Specifik immunterapi - SIT - SFFA
Specifik immunterapi - SIT - SFFA
Specifik immunterapi - SIT - SFFA
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong><br />
Rekommendationer för läkare och sjuksköterskor<br />
SVENSKA FÖRENINGEN FÖR ALLERGOLOGI<br />
1
FÖRORD<br />
Att allergisjukdomarna fortsätter att öka är allmänt känt. Detta innebär<br />
att det blir allt viktigare att komma fram till effektiva preventiva<br />
åtgärder och behandlingsmöjligheter. I behandlingen av den allergiska<br />
patienten är hörnstenarna utbildning, miljöförbättrande åtgärder och<br />
olika former för farmakologisk behandling inklusive specifik <strong>immunterapi</strong>.<br />
För tio år sedan publicerades en svensk konsensusrapport om<br />
hyposensibilisering av en expertgrupp på uppdrag av de berörda<br />
specialistföreningarna i Information från Socialstyrelsens läkemedelsavdelning.<br />
Intresset för hyposensibilisering var då generellt lågt. Nya<br />
läkemedel för generell och lokal behandling av allergiska luftvägsbesvär<br />
visade så goda behandlingsresultat att hyposensibilisering av<br />
många betraktades som ’’omodern’’. Under den senaste tioårsperioden<br />
har nya kunskaper om verkningssätt och ny dokumentation av<br />
effekterna samt inte minst internationella konsensus-rapporter<br />
aktualiserat behandlingsmetoden. Vidare efterfrågar många patienter<br />
idag en behandlingsform som på ett mer kausalt sätt påverkar sjukdomen<br />
och minskar behovet av läkemedel. WHO publicerade 1998 en<br />
rapport som ligger som grund för föreliggande rekommendationer om<br />
specifik <strong>immunterapi</strong> med allergenvaccin (<strong>SIT</strong>), som behandlingsformen<br />
numera bör benämnas.<br />
Avsikten är att aktualisera indikationerna för specifik <strong>immunterapi</strong><br />
med allergenvaccin och belysa remissindikationer, kvalitetssäkring,<br />
resurskrav och vårdnivå. Styrelsen inom <strong>SFFA</strong> gav i december<br />
1998 docent Hans Formgren, Åre, i uppdrag att tillsammans med en<br />
brett förankrad arbetsgrupp skriva samman en rapport inom området<br />
specifik <strong>immunterapi</strong>. Styrelsen hoppas att sammanställningen skall<br />
bidra till att våra patienters krav på hög kvalitet, säkerhet, kontinuitet<br />
och uppföljning i vården tillgodoses på ett optimalt sätt.<br />
Styrelsen för Svenska Föreningen för Allergologi, mars 2000<br />
3
4<br />
Innehållsförteckning<br />
Kapitel 1 Inledning 6<br />
Så här började det 7<br />
Kontrollerade studier 7<br />
Immunologiska metoder 7<br />
Begreppet <strong>immunterapi</strong> 8<br />
Standardisering av allergen och hudtest 8<br />
Allergenextrakt – läkemedel 9<br />
Svensk konsensusrapport om hyposensibilisering 10<br />
Nya läkemedel mot astma och allergi 10<br />
Nya kunskaper om specifik <strong>immunterapi</strong> 11<br />
Internationella konsensusrapporter 12<br />
Arbetsgruppens sammansättning 13<br />
Referenser 14<br />
Kapitel 2 Allergidiagnostik 16<br />
Atopi 17<br />
Anamnes 17<br />
Allergisanering 18<br />
Många skäl till IgE-specifik diagnostik 18<br />
Kapitel 3 Indikationer för specifik <strong>immunterapi</strong> (<strong>SIT</strong>) 20<br />
Inledning 21<br />
Förebyggande behandling? 22<br />
<strong>SIT</strong> vid rinokonjunktivit 22<br />
<strong>SIT</strong> vid allergisk astma 23<br />
<strong>SIT</strong> vid insektsallergi 25<br />
Referenser 26<br />
Kapitel 4 Verkningsmekanismer vid specifik <strong>immunterapi</strong> 28<br />
Effekter på lymfocytnivå 29<br />
Effekter på immunglobuliner 29<br />
Effekter på hudreaktivitet 30<br />
Effekter på slemhinnereaktivitet 30<br />
Referenser 32<br />
Kapitel 5 Kliniska effekter 34<br />
Inledning 35<br />
Problem vid utvärdering av kliniska effekter 35<br />
Kvalitetskrav på studier av <strong>SIT</strong> 35<br />
Syftet med symtomatisk respektive<br />
immunmodulerande behandling 36<br />
Kliniska effektparametrar 37<br />
Vilka allergen är aktuella för <strong>SIT</strong> i Sverige? 37<br />
Referenser 39
Kapitel 6 Var bör <strong>SIT</strong> ges – vilka vårdgivare ansvarar<br />
för behandlingen? 40<br />
Behandlingsstart 41<br />
Underhållsbehandling 42<br />
Ska <strong>SIT</strong> vara förbehållet sjukhusbundna mottagningar? 42<br />
Kompetenskrav 42<br />
Kapitel 7 Biverkningar och risker vid <strong>SIT</strong> 44<br />
Lokalreaktioner 45<br />
Systemreaktioner 45<br />
Kontraindikationer 46<br />
Försiktighetsåtgärder – organisation och lokaler 46<br />
Rutiner i samband med injektion 47<br />
Referenser 48<br />
Kapitel 8 Immunterapi till barn 50<br />
Bakgrund 51<br />
Speciella frågeställningar 51<br />
Vad vet vi om effekten av <strong>SIT</strong> till barn? 52<br />
Problem vid <strong>SIT</strong> till barn 53<br />
Sprutskräck – kontraindikation 54<br />
Vilka allergier kan vara aktuella för <strong>SIT</strong>? 54<br />
Referenser 56<br />
Kapitel 9 Patientsamverkan och praktiska aspekter 58<br />
Patientutbildning och information 59<br />
Doseringsprinciper – dosschema 60<br />
Doseringsavvikelser 61<br />
Kontroller – patientmedverkan 61<br />
Kapitel 10 Nya vägar för <strong>SIT</strong> 64<br />
Lokal <strong>immunterapi</strong> 65<br />
Nya immunmodulerande behandlingsstrategier 66<br />
Referenser 70<br />
5
6 K A P I T E L 1<br />
1<br />
KAPITEL<br />
Inledning
Så här började det<br />
Kontrollerade studier<br />
Immunologiska metoder<br />
1. Inledning<br />
’’Förebyggande inokulation mot hösnuva’’ var rubriken på en kort<br />
artikel i The Lancet som Leonard Noon publicerade år 1911 (1). Noon<br />
och Freeman antog att en del människor var överkänsliga mot ett förmodat<br />
pollentoxin, och att behandlingen medförde immunitet i analogi<br />
med vaccinering. 1918 rekommenderade RA Cooke injektioner<br />
av extrakt från pollen som en effektiv behandling mot hösnuva och<br />
astma (2). Några år senare föreslog han termen hyposensibilisering i<br />
stället för det ditintills använda desensibilisering.<br />
Prausnitz och Küstner visade 1921 genom s.k passivt överföringstest<br />
att det hos allergiska individer fanns ett överförbart ämne i serum, som fick<br />
namnet reagin. PK-testet spelade därefter i flera årtionden en viktig roll i<br />
den kliniska allergiforskningen. Cooke kunde till exempel visa att serum<br />
från hyposensibiliserade patienter innehöll en faktor som kunde utsläcka<br />
PK-reaktionen. Den antogs utgöras av en ’’blockerande’’ antikropp.<br />
Den danske allergologen Egon Bruun var den förste som redan 1949 i<br />
en kontrollerad studie kunde visa att hyposensibilisering var verksamt<br />
mot pollenutlöst hösnuva och astma (3). Frankland och Augustin<br />
anges annars vanligen vara de första som genomförde en kontrollerad<br />
studie av effekten av hyposensibilisering. Av 200 patienter med gräspollenutlöst<br />
hösnuva med eller utan astma visades att 79% av den<br />
aktivt behandlade gruppen med hösnuva hade god till utmärkt effekt<br />
mot endast 33% i placebo-gruppen. Av dem som hade astma i den<br />
aktiva gruppen angav hela 94% bra eller utmärkt effekt, medan<br />
endast 30% av de placebobehandlade angav förbättring (4). Dessa<br />
båda studier omnämns eftersom den tidens behandlingsmöjligheter<br />
med läkemedel vid astma var mycket begränsade. Det är därför lättförståeligt<br />
att behandlingsmetoden snabbt blev populär. I senare liknande<br />
studier infördes att patienterna poängsatte sina symtom i dagböcker<br />
under pollensäsong. Lowell och Franklin visade att aktiv<br />
behandling medförde signifikant minskade symtom i relation till pollennivåerna<br />
jämfört med placebo (5).<br />
I början av 1960-talet infördes nya immunologiska metoder inom<br />
allergiforskningen. Med sensibiliserade fårblodkroppar visades att<br />
K A P I T E L 1 7
Begreppet <strong>immunterapi</strong><br />
Standardisering av<br />
allergenextrakt och hudtest<br />
8 K A P I T E L 1<br />
nästan alla ragweed-känsliga patienter hade hemagglutinerande antikroppar<br />
och att hyposensibilisering medförde en titerökning. Histaminfrisättning<br />
från vita blodkroppar kunde minskas eller helt utsläckas<br />
efter hyposensibilisering. I mitten av 1960-talet isolerades huvudallergenet<br />
i ragweed, något som ledde till ytterligare studier av de immunologiska<br />
effekterna av hyposensibilisering. Lichtenstein och medarbetare<br />
visade att högre allergendoser gav bättre skyddseffekt och studier<br />
att den kliniska förbättringen kvarstod med en underhållsdos var<br />
sjätte vecka (6).<br />
Begreppet <strong>immunterapi</strong> började användas i USA i slutet av 1960-talet.<br />
Redan med PK-testet hade visats att det var en speciell antikropp som<br />
deltog i den snabballergiska reaktionen. Den benämndes reagin eller<br />
skin sensitizing antibody. Först i och med att de svenska forskarna<br />
Gunnar Johansson, Hans Bennich och Leif Wide utvecklat det ytterst<br />
känsliga radio-allergo-sorbent-testet, RAST, och påvisat att reaginanti-kropparna<br />
utgjorde en unik, tidigare okänd antikroppsklass, IgE,<br />
fick man möjlighet att närmare studera dessa antikroppar (7, 8, 9).<br />
Det visade sig snart att IgE-titern varierade vid säsongsallergi och att<br />
hyposensibilisering medförde en initial ökning av IgE-halten, men att<br />
denna efter hand sjönk. Allergenspecifikt IgG steg också kraftigt i<br />
början av behandlingen och fortsatte därefter att vara förhöjt under<br />
behandlingens gång. Något samband mellan effekten på symtomen<br />
och förändringarna av IgE- respektive IgG-titrarna kunde dock inte<br />
visas. Hypotesen att ’’blockerande antikroppar’’ skulle hindra uppkomsten<br />
av symtom förkastades.<br />
Trots att <strong>immunterapi</strong> använts sedan början av 1900-talet är många<br />
av de ursprungliga behandlingsrutinerna fortfarande i bruk. Allergenextrakten,<br />
eller vaccinerna, har dock successivt utvecklats genom<br />
åren.<br />
Eftersom effekten av <strong>immunterapi</strong> är högeligen specifik och beroende<br />
av de allergena proteinerna i behandlingsextrakten, blev det<br />
uppenbart att man måste karakterisera, dvs. rena och styrkebestämma<br />
dem, samt standardisera den allergena aktiviteten. De extrakt som
Allergenextrakt-läkemedel<br />
användes i Sverige fram till 1980-talet använde kväveinnehållet, protein<br />
nitrogen unit PNU, som mått på allergenstyrka. Det visade sig<br />
snart med hjälp av RAST-inhibitionstest att enheten PNU varierade<br />
kraftigt från en tillverkningssats till en annan och från flaska till flaska.<br />
En nordisk arbetsgrupp bestående av Kjell Aas, Alf Backman, Lars<br />
Belin och Bent Weeke arbetade under 1970-talet fram Nordic Guidelines,<br />
som kom att utgöra grunden för karakterisering och standardisering<br />
av allergenextrakt (10). European Academy of Allergy & Clinical<br />
Immunology (EAACI) tillsatte därefter en subkommitté för standard-isering<br />
av allergenextrakt och hudtesttekniker för allergidiagnostik.<br />
Denna grupp sammanställde och sammanfattade den stora<br />
mängd arbeten som publicerats främst under 1980-talet (11).<br />
Tidigare fanns ett flertal olika fabrikat av allergenextrakt för<br />
behandling på den svenska marknaden, men beroende på de allt strängare<br />
kraven på karakterisering och rening samt på den begränsade marknaden<br />
finns för närvarande endast en allergenfabrikant i Sverige.<br />
Nu finns standardiserade referensextrakt och krav på dokumentation<br />
av de kommersiellt tillgängliga extrakten för såväl diagnostik<br />
som behandling. Med hjälp av dialys har man tagit bort lågmolekylära<br />
irritanter. Biologisk standardisering samt deklaration av mängden<br />
huvudallergen har införts. Dessa extrakt är partiellt renade, biologiskt<br />
standardiserade och med definierat innehåll av huvudallergen.<br />
De är sedan länge depåvacciner med tillsats av aluminiumhydroxid,<br />
som även har en adjuvanseffekt.<br />
Från och med den 1 juli 1985 fastslog Läkemedelsverket att allergenextrakt<br />
för behandling skall räknas som läkemedel och regleras av<br />
läkemedelsförordningen. Redan tidigt hade man konstaterat att hyposensibilisering<br />
inte var helt riskfri. Enstaka dödsfall var kända från<br />
olika håll i världen. I England publicerades 1986 en sammanställning<br />
av 26 dödsfall som inträffat under åren 1957 – 85 i samband med<br />
hyposensibilisering. En liknande sammanställning från USA visade att<br />
46 dödsfall inträffat i USA mellan 1945 och 1985. I dessa sammanställningar<br />
identifierades några vanliga riskfaktorer: doseringsfel,<br />
astma med pågående symtom i samband med injektionen och höggra-<br />
K A P I T E L 1 9
Konsensusrapport<br />
om hyposensibilisering<br />
10 K A P I T E L 1<br />
Nya läkemedel mot<br />
astma och allergi<br />
dig allergi. Även i Sverige inträffade 1985 ett dödsfall i astma i samband<br />
med hyposensibilisering med kvalsterextrakt. Efter detta avfördes<br />
alla icke-pollenextrakt från den så kallade frilistan, och för att<br />
starta och fortsätta redan påbörjad hyposensibilisering krävdes licens<br />
för varje enskilt fall. I Sverige avbröts många behandlingar och få nya<br />
startades till följd av dessa restriktioner, och <strong>immunterapi</strong> för ickepollenallergi,<br />
dvs djurepitel och kvalster, upphörde nästan helt. Först<br />
1990 blev allergenextrakt för första gången godkända som läkemedel<br />
och registrerade i Sverige.<br />
På uppdrag av socialstyrelsens läkemedelsavdelning tillsatte Svenska<br />
föreningen för allergologi, Svensk förening för invärtesmedicinsk<br />
allergologi och Barnläkarföreningens sektion för barnallergologi en<br />
arbetsgrupp, som skrev samman en konsensusrapport 1989 (12).<br />
Denna rapport skickades ut till samtliga läkare i landet. Rapporten<br />
var att betrakta som ett vårdprogram för hyposensibilisering. I den<br />
framhölls att behandlingsformen kräver specialkunnande, att extrakten<br />
blivit alltmer potenta och att marginalerna för misstag därmed<br />
mindre samt att behandlingsformen skulle reserveras för de fall där<br />
man inte uppnått tillfredsställande resultat med farmakoterapi. Dessutom<br />
betonades att behandlingen borde skötas av specialutbildade<br />
läkare och sjuksköterskor. Allergentillverkarna hade åren dessförinnan<br />
marknadsfört sig kraftigt mot primärvården för att sprida allergidiagnostik<br />
och hyposensibilisering även till denna vårdform, något<br />
som inte hade stöd från specialisthåll. I England krävde Committee<br />
on Safety of Medicine i en rekommendation till samtliga läkare att<br />
patienter som genomgick <strong>immunterapi</strong> måste stanna kvar på mottagningen<br />
två timmar för observation efter injektionen, något som i<br />
praktiken ledde till ett totalstopp för <strong>immunterapi</strong>.<br />
Nya läkemedel mot hösnuva och astma introducerades under 1970och<br />
80-talen. Nya icke-sederande antihistaminer ersatte de som tidigare<br />
använts och som alla hade besvärande biverkningar. Kromoner<br />
(Lomudal) i olika beredningsformer marknadsfördes och lokala kortisonpreparat<br />
för inhalation mot astma och hösnuva introducerades.
