Vårdprogram Svår sepsis och septisk chock - Infektion.net

ProcessLitteraturen inom ämnesområdet ”sepsis” är mycket omfattande och beskriver till störstadelen patienter inom intensivvård. Stora prospektiva kliniska studier på icke intensivvårdspatienterär få, och i de studier som finns har som regel olika definitioner använts,och ibland inte i helhet redovisats. Då det senaste decenniets framsteg inom intensivvårdenvarit stora, har främst litteratur och resultat från 1990 och senare använts somunderlag för föreliggande rekommendationer.Redan tidigt stod det för arbetsgruppen klart att det utöver ett nationellt vårdprogramfinns behov av klara definitioner, enhetliga riktlinjer för diagnossättning, kvalitetsmåloch kvalitetsregister varför gruppen arbetat även med dessa frågor.En förhoppning är att nå ut till alla medicinska akutspecialiteter med ett lättillgängligtkunskapsstöd. Det är vidare angeläget med hög följsamhet i diagnossättning så att omfattningenav problemet i Sverige kan beskrivas. Gruppen har också identifierat kvalitetsmålsamt upprättat ett kvalitetsregister med kvalitetsindikatorer som kan möjliggörautvärdering och identifiera förbättringsområden.BevisgraderingssystemI enlighet med uppdraget från infektionsläkarföreningen har den amerikanska infektionsläkarföreningens(IDSA) bevisgraderingssystem valts. Varje rekommendation består aven bokstav som anger styrkan i rådet. En romersk siffra anger vad rekommendationengrundas på. Varje rekommendation med beviskvalitet ges inom parentes efter det aktuellapåståendet t.ex. (AI), (CIII) etc. i löpande text på respektive avsnitt. Då underlaget förbevisgradering är bristfälligt men användning/åtgärd ändå förordas av gruppen motiverasrekommendationen med ”arbetsgruppens uppfattning”. Då en rekommendation är starkmen bevisen i form av underliggande studier är svaga (III) så förekommer graderingenAIII. Bristen på randomiserade kontrollerade studier gör att beviskvaliteten vanligtvisblir svag, II–IIIStyrka i rekommendationenDefinitionA Bra bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärdB Måttliga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärdC Svaga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärdBeviskvalitetDefinitionI Bevis från ≥ 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studieII Bevis från ≥ 1 väl designad klinisk studie (utan randomisering),från kohort- eller fall/kontrollstudier (helst från > 1 center),från multipla serier av fallbeskrivningar.III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på kliniskerfarenhet, deskriptiva studier eller rapporter från expertkommittéer

2. Sammanfattning av vårdprogrammetKvalitetssäkring vid vård av patienter med svår sepsis och septisk chockDet är programgruppens erfarenhet att patienter medsvår sepsis och septisk chock inte alltid uppmärksammasoch diagnostiseras i det tidiga förloppet och äveni de fall när diagnosen misstänks tidigt blir behandlingenibland inte optimal. Programgruppen har formuleratkvalitetsmål i 8 punkter. Avsikten är att dettavårdprogram skall vara till hjälp för att förbättra detprimära omhändertagandet av patienter med svårsepsis/septisk chock. Programgruppens uppfattningär att dessa kvalitetsmål är oundgängliga och skalluppmärksammas i all akutsjukvård. Varje landstingoch varje sjukhus måste ta ansvar för att dessa måluppfylls och därmed också skapa de förutsättningarsom är nödvändiga för att nå målen.Kvalitetsmålen kan även vara ett stöd vid externkvalitetskontroll.Kvalitetsmål för omhändertagande av patient med svår sepsis/septisk chock:1. Fysiologiska parametrar skall dokumenteras på patienter under ambulanstransport till akutmottagning.2. På akutmottagningen skall blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, saturation, temperatur ochmedvetandegrad omedelbart registreras på patienter med misstänkt svår infektion och dessa patienter skallsnarast bedömas av läkare.3. För patienter inneliggande på sjukhus skall övervakningen organiseras så att patienter som utvecklar svår sepsiseller septisk chock identifieras utan fördröjning.4. I den initiala bedömningen av patient med svår sepsis ingår provtagning med arteriell blodgas och laktat.5. Patienter med svår sepsis skall inom 60 minuter efter ankomst till akutmottagning eller identifiering påvårdavdelning ha blododlats och fått adekvat empirisk antibiotika intravenöst.6. Till patienter med hypotension eller hypoperfusion skall kristalloid vätska ≥(500)–1000 ml (alternativt kolloidlösning ≥ 300–500 ml) ha givits inom 60 minuter efter ankomst till akutmottagning eller identifiering påvårdavdelning.7. Vid terapisvikt på initial behandling skall patienten bedömas av intensivvårdsläkare avseende fortsattomhändertagande på intensivvårdsenhet.8. Vid transport mellan och inom sjukhus skall patient som är cirkulatoriskt eller respiratoriskt instabil övervakasav personal med kompetens och möjlighet att åtgärda försämringar i tillståndet.Definition av sepsisEnligt nuvarande internationell konsensus skall begreppensepsis, svår sepsis och septisk chock användas.Med sepsis avses infektionsorsakad systeminflammatoriskreaktion (SIRS). SIRS har definieratssom uppfyllandet av minst två av fyra kriterier (1:Feber >38 o eller 90/min, 3:Andningsfrekvens >20/min eller PaCO 2 12 x 10 9 /l; 10% omogna former).Då det är mycket lätt att uppfylla dessa sepsiskriterieräven vid måttligt svåra infektioner och vid mångavirusinfektioner har sepsisbegreppet inte kommit tillanvändning i klinisk praxis med denna definition.När vi talar om sepsis avser vi ofta svår sepsis somdefinieras som sepsis med hypotension, hypoperfusionoch/eller någon sviktande organfunktion. Svårsepsis kan diagnostiseras vid verifierad infektion ävenom SIRS kriterier saknas. Septisk chock som är denmest allvarliga utvecklingen av sepsissjukdomendefinieras som svår sepsis med kvarstående hypotensiontrots adekvat vätsketillförsel samt enderahypoperfusion eller organdysfunktion. Nedanståendekriterier förutsätter att förändringen har skett utifrån ennågorlunda normal organfunktion. Om organpåverkanpå grund av underliggande sjukdom föreligger, uppfyllsorgandysfunktion först vid en sepsisinducerad förändringsom bedömts vara av samma storleksgrad.

Kriterier för hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion vid svår sepsis ochseptisk chock hos vuxnaHypotensionSystoliskt blodtryck 60 sek• CNS: akut förändring av mentalt status, t.ex. konfusion• Hepatisk: S-bilirubin >70 µmol/lEpidemiologiPga. varierande definition av sepsis och osäkerheter idiagnossättning i sjukvårdsregistren är uppgifter omsepsisincidens osäkra. Internationella studier tyderpå en incidens av svår sepsis från 50–300/100 000invånare. Opublicerade svenska studier baserad pådefinitionen i detta program visar en årlig incidensav samhällsförvärvad svår sepsis på 210/100 000 invånarevilket för Sverige innebär cirka 19 000 fall årligen.Antalet med septisk chock beräknas till 30/100 000invånare. Till detta tillkommer att stort antal patientermed nosokomial svår sepsis och septisk chock. Enligtdödsorsaksregistreringen avlider cirka 1 000 personerav sepsis varje år.De vanligast orsakande bakterierna vid samhällsförvärvadsepsis är E. coli, S. aureus och pneumokocker.Vid vårdrelaterad sepsis förekommer, utöver de ovannämnda flertalet enterobacteriacae, enterokocker ochPseudomonas aeruginosa.Fysiologiska förändringarTemperaturFörhöjd kroppstemperatur är ofta ett tidigt tecken påett inflammatoriskt svar. Dock förmår inte alla individerreagera lika kraftfullt med temperaturstegring varförsåväl normal som sänkt kroppstemperatur (20/min är en varningssignal och en andningsfrekvens>30/min hos en patient med sepsis är alltid ettallvarligt tecken.Hjärt- och kärlpåverkanSepsisinducerad kärldilatation, hypovolemi och dehydreringkompenseras i det tidiga skedet med ökadhjärtminutvolym. Proinflammatoriska mediatorer påverkarhjärtmuskeln och kontraktilitetsnedsättninguppträder redan tidigt i sepsisförloppet men normal,eller till och med förhöjd hjärtminutvolym, kan ändåupprätthållas tack vare ökad hjärtfrekvens och sänktutflödesmotstånd. Kompensationsmekanismerna ärdock begränsade och utan adekvat behandling riskerartillståndet att snabbt progrediera till cirkulatorisk kollapsmed sjunkande blodtryck. Takycardi är ett tidigttecken vid sepsis medan hypotoni kommer senare iförloppet. Medelartärtryck (MAP) har vid jämförelsemed systoliskt och diastoliskt blodtryck visat sig bättrespegla perfusionstrycket i vävnaderna.HypoperfusionHypovolemi och påverkad lung- och hjärtfunktionleder till försämrad syrgasleverans, vilket i kombinationmed försämrat perifert utnyttjande på grund avstörd mikrocirkulation ger upphov till cellulär hypoxioch anaerob metabolism med produktion av vätejoner

och laktat. Följden blir sänkt pH, låg bikarbonatkoncentrationoch negativt basöverskott. Då lungorna ide flesta fall har stor förmåga att vädra ut koldioxidkan initiala pH-förändringar kompenseras med ökadventilation.Vid svåra septiska tillstånd med hypoperfusion sessom regel en uttalad metabol acidos (BE ≤-5 mmol/l) som i typfallet delvis kompenseras genom hyperventilationmed ökad koldioxidutvädring och ett lågtPaCO2. Förhöjt laktat (>1 mmol över övre referensvärdet)är vid sepsis uttryck för hypoperfusionsbetingadanaerob förbränning.CNS-påverkanSepsis är ofta förknippat med olika grader av diffuscentralnervös påverkan utan att någon infektion kankonstateras i CNS, s.k. sepsisassocierad encephalopati(SAE). Det vanligaste symtomet är förändrad och/ellerfluktuerande medvetandegrad. Detta märks hostidigare sensoriskt intakta personer som en tilltagandeouppmärksamhet, lätt sänkning av vakenheten, oförmågaatt svara på tilltal, desorientering, delirium, ochslutligen coma. Sådana symtom uppträder ofta tidigt iförloppet vid sepsis och kan lätt misstolkas.Förekomst av kranialnervspåverkan, kramper ellerhemisymtom talar för annan diagnos än SAE.NjurpåverkanSvår sepsis och framförallt septisk chock är den vanligasteorsaken till utveckling av akut njursvikt påvåra intensivvårdsavdelningar. Avtagande eller upphördurinproduktion är i tidigt skede av sepsis etttecken på hypovolemi. Senare i sepsisförloppet kanförsämrad diures vara ett uttryck för ischemisk njurskadamed akut njursvikt. För minskad urinmängdanvänds terminologin: oliguri (

CRP har ett högt diagnostiskt värde för patienter som inteutsatts för kirurgi eller annat trauma.• CRP < 20mg/l efter 100 mg/l kan tala för en fokal eller generell bakteriellinfektion, fortsatt provtagning rekommenderasom bilden är oklar.• Snabbt stigande värden (> 50% inom 12 timmar) kantala för fokal eller generell bakteriell infektion.• Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar.Rekommendation:• CRP bör rutinmässigt analyseras på alla patienter medmisstänkt infektion med oklar diagnos.• Vid kort anamnes bör upprepade CRP-analyser utföras.• Vid svårt sjuk patient där orsaken är oklar bör upprepadeCRP-analyser utföras.PCT har ett högt diagnostiskt och prognostiskt värde försvår bakteriell infektion hos patienter som inte utsattsför kirurgi eller annat trauma. Ännu oklart om analysen iövrigt har något mervärde.• PCT < 0,5 ng/ml efter mer än 12 timmars anamnespå svår sjukdom talar för att svår generell infektionssjukdominte är sannolik. Fokal infektion kan dockföreligga.• PCT 0,5–2 ng/ml kan tala för en generell infektion ochfortsatt provtagning kan vara motiverad.• PCT > 2 ng/ml kan tala för en svår generell infektionmed risk för septisk chock.• Snabbt stigande värden kan tala för okontrolleradinfektion och risk för dålig prognos.• Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar ochgod prognos.Rekommendation:• PCT bör inte rutinmässigt analyseras på patienter medmisstänkt infektion.• Vid svår bakteriell infektion där diagnosen är uppenbarbehöver inte PCT analyseras.• Analyser av PCT kan ge vägledning vid bedömning avpatient med oklart tillstånd där man misstänker att ensvår bakteriell infektion kan föreligga.Tidig identifiering av patienter med svår sepsis och septisk chockAnamnes och statusEn bra anamnes är väsentlig för att tänka rätt i mötetmed en svårt sjuk patient. Viktiga detaljer i sjukhistorienkan vara omständigheterna kring insjuknandet,uppgifter om feber eller frossa och underliggandesjukdomar. Viktigt är också uppgifter om vårdkontakteroch antibiotikabehandling under tiden föreinsjuknandet.I status ingår en komplett kroppsundersökning.Man bedömer speciellt cerebral påverkan, perifergenomblödning och hudförändringar som marmorering,septiska embolier, petechier m.m. Vitalparametrarsåsom saturation, blodtryck och hjärtfrekvensregistreras och det är särskilt viktigt att inte glömmaandningsfrekvens och medvetandegrad.Triage och MIGStrukturerad kontroll av vitalparametrar har undersenare år blivit vanligare inom slutenvården. Angivnagränsvärden och sjukhistoria används för att prioriterapatienter, definiera övervakningsnivå eller larma attallvarlig sjukdom föreligger. Exempel på användningav sådana system är olika former av triage på akutintagenoch scoringsystem för kontakt med Mobilaintensivvårdsgrupper (MIG).De parametrar och gränsvärden som används i ovannämnda system är dock dåligt utvärderade vad gällerförmågan att identifiera patienter med sepsis. Ändåkommer en stor del av de patienter som identifierassom svårt sjuka i dessa system att vara sepsispatienter.

Programgruppens bedömning av fysiologiska tecken som kan tala för utveckling motsvår sepsis/septisk chockVarningstecken Allvarligt tecken Mycket allvarligt teckenAndning (luftandning)Saturation

Blodprov för akutanalysHb, EVF, LPK, CRPNa, K, kreatininINR, APTT, TPKbilirubin, ALP, ASAT, ALATP-glukosArteriell blodgas med laktatÖverväg hjärtenzymerMikrobiologisk diagnostikBlododlingOdla från blod (aerobt + anaerobt) x 2 före förstaantibiotikadosÖvriga odlingar OBS! Får inte fördröja insättande avantibiotika!Odla från urin + ta urinstickaOdla från misstänkt fokust.ex. luftvägar; sputum, svalg, nasofarynx, sår, abscess,likvor, ledvätska, ascites, pleuraÖverväg viss riktad virusdiagnostik med akutsvart.ex. influensa snabbtest/PCRÖverväg pneumokock- och legionellaantigen i urinTidig behandling av patienter med svår sepsis och septisk chockSeptisk chock är ett medicinskt katastroftillstånd som har högsta prioritet i omhändertagandet.Insättning av antibiotika får inte fördröjas av logistiska skäl. För septiska patientersom kommer in via akutmottagningen får inte antibiotikabehandlingen fördröjas avprover och undersökningar som inte påverkar beslut om behandling. Adekvata odlingarska ha tagits och behandling skall ha påbörjats inom högst en timme från ankomstentill akutmottagningen.AntibiotikaI en rad kliniska kohortstudier har man visat att adekvatoch snabbt insatt empirisk antibiotika är avgörandeför utgången vid sepsis. Fördröjning av adekvat antibiotikaökar dödligheten i septisk chock med 8 procentenheterper timme under de första 6 timmarna!Antibiotikaval vid svår sepsis måste göras individuellti varje enskilt fall baserat på: misstänkt infektionsfokus,infektionens svårighetsgrad, underliggande sjukdomar,tidigare antibiotikaexposition, vårdhistoria,epidemiologiska data eller uppgift om koloniseringav speciella problempatogener. Som stöd i tankarnakring antibiotikaval vid svår sepsis/septisk chock kanalgoritmen på motstående sida användas.Risken för felaktigt empiriskt antibiotikaval är störstvid nosokomiala infektioner, hos tidigare antibiotikabehandladepatienter och hos bakteriemiska patientermed hög APACHE II-score dvs. de sjukaste patienterna.Speciellt hos dessa är individualiserad och bredinitial empirisk antibiotika nödvändig.Avgörande för utgången är om ett eventuellt underliggandefokus kan åtgärdas, t.ex. dränering av abscess,åtgärdande av tarmanastomosläckage, åtgärdande avavstängd pyelit, borttagande av infekterad CVK m.m.,varför detta bör göras så fort som möjligt och senastinom 6 timmar.11

Algoritm för antibiotikabehandlingEmpirisk behandling sv svår sepsis/septisk chockOm pat nyligen behandlats med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas. Frikostig kontakt medinfektionskonsult rekommenderas. Alla preparat ges initialt iv. Kirurgiskt åtgärdande av underliggande infektionsfokus i form av t.ex.dränering av abscess, exploration av fasciit, resektion av ischemisk eller läckande tarm kan vara livräddande, s.k. ”source control”.Har patienten septisk chock?Är patienten koloniserad med MRSA?Har patienten neutropen sepsis (ej neutroni pga. sepsis)?en aminoglykosid (gentamicin/netilmicin/tobramycin/amikacin)bör ingå i den empiriska terapin. Bör även övervägas vid svårsepsis med risk att utveckla septisk chock.vancomycin eller linezolid bör ingå i den empiriskaterapin (eller annat ab som stammen är känslig för).Misstanke artrit/protesinfektion?ge imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidiminkludera god S aureustäckning i den empiriska terapinMisstanke CVK/portinfektion?Misstanke om pneumoni?inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin,överväg även bred gramneg-täckning och även CandidaUnderliggande immunsuppression (t.ex. posttransplantat, hematologiskmalignitet, behandling med Campath, anti TNF, ATG m.m.)Samhällsförvärvad?Pågående PCP-profylax?Misstanke om uvi?Beroende på underliggsjd, tidigare ab-beh,epidemiologiskt lägem.m.ceuforixim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactam/trimetoprim-sulfacefuroxim+makrolidRisk för pnk mednedsatt pc-känsl?Underliggande urologisk sjd (KAD,nefrostomi, avflödeshinder m.m.)cefotaxim+makrolidmoxifloxacin/levofloxacin+imipinem/meropenem/piperacillintazobactam+ evtrimetoprimsulfaPågåendekinolonprofylax?imipinem/meropenem/piperacillintazobactam+ evtrimetoprimsulfaimipinem/meropenem/piperacillintazobactam+moxifloxacin/levofloxacinPågåendekinolonprofylax?impinem/meropenem/piperacillintazobactamMisstanke om bukfokus?Överväg mögelsvamp, mykobacterier och viruscefotaxim +aminoglykosidimipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam/ceftazidim+ aminoglykosid. Åtgärda ev avflödeshinder akutMisstanke om meningit?cefotaxim + metronidazol vid primär samhällsförvärvad buksepsis. Vid sekundär, nosokomial buksepsis:meropenem/imipenem/piperacillin-tazobactam (vid susp gallvägsinf välj något av de två sista alternativen).Vid bukfokus med terapisvikt på bred antibiotika, åtgärda/uteslut kirurgisk orsak och överväg Candidasepsis.Immunsupprimerad patient?Misstanke mjukdelsinfektion?cefotaxim + ampicillin (alt meropenem singelbeh)meropenemMisstanke nekrotiserade fasciit?bensylpenicillin/isoxazolylpc/cefuroxim + klindamycinimipenem + klindamycinSvår sepsis utan misstanke om fokusVäg in patientens ålder, underliggande sjd, tidigare antibiotikabeh, ev immunsuppression, tid på sjh eller motsvarande, utlandsvistelse,övrig epidemiologisk information för val av empirisk beh. Meningokocker, pneumokocker, beta-streptokocker, S aureus förekommerinte sällan som fulminant sepsis utan fokal infektion. Empirisk antibiotika kan bestå avcefuroxim/cefotaxim/cefepim/imipenem/meropenem/piperacillin-tazobactam12

