimproves motor function in HIV-infected children. Neurology47 (1996), 1583–5.48. Wolters, P., Brouwers, P. Moss, H. & Pizzo, P. Differentialreceptive and expressive language functioning of children withsymptomatic HIV disease and relation to CT scan brainabnormalities. Pediatrics 95 (1995), 112–19.49. Whitt, J. K., Hooper, S. R., Tennison, M. B. et al.Neuropsychologic functioning of HIV-infected children withhemophilia. J Pediatr. 122 (1993), 52–9.50. Moss, H., Brouwers, P., Wolters, P. L. et al. The developmentof a Q-sort behavioral rating procedure for pediatric HIVpatients. J. Pediatr. Psychol. 19 (1994), 27–46.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-12 Люси Сивителло51. Nicholas, J. Dazord, A. & Manificat, S. Evaluation of lifequality for children infected by HIV: validation of a methodand preliminary results. Pediatr. AIDS HIV Infect. 7 (1996),254–60.52. Klaas, P., Wolters, P., Civitello, L. et al. Verbal learning andmemory in children with HIV-1. In InternationalNeuropsychological Society Meeting, 14–17 February 2002.53. Hernandez, M. & Barros, J. A new challenge in children withHIV: Psychosis. In Seventh Annual Conference of theAssociation of Nurses in AIDS Care, Nashville, Tennessee.10–12 November 1994 (abstract),54. DeCarli, C., Civitello, L. A., Brouwers, P. & Pizzo, P. A. Theprevalence of computed axial tomographic abnormalities in 100consecutive children symptomatic with the humanimmunodeficiency virus. Ann. Neurol. 34 (1993), 198–205.55. Civitello, L., Brouwers, P.,DeCarli, C.&Pizzo, P.Calcificationof the basal ganglia in children with HIV infection. Ann.Neurol. 36 (1994), 506.56. Brouwers, P., Tudor-Williams, G., DeCarli, C. et al.Interrelations among patterns of change in neurocognitive, CTbrain imaging, and CD4 measures associated with antiretroviraltherapy in children with symptomatic HIV infection. Adv.Neuroimmunol. 4 (1994), 223–31.57. Brouwers,P.,DeCarli, C., Civitello, L. et al. Correlationbetween computed tomographic brain scan abnormalities andneuropsychological function in children with symptomatic HIVdisease. Arch. Neurol. 52 (1995), 39–44.58. Brouwers, P., Civitello, L., DeCarli, C. et al. Cerebrospinalfluid viral load is related to cortical atrophy and not tointracerebral calcifications in children with symptomatic HIVdisease. J. Neurovirol. 6 (2000), 390–7.59. Civitello, L. A., Wolters, P., Serchuck, L. et al. Long-termeffect of protease inhibitors on neuropsychological function andneuroimaging in pediatric HIV disease.Ann. Neurol. 48 (2000), 513.60. Tardieu, M., Blanche, W. & Brunelle, F. Cerebral magneticresonance imaging studies in HIV-1 infected children born toseropositive mothers. In Neuroscience of HIV-1 Infection.(Padova, Italy, 1991), p. 60 (abstract),61. Brouwers, P., van der Vlugt, H., Moss, H. et al. White matterchanges on CT brain scans are associated with neurobehavioraldysfunction in children with symptomatic HIV disease. Child.Neuropsychol. 1 (1995), 93–105.62. Menon, D. K., Ainsworth, J. G., Cox, I. J. et al. Proton MRspectroscopy of the brain in AIDS dementia complex. J.Comput. Assist. Tomogr. 16 (1992), 538–42.63. Lauenberger, J., Haussinger, D., Bayer, S. et al. HIV-relatedmetabolic abnormalities in the brain: depiction with protonMR-spectroscopy with short echo times. Radiology 199 (1996),805–10.64. Lu, D., Pavlakis, S., Frank, Y. et al. Proton MR spectroscopy ofthe basal ganglia in healthy children and children with AIDS.Radiology 199 (1996), 423–8.65. Pavlakis, S. G., Lu, D., Frank, Y. et al. Brain lactate and N-acetylaspartate in pediatric AIDS encephalopathy. Am. J.Neuroradiol. 19 (1998), 383–5.66. Sei, S., Stewart, S. K., Farley,M. et al. Evaluation of HIV-1RNA levels in cerebrospinal fluid and viral resistance tozidovudine in children with HIV-encephalopathy. J. Infect.Dis.174 (1996), 1200–6.67. McArthur, J. C., McClernon,D. R., Cronin, M. F. et al.Relationship between HIV-associated dementia and viral loadin CSF and brain. Ann. Neurol. 42 (1997), 689–98.68. McClernon, D. R., Lanier, R., Gartner, S. et al. HIV in thebrain: RNA levels and patterns of zidovudine resistance.Neurology 57 (2001), 1396–401.69. DeLuca, A., Ciancio, B. C., Larussa, D. et al. Correlates ofindependent HIV-1 replication in the CNS and of its controls byantiretrovirals. Neurology 59 (2002), 342–7.70. Ellis, R. J., Moore, D. J., Childers, M. E. et al. Progression toneuropsychologic impairment in HIV infection predicted byelevated CSF levels of HIV RNA. Arch.Neurol. 59 (2002),923–8.71. Mintz, M., Rapaport, T. R., Oleske, J. M. et al. Elevated levelsof tumor necrosis factor are associated with progressiveencephalopathy in children with AIDS. Am. J. Dis. Child. 143(1989), 771–4.72. Zakum, D., Orav, J., Korengay, J. et al. Correlation ofribonucleic acid polymerase chain reaction acid-dissociated p24antigen, and neopterin with progression of disease: aretrospective, longitudinal study of vertically-acquired HIV-Iinfection in children. J. Pediatr. 130 (1997), 898–905.73. McArthur, J. C., Nance-Sproson, T. E., Griffin, D. E. et al. Thediagnostic utility of elevation in CSF beta-2-microglobulin inHIV-1 dementia. Neurology 42 (1992), 1707–12.74. Brouwers, P., Heyes, M. P., Moss, H. A. et al. Quinolinic acidin the CSF of children with symptomatic HIV type 1 disease:relationship to clinical status and therapeutic response. J. Infect.Dis. 168 (1993), 1380–6.75. Cinque, P., Vago, L., Mengozzi, M. et al. Elevated CSF levelsof monocyte chemotactic protein-1 correlate with HIV- 1encephalitis and local viral replication. AIDS 12 (1998),1327–32.76. Sharer, L. R.&Mintz,M.NeuropathologyofAIDSin children.InF. Scaravilli (ed.), The Neuropathology of HIV Infection.Berlin: Springer-Verlag (1993) pp. 201–14.77. Sharer, L. R. Neuropathologic aspects of HIV-1 infection inchildren. In H. E. Gendelman, S. A. Lipton, L. Epstein & S.Swindells (eds.), The Neurology of AIDS. New York:Chapman and Hall (1998), pp. 408–18.78. Everall, I. P., Luthert, P. J. & Lantos, P. L. Neuronal loss in thefrontal cortex in HIV infection. Lancet 337 (1991), 119–21.79. Davis, L., Hjelle,B. L.,Miller,V. E. et al. Early viral braininvasion in iatrogenic HIV infection. Neurology 42 (1992),1736–9.80. Nottett, H. S. & Shawan, S. HIV-1 entry into brain.Mechanisms for the infiltration of HIV-1 infected macrophagesacross the blood-brain-barrier. In H. E. Gendelman, S. A.Lipton, L. Epstein, S. Swindells (eds.), The Neurology ofAIDS. NewYork: Chapman and Hall (1998), 49–60.81. Conant, K., Irani,D., Sjulson, L. et al. A potential role formatrix metalloproteinases in the development of HIV dementia.In 6th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections. Chicago, IL (1999) [Abstract 282].82. Ghorpade, A., Che, M., Labenz, C. et al. Mononuclearphagocytes secrete metalloproteinases that affect theneuropathogenesis of AIDS dementia. In 6th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL (1999)[Abstract 283].83. Nath, A. Pathobiology of HIV dementia. Semin. Neurol. 19(1999), 113–27.84. Zheng, J. & Gendelman, H. E. The HIV-1 associated dementiacomplex: a metabolic encephalopathy fueled by viralreplicationinmononuclearphagocytes.Curr.Opin.Neurol.10(1997), 319–25.85. Tornatore, C., Chandra, R., Berger, J. R. & Major, E. O. HIV- 1infection of subcortical astrocytes in the pediatric centralnervous system. Neurology 44 (1994), 481–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Неврологические расстройства 26-1386. Strizki, J. M., Albright, A.V., Sheng, H. et al. Infection ofprimary human microglia and monocyte-derived macrophageswith acute HIV-1 isolates: evidence of differential tropism. J.Virol. 70 (1996), 7564–662.87. Basagra, O., Lavi, E., Bobroski, L. et al. Cellular reservoirs ofHIV-1 in the CNS of infected individuals: identification bycombination of in situ PCR and immunohistochemistry. AIDS10 (1996), 573–85.88. Brew, B. J., Wesselngh, S. L., Gonzabeg, M. et al.How HIVleads to neurological disease.Med. J. Aust. 164 (1996), 233–4.89. Nath, A., Haughey, N. J., Jones,M. et al. Synergisticneurotoxicity by HIV proteins Tat and gp120: protection bymemantine. Ann. Neurol. 47 (2000), 186–94.90. Magnuson, D. S., Knudson, B. E., Geiger, J. D. et al. HIV type1 Tat activates non-N-methyl-D-aspartate excitatory amino acidreceptors and causes neurotoxicity. Ann. Neurol. 37 (1995),373–83.91. Selmaj, K. W. & Rane, C. S. Tumor necrosis factor mediatesmyelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann. Neurol. 23(1988), 339.92. Talley, A. K., Dewhurst, S., Perry, S. W. et al. Tumor necrosisfactor alpha-induced apoptosis in human neuronal cells:protection by the antioxidant N-acetylcysteine and the genesbcl-2 and cm A. Mol. Cell Biol. 15 (1995), 2359–66.93. Genis, P., Jett, M., Bernton, E. W. et al. Cytokines andarachidonic metabolites produced during HIV-infectedmacrophage-astroglia interactions: implications for theneuropathogenesis of HIV disease. J. Exp. Med. 176 (1992),1703–18.94. Bukrinsky, M. I., Nottet, H. S., Schmidtmayerova, H. et al.Regulation of nitric oxide synthase activity in HIV-1 infectedmonocytes: implications for HIV-associated neurologic disease.J. Exp.Med. 181 (1995), 735–45.95. Sanders, V. J., Pittman, C. A., White, M. G. et al. Chemokinesand receptors in HIV encephalitis. AIDS 12 (1998), 1021–6.96. Zheng, J., Thylan, M. R., Ghorpade, A. et al. Linkages betweenintracellular CXCR4 signaling, neuronal apoptosis, and theneuropathogenic mechanisms for HIV-1-associated dementia.In 6th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections, Chicago, IL (1999) [Abstract 288].97. Samson, M., Libert, F., Doranz, B. J. et al. Resistance to HIV- 1infection in caucasian individuals bearing mutant alleles oftheCCR5chemokine receptor gene.Nature 382 (1966), 722–5.98. Petito, C. K. & Roberts, B. Evidence of apoptotic cell death inHIV encephalitis. Am. J. Pathol. 146 (1995), 1121–30.99. Lipton, S. A. Similarity of neuronal cell injury and death inAIDS dementia and focal cerebral ischemia: potential treatmentwith NMDA open-channel blockers and nitric-oxiderelatedspecies. Brain Patho. 6 (1996), 507–17.100. Ferrarese, C., Aliprandi, A., Tremolizzo, L. et al. Increasedglutamate in CSF and plasma of patients with HIV dementia.Neurology 57 (2001), 671–5.101. Pialeux, G., Fournier, S., Moulignier, A. et al. CNS as asanctuary for HIV-1 infection despite treatment withzidovudine, lamivudine and indinavir. AIDS 11 (1997), 1302–3.102. Gisslen, M., Norkrans, G. & Svennerholm, B. HIV-1 RNAdetectable with ultrasensitive PCR in plasma but not in CSFduring combination treatment with zidovudine, and indinavir.AIDS 12 (1998), 114–5.103. Pomerantz, R. J.ResidualHIV-1infection during antiretroviraltherapy: the challenge of viral persistence. AIDS 15 (2001),1201–11.104. Stingele, K., Haas, J., Zimmermann, T. et al. Independent HIVreplication in paired CSF and blood viral isolates duringantiretroviral therapy. Neurology 56 (2001), 355–61.105. McArthur, J. C., Sacktor, N. & Selnes, O. HIV-associateddementia. Semin. Neurol. 19 (1999), 129–50.106. Enting, R. H., Hoetelmans, M. W., Lange, J. M. A et al.Antiretriviral drugs and the CNS. AIDS 12 (1998), 1941–55.107. Pizzo, P., Eddy, J., Falloon, J. et al. Effect of continuous IVinfusion of zidovudine in children with symptomatic HIVinfection. New Engl. J.Med. 319 (1988), 889–96.108. McKinney, R. E., Maha, M. A., Connor, E. M. et al. Amulticenter trial of oral zidovudine in children with advancedhuman immunodeficiency virus disease. The Protocol 043Study Group. NewEngl. J.Med. 324 (1991), 1018–25.109. Portegies, P., deGans, J., Lange, J. M. et al. Declining incidenceof AIDS dementia complex after introduction of zidovudinetreatment. Br.Med. J. 299 (1989), 819–21.110. Kline, M. W., Dunkle, L. M., Church, J. A. et al. A phase I/IIevaluation of stavudine (d4T) in children with HIV infection.Pediatrics 96 (1995), 247–52.111. Butler, K. M., Husson, R. N., Balis, F. M. et al. Dideoxyinosinein children with symptomatic HIV infection. New Engl. J.Med.324 (1991), 137–44.112. Arendt, G., Giesen, H. V., Hefter, H. & Theisen, A. Therapeuticeffects of nucleoside analogues on psychomotor slowing inHIV infection. AIDS 15 (2001), 493–500.113. Englund, J. A., Baker, C. J., Raskino, C. et al. A trialcomparing zidovudine, didanosine, and combination therapy forinitial treatment of symptomatic HIV-infected children. NewEngl. J.Med. 336 (1997), 1704–12.114. Sacktor, N., Tarwater, P. M., Skolasky,M. A. et al. CSFantiretroviral drug penetrance and the treatment of HIVassociatedpsychomotor slowing. Neurology 57 (2001), 542–4.115. Luzuriaga, K., Bryson, Y., Krogstad, P. et al. Combinationtreatment with zidovudine, didanosine, and nevirapine ininfants with HIV-1 infection. New Engl. J. Med. 336 (1997),1343–9.116. Martin, C., Sonnerborg, A., Svensson, J. O. & Stahle, L.Indinavir-based treatment of HIV-1 infected patients: efficacyin the central nervous system. AIDS 13 (1999), 1227–32.117. Mueller, B. U., Nelson, R. P., Jr., Sleasman, J. et al. A phaseI/II study of the protease inhibitor ritonavir in children withHIV infection. Pediatrics 101 (1998), 335–43.118. Mueller, B. U., Sleasman, J., Nelson, R. P., Jr. et al. A phaseI/II study of the protease inhibitor indinavir in children withHIV infection. Pediatrics 102 (1998), 101–9.119. Suarez, S., Baril, L., Stankoff, B. et al. Outcome of patientswith HIV-1-related cognitive impairment on HAART. AIDS 15(2001), 195–200.120. Maschke, M., Kastrup, O., Esser, S. et al. Incidence andprevalence of neurological disorders associated with HIV sincethe introduction of HAART. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry69 (2000), 376–80.121. Chang, L., Ernst, T., Leonido-Yee, M. et al. HAART reversesbrain metabolite abnormalities in mild HIV dementia.Neurology 53 (1999), 782–9.122. Stankoff, B., Tourbah, A., Suarez, S. et al. Clinical andspectroscopic improvement in HIV-associated cognitiveimpairment. Neurology 56 (2001), 112–15.123. Chang, L., Witt, M., Miller, E. et al. Cerebral metabolitechanges during the first nine months of HAART. Neurology 56:A474 (Suppl. 3) (2001),Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

26-14 Люси Сивителло124. Tepper, V. J., Farley, H., Rothman, M. I. et al.Neurodevelopmental/ neuroradiologic recovery of a childinfected with HIV after treatment with combinationantiretroviral therapy using the HIV-specific protease inhibitor,ritonavir. Pediatrics 101 : e7 (1998),125. Rosenfeldt, V., Henrik, N., Valerius, H. & Paerregaard, A.Regression of HIV-associated progressive encephalopathy ofchildhood during HAART. Scand J. Infect. Dis. 32 (2000),571–4.126. van der Sandt, I. C. J., Vos, C. M. P., Nabulsi, L. et al.Assessment of active transport of HIV protease inhibitors invarious cell lines and the in vitro blood-brain barrier. AIDS 15(2001), 483–91.127. Simpson, D. M. HIV-associated dementia: review ofpathogenesis, prophylaxis and treatment studies of zidovudinetherapy. Clin. Infect. Dis. 29 (1999), 19–34.128. Geisen, H. J., Hefter, H., Jablonski, H. & Arendt, G. HAART isneuroprophylactic in HIV-1 infection. J. AIDS 23 (2000),380–5.129. Chao, C. C., Hu, S., Close, K. et al. Cytokine release frommicroglia: differential inhibition by pentoxifylline anddexamethasone. J. Infect. Dis. 166 (1992), 847–53.130. Steihm, E. R., Bryson, Y. S., Frenhal, L. M. et al. Prednisoneimproves HIV encephalopathy in children. Pediatr. Infect.Dis.J. 11 (1992), 49.131. Peterson, P. K., Hu, S., Sheng,W. S. et al. Thalidomide inhibitsTNF-alpha production by lipopolysaccharide and lipoarabinemannah-stimulated human microglial cells. J. Infect.Dis. 172(1995), 1137–40.132. Galgani, S., Balestra, P., Narciso, P. et al. Nimodipine pluszidovudine versus zidovudine alone in the treatment of HIV-1-associated cognitive deficits. AIDS 11 (1997), 1520–1.133. Navia, B. A., Yiannoutsos, C. T., Chang, L. et al. ACTG 301: aphaseII randomizeddouble-blind, placebo-controlled trial ofmemantine for AIDS dementia complex. Neurology 56 (2001)A474–5 (Suppl. 3).134. Turchan, J. T., Gairola, C., Schifitto, G. et al. CSF from HIVdemented patients causes mitochondrial dysfunction reversibleby novel antioxidants. Neurology 56 (2001), 475 (Suppl 3).135. DanaConsortium on the therapy of HIV dementia and relatedcognitive disorders: a randomized, double-blind,placebocontrolled trial ofdeprenyl and thioctic acid in HIVassociatedcognitive impairment. Neurology 50 (1998), 645–51.136. Whitaker, R. Neuropsychiatry of HIV-associated dementia.Psychiatr. Times (March 2001), 57–62.137. Petito, C. K., Navia, B. A., Cho, E. S. et al. Vacuolarmyelopathy pathologically resembling subacute combineddegeneration in patients with AIDS. New Engl. J. Med. 312(1985), 874–9.138. Dickson, D. W., Belman, A. L., Tin, T. S. et al. Spinalcordpathology in pediatric AIDS. Neurology 39 (1989),227–35.139. Dalakas, Mc., Illa, I., Pezeshkpour, G. H. et al. Mitochondrialmyopathy caused by long-term zidovudine therapy. New Engl.J. Med. 322 (1990), 1098–105.140. Walter, E. B., Drucker, R. P., McKinney, R. E. et al. Myopathyin HIV-infected children receiving long-term zidovudinetherapy. J. Pediatr. 119 (1991), 152–5.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

27Поражение глазДоктор Ховард Ф. Файн, магистр медицинских наук,офтальмолог, Уилмеровский институт глазных болезнейУниверситета Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд.Сьюзен С. Ли, бакалавр естественных наук,доктор Майкл Р. Робинсон,Национальный институт глазных болезней,Национальные институты здоровья, Бетесда, Мэриленд27.1. ВведениеПри ВИЧ-инфекции часто поражаются глаза: рано илипоздно это происходит у 75% ВИЧ-инфицированных [1].Как и при поражении других органов и систем, в основеглазных проявлений ВИЧ-инфекции лежат оппортунистическиебактериальные, вирусные, грибковые и паразитарныеинфекции, которые наблюдаются почти у 30%ВИЧ-инфицированных [2, 3]. Кроме того, ВИЧ-инфицированныедети часто заболевают теми же инфекциями,что и дети с нормальным иммунитетом, но нередко переносятих намного тяжелее.Поскольку дети редко предъявляют жалобы состороны глаз, поражение глаз (например, цитомегаловирусныйретинит) часто диагностируется на далекозашедшей стадии. В этой главе представлен обзор глазныхпроявлений ВИЧ-инфекции у детей.27.2. ЭпидемиологияУ ВИЧ-инфицированных детей может поражаться любойотдел глаза. Глазные проявления ВИЧ-инфекции у детейперечислены в таблице 27.1; большинство из них наблюдаетсяне более чем у 5% детей. Чаще всего у ВИЧ-инфицированныхдетей наблюдается поражение заднегоотдела глаза (стекловидного тела, сетчатки, сосудистойоболочки).27.3. Офтальмологическое обследованиеЖелательно регулярно проводить офтальмологическоеобследование, поскольку заболевания, угрожающиезрению (например, цитомегаловирусный ретинит) могутпротекать бессимптомно, а их ранние диагностика илечение позволяют избежать слепоты. Заболевания,угрожающие зрению, чаще развиваются у детей с далекозашедшей ВИЧ-инфекцией и малым числом лимфоцитовCD4. Таких детей должен регулярно осматривать опытныйофтальмолог (табл. 27.2) [4].Полное офтальмологическое обследование включаетосмотр переднего отдела глаза с помощью щелевойлампы и осмотр глазного дна при расширенном зрачкедля исключения бессимптомного цитомегаловирусногоретинита27.4. Веки и конъюнктиваВИЧ-инфекция у детей редко приводит к поражению веки конъюнктивы.Контагиозный моллюск проявляется папулами иузелками на коже с пупковидным вдавлением в центре;его возбудитель принадлежит к семейству поксвирусов(рис. 27.1). Папулы могут располагаться у края век исочетаться с хроническим фолликулярным конъюнктивитом[5]. У ВИЧ-инфицированных детей папулы обычноболее крупные и многочисленные и растут быстрее, чему детей с нормальным иммунитетом [6]. Папулы можноиссечь или провести их криодеструкцию; кроме того, приконтагиозном моллюске применяют такие новыепрепараты, как имиквимод [7].У ВИЧ-инфицированных детей, особенно на позднихстадиях заболевания, описан ускоренный рост ресниц,которые становятся очень длинными; это состояние обозначаюттерминами гипертрихоз и приобретенная трихомегалия.Механизм его возникновения не известен [8].27.5. Роговица и склераВИЧ может поражать слезные железы, что приводитк развитию сухого кератоконъюнктивита; он проявляетсясухостью глаз, которую часто удается устранить спомощью увлажняющих средств [9]. Это заболеваниеследует отличать от эпителиального кератита, вызываемогогерпесвирусами (в том числе вирусомпростого герпеса, цитомегаловирусом и вирусомvaricella-zoster) и проявляющегося сильной болью,снижением чувствительности роговицы, древовиднымизъязвлением роговицы и вторичной глаукомой. Приэпителиальном кератите назначают трифлуридин местнои ацикловир или валацикловир внутрь [10]. Кератит,вызванный вирусом varicella-zoster, часто наблюдаетсяпри глазной форме опоясывающего лишая — болезненномдерматите с везикулярной сыпью по ходуглазного нерва (первой ветви тройничного нерва).Микроспоридиоз роговицы протекает в видедвустороннего эпителиального кератита с затуманиваниемзрения, светобоязнью и ощущением инородноготела в глазу. Заболевание поддается лечениюитраконазолом, производными бензимидазола, фумагиллином;эффективна также высокоактивная антиретровируснаятерапия, нормализующая иммунный статус.1

2 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. РобинсонТаблица 27.1 Поражение глаз при ВИЧ-инфекции у детейВеки и конъюнктиваКонтагиозный моллюскГипертрихозСаркома КапошиРоговица и склераСухой кератоконъюнктивит аГерпетический кератитГлазная форма опоясывающего лишаяМикроспоридиоз роговицыСтекловидное тело, сетчатка и сосудистая оболочкаЦитомегаловирусный ретинит аУвеит при увеличении числа лимфоцитов CD4ТоксоплазмозПрогрессирующий некроз нервной части сетчаткиВИЧ-микроангиопатия аАнгиит по типу заиндевелых ветокГлазницаМикозы (аспергиллез, мукороз)Флегмона (возбудители — Pseudomonas aeruginosa,Treponema pallidum, Staphylococcus aureus)Паразитарные инфекции (токсоплазмоз)Инфекция, вызванная Pneumocystis cariniiОпухолиЛимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомыСаркома КапошиНейроофтальмологические осложненияЗастойные диски зрительных нервовНейропатия зрительного нерваНейропатия глазодвигательных нервовДефекты полей зренияНистагмПарез взораСиндром ГорнераПороки развитияСПИД-ассоциированная эмбриопатияТоксическое действие лекарственных средствРифабутинЦидофовирДиданозинАтоваквона Встречается более чем у 5% больных.Таблица 27.2 Частота офтальмологическогообследованияДетимладше6 летДети 6 лети старшеОтносительноесодержаниелимфоцитовCD4 < 21%Каждые 2—3месяцаЧисло лимфоцитовCD4 < 50 мкл –1Каждые 2—3месяцаОтносительноесодержаниелимфоцитовCD4 ≥ 21%Каждые 6 месяцевЧисло лимфоцитовCD4 ≥ 50 мкл –1Каждые 6 месяцев27.6. Стекловидное тело, сетчатка исосудистая оболочка27.6.1. Цитомегаловирусный ретинитВИЧ-инфекция у детей сопровождается цитомегаловируснымретинитом реже, чем у взрослых, однако оностается самой частой оппортунистической инфекциейглаз. До появления высокоактивной антиретровируснойтерапии цитомегаловирусный ретинит развивалсяпримерно у 3—5% ВИЧ-инфицированных детей. С1996 г., когда появилась высокоактивная антиретровируснаятерапия, распространенность этого заболеваниярезко снизилась [2]. Оно развивается в среднем через 18месяцев после выявления ВИЧ-инфекции, когда уменьшаетсячисло лимфоцитов CD4. Дети старшего возрастамогут жаловаться на появление плавающих пятен передглазами и снижение периферического или центральногозрения, а дети младшего возраста начинают предъявлятьжалобы только при далеко зашедшем заболевании [12].Прогрессирование цитомегаловирусного ретинитаможет происходить по-разному. Для медленно прогрессирующегоретинита характерны зернистые очаги попериферии сетчатки; без лечения площадь пораженияувеличивается на 1—3 мм в месяц. Для молниеносногоретинита характерны сливные желтовато-белые участкипомутнения сетчатки, имеющие форму географическойкарты; помутнение сетчатки может повторять ход сосудови сопровождаться легким витритом (рис. 27.2) [13].Цитомегаловирусный ретинит может приводить ктяжелым осложнениям, в том числе к кровоизлияниям встекловидное тело (часто на границе растущего очагаретинита) и к отслойке сетчатки, которая в течение годаразвивается почти у 40% взрослых больных, не получающихвысокоактивной антиретровирусной терапии.Чаще всего отслойка сетчатки возникает на участках,пораженных ретинитом, у больных с низким числомлимфоцитов CD4 [14]. К счастью, высокоактивная антиретровируснаятерапия снижает риск этого осложненияпримерно на 60% [15].Лечение цитомегаловирусного ретинита описано втаблице 27.3. Препараты для системного примененияобычно назначают в более высокой дозе на 2—3 недели,а затем дозу снижают до поддерживающей. Следуетотметить, что поддерживающую терапию можно безопаски отменить, если течение ретинита стабилизировалось,а число лимфоцитов CD4 нормализовалось нафоне высокоактивной антиретровирусной терапии [16].Препараты для местного применения также эффективныи позволяют избежать тяжелых побочных эффектов,присущих препаратам для системного применения (рис.27.3). Показано, что валганцикловир внутрь у взрослыхбольных не уступает по эффективности ганцикловиру в/в[17], однако о клинических испытаниях этого препаратау детей не сообщалось.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение глаз 3Рисунок 27.1. Контагиозный моллюск век.При локализации папул по краю век можетразвиться хронический кератоконъюнктивит.Рисунок 27.2. Цитомегаловирусный ретинит.A. Фотография глазного дна больногоцитомегаловирусным ретинитом свовлечением диска зрительного нерва (указанстрелкой). Острота зрения снижена: больнойможет лишь сосчитать число разогнутыхпальцев на руке врача. После леченияганцикловиром в/в острота зренияулучшилась до 0,5, однако сохраниласьбледность диска зрительного нерва.B. На фотографии сетчатки виден очагцитомегаловирусного ретинита в серединепериферических отделов сетчатки. У этогобольного заболевание протекалобессимптомно и было выявлено приочередном профилактическом обследовании.C. На фотографии глазного дна виден очагцитомегаловирусного ретинита,распространяющийся от диска зрительногонерва в верхние квадранты.D. Тот же больной, что на рис 27.2, C, послелечения ганцикловиром в/в. Обратитевнимание на атрофическийхориоретинальный рубец, образовавшийся наместе кровоизлияний и некроза сетчатки.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. РобинсонТаблица 27.3. Лечение цитомегаловирусного ретинитаПрепарат Доза Токсическое действиеПрепараты для системного примененияГанцикловирВ/в: 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14—21 сут,поддерживающая доза — 5 мг/кг/сут.Внутрь: препарат одобрен FDA только длявзрослых в дозе 3—6 г/сут. Детям препаратназначают по согласованию с детскиминфекционистомФоскарнет В/в: 60 или 90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14—21 сут, поддерживающая доза — 90—120мг/кг/сутЦидофовирВ/в: 5 мг/кг в неделю в течение 2 недель,поддерживающая доза — 5 мг/кг 1 раз в 2 неделиПрепараты для местного примененияГанцикловирФоскарнетИнъекции в стекловидное тело: 400—800 мкг на0,1 мл 2—3 раза в неделю в течение 2—3 недель;поддерживающая доза — 400—800 мкг на 0,1 мл1—2 раза в неделю.Имплантаты: препарат высвобождается соскоростью 1,4 мкг/ч в течение 5—8 месяцев; впериоперационном периоде может потребоватьсядополнительное в/в введение ганцикловираИнъекции в стекловидное тело: 2,4 мг на 0,1 мл2—3 раза в неделю, поддерживающая доза —1,2—2,4 мг на 0,05—0,1 мл 1—2 раза в неделюЦидофовир Инъекции в стекловидное тело: 10—20 мкг на 0,1мл 1 раз в 3—6 недельНейтропения, тромбоцитопенияНефротоксичность,электролитные нарушения(гипокалиемия, гипокальциемия,гипомагниемия)При в/в введении —нефротоксичность, увеитПри местном применении:кровоизлияния в стекловидноетело, отслойка сетчатки,эндофтальмит27.6.2. Увеит при восстановлении числалимфоцитов CD4Восстановление функции иммунной системы на фоневысокоактивной антиретровирусной терапии у больных снизким числом лимфоцитов CD4 и цитомегаловируснымретинитом может привести к увеиту, включающемувоспалительную инфильтрацию стекловидного тела(витрит) и отек диска зрительного нерва и желтого пятна[18, 19]. Такой увеит может угрожать потерей зрения, ноподдается лечению глюкокортикоидами для местного исистемного применения (рис. 27.4.) [19]. Риск отслойкисетчатки при таком увеите невысок, возможно, из-за того,что воспаление приводит к образованию обширныххориоретинальных рубцов, плотно фиксирующих сетчатку[15]. Механизм развития увеита при нормализациичисла лимфоцитов CD4 можно отчасти объяснить развитиемвоспалительной реакции на антигены цитомегаловирусапри восстановлении функции иммунной системы.27.6.3. ТоксоплазмозУ ВИЧ-инфицированных детей значительно повышенриск поражения глаз, вызываемого простейшимToxoplasma gondii [20]. Оно проявляется одно- или двустороннимнекротическим хориоретинитом — диффузнымили в виде единичных либо множественных очагов,сопровождающимся отслойкой сетчатки и выраженнойвоспалительной инфильтрацией передней камеры глаза истекловидного тела (рис. 27.5). Предполагается, что убольных СПИДом инфекция распространяетсягематогенно, в отличие от лиц с нормальнымиммунитетом, у которых поражение глаз обусловленовыходом цистозоитов из цист, образовавшихся в глазу приврожденном токсоплазмозе. Диагноз ставится поклинической картине. На серологические реакции приСПИДе и врожденном токсоплазмозе полагаться нельзя.Клиническая картина токсоплазмоза очень напоминаетцитомегаловирусный ретинит, из-за чего эти две болезнилегко спутать, однако выраженное воспаление скореесвидетельствует в пользу токсоплазмоза [21]. Стандартноелечение ВИЧ-инфицированных детей состоит в назначениипириметамина, сульфадиазина (или клиндамицина)и фолината кальция [22]. Отмена лечения часто приводитк рецидиву, однако оптимальная длительность поддерживающейтерапии пока не определена. Чтобы сохранитьбольному зрение и предотвратить распространение инфекциив полость черепа, угрожающее жизни, важно своевременнои точно диагностировать токсоплазмоз глаз [21].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение глаз 5Рисунок 27.3. Местная антиретровирусная терапия.А. Внутриглазной имплантат Витрасерт (фирма Бауш энд Ломб,Рочестер, Нью-Йорк) обеспечивает высвобождениеганцикловира при цитомегаловирусном ретините до 8 месяцев.B. Ганцикловир высвобождается через основание имплантата; какпоказывают клинические испытания, такой способ доставкипрепарата при цитомегаловирусном ретините более эффективен,чем в/в введение.C. Фотография глаза больного: через расширенный зрачок виденимплантат (показан стрелкой). Имплантат вдается встекловидное тело, высвобождая в него ганцикловир, ификсируется к склере с помощью швов.D. Введение ганцикловира в стекловидное тело при неподдающемся лечению цитомегаловирусном ретините.Инъекции выполняются не реже 1 раза в неделю под местнойанестезией, а у детей младше 15 лет — только под обшейанестезией.Рисунок 27.4. Увеит при восстановлении числа лимфоцитов CD4.А. Фотография глазного дна больного с увеитом привосстановлении числа лимфоцитов CD4. У этого больногоотмечались неактивный периферический цитомегаловирусныйретинит, легкий витрит, снижение остроты зрения до 0,3 врезультате кистовидного отека желтого пятна и формированиеэпиретинальной мембраны; все перечисленные проявления частонаблюдаются при этой форме ретинита.B. Флюоресцентная ангиография сетчатки у больного с увеитом привосстановлении числа лимфоцитов CD4 и снижением остротызрения. Выход флюоресцеин за пределы сосудов в областижелтого пятна — признак кистовидного отека желтого пятна,часто наблюдаемого при этой форме увеита.C. Фотография глазного дна больного с увеитом при восстановлениичисла лимфоцитов CD4 и неактивным очагомцитомегаловирусного ретинита (указан стрелкой). Обращает насебя внимание умеренный витрит, из-за которого глазное дновидно нечетко.D. Фотография глазного дна больного с увеитом при восстановлениичисла лимфоцитов CD4 и рецидивирующими кровоизлияниямив стекловидное тело. На границе рубца, оставшегосяпосле заживления очага цитомегаловирусного ретинита, виденнебольшой участок разрастания сосудов; такое разрастание неслишком часто встречается при этой форме увеита. Деталисетчатки в нижней части снимка почти не видны, так как ихзаслоняет кровоизлияние в стекловидное тело.27.6.4. Прогрессирующий некроз нервной частисетчаткиУ ВИЧ-инфицированных детей повышен риск прогрессирующегонекроза нервной части сетчатки [23] — быстропрогрессирующей формы некротической ретинопатии. Воснове поражения лежит инфекция, вызванная вирусомvaricella-zoster или вирусом простого герпеса. В заднихотделах сетчатки появляются размытые очаги, и некрозбыстро распространяется на всю толщу сетчатки (рис.27.6). Характерно быстрое вовлечение стекловидного телав отсутствие воспаления; на поздней стадии заболеванияобнаруживают матовые рубцы сетчатки и ее отслойку.Больные жалуются на быстрое безболезненное снижениеостроты зрения, которое часто начинается после опоясывающеголишая. При прогрессирующем некрозе нервнойчасти сетчатки проводится активное лечение противовируснымисредствами (ацикловиром, фоскарнетом),чтобы остановить прогрессирование процесса, и фотокоагуляциясетчатки для предотвращения ее отслойки,однако прогноз для зрения крайне неблагоприятный.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. РобинсонРисунок 27.5. Токсоплазменный хориоретинит.A. Фотография глазного дна больного, которому былпоставлен предположительный диагнозцитомегаловирусного ретинита, однако противовируснаятерапия оказалась неэффективной. Больной был направленна обследование, в ходе которого были выявлены антителак токсоплазмам.B. Фотография глазного дна того же больного, что нарис.27.5, А. После постановки предположительногодиагноза токсоплазменного хориоретинита и лечениятоксоплазмоза в течение 3 месяцев отмечается заживлениеочага с образованием хориоретинального рубца в заднемполюсе глаза. К сожалению, очаг затронул желтое пятно,что привело к выраженному снижению остроты зрения —больной способен только подсчитать число разогнутыхпальцев на руке врача.C. Фотография глазного дна больного, который был доставленв приемное отделение больницы после эпилептическогоприпадка. При обследовании был выявлен крупныйодиночный абсцесс головного мозга. Поскольку больнойжаловался на снижение остроты зрения одного глаза, кнему был вызван офтальмолог, который обнаружилсубретинальный экссудативный очаг в области желтогопятна, не похожий на цитомегаловирусный ретинит. Придальнейшем обследовании у больного были выявленыантитела к токсоплазмам, а биопсия головного мозгапозволила подтвердить диагноз.D. Фотография глазного дна того же больного, что нарис.27.5, C. После 6 месяцев лечения токсоплазмоза хориоретинитразрешился с формированием тракционнойотслойки сетчатки в нижней части желтого пятна.Рисунок 27.6. Прогрессирующий некроз нервной частисетчатки.A. Глазная форма опоясывающего лишая. Одновременно сзаживлением высыпаний на коже у больного развилосьпоражение склеры и роговицы.B. Фотография глазного дна того же больного, что нарис. 27.6, А. Через 3 месяца после начала глазной формыопоясывающего лишая у него появились плавающие пятнаперед одним глазом; при обследовании выявленодносторонний ретинит с вовлечением глубоких слоевсетчатки, характерный для прогрессирующего некрозанервной части сетчатки. Обратите внимание насохранность сосудов сетчатки и отсутствие кровоизлияний,характерные для этого заболевания.C. Фотография глазного дна больного, перенесшегоопоясывающий лишай с поражением дерматома Th10.Впоследствии у него развился двустороннийпрогрессирующий некроз нервной части сетчатки.D. Фотография глазного дна того же больного, что на рис.27.6, C. Ретинит быстро прогрессировал, захватив желтоепятно, и несмотря на активное лечение препаратами,активными в отношении вирусов простого герпеса иvaricella-zoster и цитомегаловируса, через 2 месяца остротазрения снизилась настолько, что этот глаз пересталвоспринимать свет.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение глаз 727.6.6. Ангиит по типу заиндевелых ветокДля этого осложнения характерно образование белыхмуфт на сосудах сетчатки и снижение остроты зрения.Такой ангиит описан как у детей, так и у взрослых иможет сочетаться с цитомегаловирусным ретинитом.Вначале лечение такое же, как и прицитомегаловирусном ретините. Одновременно сантиретровирусными средствами можно назначитьглюкокортикоиды; некоторые специалистыпредпочитают назначать их только при упорном течениизаболевания [25].27.7. ГлазницаРисунок 27.7. ВИЧ-микроангиопатияA. Ватные очаги и кровоизлияния в сетчатку, частонаблюдаемые у больных с числом лимфоцитов CD4менее 100 мкл -1 .B. Окклюзия ветки центральной вены сетчатки — редкоепроявление ВИЧ-микроангиопатии.27.6.5. ВИЧ-микроангиопатияВИЧ-микроангиопатия — это ишемия сетчатки, обусловленнаянарушением микроциркуляции; для неехарактерны ватные очаги (инфаркты в слое нервныхволокон) и кровоизлияния в сетчатку. У ВИЧ-инфицированныхдетей это осложнение встречается намногореже, чем у взрослых. При ВИЧ-инфекции описана такжеокклюзия центральной вены сетчатки и ее ветвей (рис.27.7). Кроме того, у ВИЧ-инфицированных детей можетразвиваться периферический периваскулит; по-видимому,это проявление синдрома диффузной лимфоцитарнойинфильтрации [24].У ВИЧ-инфицированных пациентов могут развиватьсямикозы глазницы (аспергиллез, мукороз); из глазниц ипридаточных пазух носа инфекция нередкораспространяется на головной мозг. Бактерии(Pseudomonas aeruginosa, Rhizopus arrhizus, Treponemapallidum, Staphylococcus aureus) вызывают флегмонуглазницы. Выход цистозоитов Toxoplasma gondii из цистприводит к панофтальмиту или флегмоне глазницы, аPneumocystis carinii вызывает гранулематозное воспалениетканей глазницы [3].Инфекции глазницы встречаются довольно редко;самые частые из них — глубокие микозы,представляющие угрозу для жизни. У детей с длительнойнейтропенией, особенно при числе лимфоцитов CD4менее 50 мкл –1 , повышен риск инвазивных грибковыхинфекций, поражающих глазницы, придаточные пазухиноса и головной мозг. Дополнительные факторы рискаинвазивной инфекции включают операции напридаточных пазухах носа в анамнезе и аспергиллез(обычно вызванный Aspergillus fumigatus). Принеобратимой иммуносупрессии многие дети погибают,несмотря на активное хирургическое лечение (в томчисле экзентерацию глазницы) и применениепротивогрибковых средств [26].27.8. ОпухолиНекоторые опухоли глаз у ВИЧ-инфицированных детейпредставляют угрозу для жизни. Диагностировать их невсегда легко; часто диагноз ставят с опозданием,поскольку опухоли принимают за более частыезаболевания глаз.Описаны случаи, когда лимфому Беркитта илиберкиттоподобную лимфому у ребенка со СПИДомпринимали за острый бактериальный синусит илифлегмону глазницы. В таких случаях, если активнаяантимикробная терапия неэффективна, необходимонемедленно направить ребенка на рентгенологическоеисследование или биопсию, чтобы исключить злокачественноеобразование и при необходимости начатьсистемное и интратекальное введение противоопухолевыхсредств, часто позволяющее добитьсяизлечения [27].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. Робинсон27.10. Пороки развитияУ детей, рожденных матерями со СПИДом, описанымножественные пороки развития — низкорослость,микроцефалия и другие черепно-лицевые аномалии.Изменения со стороны глаз включают увеличениеглазных щелей и гипертелоризм [9, 32].27.11. Токсическое действие лекарственныхсредств на глазРисунок 27.8. Саркома Капоши, распространяющаяся наружуиз медиальной части глазницы. При таких образованияхназначают лучевую терапию или системную химиотерапию.Саркома Капоши — новообразование, частовозникающее при СПИДе. Ее также часто принимают задругие заболевания: при локализации на веках — захалязион, а при локализации на конъюнктиве — загранулему инородного тела, субконъюнктивальноекровоизлияние или кавернозную гемангиому (рис. 27.8).При поражении конъюнктивы опухоль часторасполагается в нижнем своде. Саркома Капоши,поражающая глаза, прогрессирует медленно, поэтомупри ней часто ограничиваются наблюдением илипроводят местную лучевую терапию для профилактикиэнтропиона или в косметических целях [28].27.9. НейроофтальмологическиеосложненияНейроофтальмологические осложнения выявляют у 2—12% больных СПИДом [4, 24, 29]. Они включаютпоражение мозговых оболочек, проявляющееся застойнымидисками зрительных нервов, нейропатиейзрительного нерва и глазодвигательных нервов,объемные образования таламуса и среднего мозга споражением глазодвигательного нерва, поражениеваролиева моста и покрышки ствола мозга с парезомвзора в сторону очага, межъядерной офтальмоплегией инистагмом, объемные образования мозжечка спатологическими спонтанными движениями глаз,объемные образования головного мозга с гомонимнойгемианопсией и застойными дисками зрительных нервови изменения зрачков (синдром Горнера). Среди причиносложнений — лимфомы, криптококкоз, токсоплазмоз,нейросифилис, прогрессирующая мультифокальнаялейкоэнцефалопатия, цитомегаловирусная инфекция,инфекции, вызванные другими герпесвирусами, и самаВИЧ-инфекция [29, 30]. У взрослых больных средипричин преобладает криптококковый менингит, которыйможет сочетаться с нейропатией зрительного нерва,приводящей к слепоте [31].Несколько антимикробных средств, применяемых приВИЧ-инфекции, оказывают токсическое действие наглаз.У детей рифабутин может откладываться в эпителиироговицы; отложения двусторонние, имеют звездчатуюформу и сначала располагаются в периферическихотделах роговицы [33]. Кроме того, препарат можетвызывать увеит различной степени тяжести, которыйможет сопровождаться гипопионом, витритом иваскулитом сосудов сетчатки [34]. Тяжесть поражениязависит от уровня препарата в плазме и увеличиваетсяпри одновременном приеме флуконазола [35].Показано, что диданозин оказывает токсическоедействие на сетчатку: очаги на сетчатке обнаруживаютпримерно у 7% детей, принимающих этот препарат.Диданозин нарушает функцию пигментного эпителиясетчатки: сначала развивается атрофия эпителия попериферии сетчатки, а потом его гипертрофия с утратойнервной части сетчатки (рис. 27.9). По-видимому,токсическое действие препарата зависит как от величиныего разовой дозы, так и от накопления препарата в организме[36].Рисунок 27.9. Токсическое действие диданозина (фотографияглазного дна). В типичных случаях на сетчатке обнаруживаюточаги депигментации с четкими границами и несколькогиперпигментированным ободком.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение глаз 9Цидофовир при введении в/в и в стекловидное теловызывает у взрослых воспалительное поражение глаз —ирит, витрит и снижение внутриглазного давления. Повидимому,частота токсического действия препаратаснижается при одновременном назначении пробенецида.Воспаление уменьшается при местном примененииглюкокортикоидов [37].Атоваквон может откладываться в роговице ивызывать ее помутнение в форме водоворота. Приотмене препарата помутнение исчезает [38]. В последнеевремя сообщалось, что ганцикловир и ацикловир такжемогут откладываться в роговице, однако данныеисследований не позволяют прийти к однозначномувыводу на этот счет [38].27.12. ЗаключениеПонимание природы поражения глаз при ВИЧ-инфекциичрезвычайно важно для их диагностики и своевременноголечения и позволяет избежать слепоты. Такиезаболевания, как цитомегаловирусный ретинит, у детейчасто протекают бессимптомно и потому трудны длядиагностики. Чтобы сохранить ребенку зрение, егорегулярно должен осматривать офтальмолог и принеобходимости назначать активное лечение.Литература1. Mines, J. A. & Kaplan, H. J. Acquired immunodeficiencysyndrome (AIDS): the disease and its ocular manifestations.Int. Ophthalmol. Clin. 26 : 2 (1986), 73–115.2. Robinson, M. R., Ross, M. L. & Whitcup, S. M. Ocularmanifestations of HIV infection. Curr. Opin. Ophthalmol 10 : 6(1999), 431–7.3. Kronish, J. W., Johnson, T. E., Gilberg, S. M., Corrent, G. F.,McLeish, W. M. & Scott, K. R. Orbital infections in patientswith human immunodeficiency virus infection. Ophthalmology103 : 9 (1996), 1483–92.4. Pizzo, P. A. &Wilfert, C. A(eds.). Ocular Manifestations of HIVin the Pediatric Population,3edn. Baltimore: Williams &Wilkins (1998).5. Robinson, M. R., Udell, I. J., Garber, P. F., Perry, H. D., &Streeten, B. W. Molluscum contagiosum of the eyelids inpatients with acquired immune deficiency syndrome.Ophthalmology 99 : 11 (1992), 1745–7.6. Pelaez, C. A., Gurbindo, M. D., Cortes, C. & Munoz-Fernandez,M. A. Molluscum contagiosum, involving the upper eyelids,in a child infected with HIV-1. Pediatr. AIDS HIV Infect. 7 : 1(1996), 43–6.7. Strauss, R. M., Doyle, E. L., Mohsen, A. H. & Green, S. T.Successful treatment of molluscum contagiosum with topicalimiquimod in a severely immunocompromised HIV-positivepatient. Int. J. STD AIDS 12 : 4 (2001), 264–6.8. Patrizi, A., Neri, I., Trestini, D., Landi, C., Ricci, G. & Masi, M.Acquired trichomegaly of the eyelashes in a child with humanimmunodeficiency virus infection. J. Eur. Acad. Der-matol.Venereol. 11 : 1 (1998), 89–91.9. Cunningham, E. T., Jr. & Margolis, T. P. Ocular manifestationsof HIV infection. NewEngl. J. Med. 339 : 4 (1998), 236–44.10. Chern, K. C., Conrad, D., Holland, G. N., Holsclaw, D. S.,Schwartz, L. K. & Margolis, T. P. Chronic varicella-zoster virusepithelial keratitis in patients with acquired immunodeficiencysyndrome. Arch. Ophthalmol. 116 : 8 (1998), 1011–17.11. Martins, S. A., Muccioli, C., Belfort, R., Jr. & Castelo, A.Resolution of microsporidial keratoconjunctivitis in an AIDSpatient treated with highly active antiretroviral therapy. Am.J.Ophthalmol. 131 : 3 (2001), 378–9.12. Du, L. T., Coats, D. K., Kline, M. W. et al. Incidence ofpresumed cytomegalovirus retinitis in HIV-infected pediatricpatients. J AAPoS 3 : 4 (1999), 245–9.13. Kanski, J. J. Clinical Ophthalmology: A Systemic Approach.4edn. Boston: Butterworth Heinemann Publishers (1999). 14.Rhegmatogenous retinal detachment in patients withcytomegalovirus retinitis: the Foscarnet–GanciclovirCytomegalovirus Retinitis Trial. The Studies of OcularComplications of AIDS (SOCA) Research Group inCollaboration with the AIDS Clinical Trials Group(ACTG).Am.J.Ophthalmol.124 : 1(1997), 61–70.15. Kempen, J. H., Jabs, D. A., Dunn, J. P., West, S. K. & Tonascia,J. Retinal detachment risk in cytomegalovirus retinitis related tothe acquired immunodeficiency syndrome. Arch. Ophthalmol.119 : 1 (2001), 33–40.16. Whitcup, S. M., Fortin, E., Lindblad, A. S. et al. Discontinuationof anticytomegalovirus therapy inpatients with HIV infectionand cytomegalovirus netinitis. J. Am. Med. Assoc. 282 : 17(1999), 1633–7.17. Martin, D. F., Sierra-Madero, J. Walmsley, S., et al. Acontrolled trial of valganciclovir as induction therapy forcytomegalovirus retinitis. NewEngl. J. Med. 346 : 15 (2002),1119–26.18. Jabs, D. A., Van Natta, M. L., Kempen, J. H. et al.Characteristics of patients with cytomegalovirus retinitis in theera of highly active antiretroviral therapy. Am.J.Ophthalmol.133: 1 (2002), 48–61.19. Robinson, M. R., Reed, G., Csaky, K. G., Polis, M. A., &Whitcup, S. M. Immune-recovery uveitis in patients withcytomegalovirus retinitis taking highly active antiretroviraltherapy. Am.J.Ophthalmol. 130 : 1 (2000), 49–56.20. Girard, B., Prevost-Moravia, G., Courpotin, C. & Lasfargues, G.Ophthalmologic manifestations observed in a pediatric HIVseropositivepopulation. J. Fr. Ophtalmol. 20 : 1 (1997), 49–60.21. Holland, G. N., Engstrom, R. E., Jr., Glasgow, B. J. et al. Oculartoxoplasmosis in patients with the acquired immunodeficiencysyndrome. Am.J.Ophthalmol. 106 : 6 (1988), 653–67.22. Lynfield, R. & Guerina, N. G. Toxoplasmosis. Pediatr. Rev. 18 :3 (1997), 75–83.23. Hammond, C. J., Evans, J. A., Shah, S. M., Acheson, J. F. &Walters, M. D. The spectrum of eye disease in children withAIDS due to vertically transmitted HIV disease: clinicalfindings, virology and recommendations for surveillance.Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 235 : 3 (1997), 125–9.24. Kestelyn, P., Lepage, P., Karita, E. & Van de Perre, P. Ocularmanifestations of infection with the human immunodeficiencyvirus in an African pediatric population. Ocul. Immunol.Inflamm. 8 : 4 (2000), 263–73.25. Fine, H. F., Smith, J. A., Murante, B. L., Nussenblatt, R. B. &Robinson, M. R. Frosted branch angiitis in a child with HIVinfection. Am.J.Ophthalmol. 131 : 3 (2001), 394–6.26. Robinson, M. R., Fine, H. F., Ross, M. L. et al. Sino-orbitalcerebralaspergillosis in immunocompromised pediatric patients.Pediatr. Infect. Dis. J. 19 : 12 (2000), 1197–203.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. Робинсон27. Robinson, M. R., Salit, R. B., Bryant-Greenwood, P. K. et al.Burkitt’s/Burkitt’s-like lymphoma presenting as bacterialsinusitis in two HIV-infected children. AIDS Patient Care STDS15 : 9 (2001), 453–8.28. Shuler, J. D., Holland, G. N., Miles, S. A., Miller, B. J. &Grossman, I. Kaposi sarcoma of the conjunctiva and eyelidsassociated with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch.Ophthalmol. 107 : 6 (1989), 858–62.29. Keane, J. R. Neuroophthalmologic signs of AIDS: 50 patients.Neurology 41 : 6 (1991), 841–5.30. Smith, D. D., Robinson, M. R., Scheibel, S. F., Valenti, W. M.& Eskin, T. A. Progressive multifocal leukoencephalopathy(PML) in two cases of cortical blindness. AIDS Patient Care 8 :3 (1994), 110–13.31. Kestelyn, P., Taelman, H., Bogaerts, J. et al. Ophthalmicmanifestations of infections with Cryptococcus neoformans inpatients with the acquired immunodeficiency syndrome. Am. J.Ophthalmol. 116 : 6 (1993), 721–7.32. Marion, R. W., Wiznia, A. A., Hutcheon, R. G. & Rubinstein, A.Fetal AIDS syndrome score. Correlation between severity ofdysmorphism and age at diagnosis of immunodeficiency. Am. J.Dis. Child. 141 : 4 (1987), 429–31.33. Smith, J. A., Mueller, B. U., Nussenblatt, R. B. & Whitcup, S.M. Corneal endothelial deposits in children positive for humanimmunodeficiency virus receiving rifabutin prophylaxis forMycobacterium avium complex bacteremia. Am. J .Ophthalmol.127 : 2 (1999), 164–9.34. Arevalo, J. F., Russack, V. & Freeman, W. R. New ophthalmicmanifestations of presumed rifabutin-related uveitis. OphthalmicSurg. Lasers 28 : 4 (1997), 321–4.35. Johnson, T. M. & Desroches, G. Panuveitis associated withrifabutin prophylaxis in a pediatric HIV-positive patient. J.Pediatr. Ophthalmol. Strabismus 35 : 2 (1998), 119–21.36. Whitcup, S. M., Dastgheib, K., Nussenblatt, R. B., Walton, R.C., Pizzo, P. A. & Chan, C. C. A clinicopathologic report of theretinal lesions associated with didanosine. Arch. Ophthalmol.112 : 12 (1994), 1594–8.37. Davis, J. L., Taskintuna, I., Freeman, W. R., Weinberg, D. V.,Feuer, W. J. &Leonard, R. E. Iritis and hypotony after treatmentwith intravenous cidofovir for cytomegalovirus retinitis. Arch.Ophthalmol. 115 : 6 (1997), 733–7.38. Shah, G. K., Cantrill, H. L. & Holland, E. J. Vortex keratopathyassociated with atovaquone. Am.J.Ophthalmol. 120 : 5 (1995),669–71.39. Wilhelmus, K. R., Keener, M.J., Jones, D. B. &Font, R. L.Corneal lipidosis in patients with the acquiredimmunodeficiency syndrome. Am.J.Ophthalmol. 119 : 1 (1995),14–19.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

28Заболевания ротовой полости и зубовДжейн Аткинсон, D.D.S.Стоматологическая школа Мэрилендского университета,Балтимор, МэрилендЭнн О’Коннелл, B.D.S., M.S.Отделение здравоохранения и детской стоматологической помощи,Дублин, Ирландия28.1. Заболевания ротовой полости и зубов уВИЧ-инфицированных детейУ ВИЧ-инфицированных детей часто встречаются заболеванияротовой полости (табл. 28.1), в том числе ивключенные в число критериев СПИДа по классификацииCDC от 1994 г. [1]. С появлением антиретровируснойтерапии (АРТ) и высокоактивной антиретровируснойтерапии (ВААРТ) распространенность этих заболеванийснизилась, однако во многих странах, где дела с лечениемВИЧ-инфекции обстоят не очень хорошо (например,в Румынии, Бразилии, Мексике), обусловленные ВИЧинфекциейпоражения ротовой полости выявляются у55–61% ВИЧ-инфицированных детей [2–4]. По этим заболеваниямможно судить о прогрессировании иммунодефицита.Консультация стоматолога рекомендованавсем детям первого года жизни, однако ВИЧ-инфицированнымв особенности. Лечащий врач должен внимательноосматривать слизистую рта и зубы при каждомпосещении ребенка.28.2. Заболевания слизистой рта28.2.1. КандидозКандидозный стоматит (молочница) — самая частаяоппортунистическая инфекция ротовой полости у ВИЧинфицированныхдетей (распространенность составляет28–67%) [3–8]. Обычно он развивается при низком илиснижающемся числе лимфоцитов CD4 [7, 8]. Диагностикаи лечение кандидоза подробно описаны в гл. 40.Кандидоз рта может проявляться образованием наслизистой красных очагов (атрофический, или эритематозныйкандидоз, рис. 28.1), белым налетом, которыйможно снять шпателем (молочница, или псевдомембранозныйкандидоз), а также покраснением и трещинами вуглах рта (кандидозный хейлит, или заеда). Нередко заболеваниепротекает без жалоб, но иногда сопровождаетсяжжением или болью во рту. Диагноз ставится поклинической картине и подтверждается выявлением цепочекдрожжевых клеток при микроскопии нативногомазка, обработанного гидроксидом калия. Возбудителяможно также обнаружить в мазках, высушенных на воздухеи окрашенных различными методами в условияхлаборатории. Чаще всего в ротовой полостиобнаруживаются Candida spp., однако можно выявить имногих других возбудителей грибковых инфекций [7].Результат лабораторных исследований играет вдиагностике не решающую, а вспомогательную роль идолжен учитываться вместе с клинической картиной,поскольку у ВИЧ-инфицированных возможнобессимптомное носительство Candida spp. Кандидоз рталечат противогрибковыми средствами местно иливнутрь, однако лечение нередко осложняется развитиемустойчивых штаммов (см. гл. 40).28.2.2. ГерпесВирусные инфекции ротовой полости выявляются режегрибковых [5–9]. Чаще всего встречается герпес: у ВИЧинфицированныхдетей он имеет те же симптомы, что иу не инфицированных ВИЧ, но протекает тяжелее. Первичныйгерпетический стоматит характеризуется лихорадкой,увеличением лимфоузлов, везикулами на деснахи нёбе, которые быстро лопаются и изъязвляются. Содержимоевезикул — лучший материал для выделениявируса в культуре. После первичной инфекции развиваетсялатентная, при которой вирус персистирует в тройничномганглии и способен к реактивации. Герпетическийстоматит обычно проявляется высыпаниями нанёбе, деснах или спинке языка, однако высыпания возможнына любом участке слизистой рта. Высыпания нагубах обычно заживают через 7–14 суток без рубцевания(рис. 28.2). Образованию везикул иногда предшествуютжжение и покалывание. При небольших высыпаниях вполости рта для уменьшения боли и неприятных ощущенийможно использовать полоскания с обволакивающимисредствами (сульфатом магния, гидроксидом алюминия);раствор с лидокаином у детей младшего возрасталучше не использовать.Недавно в Румынии были описаны случаи опоясывающеголишая ротовой полости у детей, однако такиеслучаи редкость [4]. Заболевание протекает с небольшимиболезненными язвочками и корочками на слизистойодной стороны нёба, десен или спинки языка походу тройничного нерва. Системная терапия герпетическихинфекций подробно описана в гл. 41.28-1

28-2 Джейн Аткинсон, Энн О’КоннеллТаблица 28.1. Обусловленные ВИЧ-инфекцией поражения ротовой полости у детейДиагноз Распространенность ОписаниеПоражения слизистой ртаКандидозный стоматит 28–67% Белый налет, который можно удалить шпателем;красные пятна на слизистой рта; покраснения вуглах ртаГерпетический стоматит 3–5% И первичный герпес, и рецидивы у ВИЧинфицированныхдетей могут протекатьтяжелееАфты До 15% Язвы неизвестной этиологии; у ВИЧинфицированныхпротекают тяжелееИнфекция, вызванная вирусомпапилломы человекаДо 2%Бородавчатые разрастания слизистой ртаВолосатая лейкоплакия рта 0–2% Белые бляшки на боковых поверхностях языка,которые не снимаются шпателемДругие вирусные инфекции Очень редко Поражения слизистой рта могут быть вызваныцитомегаловирусом и вирусом varicella-zosterОпухоли Очень редко Саркома Капоши и неходжкинские лимфомыПоражения десенГингивит > 80% Воспаление десен из-за скопления зубного налетаЛинейная эритема десен До 25% Специфическое для ВИЧ-инфекции поражениедесенПародонтит ВИЧ-инфицированных Редко Быстро прогрессирующее поражение пародонтаПоражения зубовКариес Часто Поражение зубов бывает заметно при осмотре.Жалоба на боль не характернаАбсцессы Довольно часто Возможны лихорадка и больЗадержка прорезывания и смены зубов Довольно часто Иногда постоянные зубы появляются только вподростковом возрастеУвеличение околоушных слюнных желез 2–11%Лимфоцитарная инфильтрацияБактериальный паротитБезболезненное увеличение слюнных желез, принажатии на железу из протока выделяется прозрачнаяслюна; при МРТ можно выявить кистыБоль при пальпации; из протока железы частовыделяется гной. Возможна лихорадкаДругое вирусное поражение ротовой полости у ВИЧинфицированных— волосатая лейкоплакия рта, котораяпроявляется не снимающимися шпателем белыми бляшкамина боковых поверхностях языка. Возбудитель —вирус Эпштейна—Барр [10]. У детей волосатая лейкоплакиярта встречается редко. Диагноз подтверждаетсяпутем выявления вирусной ДНК в биоптате или цитологическоммазке. Лечение обычно не требуется.28.2.3. Другие инфекцииУ ВИЧ-инфицированных взрослых описаны случаи поражениярта, обусловленные гистоплазмозом, криптококкозоми другими глубокими микозами [11, 12]. Заболеваниеможет протекать с образованием узлов на деснахи болезненных язв на нёбе и слизистой щек. Очень редкопричиной язв языка и нёба бывает туберкулез. О немследует подумать у детей с другими симптомами туберкулеза13, 14]. Иногда причиной больших язв языка ислизистой щек бывает цитомегаловирусная инфекция.Вирус папилломы человека вызывает бородавчатыеразрастания слизистой рта у детей и взрослых [13, 14].Разрастания могут иметь вид плоской бородавки илиостроконечной кондиломы, иногда бывают на ножке.При контагиозном моллюске — заболевании, вызываемомвозбудителем из семейства поксвирусов, — на лицеи губах, а иногда и на слизистой рта, появляются куполообразныепапулы.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Заболевания ротовой полости и зубов 28-3Рисунок 28.1. Атрофический кандидоз десен и слизистой щек уВИЧ-инфицированного ребенка.Рисунок 28.2. Типичные для ВИЧ-инфекции поражения рта у10-летнего ребенка: кандидоз края языка, кандидозный хейлити крупный очаг рецидивирующего герпеса в околоротовойобласти.У ВИЧ-инфицированных детей и взрослых этиологиюязв ротовой полости иногда не удается установитьдаже после повторных обследований. Если язвы персистируюти причиняют боль, проводят симптоматическоелечение: местные анестетики, полоскания с антисептиками,глюкокортикоиды местно.28.3. НовообразованияВ отличие от взрослых, у детей обусловленные ВИЧинфекциейновообразования в ротовой полости встречаютсяредко. Описаны случаи саркомы Капоши и лимфом.Поражения рта саркомой Капоши встречаются примерноу половины ВИЧ-инфицированных взрослых [13, 14].(См. также гл. 36.)28.4. Поражение слюнных железСлюна играет важную роль в сохранении здоровья ротовойполости, так как оказывает увлажняющее, очищающееи антимикробное действие. Под воздействием некоторыхпрепаратов, использующихся для лечения ВИЧинфекции,выделение слюны может снижаться. Так, препаратыс M-холиноблокирующим действием (например,дифенгидрамин) могут снижать выделение слюны на50%, что повышает риск кариеса зубов и кандидозногостоматита.Из-за побочных действий препаратов функция слюнныхжелез у многих ВИЧ-инфицированных детей снижается,однако у некоторых развивается увеличение слюнныхжелез. В контролируемых исследованиях распространенностьэтого явления составила 2–14% [5–8, 15].В одних случаях слюнные железы увеличиваются в результателимфоцитарной инфильтрации, в другихиз-за бактериальной инфекции. При лимфоцитарнойинфильтрации увеличение слюнных желез может бытькак двусторонним, так и односторонним, носить стойкийхарактер и сопровождаться ксеростомией и болью ворту. При магнитно-резонансной томографии (МРТ)иногда выявляются кисты, содержащие скоплениялимфоидных клеток. При надавливании на железувыделяется прозрачная слюна. В случае бактериальногопаротита при массировании протока слюнной железы изнего выделяется гной. Причиной увеличения слюнныхжелез может быть эпидемический паротит (у детей, невакцинированных против этой инфекции). Наконец,увеличение слюнных желез может быть обусловленоопухолями, которые, хотя и редко, но встречаются удетей, независимо от наличия или отсутствия у них ВИЧинфекции.Если слюнная железа продолжает увеличиватьсяв размерах или методами визуализации выявленообъемное образование, проводят пункционную биопсию.Лечение зависит от причины поражения слюнныхжелез. Бактериальный паротит обычно развивается врезультате ретроградного инфицирования флорой ротовойполости, которая обычно чувствительна к пенициллинам,клиндамицину и цефалоспоринам второго поколения.При лимфоцитарной инфильтрации лечениеобычно не требуется. Рекомендуется частое питье(лучше пить воду).28.5. Поражения пародонтаТяжесть поражения десен и других образований пародонтазависит от микрофлоры рта и иммунного статуса.У детей самое частое поражение пародонта — гингивит,обусловленный скоплением бактерий и пищи по десневойлинии. При хорошей гигиене полости рта воспалениедесен обычно проходит. У 25% [16] ВИЧ-инфицированныхдетей развивается линейная эритема десен — заболевание,которое встречается только при ВИЧ-инфекции.Оно проявляется четкой линейной гиперемией и кровоточивостью.Воспаление не зависит от количества зубногоналета, обычное лечение не всегда приводит кулучшению. Реже встречается язвенно-некротическийгингивит с некрозом одного или нескольких межзубныхсосочков, неприятным запахом изо рта и, нередко,болью. В обоих случаях лечение заключается в тщательномсоблюдении гигиены полости рта, полосканиирта антисептиками (раствором хлоргексидина), антибактериальнойтерапии и частой чистке зубов. Оченьредко у детей встречается язвенно-некротическийРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

28-4 Джейн Аткинсон, Энн О’Коннеллпародонтит — тяжелое заболевание пародонта с быстройдеструкцией периодонта и костной ткани альвеол [16].Чтобы предотвратить прогрессирование болезни ипотерю зуба, требуется наблюдение у стоматолога.К тяжелым поражениям пародонта предрасполагаетнейтропения, развивающаяся у некоторых детей с ВИЧинфекцией.28.6. Нарушения развития зубовУ ВИЧ-инфицированных детей отмечены задержка впрорезывании и смене молочных зубов, особенно при наличииклинических проявлений ВИЧ-инфекции [17–20].Поскольку молочные зубы у таких детей сохраняютсядольше, у них особенно важна профилактика кариесамолочных зубов.28.7. Поражения зубовУ ВИЧ-инфицированных детей кариес молочных зубоввстречается чаще, чем у не инфицированных ВИЧ [19–21].Это может объясняться многими причинами, в том числедополнительным питанием, приемом лекарственныхпрепаратов в форме подслащенных сиропов, недостаточнымслюноотделением, снижением иммунитета,частым приемом расщепляемых ферментами слюны углеводов,длительным кормлением из бутылочки и плохойгигиеной полости рта. В грудном и раннем детскомвозрасте кариес может поражать гладкие поверхности,которые обычно этому заболеванию не подвержены(рис. 28.3). В нескольких исследованиях сравнили частотукариеса у ВИЧ-инфицированных детей и у ихбратьев и сестер, не инфицированных ВИЧ. В одномисследовании у ВИЧ-инфицированных частота кариесабыла выше [20], в другом она оказалась высокой в обеихгруппах [19]. У детей со СПИДом кариес встречаетсячаще [21].28.8. ПрофилактикаРотовую полость нужно осматривать у всех ВИЧ-инфицированныхдетей, начиная с грудного возраста, чтобывовремя выявить заболевания и назначить лечение. Нижеперечислены задачи, которые стоят перед лечащим врачомкаждого ребенка.1. Обучить родителей профилактике заболеваний зубову детей, в частности гигиене полости рта, и рекомендоватьограничивать сладкое. Риск кариеса снижаютнормальное потребление фтора и применяемое стоматологамизащитное покрытие зубов. Предотвратитькариес легче, чем его лечить, а у ВИЧ-инфицированныхдетей в особенности, так как им может потребоватьсявнутривенное введение седативныхсредств и у них нередки нейтропения, тромбоцитопенияи другие нарушения, осложняющие стоматологическиевмешательства.2. Ограничить потребление сладких напитков и напитковс низким pH (газировки, детских сиропов).Чтобы местное лечение кандидозного стоматитабыло эффективным, применяемые для этой целипастилки нужно долго держать во рту. Посколькупротивогрибковые препараты обладают неприятнымРисунок 28.3. Кариес молочных зубов у ВИЧ-инфицированногоребенка. Передние зубы сильно поражены кариесом.При правильном кормлении и соблюдении гигиены полостирта этого можно было избежать.вкусом, в пастилки добавляют большое количествосахара. У старших детей можно использовать не содержащиесахара влагалищные таблетки, однако длядетей младшего возраста они не всегда приемлемы.3. Ограничить кормление из бутылочки дневным временем.Объяснить родителям, что нельзя давать ребенкубутылочку, укладывая его спать, а также чтодобавление в бутылочку сока или высококалорийныхдобавок вредно для зубов. Если детская форма препаратасодержит большое количество сахара, можнодавать лекарство шприцем, чтобы оно, минуя зубы,сразу попадало на язык.4. Посоветовать часто давать ребенку воду: это способствуетудалению с зубов остатков пищи, лекарственныхсредств и других веществ, снижая тем самымриск кариеса.28.9. ЗаключениеУ ВИЧ-инфицированных детей ротовая полость бывает вплохом состоянии. Часто встречаются поражения слизистых,особенно кандидозный стоматит, которые требуютправильного лечения. Нелеченный кариес чаще отмечаетсяу детей из бедных семей, что объясняется, главнымобразом, отсутствием страховки, покрывающей расходына стоматологическую помощь, или недоступностьюстоматолога [22]. У ВИЧ-инфицированных детей такжеповышен риск болезней пародонта. Профилактическиемероприятия и регулярное наблюдение у стоматологапомогают предотвратить тяжелые последствия болезнейзубов и ротовой полости.Литература1. Centers for Disease Control and Prevention. Revisedclassification system for HIV in children. MMWR 43 : RR-12(1994), 1–10.2. Bretz, W. A., Flaitz, C., Moretti, A., Corby, P.,Schneider, L. G. & Nichols, C. M. Medication usage anddental caries outcome-related variables in HIV/AIDS patients.AIDS Patient Care STDs 44 (2000), 549–54.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Заболевания ротовой полости и зубов 28-53. Costa, L. R., Villena, R. S., Sucasas, P. S. & Birman, E. G.Oral findings in pediatric AIDS: a case control study inBrazilian children. ASDC J. Dent. Child. 65 (1998), 186–90.4. Flaitz, C., Wullbrandt, B., Sexton, J., Bourdon, T. & Hicks, J.Prevalence of orodental findings in HIV-infected Romanianchildren. Pediatr. Dent. 23 (2001), 44–50.5. European Collaborative Study. Children born to women withHIV-1 infection: natural history and risk of transmission.Lancet 337 (1991), 253–60.6. Ramos-Gomez, F. J., Hilton, J. F., Canchola, A. J.,Greenspan, D., Greenspan, J. S. & Maldonado, Y. A. Riskfactors for HIV-related orofacial soft-tissue manifestations inchildren. Pediatr. Dent. 18 (1996), 121–6.7. Moniaci, D., Cavallari, M., Greco, D. et al. Oral lesions inchildren born to HIV-1 positive women. J. Oral Pathol. Med.22 (1993), 8–11.8. Barasch, A., Safford, M. M., Catalanotto, F. A., Fine, D. H. &Katz, R. V. Oral soft tissue manifestations in HIV-positive vs.HIV-negative children from an inner city population: a twoyearobservational study. Pediatr. Dent. 22 (2000), 215– 20.9. Eversole, L. R. Viral infections of the head and neck amongHIV-seropositive patients. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol.73 (1992), 155–63.10. Greenspan, J. S., Greenspan, D., Lennette, E. T. et al.Replication of Epstein–Barr virus within the epithelial cells oforal hairy leukoplakia, an AIDS-associated lesion. New Engl.J. Med. 313 (1985), 1564–71.11. Economopoulou, P., Laskaris, G. & Kittas, C. Oralhistoplasmosis as an indicator of HIV infection. Oral Surg.Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 86 (1998),203–6.12. Scully, C., de Almeida, O. P. & Sposto, M. R. The deepmycoses in HIV infection. Oral Dis. 3, Suppl. 1 (1997),S200–7.13. Atkinson, J. C., Valdez, I. H. & Childers, E. Oral cavity andassociated structures. In C. Moran & F. Mullick (eds.),Systemic Pathology of HIV Infection and AIDS in Children.Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology (1997),pp. 55–71.14. Ramos-Gomez, F. J., Flaitz, C., Catapano, P. et al. Classification,diagnostic criteria and treatment recommendations fororofacial manifestations in HIV-infected pediatric patients.J. Clin. Pediatr. Dent. 23 (1999), 85–96.15. Italian Multicentre Study. Epidemiology, clinical features andprognostic factors of paediatric HIV infection. Lancet ii(1988), 1043–5.16. Schoen, D. H., Murray, P. A., Nelson, E., Catalanotto, F.,Katz, R. V. & Fine, D. H. A comparison of periodontaldisease in HIV-infected children and household peers: a twoyearreport. Pediatr. Dent. 22 (2000), 365–9.17. Valdez, I. H., Pizzo, P. A. & Atkinson, J. C. Oral health ofpediatric AIDS patients: a hospital-based study. ASDC J.Dent. Child. 61 (1994), 114–18.18. Hauk, M. J., Moss, M. E., Weinberg, G. A. & Berkowitz, R. J.Delayed tooth eruption: association with severity of HIVinfection. Pediatr. Dent. 23 (2001), 260–2.19. Tofsky, N., Nelson, E. M., Lopez, R. N., Catalanotto, F.,Fine, D. H. & Katz, R. V. Dental caries in HIV-infectedchildren versus household peers: two-year findings. Pediatr.Dent. 22 (2000), 207–14.20. Madigan, A., Murray, P. A., Houpt, M. I., Catalanotto, F. &Fuerman, M. Caries experience and cariogenic markers inHIV-positive children and their siblings. Pediatr. Dent. 18(1996), 129–36.21. Hicks, M. J., Flaitz, C. M., Carter, A. B. et al. Dental caries inHIV-infected children: a longitudinal study. Pediatr. Dent. 22(2000), 359–64.22. U.S. Department of Health and Human Services. Oral Healthin America: A report of the Surgeon General. NationalInstitutes of Health publication 00-4713. Rockville, MD: U.S.Department of Health and Human Services (2000).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

29Средний отит и синуситЭллен Уолд, M.D.Медицинская школа Питсбургского университета,Отделение аллергологии, иммунологии и инфекционныхзаболеваний детской больницы Питсбурга,Питсбург, ПенсильванияБарри Дашефски, M.D.Отделение пульмонологии, аллергологии, иммунологии и инфекционных заболеваний,Медицинская школа Университета медицины и стоматологии штата Нью-Джерси,Ньюарк, Нью-Джерси29.1. ВведениеСредний отит и синусит относятся к наиболее частымбактериальным инфекциям у детей с нормальной иммуннойсистемой, однако особенности течения этих заболеванийпри иммунодефицитах пока изучены слабо.Между тем наш собственный опыт и те немногие данныеклинических исследований, которые имеются на сегодняшнийдень, говорят о том, что эти заболевания, в острой,хронической и рецидивирующей формах, частовстречаются и у ВИЧ-инфицированных детей. И хотя вбольшинстве случаев этиология, симптомы и течениеэтих заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей и у детейс нормальной иммунной системой одинаковы, тем неменее затяжное, тяжелое или необычное течение этихинфекций, с частыми рецидивами, или выделение атипичныхвозбудителей (в том числе возбудителей оппортунистическихинфекций) должны насторожить врача вотношении возможной ВИЧ-инфекции.29.2. Эпидемиология острого среднего отита исинуситаУ детей с нормальной иммунной системой острый среднийотит встречается очень часто, пик заболеваемостиприходится на первые два года жизни. Кроме возраста,к факторам риска относятся: мужской пол, тяжелый илирецидивирующий средний отит у родных братьев илисестер, возникновение первого эпизода заболевания враннем возрасте, искусственное вскармливание, зимнеевремя года, расовая принадлежность (риск среднегоотита выше у эскимосов, североамериканских индейцеви австралийских аборигенов), посещение детского сада,низкое социально-экономическое положение семьи ианомалии челюстно-лицевой области [1].Опубликованы результаты трех контролируемых испытаний,посвященных распространенности острогосреднего отита у ВИЧ-инфицированных детей [2–4]. Всеони показывают, что частота этого заболевания у ВИЧинфицированныхдетей не повышена, однако среди детейс клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции рецидивысреднего отита встречаются значительно чаще.Острый синусит также является очень частым заболеваниему детей с нормальной иммунной системой.От 5 до 10% всех ОРВИ у маленьких детей (а детиболеют ими по 6–8 раз за год) осложняются бактериальнымсинуситом [5]. По некоторым данным, у ВИЧинфицированныхдетей синуситы встречаются чаще, чему детей с нормальной иммунной системой [4]. По даннымклинического испытания, посвященного профилактикетяжелых бактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированныхдетей с помощью нормального иммуноглобулинадля внутривенного введения, 39% всех тяжелыхинфекций пришлось на долю острого синусита, при этомего частота не зависела от числа лимфоцитов CD4,стадии ВИЧ-инфекции, а также от того, получал больнойтерапию иммуноглобулином или нет [6–7].29.3. Патогенез и течение острого среднегоотита и синуситаУ детей с нормальной иммунной системой к развитиюострого среднего отита приводит нарушение функцииевстахиевой трубы, в норме отвечающей за: 1) вентиляциюполости среднего уха, 2) отток слизи, вырабатываемойслизистой, выстилающей полость среднего уха,3) защиту полости среднего уха от попадания в неесодержимого носоглотки [8]. Основная причина острогосреднего отита — вирусные инфекции верхних дыхательныхпутей. Они вызывают как функциональную, таки анатомическую обструкцию евстахиевой трубы иприводят к скоплению выпота в полости среднего уха.При забросе содержимого носоглотки, которое содержитбольшое количество бактерий, в полость среднего ухаможет развиться гнойное воспаление.Схожим образом возникает средний отит и у больныхс иммунодефицитами. Нейтропения, возникающая вследствиеВИЧ-инфекции или антиретровирусной терапии,способствует развитию воспаления слизистой оболочкиевстахиевой трубы и нарушению ее функции. Крометого, ВИЧ-инфекция может приводить к гиперплазиилимфоидных тканей носоглотки (аденоиды, небные миндалины),которые могут перекрывать наружное отверстиеевстахиевой трубы или даже прорастать в нее.29-1

29-2 Эллен Уолд, Барри ДашефскиСинусит в большинстве случаев развивается из-затого, что ОРВИ или аллергия вызывают воспаление слизистыхоболочек, что приводит к обструкции отверстийпридаточных пазух носа. Поскольку оттока слизи изпридаточных пазух носа нет, то попавшая в них микрофлораносоглотки начинает активно размножаться, усиливаявоспаление, что еще больше повреждает слизистуюпридаточных пазух носа и нарушает функцию реснитчатогоэпителия и фагоцитов [5, 9]. К более редкимпричинам синусита относятся травмы, полипы слизистойноса или придаточных пазух, эндотрахеальные трубки,назогастральные зонды и другие инородные тела, искривлениеносовой перегородки, нарушение функцииреснитчатого эпителия и муковисцидоз. Контакт с больнымибратьями и сестрами или с другими детьми младшеговозраста (например, в детском саду) увеличиваетриск ОРВИ и, соответственно, бактериального синусита.29.4. Клиническая картина29.4.1. Средний отитКлиника острого среднего отита у детей с нормальнымиммунитетом и у детей с иммунодефицитами одинакова:внезапно начавшаяcя боль в ухе, лихорадка или раздражительностьи плаксивость в сочетании с характернымиизменениями, выявляемыми при отоскопии(см. раздел 29.5.1). Острый средний отит можетприводить к гнойным осложнениям: перфорациибарабанной перепонки, холестеатоме, мастоидиту,распространению гнойного воспаления на полостьчерепа (менингит, абсцесс головного мозга, субдуральныйили экстрадуральный абсцессы, тромбозсинусов и флебит) [10].29.4.2. СинуситыУ детей с нормальной иммунной системой синуситыбывают, как правило, острые (тяжелые) либо подострые(среднетяжелые, с затяжным течением). Подострое течениевстречается чаще, для него характерен упорный кашельи (или) ринорея на протяжении 10–30 дней. Отделяемоеиз носовых ходов может быть различного характера(жидким, густым, прозрачным, слизистым илигнойным); кашель, сухой или влажный, сохраняется втечение всего дня, в ночное время нередко усиливается.Иногда имеется неприятный запах изо рта. Обычно ребенокне выглядит тяжелобольным. Лихорадка, если вообщеприсутствует, как правило, субфебрильная.Изредка встречаются жалобы на боли в области лица иголовную боль; возможны умеренные периорбитальныеотеки, более выраженные по утрам и проходящие в течениедня, когда больной находится в вертикальном положении.Реже встречается острое, тяжелое течение: высокаялихорадка (выше 39°С) с гнойным отделяемым износовых ходов на протяжении 3–4 дней. Возможнысильные головные боли (над и за глазницами), интоксикацияили выраженные периорбитальные отеки.При иммунодефицитах, включая ВИЧ-инфекцию,клинические проявления синуситов практически неотличимыот таковых у детей с нормальным иммунитетом.К сожалению, в большинстве случаев физикальное обследованиене позволяет отличить острый синусит отОРВИ. Для синуситов грибковой этиологии характерныизменения цвета слизистой носовых ходов — появляютсяотдельные участки белесого, серого или черногоцвета, чувствительность к боли снижена или отсутствует,слизистая хрупкая, но не кровоточит после травмы.Синуситы, независимо от наличия или отсутствияиммунодефицита, могут осложняться распространениеминфекции на прилежащие кости, глазницу или ЦНС, вызыватьэпидуральный абсцесс, абсцесс головного мозга,менингит, тромбоз кавернозного синуса, неврит зрительногонерва или аневризму сонной артерии. Вовлечениеглазницы проявляется экзофтальмом, офтальмоплегией,болезненностью глаза при пальпации или снижениемостроты зрения.29.5. Диагностика острого среднего отита исинуситов29.5.1. Средний отитДиагноз среднего отита основывается на данных отоскопии.При осмотре барабанной перепонки оценивают ееконтур, цвет, прозрачность, строение и, самое главное, ееподвижность. Снижение подвижности барабанной перепонкиуказывает на наличие выпота в полости среднегоуха — практически обязательного проявления как острого,так и хронического отита. Как правило, при остромсреднем отите барабанная перепонка белесого или желтогоцвета, иногда гиперемирована, напряжена и выбухает.Гнойный выпот в полости среднего уха может бытьвиден через неповрежденную барабанную перепонку, аесли барабанная перепонка перфорирована, то видноподтекание гнойного выпота. Эти признаки, в сочетаниис соответствующей клиникой, свидетельствуют об остромсреднем отите. Тусклая барабанная перепонка, прозрачныйили слизистый выпот в полости среднего уха,снижение подвижности барабанной перепонки болеехарактерны для хронического среднего серозного отита.Как больным с нормальной иммунной системой, таки больным с иммунодефицитом, при наличии показанийможно провести прокол барабанной перепонки (тимпаноцентез)с диагностической или терапевтической целью.Основные показания: неэффективность медикаментознойтерапии, гнойные осложнения, такие как мастоидитили абсцесс головного мозга, подозрение на атипичноговозбудителя среднего отита, тяжелое состояниебольного, необходимость облегчить боль в ухе [8]. Проводятмикробиологическое исследование полученногопри проколе выпота, результаты оценивают с учетоммикрофлоры, выделенной из придаточных пазух носа.Рентгенографию или КТ проводят при подозрении намастоидит, поражение внутреннего уха или осложнения,затрагивающие полость черепа.29.5.2. СинуситКак правило, острый бактериальный синусит диагностируютна основании вышеизложенных клинических симптомов.Физикальное исследование редко позволяет отличитьострый бактериальный синусит от вирусногориносинусита — обычной простуды. При остром сину-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Средний отит и синусит 29-3сите рентгенография выявляет диффузное затемнение впроекции придаточных пазух носа и утолщение их слизистой,по меньшей мере, до 4–5 мм, горизонтальныеуровни жидкости у детей обнаруживаются редко. Присочетании любого из этих признаков с клинической картинойострого или подострого синусита бактериальнаяинфекция выявляется в 70% случаев [5]. Часто диагнозсинусита ставят на основании одних лишь клиническихпризнаков. Такой подход оправдан, потому что у детеймладше 6 лет между описанной симптоматикой и рентгенологическимипризнаками имеется четкая зависимость(с достоверностью 88%) [5].Таким образом, в большинстве случаев для подтверждениядиагноза синусита у детей младше 6 лет рентгенографияпридаточных пазух носа не требуется. Некоторыеавторы рекомендуют проводить рентгенографиюпридаточных пазух носа детям старше 6 лет при подозрениина подострый синусит и детям всех возрастов притяжелом течении [11]. Эти рекомендации относятся как кдетям с нормальной иммунной системой, так и к детям симмунодефицитами.КТ с контрастированием — более чувствительныйметод диагностики синусита, чем рентгенография, однакоего в основном применяют у больных с затяжнымили рецидивирующим течением синусита, не отвечающихна медикаментозную терапию, или при подозрениина распространение гнойного воспаления на глазницуили полость черепа, когда требуется хирургическое лечение[11]. МРТ также используется для диагностикисинусита, однако чувствительность этого метода ниже,чем КТ. УЗИ и диафаноскопия диагностической ценностине имеют.Пункцию и аспирацию содержимого верхнечелюстныхпазух с диагностической целью проводят редко,однако эта процедура проста и безопасна, поэтому принеобходимости она может быть проведена детским оториноларингологомв амбулаторных условиях. Пункциюпроводят в области нижнего носового хода, под местнойанестезией и с соблюдением правил асептики. Проводятпосев и бактериологическое исследование полученногоматериала, как на аэробные, так и на анаэробные микроорганизмы,а также бактериоскопию с окрашиванием поГраму. О бактериальной инфекции говорят, если концентрациябактерий превышает 10 4 мл –1 [5].Диагностическую пункцию и аспирацию содержимоговерхнечелюстных пазух проводят: 1) при отсутствииулучшения после двух курсов антибиотикотерапии,2) для облегчения сильной боли в области лица, 3) пригнойных осложнениях в области глазницы или полостичерепа, 4) при подозрении на атипичную или оппортунистическуюинфекцию, 5) при тяжелом общем состояниибольного. Эти показания одинаковы у больных с нормальнымиммунитетом и у больных с иммунодефицитом.На поздних стадиях ВИЧ-инфекции показания к диагностическойпункции возникают чаще. Кроме обычногобактериологического исследования, полученный материалисследуют на наличие грибов, вирусов, микобактерий,Legionella spp., паразитов, простейших и пневмоцист,а также проводят гистологическое исследование.Если клиническая картина и данные осмотра указываютна грибковую инфекцию, то показана биопсия слизистойносовой полости [12].29.6. ВозбудителиУ детей с нормальным иммунитетом спектр возбудителейсреднего отита зависит от возраста ребенка и длительностизаболевания. Однако во всех возрастных группах,при остром или хроническом отитах, основнымивозбудителями являются Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [12–13](табл. 29.1). Примерно в 20% случаев острый среднийотит имеет вирусную этиологию, и это объясняет, почемув некоторых случаях антибиотикотерапия неэффективна.Спектр возбудителей при рецидивах острогосреднего отита и в 20–66% случаев хронического отитатакой же, как и при остром среднем отите [10]. Основнымивозбудителями при хроническом среднем гнойномотите, который характеризуется постоянным гноетечениемчерез перфорированную барабанную перепонку,являются Pseudomonas aeruginosa, стафилококки илиProteus spp., а в 50% случаев — анаэробные бактерии[12]. Иногда возбудителями бывают грибы, как правило,Aspergillus spp. и Candida spp., реже Blastomycesdermatitidis, как сами по себе, так и в сочетании с бактериальнойинфекцией [12].У ВИЧ-инфицированных детей основные возбудителиострого среднего отита такие же, как и у детей снормальной иммунной системой [2, 14] (табл. 29.1). Какпоказало одно исследование, у ВИЧ-инфицированныхдетей с выраженным иммунодефицитом S. aureus встречаетсягораздо чаще [14].Спектр возбудителей синуситов во многом такой же,как и при остром среднем отите. Систематических исследованийсостава возбудителей синуситов у ВИЧ-инфицированныхдетей и взрослых не проводилось. Скореевсего, он такой же, как и у больных с нормальной иммуннойсистемой, но, как и при среднем отите, его дополняютатипичные возбудители (например, микобактерии),оппортунистические инфекции, вирусы, грибы ипростейшие [12].29.7. Лечение среднего отита и синуситовВ большинстве случаев острый средний отит или острыйсинусит у ВИЧ-инфицированных детей можно лечитьэмпирически, без уточнения возбудителя, назначиввнутрь антибиотик, активный в отношении типичныхвозбудителей. Как упоминалось выше, к ним относятсяS. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. Благодарявыработке бета-лактамаз, H. influenzae и M. catarrhalisустойчивы к амоксициллину в 35–50% и в 90–100% случаевсоответственно [11, 15]. Из-за мутаций в генах пенициллинсвязывающихбелков 15–38% (в среднем 25%)штаммов S. pneumoniae устойчивы к пенициллину, 50%штаммов умеренно устойчивы, а остальные 50% — высокоустойчивы.В большинстве случаев с умереннойустойчивостью к пенициллину можно справиться, назначаявысокие дозы этого антибиотика, однако при высокойустойчивости увеличение дозы бесполезно. Устойчивостьк пенициллину чаще встречается у детей: 1) посещающихдетский сад, 2) получавших антибиотикотерапиюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

29-4 Эллен Уолд, Барри ДашефскиТаблица 29.1. Возбудители среднего отита у детей с нормальным иммунитетом и ВИЧ-инфицированных детейСредний отит у детейс нормальнойиммунной системойStreptococcuspneumoniae аHaemophilusinfluenzae бMoraxellacatarrhalis вStreptococcuspyogenesStaphylococcusaureusАнаэробныебактерииВирусы30–40% 15–20% 8–12% 4% 2% 5–6% 20%ПрочееСредний отит у детейс ВИЧ-инфекцией30–40% 15–20% 8–12% 2% 4% г НевыявленыНевыявленыд,еСинусит у детейс нормальнойиммунной системойСинусит у детейс ВИЧ-инфекцией30–40% 20% 20% 1% 10%30–40% 20% 20%ж,зиа15–38% штаммов (в среднем 25%) устойчивы к пенициллину; приблизительно в 50% случаев умеренно устойчивы и в 50%случаев высокоустойчивы.б 30–50% штаммов вырабатывают бета-лактамазу.в90–100% штаммов вырабатывают бета-лактамазу; эти возбудители реже встречаются у взрослых больных острым средним отитом.гУ ВИЧ-инфицированных детей с выраженной иммуносупрессией S. aureus встречается чаще.д У ВИЧ-инфицированных детей выделены Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, энтерококки и Candida spp.е У взрослых больных из полости среднего уха и слухового прохода выделены Aspergillus, Nocardia, Cryptosporidium sp. иPneumocystis.ж S. aureus, анаэробные бактерии и H. influenzae чаще выявляют у детей с хроническими синуситами.зУ детей с острыми синуситами редко выявляют стрептококки группы C, зеленящие стрептококки, Peptostreptococcus spp.,Moraxella sp. и Eikenella corrodens.и У ВИЧ-инфицированных также выявляют S. aureus, P. aeruginosa, S. epidermidis, стрептококки группы G, Rhizopus arrhizus,Legionella pneumophila, C. albicans, Microsporidium sp., Acanthamoeba sp., Cryptosporidium sp., A. fumigatus, Mycobacteriumavium-intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonei, Schizophyllum commune, Cryptococcus neoformans ицитомегаловирус.в предыдущие 90 дней, и 3) в возрасте младше 2 лет [11].Рекомендуемые антибиотики и дозы представлены втаблице 29.2 [11, 15, 16].У детей с неосложненной, легкой или умереннойформой заболевания, не посещающих детский сад, припервом эпизоде острого среднего отита, острого синуситаили повторном эпизоде этих заболеваний, возникшемне ранее чем через 3 месяца после первого, препаратомвыбора является амоксициллин, либо в стандартнойдозе — 45 мг/кг/сут, либо в высокой дозе — 90 мг/кг/сут,в 2 приема, в течение 10–14 дней.Такой разброс дозы позволяет врачу более гибкоподходить к терапии. В начале сезона простудных заболеванийдетям старше 2 лет, не получавшим в последнеевремя антибиотики и не посещающим детский сад, достаточнонебольших доз амоксициллина. При аллергии кпенициллинам (если только это не аллергические реакциинемедленного типа) вместо амоксициллина назначаютцефдинир (14 мг/кг/сут в 1 или 2 приема), цефуроксим(30 мг/кг/сут в 2 приема) или цефподоксим(10 мг/кг/сут в 2 приема). Считается, что из этих трех цефалоспориновцефдинир наименее неприятный на вкус.Больным с тяжелой аллергией к пенициллинам в анамнеземожно назначить кларитромицин (15 мг/кг/сутв 2 приема) или азитромицин (10 мг/кг/сут в 1-й деньтерапии и 5 мг/кг/сут со 2-го по 5-й день терапии, 1 раз всутки), хотя следует отметить, что в США азитромицинне одобрен для лечения синуситов. Если известно, чтоинфекция вызвана штаммом S. pneumoniae, устойчивымк пенициллину, то назначают клиндамицин (30–40 мг/кг/сутв 3 приема).При отсутствии улучшения в течение 48–72 часовпосле назначения стандартной дозы амоксициллина, приповторном эпизоде острого среднего отита или острогосинусита, развившемся в период до 90 дней после первогоэпизода, во время которого больной получал антибиотики,при тяжелом или среднетяжелом течении болезни,или если ребенок посещает детский сад, — назначаютантибиотики широкого спектра действия дляприема внутрь. Лучше всего назначить амоксициллин/клавуланатв высокой дозе (90 мг/кг/сут амоксициллинаи 6,5 мг/кг/сут клавуланата в несколько приемов).Нужно помнить, что амоксициллин/клавуланат выпускаетсяв разных формах, с разным соотношением амоксициллинаи клавуланата (от 2:1 до 12,9:1). Только новаяформа для приема внутрь Аугментин ES-600®, котораясодержит 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавуланата в5 мл суспензии, позволяет назначать высокие дозы амоксициллинаи при этом избегать диареи, которая возникает,если доза клавуланата превышает 10 мг/кг/сут. Еслииспользуется другая форма, то амоксициллин/клавуланатназначают так, чтобы каждая доза содержала 45 мг/кг/сутамоксициллина. Амоксициллин/клавуланат можно заменитьцефдиниром, цефуроксимом или цефподоксимом.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Средний отит и синусит 29-5Таблица 29.2. Антибиотикотерапия острого среднего отита и острого синусита у детейАнтибиотикСуточная доза (мг/кг/сут)Максимальная суточная доза(мг)На сколько приемовразделяют суточную дозуАмоксициллин (различныеторговые названия)45–90 4000 2Амоксициллин/клавуланаткалия (Аугментин®)45–90 4000 2Цефдинир (Омницеф®) 14 600 1Цефподоксим (Вантин®) 10 800 2Цефуроксим (Цефтин®) 30 1000 2Кларитромицин (Биаксин®) 15 1000 2Азитромицин (Зитромакс®)10 (в первый день терапии)*5 (в последующие 4 дня)500/250 1* Азитромицин назначают в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в первый день терапии и в дозе 5 мг/кг один раз в сутки в последующие4 дня терапии. Максимальная суточная доза в первый день — 500 мг, в последующие дни — 250 мг.Если больной не может принимать антибиотики внутрь,то назначают цефтриаксон (50 мг/кг/сут) в/в или в/м, дотех пор пока больной не сможет принимать антибиотикивнутрь. Поскольку в большинстве случаев пневмококкинечувствительны к триметоприму/сульфаметоксазолу иэритромицину/сульфафуразолу, эти препараты большене являются препаратами выбора у больных острымсредним отитом и синуситами.Вопрос о длительности антибиотикотерапии при остромсреднем отите и остром синусите решается индивидуально.Поскольку доказана эффективность короткихкурсов антибиотикотерапии при неосложненном остромсреднем отите у детей старше 5 лет и поскольку длительнаяантибиотикотерапия способствует росту устойчивостик антибиотикам, в настоящее время для детейэтого возраста с нормальной иммунной системой, которыехорошо отвечают на медикаментозную терапию,рекомендуется короткий (5–7 дней) курс антибиотикотерапии[16]. С другой стороны, у ВИЧ-инфицированныхдетей с иммунодефицитом значительно повышен рискрецидивов острого среднего отита и бактериального синусита,а также риск развития осложнений и устойчивостифлоры к амоксициллину. Мы рекомендуем лечитьрецидивы острого среднего отита и синусита у этойгруппы больных согласно рекомендациям, принятым длядетей с нормальной иммунной системой [11]: терапияантибиотиками широкого спектра действия в течение10–21 дня (или, по меньшей мере, в течение однойнедели после полного исчезновения симптомов). Если намомент постановки диагноза или во время леченияострого среднего отита или синусита у ВИЧ-инфицированногоребенка наблюдается тяжелое общее состояниеили выраженная интоксикация, то проводят проколбарабанной перепонки или пункцию верхнечелюстныхпазух, с посевом полученного материала, и, не дожидаясьрезультатов посева, начинают парентеральнуютерапию антибиотиками широкого спектра действия(например, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон илиампициллин/сульбактам в высокой дозе). Если убольного уже произошла спонтанная перфорация барабаннойперепонки, то после соответствующей обработкичерез это отверстие получают образец содержимогополости среднего уха для посева. Антибиотикотерапиюкорректируют в зависимости от результатов посева ичувствительности к антибиотикам, что особенно важно,если у больного атипичная или оппортунистическаяинфекция.Длительность антибиотикотерапии при повторныхэпизодах бактериальных синуситов такая же, как и припервичной инфекции. У большинства больных с частымирецидивами или затяжным течением имеется какое-либопредрасполагающее состояние, например аллергическийили неаллергический ринит. Таким больным могут помочьH1-блокаторы или глюкокортикоиды для интраназальноговведения.У детей с нормальной иммунной системой, несмотряна исчезновение симптомов гнойного процесса, послеокончания лечения почти в 50% случаев сохраняетсявыпот в полости среднего уха, который постепенно рассасывается,однако у 10% детей он сохраняется до3 месяцев и дольше [17]. Поскольку выпот в полостисреднего уха может сохраняться длительное время послеисчезновения инфекции, и поскольку нерациональноеиспользование антибиотиков приводит к росту устойчивостибактерий, в настоящее время рекомендуют избегатьназначения повторных курсов антибиотиков присохраняющемся выпоте в отсутствие признаков активногозаболевания или рецидива [16]. Если выпот сохраняетсяболее 2–3 месяцев и сопровождается значительнымснижением слуха, можно назначить повторный курсРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

29-6 Эллен Уолд, Барри Дашефскиантибиотиков широкого спектра действия, особенно еслипланируется хирургическое лечение отита. Если,несмотря на повторный курс антибиотиков, выпот в полостисреднего уха не исчезает через 3 месяца, особенноесли болен ребенок младшего возраста, процесс двухсторонний,сопровождается снижением слуха, шумомв ушах, головокружением или выраженными изменениямибарабанной перепонки или полости среднего уха,проводят парацентез барабанной перепонки (прокол сустановкой дренажной трубки). Эти же рекомендацииприменимы и к ВИЧ-инфицированным детям.На сегодняшний день не зарегистрировано случаевпневмоцистного отита среди ВИЧ-инфицированныхдетей, однако описано несколько случаев этой инфекцииу взрослых. В этих случаях был эффективен триметоприм/сульфаметоксазолвнутрь, как в виде монотерапии,так и в комбинации с дапсоном, или пентамидинвнутривенно.Хронический средний гнойный отит лечат совместнос оториноларингологом, который проводит прокол барабаннойперепонки и забор материала для посева, регулярныеосмотры и ежедневный туалет слухового проходаи барабанной перепонки. Назначают ушные капли с офлоксацином[15]. Если спустя 48–72 часа после началалечения гноетечение из полости среднего уха не уменьшается,то начинают терапию антибиотиками, активнымипротив P. aeruginosa и S. aureus, парентерально(например, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактамили цефепим), в дальнейшем, при необходимости,терапию корректируют в зависимости отрезультатов посева и чувствительности к антибиотикам.Лечение продолжают в течение 7 дней после прекращениягноетечения. Если, несмотря на парентеральнуюантибиотикотерапию, гноетечение сохраняется или рецидивирует,то может потребоваться прокол барабаннойперепонки и установка дренажной трубки.29.7.1. Лечение синуситаСредства от насморка (противоотечные, сосудосуживающие)обычно не назначают, поскольку их эффективностьпри синуситах не доказана. Однако в некоторыхслучаях (при очень густом отделяемом из носовых ходовили при периорбитальном отеке) короткий курс этихпрепаратов может быть полезен. H1-блокаторы для системногои местного применения, кортикостероиды икромолин для местного применения уменьшают аллергическийринит, но по сравнению с антибиотиками неиграют существенной роли в лечении острых бактериальныхсинуситов.Изредка, при неэффективности парентеральной антибиотикотерапии,требуется хирургическое вмешательство(пункция) для восстановления функции придаточныхпазух носа. В настоящее время наилучший тип операции— эндоскопический (устранение обструкции отверстийпридаточных пазух носа, расширение отверстияверхнечелюстной пазухи и передняя этмоидэктомия).Согласно небольшому числу имеющихся публикаций,при правильном отборе больных, хирургическое лечениепозволяет добиться значительного улучшения у детейс хроническим синуситом [5, 19].При подозрении на грибковую инфекцию или приподтвержденном грибковом синусите незамедлительноначинают терапию амфотерицином B внутривенно, быстродоводя суточную дозу до 1 мг/кг. Иногда более эффективнакомбинация с фторцитозином. При наличиипротивопоказаний к обычному амфотерицину B или припочечной недостаточности применяют липосомный амфотерицинB. Флуконазол и итраконазол используют какпрепараты резерва, только если чувствительность к нимдоказана или не вызывает сомнений. Нередко требуетсяхирургическое лечение. При назоцеребральном мукорозеэффективна гипербарическая оксигенация [12].29.8. Профилактика среднего отита и синуситовПока устойчивость к антибиотикам (особенно устойчивостьS. pneumoniae к пенициллину) не приняла угрожающиемасштабы, эти препараты широко применялисьдля профилактики или снижения частоты рецидивовсреднего отита. В настоящее время антибиотикопрофилактикау больных с нормальной иммунной системойрекомендуется только при наличии у них не менее 3 или4 эпизодов острого среднего отита за последние 6 или12 месяцев соответственно [16, 20]. Мы рекомендуем использоватьэти же строгие критерии и при решении вопросао начале антибиотикопрофилактики у больных симмунодефицитом, в том числе у ВИЧ-инфицированныхдетей. К препаратам, хорошо себя зарекомендовавшим вэпоху до широкого распространения устойчивости кантибиотикам, относятся амоксициллин (20 мг/кг/сутв один прием) и сульфафуразол (50–75 мг/кг/сут в2 приема). Имеется, по меньшей мере, одна публикация,в которой сообщалось о неэффективности амоксициллинадля профилактики среднего отита по сравнению сплацебо, что, вероятно, было связано с высокой распространенностьюустойчивых штаммов (как продуцирующихбета-лактамазу H. influenzae и M. catarrhalis, так иустойчивого к пенициллину S. pneumoniae) [21]. Хотянекоторые авторы выражают опасения по поводутоксичности сульфафуразола и триметоприма/сульфаметоксазола,показано, что ежедневный прием этихпрепаратов позволяет предотвратить рецидивы среднегоотита (нужно отметить, что это исследование проведенов те годы, когда устойчивость к антибиотикам была нестоль распространена). Неизвестно, могут ли этипрепараты предотвращать развитие среднего отита приболее редком приеме, например три раза в неделю (такаясхема используется для профилактики пневмоцистнойпневмонии на фоне ВИЧ-инфекции), поэтому прихорошей переносимости рекомендуется ежедневныйприем, что обеспечит удовлетворительную защиту отобоих заболеваний.Систематических исследований антибиотикопрофилактикирецидивов острого бактериального синусита улюдей с нормальной иммунной системой и иммунодефицитамине проводилось, однако, учитывая эффективностьэтого подхода в отношении рецидивирующегоострого среднего отита, можно ожидать, что он такжебудет эффективен и при синуситах. Как и при среднемотите, антибиотикопрофилактику нужно назначатьтолько тем детям (включая ВИЧ-инфицированных),Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Средний отит и синусит 29-7которые отвечают установленным критериям: не менее3 или 4 эпизодов острого синусита за последние 6 или12 месяцев соответственно [11]. Рекомендуемые препараты— те же, что и при рецидивирующем среднемотите. В тех случаях, когда антибиотикопрофилатикуназначают, ее следует проводить в течение всего сезонапростудных заболеваний (зимой) детям, у которых отитыи синуситы носят сезонный характер, и как минимум втечение 1 года тем, у кого отиты и синуситы возникаюткруглодично. Прокол барабанной перепонки и установкудренажной трубки проводят только тем больным, у которыхантибиотикопрофилактика не позволяет снизитьчастоту эпизодов среднего отита, и некоторым больнымс хроническим гнойным средним отитом (например, призначительном снижении слуха).Детей младше двух лет и детей из группы риска поинвазивным пневмококковым инфекциям, включая ВИЧинфицированныхдетей любого возраста, рекомендуетсявакцинировать семивалентной конъюгированной пневмококковойвакциной [22]. В настоящее время наличие ванамнезе частых эпизодов среднего отита или синуситову детей старше 2 лет, в отсутствие других факторовриска, не является показанием к вакцинации. Однако, поданным крупных испытаний, проведенных в США [23] иФинляндии [24], иммунизация детей грудного возрастасемивалентной конъюгированной пневмококковой вакцинойприводила к снижению: 1) числа вызовов врачапо поводу среднего отита на 8,9%; 2) частоты среднегоотита на 6–7%; 3) частоты среднего отита, вызванногопневмококками тех штаммов, против которых проводиласьвакцинация, на 57–66,7%; 4) числа случаев частыхповторных средних отитов (3 или 4 эпизода в течение6 или 12 месяцев соответственно) на 9,5%;5) необходимости дренирования полости среднего уха на20,3%. Хотя влияние этой вакцины на частоту синуситову детей с нормальной иммунной системой не установлено,а данные о ее эффективности в снижении частотыострого среднего отита и синуситов у ВИЧ-инфицированныхдетей отсутствуют, современные руководстванастоятельно рекомендуют вакцинировать всех ВИЧинфицированныхдетей семивалентной конъюгированнойпневмококковой вакциной либо двадцатитрехвалентнойпневмококковой субъединичной вакциной [22].29.9. ЗаключениеКлиника, спектр возбудителей, а также диагностика илечение острого среднего отита и бактериальных синуситову ВИЧ-инфицированных детей и детей с нормальнойиммунной системой во многом схожи. Если первыйили второй курсы эмпирически назначенных антибиотиковне принесли улучшения, то, учитывая растущуюраспространенность устойчивых штаммов микроорганизмов,нужно провести посев содержимого полостисреднего уха или верхнечелюстной пазухи. Выявлениеустойчивых или атипичных возбудителей поможет сделатьправильный выбор препарата.Литература1. Teele, D. W., Klein, J. O., Rosner, B., and the Greater BostonOtitis Media Study Group. Epidemiology of otitis media duringthe first seven years of life in children in Greater Boston: a prospectivecohort study. J. Infect. Dis. 160 (1989), 83–94.2. Principi, N., Marchisio, P., Tornaghi, R., Onorato, J.,Massironi, E. & Picco, P. Acute otitis media in humanimmunodeficiency virus-infected children. Pediatrics 88(1991), 566–71.3. Barnett, E.D., Klein, J. O., Pelton, S. I. & Luginbuhl, L. M.Otitis media in children born to human immunodeficiencyvirus-infected mothers. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 (1992), 360–4.4. Chen, A. Y., Ohlms, L. A., Stewart, M. G. & Kline, M. W.Otolaryngologic disease progression in children with humanimmunodeficiency virus infection. Arch. Otolaryngol. HeadNeck Surg. 122 (1996), 1360–3.5. Wald, E. R. Sinusitis in children. New Engl. J. Med. 326 (1992),319–23.6. The National Institute of Child Health and Human DevelopmentIntravenous Immunoglobulin Study Group. Intravenousimmune globulin for the prevention of bacterial infections inchildren with symptomatic human immunodeficiency virusinfection. New Engl. J. Med. 325 (1991), 73–80.7. Mofenson, L. M., Korelitz, J., Pelton, S., Moye, J. Jr.,Nugent, R. & Bethel, J. Sinusitis in children infected withhuman immunodeficiency virus: clinical characteristics, riskfactors, and prophylaxis. Clin. Infect. Dis. 21 (1995), 1175–81.8. Bluestone, C. D. & Klein, J. Otitis Media in Infants andChildren, 2nd edn. Philadelphia: W. B. Saunders Co. (1995).9. Wald, E. R. Diagnosis and management of sinusitis in children.Adv. Pediatr. Infect. Dis. 12 (1996), 1–20.10. Parsons, D. S. & Wald, E. R. Otitis media and sinusitis: similardiseases. Otolaryngol. Clin. N. Am. 29 (1996), 11–25.11. American Academy of Pediatrics Subcommittee onManagement of Sinusitis and Committee on QualityImprovement. Clinical Practice Guideline: Management ofSinusitis. Pediatrics 108 (2001), 798–808.12. Wald, E. R. Infections of the sinuses, ears, and hypopharynx. InJ. Shelhamer, P. A. Pizzo, J. E. Parrillo & H. Masur (eds.),Respiratory Disease in the Immunosuppressed Host.Philadelphia: J. B. Lippincott Co. (1991), pp. 450–68.13. Wald, E. R. Haemophilus influenzae as a cause of acute otitismedia. Pediatr. Infect. Dis. J. 8 (1989), S28–30.14. Marchisio, P., Principi, N., Sorella, S., Sala, E. & Tornaghi, R.Etiology of acute otitis media in human immunodeficiencyvirus-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996),58–61.15. Dowell, S. F., Butler, J. C., Giebink, G. S. et al. Acute otitismedia: management and surveillance in an era of pneumococcalresistance – a report from the Drug-resistant Streptococcuspneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr. Infect.Dis. J. 18 (1999), 1–9.16. Dowell, S. F., Marcy, S. M., Phillips, W. R. et al. Otitis media –principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics101 (1998), 165–71.17. Klein, J. O. & Bluestone, C. D. Management of otitis media inthe era of managed care. Adv. Pediatr. Infect. Dis. 12 (1996), 351–86.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

29-8 Эллен Уолд, Барри Дашефски18. Barlow, D., Duckert, L., Kreig, C. & Gates, G. Ototoxicity oftopical otomicrobial agents. Acta. Otolaryngol. 115 (1995),231–5.19. Lusk, R. P. The surgical management of chronic sinusitis inchildren. Pediatr. Ann. 27 (1998), 820–7.20. Paradise, J. L. Antimicrobial drugs and surgical procedures inthe prevention of otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 8 (1989),S35–7.21. Roark, R. & Berman, S. Continuous twice daily or once dailyamoxicillin prophylaxis compared with placebo for childrenwith recurrent acute otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 16(1997), 376–81.22. American Academy of Pediatrics. Policy statement:Recommendations for the prevention of pneumococcalinfections, including the use of pneumococcal conjugatevaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, andantibiotic prophylaxis. Pediatrics 106 (2000), 362–6.23. Black, S., Shinefield, H., Ray, P. et al. Efficacy, safety andimmunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugatevaccine in children: Northern California Kaiser PermanentVaccine Study Group. Pediatr. Infect. Dis. J. 19 (2000),187–95.24. Eskola, J., Kilpi, T., Palmu, A. et al. Efficacy of a pneumococcalconjugate vaccine (PncCRM) against acute otitis media.N. Engl. J. Med. 344 (2001), 403–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

30Поражение сердечно-сосудистой системыГал Дадлани 1 , Стивен Липшульц, M.D. 1,21Отделение детской кардиологии,Детская больница Голисано при Мемориальной больнице Стронга иМедицинский центр Рочестерского университета,Рочестер, штат Нью-Йорк2Лечебное и педиатрическое отделения,Школа медицины и стоматологии Рочестерского университета,Рочестер, штат Нью-Йорк30.1. ВведениеНарушения работы сердечно-сосудистой системы вносятвсе больший вклад в общую заболеваемость и смертностьВИЧ-инфицированных детей. По оценкам, распространенностьсердечно-сосудистых заболеваний средидетей с бессимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекциейсоставляет более 90% [1]. У детей выявляютсятакие патологические изменения и заболевания, какутолщение стенки левого желудочка (ЛЖ), нарушениесократимости миокарда стенки ЛЖ, нарушение насоснойфункции ЛЖ, дилатационная кардиомиопатия, миокардиты,перикардиты, нарушения ритма. Клинические проявлениясердечно-сосудистой патологии у ВИЧ-инфицированныхдетей могут быть очень разными, однакоу большинства детей нарушения со стороны сердечно-сосудистойсистемы поначалу выявляются только инструментальнымиметодами. Кроме того, клинические симптомызаболеваний сердечно-сосудистой системы могутбыть ошибочно приняты за проявления заболевания легкихили какого-либо инфекционного заболевания, чтоиногда существенно отдаляет начало лечения. Раннеевыявление субклинических изменений сердечно-сосудистойсистемы с помощью скрининговых обследований впроцессе диспансерного наблюдения позволяет врачуназначить лечебно-профилактические мероприятия,чтобы предотвратить или отсрочить появление клиническихсимптомов сердечно-сосудистых заболеваний.На сегодняшний день наблюдается улучшение показателейвыживаемости ВИЧ-инфицированных детей, вместес тем все чаще причиной их смерти становится сердечнососудистаяпатология (рис. 30.1) [2, 3]. Поэтому практическимврачам необходимо глубоко понимать патогенезсердечно-сосудистых нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией.30.2. Факторы рискаВыявлено несколько факторов риска развития сердечнососудистыхзаболеваний у ВИЧ-инфицированных детей.Выделена триада симптомов — энцефалопатия, истощениеи низкое количество лимфоцитов CD4, которая указываетна повышенный риск возникновения сердечнососудистойпатологии у ВИЧ-инфицированного ребенкаи плохой прогноз в отношении продолжительностижизни [3]. Энцефалопатия может осложниться развитиемвегетативной нейропатии, в том числе нарушением вегетативнойрегуляции сердечного ритма, которое можетстать причиной внезапной смерти [4]. Риск развитиятяжелой патологии сердечно-сосудистой системы особенновысок у детей с эпизодами серьезных нарушенийработы сердца в анамнезе (рис. 30.2), а также у детей сбыстро прогрессирующим течением ВИЧ-инфекции(у которых диагностированы заболевание или состояние,включенное в определение стадии СПИДа, кроме лимфоиднойинтерстициальной пневмонии и легочной лимфоиднойгиперплазии, либо тяжелый иммунодефицит напервом году жизни) [4]. Сопутствующие вирусные инфекцииповышают заболеваемость и смертность ВИЧинфицированныхдетей от кардиологических причин [6].Наиболее высокий риск смерти от кардиологических инекардиологических причин отмечается при сопутствующейинфекции вирусом Эпштейна–Барр [4]. Цитомегаловирусная(ЦМВ) инфекция является важным прогностическимфактором, повышающим риск сердечнососудистойпатологии у истощенных детей, у которых впрошлом уже были эпизоды нарушения работы сердца[6]. Дисфункция левого желудочка и утолщение егостенки, выявляемые при помощи эхокардиографии(ЭхоКГ), являются независимыми факторами рискасмертности от любых причин у ВИЧ-инфицированныхдетей [7]. Применение кардиотоксичных препаратов длялечения ВИЧ-инфекции или сопутствующих заболеваний(злокачественных новообразований) может статьдополнительным фактором риска развития сердечнососудистыхнарушений.30.3. Сердечно-сосудистые заболеванияУ ВИЧ-инфицированных детей чаще развивается дисфункциялевого желудочка (снижение систолической илидиастолической функции) в первые два года жизни, чему детей, не инфицированных ВИЧ (рис. 30.3) [7]. Нарушенияфункции левого желудочка, как правило, протекаютбессимптомно, выявляются только с помощью эхокардиографиии могут развиваться на любой стадииВИЧ-инфекции. Утолщение стенки левого желудочкаможет выявляться как вместе с признаками дисфункции30-1

30-2 Гал Дадлани, Стивен ЛипшульцРисунок 30.1. Анализ причин смерти 93 ВИЧ-инфицированных детей (из [18]).Рисунок 30.2. Время до возникновения тяжелого нарушения работы сердца (транзиторная и хроническая застойнаясердечная недостаточность, артериальная гипотония, тяжелые нарушения сердечного ритма, тампонада сердца,цереброваскулярные нарушения, обусловленные нестабильной гемодинамикой, остановка сердца) у больных СПИДомв 1992 году. По результатам многофакторного анализа, истощение и эпизоды тяжелых нарушений работы сердца смомента установления диагноза СПИДа являются надежными прогностическими факторами в отношении возникновениянарушений работы сердца в будущем.Кривая A — больные СПИДом, у которых нет истощения и не было тяжелых нарушений работы сердца в прошлом.Кривая B — больные СПИДом, у которых нет истощения, но были тяжелые нарушения работы сердца в прошлом.Кривая C — больные СПИДом, у которых есть истощение, но не было тяжелых нарушений работы сердца в прошлом.Кривая D — больные СПИДом, у которых есть истощение и были тяжелые нарушения работы сердца в прошлом. (Из [19, 20].)Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение сердечно-сосудистой системы 30-3Рисунок 30.3. Кумулятивная вероятность развития первого эпизода уменьшения фракции укорочения левого желудочка(т. е. уменьшения фракции укорочения до 25% и менее) у ВИЧ-инфицированных и не инфицированных ВИЧ детей в первыедва года жизни (P = 0,01; логарифмический ранговый критерий), рассчитанная по Каплану—Мейеру. (Из [2].)ЛЖ, так и отдельно. Дисфункция ЛЖ и утолщение егостенки являются важными прогностическими факторами,ухудшающими долгосрочную выживаемость ВИЧ-инфицированныхдетей [6]. Как взаимосвязаны измененияструктуры и функции ЛЖ, пока неясно, но они могутбыть обусловлены любыми факторами риска, упомянутымивыше. Усугубление дисфункции ЛЖ ведет к нарушениямсердечного ритма, изменениям преднагрузки ипостнагрузки ЛЖ, а также к снижению сократимостимиокарда ЛЖ [7].По мере прогрессирования дисфункции ЛЖ развиваетсякардиомиопатия — заболевание, при котором нарушаетсяструктура и функция миокарда [8]. Кардиомиопатияможет быть идиопатической (т. е. неизвестной этиологии),а также ишемического, системного, инфекционного,токсического или метаболического генеза. Придилатационной кардиомиопатии, одной из причин которойможет стать ВИЧ-инфекция, наблюдается увеличениелевого желудочка (или обоих желудочков) и ухудшениесократимости миокарда. Клинически дилатационнаякардиомиопатия может проявляться симптомамизастойной сердечной недостаточности (ЗСН): учащенноедыхание, повышенное потоотделение, бледность кожныхпокровов, спланхномегалия, отеки, задержка роста иразвития, истощение.Течение ВИЧ-инфекции часто осложняют миокардиты.Согласно гистологическим критериям, предложеннымгруппой морфологов из Далласа (США), «миокардитхарактеризуется лимфоцитарной инфильтрациеймиокарда с некрозом и (или) с дистрофическими изменениямиприлегающих миоцитов, нетипичной для ишемическогоповреждения миокарда при атеросклерозе коронарныхартерий» [9, 10]. Такое воспаление может закончитьсявыздоровлением либо может привести к развитиюкардиомиопатии. Миокардит вызывают самые разныеинфекционные возбудители: ВИЧ (непосредственноеинфицирование кардиомиоцитов вирусом иммунодефицитачеловека); другие вирусы, например аденовирус,ЦМВ, вирус Эпштейна—Барр, вирусы Коксаки, вируспростого герпеса или парвовирус; возбудители оппортунистическихинфекций, например Toxoplasma gondii,Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis иMycobacterium avium-intracellulare. Кроме того, миокардитможет быть обусловлен приемом кардиотоксическихпрепаратов, дефицитом питательных веществ и аутоиммуннымиреакциями [9]. Выраженность клиническихпроявлений миокардита бывает очень разной — от бессимптомноготечения до тяжелой застойной сердечнойнедостаточности.Аритмии — угрожающее жизни осложнение ВИЧинфекциисо стороны сердечно-сосудистой системы.ВИЧ-энцефалопатия может осложниться вегетативнойнейропатией, проявлениями которой могут быть синусовыеаритмии, брадикардия, артериальная гипотония иостановка сердца [4]. Многие препараты, которые принимаютВИЧ-инфицированные, способны спровоцироватьаритмию путем нарушения вегетативной регуляции проводящейсистемы сердца. У пациентов, принимавшихпентамидин, амфотерицин B, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол,развивались как предсердные,так и желудочковые аритмии [9]. Пентамидин, особеннопри внутривенном введении, удлиняет корригированныйинтервал QT и провоцирует развитие полиморфнойжелудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsadesde pointes) [10]. При кардиомиопатиях и миокардитахРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

30-4 Гал Дадлани, Стивен ЛипшульцТаблица 30.1. Симптомы, указывающие на возможные заболевания сердечно-сосудистой системы: дифференциальнаядиагностикаСимптомыНаиболее вероятное заболеваниесердечно-сосудистой системыДругие причиныУтомляемость, одышка прифизической нагрузкеЗастойная сердечная недостаточность Недостаточное питание, хроническиезаболевания, анемия, депрессияБледность кожных покровов Застойная сердечная недостаточность Недостаточное питание, хроническиезаболевания, анемияЦианоз Структурное заболевание сердца Заболевания легких, метгемоглобинемияПерсистирующие симптомы со Застойная сердечная недостаточность Заболевания легкихстороны органов дыхания:кашель, хрипы, учащенноедыхание, одышкаПотоотделение при приемепищиЗастойная сердечная недостаточность Хронические заболевания, заболеваниялегкихТошнота, рвотаСпланхномегалия вследствие застойной Заболевания ЖКТсердечной недостаточностиАритмия, низкий сердечный выбросОбмороки, предобморочныесостоянияНеврологические заболевания, анемия,гипогликемияЗадержка роста и развития Любое заболевание сердца Хронические заболевания, заболеванияэндокринной системы, почек, ЖКТБоль в груди Перикардит, миокардит, аритмия, ИБС Заболевания ЖКТ, заболевания легких,реберный хондритТаблица 30.2. Данные врачебного осмотра, указывающие на возможные заболевания сердечно-сосудистой системы:дифференциальная диагностикаСимптомыНаиболее вероятное заболеваниесердечно-сосудистой системыДругие причиныТахикардия Любое заболевание сердца Анемия, сепсис, лихорадка, обезвоживание,побочное действие препаратовБрадикардия Любое заболевание сердца Заболевания нервной системы или легких,побочное действие препаратовАртериальная гипертония Кардиомиопатия Заболевания нервной системы или почек,побочное действие препаратовАртериальная гипотония Любое заболевание сердца Обезвоживание, сепсис, заболеваниянервной системыНабухание шейных венЗастойная сердечная недостаточность,тампонада перикардаЗаболевание печени, недостаточноепитание у больного с асцитомХрипы в легких: сухие, Застойная сердечная недостаточность Заболевания легкихвлажные, свистящиеПатологический илиПерикардит, миокардит, кардиомиопатия Сепсис, пневмоторакссмещенный верхушечныйтолчокПатологический второй тон Структурное заболевание сердца, Легочная гипертензиякардиомиопатияТретий или четвертый тон Застойная сердечная недостаточность Сепсис, лихорадка, анемия,обезвоживаниеШум в сердцеСтруктурное заболевание сердца,эндокардит, кардиомиопатияЗаболевания легких, анемия,физиологический шум (норма)Спланхномегалия Застойная сердечная недостаточность Сепсис, заболевания печениНедостаточностьпериферическогокровообращенияНарушение ориентацииОтеки, асцит, снижениемочеотделенияНизкий сердечный выброс из-зазаболевания сердцаНизкий сердечный выброс из-зазаболевания сердцаЗастойная сердечная недостаточностьНизкий сердечный выброс из-за сепсисаили анемииНизкий сердечный выброс из-за сепсисаили неврологического заболевания(энцефалопатии)Заболевания почек или печени,недостаточное питание, анасаркаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение сердечно-сосудистой системы 30-5Таблица 30.3. Диагностика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системыЗаболеваниесердечнососудистойсистемыНарушенияструктуры ифункции левогожелудочкаСимптомыМожет развиться ЗСНДиагностическиеисследования Возможные причины ЛечениеЭхоКГ: снижениефункции левогожелудочка и утолщениеего стенокКардиомиопатия Может развиться ЗСН Рентгенограмма груднойклетки: возможно,кардиомегалия иусиление легочногорисунка. ЭхоКГ:снижение функциилевого желудочкаМиокардитПерикардит иперикардиальныйвыпотЭндокардитРанний атеросклерозАртериальнаягипертонияАритмии, нарушениясердечнойпроводимостиНарушениялипидного обменаРецидивирующиеклинические симптомы,похожие на симптомывирусного заболевания,шумы в сердце, симптомыЗСН, аритмия.Явные симптомы могутпоявиться только на последнейстадии заболевания.Может стать причинойвнезапной смертиБоль в груди, боль вплечах, сухой кашель,потливость, шум тренияперикарда, лихорадка,ЗСН, нестабильностьгемодинамики± лихорадка, появлениенового шума в сердце,петехии, ЗСНКлинические симптомыотсутствуютКлинические симптомыотсутствуютОбмороки,предобморочныесостояния, сердцебиение,боль в грудиКлинические симптомыотсутствуютКак и длякардиомиопатии.Лабораторные признаки:увеличение количествалейкоцитов, другиепризнаки сепсисаРентгенограмма груднойклетки: увеличениеразмеров тени сердца безувеличения тениотходящих сосудов.ЭхоКГ: перикардиальныйвыпотЭхоКГ: патологическиеизменения клапанов.Лабораторные признаки:посевы крови могут бытьположительнымиЭЛКТ: отложения кальцияв стенках коронарныхартерийРегулярное измерениеартериального давленияпри каждом посещениимедицинского учрежденияХолтеровское ЭКГмониторированиеРегулярное определениепоказателей липидногообменаНеизвестны; см. текст(факторы риска)Неизвестны; см. текст(факторы риска)Главным образом вирусныеинфекции, включая ЦМВ,аденовирус, вирусЭпштейна—Барр,парвовирус, вирус простогогерпеса, вирусы КоксакиМожет быть воспалительной,инфекционной,злокачественной илииммунной этиологии, а такжеразвиваться в связи спатологией щитовиднойжелезыОбычно Staphylococcus aureus,также стрептококкиНеизвестныПрием препаратов, васкулиты,неизвестные причиныВегетативная нейропатия,побочные эффектыпрепаратов, инфекции,повышающие возбудимостьсинусового узла,атриовентрикулярного узлаили миокардаПобочные эффектыпрепаратов, особенноингибиторов протеазыВозможно, терапияингибиторами АПФ и бетаблокаторамиСимптоматическая терапияПо возможности лечитьвирусную инфекцию.Иммуноглобулин для в/ввведения ежемесячно.Эффективность стероидныхгормонов не доказанаПо возможности лечитьосновное заболевание.С осторожностью применятьмочегонные, противовоспалительныесредства и кортикостероиды.Перикардиоцентезс диагностической или, приухудшении гемодинамики,с лечебной цельюПротивомикробная терапия.Хирургическое лечение присильном ухудшениигемодинамикиУстранение или уменьшениевоздействия традиционныхфакторов риска, к которымотносятся курение, диабет,артериальная гипертония,повышенный уровень общегохолестерина и холестеринаЛПНП, малоподвижный образжизни, ожирениеИзменение образа жизни,снижение потребления соли,прием гипотензивныхпрепаратовРанее направление к детскомукардиологу илиэлектрофизиологу,тщательное выявлениепобочных эффектовпрепаратовИзменение образа жизни,начало гиполипидемическойтерапии с цельюпрофилактики атеросклерозаАПФ — ангиотензин-превращающий фермент; ЗСН — застойная сердечная недостаточность, ЭКГ — электрокардиография; ЭЛКТ —электронно-лучевая компьютерная томография; ЭхоКГ — эхокардиография; ЦМВ — цитомегаловирус.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

30-6 Гал Дадлани, Стивен ЛипшульцТаблица 30.4. Побочное действие препаратов, часто применяемых у ВИЧ-инфицированных пациентов, на сердечнососудистуюсистему, включая лекарственные взаимодействияПрепаратыНуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазыНенуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазыИнгибиторы протеазыАнтибиотикиПротивогрибковые средстваПротивовирусные средстваПротивопаразитическиесредстваХимиотерапевтическиепрепаратыСистемные кортикостероидыПобочные эффектыЗидовудин — миопатия с поражением скелетной мускулатуры, миокардит,дилатационная кардиомиопатия.Зальцитабин — краткосрочное кардиотоксическое действие свободных радикаловДелавирдин в комбинации с сосудосуживающими средствами может вызвать ишемиюИграют роль в развитии раннего атеросклероза, нарушений липидного обмена,резистентности к инсулину, сахарного диабета, а также в уменьшении жировогослоя и перераспределении жировой тканиЭритромицин: ортостатическая гипотония, желудочковая тахикардия (ЖТ),брадикардия, ЖТ типа «пируэт» (при лекарственных взаимодействиях).Рифампицин: снижает лечебный эффект дигоксина.Кларитромицин: удлинение интервала QT, ЖТ типа «пируэт».Триметоприм/сульфаметоксазол: ортостатическая гипотония, анафилактический шок,удлинение интервала QT, ЖТ типа «пируэт», гипокалиемия.Спарфлоксацин (фторхинолоны): удлинение интервала QTАмфотерицин B: усиление токсичности дигоксина (при лекарственныхвзаимодействиях), артериальная гипертония, аритмия, почечная недостаточность,гипокалиемия, тромбофлебит, брадикардия, ангионевротический отек,дилатационная кардиомиопатия.Кетоконазол, флуконазол, итраконазол: удлинение интервала QT, ЖТ типа «пируэт»Фоскарнет: обратимая сердечная недостаточность, нарушение электролитногобаланса.Ганцикловир: желудочковая тахикардия, артериальная гипотонияПентамидин: артериальная гипотония, удлинение интервала QT, аритмия, ЖТ типа«пируэт», желудочковая тахикардия, гипергликемия, гипогликемия, внезапнаясмерть. Побочные эффекты усиливаются при гипомагниемии и гипокалиемииВинкристин: аритмия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, нарушение вегетативнойрегуляции работы сердца.Антрациклины: миокардит, кардиомиопатия, сердечная недостаточностьСтероиды: гипертрофия желудочков, кардиомиопатия, гипергликемияповышается возбудимость миокарда, поэтому у больныхнаблюдаются желудочковые экстрасистолии и желудочковыетахикардии. Пациенты с нарушениями ритма ипроводимости могут жаловаться на боли в груди, сердцебиение,обмороки и предобморочные состояния,одышку, приступы головокружения (дурноты).У ВИЧ-инфицированных пациентов также могут развиватьсяперикардит (воспаление перикарда) и перикардиальныйвыпот (скопление жидкости в перикардиальнойполости). Перикардиты близки по этиологии к миокардитам;причинами развития перикардитов могут бытьВИЧ, сопутствующие вирусные инфекции, возбудителиоппортунистических заболеваний, злокачественные новообразования,недостаточное питание, гипотиреоз, аутоиммунныереакции, бактериальные инфекции [12].У детей с перикардитом возможны боли в грудной клеткес иррадиацией в шею или плечо, при аускультацииможет выслушиваться шум трения перикарда, также характернымисимптомами перикардита являются парадоксальныйпульс, тахикардия, одышка, кашель, измененияна ЭКГ.Эндокардит часто обнаруживается у взрослых ВИЧинфицированныхпациентов, которые употребляли илиупотребляют наркотики внутривенно, однако можетвыявляться и у детей, особенно с врожденнымипороками сердца. Чаще всего эндокардиты вызываютStaphylococcus aureus, Streptococcus spp., Haemophilusinfluenzae, представители группы HACEK — медленнорастущих, труднокультивируемых грамотрицательныхпалочек (Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus,H. paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans,Cardiobacterium hominis, Eikenella spp., Kingellakingae) — и возбудители оппортунистических инфекций,например Cryptococcus и Candida [12]. Характернымисимптомами эндокардита служат персистирующая лихорадка,повышенная утомляемость, шумы в сердце, спленомегалия,признаки системной микроэмболии (петехии,узелки Ослера, пятна Джейнуэя, подногтевые кровоизлиянияв виде красных полосок). Эндокардит чаще развиваетсяу детей с врожденным пороком сердца.Многие ВИЧ-инфицированные дети страдаютартериальной гипертонией. Диагноз артериальной гипертонииустанавливается, если у ребенка величинасистолического и (или) диастолического артериальногодавления по результатам не менее трех отдельных измеренийпревышала величину 95-го процентиля для даннойвозрастной группы. Артериальная гипертония можетбыть вызвана приемом некоторых лекарственных препаратов;она может быть следствием васкулита, раннегоили ускоренного развития атеросклероза, заболеванияпочек, нарушения вегетативной регуляции (вегетативнойнейропатии), а также связанной с приемом ингибиторовРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение сердечно-сосудистой системы 30-7протеазы резистентности к инсулину с повышенной активностьюсимпатико-адреналовой системы и задержкойнатрия [12]. У таких пациентов артериальная гипертония,как правило, протекает бессимптомно и диагностируетсятолько при регулярном измерении артериальногодавления.Злокачественные новообразования с поражениемсердца (саркома Капоши и лимфома), первичная легочнаягипертензия с дисфункцией правого желудочка, раннийатеросклероз коронарных или периферических артерий,нарушения липидного обмена — все эти осложнения,часто возникающие у взрослых ВИЧ-инфицированных,у детей с ВИЧ-инфекцией встречаются реже. (Нарушениялипидного обмена и другие метаболическиеосложнения антиретровирусной терапии описаны вглаве 20.) Врачам не следует забывать об этих заболеванияхи нарушениях, поскольку продолжительностьжизни ВИЧ-инфицированных детей увеличивается и современем они становятся взрослыми.30.4. Кардиологическое обследование ВИЧинфицированногоребенкаВыявить сердечно-сосудистую патологию у ВИЧ-инфицированногоребенка бывает сложно, поскольку на клиническиесимптомы со стороны сердечно-сосудистойсистемы накладывается симптоматика со стороны другихсистем и органов. Клинические проявления заболеванийлегких, реактивной спланхномегалии, анемии, заболеванийжелудочно-кишечного тракта и почек, депрессии,неврологических нарушений нередко маскируют симптомызаболеваний сердца. Врачу всегда следует помнить,что отсутствие клинических симптомов не позволяетисключить наличие субклинических нарушенийработы сердца, поскольку при заболеваниях сердца клиническаясимптоматика появляется не сразу.Любое обследование следует начинать с тщательногосбора анамнеза. Полный медицинский анамнез включаетследующие разделы: перенесенные заболевания, перенесенныехирургические вмешательства, анамнез жизни(роды, особенности развития), семейный анамнез, наличиеаллергических заболеваний, особенности питания,прием лекарственных препаратов, а также опрос по всеморганам и системам органов. Медицинским работникамследует целенаправленно расспрашивать о том, были лиу пациента ранее эпизоды нарушения работы сердца,есть ли у ближайших родственников врожденные порокисердца или аритмии, принимает ли пациент в настоящеевремя потенциально кардиотоксичные препараты. Такжеследует тщательно оценить питательный статус ребенка,динамику роста и развития. При опросе по органам исистемам органов необходимо постараться выявить специфическиесимптомы, которые могут указывать на наличиезаболевания сердца. Каждый выявленный патологическийсимптом требует проведения дифференциальнойдиагностики. В таблице 30.1 перечислены симптомызаболеваний сердца, о которых следует расспросить входе сбора анамнеза, и возможные причины появлениякаждого симптома для проведения дифференциальнойдиагностики.Следующий этап кардиологического обследованияВИЧ-инфицированного ребенка — полный врачебныйосмотр. Врачу обязательно следует взвесить ребенка(чтобы исключить ВИЧ-кахексию), определить частотупульса (тахикардия, брадикардия), измерить артериальноедавление (гипо- или гипертония) и оценить психическийстатус (энцефалопатия). И снова врачу требуетсяпровести дифференциальную диагностику по каждомупатологическому признаку, выявленному при осмотре.Такой подход не позволит пропустить даже слабо выраженныйсимптом со стороны сердечно-сосудистой системы.В таблице 30.2 перечислены признаки сердечнососудистыхзаболеваний, которые могут быть обнаруженыпри врачебном осмотре, и возможные причиныпоявления каждого симптома для проведения дифференциальнойдиагностики.Для исключения сердечно-сосудистой патологии вбольшинстве случаев достаточно собрать полный клиническийанамнез и провести комплексный врачебный осмотр,однако у ВИЧ-инфицированных заболевания сердечно-сосудистойсистемы могут протекать бессимптомнов течение нескольких месяцев и даже лет. Поэтомудля выявления сердечно-сосудистой патологии уВИЧ-инфицированных детей применяются различныедиагностические подходы. Раннее выявление нарушенийработы сердца при диспансерном наблюдении с помощьюскрининговых методов обследования позволяетвыявлять пациентов, которым может быть показано раннееначало высокоактивной антиретровирусной терапии.В таблице 30.3 приведены краткие сведения о выявлении,диагностике и лечении сердечно-сосудистой патологииу ВИЧ-инфицированных. Кроме того, врачу следуетпроанализировать все лекарственные препараты,которые принимает пациент, поскольку многие препараты,используемые для лечения ВИЧ-инфекции, оказываютпобочное действие на сердечно-сосудистую систему.В таблице 30.4 перечислены основные фармакологическиеклассы препаратов, часто применяемые длялечения ВИЧ-инфицированных, и их побочные действияна сердечно-сосудистую систему. На вопрос, какие диагностическиеметоды достаточно чувствительны, специфичныи экономически эффективны, чтобы применятьсяв качестве скрининговых методов обследования для всехВИЧ-инфицированных, а какие должны применятьсятолько для обследования отдельных групп ВИЧ-инфицированныхпациентов, ответят дальнейшие исследования.Эхокардиография — наиболее важный скрининговыйметод обследования для выявления сердечно-сосудистойпатологии на фоне ВИЧ-инфекции. Она позволяет обнаружитьсистолическую дисфункцию ЛЖ и утолщениестенки ЛЖ. Установлено, что любой из этих признаковявляется независимым прогностическим факторомсмертности от любых причин, даже с учетом других факторовриска [6]. Эти эхокардиографические признаки,как правило, не проявляются клиническими симптомами,однако сообщалось о случаях их появления более чем загод до наступления смерти пациента [4]. Раннее обнаружениеэтих признаков дает возможность своевременнопровести профилактические или лечебные мероприятия.Эхокардиография также позволяет выявить перикардиальныйвыпот, пороки клапанов сердца, эндокардит,дисфункцию правого желудочка, которая может указы-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

