Interaktionsskolan - en introduktion till läkemedelsinteraktioner (pdf ...
Interaktionsskolan - en introduktion till läkemedelsinteraktioner (pdf ...
Interaktionsskolan - en introduktion till läkemedelsinteraktioner (pdf ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
interaktionsskolan<br />
Introduktion 2<br />
Farmakodynamiska interaktioner 3<br />
Farmakokinetiska interaktioner 4<br />
– hämning av metabolism och transportproteinet P-gp<br />
Farmakokinetiska interaktioner 6<br />
– induktion av metabolism och transportproteinet P-gp<br />
<strong>Interaktionsskolan</strong> har sammaställts av Sofie Schwan och Pär Hallberg,<br />
Uppsala läkemedelsinformationsc<strong>en</strong>tral, ulic@lul.se, 018-611 20 10.<br />
Mars 2010.
Del 1: Introduktion<br />
En läkemedelsinteraktion uppstår när ett läkemedels<br />
effekt förändras i närvaro av ett annat.<br />
Läkemedelsinteraktioner kan vara positivt, <strong>till</strong><br />
exempel när man väljer att kombinera flera<br />
blodtryckssänkande läkemedel för att få bättre<br />
effekt, m<strong>en</strong> ofta innebär de risk för o<strong>till</strong>räcklig/<br />
utebliv<strong>en</strong> effekt alternativt biverkningar.<br />
Försök att uppskatta incid<strong>en</strong>s<strong>en</strong> av <strong>läkemedelsinteraktioner</strong><br />
har givit mycket varierande resultat,<br />
allt ifrån några få proc<strong>en</strong>t <strong>till</strong> 70–80% bero<strong>en</strong>de på<br />
vilk<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>tpopulation som studerats. Säkert är<br />
i alla fall att risk<strong>en</strong> för interaktioner g<strong>en</strong>erellt ökar<br />
ju fler läkemedel man kombinerar.<br />
Inte bara läkemedel<br />
Det är inte bara läkemedel som kan påverka<br />
varandra, interaktioner förekommer äv<strong>en</strong> mellan<br />
läkemedel och<br />
• växtbaserade läkemedel/naturläkemedel/<br />
naturmedel<br />
• föda/dryck, alkohol<br />
• tobak.<br />
Interaktionerna delas in i två grupper<br />
Farmakodynamiska interaktioner<br />
Resulterar i förstärkt eller minskad effekt på grund<br />
av att läkemedel med likadan eller motsatt farmakologisk<br />
effekt kombineras.<br />
Exempelvis ökar risk<strong>en</strong> för serotonergt syndrom<br />
om man kombinerar <strong>en</strong> selektiv serotoninåterupptagshämmare<br />
som citalopram eller fluoxetin med<br />
linezolid, ett antibiotikum som i grund<strong>en</strong> är <strong>en</strong><br />
mao-hämmare och därmed minskar nedbrytning<strong>en</strong><br />
av serotonin.<br />
Farmakokinetiska interaktioner<br />
Leder <strong>till</strong> förstärkt eller minskad effekt på grund<br />
av att läkemedl<strong>en</strong> påverkar varandras omsättning<br />
i kropp<strong>en</strong> (främst via absorption, metabolism och<br />
utsöndring). I många fall kan sådana interaktioner<br />
bemästras g<strong>en</strong>om dosjustering.<br />
2<br />
Till exempel kan man behöva justera ned dos<strong>en</strong> av<br />
warfarin om man vill ge ketokonazol samtidigt,<br />
eftersom d<strong>en</strong> s<strong>en</strong>are kan ge förstärkt warfarineffekt<br />
g<strong>en</strong>om att minska dess metabolism.<br />
Inte alltid klinisk relevans<br />
Hur stor betydelse <strong>en</strong> farmakokinetisk interaktion<br />
har beror exempelvis på:<br />
• hur brett terapeutiskt intervall ett läkemedel<br />
har, dvs hur känslig effekt<strong>en</strong> är för förändringar<br />
i läkemedelskonc<strong>en</strong>tration.<br />
Ett läkemedel med brant konc<strong>en</strong>trationseffektkurva<br />
kan snabbt orsaka biverkningar när konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong><br />
ökar på grund av <strong>en</strong> interaktion.<br />
