Spets 1-2005 - Medicinsk fakultet - Umeå universitet

Bananflugan är
högst central för
gruppens forskning.
Ruth Palmer t v
och Bengt Hallberg
t h har hittat en
väg för signalöverföring
i flugtarmens
muskelceller. Nu
försöker de tillsammans
med Göran
Roos ta reda på om
det fungerar likadant
hos människor.
Den blålila bilden
visar hur doktoranden
Emma Wernersson
studerar
DNA-fragment i en
agarosgel.
– Är signalöverföringen blockerad utvecklas
aldrig matsmältningskanalen. Fostren dör, förklarar
Ruth Palmer.
Hon och hennes kollegor använder bananflugan
eftersom den har färre gener än möss
och människor. Det gör det lättare att ta reda på
enskilda geners funktion för organismens utveckling.
Men det är osäkert om resultatet går
att tillämpa på andra levande varelser.
– Det är ett stort steg att överföra kunskap
från bananfluga till en funktion hos ryggradsdjur,
säger Ruth Palmer.
Två modeller klara
Bengt Hallberg, som är lektor i experimentell
patologi vid institutionen för medicinsk biovetenskap,
undersöker om signalvägarna fungerar
likadant hos möss. Hans grupp har arbetat
ett helt år med att utveckla en modell som har
fått den del av genen som hos bananflugor har
defekter i signalsystemet alk-jeb. Dessa s k
transgena möss kommer att följas upp för att
studera effekterna under fosterutvecklingen.
I en annan forskningsmodell används knock
out-möss, där vissa gener satts ur funktion.
Genom att helt eller delvis ta bort alk hoppas
Bengt Hallberg kunna upptäcka vilka funktioner
receptorn har i mössens celler, och om jeb
fungerar likadant hos mössen.
Det är dock inte säkert att konsekvenserna
blir lika uppenbara eller drastiska för möss som
för bananflugor som föds utan genen för alk
eller jeb.
– Människor och möss har fler säkerhetsrutiner
inbyggda i sina system. Det ger en möjlighet
för snarlika proteiner att ta över receptorns
funktion, säger Bengt Hallberg.
Så även om alk och jeb fungerar likadant som
hos bananfluga så kan effekterna maskeras av
Spets 1/05
att andra system kan utföra samma uppgifter.
Bengt Hallbergs forskargrupp följer musembryonas
utveckling väldigt noga steg för steg.
Det är möjligt att receptorn har en funktion i
början av fostrets utveckling och en helt annan
ett par dagar senare. Gruppen kommer därför att
även utveckla en modell med s k conditional
knock outs, där alk-genens funktion slås av i ett
senare stadium av musens utveckling.
Receptorn kan också ha stor betydelse för
utvecklingen av andra celler än muskelceller.
– Vi misstänker att alk även spelar en viktig
roll i uppbyggnaden av nervsystemet. Men eftersom
bananflugor som saknar alk dör snabbt är det
svårt att veta hur en icke fungerande signalupptagning
påverkar nervsystemet, säger Bengt
Hallberg.
Från mus till människa
Arbetet med möss handlar om att bygga upp
baskunskap. Vilken betydelse har receptorn alk?
Vilka biologiska signaler reagerar den på under
fosterutvecklingen hos ryggradsdjuren? Och hur
vet cellerna vilka funktioner de ska ha?
Upptäcker forskargruppen liknande effekter i
möss som i bananflugor stärker det tidigare kunskaper
om att cellens grundläggande system för
att ta emot, tolka och agera utifrån kemiska signaler
har bevarats under evolutionen. Defekter i
alk kan i så fall vara en förklaring till fosterskador.
– Det finns indikationer på att receptorn saknas
hos barn som föds utan att matstrupen har
växt ihop med resten av matsmältningskanalen,
berättar Göran Roos.
Skadan orsakas av en störning under graviditetens
första veckor när den gemensamma matoch
luftstrupen ska delas i två separata kanaler.
Syndromet drabbar ett tjugotal barn i Sverige
varje år.
– Kan vi med vår forskning hitta ett klart
samband med det syndromet tycker jag vi har
lyckats riktigt bra, säger Ruth Palmer.
Startsignal även för cancer
Alk ingår i en familj av tyrosinkinas-receptorer,
vilka är inblandade i nedärvda syndrom
som exempelvis dvärgväxt. De har också betydelse
för att normala celler utvecklas till cancerceller.
Detta eftersom receptorerna styr
både celluppbyggnad och programmerad
celldöd.
– I många tumörer fungerar inte den biologiska
klocka som begränsar normala cellers
livslängd. Vad som styr denna utveckling till
evigt växande celler är bara delvis kartlagt. En
av målsättningarna med vårt projekt är att
studera alk-receptorns roll, säger Göran
Roos.
För att undersöka hur signalerna förmedlas
och behandlas inuti celler används odlingar
med celler från människa, både friska celler
och cancerceller.
– Vi sätter in receptorn och uttrycker den i
celler som normalt inte har genen uttryckt,
säger Bengt Hallberg. Sedan försöker vi hitta
molekyler som gör att alk-mottagarna blir
aktiverade på samma sätt som i bananflugor
och möss.
När forskarna har upptäckt vilka signaler
som aktiverar alk-systemet kan de börja leta
efter molekyler som blockerar signalerna och
kanske finna läkemedel som fungerar likadant.
– Allting tar tid i den här typen av grundforskning.
Att få fram mössen har tagit ett år,
och cellinjerna ett halvår. Spetsmedlen räcker
i tre år och det kommer att behövas, säger
Bengt Hallberg.
9