jurnalul român de psihofarmacologie romanian journal of ...

Vol. 3, Nr. 3, 4
2003
JURNALUL ROMÂN DE
PSIHOFARMACOLOGIE
ROMANIAN JOURNAL OF
PSYCHOPHARMACOLOGY
Editura Medicală Universitară Craiova
2003

CUPRINS / CONTENTS
M. Bourin
Evaluarea medicaţiei în tratamentul maniei acute
Evaluation des medicaments dans le traitement de la manie aigue .................................................................................... 1
M. Bourin
Evaluarea medicaţiei în autism
Evaluation des medicaments dans l'autisme ..................................................................................................................... 10
M. D. Gheorghe
Este justificată intervenţia terapeutică precoce în schizofrenie?
Is early therapeutical intervention in schizophrenia justified? ......................................................................................... 13
Ana-Maria Grigorescu, P. Boişteanu
Antidepresivele şi fiziopatologia depresiei
Antidepressants and the pathophysiology of depression .................................................................................................. 18
C. Friedmann
Psihofarmacologia clinică a terapiei antidepresive
Clinic psychopharmacology of antidepressant therapy .................................................................................................... 23
I. Grecu Gaboş, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela Pop
Terapia biologică a depresiilor
The biological therapy of depressions .............................................................................................................................. 41
G. Talău, L. C. Duică, R. D. Talău, M. D. Nicoară
Sindromul de discontinuitate în tratamentul cu ISRS
Discontinuation syndrome in the treatment with SSRIs .................................................................................................... 46
F.D. Popescu, I. Udriştoiu, G. Bădescu
Antidepresivele în alergologie
Antidepressants in allergology ......................................................................................................................................... 50
G. Bădescu, D. Marinescu, I. Udriştoiu
Depresia şi epilepsia
Depression and epilepsy ................................................................................................................................................... 61
C. Friedmann
Substanţa P în patologia depresivă şi anxioasă – perspective terapeutice
Substance P in depressive and anxious pathology – therapeutical perspectives .............................................................. 68
G. Bădescu, I. Udriştoiu, Oana Mihăilă
Implicaţii neuropsihoendocrine în depresie – actualităţi
Neuropsychoendocrine implications in depression – review ............................................................................................ 80
G. Talău, L. C. Duică, R. D. Talău, M. D. Nicoară
Tratamentul cu sertralină în tulburarea disforică premenstruală
Treatment with sertraline in premenstrual dysforic disorder ........................................................................................... 87
F.D. Popescu, I. Udriştoiu
Efectul sedativ şi alterarea performanţelor cognitive şi psihomotorii datorate antihistaminicelor H1
Sedation effect and impairment of cognitive and psychomotor performances due to H1-antihistamines ........................ 91
Mihaela Gheorghiu, C. Bâră, D. Prelipceanu
Actualităţi în fiziopatologia encefalopatiei hepatice
New approaches in the pathophysiology of hepatic encephalopathy ............................................................................. 104
T. Udriştoiu, D. Marinescu, G. Bădescu, A. Miloşescu
Agresivitatea. Pentru un model neurobiologic
Aggressiveness. A neurobiological model ...................................................................................................................... 112
Rolul antipsihoticelor din a doua generaţie în managementul tulburărilor psihotice acute
UPDATE – The Role of Second Generation Antipsychotics in the Management of Acute Psychotic Disorders ............ 119
Modalităţi de facilitare a aplicării noilor informaţii asupra antipsihoticelor de a doua generaţie
în managementul tulburărilor psihotice acute
UPDATE – Ways to Facilitate the Application of New Knowledge about Second Generation Antipsychotics
in the Management of Acute Psychotic Disorders .......................................................................................................... 155

A R
P F
Romanian Journal of Psychopharmacology
BOARD
T. Udriştoiu Editor fondator / FOUNDING EDITOR
M. D. Gheorghe Redactor Şef / EDITOR
D. Marinescu Redactor Şef Adjunct / DEPUTY EDITOR
CONSILIU ŞTIINŢIFIC
(SCIENTIFIC BOARD)
M. D. Gheorghe
T. Udriştoiu
D. Marinescu
P. Boişteanu
V. Chiriţă
M. Dehelean
A. Grigoriu
M. Lăzărescu
R. Mihăilescu
A. Nireştean
D. Prelipceanu
V. Voicu
EDITORIAL BOARD
CONSULTANŢI ŞTIINŢIFICI / ADVISORY BOARD
M. Bourin
M. Davidson
S. Kasper
H.J. Möller
J. Zohar
COMITET DE REDACŢIE
(REDACTION)
L. Alexandrescu
Victoria Burtea
Roxana Chiriţă
G. Cornuţiu
Doina Cosman
Pompilia Dehelean
V. Enătescu
C. Friedmann
C. Fulga
Marieta Grecu-Gaboş
Gh. Talău
R. Vraşti

CONFERINŢA NAŢIONALĂ DE PSIHIATRIE
Craiova, 30 Septembrie – 03 Octombrie 2004
Deadline pentru rezumate: 01 Iunie 2004
Deadline pentru lucrări: 01 Iulie 2004
SIMPOZIOANE NAŢIONALE
Târgu-Mureş, Mai 2004
Miercurea Ciuc, Iunie 2004
A R
P F
Asociaţia Română de Psihofarmacologie
Romanian Association for Psychopharmacology
www.arpf.ro
Clinica de Psihiatrie
Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova
Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584
E-mail: psy@umfcv.ro
M. D. Gheorghe – preşedinte / president
T. Udriştoiu – vicepreşedinte / vice-president
D. Marinescu – secretar / secretary
Partener Principal – ELI LILLY S.A.

EVALUATION DES MEDICAMENTS
DANS LE TRAITEMENT DE LA MANIE AIGUE
M. Bourin
Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine de Nantes, France
Résume
L’évaluation des médicaments dans la manie aiguë est mal codifiée du fait de la
difficulté de définir ce qu’est un épisode maniaque ou hypomaniaque.
Une proposition est donc faite de critères diagnostiques et d’évaluation dans le but
d’étudier de nouveaux médicaments. Une revue détaillée et critique des échelles de
manie doit permettre d’aider les promoteurs et les investigateurs dans le but
d’évaluer les molécules qui potentiellement peuvent présenter une activité antimaniaque.
La difficulté est de comparer les antipsychotiques essentiellement utilisés dans la
phase maniaque et certains normothymiques comme le lithium actif aussi bien en
phase aiguë qu’en prévention des accès et ainsi de proposer un ou des médicaments
de référence.
Mots clés: Manie aiguë, essai thérapeutique, critères d’évaluation, normothymiques,
antipsychotiques.
Le trouble bipolaire (ex psychose maniaco-dépressive) est constitué d’une alternance
d’épisodes maniaques et d’épisodes dépressifs. Les essais cliniques évaluant les médicaments dans
le traitement de la manie aiguë sont peu nombreux si on les compare à ceux qui ont été réalisés pour
l’évaluation des médicaments dans le traitement de la dépression. Il est vrai qu’il n’y a pas de
consensus pour définir ce qui est souvent dénommé le «noyau symptomatique cardinal de la manie»
(tableau 1), ainsi que les symptômes considérés comme les plus sensibles à un changement de
traitement [1].
En revanche il semble se dégager un consensus pour ne pas considérer l’euphorie comme
symptôme cardinal de l’accès maniaque [2]. Ce consensus explique sans doute le fait que dans
l’élaboration des échelles de manie, une dimension telle que l’hyperactivité ait été privilégiée.
La richesse symptomatologique de l’épisode maniaque se prête pourtant à priori à une
évaluation, dans la mesure où cette symptomatologie est extrêmement fluctuante tant en intensité
des manifestations que dans leur nature.
Ceci peut conduire à des évaluations multiples: évaluation médicale, évaluation infirmière,
auto évaluation, qui sont à l’origine d’informations complémentaires, découlant soit directement de
l’examen clinique, soit fournies par l’entourage ou par le personnel soignant, mais ceci complique
singulièrement le problème de l’évaluation et ainsi la définition d'un critère principal d'évaluation.
1

Critères diagnostiques
L’épisode maniaque selon les critères diagnostiques du DSM IV [3] couvre une période
délimitée dans le temps d’au moins une semaine pendant laquelle l’humeur est élevée de façon
anormale et persistante, ou d’une autre durée si une hospitalisation est nécessaire. Au cours de cette
période de perturbation de l’humeur 3 des 7 symptômes suivants doivent persister avec une intensité
suffisante:
- augmentation de l’estime de soi ou idées de grandeur
- réduction du besoin de sommeil
- plus grande communicabilité que d’habitude ou désir de parler constamment
- fuite des idées ou sensation subjective que les pensées défilent
- distractibilité par des stimuli extérieurs sans importance ou insignifiants
- augmentation de l’activité orientée vers un but social, professionnel, scolaire ou sexuel
- engagement excessif dans des activités agréables mais à potentiel élevé de conséquences
dommageables.
La notion de durée devient floue si une hospitalisation est nécessaire et vient compliquer
singulièrement le diagnostic de manie. Ainsi des malades qui ont des symptômes d’intensité
identique, vont être hospitalisés, ou non, ce qui atténuera la différence entre le diagnostic de manie
et celui d’hypomanie.
On peut par ailleurs considérer l’hypomanie, forme clinique atténuée de la manie. Dans ce
cas la période est-elle aussi nettement délimitée, l’humeur est élevée de façon persistante, expansive
ou irritable, clairement différente de l’humeur non dépressive habituelle et ce, tous les jours,
pendant au moins 4 jours. Au cours de cette période de perturbation de l’humeur qui est seulement
irritable, au moins trois des symptômes vus précédemment dans le cadre des critères diagnostiques
de l’épisode maniaque ont persisté avec une intensité significative; il s’agit alors des mêmes
symptômes que pour l’accès maniaque [7].
Par ailleurs l’épisode maniaque peut survenir dans le cadre des différents aspects que
présente le trouble bipolaire :
- dans le type I, le sujet a présenté soit des épisodes maniaques, soit des épisodes
dépressifs majeurs[5].
- dans le type II, le malade a présenté des épisodes dépressifs majeurs récurrents et au
moins un ou plusieurs épisodes hypomaniaques[6].
- dans le type III, le malade a présenté des épisodes dépressifs majeurs récurrents avec un
ou plusieurs épisodes hypomaniaques induits pharmacologiquement.
Il existe une forme particulière de l'épisode maniaque qui est la manie délirante qui
comporte à la fois les caractéristiques de l’accès maniaque auxquelles s’ajoutent des troubles
psychotiques congruents à l’humeur.
2

Enfin dans le cadre de l’épisode mixte, les critères d’un épisode maniaque ou d’un épisode
dépressif majeur sont réunis, à l’exception du critère de durée, et cela presque tous les jours pendant
au moins une semaine[8]. La perturbation de l’humeur est suffisamment sévère pour entraîner une
altération marquée du fonctionnement professionnel ou des activités sociales ou des relations
interpersonnelles, ou pour nécessiter l’hospitalisation afin de prévenir des conséquences
dommageables pour le sujet ou pour autrui, ou il existe des caractéristiques psychotiques.
Critères d’inclusion
A priori, ne devraient être inclus que des malades présentant uniquement un trouble
bipolaire de type I. Cependant, il peut être discuté de la possibilité d’inclure des malades présentant
des troubles de type hypomaniaque dans le cadre d’une bipolarité de type II ou d’une bipolarité de
type III (tableau II). Il reste cependant la question de l’inclusion dans un essai clinique des malades
présentant un premier accès maniaque, cette inclusion serait théoriquement possible mais ils sont
peu nombreux. Par ailleurs ces malades posent le problème du diagnostic différentiel avec les
troubles schizo-affectifs. Leur inclusion obligerait à alourdir considérablement les études, puisque
qu’il faudrait associer deux outils d’évaluation: Y-MRS [9] et SADS-C[10] (tableau III).
L’inclusion des malades présentant un premier épisode n’a d’intérêt que dans le cadre des
études courtes évaluant le traitement de l’accès maniaque (étude sur 6 semaines).
Un autre problème est celui posé par la comorbidité, en effet 17 à 35% des malades bipolaires
présentent une comorbidité avec le trouble anxiété généralisée (TAG), 19 % avec les attaques de
panique, 9 % avec le trouble obsessionnel compulsif (TOC), 20 % avec l’anxiété sociale.
Ces comorbidités peuvent-elles influencer la réponse à la thérapeutique ?
Dans la pratique il est difficile d’inclure ou d’exclure ces malades dans la mesure où
l’observateur ne connaît pas forcément les antécédents psychiatriques de ceux ci. Le MINI mental
test en pré-screening pourrait être utilisé permettant ainsi la distinction entre les troubles
comorbides pré-existant à l’accès maniaque et les troubles associés existant pendant l’accès
maniaque. Cependant, l’utilisation du MINI mental test [11] ne se prête pas à l’évaluation des
comorbidités dans la manie délirante. Dans ce cas le MINI mental test pourrait être utilisé dés la
disparition de la symptomatologie délirante.
Quelle durée envisager pour l’épisode aigu ?
La plupart des études sont effectuées pendant une durée de 4 semaines que les malades
soient hospitalisés ou non. Bien que les troubles maniaques s’améliorent en général assez
rapidement pour un très grand nombre d’ entre eux, d’une part il peut s’agir d’une simple rémission,
d’autre part il est difficile de savoir à l’avance s’il s’agit d’un malade cycleur lent ou rapide (plus de
4 cycles par an), ce dernier ayant une humeur particulièrement labile. Par ailleurs il est
3

indispensable lors de l’évaluation des molécules à étudier pendant la phase aigue de vérifier s’il
n’existe pas de glissement de la manie vers la dépression.
Enfin, quelques malades s’avèrent répondeurs au-delà de 28 jours, comme cela a été montré
par l’étude de Frank et collègues [12]. Dans ces conditions, retenir une période de 6 semaines pour
l’évaluation des médicaments dans l’épisode maniaque aigu peut être une stratégie pour répondre
aux problèmes précédemment posés. Cette période devrait être suivie d’une phase de maintenance
pendant une durée de 6 semaines qui permet d’évaluer les rechutes potentielles au décours du
traitement de la phase aiguë.
Il est donc nécessaire pour ce type de protocole de retenir une durée globale de 12 semaines
(6 semaines pour le traitement de la phase aiguë et 6 semaines pour la phase de maintenance).
Critères d’exclusion
Il convient:
- d’exclure les malades présentant un risque suicidaire
- d’exclure les malades présentant un premier épisode maniaque
- d’exclure les malades présentant un trouble bipolaire I à cycle rapide (plus de 4 cycles
par an)
- d’exclure les malades dont l’épisode maniaque a débuté depuis plus de 4 semaines et les
patients présentant des symptômes psychotiques d’origine médicamenteuse ou médicale
- d’exclure aussi les malades présentant des troubles selon le DSM IV imputables à
l’utilisation de toute substance psychotrope, y compris les benzodiazépines dans les 3
mois qui précédent.
- d’exclure les malades présentant des antécédents, selon le DSM IV, de délire, de
démence ou de troubles de type schizophrénique ou de troubles schizo-affectifs ou de
troubles de la personnalité antisociale.
Les traitements associés utilisés devront être parfaitement définis. Il semble raisonnable
d’exclure les patients traités récemment par des antidépresseurs à demi-vie longue telle que la
fluoxétine voire la sertraline et des patients pour lesquels les concentrations plasmatiques de lithium,
de carbamazépine ou de valproate sont égales ou supérieures aux concentrations réputées efficaces.
En revanche il est possible, voire nécessaire d’autoriser l’utilisation de benzodiazépines réputées pour
ne pas avoir d’action sur l’humeur telles que le lorazépam et l’oxazépam afin d’atténuer les troubles
du sommeil par exemple lorsque la durée de sommeil est inférieure à 3 ou 4 heures.
D’autres critères de non inclusion peuvent être sans doute retenus en fonction de l’étude
réalisée, comme l’exclusion ou non de patients présentant des troubles thyroïdiens stabilisés depuis
une durée de 6 mois, les malades ayant présenté un syndrome malin dû aux antipsychotiques dans le
4

cas ou un tel médicament serait étudié ainsi que des malades présentant des antécédents médicaux
susceptibles d’augmenter le risque d’effets indésirables ou présentant des antécédents d’épilepsie.
Critères d’évaluation
C’est seulement en 1971 que Beigel et collaborateurs[13], publient la première échelle
spécifiquement dévolue à l’évaluation de la manie. L’échelle Young-Mania-Rating-Scale (Y-MRS)
semble faire l’objet d’un consensus dans le cadre des essais cliniques pour évaluer des
thérapeutiques dans l’épisode maniaque aigu. Le score minimal d’inclusion le plus souvent retenu
est un score égal ou supérieur à 20, ceci pose un problème puisqu’un tel score permet l’inclusion de
malades répondant aux critères d'hypomanie et non pas de manie.
Compte tenu des items explorés, afin d'éliminer de manière quasi formelle les troubles
hypomaniaques, cela suppose sans doute de retenir un score minimum d’inclusion égal ou supérieur
à 24 pour être certain de n’inclure que des malades présentant un épisode maniaque authentique.
Ainsi l’efficacité sera évaluée en mesurant les scores obtenus avec la Y-MRS qui sera
considérée comme le critère d’évaluation principal. Les patients considérés comme répondeurs
seront ceux dont l’amélioration évaluée par les échelles Y-MRS et MRS est d’au moins 50 % et
qui auront un score mesuré par la CGI-BP manie inférieur à 4.
La MRS que l’on peut ensuite décliner en MSS et BIS, présente un réel intérêt puisque la
MSS permet sans doute une bonne évaluation du noyau dur de la manie (troubles du sommeil,
énergie inhabituelle, mégalomanie, augmentation des activités finalisées), mais aussi de l’humeur
expansive qui n’est pas par contre considérée comme faisant partie de la symptomatologie cardinale
de la manie.
Le score à la MSS pour l’inclusion devrait être égal ou supérieur à 15. Dans le cas où une
étude pour l’évaluation des manies sévères serait effectuée, il faudrait alors retenir un score égal ou
supérieur à 20 avec un score supérieur à 5 pour au moins 2 des items de cette échelle. L’adjonction
d’une échelle infirmière est sans doute d’un intérêt relatif et n'augmenterait pas la puissance de
l’évaluation des troubles maniaques.
Par contre, il est montré que les échelles d’auto-évaluation peuvent être utilisées dans la
manie qui pourtant théoriquement se prête mal à ce type d’évaluation[14]; cependant les patients les
plus sévèrement maniaques, par exemple ceux présentant des troubles de la pensée ou une
symptomatologie délirante, ne relèvent pas de ce type d’évaluation. Il faut sans doute accepter que
dans la phase la plus aiguë, ce type d’outil soit peu performant mais il aura l’avantage d’apporter
des informations essentielles lorsque le sujet va s'améliorer.
En revanche, l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) ou celle d'Hamilton
(HAMA-D) [15] sera systématiquement utilisée lors de l’évaluation afin de repérer l’éventuel
5

glissement thymique de la manie vers la dépression. Repérer la dimension dépressive associée à la
manie pourra aussi s’effectuer à partir d’une liste de symptômes dépressifs. Les malades présentant
une manie mixte pourraient être inclus, à la condition qu’ils présentent un score à la Y-MRS
supérieur à 24.
Enfin, la PANNS peut être utilisée pour évaluer les symptômes positifs et négatifs associés à
une manie délirante notamment lors de l'évaluation d'antipsychotiques dans l'épisode maniaque aigu.
1973
1975-78
1977
1978
1985
1986
1994
1994
INVENTAIRE DES ECHELLES DE MANIE:
Echelles inspirées de la MSRS de Beigel-Murphy
Echelle de Petersong "Longitudinal Rating for Mania Scale" ou "LRMS".
Echelle de manie de Beck et Rafaëlsen "Mania Scale" ou "MAS" [16].
Echelle de Blackburn "Modified Manic State Rating Scale" ou "MMS" [17].
Echelle de Young "Young Mania Rating Scale" ou "Y-MRS" [9].
Les échelles dérivées de la SADS
Echelle de Seucunda et coll. "Mania Diagnostic and Severity Scale" ou "MADS" [18].
Echelle de Hardy et coll. "Echelle biaxiale d’évaluation des états maniaques" ou "EIM".
Echelle de Bowden "Maniac Rating Scale" ou "MRS" [19].
Echelle de Atman "Clinical Administered Rating Scale for Mania" ou "CARS-M".
Azorin et al, 2000
ECHELLE DE MANIE Y-MRS (Young Mania Rating Scale) Young – 1978.
Noyau Dur
Y-MRS
du syndrome maniaque
Humeur euphorique Elévation de l’humeur
Augmentation de l’activité motrice
Sexualité
Sommeil
Agressivité-irritabilité Irritabilité
Discours (débit et qualité)
Accélération psychomotrice Troubles de la pensée
Idées de grandeur Contenu du discours
Comportement agressif
Apparence
Prise de conscience de la maladie
ECHELLE DE MANIE MRS (Mania Rating Scale) Bowden – 1994.
MRS = MSS + Bis issue de la SADS-C.
Noyau Dur
Syndrome maniaque Syndrome comportemental
du syndrome maniaque
(MSS)
idéique (BIS)
Humeur euphorique Elévation de l’humeur Irritabilité
Agressivité-irritabilité Diminution du besoin de sommeil Hyperactivité motrice
Augmentation de l’énergie Discours accéléré
Idées de grandeur Idées de grandeur Pensée accélérée
Accélération psychomotrice Activité excessive Troubles du jugement
MSS + BIS = MRS (Mania Rating Scale)
Azorin et al, 2000
6

ECHELLE C.G.I. (Clinical Global Impression)
Impression globale du patient depuis le début de la maladie
Entourez le numéro décrivant le mieux comment vous vous sentez dans l’ensemble depuis
que vous avez commencé le traitement.
SEVERITE DE LA MALADIE ECHELLE D’AMELIORATION
1. Normal, non malade
2. A la limite de la normale
3. Légèrement malade
4. Modérément malade
5. Manifestement malade
6. Sévèrement malade
7. Fait partie des malades extrêmes.
7
1. Vraiment beaucoup mieux
2. Beaucoup mieux
3. Légèrement mieux
4. Sans changement
5. Légèrement moins bien
6. Beaucoup moins bien
7. Vraiment beaucoup moins bien.
Les échelles destinées à l’auto évaluation de la manie et là deux outils se distinguent peutêtre:
Echelle de Angst (1998): «Check List of Mania ou CLM» [20]
Echelle de Wong et Lam (1999): «Coping inventory for prodrome of mania ou CIPM» [21])
Quels medicaments etudier? Quels medicaments de reference?
Les informations sur les médicament ayant des propriétés antimaniaques établies sont plus
nombreuses et un certain nombre d’agents ont des propriétés antimaniaques validées.
Ainsi des études ont confirmé l’efficacité comme agents antimaniaques du lithium, du
valproate, de la carbamazépine, mais aussi des antipsychotiques comme la clozapine, l’olanzapine,
la quétiapine, la risperidone, la ziprazidone , de même que de nouveaux antiépileptiques tels que la
gabapentine, la lamotrigine, l’oxcartazepine, la tiagabine, le topiramate. Il y a eu également des
études plus anciennes avec des neuroleptiques, en particulier l’haloperidol et la chlorpromazine.
Le médicament de référence dans le traitement de l’épisode maniaque aigu, continue d’être
l’haloperidol même si on le compare aux thymorégulateurs, en effet les études comparatives en
double aveugle par rapport à ce produit sont nombreuses[22].
Il existe également toute une série d’études comparatives entre les antipsychotiques, de
même que des études comparant les nouveaux antipsychotiques aux neuroleptiques traditionnels et
des études antipsychotiques versus anticonvulsivants, mais il s’agit souvent d’études en association
(thymorégulateurs et antipsychotiques) et de plus sur de brèves périodes (6 semaines). Dans ces
conditions, il semble difficile d’obtenir une bonne évaluation de l’efficacité de ces traitements dans
l’accès maniaque aigu [23].

Conclusion
L’enjeu actuel est le traitement au long cours des épisodes maniaques aigus soit par des
thymorégulateurs, soit par des antipsychotiques (des études comparant les thymorégulateurs et les
antipsychotiques y compris dans l’accès maniaque aigu avec troubles psychotiques ne permettent
pas de conclure).
Reste aussi posée la question de la prévention des rechutes maniaques ou dépressives où
seules des études longues (minimum 1 an) pourraient apporter un début de réponse.
Bibliographie
1. Azorin JM, Hantouche EG, Akiskal HS et al., 2000 – Structure factorielle du syndrome
maniaque: revue de la littérature et résultats de l’étude française «Epiman». Ann. Med.
Psychol., 89, 279-289.
2. Angst J., 1998 – The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect.
Disord., 50, 143-151.
3. American Psychiatric Association, 1994 – MINI DSM-IV. Critères diagnostiques
(Washington DC). Traduction française par J.-D. Guelfi et al., Masson, Paris, 1996.
4. Guelfi JD, Verdoux H., 1995 – Psychopathologie quantitative: les échelles de manie et
d’hypomanie. In: Bourgeois ML, Verdoux H, Eds. Les troubles bipolaires de l’humeur.
Paris: Masson, 121-33.
5. Ahearn EP, Caroll BJ., 1996 – Short-term variability of mood ratings in unipolar and
bipolar depressed patients. J. Affect. Disord., 36, 107-15.
6. Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S et al., 1998 – Systematic clinical methodology for
validating bipolar-II disorder: Data in mid-stream from a french national multi-site study
(EPIDEP). J. Affect. Disord., 50, 163-73.
7. Cassidy F, Forest K, Murry E et al., 1998 – A factor analysis of the signs and symptoms of
mania. Arch. Gen. Psy., 55, 27-32.
8. Cassidy F, Ahearn E, Murry E et al., 2000 – Diagnostic Depressive symptoms of the mixed
bipolar episode. Psychol. Med., 30, 403-11.
9. Young RC., Biggs JT, Ziegler VE et al., 1978 – A rating scale for mania: Reliability,
validity and sensitivity. Br. J. Psy., 133, 429-435.
10. Endicott J, Spitzer RL., 1978 – A Diagnostic Interview: The schedule for affective disorder
and schizophrenia. Arch. Gen. Psy., 35, 837-844.
11. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al., 1998 – The Mini International
Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I): The development and validation of a structured
diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and IC-10. J. Clin. Psy., 59(supp20), 22-33.
8

12. Frank E, Kupfer DJ, Gerebtzoff A et al., 2001 – The development of study exit criteria for
evaluating antimanic compounds. J. Clin. Psy., 62, 421-425.
13. Beigel A, Murphy DL, Bunney WE., 1971 – The manic-state rating scale: Scale
construction, reliability and validity. Arch. Gen. Psy., 25, 256-62.
14. Bauer MS, Crits-Christoph P, Ball WA et al., 1991 – Independent assessment of manic and
depressive symptoms by self-rating. Scales characteristics and implications for the study of
mania. Arch. Gen. Psy., 48, 807-12.
15. Montgormery SA, Asberg M., 1979 – A new depression scale designed to be sensitive to
change. Br. J. Psy., 134, 322-389.
16. Bech P, Bolwig TG, Kramp P et al., 1979 – The Bech-Rafaelsen Mania Scale and the
Hamilton Depression Scale. Acta. Psy. Scand., 59, 420-30.
17. Blackburn IM, Loudon JB, Ashworth CM., 1977 – A new scale for mesuring mania.
Psychol. Med., 7, 453-8.
18. Secunda SK, Katz MM, Swann A et al., 1985 – Mania. Diagnosis, state measurment and
prediction of treatment response. J. Affect. Disord.; 8: 113-21.
19. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al., 1994 – Efficacy of divalproex vs lithium and
placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA; 271, 918-24.
20. Angst J., 1998 – The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J.
Affect. Disord., 50, 143-51.
21. Wong G, Lam D., 1999 – The development and validation of the coping inventory for
prodromes of mania. J. Affect. Disord., 53, 57-65.
22. Mac Elroy SL, Keck PE Jr., 2000 – Pharmalogical agents for the treatment of acute bipolar
mania. Biol. Psy., 48, 539-557.
23. Keck PE Jr, Mc Elroy SL, Strakowski SM., 1998 – Anticonvulsivants and antipsychotics in
the treatment of bipolar disorder. J. Clin. Psy., 59(suppl 6), 74-81. Discussion 82.
9

EVALUATION DES MEDICAMENTS DANS L'AUTISME
M. Bourin
Neurobiologie de l'anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, Nantes, France
Introduction
L'autisme est une maladie psychiatrique lourde qui débute dès la petite enfance. Il n'existe pas,
à l'heure actuelle, de médicaments ayant fait leur preuve d'efficacité dans cette pathologie dans la
mesure notamment où la pathologie est mal définie. Il semble, cependant, qu'il s'agisse d'un trouble du
développement cérébral comme la schizophrénie mais touchant d'autres zones. Il s'avère que l'on
observe une augmentation de la densité de cellules au niveau de l'hippocampe et de l'amygdale avec
une diminution des connections dendritiques et de la taille des cellules. Par ailleurs, il existe aussi des
anomalies du système limbique avec des anormalités cérébelleuses sans troubles moteurs.
Critères d'inclusion
Il n'existe pas de définition précise de l'autisme, une constellation de comportements sont
observés. Les critères du DSM IV (voir ci-dessous) ne sont pas reconnus par l'Autism Society of
America. L'hétérognéité de la psychopathologie et des symptômes cibles rend l'étude de tout
traitement difficile. Il convient donc de se focaliser sur quelques caractéristiques de l'autisme.
- Développement anormal ou altéré des interactions sociales ainsi que de la communication
- Activités stéréotypées
- Anomalies de postures
- Q.I. bas (35-50) avec des troubles cognitifs difficilement mesurables.
L'hétérogénéité des symptômes induit donc l'hétérogénéité des cibles pharmacologiques
d'autant que les deux attitudes peuvent être envisagées:
- amélioration d'un ou plusieurs symptômes
- ralentissement de l'évolution du processus morbide.
A l'heure actuelle, les cibles thérapeutiques les plus couramment visées sont :
- le comportement agressif (acide valproique, carbamazépine, propranolol)
- le déficit de l'attention avec hyperkinésie (clonidine, d-amphétamine)
- l'amélioration du Q.I. (secrétine (1) chez les patients présentant des troubles gastrointestinaux).
L'ensemble des médicaments utilisés n'a jamais été validé par des essais cliniques rigoureux,
il s'agit plus de médicaments palliatifs.
10

Pour définir les critères d'inclusion, il convient donc d'essayer de lier un ou des symptômes à
une cible pharmacologique : sérotonine, dopamine, glutamate ou autre.
Deux faits biologiques sont en effet établis, la plupart du temps des malades présentent des
concentrations sanguines élevées de sérotonine laissant penser qu'ils présentent un trouble du
métabolisme du tryptophane. Une autre hypothèse serait la présence d'un trouble glutamatergique.
Il semble donc logique de faire un inventaire des symptômes puis inclure les malades dont le
symptôme prédominant est facilement repérable ou évaluable. Le problème étant que les
symptômes les plus fréquents ne sont pas spécifiques de la maladie (agressivité, stéréotypies, par
exemple). La qualité du diagnostic dépend largement de la standardisation.
L'outil le plus adapté semble être: Austism Diagnostic Interview-revised (ADI-R, 1994) c'est
un questionnaire de 111 items long à remplir (2 à 3 heures). Il existe aussi une version courte.
Critères d'évaluation
L'ADI-R fait à la fois office d'outil-diagnostic et d'outil d'évaluation. Les items étant en effet
cotés de 0 à 3. Par ailleurs, l'ADI-R est divisé en sous-échelles pour évaluer les altérations des
relations sociales, la communication et les conduites respectives. Cet outil est, en revanche, peu
utile pour évaluer les autres troubles tels que le "Pervasive Developmental Disorder" (PDD) et le
syndrome d'Asperger.
Pour évaluer la sévérité du trouble, la CGI n'est pas suffisamment sensible.
On peut utiliser la CY-BOCS qui est utilisée habituellement dans l'OCD, pour évaluer les
conduites respectives. Cette échelle est utilisable à condition que les écarts intercotateur soient
voisins de 15 %.
D'autres outils d'évaluation peuvent être utilisés lorsque l'échelle d'irritabilité d'Aberrant
(ABC) qui est une échelle comportementale remplie par les parents ou l'accompagnateur. Il s'agit de
caractériser les symptômes cibles et notamment les 2 symptômes qui préoccupent le plus
l'entourage. Chez l'autiste les mesures cognitives sont difficiles à effectuer à cause du Q.I. bas et à
cause de l'agressivité et de l'hyperactivité.
L'observation directe (RITVO-FREEMAN REAL LIFE RATING SCALE) (2) mesure les
symptômes les plus importants et les plus communs, elle permet de suivre une évolution notamment
lors de l'emploi de médicaments antipsychotiques.
Il serait important de définir les malades répondeurs en continuant la CGI avec une
diminution de 25 % à l'échelle d'irritabilité (ABC).
Proposition pour étudier un médicament dans l'autisme
A défaut de spécificité d'action, il serait pertinent d'évaluer les différents antipsychotiques
dans l'autisme : clozapine, rispéridone, olanapine, etc. En se focalisant sur un symptôme cible, en
espérant que l'activité plus ou moins spécifique de ces substances sur un sous-type de récepteur.
11

Si l'on prend l'exemple de l'agressivité rencontrée chez l'animal (souris 5-HT1B) il est
possible de penser que les agonistes 5-HT1B pourraient diminuer l'agressivité des autistes.
Il convient donc d'apparier les symptômes cibles et un ou plusieurs sous-types de récepteurs
pour permettre une meilleure compréhension de l'efficacité des médicaments dans l'autisme.
Dans toutes les études, le produit de référence doit être le placebo dans la mesure ou aucun
traitement n'a démontré sa validité (3).
Un problème plus compliqué est celui du trouble du développement cérébral qu'il faudrait
traiter très en amont (4).
Références
1. McQueen, J.M., Heck, A.M., 2002 – Secretin for the treatment of autism. Ann.
Pharmcother., 36, 305.
2. McDougle, C.J., Scahill, L., McCracken, J.T. et al., 2000 – Research units on pediaric
psychopharmacology (RUPP) autism network. Background and rationale for an initial
controlled study of risperidone. Child Adoles. Psychiat. Clin. N. Am., 9, 201-224.
3. Scahill, L., McCracken, J., McDougle, C.J. et al., 2001 – Methodological issues in
designing a multisite trial of risperidone in children and adolescents with autism. J. Child
Adolesc. Psychopharmacol., 11, 377-388.
4. Gabriels, R.L., Hill, D.E., Pierce, R.A. et al., 2001 – Predictors of treatment outcome ion
young children with autism: a retrospective study. Autism, 5, 407-29.
12

ESTE JUSTIFICATĂ INTERVENŢIA
TERAPEUTICĂ PRECOCE ÎN SCHIZOFRENIE?
M. D. Gheorghe
Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Militar Central Bucureşti
Rezumat
Utilizarea manifestărilor premorbide şi prodromale pentru identificarea subiecţilor
aflaţi în risc de a dezvolta schizofrenia şi adoptarea unor strategii de intervenţie
terapeutică anterior debutului primului episod psihotic, este de mare actualitate.
Numeroase simptome ale schizofreniei apar într-o perioadă de timp cuprinsă de la
câteva luni la câţiva ani, anterior diagnosticului clinic de certitudine. O problemă în
discuţie, este dacă substanţele antipsihotice care şi-au dovedit eficacitatea în
reducerea simptomatologiei din schizofrenie sunt efective şi în amânarea debutului
psihozei.
Cuvinte cheie: premorbid, prodromal, schizofrenie
IS EARLY THERAPEUTICAL INTERVENTION
IN SCHIZOPHRENIA JUSTIFIED?
Abstract
One of the latest methods in detecting the patients with high risk of schizophrenic
onsets and is using specific strategies of therapeutic intervention prior to the first
episode onset. Prior to the establishment of the certain clinical diagnostic a large
number of schizophrenic symptoms appear in a period from some months to some
years. A problem is if antipsychotics, which proved their efficacy in reducing
schizophrenic symptomatology, are efficacy in delaying psychotic onset.
Key words: premorbid, prodromal, schizophrenia.
Schizofrenia este o condiţie psihiatrică majoră caracterizată prin simptome pozitive,
negative şi modificări cognitive care cel mai adesea are o evoluţie cronică. O problemă importantă,
frecvent abordată în prezent, este cea a intervenţiei terapeutice timpurii, anterior declanşării în sine
a bolii şi în acest context, evaluarea consecinţelor pe termen lung a evoluţiei clinice. În general, se
estimează că atât diagnosticul cât şi intervenţia terapeutică precoce sunt decisive pentru că acestea
s-ar corela ulterior cu nivelul de remisiune, prevenţia recăderilor şi menţinerea nivelului de
integrare psihosocială. Această nouă abordare nu este întâmplătoare şi este motivată cel puţin, prin
faptul că, schizofrenia debutează în adolescenţă şi se caracterizează printr-o simptomatologie care
integrează deficite multiple cu o oarecare particularizare pe etapele de dezvoltare:
- deficite cognitive, emoţionale, comportamentale şi motorii (în copilărie);
- modificări afective, de personalitate şi disfuncţii sociale (în adolescenţă).
13

În mod oarecum particular, sunt evidenţiate apariţia unor simptome psihotice atenuate în
intervalul de la câteva luni la câţiva ani, anterior confirmării diagnosticului de boală şi implicit a
intervenţiei terapeutice. Observaţia anterioara a lui Bleuler, conform căreia un procent semnificativ
de pacienţi cu schizofrenie prezintă manifestări premorbide, a fost reconfirmată, în sensul că sunt
frecvente cazurile în care numeroase simptome de schizofrenie apar cu mult timp înaintea primului
episod psihotic diagnosticat. Perioada imediat precedentă debutului psihozei şi în care
comportamentul si funcţionalitatea se modifică de la un nivel premorbid aparent stabil, constituie
prodromul, însă, trebuie specificat că manifestările premorbide, debutul prodromului şi apariţia
explicită a simptomelor care definesc boala, nu sunt mereu momente distincte în timp (Maurer K. şi
colab., 1995). Manifestările premorbide ale bolii sunt cel mai adesea variate, iar un prodrom tipic
nu a fost încă identificat. Astfel, spre exemplu, premorbidul se poate manifesta printr-o timiditate
excesivă în copilărie sau interesant prin scoruri QI inferioare celor scontate în adolescenţă. În
acelaşi sens, prodromul se poate exprima sub forma unei deteriorări progresive şi continue sau a
unui deficit cognitiv. Secvenţierea temporală a acestor modificări rămâne dificil de realizat chiar
dacă, unele dintre acestea cum ar fi timiditatea excesivă, restrângerea relaţiilor interpersonale,
gândire bizară sau afectul depresiv au fost considerate manifestări premorbide, particulare, care
merită a fi cuantificate (Cannon M. şi colab., 1999; Cuesta M.J. şi colab., 1999), existând chiar
tentaţia corelării acestora cu un anumit subtip de schizofrenie (Cuesta M.J. şi colab., 1999).
Dificultăţile de apreciere vin chiar din însăşi nucleul fiziopatologic al bolii care implică participarea
unor factori multipli cum ar fi cei genetici, imunologici, ambianţi, anomalii premorbide (teoria
„atingerii multiple”). In aceste condiţii, utilizarea manifestărilor premorbide şi prodromale cu
scopul depistării subiecţilor aflaţi în risc potenţial de a dezvolta boala cu scopul unei intervenţii
terapeutice precoce anterioare debutului primului episod psihotic, apare ca plauzibilă şi interesantă
(Yung A.R. şi colab., 1998; Falloon I.R. şi colab., 1998). Aceasta atitudine ar fi motivată de faptul
că schizofrenia recunoaşte, după McGlashan, cele mai active faze în stadiul timpuriu, ceea ce ar
justifica intervenţia psihofarmacologică precoce. Această strategie ar avea rolul de a reduce
progresia tulburării prin atenuarea simptomatologiei, prevenţia recidivelor psihotice şi menţinerea
unui nivel de funcţionare cognitivă şi implicit socio-profesională adecvată. Acest tip de intervenţie
(psihofarmacologică şi psihosocială) precoce ar avea rolul, pe de o parte de a proteja pacientul de
experienţele negative rezultate din percepţia deteriorării cognitive, iar pe de altă parte, de a stimula
nivelul de acceptanţă terapeutică. Aceasta ar presupune că o astfel de intervenţie de la care se
aşteaptă fie amânarea sau măcar atenuarea primului episod psihotic, ar trebui să influenţeze
semnificativ evoluţia bolii pe termen lung. De altfel, există ideea conform căreia, intervenţia
terapeutică precoce este un factor de predicţie favorabilă pentru evoluţia clinică pe termen lung şi
există deja unele studii (Wyatt R.J., 1991; Loebel A.D., şi colab., 1992) care au evidenţiat că
14

pacienţii care au avut o durată mai scurtă a psihozei netratate au avut şi remisiuni mai rapide şi un
nivel de deteriorare semnificativ mai mic. Totuşi, substanţele antipsihotice care şi-au dovedit
eficacitatea atât în reducerea intensităţii simptomelor clinice cât şi în prevenţia exacerbărilor
psihotice, pot sau nu să determine şi amânarea debutului psihozei. Încă din anul 1993, Lieberman
J.A. aducea în discuţie ipoteza că schizofrenia, trebuie analizată ca o afecţiune de tipul
encefalopatiei progresive. Această ipoteză, care corela efectul toxic cerebral cu durata prelungită a
psihozei netratate şi cu severitatea bolii, a suferit recent modificări semnificative (Ho B.C. şi colab.,
2000; Craig T.J. şi colab., 2000) şi anume:
- durata psihozei netratate este dificil de determinat;
- durata psihozei netratate şi persistenţa psihozei sub tratament, reflectă ambele,
severitatea psihozei şi nu o relaţie de cauzalitate între ele;
- prezentarea tardivă la tratament, nu agravează severitatea bolii dar este rezultatul unui
debut insidios care, el în sine, se corelează cu evoluţia mai severă a bolii.
În acest context, corelaţia dintre durata psihozei netratate şi severitatea bolii rămâne
echivocă. Acestea, ar fi câteva motive pentru care problema intervenţiei terapeutice precoce, suscită
numeroase analize în cadrul comunităţii psihiatrice. O analiză care a implicat zece studii privind
durata psihozei netratate (McGlashan T.H., 1999) a evidenţiat că, consecinţele unei amânări
terapeutice se regăsesc ulterior, în deteriorarea nivelului de funcţionare cognitivă şi în apariţia
fenomenului de rezistenţă farmacologică, ceea ce reactualizează teoria psihozei toxice, faţă de care,
aşa cum am arătat anterior, sunt deja unele rezerve. Alte studii, au oferit date despre evoluţia
simptomelor pozitive (McGlashan T.H. şi colab., 2000), negative (Mayerhoff D.I. şi colab., 1994),
performanţelor cognitive (Albus M. şi colab., 1997), funcţionarea socială (Vazquez-Barquero J.L. şi
colab., 1999) dar şi a nivelului de răspuns terapeutic (Robinson D.G. şi colab., 1999). Această
analiză s-a efectuat pe o perioadă de doi până la cinci ani de la primul episod de boală şi rezumativ
ea a evidenţiat că:
- primul episod de schizofrenie este în general, dominat de prezenţa simptomelor pozitive
(idei delirante, halucinaţii), motiv pentru care 90 % dintre pacienţii trataţi cu
antipsihotice, răspund printr-o remisie rapidă, chiar dacă numai tranzitorie;
- predominenţa simptomelor negative nu este o caracteristică a primului episod, debutul
insidios prin simptome negative este relativ rar, iar răspunsul terapeutic, în general este
limitat;
- deteriorarea cognitivă se remarcă încă de la primul episod psihotic şi ea afectează
aproape toată sfera cognitivă.
Spre deosebire de simptomele psihotice, deficitul cognitiv răspunde cel mai puţin favorabil
la tratamentul cu neuroleptice administrat în schizofrenie şi cu toată remisiunea globală obţinută în
15

majoritatea cazurilor cu prim episod psihotic, totuşi, marea majoritate a pacienţilor prezintă încă de
la primul episod o persistentă deteriorare socio-profesională. În acestă situaţie, observaţia conform
căreia nivelul funcţionării sociale este agravat de către primul episod psihotic mult mai semnificativ
decât deficiul cognitiv, apare ca plauzibilă. De aceea, studiul fazei premorbide şi a primului episod
psihotic este atât de important. Astfel, s-a observat că unele dintre manifestările schizofreniei sunt
prezente cu câteva luni până la câţiva ani, anterior diagnosticului clinic, iar la un procent important
de pacienţi apare o ameliorare evidentă a simptomelor pozitive sub tratament. Deficitul cognitiv şi
cel socio-profesional apar oarecum disproporţionate în comparaţie cu severitatea simptomelor
psihotice. Probabil, de aceea, constatarea unui deficit de funcţionare socială şi agravarea deteriorării
nivelului socio-profesional prin apariţia primului episod de boală, a determinat un interes special
pentru analiza factorilor şi evenimentelor care conduc către primul episod psihotic. În acest context,
diagnosticul şi tratamentul precoce al schizofreniei ar putea contribui la influenţarea evoluţiei
clinice ulterioare a bolii şi mai ales, a calităţii vieţii şi nivelului de funcţionare a pacientului
respectiv. În aceste condiţii, necesitatea intervenţiei terapeutice precoce în absenţa unor rezultate
congruente, rămâne cel puţin retorică, mai ales din punct de vedere etic, de aceea fiind necesare
evaluări ulterioare în acest domeniu.
Bibliografie
1. Albus M., Hubmann W, Mohr F., Scherer J, Sobizack N, Franz U., Hecht S., Borrmann M.,
Wahlheim C., 1997 – Are there gender differences in neuropsychological performance in
patients with first-episode schizophrenia? Schizophr Res, 28(1): 39-50.
2. Cannon M., Jones P., Huttunen M.O., Tanskanen A., Huttunen T., Rabe-Hesketh S., Murray
R.M., 1999 – School performance in Finnish children and later development of schizophrenia:
a population-based longitudinal study. Arch. Gen. Psychiatry, 56(5): 457-463.
3. Craig T.J., Bromet, E.J., Fennig S., Tanenberg-Karant M., Lavelle J., Galambos N., 2000 –
Is there an association between duration of untreated psychosis and 24-month clinical
outcome in a first-admission series? Am J Psychiatry, 157(1): 60-6.
4. Cuesta M.J., Peralta V., Caro F., 1999 – Premorbid personality in psychoses. Schizophr
Bull, 25(4): 801-11.
5. Falloon I.I., Coverdale J.H., Laidlaw T.M., Merry S., Kydd R.R., Morosini P., 1998 – Early
intervention for schizofrenic disorders. Implementing optimal treatment strategies in routine
clinical services. OTP Collaborative Group. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 33-8.
6. Ho B.C., Andreasen N.C, Flaum M, Nopoulos P., Miller D., 2000 – Untreated initial
psychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizofrenia.
Am J Psychiatry, 157(5): 808-15.
16

7. Loebel A.D., Lieberman J.A, Alvir J.M., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R.,
1992 – Duration of Psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,
149(9): 1183-1188.
8. Maurer K. and Hafner H., 1995 – Methodological aspects of onset assessment in
schizophrenia. Schizophr Res, 15(3): 265-76.
9. Mayerhoff D.I., Loebel A.D., Alvir J.M., Szymanski S.R., Greisler S.H., Borenstein M.,
Lieberman J.A., 1994 – The deficit state in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,
151(10), 1417-1422.
10. McGlashan T.H. – Duration of untreated psychosis in first episode schizophrenia: marker
or determinant of course. Biol Psychiatry 46: 899-907.
11. McGlashan T.H. and Hoffman R.E., 2000 – Schizofrenia as a disorder of developmentally
reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry, 57(7): 637-48.
12. Robinson D.G., Werner M.G., Alvir J.M. et al., 1999 – Predictors of treatment response from
a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 156: 544-549.
13. Vazquez-Barquero J.L., Cuesta M.J., Herrera Castanedo S., Lastra I., Herran A., Dunn G.,
2000 – Cantabria first-episode schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry, 57(6): 618-9.
14. Wyatt R.J., 1991 – Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull,
17: 325-351.
15. Zung A.R., Phillips L.J., McGorry P.D., McFarlane C.A., Francey S., Harrigan S., Patton
G.C., Jackson H.J., 1998 – Prediction of psychosis. A step towards indicated prevention of
schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 14-20.
17

ANTIDEPRESIVELE ŞI FIZIOPATOLOGIA DEPRESIEI
Ana-Maria Grigorescu, P. Boişteanu
U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi
Rezumat
Complexitatea mecanismelor biologice ce stau la baza tulburărilor afective
constituie o provocare pentru crearea de noi molecule în domeniul psihiatriei.
Antidepresivele existente în prezent (atât cele „vechi”, cât şi cele „noi”) determină o
creştere a concentraţiei sinaptice de amine neurotransmiţătoare fie prin inhibarea
metabolizării lor, fie prin inhibarea recaptării neuronale sau acţionând la nivelul
receptorilor presinaptici. Deşi sistemul monoaminergic rămâne unul din
mecanismele de bază implicat în fiziopatologia depresiei, interacţiunile multiple cu
alte sisteme cerebrale şi cu sistemele de reglare de la nivelul sistemului nervos
central trebuiesc luate în considerare. Acest articol este o trecere în revistă a
conceptelor actuale asupra fiziopatologiei depresiei şi asupra acţiunii farmacologice
a diferitelor clase de antidepresive.
ANTIDEPRESSANTS AND THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION
Abstract
The complexity of biological mechanism underlying affective disorders represent a
challenge for the development of new drugs in the field of psychiatry. The actual
antidepressants (both „older” and „newer” one) produce an increase in the synaptic
concentration of the neurotransmitter amine, either by inhibiting metabolism, by
blocking neuronal reuptake, or by acting at presynaptic autoreceptors. Although the
monoaminergic system is one of the cornerstones of the mechanism of depression,
the multiple interactions with other brain system and the regulation of central
nervous system function must be taken into account. This paper reviews the current
understandings of the pharmacologic action of various classes of antidepressants
with respect to the pathophysiology of depression.
Descoperirea medicamentelor antidepresive şi investigarea mecanismelor lor de acţiune au
revoluţionat conceptele asupra modificărilor neurofiziologice ce stau la baza tulburărilor depresive.
Prima ipoteză majoră asupra fiziopatologiei depresiei, emisă în urmă cu aproximativ 30 de
ani, presupunea că principalele simptome ale depresiei sunt determinate de deficienţe funcţionale ale
neurotransmiţătorilor monoaminergici – noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) şi/sau dopamina
(DA). În favoarea acestei ipoteze au pledat rezultatele obţinute din observaţia clinică şi experimentele
efectuate pe animale după administrarea de rezerpină, un medicament antihipertensiv ce determină
depleţie presinaptică de NA, 5-HT şi DA, care a indus un sindrom clinic asemănător depresiei. Spre
deosebire de rezerpină, iproniazida, un medicament sintetizat pentru terapia tuberculozei, care
18

determină creşterea concentraţiei de NA şi 5-HT prin inhibarea monoamin-oxidazei (MAO) a
determinat la unii pacienţi apariţia euforiei şi a unui comportament de tip maniacal. De-a lungul
timpului teoria aminelor biogene a fost mult revizuită, dar rolul major al noradrenalinei şi al
serotoninei în fiziopatologia tulburărilor depresive rămâne de necontestat şi în prezent.
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) şi antidepresivele triciclice, prima generaţie de
medicamente antidepresive, au avut o largă utilizare pe parcursul timpului. IMAO, prima clasă de
antidepresive, acţionează prin inhibarea monoamin-oxidazei A – enzima responsabilă de degradarea
NA şi 5-HT şi a monoamin-oxidazei B (ce acţionează pe alte amine – ex. feniletilamină), având
puţine efecte directe asupra recaptării sau blocării receptorilor. IMAO clasice (tranylcypromine,
phenelzine) sunt neselective şi inhibă ireversibil ambele forme ale enzimei ceea ce determină
apariţia de crize hipertensive după ingestia de alimente ce conţin tiramină sau după administrarea de
medicaţie simpaticomimetică. Aceste efecte adverse au dus la crearea unei noi generaţii de IMAO
ce formează un complex reversibil cu monoamin-oxidaza A – RIMA (moclobemide, toloxatone,
brofaromine) având astfel un profil de efecte adverse mai puţin sever. Antidepresivele triciclice şi
tetraciclice (ATC) au ca mecanism principal, comun de acţiune inhibarea neselectivă a recaptării
aminelor biogene dar capacitatea şi selectivitatea de a inhiba recaptarea neuronală a NA, 5-HT şi
DA variază mult între drogurile din această clasă. De asemenea ATC se caracterizează şi prin
antagonizarea receptorilor muscarinici, alfa 1 adrenergici şi histaminergici, aceste efecte corelânduse
cu efectele secundare de tipul sedare, hipotensiune, gură uscată, constipaţie, tulburări de vedere,
retenţie urinară şi confuzie. Observaţia clinică a arătat că inhibarea transportului DA este asociată
cu un efect stimulant, ceea ce poate fi benefic la începutul terapiei antidepresive la pacienţii cu
retardare psihomotorie. De asemenea s-a observat că inhibarea recaptării NA are un efect
dezinhibitor, în timp ce inhibarea recaptării 5-HT are efecte sedative fiind astfel mai utilă la
pacienţii cu depresie agitată. Deşi blocarea recaptării aminelor se instalează imediat s-a constatat că
efectul terapeutic necesită cel puţin 2 săptămâni de administrare a medicamentului ceea ce a sugerat
că potenţarea transmiterii monoaminergice ar putea declanşa o cascadă mai complexă de
evenimente ce are drept rezultat efectul antidepresiv.
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) constituie următoarea generaţie de
antidepresive creată cu scopul de a îmbunătăţi profilul de siguranţă şi tolerabilitate al ATC. După
cum indică şi denumirea clasei, SSRI acţionează prin inhibarea recaptării serotoninei la nivelul
neuronilor presinaptici dar creşterea tonusului serotoninergic se realizează în două etape distincte:
iniţial are loc o creştere semnificativă a serotoninei disponibile în fanta sinaptică iar ulterior, prin
administrarea constantă a drogului, apare o scădere a sensibilităţii autoreceptorilor 5-HT1A ce pare
să coincidă temporal cu apariţia efectului antidepresiv. Totuşi, şi în cazul SSRI selectivitatea este un
termen relativ, în sensul că majoritatea compuşilor au cel puţin un impact minim şi asupra altor
19

neurotransmiţători; la concentranţii mai mari această clasă inhibă de asemenea şi recaptarea NA şi,
într-o mai mică măsură a dopaminei dar, spre deosebire de ATC au o afinitate scăzută pentru
receptorii muscarinici, histaminici şi alfa-adrenergici.
Îmbunătăţirea clinică a simptomatologiei după o perioadă de 2-4 săptămâni de la începerea
administrării tratamentului antidepresiv a sugerat faptul că sunt necesare unele modificări
adaptative suplimentare la nivelul neurotransmisiei, în afara efectului farmacologic direct al
antidepresivului, pentru a obţine răspunsul clinic. Din acest motiv au fost studiate efectele pe
termen lung ale antidepresivelor la nivelul receptorilor şi al evenimentelor intracelulare.
Investigaţiile electrofiziologice au arătat că administrarea pe termen lung a ATC îmbunătăţeşte
transmiterea serotoninergică prin creşterea responsivităţii neuronilor postsinaptici la 5-HT prin
intermediul receptorilor 5-HT1A (De Montigny şi Aghajanian, 1978). Spre deosebire de ATC,
IMAO şi SSRI produc acelaşi efect prin îmbunătăţirea directă a funcţiei neuronilor serotoninergici.
Tratamentul cronic cu SSRI produce o desensibilizare a autorecptorilor 5-HT reducând astfel rolul
lor inhibitor asupra activităţii de firing a neuronilor 5-HT şi respectiv asupra eliberării serotoninei
(De Montigny şi Blier, 1991)
Deoarece studiile preclinice şi clinice au arătat că stimularea cronică a sistemului
serotoninergic afectează sistemul noradrenergic şi invers, a renăscut interesul faţă de rolul celorlalte
sisteme de neurotransmiţători. Dezvoltarea noii generaţii de antidepresive – venlafaxine, trazodon,
mirtazapine, poate influenţa benefic efectul terapeutic cu o incidenţă mai scăzută a efectelor adverse.
Antagoniştii receptorilor 5-HT2 - trazodone şi nefazodone au un posibil efect de antagonizare
a receptorilor 5-HT2A şi 5-HT2C ce determină o reglare paradoxală a 5-HT2 explicând astfel efectul
antidepresiv. Ambele medicamente au şi un efect de inhibare a recaptării serotoninei care, deşi redus,
poate avea o semnificaţie clinică. De asemenea există dovezi ale stimulării receptorilor 5-HT1A
consideraţi a deţine un rol în depresie, anxietate şi comportamentul agresiv. Metabolitul activ al
ambelor medicamente este un agonist al serotoninei, în special la nivelul receptorilor 5-HT2, ceea ce
poate contribui atât la eficacitatea cât şi la apariţia efectelor adverse.
Venlafaxine este un antidepresiv având o eficienţă şi un mecanism de acţiune similar cu
ATC dar fără profilul de efecte adverse al acestora. Mecanismul de acţiune este reprezentat în
principal de inhibarea selectivă a recaptării serotoninei şi moderat a noradrenalinei. Duloxetine este
un nou antidepresiv cu mecanism dual de inhibare a recaptării, mai potent decât venlafaxina şi
având o afinitate redusă pentru receptorii muscarinici şi histaminici.
Reboxetine este un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei. Există dovezi care atestă
faptul că reboxetine modulează direct activitatea cerebrală la nivelul locus coeruleus. Multe
simptome ale depresiei par a fi mai strâns legate de funcţia noradrenergică decât de cea
serotoninergică: oboseala, hipersomnia, lentoarea psihomotorie şi anhedonia par a fi determinate în
20

special de disfuncţia noradrenergică. În ce măsură un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei este
mai util în anumite tipuri de depresie rămâne încă de studiat.
Mirtazapine are un mecanism de acţiune diferit faţă de al antidepresivelor existente prin
antagonizarea receptorilor presinaptici alfa2 adrenergici centrali. Efectul antagonizării acestora
determină creşterea nivelului noradrenalinei şi prin stimularea consecutivă a receptorilor alfa1 de la
nivelul celulelor serotoninergice apare creşterea eliberării de 5-HT. De asemenea are şi un efect de
blocare a receptorilor 5-HT2 şi 5-HT3 ceea ce îi conferă o mai bună tolerabilitate.
Bupropion este un antidepresiv cu un mecanism de acţiune mai puţin elucidat. S-a emis
ipoteza că ar acţiona prin blocarea recaptării dopaminei, în acest sens pledând şi faptul că nivelul
plasmatic al acidului homovanilic (metabolitul principal al dopaminei) scade la pacienţii care
răspund la bupropion dar nu şi la cei care nu răspund (Golden et al., 1988). În ultimii ani s-au adus
dovezi şi în ceea ce priveşte efectul noradrenergic al bupropionului, o dovadă indirectă a acestui
fapt fiind şi faptul că acesta determină scăderea excreţiei metaboliţilor noradrenalinei pe 24 de ore.
Tianeptine este un antidepresiv cu un mecanism de acţiune „atipic” şi anume creşterea
recaptării serotoninei. Studiile mai recente au arătat că această substanţă acţionează predominant
prin contracararea efectelor stresului la nivelul hipocampului (plasticitatea neuronală).
Având în vedere mecanismele de acţiune ale antidepresivelor existente nu există nici o
îndoială asupra importanţei sistemelor noradrenergic şi serotoninergic în fiziopatologia depresiei.
Totuşi, în ultimii ani, noile direcţii de cercetare asupra substratului fiziopatologic al depresiei
constituie o provocare pentru crearea de noi molecule antidepresive, cu un mecanism de acţiune
diferit de cele existente în prezent.
Diferitele modificări endocrine, cum sunt cele ale cortizolemiei, hormonului de creştere
(GH) sau hormonilor tiroidieni indică existenţa unor modificări la nivelul axei hipotalamo-hipofizosuprarenaliene
şi/sau ale funcţiei tiroidiene în depresie. Nivelul crescut al cortizolemiei la un număr
semnificativ de pacienţi depresivi a determinat lărgirea investigaţiilor asupra sistemului hipotalamosuprarenalian
în depresie. S-a constatat astfel o hipersecreţie a CRH, niveluri crescute ale
cortizolului şi o supresie inadecvată a axei ca răspuns la administratrea de glucocorticoizi exogeni.
În prezent sunt investigaţi o serie de compuşi anticortizolici dintre care agenţii antagonişti ai CRH
şi antagoniştii receptorilor pentru glucocorticoizi au dovedit proprietăţi antidepresive dar sunt încă
în primele faze ale cercetării.
O altă direcţie a cercetării în prezent este dată de utilizarea antagoniştilor hormonilor
peptidici, inclusiv a antagoniştilor substanţei P ca antidepresive. Un studiu dublu-orb efectuat cu un
antagonist al substanţei P a arătat că acesta era superior placebo şi similar ca efect paroxetinei
(Kramer et.al 1998). Alte peptide investigate în vederea dezvoltării de molecule cu efecte
antidepresive sunt somatostatina şi cholecistokinina.
21

