Läkemedelskongressen 8/11 2011 GMP-krav för datoriserade system
Läkemedelskongressen 8/11 2011 GMP-krav för datoriserade system
Läkemedelskongressen 8/11 2011 GMP-krav för datoriserade system
- No tags were found...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Läkemedelskongressen 8/<strong>11</strong> 20<strong>11</strong><strong>GMP</strong>-<strong>krav</strong> för <strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> –Eudralex Annex <strong>11</strong> och FDA 21 CFR Part <strong>11</strong>Introduktion och innehållTony Forsberg
IntroduktionTony Forsbergtony.forsberg@plantvision.seBakgrundArbetat med utveckling av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> i nästan 25 årArbetat med validering av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> i nästan 20 årTagit fram och implementeratkvalitetslednings<strong>system</strong> förframtagning, implementering,förvaltning och avveckling av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong>BakgrundGranskat genomförda kvalificeringaroch valideringar för att förbättraeffektivitetSenior specialistkonsultValideringsledareKvalitetschefProgramledare/ProjektledareLinjechef för <strong>system</strong>utvecklareoch projektledareQuality ManagerService ManagerUtfört inspektioner av leverantörer av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> som inspektionsledareSystemutvecklare
Innehåll1. Översikt - regelverk, riktlinjer och praxis2. Definition av ett datoriserat <strong>system</strong>3. Annex <strong>11</strong>4. 21 CFR Part <strong>11</strong>5. Skillnader mellan Annex <strong>11</strong> och 21 CFR Part <strong>11</strong>6. Elektroniska signaturer (ES) och elektronisk information (ER)7. Vad består en validering av8. Daglig drift och förvaltning9. Inför en inspektion
Definition validering”Upprättande av dokumenterade bevis, vilka med hög grad avsäkerhet säkerställer att en specifik process konsekventkommer att producera en produkt som uppnår sinaförutbestämda specifikationer och kvalitativa egenskaper.”Ursprunglig definition, FDA i mitten på 1970-talet.
Definition kvalificering“Aktiviteter som genomförs för att visa att utrustning,media och annat som används i processen är lämpade förrespektive användningsområde, och fungerar som avsett.”Ref: Guidance for Industry Process Validation: General Principles and practices
ÖversiktRegelverk och riktlinjer
Ansvariga myndigheterExempel på olika myndigheterUSA− FDA – Food and Drug AdministrationEuropa− EMA – European Medicines AgencySverige− Medical Products Agency – Läkemedelsverket
Myndigheters roll och inspektionsverksamhetSyfteAtt skydda allmänhetenAtt utfärda reglerAtt godkänna nya produkterAtt inspektera företagen för att kontrollera attregelverk efterlevs
FDA - RegelverkUS Code of Federal Regulations, Title 21, Food and Drugs 21 CF R<strong>11</strong> Electronic Records, Electronic Signatures (Part <strong>11</strong>) 21 CFR 58 21 CFR 210 21 CFR 2<strong>11</strong> 21 CFR 820Good Laboratory Practice for Nonclinical LaboratoryStudiesCurrent Good Manufacturing Practice in Manufacturing,Processing, Packing, or Holding Of Drugs; GeneralCurrent Good Manufacturing Practice for FinishedPharmaceuticalsQuality System Regulations (Medical Device)
EMA - regelverkEudraLex Volume 1 Legislation Human Volume 2 Notice to applicants Human Volume 3 Guidelines Human Volume 4 <strong>GMP</strong> Human & Veterinary Volume 5 Legislation Veterinary Volume 6 Notice to applicants Veterinary Volume 7 Medecinal Products Veterinary Volume 8 MRL Veterinary Volume 9 Pharmacovigiliance Human & Veterinary Volume 10 Clinical trials Human
EudraLex Volume 4 <strong>GMP</strong>Part I - Basic requirements for Medicinal Products−−−−−−−−−Chapter 1 - Quality ManagementChapter 2 - PersonnelChapter 3 - Premise and EquipmentChapter 4 - DocumentationChapter 5 - ProductionChapter 6 - Quality controlChapter 7 - Contract Manufacture and AnalysisChapter 8 - Complaints and Product RecallChapter 9 - Self InspectionPart II - Basic Requirements for Active Substances used as Starting MaterialsPart III – <strong>GMP</strong> related documents− Site Master File− Q9 Quality Risk Management− Q10 Note for Guidance on Pharmaceutical Quality System− MRA Batch Certificate Chapter 1
Europa – EudraLex Volume 4 <strong>GMP</strong>, Annexen− Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products− Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use− Annex 3 Manufacture of Radio Pharmaceuticals− Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than immunological Veterinary Medicinal Products− Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products− Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases− Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products− Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials− Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments− Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation− Annex <strong>11</strong> Computerised Systems− Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products− Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products− Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma− Annex 15 Qualification and validation− Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release− Annex 17 Parametric Release− Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients− Annex 19 Reference and Retention Samples