Tidig behandling av patienter med svår sepsis och septisk chockVätskebehandlingVid svår sepsis och septisk chock föreligger båderelativ och absolut hypovolemi. Denna hypovolemimedför otillräckligt mikrocirkulatoriskt flöde och ärhärigenom en avgörande faktor för utveckling av organdysfunktionoch multiorgansvikt. Adekvat tidigvätskebehandling är därför av största vikt. En initialvätskebolus skall ges utan dröjsmål och ges i tillräckligmängd och tillräckligt snabbt: (500–)1000 ml/30min av kristalloid vätska. Väljer man i stället kolloidlösning blir motsvarande infusionsmängder 300–500ml/30 min. Vätskedeficit kan ofta uppgå till flera litermen är som regel svår att bedöma utifrån statusfyndoch akuta laboratorievärden. I stället är det patientensrespons på vätsketillförsel som blir vägledandeför hur mycket och hur snabbt vätskan skall tillföras.Upprepade vätskebolus ges till dess cirkulationsmålenär uppfyllda. Utan tillgång till invasiv monitoreringinnefattar cirkulationsmålen; adekvat blodtryck (SBT>90 eller MAP >70 mmHg), normaliserad diures (>0,5ml/kg/tim) samt god perifer cirkulation med normalhudfärg, hudtemperatur och kapillär återfyllnad. Utvärderingenbör även omfatta förnyad mätning av P-laktat där effektmålet utgörs av normalisering av etttidigare förhöjt värde.Patienter med septisk hypotoni som förbättras efterinitial vätskebehandling kan i de flesta fall vårdas påvanlig vårdavdelning. Patienterna skall även fortsättningsvisföljas med täta puls- och blodtryckskontrolleroch diuresmätning då det kan krävas upprepadevätskebolus under det första vårddygnet.SyrgasbehandlingVid måttlig hypoxi, SpO 2 91–95%, inleds behandlingenmed 2–3 l O 2 via näsgrimma medan uttalad hypoxi,SpO 2 < 90%, behandlas med 5–15 l O 2 via ansiktsmask.Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliseradsaturation eller minst SaO 2 >93%. Lägre värdenfår ofta accepteras hos patienter med KOL på grundav risken för koldioxidretention.Den syrgaskrävande patienten skall regelbundetkontrolleras avseende SpO 2 och andningsfrekvens.Febernedsättande läkemedelDet finns skäl att ifrågasätta den generella ordinationenav febernedsättande läkemedel till febrila patienter.Flera studier, både kliniska och experimentella, harvisat positiva effekter på immunförsvaret av förhöjdkroppstemperatur. Febernedsättande läkemedel börendast ordineras då patienten är klinisk påverkad avsin temperatur.Acidosbehandling med buffertlösningarEtt viktigt behandlingsmål vid svår sepsis är att såsnabbt som möjligt korrigera patientens laktacidos.Kliniska studier talar för att det är den bakomliggandehypoperfusionen som måste angripas vid acidos – en”kosmetisk” korrektion med buffertlösningar förbättrarinte utfallet. Bufferttillförsel vid pH >7,15 bör integes vid svår sepsis och septisk chock. För behandlingvid än mer uttalad acidos saknas evidens.DiuretikaDet saknas evidens för att öka diuresen med diuretikahos patienter med septisk njurpåverkan.SteroiderDet finns i det tidiga skedet ingen indikation för steroidertill patienter med svår sepsis/septisk chock medundantag av patienter med känd binjurebarksinsufficiensoch steroidbehandlade patienter vilka kan behövaen ökning av steroiddosen i samband med allvarligainfektioner. Grundregel är att dubblera patientens dosvid feber >38°C och tredubbla dosen vid >39°C. Viddenna indikation används hydrokortison, Solu-Cortef®(20 mg motsvarar 5 mg prednisolon). Ofta ges 50–100mg som initial dos.Enligt gällande konsensus ges hydrokortison tillpatienter med tidig septisk chock (

Behandlingsmål och övervakning av patient med svår sepsis/septisk chockefter det initiala omhändertagandetHandläggning skall tidigt diskuteras med infektionsochintensivvårdsläkare.Diskussion om vårdnivå bör finnas med tidigt ochdokumenteras i journalen.Syften med övervakningen är att kontrollera att mannår uppsatta behandlingsmål, att hitta de patienter somförsämras och att tidigt identifiera de patienter som kanbli i behov av intensivvård. Det är viktigt att observeraFöljande vitalparametrar skall övervakas:• Andningsfrekvens• Saturation• Systoliskt och diastoliskt blodtryck• Hjärtfrekvens• Medvetandegrad• Temperatur• Urinproduktiontrender i mätvärden snarare än ett enskilt mätvärde.Patienter med samhällsförvärvad sepsis kan utvecklaseptisk chock efter ankomsten till sjukhus, som regelinom 24 timmar, och oftast redan inom 6 timmar.Andningsfrekvens >30/minut är en tidig markör försvår sepsis och korrelerar till ökad mortalitet. Blodgasmed laktat skall följas.Eftersom urinproduktionen är en central parameterför bedömning av patientens volymstatus skall alla patientermed septisk cirkulationspåverkan tidigt, helstredan på akutmottagningen, förses med urinkateteroch uppsamlingsaggregat för mätning av timdiures.Ansvarig läkare ordinerar hur ofta kontroller skallske och vilka målvärden som gäller. Det är störst riskför försämring under det första dygnet varför man börgöra tätare kontroller under de första 24 timmarna, initialten gång/timme under de första 3(–6) timmarna.De patienter som är i riskzon för IVA-vård bör initialtövervakas oftare.Rekommenderade behandlingsmål över tid:Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:• Blodtryck MAP ≥ 70 mmHg, systoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg• Saturation ≥ 93 %Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:• Urinproduktion > 0,5 ml/kg/h (utan diuretika)• Laktatnivå SjunkandeBehandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjad behandling:• Andningsfrekvens Normaliserad• Hjärtfrekvens NormaliseradUtvärdering 3–6 timmar efter stabiliseringSenast 6 timmar efter identifiering och stabiliseringbör patienten utvärderas. Blodgas med laktat kontrollerasom den vid första provtagningen visat patologiskavärden. Vid behov kontrolleras övriga prover om.Bedöm om behandlingsmålen enligt ovan är uppfyllda.Särskild vikt fästes vid målet för urinproduktion.Om behandlingsmålen inte har uppfyllts ellerpatienten försämrats skall man åter diskutera fortsatthandläggning med intensivvårdsläkare.De som uppfyllt behandlingsmålen och är stabilaskall fortsatt övervakas varannan till var 4:e timmeförsta dygnet. Vid försämring görs kontroller tätare.Urinproduktion mäts kumulativt över dygnet. Vidförsämring kontaktas ansvarig läkare.14

Indikationer för intensivvårdSepsispatienter som efter vätsketillförsel fortfarandeuppvisar hypotension och/eller tecken på hypoperfusioni form av uttalad perifer kyla eller kvarståendelaboratoriemässiga tecken på vävnadshypoxi i formav laktacidos (BE 1 mmolöver övre referensvärdet) har en cirkulatorisk sviktsom motiverar ofördröjd IVA-kontakt och i de flestafall inläggning på IVA.Respiratorisk svikt utgör en annan viktig intensivvårdsindikationför sepsispatienter. Syrgasrefraktärhypoxi kan ses vid samtidig pneumoni men kan ocksåvara uttryck för ARDS (Acute Respiratory DistressSyndrome). Uttalad takypné (AF >30/min) kan orsakasav nedsatt lungfunktion men kan också vara ettuttryck för respiratorisk kompensation av metabol acidos.Respiratorisk intensivvårdsindikation föreliggervid SpO2 30/mintrots 15 l O 2 via ansiktsmask.Anuri/oliguri är tidigt i sepsisförloppet ett uttryckför hypovolemi med nedsatt njurgenomblödning.Nedsatt urinproduktion som kvarstår efter attpatientens cirkulation stabiliserats kan i stället beropå sepsisinducerad njurskada. Oavsett genes är oligurisom kvarstår efter initial rehydrering ett viktigt observandumsom motiverar intensivvårdskontakt.Medvetandesänkning och motorisk oro hos yngretidigare friska individer är ett allvarligt tecken medanåldringar och personer med redan tidigare nedsattkognitiv förmåga kan uppvisa cerebral påverkan ävenvid förhållandevis lindriga infektionstillstånd.I många fall av allvarliga infektioner är den kliniskabilden inte helt entydig och ställningstagandet till intensivvårdmåste då grunda sig på en komplex värderingsom utöver direkta sepsissymtom också innefattaren bedömning av infektionsfokus och hänsynstagandetill underliggande sjukdomar. Bedömningen måsteockså ta hänsyn till kvaliteten på den vård som kanerbjudas patienten utanför IVA.Grundregeln är att man på akutintag och vårdavdelningarbör vara liberal med att tidigt kontakta intensivvårdsläkareför diskussion kring vårdinsatser ochvårdnivå för patienter med misstänkt eller säkerställdsvår sepsis/septisk chock.Evidensgradering för gruppens rekommendationerAntibiotikabehandling• Efter adekvata odlingar skall antibiotikabehandlingges inom högst en timme från ankomsten till akutmottagningeneller från identifiering på vårdavdelning.(AII)• Principen för sepsisbehandling innebär bred initialantibiotika ofta med två eller fler preparat för attsäkerställa täckning av potentiella patogener. (AII)• Antibiotikaordination vid svår sepsis/septisk chockär av avgörande betydelse och för rätt ordinationbehövs bland annat kunskap om resistensläge, antibiotikasegenskaper, troliga agens och effekt beroendepå infektionsfokus. Kontakt med infektionsläkareskall därför alltid övervägas och ske frikostigt.(AII)• Kontakt med infektionsläkare skall alltid ske vid septiskchock och vid typ 1-allergi mot betalaktamantibiotika.(AIII)Vätskebehandling• Intravenös vätsketillförsel skall påbörjas redan påakutmottagning eller vårdavdelning så snart svårsepsis/septisk chock konstaterats. (AII)• Vid hypotension eller tecken på hypoperfusion genomförsvätskebehandlingen i form av bolusdosermed täta kontroller av behandlingseffekt. (AI)• Koncentrerade buffertlösningar (bikarbonat, Tribonat®)bör inte ges vid septisk laktacidos med pH≥7,15. (AII)• Patienter som stabiliseras under den första timmensvätskebehandling kan vårdas på vanlig vårdavdelningmedan patienter som uppvisar fortsatt cirkulatoriskinstabilitet tidigt skall övervägas för intensivvård.(AI)Syrgasbehandling• Målet för syrgasbehandlingen är SpO 2 > 93%. (AIII)• Vid syrgasbehandling av patienter med kronisk obstruktivlungsjukdom måste risken för koldioxidretentionvägas in och man får ibland acceptera lägresyrgassaturation än hos tidigare lungfriska patienter.A(III)Åtgärdande av infektionsfokus• Så snart som möjligt bör eventuellt infektionsfokusdräneras för att minska bakteriebördan och förbättraförutsättningarna för antibiotikapenetration. (AIII)15

Övervakning• Systoliskt och diastoliskt blodtryck, hjärtfrekvens,andningsfrekvens, saturation, medvetandegrad samturinproduktion skall följas de första 24 timmarna.(AII)• Initialt skall kontrollerna ske minst en gång per timme.(BII)• Patient i riskzon för intensivvård skall initialt övervakasminst en gång/halvtimme. (BII)Upprepad provtagning• Arteriell blodgas inklusive laktat. (AIII)• Koagulationsparametrar, även vid initialt normalaprover. (AIII)Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjadbehandling:• MAP≥ 70 mm Hg (AII)• Systoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg (BII)• Saturation≥ 93% (AIII)Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjadbehandling:• Urinproduktion > 0,5 ml/kg/h (utan diuretika) (AII)• Laktatnivå Sjunkande (AII)Behandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjadbehandling:• AndningsfrekvensNormaliserad (BII)• HjärtfrekvensNormaliserad (BII)Indikationer för intensivvårdskontakt• Cirkulatorisk indikation:Kvarstående hypotension (SBT1mmol över övre referensvärdet, BE

3. Definition av svår sepsis och septisk chockDen kliniska bilden vid allvarliga infektionerbestäms dels av allmänna symtom orsakadeav det systeminflammatoriska svaret dels avspecifika symtom som beror på typen av mikroorganismsamt primärt infektionsfokus. De förstnämndaindikerar infektionens svårighetsgrad medan de sistnämndakan ge oss en uppfattning om vilket specifiktagens det är fråga om i det aktuella fallet. Allmänna systeminflammatoriskasymtom och fynd utgörs av feber,förhöjd hjärtfrekvens, andningspåverkan, hypotensionoch olika manifestationer av hypoperfusion och organdysfunktion.Dessutom ses stegring av inflammatoriskabiomarkörer som CRP och leukocyter.Septikemi, sepsis och septiskt syndromFlera termer som ”sepsis”, ”septikemi” och ”septisktsyndrom” har fram till början av 90-talet använts föratt klassificera allvarliga infektionstillstånd. ”Septikemi”innebar förekomst av bakteriemi och därmedsammanhängande kliniska symtom. Begreppet ”sepsis”användes av många synonymt med septikemimedan andra använde det för att beskriva en allvarliginfektion med allmänpåverkan utan krav på positivblododling. I slutet av 80-talet lanserades konceptet”septiskt syndrom” för patienter som uppvisade vissasymtom och laboratoriefynd tydande på en kraftfullsysteminflammatorisk reaktion.Diagnosen septiskt syndrom hade fördelen av attkunna ställas direkt utan att vara beroende av blododlingssvar.Begreppet blev snabbt populärt och fick enstor internationell spridning. Bedömningsgrundernaför septiskt syndrom validerades dock aldrig i någonstörre studie och nackdelarna kom relativt snart attvisa sig. Dessa bestod främst i att en väsentlig andel avpatienterna med allvarliga infektioner inte inrymdesi de uppställda kriterierna samtidigt som en del lindrigareinfektioner och andra tillstånd utan infektiongjorde det.SIRS och sepsis, svår sepsis och septisk chockMot bakgrund av ovanstående begränsningar lanseradesdärför i början av 90-talet ett nytt begrepp”Systemic Inflammatory Response Syndrome” eller”SIRS” för patienter med systempåverkan av sin inflammatoriskareaktion. (The ACCP/SCCM ConsensusConference Committee, 1992) Kraven var nulägre än för septiskt syndrom och definitionen av SIRSframgår av Tabell 1. För att skilja infektionsorsakadfrån icke infektionsorsakad SIRS återanvändes ochnydefinierades begreppet sepsis. Om patientens SIRSbedömdes orsakad av infektion förelåg sepsis medanbenämningen SIRS behölls om tillståndet orsakadesav icke-infektiösa tillstånd som t.ex. trauma, stor operation,pankreatit eller brännskada.Eftersom kraven för SIRS och sepsis nu var relativtlågt satta, blev det nödvändigt att definiera en patientgruppmed mer påtaglig risk för utveckling av septiskchock. Av detta skäl föreslogs en ny nivå ”svår sepsis”,vilken föreligger om patienten har tecken på enderahypoperfusion, organdysfunktion eller hypotension.Hypotension definierade som ett systoliskt blodtryckunder 90 mmHg eller behov av vasopressorbehandlingför att upprätthålla ett blodtryck över denna nivå.Hypoperfusion och organdysfunktion har däremot iolika studier haft mer varierande definitioner. Metabolacidos och förhöjda laktatvärden utgör tecken på hypoperfusionmedan akut förändring av mentalt status,reduktion av PaO 2 eller PaO 2 /FiO 2 , oliguri, patologiskaleverprover och reduktion av antalet trombocyter ellerandra koagulationsfaktorer utgör exempel på organdysfunktion.Kriterierna för septisk chock uppfylls om patientenshypotension inte snabbt kan hävas med adekvatvätsketillförsel samtidigt som tecken på organdysfunktioneller hypoperfusion föreligger. Innebörden av begreppet”adekvat vätsketillförsel” har varit föremål föromfattande diskussioner men har i flertalet kliniskaprövningar, där man använt sig av dessa definitioner,angetts till minst 500 ml given på 30 minuter även ombehovet i de flesta fall är avsevärt större.Ovanstående begrepp har validerats i flera studieroch i den största på över 2 500 inneliggande sjukhuspatientermed SIRS eller sepsis fann man att totalmortalitetenvar 16% för patienter med sepsis, 20% vidsvår sepsis och 46% för patienter med septisk chock.(Rangel-Frausto et al. 1995) Även antalet uppfylldaSIRS-kriterier påverkade mortaliteten. Vid samtligafyra uppfyllda kriterier var mortaliteten 17%, vid tre10% och vid två kriterier 7%. Som jämförelse hadepatienter utan SIRS en mortalitet på 3%.Under drygt ett decennium har SIRS, svår sepsisoch septisk chock fått en utbredd användning vidkategorisering av patienter med allvarlig infektion ivetenskapliga studier och kliniska prövningar. I kliniskpraxis har begreppen däremot inte blivit lika tilllämpade.Med benämningen sepsis har många menatsvår sepsis och diagnosen septisk chock har använtsäven om rehydrerings- och organdysfuktions/hypoperfusionskraveninte blivit uppfyllda. Även om problemetmed dessa begrepp nu är mindre än det var17

för ”septiskt syndrom” finns det fortfarande patientermed allvarliga infektioner som inte inkluderas och påintensivvårdsavdelningarna uppfylls SIRS- och sepsiskriteriernaav så stor andel patienter att specificitetenblir mycket låg och begreppen med ovanstående definitioneroanvändbara. (Vincent 1997) Dock ger dessaen matris för viktiga och enkla kliniska parametrarsom sammantagna är kopplade till prognos och somkan följas på patienter, där ansvarig läkare är oroligför ett ogynnsamt förlopp. Valideringsstudierna harvisat att om progress sker, inträffar den oftast under deförsta timmarna och resursoptimerande strategi bördärmed vara initialt täta kontroller, vilka glesas ut närtillståndet stabiliseras. Genom att vid första misstankeom allvarlig infektion liberalt ta utgångsvärden på deparametrar som påverkas av eventuellt underliggandesjukdomar kan följande mätningar ställas mot dessa,vilket avsevärt underlättar och förbättrar bedömningenav förloppet. I en relativt nyligen publiceradkonsensusrapport med föresats att revidera sepsisdefinitionernablev slutsatsen att begreppen SIRS, sepsis,svår sepsis och septisk chock borde bevaras men attsjälva kriterierna kunde diskuteras. (Levy et al. 2003)Vidare föreslogs att man i framtiden skulle sträva efteratt utveckla ett graderingssystem som baserades påpredisponerande faktorer, typ av infektion, inflammatorisktsvar och organdysfunktion (PIRO; predisposition,infektion, respons, organdysfunktion) menhittills har detta inte formulerats i kliniskt användbarakriterier.Begreppens användbarhet på IVAPå en intensivvårdsavdelning kan det vara svårt avgöraom feber och CRP-stegring hos en patient som utsattsför trauma eller som genomgått större operationenbart är symtom på icke infektionsutlöst SIRS ellerom det kan vara en uppblossande antibiotikakrävandesepsisreaktion. Även om SIRS-symtom och CRP-stegringgivetvis korrelerar till storleken på trauma ochoperation ger de absoluta mätvärdena på grund avden stora interindividuella variationen endast litenvägledning. Det man istället har nytta av är att studeraförloppet. En trauma- eller operationsutlöst SIRS-reaktionmed feber och leukocytos som främsta symtomär mest uttalad under första dygnet, varför dessasymtom i de flesta fall är på nedgång efter 24 timmar.Motsvarande CRP-stegring når oftast sitt högsta värdesenast efter 48–72 timmar för att därefter sjunka. Omdetta förlopp bryts, t.ex. med stigande feber underandra eller tredje dygnet eller en CRP-stegring eftertre dygn, kan detta inte förklaras av en postoperativeller posttraumatisk SIRS-reaktion utan andra orsaker,främst en infektion, måste då misstänkas. Infektionerkan naturligtvis debutera inom ett dygn efter traumaeller operation men de som gör det orsakas oftast avmycket aggressiva bakterier, vilket i hög utsträckningdå leder till cirkulationssvikt med hypotension ochhypoperfusion. Detta får till följd att man vid postoperativoch posttraumatisk cirkulationssvikt ocksåbland övriga orsaker bör överväga en uppblossandeinfektion samtidigt som man hos en patient med feberoch leukocytos under första dygnet som grundregelkan avvakta med infektionsutredning och empiriskbehandling om cirkulationen är stabil.Även om SIRS inte kan användas för prognosbedömningpå intensivvårdsavdelningar kan begreppetanvändas för att ge en benämning av inflammatoriskatillstånd orsakade av trauma och operationer och somsåledes inte är i behov av antibiotikabehandling. Oavsettdefinition fyller SIRS-begreppet därmed en funktioni kommunikationen mellan infektionskonsult ochläkare från andra specialiteter och beskriver ett tillståndsom inte är i behov av antibiotikabehandling.Gruppens slutsatserSammanfattningsvis anser programgruppen att detfinns anledning att bevara dessa begrepp (sepsis, svårsepsis och septisk chock) med vissa modifikationer.Förutom att prognostiskt viktiga variabler blir kändaoch kommer till användning i klinisk praxis erhållesen strategi för gradering av allvarliga infektioner.Främst är det patienter med svår sepsis och septiskchock som är i behov av att identifieras. En nationelltgemensam diagnossättning av svår sepsis ochseptisk chock är därutöver av stort värde när infektionsverksamhetenska beskrivas och resursåtgångenbestämmas. En sådan förutsätter dock någorlundaenhetliga kriterier för komponenterna hypotension,hypoperfusion och organdysfunktion. I den ursprungligadefinitionen från 1992 angavs kriterier endast förhypotension. (The ACCP/SSCM 1992) I de kliniskaprövningar som utförts sedan dess har med små variationerolika kriterier för hypoperfusion och organdysfunktionanvänts på de parametrar som angesi Tabell 2. Vid revisionen 2001 föreslogs ytterligareett antal parametrar som ödem, ileus, minskad kapilläråterfyllnad, marmorerad hud, hyperglykemi samtstegrade värden av CRP och procalcitonin men ingenansats gjordes att utifrån dessa försöka ange diagnostiskakriterier.Det mest evidensbaserade tillvägagångssättet attställa diagnoserna svår sepsis och septisk chock tordesåledes vara att använda ursprungsdefinitionen försepsis och att svår sepsis föreligger om patientendärutöver uppfyller ett av kriterierna för endera hypotension,hypoperfusion eller organdysfunktion. Iavsaknad av internationellt överenskomna och vedertagnakriterier för hypotension, hypoperfusion och18

organdysfunktion framgår gruppens förslag på kriterierav Tabell 2. Dessa är i första hand baserade på demsom anges i Läkemedelsverkets rekommendationer(Läkemedelsverket, 2004) men har modifierats någotefter ett antal kliniska studier och översiktsartiklar(Bernard et al. 2001; van Gestel et al. 2004). För patientermed underliggande sjukdomar får en individuelluppskattning av den sepsisinducerade organskadangöras på basen av aktuella analyser ställda i relationtill tidigare uppmätta värden eller på förändringenav organdysfunktionsparametern under det septiskaförloppet. Eftersom det förekommer patienter medallvarliga infektioner som inte uppfyller två SIRS-kriterier(Sands et al. 1997) kan diagnoserna svår sepsisoch septisk chock ställas även i frånvaro av dessa i defall patienten bedöms ha en verifierad infektion. Fördiagnosen septisk chock krävs, förutom hypotensionsom inte reverseras av adekvat mängd vätska, att ettav kriterierna för endera hypoperfusion eller organdysfunktionär uppfyllt (Fig. 1).Figur 1Definition av svår sepsis och septisk chockSvår sepsisSannolik infektion + SIRS = SepsisalternativtVerifierad infektion+ endera hypoperfusion eller organdysfunktionSeptisk chockSvår sepsis med hypotension,som inte svarar på adekvat mängdvätska+ endera hypoperfusion eller organdysfunktionTabell 1Definition av SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Två eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda:1. Feber > 38 o eller < 36 o C2. Hjärtfrekvens > 90/min3. Andningsfrekvens > 20/min eller PaCO 2 < 4 kPa4. B-LPK > 12 x 10 9 /l; < 4 x 10 9 /l, eller > 10% omogna former19

