Prognos och prognostiska markörer

Prognos och prognostiska markörer
Johan Grunewald och Mary Berlin
Naturalförlopp
Naturalförloppet vid sarkoidos är svårt att bestämma eftersom flertalet patienter behandlas
med främst kortikosteroider i samband med klinisk progress av sjukdomen. Dessutom
föreligger stora individuella skillnader. Med dessa reservationer brukar man ange att omkring
två tredjedelar av patienterna spontant tillfrisknar och att andelen patienter med en kronisk
eller progressiv sjukdom är 10-30 % [1]. Mellan en tredjedel och hälften av alla patienter
behöver behandling med kortikosteroider. Dödligheten i sarkoidos är svårskattad, och
sannolikt finns ett mörkertal beroende på plötslig död i hjärtsarkoidos. Mortaliteten har
emellertid beräknats till mellan 1-5 %, och beror oftast på respiratorisk insufficiens,
hjärtsarkoidos, eller engagemang av centrala nervsystemet. I Skandinavien, med en stor andel
patienter med god prognos, har mortaliteten beräknats till ca 1 %. I Japan har tre fjärdedelar
av dödsfallen beräknats bero på hjärtsarkoidos, men i USA ligger motsvarande siffror lägre.
Spontan remission sker vanligen inom två år efter insjuknandet (85 %) och patienter som
uppvisar tecken på kvarstående sjukdom mer än två år efter insjuknande får ofta en kronisk-
progressiv sjukdom. Ytterst få av de patienter som går i spontan remission får återfall.
Patientens etniska tillhörighet har betydelse för prognosen. Afro-amerikaner har jämfört
med vita amerikaner högre grad av extrapulmonella sjukdomsmanifestationer, oftare en
kronisk progressiv sjukdom, sämre långtidsprognos, och större antal återfall [1].
Betydelse av kliniska symtom
Akut sarkoidos med feber, ledvärk, knölros och bilaterala hisluslymfom, Löfgrens syndrom,
förknippas med god prognos och har omkring 80 % spontana remissioner. Syndromet

uppträder främst bland vita (ca 30 %) men sällan bland färgade och asiater med sarkoidos.
Medan knölros och feber ofta klingar av inom en till två månader efter insjuknandet, kan de
förstorade hiluslymfkörtlarna kvarstå i mer än ett år. En rad symtom talar för ett kroniskt och
ibland progressivt sjukdomsförlopp (Faktaruta 1).
Faktaruta 1
Kliniska symtom som associerar till ett kroniskt sjukdomsförlopp
Smygande insjuknande
Lupus pernio
Kronisk uveit
Ålder >40 år vid insjuknande
Kronisk hyperkalcemi
Nefrokalcinos
Progressiv lungsarkoidos
Engagemag av nässlemhinna
Bencystor
Neurosarkoidos
Hjärtengagemang
Betydelse av lungröntgenfynd
En rad studier har visat att utbredningen av inflammation i lungorna enligt klassificering med
lungröntgen associerar med sjukdomens prognos. Stadium I, med röntgenologiska tecken
enbart på bilateral hiluskörtelförstoring är starkt kopplat till god prognos. I en studie från
Uppsala med totalt 505 sarkoidospatienter visades att 82 % av patienterna tillfrisknat efter
fem år [2]. Snarlika resultat sågs i en sammanställning av resultat från sarkoidosstudier i
Danmark, Sverige och Finland mellan 1950-1982; även här rapporterades 82 % av patienterna
tillfriskna spontant inom fem år [3].

Bland patienter med stadium II, där lungröntgen förutom förstorade lymfkörtlar visar tecken
på engagemang av lungparenkymet, tillfrisknade i Uppsalastudien 68 % inom fem år [2]. I
den nordiska sammanställningen var motsvarande siffra 66 % [3]. Bland patienter med
lungröntgenstadium III, med engagemang av lungparenkymet och med normala lymfkörtlar,
tillfrisknade 33 % [2] respektive 30 % [3] av patienterna under fem års uppföljning. I andra
studier har motsvarande siffror angetts till endast 10-30 % [1].
Betydelse av fynd i BAL vätska
Ännu finns ingen enkel, kliniskt användbar prognostisk markör i bronkoalveolär lavage
(BAL) vätska. En förhöjd CD4/CD8 kvot i BAL vätska är kopplat till akut sarkoidos
(Löfgrens syndrom) och därmed också till god prognos [4], men markören kan vara svår att
bestämma rutinmässigt. Andelen lymfocyter i BAL vätskan har rapporterats vara kopplad till
en sämre prognos, men det finns rapporter som funnit motsatta resultat.
Betydelse av genetiska faktorer
Bland de gener som starkast associerar med sarkoidos finns HLA (humant leukocyt antigen)
generna. Dessa indelas i HLA klass I (HLA-A, -B, -C) och HLA klass II (HLA-DR, -DP, -
DQ), och har till uppgift att aktivera T lymfocyter genom att presentera proteiner bundna till
HLA molekylerna på cellytan. Denna funktionellt mycket viktiga roll gör att man sökt och
funnit kopplingar mellan främst autoimmuna sjukdomar och HLA generna. Vid sarkoidos
finns också starka associationer mellan vissa varianter av HLA molekylerna [alleler] och
sjukdomens förlopp. I Sverige är kopplingarna starkast mellan HLA-DR17 och god prognos,
samt mellan HLA-DR14 och DR15 och kronisk sjukdom [5]. HLA-DR17 positiva patienter
som också är A*01,B*08 positiva tillfrisknar i det närmaste alltid inom två år [6]. Det gäller
även HLA-DR17 positiva patienter med Löfgrens syndrom, vilket är en vanlig kombination.

