Här kan du ladda ned sammanfattningen som pdf. - Orion Pharma

MIDEX
Dexmedetomidin vs. midazolam:
kontinuerlig sedering av vuxna IVa-patienter som vårdas i respirator
MIDEX är en prospektiv multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas IIIb
studie. 44 centra i 9 europeiska länder (Belgien, Estland, Finland, Frankrike,
Holland, Norge, Schweiz, Storbritannien och Tyskland) deltog i studien.
Studien var en registreringsstudie – en studie som behövdes för ett
europeiskt centralt godkännande av läkemedlet dexdor ® . Totalt ingick 500
patienter i studien: 249 patienter behandlades med dexmedetomidin och
251 patienter med midazolam.
Dexmedetomidine vs. midazolam or propofol
for sedation during prolonged mechanical ventilation:
two randomized controlled trials
Jakob SM, et al. JAMA 2012;307:1151-60.
I mars 2012 publicerade den välrenommerade tidskriften
The Journal of the American Medical Association (JAMA) det
sammanslagna resultatet av två studier (MIDEX och PRODEX),
av Jakob SM, et al.
I dessa stora kliniska studier jämförs dexmedetomidin
(d exdor ® ) med standardläkemedlen midazolam (MIDEX)
r espektive propofol (PRODEX) för långtidssedering i samband
med intensivvård. I denna sammanfattning redovisas MIDEXstudien.
PRODEX-studien redovisas för sig.
S
CARING FOR THE
CRITICALLY ILL PATIENT
Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for
Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation
Two Randomized Controlled Trials
Stephan M. Jakob, MD, PhD
Context Long-term sedation with midazolam or propofol in intensive care units (ICUs)
Esko Ruokonen, MD, PhD
has serious adverse effects. Dexmedetomidine, an 2-agonist available for ICU sedation,
R. Michael Grounds, MBBS, FRCA, MD
may reduce the duration of mechanical ventilation and enhance patient comfort.
Toni Sarapohja, MSc
Objective To determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam or propofol
(preferred usual care) in maintaining sedation; reducing duration of mechanical ven-
Chris Garratt, MBChB, FFPM
tilation; and improving patients’ interaction with nursing care.
Stuart J. Pocock, PhD
Design, Setting, and Patients Two phase 3 multicenter, randomized, double-
J. Raymond Bratty, BSc, MB, BCh, FFPM blind trials carried out from 2007 to 2010. The MIDEX trial compared midazolam with
dexmedetomidine in ICUs of 44 centers in 9 European countries; the PRODEX trial
Jukka Takala, MD, PhD
compared propofol with dexmedetomidine in 31 centers in 6 European countries and
for the Dexmedetomidine for Long-Term 2 centers in Russia. Included were adult ICU patients receiving mechanical ventilation
Sedation Investigators
who needed light to moderate sedation for more than 24 hours (midazolam, n=251,
vs dexmedetomidine, n=249; propofol, n=247, vs dexmedetomidine, n=251).
Interventions Sedation with dexmedetomidine, midazolam, or propofol; daily sedation
stops; and spontaneous breathing trials.
Main Outcome Measures For each trial, we tested whether dexmedetomidine was
noninferior to control with respect to proportion of time at target sedation level (measured
by Richmond Agitation-Sedation Scale) and superior to control with respect to
duration of mechanical ventilation. Secondary end points were patients’ ability to communicate
pain (measured using a visual analogue scale [VAS]) and length of ICU stay.
Time at target sedation was analyzed in per-protocol population (midazolam, n=233,
vs dexmedetomidine, n=227; propofol, n=214, vs dexmedetomidine, n=223).
Results Dexmedetomidine/midazolam ratio in time at target sedation was 1.07 (95%
CI, 0.97-1.18) and dexmedetomidine/propofol, 1.00 (95% CI, 0.92-1.08). Median duration
of mechanical ventilation appeared shorter with dexmedetomidine (123 hours [IQR,
67-337]) vs midazolam (164 hours [IQR, 92-380]; P=.03) but not with dexmedetomidine
(97 hours [IQR, 45-257]) vs propofol (118 hours [IQR, 48-327]; P=.24). Patients’
interaction (measured using VAS) was improved with dexmedetomidine (estimated score
difference vs midazolam, 19.7 [95% CI, 15.2-24.2]; P.001; and vs propofol, 11.2 [95%
CI, 6.4-15.9]; P.001). Length of ICU and hospital stay and mortality were similar. Dexmedetomidine
vs midazolam patients had more hypotension (51/247 [20.6%] vs 29/
250 [11.6%]; P=.007) and bradycardia (35/247 [14.2%] vs 13/250 [5.2%]; P.001).
Conclusions Among ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation, dexmedetomidine
was not inferior to midazolam and propofol in maintaining light to moderate
sedation. Dexmedetomidine reduced duration of mechanical ventilation compared
with midazolam and improved patients’ ability to communicate pain compared
with midazolam and propofol. More adverse effects were associated with dexmedetomidine.
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifiers: NCT00481312, NCT00479661
For editorial comment see p 1195.
EDATION IN INTENSIVE CARE PA-
tients is assumed to reduce discomfort
from care interventions,
increase tolerance of
mechanical ventilation, prevent accidental
removal of instrumentation, and
reduce metabolic demands during cardiovascular
and respiratory instability.
1 Long-term sedation may have serious
adverse effects, such as prolonged
mechanical ventilation, 2 coma, 3 delirium,
4 delusional memories and posttraumatic
stress disorder, 5,6 impaired
cognitive function, 7 prolonged hospitalization,
2,3,8,9 increased costs, 2,3,8 and
mortality. 9 Daily sedation stops, 3 sedation
protocols, 3,8 spontaneous breathing
trials and early mobilization, 9,10 or
primary use of opiates without other
sedation11 may help reduce these
complications.
Current sedatives are problematic in
long-term sedation. Benzodiazepines
and propofol accumulate unpredictably.
12,13 High-dose or prolonged propofol
use may cause potentially fatal
propofol infusion syndrome. 14 Dexmedetomidine,
a sedative with high
JAMA. 2012;307(11):1151-1160 www.jama.com
Author Affiliations and The MIDEX and PRODEX Study sity Hospital, CH-3010 Bern, Switzerland (jukka.takala
GroupMembersoftheDexmedetomidineforLong-Term @insel.ch).
Sedation Investigators are listed at the end of this article. Caring for the Critically Ill Patient Section Editor: Derek
Corresponding Author: Jukka Takala, MD, PhD, De- C. Angus, MD, MPH, Contributing Editor, JAMA
partment of Intensive Care Medicine, Bern Univer- (angusdc@upmc.edu).
©2012 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, March 21, 2012—Vol 307, No. 11 1151
Downloaded from
jama.ama-assn.org at Trinity College Dublin on March 22, 2012