Tabell 2Programgruppens förslag till kriterier för hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion vid diagnossättningav svår sepsis och septisk chock hos vuxna > 18 årHypotensionSystoliskt blodtryck < 90 mmHg eller medelartärtryck < 70 mmHgHypoperfusionP-laktat > 1 mmol över övre normalgränsen eller BE ≤ -5 mmol/lOrgandysfunktion• Renal: oliguri < 0,5 ml/kg/tim i minst 1 tim trots adekvat volymtillförsel eller ökning under vårdtillfället avP-kreatinin ≥ 45 µmol/l• Respiratorisk: PaO 2/FiO 2 ≤ 33 (PaO 2 på 7,0 kPa vid luftandning), dock ≤ 27 (PaO 2 på 5,6 kPa vid luftandning)om lungan är fokus för infektionen• Hematologisk: trombocyter < 100 x 10 9 /l, PK/INR > 1,5 eller APTT > 60sek• CNS: akut förändring av mentalt status, t.ex. konfusion• Hepatisk: S-bilirubin > 70 µmol/lKommentar 1: Ovan nämnda kriterier förutsätter att förändringen har skett utifrån en någorlunda normal organfunktion.Om organpåverkan på grund av underliggande sjukdom föreligger, uppfylls organdysfunktion först vid ensepsisinducerad förändring som bedömts vara av samma storleksgrad som ovanKommentar 2: Ovan nämnda kriterier gäller endast under förutsättning att de inte bedöms ha andra orsaker än densysteminflammatoriska reaktionenKommentar 3: Kriterierna för respiratorisk organdysfunktion kan vara svårtolkade för den läkare som är ovan vidbegreppet FiO 2 och dess relation till tillförd mängd syrgas på grimma eller mask. Var god se nedanstående lathund föröversiktliga värden:Lathund för beräkning av lungdysfunktion förenlig med svår sepsis vid olika former av syrgasadministrationOm uppgift om PaO 2 saknas kan PaO 2 skattas utifrån uppgifter om O 2 -saturation och O 2 -tillförsel enligt nedanståendetabell. Modifierad utifrån Svenska Intensivvårdsregistret: ”SIR:s riktlinje för APACHE-kodning inomIntensivvård i Sverige” 070216. OBS att den faktiska FiO 2 varierar. Patientens minutvolym (andningsfrekvens ochvolym per andetag) har avgörande betydelse! Tabellen blir därför endast approximativ. För korrekta värden bordeFiO 2 mätas på inandningsluften och PaO 2 via blodgas.Uppskattat FiO 2 vid olika volymersyrgas och administrationssättEj pneumoniSvår sepsisföreligger vidPneumoniSvår sepsisFöreligger vidPaO 2/FiO 2 < 33kPasaturationPaO 2/FiO 2 < 27kPasaturationLuftandning0.207.0≤ 86%5.6≤ 78%Näsgrimma:1 l O 22 l O 23 l O 24 l O 2UppskattatFiO 20.220.240.260.28BeräknatkPa7.37.98.69.2≤ 87%≤ 89%≤ 91%≤ 93%BeräknatkPa5.96.57.07.6≤ 80%≤ 84%≤ 86%≤ 88%Mask:5 l O 2 0.35 11.6 9.56 l O 2 0.37 12.2 107 l O 2 0.40 13.2 10.810 l O 2 0.60 19.8 16.215 l O 2 0.80 26.4 21.620

4. EpidemiologiHur vanligt är sepsis?Det är svårt att svara på denna fråga då sepsis i olikastudier definieras på olika sätt. Urvalet av studeradepatienter varierar också.I en mycket citerad studie från USA undersöktes750 miljoner vårdtillfällen utifrån utskrivningsdiagnos.ICD-9 koder för sepsis, septikemi, bakteriemi,svampsepsis, candidasepsis och svampendokarditutvaldes. (Martin et al. 2003) Mer än 10 miljoner fallav sepsis identifierades. Incidensen för år 2000 beräknadestill 240/100 000 invånare. Cirka en tredjedel avpatienterna hade svikt i ett organ eller flera dvs. en incidensav svår sepsis på 80/100 000 invånare. I studienangavs sensitivitet och specificitet för sepsisdiagnoseni en valideringskohort båda vara ca 90%.I en annan studie från USA (Angus et al. 2001) användesett likartat material från sju stater. Urvalet avdiagnoser var betydligt större, innefattande flertalet avinfektionsdiagnoser, således motsvarande definitionenfrån SIRS-systemet att sepsis = SIRS+infektion. Utifrånorgansviktsdiagnoser kunde incidensen svår sepsisberäknas till 300/100 000 invånare. Drygt hälften avdessa patienter vårdades på intensivvårdsavdelning.I en norsk studie studerade man antalet patientervårdade 1999 utskrivna med ICD-10-koder för sepsis,svampsepsis och infektioner efter kirurgiska ingrepp.(Flaatten 2004) Incidensen för sepsis befanns vara149/100 000 invånare, 31,8% av dessa hade svår sepsismotsvarande en incidens på ca 50/100 000 invånare. Inio respektive tre av ettusen sjukhusinläggningar vardiagnosen sepsis och svår sepsis. Urvalet av diagnoseri denna studie avviker något från de amerikanskastudierna men om samma urval görs i Sverige finnerman ca 12 000 patienter under 2005 (Socialstyrelsensslutenvårdsregister), dvs. en incidens klart överstigande100/100 000 invånare.Nyligen har man med samma metodik som i Martinsstudie (Martin et al. 2003) utvärderat incidensenav sepsis på akutmottagningar i USA. Samma diagnoserundersöktes men nu i en databas med diagnosersatta på akutmottagningen. Incidensen för sepsisoch svår sepsis var 140/100 000 invånare respektive10/100 000 invånare. (Strehlow et al. 2006).En annan infallsvinkel har studerats i England, Walesoch Nordirland där antalet patienter som vårdatsmed svår sepsis på en intensivvårdsavdelning beräknadestill 66/100 000 invånare. Mortaliteten hos dessapatienter var 48,3%. (Harrison et al. 2006)Liknande studier från Sverige har inte publiceratsi tidskrifter med peer-review; i en läkemedelsbolags-sponsrad artikel i tidskriften Medikament angavs incidensenför svår sepsis till 15/100 000 under 1999.(Nordling et al. 2003) Författarna kommenterar attantalet sannolikt är underskattat pga. metodologiskaproblem framför allt rörande diagnossättning av organsvikt.I en opublicerad studie från Malmö 2006, där sammakriterier som i Angus’ et al. (2001) studie användes,applicerade på journalstudier på akutmottagningen,befanns incidensen av samhällsförvärvad svår sepsisvara 210/100 000 invånare. I Jönköping har incidensenav septisk chock visat sig vara drygt 30/100 000invånare (opublicerade data).Enligt socialstyrelsens slutenvårdsregister vårdadesunder 2005 8 679 patienter med huvuddiagnosA39–A41 enligt ICD 10 (huvuddelen av sepsis medkonstaterat agens). Antalet 1998 var 5 332. Ökningenberor sannolikt till en del på att diagnossättningenförbättrats i samband med övergång till DRG-baseradeersättningssystem men också på en reell ökning, vilketsetts i andra sepsisstudier (Martin et al. 2003).Ett avgörande problem med att tolka dessa siffrorär att diagnossättning varierar inte bara från land tillland utan också mellan regioner, sjukhus och kliniker.Vidare påverkar ekonomiska ersättningssystem vilkahuvuddiagnoser som sätts och man kan förmoda atten del av den ökning av sepsisincidens som noterats iUSA kan bero på ersättningssystemens utformning.Utifrån ovanstående studier har antalet dödsfall beroendepå sepsis i USA beräknats till 215 000 årligen,vilket kan jämföras med antalet dödsfall i hjärtinfarkti USA, 180 000. (Hotchkiss & Karl 2003). Enligt detsvenska dödsorsaksregistret avlider ca 1000 personerav sepsis och nära 20 000 av ischemisk hjärtsjukdom.Sammanfattningsvis är incidensen för sepsis, svårsepsis och septisk chock ofullständigt känd i Sverige.Incidensen av svår sepsis kan antas vara minst200/100 000 invånare och av septisk chock över30/100 000 invånare. Minst 10/100 000 invånare dörav sepsis. Denna siffra är troligen betydligt högre eftersomdödligheten i septisk chock brukar anges till 45%och i svår sepsis till 20%. (Wenzel 2002) Dödlighetenvarierar kraftigt i olika studier på grund av att olikapopulationer studerats.Vem får sepsis?Svåra infektioner kan drabba alla människor. Mångariskfaktorer har dock identifierats. Hög ålder är enmycket viktig riskfaktor för sepsis. Incidensen för21

svår sepsis över 80 år var 2 000/100 000 invånare istudien av Angus och medarbetare vilket innebar enca 6 ggr ökad risk. (Angus et al. 2001) I de refereradeamerikanska studierna (Martin et al. 2003; Angus etal. 2001) har diabetes, hjärtsvikt, KOL, cancer ochhiv varit vanlig comorbiditet vid sepsis. Neoplastisksjukdom, KOL och hiv predisponerade för svår sepsis.Högre mortalitet sågs vid respiratoriskt eller okäntinfektionsfokus och lägre mortalitet vid urinvägs, bukeller kateterfokus. Mortalitet var högre vid underliggandecancer, leversjukdom och hiv och lägre vid diabetesoch autoimmun sjukdom.Vad orsakar sepsis?De vanligaste orsakande bakterierna vid samhällsförvärvadsepsis är E coli, Staph aureus och pneumokocker.Andra viktiga patogener vid samhällsförvärvadsepsis är grupp A streptokocker, meningokocker ochHaemophilus influenzae. Vid vårdrelaterad sepsis ärbetydligt fler patogener aktuella t.ex. flertalet enterobacteriacae,enterokocker och Pseudomonas aeruginosa.(Arpi et al. 1995; Crowe et al. 1998; Garnacho-Montero et al. 2003; Javaloyas et al. 2002; Lark et al.2001, Pedersen et al. 2003; Valles et al. 2003)Vanligaste fokus för infektion i dessa studier är respiratoriskt,urogenitalt, hud- och mjukdelar och buk.Okänt fokus är också vanligt förekommande.22

5. PatofysiologiDe inflammatoriska systemen har utvecklatsför att bekämpa bakterier och främmandeagens, som kommit in i kroppen via hud ellerslemhinna. I samband med detta uppkommer såvällokala som systeminflammatoriska symtom. Om desistnämnda blir för kraftiga finns risk för utvecklingmot svår sepsis och septisk chock. I det övervägandeantalet fall är det bakteriella infektioner som orsakardessa allvarliga septiska tillstånd. De vanligaste ingångsportarnaför dessa infektioner är nedre luftvägar,urinvägar, mag-tarmkanal, sår och intravaskulärakatetrar. Kunskapen om patofysiologin vid septiskatillstånd har ökat avsevärt under senare år men baserasfrämst på vad man funnit vid gramnegativ infektion.Endotoxin från gramnegativa och exotoxiner frångrampositiva bakterier aktiverar makrofager och iblandandra celler till att producera IL-1 (interleukin-1), TNF(tumor necrosis factor) och andra cytokiner. Dessa,i sin tur, samspelar med varandra, med ytterligareandra cytokiner och med aktiverade kallikrein-kinin-,koagulations-, fibrinolys-, och komplementsystem.Detta leder bland annat till generell aktivering avde neutrofila granulocyterna, som adhererar tillendotelet i kärlväggen i många organ med ökadkärlpermeabilitet som följd. Efter initial aktiveringav såväl koagulations- som fibrinolyssystem sker ide svårare fallen en hämning av fibrinolyssystemet,vilket leder till övervikt för koagulationen och risk förmikrotrombosbildning.För att motverka skadliga effekter nedregleras deninflammatoriska reaktionen via en mängd hämmaresom verkar på olika nivåer i de inflammatoriska systemen.Så kan t.ex. IL-1 hämmas av en receptorantagonist,IL-1ra, och TNF av lösliga receptorer, vilkafäster till TNF innan bindning till cellbunden receptorsker. Därtill produceras kortison och ett flertal cytokineroch andra mediatorer med antiinflammatoriskeffekt. Hos vissa patienter blir emellertid aktiveringenav de proinflammatoriska systemen så kraftig att dehämmande systemen, som aktiveras något senare,inte förmår eller hinner bromsa dessa i tillräckliggrad. Graden av aktivering är inte bara ett resultatav invaderande bakterier utan påverkas också i storutsträckning av andra faktorer, som genetisk predisposition,läkemedel och olika grundsjukdomar. Av betydelseför inflammationens aktiveringsgrad är ocksåom de antiinflammatoriska mekanismerna redan haraktiverats på grund av en föregående infektion ellerett föregående trauma.Vid septisk chock leder frisatta substanser somTNF, PAF (platelet activating factor), bradykinin,prostaglandiner och kväveoxid till en vasodilatationpå såväl artär- som vensida. Generell vasodilatation,mikrotrombotisering och vävnadsödem leder så småningomtill att syrgasutnyttjandet i organen försvåras.Till detta kommer hypovolemi på grund av ökadkärlpermeabilitet, vasodilatation och dehydrering. Ide allvarligare fallen leder den inflammatoriska reaktionentill försämrat gasutbyte i lungan och utvecklingav ARDS (acute respiratory distress syndrome), vilketi så fall också försvårar leveransen av syrgas till kroppensorgan. Den cellulära hypoxin leder till anaerobmetabolism med metabol acidos och laktatansamlingsom följd. Hypoxi och inflammation samverkar sedanvid utveckling av sviktande organfunktion och MODS(Multiple Organ Dysfunction Syndrome).I tidigt skede ses ofta en hyperdynamisk cirkulationmed hög hjärtminutvolym och lågt systemvaskulärtmotstånd. Om hypovolemin inte korrigeras eller patientenshjärta inte orkar med påfrestningarna, minskarhjärtminutvolymen och cirkulationen övergår ien hypodynamisk fas med påslag av det sympatiskanervsystemet. I detta läge är risken stor att tillståndetgår över i en irreversibel chock. Av dem som avlideri septisk chock, dör cirka hälften under den förstaveckan i bilden av en behandlingsrefraktär chock.Övriga dör oftast inom en månad i bilden av multipelorgansvikt.Många av dessa patienter har också tecken på dissemineradintravasal koagulation (DIC) med konsumtionav koagulationsfaktorer och hämmare. Bristen påkoagulationsfaktorer kan i de svåraste fallen leda tillmer eller mindre spontana blödningar. Dessa ser manoftast först i områden som är eller har varit utsatta förmedicinska manipulationer, t.ex. runt katetrar ellertrachealtuber, men de kan också ske var som helst ikroppen.23

6. Specifika fysiologiska förändringara. Temperatur (hyper-/hypotermi)Förhöjd kroppstemperatur är ofta ett första tecken påett inflammatoriskt svar. Fysiologiskt orsakas feber avatt pyrogena substanser, huvudsakligen proteiner, såsomcytokiner, eller nedbrytningsprodukter från bakterier,justerar kroppens ”termostat” i hypotalamus tillen högre nivå än normalt. Kroppen strävar då mycketsnart att höja temperaturen till den förhöjda hypotalamiskanivån vilket sker genom ökat muskelarbete(ofrivilliga muskelskakningar, s.k. frossa), vasokonstriktionoch frisättande av katekolaminer (adrenalin).Sammantaget leder detta till förhöjd kroppstemperatur,feber, upp mot 38–41 o C. (Guyton & Hall, 2006)Alla individer förmår inte reagera lika kraftfullt medtemperaturstegring, exempelvis immunsupprimeradeoch äldre. Ibland förekommer även sänkt kroppstemperatur(hypotermi) vid svåra infektioner. I avsaknadav vetenskaplig evidens har man i olika konsensus beslutatatt låta 36 o C vara den gräns varunder sepsis kanmisstänkas vid sänkt kroppstemperatur. (Levy 2003;Society of Critical Care Medicine 1999)b. AndningspåverkanAndningspåverkan inträffar tidigt i förloppet vid sepsisoch betingas dels av direkta förändringar i självalungan, dels indirekt av de metabola effekter somsysteminflammationen utlöser. Resultatet av dennasepsisinducerade lungfunktionsnedsättning är en tilltagandehypoxi, vilken kroppen kompenserar med ettökat andningsarbete. Eftersom koldioxiddiffusionenpåverkas betydligt mindre än syrgasdiffusionen blirresultatet en hyperkapni. Hyperkapni vid sepsis ärendast vanligt hos patienter med tidigare lungfunktionsnedsättning,t.ex. svår KOL.Patofysiologin i lungan är komplex. Utvecklingen avsviktande lungfunktion är dåligt studerad vid sepsis,men förloppet antas vara en kontinuerligt fortlöpandeprocess från lindrig andningspåverkan till svår akutandningssvikt och ARDS (Acute Respiratory DistressSyndrome).Den ökade kapillärpermeabiliteten med åtföljandevätskeläckage som orsakas av det systeminflammatoriskasvaret är en central del av patofysiologin. Vätskeutträdei lungparenkymet medför kraftigt minskatcompliance, ner mot 25% av det normala. Slemhinnani luftvägarna svullnar, vilket även leder till ökatandningsmotstånd. Ansamling av proteinrik vätska ialveoler bidrar till minskat gasutbyte och ökad shuntningav venöst blod. Till shuntningen bidrar även attlungorna liksom övriga kroppen drabbas av ett förändratkapillärt blodflöde med hypoperfusion samtsepsisinducerad koagulationsrubbning med mikrotrombotiseringoch parenkymskada. Därutöver kommeratt cytokinkaskaden har en hämmande effekt påandningsmuskulaturen och att ökande andningsfrekvensleder till ökad dead-spaceandning. Alla dessa faktorerbidrar till en försämrad andningsfunktion ochdärmed försämrad syresättning. (Ince 2005; Martin& Bernard 2001; Martin et al. 2005)Förhöjd andningsfrekvens vid sepsisFörhöjd andningsfrekvens är en tidig och känslig indikatorpå sepsisinducerad hypoperfusion och lungfunktionsnedsättning.Andningsfrekvensen ökar föratt ventilera ut koldioxid och därmed kompensera denmetabola acidosen. Till detta kommer att den systeminflammatoriskareaktionen i sig är energikrävande,vilket leder till ökat syrgasbehov och därmed ökadandningsfrekvens. Slutligen kan temperaturstegringeni sig medföra en viss ökning av andningsfrekvensen.Redan en förhöjd frekvens över 20/min är en varningssignal(och ett SIRS kriterium) och en andningsfrekvens> 30/min hos en patient med sepsis är alltid ettallvarligt sjukdomstecken. Vid samhällsförvärvadpneumoni har andningsfrekvens > 30/minut visat sigvara en oberoende markör för ökad mortalitet, (Lim etal. 2003) Bestående andningsfrekvens > 30/minut vidsvår sepsis anses vara ett tecken på hotande respiratoriskkollaps (Wheeler & Bernard 1999) och korrelerarmed ökad mortalitet hos medicinska akutpatienteröver huvud taget. (Buist et al. 2004)Andningssvikt vid svår sepsisVid svår sepsis är andningssvikt det tidigaste ochvanligaste sviktsymtomet och ses i 25–85% redan vidpatienternas ankomst till sjukhus (Dremsizov et al.2006; Levy et al. 2005; Russel et al. 2000; Shapiro etal. 2006).c. Hjärt- och kärlpåverkanDe hemodynamiska förändringarna vid svår sepsis ochseptisk chock är omfattande och komplexa.Frisatta inflammatoriska mediatorer utövar en kärldilaterandeeffekt på såväl artär- som vensidan. Tilldetta adderas hypovolemi på grund av ökad kärlpermeabilitetoch dehydrering genom ökade vätskeförluster.I det tidiga skedet av sepsis motverkas tendensentill hypotension genom massivt stresspåslag med fri-24

