manifestări extrahepatice în hepatitele cronice la copil - Gr.T. Popa
manifestări extrahepatice în hepatitele cronice la copil - Gr.T. Popa
manifestări extrahepatice în hepatitele cronice la copil - Gr.T. Popa
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI<br />
FARMACIE ˝<strong>Gr</strong>.T.<strong>Popa</strong>˝ IAŞI<br />
TEZĂ DE DOCTORAT<br />
MANIFESTĂRI EXTRAHEPATICE ÎN<br />
HEPATITELE CRONICE LA COPIL<br />
-REZUMAT-<br />
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC<br />
Prof. Dr. Evelina MORARU<br />
DOCTORAND<br />
Alice Nicoleta <strong>Gr</strong>udnicki (Azoicăi)<br />
IAŞI, 2011
CUPRINS<br />
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ÎN DOMENIU 7<br />
I Hepatitele <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong>-privire de ansamblu 7<br />
I.1 Hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong>- definiţie, c<strong>la</strong>sificare 7<br />
I.2 Etiopatogenia hepatitelor <strong>cronice</strong> 7<br />
I.2.1. Hepatita cronică cu virus B 8<br />
I.2.2. Hepatita cronică cu virus C 8<br />
I.2.3. Hepatita cronică cu virus delta 9<br />
I.2.4. Hepatita autoimună 10<br />
I.3 Epidemiologia hepatitelor <strong>cronice</strong> 12<br />
I.3.1. Hepatita cronică cu virus B 12<br />
I.3.2. Hepatita cronică cu virus C 14<br />
I.3.3 Hepatita cronică cu virus B şi D 15<br />
I.3.4 Hepatita autoimună 16<br />
I.4 Aspecte clinice şi anatomo-patologice <strong>în</strong> hepatita cronică<br />
virală şi non-virală <strong>la</strong> <strong>copil</strong><br />
I.4.1 Hepatita cronică cu VHB 17<br />
I.4.2 Hepatita cronică cu VHC 18<br />
I.4.3 Hepatita cronică autoimună (HAI) 19<br />
I.5 Particu<strong>la</strong>rităţi ale investigaţiilor paraclinice şi imagistice<br />
<strong>în</strong> hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong><br />
21<br />
I.6 Actualităţi <strong>în</strong> tratamentul hepatitei <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong>,<br />
cu sau fără <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong><br />
I.6.1 Profi<strong>la</strong>xia hepatitelor virale 23<br />
I.6.2 Tratamentul HVB <strong>cronice</strong>-actualităţi 26<br />
I.6.3 Tratamentul HVC <strong>cronice</strong>- actualităţi 31<br />
I.6.4 Tratamentul hepatitei <strong>cronice</strong> autoimune 34<br />
I.6.5 Perspective terapeutice 34<br />
I.6.6 Hepatoprotectoarele şi acidul ursodeoxicolic 35<br />
II. Manifestările <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> <strong>hepatitele</strong> <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong> 36<br />
II.1 Patogenia manifestarilor <strong>extrahepatice</strong> 36<br />
II.1.1 Stresul oxidativ <strong>în</strong> patologia MEH din HVB şi HVC 37<br />
II.1.2 Mecanismele stresului oxidativ <strong>în</strong> infecţia cu VHC 37<br />
II.2 Manifestările <strong>extrahepatice</strong> din hepatita cronică cu VHC 39<br />
II.2.1 Crioglobulinemia 40<br />
II.2.2 Artralgiile şi artita 42<br />
II.2.3 Afectarea muscu<strong>la</strong>ră 43<br />
II.2.4 Afectarea cutanată 43<br />
II.2.5 Afectarea renală<br />
44<br />
17<br />
23
II.2.6 Afectarea neurologică 45<br />
II.2.7 Afectarea pulmonară 47<br />
II.2.8 Afectarea mucoaselor 47<br />
II.2.9 Afectarea tiroidiană 47<br />
II.2.10 Diabetul zaharat 48<br />
II.11 Insuficienţa GH 49<br />
II.12 Manifestările cardiace 49<br />
II.13 Vasculita sistemică 49<br />
II.14 Manifestări hematologice 51<br />
II.3 Manifestările <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> hepatita cronică cu VHB 53<br />
II.3.1 Poliarterita nodoasă (PAN) 53<br />
II.3.2 Glomerulonefrita 55<br />
II.3.3 Boa<strong>la</strong> serului (sindromul artrită-dermatită) 55<br />
II.3.4 Crioglobulinemia mixtă esenţială (CME) 56<br />
II.3.5 Manifestări dermatologice 56<br />
II.3.6 Manifestările articu<strong>la</strong>re 56<br />
II.3.7 Manifestări neurologice 56<br />
III Patologia asociată MEH <strong>în</strong> <strong>hepatitele</strong> <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong> 57<br />
III.1 Gastrita şi esofagita cronică 57<br />
III.2 Obezitatea şi steatoza hepatică 58<br />
III.3 Dislipidemiile 59<br />
III.4 Colecistopatii 60<br />
III.5 Osteopenia şi osteoporoza 61<br />
III.6 Colemia Gilbert 61<br />
III.7 Urticaria şi angioedemul 61<br />
IV. Principii generale de evaluare şi asigurare a calităţii vieţii<br />
<strong>la</strong> <strong>copil</strong>ul cu hepatită cronică, cu sau fără MEH<br />
CONTRIBUŢII PERSONALE 66<br />
V. STUDIUL I : MANIFESTĂRILE<br />
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL<br />
EXTRAHEPATICE ÎN<br />
66<br />
V.1 Introducere- scopul, motivaţia şi obiectivele studiului 66<br />
V.2 Prezentarea lotului de studiu 67<br />
V.3 Analiza statistică 67<br />
V.4 Limite ale studiului 74<br />
V.5 Implicaţii etice 75<br />
V.6 Rezultate 76<br />
VI. STUDIUL II: EVALUAREA CALITĂŢII VIEŢII LA COPILUL<br />
CU HEPATITĂ CRONICĂ ŞI MEH<br />
186<br />
VI.1 Introducere 186<br />
VI.2 Justificarea alegerii temei 186<br />
VI.3 Tipul studiului 187<br />
VI.4 Factorii studiaţi 187<br />
VI.5 Definiţia de caz 188<br />
VI.6 Erori de studiu, limitări ale studiului 189<br />
VI.7 Culegerea, gestionarea şi analiza datelor 189<br />
VI.8 Implicaţii etice 190<br />
63
VI.9 Rezultate şi interpretarea datelor 190<br />
VII. DISCUŢII 206<br />
VIII. CONCLUZII 219<br />
IX. PERSPECTIVELE STUDIULUI 222<br />
X. VALORIFICAREA TEZEI DE DOCTORAT 223<br />
BIBLIOGRAFIE 224<br />
BIBLIOGRAFIE PERSONALĂ 238<br />
ANEXE 239
STADIUL CUNOAŞTERII ACTUALE<br />
MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN HEPATITELE<br />
CRONICE LA COPIL<br />
1. Patogenia <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong><br />
Una din explicaţiile posibile pentru apariţia <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> o<br />
reprezintă particu<strong>la</strong>ritatea unor virusuri hepatitice de a fi, <strong>în</strong> ace<strong>la</strong>şi timp, un virus<br />
hepatotrop şi limfotrop. Această asociere patogenică a fost certificată <strong>la</strong> virusul hepatitei<br />
C, astfel <strong>în</strong>cât majoritatea studiilor se concentrează pe <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong><br />
<strong>în</strong>tâlnite <strong>în</strong> hepatita cronica VHC. Prin proteina de suprafaţă E2, VHC se fixează pe un<br />
receptor celu<strong>la</strong>r (tetraspanina CD81) reprezentat mai ales pe hepatocite şi limfocitele B<br />
(dar nu şi pe limfocitele T), ceea ce conferă infecţiei cu VHC un caracter ubicuitar.<br />
Datorită capacităţii sale mutagene, el scapă de mecanismele imunologice, dar determină<br />
concomitent o stimu<strong>la</strong>re perpetuă a limfocitelor B şi T. Va rezulta o incidenţă crescută a<br />
<strong>manifestări</strong>lor autoimune <strong>extrahepatice</strong> <strong>la</strong> bolnavii infectaţi cronic cu VHC. De asemeni,<br />
<strong>în</strong> hepatita cronica VHB, <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> au patogenie imună, fiind astfel<br />
dificil de diferenţiat <strong>hepatitele</strong> virale <strong>cronice</strong> (VHB,VHC,VHD) de hepatita autoimună,<br />
cu atat mai mult cu cât acestea pot coexista. Un alt factor decisiv este terenul genetic al<br />
gazdei. Predispoziţia ereditară are un rol deosebit <strong>în</strong> patogeneza determinărilor<br />
<strong>extrahepatice</strong>, antigenele de histocompatibilitate HLA B8 şi HLA DR3 având o frecvenţă<br />
crescută <strong>în</strong> cazurile de hepatită cronică cu VHC şi <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> de tip<br />
autoimun. Incidenţa <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> se corelează mai ales cu severitatea<br />
fibrozei şi mai puţin cu indexul histologic de activitate necroinf<strong>la</strong>matorie (HAI).<br />
1.1 Stresul oxidativ <strong>în</strong> patogenia MEH <strong>la</strong> <strong>copil</strong><br />
Stresul oxidativ afectează eficacitatea mecanismelor efectorii ale răspunsului imun,<br />
făcând celulele mai susceptibile <strong>la</strong> apoptoză. La nivelul celulelor limfoide, radicalii liberi<br />
interferă cu răspunsul <strong>la</strong> tratamentul antiviral, determinând rezistenţa <strong>la</strong> terapie şi<br />
favorizând cronicizarea infecţiei.<br />
Unul din factorii responsabili de stresul oxidativ <strong>în</strong> infecţia cronică cu VHC este<br />
producţia crescută de citokine proinf<strong>la</strong>matorii. La aceşti pacienţii s-au dece<strong>la</strong>t niveluri<br />
crescute de TNF alfa, factor responsabil de creşterea ratei de producţie a superoxizilor <strong>la</strong><br />
nivel mitocondrial. De asemeni, <strong>la</strong> pacienţii cu HVB cronică s-au obiectivat scăderi ale<br />
activităţii GST, direct proporţional cu rata de progresie spre hepatocarcinom. Frecvenţa<br />
mai mare a pacienţilor cu HVC <strong>la</strong> care stresul oxidativ se manifestă pregnant, ducând <strong>la</strong><br />
rezistenţă terapeutică poate fi explicată prin existenţa unor depozite celu<strong>la</strong>re de fier mai<br />
bine reprezentate <strong>la</strong> aceşti pacienţi, fierul servind ca substrat pentru activarea cascadei<br />
stresului oxidativ. (228).