Nya kunskaper om<br />
specifik <strong>immunterapi</strong><br />
Kombinationen har dokumenterat goda effekter och få och lindriga<br />
biverkningar vilket innebar att allt fler patienter allt tidigare fick effektiv<br />
behandling och lindring av sina allergiska rinit- och astmabesvär.<br />
De nya läkemedlen har emellertid visat sig mest effektiva om<br />
behandlingen kan genomföras i form av profylax, påbörjas före och<br />
fortsätta utan avbrott under hela pollensäsongen. Oro för biverkningar,<br />
glömska och motvilja att ’’ta medicin’’ när man inte har några<br />
besvär motverkar rationell användning och medför lätt terapisvikt<br />
och symtomgenombrott som kan vara svåra att häva. Den farmakologiska<br />
behandlingen kräver noggrannhet och stark motivation, är<br />
endast symtomatisk och påverkar inte de bakomliggande mekanismerna<br />
vid allergi. I praktiken måste den drabbade räkna med att alltid<br />
riskera besvär vid exponering, eftersom det inte har kunnat visas att<br />
läkemedel påverkar sjukdomens naturliga förlopp. Endast genom att<br />
undvika kontakt med de allergiframkallande miljöerna och ämnena<br />
kan symtomen undvikas utan läkemedelsprofylax. Många patienter<br />
efterfrågar därför behandlingsmetoder som kan påverka de grundläggande<br />
sjukdomsmekanismerna i förhoppningen att bli av med allergin.<br />
De moderna läkemedlen är visserligen oftast effektiva, men kräver<br />
noggrannhet och kunskap av patienten för att ge optimal effekt.<br />
Det är väl känt att många ofta glömmer att ta sina läkemedel, speciellt<br />
sådana som skall användas förebyggande. De är också dyra, varför<br />
kostnaderna för några månaders behandling år efter år kan bli avsevärda.<br />
Idag torde många, kanske de flesta, patienter med hösnuveoch<br />
astmabesvär ordineras läkemedel utan att närmare specifik, kausal<br />
allergidiagnostik görs och utan att närmare information om allergi<br />
och olika aktuella behandlingsmetoder ges. Effekten blir då också ofta<br />
otillfredsställande av det enkla skälet att patienten har otillräckliga<br />
kunskaper, ej känner sig delaktig i behandlingen och är dåligt motiverad<br />
om inte medicinen medför omedelbar lindring.<br />
Under 1990-talet har nya kunskaper inom immunologin och om patogenesen<br />
vid de allergiska sjukdomarna ökat förståelsen för mekanismerna<br />
vid <strong>immunterapi</strong>. (Se vidare kapitel 4) Immunterapin har visat<br />
sig kunna förebygga den allergiska inflammationen genom att modu-<br />
K A P I T E L 1 11
12 K A P I T E L 1<br />
Internationella<br />
konsensusrapporter<br />
lera det komplicerade cellulära svaret på allergenexponering. Detta<br />
tillsammans med en ökad efterfrågan av mer orsaksinriktad behandling<br />
från patienternas sida har ökat intresset för den specifika <strong>immunterapi</strong>n.<br />
Starkt bidragande till det ökade intresset för <strong>immunterapi</strong> är också de<br />
tidigare nämnda konsensusrapporterna, position papers, som arbetats<br />
fram under 1990-talet. Dessa rapporter författades av arbetsgrupper<br />
sammansatta av specialister representerande olika europeiska länder<br />
och omfattar dels allergenstandardisering och hudtester, dels <strong>immunterapi</strong><br />
(11). 1998 publicerades ytterligare en konsensusrapport,<br />
WHOPosition Paper (13). Detta dokument är gemensamt för American<br />
Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), European<br />
Academy of Allergology & Clinical Immunology (EAACI), European<br />
Society of Pediatric Allergy & Clinical Immunology (ESPACI),<br />
IUIS/EAACI Subcommittee on Allergy & Standardization, Japanese<br />
Society of Allergology, National Institute of Allergy & Infectious Diseases<br />
(NIAID), samt World Health Organization (WHO).<br />
Föreliggande rapport med svenska rekommendationer bygger på<br />
dessa dokument och är skriven på uppdrag av Svenska Föreningen för<br />
Allergologi (<strong>SFFA</strong>), som utsett arbetsgruppen i samarbete med övriga<br />
berörda sektioner inom Svenska Läkaresällskapet, Astma- och allergisjuksköterskeföreningen<br />
(ASTA) samt Astma- och allergiförbundet.
Arbetsgruppen har utgjorts av:<br />
Hans Formgren, vuxenallergologi Åre<br />
ordförande<br />
Monica Arvidsson a) vuxenallergologi Göteborg<br />
sekreterare<br />
Gunilla Hedlin b) barnallergolog Stockholm<br />
Jan-Åke Wihl c) rinologisk Malmö<br />
allergologi<br />
Margareta Söderberg d) lungmedicin Umeå<br />
Peter Odebäck e) allmänmedicin Kristinehamn<br />
Margareta Ericsson f) barnallergologi Stockholm<br />
Louise Sundler f) rinologisk<br />
allergologi Lund<br />
Janne Wallgren g) patientombudsman Stockholm<br />
Arbetet är finansierat av <strong>SFFA</strong> med stöd från Svensk<br />
Allergiforskning Stiftelse (SAS).<br />
a) Svensk specialitetsförening för allergisjukdomar (SSA)<br />
b) Barnläkareföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi<br />
c) Svensk förening för otorinolaryngologi, huvud- och halskirurgi<br />
d) Svensk lungmedicinsk förening (SLMF)<br />
e) Svenska föreningen för allmänmedicin (SFAM)<br />
f) Astma och allergisjuksköterskeföreningen (ASTA)<br />
g) Astma- och allergiförbundet<br />
K A P I T E L 1 13
14 K A P I T E L 1<br />
REFERENSER<br />
1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay-fever.<br />
Lancet 1911; 1:1572-3<br />
2. Cooke RA. Hay fever and asthma: the uses and<br />
limitations of desensitization. N Y Med J 1918; 107:577-83<br />
3. Bruun E. Control examination of the specific<br />
desensitization in asthma. Acta Allergol. 1949; 2:122-8<br />
4. Frankland AV, Augustin R. Prophylaxis of summer hay-fever and asthma:<br />
control trial comparing crude grass pollen extracts with the isolated main<br />
protein component. Lancet 1954; 1:1055-7<br />
5. Lowell FC, Franklin W. Double blind study of treatment<br />
with aqueous allergenic extracts in cases of allergic rhinitis.<br />
J Allergy 1963; 34:165-82<br />
6. Norman PS, Winkle-Warder WL, Lichtenstein LM.<br />
Maintenance immunotherapy in ragweed hay-fever. Booster<br />
injections at six weeksí interval. J Allergy 1971; 47:273-82<br />
7. Ishizaka K, Ishizaka T, Terry WD. Antigenic structure of<br />
gamma E-globulin and reaginic antibody.<br />
J Immunol 1967; 99:849-58<br />
8. Johansson SGO. Raised levels of a new<br />
immunoglobulin class (IgND) in asthma. Lancet 1967; 2:951<br />
9. Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy<br />
by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet 1967; 2:1105<br />
10. Aas K, Backman A, Belin L, Weeke B. Standardization of<br />
allergen extracts with appropriate methods ñ a combined<br />
use of skin prick testing and radioallergosorbent test.<br />
Allergy 1978; 33:130-7
11. Malling H-J, Weeke B, Müller U, Mosbech H, Dreborg S & Frew A.<br />
Position papers. Allergy, Suppl nr 14 , vol 8 1993<br />
12. Konsensusrapport om hyposensibilisering.<br />
Information från Socialstyrelsens läkemedelsavdelning,<br />
28 april, årgång 14, 1989:2<br />
13. WHO Position Paper: Allergy and immunotherapy,<br />
therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy,<br />
suppl. Nr 44, vol. 53 1998<br />
K A P I T E L 1 15
16 K A P I T E L 2<br />
KAPITEL<br />
Allergidiagnostik<br />
2
Atopi<br />
Anamnes<br />
2. Allergidiagnostik<br />
<strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong> (<strong>SIT</strong>) med allergivaccin riktar sig mot IgE-förmedlade<br />
sjukdomar såsom allergisk rinokonjunktivit, allergisk astma<br />
samt bi- och getingallergi. <strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong> är som framgår av<br />
beteckningen allergenspecifik. Därför är en korrekt diagnos en förutsättning<br />
för framgångsrik behandling.<br />
Vid flertalet sjukdomar finns ett samband mellan arv, miljö och livsstil,<br />
något som måhända är speciellt relevant när det gäller allergi.<br />
Benägenheten att bilda IgE mot diverse vanliga och normalt harmlösa<br />
äggviteämnen är delvis polygent ärftlig och benämns ’’atopi’’. De atopiska<br />
sjukdomarna, dvs. de IgE-förmedlade, bör uppfattas som olika<br />
manifestationer av en immunologisk systemsjukdom och inte som<br />
lokaliserade organsjukdomar. Besvären är vanligast i lägre åldrar, men<br />
förekomsten ökar i alla åldersgrupper. I de senast publicerade populationsundersökningarna<br />
har över en femtedel av alla 18-20-åringar<br />
hösnuva.<br />
För korrekt diagnos vid misstänkt allergi krävs en ingående anamnes,<br />
som förutom de vanliga frågorna om sjukdomsdebut, förlopp, besvärstyp<br />
etc. även omfattar frågor om hereditet, uppväxt-, hem- och arbetsmiljö<br />
samt patientens egna iakttagelser om sambandet mellan symtom<br />
och miljöfaktorer. Det finns olika frågeformulär som patienten kan<br />
besvara i förväg och som är tidsbesparande och till stor hjälp. Pollenallergi<br />
kan kanske tyckas vara uppenbar från sjukhistorien, men det<br />
finns starka skäl att undersöka om även andra allergen och faktorer<br />
kan bidra till besvären. Samtidig exponering för inomhusallergen kan<br />
t.ex. öka risken för symtom. Sjukhistorien, anamnesen, ger i de flesta<br />
fall en tydlig indikation på sambandet mellan exponering och symtom.<br />
Besvärens svårighetsgrad är ju subjektiva och värderas också väsentligen<br />
från anamnesen. De kan variera från tämligen obetydliga, kortvariga<br />
och tillika lättbehandlade till svåra, invalidiserande, långvariga<br />
besvär från såväl ögon och näsa som nedre luftvägar och hud. Lika viktigt<br />
som lokala symtom är trötthet och irritabilitet. Besvären kan ofta<br />
förebyggas eller lindras av moderna läkemedel men ibland lyckas inte<br />
detta. Noggrann genomgång av tidigare använda läkemedels effekt är<br />
K A P I T E L 2 17
Allergisanering<br />
Många skäl till<br />
IgE-specifik diagnostik<br />
18 K A P I T E L 2<br />
därför viktig. Allergin är till sin natur livslång och ingen farmakoterapi<br />
har hittills visat sig medföra utläkning av allergisjukdomen.<br />
Det effektivaste sättet att slippa allergibesvär är att undvika kontakt<br />
med allergiframkallande ämnen, om man vet vad man är allergisk mot<br />
och reagerar på och om dessa ämnen finns i närmiljön. Innan man ger<br />
råd om t.ex införskaffande av kvalstertäta madrass- och kuddskydd<br />
bör dammprover tas för undersökning av kvalsterallergen i hemmet.<br />
När det gäller husdjur är patienterna naturligtvis medvetna om att de<br />
finns. Det går dock oftast inte att enbart av anamnesen få fram tillförlitliga<br />
uppgifter om det verkligen är husdjuren som orsakar besvären.<br />
Det är inte heller meningsfullt att råda en patient att göra sig av med<br />
ett pälsdjur eller genomföra annan allergisanering på ett effektivt sätt<br />
utan att man har en klar och otvetydig allergidiagnos.<br />
Det finns således många skäl till en mera ingående utredning vid misstanke<br />
om allergi. <strong>Specifik</strong>t IgE kan påvisas med pricktest, som är det<br />
enklaste, billigaste, snabbaste och för patienten mest informativa sättet.<br />
Analys av IgE-antikroppar i serum kan göras med ett riktat, enstaka<br />
specifikt test, t.ex RAST eller andra liknande in vitro-analyser. Dessa<br />
in vitro-tester är dyra och bör aldrig användas som screeningtester<br />
eller för att ersätta en noggrann anamnes. Som screeningtest för atopi<br />
kan Phadiatop ® användas, men det ger endast information om sannolikheten<br />
för att patienten är atopiker, dvs. har IgE-antikroppar mot ett<br />
eller flera av de viktigaste inhalationsallergenen. Även provokation<br />
med allergen i ögon, näsa eller bronker har använts för säkerställande<br />
av att symtomen orsakas av det misstänkta allergenet. Flera studier<br />
har dock visat att kombinationen positiv anamnes, hudtest och in<br />
vitro-test tillsammans ger en så höggradigt säker specifik diagnos att<br />
provokation sällan tillför mer information. Önskar man i rent studiesyfte<br />
följa känsligheten i olika organ eller för speciella studier av cellulära<br />
förlopp är lokal provokation i öga, näsa eller luftvägar viktiga<br />
metoder i forskningssammanhang. En del allergologer förordar även<br />
konjunktival eller nasal provokation inför planerad <strong>SIT</strong> för att konfirmera<br />
att allergenet utlöser de symtom som patienten känner igen.