Riktlinjer och praxis PIC/S - Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme−PI 0<strong>11</strong> Guidance on Good Practices for Computerized Systems inRegulated ―GxP‖ Environments ASTM International−E2500 Standard Guide for Specification, Design, And Verificationof Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systemsand Equipment ISO - International Organization for Standardization−−ISO 9001 Kvalitetslednings<strong>system</strong>SS-ISO IEC 90003 Programvaruutveckling – Krav− SS-ISO IEC 12207 System- och programvarukvalitet –Livscykelprocesser för programvara
Riktlinjer och praxisISPE GAMP 5: A risk-based approach to Compliant GxPComputerized Systems GAMP Good Practice Guides− Validation of Process Control System− IT Infrastructure Control and Compliance− A risk-based approach to Compliant Electronic Records andSignatures− Validation of Laboratory Computerized Systems− Testing of GxP <strong>system</strong>s− Manufacturing Execution Systems – A Strategic and ProgramManagement Approach
ICH – International Conference on HarmonisationSamlar ansvariga myndigheter och läkemedelsindustrinfrån Europa, Japan och USALäkemedelsbranschen mer internationell än någonsin ökat behov av harmoniseringSyftet är att utveckla och registrera säkra och effektivaläkemedel av hög kvalitet på det mest resurseffektivasättet
PIC/S - Pharmaceutical Inspection Convention The Pharmaceutical Inspection Convention och PharmaceuticalInspection Co-operation Scheme (tillsammans kallade PIC/S) Samarbete mellan 39 internationella myndigheter som ansvararför inspektioner inom <strong>GMP</strong>-området Leda den internationella utvecklingen, implementeringen ochunderhållet av harmoniserade <strong>GMP</strong>-standarder och inspektionerinom läkemedelsindustrin t.ex. genom………………en enhetlig syn på inspektionerharmonisering av <strong>GMP</strong>-<strong>krav</strong>enhetliga <strong>system</strong> för inspektionerutbildning av inspektörerutbyte av information
ASTM InternationalTar fram internationella standarder på frivillig basisUngefär 12 000 standarder för att…… förbättra produktkvalitet… höja säkerheten… underlätta handel… skapa kundförtroendeDrivs av medlemmar30 000 medlemmar som arbetar inom branschen ochrepresenterar 135 länder
ISO - International Organization for Standardization Världens största organisation inom utveckling ochpublicering av internationella standarder Nätverk av nationella institut från 162 länder Kopplar samman offentlig- och privat sektor för att nåkonsensus mellan <strong>krav</strong> från industrin och behoven isamhället
ISPE - International Society for Pharmaceutical EngineeringEn organisation för personer som arbetar medtillverkning av läkemedel och relaterade produkterForum för att diskutera praktisk tillämpning av teknologi isyfte att främja ―best practices‖22 000 medlemmar i 90 länderHålla yrkesverksamma personer uppdaterade inom desenaste regulatoriska och teknologiska trenderna
Användbara länkarFDA-dokument:http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmPIC/S-dokument:http://www.picscheme.org/publication.phpEMA-dokument:http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htmASTM:http://www.astm.org/ISPE:http://www.ispe.org/
Vad är ett datoriserat <strong>system</strong>
Dator<strong>system</strong>Computer <strong>system</strong> (ANSI)A functional unit, consisting of one or more computers andassociated peripheral input and output devices, andassociated software, that uses common storage for all or partof a program and also for all or part of the data necessary forthe execution of the program.−−Executes user-written or user-designated programsPerforms user-designated data manipulation, includingarithmetic operations and logic operationA computer <strong>system</strong> may be a stand-alone unit or may consistof several interconnected units.ANSI = American National Standards Institute
Datoriserat <strong>system</strong>Computerized <strong>system</strong> (FDA)Includes hardware, software, peripheral devices, personnel,and documentation; e.g., manuals and Standard OperatingProcedures.FDA = Food and Drug Administration
Datoriserat <strong>system</strong>MJUKVARAFÖRESKRIFTERPERSONALMASKINVARAUTRUSTNINGDATORSYSTEMPROCESS ELLERFUNKTIONDATORISERAT SYSTEMDRIFTSMILJÖ(omfattar angränsande <strong>system</strong>, andra <strong>system</strong>, media, personal, utrustning och föreskrifter)PIC/S Guidance on Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments
Annex <strong>11</strong>
Annex <strong>11</strong>Tidigare versionen gällde under nästan 20 årReviderades på grund av ökad användning av <strong>datoriserade</strong><strong>system</strong> inom läkemedelsindustrin och mer komplexa<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong>Första utkastet släpptes i april2008, slutgiltiga dokumentetpublicerades i januari 20<strong>11</strong> ochträdde i kraft 30 juni 20<strong>11</strong>
Annex <strong>11</strong> – Skillnader från tidigare upplagaNya Annex <strong>11</strong> är mer omfattande och innehåller mer detaljer änden tidigare upplagan. Riskhantering Levarantörer och support Livscykel- och projekthantering Validering Elektroniska signaturer Utskrifter Loggning (Audit Trail) Periodvisa utvärderingar Ökat fokus på dataintegritet