Manifestările <strong>extrahepatice</strong> din hepatita cronică cu VHC<br />
În urmă cu aproximativ 10 ani, mulţi autori au descris asocierea HVC cronică cu<br />
un grup de afecţiuni non-hepatice, heterogene, cum ar fi fibroza pulmonară, vasculitele<br />
cutanate, glomerulonefrita, ulcerul Mooren, porfiria cutanea tarda, lichenul p<strong>la</strong>n (102),<br />
care au fost considerate drept <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> ale infecţiei <strong>cronice</strong> HVC.<br />
Recent, a crescut interesul stabilirii unor conexiuni <strong>în</strong>tre hepatita cronică cu virus C şi<br />
unele afecţiuni autoimune, cum sunt crioglobulinemia, sdr.Sjogren, artrita reumatoidă,<br />
poliarterita nodoasă, sdr.antifosfolipidic şi lupusul eritematos sistemic. Diagnosticul şi<br />
tratamentul bolilor autoimune legate de existenţa unei HVC <strong>cronice</strong> au devenit de primă<br />
importanţă <strong>în</strong> preocupările specialiştilor, având <strong>în</strong> vedere prognosticul sumbru al acestor<br />
pacienţi. Deşi scopul tratamentului antiviral este ţintit pe afectarea hepatică primară,<br />
există suficiente date asupra eficienţei şi siguranţei utilizării acestor terapii <strong>la</strong> pacienţii<br />
care prezintă <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> asociate. Managementul adecvat al acestor<br />
pacienţi trebuie axat pe două direcţii: eradicarea sau reducerea <strong>în</strong>cărcăturii virale (terapia<br />
convenţională antivirală) şi tratamentul <strong>manifestări</strong>lor autoimune (corticosteroizi,<br />
p<strong>la</strong>smafereză, agenţi citotoxici). (102, 103).<br />
II.2.1. Crioglobulinemia<br />
Crioglobulinemia se caracterizează prin prezenţa <strong>în</strong> ser a unor proteine capabile să<br />
precipite reversibil <strong>la</strong> temperaturi sub 37°C, redizolvându-se prin reincălzire. Ele sunt<br />
c<strong>la</strong>sificate <strong>în</strong> trei tipuri: tipul I se <strong>în</strong>soţeşte de crioglobuline formate din Ig monoclonale,<br />
fără activitate de factor reumatoid şi se asociază cu boli maligne; tipul II şi tipul III sunt<br />
crioglobulinemii mixte (CM). În tipul II crioglobulinele sunt formate din Ig monoclonale<br />
(Ig G sau Ig M) cu activitate de factor reumatoid, iar <strong>în</strong> tipul III ambele Ig sunt<br />
policlonale. Crioglobulinemiile mixte sunt esenţiale sau secundare unor infecţii <strong>cronice</strong>,<br />
boli autoimune sau boli maligne. Asocierea VHC cu CM este susţinută de incidenţa<br />
infecţiei cu VHC: anti-VHC sunt prezenţi <strong>la</strong> 40-100%, iar ARN-VHC, <strong>la</strong> 63- 100% dintre<br />
cazuri. (108). Totodată, <strong>la</strong> pacienţii infectaţi cu VHC, crioglobulinemia este prezentă <strong>în</strong><br />
procent de 40-80%. În crioprecipitat s-a demonstrat prezenţa ARN-VHC şi a anti-VHC <strong>în</strong><br />
concentraţii de 10-1.000 de ori mai mari decât <strong>în</strong> sânge, fapt ce poate modifica uneori<br />
viremia reală (109). Alături de aceste două componente, crioprecipitatul mai conţine<br />
factor reumatoid Ig M monoclonal sau policlonal. Replicarea VHC <strong>la</strong> nivelul<br />
limfocitelor B stimulează proliferarea acestora şi sinteza factorului reumatoid, codificată<br />
de un set de gene Ig V, mai ales genele VH/VL, perechea 51p1/kv325 (110).<br />
Tratamentul CM, având <strong>în</strong> vedere rolul VHC <strong>în</strong> patogenia bolii, trebuie să fie<br />
antiviral. Terapia cu interferon determină reducerea semnificativă a cantităţii de<br />
crioglobuline, ameliorarea leziunilor cutanate şi renale, concomitent cu dispariţia<br />
viremiei, efecte mai s<strong>la</strong>be constatându- se <strong>la</strong> nivelul leziunilor neurologice. Riscul<br />
reapariţiei crioglobulinemiei şi al viremiei detectabile este foarte crescut (circa 80%),<br />
chiar când terapia cu interferon se face timp de 12 luni. Rata mare a recidivelor şi<br />
severitatea pe care acestea o manifestă frecvent aduc <strong>în</strong> discuţie utilitatea continuării<br />
tratamentului peste durata standard, eventual cu doze mai mici de interferon, administrate<br />
<strong>la</strong> intervale mai mari de timp, durata tratamentului nefiind standardizată. Există, rar,<br />
riscul agravării vasculitei de terapia antivirală cu interferon, datorită efectelor asupra
fenomenelor autoimune concomitente. Terapia imunosupresivă este indicată ori de câte<br />
ori vasculita crioglobulinemică are <strong>manifestări</strong> severe (afectare neurologică sau renală<br />
severă etc.). În aceste situaţii se va <strong>în</strong>cepe cu terapie "in puls" cu metilprednisolon sau/şi<br />
ciclofosfamidă, urmate de terapie antivirală. Imunosupresoarele pot produce creşteri ale<br />
aminotransferazelor şi viremiei, de aceea se preferă terapia de scurtă durată ale cărei<br />
efecte defavorabile asupra dinamicii virale sunt mai reduse (115). Terapia epurativă prin<br />
p<strong>la</strong>smafereză poate avea efecte favorabile asupra eficienţei terapiei antivirale aplicate<br />
consecutiv. Se poate <strong>în</strong>cepe terapia cu 4-6 şedinte de p<strong>la</strong>smafereză, mai ales <strong>la</strong> bolnavi cu<br />
criocrit mare şi hipervâscozitate serica crescută, aceasta având avantajul ca, <strong>în</strong> ace<strong>la</strong>şi<br />
timp cu <strong>în</strong>lăturarea din circu<strong>la</strong>ţie a complexelor de crioglobuline, va putea reduce şi<br />
nivelul viremiei prin epurarea VHC fixat <strong>în</strong> aceste complexe imune.<br />
2.2. Artralgiile şi artita<br />
Artralgiile apar frecvent <strong>la</strong> pacienţii cu HVC cronică. Cacoub et al a raportat o<br />
frecvenţă de 19%. Managementul artralgiilor trebuie să fie non-agresiv, constând <strong>în</strong><br />
repaus şi tratament analgezic cu paracetamol; AINS necesită evaluare individuală, fiind<br />
interzise <strong>în</strong> ciroza hepatică, deşi Buski<strong>la</strong> et al a raportat rezultate bune <strong>la</strong> 8 pacienţi cu<br />
artralgii şi ciroză hepatică prin folosirea inhibitorilor de COX-2. (117).<br />
Prevalenţa artritei <strong>la</strong> pacienţii cu HVC este de aproximativ 5%, de cele mai multe ori<br />
fiind asociată sindromului crioglobulinemic. Pattern-ul este de artrită mono sau<br />
oligoarticu<strong>la</strong>ră, intermitentă, non-erozivă, afectând articu<strong>la</strong>ţiile mari şi mijlocii. Pacienţii<br />
incluşi <strong>în</strong> diverse studii au răspuns <strong>în</strong> mod particu<strong>la</strong>r <strong>la</strong> tratament: unii au avut rezultate<br />
favorabile după utilizarea AINS cu doze scăzute de prednison, alţii nu au răspuns <strong>la</strong><br />
terapie, fiind responsivi <strong>la</strong> azathioprină. Au existat studii care au certificat un efect<br />
benefic al terapiei cu IFN alfa timp de 6 luni <strong>la</strong> aceşti pacienţi. (117, 118, 119, 120).<br />
II.2.3. Afectarea muscu<strong>la</strong>ră<br />
Polimiozita a fost raportată <strong>în</strong> asociere cu HCV de către mulţi autori, iar<br />
tratamentul acesteia trebuie abordat diferit, <strong>în</strong> funcţie de caracteristicile biologice ale<br />
pacienţilor (121, 122, 123, 124). Buski<strong>la</strong> (117) et al a observat reducerea intensităţii<br />
simptomelor şi scăderea valorilor transaminazelor cu doze mici de prednison, <strong>în</strong> timp ce<br />
Alric et al (125), a raportat efecte hepatotoxice ale corticosteroizilor. De asemeni, s-au<br />
raportat rezultate benefice după asocierea agenţilor citotoxici cu prednison. La fel de<br />
controversate sunt studiile privind eficacitatea utilizării IFN alfa şi a gamaglobulinelor<br />
intravenoase, astfel <strong>în</strong>cât sunt necesare studii extinse pentru a stabili o terapie adecvată a<br />
polimiozitei asociate HCV <strong>cronice</strong> (126).<br />
2.4 Afectarea cutanată<br />
Pacienţii cu vasculite asociate HCV pot prezenta purpură palpabilă, urticarie sau<br />
livedo reticu<strong>la</strong>ris, majoritatea fiind vasculite leucocitoc<strong>la</strong>zice şi crioglobulinemii. Cel mai<br />
frecvent se <strong>în</strong>tâlneşte purpura palpabilă <strong>la</strong> nivelul gambelor, necesitând un management<br />
non-agresiv, cum ar fi tratamentul postural, iar <strong>în</strong> unele cazuri, doze mici de<br />
corticosteroizi. Complicaţiile severe, precum ulcerele cutanate, necroza şi ganagrena,
necesită tratament intensiv cu imunosupresive, gamaglobuline intravenoase, doze mari de<br />
corticosteroizi. (132, 133, 134, 135).<br />
Tratamentul porfiriei cutanea tarda rămâne incert, unele cazuri fiind responsive <strong>la</strong><br />
flebotomie. Lichenul p<strong>la</strong>n, psoriazisul şi vitiligo pot fi induse sau exacerbate de<br />
tratamentul cu IFN alfa (127, 128, 129, 130, 131).<br />
2.5. Afectarea renală<br />
Glomerulonefrita asociată HCV <strong>cronice</strong> este bine documentată <strong>în</strong> literatură, fiind<br />
descrise tipul membranos, membrano-proliferativ, precum şi asocierea cu<br />
crioglobulinemia. Aproximativ 30% din pacienţii cu HCV şi boală renală asociată pot<br />
avea remisie parţială sau completă, alţi 30% suferă exacerbări intermitente, 30% au o<br />
evoluţie indolentă a bolii, fără variaţii de severitate, <strong>în</strong> timp ce 10% ajung <strong>la</strong> insuficienţă<br />
renală cronică (136). Înainte de a se institui tratamentul antiviral sau imunosupresiv<br />
trebuie apreciat corect gradul de distrugere inf<strong>la</strong>matorie glomeru<strong>la</strong>ră prin biopsie renală,<br />
deoarece există şi cauze non-inf<strong>la</strong>matorii de afectare renală (sindrom hepato-renal <strong>la</strong> cei<br />
cu ciroză hepatică).<br />
În glomerulonefrita membrano-proliferativă, tratamentele care s-au dovedit<br />
eficace au inclus agenţi antivirali <strong>în</strong> monoterapie sau <strong>în</strong> regimuri combinate. (136, 137).<br />
Cel mai frecvent s-a utilizat IFN alfa <strong>în</strong> monoterapie, care a scăzut gradul proteinuriei şi<br />
ameliorarea funcţiei renale. Yamabe et al (138) a propus o doză de 10 milioane unităţi<br />
zilnic timp de 2 săptămâni, urmat de 10 MIU <strong>la</strong> două zile, pentru următoarele 6<br />
săptămâni.<br />
Nu trebuie neglijat tratamentul simptomatic de tipul inhibitorilor enzimei de<br />
conversie a angiotensinei şi/sau antagoniştilor receptorilor de angiotensină, care trebuie<br />
să acompanieze <strong>în</strong>totdeauna tratamentul antiviral sau pe cel imunosupresor. (152, 153,<br />
154, 155).<br />
2.6. Afectarea neurologică<br />
Neuropatia periferică<br />
Neuropatia periferică asociată HCV <strong>cronice</strong> pare să nu răspundă <strong>la</strong> monoterapia<br />
cu IFN alfa, fiind citate cazuri de agravare a suferinţei neurologice, <strong>în</strong> ciuda ameliorării<br />
bolii hepatice de bază. (155, 156, 157). Studii recente au arătat răspunsul neurologic <strong>la</strong><br />
diverse regimuri terapeutice, inclusiv antivirale şi agenţi imunosupresivi (158, 159, 160).<br />
Din 30 cazuri de NP tratate cu IFN alfa, jumătate nu au răspuns <strong>la</strong> terapie, <strong>în</strong> timp ce<br />
combinarea IFN cu corticoizi sau imunosupresive nu au arătat ameliorare <strong>la</strong> 3 pacienţi.<br />
Cele mai bune rezultate au fost <strong>la</strong> adăugarea p<strong>la</strong>smaferezei ca mijloc terapeutic.<br />
Stabilizarea spontană a suferinţei neurologice a fost observată <strong>la</strong> alţi trei pacienţi. (155),<br />
ca şi <strong>la</strong> cei trataţi cu IFN plus ribavirin. Asadar, ca primă opţiune terapeutică ar trebui<br />
considerată combinarea IFN plus ribavirin sau cu corticoizi, <strong>în</strong> formele uşoare şi medii de<br />
afectare neurologică, <strong>în</strong> timp ce p<strong>la</strong>smafereza şi imunoglobulinele intravenoase ar trebui<br />
păstrate ca soluţie de rezervă pentru cazurile refractare. (155, 157).