Omvänt kan <strong>en</strong> interaktion som minskar<br />
konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong> av läkemedlet göra att man<br />
hamnar på subterapeutisk nivå och effekt<strong>en</strong> uteblir.<br />
Läkemedel med flack konc<strong>en</strong>trationseffekt-<br />
profil är mer förlåtande när det gäller interak-<br />
tioner som påverkar konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong>.<br />
Exempel på läkemedel med snävt terapeutiskt<br />
intervall är warfarin, digoxin och litium.<br />
• hur kraftig lever<strong>en</strong>zyminducerande eller<br />
– hämmande effekt ett läkemedel har.<br />
• om ett läkemedel uppvisar mättnadsbar kine-<br />
tik, där det kan räcka med <strong>en</strong> lit<strong>en</strong> påverkan på<br />
kinetik<strong>en</strong> för att åstadkomma stora förändringar<br />
i konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong>. Ett exempel på ett sådant<br />
läkemedel är f<strong>en</strong>ytoin.<br />
• pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>s ålder. Äldre, multisjuka pati<strong>en</strong>ter<br />
behandlas ofta med många läkemedel och är<br />
som grupp särskilt känsliga för biverkningar.<br />
Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic<br />
Publicerad i Recept på behandling nr 5 2009
Del 2: Farmakodynamiska interaktioner<br />
Farmakodynamiska interaktioner inträffar på<br />
effektnivå och kan anting<strong>en</strong> leda <strong>till</strong> ökad eller<br />
minskad läkemedelseffekt.<br />
Om två läkemedel som ges samtidigt har samma<br />
farmakologiska effekt kan det leda <strong>till</strong> ökad sammanlagd<br />
effekt. Ett exempel på när detta kan leda <strong>till</strong><br />
oönskade effekter är om man för två olika indikationer<br />
kombinerar två läkemedel som helt eller<br />
delvis råkar har samma farmakologiska effekt:<br />
• Exempelvis antidepressiva läkemedel av ssri-<br />
typ verkar g<strong>en</strong>om att öka konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong> av<br />
signalsubstans<strong>en</strong> serotonin i hjärnan.<br />
• Smärts<strong>till</strong>ande medel innehållande tramadol<br />
(<strong>till</strong> exempel Nobligan) har också serotonineffekter.<br />
• Migränläkemedel i grupp<strong>en</strong> triptaner (sumatriptan<br />
mfl.) stimulerar serotoninreceptorer.<br />
• Om dessa läkemedel kombineras kan i sällsynta<br />
fall överaktivitet i serotoninsystemet uppstå<br />
(så kallat serotonergt syndrom), vilket kan vara<br />
livshotande.<br />
Om två läkemedel som har motsatta effekter och<br />
därför motverkar varandra ges samtidigt, kan<br />
minskad eller utebliv<strong>en</strong> effekt bli resultatet.<br />
• Exempel: blodtrycksläkemedlet propranolol<br />
(som Inderal) verkar g<strong>en</strong>om att blockera beta-1-<br />
och beta-2-receptorer.<br />
• Astmaläkemedlet terbutalin (<strong>till</strong> exempel<br />
Bricanyl) verkar g<strong>en</strong>om att stimulera<br />
beta-2-receptorer.<br />
• Om propranolol ges <strong>till</strong> <strong>en</strong> hypertonipati<strong>en</strong>t<br />
som dessutom behandlas med terbutalin för<br />
astma, finns risk för att d<strong>en</strong> bronkdilaterande<br />
effekt<strong>en</strong> av terbutalin uteblir.<br />
Oönskade effekter kan också uppstå när biverkningarna<br />
av två kombinerade läkemedel överlappar<br />
varandra. Några betydelsefulla exempel är läkemedel<br />
som ger störningar i elektrolytbalans<strong>en</strong><br />
(som ace-hämmare och kaliumsparande diuretika<br />
vilka <strong>till</strong>sammans ökar risk<strong>en</strong> för hyperkalemi) liksom<br />
läkemedel som kan förlänga hjärtats qt-tid.<br />