Altă ipoteză privind fiziopatologia şi tratamentul depresiei implică adaptarea şi plasticitatea
neuronală. Depresia ar putea astfel rezulta din incapacitatea de a elabora un răspuns adaptativ
adecvat la stres sau alţi stimuli nocivi iar antidepresivele ar putea acţiona fie direct prin corectarea
acestei disfuncţii, fie prin inducerea răspunsului adaptativ adecvat. În acest sens s-a dovedit că
administrarea cronică de tianeptină determină blocarea remodelării dendritice induse de stres la
nivelul neuronilor piramidali din hipocampus.
Deşi noile clase de antidepresive utilizate în prezent au un profil mai favorabil de efecte
secundare şi o mai bună tolerabilitate decât vechea generaţie totuşi nu s-au dovedit mai eficiente
decât acestea şi nici latenţa de instalare a răspunsului clinic nu a fost rezolvată. În continuare
rămâne un procent semnificativ de pacienţi care nu răspund la nici un trial cu antidepresive şi sunt
în continuare necesare în medie trei săptămâni pentru instalarea răspunsului terapeutic. Din acest
motiv reducerea latenţei de instalare a efectului antidepresiv şi îmbunătăţirea eficacităţii rămân
obiective principale ale cercetării ulterioare.
Bibliografie
1. Briggita Bondy, 2002 – Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment.
Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.
2. N. Brunello, S.Y. Langer, J. Perez, G. Racagni, 1995 – Current understanding of the
mechanism of action of classic and newer antidepressant drugs. Depression 2:119-126.
3. Jorge A. Quiroz, Husseini K. Manji, 2002 – Enhancing synaptic plasticity and cellular
resilience to develop novel, improved treatments for mood disorders. Dialogues in clinical
neuroscience, vol.4, No.1.
4. Johannes M.H.M. Reul, Florian Holsboer, 2002 – On the role of corticotropin-releasing
hormone receptors in anxiety and depression .Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.
5. A.F. Schatzberg, J.O.Cole, Ch. DeBattista, 2003 – Manual of Clinical Psychopharmacology,
ed. IV, American Psychiatric Publishing, Inc.
6. Herman G. M. Westenberg, 1999 – Pharmacology of Antidepressants: Selectivity or
Multiplicity? J. Clin. Psychiatry, 60 (suppl 17).
22

PSIHOFARMACOLOGIA CLINICĂ A TERAPIEI ANTIDEPRESIVE
C. Friedmann
Universitatea Ovidius Constanţa, Facultatea de Medicină
Rezumat
Noile antidepresive au o bună eficienţă terapeutică, dar nu cu mult faţă de cele din
generaţiile mai vechi, cele de acum 40-50 de ani. Noile antidepresive au un profil
mai bun de efecte secundare, îmbunătăţind în mod prognostic complianţa pacienţilor
depresivi de astăzi.
De asemenea, graţie progreselor în studiul actual al circuitelor cerebrale şi al
neuroştiinţelor, o multitudine de tulburări anxioase au profitat de un beneficiu real,
cum e cazul cu tulburarea de panică anxioasă prin observaţiile de mare
perspicacitate clinică, făcute în urmă cu mai bine de 30 de ani de Donald F. Klein.
Şi acesta este doar unul din exemplele noilor orientări şi piste ce se deschid în noile
abordări, în descoperirea noilor ţinte, a noilor acţiuni farmacologice a
antidepresivelor conducând la modificări în mesagerii secundari, la expresia
genelor precocissime, a sintezei proteinelor, a modificărilor în sinaptogeneză,
neurogeneză, a secreţiei hormonului de stress, etc.
Întrebări provocatoare aşteaptă noi răspunsuri care urmează să ne fie oferite în
viitorul foarte apropiat.
Cuvinte cheie: depresie, antidepresive vechi şi noi, efecte secundare, neurohormoni,
noi molecule antidepresive.
CLINIC PSYCHOPHARMACOLOGY OF ANTIDEPRESSANT THERAPY
Abstract
The new antidepressants have good efficacy, but no better than the old ones,
discovered – most of them – in the last 40-50 years. The new antidepressants have a
better profile of side effects, improving more pragmatically the compliance of today
depressive patients. Also thanks to the advances in the study of brain circuitry and
neurosciences, several anxiety disorders are benefiting really, as is the case with
panic disorders by the astute observations made more than 30 years ago by Donald
F. Klein.
And this 15 only one example of the new trends and new directions in the
development of new approaches, discovery of new targets, new pharmacological
actions of antidepressants leading to changes in secondary messengers, in the
expression of early genes, synthesis of proteins, changes in synaptogenesis and
neurogenesis, secretion of stress hormone, etc.
Challenging questions are awaiting new replies witch are due to come in the very
near future.
Key words: depression, old and new antidepressants, side effects, neurohormones,
new antidepressant molecules.
23

Evoluţia naturalistică de lungă durată prin toate studiile care s-au întreprins asupra depresiei
au schimbat optica prin care noi vizualizăm, înţelegem şi reconsiderăm depresia din punct de vedere
clinic în momentul actual. În timp ce anterior, foarte frecvent ea a fost considerată ca o boală
episodică, ultimele două decenii de cercetare au subliniat importanţa înţelegerii depresiei ca o boală
de lungă durată, o boală pe toată viaţa, chiar cu o multitudine de evoluţii posibile şi implicit un
prognostic tributar acestor avataruri.
O evaluare a acestei aprecieri longitudinale este crucială pentru înţelegerea tuturor
aspectelor depresiei; ca de pildă înţelegerea secvenţială şi limitativă a severităţii simptomatice
asigură o informaţie prognostică limitată. O înţelegere comprehensibilă a prognosticului pacientului
sau răspunsul terapeutic probabil, de asemenea necesită o perspectivă longitudinală:
- care dintre pacienţi este în postura de a se remite total?
- care va suferi o evoluţie de tip cronic?
- care este durata eficientă a tratamentului pentru a-l ajuta pe un pacient să depăşească
episodul de decompensare?
- care va fi durata tratamentului pentru a restabili o homeostazie timică de lungă durată?,
etc, etc.
La toate aceste întrebări clinicianul care are de tratat chiar şi un episod depresiv izolat,
trebuie să răspundă cu foarte mare acurateţe. De maniera în care el va răspunde la aceste întrebări şi
la o multitudine de alte întrebări, depinde evaluarea corectă a stării clinice a pacientului său, precum
şi prognosticul bolii sale într-o perspectivă comprehensibilă şi evident holistică.
O confuzie încă neprecizată complet rezultă din folosirea diferiţilor termeni cu semantici
diferite şi referiri diverse în decursul evoluţiei depresiei. Termeni similari cum ar fi recădere şi
decompensare au fost folosiţi în mod interşarjabil şi inconsistent în diferite studii. Ca o rezultantă
un sistem de urmărire longitudinală a pacienţilor „McArthur Foundations Research Network on the
Psychobiology of Depression” a recomandat folosirea următorilor termeni (Frank E, 1991):
- episod defineşte un anumit număr de simptome pentru o anumită perioadă de timp;
- remisia defineşte o perioadă de timp în care individul nu mai întruneşte criteriile
necesare pentru încadrarea bolii respective. În remisia parţială individul încă mai are un
minimum de simptome. Remisia totală, deplină a bolii este definită ca punctul în care
individul nu mai întruneşte nici un criteriu al tulburării şi nu mai are nici măcar
simptome minimale, reziduale;
- restituirea completă (recovery) defineşte o stare de remisiune totală care durează
pentru o perioadă definită de timp, în mod conceptual ea implică sfârşitul unui episod al
bolii şi nu boala în sine;
- decompensarea (relapse = reşută, recădere) defineşte o reapariţie a simptomelor în
suficientă măsură ca să îndeplinească toate criteriile caracteristice termenului de episod. Ea
24

apare la un interval de timp bine definit, înainte de remisiune. Conceptual aceasta se referă la
o reapariţie a unui episod şi nu la apariţia unor simptome insuficient remise (rebound);
- recurenţa este definită ca o revenire a totalităţii simptomatologiei apărând după
începutul perioadei de remisiune. Conceptual aceasta reprezintă începutul unui nou
episod al bolii (Frank E., Prien R. F., et al., 1991).
Un clinician experimentat cum e Martin B. Keller, profesor la „Brown Afiliatted Hospitals
Providence Rhode Island” a recurs la metodologia urmăririi longitudinale în studii reprezentative
pentru a putea concluziona asupra evoluţiei bolii depresive la subiecţii trataţi de diferiţi psihiatri în
diverse episoade ale evoluţiei bolii. Studiile la care a făcut recurs sunt:
1. „Studiul colaborativ al bolii depresive” – un studiu prospectiv pe termen lung naturalistic
asupra evoluţiei naturale a depresiei - în care subiecţii au fost recrutaţi din rândul pacienţilor
suferind de depresie şi solicitând ajutor psihiatric terapeutic la unul din următoarele Spitale
Universitare sau cu competenţe de învăţământ superior din SUA: Boston, Chicago, Iowa, New York
şi St. Louis.
În aceste studii au fost urmăriţi un total de 555 de subiecţi incluşi în diferite programe în
care episodul index al depresiei majore unipolare a fost urmărit pe un total de 18 ani, cu o
metodologie care vizează examinarea la intervale de 6 luni, pentru o perioadă de cel puţin 5 ani
după episodul index şi apoi anual pentru o perioadă de minim 18 ani.
Recent „Institutul Naţional de Sănătate Mintală” de la Bethesda a finanţat un program care
extinde acest studiu follow-up pe o perioadă de cel puţin 23 de ani asupra tuturor subiecţilor luaţi în
studiu.
2. Studiul Zürich efectuat de Angst şi care a fost unicul studiu prospectiv de lungă durată al
tulburărilor afective în Europa. În acest studiu 173 de pacienţi spitalizaţi cu depresie unipolară au
fost identificaţi între anii 1959-1963. Acest grup a fost apoi evaluat la fiecare 5 ani până la un total
de 21 de ani de urmărire clinică.
3. Metodologia longitudinală „M.O.S.” (Medical Outcomes Study) care examinează evoluţia
mai multor maladii (infarctul de miocard, insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială,
diabetul şi depresia) într-o varietate de structuri şi facilităţi medicale incluzând complexele
medicale de gabarit mare, micile structuri de praxis medical cât şi cabinetele medicale individuale
în 3 oraşe principale: Los Angeles, Boston şi Chicago. A fost ales un eşantion reprezentativ al
diferitelor specialităţi medicale, inclusiv psihiatria, şi toţi pacienţii au fost urmăriţi în intervalul de
timp februarie – octombrie 1986, fiind solicitaţi ca să participe voluntari la acest studiu. În total au
participat 20.000 de pacienţi care au fost evaluaţi la intervale de 3 ani.
Vom urmări pe scurt şi foarte succint evoluţia depresiei în funcţie de momentele de
schimbare a evoluţiei bolii – în momentul de remisie, în momentul de recidivă şi în momentul de
recurenţă.
25

a) În studiul prospectiv iniţiat de însuşi Keller, episodul index al tulburării majore depresive
s-a remis la 70 % din pacienţi în chiar primul an de la îmbolnăvire. Totuşi, dintre pacienţii care nu
s-au remis în primul an, mulţi au păstrat aceeaşi condiţie de neremisiune şi în următorii 5 ani.
Durata lungă a evoluţiei bolii i-a determinat pe investigatori să observe desfăşurarea episoadelor
consecutive de tulburare majoră care au jalonat evoluţia pacienţilor depresivi în cursul diferitelor
studii întreprinse de diverşi autori. S-a observat că pentru fiecare nou episod de depresie rata de
remisie era similară cu cea din decursul episodului index. Astfel, în cazul unui al doilea episod,
aproximativ 8 % din subiecţi nu s-au remis nici după 5 ani. Analiza consecutivă a episoadelor
secund, terţ şi al patrulea urmărite prospectiv, au dovedit cifre şi constatări similare. La al cincilea
episod, rata pare să descrească, dar nu în mod semnificativ, astfel că la fiecare episod de depresie,
aproximativ 10 % din indivizi, vor rămâne bolnavi pentru cel puţin o perioadă de 5 ani.
Această aparentă rată foarte crescută de cronicizare este surprinzătoare pentru cercetători
cum ar fi Keller. Un motiv de justificată îngrijorare în legătură cu acest rezultat, a fost acela că
populaţia de pacienţi studiată nu avea forme neobişnuite de rezistenţă la tratament. Studiul a folosit
eşantioane de pacienţi cu forme obişnuite de boală, atât în condiţii de spitalizare, cât şi de
ambulatoriu. În toate cele 5 centre cea mai mare parte a pacienţilor studiaţi au primit fie tratamentul
prescris de medici cu o bună competenţă profesională sau, în multe situaţii, au primit doze
subterapeutice pentru perioade mai scurte de timp decât necesita episodul respectiv de depresie.
Mai mult, alte studii au arătat date comparative: în studiul Zürich ca de pildă Angst şi
colaboratorii săi au raportat faptul că în timpul evaluării acestui follow-up, aproximativ 13 % din
pacienţi nu s-au remis din episodul de depresie majoră pentru care s-a făcut tratament. În studiul
M.O.S. pacienţii au fost împărţiţi după gradul de severitate; dintre cei care au suferit depresii mai
uşoare, aproximativ 65 % s-au remis într-un interval de 2 ani, păstrând riscul de recidivă, în timp ce
54 % din lotul pacienţilor cu forme mai severe de boală nu s-au remis nici după 5 ani de terapie
corect aplicată.
b) Al doilea element de schimbare în decursul evoluţiei bolii este recăderea.
Factorii predictivi de reşută (recădere) au inclus:
- episoade multiple de boală depresivă majoră
- vârsta avansată
- antecedente de boală psihică de natură non-afectivă.
Factorii predictivi de remisiune întârziată sunt:
- o perioadă mai lungă de evoluţie a episodului index
- vârsta avansată
- venituri familiale modice.
26

c) Studiul Zürich (Jules Angst, 1992) a raportat pe un follow-up de pacienţi depresivi,
existenţa unui procentaj de 25% dintre aceştia ca având numai un singur episod de depresie. În
schimb 3/4 din eşantionul luat în studiul de la Zürich au avut depresie recurentă, cu una sau mai
multe recurenţe. Angst examinând un număr de variabile socio-demografice nu a putut găsi nici un
factor predictiv de natură semnificativă care să se coreleze cu probabilitatea apariţiei unei recurenţe
în viitorul apropiat sau îndepărtat.
De asemenea şi alte studii pe termen lung au oferit date similare constând în rate ridicate de
recurenţă care au fost găsite şi confirmate şi de alţi cercetători.
Unica concluzie care se desprinde din analiza evoluţiei bolii în cele 3 ipostaze (remisia,
recăderea, recurenţa) este că boala depresivă e o boală cronică impunând un tratament de lungă
durată, chiar şi în formele aparent curabile.
Factorii de particularizare a evoluţiei depresiei
Aceste constatări paradoxale a evoluţiei depresiei şi discrepanţele existente în studierea
diferiţilor factori explicativi ai acestui fenomen în diferite epoci istorice, în diferite contexte şi din
incidenţa studierii mai multor variabile au condus toate la o singură concluzie – cea expusă în fraza
anterioară. Boala depresivă este o boală care are o evoluţie de lungă durată, cu o multitudine de
accidente şi de distorsiuni evolutive şi prognostice care trebuiesc cunoscute pentru a putea aplica
cele mai adecvate măsuri terapeutice. Vom încerca să trecem în revistă foarte sumar, dar într-un
mod comprehensibil şi util înţelegerii de către terapeut a particularităţilor acestor factori.
1. Comorbiditatea
Bolile medicale întunecă prognosticul depresiei cu care se pot afla într-o ecuaţie de
condiţionare comorbidă. Studiile existente sugerează faptul că boala somatofizică comorbidă ar
predispune indivizii la o înrăutăţire a prognosticului depresiei.
Dintre bolile psihice, un exemplu este depresia dublă care se referă la prezenţa distimiei şi a
tulburării depresive majore. În această tulburare episoadele depresive majore sunt suprapuse pe o
tulburare depresivă cu caracter cronic – tulburarea distimică. O suită de studii concepute cu mare
meticulozitate arată mai mult decât convingător că între 1/4 şi 2/3 a totalului pacienţilor cu tulburare
depresivă majoră există o asociere comorbidă cu distimia. Prezenţa comorbidă a distimiei poate
avea un important efect asupra cursului şi evoluţiei depresiei. În studiul colaborativ s-a constatat că
pacienţii cu depresie dublă se remiteau mult mai rapid din episodul de depresie majoră decât aceia
care aveau în exclusivitate doar o tulburare majoră depresivă. Autorii acestui studiu au constatat că
remiterea fenomenelor se rezuma în fond doar la o normalizare a fondului timic generat de
tulburarea suprapusă peste fondul distimic care continua să persiste şi după remiterea episodului
depresiv major.
27

Recidiva este cel puţin de două ori mai frecventă în depresia dublă decât în depresia majoră
manifestată în exclusivitate ca atare.
Dintre celelalte tulburări psihice abuzul de substanţă comorbidă are un efect detrimental
asupra evoluţiei depresiei. Subiecţii care erau în mod curent şi alcoolici au fost pe jumătate capabili,
în comparaţie cu subiecţii non-alcoolici depresivi de a se remite din episodul de depresie majoră.
Tulburările anxioase sunt în mod frecvent comorbide cu depresia. Prezenţa unei asemenea
tulburări comorbide pare să exercite un efect negativ asupra evoluţiei depresiei. Coryell (1992) a
constatat că pacienţii depresivi care suferă concomitent şi de tulburare de panică anxioasă au o
perioadă mai lentă de timp pentru a se remite de pe urma unui episod depresiv concomitent
manifestat, decât cei care nu prezintă această tulburare comorbidă.
2. Antecedentele familiale
Antecedentele familiale de depresie par să predispună un individ mai frecvent decât ceilalţi
subiecţi la depresie şi la forme de depresie trenantă rebelă, recidivantă sau rezistentă la tratament.
Studii epidemiologice au relevat existenţa unei corelaţii între antecedentele parentale,
încărcate, de tip depresiv şi evoluţia depresiei la copiii acestora.
3. Variabilele terapeutice
În mod clar una dintre problemele de cel mai mare interes practic este dacă tratamentul
farmacologic este capabil să modifice în mod semnificativ evoluţia depresiei. Antidepresivele sunt
în general folosite în toate stadiile evolutive ale depresiei: pentru a accelera remisia, pentru a cupa
evoluţia în faza acută, pentru a preveni recăderile şi recurenţele depresive. Totuşi, cu cât încercăm
să studiem în mai mare amănunţime evoluţia depresiei cu atât vom constata în mai mare măsură
incapacitatea tratamentului, fie farmacologic, fie cu mijloace non-farmacologice de a modifica în
mod hotărâtor evoluţia depresiei pe termen lung, la mare distanţă în timp după rezolvarea chiar cu
succes al unui episod acut depresiv.
Pe măsură ce ne îndepărtăm de la studierea efectelor tratamentului antidepresiv asupra
fazelor acute ale bolii şi încercăm să aprofundăm studiul evoluţiilor ulterioare ale depresiei şi mai
cu seamă ale cursului acesteia în stadiile ulterioare şi mai îndepărtate în timp, cu atât datele care se
oferă cercetătorului pledează convingător, în mai mică măsură, asupra curabilităţii depresiei fără
consecinţe şi fără necesitatea de a trata atât profilactic cât şi cu mijloace curative care implică
schimbări de strategii, noile episoade depresive care pot apărea imprevizibil la persoanele care au
avut cândva un episod depresiv major.
4.Alte subtipuri de depresie
Din această categorie fac parte depresiile cronice. Studiile fazei acute şi al tratamentelor pe
termen lung pentru acest subtip de depresie (depresia cronică) sunt de mare importanţă. În mod
particular lipsesc studiile vizând efectele formelor mai complexe de psihoterapie la aceşti pacienţi şi
28

mai cu seamă a terapiilor combinate farmacologico-psihoterapice. Recent, Keller şi colaboratorii
(Keller et. al, 2000) au comparat efectul tratamentului antidepresiv şi terapia cognitiv-behaviorală atât
fiecare luată separat, cât şi asociate sub forma terapiei integrate. Astfel, acest studiu oferă elemente
convingătoare de suport înţelepciunii clinice de combinare a acestor două tratamente pledând pentru
superioritatea acestei asociaţii faţă de folosirea fiecărui tip de medicaţie în mod singular.
Într-un alt studiu condus tot de Martin B. Keller secondat de echipa sa, pacienţii care au
primit placebo în timpul perioadei de întreţinere a bolii, au fost expuşi riscului de recurenţă de 4 ori
mai frecvent decât cei care primeau tratamentul cu Sertralină. A fost evident faptul că perioada de
recurenţă a fost amânată cu mult pentru pacienţii trataţi cu Sertralină în comparaţie cu cei trataţi
placebo. Reemergenţa simptomelor depresive a fost constatată la un procentaj mai mic de 26 % din
totalul pacienţilor trataţi cu Sertralină – un SSRI potent, cu bună toleranţă biologică şi bucurându-se
de complianţa pacienţilor – comparat cu o cifră de peste 50 % de recăderi a celor puşi pe tratament
cu placebo.
Forma subsindromală de tulburare depresivă - o atenţie deosebită a fost acordată în anii
recenţi unei aşa numite „forme minore” sau subsindromale de boală depresivă, un sindrom definit
de simptome care sunt aparent mai puţin severe decât cele ale tulburării depresive majore şi de mai
scurtă durată decât cele generate de tulburarea distimică. Frecvenţa tulburării depresive – forma
minoră – a fost estimată la 4 % într-un studiu epidemiologic (Epidemological Catchment Area).
Depresiile minore, în general, au putut fi divizate în două categorii distincte: episoade mai
puţin severe care apar în asociere cu tulburări depresive majore şi simptome care apar în mod
spontan. Persoanele identificate în studiile comunitare ca parcurgând experienţial tulburări
depresive minore, s-au dovedit, în decursul studiilor prospective, de a fi expuse unui risc mai mare
pentru absenteism şi pentru o creştere a nevoilor de asistenţă medicală decât persoanele fără
simptome depresive de acest fel. Mai mult, profilul factorilor de risc care le ameninţă echilibrul
timic este similar cu cel caracteristic pentru tulburarea depresivă majoră.
Odată cu apariţia unei entităţi subtipologice a depresiei denumită „sindromul depresiei
vitale” termen conceput de Weithbrecht în jurul anilor ’50, reluat de H.M. van Praag, cunoscut şi
ilustru cercetător la Spitalul Universitar din Maastricht (Olanda), modalităţile de particularizare a
evoluţiei depresiei încep să îmbrace alte aspecte. Astfel, sindromul depresiei vitale se detaşează net
de celelalte tipuri de sindroame depresive prin particularităţi de responsivitate la primele terapii
farmacologice iniţiate încă de la începutul psihofarmacologiei depresiilor, şi mai cu seamă printr-o
scăzută responsivitate la efectul placebo. Poate că acest din urmă caracter o deosebeşte net de multe
alte forme de depresie.
Un alt tip de depresie bazat pe conceperea unui construct nosologic care a fost introdus în
1959 de către West şi Dally modificat ulterior de Sargand este tipul de depresie caracterizat printr-o
29

combinaţie de simptome de anxietate severă şi o tulburare afectivă severă. De-a lungul anilor acest
diagnostic a fost reconceptualizat de grupul de la Universitatea Columbia condus de Donald F.
Klein bazat pe criteriile sistemului nosologic american DSM ajuns la varianta DSM-III în epocă şi
caracterizat printr-o reactivitate dispoziţională care se traducea prin următoarele simptome:
- creşterea apetitului
- bulimie
- creştere în greutate
- hipersomnie
- fatigabilitate intensă
- răspuns farmacologic preferenţial la IMAO, de asemenea răspuns terapeutic favorabil la
antidepresivele triciclice şi evident la SSRI.
Apariţia unor forme de depresie rezistentă la antidepresivele începutului de eră
psihofarmacologică a ridicat ipoteza existenţei unei heterogenităţi biochimice a depresiilor în
general, şi a depresiei vitale în special care se caracteriza printr-o refractaritate mai deosebită la
mijloacele de tratament ale începutului erei terapiei psihofarmacologice a depresiilor.
Descoperirea unor noi molecule de antidepresive în epoca imediat următoare apariţiei
primelor antidepresive triciclice – capul de serie fiind Imipramina sintetizată în 1958 de Kuhn - şi
apoi a Iproniazidei (Marsilid) care este prima medicaţie de tip inhibitor al monoaminooxidazei a
dovedit variabilitatea tipurilor de depresie prin tipurile diferite de răspuns terapeutic. Descoperirea
în LCR a unor concentraţii scăzute a acidului 5-hiroxiindolacetic care este catabolitul serotoninei
părea să reprezinte un marker biologic cu particularităţi de patognomonicitate, dar ulterior s-a
dovedit a fi total nespecific patologiei depresive de tip endogen (depresia vitală).
Formele de depresie în care existau asemenea particularităţi de ordin biochimic păreau a fi
corelate cu un răspuns favorabil la nortriptilină, care tocmai a fost sintetizată pornind de la
amitriptilină – care era un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei. Acest marker biochimic nu
era deloc patognomonic pentru subgrupul depresiilor vitale, el putând fi constatat într-o multitudine
de alte tipuri de depresie, precum şi în alte categorii diagnostice cum ar fi tulburarea anxioasă,
schizofrenia şi tulburările de personalitate.
Într-o epocă istorică a începutului psihofarmacologiei moderne, când pacienţi prezentând
stări depresive manifeste erau trataţi cu produşi conţinând triptofan şi la care era posibilă decelarea
unor carenţe de 5-hidroxitriptamină (precursorul serotoninei) prin administrarea pur şi simplu a
triptofanului, s-a prefigurat apariţia şi dezvoltarea unei categorii de medicamente antidepresive de o
deosebită eficacitate care aveau să-şi facă apariţia peste aproape un sfert de secol cu rezultatele pe
care le cunoaştem şi în zilele noastre când aceste ISRS-uri sunt printre cele mai eficiente
antidepresive, dar nu singurele capabile să producă efectul terapeutic scontat într-o multitudine de
alte forme de depresie care rămân aresponsive chiar şi la această medicaţie sau la combinaţiile de
antidepresive din care ISRS-urile nu lipsesc.
30

Descoperirea în ordine cronologică a unor subtipuri de depresie care în mod preferenţial
răspund la agoniştii 5-hidroxitriptaminici şi al altor subtipuri de depresie care răspund la agoniştii
noradrenergici au adus dovezi în plus pentru această heterogenitate biochimică. Studiile ulterioare
prin folosirea paradigmelor de depleţie a 5-hidroxitriptaminelor şi a catecolaminelor au furnizat
elemente de suport pentru dezvoltarea ipotezei heterogenităţii depresiilor. Depleţia în triptofan
soldată cu o deficienţă central-nervoasă a 5-hidroxitriptaminei era capabilă să inducă o recidivă la
pacienţii depresivi a căror stare urma să se amelioreze în mod spectacular prin administrarea
tratamentului cu ISRS-uri.
Administrarea α-metil-p-tirozinei, un inhibitor al tirozin-hidroxilazei şi prin urmare a
catalizatorului sintezei dopaminei şi a noradrenalinei, cauza recidivă la acei pacienţi care
răspundeau la inhibitorii recaptării selective a noradrenalinei. Exemplificările ar putea continua,
cele câteva argumente prezentate sub forma ipotezelor mai sus evocate, posedă credibilitatea
ştiinţifică care poate ca să explice de ce chiar şi într-un grup de depresii caracterizate prin
omogenitate fenomenologică, răspunsul terapeutic la antidepresive este foarte dificil de prezis.
Predictibilitatea răspunsului terapeutic al diverselor forme de depresie independent de diversitatea
sau de omogenitatea fenomenologică este o dovadă în plus a heterogenităţii substratului
neurobiochimic al depresiilor care, nu mai este nevoie ca să subliniem încă odată faptul, necesită
căutarea unor noi principii antidepresive cu o focalizare clară şi mult mai precisă pe alte substraturi
neurobiochimice care în momenul actual nu sunt bine elucidate.
Lipsa iniţială a unor studii clinice a antidepresivelor a evoluat în paralel cu absenţa unei
adecvate taxonomii a tulburărilor afective. Îmbunătăţirea sistemelor nosologice clasificatorii,
reconsiderarea şi reordonarea unei enorme cantităţi de material faptic clinic, a permis şi boom-ul
extraordinar de mare al proliferării descoperirilor şi sintezelor de substanţe antidepresive care a
început în jurul anilor 1960-1970. Ca o dovadă ilustrativă a acestei reciprocităţi o constituie
reconsiderarea noţiunii clinice a sindromului de depresie vitală care corespunde în sistemul
clasificator american DSM tulburării depresive majore de tip melancolic. Lipsa acuităţii sindromale şi
fenomenologice este un important obstacol în obţinerea unor rezultate pe măsura aşteptărilor noastre
în studiul unor noi agenţi cu acţiune antidepresivă de mare eficacitate, ţintite şi cu sporită specificitate.
Diferenţele simptomatologice între responsivii şi non-responsivii la antidepresive, precum şi
între pacienţii cu sau fără anumite perturbări de ordin biologic, nu pot fi încă identificate cu precizie.
Deoarece există încă neclaritate în selectarea criteriilor de departajare simptomatologică a diverselor
tipuri de depresie, cercetarea psihofarmacologică este încă profund afectată de excesiv de pronunţatele
rate a răspunsului placebo combinat deseori cu răspunsuri neconcludente obţinute cu diversele droguri
farmacologice aflate în stadiul de investigare. Exemplul este mult mai marcat în formele de depresie
cu componentă psihogenică în care rolul psihotraumelor declanşatoare are o importanţă deosebită –
31

formele aşa-zis endoreactive – precum şi în formele mixte de depresie, decât în depresia vitală. Cele
două tipuri de depresie, cea endoreactivă şi cea mixtă, afirmă van Praag ar fi mult mai frecvente decât
depresia vitală. Dacă aceste 3 tipuri de depresie sindromală ar fi grupate împreună efectul placebo ar
fi dominant faţă de răspunsul de tip farmacologic care este subreprezentat. Acestă lipsă de acuitate
sindromală face aproape imposibilă studierea unei specificităţi biologice clare în ciuda progreselor
care se înregistrează în momentul actual cu paşi rapizi faţă de specificitatea psihopatologică care încă
nu se poate corela cu specificitatea biologică a noilor droguri psihofarmacologice. Să nu uităm că
acest foarte important complex sindromologic al depresiei vitale al marilor neclarităţi care mai
persistă în farmacologia modernă, deschide noi piste evocatoare pentru găsirea unor noi modalităţi
operaţionale care să reintroducă în gândirea clinicienilor actuali preceptele unor concepte vechi într-o
nouă formulă de fuziune cu cele mai noi cuceriri şi dezvoltări în domeniul neurobiochimiei şi al
biologiei moleculare, singurele care pot asigura progresul şi clarificarea enigmaticelor întrebări pe
care vom încerca să ni le punem şi noi în finalul acestui articol prezentându-vă în mod sintetic câteva
din întrebările care îşi aşteaptă răspunsul.
Denumirea generică
Inhibitorii recaptării norepinefrinei:
� Desipramina
� Protriptilina
� Nortriptilina
� Maprotilina
Inhibitori ai recaptării 5-HT:
� Citalopram
� Fluoxetina
� Fluvoxamina
� Paroxetina
� Sertralina
5-HT-norepinefrine-inhibitori:
� Amitriptilina
� Doxepina
� Imipramina
� Trimipramina
� Venlafaxina
Agenţi activi presinaptici şi
postsinaptici:
� Nefazodona
� Mirtazapina
Inhibitori ai recaptării dopaminei:
� Bupropionul
( Wellbutrin)
Agenţi cu acţiune mixtă:
� Amoxapina
� Clomipramina
� Trazodona
Tabel 1. Clasificarea medicaţiei antidepresive
Doza
uzuală/zi
75-300 mg
20-60 mg
40-200 mg
100-225 mg
20-40 mg
10-40 mg
100-300 mg
20-50 mg
50-150 mg
75-300 mg
75-300 mg
75-300 mg
75-300 mg
150- 375 mg
300-600 mg
15-30 mg
200-400 mg
100-600 mg
75-300 mg
150-600 mg
32
Efectele secundare uzuale Observaţii
Somnolenţă, insomnii,
efecte anticolinergice,
greutate crescută, sedare,
aritmii
Insomnie, agitaţie, tulburări
gastrointestinale, disfuncţii
sexuale
Somnolenţă, hipotensiune,
efecte antialgice
Over-dose fatal
Siguranţă mai mare
în over-dose
Citocromul P450
Over-dose letal
Sedare Nu dau disfuncţie
sexuală
Insomie, agitaţie, aritmii
cardiace
Eliberare cu
“sustained release”
Somnolenţă, insomnie Hiperkinezii,
posibil priapism

Succesiunea de etape istorico-cronologice introduce un nou criteriu clasificator, de data
aceasta metaforic, în prezentarea eşalonată a progreselor terapiilor psihofarmacologice pe etape
(Pierre Schultz – 1999, Daniel F. Klein – 1993):
1. Antidepresivele trecutului – ar părea o etapă revolută şi sortită ca orice pionierat,
istoriografiei şi evocărilor destinate ocaziilor festive.
Prin excelentele proprietăţi terapeutice ale triciclicelor (capul de serie – Imipramina, folosită
iniţial ca antipsihotic – Roland Kuhn, 1957) acestea se menţin în continuare ca medicamente de
referinţă în toate studiile de omologare a eficienţei unui medicament în raport cu medicamentul
index – ca termen de comparaţie.
Ca şi derivaţii IMAO, triciclicele s-au dovedit în foarte scurt timp ca fiind foarte eficiente în
depresiile severe şi în depresiile atipice, precum şi într-o largă subtipologie de forme de boală
depresivă, în ciuda unor inconveniente datorate efectelor secundare, unele chiar cu consecinţe
severe: hipotensiune posturală, tulburări de conducere atrio-ventriculară, aritmii induse direct de
acţiunea cardiotoxică a antidepresivului ca urmare a antagonismului sistemului colinergic şi a
sistemului histaminergic obiectivat prin efectul de sedare uneori deosebit de disconfortant, precum
şi a efectului „quinidine-like” asupra canalelor ionice, cu riscul inducerii unor tulburări de aritmie
fatală (torsade de vârfuri cu fibrilaţie ventriculară letală)
O prejudecată care nu-şi mai justifică nici măcar menţionarea într-un studiu retrospectiv ca
acest subcapitol evocator, considera că „depresia uşoară” este aresponsivă la medicaţia
antidepresivă, opinie care s-a schimbat radical, mai ales în urma cercetărilor lui Keneth Kendler
(1997) care postulează că până şi procesarea „adversivă” a evenimentelor de viaţă este condiţionată
genetic, ca să nu mai vorbim despre conformarea sistemului de suport social ca având la bază
mecanisme genetice şi că însăşi „depresia psihogenică” – formă prototipală de „nevroză depresivă
reactivă” este în fapt o subtipologie de depresie de tip endogen sau o formă endogenă cu substrat
predispoziţional genetic şi indusă reactiv-contextual (Hagop S. Akiskal, 1995).
În urmă cu aproape jumătate de secol, entităţi clinice ca distimia, tulburarea afectivă
sezonieră, disforia premenstruală nu erau diagnosticate ca atare fiind considerate ca aparţinând unui
capitol de patologie – nevrozele – ce erau abordate după cu totul alte principii (psihoterapie,
reconfortare, cure de odihnă, mai ales concedii cu scoatere din producţie, etc). În cadrul larg al
nevrozelor, erau tulburări, cum ar fi tulburarea anxioasă de panică, considerată ca o formă de
depresie, ce era tratată farmacologic de către clinicienii francezi cu IMAO şi în general cu
psihoterapie psihanalitică.
Descoperirea substratului neurobiologic al tulburării de panică pe baza răspunsului terapeutic
la testul terapeutic cu antidepresive triciclice (imipramină, clomipramină) a dus la deprinderea din
grupul „nevrozelor anxioase” a acestei noi entităţi şi la creerea noii configuraţii nosologice, făcând
33

parte din capitolul „tulburărilor anxioase”, recrutate de cercetători la locul potrivit în sistemul
nosologic american DSM, care încă nu ajunsese la ediţia a 3-a, de către Donald F. Klein şi Max Fink
(1962). Din lotul de 180 pacienţi trataţi cu triciclice au selectat un număr de 14 pacienţi care s-au
dovedit ulterior a corespunde unei noi criteriologii: „tulburarea cu atacuri de panică anxioasă” –
element de bază a tulburării de panică anxioasă în toate sistemele clasificatorii ulterioare.
Alte indicaţii ale triciclicelor, cu bune rezultate au fost enurezisul la copii şi ejacularea
prematură.
Alte recomandări mai fanteziste au vizat utilizarea imipraminei (Bigger et. al, 1997) ca
medicaţie antiaritmică, într-o posologie de 300 mg pe zi, încercând a demonstra că numărul de
extrasistole ventriculare pot fi reduse drastic odată cu suprimarea cauzelor repetative (recurente) de
tahicardie ventriculară. Mai mult, studii mai recente confirmă inducerea unor efecte halucinatorii şi
delirante la pacienţii non-psihotici supuşi unor doze foarte mari de antidepresive triciclice.
Ipoteza monoaminergică a depresiilor, care era singura în acea epocă de pionierat
farmacologic, nu explica încă mecanismele reale ale acţiunii triciclicelor şi implicit nu putea furniza
date asupra tipurilor de depresie cu disfuncţionalităţile neurobiochimice predominante, vizând fie
sistemul noradrenergic (cum ar fi clomipramina prin catabolitul său activ desmetilclomipramina)
care are un efect inhibitor puternic asupra recaptării noradrenalinei şi în bună măsură şi asupra
sistemului serotoninergic.
Din aceeaşi categorie face parte şi imipramina, care are un efect mai slab asupra serotoninei,
dar acţionează puternic asupra noradrenalinei. Surmontilul (trimipramina) sintetizată mai târziu, dar
făcând parte tot din categoria antidepresivelor triciclice, manifestă efecte deosebit de interesante.
Trimipramina este un inhibitor al recaptării 5-HT şi norepinefrinei (în doze terapeutice de 75-300
mg), manifestând un potenţial unic de acţiune asupra sistemului dopaminergic, pe care nu-l mai
exercită nici un alt triciclic (Robert Post, 1995).
Acest compus antidepresiv a dovedit pe baza unor concluzii recente că ar avea efecte de tip
antagonic de potenţă moderată asupra receptorilor D2 şi D4 – aproape similare cu antipsihoticul
„atipic” Clozapina (Leponex). A fost raportat a avea în studii deschise o bună eficacitate în
monoterapie în formele acute de schizofrenie şi în depresia psihotică.
În baza efectelor sale de blocare a receptorilor D2 şi D4, precum şi a efectelor sale
antidepresive ca inhibitor al recaptării 5-HT şi noradrenalinei, Surmontilul este recomandat de
Robert Post (Departamentul de Psihiatrie Biologică, NIMH – Bethesda, Maryland) în bolile
bipolare cu depresii refractare cu reciclare rapidă.
O altă indicaţie clinică soluţionată prin prescrierea de antidepresive triciclice, pleca de la
premisa existenţei unor suferinţe diverse cu expresie somatică (cefalalgii diverse, sindroame
migrenoide, simptome de ulcer peptic cu foame dureroasă, diverse aritmii, hipertensiune de graniţă,
34

prurigo, etc) interpretate diagnostic ca aparţinând unui tablou clinic heteroclit – depresia mascată -,
deoarece în ciuda unei diversităţi de cauze aparente şi localizări foarte diverse, au bună
responsivitate terapeutică la triciclice.
Deşi constatată des, entitatea clinică de depresie mascată, în cazurile rebele eşuate cu
terapiile prescrise pentru afecţiunile presupus răspunzătoare de acuzele respective, nu întotdeauna
este cauza producerii acelor simptome, pentru că – în replică spun specialiştii în materie –
tulburările aritmice răspund deseori la triciclicele antidepresive, hipersecreţia gastrică răspunde bine
la efectul histaminergic H2 al triciclicelor, iar hipertensiunea moderată răspunde bine la efectul
adrenolitic α2 al acestor antidepresive.
Aminele terţiare ale triciclicelor (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina,
trimipramina) sunt demetilate în amine secundare (desipramina, nortriptilina,protriptilina).
Aminele secundare ce rezultă din demetilarea celor terţiare, sunt mai puţin sedative, induc mai
puţine efecte colinergice, consevându-şi în schimb toate proprietăţile terapeutice.
Deşi metaforic considerate antidepresive de domeniul trecutului, ele continuă a fi folosite,
uneori cu rezultate excelente în cazurile bine selectate. În schimb precursorii catecolaminelor: Lfenilalanina
şi L-tirozina sau indolaminele (5-hidroxi-L-triptofanul şi L-triptofanul) nu se mai
prescriu.
IMAO şi-au făcut debutul în 1951 odată cu sintetizarea tuberculostaticului izoniazidă din
care provine primul reprezentant folosit în terapia depresiilor – iproniazidul.
Kline, Crane şi Scherbel au observat efectele psihostimulante ale IMAO introducându-le cu
bune rezultate în terapie, dar şi cu riscurile care le-au limitat mult utilizarea.
2. Antidepresivele prezentului
Apariţia antidepresivelor non-triciclice şi non-IMAO (fluvoxamina – primul ISRS,
mianserina – un tetraciclic, moclobemida – un IMAO reversibil şi tianeptina – un activator al
recaptării selective a serotoninei) a schimbat în oarecare măsură complianţa terapeutică, dar nu şi
prognosticul şi frecvenţa recidivelor. Aceste antidepresive nu au adus revirimentul aşteptat de
specialişti şi de către pacienţi.
� antidepresivele de primă generaţie sunt triciclicele şi IMAO;
� antidepresivele de generaţie secundară sunt reprezentate de inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS);
� antidepresivele de generaţia a treia includ molecule recente, cum ar fi: mirtazapina,
nefazodona, milnacipramul, reboxetina.
Diferenţele nu sunt esenţiale între medicamentele aparţinând celor 3 categorii de generaţii
diferite. De exemplu, mirtazapina şi nefazodona, recent lansate în marketing-ul farmaceutic,
prezintă asemănări izbitoare cu structurile chimice ale mianserinei şi respectiv trazodonei. În
35

termeni cronologici, ca succesiune în timp, mirtazapina şi nefazodona trebuiesc considerate ca
agenţi terapeutici de generaţia a doua, mai degrabă decât antidepresive de generaţia a treia.
Complianţa s-a îmbunătăţit, cazurile de „drop-out” au diminuat simţitor, prin îmbunătăţirea
profilului de efecte secundare (sedarea şi somnolenţa, tulburările de dinamică sexuală la medicaţia
de primă generaţie).
Tulburările anxioase par a beneficia de noile generaţii de medicaţie antidepresivă, prin
efectul anxiolitic al acestora, ceea ce ar limita într-o bună măsură riscurile de inducere a toleranţei şi
dependenţei, imputabile folosirii benzodiazepinelor a căror utilizare s-a răspândit mult peste
aşteptările prognozate de specialişti în urmă cu numai două decenii.
Din cauza recomandărilor ce depăşesc cu mult aria nosologică a depresiilor, ni se pare mai
oportună folosirea unui termen cu o mai bună acoperire nosologică – tulburări responsive la
antidepresive şi care cuprind la rândul lor o mare varietate de:
- tulburări afective: depresii majore cu şi fără tulburări psihotice sau melancoliforme,
distimii, depresia bipolare, tulburarea premenstruală disforică, tulburarea afectivă
sezonieră, depresia de însoţire a unor boli cu substrat organic (demenţele,boala
Parkinson, accidentele cerebrovasculare, lupusul eritematos, scleroza în plăci);
- tulburări anxioase: tulburări anxioase de panică cu şi fără agorafobie, fobia socială,
tulburarea obsesiv-compulsivă, PTSD;
- alte tulburări: bulimia nervoasă, atacurile de agresivitate, sindromul de oboseală cronică,
ejacularea prematură, enurezis, tricotilomania şi jocul patologic dintre tulburările de
control ale impulsurilor.
Tot din această grupă ar face parte:
� S-adenozilmetiononă (donator de metil)
� Hormonii tiroidieni
� Inozitol
� Medicamente extrase din ierburi (St. John’s wort)
� Stabilizatorii de dispoziţie
� Inhibitori ai sintezei cortizolului
3. Antidepresivele viitorului
Antidepresivele din cele 3 generaţii menţionate deja au în linii mari aceiaşi eficacitate
clinică în tratarea depresiei majore, iar cele din generaţia a doua şi a treia împărtăşesc lipsa efectelor
secundare letale în over-dose, ca şi o mai favorabilă configuraţie a profilului de efecte secundare la
dozele terapeutice rezonabile.
36

Antidepresivele de generaţia a patra sunt aşteptate să apară în practica curentă. Se aşteaptă
să aibă un profil mai convenabil de efecte secundare şi o mai bună eficienţă clinică. Ele vor trebui
să îndeplinească criteriile unui antidepresiv ideal:
- procentul responsivilor trebuie să fie cel puţin de 90 %;
- răspunsul terapeutic trebuie să fie realizat în decurs de ore sau zile, nu săptămâni sau luni;
- calitatea răspunsului terapeutic trebuie să fie bună, fără simptome reziduale;
- riscul inducerii virajelor de manie sub terapie cu antidepresive la bipolari, trebuie să fie
foarte scăzut;
- disconfortul fizic al medicaţiei să fie foarte redus;
- interacţiunile între diversele medicaţii să fie foarte puţine şi nesemnificative ca şi
consecinţe;
- risc letal precum şi efecte secundare severe în caz de over-dose – extrem de scăzute;
- medicaţia nu trebuie să aibă contraindicaţii în cazul unor condiţii somatice comorbide;
- medicaţia trebuie să regleze mecanisme patogenice, mai degrabă decât efecte
simptomatice.
Tehnicile de genomică şi proteomică vor înlocui capacitatea terapeutului să identifice
nenumărate diferenţe între gene şi expresia proteinelor între pacienţi şi persoanele de control, între
diferitele categorii clinice de pacienţi, între persoanele responsive şi non-responsive la terapie şi
între cei cu efecte similare şi cei fără asemenea efecte (Steimer et. al, 2001).
Polimorfismul transportorilor serotoninici transmembranari (5-HTT) sugerează o cale
generoasă în soluţii, atât pentru pacient cât şi pentru terapeut, fără excluderea intereselor specifice
fiecărei ipostaze şi fiecărui component din ecuaţia terapeutică (Smeraldi, 1998; Zanardi et. al, 2000).
Găsirea unui antidepresiv tip „panaceu” sau „passepartout” care să poată fi util tuturor
pacienţilor este o himeră, deci un deziderat de domeniul irealizabilului.
Perioada de intrare operaţională în acţiune cu maxim de eficienţă a antidepresivului trebuie
scurtată de la săptămâni şi luni la ore, cel mult zile.
Mecanismele de acţiune ce induc schimbarea de dispoziţie scontată de la depresie şi disforie
la eutimie şi chiar euforie eutimică nu sunt aceleaşi cu cele care concură la menţinerea unei stări de
dispoziţie normală. Problema sintetizării unui antidepresiv care nu va induce manie la indivizii cu o
anumită predispoziţie, deoarece această trecere de la depresie la manie este un simptom al
bipolarităţii, dar poate fi şi un accident iatrogenic. ISRS-urile şi bupropionul (Wellbutrinul) ce va fi
introdus şi la noi în terapia uzuală, par a induce în mai mică măsură viraje manice sau hipomanice.
Dezvoltarea şi apariţia unor noi molecule de sinteză cu efect antidepresiv (vezi tabelul 2) se
bazează pe ţinte bine cunoscute (cum ar fi receptorii membranari, transportorii şi enzimele catalitice
şi efectorii amonoaminelor) precum şi pe ţinte noi, cum ar fi proteinele de semnalizare intercelulară
(neurogeneză, sinaptogeneză şi neurodegenerescenţă) sau transduceri ale semnalelor intracelulare
(mesagerii secundari şi terţiari).
37

Acţtiunile farmacologice ale antidepresivelor vor produce modificări şi schimbări
semnificative în mesagerii secundari, în expresia genelor precoce şi precocissime, în sinteza
proteinelor, în modificările de sinaptogeneză şi neurogeneză, de metabolisme cerebrale, activitate
celulară glială, de secreţie a hormonului de stress, de echilibru între factorii neuroendocrini şi
factorii neuroimunologici şi expresia genelor neuropeptidice.
Un efect comun mai multor tipuri de terapie asociată ca aplicarea deprivării de somn,
terapie electroconvulsivantă, a medicaţiei psihotrope antidepresive, implică procesul de „downregulation”
al mesagerului acidului ribonucleic (mARN) al corticotropin-releasing-hormonului şi
procesul de „up-regulation” al mARN al receptorului glucocorticoid din hipotalamus, două procese
ce reflectă un feed-back negativ asupra activităţii axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
O întrebare provocatoare cu consecinţe imediate şi de perspectivă apropiată va fi să stabilim
ordinea şi prioritatea modificărilor reprezentănd acţiunile primare ale antidepresivelor şi care sunt
consecinţele modificărilor secundare ale acţiunii unor molecule terapeutice cu diverse mecanisme
modale de acţiune asupra diverselor ţinte, dar şi a efectelor de ordin practic şi clinic asupra
pacientului aflat în tratament (vezi tabelul 2).
Inhibitori ai COMT
Molecule de ISRS ce
antagonizează receptorii 5-HT1A
presinaptici (dendritici)
Modularea compuşilor endogeni
ce inhibă eliberarea 5-HT
Tabel 2. Modalităţi de acţiune a noilor potenţiale antidepresive
Catecol-o-metil-transferaza este enzima ce participă
în catabolismul monoaminelor
Vor împiedica creşterea serotoninei în spaţiul interstiţial prin
inhibiţia receptorilor 5-HT1A
Există un ligand endogen ce are efcte de ISRS. Modularea acestui
ligand poate efectua acţiuni de tip antidepresiv
Modularea melatoninei Agoniştii melatoninici pot acţiona cu efect antidepresiv
Inhibarea axei HPTA Antagoniştii de CRH au rol antidepresiv. Inhibitorii sintezei
cortizolului – ketoconazolul sau metyrapona au efecte
antidepresive. Vasopresina stimulează secreţia corticotropinică
(ACTH)
Urocortina – afinitate pentru receptorii CRH
Modularea sistemului colinergic Receptorii nicotinergici au acţiune modulatorie.Agoniştii
nicotinergici au efecte antidepresive.
Modularea sistemului GABA-ergic Agonişti inverşi ai receptorilor centrali BZD-potenţiali antidepresivi
Modularea receptorilor
neuropeptidici sau ai enzimelor
catabolice
MK 869- antagonist al NK1, dar alţi antagonişti de substanţă P sunt
pe cale de elaborare. Captopril – efect antidepresiv prin inhibarea
peptidazei ce metabolizează opioizii endogeni.
Modulatorii de mesageri secundari Rolipram este un inhibitor de fosfodiesterază de tip 4 (influenţează
protein kinazele)
Alţii Antagoniştii receptorilor citokinici- efect antidepresivi bazaţi pe
ipoteza inflamatorie a depresiei.
Modafinil: subpresor de somn paradoxal dă deprivare de somn
Antagonişti de receptori adenozinici.
Glutamatul şi neurotransmisia GABA-ţinte pentru noile
antidepresive
38

Bibliografie
1. Frank E, Prien RF, Jarrett RB et al, 1991 – Conceptualization and rationale for consensus
definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse and
recurrence. Arch. Gen. Psychiatry, 48, 851-855.
2. Keller MB, Shapiro R, Lavori PW, et al, 1982 – Recovery in major depressione disorder:
analysis with the life table and regression models. Arch. Gen. Psychiatry, 39, 905-910.
3. Angst J, 1992 – How reccurent and predictible is depressive illness? In: Montgomery
S,Rouillon F. ed. Long-term treatment of depression. New York. Wiley.
4. Coryell W, Endicott J, Andreasen NC et. al, 1998 – Depression and panic attacks: the
significance of overlap as reflected in follow-up and family study data. Am. J. Psychiatry,;
145, 293-300.
5. Keller MB, Mc Cullough JP, Klein DN et al., 2000 – A comparison of nefazodone, the
cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the
treatment of chronic depression. N. Engl. J. Med., 342, 1462-1480.
6. Pierre Schultz, 1999 – Are all antidepressants alike. Dialogues Clin. Scien., 1, 632-635.
7. Donald F. Klein, 1993 – False suffocation alarms, spontaneous panics, and related
conditions. An integrative hypotesis. Arch. Gen. Psychiatry, 50, 306-317.
8. Kuhn Roland, 1957 – Über die Behandlung depressiver Zustände mit einem
iminodibenzylderivat (G22355). Schweiz Med. Wohenschr., 87, 1135-1140.
9. Kendler KS, Karkowschi – Shuman L, 1997 – Stressful life events and generic liability to
major depression: genetic control of exposure to the environment? Psychol. Med., 27, 359.
10. Kendler KS, 1997 – Social support: A genetic – epidemiological analysis. Am. J.
Psychiatry, 154, 1398.
11. Akiskal HS, 1995 – Toward a temperament-based approach to depression: implications for
neurobiologic research. Adv. Biochem. Psychopharmacol., 49, 99.
12. Klein Donald F, Fink Max, 1962 – Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am. J.
Psychiatry, 119, 432-438.
13. Bigger JTR, Giardina EG, Perel JM et. al, 1977 – Cardiac antiarrhytmic effect of
imipramine hidrocloride. N. Engl. J. Med., 296, 206-208.
14. Post Robert, Weiss SRB, 1995 – The neurobiology of treatment resistent mood disorders. In
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. FE Bloom, DJ Kupfer editors,
Raven, New York.
15. Favis W A, 1958 – The history of Marsilid. J. clin .Exp. Psychopatol. Q.Rev. Psychiatry
Neurol., 6, 1-10.
39

16. Steimer W, Muller B, Leucht S , Kissling W., 2001 – Pharmacogenetics: a new diagnostic
tool in the management of antideprssive drog therapy. Clin. Chim. Acta, 308, 33-41.
17. Smeraldi E, Zanardi R, Benetti F et al., 1998 – Polymorphism within the promtorer of the
serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol. Psychiatry, 3,
508-511.
18. Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, et al., 2000 – Efficacy of paroxetine in depression is
influenced by a functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter
gene. J. Clin. Psychopharmacol., 20, 105-106.
40