Afectarea cerebrală<br />
Multe din studiile disponibile raportează o asociere semnificativă <strong>în</strong>tre hepatita<br />
cronică VHC şi scăderea calităţii vieţii independent de afectarea hepatică de bază.<br />
Prevalenţa unor <strong>manifestări</strong> cum ar fi obosea<strong>la</strong> marcată, depresia şi anxietatea este<br />
explicată de diagnosticul <strong>în</strong> sine al bolii hepatice, de medicaţie, dar şi de tropismul<br />
cerebral al VHC. Astfel, unele dintre aceste semne şi simptome neurologice sau<br />
psihiatrice nu pot fi explicate de terapie şi nici de evoluţia naturală a bolii, susţinând<br />
implicarea directă a virusului hepatitic C <strong>la</strong> nivel cerebral <strong>în</strong> dec<strong>la</strong>nşarea şi evoluţia lor.<br />
Recent, unii autori au detectat secvenţe genetice virale <strong>în</strong> ţesutul cerebral <strong>la</strong> pacienţii<br />
infectaţi cronic, chiar <strong>în</strong> absenţa afectării hepatice avansate, ceea ce <strong>în</strong>tăreşte ideea unei<br />
acţiuni directe a VHC <strong>la</strong> acest nivel.<br />
2.7. Afectarea pulmonară<br />
Există puţine date privind tratamentul alveolitei <strong>la</strong> pacienţii cu HCV, <strong>în</strong>să<br />
severitatea bolii dictează agresivitatea terapiei, <strong>în</strong> principal cu agenţi antivirali şi<br />
imunosupresive sau p<strong>la</strong>smafereză, <strong>în</strong> combinaţie sau separat (164, 165). Asocierea IFN<br />
alfa cu ciclofosfamida sau cu pulsaţii de metil-prednisolon au ameliorat infiltratele<br />
alveo<strong>la</strong>re, <strong>în</strong>să nu au avut efect <strong>în</strong> managementul bolii hepatice de bază.<br />
2.8. Afectarea mucoaselor<br />
Sindromul sicca este frecvent <strong>la</strong> cei cu infecţie cronică cu HCV, predominanţa<br />
xerostomiei fiind de 18%, iar a xeroftalmiei de 15 % (166). Managementul acestor<br />
afectări ale mucoaselor cuprinde suplimentarea fluidelor orale sau ocu<strong>la</strong>re, sfaturi<br />
practice pentru pacienţi privind simptomele şi tratamentul acestora, precum şi o<br />
co<strong>la</strong>borare multidisciplinară (ORL, odontologie, ginecologie, oftalmologie,<br />
dermatologie). Aşadar, aceste cazuri beneficiază, <strong>în</strong> principal, de un tratament<br />
simptomatic.<br />
2.9. Afectarea tiroidiană<br />
Tiroidita Hashimoto sau apariţia izo<strong>la</strong>tă a autoanticorpilor anti-tireoperoxidază<br />
(ATPO) par a fi mai frecvente <strong>în</strong> cadrul infecţiei cu HCV decât <strong>în</strong> cea cu HBV, titrurile<br />
crescute de ATPO fiind demonstrate <strong>în</strong> principal <strong>la</strong> femei. Mai mult, <strong>la</strong> pacienţii cu<br />
tiroidită Hashimoto s-a raportat o prevalenţă mai mare a anticorpilor anti-HCV decât <strong>la</strong><br />
cei cu alte afecţiuni tiroidiene, sugerându- se un rol dec<strong>la</strong>nşator al HCV pentru boa<strong>la</strong><br />
tiroidiană autoimună. Cum proteinele HCV pot include secvenţe aminoacidice omoloage<br />
celor din antigenele tiroidiene, pacienţii infectaţi cu HCV ar putea dezvolta o<br />
predispoziţie pentru reacţii autoimune printr-un mecanism de mimetism molecu<strong>la</strong>r, cu<br />
toate că nu a fost descrisă o reactivitate <strong>în</strong>crucişată <strong>în</strong>tre antigenele tiroidiene şi anticorpii<br />
HCV. Există autori care consideră că răspunsul autoimun tiroidian ar putea fi determinat<br />
de localizarea intratiroidiană a HCV, dar acest lucru rămâne să fie confirmat.
Cu toate că cea mai probabilă explicaţie a afecţiunilor tiroidiene induse de IFN<br />
rămâne dezechilibrul autoimun, se presupune existenţa unui efect inhibitor direct al IFN<br />
asupra celulei tiroidiene, concretizat <strong>la</strong> pacienţii ce dezvoltă hipotiroidism fără<br />
autoimunitate. A fost descris efectul IFN alfa de a inhiba captarea iodului şi secreţia<br />
tiroxinei, atât in vivo, cât şi pe culturi de celule umane. (177).<br />
2.10. Diabetul zaharat<br />
VHC se asociază cu diabetul zaharat, frecvenţa bolii metabolice fiind semnificativ<br />
mai mare <strong>la</strong> bolnavii VHC-pozitivi, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Se estimează că<br />
72,3% din pacienţii diabetici VHC pozitivi prezintă anomalii ale testelor funcţionale<br />
hepatice (178).<br />
Nu se cunoaşte mecanismul intrinsec al legăturii dintre VHC şi diabetul zaharat,<br />
fiind posibilă alterarea metabolismului glucidic <strong>în</strong> cadrul bolii hepatice <strong>cronice</strong>, apariţia<br />
răspunsului autoimun dirijat împotriva pancreasului sau lezarea directă a celulelor beta<br />
pancreatice de către VHC. Diabetul zaharat este depistat <strong>la</strong> 21% din subiecţii infectaţi cu<br />
VHC comparativ cu 12% din subiecţii cu HC VHB. Genotipul 2a a fost observat <strong>la</strong> 29%<br />
din cazurile ARN-VHC pozitive, considerându-se că este mai posibil ca VHC, <strong>în</strong> special<br />
genotipul 2a, să reprezinte un factor adiţional pentru dezvoltarea diabetului zaharat, decât<br />
ca anomalia glucidică să fie rezultatul bolii hepatice. Deoarece diabetul zaharat se<br />
asociază <strong>în</strong> special cu HC VHC şi mai puţin cu HC VHB, iar VHC este core<strong>la</strong>t cu<br />
<strong>manifestări</strong> de tip imun, se sugerează că o distrugere autoimună a pancreasului endocrin<br />
poate fi secundară antigenelor VHC sau complexelor imune induse de infecţia VHC. O<br />
problemă deosebită o reprezintă terapia antivirală <strong>în</strong> HC VHC asociată diabetului zaharat,<br />
deoarece interferonul poate induce dezvoltarea anticorpilor antiinsulină. Tratamentul cu<br />
interferon, <strong>în</strong> <strong>hepatitele</strong> <strong>cronice</strong> virale, <strong>la</strong> indivizii predispuşi genetic, poate induce<br />
apariţia diabetului zaharat prin favorizarea expresiei antigenelor sistemului major de<br />
histocompatibilitate MHCI de <strong>la</strong> nivelul celulelor pancreatice şi prin proces inf<strong>la</strong>mator<br />
autoimun, insulinodependenţa fiind <strong>în</strong> funcţie de gradul şi amploarea distrucţiei insu<strong>la</strong>re.<br />
(178, 179).<br />
2.11. Insuficienţa GH<br />
Legătura dintre infecţia VHC, insuficienţa hormonului de creştere(GH) şi<br />
scăderea factorului de creştere insulin-like (IGF-1) trebuie investigate <strong>în</strong> continuare.<br />
Reducerea secreţiei GH poate fi datorată unui efect inhibitor direct al infecţiei VHC <strong>la</strong><br />
nivelul hipofizei (180).<br />
2.12. Manifestările cardiace<br />
Sunt miocardita, cardiomiopatia di<strong>la</strong>tativă şi cardiomiopatia hipertrofică. Studiile<br />
efectuate mai ales de autorii japonezi relevă o incidenţă a anticorpilor anti- VHC de 6,3%<br />
<strong>în</strong> cardiomiopatia di<strong>la</strong>tativă, de 10,6% <strong>în</strong> cardiomiopatia hipertrofică şi de numai 2,4% <strong>la</strong><br />
lotul martor (181, 182). Examinându- se prezenţa ARN-VHC <strong>în</strong> miocard pe o serie de<br />
necropsii, se constată ca el este prezent <strong>la</strong> 11,5% cardiomiopatii di<strong>la</strong>tative, 26%
cardiomiopatii hipertrofice şi 33,3% miocardite (181, 182). Toate aceste observaţii susţin<br />
o posibilă legatură cauzală <strong>în</strong>tre aceste boli cardiace cu etiologie incertă şi infecţia cu<br />
VHC. Printre bolnavii cu cardiomiopatie hipertrofică, hepatita cronică VHC se asociaza<br />
cel mai frecvent cu forma de hipertrofie apicală, fără a exista o explicaţie p<strong>la</strong>uzibilă a<br />
acestui fenomen (183). De asemenea, se citează asocierea, mai rară, a VHC cu forme de<br />
cardiomiopatie aritmogenica a ventriculului drept. Observaţii asupra bolnavilor cu<br />
hepatită cronică cu VHC, care asociază leziuni miocardice şi sunt trataţi cu interferon,<br />
demonstrează o ameliorare a scorului acestor leziuni după terapia antivirală (183).<br />
2.13. Vasculita sistemică<br />
Cea mai frecventă formă <strong>la</strong> pacienţii cu HCV este vasculita crioglobulinemică,<br />
care afectează <strong>în</strong> principal vasele mici. (152). Din punct de vedere clinic, <strong>manifestări</strong>le<br />
pot varia, de <strong>la</strong> afectarea cutanată uşoară de tip urticarie sau purpură şi artralgii, până <strong>la</strong><br />
afectarea organică severă (renală, neurologică, gastrointestinală).<br />
Monoterapia cu IFN alfa <strong>în</strong> doze standard a rezultat <strong>în</strong>tr-o rată de răspuns care a<br />
variat de <strong>la</strong> 53 <strong>la</strong> 100% din pacienţii cu HCV cronică şi crioglobulinemie tip II <strong>în</strong> formă<br />
uşoară (152, 156). Afectarea severă, de tip renal sau neurologic, a fost, de multe ori,<br />
refractară <strong>la</strong> tratament, <strong>în</strong> ciuda scăderii viremiei ca răspuns virusologic susţinut. Aşadar,<br />
au fost utilizate doze mai mari de IFN alfa (3 MU/zi, 3 luni, apoi 3 MU de 3 ori pe<br />
săptămână timp de alte 9 luni), care au arătat îmbunătăţirea sau dispariţia <strong>manifestări</strong>lor<br />
vasculitice, scăderea viremiei şi ale anticorpilor anti-HCV. S-a observat, de asemeni, că<br />
ameliorarea <strong>manifestări</strong>lor de tip crioglobulinemic a fost asociată cu dispariţia ARN-<br />
VHC din ser. (152). Din păcate, <strong>în</strong> multe cazuri, <strong>în</strong>cetarea tratamentului a dus <strong>la</strong><br />
reapariţia <strong>manifestări</strong>lor iniţiale. Casato et al (184) a arătat că nivelul scăzut al viremiei şi<br />