3<br />
Flera läkemedel, inom skilda indikationsområd<strong>en</strong>,<br />
kan förlänga qt-tid<strong>en</strong>. Några exempel är sotalol,<br />
amiodaron, kinidin, neuroleptika och vissa antibiotika<br />
såsom erytromycin och moxifloxacin. Sådana<br />
kombinationer av läkemedel bör g<strong>en</strong>erellt undvikas<br />
pga d<strong>en</strong> ökade risk<strong>en</strong> för hjärtarrytmier.<br />
Fallet<br />
Fallet är hämtat från det sv<strong>en</strong>ska biverknings-<br />
registret Swedis.<br />
En pati<strong>en</strong>t med schizoaffektiv sjukdom som står<br />
på behandling med klozapin inkommer akut efter<br />
att ha svimmat i hemmet och blivit liggande.<br />
På akutmottagning<strong>en</strong> finner man lätt troponinstegring<br />
och pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> läggs in initialt på kardiolog<strong>en</strong>.<br />
Ekg visar på avflackade st-sträckor samt<br />
förlängd qt-tid 480 msek (normalt < 450). Efter<br />
att man minskat klozapindos<strong>en</strong> normaliseras qttid<strong>en</strong>.<br />
Det visar sig också att pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> fått ciprofloxacin<br />
utskrivet ett dygn innan insjuknandet. Liksom<br />
för klozapin anger fass-text<strong>en</strong> för ciprofloxacinprodukter<br />
att qt-förlängning rapporterats. Det är<br />
alltså möjligt att båda dessa läkemedel, g<strong>en</strong>om <strong>en</strong><br />
farmakodynamisk interaktion, bidragit <strong>till</strong> händelseförloppet.<br />
I det här fallet är det dessutom möjligt att <strong>en</strong><br />
annan interaktion orsakat/förvärrat situation<strong>en</strong>.<br />
Ciprofloxacin kan nämlig<strong>en</strong> hämma metabolism<strong>en</strong><br />
av klozapin, med ökade klozapinnivåer som<br />
följd.<br />
Sofie Schwan och Pär Hallberg<br />
Ulic<br />
Publicerad i Recept på behandling nr 6 2009
Del 3: Farmakokinetiska interaktioner<br />
– hämning av metabolism och transportproteinet P-gp<br />
När ett läkemedel <strong>till</strong>förs kropp<strong>en</strong> kommer det att<br />
utsättas för dess mekanismer att eliminera kroppsfrämmande<br />
ämn<strong>en</strong> (exotoxiner). Två viktiga principer<br />
tas upp här – metabolism via det så kallade<br />
cytokrom P450-systemet (förkortat CYP450 eller<br />
bara CYP) och uttransport via transportproteinet<br />
P-gp.<br />
CYP450<br />
cyp-systemet utgörs av <strong>en</strong>zym som huvudsaklig<strong>en</strong><br />
katalyserar oxidativa processer g<strong>en</strong>om vilka lipofila<br />
exotoxiner och vissa <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a ämn<strong>en</strong> omvandlas<br />
<strong>till</strong> mer vatt<strong>en</strong>lösliga metaboliter för att bättre<br />
kunna utsöndras i urin<strong>en</strong>.<br />
cyp-systemet är främst lokaliserat i lever och<br />
tarm, m<strong>en</strong> finns äv<strong>en</strong> i bland annat lungvävnad.<br />
Systemet svarar för d<strong>en</strong> klart viktigaste del<strong>en</strong> av<br />
kropp<strong>en</strong>s metabolism av läkemedel. Siffran 450 i<br />
dess fullständiga namn kommer från att proteinerna<br />
absorberar ljus av våglängd<strong>en</strong> 450 nanometer.<br />
Enzymsystemet består av <strong>en</strong> lång rad iso<strong>en</strong>zymer,<br />
av vilka de viktigaste för läkemedelsmetabolism är<br />
cyp1A2, cyp2c9, cyp2c19, cyp2d6, cyp2e1<br />
och cyp3A4.<br />
Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om<br />
två eller flera läkemedel som påverkar varandras<br />
omsättning (kinetik) i kropp<strong>en</strong> <strong>till</strong>förs samtidigt.<br />
Två principiellt skilda f<strong>en</strong>om<strong>en</strong> kan uppkomma;<br />
