jurnalul român de psihofarmacologie romanian journal of ...

arierei hematoencefalice de către boala alergică, prin faptul că histamina creşte permeabilitatea
acesteia printr-un efect mediat de receptorii histaminergici H2 (blocat de antihistaminicele H2),
ceea ce creşte posibilitatea ca unele antihistaminice H1 să realizeze concentraţii mai crescute la
nivelul SNC în timpul unui episod alergic, comparativ cu indivizii sănătoşi (Timmerman, 2000).
Într-un model de predicţie a capacităţii antihistaminicelor H1 de a străbate bariera
hematoencefalică trebuie discutaţi mai întâi parametri legaţi de lipofilie/solubilitate şi ionizare.
Log Doct, 7,4 reprezintă logaritmul coeficientului de distribuţie în octanol/apă la pH de 7,4, ce
ia în consideraţie şi gradul de ionizare. Dacă acest indicator al lipofiliei unui medicament la pH-ul
plasmei are valori peste 3, penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalică este împiedicată.
Log P este logaritmul negativ al coeficientului de partiţie a compusului ca moleculă neutră
într-un solvent organic, n-octanol, şi apă. Δlog Poct-alc (octanol-alcan) măsoară diferenţa dintre log
Poct-H2O şi log Pciclohexan-H2O. Dacă acest parametru are valoare mai mare sau egală cu 4 penetrarea
barierei hematoencefalice este împiedicată, dar dacă valorile sunt sub 2, penetrarea la nivelul SNC
este importantă. Pentru o predicţie cât mai bună, valorile Δlog Poct-alc trebuie corelate cu cele ale log
Doct 7,4 . Analizând parametrii de lipofilie a antihistaminicului H1 nesedativ, loratadina, se poate
constata că valoarea log Doct, 7,4 este de 4,4, ceea ce sugerează că penetrarea barierei hematoencefalice
este împiedicată. Analogul său structural sedativ, azatadina, are log Doct, 7,4 de 1,68, care
corelată cu Δlog Poct-alc de 1,77 sugerează bună penetrare la nivel cerebral.
În plus, capacitatea crescută a antihistaminicelor H1 de a realiza punţi de hidrogen este
asociată cu o legare mai importantă de proteinele serice, ceea ce determină o penetrare mai redusă
la nivelul barierei hematoencefalice. Legarea de proteinele plasmatice a antihistaminicelor H1 din a
doua generaţie este, la marea majoritate, mai mare de 90 %. Aceasta nu înseamnă că sunt afectate
efectele farmacodinamice periferice, ci este redusă numai penetrarea la nivel cerebral, deoarece
străbaterea barierei hematoencefalice este de tipul difuziunii controlate, iar la nivel periferic,
perfuzia este factorul determinant major (Timmerman, 2000).
Glicoproteina P este o proteină transmembranală, care transportă molecule de medicamente
în afara celulelor (transportor de eflux, ATP-dependent), codificată de gena MDR-1 şi exprimată la
nivelul barierei hematoencefalice. Loratadina şi desloratadina sunt substraturi pentru glicoproteina
P, iar afinitatea pentru aceasta poate explica absenţa efectelor adverse la nivelul sistemului nervos
central (Chen et al, 2003).
După ce străbat bariera hematoencefalică, antihistaminicele H1 ocupă receptorii
histaminergici H1 la nivel cerebral. Receptorii H1 din sistemul nervos central la om au fost
vizualizaţi in vivo prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [ 11 C]-doxepin. Regiunile
cerebrale bogate în astfel de receptori histaminergici sunt cortexul frontal, temporal, occipital,
girusul cinguli şi talamusul (Tagawa et al, 2001).
95