Här kan du ladda ned sammanfattningen som pdf. - Orion Pharma
Här kan du ladda ned sammanfattningen som pdf. - Orion Pharma
Här kan du ladda ned sammanfattningen som pdf. - Orion Pharma
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
MIDEX<br />
Dexmedetomidin vs. midazolam:<br />
kontinuerlig sedering av vuxna IVa-patienter <strong>som</strong> vårdas i respirator<br />
MIDEX är en prospektiv multicenter, randomiserad, <strong>du</strong>bbelblind, fas IIIb<br />
studie. 44 centra i 9 europeiska länder (Belgien, Estland, Finland, Frankrike,<br />
Holland, Norge, Schweiz, Storbritannien och Tyskland) deltog i studien.<br />
Studien var en registreringsstudie – en studie <strong>som</strong> behövdes för ett<br />
europeiskt centralt godkännande av läkemedlet dexdor ® . Totalt ingick 500<br />
patienter i studien: 249 patienter behandlades med dexmedetomidin och<br />
251 patienter med midazolam.<br />
Dexmedetomidine vs. midazolam or propofol<br />
for sedation <strong>du</strong>ring prolonged mechanical ventilation:<br />
two randomized controlled trials<br />
Jakob SM, et al. JAMA 2012;307:1151-60.<br />
I mars 2012 publicerade den välrenommerade tidskriften<br />
The Journal of the American Medical Association (JAMA) det<br />
sammanslagna resultatet av två studier (MIDEX och PRODEX),<br />
av Jakob SM, et al.<br />
I dessa stora kliniska studier jämförs dexmedetomidin<br />
(d exdor ® ) med standardläkemedlen midazolam (MIDEX)<br />
r espektive propofol (PRODEX) för långtidssedering i samband<br />
med intensivvård. I denna sammanfattning redovisas MIDEXstudien.<br />
PRODEX-studien redovisas för sig.<br />
S<br />
CARING FOR THE<br />
CRITICALLY ILL PATIENT<br />
Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for<br />
Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation<br />
Two Randomized Controlled Trials<br />
Stephan M. Jakob, MD, PhD<br />
Context Long-term sedation with midazolam or propofol in intensive care units (ICUs)<br />
Esko Ruokonen, MD, PhD<br />
has serious adverse effects. Dexmedetomidine, an 2-agonist available for ICU sedation,<br />
R. Michael Grounds, MBBS, FRCA, MD<br />
may re<strong>du</strong>ce the <strong>du</strong>ration of mechanical ventilation and enhance patient comfort.<br />
Toni Sarapohja, MSc<br />
Objective To determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam or propofol<br />
(preferred usual care) in maintaining sedation; re<strong>du</strong>cing <strong>du</strong>ration of mechanical ven-<br />
Chris Garratt, MBChB, FFPM<br />
tilation; and improving patients’ interaction with nursing care.<br />
Stuart J. Pocock, PhD<br />
Design, Setting, and Patients Two phase 3 multicenter, randomized, double-<br />
J. Raymond Bratty, BSc, MB, BCh, FFPM blind trials carried out from 2007 to 2010. The MIDEX trial compared midazolam with<br />
dexmedetomidine in ICUs of 44 centers in 9 European countries; the PRODEX trial<br />
Jukka Takala, MD, PhD<br />
compared propofol with dexmedetomidine in 31 centers in 6 European countries and<br />
for the Dexmedetomidine for Long-Term 2 centers in Russia. Included were a<strong>du</strong>lt ICU patients receiving mechanical ventilation<br />
Sedation Investigators<br />
who needed light to moderate sedation for more than 24 hours (midazolam, n=251,<br />
vs dexmedetomidine, n=249; propofol, n=247, vs dexmedetomidine, n=251).<br />
Interventions Sedation with dexmedetomidine, midazolam, or propofol; daily sedation<br />
stops; and spontaneous breathing trials.<br />
Main Outcome Measures For each trial, we tested whether dexmedetomidine was<br />
noninferior to control with respect to proportion of time at target sedation level (measured<br />
by Richmond Agitation-Sedation Scale) and superior to control with respect to<br />
<strong>du</strong>ration of mechanical ventilation. Secondary end points were patients’ ability to communicate<br />
pain (measured using a visual analogue scale [VAS]) and length of ICU stay.<br />