ett läkemedel kan påverka det andras effekt g<strong>en</strong>om<br />
att öka (inducera) eller minska (hämma) metabolism<strong>en</strong><br />
av detta läkemedel, och kan ibland äv<strong>en</strong><br />
påverka sin eg<strong>en</strong> metabolism. När sådant inträffar<br />
är ofta CYP-systemet inblandat.<br />
I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska interaktioner<br />
som uppkommer g<strong>en</strong>om hämning. Vi ska<br />
också se att inte bara läkemedel utan också födoämn<strong>en</strong><br />
kan ge upphov <strong>till</strong> interaktioner.<br />
Hämning av metabolism sker g<strong>en</strong>om konkurr<strong>en</strong>s<br />
om <strong>en</strong>zym<strong>en</strong>. Vissa läkemedel, och äv<strong>en</strong> <strong>en</strong> del<br />
substanser i föda, har b<strong>en</strong>äg<strong>en</strong>het<strong>en</strong> att de binder<br />
starkt <strong>till</strong> vissa cyp-<strong>en</strong>zym och därmed konkurrerar<br />
med andra läkemedel som bryts ned av samma<br />
<strong>en</strong>zym.<br />
Metabolism<strong>en</strong> av det läkemedel som är utsatt för<br />
d<strong>en</strong>na konkurr<strong>en</strong>s kommer således att minska, och<br />
<strong>en</strong> ny jämviktskonc<strong>en</strong>tration kommer att inträda.<br />
4<br />
Bero<strong>en</strong>de på hur lång halveringstid läkemedlet som<br />
påverkas har tar det olika lång tid innan <strong>en</strong> ny jämviktskonc<strong>en</strong>tration<br />
uppnås.<br />
Vissa läkemedel är kända för att vara starka hämmare<br />
av cyp-<strong>en</strong>zym. Exempelvis är ketokonazol <strong>en</strong><br />
stark hämmare av cyp3A4 (påverkar bland annat<br />
metabolism<strong>en</strong> av simvastatin, karbamazepin och<br />
ciklosporin) och fluoxetin <strong>en</strong> stark hämmare av<br />
cyp2d6 (påverkar bland annat metabolism<strong>en</strong> av<br />
kodein, metoprolol och många antidepressiva).<br />
Transportproteinet P-gp<br />
Läkemedel kan äv<strong>en</strong> hämma s.k. transportproteiner,<br />
vilka transporterar vissa läkemedel och <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a<br />
substanser över biologiska membran.<br />
Det mest kända transportproteinet inblandat i<br />
<strong>läkemedelsinteraktioner</strong> är P-glykoprotein (P-gp),<br />
där P står för permeabilitet. P-gp finns i membran<strong>en</strong><br />
i vissa celler (bland annat i tarm, lever, njure, hjärna<br />
och plac<strong>en</strong>ta) och fungerar som <strong>en</strong> pump som transporterar<br />
ut läkemedel ur kropp<strong>en</strong>. Absorption<strong>en</strong>,<br />
distribution<strong>en</strong> och elimination<strong>en</strong> av läkemedel som<br />
är substrat för P-gp kan därmed påverkas g<strong>en</strong>om <strong>en</strong><br />
hämning av P-gp. Exempel på ett läkemedel som<br />
starkt hämmar P-gp är verapamil, vilket kan orsaka<br />
markant ökade plasmanivåer av digoxin, ett substrat<br />
för P-gp.<br />
Grapefrukt hämmar CYP3A4<br />
Att grapefrukt kan hämma CYP3A4 upptäcktes<br />
av <strong>en</strong> slump då juice från grapefrukt valdes för<br />
att maskera etanolsmak<strong>en</strong> i <strong>en</strong> interaktionsstudie<br />
av felodipin. Bio<strong>till</strong>gänglighet<strong>en</strong> av felodipin<br />
har i studier ökat 2–3 gånger vid samtidigt<br />
intag av 200-250 ml grapefruktjuice. Pati<strong>en</strong>ter<br />
som behandlas med felodipin bör därför undvika<br />
grapefrukt. Många andra läkemedel metaboliseras<br />
via CYP3A4 – se interaktionsavsnittet i FASS för<br />
information om vad som gäller för intag av grapefrukt.<br />
Fortsättning på nästa sida!