genotipul 2/3 sunt asociate cu un răapuns mai bun <strong>la</strong> tratament, astfel că utilizarea zilnică<br />
a IFN alfa ar trebui reconsiderată şi inclusă <strong>în</strong> protocoalele de tratament.<br />
2.14. Manifestări hematologice<br />
Anemia ap<strong>la</strong>stică.<br />
Este evidenţiată <strong>la</strong> 16% din cazurile cu HC VHC. Aproximativ 0,3-0,5% din<br />
cazurile de anemie ap<strong>la</strong>stică apar după o hepatită virală, de obicei cu VHC. La 2% din<br />
bolnavii cu infecţie cronică cu VHC, se constata prezenţa anemiei ap<strong>la</strong>stice, care are o<br />
serie de trăsături particu<strong>la</strong>re: majoritatea pacientilor sunt barbaţi tineri sau adolescenţi;<br />
semnele de ap<strong>la</strong>zie medu<strong>la</strong>ră apar dupa cca 2 luni de <strong>la</strong> episodul acut; prognosticul este <strong>în</strong><br />
general nefavorabil. Se estimează că 25% din pacienţii cu anemie ap<strong>la</strong>stică au alterări<br />
funcţionale hepatice <strong>în</strong> momentul diagnosticului, reflectând existenţa unor infecţii<br />
subclinice. Este posibil ca VHC să interfereze cu funcţia de autoperpetuare a celulelor<br />
stem, prin scăderea numărului de limfocite T, creşterea proporţiei de limfocite T<br />
supresoare sau activarea limfocitelor, cu producerea de gamma-interferon, care deprimă<br />
hematopoieza. La unii pacienţi cu anemie ap<strong>la</strong>stică post hepatită acută, s-a evidenţiat<br />
antigenul de histocompatibilitate HLA B8, asociat de asemenea cu hepatita autoimună<br />
(188). Datele existente sugerează că este posibil ca <strong>în</strong> patogeneza anemiei ap<strong>la</strong>stice<br />
asociată infecţiei cu VHC să intervină un mecanism mediat imunologic, fiind mai puţin
probabil ca afecţiunea hematologică să fie determinată de o afecţiune directă citotoxică a<br />
VHC asupra celulelor hematopoietice. Totuşi, studiile sunt insuficiente pentru a putea<br />
demonstra această asociere (189).<br />
Purpura trombocitopenică<br />
Se asociază cu VHC <strong>în</strong>tr-un număr redus de cazuri. Evoluţia este <strong>în</strong> mod<br />
caracteristic nefavorabilă. Evidenţierea ARN VHC <strong>la</strong> nivelul trombocitelor <strong>în</strong> cazurile de<br />
HC VHC cu trombocitopenie sugerează că particulele virale legate sau adsorbite pe<br />
p<strong>la</strong>chete pot fi responsabile pentru apariţia trombocitopeniei (190).<br />
Nu exista un consens privind tratamentul optim al trombocitopeniei asociate<br />
VHC. Alături de abordarile terapeutice c<strong>la</strong>sice precum corticosteroizii, imunoglobulinele<br />
intravenoase şi splenectomia, tratamentul antiviral constituie următoarea opţiune. Cu<br />
toate acestea se recomandă atenţie <strong>la</strong> pacienţii trombocitopenici trataţi cu PEG-IFN şi<br />
ribavirină deoarece agravarea semnificativă a trombocitopeniei VHC (număr de<br />
trombocite sub 50 x 103/uL) se poate insta<strong>la</strong> <strong>în</strong> timpul tratamentului. Elthrombopag, un<br />
nou agonist, activ, al receptorului trombopoietinei cu administrare orală ar putea fi folosit<br />
<strong>în</strong> viitor <strong>la</strong> pacientii trombocitopenici infectaţi VHC. Administrarea de elthrombopag,<br />
<strong>în</strong>aintea şi pe perioada tratamentului antiviral <strong>la</strong> pacienţii cu ciroză VHC şi<br />
trombocitopenie conduce <strong>la</strong> o creştere susţinută a numărului de trombocite <strong>în</strong> felul acesta<br />
fiind permisă iniţierea şi/sau continuarea terapiei antivirale. O abordare terapeutică<br />
promiţătoare ce trebuie luată <strong>în</strong> considerare <strong>în</strong> special <strong>în</strong> trombocitopenia asociata VHC şi<br />
<strong>în</strong> cazurile de boală refractară sau care se agravează pe perioada terapiei antivirale pare să<br />
fie rituximab (191, 192).<br />
Sindromul antifosfolipidic<br />
Sindromul antifosfolipidic este definit ca asocierea de fenomene trombotice<br />
arteriale sau venoase, trombocitopenie şi prezenţa de anticorpi antifosfolipidici sau lupus<br />
anticoagu<strong>la</strong>nt. Infecţia cronică cu VHC nu se asociază decât cu prezenţa anticorpilor<br />
antifosfolipidici, prezenţa sindromului antifosfolipidic determinat de VHC fiind<br />
considerată excepţională (199, 200).<br />
3. Manifestările <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> hepatita cronică cu VHB<br />
Patogenia <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> HVB nu este certă, <strong>în</strong>să a fost luat <strong>în</strong><br />
discuţie factorul autoimun, având <strong>în</strong> vedere existenţa autoanticorpilor circu<strong>la</strong>nţi şi diverse<br />
tulburări ale mecanismelor imunologice. Sindroamele asociate cu HVB contribuie<br />
semnificativ <strong>la</strong> creşterea morbidităţii şi mortalităţii pacienţilor.(1).<br />
3.1. Poliarterita nodoasă (PAN)<br />
Este una dintre <strong>manifestări</strong>le severe asociate HVB, iniţial descrisă <strong>în</strong> 1970 de<br />
către Gocke şi Trepo, care apare cu o prevalenţă de 1-5% dintre pacienţi. Pe de altă parte,<br />
<strong>la</strong> pacienţii cu PAN se identifică AgHBs pozitiv <strong>în</strong> 40-50% din cazuri. Această asociere a
fost citată mai ales <strong>în</strong> America de Nord şi Europa, unde HVB cronică este contractată <strong>la</strong><br />
vârsta adultă (201, 202).<br />
Afectarea iniţială comportă hipertensiune sistemică, eozinofilie, dureri<br />
abdominale, rash, poliartrită, poliartralgii şi scădere ponderală, eventual cu invadarea<br />
ulterioară a rinichilor, a tractului gastrointestinal, a pielii şi a sistemului nervos central şi<br />
periferic. De cele mai multe ori, PAN evoluează prin afectarea multiplă de organ (203).<br />
Simptomele gastrointestinale cuprind dureri abdominale şi diaree, cele dermatologice<br />
incluzând noduli dureroşi subcutanaţi pe extremităţi, livedo reticu<strong>la</strong>ris şi ulceraţii, uneori<br />
chiar gangrene.<br />
Patogenia PAN asociată HVB este atribuită complexelor imune circu<strong>la</strong>nte (CIC),<br />
formate din Ag HBs şi complement, <strong>în</strong>să nu este certă. Procesul imunologic responsabil<br />
de dec<strong>la</strong>nşarea PAN debutează, de regulă, <strong>la</strong> 6 luni de <strong>la</strong> infecţia HVB, <strong>în</strong> sprijinul acestei<br />
afirmaţii venind evidenţierea anticorpilor de tip ANCA <strong>în</strong> serul pacienţilor cu HVB. De<br />
asemeni, nivelul complementului este scăzut, iar CIC formate din depozitele de AgHBs,<br />
imunoglobuline şi complement au fost evidenţiate <strong>în</strong> <strong>la</strong>mina arterelor afectate. Se citează<br />
asocierea severităţii bolii cu nivelul complementului seric, astfel că monitorizarea<br />
nivelului complementului poate constitui un ghid util <strong>în</strong> aprecierea severităţii bolii şi a<br />
eficacităţii tratamentului (204).<br />
3.2. Glomerulonefrita<br />
Sindromul renal <strong>în</strong> HVB apare <strong>în</strong> special <strong>la</strong> copii de sex masculin, <strong>în</strong> zonele<br />
endemice pentru HVB, cu funcţie renală normală, şi poate fi spontan reversibil <strong>în</strong> 60%<br />
din cazuri. Depozitele de CIC <strong>în</strong> rinichi au fost evidenţiate <strong>la</strong> pacienţii cu HVB, <strong>în</strong><br />
absenţa afectării renale evidente. De cele mai multe ori, sindromul nefrotic este<br />
manifestarea de bază <strong>la</strong> aceşti bolnavi, <strong>în</strong> special <strong>la</strong> <strong>copil</strong>ul cu glomerulonefrită<br />
membranoasă, cu progresie rară spre insuficienţă renală.<br />
Patogenia este susţinută de evidenţierea CIC formate din AgHbs, AgHbe şi AgHbc <strong>în</strong><br />
membrana bazală glomeru<strong>la</strong>ră, iar diagnosticul se pune pe baza serologiei pozitive pentru<br />
HVB <strong>în</strong> prezenţa depozitelor glomeru<strong>la</strong>re mai sus menţionate <strong>la</strong> biopsia renală. De<br />
asemeni, nivelurile de C3 şi C4 serice sunt scăzute, datorită activării cascadei<br />
complementului.<br />
Există mai multe tipuri de GN, cele mai frecvente fiind GN membranoasă (GNM)<br />
<strong>la</strong> <strong>copil</strong> şi GN membrano-proliferativă (GNMP) <strong>la</strong> adult. GNMP se asociază cu depozite<br />
parietale de AgHbs <strong>în</strong> mesangiu şi capi<strong>la</strong>re, cu determinism patogenetic datorat CIC<br />
formate din AgHbs, imunoglobuline şi complement. La această situaţie contribuie şi<br />
persistenţa infecţiei viral, care favorizează formarea şi depunerea CIC.<br />
Tratamentul cu corticosteroizi sau agenţi imunosupresivi rămâne subiect de<br />
controversă pentru autori, fiind citate remisii ale bolii mai ales <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, <strong>în</strong>să cu agravarea<br />
simptomelor <strong>la</strong> unii adulţi. (207).<br />
Terapia antivirală cu IFN alfa a determinat răspuns favorabil pentru GNM, mai<br />
mult decât <strong>în</strong> cazul GNMP, cu clearance-ul markerilor de replicare virală concomitent cu<br />
îmbunătăţirea funcţiei renale (208). Eficacitatea <strong>la</strong>mivudinei <strong>în</strong> tratamentul GNM, cu<br />
regresia proteinuriei şi a sindromului nefrotic şi normalizarea transaminazelor, uneori cu<br />
scăderea concomitentă a viremiei a fost raportată de unii autori, <strong>în</strong>să rezultatele trebuie<br />
susţinute de studii ulterioare. (209).