K A P I T E L 2 19
20 K A P I T E L 3<br />
KAPITEL<br />
Indikationer för specfik<br />
<strong>immunterapi</strong> (<strong>SIT</strong>)<br />
3
Inledning<br />
3. Indikationer för specifik immun-terapi (<strong>SIT</strong>)<br />
De fyra hörnpelarna vid behandling av luftvägsallergier är patientutbildning,<br />
allergisanering, symtomatisk behandling med läkemedel och<br />
specifik <strong>immunterapi</strong> (<strong>SIT</strong>). Detta innebär att alla patienter med<br />
astma/allergi borde erbjudas specifik allergidiagnostik för att därefter<br />
kunna ges information och få råd om sanering och annan behandling.<br />
De olika åtgärderna kompletterar varandra och bör kombineras på<br />
lämpligt sätt.<br />
För att <strong>SIT</strong> över huvud taget skall komma i fråga måste det föreligga<br />
en IgE-medierad reaktion, dvs. positiv pricktest och/eller positiv<br />
RAST eller motsvarande. Det bör också finnas ett övertygande samband<br />
mellan patientens symtom och exponering för allergenet i fråga.<br />
I övrigt kan skälen för <strong>immunterapi</strong> variera från person till person.<br />
Det finns sällan anledning att överväga <strong>SIT</strong> hos patienter med<br />
lindrig allergi, eftersom de flesta får god effekt av de tillgängliga<br />
moderna läkemedlen mot hösnuva och astma. Perspektivet att vara<br />
beroende och behöva medicinera många år, kanske livslångt, upplevs<br />
dock dystert och av många avskräckande. Möjligheten att påverka<br />
orsakerna och på sikt få varaktig lindring och minskat behov av mediciner<br />
är i stället för många ett tilltalande perspektiv. Livskvalitetsfrågor<br />
av denna typ måste därför vägas in vid val av behandling.<br />
Till patienter med medelsvår eller svår allergisk sjukdom bör man<br />
däremot överväga <strong>SIT</strong>. faktorer som kan tala för sit är en eller flera<br />
av följande:<br />
• patienten är känslig för sådana allergen som är svåra att undvika<br />
eller sanera bort otillräcklig effekt av allergisanering<br />
• patienten har dagligt medicineringsbehov under längre perioder<br />
eller under hela året<br />
• patienten har otillräcklig effekt av farmakologisk behandling,<br />
får biverkningar vid farmakologisk behandling eller känner<br />
motvilja mot läkemedel – kan eller vill inte ta läkemedel<br />
• astmasymtom stärker indikationen för <strong>SIT</strong> vid hösnuva<br />
• livshotande reaktion efter bi- eller getingstick<br />
K A P I T E L 3 21
Förebyggande<br />
behandling<br />
<strong>SIT</strong> vid rinokonjunktivit<br />
22 K A P I T E L 3<br />
<strong>SIT</strong> har tidigare ofta betraktats som en sista utväg när patienterna haft<br />
otillräcklig effekt av medicinering. Idag har den eventuellt förebyggande<br />
effekten av <strong>SIT</strong> samt tidpunkten för start av <strong>SIT</strong> börjat komma<br />
i fokus. I WHO Position Paper rekommenderas att behandlingen bör<br />
starta tidigt i sjukdomsförloppet för att hindra progress av den allergiska<br />
sjukdomen. Vid allergisk astma skulle man kunna förhindra<br />
uppkomsten av irreversibla skador till följd av den kroniskt persisterande<br />
inflammationen i slemhinnorna.<br />
Antalet studier som belyser den förebyggande effekten av <strong>SIT</strong> är<br />
emellertid litet och ytterligare studier måste till för att frågan ska<br />
kunna utvärderas vetenskapligt. Bland de få studier som finns kan<br />
nämnas en gjord på monosensibiliserade barn med kvalsterallergi i<br />
åldern 3-5 år (3). Efter tre års uppföljning hade samtliga barn i kontrollgruppen<br />
utvecklat nya sensibiliseringar, medan signifikant färre<br />
barn i behandlingsgruppen sensibiliserats för nya allergen. Dessa fynd<br />
måste emellertid bekräftas i randomiserade och placebokontollerade<br />
studier. Behandling av små barn är också av etiska skäl tveksam med<br />
nuvarande typ av injektionsbehandling. Ytterligare utveckling av<br />
alternativa administrationsformer kan dock komma att lösa detta<br />
problem.<br />
Det är välkänt att många rinitpatienter har bronkiell hyperreaktivitet<br />
och att allergisk rinit ofta föregår astmautveckling. Det finns<br />
några okontrollerade studier (4, 5) som visar starka hållpunkter för<br />
att behandling av allergisk rinit med <strong>SIT</strong> kan minska risken för utveckling<br />
av astma. I den s.k PAT-studien (6) randomiserades 210 barn med<br />
hösnuva, men utan astma, i en behandlingsgrupp och en kontrollgrupp.<br />
Efter 3 och 5 års uppföljning efter <strong>SIT</strong> hade statistiskt signifikant<br />
färre barn i behandlingsgruppen utvecklat astma jämfört med<br />
kontrollgruppen.<br />
<strong>SIT</strong> är en relativt väletablerad och väldokumenterad behandling vid<br />
allergisk rinokonjunktivit. Ett flertal studier av <strong>SIT</strong> vid rinokonjunktivit,<br />
varav många dubbelblinda och placebokontrollerade, har visat<br />
kliniskt signifikant god effekt på olika parametrar (se 5:5).<br />
Pollenallergi manifesteras hos de flesta patienter som rinokonjunkti-
INDIKATIONEN FÖR <strong>SIT</strong>:<br />
• lång säsong<br />
• otillräcklig effekt av<br />
symtomatisk behandling,<br />
inkluderande<br />
nasala steroider<br />
• begynnande astma<br />
<strong>SIT</strong> vid allergisk astma<br />
vit, men kan ibland också leda till utveckling av astma. Ett antal studier<br />
har visat att <strong>SIT</strong> har lindrande eller symtomutsläckande effekt vid<br />
allergi mot olika pollenarter såsom lövträd (5), gräs (6, 7, 9) och ragweed<br />
(8).<br />
Begynnande astma anses stärka indikationen eftersom det tyder<br />
på progress av den allergiska sjukdomen och ökad risk för astmautveckling.<br />
När det gäller perenn rinit föreligger indikation för <strong>SIT</strong> när sanering<br />
haft otillräcklig effekt och patienten har behov av daglig förebyggande<br />
medicinering samt vid tecken på begynnande astma. Studier har visat<br />
positiv effekt av <strong>SIT</strong> vid kvalsterrinit (10, 11). Däremot finns inga studier<br />
av effekten av <strong>SIT</strong> vid pälsdjursutlöst rinit utan samtidig astma. I<br />
några astmastudier har man emellertid även tittat på effekten på samtidig<br />
rinokonjunktivit och då sett en förbättring av riniten (12).<br />
Målet med all astmabehandling är största möjliga symtomfrihet med<br />
läkemedel som kan accepteras av patienten. I de fall där huvudorsaken<br />
till astmasymtomen är allergi är det självfallet viktigt att undvika<br />
exponering och sanera miljön, men detta är inte alltid genomförbart.<br />
Endast patienter med allergisk astma, dvs. då astmasymtomen huvudsakligen<br />
uppstår i samband med allergenexponering, bör komma ifråga<br />
för <strong>SIT</strong> som i dessa fall kan ha betydande tilläggseffekter till övrig<br />
behandling.<br />
Till skillnad från <strong>SIT</strong> vid rinokonjunktivit har <strong>SIT</strong> vid astma varit<br />
kontroversiellt och föremål för omfattande diskussioner. Det främsta<br />
skälet är att de allvarliga biverkningar som inträffat huvudsakligen<br />
drabbat patienter med astma. Det råder enighet om att dåligt kontrollerad,<br />
labil och svårbehandlad astma utgör en kontraindikation för <strong>SIT</strong>.<br />
Det har emellertid även felaktigt hävdats att <strong>SIT</strong> inte skulle ha någon<br />
effekt vid astma. Två metaanalyser liksom annan dokumentation har<br />
visat god effekt på kliniska effektparametrar även vid astma (12, 13 ,14).<br />
Eftersom astma är en multifaktoriell sjukdom vars svårighetsgrad<br />
varierar och där ospecifika faktorer kan spela stor roll hos enskilda<br />
individer krävs ett noggrant urval av de patienter som ska bli föremål<br />
för <strong>SIT</strong>.<br />
K A P I T E L 3 23
24 K A P I T E L 3<br />
I två metaanalyser, den första publicerad 1995 (13) och den andra<br />
1998 (14) har Abramson och medarbetare analyserat tillgängliga studier<br />
av <strong>SIT</strong> vid astma. I den senare har 54 studier (kvalster 25 st, pollen<br />
13 st, pälsdjur 8 st, mögel 2 st, multipla allergen 6 st) publicerade<br />
under perioden 1954-97 gåtts igenom avseende effekt på astmasymtom,<br />
medicinförbrukning, lungfunktion, samt ospecifik och allergenspecifik<br />
bronkiell hyperreaktivitet (BHR). Endast kontrollerade studier<br />
har medtagits. Författarna konkluderar att genomgången visar signifikant<br />
positiva resultat avseende symtomlindring och medicinförbrukning<br />
samt såväl ospecifik som allergenspecifik BHR hos de patienter<br />
som genomgått <strong>SIT</strong>.<br />
Bäst dokumenterad är effekten vid kvalsterastma där störst antal<br />
studier också har gjorts (16), men även vid pollenastma och kattutlöst<br />
astma föreligger positiva resultat (12, 17). Vid hundutlöst astma har<br />
effekten emellertid varit mer tveksam i de flesta studier. En finsk välgenomförd<br />
dubbelblint randomiserad kontrollerad studie har dock<br />
visat statistiskt signifikant ökad tolerans vid provokation för allergen<br />
i ögon och bronker och mindre symtom vid hundexponering (18).<br />
Fortfarande är dock ett antal frågeställningar avseende astma och<br />
<strong>SIT</strong> otillräckligt belysta. Studier som jämför <strong>SIT</strong> och konventionell<br />
behandling med inhalationssteroider saknas fortfarande nästan helt.<br />
Kostnadsjämförelser på kort och lång sikt mellan <strong>SIT</strong> och konventionell<br />
läkemedelsbehandling saknas.<br />
Sammanfattningsvis visar en litteraturgenomgång att <strong>SIT</strong> vid<br />
allergisk astma har dokumenterade, signifikant kliniska effekter. Det<br />
finns alltså skäl att överväga behandlingen vid allergisk astma där<br />
allergen är huvudorsaken eller starkt bidragande orsak till besvären<br />
och där detta/dessa allergen inte kan undvikas. Syftet med <strong>SIT</strong> vid<br />
astma är inte att ersätta övrig farmakoterapi utan att uppnå bättre<br />
kontroll och förebygga försämring vid ofrivillig eller oundviklig allergenexponering.<br />
På sikt kan <strong>SIT</strong> medföra att läkemedelsbehovet minskar<br />
påtagligt. Patientens astma måste vara välkontrollerad med god<br />
lungfunktion vid behandlingen; vid pågående symtomgivande astma<br />
är det kontraindicerat att ge <strong>SIT</strong>.