Annex <strong>11</strong> – Skillnader från tidigare upplagaVad som saknas… Retrospektiv validering Parallella <strong>system</strong>− Manuellt <strong>system</strong>− Elektroniskt
Annex <strong>11</strong> - Syfte Att säkra att <strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> kan användasinom tillverkningen av medicinska produkterutan negativ inverkan på kvalitet, effektiviteteller patientsäkerhet Att tillhandahålla kriterier för effektivimplementering, kontroll och användning av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong>
Annex <strong>11</strong> - Områden som behandlasPrincipRiskhantering Personal Leverantörer och supportProjektfasDriftfas (förvaltning)−Validering−−−−−−−−−−−−−DataKontroll av inmatad informationLagring av dataUtskrifterLoggning (Audit Trail)Ändrings- och konfigurationsPeriodisk granskningSäkerhetIncidenthanteringElektroniska signaturerFrisläppning av batcherKontinuitetsplaneringArkivering
Annex <strong>11</strong> - PrincipGäller alla <strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> som används inom <strong>GMP</strong>regleradeområden−Planerings<strong>system</strong>, styr<strong>system</strong>, LIMS, kalkylarkDatoriserade <strong>system</strong> ska validerasInfrastruktur ska kvalificerasOm <strong>system</strong>et ersätter en manuellprocedur får inte försämringar skeinom…………ProduktkvalitetProcesskontrollKvalitetssäkring
Annex <strong>11</strong> - PrincipValidering och kvalificeringEn validering består av flera kvalificeringar, t.ex.designkvalificering, installationskvalificering (IQ)och test (OQ/PQ)Kvalificering av infrastruktur är en av dessa, vilkeninnebär att t.ex. de servrar som används ska kvalificeras−−I detta ingår att dokumentera installationen samt attservern fungerar som avsettÄndring av kvalificerad infrastruktur ska dokumenterasIQ = Installation Qualification OQ = Operational Qualification PQ = Performance Qualification
Annex <strong>11</strong> - Områden som behandlasPrincipRiskhantering Personal Leverantörer och supportProjektfasDriftfas (förvaltning)−Validering−−−−−−−−−−−−−DataKontroll av inmatad informationLagring av dataUtskrifterLoggning (Audit Trail)Ändrings- och konfigurationsPeriodisk granskningSäkerhetIncidenthanteringElektroniska signaturerFrisläppning av batcherKontinuitetsplaneringArkivering
Annex <strong>11</strong> - ÖvergripandeRiskhantering Omfattar <strong>system</strong>ets hela livscykel− Patientsäkerhet, dataintegritet och produktkvalitet Validering och kontroller av dataintegritet ska baseras pådokumenterade riskutvärderingar
Annex <strong>11</strong> - ÖvergripandePersonal Definitioner− Systemägare− Processägare− (Systemförvaltare) Nära samarbete mellan all relevant personal såsomprocessägare, <strong>system</strong>ägare, kvalificerade medarbetareoch IT Personalen ska ha lämpliga kvalifikationer, endast tillgångtill relevant data och definierade ansvarsområden
Annex <strong>11</strong> - ÖvergripandeLeverantörer och support Formella överrenskommelser mellan tillverkare och tredjepart− Ska tydligt redogöra för leverantörens ansvar ochskyldigheter− IT-avdelningar bör beaktas på samma vis
Annex <strong>11</strong> - Områden som behandlasPrincipRiskhantering Personal Leverantörer och supportProjektfasDriftfas (förvaltning)−Validering−−−−−−−−−−−−−DataKontroll av inmatad informationLagring av dataUtskrifterLoggning (Audit Trail)Ändrings- och konfigurationsPeriodisk granskningSäkerhetIncidenthanteringElektroniska signaturerFrisläppning av batcherKontinuitetsplaneringArkivering
Annex <strong>11</strong> - Projektfasen Ska täcka samtliga relevanta steg i livscykeln−Standarder, protokoll, acceptanskriterier, tillvägagångssätt ochdokument ska baseras på riskutvärdering Dokumentation för förändringar och avvikelser Inventeringslista över relevanta <strong>system</strong>−Systembeskrivningar för kritiska <strong>system</strong> Kravspecifikation−Spårbarhet under <strong>system</strong>ets livscykel
Projektfasen – Validering Utveckling enligt lämpligt kvalitetslednings<strong>system</strong> Process för utvärdering och rapportering av kvalitet ochprestanda för kundanpassade <strong>system</strong> Bevis för att relevanta testmetoder och testscenarion haranvänts Validering vid överföring av data
Annex <strong>11</strong> - Områden som behandlasPrincipRiskhantering Personal Leverantörer och supportProjektfasDriftfas (förvaltning)−Validering−−−−−−−−−−−−−DataKontroll av inmatad informationLagring av dataUtskrifterLoggning (Audit Trail)Ändrings- och konfigurationsPeriodisk granskningSäkerhetIncidenthanteringElektroniska signaturerFrisläppning av batcherKontinuitetsplaneringArkivering
Annex <strong>11</strong> – Driftfas (förvaltning) Data− Inbyggda kontroller för att minimera risker Kontroll av inmatad information− Manuellt inlagd data ska kontrolleras Lagring av data− Lämpligt skydd (fysiskt ochelektroniskt)− Tillgänglighet, läsbarhet ochriktighet ska kontrolleras− Back-up Utskrifter− Elektronisk data− Vid frisläpp av batch ska ändringarframgå