30-8 Гал Дадлани, Стивен Липшульцвать на наличие легочной гипертензии, разрастания настворках клапанов, тромботические массы, а также диастолическуюдисфункцию ЛЖ, которая наблюдается у30–60% больных застойной сердечной недостаточностью.Мы рекомендуем следующий порядок эхокардиографическихобследований:• первичное эхокардиографическое обследование сразупосле установления диагноза ВИЧ-инфекции; детям сбессимптомной ВИЧ-инфекцией выполняют эхокардиографиюодин раз в 1–2 года до появления симптоматикиВИЧ-инфекции [13];• детям с симптоматической ВИЧ-инфекциейэхокардиографию следует выполнять ежегодно [13];• все дети с патологией сердечно-сосудистой системыдолжны находиться под наблюдением детского кардиолога.Электрокардиография и холтеровское мониторированиеприменяются для обнаружения патологии проводящейсистемы сердца и нарушений ритма. Электрокардиографическоеобследование следует проводить сразупосле установления диагноза ВИЧ-инфекции, а такжекаждый раз перед назначением новых препаратов, посколькусуществует возможность удлинения корригированногоинтервала QT. При проведении холтеровскогомониторирования ведется непрерывная запись ЭКГ пациентав течение 24 часов. Этот метод может дать полезнуюинформацию, если у пациента есть жалобы, позволяющиезаподозрить эпизоды аритмии, например сердцебиение,боли в груди, обмороки или предобморочныесостояния.Нагрузочные пробы позволяют оценить резервныевозможности сердца, определить степень переносимостифизических нагрузок у пациентов с дисфункцией ЛЖ ивыявить признаки ишемии — маркера раннего развитияатеросклероза [13]. Нагрузочные пробы проводятся навелоэргометре или тредмиле (беговой дорожке); во времянагрузки отслеживают изменения частоты и ритма сердечныхсокращений, артериального давления, ведетсянепрерывная запись ЭКГ. Результаты исследований свидетельствуюто том, что у взрослых пациентов, у которыхмаксимальное потребление кислорода (VO 2max ) ниже14 мл/кг/м 2 , продолжительность жизни намного меньше[13]. Нагрузочные пробы, в том числе с измерением потреблениякислорода, желательно назначать всем детям саритмией или выраженной дисфункцией левого желудочка;их проводит детский кардиолог.Катетеризация сердца с эндомиокардиальной биопсией— инвазивное диагностическое вмешательство,которое помогает установить точный диагноз ВИЧ-инфицированнымпациентам с застойной сердечной недостаточностьюнеизвестной этиологии, симптомы которойпоявились более двух недель назад [6]. В таких случаяхпри гистологическом исследовании биоптата, возможно,будет диагностирован миокардит специфической илинеспецифической этиологии. На основании полученнойинформации врач сможет либо составить план лечения,либо изменить его.Перикардиоцентез может выполняться как с диагностической,так и с лечебной целью ВИЧ-инфицированнымпациентам с перикардиальным выпотом. При наличиипризнаков тампонады перикарда возникают показанияк экстренному перикардиоцентезу.Детям, вступающим в подростковый возраст, можновыполнить неинвазивную скрининговую диагностикураннего атеросклероза коронарных артерий. В настоящеевремя доступны новые неинвазивные методы визуализациикоронарных артерий, позволяющие выявить признакираннего атеросклероза без ангиографии. Электронно-лучеваякомпьютерная томография (ЭЛКТ) —методика компьютерной томографии с очень короткимвременем получения срезов — применяется во многихкрупных городах США. При ЭЛКТ получают изображениясрезов толщиной 3 мм, на которых видны отложениякальция в стенках коронарных артерий. Выраженностькальцификации коронарных артерий (ККА) оценивают вбаллах по специальной шкале; количество баллов служитпрогностическим фактором риска развития клиническихэпизодов ишемии миокарда. С помощью других экспериментальныхнеинвазивных диагностических методов,например контрастной компьютерной томографии илимагнитно-резонансной ангиографии, можно получитьизображение анатомии коронарных артерий и выявитьстенозированные участки.Биохимический анализ крови позволяет обнаружитьдефицит витаминов и микроэлементов, нарушения электролитногобаланса, признаки повреждения миокарда,нарушения липидного обмена, признаки воспалительногопроцесса, предрасположенность к тромбозам. Посколькудефицит селена и (или) карнитина может привестик развитию кардиомиопатии, проводят соответствующиескрининговые исследования. Пациентам с дисфункциейЛЖ следует определять уровень сердечноготропонина T, чтобы оценить степень повреждения миокардав результате активного воспалительного процесса,обусловленного миокардитом [14]. Границы нормыуровня тропонина Т для педиатрической практики ещене определены, однако, по нашему мнению, верхнейграницей нормы следует считать концентрацию0,01 нг/мл. У пациентов с активными миокардитамитакже наблюдается повышение уровней общих маркероввоспаления, например высокочувствительного С-реактивногобелка [13]. Всем пациентам, принимающим ингибиторыпротеазы, необходимо регулярно определятьпоказатели липидного обмена.30.5. Лечение заболеванийсердечно-сосудистой системыу ВИЧ-инфицированных детейДолжны быть приложены все усилия, чтобы не допуститьу ВИЧ-инфицированных детей развития сердечнососудистыхосложнений. На сегодняшний день единыхрекомендаций по лечению и профилактике заболеванийсердечно-сосудистой системы на фоне ВИЧ-инфекции несуществует. Наши рекомендации основаны на клиническомопыте и научно обоснованных результатах исследований,проведенных в общей популяции детей.Уменьшение или устранение воздействия факторов, повышающихриск развития коронарного атеросклероза увзрослых, может пойти на пользу ВИЧ-инфицированнымдетям, поскольку они входят в группу риска по раннемуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение сердечно-сосудистой системы 30-9атеросклерозу. К таким факторам относятся курение,артериальная гипертония, повышенный уровень общегохолестерина и холестерина ЛПНП, сниженный уровеньхолестерина ЛПВП, диабет, возраст [15]. Физическиенагрузки и здоровое питание снижают риск сердечнососудистойпатологии, а также оказывают стимулирующеедействие на иммунную систему. Для профилактикиистощения и дефицита питательных веществ необходимообеспечить ребенку полноценное сбалансированное питание.Регулярные измерения артериального давления,анализы крови на содержание липидов, регулярные эхокардиографическиеобследования, а также другие методыранней диагностики сердечной патологии у ВИЧинфицированныхпациентов, описанные выше в этойглаве, помогут своевременно распознать патологию сердечно-сосудистойсистемы.30.6. Нарушения структуры и функциилевого желудочка, кардиомиопатиии миокардитыМногообещающие результаты были получены при иммуномодулирующейтерапии иммуноглобулином длявнутривенного введения (ИГВВ) у двух подгрупп ВИЧ-инфицированных детей с сердечной патологией [13].У ВИЧ-инфицированных детей без ЗСН, которым вводилиИГВВ в дозе 2 г/кг ежемесячно, реже выявлялисьэхокардиографические признаки нарушения структуры ифункции левого желудочка (рис. 30.4) [13, 16].У больных миокардитом ВИЧ-инфицированных детей,у которых наблюдались симптомы ЗСН, плохо поддающиесяобщепринятым методам лечения сердечной недостаточности,терапия ИГВВ позволила добиться излечениямиокардита [13, 16]. Мы склоняемся к тому, чтоприменение иммуноглобулина для внутривенного введенияв таких случаях целесообразно, однако необходимыдальнейшие исследования для разработки более точныхрекомендаций. В настоящее время исследуется применениеантагонистов фактора некроза опухолей и другихмодуляторов цитокиновых реакций для иммуномодулирующейтерапии [13]. Также выраженность симптомовЗСН может уменьшиться после устранения оппортунистическихинфекций — бактериальных, вирусных, грибковыхи др.Общепринятые методы лечения сердечной недостаточностимогут улучшить качество жизни многих ВИЧинфицированныхдетей с ЗСН. Наилучших результатовлечения таких сложных больных можно добиться приРисунок 30.4. Ежемесячное введение ИГВВ предупреждает развитие нарушений структуры и функции левого желудочка уВИЧ-инфицированных пациентов, у которых нет симптомов ЗСН. На диаграмме приведены эхокардиографическиепоказатели структуры и функции левого желудочка у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов ЗСН, получавшихИГВВ ежемесячно (черные полоски) и не получавших ИГВВ (серые полоски). Z-шкала показывает количество стандартныхотклонений выше или ниже нормы (Z = 0) для каждого показателя. Звездочками отмечены статистически значимыеотклонения от нормы. (Из [13].)ИГВВ — иммуноглобулин для внутривенного введения, КДР — конечно-диастолический размер, ЛЖ — левый желудочек.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

30-10 Гал Дадлани, Стивен Липшульцприменении комплексного подхода, включающего правильноепитание, консультирование и обучение пациентов,лечебную физкультуру и медикаментозную терапию[13, 17]. Для лечения сердечной недостаточности назначаюткомбинированную медикаментозную терапию,включающую дигоксин, петлевые диуретики, ингибиторыАПФ, антагонисты альдостерона и бета-блокаторы.На сегодняшний день получено очень мало данных овоздействии этих препаратов на ВИЧ-инфицированныхдетей с сердечной недостаточностью, и их применениепока основывается на результатах исследований с участиемвзрослых пациентов.30.7. Перикардиальный выпотПерикардиальный выпот у ВИЧ-инфицированных пациентов,как правило, не сопровождается клиническимисимптомами и не оказывает существенного влияния нагемодинамику. В первую очередь врачу следует направитьусилия на лечение инфекционных заболеваний илизлокачественных новообразований, которые привели кразвитию перикардита. Может быть принято решение оначале высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ) для лечения ВИЧ-инфекции. Примерно в 42%случаев перикардиальный выпот исчезает спонтанно[12]. Традиционные методы лечения перикардиальноговыпота, например диуретиками и стероидами, у ВИЧинфицированныхследует применять с крайней осторожностью.Стероидные препараты могут усугубить иммунодефицит,а диуретики — резко снизить объем циркулирующейкрови. Показаниями к перикардиоцентезуслужат тампонада перикарда, необходимость полученияобразца перикардиального выпота для исследования, атакже персистирующий выпот большого объема, существенноухудшающий состояние больного [12].30.8. ЭндокардитЭндокардиты у ВИЧ-инфицированных в некоторых случаяхс трудом поддаются лечению. Необходимо выявитьвозбудителя эндокардита и провести интенсивный курслечения (как правило, назначают в/в антибиотики в течениене менее 6 недель). Начало ВААРТ может улучшитьиммунологический статус пациента. Во время лечениянеобходимо регулярно выполнять эхокардиографию.У больных юношеского и старшего детского возрастаможет потребоваться проведение чреспищеводной эхокардиографиидля более тщательной визуализации клапановсердца. Необходимо как можно скорее направитьпациента к детскому инфекционисту и детскому кардиологу,поскольку их рекомендации помогут составитьплан лечения. Оперативное вмешательство показанотолько при формировании тяжелого порока сердца, приведшегок сердечной недостаточности, плохо поддающейсямедикаментозной терапии.30.9. АритмииУ ВИЧ-инфицированных пациентов могут развиватьсялюбые нарушения сердечного ритма, поэтому необходимокак можно скорее направить пациента на консультациюк детскому кардиологу или электрофизиологу.Каждому пациенту, у которого есть симптомы нарушенийсердечного ритма или проводимости, врач общейпрактики должен провести электрокардиографическоеисследование. Необходимо проанализировать все препараты,которые принимает пациент, и их побочное действиена сердце. Обморочные состояния служат показаниемк немедленному обследованию.30.10. Артериальная гипертония,нарушения липидного обмена,ранний атеросклерозВрачи, лечащие ВИЧ-инфицированных детей, должныпомнить, что у таких пациентов могут развиваться артериальнаягипертония, нарушения липидного обмена иранний атеросклероз. Повышение эффективности антиретровируснойтерапии приводит к увеличению продолжительностижизни ВИЧ-инфицированных детей и темсамым к увеличению частоты развития заболеваний,характерных для взрослого населения. Необходимо измерятьартериальное давление при каждом посещенииклиники. Показатели липидного обмена определяют всемпациентам при первичном осмотре, а затем, если пациентпринимает ингибиторы протеазы, исследование повторяютчерез определенные промежутки времени. Электронно-лучеваякомпьютерная томография позволяетвыявить отложения кальция в стенках коронарных артерийу детей с поражением коронарных артерий вследствиеболезни Кавасаки, а также может использоваться дляскринингового обследования детей с симптоматическойВИЧ-инфекцией [18]. Для более точного определенияклинических показаний к применению этого диагностическогометода для обследования ВИЧ-инфицированныхпациентов необходимы дальнейшие исследования. Обнаружениетех или иных патологических отклоненийпозволяет рано назначить гипотензивную или гиполипидемическуютерапию и тем самым, возможно, предотвратитьразвитие симптоматического заболевания.30.11. Направление на консультациюк детскому кардиологуОснованием для направления пациента на консультациюк детскому кардиологу могут служить:1. Данные анамнеза:– любое заболевание сердца в прошлом;– энцефалопатия;– тяжелое истощение (кахексия), нарушение питания;– боль в груди неясной этиологии, недомогание, быстраяутомляемость, сонливость, общая слабость.2. Данные врачебного осмотра:– симптоматика со стороны органов дыхания, продолжающаясяболее семи дней и не связанная с заболеваниемлегких или инфекционным процессом;– симптоматика ЗСН;– признаки структурного заболевания сердца иливрожденного порока сердца;Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение сердечно-сосудистой системы 30-11– частые эпизоды аритмии или беспричинной тахикардии;– цианоз, обмороки, судорожные припадки;– легочная гипертензия с рецидивирующими бронхолегочнымиинфекциями;– шум трения перикарда, сухой кашель, парадоксальныйпульс, недостаточность периферического кровообращения(вероятен перикардиальный выпот).3. Данные эхокардиографии:– систолическая дисфункция ЛЖ;– гипертрофия ЛЖ;– другие патологические изменения, обнаруживаемыена ЭхоКГ, в том числе выпот в полости перикарда,клапанные пороки, врожденные порокисердца, локальные нарушения сократимости, тромбыили образования в полостях сердца.30.12. ЗаключениеУ ВИЧ-инфицированных детей часто выявляется сердечно-сосудистаяпатология. Врачам следует проявлятьнастороженность и своевременно выявлять скрытыесимптомы заболеваний сердечно-сосудистой системы,в том числе дисфункцию ЛЖ, гипертрофию ЛЖ, артериальнуюгипертонию и нарушения липидного обмена,которые могут обнаруживаться за несколько лет до появленияразвернутой клинической симптоматики. Регулярноеизмерение артериального давления, регулярныеанализы крови на липиды и регулярное выполнение эхокардиографиипозволяют своевременно выявлять многиезаболевания сердечно-сосудистой системы. Кроме того,врачи должны помнить о том, что у ВИЧ-инфицированныхнекоторые симптомы со стороны сердечно-сосудистойсистемы могут оставаться незаметными по причиненаложения симптоматики со стороны других органов исистем. Раннее выявление и лечение заболеваний сердцапозволит предотвратить развитие клинических симптомовв будущем и продлит жизнь больным [21].ЛИТЕРАТУРА1. Lipshultz, S. E., Chanock, S., Sanders, S. P. et al.Cardiovascular manifestations of human immunodeficiencyvirus in infants and children. Am. J. Cardiol. 63 (1989),1489–97.2. Starc, T. J., Lipshultz, S. E., Kaplan, S. et al. Cardiaccomplications in children with human immunodeficiency virusinfection. Pediatrics 104 : 2 (1999), e14.3. Starc, T. J., Lipshultz, S. E., Easley, K. A. et al. Incidence ofcardiac abnormalities in children with human immunodeficiencyvirus infection: the prospective P 2 C 2 HIV study. J. Pediatr.141 (3) (2002), 327–34.4. Luginbuhl, L. M., Orav, E. J., McIntosh, K. & Lipshultz, S. E.Cardiac morbidity and related mortality in children with HIVinfection. J. Am. Med. Assoc. 269 (1993), 1869–75.5. Keesler, M. J., Fisher, S. D. & Lipshultz, S. E. Cardiacmanifestations of HIV infection in infants and children. Ann.N. Y. Acad. Sci. 946 (2001), 169–78.6. Moorthy, L. N. & Lipshultz, S. E. Cardiovascular monitoring ofHIV-infected patients. In S. E. Lipshultz (ed.), Cardiology inAIDS. New York: Chapman and Hall (1998), pp. 345–84.7. Lipshultz, S. E., Easley, K. A., Orav, E. J. et al. Cardiacdysfunction and mortality in HIV-infected children. Theprospective P 2 C 2 HIV multicenter study. Circulation 102 (2000),1542–8.8. Towbin, J. A. Cardiomyopathies. In J. H. Moller (ed.), PediatricCardiovascular Medicine, First edn. Philadelphia, PA: ChurchillLivingstone (2000), pp. 753–65.9. Barbaro, G. & Lipshultz, S. Pathogenesis of HIV-associatedcardiomyopathy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 946 (2001), 57–79.10. Aretz, H. T. Myocarditis: the Dallas criteria. Hum. Pathol.18 (1987), 619–24.11. Kasten-Sportes, C. & Weinstein, C. Molecular mechanisms ofHIV cardiovascular disease. In S. E. Lipshultz (ed.), Cardiologyin AIDS. New York: Chapman & Hall (1998), pp. 265–82.12. Barbaro, G., Fisher, S. D. & Lipshultz, S. E. Pathogenesis ofHIV-associated cardiovascular complications. Lancet Infect.Dis. 1 (2001), 115–24.13. Lipshultz, S. E., Fisher, S. D., Lai, W. W. & Miller, T. L.Cardiovascular risk factors, monitoring, and therapy for HIVinfectedpatients. AIDS 17 (suppl. 1) (2003), S96–122.14. Lipshultz, S. E., Rifai, N., Sallan, S. E. et al. Predictive value ofcardiac troponin T in pediatric patients at risk for myocardialinjury. Circulation 96 (1997), 2641–8.15. Pearson, T. New tools for coronary risk assessment. Circulation105 (2002), 886–92.16. Lipshultz, S. E., Orav, E. J., Sanders, S. P. et al.Immunoglobulins and left ventricular structure and function inpediatric HIV infection. Circulation 92 (1995), 2220–5.17. McKelvie, R. Heart failure. Clin. Evid. 4 (2000), 34–50.18. Dadlani, G. H., Gingell, R. L., Orie, J. D. et al. Kawasakipatients with coronary artery calcifications detected by ultrafastCT scan: a pediatric population that may be at risk for earlyatherosclerosis. Circulation 104 (Suppl.) (2001), 516.19. Langston, C., Cooper, E. R., Goldfarb, J. et al. HIV-relatedmortality in infants and children: data from the PediatricPulmonary and Cardiovascular Complications of VerticallyTransmitted HIV Study. Pediatrics 107 : 2 (2001), 328–36.20. Al-Attar, I., Orav, E. J., Exil, V. et al. Predictors of cardiacmorbidity and related mortality in children with acquiredimmune deficiency syndrome. Pediatr. Res. 37 (1995), 169A.21. Al-Attar, I., Orav, E. J., Exil, V., Vlach, S. A. & Lipshultz, S. E.Predictors of cardiac morbidity and related mortality in childrenwith acquired immunodeficiency system. J. Am. Coll. Cardiol.41 (2003), 1598–605.22. Lipshultz, S. E., Easley, K. A., Orav, E. J. et al. Cardiovascularstatus of infants and children of women infected with HIV-1(P 2 C 2 HIV): a cohort study. Lancet 360 (2002), 368–73.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

31Поражение дыхательных путейЛ. Вуд,Отдел СПИД-ассоциированных опухолейНационального онкологического института США, Бетезда31.1 ВведениеНесмотря на успехи, достигнутые в лечении ВИЧ-инфекции,и ставшую стандартной в экономическиразвитых странах ВААРТ [1], поражение дыхательныхпутей по-прежнему остается серьезным осложнениемВИЧ-инфекции и причиной высокой летальности у детей[2, 3]. С внедрением в клиническую практику ВААРТчастота оппортунистических инфекций уменьшилась,хотя по имеющимся данным СПИД-индикаторныезаболевания у детей могут развиться при более высокомуровне лимфоцитов CD4, чем до внедрения ВААРТ [4].Лонгитудинальные исследования показали, чтоинфекция остается наиболее частой причиной смерти удетей младше 6 лет, при этом в 32% случаев смертьбывает обусловлена поражением дыхательных путей [5].Тем не менее, с возрастом ВИЧ-ассоциированныезаболевания дыхательных путей реже становятсяпричиной летального исхода. Эти заболевания включаютв себя: 1) сопровождающие ВИЧ-инфекцию лимфопролиферативныепроцессы, к которым относятсялимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) илегочная лимфоидная гиперплазия (ЛЛГ); 2) обычныемикробно-воспалительные процессы, которые, однако,имеют более тяжелое течение вследствие иммунодефицита,обусловленного ВИЧ-инфекцией; 3) оппортунистическиеинфекции вирусной, бактериальной илигрибковой природы и 4) астма и другие проявленияповышенной реактивности дыхательных путей,связанной с инфекцией или аллергией, протекающихболее тяжело в связи с вызываемым ВИЧ поражениемиммунной системы.В США пневмоцистная пневмония (ПП), вызываемаяPneumocystis carinii, остается наиболее частым осложнениемсо стороны дыхательных путей у ВИЧ-инфицированныхдетей [6, 7]. В странах, эндемичных потуберкулезу, ПП и рецидивирующая бактериальнаяинфекция дыхательных путей значительно уступают почастоте туберкулезу, который нередко бывает первичнымклиническим проявлением ВИЧ-инфекции [8, 9].Улучшение профилактики и лечения ВИЧ-инфекциипривело к существенному уменьшению частоты ПП [10–12]. ЛИП является вторым по частоте осложнением состороны дыхательных путей у ВИЧ-инфицированныхдетей [7], которое реже бывает причиной смерти, даже вразвивающихся странах [13–15].Успехи, достигнутые в понимании патогенеза ЛИП впоследнее время, свидетельствуют о том, что этоосложнение представляет собой процесс, протекающийпри участии цитокинов и поддерживаемый иммуннымответом на ВИЧ, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) и другиевозбудители [16,17]. Альвеолярные макрофаги выполняютроль антигенпредставляющих клеток и секретируютразличные провоспалительные цитокины включаяИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, интерферон γ (ИФНγ), факторнекроза опухолей α (ФНОα), гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ),макрофагальный белок воспаления 1α (МБВ-1α) [16].Цитокины активируют и вовлекают в воспалительныйпроцесс цитотоксические лимфоциты CD8, обусловливающиевирусоспецифический иммунный ответ,который, как предполагают, является непосредственнойпричиной повреждения легочной ткани и развития ЛИП[16, 18]. Другим подтверждением важной роли цитокиновв патогенезе ЛИП являются результаты проведенныхнедавно исследований по изучению экспрессиицитокинов и хемокинов в легочной ткани при ЛИП уВИЧ-инфицированных детей. Эти исследования показалиповышенное образование у них ИЛ-18 и хемокиновRANTES (хемокины, экспрессируемые и секретируемыенормальными Т-клетками и регулируемые процессамиактивации), МБВ-1α и МБВ-1β по сравнению снормальной легочной тканью [19].Иммунодефицит у детей, обусловленный ВИЧинфекцией,может вызвать тяжелые поражениядыхательных путей. В частности, развивается альвеолит,обусловленный T-лимфоцитами CD8 со специфическойNK-подобной цитотоксической активностью поотношению к ВИЧ, происходят скопление активированныхальвеолярных макрофагов, локальная гиперпродукциямакрофагальных цитокинов, инфильтрациянейтрофилами при оппортунистических инфекциях, атакже утрачивается NK-клеточная и ВИЧ-специфическаяактивность у цитотоксических лимфоцитов [16, 20].Перечисленные изменения нарушают ответную реакциюорганизма на возбудитель легочной инфекции, приводятк высвобождению провоспалительных цитокинов,ухудшают газообмен в легких. В легочной тканисодержится большое количество клеток (напримерлимфоцитов CD4 и макрофагов), которые могутинфицироваться ВИЧ, количество которого в легких врезультате репликации может значительно возрасти [21].Репликация ВИЧ в этих клетках оказывает повреждающеедействие на легкие как непосредственно, так иопосредованно, стимулируя высвобождение инфицированнымиклетками провоспалительных цитокинов[18].1

2 Л. Вуд31.2 Часто наблюдаемые дыхательныерасстройстваУ ВИЧ-инфицированных детей может наблюдаться рядмалоспецифичных симптомов дыхательных расстройств,таких как кашель, одышка, выделение мокроты, сухиехрипы. Они могут быть обусловлены как поражениемлегких, так и нелегочными причинами. Причинойдыхательных симптомов у ВИЧ-инфицированных детейбывают необычные оппортунистические инфекции,лимфопролиферативные и другие заболевания,вызванные расстройством иммунитета, часто наблюдаемыеу ВИЧ-отрицательных детей. К таким заболеваниямотносятся инфекции верхних дыхательных путей,бронхиальная астма, бронхоспазм, бронхит, синусит ибактериальная пневмония [22]. При обследовании ВИЧинфицированныхдетей с симптомами дыхательныхрасстройств врач должен иметь в виду возможностьзаболеваний дыхательных путей, как связанных с ВИЧинфекцией,так и обычно наблюдающихся у ВИЧотрицательныхдетей.Дыхательные симптомы могут быть обусловленытакже поражением других органов. Например, призаболеваниях сердца нередко наблюдаются одышка,сухие свистящие хрипы, при аускультации выслушиваютсякрепитирующие хрипы в обоих легких, а нарентгенограммах грудной клетки отмечается незначительноескопление жидкости в плевральной полости.Причиной дыхательных симптомов могут быть такжезлокачественные заболевания легких: неходжкинскиелимфомы, гладкомышечные опухоли, опухолилимфоидной ткани, ассоциированной со слизистымиоболочками, а также саркома Капоши, которая у детейвстречается редко. Опухоли легкого часто бываютслучайной находкой при рентгенологическомисследовании. На рентгенограммах они проявляются ввиде увеличения прикорневых лимфатических узлов,изолированных узелков в паренхиме легкого, опухолевидногообразования в средостении или диффузногоинтерстициального поражения. Аспирация инородноготела является классической причиной труднодиагностируемого респираторного дистресс-синдрома удетей. Метаболические расстройства, особенно системныйацидоз, вызванный диареей и обезвоживанием,вызывают гипервентиляцию с характерным частымглубоким дыханием (дыхание Куссмауля), играющимкомпенсаторную роль.31.2.1 Лимфоидная интерстициальнаяпневмонияЛимфоидная, или лимфоцитарная, интерстициальнаяпневмония является наиболее частым лимфопролиферативнымнеинфекционным легочным заболеванием уВИЧ-инфицированных детей. Она была известна доописания СПИДа [23]. ЛИП развивается при отсутствииоппортунистических инфекций и опухолей и гистологическихарактеризуется диффузной инфильтрациеймежальвеолярных перегородок и лимфатических сосудовзрелыми преимущественно CD8 Т-лимфоцитами,плазматическими клетками и гистиоцитами [24, 25].У ВИЧ-инфицированных детей ЛИП наблюдается часто[7, 26] и составляет 30–40% поражений дыхательныхпутей [13, 27]. Понятие ЛИП включает в себялимфоцитарную инфильтрацию интерстициальной тканилегких и гиперплазию лимфоидной ткани, ассоциированнойсо слизистой оболочкой бронхов, иокружающих ее альвеол или стромы [28], называемуюлегочной лимфоидной гиперплазией (ЛЛГ). Хотя эти дватипа поражения имеют четкие гистологическиеразличия, их невозможно отличить клинически, а многиеврачи одно понятие подменяют другим. Согласнопересмотренной классификации ВИЧ-инфекции у детей,принятой в 1994 г., ЛИП относится к состояниямкатегории B, обусловленных иммунодефицитом, связаннымс ВИЧ [29]. ЛИП у ВИЧ-инфицированныхвзрослых [30–32] наблюдается значительно реже, чем удетей, являясь обычно частью синдрома диффузногоинфильтративного лимфоцитоза [33]. Этот синдром, хотяи редко, наблюдается также у ВИЧ-отрицательных детейи взрослых. Он входит в состав интерстициальныхзаболеваний легких (ИЗЛ) и обычно сочетается саутоиммунной патологией.При ЛИП, как и при других ИЗЛ, развиваетсяальвеолит, обусловленный проникновением клетоквоспаления в интерстициальную ткань легких, стенкуальвеол и периальвеолярную ткань. Этот процесссопровождается пролиферацией фибробластов иприводит к формированию «сотового легкого» иразвитию дыхательной недостаточности [34]. ПричиныЛИП при ВИЧ-инфекции точно не установлены. Повидимому,она является полиэтиологичным заболеванием,в развитии которого играют роль белки ВИЧ [35],гиперпродукция цитокинов, иммунный ответ организмана ВИЧ и другие возбудители. Цитокины, образуемыемакрофагами, могут нарушить местную регуляциюиммунитета, вызвать первичное повреждение легочнойткани с соответствующей клинической симптоматикой[17, 36]. У детей, больных СПИДом и ЛИП, частообнаруживают ВЭБ [37], и у необычно большого числадетей с ЛИП имеются симптомы инфекции, вызваннойВЭБ [31, 38], что указывает на возможную роль этоговируса в патогенезе ЛИП. Недавно была изучена рольизвестных механизмов клеточной адгезии в процессеприлипания лимфоцитов к эндотелиальным клеткам ивозможная роль в нарушении этого процесса герпесвирусов,в частности ВЭБ [39]. ЛИП характеризоваласьинфильтрацией интерстициальной ткани легкого T-лимфоцитамиCD8. У некоторых больных была выявленаинфильтрация межальвеолярных перегородок скоплениямиB-лимфоцитов, многие из которых содержалигеном ВЭБ. В эндотелии венул легких детей, больныхЛИП, отмечено высокое содержание молекул адгезиисосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), в то время какв невоспаленной легочной ткани больных СПИДомдетей и детей с неспецифической пневмонией такогоповышения не было. Кроме того, было показано, чтоклоны Т-лимфоцитов CD8, которые экспрессируюточень поздний антиген активации 4 (ОПА-4),являющийся лейкоцитарным лигандом VCAM-1, связываютсяв основном с легочными сосудами с высокимуровнем экспрессии VCAM-1 в местах лимфоиднойинтерстициальной инфильтрации. Наряду с адгезией,обусловленной взаимодействием молекул VCAM-1 иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 3ОПА-4, для интерстициальной инфильтрации характернотакже локальное скопление B-лимфоцитов, инфицированныхпомимо ВИЧ, также ВЭБ.Клиническое течение ЛИП вариабельно – от бессимптомногос изолированными очаговыми поражениямив легких на рентгенограммах грудной клетки дотяжелого буллезного поражения, проявляющегосядыхательной недостаточностью. ЛИП у детей обычнопроявляется в возрасте 2–3 лет постепенно нарастающимкашлем, одышкой и учащением дыхания, а такжебыстрой утомляемостью. Этим дыхательным симптомамсопутствуют генерализованная лимфаденопатия,гепатоспленомегалия, увеличение околоушных слюнныхжелез и лимфоцитоз [40, 41]. При физикальномисследовании грудной клетки отклонения обычноотсутствуют. В далеко зашедшей стадии заболеванияотмечаются сухие хрипы, цианоз, обусловленныйнедостаточным насыщением крови кислородом,утолщение ногтевых фаланг в виде барабанныхпалочек [34]. На рентгенограммах грудной клеткивыявляют двусторонние сетчато-узловые или очаговыеальвеолярные инфильтраты, наиболее выраженные внижних долях (рис. 31.1), однако возможно отсутствиекаких-либо изменений, за исключением повышеннойпрозрачности легочной ткани. Сетчато-узловые инфильтратычасто трудно отличить от изменений, наблюдаемыхпри инфекционных пневмониях, вызванныхCandida spp., ЦМВ, Mycobacterium spp. КТ груднойклетки позволяет подтвердить поражение интерстициальнойткани, выявляемое при рентгенологическомисследовании, а также наблюдать за распространенностьюпоражения и его тяжестью в динамике[31.2]. При сцинтиграфии легких с галлием можетнаблюдаться картина диффузного захвата изотопалегочной тканью, которая неотличима от наблюдаемойпри ПП [42], однако одновременное сочетание с ППнаблюдается редко. У больных ЛИП может наблюдатьсязначительное нарушение функции легких, сопровождающеесяуменьшением насыщения кровикислородом в покое или при физической нагрузке,снижением диффузионной способности легких (ДСЛ) иповышением альвеолярно-артериального градиента покислороду. Несмотря на то что клиническое,рентгенологическое и лабораторное исследованияобычно позволяют предположить ЛИП, окончательныйдиагноз можно поставить лишь после выполнениябиопсии легкого [43]. При гистологическом исследованиибиопсийного материала выявляют инфильтрациюинтерстициальной ткани лимфоцитами, скоплениелимфоидных агрегатов вокруг дыхательных путей [44].Однако биопсию легкого для подтверждения диагноза внастоящее время выполняют редко, в отличие от раннегопериода эпидемии ВИЧ-инфекции у детей. Поэтомудиагноз обычно бывает предположительным, основаннымна клинической картине, дополненной рентгенологическимиданными.Рис. 31.1. Рентгенограмма при лимфоидной интерстициальнойпневмонии (заднепередняя проекция). Видны двусторонниедиффузные сетчато-узловые инфильтраты в интерстициальнойткани, связанные с ЛИП.Рис. 31.2. КТ грудной клетки при лимфоиднойинтерстициальной пневмонии. Изменения, выявленные на КТ,соответствуют изменениям на рентгенограмме, представленнойна рис. 31.1.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клиническое течение ЛИП у детей отличаетсязначительной вариабельностью, но обычно благоприятное.У ВИЧ-инфицированный детей, больных ЛИП,продолжительность жизни больше [13–15]. При ЛИПвозможны спонтанное разрешение или эпизодическоелибо медленно прогрессирующее ухудшение, сопровождающеесяприсоединением интеркуррентной легочнойинфекции и развитием бронхоэктазов, которыеприводят к периодической декомпенсации функциилегких и дыхательной недостаточности [32, 45]. Поданным Национального онкологического института,продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных детей,больных ЛИП, подтвержденной биопсией легкого,колеблется от 0,5 до 10 лет, при этом половина из нихживут 4 года [46]. Клинические и рентгенологическиепроявления ЛИП, а также нарушение показателейфункции внешнего дыхания (ФВД) со временемуменьшались или исчезали вовсе независимо от тяжестиЛИП и показателей иммунитета ВИЧ-инфицированныхдетей. ЛИП, по данным этого исследования, не былапричиной смерти. У небольшой части больныхрентгенологически обнаруживались бронхоэктазы,эмфизема легких и буллы.Клинический опыт свидетельствует о положительномэффекте системной кортикостероидной терапии приЛИП–ЛЛГ [47], но исследования по изучениюэффективности кортикостероидов при ЛИП непроводились. В настоящее время для лечения ЛИП слегким и среднетяжелым течением, проявляющимсякашлем или сухими хрипами, применяют бронхолитикии короткие периодические курсы кортикостероиднойтерапии. К лечению кортикостероидами обычноприбегают у больных с выраженной гипоксемией ипроявлениями дыхательной недостаточности (учащенноедыхание, одышка при напряжении, сниженнаятолерантность к физической нагрузке). Более тяжелыепроявления могут потребовать длительной кортикостероиднойтерапии. При обычной схеме лечения назначаютпреднизон в дозе 2 мг/кг/сут в течение 2–4 недель споследующим постепенным уменьшением дозы до1 мг/кг/сут и менее, при которой еще возможноустранить гипоксемию и восстановить нормальныйуровень насыщения крови кислородом [48]. Подостижении желаемого эффекта лечение кортикостероидамипрекращают. У большинства детей эффекткортикостероидной терапии проявляется быстро, хотя унекоторых больных с далеко зашедшей стадиейзаболевания он может отсутствовать. Кортикостероидыследует отменить, если лечение в течение 4–6 месяцевоказалось неэффективным [10, 48]. Клиническоеулучшение в результате лечения часто сопровождаетсятакже положительной динамикой при рентгенологическомисследовании (рис. 31.3).Рис. 31.3. КТ ребенка с ЛИП, представленного на рис. 31.2,после кортикостероидной терапии. Отмечается рассасываниеинфильтратов.31.2.2 ПневмонииРецидивирующая бактериальная пневмонияТяжелые бактериальные поражения при ВИЧ инфекцииу детей наблюдаются часто и в значительной степениотягощают ее течение. Рецидивирующие бактериальныепневмонии по классификации Центра контроля ипрофилактики заболеваний относятся к тяжелымпроявлениям ВИЧ-инфекции, соответствующим категории«C» [29]. ВИЧ-инфекция характеризуется поликлональнойактивацией B-лимфоцитов, обусловливающейповышение уровня иммуноглобулинов в сывороткекрови, которые, однако, являются функциональнонеполноценными [49, 50]. Патогенные бактерии, которыевызывают у ВИЧ-инфицированных детей пневмонию,часто идентичны возбудителям, высеваемым у больныхдетей, не страдающих ВИЧ-инфекцией, хотя ВИЧинфицированныепациенты особенно подверженыпневмонии, вызываемой Streptococcus pneumoniae иHaemophilus influenzae типа b [51] (см. гл. 37). Наряду свакциной против Haemophilus influenzae типа b,профилактическое применение которой резко снизилочастоту инфекций, вызываемых этим возбудителем, неменее перспективной является новая конъюгированнаяпневмококковая вакцина, которая позволила уменьшитьу детей частоту пневмококковой инфекции, вызываемойсеротипами, аналогичными вакцинным.Хотя бактериальная пневмония может осложнитьтечение ВИЧ-инфекции на любой ее стадии и при любомколичестве лимфоцитов CD4, частота ее возрастает помере усугубления иммунодефицита [52]. Пневмококкиостаются возбудителями, наиболее часто высеваемымииз крови и вызывающими долевую бактериальнуюпневмонию. Изучение частоты колонизации S.pneumoniae у ВИЧ-инфицированных детей и детей снеопределенным ВИЧ-статусом показало, что онапримерно такая же, как в контрольной группе, и независит от лечения антибиотиками [53]. Важно отметить,что в этом исследовании частое применение спрофилактической целью триметоприм/сульфаметоксазолау ВИЧ-инфицированных детей не сопровождалосьпоявлением у пневмококков резистентности кэтому препарату. С другой стороны, изучениеинфекционных заболеваний нижних дыхательных путейу ВИЧ-инфицированных детей в ЮАР показало, чтоштаммы, резистентные к метициллину и триметоприм/сульфаметоксазолу,высеваются в 60% случаевинфекции, вызываемой S. aureus, и в 86% случаев –вызываемой E. coli [54]. Примечательно, что у этихбольных туберкулезная палочка Mycobacteriumtuberculosis встречалась с такой же частотой, какРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 5S. pneumoniae, далее в порядке убывания частотыследовали H. influenzae типа b, S. aureus и E. coli. Дляпрофилактики пневмококковой пневмонии рекомендуетсякак конъюгированная пневмококковая вакцина(PCV-7), так и пневмококковая полисахаридная вакцина(PPV-23) [55]. У ВИЧ-инфицированных детей в ответ навведение вакцины часто образуются полноценныеантитела (см. гл. 3).К другим патогенным бактериям, вызывающимпневмонию, относятся Streptococcus pyogenes иStaphylococcus aureus, а также все чаще выявляемыеPseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательныевозбудители, особенно у больных с хроническимилегочным заболеваниями [48, 52]. Рецидивирующаябактериальная пневмония может вызвать острые илихронические изменения в структуре легочной ткани,включая буллезное поражение и бронхоэктазы, предрасполагающиек колонизации нижних дыхательных путейи повторным обострениям инфекции (рис. 31.4–31.7).Симптомы бактериальной пневмонии у детей обычнонеспецифичны и включают в себя повышениетемпературы тела, кашель, нарушение дыхания с легкойгипоксемией или без нее и сухие хрипы. У больныхЛИП–ЛЛГ присоединение бактериальной пневмонииприводит к выраженному нарушению дыхательнойфункции. На рентгенограммах грудной клетки обычновыявляют очаговую инфильтрацию. Поскольку у детеймладшего возраста трудно получить мокроту дляанализа, а неинвазивные исследования выявляют возбудительлишь в 30% случаев [48], лечение вначалечасто проводят эмпирически. Однако, если удаетсяспровоцировать кашель и получить мокроту, ее следуетисследовать на пневмоцисты, а также обычные бактерии,грибы и микобактерии. Лечение следует начать сназначения антибиотиков широкого спектра действия,например, тикарциллина/клавуланата, эффективного вотношении возбудителей, синтезирующих β-лактамазу.При тяжелом иммунодефиците, нейтропении в анамнезеили выявлении грамотрицательных бактерий дополнительноназначают аминогликозиды. При необходимостивыполняют бронхоскопию, которая позволяетполучить материал для выделения культурывозбудителя, особенно при тяжелом или быстро прогрессирующемтечении болезни.Микобактериальная пневмонияДифференциальный диагноз при поражениидыхательных путей у ВИЧ-инфицированных детейдолжен включать также инфекцию, вызванную другимивозбудителями. Особое место среди них занимаетMycobacterium tuberculosis, учитывая опасность зараженияокружающих от больного туберкулезом, появлениештаммов, устойчивых к нескольким противотуберкулезнымпрепаратам, и несовершенство туберкулиновойпробы как средства выявления лиц,предрасположенных к этой инфекции [56]. Болееподробно туберкулез обсуждается в гл. 38. Несмотря навнушительный прогресс, достигнутый в областипротивомикробной терапии, распространенностьтуберкулеза все еще значительна. Туберкулезом страдает32% ВИЧ-инфицированных или 1,86 млн больных [57].Сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза представляетРис. 31.4. Появление затемнений и булл в легких прирецидивирующей бактериальной пневмонии, вызваннойPseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens. 1-й день: плотныеочаговые затемнения и «воздушная бронхограмма».Рис. 31.5. 1-я неделя. Прогрессирование поражения, расширениеграниц инфильтратов, образование в них полостей с уровнемжидкости и кистозных бронхоэктазов.серьезную проблему для здравоохранения, так как этидва заболевания взаимно отягощают друг друга, асмертность у больных со смешанной инфекцией выше,чем при каждой отдельно взятой инфекции. МногиеВИЧ-инфицированные дети в странах Африкиодновременно заражены туберкулезом. Доля больныхтуберкулезом среди ВИЧ-инфицированных детейсоставляет там в среднем 32%, колеблясь от 14 до 65%. ВИндии этот показатель еще выше [57, 58]. Не менееважно также то, что как в странах с богатыми ресурсами,так и в странах, лишенных ресурсов, ВИЧ-инфекцию вомногих случаях диагностируют лишь после того, как онаосложняется туберкулезом. Основным источникомзаражения детей бывают взрослые, страдающиетуберкулезом легких. Заражение обычно происходитбытовым путем [10]. Поскольку туберкулез может бытьпервым проявлением ВИЧ-инфекции, все ВИЧинфицированныедети должны быть проверены натуберкулез, а у всех больных туберкулезом детей следуетисключить ВИЧ-инфекцию.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Л. ВудВ целом ВИЧ-инфекция у детей, больных туберкулезом,характеризуется меньшим количествомлимфоцитов CD4, более тяжелым течением, большимитемпами прогрессирования, большей частотойдиссеминированного и внелегочного туберкулеза и болеевысокой летальностью [59-61]. В районах, эндемичныхпо туберкулезу, частота туберкулеза у детей склиническими проявлениями ВИЧ-инфекции можетдостигать 67,5% [9]. Картина заболеванияхарактеризуется многообразием симптомов (см. гл. 38),наиболее частыми из которых являются повышениетемпературы тела, кашель и отсутствие прибавки в массетела. Диагноз ставят на основании эпидемиологическихданных, клинических проявлений, иммунологическихнарушений (включая результат туберкулиновой пробы),а также рентгенологической картины и принеобходимости подтверждают микробиологическимисследованием. Учитывая существование полирезистентныхштаммов, следует всегда выделять вкультуре M. tuberculosis. У детей младшего возрастанаиболее подходящим материалом длямикробиологического исследования является желудочноесодержимое, аспирированное утром натощак, в товремя как у детей старшего возраста обычно исследуютмокроту. Туберкулиновую пробу ставят во всех случаяхподозрения на туберкулез, хотя у ВИЧ-инфицированныхдетей часто отмечается анеригия [9, 61]. ВИЧ-инфицированнымдетям, живущим в районах, неблагополучныхпо туберкулезу, рекомендуется ввести вакцинуБЦЖ, несмотря на то что она может вызватьдиссеминированную туберкулезную инфекцию. К томуже бактериемия, обусловленная вакциной БЦЖ, а такжеM. tuberculosis и M. bovis, наблюдается редко, даже удетей после недавно выполненной вакцинации или склинической картиной ВИЧ-инфекции [62]. Приподозрении у них туберкулеза следует не откладываяначать так называемую непосредственно контролируемуютерапию. Назначая противотуберкулезныепрепараты, важно учитывать их токсичность ивозможное взаимодействие с антиретровируснымипрепаратами.Нетуберкулезная микобактериальная инфекция,вызываемая комплексом M. avium-intracellulare, вкоторый входят M. avium, M. intracellulare, M.paratuberculosis, M. lepraemurium и M. scrofulaceum,приводит к системным поражениям, сопровождающимсятяжелой иммуносупрессией. Эта инфекция характернадля поздней стадии ВИЧ-инфекции. Симптомы нарушенияфункции дыхания у детей с системнойнетуберкулезной микобактериальной инфекцией илиизолированным поражением дыхательных путейнаблюдаются редко, несмотря на то что в смыве сослизистой оболочки при бронхоальвеолярном лаваже(БАЛ) могут обнаруживаться бактерии, входящие вкомплекс M. avium-intracellulare [14]. Лечениепроводится комбинацией не менее 2 или 3 препаратов, адля профилактики диссеминации инфекции назначаюткларитромицин или азитромицин (табл. 31.1). Подробнееинфекция, вызываемая комплексом M. avium-intracellulare,рассмотрена в гл. 39.Рис. 31.6. 2-я неделя. Стойкие инфильтраты с множественнымиполостями и утолщением плевры.Рис. 31.7. 6-я неделя. Почти полное рассасывание инфильтратов иисчезновение полостей в результате 6-недельной внутривеннойантибиотикотерапии.Вирусные и грибковые пневмонииВозбудители вирусной инфекции нижних дыхательныхпутей у ВИЧ-инфицированных детей те же, что и у детейс ненарушенным иммунитетом. К ним относятсяреспираторный синцитиальный вирус, вирусыпарагриппа, гриппа A и B и аденовирусы. Эти вирусымогут вызвать первичную пневмонию или усугубитьсостояние больных с оппортунистической инфекциейдыхательных путей или бактериальной пневмонией.Вирусная пневмония характеризуется тяжелымтечением, системными клиническими проявлениями идлительным выделением вируса [45]. Если у детейсимптомы поражения верхних или нижних дыхательныхпутей, особенно в период наибольшей заболеваемостивирусными заболеваниями, длительно не проходят,необходимо выполнить вирусологическое исследованиемазка со слизистой оболочки носоглотки, мокроты илипромывных вод бронхов, полученных при БАЛ. Всемдетям с вирусной инфекцией дыхательных путей следуетежегодно перед очередной вспышкой инфекции вводитьтривалентную вакцину из расщепленных вирионовРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 7против гриппа [55]. Тривалентную живую аттенуированную,адаптированную к холоду гриппознуювакцину вводят интраназально. Это эффективноесредство профилактики гриппа, одобренное FDA кприменению у здоровых лиц в возрасте от 5 до 49 лет.Вакцину не следует вводить больным, у которыхподозревается или диагностирован иммунодефицит, втом числе обусловленный ВИЧ-инфекцией [63].Хроническая интерстициальная пневмония, вызваннаяострой или рецидивной цитомегаловирусной инфекцией,или ветряночный пневмонит, развивающиеся придиссеминации инфекции, у детей встречаются часто.Даже в случае выделения цитомегаловируса (ЦМВ) избронхиального секрета, роль его в развитии инфекцииможно доказать лишь при выявлении в гистологическихпрепаратах ЦМВ-включений. Поражение дыхательныхпутей герпесвирусами включая ЦМВ подробнеерассмотрено в гл. 41.Грибковые поражения легких у ВИЧ-инфицированныхдетей, обусловленные иммунодефицитомвстречаются все чаще, хотя точная частота грибковойпневмонии остается неизвестной [64]. Поражение легкихможет быть проявлением гистоплазмоза, криптококкозаи кокцидиоидомикоза и часто характеризуетсяпрогрессирующей пневмонией и диссеминированнойинфекцией. В отличие от этих заболеваний, прилокальной инвазивной инфекции легких и околоносовыхпазух (рис. 31.8) обычно выявляют Aspergillus spp.Аспергиллез трудно поддается лечению [65] (болееподробные сведения о грибковых пневмониях приводятсяв гл. 40).Диагностика пневмонийДиагностика пневмонии у ВИЧ-инфицированных детейсложна. Она всегда должна включать посев крови и повозможности быстрое микробиологическое исследованиематериала, полученного из дыхательных путей. Выборпротивомикробного препарата основывается нарезультатах исследования мокроты с окраскойпрепаратов по Граму и Цилю–Нильсену (накислотоустойчивые бактерии) и клинической картине.Подробнее лечение бактериальной пневмонии обсуждаетсяв гл. 37. При возникновении подозрения на вируснуюили грибковую природу пневмонии обследованиедолжно включать БАЛ или открытую торакоскопическиюбиопсию легкого. Эти исследованияпозволяют отличить колонизацию дыхательных путей отинвазивного поражения и должны быть выполнены повозможности быстро, если заболевание протекает тяжелос быстропрогрессирующей симптоматикой, а антибактериальнаятерапия недостаточна эффективна. У больных срецидивирующей бактериальной пневмонией и другойтяжело протекающей рецидивирующей инфекцией показанопрофилактическое назначение триметоприм/сульфаметоксазола,если он хорошо переносится. Болеедорогостоящий метод включает внутривенные инфузиииммуноглобулина в дозе 400 мг/кг и показан в техслучаях, когда пероральная антибиотикопрофилактиканедостаточно эффективна [66]. Больным, у которыхвыявлена гипогаммаглобулинемия, интервалы междувведениями препарата следует уменьшить.Рис. 31.8. КТ грудной клетки ребенка с аспергиллезомлегких, вызванным A. fumigatus. Выраженная перикорневаяинфильтрация интерстициальной ткани левого легкого,ранние очаги инфильтрации паренхимы легкого.31.2.3. Хронический кашельХронический кашель может быть обусловлен многимизаболеваниями крупных и мелких бронхов, а такжепоражением легочной паренхимы [67]. Частой причинойхронического кашля при отсутствии признаковспецифического поражения легких является бронхиальнаяастма, аллергический ринит, хроническийсинусит, хронический бронхит и желудочнопищеводныйрефлюкс. Кашель, появляющийся в ночноевремя, после плача, оживленных игр или при физическойнагрузке, свидетельствует о бронхиальной астме [67]. Удетей с хроническим кашлем, которые старше 6 лет,исследуют ФВД. Если жалобы ребенка и анамнестическиеданные свидетельствуют о повышеннойреактивности бронхов, исследование проводят сфармакологической пробой с помощью бронхорасширяющихпрепаратов. Хронический синуситсущественно сказывается на общем состоянии детей,ограничивая их активность. Назначение антибиотиковоказывает выраженный терапевтический эффект и можетпривести к полному исчезновению кашля. Для оценкитяжести поражения и эффективности лечения, особенноу больных с рецидивирующей инфекцией, показана КТголовы.У детей младшего возраста с хроническим кашлемили детей с рентгенологическими признаками, позволяющимизаподозрить рецидивирующую аспирационнуюпневмонию, обычно имеется выраженныйжелудочно-пищеводный рефлюкс, который можновыявить с помощью рентгенологического исследования сбарием или более достоверного метода – pH-метрии.У детей с желудочно-пищеводным рефлюксом медикаментознуютерапию следует подбирать особеннотщательно, так как многие препараты, применяемые длялечения этой патологии, противопоказаны больнымпринимающим некоторые антиретровирусные препараты,в частности ингибиторы протеаз. К редкимпричинам сухих свистящих хрипов при форсированномвыдохе или судорожного кашля относятсятрахеомаляция или сосудистое кольцо. У маленькихдетей причиной сухих хрипов может быть такжеаспирация инородного тела.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Л. ВудТаблица 31.1. Профилактика легочной инфекции у ВИЧ-инфицированных детейВозбудитель/показания Препараты выбора Альтернативные препаратыPneumocystis cariniiПервичная профилактика:все дети в возрасте 1–12 месяцевнезависимо от ВИЧ-статуса; дети ввозрасте 1–5 лет (CD4 < 500 в 1 мкл или15%) и 6–12 лет (CD4 < 200 в 1 мкл или15%).Вторичная профилактика: послеперенесенной ППMycobacterium tuberculosis,чувствительные к изониазидуТуберкулиновая проба ≥ 5 мм или ранееположительный результат без лечения;контакт с больным с активной формойтуберкулеза независимо от результататуберкулиновой пробыТриметоприм/сульфаметоксазол150/750 мг/м 2 /сут внутрь 2 раза в день втечение 3 последовательных дней внеделюВозможны другие схемы лечения:прием той же дозы 1 раз в день внутрь втечение 3 последовательных дней внеделю2 раза в день ежедневно или 3 дня внеделю через деньИзониазид 10–15 мг/кг (макс. 300 мг)внутрь каждый день в течение 9 мес или20–30 мг/кг (макс. 900 мг) внутрь 2 дняв нед в течение 9 месДапсон (дети в возрасте 1 месяца иболее):2 мг/кг (макс. 100 мг) внутрькаждый день4 мг/кг (макс. 200 мг) внутрькаждую неделю. Пентамидин в видеаэрозоля (возраст ≥ 5 лет): 300 мгкаждый месяц вдыхание с помощьюнебулайзераАтоваквон:Возраст 1–3 месяца и > 24 мес:30 мг/кг внутрь каждый день;Возраст 4–24 мес:45 мг/кг внутрь каждый деньРифампин 10–20 мг/кг (макс.600 мг) внутрь каждый день втечение 4–6 месШтаммы, устойчивые к изониазидуТо же, что выше; высокий рискзаражения штаммами, устойчивыми кизониазиду;Полирезистентные штаммы(изониазид/рифампин)То же, что выше; высокий рискзаражения полирезистентнымиштаммамиКомплекс Mycobacterium aviumПервичная профилактика:

Поражение дыхательных путей 931.2.4 Бронхиальная астма и повышеннаяреактивность бронховБронхиальная астма или повышенная реактивностьбронхов проявляются приступами бронхоспазма,одышки, сухого кашля или чувства стеснения в груди,провоцируемыми аллергенами, физической нагрузкойили инфекцией дыхательных путей [68]. Эти заболеваниячасто сочетаются с другими проявлениями аллергии –аллергическим ринитом, атопическим дерматитом илипищевой аллергией. Повышенная реактивность можетпроявляться в виде перемежающейся и персистирующейбронхиальной астмы. Механизмы, лежащие в основеэтих состояний, во многом неясны. Несмотря на то чтоинфекция верхних дыхательных путей у детей частопроявляется сухими хрипами, у многих из них вдальнейшем не наблюдается развитие астмы [69]. Вразвитии повышенной реактивности бронхов, даже удетей, у которых в анамнезе отсутствуют аллергическиезаболевания, по-видимому, существенную роль играетвысокий уровень IgE в сыворотке крови [70].Повышенный уровень IgE выявлен у ВИЧ-инфицированныхс развернутой картиной заболевания иявляется предвестником усугубления иммунодефицита[71]. Однако сообщения о том, связано ли это повышениес большей частотой аллергических проявлений при ВИЧинфекции,отсутствуют. Частота бронхиальной астмысреди населения растет, но сведения о ее частоте средиВИЧ-инфицированных отсутствуют.Бронхиальная астма может сопровождатьсясимптомами, наблюдающимися также при другихосложнениях ВИЧ-инфекции, например ЛИП, ПП,хроническом бронхите и бактериальной пневмонии.Сухие хрипы, сочетающиеся с сухим непродуктивнымкашлем и не сопровождающиеся повышениемтемпературы тела, характерны для бронхиальной астмы.Инфекция дыхательных путей осложняет течениебронхиальной астмы, провоцирует бронхоспазм иусугубляет гиперреактивность бронхов [52]. Вдыханиепентамидина для профилактики ПП часто сопровождаетсябронхоспазмом. Предварительное вдыханиебронхолитиков обычно позволяет свести его кминимуму, и необходимость в прекращении приемапентамидина возникает редко.Выбор препаратов и схема их приема зависит оттяжести бронхоспазма и частоты его возникновения [72,73]. Приспособления для приема препаратов (спейсерыдозирующие ингаляторы) следует выбирать с учетомумения ребенка пользоваться ими. Цель лечениябронхиальной астмы – свести до минимума хроническиесимптомы, частоту обострений, прием ингаляционныхагонистов β 2 -адренорецепторов и побочные эффектыпрепаратов, уменьшить ограничение активности больных(например, пропуски занятий в школе) и поддерживатьнормальную функцию легких [73]. Схемы лечениялегкой интермиттирующей и легкой, среднетяжелой итяжелой персистирующей формы бронхиальной астмыприведены в табл. 31.2. В основе лечения бронхиальнойастмы и инфекции дыхательных путей, которое имеетступенчатый характер, лежит назначение ингаляционныхкортикостероидов. Дозы препаратов, обычноназначаемых детям, приведены в табл. 31.3 и 31.4. Приредких приступах бронхиальной астмы, проявляющейсятолько кашлем и слышимыми на расстоянии сухимихрипами, можно ограничиться назначением одного лишьагониста β 2 -адренорецепторов албутерола, вдыхаемого спомощью дозирующего ингалятора или небулайзера.Детям младшего возраста, а также в тех случаях, когдалечение с помощью аэрозолей затруднительно, можноназначить агонисты β 2 -адренорецепторов внутрь(албутерол 0,1 мг/кг/доза 3–4 раза в день). При легкойформе персистирующей астмы следует отдатьпредпочтение лечению малыми дозами ингаляционныхкортикостероидов, хотя эффективны также кромолин иблокатор лейкотриеновых рецепторов монтелукаст,которые более предпочтительны у больных, предрасположенныхк кандидозу полости рта. Присреднетяжелой персистирующей форме бронхиальнойастмы, проявляющейся, помимо сухих хрипов,учащенным дыханием, участием в дыхательном актевспомогательных мышц или выраженной одышкой,назначают малые дозы ингаляционных кортикостероидовв сочетании с ингаляционными агонистами β 2 -адренорецепторов длительного действия или умеренныедозы ингаляционных кортикостероидов. Можноприменить также другую схему лечения, котораяподразумевает назначение малых доз ингаляционныхкортикостероидов в сочетании с блокатором лейкотриеновыхрецепторов или теофиллином. При назначениитеофиллина, для того чтобы сделать лечение астмы болеебезопасным и эффективным, важно контролироватьуровень препарата в сыворотке крови. При тяжелойперсистирующей форме назначают высокие дозыингаляционных кортикостероидов, ингаляционныхагонистов β 2 -адренорецепторов длительного действия ипри необходимости – кортикостероиды внутрь втаблетках или в виде сиропа длительного действия.Необходимо попытаться уменьшить дозу кортикостероидовпри системной терапии за счет назначениявысоких доз ингаляционных кортикостероидов.Больным с впервые появившимися сухими хрипамиили при сухих хрипах, сопровождающихся повышениемтемпературы тела, а также при выраженномиммунодефиците следует выполнить рентгенографиюгрудной клетки для исключения сопутствующейлегочной инфекции. При необходимости, например,когда возникает подозрение на аномалию развития,имеются признаки интерстициальной пневмонии илианамнестические данные свидетельствуют о хроническом поражении дыхательных путей, выполняют КТгрудной клетки и исследование ФВД. У детей с легкимиредкими приступами астмы для облегчения симптомовможно ограничиться эпизодическими ингаляциямиагонистов β 2 -адренорецепторов, так как в этих случаяхежедневный прием препаратов не показан. Несмотря нато что применение ингаляционных кортикостероидовможет осложниться кандидозом полости рта, учащенияслучаев инфекционных осложнений или другихсерьезных побочных эффектов у взрослых ВИЧинфицированных,принимающих эти препараты, неотмечено [52].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Л. ВудТаблица 31.2 Лечение бронхиальной астмы у детей младшего и старшего возрастаТяжесть астмыКоличество приступовПрепараты, назначаемые для профилактики приступови время их возникновения Возраст 5 лет и младше Возраст старше 5 летБыстрое облегчение Ингаляционные агонисты β 2 -адренорецпторов короткогодействия, вдыхаемые спомощью небулайзера соспейсером или дыхательноймаски либо при необходимости– прием β 2 -агонистов внутрьПеремежающаяся астма слегким течениемПерсистирующая астма слегким течениемПерсистирующая астма сосреднетяжелым течениемПерсистирующая астма стяжелым течениемНе более 2 дневных приступовв неделюНе более 2 ночных приступов вмесяцБолее 2 приступов в неделю, ноне более 1 в деньБолее 2 ночных приступов вмесяцПриступы каждый деньболее 1 ночного приступа внеделюЧастые затяжные приступыЭкспертная группа Национальной программы профилактики астмы, июль 2002 г.(Издание Национального института здравоохранения № 02-5075).Необходимости в ежедневномприеме препарата нет.Рекомендуется:ингаляция малых дозкортикостероидов с помощьюнебулайзера или дозирующегоингалятора со спейсером смаской или без нее либопорошкового ингалятораДругая схема лечения:кромоглициевая кислота(Кромолин) с помощьюнебулайзера или дозирующегоингалятора со спейсером;при необходимости –блокаторы лейкотриеновыхрецепторовРекомендуется:ингаляция малых дозкортикостероидов и агонистовβ 2 -адренорецепторов; принеобходимости – ингаляцияумеренных дозкортикостероидовДругая схема лечения:ингаляция малых дозкортикостероидов и приемблокаторов лейкотриеновыхрецепторов или теофиллинаРекомендуется: ингаляциявысоких доз кортикостероидови агонистов β 2 -адренорецепторов длительногодействия и при необходимости– длительный приемкортикостероидов в таблеткахили в сиропе2–4 вдыхания агонистов β 2 -адренорецепторов короткогодействия, в зависимости отклинической картины.Необходимости в ежедневномприеме препарата нет.Возможны тяжелыеобострения, в промежуткемежду которыми функциялегких обычно нормальная исимптомы дыхательнойнедостаточности отсутствуют.Рекомендуется курс системнойкортикостероидной терапииРекомендуется:ингаляция малых дозкортикостероидовДругая схема лечения:кромоглициевая кислота(Кромолин), блокаторылейкотриеновых рецепторов,недокромил, принеобходимости –таблеткитеофиллинапролонгированного действия(терапевтическая концентрацияв сыворотке крови 5–15мкг/мл)Рекомендуется: ингаляциямалых или умеренных дозкортикостероидов и агонистовβ 2 -адренорецепторовдлительного действияДругая схема: повышение дозыкортикостероидов доумеренной; при необходимости– ингаляция малых илиумеренных дозкортикостероидов и блокаторылейкотриеновых рецепторовили теофиллинРекомендуется: ингаляциявысоких доз кортикостероидови агонистов β 2 -адренорецепторов длительногодействия и при необходимости– длительный приемкортикостероидов в таблеткахили в сиропеРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 11Таблица 31.3. Дозы препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы у детейПрепараты Дозы и форма выпуска Дозы у детей в возрасте до 12 летИнгаляционные агонисты β 2 -адренорецепторов:Сальметерол50 мкг/блистер (порошковый ингалятор)1 блистер каждые 12 ч12 мкг/капсула (порошкового ингалятор)1 капсула каждые 12 чФормотеролКомбинированный препаратФлукатизон + сальметеролКромолин и недокромил100, 250 или 500 мкг/50 мкг (порошковыйингалятор)1 вдыхание 2 раза в день, доза зависит оттяжести астмыКромолин 1 мг/вдыхание (дозирующий ингалятор) 1–2 вдыхания 3–4 раза в деньНедокромил 20 мг/ампула (небулайзер) 1 ампула 3–4 раза в день1,75 мг/вдыхание (дозирующий ингалятор) 1–2 вдыханий 2–4 раза в деньБлокаторы лейкотриеновых рецепторовМонтелукаст1 или 5 мг (жевательные таблетки)10 мг (таблетки)1 мг на ночь (возраст 2–5 лет)5 мг на ночь (возраст 6–14 лет)10 мг на ночь (возраст старше 14 лет)Зафирлукаст 10 или 20 мг (таблетки) 20 мг/сут (10 мг 2 раза в день) (возраст 7–11 лет)МетилксантиныТеофиллин (необходим контрольконцентрации препарата в сывороткекрови; терапевтическая концентрацияравна 5–15 мкг/мл)Системное применение кортикостероидовМетилпреднизолонПреднизолонПреднизонРаствор, таблетки пролонгированногодействия, капсулы2, 4, 8, 16, 32 мг (таблетки)5 мг (таблетки)5 мг/5 мл, 15 мг/5 мл1; 2,5; 5% 10; 50 мг (таблетки)5 мг/5 млЭкспертная группа Национальной программы профилактики астмы, июль 2002 г.(Издание Национального института здравоохранения № 02-5075).Табл. 31.4. Суточные дозы ингаляционных кортикостероидов, назначаемые детямНачальная доза 10 мг/кг/сут; максимальнаядоза:< 1 года: 0,2 (возраст в неделях) + 5 =мг/кг/сут≥ 1 года: 16 мг/кг/сутДля всех трех препаратов:0,25–2 мг/кг однократно каждое утро иличерез день в зависимости от клиническойкартины.Короткие курсы: 1–2 мг/кг/сут,макс. 60 мг/сут в течение 3–10 днейПрепарат Малые дозы Умеренные дозы Высокие дозыБеклометазон42 или 84 мкг/вдыханиеБеклометазон40 или 80 мкг/вдыхание84–336 мкг/сут 336–672 мкг/сут >672 мкг/сут80–160 мкг/сут 400–800 мкг/сут >800 мкг/сутБудесонид200 мкг/вдыханиесуспензия для ингаляции200–400 мкг/сут0,5 мг/сут400–800 мкг/сут1,0 мг/сут>800 мкг/сут2,0 мг/сутФлунизолид250 мкг/вдыхание500–750 мкг/сут 1000–1250 мкг/сут >1250 мкг/сутФлукатизон88–176 мкг/сут100–200 мкг/сут176–440 мкг/сут200–400 мкг/сут>440 мкг/сут>400 мкг/сутТриамцинолона ацетонид 400–800 мкг/сут 800–1200 мкг/сут >1200 мкг/сут100 мг/вдыханиеЭкспертная группа Национальной программы профилактики астмы, июль 2002 г. (Издание Национального институтаздравоохранения № 02-5075).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Л. ВудПолоскание полости рта и пользование спейсерами идозирующими ингаляторами способствуют уменьшениюриска кандидоза полости рта. Контроль заэффективностью терапии осуществляют с помощьюпикфлоуметров и исследованием ФВД в динамике.Подход к лечению бронхиальной астмы и повышеннойреактивности бронхов одинаков у всех детей независимоот ВИЧ-статуса. Однако поскольку гиперреактивностьбронхов часто усугубляется воспалительным процессом,то лечение острой или хронической инфекциидыхательных путей у ВИЧ-инфицированных следуетпроводить настойчиво и не откладывая.31.3 Другие легочные осложнения31.3.1 БронхоэктазыПод бронхоэктазами понимают стойкое расширениебронхов. Наиболее частой причиной бронхоэктазовявляется поражение стенки и слизистой оболочкибронхов микробно-воспалительным процессом,приводящим к их деформации и нарушению функции.Изменения в стенке бронхов предрасполагают крецидивам инфекции. У ВИЧ-инфицированныхпоражение бронхов может быть проявлением вирусной,бактериальной, микобактериальной, грибковой илипротозойной пневмонии или следствием менее тяжелой,но затяжной бактериальной инфекции самих бронхов,как, например, при хроническом бронхите. В результатеинфекции нарушаются местные защитные механизмы,что способствует еще большему повреждению стенкибронхов. Так образуется порочный круг, которыйусугубляет нарушение нормальной архитектоникилегких [74–77]. По данным Sheikh и соавт., основаннымна результатах ретроспективного исследования,бронхоэктазы имелись у 16% из 164 ВИЧинфицированныхдетей с поражением дыхательныхпутей. Половина больных к моменту выявлениябронхоэктазов имели возраст 7,5 лет, причембронхоэктазы чаще развивались у больных лимфоиднойинтерстициальной, рецидивной и затяжной пневмонией,у которых количество лимфоцитов CD4 не превышало100 в 1 мкл [77]. Несмотря на то что на рентгенограммахгрудной клетки часто можно выявить утолщение стенкибронхов, для подтверждения бронхоэктазов необходимаКТ легких высокого разрешения с малым шагомисследования. У больных с бронхоэктазами отмечалосьхарактерное увеличение количества нейтрофилов впромывных водах бронхов, получаемых при БАЛ, иснижение ДСЛ [76]. Это свидетельствовало о том,повышение количества нейтрофилов в легких можетбыть причиной поражения дыхательных путей идеструктивных изменений в легких. Диагностировав убольного бронхоэктазы, следует принять энергичныемеры по лечению этого осложнения. Они включаютсанацию дыхательных путей, безотлагательноеназначение антибиотиков при обострениях и противовоспалительнойтерапии (при необходимости) у больныхЛИП или частыми приступами бронхиальной астмы.ВИЧ-инфицированные дети с бронхоэктазаминуждаются в регулярном контрольном обследовании свыполнением КТ грудной клетки и исследованием ФВДкаждые 6 месяцев. Больным с бронхоэктазами, образовавшимисяв результате рецидивирующей бактериальнойпневмонии, необходима ежемесячная профилактикаиммуноглобулином, как было описано ранее, дляуменьшения частоты тяжелых рецидивов бактериальнойинфекции и предупреждения дальнейших морфологическихизменений в дыхательных путях.31.3.2 Спонтанный пневмотораксСпонтанный пневмоторакс относится к характернымпроявлениям СПИДа и может осложнить течениепневмоцистной пневмонии и легочного криптококкоза[78, 79]. Несмотря на то что причины спонтанногопневмоторакса пока неясны, установлено, что егоразвитию у взрослых способствуют курение, вдыханиеаэрозоля пентамидина, наличие пневматоцеле [78].Персистирующий или рецидивирующий пневмоторакс увзрослых наблюдается часто и характеризуется высокойлетальностью, особенно когда он двусторонний иливозникает на фоне незакрывающегося бронхоплевральногосвища [80]. Частота пневмоторакса у ВИЧинфицированныхдетей неизвестна. В единственнойработе, посвященной спонтанному пневмотораксу уВИЧ-инфицированных детей [81], описаны три случаяСПИДа у детей. У одного из них была ЛИП (безпризнаков сопутствующей ПП), у двух других – ПП. Ихотя ни у одного из больных не было других факторовриска спонтанного пневмоторакса, у всех нарентгенограммах имелись субплевральные кисты идвусторонние плевральные сращения. Однако во всехслучаях консервативное лечение (химический плевродез)путем введения препаратов в плевральную полость черездренажную трубку оказалось неэффективным. Двумбольным потребовалось выполнение плеврэктомии.Возможность спонтанного пневмоторакса всегда следуетиметь в виду у больных с кистозным или буллезнымпоражением легких, связанным с брохоэктазами илиЛИП, у которых развивается острая дыхательнаянедостаточность.31.3.3 Лимфопролиферативные кистывилочковой железыМногокамерные кисты вилочковой железы, повидимому,образуются в результате необычной реакциинормальной ее ткани на инфекцию, воспалительныйпроцесс или опухоль [82]. Описаны также врожденныекисты вилочковой железы, но они, как правило,локализуются в области шеи, а не в средостении, иимеют небольшие размеры и тонкую стенку, состоят изодной камеры; признаки воспаления в них отсутствуют.В отличие от них, многокамерные кисты обычнолокализуются в средостении; при гистологическомисследовании в них обнаруживают выраженные изменения,связанные с воспалительным процессом ифиброзом [82]. Многокамерные кисты вилочковойжелезы являются характерным проявлением синдромаШегрена, а также лимфогранулематоза, герминомы идругих опухолей, сопровождающихся выраженнойвоспалительной инфильтрацией. ВИЧ-инфекция обычноприводит к атрофии вилочковой железы, хотя описаныслучаи увеличения вилочковой железы у больных сРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 13лимфопролиферативным синдромом. Многокамерныекисты вилочковой железы, по-видимому, редко встречаютсяу ВИЧ-инфицированных детей, в литературеописано лишь два таких случая [83, 84]. Их следуетвключить в дифференциальный диагноз при обследованииВИЧ-инфицированных детей, у которых в переднемсредостении выявлено объемное образование. Свнедрением ВААРТ вероятность развития многокамерныхкист вилочковой железы становится ещеменьше.31.3.4 Дыхательные расстройства припоражении сердцаПри проведении дифференциальной диагностики убольных с нарушением функции дыхательной системывсегда следует иметь в виду возможность поражениясердца. По мере увеличения продолжительности жизниВИЧ-инфицированных детей частота хроническихзаболеваний сердца, которые становятся причинойсмерти, возрастает [5]. Кардиомиопатия может оказатьсяпервичным проявлением ВИЧ-инфекции или развитьсякак осложнение лечения большими дозами зидовудина,который, как известно, оказывает миотоксическоедействие. К симптомам дыхательных расстройств прикардиомиопатии относятся повторные приступыодышки, двусторонние крепитирующие хрипы, которыемогут сочетаться с сухими хрипами. На рентгенограммахгрудной клетки выявляют усиление легочного рисунка засчет разрастания интерстициальной ткани, а такженебольшое количество выпота в плевральной полости.Для подтверждения диагноза выполняют эхокардиографию.Описанные симптомы обычно быстро проходятпосле назначения инотропных и сосудорасширяющихпрепаратов и отмены, если необходимо, зидовудина.31.3.5 Злокачественные опухолиЗлокачественные опухоли легких рентгенологическимогут проявиться в виде увеличения прикорневыхлимфатических узлов, изолированных узлов в паренхимелегкого, объемного образования в средостении, реже – ввиде диффузного разрастания интерстициальной ткани.Эти опухоли часто выявляют случайно при выполнениирентгенографии грудной клетки. Они могут сочетаться сдругими ВИЧ-ассоциированными поражениями легких ичасто включают неходжкинские лимфомы, опухолигладкомышечного происхождения или опухоли лимфоиднойткани, ассоциированной со слизистыми оболочками(рис. 31.9–31.12) [85]. Саркома Капоши, довольнохарактерное проявление ВИЧ-инфекции у взрослых, удетей встречается исключительно редко [30]. Уточнениедиагноза всегда требует выполнения биопсии легкого.Более подробные сведения о злокачественных опухоляху ВИЧ-инфицированных детей приводятся в гл. 36.31.4 Подход к диагностике и лечениюзаболеваний легкихРис. 31.9. Опухоль лимфоидной ткани, ассоциированной сослизистой оболочкой дыхательных путей, расположенная вверхней доле левого легкого над его корнем.бактериальной инфекцией или они являютсяпроявлением оппортунистической инфекции. Во всехслучаях, когда пациенты предъявляют жалобы,характерные для заболеваний органов дыхания, следуетвыполнить рентгенографию грудной клетки. Тактикаобследования и лечения больного разрабатывается сучетом остроты появления симптомов, их характера итяжести (табл. 31.5). Лечение детей с легкими илиумеренно выраженными, а также с хроническимисимптомами и стабильным клиническим состояниемчасто можно проводить эмпирически и оценивать егоэффективность на основании динамики клиническойкартины. При отсутствии положительной динамикиприбегают к более углубленному обследованию. Выбортого или иного метода исследования определяется тем,какое заболевание необходимо исключить (табл. 31.6).Для уточнения диагноза надо не колеблясь применятьдополнительные, более сложные исследования, особенноу больных с выраженным иммунодефицитом. К нимотносятся анализ мокроты, бронхоскопия с выполнениемБАЛ, исследование функции внешнего дыхания,определение газового состава артериальной крови,пульс-оксиметрия и открытая биопсия легкого.Врачи, обследующие ВИЧ-инфицированных детей сдыхательными расстройствами должны установитьпрежде всего, вызваны ли эти расстройства обычнойРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Л. Вуд(A)(B)Рис. 31.10. Рентгенограмма грудной клетки в боковой проекциибольного, представленного на рис. 31.9.(C)Рис. 31.11. КТ легких при опухоли лимфоидной ткани,ассоциированной со слизистыми оболочками: опухоль верхней долилевого легкого с проходящим через нее бронхом, примыкающая ксредостению.Рис. 31.12. Гистологическое исследование лимфомы низкой степенизлокачественности, ассоциированной со слизистой оболочкойдыхательных путей. а – выраженная инфильтрация легочной тканилимфоидными клетками; бронхиола (Б). Малое увеличение. Окраскагематоксилином и эозином; б – зародышевый центр (ЗЦ). Большоеувеличение. Окраска гематоксилином и эозином; в – значительноескопление плазмоцитов и моноцитоидных B-лимфоцитов.Иммуногистохимический метод окраски для выявления маркера B-лимфоцитов Лей-22.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 15Таблица 31.5. Подход к диагностике и лечению ВИЧ-инфицированных детей с заболеваниями легкихХарактер дыхательных расстройствОстрые или хроническиеЛегкие, средней тяжести, тяжелыеСимптомы: кашель, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, одышка, выделение мокроты, утолщение ногтевых фаланг в виде«барабанных палочек», повышение температуры телаРезультаты физикального исследования: притупление легочного звука, крепитация, влажные и сухие хрипы, шум трения плевры,тахикардия, шумы в сердце, ритм галопаФакторы, усиливающие дыхательные расстройстваДругие клинические данныеКлинико-иммунологическая классификация, разработанная Центрами контроля и профилактики заболеванийКоличество лимфоцитов CD4 и уровень РНК ВИЧ-1Антиретровирусная терапия и профилактика оппортунистических инфекцийРанее перенесенная бактериальная или оппортунистическая инфекцияЭпидемиологический анамнезТемпература тела нормальнаяОсложнения, по-видимому, имеют неинфекционную природу↓Рентгенография грудной клеткиНормальные легочные поля или Очаговая или диффузнаяповышенная их прозрачность инфильтрация, узлы вТемпература тела повышенапаренхимеАллергический ринит ЛИП, ЛЛГ Острый или хроническийбронхитОстрый или хроническийсинуситИнфекция, вызваннаяатипичными микобактериямиОстрый или хроническийсинуситИнородное тело Поражение сердца Вирусная инфекция верхнихдыхательных путейБронхиальная астма илиповышенная реактивностьбронховБронхоэктазыОсложнения, по-видимому, имеют инфекционную природу↓Рентгенография грудной клеткиЛегочные поля нормальные Очаговая или диффузнаяинфильтрацияДругие инфекции: ПП,туберкулез, грибковаяБронхоэктазы Облитерирующий бронхиолит ↓ ↓Желудочно-пищеводный Злокачественная опухоль ↓ ↓рефлюксПоражение голосовых связок ↓ ↓ ↓Сосудистое кольцо ↓ ↓ ↓Трахеомаляция ↓ ↓ ↓ИсследованияКТ околоносовых пазухИсследование индуцированноймокротыИсследованияИсследование откашливаемоймокроты и смывов сносоглоткиИсследование ФВД КТ грудной клетки При установленномвозбудителе – специфическаятерапияКТ грудной клетки Исследование ФВД При неустановленномвозбудителе – эмпирическаятерапияОпределение газового составаартериальной крови или пульсоксиметрияРентгенологическоеисследование пищевода сбариемОпределение газового составаартериальной крови или пульсоксиметрияЭхокардиографияОткрытая биопсия легкогоПри отсутствии эффекта отлечения – исследованиеиндуцированной мокроты илиБАЛПневмония: бактериальная,грибковая, вирусная,микобактериальнаяАтипичная пневмонияДифференциальнаядиагностика обычной иоппортунистической инфекции↓Посев кровиИсследование индуцированноймокротыОпределение газового составаартериальной крови или пульсоксиметрияПри установленномвозбудителе – специфическаятерапияПри неустановленномвозбудителе – БАЛ, открытаябиопсия легкогоРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

16 Л. ВудТаблица 31.6. Диагностика ВИЧ-ассоциированных заболеваний дыхательных путейЗаболевание (симптом) Встречается Лабораторные и инструментальные исследованияЛИП и ЛЛГ Часто Рентгенография грудной клетки, КТ высокого разрешенияИсследование функции внешнего дыхания у детей старшеговозрастаОпределение степени насыщения артериальной крови кислородом впокое и при физической нагрузкеБАЛ для исключения инфекцииОткрытая биопсия легкого для уточнения диагнозаРецидивирующая пневмония Часто Рентгенография грудной клеткиПосев кровиАнализ (посев) индуцированной мокроты и промывных вод бронхов(БАЛ); исследование содержимого желудка, аспирированного утромнатощак, для исключения туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis)При тяжелом течении пневмонии:КТ высокого разрешения грудной клетки (бронхоэктазы)Исследование ФВД (оценка рестриктивных изменений в легких,ДСЛ и насыщения крови кислородом)Хронический кашель Часто Уточнение природы и лечение острого и хронического бронхита иринитаКТ околоносовых пазух при остром и хроническом синуситеИсследование ФВД при преходящем подостром бронхоспазмеРентгенологическое исследование пищевода с помощью бария и pHзондадля исключения желудочно-пищеводного рефлюксаБронхиальная астма и сухиехрипыЧастоРентгенография грудной клетки для исключения острыхинфильтратов в легких, инородных тел, анатомических измененийИсследование ФВД с проведением функциональных проб сбронхолитиками. Для наблюдения за динамикой заболеваниябольным рекомендуют пользоваться пикфлоуметрамиАнализ (посев) индуцированной мокроты или промывных водбронхов (БАЛ) и рентгенологическое исследование для исключениялегочной инфекцииПолное аллергологическое исследование с проведение кожных пробс выраженными проявлениями аллергии или отягощеннымсемейным анамнезомБронхоэктазы Редко КТ высокого разрешенияТщательное микробиологическое исследование индуцированноймокроты или промывных вод бронхов (БАЛ) при обостренияхпневмонии для выявления возбудителей редких оппортунистическихинфекцийСпонтанный пневмоторакс Редко Рентгенография грудной клеткиИсследование индуцированной мокроты или промывных водбронхов (БАЛ) для исключения инфекции, особенно ППКисты вилочковой железы Редко КТ высокого разрешения (позволяет выявить также увеличениелимфатических узлов грудной полости и поражение паренхимылегких)Злокачественные опухоли Редко Заболевания, которые следует исключить: неходжкинские лимфомы,лейомиома, лейомиосаркома, опухоли лимфоидной ткани,ассоциированной со слизистыми оболочкамиДля уточнения диагноза выполняют биопсию легкого:- пункционная биопсия под контролем КТ;- открытая биопсияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 17Исследование функции внешнего дыхания позволяетбыстро и неинвазивным путем оценить состояниеорганов дыхания у больных, жалующихся на кашель илиодышку, хотя получаемая при этом информация неявляется специфической. Исследование возможно лишьпри хорошем контакте с ребенком, который обычноудается установить, если ему не менее 6 лет. ИсследованиеФВД позволяет подтвердить заболевание легкиху больных с клиническими его проявлениями, но отсутствиемизменений на рентгенограммах грудной клетки,или выявить признаки диффузного поражения легких убольных с ограниченными инфильтратами на рентгенограммах.У ВИЧ-инфицированных без признаковзаболевания легких такие показатели, как форсированнаяжизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированноговыдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ) и отношениеОФВ 1 /ФЖЕЛ обычно бывают нормальными [11].Определение ДСЛ по отношению к окиси углеродаявляется высокочувствительным, но неспецифическимисследованием при поражении паренхимы легких уВИЧ-инфицированных детей. ДСЛ может оказатьсясниженной у больных без явной легочной патологии,особенно у тех, у которых отмечается выраженнаяиммуносупрессия [11]. Снижение ДСЛ может предшествоватьпоявлению гипоксемии или легочныхинфильтратов на рентгенограммах грудной клетки [86].Гипоксемию покоя часто выявляют у детей с ИЗЛ, приисследовании функции внешнего дыхания у них обычноотмечаются изменения по рестриктивному типу, длякоторых характерно снижение ФЖЕЛ, ОФВ 1 принормальном отношении ОФВ 1 /ФЖЕЛ [25].При обследовании детей с ИЗЛ следует обратитьособое внимание на частоту дыхания. Для большейобъективности ее определяют в состоянии покоя или сна.Учащение дыхания свидетельствует о гипоксемии.Определение газового состава артериальной крови,особенно после физической нагрузки, можноиспользовать для оценки тяжести нарушения газообмена.Преимуществом пульс-оксиметрии является то, что онане требует пункции артерии, что делает этот методисследования еще более привлекательным у детей.Однако он менее чувствительный по сравнению спрямым определением газового состава крови [86].Определение насыщения крови кислородом с помощьюлюбого из этих методов показано у всех детей свыраженной одышкой, сухими хрипами, низкойтолерантностью к физической нагрузке и симптомом«барабанных палочек».Хотя выполнение бронхоскопии у детейзатруднительно, анализ промывных вод бронховявляется «умеренно инвазивным» исследованием,позволяющим уточнить клинический диагноз иподобрать противомикробную терапию. Особеннопоказан БАЛ больным, у которых исследование мокротыоказалось недостаточно информативным, а эмпирическаяпротивомикробная терапия – неэффективной. Осадок,получаемый при центрифугировании промывных вод,берут на посев для выделения культуры возбудителей(бактерий, грибов, вирусов), исследуют по Граму, Цилю–Нильсену и методом серебрения, подвергаютцитологическому исследованию, а также иммуноферментномуанализу или реакции флюоресценции смоноклональными антителами к антигенам Bordetellapertussis, Chlamydia spp. и Legionella spp. Еслиинформация, получаемая при исследовании промывныхвод бронхов, оказывается недостаточной, выполняютоткрытую биопсию легкого с гистологическимисследованием его ткани, хотя у детей старшего возрастаи подростков биопсию можно выполнить с помощьюиглы под контролем КТ или торакоскопии. Ткань длябиопсии следует забирать из наиболее измененногоучастка легкого, чтобы ее можно было исследовать повозможности всеми известными методами.Биопсированный материал делят не менее чем на четыречасти в зависимости от типа исследований: для посева(выделение бактерий, грибов, микобактерий и вирусов вкультуре), генного зондирования, приготовления мазкови исследования по Граму и с помощью другихкрасителей; небольшую часть замораживают дляисследования с помощью реакции иммунофлюоресценции;еще одну часть откладывают для электронноймикроскопии; сравнительно крупный кусочек берут длягистологического исследования под световыммикроскопом [34]. Несмотря на риск хирургическихосложнений, открытая биопсия при выполнении построгим показаниям позволяет определить тактикулечения и у ВИЧ-инфицированных детей с воспалительнойинфильтрацией легких [87].31.5 ЗаключениеНесмотря на успехи, достигнутые в лечении легочныхзаболеваний у ВИЧ-инфицированных детей,дыхательные расстройства все еще остаются частым ееклиническим проявлением. Врачам, занимающимсялечением этого контингента больных, следует выяснить,являются ли эти расстройства проявлениемоппортунистической инфекции или они обусловленыдругими хроническими заболеваниями, такими какбронхиальная астма, хронический бронхит,рецидивирующая пневмония, бронхоэктазы и ЛИП.Появляются новые варианты течения заболеванийдыхательных путей, и чтобы справиться с трудностями,которые в связи с этим возникают, врач должен бытьзнаком с постоянно меняющимся спектром легочныхзаболеваний у ВИЧ-инфицированных.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

18 Л. ВудЛитература1. United States Public Health Service (USPHS). Guidelines forthe use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection.http://www.aidsinfo.nih.gov/ living document, December 14,2001.2. Paella, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al. Decliningmorbidity and mortality among patients with advanced humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 338(1998), 853–60.3. Johann-Liang, R., Cervia, J. S. & Noel, G. J. Characteristics ofhuman immunodeficiency virus-infected children at the time ofdeath: an experience in the 1990s. Pediatr. Infect. Dis. J. 16(1997), 1145–50.4. Frederick, T., Alvarez, J. J., Shin, Y. S. et al. Trends in CD4counts and AIDS-defining conditions (ADCs) in infants andchildren in Los Angeles County (LAC) before and afterHAART. In 9th Conference on Retroviruses andOpportunisticInfectious February 4–8 8 (2001), 247 [Abstract no. 675].5. Langston, C.,Cooper, E. R., Goldfarb, J. etal.Humanimmunodeficiency virus-relatedmortality in infantsand children: data from the pediatric pulmonary andcardiovascular complications of vertically transmitted HIV(P(2)C(2)) Study. Pediatrics 107 : 2 (2001), 328–38.6. Bamji, M., Thea, D. M., Weedon, J. et al. Prospective study ofhuman immunodeficiency virus 1-related disease among 512infants born to infected women in New York City. Pediatr.Infect. Dis. J. 15 (1996), 891–8.7. Centers for Disease Control and Prevention. AIDS-indicatorconditions reported in 1996, by age group, United States.HIV/AIDS Surveillance Report 9 : 2 (1997), 18.8. Merchant, R. H.,Oswal, J. S.,Bhagwat, R.V.&Karkare, J.Clinical profile of HIV infection. Indian Pediatr. 38 (2001),239–46.9. Dhurat, R., Mamta, M., Sharma, R. & Shak, N. K. Clinicalspectrum of HIV infection. Indian Pediatr. 37 (2000), 831–6.10. Mato, S. P. & Van Dyke, R. B. Pulmonary infections in childrenwith HIV infection. Semin. Respir. Infect. 17 : 1 (2002), 33–46.11. Rosen,M.J.Overview ofpulmonary complications. Clin. ChestMed. 17 : 4 (1996), 621–31.12. Englund, J. A.,Baker, C. J.,Raksino,C. et al. Clinical andlaboratory characteristics of a large cohort of symptomatic,human immunodeficiency virus-infected infants and children.Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996), 1025–36.13. Scott, G. B., Hutto, C.,Makuch, R.W. et al. Survival in childrenwith perinatally acquired human immunodeficiency type 1infection. NewEngl. J.Med. 321 (1989), 1791–6.14. Morris, C. R., Araba-Owoyele, L. Spector, S. A. & Maldonado,Y. Disease patterns and survival after acquiredimmunodeficiency syndrome diagnosis in humanimmunodeficiency virus-infected children. Pediatr. Infect. Dis.J. 15 (1996), 321–8.15. Spira, R., Lepage, P., Msellati, P. et al.Natural history of humanimmunodeficiency virus type 1 infection in children: a fiveyear prospective study in Rwanda. Pediatrics 104 (1999), 1–9.16. Agostini, C., Zambello, R., Trentin, L.&Semenzato,G. HIV andpulmonary immune responses. Immunol. Today 17 : 8 (1996),359–64.17. Cohen,D., Fitzpatrick, E.,Hartsfield, C.,Avdiushko,M.&Gillespie, M. Abnormal lung cytokine synthesisby immunodefi- cient T cells inmurine AIDS-associatedinterstitial pneumonitis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 796 : 47 (1996),47–58.18. Clarke, J. R.,Robinson,D. S.,Coker, R. J.,Miller, R. F.&Mitchell,D. M. AIDS and the lung: update 1995. 4. Role of the humanimmunodeficiency virus within the lung. Thorax 50 : 5 (1995),567–76.19. Teruya-Feldstein J., Kingma, D.W.,Weiss, A. et al. Chemokinegene expression and clonal analysis of B cells in tissuesinvolved by lymphoid interstitial pneumonitis from HIVinfectedpediatric patients.Mod.Pathol. 14 : 10 (2001), 929–36.20. Agostini, C. & Semenzato, G. Immunologic effects of HIV inthe lung. Clin. ChestMed. 17 : 4 (1996), 633–45.21. Sei, S., Kleiner, D. E., Kopp, J. B., Chandra, R., Klotman, P. E.& Yarchoan, R. Quantitative analysis of viral burden in tissuesfrom adults and children with symptomatic humanimmunodeficiency virus type 1 infection assessed by polymerasechain reaction. J. Infect. Dis. 170 (1994), 325–33.22. Wallace, J. M.,Rao, A.V.,Glassroth, J. et al.Respiratory illnessin persons with human immunodeficiency virus infection. Am.Rev. Respir. Dis. 148 (1993), 1523–9.23. Carrington, C. B. & Liebow, A. A. Lymphocytic interstitialpneumonia. Am. J. Pathol. 48 (1966), 36–?.24. Halprin, G. M., Ramirez, J. & Pratt, P. C. Lymphoid interstitialpneumonia. Chest 62 (1972), 418–23.25. Fan, L. L. & Langston, C. Chronic interstitial lung disease inchildren. Pediatr. Pulmonol. 16 (1993), 184–96.26. Scott, G.B.,Buck,B. E., Letterman, J. G. etal.Acquiredimmunodeficiency syndrome in infants. NewEngl.J.Med. 310 (1984), 76–81.27. Rubinstein, A.,Morecki, R., Silverman, B. et al. Pulmonarydisease in children with acquired immune deficiency syndromeand AIDS-related complex. J. Pediatr. 108 (1986), 498–503.28. Schneider, R. F. Lymphocytic interstitial pneumonitis andnonspecific interstitial pneumonitis. Clin. Chest Med. 17 : 4(1996), 763–6.29. Centers forDiseaseControlandPrevention. 1994Revisedclassificationsystemforhumanimmunodeficiencyvirusinfectionin children less than 13 years of age.MMWR43 : RR-12 (1994),1–10.30. Solal-Celigny, P., Couderc, L. J., Herman, D. et al. Lymphoidinterstitial pneumonitis in acquired immunodeficiencysyndrome-related complex.Am. Rev.Respir.Dis. 131 : 6 (1985),956–60.31. Ziza, J.-M.,Brun-Vezinet,F.,Venet, A. etal.Lymphadenopathyassociated virus isolated frombronchoalveolar lavage fluid in AIDSrelatedcomplexwithlymphoidinterstitialpneumonitis.NewEngl. J.Med. 313 : 3 (1985), 183.32. Travis, W. D., Fox, C. H., Devaney, K. O. et al. Lymphoidpneumonitis in 50 adult patients infected with the humanimmunodeficiency virus: lymphocytic interstitial pneumonitisversus nonspecific interstitial pneumonitis. Hum. Pathol.23 : 5 (1992), 529–41.33. Kazi, S., Cohen, P. R.,Williams, F., Schempp, R. &Reveille, J.D. The diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome.Clinical and immunogenetic features in 35 patients [seecomments]. AIDS 10 : 4 (1996), 385–91.34. Bokulic, R. E. & Hilman, B. C. Interstitial lung disease inchildren. Pediatr. Clin. N. Am. 41 : 3 (1994), 543–67.35. Vellutini, C., Horschowski, N., Philippon, V., Gambarelli, D.,Nave, K. A. & Filippi, P. Development of lymphoid hyperplasiain transgenic mice expressing theHIVtat gene. AIDSRes.Hum.Retroviruses 11 : 1 (1995), 21–9.36. Agostini, C., Sancetta, R., Cerutti, A. & Semenzato, G. Alveolarmacrophages as a cell source of cytokine hyperproductionРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение дыхательных путей 19in HIV-related interstitial lung disease. J. Leukoc. Biol. 58 : 5(1995), 495–500.37. Andiman, W. A., Eastman, R., Martin, K. et al. Opportunisticlymphoproliferations associated with Epstein-Barr viral DNAin infants and children with AIDS. Lancet II: (1985), 498–503.38. Katz, B. Z., Berkman, A. B. & Shapiro, E. D. Serologicevidence of active Epstein-Barr virus infection in Epstein-Barrvirus-associated lymphoproliferative disorders of childrenwith acquired immunodeficiency syndrome. J. Pediatr. 120(1992), 228–32.39. Brodie, S. J., de la Rosa, C.,Howe, J. G., Crouch, J.,Travis,W. D. &Diem, K. Pediatric AIDS-associated lymphocyticinterstitial pneumonia and pulmonary arterio-occlusive disease:role of VCAM-1/VLA-4 adhesion pathway and humanherpesviruses. Am. J. Pathol. 154 : 5 (1999), 1453–64.40. Abrams, E. J.Opportunistic infections and other clinicalmanifestations of HIV disease in children.Pediatr. Clin. N.Am.47 : 1 (2000), 79–108.41. Abuzaitoun, O. R. & Hanson, I. C. Organ-specificmanifestations of HIV disease in children. Pediatr. Clin.North.Am. 47 : 1 (2000), 109–25.42. Shiff, R. G., Kabat, L. & Kamani, N. Gallium scanning inlymphoid interstitial pneumonitis of children with AIDS. J.Nucl. Med. 28 : 12 (1987), 1915–19.43. Pitt, J. Lymphocytic interstitial pneumonia. Pediatr. Clin. N.Am. 38 (1991), 89–95.44. Bye, M. R. HIV in children. Clin. Chest Med. 17 (1996),787–96.45. Domachowske, J.B. Pediatrichumanimmunodeficiency virusinfection. Clin.Microbiol. Rev. 9 (1996), 448–68.46. Gonzalez, C. E., Samakoses, R., Boler, A. M., Hill, S. & Wood,L.V. Lymphoid interstitial pneumonitis in pediatricAIDS.Natural history of the disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 918(2000), 362–6.47. Rubinstein, A.,Berstein, L. J., Charytan,M.et al.Corticosteroidtreatment for pulmonary lymphoid hyperplasia in childrenwith the acquired immune deficiency syndrome. Pediatr.Pulmonol. 4 (1988), 13–17.48. Laufer, M. & Scott, G. B. Medical management of HIV diseasein children. Pediatr. Clin. N. Am. 47 : 1 (2000), 127–53.49. Ramesh, S. & Schwartz, S. A. Therapeutic uses of intravenousimmunoglobulin (IVIG) in children. Pediatr. Rev. 16 (1995),403–10.50. Borkowsky,W., Rigaud, M., Krasinski, K.,Moore, T., Lawrence,R. & Pollack, H. Cell-mediated and humoral immune responsesin children infected with human immunodeficiencyvirus during the first four years of life. J. Pediatr. 120 (1992),371–5.51. Marolda, J., Pace, B., Bonforte, R. J. et al. Pulmonarymanifestations of HIV infection in children. Pediatr. Pulmonol.10 (1991), 231–5.52. Huang, L. & Stansell, J.D. AIDS and the lung.Med. Clin. N. Am.80 : 4 (1996), 775–801.53. Polack, F. P., Flayhart, D. C., Zahurak, M. L., Dick, J. D. &Willoughby, R. E. Colonization by Streptococcus penumoniaein human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr.Infect. Dis. J. 19 : 7 (2000), 608–12.54. Madhi, S. A., Petersen, K., Madhi, A., Khoosal, M. & Klugman,K. P. Increased disease burden and antibiotic resistanceof bacteria causing severe community-acquired lowerrespiratory tract infections in human immunodeficiencyvirus type 1-infected children. Clin. Infect. Dis. 31 : 1 (2000),170–6.55. United States Public Health Service (USPHS). Guidelinesfor the prevention of opportunistic infections inpersons infected with human immunodeficiency virus.http://www.aidsinfo.nih.gov/ 2001;living document, December14, 2001.56. Centers for Disease Control and Prevention. Anergy skin testingand preventive therapy for HIV-infected persons: revisedrecommendations. MMWR 46 : RR-15 (1997), 1–10.57. Dye, C., Scheele, S., Dolin, P. et al. Global burden oftuberculosis. Estimated incidence,prevalence,andmortalitybycountry. J. Am.Med. Assoc. 282 (1999), 677–86.58. Schluger, N.W.&Burzynski, J. Tuberculosis and HIV infection:epidemiology, immunology and treatment. HIV Clin. Trials 2(2001), 356–65.59. Chan, S. P., Birnbaum, J., Rao, M.&Steiner, P. Clinicalmanifestation and outcome of tuberculosis in children withacquired immunodeficiency syndrome. Pediatr. Infect. Dis. J.15 : 5 (1996), 443–7.60. Haller, J. O. & Ginsberg, K. J. Tuberculosis in children withacquired immunodeficiency syndrome. Pediatr. Radiol. 27 : 2(1997), 186–8.61. Thomas, P., Bornschlegel, K., Singh, T. P. et al. Tuberculosisin human immunodeficiency virus-infected and humanimmunodeficiency virus-exposed children in New York City.TheNewYork City Pediatric Spectrumof HIVDiseaseConsortium. Pediatr. Infect. Dis. J. 19 : 8 (2000), 700–6.62. Waddell, R. D., Lishimpi, K., Fordham von Reyn, C. et al.Bacteremia due to Mycobacterium tuberculosis or M. bovis,Bacille Calmette–Guerin (BCG) among HIV-positive childrenand adults in Zambia. AIDS 15 (2001), 55–60.63. Piedra, P. A. Safety of the trivalent, cold-adapted influenzavaccine (CAIV-T) in children. Semin. Pediatr. Infect.Dis.13 (2002), 90–6.64. Shenep, J. L. & Flynn, P. M. Pulmonary fungal infectionsin immunocompromised children. Curr. Opin. Pediatr. 9 : 3(1997), 213–18.65. Shetty,D.,Giri, N.,Gonzalez,C. E., Pizzo,P. A.&Walsh,T. J.Invasive aspergillosis in human immunodeficiency virusinfectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 16 : 2 (1997), 216–21.66. Working Group on Antiretroviral Therapy. Antiretroviraltherapy and medical management of HIV-infected infants andchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1993), 13–22.67. Callahan, C. Etiology of chronic cough in a population ofchildren referred to a pediatric pulmonologist. J. Am. BoardFam. Pract. 9 : 5 (1996), 324–7.68. Warner, J. O. & Naspitz, C. K. Third International PediatricConsensus statement on the management of childhoodasthma. International Pediatric Asthma Consensus Group.Pediatr. Pulmonol. 25 : 1 (1998), 1–17.69. Martinez, F. D., Wright, A. L., Taussig, L. M. et al. Asthma andwheezing in the first six years of life. New Engl. J. Med. 332(1995), 133–8.70. Sears, M. R., Burrows, B., Flannery, E. M., Herbison, G. P.,Hewitt, C. J. & Holdaway, M. D. Relation between airwayresponsiveness and serum IgE in children with asthma andin apparently normal children. New Engl. J. Med. 325 (1991),1067–71.71. Israel-Biet, D., Labrousse, F., Tourani, J. M. Sors, H., Andrieu,J. M. & Even, P. Elevation of IgE in HIV-infected subjects: amarker of poor prognosis. J. Allergy. Clin. Immunol. 89 (1992),68–75.72. NAEPP Expert Panel Report. National Heart, Lung, and BloodInstitute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the DiagnosisandManagement ofAsthma.National Institutes ofHealthNIHPublication 97–4051(1997), pp. 3B–24.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

20 Л. Вуд73. NAEPP Expert Panel Report. National Heart, Lung, and BloodInstitute. Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosisand Management of Asthma- Update on Selected Topics 2002.National Institutes of Health. NIH Publication 02-5075(2002)pp. 3B-24.74. McGuinness, G., Naidich, D. P., Garay, S., Leitman, B. S. &McCauley, D. I. AIDS Associated bronchiectasis: CT features.J. Comput. Assist. Tomogr. 17 (1993), 260–6.75. Verghese, A., Al-Samman, M., Nabhan, D., Naylor, A. D. &Rivera, M. Bacterial bronchitis and bronchiectasis in humanimmunodeficiency virus infection. Arch. Intern. Med. 154(1994), 2086–91.76. King, M. A., Neal, D. E., St. John, R., Tsai, J. & Diaz, P. T.Bronchial dilatation in patients with HIV infection: CTassessment and correlation with pulmonary function tests andfindings at broncheoalveolar lavage. Am. J. Roentgenol. 168 : 6(1997), 1535–40.77. Sheikh, S.,Madiraju, K., Steiner, P. & Rao,M. Bronchiectasis inpediatric AIDS. Chest 112 : 5 (1997), 1202–7.78. Metersky, M. L., Colt, H. G., Olson, L. K. & Shanks, T. G.AIDSrelated spontaneous pneumothorax. Risk factors andtreatment. Chest 108 : 4 (1995), 946–51.79. Torre, D., Martegani, R., Speranza, F., Zeroli, C. & Fiori, G. P.Pulmonary cryptococcosis presenting as pneumothorax in apatient with AIDS. Clin. Infect. Dis. 21 : 6 (1995), 1524–5.80. Sepkowitz, K. A.,Telzak, E. E.,Gold, J.W.M.et al.Pneumothoraxin AIDS. Ann. Intern.Med. 114 (1991), 455–9.81. Schroeder, S. A., Beneck, D. & Dozor, A. J. Spontaneouspneumothorax in children with AIDS. Chest 108 : 4 (1995),1173–6.82. Suster, S.&Rosai, J.Multilocular thymic cyst: an acquiredreactive process: study of 18 cases. Am. J. Surg. Pathol. 15(1991), 388–98.83. Ramaswamy, G., Saunders, N., Belmonte, A. H. & Tchertkoff,V. Benign lymphoepithelial cysts of the parotid gland in HIVpositive patients [Abstract]. Am. J. Clin. Pathol. 90 (1988), 497.84. Shalaby-Rana E, Selby,D., Ivy, P. et al.Multilocular thymic cystin a child with acquired immunodeficiency syndrome.Pediatr.Infect. Dis. J. 15 (1996), 83–6.85. Joshi, V. V., Gagnon, G. A., Chadwick, E. G. et al. Thespectrum of mucosa-associated lymphoid tissue lesions inpediatric patients infected with HIV: a clinicopathologic studyof six cases. Am. J. Clin. Pathol. 107 : 5 (1997), 592–600.86. Vander Els, N. J. & Stover, D. E. Approach to the patient withpulmonary disease. Clin. ChestMed. 17 : 4 (1996), 767–85.87. Izraeli, S., Mueller, B. U., Ling, A. et al. Role of tissuediagnosis in pulmonary involvement in pediatric humanimmunodeficiency virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J.15 : 2 (1996), 112–6.Список сокращений:ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапияПП – пневмоцистная пневмонияЛИП – лимфоидная интерстициальная пневмонияЛЛГ – легочная лимфоидная гиперплазияИЛ – интерлейкинИФН – интерферонФНО – фактор некроза опухолейГК-КСМ – гранулоциторно-макрофагальный колониестимулирующий факторИЗЛ – интерстициальные заболевания легкихВЭБ – вирус Эпштейна–БаррБАЛ – бронхоальвеолярный лаважФВД – функция внешнего дыханияМБВ – макрофагальный белок воспаленияЦМВ – цитомегаловирусДСЛ – диффузионная способность легкихРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

32Гематологические нарушенияУильям Оуэн, M.D., Эрик Вернер, M.D.Отделение детской онкогематологии,Медицинская школа Восточной Виргинии,Детская больница королевских дочерей,Норфолк, штат ВиргинияУ большинства ВИЧ-инфицированных детей и подростковнаблюдаются изменения картины крови и нарушениясвертывания. Это может быть вызвано прямым иликосвенным влиянием ВИЧ на гемопоэз, вторичнымиинфекциями, дефицитом питательных веществ, побочнымиэффектами лекарственных средств и иммунныминарушениями. Нередко гематологические нарушенияпротекают бессимптомно, но иногда приводят к угрожающимжизни состояниям. Ниже рассматриваютсяосновные гематологические осложнения ВИЧ-инфекции,их диагностика и лечение.32.1. АнемияУ ВИЧ-инфицированных детей анемия встречаетсячасто. Ellaurie и соавт. обнаружили, что у 94% ВИЧ-инфицированныхдетей гематокрит < 33% [1]. К годоваломувозрасту анемия развивается у 37% детей, заразившихсяВИЧ в перинатальном периоде [2]. Обзор Ellaurieпоказал, что при наличии оппортунистических инфекцийанемия выражена сильнее (у 21 из 23 грудных детей соппортунистическими инфекциями гематокрит был< 25%) [1]. Forsyth и соавт., наблюдая детей, заразившихсяВИЧ перинатально, отметили, что развитие анемиина первом году жизни повышает риск летальногоисхода к трехлетнему возрасту [2]. Исследования увзрослых показали, что у больных с анемией выживаемостьхуже даже на фоне высокоактивной антиретровируснойтерапии (ВААРТ) [3].К причинам анемии у детей относятся снижение продукцииэритроцитов, нарушение их созревания, кровопотеряи повышенное разрушение эритроцитов (гемолиз).Анемия у ВИЧ-инфицированных детей нередко бываетвызвана сразу несколькими причинами (табл. 32.1).Иногда наряду с осложнениями ВИЧ-инфекции имеютсяврожденные дефекты эритроцитов, такие как гемоглобинопатиии мембранопатии.Снижение продукции эритроцитов — частое явление.Нередко его причиной служит угнетающее действиеВИЧ на костный мозг [4]. При активной ВИЧ-инфекцииповышены уровни фактора некроза опухолей, интерлейкина-1и других цитокинов, угнетающих эритропоэз [5].В 20% аспиратов костного мозга ВИЧ-инфицированныхдетей обнаруживается дизэритропоэз [1]. Отмеченотакже, что при ВИЧ-инфекции анемия хуже поддаетсялечению эритропоэтином [5].Эритропоэз подавляют различные инфекции, в томчисле вызванные Mycobacterium avium-intracellulare,цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна—Барр. Отмечено,что при инфекции, вызванной Mycobacteriumavium-intracellulare, тяжелая анемия встречается особенночасто [6]. Острая и персистирующая парвовируснаяинфекция (возбудитель — парвовирус B19) можетосложниться аплазией эритроидного ростка [7].На эритропоэз влияют также различные препараты,применяемые для лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений.Например, анемия (обычно макроцитарная) — дозолимитирующийпобочный эффект зидовудина. Отсутствиемакроцитоза считают показателем нерегулярногоприема зидовудина. Эритропоэз могут угнетать триметоприм/сульфаметоксазол,ганцикловир и ацикловир [8].Причиной сниженной продукции эритроцитов можетбыть опухолевая инфильтрация костного мозга (у ВИЧинфицированныхдетей встречается относительноредко).Вызывают анемию и такие факторы, как дефицит железа,фолиевой кислоты, витамина B12, белка, а также,редко, пиридоксина, меди и селена. Дефицит железаможет развиться вследствие недостаточного его потребленияс пищей, скрытой кровопотери через ЖКТ и многократноговзятия крови у больного. Дефицит фолиевойкислоты обычно обусловлен недостаточным ее поступлениемс пищей, а дефицит витамина B12 — илеитом,дефицитом внутреннего фактора Касла и недостаточнымпоступлением витамина с пищей, что случается пристрогой вегетарианской диете [9].Причиной анемии бывает ускоренное разрушениеэритроцитов (гемолиз). Ретикулоцитоз обычно указываетна повышенное образование эритроцитов, которое можетбыть реакцией на гемолиз или кровопотерю. Гиперспленизмприводит к повышенному депонированию и преждевременномуразрушению нормальных эритроцитов. Обаутоиммунной анемии свидетельствует положительнаяпроба Кумбса. Однако, хотя у ВИЧ-инфицированныхдетей проба Кумбса часто бывает положительной, клиническизначимого гемолиза при этом обычно не наблюдается[5]. Например, в исследованиях Ellaurie пробаКумбса была положительной у 37% ВИЧ-инфицированныхдетей, но гемолиза не отмечалось ни у одного изних [1]. У лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(Г-6-ФД), который часто встречается у представителейнекоторых этнических групп, гемолиз может раз-32-1

32-2 Уильям Оуэн, Эрик ВернерТаблица 32.1. Причины и лечение анемии у ВИЧ-инфицированных детей и подростковПричинаСнижение продукции эритроцитовХроническое заболевание, воспалениеНепосредственное влияние ВИЧ на эритропоэзИнфекцииMycobacterium avium-intracellulareПарвовирус B19ЦитомегаловирусВирус Эпштейна—БаррHistoplasma capsulatum (гистоплазмоз)Лекарственные средстваЗидовудинГанцикловирТриметоприм/сульфаметоксазолОпухолевая инфильтрация костного мозгаЛимфомаЛейкозДефицит питательных веществЖелезоФолиевая кислотаВитамин B12ГемолизАутоиммунная гемолитическая анемия (редко)Врожденные аномалии эритроцитовДефицит Г-6-ФДГемоглобинопатииТалассемии (неэффективный эритропоэз)Лекарственные средстваПримахинДапсонСульфаниламидыГУС, ТТПГиперспленизмКровопотеряЛечениеЛечить основное заболеваниеВААРТ и (или) эритропоэтинАнтибиотикиНормальный иммуноглобулин для внутривенного введенияГанцикловирПоддерживающее лечениеПротивогрибковая терапияЗамена препарата и (или) эритропоэтинЗамена препарата и (или) эритропоэтинЗамена препаратаХимиотерапияХимиотерапияПрепараты сульфата железаПрепараты фолиевой кислотыПрепараты витамина B12Глюкокортикоиды, другие средстваКоррекция леченияПереливание крови при тяжелой анемииПрепараты фолиевой кислотыПереливание крови при тяжелой анемииПрепараты фолиевой кислотыПереливание крови при тяжелой анемииЗамена препаратаЗамена препаратаЗамена препаратаПлазмаферез (ТТП)Поддерживающее лечениеВ тяжелых случаях спленэктомияЛечить основное заболеваниеПрепараты железаПереливание крови при тяжелой анемиивиться на фоне инфекции или после приема сульфаниламидов,антималярийных средств и некоторых другихпрепаратов [10]. У ВИЧ-инфицированных повышена заболеваемостьгемолитико-уремическим синдромом(ГУС) и тромботической тромбоцитопенической пурпурой(ТТП) [10–12]. При этих заболеваниях обычно развиваетсявыраженная гемолитическая анемия, а в кровипоявляются шизоциты.Обследование ВИЧ-инфицированных с анемией начинаютс тщательного сбора анамнеза и физикальногоисследования. Важна информация о персистирующейлихорадке, потере веса, кровотечениях, принимаемыхпрепаратах, диете, а также наличии симптомов гемолиза(желтуха, выделение темной мочи). По возможностинужно получить результаты скрининга на гемоглобинопатиив периоде новорожденности. Необходимо уточ-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Гематологические нарушения 32-3нить семейныай анамнез по анемии, гемоглобинопатиям,рецидивирующей желтухе, спленэктомии, а также холецистэктомиив молодом возрасте; эти данные могут указыватьна анемию, обусловленную наследственными причинами.Лабораторное обследование начинают с общего анализакрови с подсчетом ретикулоцитов и исследованиеммазка крови. При микроцитозе в сочетании с гипохромиейв дифференциальный диагноз включают дефицитжелеза, талассемии, анемию, обусловленную хроническимзаболеванием, и такие относительно редкие состояния,как сидеробластная анемия и отравление свинцом.Стандартные лабораторные исследования на дефицитжелеза (в частности, отношение сывороточного железа ктрансферрину и сывороточная концентрация ферритина)могут ввести в заблуждение. При анемии, обусловленнойхроническим заболеванием, уровень сывороточного железачасто низкий, поэтому отношение железо/трансферрини при нормальных запасах железа оказываетсянизким; изменения уровня ферритина более показательныдля острых состояний, а при воспалительныхпроцессах этот уровень может быть нормальным. Дляанемии, обусловленной хроническим воспалительнымзаболеванием, характерно сочетание повышенной концентрацииферритина с низкой общей железосвязывающейспособностью сыворотки [13]. В сомнительныхслучаях можно провести пробное лечение препаратамисульфата железа в дозе 5–6 мг/кг/сут в пересчете на чистоежелезо: положительный ответ на лечение будет иподтверждением диагноза. Электрофорез гемоглобинапозволяет выявить аномальный гемоглобин. Для диагностикиβ-талассемии нужно измерить уровень гемоглобинаA 2 (у детей младше года это исследование не показательно).Чтобы исключить отравление свинцом, измеряютуровень свинца, а чтобы исключить дефицитГ-6-ФД — определяют активность этого фермента.У больных с макроцитозом, а также для исключениясопутствующих железодефицитной, фолиеводефицитнойи B12-дефицитной анемий бывает целесообразно определитьуровни витамина B12 и фолиевой кислоты всыворотке или эритроцитах. Как уже отмечено выше,проба Кумбса часто бывает положительной, но аутоиммунныйгемолиз развивается редко. Сочетание повышенногоуровня сывороточного непрямого билирубина,сниженного уровня сывороточного гаптоглобина имикросфероцитоза подтверждает диагноз аутоиммуннойгемолитической анемии, но встречается и при наследственноймикросфероцитарной анемии. При рефрактернойанемии, а также лихорадке неясной этиологииделают посевы мочи и лейкоконцентрата для выделенияцитомегаловируса, посев крови на Mycobacterium aviumintracellulare,проводят ПЦР или серологическое исследованиена парвовирусную, цитомегаловирусную инфекциюи инфекцию, вызываемую вирусом Эпштейна—Барр, а также проводят биопсию костного мозга дляисключения злокачественного новообразования, оценкиэритропоэза и исключения инфекции [14]. Помимостандартного морфологического исследования биоптатовкостного мозга, проводят их окраску для оценкисодержания железа и посевы для выделения бактерий (вчастности, Mycobacterium avium-intracellulare), вирусов игрибов, а также выполняют исследование методом ПЦРна парвовирус. Для выявления миелодиспластическихсиндромов проводят цитогенетическое исследованиекостного мозга.Лечение анемии зависит от вызвавшей ее причины.Зачастую для устранения анемии достаточно бываетподобрать эффективную антиретровирусную терапию(АРТ) [8]. Если больной уже получал АРТ, нужно исключитьпрепараты, усиливающие анемию, в частностизидовудин. Если больной получает также вспомогательноелечение, нужно по возможности отменить препараты,подавляющие эритропоэз. При железодефицитнойанемии назначают препараты железа в дозе 6 мг/кг/сут(в пересчете на чистое железо). При дефиците фолиевойкислоты и витамина B12 назначают соответствующиепрепараты. Проводят лечение оппортунистических инфекций.При аплазии эритроидного ростка, вызваннойпарвовирусной инфекцией, хороший эффект нередкодает нормальный иммуноглобулин для внутривенноговведения [7]. Эритропоэтин в дозе 100–150 Ед/кг 3 раза внеделю подкожно нередко улучшает самочувствие больных[15] и позволяет продолжать лечение теми препаратами,которые могут вызывать анемию, особенно у больных,у которых исходный уровень эритропоэтина составлялменее 500 МЕ/л [16]. Coyle [5] рекомендует повышатьдозу эритропоэтина каждые 4 недели на 50 Ед/кг(максимальная доза 300 Ед/кг) до тех пор, пока гематокритне повысится на 5–6% или не составит 36%. Coyleтакже рекомендует отменить эритропоэтин, если гематокритпревысит 40%, а после снижения гематокрита доуровня ≤ 36% возобновить введение эритропоэтина вдозе на 50 Ед/кг меньше предыдущей. Чтобы лечениеэритропоэтином было эффективным, необходимо устранитьдефицит железа.При угрожающей жизни анемии, а также при клиническивыраженной анемии, не поддающейся лечению,проводят переливания эритроцитарной массы. Чтобыпредупредить заражение цитомегаловирусной инфекцией,желательно использовать препараты, не содержащиелейкоцитов или проверенные на цитомегаловирус.Чтобы предупредить реакцию «трансплантат противхозяина» (она может развиться на перелитые лимфоциты,хотя риск очень низкий), препараты крови по возможностиоблучают [5].32.2. НейтропенияНейтропения (число нейтрофилов менее 1500 мкл –1 )у ВИЧ-инфицированных детей встречается часто.В исследовании Ellaurie и соавт. у 41 из 100 ВИЧ-инфицированныхдетей число нейтрофилов было менее1500 мкл –1 , а у 5 детей — менее 500 мкл –1 [1]. У детей соппортунистическими инфекциями нейтропения наблюдаласьчаще, чем у детей без этих инфекций (65% и 34%соответственно). Помимо нейтропении обнаруживаютсятакже функциональные дефекты нейтрофилов, в частностиснижение бактерицидной активности и нарушенияхемотаксиса [5, 8]. Нейтропения в сочетании с функциональныминарушениями нейтрофилов и иммунныминарушениями предрасполагает к тяжелым оппортунистическиминфекциям.Причины нейтропении у ВИЧ-инфицированных перечисленыв табл. 32.2. Нейтропения может быть обу-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

32-4 Уильям Оуэн, Эрик Вернерсловлена нарушениями миелопоэза, миелотоксичностьюлекарственных средств, а также разрушением циркулирующихнейтрофилов. Причиной нарушения миелопоэзаможет быть угнетение клеток-предшественников самимВИЧ или свободно циркулирующими гликопротеидами[5]. Миелопоэз угнетают цитомегаловирус, вирусЭпштейна—Барр, Mycobacterium avium-intracellulare ипарвовирус. Причинами нарушения миелопоэза могутбыть также дефицит витамина B12, фолиевой кислоты идругих питательных веществ, а также опухолевая инфильтрациякостного мозга.Нейтропению нередко вызывают препараты, применяемыедля лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений.К таким препаратам относятся зидовудин, ганцикловир,триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК) и пентамидин,а также реже используемые интерферон альфа ипротивоопухолевые средства. Kline и соавт. обнаружилинейтропению (число нейтрофилов < 400 мкл –1 ) у 20%детей, получающих зидовудин (180 мг/м 2 , максимальнаядоза 200 мг каждые 6 ч) [17]. Хотя у ВИЧ-инфицированныхдетей антитела к гранулоцитам обнаруживаютсячасто, связи между их наличием и степенью нейтропениине выявлено [18].Обследование начинают со сбора анамнеза, подробнорасспрашивают о признаках инфекций, питании и принимаемыхлекарственных средствах. При осмотре уделяютвнимание симптомам инфекций, увеличению лимфоузлов,печени и селезенки. Из лабораторных исследованийпервым делом проводят общий анализ крови сисследованием мазка. Посевы и серологические исследованияпомогают в диагностике инфекций (в частности,вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, цитомегаловирусом,вирусом Эпштейна—Барр, парвовирусом игрибами). При угнетении двух или более ростков кроветворения,а также при лихорадке неясной этиологии проводятбиопсию костного мозга [14]. Исследование наантитела к гранулоцитам обычно в диагностике не помогает[18].На фоне АРТ число нейтрофилов нередко повышается.С другой стороны, нейтропения бывает побочнымэффектом некоторых антиретровирусных препаратов.Ставудин вызывает меньшую нейтропению, чем зидовудин[17]. Цитокины ГМ-КСФ и Г-КСФ повышают числонейтрофилов в крови и улучшают их функцию [5]. В рандомизированномконтролируемом клиническом исследованииВИЧ-инфицированные пациенты старше 13 летТаблица 32.2. Причины и лечение нейтропении у ВИЧ-инфицированных детей и подростковПричинаЛечениеНарушение миелопоэзаВлияние ВИЧ на миелопоэзВААРТ и (или) Г-КСФМиелотоксичность препаратовЗамена препарата и (или) Г-КСФЗидовудинГанцикловирТриметоприм/сульфаметоксазолПентамидинИнтерферон альфаПротивоопухолевые средстваПрочиеИнфекцииMycobacterium avium-intracellulare АнтибиотикиПарвовирус B19Нормальный иммуноглобулин для внутривенного введенияЦитомегаловирусГанцикловирВирус Эпштейна—БаррПоддерживающее лечениеHistoplasma capsulatum (гистоплазмоз) Противогрибковая терапияОпухолевая инфильтрация костного мозгаЛимфомаХимиотерапияЛейкозХимиотерапияДефицит питательных веществФолиевая кислотаПрепараты фолиевой кислотыВитамин B12Препараты витамина B12Разрушение лейкоцитовГиперспленизмСпленэктомия в тяжелых случаяхОстрая инфекцияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Гематологические нарушения 32-5получали Г-КСФ ежедневно (1–10 мкг/кг/сут) илипериодически (разовая доза 300 мкг); доза подбираласьтак, чтобы поддерживать число нейтрофилов на уровне2–10 ×10 9 л –1 . Средняя доза Г-КСФ, потребовавшаяся дляподдержания такого числа нейтрофилов, составила1,2 мкг/кг/сут при ежедневном введении и 300 мкг 2 разав неделю при периодическом введении. Г-КСФ существенноснизил частоту тяжелой нейтропении, тяжелыхбактериальных инфекций и длительность госпитализаций,связанных с бактериальными инфекциями [19].Иногда требуется отменить ТМП/СМК и другие вспомогательныепрепараты, если они вызывают выраженнуюнейтропению. На фоне Г-КСФ лечение этими препаратамииногда удается продолжить, однако побочные эффектыдлительного применения Г-КСФ и ГМ-КСФ неизвестны.Оппортунистические инфекции нужно активно лечить(выбирать препараты, которые меньше других угнетаюткроветворение), устранять дефицит питательныхвеществ, проводить соответствующее лечение злокачественныхновообразований. У ВИЧ-инфицированных детейс тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов < 500 мкл –1 )и персистирующей лихорадкой необходимо провеститщательное обследование для выяснения причины лихорадкии незамедлительно назначить антибиотики широкогоспектра действия.32.3. ТромбоцитопенияТромбоцитопения выявляется примерно у трети детей иподростков, инфицированных ВИЧ [1, 20]. В исследованииMueller у 20% ВИЧ-инфицированных детей числотромбоцитов было ниже 50 000 мкл –1 [8]. У взрослыхчастота тромбоцитопении растет по мере снижениячисла лимфоцитов CD4 и при наступлении стадииСПИДа [21]. Иногда число тромбоцитов самостоятельновозвращается к норме, однако в большинстве случаев безлечения тромбоцитопения сохраняется и даже прогрессирует[22].Как видно из табл. 32.3, причиной тромбоцитопениимогут быть снижение выработки тромбоцитов, ускоренноеих разрушение, депонирование тромбоцитов и сочетаниеэтих факторов. Есть основания считать, что приВИЧ-инфекции тромбоцитопения обусловлена и снижениемвыработки тромбоцитов, и их ускоренным разрушением.У ВИЧ-инфицированных обнаружены структурныенарушения мегакариоцитов [1, 23], кроме того, вмегакариоцитах выявлена РНК ВИЧ-1 [23]. В костноммозге снижено число клеток-предшественников мегакариоцитов[24]. Ballem и соавт. [25] обнаружили снижениепродукции тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных, неполучающих АРТ. Причиной тромбоцитопении могутбыть также опухолевая инфильтрация костного мозга иинфекции. Лекарственные средства, за исключениемпротивоопухолевых, редко угнетают продукцию тромбоцитов.Даже если тромбоцитопении нет, при наличии ВИЧинфекциитромбоциты разрушаются быстрее [24, 25].На поверхности тромбоцитов повышено содержаниеиммуноглобулинов [26]. У ВИЧ-инфицированных обнаруженыантитела к тромбоцитарному гликопротеиду IIIaв сыворотке и еще в больших количествах в составе иммунныхкомплексов [27]. Число тромбоцитов у ВИЧ-инфицированныхнередко повышается при лечении препаратами,применяющимися при иммунной тромбоцитопении[22, 28]. Все это свидетельствует о том, что тромбоцитопениячасто бывает обусловлена иммунными механизмами.Помимо иммунной тромбоцитопении на продолжительностьжизни тромбоцитов могут влиять и другие факторы.Инфекции, а также лечение Г-КСФ могут вызыватьу ВИЧ-инфицированных синдром диссеминированноговнутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [29].У ВИЧ-инфицированных описаны также случаи тромботическойтромбоцитопенической пурпуры [11, 12].Спленомегалия может увеличивать депонированиетромбоцитов.Легкая тромбоцитопения обычно протекает бессимптомно.Когда число тромбоцитов снижается до20 000—50 000 мкл –1 , появляется кровоточивость слизистойрта, носовые и маточные кровотечения; возникаетриск послеоперационного кровотечения. В редких случаяхтяжелая тромбоцитопения осложняется внутричерепнымкровотечением [6]. У ВИЧ-инфицированных больныхгемофилией тромбоцитопения бывает особенноопасной [30].Больных со склонностью к экхимозам, петехиям икровоточивости нужно обследовать. При физикальномисследовании оценивают размеры, распределение и давностьэкхимозов и петехий. Массивное увеличение лимфоузловможет указывать на злокачественное новообразованиеили вирусную инфекцию (например, вызваннуюцитомегаловирусом или вирусом Эпштейна—Барр).У детей с ДВС-синдромом обычно имеются симптомыинтоксикации. При сильной головной боли и неврологическихнарушениях нужно исключать внутричерепноекровоизлияние, инфаркт головного мозга и ТТП.Лабораторное обследование начинают с общего анализакрови и тщательного исследования мазка крови.Сопутствующая нейтропения или анемия указывают напоражение костного мозга (опухолевую инфильтрацию,инфекцию, аплазию). Фрагментация эритроцитов —признак ДВС-синдрома, ТТП или ГУС. У ВИЧ-инфицированныхдетей с тромбоцитопенией бывает целесообразнабезотлагательная пункционная биопсия костногомозга и трепанобиопсия. Помимо обычного гистологическогоисследования биоптата костного мозга нужно провестипосев на среды для грибов и кислотоустойчивыхбактерий. У детей с симптомами интоксикации проводятисследования на ДВС-синдром (протромбиновое время,активированное частичное тромбопластиновое время,фибриноген, D-димеры, продукты деградации фибрина).Определение антитромбоцитарных IgG-антител редкобывает полезным.Лечение зависит от клинического состояния больного,этиологии и тяжести тромбоцитопении, а также отпредпочтений врача и больного. При ДВС-синдроменужно незамедлительно начинать лечение основного заболевания.При кровотечении переливают тромбоцитарнуюмассу и плазму. Описано применение концентратовРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

32-6 Уильям Оуэн, Эрик ВернерТаблица 32.3. Причины и лечение тромбоцитопении у ВИЧ-инфицированных детей и подростковПричинаНарушения тромбоцитопоэзаЛечениеНепосредственное влияние ВИЧ на тромбоцитопоэз ВААРТМиелотоксичность лекарственных средств Коррекция леченияПереливание тромбоцитарной массыЗидовудинГанцикловирПротивоопухолевая химиотерапияПрочиеИнфекцииMycobacterium avium-intracellulareАнтибиотикиЦитомегаловирусГанцикловирВирус Эпштейна—БаррПоддерживающее лечениеОпухолевая инфильтрация костного мозгаЛимфомаХимиотерапияЛейкозХимиотерапияДефицит питательных веществФолиевая кислотаПрепараты фолиевой кислотыВитамин B12Препараты витамина B12Разрушение циркулирующих тромбоцитовИммунная тромбоцитопенияДВС-синдромГУС, ТТПДепонирование в селезенкеНаблюдение, анти-D-иммуноглобулин, нормальный иммуноглобулиндля в/в введения, глюкокортикоиды, спленэктомияПоддерживающее лечениеПереливание тромбоцитарной массы при тяжелом кровотечении,переливание плазмыПлазмаферез (ТТП)Поддерживающее лечениеСпленэктомия в тяжелых случаяхантитромбина [31]. Тромботическая тромбоцитопеническаяпурпура — редкое угрожающее жизни состояние;плазмаферез улучшает выживаемость [11, 32]. Также приТТП применяются глюкокортикоиды, винкристин,нормальный иммуноглобулин для внутривенноговведения и спленэктомия, однако рандомизированныхисследований не проводилось [33].АРТ может привести к повышению числа тромбоцитов[25, 34, 35] и обеспечить устойчивый эффект.У больных с тяжелой тромбоцитопенией, кровотечениямии у больных, уже получающих АРТ, обычно требуютсядругие методы. Для лечения иммунной тромбоцитопеническойпурпуры (ИТП) издавна используютсяглюкокортикоиды. Начальная доза преднизона составляет2–4 мг/кг/сут [36, 37]. Можно назначить преднизонв дозе 2 мг/кг/сут на 2 недели, а затем постепенно снизитьдозу или отменить препарат. У ВИЧ-инфицированныхвзрослых с иммунной тромбоцитопенией применяетсякраткосрочная терапия дексаметазоном [38]. Естьданные об эффективности у детей с ИТП высоких дозметилпреднизолона (30 мг/кг/сут в течение 3 сут, максимальнаядоза 1 г) [39], однако их эффективность приВИЧ-инфекции не известна. Хотя глюкокортикоидычасто повышают число тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных,эффект обычно длится не долго [40]. Из-за побочныхэффектов глюкокортикоидов (особенно остеопениии подверженности грибковым инфекциям) длительноелечение ими нежелательно [41].Для лечения иммунной тромбоцитопении широкоиспользуется нормальный иммуноглобулин для внутривенноговведения. По-видимому, эффект достигается засчет блокады Fc-рецепторов селезенки. К преимуществамтакого лечения относятся быстрый эффект и относительнаябезопасность. У ВИЧ-инфицированных с тромбоцитопениейподтверждена эффективность нормальногоиммуноглобулина для в/в введения [40]. Общая дозасоставляет 2 г/кг, ее обычно вводят в течение 2–5 дней.Частые побочные эффекты — лихорадка, головная боль,рвота. Сильная головная боль на фоне тромбоцитопенииможет быть вызвана внутричерепным кровоизлиянием,поэтому требует немедленного обследования. Недостаткилечения нормальным иммуноглобулином — высокаястоимость, длительность инфузий и риск зараженияинфекциями, передающимися с кровью (очень низкий).У ВИЧ-инфицированных детей удается повыситьчисло тромбоцитов с помощью анти-D-иммуноглобулина[28]. Анти-D-иммуноглобулин связывается с Rh-положительнымиэритроцитами и блокирует Fc-рецепторыселезенки. У отрицательных по резус-фактору больных иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Гематологические нарушения 32-7у больных, перенесших спленэктомию, этот препарат неэффективен. Scaradavou и соавт. [28] наблюдали большоечисло пациентов (в том числе 20 ВИЧ-инфицированныхмладше 18 лет), получавших лечение анти-D-иммуноглобулином.У 70% ВИЧ-инфицированных число тромбоцитоввозросло до 20 000 мкл –1 и более, а у 45%превысило 50 000 мкл –1 . По сравнению с нормальнымиммуноглобулином анти-D-иммуноглобулин вводитсябыстрее и вызывает меньше побочных эффектов. К недостаткамотносятся высокая стоимость (хотя и меньшая,чем у нормального иммуноглобулина), теоретическийриск заражения инфекциями, передающимися с кровью,и гемолиз. При гемолизе снижение гемоглобина обычнобывает небольшим и переносится хорошо. Однако вредких случаях гемолиз бывает выраженным и можетугрожать жизни.При неэффективности или непереносимости анти-Dиммуноглобулинаи нормального иммуноглобулина дляв/в введения, а также при необходимости длительноголечения глюкокортикоидами следует подумать о спленэктомии.У детей младшего возраста спленэктомию повозможности следует откладывать как можно дольше[42]. Хотя спленэктомия не ускоряет прогрессированиеВИЧ-инфекции, она повышает риск тяжелых бактериальныхинфекций. Перед спленэктомией больного нужновакцинировать против Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae типа B и Neisseria meningitidis[43]. Однако нужно помнить, что у ВИЧ-инфицированных,особенно с выраженным иммунодефицитом, поствакцинальныйиммунитет бывает слабым [43]. Описаныхорошие результаты частичной (субтотальной)спленэктомии у ВИЧ-инфицированного ребенка с иммуннойтромбоцитопенией [44]. Также описан случайдлительного улучшения состояния после облучения селезенки[45], однако обычно число тромбоцитов повышаетсяне намного, и этот эффект длится недолго [45, 46].32.4. Нарушения свертывания кровиУ ВИЧ-инфицированных детей и подростков описаныкак снижение, так и повышение свертываемости крови.Нарушения гемостаза у ВИЧ-инфицированных перечисленыв табл. 32.4.Больные гемофилией оказались в числе первых, укого был установлен риск СПИДа. В 1970-х годах многиеиз них были инфицированы ВИЧ при переливаниипрепаратов крови, однако после введения скринингадонорской плазмы на ВИЧ, инактивации вируса в препаратахфакторов свертывания, приготовленных из плазмы,и использования рекомбинантных факторов свертыванияслучаи передачи ВИЧ больным гемофилией прекратились.Сегодня большинство ВИЧ-инфицированных больныхгемофилией уже вышли из детского возраста.У ВИЧ-инфицированных встречаются и приобретенныенарушения свертывания крови, в том числе обусловленныепрепаратами, угнетающими функцию тромбоцитов,дефицитом витамина K и печеночной недостаточностью,которая нередко развивается у больных гепатитами B и C.У ВИЧ-инфицированных часто обнаруживают волчаночныйантикоагулянт [47]. Хотя он увеличивает частичноетромбопластиновое время, кровотечения обычноне развиваются, а напротив, повышается риск тромбозов.Также у ВИЧ-инфицированных наблюдается дефицитциркулирующих ингибиторов свертывания — протеинаS и кофактора гепарина II [48–50]. Дефицит этих белковповышает риск тромбозов. Несмотря на лабораторныепризнаки повышенной свертываемости крови, ихклиническое значение у ВИЧ-инфицированных детей неясно. У молодых ВИЧ-инфицированых взрослых отмеченавысокая частота инсультов [51]. Инсульты у детейтакже описаны, однако их причиной могли быть инфекциии другие состояния [52, 53].Таблица 32.4. Причины и лечение нарушений свертывания крови у ВИЧ-инфицированных детей и подростковПричинаЛечениеСнижение свертываемости кровиДефицит фактора VIIIДефицит фактора IXБолезнь фон ВиллебрандаДефицит витамина KКонцентрат фактора VIIIКонцентрат фактора IXДесмопрессин или концентраты, содержащие фактор фон ВиллебрандаПрепараты витамина KПри тяжелом кровотечении свежезамороженная плазмаПеченочная недостаточностьПрепараты витамина KПри тяжелом кровотечении свежезамороженная плазмаПовышенная свертываемость кровиВолчаночный антикоагулянтДефицит протеина SДефицит кофактора гепарина IIЛечение тромбозаЛечение тромбозаЛечение тромбозаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

32-8 Уильям Оуэн, Эрик ВернерPatsalides и соавт. [54] с помощью МРТ и КТ выявилиизменения в головном мозге у 11 из 426 ВИЧ-инфицированныхдетей. У 7 пациентов было обнаружено вобщей сложности 26 аневризм церебральных артерий, а у8 пациентов — 27 инфарктов головного мозга. Большинствоинфарктов было обусловлено разрывом аневризмы.У одного больного был обнаружен дефицит протеина C иу двух — протеина S. Клинические проявления нарушенийсвертывания наблюдались только у одного пациента.Dubrovsky и соавт. [55] описали пять случаев летальногоразрыва аневризм церебральных артерий. В ретроспективномисследовании у госпитализированных ВИЧинфицированныхвзрослых тромбоз глубоких вен былобнаружен почти у 1% пациентов [56]. У детей известентакой фактор риска тромбоза, как установка центральноговенозного катетера.Обычные исследования свертываемости (протромбиновоевремя, частичное тромбопластиновое время) невыявляют дефицит циркулирующих ингибиторов свертывания,таких как антитромбин, протеин C, протеин S икофактор гепарина II. Чтобы установить дефицит этихфакторов, нужны специальные исследования. У больныхс волчаночным антикоагулянтом частичное тромбопластиновоевремя обычно увеличено и не нормализуетсяпосле разведения плазмы больного нормальной плазмойв соотношении 1:1. В специализированных лабораторияхможно провести подтверждающие исследования, напримерпробу с ядом гадюки Рассела.Если у больного имеются врожденные нарушениясвертывания крови, это нужно учитывать при назначениипрепаратов для лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений.Описаны случаи очень тяжелых кровотечений у больныхгемофилией на фоне лечения ингибиторами протеазы [57, 58].При нарушениях свертывания крови не следует назначатьаспирин и другие нестероидные противовоспалительныесредства, подавляющие функцию тромбоцитов.В отсутствие тромбозов больным с волчаночным антикоагулянтомили дефицитом циркулирующих ингибиторовсвертывания антикоагулянты обычно не назначают.Однако при тромбозах лечение рекомендуется неоткладывать (см. полезную статью о лечении тромбозову детей — [59]). При тяжелом или рецидивирующемтромбозе назначают длительную антикоагулянтную терапию.ВИЧ-инфекция и ее лечение вызывают целый ряд гематологическихнарушений. Антиретровирусная терапияослабляет влияние ВИЧ на гемопоэз, однако ее воздействиена кровь пока еще недостаточно изучено. Достиженияв области лечения гематологических нарушений позволятулучшить качество жизни ВИЧ-инфицированных.БлагодарностиАвторы благодарят Джессику Джоунс и ЛоррейнНельсон за организационную помощь, а также РэндаллаФишера и Хэла Дженсона — за содействие вредактировании.Литература1. Ellaurie, M., Burns, E. R. & Rubinstein, A. Hematologicmanifestations in pediatric HIV infection: severe anemia asa prognostic factor. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 12 (1990),449–53.2. Forsyth, B. W., Andiman, W. A. & O’Connor, T. Developmentof a prognosis-based clinical staging system for infants infectedwith human immunodeficiency virus. J. Pediatr. 129 (1996),648–55.3. Moore, R. D. Human immunodeficiency virus infection,anemia, and survival. Clin. Infect. Dis. 29 (1999), 44–9.4. Moses, A., Nelson, J. & Bagby, G. C., Jr. The influence ofhuman immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood91 (1998), 1479–95.5. Coyle, T. E. Hematologic complications of humanimmunodeficiency virus infection and the acquiredimmunodeficiency syndrome. Med. Clin. N. Am.81 (1997), 449–70.6. Ellaurie, M., Burns, E. R., Bernstein, L. J., Shah, K. & Rubinstein, A.Thrombocytopenia and human immunodeficiency virus inchildren. Pediatrics 82 (1988), 905–8.7. Koduri, P. R., Kumapley, R., Valladares, J. & Teter, C.Chronic pure red cell aplasia caused by parvovirus B19 inAIDS: use of intravenous immunoglobulin – a report of eightpatients. Am. J. Hematol. 61 (1999), 16–20.8. Mueller, B. U. Hematological problems and their managementin children with HIV infection. In P. A. Pizzo & C. M. Wilfert (eds.),Pediatric AIDS. Baltimore: Williams and Wilkins Publishers(1994), pp. 591–601.9. Rosenblatt, D. S. & Whitehead, V. M. Cobalamin and folatedeficiency: acquired and hereditary disorders in children.Semin. Hematol. 36 (1999), 19–34.10. Luzzatto, L. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiencyand hemolytic anemia. In D. G. Nathan & S. H. Orkin (eds.),Hematologic Disease of Infancy and Childhood, Vol. 1.Philadelphia: W. B. Saunders Company (1998), pp. 704–26.11. Thompson, C. E., Damon, L. E., Ries, C. A. & Linker, C. A.Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features,response to treatment, and the impact of the human immunodeficiencyvirus epidemic. Blood 80 (1992), 1890–5.12. Karpatkin, S., Nardi, M. & Green, D. Platelet and coagulationdefects associated with HIV-1-infection. Thromb. Haemost.88 (2002), 389–401.13. Andrews, N. C. & Bridges, K. R. Disorders of iron metabolismand sideroblastic anemia. In D. G. Nathan & H. O. Stuart (eds.),Hematology of Infancy and Childhood, Vol. 1. Philadelphia:W. B. Saunders Company (1998), pp. 423–69.14. Mueller, B. U., Tannenbaum, S. & Pizzo, P. A. Bone marrowaspirates and biopsies in children with human immunodeficiencyvirus infection. J. Pediatr. Hematol. Oncol.18 (1996), 266–71.15. Moore, R. D. Anemia and human immunodeficiency virusdisease in the era of highly active antiretroviral therapy. Semin.Hematol. 37 (2000), 18–23.16. Fischl, M., Galpin, J. E., Levine, J. D. et al. Recombinanthuman erythropoietin for patients with AIDS treated withzidovudine. New Engl. J. Med. 322 (1990), 1488–93.17. Kline, M. W., Van Dyke, R. B., Lindsey, J. C. et al.A randomized comparative trial of stavudine (d4T) versuszidovudine (ZDV, AZT) in children with humanimmunodeficiency virus infection. AIDS Clinical TrialsGroup 240 Team. Pediatrics 101 (1998), 214–20.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Гематологические нарушения 32-918. Weinberg, G. A., Gigliotti, F., Stroncek, D. F. et al. Lack ofrelation of granulocyte antibodies (antineutrophil antibodies)to neutropenia in children with human immunodeficiency virusinfection. Pediatr. Infect. Dis. J. 16 (1997), 881–4.19. Kuritzkes, D. R., Parenti, D., Ward, D. J. et al. Filgrastimprevents severe neutropenia and reduces infective morbidity inpatients with advanced HIV infection: results of a randomized,multicenter, controlled trial. G-CSF 930101 Study Group.AIDS 12 (1998), 65–74.20. Eyster, M. E., Rabkin, C. S., Hilgartner, M. W. et al. Humanimmunodeficiency virus-related conditions in children andadults with hemophilia: rates, relationship to CD4 counts, andpredictive value. Blood 81 (1993), 828–34.21. Sloand, E. M., Klein, H. G., Banks, S. M., Vareldzis, B.,Merritt, S. & Pierce, P. Epidemiology of thrombocytopeniain HIV infection. Eur. J. Haematol. 48 (1992), 168–72.22. Glatt, A. E. & Anand, A. Thrombocytopenia in patientsinfected with human immunodeficiency virus: treatmentupdate. Clin. Infect. Dis. 21 (1995), 415–23.23. Zucker-Franklin, D. & Cao, Y. Z. Megakaryocytes of humanimmunodeficiency virus-infected individuals express viralRNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989), 5595–9.24. Cole, J. L., Marzec, U. M., Gunthel, C. J. et al. Ineffectiveplatelet production in thrombocytopenic human immunodeficiencyvirus-infected patients. Blood 91 (1998), 3239–46.25. Ballem, P., Belzberg, A., Devine, D. et al. Kinetic studies ofthe mechanism of thrombocytopenia in patients with humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med.327 (1992), 1779–84.26. Karpatkin, S. Hemostatic abnormalities in AIDS.In R. W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder & E. W. Salzman (eds.),Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and ClinicalPractice. Philadelphia: J. B. Lippincott Company (1994),pp. 969– 80.27. Nardi, M. & Karpatkin, S. Antiidiotype antibody againstplatelet anti-GPIIIa contributes to the regulation ofthrombocytopenia in HIV-1-ITP patients. J. Exp. Med.191 (2000), 2093– 100.28. Scaradavou, A., Woo, B., Woloski, B. M. et al. Intravenousanti-D treatment of immune thrombocytopenic purpura:experience in 272 patients. Blood 89 (1997), 2689–700.29. Mueller, B. U., Burt, R., Gulick, L., Jacobsen, F., Pizzo, P. A.& Horne, M. Disseminated intravascular coagulation associatedwith granulocyte colony-stimulating factor therapy in a childwith human immunodeficiency virus infection. J. Pediatr. 126(1995), 749–52.30. Ragni, M. V., Bontempi, F. A., Myers, D. J., Kiss, J. E. & Oral, A.Hemorrhagic sequelae of immune thrombocytopenic purpura inhuman immunodeficiency virus-infected hemophiliacs. Blood75 (1990), 1267–72.31. Kreuz, W. D., Schneider, W. & Nowak-Gottl, U. Treatment ofconsumption coagulopathy with antithrombin concentrate inchildren with acquired antithrombin deficiency – a feasibilitypilot study. Eur. J. Pediatr. 158 : Suppl. 3 (1999), S187–91.32. Prasad, V. K., Kim, I. K., Farrington, K. & Bussel, J. B.TTP following ITP in an HIV-positive boy. J. Pediatr.Hematol. Oncol. 18 (1996), 384–6.33. Parker, R. I. Etiology and treatment of acquired coagulopathiesin the critically ill adult and child. Crit. Care Clin. 13 (1997),591–609.34. Hymes, K. B., Greene, J. B. & Karpatkin, S. The effect ofazidothymidine on HIV-related thrombocytopenia. New Engl.J. Med. 318 (1988), 516–17.35. Arranz Caso, J. A., Sanchez Mingo, C. & Garcia Tena,J. Effect of highly active antiretroviral therapy onthrombocytopenia in patients with HIV infection. New Engl.J. Med. 341 (1999), 1239–40.36. Blanchette, V., Imbach, P., Andrew, M. et al. Randomised trialof intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oralprednisone in childhood acute immune thrombocytopenicpurpura. Lancet 344 (1994), 703–7.37. Beardsley, D. S. & Nathan, D. G. Platelet abnormalities ininfancy and childhood. In D. G. Nathan & S. H. Orkin (eds.),Hematology of Infancy and Childhood. Vol. 2. Philadelphia:W. B. Saunders Company (1998), pp. 1585–1630.38. Ramratnam, B., Parameswaran, J., Elliot, B. et al. Short coursedexamethasone for thrombocytopenia in AIDS. Am. J. Med.100 (1996), 117–18.39. Van Hoff, J. & Ritchey, A. K. Pulse methylprednisolonetherapy for acute childhood idiopathic thrombocytopenicpurpura. J. Pediatr. 113 (1988), 563–6.40. Bussel, J. B. & Haimi, J. S. Isolated thrombocytopenia inpatients infected with HIV: treatment with intravenousgammaglobulin. Am. J. Hematol. 28 (1988), 79–84.41. Singh, N., Yu, V. L. & Rihs, J. D. Invasive aspergillosis inAIDS. South Med. J. 84 (1991), 822–7.42. Oksenhendler, E., Bierling, P., Chevret, S. et al. Splenectomyis safe and effective in human immunodeficiency virus-relatedimmune thrombocytopenia [see comments]. Blood 82 (1993),29–32.43. Immunization in special clinical circumstances.In L. K. Pickering, G. Peter, C. J. Baker, M. A. Gerber,N. E. MacDonald & W. O. Orenstein (eds.), 2000 Red Book:Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove, IL:American Academy of Pediatrics (2000), pp. 66–7.44. Monpoux, F., Kurzenne, J. Y., Sirvent, N., Cottalorda, J.& Boutte, P. Partial splenectomy in a child with humanimmunodeficiency virus-related immune thrombocytopenia.J. Pediatr. Hematol. Oncol. 21 (1999), 441–3.45. Blauth, J., Fisher, S., Henry, D. & Nichini, F. The role ofsplenic irradiation in treating HIV-associated immunethrombocytopenia. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45 (1999),457– 60.46. Marroni, M., Sinnone, M. S., Landonio, G. et al. Splenicirradiation versus splenectomy for severe, refractory HIVrelatedthrombocytopenia: effects on platelet counts andimmunological status. AIDS 14 (2000), 1664–7.47. Bloom, E. J., Abrams, D. I. & Rodgers, G. Lupus anticoagulantin the acquired immunodeficiency syndrome. J. Am. Med.Assoc. 256 (1986), 491–3.48. Stahl, C. P., Wideman, C. S., Spira, T. J., Haff, E. C.,Hixon, G. J. & Evatt, B. L. Protein S deficiency in men withlong-term human immunodeficiency virus infection. Blood 81(1993), 1801–7.49. Sugerman, R. W., Church, J. A., Goldsmith, J. C. & Ens, G. E.Acquired protein S deficiency in children infected with humanimmunodeficiency virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996),106–11.50. Toulon, P., Lamine, M., Ledjev, I. et al. Heparin cofactor IIdeficiency in patients infected with the human immunodeficiencyvirus. Thromb. Haemost. 70 (1993), 730–5.51. Qureshi, A. I., Janssen, R. S., Karon, J. M. et al. Humanimmunodeficiency virus infection and stroke in young patients.Arch. Neurol. 54 (1997), 1150–3.52. Park, Y. D., Belman, A. L., Kim, T. S. et al. Stroke in pediatricacquired immunodeficiency syndrome. Ann. Neurol. 28 (1990),303–11.53. Philippet, P., Blanche, S., Sebag, G., Rodesch, G., Griscelli, C.& Tardieu, M. Stroke and cerebral infarcts in children infectedРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