Studiens två primära målsättningar:
• Att undersöka om dexdor ® är lika bra som
midazolam i att hålla patienten lätt till måttligt
sederad (motsvarande RASS 0 till -3) utan
tilläggsbehandling.
• Att undersöka om dexdor ® -sederade patienter
behöver kortare tid med mekanisk ventilation (från
randomisering tills patienten inte längre hade behov
för invasiv eller non-invasiv ventilation).
Studiens sekundära målsättningar:
• Sjuksköterskans bedömning av patientens förmåga
att kommunicera och samarbeta samt patientens
väckbarhet. (VAS-skalor [0–100 mm] användes för
bedömningar och högre värden var bättre.)
• Tid till extubering
• Tid på IVA, till medicinskt redo för utskrivning
(”fit for discharge”)
• Tid på sjukhus
• Behov av tilläggssedering
• Vårdkostnader (redovisas i en separat artikel)
• Säkerhetsuppföljning av patienterna i 45 dagar.
StUDIEDESIgn
Patienter
inskrivna på IVA
och sederade
med midazolam
Informerat
samtycke &
Screening
Randomisering
≤72 t efter inskrivning
på IVA och ≤48 t efter
uppstart av kontinuerlig
sedering på IVA
Man studerade sedering hos vuxna respiratorpatienter
på generella intensivvårdsavdelningar, med
förväntat behov av lätt till måttlig sedering i minst
24 timmar. Patienterna behövde intensivvård p.g.a.
medicinska (≈ 71 %) eller kirurgiska (≈ 22 %) skäl eller
p.g.a. trauma (≈ 7 %). Patienter med behov av djup
sedering (RASS -4 till -5) exkluderades ur studien.
Man strävade efter att ta in en bred IVA-population,
och huvudsakliga exklusionskriterier var:
• bradykardi (< 50 slag/minut)
• AV-block II/III (om de inte hade pacemaker)
• svår hypotension (MAP < 55 mmHg vid tid för
randomisering trots behandling med vasopressorer
och volym)
• om de inte kunde uppfylla kraven i studieprotokollet
(t.ex. svåra neurologiska sjukdomar, dövhet, behov
av muskelrelaxatia vid tid för randomisering annat
än för intubering och initial stabilisering).
• allvarlig leverpåverkan (bilirubin >101 µmol/l).
Genomsnittlig ålder hos patienterna var 65 år och
majoriteten var män. Det var inga demografiska
skillnader mellan patienterna som sederades med
dexdor ® eller midazolam, och de var lika sjuka (SAPS II
score vid inskrivningstillfället: ≈ 46).
Samtliga patienter i MIDEX-studien behandlades med midazolam i samband med start av sedering, och
randomiserades inom 48 timmar till att antingen fortsätta med samma dos midazolam eller gå över till
behandling med dexdor ® .
• Båda läkemedlen kunde titreras enligt förljande:
dexdor ® 0,2–1,4 µg/kg/t eller midazolam 0,03–0,2
mg/kg/t titrerades stegvis (sex olika steg) för att nå
sederingsmålet RASS 0 till -3.
• Patienterna kunde vid behov behandlas i upp till
14 dagar, varefter de återgick till öppen behandling
med midazolam. Vid extubering avslutades all
sederande behandling.
• Dagliga sederingsstopp och försök till spontanandning
tillämpades (om kliniskt möjligt) för att
undvika översedering och för att tillämpa “golden
standard” för sedering.
• Som tilläggssedering användes propofol som bolus,
medan smärta behandlades med fentanyl bolus.
dexdor ® +
placebo för midazolam
Midazolam +
placebo för dexdor ®
Behandling
1–14 dagar efter
randomisering
48 t
uppföljning
48 t efter
avslutad
behandling
med studieläkemedel
31 dagar
efter randomisering
Uppföljning
via telefonkontakt
eller besök
45 dagar
efter randomisering
Figur 1. Studiedesign. Totalt ingick 500 patienter i studien, 249 behandlades med dexdor ® och 251 med midazolam.
MIDEX