Annex <strong>11</strong> – Driftfas (förvaltning) Loggning (Audit Trail)− Dokumentation över <strong>GMP</strong>-relevanta förändringar Ändrings- och konfigurationshantering− Enligt definierade procedurer Periodisk granskning Säkerhet− Beror på hur kritiskt <strong>system</strong>et är− Spårbarhet (vem och hur) Incidenthantering− Ska rapporteras och utvärderas
Annex <strong>11</strong> – Driftfas (förvaltning) Elektroniska signaturer− Permanenta och inkludera tid och datum Frisläppning av batcher− Kvalificerad personal ska frisläppa batchen med enelektronisk signatur Kontinuitetsplanering− Support och alternativ vid fel och avbrott Arkivering− Tillgänglighet, läsbarhet, integritet och spårbarhet
Kapitel 4 Dokumentation - PrincipUppdaterad på grund av ökad användning av elektroniskadokument (data)God dokumentationssed är en viktig del ikvalitetslednings<strong>system</strong>etDokument kan vara i pappersformat eller elektronisktformatDet finns två typer av dokument: styrande dokument(t.ex. föreskrifter) och resultatdokument/redovisandedokument (t.ex. testprotokoll)Kontroller ska vara implementerade föratt säkerställa att dokument är korrektaoch tillgängliga
21 CFR Part <strong>11</strong>
21 CFR Part <strong>11</strong> Trädde i kraft 20 augusti 1997 Omfattar alla FDA-reglerade verksamheter Ställer <strong>krav</strong> på att <strong>system</strong> ska valideras
SyfteAtt tillåta användningen av elektroniska dokument (data)i så stor utsträckning som möjligt och samtidigt skyddaallmänhetenElektroniska dokument (data) och signaturer ska varatillförlitliga
Omfattande kritik mot 21 Part <strong>11</strong>Begränsar användningen av elektroniska dokument(data)Högre kostnader för att anpassa <strong>system</strong> änberäknat−Gäller alla <strong>system</strong> inom en FDA-reglerad verksamhet−−Inte riskbaserad full validering av alla <strong>system</strong>Innefattar äldre <strong>system</strong> full valideringMotverkar innovation utan att bidra till ökadpatientsäkerhet
Kritik mot Part <strong>11</strong> För att möta kritiken publicerades en guide i augusti 2003−Part <strong>11</strong>, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope andApplication’ guidanceGuiden beskriver ett antal områden där FDA tillämpar lättnader(enforcement discretion)Områden som berörs (under specifika villkor) är−−−−−Validering - riskLoggning (Audit Trail) – närGamla <strong>system</strong> (innan augusti 1997) – i drift innan och uppfyllerdåvarande och gällande <strong>krav</strong>Kopiering av data – läsbart och standardiserat formatÅtkomst av data och arkiveringKrav på elektronisk signering och vilka elektroniska data somska finnas ska stämmas av mot gällande regelverk
Del B – Elektroniska dokument (data)Stängda <strong>system</strong> - Öppna <strong>system</strong> - Signaturer - Koppling signatur/dokument Validering Korrekta och fullständiga dokument ska finnas tillgängliga Skydd av data under hela arkiveringsperioden Tillgång till <strong>system</strong>et begränsat till behörig personal Loggning (Audit Trail) Kontroll av <strong>system</strong>et i drift
Del B – Elektroniska dokument (data)Stängda <strong>system</strong> - Öppna <strong>system</strong> - Signaturer - Koppling signatur/dokument Behörighetskontroll – vem har tillgång? Kontroll av utrustning All personal som arbetar med berörda <strong>system</strong> ska harelevant utbildning Policy för ansvar vid underskrift Kontroll av <strong>system</strong>dokumentation− Tillgång, distribuering, och användning av dokument− Revisioner och hantering av förändringar
Del B – Elektroniska dokument (Data)Stängda <strong>system</strong> - Öppna <strong>system</strong> - Signaturer - Koppling signatur/dokumentSignerade elektroniska dokument (data) ska innehålla Fullständigt namn Datum och tidpunkt Signaturens syfte (mening)Samma kontroller som för elektroniska dokument (data)
Del B – Elektroniska dokumentStängda <strong>system</strong> - Öppna <strong>system</strong> - Signaturer - Koppling signatur/dokumentLänk ska finnas mellan signatur och dokument(data) för att säkerställa att en signatur inte kan…… bli borttagen… kopieras… eller på annat sätt överföras i förfalskningssyfte
Annex <strong>11</strong> och 21 CR Part <strong>11</strong>En jämförelse
TillämpningAnnex <strong>11</strong>Datoriserade <strong>system</strong> som delav <strong>GMP</strong>-reglerade aktiviteter21 CFR Part <strong>11</strong>Elektroniska dokument(data) och elektroniskasignaturer som användsinom samtliga aktiviteterreglerade av FDA
FokuseringAnnex <strong>11</strong>Riskbaserad hantering av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong> med fokuspå kvalitet21 CFR Part <strong>11</strong>Användandet av elektroniskadokument och signaturer iöppna och stängdadator<strong>system</strong>
SyfteAnnex <strong>11</strong>21 CFR Part <strong>11</strong>Att säkra att <strong>datoriserade</strong><strong>system</strong> kan användas inomtillverkningen av medicinskaprodukter utan negativaeffekter på kvalitet,effektivitet eller patientsäkerhet.Att tillhandahålla kriterierför effektiv implementering,kontroll och användning av<strong>datoriserade</strong> <strong>system</strong>.Att tillåta användningen avelektroniska dokument(data) i så stor utsträckningsom möjligt och samtidigtskydda allmänheten.Kriterier för vad som krävsför att elektroniskadokument (data) ska anseslika tillförlitliga sompappersdokument ochhandskrivna signaturer.
