На правах рукописи
Share Embed Flag
Download ePaper

На правах рукописи

На правах рукописи На правах рукописи

cdn.scipeople.com
from cdn.scipeople.com More from this publisher
19.11.2014 Views

химические дескрипторы (минимальный индекс свободной валентности; максимальный π-заряд на атоме азота; средний квадрат коэффициента вклада атомной орбитали кислорода в высшую занятую молекулярную орбиталь) и гидрофобность logP [444]. Полученные статистические модели хорошо прогнозировали мутагенную активность химических соединений, входящих в исследуемую выборку, однако отобранные дескрипторы не были информативными с точки зрения представлений о механизмах действия этих соединений. Поэтому для нейросетевого моделирования были использованы те же экспериментальные данные, но модели строились на основе дескрипторов, отобранных экспертным путем в соответствии с гипотезами о механизме действия нитроароматических соединений и эмпирическими заключениями о влиянии элементов структуры на мутагенную активность. O O O R 6 HN O R 1 R 2 R 2 R 1 R 3 R 1 R 5 R 4 R 3 R 2 R 4 O NH R 3 HO N O R 4 R 1 O R R NH 2 HOOC NH 2 R 3 R 2 N O N OH O N O OH O R N O O HOOC O N OH NH 2 O 2 N O O NO 2 R 2 R 4 R 3 R 6 R 8 R 7 R 5 R 1 Рис. 50. Структуры мутагенных полициклических нитросоединений. В качестве заместителей выступают в различных комбинациях группы NO 2 , COOH, CONH 2 240

На Рис. 50 приводятся структуры соединений, использованных в настоящем исследовании [445]. Были использованы экспериментальные данные по мутагенной активности в штамме Salmonella typhimurium TA 1538 (hisD3052, rfa, uvr), регистрирующем мутации сдвига рамки считывания, без метаболической активации фракцией S9 печени млекопитающих [440-446]. Исходная выборка включала в себя 54 соединения; исследуемая активность выражалась как логарифм числа his + -ревертантов при дозе, относящейся к середине линейного участка кривой доза-эффект. Вначале мы рассмотрели основные факторы, определяющие или влияющие на мутагенную активность нитроароматических соединений, чтобы определить набор дескрипторов для включения в математические модели. Известно, что основным путем биотрансформации нитроаренов, приводящим к образованию мутагенных, канцерогенных и токсичных метаболитов, является восстановление нитрогруппы нитроредуктазами клетки [447]. Способность к восстановлению нитроаренов коррелирует с таким параметром как энергия низшей незанятой молекулярной орбитали Е LUMO (дескриптор d 1 ) [447]. Кроме того, в модель были включены 2 квантово-химических дескриптора, которые характеризуют состояние атомов азота и кислорода в молекулах: максимальный заряд на атоме азота (дескриптор d 2 ) и максимальный заряд на атоме кислорода (дескриптор d 3 ). В качестве дескриптора d 4 в модель был включен коэффициент распределения октанол-вода logP (гидрофобность), характеризующий способность молекулы достигать сайтов взаимодействия в живом организме. Квантовые расчеты проводились по методу АМ1, расчет logP – по методу Реккера. Наибольшую активность в экспериментах показали соединения с параположением нитрогруппы, гетероциклические аналоги пирена с параположением аминогруппы, тогда как наличие заместителей в орто- и метаположениях снижало активность. Поэтому в качестве подструктурных дескрипторов в модель были введены следующие дескрипторы: наличие нитрогруппы в пара- положении - d 5 ; наличие аминогруппы в пара-положении - d 6 ; наличие мета- и орто-заместителей - d 7 . 241

На Рис. 50 приводятся структуры соединений, использованных в настоящем<br />

исследовании [445]. Были использованы экспериментальные данные по<br />

мутагенной активности в штамме Salmonella typhimurium TA 1538 (hisD3052,<br />

rfa, uvr), регистрирующем мутации сдвига рамки считывания, без метаболической<br />

активации фракцией S9 печени млекопитающих [440-446]. Исходная выборка<br />

включала в себя 54 соединения; исследуемая активность выражалась как<br />

логарифм числа his + -ревертантов при дозе, относящейся к середине линейного<br />

участка кривой доза-эффект.<br />

Вначале мы рассмотрели основные факторы, определяющие или влияющие<br />

на мутагенную активность нитроароматических соединений, чтобы определить<br />

набор дескрипторов для включения в математические модели. Известно,<br />

что основным путем биотрансформации нитроаренов, приводящим к образованию<br />

мутагенных, канцерогенных и токсичных метаболитов, является восстановление<br />

нитрогруппы нитроредуктазами клетки [447]. Способность к восстановлению<br />

нитроаренов коррелирует с таким параметром как энергия низшей<br />

незанятой молекулярной орбитали Е LUMO (дескриптор d 1 ) [447]. Кроме того, в<br />

модель были включены 2 квантово-химических дескриптора, которые характеризуют<br />

состояние атомов азота и кислорода в молекулах: максимальный заряд<br />

на атоме азота (дескриптор d 2 ) и максимальный заряд на атоме кислорода (дескриптор<br />

d 3 ). В качестве дескриптора d 4 в модель был включен коэффициент<br />

распределения октанол-вода logP (гидрофобность), характеризующий способность<br />

молекулы достигать сайтов взаимодействия в живом организме. Квантовые<br />

расчеты проводились по методу АМ1, расчет logP – по методу Реккера.<br />

Наибольшую активность в экспериментах показали соединения с параположением<br />

нитрогруппы, гетероциклические аналоги пирена с параположением<br />

аминогруппы, тогда как наличие заместителей в орто- и метаположениях<br />

снижало активность. Поэтому в качестве подструктурных дескрипторов<br />

в модель были введены следующие дескрипторы: наличие нитрогруппы в<br />

пара- положении - d 5 ; наличие аминогруппы в пара-положении - d 6 ; наличие<br />

мета- и орто-заместителей - d 7 .<br />

241

logo

products

Resources

Company

Terms of service
Privacy policy
Cookie policy
Cookie settings
Imprint
Change language
Made with love in Switzerland
© 2024 Yumpu.com all rights reserved

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!