För HLA-DR15 positiva patienter är prognosen betydligt sämre; endast omkring 25 %
tillfrisknar inom två år, och bland de få patienter som är HLA-DR14 positiva tillfrisknar
endast omkring 10-15 % inom två år (se Faktaruta 2).
Slutsatsen är att HLA klass II typning (HLA-DR) ger relevant information rörande
prognosen vid sarkoidos. I kombination med kliniska upplysningar leder HLA-typning till att
man med relativt stor säkerhet kan förutsäga sjukdomens förlopp. Kostnaden för HLA klass II
typning ligger i dag kring 1900 kronor per prov (s.k.”low resolution”; för närmare information
kontakta t.ex. Klinisk Immunologi, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge, tel. 08
58585800). HLA klass I typning, däremot, kräver fler studier innan en klinisk applikation kan
bli aktuell.

Faktaruta 2
Varianter av HLA nomenklatur och klinisk tolkning av HLA typning
Modern, korrekt
nomenklatur
Alternativ, korrekt
nomenklatur
Äldre
nomenklatur
Klinisk koppling
HLA-DRB1*03 HLA-DR17 HLA-DR3 Associerar med god prognos
HLA-DRB1*14 HLA-DR14 HLA-DR6 Associerar med kronisk sjukdom
HLA-DRB1*15 HLA-DR15 HLA-DR2 Associerar med kronisk sjukdom
1) HLA-DRB1 anger att det är HLA-DR genens beta-ett-kedja (B1) som analyserats, och resultatet
anges direkt efter DRB1* , exempelvis DRB1*15. Om resultatet anges med fyra siffror
(DRB1*1501) är det de två första som är av kliniskt intresse.
2) Eftersom vi uttrycker HLA gener från två kromosomer (en nedärvd från modern och en från
fadern), så anges bägge dessa; DRB1*14, 15 = HLA-DRB1*14 och HLA-DRB1*15. Om HLA
varianterna på de bägge kromosomerna är identiska, ges ofta endast ett svar; DRB1*14 =
DRB1*14 och DRB1*14.
3) När patienten uttrycker både DRB1*03 (god prognos) och DRB1*14 eller DRB1*15 (kronisk
sjukdom) så tycks den senare väga tyngre, dvs. patienter löper ökad risk för kronisk sjukdom.
I samma region som HLA generna återfinns även andra gener som är viktiga för uppkomst av
inflammation, exempelvis de som kodar för tumor necrosis factor, TNF-α. Denna
proinflammatoriska cytokin är intressant inte minst pga. sin viktiga roll vid granulombildning.
Kraftig TNF-α produktion av stimulerade BAL celler har följdriktigt visats vara kopplad till
progressiv sjukdom och höga TNF-α nivåer skulle därmed teoretiskt kunna användas som en
prognostisk markör, även om fler studier på området behövs [7]. Detsamma gäller de höga
nivåer av löslig receptor för IL-2, en cytokin som är viktig för stimulering av T lymfocyter,
och som även den rapporterats associera med progressiv sjukdom [7].

Betydelse av serum ACE
Den mest använda serummarkören är ACE (angiotensin converting enzyme), som är ett
zinkinnehållande glykoprotein och som vid sarkoidos produceras främst av epiteloida celler i
granulomen. För vidare bedömning hänvisas till kapitlet Bedömning av aktivitet.
Referenser
1. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R, Cordier J-F, du Bois R, Eklund A,
Kitaichi M, Lynch J, Rizzato G, Rose C, Selroos O, Semenzato G, Sharma OP. 1999.
ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;
16:149-173.
2. Hillerdal G, Nou E, Osterman K, Schmekel B. Sarcoidosis: epidemiology and prognosis.
A 15-year European study. Am Rev Respir Dis 1984; 130:29-32.
3. Milman N, Selroos O. Pulmonary sarcoidosis in the Nordic countries 1950-1982. II.
Course and prognosis. Sarcoidosis 1990; 7:113-118.
4. Drent M, van Velzen-Blad H, Diamant M, Hoogsteden HC, van den Bosch JM.
Relationship between presentation of sarcoidosis and T lymphocyte profile. A study in
bronchoalveolar lavage fluid. Chest 1993; 104:795-800.
5. Berlin M, Fogdell-Hahn A, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. HLA-DR predicts the
prognosis in Scandinavian patients with pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care
Med 1997; 156:1601-1605.
6. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Human leukocyte antigen class I alleles and the
disease course in sarcoidosis patients. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:696-702.

7. Ziegenhagen MW, Benner UK, Zissel G, Zabel P, Schlaak M, Muller-Quernheim J.
Sarcoidosis: TNF-alpha release from alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are
prognostic markers. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1586-1592.