<strong>SIT</strong> vid insektsallergi<br />
INDIKATION FÖR <strong>SIT</strong> VID<br />
BI-/GETINGALLERGI:<br />
• positiv pricktest/RAST<br />
• systemreaktioner<br />
inkluderande respiratoriska<br />
och/eller kardiovaskulära<br />
symtom<br />
Anafylaktiska reaktioner vid bi-/getingstick är ofta dramatiska. Kombinationen<br />
av smärta, akuta symtom och vetskapen att insektssting<br />
kan vara dödliga medför att de flesta drabbade söker akut vård. Den<br />
ytterst obehagliga upplevelsen medför ofta betydande rädsla och osäkerhet<br />
med försämrad livskvalitet påföljande somrar. De flesta patienterna<br />
får akutbehandling med snabb och god effekt och får oftast<br />
utskrivet recept på kortisontabletter, antihistamin och eventuellt adrenalin<br />
men erbjuds ingen uppföljande utredning. Det kan vara svårt att<br />
skilja en anafylaktisk, IgE-medierad reaktion från en systemeffekt av<br />
giftet och vasovagal reaktion, varför en närmare utredning alltid är<br />
indicerad. Den är mest tillförlitlig om den görs inom de närmaste 6-8<br />
månaderna efter en sådan reaktion.<br />
<strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong> har de senaste decennierna blivit en väletablerad<br />
och väldokumenterad behandling vid svårare former av insektsallergi.<br />
I Sverige har epidemiologiska studier visat att 9,3% av befolkningen<br />
har positiv RAST mot bi eller geting och 1,5 % har rapporterat<br />
systemreaktion vid stick (19). Alla patienter med förekomst av specifikt<br />
IgE för bi/geting får inte symtom vid förnyat stick. Prospektiva<br />
studier har visat att risken att råka ut för en systemreaktion vid förnyat<br />
stick i stor utsträckning beror på svårighetsgraden av reaktionen<br />
vid tidigare stick. Efter en stor lokal reaktion är risken 50% (1). I en studie som uteslutande avser reaktioner av bistick uppges<br />
risken för systemreaktion vara över 70% (20). Risken att råka ut<br />
för en förnyad systemreaktion tycks också vara större hos vuxna än<br />
hos barn.<br />
Vid lindriga systemreaktioner efter insektsstick såsom lindrig<br />
urtikaria utan respiratorisk eller kardiovaskulär påverkan föreligger<br />
ingen klar indikation för <strong>SIT</strong>. I det enskilda fallet kan dock <strong>SIT</strong> övervägas<br />
vid speciella omständigheter såsom stor risk för stick eller till<br />
personer som utvecklat uttalad oro och ångest i samband med insektsstick<br />
och därför har en klart försämrad livskvalitet. Det föreligger<br />
ingen indikation för <strong>SIT</strong> hos patienter som enbart reagerat med stora<br />
lokalreaktioner.<br />
K A P I T E L 3 25
26 K A P I T E L 3<br />
REFERENSER<br />
1. EAACI Position Papers. Allergy 1993;48: Suppl. No 14<br />
2. WHO Position Paper. Allergy 1998; 53: Suppl. No 44<br />
3. Des Roches A, Paradis L, Menardo J-L, Bouges S, Daurés J-P &<br />
Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides<br />
pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of<br />
new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol, 1997; 99: 450-3<br />
4. Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for<br />
bronchial asthma in children: a 14 years study. Pediatrics 1968; 42:793<br />
5. Jacobsen L, Nüchel Pedersen B, Wihl J-Å, Løwenstein H & Ipsen H. Immuno<br />
therapy with partially purified and standardized tree pollen extracts. IV.<br />
Results from long-term (6 years) follow-up. Allergy 1997; 52: 914-20<br />
6. Jacobsen L, Dreborg S, Ferdousi HA, Möller C, Valovirta, Wahn U,<br />
Niggemann B, Koller D, Urbanek R, Halken S, Høst A, Sparholt S &<br />
Løwenstein H. The preventive effect of specific allergy vaccination in<br />
children. Allergy 1999;54: 9 (Abstract)<br />
7. Bousquet J, Hejjaoui A, Skassa-Brociek W et al. Double blind,<br />
placebo-controlled immunotherapy with mixed grass pollen allergoids.<br />
J Allergy Clin Immunol 1987; 80:591-8<br />
8. Cockcroft D, Cuff M, Tarlo S, Dolovich I, Hargreave F. Allergen-injection<br />
therapy with glutaraldehyde-modified ragweed pollen-tyrosine adsorbate.<br />
A double-blind trial. J Allergy Clin Immunol 1977; 60:56-62<br />
9. Varney VA, Gaga M, Frew AJ, Aber VR, Kay AB, Durham SR.<br />
Usefulness of immunotherapy in patients with severe summer<br />
hay fever uncontrolled by antiallergic drugs. BMJ 1991;302:265-9<br />
10. Ewan PW, Alexander MM, Snape C, Ind PW, Agrell B, Dreborg S.<br />
Effective hyposensitization in allergic rhinitis using a potent partially<br />
purified extract of house dust mite. Clin Allergy 1988;18:501-8
11. Löfkvist T, Agrell B, Dreborg S, Svensson G. Effects of immunotherapy<br />
with a purified standardized allergen preparation of Dermatophagoides<br />
farinae in adults with perennial allergic rhinoconjunctivitis.<br />
Allergy 1994; 49:100-107<br />
12. Bucur J, Dreborg S, Einarsson R, Ljungstedt-Palman I, Nilsson JE,<br />
Persson G. Immunotherapy with dog and cat allergen preparations in<br />
dog-sensitive and cat-sensitive asthmatics. Ann Allergy 1989;62:355-61<br />
13. Abramson M, Puy R, Weiner J. Is allergen immunotherapy effective in<br />
asthma? Am J Resp Crit Care Med 1995; 151:969-74<br />
14. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen specific immunotherapy<br />
for asthma. The Cochrane Library 1998, Issue 3:1-30<br />
15. Bonifazi F, Bilo MB. Efficacy of specific immunotherapy in allergic<br />
asthma: myth or reality? Allergy 1997; 52:698-710<br />
16. Olsen OT, Larsen KK, Jacobsen L, Svendsen UG. A 1-year,<br />
placebo-controlled, double-blind house-dust mite immunotherapy study<br />
in asthmatic adults. Allergy 1997; 52:853-9<br />
17. Hedlin G, Graff-Lonnevig G, Heilborn H et al . Immunotherapy with<br />
cat- and dog-dander extracts. V. Effects of 3 years of treatment.<br />
J Allergy and Clin Immunol 1991; 87:955-64<br />
18. Valovirta E, Koivikko A, Vanto T, Viander M, Ingemann L. Immunotherapy in<br />
allergy to dog: a double-blind clinical study. Annals of Allergy<br />
1984; 53:85-88<br />
19. Björnsson E, Janson C, Plaschke P, Norrman E, Sjöberg O. Venom allergy<br />
in adult Swedes: a population study. Allergy 1995; 50:800-805<br />
20. Day JH, Buckeridge DL, Welsh AC. Risk assessment in determining<br />
systemic reactivity to honeybee stings in sting-threatened individuals.<br />
J Allergy Clin Immunol 1994; 93:691-705<br />
K A P I T E L 3 27
28 K A P I T E L 4<br />
KAPITEL<br />
Verkningsmekanismer<br />
vid specifik <strong>immunterapi</strong><br />
4
Effekter på lymfocytnivå<br />
Effekter på<br />
immunglobuliner<br />
4. Verkningsmekanismer vid specifik<br />
<strong>immunterapi</strong><br />
Verkningsmekanismerna vid <strong>SIT</strong> av patienter med IgE-medierad sjukdom<br />
är ännu ej helt kända. Tidigare studier har främst varit inriktade<br />
på inverkan av <strong>SIT</strong> på antikroppshalter och effektorceller. Senare studier<br />
tyder dock på att de iakttagna förändringarna är sekundära till<br />
T-cellssvaret.<br />
När en sensibiliserad person kommer i kontakt med det specifika<br />
allergenet startas en snabb frisättning av proinflammatoriska mediatorer<br />
såsom histamin och leukotriener. Det är denna reaktion, den<br />
typiska rodnaden och kvaddeln (wheal and flare) som vi ser i huden<br />
vid pricktest. Den snabballergiska reaktionen efterföljs av en senreaktion<br />
som orsakas av infiltration av aktiverade inflammatoriska celler,<br />
främst eosinofila granulocyter och aktiverade T-lymfocyter till allergenprovocerad<br />
vävnad, dvs till luftvägarnas slemhinnor vid hösnuva<br />
och astma.<br />
Hypotesen att allergisk sjukdom karakteriseras av en obalans<br />
mellan T-hjälparceller av olika typ (TH1 och TH2) har under de senaste<br />
åren fått allmänt stöd genom nya rön inom immunologisk och<br />
allergologisk forskning. TH-celler från atopiska individer har<br />
företrädelsevis en TH2-profil (IL-4, IL-13 och IL-5) i cytokinmönstret,<br />
medan icke-atopiska individer karakteriseras av en balans<br />
mellan TH1 och TH2.<br />
<strong>SIT</strong> påverkar T-cellssvaret vid allergenexponering (1, 2). Det sker<br />
via en nedreglering av TH2-svaret och/eller induktion av TH1-svar<br />
(ökat IFN-γ och IL-12). Mekanismerna bakom detta är oklara och<br />
många faktorer kan påverka balansen mellan TH1 och TH2. Bilden<br />
kompliceras också av att det dessutom tycks finnas skillnader i bakomliggande<br />
mekanismer vid <strong>SIT</strong> vid insektsallergi (ofta icke-atopiker)<br />
och <strong>SIT</strong> vid luftvägsallergi (3,4). Sammanfattningsvis tyder allt på att<br />
<strong>SIT</strong> inducerar en förskjutning från TH2 till TH1(Fig 1).<br />
Under <strong>SIT</strong> stiger specifikt serum IgE snabbt för att efter längre tid sjunka<br />
(5). Kraftiga stegringar av specifikt IgG1 och IgG4 följer också av<br />
<strong>SIT</strong>. Detta förhållande har sedan länge varit känt och ligger bakom teorin<br />
om ’’blockerande ’’antikroppar. Dessa tänktes kunna konkurrera<br />
K A P I T E L 4 29
Effekter på hudreaktivitet<br />
30 K A P I T E L 4<br />
Effekter på slemhinnereaktivitet<br />
om bindningsställena och därigenom förhindra aktiveringen av mastceller<br />
(6). Det har emellertid visats att det inte föreligger något samband<br />
mellan klinisk effekt och halten av specifikt IgG (7), varför<br />
denna teori numera har övergetts.<br />
Såväl den snabballergiska som den sena reaktionen minskar eller<br />
utsläcks helt under <strong>SIT</strong> (8, 9). Det har också visats att det finns ett<br />
samband mellan symtomreduktion, medicinbehov och hudreaktivitet<br />
(10).<br />
I flera studier har det visats att <strong>SIT</strong> inhiberar invandringen av inflammatoriska<br />
celler till allergenexponerad vävnad. Antalet mastceller i<br />
nässlemhinnan har visats minska efter <strong>SIT</strong> (11) liksom även invandringen<br />
av eosinofila granulocyter vid allergenexponering (12). Man<br />
har även kunnat visa att antalet eosinofiler och ECP-halter i bronksköljvätska<br />
vid naturlig exponering under pollensäsong har minskat<br />
vid <strong>SIT</strong> (13). <strong>SIT</strong> har vidare, i bronksköljvätska, visats kunna hämma<br />
den kemotaktiska aktiviteten för eosinofiler under pollensäsong.<br />
Sammanfattningsvis har de nya kunskaperna om den allergiska<br />
inflammationens uppkomst och det invecklade samspelet mellan celler,<br />
mediatorer och cytokiner lett till en ny syn på våra möjligheter att<br />
modifiera immunsvaret hos den atopiska individen. Förståelsen har<br />
också ökat för tänkbara förklaringsmodeller till de iakttagna effekterna<br />
av <strong>immunterapi</strong> i den form som den idag bedrivs. Nya och enklare<br />
metoder att normalisera reaktionssättet hos de allergiskt drabbade är<br />
under utprövning.
IL-12<br />
APC<br />
TH1<br />
IFN-γ<br />
Allergen<br />
<strong>SIT</strong><br />
Sen allergireaktion<br />
CD4+<br />
T cell<br />
IL-4 IL-5<br />
IgE<br />
TH2<br />
Eosinofil<br />
<strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong> med <strong>SIT</strong>: en immundeviation av svaret på allergenstimulering innebär ett skifte i balansen<br />
av TH1 typ/TH2 till följd av en selektiv nedreglering, s.k. anergi, av TH2 svaret lokalt eller i periferin.<br />
(Efter Durham och Till 1998)<br />
K A P I T E L 4 31
32 K A P I T E L 4<br />
REFERENSER<br />
1. Durham SR, Varney VA, Gaga M, Frew A, Jacobson M, Kay A. Immunotherapy<br />
and allergic inflammation. Clin Exp Allergy 1991; 21<br />
Suppl 1: 206-10<br />
2. Durham SR, Till ST. Immunologic changes associated with allergen<br />
immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1998;102:157-64<br />
3 Jutel M, Pichler WJ, Skrbic D, Urwyler A, Dahinden C, Muller UR.<br />
Bee venom immunotherapy results in decrease of IL-4 and<br />
IL-and increase of INF-( secretion in specific allergen-stimulated<br />
T-cell cultures. J Immunol 1995; 154:4187-94.)<br />
4 Hamid Q, Schotman E, Jacobson M, Walker S, Durham S. Increases in<br />
interleukin-12 (IL-12) messenger RNA+ (mRNA+) cells accompany<br />
inhibition of IgE induced late skin responses following successful grass<br />
pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:254-60<br />
5. Lichtenstein L, Ishizaka K, Norman P, Sobotka A, Hill B. IgE antibody<br />
measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity<br />
and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973;52:472-82<br />
6. Leynadier F, Abuaf N, Halpernn GM, Murrieta M, Garcia-Duarte C, Dry<br />
J. Blocking antibodies after rush immunotherapy with mites.<br />
Ann Allergy 1986;57:325-9<br />
7 Djurup R, Østerballe O. IgG antibody response in grass pollen allergic<br />
patients undergoing specific immunotherapy. Prognostic value of serum<br />
IgG subclass antibody levels early in immunotherapy.<br />
Allergy 1984;39:433-41<br />
8 Malling H-J, Dreborg S, Weeke B. Diagnosis and immunotherapy of<br />
mould allergy.VI. IgE- / mediated parameters during a one-year placebo<br />
controlled study of immunotherapy with Cladosporium. Allergy<br />
1987;42: 305-14
9. Varney VA, Hamid QA, Gaga M m.fl. Influence of grass pollen immunotherapy<br />
on cellular infiltration and cytokine mRNA expression during<br />
allergen induced late phase cutaneous responses.<br />
J Clin Invest 1993;92:644-51<br />
10. Bousquet J, Maasch H, Martinot B, Hejaoui, A Wahl R, Michel FB.<br />
Double blind, placebo-controlled immunotherapy with mixed grasspollen<br />
allergoids. II. Comparison between parameters assessing the<br />
efficacy of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 439-46<br />
11 Otsuka H, Mezawa A, Ohnishi M, Okubo K, Seki H, Okuda M. Changes<br />
in nasal metachromatic cells during allergen immunotherapy.<br />
Clin Exp Allergy 1991;21:115-19<br />
12. Furin MJ, Norman PS, Creticos PS m.fl. Immunotherapy decreases<br />
antigen-induces eosinophil cell migration into the nasal cavity.<br />
J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 27-32<br />
13. Rak S, Löwhagen O, Venge P. The effect of immunotherapy on bronchal<br />
hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen-allergic<br />
patients. J Allergy Clin Immunol 1988;82:470-80<br />
K A P I T E L 4 33
34 K A P I T E L 5<br />
5<br />
KAPITEL<br />
Kliniska effekter
Inledning<br />
Problem vid utvärdering av<br />
kliniska effekter<br />
Kvalitetskrav på<br />
studier av <strong>SIT</strong><br />
5. Kliniska effekter<br />
Den kliniska effekten av specifik <strong>immunterapi</strong> (<strong>SIT</strong>) har genom åren<br />
varit hett debatterad och även ifrågasatt (1, 2). Immunterapi har utan<br />
tvivel i vissa länder tidigare använts på ett okritiskt och ibland riskfyllt<br />
sätt, utan likheter med dagens metoder och vacciner. Behandlingsmetodens<br />
potentiella risker har också begränsat dess användbarhet.<br />
När de nya och potentare behandlingsextrakten började användas<br />
inträffade några tragiska dödsfall på olika håll i världen, vilket<br />
ledde till en betydande uppstramning av behandlingsformens användning.<br />
Vetenskaplig utvärdering av den terapeutiska effekten av <strong>SIT</strong> vid<br />
behandling av allergisk rinokonjunktivit och/eller astma är utomordentligt<br />
svår av följande skäl:<br />
• Symtomdebuten hos patienterna varierar och förloppet är beroende<br />
av flera okontrollerbara omgivningsfaktorer såsom växtlighet,<br />
klimatvariationer, årstid, boendemiljö, arbetsförhållanden etc<br />
• Symtomens svårighetsgrad varierar mellan individer både subjektivt<br />
och objektivt och påverkas även av ospecifika retningar av<br />
olika irritanter i miljön<br />
• Den samtidigt givna farmakologiska behandlingen har varierat över<br />
tiden i takt med att nya medel introducerats<br />
• Behandlingsextraktens renhet, potens och dosering har avgörande<br />
inverkan på effekten<br />
• Det saknas allmänt gällande mått på den terapeutiska effekten<br />
• Behandlingsperioden omfattar lång tid, >3 år; utvärderingen har<br />
stundom gjorts redan efter 1 år. Etiska problem förknippat med lång<br />
tids placebobehandling<br />
• Patienturval - samtidig annan allergi eller icke IgE-medierade mekanismer<br />
involverade<br />
När man bedömer studier av kliniska effekter av <strong>SIT</strong> måste man ha<br />
ovanstånde svårigheter i åtanke. I WHO position paper (3) har följande<br />
krav och kriterier använts för bedömningen av de studier som<br />
ligger till grund för följande parametrar för effektutvärdering:<br />
K A P I T E L 5 35
Syftet med symtomatisk<br />
respektive immunmodulerande<br />
behandling<br />
36 K A P I T E L 5<br />
• dubbelblind placebokontrollerad studie<br />
• publicerad som originalartikel på engelska<br />
i referee-granskad tidskrift<br />
• patienterna inkluderade efter definierade kliniska kriterier<br />
och specifik allergidiagnos<br />
• definierade allergenvacciner (extrakt) bör ha använts<br />
• optimal underhållsdos bör ha använts<br />
• behandlingsduration bör vara minst ett år<br />
• den kliniska effekten bör vara dokumenterad<br />
Vid behandling av allergiska luftvägssjukdomar kombinerar man farmakologisk<br />
symtomatisk behandling med sjukdomsmodifierande<br />
behandling. Den farmakologiska behandlingen kan förebygga eller<br />
lindra symtom genom att på olika sätt ingripa, blockera eller hämma<br />
olika patofysiologiska skeenden.<br />
Med sjukdomsmodifierande åtgärd menas dels undvikande av<br />
kontakt med de allergen som utlöser symtom (sanering), dels immunologiskt<br />
modulerande behandling (<strong>SIT</strong>). Vid pollenallergi är risken<br />
för besvär begränsad till en viss säsong. Symtomen vid året runtbesvär<br />
(husdjur, kvalster) kan däremot underhållas genom daglig<br />
exponering under långa tider. Allergenexponering medför ofta en allmänt<br />
ökad känslighet i slemhinnorna för många olika andra retningar,<br />
som ger symtom som patienten ofta ej kan särskilja från de som<br />
orsakas av allergenkontakt. Vid långvarig exponering som vid perenn<br />
allergi kan den uppkomna allergiska inflammationen medföra irreversibel<br />
strukturomvandling i vävnaden.<br />
Immunterapi med allergivacciner syftar till att förebygga uppkomst<br />
av symtom genom att minska känsligheten för allergen. Detta<br />
uppnås genom hämning av såväl den snabba som den fördröjda överkänslighetsreaktionen,<br />
vilket medför en minskad allergisk inflammation<br />
och därigenom mindre risk för såväl vävnadsförändring som progress<br />
av sjukdomen.