Fallet<br />
Fallet är hämtat från det sv<strong>en</strong>ska biverkningsregistret<br />
Swedis och gäller <strong>en</strong> manlig pati<strong>en</strong>t i fyrtioårsåldern<br />
med hypertoni och ärftlig predisposition för<br />
hjärtinfarkt.<br />
På grund av nyupptäckt förmaksflimmer sattes<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> in på lågdos asa och metoprolol. Då pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
var rökare och försökte sluta behandlades han<br />
sedan tidigare med Zyban (bupropion).<br />
En vecka efter insättning av ASA och metoprolol<br />
inkom pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> akut med bradykardi (frekv<strong>en</strong>s<br />
cirka 50/min) och förmaksfladder med långa blockeringar.<br />
Betablockad<strong>en</strong> seponerades och pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
förbättrades. Eftersom bupropion hämmar cyp2d6,<br />
vilket är det <strong>en</strong>zym som metaboliserar metoprolol,<br />
förelåg misstanke om interaktion.<br />
Sofie Schwan och Pär Hallberg<br />
Ulic<br />
Publicerad i Recept på behandling nr 1 2010<br />
5
Del 4: Farmakokinetiska interaktioner<br />
– induktion av metabolism och transportproteinet P-gp<br />
Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om<br />
två eller flera läkemedel som påverkar varandras<br />
omsättning (kinetik) i kropp<strong>en</strong> <strong>till</strong>förs samtidigt.<br />
Två principiellt skilda f<strong>en</strong>om<strong>en</strong> kan uppkomma:<br />
ett läkemedel kan påverka det andras effekt<br />
g<strong>en</strong>om att öka (inducera) eller minska (hämma)<br />
metabolism<strong>en</strong> av detta läkemedel, och kan ibland<br />
äv<strong>en</strong> påverka sin eg<strong>en</strong> metabolism. När sådant<br />
inträffar är ofta CYP-systemet och ibland äv<strong>en</strong><br />
transportproteinet P-glykoprotein (P-gp) inblandade.<br />
I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska<br />
interaktioner som uppkommer g<strong>en</strong>om induktion.<br />
CYP450<br />
Induktion av metabolism sker g<strong>en</strong>om vissa läkemedels<br />
b<strong>en</strong>äg<strong>en</strong>het att stimulera uttrycket av<br />
cyp-<strong>en</strong>zym. Mängd<strong>en</strong> cyp-<strong>en</strong>zym blir då större<br />
än normalt. Vissa läkemedel är kända för att vara<br />
starka inducerare av cyp-<strong>en</strong>zym.<br />
Vilka cyp-<strong>en</strong>zym som är involverade skiljer sig<br />
mellan olika läkemedel. Exempelvis är rifampicin<br />
<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>t inducerare av cyp3A4 (påverkar bland<br />
annat metabolism<strong>en</strong> av simvastatin, karbamazepin,<br />
p-piller och ciklosporin) och cyp2C9 (påverkar<br />
bland annat warfarin) och cyp2C19.<br />
Läkemedel som metaboliseras av de inducerade<br />
cyp-<strong>en</strong>zym<strong>en</strong> kommer att brytas ned snabbare än<br />
normalt, med förkortad halveringstid, minskade<br />
serumkonc<strong>en</strong>trationer, och minskad eller i värsta<br />
fall utebliv<strong>en</strong> effekt som följd.<br />
Andra välkända inducerare av cyp-<strong>en</strong>zym är<br />
antiepileptika såsom f<strong>en</strong>obarbital, karbamazepin<br />