sättning av noradrenalin från sympatiska nerver i kärlsystemet,adrenalin från binjurarna och vasopressinfrån hypofysen. Proinflammatoriska mediatorer påverkaräven hjärtmuskeln. Kontraktilitetsnedsättninguppträder redan tidigt i sepsisförloppet men normaleller till och med förhöjd hjärtminutvolym kan initialtändå upprätthållas tack vare ökad hjärtfrekvens ochgenom att arteriell vasodilatation innebär en sänkningav vänsterkammarens utflödesmotstånd.Kompensationsmekanismerna är dock begränsadeoch utan adekvat behandling riskerar tillståndet attsnabbt progrediera till cirkulatorisk kollaps. (Dellinger2003; Krishnagopalan et al. 2002; Young 2004)d. HypoperfusionVid svår sepsis och septisk chock leder aktivering avinflammatoriska system och koagulation till stördmikrocirkulation i form av generell vasodilatation,ökad kärlpermeabilitet och i de allvarligaste fallenmikrotromboser. Tillsammans med ökad perspiratio,minskat vätskeintag och eventuella kräkningar eller diarréerförorsakar den inflammatoriska reaktionen etthypovolemiskt tillstånd, som i princip alltid föreliggervid tidpunkten för diagnos. Vidare kan sepsisinduceradeinflammatoriska förändringar i lungan orsaka försämratgasutbyte. Hypovolemi, lungförändringar ochförsämrad hjärtfunktion leder till försämrad syrgasleverans,vilket i kombination med försämrat perifertutnyttjande på grund av störd mikrocirkulation gerupphov till cellulär hypoxi och anaerob metabolism.Cellerna blir då för sin energiförsörjning beroendeenbart av glykolysen, vilket resulterar i produktion avvätejoner och laktat.Försämrad syrgasleverans kan kroppen inledningsviskompensera med ökad extraktion av syre frånblodet under dess passage genom kapillärerna. Dettaleder till sänkt syrgashalt på venösa sidan. Förändringarnai mikrocirkulationen är svårare för kroppenatt kompensera och förändringarna leder snabbt tillanaerob metabolism. Huvuddelen frisatta vätejonerbinds till bikarbonatjoner och bildad koldioxid vädrasut via lungorna, vilket resulterar i sänkt pH, lågbikarbonatkoncentration och negativt basöverskott(base excess = BE). På grund av lungornas i de flestafall stora förmåga att vädra ut koldioxid kan initialapH-förändringar kompenseras med ökad ventilation,varför pH då ligger inom normalområdet. Ett negativtvärde på BE är därför ett bättre mått på hypoperfusionoch ett normalt värde är i avsaknad av kräkningaroch underliggande sjukdomar av stort värde, då detnärmast utesluter hypoperfusionsorsakad anaerobcellmetabolism av klinisk betydelse.Samtidigt som vätejoner frisätts från glykolysen bildaslaktat av det pyruvat som inte kan omhändertasvia citronsyracykeln. Bildat laktat diffunderar ut urcellen och utgör därmed en mätbar indikator på anaerobcellmetabolism. Förhöjd laktatkoncentration kanman dock se vid andra situationer än hypoperfusion.(Bakker 2001) Fysisk aktivitet påverkar produktionenoch försämrad lever- och njurfunktion reducerar eliminationen.Nedbrytning av protein och tillförsel avglukos eller adrenalin kan öka produktionen och i tidigfas av det septiska förloppet har ökad laktatfrisättningpå grund av en generellt ökad metabolism och glykolysiakttagits utan att hypoxi förelegat. (Hotchkiss & Karl1992) Därutöver förekommer förhöjda laktatvärdenvid en del intoxikationer. Med undantag för fysisk aktivitetär dessa förändringar oftast av så pass måttliggrad att eventuellt bildade vätejoner buffras inom normalområdetför BE. Även om man i kliniken såledeskan se måttligt förhöjda laktatvärden med eller utansänkt BE vid svår sepsis utan blodtrycksfall (Nguyenet al. 2004), är kraftigt förhöjda värden sällsynta utansamtidig hypotension.(Aduen et al. 1994)Artärblod bör i första hand användas vid analysav laktat. Vid venprovtagning får stas inte applicerasoch absolut vila före provtagningen är ett krav. Hurmycket och hur länge en frossattack påverkar venösalaktatvärden har inte studerats.Sammanfattningsvis ses vid hypoperfusion oftastförhöjda värden på laktat och sänkta på BE innan pHvärdetsjunker under normalvärdesgränsen. Andratillstånd kan påverka såväl laktat som BE men förhöjdalaktatvärden i kombination med sänkt BE talar mycketstarkt för hypoperfusion. Vid sänkt BE och normalnivå på laktat bör andra förklaringar än hypoperfusionövervägas.Mot bakgrund av ovanstående samt ur allmän fysiologisksynvinkel är laktat och syra-basbalans angelägnaparametrar att följa vid misstänkt eller bekräftadhypoperfusion.e. CNS-påverkanSepsis är ofta förknippat med olika grader av diffuscentralnervös påverkan. I de allra flesta fall uppstårdenna utan att någon infektion kan konstateras i CNS,varför tillståndet snarare är en indirekt effekt av ettseptiskt tillstånd och därför benämns sepsis-associeradencephalopati (SAE). Vid svår sepsis förekommerdenna form av encephalopati i 9–70 % (Consales &De Gaudio 2005; Davies et al. 2006; Sharshar et al.2005) av fallen.PatofysiologiHjärnbarken är oftast engagerad men påverkan pådjupare strukturer ända till ryggmärgsnivå förekommer.De patofysiologiska mekanismerna bakomSAE är ofullständigt kartlagda men sannolikt är ett25

flertal samtidigt involverade. Exempelvis kan bakteriellatoxiner direkt eller indirekt påverka CNS. Blodhjärnbarriären,som i normala fall är impermeabelför exo-/endotoxiner, är dock genomsläpplig för deinflammatoriska mediatorer (cytokiner) dessa bakteriellatoxiner sekundärt utlöser. I det fortskridandeSAE-förloppet skadas blod-hjärnbarriären med ökadpermeabilitet, cerebralt ödem, försämrad syrgasextraktiontill den cerebrala vävnaden, metabola ochcirkulatoriska rubbningar cerebralt som följd. (Greenet al. 2004; Papadopoulos et al. 2000)Klinisk bildDet vanligaste kliniska symtomet är förändrad och/ellerfluktuerande medvetandegrad. Detta märks hostidigare sensoriskt intakta personer som en tilltagandeouppmärksamhet, lätt sänkning av vakenheten, oförmågaatt svara på tilltal, desorientering, delirium, ochslutligen coma. Ovanliga symtom är tremor, myoklonus,och kramper. Förekomst av kranialnervspåverkaneller perifera hemisymtom talar för annan diagnosän SAE.De kliniska encephalopatisymtomen debuterar oftamycket tidigt i sepsisförloppet och föregår ofta, i likhetmed andningspåverkan, övriga tecken på organsviktvid svår sepsis.DiagnostikRutinmässiga likvoranalyser är normala men i enstakafall kan lätt ökad proteinkoncentration påvisas. Tillstöd för den kliniska bedömningen kan neurofysiologiskamätningar göras, men mycket sällan i akutförloppet.Även neuroradiologiska metoder är av begränsatdiagnostiskt värde.Liksom vid annan sviktande organfunktion är svårighetsgradenav betydelse för den slutliga överlevnaden.(Eidelman et al. 1996; Shapiro et al 2003) Specifikterapi saknas för SAE.f. NjurpåverkanSvår sepsis och framförallt septisk chock är de viktigasteorsakerna till utveckling av akut njursvikt på våraintensivvårdsavdelningar. Incidensen akut njursviktbland patienter med svår sepsis är cirka 20% och stigervid septisk chock till kring 50%. (Schrier & Wang2004)Det har saknats konsensus kring definitionen avakut njursvikt, men ett praktiskt förslag är abrupt (1–7 dagar) och kvarstående (> 24 timmar) nedsättningav glomerulär filtration (GFR), urinproduktion ellerbåda dessa. (Bellomo et al. 2004:B) I sepsissammanhangeftersträvas en diures på > 0,5 ml/kg/timme. Förminskad urinmängd används terminologin: oliguri (0,5 ml /kg/tim eller > 150 ml/4 tim.g. LeverpåverkanLevern är ett centralt organ även vid sepsis. De inflammatoriskamekanismerna vid sepsis påverkar levern påmånga sätt, varför förändringar av leverfunktion ochleverprover är vanliga vid sepsis. (Geier et al. 2006)Sepsis orsakas ibland av en fokal inflammation i levern26

eller gallgångarna och detta kan naturligtvis speglas iförhöjning av leverprover. Vanligare är dock sekundäraförändringar.Särskilt hos patienter med hjärtsvikt kan vid sepsismed cirkulationssvikt ses en akut hypoxisk leverskadamed kraftig förhöjning av ASAT och ALAT (10–100ggr normalvärde) och sekundär hyperbilirubinemi.Sepsisassocierad kolestas beror på försämrad funktionav hepatocellulära transportsystem orsakad avinflammatoriska mekanismer. Vid detta tillstånd sesbilirubinförhöjning och normala eller förhöjda ALPochGT-värden.h. KoagulationspåverkanKoagulationssystemet är en integrerad del i infektionsförsvaret.Flera koagulationsfaktorer har dubbla rolleri både hemostasen och infektionsförsvaret. Initialt sesvid sepsis ett stadium av koagulationsaktivering ochantifibrinolytisk aktivitet. Infektionen driver fibrinbildningsom ett vapen i det lokala infektionsförsvaretoch samtidigt bromsas fibrinolysen som gör att detlokala fibrinnätet persisterar. Många bakterier har isin arsenal av virulensfaktorer olika plasminogenaktivatorerför att motverka denna fibrinbildning.Även vid mycket beskedliga infektioner kan påverkanav koagulationssystemet ses med känsliga mätmetoder.Dessa förändringar saknar i allmänhet betydelseför sjukdomsförloppet.Koagulationsaktiveringen i infektionsförsvaretstjänst är i första hand ett extravasalt fenomen menvid sepsis kan aktiveringen även ske intravasalt medbildning av fibrin- och trombocytaggregat som bidrartill att försämra mikrocirkulationen i olika organ. Dissemineradintravasal koagulation (DIC) eller septiskkoagulopati kallas denna mer avancerade störning ikoagulationssystemet. Konsumtion av koagulationsfaktoreroch trombocyter kan utvecklas till ett klinisktproblem med ökande risk för blödningar och med enförsämrad prognos. Det finns ingen enhetlig definitionav DIC eftersom det är en glidande skala från enobetydlig avvikelse i känsliga laboratorieprover till ettlivshotande tillstånd med organsvikt och blödning. Ettscoringsystem med TPK, APTT, fibrinogen och t.ex.D-dimer för att bedöma allvarlighetsgraden vid DIChar förslagits av International Society of Thrombosisand Hemostasis (Taylor et al. 2001; Toh & Hoots2007). Med dessa kriterier ses DIC hos 25–50% avpatienter med svår sepsis och utgör en stark riskfaktorför död.i. Metabola och hormonella förändringarVid akuta infektioner sker en ökad frisättning av katekolaminer,kortikotropin (ACTH), glukagon ochinsulin. ACTH påverkar framförallt binjurebarkensproduktion av steroidhormoner och av dessa harkortisol en stimulerande effekt på glukoneogenesensom leder till att aminosyror omvandlas till glukos.Katekolaminer, kortisol och glukagon leder till en ökadinsulinresistens och ökade insulinnivåer.Kortisol stimulerar vidare katabolismen av proteini muskulatur och andra vävnader för att förse infektionsförsvaretmed nödvändiga aminosyror. Glukagonstimulerar glykogenolys och frisättning av glukos frånlevern. Sammantaget ger stresshormonerna en ökadplasmaglukosnivå.BinjurebarksinsufficiensAbsolut binjurebarksinsufficens är sällsynt vid sepsismen patienter som behandlas med Prednisolon> 5 mg/dag (alternativt nyligen har trappat ned steroiddosen)bör ha en ökad steroiddos i samband medallvarliga infektioner.I intensivvårdssammanhang har begreppet relativbinjurebarksinsufficens diskuterats. Med relativ binjurebarksinsufficensmenas att patienten inte förmår attåstadkomma eftersträvansvärd maximal produktionav binjurebarkshormon. Andelen sepsispatienter medrelativ binjurebarksinsufficiens varierar stort i olikastudier beroende på olika definitioner och olika analysmetoder(Annane et al. 2000; Bouachour et al. 1995;Soni et al. 1995). Vidare föreligger också en mycketstor inter- och intraindividuell variation i svaret påen ACTH-stimulering.j. Biokemiska markörerEtt stort antal biokemiska markörer förändras vid sepsis.Gruppen har valt att presentera ett litet urval av demest använda och diskuterade markörerna.Leukocyter vid sepsisVid akut infektion eller inflammation mobiliserasneutrofiler från benmärgsreservoiren där den storadelen av de mogna neutrofilerna finns. Bara ca 5% avalla neutrofiler finns intravaskulärt eller i marginalpoolen.Det nyproduceras ca 10 11 mogna neutrofilerper dygn, med en halveringstid i cirkulationen på6–8 timmar. De extravaskulära neutrofilerna har enöverlevnad på enstaka timmar – några dagar. Tillväxtfaktorerfrån t.ex. monocyter, makrofager ochaktiverade lymfocyter åstadkommer en ökad produktionoch differentiering av stamceller samt enökad mobilisering av neutrofiler från benmärgen.Förutom den ökade stamcellsproduktionen, sesökning av mitoser, aktivering av lagrade celler somhämmats i mognaden samt förkortad mognadstid ibenmärgen. Adrenalin, kortison, IL-10 med flera geren demarginalisering av neutrofiler, liksom fysiskansträngning och stress.27

Vid sepsis ses i regel en leukocytos pga. mobiliseringenav neutrofiler från benmärg och från marginalpoolenvia stimulering från G-CSF och andra cytokiner m.m.Utebliven leukocytos och framför allt leukopeni är ettdåligt tecken och förenat med sämre prognos.Vid sepsis ses också en minskning av NK-celler,samt vid svår sepsis även av CD4+T-lymfocyter ochCD8+T-lymfocyter. Minskningen av de CD4+T-lymfocyterberor åtminstone delvis på apoptos. B-lymfocyternaökar däremot trots påvisad apoptos, och enTh2-dominans ses i cytokinproduktionen.C-reaktivt protein (CRP) vid sepsisCRP stegring ses vid sepsis – dock är tidsfaktornmycket viktig för värderingen av CRP-nivån. CRPfrisätts från och produceras av levern efter IL-6 stimulering,men det tar flera timmar innan CRP uppnårmätbara nivåer. Därefter fortsätter stegringen av CRPtill ett toppvärde som oftast nås först efter ett till ettpar dygn, även efter påbörjad adekvat behandling. Enpatient som inkommer med en mycket kort anamnespå feber kan således ha normalt CRP de första timmarnaföljt av successivt stigande CRP-nivåer underett till två dygn trots adekvat terapi. Även sänkningenav CRP är successiv. Det finns individuella skillnaderi CRP-svar.Procalcitonin (PCT) vid sepsisProcalcitonin (PCT) är ett prohormon av calcitonin.PCT produceras i de flesta organ av parenkymcellersom aktiverats av bakterietoxiner eller proinflammatoriskacytokiner.PCT har visats stiga påtagligt hos patienter medsvår bakteriell infektion, mest vid septisk chock.Normala (< 0,1 ng/ml) eller lätt stegrade PCT-nivåerses vid viros eller andra icke-bakteriella inflammatoriskatillstånd.I relation till CRP har PCT en fördel då det reagerarsnabbare på en inflammatorisk stimulering och därmedtidigare kan indikera en svår infektion. När deninflammatoriska stimuleringen upphör återgår PCTsnabbt till låga nivåer medan CRP får en mer långsamnormalisering.Trauma, kirurgi och kardiogen chock kan ge PCTförhöjningi nivå med vad som ses vid svår bakteriellinfektion. Höga PCT-nivåer är således inte specifikaför svår infektion.28

7. Tidig identifiering avvuxna patienter med svår sepsis/septisk chocka. Anamnes, symtom och statusEn orsak till svårigheterna med att diagnostiserasepsissjukdomen i tidigt skede är dess mångskiftandeskepnader. Till detta bidrar att den orsakas av enmängd olika smittämnen, drabbar olika människorpå olika sätt och dessutom påverkar skiftande organ ivarierande utsträckning. Det är därför viktigt att användaalla de instrument som står oss till buds föratt nå fram till en sannolik diagnos inom rimlig tid:anamnes, status och biomarkörer (övriga diagnostiskametoder, som t.ex. röntgen, är tillämpliga i förekommandefall men har inte samma grundläggande betydelsei akutskedet).Att allvarlig sepsis har ett dynamiskt och progressivtförlopp är välkänt. (Levy et al. 2005; Russel et al.2000) Eftersom den tidpunkt då den sjuke kontaktarvårdgivare eller tillståndet uppmärksammas av omgivningenvarierar kraftigt, ter det sig självklart att ävenanamnesen och inte bara aktuellt status är av vikt.Symtom som kan utgöra viktiga pusselbitar kan t.ex.ha gått i regress vid tidpunkten för läkarbedömning.Anamnesens diagnostiska och prognostiska betydelseper se är dock ofullständigt vetenskapligt utvärderadvad gäller sepsis. I enskilda studier har emellertidanamnestiska uppgifter kopplats med aktuella fyndoch då haft signifikant betydelse för att ställa diagnos.(Shapiro et al 2003) Faktaruta 1 ger förslag till riktadanamnes vid misstänkt sepsis.Ett väl genomfört status med iakttagande av vitalparametrarkan ge oss en uppfattning om i vilket stadiumav sjukdomen patienten befinner sig och vilkeninfektion som varit utlösande. Faktaruta 2 ger förslagtill riktat status vid misstänkt sepsis.Kontroll av vitalparametrar har under senare år blivitvanligare inom slutenvården. Ett exempel på dettaär att allt fler svenska akutmottagningar är på väg attinföra s.k. triage. Inom dessa system använder mansig av vitalparametrar med angivna gränsvärden föratt sortera patienterna till rätt prioritetsgrupp. Parallelltmed detta introduceras det som på svenska fåttnamnet MIG (Mobil Intensivvårdsgrupp) på mångasjukhus. Dess uppgift är att bedöma och stabiliserainneliggande patienter med svikt i vitala funktioner.De kriterier som används för att kontakta MIG-teametvarierar något, men gemensamt är att fysiologiska förändringarinom andning, blodtryck, puls och medvetandegradtill vissa förutbestämda nivåer kvalificerarför larm. Införandet av MIG-team på sjukhus har istudier visat sig reducera antalet plötsliga hjärtstopphos inneliggande patienter. (Jones et al. 2005)Fördelen med system som använder sig av enkeltmätbara fysiologiska parametrar för att identifiera ochprioritera svårt sjuka patienter är att de är objektiva,standardiserade och enkla att registrera. Möjlighetentill utvärdering blir därmed god. Nackdelen kan bli enviss stelbenthet och minskat utrymme för subjektivbedömning och klinisk erfarenhet.Ett antal system för bedömning av vitalparametrarär i bruk, några av dessa redovisas i tabell 1. Här kansärskilt nämnas BAS 90-30-90, en svensk modell föratt identifiera svårt sepsissjuka patienter på akutmottagningaroch vårdavdelningar. Modellen har lanseratsfrån infektionskliniken i Skövde och fokuserar på förekomstenav antingen systoliskt blodtryck < 90 mmHg, andningsfrekvens > 30/min eller syrgassaturation< 90%. BAS 90-30-90 används i varierande omfattningäven på andra svenska sjukhus.Preliminära utvärderingar av svenska patientmaterialvisar att detta system har en relativt låg specificitetför svår sepsis. Vid upprepade mätningarunder första vårddygnet är däremot sensitivitetengod. Övriga system är dåligt utvärderade vad gällerförmågan att upptäcka patienter med sepsis. I enprospektiv studie av opererade patienter noteradesdock en signifikant sänkning av antalet fall av allvarligsepsis med blodtrycksfall efter införandet av MET(Medical Emergency Team). (Bellomo et al. 2004:A)En annan större prospektiv studie har koncentreratsig på patienter med misstänkt sepsis på akutmottagningenoch identifierat oberoende riskfaktorer fördöd i denna population. (Shapiro et al. 2003) I dennastudie skapades och validerades ett poängsystem somredovisas i tabell 2.Tabell 3 redovisar programgruppens värdering avvilka vitalparametrar som utgör varningstecken försvår sepsis och septisk chock. Den är avsedd att varaett stöd för vårdpersonal som bedömer patienter medmisstänkt sepsis. Den uppfyller, liksom övriga system,inte kraven på fullständig vetenskaplig validering menstöd för varje enskilt gränsvärde har eftersökts för att istörsta möjliga utsträckning undvika godtycke.Gruppens rekommendation är att dessa parametrarmäts och dokumenteras på alla patienter medmisstänkt infektion, eller helt enkelt alla akutpatien-29

ter, dels vid ankomsten till sjukhus och därtill någragånger under det första vårddygnet. Det är angelägetatt betona andningens centrala betydelse vid misstänktsepsis och påverkan på andningen är det tidigaste ochvanligaste tecknet på svår sepsis. Andningspåverkandefinierad som AF > 20/min eller saturation < 90% ärprognostiskt ogynnsamt för patienter med misstänktsepsis. (Shapiro et al. 2003)Faktaruta 1: Riktad anamnes vid misstänkt sepsis.Hereditet:Socialt:Tidigare sjukdomar:Patienten bör tillfrågas om nära släktingar haft allvarliga infektioner.(En ökande mängd data talar för att genotyp har stor betydelse för individens svar på eninfektion. )Ålder, boende- och familjeförhållanden, rökning, yrkesexposition, missbruk.Allvarligare infektioner? Upprepade infektioner? Ingrepp/sjukdomar som påverkatimmunförsvaret (t.ex. splenektomi) eller i övrigt predisponerar för infektion?Nuvarande sjukdomar: Tillstånd med immunsuppression (t.ex. sjukdomar som kräver immunsupprimerandebehandling, diabetes, hematologiska åkommor, levercirrhos, hiv, malignitet,medfödd immunbrist) eller som predisponerar för infektion (t.ex. kateterbärarskap,protesmaterial)? Kronisk organsvikt?Aktuellt:Överkänslighet:Aktuella läkemedel:Epidemiologi:Feber, frossa, kräkningar, diarréer, smärta, andningspåverkan, hudförändringar,medvetandepåverkan/orientering, allmän sjukdomskänsla, motorisk oro,urinproduktion? Övriga fokala symtom? Duration och ev. frekvens? Akut insjuknande?”Funnen på golvet”?Antibiotika (typ av reaktion)? Annat?Ev. antibiotikabehandling senaste månaderna? Immunmodulerande behandling senastemånaderna? Beta-blockad? Febernedsättande?Nyligen sjukhus/institutionsvårdad? Mikrobiologiskt bärarskap? Utlandsvistelse?Omgivningsfall?Faktaruta 2: Riktad status vid misstänkt sepsis(kriterier som används för att diagnostisera och kategorisera sepsis är understrukna).AT:MoS:Lgll:Cor:Blodtryck:Pulm:Buk:Hud:Lokalstatus:Kroppstemperatur. Ev. påverkan i vila/rörelse? Om påverkan, hur? Motorisk oro?Medvetande/orienteringsgrad. Vid ev. mental påverkan, ange grad enligt lokalt använtklassificeringssystem (GCS el. RLS-85). Andningsfrekvens och saturation. Nackstyvhet?Slemhinnor, tandstatus, tonsiller: Infektionstecken? Intorkning?Bör kontrolleras.Hjärtfrekvens. Rytm. Blåsljud?Anges.Biljud? Karaktär på dessa? Perkussionsdämpning?Defense? Lokal ömhet? Lever- eller mjältförstoring? Resistens? Suprapubisk utfyllnad?Tarmljud?Erytem/exantem? Petechier? Septiska embolier? Stickmärken?Marmorering? Kapillär återfyllnad? Kall/fuktig?Lokala symtom följs upp med riktat status.30