Kliniska<br />
effektparametrar<br />
Vilka allergen är aktuella<br />
för <strong>SIT</strong> i Sverige?<br />
I kliniska placebokontrollerade studier av <strong>SIT</strong> används flera olika<br />
effektparametrar:<br />
• daglig symtomregistrering (symptom score)<br />
• lungfunktion (PEF-registrering)<br />
• daglig registrering av läkemedelsanvändning (medication score)<br />
• titrering av känsligheten i chockorganet genom upprepad konjunktival,<br />
nasal och/eller bronkiell provokation med allergen<br />
• titrering av BHR genom bronkiell provokation med histamin eller<br />
metakolin<br />
• titrering av hudkänslighet genom upprepade pricktestningar under<br />
behandlingens gång<br />
Det är visat att sit vid luftvägsallergi och vid<br />
bi-/getingallergi kan förväntas:<br />
• minska symtomen<br />
• minska behovet av symtomlindrande läkemedel<br />
• minska känsligheten för allergen i huden och i slemhinnan i ögon,<br />
näsa och bronker<br />
• minska den specifika och ospecifika bronkiella hyperreaktiviteten<br />
• minska såväl den snabballergiska som den sena reaktionen i huden<br />
• förebygga uppkomst av astmabesvär vid allergisk rinokonjunktivit<br />
• förhindra anafylaktisk chock (bi-/getingstick)<br />
• ge långtidseffekt<br />
Kliniskt signifikanta effekter vid <strong>SIT</strong> har visats med extrakt för:<br />
• pollen (björk, 3-lövträd, timotej m.fl gräsarter)<br />
• djurepitel/hår (katt och hund)<br />
• dammkvalster (D. pteronyssinus, D. farinae)<br />
• insektsgift (bi och geting)<br />
För dessa, samt för gråbo och häst, finns idag standardiserade, välkarakteriserade<br />
allergenvacciner godkända som rabattberättigade<br />
läkemedel på den svenska marknaden. Den kliniska effekten av <strong>SIT</strong><br />
med gråbo och häst är inte visade i kontrollerade studier. Detta ska<br />
dock ej tolkas som att effekt saknas, endast att studier med tillräckligt<br />
K A P I T E L 5 37
38 K A P I T E L 5<br />
många patienter ännu ej har gjorts. När det gäller lövträdspollen har<br />
björk den helt dominerande betydelsen. Dessutom är flerparten av de<br />
allergena komponenterna gemensamma för de olika lövträdsarterna,<br />
varför <strong>immunterapi</strong> med björkvaccin även har effekt mot de övriga.<br />
Samma sak gäller för de olika gräsarterna där det inte visats vara<br />
någon skillnad i effekt om timotejvaccin används ensamt eller i blandningar<br />
med andra gräs. Nyligen är det visat att effekten av <strong>SIT</strong> vid<br />
gräsallergi kvarstår i åtminstone tre år efter avslutad behandling (4).<br />
För övriga allergen finns för närvarande inte standardiserade,<br />
karakteriserade vaccin för behandling tillgängliga på den svenska marknaden.<br />
Jämför även med kapitel 8 där närliggande frågor tas upp.
REFERENSER<br />
1. Does immunotherapy have a role in the treatment of asthma? (i)<br />
Grant WB. (ii) Mosbech H, Weeke B. Clin Allergy 1986; 16:7-16<br />
2. Correspondence The great debate: Immunotherapy and asthma.<br />
Dreborg S. Clin Allergy 1986; 16:685-92<br />
3. WHO Position Paper; Allergen immunotherapy; therapeutic<br />
vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; No.44; 53<br />
4. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy.<br />
Durham SR, Walker SM, Varga E-M, Jacobson<br />
MR, O´Brian F, Noble W, Till SJ, Hamid QA & Nouri-Aria KT.<br />
N Engl J Med 1999; 341:468-75<br />
K A P I T E L 5 39
40 K A P I T E L 6<br />
KAPITEL<br />
Var bör <strong>SIT</strong> ges – vilka<br />
vårdgivare ansvarar för<br />
behandling?<br />
6
Behandlingsstart<br />
<strong>SIT</strong> är förenat med en del risker för oväntade överkänslighetsreaktioner<br />
och kräver därför speciella säkerhetsåtgärder. Den individuella<br />
känsligheten för allergen varierar både mellan olika patienter och hos<br />
den enskilde patienten från tid till annan under behandlingens gång.<br />
Infektioner, trötthet och samtidig allergenexponering ändrar toleransnivån.<br />
Risken att utlösa allergiska allmänreaktioner och anafylaktisk<br />
chock är den begränsande faktorn för ett mer allmänt bruk av behandlingsmetoden.<br />
Det har dock visat sig att de allvarligare reaktioner som<br />
inträffat i samband med <strong>SIT</strong> i allmänhet berott på brister i rutiner<br />
och/eller kompetens.<br />
För att <strong>SIT</strong> ska vara riskfri och effektiv krävs specialkunskaper,<br />
säkra rutiner och erfarenhet av metoden; dessutom krävs god kännedom<br />
om de komplikationer som kan uppkomma i samband med<br />
behandlingen. Med ’’specialmottagningar’’ avser vi en mottagning där<br />
den för <strong>SIT</strong> ansvarige läkaren innehar specialistkompetens i allergisjukdomar<br />
eller utbildning vid specialistmottagning med rätt att utbilda<br />
läkare att bedriva <strong>SIT</strong>. Även sjuksköterskor som deltar i <strong>SIT</strong> bör ha<br />
särskild utbildning. I nuläget finns inga definierade utbildningskrav<br />
på vare sig läkare eller sjuksköterskor för att bedriva denna behandlingsform.<br />
Ansvaret för kvalitetssäkring av verksamheten åvilar verksamhetschefen.<br />
Behandlingen är uppdelad i två faser som ställer något olika krav<br />
på organisation och erfarenhet. Under den första fasen får patienten<br />
sina injektioner tämligen tätt, vanligen med en veckas intervall. Från<br />
början ges mycket små doser, varefter dosen successivt ökas upp till<br />
den högsta tolerabla dosen. Denna kommer därefter att utgöra underhållsdosen,<br />
som under de följande 3-5 åren ska ges med 6±2 veckors<br />
intervall.<br />
Under uppdoseringsfasen är risken för oönskade lokal- och allmänreaktioner<br />
störst. Behandlingstarten ska därför ske endast där stor<br />
erfarenhet av <strong>SIT</strong>, resurser och hjälpmedel att häva överkänslighetsreaktioner<br />
finns, dvs. på specialmottagningar. Det är önskvärt att <strong>SIT</strong>verksamheten<br />
har en viss volym. Det går dock ej att sätta några kvantitativa<br />
normer.<br />
K A P I T E L 6 41
Underhållsbehandling<br />
Ska <strong>SIT</strong> vara förbehållen<br />
sjukhusbundna<br />
mottagningar?<br />
42 K A P I T E L 6<br />
Kompetenskrav<br />
När väl underhållsdosen uppnåtts minskar vanligen efter hand risken<br />
för anafylaktiska reaktioner. Trots detta måste även underhållsbehandlingen<br />
bedrivas efter klara rutiner och med skärpt uppmärksamhet,<br />
samt med tillräckliga kunskaper och resurser för att klara av<br />
oväntade reaktioner. I de internationella konsensusdokumenten<br />
framhålls att <strong>SIT</strong> endast skall förskrivas av specialister och administreras<br />
av läkare med utbildning i omhändertagande av anafylaktiska<br />
reaktioner.<br />
WHO-dokumentet ger inget svar på denna fråga. I ett internationellt<br />
perspektiv finns inga sådana begränsningar. Varje land måste ta ställning<br />
till den praxis som kan rekommenderas. <strong>SIT</strong> ställer höga krav på<br />
personalens utbildning och på organisationen, men det är också önskvärt<br />
att patienter skall kunna få tillgång till <strong>SIT</strong> oavsett var i landet de<br />
är bosatta. På mottagning där <strong>SIT</strong> ges måste dock finnas minst två<br />
kvalificerade personer, läkare och sjuksköterska med adekvat utbildning<br />
för att klara av en eventuell anafylaktisk reaktion. Det är därför<br />
rimligt att underhållsbehandlingen kan ske i öppen vård utanför sjukhus,<br />
men endast hos läkare med adekvat utbildning och erforderliga<br />
kunskaper. Utvärdering av effekten och av den fortsatta behandlingen<br />
bör dock göras i samråd med specialist. Eftersom den största risken<br />
för oväntade reaktioner föreligger vid astma bör <strong>SIT</strong> på indikationen<br />
astma förbehållas specialister vid sjukhusmottagning, medan okomplicerad<br />
underhållsbehandling med <strong>SIT</strong> vid rinit bör kunna skötas på<br />
mottagning utanför sjukhus. Utrustning för akutbehandling enligt<br />
Socialstyrelsens föreskrifter måste naturligtvis finnas lättillgänglig.<br />
För att hålla en god kvalitet vid <strong>SIT</strong> måste alltså kunskap och erfarenhet<br />
kunna garanteras. Deltagande i vidareutbildningskurser bör krävas<br />
av dem som inte i sin specialistutbildning själva deltagit i och<br />
ansvarat för <strong>SIT</strong>. Detta gäller såväl läkare som sjuksköterskor.<br />
Utbildningen bör omfatta teori och praktik genom deltagande i verksamheten<br />
vid mottagning där <strong>SIT</strong> bedrivs.
Utbildningen bör omfatta följande moment:<br />
• allergiutredning (se kapitel 2)<br />
• indikationer och kontraindikationer<br />
• information till patient<br />
• säkerhetsrutiner<br />
• praktiskt genomförande, olika dosscheman och<br />
rekommendationer om dosmodifikationer<br />
• injektionsteknik<br />
• värdering av patientens eventuella besvär – PEF eller FEV1 • åtgärder vid anafylaktiska reaktioner och andra biverkningar<br />
• utvärdering av behandlingseffekt<br />
Det förutsätts att man följer utvecklingen inom området.<br />
K A P I T E L 6 43
44 K A P I T E L 7<br />
KAPITEL<br />
Biverkningar<br />
och risker vid <strong>SIT</strong><br />
7
Lokalreaktioner<br />
Systemreaktioner<br />
7. Biverkningar och risker vid <strong>SIT</strong><br />
Lokala reaktioner på injektionsstället får betraktas som oundvikliga.<br />
Under uppdoseringsfasen uppkommer i allmänhet lokal rodnad,<br />
klåda och svullnad inom 15-20 minuter. Det är också vanligt med en<br />
senreaktion som kommer efter några timmar. Den utgörs av en diffus,<br />
svåravgränsad svullnad med värmeökning och ömhet som kan kvarstå<br />
upp till två dygn. Även denna reaktion är så vanlig att den får anses<br />
tillhöra behandlingsmetoden. Denna senreaktion är dock för många<br />
besvärande och kräver ofta dosreduktion. Besvär från lokalreaktioner<br />
ses i högre grad under uppdoseringen än senare under underhållsbehandlingen.<br />
Det är visat att profylaktisk behandling med antihistaminpreparat<br />
förebygger uppkomst av eller lindrar besvären (1, 2, 3).<br />
Studier som gjorts i USA och England av de dödsfall som inträffat<br />
sedan mitten av seklet (4, 5, 6) har visat att de flesta dödsfallen drabbat<br />
personer med dåligt kontrollerad och labil astma. Dödsfallen har<br />
inträffat under uppdoseringsfasen och reaktionen har börjat utveckla<br />
sig inom en halvtimme efter injektionen. Höggradig allergi och pågående<br />
säsong var också riskfaktorer. Analysen har också visat att i de<br />
flesta fallen har bristande säkerhetsrutiner och inadekvat behandling<br />
av systemreaktionen bidragit till utgången.<br />
Följande riskfaktorer (utan rangordning) har identifierats<br />
i dessa analyser:<br />
• doseringsfel<br />
• byte till ny extraktflaska (bör ej längre innebära ökad<br />
risk med moderna extrakt)<br />
• injektion under period av ökade symtom och under säsong<br />
pågående astmasymtom<br />
• höggradig allergi (stora pricktestreaktioner o/e höga<br />
titrar specikt IgE)<br />
• samtidig behandling med ß-blockerare<br />
K A P I T E L 7 45
Kontraindikationer<br />
Försiktighetsåtgärder –<br />
organisation och lokaler<br />
46 K A P I T E L 7<br />
• misstanke på annan immunologisk sjukdom eller malignitet<br />
• behandling med ß-blockerare<br />
Som relativa kontraindikationer betraktas:<br />
• svårare atopiskt eksem<br />
• labil astma<br />
• astma som kräver behandling med systemsteroider<br />
• förväntad dålig medverkan och motivation<br />
• graviditet<br />
Det har på många ställen blivit praxis att fortsätta behandlingen om<br />
graviditet inträder under redan pågående komplikationsfri underhållsbehandling.<br />
Det finns ingen enighet om hur man säkrast skall<br />
ställa sig till sådan fortsatt behandling, utan frågan måste handläggas<br />
individuellt med stor lyhördhet för patientens egen önskan. Blir patienten<br />
gravid under uppdosering bör man avbryta <strong>SIT</strong>.<br />
Bland de viktigaste säkerhetsåtgärderna är:<br />
• att informera patienten ingående, både skriftligen och muntligen.<br />
• göra patienten delaktig i behandlingen<br />
• vid varje besök och injektion samtalsvis förvissa sig om att<br />
patienten är införstådd med behandling inklusive dosering<br />
• ta upp eventuella frågor till diskussion<br />
• en speciell <strong>SIT</strong>-journal skall föras och signeras vid varje tillfälle.<br />
<strong>SIT</strong>-journalen ska innehålla uppgifter om allergen, styrka, dos, doseringsschema,<br />
injektionstillfälle och ev. reaktioner. Det behandlingsprotokoll<br />
för <strong>SIT</strong> som tillhandahålls av ALK Sverige AB har utarbetats<br />
i samarbete med specialistföreningarna inom allergologi och bör<br />
användas. Lokala egentillverkade journalblad bör undvikas och bytas ut.<br />
Det rekommenderas också att patienten även för ett eget <strong>SIT</strong>-protokoll.<br />
Skriftliga riktlinjer och rutiner för verksamheten bör finnas. Organisatoriskt<br />
ansvarar behandlande läkare och sjuksköterska gemensamt<br />
för <strong>SIT</strong>. Lokalerna ska vara allergisanerade och utformade så att man<br />
har god uppsikt över patienterna efter behandlingen.