L i v s c y k e l k o n c e p tS p e c i f i k h a n t e r i n gKonceptAnnex <strong>11</strong>Generella bestämmelser• Riskhantering• Personal• Leverantörer och supportProjektfas• ValideringDriftfas (förvaltning)• Data• Kontroll av inmatning• Arkivering• Utskrifter• Loggning (Audit Trail)• Ändrings- och konfigurationshantering• Periodvisa granskningar• Säkerhet• Incidenthantering• Elektroniska signaturer• Frisläppning av batcher• Kontinuitetsplanering• Arkivering21 CFR Part <strong>11</strong>Generella bestämmelser• Omfattning• Implementering• DefinitionerElektroniska dokument (data)• Kontroller av stängda <strong>system</strong>• Kontroller av öppna <strong>system</strong>• Signaturer• Koppling mellan signatur ochdokumentElektroniska signaturer• Generella <strong>krav</strong>• Elektroniska signaturersutformning och kontroller• Hantering av användaridentiteteroch lösenord
ÖversiktAnnex <strong>11</strong> 21 CFR Part <strong>11</strong>Infallsvinkel Hur? Vad?Tillämpning<strong>GMP</strong>-reglerade aktiviteterAktiviteter reglerade avFDAFokusRisk och kvalitetElektroniska dokument(data) och signaturerSyfteProduktkvalitet ochkvalitetssäkringTillförlitliga elektroniskadokument (data)Omfattning Fler områden behandlas Snävare fokusKoncept Livscykelkoncept Specifik hantering
Exempel på ER och ES
Definiera ER och ESUtgående från gällande regelverk definiera vilka elektroniskasigneringar (ES) som behöver utföras och vilka elektroniskadata (ER) som ska hanterasBestäm om ett elektroniskt data ska signeras mednamnteckning eller med signatur (initialer)Tänk på hur det brukar göras på pappersdokumentSker signering med fullständig namnteckning medför dettaelektronisk signering med t.ex. användaridentitet och lösenordJämför med godkännande av ett dokumentSker signering med datum och signatur (initialer) kan dettamedföra att ingen signering behöver utföras utan det räckermed att detta sparas i <strong>system</strong>ets loggning (Audit Trail)Jämför signering av en utförd aktivitet i ett batchprotokoll
Definiera ER och ES Verifiera på lämpligt sätt dokumenteradeelektroniska signeringar (ES) och elektroniskadata (ER)−Ett sätt kan var att använda en spårbarhetsmatris(RTM)ESochERTesterSpårbarhetsmatris
Exempel på elektroniska signaturer (ES)Dokumenthanterings<strong>system</strong>− Godkännande av dokumentLaboratory Information Management System− Fullständig signatur• Godkännande av produktspecifikation• Frisläppande av batcher− Datum och signatur (initialer)• Rapportering av analysresultat
Exempel på elektroniska data (ER)Dokumenthanterings<strong>system</strong>− Godkända dokumentversioner• Varje enskilt metadata är inte ett ER− AnvändarkontonLaboratory Information Management System− Godkända analysversioner− Godkända produktspecifikationsversioner− Loggade och godkända batcher− Testresultat− Användarkonton
När blir det ett elektronisk data (ER)?En riktlinje är att det blir elektronisk data (ER) när data sparas− Vid rapportering av ett resultat där <strong>system</strong>etkontrollerar om värdet är korrekt är inteinmatningen ett ER− Det blir ett ER när operatören väljer attspara informationenElektronisk data utskriven på papper− Viktigt att dokumentera vad som används för <strong>GMP</strong>-beslut− Innehåller dokumentet beräknade resultat eller diagram kan det varanödvändigt att spara data som använts för framtagning av dessaberäkningar eller diagram− Det ska finnas en tydlig koppling mellan utskriven data och data i <strong>system</strong>et
Kort bensträckare på två minuter
Vad består en validering av
Ett <strong>system</strong>s livscykelKravFrisläppningÄndringarBorttag ocharkiveringFaser:Koncept Projekt Drift och förvaltning Avveckling
Ett <strong>system</strong>s livscykel Koncept− Utveckling av <strong>krav</strong> och potentiella lösningar− Kostnader och fördelar för att besluta om ett projekt ska initieras Projekt− Planering, leverantörsbedömning och val av leverantör− Konfigurering och verifiering Drift och förvaltning− Den längsta fasen− Systemet används och förvaltas Avveckling− Avveckling av programvara och maskinvara− Arkivering av information
Validering – En översiktPlaneringRapporteringSpecificeringVerifieringTillverkning
Validering – DetaljerValideringsplanValideringsrapportKravspecifikationTest av <strong>krav</strong>FunktionsspecifikationFunktionstestDesignspecifikationIntegrationstestModulspecifikationModultestKonfigureringoch/eller kodningStödprocesserRiskhantering, designgranskning, ändrings- och konfigurationshantering,spårbarhet och dokumenthantering
Hur kan det gå till?För att ge en uppfattning omhur en validering kan planeras(omfattning) och genomföraskommer LIMS att användassom ett genomgående exempelLIMS är ett <strong>system</strong> som mångakan förstå och relatera till
Bakgrund LIMSEtt LIMS kan vara ett komplext <strong>system</strong>Ett LIMS kan innehålla allt från provtagning tillfrisläppning av batcher−Inklusive all statisk data som behövs, t.ex. analyser,provtagningsplaner och specifikationerEtt LIMS kan integreras med <strong>system</strong> för mottagning avmaterial, planerings<strong>system</strong> och lager<strong>system</strong>−Frisläppning av batcher kan ske i LIMS eller i annat <strong>system</strong>Ett LIMS kan integreras med analysinstrument
Bakgrund LIMS-valideringTraditionellt verifieras alla funktioner lika mycket, alltfrån enkla funktioner för uppdatering av statisk data tillkomplicerade provtagningsplaner och integration medandra <strong>system</strong>Kan innebära att verifiering av kritiska funktionerunderskattas och att verifiering av enklare funktioneröverarbetasDet är viktigt att förstå den eller de processer som<strong>system</strong>et ska stödja och att fokusera på de kritiskaprocesserna