32-10 Уильям Оуэн, Эрик Вернерwith human immunodeficiency virus. Arch. Pediatr. Adolesc.Med. 148 (1994), 965–70.54. Patsalides, A. D., Wood, L. V., Atac, G. K., Sandifer, E.,Butman, J. A. & Patronas, N. J. Cerebrovascular disease inHIV-infected pediatric patients: neuroimaging findings.Am. J. Roentgenol. 179 (2002), 999–1003.55. Dubrovsky, T., Curless, R., Scott, G. et al. Cerebral aneurysmalarteriopathy in childhood AIDS. Neurology 51 (1998), 560–5.56. Saber, A. A., Aboolian, A., LaRaja, R. D., Baron, H. & Hanna, K.HIV/AIDS and the risk of deep vein thrombosis: a study of45 patients with lower extremity involvement. Am. Surg. 67(2001), 645–7.57. Wilde, J. T., Lee, C. A., Collins, P., Giangrande, P. L.,Winter, M. & Shiach, C. R. Increased bleeding associated withprotease inhibitor therapy in HIV-positive patients withbleeding disorders. Br. J. Haematol. 107 (1999), 556–9.58. Racoosin, J. A. & Kessler, C. M. Bleeding episodes in HIVpositivepatients taking HIV protease inhibitors: a case series.Haemophilia 5 (1999), 266–9.59. Monagle, P., Michelson, A. D., Bovill, E. & Andrew, M.Antithrombotic therapy in children. Chest 119 (2001),344S–70S.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

33Поражение желудочно-кишечного трактаГ. С. УинтерОтделение детской гастроэнтерологии и питанияМассачусетской детской больницы общего профиля, БостонДж. Мойе-старшийОтделение СПИДа у детей, подростков и матерейНационального института охраны здоровьяребенка и развития человека, Бетезда33.1 ВведениеПоражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у ВИЧинфицированныхдетей наблюдается часто. Оно можетбыть вызвано вторичной инфекцией, истощением, иммунодефицитомили самим ВИЧ и приводит к задержкероста и развития ребенка, чрезмерному потреблениюэнергии, диарее и нарушению всасывания в кишечнике.Основной функцией ЖКТ является всасывание иусвоение питательных веществ, однако показано также,что именно иммунная система кишечника являетсяместом, где в основном происходят разрушениелимфоцитов CD4 и репликация вируса (1). Иммуннаясистема слизистой оболочки кишечника и его нервнаясистема, взаимодействуя с эпителием, регулируютфункцию кишечника. Выделяемые лимфоцитами имакрофагами цитокины и вазоактивные пептидырегулируют экспрессию ферментов в эпителиальныхклетках щеточной каймы, секреторную и моторнуюфункцию кишечника и кровоток в слизистой оболочке,что в свою очередь влияет на всасывание питательныхвеществ. По мере нарушения функции иммуннойсистемы у ВИЧ-инфицированных детей усугубляетсяпоражение кишечника, функция которого расстраиваетсяв большей степени, чем можно было бы ожидать вслучае, если бы это расстройство было вызвано тольколишь оппортунистической инфекцией. Цель настоящейглавы – ознакомить врачей с поражением ЖКТ при ВИЧинфекциии подчеркнуть, сколь важно раннее лечениедля того, чтобы свести к минимуму отставание ребенка вросте и развитии.33.2 Роль ЖКТ в патогенезе ВИЧ-инфекцииВ большинстве случаев заражения при гетеросексуальныхконтактах ВИЧ передается через слизистуюоболочку половых путей, а при заражении плода ВИЧинфицированнойматерью вирус в большинстве случаевпроникает через ЖКТ. Заражение ребенка может произойтив результате заглатывания инфицированнойамниотической жидкости во внутриутробном периодеили инфицированной крови и шеечной слизи припрохождении плода через родовые пути либо черезинфицированное материнское молоко при грудномвскармливании в постнатальном периоде (2). Иммуннаясистема слизистой оболочки ЖКТ играет важную ролькак дебюте ВИЧ-инфекции, так и на стадии развернутыхклинических проявлений.33.2.1 Роль ЖКТ в передаче ВИЧ-инфекцииПри заражении через ЖКТ ВИЧ проникает в кровь черезизъязвления слизистой оболочки кишечника,поврежденные эпителиальные, дендритные и М-клетк.М-клетки представляют собой специализированныеэпителиальные клетки, которые покрывают скоплениялимфоидной ткани (пейеровы бляшки) в стенкекишечника. Именно через эти клетки проходят антигеныперед тем как захватываются макрофагами и представляютсяT-лимфоцитам. Существует корреляциямежду концентрацией вируса в крови и половых путях,при этом вирусная нагрузка является существеннымфактором, определяющим риск вертикальной передачиВИЧ при рождении (3). Кроме того, инфицированиеслизистой оболочки комплексом Mycobacterium aviumсопровождается усилением экспрессии белка CCR5,являющегося хемокиновым рецептором, через которыймакрофаготропные штаммы ВИЧ проникают внутрьклетки (4). Поскольку большинство штаммов ВИЧявляются макрофаготропными, инфекционный процесс вслизистой оболочке, сопровождающийся усилениемэкспрессии CCR5, приводит к увеличению количестваВИЧ, проникающих в макрофаги. С другой стороны,делеция нуклеотидов в гене, кодирующем белок CCR5(эта мутация встречается примерно у 1% представителейбелой расе), делает невозможной проникновение ВИЧ вмакрофаги (5). Слизистая оболочка кишечника у новорожденныхболее проницаема для ВИЧ, чем у взрослых,что также повышает подверженность новорожденныхзаражению ВИЧ во время родов.33.2.2 Роль ЖКТ в прогрессировании ВИЧинфекцииПопав в ЖКТ, ВИЧ переносится М-клетками в моноциты.Хотя в слизистой оболочке небных миндалин ипрямой кишки человека имеются М-клетки, которыетеоретически могут быть местом внедрения ВИЧ, этотвирус в М-клетках человека до настоящего времени необнаружен. Тем не менее, исследования, проведенные намышах и кроликах, показали роль М-клеток в патогенезеВИЧ-инфекции (6). В миндалинах, аденоидах и слизистойоболочке толстой кишки имеются также дендритныеклетки, однако их роль в патогенезе ВИЧ-инфекциинеясна. Дендритные клетки с помощью лектина C-типа1

2 Г. С. Уинтер, Дж. Мойе-старшийсвязываются с белком gp20, входящим в состав оболочкиВИЧ (7). Эти клетки экспрессируют рецепторы CD4. Онимогут активно связывать ВИЧ и представлять его T-лимфоцитам,которые затем мигрируют в другие лимфоидныеткани. Специфические молекулы межклеточнойадгезии дендритных клеток, или рецепторы DC-SIGN,представляют собой лектины C-типа, которые играютважную роль в активации T-лимфоцитов. Наличие этихмолекул на поверхности слизистых оболочек являетсякосвенным доказательством того, что лектины C-типаспособствуют проникновению ВИЧ в глубжележащиеткани (8). Эпителиальные клетки кишечника такжеиграют роль в проникновении ВИЧ через слизистуюоболочку. Эти клетки не экспрессируют хемокиновыерецепторы для лимфотропного ВИЧ, а также рецепторыX4 или CD4, являющиеся основным рецептором налимфоцитах. Smith и соавт. в экспериментах на свежеизолированныхклетках кишечного эпителия показали,что галактозилцерамид также является рецептором дляВИЧ и белка CCR5 (9). Таким образом, клеткикишечного эпителия способны переносить макрофаготропныештаммы ВИЧ на клетки, экспрессирующиехемокиновые рецепторы CCR5 и могут играть роль взаражении макрофаготропными штаммами ВИЧ.Независимо от механизма, с помощью которого ВИЧпроникает через собственную пластинку слизистой оболочки,лимфоциты кишечника, экспрессирующиерецепторы CCR5 и CXCR4 могут поддерживатьрепликацию как макрофаго-, так и лимфоцитотропныхштаммов ВИЧ.На макаках были проведены эксперименты по изучениюранней стадии инфицирования слизистойоболочки кишечника вирусом иммунодефицита обезьян.На собственной пластинке слизистой оболочки вблизиместа проникновения ВИЧ имеется большое количествоактивированных лимфоцитов CD4, что делает ихосновной мишенью для поражения при инфицировании(1). Поражение макрофагов на ранней стадии ВИЧинфекциинаблюдается редко. После острой стадии ВИЧинфекциив слизистой оболочке кишечника обнаруживаетсязначительное количество вирусов. В этотпериод отмечается также атрофия кишечных ворсинок исвязанное с этим нарушение всасывания (10). Спустяпримерно 2 недели количество T-лимфоцитов CD4 всобственной пластинке слизистой оболочки резкоснижается в результате их лизиса и апоптоза. Этиизменения в иммунной системе слизистой оболочкипредшествуют уменьшению количества лимфоцитовCD4 в периферической крови (11, 12), что подтверждаетгипотезу о том, что лимфоциты слизистой оболочкиинфицируются первыми, после чего происходитдиссеминирование ВИЧ с кровью и попадание его влимфоидную ткань других органов.При вертикальной передаче ВИЧ-инфекции отматери к плоду в силу некоторых особенностей ЖКТноворожденных, в частности пониженной секрециисоляной кислоты в желудке в первые 3 дня послерождения, количество проглоченных вирусных частиц,способных инфицировать лимфоциты слизистой оболочки,оказывается значительным. Инфицированиелимфоцитов собственной пластинки в итоге приводит крезкому уменьшению их количества и увеличениюколичества вирусов. Повреждение кишечных ворсинок инарушение всасывания, наблюдаемые при первичноминфицировании через ЖКТ, переносятся младенцамиособенно тяжело. Нарушение всасывания питательныхвеществ, которые являются источником энергии, умладенцев может привести к истощению. Белковокалорийнаянедостаточность независимо от этиологииприводит к развитию T-клеточного иммунодефицита, а уВИЧ-инфицированных усугубляет его.По мере нарушения функции иммунной системывсего организма и слизистых оболочек возрастает рисккак системных, так и кишечных инфекций. Лихорадка, атакже обычные и оппортунистические инфекции повышаютметаболические потребности. Кроме того, кишечнаяинфекция усугубляет нарушение всасывания. Такимобразом, нарушение всасывания, истощение и кишечнаяинфекция становятся звеньями порочного круга,разорвать который можно, уменьшив вирусную нагрузкуи обеспечив достаточное питание для нормального роста.Проспективные лонгитудинальные исследования,проведенные в Европе (13), по изучению развития детей,рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, показали,что в возрасте 10 лет неинфицированные дети весилипримерно на 7 кг больше инфицированных, а по роступревышали их на 7,5 см. Темпы роста и развития ВИЧинфицированныхдетей, у которых отсутствоваликлинические проявления ВИЧ-инфекции, были такимиже, как у детей с легкой или умеренно выраженной клиническойсимптоматикой. При более тяжелом теченииВИЧ-инфекции развитие детей в первые 10 лет жизнизамедлено. Здоровые дети в возрасте от 96 до 120месяцев растут со скоростью 6,30 см/год, в то время какрост тела у детей с клинической картиной ВИЧинфекциив этом возрасте составляет 5,69 см/год. Массатела у этой категории детей также отстает отнормальных показателей. Прибавка в массе тела у нихсоставляет 3,06 кг/год по сравнению с 4,27 кг/год у неинфицированныхдетей. Эти данные свидетельствуют отом, что ВИЧ-инфекция у детей, даже если она протекаетв легкой форме или не проявляется клинически,препятствует нормальному росту. В исследовании, вкотором изучалась эффективность 24-месячной ВААРТ(14), отмечено благоприятное влияние ее как напоказатели массы тела, так и роста, особенно у детей, укоторых вирусная нагрузка снизилась до 500 копий/мл именее и увеличилось количество T-лимфоцитов CD4.Корреляция этих показателей с иммунной функциейслизистой оболочки не изучалась, но можнопредположить, что в ней происходят изменения, подобныевыявленным в периферической крови, способствующиевосстановлению всасывательной поверхности,улучшению всасывания питательных веществ иускорению роста.33.3. Желудочно-кишечные расстройства уВИЧ-инфицированных детейВ острой стадии ВИЧ-инфекции симптомы пораженияЖКТ наблюдаются редко. У детей старшего возрастаможет появиться гриппоподобный синдром, но уРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение желудочно-кишечного тракта 3ИммунодефицитКишечнаяинфекцияТаблица 33.1. Симптомы нарушения функции ЖКТ взависимости от локализации первичного пораженияИстощениеВИЧНарушениевсасыванияРис. 33.1. Запускаемый ВИЧ порочный круг, приводящийк ухудшению клинического состояния ребенка и отставаниюего в росте.грудных детей, заразившихся от матери, симптомыотсутствуют. Одним из наиболее ранних клиническихпроявлений ВИЧ-инфекции у детей является задержкароста и недостаточная прибавка в массе тела. Заболеваниеможет проявиться уже в 2-месячном возрасте и несвязано с сопутствующей (оппортунистической)инфекцией (15–17). У ВИЧ-инфицированных детей старшеговозраста и у взрослых тощая масса тела снижена, вто время как жировая масса относительно сохранна (18).Изменения физических показателей у младенцев спервичной ВИЧ-инфекцией еще предстоит изучить, хотяу ВИЧ-инфицированных детей в первые 6 месяцев жизнибыло отмечено прогрессирующее уменьшение индексамассы тела (2).По мере развития клинической картины ВИЧ-инфекции,у больных могут появиться симптомы кишечнойинфекции, повыситься энергетические затраты инарушиться всасывание. Нарушение функции ЖКТвлияет также на усвоение питательных веществ и росторганизма. Пониженная секреция соляной кислотыслизистой оболочкой желудка (ахлоргидрия) ослабляетее барьерную функцию и способствует чрезмерномуразмножению бактерий. Ослабление иммунной функциислизистой оболочки приводит к снижению содержания вней IgA, который нацелен на патогенных микробов,поэтому ослабляется один из основных механизмовзащиты от кишечной патогенной микрофлоры. У ВИЧинфицированныхможет наблюдаться чрезмернаяпродукция антител, но эффективность и специфичностьих недостаточны. Хотя антитела, выделяющиеся впросвет кишечника у ВИЧ-инфицированных детей, покане изучены, по-видимому, в их образовании участвуетиммунная система как самой слизистой оболочки, так иорганизма в целом.Всасывательная способность кишечника у ВИЧинфицированныхдетей снижена. Активность ферментовщеточной каймы, особенно лактазы, которая участвует врасщеплении молочного сахара, снижена (19).Непереносимость лактозы может затруднить подбордиеты, так как многие пищевые продукты, которыенравятся детям, содержат молоко или молочныепродукты. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекциинарушается функция иммунной системы, что становитсяЛокализацияпервичногопораженияПолость ртаПищеводЖелудокТонкая кишкаТолстая кишкаПеченьПоджелудочнаяжелезаСимптомыБоль в полости рта при жевании,анорексия, недостаточная прибавкав массе телаДисфагия, одинофагия, боль загрудиной или мечевиднымотростком, анорексия,недостаточная прибавка в массе телаТошнота, рвота, быстрое появлениечувства насыщения, боль вэпигастральной области, кроваваярвота, бледность, меленаБоль в животе (обычно в пупочнойобласти), водянистый стул, вздутиеживота, быстрое появление чувстванасыщения, повышенноегазообразование, недостаточнаяприбавка в массе тела илипохуданиеБоль в животе (обычно в нижнихотделах), кровавый понос,недостаточная прибавка в массе телаили похуданиеЛихорадка неясногопроисхождения, желтуха, темныйцвет мочи, обесцвеченный калглинистой консистенции, зудБоль в животе (обычно во время ипосле еды), анорексия, повышениетемпературы тела, похудание,диареяпричиной развития кишечной инфекции, котораяусугубляет нарушение всасывания и способствует развитиюистощения. А так как истощение в свою очередьприводит к дальнейшему нарушению функции иммуннойсистемы, особенно функции T-лимфоцитов, то развиваетсяпорочный круг, звеньями которого являютсяиммунодефицит, кишечная инфекция, нарушение всасывания,истощение, ухудшение состояния ребенка и задержкароста. Дальнейшее развитие заболевания,которому способствует порочный круг, поддерживаемыйВИЧ, сопровождается снижением активности другихферментов эпителия щеточной каёмки, ответственных завсасывание белков и углеводов по мере прогрессированияВИЧ-инфекции (рис. 33.1).Для правильной диагностики и эффективного лечениянеобходимо внимательное отношение к симптомамзаболевания. В следующем разделе обсуждаетсяклиническая картина поражений ЖКТ. Там, где этовозможно, описываются патофизиологические механизмысимптомов (табл. 33.1).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Г. С. Уинтер, Дж. Мойе-старший33.4. Обследование и лечение больных сжелудочно-кишечными расстройствами33.4.1. Анорексия и дисфагияОщущение ребенком желудочного дискомфорта,связанного с приемом пищи, может стать причинойанорексии (табл. 33.2). Дети старшего возраста могутидентифицировать боль, возникающую при жевании ипроглатывании пищи, и боль в животе, в то время какдети грудного и младшего возраста реагируют на больлишь отказом от пищи. Отказ ВИЧ-инфицированныхдетей от пищи может быть обусловлен многими причинами.Поражение полости рта в начале заболевания частоограничивает прием пищи и приводит к недостаточнойприбавке в массе тела. Хотя у ВИЧ-инфицированныхдетей, у которых развился паротит, отмечается недостаточноепоступление энергии с пищей, недостаточнаясекреция амилазы со слюной редко нарушает перевариваниекрахмала. Тщательный осмотр полости рта,десен и зубов должен стать неотъемлемой частьюфизикального исследования. Инфекция, вызванная вирусомпростого герпеса (ВПГ), линейная эритема десен ирецидивирующие афтозные язвы являются частымипоражениями полости рта у ВИЧ-инфицированныхдетей. Посев материала, взятого из очагов поражения,позволяет идентифицировать возбудителя. Кроме того,ВИЧ-инфицированные дети часто недостаточно соблюдаютгигиену полости рта и страдают распространеннымкариесом, у них нередко развивается одонтогенныеабсцессы и гингивит, вызывающие боль при жевании,которая ограничивает прием пищи (см. гл. 28). Обычныйуход за зубами играет важную роль в лечении,проводимом многопрофильной группой специалистов уВИЧ-инфицированных детей. При отсутствии у нихявных причин анорексии, потерю аппетита можнообъяснить повышенным содержанием в крови факторанекроза опухолей и других цитокинов, связанным свысокой активностью ВИЧ-инфекции. Назначениевзрослым со СПИД-ассоциированным истощениеммегестрола ацетата оказывало благоприятный эффект,вызывая увеличение массы тела. Однако у детейрезультаты применения этого препарата оказались нестоль обнадеживающими, так как, несмотря на прибавкув массе тела, он не стимулировал рост тела (см. гл. 16).Осложнения сахарного диабета влияют на эффективностьмегестрола у детей, поэтому его не следуетназначать детям с липодистрофией.При появлении боли при глотании (одинофагия)следует исключить воспаление, в том числе микробное,слизистой оболочки пищевода (например, кандидозныйэзофагит). Несмотря на то что причиной дисфагии можетбыть изъязвление слизистой оболочки пищевода,вызванное желудочно-пищеводным рефлюксом,нарушение глотания у ВИЧ-инфицированных детей,обычно бывает связано с инфекций, напримеркандидозной, цитомегаловирусной или герпетической(табл. 33.3). Кандидоз полости рта проявляется экссудативнымибляшками на поверхности слизистой оболочкиязыка и неба, ее покраснением и атрофией, появлениемэритематозных трещин в углах рта (ангулярный хейлит).Однако у многих больных кандидозом пищеводапризнаки кандидоза полости рта отсутствуют. Если жетакие признаки имеются, лечение флуконазолом втечение 5 дней обычно приводит к их исчезновению.Если в течение этого периода дисфагия не уменьшается,следует выполнить ЭГДС для исключения другихпричин эзофагита. Рентгенологическое исследование сбарием недостаточно чувствительный метод выявленияизъязвлений слизистой оболочки пищевода. Детям схронической дисфагией или одинофагией, у которыхпоражение слизистой оболочки полости рта отсутствует,рекомендуется выполнить ЭГДС. Множественные белыеили желтоватые бляшки на слизистой оболочкепищевода подтверждают диагноз кандидоза. Тем неменее, для верификации диагноза следует исследоватьсоскоб со слизистой оболочки на наличие дрожжевыхгрибов. Кандидозный эзофагит обычно поддаетсялечению флуконазолом, назначаемым в дозе 3–6 мг/кг 1раз в день (максимальная суточная доза 200 мг). Детям, укоторых это лечение оказывается неэффективным,назначают внутривенно амфотерицин B. Улучшениефункции иммунной системы часто приводит кразрешению кандидоза, поэтому меры, направленные нанормализацию иммунологических показателей, должнырассматриваться как важный компонент лечения.Нередко наблюдаются случаи смешанной инфекции.Одиночные язвы с четкими границами позволяютпредположить цитомегаловирусную инфекцию.Выявление внутриядерных включений и характерноеокрашивание при иммуногистохимическом исследованииподтверждает такое предположение, но дляокончательного диагноза необходимо изолированиевируса из биопсированной слизистой оболочки вкультуре клеток. Эзофагит, вызванный ВПГ, характеризуетсядиффузным геморрагическим воспалениемслизистой оболочки, появлением на ней мелких везикули поверхностных изъязвлений. Как и при другихинфекциях, для подтверждения диагноза необходимабиопсия слизистой оболочки и выделение вируса вкультуре клеток. Лечение как герпетической, так ицитомегаловирусной инфекции проводят ганцикловиром,ацикловиром или фоскарнетом. Выбор препарата зависитот степени иммунодефицита и наличия или отсутствиявнекишечных поражений, например цитомегаловирусногоретинита. Иногда у детей причиной болезненныхизъязвлений слизистой оболочки ротоглоткибывает инфекция, вызванная Histoplsma capsulatum иCryptococcus neoformans. Зидовудин и залцитабин могутвызвать повреждение слизистой оболочки полости ртаили пищевода, если, принимая эти препараты, не запитьих достаточным количеством воды. В США у ВИЧинфицированныхдетей саркома Капоши и лимфомапищевода встречаются редко, но возможность этихопухолей следует иметь в виду у детей с тяжелымиммунодефицитом и прогрессирующим похуданием. Внекоторых районах мира, в частности в странах,расположенных южнее Сахары, эти опухоли встречаютсязначительно чаще и должны учитываться при соcтавлениидифференциального диагнозаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение желудочно-кишечного тракта 5Таблица 33.2. Диагностика и лечение желудочно-кишечных расстройств у ВИЧ-инфицированных детейСимптомыДисфагия и анорексияТошнота и рвотаДифференциальныйдиагнозПоражение полости рта ипищеводаКандидозСтоматит и эзофагитВолосатая лейкоплакияОбследованиеОсмотр, микроскопия соскоба, обработанногогидроксидом калия, посев (для выявлениягрибов Candida)Вирусологическое исследование,направленное на выявление ВПГ и ЦМВОсмотр, биопсия (для выявления вирусаЭпштейна–Барр, вируса папилломы человека)ЛечениеНистатин, клотримазол,кетоконазол, флуконазол,амфотерицин B в сочетании сфлуцитозином или без негоАцикловир, ганцикловир,фоскарнетМожет самостоятельноисчезнутьПериодонтит Исследование зубов Уход за полостью рта,полоскания полости ртараствором хлоргексидинаИзъязвление слизистойоболочки полости ртаПрепаратыПоражение желудка:Определение количества нейтрофилов (принеобходимости залцитабин отменяют)Залцитабин (стоматит 2–17%)Зидовудин (анорексия)Гидроксимочевина (анорексия, дисгевзия,10%)РитонавирH. pylori Определение специфических антител всыворотке кровиЭГДС с биопсиейУреазный дыхательный тестБыстрый уреазный тест с использованиембиопсийного материала из антральногоотдела желудкаОпределение антигена в калеВ некоторых случаях проводятлечение стероидамиЧасто наблюдаетсяспонтанное излечениеОтмена препаратаОтмена препаратаОтмена препаратаНазначение двух или трехантибиотиков и ингибиторовпротонного насосаКандидоз ЭГДС с биопсией Клотримазол, кетоконазол,флуконазол, амфотерицин B, сфлуцитозином или без негоCryptosporidium spp.Внекишечные причины:Исследование мазков кала, окрашенных помодифицированной методике Циля–Нильсена(материал для исследования обогащаютметодом флотации)или ЭГДС с биопсиейПрепараты Абакавир (тошнота, 45%, рвота, 15%);ламивудин, зидовудин (тошнота, 4–26%,рвота, 3–8%); ставудин (26%); адефовир изидовудин/ламивудин (легкая тошнота ирвота, 1–8%); невирапин, делавирдин(тошнота, 7%); саквинавир, ритонавир,индинавир, ампренавир (рвота, 7–33%);гидроксимочевина (тошнота, 12%), рвота;Триметоприм/сульфаметоксазол,Триметоприм/дапсон, клиндамицин,примахин, атоваквон, пентамидинаизоэтионат, сульфадиазин, атоваквон,азитромицин, кларитромицинПаромомицин, азитромицин,нитазоксанид, коровьемолозиво (на стадиииспытаний)Отмена препарата и замена егопри необходимости новымПоражение нервной системы КТ головы Лечение зависит от причиныпораженияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Г. С. Уинтер, Дж. Мойе-старшийТаблица 33.2. (продолжение)СимптомыДиареяГепатомегалия,желтуха, повышениеактивностиаминотрансферазДифференциальныйдиагнозПоражение тонкой кишки:Salmonella spp.Shigella spp.Campylobacter spp.Giardia lambliaCryptosporidium spp.ЦитомегаловирусMycobacterium aviumintracellulareНепереносимость лактозыПоражение толстой кишки:ЦМВОбследованиеИсследование с помощью набора«Клинитест» или исследование кала нанепереваренный жир, посев кала,исследование кала на паразитов, посев кровипри повышении температуры телаВодородный дыхательный тест с лактозойАнализ кала на скрытую кровь, определениеколичества лейкоцитов в кале, посев кровипри повышении температуры телаC. difficile При необходимости исследуют кал наналичие токсинов C. difficileПрепаратыДиданозин (16%), ставудин (33%), ламивудин(легкая преходящая), абакавир (25%),адефовир дипивоксил, зидовудин/ламивудин,делавирдин (4%); индинавир; нелфинавир (2–19%); ампренавир; лопинавир/ритонавир (10–20%); гидроксимочевинаЛечениеСпецифическое лечениеАцикловир, ганцикловир,фоскарнетМетронидозол, ванкомицин(внутрь);назначать препараты,подавляющие перистальтику,нежелательноПри выраженной идлительной диарее препаратотменяютНедостаточность питания УЗИ органов брюшной полости Энтеральное питаниеОбструкция общегожелчного протока опухольюили воспалительнымпроцессомЛекарственное поражениепечениУЗИ органов брюшной полостиЗидовудин (стеатоз); диданозин (6–20%);ставудин (65%); абакавир (у 2–5% больныхнаблюдается аллергическая реакция сповышением активности АсАТ и АлАТ);адефовир дипивоксил и зидовудин/ламивудин(4%); невирапин (1%); делавирдин (

Поражение желудочно-кишечного тракта 7Таблица 33.2. (продолжение)СимптомыЖелудочно-кишечноекровотечениеДифференциальныйдиагнозCryptosporidium spp.ЦМВОбследованиеОпределение активности липазы и амилазы всыворотке кровиЭндоскопическая ретрограднаяхолангиопанкреатография с биопсией или безнееПрепараты Диданозин (4–8%); залцитабин (0,5–9%);нелфинавир; ставудин;клиндамицин/примахин; атоваквон;азитромицин; кларитромицин; пентамидинЛечениеДополнительное питание, принеобходимости в сочетании спарентеральнымПрепарат отменяют и принеобходимости заменяютдругимКровавая рвота ЭГДС Лечение зависит от причиныГематохезия Сигмоидоскопия Лечение зависит от причины33.4.2 Тошнота и рвотаТошнота и рвота обычно наблюдаются при гастрите,энтерите, панкреатите, нарушении моторики кишечника,а также приеме некоторых препаратов. Благодарявыработке соляной кислоты желудок служит важнымбарьером, препятствующим заселению верхнего отделаЖКТ бактериями. Для профилактики пептической язвыпищевода у больных с желудочно-пищеводным рефлюксомнередко назначают блокаторы H 2 -рецепторовгистамина или ингибиторы протонного насоса.Длительная стойкая гипохлоргидрия, вызываемая этимипрепаратами, может стать причиной усиленного размноженияв желудке грибов рода Candida. Антациды идругие препараты не столь эффективны в нейтрализациикислой среды желудочного сока и редко вызываютвыраженную гипохлоргидрию. Helicobacter pylori,являющийся основным возбудителем, с которымсвязывают развитие хронического гастрита и язвыдвенадцатиперстной кишки, также может вызватьгипохлоргидрию, но у ВИЧ-инфицированных детей еговыявляют редко (21). К другим патогенным микроорганизмам,выявляемым у больных гастритом,проявляющимся тошнотой и рвотой, относятся ЦМВ,ВПГ, грибы Candida spp., а также кишечные паразитыCryptosporidium spp. ЭГДС с выполнением биопсиислизистой оболочки часто позволяет идентифицироватьвозбудителя и подобрать соответствующую терапию.Диагностировать инфекцию, вызванную H. pylori, можнотакже с помощью неинвазивных методов исследования, вчастности, выявлением специфического антигена в калеили с помощью уреазного теста, основанного наопределении продуктов каталитического гидролизамочевины в выдыхаемом воздухе. Серологический методдиагностики геликобактерной инфекции у детей,особенно ВИЧ-инфицированных, ненадежен. Многиепрепараты, применяемые в детской практике для леченияВИЧ-инфекции, вызывают тошноту и рвоту (табл. 33.2).Особенно часто эти симптомы наблюдаются при леченииабакавиром, ламивудином, зидовудином и ставудином.Хотя действие этих препаратов у детей еще недостаточноизучено, предполагают, что они вызывают повреждениеслизистой оболочки с развитием гастрита и язвыжелудка. Принимая эти препараты во время еды, можноуменьшить риск повреждающего действия их наслизистую оболочку.33.4.3. Диарея и желудочно-кишечноекровотечениеДиарея является частым симптомом ВИЧ-инфекции,особенно при выраженном иммунодефиците изначительной вирусной нагрузке. Поэтому диареясчитается клиническим индикатором ухудшенияфункции иммунной системы и прогрессирования ВИЧинфекции.Обычно на этой стадии заболевания обычноприходится назначать больше препаратов, при этоммногие из них могут вызывать диарею. На ранней стадииВИЧ-инфекции у некоторых больных наблюдаетсяострый диарейный синдром, который обычносамостоятельно проходит. По мере прогрессированияВИЧ-инфекции и усугубления иммунодефицита можетразвиться СПИД-ассоциированная энтеропатия, характеризующаясянарушением всасывания. Механизм ее несовсем ясен. Она характеризуется повреждениемэпителия при отсутствии какого-либо специфическоговозбудителя. Возможно, иммунная система слизистыхоболочек играет роль в поддержании функции эпителия,и поражение ее влечет за собой дисфункцию эпителия инарушение всасывания. В поздней стадии заболевания впатогенезе диареи и истощения играют роль такжепаразитарные инвазии и вирусные, бактериальные игрибковые инфекции.Дифференциальный диагноз диареи у детей включаеткишечные инфекции, аллергию (непереносимостьмолока и сои у грудных детей), непереносимость лактозы,воспалительные заболевания кишечника, антибиотикассоциированныйколит, синдром нарушениявсасывания. Идентифицировать кишечные патогенныемикробы бывает трудно, если они не обнаруживаются вкале (22). Так, комплекс Mycobacterium avium иCryptosporidium spp. могут отсутствовать в кале в раннейстадии ВИЧ-инфекции, но вызывать при этомРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. РобинсонТаблица 33.3. Возбудители инфекции, вызывающиепоражение пищевода у ВИЧ-инфицированных детейБактериикомплекс Mycobacterium aviumMycobacterium tuberculosisВирусыЦМВВИЧВирус Эпштейна–БаррВПГГрибыCandida albicansToluropsis glabrataHistoplasma capsulatumПростейшиеCryptosporidium spp.Pneumocystis cariniiLeishmania spp.профузную диарею. С другой стороны, такие возбудители,как Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacterspp., Clostridium difficile и Giardia lamblia легче выявитьпри микробиологическом исследовании кала, хотя они невызывают выраженной диареи, которая наблюдается придругих кишечных инфекциях. ВПГ и ЦМВ могутвызывать локальные изъязвления слизистой оболочки икровотечение. У больных, инфицированных этимивирусами, может наблюдаться кровавая рвота,гематохезия, дегтеобразный стул или кровавый понос.Эндоскопическое исследование, биопсия и посевматериала с поверхности язв часто позволяют уточнитьдиагноз. Но ВПГ и ЦМВ можно выделить также убольных, у которых поражение слизистой оболочки и ееизъязвления отсутствуют. Наиболее распространенныекишечные возбудители, выявляемые у детей, приведеныв табл. 33.2. Microsporidia spp., Entamoeba histolytica,Isospora bella, а также саркома Капоши и другиезлокачественные опухоли встречаются у детей нечасто иотносятся к редким причинам диареи.У детей, у которых при обычном исследовании неудается выявить кишечных возбудителей, уточнитьдиагноз можно с помощью водородного дыхательноготеста с лактозой. У ВИЧ-инфицированных детейнепереносимость лактозы развивается раньше, чем онаобычно проявляется при наследственной форменедостаточности лактазы. У многих из них онапоявляется уже к 5 годам, хотя нередко классическиесимптомы непереносимости лактозы могутотсутствовать (23). Однако прямой зависимости междунепереносимостью лактозы, нарушением всасывания изадержкой роста не существует. В связи с этим возникаетвопрос, приведет ли диета с ограниченным содержаниемлактозы к уменьшению диареи или она лишит детейважного источника энергии и станет причинойпохудания.При возникновении диареи необходимо тщательнособрать анамнез и выполнить физикальное исследование.Важно определить рост и массу тела, что позволитсудить о степени нарушения всасывания. Обильныйзловонный стул обычно наблюдается у детей ссекреторной недостаточностью поджелудочной железы,в то время как при нарушении всасывания,обусловленном, поражением тонкой кишки, обычноотмечается водянистый стул. Кровавый поноснаблюдается при колите. Наличие лейкоцитов в калеподтверждает диагноз колита, в то время как выявлениеуглеводов (с помощью набора Клинитест) илинепереваренных жиров (окраска препаратов суданом) вкале свидетельствует о поражении тонкой кишки.Значение рентгенологического исследования вустановлении причин диареи невелико. Наиболееинформативным исследованием, позволяющим выявитьустранимую причину диареи, является посев кала.Идентификация некоторых патогенных кишечныхвозбудителей возможна лишь с помощьюэндоскопического исследования с взятием на анализсодержимого двенадцатиперстной кишки или биопсиейслизистой оболочки. Результаты осмотра кишки спомощью эндоскопа и биопсии ее слизистой оболочкипозволяют внести коррективы в лечение у двух третейбольных детей (24).Причиной мелены и кровавой рвоты обычно бываеткровотечение из желудка, пищевода, полости рта илиносоглотки. Язвы, обусловленные нейтропенией, трудноподдаются лечению, но они редко вызывают серьезноекровотечение. Опухоли ЖКТ у детей встречаются редко,но могут проявиться кровотечением. Саркома Капоши –наиболее часто встречающаяся злокачественная опухольу ВИЧ-инфицированных, второй по частоте являетсялимфома. У трети больных эти опухоли локализуются вЖКТ (25). Лимфома также может стать причинойжелудочно-кишечного кровотечения, а экзофитнорастущие опухоли, напоминающие цветную капусту,могут вызвать кишечную непроходимость. Опухолигладких мышц, в частности лейомиома илейомиосаркома, у детей встречаются редко, но описаныслучаи, когда эти опухоли оказывались источникомжелудочно-кишечного кровотечения (26).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение желудочно-кишечного тракта 9Таблица 33.4. Лечение наиболее частых инфекцийтонкой и толстой кишкиВозбудительSalmonella spp.Shigella spp.Campylobacter spp.Giardia lambliaCryptosporidium spp.ЦМВMycobacterium aviumintracellulareЛечениеАмпициллин, амоксициллин,Триметоприм/сульфаметоксазол,цефотаксим, цефтриаксонАмпициллин,Триметоприм/сульфаметоксазол,цефиксим, цефтриаксон,цефотаксим, ципрофлоксацин,офлоксацинЭритромицин, ципрофлоксацинМетронидазол, тинидазол,фуразолидон, паромомицинПаромомицин, азитромицин,нитазоксанид (на стадии испытаний),гипериммунное коровье молозиво(на стадии испытаний)Ганцикловир, фоскарнетКларитромицин или азитромицин +этамбутол; дополнительно –рифабутин, рифампин, клофазимин,ципрофлоксацин или амикацинЛечение диареи зависит от вызвавшей ее причины(табл. 33.4). Так, при лямблиозе (Giardia lamblia)применяют такие препараты, как метронидазол,хинакрин, паромомицин. Метронидазол, назначаемый вдозе 15 мг/кг/сут внутрь в 3 приема, эффективен болеечем у 80% детей. Хинакрин назначают в дозе 2 мг/кг 3раза в день в течение 5 дней (максимальная суточнаядоза 300 мг), паромомицин (Гуматин) – в дозе 25–35мг/кг/сут в 3 приема в течение 7 дней.Противопротозойные препараты нитазоксанид (27)одобрен к применению FDA при диарее, вызваннойCryptosporidium parvum и Giardia lamblia у детей ввозрасте от 1 до 11 лет. Препарат выпускается в раствореи хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальнаяконцентрация в сыворотке крови достигается в течение1–4 часов. Активный метаболит тизоксанидконъюгируется с глюкуроновой кислотой иэкскретируется с мочой (30%) и калом (60%). Механизмдействия нитазоксанида не ясен, но полагают, чтоважную роль играет ингибирование ферментапируватферродоксиноксидоредуктазы, участвующего вреакциях транспорта электронов. Нитазоксанидпроявляет активность также по отношению к другимкишечным возбудителям – Isospora belli, Entamoebahistolytica, Balantidium coli, а также гельминтов Ascarislumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostomaduodenale, Trichuris trichiura, Taenia saginata,Hymenolepsis nana, Strongyloides stercoralis и Fasciolahepatica. В редких случаях препарат, откладываясь всклерах, вызывает их желтушное окрашивание, котороепосле прекращения приема исчезает. Головная боль,боль в животе, диарея, рвота и другие побочные эффектынаблюдаются не чаще, чем при назначении плацебо.Эффективность нитазоксанида у ВИЧ-положительных иВИЧ-отрицательных детей различна. По данным рандомизированногоконтролируемого исследования,назначение нитазоксанида в дозе 100 мг в день в течение3 дней ВИЧ-отрицательным детям в возрасте до 3 лет,больным криптоспоридиозом, оказалось эффективным у56% из них, в то время как у детей, получавших плацебо,клиническое улучшение наступило в 23% случаев. Темне менее, в этом же исследовании у ВИЧ-инфицированныхдетей, принимавших нитазоксанид и плацебо,существенных различий в результатах лечения не было.По своей эффективности при лямблиозе нитазоксаниданалогичен метронидазолу. Рекомендуемая доза длялечения лямблиоза у детей в возрасте от 12 до 47месяцев составляет 100 мг (5 мл) каждые 12 часов втечение 3 дней. К применению у взрослых нитазоксанидеще не одобрен (27).33.4.4. Гепатомегалия и желтухаНесмотря на то что гепатомегалия и незначительноеповышение активности печеночных ферментов у ВИЧинфицированныхдетей наблюдается часто, хроническоеи прогрессирующее поражение печени для них нехарактерно. Стеатоз, обычно связанный с недостаточностьюпитания, является одной из наиболее частыхпричин увеличения печени и повышения активностиаминотрансфераз. К другим заболеваниям, включаемымв дифференциальный диагноз, относятся гепатит B,гепатит C, инфекция, вызванная комплексомMycobacterium avium, инфекционный мононуклеоз,цитомегаловирусная инфекция, а также токсическоедействие препаратов. Некоторые из препаратов, которыеобычно назначают ВИЧ-инфицированным детям,вызывают повышение активности аминотрансфераз. Ктаким препаратам относятся рифабутин, изониазид,флуконазол, итраконазол, кетоконазол, рифампин,триметоприм/сульфаметоксазол, ламивудин, ставудин,залцитабин, невирапин, ритонавир. Хотя гепатит B ивозможен у ВИЧ-инфицированных детей, он обычно несопровождается повреждением печеночных клеток.Повреждение гепатоцитов, инфицированных вирусомгепатита B, вызывается активированными лимфоцитами.Вследствие иммунодефицита, обусловленного ВИЧинфекцией,иммунное повреждение печени, вызываемоевирусом гепатита B, бывает менее выражено. Однако пригепатите C наблюдается иная картина. Риск зараженияим ребенка, родившегося от ВИЧ-инфицированнойматери, больной гепатитом C, высок (28). Эта инфекцияотличается медленным прогрессирующим течением, ипроблемы, связанные с вызываемым ею раком печени иего осложнениями, возникают во взрослом периоде. Темне менее, ВИЧ-инфицированные дети, больные гепатитомC или B, нуждаются в систематическом наблюдениис определением активности аминотрансфераз всыворотке крови и лечении интерфероном илиламивудином.Желтуха, появляющаяся у ВИЧ-инфицированногоребенка, может быть обусловлена обструкцией общегожелчного протока или холестатическим гепатитом.Желчные камни, фиброз или воспаление желчных путеймогут вызвать симптомы их обструкции. Обследованиетаких больных должно включать УЗИ органов брюшнойполости. Криптоспоридии могут проникнуть в желчныепротоки, вызвать воспаление слизистой оболочки и статьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Х. Ф. Файн, С. С. Ли, М. Р. Робинсонпричиной бескаменного холецистита. О развитиихолецистита свидетельствуют повышение температурытела, боли в правом верхнем квадранте живота,положительный симптом Мерфи. Аналогичныесимптомы может вызвать цитомегаловирусная инфекция.Диагностировать поражение желчных путей можно спомощью эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографииили биопсии большого двенадцатиперстного(фатерова) сосочка.Появление желтухи у ВИЧ-инфицированногоребенка требует исключения обструкции общегожелчного протока и гепатита. При прогрессирующемпоражении печени следует исключить также лекарственныйгепатит. У взрослых гепатит и реже фульминантнаяпеченочная недостаточность с лактатацидозомнаблюдаются при лечении нуклеозиднымианалогами ингибиторов обратной транскриптазы. Приповышении активности аминотрансфераз в сывороткекрови необходимо исключить все известные причиныгепатита. Однако часто причину выявить не удается. Втаких случаях повышение активности печеночныхферментов бывает обусловлено истощением или самойВИЧ-инфекцией. Если активность аминотрансферазостается повышенной в течение 6 месяцев,целесообразно выполнить биопсию печени. ПосколькуВИЧ может влиять на иммунный ответ, приисследовании печеночной ткани могут быть выявленынеобычные оппортунистические инфекции.33.4.5. Боль в животеВИЧ-инфицированные дети могут жаловаться насхваткообразные боли в животе, обусловленныевызванным кишечными патогенными микроорганизмамиусилением секреторной и моторной функции кишечника.При обследовании отмечается учащение перистальтическихшумов без изменения их высоты. Боль в животев сочетании с урежением перистальтических шумов илиповышением их громкости требует исключения болеесерьезных причин. У ВИЧ-инфицированных детей можетразвиться аппендицит или кишечная непроходимость(например, инвагинация), хотя частота этих заболеванийне превышает обычную. Появлению диареи, обусловленнойпоражением слизистой оболочки кишечникакомплексом Mycobacterium avium, часто предшествуетинфицирование этим возбудителем брыжеечныхлимфатических узлов. Увеличение лимфатических узловможет вызвать боли в животе, диарея обычно появляетсяспустя несколько месяцев после этого. Механизм ее неясен, но, возможно, определенную роль играет преходящаяинвагинация, обусловленная конгломератамиувеличенных брыжеечных лимфатических узлов.Диагностировать это осложнение нелегко, но его можнозаподозрить при наличии увеличенных брыжеечныхлимфатических узлов на КТ живота.Боль в животе, обусловленная панкреатитом, можетслужить предвестником клинического ухудшения уВИЧ-инфицированного ребенка. Повышение активностиамилазы и липазы в сыворотке крови подтверждаетдиагноз. В связи с тем что у многих ВИЧ-инфицированныхдетей отмечается повышенная активностьамилазы в слюне, общая активность амилазы всыворотке крови не может служить надежным признакомпанкреатита у них. Поэтому при подозрении напанкреатит следует определить фракции амилазы илиактивность липазы. На обзорной рентгенограмме животаотмечается расширение петли двенадцатиперстнойкишки, свидетельствующее об отеке головкиподжелудочной железы. Для оценки состоянияпаренхимы поджелудочной железы и диаметра еепротоков предпочтение следует отдать УЗИ.Цитомегаловирус и реже криптоспоридии, проникая вэпителий желчных путей, вызывают их воспаление,которое может привести к обструкции протокаподжелудочной железы. Кроме того, причинойпанкреатита могут быть антиретровирусные препараты,особенно диданозин, и препараты, применяемые длялечения оппортунистических инфекций, напримерпентамидин и изониазид. Для идентификациивозбудителя инфекции применяют щеточную биопсию,лаваж протока поджелудочной железы или биопсиюбольшого двенадцатиперстного сосочка.Лечение панкреатита часто является паллиативным.Благоприятный эффект может оказать отменапрепаратов, которые могли бы способствовать развитиюпанкреатита. Благодаря регулярному определениюактивности амилазы и липазы у детей с повышеннымриском в настоящее время лечение можно назначить вболее ранний период заболевания. Посколькуэнтеральное питание усугубляет течение панкреатита, тоу детей с этим заболеванием может быстро развитьсяистощение, если не перейти уже на ранней стадиизаболевания на полное парентеральное питание. Дажекогда удается идентифицировать возбудительпанкреатита, например ЦМВ, лечениепротивовирусными препаратами редко бываетэффективным и носит в основном симптоматическийхарактер. По данным одного из исследований,проведенных у ВИЧ-инфицированных детей, панкреатитчасто приводит к смерти в течение нескольких месяцевпосле установления диагноза (29).33.5 ЗаключениеПоражение ЖКТ у ВИЧ-инфицированных детейотрицательно сказывается на их образе жизни, вызываяболи и неприятные ощущения в животе, нарушениевсасывания пищи и недостаточное поступление энергии,отставание в росте и, что не менее важно, лишает ихпростого удовольствия принимать пищу за общимстолом в кругу семьи. Важно своевременно выявитьсимптомы поражения ЖКТ и привлечь специалистовразного профиля (опытного диетолога, педиатра,психолога, фармаколога, социального работника,медицинских работников среднего звена) ккомплексному лечению, которое отвечало бы нуждамребенка и ожиданиям родителей.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение желудочно-кишечного тракта 11Литература1. Veazey, R. S., DeMaria, M., Chalifous, L. V. et al.Gastrointestinal tract as a major site of CD4+ T-cell depletionand viral replication in SIV infection. Science 280 (1998), 427–31.2. Newell, M.-L. Mechanisms and timing of mother-to-childtransmission of HIV. AIDS 12 (1998), 831–7.3. Fideli, U. S., Allen, S. A., Musonda, R. et al. Virologic andimmunologic determinants of heterosexual transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1 (HIV) in Africa. AIDSRes. Hum. Retrovirus. 17 (2001), 901–10.4. Wahl, S. M., Greenwell-Wild, T., Peng, G. et al.Mycobacteriumavium complex augments macrophage HIV production andincreases CCR-5 expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 5(1998), 12574–9.5. Samson, M., Libert, F., Doranz, B. J. et al. Resistance to HIVinfection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of theCCR-5 chemokine receptor gene. Nature 382 (1996), 722–5.6. Amerongen, H. M., Weltzin, R., Farnet, C. M. et al.Transepithelial transport of HIV by intestinal M cells: amechanism for transmission of AIDS. J. AIDS 4 (1991), 760–5.7. Geijtenbeek, T. B. H., Kwon, D. S., Torensma, R. et al. DC-SIGN, a dendritic cell-specific HIV-binding protein thatenhances trans-infection of T cells. Cell 100 (2000), 587–97.8. Soilleux, E. J. DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-grabbingnon-integrin) and DC-SIGN-related (DC-SIGNR): friend or foe?Clin. Sci. 104 (2003), 437–46.9. Meng, G., Wei, X., Wu, X. et al. Primary intestinal epithelialcells transfer CCR5 R5 HIV to CCR5+ cells. Nat.Med. 8 (2002),150–6.10. Kewenig, S., Schneider, T., Hohloch, K. et al. Rapid mucosalCD4(+) T-cell depletion and enteropathy in simianimmunodeficiencyvirus-infectedrhesusmacaques.Gastroenterology 116 (1999), 1115–23.11. Schneider, T., Jahn, H. U., Schmidt,W. et al. Loss of CD4 Tlymphocytes in patients infected with immunodeficiency virustype 1 is more pronounced in the duodenal mucosa than in theperipheral blood. Gut. 37 (1995), 524–9.12. Clayton, F., Snow, G., Reka, S. et al. Selective depletion ofrectal lamina propria rather than lymphoid aggregate CD4lymphocytes in HIV infection. Clin. Exp. Immunol. 107 (1997),288–92.13. TheEuropeanCollaborative Study.Height,weight, and growth inchildren born to mothers with HIV infection in Europe.Pediatrics 111 (2003), e52–60.14. Verweel, G., van Rossum, A. M., Hartwig, N. G., Wolfs, T. F.,Scherpbier, H. J. & de Groot, R. Treatment with highly activeantiretroviral therapy in human immunodeficiency virus type1-infected children is associated with a sustained effect ongrowth. Pediatrics 109 (2002), e25.15. Moye, J., Rich, K. C., Kalish, L. A. et al. Women and InfantsTransmission Study Group. Natural history of somatic growth ininfants born to women infected by human immunodeficiencyvirus. J. Pediatr. 128 (1996), 58–69.16. McKinney, R. E., Robertson, J. W. R. & Duke Pediatric AIDSClinical Trials Unit. Effect of human immunodeficiency virusinfection on the growth of young children. J. Pediatr. 123(1993), 579–82.17. Saavedra, J. M., Henderson, R. A., Perman, J. A., Hutton, N.,Livingston, R. A. & Yolken, R. H. Longitudinal assessment ofgrowth in children born to mothers with humanimmunodeficiency virus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149(1995), 497–502.18. Miller, T. L., Evans, S. J., Orav, E. J., McIntosh, K. & Winter,H. S. Growth and body composition in children infected with thehuman immunodeficiency virus-1. Am. J. Clin. Nutr. 57 (1993),588–92.19. Miller, T. L., Orav, E. J., Martin, S. R., McIntosh, K. & Winter,H. S. Malnutrition and carbohydrate malabsorption in childrenwith vertically transmitted human immunodeficiencyvirus 1 infection. Gastroenterology 100 (1991), 1296–302.20. Smith, P. D. & Janoff, E. N. Gastrointestinal infections in HIV-1disease.M. J. Blaser, P.D. Smith, J. I. Ravdin, H. B. Greenberg& R. L.Guerrant (eds.), In Infections of the GastrointestinalTract, edn, 2 : 415. Philadelphia: LippincottWilliams &Wilkins.21. Marano, B. J. Jr, Smith, F. & Bonanno, C. A. Helicobacterpylori prevalence in acquired immunodeficiency syndrome. Am.J. Gastroenter. 88 (1993), 687.22. Chang, T., Pelton, S. I.&Winter,H. S. Enteric infections inHIVinfected children. In M. J. Blaser, P. D. Smith, J. I. Ravdin,H. B. Greenberg & R. L. Guerrant (eds.), Infections of theGastrointestinal Tract. New York: Raven Press (1995),pp. 499–510.23. Yolken, R. H., Hart, W., Oung, I., Schiff, C., Greenson, J. &Perman, J. A. Gastrointestinal dysfunction and disaccharideintolerance in children infected with human immunodeficiencyvirus. J. Pediatr. 118 (1991), 359–63.24. Miller, T. L., McQuinn, L. B. & Orav, E. J. Endoscopy of theupper gastrointestinal tract as a diagnostic tool for children withhuman immunodeficiency virus infection. J. Pediatr. 130(1997), 766–73.25. Danzig, J. B. et al. Gastrointestinal malignancy in patients withAIDS. Am. J. Gastroenterol. 86 (1991), 715.26. Chadwick, E. G. et al. Tumors of smooth-muscle origin inHIVinfected children. J. Am. Med. Assoc. 263 (1990), 3182.27. Nitazoxanide (Alinia) – A New Anti-Protozoal Agent. Med.Letter 45 (2003), 29–30.28. Mazza, C., Ravaggi, A., Rodella, A. et al. for the Study Groupof Vertical Transmission: Prospective study of mother to infanttransmission of hepatitis C virus (HCV) infection. J. Med. Virol.54 (1998), 12–19.29. Miller, T. L., Winter, H. S., Luginbuhl, L. M., Orav, E. J.&McIntosh, K. Pancreatitis in pediatric humanimmunodeficiency virus infection. J. Pediatr. 120 (1992),223–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

34Поражение почекСомсак Танаваттанакароэн, M.D., Джеффри Копп, M.D.Отделение метаболических нарушений,Национальный институт диабета, болезней почек и органов пищеварения,Национальные институты здоровья, Бетесда, штат Мэриленд34.1 ВведениеВИЧ-инфекция может протекать с разнообразными поражениямипочек и метаболическими нарушениями [1, 2].У ВИЧ-инфицированных пациентов, в особенности угоспитализированных, очень часто встречаются нарушенияэлектролитного и кислотно-щелочного баланса, в частностигипонатриемия, гиперкалиемия и метаболическийацидоз. Острая почечная недостаточность чащевсего бывает следствием нефротоксичности лекарственныхсредств. Часто наблюдаются также гематурия, лейкоцитурияи протеинурия, поэтому врач, занимающийсяведением ВИЧ-инфицированных, должен иметь план обследованияпо каждому из этих синдромов. Гломерулопатиивстречаются реже; у лиц африканского происхожденияони в большинстве случаев проявляются фокально-сегментарнымгломерулосклерозом, а у больныхдругой этнической принадлежности — пролиферативнымгломерулонефритом.34.2. Водно-электролитные нарушения:вода, натрий и калийСамое частое электролитное нарушение у ВИЧ-инфицированных— гипонатриемия. В проспективном исследованииу ВИЧ-инфицированных детей частота гипонатриемиисоставила около 25%, в большинстве случаев гипонатриемиябыла обусловлена синдромом гиперсекрецииантидиуретического гормона (АДГ) [3]. Другая частаяпричина — потеря натрия и жидкости через ЖКТ принедостаточном их потреблении. Это, без сомнения, самаячастая причина гипонатриемии в развивающихся странах.Гипонатриемия может быть обусловлена также надпочечниковойнедостаточностью, приемом диуретиков инекоторых других лекарственных средств. Обследованиебольных с гипонатриемией включает выявление клиническихпризнаков снижения объема циркулирующейкрови и измерение уровней натрия и креатинина в произвольныхпробах мочи. В условиях гипонатриемии игиповолемии (проявляющейся ортостатической гипотонией)уровень натрия в моче < 10 мэкв/л указывает нанепочечные потери натрия (например, при поносе), ауровень > 10 мэкв/л — на потери натрия через почки(обусловленные, например, действием диуретиков илисольтеряющей дисфункцией почек). При синдроме гиперсекрецииАДГ обычно наблюдаются гипонатриемия инормоволемия, а уровень натрия в моче > 20 мэкв/л.У ВИЧ-инфицированных пациентов синдром гиперсекрецииАДГ может быть обусловлен инфекциями легкихили головного мозга, гипотиреозом, гипокортицизмом идействием лекарственных веществ. Лечение заключаетсяв ограничении потребления воды, в упорных случаях назначаютдоксициклин (его не назначают детям младше8 лет, так как доксициклин вызывает нарушения развитиязубов).Гиперкалиемия при ВИЧ-инфекции может быть вызвананадпочечниковой недостаточностью, гипорениновымгипоальдостеронизмом и острой почечной недостаточностью[4]. Гиперкалиемию вызывают также некоторыепрепараты, в частности триметоприм [5] и пентимидин[6]. По химической структуре эти препараты имеютсходство с триамтереном и другими калийсберегающимидиуретиками и блокируют натриевые каналы апикальноймембраны клеток собирательных трубочек. В результатеблокируются вход натрия в канальцевые клетки и опосредованныйим выход калия.34.3. Нарушения кислотно-щелочногоравновесияУ ВИЧ-инфицированных детей часто наблюдается гиперхлоремическийметаболический ацидоз с нормальныманионным интервалом, обусловленный хроническимпоносом или действием лекарственных веществ.У некоторых больных отмечается также персистирующаягиперкалиемия, что указывает на почечныйгиперкалиемический дистальноканальцевый ацидоз (типIV) [7]. Лактацидоз типа A (с артериальной гипотонией)часто встречается при сепсисе, а лактацидоз типа B(с нормальным артериальным давлением) может бытьвызван лечением нуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы (НИОТ) [8]. Диагностика приснижении уровня сывороточного бикарбоната заключаетсяв следующем: исключить гипервентиляцию спочечной компенсацией, измерить сывороточный анионныйинтервал и, если он увеличен, измерить уровнилактата (или других анионов, уровень которых можетбыть повышен); если анионный интервал нормальный,следует искать причины гиперхлоремического метаболическогоацидоза (в частности, измерить pH мочи). Приостром метаболическом ацидозе внутривенно вводятбикарбонат, руководствуясь газами и pH артериальнойкрови, а при хроническом метаболическом ацидозе суровнем сывороточного бикарбоната менее 18–20 мэкв/л34-1

34-2 С. Танаваттанакароэн, Д. Коппвводят цитрат. Патогенез метаболических нарушений,связанных с антиретровирусной терапией, описан вглаве 20.34.4. Острая почечная недостаточностьОстрая почечная недостаточность (ОПН), под которойпонимают острую задержку продуктов азотистого обменав сочетании с олигурией или без нее, у ВИЧ-инфицированныхдетей встречается реже, чем у ВИЧ-инфицированныхвзрослых [7–9]. Основные причины ОПНприведены в табл. 34.1. Обследование включает клиническуюоценку объема циркулирующей крови, анализмочи с окрашиванием на эозинофилы, а также измерениеуровней натрия и креатинина в произвольной пробемочи, взятой до назначения диуретиков. По уровням натрияи креатинина подсчитывают экскретируемую фракциюнатрия: экскретируемая фракция натрия ={([Na]мочи × [Креатинин]сыворотки) / ([Na]сыворотки× [Креатинин]мочи)} × 100%.При преренальной ОПН снижен диурез, концентрациянатрия в моче < 20 мэкв/л, экскретируемая фракциянатрия < 1%. Ренальная ОПН может быть вызвана острымканальцевым некрозом (в анализе мочи обычно обнаруживаютсягрязно-коричневые цилиндры, уровеньнатрия > 40 мэкв/л, экскретируемая фракция натрия> 2%), интерстициальным нефритом (в анализе мочилейкоциты, иногда эозинофилы, в некоторых случаяхдеформированные эритроциты или клеточные цилиндры),а также быстропрогрессирующим гломерулонефритом(в анализе мочи деформированные эритроциты и,зачастую, эритроцитарные цилиндры). ПостренальнаяОПН у детей чаще всего бывает вызвана обструкциеймочеточников, поэтому при подозрении на мочекаменнуюболезнь или объемные образования в забрюшинномпространстве или малом тазу лучше провести ультразвуковоеисследование.Если ОПН обусловлена поражением почек или неяснымипричинами, ребенка нужно направить к нефрологу.При постренальной ОПН требуется консультация уролога.У больных с развивающейся ОПН необходимовнимательно следить за натриевым балансом, чтобы избежатьартериальной гипотонии (которая может усилитьпоражение почек) и гиперволемии. Показаниями к диализуслужат гиперкалиемия, метаболический ацидоз, гиперволемияи тяжелая азотемия.34.5. Лекарственные поражения почекВИЧ-инфекция требует длительного лечения сразу несколькимипрепаратами, поэтому риск лекарственныхосложнений, в том числе почечных, высокий. Пораженияпочек, обусловленные часто использующимися приВИЧ-инфекции препаратами, перечислены в табл. 34.2.34.6. ГематурияТаблица 34.1. Острая почечная недостаточность приВИЧ-инфекцииКлассификацияПреренальнаяРенальнаяПостренальнаяЭтиологияСнижение объема циркулирующейкрови (рвота, понос, дефицитглюкокортикоидов).Повышенная проницаемостькапилляров (сепсис, гипоальбуминемия,лечение препаратамиинтерлейкина-2, интерферона-αили γ).Артериальная гипотония (сепсис,ВИЧ-кардиомиопатия).Снижение почечного кровотока(нестероидные противовоспалительныесредства)Острый канальцевый некроз(ишемия, сепсис, антимикробныесредства, рентгеноконтрастныесредства, рабдомиолиз).Интерстициальный нефрит(пенициллины, ципрофлоксацин,нестероидные противовоспалительныесредства, инфекции,вызванные аденовирусом,цитомегаловирусом, полиомавирусами,микобактериями,микроспоридиями).Быстропрогрессирующий гломерулонефрит(иммунокомплексныйгломерулонефрит, тромботическаятромбоцитопеническаяпурпура)Обструкция канальцев(сульфадиазин, ацикловир,продукты опухолевого распада).Сдавление почечных лоханок имочевых путей извне (например,лимфома или массивнаялимфаденопатия).Закупорка мочеточников(например, камнем, скоплениеммицелия грибов при кандидозе,сгустком крови, некротизированнымисосочками, кристалламииндинавира)Причиной гематурии может быть кровотечение из почек,мочеточников, мочевого пузыря и мочеиспускательногоканала (табл. 34.3.). Исследования на кровь в моче с помощьютест-полосок дают положительный результат,если в моче присутствуют эритроциты, гемоглобин илимиоглобин. Прием аскорбиновой кислоты снижает чувствительностьтеста, поэтому тест-полоски могут датьложноотрицательный результат. На точность микроскопическогоисследования мочи прием аскорбиновой кислотыне влияет. Если анализ на кровь в моче положительный,а эритроциты не обнаружены, вероятна гемоглобинурияили миоглобинурия. Если обнаружены эритроциты,нужно провести тщательное исследование с фазово-контрастноймикроскопией на предмет деформиро-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение почек 34-3ванных эритроцитов: неровные края и, в особенности,выпячивания на поверхности эритроцитов помогают отличитьгематурию канальцевого и клубочкового происхожденияот кровотечения из мочевых путей. Причинойпоследнего бывают мочевые камни и кристаллурия (в частности,обусловленная индинавиром), злокачественныеэпителиальные опухоли мочевых путей (отмечена повышеннаязаболеваемость этими опухолями у ВИЧ-инфицированныхвзрослых [10]), а также инфекции.Микроскопическое исследование мочи следует проводитьу всех больных с подозрением на заболевание почек.Такое исследование позволяет выявить деформированныеэритроциты (признак поражения клубочков иликанальцев), эритроцитарные цилиндры (признак гломерулонефритаи, в некоторых случаях, интерстициальногонефрита), лейкоцитарные цилиндры (признак гломерулонефрита,интерстициального нефрита, пиелонефрита)и восковидные цилиндры (признак хронического заболеванияпочек).34.7. Лейкоцитурия: инфекции иинтерстициальный нефритПричиной лейкоцитурии может быть инфекция, лекарственныйинтерстициальный нефрит, а также гломерулонефрит(табл. 34.4). Критерием лейкоцитурии обычносчитают более 2–4 лейкоцитов в поле зрения, однакограницы нормы зависят от концентрированности взятойдля исследования мочи. Аллергический интерстициальныйнефрит можно заподозрить по эозинофилии в кровиили наличию эозинофилов в моче, однако эти симптомыбывают не всегда. Судя по имеющимся данным, у ВИЧинфицированныхдетей бактериальные инфекции мочевыхпутей встречаются не чаще, чем у остальных [11].Причиной лейкоцитурии могут быть инфекции, вызванныеMycobacterium tuberculosis, Mycobacterium aviumintracellulare,микроспоридиями рода Encephalitozoon,цитомегаловирусом, аденовирусом и вирусом BK (полиомавирус)[12–14]. Аденовирусная инфекция можетпротекать с макрогематурией и обструкцией мочеточников,обусловленными повреждением клеток и образованиемкровяных сгустков. Диагноз микобактериальной,цитомегаловирусной и аденовирусной инфекций ставитсяпо результатам выделения возбудителя в культуре.Полиомавирусную инфекцию, возбудителем которойчаще бывает вирус BK, реже вирусы JC и SV40, можнозаподозрить, если при цитологическом исследовании выявленыдеформированные клетки канальцевого эпителия,и подтвердить с помощью иммуногистохимического окрашиванияили полимеразной цепной реакции.Кристаллурию вызывают различные препараты,в особенности имеющие сульфаниламидную группу,а также ацикловир и индинавир. К осложнениям частоприводит только индинавировая кристаллурия. Кристаллыиндинавира имеют характерную форму: неправильныепрямоугольные пластинки либо кристаллы в видеТаблица 34.2. Поражения почек, обусловленные часто использующимися при ВИЧ-инфекции препаратамиАнтибактериальные и антипротозойные средстваАминогликозидыОстрая почечная недостаточность, потеря магнияПенициллиныАллергический интерстициальный нефритЦипрофлоксацинАллергический интерстициальный нефритПентамидинРабдомиолиз, азотемия, острая почечная недостаточностьРифампицинОстрая почечная недостаточность, синдром Фанкони, почечныйканальцевый ацидоз, нефрогенный несахарный диабет,интерстициальный нефрит, гломерулонефритПрепараты, содержащиесульфаниламидную группуПротивогрибковые средстваАмфотерицинПротивовирусные средстваАцикловирДиданозинИндинавирФоскарнетЗидовудинНекоторые ингибиторы обратнойтранскриптазыПротивовоспалительные средстваНестероидные противовоспалительныесредстваАзотемия без изменений СКФ, сульфадиазиновая кристаллическаяобструктивная нефропатия, аллергический интерстициальный нефритАзотемия, острая почечная недостаточность, потеря калия и магния,почечный дистальноканальцевый ацидоз, нефрокальцинозОбструктивная нефропатия, вызванная кристаллами ацикловираГипокалиемия, гиперурикемия, синдром ФанкониНефролитиаз, боль в боку и пояснице, дизурия, бессимптомнаякристаллурия, интерстициальный нефрит, острая почечнаянедостаточность, возможно повышение артериального давленияОстрая почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабетРабдомиолизЛактацидозСнижение экскреции натрия, интерстициальный нефрит, нефротическийсиндромРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

34-4 С. Танаваттанакароэн, Д. Коппзвездочек или розеток. Кристаллы образуются изнеизмененной фракции индинавира (в моче она составляетоколо 20% препарата), которая плохо растворима вводе. Индинавировая кристаллурия может вызвать дизурию,обструкцию почечных канальцев осажденнымикристаллами и нефролитиаз. По данным двух крупныхисследований, частота приступов боли в поясничной области,обусловленных осаждением кристаллов или камнями,составляет 6,7–8,3 приступа на 100 получающихиндинавир пациентов в год [15, 16]. При проведениимногократных анализов мочи кристаллы индинавира выявляютсяу 67% пациентов; это означает, что кристаллуриясама по себе не имеет прогностической значимости вотношении дальнейших осложнений [17]. Индинавирможет вызвать также интерстициальный нефрит, которыйпротекает с нормальным или повышенным уровнемазота мочевины крови (АМК) и креатинина, а также слейкоцитурией. В моче и паренхиме почек обнаруживаютсяхарактерные кристаллы индинавира, в моче нередкообнаруживаются также многоядерные гигантскиеклетки (гистиоциты) [18, 19]. У всех больных, получающихиндинавир, нужно периодически проводить анализмочи и измерять уровень сывороточного креатинина; повидимому,это целесообразно делать каждые 3 месяца.При подозрении на интерстициальный нефрит индинавирнужно отменить; как правило, после этого лейкоцитуриябыстро проходит. Если лечение индинавиром продолжают,возникает риск необратимого нарушенияфункции почек и их атрофии.34.8. ПротеинурияУ ВИЧ-инфицированных детей протеинурия встречаетсячасто. Почти у 13% из 556 детей с ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихсяза 12-летний период, была обнаруженаперсистирующая протеинурия (1+ и более при исследованиимочи тест-полосками) в отсутствие лихорадки иинфекции мочевых путей [20]. У всех больных с протеинурией2+ и более нужно определить уровни белка икреатинина в суточной моче, а если собрать суточнуюмочу невозможно, то определяют отношение белок/креатининв произвольно взятой пробе мочи [21].В норме белок в моче почти полностью представленбелком Тамма—Хорсфолла, который секретируется дистальнымиканальцами (~50%), и низкомолекулярнымисывороточными белками (~50%). В норме экскрециябелка у доношенных новорожденных составляет< 0,3 г/сут/м 2 , у детей в возрасте от 1 мес до 10 лет —< 0,25 г/сут/м 2 , а у детей старше 10 лет —< 0,2 г/сут/м 2 [22]. Собрать суточную мочу у детей невсегда удается, поэтому взамен можно определить отношениебелок/креатинин в произвольной пробе мочи. ЭтоТаблица 34.3. Причины гематурии при ВИЧ-инфекцииРенальные причины Постренальные причины ПрочиеДеформированные эритроциты в анализемочиНедеформированные эритроцитыв анализе мочиВ анализе мочи нетэритроцитовГломерулопатии : гломерулонефрит, Камни в почках, скопления кристаллов Гемоглобинуриянефротический синдром (см. табл. 34.5)Интерстициальный нефрит (см. табл. 34.5) Рак почки или мочевого пузыря МиоглобинурияИнфекции почек, мочеточника, мочевогопузыря, предстательной железы,мочеиспускательного каналаС изменениями по [2].Таблица 34.4. Причины лейкоцитурии при ВИЧ-инфекцииБактериальные инфекции Вирусные инфекции Протозойные инфекции ПрочееГрамотрицательныебактерии: пиелонефрит,цистит, простатитЦитомегаловирус:интерстициальныйнефритМикроспоридии родаEncephalitozoon:интерстициальный нефритЛекарственныйинтерстициальныйнефритNeisseria gonorrhoeae,Chlamydia spp: уретритАденовирус:интерстициальныйнефрит, уретеритКамни и кристаллурия,в том числе лекарственная(индинавир,ацикловир)Микобактерии: пиелонефритПолиомавирусы(особенно вирус BK):интерстициальныйнефрит, уретеритЭпителиальные опухолимочевых путейС изменениями по [2].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение почек 34-5безразмерный показатель, который получают, разделивуровень белка в моче в мг% на уровень креатинина вмоче в мг%. В норме этот показатель у детей до двух летсоставляет < 0,5, а у детей старше 2 лет — < 0,2 [22]. Притяжелой протеинурии, соответствующей нефротическомусиндрому (более 3,5 г/сут/1,73 м 2 ), отношение белок/креатининв произвольной пробе мочи обычнобольше 3-х.По тяжести протеинурии можно судить о ее источнике(табл. 34.5). При поражении канальцев протеинурияобычно составляет 0,5–2,0 г/сут/1,73 м 2 . Электрофорезбелков мочи позволяет качественно и количественно определитьбелки различных классов, что тоже помогает вдифференциальной диагностике: при канальцевой протеинурииальбумин обычно составляет < 20% белка вмоче, а при клубочковой — около 50%. Гломерулопатиимогут проявляться двумя синдромами: нефритическим(артериальная гипертония, отеки, гематурия и протеинурия,находящаяся, как правило, в пределах 0,5–3,0г/сут/1,73 м 2 ) и нефротическим (отеки, гипоальбуминемия,гиперхолестеринемия и протеинурия> 3,5 г/сут/1,73 м 2 ). У больных с канальцевой протеинуриейочень важно исключить лекарственное поражениеканальцев, для чего следует внимательно изучить переченьвсех принимаемых препаратов, включая лекарства,отпускаемые без рецепта, средства народной медицины ибиологически активные добавки.При канальцевой протеинурии в первую очередьнужно исключать инфекции, а также нефротоксическоедействие лекарственных веществ. Если протеинурияпревышает 1 г/сут/1,73 м 2 , больного направляют к нефрологу.К нефрологу нужно направлять всех больных склубочковой протеинурией; у этих больных решают вопросо целесообразности биопсии почек. При протеинурии>1 г/сут/1,73 м 2 для замедления прогрессированияпоражения почек бывает целесообразно назначить антагонистыангиотензина (к ним относятся ингибиторы ангиотензин-превращающегофермента [АПФ] и блокаторыангиотензиновых рецепторов). Однако рекомендации поиспользованию этих препаратов основаны главным образомна результатах исследований у взрослых.34.9. ГломерулопатииПоражения клубочков, или гломерулопатии, на фонеВИЧ-инфекции иногда протекают бессимптомно и выявляютсяпри плановом анализе мочи по протеинурии илигематурии, иногда проявляются макрогематурией, отеками,артериальной гипертонией или повышением уровнейазота мочевины крови и креатинина.Таблица 34.5. Причины протеинурии при ВИЧ-инфекцииКлубочковая протеинурияФокально-сегментарный гломерулосклерозГиперклеточность мезангияИммунокомплексный гломерулонефритIgA-нефропатияТромботическая микроангиопатияАмилоидоз почекМембранозная нефропатияФибриллярный/иммунотактоидный гломерулонефритГистоплазмозМембранопролиферативный гломерулонефритСахарный диабетИнтерстициальный нефритЛекарственная нефропатия (см. табл. 34.2)Микобактериальная инфекция (в том числе вызваннаяатипичными микобактериями)КриптококкозПолиомавирусная инфекция (вирусы BK, JC и, возможно,SV40)Аденовирусная инфекцияЦитомегаловирусная инфекцияМикроспоридиоз (Encephalitozoon spp.)ПримечанияАльбумин составляет > 50% белков мочи, содержаниебелка в моче обычно > 2 г/сут/1,73м 2Чаще встречается у представителей черной расыЗаболеваемость не зависит от расыЧаще встречается у представителей белой имонголоидной расЧаще встречается у представителей белой имонголоидной расВстречается не частоВстречается редкоВстречается редкоВстречается редкоВстречается редкоОбычно связан с гепатитом CВстречается часто в связи с высокой распространенностьюсахарного диабета в развитых странахАльбумин составляет < 30% белков мочи, содержаниебелка в моче обычно < 2 г/сут/1,73м 2Встречается часто (на аутопсии)Встречается редкоВстречается относительно частоВстречается редкоВстречается редкоС изменениями по [2].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

34-6 С. Танаваттанакароэн, Д. КоппПоскольку поражение клубочков нередко протекаетбессимптомно, анализ мочи нужно проводить регулярно,возможно, раз в полгода. Частота гломерулопатий удетей с ВИЧ-1-инфекцией не известна.Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) —самое частое поражение клубочков у ВИЧ-инфицированных(см. последние обзоры [1, 23]). Этотсиндром, получивший название ВИЧ-нефропатия, характеризуетсянакоплением белкового внеклеточного матрикса,которое поначалу происходит в отдельных петлях(отсюда название сегментарный) некоторых клубочков(отсюда название фокальный). ФСГС чаще встречается улиц африканского происхождения (ФСГС, обусловленныйВИЧ-инфекцией, — в особенности). Это говорит огенетической предрасположенности к данному заболеванию.В проспективных исследованиях, в которых основнуюдолю участников составили чернокожие американцы,распространенность ФСГС оценивалась в2–10% [24–26]. У детей ВИЧ-нефропатия обычнопроявляется тяжелой протеинурией, а иногда сразупочечной недостаточностью. При вертикальном путипередачи ВИЧ протеинурия чаще всего возникает ввозрасте 3–5 лет [24, 25]. У детей ВИЧ-нефропатия, как иу взрослых, очень быстро прогрессирует: терминальнаястадия почечной недостаточности развивается в течениегода [25]. С появлением высокоактивной антиретровируснойтерапии (ВААРТ) отмечается замедление прогрессированияпочечной недостаточности. У некоторыхбольных на фоне ВААРТ отмечено заметное улучшениефункции почек и состояния клубочков при гистологическомисследовании [27, 28]. Лечение направлено на поддержаниенормального артериального давления и включаетназначение ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновыхрецепторов. Эти препараты при хроническойпочечной недостаточности дают тройной эффект:снижают артериальное давление, уменьшают протеинуриюи замедляют фиброз. Рекомендации по применениюэтих препаратов основаны на исследованиях у взрослыхс ВИЧ-нефропатией [29, 30] и другими заболеваниямипочек [31]; у ВИЧ-1-инфицированных детей исследованийне проводилось.Патогенез ФСГС при ВИЧ-инфекции активно изучается.По-видимому, в нем участвует несколько механизмов.Во-первых, подоциты и клетки канальцевого эпителиявосприимчивы к ВИЧ-1: в исследованиях с гибридизациейin situ в них обнаружена небольшая репликацияВИЧ [28]. Последствия репликации ВИЧ в этих клеткахне ясны, однако не исключено, что в результате можетразвиваться апоптоз клеток канальцевого эпителия [32].Во-вторых, ФСГС развивается у трансгенных мышей,клетки которых экспрессируют белки ВИЧ-1. Это говорито том, что поражение почек развивается и без репликациивируса и что вирусные белки токсичны для клетокпаренхимы почек, в особенности подоцитов и клеток канальцевогоэпителия [33, 34]. Такие же наблюдения сделаныи в отношении других лентивирусов (в частности,вируса иммунодефицита обезьян и вируса иммунодефицитакошек), которые также вызывают ФСГС у своих хозяев.В-третьих, в патогенезе ФСГС могут играть рольцитокины и вирусные белки, высвобождающиеся из пораженныхвирусом лимфоцитов и макрофагов, находящихсяв почках или лимфоидной ткани (в последнемслучае цитокины и вирусные белки попадают в почки скровью). В-четвертых, тот факт, что на фоне ВИЧ-1-инфекцииу чернокожих ФСГС развивается в 18 раз чаще,чем у белых, говорит о генетической предрасположенностик этому виду поражения почек; однако, какие именногены играют роль — пока не известно [35].Другой тип поражения клубочков — гиперклеточностьмезангия — у ВИЧ-инфицированных детей развиваетсявдвое реже, чем ФСГС (и еще реже у взрослых);этот синдром встречается у представителей всех рас[24–26]. Как и ФСГС, поражение обычно проявляетсяпротеинурией или развернутым нефротическимсиндромом. Как правило, гиперклеточность мезангияразвивается у детей более старшего возраста, чем ФСГС.Гиперклеточность мезангия — это разновидностьнефротического синдрома с минимальными изменениями,которая встречается главным образом у детей —как инфицированных ВИЧ, так и не инфицированных.При этом синдроме немного повышено число клетокмезангия, а в клубочках либо нет отложений иммуноглобулинов,либо имеются небольшие количества IgM икомплемента [36]. Прогноз обычно благоприятный,однако при тяжелой протеинурии оправдано пробноелечение преднизоном.Третий вид гломерулопатий при ВИЧ-инфекции —мезангиопролиферативный гломерулонефрит, которыйвстречается так же часто, как гиперклеточность мезангия[24–26, 37–39]. В группу гломерулонефритов, развивающихсяу ВИЧ-инфицированных детей, входят мезангиальныйгломерулонефрит, IgA-нефропатия [38, 39] иэкстракапиллярный гломерулонефрит [40]. При пролиферативномгломерунонефрите, развившемся на фонеВИЧ-инфекции, среднесрочный прогноз обычно благоприятный,однако при тяжелых поражениях клубочковбывают исключения. Долгосрочных исследований у такихбольных не проводилось, поэтому отдаленный прогнозне известен. Патогенез пролиферации мезангия нафоне ВИЧ-1-инфекции не ясен. У некоторых больных вмезангии обнаруживаются иммунные комплексы с антигенамиВИЧ-1 [41]. У ВИЧ-1-инфицированных представителейбелой и монголоидной рас самые частые видыгломерулопатий — это гиперклеточность мезангия ипролиферативный гломерулонефрит, а у лиц африканскогопроисхождения — ФСГС [42, 43].У ВИЧ-инфицированных встречаются и другие видыпоражения клубочков, в том числе болезнь минимальныхизменений и волчаночный нефрит [40]. Описаны случаиатипичного гемолитико-уремического синдрома и тромботическойтромбоцитопенической пурпуры; прогнознеблагоприятный [44, 45].34.10. Обследование при гломерулопатииУ больных с клубочковой протеинурией и больных с подозрениемна клубочковую гематурию важно исключитьгломерулопатии, не связанные с ВИЧ-инфекцией. Необходимоопределить гемолитическую активность комплемента(CH50), сывороточный уровень C4 и антигеныстрептококков. В зависимости от обстоятельств целесообразнымимогут быть следующие исследования: определениеантинуклеарных антител (используется для ди-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Поражение почек 34-7агностики системной красной волчанки, однако у ВИЧинфицированныхчасто наблюдаются ложноположительныерезультаты), серологические исследования на сифилис,определение антител к вирусам гепатита B и C,антител к цитоплазме нейтрофилов (для диагностикиваскулитов) и антител к базальной мембране клубочков(для диагностики синдрома Гудпасчера). В дифференциальнойдиагностике помогает УЗИ почек:увеличение в размерах и повышенная эхогенностьпочек — характерный, но не патогномоничный симптомФСГС [46]. Больного целесообразно направить кнефрологу в следующих случаях: причина почечнойнедостаточности не ясна; протеинурия > 1 г/сут/1,73м 2(либо отношение белок/креатинин > 1); гематуриянеясной этиологии. В некоторых случаях для уточнениядиагноза и прогноза требуется биопсия почек.34.11. Лечение гломерулопатииПри хронической гломерулопатии, развившейся на фонеВИЧ-инфекции, требуются максимально активная антиретровируснаятерапия (поскольку поражение почек связываютс высокой репликацией вируса), контроль артериальногодавления и, при необходимости, активные гипотензивныемероприятия, а также — у больных с протеинуриейили нарастающим ухудшением функции почек— лечение ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновыхрецепторов. При отеках можно проводитьсимптоматическое лечение: ограничить потребление натрияи назначить диуретики. Рекомендуется наблюдениеу детского нефролога.Эти рекомендации носят предварительный характер,так как рандомизированных исследований ни у детей, ниу взрослых не проводилось. В неконтролируемом исследованииу ВИЧ-инфицированных взрослых лечениепреднизоном в течение 2 мес привело к снижению сывороточногоуровня креатинина и протеинурии [47, 48].Ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию и замедляютпрогрессирование почечной недостаточности при различныхзаболеваниях почек, поэтому они могут бытьэффективными и при ВИЧ-инфекции, однако рандомизированныхконтролируемых исследований не проводилось[30, 49]. На сегодня эффективность преднизона иантагонистов ангиотензина у детей не изучалась. Еслиназначаются ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновыхрецепторов, важно помнить о риске артериальнойгипотонии после приема первой дозы препарата,особенно если одновременно назначены диуретики, атакже о риске гиперкалиемии. У больных с тромботическоймикроангиопатией, в том числе гемолитикоуремическимсиндромом и тромботической тромбоцитопеническойпурпурой, проводят плазмаферез илипереливают свежезамороженную плазму.34.12. ЗаключениеВИЧ-инфекция протекает с самыми разными поражениямипочек, в том числе обусловленными самой ВИЧинфекцией,оппортунистическими инфекциями и осложнениямимедикаментозной терапии. С появлением новых,более эффективных антиретровирусных средств иувеличением продолжительности жизни больных, характери частота различных поражений почек при ВИЧ-инфекции,скорее всего, будут меняться. Внимательное отношениек диагностике и лечению острых и хроническихпоражений почек позволит сократить их неблагоприятноевлияние на рост и развитие ВИЧ-инфицированныхдетей.Литература1. Kimmel, P. L., Barisoni, L., & Kopp, J. B. Pathogenesis andtreatment of HIV-associated renal diseases: lessons fromclinical and animal studies, molecular pathologic correlations,and genetic investigations. Ann. Int. Med. 139 (2003), 214–26.2. Kopp, J. B. Renal dysfunction in HIV-1-infected patients.Curr. Infect. Dis. Rep. 4 : 5 (2002), 449–60.3. Tolaymat, A., Al-Moushly, F., Sleasman, J., Paryani, S. &Neiberger, R. Hyponatremia in pediatric patients with HIV-1infection. South. Med. J. 88 (1995), 1039–42.4. Glassock, R. J., Cohen, A. H., Danovitch, G. & Parsa, K. P.Human immunodeficiency virus infection and the kidney. Ann.Intern. Med. 112 (1990), 35–49.5. Choi, M. J., Fernandez, P. C., Patnaik, A. et al. Brief report:trimethoprim-induced hyperkalemia in a patient with AIDS.New Engl. J. Med. 328 (1993), 703–6.6. Kleyman, T. R., Roberts, C. & Ling, B. N. A mechanism forpentamidine-induced hyperkalemia: inhibition of distalnephron sodium transport. Ann. Intern. Med. 122 (1995),103–6.7. Zilleruelo, G. & Strauss, J. HIV nephropathy in children.Pediatr. Clin. N. Am. 42 (1995), 1469–85.8. Smith, K. Y. Selected metabolic and morphologiccomplications associated with highly active antiretroviraltherapy. J. Infect. Dis. 185 : Suppl. 2 (2002), S123–7.9. Pardo, V., Strauss, J., Abitbol, C. & Zilleruelo, G. Renaldisease in children with HIV infection. In P. L. Kimmel,J. S. Berns & J. H. Stein (eds.), Contemporary Issues inNephrology. New York: Churchill Livingstone (1995),pp. 135–53.10. Baynham, S., Katner, H. & Cleveland, K. Increased prevalenceof renal cell carcinoma in patients with HIV infection. AIDSPatient Care STDs 11 (1997), 161–5.11. O’Regan, S., Russo, P., Lapointe, N. & Rousseau, E. AIDS andthe urinary tract. J. AIDS 3 (1990), 244.12. Aarons, E. J., Woodrow, D., Hollister, W. S., Canning, E. U.,Francis, N. & Gazzard, B. G. Reversible renal failure caused bya microsporidian infection. AIDS 8 (1994), 1119–21.13. Shintaku, M., Nasu, K. & Ito, M. Necrotizing tubulo-interstitialnephritis induced by adenovirus in an AIDS patient.Histopathology 23 (1993), 588–90.14. Ito, M., Hirabayashi, M., Uno, Y., Nakayam, A. & Asai, J.Necrotizing tubulointerstitial nephritis associated withadenovirus infection. Hum. Pathol. 22 (1991), 1225–31.15. Herman, J. S., Ives, N. J., Nelson, M., Gazzard, B. G.& Easterbrook, P. J. Incidence and risk factors for thedevelopment of indinavir-associated renal complications.J. Antimicrob. Chemother. 48 : 3 (2001), 355–60.16. Dieleman, J. P., Sturkenboom, M. C., Jambroes, M. et al. Riskfactors for urological symptoms in a cohort of users of the HIVprotease inhibitor indinavir sulfate: the ATHENA cohort. Arch.Intern. Med. 162 : 13 (2002), 1493–501.17. Gagnon, R. F., Tecimer, S. N., Watters, A. K. & Tsoukas, C. M.Prospective study of urinalysis abnormalities in HIV-positiveРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

34-8 С. Танаваттанакароэн, Д. Коппindividuals treated with indinavir. Am. J. Kidney. Dis. 36 : 3(2000), 507–15.18. Kopp, J. B., Falloon, J., Filie, A. et al. Indinavir-associatedinterstitial nephritis and urothelial inflammation: clinical andcytologic findings. Clin. Infect. Dis. 34 : 8 (2002), 1122–8.19. van Rossum, A. M., Dieleman, J. P., Fraaij, P. L. et al.Persistent sterile leukocyturia is associated with impaired renalfunction in human immunodeficiency virus type 1-infectedchildren treated with indinavir. Pediatrics 110 : 2 (2002), e19.20. Strauss, J., Zilleruelo, G., Abitbol, C. et al. HIV nephropathy(HIVN) in children: importance of early identification(Abstract). J. Am. Soc. Nephrol. 4 (1993), 288.21. Ginsberg, J., Chang, B., Matarese, R. & Garella, S. Use ofsingle voided urine samples to estimate quantitativeproteinuria. New Engl. J. Med. 309 (1983), 1543–6.22. Makker, S. Proteinuria. In K. K. Kher, & S. P. Makker, (eds.),Clinical Pediatric Nephrology. New York: McGraw-Hill(1992), pp. 117–36.23. Herman, E. S. & Klotman, P. E. HIV-associated nephropathy:epidemiology, pathogenesis, and treatment. Semin. Nephrol.23 (2003), 200–8.24. Ingulli, E., Tejani, A., Fikrig, S., Nicastri, A., Chen, C. &Pomrantz, A. Nephrotic syndrome associated with acquiredimmunodeficiency syndrome in children. J. Pediatrics 119(1991), 710–16.25. Strauss, R., Abitbol, C., Zilleruelo, G. et al. Renal disease inchildren with the acquired immunodeficiency syndrome. NewEngl. J. Med. 321 (1989), 625–30.26. Rajpoot, D., Kaupke, M., Vaziri, N., Rao, T., Pomrantz, A. &Fikrig, S. Childhood AIDS nephropathy: a 10-year experience.J. Natl. Med. Assoc. 88 (1997), 493–8.27. Wali, R. K., Drachenberg, C. I., Papadimitriou, J. C., Keay, S.& Ramos, E. HIV-1-associated nephropathy and response tohighly-active antiretroviral therapy. Lancet 352 : 9130 (1998),783–4.28. Winston, J. A., Bruggeman, L. A., Ross, M. D. et al.Nephropathy and establishment of a renal reservoir of HIVtype 1 during primary infection. New Engl. J. Med. 344 : 26(2001), 1979– 84.29. Burns, G. D., Matute, R., Onyema, D., Davis, I. & Toth, I.Response to inhibition of angiotensin-converting enzyme inhuman immunodeficiency virus-associated nephropathy: a casereport. Am. J. Kidney. Dis. 23 (1994), 441–3.30. Kimmel, P. L., Mishkin, G. J. & Umana, W. O. Captopril andrenal survival in patients with human immunodeficiency virusnephropathy. Am. J. Kidney. Dis. 28 (1996), 202–8.31. Nakao, N., Yoshimura, A., Morita, H., Takada, M., Kayano, T.& Ideura, T. Combination treatment of angiotensin-II receptorblocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor innondiabetic renal disease (COOPERATE): a randomisedcontrolled trial. Lancet 361 : 9352 (2003), 117–24.32. Conaldi, P. G., Biancone, L., Bottelli, A. et al. HIV-1 killsrenal tubular epithelial cells in vitro by triggering an apoptoticpathway involving caspase activation and Fas upregulation.J. Clin. Invest. 102 : 12 (1998), 2041–9.33. Kopp, J. B., Klotman, M. E., Adler, S. H. et al. Progressiveglomerulosclerosis and enhanced renal accumulation ofbasement membrane components in mice transgenic for HIV-1genes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1992), 1577–81.34. Kajiyama, W., Klotman, P. E., Dickie, P. & Kopp, J. B. HIV-1genes are expressed in glomerular and tubular epithelial cells inHIV-transgenic mouse kidney. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 11:Suppl. 1 (1995), S153.35. Kopp, J. B. & Winkler, C. A. HIV-associated nephropathy inAfrican Americans. J. Am. Soc. Nephrol. 63 (2003), S43–9.36. Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Childhoodnephrotic syndrome associated with diffuse mesangialhypercellularity. Kidney Int. 23 (1983), 87–94.37. Connor, E., Gupta, S., Joshi, V. et al. Acquiredimmunodeficiency syndrome-associated renal disease inchildren. J. Pediatr. 113 (1988), 39–44.38. Trachtman, H., Gauthier, B., Vinograd, A. & Valderrama, E.IgA nephropathy in a child with human immunodeficiencyvirus type 1 infection. Pediatr. Nephrol. 5 (1991), 724–6.39. Schoeneman, M. J., Ghali, V., Lieberman, K. & Reisman, L.IgA nephritis in a child with human immunodeficiency virus:a unique form of human immunodeficiency virus-associatednephropathy? Pediatr. Nephrol. 6 (1992), 46–9.40. Landor, M., Bernstein, L. & Rubinstein, A. Asteroidresponsivenephropathy in a child with humanimmunodeficiency virus infection. Am. J. Dis. Child.147 (1993), 261–2.41. Kimmel, P. L., Phillips, T. M., Ferreira-Centeno, A., Farkas-Szallasi, T., Abraham, A. A. & Garrett, C. T. Idiotypic IgAnephropathy in patients with human immunodeficiency virusinfection. New Engl. J. Med. 327 (1992), 702–6.42. Nochy, D., Gloz, D., Dosquet, P. et al. Renal disease associatedwith HIV infection: a multicentric study of 60 patients fromParis hospitals. Nephrol. Dial. Transplant. 8 (1993), 11–19.43. Praditpornsilpa, K., Napathorn, S., Yenrudi, S., Wankrairot, P.,Tungsaga, K. & Sitprija, V. Renal pathology and HIV infectionin Thailand. Am. J. Kidney Dis. 33 : 2 (1999), 282–6.44. Jorda, M., Rodriguez, M. M. & Reik, R. A. Thromboticthrombocytopenic purpura as the cause of death in an HIVpositivechild. Pediatr. Pathol. 14 (1994), 919–25.45. Turner, M.E., Kher, K., Rakusan, T. et al. Atypical hemolyticuremic syndrome in human immunodeficiency virus-1-infectedchildren. Pediatr. Nephrol. 11 (1997), 161–3.46. Zinn, H. L. & Haller, J. O. Renal manifestations of AIDS inchildren. Pediatr. Radiol. 29 : 7 (1999), 558–61.47. Eustace, J. A., Nuermberger, E., Choi, M., Scheel, P. J., Jr.,Moore, R. & Briggs, W. A. Cohort study of the treatment ofsevere HIV-associated nephropathy with corticosteroids.Kidney Int. 58 : 3 (2000), 1253–60.48. Smith, M. C., Austen, J. L., Carey, J. T. et al. Prednisoneimproves renal function and proteinuria in humanimmunodeficiency virus-associated nephropathy. Am. J. Med.101 (1996), 41–8.49. Burns, G. C., Paul, S. K., Toth, I. R. & Sivak, S. L. Effect ofangiotensin-converting enzyme inhibition in HIV-associatednephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 8 (1997), 1140–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

35Эндокринные нарушенияДайна Дреймане, M.D., Митчелл Геффнер, M.D.Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, штат КалифорнияУ ВИЧ-инфицированных детей часто наблюдается задержкароста, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции,однако эндокринные нарушения у них встречаютсяредко. Несмотря на повышенную частоту ВИЧ-энцефалопатии,гипоталамо-гипофизарная система, как правило,не страдает. Высокоактивная антиретровируснаятерапия (ВААРТ) с использованием ингибиторов протеазы(ИП) может вызывать специфические измененияжировой клетчатки и нарушения метаболизма. Эндокринныенарушения у ВИЧ-инфицированных детей возникают,как правило, при поражении желез внутреннейсекреции инфекцией или опухолью либо в результатепобочного действия лекарственных средств, нарушающихсинтез или действие гормонов.35.1. Задержка физического и половогоразвитияЗадержка физического развития встречается у 20–80%детей с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции, независимоот пути заражения [1–3]. При перинатальнойпередаче ВИЧ задержка физического развития (плохаяприбавка в весе) возникает уже в первые 6 месяцевжизни. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции задержкафизического развития может перерастать в истощение,аналогичное ВИЧ-кахексии у взрослых больных.35.1.1. ЭтиологияЗадержка физического развития отчасти связана с тем,что при ВИЧ-инфекции, как при многих хронических заболеваниях,нарушено поступление в организм питательныхвеществ (анорексия, эзофагит, боли в животе) иих всасывание (понос, синдром нарушенного всасывания,кишечные инфекции) [2]. Кроме того, у ВИЧ-инфицированныхдетей повышен основной обмен (усилен катаболизм),поэтому, если калорийность их рациона соответствуетвозрасту или даже несколько повышена, ее всеравно может быть недостаточно, чтобы обеспечить нормальныйрост. Гормональные нарушения, такие как соматотропнаянедостаточность, гипогонадизм (в подростковомвозрасте) и нарушение функции щитовидной железы,также приводят к задержке физического развития.35.1.2. Система «соматотропныйгормон/инсулиноподобный факторроста типа I»Известно, что у ВИЧ-инфицированных детей встречаетсясоматотропная недостаточность, однако ее частота значительноменьше, чем можно было бы ожидать исходя израспространенности ВИЧ-энцефалопатии [2]. Уровниинсулиноподобного фактора роста типа I (ИФР-I) иИФР-связывающего белка типа 3 (ИФРСБ-3), которыеиспользуют в клинической практике для оценки секрециисоматотропного гормона (СТГ), как правило, сниженыдаже в отсутствие соматотропной недостаточности,как из-за недостаточного питания, так и из-за ускоренногораспада ИФРСБ-3. В опытах in vitro показано,что стволовые клетки эритроидного ростка, выделенныеиз костного мозга ВИЧ-инфицированных детей с задержкойроста, получающих оптимальное питание, обладаютсниженной чувствительностью к СТГ и ИФР-I [4].35.1.3. Задержка полового развитияЗадержка полового развития часто встречается у детей,заразившихся ВИЧ перинатальным путем. Как правило,начало полового развития отстает на 2 года у девочек ина 1 год у мальчиков [5]. Причины подобной задержкидо конца не известны, но, наиболее вероятно, главнуюроль играет прямое токсическое действие ВИЧ. Неблагоприятныевнешние факторы также способствуют задержкеполового развития, но не являются ведущими,поскольку среди мальчиков с гемофилией это явлениечаще наблюдается именно у ВИЧ-инфицированных [6].35.1.4. Другие причины задержки физическогоразвитияЗадержку физического развития могут вызывать опухолии оппортунистические инфекции [7, 8]. У взрослыхбольных описано поражение гипофиза Toxoplasmagondii, цитомегаловирусом и Pneumocystis carinii. Припатологоанатомических исследованиях выявлены случаипоражения области гипоталамуса и гипофиза саркомойКапоши и случаи поражения щитовидной железы цитомегаловирусом,Mycobacterium avium-intracellulare,Cryptococcus neoformans и Pneumocystis carinii (в томчисле и без поражения легких), а также саркомой Капоши.Наконец, у мужчин описано поражение яичкаMycobacterium avium-intracellulare, Mycobacteriumtuberculosis, Toxoplasma gondii, цитомегаловирусом(чаще всего) и саркомой Капоши. Токсическое действиелекарственных средств также может приводить к задержкефизического развития. Например, рифампицин,применяющийся для лечения туберкулеза, индуцируетмикросомальные ферменты печени и, тем самым, ускоряетраспад тиреоидных гормонов. Это может вызыватьснижение уровня тиреоидных гормонов у больных, получающихзаместительную терапию левотироксином, и убольных с нарушенными компенсаторными возможностямищитовидной железы или гипофиза. Кетоконазол,35-1

35-2 Д. Дреймане, М. Геффнеркоторый применяется для лечения грибковых инфекций,в высоких дозах угнетает синтез половых стероидов, чтоможет тормозить или полностью останавливать половоеразвитие. Мегестрол, который используют для стимуляцииаппетита, может снижать уровень тестостерона, угнетаясекрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) черезмеханизмы обратной связи.35.1.5. ОбследованиеВ первую очередь педиатр должен исключить недостаточноепитание, для этого рассчитывают калорийностьдиеты и проводят лабораторные исследования. Если недостаточноепитание исключено, то проводят рентгенографиюкистей рук, для определения костного возраста.Если костный возраст значительно отстает от паспортного,это указывает на то, что в основе задержки физическогоразвития лежат эндокринные нарушения, в томчисле, возможно, и гипотиреоз (см. ниже). Если функциящитовидной железы в норме, то для уточнения диагнозаи исключения соматотропной недостаточности эндокринологможет назначить стимуляционные пробы. И наконец,при задержке полового развития (отсутствие вторичныхполовых признаков у девочек старше 13 лет и умальчиков старше 14 лет) эндокринолог может исследоватьбазальные или стимулированные уровни гонадотропныхгормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего),что поможет дифференцировать первичныйи вторичный гипогонадизм.35.1.6. ЛечениеПедиатр должен устранить недостаточность питания,при необходимости назначая парентеральное питаниеили препараты, стимулирующие аппетит, например прогестагены(мегестрол) [9]. ВААРТ с использованием ИПспособствует ускорению роста и увеличению массы тела[10]. Однако следует отметить, что при этом увеличиваетсяв основном жировая масса. При необходимости,детский эндокринолог назначает специфическое гормональноелечение, в том числе анаболические средства,например оксандролон или препараты соматропина(одобрен к применению при истощении у взрослых). Этипрепараты способствуют набору преимущественно безжировоймассы тела. Для лечения соматотропной недостаточностиприменяют соматропин в стандартной дозе(0,15–0,3 мг/кг/нед). Однако для лечения ВИЧ-кахексииу взрослых препарат назначают в гораздо больших дозах,вплоть до 6 мг/сут в течение 3 месяцев [11]. Высокиедозы требуются для того, чтобы преодолеть сниженнуючувствительность к СТГ и ИФР-I. Нет доказательствтого, что соматропин увеличивает активность ВИЧ. Насегодняшний день число исследований, посвященныхприменению соматропина у ВИЧ-инфицированных, невелико [12]. В настоящее время в США проводится многоцентровоеисследование, призванное оценить влияниесоматропина на физическое развитие и функцию иммуннойсистемы у ВИЧ-инфицированных детей. При гипотиреозеназначают заместительную терапию левотироксином(см. ниже). При гипогонадизме детский эндокринологназначает заместительную терапию эстрогенами ипрогестагенами у девочек и тестостероном у мальчиков.35.2. ГипотиреозКлинически значимые нарушения функции щитовиднойжелезы у ВИЧ-инфицированных детей встречаютсяредко. Гораздо чаще встречается псевдодисфункция щитовиднойжелезы, проявляющаяся изменением лабораторныхпоказателей на фоне сопутствующих заболеваний.Гипотиреоз проявляется задержкой роста, небольшимувеличением массы тела, запорами, зябкостью конечностей,утомляемостью и выпадением волос [13–15].35.2.1. ЭтиологияПо данным большинства исследований, первичный гипотиреозу ВИЧ-инфицированных встречается редко. Однакопочти у 34% детей, заразившихся перинатальнымпутем, присутствуют антитела к ткани щитовидной железы[16]. При перинатальном пути заражения нарушениефункции щитовидной железы отмечается на раннихсроках ВИЧ-инфекции. Эти нарушения более выраженыу детей с тяжелым иммунодефицитом и высокой концентрациейвируса в крови на ранних сроках инфекции, ониуказывают на предстоящее ухудшение течения болезни[17]. При исследовании уровня тиреотропного гормона(ТТГ) в течение суток у некоторых ВИЧ-инфицированныхдетей не выявлено увеличения уровня ТТГ в ночныечасы, что может быть расценено как незначительныйцентральный гипотиреоз. У детей на поздних стадияхВИЧ-инфекции встречается псевдодисфункция щитовиднойжелезы, проявляющаяся повышением уровня тироксинсвязывающегоглобулина, причины этого неизвестны.35.2.2. ОбследованиеЕсли у ребенка есть симптомы гипотиреоза, то педиатрдолжен исследовать уровни ТТГ и свободного Т 4 вплазме крови. Если результаты этих исследований нельзятрактовать однозначно, то больного направляют на консультациюк детскому эндокринологу, который, при необходимости,может провести дополнительные исследования,например пробу с тиролиберином или исследованиеуровня ТТГ в ночные часы.35.2.3. ЛечениеПри гипотиреозе назначают левотироксин, 50–100 мкг/м 2 /сут.Лечение может назначить педиатр, предварительнопроконсультировавшись у эндокринолога.35.3. Изменения телосложения инарушения метаболизма поддействием ингибиторов протеазыНедавно было показано, что терапия ингибиторами протеазыу взрослых ВИЧ-инфицированных может приводитьк метаболическому синдрому: липодистрофии —уменьшению отложений жира на конечностях и ожирениютуловища, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентностиили сахарному диабету. У детей, получающихИП, отмечается схожее перераспределение жировойткани [18], повышение уровней общего холестерина иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эндокринные нарушения 35-3ЛПНП и, в меньшей степени, триглицеридов и аполипопротеинаB [19]. Инсулинорезистентность у детей выраженаменьше, чем у взрослых. Нужно отметить, что схожиеизменения встречаются у взрослых ВИЧ-инфицированныхи без терапии ингибиторами протеазы.35.3.1. ЭтиологияТочная причина не известна. Предполагают, что ингибиторыпротеазы связывают два белка, регулирующих липидныйобмен, что, в свою очередь, приводит к дислипопротеидемии,инсулинорезистентности и липодистрофии[20].35.3.2. ОбследованиеУ больных, получающих ИП, периодически исследуютуровень липидов плазмы натощак. Диагностика нарушенийуглеводного обмена обсуждается в разделе 35.5. Повышенныйуровень C-пептида натощак позволяет заподозритьинсулинорезистентность. Педиатр должен проверятьэти показатели каждые 3–6 месяцев и, при выявленииотклонений, направить ребенка на консультацию кэндокринологу.35.3.3. ЛечениеЛечение индивидуальное. Ритонавир чаще других ИПвызывает описанные нарушения. В тяжелых случаях увзрослых замена ритонавира на другой ИП или переходна терапию без ИП иногда приводили к уменьшению метаболическихнарушений. Справедливы ли эти наблюденияв отношении детей — не известно. Необходимыдальнейшие исследования, чтобы оценить роль метаболическихнарушений, вызванных ИП, как фактора рискаатеросклероза и их влияние на выживаемость у ВИЧ-инфицированныхдетей. Более подробно метаболическиеосложнения антиретровирусной терапии описаны вглаве 20.35.4. Надпочечниковая недостаточностьКлинические проявления ВИЧ-инфекции и надпочечниковойнедостаточности во многом схожи: тошнота,рвота, анорексия, потеря веса, лихорадка, понос, утомляемостьи ортостатическая гипотония [21, 22]. При этомпримерно у 90% ВИЧ-инфицированных взрослых функциягипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системыи продукция минералокортикоидов не страдают. По даннымпатологоанатомических исследований, надпочечникичаще других желез внутренней секреции поражаютсяоппортунистическими инфекциями и злокачественнымиопухолями (49–92%). Как у взрослых, так и у детейчасто выявляют повышение уровня кортизола в плазмекрови, что, вероятно, связано с реакцией на стресс, секрециейцитокинов, или, в некоторых случаях, резистентностьюк глюкокортикоидам [23]. Перераспределениежировой клетчатки вследствие терапии ингибиторамипротеазы напоминает синдром Кушинга; однако в этомслучае уровни кортизола в плазме крови и свободногокортизола в суточной моче остаются в норме [24].35.4.1. ЭтиологияК оппортунистическим инфекциям, которые могут поражатьнадпочечники, относятся цитомегаловирус (до 50%случаев у взрослых), Mycobacterium avium-intracellulare иCryptococcus spp. Поскольку в ходе инфекции редко разрушаетсяболее 50% ткани надпочечника, то и выраженнаянадпочечниковая недостаточность развивается редко.Другие причины надпочечниковой недостаточности:опухоли (в частности, саркома Капоши) и аутоиммунноепоражение надпочечников. Как и при других тяжелыххронических заболеваниях, при ВИЧ-инфекции описаноистощение запасов липидов в клетках коры надпочечников.Лекарственные средства также могут влиять нафункцию надпочечников. Например, кетоконазол подавляетстероидогенез, мегестрол снижает уровень кортизолав плазме крови и секрецию кортизола в ответ настимуляционные пробы, рифампицин ускоряет метаболизмкортизола. Теоретически, возможна и центральнаянадпочечниковая недостаточность, вызванная поражениемгипоталамуса или гипофиза. Наконец, описанывзрослые больные с резистентностью к глюкокортикоидам,у которых на фоне клинической картины надпочечниковойнедостаточности был повышен уровень кортизолав плазме крови.35.4.2. ОбследованиеПри подозрении на надпочечниковую недостаточностьпедиатр в первую очередь должен исследовать уровенькортизола в плазме крови в 8 часов утра. Уровень кортизолавыше 18 мкг% позволяет исключить надпочечниковуюнедостаточность. Если уровень кортизола сниженили находится у нижней границы нормы, то больногонаправляют к детскому эндокринологу для углубленногообследования, которое включает в себя гипогликемическуюпробу с инсулином или стимуляционную пробу садренокортикотропным гормоном (АКТГ). Проба с кортиколибериномпозволяет выявить умеренную или частичнуюцентральную надпочечниковую недостаточность.Минералокортикоидная недостаточность возникаеттолько при первичной надпочечниковой недостаточности,для ее исключения педиатр должен исследоватьэлектролиты плазмы крови. Если у больного обнаруженыгипонатриемия и гиперкалиемия, его направляютк эндокринологу и еще до коррекции электролитовисследуют активность ренина плазмы и уровень альдостерона.Нужно помнить, что гипонатриемия без гиперкалиемииможет встречаться при изолированном дефицитеглюкокортикоидов (например, при дефиците АКТГ).35.4.3. ЛечениеЕсли у больного есть острая надпочечниковая недостаточность— независимо от того, первичная она или вторичная,— педиатр должен немедленно проконсультироватьсяс эндокринологом и еще до получения результатовобследования начать лечение: ввести в/в струйногидрокортизон в дозе 50–100 мкг/м 2 /сут, а затем перейтина в/в капельное введение такой же дозы. Это лечениепроводят в течение нескольких дней. При первичнойРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

35-4 Д. Дреймане, М. Геффнернадпочечниковой недостаточности дополнительно назначаютминералокортикоиды (флудрокортизон,0,05–0,1 мг/сут, внутрь). Препаратов минералокортикоидовдля парентерального введения не существует,однако гидрокортизон в высоких дозах обладаетдостаточным минералокортикоидным эффектом. Прицентральной надпочечниковой недостаточности минералокортикоидыне требуются. В случае необходимости,при артериальной гипотонии назначают инфузионную имедикаментозную терапию. Через несколько днейпереходят на прием гидрокортизона внутрь в заместительнойдозе (15 мг/м 2 /сут в три приема, половинусуточной дозы принимают утром и по четверти — вовторой половине дня и на ночь). При первичнойнадпочечниковой недостаточности продолжают терапиюминералокортикоидами (флудрокортизон внутрь, дозаподбирается индивидуально в зависимости от массытела, 0,05–0,1 мг 1 раз в сутки). Больному нужно объяснить,как увеличивать дозу гидрокортизона присопутствующих заболеваниях, как и когда использоватьинъекционные формы гидрокортизона, и рекомендоватьпостоянно носить опознавательный жетон или браслет, суказанием диагноза и инструкциями по оказаниюпомощи.35.5. Нарушения углеводного обменаХотя по данным патологоанатомических исследованийпоражение поджелудочной железы имеется примерно у50% ВИЧ-инфицированных взрослых, серьезные нарушенияуглеводного обмена встречаются редко [7, 8]. Выраженнаягипергликемия отмечается менее чем у 2%ВИЧ-инфицированных взрослых, причем в половинеслучаев, нарушения углеводного обмена предшествовалиВИЧ-инфекции [25]. Однако с появлением ингибиторовпротеазы нарушения углеводного обмена стали встречатьсячаще. В отличие от сепсиса, при котором развиваетсяинсулинорезистентность, при ВИЧ-инфекции увзрослых описана повышенная чувствительность к инсулину.35.5.1. ЭтиологияГипогликемию могут вызывать лекарственные средства,применяющиеся у ВИЧ-инфицированных: например,пентамидин, который приводит к неконтролируемойсекреции инсулина у 14–33% взрослых, или сульфаметоксазол,стимулирующий секрецию инсулина. К поражениюподжелудочной железы и развитию гипергликемииу ВИЧ-инфицированных приводят оппортунистическиеинфекции (Cryptococcus spp., Candida spp.,Toxoplasma gondii и, чаще всего, цитомегаловирус), опухоли(включая саркому Капоши и лимфому), прямое токсическоедействие ВИЧ и побочные эффекты лекарственныхсредств (например, пентамидина, который придлительном приеме может вызвать панкреатит и гибельβ-клеток). Глюкокортикоиды в высоких дозах, мегестроли ингибиторы протеазы способны приводить к развитиюинсулинорезистентности, которая, в свою очередь, можетпрогрессировать и приводить к развитию сахарногодиабета [26].35.5.2. ОбследованиеЧтобы исключить гипогликемию, можно исследоватьуровень глюкозы в крови натощак с помощью глюкометра;в диагностике гипергликемии, кроме исследованияуровня глюкозы натощак, помогает исследованиеуровня глюкозы в крови после приема пищи или исследованиемочи на глюкозурию. При необходимости, раз в3 месяца можно исследовать уровень гликозилированногогемоглобина.35.5.3. ЛечениеЕсли нарушения углеводного обмена связаны с побочнымдействием лекарственных средств, то, по возможности,эти препараты следует отменить. При умеренной гипогликемииможно попробовать диетотерапию, желательнаконсультация детского диетолога. Если же выявленсахарный диабет, то больного направляют к детскомуэндокринологу. При диабетическом кетоацидозетребуется инсулинотерапия (сахарный диабет 1-го типа),если же сахарный диабет развился из-за инсулинорезистентности(сахарный диабет 2-го типа), то лечение начинаютс пероральных сахаропонижающих средств, напримерс метформина. Лечение сахарного диабета уВИЧ-инфицированных детей такое же, как и у детей, незараженных ВИЧ.35.6. Нарушения кальциевого обменаУ ВИЧ-инфицированных описана как гипо-, так и гиперкальциемия[21, 22]. Однако поражение паращитовидныхжелез у взрослых встречается редко, и даже в тех случаях,когда патологоанатомическое исследование выявилопоражение паращитовидных желез цитомегаловирусомили Mycobacterium avium-intracellulare, в анамнезене было данных, свидетельствующих о гипокальциемии.35.6.1. ЭтиологияГипокальциемия у ВИЧ-инфицированных взрослых возникаетпри тяжелых сопутствующих заболеваниях, из-заснижения секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) вответ на снижение уровня кальция в крови и в результатепобочного действия лекарственных средств, напримерфоскарнета, который применяется при цитомегаловирусномретините и образует хелатные комплексы с кальцием,пентамидина, аминогликозидов и амфотерицина B(препарат вызывает гипомагниемию, которая, в своюочередь, приводит к гипокальциемии), а также кетоконазола(подавляет 1α-гидроксилазу в почках). Гиперкальциемияописана у больных с лимфомами и другими опухолямисистемы кроветворения, которые вырабатываютвитамин D, ПТГ-подобные пептиды или цитокины, атакже при гранулематозной болезни, например вызваннойMycobacterium avium-intracellulare, при которой усиливаетсявнепочечный синтез витамина D.35.6.2. ОбследованиеПри наличии у больного признаков гипокальциемии (парестезии,нарушение чувствительности, нарушения сердечногоритма, судороги, положительные симптомыРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Эндокринные нарушения 35-5Хвостека или Труссо) или гиперкальциемии (боли в костях,боли в животе, нарушение чувствительности) педиатрдолжен исследовать уровни ионизированного кальция,фосфора и магния в плазме крови. Если уровенькальция снижен или повышен, то исследуют уровеньПТГ.35.6.3. ЛечениеЛечение как гипокальциемии, так и гиперкальциемиипроводится совместно с эндокринологом, в обоих случаяхстараются выявить и, по возможности, устранитьпричину этих нарушений. Для лечения гипокальциемиииспользуют препараты кальция для в/в введения или дляприема внутрь, а при гипопаратиреозе вместе с кальциемназначают активные формы витамина D (кальцитриол).Для лечения гиперкальциемии используют инфузионнуютерапию и препараты, снижающие уровень кальция вкрови, в следующем порядке: фуросемид, преднизон,дифосфонаты, кальцитонин, переходя, при неэффективностиодного, к следующему.35.7. ЗаключениеЭндокринные нарушения у ВИЧ-инфицированных детейвстречаются нечасто. Однако если на основании клиническойкартины педиатр заподозрил у ребенка то илииное эндокринологическое заболевание, то первоочередныеисследования, описанные в настоящей главе, позволятуточнить диагноз с минимальными затратами. Приоценке полученных лабораторных данных, назначенииуглубленного обследования или терапии педиатр долженсоветоваться с детским эндокринологом.Литература1. Geffner, M. E., Van Dop, C., Kovacs, A. A. et al. Intrauterineand postnatal growth in children born to women infected withHIV. Pediatr. AIDS HIV Infect. 5 (1994), 162–8.2. Frost, R. A., Lang, C. H. & Gelato, M. C. Growthhormone/insulin-like growth factor axis in human immunodeficiencyvirus-associated disease. Endocrinologist 7 (1997),23–31.3. Miller, T. L., Easley, K. A., Zhang, W. et al. Maternal andinfant factors associated with failure to thrive in children withvertically transmitted human immunodeficiency virus-1infection: the prospective P 2 C 2 human immunodeficiency virusmulticenter study. Pediatrics 108 (2001), 1287–96.4. Geffner, M. E., Yeh, D. Y., Landaw, E. M., Scott, M. L.,Stiehm, E. R., Bryson, Y. J. & Israele, V. In vitro insulin-likegrowth factor-I, growth hormone, and insulin resistance occursin symptomatic human immunodeficiency virus-1-infectedchildren. Pediatr. Res. 34 (1993), 66–72.5. De Martino, M., Tovo, P., Galli, L. et al. Puberty in perinatalHIV-1 infection: a multicentre study of 212 children. AIDS 15(2001), 1527–34.6. Mahoney, E., Donfield, S. M., Howard, C., Kaufman, F.,Gertner, J. M. Hemophilia Growth and Development Study.HIV-associated immune dysfunction and delayed pubertaldevelopment in a cohort of young hemophiliacs. J. AIDS 21(1999), 333–7.7. Balter-Seri, J. & Ashkenazi, S. The effects of infectiousdiseases on the endocrine system. J. Pediatr. Endocrinol.Metab. 10 (1997), 245–56.8. Grinspoon, S. Neuroendocrine manifestations of AIDS.Endocrinologist 7 (1997), 32–8.9. Clarick, R. H., Hanekom, W. A., Yogev, R. & Chadwick, G. E.Megestrol acetate treatment of growth failure in childreninfected with human immunodeficiency virus. Pediatrics99 (1997), 354–7.10. Dreimane, D., Nielsen, K., Deveikis, A., Bryson, Y. J. &Geffner, M. E. Effect of protease inhibitors combined withstandard antiretroviral therapy on linear growth and weightgain in human immunodeficiency virus type-1 infectedchildren. J. Pediatr. Infect. Dis. 20 (2001), 315–16.11. Schambelan, M., Mulligan, K., Grunfeld, C., Daar, E. S.,LaMarca, A. & Kotler, D. P. Recombinant human growthhormone in patients with HIV-associated wasting. Ann. Intern.Med. 125 (1996), 873–82.12. Hirschfeld, S. Use of human recombinant growth hormone andhuman recombinant insulin-like growth factor-I in patients withhuman immunodeficiency virus infection. Hormon. Res. 46(1996), 215–21.13. Laue, L., Pizzo, P. A., Butler, K. & Cutler, Jr G. B. Growth andneuroendocrine dysfunction in children with acquired immunodeficiencysyndrome. J. Pediatr. 117 (1990), 541–5.14. Hirschfeld, S., Laue, L., Cutler, Jr G. B. & Pizzo, P. A. Thyroidabnormalities in children infected with human immunodeficiencyvirus. J. Pediatr. 128 (1996), 70–4.15. Heufelder, A. E. & Hofbauer, L. C. Human immunodeficiencyvirus infection and the thyroid gland. Eur. J. Endocrinol. 134(1996), 669–74.16. Fundaro, C., Olivieri, A., Rendeli, C. et al. Occurrence ofantithyroid autoantibodies in children vertically infected withHIV-1. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 11 (1998), 745–50.17. Chiarelli, F., Galli, L., Verrotti, A., di Ricco, L., Vierucci, A.& de Martino, M. Thyroid function in children with perinatalhuman immunodeficiency virus type 1 infection. Thyroid 10(2000), 499–505.18. Arpadi, S. M., Cuff, P. A., Horlick, M., Wang, J. &Kotler, D. P. Lipodystrophy in HIV-infected children isassociated with high viral load and low CD4+-lymphocytecount and CD4+-lymphocyte percentage at baseline and use ofprotease inhibitors and stavudine. J. AIDS 27 (2001), 30–4.19. Melvin, A. J., Lennon, S., Mohan, K. M. & Purnell, J. Q.Metabolic abnormalities in HIV type-1-infected childrentreated and not treated with protease inhibitors. AIDS Res.Hum. Retrovirus. 17 (2001), 1117–23.20. Carr, A., Samaras, K., Chisholm, D. J. & Cooper, D. A.Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-associated peripherallipodystrophy, hyperlipidemia, and insulin resistance. Lancet531 (1998), 1881–3.21. Danoff, A. Endocrinologic complications of HIV infection.Med. Clin. N. Am. 80 (1996), 1453–69.22. Sellmeyer, D. E. & Grunfeld, C. Endocrine and metabolicdisturbances in human immunodeficiency virus infection andthe acquired immune deficiency syndrome. Endocr. Rev. 17(1996), 518–32.23. Oberfield, S. E., Kairam, R., Bakshi, S. et al. Steroid responseto adrenocorticotropin stimulation in children with humanimmunodeficiency virus infection. J. Clin. Endocrinol. Metab.70 (1990), 578–81.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

35-6 Д. Дреймане, М. Геффнер24. Yanovski, J. A., Miller, K. D., Kino, T., Friedman, T. C.,Chrousos, G. P. & Falloon, J. Endocrine and metabolicevaluation of human immunodeficiency virus-infected patientswith evidence of protease inhibitor-associated lipodystrophy.J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 (1999), 1925–31.25. Kilby, J. M. & Tabereaux, P. B. Severe hyperglycemia in anHIV clinic: pre-existing versus drug-associated diabetesmellitus. J. AIDS Hum. Retrovirol. 17 (1998), 46–50.26. Dube, M. P., Johnson, D. L., Currier, J. S. & Leedom, J. M.Protease inhibitor-associated hyperglycaemia. Lancet 2 (1997),713–14.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детейРичард Литтл, M.D.Отделение онкологической патологии ВИЧ-инфицированных,Национальный онкологический институт,Национальные институты здоровья,Бетесда, штат Мэриленд36.1. ВведениеОдна из особенностей ВИЧ-инфекции состоит в том, чтоона в значительной мере повышает риск возникновенияонкологических заболеваний. Развитие злокачественныхопухолей происходит примерно у 40% ВИЧ-инфицированныхвзрослых [1, 2]. У ВИЧ-инфицированных детейэтот риск также повышен, однако, ввиду общей низкойзаболеваемости детей злокачественными опухолями, вЕвропе и США онкологические заболевания в этой популяциивстречаются относительно редко. В некоторыхрайонах Африки злокачественные опухоли у детей развиваютсянамного чаще [3]. В число диагностическихкритериев СПИДа включены три вида злокачественныхновообразований: саркома Капоши (СК), неходжкинскаялимфома (НХЛ) и рак шейки матки. В начале 1980-х годовслучаи саркомы Капоши у юношей, вступавших вполовые контакты с мужчинами, были в числе первыхпризнаков, позволивших Центрам контроля и профилактикизаболеваний (CDC) выявить начавшуюся эпидемиюВИЧ-инфекции. В США саркома Капоши остается достаточноредким заболеванием, за исключением ВИЧ-инфицированныхмужчин, вступающих в половые контактыс мужчинами (МСМ), и их половых партнеров, до35% которых заболевают саркомой Капоши через некоторыйпромежуток времени после инфицирования.Иначе обстоит дело в некоторых районах Африки, гдесаркома Капоши является наиболее распространеннойзлокачественной опухолью [3]. Частота возникновениянеходжкинской лимфомы среди ВИЧ-инфицированныхзначительно выше, чем среди не инфицированных ВИЧ,но, в отличие от СК, риск развития НХЛ при ВИЧ-инфекцииодинаков для всех групп риска по ВИЧ-инфекции.Частота возникновения НХЛ у ВИЧ-инфицированныхпациентов младше 19 лет в 360 раз выше, чем в общейпопуляции [4]. И все-таки НХЛ у ВИЧ-инфицированныхдетей встречается относительно редко, посколькуобщие показатели заболеваемости НХЛ у детей крайненизкие. В развивающихся странах НХЛ, особенно лимфомаБеркитта, у детей наблюдается намного чаще, чем встранах Запада [3]. Отдельно следует отметить ракшейки матки, поскольку, во-первых, это заболеваниеможно предотвратить, а во-вторых, у ВИЧ-инфицированныхдевочек и девушек его течение может бытькрайне агрессивным. Помимо вышеперечисленных новообразований,у ВИЧ-инфицированных детей такжевстречаются лейомиомы, лейомиосаркомы, болезньХоджкина (лимфогранулематоз) и MALT-лимфомы(опухоли, происходящие из лимфоидной ткани слизистыхоболочек). Эти заболевания не включены в диагнозстадии СПИДа, хотя у ВИЧ-инфицированных детей онивозникают заметно чаще, чем в общей популяции. Несмотряна то что общий риск онкопатологии у ВИЧ-инфицированныхдетей выше в 130 раз, в материально благополучныхстранах злокачественные новообразованиядиагностируются только у 2–5% ВИЧ-инфицированныхдетей [5]. Возникновение злокачественной опухоли уВИЧ-инфицированного пациента влечет за собой рядсложных психосоциальных и медицинских проблем длясамого больного, членов его семьи и всех медицинскихработников, участвующих в оказании помощи. Лучшевсего, если ВИЧ-инфицированные пациенты с онкологическимизаболеваниями будут лечиться у специалистов,имеющих опыт лечения злокачественных опухолей убольных СПИДом, однако это далеко не всегда возможно.Лечение таких пациентов должно проводитьсясовместно онкологами и инфекционистами.36.2. Эпидемиология онкологическихзаболеваний у больных СПИДом36.2.1. Саркома КапошиСаркома Капоши, редко встречающаяся у больныхСПИДом детей, в США имеет свои эпидемиологическиеособенности: она поражает преимущественно ВИЧ-инфицированныхМСМ и их половых партнерш [2]. Это позволилопредположить, что в развитии СК определеннуюроль играет некий инфекционный возбудитель. И вот недавнобыло установлено, что необходимым факторомразвития СК служит герпесвирус человека 8-го типа,также известный как герпесвирус, ассоциированный ссаркомой Капоши [6–9]. До появления ВААРТ саркомаКапоши развивалась примерно у 50% пациентов, инфицированныхВИЧ и герпесвирусом человека 8-го типа, втечение первых 10 лет [10]. ВААРТ, по-видимому, способнаотсрочить на некоторое время развитие СК у пациентовс хорошими иммунологическим и вирусологическимответами на лечение [11]. Получены данные, подтверждающие,что герпесвирус человека 8-го типа передаетсяполовым путем, а также, возможно, способен передаватьсяот матери ребенку [12]. Не исключено, чтоэтим герпесвирусом инфицировано множество людей,однако клинические проявления саркомы Капоши у се-36-1

36-2 Ричард Литтлвероамериканских детей младше 13 лет наблюдаютсячрезвычайно редко. Случаи саркомы Капоши в педиатрическойпрактике в основном наблюдаются у подростковс гемофилией. Однако в Африке саркома Капоши —достаточно распространенное заболевание среди ВИЧинфицированных;она встречается у женщин и мужчин,заразившихся ВИЧ при гетеросексуальных контактах, атакже у детей [13]. Такие различия эпидемиологическихпоказателей, возможно, отражают намного более высокуюраспространенность герпесвируса человека 8-готипа среди жителей Африки, где саркома Капоши —наиболее распространенная злокачественная опухольсреди мужчин [14]. Вероятность наличия антител к герпесвирусучеловека 8-го типа может существенно различаться,поскольку она зависит от региона проживания ипринадлежности к определенным группам риска. Например,в США антитела к герпесвирусу человека 8-го типаобнаруживаются менее чем у 1% доноров крови [8], но у16% не инфицированных ВИЧ МСМ [15], а в ходе одногонебольшого исследования антитела к герпесвирусучеловека 8-го типа были обнаружены примерно у 30%здоровых, не инфицированных ВИЧ детей, проживающихв юго-западной части Техаса [16]. В некоторых африканскихсообществах антитела к герпесвирусу человека8-го типа обнаруживаются примерно у 50% доноровкрови [17]. Полученные данные свидетельствуют о том,что среди африканских детей наибольшему риску инфицированиягерпесвирусом человека 8-го типа подвергаютсядети младше 5 лет, причем у мальчиков риск примернов 5 раз выше, чем у девочек [18].36.2.2. Неходжкинская лимфомау ВИЧ-инфицированныхВ США общая заболеваемость ВИЧ-инфицированныхдетей неходжкинской лимфомой (позволяющей установитьдиагноз СПИДа) составляет 1,7% [19]. Однако,по-видимому, этот показатель занижен, поскольку ослучаях развития НХЛ у детей с уже установленнымдиагнозом СПИДа (например, на основании количествалимфоцитов CD4 ниже 200 мкл -1 ) сообщать не требуется.По результатам ряда исследований, в ходе которых обрабатывалисьданные вскрытий, у 20% ВИЧ-инфицированныхдиагноз НХЛ был установлен лишь посмертно [20].Согласно данным Итальянского регистра ВИЧ-инфекцииу детей, НХЛ развивалась у 8% детей, проживших менее5 лет, и у 2% детей, проживших более 5 лет после перинатальногозаражения ВИЧ [21]. У ВИЧ-инфицированныхс НХЛ, не получающих ВААРТ, примерно в 15–18%случаев развивается первичная лимфома центральнойнервной системы [22]. ВИЧ-инфекция увеличивает рискразвития лимфомы Беркитта, которая еще до началаэпидемии относилась к числу распространенных злокачественныхновообразований среди африканских детей.Вероятность наличия ВИЧ-инфекции у африканскихдетей с лимфомой Беркитта значительно выше, чем удетей, не страдающих этим заболеванием [23].36.2.3. Рак шейки маткиРак шейки матки включен в диагностические критерииСПИДа у взрослых с 1993 года, и его доля в структурезаболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированныхженщин все возрастает, диктуя необходимость проведенияскрининговых обследований на это заболеваниесреди ведущих половую жизнь девочек-подростков. Распространенностьдисплазии шейки матки среди ВИЧинфицированныхженщин (15%) примерно вдвое выше,чем среди женщин, не инфицированных ВИЧ (7%) [24].Установлена связь между цервикальной интраэпителиальнойнеоплазией (ЦИН) и вирусами папилломы человека(ВПЧ), особенно 16-го и 18-го типов [25]. Вирусыпапилломы человека обнаруживаются у довольно большогоколичества девочек-подростков и молодых женщин,ведущих половую жизнь [26]. Неясно, насколькоэпидемия ВИЧ-инфекции повлияла на заболеваемостьраком шейки матки в Африке, но, по-видимому, незначительно[27]. Более подробная информация о папилломавируснойинфекции и раке шейки матки содержится вглавах 14 и 15.36.2.4. Злокачественные новообразования,не включенные в диагноз СПИДа,у ВИЧ-инфицированныхУ ВИЧ-инфицированных детей также развиваются другиезлокачественные опухоли и предопухолевые заболевания,которые не включены в диагностические критерииСПИДа. Распространенность лейомиосарком и лейомиому ВИЧ-инфицированных выше, чем в общей популяции[28], и, что примечательно, по-видимому, эти опухоли уВИЧ-инфицированных связаны с инфекцией вирусомЭпштейна—Барр [29]. Болезнь Ходжкина, лейкозы идругие злокачественные опухоли, характерные для детскоговозраста, также возникают у ВИЧ-инфицированныхдетей намного чаще, чем у детей, не инфицированныхВИЧ.36.2.5. Заболеваемость: влияние ВААРТ ипрогнозы на будущееПока неясно, какое влияние окажет ВААРТ на заболеваемостьВИЧ-инфицированных злокачественными опухолямив отдаленном будущем. С появлением ВААРТнаблюдается выраженное снижение заболеваемости саркомойКапоши на фоне ВИЧ-инфекции в странах, гдешироко доступны антиретровирусные препараты [30].Также после начала применения ВААРТ наблюдаетсяснижение заболеваемости НХЛ среди ВИЧ-инфицированных[31]. Риск возникновения НХЛ наиболее высок улиц с глубоким иммунодефицитом; чем меньше выражениммунодефицит — тем меньше вероятность заболетьНХЛ. Применение ВААРТ, способствующей восстановлениюиммунной системы, привело к уменьшению числаслучаев тяжелого иммунодефицита, в результате существенносократилась доля ВИЧ-инфицированных с наибольшимриском развития НХЛ. Показатели заболеваемостиНХЛ среди ВИЧ-инфицированных с одинаковымколичеством лимфоцитов CD4 после появления ВААРТне изменились.На заболеваемость пациентов, получающих ВААРТ,злокачественными новообразованиями влияет многофакторов, в том числе степень восстановления иммуннойсистемы. Если ВААРТ будет приводить лишь к частичномувосстановлению иммунной системы, продлеваяжизнь больным, то в конечном итоге заболеваемостьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-3злокачественными новообразованиями среди ВИЧ-инфицированныхможет даже возрасти. Кроме того, следуетожидать роста заболеваемости злокачественныминовообразованиями по мере того, как применяемые сегоднясхемы антиретровирусной терапии у все большегоколичества пациентов перестанут быть эффективными иу них возобновится прогрессирование ВИЧ-инфекции.36.3. Клинические проявления, диагностикаи лечение злокачественных опухолейу ВИЧ-инфицированных36.3.1. Саркома КапошиСаркома Капоши — богатая сосудами опухоль, характеризующаясяобразованием фиолетовых узелков, которыемогут располагаться в любом месте на коже или на внутреннихорганах (см. рис. 36.1–36.3). Течение заболеванияможет быть как относительно доброкачественным (с минимальнымиклиническими проявлениями, периодамимедленного роста и регрессии высыпаний), так и злокачественным,для которого характерны быстрый рост ираспространение высыпаний, приводящие к смертибольного. Элементы опухоли — плоские (в виде пятенили бляшек) либо выступают над поверхностью кожи(узелки). Их размеры варьируют от нескольких миллиметровв диаметре до обширных высыпаний, полностьюопоясывающих конечности. У африканских детей часторазвивается поражение лимфатических узлов, кожи лицаи слизистой ротовой полости, а также паховой области инаружных половых органов [13]. В тяжелых случаях саркомаКапоши приводит к развитию отеков. Могут поражатьсявнутренние органы, чаще всего желудочно-кишечныйтракт и легкие. В редких случаях СК развиваетсятолько на внутренних органах, без поражения кожи.Рентгенография грудной клетки позволяет выявить очагисаркомы Капоши в легких, однако поиск других очаговпоражения внутренних органов при отсутствии клиническойсимптоматики требует применения инвазивных методовдиагностики, таких как эндоскопия, и к тому жеедва ли повлияет на тактику лечения. С помощью компьютернойтомографии, как правило, не удается выявитьочаги СК в желудочно-кишечном тракте.Определение стадии СК основывается на распространенностиопухоли (T), тяжести иммунодефицита (I)и наличии в анамнезе другого системного заболевания,связанного с ВИЧ-инфекцией (S) [32]. Каждый из этихтрех факторов оценивается как прогностически благоприятный(нижний индекс 0) или прогностически неблагоприятный(нижний индекс 1) (см. табл. 36.1). У пациентов,у которых есть хотя бы один прогностически неблагоприятныйфактор, продолжительность жизнименьше, чем у пациентов, у которых все факторы оцененыкак благоприятные.До начала терапии диагноз саркомы Капоши долженбыть подтвержден результатами гистологического исследованиябиоптата, выполненного врачом-патоморфологом,имеющим опыт диагностики этого заболевания.Патоморфологическая диагностика саркомы Капошидостаточно сложна. Эту опухоль бывает сложно отличитьот богато васкуляризованной ткани лимфатическогоузла или от гранулематозного воспаления, которое можетРисунок 36.1. Кожные высыпания саркомы Капоши,осложнившиеся отеком.Рисунок 36.2. Изъязвленные узелки саркомы Капоши убольного СПИДом.быть обусловлено различными заболеваниями. СаркомаКапоши с минимальными проявлениями не требует лечения,за исключением случаев, когда очаги СК приводятк появлению психологических проблем. Психологическиепроблемы бывают очень глубокими, и их ни в коемслучае не следует недооценивать. Психосоциальные последствияСК могут быть крайне тяжелыми, посколькувысыпания постоянно напоминают о ВИЧ-инфекции,кроме того, наличие заметных высыпаний служит причинойстигматизации пациентов, приводя к социальномуотторжению и снижению качества жизни.Первый шаг в лечении саркомы Капоши у больныхСПИДом — оптимизация антиретровирусной терапии [33].В случаях, когда саркома Капоши не сопровождаетсязначимыми соматическими симптомами или психологическимипоследствиями, лучше не назначать сразуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36-4 Ричард ЛиттлТаблица 36.1.Краткое изложение классификации стадий саркомы Капоши, разработанной ACTG (Группой поклиническим исследованиям СПИДа)Благоприятный прогнозНеблагоприятный прогнозОчаги опухолиT 0 : очаги СК только на коже, поражениелимфоузлов, минимальное поражениеслизистой полости рта (не узелки)T 1 : изъязвленные очаги СК; отеки, обусловленныеСК; узелки СК на слизистой полости рта; поражениелюбого внутреннего органа, за исключениемлимфоузловИммунный статус I 0 : кол-во лимфоцитов CD4 150 мкл -1 и выше I 1 : кол-во лимфоцитов CD4 менее 150 мкл -1Системное заболеваниеS 0 : показатель общего состояния по шкалеКарновского ≥70 баллов; отсутствиелихорадки, поноса, включенных в диагностическиекритерии СПИДа оппортунистическихинфекций, ротоглоточногокандидоза и необъяснимой потери весаКлассификация стадий саркомы Капоши, разработанная ACTG [32], с изменениями.S 1 : показатель общего состояния по шкале Карновского