Rutiner i samband<br />
med injektion<br />
FÖRE INJEKTIONEN BÖR MAN<br />
ALLTID EFTERFRÅGA<br />
• besvär efter föregående<br />
injektion<br />
• eventuella aktuella besvär<br />
• allergenexponering under<br />
de senaste dygnen<br />
• tecken på infektion<br />
Vid akut överkänslighetsreaktion skall det finnas omedelbar tillgång<br />
till adrenalin för injektion (färdigt uppdraget Adrenalin 1 mg/ml eller<br />
ev. Epi-Pen®) och sedvanlig akututrustning.<br />
Följande minimiutrustning rekommenderas finnas<br />
tillgänglig i anslutning till behandlingen:<br />
• stetoskop och blodtrycksmanschett<br />
• stasslang, peang, injektionsnålar och sprutor<br />
• adrenalin för injektion och snabbverkande ß-agonist för inhalation<br />
• antihistaminpreparat, för injektion och i tablettform<br />
• aminofyllin för intravenös injektion<br />
• kortikosteroider, för injektion och i tablettform<br />
För optimal beredskap rekommenderas även:<br />
• oxygen (syrgas)<br />
• ev. glukos- eller NaCl-lösning för intravenöst dropp<br />
Det är önskvärt att alla <strong>SIT</strong>-patienter får komma på tider som är speciellt<br />
avsatta för denna speciella behandlingsform. Om möjligt ska man<br />
säkerställa kontinuiteten så att patienten får träffa samma sköterska<br />
och läkare från gång till gång. Detta är speciellt viktigt under uppdoseringsfasen.<br />
Det är också angeläget att organisera mottagningsrutinerna<br />
så att patienten inte behöver vänta på att få sina injektioner –<br />
däremot ska de ju alltid vänta minst en halvtimme efter. Allt detta har<br />
stor betydelse för patientens aktiva medverkan och minskar riskerna<br />
för oönskade reaktioner.<br />
Man ska alltid kontrollera:<br />
• PEF (alt. FEV1 i minispirometer) både före och sedan 30 min<br />
efter injektionen<br />
• extraktstyrka och dos, gärna tillsammans med<br />
patienten; dubbelkontroll<br />
• nålens läge genom att aspirera vid injektionen<br />
Efter injektionen skall patienten stanna kvar på mottagningen och<br />
hållas under uppsikt under 30 minuter. Eventuella lokalreaktioner<br />
och PEF ska alltid noteras i protokollet. Eventuella senreaktioner skall<br />
efterfrågas, noteras och tas i beaktande vid dosering.<br />
K A P I T E L 7 47
48 K A P I T E L 7<br />
REFERENSER<br />
1. Berchtold E, Maibach R, Müller U. Reduction of side effects from rush<br />
immunotherapy with honeybee venom by pretreatment with terfenadine.<br />
Clin Exp Allergy 1992; 12:59-66<br />
2. Jarisch R, Götz M, Sidl R, Stabel A, Zajc J, Welchsel-Fördös A. Reduction<br />
of side effects of specific immunotherapy. In: Pichler WJ, Stadler<br />
BM, Dahinden C et al., eds: Progress in allergy and clinical immunotherapy.<br />
Proceedings 13th International Congress of Allergology and<br />
Clinical Immunology.<br />
Toronto: Hogrefe & Huber, 1989<br />
3. Nielsen L, Johnsen C, Mosbech H, Poulsen L, Malling H. Antihistamin<br />
premedication in specific cluster immunotherapy: a double blind,<br />
placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:1207-13<br />
4. Lockey RF, Benedict LM, Turkelbaum PC & Bukantz SC. Fatalities from<br />
immunotherapy (IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987;<br />
79:660-77<br />
5. Reid MJ, Lockey RF, Turkelbaum PC & Platts-Mills TAE. Surveys of<br />
fatalities from skin testing and immunotherapy 1985-89. J Allergy<br />
ClinImmunol 1993; 92:6-15<br />
6. Committee on Safety of Medicines. Desensitizing vaccines.<br />
BMJ 1986; 293:948
K A P I T E L 7 49
50 K A P I T E L 8<br />
8<br />
KAPITEL<br />
Immunterapi till barn
Bakgrund<br />
Speciella frågeställningar<br />
KAN MAN FÖREBYGGA NYA<br />
SENSIBILISERINGAR MED <strong>SIT</strong>?<br />
• Kan <strong>SIT</strong> förebygga<br />
astmadebut hos barn<br />
med rinokojunktivit?<br />
• Kan <strong>immunterapi</strong> förhindra<br />
försämring<br />
längre fram i livet?<br />
8. Immunterapi till barn<br />
Redan under nyföddhetsperioden kan sensibilisering för luftvägsallergen<br />
börja. Barn födda under pollensäsongen löper t.ex större<br />
risk att utveckla allergisk sjukdom än de som föds senare under<br />
året. I praktiskt kliniskt arbete ser vi då och då att barn redan vid<br />
några månaders ålder kan uppvisa positiv pricktest för t.ex katt. I<br />
studier av 1-3-åriga barn med astma har en fjärdedel befunnits vara<br />
sensibiliserade, och hela 15% för pälsdjur (1). Vid långtidsuppföljning<br />
av barn med astma har man visat att sensibiliseringen för pollen<br />
och pälsdjur kvarstår från barnaåren till vuxen ålder (2). De<br />
flesta barn med luftvägsallergi exponeras dagligen för allergen i<br />
skola, på dagis eller i hemmet, andra endast säsongsvis. Antalet<br />
allergen som barnet sensibiliserats för spelar stor roll för besvärens<br />
svårighetsgrad, varför multipel allergi som regel medför svårare<br />
sjukdom än allergi mot endast ett allergen. Barn kan alltså sensibiliseras<br />
tidigt och sedan behålla sin allergi i många år, kanske hela<br />
livet. Under tonåren blir många ungdomar bättre vad gäller symtom<br />
av allergi. Om exponeringen för allergen tilltar kan dock<br />
besvären återkomma som t.ex. när en djurallergisk person flyttar<br />
ihop med en katt- eller hundägare.<br />
I en jämförande studie av <strong>SIT</strong> sågs inte någon skillnad i behandlingseffekten<br />
mellan barn och vuxna (3). Trots detta finns det specifika<br />
frågeställningar som är viktiga när det gäller barn med allergisk<br />
astma och hösnuva.<br />
Om man kan förebygga nya sensibiliseringar med <strong>SIT</strong> vet vi inte.<br />
Det finns en okontrollerad studie där man följt sensibiliseringen<br />
under <strong>SIT</strong> hos barn med astma. Barnen var under 5 år och endast<br />
sensibiliserade för kvalster vid behandlingsstart. Tio av de 22 barnen<br />
i <strong>SIT</strong>-gruppen uppvisade ej tillkomst av några nya specifika<br />
allergier, medan alla barn i den icke-randomiserade, obehandlade<br />
kontrollgruppen sensibiliserats för nya allergen (4).<br />
Svaret på den andra frågan har successivt växt fram under den<br />
s.k. PAT-studien av <strong>SIT</strong> vid rinokonjunktivit orsakad av björk- eller<br />
gräspollen (5). Här har man funnit att risken att utveckla astma är<br />
K A P I T E L 8 51
Vad vet vi om effekten<br />
av <strong>SIT</strong> till barn?<br />
52 K A P I T E L 8<br />
ungefär hälften så stor i <strong>SIT</strong>-gruppen jämfört med gruppen som<br />
endast fått farmakoterapi. Även den ospecifika bronkiella överretbarheten<br />
(BHR) mätt med metakolin har successivt minskat i <strong>SIT</strong>gruppen.<br />
Dessa data talar för att tidigt insatt <strong>SIT</strong> till barn med pollenallergi<br />
och rinokonjunktivit skulle kunna förebygga uppkomsten<br />
av astma. Långtidsuppföljning kommer att ge svar på om effekten<br />
är bestående.<br />
Den tredje frågan – om <strong>SIT</strong> kan förhindra försämring av allergisjukdomen<br />
senare i livet – kan ännu inte besvaras, då den fordrar prospektiv<br />
uppföljning under många år. Sådana studier existerar ännu ej.<br />
<strong>SIT</strong> med björk, gräs, ragweed, katt och kvalster har god effekt hos<br />
både barn och vuxna vid såväl astma som rinokonjunktivit. Björkoch<br />
gräs-<strong>SIT</strong> till barn har visats ge effekt både på symtom under<br />
säsongen och medicinförbrukning. Till det kommer som nämnt<br />
ovan en astmaförebyggande effekt. <strong>SIT</strong> med ragweed-extrakt har<br />
också visats ha god effekt på barn (3). Ragweed är en mycket spridd<br />
ört, ett ogräs som förekommer i hela USA, där det är det vanligaste<br />
allergenet vid <strong>SIT</strong> av astma och rinokonjunktivit. På senare tid har<br />
också rapporterats ökad förekomst här i Europa.<br />
Flera studier av <strong>SIT</strong> vid kattallergi har visat god effekt i form av<br />
minskad känslighet för katt, men även genom minskad BHR. Efter<br />
tre års behandling reagerade över hälften av barnen inte alls längre<br />
vid kattprovokation. Behovet av farmakoterapi i allmänhet minskade,<br />
men dock inte så mycket att dosen inhalationssteroid kunde<br />
sänkas. I en uppföljningsstudie visades effekten på astmasymtom<br />
kvarstå 4-5 år efter avslutad behandling (6). Däremot hade allergenkänsligheten<br />
vid bronkprovokation ökat. Barnen upplevde subjektivt<br />
inte någon ökad känslighet för katt.<br />
<strong>SIT</strong> vid hundallergi har i en svensk studie visats ha viss effekt<br />
på bronkkänsligheten vid provokation mot hund (7). I en finsk studie<br />
visades dock lindrande effekt endast vid rinokonjunktivit men<br />
ej vid astma (8). <strong>SIT</strong> med hundextrakt är ej lika effektiv som med<br />
kattextrakt av ännu inte klarlagda skäl.<br />
Immunterapi med kvalsterextrakt är den behandling som under-
Problem vid <strong>SIT</strong> hos barn<br />
sökts mest på barn. Effekten på symtomen vid solitär kvalsterallergi<br />
är övertygande framför allt vid astma. En del studier har visat<br />
minskad BHR vilket också kan ses som en indikator på minskad<br />
svårighetsgrad av sjukdomen och inte endast på känsligheten för<br />
det specifika allergenet.<br />
<strong>SIT</strong> med mögelextrakt har i studier gett signifikanta effekter<br />
men behandlingsextrakt för mögel tillhandahålls inte idag i Sverige.<br />
Effekten av <strong>SIT</strong> på barn med multipel allergi och astma är inte tillfredställande<br />
studerad, men behandlingen verkar inte påverka vare<br />
sig medicinbehov, symtom eller BHR enligt en amerikansk studie<br />
(9). Även i en fransk studie har <strong>SIT</strong> visat mindre god effekt vid multipel<br />
allergi än vid monoallergi (10). En av anledningarna till det<br />
sämre behandlingsresultatet antas vara att barn med multipla allergier<br />
är sjukare än de som är känsliga för endast ett fåtal allergen.<br />
Erfarenheterna av behandling av barn under 5 år är ringa. Det anses<br />
att systemeffekter skulle vara både vanligare och svårare hos små<br />
än hos större barn. Det är vidare etiskt tveksamt att behandla barn<br />
med injektioner när de är för små för att förstå varför behandlingen<br />
ges.<br />
Barn under 5 år kan visserligen behandlas, men indikationerna är<br />
få. Det finns fallrapporter t.ex. av <strong>SIT</strong> med geting hos småbarn som<br />
förlöpt helt utan komplikationer, men ingen samlad eller sammanställd<br />
erfarenhet finns i Sverige. Det har även funnits farhågor för att<br />
barn skulle kunna utveckla annan sjukdom såsom t.ex autoimmun<br />
sjukdom. Det finns enstaka fallbeskrivningar, men de indikerar inte<br />
att risken skulle vara ökad på grund av <strong>SIT</strong>-behandlingen i sig.<br />
Ett återkommande problem hos barn liksom hos vuxna är uppkomsten<br />
av förhårdnader s.k. noduli på stickställena när aluminiumadsorberade<br />
extrakt används. Det föranleder dock sällan att<br />
behandlingen behöver avbrytas. Möjligheten att övergå till vattenlösligt<br />
extrakt kan övervägas vid uppkomst av noduli. Risk för systemeffekt<br />
finns hos barn likaväl som hos vuxna. Alla försiktighetsåtgärder<br />
som gäller vuxna ska därför också gälla barn. Barn är oftare<br />
än vuxna spontant fysiskt aktiva och många ungdomar tränar<br />
K A P I T E L 8 53
54 K A P I T E L 8<br />
Sprutskräck –<br />
kontraindikation<br />
Vilka allergier kan<br />
vara aktuella för <strong>SIT</strong>?<br />
regelbundet. På grund av risken för systemeffekt bör barnen inte<br />
tillåtas träna eller vara intensivt fysiskt aktiva timmarna efter injektionen.<br />
Injektionstillfällena ska därför anpassas till detta och förläggas<br />
till lugna dagar och helst på eftermiddagen. Antihistamin<br />
kan användas för att förebygga stora lokalreaktioner även hos<br />
barn, men rekommenderas inte som rutinåtgärd.<br />
Rädslan för själva smärtan vid stick kan avhjälpas med hjälp av<br />
lokalbedövning med s.k. EMLA-plåster före injektionen. Oftast<br />
behövs det endast under en kortare period i början av behandlingen.<br />
Om rädslan inte kan övervinnas är sprutskräck en direkt kontraindikation.<br />
På många barnkliniker finns dock ett utprovat tillvägagångssätt<br />
att komma till rätta med sprutskräck. Om <strong>SIT</strong> är<br />
starkt motiverat är det viktigt att ge barnet tid för detta och att inte<br />
starta behandlingen förrän barnet självt är berett.<br />
Som nämnts ovan kan pollenallergi med extrakt från lövträds- och<br />
gräspollen behandlas med <strong>SIT</strong> vid både rinokonjunktivit och allergisk<br />
astma. Begynnande astma under pollensäsongen ökar indikationen.<br />
Vid kvalsterallergi är <strong>SIT</strong> i huvudsak indicerat när denna är den<br />
enda allergin. Man bör dock undersöka om patienten verkligen<br />
exponeras för kvalster i sin miljö. Det är också mycket viktigt att<br />