3.3. Boa<strong>la</strong> serului (sindromul artrită-dermatită)<br />
Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin poliartralgii sau artrite cu edem<br />
articu<strong>la</strong>r, simi<strong>la</strong>r artritei reumatoride. Artritele sunt simetrice, generalizate, <strong>la</strong> articu<strong>la</strong>ţiile<br />
mici ale membrelor, <strong>în</strong>să pot fi şi asimetrice şi monoarticu<strong>la</strong>re. Leziunile sunt nonerozive<br />
şi nu compromit funcţionalitatea articu<strong>la</strong>ţiei.<br />
Manifestările cutanate sunt variabile, de <strong>la</strong> erupţii discrete până <strong>la</strong> rash, putând să<br />
apară <strong>la</strong> mai mult de 50% din pacienţii care prezintă şi <strong>manifestări</strong> articu<strong>la</strong>re (210).<br />
Leziunile pot fi macu<strong>la</strong>re, maculo-papu<strong>la</strong>re, purpurice sau peteşiale, uneori putând<br />
coexista cu eritem multiform sau dermatite licheniforme. Biopsierea acestor leziuni a<br />
arătat vasculită cutanată cu imunoglobuline, complement şi AgHbs <strong>în</strong> pereţii vaselor.<br />
În ser există hipocomplementemie, iar histopatologic, urticaria leucotoxică se<br />
asociază cu infiltrat perivascu<strong>la</strong>r cu PMN, edeme endoteliale şi dermice, ocluzie<br />
fibrinoidă şi hemoragii. (210). Foarte rar apare proteinuria sau hematuria, afectarea renală<br />
fiind demonstrată prin imunofluorescenţă, care pune <strong>în</strong> evidenţă complexele imune.<br />
Ocazional se pot asocia, <strong>în</strong> proporţii variabile, febra şi angioedemul. Acest sindrom<br />
durează, <strong>în</strong> mod specific, câteva zile sau luni şi dispare brusc <strong>la</strong> insta<strong>la</strong>rea tabloului de<br />
hepatită cronică, fără recurenţe, astfel că tratamentul specific nu este necesar.<br />
3.4. Crioglobulinemia mixtă esenţială (CME)<br />
Asocierea CME cu HVB cronică este controversată, crioproteinele fiind<br />
identificate <strong>în</strong> serul acestor pacienţi cu o frecvenţă variabilă (15-74%) (211). Sursa<br />
crioglobulinelor este o dezordine imună <strong>în</strong> care precipită, <strong>la</strong> temperatură scăzută, IgG,<br />
IgM, ocazional IgA şi complement. (211). Clinic, sindromul se caracterizează prin triada<br />
artrită, purpură şi slăbiciune muscu<strong>la</strong>ră, urmate, uneori, de afectare renală, pulmonară,<br />
sau vasculită generalizată. Afectarea renală semnează prognosticul pacientului. În<br />
general, tratamentul HVB duce <strong>la</strong> rezoluţia clinico-biologică a CME, IFN alfa şi<br />
<strong>la</strong>mivudina fiind agenţii antivirali cel mai frecvent utilizaţi. (211, 212).<br />
3.5. Manifestări dermatologice<br />
Cuprind un spectru <strong>la</strong>rg de afecţiuni, printre care purpura palpabilă (vasculită<br />
necrotizantă a vaselor mici), şi acrodermatita papu<strong>la</strong>ră a <strong>copil</strong>ului (sdr. Gianotti-Crosti),<br />
un infiltrat perivascu<strong>la</strong>r limfo-fagocitar cu edem uşor, manifestat prin erupţie facială şi <strong>la</strong><br />
nivelul extremităţilor, limfadenopatie şi hepatită non-icterică, asociat prezenţei AgHbs.<br />
(213, 214).<br />
3.6. Manifestările articu<strong>la</strong>re<br />
Artrita subsecventă infecţiei virale poate persista un timp nedefinit, <strong>în</strong>să fără<br />
distrucţie articu<strong>la</strong>ră (215). De cele mai multe ori, <strong>manifestări</strong>le dispar după tratamentul<br />
antiviral cu IFN alfa timp de 14 săptămâni, <strong>în</strong> paralel cu clearance-ul markerilor de<br />
activitate virală. Histologic, s-au evidenţiat depozite sinoviale de AgHbs, imunoglobuline
şi complement, dar şi crioprecipitate cu IgM, IgG, IgA, C3, C4 şi C5. (213). Tratamentul<br />
cu antagonişti de TNF alfa a fost analizat <strong>în</strong> diverse studii (216).<br />
3.7. Manifestări neurologice<br />
Neuropatia periferică şi sdr. Guil<strong>la</strong>in-Barre sunt cele mai frecvente <strong>manifestări</strong><br />
neurologice <strong>la</strong> pacienţii cu HVB cronică, mai ales ca urmare a vaccinării. Autorii<br />
raportează aceste evenimente cu diverse frecvenţe, <strong>în</strong>să nu s-a demonstrat legătura certă<br />
de cauzalitate dintre imunizarea pentru HVB şi <strong>manifestări</strong>le neurologice (217, 218).<br />
PATOLOGIA ASOCIATĂ MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE<br />
ÎN HEPATITA CRONICĂ LA COPIL<br />
După cum am enunţat anterior, <strong>în</strong> cadrul suferinţei hepatice <strong>cronice</strong> de etiologie<br />
virală, autoimună sau metabolică, trebuie integrate şi <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong>, asupra<br />
cărora unii autori au enunţat principii terapeutice diverse, susţinute de studiile din<br />
literatura de specialitate. Este adevărat că tratamentul trebuie individualizat, <strong>în</strong> funcţie de<br />
particu<strong>la</strong>rităţile pacientului şi ale bolii, mai ales <strong>în</strong> cazul hepatitei <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, care<br />
poate avea o evoluţie distinctă de <strong>la</strong> un bolnav <strong>la</strong> altul. Pe lângă <strong>manifestări</strong>le<br />
<strong>extrahepatice</strong> enunţate <strong>în</strong> literatură, anumite comorbidităţi (care nu pot fi <strong>în</strong>cadrate <strong>în</strong><br />
acest grup) trebuie avute <strong>în</strong> vedere atunci când se instituie tratamentul specific, antiviral<br />
sau corticosteroid. Patologia asociată este un element important <strong>în</strong> evaluarea bolii, atât <strong>în</strong><br />
ceea ce priveşte evoluţia pacientului care urmează sau a urmat un anumit tratament, cât şi<br />
<strong>în</strong> estimarea necesităţii instituirii unei anumite terapii sau <strong>în</strong> ceea ce priveşte<br />
oportunitatea modificării liniei terapeutice. Unele din aceste afecţiuni apar independent<br />
de existenţa suferinţei hepatice de bază, <strong>în</strong>să pot influenţa starea clinică a pacientului,<br />
unele date biologice, precum şi calitatea vieţii, astfel <strong>în</strong>cât se impune investigarea,<br />
tratarea şi urmărirea lor pe termen lung.<br />
1. Gastrita şi esofagita cronică<br />
Se ştie că funcţia hepatică normală are un rol important <strong>în</strong> reg<strong>la</strong>rea secreţiei gastrice şi<br />
<strong>în</strong> menţinerea troficităţii mucoasei gastro-duodenale. În cazul hepatopatiilor <strong>cronice</strong>, prin<br />
alterarea acestor funcţii, ar fi posibilă apariţia gastritei, duodenitei sau ulcerului gastroduodenal.<br />
Se constată frecvent o scădere a valorilor acidităţii gastrice, precum şi o<br />
tulburare a dinamicii gastrice, caracterizată prin absenţa contracţiilor sau prin apariţia lor<br />
tardivă. Secreţia gastrică este, <strong>în</strong> general, normală <strong>în</strong> hepatita cronică şi se reduce<br />
progresiv pe măsură ce afectarea hepatică se agravează. Infecţia cu Helicobacter pylori<br />
este un factor predictiv important pentru gastropatie, mai ales <strong>în</strong> cazul asocierii cu<br />
hipertensiunea portală sau cu hemoragia digestivă superioară.<br />
S-a observat că tratamentul gastritei (cu sau fără prezenţa H.pylori) a ameliorat<br />
citoliza hepatică <strong>în</strong>registrată concomitent <strong>la</strong> cei mai mulţi din pacienţi De remarcat este<br />
faptul că existenţa gastritei sau esofagitei nu se corelează cu durata bolii sau cu tipul de<br />
tratament antiviral urmat, fibroscopia digestivă superioară fiind efectuată <strong>la</strong> aceşti
pacienţi datorită acuzelor subiective de tip anorexie, dureri epigastrice, pirozis. Astfel,<br />
dintre pacienţii diagnosticaţi, doar <strong>la</strong> unii dintre aceştia se poate core<strong>la</strong> prezenţa gastritei<br />
şi a sindromului dispeptic cu tratamentul antiviral efectuat anterior cu Interferon alfa,<br />
respectiv cu Lamivudină.<br />
