jurnalul român de psihofarmacologie romanian journal of ...

Hiperactivitatea locomotorie şi modificările în „firing”-ul celular al neuronilor din nucleul
accumbens – induse de perfuzarea zonei ventro-tegmentale cu substanţa P, au putut fi blocate de
antagonistul receptorilor dopaminergici – haloperidolul – o butirofenonă antipsihotică.
Capacitatea unui antigen monoclonal al SP, injectat în nucleul accumbens pentru atenuarea
răspunsului locomotor la amfetamine (Elliott P.J., Nemeroff C.B., 1986) a corespuns presupunerii
că SP endogen modulează eliberarea dopaminei în sistemul mezolimbic. Lipsa de efect a
antagoniştilor de receptori NK1 în diverse studii ce au folosit fără succes o substanţă antagonică a
receptorului NK1 – cu mare specificitate: CP-99,994 se datoreşte faptului că în toate aceste cazuri,
medierea stimulatorie a receptorului NK viza receptorul NK3 şi nu NK1. Aplicarea intra-ventrotegmentală
a unui agonist cunoscut al receptorului NK3 – senktida – s-a dovedit a stimula
concentraţia de dopamină extracelulară în nucleul accumbens şi în cortexul prefrontal la cobaii
anesteziaţi, efect care a putut fi blocat de antagonistul selectiv al receptorului NK3 = SR 42801
(Marco N., 1998), SR 142801, dar nu şi de antagonistul receptorului NK1 = GR 205171 sau de
antagonistul receptorului NK2 = SR 144190.
Datele preliminare dintr-un trial explorator folosind antagonistul specific al NK1 = MK
869, au indicat la pacienţii schizofrenici, că acest compus nu ameliorează în nici un fel simptomele
de nucleu, ale psihozei acute de natură schizofrenică.
5. Tulburările anxioase şi depresia
Substanţa P şi receptorul de elecţie al acesteia NK1 sunt exprimaţi într-o manieră
semnificativă în anumite zone cerebrale care sunt critice ca importanţă în reglarea emoţiei şi a
răspunsurilor neurobiochimice la stress (Mantyh P.W., 1984). Injectarea directă a agoniştilor de SP
produce o gamă largă de comportamente înrudite cu teama, precum şi modificări cardiovasculare de
natură defensivă pe modelele animale în condiţii experimentale de laborator.
Dintre cele 3 tipuri de receptori NK – receptorul dovedit a avea cea mai convingătoare
participare la modularea semnificativă a depresiei şi a fluctuaţiilor de tip anxios, este receptorul
NK1 care prin antagoniştii săi specifici (CP-96,345, CP-99,994) fie inhibă facilitarea amigdaloidă a
reacţiei de „mânie” defensivă, fie blochează potenţierea reacţiei acustice asociată administrării de
şocuri electrice în membrele şoarecilor de experiment. Şi într-un caz şi în celălalt datele de mai sus
concordă cu efectele experimentale de tip depresiv şi anxios obţinute prin administrarea centrală
(direct în nucleul ventro-tegmental) a SP şi suprimate pe modelul animal prin administrarea de
antagonişti specifici ai receptorului NK1 cu efecte similare celor obţinute în condiţii clinice prin
folosirea antidepresivelor (fenelzină, imipramină, fluoxetină) sau anxiolitice (diazepam şi nonbenzodiazepinice:
buspirona).
Amigdala este „site”-ul potenţial de acţiune al antagoniştilor receptorului NK1, efect validat şi
prin injectarea directă a unui asemenea antagonist foarte eficient (L-760.735) în nucleul amigdalian.
75