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-5Таблица 36.2.Некоторые схемы химиотерапии, применяемые для лечения саркомы Капоши,и частота ответа на лечениеХимиотерапия Дозы и режимы введения Частота ответа на терапиюНаиболее частыетоксичные эффектыЛипосомальныйдоксорубицин(Доксил ® )Липосомальныйдаунорубицин(Даунозом ® )Паклитаксел (Таксол ® )ABV (доксорубицин,блеомицин, алкалоидыбарвинка)Винкристин/винбластин20 мг/м 2 1 раз в 2–3 недели 45% [74] Угнетение кроветворенияЛадонно-подошвеннаяэритродизестезия40 мг/м 2 1 раз в 2 недели 28% [37] Угнетение кроветворения135 мг/м 2 1 раз в 3 недели;100 мг/м 2 1 раз в 2 недели;50 мг/м 2 1 раз в неделюABV 1 раз в 2–4 недели:доксорубицин, 10–40 мг/м 2 ;блеомицин, 15 Ед;винкристин, 1 мг (ИЛИвинбластин 6 мг/м 2 )1 мг винкристина, чередоватьс 2–4 мг винбластина;химиопрепараты вводятс недельным интервалом59–71% [38, 75] Угнетение кроветворения,нейротоксичность,алопеция24–88% (чем выше дозадоксорубицина, темвыше частота ответа натерапию, однако вместес тем увеличиваетсятоксичность терапии[37, 76]Угнетение кроветворения,алопеция, мукозит,нейротоксичность45% [39] Угнетение кроветворения,нейротоксичностьдуктов и лекарственных средств США) одобрило применениелипосомального даунорубицина в качестве препаратапервого ряда, а липосомального доксорубицина ипаклитаксела — в качестве препаратов второго ряда длялечения саркомы Капоши у взрослых. Многие онкологи,лечащие больных СПИДом, часто назначают паклитакселв качестве препарата первого ряда при особенно тяжеломтечении саркомы Капоши. Все эти исследованияпроводились с участием взрослых пациентов; четкие рекомендациипо лечению СК у детей пока не разработаны.В условиях, когда ВААРТ и терапия дорогостоящимилипосомальными антрациклинами недоступны, иногда вкачестве паллиативного лечения назначается монотерапиявинкристином или винбластином. Также для паллиативнойпомощи применяется схема с чередованиемвинбластина и винкристина. Она характеризуется хорошейпереносимостью (см. табл. 36.2) [39, 40].Поскольку СК — богато васкуляризованная опухоль,она представляет собой идеальную модель для исследованияингибиторов ангиогенеза (препаратов, подавляющихрост кровеносных сосудов опухоли). В настоящеевремя проводится несколько исследований таких препаратов,и, по предварительным данным, талидомид способенподавлять рост очагов саркомы Капоши [41]. Этипрепараты, по-видимому, нельзя будет назначать детям втечение длительного времени, поскольку подавлениеформирования новых кровеносных сосудов в растущеморганизме приведет к серьезным побочным эффектам.Однако не исключено, что ингибиторы ангиогенеза будутприменяться для лечения подростков старшего возраста.36.3.2. Неходжкинская лимфомаПоскольку у детей НХЛ развивается редко, все дети сэтим заболеванием должны быть обследованы на ВИЧинфекцию.Среди детей, перинатально инфицированныхВИЧ, средний возраст установления диагноза НХЛ составляет35 месяцев (6–62 месяца) [42]. По сравнению собщей популяцией у ВИЧ-инфицированных пациентов сНХЛ чаще наблюдаются: общие симптомы, также называемыеВ-симптомами (лихорадка, профузные ночныепоты, потеря веса более 10% от исходного, не объясняющиесядругими причинами); неярко выраженные измененияповедения или личности; параличи черепномозговыхнервов, судорожные припадки или гемипарезы,указывающие на возможное поражение мягкой и паутинноймозговых оболочек или паренхимы головногомозга; экстранодальные очаги поражения. Поражениецентральной нервной системы развивается у 15–20%больных. При врачебном осмотре могут обнаруживатьсяжелтуха, вздутие живота, увеличение паренхиматозныхорганов брюшной полости. Большинство взрослых больныхНХЛ (60–80%) обращаются за медицинской помощью,когда болезнь уже достигла III–IV стадии. ДанныеНационального онкологического института говорят отом, что у детей лимфому можно выявить на более раннихстадиях. Причиной цитопении могут быть либо связанныес ВИЧ-инфекцией угнетение кроветворения илииммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), либолимфома (примерно в 20% случаев).Для установления стадии НХЛ у ВИЧ-инфицированногонеобходимо: собрать анамнез и провести врачебныйРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36-6 Ричард Литтлосмотр; выполнить КТ грудной клетки, брюшной полостии малого таза; провести МРТ головного мозга с гадолинием,а если это невозможно, — КТ головного мозгас контрастированием; провести двустороннюю биопсиюкостного мозга и цитологическое исследование спинномозговойжидкости, полученной с помощью люмбальнойпункции. Лабораторное обследование должно включатьполный клинический анализ крови с лейкоцитарнойформулой, определение Т-клеточных субпопуляций, определениеуровней электролитов, показателей функциипечени и почек, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ).В классификации, предложенной ВОЗ, выделяетсятри основных морфологических подтипа лимфом, свидетельствующихо наступлении стадии СПИДа: лимфомаБеркитта, диффузная B-крупноклеточная лимфома(B-ДККЛ) и первичная лимфома серозных полостей свыпотом [43]. На фоне ВИЧ-инфекции эти опухолиразвиваются очень агрессивно. ЛимфобластныеТ-клеточные лимфомы не включены в диагностическиекритерии СПИДа, хотя они также встречаются у ВИЧинфицированных.Согласно опубликованным наблюдениям,среди больных СПИДом лимфома Беркитта ицентробластная В-ДККЛ чаще развиваются у детей сранними стадиями ВИЧ-инфекции, когда уровеньлимфоцитов CD4 еще относительно высокий, в то времякак иммунобластная В-ДККЛ чаще возникает в болеестаршем возрасте и на более поздних стадиях ВИЧинфекции,когда количество лимфоцитов CD4 снижено[44]. Пик заболеваемости лимфомой Беркитта у ВИЧинфицированныхприходится на первые два десятилетияжизни (как и у не инфицированных ВИЧ), и возникновениеэтой лимфомы у ребенка может служитьпризнаком СПИДа, в то время как вероятностьзаболевания В-ДККЛ увеличивается с возрастом [4].Риск развития лимфомы центральной нервной системы,по-видимому, не зависит от возраста. Доля анапластическихкрупноклеточных лимфом оказалась выше ожидаемой,и данные Центров контроля и профилактики заболеваний(CDC) подтверждают, что среди больных СПИДомдетей с лимфомами крупноклеточные варианты встречаютсячаще. Какой именно морфологический тип лимфомнаиболее распространен в этой популяции, пока неясно.В Уганде рост заболеваемости лимфомами, включеннымив диагностические критерии СПИДа, происходит восновном за счет лимфомы Беркитта у детей [27]. Недавноздесь было зарегистрировано трехкратное увеличениезаболеваемости этой опухолью, обусловленное распространениемэпидемии ВИЧ-инфекции в Африке и, соответственно,увеличением числа ВИЧ-инфицированных детей.Прогностические факторы у детей определены не такчетко, как у взрослых. Неблагоприятными прогностическимифакторами у взрослых служат: количество лимфоцитовCD4 менее 200 мкл -1 ; сопутствующее оппортунистическоезаболевание, включенное в диагностическиекритерии СПИДа; возраст старше 40 лет, поздняя стадиязаболевания; повышенная активность ЛДГ; низкий показательобщего состояния. Медиана продолжительностижизни у взрослых с количеством лимфоцитов CD4 менее200 мкл -1 составляет менее 4 месяцев с момента установлениядиагноза, а у взрослых с более высокими показателямилимфоцитов CD4 — 11 месяцев. Эти оценки былиполучены до начала применения ВААРТ. По-видимому,после начала применения ВААРТ медиана общей выживаемостипациентов с лимфомами, включенными в диагностическиекритерии СПИДа, увеличилась примерно додвух лет [31]. Неизвестно, можно ли пользоваться какими-либоиз перечисленных прогностических факторовдля оценки прогноза у ВИЧ-инфицированных детей слимфомами и какова их прогностическая ценность вэтом случае.Опубликованных результатов клинических исследований,посвященных лечению лимфом у ВИЧинфицированныхдетей, пока нет, и оптимальные схемытерапии не определены. Однако в настоящее время такиеисследования проводятся, и через некоторое время будутизвестны их результаты. По возможности таких больныхследует включать в клинические исследования. При лечениилимфом у ВИЧ-инфицированных детей недостаточноопираться на опыт лечения НХЛ у детей из общейпопуляции. Не исключено, что для лечения лимфомыБеркитта у ВИЧ-инфицированных с нормальным уровнемлимфоцитов CD4 и без сопутствующих оппортунистическихинфекций подойдут общепринятые схемы терапииэтого заболевания. Однако у пациентов с выраженнымиммунодефицитом переносимость высокодозныхсхем индукционной терапии, эффективность которыхдоказана при лечении НХЛ (включая лимфому Беркитта)у не инфицированных ВИЧ пациентов, по всей вероятности,будет гораздо хуже. Кроме того, необходимостьприменения высокодозных схем терапии для лечениялимфомы Беркитта у взрослых больных СПИДом недоказана. При ВИЧ-инфекции риск длительной нейтропении,вызванной миелосупрессивной терапией, в своюочередь, повышает риск возникновения смертельныхинфекционных осложнений, и, по-видимому, высокодозныесхемы терапии не увеличивают продолжительностьжизни таких пациентов [45, 46]. Некоторые схемы полихимиотерапиилимфом с доказанной эффективностью, втом числе различные сочетания таких препаратов, какдоксорубицин, циклофосфамид, винкристин, метотрексат,преднизон (см. табл. 36.3 и 36.4), у ВИЧ-инфицированныхприменяются намного реже, чем у не инфицированныхВИЧ пациентов.Недавно было проведено клиническое исследование,в ходе которого в основном изучалась эффективность сочетанияантиретровирусной терапии с полихимиотерапиейпри лечении лимфом у больных СПИДом взрослых.Результаты исследования подтвердили целесообразностьэтого подхода. Кроме того, по эпидемиологическим данным,с момента появления ВААРТ увеличилась продолжительностьжизни таких больных [31]. Результатысравнения подгрупп взрослых ВИЧ-инфицированныхпациентов, получавших полихимиотерапию по поводулимфом, включенных в диагностические критерииСПИДа, показали, что среди пациентов, которые к началухимиотерапии в течение длительного времени получалиэффективную ВААРТ, частота ответов на лечениебыла выше, чем среди пациентов, у которых ВААРТна этот момент была неэффективна [47]. На основаниирезультатов этого и других исследований, подтверждающихцелесообразность одновременного проведенияВААРТ и полихимиотерапии, например по схеме CHOP(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон)[48], сложилось общее мнение, что для достиженияРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-7Таблица 36.3.Низкодозная и стандартная схемы m-BACOD, применяемые для лечения включенных в диагностическиекритерии СПИДа лимфом у ВИЧ-инфицированных [45]Препарат Стандартные дозы Низкие дозыМетотрексат (в/в) 200 мг/м 2 , 15-й день 200 мг/м 2 , 15-й деньБлеомицин (в/в) 4 Ед/м 2 , 1-й день 4 Ед/м 2 , 1-й деньДоксорубицин (в/в) 45 мг/м 2 , 1-й день 25 мг/м 2 , 1-й деньЦиклофосфамид (в/в) 600 мг/м 2 , 1-й день 300 мг/м 2 , 1-й деньВинкристин (в/в) 1,4 мг/м 2 , 1-й день 1,4 мг/м 2 , 1-й деньДексаметазон (внутрь) 6 мг/м 2 , 1–5 дни 3 мг/м 2 , 1–5 дниГМ-КСФ (подкожно) 5 мкг/кг, 4–13 дни 5 мкг/кг, 4–13 дни,при необходимостиПрофилактика поражения менингеальных оболочек (проводится всем пациентам): 50 мг цитарабина интратекальнов 1, 8, 15 и 22-й дни только первого цикла лечения.Таблица 36.4.Низкодозная и стандартная схемы CHOP, применяемые для лечения включенных в диагностическиекритерии СПИДа лимфом у ВИЧ-инфицированных [48]Препарат Стандартные дозы Низкие дозыЦиклофосфамид (в/в) 750 мг/м 2 , 1-й день 375 мг/м 2 , 1-й деньДоксорубицин (в/в) 50 мг/м 2 , 1-й день 25 мг/м 2 , 1-й деньВинкристин (в/в) 1,4 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) 1,4 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг)Преднизон (внутрь) 100 мг, 1–5 дни 100 мг, 1–5 дниГ-КСФ (подкожно)300–480 мкг/сут, 4–13 дни,при необходимостиВААРТ назначается всем пациентам (ставудин, ламивудин, индинавир)наилучшего результата лечения необходимо сочетаниеВААРТ и химиотерапии. Однако у пациентов, у которыхсохраняется хороший клинический ответ на ВААРТ,проводимую в течение длительного времени, по-видимому,чаще развиваются неиммунобластные опухоли,которые лучше поддаются химиотерапии. Таким образом,ВААРТ изменяет состояние иммунной системы,предопределяя условия, в которых возникает лимфома,но при этом нет данных, подтверждающих факт влиянияВААРТ на эффективность химиотерапии у больных суже имеющимися лимфомами. Решения о назначенииВААРТ в дополнение к химиотерапии должны приниматьсяиндивидуально.Даже в условиях отсутствия консенсуса по вопросуоптимальной терапии В-ДККЛ у детей (вне зависимостиот наличия ВИЧ-инфекции), многих таких пациентовможно успешно лечить. Продолжительность жизни, повидимому,в основном зависит от того, насколько успешноудается контролировать ВИЧ-инфекцию во времяремиссий лимфомы. Ожидаемые в скором времени результатытекущих клинических исследований помогутопределить оптимальные методы лечения НХЛ у ВИЧинфицированных.36.3.3. Первичная лимфома центральнойнервной системыПрогноз у больных первичной лимфомой центральнойнервной системы (ПЛ ЦНС) особенно неблагоприятен.Медиана продолжительности жизни у взрослых с ПЛЦНС, получавших только лучевую терапию, при наличииВИЧ-инфекции значительно ниже (2,6 месяца), чем приее отсутствии (16,6 месяца) [49]. Дифференциальный диагнозследует проводить главным образом с токсоплазменнымпоражением ЦНС (однако не следует забыватьтакже о грибковых инфекциях и туберкулезе). Для уточнениядиагноза выполняют стереотаксическую биопсиюголовного мозга; в целом, безопасность этого вмешательствау ВИЧ-инфицированных с поражением ЦНСбыла подтверждена. Тем не менее достаточно частоврачи отказываются от проведения биопсии головногомозга у больных СПИДом ввиду опасения, что любоезаметное улучшение результата лечения, обусловленноеморфологическим подтверждением диагноза ПЛ ЦНС,несопоставимо с возможными осложнениями этого вмешательства.Поэтому целенаправленное лечение частооткладывается из-за неясности диагноза. Часто используюттакой подход: сначала пациента лечат от токсо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36-8 Ричард Литтлплазмоза в течение 2–3 недель; затем, если нет ответа налечение или заболевание быстро прогрессирует, ставятпредположительный диагноз ПЛ ЦНС и начинают пробнуюлучевую терапию и (или) химиотерапию по схемамдля лечения ПЛ ЦНС. Это одна из немногих ситуаций вонкологии, когда противоопухолевое лечение начинаютбез установления морфологического диагноза. Недавнобыло обнаружено, что в 100% случаев из очагов ПЛ ЦНСвыделяется вирус Эпштейна—Барр; это позволило усовершенствоватьдиагностику опухоли. Исследователипоказали, что для установления точного диагноза лимфомыдостаточно выполнить два исследования — однофотоннуюэмиссионную компьютерную томографию(ОФЭКТ) с таллием-201 и качественную ПЦР спинномозговойжидкости на вирус Эпштейна—Барр [50]. Прогностическаяценность одинаковых результатов обоихисследований составляет 100%. Иными словами, еслиоба исследования дают положительный результат, то вероятностьлимфомы составляет 100%. И наоборот, еслиоба результата отрицательны, то диагноз лимфомы исключаетсяс вероятностью 100%. Это дает возможностьлибо раньше начать лечение лимфомы, либо исключитьее из числа заболеваний для дифференциальной диагностики.Если эти исследования дают разные результаты,для уточнения диагноза необходима биопсия.36.3.4. Рак шейки маткиВзаимосвязь между папилломавирусной инфекцией ицервикальной интраэпителиальной неоплазией, а такжеплоскоклеточным раком шейки матки подтверждена результатамиклинических, эпидемиологических и молекулярно-биологическихисследований [24, 51]. У большойдоли злокачественных опухолей шейки матки обнаруживаетсявстроенная в геном клеток ДНК вируса папилломычеловека (ВПЧ) [51]. Установлена связь между вирусамипапилломы человека 16-го, 18-го, 31-го и33-го типов и злокачественной трансформацией эпителияшейки матки — цервикальной интраэпителиальной неоплазией(ЦИН) высокой степени злокачественности.В отсутствие ВИЧ-инфекции прогрессирование ЦИН доинвазивного рака происходит медленно, в течение более15 лет, что указывает на важную роль иммунного ответана папилломавирусную инфекцию. При наличии ВИЧинфекциии иммунодефицитов другой этиологии у больных,инфицированных ВПЧ, цервикальная интраэпителиальнаянеоплазия развивается чаще и в более раннемвозрасте по сравнению с общей популяцией женщин,инфицированных ВПЧ [25]. Во время полового созреванияи первой беременности метаплазия эпителия шейкиматки (физиологический процесс замещения цилиндрическогоэпителия плоским) протекает быстрее, а самыйвысокий риск развития неоплазии приходится на периодынаибольшей активности метапластических процессов.Таким образом, ведущие половую жизнь ВИЧинфицированныеподростки относятся к группе риска посвязанной с ВПЧ атипичной плоскоклеточной метаплазии,которая может прогрессировать до ЦИН. ВИЧ-инфицированнымженщинам рекомендуется каждые полгодавыполнять цитологическое исследование мазка сшейки матки (мазка по Папаниколау) с последующимтщательным наблюдением и активным лечением в случаеобнаружения патологических изменений. Представляетсяцелесообразным включить в эту группу ВИЧ-инфицированныхдевочек-подростков, ведущих половуюжизнь.На сегодняшний день накоплено мало данных о леченииЦИН и рака шейки матки на фоне ВИЧ-инфекции.Кроме того, пока очень мало информации о том, какможно предупредить развитие ЦИН или остановить еепрогрессирование до плоскоклеточного рака. Некоторыйинтерес представляют попытки применения противовирусныхпрепаратов, эффективных против папилломавируснойинфекции, и дифференцирующих препаратов,например изотретиноина, с целью избавления от вирусапапилломы человека и профилактики развития ЦИН илиинвазивного рака шейки матки. Однако на сегодняшнийдень стандартом лечения является конизация шейкиматки или гистерэктомия. Лечение рака шейки матки зависитот стадии. У ВИЧ-инфицированных он часто характеризуетсяагрессивным течением, вызывая необходимостьпроведения радикальной гистерэктомии с тазовойлимфаденэктомией или лучевой терапии. Вообщеговоря, клинический прогноз относительно неблагоприятный,поэтому следует уделять особое внимание профилактикеэтого заболевания.36.3.5. Другие злокачественные опухоли(не включенные в диагностическиекритерии СПИДа)Лейомиосаркома и лейомиомыУ ВИЧ-инфицированных выше заболеваемость не толькосаркомой Капоши, но и другими саркомами мягких тканей.В то время как СК возникает преимущественно увзрослых и означает наступление стадии СПИДа, у ВИЧинфицированныхдетей повышается заболеваемость лейомиомамии лейомиосаркомой [28], но пока эти заболеванияне включены в диагностические критерии СПИДа.Лейомиома — это доброкачественная опухоль, исходящаяиз гладкомышечной ткани, чаще всего возникает вматке и в желудочно-кишечном тракте, однако можеттакже локализоваться в коже и подкожной клетчатке,возможно, развиваясь из гладких мышц мелких кровеносныхсосудов этих тканей. Лейомиосаркомы — злокачественныеновообразования, исходящие из гладкомышечнойткани; они могут возникать в любом месте. Онимогут развиваться из гладкомышечных клеток или кровеносныхсосудов внутренних органов, например, легкихили селезенки. Лейомиосаркомы часто локализуются взабрюшинном пространстве и в этом случае отличаютсякрайне агрессивным течением. При гистологическом исследованиитрудно отличить лейомиому от лейомиосаркомы.Клиническая симптоматика зависит от локализацииопухоли. Часто обнаруживаются лихорадка, рентгенологическиепризнаки пневмонии, устойчивой к лечению антибактериальнымипрепаратами, кровавый понос, боли вживоте или признаки непроходимости кишечника. Описаныслучаи метастазирования в печень и менингеальныеоболочки [52, 53].У ВИЧ-инфицированных пациентов в клетках этихопухолей обнаруживается большое количество ДНК вирусаЭпштейна—Барр; этот вирус обнаруживается и вотсутствие ВИЧ-инфекции у пациентов, получающихРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-9иммуносупрессивную терапию после трансплантации,однако намного реже [54, 55].Лечение заключается в полном удалении опухоли,если это возможно. Роль лучевой и химиотерапии в качестведополнительных методов лечения у детей не определена.Описаны случаи применения в/в доксорубицина,интерферона альфа и лучевой терапии, однако ответ натакое лечение был очень незначительным [56]. Прогноз вцелом неблагоприятный, злокачественные опухолисклонны к рецидивированию.Лимфопролиферативные процессы в лимфоиднойткани слизистых оболочекУ ВИЧ-инфицированных детей описаны случаи возникновенияэкстранодальных лимфом из В-клеток маргинальнойзоны (В-клеточная лимфома типа MALT[Mucosal Associated Lymphoid Tissue — лимфоиднаяткань слизистых оболочек] низкой степени злокачественности);возможно, этот тип опухолей развивается уВИЧ-инфицированных детей чаще по сравнению с общейдетской популяцией [57, 58]. Локализация очаговMALT-лимфомы (мальтомы) может быть очень разной:опухоль может поражать желудочно-кишечный тракт(включая кольцо Пирогова-Вальдейера и слюнные железы),дыхательные пути, щитовидную железу, легкие,молочные железы, кожу. При гистологическом исследованииобнаруживаются реактивно измененные лимфоидныефолликулы с расширенной маргинальной зоной, содержащейклетки, похожие на мелкие центроциты изгерминативных центров, от которых их тем не менееможно отличить [59]. Наблюдается инфильтрация доброкачественныхгерминативных центров злокачественноперерожденными плазматическими клетками и иммунобластами.Мальтомы в целом относятся к лимфомамнизкой степени злокачественности (в отличие от НХЛ,включенных в диагностические критерии СПИДа, которыепредставляют собой опухоли средней и высокойстепени злокачественности). Хотя эти опухоли представляютсобой истинные злокачественные новообразования,они не включены в диагностические критерии СПИДа и,таким образом, не являются основанием для установлениядиагноза СПИДа. По-видимому, возникновениемальтом у ВИЧ-инфицированных пациентов связано синфекцией вирусом Эпштейна—Барр. Связь мальтом синфекцией Helicobacter pylori у них прослеживаетсяреже, чем у пациентов, не инфицированных ВИЧ[58, 60]. Опухоли удаляют хирургическим путем, однакоописаны случаи регрессии очагов мальтомы на фонеприема антибактериальных препаратов, действующих наH. pylori, в отсутствие ВИЧ-инфекции [61].У ВИЧ-инфицированных детей развиваются также доброкачественныелимфопролиферативные заболевания.Например, ранний миоэпителиальный сиаладенит — доброкачественноереактивное лимфопролиферативное заболевание,которое иногда переходит в мальтому [62, 63].Поликлональное полиморфное В-клеточное лимфопролиферативноезаболевание, при котором происходит поражениелегких, печени, почек, лимфатических узлов иселезенки, может быть переходной формой от доброкачественногок злокачественному лимфопролиферативномупроцессу [64]. Прогрессирование заболевания отдоброкачественной поликлональной до злокачественнойклональной лимфопролиферации может быть связано снакоплением изменений в геноме клеток (например,обусловленных инфекцией вирусом Эпштейна—Барр).В условиях прогрессирующего иммунодефицита, вызванногоВИЧ-инфекцией, иммунная система теряетспособность своевременно уничтожать измененныеклетки.Для лечения лимфопролиферативных заболеваний сразной степенью успешности применялись интерферональфа, лучевая терапия, кортикостероиды, химиотерапия,а также ВААРТ [58, 65]. Пока неясно, как часто доброкачественныелимфопролиферативные процессы переходятв злокачественные; таких больных следует тщательнонаблюдать, чтобы подобрать индивидуальную тактикулечения.Прочие злокачественные новообразованияУ ВИЧ-инфицированных детей развиваются и другиезлокачественные новообразования, заболеваемость которымивыше, чем в общей популяции. К ним относятсялейкозы (в большинстве случаев В-клеточные), болезньХоджкина, саркома Юинга, злокачественные опухоли изгерминативных клеток, семиномы и опухоли головногомозга. Возможность излечения у таких больных зависитне только от вида опухоли и стадии опухолевого процесса,но и от стадии ВИЧ-инфекции.36.3.6. Антиретровирусная терапия ипротивоопухолевая терапияСогласно сложившемуся мнению, во время проведенияхимиотерапии для лечения злокачественных новообразованийу ВИЧ-инфицированных антиретровирусную терапиюследует продолжать. Тем не менее существуеточень мало информации о применении такого подхода.В идеале хочется добиться полного подавления репликацииВИЧ на фоне непрерывного приема антиретровирусныхпрепаратов в течение всей жизни. Однако для многихВИЧ-инфицированных эта цель представляется малореальной,а при возникновении злокачественного новообразованияона становится еще более труднодостижимой.У пациентов с потенциально излечимой химиопрепаратамизлокачественной опухолью раннее начало курсовхимиотерапии при условии адекватного подбора дозмаксимально увеличит вероятность эрадикации опухоли.В какой мере ВААРТ, проводимая одновременно с нацеленнойна излечение противоопухолевой терапией,влияет на продолжительность жизни больных, не установлено.При составлении плана лечения следует тщательносравнивать возможную пользу и вред от одновременногоприменения этих двух видов терапии. Подавлениерепликации ВИЧ может предотвратить обусловленноеВИЧ-инфекцией прогрессирование иммунодефицитаво время химиотерапии. Однако следует оценить возможноеусиление токсических эффектов вследствие одновременногоназначения различных препаратов. Усилениетоксических эффектов может вызвать необходимостьснижения доз противоопухолевых препаратов или увеличенияпромежутков между циклами химиотерапии,что, возможно, уменьшит вероятность эрадикации опухоли.Например, можно предположить усиление нейротоксичностипри одновременном применении винкри-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36-10 Ричард Литтлстина и ставудина или усиление миелотоксичности приодновременном применении зидовудина и циклофосфамида,доксорубицина или метотрексата. В результатекомбинирования препаратов определенных классов могутвозникать доселе неизвестные и порой непредсказуемыефармакокинетические взаимодействия, приводящиек нарушению выведения препаратов, изменению их профилейтоксичности и лечебных эффектов. Например, подобныхвзаимодействий можно ожидать при одновременномназначении циклофосфамида и ингибиторовпротеазы, в результате которого уровни циклофосфамидав плазме крови могут повышаться. Повышение уровнейциклофосфамида может привести к усилению миелотоксичностии, как следствие, к длительной нейтропении,которая может представлять собой более значимую угрозужизни больного, чем неконтролируемая виремия втечение ограниченного периода проведения противоопухолевойхимиотерапии. В литературе описано мало примеров,которые могут помочь врачам в лечении такихбольных. Так, диданозин снижает уровни этопозида приодновременном применении, тем самым теоретическиснижая вероятность излечения больного от злокачественнойопухоли [66]. При одновременном проведениихимиотерапии по поводу НХЛ и ВААРТ (саквинавир,диданозин и [или] ставудин) наблюдалось повышениечастоты мукозита [67]. Зидовудин усиливает миелотоксическийэффект химиотерапии даже при применениимиелоидных факторов роста [68]. По данным других авторов,применение антиретровирусной терапии в сочетаниис низкодозными химиотерапевтическими схемамидля уменьшения токсичности не привело к увеличениюпродолжительности жизни больных [69]. У больныхСПИДом взрослых, получавших низкодозную и стандартнуюсхемы m-BACOD (метотрексат, блеомицин,доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и дексаметазон)для лечения НХЛ, общая выживаемость, по-видимому,одинакова, однако у пациентов, получавших низкодознуюсхему m-BACOD, на момент смерти чаще наблюдалосьактивное течение лимфомы [45]. Хотя пациенты,получавшие низкодозную терапию, реже госпитализировалисьпо поводу эпизодов фебрильной нейтропении,заболеваемость оппортунистическими инфекциямив обеих группах была одинаковой. Возможно, пациентамс менее выраженным иммунодефицитом лучше назначатьболее высокие дозы химиопрепаратов, при этомстараясь свести к минимуму риск возникновения ситуаций,диктующих необходимость снижения доз.Кроме того, особое беспокойство вызывает влияниетоксичных эффектов химиопрепаратов на способностьпациента четко соблюдать режим приема антиретровирусныхпрепаратов. Такие побочные эффектыхимиотерапии, как мукозит, тошнота и рвота, могутстать причиной многократных пропусков приема антиретровирусныхпрепаратов, тем самым повышая рискформирования лекарственно устойчивых штаммов ВИЧи затрудняя подбор эффективной схемы ВААРТ в будущем.Профилактика оппортунистических инфекций вовремя курсов противоопухолевой терапии снижает рискосложнений и позволяет проводить противоопухолевуютерапию без сопутствующей антиретровирусной терапии.У не инфицированных ВИЧ пациентов на фонелимфоцитотоксической химиотерапии наблюдается глубокаялимфоцитопения, и маловероятно, что антиретровируснаятерапия способна предупредить этот эффект[70]. У ВИЧ-инфицированных взрослых, отвечающих наВААРТ, иммунная система после химиотерапии восстанавливаетсядо исходного состояния больше года, аналогичнаядинамика лимфоцитов CD4 наблюдается у не инфицированныхВИЧ взрослых, закончивших химиотерапию[71]. У не инфицированных ВИЧ детей после химиотерапиичисло лимфоцитов CD4 восстанавливаетсянамного быстрее; данных о восстановлении иммуннойсистемы у ВИЧ-инфицированных детей после химиотерапиипока нет [72].На сегодняшний день получено недостаточно клиническихданных для составления рекомендаций по проведениюантиретровирусной терапии во время лечениялимфомы. Врачам следует знать о возможных токсическихэффектах и взаимодействиях антиретровирусных ипротивоопухолевых препаратов и при составлении индивидуальныхпланов лечения обращаться к справочникам,например «Справочнику лекарственных средств» (DrugInformation Manual), опубликованному Американскойформулярной службой для лечебных учреждений [73].При ведении пациентов с онкологическими заболеваниями,нуждающихся в паллиативной помощи, антиретровируснуюи противоопухолевую терапию проводяттак, чтобы максимально контролировать оба заболеванияв течение как можно более длительного времени. Например,пациенты с саркомой Капоши на фоне правильноподобранного лечения могут годами чувствоватьсебя хорошо, несмотря на сохраняющиеся очаги опухоли.Поэтому очень важно включать в план леченияВААРТ, по возможности, не прерывая антиретровируснуютерапию. Имеющиеся сегодня методы монохимиотерапииСК облегчают эту задачу. Как уже говорилосьвыше, при составлении плана лечения для таких пациентовследует обязательно пользоваться надежными фармакологическимисправочниками.36.4. ЗаключениеЛечение ВИЧ-инфицированного ребенка со злокачественныминовообразованиями представляет собой особеннотрудную задачу. На сегодняшний день имеется относительномало публикаций, на которые можно былобы опереться при лечении таких больных. Раньше уВИЧ-инфицированных пациентов со злокачественнымиопухолями прогноз расценивался как крайне неблагоприятный.Приведут ли недавние достижения в областиантиретровирусной и противоопухолевой терапии к повышениюэффективности лечения больных СПИДом детейсо злокачественными опухолями, еще только предстоитузнать.Литература1. Biggar, R. J. & Rabkin, C. S. The epidemiology of AIDS–related neoplasms. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 10: 5 (1996),997–1010.2. Levine, A. M. AIDS-related malignancies: the emergingepidemic. J. Natl. Cancer Inst. 85: 17 (1993), 1382–97.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-113. Banda, L. T., Parkin, D. M., Dzamalala, C. P. & Liomba, N. G.Cancer incidence in Blantyre, Malawi 1994–1998. Trop. Med.Int. Health 6: 4 (2001), 296–304.4. Beral, V., Peterman, T., Berkelman, R. & Jaffe, H. AIDSassociatednon-Hodgkin lymphoma. Lancet 337 (1991), 805–9.5. Mueller, B. U. & Pizzo, P. A. Malignancies in pediatric AIDS.Curr. Opin. Pediatr. 8: 1 (1996), 45–9.6. Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M. et al. Identification ofHerpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’ssarcoma. Science 266 (1994), 1865–9.7. Moore, P. S. & Chang, Y. Detection of herpesvirus-like DNAsequences in Kaposi’s sarcoma in patients with and without HIVinfection. New Engl. J. Med. 332: 18 (1995), 1181–5.8. Gao, S. J., Kingsley, L., Li, M. et al. KSHV antibodies amongAmericans, Italians and Ugandans with and without Kaposi’ssarcoma. Nat. Med. 2: 8 (1996), 925–8.9. Kedes, D. H., Operskalski, E., Busch, M., Kohn, R., Flood, J.& Ganem, D. The seroepidemiology of human herpesvirus 8(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus): distribution ofinfection in KS risk groups and evidence for sexual transmission.Nat. Med. 2: 8 (1996), 918–24.10. Martin, J. N., Ganem, D. E., Osmond, D. H., Page-Shafer, K. A.,Macrae, D. & Kedes, D. H. Sexual transmission and the naturalhistory of human herpesvirus 8 infection. New Engl. J. Med.338: 14 (1998), 948–54.11. Bower, M., Portsmouth, S., Mandalia, S., Nelson, M.& Gazzard, B. HIV-1 related Kaposi’s sarcoma (KS) in thehighly active antiretroviral therapy (HAART) era. Nonnucleosidereverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are aseffective at preventing KS as protease inhibitors (PI’s). In SixthInternational Conference on Malignancies in AIDS and OtherImmunodeficiencies: Basic, Epidemiologic and ClinicalResearch, Bethesda, April 22–24, 2002.12. Whitby, D., Smith, N., Ariyoshi, K. et al. Serologic evidence fordifferent routes of transmission of HHV-8 in differentpopulations. In Second National AIDS Malignancy Conference,Bethesda, April 6–8, 1998.13. Ziegler, J. L. & Katongole-Mbidde E. Kaposi’s sarcoma inchildhood: an analysis of 100 cases from Uganda andrelationship to HIV infection. Int. J. Cancer 65: 2 (1996), 200–3.14. Bassett, M. T., Chokunonga, E., Mauchaza, B., Levy, L.,Ferlay, J. & Parkin, D. M. Cancer in the African population ofHarare, Zimbabwe, 1990–1992. Int. J. Cancer 63: 1 (1995),29–36.15. Casper, C., Wald, A., Pauk, J., Tabet S. R., Corey, L. & Celum, C. L.Correlates of prevalent and incident Kaposi’s sarcomaassociatedherpesvirus infection in men who have sex with men.J. Infect. Dis. 185: 7 (2002), 990–3.16. Baillargeon, J., Leach, C. T., Deng, J. H., Gao, S. J. & Jenson, H. B.High prevalence of human herpesvirus 8 (HHV-8) infection insouth Texas children. J. Med. Virol. 67: 4 (2002), 542–8.17. Enbom, M., Urassa, W., Massambu, C., Thorstensson, R.,Mhalu, F. & Linde, A. Detection of human herpesvirus 8 DNAin serum from blood donors with HHV-8 antibodies indicatespossible bloodborne virus transmission. J. Med. Virol. 68: 2(2002), 264–7.18. Amir, H., Kaaya, E. E., Manji, K. P., Kwesigabo, G. &Biberfeld, P. Kaposi’s sarcoma before and during a humanimmunodeficiency virus epidemic in Tanzanian children.Pediatr. Infect. Dis. J. 20: 5 (2001), 518–21.19. MMWR: US HIV and AIDS cases reported through December1994. HIV/AIDS Surveillance Report, Vol. 6. Atlanta: Centersfor Disease Control and Prevention (1995), pp. 1–39.20. Wilkes, M. S., Fortin, A. H., Felix, J. C., Godwin, T. A.& Thompson, W. G. Value of necropsy in acquiredimmunodeficiency syndrome. Lancet 2 (1988), 85–8.21. Arico, M., Caselli, D., D’Argenio, P. et al. Malignancies inchildren with human immunodeficiency virus type 1 infection.The Italian Multicenter Study on Human ImmunodeficiencyVirus Infection in Children. Cancer 68: 11 (1991), 2473–7.22. Irwin, D. & Kaplan, L. Clinical aspects of HIV-relatedlymphoma. Curr. Opin. Oncol. 5: 5 (1993), 852–60.23. Newton, R., Ziegler, J., Beral, V. et al. A case-control study ofhuman immunodeficiency virus infection and cancer in adultsand children residing in Kampala, Uganda. Int. J. Cancer 92: 5(2001), 622–7.24. Motti, P. G., Dallabetta, G. A., Daniel, R. W. et al. Cervicalabnormalities, human papillomavirus, and humanimmunodeficiency virus infections in women in Malawi.J. Infect. Dis. 173: 3 (1996), 714–17.25. Northfelt, D. W. Cervical and anal neoplasia and HPV infectionin persons with HIV infection. Oncology (Huntingt) 8: 1 (1994),33–7; Discussion 38–40.26. Carter, J. J., Koutsky, L. A., Wipf, G. C. et al. The naturalhistory of human papillomavirus type 16 capsid antibodiesamong a cohort of university women. J. Infect. Dis. 174: 5(1996), 927–36.27. Parkin, D. M., Wabinga, H., Nambooze, S. & Wabwire-Mangen, F.AIDS-related cancers in Africa: maturation of the epidemic inUganda. AIDS 13: 18 (1999), 2563–70.28. Chadwick, E. G., Connor, E. J., Hanson, I. C. et al. Tumors ofsmooth-muscle origin in HIV-infected children. J. Am. Med.Assoc. 263: 23 (1990), 3182–4.29. Jenson, H. B., Leach, C. T., McClain, K. L. et al. Benign andmalignant smooth muscle tumors containing Epstein–Barr virusin children with AIDS. Leuk. Lymphoma 27: 3–4 (1997),303–14.30. Jacobson, L. P., Yamashita, T. E., Detels, R. et al. Impact ofpotent antiretroviral therapy on the incidence of Kaposi’ssarcoma and non-Hodgkin’s lymphomas among HIV-1-infectedindividuals. Multicenter AIDS Cohort Study. J. Acquir. ImmuneDefic. Syndr. 21: Suppl. 1 (1999), S34–41.31. Besson, C., Goubar, A., Gabarre, J. et al. Changes in AIDSrelatedlymphoma since the era of highly active antiretroviraltherapy. Blood 98: 8 (2001), 2339–44.32. Krown, S. E., Testa, M. A. & Huang, J. AIDS-related Kaposi’ssarcoma: prospective validation of the AIDS Clinical TrialsGroup staging classification. AIDS Clinical Trials GroupOncology Committee. J. Clin. Oncol. 15: 9 (1997), 3085–92.33. Yarchoan, R. & Little, R. F. Immunosuppression-relatedmalignancies. In V. T. De Vita Jr., S. Hellman & S. A. Rosenberg (eds.),Cancer, Principles and Practice of Oncology, 6th Edition.Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins (2001),pp. 2575–97.34. Krown, S. E. Interferon and other biologic agents for thetreatment of Kaposi’s sarcoma. Hematol. Oncol. Clin. N. Am.5: 2 (1991), 311–22.35. Dupont, C., Vasseur, E., Beauchet, A. et al. Long-term efficacyon Kaposi’s sarcoma of highly active antiretroviral therapy ina cohort of HIV-positive patients. CISIH 92. Centred’information et de soins de l’immunodeficience humaine. AIDS14: 8 (2000), 987–93.36. Northfelt, D. W., Dezube, B. J., Thommes, J. A. et al. Efficacyof pegylated-liposomal doxorubicin in the treatment of AIDSrelatedKaposi’s sarcoma after failure of standard chemotherapy.J. Clin. Oncol. 15: 2 (1997), 653–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

36-12 Ричард Литтл37. Gill, P. S., Wernz, J., Scadden, D. T. et al. Randomized phase IIItrial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin,and vincristine in AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J. Clin.Oncol. 14: 8 (1996), 2353–64.38. Welles, L., Saville, M. W., Lietzau, J. et al. Phase II trial withdose titration of paclitaxel for the therapy of human immunodeficiencyvirus-associated Kaposi’s sarcoma. J. Clin. Oncol.16: 3 (1998), 1112–21.39. Kaplan, L., Abrams, D. & Volberding, P. Treatment of Kaposi’ssarcoma in acquired immunodeficiency syndrome with analternating vincristine-vinblastine regimen. Cancer Treat. Rep.70: 9 (1986), 1121–2.40. Stein, M. E., Spencer, D., Ruff, P., Lakier, R., MacPhail, P.& Bezwoda, W. R. Endemic African Kaposi’s sarcoma: clinicaland therapeutic implications. 10-year experience in theJohannesburg Hospital (1980–1990). Oncology 51: 1 (1994),63–9.41. Little, R., Welles, L., Wyvill, K. et al. Preliminary results ofa phase II study of oral thalidomide in patients with AIDSrelatedKaposi’s sarcoma (KS). In Second National AIDSMalignancy Conference, Bethesda, April 6–8, 1998.42. Mueller, B. U., Shad, A. T., Magrath, I. T. & Horowitz, M. E.Malignancies in children with HIV infection. In P. A. Pizzo& C. M. Wilfert (eds.), Pediatric AIDS: The Challenge of HIVInfection in Infants, Children, and Adolescents. Baltimore:Williams & Wilkins (1994), pp. 603–22.43. Jaffe, E. S., Harris, N. L., Stein, H. & Vardiman, J. W. WorldHealth Organization Classification of Tumors: Pathology andGenetics: Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.Lyon: IARC Press (2001), p. 351.44. Gaidano, G., Pastore, C., Lanza, C., Mazza, U. & Saglio, G.Molecular pathology of AIDS-related lymphomas. Biologicaspects and clinicopathologic heterogeneity. Ann. Hematol.69: 6 (1994), 281–90.45. Kaplan, L. D., Straus, D. J., Testa, M. A. et al. Low-dosecompared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma associated with human immunodeficiencyvirus infection. National Institute of Allergy and InfectiousDiseases AIDS Clinical Trials Group. New Engl. J. Med.336: 23 (1997), 1641–8.46. Walsh, C., Wernz, J. C., Levine, A. et al. Phase I trial ofm-BACOD and granulocyte macrophage colony stimulatingfactor in HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J. AIDS6: 3 (1993), 265–71.47. Antinori, A., Cingolani, A., Alba, L. et al. Better response tochemotherapy and prolonged survival in AIDS-relatedlymphomas responding to highly active antiretroviral therapy.AIDS 15: 12 (2001), 1483–91.48. Ratner, L., Lee, J., Tang, S. et al. Chemotherapy for humanimmunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphomain combination with highly active antiretroviral therapy. J. Clin.Oncol. 19: 8 (2001), 2171–8.49. Forsyth, P. A., Yahalom, J. & DeAngelis, L. M. Combinedmodalitytherapy in the treatment of primary central nervoussystem lymphoma in AIDS. Neurology 44: 8 (1994), 1473–9.50. Antinori, A., De Rossi G, Ammassari, A. et al. Value ofcombined approach with thallium-201 single-photon emissioncomputed tomography and Epstein-Barr virus DNA polymerasechain reaction in CSF for the diagnosis of AIDS-related primaryCNS lymphoma. J Clin. Oncol. 17: 2 (1999), 554–60.51. Klein, R. S., Ho, G. Y., Vermund, S. H., Fleming, I. & Burk, R. D.Risk factors for squamous intraepithelial lesions on Pap smear inwomen at risk for human immunodeficiency virus infection.J. Infect. Dis. 170: 6 (1994), 1404–9.52. Holloway, H., Walsh, C. B., Thomas, R. & Fielding, J. Primaryhepatic leiomyosarcoma. J. Clin. Gastroenterol. 23: 2 (1996),131–3.53. Morgello, S., Kotsianti, A., Gumprecht, J. P. & Moore, F.Epstein–Barr virus-associated dural leiomyosarcoma in a maninfected with human immunodeficiency virus. Case report.J. Neurosurg. 86: 5 (1997), 883–7.54. McClain, K. L., Leach, C. T., Jenson, H. B. et al. Associationof Epstein–Barr virus with leiomyosarcomas in children withAIDS. New Engl. J. Med. 332: 1 (1995), 12–18.55. Kingma, D. W., Shad, A., Tsokos, M. et al. Epstein–Barr virus(EBV)-associated smooth-muscle tumor arising in a posttransplantpatient treated successfully for two PT-EBVassociatedlarge-cell lymphomas. Case report. Am. J. Surg.Pathol. 20: 12 (1996), 1511–19.56. McClain, K. L., Joshi, V. V. & Murphy, S. B. Cancers inchildren with HIV infection. Hematol. Oncol. Clin. N. Am.10: 5 (1996), 1189–201.57. Teruya-Feldstein, J., Temeck, B. K., Sloas, M. M. et al.Pulmonary malignant lymphoma of mucosa-associatedlymphoid tissue (MALT) arising in a pediatric HIV-positivepatient. Am. J. Surg. Pathol. 19: 3 (1995), 357–63.58. Joshi, V. V., Gagnon, G. A., Chadwick, E. G. et al. Thespectrum of mucosa-associated lymphoid tissue lesions inpediatric patients infected with HIV: A clinicopathologic studyof six cases. Am. J. Clin. Pathol. 107: 5 (1997), 592–600.59. Aisenberg, A. C. Coherent view of non-Hodgkin’s lymphoma.J. Clin. Oncol. 13: 10 (1995), 2656–75.60. Eidt, S., Schrappe, M. & Fischer, R. Analysis of antral biopsyspecimens for evidence of acquired mucosa-associated lymphoidtissue in HIV-1-seropositive and HIV-1-negative patients.Scand. J. Gastroenterol. 30: 7 (1995), 635–9.61. Montalban, C., Manzanal, A., Boixeda, D. et al. Helicobacterpylori eradication for the treatment of low-grade gastric MALTlymphoma: follow-up together with sequential molecularstudies. Ann. Oncol. 8: Suppl. 2 (1997), 37–9.62. Isaacson, P. G. Gastrointestinal lymphoma. Hum. Pathol.25: 10 (1994), 1020–9.63. Harris, N. L. Extranodal lymphoid infiltrates and mucosaassociatedlymphoid tissue (MALT). A unifying concept.Am. J. Surg. Pathol. 15: 9 (1991), 879–84.64. Joshi, V. V., Kauffman, S., Oleske, J. M. et al. Polyclonalpolymorphic B-cell lymphoproliferative disorder with prominentpulmonary involvement in children with acquired immunedeficiency syndrome. Cancer 59: 8 (1987), 1455–62.65. Craven, D. E., Duncan, R. A., Stram, J. R. et al. Response oflymphoepithelial parotid cysts to antiretroviral treatment in HIVinfectedadults. Ann. Intern. Med. 128: 6 (1998), 455–9.66. Sparano, J., Wiernik, P., Hu, X., Sarta, C. & Schwartz, E. Pilottrial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposideplus didanosine and filgrastim in patients with humanimmunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma.J. Clin. Oncol. 14: 11 (1996), 3026–35.67. Sparano, J., Wiernik, P., Hu, X., Sarta, C., Henry, D.& Ratech, H. Pilot trial of saquinavir and nucleoside analoguesplus infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide inpatients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. InSecond National AIDS Malignancy Conference, Bethesda, MD,April 6–8, 1998.68. Gabarre, J., Lepage, E., Thyss, A. et al. Chemotherapy combinedwith zidovudine and GM-CSF in human immunodeficiencyvirus-related non-Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 6: 10(1995), 1025–32.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Злокачественные опухоли у ВИЧ-инфицированных детей 36-1369. Levine, A. M., Wernz, J. C., Kaplan, L. et al. Low-dosechemotherapy with central nervous system prophylaxis andzidovudine maintenance in AIDS-related lymphoma.A prospective multi-institutional trial. J. Am. Med. Assoc.266: 1 (1991), 84–8.70. Mackall, C. L., Fleisher, T. A., Brown, M. R. et al. Lymphocytedepletion during treatment with intensive chemotherapy forcancer. Blood 84: 7 (1994), 2221–8.71. Little, R., Pearson, D., Gutierrez, M., Steinberg, S., Yarchoan, R.& Wilson, W. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy (CT) withsuspension of antiretroviral therapy (ART) for HIV-associatednon-Hodgkin’s lymphoma (HIV-NHL). In Fourth InternationalAIDS Malignancy Conference, Bethesda, MD, May 16–18, 2000.72. Mackall, C. L., Fleisher, T. A., Brown, M. R. et al.Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration afterintensive chemotherapy. New Engl. J. Med. 332: 3 (1995),143–9.73. McEvoy, G. K. American Hospital Formulary Service.In: K. Litvak, H. Olin & J. Welsh (eds.), AHFS 96 DrugInformation, 1996 edn. Bethesda, MD: American Society ofHealth-System Pharmacists, Inc. (1996), p. 2813.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

37Тяжелые бактериальные инфекции,вызываемые типичными возбудителямиШирли Янкелевич, M.D.Ответственный сотрудник Педиатрического отделаИнститута аллергических и инфекционных заболеваний,Национальный институт здоровья, Бетесда, Мэриленд37.1. ВведениеВИЧ-инфицированные дети болеют теми же самымилегкими и тяжелыми бактериальными инфекциями, что идети с нормальным иммунитетом, только чаще и в болеетяжелой форме. Из-за этого в 1987 г. Центры контроля ипрофилактики заболеваний США внесли тяжелые бактериальныеинфекции в перечень СПИД-индикаторныхзаболеваний у детей [1].У ВИЧ-инфицированных детей бактериальные инфекциинередко протекают так же, как у здоровых, и импомогают те же самые антибиотики, однако при ВИЧинфекциичасто наблюдаются рецидивы и гематогеннаядиссеминация возбудителя. Дифференциальный диагнозу ВИЧ-инфицированных детей включает более широкийперечень заболеваний, в том числе оппортунистическиеи эндемические инфекции, вызванные вирусами, условно-патогеннымибактериями, грибами и паразитами.Бактерии, которые практически не встречаются у лиц снормальным иммунитетом, у ВИЧ-инфицированныхдетей с иммунодефицитом могут стать причиной серьезногозаболевания (табл. 37.1 и 37.2).Множественные нарушения иммунитета у ВИЧ-инфицированныхдетей препятствуют выработке иммунногоответа на многих патогенных бактерий (см.главу 3). К ним относятся дисфункция клеточного (Tлимфоциты)и гуморального (B-лимфоциты) звеньевиммунитета, сокращение количества нейтрофилов, различныенарушения функции нейтрофилов, нарушенияфункций макрофагов и моноцитов [2], функциональныйаспленизм [3] и дефекты трех компонентов комплемента[3] (табл. 37.1). Кроме того, риск бактериальныхинфекций у ВИЧ-инфицированных детей повышен из-зачастого использования антибиотиков широкого спектрадействия, частых госпитализаций, установки постоянныхвенозных катетеров и нарушения целости кожи и слизистыхв результате инвазивных исследований и иных инфекционныхзаболеваний [4]. В странах с ограниченнымиресурсами дополнительными факторами рискаслужат истощение, дефицит минеральных веществ ивитаминов, отсутствие полноценной медицинской помощи.Все это вместе взятое повышает предрасположенностьк инфекциям, вызванным инкапсулированнымибактериями, у детей старше двух лет [5], увеличиваетчастоту носительства Streptococcus pneumoniae и,по-видимому, Haemophilus influenzae в носоглотке [6],служит причиной рецидивов бактериальных инфекций,повышает предрасположенность к инфекциям, вызваннымусловно-патогенными бактериями, которые редковстречаются у лиц с нормальным иммунитетом, увеличиваетсмертность и частоту осложнений. Вакцинацияпротив многих бактериальных инфекций (в том числеанатоксинами) у ВИЧ-инфицированных детей менееэффективна, чем у здоровых: антитела вырабатываются вболее низком титре и сохраняются меньшее время. Вчастности, менее эффективны полисахаридная конъюгированнаявакцина против Haemophilus influenzae типа B[7], пневмококковая полисахаридная вакцина, пятивалентнаяпневмококковая конъюгированная вакцина [8],коклюшная вакцина [9], а также дифтерийный и столбнячныйанатоксины [10].Таблица 37.1. Предрасположенность к бактериальныминфекциям при нарушениях иммунитетаНарушение иммунитетаКлеточный иммунитет(T-лимфоциты)Гуморальный иммунитет(B-лимфоциты)Нейтрофилы (снижениечисла и нарушениефункции)Бактерии-возбудителиSalmonella spp.Listeria monocytogenesNocardia spp.Treponema pallidumStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisCampylobacter spp.Shigella spp.Pseudomonas spp.Staphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaeEscherichia coli и другиеEnterobacteriaceaePseudomonas aeruginosaДля лечения многих бактериальных инфекций приВИЧ-инфекции обычно используют те же антибиотики,что и у остальных детей. В табл. 37.3 приводятся рекомендациипо эмпирической антимикробной терапии.Однако продолжительность лечения нередко должнабыть больше; отчасти она определяется состоянием ребенка.Если лечение, направленное на выделенного припосеве возбудителя (возбудителей) и проводимое достаточнодолго, неэффективно, ребенка обследуют повторнов поисках сопутствующих инфекций, вызванных микобактериями,грибами, вирусами и паразитами.1

2 Ширли ЯнкелевичТаблица 37.2. Бактериальные инфекции у ВИЧ-инфицированных детей, вызываемые редкими или новымивозбудителямиБактериивозбудителиNocardia spp.Rhodococcus equiBartonella henselaeBartonella quintanaКлинические формы Диагностика ПримечанияЛегочный нокардиоз;гематогенная диссеминация вомногие органы, в том числе впечень, головной мозг и почкиПневмония, возможно собразованием полостей в легких,плевральным выпотом илиэмпиемой плевры; сепсисФелиноз; бактериальныйангиоматоз, пелиоз печени,упорный или редицивирующийсепсис с лихорадкой;инфекционный эндокардитОкопная лихорадка; сепсис(у бездомных); бактериальныйангиоматозПри посеве рост колонийзанимает 2—4 недели; окраскамазков специальнымикрасителямиЛегко высевается из мокроты икровиПосев на специальные среды,окраска мазков специальнымикрасителями; ПЦР на ДНКBartonella spp.Посев на специальные среды,окраска мазков специальнымикрасителями; ПЦР на ДНКBartonella spp.К инфекциипредрасположены лица снизким числомлимфоцитов CD4, неполучающие ТМП/СМКдля профилактикипневмоцистнойпневмонии и нормальныйиммуноглобулин для в/ввведенияОбычно подостраялегочная инфекцияРезервуар инфекции —кошки; переносчик —кошачья блохаПереносчик инфекции —платяная вошьПЦР — полимеразная цепная реакция; ТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазол.В настоящее время лечение многих бактериальныхинфекций у детей младше 5 лет в ряде стран с ограниченнымиресурсами проводится в сооответствии со стратегиейинтегрированного ведения болезней детскоговозраста, разработанной ВОЗ. Одна она не учитываетспецифических потребностей проживающих в этих странахВИЧ-инфицированных детей. В данной главе приводятсярекомендации по диагностике и антибиотикотерапии,используемые в практике медицинских учрежденийразвитых стран. Выбор диагностических методов и антибиотиковзависит от возможностей медицинского учреждения,в котором лечатся ВИЧ-инфицированные дети, иот спектра и распространенности устойчивости возбудителейк антибиотикам в данной местности.В данной главе речь идет об обычных бактериальныхинфекциях, однако очень важно, чтобы лечащий врачимел возможность консультироваться со специалистамипо ВИЧ-медицине и при необходимости расширять кругдифференциально-диагностического поиска, объем исследованийи спектр действия применяемой антибиотикотерапиис учетом других, более редких, возбудителей.Всем ВИЧ-инфицированным детям с нарушенным общимсостоянием и подозрением на тяжелую бактериальнуюинфекцию помимо обычных диагностических исследованийпроводят посев крови. Как и в обычной педиатрическойпрактике, от лечащего врача требуетсявысокая настороженность в отношении бактериальногоменингита у ВИЧ-инфицированного ребенка.37.2. Эпидемиология тяжелыхбактериальных инфекций у ВИЧинфицированныхдетейТяжелые бактериальные инфекции у ВИЧ-инфицированныхдетей встречаются намного чаще, чем у здоровых.По данным Группы клинических испытаний придетском СПИДе (PACTG), среди 3331 ВИЧ-инфицированногоребенка в возрасте от 0,1 до 20,9 года частотатяжелых бактериальных инфекций была 15,1 на 100 человеко-лет[11]. Медианы возраста, числа лимфоцитовCD4 и доли лимфоцитов CD4 у этих детей составлялисоответственно 3,8 года, 420 мкл –1 и 17%. Среди детей, укоторых в период исследования развилась пневмоцистнаяпневмония, медианы возраста, числа и доли лимфоцитовCD4 составляли соответственно 3,9 года, 42 мкл –1и 6%. Это означает, что тяжелые бактериальные инфекциивозникают при намного более высоких числе и долелимфоцитов CD4, чем пневмоцистная пневмония [11, 12]Двумя самыми распространенными в США тяжелымибактериальными инфекциями у ВИЧ-инфицированныхдетей оказались пневмония и сепсис, а их возбудителемчаще всего служил Streptococcus pneumoniae;заболеваемость пневмонией составила 11,1 случая, сепсисом— 3,3 случая на 100 человек-лет [11]. Это в несколькораз выше, чем среди населения в целом. Средине инфицированных ВИЧ детей заболеваемость пневмониейсоставляет 3—4 случая на 100 человеко-лет, а забо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 3леваемость сепсисом, вызванным Streptococcuspneumoniae (по данным популяционного исследованиясреди детей младше 5 лет), — 0,007 случая на100 человеко-лет. У ВИЧ-инфицированных детей частотаинфекций мочевых путей была 1,6 случая, а частота остеомиелита,менингита, абсцессов и инфекционного артрита— менее 0,2 случая на 100 человеко-лет. Помимоних наблюдались флегмона, синусит, лимфаденит и мастоидит[5]. С возрастом частота тяжелых бактериальныхинфекций у ВИЧ-инфицированных детей уменьшается.По данным исследования «Спектр педиатрических заболеваний»(PSD), тяжелыми бактериальными инфекциямичаще всего страдают дети первого года жизни (21,5 случаяна 100 человеко-лет), а на втором и третьем годужизни их частота снижается до 14,3 и 11,2 на 100 человеко-летсоответственно [5]. Согласно оценкам, к 10 годамзаболеваемость ими составляет 3,3 случая на 100человеко-лет.Высокая заболеваемость тяжелыми бактериальнымиинфекциями среди ВИЧ-инфицированных детей подтолкнулаисследователей к поиску препаратов для ихпрофилактики. В одном рандомизированном клиническомисследовании ВИЧ-инфицированные дети на протяжении28 дней получали нормальный иммуноглобулиндля в/в введения в дозе 400 мг/кг. Медиана наблюдениясоставила 17 месяцев; частота тяжелых и легких бактериальныхинфекций статистически значимо снизилась удетей с числом лимфоцитов CD4 выше 200 мкл –1 и неизменилась у детей с числом лимфоцитов CD4 ниже 200мкл –1 [13]. В другом рандомизированном клиническомисследовании нормальный иммуноглобулин для в/в введенияприменяли у детей, больных СПИДом и получавшихзидовудин. Риск тяжелых бактериальных инфекцийу них оказался ниже, чем в группе получавших плацебо[12]. Однако при анализе результатов оказалось, чтосреди детей, одновременно получавших триметоприм/сульфаметоксазол(ТМП/СМК) 3 раза в неделю дляпрофилактики пневмоцистной пневмонии, нормальныйиммуноглобулин для в/в введения не смог дополнительноснизить риск тяжелых бактериальных инфекций.Все более широкое использование ТМП/СМК для профилактикитяжелых бактериальных инфекций и пневмоцистнойпневмонии приводит к возрастанию частотыносительства бактерий, устойчивых к этому препарату, иследовательно, к снижению эффективности ТМП/СМКкак профилактического средства.В ЮАР риск тяжелых бактериальных инфекций уВИЧ-инфицированных детей тоже намного выше, чем уостальных детей. Однако сравнивать заболеваемостьмежду США и ЮАР трудно, поскольку в этих странахиспользуются разные диагностические методы и критерии.Наиболее распространенными инфекциями у 108госпитализированных ВИЧ-инфицированных детейКейптауна (ЮАР) оказались острые инфекции нижнихдыхательных путей, диарея и сепсис; медиана возрастадетей составила 61 месяц (1,5—214 месяцев) [14]. Режеотмечались кожные инфекции, менингит и инфекциимочевых путей. Участвовавшие в этом исследованиидети не были вакцинированы пневмококковой вакцинойи вакциной против Haemophilus influenzae, не получалинормальный иммуноглобулин для в/в введения и антиретровируснуютерапию. Всего было зарегистрировано136 случаев бактериальных инфекций, 85% инфекцийотмечено у детей младше 2 лет, у 40% детей наблюдалисьдва или более синдрома. Самыми частыми синдромамиоказались острые инфекции нижних дыхательныхпутей (44%), диарея (29%), сепсис (17%) и кожные инфекции(5%). На долю остальных синдромов, в том числеменингита и инфекций мочевых путей, пришлось менее2% случаев тяжелых бактериальных инфекций. При посевевозбудитель был выявлен у 24, 18 и 45% детей сострыми инфекциями нижних дыхательных путей, диареейи сепсисом соответственно. При острых инфекцияхнижних дыхательных путей чаще всего высевалсяStreptococcus pneumoniae, при диарее — Campylobacterspp., при сепсисе — грамотрицательные палочки. Отметим,что 33% случаев бактериальных инфекций пришлисьна детей, которые получали ТМП/СМК 3 раза внеделю.37.3. Устойчивость патогенных бактерий кантибиотикамУстойчивость различных патогенных бактерий комногим антимикробным средствам приобретаетогромные масштабы. Частота, характер и распределениеустойчивых возбудителей в разных географическихобластях неодинаковы; эти показатели нередко отражаютнеграмотное применение антибиотиков. Появлениюустойчивых штаммов способствуют повсеместноеназначение антибиотиков, равно как и недостаточное ихиспользование вследствие нехватки препаратов,назначение неправильных доз, несоблюдение схемылечения, нарушение условий хранения или производстваантибиотиков [15]. Поэтому во многих развивающихсястранах можно встретить такие устойчивые штаммы,которые никогда не встречаются в развитых.Распространение подобных антибиотикоустойчивыхштаммов создает препятствия для лечения тяжелых ирецидивирующих инфекций у ВИЧ-инфицированныхдетей и взрослых, что особенно важно для стран сограниченными ресурсами — ведь для борьбы сустойчивыми возбудителями требуются сложные схемылечения дорогостоящими препаратами. Наибольшейпроблемой представляется устойчивость к ТМП/СМК —самому дешевому антимикробному препарату, широкоиспользуемому для профилактики пневмоцистнойпневмонии и бактериальных инфекций. В Малави,например, из-за применения сульфадоксина/пириметаминадля лечения устойчивой к хлорину малярии всечаще обнаруживаются штаммы возбудителей важнейшихинфекций, устойчивые к ТМП/СМК [16]. Широкоеиспользование ТМП/СМК и распространение устойчивыхк этому препарату возбудителей могут привести кповсеместному снижению эффективности ТМП/СМК каксредства профилактики тяжелых бактериальныхинфекций.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Ширли ЯнкелевичТаблица 37.3. Клинические синдромы, возбудители и эмпирическая антимикробная терапияСиндром Бактерии 1 Другие возбудители 2 направленная на частоЭмпирическая терапия,выделяемых бактерий 3, 4Менингит именингоэнцефалитПневмонияЧасто выделяемыеStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae типа BРеже выделяемыеNeisseria meningitidisSalmonella spp.Listeria monocytogenesStreptococcus agalactiaeTreponema pallidumДругие аэробные и анаэробныебактерииЧасто выделяемыеStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae типа BStaphylococcus aureusРеже выделяемыеЗеленящие стрептококкиStreptococcus pyogenesListeria monocytogenesHaemophilus influenzaePseudomonas spp.Bordetella pertussisSalmonella spp.Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalisNocardia spp.Другие аэробные и анаэробныебактерииВирусыЭнтеровирусыВирус простого герпесаВирус varicella-zosterЦитомегаловирусВирус кориВирус Эпштейна—БаррВирус JCМикобактерииMycobacterium tuberculosisКомплекс MycobacteriumaviumПаразитыAcanthamoeba spp.Naegleria fowleriPlasmodium falciparumToxoplasma gondiiTrypanosoma cruziГрибыCryptococcus neoformansCoccidioides immitisВирусыЦитомегаловирусРеспираторныйсинцитиальный вирусВирусы гриппа A и BВирусы парагриппаАденовирусыАтипичные бактерииMycoplasma pneumoniaeChlamydia pneumoniaeLegionella spp.МикобактерииMycobacterium tuberculosisКомплекс MycobacteriumaviumДругие атипичныемикобактерииГрибыPneumocystis cariniiAspergillus spp.Cryptococcus neoformansHistoplasma capsulatumCoccidioides immitisПаразитыStrongyloides stercoralisМалярийные плазмодииДля детей старше 1 месяца:(1) Ванкомицин в сочетании сцефотаксимом илицефтриаксоном, если в даннойместности распространеныштаммы, умеренно устойчивыеили устойчивые одновременно кпенициллинам ицефалоспоринам(2) Цефотаксим или цефтриаксон,если в данной местности нераспространены штаммы,умеренно устойчивые илиустойчивые одновременно кпенициллинам ицефалоспоринам(3) Ванкомицин и цефтазидим приналичии ликворотводящихшунтов(1) Цефуроксим, цефотаксим илицефтриаксон(2) Цефтазидим при нейтропенииНазначают ТМП/СМК при рискепневмоцистной пневмонии вплоть доее исключения следующим больным:Младше 12 месяцев, независимоот числа лимфоцитов CD4В возрасте 1—5 лет с числомлимфоцитов CD4 < 500 мкл –1Старше 5 лет с числомлимфоцитов CD4 < 200 мкл –1Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 37.3. Клинические синдромы, возбудители и эмпирическая антимикробная терапия (продолжение)Тяжелые бактериальные инфекции 5Синдром Бактерии 1 Другие возбудители 2 направленная на частоЭмпирическая терапия,выделяемых бактерий 3, 4Подозрение насепсис(в отсутствиецентральноговенозного катетера)Сепсис (установленцентральныйвенозный катетер)Инфекции мочевыхпутейЧасто выделяемыеStreptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureusHaemophilus influenzae типа BРеже выделяемыеНетифоидные Salmonella spp.Campylobacter jejuniЗеленящие стрептококкиStreptococcus pyogenesEscherichia coliListeria monocytogenesEnterococcus spp.Neisseria meningitidisKlebsiella pneumoniaeEnterobacter spp.Proteus mirabilisCitrobacter freundiiRhodococcus equiActinomyces israeliiДругие аэробные и анаэробныебактерииУ больных с числом лимфоцитовCD4 < 50 мкл –1 или общим числомнейтрофилов < 500 мкл –1 :Pseudomonas spp.Часто выделяемыеStaphylococcus aureusStaphylococcus epidermidisРеже выделяемыеPseudomonas spp.Acinetobacter spp.Другие грамотрицательныепалочкиBacillus cereusEnterococcus spp.Другие аэробные и анаэробныебактерииЧасто выделяемыеEscherichia coliРеже выделяемыеKlebsiella spp.Enterobacter spp.Enterococcus spp.Pseudomonas spp.Proteus spp.Morganella spp.Другие аэробные и анаэробныебактерииВирусыВирус простого герпесаВирус varicella-zosterЦитомегаловирусВирусы гриппа A и BАденовирусыЭнтеровирусыМикобактерииMycobacterium tuberculosisКомплекс MycobacteriumaviumДругие атипичныемикобактерииГрибыCandida spp.ПаразитыМалярийные плазмодииГрибыCandida spp.ВирусыАденовирусыЦитомегаловирусПолиомавирусыМикобактерииMycobacterium tuberculosis(1) Цефтриаксон или цефотаксим,если число лимфоцитовCD4 > 200 мкл –1 и общее числонейтрофилов > 500 мкл –1(независимо от наличияцентрального венозногокатетера)(2) Цефазидим или другойантибиотик, активный вотношении псевдомонад,если число лимфоцитовCD4 < 50 мкл –1 и общее числонейтрофилов < 500 мкл –1Добавить к схеме ванкомицин, если:(1) Установлен центральныйвенозный катетер, а в даннойместности широкораспространены штаммыStaphylococcus aureus,устойчивые к оксациллину(2) У ребенка признакиинтоксикации, а в даннойместности широкораспространены штаммыпневмококков, устойчивые кпенициллинам ицефалоспоринамВанкомицин плюс:(1) Цефтриаксон или цефотаксим,если число лимфоцитов CD4 >200 мкл –1 и общее числонейтрофилов > 500 мкл –1(независимо от наличияцентрального венозногокатетера)(2) Цефтазидим или другойантибиотик, активный вотношении псевдомонад, есличисло лимфоцитов CD4 < 50мкл –1 и общее числонейтрофилов < 500 мкл –1(1) Ампициллин плюс гентамицин(2) Цефотаксим или цефтриаксонРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

6 Ширли ЯнкелевичТаблица 37.3. Клинические синдромы, возбудители и эмпирическая антимикробная терапия (продолжение)Синдром Бактерии 1 Другие возбудители 2 направленная на частоЭмпирическая терапия,выделяемых бактерий 3, 4ФлегмонаЧасто выделяемыеStaphylococcus aureusStreptococcus pyogenesHaemophilus influenzae типа BРеже выделяемыеStreptococcus agalactiaePseudomonas aeruginosaДругие аэробные и анаэробныебактерии(1) Цефалоспорин первогопоколения илиполусинтетический пенициллин,устойчивый к β-лактамазам,если поражена конечность и нетпризнаков интоксикации(2) Цефтриаксон или цефотаксим вследующих случаях:Поражение лицаилиПризнаки интоксикацииилиБагровый цвет пораженного участкаДобавить к схеме цефтазидим илидругой антибиотик, активный вотношении псевдомонад, вследующих случаях:Глубокий иммунодефицитилиТяжелое состояние больногоКатетерныеинфекции мягкихтканей (установленцентральныйвенозный катетер)ГангренознаяэктимаЧасто выделяемыеStaphylococcus aureusStaphylococcus epidermidisРеже выделяемыеДругие аэробные бактерииPseudomonas aeruginosaГрибыAspergillus spp.Схема должна включать ванкомицинПри туннельных инфекциях дляуничтожения возбудителянеобходимо удалить катетерДва антибиотика, активные вотношении псевдомонадЛимфаденитПарапроктитЧасто выделяемыеStaphylococcus aureusStreptococcus pyogenesРеже выделяемыеЗеленящие стрептококкиEnterobacter spp.Staphylococcus epidermidisДругие аэробные и анаэробныебактерииBartonella henselaeBacteroides spp.Prevotella melaninogenicaPeptostreptococcus spp.Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeStaphylococcus aureusEnterococcus spp.Acinetobacter spp.Другие аэробные и анаэробныебактерииМикобактерииКомплекс MycobacteriumaviumДругие атипичныемикобактерииMycobacterium tuberculosisНафциллин или оксациллинКлиндамицин или метронидазол всочетании с аминогликозидом,цефтриаксоном или цефотаксимомРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 37.3. Клинические синдромы, возбудители и эмпирическая антимикробная терапия (окончание)Тяжелые бактериальные инфекции 7Синдром Бактерии 1 Другие возбудители 2 направленная на частоЭмпирическая терапия,выделяемых бактерий 3, 4ИнфекционныйартритОстеомиелитСифилис,врожденный илиприобретенныйStreptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureusЗеленящие стрептококкиStreptococcus pyogenesHaemophilus influenzae типа BSalmonella spp.Klebsiella spp.Другие аэробные и анаэробныебактерииStaphylococcus aureusStreptococcus pyogenesНетифоидные Salmonella spp.Haemophilus influenzae типа BMoraxella catarrhalisДругие аэробные и анаробныебактерииTreponema pallidumМикобактерииMycobacterium tuberculosisКомплекс MycobacteriumaviumДругие атипичныемикобактерииБЦЖГрибыCandida spp.Нафциллин или оксациллин, либоцефтриаксон или цефотаксимНафциллин или оксациллин, либоцефтриаксон или цефотаксимБензилпенициллин1 Преобладающие виды бактерий и спектр устойчивости к антибиотикам зависят от географического положения.2 Дифференциальный диагноз при данных синдромах включает как инфекционные, так и неинфекционные заболевания.Обязательно учитывают оппортунистические и эндемические инфекции.3 Эмпирическая терапия направлена на наиболее часто выделяемых бактерий. Этиотропное лечение описано в тексте.Все антибиотики следует вводить внутривенно.4 После выделения возбудителя и при подозрении на редких возбудителей антимикробную терапию следует изменить.ТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазол; вирус JC — полиомавирус человека 2, назван по инициалам пациента, от которогобыл впервые выделен.37.3.1. Антибиотикоустойчивость StreptococcuspneumoniaeStreptococcus pneumoniae во всем мире служит возбудителембольшинства тяжелых бактериальных инфекций уВИЧ-инфицированных детей, однако бороться с этойбактерией становится все труднее из-за распространенияштаммов, устойчивых ко многим имеющимся антибиотикам.Штаммы Streptococcus pneumoniae считаютсяустойчивыми к бензилпенициллину при минимальнойподавляющей концентрации (МПК) ≥ 2 мкг/мл, умеренноустойчивыми — при МПК 0,1—1 мкг/мл. При назначениивысоких доз бензилпенициллина и родственных емуβ-лактамных антибиотиков в сыворотке и тканях (за исключениемЦНС) создается достаточная концентрация,чтобы преодолеть умеренную устойчивость Streptococcuspneumoniae. Таким образом, инфекции, вызванные умеренноустойчивыми штаммами Streptococcus pneumoniae(за исключением менингита), поддаются лечению высокимидозами пенициллинов, тогда как при инфекциях,вызванных устойчивыми штаммами Streptococcuspneumoniae, эти препараты неэффективны. В 1998 г. вСША 24% штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенныхот больных пневмококковой инфекцией, оказалисьумеренно устойчивыми или устойчивыми к бензилпенициллину[17], для 14% из них МПК составляла ≥2 мкг/мл. Кроме того, были выявлены штаммы, устойчивыек цефотаксиму, меропенему и эритромицину, а 14%штаммов были устойчивы как минимум к трем разнымклассам антибиотиков. Далее, 29% штаммов оказалисьустойчивыми к ТМП/СМК. Из девяти серотипов пневмококков(19A, 9V, 6A, 23F, 6B, 19F, 14, 18C и 4), наиболеечасто выделяемых от больных детей младше 5 лет, семьсеротипов (19A, 9V, 6A, 23F, 6B, 19F и 14) в каждомтретьем случае и чаще проявляли устойчивость к бензилпенициллину.Лечение инфекций, вызванных пенициллиноустойчивымиштаммами, и без того непростое,еще более осложняется перекрестной устойчивостью кцефалоспоринам и карбапенемам, свойственной этимштаммам и выраженной в той или иной степени. Устойчивостьк ванкомицину — новое свойство Streptococcuspneumoniae, обусловленное способностью бактерии неподдаваться бактерицидному действию этого препа-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

8 Ширли Янкелевичрата, — обнаружено у 3% из 116 штаммов пневмококков,выделенных в США из клинического материала [18].Устойчивость к ванкомицину может привести к неудачелечения, особенно при менингите, когда бактерицидноедействие имеет решающее значение. Кроме того, всешире распространяются штаммы Streptococcuspneumoniae, устойчивые к цефтриаксону, цефотаксиму ицефуроксиму.Среди ВИЧ-инфицированных повышена смертностьот инфекций, вызванных пенициллиноустойчивымиштаммами пневмококков. Так, в США среди ВИЧ-инфицированныхвзрослых жителей Сан-Франциско смертностьот инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллинуштаммами пневмококков (МПК ≥ 2 мкг/мл),оказалась в 7,8 раза выше, чем от инфекций, вызванныхчувствительными (≤ 0,06 мкг/мл) или умеренно устойчивыми(0,1—1 мкг/мл) штаммами [19]. Среди не инфицированныхВИЧ детей смертность от инфекций, вызванныхумеренно устойчивыми и чувствительными к бензилпенициллинуштаммами Streptococcus pneumoniae (заиключением менингита), одинакова, однако при зараженииумеренно устойчивыми штаммами медленнее нормализуетсятемпература тела и требуется более длительнаягоспитализация [20].Все шире распространяются и штаммы пневмококков,устойчивые к ТМП/СМК [см. обзоры — 21, 22].Недавнее исследование, во время которого сравнивалиданные об антибиотикоустойчивости возбудителей по 96лечебным учреждениям в 1997—98 гг. и в 1998—99 гг.,показало, что частота выделения штаммов Streptococcuspneumoniae, устойчивых к ТМП/СМК, выросла с 13,8 до27,3%. Длительное использование ТМП/СМК для профилактикипневмоцистной пневмонии, очевидно, приводитк селекции и других патогенных бактерий, устойчивыхк этому препарату. Так, в Городской больнице Сан-Франциско частота выделения от ВИЧ-инфицированныхвзрослых штаммов Escherichia coli, устойчивых кТМП/СМК, возросла с 24% в 1988 г. до 74% в 1995 г.[22].Спектр и распространенность антибиотикоустойчивостиStreptococcus pneumoniae среди населения ЮАРотличаются от таковых в США. Установлено, что антибиотикоустойчивостьзависит от вида медицинскогообслуживания: в частном секторе, где антибиотики болеедоступны, с повышенной частотой обнаруживаютсяштаммы Streptococcus pneumoniae, устойчивые к макролидам[23]. В ЮАР примерно 45% штаммовStreptococcus pneumoniae, выделяемых от детей, умеренноустойчивы или устойчивы к бензилпенициллину,однако доля устойчивых штаммов невысока [23]. В Индииштаммы пневмококков, устойчивые к бензилпенициллину,ТМП/СМК и хлорамфениколу, встречаютсясоответственно в 1,3, 56 и 17% случаев [24]. В Австралиичерез 2 месяца после массовой профилактики трахомыазитромицином в поселении аборигенов доля устойчивыхк макролидам штаммов Streptococcus pneumoniaeвозросла с 1 до 21% [25]. Таким образом, кампания поискоренению трахомы с помощью азитромицина способнапривести к распространению устойчивых к макролидамштаммов Streptococcus pneumoniae и свести на нетэффективность эритромицина как средства леченияпневмококковой инфекции.37.3.2. Антибиотикоустойчивость возбудителейдиареиВо всем мире отмечается распространение устойчивостико множеству антимикробных препаратов у трех основныхвозбудителей диареи — Shigella spp., нетифоидныхSalmonella spp. и Campylobacter spp. [26]. ШтаммыShigella spp., устойчивые к ампициллину, ТМП/СМК,тетрациклинам, фторхинолонам и некоторым β-лактамнымантибиотикам, выявляются повсеместно, однакоспектр чувствительности этой бактерии к антибиотикамв разных географических областях неодинаков. Штаммынетифоидных Salmonella spp., устойчивые к ампициллину,хлорамфениколу, стрептомицину, сульфаметоксазолуи тетрациклинам, тоже широко распространены.Некоторые штаммы проявляют одновременную устойчивостьк пяти различным антибиотиков, однако многиевсе же сохраняют чувствительность к цефотаксиму ицефтриаксону. В различных географических областяхобнаружены штаммы Campylobacter spp., устойчивые ктетрациклинам, ампициллину и фторхинолонам; сообщалосьи о множественной антибиотикоустойчивости уэтой бактерии [27]. Так, в Кении среди выделенных ипроверенных на чувствительность к антибиотикамштаммов Shigella spp., нетифоидных Salmonella spp. иCampylobacter spp. 90% были устойчивы к одному и болееантибиотику, 74% — к трем и более антибиотикам;все штаммы Shigella dysenteriae типа 1 оказались устойчивымик шести и более препаратам [28]. В ЮАР обнаруженыштаммы Shigella spp., Campylobacter spp., нетифоидныхSalmonella spp. и Vibrio cholerae, устойчивыеодновременно к нескольким антибиотикам [19]. Такимобразом, лечение диареи требует от врача знаний о спектреи распространенности антибиотикоустойчивостивозбудителей в данной местности.37.3.3. Антибиотикоустойчивость HaemophilusinfluenzaeВ США частота выделения штаммов Haemophilusinfluenzae, устойчивых к β-лактамным антибиотикам,составляет примерно 33% и не увеличивается [29]. ВИндии, где дети продолжают страдать от тяжелых инфекций,вызванных Haemophilus influenzae типа B, доляустойчивых к хлорамфениколу, ампициллину,ТМП/СМК и эритромицину штаммов составляет 46—60%; 32% выделяемых штаммов устойчивы к трем иболее антибиотикам [30]. К счастью, устойчивость кцефалоспоринам третьего поколения у этой бактериипока не обнаружена. В ЮАР частота выделения штаммовHaemophilus influenzae, продуцирующих β-лактамазы,относительно низка и составляет примерно 10% [31].37.3.4. Антибиотикоустойчивость возбудителейбольничных инфекцийСреди больничной микрофлоры тоже распространяетсяустойчивость к антибиотикам [29]. В 1997 г. частотавыделения ванкомициноустойчивых энтерококков увеличиласьдо 15%, а у многих грамотрицательных бакте-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 9рий, в том числе у Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli,Proteus mirabilis и Citrobacter spp., была обнаруженаустойчивость ко многим цефалоспоринам, включая препаратытретьего поколения и некоторые препараты четвертогопоколения. Pseudomonas aeruginosa иAcinetobacter spp. часто обладают множественной антибиотикоустойчивостью.Многие штаммы Pseudomonasspp. устойчивы сразу ко многим антибиотикам, в томчисле к β-лактамным и к аминогликозидам; в последнеевремя появились штаммы, устойчивые к несколькимфторхинолонам и имипенему/циластатину [32]. Полагают,что антибиотикоустойчивость у разных видовPseudomonas формируется в период лечения препаратами,активными в отношении псевдомонад. По сравнениюс США в ЮАР намного выше распространенностьметициллиноустойчивых штаммов Staphylococcus aureus(50 против 23%). Отметим, что метициллиноустойчивыештаммы Staphylococcus aureus у ВИЧ-инфицированныхдетей встречаются чаще, чаще у не инфицированныхВИЧ [31].37.4. Самые частые возбудители тяжелыхбактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированныхдетей37.4.1. Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae — самый распространенныйвозбудитель тяжелых бактериальных инфекций, в томчисле сепсиса, пневмонии и менингита, у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и детей. Риск пневмококковой инфекцииу ВИЧ-инфицированных детей выше, чем увзрослых [33]. Пневмококковая инфекция у ВИЧ-инфицированныхдетей возникает несмотря на активную иммунизациюпневмококковой полисахаридной вакциной,пассивную иммунизацию и медикаментозную профилактику[3]. В США Streptococcus pneumoniae является самымчастым возбудителем бактериальных инфекций уВИЧ-инфицированных детей [см. обзор —33]. Средидетей младше 7 лет заболеваемость пневмококковойинфекцией составляет 6,1 случая на 100 человеко-лет[34], что сопоставимо с показателями для детей младше 6лет, страдающих серповидноклеточной анемией. В то жевремя эта цифра в 100—300 раз превышает заболеваемостьпневмококковой инфекцией среди детей с нормальнымиммунитетом в США и ряде других развитыхстран. Смертность от пневмококковой инфекции высока,что может быть обусловлено устойчивостью возбудителейк пенициллинам.37.4.2. Нетифоидные Salmonella spp.Низкое число лимфоцитов CD4 и поздние стадии ВИЧинфекцииувеличивают риск сальмонеллеза [33]. В СШАзаболеваемость сальмонеллезом среди ВИЧ-инфицированных,по-видимому, снижается, что может быть обусловленопрофилактикой пневмоцистной пневмонииТМП/СМК. У ВИЧ-инфицированных сальмонеллез протекаеттяжело, очень часто сопровождаясь гематогеннойдиссеминацией возбудителя с развитием сепсиса, пневмонии,остеомиелита или менингита и рецидивируя несмотряна антимикробную терапию [35, 36]. Чтобы предотвратитьрецидив, терапию продолжают в течение 4—6 недель [37]. В связи с высокой распространенностьюмножественной антибиотикоустойчивости лечениесальмонеллеза следует начинать с цефотаксима или цефтриаксона.В дальнейшем антимикробную терапию корректируютв соответствии с чувствительностью выделенногоштамма к антибиотикам.37.4.3. Campylobacter spp.Campylobacter spp., особенно Campylobacter jejuni, —одна из нескольких бактерий, вызывающих гастроэнтерити на фоне ВИЧ-инфекции склонных к гематогеннойдиссеминации, в результате которой развиваются тяжелыеинфекции, в том числе сепсис. При подозрении наинфекцию, вызванную Campylobacter jejuni, обязательнопроводят посев крови и кала. Исследования, посвященныепоиску оптимального лечения сепсиса, вызванногоCampylobacter spp., не проводились. При сепсисе назначаютв/в ампициллин/клавуланат, цефотаксим, имипенем/циластатин,меропенем или гентамицин — в зависимостиот чувствительности выделенного штамма к антибиотикам.37.4.4. Pseudomonas spp. (самый частый —Pseudomonas aeruginosa)Частота инфекций, вызванных Pseudomonas spp., у ВИЧинфицированныхповышена вследствие иммунодефицитаи таких инвазивных процедур, как установка центральноговенозного катетера [38, 39]. Pseudomonas spp.вызывают сепсис, пневмонию, инфекции мочевых путей,средний и наружный отит, инфекции кожи и мягких тканей,синусит и эпиглоттит. Псевдомонадный сепсис характеризуетсявысокой смертностью [32]. Назначениедвух антибиотиков, активных в отношении псевдомонад,способно значительно снизить смертность от псевдомонадногосепсиса среди больных СПИДом [40].37.4.5. Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus — частый возбудитель кожныхинфекций у ВИЧ-инфицированных [41]; кроме того, онвызывает катетерные инфекции, сепсис, пневмонию исинусит. Staphylococcus aureus является самым распространеннымвозбудителем бактериальных инфекций уВИЧ-инфицированных детей с установленным центральнымвенозным катетером (тогда как в отсутствие центральноговенозного катетера эта роль принадлежитStreptococcus pneumoniae) [38]. Большинство больничныхштаммов Staphylococcus aureus устойчивы к бензилпенициллину.С пенициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcusaureus боролись в основном с помощьюметициллина, нафциллина и оксациллина, однако вбольницах с угрожающей частотой появлялись устойчивыек этим препаратам штаммы. Единственным антибиотиком,активным в отношении больничных штаммов,нередко оказывается ванкомицин, но и к этому препаратуу бактерии может выработаться устойчивость. При инфекциях,вызванных метициллиночувствительнымиштаммами Staphylococcus aureus, больным с аллергией кпенициллинам с осторожностью назначают цефалоспориныпервого или второго поколения. Примерно 5—10%Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

10 Ширли Янкелевичтаких больных, страдающих также аллергией к цефалоспоринам,требуется ванкомицин.37.4.6. Staphylococcus epidermidisStaphylococcus epidermidis часто служит возбудителемкатетерных инфекций (при наличии центрального венозногокатетера) и иногда вызывает более тяжелые заболевания.Большинство штаммов Staphylococcus epidermidisустойчивы к бензилпенициллину, метициллину и оксациллину,поэтому препаратом выбора служит ванкомицин.37.4.7. Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae типа B вызывает у детей тяжелыеинфекции, в том числе менингит, сепсис, пневмонию,эпиглоттит, инфекционный артрит, флегмоны и эмпиемы.В странах, где большинство детей иммунизируютконъюгированной вакциной против Haemophilusinfluenzae типа B, заболеваемость этой инфекцией пошлана убыль, однако у ВИЧ-инфицированных детей рискзаболевания сохраняется несмотря на вакцинацию. Всвязи с широкой распространенностью штаммов, устойчивыхк ампициллину, лечение начинают с цефотаксима,цефтриаксона или ампициллина в сочетании с хлорамфениколом;после определения чувствительности возбудителяк антибиотикам лечение корректируют. Курслечения длится 7—10 суток, при осложнениях —больше. Всем членам семьи и самому больному для устраненияносительства назначают рифампицин [37].37.5. Клинические синдромы и лечение37.5.1. СепсисСреди больных с низким числом лимфоцитов CD4 растетзаболеваемость сепсисом [38]. Сепсис нередко возникаетпо нескольку раз и нередко имеет полимикробную этиологию.Самые частые возбудители сепсиса у ВИЧ-инфицированныхдетей перечислены в табл. 37.3. Сепсисчасто развивается на фоне инфекций легких, ЖКТ, кожии мягких тканей, а также катетерных инфекций [см. обзор— 4]. Его причиной могут стать также инфекциииной локализации — отит, синусит, инфекция мочевыхпутей. Нередко очаг инфекции остается неизвестным,особенно при пневмококковом сепсисе. Осложнениявключают септический шок и ДВС-синдром; смертностьот сепсиса среди ВИЧ-инфицированных детей высока.По возможности до начала антимикробной терапии проводятпосев крови; следует найти очаг инфекции и провестисоответствующее лечение. У больных с установленнымцентральным венозным катетером кровь дляпосева берут из этого катетера и из периферическойвены. При удалении центрального венозного катетера егокончик отправляют в микробиологическую лабораториюдля посева. Эмпирическая антимикробная терапия приподозрении на сепсис указана в табл. 37.3.Streptococcus pneumoniaeУ ВИЧ-инфицированных детей с сепсисом чаще всеговысевается Streptococcus pneumoniae. Сепсис нередковозникает на фоне пневмококковой пневмонии. Во всехслучаях, кроме менингита, можно использовать бензилпенициллин,цефотаксим или цефтриаксон, ванкомицин,хлорамфеникол, клиндамицин, меропенем или имипенем/циластатин[37]. Выбор препарата должен производитьсяс учетом распространенности в данной местностиустойчивых штаммов, чувствительности возбудителя кантибиотикам и тяжести болезни. Если в данной местностишироко распространены пенициллиноустойчивыештаммы, а также в тяжелых случаях назначают цефотаксимили цефтриаксон в сочетании с ванкомициномвплоть до определения чувствительности возбудителя кантибиотикам. Если выделенный от больного штаммчувствителен к пенициллинам или цефалоспоринам,ванкомицин отменяют. Антимикробную терапию продолжают10—14 суток.Нетифоидные Salmonella spp.У ВИЧ-инфицированных детей и взрослых повышенриск сальмонеллезного сепсиса. В большинстве случаеввозбудителями служат Salmonella enteritidis илиSalmonella typhimurium, но могут быть выявлены и другиесальмонеллы. Сальмонеллезному сепсису нередкопредшествует гастроэнтерит, хотя при посеве калаSalmonella spp. находят только в 20% случаев [4]. Послезавершения короткого курса антибиотикотерапии с оченьвысокой частотой возникают рецидивы [2, 4, 35]. Метастатическиеочаги инфекции становятся причиной остеомиелита,менингита, пневмонии, инфекционного эндокардита,пиелонефрита [4]. До определения чувствительностивозбудителя к антибиотикам назначаютцефтриаксон или цефотаксим. Следует использоватьампициллин или ТМП/СМК, если выделенный штамм кним чувствителен. Чтобы избежать рецидива, лечениедолжно длиться 4—6 недель.Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus часто становится причиной сепсисау ВИЧ-инфицированных детей [4]. Стафилококковыйсепсис нередко развивается как внебольничная инфекция;кроме того, его причиной могут стать инфицированныйкатетер [3] или инфекция кожи и мягких тканей.Как и у людей с нормальным иммунитетом, у ВИЧ-инфицированныхнередко возникают метастатическиеочаги инфекции, обычно множественные; лечащий врачдолжен быть начеку относительно этого осложнения.Для чувствительных штаммов используют метициллинили оксациллин, можно также назначать цефалоспориныпервого или второго поколения и клиндамицин [37].Ванкомицин применяют только для борьбы с метициллиноустойчивымиштаммами Staphylococcus aureus. Вотсутствие метастатических очагов терапию нередкоприходится продолжать 21 сутки [37]. Если через три дняпосле начала лечения у больного сохраняется бактериемия,в поисках очага инфекции обследуют легкие, сердечныеклапаны, кости, ЦНС и другие органы. При наличииметастатических очагов срок лечения продлевается.Pseudomonas spp.К псевдомонадному сепсису предрасполагают низкоечисло лимфоцитов CD4, нейтропения и установка центральноговенозного катетера, хотя заболевание можетвозникнуть и в отсутствие этих факторов риска. Псевдо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 11монадный сепсис сопровождается характерными поражениямикожи, в том числе болезненной пятнисто-папулезнойсыпью и гангренозной эктимой. Лечение складываетсяиз интенсивной поддерживающей терапии и назначениядвух антибиотиков, активных в отношениипсевдомонад [42], например цефтазидима или имипенемав сочетании с аминогликозидом или фторхинолоном. Всвязи с распространенностью штаммов, обладающихмножественной антибиотикоустойчивостью, определениечувствительности возбудителя проводят в обязательномпорядке [32]; антимикробную терапию корректируютисходя из полученных результатов. Необходимовыявить очаг инфекции (легкие, кожа, мочевые пути,придаточные пазухи носа, центральный венозный катетер)и в случае необходимости провести хирургическоевмешательство. При катетерных инфекциях в 65% случаевудается искоренить возбудителя, не удаляя катетер[39]. Если инфекция не поддается лечению или рецидивирует,катетер необходимо удалить.Campylobacter jejuniСепсис, вызванный Campylobacter jejuni, у взрослых идетей со СПИДом встречается чаще, чем у людей с нормальнымиммунитетом [43]. Сепсис возникает в результатегастроэнтерита, который нередко протекает с тяжелым,обычно кровавым, поносом, схваткообразной больюв животе, тошнотой и лихорадкой. Проводят посевкрови и кала. Исследования, посвященные поиску оптимальноголечения сепсиса, вызванного Campylobacterspp., не проводились. В зависимости от чувствительностивыделенного штамма к антибиотикам назначают в/вцефотаксим, имипенем, гентамицин, хлорамфеникол илиэритромицин. Терапию продолжают в течение 2 недель.Катетерный сепсисУстановка центрального венозного катетера повышаетриск бактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированныхдетей. Возбудителями катерных инфекций служатStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,Enterococcus spp., Pseudomonas spp. и другие грамотрицательныепалочки [38], а также Bacillus cereus [44]. Некоторыхвозбудителей катерных инфекций, напримерStaphylococcus epidermidis, удается уничтожить однимиантибиотиками; если состояние больного стабильно ипосевы крови быстро становятся отрицательными, катетерможно не удалять [38]. Антимикробную терапиюпроводят в течение 14 суток, затем наблюдают за больнымна случай рецидива. Других возбудителей, напримерBacillus spp., невозможно уничтожить без удалениякатетера [44]. В этом случае после удаления катетерапроводят короткий курс лечения в течение 7 суток.37.5.2. ПневмонияЧастота и тяжесть бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированныхдетей в последнее время увеличились.Согласно результатам исследования «Спектр педиатрическихзаболеваний» (PSD), на долю пневмонии приходится25,1% тяжелых бактериальных инфекций [5]. Поданным Группы клинических испытаний при детскомСПИДе (PACTG), на долю пневмонии пришлось 77% из879 случаев тяжелых бактериальных инфекций [11], азаболеваемость ею составила 11,1 случая на 100 человеко-лет.Среди детей с низким числом лимфоцитов CD4частота бактериальной пневмонии, как правило, выше. Умногих больных пневмония охватывает нескольких долейлегких и хуже поддается лечению антибиотиками[21]. Спектр возбудителей пневмонии у ВИЧ-инфицированныхдетей весьма широк. Чаще всего это —Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа B,Staphylococcus aureus и Escherichia coli; реже встречаютсязеленящие стрептококки, Streptococcus pyogenes,Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Klebsiellapneumoniae, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa,Legionella spp. и Nocardia spp.В Совето (ЮАР) были обследованы ВИЧ-инфицированныедети и дети с нормальным иммунитетом, госпитализированныепо поводу инфекций нижних дыхательныхпутей. Независимо от ВИЧ-статуса у детей в возрасте2—60 месяцев инфекции нижних дыхательныхпутей оказались самой частой причиной госпитализациии ведущей причиной смерти [31]. Однако у ВИЧ-инфицированныхдетей посев крови чаще давал положительныерезультаты. У истощенных ВИЧ-инфицированныхдетей (по сравнению с детьми с нормальным питательнымстатусом) были выше частота сепсиса вследствиеинфекций нижних дыхательных путей (относительныйриск 1,73), частота инфекций, вызванных Escherichiacoli, и смертность. Streptococcus pneumoniae оказалсясамым частым возбудителем инфекций нижних дыхательныхпутей у всех детей в возрасте 2—24 месяца (инфицированныхи не инфицированных ВИЧ), однако нафоне ВИЧ-инфекции риск пневмококковой пневмониибыл выше в 43 раза. В этой же возрастной группе рискпневмонии, вызванной Haemophilus influenzae типа B,Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Salmonella spp.,на фоне ВИЧ-инфекции был выше соответственно в 21,98, 49 и 13 раз по сравнению с не инфицированнымиВИЧ детьми. У детей старше 24 месяцев Streptococcuspneumoniae был причиной 37% случаев инфекций нижнихдыхательных путей на фоне ВИЧ-инфекции и только20% случаев — на фоне нормального иммунитета. Крометого, у ВИЧ-инфицированных детей инфекции нижнихдыхательных путей чаще, чем у детей с нормальнымиммунитетом, сопровождались сепсисом. Смертностьсреди ВИЧ-инфицированных детей тоже была значительновыше; стандартизированное отношение шансовсоставило 6,52.В Кейптауне (ЮАР) на долю инфекций нижних дыхательныхпутей пришлось 44% из 136 требующих госпитализациислучаев [12]. В 24% случаев посев кровидал положительный результат, преобладающими возбудителями(в порядке убывания частоты) оказалисьStreptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,Haemophilus influenzae и Escherichia coli. Отметим, что31% выделенных штаммов Streptococcus pneumoniaeоказались пенициллиноустойчивыми, а 33% случаевинфекций нижних дыхательных путей наблюдались удетей, получающих ТМП/СМК 3 раза в неделю [14].В результате тяжелых, затяжных или рецидирующихлегочных инфекций у ВИЧ-инфицированных детей возникаютбронхоэктазы [45]. По данным исследования,проведенного в Детском медицинском центре Бруклина,бронхоэктазами страдали 26 из 164 (15,8%) ВИЧ-инфицированныхдетей с респираторной патологией [45]. УРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

12 Ширли Янкелевич16 детей была выявлена лимфоидная интерстициальнаяпневмония, у трех — рецидивирующая пневмония и упяти — затяжная пневмония. У семи из 12 детей, которымпроводился бронхоальвеолярный лаваж, были высеяныпатогенные бактерии; у шести из этих семи детейинфекция носила смешанный характер и была обусловленаразличными комбинациями из 2—4 следующихвозбудителей: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcusaureus, Candida albicans, комплекс Mycobacterium avium,зеленящие стрептококки, Bordetella pertussis, Chlamydiaspp., полирезистентные Mycobacterium tuberculosis иCorynebacterium spp.Дифференциальный диагноз у ВИЧ-инфицированныхдетей с лихорадкой, тахипноэ и гипоксемией включаетогромный перечень заболеваний — бактериальные, вирусные,грибковые и паразитарные пневмонии, лимфоиднуюинтерстициальную пневмонию, туберкулез легких,малярию. В отсутствие нейтропении клиническаякартина сходна с таковой при нормальном иммунитете, убольных часто отмечается лейкоцитоз. Установить этиологиюпомогают рентгенография грудной клетки, посевкрови, посев и микроскопия мазка мокроты с окраскойпо Граму, которые проводят в обязательном порядке.Если из мокроты, полученной путем откашливания, приготовитьхороший мазок не удается, материал берут послестимуляции отхождения мокроты. У многих ВИЧинфицированныхдетей пневмония охватывает сразунескольких долей. Пневмококковая пневмония обычнопроявляется затемнением сегмента или доли легкого нарентгенограмме грудной клетки, нередко осложняетсяплевральным выпотом, эмпиемой плевры или абсцессомлегкого, часто сопровождается сепсисом. При пневмонии,вызванной Haemophilus influenzae (типа B или нетипируемымиштаммами), рентгенография грудной клеткиможет выявить у ребенка как затемнение сегмента илидоли легкого, так и двусторонние ограниченные затемнениялегочных полей, напоминающие картину пневмоцистнойпневмонии. У детей с псевдомонадной пневмониейрентгенография грудной клетки обычно выявляетзатемнение доли легкого, реже — двустороннюю сетчатуюперестройку легочного рисунка. Иногда встречаютсяполости [46]. Наиболее чувствительные методы диагностики— бронхоскопия и биопсия легкого [47]. В случаеэмпиемы плевры берут материал для микробиологическогоисследования. В дополнение к бактериологическимисследованиям материал проверяют на наличиеPneumocystis carinii, микобактерий, грибов и вирусов,исключают эндемические инфекции.Ввиду широкой распространенности пенициллиноустойчивыхштаммов Streptococcus pneumoniae и другихвозбудителей респираторных инфекций антимикробнуютерапию начинают с цефалоспорина второго (например,цефуроксим) или третьего поколения (например, цефотаксимили цефтриаксон). В случае нейтропении назначаюттакже антибиотики, активные в отношении псевдомонад,например цефтазидим. В дальнейшем лечениекорректируют с учетом высеянных возбудителей и ихчувствительности к антибиотикам. Поскольку у ВИЧинфицированныхдетей антибиотики зачастую действуютмедленнее, а пневмония склонна к рецидивам [46],могут потребоваться тщательное наблюдение и длительныйкурс лечения.Streptococcus pneumoniaeПневмококковая пневмония у ВИЧ-инфицированныхдетей проявляется так же, как и у детей с нормальнымиммунитетом, за исключением более частых рецидивов иболее частого развития сепсиса. Рентгенологическаякартина пневмококковой пневмонии описана выше. Вотсутствие менингита пневмонию лечат так же, как сепсис.Haemophilus influenzae (типа B и нетипируемыештаммы)Haemophilus influenzae — частый возбудитель пневмонииу ВИЧ-инфицированных взрослых и детей. Рентгенологическаякартина описана выше. Терапию начинают сцефотаксима, цефтриаксона или ампициллина в сочетаниис хлорамфениколом [37]; далее можно использоватьодин ампициллин, если выделенный штамм к нему чувствителен.Pseudomonas spp.Псевдомонадная пневмония встречается нечасто, но можетоказаться особенно опасной, так как способна привестик некротической инфекции, плохо поддающейсяантимикробной терапии [39]. Псевдомонадная пневмония— это обычно больничная инфекция, однако у ВИЧинфицированныхзаражение Pseudomonas spp. происходити во внебольничных условиях, что нехарактерно длялиц с нормальным иммунитетом. Заболевание можетпротекать молниеносно, осложняясь сепсисом, возможнотакже хроническое и подострое течение. В отличие отпневмококковой, псевдомонадная пневмония обычновозникает у больных с числом лимфоцитов CD4 менее50 мкл –1 . Характерны многократные рецидивы, даже приусловии в/в введения антибиотиков в течение 14 суток[48]. Результаты рентгенографии грудной клетки описанывыше. К факторам риска псевдомонадной пневмонииотносятся многократные курсы лечения антибиотикамиширокого спектра действия, которые предрасполагаютк носительству и хроническому синуситу, а такжебронхоэктазы и поражение легких вследствие перенесенныхоппортунистических инфекций [46]. Терапиюпроводят двумя синергичными антибиотиками, напримерцефтазидимом и аминогликозидом, как минимум 14 суток[48].37.5.3. Менингит и менингоэнцефалитЧаще всего возбудителем острого бактериального менингитаслужит Streptococcus pneumoniae, однако придифференциальной диагностике менингита и менингоэнцефалитаследует иметь в виду и других возможных возбудителей,в том числе Neisseria meningitidis,Haemophilus influenzae, Salmonella spp. и Listeriamonocytogenes. Проводят люмбальную пункцию и исследованиеспинномозговой жидкости (СМЖ) с окрашиваниеммазков, посевом на обычные среды, а также средыдля грибов и микобактерий, экспресс-анализами на антигеныбактерий и Cryptococcus neoformans. Для исключенияоппортунистических и эндемических инфекций ЦНСмогут потребоваться дополнительные исследования(табл. 37.3). Если в СМЖ имеются признаки гнойноговоспаления или возбудителя выявить не удается, немедленноначинают эмпирическую антимикробную терапиюРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 13(приведена в табл. 37.3). При подозрении на менингит,вызванный Streptococcus pneumoniae или Haemophilusinfluenzae, можно использовать дексаметазон, однаконужно иметь в виду, что в экспериментах на животныходновременное введение дексаметазона снижало проникновениеванкомицина в СМЖ [49]. После выделениявозбудителя лечение корректируют с учетом его чувствительностик антибиотикам. Некоторым детям можетпотребоваться повторная люмбальная пункция; ее проводят,если терапия оказывается неэффективной, есливозбудитель — пенициллиноустойчивый штаммStreptococcus pneumoniae, а результатов определениячувствительности к цефотаксиму и цефтриаксону ещенет, если применялся дексаметазон [37] или если припосеве обнаружены грамотрицательные палочки. В зависимостиот эффективности терапии и чувствительностивозбудителя к антибиотикам курс лечения бывает необходимопродлить.Streptococcus pneumoniaeТерапию пневмококкового менингита осложняет распространяющаясявсе шире устойчивость Streptococcuspneumoniae к антибиотикам. Для лечения менингита,вызванного пенициллиночувствительными пневмококками,назначают бензилпенициллин, ампициллин, цефотаксимили цефтриаксон в обычных для менингита дозах.При менингите, вызванном пенициллиноустойчивымипневмококками, ситуация намного сложнее: концентрацияпенициллинов и цефалоспоринов, создаваемаяв СМЖ, обычно недостаточна для того, чтобы справитьсяс рядом умеренно устойчивых и большинствомустойчивых штаммов возбудителя. Если заболеваниевызвано пенициллиноустойчивым штаммом, сохранившимчувствительность к цефалоспоринам, назначаютцефотаксим или цефтриаксон [37].Для лечения менингита, вызванного умеренно устойчивымиили устойчивыми одновременно к пенициллинами цефалоспоринам штаммами, необходимо использоватьванкомицин в сочетании с цефтриаксоном илицефотаксимом. Если возбудитель устойчив к пенициллинами цефалоспоринам, назначают ванкомицин в комбинациис цефалоспорином третьего поколения и через24—48 часов добавляют к схеме лечения рифампицин(при условии, что возбудитель к нему чувствителен) вследующих случаях: состояние больного ухудшается,повторная люмбальная пункция вновь обнаружила возбудителяв СМЖ, выделенный штамм устойчив к цефтриаксонуи цефотаксиму (МПК ≥ 4 мкг/мл) [37].Меропенем, антибиотик из класса карбапенемов,одобренный для лечения менингита у детей старше3 месяцев, обладает высокой активностью в отношениипенициллиночувствительных пневмококков; на препаратвозлагали большие надежды в плане лечения менингита,вызванного пенициллиноустойчивыми пневмококками.Однако в недавнем исследовании 49% из 59 выделенныхштаммов, умеренно устойчивых или устойчивых к бензилпенициллину,оказались одновременно устойчивымии к меропенему. Поэтому использовать меропенем длялечения менингита, вызванного умеренно устойчивымиили устойчивыми к пенициллинам пневмококками, нерекомендуется [49]. Исключение составляют случаи,когда чувствительность выделенного штамма к меропенемуподтверждена лабораторными методами.Другие патогенные бактерииДля лечения менингита, вызванного Salmonella spp., назначаютцефтриаксон или цефотаксим как минимум втечение 4—6 недель, чтобы избежать рецидивов [37].При менингите, вызванном Haemophilus influenzae, используютцефтриаксон, цефотаксим или ампициллин всочетании с хлорамфениколом [37] как минимум в течение10 суток; в начальном периоде лечения назначаюттакже дексаметазон.37.5.4. Инфекции мочевых путейУ ВИЧ-инфицированных детей повышена частота инфекциймовых путей [38, 50, 51]. Наиболее распространенныевозбудители этих инфекций перечислены втабл. 37.3. Мочу исследуют на лейкоциты и наличиебактерий, проводят посев мочи. В случае лихорадки илипиелонефрита проводят посев крови и исследованиефункции почек. Риск сепсиса вследствие вторичных инфекциймочевых путей у ВИЧ-инфицированных детейповышен, поэтому при подозрении на пиелонефрит илипри нарушенном общем состоянии, например при лихорадке,проводят интенсивную в/в антимикробную терапию[33], как указано в табл. 37.3. В отличие от цистита,который поддается лечению в относительно короткиесроки, пиелонефрит обычно требует курса лечения длительностью10—14 суток. Штаммы уропатогенныхEscherichia coli, устойчивые к ТМП/СМК, распространяютсявсе шире; об этом нужно вспомнить, если лечениеТМП/СМК не приводит к улучшению состояниябольного [52].37.5.5. Инфекции кожи и мягких тканейБактериальные инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧинфицированныхдетей встречаются часто. К ним относятсяфлегмона, катетерные инфекции мягких тканей,инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, лимфаденити парапроктит. Возбудителем кожных инфекцийчаще других бактерий оказывается Staphylococcus aureus,отчасти из-за повышенной частоты носительства этойбактерии в носоглотке у ВИЧ-инфицированных детей[41, 53]. Однако в различных клинических ситуацияхпричиной инфекций кожи и мягких тканей могут стать имногие другие микроорганизмы. В табл. 37.3 перечисленывозбудители для каждого типа инфекций кожи имягких тканей и даны рекомендации по эмпирическойантимикробной терапии. По возможности проводят бактериологическоеисследование инфицированных тканей(микроскопия мазка с окраской по Граму и посев), а еслиу ребенка нарушено общее состояние, то и посев крови.Если врач подозревает, что поражение кожи являетсярезультатом диссеминированной инфекции, необходимовзять кровь на посев и провести тщательное обследованиев поисках других очагов инфекции.ФлегмонаВозбудителями флегмоны могут окзаться Staphylococcusaureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus agalactiae иPseudomonas aeruginosa. Установить возбудителя помо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

14 Ширли Янкелевичгает пункция периферических отделов очага инфекции споследующим бактериологическим исследованием. Прифлегмоне конечности и в отсутствие у ребенка признаковинтоксикации используют цефалоспорины первого поколенияили полусинтетические пенициллины, устойчивыек β-лактамазам (эти препараты активны в отношениистафилококков). При поражении лица, а также если уребенка имеются признаки интоксикации или пораженныйучасток имеет багровый цвет, назначаемые антибиотикидолжны быть активны также в отношенииHaemophilus influenzae типа B. Поэтому назначают цефтриаксонили цефотаксим. При глубоком иммунодефицитеи при тяжелом состоянии больного антимикробнаятерапия должна быть направлена, кроме того, на грамотрицательныхбактерий — энтеробактерий и Pseudomonasspp. После выделения возбудителя лечение корректируют.Катетерные инфекции мягких тканейВажно различать два типа катетерных инфекций мягкихтакней — инфекции в месте венепункции и туннельныеинфекции, — поскольку подход к их лечению разный.Инфекция в месте венепункции — это поверхностнаяинфекция в месте установки катетера, сопровождающаясяпокраснением, болезненностью и иногда гнойнымотделяемым. Туннельная инфекция поражает весь подкожныйканал, по которому идет центральный венозныйкатетер. Для туннельной инфекции характерно покраснение,нередко отделяемое в месте венепункции и болезненностьпри пальпации вдоль всего подкожного канала.Возбудителями катетерных инфекций могут быть многиеграмположительные кокки и грамотрицательные палочки,но чаще всего ими служат Staphylococcus aureus иStaphylococcus epidermidis (табл. 37.3). В случае инфекциив месте венепункции удаление катетера требуется невсегда, часто бывает достаточно одной антимикробнойтерапии. Лечение начинают с ванкомицина, которыйактивен в отношении Staphylococcus aureus иStaphylococcus epidermidis. Если при посеве обнаруживаютStaphylococcus aureus или Staphylococcusepidermidis и выделенный штамм чувствителен к оксациллину,ванкомицин отменяют и назначают оксациллинили нафциллин. Антимикробная терапия должна бытьэтиотропной, то есть направленной на выделенных изинфицированной ткани бактерий. Для полного уничтожениявозбудителя обычно требуется 7—14 суток. Притуннельных инфекциях, однако, для искоренения патогенныхбактерий необходимо удалить катетер. Эмпирическаяантимикробная терапия должна включать ванкомицин;после получения результатов посева инфицированнойткани и материала с кончика катетера переходятна этиотропное лечение. Туннельные инфекции — глубокие,поэтому после удаления катетера антимикробнаятерапия должна длиться еще как минимум 7 суток.Кожные инфекции, вызываемые PseudomonasaeruginosaКожные инфекции, вызываемые Pseudomonas aeruginosa,у детей с поздними стадиями ВИЧ-инфекции встречаютсячаще, чем у не инфицированных ВИЧ детей, ичаще, чем на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. К ним относятсягангренозная эктима, пятнистая или пятнистопапулезнаясыпь и фиолетовые узлы [54]; из элементовсыпи при посеве можно выделить Pseudomonasaeruginosa. Гангренозная эритема представляет собойбезболезненную округлую плотную язву с черным центром.Она обычно возникает вследствие псевдомонадногосепсиса, иногда — в исходе псевдомонадного фолликулита.Пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь ифиолетовые узлы нередко появляются в результате диссеминированнойинфекции, вызванной Pseudomonasaeruginosa [54]. Проводят посев крови и тщательное обследованиев поисках других очагов инфекции. Назначаютдва антибиотика, активные в отношении псевдомонад,в течение 10—14 суток.ЛимфаденитТипичные возбудители лимфаденита — Staphylococcusaureus и Streptococcus pyogenes, более редкие — зеленящиестрептококки, Enterobacter spp. и Staphylococcusepidermidis [51]. Дифференциальный диагноз также долженвключать фелиноз, вызываемый Bartonella henselae.Эмпирическая антимикробная терапия должна быть направленана Staphylococcus aureus и Streptococcuspyogenes. Могут потребоваться пункция или биопсияпораженного лимфоузла, особенно если антибиотики,активные в отношении Staphylococcus aureus иStreptococcus pyogenes, неэффективны. Эти исследованияпозволяют исключить фелиноз, микобактериальные инфекциии злокачественные опухоли.ПарапроктитУ больных со сниженным иммунитетом парапроктитвстречается чаще, чем у остального населения; к немуособенно предрасполагает нейтропения [55]. Возбудителямиобычно служат Bacteroides spp., Prevotellamelaninogenica, Peptostreptococcus spp., Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus aureus. Крометого, у ВИЧ-инфицированных детей высевалисьEnterococcus spp. и Acinetobacter spp. [51]. Для диагностикипарапроктита обычно достаточно ректальногоисследования. Однако длительно болеющим детям приподозрении на глубокий парапроктит может потребоватьсякомпьютерная томография. Полученный при дренированииперианального абсцесса материал отправляютна бактериологическое исследование. Комбинация изклиндамицина или метронидазола с аминогликозидом,цефтриаксоном или цефотаксимом активна в отношениибольшинства бактерий — возбудителей парапроктита. Вотсутствие нейтропении показано дренирование абсцесса(удаление или пункционная аспирация), даже если нетфлюктуации [55, 56]. Полученный при дренированииматериал подлежит микроскопии с окраской по Граму ипосеву на среды для аэробных и анаэробных бактерий.Антибиотики выбирают в соответствии с выделеннымивозбудителями. ВИЧ-инфицированным детям с глубокойнейтропенией дренирование зачастую не требуетсяввиду отсутствия гноя. Таким больным назначают в/вантибиотики в течение 2—3 недель и впоследствии дренируютабсцесс (удаление или пункционная аспирация),если он сформируется [55, 56].37.5.6. Инфекционный артритПолагают, что инфекционный артрит возникает вследствиегематогенного отсева инфекции из другого очага воРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 15время кровоизлияния в сустав [57]. Частота заболевания,по-видимому, выше, чем зарегистрированная среди ВИЧинфицированныхбольных гемофилией [57], особенно нафоне низкого числа лимфоцитов CD4. Инфекционныйартрит обычно протекает с лихорадкой, лейкоцитозом иповышением СОЭ, однако классические признаки заболевания,в частности опухание сустава, боль, покраснениеи местное повышение температуры, нередко отсутствуютили слабо выражены. Проводят пункцию суставас последующим биохимическим, гематологическим ибактериологическим исследованием полученного материала.Возбудителями чаще всего служат Streptococcuspneumoniae, Staphylococcus aureus, зеленящие стрептококки,Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae,Salmonella spp. и Klebsiella spp. (табл. 37.3) [13]. Антибиотикиназначают в/в в течение 3 недель, в зависимостиот выделенного возбудителя. Чтобы замедлить разрушениесуставного хряща под действием скапливающихся ввоспаленном суставе протеаз, прибегают к артромии,артроскопическому лаважу или повторным пункциямсустава.37.5.7. ОстеомиелитОстеомиелит у ВИЧ-инфицированных детей встречаетсяреже других тяжелых бактериальных инфекций [13, 38].Возбудителями могут быть самые разнообразные микроорганизмы,в том числе Streptococcus aureus,Streptococcus pyogenes, нетифоидные Salmonella spp.,Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis(табл. 37.3). Иногда встречается смешанная инфекция.Диагностика основана на рентгенографии, посеве кровии посеве материала, полученного при аспирационной илиоткрытой биопсии пораженной кости. Требуется длительнаяв/в терапия антибиотиками, хорошо проникающимив костную ткань и активными в отношении выявленногоили предполагаемого возбудителя. Оптимальныйметод лечения не установлен; проводились толькоисследования, посвященные терапии сальмонеллезногоостемиелита у ВИЧ-инфицированных детей. Поэтомудлительность антимикробной терапии зависит от видавыделенного возбудителя, механизма развития инфекции(например, гематогенный отсев или внедрение возбудителяпри травме), от того, проводилось ли дренированиеочага инфекции, и от течения болезни. Если возбудитель— Salmonella spp., терапию продолжают 4—6 недель[37]. Иногда посев крови и/или костной ткани бессиленвыявить возбудителя. В таких случаях назначаютэмпирическую антимикробную терапию после консультациис инфекционистом. Длительная в/в антимикробнаятерапия может проводиться на дому.37.5.8. Врожденный сифилисДиагностика и лечение сифилиса у ВИЧ-инфицированныхматерей и их грудных детей сложны, поскольку ииммунный ответ на сифилис, и течение болезни обычноотличаются от таковых на фоне нормального иммунитета[58]. Ложноотрицательные результаты серологическихреакций на сифилис нередко приводят к запоздалой диагностике[58]. Лечение первичного сифилиса однократнойв/м инъекцией бензатинбензилпенициллина и лечениевторичного сифилиса эритромицином у ВИЧ-инфицированныхбольных может оказаться неэффективным.Болезнь склонна к быстрому прогрессированию донейросифилиса и увеита.Новорожденного обследуют на врожденный сифилис[37] в следующих случаях: если у матери положительнаянетрепонемная реакция на сифилис (реакция преципитацииинактивированной сыворотки с кардиолипиновымантигеном или реакция преципитации плазмы с кардиолипиновымантигеном) или если у матери имеется сифилисв анамнезе и 1) лечение не проводилось или проводилосьнеграмотно; 2) отсутствует серологический ответна лечение или информация о нем; 3) заражение сифилисомпроизошло в период беременности и либо отсутствуетсерологический ответ на лечение бензатинбензилпенициллином,либо лечение проводилось другим антибиотиком,либо лечение проводилось в последний месяцперед родами. Кроме того, детей, рожденных ВИЧ-инфицированнымиматерями, обследуют на сифилис независимоот результатов нетрепронемных реакций, если уматери или ребенка обнаружено характерное для сифилисапоражение кожи или слизистых.Для выявления врожденного сифилиса ребенку проводятфизикальное исследование, общий анализ крови,исследование функции печени, нетрепонемную серологическуюреакцию с кровью новорожденного [37], анализСМЖ с подсчетом клеток и определением концентрациибелка, реакцию преципитации СМЖ с кардиолипиновымантигеном и рентгенографию длинных трубчатыхкостей. В Центрах контроля и профилактики заболеванийСША можно также провести определение IgMантителк трепонемному антигену в крови новорожденного[37]. Интерпретация результатов серологическихреакций на сифилис у детей, инфицированных одновременноTreponema pallidum и ВИЧ, затруднена тем, чтоантитела как к трепонемному (выявляемому в реакциииммунофлюоресценции-абсорбции), так и к кардиолипиновомуантигенам могут не вырабатываться вообще,вырабатываться с запозданием или вырабатываться визбыточном количестве [58]. Все серологические реакциина сифилис проводят с использованием крови новорожденного,а не пуповинной крови, поскольку нетрепонемныереакции с пуповинной кровью нередко даютложноотрицательный результат. Любую положительнуюнетрепонемную реакцию подтверждают постановкойтрепонемной реакции на сифилис [58].Диагностика нейросифилиса у новорожденныхсложна по нескольким причинам. Реакция преципитацииСМЖ с кардиолипиновым антигеном может быть у нихположительной из-за проникновения в СМЖ новорожденногоматеринских антител к кардиолипиновомуантигену. Клеточный состав СМЖ и концентрация в нейбелка даже в норме колеблются у новорожденных в широкихпределах; кроме того, у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и детей и в отсутствие нейросифилиса нередкиплеоцитоз и повышенная концентрация белка в СМЖ.Самое эффективное лечение у новорожденных с подтвержденнымили предполагаемым врожденным сифилисоми у новорожденных, которым проводилось обследованиена сифилис и он не был исключен, — бензилпенициллинв/в в дозе 100 000 —150 000 ед/кг в сутки (по50 000 ед/кг каждые 12 часов для первых 7 дней жизни иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

16 Ширли Янкелевичкаждые 8 часов для более старшего возраста) в течение10 суток, либо прокаинбензилпенициллин в/м в дозе50 000 ед/кг 1 раз в сутки в течение 10 суток [37]. Бензилпенициллинпредпочтительнее, так как он оченьхорошо проникает в СМЖ. В дальнейшем необходимотщательное наблюдение за новорожденным, посколькудаже самая эффективная терапия сифилиса у ВИЧ-инфицированныхможет потерпеть неудачу.37.6. ЗаключениеУ ВИЧ-инфицированных детей повышен риск бактериальныхинфекций, вызываемых многочисленнымитипичными возбудителями. Лечение бактериальных инфекцийу этих детей, особенно в странах с ограниченнымиресурсами, осложняется повсеместным распространениемустойчивости возбудителей как к обычным,так и к новым дорогим антимикробным препаратам. Нередкирецидивы бактериальных инфекций, особенно удетей с глубоким иммунодефицитом. Многие из инфекцийпроявляются так же, как и на фоне нормального иммунитета,однако требуют более длительной антимикробнойтерапии. Успех лечения зависит от ранней диагностикии своевременного назначения антибиотиков.Литература1. Center for Disease Control and Prevention. RevisedClassification System forHuman Immunodeficiency VirusInfection in Children Less Than 13 Years of Age. Vol. 43(1994), RR-12.2. Chaisson, R. E. Infections due to encapsulated bacteria,Salmonella, Shigella, and Campylobacter. Infect. Dis. Clin. N.Am. 2 : 2 (1988), 475–84.3. Krasinski, K. Bacterial infections. In P. A. Pizzo (ed.), PediatricAIDS. Baltimore:Williams &Wilkins (1994), pp. 241–53.4. Kovacs, A., Leaf, H. L. & Simberkoff, M. S. Bacterialinfections. Med. Clin. N. Am. 81 : 2 (1997), 319–43.5. Pizzo, P. A. & Wilfert, C. M. (eds.), Pediatric AIDS: theChallenge of HIV Infection in Infants, Children and Adolscents(3rd edn). Baltimore:Williams &Wilkins (1998).6. Cruciani, M., Luzzati, R., Fioredda, F. et al. Mucosalcolonization by pyogenic bacteria among children with HIVinfection. AIDS 7 : 11 (1993), 1533–4.7. Gibb, D., Spoulou, V., Giacomelli, A. et al. Antibody responsesto Haemophilus influenzae type b and Streptococcuspneumoniae vaccines in children with human immunodeficiencyvirus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 : 2 (1995), 129–35.8. King, J. C., Jr., Vink, P. E., Farley, J. J., Smilie, M., Parks, M. &Lichenstein, R. Safety and immunogenicity of three doses of afive-valent pneumococcal conjugate vaccine in children youngerthan two years with and without human immunodeficiency virusinfection. Pediatrics 99 : 4 (1997), 575–80.9. de Martino, M., Podda, A., Galli, L. et al. Acellular pertussisvaccine in children with perinatal human immunodeficiencyvirus-type 1 infection. Vaccine 15 : 11 (1997), 1235–8.10. Barbi, M., Biffi, M. R., Binda, S. et al. Immunization in childrenwith HIV seropositivity at birth: antibody response to poliovaccine and tetanus toxoid. AIDS 6 : 12 (1992), 1465–9.11. Dankner, W. M., Lindsey, J. C. & Levin, M. J. Correlates ofopportunistic infections in children infected with the humanimmunodeficiency virus managed before highly activeantiretroviral therapy.The Pediatric AIDS Clinical Trials Group.Pediatr. Infect. Dis. J. 20 : 1 (2001), 40–8.12. Spector, S. A., Gelber, R. D., McGrath, N. et al. Intravenousimmune globulin for the prevention of serious bacterialinfections in children receiving zidovudine for advanced humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 331(1994), 1181–7.13. National Institute of Child Health and Human DevelopmentIntravenous Immunoglobulin Study Group. Intravenous immuneglobulin for the prevention of bacterial infections in childrenwith symptomatic human immunodeficiency virus infection.NewEngl. J.Med. 325 (1991), 73–80.14. Westwood, A. T., Eley, B. S., Gilbert, R. D. & Hanslo, D.Bacterial infection in children with HIV: a prospective studyfrom Cape Town, South Africa. Ann. Trop. Paediatr. 20 : 3(2000), 193–8.15. World Heath Organization. WHO Global Strategy forContainment of Antimicrobial Resistance. InWHO/CDS/CRS/DRS/2001.2; 2001.16. Feikin, D. R., Dowell, S. F., Nwanyanwu, O. C. et al. Increasedcarriage of trimethoprim/sulfamethoxazole-resistantStreptococcus pneumoniae in Malawian children after treatmentfor malaria with sulfadoxine/ pyrimethamine. J. Infect.Dis. 181 :4 (2000), 1501–5.17. Whitney, C. G., Farley, M. M., Hadler, J. et al. Increasingprevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae inthe United States. New Engl. J. Med. 343 : 26 (2000), 1917–24.18. Henriques Normark, B., Novak, R., Ortqvist, A., Kallenius, G.,Tuomanen, E. & Normark, S. Clinical isolates of Streptococcuspneumoniae that exhibit tolerance of vancomycin. Clin. Infect.Dis. 32 : 4 (2001), 552–8.19. Nuorti, J. P., Butler, J. C., Gelling, L., Kool, J. L., Reingold, A.L. & Vugia, D. J. Epidemiologic relation between HIV andinvasive pneumococcal disease in San Francisco County,California. Ann. Intern.Med. 132 : 3 (2000), 182–90.20. Rowland, K. E. & Turnidge, J.D. The impact of penicillinresistance on the outcome of invasive Streptococcus pneumoniaeinfection in children. Austr. N. Z. J.Med. 30 (2000), 441–9.21. Huovinen, P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole.Clin. Infect. Dis. 32 : 11 (2001), 1608–14.22. Martin, J. N., Rose, D. A., Hadley, W. K., Perdreau-Remington,F., Lam, P. K. & Gerberding, J. L. Emergence of trimethoprimsulfamethoxazoleresistance in the AIDS era. J. Infect. Dis. 180 :6 (1999), 1809–18.23. Klugman, K. P. Emerging infectious diseases – South Africa.Emerg. Infect. Dis. 4 : 4 (1998), 517–520.24. Kurien, T. L. Invasive Bacterial Infection Surveillance Group,International Clinical Epidemiology Network. Prospectivemulticenter hospital survellance of Streptococcus pneumoniaedisease in India. Lancet 353 (1999), 1216–21.25. Leach, A. J., Shelby-James, T. M.,Mayo, M. et al. A prospectivestudy of the impact of community-based azithromycin treatmentof trachoma on carriage and resistance of Streptococcuspneumoniae. Clin. Infect. Dis. 24 (1997), 356–62.26. Sack, R.B., Rahman, M., Yunus,M. & Khan, E. H.Antimicrobial resistance in organisms causing diarrheal disease.Clin. Infect. Dis. 24: Suppl. 1 (1997), S102–5.27. Tee, W., Mijch, A., Wright, E. & Yung, A. Emergence ofmultidrug resistance in Campylobacter jejuni isolates from threepatients infected with human immunodeficiency virus. Clin.Infect. Dis. 21 (1995), 634–8.28. Shapiro, R. L., Kumar, L., Phillips-Howard, P. et al.Antimicrobial-resistant bacterial diarrhea in rural westernKenya. J. Infect. Dis. 183 : 11 (2001), 1701–4.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Тяжелые бактериальные инфекции 1729. Jones, R. N. Resistance patterns among nosocomial pathogens.Chest 2 (2001), 397S–404S. 30. Steinhoff, M. InvasiveHaemophilus influenzae disease in India: a preliminary report ofprospective multihospital surveillance. IBIS (Invasive BacterialInfections Surveillance) Group. Pediatr. Infect. Dis. J. 17 :Suppl. 9 (1998), 172–5.31. Madhi, S. A., Petersen, K., Madhi, A., Khoosal, M. & Klugman,K. P. Increased disease burden and antibiotic resistance ofbacteria causing severe community-acquired lower respiratorytract infections in human immunodeficiency virus type 1-infected children. Clin. Infect. Dis. 31 : 1 (2000), 170–6.32. Tacconelli, E., Tumbarello,M., Ventura, G., Lucia,M.B.,Caponera, S. & Cauda, R. Drug resistant Pseudomonasaeruginosa bacteremia in HIV-infected patients. J. Chemother. 7: Suppl. 4 (1995), 180–3.33. Ruiz-Contreras, J., Ramos, J.T., Hernandez-Sampelayo,T. et al.Sepsis in children with human immunodeficiency virusinfection. The Madrid HIV Pediatric Infection CollaborativeStudy Group. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 : 6 (1995), 522–6.34. Moa, C., Harper, M., McIntosh, K. et al. Invasive pneumococcalinfections in Human Immunodeficiency Virus–infected children.J. Infect. Dis. 173 (1995), 870–6.35. Rubinstein, A. Pediatric AIDS.Curr.Probl.Pediatr. 16 : 7(1986), 361–409.36. Jacobs, J. L., Gold, J. W., Murray, H. W., Roberts, R. B. &Armstrong, D. Salmonella infections in patients with theacquired immunodeficiency syndrome.Ann. Intern.Med. 102 : 2(1985), 186–8.37. Committee on Infectious Diseases. 2000 Red Book: Report ofthe Committee on Infectious Diseases, 25th edition. Elk GroveVillage, IL: American Academy of Pediatrics (2000).38. Roilides, E., Marshall, D., Venzon, D., Butler, K., Husson, R. &Pizzo, P. A. Bacterial infections in human immunodeficiencyvirus type 1-infected children: the impact of central venouscatheters and antiretroviral agents.Pediatr. Infect.Dis. J. 10 : 11(1991), 813–19.39. Roilides, E., Butler, K. M., Husson, R. N.,Mueller, B. U., Lewis,L. L. & Pizzo, P. A. Pseudomonas infections in children withhuman immunodeficiency virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J.11 : 7 (1992), 547–53.40. Mendelson, M. H., Gurtman, A., Szabo, S. et al. Pseudomonasaeruginosa bacteremia in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis.18 : 6 (1994), 886–95.41. Geusau, A. & Tschacler, E. HIV-related skin disease. J. RoyalColl. Physicians Lond. 31 (1997), 374–9.42. Johann-Liang, R., Cervia, J. S. & Noel, G. J. Characteristics ofhuman immunodeficiency virus-infected children at the time ofdeath: an experience in the 1990s. Pediatr. Infect. Dis. J. 16(1997), 1145–50.43. Ruiz-Contreras, J., Ramos, J. T., Hernandez-Sampelayo, T., deJose, M., Clemente, J. & Gurbindo, M. D. Campylobacter sepsisin human immunodeficiency virus-infected children. TheMadrid HIV Pediatric Infection Collaborative Study Group.Pediatr. Infect. Dis. J. 16 : 2 (1997), 251–3.44. Cotton, D. J., Gill, V. J., Marshall, D. J., Gress, J., Thaler, M. &Pizzo, P. A. Clinical features and therapeutic interventions in 17cases of Bacillus bacteremia in an immunosuppressed patientpopulation. J. Clin.Microbiol. 25 : 4 (1987), 672–4.45. Sheikh, S.,Madiraju, K., Steiner, P. & Rao, M. Bronchiectasis inpediatric AIDS. Chest 112 : 5 (1997), 1202–7.46. Gallant, J. E. & Ko, A. H. Cavitary pulmonary lesions inpatients infected with human immunodeficiency virus. Clin.Infect. Dis. 22 : 4 (1996), 671–82.47. Izraeli, S., Mueller, B. U., Ling, A. et al. Role of tissuediagnosis in pulmonary involvement in pediatric humanimmunodeficiency virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 15(1996), 112–16.48. Baron, A. D. & Hollander, H. Pseudomonas aeruginosabronchopulmonary infection in late human immunodeficiencyvirus disease. Am. Rev. Respir. Dis. 148 : 4 (1993), 992–6.49. Spach,D. H. & Jackson, L. A. Bacterial meningitis.Neurol. Clin.17 : 4 (1999), 711–35.50. Bernstein, L. J., Krieger,B. Z., Novick,B., Sicklick,M.J. &Rubinstein, A. Bacterial infection in the acquiredimmunodeficiency syndrome of children. Pediatr. Infect. Dis. 4 :5 (1985), 472–5.51. Krasinski, K., Borkowsky,W., Bonk, S., Lawrence, R. &Chandwani, S. Bacterial infections in human immunodeficiencyvirus-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 7 : 5 (1988), 323–8.52. Brown, P. D., Freeman, A. & Foxman, B. Prevalence andpredictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance amonguropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin.Infect. Dis. 34 : 8 (2002), 1061–6.53. Smith, K. J., Wagner, K. F., Yeager, J., Skelton, H. G. &Ledsky, R. Staphylococcus aureus carriage and HIV-1 disease:association with increased mucocutaneous infections as well asdeep soft-tissue infections and sepsis. Arch. Dermatol. 130(1994), 521–2.54. Flores, G., Stavola, J. J. & Noel, G. J. Bacteremia due toPseudomonas aeruginosa in children with AIDS. Clin. Infect.Dis. 16 : 5 (1993), 706–8.55. Arditi, M. & Yogev, R. Perirectal abscess in infants andchildren: report of 52 cases and review of literature. Pediatr.Infect. Dis. J. 9 (1990), 411–15.56. Shaked, A., Shinar, E. & Fruend, H. Managing thegranulocytopenic patient with acute perianalinflammatorydisease.Am. J. Surg. 152 (1986), 510–12.57. Gilbert, M. S., Aledort, L. M., Seremetis, S., Needleman, B.,Oloumi, G. & Forster, A. Long term evaluation of septic arthritisin hemophilic patients. Clin. Orthop. Jul : 328 (1996), 54–9.58. Lambert, J. S., Stephens, I., Christy, C., Abramowicz, J. S. &Woodin, K. A. HIV and syphilis: maternal and fetalconsiderations. Pediatr. AIDS HIV Infect. Fetus Adolesc. 6(1995), 138–44.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

38ТуберкулезРоан Хазра, M.D.Отделение для онкологических больных с ВИЧ-инфекцией и СПИДом,Национальный онкологический институт,Национальный институт здоровья,Бетесда, шт. МэрилендЭпидемия ВИЧ-инфекции и СПИДа привела к повышениюзаболеваемости туберкулезом в развитых странах.В развивающихся странах туберкулез на фоне ВИЧ-инфекциишироко распространен и вносит существенныйвклад в структуру заболеваемости и смертности. Туберкулезу ВИЧ-инфицированных детей обычно протекаетболее тяжело, чем в отсутствие ВИЧ-инфекции, а еголечение осложняется лекарственными взаимодействиямимежду противотуберкулезными и антиретровируснымисредствами. Вместе с тем лечение туберкулеза у ВИЧинфицированныхдетей (в том числе у тех, кто не получаетантиретровирусной терапии) крайне важно для продленияих жизни.38.1. ЭпидемиологияОсновной возбудитель туберкулеза — Mycobacteriumtuberculosis. Помимо этой бактерии в комплекс Mycobacteriumtuberculosis входят M. bovis, M. ulcerans, M.microti (возбудитель туберкулеза у грызунов) и M. africanum(редкая разновидность туберкулеза, эндемичнаядля Африки). Человек — единственный хозяин M. tuberculosis.В 2001 г. в США было зарегистрировано рекорднонизкое число случаев заболевания туберкулезом— 15 591 [1]. С середины 1980-х гг. по 1992 г. по мерераспространения ВИЧ-инфекции заболеваемость туберкулезомповышалась, чему способствовало также пониженноевнимание к общественному здравоохранению.Начиная с 1992 г. наблюдалось устойчивое снижение заболеваемости.Данные по заболеваемости туберкулезому детей, накапливавшиеся с 1953 г., показали сходнуюдинамику: заболеваемость снижалась вплоть до 1988 г.,затем постепенно повышалась до 1992 г., а затем сновастала снижаться [2].В мировом масштабе заболеваемость туберкулезомисключительно высока. По данным ВОЗ, в 1997 г. в миребыло зарегистрировано почти 8 миллионов новых случаевзаболевания, 16,2 миллиона больных туберкулезоми 1,87 миллионов смертей от туберкулеза, а распространенностьинфекции в мире составила 32% [3]. Пооценке ВОЗ, в распространенность туберкулеза на фонеВИЧ-инфекции в мире составляет 0,18%, причем 8%новых случаев заболевания туберкулезом отмечено убольных, у которых обнаружены антитела к ВИЧ. Внекоторых странах Африки доля ВИЧ-инфицированныхсреди больных туберкулезом достигает 65%. Наибольшеечисло случаев туберкулеза отмечается в Индии иКитае; на эти страны приходится около 40% от общегочисла новых случаев туберкулеза в мире. В этих странахдоля ВИЧ-инфицированных среди больных туберкулезомотносительно невысока, однако здесь следуетучитывать, что эпидемия ВИЧ-инфекции в этих странахтолько начинается [3]. Рост заболеваемости туберкулезомв мире повлек за собой серьезные последствия дляпроводимой в США программы по ликвидации туберкулеза,поскольку согласно недавно полученным даннымпочти половина случаев туберкулеза в США регистрируетсяу иммигрантов.У взрослых туберкулез может развиваться в результатеэкзогенной первичной или повторной инфекциилибо реактивации латентной эндогенной инфекции [4].Случаи туберкулеза у детей должны рассматриватьсяслужбой общественного здравоохранения как чрезвычайнаяситуация, поскольку они свидетельствуют о недавнемзаражении и тем самым указывают на то, чтозаболевание продолжает распространяться среди населения.Поскольку туберкулез у детей отличается низкойконтагиозностью, заболевание туберкулезом у ребенкачаще всего бывает обусловлено заражением от взрослого[5]. В США 12% детей, больных туберкулезом, инфицированыВИЧ, но это неполные данные [2].38.2. ПатогенезУспехи, достигнутые в молекулярной генетике микобактерий,и расшифровка генома M. tuberculosis способствовалисущественному прогрессу в понимании патогенезатуберкулеза и выявлении новых мишеней для препаратови вакцин [6, 7]. Эффективность вакцины БЦЖ, применяемойныне для иммунизации против туберкулеза вбольшинстве стран мира, ограничена. Она была разработанауже 80 лет назад. Новых классов противотуберкулезныхсредств за последние 30 лет также не появилось.В настоящее время имеется настоятельная потребность вразработке новых способов профилактики, диагностикии лечения туберкулеза.Туберкулез передается от человека к человеку воздушно-капельнымпутем. Больной туберкулезом легкихили гортани выделяет капельные частицы при разговоре,кашле или чихании. Кроме того, они могут поступать в38-1