TERAPIA BIOLOGICĂ A DEPRESIILOR
I. Grecu Gaboş, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela Pop
Clinica Universitară Psihiatrie Nr. I Tg-Mureş
Rezumat
Terapia stărilor depresive a constituit şi constituie preocuparea permanentă a
medicilor şi a psihiatrilor tuturor timpurilor, fiind concepută ca un tratament global
individualizat.
O altă problemă importantă care a apărut de-a lungul timpurilor este diferenţierea
tratamentului biologic de cel nonbiologic, constatându-se că pacienţii depresivi
reacţionează mai bine la tratamentul medicamentos dacă acesta se aplică împreună
cu psihoterapia. În terapia biologică intervin antidepresivele ţinând cont de
caracteristicile psihofarmacologice ale acestora, alături de privarea de somn,
fototerapia şi ECT.
Cuvinte cheie: depresie, terapie biologică, antidepresive-fototerapie.
THE BIOLOGICAL THERAPY OF DEPRESSIONS
Abstract
The therapy of depressions has constantly been the doctors and the psychiatrists
concern at all times. It is conceived as a global individualized treatment. An
important issue that appeared in time is the difference between biological and nonbiological
treatment (therapy). It has been proved that depressive patients respond
much better to the drug therapy if it is associated with psychotherapy. In the
biological therapy antidepressants are implied due to their psychopharmacological
characteristics. Provoking sleeplessness, phototherapy and ECT are implied as well.
Key words: depression, biological therapy, antidepressives- phototherapy, ECT.
Depresia este considerată una dintre cele mai frecvente şi mai grave tulburări psihice
reprezentând chiar o problemă multidisciplinară şi deşi examinările pe populaţii arată progrese în
diagnosticul şi tratamentul acesteia, totuşi este încă subdiagnosticată şi subtratată (5).
De la mijlocul anilor 1960 apar din ce în ce mai multe antidepresive. Astfel, dintre
inhibitorii de recaptare amintim: triciclicele ca Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina;
tetraciclicele ca: Maprotilina, şi Mianserina din grupa IMAO: Nialamida, care deşi erau considerate
preparate eficiente s-a constat că, şi dacă dozele sunt crescute în mod treptat acestea pot totuşi să
producă efecte secundare (6).
Preparatele triciclice şi tetraciclice sunt denumite „preparate clasice” deoarece au intrat în
uzul terapeutic de mai mult de 40 de ani.
41

Astfel se cunosc bine efectele secundare anticolinergice pe lângă care prezintă şi un
potenţial pericol prin efectul lor antiadrenergic (hipotensiunea ortostatică, colaps, precum şi
anorgasmia, tulburări de portenţă, creştere în greutate).
Preparatele nonselective din grupa IMAO prin nerespectarea dietei pot să conducă la crize
hipertensive, motiv pentru care utilizarea lor este într-un spectru mai restrâns (13).
Contrar efectelor secundare acestea nu pot fi excluse definitiv din tratamentul depresiei (4, 10).
Inhibitorii ireversibili şi non-selectivi de monoaminoxidoză (RIMA): Nialamid, Phenelzin,
Tranylcipromin sunt antidepresive foarte eficiente mai ales în cazul bolnavilor depresivi care nu au
reacţionat la preparatele din grupa inhibitorilor recaptării. O dezvoltare semnificativă a adus şi
apariţia inhibitorilor MAO-A selectivi de tipul Moclobemidei deoarece administrarea acesteia nu mai
necesită dieta, neproducând criza hipertensivă, iar în prezent acest preparat este în evidenţa grupei
RIMA (14).
Medicamentele din grupa SSRI (Fluvoxamin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram)
sunt în circulaţie de aproximativ 10 ani şi au revoluţionat tratamentul depresiei şi a unor tulburări
anxioase. Proprietăţile comune sunt: inhibă selectiv într-un grad înalt recaptarea serotoninei – 5-HT
la nivelul celulelor presinaptice şi creşte prin aceasta concentraţia 5-HT în fanta sinaptică (7).
SNRI, în mod selectiv inhibă recaptarea noradrenalinei, neacţionând asupra celorlalţi
neurotransmiţători.
Reboxetina este lipsită de efect anticolinergic, efectul antidepresiv apare în general rapid şi
în depresiile severe corectând disfuncţia socială, anergia.
Esenţa mecanismului de acţiune al antidepresivelor duale e inhibarea recaptării serotoninei
şi noradrenalinei sau creşterea eliberării celor doi neurotransmiţători. Mirtazapina inhibă receptorii
5-HT2 şi 5-HT3 faţă de Nefazodonă care acţionează la nivelul postsinaptic 5-HT2. Mirtazapina are
efect antidepresiv şi anxiolitic, fără efecte secundare gastrointestinale şi sexuale.
Venlafaxina, în doză mică-75 mg are efect în special serotoninergic, iar în doze peste 200
mg efect noradrenergic. Dintre efectele secundare în doze mari se pot constata creşteri tensionale
Alte antidepresive şi preparate cu acţiune antidepresivă utilizate in tratamentul depresiilor:
Coaxil (Tianeptina) are efect antistress, adică inhibă creşterea ACTH-ului şi a cortizolului,
creşte recaptarea serotoninei şi scade concentraţia plasmatică a acesteia fiind indicat în depresii cu
anxietate.
Alprazolamul deşi are indicaţia majoră în tulburările anxioase, în dozele mici de 1-3 mg/zi
este un adjuvant foarte util antidepersivelor, mai ales în depresiile cu forme anxioase şi agitate. În
dozele mari de 4-8 mg/zi au chiar acţiune antidepresivă.
Buspirona este agonistul selectiv al receptorilor postsinaptici 5-HT1A care în doze de 5-30
mg are în primul rând efect anxiolitic având indicaţie primordială în tulburările anxioase, iar în doze
mai mari de 30-90 mg/zi are efect antidepresiv (12)
42

Indicaţia primară a Carbamazepinei în psihiatrie este mania şi tratamentul profilactic al
depresiei bipolare. Are şi efect antidepresiv la 600-1200 mg/zi (8).
Litiul pe lângă efectul antimaniacal prezintă şi efect antidepresiv, fiind folosit mai ales în
tulburările bipolare. Se presupune că eficienţa terapeutică a litiului se realizează prin controlarea şi
readucerea la normal a „ritmului ceasului biologic”.
Acidul valproic este indicat într-o doză de 1500-2000 mg/zi fiind indicat în tulburări afective
cu cicluri rapide sau la cei rezistenţi la tratamentul cu litiu. (2)
Precursorii serotoninei şi noradrenalinei
Foarte multe examinări au demonstrat că administrarea de 1-4 mg de L–triptofan (precursor
al serotoninei) este foarte eficace în tratamentul depresiei, chiar în cazurile cu rezistenţă terapeutică,
dar datorită efectului secundar alergic cunoscut sub forma sindromului mialgic-eozinofilic, multe
ţări au exclus acest preparat din terapie (8).
Mecanismele de acţiune ale antidepresivelor sunt:
1. inhibarea recaptării serotoninei şi/sau a noradrenalinei;
2. inhibitori de MAO;
3. creşterea sintezei cu ajutorul precursorilor;
4. creşterea acţiunii receptorilor postsinaptici;
5. antagonizarea autoreceptorilor inhibitori presinaptici;
6. creşterea recaptării serotoninei.
Indicaţia terapeutică a antidepresivelor şi a timostabilizatorilor nu este localizată numai în
sfera de tratament a depresivilor ci şi în alte tulburări afective cum ar fi tulburarea de panică,
agorafobia, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea anxioasă generalizată, sindromul
premenstrual, bulimia precum şi tulburarea schizoafectivă de tip depresiv. Scopul urmărit este
vindecarea şi prevenirea recăderii.
Antidepresivele sunt indicate în variatele forme clinice de depresie: episod depresiv major
recurent, tulburarea afectivă bipolară cu episod depresiv, tulburarea distimică. (1).
Timostabilizatoarele (Litiul, Carbamazepina, Acidul valproic, Clonazepamul) sunt indicate
în tratamentul profilactic al bolii bipolare.
Tratamentul episodului depresiv are trei faze:
I. faza acută în care farmacoterapia ţine până la remisia simptomatologiei depresive, în
cazurile ideale 3-4 săptâmâni.
II. faza de întreţinere. Dacă în această fază bolnavul întrerupe tratamentul, posibilitatea
recăderii este foarte mare, motiv pentru care terapia trebuie continuată şi după
disiparea simptomatologiei depresive încă 6-8 luni în doză terapeutică neschimbată.
Această fază e cunoscută sub numele de terapie de întreţinere.
III. terapia profilactică cu profilaxie prelungită sau episodică.
43

Privarea de somn. Perturbarea ciclului somn-veghe din depresiile endogen face parte din
desincronizarea ritmurilor circadiene şi se manifestă printr-un somn prescurtat şi superficial cu
diminuarea stadiilor 3 şi 4 şi perturbarea duratei şi frecvenţei obişnuite a diferitelor faze şi treziri
foarte matinale. Se presupune că privarea de somn constituie o metodă terapeutică introdusă de
Pflug în 1972 şi Vogel în 1973 cu efecte antidepresive satisfăcătoare. Metoda se poate rezuma la
menţinerea trează timp de 36 ore a pacienţilor depresivi, în special a celor cu depresii endogene
monopolare.
În clinica noastră prin privare de somn timp de 36 de ore bisăptămânal am tratat (între anii
1984-1992) un număr de 67 bolnavi cu depresii monopolare la care antidepresivele nu au dus la
ameliorări bune iar convulsioterapia nu se putea aplica, eficienţa terapeutică apărând după a doua şi
a treia şedinţă (9).
Examinările noi au arătat că privarea parţială a somnului aduce aceleaşi efecte benefice ca şi
privarea totală (11).
Deşi mecanismul de acţiune al privării de somn nu este încă complet elucidat, totuşi ca şi
ipoteză se consideră rolul noradrenalinei şi serotoninei în mecanismul somnului.
La fototerapia (Light-terapy) aplicată în 2-3 reprize de 1-2 ore dimineaţa, la prânz şi
eventual în jurul orelor 16-17 răspund foarte bine depresiile sezoniere (15). Aceasta constituie o
metodă terapeutică non-farmacologică dar biologic activă cu ameliorări rapide, ieftină şi fără efecte
indezirabile, supărătoare.
Cu toate că electorconvulsioterapia constituie un mijloc terapeutic controversat ea rămâne o
metodă folosită cu eficienţă în clinica psihiatrică având indicaţii precise în: depresia stuporoasă, în
stări extreme cu pericol suicidar în care tratamentul sedativ nu aduce ameliorare, în depresiile
psihotice cu răspuns tardiv la tratament sau refractare. (3).
În concluzie, recunoaşterea depresiei şi instituirea unui tratament corect este unul dintre
obiectivele cele mai importante ale managementului depresiei.
O depresie nerecunoscută şi netratată aduce prejudicii foarte mari.
Cu toate achiziţiile de numeroase antidepresive şi preparate timostabilizatoare, totuşi mai
avem încă multe dificultăţi în tratamentul stărilor depresive.
Bibliografie
1. American Psychiatric Association, 1993 – Practice Guidline for major depressiv disorder in
adults. Amer. J. Psychiat. 150-April. Suppl.
2. American Psychiatric Association, 1994 – Practice Guidline for the treatment of patients
with bipolar disorder. Amer. J. Psychiat. 151-December Suppl.
44

3. Currier, B. M., Murray, G. & Welch, Ch., 1992 – ECT for post-stroke depressed patient J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 4, 140-144.
4. Dean, C., Surtees, P G., Sashidharan, S. F, 1983 – Comparison of research diagnostic
systems in an Edinburgh community sample. Br. I Psychiatry, 142, 247-256.
5. Druss, B.G., Hoff, R.A., Rosenheck, R.A., 2000 – Underuse of antidepressants in major
depression: prevalence and correlates in a national sample of young adults. J. Clin. Psychiat,
61, 234-237.
6. Gabos Grecu, I., 1995 — Aspecte clinico-statistice şi terapeutico-profilactice în tulburările
depresive de tip reactiv. Teză de doctorat, UMF. Iaşi, 289-343.
7. Gabos Grecu, I. Gabos Grecu, M., Pop, M., Sava C., 2002 – Tratamentul tulburărilor de
dispoziţie de tip depresiv în ambulator în volumul „Tulburări afective. Comportament
autolitic” editat cu ocazia Consfătuirii Naţionale de Psihiatrie, Editura Status, Miercurea
Ciuc, 104-112.
8. Goodwin, F.K., Jamison, K.R., 1990 – Manic– Depressive Illness. Oxford University Press,
New York.
9. Grecu, Gh., Gabos-Grecu, I., Gabos Grecu, M., 2000 – Depresia: aspecte istorice,
etiopatogenetice, clinice şi terapeutico-profilactice, Ed. Ardealul, Tg-Mureş, 335-456.
10. Hallstrom, T., Samuelsson, S, 1985 – Mental health in the climacteric. The longitudinal
study of women in Gothenberg. Acta Obstetrica and Gynecologica Scandinavica, (suppl
l30), 13—18.
11. Kuhs, H., Tolle, R., 1997 – Clinical applicability of therapeutic sleep depreivation. Int. J.
Psychiat. Clin. Pract., 1, 101-105.
12. Leonard, B., 1992 – The basis of psychopharmacology. John Wiley and Sons, Chicester.
13. Murphy, J. M., Laird, N. M., Monson, R. R., Sobol, A. M., Leighton, A.H., 2000– A 40-
Year Perspective on the Prevalence of Depression. The Stirling County Study. Arch Gen
Psychiatry, 57, 209—215.
14. Silverstone, T., 1993 – Moclobemide–placebo controlled trials. Int. Clin. Psychopharmacol.,
7,133-136
15. Zerssen, D., 1987 – Die Klassifikation affektiver Störungen nach ihren verlauf. In:
Klassifikations probleme in der Psychiatrie (Simhandl, C., Berner, P., Luccioni, H. & Alf,
C., Hrgs). Medizinisch pharmazeutische Verlag-Gesellschaft. Purkersdorf, Wien, 203-215.
45

SINDROMUL DE DISCONTINUITATE
ÎN TRATAMENTUL CU ISRS
G. Talău, L. C. Duică, R. D. Talău, M. D. Nicoară
Facultatea de Medicina „Victor Papilian” Sibiu, Universitatea „Lucian Blaga”
Rezumat
Întreruperea tratamentului cu SSRI dă naştere la o serie de efecte adverse (simptome
somatice, psihice, neurologice) ce constituie sindromul de discontinuitate.
Studiul de faţă aplicat unui număr de 75 de pacienţi aflaţi în tratament cu SSRI
(sertralină/fluoxetină) pe o perioadă cuprinsă între 4-24 luni pentru o tulburare
depresivă, are drept scop urmărirea reacţiilor adverse ce apar în urma întreruperii
tratamentului, efecte monitorizate prin intermediul scalelor de evaluare DESS,
MADRS, HAM-D.
Întreruperea medicaţiei cu sertralină şi fluoxetină timp de o săptămână a condus la
apariţia unui număr mai mare de simptome somatice şi psihice şi la o creştere a
scorurilor scalelor de evaluare a simptomelor depresive în cazul întreruperii
tratamentului cu sertralină, faţă de întreruperea tratamentului cu fluoxetină. O
posibila explicaţie a acestui fapt este timpul de înjumătăţire mai scurt al sertralinei
faţă de cel al fluoxetinei.
Cuvinte cheie: SSRI, fluoxetină, sertralină, sindrom de discontinuitate.
DISCONTINUATION SYNDROME IN THE TREATMENT WITH SSRIs
Abstract
Abrupt interruption of the SSRI treatment generates a series of side effects (somatic,
psychic and neurologic symptoms) that constitute “the discontinuation syndrome”.
Present study is applied to 75 patients in treatment with SSRI (sertraline/fluoxetine)
for a depressive disorder, a period of 4-24 months. Thereby the study follow up the
side effects appeared at the cessation of treatment and these effects are quantized by
Rating Scales (DESS, MADRS, HAM-D).
Following interruption of sertraline/fluoxetine therapy on a week led to the
emergence of some somatic and psychic symptoms and the increase of the Rating
Scale scores in the case of sertraline treatment than fluoxetine treatment.
A plausible explanation for this results stand for the fluoxetine's longer half-life.
Key words: SSRI, fluoxetine, sertraline, discontinuation syndrome.
Introducere
Tulburarea depresivă majoră este o tulburare recurentă care necesită tratament antidepresiv
pe o perioadă de timp relativ îndelungată, in funcţie de severitatea simptomelor, de numărul de
episoade înregistrate in cursul evoluţiei bolii, de tipologia clinică si de terenul genetic pe care
survine tulburarea.
46

În cursul tratamentului pot interveni unele sincope de administrare a medicaţiei
antidepresive din diferite motive, de cele mai multe ori incriminându-se apariţia unor efecte adverse
cu un impact profund negativ asupra bolnavului.
În prezent SSRI reprezintă medicamente de primă linie in tratarea depresiei, dată fiind
eficienţa lor asupra simptomatologiei depresive, dar mai ales siguranţa in ceea ce priveşte dozarea
lor si o tolerabilitate mai bună a pacienţilor la aceste substanţe faţă de alte medicamente
antidepresive (de exemplu, antidepresivele triciclice).
Studiile randomizate au raportat apariţia sindromului de discontinuitate la întreruperea
bruscă a administrării SSRI, sindrom caracterizat prin:
- simptome gastrointestinale (greţuri, vărsături, diaree);
- ameţeală, vertij, tulburări de echilibru;
- fatigabilitate, letargie;
- simptome psihice (iritabilitate, anxietate, nelinişte psihomotorie, insomnie);
- tulburări senzoriale (parestezii, senzaţia de curent electric);
- convulsii.
Obiective
Scopul acestui studiu îl reprezintă cercetarea efectelor întreruperii tratamentului cu unele
medicamente antidepresive de tip SSRI, presupunându-se faptul că acestea sunt cu atât mai intense
cu cât semiviaţa lor este mai scurtă (sertralină vs. fluoxetină).
Material şi metodă
Studiul a fost efectuat in ambulatorul de psihiatrie, asupra unui număr de 75 de pacienţi,
împărţiţi in două loturi. Primul lot (N = 40) a fost constituit din pacienţii la care s-a dispus
întreruperea tratamentului cu sertralină, in al doilea lot (N = 35) aflându-se pacienţii la care s-a
întrerupt tratamentul cu fluoxetină.
Modalitatea de efectuare a studiului a fost cea de randomizare „dublu orb”, placebo
substituită in perioada de întrerupere a medicaţiei anterioare.
Pacienţii se aflau in perioada de menţinere a terapiei antidepresive, iar studiul a fost
întreprins pe durata a 7 zile.
Pacienţii selecţionaţi au îndeplinit următoarele criterii:
- in antecedente a existat diagnosticul de depresie unipolara pentru care primeau
sertralină/fluoxetină;
- terapia de menţinere a fost administrată pe o perioadă de minim 4 luni si maxim 2 ani;
- dozele de sertralină au fost cuprinse de 50-100 mg/zi, iar cele de fluoxetină de 20-60 mg/zi;
- scala MADRS avea un scor minim de 25.
47

Nu au fost admişi pacienţii care prezentau:
- risc de suicid moderat/crescut;
- afecţiuni medicale comorbide severe;
- tulburări psihice comorbide: schizofrenia, tulburarea bipolară, tulburarea de personalitate
antisocială, tulburări organice mentale, tulburări in legătură cu o substanţă;
- administrarea concomitentă de alte medicamente: alte antidepresive, anxiolitice,
antipsihotice etc.
Pentru a cuantifica simptomele somatice si psihiatrice ce apar odată cu întreruperea
tratamentului cu SSRI, s-au utilizat unele scale de evaluare aplicate la începutul si la sfârşitul
studiului. Aceste scale au fost:
- scala DESS (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Checklist) ce evaluează
semnele si simptomele asociate sindromului de discontinuitate;
- scala MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) si scala HAM-D
(Hamilton Depression rating Scale) apreciază stabilitatea tratamentului antidepresiv in
ciuda întreruperii lui (nivelul depresiei).
Rezultate
În urma evaluării simptomelor sindromului de discontinuitate apreciate la cele doua loturi
prin intermediul scalei DESS, s-a constatat:
Simptom
Sertralină
(N = 40)
Fluoxetină
(N = 35)
Iritabilitate 40 % 22 %
Agitaţie 38 % 18 %
Ameţeală 27 % 5 %
Insomnie 20 % 9 %
Cefalee 31 % 14 %
Confuzie 15 % 15 %
Greaţă 16 % 8 %
Anxietate 15 % 4 %
Diaree 6 % 6 %
Tremor 10 % 3 %
Oboseală 23 % 17 %
Aşadar, in primul lot s-a observat că există un număr de 10 simptome care apar la mai mult
de 10 % din pacienţi, in timp ce, in lotul al doilea există un număr de 5 simptome prezente la mai
mult de 10 % din pacienţi.
Din punct de vedere al scorului DESS, s-a constatat la pacienţii din primul lot o medie a
scorului de 6,8, pacienţii din cel de-al doilea lot având o medie a scorului de 1,3.
48

Aplicând scala MADRS la pacienţii celor doua loturi s-au găsit valori medii al scorului de
9,8 la primul lot si valori de 7 la pacienţii din cel de-al doilea lot, faţă de valori de 7,2 respectiv 6,7
ale mediei scorului înregistrat la începutul studiului (înaintea întreruperii tratamentului).
Evaluarea pacienţilor prin scala HAM-D a relevant faptul că in primul lot media scorului
HAM-D a fost de 11,9, in timp ce in lotul al doilea media a fost de 7,8, in condiţiile in care valorile
iniţiale ale mediei scorului au fost de 8,4, respectiv 7,6.
Concluzii
1. Pacienţii din primul lot care au întrerupt tratamentul cu sertralină au raportat prezenţa
unui număr mai mare de efecte adverse decât pacienţii din cel de-al doilea lot care au
întrerupt tratamentul cu fluoxetină, aşa cum reiese din aplicarea scalei DESS.
2. Rezultatele obţinute prin evaluarea pacienţilor celor două loturi prin MADRS si HAM-D
sunt concordante si ele exprima faptul ca întreruperea tratamentului cu sertralină
conduce la reapariţia unor simptome depresive sau creşterea severităţii celor mai vechi,
in opoziţie cu efectele întreruperii tratamentului cu fluoxetină.
3. O concluzie posibilă se poate explica prin timpul de înjumătăţire diferit al celor două
medicamente (T1/2 sertralină este de 26 ore, T1/2 fluoxetină este de 2-6 zile).
Bibliografie selectivă
1. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP, 1996 – Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin
Psychopharmacol.
2. Einbinder E, 1998 – Fluoxetine withdrawal. Am J Psychiatry.
3. Hamilton M, 1977 – A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
4. Lazowick AL, Levin GM, 1995 – Potential withdrawal syndrome associated with SSRI
discontinuation. Ann Pharmacother.
5. Leiter FL, Nierenberg AA, Sanders KM, Stern TA, 1995 – Discontinuation reactions
following sertaline. Biol Psychiatry.
6. Montgomery SA, Asberg M, 1979 – A new depression scale designed to be sensitive to
change. BR J Psychiatry.
7. Zajecka J, Amsterdam J, Quitkin F, Reimherr F, Rosenbaum et al, 1998 – Safety of abrupt
discontinuation of fluoxetine: a randomized, placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol.
49

ANTIDEPRESIVELE ÎN ALERGOLOGIE
F.D. Popescu 1 , I. Udriştoiu 2 , G. Bădescu 2
1 Catedra de Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti; 2 U.M.F. Craiova
Rezumat
Proprietăţile antihistaminice şi anticolinergice ale medicamentelor antidepresive
triciclice sunt utile în tratamentul unor afecţiuni cutanate alergice. Aceste efecte
farmacologice adiţionale nu sunt legate de activitatea lor antidepresivă. Dozele zilnice
în alergologie sunt de obicei mai mici decât cele utilizate în tratamentul depresiei, iar
efectele adverse şi interacţiunile medicamentoase farmacocinetice pot limita folosirea
lor în famacoterapia bolilor cutanate pruriginoase. Doxepinul administrat oral a fost
utilizat la pacienţi cu urticarie cronică idiopatică cu control suboptim la
antihistaminice H1 convenţionale. Efectul său antihistaminic H1 este de 750 de ori mai
mare decât cel al difenhidraminei şi de 50 de ori mai mare decât cel al hidroxizinului.
Are de asemenea proprietăţi antimuscarinice, antiserotoninergice şi antiadrenergice,
şi activitate inhibitorie asupra eliberării factorului activator plachetar. Tratamentul
topic de scurtă durată cu doxepin poate fi utilizat în sindromul dermatita/eczemă
atopică şi dermatita de contact alergică. Mirtazapina, antidepresiv tetraciclic, cu
efecte antihistaminice H1 potente şi de antagonist al receptorilor 5HT2 şi 5HT3 este
eficientă la pacienţii cu urticarie controlată deficitar. Mai mult, depresia este corelată
cu severitatea pruritului în urticaria cronică idiopatică şi dermatita atopică.
Cuvinte cheie: antidepresive, antihistaminice H1, urticarie, dermatită, depresie.
ANTIDEPRESSANTS IN ALLERGOLOGY
Abstract
Antihistaminic and anticholinergic properties of tricyclic antidepressant drugs are
useful in the treatment of some allergic cutaneous disorders. These additional
pharmacological effects are not related to their antidepressant activity. Daily doses
in allergology are usually lower than those used for the treatment of depression, and
adverse effects and pharmacokinetic drug interactions may limit their use in the
pharmacotherapy of cutaneous pruritic diseases. Oral doxepin has been used in
patients with chronic idiopathic urticaria poorly controlled by conventional H1antihistamines.
Its H1-antihistaminic effect is 750 times greater than
diphenhydramine and 50 times greater than hydroxyzine. It also possesses
antimuscarinic, antiserotoninergic and antiadrenergic properties and inhibitory
activity on the release of platelet-activating factor. Short-term topical doxepin
treatment is may be used in atopic eczema/dermatitis syndrome and allergic contact
dermatitis. Mirtazapine, a tetracyclic antidepressant, with 5HT2- and 5HT3-receptor
antagonist and potent H1-antihistamine effects is effective in patients with difficultto-treat
urticaria. Furthermore, depression is correlated with pruritus severity in
chronic idiopathic urticaria and atopic dermatitis.
Key words: antidepressant, H1 antihistamines, urticaria, dermatitis, depression.
50

Proprietăţile antihistaminice H1 şi H2 ale medicamentelor antidepresive triciclice le fac
utile în tratamentul unor afecţiuni cutanate alergice, cum ar fi urticaria, dermatita atopică şi
dermatita de contact alergică. Alte antidepresive atipice sunt discutate recent pentru tratamentul
urticariei cronice idiopatice rebele la tratamentul antihistaminic H1 convenţional.
Bazele farmacologice ale utilizării antidepresivelor cu efecte antihistaminice H1
adiţionale în urticarie sunt reprezentate în principal de modificările patologice care explică
manifestările clinice şi mediatorii implicaţi în acestea, în special histamina.
Receptorii H1 sunt implicaţi în creşterea permeabilităţii vasculare (papule) şi stimularea
terminaţiilor nervoase senzitive (prurit), şi împreună cu receptorii H2 în vasodilataţie (eritem).
Aproximativ 15 % din receptorii histaminergici la nivel tegumentar sunt de tip H2 (Kaplan, 2002).
Mastocitele cutanate sunt principalele surse celulare cutanate de histamină, dar s-a observat că şi
keratinocitele conţin cantităţi semnificative de histamină, eliberate ca răspuns la anumiţi stimuli
(Malaviya et al, 1996).
Papula reprezintă un răspuns cutanat la stimularea receptorilor histaminergici H1, în timp ce
eritemul este rezultatul eliberării secundare de substanţe vasoactive din axonii colaterali, în special
peptidul corelat genei calcitoninei (CGRP) şi, mai puţin, substanţa P. Receptorii H1 şi H2 sunt
responsabili pentru vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii vasculare induse de histamină.
Răspunsul cutanat papulă cu eritem este specific pruritului mediat de histamină. În patogenia
urticariei cronice idiopatice, par a fi implicate însă şi o serie de citokine şi chemokine. Deşi
histamina nu este singurul mediator implicat în patogenia acestei afecţiuni cutanate, ea are o
contribuţie majoră, din care derivă şi importanţa terapeutică a antihistaminicelor. Histamina este
mediatorul pruritului nu numai în majoritatea formelor de urticarie, dar şi în reacţiile la
înţepături/muşcături de insecte, mastocitoza cutanată şi în unele reacţii adverse cutanate
medicamentoase (Twycross et al, 2003).
Sindromul dermatită/eczemă atopică are ca simptom frecvent, şi deseori dificil tolerat,
pruritul, de aceea controlul lui reprezintă unul din principalele obiective terapeutice.
Antidepresivele cu efect antihistaminic H1 potent acţionează în principal prin blocarea receptorilor
H1 cutanaţi, şi prin efectul sedativ, astfel ameliorând pruritul. Totuşi, histamina este numai unul
dintre mediatorii care induc prurit şi are un rol limitat în patogenia dermatitei atopice. Alţi mediatori
importanţi sunt citokinele proinflamatoare şi neuropeptidele din fibrele nervoase senzitive (Stander
şi Luger, 2003).
În dermatita (eczema) de contact alergică, afecţiune cutanată inflamatorie pruriginoasă,
caracterizată printr-o reacţie de hipersensibilitate întârziată de tip IV, doxepinul poate fi administrat
oral ca medicaţie adjuvantă, datorită efectelor sale antihistaminice şi sedative. El poate fi utilizat şi
ca medicaţie topică de scurtă durată, atât la pacienţii cu dermatită atopică, cât şi la cei cu dermatită
de contact alergică (Popescu, 2003).
51

Pruritul de origine cutanată este „pruritoceptiv”, fiind indus de stimularea terminaţiilor
nervoase libere ale fibrelor nervoase C nemielinizate de către una sau mai multe substanţe
pruritogene. Un subset de fibre C specializate, de la nivel cutanat superficial, conduc impulsurile în
coarnele laterale ale măduvei spinării şi apoi prin fasciculele spinotalamice contralaterale la nucleul
talamic ventral postero-lateral şi de aici la neuronii corticali somatosenzoriali (girusul cingulat postcentral).
Aceste fibre C sunt identice din punct de vedere anatomic cu cele asociate cu medierea
durerii, dar sunt distincte din punct de vedere funcţional. Fibrele C care mediază pruritul reprezintă
5 % din fibrele C aferente din nervii cutanaţi umani, ele răspund la histamină şi alte substanţe
pruritogene, dar sunt insensibile la stimuli mecanici (Schmelz et al, 2000). Fibrele C care mediază
pruritul au viteze de conducere de aproximativ 0,5 m/s, iar câmpurile receptorilor sunt mari, până la
85 mm diametru (Twycross et al, 2003). Pruritul indus de histamină este deci transmis printr-o
subpopulaţie de fibre nemielinizate C selective, cu conducere lentă. Studii experimentale recente au
demonstrat că şi alţi mediatori chimici ai pruritului, de tipul neuropeptidelor, prostaglandinelor,
serotoninei, acetilcolinei sau bradikininei, acţionează pruritogenic asupra fibrelor C. Noi sisteme de
receptori vaniloizi, opioizi şi canabinoizi de pe fibrele nervoase senzitive cutanate par a modula
pruritul, reprezentând noi ţinte pentru tratamentul antipruriginos (Stander et al, 2003).
În tratamentul urticariei se preferă antihistaminice H1 de a doua generaţie, nesedative şi
fără potenţial cardiotoxic, eficacitatea lor datorându-se în special acţiunii pe receptorii
histaminergici H1, dar şi efectelor antialergice asupra eliberării mediatorilor mastocitari, care pot
avea, în anumite situaţii, semnificaţie clinică. Antihistaminicele H1 se administrează în general la
toţi pacienţii cu urticarie acută, cronică şi urticarii fizicale. Antihistaminicele H1 de generaţie nouă,
cum ar fi loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina, mizolastina, ebastina sau levocetirizina,
reprezintă tratamentul de bază la toţi pacienţii cu urticarie cronică (Tedeschi et al, 2003).
Antihistaminicele H1 orale nesedative sunt de obicei administrate în monoterapie în
urticaria cronică. Bolnavii controlaţi suboptim pot beneficia de diverse asocieri medicamentoase sau
de creşterea dozelor antihistaminicelor H1 din a doua generaţie.
Asocierile medicamentoase posibile la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică care nu
răspund la monoterapia cu antihistaminic H1 nesedativ fără potenţial cardiotoxic sunt reprezentate
de adăugarea la acesta a unui alt antihistaminic H1 de a doua generaţie, a unui antihistaminic H1
sedativ de primă generaţie, a unui antihistaminic H2, a unui antidepresiv cu efecte antihistaminice
sau a unei antileucotriene (Mateus, 2003). Medicul trebuie să evalueze întotdeauna în aceste situaţii
potenţialul efectelor adverse al asocierii terapeutice şi posibilele interacţiuni medicamentoase.
Antihistaminicele sedative sunt indicate de noile recomandări internaţionale pentru
tratamentul dermatitei atopice (Ellis et al, International Consensus Conference on Atopic
Dermatitis II, 2003) ca tratament adjuvant al pruritului intens care afectează calitatea somnului.
52

Utilizarea antihistaminicelor H1 nesedative cu proprietăţi antiinflamatoare a fost privită iniţial cu
entuziasm. Din această clasă au fost mai bine evaluate, ca terapie adjuvantă de reducere a pruritului
în dermatita atopică, loratadina şi cetirizina (Slater et al, 1999). Există însă puţine dovezi ştiinţifice
care să susţină faptul că antihistaminicele H1 sedative sau nesedative ar avea eficienţă evidentă în
tratamentul dermatitei atopice. Efectul important al antihistaminicelor de primă generaţie asupra
pruritului din dermatita atopică este de fapt cel sedativ (Kraus şi Shuster, 1983). În acest context,
este dificilă diferenţierea dintre beneficiile efectului antipruriginos şi cele ale efectului sedativ.
Antidepresivele cu efecte antihistaminice potente şi sedative pot produce ameliorare simptomatică
la unii adulţi cu dermatită atopică.
Antihistaminicele H1, eficiente în tratamentul urticariei de contact, nu au efect în tratarea
dermatitei de contact alergice în afara posibilei ameliorări a pruritului. Se pot utiliza antidepresive
cu efecte antihistaminice şi sedative de tipul doxepinului. Nu se recomandă antihistaminice topice
datorită riscului de sensibilizare.
Dintre medicamentele antidepresive cu efecte antihistaminice H1 foarte potente care pot fi
utilizate în alergologie trebuie menţionate cele cu structură triciclică, cum ar fi amitriptilina,
doxepinul şi trimipramina, şi unele antidepresive atipice, cu acţiune pe receptori multipli, precum
nefazodona şi mirtazapina (Feighner, 1999; Gupta şi Gupta, 2001). Dintre antidepresivele triciclice,
clomipramina şi imipramina au potenţă antihistaminică H1 moderată. Clomipramina, amitriptilina,
doxepinul şi trimipramina au potenţă anticolinergică crescută, iar imipramina, moderată. Potenţa
antiadrenergică relativă este înaltă pentru doxepin şi imipramină, moderat-înaltă pentru
amitriptilină, şi moderată pentru clomipramină şi trimipramină (Gupta şi Gupta, 2001).
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetina, sertalina, paroxetina, fluvoxamina şi
citalopramul) au efecte reduse/absente antihistaminice H1, anticolinergice şi alfa1-adrenoblocante.
Dintre antidepresivele atipice, nefazadona are efect antihistaminic H1 potent, iar cele
anticolinergice şi antiadrenergice sunt reduse/absente, venlafaxina are efecte reduse antihistaminice
H1, anticolinergice şi antiadrenergice, în timp ce bupropionul nu are efecte antihistaminice H1 şi
antiadrenergice, iar cele anticolinergice sunt reduse/absente (Gupta şi Gupta, 2001).
Efectul antihistaminic H1 al antidepresivelor triciclice nu este legat de activitatea
antidepresivă şi determină eficienţa lor terapeutică. Doxepinul şi amitriptilina au proprietăţi
antihistaminice H1 şi H2 şi efecte sedative, administrarea preferată în afecţiunile cutanate alergice
pruriginoase fiind oral seara la culcare, ameliorând calitatea somnului la pacienţii cu prurit supărător.
Doxepinul, antidepresiv triciclic cu spectru larg de activităţi farmacologice,
antimuscarinice, antiserotoninice şi antiadrenergice, are potente acţiuni antihistaminice H1 şi H2.
Efectul farmacodinamic antihistaminic H1 este de aproximativ 750 de ori mai puternic decât cel al
difenhidraminei şi de 50 de ori mai mare decât cel al hidroxizinului (Sim şi Grant, 1996), ceea ce
53

explică beneficiile terapeutice în tratamentul urticariei. În plus, efectele benefice în urticaria la frig
pot fi explicate şi prin inhibiţia specifică a eliberării factorului activator plachetar (Grandel et al,
1985). Eficienţa doxepinului în urticarie (în doze mai mici decât cele antidepresive) se datorează
proprietăţilor antihistaminice H1 potente, dar şi proprietăţilor antihistaminice H2 şi anticolinergice
(Gupta şi Gupta, 2001).
Există studii care au evaluat beneficiile tratamentului cu doxepin în urticaria cronică
(Greene et al, 1985; Harto et al, 1985), urticaria colinergică şi în urticaria la frig idiopatică
(Neittaanmaki et al, 1984). Eficienţa terapeutică a doxepinului a fost stabilită mai ales în cazurile de
urticarie refractară (Goldsobel et al, 1986). Trebuie însă să se ţină cont de potenţialul efectelor
adverse ale acestui antidepresiv triciclic şi de posibilele interacţiuni medicamentoase.
Doxepinul se administrează în urticarie iniţial în doze mici, de obicei seara (10-25 mg/zi).
Ele pot fi crescute mai ales când urticaria severă este asociată cu anxietate şi depresie. Posologia
eficientă în urticarie variază între 25-50 mg de 1-3 ori pe zi, dozele fiind mai mici decât cele
folosite pentru obţinerea efectului antidepresiv, care pot ajunge la 250-500 mg/zi (Sim şi Grant,
1996). La adult sunt utilizate doze de 10-150 mg doxepin pe zi, seara sau fracţionat în 2-3 prize. La
copiii peste 12 ani se pot administra 25-50 mg/zi, seara sau în doze fracţionate de două ori pe zi sau
de trei ori pe zi, crescute gradat până la 100 mg/zi. Nu este recomandat sub vârsta de 12 ani.
Contraindicaţiile doxepinului sunt: hipersensibilitatea cunoscută la medicament, retenţia de
urină, infarctul miocardic recent, glaucomul, afecţiunile hepatice grave. Sunt necesare precauţii la
pacienţii cu boli cardiovasculare, hipertiroidism şi în cazul multiplelor interacţiuni medicamentoase.
Ca efecte adverse alergice sunt posibile erupţii cutanate, angioedem, fotosensibilitate, prurit. La unii
pacienţi s-au raportat eozinofilie şi rareori depresie medulară. Sedarea este reacţia adversă
predominantă, în special în primele săptămâni de tratament. Doxepinul produce şi alte efecte asupra
SNC (confuzie, dezorientare, halucinaţii, parestezii, ataxie, simptome extrapiramidale, convulsii) şi
anticolinergice, acestea din urmă pot impune reducerea dozelor.
La bolnavii adulţi cu dermatită atopică, doxepinul, antidepresiv triciclic, cu efecte blocante
asupra receptorilor H1 şi H2, poate fi administrat oral seara 10-75 mg sau 75-100 mg/zi în mai
multe prize. Dintre antidepresive triciclice cu efect antihistaminic H1 potent, doxepinul şi
trimipramina au fost studiate la pacienţi cu dermatită atopică (Gupta şi Gupta, 2001).
Deşi tratamentul topic cu antihistaminice nu este recomandat în alergologie datorită riscului de
sensibilizare cutanată, s-a demonstrat că doxepinul nu induce sensibilizare la administrarea topică de
scurtă durată. Aplicat cutanat sub formă de cremă, doxepinul este la fel de eficient ca terfenadina în
inhibarea răspunsurilor cutanate induse de histamină, substanţa P sau PGE2 (Sabroe et al, 1997).
Tratamentul topic cu doxepin cremă 5 % aplicat de patru ori pe zi, timp de 7 zile, este
eficient în reducerea pruritului, cu risc scăzut de efecte adverse majore sau de sensibilizare, aşa cum
54

s-a dovedit într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, realizat la pacienţi
cu dermatită atopică (Drake et al, 1994). Doxepinul poate fi aplicat topic cutanat în strat subţire de
3-4 ori pe zi, de obicei maxim 3 g per aplicaţie, doza maximă zilnică fiind de 12 g, iar aria pe care
se aplică nu trebuie să depăşească 10 % din suprafaţa corporală. Crema cu doxepin poate fi aplicată
topic adiţional dermatocorticoizilor (Drake et al, 1999; Berberian et al, 1999). Nu se recomandă la
copii sub 12 ani, deoarece se absoarbe cutanat, iar la aplicarea în cantitate mare la copilul mic poate
induce depresie respiratorie, convulsii şi chiar comă (Vo et al, 1995).
În plus, doxepinul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la doxepin şi trebuie
utilizat cu precauţie la conducătorii de autovehicule, în sarcină şi perioada de alăptare, la pacienţii
cu glaucom, retenţie urinară, boli hepatice severe, manie sau la cei trataţi cu inhibitori de
monoaminoxidază. Alcoolul îi poate exacerba efectele sedative.
Doxepinul aplicat topic sub formă de cremă 5 %, timp de 7 zile, poate ameliora pruritul în
dermatita de contact, efectele adverse mai frecvente fiind senzaţia de înţepătură la locul aplicării şi
sedarea, ambele tranzitorii şi uşoare-moderate ca intensitate, aşa cum au relevat rezultatele unui studiu
multicentric, dublu-orb (Drake şi Millikan, 1995). Sedarea apare la 12-19 % din pacienţi, mai ales în
cazul aplicării pe mai mult de 10% din suprafaţa corporală. Au fost raportate însă şi cazuri de dermatită
de contact alergică la doxepin cremă aplicată perioade mai lungi de timp (Shelley et al, 1996).
Trimipramina, alt antidepresiv triciclic cu potente efecte antihistaminice H1 şi
anticolinergice, administrată oral 5 mg/zi la pacienţi adulţi cu dermatită atopică poate ameliora
discret controlul pruritului nocturn (Savin et al, 1979).
Amitriptilina este menţionată în tratamentul urticariei cronice idiopatice, în doze de 10-100
mg pe zi (Krishnaswamy şi Youngberg, 2001), dar trebuie ţinut cont de faptul că inhibă degradarea
histaminei, prin blocarea diaminoxidazei, şi că poate produce reacţii de hipersensibilitate, urticarie,
fotosensibilitate (Milionis et al, 2000). Alte efecte adverse importante sunt cele cardiovasculare,
asupra SNC, neuromusculare, anticolinergice şi gastrointestinale.
Dintre efectele adverse ale antidepresivelor triciclice trebuie subliniate aritmiile şi blocul
atrioventricular, în special la amitriptilină, care pot fi cauză de moarte subită la pacienţii cu afecţiuni
cardiace, hipotensiunea ortostatică şi tahicardia reflexă, convulsiile, transpiraţiile şi efectele
anticolinergice de tipul uscăciunii gurii, tulburărilor de vedere, constipaţiei şi tulburărilor urinare.
Medicamentele antidepresive care prelungesc (cert 1 , probabil 2 sau posibil 3 ) intervalul QTc,
amitriptilina 1 , citalopramul 2 , desipramina 1 , doxepinul 1 , fluoxetina 2 , imipramina 1 , maprotilina 1 ,
nortriptilina 1 , paroxetina 2 , sertalina 2 , venlafaxina 3 , pot fi factori de risc în apariţia tulburărilor de ritm
cu QT prelungit (Crouch et al, 2003). Utilizarea antidepresivelor în alergologie este limitată şi datorită
interacţiunilor medicamentoase multiple. Dintre acestea pot fi amintite creşterea efectelor sedative şi
anticolinergice cu antihistaminicele H1 din prima generaţie, riscul crescut de aritmii ventriculare la
55

administrarea concomintentă cu astemizolul şi terfenadina, creşterea concentraţiilor lor plasmatice la
asocierea cu cimetidina, riscul de hipertensiune arterială şi aritmii prin interacţiune cu adrenalina. Nu
se asociază cu inhibitorii de monoaminoxidază, datorită potenţialului crescut de hipertensiune şi
excitaţie a sistemului nervos central cu hiperpirexie, convulsii severe, comă, chiar deces.
Mirtazapina, antidepresiv tetraciclic antagonist al receptorilor alfa2 presinaptici, posedă
efecte antihistaminice H1 potente şi antiserotoninice (antagonist al receptorilor 5HT2 şi 5HT3), fiind
utilă în tratamentul urticariei rebele la medicaţia convenţională şi al pruritului (Twycross et al,
2003; EAACI Newsletter, 2003). Are discrete efecte antimuscarinice, dar poate cauza sedare la
iniţierea tratamentului. Nu are efecte adverse cardiace şi prezintă interacţiuni minime cu
medicamentele metabolizate de enzimele hepatice.
Inhibitorii selectivi ai receptorilor serotoninici, de tipul fluoxetinei, sertalinei,
paroxetinei, fluvoxaminei şi citalopramului, au efect antihistaminic H1 slab sau absent şi pot
prezenta efecte adverse alergice, precum fotosensibilitatea, urticaria, angioedemul, inclusiv cu
localizare de gravitate (Mithani şi Hurwitz, 1996) şi chiar anafilaxia.
Analiza comorbidităţii psihiatrice la peste o mie de pacienţi cu afecţiuni dermatologice, a
evidenţiat frecvent diagnosticul de episoade depresive (34%), ratele cele mai înalte de morbiditate
psihiatrică fiind depistate la pacienţii cu urticarie cronică, dermatită exfoliativă şi boli cu
transmitere sexuală, inclusiv infecţia cu virusul imunodeficienţei umane. Prevalenţa afecţiunilor
psihiatrice a fost semnificativ mai mare la bolnavii trataţi cu corticosteroizi sistemici în doze mari
perioade mai lungi de şase săptămâni (Pulimood et al, 1996). Consultul psihiatric este deci
important la pacienţii cu afecţiuni alergice cutanate cronice.
Experienţa clinică atestă existenţa unor puseuri urticariene intricate cu simptomatologie
nevrotică sau antecedente de urticarie la bolnavi nevrotici. Depresia poate fi constatată atât înainte,
cât şi după apariţia urticariei (Iamandescu, 1997). Un studiu multicentric, la pacienţi cu urticarie
cronică, care a utilizat teste de personalitate (test Giessen) şi chestionare standardizate pentru
simptome, a evidenţiat la aproape o treime din pacienţi scoruri crescute pentru depresie şi pentru
simptome frecvent asociate cu depresia (Hein et al, 1996). Depresia şi anxietatea pot fi evaluate şi la
pacienţii cu urticarie indusă medicamentos (Iamandescu, Popescu et al, 2002). Tot într-un studiu
recent, depresia a fost raportată la 14 % din pacienţii cu urticarie cronică idiopatică (Yosipovitch et
al, 2002), incidenţă similară cu cea raportată în studii anterioare de depresie şi anxietate la pacienţi
cu urticarie cronică (Juhlin, 1981; Sheehan-Dare et al, 1990).
Analiza studiilor publicate într-o perioadă de peste treizeci de ani, reduse ca număr, care au
evaluat factorii psihologici asociaţi urticariei cronice, fie factori agravanţi, fie consecinţe ale bolii, a
relevat o frecvenţă semnificativ mai mare a anxietăţii şi / sau depresiei la bolnavii cu această
afecţiune cutanată cronică. Nu există studii referitoare la efectele suportului psihologic,
psihoterapiei, terapiilor de grup sau tehnicilor de biofeedback. O atenţie particulară este focalizată
asupra hipnozei şi tehnicilor de relaxare (Buffet, 2003).
56

În plus, depresia este corelată cu severitatea pruritului la pacienţii cu dermatită atopică şi
urticarie cronică idiopatică (Gupta et al, 1994), prin faptul că modulează percepţia pruritului (Gupta
et al, 1999). Tratamentul depresiei poate fi astfel util controlului puritului în aceste afecţiuni (Gupta
şi Gupta, 2001).
În final, trebuie subliniat că afecţiunile cutanate întâlnite frecvent în practica alergologică,
cum ar fi dermatita atopică, urticaria şi angioedemul, pot fi asociate cu morbiditate psihiatrică
semnificativă, de tipul depresiei (Gupta şi Gupta, 1996; 1998). În urticaria cronică severă şi
dermatita atopică, stresul rezultat din impactul afecţiunii cronice asupra calităţii vieţii pacientului, în
special impactul estetic, poate fi asociat cu depresie şi fobie socială. Stresul psihosocial, consecinţă
a comorbidităţii psihologice, poate avea la rândul său impact negativ asupra evoluţiei bolii (Gupta şi
Gupta, 2001). De aceea tratamentul prompt al patologiei psihiatrice comorbide poate avea efecte
benefice asupra afecţiunii alergice cutanate şi poate ameliora calitatea vieţii. Antidepresivele sunt
utilizate, aşa cum am menţionat, mai ales datorită proprietăţilor adiţionale antihistaminice,
comorbiditatea psihiatrică fiind sau nu prezentă. Uneori intervenţiile psihoterapeutice şi hipnoza pot
avea de asemenea efecte favorabile.
Bibliografie
1. Berberian, B.J., Breneman, D.L., Drake, L.A., Gratton, D., Raimir, S.S., Phillips, S., Sulica,
V.I., Bernstein, J.E., 1999 - The addition of topical doxepin to corticosteroid therapy: an
improved treatment regimen for atopic dermatitis. Int. J. Dermatol., 38(2), 145-148.
2. Buffet, M., 2003 - Management of psychologic factors in chronic urticaria. When and how?
Ann. Dermatol. Venereol., 130(S1), 145-159.
3. Crouch. M.A., Limon. L., Cassano. A.T., 2003 - Clinical relevance and management of
drug-related QT interval prolongation, Pharmacother, 23(7), 881-908.
4. Drake, L.A., Cohen, L., Gillies, R., Flood, J.G., Riordan, A.T., Phillips, S.B., Stiller, M.J.,
1999 - Pharmacokinetics of doxepin in subjects with pruritic atopic dermatitis. J. Am. Acad.
Dermatol., 41(2Pt 1), 209-214.
5. Drake, L.A., Fallon, J.D, Sober, A., 1994 - Relief of pruritus in patients with atopic
dermatitis after treatment with topical doxepin cream. The Doxepin Study Group. J. Am.
Acad. Dermatol., 31. 613-616.
6. Drake, L.A., Millikan, L.E., 1995 - The antipruritic effect of 5% doxepin cream in patients
with eczematous dermatitis. Arch. Dermatol., 13, 1403-1408.
7. Ellis, C., Luger, T., Abeck, D., Allen, R., Graham-Brown, R.A., De Prost, Y., Eichenfield,
L.F., Ferrandiz, C., Giannetti, A., Hanifin, J., Koo, J.Y., Leung, D., Lynde, C., Ring, J.,
Ruiz-Maldonado, R., Saurat, J.H., ICCAD II Faculty., 2003 - International Consensus
57

Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment
strategies. Br. J. Dermatol., 148(S63), 3-10.
8. Feighner, J.P., 1999 - Mechanism of action of antidepressant medications. J. Clin.
Psychiatry, 60(S4), 4-11.
9. Goldsobel, A.B., Rohr, A.S., Siegel, S.C., et al, 1986 - Efficacy of doxepin in the treatment
of chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., 78, 867-873.
10. Grandel, K.E., Farr, R.S., Wanderer, A.A., Eisenstadt, T.C., Wasserman, S.I., 1985 -
Association of platelet-activation factor with primary acquired cold urticaria. N. Engl. J.
Med., 313, 405-409.
11. Greene, S.L., Reed, C.E., Schroeter, A.L., 1985 - Double-blind crossover study comparing
doxepin with diphenhydramine for the treatment of chronic urticaria. J. Am. Acad.
Dermatol., 12, 669-675.
12. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 2001 - The use of antidepressant drugs in dermatology. J. Eur.
Acad. Dermatol. Venereol., 15(6), 512-518.
13. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1999 - Depression modulates pruritus perception. A study of
pruritus in psoriasis, atopic dermatitis and chronic idiopathic urticaria. Ann. N.Y. Acad.
Sci., 885, 394-395.
14. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1998 - Depression and suicidal ideation in dermatology patients:
a comparison of patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br. J.
Dermatol., 139, 846-850.
15. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1996 - Psychodermatology: an update. J. Am. Acad. Dermatol.,
34, 1030-1046.
16. Gupta, M.A., Gupta, A.K., Schork, N.J. et al, 1994 - Depression modulates pruritus
perception: a study of pruritus in psoriasis, atopic dermatitis, and chronic idiopathic
urticaria. Psychosom. Med., 56, 36-40.
17. Harto, A., Sendagorta, E., Ledo, A., 1985 - Doxepin in the treatment of chronic urticaria.
Dermatologica, 170, 190-193.
18. Hein, U.R., Henz, B.M., Haustein, U.F., Seikowski, K., Aberer, W., Lautenschlager, S.,
Klapp, B.F., 1996 - Correlation between chronic urticaria and depression/somatization
disorder. Hautarzt, 47(1), 20-23.
19. Iamandescu, I.B., 1997 - Sindromul urticarian. Editura Infomedica, Bucureşti, 171-184, 232.
20. Iamandescu, I.B., Popescu, F.D., Modreanu, R., Oprişan, D., 2002 - Evaluation of
depression and anxiety in patients with cutaneous drug reactions. Satellite Symposium:
Actual topics in psychoneuroallergology, O.P. 15, p. XIII, Conference of the Romanian
Society of Allergology and Clinical Immunology and The Romanian Society for
Immunology, Bucharest.
58

21. Juhlin, L., 1981 - Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br. J. Dermatol.,
104, 369-381.
22. Kaplan, A.P., 2002 - Chronic urticaria and angioedema. N. Engl. J. Med., 346, 175-179.
23. Kraus, L., Shuster, S., 1983 - Mechanism of action of antipruritic drugs. Br. Med. J., 287:
1199-1200.
24. Krishnaswamy, G, Youngberg, G., 2001 - Acute and chronic urticaria: challenges and
considerations for primary care physicians. Postgrad. Med., 109(2), 107-123.
25. Malaviya, R., Morrison, A.R., Pentland, A.P., 1996 - Histamine in human epidermal cells is
induced by ultraviolet light injury. J. Invest. Dermatol., 106, 785-789.
26. Mateus, C., 2003 - Treatment of chronic idiopathic urticaria unresponsive to type 1
antihistamines in monotherapy. Ann. Dermatol. Venereol., 130(S1), 129-144.
27. Mithani, H., Hurwitz, T.A., 1996 - Paroxetine-induced angioedema and tongue swelling. J.
Clin. Psychiatry, 57(10), 486.
28. Neittaanmaki, H., Myohanen, T., Fraki, J.E., 1984 - Comparison of cinnarizine,
cyproheptadine, doxepin, and hydroxyzine in the treatment of idiopathic cold urticaria. J.
Am. Acad. Dermatol., 11, 483-489.
29. Popescu, F.D., 2003 - Antihistaminicele în alergologie. Editura Universitară “Carol Davila”,
Bucureşti, 102-152.
30. Popescu, F.D., 2003 - Tratamentul urticariei. In: Moldovan D. şi Popescu F.D., Urticaria - o
provocare de diagnostic şi tratament. Editura Prisma, Târgu Mureş, 21-36.
31. Pulimood, S., Rajagopalan, B., Rajagopalan, M., Jacob, M., John, J.K., 1996 - Psychiatric
morbidity among dermatology inpatients. Natl. Med. J. India, 9(5): 208-210.
32. Sabroe, R.A., Kennedy, C.T., Archer, C.B., 1997 - The effects of topical doxepin on
responses to histamine, substance P and prostaglandin E2 in human skin. Br. J. Dermatol.,
137(3), 386-390.
33. Savin, J.A., Paterson, W.D., Adam, K., et al, 1979 - Effects of trimeprazine and trimipramine
on nocturnal scratching in patients with atopic eczema. Arch. Dermatol., 115, 313-315.
34. Schmelz, M., Michael, K., Weidner, C., Schmidt, R., Torebjork, H.E., Handwerker, H.O.,
2000 - Which nerve fibers mediate the axon reflex flare in human skin? Neuroreport, 11,
645–648.
35. Sheehan-Dare, R.A., Henderson, M.J., Cotterill, J.A., 1990 - Anxiety and depression in
patients with chronic urticaria and generalized pruritus. Br. J. Dermatol., 123, 769-774.
36. Shelley, W.B., Shelley, E.D., Talanin, N.Y., 1996 - Self-potentiating allergic contact
dermatitis caused by doxepin hydrochloride cream. J. Am. Acad. Dermatol., 34, 143-144.
59

37. Sim, T.C., Grant, J.A., 1996 - H1-receptor antagonists in chronic urticaria. In: Simons F.E.
(ed.), Histamine and H1-receptor antagonists in allergic disease, Clinical Allergy and
Immunology. M. Dekker Inc., New York, 273-296.
38. Slater, J.W., Zechnich, A.D., Haxby, D.G., 1999 - Second-generation antihistamines, a
comparative review. Drugs, 57(1), 31-47.
39. Stander, S., Luger, T.A., 2003 - Antipruritic effects of pimecrolimus and tacrolimus.
Hautarzt, 54(5), 413-417.
40. Stander, S., Steinhoff, M., Schmelz, M., Weisshaar, E., Metze, D., Luger, T., 2003 -
Neurophysiology of pruritus: cutaneous elicitation of itch. Arch. Dermatol., 139(11), 1463-
1470.
41. Tedeschi, A., Airaghi, L., Lorini, M., Asero, R., 2003 - Chronic urticaria: a role for newer
immunomodulartory dugs? Am. J. Clin. Dermatol., 4(5), 297-305.
42. Twycross, R., Greaves, M.W., Handwerker, H., Jones, E.A., Libretto, S.E., Szepietowski,
J.C., Zylicz, Z., 2003 - Itch: scratching more than the surface. Q.J.M., 96(1), 7-26
43. Vo, M.Y., Williamsen, A.R., Wasserman, G.S., 1995 - Toxic reaction from topically applied
doxepin in a child with eczema. Arch. Dermatol., 131(12), 1467-1468.
44. Yosipovitch, G., Ansari, N., Goon, A., Chan, Y.H., Goh, C.L., 2002 - Clinical
characteristics of pruritus in chronic idiopathic urticaria. Br. J. Dermatol., 147(1), 32-36
45. *** MS12, 2003 - Urticaria/angioedema. EAACI Newsletter, 6(3), 22-24
60