och f<strong>en</strong>ytoin. Äv<strong>en</strong> tobaksrökning har <strong>en</strong> inducerande<br />
effekt på cyp1A2.<br />
När läkemedel som är starka inducerare förskrivs<br />
samtidigt med andra läkemedel bör således alltid<br />
risk<strong>en</strong> för interaktion beaktas. Effekterna av <strong>en</strong>zyminduktion<br />
(ökad kapacitet hos <strong>en</strong>zymsystemet)<br />
kan ta flera dagar eller veckor att utvecklas. Omvänt<br />
får man räkna med att effekt<strong>en</strong> av induktion<br />
kan kvarstå några veckor efter utsättning av ett<br />
<strong>en</strong>zyminducerande läkemedel.<br />
Transportproteinet P-gp<br />
P-gp, det mest kända transportproteinet inblandat<br />
i <strong>läkemedelsinteraktioner</strong> fungerar som <strong>en</strong> pump<br />
som transporterar ut läkemedel ur kropp<strong>en</strong>. Det<br />
6<br />
kan precis som cyp-<strong>en</strong>zym också induceras av<br />
vissa läkemedel. Absorption<strong>en</strong>, distribution<strong>en</strong><br />
och elimi-nation<strong>en</strong> av läkemedel som är substrat<br />
för P-gp kan därmed påverkas.<br />
Exempel på läkemedel som är starka inducerare<br />
av P-gp är också här rifampicin. Serumkonc<strong>en</strong>trationer-na<br />
av läkemedel som är substrat för P-gp<br />
kommer därför att minska, ibland drastiskt.<br />
Dosjustering<br />
Interaktion g<strong>en</strong>om induktion kan i många fall<br />
kontrolleras g<strong>en</strong>om doshöjning av det samtidigt<br />
givna läkemedlet. Dos<strong>en</strong> måste åter justeras när<br />
läkemedlet sätts ut – annars kan plasmakonc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong><br />
öka och i värsta fall nå toxiska nivåer<br />
när induktion<strong>en</strong> upphör.<br />
Fallet<br />
En pati<strong>en</strong>t som var inställd på warfarin hade terapeutiskt<br />
PK-INR vid <strong>en</strong> dosering av 1–2 tabletter/dag.<br />
När pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> fick Rimactan (rifampicin)<br />
höjdes warfarindos<strong>en</strong> <strong>till</strong> 5 tabletter/dag för att<br />
komp<strong>en</strong>sera för rifampicins <strong>en</strong>zyminducerande<br />
effekt. Med d<strong>en</strong> höjda dos<strong>en</strong> låg sedan PK-INR<br />
stabilt kring 2,3 under rifampicinbehandling<strong>en</strong>.<br />
Samma dag som rifampicin utsattes sänktes<br />
warfarindos<strong>en</strong> <strong>till</strong> 3 tabletter/dag och någon dag<br />
s<strong>en</strong>are <strong>till</strong> 2 tabletter/dag, varpå PK-INR sjönk<br />
<strong>till</strong> 1,6. Warfarindos<strong>en</strong> höjdes <strong>till</strong> 4 tabletter/dag,<br />
m<strong>en</strong> trots detta var PK-INR 6 dagar efter utsättning<br />
av Rimactan nere på 1,2.<br />
Fallet illustrerar att det trots planering och<br />
uppmärksamhet på interaktion kan vara svårt att<br />
komp<strong>en</strong>sera för vissa interaktioner. Återgång <strong>till</strong><br />
normal <strong>en</strong>zymaktivitet efter utsättning av rifampicin<br />
kan variera mellan 1 och 4 veckor.<br />
Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic<br />
Publicerad i Recept på behandling nr 2 2010