38-2 Роан Хазраокружающую среду при сборе мокроты и во времябронхоскопии. Ввиду малого диаметра (1–5 мкм) этичастицы могут миновать фильтрующие механизмыверхних дыхательных путей и достичь терминальныхальвеол, где затем и происходит размножение бактерий.Альвеолярные макрофаги поглощают бактерий, но не всостоянии их уничтожить, поскольку Mycobacterium tuberculosisблокирует слияние фагосом с лизосомами ипрепятствует излиянию в них лизосомных ферментов [8, 9].Начавшись в альвеолах, инфекция может быстро распространитьсяв регионарные лимфоузлы, кровоток и вразличные органы, прежде чем разовьется клеточныйиммунитет.Размножение бактерий может продолжаться как впервичном, так и во вторичных очагах инфекции. Спустя2–12 недель после начала инфекции развивается клеточныйиммунитет, в результате чего бактерии оказываютсязаключенными и изолированными в гранулемах.О формировании иммунитета свидетельствует положительнаяпроба Манту. После развития клеточногоиммунитета организм большинства взрослых в состоянииконтролировать инфекцию. Несмотря на то, что впервичном очаге инфекции может наблюдаться некроз споследующим обызвествлением, выявляемым на рентгенограммах,у большинства больных при наличии клеточногоиммунитета рентгенологические признаки отсутствуют.В этом случае инфекция считается латентной.В отсутствие лечения примерно в 5–10% случаев в течениежизни латентная инфекция переходит в активную.Долгое время считалось, что размножениеM. tuberculosis происходит в основном в макрофагах,которые затем разносят бактерий по всему организму.Однако в недавнем исследовании было выдвинуто предположение,что вопреки этому взгляду необходимымусловием для диссеминации M. tuberculosis являетсязаражение альвеолоцитов [10]. В ходе этого исследованиибыл получен мутантный штамм M. tuberculosis сделецией гена, кодирующего гемагглютинин — гепаринсвязывающийфактор адгезии (hbhA), поверхностныйбелок, обеспечивающий прикрепление бактерии и еепроникновение в эпителиальные клетки. Такой штаммнормально рос на жидкой среде и в культуре макрофагов,но не мог инфицировать альвеолоциты. У мышей,которым эндотрахеально вводили этот штамм, симптомывнелегочной инфекции были выражены намного меньше,чем при инфицировании обычными штаммами.Механизмы латентной туберкулезной инфекции досих пор не ясны. Бактерии десятилетиями могут оставатьсяизолированными внутри гранулем, не вызываязаболевания и иммунного ответа, способного уничтожитьбактерий, однако могут обнаружиться вновь приснижении уровня клеточного иммунитета (в результатеВИЧ-инфекции, лечения глюкокортикоидами или помере старения). При некоторых условиях in vitro (например,при кислородном голодании) активируются ферментыглиоксилатного шунта. Мутантный штаммM. tuberculosis, полученный в результате искусственногоудаления изоцитратлиазы (одного из компонентовшунта), способен нормально расти в организме мышейна ранних стадиях инфекции, однако погибает при переходеинфекции в хроническую форму [11]. Пока не ясно,как это открытие относится к патогенезу латентной инфекции,но оно позволяет надеяться, что постепеннобудет достигнуто более полное его понимание, а следовательно,со временем могут быть разработаны препараты,нацеленные на лечение этой формы инфекции.У детей младше 4 лет повышен риск развития активноготуберкулеза после заражения, и отрицательнаяпроба Манту на момент установления диагноза у нихвстречается чаще, чем у детей более старшего возраста иу взрослых [2]. Возрастное распределение детей, больныхтуберкулезом, имеет два пика: первый приходитсяна возраст до 4 лет, а второй — на поздний подростковыйвозраст [12, 13]. Дети от 5 до 15 лет более устойчивык развитию активной инфекции, но не к заражению. ВСША свыше трети детей, больных туберкулезом, родилисьлибо за границей, либо у недавних иммигрантов.Сходные данные были получены и для Великобритании[14]. В США большинство детей, больных туберкулезом,живут в семьях, где члены семьи относятся к группериска заболевания туберкулезом. К числу факторовриска относятся недавняя иммиграция, противотуберкулезнаятерапия в анамнезе, положительная проба Манту,работа в системе здравоохранения, тюремное заключение,наличие ВИЧ-инфекции, внутривенное употреблениенаркотиков, алкоголизм, бездомность и сахарныйдиабет [13].Установлено, что одним из факторов риска туберкулезаслужит полиморфизм некоторых генов, в том числеHLA, рецепторов витамина D и белка Nramp (natural resistance-associatedmacrophage protein), регулирующегобактерицидные свойства макрофагов [15, 16]. Но основнымфактором риска при развитии активного туберкулезавсе же является ВИЧ-инфекция: у ВИЧ-инфицированныхбольных риск заболевания туберкулезом существенноповышается. У ВИЧ-инфицированных взрослых сположительной пробой Манту риск развития активноготуберкулеза может достигать 8–12% в год [17], а рискпрогрессирования первичной инфекции — до 50% в год[18]. Для сдерживания развития туберкулеза необходимаактивация макрофагов. Для этого требуется секрециялимфокинов лимфоцитами CD4 под воздействием антигеновмикобактерий, связанных с молекулами HLAкласса II. По мере снижения числа лимфоцитов CD4 врезультате ВИЧ-инфекции повышается вероятностьразвития активных форм туберкулеза [19]. У ВИЧ-инфицированныхбольных с высоким или нормальным содержаниемлимфоцитов CD4 риск развития активного туберкулезатакже повышен. При ВИЧ-инфекции можетизмениться синтез интерферона γ, играющего важнейшуюроль в иммунитете против микобактерий. ЛимфоцитыВИЧ-инфицированных при контакте с M. tuberculosisпродуцируют примерно такие же количества ИЛ-4 и ИЛ-10, что и лимфоциты людей, не инфицированныхВИЧ, однако производят меньше интерферона γ [20]. Наосновании этих данных можно предполагать, что ВИЧинфекцияусиливает предрасположенность к заболеваниютуберкулезом ввиду снижения T-хелперного ответатипа 1. Когда у ВИЧ-инфицированных взрослых происходитвосстановление иммунитета в результате высокоактивнойантиретровирусной терапии, у них снижаетсязаболеваемость туберкулезом, а при наличии туберкулезнойинфекции — повышается выживаемость. Этослужит дополнительным свидетельством в пользу того,Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Туберкулез 38-3что нарушения иммунитета, вызванные ВИЧ, понижаютспособность организма эффективно сдерживать развитиеинфекции [21, 22].Большое значение имеет также воздействие туберкулезана течение ВИЧ-инфекции. Было показано, что призаболевании туберкулезом активизируется иммунныйответ, усиливается репродукция ВИЧ, уменьшаетсячисло лимфоцитов CD4, повышается риск оппортунистическихинфекций и летального исхода [23, 24]. Несмотряна то, что иммунный ответ на M. tuberculosis играетважную роль в сдерживании развития туберкулеза,активация этого ответа одновременно вызывает увеличениевирусной нагрузки и тем самым способствует прогрессированиюВИЧ-инфекции. В недавнем исследованиибыло продемонстрировано, что в острой фазе нелеченноготуберкулеза уровень РНК ВИЧ в плазме повышаетсяв 5–160 раз [25]. Предполагается, что туберкулезоказывает также местное действие на репродукцию ВИЧ,поскольку уровень вирусной РНК в пробах, полученныхпри бронхоальвеолярном лаваже пораженных сегментовлегкого, оказывается выше, чем в пробах, взятых из непораженныхсегментов [26]. В рассматриваемой работеуровень вирусной РНК в пробах, полученных с помощьюлаважа, был также выше, чем в плазме. Кроме того, былиполучены данные, свидетельствующие о дивергенциинуклеотидной последовательности ВИЧ. Другие авторыпоказали, что гетерогенность нуклеотидной последовательностиВИЧ в легких при туберкулезе может усиливатьизменчивость ВИЧ, выявляемого в плазме больных ,и тем самым повышать риск появления штаммов ВИЧ,устойчивых к лекарственным препаратам [27].38.3. Клиническая картинаПри первичной инфекции клинические проявления могутразличаться в зависимости от возраста больного и состоянияиммунной системы. Опубликованные данные оВИЧ-инфицированных детях с туберкулезом представленыв основном описаниями единичных или немногочисленныхслучаев [28–32]. Вместе с тем существуетмножество исследований, посвященных клиническимпроявлениям туберкулеза у детей безотносительно кналичию ВИЧ-инфекции [2, 12, 13, 33]. В целом клиническиечерты туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детейи у детей с сохранным иммунитетом похожи, однако упервых заболевание протекает более остро. В большинствеслучаев имеются симптомы поражения легких, однакопри быстро прогрессирующем милиарном туберкулезеи туберкулезном менингите легочные симптомымогут отсутствовать. Риск милиарного туберкулеза итуберкулезного менингита повышен у ВИЧ-инфицированныхдетей и у детей младшего возраста. ПоэтомуВИЧ-инфицированных детей с диагнозом менингитаследует проверять на наличие туберкулеза, а ВИЧ-инфицированныхдетей с туберкулезной инфекцией — наналичие милиарного туберкулеза.У детей младше 5 лет заболевание сопровождаетсяинтерстициальной пневмонией и увеличением средостенныхи прикорневых лимфоузлов, приводящим к развитиюателектазов. Первичный туберкулезный комплексназывается очагом Гона (по имени исследователя, описавшегоего в 1916 г.). В комплекс входят относительнонебольшой участок уплотнения легочной ткани, лимфангиити регионарный лимфаденит. У ВИЧ-инфицированныхдетей чаще наблюдаются клинические проявления, втом числе лихорадка и кашель. Кроме того, у них чащеобнаруживается атипичная клиническая картина (изолированноеувеличение прикорневых лимфоузлов, поражениенескольких долей легких и диффузная интерстициальнаяинфильтрация). При гиперергической реакции наантигены микобактерий наблюдается резкое увеличениеприкорневых и средостенных лимфоузлов, что частоприводит к компрессии бронхов и сегментарным ателектазам.В очаге поражения могут одновременно наблюдатьсяателектаз и инфильтрация. Реже лимфаденопатияприводит к эмфиземе сегмента, доли или всего легкого.У детей старшего возраста и у взрослых развитие первичноготуберкулезного комплекса обычно сопровождаетсяплевральным выпотом, однако у детей младше 5 летон встречается редко. Легочные проявления туберкулезау подростков могут напоминать картину первичноготуберкулеза у детей младшего возраста, однако чаще вэтой возрастной группе наблюдается хроническое поражениеверхних долей легких с образованием каверн.По-видимому, лимфогематогенная диссеминацияM. tuberculosis наблюдается во всех случаях туберкулеза.Самый частый исход у взрослых — развитие латентнойинфекции; спустя годы у них может развиватьсявнелегочный туберкулез (например, туберкулез почек).У детей младшего возраста и у ВИЧ-инфицированныхповышен риск гематогенной диссеминации с развитиеммилиарного туберкулеза. Если лечение не проводится,через несколько недель после гематогенной диссеминацииобычно развивается менингит.Примерно у 25% случаев больных детей развиваетсявнелегочный туберкулез. По-видимому, у ВИЧ-инфицированныхдетей частота внелегочного туберкулезадолжна быть еще выше, так же, как и риск туберкулезногоменингита. Излюбленная локализация внелегочнойинфекции — шейные и поднижнечелюстные лимфоузлы.Клинически это проявляется безболезненным лимфаденитомсо скудными системными проявлениями. В СШАу детей с нормальным иммунитетом наиболее часто диагностируетсялимфаденит, вызванный нетуберкулезнымимикобактериями [34]. Другие формы внелегочноготуберкулеза включают костно-суставной туберкулез иизредка — поражение глаз, среднего уха, ЖКТ и почек.38.4. ДиагностикаВ диагностике туберкулеза большое значение имеет туберкулиноваяпроба (проба Манту). В ходе проведенияпробы пациенту внутрикожно вводится 5 ед. очищенноготуберкулина, а через 48–72 ч после введения измеряютдиаметр папулы. Не следует применять скарификационнуюпробу либо вводить иные дозы очищенного туберкулина(например, 250 ед), поскольку точность их невелика[35]. Пороговый диаметр папулы для вывода о положительнойтуберкулиновой пробе зависит от состоянияиммунной системы больного и эпидемиологическихфакторов. Для ВИЧ-инфицированных детей и для взрослыхдиаметр 5 мм и более считается положительнымРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

38-4 Роан Хазрарезультатом и свидетельствует о наличии заболевания.Примерно у 10% детей с нормальным иммунитетом иактивным туберкулезом проба Манту оказывается отрицательной[12]. По-видимому, доля отрицательныхтуберкулиновых проб может различаться в зависимостиот иммунного статуса и формы заболевания. Присохранном иммунитете туберкулиновые пробы оказываютсяотрицательными в 17% случаев милиарного туберкулезаи лишь в 3% случаев легочного туберкулеза [2].Сводных данных о частоте отрицательных туберкулиновыхпроб у ВИЧ-инфицированных детей с туберкулезомнет, однако исследования небольших групп ВИЧинфицированныхдетей, больных туберкулезом, ясно показывают,что среди них доля отрицательных туберкулиновыхпроб гораздо выше, чем при туберкулезе у детей снормальным иммунитетом [28–32]. Учитывая возможностьотрицательной туберкулиновой пробы при наличиизаболевания, ВИЧ-инфицированный ребенок, контактировавшийс больным с активной формой туберкулеза,должен пройти курс лечения независимо отрезультата туберкулиновой пробы [36]. Выявление кожнойанергии с помощью контрольных антигенов большене рекомендуется для широкого применения ни у детей,ни у взрослых [35].Несмотря на чрезвычайно широкое применение туберкулиновыхпроб в течение многих десятилетий и обширныйнакопленный опыт, у этого метода есть рядсерьезных недостатков. Это ложноположительная реакцияпосле контакта с нетуберкулезными микобактериямиили вакцинации БЦЖ, необходимость повторного визитак врачу, ложноотрицательный результат при ВИЧ-инфекцииили иммунодефиците иного происхождения, атакже неоднозначность при интерпретации результатов.Новая тест-система на содержание интерферона γ в цельнойкрови QuantiFERON®-tuberculosis (производствакомпании Cellestis Limited, Сент-Килда, Австралия) определяетналичие клеточного иммунитета к M. tuberculosis.В ходе теста проводится количественная оценкавыброса интерферона γ из лимфоцитов, полученных отбольного, под воздействием антигенов от M. tuberculosis,нетуберкулезных микобактерий и контрольных антигенов.Испытание данного теста показало, что в целом онхорошо согласуется с результатами туберкулиновойпробы, на него меньше воздействует предшествующаявакцинация БЦЖ, он позволяет различить инфицированиеM. tuberculosis и нетуберкулезными микобактериями.Кроме того, интерпретация результатов этого тестаменее субъективна, чем интерпретация результатовтуберкулиновой пробы [37]. В ноябре 2001 г. Управлениепо контролю за качеством пищевых продуктов илекарственных средств США официально одобрилоприменение этой тест-системы для диагностики туберкулезау взрослых с нормальным иммунитетом, однако онаеще не получила широкого распространения. Тест-системане одобрена для применения у детей и ВИЧ-инфицированныхбольных.При микробиологической диагностике туберкулезапроводится микроскопия мазка, окрашенного по Цилю—Нильсену (или иными методами для выявления кислотоустойчивыхбактерий), посев и определение чувствительностивозбудителя к противотуберкулезным средствам.Поскольку M. tuberculosis размножается очень медленно(время удвоения популяции составляет 15–20 ч),на плотных питательных средах видимые колонии обнаруживаютсяспустя 3–6 недель после посева. К счастью,разработаны более быстрые методы обнаружения колонийв жидких питательных средах. Частота обнаруженияM. tuberculosis с помощью микроскопии и бактериологическихметодов у детей невелика, поскольку численностьбактерий в организме детей ниже, чем у взрослых, атакже потому, что у ребенка трудно собрать материалдля исследования (например, мокроту). В большинствеисследований с участием детей, больных туберкулезом,частота выделения возбудителя при посеве составляламенее 50%, а диагностическая ценность микроскопиимазков, окрашенных по Цилю—Нильсену, оказываласьеще ниже [2, 38]. По-видимому, частота обнаружениявозбудителя выше у ВИЧ-инфицированных детей, атакже у детей грудного возраста (как ВИЧ-инфицированных,так и неинфицированных) [28–33]. Возможно,это обусловлено более высокой численностью бактерийна фоне иммунодефицита либо более частым взятиемпроб от пациентов, у которых заболевание протекаеттяжелее и поэтому чаще требует госпитализации. Аспирацияжелудочного содержимого для микроскопии ипосева бактерий — оптимальный метод диагностики туберкулезау детей младшего возраста, от которых частотрудно получить мокроту. Исследование проводитсярано утром. Применение стандартизированных процедурпротокола для получения содержимого желудка можетповысить уровень обнаружения бактерий в таких пробахдо 50%, а при исследовании трех раздельно взятых пробуровень обнаружения будет максимальным [39].Из-за сложности диагностики туберкулеза у детейиногда приходится опираться на клиническую картину ианамнез (например, на наличие тесных контактов с подросткамиили взрослыми, больными туберкулезом), атакже на рентгенологические изменения, характерныедля туберкулеза [38]. К счастью, обычно удается установить,контактировал ли ребенок со взрослым больным, азная восприимчивость возбудителя, выделенного у этогобольного, к противотуберкулезным средствам, можноопределить оптимальный курс лечения для ребенка [40].Разработаны две тест-системы для быстрого (в течение24 ч) обнаружения M. tuberculosis в биологическомматериале, основанные на методе амплификации нуклеиновыхкислот [19]. Тест-система Amplified Mycobacteriumtuberculosis Direct (MTD) (производства компанииGen-Probe, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) былаодобрена Управлением по контролю за качеством пищевыхпродуктов и лекарственных средств США для выявлениярибосомальной РНК M. tuberculosis из мокроты(независимо от результатов микроскопии). Тест-системаAMPLICOR® Mycobacterium tuberculosis (производствакомпании Roche Molecular Systems, Бренчбург, шт. Нью-Джерси, США) одобрена для выявления рибосомальнойДНК M. tuberculosis из мокроты, в которой при микроскопииобнаружены кислотоустойчивые бактерии. Впубликациях Центров контроля и профилактики заболеванийСША были даны рекомендации по использованиюобеих тест-систем [41]. Однако способность обеих тестсистемк выявлению M. tuberculosis в желудочном содержимомограничена, поэтому они малопригодны длядиагностики заболевания у детей [12, 42].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Туберкулез 38-538.5. Лечение38.5.1. Латентная туберкулезная инфекцияИсследований, посвященных лечению латентной туберкулезнойинфекции у ВИЧ-инфицированных детей, непроводилось, поэтому рекомендации для этой категориибольных основываются на рекомендациях для ВИЧ-инфицированныхвзрослых и для детей, не инфицированныхВИЧ. Дозы противотуберкулезных средств, рекомендованныедля детей, приведены в табл. 38.1. Изониазид,назначаемый на протяжении 9–12 мес взрослымбольным, не инфицированным ВИЧ, для лечения латентноготуберкулеза, снижает риск развития активного туберкулезапримерно на 80%. Сходные результаты полученыи для детей [35]. ВИЧ-инфицированным детям сположительной пробой Манту рекомендуется назначатьизониазид ежедневно или два раза в неделю на протяжении9 месяцев под контролем биохимических показателейфункции печени [35]. Выбирая частоту приема препарата,учитывают, насколько больной дисциплинирован,и решают, должен ли он принимать препарат в присутствиимедицинского персонала. Некоторые специалистырекомендуют назначать изониазид ВИЧ-инфицированнымдетям по меньшей мере на 12 месяцев [36]. Наблюдениянад взрослыми показали, что продление курсалечения свыше 12 месяцев не приводит к повышению егоэффективности [43]. Изониазид рекомендуется такженазначать ВИЧ-инфицированным детям, которые недавноконтактировали со взрослыми, больными туберкулезом,даже если туберкулиновая проба у этих детейотрицательная.У ВИЧ-инфицированных взрослых с латентной туберкулезнойинфекцией двухмесячный курс ежедневногоприема рифампицина и пиразинамида столь же эффективен,как и годичный курс изониазида, однако эта схемалечения более токсична и может привести к развитиютяжелого гепатита, в том числе со смертельным исходом[44–46]. Применение данной схемы у детей не изучалось,поэтому детям назначать ее не рекомендуется. Однакобыло предложено исследовать применение этой укороченнойсхемы у ВИЧ-инфицированных детей в районах свысокой распространенностью туберкулеза [35]. В Великобританииприняты две схемы лечения латентной туберкулезнойинфекции и для взрослых, и для детей: рифампицини изониазид в течение 3 мес и монотерапияизониазидом в течение 6 мес [47, 48]. Если достоверноизвестно или есть подозрение, что возбудитель устойчивк изониазиду, рекомендуется назначить рифампицин на 6мес. Как показано ниже, рифампицин нельзя применятьодновременно с некоторыми ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы и ингибиторами протеазы.38.6. Активный туберкулезДля ВИЧ-инфицированных детей, больных активнымтуберкулезом и не получающих ненуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторовпротеазы, рекомендуется следующая схема лечения. Втечение первых двух месяцев назначаются четыре препарата:изониазид, рифампицин и пиразинамид в сочетаниис этамбутолом или стрептомицином. Затем назначаютсяизониазид и рифампицин на протяжении еще 4 мес[43]. В США предпочитают назначать этамбутол, дажетем детям, которые еще слишком малы, чтобы оцениватьу них остроту зрения и нарушения цветового зрения,поскольку в рекомендованных дозах препарат оказываеттоксическое действие у детей чрезвычайно редко. Однакопрежде чем назначать этамбутол, необходимо провестианализ функции почек, офтальмоскопию и по возможностиоценку остроты зрения и регулярно повторятьэти исследования в ходе лечения. При нарушении функциипочек необходимо изменить дозу препарата. Использованиестрептомицина ограничено, поскольку он вводитсяпутем инъекций, что может быть особенно затруднительнодля детей с низким весом. Кроме того, он можетоказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.Если возбудитель, выделенный у взрослого, откоторого заразился ребенок, чувствителен ко всем противотуберкулезнымсредствам, этамбутол можно не назначать.В ходе лечения должна постоянно оцениватьсяего эффективность; желательно, чтобы ребенок принималпрепараты в присутствии медицинского работника.Необходимо осознавать, что выполнение врачебныхпредписаний можно обеспечить только при условии бдительностичленов семьи ребенка и медицинских работников[38]. На первой стадии (от двух недель до двухмесяцев) препараты необходимо применять ежедневно.На протяжении остального срока (до 6 мес) препаратыможно давать реже — два или три раза в неделю (придостаточно высоком количестве лимфоцитов CD4, см.ниже). Некоторые специалисты рекомендуют применятьэту схему лечения на протяжении более длительногосрока, до 9 мес [36]. Схемы лечения с менее частымприемом препаратов (т. е. 2 или 3 раза в неделю) необходимоприменять под наблюдением медицинского персонала,если есть вероятность, что схема лечения соблюдатьсяне будет.Лечить активный туберкулез у ВИЧ-инфицированногоребенка, принимающего ненуклеозидные ингибиторыобратной транскриптазы или ингибиторы протеазы,намного сложнее. В целом, как описано ниже, вариантывключают либо назначение рифампицина (в некоторыхситуациях), либо рифабутина (при условии коррекциидоз), либо отмену высокоактивной антиретровируснойтерапии на время лечения туберкулеза.Раньше рифампицин запрещалось применять одновременнос ненуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы или ингибиторами протеазы, посколькурифампицин является мощным индуктором микросомальныхферментов печени (цитохрома P450) и поэтомусущественно снижает сывороточные концентрации препаратов,которые метаболизируются в печени (в томчисле указанных групп антиретровирусных средств) [43].В марте 2000 г. эти рекомендации были пересмотреныпод влиянием дополнительных данных [49], согласнокоторым рифампицин можно назначать больным, которымназначено следующее лечение:• эфавиренз и 2 нуклеозидных ингибитора обратнойтранскриптазы;• ритонавир и один (или более) нуклеозидный ингибиторобратной транскриптазы;• комбинированная терапия саквинавиром и ритонавиром.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

38-6 Роан ХазраТаблица 38.1 Препараты, обычно применяемые для профилактики и лечения туберкулеза у детей [43]ПрепаратЛекарственныеформы (США)Доза, мг/кг(максимальная доза, г)Побочные эффектыЛекарственныевзаимодействия аИзониазидСуспензия 50 мг/5 мл.Таблетки 100 мг и300 мгЕжедневно: 10–20 (300 мг).Два раза в неделю:20–40 (900 мг).Три раза в неделю: 20–40 (900 мг)Сыпь, повышениеактивности ферментовпечени, периферическаянейропатияПовышает сывороточныеконцентрациифенитоина идисульфирамаРифампицинКапсулы 150 мг и300 мг.Из содержимогокапсул можно приготовитьсуспензиюЕжедневно: 10–20 (600 мг).Два раза в неделю: 10–20(600 мг).Три раза в неделю: 10–20 (600 мг)Сыпь, гепатит, лихорадка,окрашивание биологическихжидкостей воранжевый цветСильное влияние наингибиторы протеазы иненуклеозидныеингибиторы обратнойтранскриптазы.Рекомендации покоррекции доз —см. [42]Рифабутин Капсулы 150 мг Ежедневно: 10–20 (300 мг).Два раза в неделю: 10–20 (300 мг)Лейкопения, расстройстваЖКТ, иридоциклит,артралгия, сыпь,повышение активностиферментов печени, изменениеокраски кожи,окрашивание биологическихжидкостей воранжевый цветСильное влияние наингибиторы протеазы иненуклеозидныеингибиторы обратнойтранскриптазы.Рекомендации покоррекции доз —см. [42]Пиразинамид Таблетки 500 мг Ежедневно: 15–30 (2,0 г).Два раза в неделю: 50–70 (3,5 г).Три раза в неделю: 50–70 (2,5 г).Доза 15 мг/кг/сут, не более2,5 г/сут (только лечение)Расстройства ЖКТ,гепатит, сыпь, артралгия,гиперурикемияМожет понижатьэффективность сахаропонижающихсредств у больныхсахарным диабетомЭтамбутолТаблетки 100 мг и400 мгЕжедневно: 15–25 (1600 мг).Два раза в неделю: 50 (4000 мг).Три раза в неделю: 25–30(2000 мг)Неврит зрительногонерва, нарушениецветового зрения, сыпь,Клинически значимыевзаимодействия неописаныСтрептомицин Флаконы по 1 г(вводится только в/мили в/в)Ежедневно: 20–40 (1 г).Два раза в неделю: 25–30 (1,5 г).Три раза в неделю: 25–30 (1,5 г)Ототоксичность,нефротоксичностьЭти и другие препараты, влияющие на метаболическиепроцессы в печени, могут вступать в угрожающиежизни лекарственные взаимодействия. Перед добавлениемэтих или других препаратов к схеме лечения проанализируйтевсе возможные взаимодействия.Важно отметить, что эти пересмотренные рекомендацииоснованы на ограниченных данных, полученных увзрослых, поэтому не ясно, насколько они применимы кдетям. Учитывая, что данных о ВИЧ-инфицированныхдетях, которые получали комбинированное лечениесаквинавиром и ритонавиром, недостаточно, и тот факт,что лекарственные взаимодействия усиливаются придобавлении рифампицина в схему лечения, назначатьрифампицин ВИЧ-инфицированным детям, которые ужеполучают эфавиренз, ритонавир или комбинированноелечение саквинавиром и ритонавиром, нужно крайнеосторожно, по возможности под постоянным контролемуровней антиретровирусных средств и рифампицина вкрови.Рифабутин, близкий по строению к рифампицину, вменьшей степени индуцирует микросомальные ферментыпечени, и поэтому его можно назначать совместнос некоторыми препаратами, метаболизируемыми печенью,при условии коррекции доз. Не рекомендуется заменятьрифампицин рифапентином - новым производнымрифампицина, обладающим длительным действием,поскольку его безопасность и эффективность при леченииВИЧ-инфицированных больных туберкулезом неустановлены [43]. В зависимости от степени ингибированияили активации микросомальных ферментов печениможет потребоваться увеличение доз ингибиторов протеазыпри назначении рифабутина, а дозу рифабутинанужно будет соответственно снизить. Конкретные рекомендациипо замене рифампицина рифабутином былиРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Туберкулез 38-7приведены в публикациях [43, 49]. Однако эти рекомендациитакже основаны на данных, полученных у ВИЧинфицированныхвзрослых, поэтому не ясно, насколькоони применимы к ВИЧ-инфицированным детям. В целомрекомендации сводятся к следующим положениям:• При назначении ампренавира, нелфинавира илииндинавира доза рифабутина должна быть сниженавдвое.• При назначении ритонавира (включая случаи, когдаритонавир используется как фармакокинетическийусилитель другого ингибитора протеазы, например вкомбинации с лопинавиром, как в препарате «Калетра»),дозу рифабутина снижают вдвое и переходятна его прием 2–3 раза в неделю.• Если индинавир применяется совместно с рифабутином,дозу индинавира необходимо увеличить на 25%.• Если нелфинавир применяется совместно срифабутином, то, по-видимому, дозу нелфинавиранеобходимо увеличить на 33%.• Если рифабутин применяется совместно с эфавирензом,дозу рифабутина необходимо увеличить на 50–100 %.• Неизвестно, следует ли снижать дозу рифабутина приназначении невирапина или саквинавира.• Рифабутин не следует применять совместно сделавирдином, поскольку он заметно снижает сывороточнуюконцентрацию последнего.Одно время в рекомендациях предусматривалосьпрерывистое лечение рифабутином после первоначальных2–8 недель ежедневного приема, однако клиническиеиспытания не подтвердили преимуществ такойсхемы [49]. В результате по инициативе Центров контроляи профилактики заболеваний был проведен ряднеконтролируемых клинических испытаний. В испытанияхучаствовали ВИЧ-инфицированные взрослые,больные туберкулезом, которым назначали противотуберкулезнуютерапию на основе рифабутина. принимаемогодважды в неделю [50]. Доля больных, у которыхлечение оказалось неэффективным, была низкой (4,1%),что подтвердило ожидаемую действенность даннойсхемы. Однако комиссия по контролю данных и безопасностиэтого испытания приостановила набор испытуемыхв марте 2002 г., поскольку у пяти больных сформироваласьустойчивость к рифампицину. У всех пятерыхчисло лимфоцитов CD4 было ниже 60 мкл -1 , причем четвероиз них на протяжении первых двух месяцев получалипрепарат дважды в неделю. Аналогичные случаиприобретенной устойчивости к рифампицину были обнаруженыу взрослых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции,проходивших курс прерывистой терапии рифампициноми рифапентином [51–53]. Механизмы повышенногориска формирования устойчивости к рифампицинуне ясны. Возможные причины включают несоблюдениережима приема противотуберкулезных средств, предшествующееприменение рифабутина для профилактикиинфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium,продолжение активного размножения микобактерий ворганизме человека с тяжелым иммунодефицитом, нарушениевсасывания и недостаточное проникновениепрепаратов в ткани [43, 51, 54].В то время как в рекомендациях одобряется назначениесхем противотуберкулезной терапии на основе рифампицинаили рифабутина на фоне высокоактивнойантиретровирусной терапии, некоторые специалистысчитают, что действие рифампицина и его производныхна сывороточные концентрации ингибиторов протеазыслишком непредсказуемо, а риск развития устойчивостиштаммов ВИЧ к препаратам этой группы — слишкомвысок, и поэтому рекомендуют приостанавливатьВААРТ до завершения курса лечения туберкулеза с применениемрифампицина [55]. Другой предлагаемый вариант— отказ от рифампицина с назначением изониазида,стрептомицина, пиразинамида и этамбутола на 8недель с последующим прерывистым применением изониазида,стрептомицина и пиразинамида на протяженииеще 7 месяцев [43]. По мере того как разрабатываютсявсе новые антиретровирусные средства и поступают дополнительныеданные о фармакокинетике существующихпрепаратов, рекомендации по использованию этихпрепаратов во время лечения туберкулеза будут, скореевсего, пересмотрены.Устойчивость M. tuberculosis к обычно применяемымпротивотуберкулезным средствам является серьезнойпроблемой во многих регионах. По данным ВОЗ, полученнымв 1997 г. в ходе исследований в 64 странах,штаммы M. tuberculosis, устойчивые по меньшей мере кодному препарату, в Уругвае выделяют у 1,7%, в США— у 12,0%, а в Эстонии — у 36,9% больных [56, 57].Распространенность полирезистентных штаммов M. tuberculosis(устойчивых по меньшей мере к изониазиду ик рифампицину) колебалась от 0% на Кубе, в Уругвае,Венесуэле, Финляндии, Франции, Северной Ирландии,Швейцарии и Новой Каледонии и 1,2% в США до 14 % вЭстонии. Кроме того, туберкулез, вызванный полирезистентнымиштаммами M. tuberculosis, часто (более чем в4% случаев) встречается в китайских провинциях Хэнаньи Чжэцзянь, в Латвии, Доминиканской Республике, России,Иране, Кот-д’Ивуаре и Аргентине. Эти данные являютсяне вполне точными, поскольку в некоторых странахс высоким уровнем заболеваемости (в Китае, Индиии России) исследования проводились лишь на территорииотдельных административных единиц. Кроме того,исследования устойчивости не проводились в странах,где можно было бы ожидать высокой распространенностиполирезистентных штаммов: в Афганистане, Армении,Камбодже, Египте, Пакистане, Судане и Йемене.Как упоминалось выше, у ВИЧ-инфицированных больныхтуберкулезом выше риск формирования устойчивостик рифампицину. Вместе с тем у них также повышенриск устойчивости к изониазиду и другим противотуберкулезнымсредствам. У них часто наблюдаютсянеэффективность лечения и рецидивы заболевания. Нафоне ВИЧ-инфекции туберкулез, вызванный полирезистентнымиштаммами, чаще приводит к смерти, чем в ееотсутствие [58]. Для лечения туберкулеза при устойчивостик рифампицину рекомендуется применять изониазид,стрептомицин, пиразинамид и этамбутол в течение2 мес, а затем в течение еще 7 мес — изониазид, стрептомицини пиразинамид. Для лечения туберкулеза при устойчивостик изониазиду рекомендуется применять рифампицин,пиразинамид и этамбутол в течение 6–9 мес [43].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

38-8 Роан ХазраПодробное обсуждение лечения туберкулеза, вызванногополирезистентными штаммами, выходит зарамки данной главы, однако в двух статьях одного авторадается превосходный обзор схем лечения с рекомендациями[58, 59]. В большинстве стран анализы invitro на чувствительность к противотуберкулезным средствамне всегда доступны, и вывод об устойчивости кпрепаратам делается только на основании низкой эффективностилечения.Если определить чувствительность возбудителя кпротивотуберкулезным средствам не представляетсявозможным, ВОЗ рекомендует применять эмпирическуютерапию: на начальной стадии назначаются аминогликозид,этионамид, пиразинамид и офлоксацин, а затем лечениепродолжают только этионамидом и офлоксацином;длительность курса лечения должна составлять по меньшеймере 24 мес. Разумеется, такой подход довольноспорен, поскольку низкая эффективность лечения можетбыть обусловлена не устойчивостью к препаратам, анесоблюдением режима приема лекарств, и применениеэмпирической терапии без результатов анализа на чувствительностьможет привести к ненужному приему токсичныхпрепаратов.Если есть возможность определить чувствительностьк препаратам, схему лечения можно составить индивидуально.При этом должен соблюдаться ряд общих принципов:по возможности больной должен быть проконсультированспециалистом по лечению туберкулеза нафоне ВИЧ-инфекции; необходимо назначать несколькопрепаратов, которые больной не принимал прежде и ккоторым in vitro чувствителен выделенный у него возбудитель(например, аминогликозиды и фторхинолоны);лечение должно продолжаться 24 месяца после полученияпервого отрицательного посева и всегда должнопроходить под прямым наблюдением медперсонала.Больным, у которых лечение препаратами второго илитретьего ряда оказывается неэффективным, может помочьрезекция пораженного легкого.38.7. Терапия под прямым наблюдениемВ рамках программы по контролю туберкулеза в мировоммасштабе ВОЗ определила ряд целей, намеченных косуществлению к 2005 г.: выявить 70% больных туберкулезомс положительным результатом микроскопиимазка на кислотоустойчивые бактерии и провести успешноелечение 85% из них [60]. В ходе программыприменяется стратегия проведения краткосрочных курсовлечения под медицинским контролем (сокращенноDOTS). Стратегия DOTS включает следующие элементы:1) участие государства; 2) микроскопию мазков мокроты;3) стандартизированный краткий курс терапии; 4) достаточноеи надежное снабжение лекарствами; 5) системуотчетности и ведения записей, позволяющая собиратьданные и оценивать эффективность лечения. Эта стратегиябыла успешно применена, например, в Индии, гдебыли разработаны многие принципы DOTS, несмотря нато, что они были введены в действие лишь недавно [1]. Вдругих регионах (например, в некоторых российскихобластях) стратегия DOTS оказалась не столь эффективной[61]. Причины низкой эффективности были разнообразнымии сложными. Сюда входили проблемы лекарственногообеспечения, из-за которых приходилось прерыватьлечение, отсутствие квалифицированного персонала,нехватка лабораторного оборудования, децентрализацияуслуг здравоохранения и война [60, 61]. Как былоподчеркнуто в отчете ВОЗ, еще одной важной причиной,повлиявшей на недостаточный успех стратегии DOTS,было отсутствие координации и сотрудничества междупрограммами по лечению туберкулеза и ВИЧ-инфекции[60]. Согласно заявлению ВОЗ, в странах со стабильновысокой эффективностью лечения туберкулеза стратегиюDOTS не обязательно применять для лечения всехбольных, при условии, что налажена хорошая системаотчетности и записи данных.38.8. Профилактика туберкулеза и предотвращениеего распространения38.8.1. БЦЖБЦЖ — живая аттенуированная вакцина для профилактикитуберкулеза, созданная из штамма M. bovisКальметтом и Гереном в 1921 г. в Пастеровском институте.С тех пор она остается наиболее широко применяемойвакциной во всем мире (см. также Главу 10). Рекомендациипо использованию этой вакцины различаютсяв разных странах в зависимости от заболеваемости туберкулезоми его распространенности, различающихсярезультатов клинических исследований, проводимых вразличных регионах мира, а также от местных устоявшихсяправил и привычек. Кроме того, в разных странахприменяются различные штаммы, различается рекомендуемыйвозраст для вакцинации и подход к повторнойвакцинации.Метаанализ 18 клинических исследований показал,что эффективность применения БЦЖ для профилактикимилиарного туберкулеза и туберкулезного менингитасоставила 75–86%, однако ввиду выраженной неоднородностирезультатов количественная оценка эффективностипрофилактики легочного туберкулеза не была проведена[62]. Авторы метаанализа (Rodrigues et al.) использовалиданные десяти рандомизированных контролируемыхиспытаний и восьми исследований «случайконтроль»,опубликованных начиная с 1950 г. Исследованияпроводились в различных странах мира: в США,Великобритании, Индии, Бразилии, Пуэрто-Рико, Колумбии,Камеруне и Индонезии. Согласно этому метаанализу,эффективность вакцины БЦЖ для профилактикилегочного туберкулеза существенно различается (от 0 до80%). Однако в другом метаанализе, проведенном наосновании 26 исследований, авторы пришли к выводу,что ее средняя эффективность составляет 50% [63]. Вовтором метаанализе были использованы данные из 14проспективных исследований и 12 исследований «случай-контроль»,и в него вошло большинство исследований,использованных в метаанализе Родригесом с соавторами.Данных об иммунизации ВИЧ-инфицированныхдетей вакциной БЦЖ очень мало, но в одном исследовании,в котором участвовали дети из Гаити, было показано,что риск осложнений после введения повышеннойдозы БЦЖ составил 9,6% у грудных детей, рожденныхженщинами, не инфицированными ВИЧ; 13,3% у груд-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Туберкулез 38-9ных детей, не инфицированных ВИЧ, рожденных ВИЧинфицированнымиматерями; и 30,8 % у ВИЧ-инфицированныхгрудных детей. В этом исследовании, так жекак и в других, приводимых этими авторами, реакцииобычно были легкими. Авторский обзор осложненийпосле введения БЦЖ ВИЧ-инфицированным детям выявилтолько 4 документированных случая диссеминированнойБЦЖ-инфекции среди 431 вакцинированных детей(ВИЧ-инфицированных и подвергавшихся рискузаражения).США и Нидерланды — единственные страны, гденикогда не проводилась массовая иммунизация населениявакциной БЦЖ. В США в целом заболеваемостьтуберкулезом низкая, а эффективность БЦЖ сильно колеблется.В крупном клиническом исследовании, проводившемсяСлужбой общественного здравоохраненияСША в южных штатах [65], она оказалась минимальной.По этим причинам, а также из-за трудностей интерпретациирезультатов пробы Манту у людей, вакцинированныхБЦЖ, была разработана альтернативная стратегияконтроля и профилактики туберкулеза. Цель этой стратегии— сведение к минимуму риска передачи заболеванияпутем раннего выявления и лечения больных с активнымтуберкулезом, а также выявления и лечения лиц с латентнойинфекцией [65–67]. В США контингент для вакцинацииБЦЖ ограничивается детьми (в том числе грудными),проживающими в условиях, где риск передачиM. tuberculosis повышен, если забрать их оттуда не представляетсявозможным, а также медицинскими работниками,работающими в местностях, где высок риск передачитуберкулеза, вызванного полирезистентнымиштаммами, и отмечен высокий уровень заболеваемости.Таким образом, в США вакцина БЦЖ вводится редко, иее не рекомендуется применять у ВИЧ-инфицированныхдетей и взрослых.С другой стороны, вакцина БЦЖ была включена врасширенную программу иммунизации, проводившуюсяВОЗ в 1974 г., ввиду ее высокой эффективности в профилактикетуберкулезного менингита и милиарного туберкулезау детей [67]. ВОЗ рекомендует проводить вакцинациюБЦЖ новорожденным в районах с высокойраспространенностью туберкулеза независимо от наличиясимптоматики, в том числе ВИЧ-инфицированным идетям, контактировавшим с больными. Не следует проводитьвакцинацию БЦЖ детям, больным СПИДом (втом числе грудным), а также детям, проживающим врайонах с низкой распространенностью туберкулеза.Таким образом, туберкулез служит одной из основныхпричин заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированныхдетей во всем мире. Клиническая картина заболеванияу ВИЧ-инфицированных детей сходна с клиническойкартиной, наблюдаемой в отсутствие ВИЧ-инфекции.Лечение осложняется лекарственными взаимодействиямипротивотуберкулезных средств с ненуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторамипротеазы. Эффективное лечение туберкулеза уВИЧ-инфицированных детей исключительно важно дляпродления их жизни. Успехи в изучении молекулярныхоснов патогенеза туберкулеза должны стимулироватьразработку новых способов его профилактики, диагностикии лечения.Литература1. Centers for Disease Control and Prevention. World TB DayMMWR51(2002), 229.2. Ussery, X., Valway, S., McKenna, M., Cauthen, G., McCray, E.& Onorato, I. Epidemiology of tuberculosis among children inthe United States: 1985 to 1994. Pediatr. Infect. Dis. 15 (1996),697–704.3. Dye, C., Scheele, S., Dolin, P., Pathania, V. & Raviglione,M. C. Consensus statement. Global burden of tuberculosis:estimated incidence, prevalence, and mortality by country.WHO Global Surveillance and Monitoring Project. J. Am. Med.Assoc. 282: 7 (1999), 677–86.4. Van Rie, A., Warren, R., Richardson, M. et al. Exogenousreinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curativetreatment. NewEngl. J. Med. 341:16 (1999), 1174–9.5. Curtis, A., Ridzon, R., Vogel, R. et al. Extensive transmissionof Mycobacterium tuberculosis from a child. New Engl. J. Med.341 (1999), 1491–5.6. Pelicic, V., Jackson, M., Reyrat, J. M., Jacobs, WR., Jr.,Gicquel, B. & Guilhot, C. Efficient allelic exchange andtransposon mutagenesis in Mycobacterium tuberculosis. Proc.Natl. Acad. Set U. S. A. 94:20 (1997), 10955–60.7. Cole, S. T., Brosch, R., Parkhill, J. et al. Deciphering thebiology of Mycobacterium tuberculosis from the completegenome sequence. Nature 393:6685 (1998), 537–44.8. Armstrong, J. A. & Hart, P. D. Phagosome-lysosomeinteractions in cultured macrophages infected with virulenttubercle bacilli. Reversal of the usual nonfusion pattern andobservations on bacterial survival. J. Exp. Med. 142:1 (1975),1–16.9. Sturgill-Koszycki, S., Schlesinger, P. H., Chakraborty, P. et al.Lack of acidification in Mycobacterium phagosomes producedby exclusion of the vesicular proton-ATPase. Science263:5147(1994), 678–81.10. Pethe, K., Alonso, S., Biet, F. et al. The heparin-bindinghaemagglutinin of M. tuberculosis is required forextrapulmonary dissemination. Nature412: 6843 (2001), 190–4.11. McKinney, J., Honer zu Bentrup, K. Munoz-Elias, E. J. et al.Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages andmice requires the glyoxylate shunt enzyme isocitrate lyase.Nature 406 (2000), 735–8.12. Starke, J. R. & Smith, M. H. D. Tuberculosis. In J. D. Cherry(ed.), Textbook ofPediatric Infectious Diseases. 4 th edn.Philadelphia: W. B. Saunders Co. (1998), pp. 1196–239.13. Burroughs, M., Beitel, A., Kawamura, A. et al. Clinicalpresentation of tuberculosis in culture-positive children.Pediatric Tuberculosis Consortium. Pediatr. Infect. Dis. J. 18:5(1999), 440–-6.14. Medical Research Council Cardiothoracic Epidemiology Grop.Tuberculosis in children: a national survey of notifications inEngland and Wales in 1988. Medical Research CouncilCardiothoracic Epidemiology Group. Arch. Dis. Child. 70:6(1994), 497-500.15. Bellamy, R., Ruwende, C., Corrah, T., McAdam, K. P., Whittle,H. C. & Hill, A. V. Variations in the NRAMP1 gene andsusceptibility to tuberculosis in West Africans. New Engl.J. Med. 338:10 (1998), 640-4.16. Schluger, N. W Recent advances in our understanding of humanhost responses to tuberculosis. Respir. Res. 2:3 (2001), 157-63.17. Selwyn, P., Hartel, D., Lewis, V. et al. A prospective study ofthe risk of tuberculosis among intravenous drug users withhuman immunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med.320 (1989), 545-50.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

38-10 Роан Хазра18. Daley, C., Small, P., Schecter, G. et al. An outbreak oftuberculosis with accelerated progression among personsinfected with the human immunodeficiency virus. An analysisusing restriction-fragment-length polymorphisms. New Engl.J. Med. 326 (1992), 231-5.19. Havlir, D. V. & Barnes, R E Tuberculosis in patients withhuman immunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med.340:5 (1999), 367-73.20. Zhang, M., Gong, J., Iyer, D. V., Jones, B. E., Modlin, R. L. &Barnes, RET cell cytokine responses in persons withtuberculosis and human immunodeficiency virus infection.J. Clin. Invest. 94:6 (1994), 2435-42.21. Jones, J. L., Hanson, D. L., Dworkin, M. S. &DeCock, K. M.HIV-associated tuberculosis in the era of highly activeantiretroviral therapy. The Adult/Adolescent Spectrum of HIVDisease Group. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 4:11 (2000), 1026-31.22. Leonard, M. K., Larsen, N., Drechsler, H. etal. Increasedsurvival of persons with tuberculosis and humanimmunodeficiency virus infection, 1991-2000. Clin. Infect.Dis.34:7 (2002), 1002-7.23. Braun, M. M., Badi, N., Ryder, R. W. et al. A retrospectivecohort study of the risk of tuberculosis among women of childbearingage with HIV infection in Zaire. Am. Rev. Respir. Dis.143:3 (1991), 501-4.24. Whalen, C., Horsburgh, C. R., Hom, D., Lahart, C., Simberkoff,M. & Ellner, J. Accelerated course of human immunodeficiencyvirus infection after tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care.Med. 151:1 (1995), 129-35.25. Goletti, D., Weissman, D., Jackson, R. W. etal. Effect ofMycobac-terium tuberculosis on HIV replication. Role ofimmune activation. J. Immunol. 157:3 (1996), 1271-8.26. Nakata, K., Rom, W. N., Honda, Y. etal. Mycobacteriumtuberculosis enhances human immunodeficiency virus-1 replication in the lung. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 155:3(1997), 996-1003.27. Collins, K. R., Quinones-Mateu, M. E., Wu, M. et al. Humanimmunodeficiency virus type 1 (HIV-1) quasispecies at the sitesof Mycobacterium tuberculosis infection contribute to systemicHIV-1 heterogeneity. J. Virol. 76:4 (2002), 1697-706.28. Moss, W. J., Dedyo, T., Suarez, M., Nicholas, S. W. & Abrams,E. Tuberculosis in children infected with humanimmunodeficiency virus: a report of five cases. Pediatr. Infect.Dis. J. 11:2 (1992), 114-16.29. Khouri, Y. F., Mastrucci, M. T., Hutto, C., Mitchell, C. D. &Scott, G. B. Mycobacterium tuberculosis in children withhuman immunodeficiency virus type 1 infection. Pediatr. Infect.Dis. J. 11:11 (1992), 950-5.30. Bakshi, S. S., Alvarez, D., Hilfer, C. L., Sordillo, E. M., Grover,R. & Kairam, R. Tuberculosis in human immunodeficiencyvirus-infected children. A family infection. Am. J. Dis. Child.147:3 (1993), 320-4.31. Chan, S. P., Birnbaum, J., Rao, M. & Steiner, E Clinicalmanifestation and outcome of tuberculosis in children withacquired immunodeficiency syndrome. Pediatr. Infect. Dis. J.15:5 (1996), 443-7.32. Schaaf, H. S., Geldenduys, A., Gie, R. E & Cotton,M. F. Culture-positive tuberculosis in human immunodeficiencyvirus type 1-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J. 17:7(1998), 599-604.33. Vallejo, J. G., Ong, L. T. & Starke, J. R. Clinical features,diagnosis, and treatment of tuberculosis in infants. Pediatrics94:1 (1994), 1-7.34. Hazra, R., Robson, C. D., Perez-Atayde, A. R. & Husson,R. N. Lymphadenitis due to nontuberculous mycobacteria inchildren: presentation and response to therapy. Clin. Infect. Dis.28:1 (1999), 123-9.35. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculintesting and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR49:RR-6 (2002).36. American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. InL. K. Pickering (ed.), 2000 Red Book: Report of the Committeeon Infectious Diseases, 25th edn. Elk Grove Village, IL:American Academy of Pediatrics (2000).37. Mazurek, G. H., LoBue, E A., Daley, C. L. et al. Comparison ofa whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skintesting for detecting latent Mycobacterium tuberculosisinfection. J. Am. Med. Assoc. 286:14 (2001), 1740-7.38. Al-Dossary, F. S., Ong, L. T., Correa, A. G. & Starke,J. R. Treatment of childhood tuberculosis with a six monthdirectly observed regimen of only two weeks of daily therapy.Pediatr. Infect. Dis. J. 21:2 (2002), 91-7.39. Pomputius, W. F., 3rd, Rost, J., Dennehy, E H. & Carter, EJ. Standardization of gastric aspirate technique improves yieldin the diagnosis of tuberculosis in children. Pediatr. Infect. Dis.J.16:2 (1997), 222-6.40. Starke, J. R. Tuberculosis in children. Curr. Opin. Pediatr. 7:3(1995), 268-77.41. Centers for Disease Control and Prevention. Update: nucleicacid amplification tests for tuberculosis. MMWR 49: RR-26(2000).42. Neu, N., Saiman, L., San Gabriel, P. etal. Diagnosis of pediatrictuberculosis in the modern era. Pediatr. Infect. Dis. J. 18:2(1999), 122-6.43. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention andtreatment of tuberculosis among patients infected with humanimmunodeficiency virus: principles of therapy and revisedrecommendations. MMWR 47: RR-20 (1998).44. Gordin, F., Chaisson, R. E., Matts, J. P. et al. Rifampin andpyrazinamide vs isoniazid for prevention of tuberculosis inHIV-infected persons: an international randomized trial. TerryBeirn Community Programs for Clinical Research on AIDS, theAdult AIDS Clinical Trials Group, the Pan American HealthOrganization, and the Centers for Disease Control andPrevention Study Group. J. Am. Med. Assoc. 283:11 (2000),1445-50.45. Centers for Disease Control and Prevention. Fatal and severehepatitis associated with rifampin and pyrazinamide for thetreatment of latent tuberculosis infection-New York andGeorgia, 2000. MMWR50:15 (2001).46. Centers for Disease Control and Prevention. Update: fatal andsevere liver injuries associated with rifampin and pyrazinamidefor latent tuberculosis infection, and revisions in AmericanThoracic Society/CDC recommendations — United States,2001. MMWR50:34 (2001).47. Chemotherapy and management of tuberculosis in the UnitedKingdom: recommendations 1998. Joint TuberculosisCommittee of the British Thoracic Society. Thorax 53:7 (1998),536-48.48. Ormerod, L. P. Rifampicin and isoniazid prophylacticchemotherapy for tuberculosis. Arch. Dis. Child. 78:2 (1998),169-71.49. Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelinesfor the use of rifabutin or rifampin for the treatment andprevention of tuberculosis among HIV-infected patients takingprotease inhibitors or nonnucleoside reverse trancriptaseinhibitors. MMWR 49:9 (2000).50. Centers for Disease Control and Prevention. Acquired rifamycinresistance in persons with advanced HIV disease being treatedРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Туберкулез 38-11for active tuberculosis with intermittent rifamycin-basedregimens. MMWR 51:10 (2002).51. Munsiff, S. S., Joseph, S., Ebrahimzadeh, A. & Frieden,T. R. Rifampin-monoresistant tuberculosis in New York City,1993-1994. Clin. Infect. Dis. 25:6 (1997), 1465-7.52. el-Sadr, W. M., Perlman, D. C., Matts, J. R et al. Evaluation ofan intensive intermittent-induction regimen and duration ofshort-course treatment for human immunodeficiency virusrelatedpulmonary tuberculosis. Terry Beirn CommunityPrograms for Clinical Research on AIDS (CPCRA) and theAIDS Clinical Trials Group (ACTG). Clin. Infect. Dis. 26:5(1998), 1148-58.53. Vernon, A., Burman, W., Benator, D., Khan, A. & Bozeman,L. Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIVrelatedtuberculosis treated with once-weekly rifapentine andisoniazid. Tuberculosis Trials Consortium. Lancet 353:9167(1999), 1843-7.54. Bishai, W. R., Graham, N. M., Harrington, S. et al. Brief report:rifampin-resistant tuberculosis in a patient receiving rifabutinprophylaxis. New Engl. J. Med. 334:24 (1996), 1573-6.55. Jenny-Avital, E. R. Protease inhibitors and rifabutin: isn't thejury still out? Clin. Infect. Dis. 32:2 (2001), 322-3.56. Espinal, M. A., Laszlo, A., Simonsen, L. et al. Global trends inresistance to antituberculosis drugs. World Health Organization— International Union against Tuberculosis and Lung DiseaseWorking Group on Anti-Tuberculosis Drug ResistanceSurveillance. New Engl. J. Med. 344:17 (2001), 1294-303.57. Dye, C., Espinal, M. A., Watt, C. J., Mbiaga, C. & Williams,B. G. Worldwide incidence of multidrug-resistant tuberculosis.J. Infect. Dis. 185:8 (2002), 1197-202.58. Iseman, M. D. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis.New Engl. J. Med. 329:11 (1993), 784-91.59. Iseman, M. D. Management of multidrug-resistant tuberculosis.Chemotherapy 45: Suppl. 2 (1999), 3-11.60. World Health Organization. Global Tuberculosis ControlSurveillance, Planning Financing. World Health Organization(2002).61. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosistreatment interruptions — Ivanovo Oblast, Russia Federation,1999. MMWR50:11 (2001).62. Rodrigues, L. C., Diwan, V K. & Wheeler, J. G. Protectiveeffect of BCG vaccine against tuberculous meningitis andmiliary tuberculosis: a meta-analysis. Int. J. Epidemiol. 22(1993), 1154-8.63. Colditz, G. A., Brewer, T. F., Berkey, C. S. et al. Efficacy ofBCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis ofthe published literature. J. Am. Med. Assoc. 271 (1994), 698-702.64. O'Brien, K. L., Ruff, A. J., Louis, M. A. et al. BacillusCalmette-Guerin complications in children born to HIV-1-infected women with a review of the literature. Pediatrics 95:3(1995), 414-18.65. Comstock, G. W & Palmer, C. E. Long-term results of BCGvaccination in the southern United States. Am. Rev. Respir. Dis.93 (1966), 171-83.66. Centers for Disease Control and Prevention. The role of BCGvaccine in the prevention and control of tuberculosis in theUnited States. MMWR 45: RR-4 (1996).67. Fine, R E. M., Carneiro, I. A. M., Milstien, J. B. & Clements,C. J. Issues relating to the use of BCG in immunizationprogrammes. Report No.: WHO/V&B/99.23. Geneva: WorldHealth Organization (1999).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

39Диссеминированная инфекция, вызываемаякомплексом Mycobacterium aviumРоберт Н. Хассон, M.D.Детская больница, Бостон, МассачусетсАтипичные (нетуберкулезные) микобактерии — важнейшиевозбудители оппортунистических инфекций у ВИЧинфицированныхдетей и взрослых с глубоким иммунодефицитом.Наиболее опасная из этих бактерий —Mycobacterium avium, возбудитель системной инфекции,получившей название «диссеминированная инфекция,вызываемая комплексом Mycobacterium avium». С появлениемвысокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ), которая позволяет поддерживать функцию иммуннойсистемы, эта оппортунистическая инфекциястала менее распространенной [1]. Тем не менее у детейс поздними стадиями ВИЧ-инфекции она все еще остаетсяважнейшей причиной заболеваемости и смертности.Поэтому профилактика и лечение инфекций, вызываемыхатипичными микобактериями, являются неотъемлемойчастью детской ВИЧ-медицины. Вследствие распространенияштаммов ВИЧ, устойчивых ко всем группамантиретровирусных препаратов, а также непереносимостиВААРТ и несоблюдения пациентами схемы лечениязаболеваемость диссеминированной инфекцией,вызываемой комплексом Mycobacterium avium, можетвновь возрасти.39.1. ЭпидемиологияMycobacterium avium и другие атипичные микобактериишироко распространены в почве и в водоемах; их обнаруживаютв пищевых продуктах и водопроводной воде[2, 3]. Это условно-патогенные бактерии: у людей снормальным иммунитетом они редко служат причинойзаболеваний, а при нарушенном клеточном иммунитете,в том числе при ВИЧ-инфекции, вызывают оппортунистическиеинфекции.Диссеминированная инфекция, вызываемая комплексомMycobacterium avium, — одна из самых частыхоппортунистических инфекций в Северной Америке иЗападной Европе, тогда как в африканских и другихразвивающихся странах она встречается редко. Связаныли эти различия с неодинаковой распространенностьюпатогенных штаммов в окружающей среде, неизвестно.Одна из причин, без сомнения, кроется в том, что в странахс ограниченными ресурсами при постановке диагнозаредко прибегают к посеву крови. Кроме того, в этихстранах высока смертность ВИЧ-инфицированных от туберкулезаи других более опасных инфекций, в результатечего больные просто не доживают до поздних стадийВИЧ-инфекции, на которых увеличен риск диссеминированнойинфекции, вызываемой комплексом Mycobacteriumavium [4].39.2. МикробиологияMycobacterium avium и большинство других микобактерий,вызывающих инфекции у больных СПИДом, растуточень медленно, и для их выделения при посеве нужнодве недели и больше [5]. В отличие от очаговой легочнойинфекции у больных с нормальным иммунитетом, прикоторой одинаково часто выделяют Mycobacterium aviumи Mycobacterium intracellulare, и у детей, и у взрослых соСПИДом в посевах обнаруживается почти исключительноMycobacterium avium [6]. В одной и той жеместности возбудителями диссеминированной инфекцииу детей со СПИДом служат близкородственные штаммыMycobacterium avium. Это говорит либо о присутствии впопуляции группы штаммов с повышенной вирулентностью,либо об относительной однородности местнойпопуляции бактерии [7]. Как и другие микобактерии,комплекс Mycobacterium avium проявляет кислотоустойчивость(то есть окрашивается по Цилю—Нильсену). Этосвойство связано с наличием в их клеточной стенке миколовыхкислот (длинноцепочечных жирных кислот сперекрестными сшивками).Молодые колонии Mycobacterium avium, как правило,плоские и прозрачные — этот фенотип сопряжен с вирулентностьюи устойчивостью к антибиотикам. В дальнейшемони становятся куполообразными и мутными.Некоторые колонии с самого начала мутные и имеюткуполообразную форму; иногда вырастают шероховатыеколонии. Некоторые атипичные микобактерии плохорастут на всех питательных средах, другим необходимыселективные среды со специальными добавками. Ихтрудно выделить даже при множественных посевах. Ускоритьполучение результатов и, следовательно, диагностикупозволяют специальные методы. Один из них —радиометрический: по мере того как микобактерии метаболизируютжидкую среду, датчик улавливает изотопуглерода в составе высвобождающегося углекислогогаза. Эти методы сейчас широко используют и даже адаптировалиих для определения чувствительности микобактерийк антибиотикам.Для быстрой идентификации представителей комплексаMycobacterium avium (Mycobacterium avium, My-39-1

39-2 Роберт Н. Хассонcobacterium intracellulare, других редких близкородственныхвидов) и комплекса Mycobacteriumtuberculosis (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteriumbovis, Mycobacterium africanum) сегодня используютолигонуклеотидные зонды. Остальных микобактерийидентифицируют традиционными методами, на чтоможет потребоваться еще несколько недель. Многиелаборатории клинической микробиологии не проводятпосев на среды для микобактерий, так для этого нужныопыт, особые реактивы и оборудование, а отсылаютобразцы в специализированную лабораторию. Определениечувствительности атипичных микобактерий кантибиотикам не стандартизировано; это исследованиерекомендуется проводить только для кларитромицина.Чувствительные к этому препарату штаммы будутчувствительны и к азитромицину [8].39.3. ПатогенезО патогенезе диссеминированной инфекции, вызываемойкомплексом Mycobacterium avium, у ВИЧ-инфицированныхдетей и взрослых мало что известно. Для развитияболезни нужны два фактора: резкое снижение клеточногоиммунитета и контакт с источником инфекции.У взрослых болезнь обычно возникает после падениячисла лимфоцитов CD4 ниже 50 мкл –1 ; она редковстречается среди больных с числом лимфоцитов CD4выше 100 мкл –1 . У детей диссеминированная инфекция,вызываемая комплексом Mycobacterium avium, какправило, развивается на фоне глубокого иммунодефицита.Крупное когортное исследование, проведенноедо появления ВААРТ, показало, что у ВИЧ-инфицированныхдетей младше 6 лет диссеминированнаяинфекция, вызываемая комплексом Mycobacterium avium,может возникать при большем числе лимфоцитов CD4,чем у более старших детей и взрослых [9]. В этомисследовании все дети получали антиретровирусныепрепараты. Медиана числа лимфоцитов CD4, прикотором развивалась инфекция, была ≤ 50 мкл –1 во всехвозрастных группах. Однако 45% случаев инфекции удетей 1–2 лет и 30% случаев у детей 2–6 лет возниклипри числе лимфоцитов CD4 выше 50 мкл –1 . В то же времяу детей старше 6 лет 89% случаев инфекции возниклипри числе лимфоцитов CD4 ниже 50 мкл –1 . Такимобразом, чтобы судить о глубине иммунодефицита почислу лимфоцитов CD4, нужно учитывать возрастребенка. Возрастные пороговые уровни лимфоцитовCD4, при которых нужно начинать профилактикудиссеминированной инфекции, вызываемой комплексомMycobacterium avium, приводятся в официальных рекомендациях[10].Пути заражения Mycobacterium avium изучены плохо.Считается, что главными воротами инфекции служатжелудочно-кишечный тракт и дыхательные пути, обсемененныеэтой бактерией. Передача возбудителя от человекак человеку не доказана; даже если она и имеетместо, то вряд ли играет эпидемиологически значимуюроль. Обсемененность слизистых может служить прогностическимфактором развития болезни. Однако в одномпроспективном исследовании диссеминированная инфекция,вызываемая комплексом Mycobacterium avium, умногих пациентов возникла в отсутствие обсеменения[11]. После развития диссеминированной инфекциивозбудителя обнаруживают в крови, костном мозге,лимфоузлах (особенно внутрибрюшных), костях и паренхиматозныхорганах, в том числе в печени и селезенке.При диссеминированной инфекции, вызываемой комплексомMycobacterium avium, микобактерии обычнолокализуются внутри макрофагов. Поскольку полноценногоклеточного иммунного ответа нет и макрофаги не всостоянии убить микроорганизмы, в них скапливаетсямножество микобактерий. Возбудителей можно увидетьпри окраске клинического материала по Цилю—Нильсену.Гранулематозное воспаление, как правило, отсутствуетили слабо выражено, что опять же свидетельствуето несостоятельности клеточного иммунитета, необходимогодля борьбы с этой инфекцией. В отсутствиелечения ничем не сдерживаемое размножение микобактерийприводит к постоянной бактериемии и накоплениювозбудителя в тканях в больших концентрациях.Чем позже будет начато лечение, тем сложнее избавитьсяот инфекции.39.4. Клиническая картина и диагностикаКлинические и лабораторные признаки диссеминированнойинфекции, вызываемой комплексом Mycobacteriumavium, и у детей, и у взрослых неспецифичны.Самые частые симптомы — похудание или отсутствиеприбавки в весе (у 65–100% больных), хроническийпонос (15–89%), боль в животе (27–90%), постоянная илирецидивирующая лихорадка (80–100%), потливость(22–32%), слабость (23%) [12–15]. Лабораторные исследованиямогут выявить анемию, лейкопению и тромбоцитопению.В биохимическом анализе крови существенныхотклонений обычно нет, однако у некоторых больныхповышается активность щелочной фосфатазы,аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы. К сожалению,все эти клинические проявления и лабораторные находкистоль же часты у детей с поздними стадиями ВИЧ-инфекции,не страдающими диссеминированной инфекцией,вызываемой комплексом Mycobacterium avium.У некоторых больных через несколько недель илимесяцев после начала ВААРТ развивается так называемый«синдром восстановления иммунитета», обусловленныйзначительным увеличением числа лимфоцитовCD4. При этом вновь появляются общие симптомы, вчастности лихорадка и боль в животе, а также увеличиваютсярегионарные лимфоузлы [16, 17]. Вновь вспыхнувшийвоспалительный процесс может локализоватьсяи в других органах, в том числе в костях. Синдромнаблюдается как у больных с ранее диагностированнойдиссеминированной инфекцией, вызываемой комплексомMycobacterium avium, так и у больных без такогодиагноза. В последнем случае, как полагают, протекавшаябессимптомно микобактериальная инфекция проявляетсяклинически вследствие восстановления клеточногоиммунитета под действием ВААРТ. У ВИЧ-инфицированных,которые страдали диссеминированной инфекцией,после назначения ВААРТ выявляются маркерыусиленного иммунного ответа на Mycobacterium avium[18]. При биопсии вместо слабовыраженного гранулематозноговоспаления, характерного для больных с глубо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Комплекс Mycobacterium avium 39-3ким иммунодефицитом, обнаруживают хорошо сформированныегранулемы [17].Для постановки диагноза диссеминированной инфекции,вызываемой комплексом Mycobacterium avium, проводятпосев крови или другой ткани, в норме стерильной(например, пунктата лимфоузла или костного мозга).При посеве пунктата костного мозга обычно вырастаетбольше колоний, чем при посеве крови, однако к этомуисследованию прибегают довольно редко [19]. Образцыкрови и костного мозга высевают на любую жидкуюсреду для микобактерий; рост колоний занимает две неделии более. Если бактериемия выявлена один раз, нетнужды многократно повторять посев через малые промежуткивремени, так как она обычно носит постоянныйхарактер. Напротив, на ранних стадиях диссеминированнойинфекции, вызванной комплексом Mycobacteriumavium, многократные посевы оправданы: поскольку очаговоепоражение и клинические проявления предшествуютвозникновению бактериемии, у больного с подозрениемна диссеминированную инфекцию, глубокимиммунодефицитом и отрицательным результатом первогопосева крови они могут подтвердить диагноз [15].В местностях, где туберкулез не распространен, обнаружениев биоптате костного мозга, лимфоузла илидругой ткани кислотоустойчивых палочек заставляетпредположить диссеминированную инфекцию, вызваннуюкомплексом Mycobacterium avium (разумеется, приналичии типичной клинической картины). Однако посеввсе равно необходим, поскольку только он позволяет отличитьатипичных микобактерий от Mycobacterium tuberculosis,а также установить вид обнаруженной атипичноймикобактерии.Каждому ВИЧ-инфицированному ребенку с глубокимиммунодефицитом (согласно возрастному пороговомууровню лимфоцитов CD4) и клиническими илилабораторными признаками диссеминированной инфекции,вызванной комплексом Mycobacterium avium, необходимопровести посев крови на среды для микобактерий.Не стоит тянуть с этим исследованием, посколькуможно упустить благоприятные возможности для лечения.Как уже говорилось, все клинические проявленияэтой инфекции неспецифичны, поэтому нужно исключитьиную патологию. Если симптоматика сохраняется, авсе остальные диагнозы исключены, время от времениповторяют посев крови на среды для микобактерий.Положительные результаты посева кала и мокротыне обязательно свидетельствуют о диссеминированнойинфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium.Желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути могутбыть просто обсеменены этими бактериями. В то жевремя положительный результат такого посева долженстать поводом для тщательного обследования пациента[12]. Среди тех, у кого диссеминированная инфекцияне подтверждается сразу, она может развиться черезнесколько месяцев: в одном исследовании доля такихбольных через 32 недели составила 31% [20]. ОбнаружениеMycobacterium avium при посеве мокроты у больногос рентгенологической картиной поражения легких говоритоб очаговой легочной инфекции; в этом случае требуетсяназначить лечение. Однако у детей и взрослых соСПИДом очаговая легочная инфекция встречается довольноредко [21]. Поражение легких, вызванное комплексомMycobacterium avium, у этих пациентов намногочаще оказывается проявлением диссеминированной инфекции.Назначать эмпирическую терапию диссеминированнойинфекции, вызванной комплексом Mycobacteriumavium (то есть начинать лечение, исходя из одной лишьклинической картины, при отрицательных результатахпосева крови и биопсии), не принято. Это связано с побочнымиэффектами антимикобактериальных препаратови неспецифичностью симптоматики, которая может бытьобусловлена множеством других причин. Если у ребенкас глубоким иммунодефицитом состояние не улучшается,а посевы крови на среды для микобактерий неизменнодают отрицательный результат, можно прибегнуть к лучевойдиагностике. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшныхлимфоузлов — частая находка у детей споздними стадиями ВИЧ-инфекции, которая в отсутствиебактериемии может свидетельствовать в пользу диссеминированнойинфекции, вызванной комплексомMycobacterium avium. В одном из исследований внутрибрюшные(брыжеечные или забрюшинные) либо внутригрудные(бронхолегочные или задние средостенные)лимфоузлы оказались увеличенными у всех 16 ВИЧ-инфицированныхдетей с подтвержденной диссеминированнойинфекцией, вызванной комплексом Mycobacteriumavium [22]. В другом исследовании внутрибрюшныелимфоузлы оказались увеличенными у 28% ВИЧ-инфицированныхдетей (8 из 30). Из них у трех детей (38%детей с увеличенными лимфоузлами) была выявлена диссеминированнаяинфекция, вызванная комплексом Mycobacteriumavium [23]. Вкупе эти результаты свидетельствуют,что у детей, так же как и у взрослых, диссеминированнаяинфекция, вызываемая комплексом Mycobacteriumavium, служит частой, но далеко не единственнойпричиной увеличения внутрибрюшных и внутригрудныхлимфоузлов [24]. Самой частой причиной увеличениялимфоузлов у ВИЧ-инфицированных детей являетсятуберкулез (в местностях, где он распространен) [25].Если у ребенка подозревается диссеминированная инфекция,вызванная комплексом Mycobacterium avium,увеличены внутрибрюшные или внутригрудные лимфоузлы,а посевы крови на среды для микобактерий даютотрицательные результаты, ему желательно провестибиопсию пораженного лимфоузла с посевом биопсийногоматериала. Только она позволит подтвердить илиисключить эту инфекцию и найти другую причинупоражения.39.5. ПрофилактикаСамый лучший метод профилактики диссеминированнойинфекции, вызываемой комплексом Mycobacteriumavium, — это ранняя диагностика ВИЧ-инфекции и своевременноеназначение антиретровирусной терапии, которыепозволяют сохранить функцию иммунной системыребенка. После появления ВААРТ заболеваемость диссеминированнойинфекцией, вызываемой комплексомMycobacterium avium, снизилась, но она все еще остаетсяодной из самых частых оппортунистических инфекцийпри СПИДе [1]. У взрослых, получающих ВААРТ, рискдиссеминированной инфекции по-прежнему тесно кор-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

39-4 Роберт Н. Хассонрелирует с числом лимфоцитов CD4; после подъемачисла лимфоцитов CD4 выше порогового уровня (то естьуровня, при котором показана профилактика), он становитсятаким же, как у больных, у которых число лимфоцитовCD4 никогда не опускалось ниже порогового уровня[26]. Вирусная нагрузка является хоть и менее важным,но независимым фактором риска оппортунистическихинфекций (в том числе диссеминированной инфекции,вызываемой комплексом Mycobacterium avium) уВИЧ-инфицированных, получающих ВААРТ [27].Последние рекомендации Государственной службыздравоохранения США и Американского общества инфекционистовпо профилактике оппортунистическихинфекций у ВИЧ-инфицированных были опубликованыв ноябре 2001 года [10]. В них приводятся показания дляначала первичной профилактики и отмены первичной ивторичной профилактики диссеминированной инфекции,вызываемой комплексом Mycobacterium avium, у взрослыхи подростков. К этим рекомендациям необходимодобавить следующее. Во-первых, с 2001 года повысиласьобоснованность рекомендации по отмене первичнойпрофилактики после того, как у больного под действиемВААРТ число лимфоцитов CD4 поднялось свыше100 мкл –1 и удерживается на этом уровне 3 месяца идольше. Во-вторых, в настоящее время можно рекомендоватьотмену вторичной профилактики тем больным,которые завершили 12-месячный или более длительныйкурс антимикобактериальной терапии (включающеймакролиды) и у которых нет клинических проявленийдиссеминированной инфекции, а число лимфоцитов CD4под действием ВААРТ поднялось свыше 100 мкл –1 иудерживается на этом уровне 6 месяцев и дольше. В поддержкуотмены первичной профилактики появилосьмного новых клинических данных, полученных в исследованияхна взрослых [28–30]; данных в пользу отменывторичной профилактики (то есть поддерживающей терапии)пока немного [31–33].В рекомендациях Государственной службы здравоохраненияСША и Американского общества инфекционистовпо профилактике оппортунистических инфекцийу ВИЧ-инфицированных приводятся возрастные пороговыеуровни лимфоцитов CD4, при которых нужно начинатьпрофилактику диссеминированной инфекции, вызываемойкомплексом Mycobacterium avium, у детеймладше 13 лет. Что касается отмены профилактики, тоиз-за малочисленности данных пока непонятно, приложимыли к детям рекомендации, сделанные для взрослых.Безопасность отмены первичной профилактики удетей младше 13 лет не изучалась в клинических исследованиях.Однако многие специалисты отменяют ее,если у ребенка под действием ВААРТ число лимфоцитовCD4 поднялось значительно выше возрастного пороговогоуровня, при котором показано это вмешательство.Вторичную профилактику у детей, перенесших диссеминированнуюинфекцию, вызванную комплексом Mycobacteriumavium, рекомендуется проводить пожизненно.Схемы медикаментозной профилактики подробно описаныв главе 11. Перед назначением препаратов следуетисключить у ребенка диссеминированную инфекцию спомощью посева крови на среды для микобактерий.39.6. ЛечениеЛечение диссеминированной инфекции, вызванной комплексомMycobacterium avium, устраняет симптоматику ипродлевает жизнь больным СПИДом [34–36]. В одномисследовании было показано, что с 1991 по 1997 годприем кларитромицина и комбинированная антиретровируснаятерапия повысили выживаемость в 3 раза [37].Как и в случае профилактики, рекомендации по лечениюэтой инфекции у детей основываются на аналогичныхрекомендациях для взрослых, имеющейся скудной информациипо антимикобактериальной терапии у детей иклиническом опыте специалистов по детской ВИЧ-медицине.Антимикобактериальная терапия приводит к улучшениюсостояния ребенка и исчезновению бактериемии,однако ее возможности сдерживаются побочными эффектамипрепаратов и лекарственными взаимодействиями.Кроме того, когда диссеминированная инфекция,вызываемая комплексом Mycobacterium avium, развиваетсяу больного, получавшего профилактическое лечениеазитромицином или кларитромицином, то возбудитель сбольшой долей вероятности оказывается устойчивым кэтим препаратам. В первых исследованиях, посвященныхэтой проблеме, устойчивыми оказались 29–58% штаммовMycobacterium avium, выделенных от больных, которыеполучали профилактическое лечение кларитромицином,и 11% штаммов, выделенных от тех, кто получал в профилактическихцелях азитромицин [38–40]. Чем глубжеиммунодефицит к началу медикаментозной профилактики,тем больше у Mycobacterium avium шансов на выживаниеи приобретение лекарственной устойчивости итем выше риск развития впоследствии диссеминированнойинфекции [41]. Поэтому считается, что раннее началопрофилактики может предотвратить возникновениеустойчивых штаммов Mycobacterium avium. Устойчивостьвозбудителя к макролидам, которые являются основойэффективной антимикобактериальной терапии, существеннозатрудняет лечение.После того как диагноз диссеминированной инфекции,вызванной комплексом Mycobacterium avium, подтвержденпосевом крови или другой в норме стерильнойткани, назначают комбинированную антимикобактериальнуютерапию (табл. 39.1). Добавление к макролидамэтамбутола снижает риск рецидива, поэтому сначалавсегда назначают макролид (кларитромицин или азитромицин)плюс этамбутол [42]. Большинство специалистовпредпочитают кларитромицин, поскольку он активнееазитромицина in vitro и поскольку в одном исследованиибыли продемонстрированы бактериологические преимуществасхемы кларитромицин + этамбутол над схемойазитромицин + этамбутол. Однако в другом исследованииразницы между этими двумя схемами не выявили[43, 44].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Комплекс Mycobacterium avium 39-5Таблица 39.1. Препараты для профилактики и лечения диссеминированной инфекции, вызываемой комплексомMycobacterium avium, у ВИЧ-инфицированных детейПрепарат Лекарственные формы Дозы а Побочные эффекты Лекарственныевзаимодействия бКларитромицинСуспензия, 125 мг в 5 млСуспензия, 250 мг в 5 млТаблетки по 250 мгТаблетки по 500 мгПо 7,5–12,5 мг/кг 2 раза в сутки;максимальная доза — 500 мг2 раза в сутки (лечение и профилактика;для профилактикииспользуют меньшие дозы)Тошнота, понос, больв животе.Редко: головная боль,лейкопения, повышениеактивности аминотрансферазв сыворотке, изменениевкусовых ощущенийИнгибирует печеночныйметаболизм многихлекарственных средств.Ингибиторы протеазы могутповысить сывороточнуюконцентрацию кларитромицина,эфавиренз можетснизить ееАзитромицинСуспензия, 100 мг в 5 млСуспензия, 200 мг в 5 млКапсулы по 250 мгТаблетки по 600 мгПорошок в пакетах по1000 мг (для приготовлениясуспензии на один раз)По 5–10 мг/кг 1 раз в сутки;максимальная доза — 500 мг1 раз в сутки (лечение ипрофилактика; для профилактикииспользуют меньшие дозы)илиПо 20–25 мг/кг 1 раз в неделю;максимальная доза — 1200 мг1 раз в неделю (только профилактика)Тошнота, понос, больв животе, возможноототоксическое действие.Редко: головная боль,лейкопения, повышениеактивности аминотрансферазв сывороткеПочти не влияет напеченочный метаболизмРифабутин в, г Капсулы по 150 мг По 5–6 мг/кг 1 раз в сутки;максимальная доза — 300 мг1 раз в сутки (лечение и профилактика)Лейкопения, желудочнокишечныенарушения, метаболизм многих лекар-Усиливает печеночныйиридоциклит, артралгия, ственных средств. Препараты,сыпь, повышение активности ингибирующие микросомальныеферменты печени,аминотрансфераз в сыворотке,дисхромия кожи, изменениецвета выделений ную концентрацию рифабути-могут увеличить сывороточнаи усилить его побочныеэффекты; в этих случаях требуетсякоррекция дозы илиотмена препарата. Рифабутинне назначают одновременно ссаквинавиром и делавирдином,при использованииостальных ингибиторовпротеазы и ННИОТ нужнакоррекция дозыЭтамбутол вТаблетки по 100 мгТаблетки по 400 мгПо 15 мг/кг 1 раз в сутки;максимальная доза — 2,5 г1 раз в сутки (только лечение)Неврит зрительного нерва(при дозе 15 мг/кг встречаетсяредко; нужно ежемесячнопроверять остроту зренияи цветовое зрение), головнаяболь, периферическая нейропатия,сыпь, гиперурикемияКлинически значимые взаимодействиянеизвестны.Препарат выводится почками,поэтому перед началом леченияоценивают функциюпочек и не назначают препаратбольным с тяжелой почечнойнедостаточностьюабвгКлинические испытания дают мало данных относительно доз этих препаратов при лечении и профилактике диссеминированнойинфекции, вызываемой комплексом Mycobacterium avium, у детей. В этой таблице приведены дозы, которые используютспециалисты по детской ВИЧ-медицине. Препараты выбора для профилактики — азитромицин и кларитромицин. Для леченияиспользуют кларитромицин (предпочтительно) или азитромицин в сочетании с этамбутолом, добавляя или не добавляя к нимрифабутин (см. текст).Лекарственные взаимодействия между этими препаратами и препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени, могутпривести к угрожающим жизни осложнениям. Перед назначением любого препарата ребенку, получающему антиретровируснуютерапию, оцените все его возможные взаимодействия. Рекомендации по коррекции доз и противопоказания — см. [10].Не одобрен для применения у детей младше 13 лет.Рифабутин, один или в сочетании с азитромицином, принимаемым 1 раз в неделю, является препаратом резерва для профилактикидиссеминированной инфекции, вызываемой комплексом Mycobacterium avium, у детей, которым не подходят кларитромицин иазитромицин.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

39-6 Роберт Н. ХассонУ этамбутола нет жидких лекарственных форм.Кроме того, этот препарат не одобрен для применения удетей из-за риска неврита зрительного нерва — осложнения,за развитием которого трудно наблюдать. И всеже при диссеминированной инфекции, вызываемой комплексомMycobacterium avium, ребенку нужна комбинированнаятерапия, включающая этамбутол. Этамбутолприменяется в педиатрии, и частота его побочных эффектову детей с нормальной функцией почек невысока.Монотерапия макролидами дает только временноеулучшение и приводит к быстрому возникновению устойчивыхштаммов Mycobacterium avium, что существенноограничивает возможности дальнейшего лечения [35].Перед назначением препаратов оценивают функциюпочек, проводят офтальмоскопию и проверяют остротузрения (если это возможно). При почечной недостаточностикорректируют дозы препаратов и тщательнонаблюдают за функцией почек. У всех пациентов, принимающихэтамбутол, регулярно проверяют остротузрения, периферическое и цветовое зрение. В качестветретьего препарата к схеме можно добавить рифабутин,однако клиническая эффективность такой меры не доказана,и кроме того, рифабутин подходит не всем больнымиз-за своих побочных эффектов и лекарственных взаимодействий[45]. У рифабутина тоже нет жидких лекарственныхформ, однако из содержимого капсул можноприготовить суспензию.Почти все штаммы, выделенные от больных, которыене получали профилактического лечения кларитромициноми азитромицином, чувствительны к макролидам.Чувствительны к ним и большинство штаммов, выделенныхот получавших профилактическое лечение макролидамибольных. Однако, если в первом случае определятьчувствительность возбудителя к антимикобактериальнымпрепаратам не требуется, то во втором случае этоисследование необходимо. Определение чувствительности,кроме того, показано больным, у которых лечениедиссеминированной инфекции, вызванной комплексомMycobacterium avium, оказалось неэффективным, и тем, укого после первоначального улучшения вновь появиласьсимптоматика и вновь обнаружена бактериемия [8].Обычно определяют чувствительность выделенногоштамма к одному лишь кларитромицину. Если возбудительчувствителен к этому препарату, то он будет чувствителени к азитромицину. Параллельное определениечувствительности к обоим препаратам не рекомендуется.Для других препаратов, обладающих антимикобактериальнымдействием, пока не доказана связь между активностьюin vitro и клинической эффективностью. Клофазиминin vitro активен в отношении большинстваштаммов комплекса Mycobacterium avium, выделенныхот больных СПИДом. Однако в клиническом исследованиибыло показано, что у взрослых пациентов добавлениеклофазимина к комбинированной антимикобактериальнойтерапии, включающей макролид, не влияет набактериологическую эффективность схемы и укорачиваетсрок жизни больных [46]. Стрептомицин и амикацинактивны в отношении некоторых штаммов комплексаMycobacterium avium и могут быть использованыв качестве препаратов второго ряда, однако они выпускаютсятолько в лекарственных формах для внутримышечныхи внутривенных инъекций. Фторхинолоны, в томчисле ципрофлоксацин и офлоксацин, тоже можно использоватькак препараты второго ряда, если возбудительк ним чувствителен. Новый антибиотик линезолидin vitro активен в отношении некоторых штаммов, однакоего клиническая эффективность при диссеминированнойинфекции, вызываемой комплексом Mycobacterium avium,не изучалась.Для больных, у которых на фоне антимикобактериальнойтерапии, включающей макролид, развился рецидивдиссеминированной инфекции, а также для тех, ктоне переносит кларитромицин и азитромицин, возможностейлечения немного. Ни одна схема терапии без кларитромицинаили азитромицина не обладает доказаннойклинической эффективностью, хотя у небольшой долипациентов с помощью многокомпонентных схем удавалосьустранить бактериемию (как раньше — до появлениямакролидов, так и в наше время — у больных с приобретеннойустойчивостью возбудителя к макролидам)[47–49]. Прежде чем использовать комбинации изрифабутина, этамбутола, клофазимина, амикацина ифторхинолонов, необходимо оценить риск побочныхэффектов и вероятность излечения, которая, как правило,невысока. Назначая больному, у которого развиласьлекарственная устойчивость к макролидам, новую схемутерапии из препаратов второго ряда, не следует отменятьтот макролид, который он принимал: скорее всего ворганизме еще сохранились возбудители, чувствительныек этому препарату. Эффективен ли линезолид прилекарственной устойчивости к макролидам, неизвестно.Основные трудности при лечении диссеминированнойинфекции, вызванной комплексом Mycobacteriumavium, связаны с побочными эффектами препаратов илекарственными взаимодействиями. Самые частые побочныеэффекты антимикобактериальных средств, используемыхдля лечения и профилактики, представленыв табл. 39.1. Важнейшие лекарственные взаимодействияантимикобактериальных средств тоже приведены втабл. 39.1, и кроме того, подробно описаны в главе 19.Все эти препараты влияют на печеночный метаболизмдругих лекарственных средств, в том числе ингибиторовпротеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратнойтранскриптазы (ННИОТ) [10, 50, 51]. Кларитромицинснижает клиренс многих препаратов, метаболизируемыхв печени (азитромицин таким действием не обладает).Рифабутин усиливает метаболизм тех же препаратов.Лекарственные средства, влияющие на микросомальныеферменты печени, в свою очередь существенно изменяютсывороточные концентрации кларитромицина ирифабутина. В результате пациентам, получающим ингибиторыпротеазы или ННИОТ в составе антиретровируснойтерапии, рифабутин либо противопоказан, либодолжен назначаться в уменьшенной дозе. В противномслучае его побочное действие окажется неприемлемосильным. Противопоказания и рекомендации по коррекциидоз кларитромицина, рифабутина и антиретровирусныхпрепаратов приводятся в Рекомендациях Государственнойслужбы здравоохранения США и Американскогообщества инфекционистов по профилактике оппортунистическихинфекций у ВИЧ-инфицированных [10].Для синдрома восстановления иммунитета, которыйсопряжен с очаговой инфекцией, вызванной комплексомMycobacterium avium, общепринятого лечения нет. НужноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Комплекс Mycobacterium avium 39-7продолжать антиретровирусную терапию и начинатьантимикобактериальную. В ряде случаев этого бываетдостаточно, однако у многих больных используют такжеглюкокортикоиды. Эти препараты полезны при тяжелыхклинических проявлениях очагового воспалительногопроцесса и при его осложнениях [16, 52]. Назначаяглюкокортикоиды, врач должен сопоставить возможнуюпользу лечения с риском побочного действия. Терапевтическаяэффективность других иммуномодуляторов не установлена.39.7. Другие атипичные микобактерииМногие другие атипичные микобактерии тоже вызываютоппортунистические инфекции у больных СПИДом.Среди них — Mycobacterium kansasii, Mycobacteriumgordonae, Mycobacterium genavense, Mycobacterium hemophilum,Mycobacterium xenopi, а также быстрорастущиевиды Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessusи Mycobacterium fortuitum. Вызываемые этими возбудителямиинфекции чаще всего бывают диссеминированнымии проявляются клинически так же, как диссеминированнаяинфекция, вызываемая комплексом Mycobacteriumavium. Очаговая легочная и диссеминированнаяинфекции, вызываемые Mycobacterium kansasii, внекоторых местностях встречаются у взрослых больныхСПИДом с повышенной частотой [53, 54]. Лечение инфекций,вызванных атипичными микобактериями, зависитот вида возбудителя; в некоторых случаях эффективнойтерапии вообще нет. Столкнувшись с подобным заболеванием,врач должен проконсультироваться у специалистапо лечению микобактериальных инфекций.Литература1. Palella, F. J., Jr., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al.Declining morbidity and mortality among patients withadvanced human immunodeficiency virus infection. HIVOutpatient Study Investigators. New Engl. J. Med. 338 : 13(1998), 853–60.2. von Reyn, C. F., Waddell, R. D., Eaton, T. et al. Isolation ofMycobacterium avium complex from water in the United States,Finland, Zaire, and Kenya. J. Clin. Microbiol. 31 : 12 (1993),3227–30.3. von Reyn, C., Maslow, J., Barber, T., Falkinham J., III &Arbeit, R. Persistent colonisation of potable water as a sourceof Mycobacterium avium infection in AIDS. Lancet 343 (1994),1137–41.4. Pettipher, C. A., Karstaedt, A. S. & Hopley, M. Prevalence andclinical manifestations of disseminated Mycobacterium aviumcomplex infection in South Africans with acquiredimmunodeficiency syndrome. Clin. Infect. Dis. 33 : 12 (2001),2068–71.5. Inderlied, C., Kemper, C. & Bermudez, L. The Mycobacteriumavium complex. Clin. Microbiol. Rev. 6 (1993), 266–310.6. Guthertz, L., Damsker, B., Bottone, E., Ford, E., Midura, T. &Janda, J. Mycobacterium avium and Mycobacteriumintracellulare infections in patients with and without AIDS. J.Infect. Dis. 160 (1989), 1037–41.7. Hazra, R., Lee, S. H., Maslow, J. N. & Husson, R. N. Relatedstrains of Mycobacterium avium cause disease in children withAIDS and in children with lymphadenitis. J. Infect. Dis. 181 : 4(2000), 1298–303.8. Woods, G. L. Susceptibility testing for mycobacteria. Clin.Infect. Dis. 31 : 5 (2000), 1209–15.9. Dankner, W. M., Lindsey, J. C. & Levin, M. J. Correlates ofopportunistic infections in children infected with the humanimmunodeficiencyvirus managed before highly active antiretroviraltherapy. Pediatr. Infect. Dis. J. 20 : 1 (2001), 40–8.10. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections WorkingGroup. 2001 USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention ofOpportunistic Infections in Persons Infected with HumanImmunodeficiency Virus (2001), pp. 1–65.11. Chin, D. P., Hopewell, P. C., Yajko, D. M. et al.Mycobacterium avium complex in the respiratory orgastrointestinal tract and the risk of M. avium complexbacteremia in patients with human immunodeficiency virusinfection. J. Infect. Dis. 169 : 2 (1994), 289–95.12. Hoyt, L., Oleske, J., Holland, B. & Connor, E. Nontuberculousmycobacteria in children with acquired immunodeficiencysyndrome. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 (1992), 354–60.13. Lewis, L., Butler, K., Husson, R. et al. Defining the populationof human immunodeficiency virus-infected children at risk forMycobacterium avium-intracellulare. J. Pediatr. 121 (1992),677–83.14. Gleason-Morgan D., Church, J. A. & Ross, L. A. Acomparative study of transfusion-acquired humanimmunodeficiency virus-infected children with and withoutdisseminated Mycobacterium avium complex. Pediatr. Infect.Dis. J. 13 : 6 (1994), 484–8.15. Gordin, F., Cohn, D., Sullam, P., Schoenfelder, J., Wynne, P. &Horsburgh, C. J. Early manifestations of disseminatedMycobacterium avium complex disease: A prospectiveevaluation. J. Infect. Dis. 176 (1997), 126–32.16. Race, E. M., Adelson-Mitty, J., Kriegel, G. R. et al. Focalmycobacterial lymphadenitis following initiation of proteaseinhibitortherapy in patients with advanced HIV-1 disease.Lancet 351 : 9098 (1998), 252–5.17. Cinti, S. K., Kaul, D. R., Sax, P. E., Crane, L. R. & Kazanjian,P. H. Recurrence of Mycobacterium avium infection in patientsreceiving highly active antiretroviral therapy and antimycobacterialagents. Clin. Infect. Dis. 30 : 3 (2000), 511–14.18. Havlir, D. V., Schrier, R. D., Torriani, F. J., Chervenak, K.,Hwang, J. Y. & Boom, W. H. Effect of potent antiretroviraltherapy on immune responses to Mycobacterium avium inhuman immunodeficiency virus-infected subjects. J. Infect. Dis.182 : 6 (2000), 1658–63.19. Hafner, R., Inderlied, C. B., Peterson, D. M. et al. Correlationof quantitative bone marrow and blood cultures in AIDSpatients with disseminated Mycobacterium avium complexinfection. J. Infect. Dis. 180 : 2 (1999), 438–47.20. Bogner, J. R., Rusch-Gerdes, S., Mertenskotter, T. et al.Patterns of Mycobacterium avium culture and PCR positivity inimmunodeficient HIV-infected patients: progression fromlocalized to systematic disease, German Aids Study Group(GASG/IDKF). Scand. J. Infect. Dis. 29 : 6 (1997), 579–84.21. Kalayjian, R. C., Toossi, Z., Tomashefski, J. F., Jr. et al.Pulmonary disease due to infection by Mycobacterium aviumcomplex in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis. 20 : 5 (1995),1186–94.22. Pursner, M., Haller, J. O. & Berdon, W. E. Imaging features ofMycobacterium avium-intracellulare complex (MAC) inchildren with AIDS. Pediatr. Radiol. 30 : 6 (2000), 426–9.23. Chung, C. J., Sivit, C. J., Rakusan, T. A. & Ellaurie, M.Abdominal lymphadenopathy in children with AIDS. Pediatr.AIDS HIV Infect. 5 : 5 (1994), 305–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

39-8 Роберт Н. Хассон24. Saikia, U. N., Dey, P., Jindal, B. & Saikia, B. Fine needleaspiration cytology in lymphadenopathy of HIV-positive cases.Acta Cytol. 45 : 4 (2001), 589–92.25. Jeena, P. M., Coovadia, H. M., Hadley, L. G., Wiersma, R.,Grant, H. & Chrystal, V. Lymph node biopsies in HIV-infectedand non-infected children with persistent lung disease. Int. J.Tuberc. Lung Dis. 4 : 2 (2000), 139–46.26. Kaplan, J. E., Hanson, D., Dworkin, M. S. et al. Epidemiologyof human immunodeficiency virus-associated opportunisticinfections in the United States in the era of highly activeantiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 30 : Suppl. 1 (2000)S5–14.27. Kaplan, J. E., Hanson, D. L., Jones, J. L. & Dworkin, M. S.Viral load as an independent risk factor for opportunisticinfections in HIV-infected adults and adolescents AIDS 15 : 14(2001), 1831–6.28. Currier, J. S., Williams, P. L., Koletar, S. L. et al.Discontinuation of Mycobacterium avium complex prophylaxisin patients with antiretroviral therapy-induced increases inCD4+ cell count. A randomized, double-blind, placebocontrolledtrial. AIDS Clinical Trials Group 362 Study Team.Ann. Intern. Med. 133 : 7 (2000), 493–503.29. Dworkin, M. S., Hanson, D. L., Kaplan, J. E., Jones, J. L. &Ward, J. W. Risk for preventable opportunistic infections inpersons with AIDS after antiretroviral therapy increases CD4+T lymphocyte counts above prophylaxis thresholds. J. Infect.Dis. 182 : 2 (2000), 611–15.30. El-Sadr, W. M., Burman, W. J., Grant, L. B. et al.Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium aviumcomplex disease in HIV-infected patients who have a responseto antiretroviral therapy. Terry Beirn Community Programs forClinical Research on AIDS. New Engl. J. Med. 342 : 15 (2000),1085–92.31. Aberg, J. A., Yajko, D. M. & Jacobson, M. A. Eradication ofAIDS-related disseminated Mycobacterium avium complexinfection after 12 months of antimycobacterial therapycombined with highly active antiretroviral therapy. J. Infect.Dis. 178 : 5 (1998), 1446–9.32. Soriano, V., Dona, C., Rodriguez-Rosado, R., Barreiro, P. &Gonzalez-Lahoz, J. Discontinuation of secondary prophylaxisfor opportunistic infections in HIV-infected patients receivinghighly active antiretroviral therapy. AIDS 14 : 4 (2000), 383–6.33. Zeller, V., Truffot, C., Agher, R. et al. Discontinuation ofsecondary prophylaxis against disseminated Mycobacteriumavium complex infection and toxoplasmic encephalitis. Clin.Infect. Dis. 34 : 5 (2002), 662–7.34. Horsburgh, Jr. C., Havlik, J., Ellis, D. et al. Survival of patientswith acquired immune deficiency syndrome and disseminatedMycobacterium avium complex infection with and withoutantimycobacterial chemotherapy. Am. Rev. Respir. Dis. 144(1991), 557–9.35. Husson, R., Ross, L. A., Sandelli, S. et al. Orally administeredclarithromycin for the treatment of systemic Mycobacteriumavium complex infection in children with acquired immunodeficiencysyndrome. J. Pediatr. 124 (1994), 807–14.36. Shafran, S. D., Singer, J., Zarowny, D. P. et al. A comparisonof two regimens for the treatment of Mycobacterium aviumcomplex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, andclarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazamine andciprofloxacin. New Engl. J. Med. 335 (1996), 377–83.37. Horsburgh, C. R. Jr, Gettings, J., Alexander, L. N. & Lennox, J.L. Disseminated Mycobacterium avium complex disease amongpatients infected with human immunodeficiency virus, 1985–2000. Clin. Infect. Dis. 33 : 11 (2001), 1938–43.38. Havlir, D., Dube, M., Sattler, F. et al. Prophylaxis againstdisseminated Mycobacterium avium complex with weeklyazithromycin, daily rifabutin, or both. New Engl. J. Med. 335(1996), 392–8.39. Pierce, M., Crampton, S., Henry, D. et al. A randomized trial ofclarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advancedacquired immunodeficiency syndrome. New Engl. J. Med. 335(1996), 384–91.40. Benson, C. A., Williams, P. L., Cohn, D. L. et al.Clarithromycin or rifabutin alone or in combination for primaryprophylaxis of Mycobacterium avium complex disease inpatients with AIDS: A randomized, double-blind, placebocontrolledtrial. The AIDS Clinical Trials Group 196 / TerryBeirn Community Programs for Clinical Research on AIDS 009Protocol Team. J. Infect. Dis. 181 : 4 (2000), 1289–97.41. Craft, J. C., Notario, G. F., Grosset, J. H. & Heifets, L. B.Clarithromycin resistance and susceptibility patterns of Mycobaterium avium strains isolated during prophylaxis fordisseminated infection in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis.27 : 4 (1998), 807–12.42. Dube, M., Sattler, F., Torriani, F. et al. A randomizedevaluation of ethambutol for prevention of relapse and drugresistance during treatment of Mycobacterium avium complexbacteremia with clarithromycin-based combination therapy.J. Infect. Dis. 176 (1997), 1225–32.43. Ward, T. T., Rimland, D., Kauffman, C., Huycke, M., Evans, T.G. & Heifets, L. Randomized, open-label trial of azithromycinplus ethambutol vs. clarithromycin plus ethambutol as therapyfor Mycobacterium avium complex bacteremia in patients withhuman immunodeficiency virus infection. Veterans Affairs HIVResearch Consortium. Clin. Infect. Dis. 27 : 5 (1998), 1278–85.44. Dunne, M., Fessel, J., Kumar, P. et al. A randomized, doubleblindtrial comparing azithromycin and clarithromycin in thetreatment of disseminated Mycobacterium avium infection inpatients with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis.31 : 5 (2000), 1245–52.45. Gordin, F. M., Sullam, P. M., Shafran, S. D. et al. Arandomized, placebo-controlled study of rifabutin added to aregimen of clarithromycin and ethambutol for treatment ofdisseminated infection with Mycobacterium avium complex.Clin. Infect. Dis. 28 : 5 (1999), 1080–5.46. Chaisson, R. E., Keiser, P., Pierce, M. et al. Clarithromycin andethambutol with or without clofazimine for the treatment ofbacteremic Mycobacteriumavium complex disease in patientswith HIV infection. AIDS 11 : 3 (1997), 311–7.47. Hoy, J., Mijch, A., Sandland, M., Grayson, L., Lucas, R. &Dwyer, B. Quadruple-drug therapy for Mycobacterium aviumintracellularebacteremia in AIDS patients. J. Infect. Dis. 161(1990), 801–5.48. Kemper, C., Meng, T.-C., Nussbaum, J. et al. Treatment ofMycobacterium avium complex bacteremia in AIDS with afour-drug regimen. Ann. Int. Med. 116 (1992), 466–72.49. Dube, M. P., Torriani, F. J. See, D. et al. Successful short-termsuppression of clarithromycin-resistant Mycobacterium aviumcomplex bacteremia in AIDS. California CollaborativeTreatment Group. Clin. Infect. Dis. 28 : 1 (1999), 136–8.50. Piscitelli, S., Flexner, C., Minor, J., Polis, M. & Masur, H. Druginteractions in patients infected with human immunodeficiencyvirus. Clin. Infect. Dis. 23 (1996), 685–91.51. Tseng, A. & Foisy, M. Management of drug interactions inpatients with HIV. Ann. Pharmacother. 31 (1997), 1040–58.52. DeSimone, J. A., Pomerantz, R. J. & Babinchak, T. J.Inflammatory reactions in HIV-1-infected persons afterinitiation of highly active antiretroviral therapy. Ann. Intern.Med. 133 : 6 (2000), 447–54.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Комплекс Mycobacterium avium 39-953. Witzig, R. S., Fazal, B. A., Mera, R. M. et al. Clinicalmanifestations and implications of coinfection withMycobacterium kansasii and human immunodeficiency virustype 1. Clin. Infect. Dis. 21 : 1 (1995), 77–85.54. Corbett, E. L., Blumberg, L., Churchyard, G. J. et al.Nontuberculous mycobacteria: defining disease in a prospectivecohort of South African miners. Am. J. Respir. Crit. Care Med.160 : 1 (1999), 15–21.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40Грибковые инфекцииКорина Гонзалез, M.D.Отделение детской гематологии и онкологии,Джорджтаунский университет, Вашингтон, округ Колумбия40.1. ВведениеПри ВИЧ-инфекции, как и при других нарушенияхфункции T-лимфоцитов, повышается риск грибковыхинфекций [1]. Помимо снижения клеточного иммунитетак ним предрасполагают поражение лимфоидной тканижелудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пониженная кислотностьжелудочного содержимого, вирусные эзофагиты,ослабление защитной функции слизистых и, возможно,изменение рецепторного аппарата эпителия, наблюдаемыеу ВИЧ-инфицированных [2, 3].Грибковые инфекции часто осложняют течение ВИЧинфекцииу детей и нередко приводят к смерти. Большинстводетей с низким числом лимфоцитов CD4 страдаюткандидозом слизистых, тяжесть которого нарастаетпо мере углубления иммунодефицита [2–4]. Инфекции,вызванные Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei и некоторымидругими грибами, у больных СПИДом детейвстречаются реже, чем у взрослых, однако они вносятодинаково существенный вклад в структуру заболеваемостии смертности. Различия в заболеваемости и смертностимежду ВИЧ-инфицированными детьми и взрослыми,по-видимому, обусловлены тем, что дети в силусвоего образа жизни имеют меньше контактов с перечисленнымивозбудителями и, следовательно, меньшешансов заразиться. В последние годы на фоне ВИЧ-инфекциистал все чаще наблюдаться инвазивный легочныйаспергиллез.Грибковые инфекции часто проявляются атипично,что превращает постановку диагноза в нелегкую задачу(табл. 40.1). Если посев, серологические реакции и определениеантигенов возбудителей дают отрицательныерезультаты, для постановки диагноза следует прибегнутьк биопсии пораженных тканей [5].За последние десять лет возможности лечения грибковыхинфекций значительно расширились: появилисьтриазолы флуконазол и итраконазол, липидные препаратыамфотерицина B, аллиламин тербинафин и эхинокандинкаспофунгин [6–11]. Эти противогрибковыесредства обладают разнообразными фармакологическимисвойствами и вступают в многочисленные лекарственныевзаимодействия, которые необходимо учитыватьпри ведении больных, получающих много препаратов,в частности ВИЧ-инфицированных (табл. 40.2 и40.3) [7, 11–16]. Тем не менее, выбор эффективных ибезопасных средств для лечения грибковых инфекцийпо-прежнему невелик (табл. 40.4). В данной главе описаныклинические проявления грибковых инфекций уВИЧ-инфицированных детей и приведены современныерекомендации по их лечению.40.2. Кожные инфекции40.2.1. Кандидоз кожиКандидоз кожи может протекать в виде пеленочного дерматита(то есть с поражением одной лишь кожи промежности)или носить более распространенный характер[17]. Пеленочный дерматит проявляется эритемой,окаймленной венчиком отслаивающегося эпидермиса;вокруг очага поражения образуются папулы и пустулы.У ВИЧ-инфицированных детей пеленочный дерматитнередко носит рецидивирующий характер и требует длительноголечения, которое складывается из тщательногособлюдения гигиены промежности (в том числе частойсмены подгузников) и назначения препаратов нистатинадля местного применения. При неэффективности этихмер используют клотримазол или миконазол в виде кремов.Одновременное назначение противогрибковыхсредств внутрь (например, нистатина) помогает снизитьобсемененность организма Candida spp. Лечение продолжают1–3 недели. Если на фоне лечения нистатиномдерматит не проходит, нужно исключить дерматофитии[17–20].40.2.2. ДерматофитииВозбудители дерматофитий — Microsporum spp.,Trichophyton spp., and Epidermophyton floccosum. Чащевсего встречаются дерматофитии волосистой части головы,туловища и лица. Дерматофития волосистой частиголовы очень заразна. Клинические формы включают«серое пятно» (шелушащийся очаг облысения); поражениекожи, подобное себорейному дерматиту; «черноточечную»дерматофитию (обломившиеся у самой поверхностикожи волосы); фолликулит; пустулы и керион(мягкий глубокий узел с гнойным отделяемым, лишенныйволос) [17, 21]. Дерматофитии туловища и лица проявляютсяшелушащимися пятнами соответствующейлокализации, иногда по границе роста волос. Для подтверждениядиагноза прибегают к микроскопии волос исоскобов с кожи: препарат либо обрабатывают гидроксидомкалия, либо рассматривают в ультрафиолетовом40-1

40-2 Корина ГонзалезТаблица 40.1.Диагностика и клиническая картина некоторых грибковых инфекций, наблюдающихся у ВИЧ-инфицированных детейГрибковая инфекция Клиническая картина ДиагностикаКандидозный стоматитЭритема слизистой, бляшки молочнобелогоцветаМикроскопия препарата, обработанного KOHКандидозный эзофагит Дисфагия, одинофагия, загрудинная боль Рентгенография с контрастированием бариевойвзвесью: изъеденность слизистой пищевода из-забляшек и изъязвления (эти признаки позволяютпоставить предположительный, но не окончательныйдиагноз).Эндоскопия: эритема слизистой, бляшки молочнобелогоцвета. Биопсия и посев пораженной тканиДиссеминированный кандидоз Лихорадка, эндофтальмит, сыпь Посев крови, биопсия элементов сыпиКриптококкозГистоплазмозКокцидиоидозЛихорадка, головная боль, затемнения влегких, нарушения сознания, септическийшокЛихорадка, затемнения в легких,гепатоспленомегалия, увеличениелимфоузлов, сыпь, септический шокЛихорадка, головная боль, затемнения влегких, спутанность сознания, сыпьОпределение титра антигена Cryptococcusneoformans в сыворотке и в СМЖ.Микроскопия и посев мокроты и жидкости,полученной при БАЛ. Посев крови и СМЖОпределение антигена Histoplasma capsulatum всыворотке и моче.Микроскопия и посев мокроты, жидкости,полученной при БАЛ, и костного мозга. Посевкрови.Биопсия костного мозга, кожи, легкогоМикроскопия и посев мокроты и жидкости,полученной при БАЛ.Биопсия кожи и легкогоАспергиллез Лихорадка, затемнения в легких Определение галактоманнана (антиген Aspergillusspp.) в сыворотке и жидкости, полученной при БАЛ.Микроскопия и посев мокроты и жидкости,полученной при БАЛ.Биопсия легкогоПенициллиозЛихорадка, затемнения в легких,гепатоспленомегалия, увеличениелимфоузлов, сыпьМикроскопия и посев биоптата элементов сыпи.Посев крови.Биопсия лимфоузлов.Микроскопия и посев мокроты и жидкости,полученной при БАЛБАЛ — бронхоальвеолярный лаваж; СМЖ — спинномозговая жидкость; KOH — гидроксид калия.свете после добавления калкофлоруайта; кроме того,используют посев. При дерматофитии волосистой частиголовы препаратом выбора остается гризеофульвин, которыйпринимают 2 раза в сутки вместе с жирной пищей;желательно также обработка головы шампунями, содержащимисульфид селена (2,5%), повидон-йод (4%) иликетоконазол [18–20, 22]. Мытье головы любым из этихшампуней снижает риск передачи инфекции окружающим,в первую очередь — домочадцам [23]. Лечениепродолжают до тех пор, пока не исчезнут высыпания ипока не станут отрицательными результаты посева волос.При рецидивах назначают внутрь азолы или тербинафин.При дерматофитиях туловища и лица показаны азолы итербинафин для местного применения [18–20].40.2.3. Другие кожные грибковые инфекцииВозбудителем отрубевидного лишая служит грибMalassezia furfur; заболевание проявляется гипер- илигипопигментированными пятнами на плечах, шее иверхней части туловища. Помимо отрубевидного лишаяMalassezia furfur вызывает фолликулит. Обе инфекцииможно лечить азолами для местного применения, однаконередки рецидивы. Другой эффективный способ лечения— назначение азолов внутрь в течение 2 недель [17,18]. Онихомикозы можно лечить гризеофульвином илиазолами для приема внутрь, но курс лечения долженбыть длительным. Вместо этих препаратов можно использоватьтербинафин — новое эффективное средстводля лечения онихомикозов [17–20].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-3Таблица 40.2. Противогрибковые средства для системного применения, используемые в терапии грибковых инфекцийПолиеновые антибиотикиМеханизм действия: полиеновые антибиотики связываются с эргостерином клеточной стенки гриба и, по-видимому, формируют в ней поры; врезультате увеличивается проницаемость клеточной стенки и происходит утечка молекул из клетки. Дополнительный механизм действия: повидимому,свободнорадикальное окисление клеточных структур.Спектр активности: Candida spp., Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata, Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum, Coccidioidesimmitis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei и возбудители зигомикоза.Препарат Способ применения Фармакокинетика ТоксичностьАмфотерицина Bдезоксихолат(Фунгизон)Флаконы по 100 мгЛипидный комплексамфотерицина B(Абельцет)Флаконы по 100 мгКоллоидная взвесьамфотерицина B(Амфоцил)Флаконы по 100 мгЛипосомныйамфотерицин B(Амбизом)Флаконы по 50 мгНистатин(Микотастин)Крем, тубы по 30 мгТаблетки по 500 000 едПрепарат представляет собойсуспензию, которую во избежаниевыпадения осадкаразводят в 5% водном раствореглюкозы, не содержащемэлектролитов, до концентрации0,1 мг/мл. Защищать отсвета препарат не нужно.Длительность в/в инфузии —от 1 до 6 часов в зависимостиот переносимости больнымпобочных эффектов.Производитель рекомендуетсначала ввести пробную дозу1 мг, однако предсказательнаяценность этого метода вотношении побочныхэффектов неизвестнаПрепарат нужно вводить соскоростью 2,5 мг/кг/час,обычно на протяжении1–2 часов. Если времяинфузии превышает 2 часа,следует перемешать препарат,встряхнув контейнер.Препарат нельзя разводить вфизиологическом растворе,смешивать с электролитами идругими препаратами. Нельзяиспользовать встроенныефильтрыПрепарат нужно разводить в5% водном растворе глюкозыи вводить со скоростью1 мг/кг/час. Нельзя использоватьвстроенные фильтрыПрепарат нужно разводить в5% водном растворе глюкозыи вводить на протяжении 1–2 часовПрепарат для местногоприменения и для приемавнутрьБиодоступность при приеме внутрькрайне мала. В рекомендуемых дозахмаксимальная сывороточнаяконцентрация препарата превышаетМПК, установленные для большинствагрибов. Препарат накапливается втканях. Он плохо проникает в СМЖ,стекловидную влагу и амниотическуюжидкость. Выведение и метаболизмпрепарата изучены плохо. Из-засвязывания с тканями препаратвыводится медленно, T 1/2 составляетоколо 15 суток.При почечной недостаточностинеобходима коррекция дозыПо сравнению с амфотерицина Bдезоксихолатом препарат имеетбольший объем распределения,быстрее выводится из крови и в болеевысоких концентрациях накапливаетсяв тканях, особенно вретикулоэндотелиальной системеПо сравнению с амфотерицина Bдезоксихолатом препарат имеетбольший объем распределения и вболее высоких концентрацияхнакапливается в тканях, особенно вретикулоэндотелиальной системеОбусловленные инфузией побочные эффекты часты(∼ 70–90%) и включают лихорадку и озноб, которыемогут сопровождаться головной болью, тошнотой,рвотой, гиперпноэ, артериальной гипо- игипертонией, аритмиями. При введении препарата впериферическую вену возможен флебит. Снижениескорости инфузии и предварительное назначениебольному парацетамола или гидрокортизонаснижает частоту этих побочных эффектов. Приознобе эффективен петидин.Наибольшую опасность представляетнефротоксическое действие препарата (∼ 80%),которое проявляется либо поражением почечныхканальцев с потерей калия, гипокалиемией,гипомагниемией или почечным проксимальноканальцевымацидозом, либо снижением СКФ сподъемом уровня азота мочевины крови исодержания креатинина в сыворотке. Инфузияфизиологического раствора до или после инфузиипрепарата способна восстановить СКФ. Повозможности избегают одновременного лечениядругими нефротоксичными средствами (вчастности, аминогликозидами). Более редкиепобочные эффекты — анемия, тромбоцитопения ианафилактические реакцииЛихорадка и озноб: ∼ 20%; повышение содержаниякреатинина в сыворотке: ∼ 15%; анемия: 4%Лихорадка и озноб: ∼ 50%; повышение содержаниякреатинина в сыворотке: ∼ 20%При введении препарата создается Лихорадка и озноб: ∼ 8–20%; тошнота: ∼ 10%;более высокая максимальнаярвота: ∼ 5%; повышение содержания креатинина всывороточная концентрация, чем при сыворотке: ∼ 20%использовании амфотерицина Bдезоксихолата. Возможно, поэтому онлучше проникает в ткани, в частности вСМЖОчень плохо всасывается из ЖКТ Побочных эффектов практически нет. Горький вкусЛипидные препараты амфотерицина B можно вводить в более высоких дозах (2–10 мг/кг/сутки), чем обычный амфотерицин B; они обладают меньшимнефротоксическим действием и реже вызывают побочные эффекты во время инфузии. Липидные препараты амфотерицина B представляют достойнуюзамену обычному амфотерицину B и, по-видимому, знаменуют собой прогресс в противогрибковой терапии. Они столь же эффективны, как обычныйамфотерицин B, но более безопасны. Некоторые врачи воздерживаются от использования липидных препаратов амфотерицина B как препаратов выбораиз-за их высокой стоимости и отсутствия данных об их более высокой эффективности по сравнению с обычным амфотерицином B. Мы рекомендуемподходить к этому вопросу индивидуально. Липидные препараты амфотерицина B показаны больным с почечной недостаточностью, при сильномнефротоксическом действии обычного амфотерицина B и при грибковых инфекциях, не поддающихся лечению обычным амфотерицином B.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-4 Корина ГонзалезТаблица 40.2. (продолжение)АзолыМеханизм действия: азолы ингибируют цитохром-P450-зависимые ферменты, которые участвуют в превращении ланостерина в эргостерин,основной компонент клеточной стенки грибов. Дополнительный механизм действия: азолы могут ингибировать цитохром-c-оксидазу ипероксидазу, в результате чего в клетке увеличивается продукция перекиси водорода, участвующей в разрушении клеточных структур.Спектр активности: дерматофиты, Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis,Penicillium marneffei и Sporotrix schenckii. Исключение представляет миконазол, который не активен в отношении Blastomyces dermatitides.Кроме того, все азолы активны в отношении Candida albicans и несколько менее активны в отношении других возбудителей кандидоза.Кетоконазол, флуконазол и итраконазол активны также в отношении Cryptococcus neoformans. Итраконазол и вориконазол — единственныеазолы, обладающие значительной активностью в отношении Aspergillus spp.Препарат Способ применения Фармакокинетика ТоксичностьКетоконазол(Низорал)Таблетки по 200 мгКрем 2%Шампунь 1%Флуконазол(Дифлюкан)Таблетки по 50, 100 и200 мгСуспензия для приемавнутрь по 350 и 1400 мгРаствор для в/ввведения, 2 мг/млПрепарат для местногоприменения и для приемавнутрь. Всасываниепрепарата улучшается,когда его принимаютвместе с жирной пищей илиапельсиновым сокомПрепарат для приемавнутрь и для в/в введения.В/в инфузия хорошопереносится. Детям стяжелыми грибковымиинфекциями рекомендуетсяназначать препарат 2 раз всутки. Для недоношенныхноворожденных интервалмежду дозами, повидимому,долженсоставлять 72 часаБиодоступность при приеме подверженаиндивидуальным колебаниям. У здоровыхлюдей она может достигать 75%. Снижениекислотности желудочного содержимоговследствие ахлоргидрии, СПИДа, приемаантацидных средств или приема препаратавместе с большим количеством углеводовприводит к уменьшению всасывания. Препаратраспределяется по многим тканям организма, ноне проникает в СМЖ. Кетоконазол быстрометаболизируется в печени, его T 1/2 составляет7–8 часовПрепарат быстро и полностью всасывается изЖКТ. Он распределяется по многим тканяморганизма. В отличие от других азолов длясистемного применения, флуконазол плохосвязывается с белками и хорошо проникаетпрактически во все ткани, включая СМЖ.Стационарные концентрации в сывороткедостигаются через несколько дней, но этотпроцесс можно ускорить, назначив в первыйдень лечения двойную дозу препарата.Флуконазол выводится преимущественнопочками. При почечной недостаточностирекомендуется коррекция дозы. T 1/2 у взрослыхсоставляет 27–37 часов, у детей — 14–17 часов,у недоношенных новорожденных — 55–88 часовЖКТ: тошнота и рвота — самые частые,дозозависимые побочные эффекты (10–40%). Реже отмечаются боль в животе ианорексия.Кожа: зуд и сыпь (2–4%).Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений (2–10%), гепатит.Эндокринная система: надпочечниковаянедостаточность (редко), снижениелибидо, импотенция, гинекомастия,нарушения менструального цикла.Другие побочные эффекты: антабуснаяреакция, лихорадка, озноб, светобоязнь(редко). Безопасность препарата вовремя беременности не доказанаЖКТ: тошнота и рвота (5%).Кожа: сыпь, возможен синдромСтивенса—Джонсона, выпадение волосна голове и на лобке.Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений (1–7%), гепатит (редко).Другие побочные эффекты: головнаяболь, эпилептические припадки.Описаны несколько случаев черепнолицевыханомалий и аномалий развитияскелета у детей, чьи матери долгопринимали флуконазол во времябеременностиИтраконазол(Споранокс)Капсулы по 100 мгРаствор вциклодекстрине дляприема внутрь,10 мг/млПрепарат для приемавнутрь и для в/в введения.При использовании капсулвсасывание препаратаулучшается, если егопринимают вместе сжирной пищей илиапельсиновым соком.Препарат плоховсасывается у больных сгипо- или ахлоргидрией. Навсасывание раствора вциклодекстрине ни приемпищи, ни кислотностьжелудочного содержимогоне влияютБиодоступность при приеме подверженаиндивидуальным колебаниям. У здоровыхлюдей она может достигать 70%. Препаратраспределяется по многим тканям организма, ноплохо проникает в СМЖ и стекловидную влагу.Концентрации итраконазола в тканях, в томчисле в нервной ткани, в 2–5 раз превышаютсывороточные. Стационарные концентрации всыворотке достигаются через 14 дней, поэтомупри тяжелых инфекциях рекомендуется впервые 3 дня лечения назначать насыщающуюдозу. Препарат быстро метаболизируется впечени, его T 1/2 составляет 30 часов. Наздоровых добровольцах показано, чтобиодоступность итраконазола в виде раствора вциклодекстрине выше почти на 30%. Детяммладше 12 лет с онкологическими заболеваниямимогут потребоваться более высокие дозы впересчете на вес (выше 5 мг/кг/сутки), чемвзрослым, для достижения такого же терапевтическогоэффекта. Поскольку препарат имеетнелинейную фармакокинетику, рекомендуетсямониторинг его сывороточной концентрации;желательно поддерживать сывороточнуюконцентрацию на уровне 250–500 нг/млЖКТ: тошнота и рвота (5%), боль вживоте, понос.Кожа: зуд и сыпь.Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений (1–5%), гепатит (редко).Другие побочные эффекты: головнаяболь, головокружение, гипокалиемия,артериальная гипертония, отеки,импотенция (редко). Безопасностьпрепарата во время беременности недоказанаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-5Таблица 40.2. (продолжение)Препарат Способ применения Фармакокинетика ТоксичностьВориконазол(V-фенд)Таблетки по 50 и 200 мгСуспензия для приемавнутрь, 40 мг/млРаствор для в/ввведения, флаконы по200 мгМиконазол(Монистат IV)Ампулы по 200 мгЕдинственноепоказание — лечениеинфекций, вызванныхPseudallescheria boydiiПрепарат для приемавнутрь и для в/в введения.Таблетки нужно приниматьне позднее чем за 1 час доеды или не раньше чемчерез 1 час после едыПрепарат предназначен дляв/в инфузии. Его разводят в5% водном раствореглюкозы илифизиологическом растворе(0,9% NaCl). Времяинфузии составляет 60–120 минут на одну ампулуДругие противогрибковые средстваПрепарат Механизм действия испектр активностиГризеофульвин(Фульвицин,Грифульвин,Гризактин)Таблетки по 250–500 мгСуспензия, 125 мгв 5 млФторцитозин(Анкобон)Таблетки по 250–500 мгОстанавливает митозв клетках гриба,препятствуяобразованию веретенаделения.Активен в отношениидерматофитовСпособпримененияПрепарат дляприема внутрь.Принимаютвместе с жирнойпищейФторцитозин — Препарат дляфторированный приема внутрьаналог цитозина.Препарат ингибируетсинтез ДНК и РНК.Активен в отношенииCryptococcusneoformans и Candidaspp.Биодоступность при приеме внутрь составляет96%. Препарат распределяется по многимтканям организма и хорошо в них проникает.Стационарные концентрации в сывороткедостигаются через сутки, если в первый деньлечения назначают насыщающую дозупрепарата. Вориконазол метаболизируется впечени ферментами цитохрома P450, менее 2%препарата выводится в неизмененном виде смочой. В метаболизме вориконазола большуюроль играет CYP2C19 — фермент, проявляющийгенетический полиморфизм. Например, у 15–20% уроженцев Азии метаболизм препаратаможет оказаться замедленным, и они будутнуждаться в снижении дозы. Вориконазол имеетнелинейную фармакокинетику из-за насыщенияферментных систем печени, отвечающих за егометаболизм. Больным с циррозом печени(легким или средней тяжести) рекомендуетсякоррекция дозы; им назначают стандартнуюнасыщающую дозу, а поддерживающие дозыуменьшают вдвое. При почечнойнедостаточности коррекция дозы не нужна.Вориконазол удаляется из крови во времядиализа, однако за 4 часа выводится небольшоеколичество препарата, и коррекция дозы ненужнаПрепарат распределяется по многим тканяморганизма. Он хорошо проникает в пораженныесуставы и в стекловидную влагу, однако в СМЖсоздаются относительно низкие концентрации.Миконазол быстро метаболизируется в печени,его T 1/2 составляет 20–25 часовФармакокинетикаБиодоступность при приеме внутрьподвержена индивидуальным колебаниям.Гризеофульвин метаболизируется впечени; T 1/2 составляет 24–36 часов.Препарат ускоряет метаболизмварфарина. Барбитураты снижаютактивность гризеофульвинаПрепарат быстро и практическиполностью всасывается из ЖКТ. Онраспределяется по многим тканяморганизма и достигает большихконцентраций в СМЖ. Выводитсяпреимущественно почками; T 1/2составляет 3–5 часов. При почечнойнедостаточности рекомендуетсякоррекция дозы. Сообщалось осинергичном действии фторцитозина иамфотерицина BНарушения зрения: примерно у 30%больных отмечаются изменение илиусиление зрительного восприятия,нечеткость зрения, нарушения цветовогозрения и/или светобоязнь. Этинарушения обычно легкие, появляютсячерез 30–60 мин после введенияпрепарата, при введении последующихдоз ослабевают и крайне редко требуютотмены препарата.Кожа: сыпь (6%), фотосенсибилизация(обычно при длительном лечениипрепаратом).ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота,сухость во рту.Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений (1–2%), гепатит (редко).Другие побочные эффекты (менее 1%):лихорадка, озноб, головная боль и боль вгруди (обычно при в/в введениипрепарата); тахикардия, артериальнаягипер- и гипотония, вазодилатация,галлюцинации, головокружение.Безопасность препарата во времябеременности не доказанаЖКТ: тошнота и рвота (∼ 15%).Кожа: зуд (30%), сыпь (10%).Костный мозг: анемия (45%),лейкопения, тромбоцитоз илитромбоцитопения.Другие побочные эффекты: флебит,лихорадка, психозы, гиперлипопротеидемия,гипонатриемия. Быстраяинфузия препарата может осложнитьсяпреходящей тахикардией, аритмиями,анафилактическими реакциями,остановкой дыхания и кровообращения.При введении больному первой дозытребуется тщательное наблюдениеТоксичностьЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе,понос.Кожа: фотосенсибилизация,крапивница, изредка — отек Квинке.Другие побочные эффекты: лейкопения,утомляемость, головокружение,головная боль, спутанность сознания,антабусная реакция (редко). Препаратувеличивает содержание порфиринов вкрови и моче; он противопоказанбольным порфириямиЖКТ (6%): понос, анорексия, тошнота,рвота.Костный мозг (22%): лейкопения,тромбоцитопения, если сывороточнаяконцентрация превышает 70 мкг/мл;апластическая анемия (крайне редко).Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений.Кожа (7%): сыпьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-6 Корина ГонзалезТаблица 40.2. (окончание)ПрепаратМеханизм действия испектр активностиСпособпримененияТербинафин Нарушает биосинтез Препарат для(Ламизил) эргостерина в приема внутрьклеточной стенкеТаблетки по 250 мггриба, ингибируяскваленэпоксидазу.Активен в отношениивсех дерматофитов,Malassezia furfur иCandida albicans.Среди всехпротивогрибковыхсредств препаратимеет самые низкиеМПК и МФК длядерматофитовФармакокинетикаТоксичностьВысокая биодоступность при приеме ЖКТ (5%): анорексия, боль в животе,внутрь. Стационарные концентрации в понос.сыворотке достигаются через 10–14 суток; Кожа (2%): сыпь.концентрации препарата в роговом слоеПечень: повышение активностиэпидермиса и ногтевой пластинке приаминотрансфераз без клиническихэтом превышают МФК для дерматофитов.проявлений.Терапевтическая концентрация препаратасохраняется долгое время после его Другие побочные эффекты: слабость,отмены, что подтверждаетобострение системной краснойцелесообразность коротких курсовволчанкилеченияКаспофунгин(Канцидас)Флаконы по 50 мгМикафунгин(Микамин)Флаконы по 50 мгИнгибирует синтез Препарат для в/вβ-1,3-глюкана в введенияклеточной стенкегриба.Активен в отношенииCandida spp. иAspergillus spp.Ингибирует синтез Препарат для в/вβ-1,3-глюкана в введенияклеточной стенкегриба.Активен в отношенииCandida spp. иAspergillus spp.Каспофунгин в значительной степенисвязывается с белками (97%); T 1/2составляет 9–10 часов. Онметаболизируется в печени до неактивныхметаболитов. При умеренной печеночнойнедостаточности, по-видимому, требуетсякоррекция дозы. При почечнойнедостаточности коррекция дозы ненужнаМикафунгин в значительной степенисвязывается с белками (99%), главнымобразом с альбумином. Препаратнеконкурентно вытесняет билирубин изсвязи с альбумином. Он метаболизируетсяв печени до неактивных метаболитов,преимущественно с участием ферментовцитохрома P450. При умереннойпеченочной недостаточности и припочечной недостаточности коррекциядозы не нужнаЖКТ: тошнота, рвота.Головная боль.Лихорадка.Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений.Побочные эффекты, обусловленныеинфузией.Анафилактоидные реакции,обусловленные выбросом гистаминаЖКТ: тошнота, рвота.Головная боль.Печень: повышение активностиаминотрансфераз без клиническихпроявлений.Побочные эффекты, обусловленныеинфузией.Анафилактоидные реакции,обусловленные выбросом гистаминаВ/в — внутривенный; ед — единица; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; МПК — минимальная подавляющая концентрация; МФК —минимальная фунгицидная концентрация; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СМЖ — спинномозговая жидкость; T 1/2 — периодполувыведения.40.3. Инфекции слизистых40.3.1. Кандидоз рта и глоткиКандидоз рта и глотки (кандидозный стоматит, фарингит)— самая частая оппортунистическая инфекция уВИЧ-инфицированных детей. Она развивается практическиу каждого ребенка с ВИЧ-инфекцией [24]. Клиническиепроявления разнообразны; среди них — точечнаяили сливная эритема слизистой, заеды (ангулярный хейлит)и, чаще всего, бляшки молочно-белого цвета на слизистойрта или глотки. Бляшки могут сливаться междусобой и захватывать большие участки слизистой. Удаляютсяони с трудом, оставляя после себя зернистую,слегка кровоточащую поверхность [4, 24]. Кандидоз ртаи глотки бывает настолько тяжелым, что ребенок не можетесть. Диагноз обычно ставят по клинической картинеи назначают пробное лечение; эффективность противогрибковыхсредств подтверждает диагноз. Для окончательногодиагноза требуются микроскопия соскобов спораженных участков и посев.В большинстве случаев кандидоз рта и глотки поддаетсялечению противогрибковыми средствами для местногоприменения; с них и рекомендуется начинатьтерапию. У больных с иммунодефицитом и тяжелым илисреднетяжелым кандидозом рта и глотки нистатин неочень эффективен [25]. Более активный препарат —клотримазол, который назначают 4–5 раз в сутки. Однакопастилки с клотримазолом необходимо держать во ртудо полного рассасывания, поэтому для детей младшеговозраста они не всегда подходят. Детям, которым не помогаютпротивогрибковые средства для местного применения,назначают флуконазол внутрь. Этот препарат,представитель триазолов, обычно эффективен при кандидозерта, глотки и пищевода [25–27]. Однако в последнеевремя участились случаи кандидоза, устойчивого кфлуконазолу [4, 28–30]. Они обычно наблюдаются у детейс тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета;выделяемые от таких больных штаммы Candida spp.проявляют устойчивость к флуконазолу не только invivo, но и in vitro [31]. Если лечение флуконазолом неэффективно,можно назначить амфотерицин B короткимипрерывистыми курсами. Еще один препарат, с успехомиспользуемый у детей с кандидозом рта и глотки,устойчивым к флуконазолу, — итраконазол в виде растворав циклодекстрине (новая лекарственная форма сповышенной биодоступностью) [32].Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-7Таблица 40.3. Лекарственные взаимодействия азолов с другими препаратамиЭффекты и вызывающие их препараты Клинически важные взаимодействия Возможные взаимодействия аСнижение сывороточной концентрации азолаУменьшение всасыванияАнтацидные средстваКетоконазол, итраконазолH 2 -блокаторыКетоконазол, итраконазолСукральфатКетоконазолУсиление метаболизмаИзониазидКетоконазолФенитоинКетоконазол, итраконазол,вориконазолБарбитураты длительного действия,ВориконазолкарбамазепинРифампицин, рифабутинКетоконазол, итраконазол,Флуконазолвориконазол жИфавиренц, ритонавирВориконазол жПовышение сывороточной концентрации азолаРитонавир, индинавир Итраконазол Кетоконазол, миконазолКларитромицин, эритромицинИтраконазолПовышение сывороточной концентрациипрепарата, назначаемого одновременно сазоломЦиклоспорин, такролимус, сиролимусКетоконазол, флуконазол,итраконазол, вориконазол жМетилпреднизолонИтраконазолДигоксинИтраконазолНифедипин, амлодипин, фелодипин Итраконазол ВориконазолЛовастатин, симвастатин Итраконазол ВориконазолФенитоинКетоконазол, флуконазол,ИтраконазолвориконазолКарбамазепинИтраконазолПроизводные сульфанилмочевины,особенно толбутамидКетоконазол, итраконазол, флуконазол,вориконазолТерфенадин, астемизол бКетоконазол, итраконазол,ВориконазолфлуконазолЦизаприд бКетоконазол, итраконазол,ВориконазолфлуконазолМидазолам, триазолам, алпразолам в Кетоконазол, итраконазол Флуконазол, вориконазолРифабутинИтраконазолСилденафила цитратИтраконазол, флуконазолБуспиронИтраконазолБусульфан, алкалоиды розового барвинка Итраконазол, вориконазолОксибутининИтраконазолХинидинИтраконазолТеофиллинИтраконазол, флуконазолВарфаринИтраконазол, вориконазол,КетоконазолфлуконазолЗидовудинФлуконазолСаквинавир гФлуконазолИндинавир, ритонавир д Итраконазол Кетоконазол, вориконазолОмепразолВориконазолСнижение сывороточной концентрациипрепарата, назначаемого одновременно сазоломТеофиллинКетоконазолДиданозин еКетоконазол, итраконазолаИнформация основана либо на результатах контролируемых клинических исследований, либо на небольшом числе клиническихнаблюдений. Могут потребоваться мониторинг сывороточных концентраций и коррекция доз.б Повышенная сывороточная концентрация метаболитов этих препаратов может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ иаритмиям. Поэтому одновременное назначение этих препаратов с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом противопоказано.вПовышенная сывороточная концентрация этих препаратов может привести к удлинению снотворного и седативного действия.гКоррекция дозы саквинавира не требуется.дПри назначении одновременно с кетоконазолом требуется снизить дозу индинавира.еПрием диданозина и прием азолов должны быть разнесены во времени как минимум на 2 часа.ж Назначение вориконазола одновременно с этими препаратами противопоказано.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-8 Корина ГонзалезТаблица 40.4. Препараты выбора для лечения грибковых инфекцийИнфекция Препараты выбора Дозы Препараты резерваАспергиллез Амфотерицин B 1–1,5 мг/кг/сутки в/в Итраконазол, а, б, в , 5–12 мг/кг/сутки внутрьили в/вилиЛипидные препаратыамфотерицина B м 5–8 мг/кг/сутки в/в Каспофунгин, 70 мг/м 2 в/в в первый день и50 мг/м 2 /сутки в/в в дальнейшемСевероамериканскийбластомикозВориконазол6 мг/кг каждые 12 часов в/в иливнутрь в первый день и 4 мг/кгкаждые 12 часов в/в или внутрь вдальнейшем.Если вес ребенка более 40 кг, то200 мг каждые 12 часовВориконазол плюс каспофунгин (вуказанных дозах)Амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьили в/вКетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьКандидозРта и глотки Нистатин 200 000–600 000 ед каждые 6 часоввнутрьилиКлотримазол (пастилки)Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрь10 мг 5 раз в сутки внутрь Амфотерицин B, 100 мг 4 раза в суткивнутрьАмфотерицин B, 0,5–1 мг/кг/сутки в/вФлуконазол 3–12 мг/кг/сутки внутрь Кетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьПищевода Флуконазол 3–12 мг/кг/сутки внутрь или в/в Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьили в/вАмфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в Кетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьКаспофунгин50 мг/м 2 /сутки в/вВторичная профилактика г Флуконазол д 3–12 мг/кг/сутки внутрь Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьКетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьВлагалищаАзолы для местногопримененияФлуконазол150 мг/сутки внутрьДиссеминированныйкандидозАмфотерицин B ± 0,6–1,5 мг/кг/сутки в/в Вориконазол, 6 мг/кг каждые 12 часов в/вили внутрь в первый день и 4 мг/кг каждые12 часов в/в или внутрь в дальнейшем.Если вес ребенка более 40 кг, то 200 мгкаждые 12 часовилиЛипидные препаратыамфотерицина B м5 мг/кг/сутки в/в±Фторцитозин е, жФлуконазол зКаспофунгин100–150 мг/кг/сутки ÷ каждые6 часов внутрь8–12 мг/кг/сутки в/в70 мг/м 2 в/в в первый день и50 мг/м 2 /сутки в/в в дальнейшемКокцидиоидоз Амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в к Флуконазол и , 8–12 мг/кг/сутки внутрь илив/вИтраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьили в/вВторичная профилактика г Флуконазол 8–12 мг/кг/сутки внутрь Амфотерицин B, 0,5–1 мг/кг в неделю в/вИтраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьКриптококкоз Амфотерицин B 0,7–1 мг/кг/сутки в/в а Флуконазол и , 12 мг/кг/сутки внутрь или в/вплюсФторцитозин ж100–150 мг/кг/сутки ÷ каждые6 часов внутрьВторичная профилактика г Флуконазол 12 мг/кг/сутки внутрь или в/в Амфотерицин B, 0,5–1 мг/кг в неделю в/вИтраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьГистоплазмоз Амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьили в/вили3–5 мг/кг/сутки в/в Кетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьамфотерицина B мЛипидные препаратыВторичная профилактика г Итраконазол а, б 5–12 мг/кг/сутки внутрь Амфотерицин B, 0,5–0,8 мг/кг в неделю в/вПаракокцидиоидоз Амфотерицин B 0,5 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 5–12 мг/кг 1–2 раза в суткивнутрьРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Таблица 40.4. (продолжение)Грибковые инфекции 40-9Кетоконазол, 5–10 мг/кг 1–2 раза в суткивнутрьилиСульфаниламиды лВторичная профилактика г Флуконазол 12 мг/кг/сутки внутрь или в/в Амфотерицин B, 0,5–1 мг/кг в неделю в/вИтраконазол а, б , 5–12 мг/кг/сутки внутрьПенициллиоз Амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 12 мг/кг/сутки внутрь илив/вВторичная профилактика г Итраконазол а, б 5–12 мг/кг/сутки внутрьФеогифомикоз Амфотерицин B ± 1–1,5 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 12 мг/кг/сутки в/в иливнутрьФторцитозин ж 100–150 мг/кг/сутки внутрь При инфекциях, вызванных Scedosporiumprolificans:Вориконазол, 6 мг/кг каждые 12 часов в/вили внутрь в первый день и 4 мг/кг каждые12 часов в/в или внутрь в дальнейшем.Если вес ребенка более 40 кг, то 200 мгкаждые 12 часовАллешериоз(возбудитель —Pseudallescheria boydii)Вориконазол6 мг/кг каждые 12 часов в/в иливнутрь в первый день и 4 мг/кгкаждые 12 часов в/в или внутрь вдальнейшем.Если вес ребенка более 40 кг, то200 мг каждые 12 часов5–12 мг/кг/сутки в/в или внутрьКетоконазол, 5–10 мг/кг/сутки внутрьИтраконазолСпоротрихозКожный Итраконазол а, б 5–12 мг/кг/сутки в/в или внутрь Йодид калия, 1–5 мл 3 раза в сутки внутрьФлуконазол, 3–6 мг/кг/сутки внутрь или в/вДиссеминированный Амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сутки в/в Итраконазол а, б , 12 мг/кг/сутки в/в иливнутрьДиссеминированнаяинфекция, вызваннаяTrichosporon beigeliiАмфотерицин BплюсФлуконазолплюсФторцитозин1–1,5 мг/кг/сутки в/в8–12 мг/кг/сутки в/в100–150 мг/кг/сутки ÷ каждые6 часов внутрьЗигомикоз Амфотерицин B 1–1,5 мг/кг/сутки в/в Надежных препаратов резерва нетЛипидные препараты 5–10 мг/кг/сутки в/вамфотерицина B ма Если всасывание нарушено вследствие пониженной кислотности желудочного содержимого, требуется коррекция дозы.б При угрожающих жизни инфекциях лечение начинают с насыщающей дозы: 4 мг/кг 3 раза в сутки в течение 3 дней.вПри аспергиллезе итраконазол можно назначить после окончания курса лечения амфотерицином B, если состояние больного стабильно.гДанных, согласно которым можно дать специальные рекомендации для детей, отсутствуют. Однако пожизненная вторичнаямедикаментозная профилактика представляется целесообразной.д Рекомендуется только в том случае, если рецидивы частые и тяжелые.еПри глубоких инфекциях, особенно при поражении ЦНС, целесообразна комбинация фторцитозина с амфотерицином B.ж Для уменьшения токсического действия на костный мозг максимальную сывороточную концентрацию препарата следует поддерживать впределах 40–60 мкг/мл. Необходим мониторинг сывороточной концентрации.зТолько при неосложненной фунгемии.и При тяжелых и угрожающих жизни инфекциях у детей рекомендуются высокие дозы: 10–12 мг/кг/сутки в два приема. В первый деньлечения назначают насыщающую дозу, вдвое превышающую стандартную.к Недавно было показано, что при кокцидиоидозном менингите у взрослых эффективен флуконазол. Поэтому прежде чем прибегать кинтратекальному введению амфотерицина B, разумно попробовать лечение флуконазолом. В дополнение к в/в введению амфотерицина Bпри кокцидиоидозном менингите рекомендуется внутрижелудочковое, эндолюмбальное или интрацистернальное введениеамфотерицина B; начальная доза — 0,1 мг 3 раза в неделю, затем дозу постепенно увеличивают до 0,5 мг (максимальная доза); дляуменьшения головной боли добавляют гидрокортизон, 10–15 мг.л Сульфадиазин, 4–6 г в сутки, либо сульфаниламид длительного действия, например сульфаметоксипиридазин, 1–2 г в сутки.м Липосомный амфотерицин B, коллоидная взвесь амфотерицина B и липидный комплекс амфотерицина B.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-10 Корина Гонзалез40.3.2. Кандидоз пищеводаКандидоз пищевода (кандидозный эзофагит) может возникнутькак самостоятельное заболевание или на фонекандидоза рта и глотки; кроме того, он может сочетатьсяс другими инфекциями пищевода, в частности с герпетическим,цитомегаловирусным и бактериальными эзофагитами.Симптомы могут включать загрудинную боль,дисфагию и одинофагию (боль при глотании) [33–35]. Унекоторых больных жалоб нет. Лучший метод постановкиокончательного диагноза — эзофагоскопия с биопсиейслизистой (рис. 40.1). Однако для многих детейэзофагоскопия оказывается неприемлемой или небезопасной,поэтому разумно ставить диагноз на основанииклинической картины и результатов рентгенографиипищевода с контрастированием бариевой взвесью. Прирентгенографии выявляют характерную изъеденностьконтуров пищевода (рис. 40.2). В зависимости от тяжестиэзофагита и глубины иммунодефицита ВИЧ-инфицированнымдетям назначают триазолы (внутрь или внутривенно),каспофунгин или амфотерицин B. Нистатин неэффективен.40.3.3. Кандидоз влагалищаКандидоз влагалища (кандидозный вагинит, вульвовагинит)часто встречается у ВИЧ-инфицированных подростков[36, 37]. Рецидивирующий кандидоз влагалища нередкопредшествует кандидозу рта и глотки. Симптомызаболевания — зуд и жжение в области вульвы, густыетворожистые выделения из влагалища и боль, особеннопри мочеиспускании. Для подтверждения диагноза рекомендуетсямикроскопия нативного препарата выделенийиз влагалища [36]. Назначают азолы для местного примененияили короткий курс флуконазола внутрь.40.3.4. Другие грибковые инфекции слизистыхКандидоз гортани (кандидозный ларингит) обычновстречается на фоне кандидоза рта и глотки. Симптомывключают охриплость, стридор и дыхательную недостаточность[38–40]. Для лечения назначают амфотерицин Bили флуконазол внутривенно.40.4. Глубокие микозы, вызываемые условно-патогеннымигрибами40.4.1. Диссеминированный кандидозДиссеминированный кандидоз у ВИЧ-инфицированныхдетей встречается редко [41, 42]. Очагом инфекции можетслужить ЖКТ, особенно в тех случаях, когда защитнаяфункция слизистой ослаблена герпесом или цитомегаловируснойинфекцией, но намного чаще очагом служитпостоянный венозный катетер [41–43]. При диссеминациивозбудителя возникает фунгемия, возможнытакже гематогенные отсевы в различные органы. Из осложненийчаще всего наблюдаются эндофтальмит, кандидозпочек, артрит и остеомиелит. Примерно половинавсех случаев кандидозного сепсиса у ВИЧ-инфицированныхдетей обусловлены не Candida albicans, а другимивидами [42]. Успех лечения диссеминированногокандидоза и кандидозного сепсиса зависит от быстроговыявления возбудителя при посеве крови, удаления постоянноговенозного катетера и своевременного назначенияпротивогрибковых средств; терапию продолжают 2–3 недели. Поскольку причиной заболевания часто служатне Candida albicans, а другие виды, начинать лечение сфлуконазола не рекомендуется.40.4.2. КриптококкозВоротами инфекции, как правило, служат дыхательныепути. Однако в большинстве случаев поражение легкихникак клинически не проявляется, а Cryptococcusneoformans тем временем попадает в центральную нервнуюсистему (ЦНС) и вызывает менингоэнцефалит.Молниеносная фунгемия и диссеминированный криптококкознередко приводят к смерти. Клинические формыинфекции включают лихорадку неизвестного происхождения,хронический менингит, легочный криптококкоз икриптококковый сепсис [44, 45]. У детей самой частойформой криптококкоза, очевидно, служит менингит. Изсимптомов нередки лихорадка, головная боль и нарушениясознания. Симптоматика может медленно и незаметноразвиваться на протяжении нескольких недель. Всвязи со стертой клинической картиной в начале заболевания,с одной стороны, и решающим значением раноначатой терапии для его исхода — с другой, при подозрительныхсимптомах у ВИЧ-инфицированного ребенканадо немедленно начинать диагностический поиск. Диагнозподтверждают путем люмбальной пункции, микроскопиимазков спинномозговой жидкости (СМЖ) с контрастированиемтушью и посева. Определение титраполисахаридного антигена Cryptococcus neoformans всыворотке и в СМЖ методом латекс-агглютинации —ценный способ диагностики и оценки ответа на лечение;титр антигена коррелирует с содержанием Cryptococcusneoformans в тканях [46].Препараты выбора и длительность лечения криптококкозау детей четко не установлены. Клинические испытанияна взрослых больных показали, что комбинированнаятерапия амфотерицином B и фторцитозином быстрееустраняет возбудителя из СМЖ, чем монотерапияамфотерицином B, и снижает риск рецидивов [47]. Длялечения криптококкоза очень хорошо себя зарекомендовалитакже липидные препараты амфотерицина B [48–50]. Курс лечения длится до исчезновения клиническихпризнаков заболевания (2–6 недель). У взрослых больныхэффективна комбинация флуконазола с фторцитозином,которые принимают внутрь; однако для детей данныхпо этой комбинации препаратов практически нет[51, 52]. ВИЧ-инфицированные дети, переболевшиекриптококкозом, должны пожизненно получать вторичнуюмедикаментозную профилактику. Для этого обычноиспользуют флуконазол [26, 53–55]. Если у ребенка развиласьгидроцефалия, для снижения внутричерепногодавления проводят повторные люмбальные пункции илиприбегают к шунтированию.40.4.3. АспергиллезАспергиллез у детей со СПИДом встречается нечасто, нохарактеризуется высокой летальностью [56–58]. Чащевсего наблюдается инвазивный аспергиллез легких ипридаточных пазух носа, однако аспергиллез кожи идиссеминированный аспергиллез у ВИЧ-инфицированныхдетей тоже встречаются [57]. Клиническая картинаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-11Рисунок 1. Эзофагогастродуоденоскопия: сливающиеся между собой молочно-белые бляшки на слизистой пищеводаобусловлены Candida albicans.Надписи на рисунке:5 — Кровотечение из пищевода6 — Нормальная слизистая двенадцатиперстной кишки7 — Поражение слизистой желудка8 — Кандидозный эзофагитможет быть стертой; симптомы включают перемежающуюсялихорадку, головную боль, кашель, одышку иплевральную боль. В запущенных случаях появляютсякровохарканье и носовые кровотечения. Примерно у 70%ВИЧ-инфицированных детей с инвазивным аспергиллезомнаблюдается нейтропения. Рентгенография груднойклетки может выявить субплевральные затемнения,бронхопневмонию, полости; все рентгенологическиепризнаки неспецифичны. В то же время для выбора лечениянеобходим окончательный диагноз аспергиллеза.По возможности берут мокроту методом стимуляции илипроводят бронхоальвеолярный лаваж. ВыделениеAspergillus spp. из полученного материала у ВИЧ-инфицированногоребенка с затемнениями в легких в сочетаниис неэффективностью антибиотиков широкого спектрадействия указывает на инвазивный аспергиллез; лечениев таких случаях начинают немедленно. Если жерезультаты посева отрицательны, показаны трансторакальнаяпункция или открытая биопсия легкого. Длялечения аспергиллеза используют высокие дозы амфотерицинаB или вориконазол. Показано также хирургическоеудаление очага инфекции. В качестве вспомогательногосредства, особенно при нейтропении, назначаютпрепараты гранулоцитарного или гранулоцитарномакрофагальногоколониестимулирующих фактора.Даже в случае полного разрешения инфекции больныенуждаются в постоянной медикаментозной профилактике.Для этого используют итраконазол или вориконазол.40.4.4. Другие глубокие микозы, вызываемыеусловно-патогенными грибамиУ некоторых взрослых больных СПИДом встречаетсякриптококкоз, вызванный Cryptococcus neoformans var.gattii. Эти случаи отличаются от классического криптококкозаотсутствием менингизма и неэффективностьюпротивогрибковой терапии. У больных СПИДом (чащевсего у потребителей инъекционных наркотиков) встречаетсяцеребральный, почечный и диссеминированныйзигомикоз. Другие условно-патогенные грибы, вызывающиеинфекции у больных СПИДом, — Saccharo-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-12 Корина ГонзалезРисунок 2. Рентгенограмма пищевода при кандидозном эзофагите: изъеденность слизистой.myces cerevisiae, Scedosporium spp., Fusarium spp. ивозбудители феогифомикоза [59]. В таблице 40.4 описанолечение этих редких оппортунистических инфекций.40.5. Глубокие микозы, вызываемые диморфнымигрибами40.5.1. ГистоплазмозУ больных СПИДом детей гистоплазмоз обычно прогрессируетот легочного до диссеминированного [60–62].Без лечения инфекция часто заканчивается смертью.Клинические проявления включают рецидивирующуюлихорадку, похудание, недомогание, симптомы поражениядыхательных путей, гепатоспленомегалию и увеличениелимфоузлов. Диссеминированный гистоплазмозпротекает тяжело, проявляясь лихорадкой, поражениемкожи, затемнениями в легких, тромбоцитопенией илипанцитопенией; возможен септический шок [60, 61]. Находкипри рентгенографии грудной клетки разнообразны:возможны множественные мелкоочаговые тени нафоне сетчатой перестройки легочного рисунка, милиарныетени, ограниченное затемнение легочного поля, соответствующеепораженной доле. Для диагностики гистоплазмозаиспользуют микроскопию пораженных тканейили биологических жидкостей, посев и определениеантигена Histoplasma capsulatum. При диссеминированнойинфекции проводят посев крови, посев и микроскопиюкостного мозга, полученного путем пункции илибиопсии; это быстрые и надежные диагностические методы.При биопсии можно обнаружить гранулемы с казеознымнекрозом или без него и макрофагов, в цитоплазмекоторых видны мелкие дрожжевые клетки (диаметром2–4 мкм). Обнаружить возбудителя можно такжев жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже,и в биоптатах легкого. Различить между собойнепочкующиеся дрожжевые клетки Histoplasmacapsulatum и цисты Pneumocystis carinii бывает сложно;для дифференциальной диагностики используют микроскопиюв ультрафиолетовом свете после добавлениякалкофлоруайта и окрашивание препарата моноклональнымиантителами. Важно помнить, что выявление антигенаHistoplasma capsulatum в сыворотке или моче тожепозволяет подтвердить диагноз гистоплазмоза [63]. Несколькоменьшей диагностической ценностью обладаетметод определения антигена в СМЖ и жидкости, полученнойпри бронхоальвеолярном лаваже. Определениеантигена Histoplasma capsulatum — хороший, неинвазивныйспособ следить за ответом на противогрибковуютерапию [64, 65]. Для выявления антител к Histoplasmacapsulatum в сыворотке больных используют реакциюсвязывания комплемента. Однако результаты этого методазависят от продукции антител, которая у ВИЧ-инфицированныхчасто оказывается нарушенной. Препаратомвыбора для лечения гистоплазмоза у больныхСПИДом детей является амфотерицин B. Для взрослыхбольных СПИДом показано, что амфотерицин B, особеннолипосомный амфотерицин B, быстрее устраняетHistoplasma capsulatum из тканей, чем итраконазол [64].Итраконазол используется для лечения гистоплазмоза удетей, однако данные об его эффективности отсутствуют.Для поддержания длительной ремиссии необходимавторичная медикаментозная профилактика; с этойцелью применяют итраконазол, который доказал своюэффективность [26, 66].40.5.2. КокцидиоидозCoccidioides immitis распространен в полупустынях югозападаСША, Мексики, Центральной и Южной Америки.ВИЧ-инфицированные дети, проживающие в эндемическихочагах, находятся под угрозой заражения кокцидиоидозом,который может протекать в виде прогрессирующейпневмонии или диссеминированной инфекции.Самые частые симптомы — лихорадка, озноб, похудание,кашель, боль в груди, головная боль, нарушениясознания и сыпь; симптоматика отражает локализациюочага инфекции (легкие, головной мозг, кожа или другиеорганы) [67, 68]. Диагноз кокцидиоидоза устанавливаютпутем микроскопии и посева мокроты или жидкости,полученной при бронхоальвеолярном лаваже. Серологи-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-13ческие реакции использует как для диагностики, так идля оценки ответа на лечение. Препаратом выбора служитамфотерицин B. Кокцидиоидоз весьма склонен крецидивам, поэтому необходима постоянная медикаментознаяпрофилактика, для которой назначают внутрьфлуконазол или итраконазол [69, 70].40.5.3. ПенициллиозPenicillium marneffei все чаще вызывает системные инфекцииу ВИЧ-инфицированных детей Юго-ВосточнойАзии, где это диморфный гриб широко распространен.На севере Таиланда пенициллиоз занимает третье местопо частоте среди оппортунистических инфекций у больныхСПИДом, уступая лишь туберкулезу и криптококкозу[71]. У ВИЧ-инфицированных детей Penicilliummarneffei вызывает инфекцию, похожую на диссеминированныйгистоплазмоз. Однако при пенициллиозе чащестрадает кожа. Проявления инфекции включают лихорадку,похудание или задержку физического развития,анемию, гепатоспленомегалию, затемнения в легких ираспространенную папулезную сыпь [62, 72, 73]. Сыпьнаблюдается примерно у 60% больных; она обычнопредставлена папулами с пупковидным вдавлением вцентре или без него, либо пустулами, похожими наобыкновенные угри. Простой и быстрый способ диагностикипенициллиоза — микроскопия мазков, приготовленныхиз элементов сыпи и окрашенных по Райту.Кроме того, для обнаружения Penicillium marneffei применяютпосев крови и биопсию костного мозга и лимфоузлов.Обнаружение на гистологическом срезе характерныхдрожжевых клеток и выделение гриба при посевебиопсийного материала подтверждают диагноз. Имеютсятакже методы определения антител к Penicilliummarneffei и его антигена. Немногочисленные данные полечению пенициллиоза у детей и результаты недавнихпроспективных клинических исследований у взрослыхбольных СПИДом свидетельствуют об эффективностиамфотерицина B при этой инфекции. Упомянутые исследованияпоказали, что амфотерицин B устраняет возбудителяиз крови быстрее, чем итраконазол [74]. Послеизлечения пенициллиоза и отмены противогрибковыхсредств у больных СПИДом часто развиваются рецидивы,поэтому необходима постоянная медикаментознаяпрофилактика. Установлено, что in vitro Penicilliummarneffei чувствителен к миконазолу, итраконазолу икетоконазолу, тогда как флуконазол менее активен вотношении этого гриба [75]. Итраконазол эффективнопредотвращает рецидивы пенициллиоза; вместо негоможно использовать менее дорогой препарат кетоконазол[26, 75, 76].40.5.4. Другие глубокие микозы, вызываемыедиморфными грибамиСреди ВИЧ-инфицированных жителей Латинской Америки,где распространен гриб Paracoccidioidesbrasiliensis, паракокцидиоидоз, как это ни удивительно,встречается редко. Относительно низкая заболеваемостьэтой инфекцией, возможно, объясняется применениемтриметоприма/сульфаметоксазола для профилактикипневмоцистной пневмонии, а данный препарат активен ив отношении Paracoccidioides brasiliensis. Среди немногихбольных паракокцидиоидозом, описанных в литературе,были подростки с поздними стадиями ВИЧ-инфекции.Течение паракокцидиоидоза может быть острымили подострым; симптоматика развивается на протяжениинескольких недель и включает лихорадку, похудание,утомляемость, кашель, увеличение лимфоузлов исыпь. Изредка наблюдается поражение ЦНС [59, 62].Североамериканский бластомикоз и споротрихоз встречаютсяу ВИЧ-инфицированных чаще, чем среди остальногонаселения. Обе инфекции могут быть очаговымиили диссеминированными [59].40.6. ЗаключениеГрибковые инфекции вносят существенный вклад вструктуру заболеваемости и смертности детей соСПИДом. Диагностика большинства из этих инфекцийпо-прежнему представляет трудности. В последние годыспектр противогрибковых средств значительно расширился,однако терапевтические возможности все ещеневелики, поскольку безопасных и эффективных препаратовсреди них мало.Литература1. Walsh, T. J., Mueller, F. M. C., Groll, A., Gonzalez, C. E. &Roilides, E. Fungal infections in children with humanimmunodeficiency virus infection. In P. A. Pizzo & C. M.Wilfert (eds.), Pediatric AIDS. The Challenge of HIV Infectionin Infants, Children, and Adolescents, 3rd edn. Baltimore, MD:Williams & Wilkins (1998), pp. 183–204.2. Fidel, P. L. Jr. Vaginal candidiasis: review and role of local andmucosal immunity. AIDS Patient Care STDS 12 (1998),359–66.3. McCathy, G. M. (1992). Host factors associated with HIVrelatedoral candidiasis. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 73(1992), 181–6.4. Sangeorzan, J. A., Bradley, S. F., He, X., Zarins, L. T. & Ridenour,G. L. Epidemiology of oral candidiais in HIV-infectedpatients: colonization, infection, treatment, and emergence offluconazole resistance. Am. J.Med. 97 (1994), 339–46.5. Muller, F. M. C., Groll, A. H. & Walsh, T. J. Current approachesto diagnosis and treatment of fungal infections in childreninfected with human immunodeficiency virus. Eur. J. Pediatr.158 (1999), 187–99.6. Cartledge, J. D., Midgely, J. & Gazzard, B. G. Itraconazolesolution: higher serum drug concentrations and better clinicalresponse rates than the capsule formulation in acquiredimmunodeficiency syndrome patients with candidosis. J.Clin.Pathol. 50 (1997), 477–80.7. De Repentigny, L., Ratelle, J., Leclerc, J. M. et al.Repeated-dosepharmacokinetics of an oral solution of itraconazole in infantsand children. Antimicrob.AgentsChemother. 42 (1998), 404–8.8. Dupont, B. Overview of the lipid formulations of amphotericinB. J. Antimicrob. Chemother. 49 :Suppl. 1 (2002), 31–6.9. Groll, A. H. & Walsh, T. J. (2001). Caspofungin: pharmacology,safety and therapeutic potential in superficial and invasivefungal infections. ExpertOpin.Investig.Drugs 10 (2001), 1545–58.10. O’Sullivan, D. P. Terbinafine: tolerability in general medicine.Br.J.Dermatol 141 :Suppl, 56 (1999), 21–5.11. Willems, L., van der Geest, R. & de Beule, K. Itraconazole oralsolution and intravenous formulations: a review ofpharmacokinetics and pharmacodynamics. J. Clin. Pharm. Ther.26 (2001), 159–69.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