vidta saneringsåtgärder före och/eller parallellt med behandlingen.<br />
Kvalstertäta madrasskydd och örngott har visats minska kvalsterexponeringen.<br />
Finns indikation för <strong>SIT</strong> av samtidig pollen- eller<br />
djurallergi kan behandlingen eventuellt kombineras (se kapitel 9:2).<br />
Kattallergi och undantagsvis hundallergi kan vara skäl till <strong>SIT</strong>, när<br />
allergin spelar stor roll för sjukdomens svårighetsgrad och medicineringsbehov<br />
samt i de fall när det är speciellt svårt att undgå exponering<br />
för de aktuella allergenen. Detta kan vara svårvärderat, men<br />
<strong>SIT</strong> vid pälsdjursallergi förutsätter dock att barnet inte har katt<br />
eller hund i hemmet. Exempelvis kan <strong>SIT</strong> med kattextrakt vara<br />
motiverat om barnet går i en klass där många av kamraterna har<br />
katt och man noterar att barnet försämras i skolan. Ett annat exem-
pel när <strong>SIT</strong> kan vara motiverad är när barnet får uttalade besvär<br />
också vid mycket kortvarig, oundviklig direkt exponering.<br />
För att <strong>SIT</strong> skall vara indicerat vid bi- och getingallergi gäller<br />
för barn liksom för vuxna (se kapitel 3) att reaktionen vid stick<br />
skall ha medfört allmänpåverkan och/eller andningsbesvär samt att<br />
IgE-antikroppar mot bi eller geting kan påvisas. I ungefär hälften<br />
av fallen orsakas nämligen symtomen av en toxisk reaktion utan<br />
allergi. Naturalförloppet visar dessutom att c:a hälften av de med<br />
IgE-medierad reaktion spontant blir av med sin allergi.<br />
Vid multipel allergi skall man noga överväga om <strong>SIT</strong> är<br />
meningsfull. Kombinationen pollen- och kattallergi kan dock<br />
behandlas samtidigt. Vid kvalster- och/eller mögelallergi kombinerat<br />
med andra sensibiliseringar är ofta sjukdomen dock så svår att<br />
<strong>SIT</strong> knappast kan förväntas ge någon tilläggseffekt till farmakoterapi<br />
(9). Dessutom torde riskerna för systemreaktioner vara ökade.<br />
Sammanfattningsvis är <strong>SIT</strong> ett bra komplement till farmakoterapi<br />
hos barn med pollenallergi och i vissa fall vid katt- och kvalsterallergi.<br />
Bi- och getingallergi behandlas på samma indikationer som<br />
hos vuxna.<br />
K A P I T E L 8 55
56 K A P I T E L 8<br />
REFERENSER<br />
1. Svedmyr J, Thunquist P, Åsbrink-Nilsson E, Hedlin G. Prophylactic<br />
intermittent treatment with inhaled corticosteroids of asthma<br />
deterioration. Acta Pediat 1999; 888:42-7<br />
2. Kjellman B, Hesselmar B. Prognosis of asthma in children – a cohort<br />
study into adulthood. Acta Pediat 1994; 83:854-61<br />
3. Hedlin G, Silber G, Naclerio R, Proud D, Eggleston P, Adkinson F.<br />
Comparison of in vivo and in vitro effects of immunotherapy in children<br />
and adults with ragweed induced rhinitis.<br />
Clin Exp Allergy 1990; 20:491-500<br />
4. Des Roches A, Paradis L, Menardo J-L, Bouges S, Daurés J-P &<br />
Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides<br />
pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of<br />
new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997;99:450-3<br />
5. Jacobsen L, Dreborg S, Ferduosi HA, Möller C, Valovirta E, Wahn U,<br />
Niggemann B, Koller D, Urbanek R, Halken S, Høst A, Sparholt S,<br />
Løvenstein H. The preventive effect of specific allergy vaccination<br />
in children.<br />
Allergy 1999; Suppl 54, vol 54: 9<br />
6. Hedlin G, Wille S, Browaldh L, Hildebrand H, Holmgren D, Lindfors A,<br />
Nordvall L & Løwenstein H. Immunotherapy in children with allergic<br />
asthma: Effects on bronchial hyperreactivity and pharmacotherapy.<br />
J Allergy Clin Immunol 1999; 103:609-14<br />
7. Hedlin G, Heilborn H, Lilja G et al. Longterm follow-up of<br />
patients treated with a three year course of cat and dog<br />
immunotherapy.<br />
J Allergy Clin Immunol 1995; 96:879-85<br />
8. Valovirta E, Koivikko A, Vanto T, Viander M, Ingemann L. Immunotherapy<br />
in allergy to dog: a double-blind clinical study.<br />
Annals of Allergy 1984; 53: 85-88
9. Adkinson F, Eggleston P, Eney D et al. A controlled trial of<br />
immunotherapy for asthma in allergic children.<br />
New Engl J Med 1997; 336:324-31<br />
10. Bousquet J, Hejjaoui A, Michel FB. Specific immunotherapy in asthma.<br />
J Allergy Clin Immunol 1990; 86:292-305<br />
K A P I T E L 8 57
58 K A P I T E L 9<br />
KAPITEL<br />
Patientsamverkan<br />
och praktiska aspekter<br />
9
Utbildning och<br />
information<br />
9. Patientsamverkan och praktiska aspekter<br />
Patientens medverkan i behandlingen har betonats i de internationella<br />
och nationella konsensusrapporterna om astmabehandling<br />
och <strong>immunterapi</strong>. Många patienter söker idag information, råd och<br />
experthjälp. Information kan fås på många sätt även utanför den<br />
traditionella sjukvården genom patientföreningar, media och inte<br />
minst via internet. Behandlingen måste därför självfallet utformas i<br />
samråd mellan patient och läkare.<br />
När frågan om eventuell indikation för <strong>SIT</strong> kommer upp förutsätter<br />
vi att patienten har besvär som befunnits vara orsakade av<br />
IgE-medierad allergi. Då inställer sig frågan om varför tidigare<br />
ordinerad behandling inte har fungerat tillfredsställande. Många<br />
olika skäl kan då komma fram eller misstänkas. Vanligen har informationen<br />
varit otillräcklig eller i varje fall har patienten inte tagit<br />
den till sig, inte förstått den. Ordinerade läkemedel kanske inte har<br />
verkat snabbt nog, varför patienten slutat eller glömt att använda<br />
dem. Det är väl oftast i denna situation som olika behandlingsalternativ<br />
kan diskuteras. När läkaren eller sköterskan då berättar om<br />
vilka läkemedel som kan användas och vilka effekter och eventuella<br />
bieffekter som kan förväntas, bör man också ta upp <strong>SIT</strong> med<br />
allergenvacciner.<br />
Särskilt när det är fråga om yngre personer med luftvägsallergi<br />
brukar det vara problem att medicinera i förebyggande syfte och att<br />
ha läkemedel i beredskap. En för övrigt frisk person har dokumenterat<br />
svårt att använda läkemedel konsekvent. Detta ska inte tolkas<br />
som dålig följsamhet eller ovilja att följa ordinationer. Snarare<br />
utgör det ett skäl att överväga <strong>SIT</strong> om den medicinska indikationen<br />
i övrigt är uppfylld. Utsikten att behandlingen ska kunna ’’bota’’<br />
orsaken till besvären och skydda mot överraskande besvär uppfattas<br />
som något eftersträvansvärt i sig.<br />
Det viktiga är därför att motivera och utbilda patienten samt<br />
göra denne delaktig i beslut om behandlingen och kontrollerna.<br />
Förtroendet mellan patient och personal har stor betydelse när man<br />
påbörjar en så lång behandling. Vidare bör betonas att även om <strong>SIT</strong><br />
påbörjas är det sanering och farmakologisk behandling tillsammans<br />
som ger optimalt behandlingsresultat. Patienten bör få kunskap om<br />
K A P I T E L 9 59
60 K A P I T E L 9<br />
Doseringsprinciper –<br />
dosschema<br />
vad <strong>SIT</strong> innebär såväl teoretiskt som praktiskt och om eventuella<br />
biverkningar. Dessutom ska patienten informeras om de läkemedel<br />
som är aktuella i tillägg till <strong>SIT</strong>. All information bör även ges skriftligt.<br />
Innan man beslutar att starta <strong>SIT</strong> bör patienten få tid att i lugn<br />
och ro läsa igenom lämplig informationsskrift om <strong>SIT</strong> och själv<br />
fatta beslutet att satsa på denna behandlingsform.<br />
Patienten bör göras delansvarig i behandlingen även i praktiskt<br />
hänseende. Detta kan bestå i sådana enkla saker som att föra ett<br />
eget protokoll över allergen och doser (förutom mottagningens),<br />
hålla rätt på väntetiden efter injektion, bedöma och skriva ner senreaktionernas<br />
storlek. När väl underhållsdosen uppnåtts och när<br />
inga nämnvärda reaktioner av injektionerna uppstår bör tidsintervallen<br />
mellan besöken göras flexibla, t.ex. anpassas mellan 4 och 8<br />
veckor efter patientens eget livsmönster. Längre intervall mellan<br />
underhållsdoserna ställer dock bara till problem. Även detta bör<br />
man informera om och låta patienten ta ansvar för.<br />
Dosering skall alltid anpassas individuellt beroende på patientens<br />
grad av allergi, aktuella allmäntillstånd, eventuella avbrott i<br />
behandlingen samt reaktioner i anslutning till tidigare behandling.<br />
Injektionen ges långsamt subkutant med aspirering minst två gånger<br />
vid fulldos. Vid flera allergen bör injektionerna ges i samma ordning<br />
och på samma ställe för att eventuella senreaktioner ska registreras<br />
på ett konsekvent och säkert sätt.<br />
Uppdoseringen anpassas individuellt efter beslut om vilken<br />
doseringsmodell man ska följa. Litteraturen ger härvid inget stöd<br />
utan man måste i varje fall överväga riskerna. Perenna allergen som<br />
t.ex. katt och kvalster anser en del vara förenade med större risker<br />
än pollen. De olika modellerna skiljer sig åt genom att ta olika lång<br />
tid till underhållsdos. Det är också under uppdoseringen som riskerna<br />
för oönskade biverkningar är störst. Sjuveckorsschemat är det<br />
som numera kan rekommenderas i normalfallet vid <strong>SIT</strong> med endast<br />
ett allergen. Den tidigare mest använda modellen tar 16-20 veckor i<br />
anspråk och rekommenderas framför allt vid behandling med två
Doseringsavvikelser<br />
DOSREDUKTION BÖR<br />
OCKSÅ GÖRAS VID FÖLJADE<br />
OMSTÄNDIGHETER:<br />
• vid reaktioner med<br />
stor lokal svullnad eller<br />
om allmänsymtom upp<br />
kommit<br />
• vid överskridande av<br />
tidsintervall<br />
(se doseringsschema)<br />
Kontroller –<br />
patientmedverkan<br />
eller tre extrakt. Användning av flera än tre extrakt samtidigt<br />
rekommenderas ej. Snabbvaccineringen enligt den s.k.’’rush-modellen’’<br />
kan av praktiska skäl inte rekommenderas eftersom den kräver<br />
specialresurser och är förenad med större biverkningsrisker.<br />
Underhållsbehandling ges med 6±2 veckors intervall. Behandlingstidens<br />
längd är 3-5 år under förutsättning att positiv effekt av<br />
behandlingen uppnås. Redan inom ett år brukar effekten visa sig<br />
och om patienten vid 2-årsbesöket ännu inte kunnat notera minskade<br />
symtom eller minskat behov av medicin bör man noga överväga<br />
att avsluta behandlingen tidigare än planerat.<br />
Behandlingsstart och uppdosering ska inte ske under säsong. Under<br />
pågående säsong bör allergendosen reduceras till hälften av patientens<br />
vanliga underhållsdos - och efter säsong höjas till tidigare uppnådda<br />
underhållsdos! Dosreduktion under pågående säsong rekommenderas<br />
alltid vid hög pollenhalt och om patienten har aktuella<br />
besvär. Vid symtomfrihet och vid endast små risker för höga pollenhalter<br />
de närmaste dygnen kan underhållsdosen bibehållas oförändrad.<br />
Underlåtenhet att verkligen höja dosen efter säsongbetingad<br />
dosreduktion är ofta orsak till sämre terapieffekt.<br />
Vid risk för ändrad tolerans bör injektionen uppskjutas och den<br />
symtomatiska behandlingen ökas. Sådan ökad risk kan föreligga vid:<br />
• symtom på allergenexponering<br />
• infektion eller allmän sjukdomskänsla<br />
Före injektionen kontrolleras:<br />
• akututrustning och tillgång till läkare<br />
• patientens identitet (namn, personnummer)<br />
• patientens allmäntillstånd<br />
• tidpunkten och intervallet till föregående injektion<br />
och ev senreaktion<br />
• patientens medicinering<br />
K A P I T E L 9 61
62 K A P I T E L 9<br />
RÄTT ALLERGENEXTRAKT?<br />
hållbarhetsdatum,<br />
styrka, volym = dos.<br />
DUBBELKONTROLL!<br />
• PEF- värde eller FEV 1 -<br />
värde<br />
Efter injektionen gäller:<br />
• Patienten är sin egen kontrollant (patienten skall meddela<br />
sköterskan vid minsta obehagskänsla)<br />
• Patienten får ej lämna väntrummet och ska hållas under uppsikt.<br />
• Efter 30 minuter kontrolleras patientens allmäntillstånd, och<br />
noteras ev lokalreaktion och PEF- eller FEV -värde, först därefter<br />
får patienten lämna mottagningen<br />
• Patienten bör undvika fysiskt ansträngande aktiviteter under<br />
resten av dagen<br />
• Patienten bör undvika kontakt med allergen under<br />
injektionsdagen<br />
• Kom överens om tid för nästa injektion.<br />
• Instruera patienten att själv kontrollera och notera ev senare<br />
reaktioner, ge råd om åtgärder vid ev symtom (lämpliga<br />
läkemedel) samt när läkare bör kontaktas<br />
Under behandlingens gång ska patientens hälsotillstånd, samtidig<br />
annan behandling och upplevda effekt av behandlingen regelbundet<br />
efterfrågas och journalföras. Vid säsongsbundna besvär ska<br />
man göra en effektutvärdering i relation till den avslutade säsongens<br />
klimat, pollenhalter och behov av läkemedel.