Time at target sedation was analyzed in per-protocol population (midazolam, n=233,<br />
vs dexmedetomidine, n=227; propofol, n=214, vs dexmedetomidine, n=223).<br />
Results Dexmedetomidine/midazolam ratio in time at target sedation was 1.07 (95%<br />
CI, 0.97-1.18) and dexmedetomidine/propofol, 1.00 (95% CI, 0.92-1.08). Median <strong>du</strong>ration<br />
of mechanical ventilation appeared shorter with dexmedetomidine (123 hours [IQR,<br />
67-337]) vs midazolam (164 hours [IQR, 92-380]; P=.03) but not with dexmedetomidine<br />
(97 hours [IQR, 45-257]) vs propofol (118 hours [IQR, 48-327]; P=.24). Patients’<br />
interaction (measured using VAS) was improved with dexmedetomidine (estimated score<br />
difference vs midazolam, 19.7 [95% CI, 15.2-24.2]; P.001; and vs propofol, 11.2 [95%<br />
CI, 6.4-15.9]; P.001). Length of ICU and hospital stay and mortality were similar. Dexmedetomidine<br />
vs midazolam patients had more hypotension (51/247 [20.6%] vs 29/<br />
250 [11.6%]; P=.007) and bradycardia (35/247 [14.2%] vs 13/250 [5.2%]; P.001).<br />
Conclusions Among ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation, dexmedetomidine<br />
was not inferior to midazolam and propofol in maintaining light to moderate<br />
sedation. Dexmedetomidine re<strong>du</strong>ced <strong>du</strong>ration of mechanical ventilation compared<br />
with midazolam and improved patients’ ability to communicate pain compared<br />
with midazolam and propofol. More adverse effects were associated with dexmedetomidine.<br />
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifiers: NCT00481312, NCT00479661<br />
For editorial comment see p 1195.<br />
EDATION IN INTENSIVE CARE PA-<br />
tients is assumed to re<strong>du</strong>ce discomfort<br />
from care interventions,<br />
increase tolerance of<br />
mechanical ventilation, prevent accidental<br />
removal of instrumentation, and<br />
re<strong>du</strong>ce metabolic demands <strong>du</strong>ring cardiovascular<br />
and respiratory instability.<br />
1 Long-term sedation may have serious<br />
adverse effects, such as prolonged<br />
mechanical ventilation, 2 coma, 3 delirium,<br />
4 delusional memories and posttraumatic<br />
stress disorder, 5,6 impaired<br />
cognitive function, 7 prolonged hospitalization,<br />
2,3,8,9 increased costs, 2,3,8 and<br />
mortality. 9 Daily sedation stops, 3 sedation<br />
protocols, 3,8 spontaneous breathing<br />
trials and early mobilization, 9,10 or<br />
primary use of opiates without other<br />
sedation11 may help re<strong>du</strong>ce these<br />
complications.<br />
Current sedatives are problematic in<br />
long-term sedation. Benzodiazepines<br />
and propofol accumulate unpredictably.<br />
12,13 High-dose or prolonged propofol<br />
use may cause potentially fatal<br />
propofol infusion syndrome. 14 Dexmedetomidine,<br />
a sedative with high<br />
JAMA. 2012;307(11):1151-1160 www.jama.com<br />
Author Affiliations and The MIDEX and PRODEX Study sity Hospital, CH-3010 Bern, Switzerland (jukka.takala<br />
GroupMembersoftheDexmedetomidineforLong-Term @insel.ch).<br />
Sedation Investigators are listed at the end of this article. Caring for the Critically Ill Patient Section Editor: Derek<br />
Corresponding Author: Jukka Takala, MD, PhD, De- C. Angus, MD, MPH, Contributing Editor, JAMA<br />
partment of Intensive Care Medicine, Bern Univer- (angusdc@upmc.e<strong>du</strong>).<br />
©2012 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, March 21, 2012—Vol 307, No. 11 1151<br />
Downloaded from<br />
jama.ama-assn.org at Trinity College Dublin on March 22, 2012
Studiens två primära målsättningar:<br />
• Att undersöka om dexdor ® är lika bra <strong>som</strong><br />
midazolam i att hålla patienten lätt till måttligt<br />
sederad (motsvarande RASS 0 till -3) utan<br />
tilläggsbehandling.<br />
• Att undersöka om dexdor ® -sederade patienter<br />
behöver kortare tid med me<strong>kan</strong>isk ventilation (från<br />
randomisering tills patienten inte längre hade behov<br />