RESULtat
Tid inom sederingmålet RASS 0 till -3: här skulle
man påvisa non-inferiority, d.v.s. att dexdor ® skulle
vara minst lika bra som midazolam för att hålla
respiratorpatienter inom RASS 0 till -3 (lätt till måttlig
sedering), utan behov av andra sedativa läkemedel
(Figur 2). Detta uppfylldes, och man gick då vidare
till tid i mekanisk ventilation (inklusive non-invasiv
ventilation).
Andel tid (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
60,7 56,6
dexdor ®
(n=227)
Midazolam
(n=233)
Figur 2. Tid inom sederingsmålet RASS 0 till -3.
Analysen är per protokoll.
Utöver dessa primära målsättningar studerades även
sekundära målsättningar, där följande påvisades:
• Tid till extubering (respiratortid) var signifikant
kortare för dexdor ® -patienterna (p=0,01) jämfört med
midazolam-patienterna, med en skillnad på nästan
två dagar (mediantid på 101 timmar för dexdor ®
respektive 147 timmar för midazolam) (Figur 4).
Dagar
7
6
5
4
3
2
1
0
4,2
(2,7–13,0)
dexdor ®
(n=249)
NS
Gehan-Wilcoxon
p=0,012
6,1
(3,4–13,5)
Midazolam
(n=251)
Figur 4. Tid till extubering var signifikant kortare
för dexdor ® -patienter, en skillnad på nästan 2 dagar.
Median (IQR).
Mediantiden med mekanisk ventilation för
dexdor ® -patienterna var närmare två dygn kortare
än midazolam-patienterna (median 123 timmar
dexdor, 164 timmar midazolam), detta var statistiskt
signifikant (p=0,03) (Figur 3).
Dagar
7
6
5
4
3
2
1
0
5,1
(2,8–14,0)
dexdor ®
(n=249)
Gehan-Wilcoxon
p=0,033
6,8
(3,8–15,8)
Midazolam
(n=251)
Figur 3. Tid med mekanisk ventilation, median (IQR).
• Sjuksköterskans bedömning var att jämfört med
midazolam-patienterna var dexdor ® -patienterna
genomgående signifikant bättre på att samarbeta,
lättare att väcka och kunde bättre kommunicera
eventuell smärta (p

SäkERhEt
Säkerhet analyserades för alla patienter som fick
studieläkemedel. Det var få biverkningar som skilde
sig mellan grupperna. De skillnader man fann för
dexdor ® och midazolam var förutsägbara utifrån
respektive verkningsmekanism.
De mest frekvent rapporterade biverkningarna
(>10 %) var hemodynamiska (även agitation förekom);
i dexdor ® -gruppen rapporterades hypotension
(p=0,007) och bradykardi (p

SaMManfattnIng
MIDEX visar att:
• dexdor ® och midazolam upprätthöll en lätt till måttlig
sederingsnivå lika effektivt , d.v.s. dexdor ® fungerar
som ensamt sedativt läkemedel på IVA.
• Behov av mekaniskt ventilationsstöd var nästan två
dygn kortare tid för patienter med dexdor ® -sedering
(p=0,03).
• Tid i respirator var nästan två dygn kortare med
dexdor ® -sedering (p=0,01).
• dexdor ® ger en kvalitativ förbättring jämfört med
midazolam genom att patienternas förmåga till
kommunikation och samarbete förbättrades och de
var lättare att väcka (p>0,001 för alla tre parametrar).
• Biverkningsprofilen visade på förväntade och
förutsägbara skillnader mellan grupperna.
• Mer hypotension (p=0,007) och bradykardi (p

dexdor ® (dexmedetomidin) [Rx] 100 µg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Selektiv alfa-2-receptoragonist för sedering av
vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande
Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3). Omfattas ej av förmånssystemet. Senaste översyn av produktresumé: 2011-09-16.
För ytterligare information se www.fass.se. Orion Pharma AB, Box 520, 192 05 Sollentuna, 08–623 64 40.
www.orionpharma.se | www.dexdor.eu
dex/12.09/71