DEPRESIA ŞI EPILEPSIA
G. Bădescu, D. Marinescu, I. Udriştoiu
Clinica Universitară de Psihiatrie Craiova
Rezumat
Depresia este cea mai frecventă tulburare în epilepsie dintre comorbidităţile
asociate. Articolul scoate în evidenţă strânsa asociere între cele două afecţiuni:
depresivă şi epileptică.
Tulburările depresive au mecanisme patogenice comune, implicând sistemul de
neurotransmitere, cât şi efectul kindling în relaţia între depresie şi epilepsie.
Depresia în epilepsie prezintă simptomatologie clinică tipică, dar şi manifestări
atipice.
Factorii de risc sunt la amândouă biologici şi psihosociali, incluzând tulburările
reprezentate de crize, leziuni cerebrale, medicamente, calitatea vieţii şi predispoziţia
genetică.
Sunt incluse principii de tratament în afecţiunea depresivă şi epilepsie.
Cuvinte cheie: epilepsie, tulburări depresive, kindling, factori de risc.
DEPRESSION AND EPILEPSY
Abstract
Depressive disorders are the most common type of psychiatric co-morbidity in
patients with epilepsy. This article higlights the evidence of a close assotiation
between depressive disorders and epilepsy.
Depressive disorders may share common pathogenic mechanism and
neurotransmitter dysfunction, kindling effect in relationship between the two
disorders.
In epilepsy depression have various clinical presentations some typical, others
atypical presentations.
Potential risk factors are both biological and psychological, including epileptic
seizure activity, cerebral lesions, drugs, stressful life events and genetic
predisposition.
There are including some principal of the treatment in depressive disorders and
epilepsy.
Key words: epilepsy, depressive disorders, kindling, risk factors.
Tulburarea depresivă este de cele mai multe ori comorbiditate la pacienţii cu epilepsie, mai
frecvent în crizele temporare şi descărcările pe lob frontal. O mare parte a stărilor depresive rămân
netratate şi mai greu de recunoscut. Există o strânsă asociere între depresie şi epilepsie. Nu
întotdeauna pacienţii cu epilepsie au în antecedente depresie, dar istoria ei poate identifica şi crize
de epilepsie la aceşti pacienţi. Experienţele la animale au arătat o descreştere a activităţii
serotoninei, norepinefrinei, dopaminei şi GABA, facilitând procesul de kindling. Depresia şi
61

epilepsia au mecanisme patogenice comune, găsindu-se o predispoziţie genetică a depresiei
evidenţiată prin istoria de familie şi a bolii bipolare la aceşti pacienţi.
Depresia continuă să fie cea mai frecventă comorbiditate afectând pacienţii cu epilepsie, fapt
demonstrat de studii, 60 % din aceşti pacienţi având aceste simptome. Această categorie a prezentat:
tulburare majoră depresivă, tulburare distimică sau tulburări minore depresive (Hauser, 2000).
Studii efectuate la pacienţii cu rezistenţă la tratamentul antiepileptic arată că prezenţa
depresiei se corelează cu severitatea afecţiunii.
Raţiunile pentru terapeut pentru a recunoaşte depresia la pacienţii cu epilepsie includ
următoarele criterii:
- manifestările clinice diferă de starea depresivă la pacienţii non-epileptici şi cel mai
adesea nu sunt recunoscute, fiind nespecifice;
- atât pacienţii cât şi clinicienii minimalizează semnificaţia unor simptome precum
depresia deoarece le consideră a fi o stare normală de adaptare pentru procesul cronic
epileptic;
- folosirea medicaţiei antidepresive scade pragul de producere a crizelor, ceea ce îi face pe
clinicieni să evite aceste medicamente.
Pacienţii cu epilepsie au un risc crescut de a face depresie, fiind demonstrat că epilepsia este
un factor de risc pentru depresie. Numeroase studii au arătat că 60 % din pacienţii cu epilepsie
reclamă simptome depresive în timp ce manifestări pur endogene ale depresiei au fost găsite la 40 %
din ei. S-a mai arătat că 20 % din pacienţii cu epilepsie de lob temporal (TLE) precum şi pacienţii cu
crize parţiale de epilepsie (CPS) au avut o istorie cu episoade depresive chiar recurente.
Relaţia depresie – epilepsie este semnalată încă de Hipocrate (“melancolicii devin epileptici
şi epilepticii devin melancolici; direcţia pe care boala o urmează dacă o suportă corpul este
epilepsie, dacă o suportă inteligenţa este melancolie”) – Lewis, 1934.
Studii efectuate la adulţi mai în vârstă de 55 de ani au arătat că unii pacienţi epileptici au
avut în antecedente stări depresive care au precedat crizele. De asemenea s-a arătat că depresia
(după criteriile DSM-IV), a fost de 4 ori mai frecventă la copii cu epilepsie decât la grupurile
control (Mendez, 1986).
Disfuncţii de neurotransmitere în depresie şi epilepsie
Epilepsia şi depresia au unele mecanisme patogenice comune implicând o scădere
serotoninergică, noradrenergică şi GABA-ergică. Apariţia kindling-ului ca urmare a descărcărilor
exagerează severitatea crizelor, modificând raportul de neurotransmitere.
Ipoteza monoaminică a depresiei sugerează că depresia este rezultatul scăderii activităţii NE
şi 5HT (Miller, 1996). Folosirea unor doze mari de rezerpină a dus la simptome recurente în
depresie prin depleţia monoaminelor. Disfuncţionalitatea 5HT a fost probată şi de depleţia în
plasmă a TRP (plasma L-tryptophan) – Jobe, 1999.
62

Rolul GABA în depresie – un deficit GABA-ergic existent în depresie este demonstrat la
victimele suicidare. Folosirea medicaţiei de tip SSRI (inhibitori ai recaptării serotoninei), în
epilepsia cu depresie a arătat scăderea frecvenţei crizelor (trazodone, desipramine). Transmisia
GABA-ergică implicată cel mai adesea în tulburările neurologice este o veritabilă placă turnantă a
neuromedicaţiei cerebrale.
Receptorii GABA-ergici situaţi atât pre- cât şi postsinaptic (GABA-A postsinaptic şi
GABA-B presinaptic) prin blocare acţionează în sensul scăderii eliberării GABA. Concentrarea
zonelor GABA-ergice este predominent la nivelul substanţei negre şi nucleilor cerebeloşi profunzi.
Principalele căi GABA-ergice ar fi:
- calea strio-nigrală, cu punct de plecare în nucleul caudat şi putamen;
- calea cerebeloasă cortico-nucleară;
- căile interneuronale striato-corticale.
GABA exercită un control asupra structurilor DA nigro-striate, determinând inhibiţia
neuronilor dopaminergici. Hiperdopaminergia poate fi controlată prin creşterea activităţii GABA
care scade activitatea neuronilor dopaminergici şi eliberarea dopaminei la nivel sinaptic.
Deci, se evidenţiază chiar o triplă joncţiune DA/NA/GABA în care acesta din urmă are rol
de reglaj. Sistemul GABA-ergic este o veritabilă răspântie biochimică ce intervine prin mecanisme
directe sau secundare atât în etiopatogenia depresiei, în epilepsie, cât şi în relaţia terapeutică.
Factori de risc pentru depresie şi epilepsie
Predispoziţia genetică
Peste 50 % din pacienţii cu epilepsie şi depresie au avut o istorie a unor tulburări psihiatrice,
tulburarea afectivă fiind cea mai importantă. La pacienţii cu epilepsie şi tulburare afectivă există o
predispoziţie genetică comparabilă cu tulburarea afectivă primară (Indaco, 1992).
Localizarea crizelor în structurile limbice
Depresia a fost identificată cel mai frecvent la pacienţii cu crize de lob temporal, lob frontal
sau circuitul limbic, ratele fiind între 19-65 % (Blumer, 1991). Aceste procente sunt mai crescute
decât cele la pacienţii cu epilepsie generalizată. De pildă Perini şi colab – 1996, au arătat că
pacienţii cu TRE au incidenţă crescută a tulburărilor depresive şi de personalitate faţă de pacienţii
cu crize mioclonice de epilepsie.
Lateralitatea emisferică
Unele studii arată că emisfera stângă este mai predispusă la asocierea depresie – epilepsie,
studiile PET şi SPECT au arătat un metabolism scăzut în emisfera stângă faţă de emisfera dreaptă la
pacienţii cu epilepsie (Septien, 1993; Kanner, 2000).
63

Disfuncţionalitatea lobului frontal
Depresia la pacienţii cu TLE apare fiind asociată cu o reducere bilaterală a metabolismului
lobului frontal. Cortexul frontal inferior, nucleul rafeului dorsal prezintă deficite serotoninergice în
transmisie ceea ce predispune la depresie (Herman, 1987).
Disfuncţia lobului temporal
Studiile Gillham şi colab – 1990, au arătat că există relaţii între severitatea depresiei şi
disfuncţia de lob temporal; epilepsia de lob temporal (TLE) este asociată adesea cu depresia
rezistentă terapeutic (Menzel, 1998).
Factori iatrogeni
Datorită folosirii unor medicaţii antiepileptice, există riscul de producere a unei
simptomatologii de tip depresiv. Astfel, fenobarbitalul poate cauza depresie (Ferrari, 1983),
primidona (PRM), tiagabina (TGB) şi topiramat (TPM) sunt alte antidepresive cunoscute care pot
cauza episoade depresive.
Depresia după intervenţii chirurgicale: s-au raportat depresii în epilepsie după lobectomiile
antero-temporale efectuate în epilepsiile rezistente (30 % din pacienţi în primele 6 luni).
Depresia iatrogenă prezintă caractere de severitate, cel mai adesea existând risc suicidar.
Factori psihosociali
Epilepsia duce la un status al discriminării, având un impact social defavorabil pentru
pacient. Diminuarea relaţionării favorizează tendinţele depresive. Un studiu (Schmitz, 1999) privind
factorii de risc pentru depresie şi psihoze arată că există diferenţe în ceea ce priveşte forma de
epilepsie, vârsta şi modul de relaţionare socio-familial (Tabel 1).
Tabel 1 – Factori de risc pentru depresie şi psihoze
(modificat după Schmitz, 1999)
Vârsta debutului tulburării psihotice
Pacienţi cu psihoze
N = 25
29 ani
Vârsta debutului epilepsiei
11 ani*
Epilepsie de lob temporal
40 %
Severitatea epilepsiei*
34 *
Calificare profesională
28 %*
Independenţă
56 %*
Căsătorie / relaţii de durată
36 %*
QI (verbal / performanţă)
92 / 91
* Diferenţă semnificativă faţă de lotul de control (p

menţionează 25 % simptome psihiatrice aparţinând „aurei”: anxietate, iritabilitate, sentiment de
vinovăţie, ideaţie suicidară. Frecvent simptomele ictale ale depresiei sunt urmate de tulburarea
conştiinţei.
Depresia postictală prezintă cel mai frecvent: anhedonie, iritabilitate, scăderea toleranţei la
frustrare, ideaţie suicidară şi de depreciere, modificări instinctuale ale somnului, apetitului sexual.
Depresia postictală este adesea asociată cu tulburări ale cogniţiei (127), fiind semnalate:
dificultăţi prosexice, menzice, bradipsihie, operaţii, procese psihice, raţionamente diminuate.
Depresia interictală este recunoscută la pacienţii cu epilepsie având o prezentare sub forma
depresiei majore, distimice sau bipolare. Se mai întâlnesc scurte stări euforice de iritabilitate
explozivă, anxietate, simptome somatoforme (dureri atipice, anergie) insomnie, care au fost
considerate ca echivalente depresive.
Varietatea simptomelor de la tulburarea distimică la depresia majoră, precum şi inserţia
cronologică legată de elementul crizei (pre-, inter-, postictal), asocierea unor simptome ale
tulburării de personalitate, sunt alte elemente de dificultate în abordarea precoce a depresiei din
epilepsie. Elementele de standardizare – Hamilton Scale for Depression, Scala Beck pentru
Depresie, au unele limitări privind simptomele din depresia epileptică, nefiind incluse unele precum
iritabilitatea, adezivitatea, stările disforice. Acestea sunt proprii în asocierea celor două afecţiuni.
Principii terapeutice
Fenomenul de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene, duce la activări şi
după încetarea lui, implicând sistemul dopaminic mezolimbic. Astfel, atât agonismul dopaminic, cât
şi kindling-ul duc la creşterea activităţii dopaminice, cu ridicarea pragului critic.
Activarea structurilor hipocampo-amigdaliene se realizează şi prin folosirea unei medicaţii
neadecvate, care modifică „podul” dopaminic.
Agoniştii dopaminici cresc pragul convulsivant, astfel că medicaţia antiepileptică obişnuită
(fenobarbital) poate favoriza efecte depresive şi comportamentale (Barabas, 1988).
Depresia poate fi adesea rezultatul tratamentului discontinuu cu antidepresive.
Discontinuitatea tratamentului cu antidepresive, opririle temporare, pot fi cauze de reactivare a
tulburărilor psihice, mai ales depresive. Folosirea antidepresivelor triciclice poate duce la reapariţia
crizelor sau efecte toxice ale dozei, deoarece atitudinea terapeutică similară pacienţilor nonepileptici
nu duce la răspunsuri adecvate de reducere a depresiei (Viikinsalo, 2000).
Antidepresivele de tip SSRI sunt preferabile la pacienţii cu epilepsie fiind de prima linie ca
intenţie de folosire.
Tratamentul la aceşti pacienţi a fost bazat pe afirmaţia că ei răspund la tratament în aceeaşi
manieră ca pacienţii non-epileptici.
65

În alegerea antidepresivului SSRI-urile sunt de preferat la pacienţii cu epilepsie datorită
efectului protectiv asupra pragului convulsivant, profilului favorabil în ce priveşte lipsa efectelor
secundare. De asemenea sunt eficace în stările distimice, iritabilitatea interaccesuală, rezistenţa
scăzută la frustraţie întâlnită adesea la epileptici. Eficacitatea este crescută şi prin efectele minime
farmacocinetice de interacţiune cu antiepilepticele, neavând efecte inhibitorii asupra citocromului
P-450. Astfel s-au folosit Sertralina, Paroxetina cu efecte favorabile şi Citalopramul (Kanner, 2000).
Studii efectuate la pacienţii epileptici au arătat că folosirea Venlafaxinei (Effecsor) au dus la
remiteri simptomatice la doze de 75-225 mg/zi, incluzând şi pacienţi care nu au răspuns la SSRI
(151). La aceştia s-au observat o scădere a crizelor.
Antidepresivele de nouă generaţie se folosesc şi în depresia după intervenţia chirurgicală
fiind menţinute Sertralina în doze de 25-50 mg/zi şi Venlafaxina (Effecsor) în doze 37,5-75 mg/zi
scăzând riscul suicidar la pacienţi după lobectomie temporală (Gillham, 1990).
Bibliografie
1. Barabas, G., Matthews, W., 1988 – Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe
depression. Pediatrics; 82, 284-285.
2. Blumer, D., 1991 – Epilepsy and disorders of mood. In: Smith D, Treiman D, Trimble M,
eds. Neurobehavioral problems in epilepsy. New York, Raven Press, 185-196.
3. Ferrari, N., Barabas, G., Matthews, W., 1983 – Psychological and behavioral disturbance
among epileptic children treated with barbiturate anticonvulsants. Am. J. Psychiat., 140,
112-113.
4. Gillham, R.A., 1990 – Refractory epilepsy: an evaluation of psychological methods in
outpatient management. Epilepsia, 31, 427-432.
5. Hauser, W.A. et al, 2000 – Psychosis, depression and epilepsy: epidemiologic
considerations. In: Ettinger, A.B., Kanno, A.M. eds., Psychiatric Issues in Epilepsy: a
practical guide to diagnosis and treatment. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins, 7-17.
6. Hermann, B.P., Wyler, A.R., Richey, E.T., 1987 – Epilepsy, frontal lobe, and personality.
Biol. Psychiat., 22, 1055-1057.
7. Indaco, A., Carrieri, P., Nappi, C., 1992 – Interictal depression in epilepsy. Epilepsy Res.,
12, 45-50.
8. Jobe, P.C., Dailey, J.W., Wernicke, J.F., 1999 – A noradrenergic and serotonergic
hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders. Crit. Rev. Neurobiol.,
13, 317-356.
9. Kanner, A.M., Kozak, A.M., Frey, M., 2000 – The use of sertraline in patients with
epilepsy: is it safe? Epilepsy Behav., 1, 100-105.
66

10. Kanner, A.M., Palac, S., 2000 – Depression in epilepsy: a common but often unrecognized
maladie. Epilepsy Behav., 1, 37-51.
11. Mendez, M.F., Cummings, J.L., Benson, D.F. at al, 1986 – Depression in epilepsy.
Significance and phenomenology. Arch. Neurol., 43, 766-770.
12. Menzel, C., Grunwald, F. at al, 1998 – Inhibitory effects of mesial temporal partial seizures
onto frontal neocortical structures. Acta Neurol. Belg., 98, 327-331.
13. Miller, H.L. et al, 1996 – Effects of alpha-methyl-paratyrosine (AMPT) in drug-free
depressed patients. Neuropsychopharmacol., 14, 151-157.
14. Noce, R.H., Williams, D.B., Rapaport, W., 1955 – Reserpine (Serpasil) in management of
the mentally ill. JAMA, 158, 11.
15. Perini, G.I., Tosiu, C., Carraro, C. at al, 1996 – Interictal mood and personality disorders in
temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.,
61, 601-605.
16. Septien, L., Giroud, M., Didi-Roy, R., 1993 – Depression and partial epilepsy: relevance of
laterality of the epileptic focus. Neurol. Res., 15, 136-138.
17. Viikinsalo. M., Sawrie, S. et al, 2000 – Depression and medication toxicity, but not seizure
frequency or severity, predict health outcomes in refractory epilepsy. Epilepsia, 41(suppl7), 175.
67

SUBSTANŢA P ÎN PATOLOGIA DEPRESIVĂ ŞI ANXIOASĂ –
PERSPECTIVE TERAPEUTICE
C. Friedmann
Clinica de Psihiatrie, Universitatea „Ovidius” Constanţa
Rezumat
Studiile preclinice au sugerat potenţialul terapeutic al antagoniştilor neurokininici
într-o multitudine de condiţii psihiatrice: sindroame algice, schizofrenie, sindroame
migrenoide, tulburări anxioase şi depresive, etc. Dintre acestea antagoniştii
receptorilor neurokininelor tip 1 (NK1) sunt cei mai atractivi agonişti terapeutici
pentru că ei reprezintă o expresie predominantă în creierul uman.
Produsul MK-869, un antagonist selectiv NK1 ce blochează acţiunea „SP” a
demonstrat o eficienţă semnificativă faţă de placebo şi mai puţine efecte secundare
de ordin sexual decât paroxetina în lotul de pacienţi ambulatori cu tulburare
depresivă majoră.
„Substanţa P” care este metabolizată de enzima de conversie a angiotensinei poate
modula şi influenţa evoluţia terapeutică a tulburărilor afective aflate în tratament,
dechizând noi perspective de interacţionare cu substratul altor boli psihice şi
psihosomatice.
Prezenţa „alelelor D” la subiecţii cu tulburare depresivă majoră poate îmbunătăţi
prognosticul evolutiv, dovedind calităţile unui „marker” de prognostic al bolii şi de
calitate al răspunsului terapeutic la tratamentul cu antagonişti de receptori NK1.
Cuvinte cheie: substanţa P, receptorii NK1, antagoniştii NK1, gena ACE, alele D.
SUBSTANCE P IN DEPRESSIVE AND ANXIOUS PATHOLOGY –
THERAPEUTICAL PERSPECTIVES
Abstract
Preclinical studies have suggested therapeutic potential of neurokinin antagonists in
certain psychiatric disorders: pain, schizophrenia, anxiety and depression, etc.
Among these, antagonists of tachykinin NK1 receptors are the most attractive agents
because they represent a predominant expression in the human brain.
MK-869 compound a selective NK1 receptor antagonist that blocks the action of
“SP” showed significant efficacy versus placebo and fewer sexual side effects than
paroxetine in outpatients with major depression.
Substance P which is degraded by the angiotensin-converting enzyme (ACE) may
modulate and influence the therapeutic outcome of affective disorders, opening
unexpected new vistas of interactions with the substratum of other medical
conditions.
A “D-allele” presence in the major depression subjects may lower the depression
scores and improve its outcome, showing marker qualities in the benefit of a better
response to NK1 receptor antagonist antidepressant therapy.
Key words: substance P, NK1 receptors, NK1 antagonist, ACE gene, D-allele.
68

De la descoperirea primului antidepresiv în 1958 de către Roland Kuhn – preparatul G22355
– imipramina hidroclorică – (publicat în premieră în American Journal of Psychiatry 115/1958) şi
până în momentul actual, nici un antidepresiv acţionând fie pe catecolamine, serotonină sau pe
sistemul cAMP care prin activare ar stimula creşterea nivelelor cerebrale de factori neurotrofici, nu
s-a reuşit sintetizarea unei molecule antidepresive ce ar scădea cohorta cazurilor de depresii
refractare tot mai frecvente în practica clinică actuală. Se aşteaptă noi ţinte neurobiochimice, a căror
modulare ar putea duce la obţinerea unor efecte antidepresive eficiente.
Conceptele psihopatologice bazate pe profilul de acţiune antidepresivă de blocare a
recaptării monoaminelor (serotonina, noradrenalina, etc.) nu au produs rezultatele mult aşteptate,
atenţia cercetărilor fiind îndreptată şi spre alte ţinte neurobiochimice.
Descoperirea lui Kramer şi colab. (1998) că o moleculă cu efect antagonic asupra
receptorilor substanţei P şi care nu interacţionează cu sistemele monoaminergice – este la fel de
eficient ca agentul terapeutic antidepresiv de tip ISRS – paroxetina (Paxil, Seroxat, Deroxat) a atras
de data aceasta atenţia asupra tachikininelor, din grupul cărora substanţa „P” face parte.
Substanţa P ca atare are efecte de tip excitator, în condiţii de blocare a receptorilor ar
produce stimulare noradrenergică şi serotoninergică printr-un proces de dezinhibiţie multisinaptică.
În studii preclinice administrarea unui antagonizant sistemic sau central de substanţă P ar produce
atenuarea comportamentelor anxioase şi la modelele animale experimentale chiar atenuarea
depresiei, efecte obţinute în condiţii clinice doar cu medicaţie anxiolitică.
Substanţa P este o neuropeptidă, cunoscută încă din 1931 când a fost izolată din extractele
intestinale şi creierul bovinelor având aspect de pulbere, de unde îi vine numele, de către von Euler
şi Gaddum (1931) ca fiind un puternic stimulator al contracţiilor intestinului subţire de iepure. În
1953 i se recunosc efecte de neurotransmiţător senzorial de către Lembeck.
Izolarea din hipotalamusul bovinelor şi secvenţializarea substanţei P este realizată de către
Susan Leeman (1971). Acest scurt istoric al carierei substanţei P evoluează în spirală ascendentă cu
descoperirea a încă două tachikinine caracteristice mamiferelor deci şi omului:
- neuropeptida cationică – neurokinina A (NKA sau substanţa „K”)
- neuropeptida anionică – neurokinina B (NKB).
Tachikininele sunt cunoscute ca având multiple funcţii fiziologice, atât periferice (reglatori
ai fluxului sangvin, ai permeabilităţii vasculare, ai motilităţii gastro-intestinale, activităţii
leucocitare, dar mai ales în transmiterea percepţiilor dureroase) cât şi central nervoase
(neurotransmisie, neuromodulare).
69

Geneza tachikininelor
Cele 3 tachikinine existente în sistemul nervos, substanţa P, neurokinina A şi neurokinina B,
respectiv SP, NKA şi NKB sunt realizate prin programul genetic transmis prin intermediul a două
gene, după cum urmează: pentru producerea substanţei P şi a neurokininei A gena pre-protachikininei
1 (PPT1), în timp ce pentru sinteza neurokininei B (NKB) contribuţia la această sinteză
este realizată de gena pre-pro-tachininei 2. Prin îmbinări alternative gena pre-pro-tachikininei 1
poate ca să exprime 4 forme diferite α, β, γ şi δ a mesagerului acidului ribonucleic (mARN). Toate
aceste forme sunt precursoare ale substanţei P, dar numai formele β şi γ encodează programul
genetic pentru sinteza neurokininei A şi a formelor sale elongate neuropeptida K şi neuropeptida γ.
(Krause J.E. et. al, 1987, Fiskerstrand C. et al., 1996, Hokfelt T. et. al.,2001).
Translaţia mesagerului RNA generează aşa-numită „peptidă bunic” (grandfather peptide)
pre-pro-peptida. Clivajul enzimatic al pro-peptidei paternale este făcută în interiorul reticulului
endoplasmic. Ultimul pas în geneza peptidei active este efectuat prin contribuţia enzimelor de
conversie în citoplasma veziculelor. Odată ce neuropeptidele au fost eliberate în această citoplasmă
ele sunt inactivate de cataboliţii peptidazelor.
Tachikininele sunt degradate de multiple peptidaze în ţesutul nervos incluzând enzima de
conversie a angiotensinei (ACE) (Wang et. al, Csuhai et. al, 1991).
De menţionat că nu există mecanisme de recaptare aşa cum ele sunt cunoscute pentru
neurotransmiţătorii de natură monoaminică (Stahl S. M. et. al,1999).
Distribuţia anatomică a tachikininelor şi colocalizarea substanţei P
cu ceilalţi neurotransmiţători în creierul uman
Substanţa P este în mod copios distribuită de-a lungul întregului sistem nervos central şi în
plexurile nervoase mienterice şi submucoase ale intestinului subţire. În creier substanţa P este
situată în special în materia cenuşie periapeductală a trunchiului cerebral, în rafeul nucleic magnus
şi în nucleul reticularis gigantocelularis pars α, care constituie structuri importante în sistemul de
control endogen al percepţiei dureroase (Li Y. Q. et al, 1996).
Un număr mare de neuroni conţinând SP au fost decelaţi în porţiunea posterioară a
hipotalamusului uman şi la baza creierului anterior, indicând evident o implicare a substanţei P în
funcţiile hipotalamice cum ar fi comportamentul sexual sau secretarea şi excreţia hormonilor
pituitari (Chawla M.K. et. al, 1997).
Substanţa P de asemenea se poate evidenţia şi în nucleii bazali, nucleul accumbens şi la
nivelele mai inferioare în cortexul cerebral. Mai mult, este evident că substanţa P interacţionează cu
neuronii dopaminergici nigrostriatali ai sistemului limbic şi ai creierului anterior (Hokfelt et al, 1991).
Neuronii NKB sunt prezenţi în hipotalamusul anterior şi în nucleii bazali indicând o
distribuţie complementară de neuroni conţinând SP. Toate 3 tachikininele sunt reprezentate în
corpul striat (Lucas L.R. et. al, 1995).
70

Tratamentul de lungă durată cu amfetamine s-a dovedit a fi fără nici un efect asupra
nivelelor receptorilor dopaminici din striat, dar influenţând în mod semnificativ nivelele de mesager
al acidului ribonucleic ai substanţei P (Jaber et. al, 1995).
Unele studii au sugerat că sistemul de suprimare a durerii implicând activarea neuronilor
dopaminergici cu localizare mezolimbică este în mod natural declanşat prin expunerea la stress prin
secretarea opioizilor endogeni şi a substanţei P în trunchiul cerebral. Acţiunile biologice ale celor 3
tachikinine frecvent întâlnite în sistemul nervos atât central, cât şi periferic substanţa P, neurokinina
A (NKA) şi neurokinina B (NKB) sunt mediate prin intermediul unor receptori situaţi la suprafaţa
celulelor denumiţi NK1, NK2 şi NK3 cu evidenta preferenţialitate dovedită în cazul substanţei P
prin efectul agonist asupra receptorilor NK1, în timp ce NKA dovedeşte preferenţialitate pentru
NK2, iar NKB pentru receptorul NK3.
Recent a fost descris un al 4-lea receptor de tip neurokininic - NK4 care iniţial a fost
considerat a fi un receptor opioidic atipic şi care s-a dovedit ulterior să răspundă în mod potent la
neurokinina B în creierul şobolanilor, dar descoperirea sa în ţesuturile umane nu a fost încă posibilă
până la data actuală (Sarau H.M. et. al, 2000).
Se impune subliniat că toate tachikininele mamiferelor au selectivitate limitată pentru un
anumit receptor neurokininic şi aceasta este datorat unei anumite secvenţialităţi a aminoacizilor la
nivelul ramurii C-terminale a structurii biochimice a acestora care este esenţială pentru activitatea
biologică a tachikininelor (Gerard N.P. et. al, 1991).
Receptorii neurokininici sunt receptori cuplaţi cu proteina G şi prezintă particularităţi de
penetrare a zonelor polimembranare. Substanţa P este distribuită în mod abundent în sistemul nervos
central şi cu predilecţie în neuronii sensitivi primari. Demonstrarea imunoreactivităţii substanţei P în
celulele rădăcinilor ganglionului dorsal şi în fibrele senzitive nervoase din cornul dorsal al măduvei
spinării au condus la speculaţii de mult vehiculate în legătură cu rolul substanţei P în percepţia
algoestezică. Substanţa P şi receptorii NK1 au o distribuţie răspândită în creier şi se găsesc în diverse
regiuni care reglează emoţia cum ar fi amigdala, materia cenuşie periapeductală, hipotalamusul.
De asemenea, atât substanţa P, cât şi receptorii NK1 prezintă asociaţii foarte strânse cu
nucleii conţinând catecolamine majore inclusiv cu substantia nigra şi cu nucleul tractusului solitar,
precum şi cu 5-hidroxitriptamina şi neuronii conţinând norepinefrină care sunt ţinta curentă a
antidepresivelor folosite în practică.
O mare varietate a regiunilor cerebrale exprimă existenţa receptorilor NK1, în mod special
nucleii rafeului, locus coeruleus, nucleul striat, nucleul accumbens, hipocampul şi nucleii laterali ai
hipotalamusului, habenula, nucleul interpeduncular, nucleul tractusului solitar şi substantia nigra,
toate fiind bogate în receptori NK1.
71

Diferitele tipuri de expresie a implicării funcţionale a receptorilor mai bine cunoscuţi NK1,
NK2 şi NK3, mai puţin NK4 (cunoscut mai bine din modelele experimentale animale) au dovedit
mari diversităţi de reacţie.
Dintre toţi aceşti receptori cel mai bine studiat şi cunoscut se dovedeşte a fi receptorul NK1
coexprimat cu „sintaza” oxidului nitric în modelul animal pe structurile striatale interneuronale (Li
I., 2001), prezent în măduva spinării pe neuronii senzitivi din coarnele posterioare, recepţionând
inputurile nociceptive.
„Inputul” cu declanşare lentă ar duce la o depolarizare persistentă, în timp ce „inputul” rapid
este mediat de aminoacidul – glutamat – prin receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) – (Saria, 1999).
Activarea receptorilor NK poate modula comportamente complexe de tipul anxietăţii şi
depresiei în modele animale de experiment.
Perfuzarea intracerebroventriculară (ICV) a unui analog al SP – dimetil-C7 a reuşit
producerea unei stări de aversiune faţă de o „paradigmă” de condiţionare a unei anumite spaţialităţi.
Mai mult, administrarea ICV a SP şi NKA, precum şi a unor agonişti selectivi ai receptorilor NK1
şi NK2 a generat un efect anxiogenic într-un model experimental de comportament anxios la
şoareci. În total contrast cu situaţia evocată anterior agonistul sintetic NK3 – senktida - ar avea un
efect anxiolitic (Ribeiro S.I., 1999) o pledoarie în plus pentru selectivitate diferenţiată a funcţiilor
îndeplinite de cei 3 receptori NK – cuplaţi cu proteine G (importanţi mesageri secundari în
transmisia intraneuronală).
La nivelul chiar al unei subtipologii a receptorului NK se poate remarca complexitatea
diferenţiată a sistemului neurokininic, prin exercitarea unor efecte contrarii la stimularea
receptorilor pe zone diferite ale unor centrii diferiţi ai SNC. Astfel, microinjectarea „SP” în materia
cenuşie periapeductală la şobolanul experimental are efecte anxiogenice, în timp ce, aceeaşi
microinjecţie în nucleii bazali produce un evident efect anxiolitic. Manipularea genetică de tipul
„knock-out” la animalul experimental (eliminarea prin inginerie genetică a unei gene sau a unor
formaţiuni purtătoare de alele cu mRNA) la nivelul receptorului NK1 nu a produs comportamente
asociate cu fluctuaţii anxioase, prin diversele manevre de stimulare soldate la celelalte animale prin
modificările de comportament anxios.
În afara modulărilor de comportament, citate mai sus, SP ar fi responsabil al unor
imunomodulări la nivelul SNC, cu o creştere a interferonului-gama şi moleculelor din trunchiul
cerebral al complexului de histocompatibilitate sau a raportului de limfocite T-helper (Th1/Th2) în
sistemul imun periferic, ceea ce ar traduce o semnificativă potenţă imunomodulatoare a SP cu rol în
fiziopatologia tulburării depresive majore (Schwartz M.I., 2001).
În jurul anilor 1990 Snider şi colb. au sintetizat primul antagonist non-peptidic al
receptorului NK1 (Snider R.M. et. al, 1991).
72

Tachikininele produc fenomenul de „binding” (cuplare) cu excrescenţele exterioare ale
receptorului NK1, în timp ce antagoniştii non-peptidici fac „binding”-ul, mai profund, în
segmentele transmembranare ale moleculei receptorale.
Studii farmacologice fundamentale asupra antagoniştilor receptorilor
neurokinici cu aplicabilitate clinică
1. Percepţia nociceptivă şi antagoniştii receptorilor NK
Distribuţia neurokininelor în sistemul nervos central şi periferic a generat multe speculaţii
privind rolul terapeutic potenţial ce l-ar putea avea antagoniştii selectivi ai receptorilor tachikininici
în modularea percepţiei nociceptive (algice). Majoritatea ipotezelor susţinute cu date preclinice au
fost investigate şi în trialuri clinice, în care toleranţa şi lipsa de efecte secundare au ieşit clar în
evidenţă, cu accentul pe antagoniştii receptorului NK1 şi mai puţin pe antagoniştii receptorilor NK2
şi NK3 despre care nu există încă date relevante, după studiile citate de Nadia Rupniak şi Mark
Kramer (1999). În contrast cu concluziile referitoare la receptorii NK3 citate mai sus, vin date
recente să demonstreze efectul unui agonist de receptor NK3 – aminosenktida – asupra
comportamentului de tip „depression-like” într-un studiu recent, cu folosirea testului de înnot forţat
în modelul experimental de depresie la şoarecii de laborator. Stimularea receptorului NK3 a scurtat
timpul de latenţă al imobilităţii în aceeiaşi măsură ca şi antidepresivul prototipal – desipramina - în
2 din 3 studii investigatorii la acelaşi tip de animal de laborator (Panocka I., Massi M., 2001).
Efectul anxiolitic al agoniştilor receptorului NK3 au fost deja demonstrate în testul
labirintului.
Potenţele anxiolitice şi antidepresive ale agoniştilor receptorului NK3 sunt explicite prin
activarea sistemului de gratificaţie de tip opioidic endogen, generată de stimularea receptorului
NK3 (Ribeiro S.J., 1998).
Studiile cu radioliganzi cuplaţi la siturile de binding, confirmă expresia receptorilor NK1 şi
NK3, dar nu şi NK2, în modularea percepţiei nociceptive la nivelul receptorilor specializaţi din
coarnele posterioare ale măduvei spinării (Humpel S., 1993).
În formele de durere acută, în care antagoniştii receptorilor NK1 au acţionat sinergic pentru
a inhiba receptorii NMDA de pe neuronii senzoriali din coarnele posterioare ale măduvei spinării,
efectele de atenuare nociceptivă au fost de o potenţă scăzută faţă de eficienţa dovedită de
antagoniştii de substanţă P în tratamenul unei afecţiuni cu algii multiple şi persistente şi fenomene
de tip depresiv (psihice şi somatalgice) cum e cazul sindromului fibromialgic (FM). Efectul
antinociceptiv nu a mai putut fi demonstrat şi în alte sindroame algice cronice, cum ar fi
neuropatiile periferice, osteoartritele şi migrena. Profilul de activitate al antagoniştilor receptorului
NK1 în trialurile clinice omologate până în momentul de faţă este comparabil ca eficacitate
analgezică cu ibuprofenul şi indometacinul.
73

Pe de altă parte trialuri clinice mai recente n-ar confirma încă eficacitatea analgezică a
folosirii unor antagonişti de receptori de NK1 în tratamentul neuropatiei periferice, la care
preparatul CP-99,994 nu a produs efectele scontate, iar nevralgia postherpetică nu a fost influenţată
terapeutic de compusul MK-869, medicaţie de tip antagonic a NK1. Oricum studiile rămân deschise
cercetărilor care vor aduce clarificările atât de necesare pentru stabilirea rolului antagoniştilor de
NK1 şi a altor receptori specializaţi în influenţarea percepţiilor nociceptive într-o întreagă gamă de
boli cu componentă hiperalgezică.
2. Migrena
Vascularizaţia structurilor meningeale cum ar fi dura mater este în mod preponderent
inervată de aferenţele senzitive nociceptive (algice) ce converg spre nervul trigeminal şi conţin
substanţa P şi alte neuropeptide. Eliberarea acestor neuropeptide din fibrele nervoase senzitive în
timpul atacului de migrenă este presupus a fi cauza unei inflamaţii neurogenice la nivelul
meningelui şi ar sta la baza activării unor aferenţe nociceptive ce converg către nucleul caudat al
nervului trigeminal. Stimularea nervului trigeminal creşte permeabilitatea vasculară şi inflamaţia
meningeală, ceea ce poate fi inhibat de antagoniştii receptorului NK1 (Shpeard S.L., 1995).
Aceste constatări sugerează un rol important al acestor factori în patogeneza migrenei şi
implicit un efect antimigrenos antagoniştilor de receptori NK1.
3. Vărsăturile
Substanţa P este prezentă şi în nucleul „tractusului solitarius” şi în „aria postrema” – regiuni
implicate în controlul vărsăturilor. Aplicarea SP în aceste zone provoacă fenomene vegetative
sugestive ca precedând vărsăturile, ceea ce pledează pentru efectul antiemetic al antagoniştilor
receptorului NK1. Antagonistul de receptor NK1 CP-99,994 aboleşte complet vărsăturile şi celelalte
forme vegetative de acompaniament induse de cisplatină – un chimioterapic cu abilităţi
antioncogene – şi acţionează în acelaşi mod blocând vărsăturile faţă de alte substanţe emetogene
atât cu acţiune central nervoasă cât şi periferică (Watson J.W. et. al, 1995).
4. Schizofrenia
Substanţa P ar modula activitatea sistemului dopaminergic din zona mezolimbică, prin care
se presupune că antipsihoticele clasice şi-ar exercita efectele antipsihotice. Filetele nervoase ce
conţin substanţe P au fost dovedite a realiza contact sinaptic activ cu neuronii conţinând tirozin-
hidroxilaza din zona ventral-tegmentală. Infuzia de agonişti ai SP în zona ventral-tegmentală a dus
la stimularea activităţii locomotorii la şoarecii experimentali, efect atribuit activării neuronilor
dopaminergici, deoarece acest fenomen este acompaniat de o creştere a „turnover”-ului dopaminic
în nucleul accumbens.
74

Hiperactivitatea locomotorie şi modificările în „firing”-ul celular al neuronilor din nucleul
accumbens – induse de perfuzarea zonei ventro-tegmentale cu substanţa P, au putut fi blocate de
antagonistul receptorilor dopaminergici – haloperidolul – o butirofenonă antipsihotică.
Capacitatea unui antigen monoclonal al SP, injectat în nucleul accumbens pentru atenuarea
răspunsului locomotor la amfetamine (Elliott P.J., Nemeroff C.B., 1986) a corespuns presupunerii
că SP endogen modulează eliberarea dopaminei în sistemul mezolimbic. Lipsa de efect a
antagoniştilor de receptori NK1 în diverse studii ce au folosit fără succes o substanţă antagonică a
receptorului NK1 – cu mare specificitate: CP-99,994 se datoreşte faptului că în toate aceste cazuri,
medierea stimulatorie a receptorului NK viza receptorul NK3 şi nu NK1. Aplicarea intra-ventrotegmentală
a unui agonist cunoscut al receptorului NK3 – senktida – s-a dovedit a stimula
concentraţia de dopamină extracelulară în nucleul accumbens şi în cortexul prefrontal la cobaii
anesteziaţi, efect care a putut fi blocat de antagonistul selectiv al receptorului NK3 = SR 42801
(Marco N., 1998), SR 142801, dar nu şi de antagonistul receptorului NK1 = GR 205171 sau de
antagonistul receptorului NK2 = SR 144190.
Datele preliminare dintr-un trial explorator folosind antagonistul specific al NK1 = MK
869, au indicat la pacienţii schizofrenici, că acest compus nu ameliorează în nici un fel simptomele
de nucleu, ale psihozei acute de natură schizofrenică.
5. Tulburările anxioase şi depresia
Substanţa P şi receptorul de elecţie al acesteia NK1 sunt exprimaţi într-o manieră
semnificativă în anumite zone cerebrale care sunt critice ca importanţă în reglarea emoţiei şi a
răspunsurilor neurobiochimice la stress (Mantyh P.W., 1984). Injectarea directă a agoniştilor de SP
produce o gamă largă de comportamente înrudite cu teama, precum şi modificări cardiovasculare de
natură defensivă pe modelele animale în condiţii experimentale de laborator.
Dintre cele 3 tipuri de receptori NK – receptorul dovedit a avea cea mai convingătoare
participare la modularea semnificativă a depresiei şi a fluctuaţiilor de tip anxios, este receptorul
NK1 care prin antagoniştii săi specifici (CP-96,345, CP-99,994) fie inhibă facilitarea amigdaloidă a
reacţiei de „mânie” defensivă, fie blochează potenţierea reacţiei acustice asociată administrării de
şocuri electrice în membrele şoarecilor de experiment. Şi într-un caz şi în celălalt datele de mai sus
concordă cu efectele experimentale de tip depresiv şi anxios obţinute prin administrarea centrală
(direct în nucleul ventro-tegmental) a SP şi suprimate pe modelul animal prin administrarea de
antagonişti specifici ai receptorului NK1 cu efecte similare celor obţinute în condiţii clinice prin
folosirea antidepresivelor (fenelzină, imipramină, fluoxetină) sau anxiolitice (diazepam şi nonbenzodiazepinice:
buspirona).
Amigdala este „site”-ul potenţial de acţiune al antagoniştilor receptorului NK1, efect validat şi
prin injectarea directă a unui asemenea antagonist foarte eficient (L-760.735) în nucleul amigdalian.
75

Receptorul NK2 deşi mai puţin răspândit în SNC are o contribuţie mai pertinentă prin
efectul său anxiolitic, în studiile preclinice efectuate cu antagoniştii specifici ai acestui receptor SR
48968, GR 100679 şi GR 159897.
Receptorul NK3 pare a juca un rol mai diferenţiat în comportamentele de tip depresiv prin
capacitatea sa de a modula neurotransmisia monoaminergică. Capacitatea unei perfuzii controlate
de senktidă de a stimula sistemul 5-HT şi de a mobiliza eliberarea norepinefrinei în creier, indică
clar că sistemul monoaminergic poate fi activat prin agoniştii receptorului NK3 (aminosenktida).
Toate aceste efecte agoniste pot fi blocate de antagonistul selectiv al receptorului NK3 SR
142.801.
Paucitatea receptorilor NK3 în SNC determină o scădere a atractivităţii antagoniştilor de
receptori NK3 pentru o candidatură fermă în dezvoltările neurobiochimice implicate în terapia
depresiei, faţă de ubicuitatea reprezentării receptorilor NK1 în SNC şi a uşurinţei antagoniştilor
acestui receptor de a-şi valida efectele terapeutice antidepresive şi anxiolitice.
În 1998 Mark Kramer şi colectivul său, publică primul raport omologabil al unui studiu clinic
de testare a eficacităţii antidepresive a antagoniştilor NK1, de tip randomizat, dublu-orb, placebo
controlat şi activ (comparativ cu paroxetina) folosind produsul MK 869 – un antagonist selectiv de
receptor NK1 (Kramer, 1998). Studiul a cuprins pacienţi ambulatorii cu tulburare depresivă majoră cu
componenta anxioasă moderată, ce au primit o singură doză de 300 mg de MK 869, 20 mg paroxetină
sau placebo pe o durată de 6 săptămâni, în 4 centre diferite de studiu cazuistic.
Cuantificările au fost făcute la intervale de 1, 2, 4 şi 6 săptămâni cu HAM-D 21 şi Clinical
Global Impression Severity Scale (CGI-S-Scale). MK869 s-a dovedit a fi un antidepresiv şi un
anxiolitic potent mai ales în formele anxiodepresive de boală afectivă.
Toleranţa produsului a fost excelentă, incidenţa disfuncţiilor sexuale cu 23 % mai diminuate
ca la pacienţii primind paroxetină.
Conceptul antagonismului receptorului NK1 ca strategie terapeutică în depresia majoră a
continuat cu promovarea unui studiu clinic cu un antagonist mai potent de receptor NK1 – denumit
„compusul A”. Pacienţii cu depresie majoră şi particularităţi clinice melancoliforme au fost supuşi
unui trial terapeutic de 6 săptămâni într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat.
Rezulatele acestui studiu au fost prezentate la mitingul anual al Colegiului American de
Neuropsihofarmacologie (ACNP) din anul 2001 (Kramer M.S., 2001).
Descreşterea în medie în scorurile HAM-D 17 itemi de 10,7 puncte în grupul tratat cu
substanţă activă, în timp ce în grupul placebo ameliorarea a fost de numai 7,8 %. Analiza statistică a
demonstrat că această diferenţă de 2,9 puncte a reflectat în mod semnificativ o ameliorare la
pacienţii care au primit compusul A. Scorul mediu pe CGI-I a demonstrat o îmbunătăţire sigură a
tabloului clinic al „compusului A”. Compusul A se dovedeşte a fi un compus cu o marjă de
siguranţă satisfăcătoare şi cu o excelentă toleranţă biologică.
76

Efectele secundare în sfera sexuală şi sfera gastrointestinală au fost similare cu cele obţinute
în grupul placebo. Autorii studiului concluzionează că antagonismul substanţei P este în general un
mecanism antidepresiv cu o bună toleranţă şi care promite ca prin aprofundarea studiilor ce se vor
face în continuare să ducă la obţinerea unei game de substanţe antidepresive şi anxiolitice cu
eficienţă superioară şi un profil de efecte secundare aproape de cota ideală.
Un al treilea grup de receptori NK3 – NKP 608, este în mod curent încă în stadiul de fază 3 ca
drog antidepresiv, dar cu rezultate incerte asupra eficienţei sale reale, fiind încă un preparat în studiu.
Prognosticul terapeutic al ACE (angiotensin-converting-enzyme) este determinat în bună
măsură de polimorfismul funcţional al însăşi genei sale (gena ACE). Enzima de conversie a
angiotensinei este o enzimă de degradare a SP. Aproape 50 % din concentraţiile interindividuale a
acestei enzime de conversie sunt dependente de acest polimorfism la nivelul genei, cu o marcată
variabilitate de responsivitate terapeutică a purtătorilor de alele D, prezentând scoruri mai scăzute
pe scala de depresie Hamilton şi şansa unei mai bune evoluţii sub terapie adecvată. Această
corelaţie între genotipul enzimei de degradare a acestei enzime, severitatea depresiei cât şi
răspunsul terapeutic, sugerează un rol major al SP în evaluarea unei anumite variabilităţi şi
susceptibilităţi evolutive a unor forme de depresie majoră care ar avea şi şansa unui răspuns
terapeutic mai bun la antagoniştii receptorului NK1.
În concluzie:
1. Antagoniştii receptorilor de tachikinină NK1 sunt expectaţi să aducă revirimentul unor
terapii inovative în domeniul depresiilor;
2. Noile terapii ar trebui să reducă numărul de cazuri refractare şi să amelioreze profilul de
efecte secundare;
3. Incertitudinea de relevanţă între modelul animal, cu specificul aspectelor de reactivitate
şi boală umană, explică actuala stagnare în terapia bolilor psihice majore;
4. Ca şi ketoconazolul în psihoneuroimunologia umană, enzima de conversie a
angiotensinei introduce o pistă comună în abordarea unor capitole de patologie diversă;
5. Genotipul enzimei de metabolizare a „SP” prin polimorfismul său intrinsec poate să
facilitaze identificarea pacienţilor cu depresie majoră responsivi la antagoniştii
receptorilor NK1, un prim pas spre selectivitatea şi specificitatea medicaţiei de abordare
a multiplelor forme de depresie.
77

Bibliografie
1. Krause J.E., Chirgwin J.M., Carter M.S., Xu Z.S., Hershey A.D., 1987 – Three rat
preprotachykinin mRNAs encode the neuropeptides substance P and neurokinin A. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 84, 881-885.
2. Fiskerstrand C., Quinn J.P., 1996 – The molecular biology of preprotachykinin-A gene
expression. Neuropeptides, 30, 602-610.
3. Hokfelt T., Pernow B., Wahren J., 2001 – Substance P: a pioneer amongst neuropeptides. J.
Intern. Med., 249, 27-40.
4. Wang L.H., Ahmad S., Benter I.F., Chow A., Mizutani S., Ward P.E., 1991 – Differential
processing of substance P and neurokinin A by plasma dipeptidyl(amino)peptidase IV,
aminopeptidase M and angiotensin cinverting enzyme. Peptides, 12, 1357-1364.
5. Csuhai E., Little S.S., Hersh L.B., 1995 – Inactivation of neuropeptides. Prog. Brain Res.,
104, 131-142.
6. Stahl S.M., 1999 – Peptides and psychiatry. Part I. How synthesis of neuropeptides differs
from classical neurotransmitter synthesis. J. Clin. Psychiatry, 60, 5-6.
7. Li Y.Q., Wang Z.M., Zheng H.X., Shi J.W., 1996 – Central origins of substance P-like
immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat.
Brain Res., 719, 219-224.
8. Chawla M.K., Gutierrez G.M., Young W.S. III, McMullen N.T., Rance N.E., 1997 –
Localization of neurons exprssing substance P and neurokinin B gene transcripts in the
human hypothalamus and basal forebrain. J. Comp. Neurol., 384, 429-442.
9. Hokfelt T., Reid M., Herrera-Marschitz M., et. al., 1991 – Tachykinins and related peptides
in the substantia nigra and neostriatum. Ann. NY Acad. Sci., 632, 192-197.
10. Lucas L.R., Harlan R.E., 1995 – Cholinergic regulation of tachykinin- and enkephalin- gene
expression in the rat striatum. Brain Res. Mol. Brain Res., 30, 181-195.
11. Jaber M., Normand E., Bloch B., 1995 – Effect of reserpine treatment on enkephalin mRNA
level in the rat striatum: an in situ hybridization study. Brain Res. Mol. Brain Res., 32, 165-160.
12. Sarau H.M., Moneey J.L., Schmidt D.B. et. al., 2000 – Evidence that the proposed novel
human „neurokinin-4” receptor is pharmacologically similar to the human neurokinin-3
receptor but is not of human origin. Mol. Pharmacol., 58, 552-559.
13. Gerard N.P., Garraway L.A., Eddy R.L. Jr., et. al., 1991 – Human substance P receptor
(NK1): organisation of the gene, chromosome localization, and functional expression of
cDNA clones. Biochemistry., 30, 10640-10646.
14. Li I., Kaneko T., Mizuno N., 2001 – Colocalization of neuronal nitric oxide synthase and
neurokinin-1 receptor in striatal interneurons in the rat. Neuroscience Lett., 310, 109-112.
78

15. Saria A., 1999 – The tachykinin NK1 receptor in the brain : pharmacology and putative
functions. Eur. J. Pharmacol., 375, 51-60.
16. Ribeiro S.J., Teixeira R.M., Calixto J.B., De Lima T.C., 1999 – Tachykinin NK3 receptor
involvement in anxiety. Neuropeptides, 33, 181-188.
17. 17.Schwartz M.J., Chiang S., Müller N., Ackenhal M., 2001 – T-helper-1 and T-helper-2
reponses in psychiatric disorders. Brain. Behav. Immun., 15, 340-370.
18. Snider R.M., Constantine J.W., Lowe J.A. III, et. al., 1991 – A potent nonpeptide antagonist
of the substance P (NK1) receptor. Science, 251, 435-437.
19. Rupniak N.M.J., Kramer M.S., 1999 – Discovery of the antidepressant anti-emetic efficacy
of substance P antagonists. Trends Pharmacol. Sci., 20, 485-490.
20. Panocka I., Massi M., Lapo I., Swiderski T., Kowalczyk M., Sadowski B., 2001 –
Antidepressant type effect on the NK3 tachykinin receptor agonist – aminosenktide – in
mouse lines differing in endogenous opioid system activity. Peptides, 22, 1037-1042.
21. Ribeiro S.J., De Lima T.C., 1998 – Naloxone – induced changes in tachykinin NK3 receptor
modulation of experimental anxiety in mice. Neurosc. Lett., 258, 155-158.
22. Humpel S., Saria A., 1993 – Characterisation of neurokinin binding sites in rat brain
membranes using highly selective ligands. Neuropeptides, 25, 65-71.
23. Shpeard S.L., Williamson D.J., Williams J. et. al., 1995 – Comparison of the effects of
sumatriptan and the NK1 antagonist CP= 99,994 on plasma extravasation in dura mater and cfos
mRNA expression in trigeminal nucleus caudalis of rats. Neuropharmacology, 34, 255-261.
24. Watson J.W., Gonsalves S.F., Fossa A.A. et. al., 1995 – The anti-emetic effects of CP-
99,994 in the ferret and the dog: role of the NK1 receptor. Br. J. Pharmacol., 115, 84-94.
25. Elliott P.J., Nemeroff C.B., Kilts C. D., 1986 – Evidence for a tonic facilitatory influence of
substance P on dopamine release in the nucleus accumbens. Brain Res., 385,379-382.
26. Marco N., Thirion A., Mons G. et. al., 1998 – Activation of dopaminergic and cholinergic
neurotransmission by tachykinin NK3 receptor stimulation: an in vivo microdialysis
approach in guinea pig. Neuropeptides, 32, 481-488.
27. Mantyh P.W., Hunt S.P., Maggio J.E., 1984 – Substance P receptors: localization by light
microscopic autoradiography in rat brain using [H3] SP as the radioligand. Brain Res., 307,
147-165.
28. Kramer M.S., Cutler W., Feighner J. et. al., 1998 – Distinct mechanism for antidepressant
activity by blockade of central substance P receptors. Science, 281, 1640-1645.
29. Kramer M.S., Ball W.A., Reines S.A., 2001 – Replication of the efficacy and tolerability of
substance P antagonists in patients with major depression. American College of Neuropsychopharmacology
(ACNP) 40-th Anniversary Scientific Abstract Book, Abstract 128.
79

IMPLICAŢII NEUROPSIHOENDOCRINE
ÎN DEPRESIE – ACTUALITĂŢI
G. Bădescu, I. Udriştoiu, Oana Mihăilă
Clinica Universitară de Psihiatrie Craiova
Rezumat
Pe lângă prezenţa simptomelor psihiatrice în suferinţele endocrine, s-a demonstrat
implicarea hormonală în manifestări sau chiar boli psihice, ca şi influenţa
psihologică sau psihiatrică asupra funcţionării glandelor endocrine.
Una din descoperirile importante din psihiatria biologică a fost hiperactivitatea axei
HPA la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, corelată direct cu severitatea
depresiei. S-a constatat asocierea depresiei cu un volum hipocampic redus, probabil
prin atrofia neuronală indusă de glucocorticoizi. Şi disfuncţia HPT este implicată în
patogenia depresiei. Aproximativ 25 % din pacienţii cu tulburare depresivă majoră
au un răspuns slab al TSH la stimularea cu TRH, apărut probabil ca urmare a
interacţiunii reciproce dintre axa HPT şi sistemele de neurotransmisie, în special cel
serotoninergic. Axa HPG este implicată în depresia post-partum şi simptomele
depresive din perimenopauză.
Implicaţiile neuroendocrine în depresie sunt multiple şi impun cercetări ulterioare
pentru elucidarea lor şi dezvoltarea unor strategii terapeutice cu eficienţă superioară.
Cuvinte cheie: neuropsihoendocrinologie, depresie, neurotransmiţători.
NEUROPSYCHOENDOCRINE IMPLICATIONS
IN DEPRESSION – REVIEW
Abstract
Next to the psychiatric symptoms in endocrine disorders, the hormonal involvement
in psychiatric disorders and the psychological-psychiatric influence on the endocrine
system have been demonstrated.
One of the most important discoveries in biological psychiatry is the hyperactivity of
HPA axis in patients with major depressive disorder, proportional with the severity of
depression. Depression associates a reduced hippocampal volume, probably through
the corticosteroid-induced neuronal atrophy. The HPT axis dysfunction is also
involved in the pathogenesis of depression. About a quarter of the patients with major
depressive disorder have a blunted TSH response when stimulated with TRH. This is
probably a consequence of the mutual interactions between the HPT axis and the
neurotransmitter pathways, particularly the serotoninic one. The HPG axis is involved
in the postpartum depression and the depressive symptoms of perimenopause.
The neuroendocrine implications in depression are numerous, requiring further
research for clarifying them and developing therapeutic strategies with superior
efficacy.
Key words: neuropsychoendocrinology, depression, neurotransmitters.
80