AngreppssättFör att få rätt omfattning på en validering kan följandegenomföras1. Kategorisera <strong>system</strong>2. Använda ett skalbart angreppssätt3. Fokusera på kritiska funktioner och risker4. Använda leverantörens arbete på ett effektivt sätt
AngreppssättFyra metoder för effektivisering av LIMS-validering:1. Kategorisera <strong>system</strong>2. Använda ett skalbart angreppssätt3. Fokusera på kritiska funktioner och risker4. Använda leverantörens arbete på ett effektivt sätt
Kategorisering av <strong>system</strong>Generellt ökar risken för fel vid användande avkundanpassade eller skräddarsyddakomponenter istället för standardkomponenterDen ökade risken kommer sig av störrekomplexitet och minskad användarerfarenhet
Kategorisering av <strong>system</strong>De flesta <strong>system</strong> består av flera komponenter avvarierande komplexitet, som exempelvis− Operativ<strong>system</strong>− Standardkomponenter− Konfigurerade komponenter− Kundspecifika komponenterArbetsinsatserna bör fördelas enligt följande:Kundspecifik Konfigurerad Standard InfrastrukturHöginsatsLåginsats
Kategorisering av programvaraGAMP- kategori Beskrivning Exempel1345Programvaraför infrastrukturEj konfigureradprogramvaraKonfigureradprogramvaraKundspecifikprogramvaraProgramvara på vilken applikationerbyggs och programvara som användsför att hantera infrastrukturen.Vissa parametrar kan anges och lagras,men programvaran kan inte konfigurerasför att passa affärsprocesserna.Programvara, ofta komplex, som kankonfigureras för att uppfylla affärsprocess<strong>krav</strong>.Programvarukod ändrasinte.Anpassat (kodning) <strong>system</strong> för attuppfylla specifika kund<strong>krav</strong>.Operativ<strong>system</strong>DatabashanterareProgramspråkStatistikprogramvaraPlaneringsverktygVersionshanteringsverktygKommersiellt tillgängliga standardprogramsom t.ex. finns i analysochlaboratorieinstrument sompH-meter och HPLCeCTD Management SystemLIMSDatainsamlings<strong>system</strong>SCADAERPKalkylarkInternt och externt utvecklade<strong>system</strong>Kalkylark (makro, avanceradeberäkningar eller liknande somkräver användning av makron ochsom kräver verifiering)
Kategorisering av programvaraHPLC= High-performance Liquid ChromatographyeCTD= Electronic Common Technical DocumentLIMS= Laboratory Information Management SystemSCADA = Supervisory Control And Data AcquisitionERP= Enterprise Resource Planning
Kategorisering av maskinvaraKategori Beskrivning Exempel1 StandardStandardkomponenter som är spriddatill ett stort antal användare.Standardserver2 KundspecifikKundspecifik maskinvara som inte ärspridd till ett stort antal användare.Specialbyggdserver för ett visständamål
AngreppssättFyra metoder för effektivisering av LIMS-validering:1. Kategorisera <strong>system</strong>2. Använda ett skalbart angreppssätt3. Fokusera på kritiska funktioner och risker4. Använda leverantörens arbete på ett effektivt sätt
Kategori 5 - kundspecifik programvaraValideringsplanValideringsrapportKravspecifikationTest av <strong>krav</strong>FunktionsspecifikationFunktionstestDesignspecifikationIntegrationstestModulspecifikationModultestKonfigureringoch/eller kodningStödprocesserRiskhantering, designgranskning, ändrings- och konfigurationshantering,spårbarhet och dokumenthantering
Kategori 4 - konfigurerad programvaraValideringsplanValideringsrapportKravspecifikationTest av <strong>krav</strong>FunktionsspecifikationFunktionstestKonfigurationsspecifikationKonfigurationstestKonfigureringoch/eller kodningStödprocesserRiskhantering, designgranskning, ändrings- och konfigurationshantering,spårbarhet och dokumenthantering
Kategori 3 - ej konfigurerad programvaraValideringsplanValideringsrapportKravspecifikationTest av <strong>krav</strong>Konfigureringoch/eller kodningStödprocesserRiskhantering, designgranskning, ändrings- och konfigurationshantering,spårbarhet och dokumenthantering
Testning (verifiering) kan innefatta Designgranskning Test av funktionalitetKategori 5Kategori 4Kategori 3 Verifiering av installation Test av att <strong>system</strong>et fungerar enligtavsett ändamål
Leverantörens aktiviteter Tillverkning (kodning) Test av moduler Framtagning av specifikationerKategori 5Kategori 4Kategori 3 Test av funktioner och <strong>system</strong> Leverans av <strong>system</strong> Leverans av <strong>system</strong>dokumentation Utbildning Support och underhåll
AngreppssättFyra metoder för effektivisering av LIMS-validering:1. Kategorisera <strong>system</strong>2. Använda ett skalbart angreppssätt3. Fokusera på kritiska funktioner och risker4. Använda leverantörens arbete på ett effektivt sätt
Identifiera riskerRiskanalys Systemkategorisering och identifiering av kritiska funktioneranvänds som underlag i riskbedömningen
Riskhantering och påverkanSyftet med riskhantering är att använda all den kunskap ochinformation som finns samlad inom verksamheten till att göraväl underbyggda beslut om vilka aktiviteter som ska prioriterasför att uppnå ställda <strong>krav</strong> på ett effektivt sättSyftet kan även sägas vara att man ska uppnå en högre kvalitetoch mer tillförlitliga <strong>system</strong> med mindre ansträngning ochbyråkratiFöljande ska beaktas−−−PatientsäkerhetProduktkvalitetDataintegritet
Identifiering av kritiska funktionerVilka funktioner kan vara kritiska i det direkt påverkande <strong>system</strong>et?Patientsäkerhet Frisläppande av batch Överföring av dispositionsbeslut till annat <strong>system</strong>Produktkvalitet Godkännande av analysresultat Beräkningar av analysresultatDataintegritet Behörighetshantering Loggning
Identifiering av kritiska funktionerVilka funktioner är kritiska i det icke-påverkande <strong>system</strong>et? För ett <strong>system</strong>, där <strong>system</strong>et eller dess funktion inte harnågon påverkan, finns inga GxP-kritiska funktioner!