2. Obezitatea şi steatoza hepatică<br />
Obezitatea <strong>la</strong> <strong>copil</strong> este, din păcate, o realitate a societăţii, atât datorită unor cauze<br />
alimentare (exces de făinoase, dulciuri, alimente tip fast-food), cât şi unor afecţiuni<br />
metabolice sau psihice <strong>cronice</strong>, acestea din urmă fiind dificil de diagnosticat şi tratat.<br />
Privind tratamentul specific al hepatitei <strong>cronice</strong>, cu antivirale de tipul Interferonului, pot<br />
apărea situaţii <strong>în</strong> care curba ponderală se modifică, <strong>în</strong> sensul crescător sau descrescător.<br />
În literatura de specialitate nu s-a citat o legătură evidentă <strong>în</strong>tre excesul ponderal sau<br />
obezitate şi hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, <strong>în</strong>să uneori se pot stabili core<strong>la</strong>ţii ale creşterii curbei<br />
ponderale prin <strong>manifestări</strong> de tip bulimic (acestea putând apărea <strong>în</strong> urma tratamentului<br />
specific antiviral). Cu toate acestea, s-a remarcat o evoluţie favorabilă a obezităţii, cu<br />
scăderea curbei ponderale şi a indicelui de masă corporală <strong>la</strong> unii pacienţi care au primit<br />
tratament antiviral cu Interferon alfa, <strong>în</strong> unele cazuri scăderea <strong>în</strong> greutate corelându-se şi<br />
cu scăderea gradului de steatoză hepatică dece<strong>la</strong>tă ecografic.<br />
Semnalizarea celu<strong>la</strong>ră a Interferonului alfa este regu<strong>la</strong>rizată negativ de factori<br />
inhibitori, preintre care familia supresorilor semnalului citokinelor (SOCS). Efectele<br />
factorilor care ţin de gazdă, cum ar fi obezitatea, faţă de expresia acestor factori inhibitori<br />
<strong>la</strong> nivel hepatic a pacienţilor infectaţi cronic cu VHB şi VHC sunt, <strong>în</strong>să, necunoscute.<br />
Pentru a determina efectele obezităţii, ale rezistenţei <strong>la</strong> insulină şi ale steatozei hepatice<br />
asupra tratamentului antiviral cu IFN alfa, dar şi reciproc, s-au efectuat studii care, <strong>în</strong>să,<br />
nu sunt suficiente pentru a se putea formu<strong>la</strong> concluzii certe. Este bine cunoscut faptul că<br />
tratamentul cu IFN alfa contribuie <strong>la</strong> normalizarea sau scăderea IMC <strong>la</strong> pacienţii obezi,<br />
<strong>în</strong>să o legătură inversă de cauzalitate nu a putut fi stabilită. În acest sens este semnificativ<br />
studiul a 145 subiecţi cu HVC cronică, trataţi cu IFN-α or peginterferon alpha, <strong>în</strong><br />
monoterapie sau asociat cu Ribavirină. Într-o cohortă separată de 38 de pacienţi cu<br />
genotip 1 trataţi antiviral, Walsh et al au analizat expresia hepatocitară a ARNm prin<br />
PCR real time, fragmentele obţinute fiind tratate imunohistochimic pentru a determina<br />
prezenţa SOCS-3. Rezultatele arată non-responderi <strong>la</strong> tratament <strong>în</strong> rândul celor cu genotip<br />
1 sau 4 (55%) şi genotip 2 sau 3 (22%). Subiecţii obezi cu genotip 1 a prezentat valori<br />
mari ale ARNm şi SOCS-3. De asemeni, activitatea acestor inhibitori a fost asociată cu<br />
obezitatea şi cu non-responderii <strong>la</strong> terapie. În concluzie, <strong>la</strong> pacienţii cu HVC cronică,<br />
expresia crescută a factorilor inhibitori ai semnalului IFN alfa poate fi considerată un<br />
mecanism p<strong>la</strong>uzibil prin care obezitatea reduce răspunsul biologic <strong>la</strong> IFN-α. (219).<br />
3. Dislipidemiile<br />
Asocierea hepatitelor <strong>cronice</strong> cu diverse tipuri de dislipidemii este o realitate, nu<br />
numai pentru pacientul obez, <strong>la</strong> care ne aşteptăm să găsim hipercolesterolemii sau/şi<br />
hipertrigliceridemii, dar şi <strong>la</strong> <strong>copil</strong>ul normoponderal. Cauzele acestei asocieri sunt<br />
multiple, <strong>în</strong>să trebuie să avem <strong>în</strong> vedere, <strong>în</strong> primul rând, predispoziţia familială şi<br />
transmiterea genetică a unor forme de dislipidemii. În ace<strong>la</strong>şi timp, unele dislipidemii
sunt secundare hepatopatiilor <strong>cronice</strong>, astfel că se formează un cerc vicios <strong>în</strong> care<br />
tratamentul de primă intenţie a dezechilibrelor metabolice este de mare importanţă <strong>în</strong><br />
succesul terapiei antivirale (220).<br />
Prevalenţa dislipidemiei (<strong>în</strong> special, a hipertrigliceridemiei) <strong>la</strong> bolnavii cu hepatită<br />
cronică sub terapie antivirală poate fi pusă pe seama efectului exercitat de Interferon care,<br />
asemănător antiretroviralelor, produce scăderea limfocitelor CD4 pozitive, dar şi a IMC,<br />
a caracteristicilor individuale metabolice ale indivizilor, a coexistenţei sau preexistenţei<br />
unor stări patologice. Majoritatea studiilor recunosc inhibitorii proteazici ca fatori de risc<br />
<strong>în</strong> dezvoltarea dislipidemiilor, pe lângă alte mecanisme cum ar fi inhibarea lipoproteinlipazelor,<br />
inducerea rezistenţei <strong>la</strong> insulină sau tulburarea homeostaziei lipogeneză versus<br />
lipoliză cauzate de infecţia virală propriu-zisă. De asemeni, există dovezi care susţin<br />
efectul de stimu<strong>la</strong>re a lipodistrofiei şi a redistribuirii ţesutului adipos pe care îl au<br />
inhibitorii de revers-transcriptază non-nucleotidici <strong>la</strong> pacienţii naivi <strong>la</strong> inhibitori de<br />
protează. Având <strong>în</strong> vedere faptul că atât tratamentul antiretroviral, cât şi a celui antiviral<br />
al hepatitelor <strong>cronice</strong>, aceste efecte adverse trebuie monitorizate atent, putând constitui<br />
cauze serioase a scăderii complianţei <strong>la</strong> terapie, de <strong>în</strong>trerupere a tratamentului sau de<br />
reconsiderare a opţiunilor terapeutice.<br />
4. Colecistopatii<br />
Core<strong>la</strong>ţiile dintre hepatopatia cronică şi colecistopatie sunt cunoscute, iar<br />
frecvenţa cea mai mare o deţine litiaza biliară. Modificările de <strong>la</strong> nivel hepatic determină<br />
alterări ale funcţionalităţii şi structurii vezicale (dismorfii de tip cudură, diverticuli,<br />
septuri), care pot fi vizualizate ecografic şi care favorizează staza biliară şi formarea de<br />
calculi. Tulburările de tonus vezical <strong>la</strong> bolnavii cu hepatită cronică justifică frecvenţa<br />
mare a hiperkineziilor, explicate prin existenţa hipertoniei vezicu<strong>la</strong>r de fond şi prin<br />
frecvenţa dismorfiilor, care determină obstacole <strong>în</strong> calea evacuării vezicale. De asemeni,<br />
secreţia biliară are o cantitate scăzută de acizi biliari <strong>în</strong> hepatită, asfel explicându-se rolul<br />
benefic al administrării pe termen lung a acidului ursodeoxocolic <strong>la</strong> aceşti pacienţi, dar şi<br />
atenuarea sau dispariţia simptomelor <strong>la</strong> cei cu colecistopatii alitiazice.<br />
5. Osteopenia şi osteoporoza<br />
În ceea ce priveşte dece<strong>la</strong>rea osteodensitometrică a osteopeniei, de cele mai multe<br />
ori asociată cu spasmofilia hipocalcemică sau hipomagneziemică, pacienţii răspund<br />
favorabil <strong>la</strong> tratamentul cu suplimente minerale (calciu, zinc, vitamina D3, magneziu).<br />
Valorile osteodensitometrice scăzute pentru vârstă şi sex au fost observate, <strong>în</strong> special, <strong>la</strong><br />
cei care au urmat tratament antiviral (probabil şi datorită efectului antiproliferativ al<br />
preparatelor de Interferon şi Lamivudină), <strong>în</strong>să fără o core<strong>la</strong>ţie directă. Trebuie avut <strong>în</strong><br />
vedere şi faptul că scăderea valorilor calcemiei şi a fixării calciului <strong>în</strong> oase se pot datora<br />
şi altor stări, fiziologice sau patologice (perioada de creştere şi dezvoltare, adolescenţa,<br />
hiperparatiroidismul, insuficienţa renală), precum şi tratamentelor cu corticosteroizi (<strong>în</strong><br />
cazul hepatitei autoimune).