40-14 Корина Гонзалез12. Brammer, K. W. & Coates, P. E. Pharmacokinetics offluconazole in pediatric patients. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.Dis. 13 (1994), 325–9.13. Gupta, A. K., Katz, H. I. & Shear, N. H. Drug interactions withitraconazole, fluconazole, and terbinafine and their management.J. Am. Acad. Dermatol. 41 (1999), 237–49.14. Koren, G., Lau, A., Klein, J. etal.Pharmacokinetics and adverseeffects of amphotericin B in infants and children. J.Pediatr. 113(1998), 559–63.15. Lee, J. W., Seibel, N. L., Amantea, M., Whitcomb, P., Pizzo, P.A. & Walsh, T. J. Safety and pharmacokinetics of fluconazole inchildren with neoplastic diseases. J.Pediatr. 120 (1992), 987–93.16. Piscitelli, S. C., Flexner, C., Minor, J. R., Polis, M. A. & Masur,H. Drug interactions in patients infected with humanimmunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis. 23 (1996), 685–93.17. Aly, R. & Berger, T. (1996). Common superficial fungalinfections in patients with AIDS. Clin.Infect.Dis. 22:Suppl.2(1996), 128–32.18. Elmets, C. A. Management of common superficial fungalinfections in patients with AIDS. J. Am. Acad. Dermatol. 31(1994), 60–3.19. Millikan, L. E. Role of antifungal agents for the treatment ofsuperficial fungal infections in immunocompromised patients.Cutis 68 :Suppl. 1 (2001), 6–14.20. Rezabek, G. H. & Friedman, A. D. Superficial fungal infectionsof the skin. Diagnosis and current treatment recommendations.Drugs 43 (1992), 647–82.21. Ginsburg, C. M. Tinea capitis. Pediatr. Infect. Dis. J. 10 (1991),48–9.22. Bennett, M. L., Fleischer, A. B. Jr, Loveless, J. W. & Feldman,S.R. Oral griseofulvin remains the treatment of choice for tineacapitis in children. Pediatr. Dermatol. 17 (2000), 304–9.23. Neil, G., Hanslo, D., Buccimazza, S. & Kibel, M. Control of thecarrier state of scalp dermatophytes. Pediatr. Infect. Dis. J. 9(1990), 57–8.24. Leggott, P. J. Oral manifestations of HIV infection in children.Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 73 (1992), 187–92.25. Flynn, P. M., Cunningham, C. K., Kerkering, T. et al.Oropharyngeal candidiasis in immunocompromised children: arandomized, multicenter study of orally administeredfluconazole suspension versus nystatin. J. Pediatr. 127 (1995),322–8.26. Centers for Disease Control and Prevention. USPHS/IDSAguidelines for the prevention of opportunistic infections inpersons infected with human immunodeficiency virus. MMWR51: RR 8 (2002).27. Patton, L. L., Bonito, A. J. & Shugars, D. A. A systematicreview of the effectiveness of antifungal drugs for the treatmentof oropharyngeal candidiasis in HIV-positive patients. OralSurg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 92 (2001),170–9.28. Lopez-Ribot, J. L., McAtee, R. K., Perea, S., Kirkpatrick, W. R.,Rinaldi, M. G. & Patterson, T. F. Multiple resistant phenotypesof Candida albicans coexist during episodes of oropharyngealcandidiasis in human immunodeficiency virus-infected patients.Antimicrob. Agents Chemother. 43 (1999), 1621–30.29. Maenza, J. R., Keruly, J. C., Moore, R. D., Chaisson, R. E.,Merz, W. G. & Gallant, J. E. Risk factors for fluconazoleresistantcandidiasis in human immunodeficiency virus-infectedpatients. J. Infect. Dis. 173 (1996), 219–25.30. Maenza, J. R., Merz, W. G., Romagnoli, M. J., Keruly, J. C.,Moore, R. D. & Gallant, J. E. Infection due to fluconazoleresistantCandida in patients with AIDS: prevalence andmicrobiology. Clin. Infect. Dis. 24 (1997), 28–4.31. Walsh, T. J., Gonzalez, C. E., Piscitelli, S. et al.Correlationbetween in vitro and in vivo antifungal activities in experimentalfluconazole-resistant oropharyngeal and esophagealcandidiasis. J. Clin. Microbiol. 38 (2000), 2369–73.32. Saag, M. S., Fessel, W. J., Kaufman, C. A. et al. Treatment offluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis withitraconazole oral solution in HIV-positive patients. AIDS Res.Hum. Retrovirus. 15 (1999), 1413–17.33. Braegger, C. P., Albisetti, M. & Nadal, D. Extensive esophagealcandidiasis in the absence of oral lesions in pediatric AIDS. J.Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 21 (1995), 104–6.34. Chiou, C. C., Groll, A., Gonzalez, C. E. et al. Esophagealcandidiasis in pediatric acquired immunodeficiency syndrome:clinical manifestations and risk factors. Ped. Infect. Dis. J. 19(2000), 729–34.35. Kodsi, B. E., Wickremesinghe, P. C., Kozinn, P. J., Iswara, K. &Goldberg, P. K. Candida esophagitis: a prospective study of 27cases. Gastroenterology 71 (1976), 715–19.36. Eckert, L. O., Hawes, S. E., Stevens, C. E., Koutsky, L. A.,Eschenbach, D. A. & Holmes, K. K. Vulvovaginal candidiasis:clinical manifestations, risk factors, management algorithm.Obstet. Gynecol. 92 (1998), 757–65.37. Shifrin, E., Matityahu, D., Feldman, J. & Minkoff, H.Determinants of incident vulvovaginal candidiasis in humanimmunodeficiency virus-positive women. Infect. Dis. Obstet.Gynecol. 8 (2000), 176–80.38. Balsam, D., Sorrano, D. & Barax, C. Candida epiglottitispresenting as stridor in a child with HIV infection.Pediatr.Radiol. 22 (1992), 235–36.39. Hass, A., Hyatt, A. C., Kattan, M., Weiner, M. A. & Hodes, D.S. Hoarseness in immunocompromised children; associationwith invasive fungal infection. J.Pediatr. 111 (1987),731–3.40. Walsh, T. J. & Gray, W. Candida epiglottitis in immunocomprmisedpatients. Chest 91 (1987), 482–5.41. Gonzalez, C. E., Venzon, D., Lee, S., Mueller, B. U., Pizzo, P.A. & Walsh, T.J. Risk factors for fungemia in pediatric HIVinfection:a case control study. Clin. Infect. Dis. 23 (1996), 515–52.42. Walsh, T. J., Gonzalez, C. E., Roilides, E. et al. Fungemia inchildren infected with the human immunodeficiency virus: newepidemiologic patterns, emerging pathogens, and improvedoutcome with antifungal therapy. Clin. Infect. Dis. 20 (1995),900–6.43. Leibovitz, E., Rigaud, M., Chandwani, S. et al. Disseminatedfungal infections in children infected with humanimmunodeficiency virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 10 (1991), 888–94.44. Gonzalez, C. E., Shetty, D., Lewis, L. L., Mueller, B. U., Pizzo,P. A. & Walsh, T. J. Cryptococcosis in HIV-infected children.Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996), 796–800.45. Leggiadro, R. J., Kline, M. W. & Hughes, W. T.Extrapulmonary cryptococcosis in children with acquiredimmunodeficiency syndrome. Pediatr. Inf. Dis. J. 10 (1991),658–62.46. Powderly, W. G., Cloud, G. A., Dismukes, W. E. & Saag, M. S.Measurement of cryptococcal antigen in serum and cerebrospinalfluid: value in the management of AIDS-associatedcryptococcal meningitis. Clin. Infect. Dis. 18 (1994), 789–92.47. Van der Horst, C. M., Saag, M. S., Cloud, G. A. etal.Treatmentof cryptococcal meningitis associated with the acquiredimmunodeficiency syndrome. NewEngl. J. Med. 337 (1997), 15–21.48. Coker, R. J., Viviani, M., Gazzard, B. G. et al.Treatment ofcryptococcosis with liposomal amphotericin B (Ambisome) in23 patients with AIDS. AIDS 7 (1993), 829–35.49. Leenders, A. C., Reiss, P., Portegies, P. Liposomal amphotericinB (AmBisome) compared with amphotericin B followed by oralРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Грибковые инфекции 40-15fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococcalmeningitis. AIDS 11 (1997), 1463–71.50. Sharkey, P. K., Graybill, J. R., Johnson, E. S. Amphotericin Blipid complex compared with amphotericin B in the treatment ofcryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis.22 (1996), 315–21.51. Larsen, R. A., Bozzette, S. A., Jones, B. E. et al. Fluconazolecombined with flucytosine for treatment of cryptococcalmeningitis in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis. 19 (1994),741–5.52. Larsen, R. A., Leal, M. A. & Chan, L. S. Fluconazole comparedwith amphotericin B plus flucytosine for cryptococcalmeningitis in AIDS. A randomized trial. Ann. Intern. Med. 113(1990), 183–7.53. Bozzette, S. A., Larsen, R. A., Chiu, J. et al.A placebocontrolled trial of maintenance therapy with fluconazole aftertreatment of cryptococcal meningitis in the acquiredimmunodeficiency syndrome. NewEngl. J. Med. 324 (1991),580–4.54. Powderly, W. G., Saag, M. S., Cloud, G. A. et al. A controlledtrial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse ofcryptococcal meningitis in patients with the acquiredimmunodeficiency syndrome. NewEngl. J. Med. 326 (1992),793–8.55. Saag, M. S., Cloud, G. A., Graybill, J. R. A comparison ofitraconazole versus fluconazole as maintenance therapy forAIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin.Infect. Dis. 28(1999), 291–6.56. Holding, K. J., Dworkin, M. S., Wan, P. C. et al. Aspergillosisamong people infected with human immunodeficiency virus:incidence and survival. Adult and adolescent spectrum of HIVdisease project. Clin. Infect. Dis. 31 (2000), 1253–7.57. Shetty, D., Giri, N., Gonzalez, C. E., Pizzo, P. A. & Walsh, T. J.Invasive aspergillosis in HIV-infected children. Pediatr. Infect.Dis. J. 16 (1997), 216–21.58. Wright, M., Firkin, S. & Haller, J. O. Aspergillosis in childrenwith the acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr. Radiol.23 (1993), 492–4.59. Cunliffe, N. A. & Denning, D. W. Uncommon invasive mycosesin AIDS. AIDS 9 (1995), 411–20.60. Byers, M., Feldman, S. & Edwards, J. Disseminated histoplamosisas the acquired immunodeficiency syndrome definingillness in an infant. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 (1992), 127–8.61. Leggiadro, R. J., Barrett, F. F. & Hughes, W. T. Disseminatedhistoplasmosis of infancy. Pediatr. Infect. Dis. J. 7 (1988), 799–805.62. Marques, S. A., Robles, A. M., Tortorano, A. M., Tuculet, M.A., Negroni, R. & Mendes, R. P. Mycoses associated with AIDSin the third world. Med. Mycol. 38 (2000), 269–79.63. Fojtasek, M. F., Kleiman, M. B., Connolly-Stringfield, P., Blair,R. & Wheat, L. J. (1994). The Histoplasma capsulatum antigenassay in disseminated histoplasmosis in children. Pediatr. Infect.Dis. J. 13 (1994), 801–5.64. Wheat, L. J., Cloud, G., Johnson, P. C. et al. Clearance of fungalburden during treatment of disseminated histoplasmosis withliposomal amphotericin B versus itraconazole. Antimicrob.Agents Chemother. 45 (2001), 2354–7.65. Wheat, L. J., Connolly, P., Haddad, N., Le Monte, A.,Brizendine, E. & Hafner, R. Antigen clearance during treatmentof disseminated histoplasmosis with itraconazole versusfluconazole in patients with AIDS. Antimicrob. AgentsChemother. 46 (2002), 248–50.66. Wheat, L. J., Hafner, R., Wulfsohn, M. et al. Prevention ofrelapse of histoplasmosis with itraconazole in patients with theacquired immunodeficiency syndrome. Ann. Intern. Med. 118(1993), 610–16.67. MacDonald, N., Steinhoff, M. C. & Powell, K. R. Review ofcoccidiodomycosis in immunocompromised children. Am. J.Dis.Child. 135 (1981), 553–6.68. Stevens, D. A. Coccidiodomycosis. NewEngl. J. Med. 332(1995), 1077–82.69. Galgiani, J. N., Catanzaro, A., Cloud, G. A. et al.Fluconazoletherapy for coccidioidal meningitis. The NIAID-Mycoses StudyGroup. Ann. Intern. Med. 119 (1993), 28–35.70. Shehab, Z. M., Britton, H. & Dunn, J. H. Imidazole therapy incoccidioidal meningitis in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 7(1988), 440–4.71. Chariyalertsak, S., Sirisanthana, T., Saengwonloey, O. &Nelson, K. E. (2001). Clinical presentation of patients withacquired immunodeficiency syndrome in Thailand, 1994–1998:regional variation and temporal trends. Clin. Infect. Dis. 32(2001), 955–62.72. Sirisanthana, V. & Sirisanthana, T. Penicillium marneffeiinfection in children infected with human immunodeficiencyvirus. Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (1993), 1021–5.73. Sirisanthana, V. & Sirisanthana, T. Disseminated Penicilliummarneffei infection in human immunodeficiency virus infectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 (1995), 935–40.74. Sirisanthana, T., Supparatpinyo, K., Perriens, J. & Nelson, K. E.Amphotericin B and itraconazole for the treatment of disseminatedPenicillium marneffei infection in humanimmunodeficiency virus-infected patients. Clin. Infect. Dis. 26(1998), 1107–10.75. Supparatpinyo, K., Nelson, K. E., Merz, W. G., Breslin, B. J.,Cooper, C. R. Jr, Kamwan, C. & Sirisanthana, T. Response toantifungal therapy by human immunodeficiency virus-infectedpatients with disseminated Penicillium marneffei infections andin vitro susceptibilities of isolates from clinical specimens.Antimicrob. Agents Chemother. 37 (1993), 2407–11.76. Supparatpinyo, K., Perriens, J., Nelson, K. & Sirisanthana, T. Acontrolled trial of itraconazole to prevent relapse of Penicilliummarneffei infection in patients with the humanimmunodeficiency virus. NewEngl. J. Med. 339 (1998), 1739–43.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41Инфекции, вызываемые герпесвирусамиРичард Ратстейн, M.D. 1 , и Стюарт Старр, M.D. 21 Отделение общей педиатрии,Филадельфийская детская больница,Филадельфия, Пенсильвания2 Отделение аллергических,иммунологических и инфекционных заболеваний,Филадельфийская детская больница,Филадельфия, Пенсильвания41.1. ВведениеВсе восемь представителей семейства герпесвирусовимеют одинаковое строение: двухцепочечная ДНК, заключеннаяв белковый капсид и окруженная внешнейлипопротеидной оболочкой. Герпесвирусы встречаютсяповсеместно, однако распространенность вызываемыхими инфекций среди различных групп населения неодинакова.Заражение большинством герпесвирусов происходитв детстве или в молодости. Если иммунитет не нарушен,первичная инфекция, как правило, протекает легко иливообще остается незамеченной. Исключение составляютноворожденные. Поскольку основную роль в борьбе сгерпесвирусами играет клеточный иммунитет (главы 1и 3), у ВИЧ-инфицированных с глубоким иммунодефицитомвозможны тяжелые, угрожающие жизни инфекции.После разрешения первичной инфекции герпесвирусыпожизненно остаются в человеческом организме,переходя в латентное состояние и утрачивая способностьк репродукции. Однако они могут реактивироваться истать причиной рецидивирующих и хронических инфекций.Полагают, что вирус простого герпеса и вирусvaricella-zoster сохраняются в латентном состоянии вчувствительных черепно-спинномозговых ганглиях, ацитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр и герпесвирусчеловека типа 6 — в лимфоцитах. Вирус Эпштейна—Барр поражает главным образом B-лимфоциты, герпесвирусчеловека типа 6 — T-лимфоциты, а цитомегаловирус,по-видимому, — моноциты и их костномозговыепредшественники. Между ВИЧ и герпесвирусами существуютсложные и неоднозначные взаимодействия [1].In vitro многие клетки, зараженные цитомегаловирусомили вирусом простого герпеса, становятся болееуязвимыми для ВИЧ, а в клетках, зараженных ВИЧ,цитомегаловирус и вирус простого герпеса стимулируютэкспрессию ВИЧ и усиливают его репродукцию.В клетках, зараженных ВИЧ, скорость репродукциицитомегаловируса выше.У больных с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧинфицированныхдетей, первичные инфекции, вызываемыегерпесвирусами, протекают тяжелее, чем у остальногонаселения. Реактивация герпесвирусов у ВИЧ-инфицированныхдетей происходит чаще, чем у здоровых,и вызывает более тяжелые последствия.В этой главе мы уделим внимание тем герпесвирусам,которые вносят значительный вклад в заболеваемостьВИЧ-инфицированных: цитомегаловирусу, вирусупростого герпеса, вирусу varicella-zoster и вирусу Эпштейна—Барр(табл. 41.1). Вкратце будут описаны герпесвирусычеловека типов 6 и 8 (последний известентакже как «герпесвирус, ассоциированный с саркомойКапоши» и более подробно описывается в главе 36).41.2. Цитомегаловирус41.2.1. ЭпидемиологияЗаражение цитомегаловирусом может произойти черезкровь, мочу, слюну, слезную жидкость, грудное молоко,фекалии и выделения из половых путей. Ребенок можетзаразиться от инфицированной матери внутриутробно, вовремя родов и в постнатальном периоде. Детям болеестаршего возраста инфекция обычно передается черезслюну или мочу. У подростков и молодых людей распространенностьантител к цитомегаловирусу коррелирует споловой активностью.В развивающихся странах к началу полового созреванияцитомегаловирусом заражены 10–15% детей, особенноиз семей с низким социально-экономическим положением.Здесь широко распространено грудноевскармливание, поэтому многие дети заражаются цитомегаловирусомв грудном возрасте. В дальнейшем распространенностьцитомегаловирусной инфекции растет:антитела к вирусу имеются примерно у половины женщиндетородного возраста и практически у всех пожилыхлюдей.В США врожденная цитомегаловирусная инфекцияявляется самой частой внутриутробной инфекцией. Цитомегаловирусобнаруживают у 1–2% новорожденных, у5–10% из них развивается заболевание — врожденнаяцитомегалия. Из последствий нередки умственная отсталость,нейросенсорная тугоухость, хориоретинит и неврологическиерасстройства [2]. Заражение плода возможнопри первичной цитомегаловирусной инфекции уматери и при реактивации у нее латентной инфекции.Однако врожденная цитомегалия намного чаще являетсярезультатом первичной инфекции у матери.41-1

41-2 Р. Ратстейн, С. СтаррТаблица 1. Клинические синдромы, вызываемыегерпесвирусами у ВИЧ-инфицированных детейЦитомегаловирусРетинитПневмонияКолитЭзофагитГепатитПанкреатитЭнцефалитПолирадикулопатияВирус простогогерпесаСтоматитГерпес лица иполости ртаГерпес половыхоргановЭзофагитЭнцефалитВирус varicellazosterВетряная оспаОпоясывающийлишайХроническоепоражение кожиЭнцефалитВо время родов заражаются 25–50% детей, рожденныхинфицированными матерями. Исследование, проведенноев США, показало, что цитомегаловирусом инфицированы89% молодых матерей и что у 11% из них вирусобнаруживается в шеечной слизи на протяжениитретьего триместра беременности [3]. Грудное вскармливаниедлительностью более 1 месяца приводит к заражениюцитомегаловирусом 40–60% грудных детей, рожденныхинфицированными матерями; вероятность передачивируса с грудным молоком наиболее высока припервичной (или недавно перенесенной) цитомегаловируснойинфекции у матери [2]. У детей старше 1 месяцапервичная цитомегаловирусная инфекция, как правило,протекает бессимптомно. У молодых взрослых и у некоторыхдетей возможно развитие мононуклеозоподобногосиндрома.Распространенность антител к цитомегаловирусузначительно выше среди тех групп населения, чей образжизни сопряжен с риском заражения ВИЧ. Если средиздоровых гомосексуалистов цитомегаловирусом инфицированы85–90%, то среди гомосексуалистов, страдающихСПИДом, — почти 100%. Среди больных гемофилией(так же, как и среди их здоровых ровесников) распространенностьантител к цитомегаловирусу колеблетсяот 26 до 64%. Некоторые специалисты отмечают, что дляВИЧ-инфицированных женщин характерна более высокаячастота обнаружения антител к цитомегаловирусу иклинических проявлений цитомегаловирусной инфекции— возможно, из-за взаимодействия вирусов друг сдругом. Частота заражения цитомегаловирусом во внутриутробномпериоде и во время родов у ВИЧ-инфицированныхноворожденных превышает аналогичные показателидля не инфицированных ВИЧ новорожденных —как подвергшихся риску заражения ВИЧ, так и рожденныхздоровыми матерями.41.2.2. Влияние цитомегаловирусной инфекциина скорость прогрессирования ВИЧ-инфекцииРезультаты нескольких исследований показали, что увзрослых ВИЧ-инфицированных цитомегаловируснаяинфекция приводит к ускорению прогрессированияВИЧ-инфекции и укорочению жизни. Причина кроется виммуносупрессивном действии цитомегаловируса и встимуляции им репродукции ВИЧ.Согласно данным некоторых исследований, у ВИЧинфицированныхдетей под действием цитомегаловирусапрогрессирование ВИЧ-инфекции тоже ускоряется. Впроспективном исследовании с участием детей, подвергшихсяриску заражения ВИЧ, СПИД-индикаторныезаболевания и ВИЧ-энцефалопатия чаще развивались утех, кто был инфицирован и ВИЧ, и цитомегаловирусом.У детей со смешанной инфекцией, кроме того, числолимфоцитов CD8 оказалось выше, а число лимфоцитовCD4 — ниже. В другом исследовании было показано, чтоу ВИЧ-инфицированных детей с выявляемой в сывороткеДНК цитомегаловируса СПИД развивается быстрееи продолжительность жизни меньше [4, 5].В то же время остальные исследования с участиемВИЧ-инфицированных взрослых и детей не выявилисвязи между смешанной инфекцией и скоростью прогрессированияВИЧ-инфекции. При интерпретации результатовподобных исследований важно отличать простуюкорреляцию от причинно-следственной связи. Очевидно,что у ВИЧ-инфицированных детей (и взрослых) сглубоким иммунодефицитом цитомегаловирус с большейвероятностью будет присутствовать в крови и выделятьсяво внешнюю среду, но неясно, действительно лицитомегаловирусная инфекция ускоряет прогрессированиеВИЧ-инфекции. Далее, исследования установилисвязь между скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекцииу грудных детей и тяжестью цитомегаловируснойинфекции у их матерей. Не исключено, что в силу стадиисвоей ВИЧ-инфекции некоторые матери имеют большешансов на рождение детей с быстро прогрессирующейВИЧ-инфекцией и одновременно с большей вероятностьюпередают своим детям цитомегаловирус.41.2.3. Клинические синдромыЦитомегаловирусная инфекция — самая частая из вирусныхоппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных.Ею обусловлены около 10% смертей взрослыхбольных СПИДом; при аутопсии признаки поражениятех или иных органов цитомегаловирусом выявляют у50–75% взрослых ВИЧ-инфицированных. Если у реципиентовкостного мозга самым частым проявлением цитомегаловируснойинфекции служит пневмония, то увзрослых ВИЧ-инфицированных намного чаще встречаютсяретинит и поражение ЖКТ [6].Цитомегаловирус вызывает следующие клиническиесиндромы: пневмонию, ретинит, колит, эзофагит, гастрит,энцефалит, полирадикулопатию, гепатит и адреналит.У взрослых чаще всего встречается цитомегаловирусныйретинит (в 50–80% случаев), за ним следуютколит и пневмония. Клинические проявления обычновозникают после того, как число лимфоцитов CD4 упадетниже 100 мкл –1 . Риск развития ретинита на протяжении24 месяцев у взрослых с числом лимфоцитов CD4ниже 100 мкл –1 и ниже 50 мкл –1 оценивается в 20 и 40%соответственно. Медиана числа лимфоцитов CD4 на моментпостановки диагноза цитомегаловирусного ретинитасоставляет менее 50 мкл –1 .У детей на долю цитомегаловирусной инфекции приходится8–10% всех СПИД-индикаторных заболеваний.Ретинитом проявляется только четверть случаев цитомегаловируснойинфекции, остальные 75% представленыгепатитом, колитом, пневмонией и энцефалитом. До появлениявысокоактивной антиретровирусной терапииРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-3(ВААРТ) риск клинических проявлений цитомегаловируснойинфекции у детей, заразившихся ВИЧ в перинатальномпериоде, составлял 30–60%. По 2001 год включительноцитомегаловирусная инфекция регистрироваласьу 10% детей со СПИДом. В одном крупном когортномисследовании распространенность ретинита средидетей составила 4%, то есть оказалась ниже, чем у взрослыхсо СПИДом (15–40%). При аутопсии признаки цитомегаловируснойинфекции находят у четверти детей, укоторых хотя бы однажды цитомегаловирус был выделениз крови или мочи [7–9].Частота клинических проявлений цитомегаловируснойинфекции и выделения вируса во внешнюю средувозрастает по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции.Цитомегаловирус обнаруживают в моче у 46% детей склиническими проявлениями ВИЧ-инфекции и только у14% детей без клинических проявлений ВИЧ-инфекциии детей, подвергшихся риску заражения ВИЧ. Если уВИЧ-инфицированного грудного ребенка в моче обнаруженцитомегаловирус, он, как правило, будет выделятьсяс мочой во внешнюю среду и дальше. Цитомегаловирусвыделяется с мочой у трети ВИЧ-инфицированныхдетей (и у 60% детей со СПИДом), у 15–20% детей,подвергшихся риску заражения ВИЧ, но не заразившихсяим, и менее чем у 15% остальных детей. В одном проспективномисследовании клинические проявления развилисьу 45% детей с цитомегаловирусной инфекцией,диагностированной в первые полгода жизни. У ВИЧинфицированныхдетей чаще, чем у детей, подвергшихсяриску заражения ВИЧ, встречается врожденная цитомегаловируснаяинфекция (21 против 3,4%); диагностическимкритерием при этом служит выделение цитомегаловирусаиз мочи обычным способом или с помощьюцентрифугируемых однослойных культур клеток у ребенкав возрасте менее 3 недель. Кроме того, у детей сосмешанной инфекцией ниже число лимфоцитов CD4 и,по-видимому, меньше продолжительность жизни [5, 7–9].РетинитЦитомегаловирусный ретинит поражает 10–20% взрослыхбольных СПИДом, а при аутопсии его признакиобнаруживают у 30% пациентов. Заболевание обычноначинается с одного глаза, но потом прогрессирует истановится двусторонним. Ретинит протекает безболезненно;взрослые обычно жалуются на снижение остротызрения, выпадение полей зрения и плавающие пятна передглазами. У детей же заболевание нередко бываетбессимптомным и обнаруживается только при очередномофтальмологическом обследовании. В грудном возрастеединственными признаками цитомегаловирусного ретинитабывают лихорадка и раздражительность. Поэтомуот врачей, которые наблюдают ВИЧ-инфицированныхдетей, требуется высокая настороженность в отношенииретинита и остальных проявлений цитомегаловируснойинфекции (глава 27).При офтальмоскопии обнаруживают мутные белыеочаги некроза сетчатки, периваскулярные экссудаты икровоизлияния. Биопсия очага поражения выявляет коагуляционныйнекроз и микроангиопатию. Цитомегаловирусныйретинит следует отличать от ВИЧ-ретинопатии,для которой характерны ватообразные экссудаты,обусловленные очаговой ишемией сетчатки. Ватообразныеэкссудаты часто встречаются при ВИЧ-инфекции,они не приводят к нарушениям зрения и у многих больных,получающих антиретровирусную терапию, со временемисчезают.У ВИЧ-инфицированных детей цитомегаловирусныйретинит встречается реже, чем у взрослых больных.Многие специалисты рекомендуют детям с глубокимиммунодефицитом и диагностированной цитомегаловируснойинфекцией ежегодно проводить офтальмологическоеобследование.Поражение ЖКТУ ВИЧ-инфицированных цитомегаловирус может поражатьлюбые отделы желудочно-кишечного тракта(ЖКТ). Среди разных групп взрослых больных СПИДомчастота поражения цитомегаловирусом ЖКТ колеблетсяот 4 до 52% и в среднем составляет 30% [10]. Это самаячастая причина экстренных и плановых хирургическихвмешательств на брюшной полости у ВИЧинфицированныхвзрослых. При внезапно возникшейострой боли в животе необходимо исключитьжелудочно-кишечное кровотечение и перфорацию,обусловленные цитомегаловирусной инфекцией.Изучение биопсийного и аутопсийного материалапоказало, что цитомегаловирус в ЖКТ способен инфицироватьмногие типы клеток. Чаще всего он поражаетэндотелий, реже страдают фибробласты, гладкомышечныеклетки и железистый эпителий. Поражение цитомегаловирусомслизистой ЖТК приводит к воспалению инекрозу тканей, повреждению эндотелия кровеносныхсосудов с последующей ишемией слизистой. При аутопсиив ЖКТ обнаруживают кровоизлияния в слизистую,эрозии и язвы.Цитомегаловирусный колит — самый частый синдром,развивающийся при поражении цитомегаловирусомЖКТ. Им страдают 5–10% взрослых больныхСПИДом. Симптоматика неспецифична — понос, боль вживоте, похудание, появление свежей крови в кале, отсутствиеаппетита, лихорадка. Дифференциальный диагнозпри колите у ВИЧ-инфицированных должен включатьбактериальные и паразитарные инфекции (вызванныекомплексом Mycobacterium avium, Giardia lamblia,Cryptosporidium parvum, Clostridium difficile) и ВИЧ-энтеропатию.У ВИЧ-инфицированных грудных детей цитомегаловирусныйколит иногда сопровождается массивнымжелудочно-кишечным кровотечением и перфорацией.Возможен токсический мегаколон. При поражениицитомегаловирусом тонкой кишки развивается синдром,похожий на болезнь Крона, с эрозиями и язвами слизистой.Кроме того, было несколько сообщений о псевдомембранозномколите, вызванном цитомегаловирусом.Изъязвление слизистой рта и пищевода, а также эзофагиту ВИЧ-инфицированных чаще всего обусловленыгрибковыми инфекциями и герпесом, однако цитомегаловируснаяинфекция тоже бывает их причиной. Симптомыцитомегаловирусного эзофагита неспецифичны имогут включать загрудинную боль, дисфагию, боль приглотании и снижение аппетита. Возможна лихорадка.Почти у половины больных к моменту постановки диагнозаимеется также кандидозный стоматит (молочница)[11]. Цитомегаловирусный эзофагит приводит к образо-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-4 Р. Ратстейн, С. Старрванию язв, которые могут осложниться стриктурой пищевода.Цитомегаловирусный гепатит встречается часто, нопротекает, как правило, легко. Гистологические признакигепатита обнаруживают у 25–33% больных с клиническимипроявлениями цитомегаловирусной инфекции.Активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазыв сыворотке может повыситься, но уровень билирубинаобычно остается нормальным.Более тяжелый синдром, вызываемый цитомегаловирусому ВИЧ-инфицированных, — восходящий холангит.В одном из исследований гистологические признакицитомегаловирусной инфекции были выявлены у 25%больных с патологией желчных протоков. Заболеваниепроявляется лихорадкой, болью в правом подреберье иповышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке.Иногда цитомегаловирус вызывает гастрит, которыйпротекает с болью в эпигастральной области, тошнотой ирвотой. При прогрессировании инфекции образуется язважелудка, которая может осложниться кровотечением,стенозом привратника и перфорацией. И наконец, у небольшогочисла ВИЧ-инфицированных взрослых и детейописан цитомегаловирусный панкреатит.Поражение легкихЦитомегаловирусная пневмония служит самой частойпричиной поражения легких у реципиентов костногомозга, однако для ВИЧ-инфицированных она нехарактерна.Выделение цитомегаловируса из легочной тканиили бронхиального секрета почти ничего не говорит оего роли в развитии пневмонии. Когда у больных пневмониейдетей и взрослых в легких обнаруживают и цитомегаловирус,и Pneumocystis carinii и проводят им лечениепневмоцистной пневмонии, выздоровлениеобычно наступает независимо от результатов последующихлабораторных исследований на цитомегаловирус.Следовательно, у большинства таких пациентов имеетсяпневмоцистная пневмония и нет цитомегаловирусной.Диагноз цитомегаловирусной пневмонии, как правило,ставят либо после исключения всех остальных инфекционныхпричин поражения легких, либо при неудаче лечения,направленного против других возбудителей пневмонии[12, 13].Цитомегаловирусная пневмония — интерстициальная.Для нее характерно постепенное нарастание одышкии сухой, непродуктивный кашель. Аускультативные находки,как правило, скудны. Цитомегаловирусная пневмониячаще встречается у взрослых с другими клиническимисиндромами, вызванными цитомегаловирусом, иглубоким иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4менее 25 мкл –1 ). Медиана выживаемости после постановкидиагноза составляет менее 30 дней [14].Поражение ЦНСПодострый энцефалит, который вызывает у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и детей цитомегаловирус, неотличимот ВИЧ-энцефалопатии. У небольшого числа больных,кроме того, встречается цитомегаловирусный вентрикулит.В нескольких патологоанатомических исследованияхчастота поражения цитомегаловирусом центральнойнервной системы (ЦНС) у больных СПИДомколебалась от 10 до 40% [15].Роль цитомегаловируса в развитии деменции и прогрессирующейэнцефалопатии у ВИЧ-инфицированныхоценить трудно. И ВИЧ-энцефалопатия, и цитомегаловирусныйэнцефалит характеризуются диффузным усилениемсигнала от белого вещества при магнитно-резонанснойтомографии (МРТ). В спинномозговой жидкости(СМЖ) цитомегаловирус нередко отсутствует, дажепри установленном диагнозе цитомегаловирусного энцефалита.У взрослых цитомегаловирус вызывает полирадикулопатию.У детей этот синдром тоже встречается, норедко. Заболевание протекает подобно синдрому Гийена—Барре,с болью, мышечной слабостью и восходящейпотерей чувствительности, утратой сухожильныхрефлексов, задержкой или недержанием мочи, запоромили недержанием кала.41.2.4. ДиагностикаРазличить латентную цитомегаловирусную инфекцию ивызванный вирусом клинический синдром, как правило,непросто. ВИЧ-инфицированный пациент может бытьзаражен цитомегаловирусом, однако поражение того илииного органа у него может иметь иную этиологию. Обнаружениеантител к цитомегаловирусу и выделение егоиз крови или другой биологической жидкости подтверждаетцитомегаловирусную инфекцию у пациента, но необязательно цитомегаловирусную этиологию того клиническогосиндрома, которым от страдает.У ребенка старше 12 месяцев выявление антител кцитомегаловирусу говорит о предшествующем заражениивирусом, но не обязательно о болезни. У ребенкамладше 12 месяцев антитела к цитомегаловирусу могутоказаться материнскими. Выделение цитомегаловирусаиз мочи обычным способом или с помощью центрифугируемыходнослойных культур клеток у пациента любоговозраста указывает на цитомегаловирусную инфекцию.Поскольку у ВИЧ-инфицированных детей выделениецитомегаловируса с мочой продолжается неопределеннодолго, обнаружение вируса в моче ничего не говорит овремени заражения. Исключение составляют случаи,когда имеются отрицательные результаты предшествующеговирусологического исследования.Выделение вируса в культуре клеток остается эталоннымметодом диагностики цитомегаловирусной инфекции.При использовании классических методов процессвыделения цитомегаловируса занимает 1–3 недели.Однако его можно сократить до 24 часов, если наноситьклинический материал на однослойные культуры клетокс помощью центрифугирования. Цитомегаловирус удаетсявыделить лишь у трети больных с подтвержденнымцитомегаловирусным колитом; в слюне его обнаруживаюттолько у трети больных с язвами пищевода, имеющимицитомегаловирусную этиологию по данным биопсии[10]. Для выявления больных с высоким рискомразвития цитомегаловирусной инфекции пытаются применятьразличные диагностические методы, в частностиопределение антигена pp65 цитомегаловируса, качественнуюи количественную полимеразную цепную реакцию(ПЦР), гибридизацию ДНК. В целом, все эти ме-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-5тоды позволяют обнаружить цитомегаловирусную инфекциюза 3–6 месяцев до развития клинических синдромов.Для определения в крови антигена pp65 (матриксногобелка цитомегаловируса) нейтрофилы окрашивают моноклональнымиантителами. Клетки пропускают черезпроточный цитофлюориметр, а результаты исследованиявыражают как число окрашенных клеток на каждые50 000 или 200 000 клеток.Выявление вирусной ДНК в плазме с помощьюПЦР — более чувствительный метод, чем выделениецитомегаловируса из крови или мочи в культуре клеток.Качественная ПЦР, по-видимому, обладает наибольшейчувствительностью при выявлении больных с высокимриском развития цитомегаловирусной инфекции (включаяретинит), то есть больных с концентрацией вируснойДНК в плазме выше 100–1000 копий в 1 мл. В одномисследовании в течение 24 месяцев наблюдали за взрослыми,получающими ВААРТ, и установили, что развитиецитомегаловирусной инфекции предсказывают следующиефакторы: число лимфоцитов CD4 менее 75 мкл –1 ,наличие в плазме ДНК цитомегаловируса и уровень антигенаpp65, превышающий 100 окрашенных клеток на200 000 клеток [16, 17]. Несколько проспективных исследованийподтвердили, что выявление вирусной ДНК спомощью ПЦР и/или антигена pp65 позволяет довольноточно предсказать риск развития цитомегаловируснойинфекции. После назначения пациентам из группы рискапротивовирусной терапии ДНК цитомегаловируса можетисчезнуть из плазмы, и тогда прогноз улучшается. Эффективнаятерапия также сопровождается снижениемуровня антигена pp65 в крови [18, 19].Для постановки предварительного диагноза цитомегаловирусногоретинита обычно достаточно результатовофтальмоскопии. Диагностика остальных клиническихсиндромов основывается на выделении цитомегаловирусав культуре клеток и/или биопсии (патогномоничнымпризнаком цитомегаловирусной инфекции служатвнутриядерные включения, расположенные эксцентричнои окруженные зоной просветления, из-за чегопораженная клетка напоминает совиный глаз; встречаютсятакже мелкие зернистые включения в цитоплазме).При цитомегаловирусном колите ректороманоскопиявыявляет диффузные гиперемию и изъязвление слизистойи подслизистые кровоизлияния: картина бываетнеотличима от неспецифического язвенного колита. Цитомегаловирусныйэзофагит чаще всего проявляетсякрупной одиночной язвой в дистальном отделе пищевода.При биопсии очага поражения в ЖКТ находят васкулит,нейтрофильную инфильтрацию и неспецифическоевоспаление. Характерные внутриядерные и цитоплазматическиевключения, а также выделение цитомегаловирусав культуре клеток помогают подтвердитьдиагноз.Для постановки диагноза цитомегаловирусной пневмониинужно исключить пневмонию другой этиологии,выделить цитомегаловирус из легочной ткани или бронхиальногосекрета и обнаружить гистологические признакицитомегаловирусной инфекции (клетки с внутриядернымивключениями). Противовирусное лечение назначаюттолько тем больным, у кого при биопсии легкогообнаружены гистологические признаки инфекции.Если же состояние больного не позволяет провести емубиопсию, лечение назначают в случае прогрессирующегопоражения легких и отсутствия в легких других патогенныхмикроорганизмов.При поражении цитомегаловирусом ЦНС исследованиеСМЖ в 50% случаев выявляет плеоцитоз, нередко спреобладанием нейтрофилов, в 75% случаев — повышеннуюконцентрацию белка, в 30% случаев — пониженнуюконцентрацию глюкозы. Почти у 20% пациентовникаких изменений в СМЖ нет. Выявление ДНК цитомегаловирусав СМЖ с помощью ПЦР — высокочувствительныйи специфичный метод диагностики цитомегаловирусногоэнцефалита, вентрикулита и полирадикулопатииу взрослых, что доказано патологоанатомическимиисследованиями [20].41.2.5. ЛечениеДля лечения цитомегаловирусной инфекции используюттри препарата: ганцикловир, цидофовир и фоскарнет.Механизм действия ганцикловира и цидофовира, являющихсяаналогами нуклеозида и нуклеотида соответственно,сходен с механизмом действия нуклеозидных/нуклеотидныхингибиторов обратной транскриптазы(антиретровирусных препаратов). Лечение цитомегаловируснойинфекции, а также других инфекций, вызываемыхгерпесвирусами, представлено в табл. 41.2.Препаратом выбора при цитомегаловирусной инфекциислужит ганцикловир (внутривенно), поскольку двадругих препарата обладают выраженным побочнымдействием. (Все большую роль в терапии играет валганцикловир— предшественник ганцикловира, которыйпринимают внутрь и о котором речь пойдет ниже.) Ганцикловир— это аналог гуанозина; в организме он превращаетсяв ганцикловиртрифосфат, обладающий противовируснойактивностью. Фосфорилирование происходитвнутри клеток. Сначала под действием вируснойфосфорилазы, кодируемой геном цитомегаловирусаUL97 (или открытой рамкой считывания), ганцикловирпревращается в монофосфат. Эта фосфорилаза имеетсятолько в инфицированных цитомегаловирусом клетках,что обусловливает избирательность действия ганцикловирана клетки человеческого организма. Ди- и трифосфатыганцикловира образуются при участии клеточныхферментов. Ганцикловиртрифосфат ингибирует вируснуюДНК-полимеразу и конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатомза встраивание в вирусную ДНК. Послетого как вирусная ДНК-полимераза дефосфорилируетганцикловиртрифосфат до монофосфата и присоединитего к растущей цепи вирусной ДНК, другие нуклеотидыуже не могут к ней присоединиться (поскольку на3′-конце отсутствует свободная OH-группа), наращиваниецепи прекращается и репликация вирусной ДНКостанавливается.Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловируобусловлена либо мутациями гена UL97, кодирующеговирусную фосфорилазу, либо мутациями гена ДНК-полимеразы.Лабораторные штаммы цитомегаловируса иштаммы, выделенные из клинического материала, которыенесут определенные точечные мутации в гене UL97,не способны фосфорилировать ганцикловир и проявляютРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-6 Р. Ратстейн, С. СтаррТаблица 2. Лечение инфекций, вызываемых герпесвирусами, у детейВирус Синдром Препарат Доза и путь введения Частые побочныеэффектыЦитомегаловирус Ретинит(начальное лечение)Ганцикловир В/в: 5 мг/кг 2 раза в суткив течение 14 сутокУгнетениекостномозговогоВирус простогогерпеса типов 1 и 2Вирусvaricella-zosterПрепараты резерва Фоскарнет В/в: 90 мг/кг 2 раза в суткиили 60 мг/кг 3 раза в суткив течение 14 сутокЦидофовир В/в: 5 мг/кг в неделю(двукратно), перединъекцией назначаютпробенецид и проводятинфузию физиологическогораствораПоддерживающее лечение Ганцикловир В/в: 5 мг/кг в суткиПрепараты резерва Ганцикловир Внутрь: 1 г 3 раза в суткиПоражение ЖКТПневмонияПервичный герпес (лица иполости рта, половыхорганов)ФоскарнетЦидофовирВ/в: 90–120 мг/кг в суткиВ/в: 5 мг/кг каждые2 недели, перед инъекциейназначают пробенецид ипроводят инфузию физиологическогораствораВалганцикловир Взрослым: 900 мг 2 разав суткиТак же, как начальное лечение ретинитаАцикловирВ/в: 750 мг/м 2 в сутки(в 3 приема)Внутрь: 1200 мг/м 2 в сутки(в 3 приема)Препараты резерва Фамцикловир Взрослым: 125–500 мг2 раза в суткиВалацикловир Взрослым: 0,5–1 г2 раза в суткиУстойчивость кФоскарнетацикловируРецидивы герпеса Ацикловир Так же, как при первичномгерпесеЭнцефалит Ацикловир В/в: 1500 мг/м 2 в сутки или30 мг/кг в сутки(в 3 приема)Ветряная оспа Ацикловир В/в: 1500 мг/м 2 в сутки(в 3 приема)Внутрь: 80 мг/кг в сутки(в 4 приема)Опоясывающий лишайУстойчивость кацикловируФамцикловир Взрослым: 500 мг3 раза в суткиВалацикловир Взрослым: 1 г3 раза в суткиТак же, как при ветряной оспеФоскарнеткроветворенияНефротоксичностьНефротоксичностьНейтропенияФлебит,нефротоксичность,тошнота и рвота, сыпьЖелудочно-кишечныенарушенияФлебит,нефротоксичность,тошнота и рвота, сыпьумеренную устойчивость к этому препарату. Мутации вгене ДНК-полимеразы цитомегаловируса (UL54) могутпридать возбудителю устойчивость к ганцикловиру, однакочаще устойчивость бывает обусловлена сочетаниеммутаций в генах UL97 и UL54. Мутации устойчивости кганцикловиру обнаруживаются менее чем у 2–5% пациентовс впервые выявленным цитомегаловирусным ретинитом,не получавших лечения. После назначения ганцикловирамутации устойчивости выявляются у 10–25%больных [21, 22].Начальная доза ганцикловира — 5 мг/кг 2 раза всутки в течение 2 недель; затем переходят на 5 мг/кг1 раз в сутки 5–7 дней в неделю. Основной побочныйэффект препарата — угнетение костномозговогокроветворения. Из-за анемии, тромбоцитопении илинейтропении нередко приходится либо снижать дозуганцикловира, либо назначать филграстим (препаратгранулоцитарного колониестимулирующего фактора).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-7Цидофовир — это аналог цитидинмонофосфата. Следовательно,ему не требуется фосфорилирование фосфорилазой,кодируемой геном UL97 цитомегаловируса.Подобно ганцикловиру, препарат превращается в трифосфатпри участии клеточных ферментов. Цидофовиртрифосфатингибирует связывание вирусной ДНК-полимеразыс дезоксицитидинтрифосфатом, встраивается врастущую цепь вирусной ДНК и останавливает репликациюблагодаря отсутствию свободной OH-группы на3′-конце. Поскольку препарат не фосфорилируется вируснойфосфорилазой, штаммы цитомегаловируса, устойчивыек ганцикловиру из-за мутаций в гене UL97,сохраняют чувствительность к цидофовиру. Однако мутациив гене вирусной ДНК-полимеразы могут придатьвозбудителю устойчивость и к ганцикловиру, и к цидофовиру.Если штамм цитомегаловируса абсолютно нечувствителенк ганцикловиру, скорее всего, он будетнечувствителен и к цидофовиру.Цидофовир обладает выраженным побочным действием,с которым довольно трудно бороться. Он способенвызвать тяжелое поражение проксимальных канальцев,которое сопровождается протеинурией, глюкозурией,потерей бикарбоната и фосфатов. Кроме того, цидофовирнередко вызывает нейтропению. У больных, которымназначают цидофовир, нужно тщательно следить зафункцией почек. Препарат назначают внутривенно вдозе 5 мг/кг, первые две дозы вводят с интервалом в неделю,остальные — с интервалом в 2 недели (поддерживающеелечение). Перед инъекцией цидофовира обязательноназначают внутрь пробенецид и проводят инфузиюфизиологического раствора.Третий препарат, используемый для лечения цитомегаловируснойинфекции, — фоскарнет. В отличие отганцикловира и цидофовира фоскарнет не является аналогомнуклеозидов/нуклеотидов. Препарат имеет простоехимическое строение, он — аналог пирофосфата.Механизм действия сводится к ингибированию вируснойДНК-полимеразы. Фоскарнет не нуждается в фосфорилированиидля превращения в активную форму. Поэтомуштаммы цитомегаловируса, устойчивые к ганцикловирублагодаря мутациям в гене UL97, который кодируетфосфорилазу, сохраняют чувствительность к фоскарнету.Устойчивость к фоскарнету обусловливают мутации вгене вирусной ДНК-полимеразы. Некоторые из этих мутацийотличны от тех, что обеспечивают цитомегаловирусуустойчивость к ганцикловиру и цидофовиру. Иногдау больных обнаруживаются штаммы, устойчивыеодновременно ко всем трем препаратам, одобренным длялечения цитомегаловирусной инфекции (ганцикловиру,цидофовиру и фоскарнету). Фоскарнет обладает некоторойактивностью в отношении ВИЧ.Фоскарнет оказывает выраженные и тяжелые побочныеэффекты, главный из которых — нефротоксичность.Нарушение функции почек под действием фоскарнетаможет привести к тяжелым электролитным нарушениям,в частности гипокальциемии, и, как следствие, к эпилептическимприпадкам. Нефротоксическое действие фоскарнетаусиливается при одновременном использованиидругих нефротоксичных лекарственных средств — амфотерицинаB, пентамидина, аминогликозидов. У больных,получающих фоскарнет, нужно тщательно следитьза электролитным балансом. Риск побочного действия напочки можно свести к минимуму, если проводить инфузиюпрепарата в течение 1 часа и предварять ее инфузиейфизиологического раствора.Цитомегаловирусный ретинит поддается лечению в80–90% случаев, однако после отмены терапии почтивсегда развивается рецидив. Развитие рецидива можноотсрочить с помощью поддерживающей терапии ганцикловиромили фоскарнетом. Если заболевание прогрессируетбыстро или не поддается монотерапии, можно использоватьсразу два препарата — ганцикловир и фоскарнет.Из-за риска тяжелых побочных эффектов и из-затрудностей, с которыми сопряжены ежедневные внутривенныеинъекции, насущной задачей является разработкаальтернативных схем поддерживающей терапии. Дляпредотвращения рецидивов цитомегаловирусного ретинитапробовали использовать прием ганцикловиравнутрь, введение лекарственных средств в стекловидноетело (внутриглазные имплантаты с замедленным высвобождениемганцикловира или цидофовира, глава 27) ицидофовир (препарат, обладающий более длительнымпериодом полужизни, чем ганцикловир) [23–26]. У внутриглазныхимплантатов оказались два основных недостатка:высокий риск офтальмологических осложнений, вчастности отслойки сетчатки, и развитие других клиническихформ цитомегаловирусной инфекции. В сравнительномиспытании разных методов поддерживающейтерапии при ретините частота возникновения внеглазныхочагов цитомегаловирусной инфекции в течение6 месяцев составила 44,3% у пациентов с внутриглазнымиимплантатами ганцикловира, 24,3% у пациентов симплантатами, получавшими дополнительно ганцикловирвнутрь, и 19,6% у пациентов, получавших ганцикловирвнутривенно [24]. Введение противовирусныхсредств в стекловидное тело никак не влияло на внеглазныеочаги цитомегаловирусной инфекции. Интересно,что у больных, получавших в составе антиретровируснойтерапии ингибиторы протеазы, частота возникновениявнеглазных очагов цитомегаловирусной инфекции быланиже независимо от применявшегося метода поддерживающейтерапии.В настоящее время идут испытания валганцикловирапри цитомегаловирусной инфекции. Валганцикловир —это предшественник ганцикловира, который принимаютвнутрь. Прием препарата в дозе 900 мг создает в кровитакую же концентрацию, как и внутривенное введениеганцикловира в дозе 5 мг/кг. В рандомизированном исследованиис участием ВИЧ-инфицированных взрослыхс впервые выявленным цитомегаловирусным ретинитомприем валганцикловира внутрь оказался столь же эффективным,как и внутривенное введение ганцикловира (ипри начальном, и при поддерживающем лечении).Возможно, валганцикловир окажется полезным какпрофилактическое средство для больных, у которыхчисло лимфоцитов CD4 на фоне антиретровирусной терапииостается низким и у которых пока еще нет клиническихпроявлений цитомегаловирусной инфекции. Испытания,призванные ответить на этот вопрос, в настоящеевремя проводятся среди взрослых пациентов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-8 Р. Ратстейн, С. СтаррНеобходимость поддерживающей терапии при цитомегаловирусныхгепатите, пневмонии и колите окончательноне установлена. В нескольких небольших исследованияхганцикловир и фоскарнет улучшали состояниебольных, но поддерживающая терапия этими препаратами,похоже, не предотвращала рецидивы и возникновениеновых очагов цитомегаловирусной инфекции [27].Среди новых средств, предназначенных для борьбы сцитомегаловирусной инфекцией, — лекарственныеформы фомивирсена для введения в стекловидное тело.Установлено, что при цитомегаловирусном ретините,прогрессирующем или рецидивирующем на фоне противовируснойтерапии, инъекции фомивирсена в стекловидноетело 1 раз в 2–4 недели (по окончании начальногопериода лечения) оказывают значительное терапевтическоевоздействие [28]. Совсем новые препараты, еще непрошедшие клинические испытания, — марибавир (ингибиторпротеинкиназы), томегловир и GW-275175X(ингибиторы терминазного комплекса, отщепляющеговновь синтезированную вирусную ДНК) [29].Возможности лечения цитомегаловирусной инфекцииу ВИЧ-инфицированных детей явно недостаточны(см. также главу 27, посвященную патологии глаз). Введениеганцикловира в стекловидное тело и внутривенноевведение цидофовира все еще остаются для детей экспериментальнымиметодами лечения. При цитомегаловирусномретините у детей применяют внутривенные инъекцииганцикловира и фоскарнета. Описан опыт использованияжидкой лекарственной формы ганцикловира дляприема внутрь [30]. В этом фармакокинетическом исследованииприем препарата в дозе 30 мг/кг каждые 8 часовприводил к созданию в крови такой же концентрации,которая отмечается у взрослых, принимающих по 1 гкаждые 8 часов. Биодоступность жидкой лекарственнойформы ганцикловира оказалась такой же, как у капсул;препарат хорошо переносился. Основным побочнымэффектом, как и ожидалось, была нейтропения. Главнымнедостатком, препятствующим соблюдению врачебныхпредписаний при длительном лечении, оказался большойобъем жидкости (при концентрации 25 мг/мл ребеноквесом 30 кг должен принимать по 36 мл каждые 8 часов)или большое число таблеток (4 капсулы по 250 мг каждые8 часов) [30].41.2.6. Цитомегаловирусная инфекция у больных,получающих ВААРТС появлением высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ) — комбинированной терапии, включающейтри или более препарата, — заболеваемость оппортунистическимиинфекциями среди ВИЧ-инфицированныхвзрослых значительно снизилась. Частота цитомегаловируснойинфекции среди них в целом упала с 15–20до 1–5 случаев на 100 человеко-лет [31, 32]. По меревосстановления функций иммунной системы под действиемВААРТ цитомегаловирус исчезает из крови [33].Восстановление иммунитета под действием ВААРТсопровождается развитием ряда воспалительных процессов,в том числе клинических синдромов, обусловленныхцитомегаловирусом. В их числе — поражение стекловидноготела, возникающее вследствие латентной инфекцииили бессимптомного цитомегаловирусного ретинита.Воспаление стекловидного тела может быть тяжелыми потребовать назначения глюкокортикоидов вглазных лекарственных формах [34].ВААРТ бывает настолько эффективной, что некоторыебольные с цитомегаловирусной инфекцией могутотказаться от поддерживающей терапии ганцикловиромбез риска возникновения рецидивов. Обязательные условиядля отмены поддерживающей терапии цитомегаловируснойинфекции включают: длительность ВААРТ неменее 6 месяцев, подъем числа лимфоцитов CD4 до 100–150 мкл –1 и выше, отсутствие в крови маркеров цитомегаловируснойинфекции [35]. У многих детей восстановлениеиммунитета происходит более бурно, чем у взрослых.Однако клинические исследования, посвященныеотмене поддерживающей терапии цитомегаловируснойинфекции, среди детей не проводились. Несмотря на точто в целом заболеваемость цитомегаловирусной инфекциейсреди ВИЧ-инфицированных снизилась, после отменыподдерживающей терапии за больными надо внимательнонаблюдать: на фоне ВААРТ клинические проявленияцитомегаловирусной инфекции способны возникнутьпри относительно высоком числе лимфоцитовCD4, которое раньше считалось препятствующим реактивациицитомегаловируса.41.3. Вирус простого герпеса41.3.1. ЭпидемиологияВирус простого герпеса типов 1 и 2, как и все остальныегерпесвирусы, распространен повсеместно. Вирус простогогерпеса типа 1 передается главным образом черезслюну, вирус простого герпеса типа 2 — через выделенияиз половых органов. При заражении вирусом простогогерпеса типа 1 первичная инфекция часто протекаетбессимптомно или с поражением слизистой рта иглотки; у молодых взрослых возможен фарингит,реже — мононуклеозоподобный синдром. В развитыхстранах возраст, в котором дети заражаются вирусомпростого герпеса типа 1, зависит от социально-экономическогоположения: к десяти годам оказываются инфицированными75–90% детей из семей с низким достаткоми только 30–40% детей из семей со средними и высокимидоходами [36]. Заражение вирусом простого герпесатипа 2 происходит в основном половым путем, поэтомураспространенность антител среди детей невысокаи увеличивается только с началом половой жизни, тоесть в позднем подростковом и юношеском возрасте.Антитела к вирусу простого герпеса типа 2 имеются всреднем у 20–30% взрослого населения США [37, 38].После разрешения первичной инфекции вирус простогогерпеса переходит в латентную форму и сохраняетсяв черепно-спинномозговых ганглиях. У больных,страдающих вторичными иммунодефицитами или получающихиммуносупрессивную терапию, реактивациявируса происходит чаще, чем при нормальном иммунитете.При реактивации обычно поражаются участки кожии слизистых, расположенные поблизости от ворот инфекции:в случае вируса простого герпеса типа 1 этогубы и лицо, в случае вируса простого герпеса типа 2 —половые органы. При глубоком иммунодефиците инфекцияможет выйти за пределы первичного очага пораже-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-9ния. Возможна гематогенная диссеминация вируса, приводящаяк возникновению очагов инфекции на значительномотдалении от первичного [37].Заражение вирусом простого герпеса типа 1 или 2 невлияет на течение ВИЧ-инфекции у взрослых. У ВИЧинфицированныхчаще происходит реактивация вирусапростого герпеса, если судить по числу дней, во времякоторых вирус выделяется во внешнюю среду. Во многихслучаях реактивация клинически не проявляется.41.3.2. Клинические синдромыГерпес лица и полости ртаПервичный герпес чаще всего поражает околоротовуюобласть, глаза и наружные половые органы, но можетлокализоваться на любом участке кожи. Высыпания бываютобильными и иногда, располагаясь в пределах одногодерматома, напоминают опоясывающий лишай.Однако боль при первичном герпесе, как правило, значительнослабее.Первичный герпес лица и полости рта (герпетическийстоматит) может сопровождаться высокой лихорадкой,тяжелым изъязвлением слизистой, слюнотечением ипотерей аппетита. При нормальном иммунитете заболеваниепродолжается 10–14 суток. Самое частое проявлениерецидивов — поражение губ (herpes labialis), котороенаблюдается у 25–50% инфицированных. Провоцирующимифакторами служат острые респираторные заболевания,мелкие травмы, инсоляция. Вблизи краснойкаймы губ появляются болезненные везикулы, которыечерез 2–4 дня превращаются в эрозии и покрываютсякорками.У больных с иммунодефицитами рецидивы герпесавозникают чаще и протекают тяжелее. И у ВИЧ-инфицированныхдетей, и у взрослых встречается хроническийязвенный или рецидивирующий герпес лица и полостирта. В некоторых случаях язвы не заживают неделями, истолько же времени продолжается выделение вируса вовнешнюю среду. Примерно у 5–10% больных СПИДомдетей после первичного герпетического стоматита возникаютчастые рецидивы герпеса, сопровождающиесяобразованием обширных язв и тяжелой симптоматикой,которая обычно встречается только при первичном герпесе.ЭзофагитСогласно данным патологоанатомических исследований,до 25% случаев эзофагита у ВИЧ-инфицированныхвзрослых обусловлены герпесом, при этом в 25–50%случаев пищевод является не единственной локализациейпоражения. У детей с нормальным иммунитетомгерпетический эзофагит — редкость, тогда как у детей симмунодефицитом он встречается довольно часто. Симптомывключают загрудинную боль и боль при глотании.В полости рта герпетических высыпаний обычно нет.Для постановки окончательного диагноза необходимыэндоскопия с биопсией пищевода и выделение вируса вкультуре клеток. Проведение эндоскопии рекомендуетсятем ВИЧ-инфицированным детям, у которых имеютсясимптомы эзофагита, но вероятность кандидозной этиологиизаболевания (самой частой среди таких пациентов)низка. Другими словами, эндоскопия показана в отсутствиекандидозного стоматита (молочницы) на фоне эзофагитаи при неэффективности противогрибковой терапии.Поражение ЦНСУ людей с нормальным иммунитетом изредка встречаетсягерпетический энцефалит — тяжелое, угрожающеежизни заболевание. Возбудителем обычно служит вируспростого герпеса типа 1, но в ряде случаев (особенно уноворожденных и у больных с иммунодефицитом) имможет оказаться и вирус простого герпеса типа 2. Герпетическийэнцефалит протекает с некрозом ткани мозга икровоизлияниями и, как правило, поражает височныедоли. У ВИЧ-инфицированных взрослых из-за другихоппортунистических инфекций ЦНС локализация пораженияможет быть не столь очевидной. Например, у многихбольных имеются одновременно симптомы энцефалита,вызванного вирусом простого герпеса типа 1, ицитомегаловирусного энцефалита.Обычно наблюдается клиническая картина острогоэнцефалита: головная боль, лихорадка, поведенческиенарушения, эпилептические припадки. К четвертому днюболезни признаки герпетического энцефалита можнообнаружить при электроэнцефалографии (ЭЭГ), МРТ икомпьютерной томографии (КТ). Из средств лучевойдиагностики методом выбора в настоящее время служитМРТ, которая выявляет отек височной доли, орбитальныхотделов лобной доли и более глубоких отделов головногомозга. ЭЭГ на ранних стадиях заболевания можетпоказать одно лишь неспецифическое замедлениеритма, на поздних — выявить эпилептиформные разрядыв височных областях. Изменения СМЖ неспецифичны:плеоцитоз (10–200 мкл –1 ), нормальная концентрацияглюкозы и повышенная концентрация белка; такие жеизменения СМЖ возникают при других вирусных энцефалитах.Герпес половых органовПервичный герпес половых органов у детей с нормальнымиммунитетом встречается крайне редко; его единственнымипричинами служат случайный занос возбудителягрязными руками в половые органы ребенка и сексуальноенасилие. У подростков первичный герпес половыхорганов протекает так же, как у взрослых: с лихорадкой,болью, зудом, болезненным мочеиспусканием,выделениями из половых путей и увеличением регионарныхлимфоузлов. В промежности, на наружных половыхорганах, во влагалище или в перианальной областиобнаруживают везикулы или эрозии. Высыпания держатсяпо 2–3 недели, затем полностью заживают.У ВИЧ-инфицированных детей частота и тяжесть рецидивовгерпеса половых органов увеличиваются помере углубления иммунодефицита. У некоторых взрослыхВИЧ-инфицированных с глубоким иммунодефицитомвстречаются глубокие язвы, которые подолгу незаживают и некротизируются.Генерализованный герпесУ больных с глубоким иммунодефицитом возможен генерализованныйгерпес, при котором поражаются печень,надпочечники, легкие, почки, селезенка и головноймозг. Возбудителем обычно служит вирус простого герпесатипа 1, изредка — вирус простого герпеса типа 2.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-10 Р. Ратстейн, С. СтаррПомимо распространенной везикулярной сыпи болезньможет проявиться геморрагическим синдромом: кровоизлияниями,признаками внутрисосудистого свертываниякрови, эпилептическими припадками, острой почечнойнедостаточностью. Несмотря на противовируснуютерапию наступает смерть.41.3.3. ДиагностикаГерпес можно заподозрить на основании клиническойкартины, по характерному виду везикул и язв. Однакодля постановки окончательного диагноза необходимовыделить вирус в культуре клеток. Этот процесс обычнозанимает 1–3 дня, но его можно значительно ускорить,если нанести клинический материал на однослойныекультуры клеток с помощью центрифугирования илиприменить клеточно-ферментный анализ (ELVIS). Дляокончательного диагноза герпетического эзофагита необходимыэндоскопия с биопсией пищевода и выделениевируса в культуре клеток.В соскобах из очага поражения (со дна везикул, сконъюнктивы и других слизистых) методом прямой иммунофлюоресценциивыявляют антигены вируса простогогерпеса. Этот способ диагностики быстр и позволяетразличать вирус простого герпеса и вирус varicellazoster.При гистологическом исследовании биопсийногоматериала находят внутриядерные включения и гигантскиемногоядерные клетки.В диагностике герпетического энцефалита методомвыбора вместо биопсии головного мозга стало определениевирусной ДНК в СМЖ с помощью ПЦР. Сам вирусредко присутствует в СМЖ, однако его ДНК там определяется.В одном крупном исследовании было показано,что у взрослых чувствительность определения ДНК вирусапростого герпеса в СМЖ составляет 100%, а специфичность— 99,6% (диагноз герпетического энцефалитаподтверждали при аутопсии) [39]. В целом же чувствительностьи специфичность этого метода диагностикисоставляют 95%. Ложноотрицательные результаты возможныв самом начале болезни и на ее поздних стадиях.Поскольку крайне важно быстро начать лечение, больнымс острой неврологической симптоматикой, похожейна проявления герпетического энцефалита, назначаютэмпирическую терапию ацикловиром, не дожидаясь результатовисследований.41.3.4. ЛечениеПрепарат выбора при герпесе — ацикловир. Это ациклическийаналог пуриновых нуклеозидов, который фосфорилируетсясначала вирусной тимидинкиназой до ацикловирмонофосфата,а затем клеточными киназами доактивной формы — ацикловиртрифосфата. Препаратконкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за встраиваниев вирусную ДНК, останавливает репликацию вируснойДНК и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.Ацикловир обладает широким терапевтическим диапазоном,отчасти благодаря высокому сродству к вируснойтимидинкиназе — ферменту, участвующему в первомэтапе его активации. Концентрация препарата в клетках,инфицированных вирусом простого герпеса, почти в100 раз выше, чем в неинфицированных клетках, гдетимидинкиназы мало или нет вообще. Ацикловир хорошопроникает во все ткани и биологические жидкости,в том числе в головной мозг и СМЖ.При первичном герпесе с клиническими проявлениямиВИЧ-инфицированным детям назначают ацикловир:в случае стоматита — внутривенно в дозе 750 мг/м 2в сутки (в 3 приема) или внутрь в дозе 1200 мг/м 2 в сутки(в 3 приема); в случае генерализованного герпеса илиэнцефалита — внутривенно в дозе 1500 мг/м 2 или30 мг/кг в сутки (в 3 приема).Тяжелые рецидивы герпеса лица и полости рта тожелечат ацикловиром, который назначают внутрь. Если уребенка за год возникает 3–6 рецидивов герпеса, емуназначают поддерживающую терапию. Инфекция можетоказаться устойчивой к ацикловиру, особенно у больных,уже получивших несколько курсов лечения этим препаратомили находящихся на поддерживающей терапии.Самая частая причина устойчивости возбудителя к ацикловиру— мутации, ведущие к прекращению синтезавирусной тимидинкиназы или снижению ее активности.Кроме того, возможны мутации в гене ДНК-полимеразы.При устойчивости возбудителя к ацикловиру препаратомвыбора становится фоскарнет, поскольку in vitroон подавляет размножение большинства ацикловирорезистентныхштаммов вируса простого герпеса. Фоскарнетобычно назначают в дозе 40 мг/кг каждые 8 часов[40, 41]; побочные эффекты этого препарата описывалисьвыше. При хроническом язвенном герпесе, не поддающемсялечению ацикловиром (внутрь или внутривенно),могут оказаться эффективными кремы с фоскарнетоми цидофовиром.Валацикловир и фамцикловир — предшественникиацикловира, которые принимают внутрь. Они активны вотношении вируса простого герпеса и обладают большейбиодоступностью, чем ацикловир. Оба препарата уменьшаютвыделение вируса во внешнюю среду и ускоряютзаживление при рецидивах герпеса половых органов увзрослых. Опыт применения обоих препаратов у детейневелик. Кроме того, ни валацикловир, ни фамцикловирне активны в отношении ацикловирорезистентныхштаммов вируса простого герпеса.41.4. Вирус varicella-zoster41.4.1. ЭпидемиологияПервичная инфекция, которую вызывает вирус varicellazoster,называется «ветряная оспа». Это одно из самыхзаразных заболеваний человека.После разрешения первичной инфекции вирусvaricella-zoster переходит в латентное состояние и сохраняетсяв чувствительных черепно-спинномозговых ганглиях.У некоторых из переболевших ветряной оспой онвпоследствии реактивируется и вызывает опоясывающийлишай, или herpes zoster. Если раньше опоясывающийлишай был в первую очередь болезнью пожилых, то сейчасон все чаще встречается среди молодых людей с нарушениямииммунитета, в том числе у получающих химиотерапиюили иммунодепрессанты.Вирус varicella-zoster передается воздушно-пылевымпутем. Заражение происходит при вдыхании взвешенныхв воздухе частиц, загрязненных секретами дыхательныхРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-11путей больных, содержимым везикул и отделяемым эрозий.Единственным резервуаром инфекции служит человек.Больной становится заразным за 1–2 дня до появлениясыпи и остается им до тех пор, пока все везикулы непревратятся в корки. Больные ветряной оспой более заразны,чем больные опоясывающим лишаем. В домашнихусловиях заражение происходит чаще, чем в школах,следовательно, тесные контакты с больным повышаютриск передачи инфекции.Большинство людей переболевают ветряной оспой вдетстве. В США пик заболеваемости сейчас приходитсяна возраст 5–10 лет. Кроме того, ветряная оспа встречаетсясреди подростков и молодых людей. Инкубационныйпериод колеблется от 10 до 21 суток и в среднемсоставляет 14–16 суток. В случае введения иммуноглобулинапротив вируса varicella-zoster инкубационныйпериод может растянуться на 28 суток.Риск заражения ветряной оспой и заболеваемость еюу ВИЧ-инфицированных детей, по-видимому, такие же,как у не инфицированных ВИЧ, хотя эпидемиологическиеданные по этому вопросу отсутствуют. Однако уВИЧ-инфицированных детей вирус varicella-zoster чащереактивируется (см. ниже).41.4.2. Клинические синдромыВетряная оспаДети, не страдающие никакими хроническими заболеваниями,как правило, переносят ветряную оспу легко;осложнения — вторичные кожные инфекции, пневмония,энцефалит — у них нечасты, а тяжелые, угрожающиежизни осложнения — бактериальный сепсис, токсическийшок и синдром Рейе — встречаются в единичныхслучаях.У ВИЧ-инфицированных детей ветряная оспа, по-видимому,тоже протекает не столь тяжело, как полагалиранее. Jura с соавторами, наблюдавшие за ВИЧ-инфицированнымидетьми в 1985–1989 гг., сообщали о затяжном,тяжелом течении этой болезни и о ее частых осложнениях[42]. У большинства заболевших детей имелисьпризнаки поражения легких или печени, а у одного ребенкапри аутопсии обнаружили диссеминированнуюинфекцию с вовлечением легких, печени, головногомозга и поджелудочной железы. Согласно более позднимпубликациям, большинство случаев ветряной оспы уВИЧ-инфицированных детей протекает без осложнений[43, 44]. В относительно недавнем проспективном исследованиииз 30 случаев ветряной оспы тяжелым оказалсятолько один [44]. Однако в этом исследовании две третидетей получали ацикловир (внутривенно или внутрь),который мог предотвратить развитие осложнений. Крометого, в настоящее время почти все ВИЧ-инфицированныедети находятся на антиретровирусной терапии, иветряная оспа протекает у них на фоне не столь глубокогоиммунодефицита, как раньше.Опоясывающий лишайЧастота опоясывающего лишая у ВИЧ-инфицированныхвзрослых оценивается как 2,5–4 случая на 100 человеколет.В последнее время сообщается об увеличении частотыопоясывающего лишая в первые 6 месяцев посленачала ВААРТ. В двух исследованиях она составила 6,2и 19 случаев на 100 человеко-лет соответственно. Этиданные говорят о том, что у ВИЧ-инфицированныхвзрослых, которым недавно начали ВААРТ, опоясывающийлишай может быть одним из проявлений синдромавосстановления иммунитета [45, 46]. У ВИЧ-инфицированныхдетей опоясывающий лишай встречается намногочаще, чем у здоровых. Если среди детей с нормальнымиммунитетом младше 10 лет заболеваемостьопоясывающим лишаем составляет 1:1000, то у ВИЧинфицированныхдетей вероятность возникновения этойболезни составляет 10–70% [47, 48].В одном проспективном исследовании опоясывающийлишай развился у 8 из 30 детей, переболевших ветрянойоспой в возрасте старше 1 года [47]. Интервалмежду ветряной оспой и опоясывающим лишаем составилв среднем 1,9 года. Риск опоясывающего лишая былвыше при низком числе лимфоцитов CD4 на моментзаболевания ветряной оспой. Опоясывающий лишайвозник у 70% ВИЧ-инфицированных детей, имевших намомент заболевания ветряной оспой долю лимфоцитовCD4 менее 15%.При опоясывающем лишае высыпания обычно нераспространяются за пределы одного или несколькихсоседних дерматомов, тогда как для ветряной оспы характернагенерализованная сыпь. Рецидивы инфекции,вызванной вирусом varicella-zoster, у ВИЧ-инфицированныхдетей нередко протекают с распространеннойсыпью и по клинической картине больше напоминаютветряную оспу, чем опоясывающий лишай [47]. В отличиеот здоровых детей у них наблюдаются неоднократныерецидивы инфекции, причем чем ниже число лимфоцитовCD4, тем выше риск множественных рецидивов.Хроническое поражение кожиИ ветряная оспа, и опоясывающий лишай у ВИЧ-инфицированныхдетей могут привести к хроническому поражениюкожи. В одном из исследований хроническое поражениекожи (появление новых высыпаний на протяженииболее 1 месяца) наблюдалось у 14% ВИЧ-инфицированныхдетей с ветряной оспой или опоясывающим лишаем[48]. Высыпания держались от 2 до 24 месяцев,несмотря на то, что большинство детей получали ацикловир(внутривенно или внутрь). В нескольких случаяхнеобычная стойкость высыпаний привела к постановкедиагноза ВИЧ-инфекции. Ветряная оспа и опоясывающийлишай с хроническим поражением кожи обычноразвиваются у детей с низким числом лимфоцитов CD4;возбудителем могут служить штаммы вируса varicellazoster,устойчивые к ацикловиру [48]. Устойчивость кацикловиру чаще встречается у детей, находящихся наподдерживающей терапии этим препаратом или неоднократнополучавших короткие курсы лечения ацикловиром.РетинитУ ВИЧ-инфицированных вирус varicella-zoster вызываетретинит с острым некрозом сетчатки — редким, но тяжелейшимосложнением.Больные обычно жалуются на боль в глазу и снижениеостроты зрения. До 85% случаев заканчиваются слепотой.Диагноз ставят по результатам офтальмоскопии(глава 27).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-12 Р. Ратстейн, С. СтаррУ больных с глубоким иммунодефицитом вирусvaricella-zoster может вызвать энцефалит, миелит и менингит.Ретроспективный анализ показал, что у взрослыхпациентов с поражением нервной системы (вирусvaricella-zoster выявлялся в СМЖ с помощью ПЦР) намомент постановки диагноза сыпь имелась в 71% случаев,острый некроз сетчатки — в 12%, лихорадка —почти в 60% случаев. Медиана числа лимфоцитов CD4на момент постановки диагноза составляла 11 мкл –1 . ВСМЖ отмечались легкий плеоцитоз (среднее число лейкоцитов126 мкл –1 ) и повышенная концентрация белка. У9% больных на момент постановки диагноза не было нивысыпаний, ни поражения глаз, а опоясывающий лишайв анамнезе отсутствовал [49].Ветряная оспа и опоясывающий лишай у больных,получающих ВААРТЭпидемиологические и клинические данные по ветрянойоспе и опоясывающему лишаю у ВИЧ-инфицированныхдетей были получены до внедрения в практику ВААРТ.В настоящее время ситуация изменилась: у получающихВААРТ детей вирусная нагрузка снижается, а числолимфоцитов CD4 увеличивается, поэтому заболеваемостьинфекциями, вызываемыми вирусом varicella-zoster,и их тяжесть нуждаются в переоценке. Кроме того,неизвестно, не участятся ли у начавших ВААРТ детейрецидивы опоясывающего лишая — подобно тому, какэто происходит у взрослых.41.4.3. ДиагностикаВо многих случаях диагноз можно поставить по клиническойкартине. У ВИЧ-инфицированных детей при ветрянойоспе и опоясывающем лишае появляются такие жевысыпания, как и у не инфицированных ВИЧ. Для хроническогопоражения кожи у ВИЧ-инфицированныхдетей характерны медленно заживающие, покрытые роговыминаслоениями элементы сыпи, которых не бываету остальных детей. Дифференциальный диагноз долженвключать укусы насекомых, другие вирусные инфекции,сопровождающиеся везикулярной сыпью (герпес, некоторыеэнтеровирусные инфекции), и контактный дерматит.И первичный герпес, и его рецидивы могут проявлятьсявезикулярной сыпью в пределах одного или несколькихсоседних дерматомов.В лабораторной диагностике инфекций, вызываемыхвирусом varicella-zoster, используют несколько методов.Это, во-первых, проба Цанка — микроскопия соскоба содна везикулы, во время которой обнаруживают многоядерныегигантские клетки с внутриядерными включениями,что подтверждает диагноз. Однако такие же находкивозможны и при других вирусных инфекциях, впервую очередь при герпесе. Иммунофлюоресцентноеокрашивание позволяет различить эти две инфекции.Вскрывают свежую везикулу и делают соскоб с ее дна;полученный материал помещают на предметное стекло иинкубируют с антителами к антигенам вируса varicellazosterи вируса простого герпеса, конъюгированными сфлюоресцеином. После этого рассматривают препаратпод люминесцентным микроскопом. Данный метод позволяетбыстро и точно диагностировать герпес и ветрянуюоспу с опоясывающим лишаем.Вирус varicella-zoster можно выделить в культуреклеток, использовав в качестве материала содержимоевезикул и мазки со дна язв. Быстрая доставка взятогоматериала в вирусологическую лабораторию повышаетчувствительность этого метода. Если материал невозможносразу же доставить в лабораторию, его замораживаюти хранят при –70°C. В содержимом везикул, крометого, с помощью ПЦР можно выявить ДНК вирусаvaricella-zoster, однако эта методика имеется лишь в немногихнаучно-исследовательских лабораториях. ОпределениеДНК вируса varicella-zoster с помощью ПЦР —высокочувствительный метод диагностики, однако ониногда дает ложноположительные результаты из-за загрязненияобразца в лаборатории.В диагностике ветряной оспы и опоясывающего лишаяприменяют и серологические исследования, которыеособенно полезны, когда выделение вируса в культуреклеток и ПЦР недоступны или дают отрицательные результаты.Антитела к вирусу определяют в парных сыворотках,полученных в разгар болезни и через 2–3 неделипосле ее начала. Сероконверсия, то есть появление антителза время болезни (в случае ветряной оспы), или четырехкратноеи более увеличение титра антител (в случаеопоясывающего лишая) подтверждают диагноз. Количественноеопределение антител проводят методомнепрямой иммунофлюоресценции, используя в качествеантигенного субстрата нефиксированные зараженныеклетки (FAMA). Это исследование сложно в техническомотношении, и в большинстве лабораторий его не выполняют.Для выявления сероконверсии применяют широкодоступныеметодики — иммуноферментный анализ иреакцию латекс-агглютинации, однако для количественногоопределения антител в парных сыворотках они неочень надежны.Острый некроз сетчатки обычно диагностируется вовремя офтальмоскопии по характерным изменениям сетчатки,неврологические осложнения — по клиническойкартине и обнаружению вируса varicella-zoster в СМЖ спомощью ПЦР.41.4.4. ЛечениеПрепарат выбора при ветряной оспе у ВИЧ-инфицированныхдетей — ацикловир. Поскольку тяжесть заболеваниязаранее предсказать нельзя, всем ВИЧ-инфицированнымдетям, заболевшим ветряной оспой, назначаютацикловир. Предпочтителен внутривенный путь введения:при приеме внутрь биодоступность ацикловира составляетвсего 5%, и внутриклеточная концентрацияпрепарата может оказаться недостаточной для того,чтобы подавить репродукцию вируса varicella-zoster.Рекомендуемая суточная доза — 1500 мг/м 2 ; препаратвводят три раза в сутки. ВИЧ-инфицированные дети снормальным или слегка пониженным числом лимфоцитовCD4 могут принимать ацикловир внутрь. В этом случаеиспользуют суточную дозу 80 мг/кг, которая обладаеттерапевтической эффективностью при ветрянойоспе у не страдающих хроническими заболеваниямидетей. Более низкие дозы ацикловира неэффективны, априменение более высоких не изучалось.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-13При опоясывающем лишае у ВИЧ-инфицированныхдетей препаратом выбора также служит ацикловир. Вбольшинстве случаев его назначают внутрь, посколькуриск диссеминации инфекции и угрожающих жизни осложненийменьше, чем при ветряной оспе. Пациенты сочень низким числом лимфоцитов CD4, поражением глазили диссеминированным поражением кожи нуждаютсяво внутривенном введении ацикловира, по крайней мерев начале болезни. Два новых противовирусных препарата— фамцикловир (предшественник пенцикловира) ивалацикловир (предшественник ацикловира) — хорошовсасываются при приеме внутрь и эффективны приопоясывающем лишае у взрослых. Согласно предварительнымрезультатам фармакокинетического исследования,таблетки валацикловира у детей 5–12 лет с иммунодефицитомобладают приемлемой биодоступностью ипочти не оказывают побочного действия. Исследователипоказали, что прием валацикловира в дозе 30 мг/кг 3 разав сутки внутрь приводит к созданию такой же сывороточнойконцентрации, которая возникает при назначенииацикловира в дозе 250 мг/м 2 3 раза в сутки внутривенно[50].После назначения ацикловира новые высыпания продолжаютпоявляться еще в течение 72 часов. До покрытиявсех элементов сыпи корками обычно проходит 5–7 дней, но этот процесс может занять намного большевремени. Если на фоне ацикловира высыпания не покрываютсякорками или появляются все новые и новые элементысыпи, возможна лекарственная устойчивость вирусаvaricella-zoster. Устойчивость к ацикловиру вирусуvaricella-zoster (как и вирусу простого герпеса), как правило,придают мутации гена тимидинкиназы, сопровождающиесярезким снижением или полной утратой активностиэтого вирусного фермента [51], изредка — мутациив гене ДНК-полимеразы. Штаммы вируса varicellazoster,выделенные от таких больных, отправляют в специализированнуюлабораторию для определения чувствительностивозбудителя к противовирусным препаратам.Ацикловирорезистентные штаммы устойчивы и кфамцикловиру с валацикловиром.Больным, состояние которых на фоне лечения ацикловиромне улучшается (в том числе тем, у которых обнаруженыустойчивые штаммы вируса varicella-zoster),можно отменить ацикловир и назначить фоскарнет. Фоскарнетактивен в отношении большинства ацикловирорезистентныхштаммов вируса varicella-zoster. Однако этотпрепарат обладает сильной нефротоксичностью, поэтомуназначать его следует только при лекарственной устойчивостивозбудителя, подтвержденной лабораторнымиметодами, или при наличии строгих клинических показаний.Устойчивость вируса varicella-zoster к фоскарнетувозможна, но встречается редко.41.4.5. ПрофилактикаНеиммунным ВИЧ-инфицированным детям в первые72 часа после тесного контакта с больным ветряной оспойили опоясывающим лишаем нужно ввести иммуноглобулинпротив вируса varicella-zoster. Чтобы избежатьзадержки с иммунопрофилактикой, всем ВИЧ-инфицированнымдетям ежегодно определяют антитела к вирусуvaricella-zoster. Кроме того, после контакта с больнымтаким детям можно в профилактических целях назначитьацикловир. Согласно результатам одного исследования, уне инфицированных ВИЧ детей профилактическое назначениеацикловира снижает риск развития ветрянойоспы после контактов с больными членами семьи.Для иммунизации здоровых детей имеется лицензированнаявакцина против вируса varicella-zoster. Несмотряна то что это живая вирусная вакцина, она можетоказаться полезной и для некоторых ВИЧ-инфицированныхдетей. Вакцина недавно была испытана у ВИЧ-инфицированныхдетей, имеющих нормальное число лимфоцитовCD4 и не имеющих клинических проявленийВИЧ-инфекции, и по результатам испытаний рекомендованак применению у всех таких детей [52]. В испытанииучаствовал 41 ВИЧ-инфицированный ребенок, и каждыйполучил две дозы вакцины против вируса varicella-zoster.После введения второй дозы у 60% детей в сывороткепоявились антитела к вирусу varicella-zoster, а у 83%наблюдалась пролиферация лимфоцитов в культуре клетокпри предъявлении вирусного антигена. Системныепобочные эффекты вакцины были незначительными.Вирусная нагрузка после вакцинации не изменилась.Таким образом, всех ВИЧ-инфицированных детей с нормальнымили слегка сниженным числом лимфоцитовCD4, не имеющих клинических проявлений ВИЧ-инфекцииили имеющих слабовыраженные проявления, нужноиммунизировать двумя дозами вакцины против вирусаvaricella-zoster, которые вводят с интервалом 3 месяца(см. также главу 10).В настоящее время изучаются безопасность и эффективностьвакцины против вируса varicella-zoster у ВИЧинфицированныхдетей, имеющих более низкое числолимфоцитов CD4 и клинические проявления ВИЧ-инфекции.В другом проводимом сейчас исследовании выясняетсявопрос, можно ли с помощью активной иммунизацииусилить иммунитет к вирусу varicella-zoster итаким образом снизить риск опоясывающего лишая уВИЧ-инфицированных детей, переболевших ветрянойоспой.К сожалению, есть и настораживающее сообщение оребенке 16 месяцев с нераспознанной ВИЧ-инфекцией, укоторого после введения вакцины против вирусаvaricella-zoster развилась ветряная оспа с хроническимдиссеминированным поражением кожи и неврологическойсимптоматикой. На момент постановки диагнозачисло лимфоцитов CD4 у него оказалось 8 мкл –1 . Этотслучай наглядно показывает, как опасна вакцинацияВИЧ-инфицированных детей с глубоким иммунодефицитом[53].41.5. Вирус Эпштейна—БаррПодобно другим представителям семейства Herpesviridae,вирус Эпштейна—Барр широко распространен срединаселения всего мира. Передача инфекции происходит вовремя тесных контактов. Во многих странах вирусомЭпштейна—Барр заражены практически все дети школьноговозраста. В развитых странах, благодаря хорошимсанитарным условиям и отсутствию скученности, заражениевирусом Эпштейна—Барр происходит в болеестаршем возрасте, обычно в подростковом.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-14 Р. Ратстейн, С. СтаррУ грудных детей и детей младшего возраста первичнаяинфекция протекает либо бессимптомно, либо скратковременной лихорадкой. У детей старшего возрастаи подростков заражение вирусом Эпштейна—Барр нередкоприводит к развитию инфекционного мононуклеоза— заболевания, сопровождающегося лихорадкой,фарингитом, увеличением лимфоузлов, гепато- и спленомегалией.Вирус Эпштейна—Барр стимулирует пролиферациюB-лимфоцитов; у лиц с иммунодефицитом он вызываетлимфопролиферативный синдром. На фоне ВИЧ-инфекцииэтот вирус тоже служит причиной лимфопролиферативныхзаболеваний, из которых у детей чаще всеговстречаются лимфоидная интерстициальная пневмония(глава 31) и лимфомы (глава 36).41.6. Герпесвирус человека типа 6Герпесвирус человека типа 6 принадлежит к роду Roseolovirus.Он служит причиной большинства случаев внезапнойэкзантемы — детской инфекции, протекающей схарактерной сыпью и, иногда, фебрильными припадками.Болеют ею обычно дети младше 2 лет. Многие случаипервичной инфекции, вызванной герпесвирусом человекатипа 6, протекают бессимптомно. Перейдя в латентноесостояние, вирус сохраняется в лимфоцитах CD4и, возможно, в эпителиальных клетках слюнных желез.Главной мишенью герпесвируса человека типа 6служат лимфоциты CD4. В культуре клеток вирус способензаражать лимфоциты CD4, уже инфицированныеВИЧ, и усиливать в них экспрессию ВИЧ. По-видимому,это происходит за счет трансактивации герпесвирусомчеловека типа 6 промоторов ВИЧ [54]. Согласно предварительнымданным, инфекция, вызванная герпесвирусомчеловека типа 6, может способствовать прогрессированиюВИЧ-инфекции [55].41.7. Герпесвирус человека типа 8Герпесвирус человека типа 8 (известный также как герпесвирус,ассоциированный с саркомой Капоши) —сравнительно недавно открытый представитель семействаHerpesviridae. Его ДНК содержит нуклеотидныепоследовательности, гомологичные последовательностямДНК вируса Эпштейна—Барр и Herpesvirus saimiri (герпесвирусабеличьих обезьян). Эпидемиологические иклинические данные однозначно указывают на связьгерпесвируса человека типа 8 с саркомой Капоши и другимионкологическими заболеваниями, в частности, спервичной лимфомой серозных оболочек и синдромомКаслмана (ангиофолликулярной гиперплазией лимфоузлов).Все эти заболевания, а также сам герпесвирус человекатипа 8 подробно описываются в главе 36.41.8. ЗаключениеУ лиц со сниженным иммунитетом, особенно у больныхс поздними стадиями ВИЧ-инфекции, герпесвирусы вызываюттяжелые и даже угрожающие жизни оппортунистическиеинфекции. С появлением ВААРТ и восстановлениемна ее фоне функций иммунной системы заболевания,вызываемые герпесвирусами, у ВИЧ-инфицированныхдетей стали встречаться реже и носить менеетяжелый характер. Однако некоторые ВИЧ-инфицированныедети по-прежнему страдают от этих заболеваний.Поэтому разработка новых, более активных и менее токсичныхпротивовирусных препаратов, а также вакцинпротив герпесвирусов остается насущной задачей.Литература1. Heng, M. C., Heng, S. Y. & Allen, S. G. Co-infection andsynergy of human immunodeficiency virus-1 and herpessimplex virus-1. Lancet 343 (1994), 255–8.2. Alford, C. A., Stagno, S., Pass, R. F. et al. Congenital andPerinatal Cytomegalovirus Infections. Rev. Infect. Dis. 12(1990), S745–53.3. Stagno, S., Reynold, D., Tsiantos, A. et al. Cervicalcytomegalovirus excretion in pregnant and nonpregnant women:suppression in early gestation. J. Infect. Dis. 131 (1975), 522–7.4. Nigro, G., Krzysztofiak, A., Gattinara, G. C. et al. Rapidprogression of HIV disease in children with cytomegalovirusDNAemia. AIDS 10 (1996), 1127–33.5. Doyle, M., Atkins, J. T. & Rivera-Matos, I. R. Congenitalcytomegalovirus infection in infants infected with humanimmunodeficiency virus type. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996),1102–6.6. Ives, D. V. Cytomegalovirus disease in AIDS. AIDS 11 (1997),1791–7.7. Frenkel, L. D., Gaur, S., Tsolia, M. et al. Cytomegalovirusinfection in children with AIDS. Rev. Infect. Dis. 12 (1990),S820–1.8. Kitchen, B. J., Engler, H. D., Gill, V. J. et al. Cytomegalovirusinfection in children with human immunodeficiency virusinfection. Pediatr. Infect. Dis. J. 16 (1997), 358–63.9. Chandwani, S., Kaul, A., Bebenroth, D. et al. Cytomegalovirusinfection in human immunodeficiency virus type 1-infectedchildren. Pediatr. Infect. Dis. J. 15 (1996), 310–14.10. Goodgame, R. W. Gastrointestinal cytomegalovirus disease.Ann. Intern. Med. 119 (1993), 924–35.11. Wilcox, C. M., Diehl, D. L., Cello, J. M. et al. Cytomegalovirusesophagitis in patients with AIDS: a clinical, endoscopic, andpathologic correlation. Ann. Intern. Med. 113 (1990), 589–93.12. Bozzette, S. A., Arcia, J., Bartok, A. E. et al. Impact ofPneumocystis carinii and cytomegalovirus on the course andoutcome of atypical pneumonia in advanced humanimmunodeficiency virus disease. J. Infect. Dis. 165 (1992),93–8.13. Jacobson, M. A., Mills, J., Rush, J. et al. Morbidity andmortality of patients with AIDS and first episode Pneumocystiscarinii pneumonia unaffected by concomitant pulmonarycytomegalovirus infection. Am.Rev. Respir. Dis.144 (1991), 6–9.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Инфекции, вызываемые герпесвирусами 41-1514. Salomon, N., Gomez, T., Perlman, D. C., Laya, L., Eber, C. &Mildvan, D. Clinical features and outcome of HIV-relatedcytomegalovirus pneumonia. AIDS 11 (1997), 319–24.15. Roullet, E. Opportunistic infections of the central nervoussystem during HIV-1 infection (emphasis on cytomegalovirusdisease). J. Neurol. 246 (1999), 237–43.16. Dodt, K. K., Jacobsen, P. H. & Hofmann, B. Development ofcytomegalovirus (CMV) disease may be predicted in HIVinfected patients by CMV polymerase chain reaction and theantigenemia test. AIDS 11 (1997), F21–8.17. Salmon-Ceron, D., Mazeron, M.-C., Chaput, S. et al. Plasmacytomegalovirus DNA, pp65 antigenemia and a low CD4 countremain risk factors for cytomegalovirus disease in patientsreceiving highly active antiretroviral therapy. AIDS 14 (2000),1041–9.18. De Jung, M. D., Galasso, G. J., Gazzard, B. et al. Summary ofthe II International Symposium on cytomegalovirus. Antiv. Res.39 (1998), 141–62.19. Spector, S. A., Hsia, K., Crager, M. et al. Cytomegalovirus(CMV) DNA load is an independent predictor of CMV diseaseand survival in advanced AIDS. J. Virol. 73 (1999), 7027–30.20. Cinque, P., Vago, L., Brytting, M. et al. Cytomegalovirusinfection of the central nervous system in patients with AIDS:diagnosis by DNA amplification from cerebrospinal fluid. J.Infect. Dis. 166 (1992), 1408–11.21. Liu, W., Shum, C., Martin, D. F. et al. Prevalence of antiviraldrug resistance in untreated patients with cytomegalovirusretinitis. J. Infect. Dis. 182 (2000), 1234–8.22. Jabs, D. A., Martin, B. K., Forman, M. S. et al. Longitudinalobservations on mutations conferring ganciclovir resistance inpatients with acquired immunodeficiency syndrome andcytomegalovirus retinitis: the cytomegalovirus and viralresistance study group report number 8. Am. J. Ophthalmol. 132(2001), 700–10.23. Martin, D., Kuppermann, B. D., Wolitz, R. A., Palestine, A. G.,Li, H. & Robinson, C. A. Oral ganciclovir for patients withcytomegalovirus retinitis treated with a ganciclovir implant.NewEngl. J. Med. 340 (1999), 1063–70.24. The Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group,in Collaboration With The AIDS Clinical Trials Group. Theganciclovir implant plus oral ganciclovir versus parenteralcidofovir for the treatment of cytomegalovirus retinitis inpatients with acquired immunodeficiency syndrome:The ganciclovir cidofovir cytomegalovirus retinitis trial.Am.J.Opthalmol. 131 (2001), 457–67.25. Drew, W. L., Ives, D., Lalezari, J. P. et al. Oral ganciclovir asmaintenance for cytomegolovirus retinitis in patients withAIDS. NewEngl. J. Med. 333 (1995), 615–20.26. Spector, S. A., McKinley, G. F., Lalezari, J. P. et al. Oralganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease inpersons with AIDS. NewEngl. J. Med. 334 (1996), 1491–7.27. Blanshard, C., Benhamou, Y., Dohin, E. et al. Treatment ofAIDS-associated gastrointestinal cytomegalovirus infectionwith foscarnet and ganciclovir: a randomized comparison. J.Infect. Dis. 172 (1995), 622–8.28. The Vitravene study group. Randomized dose-comparisonstudies of intravitreous fomiversen for treatment ofcytomegalovirus retinitis that has reactivated or is persistentlyactive despite other therapies in patients with AIDS. Am. J.Ophthalmol. 133 (2002), 475–83.29. Emery, V. C. & Hassan-Walker, A. F. Focus on new drugs indevelopment against human cytomegalovirus. Drugs 62 (2002),1853–8.30. Frenkel, L. M., Capparelli, E. V., Danker, W. M. et al. Oralganciclovir in children: pharmacokinetics, safety, tolerance, andantiviral effects. J. Infect. Dis. 182 (2000), 1616–24.31. Pallela, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C. et al. Decliningmorbidity and mortality among patients with advanced humanimmunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 338(1998), 853–60.32. Casado, J. L., Arrizabalage, J., Montes, M. et al. Incidence andrisk factors for developing cytomegalovirus retinitis in HIVinfected patients receiving protease inhibitor therapy. AIDS 13(1999), 1497–501.33. O’Sullivan, C. E., Drew, W. L., McMullen, D. J. et al. Decreaseof cytomegalovirus replication in human immunodeficiencyvirus infected-patients after treatment with highly activeantiretroviral therapy. J. Infect. Dis. 180 (1999), 847–9.34. Karavellas, M. P., Lowder, C. Y., Macdonal, J. C., Avila, C. P.Jr & Freeman, W. R. Immune recovery vitritis associated withinactive cytomegalovirus retinitis. Arch. Ophthalmol. 116(1998), 169–75.35. Salmon-Ceron, D. Cytomegalovirus infection: the point in 2001.HIV Med. 2 (2001), 255–9.36. Arvin, A. M. & Whitley, R. J. Herpes Simplex Virus Infections.In J. S. Remington & J. O. Klein (eds.), Infectious Diseases ofthe Fetus and Newborn Infant, 5th edn. Philadelphia, PA: WBSaunders Company (2001), pp. 425–46.37. Cavert, W. Viral infections in human immunodeficiency virusdisease. Med. Clin. N. Am. 81 (1997), 411–27.38. Scott, L. L. Perinatal herpes: current status and obstetric managementstrategies. Pediatr. Infect. Dis. J. 14 (1995), 827–32.39. Cinque, P., Vago, L., Marenz, I. R. et al. Herpes simplex virusinfections of the central nervous system in humanImmunodeficiency virus-infected patients: clinical managementby polymerase chain reaction assay of cerebrospinal fluid. Clin.Infect. Dis. 27 (1998), 303–9.40. Gately, A., Gander, R. M., Johnson, P. C. et al. Herpes simplexvirus type 2 meningoencephalitis resistant to acyclovir in apatient with AIDS. J. Infect. Dis. 161 (1990), 711–5.41. Hardy, W. D. Foscarnet treatment of acyclovir-resistant herpessimplex virus infection in patients with acquiredimmunodeficiency syndrome: preliminary results of acontrolled, randomized, regimen-comparative trial. Am. J. Med.92 (1992), 30S–5S.42. Jura, E., Chadwick, E. G., Josephs, S. H. et al. Varicella-zostervirus infections in children infected with humanimmunodeficiency virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 8 (1989),586–90.43. Kelley, R., Mancao, M., Lee, F., Sawyer, M., Nahmias, A. &Nesheim, S. Varicella in children with perinatally acquiredhuman immunodeficiency virus infection. J. Pediatr.124 (1994), 271–3.44. Gershon, A. A., Mervish, N., LaRussa, P. et al. Varicella-zostervirus infection in children with underlying humanimmunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 176 (1997),1496–500.45. Aldeen, T., Hay, P., Davidson, F. & Lau, R. Herpes zosterinfection in HIV-seropositive patients associated with highlyactive antiretroviral therapy. AIDS 12 (1998), 1719–20.46. Martinez, E., Gatell, J., Moran, Y. et al. High incidence ofHerpes zoster in patients with AIDS soon after therapy withprotease inhibitors. Clin. Infect. Dis. 27 (1998), 1510–13.47. Von Seidlein, L., Gillette, S. G., Bryson, Y. et al. Frequentrecurrence and persistence of varicella-zoster virus infections inchildren infected with human immunodeficiency virus type 1.J. Pediatr. 128 (1996), 52–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

41-16 Р. Ратстейн, С. Старр48. Pahwa, S., Biron, K., Lim, W. et al. Continuous varicella-zosterinfection associated with acyclovir resistance in a child withAIDS. J. Am. Med. Assoc. 260 (1988), 2879–82.49. Blanchardiere, A. D. L., Rozenberg, F., Caumes, E. et al.Neurologic complications of Varicella-zoster virus infection inadults with human immunodeficiency virus infection.Scand. J. Infect. Dis. 32 (2000), 263–9.50. Nadal, D., Leverger, G., Sokal, E. M. et al. An investigation ofthe steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir inimmunocompromised children. J. Infect. Dis. 186 Suppl. 1(2002), S123–30.51. Roberts, G. B., Fyfe, J. A., Gaillard, R. K. & Short, S. A.Mutant varicella-zoster virus thymidine kinase: correlation ofclinical resistance and enzyme impairment. J. Virol. 65 (1991),6407–13.52. Levin, M. J., Gershon, A. A., Weinberg, A. et al. Immunizationof HIV-infected children with varicella vaccine. J. Pediatr. 139(2001), 305–10.53. Kramer, J. M., LaRussa, P., Tsai, W. C. et al. Disseminatedvaccine strain varicella as the acquired immunodeficiencysyndrome-defining illness in a previously undiagnosed child.Pediatrics (2001), 108:E39.54. Horvat, R. T., Wood, C., Josephs, S. F. & Balachandran, N.Transactivation of the human immunodeficiency virus promoterby human herpesvirus 6 (HHV-6) strains GS and Z-29 inprimary human T lymphocytes and identification oftransactivating HHV-6 (GS) gene fragments. J. Virol. 65(1991), 2895–902.55. Kositanont, U., Wasi, C., Wanprapar, N. et al. Primary infectionof Human Herpesvirus 6 in children with vertical infection ofhuman immunodeficiency virus type 1. J. Infect. Dis. 180(1999), 50–5.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42Пневмоцистная пневмонияЛесли Серчук, M.D.Отдел СПИДа у детей, подростков и матерей,Национальный институт детского здоровья и развития человека (NICHD),Национальный институт здоровья, Роквилл, Мэриленд42.1. ВведениеПневмоцистная пневмония — самое частое из СПИДиндикаторныхзаболеваний и самая опасная оппортунистическаяинфекция у ВИЧ-инфицированных детей вразвитых странах. Заболеваемость пневмоцистной пневмониейрезко снизилась с появлением высокоактивнойантиретровирусной терапии (ВААРТ) и с повсеместнымиспользованием медикаментозной профилактики.42.1. Биология и систематикаВ 1909 и 1910 гг. Шагас и Карини первыми описалиPneumocystis carinii, ошибочно приняв ее за половуюстадию развития Trypanosoma cruzi [1, 2]. Позднее, в1912 г., микроорганизм был обнаружен у крыс, обитающихв парижской канализации, идентифицирован каксамостоятельный вид и назван по имени Карини. В1952 г. чешский паразитолог Йировец [3] выявил причинно-следственнуюсвязь между этим микроорганизмоми плазмоклеточной пневмонией у недоношенных иистощенных детей в возрасте 3–6 месяцев, живших всиротских приютах после Второй мировой войны, и установил,что Pneumocystis carinii патогенна для человека.До 1980-х гг. пневмоцистная пневмония встречаласьредко, в основном у пациентов с нарушениями иммунитетавследствие химиотерапии или наследственного иммунодефицита[4].Пневмоцисты — это одноклеточные эукариоты,имеющие ядерную оболочку и внутриклеточные органеллы.Они проходят три стадии развития: спорозоит,трофозоит и цисту. Трофозоиты (2–5 мкм) прикрепляютсяк альвеолярному эпителию, размножаются и превращаютсяв цисты (5–8 мкм). Цисты представляют собойкруглые или серповидные толстостенные образования,которые содержат до восьми спорозоитов (1–2 мкм).После выхода из цисты спорозоиты созревают до трофозоитов.Цисты и трофозоиты обнаруживаются в легких иплевральной жидкости.Сначала пневмоцист считали одним видом, патогеннымдля широкого круга организмов-хозяев. Однаковпоследствии молекулярные и иммунологические исследованияпоказали, что существует много разновидностейэтого микроорганизма, каждая из которых обладаеттропностью к своему хозяину [2]. Pneumocystis, выделенныеот мышей, не инфицируют крыс и людей, аPneumocystis, выделенные от людей, не инфицируюткрыс и мышей. Микроорганизм, названный изначальноPneumocystis carinii, обнаруживается исключительно укрыс. Поэтому, в соответствии с Международным кодексомботанической номенклатуры, возбудителя человеческогозаболевания следует называть Pneumocystis jiroveci(ранее Pneumocystis carinii hominis), а не Pneumocystiscarinii. В данной главе мы для удобства будем называтьпатогенный для человека микроорганизм Pneumocystis(или пневмоцистами), а легочную инфекцию, которую онвызывает, — пневмоцистной пневмонией. Молекулярноетипирование выделенных от человека штаммов по внутреннимтранскрибируемым спейсерам рибосомальнойРНК показало, что существует около 50 уникальных разновидностейPneumocystis [6]. Почти в 30% случаев отбольных пневмоцистной пневмонией выделяют сразунесколько штаммов возбудителя [7]. При рецидивахпневмоцистной пневмонии иногда обнаруживают иныештаммы Pneumocystis, отличные от первоначальных;следовательно, рецидивы могут возникать не в результатереактивации инфекции, а вследствие повторногозаражения [8].Таксономическая принадлежность пневмоцист долгоевремя была предметом споров. Ранее этот микроорганизмотносили к простейшим на основании его морфологическихсвойств, ультраструктуры, неспособностирасти на средах для грибов и чувствительности к антипротозойнымсредствам, в частности к пентамидину итриметоприму/сульфаметоксазолу (ТМП/СМК). Однакообилие доказательств, в том числе секвенирование геноврибосомальной РНК, секвенирование ферментовPneumocystis (дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтазы)и, наконец, открытие в 1992 г. гена фактора элонгации3, свойственного исключительно грибам, заставилопризнать, что пневмоцисты филогенетически ближек царству грибов, чем к простейшим [9, 10]. Кроме того,было показано, что противогрибковые средства, которыеингибируют синтез β-гликанов, в частности эхинокандиныи папулокандины, у крыс с экспериментальнымиммунодефицитом снижают число цист и трофозоитовPneumocystis (стенки этих образований содержатβ-гликаны) [11]. И все же пневмоцисты имеют некоторыесвойства, которые нетипичны для грибов. Это, вопервых,устойчивость к обычным противогрибковымсредствам (амфотерицину и азолам), которая объясняетсяотсутствием у пневмоцист эргостерина, характерногодля клеточной стенки грибов. Во-вторых, у пневмо-42-1