Termenul de neuropsihoendocrinologie se referă la relaţia atât structurală cât şi funcţională
între sistemul nervos central şi sistemul hormonal, cu consecinţe fiziopatologice şi clinice.
Neurohormonii produşi în hipotalamus stimulează secreţia hormonilor hipofizari: hormonul
eliberator de corticotropină (CRH) stimulează eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH), hormonul
eliberator de tireotropină (TRH) stimulează eliberarea tireotropinei (TSH), hormonul eliberator de
gonadotropină (GnRH) stimulează eliberarea hormonilor luteinizant (LH) şi foliculo-stimulant
(FSH), somatostatin-ul şi hormonul eliberator de hormon de creştere (GhRH) controlează eliberarea
hormonului de creştere (GH).
Pe lângă prezenţa simptomelor psihiatrice în suferinţele endocrine, s-a demonstrat
implicarea hormonală în manifestări sau chiar boli psihice, ca şi influenţa psihologică sau
psihiatrică asupra funcţionării glandelor endocrine.
Axa hipotalamo-hipofizo-adrenaliană (HPA) în depresie
Una din cele mai importante descoperiri în psihiatria biologică a fost hiperactivitatea axei
hipotalamo-hipofizo-adrenaliene la pacienţi cu tulburare depresivă majoră. Nivelul hiperactivităţii
se corelează direct cu severitatea depresiei.
Timp de mai multe decenii, o serie de cercetători cercetat această corelaţie pe baza testelor
biochimice (cortizol liber în urină, nivel crescut de cortizol şi CRF în lichidul cefalo-rahidian, testul
de supresie la dexametazonă negativ) şi imagistice (creşterea volumului cortexului suprarenalian şi
a hipofizei). Hiperactivitatea neuronală a CRF scade la tratamentul cu antidepresive de genul SSRI,
reboxetină, venlafaxină, iar la obţinerea remisiunii, nivelele CRF şi cortizol se normalizează.
Disfuncţia persistentă a axei hipotalamo-hipofizo-adrenaliene se corelează cu un răspuns slab sau
absent la tratamentul antidepresiv, fiind un semn de prognostic nefavorabil.
S-a sugerat că veriga de plecare în perturbarea axei HPA în depresie ar fi creşterea
numărului de neuroni ce conţin CRH şi de ARN mesager din nucleul paraventricular ceea ce duce la
o hipersecreţie de CRH hipotalamic (Raadsheer, 1995). Hipersecreţia CRH ar duce la creşterea
volumului hipofizei şi ACTH, urmate de hipertrofia corticosuprarenaliană cu creşterea nivelului de
cortizol (Axelson, 1992).
Se pare că modificările receptorilor glucocorticoizi din anumite regiuni cerebrale
(hipocamp) accentuează simptomele depresive prin inhibiţia sau stimularea axei HPA (McEwen,
1999). Hipercortizolemia anulează efectul inhibitor asupra axei HPA prin alterarea receptorilor
glicocorticoizi şi este asociată cu neuro-toxicitate şi cu reducerea neurogenezei la nivel hipocampic.
Prin studii neuroimagistice s-a constatat asocierea depresiei cu un volum hipocampic redus,
probabil prin atrofia neuronală indusă de glucocorticoizi (O’Toole, 1997).
Pe lângă hipotalamus, hiperactivitatea neurotransmisiei CRH se extinde şi la alte zone
cerebrale. Austin şi Janosky au efectuat studii postmortem pe un lot de bărbaţi cu tulburare
depresivă majoră, victime ale suicidului. Au fost comparate secţiuni pontine ce conţineau nucleii
81

din locus coeruleus şi rafeu. S-a constatat o creştere a nivelului CRH cu 30 % în locus coeruleus, cu
39 % în rafeul median şi cu 45 % în rafeul caudal medial faţă de control. Nu au fost diferenţe în
nucleul tegmental dorsal şi nucleul medial parabrahial. S-a conturat astfel ideea că secreţia şi
acţiunea excesivă a CRH ar putea fi implicate în patogenia bolii depresive, date fiind nivelele
crescute de CRH în regiunile pontine ce conţin nucleii serotoninergici şi norepinefrinici.
Un alt factor important în patogenia depresiei majore este ar fi creşterea semnalului CRH
prin receptorii CRH-1. Au apărut astfel antagoniştii CRH-1, o clasă de medicamente care ar putea
completa arsenalul terapiei antidepresive. Aceştia blochează cu mare afinitate receptorii CRH-1. Pe
un lot de 24 pacienţi cu episod depresiv major trataţi cu antagonişti CRH-1nu s-au constatat efecte
secundare sau adverse asupra principalelor axe neuro-endocrine. La testul de stimulare cu CRH nu
au fost observate modificări ale nivelelor sangvine ale corticotropinei şi cortizolului. Nu au apărut
modificări ale probelor hepatice şi nici ale ECG sau EEG (Kunzel, 2003).
Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană (HPT) în depresie
Hormonii tiroidieni (T4 şi T3) au multiple funcţii de control, aproape la nivelul fiecărui
organ. Controlul hormonilor tiroidieni se face de către hipofiză prin TSH, care la rândul ei este
controlată de hipotalamus prin TRH. Este larg acceptată ideea că sistemul central noradrenergic are
acţiuni stimulatoare asupra secreţiei TSH, iar neuronii dopaminergici acţionează inhibitor. La
rândul lor, T4 şi T3 reglează funcţia adrenergică, inhibând secreţia norepinefrinei presinaptice şi
crescând numărul de receptori β-adrenergici postsinaptici. Se poate afirma că hipotiroidismul este
asociat cu un nivel scăzut de β-receptori postsinaptici, ceea ce poate explica eficacitatea terapeutică
a asocierii hormonilor tiroidieni în depresia rezistentă.
De peste un secol s-a dovedit că pacienţii adulţi cu hipotiroidism manifestă tulburări ale
SNC, în special depresie şi deficit cognitiv. Hipofuncţia tiroidiană determină fatigabilitate,
iritabilitate, libido scăzut, dificultăţi de memorie şi ideaţie suicidară. În ultimii ani, atenţia s-a
îndreptat spre alterările axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene la pacienţii depresivi. O serie de studii
efectuate în acest sens au demonstrat asocierea dintre hipotiroidie şi depresia majoră la un număr
semnificativ de pacienţi. În plus, un răspuns slab al TSH la stimularea cu TRH a fost observat la
aproximativ 25 % din pacienţii cu tulburare depresivă majoră. În lichidul cefalo-rahidian al
pacienţilor netrataţi există nivele crescute de TRH care vor determina down-regularea receptorilor
TRH din hipofiza anterioară. Fără a avea dovezi prin studii clinice controlate, se susţine că TRH
produce efecte antidepresive cerebrale (Marangell, 1997).
A fost confirmată existenţa unui feed-back clasic între sistemul serotoninergic şi axa HPT.
TRH rămâne sub o constantă inhibiţie de către serotonină, iar reducerea intracerebrală a
concentraţiei serotoninei va duce la creşterea TRH. Acest mecanism este responsabil de răspunsul
slab al TSH la stimularea cu TRH. De aceea, pentru un diagnostic corect este necesară măsurarea
concentraţiei bazale a TSH sau răspunsul TSH la infuzia de TRH.
82

Atât pacienţii depresivi cât şi cei hipotiroidieni au o serie de trăsături clinice comune. Acesta
este şi motivul pentru care o serie de cercetători lucrează la teoria “hipotiroidismului cerebral”
pentru a explica patogeneza depresiei. Ei sugerează că depresia este de fapt un hipotiroidism local
cerebral cu nivele normale de hormoni tiroidieni în periferie, apărut ca rezultat al inhibiţiei
deiodinazei tip II cerebrale şi a transportului deficitar al T4 de-a lungul barierei sanguine cerebrale.
S-a studiat relaţia dintre hormonii tiroidieni şi sistemele de neurotransmiţători, în special
noradrenergic şi serotoninergic. Se pare că administrarea experimentală a hormonilor tiroidieni la
animale (hipo- sau eutiroidiene) induce creşterea concentraţiei 5-HT corticale şi desenzitivarea
autoinhibiţiei receptorilor 5-HT1A din aria rafeului, rezultând o dezinhibiţie corticală şi hipocampală
a eliberării serotoninei (Gur, 2002). Este prezentă o pierdere a autoinhibiţiei receptorilor 5-HT1A
mediată prin T3. Autoreceptorii serotoninici 5-HT1A (somatodendritici) acţionează prin detectarea
prezenţei serotoninei şi închiderea fluxului serotoninergic neuronal. Reducerea autoinhibiţiei prin
hormonii tiroidieni ar duce la creşterea eliberării de serotonină în fanta sinaptică.
La pacienţii hipotiroidieni există un răspuns slab cortizolic şi prolactinic la d-fenfluramină
(agonist serotoninergic). Acest răspuns slab la stimularea cu d-fenfluramină se normalizează la
terapia cu hormoni tiroidieni, ceea ce sugerează existenţa unei activităţi serotoninergice scăzute în
hipotiroidism. Hormonii tiroidieni au un rol important şi în reglarea centrală a funcţiei
noradrenergice, augmentarea tiroidiană având impact şi pe sistemul adrenergic. Descoperiri recente
indică T3 ca şi cotransmiţător în sistemul noradrenergic, alături de norepinefrină (Altshuler, 2001).
Majoritatea terapiilor antidepresive au o oarecare influenţă asupra concentraţiei hormonilor
tiroidieni. Concentraţiile T4 şi T3 se corelează cu răspunsul antidepresiv. În această direcţie, Agid şi
Lerer au efectuat recent un studiu asupra unui lot de pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu
SSRI după 6 săptămâni. Ei au asociat T3 (25-50 micrograme pe zi) la terapia antidepresivă. S-a
constatat că femeile au răspuns în proporţie de 62,5 %, în timp ce nici un bărbat nu a răspuns la
terapia de augmentare. De asemenea, pacienţii care au răspuns la această terapie aveau nivele de
TSH mai mari decât cei care nu au răspuns. Se poate trage concluzia că asocierea T3 la medicaţia
antidepresivă accelerează instalarea răspunsului antidepresiv şi creşte numărul de pacienţi, în
special femei, care răspund la tratament.
Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (HPG) în depresie
Hormonii sexuali (progesteron, testosteron, androstendion, estradiol) sunt secretaţi în
principal de ovar şi testicul, dar androgenii sunt secretaţi şi de cortexul adrenalian.
Dihidroepiandrosteronul (DHEA) administrat experimental îmbunătăţeşte statusul funcţional
al pacientelor cu depresie, probabil prin transformarea sa în estrogen sau prin acţiunea
antiglucocorticoidă. Depresia are prevalenţă crescută la femei comparativ cu bărbaţii din cauza unei
predispoziţii genetice, a unei expuneri crescute la evenimente considerate stresante şi a modulării
83

sistemului neuroendocrin ca răspuns la fluctuaţiile hormonilor sexuali. Este un mare risc pentru
femei de a dezvolta o recurenţă a unei episod depresiv major după orice schimbare în statusul
estrogenic de-a lungul vieţii, fenomen denumit „kindling”. De exemplu, riscul ca femeia să aibă
depresie postpartum creşte dacă ea a avut un episod depresiv după o sarcină anterioară. În ceea ce
priveşte hormonii sexuali, numeroase evidenţe sugerează că 17-β-estradiol joacă un rol important în
apariţia depresiei la femei.
Estrogenul şi progesteronul se pare că interacţionează cu sistemul nervos central la nivelul
neurotransmiţătorilor, în particular cu serotonina. Există probe ce sugerează că inhibitorii selectivi
ai recaptării serotoninei (SSRIs) sunt eficace în atenuarea simptomelor dispoziţionale din sindromul
premenstrual sau din tulburarea disforică premenstruală (Dimmock, 2000).
În ceea ce priveşte depresia postpartum, s-a dovedit că psihoterapia, venlafaxina, fluoxetina
şi sertralina dau rezultate bune (Soares, 2003). De asemenea, există argumente pentru folosirea
estradiolului ca tratament în depresia postpartum (Ahokas, 2001). Există şi o asociere între
simptomele depresive şi perimenopauză, riscul depresiei părând a fi mai mare la femeile cu
simptome vasomotorii (bufeuri).
Pe de altă parte, depresia în antecedente duce la un declin prematur al funcţiei ovariene şi o
tranziţie mai rapidă către menopauză. Terapia hormonală nu pare a fi benefică pentru
simptomatologia depresivă postmenopauză. Alte studii susţin însă contrariul, ca rezultat al efectelor
pe care estrogenii le au asupra sistemului monoaminic: serotonina şi norepinefrina.
Genele activate de estradiol interacţionează cu elemente ale neuronilor serotoninici din
nucleul rafeului incluzând factori trofici (BDNF-factor neurotrofic, NGF-factor de creştere
neuronală) cât şi enzime şi receptori ce facilitează transmisia serotonică. De asemenea genele
activate de estradiol interacţionează şi cu elemente din neuronii noradrenergici din locus coeruleus,
facilitând astfel transmisia noradrenergică (Stahl, 2000).
Fără îndoială, cele trei axe interacţionează atât între ele, cât şi cu alte sisteme de
neurotransmisie. Există argumente, dar şi multe necunoscute asupra relaţiei dintre tulburarea
depresivă şi funcţia endocrină. Considerată boală de sistem, depresia are implicaţii majore în
vulnerabilitatea pentru alte boli. Pacienţi depresivi sunt mult mai susceptibili să dezvolte tulburări
coronariene sau cancer. S-a constatat reducerea densităţii osoase cu risc de fracturi. Este posibil ca
acestea să apară ca urmare a tulburărilor endocrine din depresie. Cercetări ulterioare ar putea elucida
implicaţiile neuroendocrine în depresie şi dezvolta strategii terapeutice cu eficienţă superioară.
84

Bibliografie selectivă
1. Agid, O., Lerer, B., 2003 – Algorithm based treatment of major depression in an out-patient
clinic: clinical correlates of response to a specific serotonin re-uptake inhibitor and to
triiodothyronine augmentation. Int. J. Neuropsihopharmacol., 6(1), 41-49.
2. Ahokas, A., Kaukoranta, J., Wahlbeck, K., Aito, M., 2001 – Estrogen deficiency in severe
postpartum depression: successful treatment with sublingual physiologic 17beta-estradiol: a
preliminary study. J. Clin. Psychiat., 62, 332-336.
3. Aronson, R., Offman, H.J., Joffe, R.T., Naylor C.D., 1996 – Triiodothyronine augmentation
in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch. Gen. Psychiat., 53, 842-848
4. Austin, M.C., Janosky, J.E., 2003 – Increased corticotropin-releasing hormone
immunoreactivity in monoamine-containing pontine nuclei of depressed suicide men. Mol.
Psychiat., 8(3), 324-32.
5. Axelson, D.A., Doraiswamy, P.M., Boyko, O. et al, 1992 – In vivo assessment of pituitary
volume with magnetic resonance imaging and systematic stereology: relationship to
dexamethasone suppression test results in patients. Psychiat. Res., 44, 63-70.
6. Coplan, J.D., Andrews, M.W., Rosenblum, L.A. et al., 1996 – Persistent elevations of
cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing factor in adult nonhuman
primates exposed to early life stressors: implications for the pathophysiology of mood and
anxiety disorders. Proc Natl Acad Sci USA, 93, 1619-1623.
7. Dimmock, P.W., Wyatt, K.M., Jones, P.W., O'Brien, P.M., 2000 – Efficacy of selective
serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet., 356,
1131-1136.
8. Gur, E., Lifschytz, T. et al., 2002 – Effects of triiodothyronine and imipramine on basal 5-
HT levels and 5-HT1 autoreceptor activity in rat coretex. European Journal of
Pharmacology, 457, 37-43.
9. Gelder, M.G., Lopez-Ibor, J.J., Andreasen, N.C., 2000 – New oxford Text-book of
Psychiatry, Oxford University Press, vol. 1, 181-187.
10. Kunzel, H.E., Zobel, A.W., 2003 – Treatment of depression with the CRH-1-receptor
antagonist R121919: endocrine changes and side effects. J. Psychiat. Res., 37(6), 525-33.
11. Altshuler, L., Bauer, M., Frye, M.A., 2001 – Does thyroid supplementation accelerate
antidepressant response? Am. J. Psychiat., 158, 1617-1622.
12. LaPlante, P., Meaney, M.J., 1996 – Evidence for 5-HT receptor involvement in the regulation
of hippocampal glucocorticoid receptor expression. Soc. Neurosci. Abstr., 22, 1219.
13. Marangell, L.B., George, M.S., Callahan, A.M. et al., 1997 – Effects of intrathecal
thyrotropin-releasing hormone (protirelin) in refractory depressed patients. Arch. Gen.
Psychiat., 54, 214-222.
85

14. McEwen, B.S., 1999 – Stress and hippocampal plasticity. Ann. Rev. Neurosci., 22, 105-122.
15. O'Toole, J.M., Sekula, L.K., Rubin, R.T., 1997 – Pituitary-adrenal cortical axis measures as
predictors of sustained remission in major depression. Biol. Psychiat., 42, 85-89.
16. Owens, M.J., Nemeroff, C.B., 1991 – Physiology and pharmacology of corticotropinreleasing
factor. Pharmacol. Rev., 43, 425-473.
17. Raadsheer, F.C., Hoogendijk, W.J., Stam, F.C. et al., 1994 – Increased numbers of CRH
expressing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients.
Neuroendocrinology, 60, 436-444.
18. Raadsheer, F.C., Van Heerikhuize, J.J., Lucassen, P.J. et al., 1995 – Corticotropin-releasing
hormone mRNA levels in the paraventricular nucleus of patients with Alzheimer's disease
and depression. Am. J. Psychiat., 152, 1372-1376.
19. Sadock, B., Sadock, V., 2000 – Comprehensive text-book of psychiatry, seventh edition.
Lippincott Williams & Wilkins, vol. 1, 104-112.
20. Soares, C.N., 2003 – Sex, hormones, and depression: the impact of sex steroids on mood
across the reproductive life cycle. Women and psychiatric disorders: does gender matter for
treatment? Program and abstracts of the American Psychiatric Association 156th Annual
Meeting; May 17-22, San Francisco, California. Abstract IS41B.
21. Stahl, S.M., 2000 – Essential Psychopharmacology:neuroscientific Basis and practical
application, Cambridge University Press.
86

TRATAMENTUL CU SERTRALINĂ ÎN
TULBURAREA DISFORICĂ PREMENSTRUALĂ
G. Talău, L. C. Duică, R. D. Talău, M. D. Nicoară
Facultatea de Medicină „Victor Papilian” Sibiu, Universitatea „Lucian Blaga”
Rezumat
Acest studiu are in vedere tratamentul cu SSRI (sertralina) în cazul tulburării
disforice premenstruale prin compararea rezultatelor obţinute în urma tratamentului
continuu, timp de 3 luni consecutive, sau intermitent, numai în faza luteală a ciclului
menstrual la două loturi a câte 20 de paciente.
Studiul a demonstrat că procentul de vindecări în cazul celui de-al doilea lot a fost
mai mare decât în cazul primului lot, fapt ce pledează pentru un tratament
intermitent al acestei tulburări.
Cuvinte cheie: SSRI, sertralină, disforie premenstruală, tratament continuu/intermitent.
TREATMENT WITH SERTRALINE IN PREMENSTRUAL
DYSFORIC DISORDER
Abstract
This study provide for the treatment with SSRI (sertraline) in premenstrual dysforia
disorder through the comparison of the results acquired at two groups with 20
patients, results due to the continuous medication, for three consecutive months, or
the intermittent treatment, only in lutheal phase of the menstrual cycle.
The study demonstrated that the recoveries percentage in the second group was
better than the first group, and this fact pleaded for the intermittent treatment of this
disorder.
Key words: SSRI, sertraline, premenstrual dysforia, continuous/intermittent treatment.
Tulburarea disforică premenstruală este reprezentată de o suită de simptome psihice şi fizice
care intervin în faza luteală a ciclului menstrual (ultimele 7-10 zile) şi, spre deosebire de
simptomele premenstruale uşoare care au o frecvenţă ridicată la sexul feminin, acest sindrom
include în mod obligatoriu simptome afective şi, în plus, cauzează o deteriorare semnificativă în
diferite domenii de activitate.
Un element caracteristic al tulburării constă în recurenţa simptomelor în fiecare lună
(stabilirea diagnosticului necesită prezenţa simptomelor cel puţin două luni consecutive) şi
dispariţia lor după instalarea menstruaţiei.
Această tulburare se caracterizează prin prezenţa obligatorie a uneia din simptomele afective
(dispoziţie depresivă însoţită adesea de plâns, labilitate afectivă, anxietate sau iritabilitate), la care
se pot adaugă o serie de simptome:
- scăderea interesului pentru activităţile uzuale;
87

- fatigabilitate marcată, letargie;
- dificultăţi de concentrare;
- creşterea globala a apetitului sau numai pentru unele alimente;
- hipersomnie sau insomnie;
- senzaţie de „a fi scapăt situaţia de sub control”;
- simptome fizice: durere la nivelul sanilor, cefalee, balonare, etc.
Se estimează că tulburarea se găseşte într-un procent de 5-10 % în rândul populaţiei de sex
feminin şi, datorită faptului că nu apare la pubertate, la menopauză sau după ovarectomie, s-a
presupus că etiopatogenia sa derivă dintr-o anumită constelaţie hormonală: deficienţa absolută sau
relativă de progesteron, creşterea prolactinei, etc.
Studiile recente au relaţionat această tulburare cu un nivel scăzut de serotonina, fapt
demonstrat prin recaptarea plachetară scăzută a serotoninei în faza luteală a ciclului menstrual.
Tratamentul hormonal cu progestative de sinteză, contraceptive orale, inhibitori ai secreţiei
de prolactină s-a dovedit eficace asupra simptomelor fizice, constituente obişnuite ale sindromului
premenstrual, dar nu au efect asupra simptomelor afective.
În lumina ultimelor descoperiri, s-a impus tratamentul antidepresiv cu clomipramină, SSRI
(fluoxetină, paroxetină, sertralină), fenfluramină, venlafaxină, buproprion etc.
Obiective
În acest studiu ne propunem să arătam rezultatele unui studiu ce reflectă cea mai indicată
modalitate de administrare a sertralinei (intermitentă sau continuă) în vederea amendării
simptomelor tulburării disforice premenstruale.
Material şi metodă
Studiul a urmărit rezultatele tratamentului cu sertralină la două loturi constituite fiecare din
20 de paciente, timp de trei luni consecutive.
Primul lot este constituit din 20 de paciente cărora li s-a administrat sertralină în doză de 50
mg/zi, în mod continuu, iar al doilea lot este format din 20 de paciente cărora li s-a administrat
sertralină tot în doză de 50 mg/zi, dar, în mod intermitent, adică numai în zilele ce compun faza
luteală a ciclului menstrual (zilele 15-28).
În primul lot au existat diferite simptome psihice (depresie, anxietate, iritabilitate) şi fizice la
un număr variat de paciente, simptome care au dispărut sau nu în urma tratamentului, aşa cum este
ilustrat în tabelul următor:
Simptome
Lot I (N = 20)
Înainte de tratament
Lot I (N = 20)
După 3 luni de tratament
Depresie 10 4 (40 %)
Anxietate 7 4 (57,14 %)
Iritabilitate 9 3 (33,33 %)
Labilitate afectivă 5 3 (60 %)
Simptome fizice 12 4 (33,33 %)
88

În cel de-al doilea lot, a existat o reprezentare diferită a simptomelor la cele 20 de paciente,
înregistrându-se următoarele rezultate:
Rezultate
Simptome
Lot II (N = 20)
Înainte de
tratament
89
Lot II (N = 20)
După 3 luni de
tratament
Depresie 9 2(22,22 %)
Anxietate 8 3 (37,5 %)
Iritabilitate 11 3 (27,27 %)
Labilitate afectivă 8 2 (25 %)
Simptome fizice 14 4 (28,57 %)
În primul lot, se observă că din numărul total de paciente care prezentau un anumit simptom,
a rezultat următorul spectru:
- 40 % au prezentat în continuare depresie;
- 57,14 % - anxietate;
- 33,33 % - iritabilitate;
- 60 % - labilitate afectivă;
- 33,33 % - simptome fizice.
În al doilea lot, a rezultat următoarea situaţie:
- 22,22 % încă mai prezintă depresie;
- 37,5 % - anxietate;
- 27,27 % - iritabilitate;
- 25 % - labilitate afectivă;
- 28,57 % - simptome fizice.
Concluzii
1. Comparând rezultatele cele două loturi, se poate exprima faptul că, în cazul celui de-al
doilea lot procentele reprezentând pacientele care, la sfârşitul celor 3 luni de tratament
mai prezentau o anumită simptomatologie, sunt mai mari decât în cazul primului lot. De
aici se poate concluziona faptul că un număr mai mare de paciente din al doilea lot au
avut rezultate mai bune.
2. Tratamentul intermitent cu sertralină a fost superior celui continuu. Acest lucru poate fi
consecinţa dezvoltării toleranţei, fenomen ce poate fi împiedicat prin crearea unui
interval liber între administrări.

Bibliografie selectivă
1. American Psychiatric Association, 1994 – Diagnostic and statistical manual of mental
disorders. 4 th edition, Washington DC, American Psychiatric Association.
2. Halbreich U, Smoller JW, 1997 – Intermittent luteal phase sertraline treatment of dysphoric
premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry.
3. Halbreich U, Tworek H, 1993 – Altered serotonergic activity in women with dysphoric
premenstrual syndromes. Int. J. Psychiatry Med.
4. Hurt SW, Schnurr PP, Severino SK, Freeman EW, Gise LH, Rivera-Tovar A, Steege JF,
1992 – Late luteal phase dysphoric disorder in 670 women evaluated for premenstrual
complaints. Am J Psychiatry.
5. Rivera-Tovar AD, Frank E, 1990 – Late luteal phase dysphoric disorder in young women.
Am J Psychiatry.
6. Yonkers KA, 1997 – Treatment of premenstrual dysphoric disorder. Curr Rev Mood
Anxiety Disord.
7. Yonkers KA, Halbreich U, Freeman E, Brown C, Endicott J, Frank E, Parry B, Pearlstein T,
Severino S, Stout A, Stone A, Harrison W, 1997 – The Sertraline Premenstrual Dysphoric
Collaborative Study Group: Symptomatic improvement of premenstrual dysphoric disorder
with sertraline treatment. JAMA.
90

EFECTUL SEDATIV ŞI ALTERAREA PERFORMANŢELOR
COGNITIVE ŞI PSIHOMOTORII DATORATE
ANTIHISTAMINICELOR H1
F.D. Popescu 1 , I. Udriştoiu 2
1 Catedra de Alergologie, U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti; 2 U.M.F. Craiova
Rezumat
Antihistaminicele H1 orale sunt frecvent utilizate în tratamentul variatelor afecţiuni
alergice, incluzând rinita alergică intermitentă şi persistentă, urticaria şi dermatita
atopică. Antihistaminicele H1 din prima generaţie traversează bariera hematoencefalică,
producând semnificativ sedare, somnolenţă, şi alterarea performanţelor
cognitive şi psihomotorii. Proprietăţile sedative ale antihistaminicelor H1 din prima
generaţie au implicaţii legale. Accidentele de automobil sunt o cauză importantă de
deces în multe ţări. Folosirea antihistaminicelor sedative creşte riscul de accident de
şase ori. Tratamentul cu doze terapeutice de antihistaminice H1 din a doua generaţie
fără potenţial cardiotoxic (loratadina, desloratadina, fexofenadina) nu este asociat
cu dovezi de sedare sau somnolenţă, de aceea sunt considerate antihistaminice H1
nesedative. Loratadina nu are efecte asupra indicilor fiziologici ai funcţionării SNC,
cum ar fi potenţialele evocate auditive şi vizuale, şi testele de latenţă a somnului.
Antihistaminicele H1 orale nesedative nu sunt asociate cu deficite ale
performanţelor cognitive şi psihomotorii.
Cuvinte cheie: antihistaminic H1, sedare, performanţe cognitive şi psihomotorii
SEDATION EFFECT AND IMPAIRMENT OF COGNITIVE AND
PSYCHOMOTOR PERFORMANCES DUE TO H1-ANTIHISTAMINES
Abstract
Oral H1 antihistamines are frequently used in the treatment of various allergic
disorders, including intermittent and persistent rhinitis, urticaria and atopic
dermatitis. First-generation H1 antihistamines cross the blood-brain barrier leading
to significant sedation, somnolence, and impaired cognitive and psychomotor
performances. Sedating properties of H1 antihistamines of first generation have
legal implications. Motor vehicle accidents are an important cause of death in many
countries. The use of sedating antihistamines increases the risk of accident by a
factor of six. Treatment with therapeutically doses of second generation H1
antihistamines without cardiotoxic potential (loratadine, desloratadine and
fexofenadine) is not associated with evidence of sedation or somnolence, that is why
are considered nonsedating H1 antihistamines. Loratadine has no effects on
physiological indices of CNS functioning, such as auditory or visual evoked
potentials and sleep latency tests. Nonsedating oral H1 antihistamines are not
associated with deficits in cognitive or psychomotor performances.
Key words: H1- antihistamine, sedation, cognitive and psychomotor performances.
91

Receptorii histaminergici H1 de la nivelul sistemului nervos central nu diferă de cei
periferici. Distribuţia antihistaminicelor la nivel cerebral este strict controlată de bariera hematoencefalică,
care are o structură unică a celulelor endoteliale capilare cerebrale, cu joncţiuni
intercelulare strânse sau de ocluzie (tight jonctions), fără pori sau fenestraţii, dar cu asocieri cu
procesele podocitare ale astrocitelor. Capilarele cerebrale sunt aproximativ de 50-100 de ori mai
mici comparativ cu microvascularizaţia periferică, datorită joncţiunilor strânse, penetrarea barierei
endoteliale fiind astfel limitată la transportul transcelular. Sistemele de transport la nivelul barierei
hemato-encefalice includ transportori pentru aminoacizi, acizi monocarboxilici, cationi organici,
hexoze, nucleotide şi peptide. Majoritatea acestor transportori funcţionează în direcţia influxului
dinspre sânge spre SNC. Există transportori specifici pentru glucoză (GLUT1), pentru amonoacizi
neutri cu moleculă mare de tipul leucinei (sistemul transportor L1). Moleculele lipofile mici
difuzează liber prin membranele lipidice endoteliale. Endoteliul cerebral prezintă niveluri scăzute
de endocitoză/transcitoză, comparativ cu capilarele periferice, dar prezintă sisteme specifice de
endocitoză adsorbtivă şi receptor-mediată, care poate transfera anumite peptide şi lipoproteine spre
ţesutul cerebral. S-a dovedit şi prezenţa transportorilor de eflux, dinspre SNC spre sânge, care
includ glicoproteina P şi proteina corelată cu rezistenţa medicamentoasă multiplă (MRP1) (Tamai şi
Tsuji, 2000; Abbott, 2002).
Antihistaminicele H1 din prima generaţie au molecule lipofile de dimensiuni mici şi
penetrează rapid bariera hemato-encefalică. Chiar la doze mici, ineficiente în producerea blocării
receptorilor H1 periferici, ele ocupă 70 % din receptorii H1 la nivelul cortexului frontal, temporal,
hipocampului şi punţii, iar la doze mari p.o. sau la administrare parenterală ocuparea acestor
receptori este de 100 % (Simons, 1999).
Antihistaminicele H1 din prima generaţie, liposolubile, de tipul difenhidraminei,
hidroxizinului şi triprolidinei, nu sunt substrat pentru glicoproteina P, ceea ce ar putea fi o explicaţie
a gradului înalt de penetrare a barierei hemato-encefalice (Chen et al, 2003).
Antihistaminicele H1 sedative, neselective, la doze uzuale, încetinesc neurotransmisia prin
blocarea receptorilor histaminergici H1 din ariile cerebrale implicate în activarea corticală şi trezire,
de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor piramidali din neocortex şi neuronilor
colinergici ascendenţi, şi astfel produc sedare, somnolenţă şi alte efecte deprimante asupra
sistemului nervos central. Prin blocarea receptorilor H1 din cortexul prefrontal, cingulat sau
hipocamp, antihistaminicele H1 din prima generaţie influenţează negativ şi performanţele
psihomotorii şi cognitive, în special procesele de atenţie, învăţare sau memorie (Schwartz şi Arrang,
2002). Astfel pot fi afectate conducerea autovehiculelor sau a altor mijloace de transport terestru,
pilotajul avioanelor şi capacitatea de a efectua manevre complexe în situaţii particulare.
92

La doze terapeutice, clorfeniramina ocupă aproximativ 77 % din receptorii histaminergici
H1 de la nivelul lobului frontal, fapt constatat printr-un studiu tomografic cu emisie de pozitroni
(PET) (Yanai et al, 1995). Gradul de ocupare al acestor receptori în cortexul frontal uman se
corelează semnificativ cu incidenţa somnolenţei şi afectarea performanţelor cognitive (Yanai et al,
1999). Utilizând PET, s-a observat că administrarea dexclorfeniraminei alterează discriminarea
spaţială oculomotorie, afectează activitatea cortexului parietal drept (BA 40) asociată cu funcţiile
cognitive spaţiale oculomotorii şi a cortexului cingulat posterior care constituie o componentă
importantă în mecanismele atenţiei. Activitatea BA 40 a fost corelată negativ sau pozitiv cu cea din
nucleii caudaţi şi cortexul prefrontal dorsolateral (Mochizuki et al, 2002).
Antihistaminicele H1 cu structură etanolaminică şi fenotiazinică au efecte sedative marcate.
Etilediaminele produc sedare moderată, iar alchilaminele au efect mai atenuat. Unele
antihistaminice H1, cum ar fi hidroxizinul, triprolidina, difenhidramina şi prometazina, sunt
considerate cu potenţial crescut de a afecta funcţiile SNC la majoritatea pacienţilor. Altele, ca
bromfeniramina sau clorfeniramina, sunt considerate mai puţin sedative, dar testele subiective şi
obiective evidenţiază contrariul la aproximativ 40 % din pacienţi (Simons, 1999).
O serie de factori pot influenţa susceptibilitatea individuală la efectele adverse ale
antihistaminicelor H1 la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi vârsta, ritmul circadian,
calitatea somnului nocturn, boala alergică, consumul concomitent de alcool sau alte medicamente
cu efecte sedative (Meltzer şi Welch, 1996). Trebuie menţionat că efectele adverse ale
antihistaminicelor sedative nu sunt întotdeauna percepute de pacient şi că efectele deprimante
centrale sunt potenţate de alcool, şi medicamente anxiolitice, hipnotice sau antidepresive. Din
aceste motive nu mai sunt larg utilizate în tratamentul bolilor alergice, fiind înlocuite în mare parte
de antihistaminicele H1 moderne, nesedative şi fără potenţial cardiotoxic.
Sedarea nu înseamnă numai somnolenţă, ci şi afectarea stării de vigilenţă şi a funcţiilor
cognitive şi psihomotorii (Kay, 2000). Antihistaminicele sedative afectează pe lângă starea de
vigilenţă, şi parametri ai atenţiei şi memoriei, iar efectele sedative se menţin şi în ziua următoare,
chiar dacă au fost administrate seara la culcare.
Antihistaminicele H1 din prima generaţie induc sedare la 10-50 % din pacienţi. Efectele
sedative ale acestora au fost studiate şi evaluate extensiv. Datele subiective obţinute din studii
randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, pe mii de subiecţi cu rintă alergică sau urticarie, au
evidenţiat somnolenţă şi alterarea performanţelor, utilizând scală analogă vizuală, scoruri autoevaluate
sau teste standardizate, cum ar fi Scala de Somnolenţă Stanford sau chestionare de profil a
dispoziţiei (Simons, 1999). Sunt afectate în sens negativ şi multiple teste obiective de evaluare a
funcţiilor cognitive (Nolen, 1997). De exemplu, difenhidramina afectează funcţii importante ca
viteza de percepţie, atenţia distributivă, memoria de lucru şi vigilenţa, chiar din prima zi de
93

tratament la pacienţi nesomnolenţi (Kay şi Harris, 1999). Dezvoltarea toleranţei la efectele sedative
este posibilă, dar nu este universală, consistentă sau predictibilă (Nolen, 1997).
Efectele semnificative ale antihistaminicelor sedative asupra SNC la copil sunt somnolenţa,
sedarea, asteniei şi afectarea negativă a funcţiilor cognitive şi a performanţelor şcolare (Vuurman et
al, 1993). La unii copii apare efect stimulator paradoxal asupra sistemului nervos central al
antihistaminicelor H1 de primă generaţie, cu iritabilitate, nervozitate, hiperactivitate, diskinezie,
distonie, halucinaţii şi convulsii (Yokoyama et al, 1993). Antihistaminicele H1 din prima generaţie
nu trebuie utilizate la vârstnici, deoarece au efecte adverse semnificative, aceştia fiind mai
susceptibili decât tinerii la efectele anticolinergice şi sedative (McCue, 1996).
Proprietăţile sedative ale antihistaminicelor H1 de primă generaţie au şi implicaţii legale.
Antihistaminicele H1 sedative pot fi cauza unor accidente de muncă (Gilmore et al, 1996).
Accidentele de automobil sunt o cauză importantă de deces în multe ţări. Folosirea
antihistaminicelor sedative creşte riscul de accident de şase ori. Aproximativ şaptezeci la sută din
persoanele care şi-au administrat antihistaminice sedative şi au fost implicate în accidente rutiere
fatale, sunt găsite vinovate (Hindmarch, 2002). Mai multe studii standardizate au dovedit că
antihistaminicele H1 din prima generaţie afectează performanţele conducerii, singure sau în
asociere cu alcoolul (Nolen, 1997). În unele reglementări anglosaxone este prevăzută ca infracţiune
sau contravenţie conducerea autovehiculelor sub influenţa antihistaminicelor H1 sedative.
Antihistaminicele H1 sedative de primă generaţie sunt considerate nesigure pentru profesiile cu risc,
în condiţiile în care au fost implicate de către agenţiile guvernamentale ca importante cauze în unele
accidente rutiere sau aviatice (Warren et al, 1981). Este şi motivul pentru care nu sunt recomandate
de grupul de lucru RTO (Research and Technology Organization) al NATO la piloţii de avioane
civile sau militare în Statele Unite ale Americii (Mohler et al, 2002).
Pentru ca antihistaminicele H1 de generaţia a doua să fie clasificate ca nesedative trebuie
să nu inducă somnolenţă (parametru subiectiv) şi să nu afecteze funcţiile cognitive şi psihomotorii
(parametri obiectivi). Parametrii obiectivi moderni sunt reprezentaţi de indicatori fiziologici ai
potenţialelor evocate şi de gradul de ocupare a receptorilor H1 la nivelul sistemului nervos central
prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Deoarece există echivalenţă între receptorii H1 de la
acest nivel şi cei periferici (Timmerman, 2000), efectele adverse ale antihistaminicelor H1 depind
de gradul de penetrare al barierei hematoencefalice şi de ocupare a receptorilor H1 cerebrali.
Mecanismele prin care antihistaminicele H1 pot penetra bariera hematoencefalică sunt
complexe. Antihistaminicele H1 străbat această barieră (Ramaekers şi Vermeeren, 2000) în funcţie
de proprietăţile lor fizicochimice (Timmerman, 2000). Lipofilia, ionizarea, volumul de distribuţie şi
interacţiunea cu transportorul glicoproteic P sunt factori de care poate depinde penetrarea la nivelul
barierei hematoencefalice (Holgate et al, 2003). Un alt aspect important este influenţarea funcţiei
94

arierei hematoencefalice de către boala alergică, prin faptul că histamina creşte permeabilitatea
acesteia printr-un efect mediat de receptorii histaminergici H2 (blocat de antihistaminicele H2),
ceea ce creşte posibilitatea ca unele antihistaminice H1 să realizeze concentraţii mai crescute la
nivelul SNC în timpul unui episod alergic, comparativ cu indivizii sănătoşi (Timmerman, 2000).
Într-un model de predicţie a capacităţii antihistaminicelor H1 de a străbate bariera
hematoencefalică trebuie discutaţi mai întâi parametri legaţi de lipofilie/solubilitate şi ionizare.
Log Doct, 7,4 reprezintă logaritmul coeficientului de distribuţie în octanol/apă la pH de 7,4, ce
ia în consideraţie şi gradul de ionizare. Dacă acest indicator al lipofiliei unui medicament la pH-ul
plasmei are valori peste 3, penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalică este împiedicată.
Log P este logaritmul negativ al coeficientului de partiţie a compusului ca moleculă neutră
într-un solvent organic, n-octanol, şi apă. Δlog Poct-alc (octanol-alcan) măsoară diferenţa dintre log
Poct-H2O şi log Pciclohexan-H2O. Dacă acest parametru are valoare mai mare sau egală cu 4 penetrarea
barierei hematoencefalice este împiedicată, dar dacă valorile sunt sub 2, penetrarea la nivelul SNC
este importantă. Pentru o predicţie cât mai bună, valorile Δlog Poct-alc trebuie corelate cu cele ale log
Doct 7,4 . Analizând parametrii de lipofilie a antihistaminicului H1 nesedativ, loratadina, se poate
constata că valoarea log Doct, 7,4 este de 4,4, ceea ce sugerează că penetrarea barierei hematoencefalice
este împiedicată. Analogul său structural sedativ, azatadina, are log Doct, 7,4 de 1,68, care
corelată cu Δlog Poct-alc de 1,77 sugerează bună penetrare la nivel cerebral.
În plus, capacitatea crescută a antihistaminicelor H1 de a realiza punţi de hidrogen este
asociată cu o legare mai importantă de proteinele serice, ceea ce determină o penetrare mai redusă
la nivelul barierei hematoencefalice. Legarea de proteinele plasmatice a antihistaminicelor H1 din a
doua generaţie este, la marea majoritate, mai mare de 90 %. Aceasta nu înseamnă că sunt afectate
efectele farmacodinamice periferice, ci este redusă numai penetrarea la nivel cerebral, deoarece
străbaterea barierei hematoencefalice este de tipul difuziunii controlate, iar la nivel periferic,
perfuzia este factorul determinant major (Timmerman, 2000).
Glicoproteina P este o proteină transmembranală, care transportă molecule de medicamente
în afara celulelor (transportor de eflux, ATP-dependent), codificată de gena MDR-1 şi exprimată la
nivelul barierei hematoencefalice. Loratadina şi desloratadina sunt substraturi pentru glicoproteina
P, iar afinitatea pentru aceasta poate explica absenţa efectelor adverse la nivelul sistemului nervos
central (Chen et al, 2003).
După ce străbat bariera hematoencefalică, antihistaminicele H1 ocupă receptorii
histaminergici H1 la nivel cerebral. Receptorii H1 din sistemul nervos central la om au fost
vizualizaţi in vivo prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [ 11 C]-doxepin. Regiunile
cerebrale bogate în astfel de receptori histaminergici sunt cortexul frontal, temporal, occipital,
girusul cinguli şi talamusul (Tagawa et al, 2001).
95

Utilizând PET s-a constatat că la administrarea de doze terapeutice, terfenadina ocupă
aproximativ 17 % din receptorii H1 de la nivelul lobului frontal (Yanai et al, 1995). Un alt studiu
care a utilizat PET cu analiză grafică urmată de mapping parametric statistic a evidenţiat că ebastina
20 mg p.o. ocupă aproximativ 10 % din zonele corticale care prezintă astfel de receptori, în timp ce
clorfeniramina ocupă aproximativ 50 % din aceştia, chiar la o doză mică de 2 mg (Tagawa et al,
2001). Un studiu interesant realizat recent tot cu PET cu [ 11 C]-doxepin, a relevat faptul că
fexofenadina nu ocupă receptorii histaminergici H1 în cortexul cerebral, pe când cetirizina ocupă
aproximativ 30 % din aceştia (Tashiro et al, 2002). Toate aceste constatări experimentale in vivo la
om sunt importante pentru a susţine efectele adverse nesemnificative ale antihistaminicelor H1 de
generaţia a doua, nesedative. Cetirizina este însă considerată ca antihistaminic H1 sedativ de către
FDA deoarece riscul relativ de sedare este dublu faţă de placebo (Slater et al, 1999).
Faptul că receptorii histaminergici H1 de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor
piramidali din neocortex şi neuronilor colinergici ascendenţi sunt implicaţi în mecanismele de
activare corticală, trezire şi ciclul somn-veghe, iar cei din cortexul prefrontal, girusul cinguli sau
hipocamp, în funcţiile psihomotorii şi cognitive, în special procesele de atenţie, învăţare, memorie,
determină discutarea într-o etapă următoare a unor studii de evaluare a lipsei efectelor sedative şi
asupra funcţiilor cognitive ale antihistaminicelor H1 de generaţia a doua (Schwartz şi Arrang, 2002;
Hindmarch, 2002).
Testele subiective care pot fi utilizate pentru evaluarea sedării şi somnolenţei sunt: fişe de
monitorizare zilnică a somnolenţei diurne, cu scală analogă vizuală sau scale numerice, Scala
Stanford pentru Somnolenţă (Stanford Sleepiness Scale, SSS) care cuantifică trepte progresive în
somnolenţă, pe şapte niveluri, şi alte scale de evaluare a somnolenţei (Meltzer et Welch, 1996).
Dintre testele obiective de evaluare a somnolenţei merită amintit testul de latenţă a somnului
(Multiple Sleep Latency Test, MSLT), care determină timpul necesar inducerii de semne
electroencefalografice a stadiului 1 de somn. Un studiu MSLT a evidenţiat că latenţa medie a
somnului este redusă semnificativ de difenhidramină 50 mg de trei ori pe zi comparativ cu placebo,
în timp ce loratadina în doze de 10-40 mg nu influenţează latenţa somnului (Roth et al, 1987).
Un studiu asupra somnolenţei auto-raportate şi a dispoziţiei, care a utilizat scala analogă
vizuală, Scala Stanford pentru Somnolenţă (SSS) şi scala de dispoziţie ANAM (Automated
Neuropsychological Assessment Metrics) a evidenţiat că tratamentul cu loratadina 10 mg o dată pe
zi, spre deosebire de cel cu difenhidramină, nu diferă faţă de placebo în ceea ce priveşte nivelul
motivaţiei, dispoziţia depresivă sau calitatea auto-apreciată a performanţelor (Kay et al, 1997).
Un studiu recent de farmacovigilenţă asupra loratadinei, cetirizinei şi fexofenadinei, efectuat
pentru evaluarea frecvenţei raportării efectului sedativ (rapoarte subiective) în peste 43000 de
cazuri, a indicat că probabilitatea de a produce sedare este pentru cetirizină de 3,5 ori mai mare
96

decât pentru loratadină, fără diferenţe semnificative între loratadină şi fexofenadină (Shamsi şi
Hindmarch, 2000). Date adiţionale de la producător pe 3307 pacienţi trataţi cu desloratadină, a
evidenţiat că frecvenţa sedării este asemănătoare cu placebo (Murdoch et al, 2003).
Meta-analiza studiilor publicate într-o perioadă de peste 20 de ani a evidenţiat un raport
risc/beneficiu I/NI (impairment/non-impairment ratio) zero (fără efect sedativ) pentru fexofenadină
(80-240 mg) şi ebastină (10-30 mg) şi cu valoare sub 0,3 pentru loratadină şi cetirizină, în timp ce
antihistaminicele H1 sedative de primă generaţie au avut valori ale raportului I/NI cuprinse între 7
şi 60 (Hindmarch şi Shamsi, 1999). Raportul PIR (proportional impairment ratio), care evaluează
tendinţa unui anumit antihistaminic H1 de a produce alterarea funcţiilor cognitive comparată cu cea
a tuturor celorlalte antihistaminice H1 studiate, a confirmat absenţa efectelor sedative pentru
fexofenadină (Hindmarch, 2002).
Potenţialele evocate (răspunsurile evocate) pot fi o metodă sensibilă de evaluare obiectivă a
efectelor antihistaminicelor H1 asupra anumitor funcţii ale sistemului nervos central. Avantajul
determinărilor electroencefalografice este legat de faptul că nu depind de inteligenţa, motivaţia,
pregătirea practică sau dispoziţia subiecţilor (Simons, 1999). Un studiu comparativ, în care funcţia
cognitivă a fost evaluată prin potenţiale evocate cu stimuli acustici „oddball” înainte şi la 2-2,5 ore
post-medicaţie, a relevat că latenţa P300 a fost crescută vs placebo de difenhidramină, nu şi de
loratadină (Simons et al, 1996).
Printr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, încrucişat, placebo-controlat, la care
potenţialele evocate vizual au fost înregistrate înainte de administrarea p.o. a unui comprimat de
placebo sau de Symphoral şi la 180 de minute post-administrare, la două vizite succesive, prin
tehnica de inversare a modelului “pattern reversal”, s-a constatat că valorile medii ale parametrilor
undei P, analizată în derivaţii diferite, nu au fost modificate de 10 mg loratadină comparativ cu
placebo, iar latenţa medie a undelor N75 si N135 nu a suferit schimbări statistic semnificative.
Lipsa efectelor statistic semnificative ale dozelor terapeutice asupra potenţialelor evocate vizual, a
condus la ideea că loratadina absorbită în circulaţia sistemică nu influenţează conducerea
impulsurilor nervoase în calea optică, probabil datorită faptului că străbate nesemnificativ bariera
hematoencefalică la doza studiată (Popescu F.D., Iancău M., Popescu F., Georgescu A., 2003).
Pot fi utilizate şi alte teste obiective pentru evaluarea performanţelor psihomotorii şi
cognitive, dar cele mai sensibile pentru cuantificarea profilului de siguranţă la nivelul SNC al
antihistaminicelor H1 sunt: testul de fuziune a semnalelor luminoase intermitente (Critical Flicker
Fusion, CFF), timpul de reacţie la alegere (Choice Reaction Time, CRT), testul de substituţie al
simbolului digital (Digital Symbol Substitution Test, DSST) şi testele complexe de conducere a
autovehiculelor, simulate sau reale (Holgate et al, 2003). Toate aceste teste obiective standardizate
pot fi însă influenţate de nivelul de motivaţie a subiectului, strategia de performanţă, familiaritatea
testului, dispoziţie, capacitatea de memorie şi practică (Simons, 1999).
97

CFF evaluează efectele antihistaminicelor H1 asupra capacităţii de procesare a informaţiei
vizuale prin măsurarea abilităţii pacientului de a distinge date senzoriale discrete (apecierea
frecvenţei la care semnalele luminoase fuzionează). CRT este un indicator al rapidităţii răspunsului
motor (acţionarea unei manete către dreapta sau stânga) la stimul vizual (semnal luminos neaşteptat
venit din lateral) şi evaluează mecanismele de răspuns şi atenţie în procesarea informaţiei. DSST
este un test de recunoaştere a unor simboluri digitale de litere prezentate în ordine aleatorie.
Deoarece testele obiective au sensibilitate variabilă, se apelează la control pozitiv medicamentos, un
antihistaminic H1 sedativ de primă generaţie, şi control negativ, placebo.
O analiză a studiilor privind efectele antihistaminicelor H1 asupra funcţiilor psihomotorii şi
cognitive a evidenţiat faptul că loratadina în doză de 10 mg o dată pe zi nu a fost asociată cu
alterarea acestora în nici unul din studii (Rombaut şi Hindmarch, 1994). Într-un studiu cu DSST,
loratadina în doze de 10-40 mg p.o. nu a afectat testul de recunoştere, spre deosebire de
difenhidramină (Roth et al, 1987). O evaluare mai recentă a demonstrat performanţe psihomotorii şi
cognitive comparabile la pacienţii trataţi cu loratadină 10 mg o dată pe zi şi placebo (Kay et al,
1997). Subiecţii acestui studiu au fost evaluaţi şi cu CogScreen, set de teste computerizate
neuropsihologice, sensibil la modificările de funcţionare cerebrală şi predictiv pentru performanţa
de zbor a piloţilor de avioane comerciale. Comparativ cu difenhidramina care afectează funcţii
cognitive ca: viteza de percepţie, atenţia distributivă, memoria de lucru şi vigilenţa, loratadina în
doze terapeutice nu afectează aceşti parametri (Kay şi Harris, 1999). Meta-analiza a 55 de studii
dublu-orb, placebo-controlate, discutată recent, a confirmat că antihistaminicele H1 de generaţie
nouă au profil favorabil de siguranţă asupra funcţiilor psihomotorii şi cognitive, comparativ cu
antihistaminicele H1 din prima generaţie (Mohler et al, 2002).
Studiile pe simulator şi pe teren pot asigura mai multe informaţii directe ale efectelor
antihistaminicelor H1 asupra activităţilor zilnice şi a performanţelor profesionale (Kay şi Harris,
1999). Evaluarea efectelor antihistaminicelor H1 asupra conducerii autovehiculelor, reale sau
simulate, implică de obicei abilitatea şoferului de a menţine controlul autovehiculului prin testul
deviaţiei standard a poziţiei laterale (standard deviation of lateral position, SDLP), dar şi o serie de
timpi de reacţie. Dezavantajul acestor teste este că nu pot fi aplicate la copii şi adulţi fără permis de
conducere (Hindmarch, 2002).
Performanţele în testele de conducere a autovehiculelor depind de eficienţa funcţiilor
cognitive, psihomotorii şi de percepţie. Testul de conducere reală se realizează într-un circuit de 100
km pe autostradă, în trafic normal, pe un autovehicul dotat special pentru înregistrarea continuă a
poziţiei faţă o linie de trafic laterală, cu prelucrarea digitală a datelor, şi cu instructor de conducere
licenţiat având acces permanent la controlul dual al vehiculului. Deviaţia standard faţă de poziţia
laterală (SDLP), exprimată în cm, indice al erorii de menţinere a poziţiei constantă în trafic la o
98

viteză de 95 km/h, reprezintă o caracteristică a performanţelor individuale de conducere. Analiza
SDLP a evidenţiat că triprolidina 10 mg p.o., antihistaminic H1 sedativ, afectează performanţele
conducerii timp de 4 ore, asemănător unei alcoolemii de 0,05 mg/dL, în timp ce loratadina nu are
efecte negative (O'Hanlon, 1988; O'Hanlon şi Ramaekers, 1995).
Utilizând acelaşi test de conducere, s-au comparat într-un studiu dublu-orb, încrucişat,
efectele dozelor unice de cetirizină 10 mg p.o., loratadină 10 mg p.o. şi placebo, cu sau fără alcool
(0,72 g/kg), cu înregistrare electroencefalografică. Alcoolemia de 0,2-0,37 mg/mL a afectat
semnificativ performanţa conducerii, iar efectele cetirizinei au fost asemănătoare. Valorile SDLP au
crescut semnificativ în cazul administrării cetirizinei, comparativ cu placebo, şi în cazul asocierii
cetirizinei cu alcoolul, comparativ cu placebo şi alcoolul singure. Loratadina nu a avut efecte
semnificative asupra nici unui parametru de performanţă (Ramaekers et al, 1992). Un studiu
randomizat, dublu-orb, încrucişat (Ridout et al, 2003), care a utilizat o baterie de teste incluzând
CFF, CRT, timpul reacţiei de frânare (brake reaction time, BRT), timpul de reacţie la motor (motor
reaction time, MRT) şi timpul de reacţie total (total reaction time, TRT), a evidenţiat că hidroxizinul
50 mg p.o. produce alterarea semnificativă a CFF, RRT şi TRT, comparativ cu placebo, în schimb
fexofenadina 180 mg p.o. nu are efecte defavorabile asupra determinărilor obiective legate de
conducerea autovehiculului, chiar la asocierea cu alcoolul 0,3 g/kg (alcoolemie de 0,43-0,5 g/L).
La pacienţii care nu conduc autovehicule, majoritatea antihistaminicelor H1 nesedative pot
fi administrate în siguranţă cu alcoolul, sedativele, hipnoticele, antidepresivele sau alte substanţe
active pe sistemul nervos central. La asocierea cu decongestionantele pot apare efectele adverse
legate de stimularea sistemului nervos central ale acestora, în special insomnie (Simons, 1999).
Loratadina, desloratadina şi fexofenadina pot fi utilizate la pacienţii cu profesii cu risc
crescut, ce necesită aptitudini performante. Loratadina 10 mg o dată pe zi şi fexofenadina 120-180
mg o dată pe zi sunt în general acceptate de către grupul RTO (Research and Technology
Organization) al NATO ca tratament antihistaminic H1 la piloţi de avioane civile şi militare în
S.U.A., pe baza unor considerabile dovezi ştiinţifice (Report of the Human Factors and Medicine
Panel Working Group 26, RTO/NATO, citat de Mohler et al, 2002). Cetirizina nu este aprobată
datorită potenţialului ei sedativ. Loratadina este aprobată de Administraţia Aviaţiei Federale (FAA)
din S.U.A. încă din 1996 (Nolen, 1997). Acest antihistaminic H1 nu a cauzat sedare sau afectare
negativă a performanţelor de zbor comparativ cu placebo, la piloţi de avioane civile şi militare din
Brazilian Airlines şi Forţele Aeriene Braziliene, într-un studiu dublu-orb, cu teste complexe de
simulare computerizată a zborului (Neves-Pinto et al, 1992). Un alt studiu randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, a evaluat prin teste subiective şi obiective (vigilenţă, sarcini complexe) efectele
loratadinei 10 mg p.o. în condiţii de cabină presurizată. Comparativ cu triprolidina care a avut
efecte defavorabile pe parametri subiectivi şi obiectivi, loratadina nu a afectat performanţele de zbor
99