Faktaruta 3: Vanliga fallgropar vid bedömning av sepsispatienter.En otillräcklig anamnes kan leda till otillräcklig eller felaktig behandling.Andningsfrekvens kontrolleras ofta inte om saturationen är normal. Skall alltid kontrolleras vid möjlig sepsis!Feber förekommer inte alltid och örontermometrar är opålitliga!Diarré och kräkningar är vanliga symtom vid sepsis och misstolkas lätt som gastroenterit.Diffusa eller lokala smärttillstånd, t.ex. buksmärtor, är vanliga och kan vara det patienten söker för.Fallskador eller ”funnen på golvet” är många gånger sekundärt till sepsis, särskilt hos äldre.Nytillkommen konfusion/mental påverkan misstolkas ofta som stroke.Tabell 1Sammanställning av hur några olika vitalparametrar värderas inom olika bedömningssystem:AndningAF>30AF25 AF>30AF

Tabell 2MEDS= Mortality in Emergency Department Sepsis scoreValiderat poängsystem för att förutsäga risk för dödlighet hos patienter medmisstänkt sepsis på akutmottagning, baserat på en studie i USA.MEDS2p 3p 6pNedre luftvägsinfektionFörändrat mentalt statusFrån sjukhemAF>20 el. SpO 15 poäng Mycket hög riskTabell 3Programgruppens bedömning av fysiologiska tecken som kan tala för utveckling mot svår sepsis/septisk chock.Varningstecken Allvarligt tecken Mycket allvarligt teckenAndning (luftandning)Saturation < 95 % < 90% (1) < 87%< 90% med syrgasPaO 2 < 10 kPa < 8 kPa (2) < 7 kPaAndningsfrekvens > 20/min (1,3) > 25/min > 30/min (4)BlodtryckSystoliskt < 100 < 90 (2) < 90 trots vätskebolus (2)MAP < 75 < 70 (2) < 70 trots vätskebolus (2)CNSMedvetandenivå Desorientering (1) Motorisk oro Sänkt medvetande (5)GCS 14 (5) ≤ 13 (5)RLS-85 2 (5) ≥ 3 (5)HjärtfrekvensSinusrytm > 90 (3) > 110 > 130 (6,7)Temperatur< 36 (1,2)Urinproduktion< 0,5 ml/kg/h (2) < 0,5 ml/kg/h trots vätskebolus1. Shapiro et al. 2003 2. Levy et al. 2005 3. Rangel-Frausto et al. 1995 4. Wheeler & Bernard 19995. Eidelman et al. 1996 6. Jones et al. 2005 7. Bellomo et al. 2004:Ab. Rutinprovtagning vid svår sepsis/septisk chockVid misstanke om svår sepsis/septisk chock skall omedelbarklinisk bedömning göras och prover för kemiskanalys och mikrobiologisk diagnostik tas för påvisandeav tecken på koagulationspåverkan, cirkulatorisk påverkanoch organdysfunktion samt för säkerställandeav infektionsgenes.För samtliga kemiska analyssvar gäller att de måstebedömas som del i ett fysiologiskt/patofysiologisktskeende, där förlopp och dynamik måste värderas ochdär individuella skillnader genetiskt så väl som i denenskilda sjukhistorien och i det aktuella sjukförloppetpåverkar analysnivåerna. De erhållna svaren är pusselbitar,varningstecken och hjälp i vår bedömning avpatienten, men det kliniska ställningstagandet måstegöras på basen av klinisk bedömning.Rekommenderade blodprov för akutanalys:Arteriell blodgas med laktatPK/INR, APTT, TPKHb, EVF, LPK, CRPNa, K, kreatininBil, ALP, ASAT, ALATB-glukosÖverväg hjärtenzymer32

Arteriell blodgas och laktat skall tas frikostigt vidtecken på respiratorisk eller cirkulatorisk påverkan.Vid svår sepsis/septisk chock och på patient som försämrasär provet obligat.Provtagning för analys av koagulationspåverkan,cirkulatorisk påverkan och organdysfunktion upprepas– tidsintervall avgörs av patientens tillstånd ochav svaret på insatt behandling.I värderingen av analyssvar måste aktuellt tidsförloppoch förändringar av svaren över tiden inkluderas.PK/INR, APTT, TPKPåverkan på PK/INR, APTT och TPK är vanligt vidsvår sepsis. Även lätt förhöjt PK/INR och APTT respektivelätt sänkt TPK är klara varningstecken somindikerar risk för en svår sepsis under utveckling.Vid patologiska koagulationsprover görs upprepadeprovtagningar (eventuellt kompletterat med fibrinogen)under första dygnen – hur tätt de bör tas avgörsav klinisk bild och graden av patologiska fynd. Kontaktmed koagulationslaboratorium kan rekommenderasvid mer uttalade förändringar.Vid normala koagulationsprover men fortsatt misstankeom svår sepsis bör PK/INR, APTT, TPK tas omefter 4–6 timmar.AT III och D-dimer är svårvärderade och tillför iregel inget i akutläget, pga. konsumtion och syntesnedregleringav AT III vid sepsis och ospecifika stegringav D-dimer vid olika akuta tillstånd.LPKDet diagnostiska värdet är begränsat. Dock ses högtantal neutrofiler typiskt vid bl.a. pneumokockinfektionereller vid fokala infektioner t.ex. abscesser/flegmone.Lågt antal leukocyter är ett prognostiskt allvarligttecken vid sepsis. (Flaegstad et al. 1995)Leukocytantal är en snabbrörlig parameter ochstegring/sänkning av LPK föregår ofta förändring avCRP och ibland även feber.KreatininKreatininstegring ses ofta vid svår sepsis, både somtecken på organpåverkan men även pga. dehydrering.Dehydrering är vanligt vid hög feber och hos äldrepatienter, framförallt diuretikabehandlade.BilirubinOspecifik stegring av bilirubin är relativt vanligt vidsvår sepsis, även utan andra tecken på leverpåverkan.CRP och PCTCRP har en stark ställning i svensk rutinsjukvård ochhar använts under lång tid som en markör för bakteriellinfektion. Procalcitonin (PCT) har internationelltvärderats i de sammanhang där CRP ofta används iSverige. Gruppen vill därför fördjupa diskussionenkring dessa två biomarkörer.C-reaktivt protein i serum vid svår infektionBakgrundCRP är en polypeptid som efter stimulering av bl.a.cytokiner produceras i levern som en akut fasreaktant.I en prospektiv observationsstudie av patienter(70 patienter med dokumenterad infektion, 55 patientermed SIRS, 25 med akut infarkt) inlagda på enintensivvårdsavdelning fann man som optimalt diagnostisktcut off 80 mg/l medföljande en sensitivitetpå 94% och en specificitet på 87% vilket gav ett PPVpå 90% och ett NPV på 92%, för att skilja patientermed infektion från dem som inte hade en infektion.(Sierra et al. 2004)I en ytterligare prospektiv studie från en intensivvårdsavdelningidentifierades 76 patienter som infekteradeoch 36 som inte infekterade. Samtliga följdesdagligen med temperatur och CRP.Bästa cut off för CRP var 87 mg/l och då med ensensitivitet för infektion på 93% och en specificitetpå 86%. För temperatur var bästa cut off 38,2 och varassocierat med en sensitivitet för infektion på 55% ochen specificitet på 89%. Kombinationen gav en sensitivitetpå 50% och en specificitet på 100%. Mellanstegen SIRS, severe sepsis och septisk chock förelågsignifikanta skillnader i CRP-nivåer. LPK hade här ettlågt diagnostiskt värde. (Pavoa et al 2005)I en ytterligare studie av IVA-patienter analyseradesinfektionsdiagnostiska effekten av en CRP-analys ochdär man med ett cut off på 20 mg/l fick en sensitivitetpå 88% och en specificitet på 58% vilket gav PPV på65% och NPV på 85%. (Davis et al. 2006)Är CRP i serum av värde vid bedömning av svårt sjukpatient med misstänkt infektion?Det finns inte för CRP någon randomiserad studiedesignad för att visa vilket diagnostiskt/prognostisktmervärde CRP-analysen har vid akuta svåra infektionstillstånd.En fördel med analys av CRP är dock att den bretthar används på alla slags infektionsdiagnoser och differentialdiagnoseroch därmed finns en allmänt godkännedom om hur olika CRP-nivåer ska tolkas i relationtill kliniken och sjukdomsförloppets längd.Vår bedömning:Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertalstudier entydigt att ett högt CRP-värde har ett diagnostisktvärde om trauma eller operation kan uteslutassom orsak.33

Det är dock oklart vilket mervärde analysen har irelation till klinik och övriga biomarkörer.• CRP < 20mg/l efter < 24 timmars anamnes på svårsjukdom ger ingen information om en bakteriellinfektion föreligger eller inte.• CRP < 20mg/l efter mer än 36–48 timmars anamnespå svår sjukdom talar mot att en svår generellinfektionssjukdom föreligger, bör konfirmeras medny analys efter 12 timmar.• CRP 20–100 mg/l efter < 24 timmars anamnes påsvår sjukdom kan tala för en lokal eller generell bakteriellinfektion och CRP bör åter analyseras efter12 timmar.• CRP >100 mg/l kan tala för en fokal eller generellbakteriell infektion, fortsatt provtagning rekommenderas.• Snabbt stigande värden (> 50% inom 12 h) kan talaför fokal eller generell bakteriell infektion.• Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar.Förslag:• CRP bör rutinmässigt analyseras på alla patientermed misstänkt infektion.• Vid kort anamnes bör upprepade CRP-analyser utföras.• Vid svårt sjuk patient där orsaken är oklar bör upprepadeCRP-analyser utföras.Procalcitonin i serum vid svår infektionBakgrundDet finns ett flertal öppna, inte randomiserade studierav diagnostiskt och prognostiskt värde av PCTvid svåra infektioner, men ingen randomiserad, kontrolleradstudie som är upplagd för av visa vilket diagnostisk/prognostisktmervärde analyser av PCTkan ha.I en öppen kontrollerad prospektiv studie inkluderadesalla patienter som under ett års tid skrevs in påen IVA-avdelning med kliniska tecken på chock. 62patienter identifierades som septisk chock och 13 somkardiogen chock. PCT och CRP analyserades dag 1, 3,7, och 10. Vid ett cutoff-värde på 1 ng/ml hade PCT idenna studiegrupp en sensitivitet och specificitet på95% respektive 54% för att identifiera en septisk chock.CRP kunde inte diskriminera dessa grupper.Ett cutoffvärde på PCT 6 ng/ml på dag 1 separeradepatienter som senare avled från de som överlevde meden sensitivitet på 87,5% och specificitet på 45%. CRPkunde inte prediktera prognosen. Konklusionen blevatt höga PCT-nivåer bör uppfattas som alarmsignalerom inte koncentrationen snabbt sjunker. (Clec’h etal. 2004)Det diagnostiska och prognostiska värdet av procalcitoninför kirurgiska respektive medicinska patientermed septisk chock beskrevs i en ytterligare studie avClec’h 2006. Patienter som kom in på en IVA-avdelningoch som uppfyllde definitionen för septisk chockindelades i ”kirurgiska” om de var postoperativa (n= 27) och de övriga som ”medicinska” (n = 32). PCTinom 48 timmar efter ankomst till IVA visade sig varaen diagnostisk markör för septisk chock för både kirurgiskaoch medicinska patienter men en prognostiskmarkör för enbart medicinska patienter. (Clec’h etal. 2006)Boussekey et al. (2006) visade i en studie av svårIVA-vårdad samhällsförvärvad pneumoni att högaPCT-värden dag 1 (median 5,2 ng/ml) och dag 3 (median2,9 ng/ml) talade för dålig prognos medan ettsjunkande värde (under 0,95 ng/ml dag 3) talade fören god prognos och hos intuberade patienter en 95%sannolikhet för överlevnad. (Boussekey et al. 2006)För ventilator-associerad pneumoni visade Seligmanet al 2006 att genom att mäta CRP och PCT viddiagnostillfället och fyra dagar senare kunde båda prediktera28-dagars överlevnad. Även sjunkande SOFAscoreförutsade överlevnad. (Seligman et al. 2006)I en studie av postoperativt kritiskt sjuka patientermed misstänkt svår infektion jämfördes det prognostiskavärdet av PCT, CRP och SOFA-score dagligenunder de första tre dygnen efter ankomsten till IVApga. svår sepsis efter en operation. 69 patienter meden svår postoperativ sepsis och 890 icke septiska patienterstuderades. Enbart med SOFA-score sågs dag1–3 en signifikant skillnad mellan överlevande ochavlidna, inte för CRP eller PCT. Senare i förloppet varPCT höggradigt prediktivt men inte CRP. (Dahabaet al. 2006)Meningokockbakteriemi ger vanligen mycket högaPCT-nivåer men tidigt i förloppet kan PCT vara lågttrots uttalade symtom och ett adekvat omhändertagandekan fördröjas om PCT-svaret får råda. (Millset al. 2006)Det diagnostiska värdet av PCT och CRP har sammanställtsi flera metanalyser.Simon et al (2004) fann en känslighet på 88% ochen specificitet på 81% för PCT att differentiera mellanbakteriell infektion och en icke infektiös inflammation.Motsvarande för CRP var 75% respektive 67%. För attskilja mellan en bakteriell infektion och en virusinfektionvar siffror 92% och 73% för PCT respektive 86%och 70% för CRP. PCT föreföll något bättre än CRPmen båda med relativt låg specificitet (beroende påvar man lägger cut off).I en ytterligare metaanalys av Tang et al (2007)redovisas resultat från 18 studier med kritiskt sjukapatienter och där slutsatsen blev att procalcitonin intepålitligt kan identifiera en infektiös orsak till patientenstillstånd.34

Är procalcitonin i serum av värde vid bedömning avsvårt sjuk patient med misstänkt infektion?För högt bevisvärde för nyttan (mervärdet) av en biomarkörvid svår infektion krävs:• att man i en prospektiv randomiserad studie fårtillgång till information om resultaten enbart förhalva studiepopulationen.• att uppföljning sker på ett något slags blindat sätt såatt granskaren inte vet vilka patienter man behandlatmed tillgång till dessa biomarkörsvar.• att man kan visa en signifikant minskad sjukdomsperiod,IVA-tid eller mortalitet i gruppen med biomarkörsvar.Det finns ingen studie av PCT publicerad som motsvarardessa högt ställda krav. Det finns dock ett stortantal observationsstudier (enl. ovan) där man jämförPCT med en annan biomarkör eller med ett antal kliniskatecken eller scores av olika slag såsom APACHEII, SOFA-score.Det finns inga i större studier beskrivna PCT-nivåerför olika diagnoser såsom meningit, pneumoni, febrilUVI eller endokardit. I mindre studier har man funnitstor variation inom och mellan grupperDet finns alltid risker med nya markörer – bias iresultat från dåligt designade studier ger övertro pålabsvaret istället för att värdera det tillsammans meden noggrann anamnes och klinisk undersökning ochandra lämpliga analyser. Dynamiken hos PCT är viktigför tolkningen!Gruppens bedömning:Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertalstudier entydigt att ett högt PCT-värde har ett diagnostisktoch prognostiskt värde om trauma eller operationkan uteslutas som orsak.Ännu oklart om analysen i övrigt har något mervärde.• PCT < 0,5 ng/ml efter mer än 12 timmars anamnespå svår sjukdom talar för att svår generell infektionssjukdominte är sannolik. Fokal infektion kan dockföreligga.• PCT 0,5–2 ng/ml kan tala för en generell infektionoch fortsatt provtagning rekommenderas.• PCT > 2 ng/ml kan tala för en svår generell infektionmed risk för septisk chock.• Snabbt stigande värden talar för okontrollerad infektionoch risk för dålig prognos.• Snabbt sjunkande värden talar för terapisvar ochgod prognos.Gruppens förslag:• PCT bör inte rutinmässigt analyseras på patientermed misstänkt infektion.• PCT behöver inte analyseras vid svår bakteriell infektiondär diagnosen är uppenbar.• Analyser av PCT kan ge vägledning vid bedömningav patient med oklart tillstånd där man misstänkeratt en svår bakteriell infektion kan föreligga.CytokinerCytokinnivåer i cirkulationen har studerats vid sepsis,men analyser av cytokiner används sällan i den akutakliniska situationen. Ett stort antal cytokiner producerasoch frisätts från ett flertal olika celltyper som svarpå infektion, inflammation eller trauma. Det initialainflammatoriska svaret är dock ospecifikt. Cytokinnivåernaär starkt beroende av aktuellt tidsförlopp,förekommande antiinflammatoriskt svar samt visarstora interindividuella skillnader. Immunkemiska metoderanvänds, men den biologiskt aktiva cytokinnivånär svårvärderad pga. att förekommande lösligacytokinreceptorer och cytokinantikroppar grumlarbilden. Höjningen av cytokinnivåerna föregår detövriga inflammatoriska svaret i form av feber, akutafasproteiner, ökning av CRP, PCT, och leukocyter m.m.vilket i extremt tidiga förlopp kan tillföra information.Njursvikt kan ge sekundärt förhöjda nivåer. Cytokinbestämningari olika kroppsvätskor kan påvisa lokalinflammation dvs. bidra till att identifiera infektionsfokus.TNF, IL-6, IL-8, IL-10 och IL-1ra har påvisats vidsepsis, men dessa analyser används inte i rutindiagnostik.Vår bedömning: Rekommenderas inte i sepsisdiagnostik.Varningstecken som enligt gruppens uppfattningmotiverar akut handläggning och övervakning:Förhöjt PK, förlängd APTT, sänkta TPKLeukopeni eller kraftig leukocytosKraftigt förhöjt CRP – OBS! tidsförloppetFörhöjt kreatininFörhöjt bilirubin, påverkat leverstatusLaktat > 1 mmol/l över övre normalgränsen, sänktpH, BE < -5 mmol/lArteriell hypoxi och/eller hypokapnic. Mikrobiologisk diagnostikBlododlingarTvå omgångar blododlingar om en aerob och enanaerob blododlingsflaska vardera tas omedelbart.Odlingsomgångarna tas direkt efter varandra utan35

mellanliggande tidsintervall men från olika insticksställen.Antibiotikas insättande får inte fördröjas!Blododlingsflaskor för Bactec-systemet fylles med10 ml blod per flaska dvs. sammanlagd blodvolym 40ml.De upprepade blododlingarna rekommenderasfrämst för att öka möjligheten att fånga aktuell patogen,men bidrar också till att utvärdera eventuellkontaminant. Detta gäller även vid redan pågåendeantibiotikabehandling. Vidare bör man undvika attdra blododlingar enbart från inneliggande vaskulärakatetrar av alla typer, undantaget i direkt anslutningtill nyinsättning.UrinodlingUrinodlingen tas för att påvisa eventuell patogen iurinvägarna och kan ibland indirekt avslöja patogeni blodet. Att säkra en urinodling får inte fördröja insättandetav antibiotika – vid svår sepsis eller septiskchock ges antibiotika direkt även om patienten intekunnat lämna urinprov eller om man inte finner urini blåsan vid kateterisering.Övriga odlingarKlinisk bedömning ger misstanke om fokus för infektionen,vilket styr fortsatt mikrobiologisk provtagning.Det är en fördel om även dessa prover tas före insattantibiotika ges, men inte nödvändigt. Odlingsförfarandetfår inte fördröja antibiotikainsättandet – vid svårsepsis eller septisk chock skall antibiotika ges direkt!I abscesser finns ofta tillräckligt höga halter bakterierför att dessa ska kunna tillväxa i odlingar tagna ävenett tag efter insatt behandling. I normalt sterila lokalerfinns möjligheten av PCR-analyser för diagnostik avavdödade bakterier även efter att antibiotikakoncentrationernastigit lokalt.Mikrobiologisk diagnostikOdla från blod (aerobt + anaerobt) x 2 föreförsta antibiotikadosOdla från urin + ta urinstickaOdla från misstänkt fokust.ex. luftvägar; sputum, svalg, nasofarynx, sår,abscess, likvor, ledvätska, ascites, pleuraÖverväg viss riktad virusdiagnostik med akutsvart.ex. influensa snabbtest/PCRÖverväg pneumokock- och legionella-antigen i urind. Blodgas och laktatVid allvarliga septiska tillstånd ses som regel en uttaladmetabol acidos (BE ≤ -5 mmol/l) vilken i typfalletdelvis kompenseras med ökad koldioxidutvädringoch ett sänkt PaCO 2 . Bestämning av laktat i artärblodutgör ett värdefullt komplement till blodgasanalysenoch laktatförändringen under de första 6 timmarnassepsisbehandling har visat sig vara en stark prognostiskmarkör. (Nguyen et al. 2004)Gruppens rekommendation för arteriell blodgas iakutfasen av svår sepsis:Vid ankomst/identifieringAlla patienter med konstaterad eller misstänkt svårsepsis skall direkt på akutmottagningen provtas medarteriell blodgas inklusive laktat.Vid uttalad metabol acidos (BE ≤ -5 mmol/l) ellerP-laktat > 1 mmol över övre referensvärdet. föreliggerhypoperfusion som primärt skall behandlas medvätskebolus enligt rekommendation.Efter vätskebolus (30 minuter)Direkt efter första vätskebolus kontrolleras ny blodgassamt laktat. Progredierande laktacidos är prognostisktogynnsamt och motiverar som regel intensivvårdskontakt.Efter 6 timmarPrimärt stabiliserad patient som vårdas på akutmottagningeller vanlig vårdavdelning skall 6 timmar efterförsta provet åter provtas med blodgas och laktat.Sjunkande laktat och stigande BE indikerar ett gynnsamtförlopp, medan man vid oförändrade eller försämradevärden bör överväga intensivvårdskontakt.PaCO 2 vid sepsisVid normal lungfunktion ses vid svår sepsis som regelett lågt PaCO 2 .Hos sepsispatienter med KOL kan en kronisk koldioxidretentionaggraveras i samband med syrgastillförsel.Till dessa patienter måste syrgastillförseln därfördoseras med stor exakthet och det är oftast motiveratmed tätare blodgaskontroller.Ett förhöjt PaCO 2 hos tidigare lungfriska sepsispatienterkan ses vid samtidig pneumoni eller ARDS.Koldioxidretention är hos dessa patientgrupper alltidett allvarligt tecken med risk för nära förestående respiratoriskkollaps och skall således föranleda omedelbarintensivvårdskontakt.36