42-2 Лесли Серчукцист геном содержит небольшое число копий генов рибосомальнойРНК, тогда как у большинства грибов насчитываютсясотни копий этих генов [12].42.2. ЭпидемиологияК возрасту 2–4 года антитела к Pneumocystis определяютсяболее чем у 80% всех детей; следовательно, первичнаябессимптомная инфекция — далеко не редкостьпри нормальном иммунитете [13, 14]. У лиц с нормальнымиммунитетом при заражении пневмоцистами невозникает какого-либо определенного клинического синдрома,однако ДНК Pneumocystis обнаруживали у детей сочаговой пневмонией и инфекциями верхних и нижнихдыхательных путей. С 1980-х гг. под угрозой заболеванияпневмоцистной пневмонией остаются в первую очередьпациенты с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, укоторых нарушен клеточный иммунитет. У ВИЧ-инфицированныхгрудных детей риск пневмоцистной пневмониитоже повышен; эта инфекция возникает у них принамного большем числе лимфоцитов CD4, чем у остальныхдетей и у взрослых. Кроме того, число лимфоцитовCD4 у ВИЧ-инфицированных грудных детей можетупасть очень быстро. Поэтому все дети, подвергшиесяриску заражения ВИЧ, должны получать медикаментознуюпрофилактику пневмоцистной пневмонии, начиная свозраста 6 недель. Если выяснится, что ребенок не инфицированВИЧ, профилактику прекращают (см. гл. 9).В развитых странах пневмоцистная пневмония являетсясамым частым СПИД-индикаторным заболеваниему детей. В США, по данным декабря 2000 г., эта инфекциябыла зарегистрирована у 33% из 8908 больныхСПИДом детей; распространенность пневмоцистнойпневмонии была наивысшей среди детей младше 1 года,а пик заболеваемости приходился на возраст 3–6 месяцев[15]. По данным Группы клинических испытаний придетском СПИДе (PACTG), среди 3300 ВИЧ-инфицированныхдетей в 1988–1998 гг. заболеваемость пневмоцистнойпневмонией была 1,3 случая на 100 человеко-лет[16]. После введения в развитых странах медикаментознойпрофилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧинфицированныхи подвергшихся риску заражения ВИЧгрудных детей эта инфекция стала встречаться преимущественноу детей, рожденных ВИЧ-инфицированнымиматерями, которые не подозревали о своей болезни.Патологоанатомические и клинические исследованияпоказывают, что в Африке частота пневмоцистной пневмониисреди ВИЧ-инфицированных детей, госпитализированныхс тяжелой пневмонией (по критериям ВОЗ:тахипноэ и западение нижней части грудной стенки[17]), составляет 10–48% и зависит от метода диагностики[18–20]. Частота была выше, когда после отрицательногорезультата исследования мокроты, полученнойметодом стимуляции, проводили бронхоскопию и бронхоальвеолярныйлаваж с исследованием полученнойжидкости (то есть применяли более чувствительный метод).Пик заболеваемости, как и в развитых странах,приходился на возраст 2–6 месяцев. В ЮАР и Великобританиибыло установлено, что у ВИЧ-инфицированныхдетей пневмоцистная пневмония часто сочетается сцитомегаловирусной; летальность в этом случае намноговыше [21, 22]. Поэтому лечение пневмоцистной пневмониинужно дополнять лечением цитомегаловируснойинфекции; это особенно важно для больных, получающихглюкокортикоиды. В Бангкоке (Таиланд) в 1988–1995 гг. на долю пневмоцистной пневмонии приходиласьпо крайней мере треть всех тяжелых пневмоний, а предполагаемаяпневмоцистная пневмония была самым частымСПИД-индикаторным заболеванием среди тайскихдетей [23]. На Барбадосе пневмоцистная пневмония былапервым клиническим проявлением ВИЧ-инфекции болеечем у 37% детей; в структуре детской смертности вследствиеСПИДа на ее долю приходилось 65% [24]. Пневмоцистнаяпневмония является одной из основных причинсмерти ВИЧ-инфицированных детей во многихстранах. Согласно африканским исследованиям, летальностьпневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированныхдетей составляет более 60%, даже при леченииТМП/СМК и преднизоном. В США и Великобританиилетальность пневмоцистной пневмонии колеблется от 38до 62% [25–28]. Без лечения летальность достигает100%.42.3. ПатогенезДля полноценного иммунного ответа на Pneumocystisнеобходимы лимфоциты CD4; лимфоциты CD8, по-видимому,играют в нем ничтожную роль. Риск пневмоцистнойпневмонии максимален у пациентов с недостаточностьюклеточного иммунитета (грудных детей, истощенныхбольных, ВИЧ-инфицированных и больных,получающих химиотерапию или глюкокортикоиды).Резервуар этого микроорганизма в природе неизвестен;не исключено, что им служит окружающая среда (например,почва или вода) и люди [1, 29]. Наиболее вероятнымпутем заражения считается ингаляционный. Посколькубольшинство людей имеют антитела кPneumocystis, принято считать, что пневмоцистоз у лиц симмунодефицитами развивается в результате реактивациилатентной инфекции по мере снижения иммунитета.Однако среди лиц с иммунодефицитами описанывспышки заболевания, а молекулярно-эпидемиологическиеисследования показывают, что первичная инфекциявозможна у медицинских работников [32, 33]. Молекулярно-генетическоетипирование материала, полученногос помощью бронхоальвеолярного лаважа от ВИЧинфицированныхс рецидивами пневмоцистной пневмонии,которые наблюдались с интервалом более6 месяцев, показали, что у некоторых больных само заболеваниеи его рецидивы были вызваны разными разновидностямиPneumocystis [8, 34]. Кроме того, в экспериментахна крысах и мышах было доказано, что инфекцияможет передаваться от животного к животному воздушно-пылевымпутем. Имеет ли место этот путь передачиинфекции у людей, пока неизвестно [30, 31].Функция легких при пневмоцистной пневмонии нарушаетсяиз-за эрозии альвеолярной стенки, к которойприводит прикрепление трофозоитов Pneumocystis cariniiк поверхности альвеолоцитов I типа (поверхностныегликопротеиды трофозоита связываются с мембранойальвеолоцита через внеклеточные белки) [35]. Прикреплениетрофозоитов к альвеолоцитам I типа приводит не кслиянию клеточной стенки гриба с альвеолярным эпите-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-3лием и инвазии в ткани, а к разрушению альвеолоцитов инарушению целости эпителия и базальной мембраны[36]. Разрушение альвеол сопровождается клеточнойинфильтрацией, интерстициальным фиброзом и нарастающимвоспалением. По мере прогрессирования инфекциипроисходит гипертрофия межальвеолярных перегородок,возникает интерстициальный отек и появляетсяинфильтрат из мононуклеарных клеток [36]. Увеличениепроницаемости аэрогематического барьера быстроприводит к нарушению газообмена; снижаются податливостьлегких, общая и жизненная емкость легких [37].Воспалительная реакция может усугубить нарушениефункции легких. Световая микроскопия легочной тканивыявляет эозинофильный пенистый экссудат внутри альвеол,легкое интерстициальное воспаление и пролиферациюальвеолоцитов II типа.42.4. Клиническая картина пневмоцистоза42.4.1. ПневмонияУ больных СПИДом детей пневмоцистная пневмонияобычно начинается внезапно, хотя возможно и постепенноеразвитие болезни в течение нескольких недель.Классические признаки включают высокую лихорадку(> 40°C), тахипноэ, одышку и непродуктивный кашель.Изредка болезнь протекает без лихорадки [38] или проявляетсясонливостью и похуданием. Описан случай,когда у ребенка младшего возраста единственным проявлениемпневмоцистной пневмонии была боль в груди[39]. Дети обычно выглядят тяжело больными; физикальноеисследование выявляет раздувание крыльев носа,западение межреберий, подреберий и надключичныхямок во время вдоха, двусторонние влажные хрипы внижних отделах легких и признаки дыхательной недостаточности.Для пневмоцистной пневмонии характернагипоксемия, которая поддается кислородотерапии хуже,чем при бактериальных пневмониях [26]. Гипоксемияможет быть глубже, чем следует ожидать из результатовфизикального исследования и рентгенографии груднойклетки. Цианоз нередок и развивается быстро.42.4.2. Внелегочный пневмоцистозВнелегочный пневмоцистоз может быть первым проявлениеминфекции. На его долю приходится от 0,06 до2,5% всех случаев пневмоцистоза [40]. Патологоанатомическиеисследования показывают, что диссеминациявозбудителя скорее всего происходит путем непосредственногораспространения инфекции на окружающиеткани, а также гематогенным или лимфогенным путем[41]. Полагают, что использование ингаляционнойформы пентамидина для профилактики пневмоцистнойпневмонии сопряжено с увеличением частоты внелегочногопневмоцистоза, поскольку препарат не попадает всистемный кровоток. Впрочем, внелегочный пневмоцистозвстречается и у пациентов, получавших профилактикудапсоном или пириметамином для приема внутрь.Сообщалось о следующей локализации пневмоцистоза:глаза, уши, щитовидная железа, селезенка, желудочнокишечныйтракт (включая брюшину, желудок, двенадцатиперстнуюкишку, тонкую кишку, поперечную ободочнуюкишку, печень и поджелудочную железу). Болеередкая локализация — надпочечники, костный мозг,сердце, почки и мочеточники, лимфоузлы, мозговыеоболочки, кора головного мозга, скелетные мышцы. УВИЧ-инфицированных пациентов с внелегочным пневмоцистозомчасто нет явных клинических признаковпоражения легких; заболевание проявляется у них внелегочнойсимптоматикой, например тугоухостью, болью вживоте или асцитом [40, 42]. При внелегочном пневмоцистозевозможны как одиночный очаг инфекции, так имножественные, удаленные друг от друга очаги. Принеобъяснимых потери слуха, выпадении полей зрения,тиреоидите, вновь возникшем асците и колите дифференциальныйдиагноз обязательно должен включать внелегочныйпневмоцистоз.42.5. Лабораторные признаки пневмоцистнойпневмонииСамый постоянный лабораторный признак — гипоксемияс альвеолярно-артериальной разницей по кислороду,зачастую превышающей 30 мм. рт. ст.; парциальное давлениекислорода в артериальной крови (P a O 2 ) составляет34–73 мм. рт. ст. Парциальное давление углекислого газав артериальной крови (P a CO 2 ) может оставаться стабильным,но при нарастании тяжести заболевания рН кровиувеличивается (поскольку гипоксемия приводит у увеличениючастоты дыхания), и развивается респираторныйалкалоз. Активность лактатдегидрогеназы нередко превышает500 МЕ/л, что, по-видимому, отражает повреждениелегочной ткани; это не специфичный для пневмоцистнойпневмонии признак [43]. Общий белок крови иконцентрация альбумина часто бывают снижены.42.6. Рентгенологические признаки пневмоцистнойпневмонииПри рентгенографии грудной клетки чаще всего обнаруживаютповышение прозрачности легочных полей и двусторонниегомогенные ограниченные затемнения, однакорезультаты рентгенографии могут быть нормальнымилибо могут быть выявлены едва заметные измененияпаренхимы (рис. 42.1). Возможна также сетчатая перестройкалегочного рисунка в сочетании с множественнымимелкоочаговыми тенями, на фоне которых виднысветлые полоски бронхов [44] (рис. 42.2). У пациентов,получающих в профилактических целях ингаляции пентамидина,встречается поражение верхних долей легких.У ВИЧ-инфицированных при пневмоцистной пневмониив легких нередко обнаруживаются множественные кистыи полости, которые появляются в результате разрушенияпаренхимы и некроза под действием возбудителя. Описанслучай, когда первым признаком заболевания оказалсяпневмоторакс, вызванный разрывом кисты иликаверны [45]. В тяжелых случаях появляются очаговыетени в периферических отделах легких, затемнение долиинфильтраты, мелкие воздушные кисты в паренхимелегких (сотовое легкое), плевральный выпот (рис. 42.3 и42.4). Могут образоваться гранулемы с полостями распадаи центральным обызвествлением. Компьютернаятомография (КТ) с высоким разрешением обладаетРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42-4 Лесли Серчукбольшей чувствительностью и специфичностью, чемрентгенография грудной клетки, в диагностике легочныхосложнений у взрослых с иммунодефицитами (рис. 42.5).При клиническом подозрении на респираторную инфекциюи нормальной рентгенограмме грудной клетки КТможет выявить патологические изменения в легких.Кроме того, КТ служит ориентиром для проведения биопсиилегкого (трансбронхиальной или открытой) в техслучаях, когда для постановки диагноза требуется образецпораженной ткани. При пневмоцистной пневмонииКТ может выявить гомогенные затемнения, уплотнениелегочной ткани, очаговые тени, расширение междолевыхщелей и тонкостенные кисты [46]. Могут быть увеличеныбронхолегочные лимфоузлы. При сцинтиграфии сгаллием обычно выявляют повышенный захват изотопалегкими, однако этот признак для пневмоцистной пневмониине специфичен [47].42.7. Диагностика пневмоцистнойпневмонииДифференциальный диагноз при клиническом подозрениина пневмоцистную пневмонию проводят с бактериальными,вирусными и грибковыми пневмониями, в томчисле с пневмониями, вызванными вирусом Эпштейна—Барр, цитомегаловирусом и комплексом Mycobacteriumavium, а также с лимфоидной интерстициальной пневмонией.При лимфоидной интерстициальной пневмонии,как и при пневмоцистной, часто бывают множественныемелкоочаговые тени, хотя само заболевание протекаетнамного мягче. Пневмоцистная пневмония не имеет патогномоничныхпризнаков (клинических, лабораторных,рентгенологических). Пневмоцисты пока не удается выращиватьin vitro, поэтому в диагностике и легочного, ивнелегочного пневмоцистоза основную роль играютмикроскопия окрашенных мазков, гистологическое исследованиеи молекулярно-генетические методы. Окончательныйдиагноз может быть поставлен только приобнаружении возбудителя в содержимом носоглотки(полученном путем аспирации), мокроте (полученнойметодом стимуляции), жидкости, полученной при бронхоальвеолярномлаваже, или в биопсийном материале.Исследование мокроты, отхаркиваемой самостоятельно,имеет очень низкую чувствительность и в диагностикепневмоцистной пневмонии у детей не используется.Рисунок 42.1. Рентгенограмма грудной клетки ребенка спневмоцистной пневмонией: гомогенные ограниченныезатемнения легочных полей.42.7.1. Методы получения материалаДля получения материала, необходимого для постановкидиагноза пневмоцистной пневмонии, используют несколькодиагностических процедур. Они различаются поколичеству получаемого материала и по навыкам, которыетребуются для их проведения от персонала. Диагностическуюпроцедуру выбирают в зависимости от особенностейконкретного случая и от имеющихся в данномлечебном учреждении специалистов.Аспирация содержимого носоглоткиСодержимое носоглотки получают с помощью зонда дляискусственного питания, соединенного со шприцем объемом5 мл. В шприц набирают 3–5 мл физиологическогораствора. Катетер проводят через ноздрю в носоглотку,Рисунок 42.2. Рентгенограмма грудной клетки больногопневмоцистной пневмонией: сетчатая перестройка легочногорисунка в сочетании с множественными мелкоочаговымитенями, на фоне которых видны светлые полоски бронхов.где выпускают раствор и сразу же всасывают его обратно[19]. Пневмоцист выявляют методом прямой иммунофлюоресценциипосле окрашивания мазков моноклональнымиантителами. Метод обладает высокой чувствительностьюпри исследовании секретов нижних дыхательныхпутей, но обнаружить возбудителя в носоглоткес его помощью можно только в тяжелых случаях, когдаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-5Рисунок 42.3. Рентгенограмма грудной клетки ребенка спневмоцистной пневмонией (передняя прямая проекция):очаговые тени в периферических отделах легких.Рисунок 42.4. Рентгенограмма грудной клетки ребенка спневмоцистной пневмонией: тот же случай, что на рис. 42.3,боковая проекция.концентрация пневмоцист в содержимом носоглоткивысока [18].Получение мокроты методом стимуляцииЭто легкий, неинвазивный метод, который сводится кстимуляции отхождения мокроты путем ингаляции 3%(гипертонического) раствора NaCl. Осложнения методавключают тошноту, рвоту и бронхоспазм. Чувствительностьколеблется от 25 до 90%. Точность диагностикизависит от качества забора материала и приготовленияпрепарата, а также от опыта персонала [49]. Прогностическаяценность отрицательного результата составляетвсего 48%. Поэтому при отрицательных результатах исследованиямокроты, полученной методом стимуляции,необходим бронхоальвеолярный лаваж.Фибробронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважемБронхоальвеолярный лаваж служит диагностическимметодом выбора в больницах, где частота пневмоцистнойпневмонии низка, а также в случаях, когда получитьмокроту методом стимуляции трудно или ее исследованиедало отрицательный результат и когда персонал неимеет опыта получения мокроты этим методом. Прибронхоальвеолярном лаваже нужно получить 15–25 млжидкости для исследования. Чувствительность методанаходится в пределах 55–97%; на нее не влияют ингаляциипентамидина в профилактических целях [49, 50].Результаты исследования остаются положительными какминимум в течение 72 часов после того, как было начатолечение пневмоцистной пневмонии. Поэтому терапию неследует откладывать в ожидании результатов бронхоальвеолярноголаважа [51]. Осложнения включают кровохарканье,пневмоторакс, преходящую гипоксемию, появлениелетучих инфильтратов в месте лаважа и лихорадку.Фибробронхоскопия с трансбронхиальной биопсиейлегкогоТрансбронхиальная биопсия использовалась как диагностическийметод выбора у больных с диффузным поражениемлегких [52]. Однако из-за высокого риска пневмотораксаэтот метод обычно не рекомендуется и применяетсятолько в том случае, когда при клиническом подозрениина пневмоцистную пневмонию бронхоальвеолярныйлаваж дал отрицательный или неопределенныйрезультат. Чувствительность трансбронхиальной биопсиисоставляет 87–95%. Цисты возбудителя можно обнаружитьв течение 10 суток после начала лечения (а унекоторых пациентов даже через 4–6 недель) [53]. Осложнениявключают пневмоторакс и кровотечение.Трансбронхиальная биопсия легкого противопоказанапри глубокой тромбоцитопении и при кровоточивостииной этиологии.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42-6 Лесли Серчук42.7.2. Методы исследованияРисунок 42.5. Две компьютерных томограммы с высокимразрешением при пневмоцистной пневмонии: тот же случай,что на рис. 42.3 и 42.4.Небронхоскопический бронхоальвеолярный лаважЭтот метод применяли у детей, в том числе грудных,когда бронхоскопия была неосуществима. Небронхоскопическийбронхоальвеолярный лаваж позволяет получитьбольше материала, чем метод стимуляции мокроты,однако катетер в этом случае приходится проводитьвслепую, что сопряжено с высоким риском аспирации.Открытая биопсия легкогоЭтот метод является наиболее чувствительным в диагностикепневмоцистной пневмонии (> 95%), но используетсяон сегодня редко из-за необходимости торакотомиии последующего дренирования плевральной полости.При гистологическом исследовании полученной этимметодом ткани обычно находят характерные изменения:диффузное повреждение альвеол, заполнение альвеолэозинофильными белковыми массами с вкраплениямицист и трофозоитов, воспалительных клеток мало. Припневмоцистной пневмонии возникает легочный альвеолярныйпротеиноз, поэтому вместо обычного, пенистого,альвеолярного экссудата в альвеолах обнаруживают мелкозернистыемассы, иногда с глыбками и двояковыпуклымищелями, оставшимися после растворения кристалловхолестерина [54]. Типичен интерстициальный фиброз.Осложнения открытой биопсии легкого включаютпневмоторакс, эмфизему средостения и кровотечение.Гистологические методы: окрашивание материалаДля обнаружения цист Pneumocystis carinii нужны специальныеметоды окраски. Цисты имеют размеры 5–7 мкм, шлемовидную, серповидную или банановиднуюформу и интенсивно окрашивающиеся участки, соответствующиеутолщениям капсулы. Для идентификациипневмоцист в клиническом материале применяют триметода окраски: по Гомори—Грокотту (стенки цист окрашиваютсяв коричневый или черный цвет), толуидиновымсиним (стенки цист окрашиваются в синий или лиловыйцвет, кроме того, визуализируются другие структурыгриба) и по Райту или Гимзе (трофозоиты и спорозоитывнутри цист окрашиваются в голубой цвет, а ихядра — в красный; стенки цист не окрашиваются). Внастоящее время многие лаборатории используют иммунофлюоресцентноеокрашивание стенок цист моноклональнымиантителами.Молекулярно-генетические методы: полимеразнаяцепная реакция (ПЦР)ПЦР позволяет амплифицировать ДНК Pneumocystisjiroveci и обнаружить возбудителя непосредственно вкрови, сыворотке, содержимом носоглотки и в жидкости,полученной при бронхоальвеолярном лаваже [55]. Наибольшаячувствительность достигается при постановкеПЦР на гены с множественными копиями (например, нарибосомальную РНК митохондрий) и при использованииПЦР с вложенными праймерами. Описано несколькослучаев с положительными результатами ПЦР, которыене подтвердились при последующем микроскопическомисследовании материала [13]. Тот факт, что клиническиепроявления пневмоцистоза имеются у большинства, ноне у всех инфицированных пациентов, говорит о возможностиобсеменения или носительства. ПЦР остаетсяпреимущественно исследовательским методом.42.8. ЛечениеДетям с установленной или подозреваемой ВИЧ-инфекцией,у которых имеется клиническая картина пневмоцистнойпневмонии и высокий риск этого заболевания всилу низкого числа лимфоцитов CD4 или возраста, эмпирическуютерапию начинают безотлагательно, не дожидаясьподтверждения диагноза лабораторными методами(табл. 42.1). Как уже отмечалось, бронхоальвеолярныйлаваж дает положительные результаты в течение72 часов, а трансбронхиальная биопсия — в течение10 суток после начала лечения. Внутривенное (в/в) введениеТМП/СМК служит методом выбора (за исключениембольных с аллергией к этому препарату) независимоот схемы предшествующей профилактики пневмоцистнойпневмонии. Рекомендуемая продолжительностьлечения при ВИЧ-инфекции — как минимум 21 сутки.По окончании курса лечения всем детям необходимавторичная медикаментозная профилактика для предотвращениярецидивов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-7Перед тем как назначить вспомогательное лечениеглюкокортикоидами, целесообразно исключить сопутствующуюцитомегаловирусную инфекцию. Сообщалось,что пневмоцистная пневмония может сочетаться с легочнымиинфекциями, вызванными цитомегаловирусом,Candida albicans, комплексом Mycobacterium avium,Mycobacterium tuberculosis, Aspergillus fumigatus иStreptococcus pneumoniae. Если состояние больного сокончательным или предположительным диагнозомпневмоцистной пневмонии через 4–7 суток после началалечения не улучшается, следует предположить инуюэтиологию заболевания. Если лабораторные методы исключаютиную этиологию, говорят о неудаче лечения иизменяют схему лечения пневмоцистной пневмонии.Неудача лечения определяется как клиническоеухудшение с нарастанием дыхательной недостаточностии гипоксемии. Если больной не получает глюкокортикоиды,в первые несколько дней лечения пневмоцистнойпневмонии возможно преходящее, обратимое ухудшениесостояния. Это происходит из-за воспалительной реакции,вызываемой лизисом пневмоцист в легких под действиемантимикробных средств. Микроорганизм можетприсутствовать в клиническом материале даже при эффективнойантимикробной терапии; его обнаружение неозначает неудачу лечения [56].42.8.1. Поддерживающие мероприятияДля поддержания P a O 2 выше 70 мм. рт. ст. необходимаингаляция кислорода. При снижении P a O 2 до60 мм. рт. ст. и более начинают искусственную вентиляциюлегких с FiO 2 ≥ 50%. Самостоятельное дыхание подпостоянным положительным давлением через лицевуюмаску улучшает оксигенацию крови в тех случаях, когдатахипноэ и низкое S a O 2 (насыщение гемоглобина кислородомв артериальной крови) не поддаются обычнойкислородотерапии. Таким образом, этот метод уменьшаетпотребность больных в искусственной вентиляциилегких.42.8.2. Медикаментозное лечение пневмоцистозаТриметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК)Комбинированный препарат ТМП/СМК очень хорошопроникает в ткани, обладает высокой биодоступностьюпри приеме внутрь, быстро начинает действовать и общедоступен,в связи с чем рекомендуется для началалечения пневмоцистной пневмонии [57, 58]. Триметопримингибирует дигидрофолатредуктазу, а сульфаметоксазол— дигидроптероатсинтазу, блокируя биосинтезфолиевой кислоты пневмоцистами и, следовательно,синтез тетрагидрофолиевой кислоты.Дозы и пути введенияТМП/СМК не применяют у детей младше 4–6 недель,поскольку сульфаниламиды, вытесняя билирубин изсвязи с альбумином, могут стать у них причиной желтухии билирубиновой энцефалопатии. В начале заболеванияТМП/СМК назначают в/в в суточной дозе от15/75 мг/кг (первая цифра — для триметоприма, вторая— для сульфаметоксазола) до 20/100 мг/кг. Суточнуюдозу разделяют на четыре равные части и вводят ввиде в/в инфузии на протяжении 1 часа. После разрешениялегочных очагов, а также при легком и среднетяжеломтечении болезни можно перейти на прием препаратавнутрь (в отсутствие нарушений всасывания и поноса).Внутрь назначают дозу 20/100 мг/кг/сут, разделенную на3–4 приема. Общая длительность курса лечения —21 сутки.Побочные эффектыНепереносимость ТМП/СМК — частое явление. У ВИЧинфицированныхвзрослых частота побочных реакций наТМП/СМК, по-видимому, выше, чем у не инфицированныхВИЧ пациентов. Побочные эффекты при приемеТМП/СМК развиваются приблизительно у 15% детей ивключают сыпь (в том числе синдром Стивенса—Джонсона),нейтропению, тромбоцитопению, мегалобластнуюи апластическую анемию. Сообщалось о лекарственномгепатите и поражении почек, в частности об интерстициальномнефрите.Меры предосторожностиФирмы-производители рекомендуют использоватьТМП/СМК с предосторожностью при нарушениях функциипочек или печени, тяжелой аллергии, бронхиальнойастме и недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(Г-6-ФД); в последнем случае препарат можетспровоцировать гемолиз. При почечной недостаточностис клиренсом креатинина 15–30 мл/мин дозу ТМП/СМКснижают на 50%. При клиренсе креатинина менее15 мл/мин препарат назначать нельзя.Пентамидина изотионатПентамидина изотионат — препарат выбора при непереносимостиТМП/СМК, а также в отсутствие улучшенияпосле 5–7 суток лечения ТМП/СМК. Механизм действияпентамидина на пневмоцист неизвестен. Предполагается,что препарат нарушает окислительное фосфорилированиеили синтез нуклеиновых кислот [57]. Комбинированнаятерапия ТМП/СМК и пентамидином не имееточевидных преимуществ перед монотерапией пентамидином,зато сопряжена с большим числом побочных эффектов[59]. Первые 7–10 суток пентамидин вводят в/в;если к этому времени достигнуто клиническое улучшение,можно перейти на другой препарат, который принимаютвнутрь (то есть на атоваквон). Общая длительностькурса лечения — 21 сутки.Дозы и пути введенияПентамидина изотионат назначают в дозе 4 мг/кг/сут в/вили внутримышечно. При в/в введении возможна артериальнаягипотония, для снижения риска которой препаратвводят на протяжении 60–90 минут.Побочные эффектыСамый частый побочный эффект — нефротоксичность,которая обычно проявляется на второй неделе лечения иможет быть предотвращена с помощью инфузионнойтерапии и тщательного наблюдения за функцией почек иводно-электролитным балансом. Возможны тяжелая артериальнаягипотония, удлинение интервала QT (пируэтнаятахикардия) и другие аритмии. Сообщалось также оразвитии гипогликемии (обычно через 5–7 суток посленачала лечения), гипергликемии, гиперкальциемии, гиперкалиемии,панкреатита и инсулинозависимого сахарногодиабета. Многие больные жалуются на металлическийили горький привкус во рту, который может препятствоватьприему пищи.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42-8 Лесли СерчукТаблица 42.1. Лечение пневмоцистозаПрепараты Дозы Механизм действия Побочные эффекты ПримечанияТриметоприм/сульфаметоксазол15/75–20/100 мг/кг/сут в/в;суточную долю разделяют на4 равные части и вводяткаждые 6 часов.После нормализации состоянияможно перейти на прием внутрь,20/100 мг/кг/сут в несколькоприемов каждые 6–8 часов.Длительность лечения: 21 суткиПентамидина изотионат 4 мг/кг/сут в/в или в/м 1 раз всутки (инфузия в течение60–90 минут).Длительность лечения: 21 суткиКлиндамицин ипримахинАтоваквонТриметрексат и фолинаткальцияДапсон и триметопримКлиндамицин: 10 мг/кг в/в иливнутрь каждые 6 часов.Примахин: 0,3 мг/кг в пересчетена основание внутрькаждые 24 часа.Длительность лечения: 21 суткиВзрослая доза: 750 мг2 раза в сутки.Длительность лечения: 21 суткиТриметрексат: 45 мг/м 2 в/вкаждые 24 часа в течение21 суток.Фолинат кальция: 20 мг/м 2 в/вкаждые 6 часов в течение24 суток (еще 72 часа послеотмены триметрексата)Дапсон: 2 мг/кг внутрь каждые24 часа (максимальная доза —100 мг).Триметоприм: 5 мг/кг внутрькаждые 8 часов.Длительность лечения: 21 суткиИнгибируетметаболизм фолиевойкислотыНеизвестен. Возможно,препарат нарушаетсинтез нуклеиновыхкислотНеизвестенНеизвестен. Возможно,препарат блокируетсинтез пиримидиновыхоснованийВ 1500 раз болеемощный ингибитордигидрофолатредуктазы,чем триметопримСыпь (пятнисто-папулезная,синдром Стивенса—Джонсона), нейтропения,тромбоцитопения,мегалобластная иапластическая анемия,изменение биохимическихпоказателей функции печениАртериальная гипотония,панкреатит, почечнаянедостаточность,инсулинозависимыйсахарный диабет, лихорадка,нейтропения, пируэтнаятахикардия (удлинениеинтервала QT)Сыпь, тошнота,нейтропения,гемолитическая анемия (принедостаточности Г-6-ФД),понос (Clostridium difficile)Понос, тошнота, сыпь (черезнеделю после началалечения), повышениеактивности аминотрансферазв сывороткеПрименяют только у детейстарше 4–6 недель.При легком исреднетяжелом течениизаболевания можно перейтина прием внутрьПоказан принепереносимостиТМП/СМК или егонеэффективности спустя5–7 суток лечения.Не назначаютодновременно сдиданозином.Побочные эффектывозникают почти у 80%больныхКомбинация эффективна увзрослых при легком исреднетяжелом течениизаболевания.Противопоказана принедостаточности Г-6-ФДЭффективен при легком исреднетяжелом течениизаболевания.Может использоваться принедостаточности Г-6-ФД.Биодоступность сильноувеличивается при приемевместе с жирной пищей.Препарат принимают вовремя едыПреходящая нейтропения, Комбинация наиболеесыпь, стоматит, повышение эффективна в качествеактивности аминотрансфераз резервной схемы леченияв сыворотке, анемия, при неэффективноститромбоцитопенияТМП/СМК.Триметрексат назначаютсовместно с фолинатомкальция, который защищаетчеловеческие клетки отдействия триметрексатаИнгибиторМетгемоглобинемия,дигидроптероатсинтазы гемолитическая анемия,нейтропения,тромбоцитопенияКомбинация эффективна увзрослых при легком исреднетяжелом течениизаболевания.Противопоказана принедостаточности Г-6-ФДРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-9Меры предосторожностиПри одновременном использовании пентамидина с другиминефротоксичными препаратами — такими, какаминогликозиды, амфотерицин B, цисплатин и ванкомицин,— необходима осторожность.Клиндамицин и примахинИмеются данные, что у взрослых комбинация клиндамицинаи примахина эффективна при легком и среднетяжеломтечении пневмоцистной пневмонии [57]. Метаанализтоже показал, что данная комбинация — самаяпредпочтительная альтернатива для пациентов, невосприимчивыхк ТМП/СМК и пентамидину [60]. Механизмдействия этих препаратов на пневмоцист неизвестен.Примахин противопоказан при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы,поскольку он может вызватьгемолитическую анемию.Дозы и пути введенияОптимальные дозы этих препаратов у детей не установлены,поэтому используют детские дозы, установленныедля других показаний. Клиндамицин детям назначают вдозе 10 мг/кг (максимальная доза — 600 мг) в/в каждые6 часов в течение 21 суток. Примахин назначают внутрьв дозе 0,3 мг/кг в пересчете на основание (максимальнаядоза — 30 мг в пересчете на основание) один раз в суткив течение 21 суток. Это соответствует взрослой дозепримахина для лечения малярии.Побочные эффектыПри использовании данной комбинации препаратов наблюдалисьсыпь, нейтропения, анемия, тошнота и понос,который может быть обусловлен псевдомембранознымколитом (возбудитель — Clostridium difficile).АтоваквонАтоваквон рекомендуется при пневмоцистной пневмониис легким и среднетяжелым течением у больных снепереносимостью ТМП/СМК. Кроме того, его назначаютбольным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы,которым не годятся схемы лечения с дапсоном,и больным с предшествующим угнетением кроветворения.Атоваквон, будучи гидроксинафтохиноном,действует на комплекс III дыхательной цепи (цитохромыb и c1) митохондрий и нарушает транспорт электронови связанные с ним процессы синтеза АТФ и нуклеиновыхкислот [61]. У малярийных плазмодиев этотпротивомалярийный препарат прерывает синтез пиримидиновыхоснований, однако механизм его действия напневмоцист окончательно не выяснен. Биодоступностьатоваквона сильно увеличивается при приеме вместе сжирной пищей.Дозы и пути введенияСуспензию атоваквона детям в возрасте от 3 до24 месяцев назначают в дозе 45 мг/кг/сут [62], детям от 2до 12 лет — в дозе 30–40 мг/кг/сут, внутрь в два приема,вместе с жирной пищей. Пища увеличивает биодоступностьатоваквона в 1,4 раза по сравнению с приемомнатощак. Для детей от 13 до 16 лет рекомендуемая дозасоставляет 750 мг (5 мл суспензии) внутрь два раза всутки, вместе с едой, в течение 21 суток (суточнаядоза — 1500 мг).Побочные эффектыБольшинство побочных эффектов возникает через неделюпосле начала терапии. Сообщалось о сыпи, тошнотеи поносе. Возможно повышение активности печеночныхферментов в крови.Меры предосторожностиФлуконазол и преднизон увеличивают сывороточнуюконцентрацию атоваквона. Ацикловир, наркотическиеанальгетики, цефалоспорины, рифампицин и бензодиазепиныснижают ее.Триметрексата глюкуронат и фолинат кальцияУ взрослых триметрексат с успехом применяют и каксредство первой линии, и в качестве резервной схемылечения при тяжелой пневмоцистной пневмонии и непереносимостиили неэффективности ТМП/СМК. Триметрексат— это жирорастворимый аналог метотрексата.Как средство первой линии триметрексат лучше переноситсявзрослыми, чем ТМП/СМК, но реже позволяетдобиться излечения; кроме того, после отмены триметрексатачаще наблюдаются рецидивы [63]. Данных поприменению препарата у детей немного [64]. Триметрексатв 1500 раз более мощный ингибитор дигидрофолатредуктазы,чем триметоприм. Из-за токсического действияна клетки млекопитающих триметрексат нужно применятьсовместно с фолинатом кальция (лейковорином)— восстановленным фолатом. Триметрексат нарушаетрост трофозоитов Pneumocystis.Дозы и пути введенияСогласно немногочисленным данным по применениюэтого препарата у детей, триметрексат надо вводить вдозе 45 мг/м 2 в/в один раз в сутки в течение 21 суток.Одновременно назначают фолинат кальция в дозе20 мг/м 2 в/в каждые 6 часов в течение 24 суток (или ещев течение 72 часов после последней дозы триметрексата).Побочные реакцииОсновной побочный эффект триметрексата — преходящаянейтропения. Возможны сыпь, стоматит, повышениеактивности аминотрансфераз (АлАт и АсАТ) в сыворотке,анемия и тромбоцитопения. Большинство побочныхэффектов носит преходящий характер и исчезаетдаже на фоне продолжающегося лечения триметрексатомв сниженных дозах.Дапсон и триметопримЭта комбинация препаратов эффективна при легком исреднетяжелом течении пневмоцистной пневмонии увзрослых [57]. Данных относительно ее эффективности итоксичности у детей с пневмоцистной пневмонией нет.Комбинация дапсона с триметопримом противопоказанабольным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыиз-за риска гемолитической анемии.Дозы и пути введенияСогласно немногочисленным данным по применениюэтого препарата у детей, дапсон назначают детям в дозе2 мг/кг внутрь один раз в сутки (максимальная доза —100 мг) в течение 21 суток. Триметоприм назначают вдозе 5 мг/кг внутрь 3 раза в сутки в течение 21 суток.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42-10 Лесли СерчукПобочные эффектыПри лечении данной комбинацией препаратов наблюдалисьметгемоглобинемия, повышение активности аминотрансфераз(АлАт и АсАТ) в сыворотке, анемия, нейтропенияи тромбоцитопения.42.9. Вспомогательные средства42.9.1. ГлюкокортикоидыПосле начала лечения пневмоцистной пневмонии убольных нередко усугубляется дыхательная недостаточность.Возможно, это обусловлено воспалительной реакцией,спровоцированной гибелью микроорганизмов [65].Многочисленные исследования на взрослых больныхпоказали, что назначение глюкокортикоидов в первые72 часа после начала антимикробной терапии улучшаетпрогноз, снижает летальность и уменьшает дыхательнуюнедостаточность и нарушения оксигенации [66, 67]. Внескольких небольших исследованиях на детях продемонстрированоснижение частоты острой дыхательнойнедостаточности, уменьшение потребности в искусственнойвентиляции легких и значительное снижениесмертности при раннем назначении глюкокортикоидов[68–70].Глюкокортикоиды могут оказаться бесполезными,если пневмоцистная пневмония сочетается с цитомегаловирусной.Согласно данным, опубликованным исследователямииз ЮАР и Великобритании, при сочетаннойпневмоцистной и цитомегаловирусной пневмонии больныеумирают существенно раньше. Назначение глюкокортикоидовне увеличивает срок жизни этих больных;более того, имеются данные, что глюкокортикоиды усугубляюттечение цитомегаловирусной инфекции [22, 71].Оптимальные дозы глюкокортикоидов в разных исследованияхбыли разными. Предлагаются следующие схемы:1) преднизон, 40 мг 2 раза в сутки с 1 по 5-е сутки, 40 мгодин раз в сутки с 6 по 10-е сутки, 20 мг один раз в суткис 11 по 21-е сутки; 2) преднизон (или метилпреднизолонанатрия сукцинат), 1 мг/кг 2 раза в сутки с 1 по 5-е сутки,0,5 мг/кг 2 раза в сутки с 6 по 10-е сутки, 0,5 мг/кг одинраз в сутки с 11 по 18-е сутки; 3) метилпреднизолонанатрия сукцинат в/в, 1 мг/кг каждые 6 часов с 1 по7-е сутки, 1 мг/кг 2 раза в сутки с 8 по 9-е сутки, 0,5 мг/кг2 раза в сутки с 10 по 11-е сутки, 1 мг/кг один раз в суткис 12 по 16-е сутки.42.9.2. СурфактантБыло опубликовано несколько сообщений о том, что припневмоцистной пневмонии снижается содержание сурфактантав легких. Препараты сурфактанта улучшалифункцию легких у грудных детей с пневмоцистнойпневмонией, острым респираторным дистресс-синдромоми дыхательной недостаточностью, требующей искусственнойвентиляции легких [72, 73]. Использованиесурфактанта может дать надежду неизлечимо больнымгрудным детям. Назначать эти препараты нужно послеконсультации с детским инфекционистом.42.10. Лекарственная устойчивостьУстойчивость Pneumocystis к лекарственным средствамподтвердить обычными методами невозможно, посколькумикроорганизм не удается выращивать in vitro.Предпринимались попытки выявить мутации лекарственнойустойчивости в гене дигидроптероатсинтазы [74–76]. Исследования показали, что у лиц, получавших медикаментознуюпрофилактику пневмоцистной пневмонии,мутантные возбудители встречаются намного чаще,чем у не получавших профилактику больных. Однаконаличие этих мутаций, по-видимому, не влияет ни наэффективность лечения, ни на выживаемость [76, 77].Обнаружение мутаций лекарственной устойчивости неявляется достаточным основанием для пересмотра подходовк лечению и профилактике пневмоцистной пневмонии[1]. ТМП/СМК в полной терапевтической дозеостается средством первой линии для пациентов, получавшихТМП/СМК в профилактических целях и заболевшихпневмоцистной пневмонией.42.11. ЗаключениеПневмоцистная пневмония во всем мире остается ведущейпричиной заболеваемости и смертности детей с иммунодефицитом.Благодаря успехам в выявлении ВИЧинфекцииу беременных женщин и грудных детей, внедрениюВААРТ и медикаментозной профилактики пневмоцистнойпневмонии распространенность этой инфекциив развитых странах снижается, однако в развивающихсястранах пневмоцистная пневмония все еще широкораспространена, и на ее долю приходится большаячасть тяжелых пневмоний у детей. Заболевание можетвозникнуть в результате реактивации латентной инфекцииили заражения воздушно-пылевым путем из природногоисточника инфекции (не исключена также передачавозбудителя от человека к человеку). Препаратом выбораслужит ТМП/СМК в высоких дозах; при среднетяжеломи тяжелом течении назначают также глюкокортикоиды.При непереносимости или неэффективности ТМП/СМКиспользуют пентамидин в/в, атоваквон, клиндамицин спримахином, триметрексат с фолинатом кальция илидапсон с триметопримом.Литература1. Kovacs, J. A., Gill, V. J., Meshnick, S. & Masur, H. Newinsights into transmission, diagnosis, and drug treatment ofPneumocystis carinii pneumonia. J. Am. Med. Assoc. 286 : 19(2001), 2450–60.2. Stringer, J. R. Pneumocystis carinii: what is it, exactly? Clin.Microbiol. Rev. 9 : 4 (1996), 489–98.3. Frenkel, J. K. Pneumocystis pneumonia, an immunodeficiencydependentdisease (IDD): a critical historical overview. J.Eukaryot.Microbiol. 46 : 5 (1999), 89S-92S.4. Hughes, W. T., Feldman, S., Aur, R. J., Verzosa, M. S., Hustu,H. O. & Simone, J. V. Intensity of immunosuppressive therapyand the incidence of Pneumocystis carinii pneumonitis. Cancer36 : 6 (1975), 2004–9.5. Stringer, J. R., Beard, C. B.,Miller, R. F. &Wakefield, A. E. Anew name (Pneumocystis jiroveci) for pneumocystis fromhumans. Emerg. Infect. Dis. 8 : 9 (2002), 891–6.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-116. Lee, C. H., Helweg-Larsen, J., Tang, X. et al. Update onPneumocystis carinii f. sp. hominis typing based on nucleotidesequence variations in internal transcribed spacer regions ofrRNA genes. J. Clin.Microbiol. 36 : 3 (1998), 734–41.7. Nahimana, A., Blanc, D. S., Francioli, P., Bille, J. & Hauser,P.M. Typing of Pneumocystis carinii f. sp. hominis by PCR-SSCP to indicate a high frequency of co-infections. J. Med.Microbiol. 49 : 8 (2000), 753–8.8. Keely, S. P., Stringer, J. R., Baughman, R. P., Linke, M.J.,Walzer, P. D. & Smulian, A. G. Genetic variation amongPneumocystis carinii hominis isolates in recurrentpneumocystosis. J. Infect. Dis. 172 : 2 (1995), 595–8.9. Edman, J. C., Kovacs, J. A., Masur, H., Santi, D. V., Elwood, H.J. & Sogin, M. L. Ribosomal RNA sequence showsPneumocystis carinii to be a member of the fungi. Nature 334 :6182 (1988), 519–22.10. Stringer, J. R. & Walzer, P. D. Molecular biology andepidemiology of Pneumocystis carinii infection in AIDS. AIDS10 : 6 (1996), 561–71.11. Schmatz, D. M., Romancheck, M. A., Pittarelli, L. A. et al.Treatment of Pneumocystis carinii pneumonia with 1,3-betaglucansynthesis inhibitors. Proc.Natl.Acad. Sci. U. S. A. 87 : 15(1990), 5950–4.12. Giuntoli, D., Stringer, S. L. & Stringer, J. R. Extraordinarily lownumber of ribosomal RNA genes in P. carinii. J. Eukaryot.Microbiol. 41 : 5 (1994), 88S.13. Vargas, S. L.,Hughes,W.T., Santolaya, M.E. et al. Search forprimary infection by Pneumocystis carinii in a cohort of normal,healthy infants. Clin. Infect. Dis. 32 : 6 (2001), 855–61.14. Sheldon,W. Subclinical pneumocystis pneumonitis.Am. J.Dis.Child. 97 (1959), 287–97.15. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDSSurveillance Report 13 : 2 (2001), Atlanta.16. Dankner, W. M., Lindsey, J. C. & Levin, M. J. Correlates ofopportunistic infections in children infected with the humanimmunodeficiency virus managed before highly activeantiretroviral therapy. Pediatr. Infect. Dis. J. 20 : 1 (2001), 40–8.17. Mulholland, E. K., Simoes, E. A.,Costales, M.O., McGrath, E.J., Manalac, E. M. & Gove, S. Standardized diagnosis ofpneumonia in developing countries. Pediatr. Infect. Dis. J. 11 : 2(1992), 77–81.18. Zar, H. J., Dechaboon, A., Hanslo, D., Apolles, P., Magnus, K.G. & Hussey,G. Pneumocystis carinii pneumonia in SouthAfrican children infected with human immunodeficiency virus.Pediatr. Infect. Dis. J. 19 : 7 (2000), 603–7.19. Ruffini, D. D. & Madhi, S. A. The high burden of Pneumocystiscarinii pneumonia in African HIV-1-infected childrenhospitalized for severe pneumonia. AIDS 16 : 1 (2002), 105–12.20. Lucas, S. B., Peacock, C. S., Hounnou, A. et al. Disease inchildren infected with HIV in Abidjan, Cote d’Ivoire. Br. Med.J. 312 : 7027 (1996), 335–8.21. Jeena, P. M., Coovadia, H.M. & Chrystal, V. Pneumocystiscarinii and cytomegalovirus infections in severely ill, HIVinfectedAfrican infants. Ann. Trop. Paediatr. 16 : 4 (1996),361–8.22. Williams, A. J., Duong, T., McNally, L. M. et al. Pneumocystiscarinii pneumonia and cytomegalovirus infection in childrenwith vertically acquired HIV infection. AIDS 15 : 3 (2001), 335–9.23. Chokephaibulkit, K., Wanachiwanawin, D., Chearskul, S. et al.Pneumocystis carinii severe pneumonia among humanimmunodeficiency virus-infected children in Thailand: the effectof a primary prophylaxis strategy. Pediatr. Infect. Dis. J. 18 : 2(1999), 147–52.24. Kumar, A. & St John, M. A. HIV infection among children inBarbados. West Indian Med. J. 49 : 1 (2000), 43–6.25. Eppes, S. C., Turner, B. J. & Markson, L. E. Pneumocystiscarinii pneumonia in children with perinatally acquired HIVinfection. J. Am. Med. Assoc. 271 : 2 (1994), 102; discussion103.26. Graham, S. M., Mtitimila, E. I., Kamanga, H. S., Walsh, A. L.,Hart, C. A. & Molyneux, M. E. Clinical presentation andoutcome of Pneumocystis carinii pneumonia in Malawianchildren. Lancet 355 : 9201 (2000), 369–73.27. Simonds, R. J., Oxtoby, M. J., Caldwell, M. B., Gwinn, M. L. &Rogers, M. F. Pneumocystis carinii pneumonia among USchildren with perinatally acquired HIV infection. J. Am. Med.Assoc. 270 : 4 (1993), 470–3.28. Sheikh, S., Bakshi, S. S. & Pahwa, S. G. Outcome and survivalin HIV-infected infants with Pneumocystis carinii pneumoniaand respiratory failure. Pediatr. AIDS HIV Infect. 7 : 3 (1996),155–63.29. Morris, A., Beard, C.B. & Huang, L. Update on theepidemiology and transmission of Pneumocystis carinii.Microbes Infect. 4 : 1 (2002), 95–103.30. Hughes, W. T., Bartley, D. L. & Smith, B. M. A natural sourceof infection due to pneumocystis carinii. J. Infect. Dis. 147 : 3(1983), 595.31. Dumoulin, A., Mazars, E., Seguy, N. et al. Transmission ofPneumocystis carinii disease from immunocompetent contactsof infected hosts to susceptible hosts. Eur. J. Clin.Microbiol.Infect. Dis. 19 : 9 (2000), 671–8.32. Beck, J. M. Pneumocystis carinii and geographic clustering:evidence for transmission of infection. Am. J. Respir. Crit. CareMed. 162 : 5 (2000), 1605–6.33. Helweg-Larsen, J., Tsolaki, A. G., Miller, R. F., Lundgren, B. &Wakefield, A. E. Clusters of Pneumocystis carinii pneumonia:analysis of person-to- person transmissionby genotyping. Quart.J.Med. 91 : 12 (1998), 813–20.34. Tsolaki, A. G., Miller, R. F., Underwood, A. P., Banerji, S. &Wakefield, A. E. Genetic diversity at the internal transcribedspacer regions of the rRNA operon among isolates ofPneumocystis carinii from AIDS patients with recurrentpneumonia. J. Infect. Dis. 174 : 1 (1996), 141–56.35. Henshaw, N. G., Carson, J. L. & Collier, A. M. Ultrastructuralobservations of Pneumocystis carinii attachment to rat lung. J.Infect. Dis. 151 : 1 (1985), 181–6.36. Benfield, T. L., Prento, P., Junge, J., Vestbo, J. & Lundgren, J.D. Alveolar damage in AIDS-related Pneumocystis cariniipneumonia. Chest 111 : 5 (1997), 1193–9.37. Coleman, D. L., Dodek, P. M., Golden, J. A. et al. Correlationbetween serial pulmonary function tests and fiberopticbronchoscopy in patients with Pneumocystis carinii pneumoniaand the acquired immune deficiency syndrome. Am. Rev. Respir.Dis. 129 : 3 (1984), 491–3.38. Hughes, W. T. Pneumocystis carinii pneumonia: newapproaches to diagnosis, treatment and prevention. Pediatr.Infect. Dis. J. 10 : 5 (1991), 391–9.39. Mueller, B. U., Butler, K.M., Husson, R.N. & Pizzo, P. A.Pneumocystis carinii pneumonia despite prophylaxis in childrenwith human immunodeficiency virus infection. J. Pediatr. 119 :6 (1991), 992–4.40. Ng, V. L., Yajko, D. M. & Hadley, W. K. Extrapulmonarypneumocystosis. Clin.Microbiol. Rev. 10 : 3 (1997), 401–18.41. Raviglione, M.C. Extrapulmonary pneumocystosis: the first 50cases. Rev. Infect. Dis. 12 : 6 (1990), 1127–38.42. Hagmann, S., Merali, S., Sitnitskaya, Y., Fefferman, N. &Pollack, H. Pneumocystis carinii infection presenting as anintra-abdominal cystic mass in a child with acquiredРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

42-12 Лесли Серчукimmunodeficiency syndrome. Clin. Infect. Dis. 33: 8 (2001),1424–6.43. Boldt, M.J. & Bai, T. R. Utility of lactate dehydrogenase vsradiographic severity in the differential diagnosis ofPneumocystis carinii pneumonia. Chest 111 : 5 (1997), 1187–92.44. Sivit, C. J., Miller, C. R., Rakusan, T. A., Ellaurie, M. &Kushner, D. C. Spectrum of chest radiographic abnormalities inchildren with AIDS and Pneumocystis carinii pneumonia.Pediatr. Radiol. 25 : 5 (1995), 389–92.45. Solomon, K. S., Levin, T. L., Berdon, W. E., Romney, B.,Ruzal-Shapiro, C. & Bye, M. R. Pneumothorax as the presentingsign of Pneumocystis carinii infection in an HIV-positive childwith prior lymphocytic interstitial pneumonitis. Pediatr. Radiol.26 : 8 (1996), 559–62.46. Ambrosino, M. M., Roche, K. J., Genieser, N. B., Kaul, A. &Lawrence, R.M. Application of thin-section low-dose chest CT(TSCT) in the management of pediatric AIDS. Pediatr. Radiol.25 : 5 (1995), 393–400.47. Coleman, D. L., Hattner, R. S., Luce, J. M., Dodek, P. M.,Golden, J. A. & Murray, J. F. Correlation between gallium lungscans and fiberoptic bronchoscopy in patients with suspectedPneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunedeficiency syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 130 : 6 (1984),1166–9.48. Kroe, D. M., Kirsch, C. M. & Jensen, W. A. Diagnosticstrategies for Pneumocystis carinii pneumonia. Semin. Respir.Infect. 12 : 2 (1997), 70–8.49. Levine, S. J., Masur, H., Gill, V. J. et al. Effect of aerosolizedpentamidine prophylaxis on the diagnosis of Pneumocystiscarinii pneumonia by induced sputum examination in patientsinfected with the human immunodeficiency virus. Am. Rev.Respir. Dis. 144 : 4 (1991), 760–4.50. de Blic, J., McKelvie, P., Le Bourgeois, M., Blanche, S.,Benoist, M. R. & Scheinmann, P. Value of bronchoalveolarlavage in the management of severe acute pneumonia andinterstitial pneumonitis in the immunocompromised child.Thorax 42 : 10 (1987), 759–65.51. Mitchell, D. M., Emerson, C. J., Collins, J. V. & Stableforth, D.E. Transbronchial lung biopsy with the fibreoptic bronchoscope:analysis of results in 433 patients. Br. J. Dis. Chest 75 : 3(1981), 258–62.52. Shelhamer, J. H., Ognibene, F.P., Macher, A.M. et al.Persistence of Pneumocystis carinii in lung tissue of acquiredimmunodeficiency syndrome patients treated for pneumocystispneumonia. Am. Rev. Respir. Dis. 130 : 6 (1984), 1161–5.53. Tran Van Nhieu, J., Vojtek, A. M., Bernaudin, J. F., Escudier, E.& Fleury-Feith, J. Pulmonary alveolar proteinosis associatedwith Pneumocystis carinii. Ultrastructural identification inbronchoalveolar lavage in AIDS and immunocompromised non-AIDS patients. Chest 98 : 4 (1990), 801–5.54. Weig, M., Klinker, H., Bogner, B. H.,Meier, A. & Gross, U.Usefulness of PCR for diagnosis of Pneumocystis cariniipneumonia in different patient groups. J. Clin.Microbiol. 35 : 6(1997), 1445–9.55. Roger, P. M., Vandenbos, F., Pugliese, P. et al. Persistence ofPneumocystis carinii after effective treatment of P. cariniipneumoniais not related to relapse or survival among patientsinfected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis.26 : 2 (1998), 509–10.56. Warren, E., George, S., You, J. & Kazanjian, P. Advances in thetreatment and prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia.Pharmacotherapy 17 : 5 (1997), 900–16.57. Hughes, W. T. Current issues in the epidemiology, transmission,and reactivation of Pneumocystis carinii. Semin. Respir. Infect.13 : 4 (1998), 283–8.58. Walzer, P.D. Pneumocystis carinii. In G. D. R. Mandell & J.Benett (eds.), Principles and Practices of Infectious Diseases.New York: Churchill Livingstone (1990), pp. 2103–10.59. Smego, R. A., Jr., Nagar, S., Maloba, B. & Popara, M. Ametaanalysis of salvage therapy for Pneumocystis cariniipneumonia. Arch. Intern. Med. 161 : 12 (2001), 1529–33.60. Deresinski, S. C. Treatment of Pneumocystis carinii pneumoniain adults with AIDS. Semin. Respir. Infect. 12 : 2 (1997), 79–97.61. Hughes, W., Dorenbaum, A., Yogev, R. et al. Phase I safety andpharmacokinetics study of micronized atovaquone in humanimmunodeficiency virus-infected infants and children.Antimicrob. Agents Chemother. 42 : 6 (1998), 1315–18.62. Sattler, F. R., Frame, P., Davis, R. et al. Trimetrexate withleucovorin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for moderateto severe episodes of Pneumocystis carinii pneumonia inpatients with AIDS: a prospective, controlled multicenterinvestigation of the AIDS Clinical Trials Group Protocol029/031. J. Infect. Dis. 170 : 1 (1994), 165–72.63. Smit, M.J., DeGroot, R., Van Dongen, J. J., Van der Voort, E.,Neijens, H. J. & Whitfield, L. R. Trimetrexate efficacy andpharmacokinetics during treatment of refractory Pneumocystiscarinii pneumonia in an infant with severe combinedimmunodeficiency disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 9 : 3 (1990),212–14; discussion 215.64. Masur, H. Prevention and treatment of Pneumocystispneumonia. New Engl. J. Med. 327 : 26 (1992), 1853–60.65. Sistek, C. J., Wordell, C. J. & Hauptman, S. P. Adjuvantcorticosteroid therapy for Pneumocystis carinii pneumonia inAIDS patients. Ann. Pharmacother. 26 : 9 (1992), 1127–33.66. NIH Panel. Consensus statement on the use of corticosteroids asadjunctive therapy for Pneumocystis pneumonia in the acquiredimmunodeficiency syndrome. The National Institutes of Health -University of California Expert Panel for Corticosteroids asAdjunctive Therapy for Pneumocystis Pneumonia. New Engl. J.Med. 323 : 21 (1990), 1500–4.67. Bye, M. R., Cairns-Bazarian, A. M. & Ewig, J. M. Markedlyreduced mortality associated with corticosteroid therapy ofPneumocystis carinii pneumonia in children with acquiredimmunodeficiency syndrome. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 148: 6 (1994), 638–41.68. McLaughlin, G. E., Virdee, S. S., Schleien, C. L., Holzman, B.H. & Scott, G. B. Effect of corticosteroids on survival ofchildren with acquired immunodeficiency syndrome andPneumocystis carinii-related respiratory failure. J. Pediatr. 126 :5 (1995), 821–4.69. Sleasman, J.W., Hemenway, C, Klein, A. S. & Barrett, D. J.Corticosteroids improve survival of children with AIDS andPneumocystis carinii pneumonia. Am. J. Dis. Child. 147 : 1(1993), 30–4.70. Jensen, A. M., Lundgren, J. D., Benfield, T., Nielsen, T. L. &Vestbo, J. Does cytomegalovirus predict a poor prognosis inPneumocystis carinii pneumonia treated with corticosteroids? Anote for caution. Chest 108 : 2 (1995), 411–14.71. Creery, W. D., Hashmi, A., Hutchison, J. S. & Singh, R. N.Surfactant therapy improves pulmonary function in infants withPneumocystis carinii pneumonia and acquiredimmunodeficiency syndrome. Pediatr. Pulmonol. 24 : 5 (1997),370–3.72. Marriage, S. C., Underhill, H. & Nadel, S. Use of naturalsurfactant in an HIV-infected infant with Pneumocystis cariniipneumonia. Intensive Care Med. 22 : 6 (1996), 611–12.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Пневмоцистная пневмония 42-1373. Helweg-Larsen, J., Benfield, T. L., Eugen-Olsen, J., Lundgren,J. D. & Lundgren, B. Effects of mutations in Pneumocystiscarinii dihydropteroate synthase gene on outcome of AIDSassociated P. carinii pneumonia. Lancet 354 : 9187 (1999),1347–51.74. Ma, L., Borio, L., Masur, H. & Kovacs, J. A. Pneumocystiscarinii dihydropteroate synthase but not dihydrofolate reductasegene mutations correlate with prior trimethoprimsulfamethoxazoleor dapsone use. J. Infect. Dis. 180 : 6 (1999),1969–78.75. Huang, L., Beard, C. B., Creasman, J. et al. Sulfa or sulfoneprophylaxis and geographic region predict mutations in thePneumocystis carinii dihydropteroate synthase gene. J. Infect.Dis. 182 : 4 (2000), 1192–8.76. Kazanjian, P., Armstrong, W., Hossler, P. A. et al. Pneumocystiscarinii mutations are associated with duration of sulfa or sulfoneprophylaxis exposure in AIDS patients. J. Infect. Dis. 182 : 2(2000), 551–7.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

43Клинические исследованияс участием ВИЧ-инфицированных детейДжеймс Макнамара, M.D.Педиатрическое отделение, Отдел СПИДа,Национальный институт аллергических и инфекционных заболеваний,Национальные институты здоровья, Бетесда, штат МэрилендЗа двадцать лет борьбы с эпидемией СПИДа появилосьмножество средств против ВИЧ-инфекции и ее осложнений.Сегодня для лечения ВИЧ-инфекции лицензированои выпускается больше препаратов, чем для лечения любогодругого вирусного заболевания. На настоящий моментв США одобрено 20 антиретровирусных препаратов,и по 12 из них есть информация о применении у детей.Одобрение этих препаратов стало возможным благодарясотням клинических исследований с участием взрослых идетей, а также совместной работе исследователей, фармацевтическихфирм и государственных организаций.В то же время при обращении к одобренным препаратамврачи часто сталкиваются с недостатком информациио дозах для детей младшего возраста. Педиатры знают,что дети — это не маленькие взрослые. Чтобы установитьдетскую дозу, простого уменьшения взрослой дозы пропорциональновесу ребенка, как правило, недостаточно.Кроме того, в растущем организме ребенка препараты могутвызывать не такие побочные эффекты, как у взрослых.В связи с этим клинические исследования у детей простонеобходимы, чтобы дети могли получать пользу от новыхлекарственных средств в той же мере, что и взрослые. Однакодети, как известно, не могут принимать решения освоем участии в исследованиях и нуждаются в особой защите.Таким образом, клинические исследования у детей,с одной стороны, должны проводиться с удвоенным вниманиемк безопасности ребенка, а с другой — быстро продвигатьсявперед, чтобы как можно скорее открывать новыетерапевтические возможности.Важнейшее требование к клиническим исследованиям— соблюдение этических норм. Этические принципыпроведения клинических исследований были сформулированыв связи с необходимостью защиты их участников,так как вокруг исследований неоднократно возникалискандалы, в некоторые из них были вовлечены идети [1–3]. К сожалению, прошлые ошибки и сегоднячасто оборачиваются недоверием к клиническим исследованиям,особенно в тех слоях населения, которые пострадалибольше всего. Для оценки этической стороны исследованияразработаны специальные рекомендации [4].Предусмотренные механизмы защиты безопасности детейи соблюдения этических норм требуют оценки каждогоэтапа исследования.Для пациента участие в клиническом исследованииможет обернуться и пользой, и риском. Оно открываетдоступ к новейшим препаратам и методам лечения идает возможность наблюдаться у ведущих специалистов.У детей I фаза клинических исследований обычно проводитсяпосле того, как будут получены предварительныеданные о безопасности и эффективности препарата увзрослых, то есть при высоких шансах на успех новоголечения. Участие во II и III фазах, когда испытуемый препаратобычно сравнивается со стандартным лечением,также открывает доступ к новым лечебным возможностям.Каждый тип исследований может принести участникупользу, но и таит в себе определенный риск. В каждомслучае врач и пациент должны оценивать все плюсы и минусыиндивидуально, соотнося их с другими возможностямилечения. Так, для больного, который уже получалмножество антиретровирусных препаратов, у которогоимеются признаки прогрессирования болезни, а стандартныеварианты терапии практически исчерпаны, участие вклиническом исследовании открывает новые перспективыи дает надежду. Если пациент еще не получал антиретровирусныхпрепаратов и у него есть выбор, решение будетприниматься по-другому. Участие в сравнительных исследованияхII/III фазы менее рискованно, поскольку они исходятиз посылки, что новое лечение лучше или, по крайнеймере, не хуже стандартного. Участие в исследованияхимеет и дополнительные плюсы — это бесплатная специализированнаямедицинская помощь и бесплатные обследования(в том числе самые современные вирусологическиеанализы). Однако, когда рассматривается вопрособ участии в исследовании, дополнительные выгоды недолжны играть решающую роль. Прежде всего нужно исходитьиз сути предлагаемого вмешательства. Более того,в излишней дополнительной выгоде можно усмотреть нечестныйспособ привлечения к исследованию.Клинические исследования подходят не всем больным,они требуют от врача и пациента особых усилий и взаимногодоверия. По сути, участие в клиническом исследовании— это договор между участником исследования и клиническимиисследователями. Участники обязуются регулярноприходить на прием, вовремя принимать назначенныепрепараты и сообщать обо всех побочных эффектах.43-1

43-2 Джеймс МакнамараТаблица 43.1. Фазы разработки препаратаФаза исследования Описание Обычное число участников (выборка)I Выяснение безопасности препарата и доз 4–12 на одну дозуII Более подробное изучение безопасности и Несколько десятковпредварительная оценка активности препаратаIII Исследование эффективности Несколько сотен или болееIV Постлицензионные исследования ТысячиИсследователи обязуются руководствоваться в первуюочередь безопасностью пациента и придерживатьсястрогих научных принципов. Для успешного исследованияс максимальным соблюдением мер безопасности обестороны должны доверять друг другу.Важно также, чтобы, обсуждая с пациентами возможностьучастия в клиническом исследовании, врачи разграничивалироли исследователя и клинициста. Занимаяськлинической работой, врач обычно выступает в роли рекомендателятого или иного лечения. Однако, если речьидет об исследовании, врач должен беспристрастно рассказатьо возможностях испытуемого препарата и другихвариантов лечения. Энтузиазм исследователя не долженвводить пациента в заблуждение, связанное с переоценкойожидаемых результатов и выгод от участия в исследовании.Особенно важно, чтобы оптимистичный настройврача в отношении исследования не мог быть восприняткак следствие его личной заинтересованности. Хотя самособой разумеется, что врачи получают денежную компенсациюза временные и другие затраты на исследование,они должны сознавать, что мнимые или реальные конфликтыинтересов подрывают доверие к этической стороневсего исследования. Неоправданно высокая денежнаякомпенсация или финансовая заинтересованность врача вразработке препарата могут повлечь за собой обвинение вконфликте интересов, когда врач, с одной стороны, представляетинтересы пациента, а с другой преследует своисобственные финансовые интересы [5].В клинических исследованиях оцениваются не тольконовые препараты, но и новые способы применения ужеодобренных препаратов — новые дозы, новые режимы иновые комбинации. Иногда эти способы идут вразрез синформацией на вкладыше к препарату или опубликованнымирекомендациями. Однако рекомендации отражаютобобщение проверенной информации, в то время как цельклинических исследований — получить новые знания испособствовать появлению новых, усовершенствованныхметодов лечения.43.1. Что такое клиническое исследованиеКлиническое исследование — это исследование, призванноерешить один или несколько конкретных вопросов,обеспечивая при этом максимальную безопасность егоучастникам. Вопросы должны быть четко сформулированы,а конечные критерии, по которым будут оцениватьсярезультаты исследования, — тщательно отобраны.Число участников должно быть, с одной стороны, минимальным,чтобы подвергать риску наименьшее числосубъектов исследования, а с другой стороны — достаточнымдля решения поставленного вопроса, иначе испытуемыебудут подвергаться неоправданному риску. Размервыборки в течение исследования постоянно отслеживается.Если в ходе исследования появляется информация,которая свидетельствует о целесообразности изменений вего параметрах, эти изменения вносят. Изменение дизайнаисследований — частое явление, особенно на ранних фазахиспытаний, и оно не должно вызывать тревогу.Обычно разработка и исследование лекарственныхпрепаратов проходят несколько фаз (табл. 43.1). ИсследованияI фазы можно назвать «проверочными». Они проводятсяс малым числом участников и должны ответить наограниченное число четко поставленных вопросов.У исследований I фазы нет какого-либо единого порядкапроведения, но обычно их цель — получить необходимуюинформацию о безопасности, переносимости и фармакокинетикепрепарата. Пациенты, участвующие в I фазеклинических исследований, находятся под пристальнымнаблюдением, особое внимание уделяется их безопасности.На основании полученных результатов проводятсяисследования с увеличенным числом участников, чтобыполучить больше данных о безопасности применения препарата.Небольшие исследования дают информацию очастых побочных эффектах препарата, но, скорее всего, необнаружат редкие. Последние могут быть очень опаснымии иногда выявляются только в крупных клинических испытанияхи даже после лицензирования и выпуска препаратана рынок. У детей I фаза исследований обычно проводитсяпосле I фазы исследований у взрослых и ставитосновной целью изучение особенностей фармакокинетикипрепарата и безопасности его применения именно у детей.После выяснения доз проводят II фазу исследований,чтобы подробнее изучить побочные эффекты и получитьсведения, необходимые для перехода к более масштабнымисследованиям. Исследования III фазы — это крупные исследования,в них оценивается эффективность препаратаили метода. Включение препарата в III фазу исследованийозначает, что предыдущие испытания показали безопасностьего применения. Эти исследования часто проводятсядвойным слепым методом (т. е. ни пациент, ни исследовательне знают, что получает пациент — исследуемый препаратили сравниваемое с ним средство). Обычно задачатаких исследований — определить, превосходит ли новоесредство уже имеющиеся.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клинические исследования 43-3Схема исследований антиретровирусных препаратов удетей зачастую бывает гораздо сложнее обычных схемразработки препаратов. Например, сегодня редко можновстретить исследование антиретровирусного препарата страдиционным наращиванием дозы. При изучении антиретровирусныхсредств приходится балансировать междуриском быстрого развития лекарственной устойчивостипри низкой концентрации препарата и риском, связаннымс неизученностью его безопасности и переносимости,присущим любому исследованию I фазы. На первых этапахизучения новых препаратов у взрослых предварительныеисследования фармакокинетики нередко проводят сучастием здоровых, не инфицированных ВИЧ добровольцев.При этом выясняют, какие дозы обеспечивают целевыесывороточные концентрации, определенные по результатамисследования противовирусной активностипрепарата in vitro. В первых исследованиях у ВИЧ-инфицированныхдобровольцев нередко сначала проводят короткиеисследования нарастающих доз препарата с последующимиспытанием комбинаций антиретровирусныхпрепаратов. Такая тактика обусловлена в частности тем,что антиретровирусные средства почти всегда применяютсяв комбинациях, и поэтому полезно получить данныео безопасности и переносимости новых препаратов в составевероятных комбинаций. Короткая монотерапия оправдана,только если установлено, что устойчивость кпрепарату развивается медленно и что практически нетперекрестной устойчивости с другими препаратами; вэтом случае монотерапия позволит получить ценные сведенияо побочных эффектах отдельного препарата. Когдановые препараты сразу изучаются в комбинациях, без достаточногоопыта монотерапии, определить причину наблюдающихсяпобочных эффектов труднее, особенно убольных с поражением нескольких систем органов. Нередкоисследования I и II фазы объединяются, если данныео безопасности и фармакокинетике препарата увзрослых позволяют перейти к активным исследованиямпрепарата у детей. Другой вариант — объединение II иIII фаз исследований. Обычно в III фазе исследованийоцениваются клинические конечные критерии. Однако наличиенадежного маркера активности инфекции — концентрацииРНК ВИЧ, на основании которой в клиническойпрактике принимаются терапевтические решения —позволяет оценивать противовирусную активность препаратапри меньшей продолжительности и меньшем числеучастников исследования. Хотя такой подход целиком оправдани подкреплен обширными клиническими данными,исследователи и врачи должны помнить, что в таких исследованияхиспользуются суррогатные конечные критерии,а не клинические, такие как прогрессирование болезнии летальность, в то время как именно клиническиекритерии наиболее важны для пациентов и лечащих врачей.Таким образом, исследования II фазы, включающиенеобходимое число пациентов для определения безопасностипрепарата, могут обеспечить и достаточные статистическиеданные для оценки «вирусологической эффективности»[6].Для быстрого и безопасного внедрения новых препаратови методов лечения в клиническую практику нужнорешать множество сложных задач. Разные типы исследованийсопряжены с разным риском и требуют разного мониторинга.В первых исследованиях риск наиболее велик,и на этом этапе требуются интенсивный фармакологическиймониторинг и отслеживание безопасности. Дальнейшиеисследования препарата или комбинации препаратовдопускают менее пристальный мониторинг, посколькупредварительные данные о безопасности препарата ужеимеются и риск меньше. Из-за нехватки времени, сил ивозможностей некоторые семьи не могут участвовать винтенсивном исследовании безопасным и эффективнымобразом. Клинический персонал должен оценить, подходитли исследование ребенку и семье, и обсудить с семьейих потребности, характер исследования и требования, которыебудут к ним предъявляться. Не все дети и семьи вравной мере подходят для участия в тех или иных исследованиях.Если предполагается включить ребенка в исследование,куда набирают детей с высокой вирусной нагрузкойна фоне антиретровирусной терапии, врач и семьядолжны выяснить, почему у ребенка лечение не приноситрезультата. Если причина кроется в плохом соблюденииназначений, то, прежде чем менять схему терапии, нужнорешить вопросы, связанные с соблюдаемостью назначений.43.2. Как проходят клинические исследованияПротоколы клинических исследований пишут люди с разнойспециализацией и разным кругом обязанностей. Главныйисследователь и руководитель исследования несутобщую ответственность за содержание протокола и егособлюдение, а также решают административные вопросыи вопросы, связанные с побочными эффектами и пригодностьюпациентов для участия в исследовании. На случайотсутствия главного исследователя для решения этих вопросовв протоколе обычно указывается его заместитель.Рабочая группа по протоколу также обычно включаетфармаколога, статистиков и специалистов по обработкеданных, специалистов в других областях (например, вирусологии,иммунологии, математическом моделировании,молекулярной вирусологии, эволюционной биологии,нейропсихологии и сестринском деле), фармацевта, представителейфармацевтических компаний и координатора,который занимается согласованием деятельности остальныхчленов рабочей группы и ведением документации.По ряду важных причин в протоколе указываютсяточные критерии включения и исключения пациентов.Обычно в исследование стремятся включить как можноболее однородную группу пациентов. Если исследователирешают оценивать эффект препарата по конкретному клиническомупараметру, должны быть указаны границыданного параметра. Например, в исследованиях способностипрепарата снижать уровень вирусной РНК одним изкритериев включения должен быть определенный исходныйуровень РНК в крови. Если у пациента вирусная РНКв крови не определяется, его участие в исследовании недаст никаких сведений о способности препарата снижатьуровень вирусной РНК. Подобные ограничения могут касатьсяи клинических проявлений болезни. Исследованияу детей с недавно выявленной ВИЧ-инфекцией организационнобудут сильно отличаться от исследований у детейс поздней стадией болезни. В интересах пациентов нередкоусловием включения в исследование является отсутствиетяжелых клинико-лабораторных отклонений, ко-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

43-4 Джеймс Макнамараторые затрудняют выявление потенциальных побочныхэффектов.После того как будет установлено, что семья и ребенокзаинтересованы в участии в клиническом исследовании ичто ребенок может быть в него включен, следует получитьинформированное согласие участника исследования. Получениесогласия — важнейшая часть протокола исследования.В США лица младше 18 лет, как правило, не могутсамостоятельно решать вопрос об участии в клиническомисследовании. Информированное согласие за них, в зависимостиот вида исследования, дают родители или законныеопекуны. Если ребенок уже в том возрасте, когда онпонимает смысл происходящего и может участвовать впроцедуре получения информированного согласия (эторешается индивидуально Экспертным советом учреждения),у него спрашивают согласие на участие в исследовании.Процедура получения информированного согласияподразумевает, что пациенту разъясняют связанные с исследованиемважные вопросы на доступном ему языке. Вчастности, объясняют цели исследования, рассказывают осамом исследовании (сколько оно продлится, сколько человекв него войдут и т. д.), о потенциальных риске ипользе, альтернативах в случае отказа от исследования.Также сообщают, какая организация выступает спонсоромисследования, каковы источники финансирования (особенно,если исследование проводится при поддержке финансовозаинтересованной компании или в сотрудничествес ней), и предоставляют контактную информацию оперсонале, проводящем исследование. В бланке информированногосогласия должны быть указаны процедуры, которыемогут быть предложены пациенту в ходе исследованияи которые могут нести определенный риск, напримеринвазивные вмешательства или лучевые обследования,не требующиеся для клинической помощи при иныхобстоятельствах. В бланке информированного согласиядолжны быть указаны нестандартные исследования проб,взятых у пациента (например, если будет получена генетическаяинформация о пациенте, если исследователь намереваетсяхранить образцы для будущих исследованийили собирается получить клеточные линии из материалапациента). Процедура получения информированного согласиятребует предельно внимательного отношения,чтобы у пациента сложилось правильное представление обисследовании и не осталось никакого недопонимания [7].После того как пациент даст информированное согласие,его включают в исследование. Обычно при этом извещаютцентр сбора данных по исследованию, который в своюочередь извещает фармацевта клинического центра, выдающегоисследуемый препарат или препараты.После включения ребенка в исследование оченьважно, чтобы строго соблюдался утвержденный Экспертнымсоветом протокол. Исследователь и семья могут отступатьот протокола только в случаях, когда этого непосредственнотребуют соображения безопасности ребенка.Независимо от того, проводится ли исследование в одномучреждении или нескольких, должен быть разработанплан мониторинга проведения исследования. В исследованияхI фазы ответственные члены рабочей группыобычно часто просматривают данные о безопасности исследования,иногда раз в неделю. В исследованиях II фазымониторинг также проводится членами рабочей группы, анередко еще и внешними наблюдателями. Обязательноеусловие проведения III фазы исследований — участие Комитетапо безопасности и мониторингу данных. Этот комитетсостоит только из независимых специалистов и рассматриваетвопросы безопасности либо через определенныепромежутки времени, либо по мере накопления конкретногочисла конечных показателей. Комитет следит,чтобы протокол выполнялся в соответствии с требованияминауки и этики. Участники исследования и исследователидолжны быть уверены, что безопасность исследованияв целом является предметом контроля и что, есливопросы безопасности потребуют изменений в протоколе,эти изменения будут сделаны. Комитет может предложитьостановить исследование, если выяснится, что цель исследованиядостигнута или что состояние пациентов в однойгруппе лучше, чем в другой. Безопасность субъектов исследованияохраняется и другими механизмами. О развившихсяв ходе исследования серьезных нежелательныхявлениях требуется сообщать в местный Экспертный совет,а также в Управление по контролю за качеством пищевыхпродуктов и лекарственных средств (FDA). Какправило, в этих сообщениях описывается случившееся событие,указывается, связывает ли его исследователь с изучаемымпрепаратом, а также какие изменения в протоколеисследования считают необходимыми исследователь испонсор исследования. Экспертный совет и FDA вправепотребовать дополнительную информацию о событии, атакже изменений в протоколе. Сообщения о нежелательныхявлениях, поступающие от спонсора в FDA, направляютсяво все исследовательские центры, участвующие вмногоцентровых испытаниях, для изучения и передачи вместные Экспертные советы. Благодаря этому исследователинаходятся в курсе событий, происходящих в другихисследовательских центрах.В США и других странах исследования, направленныена получение информации, необходимой для представленияв официальные инстанции (например, FDA), должныпроводиться в соответствии с правилами проведения клиническихиспытаний — так называемыми стандартами качественнойклинической практики. Международный комитетпо гармонизации разработал единый пакет стандартов,признанный официальными инстанциями в США, ЕвропейскомСоюзе и Японии. Благодаря этому исследования,проведенные в одной стране, могут быть признаныофициальными инстанциями других стран [8]. Похожиерекомендации по качественной клинической практике вотношении клинических испытаний были разработаныВсемирной организацией здравоохранения [9]. Следованиетаким рекомендациям крайне желательно, даже еслиофициальные инстанции страны не ставят это обязательнымусловием. Соблюдение этических и научных стандартовпроведения исследования гарантирует, что безопасностьего участников ставится во главу угла.При ухудшении состояния или возникновении симптомов,которые могут объясняться побочными действиямиисследуемого препарата, у пациента не всегда естьвозможность немедленно обратиться к персоналу, проводящемуисследование. Может случиться, что ухудшениесамочувствия пациент не свяжет с исследуемым препаратоми сначала обратится к частному врачу, в стороннююклинику или отделение неотложной помощи. Оченьважно, чтобы врач, обследующий пациента, был осведомлено том, что пациент участвует в клиническом испыта-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клинические исследования 43-5нии. Очень важно также, чтобы пациент понимал, что онне должен по своему усмотрению менять назначенныйему препарат и что без согласования с исследователем онне должен принимать другие препараты. Врач, выяснив,что пациент участвует в исследовании, и выполнив необходимоепредварительное обследование, должен обратитьсяза советом о дальнейшем ведении пациента к персоналу,проводящему исследование. В протоколах обычносодержатся указания по ведению часто наблюдающихсяпобочных эффектов препарата, а также по выявлениюнаиболее опасных побочных эффектов. Уведомление персонала,проводящего исследование, имеет важнейшее значение,так как он должен знать о возможных тяжелых побочныхэффектах, которые могут повлиять на ведениедругих участников исследования. Если возникает подозрениена токсичность исследуемого препарата, лечащийврач может потребовать раскрытия данных о пациенте.Поскольку раскрытие может сделать дальнейшее участиев исследовании невозможным, такие вопросы решаютсятрудно и всегда строго индивидуально. Информация опринимаемом препарате раскрывается лечащему врачутолько в том случае, когда она необходима для благополучиябольного. Если обследование проводится не в клиническомцентре, в котором проходит исследование, персоналобычно запрашивает сведения о проведенных обследованиях,чтобы собрать необходимую документациюо помощи, которая была оказана пациенту в связи с предполагаемымнежелательным явлением.Когда исследование подходит к концу, нужно решитьнесколько важных вопросов. Самый сложный из них касаетсядоступности препарата для пациента после завершенияисследования. Еще при разработке протокола исследователидолжны предусмотреть дальнейшее предоставлениепрепарата участнику, если препарат окажется эффективным,однако сделать это не всегда просто, особеннов исследованиях I фазы. Даже если препарат покажет хорошийэффект, есть множество причин, из-за которыхнельзя обещать пациенту, что препарат будет для негодоступен и далее. Эти причины могут быть самыми разными— от побочных эффектов до отсутствия необходимыхлекарственных форм и налаженного производства.Кроме того, в исследованиях I фазы могут выяснитьсясерьезные обстоятельства, препятствующие дальнейшемуприменению препарата. Как минимум, спонсоры исследованиядолжны гарантировать, что, если испытания пройдутуспешно, препарат будет доступен пациентам, особеннотем из них, кому он принес существенную пользу.В исследованиях II и III фазы этот вопрос, как правило,решить проще. Если препарат или лекарственная форма неполучили одобрения FDA, дальнейшее обеспечение пациентапрепаратом может взять на себя фармацевтическаякомпания. Обычно такое лечение проходит по упрощенномупротоколу, в котором продолжают отслеживать параметрыбезопасности. Кроме того, по окончании испытанияисследователи должны сообщить участникам, какойпрепарат они получали (если исследование было слепым),каковы окончательные результаты исследования и какиерезультаты были получены благодаря их участию.43.3. Кто проводит клинические исследованияКлинические исследования в области ВИЧ-инфекции иСПИДа проводятся множеством различных организаций.Все они преследуют одну цель — разработать лекарственныесредства и биопрепараты для лечения ВИЧ-инфекциии ее осложнений. Сегодня уже нет четких границ междуисследованиями, проводимыми на средства производителейпрепаратов, и исследованиями, финансируемыми издругих источников. Однако первые направлены преждевсего на подготовку к лицензированию препарата, а научныеисследования и исследования, финансируемые государством,дополнительно занимаются изучением патогенезазаболеваний. Исследования с участием детей по этическимсоображениям должны обязательно преследоватьтерапевтические цели, поэтому у детей изучение патогенезачасто проводится в рамках испытания новых препаратов,позволяющего получить данные для их лицензирования.Все организации, выступающие спонсорами клиническихисследований, обязаны придерживаться одинаковыхнормативных требований и этических принципов,установленных для проведения исследований.В США клинические исследования контролируетFDA. Каждый спонсор должен заранее направить в FDAзаявку на проведение клинического исследования. Организация,подавшая заявку, отвечает перед FDA за безопасноеи правильное проведение исследования. Подаватьтакие заявки могут фармацевтические компании, правительственныеи неправительственные организации, атакже индивидуальные исследователи. В Европе аналогомFDA служит Европейское агентство по оценке медицинскихпродуктов (EMEA), которое занимается рассмотрением,одобрением и надзором за использованием лекарственныхсредств в странах Европейского Союза. В странахс ограниченными ресурсами выдачей разрешений на клиническиеисследования, а также регистрацией препаратовдля применения в стране обычно занимаются министерстваздравоохранения.Некоторые организации, финансирующие клиническиеисследования лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений удетей, перечислены в табл. 43.2. По числу исследований,проводимых в мире, и по числу их участников первое местос большим отрывом занимает Группа по клиническимисследованиям СПИДа у детей (PACTG). Ее финансируютНациональный институт аллергических и инфекционныхзаболеваний (NIAID) и Национальный институт детскогоздоровья и развития человека (NICHD). В состав PACTGвходят более 50 клинических центров в США и клиническиецентры еще в четырех странах; лаборатории, специализирующиесяна вирусологии, иммунологии и фармакологическихисследованиях; центр обработки данных истатистики, а также головной офис, управляющий этойбольшой сетью клинических исследований. PACTG проводитбольшую научную работу в области лечения ВИЧинфекциии ее осложнений, а также исследования профилактикипередачи ВИЧ от матери ребенку. Исследованияохватывают разные контингенты — от ВИЧ-инфицированныхРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

43-6 Джеймс МакнамараТаблица 43.2. Источники информации о клинических исследованиях в области ВИЧ-инфекции и СПИДа у детей и беременныхОрганизацияИнформация о клинических исследованияхИнформационная служба по клиническим исследованиямв области СПИДа (AIDSInfo)Группа по клиническим исследованиям СПИДа у детей (PACTG)Отделение онкологической патологии ВИЧ-инфицированных(ранее Педиатрическое отделение) Национальногоонкологического института США (HAMB-NCI)Сеть по исследованиям профилактики ВИЧ-инфекции (HPTN)Европейская сеть по лечению СПИДа у детей (PENTA)Отделение профилактики ВИЧ-инфекции и СПИДа при Центрахконтроля и профилактики заболеваний СШАБаза данных по клиническим исследованиям Clinical Trials.govИнформационный сайт и база данных по исследованиямв области СПИДа HIV InSiteИнформационная служба по клиническим исследованиямCenter WatchАдрес в Интернете (http://) и телефоныwww.aidsinfo.nih.gov1-800-TRIALS-A (1-800-HIV-0440)pactg.s-3.comwww-dcs.nci.nih.gov/aidstrials/301-435-4627www.hptn.orgДополнительные источники информации о клинических исследованияхФонд Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом у детейНациональный центр ресурсов для детей с ВИЧ-инфекцией и ихсемейИнформационный сайт Project InformГлобальная образовательная информационная система по СПИДу(AEGIS)Управление по контролю за качеством пищевых продуктов илекарственных средств США (FDA)Европейское агентство по оценке медицинских продуктов(EMEA)ЮНЭЙДСНациональные институты здоровьяУправление по защите лиц, являющихся объектами исследований(OHRP)www.ctu.mrc.ac.uk/pentawww.cdc.gov/hiv/dhap.htmclinicaltrials.govhivinsite.ucsf.eduwww.centerwatch.comwww.pedaids.orgwww.pedhivaids.orgwww.projinf.orgwww.aegis.comwww.fda.govwww.emea.eu.intwww.unaids.orgwww.nih.govwww.hhs.gov/ohrpбеременных и новорожденных до подростков и молодежив возрасте до 21 года. Проводятся исследования лекарственныхсредств, иммунных препаратов против ВИЧ-инфекции,а также препаратов для лечения оппортунистическихинфекций и других заболеваний, связанных с ВИЧ.Важную роль в изучении новых методов леченияВИЧ-инфекции у детей также играет Отделение онкологическойпатологии ВИЧ-инфицированных (ранее Педиатрическоеотделение) Национального онкологическогоинститута (HAMB-NCI). Эта организация проводит программуна базе Национальных институтов здоровья в Бетесде,штат Мэриленд, в рамках которой идет большая работапо проведению клинических исследований I и II фази изучению патогенеза. Благодаря исследованиям, проводимымPACTG и HAMB-NCI совместно с фармацевтическимикомпаниями, накапливается информация, на основаниикоторой составляются указания по применениюпрепаратов у детей, помещаемые на этикетках и вкладышахв упаковках. Многие новые препараты для детей появляютсятакже в результате исследований, которые напрямуюфинансируются фармацевтическими компаниями(обычно это исследования I фазы, но иногда и исследованияII/III фаз).Группы по клиническим исследованиям СПИДа увзрослых во многих своих исследованиях допускают кучастию детей старше 13 лет. Благодаря участию подростковв этих, а также детских исследованиях появляетсяважная научная информация о возможностях лечения дляэтой возрастной группы. Недавно при финансовой поддержкесо стороны NICHD была создана Сеть медицинскихисследований у подростков (ATN), которая уделяетбольшое внимание изучению ВИЧ-инфекции и СПИДа вкооперированных клинических исследованиях, направляяна эти цели значительные средства. В Европе широкие ис-Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клинические исследования 43-7следовательские возможности предоставляет Европейскаясеть по лечению СПИДа у детей (PENTA), сотрудничающаяс Канадой и Бразилией. PENTA также вносит важныйвклад в получение информации по применению и безопасностиантиретровирусных препаратов у детей дляEMEA.Все больше клинических исследований проводится иза пределами Европы и Северной Америки. В целях снижениячастоты передачи ВИЧ от матери ребенку Французскоенациональное агентство исследований СПИДа(ANRS), Центры контроля и профилактики заболеваний(CDC) и Национальные институты здоровья США —через Сеть по исследованиям профилактики ВИЧинфекции(HPTN) и другие проекты — финансируюткрупные клинические исследования в странах сограниченными ресурсами и долгосрочные клиническиеисследовательские программы. В целом, в бедных странахпрограммы исследований лечения ВИЧ-инфекции у детейеще только разворачиваются. Например, PACTG недавнооткрыла исследовательские клинические центры вТаиланде, ЮАР, Бразилии и на Багамских островах.43.5. ЗаключениеКлинические исследования у детей — необходимый этапвыяснения доз и безопасности препаратов для детей различныхвозрастных групп. Семья и исследователи должнывместе пройти этот сложный этап, чтобы улучшить лечениеи расширить его возможности. Клинические исследования,а в области ВИЧ-инфекции в особенности, — эточасть динамического процесса обновления наших знанийо ВИЧ-инфекции и ее осложнениях. Полученные с помощьюклинических исследований знания позволили всегоза несколько лет коренным образом изменить течение болезниу ВИЧ-инфицированных детей [10]. Однако мыстремимся создать новые, более эффективные препараты,которые вызывают меньше побочных эффектов и которыеможно принимать реже, а для осуществления этой задачипредстоит решить еще много вопросов. В конечном счете,наша цель — быстро разрабатывать новые безопасныепрепараты и методы лечения для укрепления здоровьянаших пациентов.43.4. Как узнать о клинических исследованиях,доступных для пациентовМожно поговорить с врачами, участвующими в местныхклинических исследованиях, либо получить информациюиз первых рук, обратившись в службу AIDSInfo. Этаслужба финансируется Министерством здравоохранения исоциальных служб США и предоставляет информацию оклинических испытаниях, проводимых на средства фармацевтическихкомпаний и государства. Информацияпредоставляется на английском и испанском языках(тел. 1-800-448-0440); имеется отдельная линия дляслабослышащих (тел. 1-888-480-3739 [TTY]). У службыесть полезный сайт в Интернете (табл. 43.2), где открыткруглосуточный доступ к нескольким большим базамданных. С главной страницы AIDSInfo можно перейти враздел клинических испытаний, где доступен поиск поклиническим категориям или по названиям интересующихисследований. Можно получить краткие сведения об исследованиях,в том числе информацию об исследуемомпрепарате, критериях включения пациентов в исследованиеи контактную информацию. Раздел, посвященныйпрепаратам, содержит подробные сведения о лицензированныхи экспериментальных антиретровирусных препаратах,а также препаратах для лечения осложнений ВИЧинфекции.О многих клинических исследованиях у детей,финансируемых как правительством, так и фармацевтическимикомпаниями, можно найти информацию на главныхстраницах сайта Глобальной образовательной информационнойсистемы по СПИДу (AEGIS) и сайта HIVInSite. PACTG и HAMB-NCI имеют свои собственныесайты в Интернете, где указаны их контактные телефоны(табл. 43.2).Литература1. The Nuremberg Code. J. Am. Med. Assoc. 276 (1996), 1691.2. Protection of human subjects: Belmont Report – ethicalprinciples and guidelines for the protection of human subjectsof research. Fed. Regist. 44 (1979), 23192–7.3. World Medical Association Declaration of Helsinski. Ethicalprinciples for medical research involving human subjects. J. Am.Med. Assoc. 284 (2000), 3043–5.4. Emanuel, E. J., Wendler, D. & Grady, C. What makes clinicalresearch ethical? J. Am. Med. Assoc. 283 (2000), 2701–11.5. Joffe, S., Cook, E. F., Cleary, P. D., Clark, J. W. & Weeks, J. C.Quality of informed consent in cancer clinical trials: a crosssectionalsurvey. Lancet 358 (2001), 1772–7.6. Gilbert, P. B., DeGruttola, V., Hammer, S. M. & Kuritzkes, D. R.Virologic and regimen termination surrogate end points in AIDSclinical trials. J. Am. Med. Assoc. 285 (2001), 777–84.7. Morin, K., Rakatansky, H., Riddick, Jr. F. A. et al. Managingconflicts of interest in the conduct of clinical trials. J. Am. Med.Assoc. 287 (2002), 78–84.8. International Conference on Harmonisation; Good ClinicalPractice; Consolidated Guideline; availability – FDA. Notice.Fed. Regist. 62 (1997), 25691–709.9. World Health Organization. Guidelines for good clinical practice(GCP) for trials on pharmaceutical products. WHO TechnicalReport Series, No. 850, 1995, Annex 3.www.who.int/medicines/library/par/ggcp/GCPGuide-Pharmatrials.pdf.10. Gortmaker, S. L., Hughes, M., Cervia, J. et al. Effect ofcombination therapy including protease inhibitors on mortalityamong children and adolescents infected with HIV-1. New Engl.J. Med. 345 (2001), 1522–8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

44Медицинские аспекты ухода за детьми с ВИЧ-инфекцией:дома, в детском саду, школе и других общественных учрежденияхСтивен Ченок, M.D.Отделение детской онкологии, Национальный онкологический институт,Национальные институты здоровья, Бетесда, Мэриленд44.1. ВведениеДети с ВИЧ-инфекцией очень мало времени проводят вбольнице — они живут, растут, учатся и играют в той жесреде, что и их сверстники. Сегодня наука значительнопродвинулась в понимании природы ВИЧ-инфекции испособов передачи вируса, однако несмотря на это в обществепо-прежнему бытует ряд заблуждений, которыемогут нанести вред детям с ВИЧ-инфекцией. Случалось,что из-за таких заблуждений ВИЧ-инфицированные детиподвергались социальному остракизму, хотя на самомделе в ситуациях не было сколько-нибудь заметногориска для окружающих. Одна из важнейших задач длятех, кто ухаживает за ВИЧ-инфицированными детьми, —добиться, чтобы общество приняло этих детей. На медицинскихработниках лежит серьезная ответственность,так как именно они должны объяснить детям, тем, кто заними ухаживает, и обществу в целом, как избежатьпередачи ВИЧ и уберечься от других инфекций.Способы, рекомендуемые для снижения риска инфицирования,следует применять взвешенно, не преуменьшая,но и не преувеличивая этот риск. Необходимо сделатьвсе возможное, чтобы обеспечить детям с ВИЧ-инфекциейконфиденциальность, а также понимание и сочувствиесо стороны окружающих [1, 2].44.1.1. Передача ВИЧРиск передачи ВИЧ возникает при непосредственномконтакте с инфицированными биологическими жидкостями[1]. Репликация вируса происходит в клетках,экспрессирующих рецептор CD4 и его корецепторы,поэтому риск заражения высок при контакте с инфицированнымиклетками, несущими антиген CD4 (например,T-лимфоцитами и моноцитами) [3, 4]. ВИЧ удавалосьвыделить из многих биологических жидкостей (см.табл. 44.1), однако чаще всего он передается при контактес кровью и спермой, в которых содержание лимфоцитови моноцитов особенно велико [1].Для заражения ВИЧ-инфекцией требуется проникновениев организм достаточного количества вирусныхчастиц [4]. За последние двадцать лет установлены четыреосновных способа передачи ВИЧ-инфекции: (1) приполовом контакте; (2) от ВИЧ-инфицированной материребенку во время беременности, родов или грудноговскармливания; (3) в результате прямого введения ворганизм инфицированной крови или кровесодержащихтканей при переливании крови, трансплантации органов,использовании зараженных игл или проникающемповреждении зараженной иглой; (4) при попадании зараженнойкрови на слизистые оболочки или поврежденнуюкожу [3, 6, 7]. Риск инфицирования ВИЧ одним из этихчетырех способов зависит от ряда факторов, которыеперечислены в табл. 44.2 [6]. Случаев заражения ВИЧ отвдыхания аэрозолей, укусов кровососущих насекомыхили приема пищи, приготовленной или поданной на столинфицированным человеком, не выявлено.44.1.2. Риск передачи ВИЧ детям и от детейв процессе общенияДети по природе активны, и им свойственно обильновыделять различные биологические жидкости. Для определенияриска передачи ВИЧ при бытовых контактахбыли проведены исследования, данные которых неподтверждают наличие такого риска [1, 2]. Если в биологическойжидкости отсутствует примесь крови(обычно заметная невооруженным глазом), опасностизаразиться при случайном соприкосновении нет.Например, ВИЧ редко выделяют из слюны и слез; случаевинфицирования в результате контакта с этимивыделениями не наблюдалось [1]. В тех немногих случаях,когда была выявлена передача ВИЧ во внебольничнойобстановке, способы заражения были те же, что умедперсонала при выполнении профессиональных обязанностей.Случайное расплескивание или разбрызгиваниезагрязненных выделений редко приводит к передачевируса, в отличие от полового контакта (в томчисле между инфицированными) и переливания инфицированнойкрови или ее продуктов, при которых заражениегораздо вероятнее. Зарегистрированные случаибытового заражения ВИЧ происходили при обстоятельствах,аналогичных тем, при которых происходит заражениемедперсонала на рабочем месте, т.е. при проникновенииинфицированного материала в большой концентрациичерез общеизвестные «входные ворота инфекции»(кровоток, слизистые, поврежденная кожа) [1, 3, 6].Во внешней среде ВИЧ долго не живет. Заражениепроисходит в результате непосредственного контакта сбиологическими жидкостями, содержащими ВИЧ; приопределенных условиях вирус проникает в организм иинфицирует восприимчивые к нему клетки [4]. Вирион44-1

44-2 Стивен ЧенокТаблица 44.1. Биологические жидкости, из которыхвыделен ВИЧ (в порядке частоты выделения)*КровьСпермаЦервиковагинальное отделяемоеОколоплодные водыГрудное молокоСлюнаСлезыМазки из горлаСпинномозговая жидкостьСиновиальная, плевральная, перитонеальная иперикардиальная жидкость* Из испражнений и рвотных масс ВИЧ обычно не выделяется,однако теоретически они могут содержать вирус, если в нихприсутствует кровь.Таблица 44.2. Факторы, от которых зависит риск передачи ВИЧОбъем крови или зараженной биологической жидкости, скоторым произошел контактТитр ВИЧ у человека, с чьей биологической жидкостьюпроизошел контакт (зависит от стадии инфекции)Антиретровирусная терапияПуть попадания в организм (в порядке уменьшения рисказаражения)ВнутривенноЧерез слизистую (поврежденная >> неповрежденная)Через кожу (поврежденная >> неповрежденная)Штамм ВИЧОбщее состояние здоровья человека, подвергшегосяконтактуВИЧ неустойчив во внешней среде и очень чувствителенк дезинфицирующим веществам, поэтому заразиться отсоприкосновения с загрязненными поверхностяминельзя. Тем не менее для обработки загрязненныхповерхностей рекомендуется использовать растворбытового хлорсодержащего отбеливателя (разведенногов 10–100 раз) [8, 9, 10]. Везде, где дети играют, учатсяили отдыхают, необходимо держать наготовесоответствующие средства, включая перчатки, тряпки игубки для уборки и специальные мусорные контейнеры(табл. 44.3) [1, 11].Детям свойственно брать в рот разные предметы,сосать пальцы, поэтому объектом тщательного изучениястала возможность передачи вируса через выделенияротовой полости. По данным горизонтальныхисследований, случаев бытового заражения практическине встречается [1, 7]. Дети часто кусаются, но редко докрови. Если под кожу не попадет кровь, заражение отукуса маловероятно. В проспективных исследованиях сучастием людей, укушенных ВИЧ-инфицированными,случаев сероконверсии не зарегистрировано. ИзвестноТаблица 44.3. Меры предосторожности вне больницы*Чему необходимо научитьсяПредупреждать контактРаспознавать контактВИЧ передается только при тесном контакте (половомконтакте с проникновением или попаданииинфицированного материала в кровь, под кожу илина слизистые)Правильно проводить уборку/соблюдать стандартныемеры предосторожностиТщательно мыть руки между контактамиСохранять спокойствиеОбращаться к врачу (при необходимости)Какие материалы необходимо иметь под рукойПерчатки и халаты на случай возможного контакта сбиологической жидкостьюМаски и защитные очки — только если существуетвероятность расплескивания или разбрызгиванияжидкостиБытовой хлорсодержащий отбеливатель (разводится вводе в 10–100 раз)Одноразовая емкость для моющей жидкостиПакеты или контейнер для мусора* Стандартные меры предосторожности [10] разрабатывалисьдля больничных условий, однако их следует соблюдать везде,где возможен контакт с биологическими жидкостями.небольшое количество случаев сероконверсии послесильного укуса человеком, в выделениях которогоприсутствовала кровь. Не подтвердилась в исследованияхвероятность передачи ВИЧ при поцелуях,особенно родственных. В двух случаях, когда заражение,возможно, произошло в результате глубоких страстныхпоцелуев, по крайней мере у одного из партнеровкровоточили десны и в слюне содержалась примеськрови, что, вероятно, и послужило причиной передачивируса [1]. Эти случаи свидетельствуют о том, что рискзаражения через поцелуй высок лишь при контакте синфицированными кровянистыми выделениями.Риск передачи ВИЧ при общении с другими детьмидома, в школе, детских садах и других детских учрежденияхкрайне мал. Известно небольшое количествослучаев передачи вируса в домашних условиях [1, 2].В некоторых из них на источник заражения указываланализ нуклеотидных последовательностей изолятоввируса. В каждом таком случае причиной, по-видимому,было попадание крови или вещества, содержащегопримесь крови, на поврежденную кожу или слизистую.Опубликованы результаты около 20 исследований, гдерассматривался риск передачи ВИЧ-инфекции внутрисемьи. Изучение 1300 бытовых контактов выявило, чтозаражение ВИЧ происходило только тогда, когда имелисьдругие серьезные факторы риска [1]. Во многих изэтих исследований не выявлено случаев передачи вирусапри бытовой деятельности, в процессе которой былвозможен контакт с кровью или иными потенциальноРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Дети с ВИЧ-инфекцией: дома, в детском саду, школе 44-3инфицированными биологическими жидкостями,например при пользовании общими лезвиями для бритьяили зубными щетками (см. табл. 44.4) [7].Зарегистрированные случаи передачи ВИЧ в домашнихусловиях были связаны с выполнением медицинскихпроцедур. В основном это происходило в результате уколаиглой или попадания инфицированной жидкости наповрежденную кожу или слизистые [3, 6, 12]. В проспективныхисследованиях с участием медицинских работников,уколовшихся иглой, риск заражения ВИЧ послеединичного чрескожного контакта с инфицированнойкровью оценивается в 0,3% [6, 13, 14]. К числу факторов,повышающих риск передачи ВИЧ, относятся глубокоепроникающее повреждение, видимые следы крови назагрязненном инструменте, высокий титр вируса у источникаинфекции, недавнее введение катетера в кровеносныйсосуд или смерть человека, с чьей биологическойжидкостью произошел контакт, наступившая в течение60 дней после контакта [5, 12, 14, 15]. Случаи зараженияВИЧ после попадания ВИЧ-инфицированной крови наповрежденную кожу или слизистые отмечались редко.Риск заражения этим способом оценивается менее чем в0,1% [1, 13]. Эти редкие случаи были обусловлены обширнымконтактом с биологическими жидкостями,содержащими вирус в большой концентрации, в результатеих попадания на открытую рану или слизистую.44.1.3. Меры предосторожности во избежаниепередачи ВИЧИзначально руководства по универсальным мерам предосторожностиразрабатывались с целью свести к минимумуриск передачи всех патогенных микроорганизмов,переносимых кровью [1, 8]. Эти руководства рекомендованык применению во всех медицинских учрежденияхСША и известны как «стандартные меры предосторожности»[10]. В них последовательно изложены методы,позволяющие избежать попадания содержащихся вкрови патогенов, включая ВИЧ, под кожу, на кожу и наслизистые. Эти руководства, безусловно, применимы и квнебольничным условиям и должны соблюдаться дома, вшколах, интернатах, лагерях, спортивных залах и др.Стандартные меры предосторожности нужно соблюдатьвсегда, независимо от предположений о наличии упациента инфекции; для выполнения надлежащих мерТаблица 44.4. Бытовые контакты, не приводившиек передаче ВИЧ-инфекцииПользование общей постельюСовместное купаниеПоцелуи в губыПользование общей расческойПользование общим туалетомПользование общей посудойВыполнение инъекцийПользование общей зубной щеткой** Пользование общей зубной щеткой или бритвой нерекомендуется.предосторожности, будь то в больнице или за ее пределами,необязательно знать, инфицирован человек илинет. Особенно осторожно следует обращаться с кровью икровянистыми выделениями. Помимо ВИЧ существуетцелый ряд других переносимых кровью возбудителейинфекций, включая вирусы гепатитов B и C, которыепередаются гораздо легче [5].Стандартные меры предосторожности включаютприменение безопасных методов во всех ситуациях, гдеэто требуется, и использование барьерных средствзащиты при вероятном контакте с кровью и другимибиологическими жидкостями (табл. 44.3 и 44.5) [8, 10].При обращении с кровью, различными выделениями идругими биологическими жидкостями, а также слизистымии поврежденной кожей следует всегда пользоватьсяперчатками. Если предполагается контакт скровью и другими потенциально инфицированнымиматериалами, во избежание их попадания на кожу ислизистые необходимо надевать халаты и защитныеочки. Использование масок, защитных очков, лицевыхщитков и халатов следует ограничить случаями, когдаесть вероятность попадания инфицированного материалана лицо или тело. В целом, это применимо к условиямстационара. Крайне важно мыть руки сразу послеконтакта с кровью или биологическими жидкостями,в том числе после снятия перчаток. Стоит подчеркнутьнесколько моментов, имеющих особое значение дляухода за детьми в больничных и внебольничныхусловиях. При уходе за детьми не обязательно надеватьперчатки для обычной смены подгузников и очисткиносовой полости [2]. Не нужны перчатки при кормленииТаблица 44.5. Стандартные меры предосторожности,которые следует соблюдать вне больницыМытье рукПерчаткиМаски/защитные очкиНестерильный халатПриспособления дляухода за больнымБельеУборкаДо и после контакта с биологическимижидкостями. Каждый разпосле снятия перчатокНадевать, если предполагаетсяконтакт с биологическойжидкостьюЕсли есть вероятность разбрызгиваниябиологической жидкостиДля защиты кожи и одежды отбрызг. Отправлять в чистку,соблюдая необходимые мерыбезопасностиОбращаться осторожно воизбежание расплескиванияМенять и убирать, изолируя отдругих лицТщательно очистить поверхность,на которую попала биологическаяжидкостьУдалить жидкостьПродезинфицировать растворомбытового хлорсодержащегоотбеливателя (см. табл. 44.3)Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

44-4 Стивен Ченокребенка, в том числе грудным молоком. Однако некоторыеспециалисты настаивают на соблюдении стандартныхмер предосторожности при подготовке грудногомолока для кормления и при кормлении грудью, еслиВИЧ-статус матери или молочного донора неизвестен.Для того чтобы дети не заразились, уколовшисьиглой или поранившись загрязненным острым предметом,главное — исключить возможность подобных ситуаций.Дети не должны иметь доступа к острымпредметам. Надежно закрытые контейнеры для отходовнужно держать в недоступном для детей месте [16].Поскольку многие дети получают медицинский уход надому, например при установке венозного катетера, те,кто за ними ухаживает, должны быть обучены мерампредосторожности, необходимым для защиты остальныхдомочадцев от инфицирования. Вне стационара неследует использовать для инъекций иглы, на которыетребуется надевать колпачок. Иглы, шприцы и иной инструментарийпосле использования нужно обязательнопростерилизовать, прежде чем проводить процедурудругому человеку. Кровь и потенциально инфицированныебиологические жидкости, попавшие на окружающиепредметы, следует немедленно удалить и надлежащимобразом ликвидировать. После удаления и ликвидациижидкости загрязненные поверхности необходимо обработатьраствором бытового хлорсодержащего отбеливателя(разведенного в 10–100 раз, в зависимости отколичества присутствующего органического материала)[8, 10].Надлежащие меры инфекционного контроля следуетстрого соблюдать и в других местах, где осуществляетсямедицинский уход, включая поликлиники, врачебныеофисы, интернаты. В игровых комнатах детских отделений,поликлиник и других учреждений должен присутствоватькто-нибудь из персонала, обученный справлятьсяс ситуациями, где есть потенциальный риск передачиинфекции, — например, в случае кровотечения.Испачканные кровью игрушки, прежде чем дать другомуребенку, следует очистить и продезинфицировать.В остальном никаких ограничений на пользованиеигрушками быть не должно.Таблица 44.6.ВИЧ-инфекция дома: что говорить и что делатьУбедительно объяснить, что передача ВИЧпроисходит только при попадании в организминфицированной кровиБытовое заражение может произойти только прислучайном проникновении вируса внутрьорганизмаДля заражения необходим тесный контактс инфицированным материаломСлучаев заражения при обычных бытовых контактах ифизических прикосновениях не выявленоНе следует избегать бытовых контактов исовместного пользования одними и теми жепредметамиИспользовать барьерные средства защиты, еслипредполагается контакт с кровью иликровянистыми выделениямиИзбегать контакта с кровью и кровянистымивыделениямиХранить медицинский инструментарий, материалыи лекарства в недоступном для детей местеНемедленно сообщать о случаях кровотеченийУбирать пролившуюся жидкость, используянадлежащие средстваУдалять детей на время уборкиНе посвящать посторонних в семейные дела44.1.4. Общие принципы подхода к ребенкус ВИЧ-инфекцией вне больницыДля создания программы, учитывающей эмоциональные,социальные и медицинские потребности ВИЧ-инфицированногоребенка, нужно выработать скоординированныйподход, при котором защита обеспечена ибольному, и окружающим его людям (табл. 44.6).Прежде всего, необходимо всегда соблюдать конфиденциальность.Знать ВИЧ-статус следует только тем, ктоотвечает за принятие медицинских решений. В остальномнет никаких оснований для разглашения сведений оналичии у ребенка ВИЧ-инфекции, если только самребенок и ухаживающие за ним лица не считают этоцелесообразным.Нет оснований требовать обязательного тестированияна ВИЧ для посещения школы, детского сада, спортивнойсекции. Некоторые отстаивают необходимостьобследования на ВИЧ детей группы риска (например,рожденных инфицированными женщинами или женщинамииз групп высокого риска, отказавшимися пройтитест) перед передачей их на усыновление или помещениемна воспитание в приемную семью — главнымобразом, чтобы обеспечить ребенку антиретровирусноелечение и надлежащий уход.Принципы инфекционного контроля, практикуемые встационарах, применимы и за стенами больницы.Необходимо обучать лиц, на попечении которых могутоказаться ВИЧ-инфицированные дети (тренеров, персоналдетских садов, приемных родителей, учителей и др.).Существует множество ситуаций, при которых можетвозникнуть контакт с кровью, — драка, случайнаятравма, носовое кровотечение, выпадение зуба,менструация и другие. Во всех детских учрежденияхперсонал должен быть обучен мерам безопасности,должны быть установлены современные правила позащите конфиденциальности, иметься необходимые дляуборки и дезинфекции средства и применяться надлежащиеметоды инфекционного контроля, включая стандартныемеры предосторожности, в отношении всехдетей (табл. 44.3 и 44.5).Благодаря достижениям антиретровирусной терапииВИЧ-инфицированные дети теперь живут дольше ипроводят значительное время вне дома. Многие предпочитаютне скрывать свой ВИЧ-статус. В связи с этимповсеместно необходимы образовательные программы, атакже системы поддержки и консультирования дляРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Дети с ВИЧ-инфекцией: дома, в детском саду, школе 44-5инфицированных детей. В то же время нужна широкаяпросветительская работа по ознакомлению населения сэффективными способами предохранения от инфекции.По оценкам, до 20% инфицированных взрослых заразилисьВИЧ в подростковом возрасте, поэтому следуетвнедрить надлежащую практику инфекционного контроляво всех местах, где дети играют, учатся или отдыхают[2, 17].Если для здоровых детей риск заразиться от ВИЧинфицированныхсверстников ничтожен, то для ВИЧинфицированныхдетей существует реальная вероятностьзаражения от здоровых сверстников вторичными инфекциями,которые на фоне значительного иммунодефицитамогут представлять угрозу для жизни [18]. Важно, чтобыслучаи инфекционных заболеваний внимательно отслеживались.Отстранение ребенка от тех или иных занятийдолжно быть в основном продиктовано стремлениемуберечь его от тяжелой вторичной инфекции [19, 20].В табл. 44.7 приведены рекомендуемые меры предосторожностив отношении инфекционных болезней, особенноопасных для детей с ВИЧ.44.1.5. Конкретные аспекты пребывания детейвне больницыШколыВ прошлом дети с ВИЧ-инфекцией подвергались дискриминациив школах, иногда дело доходило до того, что ихне пускали на занятия. Подобные факты всколыхнулиобщественное мнение, но они же внушили многиммысль, что в школе можно заразиться ВИЧ. Между темни одного случая заражения ВИЧ в школе не зафиксировано.Просветительская работа с сотрудниками и учащимисяшкол позволяет сформировать нормальное отношениек детям с ВИЧ-инфекцией. Многие ВИЧ-инфицированныедети предпочли раскрыть свой диагноз и нашлипонимание и поддержку у своих учителей и сверстников(см. гл. 46).Дети с ВИЧ-инфекцией могут участвовать во всехшкольных мероприятиях в той мере, в какой позволяетих здоровье [21, 22]. Для скоординированного подхода кобеспечению потребностей ребенка в лечении и образованиинужно постоянное взаимодействие междусемьей, медицинскими работниками лечебного учрежденияи школьным медперсоналом. Как и другим детям,здоровье которых требует особого внимания, детям сВИЧ-инфекцией важно, чтобы в учебном заведении иммогли при необходимости оказать экстренную медицинскуюпомощь, дать нужное лекарство. Во всех образовательныхучреждениях должны существовать определенныеправила в отношении учащихся и сотрудников сВИЧ-инфекцией.Особое значение имеет проблема конфиденциальности:ребенку должно быть гарантировано сохранениеврачебной тайны [23–25]. Для раскрытия ВИЧ-статусатребуется информированное согласие родителей илиопекунов, а с определенного возраста — и согласиесамого ребенка. Недопустимо обязательное обследованиедетей на ВИЧ для зачисления в школу. Из сотрудниковучебного заведения только школьный врач,школьная медсестра и учитель должны знать, что ребенокинфицирован ВИЧ. Прием антиретровирусныхпрепаратов в школе может нарушить конфиденциальность,поэтому лучше научить ребенка принимать большинствонеобходимых лекарств самостоятельно.Занятия спортомДети любят подвижные игры, многим нравится участвоватьв спортивных состязаниях, поэтому важен надлежащийнадзор за игровыми площадками и спортивнымипрограммами. Все учреждения, где дети занимаютсяфизкультурой и спортом, должны быть обеспечены комплектамипервой помощи, а их персонал обучен ее оказанию(табл. 44.3 и 44.5) [10, 26]. Занимаясь контактнымивидами спорта, можно пораниться или получить ссадиныпри ударе о твердую поверхность, спортивный инвентарьили при столкновении с другим игроком, и теоретическина игрока может попасть чужая кровь, однако этот рискминимален. В целом, вероятность заражения ВИЧ вовремя занятий спортом крайне мала.Обследование на ВИЧ не должно быть обязательнымусловием для допуска к занятиям спортом. ВИЧ-инфицированныедолжны допускаться к участию вспортивных состязаниях любого уровня, если здоровьеим позволяет. Исключение составляют случаи, когдасуществует вероятность контакта с кровью (например,футбол с применением захватов в отличие от футбола,где разрешены только касания), у ребенка имеетсясклонность к кровотечениям (например, тромбоцитопения)или поражения кожи, которые во время занятийспортом нельзя прикрыть одеждой, — в таких случаяхрешение следует принимать индивидуально с учетомконкретных обстоятельств. Если ВИЧ-инфицированныйвыражает желание заняться таким видом спорта, какфутбол или борьба, Американская академия педиатриирекомендует объяснить ему риск передачи ВИЧ и убедитьвыбрать другой вид спорта [2, 26]. И наконец,тренеры, пользуясь своим авторитетом, могут рассказатьспортсменам о риске передачи ВИЧ при незащищенныхполовых контактах и при пользовании общими игламиили шприцами для инъекций анаболических стероидов идругих препаратов.Детские садыПередача ВИЧ в условиях детсада теоретически возможна,но крайне маловероятна, особенно при соблюдениинадлежащих мер предосторожности. Отсутствиеданных, свидетельствующих о заражении ВИЧ черезбытовые контакты, касается и детских учреждений.Согласно рекомендациям Центров контроля и профилактикизаболеваний (CDC), Американской академиипедиатрии и Американской ассоциации общественногоздравоохранения, детям с ВИЧ-инфекцией должно бытьразрешено посещать детский сад почти во всех случаях[16, 27, 28]. Исключения могут быть сделаны при наличииособых обстоятельств: ребенок сильно кусается, унего существует вероятность неконтролируемых кровотечений,имеются мокнущие поражения кожи, которыенельзя закрыть одеждой (например, на лице), или наблюдаетсявыраженный иммунодефицит [1]. Последнееобстоятельство особенно важно и требует тщательногоотслеживания вторичных инфекций, которые могут бытькрайне опасны для ребенка с тяжелым иммунодефицитом.Рекомендуется, чтобы в решении вопроса о посещениидетского сада участвовал лечащий врач ребенка.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

44-6 Стивен ЧенокТаблица 44.7. Меры предосторожности в отношении распространенных инфекционных заболеваний у детей аОсобые меры предосторожностиВозбудитель Больница б Школа Детсад ЗамечанияCandida Нет Нет Нет Встречается повсеместноЦитомегаловирус Нет Нет Нет Встречается повсеместноCoccidioides immitus Нет Нет Нет Не передается от человека к человекуCryptococcus Нет Нет Нет Не передается от человека к человекуCryptosporidia Да (контактный) Нет Да Нельзя посещать детсад ребенку с диареейВирус Эпштейна—Барр Нет Нет Нет Встречается повсеместноHaemophilus influenzae Да (воздушнокапельный)Нет Нет Профилактика контактов втипа BВирус гепатита B Нет Нет Да Избегать укусов и контакта с кровью вHistoplasma capsulatum Нет Нет Нет Не передается от человека к человекуВирус простого герпеса Да (контактный) Нет Да Нельзя посещать детсад ребенку с язвами во рту ислюнотечениемВирус гриппаДа (воздушнокапельный)Нет Нет Чаще всего вспышки наблюдаются зимойIsospora hominis Да (контактный) Нет Да У детей с нормальным иммунитетом вероятностьзаболевания ничтожно малаMycobacterium aviumintracellulareНет Нет Нет Не передается от человека к человекуВирус кориBordetella pertussisДа (воздушнопылевой)Да (воздушнокапельный)Да Да Ребенку нельзя посещать детские учреждения довыздоровления вДа г Да г Ребенку нельзя посещать детские учреждения доизлечения вПневмококк Нет Нет Нет Встречается повсеместно у детей, не инфицированныхВИЧPneumocystis carinii Нет Нет Нет Встречается повсеместноРеспираторносинцитиальныйДа (контактный) Нет Нет Вспышки чаще наблюдаются зимой и веснойвирусРотавирус Да (контактный) Нет Да Нельзя посещать детсад ребенку с диареейSalmonella Да (контактный) Нет Да Инфицированному ребенку нельзя посещать детсаддо получения трехкратного отрицательногорезультата исследования калаStaphylococcus Да (контактный) Да г Да г Ребенку нельзя посещать детские учреждения довыздоровленияStreptococcus Да (контактный) Да г Да г Высокий уровень носительства у детейTreponema pallidum Да (контактный) Нет Нет Инфекция должна быть излечена в младенчествеToxoplasma Нет Нет Нет Не передается от человека к человекуM. tuberculosis Да (воздушнопылевой)Да Да До излечения дВирус varicella-zosterа Источник [1]Да (воздушнопылевой+контактный)Да Да Ребенку нельзя посещать детские учреждения до техпор, пока все пузырьки не покроются корочкамиб Основано на рекомендациях по стандартным мерам предосторожности в зависимости от способа передачи инфекции [10].в Всем детям рекомендована иммунизация.г Меры предосторожности можно отменять после лечения больного не менее суток.д Рекомендуется проконсультироваться с врачом, особенно в местах высокой распространенности устойчивых штаммов туберкулеза.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Дети с ВИЧ-инфекцией: дома, в детском саду, школе 44-7Кое-где созданы отдельные детские сады для ВИЧинфицированных,где учитываются особые потребноститаких детей в лечении и обучении, однако успех подобныхпрограмм не может служить основанием длянаправления детей с ВИЧ только в специализированныеучреждения. Напротив, большинство специалистов сходятсяво мнении, что ВИЧ-инфицированным детямочень полезно находиться в окружении здоровых сверстников.УсыновлениеУсыновить ребенка с ВИЧ — значит принять на себяответственность за его лечение. Люди, желающие усыновитьили взять на воспитание ребенка, который инфицированВИЧ или у которого ВИЧ-инфекция не исключена,должны быть ознакомлены с диагнозом, планомлечения и прогнозом [1, 23]. Их нужно обучить мерампредосторожности для минимизации риска передачивируса [29]. Для обследования на ВИЧ ребенка, рожденногоВИЧ-инфицированной женщиной, требуется согласиебиологической матери, однако получить его невсегда возможно. В большинстве штатов разрешение натакое обследование можно получить в установленномзаконом порядке. Почти все ВИЧ-инфицированные дети,которых передают на усыновление или на воспитание вприемную семью, заразились перинатально, поэтомунеобходимо позаботиться о сохранении конфиденциальностив отношении биологической матери.Летние лагеря и другие места проведения досугаВ последние годы у ВИЧ-инфицированных детей появилисьвозможности для отдыха в летних лагерях [30].Одни лагеря предназначены только для детей с ВИЧ-инфекцией,другие принимают таких детей на общих основаниях.Есть и семейные лагеря, где дети могут отдыхатьвместе с родителями. Весь персонал должен быть обученобращаться с кровью и другими потенциально инфицированнымибиологическими жидкостями. В штате должныиметься врач и медсестра для оказания помощи вэкстренных ситуациях и при серьезных сопутствующихзаболеваниях. Вопрос о посещении лагеря решается взависимости от состояния ребенка. В лагере детей не следуетограничивать в выборе занятий из-за их ВИЧ-статуса.Однако при наличии вторичных заболеваний,например диареи или криптоспоридиоза, иногда требуетсяисключить некоторые виды деятельности, напримерплавание в общем бассейне. Следует отметить, что плаватьв озере тоже небезопасно из-за возможности присутствияв воде патогенных микроорганизмов.44.1.6. Меры в случае контакта с ВИЧНесмотря на все просветительские и профилактическиемеры, избежать случайного контакта ребенка с инфицированнойВИЧ кровью и другими биологическими жидкостямивне больницы удается не всегда [1, 14, 31].Такие контакты возможны в результате укуса или разбрызгиванияинфицированного материала, однако вероятностьзаражения при этом значительно меньше, чемпри уколе иглой [1]. В тех редких случаях, когда ребенококазался в контакте с ВИЧ-инфицированной биологическойжидкостью, необходимо безотлагательно обратитьсяк врачу, чтобы оценить риск и принять соответствующиемеры [31]. О постконтактной профилактикеВИЧ-инфекции рассказывается в главе 24. Если попутнопроизошел контакт с другими возбудителями (например,вирусом гепатита B), могут потребоваться другие мерыпостконтактной профилактики. Поскольку контакт скровью и другими биологическими жидкостями можетпроизойти вне больницы, в том числе дома, необходимообеспечить населению широкий доступ к информации опостконтактной профилактике.В случае контакта с ВИЧ-инфекцией рекомендуетсянемедленно сообщить об этом, выяснить характерконтакта, рассказать пострадавшему, какие меры нужнопринять, и обследовать человека, с жидкостью которогопроизошел контакт, на поверхностные антигены вирусагепатита B (HBsAg) и на антитела к ВИЧ (для обследованиятребуется его согласие). В дальнейшем тому, ктоподвергся контакту с ВИЧ-инфекцией, необходимо обращатьсяк врачу при любых признаках заболевания ивоздерживаться от донорства крови, спермы и органов.Информацию о постконтактной профилактике ВИЧ-инфекцииможно найти в Интернете на сайте CDC(http://www.cdc.gov) и получить в Национальном информационномцентре по СПИДу (800-458-5231). РекомендацииАмериканской академии педиатрии опубликованына сайте этой организации (http://www.aap.org).44.2. Меры предосторожности в отношениидругих инфекцийДети с ВИЧ подвержены оппортунистическим инфекциям,а обычные детские инфекционные болезни грозятим тяжелыми осложнениями. Оппортунистические инфекциисвязаны с иммунодефицитом, и предотвратить ихпутем ограничения контактов ребенка со сверстниками,как правило, невозможно, поскольку возбудителиобычно присутствуют в окружающей среде и в самоморганизме [18, 19]. В отличие от обычных детскихинфекционных болезней (например, ветряной оспы икори), которые могут передаваться всем детям, в томчисле и не инфицированным ВИЧ, оппортунистическиеинфекции окружающим обычно не передаются. У детейс ВИЧ иммунитет сильно ослаблен, поэтому для нихвторичные инфекции особенно опасны, поскольку могутприводить к тяжелым или хроническим осложнениям.Профилактика оппортунистических инфекций рассматриваетсяв главе 11.Перед теми, кто ухаживает за ВИЧ-инфицированнымидетьми, занимается их воспитанием, обучением иорганизацией досуга, стоит трудная задача: уберечь этихдетей от болезней. Обычные вирусные инфекции вродеветряной оспы и кори у ВИЧ-инфицированных детеймогут приводить к очень тяжелым последствиям,поэтому необходимо быть начеку и внимательно отслеживатьэпидемические вспышки на местах. Отстранятьребенка от посещения школы, детского сада или спортивнойсекции можно рекомендовать лишь в том случае,если зарегистрирована эпидемическая вспышка илиотдельные документально подтвержденные случаиинфекционного заболевания и велика вероятность, чторебенок может заразиться.Для предупреждения вторичных инфекций рекомендуетсяиммунизация (как пассивная, так и активная),защита ребенка от контактов с возбудителями (что можетРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

44-8 Стивен Ченококазаться нереальным) и профилактика антимикробнымисредствами [19]. Последняя, хотя и снижает риск заболевания,полностью защитить от него не может и дажеспособствует развитию устойчивых штаммов.В отношении всех больных, независимо от предполагаемогоВИЧ-статуса, следует соблюдать стандартныемеры предосторожности [10]. Рекомендуемые правилаизоляции разделены на три группы в зависимости отспособа ее передачи: воздушно-капельного, воздушнопылевогои контактного [10]. Разработаны рекомендациидля конкретных клинических синдромов, которые позволяютс большой долей вероятности заподозрить инфекциюи до установления окончательного диагноза требуютвременного соблюдения мер предосторожности.Стандартные меры предосторожности рекомендованытолько для больничных учреждений, однако их применениецелесообразно и при уходе за ВИЧ-инфицированнымидетьми вне больницы. Рекомендации относительнопосещения ребенком школы или детского сададолжны опираться на эти меры предосторожности и легкоприменимы к другим ситуациям, включая семейныевечеринки, спортивные состязания, посещение летнеголагеря и развлекательных мероприятий [11, 21, 22, 29].44.3. ЗаключениеАнализ медицинской литературы и обширный клиническийопыт в области ВИЧ-инфекции позволяют сделатьвывод, что само по себе наличие этой инфекции —не основание для того, чтобы лишать ребенкавозможности заниматься спортом, посещать детский сади школу, если нет каких-то иных особых обстоятельств.Соответственно, ВИЧ-инфицированным детям должнобыть обеспечено такое же право на медицинскуюпомощь, конфиденциальность, образование и участие вжизни общества, как и их здоровым сверстникам.Организация жизни детей с ВИЧ-инфекцией вне больничныхстен должна стать обычным делом при условиисоблюдения конфиденциальности и надлежащих мерпредосторожности. Нужно, чтобы медицинские работники,обладающие необходимыми знаниями и чувствомответственности, разъяснили обществу, что представляетсобой ВИЧ-инфекция, и помогли осознать потребностидетей, которых она затронула. Основаниями для ограничениймогут быть только серьезное ухудшение здоровьяи риск вторичной инфекции, которая на фонеиммунодефицита может принимать тяжелые формы.С развитием эпидемии ВИЧ-инфекции ее характер меняется,поэтому и рекомендации компетентных органов, втом числе Американской академии педиатрии и Центровконтроля и профилактики заболеваний, по всей вероятности,будут постоянно обновляться.Литература1. Chanock, S. J., Donowitz, L., & Simonds, R. J. Medicalissues related to provision of care for the HIV-infected childin the hospital, home, day care, school and community.In P. A. Pizzo, & C. Wilfert (eds.), Pediatric AIDS:the Challenge of HIV Infection in Infants, Children andAdolescents, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams& Wilkins (1998), pp. 645–62.2. American Academy of Pediatrics Committee on PediatricAIDS and Committee on Infectious Diseases. Issues related tohuman immunodeficiency virus transmission in schools, childcare, medical settings, the home and community. Pediatrics104 (1999), 318–24.3. Curran, J. W., Jaffe, H. W., Hardy, A. M. et al. Epidemiologyof HIV infection and AIDS in the United States. Science 239(1988), 610–16.4. Pantaleo, G. & Fauci, A. S. Immunopathogenesis of HIVinfection. Ann. Rev.Microbiol. 50 (1996), 825–54.5. American Academy of Pediatrics. Human immunodeficiencyvirus infection. In G. Peter (ed.), 2000 Red Book: Report ofthe Committee on Infectious Diseases, 25 th edn. Elk Grove, Il:American Academy of Pediatrics (2000), pp. 325–50.6. Tokars, J. I., Marcus, R., Culver, D. H. et al. Surveillance ofHIV infection and zidovudine use among health care workersafter occupational exposure to HIV infected blood. Ann.Intern. Med. 118 (1993), 913–19.7. Simonds, R. J. & Chanock, S. J. Medical issues related tocaring for HIV-infected children in and out of the home.J. Pediatr. Infect. Dis. 12 : 845–52 (1993)8. Centers for Disease Control. Recommendations for preventionof HIV transmission in health-care settings.MMWR 36 : Suppl. 2S (1987), 1–18S.9. Occupational Safety and Health Administration. Occupationalexposure to bloodborne pathogens. Fed. Regist. 56 (1991),64175–82.10. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee.Guidelines for isolation precautions in hospitals. Infect.Control Hosp. Epidem. 17 (1996), 53–80.11. Hale, C. M. & Polder, J. A. The ABCs of Safe and HealthyChild Care: A Handbook for Child Care Providers.Atlanta, GA: DHHS/USPHS/CDCP (1997).12. Tokars, J. I., Bell, D. M., Culver, D. H. et al. Percutaneousinjuries during surgical procedures. J. Am. Med. Assoc. 267(1992), 2899–904.13. Ippolito, G., Puro, V. & De Carli, G. The risk of occupationalhuman immunodeficiency virus infection in health careworkers: Italian multicenter study: Italian study group onoccupational risk of HIV infection. Arch. Intern. Med. 153(1993), 1451–8.14. Cardo, D. M., Culver, D. H., Ciesielski, C. A. et al. A casecontrolstudy of HIV seroconversion in health care workersafter percutaneous exposure. New Engl. J. Med. 337 (1997),1485–90.15. Henderson, D. K. Post-exposure treatment of HIV – takingsome risk for safety’s sake. New Engl. J. Med. 337 (1997),1542–3.16. Simmons, B., Trusler, M., Roccaforte, J., Smoth, P. &Scott, R. Infection control for home health. Infect. ControlHosp. Epidemiol. 11 (1990), 362–70.17. American Academy of Pediatrics Committee on PediatricAIDS and Committee on Adolescence. Adolescents andhuman immunodeficiency virus infection: the role of thepediatrician in prevention and intervention. Pediatrics 107(2001), 188–90.18. Mueller, B. M. & Pizzo, P. A. Pediatric AIDS and childhoodcancer. In P. Pizzo, & D. Poplack, (eds.), Principles andPractice of Pediatric Oncology, 3rd edn. Philadelphia, PA:Lippincott-Raven (1997), pp. 1005–25.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Дети с ВИЧ-инфекцией: дома, в детском саду, школе 44-919. Centers for Disease Control and Prevention. 1997USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunisticinfections in persons infected with human immunodeficiencyvirus. MMWR. 46 : RR-12 (1997), 1–46.20. Centers for Disease Control. Guidelines for preventing thetransmission of tuberculosis in health-care settings, withspecial focus on HIV-related issues. MMWR. 39 : RR-17(1990), 1–29.21. American Academy of Pediatrics Task Force on PediatricAIDS. Education of children with human immunodeficiencyvirus infection. Pediatrics 88 (1991), 645–8.22. Centers for Disease Control. Education and foster care ofchildren infected with human T-lymphotrophic virus typeIII/lymphadenopathy-associated virus. MMWR 34 (1985),517–21.23. Fraser, K. Someone at School has AIDS. Alexandria, VA:National Association of State Boards of Education. (1989),pp. 1–35.24. Grier, E. C. & Hodges, H. E. HIV/AIDS: a challenge in theclassroom. Public Health Nurs. 15 (1998), 257–62.25. Santelli, J. S., Birn, A.E. & Linde, J. School placement forhuman immunodeficiency virus-infected children: theBaltimore city experience. Pediatrics 89 (1992), 843–8.26. American Academy of Pediatrics, Committee on SportsMedicine and Fitness. Human immunodeficiency virus[acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) virus] in theathletic setting. Pediatrics 88 (1991), 640–1.27. American Public Health Association, American Academy ofPediatrics. Caring for our Children. (1989), pp. 231–6.28. American Academy of Pediatrics Committee on InfectiousDiseases. Health guidelines for the attendance in day-care andfoster care settings of children infected with humanimmunodeficiency virus. Pediatrics 79 (1987), 466–71.29. American Academy of Pediatrics Task Force on PediatricAIDS. Guidelines for human immunodeficiency virus (HIV)-infected children and their foster families. Pediatrics 89(1992), 681–3.30. Pearson, H. A., Johnson, S., Simpson, B. J. et al. AResidential Summer Camp for children with verticallytransmitted HIV/AIDS: A six-year experience at the Hole inthe wall gang camp. Pediatrics 100 (1997), 709–13.31. Merchant, R. C. & Kershavarz, R. Human immunodeficiencyvirus postexposure prophylaxis for adolescents and children.Pediatrics 108 : E38 (2001), 1–13.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

45Взаимодействие с социальными службамиСандра Льюис, Psy.D.Университет штата в Монтклэре и Национальный центр ресурсов для детей с ВИЧ-инфекцией и их семей,Университет медицины и стоматологии штата Нью-Джерси — Медицинская школа Нью-Джерси, Ньюарк, Нью-ДжерсиХейди Хейкен, L.C.S.W., M.P.H.Центр Франсуа-Ксавье Банью,Университет медицины и стоматологии штата Нью-Джерси — Медицинская школа Нью-Джерси, Ньюарк, Нью-Джерси45.1. ВведениеПолностью излечить ВИЧ-инфекцию пока невозможно,однако достижения медицины позволяют снизить вируснуюнагрузку до неопределяемых значений и существеннозамедлить прогрессирование болезни. Профилактическоеприменение антиретровирусных средств и кесаревасечения снижает частоту перинатальной передачиВИЧ-инфекции, повышая тем самым вероятность рожденияздорового ребенка у ВИЧ-инфицированной матери.Достижения медицины, нутритивная поддержка, психосоциальнаяпомощь, координация услуг и внимание кпроблемам качества жизни способствовали улучшениюрезультатов лечения и профилактики ВИЧ-инфекции удетей. Сегодня многие ВИЧ-инфицированные дети достиглиподросткового возраста, а некоторые перешагнули20-летний рубеж. Антиретровирусное лечение продлеваетжизнь ВИЧ-инфицированным родителям, позволяяим дольше заботиться о своих детях. Настоящая главаориентирована в первую очередь на американских пациентов,однако содержащаяся в ней информация, в особенностита, что касается более широких психологическихи социальных проблем, будет полезна и для жителейдругих стран.45.2. Психосоциальные проблемыЗаметные успехи достигнуты в решении ряда важныхпсихосоциальных проблем, которые порождает ВИЧинфекция.Особое значение для семей, где есть ВИЧинфицированные,приобретают проблемы психосоциальногоразвития детей с ВИЧ-инфекцией. В подростковомвозрасте эти проблемы еще более обостряются.В прошлые годы родители не надеялись, что их ребенокдоживет до подросткового возраста, однако с изменениемтечения эпидемии ВИЧ-инфекции меняются и потребностисемей, возникают новые трудности, связанныес выполнением родительских обязанностей и планированиембудущего. По мере того как дети растут, встаетвопрос о раскрытии диагноза, у подростков появляютсясвои дела, личная жизнь, им нужно выбирать школу,профессию. Все это создает большие сложности для родителей,и им часто требуется поддержка медицинскихспециалистов и психологов.Другая важная проблема касается особых потребностейнеинфицированных детей в семьях, где есть ВИЧинфицированные.В последние годы исследователи занялисьизучением этого вопроса [1–3]. Исследования показали,что неинфицированным детям ВИЧ-инфицированныхматерей психосоциальная адаптация дается труднее,чем их сверстникам, чьи матери не инфицированыВИЧ [1]. Иногда эти дети оказываются заброшенными,потому что все внимание родителей сосредоточено наВИЧ-инфицированном ребенке. Очень важно обеспечитьтаким детям медицинское обслуживание, психологическуюпомощь, возможности для полноценного досугаи другие условия, необходимые для нормальной жизни.Во многих случаях подобные услуги предоставляютпрограммы помощи ВИЧ-инфицированным.Актуальное значение для многих семей приобретаетнеобходимость заранее позаботиться о будущем ребенка.Снижение частоты перинатальной передачи ВИЧ повышаетвероятность, что у ВИЧ-инфицированных родителейдети не будут инфицированы. И хотя люди с ВИЧсейчас живут дольше, сохраняя при этом хорошее самочувствие,для их детей существует реальный риск остатьсясиротами. По оценке Levine [4], из-за ВИЧ-инфекциик 2000 году более 200 тысяч американских детейлишатся матери. Забота о детях, чьи родители умерли отСПИДа, представляет собой серьезную проблему во всеммире. В США у родителей есть ряд возможностейзаблаговременно позаботиться о будущем ребенка, и вэтом им могут посодействовать службы помощи ВИЧинфицированным(см. также гл. 48). В странах Африки кюгу от Сахары работают такие организации, какАссоциация Франсуа-Ксавье Банью и Международноепартнерство против СПИДа, возглавляющие усилия посозданию условий для полноценного воспитания детей,осиротевших в результате эпидемии СПИДа.Как и другие хронические заболевания, ВИЧ-инфекцияможет нарушить естественный процесс развитияребенка, помешать ему ходить в школу, вызвать серьезныепсихологические и эмоциональные проблемы и дажепривести к смерти [5, 6]. Однако от других хроническихболезней ее отличает ряд особенностей психосоциальногохарактера: стигма, стремление семьи сохранитьдиагноз в тайне от окружающих, отсутствие социальной45-1

45-2 Сандра Льюис, Хейди Хейкенподдержки, социальная изоляция, наложение другихсемейных проблем (употребление наркотиков, бедность),наличие в семье ВИЧ-инфицированных, относящихся кразным поколениям, утрата одного за другим близкихлюдей, пораженных ВИЧ-инфекцией. Все это тяжкимбременем ложится на семьи, где есть ВИЧ-инфицированныеи больные СПИДом, усугубляя социальные проблемыи душевные страдания [7, 8]. В работе Sherwen &Storm [9] проанализированы данные исследований, посвященныхпсихосоциальным проблемам семей с ВИЧинфицированнымидетьми. Лейтмотивом в них сталистресс и социальная изоляция, повышавшие психологическуюуязвимость семей. Для многих семей, где естьВИЧ-инфицированные, существует целый клубок проблем:бедность, ограниченный доступ к медицинскомуобслуживанию и образованию, отсутствие жилья и другиетрудности, для преодоления которых требуется помощьне только медицинских учреждений, но и многочисленныхсоциальных служб.45.3. Оценка потребностей семьиСемьи, где есть ВИЧ-инфицированные, сильно различаютсяпо составу: это могут быть нуклеарные семьи, состоящиеиз родителей и детей; расширенные семьи, гдебабушки и дедушки ухаживают за своими больнымивзрослыми детьми и подрастающими внуками; приемныесемьи, взявшие ребенка на воспитание. Для оказания имоптимальной медицинской и психосоциальной помощинеобходимо выяснить, на ком из членов семьи лежитзабота о больном. Во многих штатах приемные родителипроходят специальное обучение и получают денежныепособия на ВИЧ-инфицированных детей. Биологическимродственникам, взявшим таких детей на свое попечение,финансовая помощь часто не полагается [10]. В некоторыхштатах медицинские работники, представителисоциальных служб и законодатели сознают, чтоотсутствие поддержки для лиц, состоящих с ВИЧ-инфицированнымв родстве, мешает сохранить родственныесвязи. Поэтому сегодня появляются программы, оказывающиедополнительную помощь семьям больных.Об одной из них — Навигаторе ресурсов для людей,ухаживающих за больными родственниками, в Нью-Джерси — можно подробнее узнать на сайтеhttp://www.state.nj.us/humanservices/DHS%20Publications/kinshipbro1.html.Приемные родители берут на себя повседневные заботыо ребенке и ответственность за его лечение, однакоюридически ребенок остается на попечении биологическихродителей или органов опеки. Таким образом, приемныеродители часто не могут дать официальное разрешениена некоторые мероприятия, в том числе на участиеребенка в клинических испытаниях и даже на простейшуюоперацию. Возникают у них трудности и прирешении вопроса о раскрытии диагноза или организациипохорон ребенка в случае его смерти. В разных штатахсуществуют разные ограничения юридических прав приемныхродителей на принятие медицинских и иных решений,поэтому в каждом случае этот вопрос нужно выяснятьотдельно.Семьи, где есть ВИЧ-инфицированные, сталкиваютсяс множеством проблем, зачастую живя в постоянномнапряжении, и положение их бывает крайне шатким.Однако у них есть и свои способы, помогавшие до сихпор справляться с трудностями. Проанализировав этиспособы, можно разработать эффективный план оказаниясемье помощи.Поскольку существуют социальные проблемы, в частностибедность и бездомность, необходимо выяснить,удовлетворены ли насущные потребности семьи в питаниии жилье. Врач может назначить ребенку новейшиепрепараты, однако, если семья лишена даже самого необходимого,обеспечить ребенку высококачественноелечение и уход будет нелегко. Когда семья обращается кврачу, нужно также обязательно выяснить, чего она ждетот этого визита. Учитывая ограниченные сроки и стремлениеоказать ребенку максимально возможную помощь,следует спросить родителя или опекуна, какие трудностииспытывает семья на сегодняшний день. Это касаетсяпроблем не только медицинского, но и социального характера.В учреждениях, где принят многопрофильныйбригадный подход, к решению этих проблем можно привлечьштатного социального работника или психолога.В учреждениях, где такой подход не практикуется, следуетиметь под рукой список местных организаций, оказывающихпомощь с жильем и питанием. Во многихнаселенных пунктах имеются программы, финансируемыев рамках Закона Райана Уайта о помощи больнымСПИДом, который предусматривает ряд услуг для людей,пострадавших от ВИЧ-инфекции.Возникают и другие сложные проблемы: например,жизнь и здоровье ребенка могут подвергаться опасностииз-за отсутствия необходимого питания и крова или из-зажестокого обращения. Учреждения, которые занимаютсядетьми с ВИЧ-инфекцией, должны составить списокорганизаций, предоставляющих различные ресурсы, кудаобеспокоенные родители могут обратиться за помощью.Такой информацией часто располагают местные органысоциального обслуживания. Направляя семью в социальнуюслужбу, полезно сначала выяснить ее прежний опытобщения с этой организацией. Если опыт был негативным,возможно, потребуется выступить в роли посредника,чтобы добиться предоставления ребенку и его семьенеобходимых услуг.45.4. Управляемая медицинская помощь идругие схемы медицинского страхованияВ США сложная система медицинского страхования истрахового возмещения создает определенные трудностидля тех, кто стремится обеспечить ВИЧ-инфицированномуребенку максимальный уход. В системеуправляемой медицинской помощи центральное местозанимает врач первичной помощи, через которогопациент получает доступ к медицинским услугам. Онвыполняет функции основного лечащего врача и принеобходимости дает направление к специалисту. Одна изсхем управляемой медицинской помощи реализуетсячерез организации по поддержанию здоровья (ОПЗ). Поэтой схеме все медработники, обслуживающие пациента,должны числиться в ОПЗ, в противном случае расходыпо оплате услуг компенсироваться не будут. При определенныхобстоятельствах допускается компенсациярасходов на услуги врача, не работающего в даннойРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Взаимодействие с социальными службами 45-3организации (так называемые «внесетевые услуги»), еслитакие услуги не оказываются в рамках сети ОПЗ.Подобные ситуации обговариваются с основным лечащимврачом и ОПЗ. Некоторые штаты привлекают ОПЗк обслуживанию пациентов по программе «Медикэйд».Врачи первичной помощи работают также по договорамс предпочтительными поставщиками услуг (ППУ) иучаствуют в схемах обслуживания по выбору (СОВ), гдепредусмотрены свои правила направления кспециалистам, входящим и не входящим в сетьпоставщиков услуг. По этим схемам пациент получаетмедицинские услуги бесплатно либо оплачивает ихчастично при посещении врача первичной помощи илиспециалиста, если данный специалист работает в рамкахсети. Врач первичной помощи, если он состоит в этойсети, выставляет счета страховой компании ОПЗ, ППУили СОВ на остальную сумму. Для визита к специалистуобычно требуется письменное направление, хотя понекоторым схемам для посещения специалистовопределенного профиля, например гинекологов,направление не требуется. Существуют также традиционныесхемы медицинского страхования, в которыхдействует гонорарный принцип: либо пациентоплачивает услуги врача, а затем страховая компаниявозмещает ему расходы, либо врач выставляет счетнепосредственно страховой компании. Планы страхованияотличаются друг от друга, поэтому при наличиивыбора пациенту следует тщательно изучитьпреимущества каждого плана и проконсультироваться встраховой компании, чтобы выбрать наиболееподходящий. Если пациент хочет лечиться у конкретногоспециалиста, нужно убедиться, что его услугипокрываются планом страхования. Необходимотщательно отслеживать, какие льготы предоставляютпланы страхования, какие врачи и лечебные учреждениявходят в сеть поставщиков услуг, поскольку ситуациячасто меняется, причем без предупреждения. Иногдавозникают неприятные сюрпризы, когда оказывается, чтоусловия страхования, касающиеся врача, у которогопациент уже давно наблюдается, изменились. Важнотакже уточнить, где могут проводиться лабораторные идругие исследования.45.5. Организационные аспектыпсихосоциальной помощи семьямс ВИЧ-инфицированным ребенкомВИЧ-инфекция часто становится для семьи источникомсерьезных социальных и психологических проблем. Длятого чтобы оказать пациенту оптимальную помощь, необходимовыяснить эти проблемы и дать конкретныерекомендации. Врачи, социальные и патронажные работники,обслуживающие ВИЧ-инфицированных детей,должны быть знакомы с основными особенностями системымедицинского страхования. Полезно тщательнопланировать работу. В частности, рекомендуется:1. Вести компьютерную базу данных о клиентах, включаяв нее сведения о плане медицинского страхованияклиента, его основном лечащем враче и количествеуже выданных направлений к специалистам —последнее связано с тем, что страховые компаниичасто ограничивают число таких направлений.2. Установить, кто является основным лечащим врачомклиента, и наладить с этим врачом рабочиевзаимоотношения. Возможно, потребуется проконсультироватьсясо страховой компанией, чтобывыяснить: у какого специалиста лечится клиент и покакому поводу; может ли этот специалист оказыватьпервичную помощь; когда следует приводитьребенка на прием к основному лечащему врачу.Важно также выяснить ряд других существенныхмоментов, а именно: имеет ли семья четкое представлениео том, когда к кому обращаться; придерживаютсяли специалист и основной лечащий врачединого мнения относительно требуемых услуг иплана лечения; оказывает ли ОПЗ напрямую какиелибодополнительные услуги (например, обучение,посещение на дому) или иную помощь, на которуювы можете рассчитывать (например, с транспортировкой).3. Определить, может ли семья самостоятельнополучить от врача направление к специалисту. Еслинет, установить, кто из вашего офиса должен звонитьосновному лечащему врачу по поводу выдачи такогонаправления, если страховая компания требует,чтобы направление исходило от этого врача.4. Выяснить, почему семья не может сама добитьсянаправления. При необходимости обучить требуемымнавыкам взаимодействия.5. Держать под рукой номера телефонов наиболеепопулярных страховых компаний, их «горячихлиний» по приему жалоб и, при необходимости,информацию для семей, обслуживаемых ОПЗ попрограмме «Медикэйд». (В ряде штатов пациенты,получающие медицинскую помощь в рамках«Медикэйд», должны быть прикреплены к ОПЗ,участвующей в этой программе, однако длянекоторых пациентов со сложными заболеваниямииногда делается исключение.)Для семей, где есть ВИЧ-инфицированные, пользоватьсястраховыми выплатами, которые предоставляютгосударственные и частные страховые компании, подчасочень непросто. Некоторые боятся обращаться застраховой компенсацией, опасаясь дискриминации.Очень часто нежелание пользоваться страховкой бываетвызвано стремлением сохранить диагноз в тайне. Однакоэто может быть обусловлено и публикациями в прессе, атакже личным опытом людей, которые столкнулись струдностями в получении медицинской помощи или длякоторых обращение к врачу по поводу ВИЧ-инфекцииповлекло за собой негативные последствия. Прежде чемпациент обратится за страховым возмещением, егокуратору следует выяснить, какова вероятностьполучения такого пособия и что можно предпринять,чтобы пациент получил все, что ему полагается постраховке. Важно, например, узнать, действует ли ввашем штате исключение из страхового покрытиязаболеваний, существовавших на момент заключениядоговора о страховании. В некоторых штатах отказыватьв страховых выплатах по таким заболеваниям запрещенозаконом. И если закон не в силах избавить семью отдушевных переживаний, то по крайней мере поможетРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

45-4 Сандра Льюис, Хейди Хейкенполучить причитающуюся ей компенсацию расходов налечение.Необходимо взаимодействие между врачом истраховой компанией. Для того чтобы успешно решатьпроблемы в рамках управляемой медицинской помощи,требуются знания и умение вести переговоры.У представителя страховой компании могут быть оченьсмутные представления о ВИЧ-инфекции. Например, онможет не понимать, что такое ВИЧ-кахексия и зачемребенка, который способен есть самостоятельно, кормятчерез зонд. В этом случае полезно привлечь врачанутрициолога,который объяснит, почему кормлениечерез зонд необходимо. Чтобы максимально повыситьшансы на то, что страховая претензия будетудовлетворена, врач должен четко и скрупулезно вестизаписи. Некоторые страховые компании, если к нимобращаются за покрытием расходов на специальнуюнутритивную поддержку, требуют представить таблицувеса и роста ребенка. Однако даже подробных записейможет оказаться недостаточно. Сотрудники страховыхкомпаний, рассматривающие страховые претензии,иногда слабо разбираются в особенностях ВИЧинфекции,не обладают достаточными знаниями иопытом, поэтому записи следует дополнить подробнымобъяснением, чтобы повысить шансы на выплатукомпенсации.45.6. Социальное страхование и программа«Медикэйд»В США имеются также система социальногострахования и программа «Медикэйд». Правиласоциального страхования меняются в соответствии сдействующим федеральным законодательством, законодательствомштата и уровнем финансирования. Дети соСПИДом при определенных условиях могут получатьпособия по программе дополнительного социальногодохода (Supplemental Security Income, SSI) [11]. Подробныесведения можно узнать из интернет-справочника посоциальному страхованию, размещенного на сайтеУправления социального страхования по адресу:http://www.ssa.gov/OP_Home/handbook/ssa-hbk.htm. Условия,необходимые для назначения дополнительныхпособий ребенку, приведены на странице:http://www.ssa.gov/OP_Home/handbook/handbook.05/handbook-0516.html. В число критериев входят «выраженныефункциональные ограничения», длительная инвалидностьи «неспособность заниматься деятельностью, приносящейдоход, вследствие физических или психическихнарушений». Учитывается и материальное положениепациента. Для того чтобы определить, может ли пациентпо своему материальному положению претендовать наполучение дополнительного социального дохода,необходимо произвести очень сложные расчеты, поэтомулучше проконсультироваться у того, кто имеет большойопыт в получении этого пособия для детей с ВИЧинфекцией.В большинстве штатов дети, имеющие правона дополнительный социальный доход, имеют право и напомощь по программе «Медикэйд». Социальныепособия, выплачиваемые из федерального бюджета,могут дополняться за счет средств, выделяемых штатом,поэтому квалификационные критерии и уровеньфинансирования могут существенно различаться отштата к штату. (Более подробные сведения приведены вглаве 48.)При определенных обстоятельствах пациенту с ВИЧинфекциейможет быть временно назначено пособие ввиде дополнительного социального дохода доустановления его права на такое пособие. Это означает,что в течение 6 месяцев ему будут выдаватьдополнительный социальный доход на основанииминимума документов, подтверждающих диагнозСПИДа или ВИЧ-инфекции (низкий уровеньлимфоцитов CD4, наличие определенных оппортунистическихинфекций, другие медицинские илифункциональные показатели). Критерии могут менятьсяс появлением новых систем классификации и новыхклинических рекомендаций. В течение этих 6 месяцевпроводится более детальное медицинское обследование,чтобы установить, имеет ли клиент право на пособие врамках программы дополнительного социальногодохода. Для ускорения этого процесса полезно держать вофисе бланки заявлений на временное пособие. Следуеттакже снабдить клиента следующей информацией дляпредставления в отдел социального страхования:Медицинская карта и результаты лабораторныхисследованийФамилия и номер телефона сотрудника вашегоофиса, который ведает бланками заявлений напособие.Фамилия и адрес врача, ответственного зазаполнение бланка.Клиент должен взять с собой следующие документы:Карта социального страхования семьи и ребенкаКорешки последних чеков на зарплату и пособияНеоплаченные счета за медицинские услугиКвитанции об оплате коммунальных услугКвитанции об оплате жильяВыписка из банковского счетаЗаключения других врачей или специалиста пореабилитационной медицине.Эти документы необходимы, чтобы определить,отвечают ли уровень физического и умственногоразвития ребенка и его материальное положениеустановленным критериям для получения пособия. Приоценке материального положения в одних случаяхучитывается доход всей семьи, в других решающимфактором служит доход ребенка. Это зависит ототношений, связывающих ребенка и лицо, на чьемпопечении он находится. Например, если ребенок живету родственника, который не является его усыновителем,или в семье, которая официально не оформилаопекунство, то доход семьи может не учитываться. То жесамое возможно и в некоторых случаях усыновленияребенка лицом, не состоящим с ним в родстве, черезорганы опеки.Органы социального страхования рекомендуютознакомить клиента с основными квалификационнымитребованиями, прежде чем он обратится за пособием.Например, человек хочет подать заявление на пособие поРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Взаимодействие с социальными службами 45-5программе дополнительного социального дохода, однакоу ребенка отсутствуют клинические проявления болезни,у него нормальный для его возраста уровень физическогои умственного развития. Следует объяснить, что в этомслучае пособие не полагается, и посоветоватьвоздержаться от подачи заявления до тех пор, покасостояние ребенка не будет соответствовать критериям,дающим право на получение пособия. Управлениесоциального страхования выпускает для клиентовсправочники по вопросам социального обеспеченияВИЧ-инфицированных.В связи с недавними изменениями квалификационныхтребований по программе дополнительногосоциального дохода некоторые дети теряют своепособие. Ребенок может утратить право на получениепомощи в рамках «Медикэйд», если его материальноеположение не отвечает критериям, установленным длядругих программ «Медикэйд», реализуемых натерритории штата. Иногда по достижении ребенком 18лет проводится переосвидетельствование, результатомкоторого может стать отказ в страховом покрытии. Длядетей, находящихся на медикаментозном лечении,последствия могут оказаться катастрофическими. В этомслучае требуется безотлагательно найти средства воизбежание перерыва в лечении. Часто необходимыепрепараты можно получить через Программу распределениябесплатных лекарств от СПИДа (AIDS DrugDistribution Program, ADDP). Можно также обратиться запомощью в программы для малоимущих, осуществляемыефармацевтическими компаниями. Крайне важнообеспечить больного антиретровирусными препаратамидаже в том случае, если расходы на них не покрываютсястраховкой, поэтому врач должен внятно и обстоятельнообъяснить пациенту, какие есть возможности дляполучения страхового возмещения и изыскания средствна лекарства, чтобы пациент и члены его семьипонимали, что выход из положения есть, и не тревожилисьпонапрасну.45.7. Нетиповые модели оказания медицинскихуслуг по программе «Медикэйд»Для осуществления программы «Медикэйд» штатыполучают федеральные средства, распоряжатьсякоторыми они могут лишь в соответствии со строгоопределенными правилами, установленнымифедеральным правительством. Однако в ряде случаевштатам дается разрешение на отступление от этихправил, позволяющее внедрить модели оказаниямедицинских услуг, не предусмотренные типовымитребованиями. Для детей с ВИЧ-инфекцией наиболеераспространенной нетиповой моделью являетсяПрограмма альтернативного медицинского обслуживаниябольных СПИДом вне стационара (AIDSCommunity Care Alternatives Program, ACCAP). Обслуживаниепо этой программе может быть предоставленоВИЧ-инфицированному ребенку младше 13 лет илиребенку 13 лет и старше с инвалидизирующим диагнозомСПИДа, при условии что они нуждаются в уходе надому. Идея таких альтернативных моделей состоит втом, чтобы избавить больных от необходимости лежать встационаре, дав им возможность жить дома. В рамкахпрограммы ACCAP пациент получает уход на дому,включая услуги помощника по дому иквалифицированной медсестры, стационарную иамбулаторную медицинскую помощь, а также другиеуслуги, традиционно оказываемые по программе«Медикэйд», которые могут различаться от штата кштату. Следует оговориться, что программа ACCAPпредусматривает финансовые ограничения напредоставляемые ребенку услуги. Обслуживание по этойпрограмме могут получать и взрослые. В некоторыхштатах есть другие нетиповые программы для детей. Отматериального положения пациента его право напользование услугами ACCAP не зависит. По поводудругих имеющихся нетиповых программ нужнопроконсультироваться в местном отделении«Медикэйд».Семьи, получающие помощь по нетиповым схемам,могут иметь частную страховку и страховку«Медикэйд». В этом случае возникают вопросы: комувыставлять счет и кто за что будет платить. Если пациентобслуживается по программе «Медикэйд», счет сначалавыставляется страховой компании. Необходимо наладитьвзаимодействие с сотрудником страховой компании,курирующим данного клиента. Для того чтобы получитьпричитающееся от обеих организаций — «Медикэйд» ичастной страховой компании, — могут потребоватьсяобстоятельные переговоры, поскольку каждая из нихможет ожидать, что услуги оплатит вторая сторона.Клиенту нужно принести с собой буклет, гдеописываются услуги страхования, чтобы социальныйработник мог его внимательно изучить. Бывает, чтоопытные социальные работники находят способыполучить страховую компенсацию, которые пациенту иего семье не очевидны.Из федерального бюджета выделяются средства наразные цели: от укомплектования штата сотрудниковпрограммы до предоставления пациенту необходимыхлекарственных препаратов, транспортировки, ухода надому и хосписной помощи. В настоящее время основнаячасть средств для детей с ВИЧ-инфекцией выделяется врамках Закона Райана Уайта о помощи больнымСПИДом (статьи I, II, IIIb, IV) и Специальных проектовнационального значения (SPNS).45.8. Другие источники ресурсовВ табл. 45.1 перечислен ряд частных организаций,оказывающих финансовую помощь. Иногда они могутоплатить кратковременный сестринский уход илинеобходимые лекарства после выписки из стационара.При местных лечебных учреждениях нередкосуществуют частные организации и фонды, где тожеможно получить помощь. Приведенный в таблицеперечень далеко не полный, здесь указаны лишьнекоторые организации, предоставляющие важнейшиересурсы, услуги и гранты.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

45-6 Сандра Льюис, Хейди ХейкенТаблица 45.1. Другие источники ресурсовОрганизацияФонд Элизабет Глейзер поборьбе со СПИДом у детейАссоциация Франсуа-КсавьеБаньюФонд «Дети, пострадавшие отСПИДа»Компания M.A.C. CosmeticsФонд «Надежда для детей»Предоставляемые услуги и грантыЧрезвычайные гранты на обслуживание ВИЧ-инфицированных детей и их семейОбразовательные гранты на прохождение интернатуры и проведение исследованийПрием заявок осеньюГранты в размере до 10 000 долларовПроекты в Африке, направленные на снижение частоты перинатальной передачиВИЧПрограммы для сиротПрава человекаЛечение и профилактика ВИЧ/СПИДаОбучение медицинских работниковЧрезвычайные гранты на непосредственное обслуживаниеГранты на непосредственное обслуживаниеГранты на образованиеГранты на административную работуПожертвования на борьбу с ВИЧ-инфекцией у детей через осуществляемуюкомпанией программу «Дети — детям»Прибыль от продажи губной помады «Вива Глэм» направляется на поддержкуорганизаций по борьбе со СПИДомОбслуживает район Большого Нью-Йорка, включая близлежащие территории штатаНью-Джерси; финансирует программы экстренной помощи (прием заявок осенью)Больничное оборудование и необходимые принадлежности для ухода за детьми(круглый год)Культурно-развлекательные мероприятияПолезные сайты«Африкэр» — http://www.africare.orgФонд Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом у детей — http://www.pedaids.org«Медикэйд» —http://www.cms.hhs.gov/Управление социального страхования — http://www.ssa.govЦентр Франсуа-Ксавье Банью (проводит также программы обучения) — www.fxbcenter.orgАссоциация Франсуа-Ксавье Банью — www.fxb.orgФонд «Дети, пострадавшие от СПИДа» — http://www.caaf4kids.org/Разное — http://www.hivpositive.com/; http://www.thebody.com/; http://www.hivatis.org/; www.hivfiles.orgПолезные номера телефоновФонд Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом у детей — 310-314-1459Фонд «Дети, пострадавшие от СПИДа» — 310-258-0850Фонд «Надежда для детей» — 212-233-5133M.A.C. Cosmetics 800-611-1613 x2518Управление социального страхования — 1-800-772-1213Центр Франсуа-Ксавье Банью, Ньюарк, Нью-Джерси — 1-973-972-040045.9. Планирование ухода за пациентом послевыписки из стационараВИЧ-инфицированных детей часто приходитсягоспитализировать, в связи с этим важную роль вмедицинском обслуживании играет планирование уходапосле выписки из стационара. Большинство частныхстраховых компаний и государственных программразрешают госпитализацию только в крайнем случае и,иногда, на ограниченный срок. После выписки пациентаврачам нередко бывает сложно обеспечить больномунеобходимый, с их точки зрения, уход из-за ограничений,налагаемых страховыми компаниями иРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Взаимодействие с социальными службами 45-7государственными программами. На этом этапе семьечасто требуется помощь других организаций, в частностиагентств по уходу на дому. Участие социальногоработника в планировании ухода за пациентом послевыписки уже на этапе его поступления в стационарпозволяет сократить длительность госпитализации [12].Социальные работники помогают медицинскомуперсоналу определить физические, социальные иэмоциональные потребности семьи в период пребываниябольного в стационаре и заблаговременно составить планэффективного ухода за пациентом после его выписки.ВИЧ-инфицированные дети часто страдают сложнымиполиорганными заболеваниями и живут в тяжелыхусловиях. Привлечение с помощью социальногоработника дополнительных ресурсов, наилучшимобразом отвечающих потребностям конкретной семьи,может существенно облегчить ее положение и помочь восуществлении эффективного терапевтического плана.К таким дополнительным ресурсам относятся,в частности, посещения патронажной сестры, услугипомощников по дому, предоставление необходимогомедицинского оборудования и обучение. Детям с ВИЧинфекциейиногда требуется постоянно проводитьсложные медицинские процедуры: полноепарентеральное питание, кормление через зонд,респираторную терапию, и врачи часто сомневаются втом, что человек, ухаживающий за ребенком дома,в состоянии это сделать. Для выполнения подобныхпроцедур необходим ряд условий, например наличиеэнергоносителей, системы искусственного холода ичеловека, который умеет выполнять нужныеманипуляции и постоянно находится рядом. Многиелюди, если их научить, оказываются вполне способныэто делать, хотя поначалу может казаться, что они несправятся. Если родитель хочет самостоятельнопроводить ребенку сложные процедуры, нужно егонаучить и дать ему возможность продемонстрироватьсвое умение до выписки ребенка из стационара.Обучение не должно ограничиваться одним занятием, иначинать его следует задолго до выписки больного. Цельзанятий — не только научить членов семьинеобходимым навыкам, но и помочь им обрестиуверенность, продемонстрировав свое умение медперсоналу.Полезно бывает разрешить родителюостаться в больнице на ночь, чтобы ухаживать заребенком. Это позволит ему оценить, насколько успешноон справляется со своей задачей. Обязательно долженбыть еще один человек, который сумеет провестинеобходимую процедуру на дому. Это не всегда простоорганизовать ввиду социальной обособленности семьи иее стремления сохранить диагноз в тайне от окружающих.Лучше всего, чтобы было два человека,умеющих проводить лечебные процедуры. Дети старше10 лет или соответствующие этому возрасту по умственномуразвитию часто ухаживают за собой сами,однако нельзя допускать, чтобы этим занимались толькоони, особенно если речь идет об антиретровируснойтерапии, поскольку несоблюдение режима приемапрепаратов приводит к развитию лекарственной устойчивости.Некоторые семьи, будучи не в состояниисправиться с ситуацией, всецело полагаются на самогоребенка, но такая позиция взрослых не в его интересах.При выписке ребенка из больницы родитель долженполучить четкие инструкции и сведения о том, кудаобращаться в случае каких-либо осложнений.В частности, ему нужно объяснить, где получатьлекарства по рецепту, когда привести ребенка наочередной осмотр, что делать, если вновь возникнет таже проблема, которая в прошлый раз привелак госпитализации. Родителю необходимо сообщить, ккому из сотрудников лечебного учреждения следуетобращаться и кто его замещает.45.10. Взаимодействие с различнымиорганизациямиПациенты и их семьи часто не знают, какие документы исведения нужно представлять в страховые компании иразличные ведомства. Целесообразно рассказать им,какая информация от них потребуется. Кто-нибудь ещеиз взрослых должен хранить копии всех необходимыхбумаг. Лечебные учреждения и социальные службыиногда тоже предпочитают иметь копии некоторыхдокументов (получив разрешение клиента на иххранение и использование), потому что эти сведения уних часто запрашивают, например при обращении запомощью в программу для малоимущих, осуществляемуюфармацевтической компанией. Тем, у кого нетсвоего жилья, спокойнее, когда они знают, что их бумагихранятся в надежном месте и посторонние не имеют кним доступа. Можно посоветовать клиенту собрать идержать в одной папке следующие документы:• Карточки социального страхования• Налоговые декларации• Документ, подтверждающий проживание по данномуадресу (таковым могут служить два почтовыхотправления, пришедших пациенту на этот адрес)• Свидетельства о рождении• Документы, подтверждающие статус опекуна• Документы, подтверждающие статус дополнительногоопекуна• Карточки страхования и «Медикэйд»• Квитанции об оплате жилья и коммунальных услуг.Клиентам можно также подсказать, как вестиразговор с сотрудниками различных ведомств.Некоторые люди не получают нужных услуг толькопотому, что не умеют действовать по принятым введомстве правилам. Направляя клиента за помощью в туили иную организацию, следует:• Предварительно убедиться, что требуемая услугадоступна (иногда организациям неожиданно урезаютбюджет).• Выявить контактных лиц в организациях, куда частоприходится обращаться.• Наладить контакт с организациями, в которыеприходится часто обращаться.• Определить целесообразность регулярных совещанийс представителями некоторых организаций воизбежание дублирования услуг.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