RiskhanteringEtt relativt enkel sätt att göra en riskanalys är att identifierarisker och beakta följande parametrar:−−−Sannolikhet att något inträffarPåverkan om det inträffarGår det att upptäck om det har häntDessa parametrar vägs sedan samman och ett riskvärde fåsfram, t.ex.:−−−Lågt riskvärdeMedelriskvärdHögt riskvärdeFortsatta arbetet fokuserar sedan på risker med högt riskvärde,dvs. hur ska dessa risker minimeras (undvikas)
En riskbedömningsmetodPåverkanPå patientsäkerhet, produktkvalitet och/eller dataintegritet (eller annantänkbar påverkan)Sannolikhet för att fel inträffar Riskklass: Påverkan x Sannolikhet för felSannolikhet för upptäcktAtt fel upptäcks innan det inträffar Prioritet: Riskklass x Sannolikhet för upptäckt
Identifiering av riskerFunktionstestning utifrån erhållen riskprioriteringEtt exempel:Funktion Låg risk Medelhög risk Hög riskInmatning avanalysresultat medacceptansgränserpå 10,0 respektive.20,0Verifiera attdata inomgränsernaaccepterasGränstestning: ettvärde under 10, ettvärde inomgränserna, ett värdeöver 20Utmana nollvärdetGränstestning: 9,9;10,0; 10,1; 19,9;20,0; 20,1Utmana nollvärdetKontrollera inkorrektkommateringKontrollera att endastsiffervärdenaccepteras
AngreppssättFyra metoder för effektivisering av LIMS-validering:1. Kategorisera <strong>system</strong>2. Använda ett skalbart angreppssätt3. Fokusera på kritiska funktioner och risker4. Använda leverantörens arbete på ett effektivt sätt
LeverantörssamarbeteAnvända leverantören Beställaren bör försöka att maximera användningen avleverantören under <strong>system</strong>s hela livscykel
LeverantörssamarbeteLeverantörsbedömningEn leverantörsbedömning utförs för att säkerställa attleverantören motsvarar ställda <strong>krav</strong> utgående frångällande regelverkDet finns tre huvudtyper av leverantörsbedömningar1. Grundläggande utvärdering utgående från tillgängliginformation2. Utvärdering med hjälp av översänt frågeformulär3. Inspektion på plats hos leverantören (audit)
SlutsatsKategorisering och ett skalbart arbetssätt ger envägledning om vilken dokumentation och verifiering somkrävs för de olika kategorier som identifieratsIdentifiering av risker och kritiska funktioner ger enmöjlighet att fokusera arbetet på det som är kritiskt i<strong>system</strong>etEn leverantörsbedömning ger stöd för att utnyttjaleverantörens dokumentation och verifiering för attreducera det egna arbetetUtföra bara det som är nödvändigt, undvik att upprepadet som en leverantör redan gjort
Rekommendationer - exempelRegistrering av instrumentKategori 3 – Ej konfigurerad programvaraInte en kritisk funktionLåg riskVerifiering− Enkel test mot <strong>krav</strong> alternativt referera till att funktionentestats av leverantören
Rekommendationer - exempelBeräkning av analysresultatKategori 4 – Konfigurerad programvaraKritisk funktionHög riskVerifiering− Kontroll och test av konfigurering− Ytterligare test för att verifiera det som bedömts somriskfyllt
Rekommendationer - exempelProvtagningsplanKategori 4 – Konfigurerad programvaraInte en kritisk funktionLåg riskVerifiering− Enklare test för att verifiera <strong>krav</strong>en
Rekommendationer - exempelIntegration med förråds<strong>system</strong>Kategori 5 – Kundspecifik programvaraKritisk funktionHög riskVerifiering− Modultest mot designspecifikation− Systemtest mot funktionsspecifikation− Test mot <strong>krav</strong>specifikation
Drift och förvaltning
Ett <strong>system</strong>s livscykelKravFrisläppningÄndringarBorttag ocharkiveringFaser:Koncept Projekt Drift och förvaltning Avveckling
Drift- och förvaltningsfasen Övertagande Support, underhåll och övervakning Avvikelsehantering Ändringshantering Periodisk granskning Kontinuitetsplanering Säkerhet Hantering av data Systembeskrivning
Drift- och förvaltningsfasenÖvertagande Process för överlämning frånprojekt till förvaltning Involverar vanligen projektgrupp,processägare, <strong>system</strong>ägare ochkvalitetsavdelning
Exempel på en förvaltningsorganisationSystem ASystemägare Systemförvaltare Expertanvändare SlutanvändareProcessägareHelpdeskDriftSystemägare Systemförvaltare Expertanvändare SlutanvändareSystem B
Drift- och förvaltningsfasenSupport, underhåll och övervakning Support kan tillhandahållas internt eller av externa resurser Supportavtal, underhållsplaner och underhållsrutiner skafinnas Beroende på hur kritiskt ett <strong>system</strong> är kan det behövaövervakas för att tidigt upptäcka eventuella problem