6. Colemia Gilbert<br />
Una din asocierile frecvente ale hepatitei <strong>cronice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong> este colemia familială<br />
Gilbert, care poate <strong>în</strong>soţi uneori şi <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> din sfera digestivă<br />
(respectiv hipercolesterolemia, steatoza hepatică, obezitatea). Sindromul Gilbert este o<br />
afecţiune caracterizată prin existenţa unor nivele crescute de bilirubină <strong>în</strong> sânge, o boală<br />
ereditară autosomal recesivă, gena implicată fiind asociată enzimei hepatice<br />
(glucuroniltransferaza) care are un rol important <strong>în</strong> metabolizarea bilirubinei libere <strong>în</strong><br />
ficat. Mutaţia genetică conduce <strong>la</strong> limitarea sintezei de enzimă hepatică, fapt ce<br />
contribuie <strong>la</strong> creşterea nivelului de bilirubină liberă <strong>în</strong> organism. Sindromul Gilbert este<br />
cel mai adesea depistat accidental prin efectuarea unui test de sânge care identifică<br />
nivelele ridicate de bilirubină, pe seama celei neconjugate. Pacienţii care au fost <strong>în</strong>cadraţi<br />
<strong>în</strong> această patologie nu au beneficiat de tratament inductor cu fenobarbital, <strong>în</strong>să au avut<br />
un răspuns bun <strong>la</strong> terapia cu acid ursodeoxicolic (Ursofalk).<br />
7. Urticaria şi angioedemul<br />
Urticaria acută este un simptom frecvent <strong>în</strong> perioada prodromică a infecţiilor cu<br />
virusuri hepatitice de tip A, B şi C, puţine cazuri fiind raportate <strong>în</strong>să privind asocierea cu<br />
ultimul tip de hepatită. Erupţiile apar ca o manifestare pre-icterică a hepatitei virale, fiind<br />
legate patogenic de depunerea unor complexe imune circu<strong>la</strong>nte <strong>la</strong> nivelul dermului şi<br />
fiind asociate frecvent din punct de vedere clinic cu artrite şi cefalee (triada Caroli). Cu<br />
toate acestea, nu s-a obiectivat o re<strong>la</strong>ţie de cauzalitate evidentă <strong>în</strong>tre apariţia urticariei şi<br />
infecţia virală hepatitică cronică. În cazul infecţiilor cu virusurile B şi C, sunt citate eupţii<br />
ca <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong>, <strong>în</strong>să acestea ţin, probabil, mai mult de vasculita subiacentă,<br />
decât de o urticarie propriu-zisă. (222). Mulţi pacienţi cu urticarie şi angioedem au fost<br />
diagnosticaţi cu HVB cronică, markerii infecţiei hepatitice fiind dece<strong>la</strong>ţi fortuit sau <strong>în</strong><br />
urma unor acuze subiective care au impus testarea. (223).<br />
Spre deosebire de aceştia, anticorpii anti-VHC sunt mai puţin frecvenţi <strong>în</strong> rândul<br />
celor diagnosticaţi cu urticarie şi/sau angioedem, conform studiilor existente <strong>în</strong> literatura<br />
de specialitate, astfel că nu se poate vorbi de o asociere semnificativă <strong>în</strong>tre cele două<br />
afecţiuni. Dacă testarea de rutină pentru HVC a pacienţilor cu predispoziţie pentru erupţii<br />
sau angioedem nu pare a fi eficientă, se impune căutarea markerilor virali pentru HVB<br />
cronică <strong>la</strong> aceştia.
PARTEA PERSONALĂ<br />
STUDIUL I. MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN HEPATITA<br />
CRONICĂ LA COPIL<br />
SCOPUL, MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE LUCRĂRII<br />
Am avut <strong>în</strong> vedere evaluarea <strong>în</strong> cazuistica inclusă <strong>în</strong> studiu, a existenţei, tipurilor de<br />
manifestare şi evoluţie <strong>în</strong> istoria naturală şi sub tratament, a <strong>manifestări</strong>lor<br />
<strong>extrahepatice</strong> <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, precum şi compararea cu datele din literatura de specialitate.<br />
Aşadar, am <strong>în</strong>cercat să surprindem momentul apariţiei acestor <strong>manifestări</strong><br />
<strong>extrahepatice</strong> (<strong>la</strong> debut, <strong>în</strong> evoluţia bolii, după tratamentul antiviral cu interferon,<br />
<strong>la</strong>mivudină, ribavirină) şi imunosupresive (corticoterapie şi alte medicaţii). De asemeni,<br />
rolul medicaţiei antivirale cu interferon <strong>în</strong> dec<strong>la</strong>nşarea, agravarea sau ameliorarea<br />
<strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> este citat de mulţi autori, astfel că am urmărit evoluţia<br />
pacienţilor şi din acest punct de vedere, pentru a putea deosebi MEH de eventuale efecte<br />
adverse ale tratamentului.<br />
Core<strong>la</strong>rea apariţiei şi evoluţiei <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> cu datele biologice<br />
(hematologice, biochimice, imunologice, imagistice) este o bună metodă predictivă <strong>în</strong><br />
aprecierea riscului de apariţie şi/sau de agravare a acestei patologii, <strong>în</strong>cât am inclus şi o<br />
analiză multivariantă pentru a evidenţia importanţa depistării şi tratării corecte a MEH.<br />
Există unele <strong>manifestări</strong> care nu sunt citate ca şi MEH (patologia asociată) şi<br />
care apar frecvent <strong>la</strong> pacienţii cu hepatită cronică, cu rol important <strong>în</strong> evoluţia acestora,<br />
deoarece pot agrava starea clinică, răspunsul <strong>la</strong> terapie, precum şi calitatea vieţii. Ne-am<br />
propus cuantificarea acestora, pentru a atrage atenţia asupra importanţei depistării<br />
precoce şi terapiei corecte.<br />
Ca şi complicaţie, am urmărit riscul evolutiv spre ciroză hepatică, <strong>în</strong>tr-un studiu <strong>la</strong><br />
pacientul pediatric cu hepatită cronică şi <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong>, <strong>în</strong> funcţie de vârstă,<br />
sex, genotip viral, comorbidităţi şi tratament.<br />
Având <strong>în</strong> vedere transmiterea verticală şi intrafamilială a hepatitelor <strong>cronice</strong><br />
virale, am urmărit dacă şi <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> au particu<strong>la</strong>rităţi de incidenţă, ca şi<br />
moment de apariţie şi evoluţie, <strong>în</strong> cadrul acestui tip de transmitere.<br />
Fiind cunoscut tropismul cerebral al VHC, dar şi afectarea psihică pe care o are<br />
pacientul tratat cu Interferon, am <strong>în</strong>cercat stabilirea profilului psihologic al pacienţilor<br />
eligibili pentru tratamentul cu IFN, astfel <strong>în</strong>cât introducerea terapiei antivirale să poată fi<br />
făcută cu garanţia unei complianţe bune <strong>la</strong> tratament, atât din partea familiei, cât mai ales<br />
din partea <strong>copil</strong>ului.<br />
Impactul asupra calităţii vieţii a afectării hepatice <strong>cronice</strong> cu <strong>manifestări</strong><br />
<strong>extrahepatice</strong> ar trebui cuantificat şi ameliorat <strong>la</strong> fiecare pacient, astfel că se impun<br />
metode specifice care să ajute <strong>în</strong> dece<strong>la</strong>rea inconvenientelor datorate bolii. În acest sens,<br />
am propus un chestionar standardizat care să fie aplicat tuturor pacienţilor, pentru a avea<br />
un punct de plecare direct <strong>în</strong> evaluarea stării clinico-emoţionale, şi, indirect, pentru<br />
cuantificarea răspunsului <strong>la</strong> terapie.
REZULTATE<br />
Analiza descriptivă a lotului de studiu<br />
Lotul de studiu a cuprins 239 copii cu hepatită cronică, diagnosticaţi şi<br />
dispensarizaţi <strong>în</strong> Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sfânta<br />
Maria” din Iaşi, <strong>în</strong> perioada 2005-2010.<br />
STABILIREA FRECVENŢEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE ÎN<br />
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL<br />
Distributia pe<br />
sexe<br />
Masculin,<br />
39.33%<br />
Feminin,<br />
60.67%<br />
Masculin Feminin<br />
Fig. 5.1.Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de sexul pacienţilor<br />
Mediul de<br />
provenienta<br />
Urban<br />
64.4%<br />
Rural<br />
35.6%<br />
Fig 5.2. Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de mediul de provenienţă al pacienţilor<br />
Rural<br />
Urban
Tabelul.5.III. Distribuţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de vârsta pacienţilor <strong>în</strong> lotul de studiu<br />
No. of obs.<br />
110<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
VÂRSTA [ani] Nr. cazuri %<br />
0
Asocierea de etiologii<br />
Studiul etiologiilor speciale evidenţiază prezenţa a 5 cazuri (2.09%) care au<br />
prezentat patologie asociată; astfel, 3 dintre cazuri prezentau atât hepatită cu virus B cât<br />
şi hepatită cu virus C, 1 caz prezenta hepatită cu virus B şi hepatită autoimună, iar 15<br />
cazuri au prezentat hepatita cu virus C şi hepatită cu citomegalovirus.<br />
Fig. 5.7. Repartiţia cazurilor cu etiologii speciale si asociate<br />
STABILIREA FRECVENŢEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE ÎN<br />
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL<br />
Tabelul 5.IX. Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de examenul clinic <strong>la</strong> internare<br />
Examen clinic <strong>la</strong> internare Nr. cazuri %<br />
Mialgii 65 27.20%<br />
Artralgii 55 23.01%<br />
Dureri abdominale 47 19.67%<br />
Splenomegalie 42 17.57%<br />
Depresie 27 11.30%<br />
Echimoze 20 8.37%<br />
Icter 12 5.02%<br />
Erupţii de tip urticarian 10 4.18%<br />
Total 239
Fig.5.10. Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> dece<strong>la</strong>te clinic<br />
Fig. 5.11.Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> dece<strong>la</strong>te biologic şi<br />
imagistic<br />
Tabelul. 5.XIV.Parametrii estimaţi <strong>în</strong> testarea asocierii transmiterii verticale asociate<br />
Chi-pătrat � 2<br />
p<br />
95% interval de <strong>în</strong>credere<br />
Pearson Chi-pătrat - � 2<br />
19.67 0.000762<br />
M-L corrected 18.23 0.000554<br />
Coeficient de core<strong>la</strong>ţie 0.6511 0.00091
(Spearman Rank R)<br />
Transmiterea pe verticală a dermatitei atopice şi a wheezing-ului asociate cu<br />
hepatita virală C şi B a fost demonstrată prin core<strong>la</strong>ţia semnificativă a cazurilor cu<br />
dermatită atopică <strong>în</strong> cazul prezenţei hepatitei C şi B (r=0.65, p=0.0009, 95%CI).<br />
Obezitate<br />
IMC<br />
24<br />
22<br />
20<br />
18<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
Indicele de masă corporală<br />
Tabelul 5.XXV. Asocierea obezităţii cu dislipidemiile<br />
18.8<br />
Virus B<br />
Cu dislipidemii Fără dislipidemii<br />
Nr. cazuri % Nr. cazuri %<br />
+ 11 68.75% 5 31.25%<br />
- 42 28% 108 72%<br />