K A P I T E L 9 63
64 K A P I T E L 10<br />
10<br />
KAPITEL<br />
Nya vägar för <strong>SIT</strong>
Lokal <strong>immunterapi</strong><br />
10. Nya vägar för <strong>SIT</strong><br />
Med lokal <strong>immunterapi</strong> avses allergenspecifik behandling vid allergisk<br />
rinokonjunktivit och astma som i motsats till injektioner tillförs<br />
lokalt. Denna kan ges direkt till chockorganet, t.ex näsan, lungan eller<br />
till digestionskanalen genom spray eller sublingvalt med eller utan<br />
efterföljande nedsväljning av vaccinet.<br />
Lokal <strong>immunterapi</strong> har sedan många år använts i såväl Europa<br />
som USA, men dess effekt har ej kunnat utvärderas objektivt på grund<br />
av att det saknats kontrollerade studier. Under det senaste decenniet<br />
har användningen ökat kraftigt framför allt i södra Europa och samtidigt<br />
har en rad kontrollerade studier publicerats. Flera av dessa har<br />
visat signifikanta effekter såväl i kliniska som immunologiska parametrar.<br />
Hösten 1998 publicerades ett Position Paper rörande lokal<br />
<strong>immunterapi</strong> (1). Rapporten bygger på en kritisk genomgång av publicerade<br />
studier.<br />
För att accepteras som möjlig att utvärdera krävs att:<br />
• undersökningen ska vara dubbelblind och placebokontrollerad<br />
• använda allergenvaccin deklareras och dosernas storlek redovisas<br />
• protokoll och statistiska analyser deklareras, samt att adekvat<br />
antal patienter ingått<br />
• studierna har publicerats i referee-granskade engelskspråkiga<br />
tidskrifter<br />
• symtom- och medicinpoäng redovisas<br />
I WHO Position Paper (2) ingår även ett kapitel rörande lokal <strong>immunterapi</strong>,<br />
vars innehåll i stort grundar sig på ovanstående rapport. Den<br />
teoretiska bakgrunden till lokal <strong>immunterapi</strong> bygger på djurförsök,<br />
där man vid såväl inhalation som oral tillförsel anser sig ha inducerat<br />
tolerans. Om detta är verkningsmekanismen även i de humana studierna<br />
har ännu ej visats.<br />
Nasal <strong>immunterapi</strong> har visat signifikanta effekter på såväl kliniska<br />
som immunologiska parametrar i ett tiotal studier av vaccin av gräs-,<br />
björk-, ragweed- och parietariapollen samt även kvalster (1). Vid sublingval<br />
<strong>SIT</strong>, som innebär att vaccinet nedsväljs efter att först ha hållits<br />
K A P I T E L 10 65
Nya immunmodulerande<br />
behandlingsstrategier<br />
66 K A P I T E L 10<br />
i munnen några minuter, har också flera studier visat effekter med<br />
vaccin av gräs-, oliv- och parietariapollen samt kvalster (1, 3, 4).<br />
Man har ännu ej kunnat visa att vare sig oral eller bronkial <strong>SIT</strong> är<br />
effektiv. Detsamma gäller för sublingval tillförsel där vaccinet spottas<br />
ut efter att ha hållits i munnen några minuter. Det borde dock vara<br />
uppenbara fördelar med lokal <strong>immunterapi</strong>. Då behandlingen ges i<br />
hemmet medför detta besparingar för såväl patienten som sjukvården<br />
och att slippa injektioner är positivt framför allt vid behandling av<br />
barn. Biverkningarna är få vid såväl intranasal som sublingval tillförsel<br />
och de som förekommer är av låg svårighetsgrad, vilket är en förutsättning<br />
för att behandlingen skall kunna ges utan medicinsk övervakning.<br />
Dokumentationen om lokal <strong>SIT</strong> är ännu bristfällig och ytterligare<br />
studier krävs. Även om en signifikant minskning av symtomen kan<br />
påvisas, är den kliniska effekten inte övertygande och betydande<br />
besvär kvarstår. Långtidseffekter har ännu ej studerats. Det är ovisst<br />
om man med lokal <strong>SIT</strong> kan förvänta sig preventiva effekter med minskad<br />
astmautveckling hos rinitpatienter. I de nordiska länderna finns<br />
det för närvarande (1999) inget allergenvaccin för lokalt bruk<br />
inregistrerat, och kommer sannolikt inte heller att finnas under de<br />
närmaste åren.<br />
Under årens lopp har olika typer av modifierade extrakt använts. Syftet<br />
är att försöka minska den anafylaktiska effekten men bevara den<br />
immunmodulerande. Detta har åstadkommits, dels genom kemisk<br />
denaturering av allergenet med bl.a. formaldehyd och glutaraldehyd,<br />
och dels genom koppling av allergenet till högmolekylära inerta substanser<br />
som alginat eller polyetylenglykol. Någon större användning<br />
har inte dessa modifierade extrakt fått, men i Tyskland säljs ett<br />
kemiskt modifierat extrakt, allergoid, som dock även innehåller aluminiumhydroxid<br />
för att minska biverkningsfrekvensen.<br />
Liposomer prövas som nya bärare för allergenet. En liposom är<br />
en syntetiskt framställd sfärisk fettpartikel vari allergenet innesluts.<br />
Den tas om hand av det lymfatiska systemet och kan i lymfkörtlarna
etablera kontakt med immunsystemets celler (2). Teorin är tilltalande,<br />
men ännu saknas bekräftande kliniska resultat.<br />
Med avancerad immunologisk teknik har man under de senaste<br />
decennierna fått en allt klarare bild av den allergiska reaktionen. IgEantikroppens<br />
uppbyggnad och variation, samt hög- och lågaffinitetsreceptorns<br />
utseende har beskrivits och i sin helhet sekvensbestämts.<br />
Detta gäller även ett ökande antal av de viktiga inhalationsallergenen<br />
(5). Härmed finns möjligheten att tillverka rekombinanta allergen och<br />
monoklonala antikroppar av hög specificitet mot dessa allergen. Man<br />
vet nu att allergenet, som binds till B-lymfocyter och mastceller, har en<br />
komplicerad tredimensionell struktur, där speciella avsnitt, epitoperna,<br />
är ansvariga för aktiviteten. T-celler däremot aktiveras av korta<br />
endimensionella aminosyresekvenser. T-cellsvaccin har framställts av<br />
ett antal inhalationsallergen med förhoppningen att risken för anafylaktiska<br />
reaktioner skulle elimineras. Man har rapporterat signifikanta<br />
kliniska effekter bl.a. med vaccin mot katt, men oväntade sent<br />
debuterande systembiverkningar har gjort att fortsatt användning<br />
uppskjutits tills vidare.<br />
Tillverkning av rekombinanta allergen har bidragit till att de<br />
allergenbindande epitoperna kunnat identifieras. Även om aminosyresekvenserna<br />
är desamma kan skillnader i den steriska konfigurationen<br />
medföra olika affinitet hos allergenen. För björkens huvudallergen<br />
Bet v 1, som studerats ingående, känner man nu till flera tiotal<br />
isoallergen. För framtida <strong>immunterapi</strong> försöker man nu framställa<br />
varianter av huvudallergenen med bevarad T-cellsaktivitet men utan<br />
anafylaktiska egenskaper. Försök pågår med Bet v 1, där man byter ut<br />
aminosyresekvenser i viktiga epitoper för att åstadkomma denna<br />
effekt, men ännu är det lång väg att gå innan man vet om detta kan bli<br />
ett framtida behandlingsalternativ.<br />
Immunisering med plasmid DNA (6) är en ny behandlingsmetod,<br />
som i djurförsök givit lovande resultat. I stället för att som vid t.ex.<br />
björkallergi behandla med björkallergenet används den gen hos växten,<br />
som producerar allergenet. Detta nakna DNA kopplas till bakterieproteiner<br />
och injiceras intramuskulärt eller intrakutant där det byggs<br />
in i mottagarens egna celler och inducerar tolerans via ett TH1 -svar.<br />
K A P I T E L 10 67
68 K A P I T E L 10<br />
Det finns många obesvarade frågor med denna nya teknik, såsom osäkerhet<br />
om vad inkorporerat främmande genmaterial kan ha för långtidseffekter,<br />
och om riskerna för autoimmuna reaktioner.<br />
Det har kommit en rad rapporter om nya icke allergenspecifika<br />
<strong>immunterapi</strong>metoder (2). Antikroppar mot högaffinitetsreceptorn<br />
som blockerar bindningen av IgE till mastcellerna är ett exempel. Syntetiska<br />
peptider motsvarande IgE-molekylens fc-del har liknande<br />
verkningsmekanism. Här pågår kliniska studier med intranasal tillförsel<br />
av peptiden, men resultaten har hittills ej varit övertygande.<br />
Stor publicitet har givits åt en multicenterstudie där man till<br />
björkallergiker givit subkutana injektioner av anti-IgE-antikroppar<br />
före säsong (7). Det rör sig om en rekombinant humaniserad, monoklonal,<br />
så kallad smart mus-antikropp (8). Den saknar anafylaktisk<br />
effekt genom att den ej korsbinder mastcellsbundet IgE utan binds till<br />
fc-delen på fritt IgE. Man har också kunnat visa en nedreglering av<br />
IgE-producerande B-celler, en egenskap som kan tala för långtidseffekt.<br />
Behandlingen medförde en signifikant minskning av ögon- och<br />
nässymtom, minskat medicinbehov och förbättrad livskvalitet, men<br />
symtomfrihet kunde ej uppnås. Inga allvarliga biverkningar registrerades.<br />
Ytterligare studier på allergisk astma pågår. IgE-systemets normala<br />
funktioner är ännu ej helt kända, och farhågor har framförts om<br />
att en blockering av detta system skulle kunna ha okända negativa<br />
effekter.<br />
Transkriptionsfaktorer är sedan några år ett hett forskningsområde,<br />
som redan väckt förhoppningar om nya behandlingsmöjligheter.<br />
Dessa faktorer är intracellulära proteiner, som efter aktivering av bl.a.<br />
allergen, NO och histamin, inducerar reaktioner som uppreglerar den<br />
genetiska koden. Forskningen har i stor utsträckning riktats mot<br />
tumörimmunologi. De gener som styr den inflammatoriska reaktionen,<br />
balansen mellan TH1 och TH2 samt cytokinproduktion vid den<br />
allergiska reaktionen och dess transkription har även kartlagts (9).<br />
Man känner för närvarande till flera hundra transkriptionsfaktorer,<br />
och antalet ökar stadigt.<br />
En faktor i gruppen signal transducer och aktiverare av transkription<br />
benämnd
’’STAT 6’’ har viktiga effekter på IL-4, TH1 / TH2 kvot, IgE produktion<br />
samt eosinofili. Blockering av STAT 6 kan bli en framtida behandlingsmetod,<br />
som dock hittills endast visat sig fungera i djurförsök (10).<br />
Även om det för dagen inte finns någon revolutionerande ny<br />
behandlingsmetod färdig att tas i bruk, har det aldrig funnits så många<br />
nya metoder under utprovning. Sannolikheten är stor att en eller flera<br />
av dessa kommer att kunna förbättra tillvaron i framtiden för det<br />
stigande antalet allergiker.<br />
K A P I T E L 10 69
70 K A P I T E L 10<br />
REFERENSER<br />
1. Malling H-J, Abreu-Nougeira J, Alvarez-Cuesta E et al. Position paper.<br />
Local immunotherapy. Allergy 1998; 53:933-944<br />
2. Bousquet J, Lockley RF, Malling H-J: WHO Position Paper.<br />
Allergen immunotherapy; therapeutic vaccines for allergic diseases.<br />
Allergy 1998; 53, suppl 44:1-42<br />
3. Clavel R, Bousquet J, André C. Clinical efficacy of<br />
sublingual-swallow immunotherapy: a double-blind placebo-controlled<br />
trial of a standardized five-grass-pollen extract in rhinitis.<br />
Allergy 1998; 53:493-498<br />
4. Vourdas D, Syrgio E, Potamianou P, Carat F, Batard T, André C,<br />
Papageorgiou PS. Double-blind, placebo-controlled evaluation of<br />
sublingual immunotherapy with standardized olive pollen extract in<br />
pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due<br />
to olive pollen sensitization. Allergy 1998; 53:662-672<br />
5. van Hage-Hamsten M, Wickman M. 30 years with IgE. An international<br />
symposium on basic and clinical aspects of atopic allergy.<br />
Allergy 1998; 53, suppl 45:1-97<br />
6. Lee Dj, Corr M, Carson DA. Control of immune responses by gene<br />
immunization. The Finnish Medical Society Duodeim,<br />
Ann Med 1998; 30:460-468<br />
7. Sandström T, Ädelroth E, Aasand OG, Haatela MK, Rak S, Rosenhall L,<br />
Zetterström O et al. rhuMab-E25 treatment controls the symptoms of<br />
birch pollen induced seasonal allergic rhinitis (SAR) and reduces the<br />
requirement for rescue medication.<br />
Allergy 1999; 54, suppl 50:7 (Abstract)
8. Patalano F. Review article. Injection of anti-IgE antibodies will suppress<br />
IgE and allergic symptoms. Allergy 1999; 54:103-110<br />
9. Suneet Agarwal, João PB Viola and Anjana Rao. Chromatin-based regu<br />
latory mechanisms governing cytokine gene transcription.<br />
J Allergy Clin Immunol 1999; 103:990-999<br />
10. Miyata S, Matsuyama T, Kodama T et al. STAT 6 deficiency in a mouse<br />
model of allergen-induced airway inflammation abolishes eosinophilia<br />
but induces infiltration of CD8 + T-cells.<br />
Clin Exp Allergy 1999; 29:114-123<br />
K A P I T E L 10 71
ISBN 91-630-9440-1<br />
Boken <strong>Specifik</strong> <strong>immunterapi</strong> är tryckt på AB Boktryck i mars 2000,<br />
Papper: inlaga Silverblade matt, omslag Invercote creato matt.<br />
Formgivning, illustration Anders Lindholm Produktion AB / NMS52.