45-8 Сандра Льюис, Хейди Хейкен45.11. Взаимодействие с органами опеки ипопечительстваВ работе Boyd-Franklin & Boland [10] освещается рольорганов опеки и попечительства в заботе о ВИЧ-инфицированныхдетях. Прежде всего, эти органы помогаютприемным семьям, которым приходится договариватьсяс множеством медицинских и социальных служб, чтобывает очень непросто. Они оказывают самые разныеуслуги — от конкретной помощи с транспортировкой доподдержки, необходимой, чтобы справиться с реакциейокружающих на появление в семье ВИЧ-инфицированногоребенка.Органы опеки помогают устроить ребенка, когдародители оказываются не в состоянии ухаживать за нимиз-за ухудшения здоровья, употребления наркотиков илисоциально-бытовых проблем (отсутствие жилья, плохиежилищные условия). Вопрос о привлечении органовопеки нужно решать при участии родителей, чтобы этоне превращалось в карательную санкцию. Даже в техслучаях, когда есть основания предполагать жестокоеобращение или невыполнение родительских обязанностей,необходимо обсудить ситуацию с родителем и составитьплан действий вместе с ним. Возможно, проблемуудастся решить с помощью программы временногоухода или передачи ребенка в приемную семью.Для того чтобы работники органов опеки могли эффективновыполнять свои обязанности, требуется постоянноповышать их знания, касающиеся медицинских исоциально-психологических аспектов ВИЧ-инфекции.Объем сведений о болезни быстро растет, появляютсяновые методики лечения, и работникам органов опекинеобходимо быть в курсе последних достижений, чтобысуметь помочь семье в выборе лечения, а такжепредставить надлежащую информацию в вышестоящиеинстанции в тех случаях, когда ребенок официальнонаходится на попечении органа опеки.45.12. Проблемы доступности помощи и леченияВ борьбе с мировой эпидемией СПИДа участвует целыйряд организаций, в том числе ЮНИСЕФ, Глобальнаяпрограмма по СПИДу Центров контроля и профилактикизаболеваний (CDC/GAP), Агентство США по международномуразвитию (АМР США), ЮНЭЙДС, Международноепартнерство против СПИДа в Африке (IPAA),Ассоциация Франсуа-Ксавье Банью (AFXB) и Фонд ЭлизабетГлейзер по борьбе со СПИДом у детей (EGPAF).Каждая из этих организаций осуществляет различныемеждународные программы. В Африке к югу от Сахарыодним из важнейших направлений борьбы со СПИДомстала профилактика перинатальной передачи ВИЧ. Вомногих регионах женщины получили доступ к профилактикеВИЧ-инфекции через антенатальные клиники,где желающие могут пройти тест на ВИЧ, получить консультациюпо вопросам ВИЧ-инфекции и способам защитыпри половых контактах. В некоторых клиникахдобровольное обследование на ВИЧ и консультированиепо вопросам ВИЧ-инфекции предлагают также мужьям иполовым партнерам женщин. (Профилактика перинатальнойпередачи ВИЧ подробнее рассматривается вглаве 8.) Несколько хуже обстоит дело с оказанием первичнойпомощи ВИЧ-инфицированным. Однако в рядестран предпринимаются шаги по расширению программперинатальной профилактики ВИЧ-инфекции, с темчтобы обеспечить помощь ВИЧ-положительным матерями грудным детям. IPAA, CDC/GAP и EGPAF в числедругих организаций направили усилия на обеспечениебеременным доступа к профилактике. AFXB и программаАМР США «Продовольствие ради мира», осуществляемаяв рамках инициативы LIFE («Лидерство иинвестиции в борьбе с эпидемией») для детей, пострадавшихот ВИЧ/СПИДа, выделили средства на формированиекадровых ресурсов и материально-техническойбазы. AFXB осуществляет специальную программу длядетей, чьи родители умерли от СПИДа. Для оказанияпомощи семьям, где есть ВИЧ-инфицированные, оченьважно знать, какие ресурсы доступны для них в даннойместности. Более подробно о программах перечисленныхорганизаций и предлагаемых ими ресурсах можно узнатьна сайтах этих организаций.45.13. Многосистемный подходУ семьи, где мать и ребенок инфицированы ВИЧ, возникаютособые проблемы эмоционального и социальногохарактера. Многие семьи, где есть ВИЧ-инфицированные,сталкиваются с огромными трудностями, в числекоторых бедность, отсутствие жилья, ограниченный доступк медицинскому обслуживанию и информации, дискриминация.Чтобы справиться с этими трудностями,зачастую требуется помощь различных социальных имедицинских служб. Многосистемная модель помощисоздает необходимую основу, позволяющую медицинскимработникам координировать предоставляемые услуги,устранять их дублирование и уточнять функциикаждой службы [10, 13].Главный принцип многосистемного подхода — помочьсемье обрести почву под ногами. Людям объясняют,какие услуги предоставляют различные организациии как получить эти услуги. Обладая этими знаниями,семьи начинают активно участвовать в выработке планадействий и в решении вопроса о том, как использоватьимеющиеся возможности. Когда проблемами семьи занимаетсяцелый ряд социальных, медицинских и другихорганизаций, крайне важно постоянное взаимодействиевсех сторон для обмена информацией и уточнения функцийкаждой из них.Преимущество многосистемного подхода состоит вкоординации усилий для решения бессчетного множествасоциально-бытовых, эмоциональных и медицинскихпроблем, возникающих у семей, где есть ВИЧ-инфицированные.Он позволяет удовлетворить самые разныепотребности семьи, обеспечивая ей мощную сеть поддержки.Дополняя друг друга, разные службы складываютвсе элементы мозаики в единое целое, помогая семьеобрести почву под ногами и облегчая задачу медицинскимработникам. Сведения и ресурсы, представленныев этой главе, могут послужить ориентиром в лабиринтесоциальных проблем, управляемой медицинскойпомощи, источников финансирования, планированияухода за пациентом после выписки из стационара и другихсложных вопросов, связанных с удовлетворениемпотребностей в социальном обслуживании.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Взаимодействие с социальными службами 45-9Литература1. Forehand, R., Steele, R., Armistead, L., Morse, E.,Simon, P. & Clark, L. The Family Health Project:psychosocial adjustment of children whose mothers are HIVinfected. J. Consult. Clin. Psychol. 66 : 3 (1998), 513–20.2. Geballe, S., Greundal, J. & Andiman,W. (eds.), ForgottenChildren of the AIDS Epidemic. New Haven, CT: YaleUniversity Press (1995).3. Geballe, S. & Greundal, J. The crisis within the crisis: thegrowing epidemic of AIDS orphans. In S. Books (ed.),Invisible Children in the Society and its Schools(Sociocultural, Political, and Historical Studies in Education).Mahway, NJ: Lawrence Erlbaum Associates (1998),pp. 47–66.4. Levine, C. Orphans of the HIV epidemic: unmet needs in sixUS cities. AIDS 7 (1995), S57–62.5. Boland, M., Czarniecki, L. & Haiken, H. Providing care forHIV-infected children. In M. Stuber (ed.), Children and AIDS.Washington, DC: American Psychiatric Press (1992),pp. 165–81.6. Yoos, L. Chronic childhood illness: developmental issues.Pediatr. Nurs. 13 (1987), 25–8.7. Lewis, S., Haiken, H. & Hoyt, L. A psychosocial perspectiveon long-term survivors of pediatric human immunodeficiencyvirus infection. J. Dev. Behav. Pediatr. 15 (1994), S12–17.8. Steiner, G., Boyd-Franklin, N. & Boland, M. Rationale andoverview of the book. In N. Boyd-Franklin, G. Steiner &M. Boland, (eds.), Children, Families, and HIV/AIDS:Psychosocial and Therapeutic Issues. New York: GuilfordPress (1995), pp. 3–18.9. Sherwen, L. & Storm, D. Looking toward the twenty-firstcentury: the role of nursing research in care of children andfamilies affected by HIV. Nurs. Clin. N. Am. 31 (1996),165– 78.10. Boyd-Franklin, N. & Boland, M. A multisystems approach toservice delivery for HIV/AIDS families. In N. Boyd-Franklin,G. Steiner & M. Boland (eds.), Children, Families, andHIV/AIDS: Psychosocial and Therapeutic Issues. New York:Guilford Press (1995), pp. 199–215.11. Social Security Administration. Supplemental securityincome; determining disability for a child under age 18;interim final rules with request for comments. Fed. Regist.(USA) 68 (1997), 6407–32.12. Boone, C., Coulton, C. & Keller, S. The impact of early andcomprehensive social services on length of stay. Soc. WorkHealth Care 7 (1981), 1–9.13. Boyd-Franklin, N. Black families in Therapy: a MultisystemsApproach. New York: Guilford Press (1989).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

46Раскрытие диагнозаЛори С. Винер, Ph.D.Отделение ВИЧ-инфекции и СПИДа,Национальный институт рака, НИЗ,Бетесда, шт. МэрилендВ настоящее время все больше детей, инфицированныхвирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 в перинатальномпериоде, доживают до возраста, когда они поуровню развития готовы узнать о своем диагнозе. Всвязи с этим повышается роль такого важного компонентамедицинской, психологической и социальнойпомощи, как раскрытие ВИЧ-статуса [1, 2]. Хотя сегодняо путях передачи ВИЧ известно гораздо больше, чем намомент появления первых сообщений о случаях СПИДа,большинство семей по-прежнему держат этот диагнозв строжайшем секрете.Решение рассказать ребенку, что он инфицированВИЧ, дается нелегко и сопряжено с сильными душевнымипереживаниями. В конечном итоге большинствородителей все же делают это, хотя специалистам следуетиметь в виду, что в некоторых семьях и сообществах непринято открыто обсуждать с детьми глубоко личныетемы [3, 4].46.1 Проблема глазами родителей:причины, которыми объясняют решениене сообщать ребенку диагнозВыявление ВИЧ у ребенка означает, что другие членысемьи тоже могут быть инфицированы [5]. Еслиу ребенка результат теста оказывается положительным,обычно обследуют всю семью. В считанные днинадежды и планы семьи на будущее претерпеваютрадикальные изменения. Родители нередко держатдиагноз в секрете, опасаясь негативной реакции состороны других членов семьи. Они боятся, чтораскрытие диагноза может психологически повлиять наздоровых детей и что инфицированный ребенок, еслисообщить ему диагноз, не сумеет сохранить его в тайне[6–8]. Зачастую родители не хотят лишать ребенкабезмятежного детства и стараются как можно дольшеуберечь его от тяжкого груза знания о своей болезни [9],опасаясь, что оно может повлечь за собой тяжелуюдепрессию и последующее ухудшение физическогоздоровья. Некоторые родители предпочитают даватьребенку лекарства, не сообщая, от чего они. Однако детирастут, и сохранять диагноз в тайне становится всетруднее [10]. В школе начинают задавать вопросы очастых пропусках занятий, плохой успеваемости,лекарствах и госпитализациях. Страх перемен в семейныхотношениях [11] и чувство вины за неправильныйобраз жизни и передачу инфекции ребенку еще большеусиливают колебания родителей в вопросе о сообщениидиагноза ребенку и другим лицам [7].Хотя родители называют множество вполнепонятных причин, по которым они тянут с раскрытиемдиагноза ВИЧ-инфекции, исследования показали, что, вцелом, чем больше откровенности в этом вопросе, темвыше уровень социальной поддержки, самооценкасоциальной компетентности и меньше поведенческиепроблемы [12]. К тому же, хорошо известно, что довериеребенка основано на его взаимоотношениях с родителями.Медля с сообщением диагноза и придумываяотговорки, которые нередко сопутствуют такомупромедлению, можно подорвать это доверие. Детичувствуют, когда что-то не так, а завеса молчания итайны лишает их возможности разобраться в своихпереживаниях и страхах, задать необходимые вопросы.Если дети не посвящены в происходящее, они могутощущать растерянность и одиночество, чувствовать себязабытыми и ненужными. Когда семья решает рассказатьребенку о его болезни, ей может понадобиться помощь,чтобы донести до ребенка информацию в доступной иприемлемой для него форме. Все действия, связанныес раскрытием ВИЧ-статуса, необходимо планировать сучетом потребностей ребенка в зависимости от уровняего эмоционального и умственного развития.46.2 Решение о сообщении ВИЧинфицированномуребенку его диагноза:что следует учитыватьРешение родителей рассказать ребенку о его ВИЧстатусенередко связано с желанием быть честными сосвоими детьми. Исследования показали, что родители вконечном итоге сообщают ребенку диагноз, объясняя этотем, что они против тайн в семье, нежеланием, чтобыребенок узнал о своей болезни от посторонних,убеждением, что ребенок имеет право знать, чтопроисходит в его организме [4], и стремлениемобеспечить ребенку дополнительную поддержку [11].Прежде чем сообщать ребенку о диагнозе ВИЧинфекции,необходимо учесть ряд факторов. Родителям,принявшим такое решение, следует найти взрослогочеловека, который будет рядом, чтобы помочь ребенкуосмыслить и пережить полученное известие. Оченьполезными в этой роли могут быть группа поддержки,родственник, близкий друг семьи, социальный работник.1

2 Лори С. ВинерРешение рассказать о ВИЧ-статусе может повлечь засобой раскрытие других важных сведений, многие изкоторых семья давно держала в тайне, в том числе онастоящих, биологических родителях, о других членахсемьи, больных СПИДом, и о том, как произошлозаражение [4]. Большинство родителей предпочитаютпоговорить с ребенком дома, без посторонних, но многиес благодарностью принимают предложение социальногоработника присутствовать при беседе, особенно еслиродитель боится, что разволнуется и не сможет довестиразговор до конца.Крайне важно правильно выбрать момент дляраскрытия диагноза. Следует учесть возраст ребенка, егоэмоциональное и умственное развитие, тщательно продумать,где проводить беседу, какие слова употреблять,как отвечать на вопросы о заражении, а также составитьпланы на будущее, включая подбор лиц, которымпредстоит ухаживать за ребенком. Информация должнаподаваться в доступной форме. Предвидение реакцииребенка, наряду с тщательным планированием и наличиемдополнительной поддержки, повышает шансы наположительный исход. Если диагноз раскрывается, тоэто уже навсегда. Родителей следует уведомить обо всехисточниках поддержки, доступных для ребенка и семьи вцелом. Могут оказаться полезными сведения о местныхорганизациях, занимающихся проблемой СПИДа, ислужбах, оказывающих психологическую и финансовуюподдержку. Следует поощрять родителей и другихчленов семьи к обращению за помощью в местныеструктуры, в частности к духовенству или в сетиподдержки, отвечающие культурным особенностямсообщества.Наиболее благоприятные условия для сообщениядиагноза ребенку создает атмосфера сотрудничествамежду медицинскими работниками и родителями [4].Объяснения по поводу вируса и медицинских процедурдолжны быть точными, простыми, соответствоватьуровню развития ребенка и в то же время быть полными,чтобы ребенок не воспринимал необходимое лечение какнаказание. Ребенка нужно уверить в том, что он невиноват в своей болезни. Родители должны бытьготовыми ответить на массу вопросов — от простых иневинных до возмущенных, обвиняющих и эмоциональномучительных. Для родителей может оказатьсяполезным сначала обсудить вопрос о сообщении ребенкудиагноза с кем-нибудь из других родителей, кто ужеуспешно справился с этой задачей. Выявить особеннотрудные вопросы, которые могут возникнуть, иподготовить ответы на наиболее сложные из нихпомогают ролевые игры [7]. В таблице 46.1 краткоизлагается, как помочь семье пройти через процедурураскрытия диагноза. У детей, которых просят держатьчто-то в секрете, возникает больше проблем споведением [13], поэтому нужно помочь родителямсообщить ребенку о его болезни, чтобы между нимиустановились честные и открытые отношения — этопоможет выбрать оптимальную тактику лечения вбудущем и подготовить ребенка к решению другихпроблем, с которыми ему придется столкнуться в юностии позже [5].46.3 Ситуация после раскрытия диагнозаРаскрытие диагноза — это длительный процесс. Послепервого разговора могут пройти дни, а то и недели,прежде чем ребенок соберется с духом, чтобы задатьдополнительные вопросы [7]. Некоторые родители,сообщив ребенку о его положительном ВИЧ-статусе,испытывают такое облегчение, что допускают ошибку,преждевременно решив, что теперь, когда тайнараскрыта, «все уже позади», и полагая, что им не нужнобольше возвращаться к этой теме. Между тем, детямнеобходимо делиться с кем-то своими переживаниями поповоду самой болезни и того, как она отражается наостальных членах семьи. Одно дело, как ребенок илиподросток первоначально воспримет свой диагноз, исовсем другое — как он сможет с ним примиритьсяпосле серьезного заболевания или смерти от СПИДакого-нибудь из друзей или близких. Большинствоподростков больше тревожит страх быть отвергнутымдрузьями, чем возможность умереть от СПИДа [5].Помочь подростку решить, как рассказать о своемдиагнозе сверстникам и кого именно поставить визвестность, включая половых партнеров, можетсоциальный работник. Все медицинские работникидолжны быть готовыми ответить на вопросы о сексе идеторождении. Огромную пользу детям и подросткамможет принести постоянный контакт с социальнымислужбами и службами консультирования.46.4 Проблемы, связанные с сообщениемдиагноза подросткуБолее сложный комплекс проблем возникает, когдародители не хотят рассказывать ВИЧ-инфицированномуподростку о его диагнозе. Медицинские работникиобычно считают честность наилучшей политикой ив большинстве своем стараются убедить родителейсообщить ребенку о диагнозе ВИЧ-инфекции как можнораньше. В тех случаях, когда родители отказываются этосделать, возникает множество этических проблем. Врачможет придерживаться мнения, что подросток имеетправо знать правду о лечении ВИЧ-инфекции ио связанных с ним медицинских назначениях. Значиельнаячасть ВИЧ-инфицированных подростков ведетактивную половую жизнь, а родители могут об этом неподозревать. ВИЧ-инфицированный подросток должензнать, что, занимаясь сексом, он подвергает своегопартнера риску заразиться и что вступление в половойконтакт без предупреждения партнера о своемположительном ВИЧ-статусе порождает огромныепроблемы морального характера, а кое-где караетсязаконом как преступление. Необходимо также научитьподростка методам безопасного секса на случай половыхконтактов.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Раскрытие диагноза 3Таблица 46.1. Процесс раскрытия диагнозаЭтап 1. Подготовка• Проведите встречу с родителем/лицами, ухаживающими за ребенком, которые участвуют впринятии решения. На встрече должны присутствовать сотрудники, которым семья доверяет.• Объясните важность раскрытия диагноза и удостоверьтесь, есть ли у семьи продуманный пландействий. Эта проблема глубоко затрагивает чувства, и к ним следует отнестись с уважением.Узнайте у родителей, какой реакции они ожидают от ребенка. Выясните уровень знаний ребенка,степень его эмоциональной устойчивости и зрелости.• Если семья готова к раскрытию диагноза, подскажите различные способы начать разговор (этап 2).• Если семья не готова, посоветуйте ввести в обиход слова, на которые впоследствии можно будетопереться: иммунные проблемы, вирус, инфекция. Снабдите родителей книгами, где можно вместес ребенком почитать о вирусах. Предоставьте семье необходимую информацию, поддержите ееморально и назначьте время следующей встречи. Объясните родителям, что вы будете встречатьсяс ними регулярно, чтобы помочь пройти через процедуру раскрытия диагноза и поддержать ребенкаи семью после того, как это будет сделано. Выбор момента предоставьте семье, но настоятельнопосоветуйте не лгать ребенку, если он прямо спросит, есть ли у него ВИЧ, если только нет вескихзримых причин, которые делают раскрытие диагноза нежелательным по соображениямбезопасности. Также напомните семье, что нельзя сообщать ребенку диагноз в пылу спора или всостоянии раздражения.Этап 2. Сообщение диагноза• Заранее попросите родителей продумать или записать на бумаге ход предстоящего разговора. Имнужно досконально разобраться, что должен вынести ребенок из беседы. Посоветуйте начать сослов: «Ты помнишь…», чтобы напомнить ребенку о прошлых событиях в его жизни, о лекарствах,которые он принимал, и (или) процедурах, которые ему делали, — это поможет подвести его квосприятию новых сведений.• Предложите семье выбрать место, где ребенок будет чувствовать себя наиболее комфортно исможет говорить открыто.• Дайте родителям список вопросов, которые ребенок может задать, чтобы у них были заранее готовыответы. Среди таких вопросов: «Ты давно об этом знаешь?», «У кого еще есть этот вирус?», «Яумру?», «Я смогу иметь детей?», «Кому об этом можно рассказать?», «Почему именно я?», «Ктоеще об этом знает?»• Желательно, чтобы при разговоре присутствовали только те люди, с которыми ребенок чувствуетсебя наиболее комфортно. Медицинский работник может предложить свою помощь в проведениибеседы, но, по возможности, всю подготовку следует провести заблаговременно, чтобы родителимогли сообщить ребенку о его болезни самостоятельно.• Следует свести к минимуму медицинские подробности (иммунология, вирусология, эффективностьтерапии) и обнадежить ребенка. Нужно с пониманием отнестись и к его молчанию, и к еговопросам. Следует сказать ребенку, что по сути ничего не изменилось — просто теперь его болезньназвана вслух. Ребенку также необходимо услышать, что он не виноват в случившемся и что егосемья всегда будет рядом с ним.• Если диагноз требуется сохранить в тайне, важно назвать ребенку имена конкретных людей, скоторыми можно об этом говорить, — это может быть медицинский работник, другой ребенок сВИЧ-инфекцией или друг семьи. Слова «Никому не говори» вызывают у ребенка чувство стыда ивины.• Дайте ребенку тетрадь для ведения дневника, чтобы он записывал туда свои вопросы, мысли ипереживания. В зависимости от обстоятельств, дайте ему книги о детях, живущих с ВИЧ.• Назначьте время следующей встречи.Продолжение на следующей странице >Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

4 Лори С. ВинерТаблица 46.1. Процесс раскрытия диагноза (продолжение)Этап 3. После сообщения диагноза• Через 2 недели после сообщения диагноза проведите встречу с ребенком и другими членами семьи,чтобы оценить, как повлияло на них это событие, ответить на вопросы и помочь в укреплениивзаимной поддержки между ребенком и его семьей. Затем проводите такие встречи каждые 2–4недели в течение первых 6 месяцев.• Попросите ребенка рассказать вам, что он узнал о вирусе, — это позволит развеять неправильныепредставления. Можно использовать письменное и художественное творчество.• Оцените изменения в эмоциональном состоянии и сообщите семье симптомы, которые могутуказывать на необходимость более интенсивного вмешательства.• Подкрепите в родителях уверенность в том, что они правильно поступили, рассказав ребенку о егодиагнозе, и направьте их в родительскую группу поддержки, если таковая имеется и они проявятк этому интерес. Обратите внимание родителей на то, что раскрытие диагноза ВИЧ-инфекциизатрагивает и других детей в семье, поэтому об их эмоциональном состоянии тоже следуетподумать.• Напомните родителям, что раскрытие диагноза — не одноразовое событие, оно потребуетпостоянного контакта с ребенком. Спросите родителей, какая еще поддержка была бы полезна им иих ребенку. Предоставьте информацию о молодежных лагерях для ВИЧ-инфицированных ипострадавших от ВИЧ-инфекции.Социальная поддержка и открытое обсуждениедиагноза чрезвычайно важны, особенно в периодстановления личности, когда подросток решает для себяпроблемы взаимоотношений с окружающими, определяетсвою позицию в вопросах половой жизни иупотребления наркотиков, строит планы на будущее [12].Чем дольше не говорить подростку правды о егодиагнозе, тем с большим недоверием он начинаетотноситься к врачам, медицинским структурам исобственным родителям. Многие больницы и другиеучреждения здравоохранения имеют в штатеспециалистов по биоэтике, социальных работников иконсультантов, которые могут разъяснить родителямюридические и этические последствия сокрытиядиагноза.46.5 Сообщение диагноза в школеРодителей часто волнует вопрос, нужно ли сообщатьдиагноз ребенка сотрудникам школы. Совет в этом делемогут дать медицинские работники, ознакомившись сполитикой школы в отношении ВИЧ-инфицированных.Они также могут помочь родителям предугадатьреакцию школьной администрации и других родителей иобеспечить ребенку необходимую поддержку. Хотяпроявления негативного отношения, вызванные страхоми незнанием, встречаются, большинство детей находят усвоих учителей сочувствие, понимание и поддержку.Необходимо открыто и честно обсудить с родителями,ребенком, учителями и директором школы весь спектрвозможных реакций на известие о наличии у ребенкаВИЧ-инфекции.46.6 Проблемы, стоящие передмедицинским работникомБольшинство родителей годами мучаются, прежде чемсообщить ребенку, что у него ВИЧ-инфекция. Им такжетребуется совет и поддержка медицинского работника.Именно проблема раскрытия диагноза сама по себезаставляет большинство родителей впервые обратиться впсихиатрическую службу [7]. Для оказания поддержкиВИЧ-инфицированным детям и их семьям необходимавсесторонняя психосоциальная оценка, позволяющаявыявить сильные и слабые стороны каждой семьи [5].Такой подход позволит медицинской бригаде лучшепросчитать психологические, социальные и насущныепотребности семьи, а также помочь ей в планированиинеобходимых шагов [5]. В равной мере важно, чтобымедицинские работники знали об обстоятельствах,делающих раскрытие диагноза нежелательным. Ребенокмладшего возраста не в состоянии понять, что значит егодиагноз, и нельзя ожидать, что он осознает серьезностьсвоего положения. Если родитель эмоциональнонеустойчив, испытывает гнев или чувство вины из-заинфекции, переживает кризис или не готов постояннообсуждать тему ВИЧ, не следует подталкивать его в этотмомент к раскрытию диагноза. Некоторые дети неспособны хранить секреты. В ситуациях, где раскрытиедиагноза могло бы создать серьезную угрозу финансовому,социальному, общественному и дажефизическому благополучию семьи, этот вопрос следуетотложить до тех пор, пока семье ничто не будет угрожатьили пока ребенок не достигнет такого уровня развития,когда сумеет держать полученную информацию в тайне.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Раскрытие диагноза 5У многих бывают ошибочные или устаревшиепредставления о ВИЧ. Сообщение ребенку и другимчленам семьи достоверных и современных сведений опутях передачи ВИЧ, новых методиках лечения иулучшении прогноза в отношении этого заболеванияможет их значительно обнадежить и моральноподдержать. Повышение осведомленности об антидискриминационныхзаконах, предусматривающих правона конфиденциальность, и о законодательстве, касающемсяпопечительства, опеки, прав приемныхродителей и медицинских решений — все это играетважную роль в поддержке семьи при раскрытии диагнозаи в оказании эффективной помощи ВИЧ-инфицированномуребенку [7].Проблема раскрытия диагноза глубоко затрагиваетвсех, кто инфицирован ВИЧ-1 или иным образом от негопострадал. Связанные с этим конкретные вопросыособенно трудно решать в странах, бедных ресурсами,где ВИЧ-инфекция наиболее распространена. В такихстранах, например в Африке к югу от Сахары, стигма,сопутствующая ВИЧ-инфекции, столь велика, чтоженщины отказываются сообщать о диагнозе кому бы тони было из-за страха подвергнуться дискриминации,стать объектом насилия в семье или получить развод [14,15]. Интенсивные и учитывающие особенности местнойкультуры программы консультирования и поддержки повопросам профилактики передачи ВИЧ-1 от материребенку, раскрытия диагноза, способов лечения и ихдоступности могли бы принести пользу всем семьям, гдебы они ни жили.ЛИТЕРАТУРА1. Abrams, E. J. & Nicholas, S.W. Pediatric HIV infection.Pediatr. Ann. 19 : 8 (1990), 482–3, 485–7.2. Lipson, M. Disclosure within families. AIDS Clin. Care 5(1993), 43–4.3. Melvin, D. Don’t forget the children: families living with HIVinfection. In L. Bennett (ed.), AIDS as a Gender Issue:Psychosocial Perspectives. Social Aspects of AIDS. London:Taylor & Francis (1997), pp. 215–34.4. Wiener, L. S., Battles, H. B., Heilman, N., Sigelman, C. K. &Pizzo, P. A. Factors associated with disclosure of diagnosis tochildren with HIV/AIDS. Pediatr. AIDS HIV Infect. 7 : 5 (1996),310–24.5. Wiener, L., Septimus, A. & Grady, C. Psychological support andethical issues for the child and family. In C. Wilfert (ed.),Pediatric AIDS: The Challenge of HIV Infection in Infants,Children, and Adolescents, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins (1998), pp. 703–27.6. Olsen, R., Huszti, H., Mason, P. & Seibert, J. PediatricAIDS/HIV infection: an emergency challenge to pediatricpsychology. J. Pediatr. Psychol. 14 (1989), 1–21.7. Wiener, L. Helping a parent with HIV tell his or her children. InB. Thompson (ed.), HIV and Social Work: A Practitioner’sGuide. Binghamton, NY: Haworth Press (1998), pp. 327–38.8. Wiener, L., Fair, C. & Garcia, A. HIV/AIDS: pediatric. InJ. Hopps (ed.), Encyclopedia of Social Work, 19th edn.Washington, DC: NASW Press (1995), pp. 1314–24.9. Tasker, M. How Can I Tell You? Washington, DC: Associationof the Care of Children’s Health (1992).10. Lewis, S. Y., Haiken, H. J. & Hoyt, L. G. Living beyond theodds: a psychosocial perspective on long-term survivors ofpediatric human immunodeficiency virus infection. J. Dev.Behav. Pediatr. 15 : 3 (1994), S12–17.11. DeMatteo, D., Wells, L. M., Salter G. R. & King, S. M. The‘family’ context of HIV: a need for comprehensive health andsocial policies. AIDS Care 14 : 2 (2002), 261–78.12. Battles, H. B. & Wiener, L. S. From adolescence through youngadulthood: psychosocial adjustment associated with long-termsurvival of HIV. J. Adolesc. Health 30 : 3 (2002), 161–8.13. Kirshenbaum, S. B. & Nevid, J. S. The specificity of maternaldisclosure of HIV/AIDS in relation to children’s adjustment.AIDS Educ. Prev. 14 : 1 (2002), 1–16.14. Kilewo, C., Massawe, A., Lyamuya, E. et al. HIV counselingand testing of pregnant women in sub-Saharan Africa:experiences from a study on prevention of mother-to-child HIV-1 transmission in Dar es Salaam, Tanzania. J. AIDS 28 : 5(2001), 458–62.15. Ladner, J., Leroy, V., Msellati, P. et al. A cohort study of factorsassociated with failure to return for HIV post-test counselling inpregnant women: Kigali, Rwanda, 1992–1993. AIDS 10 : 1(1996), 69–75.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

47Переживание горя и утраты: психосоциальные аспектыЛори Винер, Ph.D.Отделение онкологической патологии ВИЧ-инфицированных,Национальный онкологический институт,Национальные институты здоровья,Бетесда, штат МэрилендВ то время как в США благодаря современным методамлечения заболеваемость и смертность от ВИЧ-инфекциисущественно снизились [1], во многих странах ДальнегоВостока и Африки последствия эпидемии ВИЧ/СПИДаприняли ужасающие масштабы. Непрерывная череда болезнейи похорон, нарушающих привычный уклад жизни,переполненные морги и кладбища — все это постояннонапоминает о неизбежности фатального исхода этого заболевания[2]. Общество вынуждено жить в атмосферекаждодневных и непрекращающихся потерь.Число тех, кто потерял друзей, родителей, детей илидругих близких, огромно. Болезнь и смерть одного ВИЧинфицированногозатрагивает многих людей, включая детей,родителей, братьев и сестер, а также медицинских работников,которые ухаживали за больным. Способностьчеловека оправиться от утраты зависит от степени егопривязанности к умершему, от того, доводилось ли емураньше переживать смерть близких, от возраста и жизненногоопыта.Чувство утраты — одно из самых частых и тяжелыхиспытаний, выпадающих на долю ВИЧ-инфицированныхи их родственников [3]. Им чаще других приходится терятьмногих близких за относительно короткий периодвремени. Нередко человек не успевает оправиться отодной тяжелой потери, как его постигает новая. Одно изнаиболее серьезных препятствий на пути преодолениячувства утраты — отношение общества к ВИЧ-инфицированнымкак к изгоям [4]. Учитывать общественное мнениеочень важно, чтобы понять, как отразятся утраты, сопряженныес ВИЧ-инфекцией, на психическом здоровьебольных и их близких.Doka [5] ввел понятие «лишение права на открытоепереживание утраты». Общество по-прежнему относитсяк ВИЧ-инфицированным как к изгоям, поэтому в большинствеслучаев больные и их близкие никому не рассказываюто диагнозе и о постигших их утратах. Например,если в семье ребенок умирает от СПИДа, то окружающиемогут не догадываться о причине его смерти, а членысемьи не стремятся ее раскрыть. Умалчивая о причинесмерти, близкие лишают себя возможности откровенноподелиться с кем-то своим горем тогда, когда им этобольше всего необходимо. Отчужденность и отсутствиеподдержки со стороны общества при тяжелых потеряхспособствует развитию депрессии у людей, перенесшихмножественные утраты, связанные с ВИЧ инфекцией [6].Больничный персонал, который оказывал огромную помощьребенку и членам его семьи во время болезни, можетбыть больше недоступен. В итоге, у родителей остаетсякрайне мало источников, откуда они могут получитьподдержку. В большинстве случаев социальные ресурсы,адресованные ВИЧ-инфицированным, очень скудны.Необходимость хранить тайну и эмоциональная изоляцияеще больше затрудняют восстановление после перенесенныхтяжелых утрат.Реакция утраты может возникать еще при жизни ВИЧинфицированногобольного — реакция утраты, связаннаяс ожиданием [7]. Она возникает не только из-за страха неизбежнойсмерти [8], но и из-за потери уверенности, отсутствиянадежд на будущее, изменения взаимоотношенийс другими людьми, утраты здоровья, сексуальной ивнешней привлекательности, ощущения беспомощности,отказа от привычного образа жизни, потери социальногостатуса, чувства собственного достоинства и ощущениябезопасности, а также из-за вмешательства посторонних вличную жизнь. Наличие хронического заболевания ужесамо по себе в той или иной мере удручает больного из-заневозможности излечения. Юридические, финансовые,эмоциональные проблемы, окружающие ВИЧ-инфекцию,а также негативное отношение общества к этому заболеванию,еще больше отягощают ситуацию, связанную сосмертью от СПИДа.У детей, чьи близкие умерли от ВИЧ-инфекции, несуществует шаблонной реакции утраты, у каждого ребенкаона индивидуальная, на нее накладывает отпечатоквозраст ребенка, а также воспитание и национальные традиции[9]. Большинство этих детей уже столкнулись снищетой, наркоманией, насилием и другими негативнымифакторами непосредственно в своих семьях [10]. Смертьодного из членов семьи часто становится еще одним дестабилизирующимфактором.47.1. Утраты, перенесенные в детском возрастеКаждый год миллионы детей по всему миру переживаютсмерть родителей или других близких родственников [11].Зачастую, чтобы защитить ребенка, взрослые стараютсяскрыть свои истинные чувства по поводу смерти близких.47-1

47-2 Лори ВинерТакая реакция вызвана не стремлением оградить ребенкаот мыслей о смерти, а, скорее, незнанием того, как помочьребенку перенести смерть дорогого человека.Выраженность реакции утраты — индивидуальная укаждого ребенка, она зависит от уровня его психоэмоциональногоразвития и от той информации, которой с нимподелились взрослые. Дети должны знать, если кто-либо всемье страдает хроническим заболеванием, сокрытие этойинформации нередко пугает ребенка еще больше, чемправда, и, кроме того, мешает справляться с чувством утраты.Однако ВИЧ-инфекция отличается от других хроническихзаболеваний, особенно в аспектах, касающихсяраскрытия диагноза (см. главу 46). Многие ВИЧ-инфицированныеродители колеблются: сообщать или нет о своемдиагнозе детям и другим близким. Многие родители решаютне делать этого, чтобы защитить своего ребенка исохранить его детство нормальным и счастливым, насколькоэто возможно. Кроме того, родители боятся, какотреагируют на их признание дети, близкие и общество.(Социально-психологические вопросы, связанные с раскрытиемдиагноза, обсуждаются в главе 46.) Узнав о диагнозе,дети начинают бояться смерти родителей или своейсобственной. Это подходящий момент для того, чтобы,с учетом возраста, умственного развития и характера ребенка,рассказать ему об этом смертельном заболевании.Возрастные особенности реакции утраты у детей, описанныеPennells & Smith [11], представлены на врезке 47.1.47.2. Переживание утраты детьми разныхвозрастовМаленькие дети переживают потерю близких, но не осознаютее необратимость, поэтому продолжают ожидать,что умершие родственники вернутся. Смерть близкого человекаможет вызвать у них чувство незащищенности инестабильности. Ребенок может плакать, тоскуя по умершим,не отпускать от себя родителей, пытаться воссоединитьсяс умершими во время игр [12]. Родители и другиевзрослые совершают ошибку, когда объясняют ребенкусмерть как подобие сна, тем самым они лишь укрепляютего ошибочные представления. У детей в возрасте 5–9 летсмерть зачастую вызывает чувство страха и фантазии натему смерти. Нередко у них возникает чувство вины илиответственности за смерть близких. В этом возрасте детипроявляют почти болезненное любопытство к ритуалам,окружающим смерть, и к тому, что происходит с умершими.Дети 9–12 лет понимают неизбежность и необратимостьсмерти, и у них возникает страх того, что и онитоже умрут. В этом возрасте они переживают утрату вомногом так же, как и взрослые: они могут отрицать, чтоподавлены чувством утраты, пытаясь показать, что онипродолжают жить прежней жизнью. Подростки переносятчувство утраты так же, как и взрослые, они плачут, испытываютугрызения совести и чувство утраты, гнев и подавленность.Они задумываются над тем, кто они такие ив чем смысл жизни. Возможны эпизоды социальной изоляции,поскольку сверстники не знают, как общаться сдругом, пережившим тяжелую потерю. Потрясенныйсмертью близкого человека, подросток и сам может чувствоватьсебя совершенно чужим по отношению к сверстникам.По мере того как дома на подростка ложится всебольшая ответственность, возможно изменение его моделиповедения. Ведение дневника, в который подростокмог бы записывать свои воспоминания, переживания и надеждына будущее, почти всегда идет на пользу.47.3. Чувство горя у детей, потерявшихродителейСмерть отца или матери оказывает на любого ребенкаопустошающее действие, последствия этого события сохраняютсяеще долгое время спустя. Если же ребеноксталкивается со смертью нескольких членов семьи, то этоможет влиять на него в течение многих последующих лет.Вместе с потерей родителей в жизнь ребенка приходят неизвестность,нестабильность, недоверие, изоляция, ощущениезаброшенности и страх перед будущим [8].У многих детей вообще никогда не было стабильной семьи,и их может серьезно беспокоить вопрос о том, кто оних теперь позаботится.В США большинство ВИЧ-инфицированных детейпринадлежит к негритянским и латиноамериканским сообществам[13], они живут в городских трущобах, гдераспространены нищета и наркомания, медицинская помощьмалодоступна, а социальная поддержка не развита.Все это создает крайне неблагоприятные условия для ребенка,который и без того подвержен слишком многимстрессам. ВИЧ-инфицированные дети страдают вдвойне,поскольку их семьям приходится справляться не только свышеупомянутыми проблемами, но и с ВИЧ-инфекцией[4]. Многим детям, потерявшим родителей из-заСПИДа, пришлось столкнуться со смертью других членовсемьи, погибших от наркомании, насилия, в тюрьмах илисовершивших самоубийство. Помочь таким детям восстановитьспособность и желание к установлению эмоциональныхвзаимоотношений, без страха потерять их вбудущем, является одной из самых сложных задач для тех,кто с ними работает [14].Врезка 47.1. Особенности переживания утраты детьми разных возрастов0–2 лет• Ребенок ищет умершего и испытывает чувство утраты, но еще не способен понять необратимость этой потери. Он не понимаетсмысла слова «навсегда».2–5 лет• В этом возрасте столкновение со смертью вызывает у ребенка чувство незащищенности и нестабильности его мира.• Ребенок может стать плаксивым, не отпускать от себя родителей, возможны приступы гнева, ночное недержание мочи,нарушения сна.• Во время игр ребенок может пытаться воссоединиться с умершим, обращаться к нему, играть с ним.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Переживание горя и утраты 47-3Врезка 47.1. Особенности переживания утраты детьми разных возрастов (продолжение)• Ребенок может продолжать думать, что смерть обратима и умерший вернется, поэтому ему нужно периодически объяснять,что умерший больше никогда не сможет вернуться.• Умирающий ребенок больше всего боится расстаться со своими близкими.5–9 лет• В этом возрасте круг общения ребенка становится шире и, соответственно, он становится более чувствительным к реакции изамечаниям других людей, в том числе сверстников.• Ребенок учится отличать тех, кому он может доверить свои чувства.• Дети наблюдают за тем, как реагируют на утрату взрослые, и иногда отрицают собственные переживания и горе, чтобы защититьчувства взрослых.• У детей очень развито чувство вины, и они могут считать себя виновными в смерти близких, при этом их объяснения могутвыглядеть не очень логично: «Мама вчера умерла, потому что перед этим я плохо себя вел».• В этом возрасте у детей развито чувство страха и воображение, поэтому ребенок может представлять себе смерть в видечудовища или иного злого существа.• В этом возрасте дети думают о смерти более логично, начинают сосредоточивать внимание на ритуалах, окружающихсмерть, размышляют о том, что происходит с мертвыми, например, нужна ли им одежда и еда.• Умирающий ребенок чаще всего задает вопрос «Почему именно я?» Он может думать, что болезнь и смерть посланы ему внаказание за дурные поступки. Ребенку очень тяжело смириться с тем, что он действительно умирает.9–12 лет• В этом возрасте ребенок знает о необратимости смерти и ее неизбежности для всех живых существ.• У ребенка может возникать страх собственной смерти, что может проявляться психосоматическими заболеваниями.• Чувство утраты становится все более похожим на то, которое переживают взрослые, ребенок может пытаться отрицать своипереживания из-за утраты близкого и делать вид, что живет прежней жизнью.• Умирающий ребенок чутко воспринимает честное и откровенное обсуждение смерти и того, что будет после смерти, вчастности, с его телом, хотя ему по-прежнему трудно смириться с происходящим; он также готов участвовать в принятиирешений, касающихся его жизни.Подростки• Подростки переносят утрату во многом так же, как и взрослые: они плачут, тоскуют, испытывают смятение, возможныприступы гнева или соматические жалобы, в то же время подростки могут отрицать свои переживания или то, что ониподавлены.• Под влиянием таких сильных переживаний подросток задумывается над тем, кто он и в чем смысл жизни.• Нередко у подростка проявляется интерес к религии и мистике.• Под давлением окружающих и общества подросток берет на себя большую ответственность, в частности начинает выполнятьдомашние обязанности, которые раньше выполнял умерший взрослый.• Поскольку сверстники не знают, как общаться с другом, пережившим тяжелую потерю, то у подростка, перенесшего утрату,может возникнуть ощущение социальной изоляции.• Умирающему подростку трудно смириться с теми изменениями, которые вызывает болезнь в его теле. Кроме того, емунеобходима уверенность в том, что он может влиять на ход лечения и на действия медицинского персонала. В стремленииподростка отдалиться или, наоборот, приблизиться к людям накануне смерти отражается то, как он относился к жизненнымиспытаниям до своей болезни.Что нужно ребенку, переживающему тяжелую утрату• Подлинная забота, понимание, любовь и сочувствие взрослых.• Нужно рассказать ребенку о смерти доступным и понятным языком, соответствующим его возрасту и развитию.• Нужно дать ребенку возможность овладеть необходимыми знаниями о смерти и соответствующим словарным запасом.• Эвфемизмы и уклончивые ответы на вопросы ребенка — плохие помощники.• Детям нужно участвовать в семейных переживаниях, насколько это возможно, взрослые должны способствовать выражениюдетских чувств.• Детям требуется разъяснение противоречий в высказываниях окружающих о смерти, например: «Маме будет лучше на небесах»или «Твоя сестренка спит и будет присматривать за тобой».• Детям нужна уверенность в том, что их мир не разрушился.• Детям требуется поддержка, чтобы они смогли справиться с предстоящими потерями (если кто-либо из членов семьи такжеявляется ВИЧ-инфицированным) и происходящими переменами, такими как смена лечащего врача, переезд на новое место,вступление матери или отца в повторный брак.• Важно хранить память об умершем.• Хотя возместить потерю невозможно, нужно дать ребенку надежду на будущее, в котором будет меньше страданий и печали.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

47-4 Лори Винер47.4. Чувство горя у детей, потерявшихбрата или сеструОтношения между родными братьями и сестрами могутдлиться дольше, чем любые другие семейные узы [15],поэтому смерть одного из них оборачивается необычайнымчувством одиночества для другого. Если второйребенок тоже инфицирован ВИЧ, то он переживает смертьВИЧ-инфицированного брата или сестры почти как своюсобственную. Если же ребенок здоров, то такая потеряпорождает сложную смесь чувств: от облегчения до горя иощущения вины. Сначала ребенок может испытатьоблегчение при мысли о том, что теперь жизнь семьистанет нормальной, но вслед за этим может прийтитяжелое чувство вины за такие мысли или за то, что онздоров. Здоровый ребенок может страдать от недостаткавнимания. Врач должен очень внимательно относиться креакции ребенка и членов его семьи на болезнь и смертьдругих детей. Необходимо выяснить: является ли матьносителем ВИЧ-инфекции и жива ли она, опасается лиребенок потерять ее или кого-то другого из близких и,наконец, знает ли ребенок, кто будет его опекуномв случае смерти родителей (см. врезку 47.1). Нужнов доступной форме посвятить ребенка в ход событий ипланы на будущее, а также окружить его заботой иподдержкой [16]. Занятия в группах поддержки и индивидуальныеконсультации могут хотя бы частично разрешитьстрахи и сомнения, которые испытывает ребенок.Список групп поддержки в США представлен наврезке 47.2.Врезка 47.2. Список групп поддержки в СШАCamp HeartlandJourney Program1845 N. Farwell Ave. c/o Children’s HospitalMilwaukee, WI 532024800 Sand Point WaySeattle, WA 98103Centering Corporation1531 N. Saddle Creek Rd Kids Grieve TooOmaha, NE 68104451 SW 10th St.http://www.centering.org Renton, WA 98055www.allkidsgrieve.orgCenter for Grieving Children and Teenagers819 Massachusetts Ave. Arlington The Children’s LegacyMassachusetts 02476 P.O. Box 300305http://www.childrensroom.org Denver, CO 80203Center for Grief RecoveryNational Childhood Grief InstituteSouthern Human Services 3300 Edinborough Way, Suite 5121700 West Irving Park Road Minneapolis, MN 55435Chicago, IL 60613National Pediatric and Family HIV Resource CenterChildren’s Hospice InternationalUniversity of Medicine & Dentistry of NJ901 North Pitt St. 15 South 9th StreetAlexandria, VA 22314 Newark, NJ 07107http://www.thebody.com/nphrc/nphrcpage.htmlCompassionate FriendsP.O. Box 3693Dougy CenterOakbrook, IL 60522-36963909 SE 52ndhttp://www.compassionatefriends.org Portland, OR 97206http://www.dougy.orgThe Good Grief ProgramJudge Baker Guidance CenterFernside: A Center for Grieving Children295 Longwood Avenue P.O. Box 8944Boston, MA 02115 Cincinnati, OH 45208http://www.bmc.org/pediatrics/special/GoodGrief/overview.html http://www.fernside.orgИнтернет-ресурсыBereavement and Hospice Support Netlinehttp://www.hospiceslo.org/links.htmWendt Center for Loss and Healinghttp://www.wendtcenter.org/DyingWell.orgwww.dyingwell.orgGrowth Househttp://www.growthhouse.orgNational Association for Home Carehttp://www.nahc.orgThe Association for Death Education and Counselinghttp://www.adec.orgHospice Foundation of Americahttp://www.hospicefoundation.orgРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Переживание горя и утраты 47-547.5. Рекомендации по оказанию помощидетям, переживающим чувство горя иутратыВрач должен рассказать ребенку про смерть простым идоступным для его возраста языком. Эвфемизмы и уклончивыеответы на вопросы — плохие помощники. Нужнопоощрять участие ребенка в переживаниях по поводу потериблизкого человека. Нужно заверить ребенка, что егомир, его жизнь не разрушены, ему нужно помочь справитьсяс другими предстоящими утратами и жизненнымипеременами (переезд на новое место, смена лечащеговрача, новая школа, повторный брак отца или матери).Важно знать, как происходит у ребенка процесс пониманияи как он изменяется по мере взросления. Взрослыедолжны быть готовы ответить на любой вопрос прямо ичестно. Важно знать и понимать, во что верит ребенок, какихритуалов и традиций придерживается, какое обществоего окружает. Любые вопросы нужно обсуждать с ребенкомна том языке, который ему понятен и доступен.Нередко у детей наблюдается смена настроения иповедения: от периодов скорби, до периодов, когдаребенок отрицает, что испытывает чувство утраты и горя[17]. Избегание обсуждения смерти родителя вскоре послеэтого тяжелого события — нормальная реакция дляребенка, он может демонстративно отказываться говоритьна эту тему или внешне не проявлять к ней интереса. Еслиу ребенка возникают некоторые специфические симптомы(см. врезку 47.3), лучше обратиться к специалисту,занимающемуся с детьми, переживающими утрату.Некоторые формы поведения могут проявляться лишьспустя несколько лет после смерти близкого человека.На врезке 47.4 приведены вопросы, которые помогут прибеседе с таким ребенком.Возникнут ли в жизни ребенка серьезные проблемы,зависит от того, насколько внимательно к нему отнесутсяблизкие, от доступности социальной поддержки и другихжизненных обстоятельств [18]. Нарушение привычного,каждодневного распорядка вещей после смерти одного изродителей сопряжено с повышенным риском развития уребенка поведенческих проблем [19]. На это влияют имногие другие факторы, в том числе то, насколько близокребенок со своими родителями и стабильная или нестабильнаябыла обстановка в семье в период, предшествовавшийсмерти отца или матери. Смерть матери можетоставить более глубокий след, чем смерть отца [18]. Как идля взрослых, для детей смерть это не просто потерячеловека, а переломный момент всей их жизни [16].Дети пытаются сохранить связь с умершим родителем.Память об ушедших остается на всю жизнь [20]. Оченьважно помочь ребенку собрать и сберечь воспоминания обумершем родителе, это дает ему возможность выразить течувства, которые сложно передать словами. Памятныеальбомы и видеозаписи — хорошие помощники, они позволяютребенку хранить воспоминания об умершихблизких, являются свидетельством о совместно прожитомвремени и помогают осмыслить прошлые события.47.6. Чувство горя у родителей, чей ребенокумер от ВИЧ-инфекцииПереживание тяжелой утраты взрослыми проходит несколькостадий, описанных в работах Kubler-Ross [21] иWorden [22]. Выраженность и длительность этих стадийможет быть очень разной, однако большинство родителей,потерявших ребенка, проходят через стадии шока, отрицания,гнева, «торга», печали и, наконец, принятия. Период,непосредственно предшествующий смерти ребенка,оглушает и подавляет родителей. На этом этапе оченьважно дать семье возможность провести оставшееся времявместе со своим ребенком [23]. Медицинский работникдолжен помочь семье решить, где ребенок проведет своипоследние дни, какие действия по поддержанию егожизни должны предприниматься и когда они должныбыть прекращены. Может потребоваться помощь в организациии оплате похорон.Смерть ребенка — трагедия, опустошающая и изменяющаяжизнь родителей. Родители часто испытываютчувство вины за то, что не смогли спасти своего ребенка,или за то, что он заразился ВИЧ. Некоторые ВИЧ-инфицированныеродители находят утешение в мысли, что онисмогли пережить ребенка и обеспечить его должным уходоми заботой. Другие же не могут жить без своего ребенкаи отказываются продолжать лечение.Врезка 47.3. Признаки того, что ребенку, перенесшему утрату, может потребоваться помощь специалиста• Постоянный страх собственной смерти• Нарушения аппетита или сна• Приступы агрессии, саморазрушительное поведение, попытка реализовать подсознательные психические процессы(включая попытки заразиться ВИЧ)• Угрозы нанести вред себе или окружающим• Навязчивое проявление заботы• Эйфория• Нежелание говорить об умершем, особенно если с ним был конфликт• Выражение только положительных или только отрицательных чувств к умершему• Нежелание или неспособность завязывать новые отношения• Углубленность в себя и задумчивость, приводящие к снижению успеваемости в школе• Проявление склонности прятать или воровать вещи из дома• Чрезмерная боязнь разлуки с близкими, страх перед школой• Отказ от общения со сверстниками или от прежде любимых занятий• Неожиданные и необъяснимые изменения в поведении, настроении, отношении к происходящемуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

47-6 Лори ВинерВрезка 47.4. Беседа с детьми школьного возраста и подростками, потерявшими родителей, братьев или сестерОтношения с умершим1. Не мог бы ты рассказать немного об N [имя умершего]?2. Какие у вас с ним были отношения?3. Чем вы занимались вместе?4. Не мог бы ты рассказать немного о том, как он умер?5. Был ли ты рядом в этот момент? При отрицательном ответе: Что ты об этом слышал?6. Понимал ли ты, что он тяжело болен и может умереть?7. Знал ли ты, что у него был СПИД?8. При утвердительном ответе на вопрос 7: Когда ты об этом узнал?9. Кто тебе об этом рассказал?10. Как ты отреагировал, когда впервые узнал об этом?11. Мог ли ты поделиться этим с кем-нибудь еще?12. Кто знал правду о том, чем был болен N?13. Кто-нибудь еще в твоей семье заражен ВИЧ?14. Если ребенок не является ВИЧ-инфицированным: Боишься ли ты заразиться ВИЧ?15. Когда N был еще жив, смог ли ты сказать ему то, что хотел?16. При отрицательном ответе на вопрос 15: Почему ты не смог этого сделать? Что этому помешало?17. Есть ли что-то такое, что вам хотелось сделать вместе, но вы не успели?18. Есть ли у тебя что-нибудь, что напоминает тебе об N?19. При утвердительном ответе на вопрос 18: Не мог бы ты рассказать о том, что это?Адаптация после смерти близкого человека20. Мне доводилось разговаривать со многими детьми, которые, как и ты, потеряли [брата, сестру, отца, мать и т.д.],и некоторые из них считали, что они сделали что-то плохое, что и привело к смерти родных. А как думаешь ты? Беспокоитли это тебя?21. При утвердительном ответе на вопрос 20: Расскажи, что именно тебя беспокоит.22. Какой стала твоя жизнь после смерти N?23. Как эта смерть повлияла на жизнь твоей семьи? (Попросите ребенка рассказать отдельно о каждом значимом члене семьи.)24. Другие дети, с которыми мне довелось разговаривать, рассказывали, что иногда, когда в семье кто-то умирает, у них плохоидут дела дома и в школе. Не было ли у тебя таких проблем?25. При утвердительном ответе на вопрос 24: Расскажи мне о них. (Расспросите о каждой из таких проблем.)26. Доводилось ли тебе переживать такие же тяжелые события в прошлом?27. При утвердительном ответе на вопрос 26: Расскажи о них. Что помогло тебе справиться с ними?28. Расскажи мне о своих друзьях. (Нужно постараться понять, насколько важны эти друзья и как изменились отношения сними после смерти близкого человека.)29. Хорошо ли ты ешь?30. Хорошо ли ты спишь? Не нарушился ли твой сон? При утвердительном ответе: Расскажи как. (Постарайтесь узнать,какие сны снятся ребенку.)31. Расскажи о своих учителях. Знают ли они о смерти N и о том, чем он был болен?32. Как у тебя идут дела в школе, справляешься ли ты с домашними заданиями, какие у тебя оценки?33. Обращался ли ты когда-нибудь к врачу из-за проблем со здоровьем?34. При утвердительном ответе на вопрос 33: Расскажи об этом.35. Думаешь ли ты о том, что ты тоже умрешь?36. При утвердительном ответе на вопрос 35: Расскажи, о чем именно ты думаешь. (Если в рассказе ребенка есть указанияна намерение совершить самоубийство, необходимо оценить риск попытки суицида.)37. Есть ли что-то, о чем бы ты хотел рассказать, но я тебя не спросил?38. Возможно, ты хочешь рассказать что-то еще о своей жизни?39. При утвердительном ответе на вопрос 38: Расскажи об этом.40. Есть ли у тебя ко мне какие-нибудь вопросы?41. При утвердительном ответе на вопрос 40: Спрашивай.42. Спасибо, что поговорил со мной. Если у тебя возникнут какие-нибудь вопросы или ты захочешь со мной поговорить —вот моя визитная карточка.Источник: [35], с изменениями.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Переживание горя и утраты 47-7Большое количество исследований, посвященных чувствуутраты у взрослых, показывает, что родители, потерявшиеребенка, зачастую испытывают сложности с эмоциональнойадаптацией. У них может возникать напряженностьв отношениях друг с другом, оставшимисядетьми и непреходящее чувство горя. Возможно развитиеартериальной гипертонии, язвенной болезни, колита, ожиренияи других проблем со здоровьем [24, 25]. Если родителиВИЧ-инфицированные, врач должен отличать этисимптомы, связанные с депрессией, от проявлений ВИЧинфекции.Многим родителям после смерти ребенка требуетсяпомощь психиатра или психолога [24, 26]. Родителилучше справляются с горем, если они принималиучастие в уходе за ребенком, откровенно разговаривали сним о болезни и смерти, а также при наличии прочныхсупружеских отношений и при сохранении связи с медицинскимперсоналом, который ухаживал за больным [27].Сознание, что они окружили умирающего ребенка заботой,создали ему физический, эмоциональный и духовныйкомфорт, открыто с ним общались, помогает родителямпережить утрату.47.7. Чувство горя у родителей, умирающихраньше своего ребенкаУмирающим родителям особенно тяжело сознавать, чтоони не успеют вырастить своего ребенка до того возраста,когда он станет самостоятельным. Сама мысль о том, чтокто-то другой должен будет заботиться об их ребенке, дляних невыносима. Участие ребенка в планировании будущегои открытое обсуждение пожеланий родителей можетбыть полезным и для родителей, и для ребенка, как спрактической, так и с эмоциональной, психологическойстороны (см. гл. 48). Дети отчаянно держатся за все, чтосвязано с их родителями. Очень важно помочь родителямоставить материальную память о себе в виде писем, рассказово своей жизни, рисунков, фотографий, аудио- иливидеозаписей, домашнего кино. Этот процесс благотворновлияет на родителей и особенно значим для детей [28, 29].47.8. Дедушки и бабушкиМногим дедушкам и бабушкам приходится брать на себяосновную заботу о своих детях и внуках и становитьсясвидетелями их болезни и смерти. Они чувствуют себяраздавленными и опустошенными. Для того чтобы справитьсяс предстоящими тяжелыми утратами, им нужнаподдержка, практические советы и знания о ВИЧ-инфекции.Многие испытывают чувство горечи оттого, что, вырастивдетей, они теперь вынуждены воспитывать внуков.Чуткое отношение к их проблемам, индивидуальная, социальнаяи групповая поддержка, оказание финансовойпомощи, наличие выездных бригад для оказания помощина дому и возможность временно передохнуть от тягот поуходу за больными позволяют дедушкам и бабушкам позаботитьсяо близких и справиться с многочисленнымитяжелыми утратами [30].47.9. Чувство горя у медицинских работниковМедикам и другим специалистам, которые работают сВИЧ-инфицированными больными, нередко приходитсяиспытывать мучительное чувство горя и утраты. Синдромсгорания — частая проблема среди тех, кто по роду своейработы сталкивается с многочисленными смертями и занимаетсяхроническими больными, на исцеление которыхнадежды практически нет. Так же как у больного и егоблизких, у медиков чувство горя и утраты может возникатьуже в момент постановки диагноза ВИЧ-инфекции[7]. Некоторые врачи переоценивают свою способностьвлиять на течение болезни. Это заблуждение особенносильно, если больной — ребенок. Бывает, что от ВИЧ-инфекцииумирают целые семьи, и эти смерти ложатся наврача непосильным грузом. Неразрешенное чувство утратыили, по терминологии Rondo [31], «осложненнаяскорбь» может быть серьезным фактором риска развитияпроблем со здоровьем, начиная от эмоциональных (депрессия)до соматических расстройств (бессонница) идаже смерти (например, самоубийство). Из-за многочисленных,накладывающихся одна на другую потерь, у медицинскогоработника, как и у близких больного, можетразвиться непреходящее чувство утраты или «осложненнойскорби» [32, 33]. Далеко не каждый медик может сохранятьэмоциональную отстраненность и баланс междуличными переживаниями за больного и профессиональнымотношением к нему. Психосоциальные проблемыВИЧ-инфицированных детей и их семей также могут оказатьсянепосильным бременем для медицинских работников.Ухаживать сразу за родителем и ребенком, видеть,как оба они умирают, и в то же время поддерживать другихчленов семьи бывает чрезвычайно тяжело психологически,и иногда трудно при этом найти источник моральногоудовлетворения [34]. Медицинский персонал долженопираться на сильные стороны семьи больного, эффективноиспользовать собственные ресурсы и выявлять темоменты, когда сами работники нуждаются в поддержке.В наши дни ВИЧ-инфекция постепенно переходит из разряданеизбежно смертельных заболеваний в разряд хронических,однако медицинские работники должны быть готовык тому, что многие больные, потерявшие из-за ВИЧинфекциидорогих им людей, скептически отнесутся к обнадеживающимновостям о достижениях в лечении этогозаболевания. Люди, потерявшие из-за ВИЧ-инфекции своихблизких, должны знать, что их горе не будет забыто [35].47.10. ЗаключениеХотя в лечении ВИЧ-инфекции достигнут существенныйпрогресс, это тяжелое заболевание продолжает уноситьчеловеческие жизни. Чтобы помочь семье справиться сгорем, требуются специальные меры. Нужно помнить, чточувство утраты остается на всю жизнь, от него невозможно«выздороветь» [20]. Детям нужно выплеснуть своипереживания, кроме того, они должны ясно понимать, чтопроизошло. Чрезвычайно важно беречь памятные вещи,традиции и все, что помогает сохранить память об умершем.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

47-8 Лори ВинерКак правило, семья умершего с благодарностью воспринимаетпроявление внимания со стороны медицинскойбригады, особенно в дни годовщин, дни рождения и попраздникам. Социальная поддержка и сохранение связей собществом помогают справиться с депрессией людям, потерявшиммногих близких [6]. Наконец, важно помочь имне терять надежду и строить планы на будущее. Тяжелоеэмоциональное бремя, которое ложится на медицинскийперсонал, искупается чувством морального удовлетворенияот помощи детям и семье умершего. Существуетмножество других источников, которые могут помочь детями семье ВИЧ-инфицированного справиться с постигшимих горем. Некоторые художественные, документальныеи научно-популярные книги для детей, а также книгии информационные материалы для взрослых представленыв таблице 47.1.Таблица 47.1. Книги и брошюры для родителей, детей и медицинских работниковКниги для детейAgee, J. A Death in the Family. New York: Bantam, 1969. Blackburn, L. B. The Class in Room 44: When a Classmate Dies.Omaha, NE: Centering Corporation, 1991.Bartoli, J., Nonna. New York: Harvey House, Inc., 1975.Brack, P. & Brack, B. Moms Don’t Get Sick. Aberdeen, SD Melius Publishing, Inc., 1990.Braithwaite, A. When Uncle Bob Died. London: Dinosaur Publications, 1982.Bratman, F. Everything You Need to Know When a Parent Dies. New York: Rosen Group, 1992.Buscaglia, L. The Fall of Freddie the Leaf. New Jersey: Charles B. Slack Inc., 1982.De Paola, T. A. Nana Upstairs and Nana Downstairs. New York: Penguin, 1973.Coerr, E. Sadako and the Thousand Paper Cranes. New York: Dell Publishing, 1977.Crawford, C. P. Three-Legged Race. New York: Harper & Row, 1974.Donahue, M. The Grandpa Tree. Boulder, Co: Robert Rinehart, Publishers, 2000.Draimin, B. H. Coping When a Parent Has AIDS. New York: Rosen Group, 1993.Fitzgerald, H. The Grieving Teen: A Guide for Teenagers and Their Friends, 2000.Girard, L. W. Alex, the Kid with AIDS. Morton Grove, Illinois: Albert Whitman and Co., 1991.Gootman, M. E. When a Friend Dies. Minneapolis: Free Spirit Publishing, 1994.Greene, C. C. Beat the Turtle Drum. New York: Viking, 1976.Grollman, E. A. Straight Talk About Death for Teenagers: How to Cope with Losing Someone You Love, Boston, MA: BeaconPress, 1993.Hichman, M. Last Week My Brother Anthony Died. Nashville, TN: Abingdon, 1983.Holms, C. D. Red Balloons, Fly High! Warminster, PA: mar*co products, inc. 1997.Johnson J. & Johnson, M. Where’s Jess? Omaha, NE: Centering Corporation, 1982.Jordan, M. Losing Uncle Tim. Morton Grove, Illinois: Albert Whitman and Co., 1989.Krementz, J. How It Feels When A Parent Dies. New York: Knopf, 1981.Lee, V. The Magic Moth. New York: Seabury Press, 1972.Linn, E. Children Are Not Paper Dolls: A Visit with Bereaved Children. Incline Village, NV: Publishers Mark, 1982.McNamara, J. W. My Mom is Dying: A Child’s Diary. Minneapolis: Augsburg Fortress, 1994.Mellonie, B. & Ingpen, R. Lifetimes: The Beautiful Way to Explain Death to Children. New York: Bantam, 1983.Merrifield, M. Come Sit by Me. Toronto, Canada: Woman’s Press, 1990.Miles, M. Annie and the Old One. Boston: Little Brown, 1971.Peterkin, A. What About Me? When Brothers and Sisters Get Sick. New York: Magination Press, 1992.Powell, E. S. Geranium Morning. Minneapolis: Carolrhoda Books, 1990.Richter, E. Losing Someone You Love. New York: Putnam, 1986.Rofes, E. The Kids’ Book About Death and Dying. Boston: Little, Brown, 1985.Sanders, P. Let’s Talk About Death and Dying. London: Aladdin Books, 1990.Shriver, M. What’s Heaven? Golden Books Publishing Co, 1999.Sims, A.M. Am I Still a Sister? Slidell, Louisiana: Big A & Company / Starline Printing, Inc., 1986.Starkman, N. Z’s Gift. Seattle: Comprehensive Health Education Foundation, 1988.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Переживание горя и утраты 47-9Таблица 47.1. Книги и брошюры для родителей, детей и медицинских работников (продолжение)Stiles, N. I’ll miss you Mr. Hooper. New York: Random House, 1984.Varley, S. The Badger’s Parting Gifts. Mulberry Books, 1992.Vigna, J. Saying Goodbye to Daddy. Morton Grove, Illinois: Albert Whitman and Co., 1991.Viorst, J. The Tenth Good Thing About Barney. New York: Atheneum, 1971.White, E. B. Charlotte’s Web. New York: Harper and Row, 1952.Wiener, L., Best, A. & Pizzo, P. Be A Friend: Children Who Live With HIV Speak. Morton Grove, Illinois: Albert Whitman andCo., 1994.Williams, M. The Velveteen Rabbit. Garden City, NY: Doubleday, 1971.Zim, H., Bleeker, S. Life and Death. New York: Morrow, 1970.Книги для детей, потерявших брата или сеструAlexander, S. Nadia the Willful. New York: Pantheon Books, 1983.Adler, C. Ghost Brother. New York: Clarion Books, 1990.Cleaver, V. Belle Pruitt. New York: J. B. Lippincott Co., 1988.Книги для родителейFitzgerald H. The Grieving Child: A Parent’s Guide. New York: Simon & Schuster, 1992.Grollman, E. Talking About Death. Boston: Beacon Press, 1976.Kander, J. So Will I Comfort You. Cape Town: Lux Verbi, 1990.Kushner, H. When Bad Things Happen To Good People, 1994.LeShan, E. Learning to Say Goodbye. New York: Macmillan, 1976.McCracken, A. and Semel, A. A Broken Heart Still Beats: When Your Child Dies. Center City, MN; Hazeiden Publishing andEducational Services, 1988.Rosof, B. The Worst Loss. New York: Henry Holt Publishing, 1995.Schaefer, D., Lyons, C. How Do We Tell the Children? Helping Children Understand and Cope When Someone Dies (revisededition). New York: Newmarket, 1988.Schiff, H. The Bereaved Parent. UK: Souvenir Press, 1979.Tasker, M. How Can I Tell You? Secrecy and Disclosure with Children When a Family Member Has AIDS. Bethesda, MD:Association for the Care of Children’s Health, 1992.Wolfelt, A. Healing Your Grieving Heart: 100 Practical Ideas. Colorado: Companion Press, 2000.ВидеозаписиA Child’s View of Grief. Center for Loss and Life Transition. CO: Fort Collins, 1991.A Family in Grief: The Ameche Story. Champagne, IL: Research Press, 1989.How Children Grieve. Portland, OR: The Dougy Center.Living with Loss: Children and HIV (Part 4 of the Hugs InVited series).Washington, DC: Child Welfare League of America, 1991.What Do I Tell My Children? Wayland, MA: Aquarius Productions, 1990.When Grief Comes to School. Bloomington, IN: Blooming Educational Enterprises, 1991.With Loving Arms. Washington, DC: Child Welfare League of America, 1989.Информация для медицинских работниковBaxter, G. & Stuart, W. Death And The Adolescent: A Resource Handbook For Bereavement Support Groups In Schools.Toronto: University Of Toronto Press, 1999.Crowley, R. & Mills, J. Cartoon Magic: How to Help Children Discover Their Rainbows Within. New York: Magination Press, 1989.Dougy Center Staff. 35 Ways to Help a Grieving Child. Dougy Center, 1999.Geballe, S., Gruendel, J. & Andiman, W. Forgotten Children of the AIDS Epidemic. New Haven: Yale University Press, 1995.Haasal, B. & Marnocha, J. Bereavement Support Group Program for Children: Leader’s Manual. Muncie, Indiana: AcceleratedDevelopment, Inc, 1990.Lagorio, J. Life Cycle Education Manual. Solana Beach, CA: Empowerment in Action, 1991.O’Toole, D. Growing through Grief. Burnsville, NC: Mt. Rainbow Publications, 1989.Worden, J. W. Grief Counseling and Grief Therapy: A Handbook for the Mental Health Practitioner. Springer, 1982.Zunin, L. & Zunin, H. S. The Art of Condolence. New York: Harper Collins Collins, 1991.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

47-10 Лори ВинерЛитература1. Deeks, S. G., Smith, M., Holodniy, M. & Kahn, J. O. HIV-1protease inhibitors. A review for clinicians. J. Am. Med. Assoc.277 : 2 (1997), 145–53.2. Macintyre, K., Brown, L. & Sosler, S. “It’s not what you know,but who you knew”: examining the relationship betweenbehavior change and AIDS mortality in Africa. AIDS Educ.Prev. 13 : 2 (2001), 160–74.3. Goodkin, K., Blaney, N. T., Tuttle, R. et al. Bereavement andHIV Infection. Int. Rev. Psychiatry 8 (1996), 201–16.4. Dane, B. Children, HIV infection, and AIDS. In C. A. Corr& D. M. Corr (eds.), Handbook of Childhood Death andBereavement. NewYork: Springer Publishing Company (1996),pp. 51–70.5. Doka, K. Disenfranchised Grief. In K. L. Doka (ed.), DisenfranchisedGrief: Recognizing Hidden Sorrow. Lexington, MA:Lexington Books (1989), pp. 3–11.6. Ingram, K., Jones, D. & Smith, N. Adjustment among peoplewho have experienced AIDS-related multiple loss: the role ofunsupportive social interactions, social support, and coping.Omega 43 : 4 (2001), 287–309.7. Elia, N. Grief and loss in AIDS work. In M. Winiarski (ed.),HIV Mental Health Care for the 21st Century. New York:New York University Press (1997), pp. 67–81.8. Scherr, L. & Green, J. Dying, bereavement and loss. In J. Green& A. McCreaner (eds.), Counseling in HIV Infection and AIDS,2nd edn. Oxford: Blackwell Science (1996), pp. 179–94.9. The Working Committee on HIV C, and Families. Families inCrisis. New York: Federation of Protestant Welfare Agencies(1997).10. Fitzgerald H. The Grieving Child: A Parent’s Guide. New York:Simon & Schuster (1992).11. Pennells, S. & Smith, S. The Forgotten Mourners. Bristol, PA:Jessica Kingsley Publishers (1995).12. O’Donnell, M. HIV/AIDS: Loss, Grief, Challenge, and Hope.Washington, DC: Taylor & Francis (1996).13. Prevention CfDCa. HIV/AIDS Surveillance Report. 7 : 1 (2001).14. McKelvy, C. Counseling children who have a parent withAIDS or who have lost a parent to AIDS. In M. Shernoff (ed.),The Second Decade of AIDS: A Mental Health PracticeHandbook. New York: The Hatheleigh Company Limited(1995), pp. 137–59.15. Stahlman, S. Children and the death of a sibling. In D. Corr (ed.),Handbook of Childhood Death and Bereavement. New York:Springer Publishing Company (1996), pp. 149–64.16. Fanos, J. & Wiener, L. Tomorrow’s survivors: siblings of humanimmunodeficiency virus-infected children. J. Dev. Behav.Pediatr. 15 : 3 (1994), S43–8.17. Siegel, K. & Freund, B. Parental loss and latency age children.In C. Levine (ed.), AIDS and the New Orphans. Westport, CT:Auburn House (1994), pp. 43–58.18. Silverman, P. R. & Worden, J. W. Children’s reactions in theearly months after the death of a parent. Am. J. Orthopsychiatry62 : 1 (1992), 93–104.19. Reese, M. Growing up: the impact of loss and change.In D. Belle (ed.), Lives in Stress: Women and Depression.Beverly Hills, CA: Sage (1982). pp. 65–88.20. Silverman, P., Nickman, S. & Worden, J. Detachment revisited:the child’s reconstruction of a dead parent. In K. Doka (ed.),Children Morning Mourning Children. Washington, DC:Hospice Foundation of America (1995), pp. 131–48.21. Kubler-Ross, E. On Death and Dying. New York: MacmillanPublishing Co. (1969).22. Worden, J. W. Grief Counseling and Grief Therapy:A Handbook for the Mental Health Practitioner. New York:Springer (1982).23. Wiener, L., Fair, C. & Pizzo, P. Care for the child with HIVinfection and AIDS. In A. Armstrong-Dailey & S. Goltzer (eds.),Hospice Care for Children. New York: Oxford University Press(2001), pp. 113–36.24. Kaplan, D. M., Grobstein, R. & Smith, A. Predicting the impactof severe illness in families. Health Soc. Work 1 : 3 (1976),71–82.25. Tietz, W., McSherry, L. & Britt, B. Family sequelae aftera child’s death due to cancer. Am. J. Psychother. 31 : 3 (1977),417–25.26. Binger, C. M., Ablin, A. R., Feuerstein, R. C., Kushner, J. H.,Zoger, S. & Mikkelsen, C. Childhood leukemia. Emotionalimpact on patient and family. New Engl. J. Med. 280 : 8 (1969),414–8.27. Fry, P. S. Grandparents’ reactions to the death of a grandchild:an exploratory factor analytic study. In B. de Vries (ed.), KinshipBereavement in Later Life. New York: Baywood PublishingCompany (1997), pp. 119–40.28. Wiener, L. Helping a parent with HIV tell his or her children.In B. Thompson (ed.), HIV and Social Work: A Practitioner’sGuide. Binghamton, NY: Haworth Press (1998), pp. 327–38.29. Taylor-Brown S. & Wiener, L. Making videotapes of HIVinfected women for their children. Families Soc. 74 : 8 (1993),468–80.30. Wiener, L., Septimus, A. & Grady, C. Psychological support andethical issues for the child and family. In C. Wilfert (ed.),Pediatric AIDS: The Challenge of HIV Infection in Infants,Children, and Adolescents, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins (1998), pp. 703–27.31. Rondo, T. The increasing prevalence of complicated mourning:the onslaught is just beginning. Omega 26 (1992), 43–59.32. Kastenbaum, R. Death and Bereavement. Springfield, IL:Charles C. Thomas (1969).33. Mallinson, R. K. The lived experience of AIDS-related multiplelosses by HIV-negative gay men. J. Assoc. Nurses AIDS Care10 : 5 (1999), 22–31.34. Lewert, G. Children and AIDS. In H. Land (ed.), AIDS: AComplete Guide to Psychosocial Intervention. Milwaukee:Family Service America, Inc. (1992), pp. 153–68.35. Demmer, C. Dealing with AIDS-related loss and grief in a timeof treatment advances. Am. J. Hosp. Palliat. Care 18 : 1 (2001),35–41.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

48ВИЧ-инфицированный ребенок: правовые вопросыКэролин МакаластерПрофессор медицинского права,Юридическая школа Университета Дьюка,а/я 90360, Дарем, штат Северная Каролина, США48.1. ВведениеВИЧ-инфицированные дети сталкиваются с множествомпроблем, в том числе правового характера. К таким проблемам,в частности, относятся организация будущего попеченияо ребенке, получение социальных пособий и участиев клинических исследованиях. В этой главе рассмотренынекоторые правовые вопросы, касающиеся ВИЧ-инфицированныхдетей. В разных странах эти вопросы решаютсяпо-разному, мы посмотрим, как к ним подходитправовая система США.48.2. Организация попечения о ребенкеОсновные положенияПоскольку у подавляющего большинства ВИЧ-инфицированныхдетей мать тоже инфицирована, следует подготовитьсяк тому времени, когда из-за болезни или смертиматери ребенок останется без родительского попечения.Такая подготовка подразумевает заблаговременное планированиеопеки или усыновления ребенка в случае, когдасуществует риск утраты им родителя или попечителя. Этоособенно важно, когда у ВИЧ-инфицированного ребенкаесть только один из родителей.Лучше всего, если для будущей опеки будет найденчеловек, который: а) уже имеет тесный контакт с ребенком;б) физически, психологически и материально способензаботиться о ребенке; в) долгое время принимает участиев ребенке; г) знает об особых потребностях ВИЧ-инфицированногоребенка и готов их удовлетворять.Препятствия к организации попечения о ребенкеВИЧ-инфицированные родители испытывают значительныетрудности с планированием будущего своего ребенка.Бывает, что родители отрицают необходимость такогопланирования, особенно на бессимптомной стадии болезни,или опасаются разглашения тайны о наличии у нихВИЧ-инфекции. Людей может пугать перспектива иметьдело с незнакомым юристом, или они могут питать недовериек предстоящей процедуре. Заняться оформлениемнеобходимых документов часто мешают трудности, связанныес поездками, нехватка средств и неотложные дела.Содействовать в решении многих из этих проблем могуткоординаторы помощи, а также медицинские и социальныеработники.Выяснение прав и обязанностей биологическихродителей, не являющихся попечителями ребенкаПланируя будущее ВИЧ-инфицированного ребенка, в первуюочередь нужно выяснить права и обязанности второгородителя, не являющегося его попечителем. Иногда такойродитель оказывается подходящей кандидатурой длядальнейшего воспитания ребенка. В этом случае следуетпозаботиться о том, чтобы ко времени, когда воспитывающийребенка родитель умрет или не сможет за нимухаживать из-за своего недуга, ребенок мог безболезненноперейти на попечение другого родителя. Этого родителянужно активно привлекать к планированию опеки. Возможенвариант, когда второй родитель даст согласие нато, что опекуном ребенка будет не он, а другой человек,которого выберет первый родитель.Бывает, что второй родитель не подходит в качествепопечителя и препятствует оптимальному устройству будущегосвоего ребенка. В этом случае воспитывающийребенка родитель может ходатайствовать о лишении второгородителя родительских прав. Такой шаг не следуетделать поспешно. После вынесения судом решения о лишенииродительских прав правовые отношения родитель—ребенокпрекращаются. Это означает, что родительне только утрачивает право на свидания с ребенком и неможет претендовать на роль опекуна, но и освобождаетсяот родительских обязанностей, в том числе по содержаниюребенка, а ребенок лишается имущественных и другихправ, основанных на факте родства. Например, послепрекращения родительских прав ребенок не может большепретендовать на социальные пособия, которые он мог быполучить в случае смерти или инвалидности этого родителя.Прежде чем ходатайствовать о лишении родительскихправ, нужно тщательно взвесить все последствия такогошага для ребенка.Социальные пособия и льготы, которые можетполучить ребенокРазрабатывая план будущего содержания ребенка, важнооценить источники финансовой поддержки, которыеможно получить сейчас и в будущем. В США в зависимостиот материального положения семьи и состояния здоровьяребенка родитель ВИЧ-инфицированного ребенкаили сам ребенок может получать федеральные пособия потаким программам, как TANF (Временные пособия мало-48-1

48-2 Кэролин Макаластеримущим семьям), SSI (Дополнительный социальный доход),SSDI (Социальные пособия по инвалидности) и«Медикэйд», продуктовые талоны и ветеранские пособия,а также социальные пособия, предусмотренные законамиштата. При планировании опеки следует выяснить, какиепособия причитаются ребенку, а какие выдаются в зависимостиот статуса ухаживающего за ним человека. Например,если в дальнейшем за ребенком будет ухаживатьопекун, не состоящий с ребенком в родстве, этот человекне сможет получать пособия, полагающиеся биологическимродителям, усыновителям и кровным родственникамребенка.Доверенность на принятие решений в отношенииВИЧ-инфицированного ребенкаВо многих штатах родители ребенка могут выдать доверенностьдругому взрослому лицу на принятие определенныхрешений, касающихся их несовершеннолетнегоребенка. Типичным примером служит доверенность напринятие решений о проведении у ребенка медицинскихвмешательств. ВИЧ-инфицированный родитель может составитьподобную доверенность в качестве временноймеры на случай, когда он в течение какого-то периода несможет отвечать за ребенка. Это позволит своевременнорешать вопросы, связанные с лечением, учебой и другимипотребностями ребенка. Подписав такую доверенность,родитель не лишает себя права принимать решения в отношенииребенка, а только дает согласие разделить этоправо с другим взрослым человеком.Оформление опеки и попечительстваЗаконы об опеке и попечительстве в разных штатахсильно различаются. Во многих штатах опека может бытьоформлена еще при жизни родителя. Здесь возможны варианты,однако в большинстве случаев требуется либо согласие,либо официальное уведомление второго биологическогородителя. После оформления необходимых документовопекун сразу приобретает право принимать решенияот имени ребенка, а родитель может быть спокоен, чтоего выбор опекуна узаконен. Назначение опекуна имеетсвои недостатки. Главный из них состоит в том, что соформлением опеки родитель лишается права попечительстванад ребенком и возможности влиять на решения относительноребенка. Пойти на такой шаг нередко бываеттяжело и мучительно.Родитель может назначить опекуна в своем завещании.Это назначение вступает в силу только после смерти родителя.Если у ребенка нет второго родителя, воля умершегов отношении опекуна обычно исполняется. Однакоона не будет учитываться судом, если есть второй родитель.Кроме того, хотя такой подход позволяет родителюсохранить свои права в отношении ребенка, он не эффективенв том случае, когда родитель жив, но из-за болезнине может ухаживать за ребенком.В ряде штатов [1] уже приняты законы, избавляющиеродителей от необходимости отказываться от права попечительстванад ребенком с целью прочного устройства егобудущего. Принятые законы позволяют ВИЧ-инфицированнымродителям оставаться законными представителямисвоих детей и при этом оформлять опеку на случайсвоей смерти или немощи. В настоящее время в некоторыхштатах предусмотрено два вида опеки: совместная иотсроченная. Это позволяет людям, страдающим от хроническогопрогрессирующего заболевания или находящимсяна терминальной стадии болезни, назначить дляребенка опекуна еще при своей жизни и в состоянии дееспособности.При этом родители обычно сохраняют правовоспитывать ребенка и представлять его интересы, обеспечиваяв то же время передачу этих полномочий заранееустановленному опекуну в случае утраты возможности заботитьсяо ребенке самим вследствие тяжелых нарушенийпсихического или физического здоровья или смерти (такназываемая отсроченная опека). В некоторых штатах законтакже предусматривает вариант совместной опеки, когдародители сохраняют свои полномочия и одновременнонаделяют ими опекуна. Совместная и отсроченная опекадают родителям возможность опереться на кого-то, ктобудет заботиться о ребенке в то время, когда сами ониэтого делать не могут. В периоды хорошего самочувствияродители могут сами воспитывать ребенка. Ребенок можетоставаться с родителями, зная при этом, что ему гарантированыстабильность и безопасность и что в будущем онем позаботятся.Оформление этих вариантов опеки не приводит к прекращениюродительских прав биологических и приемныхродителей. У родителей сохраняется право представлятьинтересы ребенка, навещать его и поддерживать, а ребеноксохраняет право наследования и другие права ильготы, основанные на факте родства.УсыновлениеРодитель может отдать своего ребенка на усыновление.К такому трудному решению могут подтолкнуть ухудшениездоровья и отсутствие человека, который мог быухаживать за ребенком. После усыновления родительскиеправа биологических родителей прекращаются, а усыновителиприобретают все права и обязанности биологическихродителей. Законы об усыновлении в разных штатахотличаются друг от друга, в одних штатах допускаютсяконтакты между ребенком и его биологическим родителемпосле усыновления, в других — нет. В ряде штатов ребенокпосле усыновления лишается права на социальные пособияи на помощь по программе «Медикэйд».Федеральный закон о содействии в усыновлении и социальномобеспечении детей от 1980 г. предусматриваетдополнительные выплаты для детей с «особыми потребностями»,включая ВИЧ-инфицированных детей, нуждающихсяв финансовой помощи [2]. Выплаты, предусмотренныеэтим законом, могут оказаться важнейшимфактором в создании материальных условий, позволяющихпотенциальным усыновителям взять на воспитаниеВИЧ-инфицированного ребенка.Патронатное воспитаниеМногие ВИЧ-инфицированные дети попадают в патронатныеучреждения или приемные семьи. Это происходитлибо по воле родителей, либо из-за вмешательства органовопеки, если установлено насилие над ребенком илипренебрежение родительскими обязанностями, а также вситуациях, когда родитель больше не в состоянии ухаживатьза ребенком. Родитель может отдать ребенка навремя, чтобы получить передышку, а потом, когда онРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Правовые вопросы 47-3сможет ухаживать за ребенком, забрать его домой. Еслиребенка забирают из дома принудительно, восстановитьправо на воспитание родителю будет гораздо труднее, и вбольшинстве случаев такой вопрос будет решаться в суде.В некоторых случаях приемными родителями могутстать родственники ребенка. Этот вариант называетсяродственной приемной семьей и позволяет ребенку оставатьсясреди родных. Согласно федеральному закону, припередаче ребенка в приемную семью предпочтениедолжно отдаваться родственникам ребенка [3]. Послеоформления документов, подтверждающих переход ребенкав приемную семью, родственные приемные родителибудут получать те же пособия, что и неродственные.48.3. Социальные пособия для детейинвалидовУстановление инвалидностиВИЧ-инфицированные дети из малообеспеченных семейимеют право на социальные пособия и льготы. В СШАдействует федеральная программа предоставления нуждающимсядополнительного социального дохода, в рамкахкоторой некоторые группы населения, в том числе детиинвалиды,получают ежемесячное пособие. Согласно закону,принятому Конгрессом в августе 1996 г. [4], ребенокдо 18 лет может быть признан инвалидом, если у негоимеется клинически установленное психическое или физическоерасстройство, которое приводит к выраженным итяжелым функциональным нарушениям и которое можетповлечь за собой смерть либо продлиться в течение12 месяцев или более.Управление социального страхования опубликовалоперечень ВИЧ-обусловленных нарушений с указаниемконкретных критериев тяжести состояния, по которым устанавливаетсяинвалидность [5]. ВИЧ-инфицированныйребенок может получить пособие по инвалидности, если унего есть какое-либо из перечисленных состояний либонарушение, которое по клиническим или функциональнымхарактеристикам соответствует тяжести перечисленныхсостояний. Чтобы нарушение было признано клиническисоответствующим, его проявления должны быть клиническиэквивалентны проявлениям перечисленных состояний.Чтобы нарушение было признано функциональносоответствующим, оно должно вызывать такие же ограниченияповседневной активности ребенка, как перечисленныесостояния.При оценке функциональных нарушений у ВИЧ-инфицированныхдетей учитывают несколько факторов, втом числе «...симптомы, такие как слабость и боль; характеристикизаболевания, такие как частота и длительностьсимптомов или периодов обострений и ремиссий; функциональныепоследствия лечения, включая побочные эффекты»[6].Документы для оформления пособияРодители или опекуны детей-инвалидов могут подать заявлениена социальное пособие, обратившись в местнуюслужбу социального обеспечения. Чтобы ускорить процедуру,следует заранее подготовить следующие документы:свидетельство о рождении ребенка, номер социальногострахования ребенка, справки о доходах и имуществе родителяи ребенка. Для подтверждения инвалидностиважно указать имена, адреса и телефоны врачей, лечившихребенка, адреса и телефоны больниц, в которых ребенокнаходился на лечении, а также педагогов, воспитателей,консультантов, социальных работников и других специалистов,которые работали с ребенком. Процесс можноеще ускорить, если предоставить также копии медицинскихзаписей. Родители, которые собираются ходатайствоватьо назначении ребенку пособия по инвалидности,должны вести дневник, ежедневно записывая в нем, какимименно образом болезнь ребенка ограничивает его повседневнуюактивность.Предварительное признание инвалидностиДля детей с тяжелыми заболеваниями законом предусмотреныспециальные условия, которые позволяют получатьпособие в период до оформления инвалидности (до 6 мес).В случае если ребенок не будет признан инвалидом, выплаченныеденьги возвращать не требуется.Опротестование отказа в социальной помощиЕсли на первое прошение о социальной помощи последуетотказ, родитель или опекун получит извещение об отказепо почте. В течение 60 дней родитель может опротестоватьэто решение, подав апелляцию. Порядок подачиапелляции будет указан в извещении. Апелляционныйпроцесс предусматривает четыре инстанции: (1) повторноерассмотрение дела экспертом по инвалидности;(2) слушание в административном суде; (3) рассмотрениев Апелляционном совете по социальному обеспечению;(4) апелляция в Федеральный суд. Значительное числопервоначальных решений об отказе в социальной помощиотменяется уже на уровне слушания в административномсуде, поэтому важно дойти по крайней мере до этойинстанции. Если на первое прошение о социальнойпомощи получен отказ, родителям имеет смыслобратиться к юристу, специализирующемуся на делах,связанных с назначением социальных пособий.48.4. Согласие на лечение несовершеннолетнегоОбщие правилаСогласно общим правилам, для ребенка младше 18 лет согласиена лечение дает его законный представитель. Однакоесть некоторые исключения.Выход из-под родительской опекиВо многих штатах законом предусмотрена возможностьвыхода детей до 18 лет из-под родительской опеки.Обычно выход из-под родительской опеки возможен, когданесовершеннолетний вступил в брак, поступил наслужбу в армию или живет отдельно от родителей и финансовонезависим [7]. В зависимости от законов штата, вкотором проживает несовершеннолетний, при выходе изподродительской опеки он приобретает некоторые иливсе права и обязанности совершеннолетних.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

48-4 Кэролин МакаластерЗаконы, позволяющие несовершеннолетнимсамостоятельно принимать решения о медицинскихвмешательствахВо многих штатах есть законы, позволяющие несовершеннолетнимв определенных ситуациях самостоятельнопринимать решения о получении медицинской помощи.Обычно это касается беременности, заболеваний, передающихсяполовым путем, контрацепции и зависимостиот психоактивных веществ [8].Отказ родителей от медицинской помощи ребенкуВо всех штатах закон предусматривает возможность обойтисьбез согласия родителей на лечение, если жизнь ребенканаходится под угрозой либо если отказ родителей отлечения приравнивается к жестокому обращению с ребенкомили игнорированию его потребностей [9]. Обычноправо принимать решения касательно лечения ребенкапринадлежит родителю или опекуну. Чтобы действоватьбез согласия родителей, медицинский или социальный работникдолжен получить постановление суда. В ситуациях,когда жизнь ребенка находится под угрозой, судможет вынести прямое решение о проведении необходимоголечения. Если отказ от лечения не несет немедленнойугрозы жизни, но приравнивается к пренебрежениюпотребностями ребенка, органы опеки и попечительствамогут обратиться в суд для предоставления им законныхполномочий, позволяющих давать согласие на необходимоелечение.Согласие на участие в клиническом исследованииЧтобы ВИЧ-инфицированный ребенок мог участвовать вклиническом исследовании, нужно получить согласие родителяили опекуна [10]. В большинстве случаев требуетсятакже получить согласие ребенка, если ребенок способентакое согласие выразить [11]. Если ребенокнаходится на патронатном воспитании, его законнымпредставителем обычно (хотя и не всегда) выступаеторган опеки и попечительства. Однако во многих штатахучастие таких детей в клинических исследованиях недопускается [12]. «Большинство органов, представляющихинтересы детей... наделены только правом выражатьсогласие на «стандартную» медицинскую помощь детям,находящимся на патронатном воспитании» [13]. Если врачсчитает, что ребенку необходимо получать исследуемыйпрепарат, но орган опеки не вправе дать согласие навключение ребенка в клиническое испытание, нужнаконсультация юриста. В разных штатах правила и законы,касающиеся таких ситуаций, сильно различаются.48.5. ЗаключениеМы надеемся, что эта глава будет полезной людям, работающимс ВИЧ-инфицированными детьми, и поможет имна примере США ознакомиться с решением таких правовыхвопросов, как оформление опеки, назначение пособийпо инвалидности и получение согласия на лечение.Однако в каждом конкретном случае следует обращатьсяза консультацией к юристу.Литература1. Ark. Code Ann. § 28-65-221 (LexisNexis Supp. 2001); Cal.Prob. Code § 2105 (West Supp. 2002); Colo. Rev. Stat. Ann.§ 15-14-202 (2) (Bradford Publishing 2001); Conn. Gen. Stat.§§ 45a–624 to 625 (West Supp. 2002); Fla. Stat. § 744.304(West Supp. 2002); Ill. Comp. Stat. Ann. ch. 755 § 5/11–5.3(West Supp. 2002); Mass. Gen. Laws Ann. ch. 201 §§ 2A–2H(LexisNexis Supp. 2002); Md. Code Ann., Est. & Trusts §§ 13–901 to 908 (Lexis 2001); Minn. Stat. Ann. §§ 257B.01–257B.10(West Supp. 2002); Neb. Rev. Stat. § 30–2608 (Lexis 2001); N.J.Rev. Stat. §§ 3B:12–67 to 78 (West Supp. 2001): N.Y. Surr. Ct.Proc. Act §§ 1726 (West 2001– 2002); N.C. Gen. Stat. §§ 35A–1370 to 1382 (West 2000); Pa. Con. Stat. Ann. ch. 23 §§ 5601–5616 (West 2001); Va. Code Ann. §§ 16.1–349 to 355 (Michie1999); W. Va. Code §§ 44A-5-1 (LexisNexis Supp. 2001); Wis.Stat. Ann. § 48.978 (West Supp. 2001).2. 42 U.S.C.A. § 670 et seq.3. 42 U.S.C.A. § 671(a) (19).4. Personal Responsibility and Work Opportunity ReconciliationAct of 1996, Pub. L. No. 104–193 (1996).5. 20 C.F.R. pt. 404, subpt. P, App. 1, Part B, § 114.08 (2002).6. 20 C.F.R. pt. 404, subpt. P, App. 1, Part B, § 114 D.8 (2002).7. См. например, N.M. Stat. Ann. §§ 32A-21-1 to 21-7 (Michie1999); Cal. Fam. Code § 7001 et seq. (West 1994).8. См., например, N.C.G.S. § 90-21.5 (West 2000).9. Mnookin, R. H. & Weisberg, D. K. Child, Family and State, 3rdedn. Little, Brown and Company (1995), pp. 558–61.10. Если участие в исследовании сопряжено с минимальнымриском либо с более чем минимальным риском, но ребенокможет получить от него прямую пользу, достаточно разрешенияодного родителя. Если исследование сопряженос более чем минимальным риском без перспективы прямойпользы для ребенка, но позволит обобщить знания о даннойпатологии, либо если это исследование, на проведениекоторого в ином случае получить согласие невозможно, нокоторое дает шанс понять, предупредить или смягчить серьезнуюпроблему, отрицательно воздействующую на здоровьеили благополучие детей, требуется разрешение обоихродителей, «за исключением случаев, когда один изродителей умер, не известен, не дееспособен или недоступен, а также когда законным представителем ребенкаявляется только один родитель» 45 C.F.R. § 46.408(b).11. Согласием считается «утвердительный ответ ребенка напредложение участвовать в клиническом исследовании.Отсутствие возражений без наличия утвердительного ответане должно трактоваться как согласие».45 C.F.R. § 46.402(b). «При оценке способности ребенкавыразить согласие Экспертный совет учреждения долженпринимать во внимание его возраст, зрелость и психологическоесостояние». 45 C.F.R. § 46.408(a).12. См. Martin & Sacks, Do HIV-Infected Children in Foster CareHave Access to Clinical Trials of New Treatments? 5 AIDS Pub.Policy J. 3 (1990).13. McNutt, The Under-Enrollment of HIV-Infected Foster Childrenin Clinical Trials and Protocols and the need for Corrective StateAction, 20 Am. J. Law Med. 231 (1994).Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приложение ААнтиретровирусные препаратыКраткий фармакологический справочникПол Ярошински, Pharm.D.Фармакологический отдел,Национальные институты здоровья,Бетесда, штат Мэриленд, СШААнтиретровирусные препараты — Краткий фармакологический справочникНепатентованное название(синонимы) и формы выпуска Дозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫАбакавир(Зиаген®, 1592U89)Таблетки 300 мг; раствор дляприема внутрь, 20 мг/млДети от 3 мес до 16 лет:8 мг/кг × 2 раза в сутки(макс. доза 300 мг × 2 раза в сутки).Взрослые:300 мг × 2 раза в суткиДети первого года жизни (1–3 мес):8 мг/кг × 2 раза в сутки(применение этой дозы в настоящеевремя изучается в исследовании)Раствор для приема внутрь стабиленпри комнатной температуре;принимать независимо от приемапищиДиданозин(Видекс®, ddI)Таблетки для разжевыванияпо 25, 50, 100, 150 мг;пакетики для приготовленияодной дозы суспензии дляприема внутрь 100, 167,250 мг; суспензия для приемавнутрь, 10 мг/мл; таблетки,покрытые кишечнорастворимойоболочкой (EC), 125,200, 250, 400 мгЗальцитабин(Хивид®, ddC)Таблетки 0,375 и 0,750 мгДети ≥6 месяцев:120 мг/м 2 × 2 раза в сутки.Взрослые с массой тела≥60 кг:200 мг (таблетки)/250 мг (порошокс буферными веществами) ×2 раза в сутки или400 мг (EC) × 1 раз в сутки

А-2 Пол ЯрошинскиНепатентованное название(синонимы) и формы выпуска Дозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияЗидовудин(Ретровир®, AZT, ZDV)Таблетки 100 и 300 мг; раствордля приема внутрь, 10 мг/мл;раствор для в/в введения,10 мг/млЛамивудин(Эпивир®, Epivir-HBV, 3TC)Таблетки 100, 150, 300 мг;растворы для приема внутрь,5 и 10 мг/млСтавудин(Зерит®, Зерит XR, d4T)Капсулы 15, 20, 30, 40 мг;раствор для приема внутрь,1 мг/мл; капсулы замедленноговысвобождения (XR) 37,5, 50,75, 100 мгЭмтрицитабин(Эмтрива®, FTC)Капсулы 200 мгНоворожденные:2 мг/кг внутрь каждые6 часов или 1,5 мг/кг в/вкаждые 6 часов;6 недель – 12 лет:160 мг/м 2 (макс. доза 200 мг) внутрькаждые 8 часов;>12 лет:600 мг/сут, разделить на 2–3 приемаДети от 3 мес до 16 лет:4 мг/кг × 2 раза в сутки (макс. доза:150 мг × 2 раза в сутки).Взрослые:150 мг × 2 раза в сутки или 300 мг ×1 раз в суткиДети с массой тела

Антиретровирусные препараты А-3Непатентованное название(синонимы) и формы выпуска Дозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияЭфавиренз(Сустива®, Стокрин®,DMP266)Капсулы 50, 100, 200 мг;таблетки 600 мг; в некоторыхстранах выпускается в видераствора для приема внутрь,30 мг/млДети в возрасте 3 лет и старше:10–

А-4 Пол ЯрошинскиНепатентованное название(синонимы) и формы выпуска Дозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияЛопинавир/ритонавир(Калетра®)Капсулы 133/33 мг; раствордля приема внутрь, 80/20 мг/млНелфинавир(Вирасепт®, NFV)Таблетки 250, 625 мг; порошокдля приема внутрьРитонавир(Норвир®, RTV)Капсулы 100 мг; раствор дляприема внутрь, 80 мг/млСаквинавир(SQV, Инвираза® —капсулы 200 мг в твердойжелатиновой оболочке;Фортоваза® — капсулы 200 мгв мягкой желатиновойоболочке)ИНГИБИТОРЫ СЛИЯНИЯДети с массой тела ≥50 кг ивзрослые:1400 мг × 2 раза в сутки(раствор для приема внутрь) или1200 мг × 2 раза в сутки (капсулы).Дети от 6 мес до 12 лет:(LPV/RTV) §7–40 кг и взрослые:400/100 мг × 2 раза в суткиДети от 2 до 13 лет:20–30 мг/м 2 × 3 раза в сутки (см.рекомендации по дозировкам вовкладыше в упаковку). Детям смассой тела ≥23 кг назначаютпрепарат во взрослой дозе: 750 мгкаждые 12 часов. Альтернативнаядоза для взрослых: 1250 мг × 2 разав суткиДети 2 лет и старше:400 мг/м 2 × 2 раза в сутки; приемпрепарата начинают с дозы250 мг/м 2 × 2 раза в сутки, затемкаждые два-три дня дозу на одинприем повышают на 50 мг/м 2 дополной дозы. Макс. доза = доза длявзрослых = 600 мг × 2 раза в суткиНе одобрен для применения у детеймладше 16 лет.Дозы для взрослых:Инвираза®: 600 мг × 3 раза в суткиФортоваза®: 1200 мг × 3 разав суткиДети от 6 мес до 12 лет:230/57,5 мг/м 2 × 2 раза в сутки(макс. доза 400/100 × 2 разав сутки)*Новорожденные:40 мг/кг каждые 12 часов(применение этой дозы изучаетсяв исследовании PACTG 353)Новорожденные: дозы изучаютсяв исследовании PACTG 354Дозы для детей, изучаемые внастоящее время в клиническихисследованиях: 50 мг/кг каждые8 часов, если это единственный ИПв схеме АРТ, и 33 мг/кг каждые8 часов, если в схему входитнелфинавирРаствор для приема внутрь содержит42% этанола; капсулы и раствор дляприема внутрь следует хранить вхолодильнике; если препарат хранитсяпри комнатной температуре, то егоследует использовать в течение 2 мес;принимать во время еды; сильныйингибитор печеночных ферментов3A4 и 2D6 (возможны лекарственныевзаимодействия)Порошок для приема внутрь можносмешивать с водой, молоком, детскойсмесью, соевыми напитками,белковыми коктейлями; принимать вовремя еды; таблетки можно растворятьв воде и измельчать; ингибиторпеченочного фермента 3A4Раствор для приема внутрь(содержащий 43% этанола) стабиленпри комнатной температуре; хранитькапсулы в холодильнике, если они небудут использованы в течение30 дней; принимать во время еды;неприятный вкус раствора лучшевсего заглушают шоколад, арахисовоемасло и т. д.; сильный ингибиторпеченочных ферментов 3A4 и 2D6(возможны лекарственныевзаимодействия)Инвираза® и Фортоваза® не являютсявзаимозаменяемыми препаратами.Инвиразу® хранят при комнатнойтемпературе; Фортовазу® следуетхранить в холодильнике; Фортовазу®,хранящуюся при комнатнойтемпературе, следует использоватьв течение трех месяцев.Принимать во время еды; ингибиторфермента 3A4Энфувиртид(Fuzeon®, T-20)Лиофилизированный порошокдля приготовления растворадля п/к инъекций, 90 мг/мл6–16 лет:2 мг/кг п/к × 2 раза в сутки(макс. доза 90 мг)Взрослые: 90 мг × 2 раза в суткиП/к инъекции делают в плечо,переднюю поверхность бедра,переднюю брюшную стенку.У 86% пациентов в первую неделютерапии развиваются местные реакциина введение препарата. Не следуетделать повторные инъекции в места,где еще не прошла местная реакция напредыдущее введение препарата.Не вводите препарат в родимые пятна,рубцы, пупок и кровоподтекиДозы препаратов, применяющиеся для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку, обсуждаются в главе 8.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Антиретровирусные препараты А-5FDA = Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (США);NCI = Национальный онкологический институт;PACTG = Группа по клиническим исследованиям СПИДа у детей;Cmax = максимальная концентрация в крови;AUC = Площадь под кривой «концентрация — время» (отражает общую биодоступность);EC = таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, для приема один раз в сутки;мес = месяцы;в/в = внутривенно;п/к = подкожно.* Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у детей, версия от14 декабря 2001 года.†Доза, одобренная FDA, основана на результатах фармакокинетического моделирования для получения такой жеконцентрации препарата в плазме крови, как при приеме дозы 150 мг/м 2 . Клиренс невирапина наиболее высокий удетей первых двух лет жизни, затем он постепенно снижается и к 12-летнему возрасту достигает показателяклиренса взрослого человека. Режимы дозирования, в настоящее время одобренные FDA, предусматривают резкое,на 43%, снижение дозы при достижении возраста 8 лет, что не согласуется с постепенным снижением клиренса.В большинстве клинических исследований у детей препарат применялся в дозе 120 мг/м 2 .** Режим дозирования для новорожденных (до 2 месяцев) в исследовании PACTG 356:5 мг/кг или 120 мг/м 2 × 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем 120 мг/м 2 каждые 12 часов в течение 14 дней,затем 200 мг/м 2 каждые 12 часов.+В настоящее время два исследования (NCI и PACTG) подтвердили значительную частоту случаев нефротоксичностиу детей при применении препарата в дозе 500 мг/м 2 . Оптимальная доза индинавира для детей находится впромежутке между 350 мг/м 2 (доза из исследования NCI) и 450 мг/м 2 (на 10% ниже, чем доза 500 мг/м 2 ).§Дозы, одобренные FDA, были экстраполированы на основе результатов клинических испытаний у детей,где применялись дозы, рассчитанные исходя из величины площади поверхности тела:LPV 230/ RTV 57,5 мг/м 2 × 2 раза в сутки.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приложение БПрепараты для лечения оппортунистических инфекцийу ВИЧ-инфицированныхКраткий фармакологический справочникПол Ярошински, Pharm.D.Фармакологический отдел,Национальные институты здоровья,Бетесда, штат Мэриленд, СШАПрепараты для лечения оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных —Краткий фармакологический справочникНепатентованное название(синонимы) и формы выпускаАзитромицин(Цитромакс®)Капсулы 250 мг; таблетки600 мг; суспензия для приемавнутрь, 20 и 40 мг/мл;упаковка 1 г на один приемДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияПрофилактика инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare(взрослые):1200 мг внутрь × 1 раз в неделюПрофилактика инфекции,вызванной Mycobacterium aviumintracellulare(дети): 20 мг/кг (макс.доза 1200 мг) внутрь × 1 раз в неделюили 5–10 мг/кг (макс. доза500 мг) × 1 раз в сутки (меньшаядоза применяется для профилактики,бόльшая — для лечения)Капсулы следует приниматьнатощак; суспензию для приемавнутрь и таблетки можно приниматьнезависимо от приемапищи. Суспензию перед применениемвстряхивать. Можнохранить в холодильнике,но необязательно. Меньшелекарственных взаимодействий,чем у кларитромицинаАтоваквон(Мепрон®)Таблетки 250 мг;суспензия для приемавнутрь, 150 мг/млАцикловир(Зовиракс®)Капсулы 200 мг;таблетки 400 и 800 мг;суспензия для приемавнутрь, 40 мг/млПП (13 лет и старше):750 мг × 2 раза в сутки во время едыв течение 21 дня.Профилактика ПП (13–16 лет):1500 мг × 1 раз в сутки во время едыИнфекция ВПГ типа 1 и 2:250 мг/м 2 в/в каждые 8 часов или(взрослые) 200 мг каждые 4 часа(5 раз в сутки, ночная дозапропускается) в течение 10 дней.Инфекция вирусом ветряной оспы иопоясывающего лишая (varicellazoster):500 мг/м 2 в/в каждые 8 часовили 20 мг/кг внутрь × 4 раза в сутки(макс. доза соответствует дозе длявзрослых — 800 мг × 4 раза в сутки)в течение 5 дней.Реактивация инфекции varicellazoster(опоясывающий лишай):500 мг/м 2 в/в каждые 8 часов или,для взрослых, 800 мг каждые 4 часа(5 раз в сутки, ночная дозапропускается) в течение 7–10 днейЛечение и профилактика ПП,профилактика токсоплазмоза:3–24 месяца: 45 мг/кг/сут;1–3 месяца или 2–12 лет:30 мг/кг/сут, принимать один разв суткиГерпетические высыпания наслизистой полости рта у детей:400 мг/м 2 внутрь × 3 раза в сутки.Опоясывающий лишай с высыпаниямив полости рта у детей:20 мг/кг внутрь × 4 раза в сутки(макс. доза: 800 мг × 4 разав сутки)Для максимального всасываниянеобходимо приниматьпрепарат во время еды;суспензию перед применениемнеобходимо встряхивать;вследствие высокой степенисвязывания с белками (>99%)и особенностей метаболизмавозможны лекарственныевзаимодействия с другимипрепаратами. Эффективен длялечения ПП легкой и среднейстепени тяжести у взрослых.Препарат можно назначатьпациентам с дефицитом Г-6-ФДКристаллизация препаратав почечных канальцах можетвызвать почечную недостаточность,если пациент не будетполучать большое количествожидкости, особенно прилечении опоясывающеголишая, когда требуется в/ввведение больших дозацикловираБ-1

Б-2 Пол ЯрошинскиНепатентованное название(синонимы) и формы выпускаДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияВалацикловир(Валтрекс®)Таблетки 500 мг и 1 гВалганцикловир(Валцит®)Таблетки 450 мгГанцикловир(Цитовен®, DHPG)Капсулы 250 и 500 мг;флаконы с сухим веществом,500 мг, для приготовленияраствора для в/в введенияДапсонТаблетки 25, 100 мгИнфекция ВПГ (взрослые):1 г × 2 раза в сутки в течение10 дней. Супрессивная терапия дляпрофилактики рецидивов ВПГ(взрослые): 500–1000 мг ежедневно.Опоясывающий лишай (взрослые):1 г × 3 раза в сутки в течение 7 днейЦМВИ, индукционный курс(взрослые): 900 мг × 2 раза в суткив течение 21 дня, затем переходят наподдерживающую терапию в дозе900 мг ежедневноКлинические испытанияс участием детей не проводилисьРекомендации по применениюу детей отсутствуютЦМВИ: 5 мг/кг в/в в течение Некоторые врачи назначают14–21 дня (индукционный курс), 5 мг/кг в/в × 1 раз в сутки 5 днейзатем 5 мг/кг в/в × 1 раз в сутки или в неделю в качестве поддерживающейтерапии6 мг/кг в/в × 1 раз в сутки в течение5 дней в неделю либо 1000 мг внутрь× 3 раза в сутки или 500 мг × 6 разв суткиЛечение ПП: 2 мг/кг внутрьежедневно (макс. доза: 100 мг)в комбинации с триметопримом,5 мг/кг внутрь, в течение 21 дня.Профилактика ПП итоксоплазмоза:Дети >1 мес:2 мг/кг × 1 раз в сутки(макс. доза: 100 мг) или4 мг/кг × 1 раз в неделю (макс.доза)Прием препарата следуетначинать в течение 72 часов отпоявления первых высыпанийПрием валганцикловира в дозе900 мг обеспечивает такую жесистемную концентрациюганцикловира, как в/в введениеганцикловира в дозе 5 мг/кг.Таблетки следует приниматьво время еды. Прием препаратаво время беременности можетвызывать пороки развитияплода. Повышает уровнидиданозина; вызываетнейтропению при одновременномприменении с зидовудиномВведение препарата осуществляютв течение часа на фонеадекватной гидратации(вливания большого кол-ваизотонического раствора).Капсулы следует принимать вовремя еды, однако всасываемостьпрепарата остаетсядостаточно низкой. Для приемавнутрь предпочтительнееназначать валганцикловир.Прием препарата во времябеременности может вызыватьпороки развития плода.Повышает уровни диданозина;вызывает нейтропению приодновременном применениис зидовудиномЭффективен для лечения ППлегкой и средней степенитяжести у взрослых.Противопоказан при дефицитеГ-6-ФД. Не приниматьодновременно с антацидами(в том числе с диданозином),поскольку это может значительноухудшить всасывание.Схема профилактикитоксоплазмоза должнатакже включать пириметамин(1 мг/кг × 1 раз в сутки) илейковорин (5 мг внутрькаждые 3 дня)Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Препараты для лечения оппортунистических инфекций Б-3Непатентованное название(синонимы) и формы выпускаДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияИзониазидТаблетки 100, 300 мг;раствор для приема внутрь,10 мг/мл;раствор для инъекций,100 мг/млПоложительный результат кожнойпробы на ТБ или контакт с больнымактивной формой ТБ:10–15 мг/кг (макс. доза: 300 мг)× 1 раз в сутки в течение 9 месяцевили 20–30 мг/кг (макс. доза: 900 мг)× 2 раза в неделю в течение 9 месяцев;для лечения ТБ препаратприменяется в тех же дозах, но вкомбинации с другими препаратами.Дозы для взрослых: 5 мг/кг/сут(макс. доза: 300 мг) или 15 мг/кг(макс. доза: 900 мг) один, два илитри раза в неделюСироп изониазида передприменением следуетвстряхивать. Желательнопринимать натощакКларитромицин(Биаксин®)Таблетки 250, 500 мг;суспензия для приема внутрь,125 и 250 мг/мл; таблеткизамедленного высвобождения(XL) 500 мгКлиндамицин(Клеоцин®)Капсулы 75, 150, 300 мг;раствор для инъекций,150 мг/мл, в ампулахпо 2, 4, 6 млПрофилактика инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare:Дети: 7,5 мг/кг (макс. доза: 500 мг)× 2 раза в сутки.Взрослые: 500 мг × 2 раза в суткиЛечение инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare:Дети: до 12,5 мг/кг (макс. доза:500 мг) × 2 раза в суткиЛечение ПП: 10 мг/кг в/в (макс.доза: 600 мг) каждые 6 часовв комбинации с примахином,0,3 мг/кг (из расчета на основание)внутрь × 1 раз в сутки в течение21 дняПринимать независимо отприема пищи. Суспензию передприменением встряхивать;хранить при комнатнойтемпературе. Вступает влекарственные взаимодействияс некоторыми препаратами.Форма XL не предназначенадля лечения инфекции,вызванной Mycobacteriumavium-intracellulareЭффективен для лечения ППлегкой и средней степенитяжести у взрослых.Противопоказан при дефицитеГ-6-ФД. Препарат следуетразвести и вводить в/вв течение не менее 30 минутОсельтамивир(Тамифлю®)Капсулы 75 мг; суспензия дляприема внутрь, 12 мг/млПентамидина изотионат(Пентам®)Флаконы с сухим веществом,300 мг, для приготовленияраствора для инъекций13 лет и старше: 75 мг × 2 разав сутки в течение 5 днейДети одного года и старше:≤15 кг – 30 мг × 2 раза в сутки>15–23 кг – 45 мг × 2 раза в сутки>23–40 кг – 60 мг × 2 раза в сутки>40 кг – 75 мг × 2 раза в суткиЛечение ПП: 4 мг/кг в/в или в/м ×1 раз в сутки в течение 21 дня;после исчезновения клиническихсимптомов можно заменитьпентамидин на другой препарат дляприема внутрь и завершить21-дневный курс терапии.Профилактика ПП (дети >5 лет):300 мг через небулайзер Respirgard IIодин раз в месяцДля профилактики гриппаметодом выбора являетсявведение инактивированнойпротивогриппозной вакцины.Лечение осельтамивиромследует начинать в первые двадня от появления симптомовгриппа. Суспензию для приемавнутрь перед применениемвстряхивать. Хранить в холодильнике,использоватьв течение 10 днейПрепарат второго ряда длялечения ПП; лучше вводить в/в,в течение 60–90 минут, чтобыне допустить развитияартериальной гипотонии.Применять с осторожностью,если пациент принимает другиенефротоксичные препараты.Не назначать одновременнос диданозином из-за опасностиразвития панкреатитаРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Б-4 Пол ЯрошинскиНепатентованное название(синонимы) и формы выпускаДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияПиразинамидТаблетки с насечкой, 500 мгДля лечения ТБ в комбинациис другими препаратами:15–30 мг/кг (макс. доза: 2 г) × 1 разв сутки или50 мг/кг (макс. доза: 2 г) × 2 разав неделю. См. рекомендации CDCпо дозировкам для взрослых и детей≥15 лет или с массой тела более 40 кгПринимать независимо отприема пищиПримахинТаблетки 26,3 мгРифабутин(Микобутин®)Капсулы 150 мгПрофилактика инфекции, вызваннойMycobacterium avium-intracellulare(взрослые): 300 мг × 1 раз в суткиили 150 мг × 2 раза в суткиЛечение ПП: 0,3 мг/кг (из расчетана основание) внутрь × 1 разв сутки в комбинации склиндамицином, 10 мг/кг в/в(макс. доза: 600 мг) каждые6 часов, в течение 21 дняДля лечения туберкулезав комбинации с другимипрепаратами:5 мг/кг (макс. доза: 300 мг) × 1 разв сутки или 2–3 раза в неделю.Дети: 5–6 мг/кг × 1 раз в суткиили 2 раза в неделюЭффективен для лечения ППлегкой и средней степенитяжести у взрослых.Противопоказан при дефицитеГ-6-ФД. Каждая таблетка26,3 мг содержит 15 мгоснования примахинаПациенты, которых беспокоиттошнота, могут принимать150 мг × 2 раза в сутки во времяеды. Возможно окрашиваниебиологических жидкостейв красновато-оранжевый цвети необратимое окрашиваниемягких контактных линз.Вступает в лекарственныевзаимодействия с некоторымипрепаратамиРифампицин(Рифадин®)Капсулы 150 и 300 мг; порошокдля приготовления раствора дляинъекций, 600 мгПоложительный результат кожнойпробы на ТБ или контакт с больнымактивной формой ТБ: 10–20 мг/кг(макс. доза: 600 мг) внутрь или в/в× 1 раз в сутки в течение 4–6 мес;для лечения ТБ препарат применяетсяв тех же дозах, но в комбинациис другими препаратами ежедневноили 2 раза в неделюДля профилактики туберкулеза,вызванного резистентнымик изониазиду штаммамимикобактерий, или принепереносимости изониазида.Принимать внутрь натощак.Имеется форма для в/ввведения; жидкая форма дляприема внутрь не выпускается.В аптеке могут приготовитьсуспензию для приема внутрьв количестве, достаточном длячетырехнедельного приема.Возможно окрашиваниебиологических жидкостейв красновато-оранжевый цвети необратимое окрашиваниемягких контактных линз.Множественные лекарственныевзаимодействияСтрептомицинФлаконы с порошком 1 г дляприготовления раствора дляинъекций 400 мг/млДля лечения ТБ в комбинациис другими препаратами:20–40 мг/кг (макс. доза: 1 г) × 1 разв сутки или20 мг/кг (макс. доза: 1,5 г) × 2 разав неделю.Взрослые

Препараты для лечения оппортунистических инфекций Б-5Непатентованное название(синонимы) и формы выпускаДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияТриметоприм/сульфаметоксазол(ТМП/СМК, Бактрим®, котримоксазол,Септра® и др.)Таблетки, содержащие 80 и160 мг ТМП; раствор дляинъекций, 16 мг ТМП/мл(80 мг ТМП в 5 мл); суспензиядля приема внутрь, 40 мг ТМПв 5 мл суспензииЛечение ПП: 15–20 мг/кг/сут(по ТМП) в/в, эту дозу делят на4 приема (каждые 6 часов), курслечения составляет 21 день.После исчезновения клиническихсимптомов можно перейти на приемпрепарата внутрь и завершить21-дневный курс терапии.Профилактика ПП:75 мг ТМП/375 мг СМК /м 2 внутрь ×2 раза в сутки в течение трехпоследовательных дней в неделю.Профилактика токсоплазмоза:75 мг ТМП/375 мг СМК /м 2 внутрь ×2 раза в сутки ежедневноПрофилактика ПП:75/375 мг/м 2 × 2 раза в суткивнутрь в течение трех дней внеделю (через день); макс. доза длявзрослых составляет 160/800 мг(1 таблетка с удвоенной дозой) ×3 раза в неделюТМП/СМК не применяется длялечения ПП у детей младше4–6 недель вследствиеповышения уровня билирубина.Применять с осторожностьюу пациентов с печеночной илипочечной недостаточностью,тяжелыми аллергическимизаболеваниями или астмой,а также при дефиците Г-6-ФДиз-за опасности гемолиза.Очень важно обеспечитьдостаточное поступлениежидкости в организм во времяприема препарата, особеннопри лечении ПП, чтобыуменьшить риск кристаллуриии образования камнейв мочевых путяхТриметрексат(Neutrexin®, TMTX)Флаконы, содержащие 25 мгпрепарата для приготовленияраствора для инъекцийЛечение ПП (взрослые):Лечение ПП у детей:45 мг/м 2 в/в × 1 раз в сутки в течение 45 мг/м 2 в/в × 1 раз в сутки21 дня в комбинации с лейковорином,20 мг/м 2 в/в каждые 6 часов в с лейковорином, 20 мг/м 2 в/вв течение 21 дня в комбинациитечение 24 дней (продолжать в каждые 6 часов в течение 24 днейтечение 72 часов после последнего (продолжать в течение 72 часоввведения TMTX)после последнего введения TMTX)Резервная схема принеэффективности илинепереносимости ТМП/СМК.Возможны лекарственныевзаимодействия, посколькув метаболизме препаратаучаствует изофермент CYP 3A4Фамцикловир(Фамвир®)Таблетки 125, 250, 500 мгФоскарнет(Фоскавир®)Раствор для в/в введения,24 мг/мл, во флаконах 250 и500 млЦидофовир(Вистид®)Раствор для в/в введения,75 мг/мл, во флаконах 375 мгИнфекция ВПГ (взрослые):125 мг × 2 раза в сутки в течение5 дней.Лечение рецидивов ВПГ (взрослые):250 мг × 2 раза в сутки.Лечение рецидивов опоясывающеголишая (взрослые): 500 мг каждые8 часов в течение 7 днейЦМВИ: 90 мг/кг каждые 12 часовили 60 мг/кг каждые 8 часов в/вв течение 14–21 дня (индукционныйкурс), затем 90–120 мг/кг в/в × 1 разв сутки.Инфекция ВПГ, резистентная кацикловиру: 40 мг/кг в/в в течение1 часа каждые 8–12 часов в течение2–3 недельЦМВИ: 5 мг/кг в/в × 1 раз в неделюдважды, затем5 мг/кг в/в × 1 раз в 2 недели.Одновременно назначаютпробенецид внутрь (2 г за 3 часа довведения цидофовира и по 1 г через2 часа и 8 часов после введенияцидофовира)Клинические испытанияс участием детей не проводилисьПрием препарата следуетначинать в течение 72 часовпосле появления высыпаний.Принимать независимоот приема пищиРаствор для в/в введенияследует развести доконцентрации не более12 мг/мл. Дозу 90 мг/кг вводятв течение 1,5–2 часов, а дозу60 мг/кг — в течение часа.Поддерживающие дозы вводятв течение двух часов.Желательно назначатьподдерживающую дозу 90 мг/кгпо причине более низкойтоксичности. Введениепрепарата осуществляют нафоне адекватной гидратации(вливания большого кол-ваизотонического раствора)Цидофовир вводится в/в,в течение 1 часа, на фонегидратации (вливания большогокол-ва изотоническогораствора).Прием пищи перед приемомпробенецида может уменьшитьтошнотуРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Б-6 Пол ЯрошинскиНепатентованное название(синонимы) и формы выпускаЭтамбутол(Миамбутол®)Таблетки 100, 400 мгДозы, одобренные FDA Другие дозы ПримечанияДля лечения туберкулезав сочетании с другими препаратами:Дети ≥13 лет: 15–20 мг/кг(макс. доза: 1 г) × 1 раз в сутки или50 мг/кг (макс. доза: 2,5 г) × 2 разав неделю. См. рекомендации CDCпо дозировкам для взрослых идетей ≥15 лет или с массой телаболее 40 кгДля лечения туберкулезав сочетании с другимипрепаратами:Дети от 5 до 12 лет: 15–20 мг/кг(макс. доза: 1 г) × 1 раз в сутки или50 мг/кг (макс. доза: 2,5 г) × 2 разав неделю. Может назначатьсядетям младше 5 лет для лечениялекарственно устойчивых формтуберкулезаНе рекомендуется фирмойпроизводителемдляприменения у детей младше13 лет из-за риска возникновенияневрита зрительногонерва. Рекомендуется проводитьофтальмологическиеосмотры перед началомлечения и ежемесячново время приема препаратаCYP = система цитохрома P450;TMTX = триметрексат;XL = форма замедленного высвобождения;ВПГ = вирус простого герпеса;Г-6-ФД = глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа;МБТ = микобактерия туберкулеза;ПП = пневмоцистная пневмония;ТБ = туберкулез;ТМП/СМК = триметоприм/сульфаметоксазол;ЦМВИ = цитомегаловирусная инфекция;в/в = внутривенно;в/м = внутримышечно;мес = месяцы.Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приложение ВКлинические исследования ВИЧ-инфекции у детей,финансируемые Национальными институтами здоровья СШАДжеймс Макнамара, M.D.Педиатрическое отделение, Отдел СПИДа,Национальный институт аллергических и инфекционных заболеваний,Национальные институты здоровья (NIH), Бетесда, штат МэрилендМедицинские учреждения США, входящие в Группу по клиническим исследованиямСПИДа у детей, финансируемую Национальным институтом аллергических иинфекционных заболеваний США (NIAID)АЛАБАМАChildren’s Hospital of AlabamaUniversity of Alabama at BirminghamDepartment of Pediatrics, Infectious Dis.1600 Seventh Avenue, S. Suite 752Birmingham, AL 35233-0011(205) 939-9590Факс: (205) 975-6549ИЛЛИНОЙСChicago Children’s Memorial HospitalDivision of Infectious Diseases2300 Children’s Plaza, Box #20Chicago, IL 60614-3394(773) 880-4757Факс: (773) 880-3208КАЛИФОРНИЯUniversity of California at Los AngelesUCLA School of MedicineDept. of Pediatric Infectious Dis., 22-442 MDCC175217 Le Conte AvenueLos Angeles, CA 90095-1752(310) 825-5235Факс: (310) 206-5529University of California at San DiegoDept. of Pediatrics, Division of Infectious DiseasesClinical Sciences Bldg, Room 4309500 Gilman Dr., Mail Code 0672La Jolla, CA 92093-0672(858) 534-7170Факс: (858) 534-7411University of California at San FranciscoUCSF, Moffitt Hospital, M-679505 Parnassus Avenue, Box 0105San Francisco, CA 94143-0105(415) 476-2865Факс: (415) 476-3466ЛУИЗИАНАCharity Hospital of New OrleansTulane University School of MedicinePediatric Infectious Diseases1430 Tulane AvenueNew Orleans, LA 70112-2699(504) 588-5422Факс: (504) 586-3805МАССАЧУСЕТСChildren’s Hospital of BostonInfectious Diseases, Enders 6300 Longwood AvenueBoston, MA 02115-5724(617) 355-7621Факс: (617) 566-4721University of Massachusetts Medical CenterDept. of Peds./Molecular Med.Biotech II, Suite 318373 Plantation StreetWorcester, MA 01605-2377(508) 856-6282Факс: (508) 856-5500В-1

В-2 Джеймс МакнамараМЭРИЛЕНДJohns Hopkins University HospitalDepartment of International Health615 North Wolfe Street, Hygiene 5-5515Baltimore, MD 21205-2103(410) 955-6964Факс: (410) 502-6733НЬЮ-ДЖЕРСИNew Jersey Children’s HospitalUMDNJ-New Jersey Medical SchoolDivision of Pulmonary, Allergy, Immunology &Infectious Diseases185 South Orange Ave., F570ANewark, NJ 07103-2714(973) 972-5066Факс: (973) 972-6443НЬЮ-ЙОРКBronx-Lebanon Hospital CenterPediatric ID ServicesDept. of Peds., Milstein Bldg.-2C1650 Selwyn AvenueBronx, NY 10457(718) 960-1010Факс: (718) 960-1011Columbia Presbyterian Medical CenterDept. of Pediatrics630 West 168th StreetNew York, NY 10032-3796(212) 305-9445Факс: (212) 342-5218ПЕНСИЛЬВАНИЯChildren’s Hospital of PhiladelphiaDiv. Allergy, Imm & Inf DiseasesAbramson Research Bldg., Suite 120834th Street and Civic Ctr. Blvd.Philadelphia, PA 19104-4399(215) 590-3561Факс: (215) 590-3044ПУЭРТО-РИКОUniversity of Puerto RicoUniversity Pediatric Hospital4th Floor SouthP.O. Box 365067San Juan, PR 00936-5067(787) 759-9595Факс: (787) 767-4798СЕВЕРНАЯ КАРОЛИНАDuke University Medical Center2200 West Main Street, Suite 200BDUMC Post Office Box 3461Durham, NC 27710-3461(919) 684-6335Факс: (919) 416-9268ТЕННЕССИSt. Jude Children’s Research HospitalDept. of Infectious Diseases332 North Lauderdale StreetMemphis, TN 38105-2794(901) 495-3485Факс: (901) 495-3099ТЕХАСBaylor College of MedicineTexas Children’s HospitalAllergy/Immunology ServiceAbercrombie Bldg., Room A3806621 Fannin Street, MS 1-3291Houston, TX 77030(832) 824-1319Факс: (832) 825-7131ФЛОРИДАUniversity of Miami School of MedicineDivision of Pediatric Infect. Dis. & ImmunologyBatchelor Building, Room 2961580 N.W. 10th AvenueMiami, FL 33136-1013(305) 243-6522Факс: (305) 243-5562Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клинические исследования NIH В-3Медицинские учреждения других стран, входящие в Группу по клиническим исследованиям СПИДа у детей,финансируемую Национальным институтом аллергических и инфекционных заболеваний США (NIAID)ТАИЛАНДSiriraj HospitalMahidol UniversityPediatric Infectious DiseasesDepartment of Pediatrics, Faculty of Medicine2 Prannok Rd, BangkoknoiBangkok 10700, Thailand+66 2 418 0545Факс: 66 2 418 0544ЮЖНО-АФРИКАНСКАЯ РЕСПУБЛИКАRed Cross Children’s HospitalUniversity of Cape TownDept. of Pediatrics & Child Health46 Sawkins RoadRondeboschCape Town, South Africa, 7700+27 21 685 4103Факс: +27 21 689 5403Institute for Research DevelopmentPerinatal HIV Prevention Trial29/7-8 Samlan Road, Soi 1Prasing, MuangChiang Mai 50200, Thailand+66 (0) 53 814 270-1Факс: +66 (0) 53 814 269Chris Hani Baragwanath HospitalUniversity of WitwatersrandWits Pediatric HIV Research UnitPO Bertsham, 2013Johannesburg, South Africa+27 11 728 3771Факс: +27 11 728 0460Медицинские учреждения, входящие в сеть клинических исследований, проводимыхНациональным институтом детского здоровья и развития человека США (NICHD)ВАШИНГТОНUniversity of WashingtonChildren’s Hospital and Regional Medical CenterDepartment of Pediatrics4800 Sand Point Way, N.W., CH-32Seattle, WA 98105(206) 528-5140Факс: (206) 527-3890ВИРГИНИЯChildren’s Hospital of the King’s DaughtersPediatric Infectious Disease Division601 Children’s LaneNorfolk, VA 23507(757) 668-7238Факс: (757) 668-8275ИЛЛИНОЙСUniversity of Illinois College of MedicineDepartment of Pediatrics, M/C 856840 S. Wood StreetChicago, IL 60612(312) 996-6711Факс: (312) 413-1526КАЛИФОРНИЯLos Angeles County/USC Medical CenterMaternal Child ProgramHealth Science Campus (CHB-HSC)1640 Marengo StreetLos Angeles, CA 90033(323) 226-6447; (323) 226-5068Факс: (323) 226-8362; (323) 226-5960Senetra Norfolk General Hospital601 Children’s LaneNorfolk, VA 23507(757) 668-7238Факс: (757) 668-8275Children’s Hospital of Los AngelesDivision of Adolescent Medicine, 4th Floor5000 Sunset BoulevardLos Angeles, CA 90027(323) 669-2390Факс: (323) 913-3614Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

В-4 Джеймс МакнамараКОЛОРАДОUniversity of Colorado Health Science CenterThe Children’s HospitalDepartment of PediatricsInfectious Disease Section4200 East Ninth AvenueCampus Box C227Denver, CO 80262(303) 315-4620Факс: (303) 315-7909КОННЕКТИКУТYale University School of MedicineDepartment of PediatricsDivision of Infectious Diseases420 LSOG, P. O. Box 3333333 Cedar StreetNew Haven, CT 06510-8064(203) 785-4730Факс: (203) 785-6961МИЧИГАНThe Children’s Hospital of MichiganDivision of Clinical Immunology & Rheumatology3901 Beaubien BoulevardDetroit, MI 48201(313) 993-8794; (313) 745-4450Факс: (313) 993-3873Hutzel HospitalWayne State UniversitySchool of MedicineDepartment of OB/GYN4707 St. Antoine BoulevardDetroit, MI 48201(313) 745-0734Факс: (313) 993-2685; (313) 993-0689НЬЮ-ЙОРКChildren’s Hospital at SUNY DownstateDepartment of Pediatrics450 Clarkson Avenue, Box 49Brooklyn, NY 11203(718) 245-4486Факс: (718) 270-3185Harlem Hospital CenterDepartment of Pediatrics506 Lenox Avenue, Room 16-119New York, NY 10037(212) 939-4040Факс: (212) 939-4048Lincoln Medical CenterPediatric Infectious Disease and ImmunologyRoom 4G183234 East 149th StreetBronx, NY 10451(718) 579-5141Факс: (718) 579-5381Jacobi Medical CenterFamily Based HIV ServicesJACP-5C-151400 Pelham Parkway SouthBronx, NY 10461(718) 918-4903Факс: (718) 918-4699Montefiore Medical CenterAdolescent AIDS Program111 East 210th StreetBronx, NY 10467(718) 882-0023Факс: (718) 882-0432Mt. Sinai UniversityPediatric Infectious Diseases1 Gustave Levy PlaceAnnenberg 17-92, Box 1657New York, NY 10029(212) 241-6930; (212) 241-1468New York University of MedicineDepartment of Pediatrics550 First Avenue, Room 8W51New York, NY 10016(212) 263-6426Факс: (212) 263-7806Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Клинические исследования NIH В-5SUNY Health Science Center at Stony BrookDepartment of Pediatric Infectious DiseaseHSC - T09-030Stony Brook, NY 11794-811(631) 444-7692Факс: (631) 444-7248SUNY Upstate Medical UniversityDivision of Infectious Diseases750 East Adams StreetSyracuse, NY 13210(315) 464-6331Факс: (315) 464-7564University of RochesterStrong Memorial HospitalDepartment of Pediatrics601 Elmwood Avenue, Box 690Rochester, NY 14642(585) 275-0588; (585) 275-8760Факс: (585) 273-1104ОКРУГ КОЛУМБИЯHoward University HospitalDepartment of Pediatrics2041 Georgia Avenue, NWCorridor 6N, Room 6E15Washington, DC 20060(202) 865-4583Факс: (202) 865-7335Children’s National Medical CenterSpecial Immunology Service111 Michigan Avenue, NW, WW 3.5–105Washington, DC 20010-2970(202) 884-2980; 884-2937Факс: (202) 884-3051ОРЕГОНOregon Health and Science University707 SW Gaines Road, CDRC-PPortland, OR 97239(503) 494-3197Факс: (513) 494-1542ПУЭРТО-РИКОCentro MedicoSan Juan City HospitalPediatrics DepartmentPMB # 128 G.P.O., Box 70344San Juan, PR 00936Puerto Rico(787) 764-3083; (787) 274-0904Факс: (787) 751-5143ТЕХАСChildren's Medical Center of DallasDepartment of Ambulatory Pediatrics1935 Motor StreetDallas, TX 75235(214) 648-3720Факс: (214) 456-5702ФЛОРИДАSouth Florida Children’s Diagnostic & Treatment Center1401 South Federal HighwayFt. Lauderdale, FL 33316(954) 728-1017Факс: (954) 712-5072University of Florida Health Science CenterPediatric Infectious Diseases/Immunology653-1 West 8th StreetJacksonville, FL 32209(904) 244-3051Факс: (904) 244-5341University of Florida College of MedicineDepartment of Pediatrics1600 S.W. Archer RoadP.O. Box 100296Gainsville, FL 32610-0296(352) 392-2691Факс: (352) 846-1810University of South Florida Physicians GroupCollege of MedicineDepartment of Pediatrics17 Davis Boulevard, Suite 313Tampa, FL 33606-3475(813) 259-8800Факс: (813) 259-8805Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

В-6 Джеймс МакнамараБАГАМЫPrincess Margaret HospitalShirley Street, P. O. Box 3730/N1784Nassau, BahamasBahamas(242) 322-2839Факс: (242) 356-2893БРАЗИЛИЯServico de Doencas Infecciosas – HUFFAv. Brigadeiro TrompowskiS/N IIha do FundaoRio de Janeiro, CEP 21941-590Brazil55-21-562-61-48/49Факс: 55-21-2562-6191Universidade Federal de Minas GeraisEscola de MedicinaAv. Alfredo Balena 90-4 AndarBelo Horizonte, Minas Gerais, CEP 30130-100Brazil55-31-3248-9822Факс: 55-31-3273-0422Universidade de Sao PauloHospital das Clinicas da Faculdade da Medicina de RibeAv. Bandeirantes 3900Ribeirao Preto, Sao Paulo, CEP 14049-900Brazil55-16-6330-136Факс: 55-16-6022-700Hospital dos Servidores do Estado – RJServico de Doencas Infecciosas e ParasitariasRua Sacadura Cabral178 Anexo IV S◦ AndarSaude, Rio de Janeiro, CEP 20221-161Brazi155-21-535-0493 (также факс)Instituto de Infectologia Emilio RibasAv. Dr. Arnaldo 165-2 Andar-Sala 218Sao Paulo, Sao Paulo, CEP 01246-900Brazil55-11-3085-0295Факс: 55-11-3061-2521Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Приложение ГИнтернет-ресурсы по ВИЧ-инфекцииЛесли Серчук, M.D.Отделение профилактики и лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа у детей, подростков и матерей,Национальный институт детского здоровья и развития человека,Национальные институты здоровья, Роквилл, штат МэрилендОбщая информация по ВИЧ-инфекцииAIDSinfohttp://www.aidsinfo.nih.govHIV InSitehttp://hivinsite.ucsf.eduJohns Hopkins University AIDS Servicehttp://www.hopkins-aids.edu/Division of AIDS, National Institute of Allergy andInfectious Diseases, National Institutes of Healthhttp://www.niaid.nih.gov/daids/United States Centers for Disease Control and Preventionhttp://www.cdc.gov/United States Food and Drug Administrationhttp://www.fda.gov/AEGIS: AIDS Education and Global Information Systemhttp://www.aegis.com/AIDS Clinical Research Information Centerhttp://www.critpath.org/aric/HIV Medicine Associationhttp://hivma.orgInternational Association of Physicians in AIDS Carehttp://www.iapac.orgProject Informhttp://www.projinf.org/Medscapehttp://www.medscape.com/hiv-aidshomeGay Men’s Health Crisishttp://gmhc.orgAll the Virology on the WWWhttp://www.tulane.edu/~dmsander/garryfavweb.htmlЛечение ВИЧ-инфекцииAIDSinfohttp://www.aidsinfo.nih.govAIDS Treatment Data Networkhttp://www.atdn.org/HIV-druginteractions.orghttp://www.HIVdruginteractions.orgThe Bodyhttp://www.thebody.com/Critical Path AIDS Projecthttp://www.critpath.org/Клинические исследования в области ВИЧ-инфекцииAIDSinfohttp://www.aidsinfo.nih.gov/ClinicalTrials.govhttp://clinicaltrials.gov/AIDS/HIV Treatment Directory (AMFAR)http://www.amfar.orgThe National Cancer Institute HIV and AIDS MalignancyBranchhttp://aidstrials.nci.nih.govNational Institutes of Health Vaccine Research Centerhttp://www.niaid.nih.gov/vrc/CENTER WATCH — Clinical Trials Listing Servicehttp://www.centerwatch.com/Г-1

Г-2 Лесли СерчукМеждународные интернет-ресурсы по ВИЧ-инфекцииUNAIDS — The Joint United Nations Programme onHIV/AIDShttp://www.unaids.orgInternational AIDS Societyhttp://www.ias.se/Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malariahttp://www.theglobalfund.org/Pan American Health Organization (PAHO)http://www.paho.org/Project.asp?SEL=TP&LNG=ENG&CD=AIDSSInternational AIDS Vaccine Initiativehttp://www.iavi.orgGates Foundationhttp://gatesfoundation.orgCanadian HIV Trials Networkhttp://www.hivnet.ubc.ca/ctn.htmlOnasidahttp://www.ssa.gob.mx/conasidaThe Body — International HIV/AIDS ServiceOrganizations and Resourceshttp://www.thebody.com/hotlines/internat.htmlInternational Council of AIDS Services Organizations(ICASO)http://www.icaso.org/Asian AIDS resourceshttp://www.utopia-asia.com/aids.htmAIDSmaphttp://www.aidsmap.com/Averthttp://www.avert.org/ВИЧ-инфекция у детейAIDS Alliance for Children, Youth and Familieshttp://www.aidspolicycenter.org/Children With AIDS Projecthttp://www.aidskids.org/The Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundationhttp://www.pedaids.org/National Pediatric and Family HIV Resource Centerhttp://www.pedhivaids.org/Научные исследования в области ВИЧ-инфекцииNational Library of Medicine: AIDS Publicationshttp://sis.nlm.nih.gov/HIV/HIVMain.htmlNational Library of Medicine — PUBMEDhttp://www.ncbi.nlm.nih.govhttp://gateway.nlm.nih.govNCI Drug Resistance Programhttp://home.ncifcrf.gov/hivdrp/Harvard AIDS Institutehttp://www.hsph.harvard.edu/hai/HIV Nucleic Acid Sequence and Immunological Databaseshttp://hiv-web.lanl.gov/Смерть и переживание утратыAssociation for Death Education and Counselinghttp://www.adec.org/Growth Househttp://www.growthhouse.orgHospice Foundation of Americahttp://www.hospicefoundation.orgNational Association for Home Carehttp://www.nahc.orgРуководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид

Данный документ переведен и адаптирован Американскиммеждународным союзом здравоохранения (АМСЗ). Настоящийдокумент входит в Библиотеку Инфосети «Здоровье Евразии»www.eurasiahealth.org/.Ресурсы «Здоровья Евразии» предоставляются бесплатно и могутсвободно распространяться. Электронную версию настоящегодокумента можно размещать на других сайтах только длянекоммерческих целей, без изменения содержания, с обязательнымуказанием Инфосети «Здоровье Евразии» в качестве источника,уведомлением электронной почтой по адресуlibrary@eurasiahealth.org и включением ссылки на сайт «ЗдоровьяЕвразии» (www.eurasiahealth.org). Взимать плату за доступ кматериалам «Здоровья Евразии» запрещается.АМСЗ и «Здоровье Евразии» не отвечают за мнения, изложенные вданном документе. Ответственность за интерпретацию ииспользование этого материала всецело лежит на читателе. АМСЗ и«Здоровье Евразии» не несут ответственности за какие бы то нибыло ошибки, пропуски и другие возможные проблемы, связанные сданным документом.Доступ к этой информации сделанвозможным при поддержкеамериканского народа через Агентство СШАпо международному развитию (АМР США).Мнения, изложенные в данном документе необязательно отражают мнения АМР США илиПравительства США.Другие материалы по ВИЧ/СПИДу можно найти на сайтеwww.eurasiahealth.org/aids/Перевод осуществлён компанией EnRus (http://www.enrus.ru/), Москва, 2007 г.