(Valk et al, 1997). Utilizarea fexofenadinei este de asemenea permisă, în condiţiile în care într-un
studiu la personal de zbor nu a afectat performanţele psihomotorii şi cognitive, utilizând teste
complexe AVT şi CogScreen-AE cu evaluare neuropsihologică (Bower et al, 2001). În plus,
fexofenadina nu are efecte sedative nici la doze supraterapeutice (Hindmarch et al, 2002). Cetirizina
nu este însă permisă datorită potenţialului de efecte sedative, chiar la doze terapeutice.
Loratadina, desloratadina şi cetirizina au risc redus de sedare la copil, la dozele terapeutice
recomandate. Sedarea poate apare mai frecvent la cetirizină, ocazional şi rar la loratadină şi
fexofenadină. Loratadina nu afectează negativ abilităţile de învăţare ale copiilor. Un studiu
randomizat, placebo-controlat, a fost realizat la elevi olandezi de şcoală primară suferind de rinită
alergică sezonieră. Ei au fost instruiţi să utilizeze o simulare computerizată didactică, într-o situaţie
reală în sala de clasă. Performanţele de învăţare au fost evaluate cu un joc simulat de computer
(îngrijirea unei ferme în condiţii de factori variabili, cum ar fi vremea). Copiii au fost trataţi cu un
antihistaminic H1 nesedativ, loratadina 10 mg o dată pe zi, şi un antihistaminic H1 sedativ,
difenhidramina 25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, cu evaluare ulterioară a cunoştinţelor
teoretice şi practice şi aplicarea strategiei învăţate. Grupul tratat cu loratadină a avut performanţe de
învăţare superioare atât grupului tratat cu difenhidramină, cât şi a celui tratat cu placebo, ultimele
două grupuri având performanţe inferioare grupului control. Concluzia a fost că loratadina
contribuie la contracararea efectelor bolii alergice asupra performanţelor de învăţare, iar
difenhidramina agravează situaţia (Vuurman et al, 1993). Deşi nu sunt atât de extensiv studiate la
pacienţii cu vârste înaintate, antihistaminicele H1 de generaţia a doua induc mai puţine efecte
adverse la nivelul SNC, comparativ cu cele de primă generaţie.
Bibliografie
1. Abbott, N.J., 2002 - Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability.
J. Anatomy, 200(6), 629-638.
2. Bower, E., Moore, J., Moss, M., et al., 2001 - Effects of single-dose fexofenadine 180 mg,
diphenhydramine 50 mg, and placebo on cognitive and psychomotor performance in naval
flight personnel in a double-blind, crossover, randomized study. Aviat. Space Environ.
Med., 72(3), 289.
3. Chen, C., Hanson, E., Watson, J.W., Lee, J.S., 2003 - P-glycoprotein limits the brain
penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists, Drug Metab. Dispos., 31(3),
312-318.
4. Gilmore, T.M., Alexander, B.H., Mueller, B.A., Rivara, F.P., 1996 - Occupational injuries
and medication use. Am. J. Industr. Med., 30, 234-239.
5. Hindmarch, I., 2002 - CNS effects of antihistamines: is there a third generation of nonsedative
drugs? Clin. Exp. Allergy Rev., 2(1), 26.
100

6. Hindmarch, I., Shamsi, Z., 1999 - Antihistamines: models to assess sedative properties,
assessment of sedation, safety and other side-effects. Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 133-142.
7. Hindmarch, I., Shamsi, Z., Kimber, S., 2002 - Evaluation of the CNS effects of high dose
fexofenadine: a double-blind and placebo controlled study in healthy volunteers. Clin. Exp.
Allergy, 32(1), 133-139.
8. Holgate, S.T., Canonica, G.W., Simons, F.E.R., et al, 2003 - Consensus group on newgeneration
antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin. Exp.
Allergy, 33(9), 1305.
9. Kay, G.G., 2000 - The effects of antihistamines on cognition and performance. J. Allergy
Clin. Immunol., 57: S622-S627.
10. Kay, G.G., Harris, A., 1999 - Loratadine: a non-sedating antihistamine, review of its effects
on cognition, psychomotor performance, mood and sedation. Clin. Exp. Allergy, 29(S3):
147-150.
11. Kay, G.G., Plotkin, K.E., Quig, M.B., et al, 1997 - Sedating effects of AM/PM
antihistamine dosing with evening chlorpheniramine and morning terfenadine. Am. J. Man
Care, 3: 1843-1848.
12. McCue, J.D., 1996 - Safety of antihistamines in the treatment of allergic rhinitis in elderly
patients. Arch. Fam. Med., 5(8), 464-468.
13. Meltzer, E.O., Welch, M.J., 1996 - Adverse effects of H1-receptor anrtagonists in the
central nervous system. In: Simons F.E. (ed.), Histamine and H1-receptor antagonists in
allergic disease, Clinical Allergy and Immunology. M. Dekker Inc, New York, 357-381.
14. Mochizuki, H., Tashiro, M., Tagawa, M., et al, 2002 - The effects of a sedative
antihistamine, d-chlorpheniramine, on visuomotor spatial discrimination and regional brain
activity as measured by positron emission tomography (PET). Hum. Psychopharmacol.,
17(8), 413-418.
15. Mohler, S.R., Nicholson, A., Harvey, P., Miura, Y., Meeves, S.G., 2002 - The use of
antihistamines in safety-critical jobs. Curr. Med. Res. Opin., 18(6), 332-337.
16. Murdoch, D., Goa, K., Keam, S., 2003 - Desloratadine: an update of its efficacy in the
management of allergic disorders. Drugs, 63(19), 2051-2077.
17. Neves-Pinto, R.M., Moreira Lima, G., Teixeira, R., 1992 - A double-blind study of the
effects of loratadine versus placebo on the performance of pilots, Am. J. Rhinol., 5, 23-27.
18. Nolen, T.M., 1997 - Sedative effects of antihistamines: safety, performance, learning, and
quality of life. Clin. Ther., 19(1), 39-55
19. O'Hanlon, J.F., 1988 - Antihistamines and driving safety. Cutis, 42, 10-13.
20. O'Hanlon, J.F., Ramaekers, J.G., 1995 - Antihistamine effects on actual driving performance
in a standard test: a summary of Dutch experience. Allergy, 50, 234-242.
101

21. Popescu, F.D., 2003 - Antihistaminicele în alergologie. Editura Universitară “Carol Davila”,
Bucureşti, 31-58.
22. Popescu, F.D., Iancău, M., Popescu, F., Georgescu, M., 2003 - Loratadine safety profile on
central nervous system, Conferinţa Anuală a Societăţii Române de Alergologie şi
Imunologie Clinică, Cluj-Napoca, Volum rezumate, 54, 140.
23. Ramaekers, J.G., Uiterwijk, M.M.C., O'Hanlon, J.F., 1992 - Effects of loratadine and
cetirizine on actual driving performance and psychometric test performance, and EEG
during driving. Eur. J. Clin. Pharmacol., 42, 363-369.
24. Ramaekers, J.G., Vermeeren, A., 2000 - All antihistamines cross blood-brain, B.M.J., 321, 572.
25. Ridout, F., Shamsi, Z., Meadows, R., Johnson, S., Hindmarch, I., 2003 - A single-center,
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of
fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride
50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function
related to driving a car. Clin. Ther., 25(5), 1518-1538.
26. Rombaut, N.I.E., Hindmarch, I., 1994 - Psychometric aspects of antihistamines: a review,
Hum. Psychopharmacol., 9, 157-169.
27. Roth, T., Roehrs, T., Koshorek, G., Sicklesteel, J., Zorick, F., 1987 - Sedative effects of
antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol., 80(1), 94-98.
28. Schwartz, J.-C., Arrang, J.-M., 2002 - Histamine. In: Davis K.L., Charney D., Coyle J.T.,
Nemeroff C. (eds.), Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress, American
College of Neuropsychopharmacology, 179-190.
29. Shamsi, Z., Hindmarch, I., 2000 - Sedation and antihistamines: A review of inter-drug
difference using proportional impairment ratios, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 15, 3-30.
30. Simons, F.E., Fraser, T.G., Reggin, J.D., Simons, K.J., 1996 - Comparison of the central
nervous system effects produced by six H1-receptor antagonists. Clin. Exp. Allergy, 26(9),
1092-1097.
31. Simons, F.E.R., 1999 - Non-cardiac adverse effects of antihistamines (H1-receptor
antagonists). Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 125-132.
32. Slater, J.W., Zechnich, A.D., Haxby, D.G., 1999 - Second-generation antihistamines, a
comparative review. Drugs, 57(1), 31-47.
33. Tagawa, M., Kano, M., Okamura, N., et al., 2001 - Neuroimaging of histamine H1-receptor
occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): a comparative study of
ebastine, a second-generation antihistamine, and chlorpheniramine, a classical antihistamine.
Br. J. Clin. Pharmacol., 52(5), 501-509.
34. Tamai, I., Tsuji, A., 2000 - Transporter-mediated permeation of drugs across the bloodbrain
barrier. J. Pharm. Sci., 89(11), 1371-1388.
102

35. Tashiro, M., Mochizuki, H., Iwabuchi, K., et al, 2002 - Roles of histamine in regulation of
arousal and cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain.
Life Sci., 72(4-5), 409-414.
36. Timmerman, H., 2000 - Factors involved in the absence of sedative effects by the secondgeneration
antihistamines. Allergy, 55(S60), 5-10.
37. Valk, P.J., Simons, R.M., Struyvenberg, P.A., Kruit, H., van Berge Henegouwen, M.T.,
1997 - Effects of a single dose of loratadine on flying ability under conditions of simulated
cabin pressure. Am. J. Rhinol., 11(1), 27-33.
38. Vuurman, E.F., van Veggel, L.M., Uiterwijk, M.M., et al, 1993 - Seasonal allergic rhinitis
and antihistamine effects on children's learning. Ann. Allergy, 71(2), 121-126.
39. Warren, R., Simpson, H., Hilchie, J., 1981 - Drugs detected in fatally injured drivers in the
province of Ontario. In: Goldberg L (ed.), Alcohol, Drugs and Traffic Safety, Volume 1.
Stockholm: Almquist and Wiksell, 203-217.
40. Yanai, K., Okamura, N., Tagawa, M., Itoh, M., Watanabe, T., 1999 - New findings in
pharmacological effects induced by antihistamines: from PET studies to knock-out mice.
Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 29-36.
41. Yanai, K., Ryu, J.H., Watanabe, T., et al, 1995 - Histamine H1 receptor occupancy in
human brains after single oral doses of histamine H1 antagonists measured by positron
emission tomography. Br. J. Pharmacol., 116, 1649-1655.
42. Yokoyama, H., Iinuma, K., Yanai, K., et al, 1993 - Proconvulsant effect of ketotifen, a
histamine H1-antagonist, confirmed by the use of d-chlorpheniramine with monitoring
electroencephalography, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 15, 183-188.
103

ACTUALITĂŢI ÎN FIZIOPATOLOGIA
ENCEFALOPATIEI HEPATICE
Mihaela Gheorghiu, C. Bâră, D. Prelipceanu
U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti
Rezumat
Articolul urmăreşte oferirea ultimelor informaţii referitoare la mecanismele
fiziopatologice atât de controversate ale encefalopatiei hepatice.
Lucrarea se adresează medicilor psihiatri care doresc să-şi consolideze cunoştinţele
din domeniul fundamental, precum şi oricărui medic doritor de informaţii foarte
recente din domeniul atât de vast şi lipsit de graniţe al fiziopatologiei.
Cuvinte cheie : intoxicaţia amoniacală, falşi neurotransmiţători, stres oxidativ şi
nitrosativ.
NEW APPROACHES IN THE PATHOPHYSIOLOGY
OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY
Abstract
The article provides the last informations with regard to so controversial
pathophysiological mechanisms of hepatic encephalopathy.
This paper is addressed to psychiatrists that desire to consolidate their knowledges
from the fundamental domain, as well to any physician eager to obtain very recent
informations în the so vast domain of pathophysiology.
Key words: ammonia intoxication, false neurotransmitters, oxidative and nitrosative
stress.
Alcoolismul cronic, hepatitele virale şi medicamentele hepatotoxice în exces pot determina,
rapid sau în timp, instalarea unui sindrom de insuficienţă hepatică, însoţit şi de disfuncţia
neuropsihiatrică numită encefalopatie hepatică (EH).
Encefalopatia hepatică poate fi definită ca o dezordine metabolică cerebrală complexă,
survenită în cadrul insuficienţei hepatice acute sau cronice, ca o consecinţă a acestora şi fără a avea
cauze directe de natură neurologică.
Anomaliile neuropsihiatrice din encefalopatia hepatică au potenţial de reversibilitate
perfectă, dar există manifestări clinice net distincte în cele două forme de insuficienţă hepatică.
În insuficienţa hepatică acută se instalează o deteriorare rapidă a stării de conştienţă şi
creşterea presiunii intracraniene prin edem cerebral masiv care poate conduce la herniere cerebrală
şi moarte.
104

În insuficienţa hepatică cronică apar: disfuncţia psihomotorie, alterarea memoriei, creşterea
timpului de reacţie, anomalii senzoriale, scăderea puterii de concentrare şi, în forme severe, coma.
90% din EH survin la cirotici, iar în evoluţia cirozei, EH apare la 70 % din cazuri (Buligescu, 1999).
La nivel neurofiziologic, EH este caracterizată printr-o scădere a frecvenţei de cuplare
electrică cortico-corticală (care explică deficitele cognitive) şi prin scăderea frecvenţei de cuplare
cortico-musculară (care explică deficitele motorii).
Gradele variabile de edem glial din EH explică alterarea consecutivă a comunicării glioneuronale.
Deşi mecanismele moleculare care stau la baza modificărilor fiziopatologice din
encefalopatia hepatică nu sunt cunoscute suficient, se încearcă explicarea acestor modificări prin
următoarele concepte:
1. Conceptul şuntului porto-cav
Este cel mai vechi şi atribuie EH următoarele mecanisme:
- intoxicaţia creierului cu sângele portal care ocoleşte ficatul şi ajunge la creier nedetoxificat.
- incapacitatea ficatului de a metaboliza substanţele toxice.
Conceptul este foarte controversat pentru că o anastomoză portal-sistemică efectuată pe
indivizi cu ficat indemn nu determina EH.
2. Conceptul intoxicaţiei amoniacale
De peste 100 de ani, amoniacul este considerat elementul patogenic major din EH. Afirmaţia
este susţinută de concentraţiile crescute de amoniac din sângele arterial la 90 % dintre bolnavii cu
EH. Corelaţia dintre amoniacul arterial total şi severitatea EH este însă variabilă. S-a dovedit recent
că, datorită proprietăţii amoniacului gazos de a intra rapid în creier, este mai sensibilă corelaţia
dintre presiunea parţială dependentă de pH a acestuia şi severitatea EH decât între gradul EH şi
nivelul total de amoniac din sângele arterial (Kramer şi colab., 2000).
În organism, clearance-ul amoniacului se realizează, fiziologic, la nivel hepatic (prin
ureogeneză) şi la nivel muscular (prin sinteza de glutamină).
Ficatul normal extrage din sânge, la o singură trecere, 80 % din amoniac.
În condiţiile unei concentraţii excesive, amoniacul se poate detoxifia şi la nivel cerebral, în
astrocite, precum şi în vezica urinară (dovedit pe studii de scintigrafie), prin transformarea
glutamatului în glutamină.
Deci, astrocitele sunt principalele ţinte prin care amoniacul îşi exercită efectele neurotoxice,
efecte care pot fi sintetizate în felul următor:
- amoniacul care traversează bariera hemato-encefalică se combina cu glutamatul, cu
formarea glutaminei. Prin consumul glutamatului, scad aspartatul şi alfa cetoglutaratul,
105

substrate esenţiale ale ciclului Krebs. Deci, amoniacul scade activitatea cerebrală a
ciclului Krebs. In acest sens, la PET (tomografia cu emisie de pozitroni), s-a evidenţiat
o creştere a metabolizării cerebrale a amoniacului. Aceasta se corelează cu creşterea
amoniacului şi glutaminei din LCR (Buligescu,1999).
- excesul de amoniac deprima fluxul sanguin cerebral şi consumul cerebral de glucoză
în cadrul ciclului Krebs, fenomen care agravează disfuncţionalitatea ciclului Krebs.
- hiperamoniemia determina alterarea permeabilităţii mitocondriale a astrocitelor. Această
alterare de permeabilitate mitocondrială este un proces dependent de Ca 2+ şi constă în
deschiderea unui „pore” din membrana internă mitocondrială, care conduce la colapsul
gradientului ionic dintre mitocondrii şi citosol şi, în final, la disfuncţia mitocondrială
(Rama Rao şi colab., 2003).
Mulţi dintre factorii care favorizează alterarea permeabilităţii mitocondriale sunt
cunoscuţi a fi implicaţi în producerea EH : speciile reactive de oxigen (ROS), Ca 2+ ,
oxidul nitric, pH-ul alcalin, glutamina.
S-a demonstrat recent că tratarea unor culturi de astrocite şi neuroni de şoarece cu
NH4Cl (5mM) determină disiparea potenţialului membranar mitocondrial (delta(psi)m).
Acelaşi rezultat a fost obţinut prin tratarea aceloraşi culturi cu amoniac, efectul fiind
blocat de ciclosporina A, cunoscută a fi compus protector împotriva hiperamoniemiei
(Rama Rao şi colab., 2003).
Concluzie: alterarea permeabilităţii mitocondriale reprezintă o componentă
etiopatogenică importantă a EH însoţită de hiperamoniemie.
- creşterea concentraţiei de amoniac determină şi creşterea numărului de receptori
benzodiazepinici de tip periferic la nivelul membranei externe mitocondriale a
astrocitelor, fenomen urmat de creşterea sintezei şi a descărcării de neurosteroizi din
mitocondriile astrocitelor.
Anumiţi neurosteroizi: tetrahidroprogesteronul (THP) şi tetrahidrodeoxicorticosteronul
(THDOC) sunt agonişti puternici ai complexului receptorial GABA, unde exista situsuri specifice
de legare pentru neurosteroizi, diferite de situsurile pentru benzodiazepine şi barbiturice.
Concentraţiile de THP şi THDOC au fost găsite crescute la şoarecii cu insuficienţă hepatică
acută, iar când THP şi THDOC au fost injectate la şoareci normali, au fost obţinute sedarea şi
modificări astrocitare de tip Alzheimer II la nivel cortical, striatal şi hipotalamic.
Fiecare din aceste efecte directe sau indirecte asupra sistemului de neurotransmisie
GABA-ergic are potenţial inhibitor şi explică, în parte, manifestările clinice ale EH (Jones, 2002).
Şi din punct de vedere fiziopatologic trebuie făcută diferenţa între hiperamoniemia cronică
moderată şi creşterile acute ale concentraţiei de amoniac.
106

În hiperamoniemia moderată cronică, factorul cheie este creşterea fluxului prin calea
serotoninergică, determinată de creşterea transportului aminoacizilor neutri voluminoşi (de tip
triptofan) prin bariera hematoencefalică, accentuată de dezechilibrul aminoacizilor plasmatici din
EH. (vezi conceptele serotoninergic şi conceptul sinergic). Transportul este stimulat de glutamină,
aflată în exces, prin detoxifierea amoniacului.
În hiperamoniemia acută se adaugă implicarea receptorilor NMDA, glutamatului, oxidului
nitric şi GMPc.
Date recente indică faptul că dezvoltarea axonală este afectată de amoniac şi poate fi
normalizată în vitro, prin suplimentarea aportului de creatină în culturile de celule cerebrale. Acest
aspect reconfirmă valabilitatea ipotezei mai vechi, potrivit căreia hiperamoniemia exercită un efect
negativ asupra metabolismului energetic al creierului, inclusiv în perioada de dezvoltare, ceea ce
poate determina retardare mentală (Bachmann, 2002).
Concluzii: hiperamoniemia îşi exercită efectele neurotoxice în primul rând la nivelul
astrocitelor. Se ştie că aceste componente ale tesutului glial participa intens la fluxul electroliţilor,
apei şi substanţelor nutritive între neuroni şi mediul extracelular şi, în acelaşi timp, reglează
structura matrixului extracelular, ca răspuns la activitatea neuronală. În plus, intervin şi în scăderea
vitezei de transmitere sinaptică şi în fagocitoză. Prin detoxifierea amoniacului, astrocitele se încarcă
cu glutamină, compus osmotic activ, explicându-se astfel, parţial, instalarea edemului cerebral din
EH. Efect convergent, în acest sens au şi:
- injuriile primare ale astrocitelor, ca urmare a acumulării de toxine, imposibil de
detoxificat la nivel hepatic;
- alterarea permeabilităţii barierei hematoencefalice;
- inhibarea ATPazei Na + /K + prin deficit de ATP şi acumularea unor toxice cu acţiune
digoxin-like (Buligescu).
Există însă şi păreri potrivit cărora volumul ţesutului glial creşte datorită hiperplaziei
astrocitelor care încearcă să menţină homeostazia neuronală în condiţii de agresiune.
3. Conceptul sinergic (ZIEVE)
Se consideră că la acţiunea toxică a amoniacului se adaugă şi acţiunea toxică a acizilor graşi
cu lanţuri scurte, mercaptanilor, aminelor şi fenolilor.
- acizii graşi cu lanţuri scurte sunt sintetizaţi de bacteriile colonului, se absorb în circulaţia
portală şi apoi sunt metabolizaţi în ficat. S-a demonstrat creşterea concentraţiei lor în
serul bolnavilor cu ciroza hepatică, fără a se putea demonstra o corelaţie semnificativă
între severitatea EH şi concentraţia lor plasmatică. Toxicitatea cerebrală a fost dovedită
după injectarea lor intravenoasă sau intraperitoneală.
107

- mercaptanii (metanetiolul şi dimetildisulfida) sunt tiol-alcooli cu acţiune toxică, rezultaţi
prin catabolizarea în colon a aminoacizilor sulfuraţi. Acţiuni patologice: blocarea
enzimelor din ciclul ureogenetic, cu acumulare secundară de amoniac şi/sau interferarea
activitătii ATPazei Na + /K + .
- fenolii rezultă din catabolismul tirozinei şi fenilalaninei, alături de aminele neurotoxice
(tiramina, octopamina şi feniletanolamina ), care vor acţiona ca neurotransmiţători falşi.
4. Conceptul falşilor neurotransmiţători (FISCHER-BALDESSARINI)
Alături de conceptul intoxicaţiei amoniacale, reprezintă o teorie dominantă în explicarea
producerii EH.
În EH, se instalează, iniţial, un dezechilibru între neurotransmiţătorii adevăraţi: scade foarte
mult concentraţia de dopamină şi cresc concentraţiile de noradrenalină, substanţă P şi GABA.
Ulterior, se sintetizează neurotransmiţători falşi.
a. Insuficienţa dopaminergică poate fi explicată pornind de la dezechilibrul între aminoacizii
cu catenă laterală şi cei aromatici, observat la pacienţii cu insuficienţă hepatică cronică. Se
acumulează aminoacizii aromatici (fenilalanină, triptofan, tirozină) prin creşterea catabolismului
hepatic indus de glucagon. În paralel, scade concentraţia aminoacizilor cu lanţuri laterale (leucină,
izoleucină, valină), prin metabolizarea periferică indusă de insulină. Prin dezechilibrul dintre cele
două tipuri de aminoacizi, se ajunge la o creştere a concentraţiei de fenilalanină în creier, care
inhibă tirozin 3 hidroxilaza, enzimă cheie din lanţul de sinteză a catecolaminelor � scade
concentraţia de dopamină � cresc eliberările de prolactină (normal, dopamina inhibă descărcarea
de prolactină).
Tot din tirozină, prin căi biochimice anormale, se sintetizează tiramină, octopamină,
feniletanolamina şi alţi compuşi care intră în competiţie cu catecolaminele, la nivelul receptorilor.
Există şi contraargumente pentru această teorie:
- la necropsia decedaţilor prin EH nu s-a decelat reducerea catecolaminelor cerebrale;
- injectarea de octopamină la animalele de laborator determină scăderea severă a
catecolaminelor cerebrale, dar nu apar tulburări de vigilenţă;
- la pacienţii cu EH trataţi cu aminoacizi cu catenă laterală (ramificată) nu apare un efect
benefic semnificativ (Als-Nielsen şi colab., 2003).
b. Noradrenalina (NA) se găseşte în concentraţii crescute la bolnavii cu insuficienţă
hepatică. Totuşi, creşterile concentraţiilor NA nu sunt concordante cu scăderea rezistentei vasculare
periferice, observată la cirotici, fapt care a ridicat ipoteza acumulării unei substanţe endogene
vasodilatatoare. Ipoteza a fost confirmată prin descoperirea substanţei P, secretată la nivelul
tractului gastro-intestinal şi care scapă de degradarea hepatică, datorită shunturilor porto-sistemice
din hipertensiunea portală.
108

c. GABA (acid gamma aminobutiric) este principalul inhibitor al neurotransmiterii crebrale.
Fiziologic, GABA este sintetizat de flora intestinală şi detoxificat la nivel hepatic:
amoniacul în exces se combină cu alfa cetoglutaratul, pe care „îl fură” din ciclul Krebs, cu formare
de glutamat. O parte din glutamat se transformă în GABA, la nivel mitocondrial. Restul
glutamatului este convertit, în prezenta glutamat dehidrogenazei, în glutamină. Separat, GABA
poate reintra în ciclul Krebs, prin intermediul unui shunt mitocondrial. Aceste procese au loc la
nivel hepatic şi neuronal. Sinteza excesivă hepatică indusă de surplusul de amoniac, face ca GABA
excedentar să traverseze bariera hemato-meningeală şi să se fixeze pe receptorii postsinaptici.
Receptorii GABA postsinaptici prezintă densitate crescută în EH, fapt care explică, parţial,
fenomenele neuroinhibitorii din EH.
5. Conceptul benzodiazepinelor
Studiat întotdeauna în conexiune cu acţiunea GABA, pentru că pe receptorii GABA există
un situs pentru benzodiazepine. La cirotici, a fost observată o mare sensibilitate fată de acţiunea
centrală a benzodiazepinelor, dar tratamentul cu antagonişti ai benzodiazepinelor nu a determinat o
ameliorare a dezordinilor neurologice din EH. Aceasta s-ar putea explica prin existenta unui ligand
benzodiazepin-like, prezent numai în EH, care poate să deplaseze benzodiazepinele administrate de
pe situsul receptorial.
O observaţie foarte interesantă tine de metaboliţii hemoglobinei: hemina şi protoporfirina
IX. S-a demonstrat că aceştia interacţionează cu situsul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA şi
accentuează transmiterea sinaptică inhibitorie, într-o manieră similară cu diazepamul şi zolpidemul
(Ruscito şi colab., 2003).
Deci hemina şi protoporfirina IX sunt porfirine neuroactive, capabile să acţioneze ca liganzi
endogeni pe locusul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA. Acumularea acestor porfirine în
situaţii patologice reprezintă un nou mecanism potenţial pentru manifestările centrale ale EH.
În acest sens, pledează faptul că tratarea pacienţilor cu EH cu flumazemil (antagonist
benzodiazepinic) determină reversibilitatea simptomelor din EH la mulţi pacienţi (Ruscito şi colab.,
2003).
6. Conceptul serotoninergic
Serotonina este neurotransmiţătorul care, la nivelul sistemului reticulat activator ascendent
(SRAA), determina o reacţie de trezire corticală, având deci rol esenţial în menţinerea stării de
conştienţă, a reglării temperaturii corpului, dispoziţiei, ciclului somn-veghe şi în perceperea durerii.
Precursorul serotoninei este triptofanul, care este crescut în EH. În schimb, concentraţia de
serotonină este doar discret crescută. Aceasta presupune un turn-over crescut pentru serotonină, fapt
confirmat de concentraţiile de 2-4 ori mai mari decât normalul ale acidului 5 hidroxi-indolacetic, în
109

sistemul nervos central (acidul 5 hidroxi-indolacetic este produsul de degradare a serotoninei)
(Buligescu, 1999).
Nu s-a înregistrat însă o creştere semnificativă a efectelor serotoninei.
7. Conceptul alterării metabolismului energetic cerebral
Cel mai important combustibil cerebral este glucoza, dar pot fi utilizate şi cetonele. În
stadiile avansate de insuficientă hepatică, gluconeogeneza este mult deprimată, ceea ce determină
hipoglicemie, uneori cauzatoare de comă.
Se adaugă hiperamoniemia care, în moduri multiple, inhibă funcţionarea ciclului Krebs (vezi
conceptul intoxicaţiei amoniacale).
Rezultatul este scăderea cantitătii de ATP furnizată în sistemul nervos central.
8. Conceptul stresului oxidativ şi nitrosativ
Speciile reactive de oxigen (SRO) acţionează şi ca modulatori ai activităţii neuronale,
inclusiv la nivelul transmiterii sinaptice. Când se acumulează în cantităţi mari (consum cronic de
etanol, metabolizări îndelungate ale xenobioticelor hepatotoxice, procese inflamatorii cronice), SRO
declanşează stresul oxidativ, care determină perturbări ale transmisiei sinaptice.
În acest sens, s-a demonstrat că inhibarea transmiterii sinaptice la nivelul hipocampului, prin
H2O2, este urmată de hiperexcitabilitate electrică atunci când H2O2 este îndepărtat.
Explicaţie: expunerea neuronilor la H2O2 determină activarea receptorului NMDA, normal
„silenţios”, posibil prin inhibarea redox-senzitivă a captării glutamatului.
Când se restabileşte transmiterea sinaptică, prin îndepărtarea H2O2, activarea prealabilă a
receptorului NMDA conduce, în continuare, la generarea SRO şi la injurii oxidative consecutive.
Aceste observaţii demonstrează existenta unei bucle fiziopatologice care contribuie la
disfuncţiile neurologice cu aspect degenerativ care însoţesc stresul oxidativ – inclusiv encefalopatia
etanolică şi ischemia cerebrală (Avshalumov şi colab., 2002).
Activarea subtipului NMDA de glutamat-receptori determină creşterea concentraţiei
intracelulare de Ca 2+ , care iniţiază mai multe procese calciu-dependente, inclusiv formarea oxidului
nitric (NO).
Oxidul nitric este o moleculă gazoasă foarte reactivă, foarte rapid difuzibilă şi cu o durată de
viată foarte scăzută.
Studii recente demonstrează creşterea expresiei sintezei oxidului nitric (NOS) în neuroni şi
captarea crescută a L-argininei (precursorul obligatoriu al NO), atât în EH acută, cât şi în EH cronică.
Hiperamoniemia asociată disfuncţiei hepatice severe determină şi creşterea concentraţiei de
NO, cu alterări consecutive ale memoriei şi edem cerebral acut, evidenţiabile mai ales în EH acută
(Rao, 2002).
110

Iată deci cum factori diferiţi, cum ar fi: amoniacul, benzodiazepinele, alterările
neurotransmiţătorilor, SRO, NO pot să inducă sau să agraveze edemul astrocitelor, fapt care să
conducă la activarea unei cascade de semnalizare osmotică, modificări proteice, alterări ale
expresiei genice şi ale neurotransmisiei.
Printre modificările proteice cele mai importante se numără nitrarea resturilor de tirozină din
structura proteinelor gliale. În acest sens, au fost identificate nitrări ale tirozinei din structura
glutamin-sintazei şi a receptorului periferic pentru bendodiazepine, ca răspuns la hiperamoniemie,
tratament cu benzodiazepine, edem astrocitar, citokine proinflamatorii (Haussinger şi colab., 2002).
Dacă primele şapte concepte erau cunoscute în literatura de specialitate, şi au fost doar
actualizate, autorii îşi permit să introducă conceptul stresului oxidaţi şi nitrosativ, ca verigă
fiziopatologică de maximă şi dovedită importantă în producerea encefalopatiei hepatice. Oricum,
ipotezele nu se exclud, ci se completează reciproc, contraargumentele existente pentru fiecare dintre
ele, lăsând loc unor interpretări şi reevaluări ulterioare.
Bibliografie
1. Als-Nielsen, 2003 – Brain-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane
databese Sys Rev: CD001939.
2. Avshalumov, M.V., Rice, M.E., 2002 – NMDAR activation mediates hydrogen peroxideinduced
pathophysiology în rat hippocampal slices. J. Neurophysiol., 87(6), 2896-903.
3. Bachmann, C., 2002 – Mechanisms of hyperammonemia. Clin. Chem. Lab. Med., 40(7),
653-62.
4. Buligescu, L., 1999 – Tratat de hepatogastroenterologie. Ed. Med. Amalteea, 489-494.
5. Haussinger, D., 2002 – Pathogenesis of hepatic encephalopathy. J. Gastroenerol. Hepatol.
6. Jones, E.A., 2002 – Ammonia, the GABA neurotransmitter system and hepatic
encephalopathy. Metab. Brain Dis. 17(4), 275-81.
7. Kramer, L., 2000 – Partial pressure of ammonia versus ammonia în hepatic encephalopathy.
Hepatology, 31(1), 30-4.
8. Rama Rao, K.V., 2003 – Ammonia neurotoxicity. Metab. Brain Dis., 18(2), 113-27.
9. Rao, V.L., 2002 – Nitric oxide în hepatic encephalopathy and hyperammonemia.
Neurochem. Int., 41(2-3), 161-70.
10. Ruscito, B.J., Harrison, N.L., 2003 – Hemoglobin metabolites as possible mediators of
hepatic encephalopathy. Blood.
111

AGRESIVITATEA. PENTRU UN MODEL NEUROBIOLOGIC
T. Udriştoiu, D. Marinescu, G. Bădescu, A. Miloşescu
Clinica Universitară de Psihiatrie Craiova
Rezumat
Agresivitatea pacienţilor cu tulburări psihice implică atât modele psihosociale, cât şi
biologice.
Cercetările din ultimele decenii au demonstrat relaţia agresivitate - factori
constituţionali şi de mediu, utilizându-se observaţia comportamentului, studii în
câmp, metode experimentale şi scale de evaluare.
În neuro-anatomia agresivităţii a fost demonstrată intervenţia hipotalamusului,
amigdalei şi cortexului prefrontal. A fost demonstrată corelaţia între agresivitate şi
impulsivitate, principala cauză a tulburărilor de control a pulsiunilor fiind
considerată alterarea transmisiei serotoninergice. În comportamentul hetero-agresiv
par a fi implicaţi toţi neuromediatorii, alături de sistemul endocrin.
Cuvinte cheie: agresivitate, neuroanatomie, nerurochimiei.
AGGRESSIVENESS. A NEUROBIOLOGICAL MODEL
Abstract
The aggressiveness of the patients with psychiatric disorders involves both
psychosocial and biological models.
During the last decades, the research has proven the relation between
aggressiveness on one hand and the constitutional and environmental factors on the
other hand. For that, the observation of behaviour, in-field studies, experimental
methods and evaluation scales have been used.
In the neuro-anatomy of aggressiveness are involved the hypothalamus, the amigdala
and the prefrontal cortex. The correlation between aggressiveness and impulsiveness
has been also proven, the dysfunction of the serotoninic transmission being
considered the main cause for the alteration of the impulse control. Beside the
endocrine system, every neurotransmission pathway is involved in the heteroaggressive
behaviour.
Key words: aggressiveness, neuroanatomy, neurochemistry.
În perspectiva psihopatologiei clasice şi a cercetărilor actuale neurobiologice, agresivitatea
pacienţilor cu tulburări psihice se situează pe o poziţie duală implicând modele psihosociale de
inspiraţie comportamentală şi modele biologice susţinute de posibilitatea controlului agresivităţii
prin medicaţie psihotropă.
112

Perspectiva psihosocială
Buss – 1961, a definit actul agresiv drept „un răspuns ce furnizează stimuli nocivi unui alt
organism”. Deşi rata globală a comportamentului agresiv a rămas constantă în ultimele decenii,
incidenţa violenţei la tineri a crescut semnificativ (Potter şi Mercy, 1997). Costurile acestui
comportament pentru individ, familie şi societate pot fi severe şi pot include perturbarea gravă a
relaţiilor sociale, prejudicii fizice pentru persoana agresată şi probleme judiciare.
În acest context, identificarea factorilor constituţionali şi de mediu care influenţează
răspunsul agresiv, rămâne o ţintă importantă pentru cercetători şi clinicieni. Observaţia directă,
evaluarea-măsurarea în condiţii experimentale, precum şi studiile epidemiologice, constituie
principalele mijloace de descifrare a comportamentului agresiv.
Studiile „în câmp” (field studies) sunt diverse, de exemplu urmărirea copiilor pe terenul de
joacă sau a bolnavilor psihici în spital. Observarea se poate face prin sisteme dezvoltate individual
de către fiecare cercetător sau cu ajutorul unor scale standardizate, cum ar fi Overt Aggression
Scale. Dată fiind frecvenţa mică a agresivităţii la pacienţii internaţi, s-au dezvoltat scale şi
chestionare ce explorează antecedentele şi tendinţele agresive actuale (Campbell, 1999; Lane şi
Cherek, 2000).
Procedurile de laborator s-au conturat încă din anii ’60. Prima dintre ele a fost denumită
paradigma „profesor-elev” şi măsura agresivitatea prin intensitatea şocului pe care subiectul (ce
îndeplinea rolul profesorului) îl aplica elevului care dădea răspuns greşit (Buss, 1961). A doua
procedură a fost dezvoltată de Taylor – 1967 (Taylor Competitive Reaction Time Task) şi analizează
agresivitatea tot în funcţie de intensitatea şocului, aplicat de subiect unui competitor.
În anul 1981, Cherek a imaginat o nouă procedură de evaluare în laborator a agresivităţii,
denumită Point Subtraction Aggression Paradigm (PSAP), care evaluează răspunsul subiectului în
situaţii frustrante. Procedura permite în plus măsurarea efectelor medicamentelor şi substanţelor
asupra agresivităţii. Astfel, s-a observat că nicotina, amfetaminele, cafeina cresc răspunsul agresiv,
pe când alcoolul, benzodiazepinele şi barbituricele îl scad (Cherek, 1981,1990). În prezent, PSAP
este cea mai folosită metodă de evaluare a agresivităţii.
Relaţia agresivitate-impulsivitate
Numeroase studii (Logue, 1988; Cherek, 1997; Allen, 1998) au demonstrat că agresivitatea
se corelează foarte bine cu impulsivitatea. Ca şi în cazul agresivităţii, sistemul serotoninergic a fost
principalul implicat în tulburările de control al impulsurilor (Mehlman, 1994).
S-a demonstrat că primatele cu nivel scăzut 5-HIAA în LCR se angajează în comportamente
riscante şi impulsive (Mehlman, 1994). Administrarea de inhibitori ai recaptării serotoninei
(Richards, 1993), de agonişti serotoninergici (Poulos, 1996) sau de agenţi eliberatori ai serotoninei
113

(Poulos, 1996), duce la o scădere a răspunsului impulsiv. În schimb, lezarea căilor serotoninergice
se însoţeşte de incapacitatea de a controla impulsurile (Ho, 1998).
Studiile de neuroendocrinologie au arătat un răspuns slab la serotonină al copiilor cu
tulburări de comportament (Stoff, 1992), al adulţilor cu tulburare de personalitate cu nivele înalte de
violenţă, agresiune şi impulsivitate (O’Keane, 1992; Cherek, 1999), precum şi al subiecţilor cu abuz
de substanţe şi impulsivitate (Fishbein, 1989). Lane şi Cherek – 2000, au demonstrat că
administrarea de d,l-fenfluramină scade răspunsul impulsiv la subiecţii cu istoric de tulburări de
comportament în copilărie.
Faptul că datele ştiinţifice demonstrează că reducerea transmisiei serotoninergice este
implicată în comportamentele agresive şi impulsive, sugerează că serotonina are o funcţie
inhibitorie nespecifică pentru un anumit tip de comportament.
În prezent se face distincţie între agresivitatea premeditată şi agresivitatea impulsivă
(Barratt, 2000). Agresivitatea premeditată presupune o planificare şi un beneficiu pentru agresor.
Prin contrast, agresivitatea impulsivă este o reacţie bruscă la diferite nivele de provocare,
consecinţele fiind ignorate de către subiect.
Deoarece aceste consecinţe, tardive sau imediate, au influenţă slabă asupra persoanei în cauză,
aceasta se poate angaja şi în alte tipuri de comportamente impulsive, cum ar fi jocurile de noroc,
abuzul de substanţe, comportamentele sexuale cu risc. Agresivitatea poate fi deci privită şi ca o formă
de impulsivitate, poate forma sa extremă din cauza consecinţelor potenţial severe. Astfel, termenul de
impulsivitate agresivă pare a descrie mai bine relaţia dintre comportamentul agresiv şi cel impulsiv.
Neuroanatomia agresivităţii
Hipotalamus
Stimularea electrică sau biochimică (cu acetilcolină) a hipotalamusului postero-lateral
induce comportament agresiv la animale, pe când instilarea antagoniştilor colinergici în aceeaşi
regiune cupează tendinţele agresive. Prin contrast, stimularea hipotalamusului ventro-medial inhibă
agresiunea, putând induce chiar atitudinea defensivă.
Unele cazuri clinice par a confirma rolul hipotalamusului în agresiunea umană (neoplasme ale
zonei ventro-mediale a hipotalamusului s-au însoţit de comportamente agresive).
Amigdala şi cortexul temporo-limbic
Amigdala pare să reprezinte o legătură crucială între aferenţele senzoriale procesate de
scoarţa cerebrală, hipotalamus şi centrii somato-motori evocând durerea, frica şi alte emoţii bazale.
Multiple observaţii pe oameni şi animale sugerează că funcţia fundamentală a complexului
amigdalian şi a cortexului temporo-limbic constă în corelarea obiectelor percepute cu valenţele
emoţionale potrivite.
114

În sindromul Kluver-Bucy (ablaţia bilaterală a amigdalei şi, uneori, şi a cortexului temporolimbic)
animalele nu mai pot identifica obiectele ca fiind potrivite sau nepotrivite pentru a satisface
pulsiunile hipotalamice. Obiectele ce evocă frica sau atacul îşi pierd semnificaţia, animalele
devenind placide şi supuse. Surprinzător, ablaţia bilaterală a amigdalei la maimuţe blânde, bine
dresate, a condus la creşterea agresivităţii. Efectul amigdalectomiei asupra agresivităţii ar determina
modificarea patternurilor achiziţiilor anterioare care leagă stimulii cu răspunsul agresiv; astfel,
agresiunea nu mai este declanşată sau supresată adecvat experienţei.
Cortexul prefrontal
Cortexul prefrontal integrează aferenţele din lumea exterioară, statusul mediului intern şi
recunoaşterea obiectelor relevante pentru pulsiuni, cu regulile sociale şi experienţele anterioare
privind recompensa şi pedeapsa.
Leziunile cortexului prefrontal, mai ales orbito-medial, se asociază cu răspunsuri emoţionale
reflexe, superficiale, cu impulsivitate şi iritabilitate. La multe cazuri de criminali s-au raportat
anomalii ale structurilor frontale, la explorările imagistice structurale şi funcţionale. Tot la
criminali, studiile psiho-fiziologice au relevat o disfuncţie predominant la nivelul emisferei stângi
(o creştere a activităţii cu unde lente în bandă delta pe derivaţiile stângi temporo-frontale, asimetrii
ale conductanţei pielii, câmpuri vizuale divizate).
Pacienţii cu episoade violente repetate prezintă reducerea metabolismului în cortexul
temporal şi prefrontal (Volkow, 1995), girusul parietal superior, girusul angular stâng şi corpul
calos şi o cantitate mai mică de substanţă cenuşie prefrontală (Raine, 2000).
Neurochimia agresivităţii
Serotonina
Investigaţiile recente asupra relaţiei serotoninei cu agresiunea s-au concentrat pe agenţii ce
acţionează specific pe subtipurile de receptori serotoninici. Buspirona (agonist 5-HT1A) produce o
eliberare crescută a prolactinei atunci când este administrată intravenos voluntarilor sănătoşi. Acest
efect este blocat de antagoniştii neselectivi ai receptorilor 5-HT într-o manieră proporţională cu doza.
Răspunsul prolactinei la buspironă este invers proporţional cu nivelul de iritabilitate la pacienţii cu
tulburări de personalitate. Aceste constatări sugerează că sensibilitatea scăzută a receptorilor 5-HT1A
poate fi legată de anumite aspecte ale comportamentului agresiv.
Delincvenţii juvenili prezintă o scădere a legării plachetare de serotonină (Blumensohn,
1995). Criminalii şi sinucigaşii au nivele LCR scăzute de acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) – un
metabolit al serotoninei, acesta reprezentând un marker atât pentru riscul suicidar, cât şi pentru
comportamentul agresiv.
115

Acetilcolina
Aplicarea carbacolului (agonist colinergic) la nivelul hipotalamusului lateral induce
comportament agresiv ce poate fi cupat de atropină sau facilitat de acetilcolinesteraze; această
reacţie este dirijată numai spre prada obişnuită a animalului respectiv. Acţiunea acetilcolinei asupra
amigdalei poate induce o creştere generală a agresivităţii (Smith, 1988).
Catecolaminele
Administrarea periferică de norefipefrină sau de agonişti �2, induce comportament agresiv
la rozătoare, atenuat de clonidină sau blocanţi periferici adrenergici (propranolol). Propranololul
reduce tendinţele agresive şi la oameni.
L-dopa sau apomorfina (agonist dopaminergic) declanşează de asemenea reacţii agresive la
rozătoare, în timp ce antagoniştii dopaminergici reduc agresivitatea, dar la doze care influenţează
negativ activitatea motorie şi cognitivă.
GABA
GABA injectat în bulbul olfactiv al şobolanilor inhibă omorârea şoarecilor de către aceştia,
pe când antagoniştii GABA induc uciderea şoarecilor. Benzodiazepinele şi alte medicamente ce
potenţează transmisia GABA atenuează agresivitatea produsă de leziunile limbice. La oameni, în
ciuda efectului tranchilizant şi antiagresiv la majoritatea pacienţilor, benzodiazepinele pot produce
rar o creştere tranzitorie a comportamentului agresiv (furie paradoxală).
Glutamatul
Studii recente au sugerat că receptorii aminoacizilor excitatorii, cum ar fi clasa NMDA, ar
putea fi implicaţi în procesul asociativ al potenţării pe termen lung la nivelul hipocampului şi
amigdalei. Agenţii care modulează acest răspuns, cum ar fi blocanţii selectivi ai receptorului
NMDA sau inhibitorii sintetazei de oxid nitric ar putea avea proprietăţi antiagresive semnificative la
pacienţii cu epilepsie temporo-limbică.
Testosteronul
La şobolani, masculii dominanţi au nivele mai mari ale testosteronului, care stimulează
următoarele forme de agresivitate: între masculi, iritabilă, sexuală, indusă de frică, maternală.
Răspunsul agresiv pare a fi dominat de interacţiunea androgenilor cu sistemele
monoaminice de neurotransmisie (dominanţa indusă de testosteron scade după tratamentul cu
agonişti 5-HT1A,B şi 5-HT2A,C).
Studiile la oameni sugerează o legătură semnificativă între nivelele circulante de androgeni
şi comportamentul agresiv. Nivelele crescute de testosteron la adolescenţi se corelează cu toleranţă
scăzută la frustrare şi răspuns agresiv la contrarietăţi. De asemenea, criminalii violenţi au
testosteron liber crescut în salivă, iar subiecţii sub tratament cu androgeni în cadrul programelor de
body-building prezintă frecvent comportamente agresive. Inhibiţia funcţiei gonadale cu antagonişti
GRH reduc agresivitatea (Loosen, 1994).
116

Bibliografie selectivă
1. Allen, T.J., Moeller, F.G. et al, 1998 – Impulsivity and history of drug dependence. Drug
Alcohol Depend., 50, 137-145.
2. Barratt, E.S. et al, 2000 – Criterion measures of aggression – impulsive versus premeditated
aggression. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behavior (D.H.
Fishbein ed.), Kingston NJ, 4-18.
3. Buss, A.H., 1961 – The psychology of aggression. New York: John Wiley & Sons.
4. Campbell, M. et al, 1999 – Pharmacotherapy of impulsive-aggressive behavior. In:
Personality and Psychopathology (C.R. Cloninger ed.), Washington D.C.: American
Psychiatric Press, 431-455.
5. Cherek, D.R. et al, 1990 – Effect of acute administration of diazepam and d-amphetamine on
aggresive and escape responding of normal male subjects. Psychopharmacol., 100, 173-181.
6. Cherek, D.R. et al, 1997 – Studies of violent and non-violent male parolees. Biol. Psych.,
41, 523-529.
7. Cherek, D.R., 1981 – Effects of smoking different doses of nicotine on human aggressive
behavior. Psychopharmacol., 75, 339-345.
8. Fishbein, D.H. et al, 1989 – Impulsivity, aggression and neuroendocrin responses to
serotonergic stimulation in substance abusers. Biol. Psychiat., 25, 1049-1066.
9. Ho, M.Y. et al, 1998 – 5-hydroxytryptamine and impulse control: prospects for a behavioral
analysis. J. Psychopharmacol., 12, 68-78.
10. Lane, S.D., Cherek, D.R., 2000 – Biological and behavioral investigation of aggression and
impulsivity. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behaviors, ed. D.H.
Fishbein, Kingston NJ: Civil Research Institute, 5-21.
11. Logue, A.W., 1988 – Research on self-control: an integrated framework. Behav. Brain Sci.,
11, 665-709.
12. Loosen, P.T. et al, 1994 – Effects on behavior on modulation of gonadal function in men
with GRH antagonists. Am. J. Psychiat., 151(2), 271-273.
13. Mehlman, P.T. et al, 1994 – Low CSF 5-HIAA concentrations and severe aggression and
impaired impulse control in non-human primates. Am. J. Psychiat., 151, 1485-1491.
14. O’Keane, V. et al, 1992 – Blunted prolactin response to d-fenfluramine in sociopathy. Brit.
J. Psychiat., 160, 643-646.
15. Potter, L.B., Mecy, J.A., 1997 – Public health perspective on interpersonal violence among
youths in the United States. In: Handbook of Antisocial Behavior, ed. D.M. Stoff, New
York: John Wiley & Sons, 3-11.
16. Poulos, C.X. et al, 1996 – Dexfenfluramine and 8-OH-DPAT modulate impulsivity in a
delay-of-reward paradigm. Behav. Pharmacol., 7, 395-399.
117

17. Raine, A. et al, 2000 – Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic
activity in antisocial personality disorder. Arch. Gen. Psychiat., 57, 119-127.
18. Richards, J.B., Sabol, K.E., Seiden, L.S., 1993 – Fluoxetine prevents the disruptive effects
of fenfluramine. J. Pharmacol. Exp. Therap., 267, 1256-1263.
19. Smith, G., 1988 – Animal models of Alzheimer’s disease experimental cholinergic
denervation. Brain Res., 472, 103-118.
20. Stoff, D.M. et al, 1992 – Neuroendocrine responses to challenge with d,l-fenfluramine and
aggression in disruptive behavior disorders of children and adolescents. Psychiat. Res., 43,
263-276.
21. Taylor, S.P., 1967 – Aggressive behavior and physiological arousal of function of
provocation and the tendency to inhibit aggression. J. Pers., 35, 297-310.
22. Volkow, N.D., Tancredi, L.R., Grant, C. et al, 1995 – Brain glucose metabolism in violent
psychiatric patients: a preliminary study. Psychiat. Res., 61, 243-253.
118

International Journal for Postgraduate Training in Medicine
No. 7 / May 2002
Program for the Improvement of Care
for People with Mental Illness
Vienna, 2001/2002
The Role of Second Generation Antipsychotics
in the Management of Acute Psychotic Disorders
UPDATE EUROPE
&
Ways to Facilitate the Application
of New Knowledge about Them

ROLUL ANTIPSIHOTICELOR DIN A DOUA GENERAŢIE ÎN
MANAGEMENTUL TULBURĂRILOR PSIHOTICE ACUTE
I. Informaţii de fond
Obiectivele acestui document sunt de a pune la dispoziţia medicilor şi profesioniştilor din
sănătatea mintală recomandări bazate pe dovezi cu privire la tratamentul episoadelor psihotice.
Accentul principal se pune asupra tratamentului farmacologic şi în special asupra antipsihoticelor
din a doua generaţie.
Principiile evidenţiate în acest document cu privire la faza acută a tulburărilor psihotice au fost
discutate de Update Europe Working Group în cursul câtorva întâlniri de lucru. Ne aşteptăm ca acest
document să fie actualizat la intervale regulate, astfel încât să rămână o sursă fiabilă pentru medicii
practicieni. În acest document şi în actualizările sale, termenii „antipsihotic“ şi „medicaţie antipsihotică“
vor fi folosiţi în loc de „neuroleptic“, care nu mai poate fi considerat astăzi un termen corect.
Introducerea medicaţiei antipsihotice în anii '50 a reprezentat un progres semnificativ în
managementul tulburărilor psihotice severe. Cu toate că farmacoterapia nu este decât o parte a unei
abordări terapeutice comprehensive, intervenţia farmacologică poate să aducă o ameliorare rapidă a
pacientului, să controleze simptomele acute şi să îmbunătăţească cooperarea dintre pacienţi şi
personalul care lucrează în sănătatea mintală. Faptul că a fost ales acest punct de maxim interes nu
înseamnă că cei care au redactat documentul sau Grupul de Lucru consideră că alte forme de
tratament sunt de mai mică importanţă. Dimpotrivă, grupul consideră că noile medicaţii oferă o
ocazie pentru utilizarea mai bună a intervenţiilor psihologice şi psihosociale.
În anii din urmă au fost elaborate o serie de ghiduri (guidelines) pentru tratamentul
schizofreniei şi au fost propuşi algoritmi terapeutici (2–8). În acestea există un pattern emergent
comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaţie, printre opţiunile pentru tratamentul de
prima linie, fapt pe care Grupul de Lucru l–a luat în considerare în alcătuirea acestui document.
Documentul se concentrează asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, din
cauză că, tratamentul acestei faze prezintă numeroase oportunităţi de evitare a stigmatizării şi de
menţinere a pacienţilor în comunităţile lor. Scopul principal al tratamentului în faza acută [derivat
în formă modificată din Ghidul Tearpeutic pentru Tratamentul Pacienţilor cu Schizofrenie al
Asociaţiei Psihiatrice Americane (APA) (5)] este prevenirea agravării stării pacientului, cât şi
controlul tulburărilor de comportament, suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la
cel mai bun nivel de funcţionare, dezvoltarea unei alianţe cu pacientul şi a colaborării strânse cu
119

familia pacientului, formularea planurilor de tratament pe termen scurt şi lung, asigurarea asistenţei
adecvate de menţinere şi urmărire a pacientului în comunitate şi adaptarea scopurilor tratamentului
în contextul comunităţii în care are loc tratamentul.
II. Tulburările psihotice acute
Cu toate că, în termeni generali, ne referim la „tulburări psihotice acute“, care includ orice
condiţie cu elemente psihotice 1 , lucrarea nostră este axată, în primul rând, asupra managementului
schizofreniei acute sau al tulburării schizoafective, deoarece acestea sunt condiţii în care
antipsihoticele din a doua generaţie au fost studiate cel mai intensiv. Ori de câte ori este aplicabil,
ne referim, de asemenea, şi la rezultatele trialurilor farmaco-clinice controlate în alte tulburări
psihotice acute, cum ar fi tulburările comportamentale şi psihotice din demenţă, tulburările
dispoziţiei, tulburările pervazive ale dezvoltării şi comportamentul disruptiv al copiilor, şi psihozele
din evoluţia altor boli cum ar fi boala Parkinson şi tulburarea Gilles de la Tourette.
Există, cu toate acestea, puţine trialuri dublu–orb, studii deschise şi raportări de cazuri în
ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa tratamentului antipsihotic în tulburările simptomatice şi
organice, deliriumul, tulburările psihotice induse de substanţe şi tulburările delirante.
III. Managementul stărilor psihotice acute
Decizia de a institui orice tratament trebuie să fie precedată de o evaluare amănunţită a
pacientului. Examinarea trebuie să includă evaluarea riscului comportamentului potenţial violent
sau suicidar şi consecinţele previzibile ale întârzierii tratamentului. Dat fiind că nu există teste
definitive pentru evaluarea tulburărilor psihotice acute, diagnosticul trebuie să se bazeze pe
evaluarea comprehensivă a istoricului, simptomelor şi semnelor clinice.
Dat fiind că intervalul de timp dintre debutul simptomelor psihotice şi primul tratament
(=durata psihozei netratate) este invers proporţional cu rapiditatea răspunsului terapeutic iniţial, cu
calitatea răspunsului terapeutic şi cu severitatea simptomelor negative, este justificat ca în unele
cazuri să se înceapă tratamentul farmacologic chiar dacă nu a fost realizat un diagnostic categorial
specific. Această decizie ajută de obicei, de asemenea, să se facă faţă şi simptomelor asociate care
se întâlnesc în psihoza acută, ca de ex., anxietatea.
Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul la
sinucidere sau la violenţă, de a evita consecinţele sociale devastatoare ale schizofreniei în termenii
rejecţiei de către comunitate şi reintegrarea dificilă ulterioară în comunitate.
1 Simptomele psihotice ţintă din cursul fazei acute a tratamentului sunt, tipic, simptome pozitive (deliruri, halucinaţii,
gândire dezorganizată, excitaţie, agitaţie, agresivitate, tulburări comportamentale), simptome negative (afect aplatizat,
retragere emoţională sau socială, apatie, avoliţie, alogie) şi simptome afective (anxietate, depresie). Aceste simptome nu
se limitează numai la schizofrenie, ele sunt comune, de asemenea, şi în alte tulburări şi condiţii psihiatrice (9).
120

Recent, a apărut o controversă majoră însoţită de dileme etice în legătură cu propunerile de a
introduce tratamentul atunci când sunt prezente semne ale stărilor prodromale ale tulburărilor
psihotice (10), cu alte cuvinte – înainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul ştiinţific în
favoarea acestei proceduri rămăne echivoc; în consecinţă, în opinia noastră, tratamentul antipsihotic
nu trebuie iniţiat decât în prezenţa simptomelor psihotice.
Managementul stării psihotice acute constituie o intervenţie terapeutică complexă. El
implică un număr de câteva abordări de obicei inseparabil legate între ele, care trebuie să fie
utilizate simultan.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea în secţii de spital, într–un spital de zi, un centru de
criză, o locuinţă comunitară sau managementul în facilităţi ambulatorii) depinde de severitatea
simptomelor, de impactul acestora asupra situaţiei şi suportului social al pacientului, de nevoia de
terapie specifică, de disponibilitatea diferitelor opţiuni terapeutice în diferite medii, de cooperarea şi
preferinţele pacientului şi de caracteristicile sistemului de asistenţă a sănătăţii. În timp ce suportul
comunitar poate să ajute pacientul să se stea în afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesită
spitalizarea. De regulă, cadrul de tratament trebuie să fie sigur pentru pacient şi pentru alţii şi cel
mai puţin restrictiv cu putinţă.
În managementul pacienţilor acuţi, agitaţi sau violenţi acuţi, securitatea pacientului şi a
personalului trebuie să fie asigurată în primul rând. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente
ajutoare pentru a evita orice confruntare (11). În astfel de situaţii pacientul trebuie plasat într–un
cadru sigur, folosind restrângeri fizice sau izolarea atunci când este necesar (12). Pentru
managementul pacientului violent sau agitat se folosesc antipsihoticele (preferabil administrate
intramuscular). Medicaţia antipsihotica trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii care au suferit un
traumatism cranian.
În alte situaţii şi ori de câte ori este posibil, administrarea orală trebuie preferată celei
parenterale. Administrările parenterale pot, totuşi, să fie necesare atunci când pacienţii refuză
medicaţia orală.
În faza acută, intervenţia psihoterapeutică trebuie să ţintească reducerea situaţiilor, mediilor
sau evenimentelor de viaţă suprastimulante şi stresante. Psihiatrul şi ceilalţi membri ai echipei
trebuie să furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul şi precizarea expectaţiilor trebuie să fie
simple, clare şi coerente. În psihoterapie, strategiile orientate către realitate par superioare
psihoterapiilor dinamice, orientate spre conştientizare (13). Strategiile suportive, de rezolvare a
problemelor, sau terapia cognitiv–comportamentală au fost utilizate şi au fost găsite utile. Scopurile
acestor terapii sunt să reducă severitatea simptomelor şi a comorbidităţilor asociate (de ex., abuzul
de substanţe) şi să faciliteze managementul bolii. Terapia în medii de grup este focalizată asupra
psihoeducaţiei, ameliorării capacităţii de rezolvare a problemelor, planificării scopurilor,
interacţiunilor sociale şi managementului medicaţiei şi efectelor ei secundare.
121