8. Tidig behandlinga. Antibiotikaval vid svår sepsis och septisk chockViktigt att det initiala antibiotikavalet blir rättI en rad kliniska kohortstudier har man visat att detinitiala antibiotikavalet är avgörande för utgången. Avnaturliga skäl finns inga prospektiva randomiseradekliniska studier i ämnet men många stora retrospektivaoch prospektiva studier där den deletära konsekvensenav fel antibiotika framgår.I en retrospektiv studie av 492 IVA-patienter medbakteriemi visade Ibrahim et al (2000) att fel antibiotika(dvs. inget antibiotikum med in vitro effekt motde isolerade patogenerna gavs initialt) medförde enökad mortalitet från 28% till 62%. I en annan studieav infekterade IVA-patienter var inadekvat antibiotikaden enskilt viktigaste oberoende riskfaktorn försjukhusmortalitet. (Kollef et al. 1999) I en prospektivcase-kontrollstudie av 119 IVA-patienter med nosokomialinfektion var fel antibiotika en oberoenderiskfaktor för dödlig utgång. (Zaidi et al. 2002) Någraav de stora randomiserade kontrollerade studierna avadjuvant sepsisterapi har även genererat kunskap omantibiotikas betydelse: Harbarth et al (2003) visade attav 904 patienter med bakteriologiskt dokumenteradsvår sepsis i en prospektiv sepsisbehandlingsstudiefick 23% av patienterna inadekvat antibiotika underde första 24 timmarna. Mortaliteten efter 28 d var då39% jämfört med 24% för dem som fått adekvat initialantibiotika (p

Infektionens svårighetsgradFör patient med svår sepsis eller septisk chock måstedet första empiriska antibiotikavalet bli rätt. Man måstedärför täcka alla sannolika patogener av betydelsemed ett eller flera antibiotika.Underliggande sjukdomarVissa underliggande sjukdomar ökar risken för sepsismed vissa patogener. Som exempel har patienter ihemodialys och patienter med intravenöst missbrukkraftigt ökad risk för sepsis med Staphylococcus aureus.Patienter med underliggande urologiska problemmed avflödeshinder eller kronisk KAD-bärare kan fåurinvägsinfektioner med mer resistenta opportunistiskabakterier. Vid septisk chock hos patient medneutropeni i samband med cytostatika eller hematologiskasjukdomar måste även Pseudomonas täckas iden empiriska behandlingen.Nyligen genomgången antibiotikabehandlingHar patienten nyligen avslutat eller har pågående antibiotikabehandlingvid insjuknandet är det som regel kloktatt ordinera antibiotika från någon annan preparatgruppom patienten blir septisk pga. risk för resistens.Vårdtid på sjukhusFör patienter som legat på sjukhus en tid och där insjuknari sepsis måste man räkna med att mer resistentanosokomiala patogener kan förkomma jämförtmed en patient utan svåra underliggande sjukdomarsom inkommer hemifrån med sepsis. Exempel på sådanpatogener är Pseudomonas aeruginosa, Serratiasp, Acinetobacter sp, enterokocker, koagulasnegativastafylokocker, jästsvamp m.m.EpidemiologiKända odlingar, det epidemiologiska läget eller nyligvistelse i olika riskmiljöer eller utomlands kan göraatt man måste överväga att även täcka pneumokockermed nedsatt penicillinkänslighet, MRSA, gramnegativermed ESBL (extended spectrum betalactamase)legionella m.m.Principen för sepsisbehandling innebär bred initialantibiotika ofta med två eller fler preparat för attsäkerställa täckning av potentiella patogener. För attinte denna princip ska leda till en okontrollerad överanvändningav antibiotika är det viktigt att smalnaav eller avsluta den empiriska behandlingen så snartbilden klarnar och man kan avgöra om det överhuvudtagetföreligger någon infektion och i så fall modifierabehandlingen efter konstaterat infektionsfokus ochodlingssvar. För att denna strategi ska bli möjlig krävsadekvat och aggressiv diagnostik innan antibiotika gesoch att given empirisk terapi omprövas frekvent.Jämförelser mellan olikaantibiotika och nyttan av dubbelbehandlingI jämförande studier mellan olika moderna cefalosporiner,karbapenemer, kinoloner, piperacillin-tazobactamoch aminoglykosider som singelbehandlingvid sepsis har inget preparat visat sig överlägset någotannat vad gäller klinisk effekt med undantag av aminoglykosidernasom visats ha otillräcklig effekt sommonoterapi. (Korvick et al. 1992; Kreger et al. 1980;Leibovici et al. 1997) För kinolon som singelbehandlingvid sepsis är dokumentationen tunn.Dubbel effektiv antibotikabehandling mot enskildpatogen, t.ex. cefalosporin med tillägg av aminoglykosidpåverkar inte överlevnaden vid sepsis. (Paul et al.2006) För patienter med neutropen sepsis med septiskchock finns dock ett visst stöd för dubbelbehandling.(Bodey et al. 1985; Korvick et al. 1992; Kreger et al.1980; Leibovici et al. 1997) Vid svår sepsis och septiskchock har empirisk behandling med två antibiotikadubbla syften, dels att säkra antibiotikatäckning medåtminstone ett effektivt preparat, dels att utnyttjaeventuell synergistisk effekt.Vancomycin eller teicoplanin skall inte ingå i denempiriska behandlingen vid svår sepsis om det intefinns skäl att misstänka Enterococcus faecium ellerMRSA-genes.Antibiotikaval vid svår sepsis/septisk chock1) Patient som kommer hemifrån utan kändariskfaktorer enligt ovan och med oklartinfektionsfokus.Initial antibiotika måste täcka S aureus, pneumokocker,beta-hemolyserande streptokocker, E coli,Klebsiella och andra enterobacteriacae. Någon gångär enterokocker, alfastreptokocker, meningokocker,H influenzae eller anaerober aktuella.2) Patienter med nosokomialt förvärvadinfektion.Här är viktigt att ta hänsyn till underliggande sjukdomar(immunsuppression/neutropeni, tidigare kirurgi,respiratorbehandling, intravaskulära katetrar, KADm.m.) och framför allt nyligen avslutad och pågåendeantibiotikabehandling. Val av antibiotika beror förståsäven på kända odlingsfynd.Här kan, förutom stafylokocker och enterobacteriacaeäven patogener som Pseudomonas, Stenotrophomonas,multiresistenta Enterobacter och Klebsiella,Acinetobacter och andra opportunistiska gramnegativabakterier vara aktuella liksom jästsvamp.Avgörande för utgången är om ett ev. underliggandefokus kan åtgärdas, t.ex. dränering av abscess, åtgärdandeav tarmanastomosläckage, åtgärdande av avstängdpyelit, borttagande av infekterad CVK m.m.38

Algoritm för antibiotikabehandlingEmpirisk behandling sv svår sepsis/septisk chockOm pat nyligen behandlats med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas. Frikostig kontakt medinfektionskonsult rekommenderas. Alla preparat ges initialt iv. Kirurgiskt åtgärdande av underliggande infektionsfokus i form av t.ex.dränering av abscess, exploration av fasciit, resektion av ischemisk eller läckande tarm kan vara livräddande, s.k. ”source control”.Har patienten septisk chock?Är patienten koloniserad med MRSA?Har patienten neutropen sepsis (ej neutroni pga. sepsis)?en aminoglykosid (gentamicin/netilmicin/tobramycin/amikacin)bör ingå i den empiriska terapin. Bör även övervägas vid svårsepsis med risk att utveckla septisk chock.vancomycin eller linezolid bör ingå i den empiriskaterapin (eller annat ab som stammen är känslig för).Misstanke artrit/protesinfektion?ge imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidiminkludera god S aureustäckning i den empiriska terapinMisstanke CVK/portinfektion?Misstanke om pneumoni?inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin,överväg även bred gramneg-täckning och även CandidaUnderliggande immunsuppression (t.ex. posttransplantat, hematologiskmalignitet, behandling med Campath, anti TNF, ATG m.m.)Samhällsförvärvad?Pågående PCP-profylax?Misstanke om uvi?Beroende på underliggsjd, tidigare ab-beh,epidemiologiskt lägem.m.ceuforixim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactam/trimetoprim-sulfacefuroxim+makrolidRisk för pnk mednedsatt pc-känsl?Underliggande urologisk sjd (KAD,nefrostomi, avflödeshinder m.m.)cefotaxim+makrolidmoxifloxacin/levofloxacin+imipinem/meropenem/piperacillintazobactam+ evtrimetoprimsulfaPågåendekinolonprofylax?imipinem/meropenem/piperacillintazobactam+ evtrimetoprimsulfaimipinem/meropenem/piperacillintazobactam+moxifloxacin/levofloxacinPågåendekinolonprofylax?impinem/meropenem/piperacillintazobactamMisstanke om bukfokus?Överväg mögelsvamp, mykobacterier och viruscefotaxim +aminoglykosidimipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam/ceftazidim+ aminoglykosid. Åtgärda ev avflödeshinder akutMisstanke om meningit?cefotaxim + metronidazol vid primär samhällsförvärvad buksepsis. Vid sekundär, nosokomial buksepsis:meropenem/imipenem/piperacillin-tazobactam (vid susp gallvägsinf välj något av de två sista alternativen).Vid bukfokus med terapisvikt på bred antibiotika, åtgärda/uteslut kirurgisk orsak och överväg Candidasepsis.Immunsupprimerad patient?Misstanke mjukdelsinfektion?cefotaxim + ampicillin (alt meropenem singelbeh)meropenemMisstanke nekrotiserade fasciit?bensylpenicillin/isoxazolylpc/cefuroxim + klindamycinimipenem + klindamycinSvår sepsis utan misstanke om fokusVäg in patientens ålder, underliggande sjd, tidigare antibiotikabeh, ev immunsuppression, tid på sjh eller motsvarande, utlandsvistelse,övrig epidemiologisk information för val av empirisk beh. Meningokocker, pneumokocker, beta-streptokocker, S aureus förekommerinte sällan som fulminant sepsis utan fokal infektion. Empirisk antibiotika kan bestå avcefuroxim/cefotaxim/cefepim/imipenem/meropenem/piperacillin-tazobactam39

Empirisk antibiotikabehandling vid sepsis, svår sepsis och septisk chockGäller ej patienter med underliggande immunsuppression. Se även algoritm fig 3. Kontakta infektionskonsult frikostigt.Samhällsförvärvad utan kända riskfaktorerMisstänkt pneumoni Misstänkt UVI Misstänkt meningit Misstänkt mjukdelsinf Misstänkt bukfokus Oklart fokusSepsis bensylpenicillin cefotaxim cefotaxim + ampicillin bensylpenicillin alt.isoxazolylpenicillincefotaxim + metronidazolVid misstanke gallvägsfokusge iställetpiperacillin-tazobactameller imipenemcefuroxim/cefotaximSvår sepsis/septisk chock cefuroxim + makrolidVid misstanke pneumkockmed nedsatt pc-känsl. gecefotaxim istf. cefuroximcefotaxim + aminoglykosid som ovan + klindamycin + aminoglykosid cefuroxim/cefotaximcefepim/imipenem/meropenem/piperacillintazobactamNosokomial med komplicerande underliggande faktorerVälj antibiotika efter underliggande sjd, tidigare ab-beh, epid läge (inkl. resistensläge och legionellarisk)Misstänkt pneumoni Misstänkt UVI Misstänkt meningit Misstänkt mjukdelsinf Misstänkt bukfokus Oklart fokusSepsis, svår sepsis/septiskchockUppmärksamma ev. aspirationsproblematikspec. vidterapisviktcefuroxim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactamtrimetoprim-sulfaE. underliggandeavflödeshinderåtgärdas akutcefuroxim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactamec. + aminoglykosidmeropenem som ovanVid bukfokus medterapisvikt på bredantibiotika, åtgärda/uteslutkirurgisk orsak och övervägCandidasepsis.Vid sekundär, nosokomialbuksepsis: meropenem/imipenem/piperacillin-tazobactamAggressiv diagnostikinkl. odlingarcefuroxim/cefotaxim/ceftazidim/cefepim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactamOBS: Vid septisk chock ge initialt tillägg aminoglykosid. Bör även övervägas vid svår sepsis med risk att utveckla septisk chock.OBS: MRSA-koloniserad patient med svår sepsis ska även ha täckning med vancomycin eller linezolid eller annat antibiotikum effektivt mot MRSA enl. resistens.OBS: Neutropen sepsis utan uppenbart fokus ska ha: imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidim.OBS: Finns misstanke om protesinfektion eller septisk artrit skall god S aureustäckning ingå i den empiriska behandlingen.OBS: Vid suspekt CVK-infektion skall god täckning mot S aureus och även bred gramneg och svamptäckning övervägas. Vid svår sepsis, överväg att ta bort den centrala infarten akut.OBS: Om patienten nyligen behandlats med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas.40

Generiskt namn Preparatnamn Normal dosPenicillinerBensylpenicillin Bensylpenicillin 1-3g x 3–4IsoxazolylpenicillinDiclocil, Ekvacillin,Kloxacillin*PCP= Pneumocystis jiroveci pneumoni2g x 3–4Ampicillin Doktacillin 2g x 3–4(meningit 3g x 4)Tazocin 4g x 3–4Cefalosporiner och KarbapenemerCefuroxim Zinacef, Cefuroxim 0,75–1,5g x 3Cefotaxim Claforan, Cefotaxim 1–2g x 3(meningit 3g x 4)Ceftazidim Fortum, Ceftazidim 1–2g x 2–3Cefepim Maxipime 2g x 2–3Imipenem/cilastinTienam 0,5–1g x 3–4Meropenem Meronem 0,5–2g x 3(meningit 2g x 3)Makrolider, Glykopeptider och OxazolidinonerErytromycin Abboticin 1g x 3Azitromycin Azitromax 0,5g x 1KlindamycinVancomycinDalacin,ClindamycinVancocin,Vancomycin0,6g x 3Linezolid Zyvoxid 0,6g x 2KinolonerCiprofloxacinCiproxin,Ciprofloxacin1g x 2 eller 0,5g x 30,4g x 2–3Levofloxacin Tavanic 0,5g x 2Moxifloxacin Avelox 0,4g x 1AminoglykosiderGentamicinGaramycin,Gentamycin4,5–6 mg/kg x 1Netilmicin Netilyn 4,5–6 mg/kg x 1Tobramycin Nebcina 4,5–6 mg/kg x 1Amikacin Biklin 7,5 mg/kg x 2Trimetoprimsulfa och imidazolerTabell 1Antibiotika vid svår sepsis och septisk chock. Alla doser avserintravenös behandling. Första dosen ges oberoende avnjurfunktion – beror av distributionsvolym (vikt). Dosen skallsedan anpassas efter vikt, ålder, njurfunktion och ibland leverfunktion.PiperacillintazobactamTrimetoprimsulfametoxazolMetronidazolEusaprim, BactrimFlagyl,Metronidazol10 ml x 2. Vid PCP*initialt 1 ml/kg/dag1,5g x 1 d 1, sen1g x 1FallgroparPenicillin är förstahandsmedel vid samhällsförvärvadpneumoni, men vid svår sepsis eller septisk chock medmisstanke om pneumoni duger inte bensylpenicillinsom singelbehandling. Även om den vanligaste mikrobiellagenesen vid svår pneumoni är pneumokockerförekommer ibland S aureus och gramnegativa bakterier.Lunginfiltrat kan vara atelektas eller svikt ochpatienten kan i själva verket ha t.ex. S aureus-sepsis ellerurosepsis med gramnegativ bakteriemi. (Dessutomska en sådan patient inte behöva genomgå lungröntgeninnan antibiotika ges).Den största risken för att missa i det empiriskaantibiotikavalet är nosokomiala infektioner, tidigareantibiotikabehandlade patienter och bakteriemiskapatienter med hög APACHE II-score dvs. de sjukastepatienterna (Koleff et al. 1999). Speciellt hos dessapatienter är individualiserad och bred initial empiriskantibiotika nödvändig.Observera att upprepad dosering av aminoglykosidertill patient med måttligt nedsatt njurfunktion kan ledatill njursvikt med behov av dialys även med doseringsom ger koncentrationer inom rekommenderat intervall.En initial dos tolereras dock som regel av alla.b. VätskebehandlingSvår sepsis och septisk chock är associerade med båderelativ och absolut hypovolemi. Höggradig vätskebristkan uppstå till följd av såväl externa (kräkning, diarréoch svettning) som interna förluster av vätska frånblodbanan till följd av generellt eller lokalt läckage(ödembildning, peritonit) genom kärlendotelet. Därtillföreligger en relativ hypovolemi som en följd av septiskvasodilatation med poolning av blod i periferin.Uttalad hypovolemi medför otillräckligt mikrocirkulatorisktflöde och är härigenom en avgörandefaktor för utveckling av organdysfunktion och multiorgansvikt.Adekvat tidig vätskebehandling är därför av störstavikt vid handläggningen av patienter med sepsisorsakadhypotension (SBT < 90 mmHg eller MAP < 70mmHg) eller hypoperfusion (P-Laktat > 1 mmol överövre normalgränsen). (Dellinger et al. 2008)Målet för vätskebehandlingen är att korrigerahypovolemi och kompensera för vasodilatation ochdärmed återupprätta kärlsystemets fyllnadsgrad ochdet venösa återflödet till hjärtat. Teoretiskt kan dette sig tilltalande att tillföra vätska i form av kolloidalösningar som genom sitt innehåll av makromolekylerhar svårare att passera kapillärmembraner och härigenomtenderar att i högre grad än kristalloida lösningarstanna kvar och utöva volymeffekt i blodbanan. Kolloiderskulle enligt detta resonemang vara fördelaktigtbåde genom att en viss volymeffekt uppnås med en41

mindre infusionsmängd och att man härigenom kanfå en snabbare effekt men också genom att den övervägandefördelningen till blodbanan skulle medföraen mindre tendens till vävnadsödem.Trots de teoretiska fördelarna med kolloidbaseradhypovolemibehandling har man i kliniska studier intekunnat finna några belägg för att endera vätsketypenskulle ha kliniska fördelar framför den andra. I en aktuellmetaanalys med jämförelse av kristalloid respektivekolloid vätskebehandling vid kritisk sjukdom sesinga skillnader i avgörande kliniska effektparametrar.(Roberts et al. 2004)Det är oftast mest praktiskt att välja kristalloidavätskor där Ringer-Acetat genom sitt balanserade elektrolytinnehålloch sina svagt buffrande egenskaper äratt föredra framför isoton koksalt som vid stor tillförselkan ge hyperkloremisk acidos. Rena glukoslösningarhar nackdelen att de genom bristen på elektrolyterfördelar sig jämnt i hela kroppsvattnet och således geren mycket liten volymeffekt i blodbanan. Sockerhaltigalösningar skall dessutom undvikas då snabb tillförselkan medföra hyperglykemi.Bland de kolloida lösningarna finns det inga säkraskillnader i effektivitet mellan de syntetiska preparaten(hydroxyetylstärkelse-, dextran- och gelatin-produkter)och humant albumin. Det senare alternativet äremellertid väsentligt dyrare och är därmed klart sämreur kostnadseffektivitetssynpunkt. Plasma skall betraktassom ett koagulationsläkemedel och har såledesingen plats vid ren volymsubstitution.Gruppens rekommendation:En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräckligmängd och tillräckligt snabbt: (500–)1000 ml/30min av kristalloid vätska. (Vincent & Gerlach 2004)Väljer man i stället kolloid lösning blir motsvarandeinfusionsmängder 300–500 ml/30 min. Vätskedeficitkan ofta uppgå till flera liter men är som regel svår attbedöma utifrån statusfynd vid den initiala kliniskaundersökningen och akuta laboratorievärden. I ställetär det patientens respons på vätsketillförsel som blirvägledande för hur mycket och hur snabbt vätskanskall tillföras. Upprepade vätskebolus ges till dess cirkulationsmålenär uppfyllda. Utan tillgång till invasivmonitorering innefattar cirkulationsmålen; adekvatblodtryck (SBT>90 eller MAP >70 mmHg), normaliseraddiures (> 0,5 ml/kg/tim.) samt god perifer cirkulationmed normal hudfärg, hudtemperatur ochkapillär återfyllnad. Utvärderingen bör även omfattaförnyad mätning av P-Laktat där effektmålet utgörs avnormalisering av ett tidigare förhöjt värde.Kvarstående hypotension och/eller oförändrad ellerförvärrad uttalad laktacidos utgör indikation förintensivvård.Patienter med septisk hypotoni som förbättras efterinitial vätskebehandling kan i de flesta fall vårdas påvanlig vårdavdelning. Även vid stabil cirkulation börunderhållsbehandling med vätska ges, då det totalavätskedeficit som regel är betydande, ofta flera liter.Därför skall patienterna även fortsättningsvis följasmed täta puls- och blodtryckskontroller samt diuresmätningdå det kan krävas upprepade vätskebolusunder det första vårddygnet.Algoritm för vätsketerapi vid svår sepsis/septiskchock:Har patienten hypotension och/eller hypoperfusion?(SBT0,5 ml/kg/tim (utan diuretika), P-laktat /BE )Fortsätt cirkulationsövervakning och intravenösvätskebehandling under första vårddygnetGe ytterligare vätskebolusKontakta IVA!30 min. bedömning*Lägre vätskebolus 500 ml/30 min kan övervägas till patienter med kronisk hjärtsvikt.c. SyrgasbehandlingJämförande studier saknas och är knappast heller motiveradedå syrgasbehandling är enkel, billig och medreservation för patienter med kronisk respiratoriskinsufficiens med hypoventilation, t.ex. svår KOL, utandokumenterat skadliga effekter. Vid hypoxiska tillståndär dess nytta uppenbar och okontroversiell.Gruppens rekommendation:Vid måttlig hypoxi, SpO 2 91–95%, inleds behandlingenmed 2–3 l O 2 via näsgrimma medan uttalad hypoxi,SpO 2 < 90, behandlas med 5–15 l O 2 via ansiktsmask.Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliseradsaturation eller minst SpO 2 >93%. Lägre värdenfår ofta accepteras hos patienter med KOL på grundav risken för koldioxidretention.På avdelningen skall den syrgaskrävande patientenregelbundet kontrolleras avseende SpO 2 och andningsfrekvens.42