Drift- och förvaltningsfasenAvvikelsehantering Det ska finnas rutiner för hur avvikelser hanteras Avvikelser ska utredas med avseende på om de påverkarpatientsäkerhet, produktkvalitet eller dataintegritet Avvikelsehanteringen ska omfatta både korrigerande ochförebyggande åtgärder
Drift- och förvaltningsfasenÄndringshantering Alla ändringar i programvara, maskinvara, infrastruktur elleranvändning av ett datoriserat <strong>system</strong> ska behandlas genomformell ändringshantering Rutiner för ändringshantering ska beskriva hur ändringar skadokumenteras, verifieras, godkännas och avslutas Rutiner för ändringshantering ska beskriva vilken påverkanoch risk ändringen innebär När ändringar innefattar kodning eller konfigurering skarutiner för konfigurationshantering tillämpas Reparation och byte av komponenter, inkl. maskinvara, skautföras enligt en fastställd process
Drift- och förvaltningsfasenPeriodisk granskning Periodisk granskning utförs under hela förvaltningsfasen Verifierar att <strong>system</strong>et uppfyller regulatoriska <strong>krav</strong>, ärändamålsenligt och uppfyller företagets policy och rutiner Frekvensen för granskning ska bero på <strong>system</strong>ets påverkanoch erfarenhet av <strong>system</strong>et samt baseras på riskbedömning Rutiner för periodisk granskning ska beskriva hur eventuellaåtgärder ska dokumenteras
Drift- och förvaltningsfasenKontinuitetsplanering Det ska finnas rutiner för säkerhetskopiering ochåterskapande av programvara och lagrad data Det ska finnas en plan för att minimera effekten avstörningar vid oplanerade och planerade avbrott i driften− Katastrofhanteringsplan− Kontinuitetsplan
Drift- och förvaltningsfasenSäkerhet Det ska finnas rutiner förbehörighetshantering,lösenordshantering och viruskontroll Behörighetshanteringen ska ommöjligt vara rollbaserad Alla användarkategorier ska omfattasav rutiner för behörighetshantering
Drift- och förvaltningsfasenHantering av data Det ska finnas rutiner förbevarande av data somomfattas av regulatoriska<strong>krav</strong> Arkivering av data genomflytt till annan plats ellerannat <strong>system</strong> görs ofta isyfte att skydda dem frånförändringar
Drift- och förvaltningsfasenSystembeskrivning Det ska finnas en dokumenterad beskrivning av <strong>system</strong>et− Sammanfattande <strong>system</strong>beskrivning− Regulatorisk påverkan− Arkitektur, dvs. infrastruktur, användargränssnitt, integrationmed andra <strong>system</strong> och integration med instrument− Säkerhet, dvs. fysisk och logisk access till <strong>system</strong>et− Elektroniska signaturer och elektroniska data En <strong>system</strong>beskrivning kan vara ett separat dokument ellerbestå av flera dokument
Inför en inspektion
Att tänka påSystembeskrivningTa fram en tydlig beskrivning av <strong>system</strong>et (presentation)−−−Beskriv vad <strong>system</strong>et gör och vad som är syftet med <strong>system</strong>etBeskriv förvaltningsorganisationenUtgår från <strong>system</strong>beskrivning eller motsvarandeSamla ihop lämplig dokumentationValideringsdokumentGenomförda och pågående ändringar−Inklusive en förteckning med status per ändringUtredda och pågående avvikelser−Inklusive en förteckning med status per ändringPeriodiska granskningarSystembehörigheter, inklusive historik
Att tänka på Validering och verifiering− Tydliga och godkända planer och rapporter• Planerade aktiviteter genomförda och dokumenterade• Avvikelser förklarade• ‖Inga lösa trådar‖• Undvik att i rapporter skriva att åtgärder ska genomföras underförvaltning, ta hellre fram ändringsärenden eller CAPA och hänvisatill dessa− Dokument godkända i rätt ordning och avrätt personer− Uppfyller <strong>krav</strong>en på god dokumentationssed
Att tänka på Genomförda ändringar utförda ochdokumenterade enligt godkänd rutin Avvikelser dokumenterade,utvärderade och beslutade åtgärdergenomförda enligt godkänd rutin Periodisk granskning utförd ochdokumenterad enligt godkänd rutin
Att tänka på Nödvändiga rutiner godkända och implementerade Användarbehörigheter under kontroll−−Användare som inte längre är användare av <strong>system</strong>et ärinaktiveradeAnvändare som bytt roll (arbetsuppgifter) har en<strong>system</strong>behörighet som motsvarar detta Användare av <strong>system</strong>et är utbildade−−Utbildning dokumenteradAnvändarbehörighet motsvararutbildning och befattning
Slutsats Nyckelordet är kontroll− Visa på ett bra sätt att <strong>system</strong>etär under kontroll− Visa att <strong>system</strong>et används som det äravsett− Visa att <strong>system</strong>et granskats periodisktoch att upptäckta problem haråtgärdats