Participarea familiei trebuie să includă psihoeducaţie, ameliorarea strategiilor de a face faţă
şi de a rezolva probleme, îmbunătăţirea comunicaţiei, reducerea stresului şi suportul familial.
Programele de intervenţie precoce sunt concepute pentru a educa pacienţii şi familiile în legătură cu
simptomele prodromale şi a–i încuraja să solicite intervenţia precoce, în special în cazul recăderii
iminente a bolii. Pacienţilor şi membrilor de familie trebuie să li se pună la dispoziţie informaţii cu
privire la natura şi managementul bolii şi trebuie să fie încurajaţi să colaboreze la planificarea şi
implementarea tratamentului.
Principalele scopuri ale intervenţiilor psihosociale în managementul tulburărilor psihotice
sunt creşterea, menţinerea sau introducerea funcţionării mai bune în sfera interpersonală şi în cea
socială şi promovarea vieţii independente. Abordările psihosociale de bază, care au făcut obiectul a
numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea socială, reabilitarea vocaţională,
intervenţia familială, antrenarea abilităţilor şi managementul propriei boli, reabilitarea cognitivă,
precum şi tratamentul integrat al diagnosticului dual (14) Ghidul APA (5) încurajează dezvoltarea
unui plan de intervenţii sociale specifice. Acest plan trebuie să implice în realizarea, implementarea
şi evaluarea lui, pacientul, familia şi alţi furnizori de asistenţă.
Asistenţa medicală generală trebuie furnizată pentru toţi pacienţii care suferă de boli
mintale. Pacienţii psihiatrici suferă adesea de diferite condiţii medicale care merită întreaga noastră
atenţie şi care pot, de asemenea, să fie implicate în determinismul stărilor psihotice acute.
IV. Farmacoterapia: Alegerea medicamentului
Odată ce s-a stabilit necesitatea instituirii tratamentului medicamentos pentru controlul unei
tulburări psihotice acute, selecţionarea medicaţiei potrivite pentru un pacient dat (de ex., cu boala
Parkinson sau cu diskinezie tardivă) este o sarcină de importanţă esenţială. În prezent este
disponibilă o largă gamă de antipsihotice. Pe lângă agenţii convenţionali, antidopaminergici, au
apărut în ultimii câţiva ani numeroase antipsihotice noi, de generaţia a doua (1). Medicul trebuie să
fie atent, pentru a alege un medicament care are şansa cea mai bună de a fi util pentru boala unui
pacient dat; aceasta înseamnă o medicaţie care să atragă remisiunea rapidă fără stigmatizarea
pacientului, care să fie uşor de administrat şi bine tolerată. La alegerea căii de administrare (orală
vs. injecţia parenterală), trebuie luate în considerare dorinţa şi abilitatea de a coopera ale
pacientului, precum şi nevoia de sedare rapidă. Cu toate că există medicamente cu eficacitate
demonstrată împotriva unor simptome ţintă specifice, agenţii mai sedativi vor fi folosiţi la pacienţii
cu agitaţie acută, în timp ce antipsihoticele mai puţin sedative din generaţia a doua vor fi preferate
în prezenţa simptomelor predominant negative. Siguranţa şi posibilele efecte secundare trebuie luate
şi ele în considerare, pentru că afectează starea pacienţilor, cooperarea şi atitudinea lor faţă de
terapie. În prezenţa complianţei parţiale (de ex., pacientul ia medicaţie orală, dar nu o înghite), pot
fi luate în considerare tabletele cu dizolvare rapidă sau formulările lichide.
122

Experienţa subiectivă şi răspunsul la tratamentele anterioare, relevate de o revizuire atentă a
istoricului medical al pacientului, pot să contribuie semnificativ la procesul de selecţie şi pot să
rezulte într–o acceptare mai bună a medicaţiei.
Un element major al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de
asistenţă a sănătăţii şi de asigurări, pentru că ele determină disponibilitatea medicamentelor la
diferitele niveluri ale asistenţei de sănătate; regulile învechite sau lipsa fondurilor pentru asistenţa
de sănătate pot să împiedice pacientul să primească tratamentul cunoscut ca acţionând cel mai bine
pentru el.
V. Răspunsul terapeutic insuficient şi terapia de întreţinere
Una din problemele managementului tulburărilor psihotice este numărul mare de pacienţi a
căror boală nu răspunde suficient de bine la tratamentul antipsihotic ([„rezistenţa la tratament“
(15)]. Recomandările cu privire la durata administrării unui anumit tratament se întind de la 2–4
săptămâni la câteva luni (16) Unii sugerează că absenţa oricărei reduceri a severităţii simptomelor
în primele două săptămâni de tratament indică faptul că pacientul nu se va ameliora de loc (16). Un
răspuns întârziat se poate expecta în recăderile bolii la pacienţii cu evoluţie cronică a schizofreniei
sau atunci când există un istoric de răspuns nesatisfăcător la tratament în trecut (17). Antipsihoticele
din generaţia a doua trebuie luate în considerare în cazurile de rezistenţă terapeutică la alte
medicamente. Schimbarea tratamentului nu este necesară doar în cazurile în care există control
insuficient al simptomelor: pacienţii care găsesc că le este greu să tolereze efectele secundare ale
unui anumit medicament trebuie de asemenea incluşi printre aceia la care trebuie aplicate
tratamente diferite (16).
Tratamentul antipsihotic continuă natural dincolo de faza acută, în fazele de stabilizare şi de
menţinere (întreţinere). Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura că nivelul de funcţionare
şi calitatea vieţii pacientului se menţin sau se ameliorează, în timp ce simptomele sunt controlate iar
efectele secundare sunt evitate (5).
În cazul apariţiei unor simptome noi, de ex., simptome negative sau depresive, poate fi luată
în considerare schimbarea medicamentului sau o strategie adjuvantă. În urma primului episod de
boală, de obicei se recomandă o perioadă de un an de tratament de continuare. La pacienţii cu
episoade multiple, perioada de întreţinere este mai lungă; în astfel de cazuri se recomandă să se
continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani după dispariţia simptomelor
psihotice (3).
123

VI. Antipsihoticele convenţionale: Eficacitate, efecte secundare
Antipsihoticele antidopaminergice reprezintă opţiunea tradiţională în tratamentul
tulburărilor psihotice acute. La administrarea acestor medicamente răspunsul terapeutic este, în
general, bun la majoritatea pacienţilor. Se produce o reducere a simptomelor pozitive în faza acută a
bolii, durata episoadelor se scurtează iar numărul de recăderi scade. Antipsihoticele cu potenţă
înaltă sau cu potenţă scăzută nu sunt numai blocante stereo–neselective ale receptorilor
dopaminergici D2, dar pot avea afinitate şi pentru receptorii muscarinici, histaminici, alfa
adrenergici şi alte sisteme de receptori.
Se consideră că efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenţionale se datorează
blocadei sistemului dopaminergic, în special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor
asupra simptomelor pozitive (delir, halucinaţii, tulburări de gândire, perturbări comportamentale)
derivă din trialurile controlate care au debutat în anii 1950 cât şi din experienţa clinică extensivă de
până acum (de ex., 19–33).
Efectele secundare cele mai tipice asociate cu antipsihoticele convenţionale sunt simptomele
neurologice (34). Datorită blocării neselective a receptorilor dopaminergici din calea dopaminergică
nigrostriatală, pacienţii au frecvent efecte secundare extrapiramidale (EPS): parkinsonism, distonie,
akatizie şi diskinezie. Administrarea prelungită poate să conducă la EPS cronice, cum ar fi
diskinezia tardivă. Condiţia cea mai severă, cu risc vital, care poate să survină în cursul
tratamentului este sindromul neuroleptic malign. Blocada căii dopaminergice tuberoinfundibulare
determină creşterea nivelurilor prolactinei cu galactoree ulterioară, perturbări ale ciclului menstrual
şi disfuncţii sexuale. Alte efecte secundare frecvente includ simptomele antihistaminice (sedare,
creştere în greutate), efectele anticolinergice (blocada receptorilor muscarinici detrmină uscăciunea
gurii, vedere neclară, constipaţie, tahicardie, retenţie urinară; efectele centrale pot să inducă deficit
cognitiv, confuzie, delirium) şi efecte antiadrenergice (hipotensiune ortostatică). Antipsihoticele
convenţionale pot, de asemenea, să determine alergie şi fotosensibilizare, afectări hepatice
(creşterea enzimelor hepatice, icter), retinopatii pigmentare şi opacifiere corneană, leucopenie şi
agranulocitoză., embolii pulmonare, prelungirea intrvalului QT, moarte subită şi crize epileptice
datorate scăderii pragului convulsivant. Sindromul deficitar cu simptome negative marcate şi
depresia indusă de neuroleptice rămân un subiect de discuţie (253, 254).
Deşi antipsihoticele convenţionale scurtează durata episoadelor psihotice, totuşi, eficacitatea
lor poate fi mai redusă în prevenţia recăderilor, din cauza problemelor de complianţă. Chiar dacă
administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenţionale sunt considerate
mai puţin eficiente în tratamentul simptomelor negative, afective şi al deficitului cognitiv (35). În
fapt, ele pot chiar să inducă sau să agraveze simptomele negative. În pofida administrării lor,
aproximativ 30–50 % din pacienţi suferă de simptome reziduale (256–258); conform rezultatelor
124

anumitor studii, cifra ar putea fi mult mai mare (259). Prevalenţa ridicată a efectelor secundare
poate, de asemenea, să limiteze utilizarea lor şi, să determine, în cele din urmă, noncomplianţa.
Numărul pacienţilor care nu răspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au
sugerat că aproximativ 30 % din pacienţi nu prezintă un răspuns terapeutic suficient la
antipsihoticele convenţionale (260). Cu toate acestea, un raport mai recent arată că numărul de
nonrespondenri este probabil şi mai mare (15).
Într–o metaanaliză a literaturii internaţionale, Hogarty et al. (15) au evaluat literatura din
secolul al XX–lea cu privire la evoluţia schizofreniei din punctul de vedere al tendinţelor istorice
care ar putea să fie asociată cu modificările practicii diagnostice şi terapeutice. Ei au identificat 821
de studii (publicate între 1895 şi 1992) asupra evoluţiei în schizofrenie; 320 dintre acestea, cu
51.800 de subiecţi în 368 de cohorte, au îndeplinit criteriile de includere în studiu. Numai 40,2 %
din pacienţi au fost consideraţi amelioraţi după evaluări care, în medie, au durat 5,6 ani
(extreme=1–40). Evoluţia a fost semnficativ mai bună atunci când pacienţii au fost diagnosticaţi pe
baza unor criterii largi (46,5 % amelioraţi) sau nedefinite (41,0 % amelioraţi) decât cu criterii stricte
(27,3 % amelioraţi). Proporţia de pacienţi care s–a ameliorat a crescut semnificativ după mijlocul
secolului (pentru 1956–1985 versus 1895–1955, 48,5 % versus 35,4 %), reflectând probabil
tratamentul îmbunătăţit precum şi un concept lărgit cu privire la schizofrenie. Totuşi, în cursul
ultimului deceniu rata medie a evoluţiei favorabile a diminuat la 36,4 %, reflectând poate o
reorientare a conceptelor diagnostice. Datorită eterogenităţii studiilor, autorii au concluzionat că
evoluţia în schizofrenie este influenţată puternic de tratament, de modificările criteriilor de
diagnostic cât şi de îmbunătăţirea asistenţei de sănătate.
VII. Antipsihoticele din generaţia a doua
Antipsihoticele din generaţia a doua constituie un grup eterogen de medicamente (1). O
definiţie scurtă le descrie ca fiind „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mai bine tolerate
decât antipsihoticele convenţionale în măsura în care este vorba despre EPS“. Clozapina a fost
primul antipsihotic „atipic“, introdus în anii 1960 şi 1970. Proprietăţile clinice unice, atât în
termenii eficacităţii cât şi în cei ai tolerabilităţii, au delimitat clar această clasă de antipsihoticele
convenţionale, „tipice“. În urma dovezilor evidente asupra eficienţei clozapinei în schizofrenia
refractară la tratament (36), căutările de noi medicamente cu acţiune antipsihotică similară dar cu
efecte secundare minime sau absente au fost intensificate. O serie de noi substanţe, care fie imitau
profilul receptoral al clozapinei, fie utilizau alte căi, au apărut în cursul anilor 1980 şi 1990. Câţiva
compuşi noi se găsesc în prezent în diferite faze de dezvoltare şi de testare clinică.
125

Chiar dacă toate aceste medicamente sunt blocante ale receptorilor D2 postsinaptici, ele
diferă prin capacitatea de a interfera cu o multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care
au afinităţi foarte diferite (37). Au fost subliniate (38) afinitatea lor faţă de receptorii serotoninergici
(5–HT), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminergici D2 şi D3 în
aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de alţi
neurotransmiţători. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste
medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5–HT2/D2 (39).
Antipsihoticele din generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune
asupra diferitelor sisteme de receptori în trei grupe principale:
(a) antagonişti selectivi ai dopaminei (D2/D3) (de ex., amisulpridul);
(b) antagonişti de serotonină/dopamină/alfa–1 (SDA) (de ex., risperidon, sertindol, ziprasidon);
(c) antipsihotice care ţintesc receptori multipli (multi–acting receptor targeting
antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapină, olanzapină, quetiapină, zotepin). Amisulpridul în doză
mai mică blochează receptorii dopaminici D2/D3 presinaptici şi accentuează sinteza şi eliberarea de
dopamină, reducând astfel simptomele negative, afective şi, parţial, pe cele cognitive. Dozele mai
mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific
receptorii dopaminergici postsinaptici extrastriatali şi, astfel, ameliorează simptomele pozitive.
Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminergici D2, dar, prin inhibarea
receptorilor 5–HT2, cresc, de asemenea şi eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi, astfel,
reduc simptomele negative şi afective şi EPS. Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele
ale SDA; adiţional, afinitatea lor pentru receptorii muscarinici creşte eliberarea presinaptică de
acetilcolină (efect procognitiv) iar blocarea receptorilor histaminergici H1 induce sedare şi creştere
în greutate. În viitorul apropiat se aşteaptă să devină disponibil un nou medicament, cu un
mecanism de acţiune în întregime diferit – aripiprazolul, care este atât un agonist/antagonist al
dopaminei, cât şi un antagonist al serotoninei. Recent, în cazul unora din antipsihoticele din
generaţia a doua (clozapina, quetiapina) a fost implicată o constantă de disociere înaltă a legării de
receptorii D2 (40). S–a presupus că antipsihoticele din generaţia a doua ocupă mai puţin de 80% din
receptorii D2 (cu excepţia amisulpridului, risperidonului şi zotepinei, la care ocupanţa este
dependentă de doză), că au potenţial cataleptogen redus şi o diferenţă mare între dozele
antipsihotice şi cele care induc EPS (255).
Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor din generaţia a doua definesc, de asemenea,
profilul lor clinic de siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonului şi zotepinei, şi nu în mod
diferit de antipsihoticele tradiţionale, ele nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor prolactinei.
Cu excepţia EPS şi a hiperprolactinemiei, evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea
(blocarea receptorilor histaminici H1 şi a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea
126

ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creşterea în greutate (blocarea receptorilor
histaminici H1), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea
intervalului QT pe electrocardiogramă (41, 42). Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un
potenţial proconvulsivant dependent de doză.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapidă
(olanzapină) precum şi preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină, ziprasidon)
şi formule ca microsfere depot (risperidon). Eficacitatea terapeutică împotriva simptomelor
pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la pacienţii
rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.
Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor din a doua generaţie se bazează numai pe
rezultatele trialurilor dublu–orb controlate publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au
fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic de evenimente
adverse găsite în literatură. Trecerea în revistă nu include o listă completă a tuturor efectelor
adverse raportate vreodată.
A. AMISULPRID
În trialurile controlate la pacienţii cu schizofrenie acută, amisulpridul a avut o eficacitate
antipsihotică similară cu cea a antipsihoticelor convenţionale – de ex. haloperidolul (43–46),
flupentixolul (47), flufenazina (48) sau risperidona (49). Amisulpridul a fost mai eficient în reducerea
simptomelor negative, depresive, inclusiv tendinţele suicidare, decât haloperidolul (45, 46) şi
flufenazina (48), sau a fost comparabil cu haloperidolul (50), flufenazina (51) şi risperidona (49).
În indicaţiile în afara schizofreniei, s–a constatat că amisulpridul este eficient în studiile
controlate ale distimiei şi depresiei (52–57) şi într–un mic trial controlat în autismul infantil (58).
Amisulpridul induce eliberarea de prolactină (59, 60); incidenţa ESE este mai mică decât în
cazul antipsihoticelor convenţionale (61). După administrarea amisulpridului s–au semnalat
disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator
al tiroidei (TSH) (59, 61, 62). Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând
receptorii dopaminici D2/D3 pre– şi postsinaptici în funcţie de doză (63, 64). Eficacitatea sa în
agitaţia acută nu a fost studiată.
B. CLOZAPINA
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor din a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte
secundare bine documentate. S–a emis ipoteza că activitatea ei antipsihotică unică, neinductoare de
ESE, se datorează blocadei sistemului 5–HT şi afinităţii pentru sisteme multiple de receptori (65,
66). Dovezile asupra eficacităţii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii (67–83). Mai
mult, clozapina şi–a manifestat superioritatea faţă de antipsihoticele convenţionale la pacienţii
127

ezistenţi la tratament (19, 35, 36, 84–92) iar eficacitatea ei la non–responderii parţiali a fost
comparabilă cu aceea a altor antipsihotice din a doua generaţie – risperidona şi olanzapina (85, 93–
98). S–a constatat, de asemenea, că clozapina este eficientă în reducerea simptomelor negative,
afective şi cognitive, şi în general superioară sau egală faţă de alte antipsihotice (86, 89, 90, 93, 95,
96, 99–105). Formula injectabilă a medicamentului, pentru administrarea intramusculară, este
disponibilă numai în câteva ţări.
În indicaţiile din afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmată în studiile
controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson şi Huntington (106–111).
Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei potenţial letale
(112–114). Necesitatea de a adopta măsuri de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite
şi potenţialul epileptogen (clozapina induce scăderea dependentă de doză a pragului convulsivant)
limitează utilizarea acesteia ca medicament de prima linie (115). Printre alte efecte secundare se
numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate şi
modificările glicemiei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (116-118, 261). Analizele bazelor de date
de siguranţă post–marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de miocardită
letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La
pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat (252).
C. OLANZAPINA
Eficacitatea olanzapinei în tulburările psihotice acute a fost demonstrată în câteva trialuri
controlate cu comparator activ şi placebo. Pe lângă superioritatea faţă de placebo (119), olanzapina
a fost la fel de eficientă ca haloperidolul în tratamentul exacerbărilor acute ale schizofreniei (120,
121, 262); a fost superioară haloperidolului într–un studiu (122) şi risperidonei în alt studiu (123).
În cel de–al treilea trial, olanzapina a fost la fel de eficientă ca risperidona (158). Olanzapina a fost,
de asemenea, mai eficientă ca haloperidolul în remisiunea simptomelor negative, afective
(anxietate/depresie) şi pe simptomatologia cognitiv la pacienţii cu exacerbare acută a schizofreniei
(167). La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficientă ca şi clozapina şi mai bună
decât haloperidolul (98, 263). În trialurile controlate în alte tulburări, s–a constatat că olanzapina
este eficientă în tratamentul maniei acute (124–127), depresiei (128), psihozei induse de cannabis
(129), simptomelor psihotice şi comportamentale din demenţă (130) şi tulburării Tourette (131).
Totuşi, la pacienţii cu halucinaţii şi boala Parkinson, administrarea olanzapinei a agravat
simptomele parkinsonismului (132).
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia
akatiziei (123). Tratamentul cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate şi cu creşterea
tranzitorie a enzimelor hepatice.
128

Olanzapina este disponibilă, de asemenea, sub formă de tablete cu dizolvare rapidă; recent, a
devenit disponibilă formula injectabilă a olanzapinei. În trialul dublu–orb controlat placebo în
managementul agitaţiei acute din schizofrenie, olanzapina parenterală a fost superioară faţă de
placebo precum şi la fel de eficientă ca haloperidolul, cu debut mai rapid al acţiunii (193). Pacienţii
trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine ESE şi nu au distonie acută. La pacienţii cu manie
bipolară şi agitaţie acută, olanzapina a fost superioară faţă de placebo, fiind eficientă mai rapid
decât lorazepamul (194).
D. QUETIAPINA
În tratamentul pacienţilor cu exacerbare acută a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficientă
decât placebo (133–135) şi la fel de eficientă ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi
haloperidolul (136–138) şi clorpromazina (139). Quetiapina nu a fost superioară haloperidolului şi
clorpromazinei în privinţa influenţării simptomelor negative (136, 137, 139, 264), dar a fost mai
eficientă decât haloperidolul şi risperidona în reducerea simptomatologiei depresive (136). În două
trialuri controlate quetiapina a fost apreciată ca fiind mai eficientă decât haloperidolul în
tratamentul disfuncţiei cognitive (264, 265). Până acum nu sunt trialuri controlate publicate privind
eficacitatea Quetiapinei în alte indicaţii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost
mai mare decât cu placebo (140).
Celelalte efecte secundare ale Quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, precum şi
creşterea în greutate şi creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportată în
studiile pe animale, dar nu a fost confirmată în utilizarea clinică (141).
E. RISPERIDONA
Risperidona a fost testată în câteva trialuri multicentrice, la pacienţi diagnosticaţi cu
schizofrenie acută şi cronică. La pacienţii cu exacerbare acută a schizofreniei, risperidona a
prezentat o eficacitaate similară cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixolului,
levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei şi amisulpridului (49, 93, 96, 99, 123, 142, 158). În două
studii, risperidona a fost mai puţin eficientă decât clozapina (85, 98) şi într-unul trial a fost
inferioară amisulpridului în privinţa anumitor variabile (159). Mai mult, în ceea ce priveşte
reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, risperidona a fost superioară antipsihoticelor
convenţionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazina şi zuclopentixolul şi în cele
mai multe comparaţii a fost egal cu alte antipsihotice din generaţia a doua – clozapina, olanzapina şi
amisulpridul (49, 97, 143, 144, 148, 149, 152, 155, 157, 158, 160–166). Dintr–un total de 26 de
studii, numai 4 studii au demonstrat eficienţa mai scăzută a risperidonei comparativ cu olanzapina,
clozapina şi haloperidolul în reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive (85, 123, 167).
129

În studiile controlate în alte tulburări psihotice, risperidona a fost eficientă terapeutic în
tulburarea schizoafectivă şi în tulburarea bipolară (maniacală) (149, 158, 168). Administrarea
risperidonei a fost, de asemenea, benefică în trialurile controlate în simptomele comportamentale şi
psihologice ale demeneţei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintală şi cu
tulburări pervazive ale dezvoltării (167–175), într–un mic trial controlat în tulburarea Tourette (176)
şi ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în tulburarea obsesiv
compulsivă refractară (178). Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari
de risperidonă în tulburarea Parkinson (înrăutăţirea simptomelor motorii) (179), în tulburarea
depresivă (180) şi dependenţa de cocaină (177).
Există un risc dependent de doză în apariţia ESE şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale
prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidonă cu toate că ESE au fost constatate ca fiind comparabile
cu placebo la o doză sub cea de 6 mg pe zi (181–184). Risperidona induce, de asemenea, insomnie,
creştere moderată în greutate şi hipotensiune (185, 186).
Recent a fost dezvoltată o formulă cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu
microsfere), pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie. Până acum, în revistele
de specialitate, nu au fost raportate date privind eficacitate şi siguranţa acestei formule.
F. SERTINDOL
Eficacitatea sertindolului în schizofrenie a fost comparabilă cu cea a haloperidolului (187–
189) şi superioară faţă de cea a placebo (187, 190). Sertindolul comparativ cu haloperidolul a
determinat ameliorări mai semnificative ale simptomelor negative (187, 188). Nu există date
controlate cu privire la eficacitatea sa în alte tulburări psihotice. Incidenţa ESE în tratamentul cu
sertindol a fost semnificativ mai mică decât în tratamentul cu haloperidol (187–189). Celelalte
efecte adverse frecvent raportate includ congestia nazală, vertijul, uscăciunea gurii şi ejacularea
anormală (191, 192).
Efectul secundar cel mai sever al sertindolului este prelungirea intervalului QTc la unii
pacienţi (ceea ce constituie o posibilă relaţie cu moartea subită), care a deteminat suspendarea
temporară a marketingului sertindolului.
G. ZIPRASIDONA
În exacerbările acute de schizofrenie, ziprasidona a fost superioară faţă de placebo (194,
195) şi a manifestat eficacitate similară cu cea a haloperidolului (196). Ziprasidona nu a fost mai
eficientă decât haloperidolul în reducerea simtpomelor negative, pozitive şi afective ale
schizofreniei (196). Ziprasidona este disponibilă, de asemenea, într–o formulare injectabilă
intramusculară pentru controlul agitaţiei acute (198, 199); într–o comparaţie dublu–orb cu
haloperidolul i.m., ziprasidona a fost mai eficientă şi mai bine tolerată (197).
Ziprasidona a prezentat, de asemenea, o bună eficacitate în studiile controlate la pacienţii
schizoafectivi (196) şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette (200).
130

Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în special
datorită incidenţei scăzute a ESE (201). Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s–a
constatat că ziprasidona induce creştere în greutate. Un efect secundar potenţial alarmant este
prelungirea intervalului QTc, care nu a deteminat, deocamdată, probleme cardiologice relevante
clinic. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi
ameţeală (202–204).
H. ZOTEPINA
Zotepina a fost comparată cu diferite antipsihotice convenţionale. În general, eficacitatea ei
în tratamentul simptomelor pozitive în schizofrenia acuta a fost similară cu cea a haloperidolului
(205–208), perazinei (209, 210), tiotixenului (211), perfenazinei, propericiazinei (212) şi superioară
eficacităţii clorpromazinei (213).
Zotepina are o influenţă mai favorabilă asupra simptomatologiei negative decât
haloperidolul (205, 206, 266) şi clorpromazina (213, 267) şi egală cu cea a perazinei (209, 210).
Într–o metaanaliză a rezultatelor a şapte trialuri controlate, zotepina a fost superioară faţă de
placebo, clorpromazină şi haloperidol în privinţa suprimării simptomatologiei negative (268) şi a
simptomelor anxioas/depresive (205, 213). Într–un studiu dublu–orb, zotepina a fost egală cu
clozapina privind eficacitatea globală (95).
Zotepina are mai puţine efecte secundare extrapiramidale decât haloperidolul (214, 215).
Efectele secundare raportate includ sedarea şi hiperprolactinemia, creşterea în greutate,
hipotensiunea, convulsiile dependente de doză, ameţeala şi uscăciunea gurii (216).
I. MEDICAMENTE ÎN CURS DE DEZVOLTARE
Pe lângă antipsihoticele din generaţia a doua descrise mai sus, sunt în curs de dezvoltare
câteva noi substanţe, care sunt evaluate în prezent în trialuri clinice de faza III. Două dintre
medicamentele cele mai promiţătoare sunt aripiprazolul şi iloperidona (1).
Ia. Aripiprazolul
Aripiprazolul este un derivat de quinolonă care are afinitate mare pentru D2, dar nu şi pentru
alţi receptori izoformi ai dopaminei. Are, de asemenea, o afinitate modestă pentru receptorii 5–TH2,
dar fără vreo afinitate apreciabilă pentru receptorii D1. În mod interesant, în creier aripiprazolul are
un efect parţial agonist la nivelul autoreceptorilor dopaminergicii şi un efect antagonist la nivelul
unora din receptorii D2 postsinaptici (217, 218). Profilul preclinic al aripiprazolului sugerează că
acesta nu determină ESE, diskinezie tardivă şi hiperprolactinemie (219, 222, 223). În studiile clinice
preliminare s–a arătat că este util în ameliorarea atât a simptomelor pozitive cât şi a celor negative
din schizofreniei. Nu s–au observat ESE importante, creşteri susţinute ale prolactinei sau creşteri
semnificative în greutate (217, 218, 224).
131

Ib. Iloperidona
Iloperidona este un derivat de piperidinil benzizoxazol, cu afinitate preferenţială pentru
receotprii 5–HT2A, alfa1, 2c adrenergici, D2, D3 şi 5–HT1A (225–227), aparţinând grupului SDA.
Testările preclinice au arătat că acest compus are proprietăţi antipsihotice, dar nu există rezultate
publicate cu privire la capacitatea sa de a induce ESE sau diskinezie tardivă. Demiviaţa compusului
de bază la om este de aproximativ 17 ore (228). Studiile clinice au indicat că medicamentul este
eficient în tratamentul simptomelor psihotice, dispoziţionale şi simptomelor psihopatologice
generale, producând un profil ESE care nu diferă de cel indus placebo; produce hipotensiune
ortostatică; nu creşte prolactina şi ar putea avea o capacitate redusă de determina creşterea în
greutate (229).
VIII. Concluzie
Rezultatele trialurilor dublu–orb controlate arată că eficacitatea antipsihoticelor din a doua
generaţie în tratamentul simptomelor pozitive este la fel sau (în unele cazuri) superioară celei a
antipsihoticelor convenţionale antidopaminergice. Eficacitatea medicaţiilor antipsihotice din a doua
generaţie în prevenirea recăderilor, pe termen mediu, este mai mare sau cel puţin la fel de mare ca
aceea a medicamentelor convenţionale. Medicaţia antipsihotică din a doua generaţie poate să
amelioreze simptomele negative şi, posibil, şi pe cele afective şi cognitive. Superioritatea unora
dintre aceşti agenţi faţă de antipsihoticele convenţionale a fost demonstrată la populaţii de pacienţi
complet sau parţial rezistente la tratament. Antispihoticele din a doua generaţie sunt în general mai
bine tolerate, cu efecte secundare mai puţin frecvente şi mai puţin severe şi cu complianţă mai bună
decât neurolepticele tradiţionale. Acest lucru este adevărat în special pentru ESE şi prolactinemie.
Efectele secundare ale antipsihoticelor din a doua generaţie sunt diferite (vezi mai sus). Dat fiind
faptul că aceste medicamente, cu excepţia clozapinei, nu au fost folosite pentru un timp foarte
îndelungat, avem nevoie de noi cercetări asupra profilului lor de siguranţă, în special cu privire la
perturbările metabolismului lipidic, al hidraţilor de carbon şi la disfuncţiile cardiologice. Testarea
eficacităţii lor la populaţii de pacienţi cu forme de boală rezistente la tratament, la pacienţi cu
simptome primar negative şi la alte subgrupuri specifice de pacienţi, inclusiv la cei cu alte
diagnostice decât schizofrenia şi tulburarea schizoafectivă, ar ajuta la furnizarea de date care să fie
folosite la optimizarea utilizării acestor medicaţii.
Disponibilitatea formulelor i.m. cu acţiune rapidă ale olanzapinei şi ziprasidonei va face
posibilă utilizarea lor mai eficientă în tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Astfel, par să existe
suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor din a doua generaţie ca o opţiune
dezirabilă în tratamentul de primă linie al tulburărilor psihotice acute.
132

Deşi costurilor lor de achiziţie sunt mai ridicate decât cele ale altor medicamente,
antipsihoticele din a doua generaţie ajută la reducerea ratelor de recădere şi de respitalizare. Ele
sunt, de asemenea, bine primite de pacienţi, care raportează ameliorarea calităţii vieţii atunci când
sunt trataţi cu aceste medicamente. În acest fel, antipsihoticele din generaţia a doua au potenţialul
de a fi cost–eficiente în perspectiva pe termen scurt şi lung. Această afirmaţie este sprijinită de
rezultatele diferitelor studii farmacoeconomice (230–251). Datorită profilului lor favorabil de
siguranţă, utilizarea noilor antipsihotice este bine justificată, în special ca o opţiune de primă linie
preferabilă în tratamentul pacienţilor cu prim episod.
În acelaşi timp, este important să notăm că există un mare grad de variabilitate
interindividuală în termenii răspunsului la medicamente. Unii pacienţi care nu răspund la
antipsihoticele noi pot să beneficieze de tratamentul cu medicaţie antipsihotică convenţională.
Global, antipsihoticele din a doua generaţie reprezintă opţiuni sigure şi eficiente în tratamentul
stărilor psihotice acute. Pasul crucial pentru clinician rămâne să selecteze medicamentul potrivit
pentru pacientul potrivit, păstrând în minte întotdeauna necesitatea managementului individual.
Bibliografie
1. Task Force of the World Psychiatric Association. Review of evidence and
recommendations: The usefulness and Use of Second Generation Antipsychotic
Medications. Current Opinion in Psychiatry 2000; 15(Suppl. I):1-50.
2. Zarate CA, Daniel DG, Kinon, BJ, Litman, RE, Naber, D, Pickar, D, Sato, M. Algorithms
for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1995; 31:461-67.
3. Frances A, Docherty JP, Kahn DA. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of
schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl. 12B):3-58.
4. Pearsall R, Glick ID, Pickar D, Suppes T, Tauscher J, Jobson KO. A new algorithm for
treating schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1998; 34:349-53.
5. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients With
Schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154(Suppl. 4):1-63.
6. Canadian Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry
1998; 43(Suppl. 2):25S-41S.
7. Lehman AF, Steinwachs, DM. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient
Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bulletin 1998;
24:1-10.
8. Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication
Algorithm Project (TMAP) Schizophrenia Algorithms. J Clin Psychiatry 1999; 60:649-57.
133

9. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4 th
Ed (DSM-IV). Washington DC, APA 1994.
10. McGorry PD. The detection and optimal management of early psychosis. In:
Comprehensive care of schizophrenia, Eds. Lieberman JJA, Murray RM, Martin Dunitz,
London 2001; 153-166.
11. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry, 7 th Ed
Williams & Wilkins, Baltimore 1994; 1257pp.
12. Tardiff K. Assessment and Management of Violent Patients, 2 nd Ed. American Psychiatric
Press, Washington-London 1996; 166pp.
13. Scott JE, Dixon LB. Psychological interventions for schizophrenia. Schizophr Bull 1995;
21:621-630.
14. Mueser KT, Bond GR. Psychosocial treatment approaches for schizophrenia. Curr Op
Psych 2000; 13:27-35.
15. Hogarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. One hundred years of
schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994; 151:1409-16.
16. Fleischhacker WW. Drug treatment of patients with schizophrenia. Contemporary
Psychiatry 1999; 3:141-150.
17. Meltzer HY. Duration of a clozapine trial in neuroleptic-resistant schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry 1989; 46:672.
18. Meltzer HY, Stahl SM. The dopamine hypothesis of schizophrenia: a review. Schizophr
Bull 1976; 2:19-76.
19. Casey JF, Bennet IF, Lindley CJ, Hollister LE, Gordon MH, Springer NN. Drug therapy in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1960; 2:100-10.
20. Kurland AA, Hanlon T, Tatom MH, Ota KY, Simopoulos AM. The comparative
effectiveness of six phenothiazine compounds, Phenobarbital and inert placebo in the
treatment of acutely ill patients: global measures of severity of illness. J Nerv Ment Dis
1961; 133:1-18.
21. Reardon JD, Abrams S. acute paranoid schizophrenia (treatment with chlorpromazine,
trifluoperazine and placebo). Dis Nerv Syst 1966; 27:265-70.
22. Rosner H, Levine S, Hess H, Kaye H. a comparative study of the effect on anxiety of
chlorpromazine, reserpine, phenobarbital and a placebo. J Nerv Ment Dis 1955; 122:505-12.
23. Sommerness MD, Lucero RJ, Hamlon JS, Mahowald AM. Chlorpromazine: a controlled
study with highly disturbed patients. Dis Nerv Syst 1957; 18:16-21.
24. The NIMH Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia.
Arch Gen Psych 1964; 10:246-60.
134

25. Vaughan GF, Leiberman DM, Cook LC. Chlorpromazine in psychiatry. Lancet 1955;
6874:1083-7.
26. Bennet JS, Kooi KA. Five phenotiazine derivatives. Arch Gen Psychiatry 1961; 4:413-8.
27. Casey JF, Lasky JJ, Klett CJ, Hollister LE. Treatment of schizophrenic reactions with
phenotiazine derivatives. Am J Psychiatry 1960: 117:97-105.
28. Fox W, Gobble IF, Clos M. A clinical comparison of trifluperidol, haloperidol and
chlorpromazine. Curr Ther Res 1964; 6:409-15.
29. Goldstein BJ, Clyde DJ. Haloperidol in controlling the symptoms of acute psychoses, part II: a
double-blind evaluation of haloperidol and trifluoperazine. Curr Ther Res 1966; 8:236-241.
30. Hanlon TE, Michaux MH, Ota KY, Shaffer JW, Kurland AA. The comparative
effectiveness of eight phenothiazines. Psychopharmacologia 1965; 7:89-106.
31. Leitch A, Seager CP. A clinical trial of four tranquilizing drugs. J Ment Sci 1960;
106:1093-1098.
32. NIMH Psychopharmacology Research Branch Collaborative Study Group. Differences in
clinical effects of three phenothiazines in acute schizophrenia. Dis Nerv Syst 1967; 28:369-383.
33. Pratt JP, Bishop MP, Gallant DM. Comparison of haloperidol, trifluperidol and
chlorpromazine in acute schizophrenic patients. Curr Ther Res 1964; 6:562-594.
34. Casey DE. Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia.
Schizophr Res 1991; 4:109-120.
35. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab Sr FS, Wang R, Steinbook R, Tuason V, Klerman G.
The risks and benefits of clozapine vs. chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987;
7:377-384.
36. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H, the Clozaril Collaborative Study Group.
Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796
37. Leysen JE. Receptor profile of antipsychotics. In: Atypical Antipsychotics (eds: Ellenbrock
BA, Cools AR), Bikhauser Verlag, Basel 2000:57-81.
38. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical
analysis. Psychopharmacology 1996; 124:2-34.
39. Meltzer HY, Bastani B, Ramirez L, Matsubara S. Clozapine: new research on efficacy and
mechanism of action. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989; 238:332-339.
40. Kapur S, Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic
action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry 2001; 50:873-883.
41. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin
Psychiatry 1999; 60(Suppl. 10):5-14.
135

42. Casey DE. Side effects profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 1996;
57(Suppl. 11):40-45, Discussion 46-52.
43. Delcker A, Schoon ML, Oczkovsky B, Gaertner HJ. Amisulpride versus haloperidol in
treatment of schizophrenic patients: results of a double-blind study.
Pharmacopsychopsychiatry 1990; 23:125-130.
44. Peuch A, Fleurot O, Rein W. Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of
acute episodes of schizophrenia: a dose-ranging study vs. haloperidol. Acta Psychiatr Scand
1998; 98:65-72.
45. Moeller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W. Improvement of acute exacerbations of
schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. Psychopharmacology
1997; 132:396-401.
46. Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to
haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride
Study Group). Eur Psychiatry 2000; 15:321-329.
47. Wetzel H, Grunder G, Hillert A, Philipp M, Gattaz WF, Sauer H, Adier G, Shroder J, Rein
W, Benkert O. Amisulpride versus flupenthixol in schizophrenia with predominantly
positive symptomatology: a double-blind controlled study comparing a selective D2-like
antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist. Psychopharmacology 1998; 137:223-232.
48. Pichot P, Boyer P. A double-blind, controlled, multicenter trial of low dose amisulpride
(Solian 50) versus low dose fluphenazine in the treatment of negative symptoms in chronic
schizophrenia. Ann Psychiatr 1988; 3:312-320.
49. Peuskens J, Bech P, Moeller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W. Amisulpride vs risperidone in
the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride Study Group.
Psychiatry Res 1999; 88:107-117.
50. Speller JC, Barnes TR, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL. One-year, low-dose neuroleptic
study of in-patients with chronic schizophrenia characterized by persistant negative
symptoms. Amisulpride vs haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171:564-568.
51. Saletu B, Kufferle B, Grundberger J, Foldes P, Topitz A, Anderer P. Clincal, EEG mapping
and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trial with amisulpride and
fluphenazine. Neuropsychobiology 1994; 29:125-130.
52. Lecrubier Y, Boyer P, Turjanski S, Rein W. Amisulpride versus imipramine and placebo in
dysthymia and major depression. Amisulpride Study Group. J Affect Disord 1997; 43:95-103.
53. Ravizza L. Amisulpride in medium-term treatment of dysthymia: a six-month, double-blind
safety study versus amitriptyline. AMILONG Investigators. Psychopharmacology 1999;
13:248-254.
136

54. Smeraldy E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression
in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998; 48:47-56.
55. Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and
placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999; 39:25-32.
56. Amore M, Jori MC. Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50-100 mg in
patients with dysthymia or double depression: a randomized, double-blind, parallel group
study. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:317-324.
57. Cassano GB, Jori MC. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg
in major depression: a randomized, double-blind parallel group study. Int Clin
Psychopharmacol 2002; 17:27-32.
58. Dollfus S, Petit M, Menard JF, Lesieur P. Amisulpride versus bromocriptine in infantile
autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on
dopaminergic function. J Autism Def Desord 1992; 22:47-60.
59. Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like
receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr
Res 1994; 28:461-673.
60. Gruender G, Wetzel H, Schloser R, Anghelescu I, Hillert A, Lange K, Hiemke C, Benkert
O. Neuroendocrine response to antipsychotics: effect of drug type and gender. Biol
Psychiatry 1999; 45:89-97.
61. Coulovrat C, Dondey-Nouvel L, Blanchet S. Safety of amisulpride (solian). A review of 11
clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:209-218.
62. Lambert M, Naber N. Amisulprid – ein atypisches Antipsychotikom in der Behandlung
schizophrener Erkrankungen. Fundamenta Psychiatrica 1999; 13:43-61.
63. Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, Oblin A, Perrault G, Sanger DJ, Schoemaker H.
Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. Int Clin Psychopharmacol
1997; 12(suppl. 2):29-36.
64. Coukell AJ, Spencer CM, Benfield P. Amisulpride. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia.
CNS Drugs 1996; 6:237-256.
65. Wagstaff AJ, Bryson HM. Clozapine. A review of its pharmacological properties and
therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of
classical antipsychotic agents. CNS Drugs 1995; 4:370-400.
66. Ashby TR Jr, Wang RY. Pharmacological actions of the atypical antipsychotic drug
clozapine: a review. Syinapse 1996; 24:349-394.
137

67. von Fischer-Cornelssen K, Ferner U, Steiner H. Multifokale psychopharmakapruefung
(“multihospital trial”). Arzneim-Forsch 1974; 24:1706-1724.
68. van Praag, HM, Korf J, Dols LCW. Clozapine versus perphenazine: the value of the
biochemical mode of action of neuroleptics in predicting their therapeutic activity. Br J
Psychiatry 1976; 129:547-555.
69. Vencovsky E, Peterova E, Baudis P. Srovnani terapeutickeho ucinku clozapinu s
chlorpromazinem. Cs Psychiatrie 1975; 71:21-26 (Czech, A comparison of treatment
efficacy of clozapine and chlorpromazine).
70. Singer K, Law SK. A double-blind comparison of clozapine (leponex) and chlorpromazine
in schizophrenia of acute symptomatology. J Int Res 1974; 2:433-435.
71. Niskane P, Achte K, Jaskari M, Karesoja M, Melsed B, Nilson LB, Routavaara M,
Tamminen T, Tienari P, Vogel G. Results of a comparative double-blind study with
clozapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenic patients. Psych Fennica
1974:307-313.
72. Leon CA, Estrada H. Effectos terapeuticos de la clozapina sobre los sintomas de psicosis
(Spanish) (Therapeutic effects of clozapine on psychotic symptoms). Rev Colomb Psiquiat
1974; 3:309-318.
73. Itoh H, Miura S, Yagi G, Sakurai S, Ohtsuka N. Some methodological considerations for
the clinical evaluation of neuroleptics – comparative effects of clozapine and haloperidol on
schizophrenics. Folia Psych Neurol Japonica 1977; 31:17-24.
74. Guirguis E, Voineskov G, Gray J, Schlieman E. Clozapine (Leponex) vs. Chlorpromazine
(Largactil) in acute schizophrenia (a double-blind controlled study). Curr Ther Res 1977;
21:707-19.
75. Gelenberg AJ, Doller JC. Clozapine versus chlorpromazine for the treatment of
schizophrenia: preliminary results from a double-blind study. J Clin Psychiatry 1979;
40:238-40.
76. Ekblom B, Haggstrom JE. Clozapine (Leponex) compared with chlorpromazine: a double-blind
evaluation of pharmacological and clinical properties. Curr Ther Res 1974; 16:945-57.
77. Dick P, Remy M, Rey-Bellet JJ. Essai de comparaison de deux antipsychotiques: la
chlorpromazine et la clozapine. (French) (Essay on the Comparison of two antipsychotics:
chlorpromazine and clozapine) Therap Umschau 1975; 32:497-500.
78. Chiu E, Burrows G, Stevenson J. Double-blind comparison of clozapine with
chlorpromazine in acute schizophrenic illness. Austr NZ J Psych 1976; 10:343-7.
79. Shopsin B, Klein H, Aaronsom M, Collora M. Clozapine, chlorpromazine and placebo in
newly hospitalized, acutely schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:657-64.
138

80. Angst J, Jaenicke U, Padruh A, Scharfetter C. Results of a double-blind study of HF 1854
compared to levomepromazine. Pharmacopsychiatry 1971; 4:192-200.
81. Radova A, Svetska J, Nahunek K, Ceskova E. A blind comparison of clozapine and
perphenazine in schizophrenics. Activ nerv Supp 1973; 15:94-95.
82. Gerlach J, Koppelhus P, Helwez E. Clozapine and haloperidol in a single-blind crossover
trial: Therapeutic and biochemical aspects in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr
Scand 1974; 50:410-424.
83. Howanitz E, Pardo M, Smelson DA, Engelhardt C, Einstein N, Stern FG, Losonczy MF.
The efficacy and safety of clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. J
Clin Psychiatry 1999; 60:41-44.
84. Borison RL, Diamond BJ, Sinha D, Eupta RP, Ajiboye PA. Clozapine withdrawal rebound
psychosis. Psychopharmacol Bull 1988; 24:260-263.
85. Breier AF, Malhotra AK, Su TP, Pinals DA, Elman I, Adler CM, Lafargue RT, Clifton A,
Pickar D. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: Effects on symptoms
parkinsonian side effects and neuroendocrine response. Am J Psychiatry 1999; 156:294-298.
86. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WT. Positive and negative
symptoms response to clozapine in schizophrenic patients with and without the deficit
syndrome. Am J Psychiatry 1998; 155:751-760.
87. Hong CJ, Chen JY, Chin HJ, Gim CB. A double-blind comparative study of clozapine
versus chlorpromazine on Chinese patients with treatment-refractory schizophrenia. Int
Clin Psychopharmacol 1997; 12:123-130.
88. Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, McKenna K, Gordon CF, Lenane ML, Hamburger SD,
Smith AK, Albus KE, Alaghband-Rad J, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia. A
double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1090-1097.
89. Pickar D, Owen RR, Litman RE, Konicki E, Gutierres R, Rapoport MH. Clinical and
biologic response to clozapine in patients with schizophrenia. Cross-over comparison with
fluphenazine. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:345-353.
90. Rosenheck R, Dunn L, Pesyke M, Cramer J, Xu W, Thomas J, Charney D. impact of
clozapine on negative symptoms and on the deficit syndrome in refractory schizophrenia.
Am J Psychiatry 1999; 156:88-93.
91. Rosenheck R, Cramer J, Xu W, Thomas J, Henderson W, Frisman L, Fye L, Charney D. A
comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory
schizophrenia. N Engl J Med 1997; 337:809-815.
92. Conley RR, Schulz SC, Baker RW, Collins JF, Bell JA. Clozapine efficacy in schizophrenic
nonresponders. Psychopharmacol Bull 1988; 24:269-274.
139

93. Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Wurthmann C, Heinrich K. Randomized, double-blind,
controlled trial of risperidone versus clozapine in patients with chronic schizophrenia. J
Clin Psychopharmacol 1995; 15(Suppl. 1):45-51.
94. Klieser E, Strauss WH, Lemmer W. The tolerability and efficacy of the atypical neuroleptic
remoxipride compared with clozapine and haloperidol in acute schizophrenia. Acta
Psychiatr Scand 1994; 380(Suppl.):68-73.
95. Meyer-Lindenbereg A, Gruppe H, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gallhofer B. improvement of
cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: Results of a
double-blind study. Pharmacopsychiatry 1997; 30:35-42.
96. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Erp LB, Baumann P. Risperidone
versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: A randomized double-blind
study. Am J Psychiatry 1998; 155:499-504.
97. Azorin JM, Spiegel R, Remington G, Vanelle JM, Pere JJ, Giguere M, Bourdeix I. A
double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe
chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1305-1313.
98. Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, Wood AJ and Lilly Resistant Schizophrenia Study
Group. Double-blind comparison of olanzapine versus clozapine in schizophrenic patients
clinically eligible for treatment with clozapine. Biol Psychiatry 2001; 49:52-63.
99. Henrich K, Klieser E, Lehman E, Kinzler E, Hruschka H. Risperidone versus clozapine in
the treatment of schizophrenic patients with acute symptoms: A double-blind randomized
trial. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18:129-137.
100. Kane JM, Safferman AZ, Pollack S, Johns, C, Szymanski S, Kronig M, Lieberman JA.
Clozapine, negative symptoms and extrapyramidal side effects. J Clin Psychiatry 1994;
55(Suppl. 9B):74-77.
101. McGurk SR. The effects of clozapine on cognitive functioning in schizophrenia. J Clin
Psychiatry 1999; 60(Suppl. 12):24-29.
102. Umbricht DSG, Lieberman JA, Kane JM. The clinical efficacy of clozapine in the treatment
of schizophrenia. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6:165-186.
103. Potkin SG, Fleming K, Jin Y, Gulasekaram B. Clozapine enhances neurocognition and
clinical symptomatology more than standard neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 2001;
21:479-483.
104. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone and olanzapine on cognitive
function in schizophrenia. Schizophrenia Bull 1999; 25:233-255.
105. Meltzer HY, Okyli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neurolepticresistant
schizophrenia: impact of risk benefit assessment. Am J Psychiatry 1995; 152:183-190.
140

106. Caine ED, Polinsky RJ, Kartzinel R, Ebert, MH. The trial use of clozapine for abnormal
involuntary movement disorder. Am J Psychiatry 1979; 136:317-320.
107. Van Vugt JP, Siesling S, Vergeer M, van der Velde EA, Roos RA. Clozapine versus
placebo in Huntington’s disease: A double-blind randomized comparative study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1997; 63:35-59.
108. The French Clozapine Parkinson Study Group. Clozapine in drug-induced psychosis in
Parkinson’s disease. Lancet 1999; 353:2041-2042.
109. The Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced
psychosis in Parkinson’s disease. N Eng J Med 1999; 340:787-793.
110. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert GJ. Olanzapine and clozapine: comparative
effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 26 2000; 55:789-794.
111. Ellis T, Cudokowicz ME, Sexton PM, Growden JH. Clozapine and risperidone treatment of
psychosis in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369.
112. Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced
agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993;
329:162-167.
113. Idanpaan-Heikkila J, Alhava E, Olkinoura M, Polva IP. Agranulocytosis during treatment
with clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11:193-198.
114. Hummer M, Kurz M, Barnas C, Aria A, Fleischhacker WW. Clozapine-induced transient
white blood count disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55:429-432.
115. Wilson WH, Claussen AM. Seizures associated with clozapine treatment in a state hospital.
J Clin Psychiatry 1994; 55:184-188.
116. Dev F, Krupp P. The side-effects and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother
1995; 6:197-208.
117. Young CR, Bowers MD, Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine.
Schizophr Bull 1998; 24:381-390.
118. Miller DD. Review and management of clozapine side-effects. J Clin Psychiatry 2000;
61(suppl. 8):14-17.
119. Beasley Jr CM, Sanger TM, Satterlee W, Tollefson, G, Tran P, Hamilton S, Olanzapine
HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose
olanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124:159-160.
120. Beasley Jr CM, Tollefson G, Tran PV, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, Olanzapine
HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the
North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14:11-23.
141

121. Beasley Jr CM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson DD, Tran PV, Blin O,
Beuzen JN. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international doubleblind
olanzapine trial. Eur Neuropsychopharm 1997; 7:125-137.
122. Tollefson GD, Beasley Jr CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RR, Graffeo KA,
Thieme ME. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and
schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative
trial. Am J psychiatry 1997; 154:457-465.
123. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz, AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley CM, Tollefson GD.
Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of
schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407-418.
124. Berk M, Ichim L, Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind
randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:339-343.
125. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KNR, Daniel DG, Petty F,
Centorrino F, Wang R, Grundy SL, Grearly MG, Jacobs TG, David TG, Toma V.
Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania: olanzapine HGEH Study
Group. Am J Psychiatry 1999; 156:702-709.
126. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger TM, Risser
R, Zhane F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute
bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study
Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841-849.
127. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS,
Kupfer DS, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A.
Efficacy of olanzapine in combination with valproate or litium in the treatment of mania in
patients partially nonresponsive to valproate or litium monotherapy. Arch Gen Psyciatry
2002; 59:62-69.
128. Svetska J, Synek O. Does olanzapine have antidepressant effect? A double-blind
amitriptyline-controlled study. Int J Neuropsychopharmacology 2000; 3(Suppl. 1):251-252.
129. Berk M, Brook S, Trandafir AI. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabisinduced
psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin
Psychopharmacol 1999; 14:177-180.
130. Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, Mitan SJ,
Caddam KL, Sanger TM, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Olanzapine treatment of
psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer’s disease in nursing home
facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000;
57:968-976.
142

131. Onofrj M, Paci C, D’Andreamatteo G, Toma L. Olanzapine in severe Gilles de la Tourette
syndrome: a 52-week double-blind cross-over study vs. low-dose pimozide. J Neurol 2000;
247:443-446.
132. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert EJ. Olanzapine and clozapine: comparative
effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 2000; 55:789-794.
133. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, The US Seroquel Study Group. ICI 204, 636, an
atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in
patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:158-169.
134. Fabre LF, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick BB. ICI 204,636, a novel,
atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and
subchronic shizophrenia. Clin Therapeutics 1995; 17:366-378.
135. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CGG, The Seroquel Study Group.
Quetiapine in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:549-557.
136. Arvanitis LA, Miller DG, The Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of
“Seroquel” (Quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison
with haloperidol and placebo. Biol Psych 1997; 42:233-246.
137. Copolov DL, Link CG, Kowalczyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison
of quetiapine (ICI 204,636, “Seroquel”) and haloperidol in schizophrenia. Psychological
Medicine 2000; 30:95-105.
138. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine
(“Seroquel”) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a
demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin
Psychopharmacol 2000; 15:121-131.
139. Peuskens J, Link, CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:265-273.
140. Meats P. Quetiapine (Seroquel). An effective and well-tollerated atypical antipsychotic. Int
J Psychiat Clin Practice 1997; 1:231-239.
141. Nasrallah HA, Dev V, Rak I, Raniwalla J. Safety update with quetiapine and lenticular
examinations. Experience with 300,000 patients. ACNP Annual Meeting, Acapulco,
Abstracts 1999, 279.
142. Svetska J, Ceskova E, Rysanek R, Obrovska V. Double-blind clinical comparison f
risperidon and haloperidol in acute schizophrenic and schizoaffective psychoses. Activ
Nerv Super 1990; 32:237-238.
143. Tatossian A. Comparative double-blind trial of the efficacy of risperidone, haloperidol and
levomepromazine (methotrimeprazine) in patients with an acute exacerbation of
143

schizophrenia presenting psychotic anxiety symptoms. Clinical Research Report, RISFRA-
9003, Janssen Research Foundation 1992.
144. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, Heyler S.
Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a
multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:295-305.
145. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and
efficacy in schizophrenia. Psychopharm Bull 1992; 28:213-218.
146. Ceskova E, Svetska J. Double-blind comparison of risperidone and haloperidol in
schizophrenic and schizoaffective psychoses. Pharmacopsych 1993; 26:121-124.
147. Min SK, Rhee CS, Kim CE, Wang DY. Risperidone versus haloperidol in the treatment of
chronic schizophrenic patients: a parallel group double-blind comparative trial. Yonssei
Med J 1993; 34:179-190.
148. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, McEwan W, Labelle A,
Beauclair L, Arnott W. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of
risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin
Psychopharmacol 1993; 12:25-40.
149. Ceskova, E, Svetska J. Risperidone vs. Perphenazine – a double-blind comparison and
prolactin plasma levels. Psychiatry Danubina 1994; 6:151-155.
150. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a
multinational, multicentre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol.
Risperidone Study Group Br J Psychiatry 1995; 166:712-726.
151. Wirshing DA, Marshall BD Jr, Green MF, Mintz J, Marder SR, Wirshing WC. Risperidone
in treatment-refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:1374-1379.
152. Emsley RA. Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: a double-blind
multicenter study. Risperidone Working Group. Schizophr Bull 1999; 24:721-729.
153. Rabinowitz J, Hornik P, Davidson M. Rapid onset of therapeutic effect of risperidone
versus haloperidol in a double-blind randomized trial. J Clin Psychiatry 2001; 62:343-346.
154. Blin O, Azorin JM, Bouhours P. Antipsychotic and anxiolytic properties of risperidone,
haloperidol and methotrimeprazine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol
1996; 16:38-44.
155. Marder RS, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry
1994; 151:825-835.
156. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M, Salvesen, I. Risperidone
versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute
exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993; 88:395-402.
144

157. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R, Raitasuo R. Risperidone
versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind
parallel group trial. Acta Psychiatr Scand 1995; 271-277.
158. Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine
in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001;
158:765-774.
159. Peuskens, J. Amisulpride versus risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6-
months, double-blind study assessing efficacy and tolerability. Eur Neuropsychopharmacol
2001; 11(suppl):294.
160. Tollefson GD, Andersen SW, Tran PV. The course of depressive symptoms in predicting
relapse in schizophrenia: a double-blind, randomized comparison of olanzapine and
risperidone. Biol Psychiatry 1999; 46:365-373.
161. Glick ID, Lemmens P, Vester-Biokland E. Treatment of the symptoms of schizophrenia: a
combined analysis of double-blind studies comparing risperidone with haloperidol and
other antipsychotic agents. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:265-274.
162. McGurk SR, Green MF, Wirshing WC, Ames D, Marshall BD Jr, Marder SR, Mintz J. The
effects of risperidone vs. haloperidol on cognitive functioning in treatment-resistant
schizophrenia: the trail making test. CNS Spectrum 1997; 2:60-64.
163. Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk S, Kern RS,
Mintz J. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant
schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154:799-804.
164. Kee KS, Kern RS, Marshall BD Jr, Green MF. Risperidone versus haloperidol for
perception of emotion in treatment-resistant schizophrenia: preliminary findings.
Schizophrenia Res 1998; 31:159-165.
165. Kern RS, Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR,
Mintz J. Risperidone versus haloperidol on secondary memory: can newer medications aid
learning? Schizophr Bull 1999; 25:223-232.
166. Liu SK, Chen WJ, Chang CJ, Lin HN. Effects of atypical neuroleptics on sustained
attention deficit in schizophrenia: a trial of risperidone and haloperidol.
Neuropsychopharmacology 2000; 22:311-319.
167. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD.
Neuropsychological change in early faze schizophrenia during 12-months of treatment with
olanzapine, risperidone or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-258.
145

168. Segal J, Berk M, Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in
mania: a double-blind randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol 1998; 21:176-180.
169. De Deyn PP, Rabhern K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dantzenberg, PLJ, Ericsson S,
Lawlor BA. A randomized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral
symptoms of dementia. Neurology 1999; 53:946-955.
170. Katz JR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M, for the Risperidone
Study Group. Comparison of Risperidone and placebo for psychosis and behavioral
disturbances associated with dementia. A randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry
1999; 60:107-115.
171. Van den Borre R, Vermote R, Buttiens M, Thing P, Dierick G, Gentjens J, Sieben G, Heylen
S. Risperidone as add-on therapy in behavioral disturbances in mental retardation: A doubleblind
placebo-controlled cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1993; 87 :167-171.
172. Van Bellingham M, De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral disturbances in
children and adolescent with borderline intellectual functioning: a double-blind – placebocontrolled
pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:5-13.
173. Buitelaar JK, van der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT. A randomized controlled
trial of risperidone in the treatment of aggression in hospitalized adolescent with
subaverage cognitive abilities. J Clin Psychiatry 2001; 62:239-248.
174. McDougle CJ, Holmes JP, Carlson DC, Pelton GH, Cohen DJ, Price LH. A double-blind,
placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive
developmental disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:643-644.
175. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL. A
double-blind pilot study of risperidone in the treatment of conduct disorder. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:509-516.
176. Bruggeman R, van der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Templett JA.
Risperidone versus pimozide in Tourette’s disorder: a comparative double-blind parallelgroup
study. J Clin Psychiatry 2001; 62:50-56.
177. Grabowski J, Rhoades H, Silverman P, Schmitz JM, Stotts A, Creson D, Bailey R.
Risperidone for the treatment of cocaine dependence: randomized, double-blind trial. J Clin
Psychopharmacol 2000; 20:305-310.
178. McDougle CJ, Epperson CN, Pelton GH, Wasylink S, Price LH. A double-blind, placebocontrolled
study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor – refractory
obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:794-801.
179. Ellis T, Cudkowicz M, Sexton PM, Growdon JH. Clozapine and risperidone treatment of
psychosis in Parkinson’s disease. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369.
146

180. Mueller-Siecheneder F, Mueller MJ, Hillert A, Szegedi A, Wetzel H, Benkert O.
Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a
combined psychotic and depressive syndrome. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:111-120.
181. Miller CH, Mohr F, Umbricht D, Woerner M, Fleischhacker WW, Lieberman JA. The
prevalence of acute extrapyramidal signs and symptoms in patients treated with clozapine,
risperidone and conventional antipsychotics. J Clin Psychiatry 1998; 59:69-75.
182. Lemmens P, Brecher M, Van Baelen B. A combined analysis of double-blind studies with
risperidone vs placebo and other antipsychotic agents: factors associated with
extrapyramidal symptoms. Acta Psychiatr Scand 1999; 99:160-170.
183. Schillevoort I, de Boer A, Herings RM, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG. Antipsychotic-
induced extrapyramidal syndromes. Risperidone compared with low-end high-potency
conventional antipsychotic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:327-331.
184. Marckianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Neuroendocrine responsivities of the pituitary
dopamine system in male schizophrenic patients during treatment with clozapine,
olanzapine, risperidone, sulpiride or haloperidol. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001;
251:141-146.
185. Kelly DL, Conley RR, Love RC, Horn DS, Ushchak CM. Weight gain in adolescent treated
with risperidone and conventional antipsychotics over six months. J Child Adolesc
Psychopharmacol 1998; 8:151-159.
186. Conley RR. Risperidone side effects. J Clin Psychiatry 2000; 8:20-23.
187. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wosniak PJ, Sebree TB,
Wallin BA, Kashkin KB. The Sertindole Study Group. Controlled, dose-response study of
sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;
154:782-791.
188. Tamminga CA, Mack RJ, Granneman GR, Silber CJ, Kashkin KB. Sertindole in the
treatment of psychosis in schizophrenia: efficacy and safety. Int Clin Psychopharmacol
1997; 12(Suppl. 1):29-35.
189. Martin PT, Grebb JA, Schmitz P, Sebree T, Kashkin K and the M92-762 and M92-817
Sertindole Research Groups. Efficacy and safety of sertindole in two double-blind, placebo-
comtrolled trials of schizophrenic patients. Schizophr Res 1994; 11:107.
190. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Sebree TB, Sertindole Study
Group. A randomized controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with
schizophrenia. Psychopharmacology 1996; 124:168-175.
191. Dunn JC, Fitton A. Sertindole. CNS Drugs 1996; 5:224-230.
147

192. Hale AS. A review of the safety and tolerability of sertindole. Int Clin Psychopharmacol
1998; 13(Suppl. 3):65-70.
193. Wright P, Birkett M, David SR, Meehan K, Ferchland I, Alaka NJ, Saunders JC, Krueger J,
Bradley P, San L, Bernardo M, Reinstein M, Breier A. A double-blind, placebo controlled
comparison of intramuscular olanzapine and intramuscular haloperidol in the treatment of
acute agitation in schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1149-1151.
194. Meehan K, Zhang F, David S, Tohen M, Janicak P, Small J, Koch M, Rizk R, Walker D,
Tran P, Beier A. A double-blind, randomized comparison of the efficacy and safety of
intramuscular injections of olanzapine, lorazepam, or placebo in treating acutely agitated
patients diagnosed with bipolar mania. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:389-397.
195. Keck P Jr, Buffenstein A, Ferguson J, Feighner J, Jaffe W, Harrigan EP, Morrissey MR.
Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 40 and 20 mg/day in the acute exacerbation of
schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo controlled trial.
Psychopharmacology 1998; 140:173-184.
196. Goff DC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K, Wilner KD, Law CG, Ko
GN. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in
hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin
Psychopharmacol 1998; 18:296-304.
197. Brook S, Lucey JV, Gunn KP. Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular
haloperidol in the treatment of acute psychosis. Ziprasidone IM Study Group. J Clin
Psychiatry 2000; 61:933-941.
198. Daniel DG, Potkin SG, Reeves KR, Swift RH, Harrigan EP. Intramuscular (IM) ziprasidone
20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind,
randomized trial. Psychopharmacology 2001; 155:128-134.
199. Lesem MD, Zajecka JM, Swift RH, Reeves KR, Harrigan EP. Intramuscular ziprasidone, 2
mg versus 10 mg, in the short-term management of agitated psychotic patients. J Clin
Psychiatry 2001; 62:12-18.
200. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB.
Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette’s syndrome: a pilot study.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:292-299.
201. Gunn KP, Harrigan EP, Heym J. The safety and tolerability of ziprasidone treatment. In:
Critical Issues in the treatment of schizophrenia. Brunello N, Racagni G, Langer SZ,
Mendlewicz J (eds.) Kerger, Basel 1995; 10:172-177.
202. Miceli JJ. Cardiovascular safety profile of ziprasidone (Abstract). World J Biol Psychiatry
2001; 2:384.
148

203. Reeves KR, Harrigan EP. Efficacy and safety of ziprasidone: an update. ACNP Annual
Meeting, San Juan, Puerto Rico, Abstracts 1996; 268.
204. Keck PE Jr, Reeves KR, Harrigan EP and Ziprasidone Study Group. Ziprasidone in the
short-term treatment of patients with schizoaffective disorders-result from two double-
blind, placebo controlled, multicenter studies. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:27-35.
205. Petit M, Raniwalla J, Tweed J, Leutenegger E, Dollfus S, Kelly F. A comparison of an
atypical and typical antipsychotic, zotepine versus haloperidol, in patients with acute
exacerbation of schizophrenia: a parallel-group double blind trial. Psychopharmacology
Bull 1996; 32:81-87.
206. Fleischhacker WW, Barnas C, Stuppaeck CH, Unterveger B, Miller H, Hinterhuber H.
Zotepine vs haloperidol in paranoid schizophrenia: a double-blind trial.
Psychopharmacology Bulletin 1989; 25:97-100.
207. Klieser E, Lehmann E, Tegeler J. Double-blind comparison of 3x75 mg zotepine and 3x4
mg haloperidol in acute schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr 1991; 51:14-17.
208. Hwang TJ, Lin SK, Lin NH. Efficacy and safety of zotepine for the treatment of Taiwanese
schizophrenic patients: a double-blind comparison with haloperidol. J Formos Med Assoc
2001; 100:811-6.
209. Dieterle DM, Muller-Spahn F, Ackenheil M. Efficacy and tolerance of zotepine in a
double-blind comparison with perazine in schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr
1991; 51:18-22.
210. Wetzel H, von Bardeleben U, Holsboer F, Venkert O. Zotepine versus perazine in paranoid
schizophrenia: a double-blind controlled trial of antipsychotic efficacy. Fortschrift Neurol
Psychiatr 1991; 51:23-29.
211. Sarai K, Okada M. Comparison of efficacy of zotepine and thiothixene in schizophrenia in
double-blind study. Pharmacopsychiatry 1987; 20:38-46.
212. Butler A, Wighton A, Welch CP, Tweed JA, Byron BD, Reynolds C. The efficacy of
zotepine in schizophrenia: a meta-analysis of BPRS and improvement scale scores. Int J
Psychiatry Clin Practice 2000; 4:19-27.
213. Cooper SJ, Tweed J, Raniwalla J, Butler A, Welch C. A placebo-controlled comparison of
zotepine versus chlorpromazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Acta
Psychiatr Scand 2000; 101:218-225.
214. Pangren K, Wighton A, Reynolds CW, Butler A, Tweed JA, Raniwalla J, Welch CP, Bratty
JR. The safety and efficacy of zotepine in the treatment of schizophrenia. Results of a one-
year naturalistic trial. Int J Psychiat Clin Practice 2000; 4:299-306.
149

215. Hori M, Suzuki M, Shiraishu H, Kozumi J. Convulsive seizures in schizophrenic patients
induced by zotepine administration. Jpn Psychiat Neurol 1992; 46:161-167.
216. Prakash A, Lamb HN. Zotepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1998;
9:153-175.
217. Petrie JL, Saha AR, McEvoy JP. Acute and long-term efficacy and safety of aripiprazole: a
new atypical antipsychotic. Schizophr Res 1998; 29:155.
218. Toru M, Miura S, Kudo Y. Clinical experiences of OPC-14597, a dopamine autoreceptor
agonist in schizophrenic patients. Neuropsychopharmacology 1994; 10:122S.
219. Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo, Y, Hirose T, Miwa T, Oshiro Y, Morita S. 7-(4-[4-(2,3-
Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butyloxy)-3,4-dihydro-2(1-H)-quinolyne(OPC-14597), a
new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic
activity and postsynaptic D2 receptor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther 1995;
274:329-336.
220. Semba J, Watanabe A, Kito S, Toru M. Behavioural and neurochemical effects of OPC-
14597, a novel antipsychotic drug, on dopaminergic mechanisms in rat brain.
Neuropharmacology 1995; 34:785-791.
221. Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, Jiang D, Schetz JA, Gonzales AM, Sibl DR,
Mailman RB. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with
dopamine and serotonin receptor subtypes. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-627.
222. Momiyama T, Amano T, Todo N, Sasa M. Inhibition by a putative antipsychotic
quinolinone derivative (OPC-14597) of dopaminergic neurons in the ventral tegmental
area. Eur J Pharmacol 1996; 310:1-8.
223. Inoue A, Seto M, Sugita S, Hide I, Hirose T, Koga N, Kikuchi T, Nakata Y. Differential
effects on D2 dopamine receptor and prolactin gene expression by haloperidol and
aripiprazole in the rat pituitary. Molecular Brain Res 1998; 55:285-292.
224. Oshiro Y, Sato S, Kurahashi N, Tanaka T, Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y, Nishi T.
Novel antipsychotic agent with dopamine autoreceptor agonist properties: synthesis and
pharmacology of 7-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H) quinolinone
derivatives. J med Chem 1998; 41:658-667.
225. Szewczak MR, Corbett R, Rush DK, Wilmot CA, Conway PG, Strupczewsky JT, Cornfeldt
M. The pharmacological profile of iloperidone, an novel atypical antipsychotic agent. J
Pharmacol Exp Ther 1995; 274:1404-1413.
226. Koncsamut S, Roehr JE, Cai J, Hartman HB, Weissensee P, Kerman LL, Tang L,
Sandrasatgra A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and 5-HT receptors. Eur J
Pharmacol 1996; 317:417-423.
150

227. Kalkman HO, Subramanian N, Hoyer D. Extended radioligand binding profile of
iloperidone. A broad spectrum dopmine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for
the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology 2001; 25:904-914.
228. Sainati SM, Hubbard JW, Chi E, Grasing K, Brecher MB. Safety, tolerability and effect of
food on the pharmacokinetics of iloperidone (HP873), a potential atypical antipsychotic. J
Clin Pharmacol 1995; 35:713-720.
229. Jain KK. An assessment of iloperidone for the treatment of schizophrenia. Exp Opin Invest
Drugs 2000; 9:2935-2943.
230. Aitchison KJ, Kerwin RW. Cost-effectiveness of clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171:125-130.
231. Albright PS, Livingstone S, Keegan DL, Ingham M, Shrikhand S, Le Lorier J. Reduction of
health care resource utilization and costs following the use of risperidone for patients with
schizophrenia previously treated with standard antipsychotic therapy: a retrospective
analysis using the Saskatchewan Health Linkable Data Bases. Clinical Drug Investigation
1996; 11:289-299.
232. Essock SM, Hargreaves WA, Dohm FA, Goethe J, Carver L, Hirshman L. Clozapine’s
effectiveness for patients in state hospitals: results from a randomized trial.
Psychopharmacology Bulletin 1996; 32:683-697.
233. Finley PR, Sommer BR, Corbitt JL, Brunson GH, Lum BL. Risperidone: clinical outcome
predictors and cost-effectiveness in a naturalistic setting. Psychopharmacology Bulletin
1998; 34:75-81.
234. Foster RH, Goa KL. Risperidone: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia.
Pharmacoeconomics 1998; 14:97-133.
235. Foster RH, Goa KL. Olanzapine: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia.
Pharmacoeconomics 1999; 15:611-640.
236. Guest JF, Hart WM, Cookson RF, Lindstrom E. Pharmacoeconomic evaluation of longterm
treatment with risperidone for patients with chronic schizophrenia. Br J Med
Economics 1996; 10:59-67.
237. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a
comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol
2000; 15:245-255.
238. Hamilton SH, Revicki DA, Edgell ET, Genduso L, Tollefson G. Clinical and economic
outcomes of olanzapine compared with haloperidol for schizophrenia: results from a
randomized trial. Pharmacoeconomics 1999; 15:469-480.
239. Hart WM, Lindstrom E, Guest JF. Economic impact of the use of risperidone for the
treatment of chronic schizophrenia in Ireland. Irish J Psychiatry 1997; 16:12-16.
151

240. Honigfeld G, Patin J. A two-year clinical and economic follow-up of patients on clozapine.
Hospital and Community Psychiatry 1990; 41:882-885.
241. Jonsson D, Walinder J. Cost-effectiveness of clozapine treatment in therapy-refractory
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:199-201.
242. Meltzer JY, Cola P, Way L, Thompson PA, Bastani B, Davies MA, Snitz B. Costeffectiveness
of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1993;
150:1630-1638.
243. Nightengale BS, Crumly JM, Liao J, Lawrence BJ, Jacobs EW. Current topics in clinical
psychopharmacology. Economic outcomes of antipsychotic agents in a Medicaid
population: traditional agents versus risperidone. Psychopharmacology Bulletin 1998a;
34:373-382.
244. Nightengale BS, Garrett L, Waugh S, Bryan RN, Lawrence J. Economic outcomes
associated with the use of risperidone in a naturalistic group practice setting. Am J
Managed Care 1998b; 4:360-366.
245. Obenchain RL, Johnstone BM. Mixed model imputation of cost data for early discontinuers
from a randomized clinical trial. Drug Information Journal 1999; 33:191-207.
246. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments of refractory schizophrenia:
clozapine-related studies. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(Suppl. 1):7-11,
discussion 28-30.
247. Revicki DA, Genduso L, Hamilton SH, Ganozcy D, Beasly CM. Olanzapine versus haloperidol
in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders: quality of life and clinical
outcomes of a randomized clinical trial. Quality of Life Research 1999; 8:417-426.
248. Rosenheck R, Cramer J, Allan E, Erdos J, Friesman LW, Xu W, Thomas J, Henderson W,
Charney D. Cost effectiveness of clozapine in patients with high and low levels of hospital
use. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:565-572.
249. Sacristan JA, Gomez JC, Martin J. Pharmacoeconomic assessment of olanzapine in the
treatment of refractory schizophrenia based on a pilot clinical study. Clinical Drug
Investiogations 1998; 15:29-35.
250. Schiller MJ, Shumway M, Hargreaves WA. Treatment costs and patient outcomes with use
of risperidone in a public mental health setting. Psychiatric Services 1999; 50:228-232.
251. Tunis SL, Johnstone BM, Gibson PJ, Loosbrock DL, Dulisse BK. Changes in perceived
health and functioning as a cost-effectiveness measure for olanzapine versus haloperidol
treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl. 19):38-45.
252. MedWatch 2002 Safety Information alert at: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2002/
safety02.htm#clozar.
152

253. Siegfried SL, Fleischhacker WW, Lieberman J. Pharmacological treatment of
schizophrenia. In: Comprehensive care of schizophrenia, Eds Lieberman JJA, Murray RM,
Martin Dunitz 2001:59-94.
254. Kapur S, Zipursky R, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2
receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J
Psychiatry 1999; 156:2286-2293.
255. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbicton P. Atypical antipsychotics in the treatment
of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Brit J Med 2000;
321:1371-1376.
256. Huber G, Gross G, Schuttler R, Linz M. Longitudinal studies of schizophrenic patients.
Schizophr Bull 1980; 6:4592-605.
257. Marneros A, Dreister A, Rohde A. Psychopathological and social status of patients with
affective, schizophrenic and schizoaffective disorders after long-term course. Acta
Psychiatr Scand 1990; 82:352-8.
258. Health Care Reform for Americans with Severe Mental Illness: Report of the National
Advisory mental Health Council. Am J Psychiatry 1993; 150:1447-1465.
259. Helgason L. Twenty years’ follow-up of first psychiatric presentation for schizophrenia:
what could have been prevented? Acta Psychiatr Scand 1990; 81:231-235.
260. Davis JM, Casper R. Antipsychotic drugs: clinical pharmacology and therapeutical use.
Drugs 1977; 14:260-282.
261. Yazici KM, Erbas T, Yazici AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1998; 106:475-477.
262. Ishigooka J, Inada T, Miura S. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of patients
with chronic schizophrenia: results of the Japan multicenter double blind olanzapine trial.
Psychiatr Clin Neurosci 2001; 55:403-414.
263. Breier A, Hamilton SH. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients
with treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45:403-411.
264. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL. Does
cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res
2002; 53:239-248.
265. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with
schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001;
26:137-149.
153

266. Barnas C, Stuppaeck CH, Miller C, Haring C, Sperner-Unterweger B, Fleischhacker WW.
Zotepine in the treatment of schizophrenic patients with prevailing negative symptoms. A
double blind trial vs haloperidol. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7:23-27.
267. Muller-Spahn F, Dieterle D, Ackerheil M. Clinical effectiveness of zotepine in treatment of
negative schizophrenic symptoms. Results of an open and double-blind controlled trial.
Fortschr Neurol Psychiatr 1991; 59(Suppl. 1):30-35.
268. Wighton A, Tweed JA, Butler A, Welch CP, Reynolds C, Bratty JR. The efficacy of
zotepine in treating negative symptoms of schizophrenia: the results of a meta-analysis. Int
J psychiatr Clin Practice 2000; 4:209-214.
154

MODALITĂŢI DE FACILITARE A APLICĂRII
NOILOR INFORMAŢII ASUPRA ANTIPSIHOTICELOR
DE A DOUA GENERAŢIE ÎN MANAGEMENTUL
TULBURĂRILOR PSIHOTICE ACUTE
Introducere
Scopul acestui document este de a prezenta mesaje şi recomandări care ar putea fi utile în
procesul îmbunătăţirii asistenţei persoanelor cu forme acute ale schizofreniei şi a acelora cu alte
tulburări psihotice acute. Documentul este organizat pe subiecte ţintă, care pot fi selecţionate ca
vectori al eforturilor la nivel naţional. Documentul se încheie cu o scurtă notă asupra necesităţii de a
se alcătui sau sprijini programe naţionale împotriva stigmei.
Modul de prezentare nu trebuie să ascundă necesitatea de a armoniza mesajele care vor
ajunge la cei implicaţi în asistenţa persoanelor cu boli mintale.
Acestea includ:
- persoanele care suferă de boli mintale;
- familiile şi organizaţiile pacienţilor şi ale familiilor;
- organizaţiile de asistenţă a sănătăţii (serviciile de asistenţă primară, generală şi
specializată);
- industria de sănătate (spitale, industria farmaceutică, companiile de asigurări);
- diferitele sectoare ale guvernării (de ex., sănătate, ocrotire socială, educaţie);
- media şi organizaţiile comunitare.
Pentru ca programele de asistenţă de sănătate mintală să aibă succes, este important ca toate
părţile de mai sus să ia parte la formularea politicilor şi programelor, la implementarea acestora şi la
evaluarea succesului lor.
155

I. Strategii de comunicare
1. COMUNICAREA CU AUTORITĂŢILE DE SĂNĂTATE, DECIDENŢII
POLITICI ŞI ORDONATORII DE BUGET
1.1 Mesaj
Acestui grup trebuie să îi fie adresate următoarele mesaje:
� Schizofrenia este o boală
� Psihozele acute sunt boli cu conseciţe potenţial grave
� Pacienţii cu boli mintale au o probabilitate mai mare de a fi privaţi de tratamente de
înaltă calitate decât persoanele care suferă de alte boli
� Absenţa tratamentului are ca rezultat excesul de mortalitate
� Sunt disponibile tratamente noi şi eficiente
� Banii cheltuiţi pentru administrarea tratamentelor corespunzătoare pot fi recuperaţi
1.2 Recomandări
Aducerea la cunoştinţa liderilor de opinie politică şi de sănătate publică a progreselor din
tratamentul farmacologic şi de alte tipuri al psihozelor are o importanţă primară pentru dezvoltarea
programelor de sănătate mintală.
Următoarele recomandări confirmă acest obiectiv:
� Pentru ca decidenţii să cunoască faptul că schizofrenia este o boală care răspunde la
tratament şi necesită un management corespunzător:
- Trebuie furnizate informaţii despre boală, în limbile naţionale, formulate clar şi simplu.
Transmiterea informaţiei către politicieni necesită crearea interesului public pentru această
informaţie. Schizofrenia trebuie să devină un subiect discutat public pentru a începe să prezinte
interes pentru autorităţile politice şi de asistenţă a sănătăţii.
� Pentru a ajuta politicienii şi publicul general să înţeleagă că lipsa tratamentului poate
să determine un exces de mortalitate la pacienţii schizofreni cu o comorbiditate ridicată
etc., (acestea determină, la rândul lor, costuri crescute în sistem), trebuie evidenţiate
următoarelor fapte:
- Una până la două treimi din costurile totale pentru asistenţa de sănătate ale schizofreniei
se cheltuie pentru spitalizări, chiar şi în ţările care şi–au redus deja substanţial facilităţile
intraspitaliceşti. Este larg recunoscut faptul că schizofrenia atrage substanţiale costuri „ascunse“ sau
„indirecte“ pentru pacienţii cu schizofrenie, familiile lor şi alte persoane de îngrijire, precum şi
156

societate în general (1,2,3). Dificultăţile de găsire a unui loc de muncă, ratele ridicate ale
mortalităţii şi povara familială cauzată de boală induc, de asemenea, costuri, chiar dacă acestea sunt
dificil de cuantificat. S–a estimat că, costurile indirecte ar putea fi egale sau chiar mai mari decât
costurile tratamentului şi spirjinului direct (de ex., 4,5,6,7,8).
- Studiile farmaco–economice sugerează că tratamentul cu un antipsihotic din generaţia a
doua, este preferabil tratamentului cu antipsihotice convenţionale sub raport cost-eficienţă:
rezultatele sunt mai bune, există mai puţine efecte secundare iar costurile sunt echivalente sau mai
mici (9,10,11,12).
- Efectele directe ale bolii şi ale costurilor legate de ea, cum ar fi costurile de spitalizare,
absenţa de la lucru etc., trebuie documentate prin statistici clar inteligibile. Trebuie înfiinţate şi
aduse la zi, cu regularitate, bazele naţionale de date care să furnizeze date statistice asupra
pacienţilor spitalizaţi, zilelor de incapacitate de muncă, ratelor de mortalitate şi aşa mai departe.
� Pentru a facilita dezvoltarea programelor de sănătate mintală este necesar:
- Să se popularizeze informaţii despre opţiunile farmacoterapeutice inovative şi
perfecţionate din tratamentul psihozelor şi să se demonstreze că tratamentul psihozelor este încă
puternic influenţat de şi adesea stânjenit de stigmatul bolilor psihiatrice.
� Pentru a progresa va fi necesar să se influenţeze sistemul legal şi administrativ pentru a:
- îmbunătăţi calitatea asistenţei, ceea ce va determina, probabil, reducerea costurilor
indirecte şi va furniza tratamentul cel mai eficient pentru pacienţi (scopul final fiind reabilitarea şi
reintegrarea pacienţilor). Acest lucru poate să constituie un alt argument pentru tratamentul
psihofarmacologic adecvat.
- aloca resurse financiare pentru asistenţa psihiatrică din motive de cost–eficienţă
(costurile mai mari ale medicamentelor duc la economii la costurile directe generale cauzate de
recăderile rapide şi spitalizările prelungite).
- ţine seama de condiţiile generale ale vieţii pacienţilor atunci când evaluează tratamentul
şi pentru a demonstra contribuţia tratamentului la îmbunătăţirea funcţionării sociale, a bună–stării
subiective şi la reducerea disabilităţii.
2. COMUNICAREA CU PĂRŢILE IMPLICATE
ÎN ASISTENŢA MEDICALĂ GENERALĂ
2.1 Mesaj
Medicii joacă un rol cheie în procesul terapeutic şi trebuie implicaţi în introducerea noilor
tratamente şi în lupta împotriva stigmatizării bolii mintale.
157

2.2 Recomandări
Profesioniştii asistenţei de sănătate trebuie:
� Să monitorizeze condiţiile din facilităţile psihiatrice şi să se intereseze în ce măsură este
aplicată Rezoluţia Organizaţiei Naţiunilor Unite Nr. 46/119, adoptată de Adunarea
Generală a ONU la a 75–a Şedinţă Plenară din 1991.
� Să stabilească programe de intervenţie precoce, deoarece s–a demonstrat că intervenţia
farmacologică cu doze mici, corectă şi la timp, şi alte tipuri de intervenţii la pacienţii cu
prim episod de schizofrenie pot să amelioreze prognosticul pe termen lung şi pot reduce
costurile în asistenţa psihiatrică ulterioară.
� Să formeze alianţe cu organizaţiile pacienţilor şi ale familiilor pacienţilor. Acestea
trebuie încurajate să discute nevoile comune şi să exprime atitudinile comune cu privire
la tratamentul şi condiţiile de tratament din unităţile psihiatrice. Asociaţia Psihiatrică
Americană, Federaţia Mondială pentru Sănătate Mintală şi alte organizaţii internaţionale
pot să ajute la finanţarea organizaţiilor de acest fel şi pot să furnizeze experienţa din
ţările care deja deţin alianţe ale celor bolnavi mintali, ale rudelor lor şi ale
profesioniştilor din sănătatea mintală. Organizaţiile internaţionale pot să medieze şi să
faciliteze contactele dintre organizaţiile existente şi cele nou fondate, la nivel
internaţional.
� Să creeze relaţii de lucru durabile cu şi între toate organizaţiile guvernamentale şi
nonguvernamentale. Întâlnirile dintre aceste părţi permit identificarea problemelor,
facilitează schimbul de opinii şi evită prejudecăţiile locale. Problemele care apar,
incluzând costurile crescânde ale acoperirii tratamentului cu antipsihotice din a doua
generaţie, pot fi negociate în astfel de ocazii în interesul publicului în general şi în
interesul pacienţilor şi rudelor acestora.
� Să monitorizeze răspunsurile subiective ale pacienţilor la tratamentul pe care îl primesc,
incluzând calitatea vieţii şi funcţionarea socială.
� Să folosească media, incluzând revistele profesionale nepsihiatrice şi siturile de Internet,
pentru a educa alţi profesionişti şi publicul laic cu privire la progresele din psihiatrie.
Siturile de pe Internet cu capacităţi interactive facilitează discuţiile şi pot să devină un
instrument util pentru implementarea recomandărilor şi pentru feedback asupra acestora.
� Să ia parte la eforturile împotriva stigmatizării schizofreniei şi a tulburărilor psihiatrice
în general.
158

3. COMUNICAREA CU PSIHIATRII
3.1 Mesaj
Psihiatrii vor putea să îşi îndeplinească cel mai bine sarcinile dacă li se vor furniza
informaţii medicale fiabile şi comprehensive (împreună cu o înţelegere clară a complicaţiilor
datorate bolii) pe baza dovezilor şi a experienţei directe. Ei trebuie, de asemenea, să primească şi să
folosească informaţii şi date farmacoeconomice despre costurilor tratamentelor (incluzând costurile
directe şi indirecte).
Psihiatrii trebuie:
3.2 Recomandări
� Să dezvolte ghiduri şi algoritmi de tratament şi să le aducă la zi la intervale regulate, de
exemplu la fiecare doi ani. Relevanţa pentru condiţiile şi fezabilitatea locală trebuie să
fie preocupări primare în alcătuirea unor astfel de ghiduri. Trebuie acordată atenţie
specială managementului pacienţilor spitalizaţi. Preferabil, ghidurile trebuie publicate în
revistele psihiatrice naţionale.
� Să elaboreze proceduri de management al calităţii şi de control al rezultatelor în
conformitate cu standardele actuale. Managementul calităţii trebuie să se bazeze pe
ghiduri de tratament şi pe procedurile şi regulile relevante.
� Să organizeze programe de pregătire şi seminarii educaţionale cu specificitate de ţară, pentru
a furniza informaţii curente asupra valorii şi riscurilor antipsihoticelor din a doua generaţie.
� Să menţină la zi şi să îmbunătăţească învăţământul psihiatric din programa medicală (în
concordanţă cu curriculum propus de Asociaţia Psihiatrică Mondială).
� Să prezinte dovezi în legătură cu efectele bolii asupra societăţii (nu numai asupra pacienţilor
şi familiilor acestora) şi să atragă atenţia asupra cost–eficienţei tratamentelor propuse.
4. COMUNICAREA CU ALŢI SPECIALIŞTI
4.1 Mesaj
Colaborarea dintre psihiatri şi alţi specialişti va fi utilă pentru ambele părţi. Specialiştii din
alte discipline trebuie solicitaţi pentru a sfătui psihiatrii asupra unor subiecte, cum ar fi
managementul condiţiilor comorbide, şi pentru a participa la redactarea ghidurilor naţionale cu
privire la managementul stărilor psihotice. Programele educaţionale despre diagnosticul precoce al
schizofreniei, pregătirea postuniversitară vizând subspecialităţi, conferinţele şi simpozioanele sunt
utile şi încurajează schimbul de informaţii dintre diferitele grupuri de specialişti.
159

4.2 Recomandări
� Cel puţin în spitalele mari, trebuie încurajate relaţiile de consultaţie/legătură.
� Lucrările medicale despre tulburările psihiatrice trebuie publicate nu numai în revistele
de psihiatrie, dar şi în reviste citite de medici de alte specialităţi, cum ar fi pediatrii,
specialiştii geriatri, neurologii etc. Sinteze regulate (editoriale) trebuie publicate în
reviste medicale larg răspândite, pentru a populariza informaţiile cu privire la noile
descoperiri interesante.
� Conferinţele trebuie să includă cel puţin un referat general–prelegere despre un subiect
de importanţă naţională legat de schizofrenie. Atelierele interdisciplinare pot să prezinte
un subiect de larg interes (prelegeri ale unui invitat la congrese de cardiologie,
problemele creşterii în greutate în discuţie cu specialişti în medicina internă etc.).
Atelierele pot să ofere şansa informării directe a altor specialişti medicali (discutarea
unor prezentări de cazuri etc.).
� Datele importante obţinute trebuie să fie disponibile pe situri de Internet (prezentări
Power Point etc.), pentru a fi preluate şi prezentare la seminarii (actualizări naţionale cu
privire la utilizarea medicamentelor, rata efectelor secundare etc.).
5. COMUNICAREA CU MEDICII GENERALIŞTI (MG)
5.1 Mesaj
MG joacă un rol major în managementul stărilor psihotice acute şi în terapia de întreţinere.
5.2 Recomandări
Alcătuirea şi distribuirea datelor generale scurte şi comprehensive asupra ghidurilor de
urgenţă şi criteriilor pentru diagnosticul precoce al stărilor psihotice acute. Eficacitatea şi posibilele
efecte secundare ale antipsihoticelor constituie subiecte importante, la fel ca şi problemele de
complianţă a pacientului.
6. COMUNICAREA CU ALT PERSONAL
(NONMEDICAL)
Întregul personal implicat în asistenţa pacienţilor trebuie informat despre conceptele
terapeutice şi medicaţiile disponibile. Totuşi, trebuie să fie precizat clar că aceia care iau deciziile
sunt medicii curanţi.
160

7. COMUNICAREA CU ALTE PERSOANE
CARE ACORDĂ ÎNGRIJIRI
Dat fiind că procesul final al deciziei asupra ghidurilor de tratament se bazează pe activitatea
medicilor, valoarea informaţiilor de la alte persoane şi organizaţii care acordă îngrijiri este adeseori
subestimată. Organizaţiile statutare, cum ar fi asociaţiile lucrătorilor sociali sau organizaţiile
clerului, pot să servească drept verigi utile ale reţelei care trebuie creată. Adiţional, grupurile de
susţinere, organizaţiile pacienţilor şi organizaţiile membrilor familiei pacienţilor trebuie să
reprezinte interesele acestora în domeniul pregătirii şi educaţiei. Implicarea acestora în procesul de
comunicare va fi importantă, dat fiind că de problemele lor trebuie să ţină seama atât sistemele de
asigurare cât şi politicienii.
7.1 Mesaj
� În ultimii ani, progresele majore din domeniul terapiei medicamentoase, cum ar fi
apariţia antipsihoticelor din generaţia a doua, precum şi abordarea interdisciplinară
bazată pe medicaţie, suport familial şi tratament psihosocial, au îmbunătăţit calitatea
tratamentului şi au dat pacienţilor posibilitatea să facă faţă mai bine bolii lor.
� Sunt disponibile diferite programe care ajută pacienţii să îşi dezvolte abilităţile sociale,
să se reintegreze în viaţa socială, să îşi înţeleagă boala şi impactul ei asupra vieţii lor şi
să realizeze o recuperare funcţională.
� Implicarea activă a organizaţiilor nonmedicale în programele de sănătate mintală poate
să ajute la îmbunătăţirea acceptării bolii mintale de către societate.
7.2 Recomandări
� Dezvoltarea grupurilor de susţinere trebuie spijinită. În prezent numărul lor este încă
mic, sunt lipsite de profesionalism şi nu se bucură de sprijin sau respect din partea
societăţii. Dacă ar fi întărite, ele ar putea ajuta atât la dezvoltarea unei conştientizări a
nevoilor, precum şi ca parteneri în asistenţă.
� Trebuie alcătuite programe educaţionale pentru cei care acordă îngrijiri şi pentru
managerii de caz (profesionişti nonmedicali cu influenţă directă asupra managementului
pacientului, incluzând abordarea farmacoterapeutică), cu ajutorul centrelor locale de
sănătate mintală.
� Organizaţiile familiilor şi ale pacienţilor trebuie invitate să ia parte la asistenţa
pacienţilor şi la lupta împotriva stigmei.
161

� Trebuie elaborate şi larg distribuite materiale informative fiabile şi echilibrate despre
progresele în tratamentul psihozelor.
� Trebuie instituite sau sprijinite programe de psihoeducaţie a pacienţilor şi familiilor,
pentru a învăţa cum să trăiască cu boala şi a da posibilitatea pacienţilor şi rudelor lor de
a comenta mai clar propriile atitudini şi cerinţe cu privire la noile opţiuni terapeutice.
8. COMUNICAREA CU MEDIA ŞI CU PUBLICUL
8.1 Mesaj
Media are o influenţă majoră asupra conştientizării problemelor legate de boala mintală ca şi
asupra percepţiilor şi atitudinilor comunităţii în sens larg. În acest fel, descrierea exactă şi
responsabilă a tulburărilor mintale şi a problemelor de sănătate mintală sunt esenţiale pentru lupta
cu succes împotriva stigmei şi pentru dezvoltarea programelor de sănătate mintală.
8.2 Recomandări
� Media trebuie să furnizeze date recente într–o formă clară şi uşor de înţeles. Informaţiile
trebuie să fie oneste, solide şi legate de date reale.
� Eforturile de comunicare nu trebuie să se concentreze asupra revistelor medicale.
Articolele apărute în ziare cotidiene cresc impactul realizat. Ziarele pot să creeze
conştientizarea publică şi să popularizeze informaţii pentru medici. Suplimentele
medicale ale ziarelor mari, care pot să furnizeze informatii de ansamblu asupra
schizofreniei, sunt de asemenea utile din acest punct de vedere.
� Creând un cadru pentru acţiunile de presă şi difuzare TV/radio, programele pe termen
lung sunt mai utile decât campaniile scurte. Ziariştii, liderii de opinie şi organizaţiile
guvernamentale trebuie să primească regulat informaţii specifice.
II. Programele naţionale împotriva stigmatizării
Programele naţionale împotriva stigmatizării trebuie desfăşurate în cooperare cu furnizorii
de sănătate mintală, familiile, organizaţiile pacienţilor, masmedia, guvernul şi industria de sănătate.
Aceste grupuri au fost deja menţionate, dar pe lângă cele spuse mai sus, trebuie subliniată nevoia de
măsuri de reducere a stigmatizării şi discriminării schizofreniei. În acest scop, este necesar:
� să se identifice şi să se reducă concepţiile greşite frecvente în legătură cu boala, prin
furnizarea de informaţii clare şi exacte.
� să se influenţeze atitudinile oamenilor prin programe de educaţie şi întâmpinare.
� să se modifice politica publică şi legile pentru a elimina discriminarea şi a creşte
protecţia legală a pacienţilor care suferă de boli mintale.
162

În programele antistigma este de o importanţă cardinală să fie implicaţi utilizatorii
serviciilor şi să se examineze problemele aşa cum sunt ele trăite de pacienţi şi de familiile lor. Odată
ce devine clar care probleme sunt mai grave, trebuie alcătuite programe care să li se adreseze. În
programele de acest fel este important să se arate că tratamentul eficient cu efecte rapide şi efecte
secundare puţin numeroase poate să constituie un argument important împotriva stigmei. Educaţia
comunităţii trebuie să ţintească spre modificarea atitudinilor publicului; includerea educaţiei
antistigma în pregătirea profesorilor şi a furnizorilor de sănătate poate să fie utilă. Pentru
combaterea continuă a discriminării, pacienţii şi familiile lor trebuie ajutaţi să identifice practicile
discriminatorii pe măsură ce se confruntă cu ele.
Trebuie înfiinţate grupuri locale de acţiune, formate din reprezentanţi ai organizaţiilor
guvernamentale şi nonguvernamentale, cadre didactice, ziarişti, profesionişti ai asistenţei de
sănătate, membri ai organizaţiilor consumatorilor, familiilor, comunităţilor locale şi oamenilor de
afaceri, care să aibă acces la o serie de materiale alcătuite de experţi din întreaga lume, pentru a
ajuta într–un efort comun programele antistigma.
Anexa I
1. IMPACTUL ŞI CONSECINŢELE
TULBURĂRILOR PSIHOTICE ACUTE
Schizofrenia este o boală mintală devastatoare, probabil boala care produce cea mai multă
suferinţă şi invaliditate dintre toate tulburările mintale severe. Astfel, schizofrenia este o tulburare de
importanţă majoră pentru sistemele publice de asistenţă a sănătăţii Dat fiind că primele semne ale
schizofreniei apar, în mod tipic, în adolescenţă sau la adultul tânăr, prevalenţa bolii este relativ ridicată.
Schizofrenia este prezentă în întreaga lume, iar ratele de boală sunt foarte asemănătoare de
la o ţară la alta, între 1 % şi 2 % din populaţie fiind afectată pe parcursul vieţii. Bărbaţii şi femeile
sunt expuşi unui risc egal de a face boala (majoritatea bărbaţilor afectaţi sunt între 16 şi 25 de ani,
majoritatea femeilor – între vârstele de 25 şi 30 de ani).
Termenul de schizofrenie se referă la o tulburare mintală majoră sau la un grup de tulburări
ale cărui cauze sunt încă în mare măsură necunoscute şi care implică un set complex de perturbări
ale gândirii, percepţiei, afectului şi comportamentului social. Până acum, s–a constatat că
schizofrenia nu lipseşte din nici o societate şi nici o cultură din întreaga lume şi există dovezi că
această boală enigmatică reprezintă o problemă serioasă de sănătate publică.
Persoanele care suferă de boală încep să aibă o capacitate limitată de a interacţiona cu alţi
oameni şi adesea se retrag din lumea exterioară. Contrar credinţelor populare, persoanele cu
163

schizofrenie nu au „personalităţi divizate“, iar marea majoritate a celor care au boala nu sunt
primejdioşi pentru alţii. Persoanele cu schizofrenie au o probabilitate mult mai mare de a fi victime
ale violenţei şi a infracţiunilor decât de a comite ei înşişi acte violente.
Prezentarea clinică a schizofreniei variază mult; cu toate acestea, unele din simptomele
următoare pot fi observate întotdeauna:
� Tulburarea de gândire:
dedusă de obicei din anormalităţile limbajului scris şi vorbit, cum ar fi slăbirea
asociaţiilor, digresiunile continue în vorbire, sărăcia conţinutului vorbirii şi utilizarea
unor expresii idiosincratice.
� Delirurile:
credinţe false bazate pe inferenţe incorecte despre realitate, în contradicţie cu fondul social
şi cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referinţă, control sau persecuţie.
� Halucinaţiile:
percepţii senzoriale în absenţa unor stimuli exteriori. Halucinaţiile auditive (în special
vocile) şi senzaţiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
� Afectul anormal:
reducerea intensităţii sau a trăirilor emoţionale precum şi răspunsuri afective inadecvate
sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicării.
� Perturbările comportamentului motor:
adoptarea pentru un timp îndelungat a unor poziţii bizare; scheme de mişcări repetate,
lipsite de scop; activitate intensă şi dezorganizată sau reducerea mişcărilor spontane, cu
o aparentă ignorare a mediului.
Distincţia dintre cele două categorii largi ale simptomelor pozitive şi negative a câştigat o
largă acceptare (13). Simptomele pozitive sunt acelea care par să reflecte un exces sau o
distorsionare a funcţiilor normale, iar simptomele negative sunt acelea care par să reflecte
diminuarea sau pierderea funcţiilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazează pe patru clustere:
simptome pozitive, negative, afective (depresive) şi cognitive.
Evoluţia în timp a schizofreniei diferă considerabil de la o persoană la altă. Cei mai mulţi
pacienţi au perioade de exacerbare şi de remisiune a simptomelor, în timp ce alţii păstrează un nivel
stabil al simptomelor şi al disabilităţii, nivel care poate să fie de la moderat la sever. Majoritatea
pacienţilor au cel puţin una, adesea mai multe, recăderi după primul lor episod psihotic activ.
164

Evoluţia schizofreniei mai este influenţată şi de orientarea şi motivarea personală precum şi
de sprijinul primit, sub forma asistenţei pentru refacerea capacităţilor şi pentru recuperare. Un mic
procent (în jur de 10 %) dintre pacienţi rămân sever bolnavi pe perioade îndelungate de timp. Cei
mai mulţi pacienţi nu revin niciodată la starea lor anterioară de funcţionare mintală. Cu toate
acestea, între o jumătate şi două treimi din oamenii cu schizofrenie se ameliorează semnificativ sau
recuperează, unii dintre ei complet.
Pe scurt, schizofrenia nu urmează o singură cale. Ca şi în cazul altor boli mintale şi somatice,
cursul bolii şi recuperarea din boală sunt determinate de o constelaţie de factori biologici, psihologici
şi socioculturali. Dat fiind că aceşti factori pot fi influenţaţi pozitiv şi că în prezent au devenit
disponibile noi medicamente, acum există şanse considerabile ca pacienţii să ducă o viaţă
independentă, să îşi poarte singuri de grijă şi chiar să îşi reia activitatea la locul de muncă şi în familie.
2. CONSECINŢELE SCHIZOFRENIEI
2.1 Mortalitatea
Mortalitatea persoanelor afectate de boală este de cel puţin două ori mai mare decât cea a
populaţiei generale. De vină sunt condiţiile proaste ale asistenţei instituţionale prelungite, care duc
la o incidenţă mare a tuberculozei şi a altor afecţiuni(14). Aceasta poate încă să fie o problemă
importantă. Totuşi, şi studiile recente ale pacienţilor cu schizofrenie neinstituţionalizaţi au arătat că
sinuciderea şi accidentele sunt cauzele principale de deces atât în ţările dezvoltate cât şi în cele în
curs de dezvoltare (15). Riscul de sinucidere al pacienţilor cu tulburări schizofrenice a fost estimat
ca fiind mai mare de 10% (16). Accesul restrâns la asistenţa de sănătate sau efectele secundare ale
medicamentelor antipsihotice pot, de asemenea, să determine o mortalitate crescută.
2.2 Disabilitatea socială
În tulburările mintale de tipul schizofreniei, dizabilitatea poate să afecteze funcţionarea
socială într–o serie de domenii (17), cum ar fi:
� autoîngrijirea
� performanţa profesională
� interacţiunea cu familia şi cu vecinii
� interacţiunea cu comunitatea.
2.3 Stigmatul social
Indiferent de caracteristicile reale ale unei boli mintale şi de comportamentul pacientului în
cauză, boala mintală este percepută ca un stigmat. Din procesul de stigmatizare derivă consecinţe
adverse diferite: utilizarea unui limbaj peiorativ, bariere locative sau de găsire a unui loc de muncă,
acces restrâns la serviciile sociale, şanse mai reduse de căsătorie, frecvente tratamente inadecvate şi
165

instituţionalizări (18). Cu toate acestea, stigma nu operează numai în comunitate, ci chiar şi în
interiorul serviciilor de sănătate mintală. Ea poate lua chiar forma unei percepţii de sine negativă a
persoanei în cauză (19).
Ca atare, stigma reprezintă o problemă majoră în privinţa integrării în comunitate a
persoanei afectate de boală. Multe relatări la persoana întâi a unor oameni care au trăit o boală
mintală redau impresionant de clar efectele dureroase pe care le are stigmatizarea asupra vieţii lor
de fiecare zi (20). Stigma acţionează, de asemenea, ca o puternică barieră în faţa tratamentului,
barieră pe care ar trebui să încercăm să o depăşim.
Anexa II
1. PROGRAME DE CERCETARE ŞI BAZE DE DATE
Trebuie create baze de date care să documenteze tratamentul farmacologic al pacienţilor
psihotici, în intenţia de a identifica grupuri ţintă specifice ale fiecărui medicament antipsihotic. Pe
măsură ce aceste date devin disponibile, se pot identifica profiluri ale pacienţilor predispuşi la
anumite efecte secundare, ceea ce permite optimizarea tratamentului farmacologic.
Trebuie sprijinit şi coordonat un sistem de monitorizare care să colecteze toate informaţiile
disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor, scopul fiind acela de a identifica posibilele lacune
în cunoştinţele medicale cu privire la tratamentul tulburărilor psihotice acute (de ex., frecvenţa şi
severitatea efectelor secundare, eşecurile terapeutice etc).
Agenţiile naţionale de granturi pot fi sfătuite să acorde prioritate cercetărilor asupra
furnizării tratamentului şi serviciilor în schizofrenie. Fără studii care să se adreseze atât costurilor
directe ale bolii, cât şi celor indirecte, nu se poate planifica un buget corect al asistenţei de sănătate.
2. OBIECTIVE
� Efectuarea unor comparaţii ale strategiilor farmacoterapeutice folosite şi ale
medicamentelor utilizate cu datele existente în literatura de specialitate.
� Cercetarea locală trebuie orientată către domenii în care există deficite de informaţie sau
în care au devenit disponibile noi date, de ex.:
- efectele la grupuri speciale de pacienţi (de ex., copii, femei, vârstnici, pacienţi cu
comorbiditate);
- efectele tratamentului pe termen lung;
- stabilirea dozelor;
- combinaţiile terapeutice;
166

- siguranţa şi eficacitatea;
- tolerabilitatea;
- disfuncţia cognitivă;
- efectele asupra unor subgrupuri ale populaţiei (de ex., grupuri culturale şi genetice,
grupuri speciale de pacienţi etc);
- date farmaco-economice care să compare antipsihoticele din generaţia a doua cu
antipsihoticele convenţionale;
- percepţia subiectivă a beneficiilor tratamentului.
3. GHIDURI ŞI ALGORITMI DE TRATAMENT
Pentru a veni în sprijinul psihiatrilor şi pentru a furniza logica ştiinţifică a deciziilor lor
terapeutice pe baza celor mai recente informaţii ştiinţifice, societăţile profesionale naţionale trebuie
să furnizeze continuu tuturor celor implicaţi ghiduri şi algoritmi actualizaţi.
Aceasta ilustrează, însă, cererea pentru cercetare şi educaţie continuă a tuturor oamenilor de
ştiinţă implicaţi.
Bibliografie
1. Knapp MRJ, Kavanagh S. Economic outcomes and costs in the treatment of schizophrenia.
Clin Ther 1997; 19:128-138; discussion 126-127.
2. Knapp MRJ. Making music out of noise – the cost function approach to evaluation. Br J
Psychiatry 1998; 36(Suppl.):7-11.
3. Knapp MRJ. Schizophrenia costs and treatment cost-effectiveness. Acta psychiatr Scand
2000; 102(Suppl.):15-18.
4. Haro JM, Salvador-Carulla L, Cabases J, Madoz V, Vasquez-Barquero JL. Utilization of
mental health services and costs of patients with schizophrenia in three areas of Spain. Br J
Psychiatry 1998; 173:334-340.
5. Kissling W, Hoffler J, Seemann U, Muller P, Ruther E, Trenckmann U, Uber A, Graf von
der Schulenburg JM, Glaser P, Glaser T, Mast O, Schmidt D. [Direct and indirect cost of
schizophrenia]. Fortschr Neurol Psychiatr 1999; 67:29-36.
6. Lindstrom LH, Wieselgren IM. Schizophrenia and antipsychotic somatic treatment. Int J
Technol Asses Health Care 1996; 12:573-584.
7. Rice DP, Miller LS. Health economics and cost implications of anxiety and other mental
disorders in the United States. Br J Psychiatry 1998; 34(Suppl.):4-9.
8. Suleiman TG, Ohaeri JU, Lawal RA, Haruna AY, Orija OB. Financial cost of treating outpatients
with schizophrenia in Nigeria. Br J Psychiatry 1997; 171:364-368.
167

9. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments for refractory schizophrenia:
clozapine-related studies. J Clin Psychiatry 1999; 60(Supll. 1):7-11; discussion 28-30.
10. Palmer CS, Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Brown RE. A cost-effectiveness
clinical decision analysis model for schizophrenia. Am J Manag Care 1998; 4:345-355.
11. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a
comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol
2000; 15:245-255.
12. Glazer WM. Formulary decisions and health economics. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.
19):23-29.
13. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J
Psychiatry 1980; 137:383-386.
14. Allebeck P. Schizophrenia: a life-shortening disease. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.
15. Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, Anker M, Korten A, Cooper JE, Day R, Bertelsen A.
Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health
Organization ten-country study. Psychol Med Monogr Suppl 1992; 20:1-97.
16. Caldwell CB, Gottesman I. Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for
suicide. Schizophr Bull 1990; 16:571-589.
17. Janca A, Hiller W. ICD-10 checklists – a tool for clinicians’ use of the ICD-10
classification of mental and behavioral disorders. Compr Psychiatry 1996; 37:180-187.
18. Desjarlais R, Eisenberg L, Good B, Kleinman A. World Mental Health: Problems and
Priorities in Low-Income Countries. New York: Oxford University Press 1995.
19. Carling K, Jacobson T. Modeling unemployment duration in a dependent competing risks
framework: identification and estimation. Lifetime Data Annal 1995; 1:111-122.
20. Leete E. A patient’s perspective on schizophrenia. New Dir Ment Health Service 1987;
34:81-90.
168

Instrucţiuni pentru autori
Textul trebuie să fie redactat în MS Word, la 1,5 rânduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi
obligatoriu caracterele româneşti (ă, â, ş, ţ, î). Se va utiliza fontul Times New Roman din
Windows. Fişierul text va purta numele autorului şi un element definitor din titlu (Ex.
Popescu_Schizofrenie.doc). Este obligatorie expedierea materialului pe diskete 3,5” şi a două
exemplare listate; vă rugăm a verifica integritatea disketelor şi efectuarea mai multor copii ale
fişierului (fişierelor). Puteţi folosi un program obişnuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ).
Utilizaţi cât mai puţine comenzi de formatare posibil:
- numai tasta „Enter” pentru a indica sfârşitul paragrafelor, titlurilor, listelor etc;
- numai tasta „Tab” pentru a indica paragrafele;
- evidenţiere numai Bold sau Italic, fără alte tipuri de caractere.
Tabelele şi figurile vor fi redactate în MS Word şi vor fi numerotate în ordine, cu cifre
arabe, fiind însoţite de un text explicativ minim. Vă rugăm să inseraţi tabelele şi figurile la sfârşitul
fişierului sau în fişier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate în format .tif sau .jpg.
Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia şi rezumatele). Se acceptă numai
abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul întreg la
prima apariţie în text. Indicaţi în text locul tabelelor şi figurilor, specificând numărul acestora.
Prima pagină va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului
(autorilor), denumirea şi adresa locului unde îşi desfăşoară activitatea, adresa completă (telefon /
fax / E-mail) a unuia dintre autori.
A doua pagină va cuprinde: rezumatul în limba română (maximum 150 cuvinte) + cuvinte
cheie (minimum 3 şi maximum 5); titlul şi rezumatul în limba engleză + cuvinte cheie (minimum 3
şi maximum 5).
Bibliografia va fi grupată în ordine alfabetică.
Exemplu de articol citat
Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular
calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638.
Exemplu de carte citată
Torrey, E.F., 1995 – Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and
providers. New York, Harper Collins, 409.
Exemplu de capitol dintr-o carte
File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns
from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The
psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.
Lucrările şi corespondenţa pentru revistă vor fi trimise pe adresa: Asociaţia Română de
Psihofarmacologie – Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 – 200317 Craiova.
169

Instructions to authors
The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used
will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key
element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). It is compulsory to send the materials on 3,5’
floppy disks and two printed copies; please check the integrity of your disks and make more copies
of the file (files). You can use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ).
Use as little as possible of the formatting commands:
- „Enter” to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc.
- Use only „Tab” key to indicate paragraph.
- For highlighting use only Bold and Italic.
Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with
arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the
end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg.
The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts).
Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written
at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures,
mentioning their numbers.
The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and
affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors.
The second page will include: title and abstract in English + keywords.
The bibliography will be organised alphabetically.
Example of quoted article
Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular
calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638.
Example of quoted book
Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and
providers. New York, Harper Collins, 409.
Example of chapter quoted from a book
File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from,
benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of
anxiety. Oxford University Press, 28-51.
The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address:
Romanian Association for Psychopharmacology – Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae
Romanescu, 41 – 200317 Craiova.
170