Algoritm för syrgasbehandling vid svår sepsis/septiskchock:Är patienten respiratoriskt påverkad?(AF>20, SpO 2 93% ?Tag artärblodgas före syrgasadministrationO 2 -tillförsel utifrån SpO 2 och PaCO 2Syrgasbehandling ej indiceradKontroller AF och SpO 2 enligt bedömningSpO 2 > 90% vid luftandning?AF 90%+ stabilt PaCO 2 ?5–15 l O 2 via ansiktsmaskFortsatta kontroller av AF och SpO 2Är behandlingsmålen uppfyllda?(AF 90%d. Åtgärdande av infektionsfokusSå snart som möjligt bör eventuellt infektionsfokusdräneras för att minska bakteriebördan och förbättraförutsättningarna för antibiotikapenetration.Vid sårinfektion i huden skall debridering ske utanonödigt dröjsmål. Likaså skall ytlig abscess inciderasoch tömmas.Finns misstanke om nekrotiserande fasciit skallplastikkirurg/kirurg/ortoped omgående kontaktas.Kirurgi är av största vikt och har företräde framförradiologisk utredning vid detta tillstånd.Vid misstanke om djupt liggande abscess ska patientenefter initialt omhändertagande och stabiliseringundersökas radiologiskt och vid fynd av abscessskall denna snarast dräneras. Likaså skall lungempyemevakueras och avstängd pyelit avlastas medstomi.Vid misstänkt kärlkateterrelaterad infektion börställningstagande tas till om katetern skall avlägsnas.e. FebernedsättandeDet finns skäl att ifrågasätta den generella användningenav febernedsättande läkemedel. Såväl kliniskasom experimentella studier har visat positiv effekt påimmunförsvaret av förhöjd kroppstemperatur. (Greisman& Mackowiak 2002)Uppfattningen att sänkt temperatur i sig upplevspositivt av patienten har aldrig visats. Inte heller harman kunnat visa någon förbättrad överlevnad hos patientermed svår infektion, möjligen är det tvärtom.KontaktaIVA!(Gozzoli et al. 2001; Su et al. 2005) I en jämförandestudie på intensivvårdade trauma patienter(Schulman et al. 2005) fanns en tendens till högremortalitet i den grupp som fick aggressiv febernedsättandebehandling. Hos barn är det käntatt feber är kopplat till förekomst av kramper,men det är aldrig visat att antipyretika förebyggerfeberkramp. (van Stuijvenberg et al. 1998)Experimentella data talar för att feber stimulerarimmunologiska, endokrina och fysiologiskasystem som i sin tur aktiverar neutrofila celler,makrofager och T-lymfocyter vilka deltar i avdödningenav patogena mikroorganismer. (Mackowiak2000)Flertalet febernedsättande läkemedel har biverkningarsom skall beaktas vid behandling avsvår sepsis och septisk chock t.ex. dyspepsi ochnjurpåverkan med NSAID och leverskador vidmedicinering med paracetamol.Det finns i detta sammanhang starka skäl attpåminna om den osäkerhet som föreligger vidtemperaturmätning med örontermometer. (Duberget al. 2007)Gruppens rekommendation:Febernedsättande läkemedel bör endast ordineras dåpatienten är klinisk påverkad av sin temperatur, t.ex.då patienten pga. hög feber med ökad metabolism harlåg saturation.f. ÖvrigtAcidosbehandling med koncentrerade buffertlösningarEtt viktigt behandlingsmål vid svår sepsis är att såsnabbt som möjligt korrigera patientens laktacidos.Det kan därför förefalla rimligt att tillföra koncentreradebuffertlösningar som bikarbonat eller Tribonat.Kliniska studier har dock inte visat några positivaeffekter av bufferttillförsel vid laktacidos med pH >7,15. (Cooper et al.1990; Mathieu et al.1991) För meruttalad acidos finns det inga studier genomförda.Studieresultaten talar för att det är den bakomliggandehypoperfusionen som måste angripas vidacidos. Sett ur detta perspektiv kan tillförsel av buffertlösningarsnarast få negativa konsekvenser då detriskerar att dölja den egentliga orsaken till hypoperfusionen.Gruppens rekommendation:Bufferttillförsel vid pH > 7,15 bör inte ges vid svårsepsis och septisk chock.DiuretikaDet saknas evidens för att öka diuresen med diuretikahos patienter med septisk njurpåverkan.43

SteroiderDet finns ingen indikation för steroider till patienter påakutmottagningen eller vårdavdelning med undantagav patienter med känd binjurebarksinsufficiens ochsteroidbehandlade patienter vilka kan behöva en ökningav steroiddosen i samband med allvarliga infektioner.Grundregel är att dubblera patientens dos vidfeber >38° och tredubbla dosen vid >39°. Vid dennaindikation används hydrokortison, Solu-Cortef® (20mg motsvarar 5 mg Prednisolon). Ofta ges 50–100mg som initial dos.Enligt gällande konsensus ges hydrokortison tillpatienter med tidig septisk chock (

9. Övervakning de första 24 timmarnaDetta avsnitt avser övervakning av patientermed svår sepsis som har identifierats, provtagitsoch fått rekommenderad behandling påakutmottagning eller vårdavdelning. Handläggningskall tidigt diskuteras med infektionsjour och intensivvårdsläkare.Diskussion om vårdnivå bör finnas medtidigt och dokumenteras i journalen.Övervakningen börjar omedelbart på akutmottagningeneller på vårdavdelningen efter det initialaomhändertagandet. Om möjligt kopplas patiententill en övervakningsenhet. Övervakningen fortsätterunder hela vistelsen på akuten, under eventuellröntgenundersökning och vidare på vårdavdelning.En bedömning av patienten bör alltid göras av läkareinnan patienten lämnar akutmottagningen.Syftet är att kontrollera om uppsatta behandlingsmålnås, att hitta de patienter som försämras och atttidigt identifiera de patienter som kan bli i behov avIVA-vård. Det är viktigt att observera trender i mätvärdensnarare än ett enskilt mätvärde.Vad skall övervakas?Följande vitala parametrar skall följas:• systoliskt och diastoliskt blodtryck• andningsfrekvens• saturation• hjärtfrekvens• medvetandegrad• temperatur• urinproduktion.Är patienten uppkopplad till övervakningsenhet böräven medelartärtryck (MAP) registreras. MAP har vidjämförelse med systoliskt och diastoliskt blodtryck visatsig bättre avspegla perfusionstrycket i vävnaderna.(Hollenberg 2004) Om övervakningsenhet saknaskan MAP räknas ut med hjälp av formeln:MAP = diastoliskt + (systoliskt-diastoliskt)/3Andningsfrekvens > 30/minut är en tidigmarkör för svår sepsis och korrelerar till ökadmortalitet (Shapiro et al. 2003; Wheeler & Bernard1999).Avtagande eller upphörd urinproduktion är itidigt skede av sepsis ett tecken på hypovolemioch utgör således indikation för ökad vätsketillförsel.Senare i sepsisförloppet kan försämraddiures vara ett uttryck för ischemisk njurskadaoch akut njursvikt.Eftersom urinproduktionen är en central parameterför bedömning av patientens volymstatusskall alla patienter med septisk cirkulationspåverkantidigt, helst redan på akutmottagningen, försesmed urinkateter och uppsamlingsaggregat för mätningav timdiures. Målvärdet för urinproduktion är > 0,5ml/kg/h. (Dellinger et al. 2008)Trots normala vitala parametrar kan patienter medsvår sepsis ändå ha grav hypoperfusion varför ävenblodgas med laktat skall följas för att upptäcka sådanockult hypoperfusion. (Rady et al. 1996; Rivers et al.2005; Trzeciak & Rivers 2005). Man bör också kontrolleradessa prover om patienten är konfusorisk, fårdiures < 0,5 ml/kg/h eller missfärgning av hudkostymen,tex. marmorering.Hur ofta skall kontroller ske?Ansvarig läkare ordinerar hur ofta kontroller skallske och vilka målvärden som gäller. Mätvärdena skallnoteras på en övervakningslista.Samhällsförvärvad septisk chock utvecklas somregel inom 24 timmar efter ankomst till sjukhuset,oftast redan inom 6 timmar. (Rivers et al. 2005) Patientenskall därför övervakas tätare under de första24 timmarna.Kontroll av de ovan nämnda vitala parametrarnabör ske minst en gång/timme under de första 3(–6)timmarna. De patienter som är i riskzon för IVA-vårdbör initialt övervakas minst en gång/halvtimme ochhelst kontinuerligt.Patienter som inte har uppfyllt behandlingsmåleninnan de lämnar akutmottagningen bör övervägas förIVA-vård. Om flyttning till IVA inte sker skall de vårdaspå avdelning med kunskaper om och erfarenhetav svårt sjuka infektionspatienter.Behandlingsmål som i kliniska studier har rekommenderatseller påvisats ha gynnsam effekt på utfallet:• MAP ≥ 70 mmHg (Levy et al. 2003)• Systoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg (Dellinger 2003)• Saturation ≥ 93% (Rivers et al. 2001)• Urinproduktion ≥ 0,5 ml/kg/timme (utan diuretika)(Rivers et al. 2001;Dellinger et al. 2008)• Normaliserad laktatnivå (Nguyen et al. 2004)• Normaliserad andningsfrekvens (Wheeler & Bernard 1999)• Normaliserad hjärtfrekvens (Dellinger et al. 2008; Parker et al.1987)45

Gruppen rekommenderar följande mål över tid:Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:• BlodtryckMAP ≥ 70 mmHg ellerSystoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg (AII)• Saturation≥ 93% (BIII)Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:• Urinproduktion≥ 0,5 ml/kg/h (utan diuretika) (AII)• LaktatnivåSjunkande (AII)Behandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjad behandling:• Andningsfrekvens Normaliserad (BII)• HjärtfrekvensNormaliserad (BII)Utvärdering 3–6 timmar efter stabiliseringSenast 6 timmar efter identifiering och stabiliseringbör patienten utvärderas. (Dellinger et al. 2008) Kontrollerablodgas med laktat om första provtagningenvisade patologiska värden. Kontrollera vid behov övrigaprover såsom koagulationsprover.Kontrollera vidare att rätt odlingar blivit tagnasamt att adekvat antibiotika har givits. Justera fortsattantibiotikaordination för eventuell njurpåverkan.Ta ställning till om dränering av infektionsfokus ärindicerat.Bedöm om behandlingsmålen enligt ovan är uppfyllda.Särskild vikt fästes vid målet för urinproduktionsamt stigande base excess och sjunkande laktat.Sjunkande laktat är prognostiskt gynnsamt. (Nguyenet al. 2004) Om behandlingsmålen inte har uppfylltseller patienten försämrats skall man diskutera fortsatthandläggning med intensivvårdsläkare.Efter utvärderingenDen som uppnått behandlingsmålen skall fortsattövervakas. Vitala parametrar bör följas varannan-var4:e timme första dygnet. Vid försämring görs kontrollertätare.De som haft normala värden på vitala parametraroch god urinproduktion redan på akutmottagningenefter stabiliseringen kontrolleras med kontroller var3:e till var 4: timme första dygnet och därefter vid behov.Urinproduktion mäts kumulativt över dygnet. Vidförsämring kontaktas ansvarig läkare och vid behovintensivvårdsläkare.46

10. Intensivvård vid svår sepsis och septisk chockIndikationer för intensivvårdIntensivvårdens uppgift är att behandla patienter medallvarlig akut svikt av vitala funktioner. Framförallthar man på IVA unika möjligheter att övervaka ochbehandla cirkulatorisk och respiratorisk svikt. Gränsdragningenför när en sepsispatients sjukdomsgradmotiverar intensivvård kan dock ofta vara svår ochbedömningen försvåras ytterligare av att högriskpatientermåste identifieras på ett tidigt stadium för attinsatserna skall få optimal effekt.Man har visat att tidigt insatt målstyrd cirkulationsbehandlingmed vätska, vasopressorläkemedel och ivissa fall inotropa läkemedel ger en avsevärt förbättradchans till överlevnad för patienter med septiskchock. (Rivers et al. 2001) Sepsispatienter som eftervätskebolus fortfarande uppvisar hypotension (SBT< 90 mmHg/MAP < 70 mmHg) och/eller tecken påhypoperfusion i form av uttalad perifer kyla eller kvarståendelaboratoriemässiga tecken på vävnadshypoxii form av laktacidos (BE < -5 mmol/l eller laktat > 1mmol över övre referensvärdet) har en cirkulatorisksvikt som motiverar ofördröjd IVA-kontakt och i deflesta fall inläggning på IVA.Respiratorisk svikt utgör en annan viktig intensivvårdsindikationför sepsispatienter. Syrgasrefraktärhypoxi kan ses vid samtidig pneumoni men kan ocksåvara uttryck för ARDS (Acute Respiratory DistressSyndrome). Uttalad takypné (AF > 30/min) kan orsakasav nedsatt lungfunktion men kan också vara ett uttryckför respiratorisk kompensation av metabol acidos.Respiratorisk intensivvårdsindikation föreligger vidSpO2 < 90% och/eller andningsfrekvens > 30/min vid15 l O2 via ansiktsmask.Anuri/oliguri är tidigt i sepsisförloppet ett uttryckför hypovolemi med nedsatt njurgenomblödning ochskall följaktligen behandlas med vätskesubstitutionoch inte med diuretika. Nedsatt urinproduktion somkvarstår efter att patientens cirkulation stabiliseratskan i stället bero på sepsisinducerad njurskada. Oavsettgenes är anuri-oliguri som kvarstår efter initialrehydrering ett viktigt observandum som motiverarintensivvårdskontakt.Desorientering och vakenhetssänkning i sambandmed sepsis har olika prognostisk betydelse beroendepå patientens grundförutsättningar. Hos yngre tidigarefriska individer är CNS-påverkan ett allvarligt teckenmedan åldringar och personer med redan tidigare nedsattkognitiv förmåga kan uppvisa medvetanderubbningäven vid förhållandevis lindriga infektionstillstånd.Blödning från stickställen och slemhinnor eller laboratoriemässigkoagulationspåverkan med låg ellersnabbt sjunkande trombocytkoncentration och/ellerförhöjt PK/INR eller APTT talar för DIC (dissemineradintravasal koagulation). Patienter med dessarubbningar är som regel redan tidigare uppenbaraintensivvårdskandidater utifrån cirkulations- och respirationskriterier.I många fall av allvarliga infektioner är den kliniskabilden inte helt entydig och ställningstagandet till intensivvårdmåste då grunda sig på en komplex värderingsom utöver direkta sepsissymtom också innefattaren bedömning av infektionsfokus och hänsynstagandetill komorbiditet och patientens immunologiska status.Bedömningen måste också ta hänsyn till kvalitetenpå den vård som kan erbjudas patienten utanför IVA.Grundregeln är att man på akutintag och vårdavdelningarbör vara liberal med att tidigt kontakta intensivvårdsläkareför diskussion kring vårdinsatser ochvårdnivå för patienter med misstänkt eller säkerställdsvår sepsis/septisk chock.Indikationer för intensivvårdskontakt• Cirkulatorisk indikation:Kvarstående hypotension (SBT1mmol över övre referensvärdet,BE

De viktigaste målen under den tidiga intensivvårdsfasenär optimering av patientens cirkulation och respiration.Basen för cirkulationsbehandling är fortsattsnabb vätsketillförsel, ofta med både kristalloid ochkolloid vätska. För att rätt bedöma vätskebehovet försespatienten tidigt med central venkateter (CVK) sommöjliggör mätning av centralt ventryck (CVP) ochvia blodgasprov centralvenös syremättnad (ScvO 2 ).CVK är dessutom en förutsättning för att man skallkunna infundera vasopressorläkemedel och inotropaläkemedel.Patienten förses även med artärnål, företrädesvis iarteria radials, vilket möjliggör kontinuerlig och exaktblodtrycksmonitorering. Artärnålen används ocksåvid provtagning för arteriell blodgas.Vid hypotension ges infusion av vasopressorläkemedeldär noradrenalin eller dopamin är de mest användasubstanserna.Ett adekvat blodtryck innebär inte per automatiken tillfredsställande syrgasleverans ut i kroppensvävnader. Otillräcklig kärlfyllnad eller sepsisorsakadmyokarddysfunktion kan leda till sänkning av hjärtatsslagvolym och minskad hjärtminutvolym. Man bördärför ha tillgång till någon form av hjärtminutvolymmätning.Det var tidigare vanligt att man för detta ändamålförsåg patienten med en s.k. PA-kateter men pågrund av komplikationsrisker och tolkningssvårigheteranvänds PA-katetern allt mindre och har på mångaintensivvårdavdelningar ersatts med mindre invasivametoder. Ekokardiografi med slagvolymsberäkning ären teknik på snabb frammarsch. I vana händer kan metodenge en god uppfattning om hjärtats fyllnadsgradoch slagvolym men till nackdelarna hör bland annathög kostnad, höga kompetenskrav och att mätningarinte kan göras kontinuerligt. Det finns även metoderför hjärtminutvolymbestämning som grundar sig påmatematisk analys av den arteriella pulsvågen.Det enklaste sättet att avgöra om hjärtminutvolymensvarar mot patientens aktuella metabola krav äratt mäta syremättnaden i blodprov draget från CVK(ScvO2). Under förutsättning att den arteriella syremättnadenär adekvat så är ett sänkt ScvO2 (< 70%) uttryckför förhöjd syrgasextraktion i vävnaderna vilketi sin tur talar för att hjärtminutvolymen är otillräcklig.Vid otillräcklig hjärtminutvolym finns indikation förinotropa läkemedel där den syntetiska katekolaminendobutamin är det mest använda preparatet. (Riverset al. 2001)Syrgastransporten är förutom av hjärtminutvolymenäven beroende av blodets syrgasbärande kapacitet.Patienter i den akuta fasen av septisk chock somefter målstyrd volym- och vasopressorbehandling harett kvarstående lågt ScVO2 (< 70%) skall därför ocksåövervägas för blodtransfusion där Hb > 100 mg/l harangetts som ett lämpligt målvärde (Rivers et al. 2001).(Hb 100 mg/ml motsvarar ungefärligt den EVF på 30%som användes som transfusionsgräns i Rivers’ et al.studie (2001).)I senare faser av sepsisförloppet då den cirkulatoriskachocken är hävd accepteras ofta lägre Hb-värdenoch Hb 70 mmol/l är då en ofta tillämpad transfusionsgräns.(Hébert 1999)Uttalad andningspåverkan och hypoxi är vanligtvid svår sepsis och utgör indikation för respiratorbehandling.Respiratorvård möjliggör tillförsel av syrgasupp till 100% och medför även avlastning av uttröttadrespirationsmuskulatur samt reducerar stress ochsänker kroppens metabola krav. Till nackdelarna hörrisken för respiratorrelaterade komplikationer somt.ex. ventilator-associerad pneumoni (VAP).Utöver den avgörande optimeringen av cirkulationoch respiration finns det ett antal behandlingar ochåtgärder som kan komma i fråga vid intensivvård avsvårt sjuka sepsispatienter.Upprätthållande av strikt normoglykemi genomkontinuerlig insulininfusion har i studier setts förbättraöverlevnaden och minska risken för sekundärinfektionerhos intensivvårdspatienter men det harsenare kommit nya studier med mindre övertyganderesultat. (van den Berghe et al. 2001; van den Bergheet al. 2006) Det saknas publicerade studier på septiskapatienter avseende nyttan av strikt glukoskontroll. Förnärvarande torde dock flertalet svenska intensivvårdsavdelningartillämpa insulininfusion för blodsockerkontroll.Hydrocortison i doser om 200 mg/dygn fördelat på4 doseringstillfällen har visats förbättra överlevnadenhos patienter med vasopressor-refraktär septisk chock.(Annane et al. 2002) Även här har det emellertid kommitnya studier där man inte kunna reproducera denpositiva effekten.Då många av de mest dramatiska skadeeffekternavid svår sepsis har sitt ursprung i okontrollerad ochicke ändamålsenlig aktivering av kroppens inflammatoriskasystem har under de senaste årtiondenasatsats stora resurser på att försöka ta fram effektivaimmunmodulerande läkemedel.Aktiverat protein C är hittills den enda immunmodulerandesubstans som finns tillgänglig för klinisktbruk där man visat ökad överlevnad vid svår sepsis.(Bernard et al. 2001) Utöver immunmodulation haraktiverat protein C även antitrombotiska egenskapervilket förmodas bidra till effekten men som ocksåutgör grunden för en allvarlig biverkning – risk förblödning. Preparatet är registrerat för behandling avde svårast sjuka patienterna, de med svår sepsis ochsvikt i minst två organsystem. För närvarande råderdet en viss osäkerhet om preparatets effektivitet och48

framförallt avseende avgränsningen av de patientgruppersom kan antas ha nytta av läkemedlet. (Gårdlund2006) Man kommer inom kort att starta en ny stormulticenterstudie som förhoppningsvis skall besvaradessa frågor.Många sepsispatienter drabbas av sviktande njurfunktion.Akut njursvikt är prognostiskt ogynnsamtoch förenat med hög mortalitet men för dem somöverlever är chansen god att återfå normal njurfunktion.De flesta intensivvårdsavdelningar har egen utrustningför kontinuerlig hemodialys men intermittentdialys är ett fullgott alternativ för alla utom de mestcirkulatoriskt instabila patienterna.För en mer detaljerad redogörelse för intensivvårdvid svår sepsis/septisk chock hänvisas till”Surviving Sepsis Campaign: International guidelinesfor management of severe sepsis and septic shock:2008” (www.survivingsepsis.org).49