för invasiv eller non-invasiv ventilation).<br />
Studiens sekundära målsättningar:<br />
• Sjuksköters<strong>kan</strong>s bedömning av patientens förmåga<br />
att kommunicera och samarbeta samt patientens<br />
väckbarhet. (VAS-skalor [0–100 mm] användes för<br />
bedömningar och högre värden var bättre.)<br />
• Tid till extubering<br />
• Tid på IVA, till medicinskt redo för utskrivning<br />
(”fit for discharge”)<br />
• Tid på sjukhus<br />
• Behov av tilläggssedering<br />
• Vårdkostnader (redovisas i en separat artikel)<br />
• Säkerhetsuppföljning av patienterna i 45 dagar.<br />
StUDIEDESIgn<br />
Patienter<br />
inskrivna på IVA<br />
och sederade<br />
med midazolam<br />
Informerat<br />
samtycke &<br />
Screening<br />
Randomisering<br />
≤72 t efter inskrivning<br />
på IVA och ≤48 t efter<br />
uppstart av kontinuerlig<br />
sedering på IVA<br />
Man studerade sedering hos vuxna respiratorpatienter<br />
på generella intensivvårdsavdelningar, med<br />
förväntat behov av lätt till måttlig sedering i minst<br />
24 timmar. Patienterna behövde intensivvård p.g.a.<br />
medicinska (≈ 71 %) eller kirurgiska (≈ 22 %) skäl eller<br />
p.g.a. trauma (≈ 7 %). Patienter med behov av djup<br />
sedering (RASS -4 till -5) exkluderades ur studien.<br />
Man strävade efter att ta in en bred IVA-population,<br />
och huvudsakliga exklusionskriterier var:<br />
• bradykardi (< 50 slag/minut)<br />
• AV-block II/III (om de inte hade pacemaker)<br />
• svår hypotension (MAP < 55 mmHg vid tid för<br />
randomisering trots behandling med vasopressorer<br />
och volym)<br />
• om de inte kunde uppfylla kraven i studieprotokollet<br />
(t.ex. svåra neurologiska sjukdomar, dövhet, behov<br />
av muskelrelaxatia vid tid för randomisering annat<br />
än för intubering och initial stabilisering).<br />
• allvarlig leverpåver<strong>kan</strong> (bilirubin >101 µmol/l).<br />
Genomsnittlig ålder hos patienterna var 65 år och<br />
majoriteten var män. Det var inga demografiska<br />
skillnader mellan patienterna <strong>som</strong> sederades med<br />
dexdor ® eller midazolam, och de var lika sjuka (SAPS II<br />
score vid inskrivningstillfället: ≈ 46).<br />
Samtliga patienter i MIDEX-studien behandlades med midazolam i samband med start av sedering, och<br />
randomiserades inom 48 timmar till att antingen fortsätta med samma dos midazolam eller gå över till<br />
behandling med dexdor ® .<br />
• Båda läkemedlen kunde titreras enligt förljande:<br />
dexdor ® 0,2–1,4 µg/kg/t eller midazolam 0,03–0,2<br />
mg/kg/t titrerades stegvis (sex olika steg) för att nå<br />
sederingsmålet RASS 0 till -3.<br />
• Patienterna kunde vid behov behandlas i upp till<br />
14 dagar, varefter de återgick till öppen behandling<br />
med midazolam. Vid extubering avslutades all<br />
sederande behandling.<br />
• Dagliga sederingsstopp och försök till spontanandning<br />
tillämpades (om kliniskt möjligt) för att<br />
undvika översedering och för att tillämpa “golden<br />
standard” för sedering.<br />
• Som tilläggssedering användes propofol <strong>som</strong> bolus,<br />
medan smärta behandlades med fentanyl bolus.<br />
dexdor ® +<br />
placebo för midazolam<br />
Midazolam +<br />
placebo för dexdor ®<br />
Behandling<br />
1–14 dagar efter<br />
randomisering<br />
48 t<br />
uppföljning<br />
48 t efter<br />
avslutad<br />
behandling<br />
med studieläkemedel<br />
31 dagar<br />
efter randomisering<br />
Uppföljning<br />
via telefonkontakt<br />
eller besök<br />
45 dagar<br />
efter randomisering<br />
Figur 1. Studiedesign. Totalt ingick 500 patienter i studien, 249 behandlades med dexdor ® och 251 med midazolam.<br />
MIDEX
RESULtat<br />
Tid inom sederingmålet RASS 0 till -3: här skulle<br />
man påvisa non-inferiority, d.v.s. att dexdor ® skulle<br />
vara minst lika bra <strong>som</strong> midazolam för att hålla<br />
respiratorpatienter inom RASS 0 till -3 (lätt till måttlig<br />
sedering), utan behov av andra sedativa läkemedel<br />