11. DiagnossättningDet har saknats en samsyn vid diagnossättningenav svår sepsis och septisk chock vidanvändning av ICD-10. För att förbättra diagnossättningenoch därmed möjligheterna att beräknaincidens av tillstånden föreslår programgruppen efterdiskussion med ansvariga inom socialstyrelsen följandeklassifikation:R 65.1 Tilläggskod för svår sepsis hos vuxna > 18års ålder.R 65 är ett tillägg till ICD 10 och gäller från 1 januari2007.R 65.1 kodar för ”Systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom(SIRS) av infektiöst ursprung med organsvikt”.Diagnostexten ändras till ”Svår sepsis”.R 65.1 används som tilläggskod till infektionsdiagnosför att beteckna svårighetsgraden.Kodningen möjliggör sökbarhet i diagnosregistren. R65.1 påverkar inte DRG.R57.8 Tilläggskod för septisk chock hos vuxna > 18års ålder.R 57.8 betecknar nu ”Annan chock”. Vi föreslår användningensom tilläggskod till infektionsdiagnosför att beteckna septisk chock, med eller utan positivblododling.50

12. Kvalitetssäkring vid vård avpatienter med svår sepsis och septisk chockDet är programgruppens uppfattning att patientermed svår sepsis och septisk chock intealltid uppmärksammas och diagnosticeras idet tidiga förloppet och även efter identifiering intealltid får en optimal vård. Det färdiga vårdprogrammetkan bli utgångspunkt för ett kvalitetsarbete kring dessapatienter. Gruppen har därför enats om 8 kvalitetsmålsom framgår nedan. Det är vår övertygelse att varjesjukhus bör beakta dessa mål och att man utifrån målenkontinuerligt över tid följer lämpliga kvalitetsindikatorer.Dessa mål ansluter också till det kvalitetsregistersom Svenska infektionsläkarföreningen lanserarunder 2007 och som beskrivs i kapitel 13.Kvalitetsmål för omhändertagande av patient med svårsepsis/septisk chock:1. Fysiologiska parametrar skall dokumenteras påpatienter under ambulanstransport till akutmottagning.2. På akutmottagningen skall blodtryck, hjärtfrekvens,andningsfrekvens, saturation, temperatur och medvetandegradomedelbart registreras på patientermed misstänkt svår infektion och dessa patienterskall snarast bedömas av läkare.3. För patienter inneliggande på sjukhus skall övervakningenorganiseras så att patienter som utvecklarsvår sepsis eller septisk chock identifieras utan fördröjning.4. I den initiala bedömningen av patient med svårsepsis ingår provtagning med arteriell blodgas ochlaktat.5. Patienter med svår sepsis skall inom 60 minuterefter ankomst till akutmottagning eller identifieringpå vårdavdelning ha blododlats och fått adekvatempirisk antibiotika intravenöst.6. Till patienter med hypotension eller hypoperfusionskall kristalloid vätska ≥(500)–1000 ml (alternativtkolloid lösning ≥300–500 ml) ha givits inom 60minuter efter ankomst till akutmottagning elleridentifiering på vårdavdelning.7. Vid terapisvikt på initial behandling skall patientenbedömas av intensivvårdsläkare avseende fortsattomhändertagande på intensivvårdsenhet.8. Vid transport mellan och inom sjukhus skall patientsom är cirkulatoriskt eller respiratoriskt instabilövervakas av personal med kompetens och möjlighetatt åtgärda försämringar i tillståndet.51

13. Nationellt kvalitetsregisterför patienter med svår sepsis och septisk chockIdetta vårdprogram för tidigt omhändertagandeav patienter med svår sepsis och septisk chockges förslag till riktlinjer för tidig identifiering ochinitial handläggning. Nästa steg är att föra ut denna informationpå akutmottagningar och vårdavdelningaroch försäkra sig om en hög följsamhet. Detta arbeteunderlättas om man kan utvärdera hur väl rekommendationernaföljs för dessa kritiskt sjuka patienter. Ettnationellt kvalitetsregister blir på så vis en viktig ochnaturlig fortsättning på programarbetet.Registret är inriktat på hur och när patienten i olikafaser av den initiala vården övervakats och provtagits,på att beskriva tider till behandling och på vilken behandlingsom givits.Primärt planeras att registret enbart omfattar patientersom inkommer akut och inlägges på intensivvårdsavdelningmed svår sepsis/septisk chock. I ensenare fas kan registret förändras till att omfatta ävenövriga patienter med svår sepsis/septisk chock.De initiala uppgifterna i registret bör fyllas i (webbaserat)av infektionskonsulten gärna tillsammansmed intensivvårdsläkare och registreringen slutförsvid utskrivningen från intensivvårdsavdelning. Enpapperslathund för tidig dokumentation av uppgifternahar tagits fram.Standardrapporter kommer att skapas så att manvid inrapporteringen kan se sina egna samlade patientuppgifteroch hur de nationella siffrorna ser ut.Utöver den kvalitetsförbättrande potentialen hardetta register en möjlighet att ge nationella uppgifterom bl.a. incidens och mortalitet för svår sepsis samtolika uppmätta parametrars betydelse för prognosen.Registret kommer därmed att ge förbättrad kunskappå detta område. Sedan slutet av 2007 är registret endel av det av SKL godkända och understödda nationellakvalitetsregistret för infektionssjukdomar.52

14. ReferenserAduen J, Bernstein WK, Khastgir T et al. The use and clinicalimportance of a substrate-specific electrode for rapid determinationof blood lactate concentrations. JAMA 1994;272: 1678-85.Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al. Epidemiologyof severe sepsis in the United States: analysis of incidence,outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29: 1303-10.Annane D, Sebille V, Troche G et al. A 3-level prognostic classificationin septic shock based on cortisol levels and cortisolresponse to corticotropin. JAMA 2000; 283: 1038-45.Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment withlow doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortalityin patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71.Arpi M, Renneberg J, Andersen HK et al. Bacteraemia at a Danishuniversity hospital during a twenty-five-year period(1968-1992). Scand J Infect Dis 1995; 27: 245-51.Bakker J. Lactate: may I have your votes please? Intensive CareMed 2001; 27: 6-11.Bellomo R, Goldsmith D, Uchino S et al. Prospective controlledtrial of effect of medical emergency team on postoperativemorbidity and mortality rates. Crit Care Med 2004; 32:916-21.Bellomo R, Ronco C, Kellum JA et al. Acute renal failure – definition,outcome measure animal models, fluid therapy andinformation technology needs: the second internationalconsensus conference of the acute dialysis quality initiative(ADQI) group. Critical Care. 2004; 8:R 204-212.Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety ofrecombinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med 2001; 344: 699-709.Bodey GP, Jadeja L, Elting L. Pseudomonas bacteremia. Retrospectiveanalysis of 410 episodes. Arch Intern Med 1985;145: 1621-9.Bouachour G, Tirot P, Gouello JP et al. Adrenocortical functionduring septic shock. Intensive Care Med. 1995; 21: 57-62.Boussekey N, Leroy O, Alfandari S et al. Procalcitonin kineticsin the prognosis of severe community-acquired pneumonia.Intensive Care Med 2006; 32: 469-72.Buist M, Bernard S, Nguyen TV et al. Association between clinicallyabnormal observations and subsequent in-hospital mortality:a prospective study. Resucitation 2004; 62: 137-41.Byl B, Clevenbergh P, Jacobs F et al. Impact of infectious diseasesspecialists and microbiological data on the appropriatenessof antimicrobial therapy for bacteremia. Clin InfectDis 1999; 29: 60-6.Clec’h C, Ferriere F, Karoubi P et al. Diagnostic and prognosticvalue of procalcitonin in patients with septic shock. CritCare Med 2004; 32: 1166-9.Clec’h C, Fosse J-P, Karoubi, P et al. Differential diagnostic valueof procalcitonin in surgical and medical patients with septicshock. Crit Care Med 2006; 34: 102-7.Consales G, De Gaudio AR. Sepsis associated encephalopathy.Minerva Anaestesiol 2005; 71: 39-52.Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. Bicarbonate does notimprove hemodynamics in critically ill patients who havelactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. AnnIntern Med 1990; 112: 492-8.Crowe M, Ispahani P, Humphreys H et al. Bacteraemia in theadult intensive care unit of a teaching hospital in Nottingham,UK, 1985-1996. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17: 377-84.Dahaba AA, Hagara B, Fall A et al. Procalcitonin for early predictionof survival outcome in postoperative critically ill patientswith severe sepsis. Br J of Anethesia 2006; 97: 503-8.Davies N, Sharief MK, Howard RS. Infection-associated encephalopaties-theirinvestigation, diagnosis and treatment.J Neurol 2006; 253: 833-45.Davis B, Olsen SH, Ahmad E et al. Neutrophil CD64 is an improvedindicator of infection or sepsis in emergency departmentpatients. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 654-61.Dellinger RP. Cardiovascular management of septic shock. CritCare Med 2003; 31: 946-55.Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. Surviving Sepsis Capmaign:international guidelines for management of severe sepsisand septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.Dremsizov T, Clermont G, Kellum JA et al. Severe sepsis inCAP: when does it happen, and do systemic inflammatoryresponse syndrome criteria help predict the course? Chest2006; 129: 968-78.Duberg T, Lundholm C, Holmberg H. Örontermometer intefullgott alternativ till rektaltermometer. Läkartidningen.2007; 104: 1479-1482.Eidelman LA, Putterman D, Putterman C et al. The spectrum ofseptic encephalopathy. Definitions, etiologies and mortalities.JAMA 1996; 275: 470-3.Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care2004; 8: R180-4.Flaegstad T, Kaaresen PI, Stokland T et al. Factors associatedwith fatal outcome in childhood meningococcal disease.Acta Paediatr 1995; 84: 1137-42Gardlund B. Activated protein C (Xigris) treatment in sepsis: adrug in trouble. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 907-10.Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero AlmodovarA et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy onthe outcome of patients admitted to the intensive care unitwith sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742-51.Geier A, Fickert P, Trauner M. Mechanisms of disease: mechanismsand clinical implications of cholestasis in sepsis. NatClin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 574-85.Gozzoli V, Schottker P, Suter PM, et al. Is it worth treating feverin intensive care unit patients? Preliminary results froma randomized trial of the effect of external cooling. ArchIntern Med. 2001; 161: 121-123.Green R, Scott LK, Minagar A et al. Sepsis Associated encephalopathy(SAE): A review. Frontiers in Bioscience 2004; 9:1637-41.Greisman LA and Mackowiak PA. Fever:beneficial and detrimentaleffects of antipyretics. Curr Opin in Infect Dis.2002; 15: 241-245.Guyton AC and Hall JE. In Textbook of Medical Physiology /- 11 th edition 2006. Elsevier Saunders, Philadelphia, Pennsylvania.Chapter 73 Body temperature, Temperature andFever.53

Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobialtherapy and its effect on survival in a clinical trialof immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med2003; 115: 529-35.Harrison DA, Welch CA, Eddleston JM. The epidemiology ofsevere sepsis in England, Wales and Northern Ireland, 1996to 2004: secondary analysis of a high quality clinical database,the ICNARC Case Mix Programme Database. CritCare 2006; 10: R42.Hébert PC, Wells G, Blajchman MA et al. A multicenter, randomized,controlled clinical trial of transfusion requirementsin critical care. Transfusion Requirements in Critical CareInvestigators, Canadian Critical Care Trials Group. N EnglJ Med. 1999;340: 409-17.Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D et al. Practise parametersfor hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-48.Hotchkiss RS, Karl IE. Reevaluation of the role of cellular hypoxiaand bioenergetic failure in sepsis. JAMA. 1992; 267:1503-10.Hotchkiss RS, Karl IE. The patophysiology and treatment ofsepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50.Houck PM, Bratzler DW, Nsa W et al. Timing of antibiotic administrationand outcomes for medicare patients hospitalizedwith community-acquired pneumonia. Arch Int Med2004; 164: 637-44.Ibrahim EH, Sherman G, Ward S et al. The influence of inadequateantimicrobial treatment of bloodstream infections on patientoutcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55.Ince C. The microcirculation is the motor in sepsis. Crit Care2005; 9 Suppl 4: S13-9.Javaloyas M, Garcia-Somoza D, Gudiol F. Epidemiology andprognosis of bacteremia: A 10-y study in a community hospital.Scand J Infect Dis 2002; 34: 436-41.Jones D, Bellomo R, Bates S et al. Long term effect of medicalemergency team on cardiac arrests in a teaching hospital.Crit Care 2005; 9: R808-15.Kollef MH, Sherman G, Ward S et al. Inadequate antimicrobialtreatment of infections: A risk factor for hospital mortalityamong critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-74.Korvick JA, Bryan CS, Farber B et al. Prospective observationalstudy of Klebsiella bacteremia in 230 patients: outcome forantibiotic combinations versus monotherapy. AntimicrobAgents Chemother 1992; 36: 2639-44.Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram-negative bacteremia:IV. Re-evaluation of clinical features and treatmentin 612 patients. Am J Med 1980; 68: 344-55.Krishnagopalan S, Kumar A, Parillo JE et al. Myocardial dysfunctionin the patient with sepsis. Curr Opin Crit Care2002; 8: 376-88.Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotensionbefore initiation of effective antimicrobial therapy is thecritical determinant of survival in human septic shock. CritCare Med 2006; 34: 1589-96.Langenberg C, Bellomo R, May C et al. Renal blood flow insepsis. Critical Care. 2005; 9:R 363-374Lark RL, Saint S, Chenoweth C et al. Four-year prospectiveevaluation of community-acquired bacteremia: Epidemiology,microbiology, and patient outcome. Diagn MicrobiolInfect Dis 2001; 41: 15-22.Leibovici L, Paul M, Poznanski O et al. Monotherapy versusbeta-lactam-aminoglycoside combination treatment forgram-negative bacteremia: a prospective, observationalstudy. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1127-33.Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference.Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.Levy MM, Macias WL, Vincent JL et al. Early changes in organfunction predict eventual survival in severe sepsis. Crit CareMed 2005; 33: 2194-201.Lim WS, van der Eerden MM, Laing R et al. Defining communityacquired pneumonia severity an presentation to hospital:an international derivation and validation study. Thorax2003; 58: 377-82.Läkemedelsverket. Behandling av svår sepsis och septisk chock.Information från Läkemedelsverket 2004; 15: 7-18. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/RecommendationsPage___2652.aspxMackowiak PA. Physiological rationale for suppression of fever.Clin Infect Dis. 2000; 31:(Suppl 5); S185-189Martin GS, Bernard GR; International Sepsis Forum. Airwayand lung in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 Suppl 1:S63-79Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al. The epidemiology ofsepsis in the United States from 1979 through 2000. N EnglJ Med 2003; 348: 1546-54.Martin GS, Eaton S, Mealer M et.al. Extravascular lung waterin patients with severe sepsis: a prospective cohort study.Crit Care 2005; 9: R74-82.Mathieu D, Neviere R, Billard V et al. Effects of bicarbonatetherapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patientswith lactic acidosis: a prospective, controlled clinicalstudy. Crit Care Med. 1991; 19: 1352-6.Mills GD, Lala HM, Oehley MR et al. Elevated procalcitonin asa diagnostic marker in meningococcal disease. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 2006; 25: 501-9.Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP et al. Early lactate clearanceis associated with improved outcome in severe sepsis andseptic shock. Crit Care Med. 2004; 32: 1637-42.Nordling S, Persson U, Wennberg E. Vem drabbas av svår sepsisi Sverige? - analys av incidence, dödlighet och kostnader tillföljd av svår sepsis. Medikament 2003; 8: 79-86.Papadopoulos M, Davies C, Moss R et al. Pathophysiology ofseptic encephalopathy: A review. Crit Care Med 2000; 28:3019-24.Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C et al. Serial cardiovascularvariables in survivors and nonsurvivors of humanseptic shock: Heart rate as an early predictor of prognosis.Crit Care Med 1987; 15: 923-9.Paul M, Silbiger I, Grozinsky S et al. Beta lactam antibioticmonotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibioticcombination therapy for sepsis. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006: CD003344.Pavoa P, Coelho L, Almeida E et al. Early identification of intensivecare unit-acquired infections with daily monitoringof C-reactive protein: a prospective observational study.Clin Microbiol Infect 2005; 11: 101-8.Pedersen G, Schønheyder HC, Sørensen HT. Source of infectionand other factors associated with case fatality in community-acquiredbacteremia - a Danish population-basedcohort study from 1992 to 1997. Clin Microbiol Infect 2003;9: 793-802.Rady MY, Rivers EP, Nowak RM. Resuscitation of the criticallyill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shockindex, central venous oxygen saturation, and lactate.Am JEmerg Med 1996; 14: 218-25.54

Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al. The naturalhistory of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS) A prospective study. JAMA 1995; 273: 117-23.Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapyin the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl JMed 2001; 345: 1368-77.Rivers EP, McIntyre L, Morro DC et al. Early and innovativeinterventions for severe sepsis and septic shock: takingadvantage of a window of opportunity. CMAJ. 2005; 173:1054-65.Roberts I, Alderson P, Bunn F et al. Colloids versus crystalloidsfor fluid resuscitation in critically ill patients. CochraneDatabase Syst Rev 2004; 4: CD000567.Russel JA, Singer J, Wheeler A et al. Changing pattern of organdysfunction in early human sepsis related to mortality. CritCare Med 2000; 28: 3405-11.Sands KE, Bates DW, Lanken PN et al. Epidemiology of sepsissyndrome in 8 academic medical centres. JAMA 1997; 278:234-40.Schrier RW and Wang W. Acute renal failure and sepsis. N EnglJ Med. 2004; 351: 159-169Schulman CI, Namias N, Doherty J et al. The effect of antipyretictherapy upon outcomes in critically ill patients: Arandomized, prospective study. Surgical Infections. 2005;4: 369-375.Seligman R, Meisner M, Lisboa TC et al. Decreases in procalcitoninand C-reactive protein are strong predictors ofsurvival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care.2006; 10: R125.Shapiro NI, Wolfe RE, Moore RB et al. Mortality in emergencydepartment sepsis (MEDS) score: A prospectiveely derivedand validated clinical prediction rule. Crit Care Med 2003;31: 670-5.Sharshar T, Hopkinson NS, Orlikowski D et al. Science Review:The brain in sepsis – culpit and victim. Crit Care 2005; 9:37-44.Sierra R, Rello J, Balien MA et al. C-reactive protein used asan early indicator of infection in patients with systemic inflammatoryresponse syndrome. Intensive Care Med 2004;30: 2038-45.Simon L, Gauvin F, Amre D et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: asystematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39: 206-17.Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM et al. Adrenal insufficiencyoccurring during septic shock: incidence, outcome, and relationshipto peripheral cytokine levels. Am J Med 1995;98: 266-71.Society of Critical Care Medicine. Practice parameters for hemodynamicsupport of sepsis in adult patients. Crit CareMed. 1999; 27: 639-60.Strehlow MC, Emond SD, Shapiro NI et al. National study ofemergency department visits for sepsis, 1992 to 2001. AnnEmerg Med. 2006; 48: 326-31.Su F, Nguyen ND, Wang Z et al. Fever control in septic shock:beneficial or harmful? Shock. 2005; 23: 516-520Tang BM, Eslick GD, Craig JC et al. Accuracy of procalcitonin forsepsis diagnosis in critically ill patients: systematic reviewand meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 210-7.Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK et al. Towards definition,clinical and laboratory criteria, and a scoring system fordisseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost2001; 86: 1327-30.The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Definitionsfor sepsis and organ failure and guidelines for the use ofinnovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-55.Toh CH, Hoots WK, SSC on disseminated intravascular coagulationof the isth. The scoring system of the scientific andstandardisation committee on disseminated intravascularcoagulation of the international society on thrombosis andhaemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007;5:604-6.Trzeciak S, Rivers EP. Clinical manifestations of disordered microcirculatoryperfusion in severe sepsis. Crit Care 2005;9 Suppl 4: S20-6.van den Berghe G, Wouters P et al. Intensive insulin therapy inthe critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-67.van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G et al. Intensive insulintherapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006; 354:449-61.van Gestel A, Bakker J, Veraart CPWM et al. Prevalence andincidence of severe sepsis in Dutch intensive care units. CritCare 2004; 8: R153-62.Valles J, Rello J, Ochagavia A et al. Community-acquired bloodstreaminfection in critically ill adult patients: impact ofshock and inappropriate antibiotic therapy on survival.Chest 2003; 123: 1615-24.van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G, Steyerberg EW, et al.Randomized controlled trial of ibuprofen syrup administeredduring febrile illnesses to prevent febrile seizure recurrences.Pediatrics. 1998; 102:E51.Villa P, Jiménez M, Soriano M-C et al. Serum cystatin C concentrationas a marker of acute renal dysfunction in criticallyill patients. Critical Care. 2005; 9:R 139-143Vincent JL. Dear SIRS, I’m sorry to say that I don’t like you...Crit Care Med 1997; 25: 372-4.Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis andseptic shock: an evidence-based review. Crit Care Med.2004; 32: S451-4.Wenzel RP. Treating sepsis. N Engl J Med 2002; 347: 966-67.Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis.N Engl J Med 1999; 340: 207-14.Young JD. The heart and circulation in severe sepsis. Br J Anaesth2004; 93: 114-20.Zaidi M, Sifuentes-Osornio J, Rolón AL et al. Inadequate therapyand antibiotic resistance. risk factors for mortality in theintensive care unit. Arch Med Res 2002; 33: 290-4.55