(Figur 2). Detta uppfylldes, och man gick då vidare<br />
till tid i me<strong>kan</strong>isk ventilation (inklusive non-invasiv<br />
ventilation).<br />
Andel tid (%)<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
60,7 56,6<br />
dexdor ®<br />
(n=227)<br />
Midazolam<br />
(n=233)<br />
Figur 2. Tid inom sederingsmålet RASS 0 till -3.<br />
Analysen är per protokoll.<br />
Utöver dessa primära målsättningar studerades även<br />
sekundära målsättningar, där följande påvisades:<br />
• Tid till extubering (respiratortid) var signifi<strong>kan</strong>t<br />
kortare för dexdor ® -patienterna (p=0,01) jämfört med<br />
midazolam-patienterna, med en skillnad på nästan<br />
två dagar (mediantid på 101 timmar för dexdor ®<br />
respektive 147 timmar för midazolam) (Figur 4).<br />
Dagar<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
4,2<br />
(2,7–13,0)<br />
dexdor ®<br />
(n=249)<br />
NS<br />
Gehan-Wilcoxon<br />
p=0,012<br />
6,1<br />
(3,4–13,5)<br />
Midazolam<br />
(n=251)<br />
Figur 4. Tid till extubering var signifi<strong>kan</strong>t kortare<br />
för dexdor ® -patienter, en skillnad på nästan 2 dagar.<br />
Median (IQR).<br />
Mediantiden med me<strong>kan</strong>isk ventilation för<br />
dexdor ® -patienterna var närmare två dygn kortare<br />
än midazolam-patienterna (median 123 timmar<br />
dexdor, 164 timmar midazolam), detta var statistiskt<br />
signifi<strong>kan</strong>t (p=0,03) (Figur 3).<br />
Dagar<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
5,1<br />
(2,8–14,0)<br />
dexdor ®<br />
(n=249)<br />
Gehan-Wilcoxon<br />
p=0,033<br />
6,8<br />
(3,8–15,8)<br />
Midazolam<br />
(n=251)<br />
Figur 3. Tid med me<strong>kan</strong>isk ventilation, median (IQR).<br />
• Sjuksköters<strong>kan</strong>s bedömning var att jämfört med<br />
midazolam-patienterna var dexdor ® -patienterna<br />
genomgående signifi<strong>kan</strong>t bättre på att samarbeta,<br />
lättare att väcka och kunde bättre kommunicera<br />
eventuell smärta (p
SäkERhEt<br />
Säkerhet analyserades för alla patienter <strong>som</strong> fick<br />
studieläkemedel. Det var få biverkningar <strong>som</strong> skilde<br />
sig mellan grupperna. De skillnader man fann för<br />
dexdor ® och midazolam var förutsägbara utifrån<br />
respektive verkningsme<strong>kan</strong>ism.<br />
De mest frekvent rapporterade biverkningarna<br />
(>10 %) var hemodynamiska (även agitation förekom);<br />
i dexdor ® -gruppen rapporterades hypotension<br />
(p=0,007) och bradykardi (p
SaMManfattnIng<br />
MIDEX visar att:<br />
• dexdor ® och midazolam upprätthöll en lätt till måttlig<br />
sederingsnivå lika effektivt , d.v.s. dexdor ® fungerar<br />
<strong>som</strong> ensamt sedativt läkemedel på IVA.<br />
• Behov av me<strong>kan</strong>iskt ventilationsstöd var nästan två<br />
dygn kortare tid för patienter med dexdor ® -sedering<br />
(p=0,03).<br />
• Tid i respirator var nästan två dygn kortare med<br />
dexdor ® -sedering (p=0,01).<br />
• dexdor ® ger en kvalitativ förbättring jämfört med<br />
midazolam genom att patienternas förmåga till<br />
kommunikation och samarbete förbättrades och de<br />
var lättare att väcka (p>0,001 för alla tre parametrar).<br />
• Biverkningsprofilen visade på förväntade och<br />
förutsägbara skillnader mellan grupperna.<br />
• Mer hypotension (p=0,007) och bradykardi (p
dexdor ® (dexmedetomidin) [Rx] 100 µg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Selektiv alfa-2-receptoragonist för sedering av<br />
vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå <strong>som</strong> inte är djupare än att de <strong>kan</strong> väckas av verbal stimulans (motsvarande<br />
Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3). Omfattas ej av förmånssystemet. Senaste översyn av pro<strong>du</strong>ktresumé: 2011-09-16.<br />
För ytterligare information se www.fass.se. <strong>Orion</strong> <strong>Pharma</strong> AB, Box 520, 192 05 Sollentuna, 08–623 64 40.<br />
www.orionpharma.se | www.dexdor.eu<br />
dex/12.09/71