Categ. Box & Whisker Plot: IMC - <strong>la</strong> internare<br />
F(5,233) = 8.2206, p = 0.00000;<br />
Kruskal-Wallis-H(5,239) = 33.2496, p = 0.00000<br />
18.3<br />
Virus C<br />
18.8 18.7<br />
Virus B+D<br />
Autoimuna<br />
Diagnostic <strong>la</strong> internare<br />
14.7<br />
13.4<br />
Metabolica<br />
Citomegalovirus<br />
Mean<br />
Mean±SE<br />
Mean±SD<br />
Fig..5.19. Valoarea medie a IMC <strong>în</strong> funcţie de diagnosticul <strong>la</strong> internare<br />
Tratament<br />
Tabelul 5. XXVIII. Tratamentul antiviral <strong>în</strong> hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong><br />
Tratament Nr. cazuri %<br />
Hepatoprotectoare 187 78.24%<br />
Interferon 25 10.46%<br />
Lamivudina 28 11.72%<br />
Total 239
Tabelul 5.XXX. Parametrii estimaţi <strong>în</strong> testarea asocierii tratamentului antiviral vs. diagnostic<br />
(df=10) Chi-pătrat � 2<br />
p<br />
95% interval de <strong>în</strong>credere<br />
Pearson Chi-pătrat - � 2<br />
27.34254 0.00230<br />
M-L corrected 32.60368 0.00032<br />
Coeficient de core<strong>la</strong>ţie<br />
(Spearman Rank R)<br />
-0.5220325 0.01445<br />
EVALUAREA DATELOR BIOLOGICE ÎN FUNCŢIE DE<br />
TRATAMENTUL ANTIVIRAL<br />
Valorile hemoglobinei <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
Tabelul 5.XXXII. Testul pentru compararea valorilor medii ale Hb vs. tratament (<strong>în</strong> dinamică)<br />
Hb vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 2.6302 0.0127<br />
Valorile hemoglobinei corespunzătoare cazurilor ce au urmat tratament cu<br />
interferon au scăzut uşor (r=-0.34, p=0.0717) iar <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei<br />
acestea au crescut semnificativ (r=0.586, p=0.0348).<br />
Valorile trombocitelor (Tr) <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
Valorile trombocitelor prezintă modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică, cât şi <strong>în</strong><br />
funcţie de tratamentul antiviral (F=2.206, p=0.0204, 95%CI).<br />
Fig. 5.30. Valorile medii <strong>în</strong> dinamică ale trombocitelor vs. tratament – <strong>în</strong> dinamică<br />
Values Tr<br />
280<br />
260<br />
240<br />
220<br />
200<br />
180<br />
160<br />
140<br />
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tr<br />
219.3<br />
208.1<br />
F(9,534) = 2.206, p = 0.0204;<br />
KW-H(9,544) = 20.0396, p = 0.0177<br />
198.2 200.9<br />
198.6<br />
219.5 218.2 218.2 218.2<br />
214.0<br />
187.0<br />
180.7<br />
260.8<br />
152.3<br />
218.8<br />
173.5<br />
202.0<br />
150.0<br />
157.7 158.5<br />
201.0<br />
176.0<br />
mom.dg. 12 luni 24 luni 36 luni 48 luni<br />
6 luni 18 luni 30 luni 42 luni 60 luni<br />
Momentul ev aluarii<br />
hepatoprotectoare<br />
interferon<br />
<strong>la</strong>mivudina<br />
Sunt remarcate valori semnificativ mai mari ale trombocitelor <strong>în</strong> cazul<br />
tratamentului cu interferon (F=2.206, p=0.0204, 95%CI), aspect ce se menţine <strong>în</strong>
dinamică atingând valorile maxime ale trombocitelor <strong>la</strong> 30 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea<br />
tratamentului.<br />
Valorile TGP <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
Valorile TGP prezintă modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică, cât şi <strong>în</strong> funcţie de<br />
tratamentul antiviral (F=3.97, p=0.03583, 95%CI). În dinamică este remarcată o scădere<br />
uşoară a valorilor TGP sub tratamentul cu interferon (r=0.11, p=0.321), <strong>în</strong> timp ce <strong>în</strong><br />
cazul tratamentului cu <strong>la</strong>mivudină valorile TGP cresc semnificativ (r=0.67, p=0.002,<br />
95%CI).<br />
Tabelul 5.XLII. Testul pentru compararea valorilor medii ale TGP vs. tratament (<strong>în</strong> dinamică)<br />
TGP vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 3.9794 0.03538<br />
Valorile fibrinogenului <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
Valorile fibrinogenului prezintă modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică, dar şi <strong>în</strong><br />
funcţie de tratamentul antiviral (F=3.508, p=0.00869, 95%CI). Se remarcă faptul că <strong>în</strong><br />
prima perioadă a administrării interferonului (primele 24 luni) valorile fibrinogenului<br />
sunt semnificativ mai mari decât cele <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei,<br />
aspect ce se modifică după 24 luni interval, <strong>în</strong> care valorile fibrinogenului scad <strong>în</strong> cazul<br />
administrării interferonului şi se menţin sub valorile <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării<br />
<strong>la</strong>mivudinei.<br />
Tabelul 5.L. Testul pentru compararea valorilor medii ale fibrinogen vs. tratament (<strong>în</strong> dinamică)<br />
Fibrinogen vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 3.5081 0.00869<br />
Valorile gamaglobulinelor <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
Evoluţia valorilor gamaglobulinelor prezintă diferenţe semnificative <strong>în</strong> funcţie de<br />
tratamentul antiviral cu interferon sau <strong>la</strong>mivudină (F=2.49, p=0.0085, 95%CI).<br />
Rezultatele au evidenţiat faptul că <strong>în</strong> cazul utilizării interferonului valorile<br />
gamaglobulinelor sunt semnificativ mai mari comparativ cu cele <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul<br />
administrării <strong>la</strong>mivudinei.<br />
Tabelul 5.LIV.Testul pentru compararea valorilor medii ale valorilor gamaglobulinelor vs.<br />
tratament (<strong>în</strong> dinamică)<br />
Gamaglobuline vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 2.4943 0.0085
Valorile colesterolului <strong>în</strong> dinamică vs. tratament<br />
În funcţie de tratamentul antiviral, valorile colesterolului au prezentat diferenţe<br />
semnificative (F=3.862, p=0.0352, 95%CI). S-a demonstrat că <strong>în</strong> cazul administrării<br />
interferonului valorile colesterolului sunt mai mari comparativ cu cele <strong>în</strong>tâlnite <strong>în</strong> cazul<br />
administrării <strong>la</strong>mivudinei.<br />
Values colesterol<br />
2.1<br />
2.0<br />
1.9<br />
1.8<br />
1.7<br />
1.6<br />
1.5<br />
1.4<br />
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) colesterol<br />
1.6<br />
1.6<br />
F(9,534) = 3.8621, p = 0.0352;<br />
KW-H(9,544) = 20.6694, p = 0.0142<br />
1.6<br />
1.4<br />
1.8 1.8<br />
1.4<br />
1.5<br />
1.8<br />
1.7<br />
1.8<br />
1.6<br />
1.7<br />
1.7<br />
2.0<br />
1.6<br />
1.7<br />
1.5<br />
1.9<br />
1.6<br />
mom.dg. 12 luni 24 luni 36 luni 48 luni<br />
6 luni 18 luni 30 luni 42 luni 60 luni<br />
Momentul ev aluarii<br />
hepatoprotectoare<br />
interferon<br />
<strong>la</strong>mivudina<br />
Fig.5.53 Valorile medii <strong>în</strong> dinamică ale valorilor colesterolului vs. tratament – <strong>în</strong> dinamică<br />
Creşterile valorilor colesterolului au fost nesemnificative <strong>în</strong> cazul administrării<br />
interferonului (r=0.108, p=0.449), <strong>în</strong>să au fost identificate creşteri semnificative ale<br />
valorilor <strong>în</strong> tratamentul cu <strong>la</strong>mivudină (r=0.421, p=0.0113).<br />
Este semna<strong>la</strong>tă o scăderea a valorilor colesterolului după 42 luni de <strong>la</strong> tratamentul<br />
cu interferon, aspect rezultat probabil datorită tratamentului specific şi concomitent al<br />
dislipidemiilor.<br />
MOMENTUL APARIŢIEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE<br />
OBEZITATEA, EXCESUL PONDERAL<br />
Evaluarea IMC <strong>în</strong> dinamică pe <strong>în</strong>treg lotul de studiu a evidenţiat o creştere<br />
semnificativă (F=2.06, p=0.0058, 95%CI) a valorilor IMC.<br />
Tabelul 5.LXXIII Testul pentru compararea valorilor medii ale IMC vs. momentul evaluării<br />
IMC F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 2.067123 0.005797
Tabelul 5. LXXV.Testul pentru compararea valorilor medii ale IMC vs. tratament<br />
IMC F (95% interval de confidenţă) p<br />
Testul ANOVA 12.50473 0.029025<br />
Fig.5.63. Frecvenţa obezităţii copiilor <strong>în</strong> dinamică<br />
Fig.5.64. Frecvenţa obezităţii copiilor <strong>în</strong> dinamică <strong>în</strong> funcţie de tratament<br />
ACROCIANOZA, ECHIMOZELE<br />
Analiza core<strong>la</strong>ţională demonstrează prezenţa unei core<strong>la</strong>ţii semnificative <strong>în</strong>tre<br />
valorile crescute ale timpului Quick şi prezenţa echimozelor(r=0.58, p=0.0047, 95%CI).<br />
Prezenţa valorilor crescute ale timpului Quick este de 3.28 ori mai mare <strong>în</strong> cazul apariţiei<br />
echimozelor.
Tabelul 5.LXXXVIII Estimarea parametrilor de şansă şi risc a valorilor crescute ale timpului<br />
Quick <strong>în</strong> prezenţa echimozelor<br />
Valoare<br />
estimată<br />
95% Interval de confidenţă<br />
Minim Maxim<br />
PARAMETRII de şansă<br />
Raport de şansă (OR) 3.28 1.12 9.99<br />
PARAMETRII: de risc<br />
Raport de risc (RR) 1.68 1.21 2.34<br />
Hb<br />
GA<br />
Ht<br />
tgo<br />
Tr<br />
colesterol<br />
Glicemie<br />
Uree<br />
gammaglob<br />
TGP<br />
lipide<br />
GGT<br />
Fibrinogen<br />
Bilirubina_d<br />
Bilirubina_i<br />
Fe<br />
Serine<br />
Bilirubina _t<br />
Pareto Chart of t-Values for Coefficients; df=696<br />
Variable: ECHIMOZE<br />
Sigma-restricted parameterization<br />
1.31491<br />
1.093801<br />
.9843285<br />
.9662153<br />
.9596608<br />
.8954508<br />
.8944631<br />
.7944965<br />
.6681075<br />
.441218<br />
.4145154<br />
.3125813<br />
.2631237<br />
.1935686<br />
.1840694<br />
.083094<br />
1.879442<br />
p=.05<br />
t-Value (for Coefficient;Absolute Value)<br />
2.36013<br />
Fig.5.72. Valoare absolută a statisticii “t” <strong>în</strong> evaluarea analizei multivariate<br />
EPISTAXISUL
Hb<br />
TGO<br />
Tr<br />
GA<br />
GGT<br />
lipide<br />
Fe<br />
Serine<br />
TGP<br />
Fibrinogen<br />
colesterol<br />
Glicemie<br />
Uree<br />
gammaglob<br />
Bilirubina_d<br />
Bilirubina_i<br />
Ht<br />
Bilirubina _t<br />
Pareto Chart of t-Values for Coefficients; df=696<br />
Variable: EPISTAXIS<br />
Sigma-restricted parameterization<br />
1.439003<br />
1.376533<br />
1.18863<br />
.8762642<br />
.7705249<br />
.6890212<br />
.5202704<br />
.4958914<br />
.3230456<br />
.2918954<br />
.2277856<br />
.2140129<br />
.1368943<br />
.0870345<br />
.0808855<br />
.0029023<br />
p=.05<br />
t-Value (for Coefficient;Absolute Value)<br />
2.287922<br />
2.064707<br />
Fig. 5.75.Valoarea absolută a statisticii “t” <strong>în</strong> evaluarea analizei multivariate<br />
Stabilirea profilului psihologic al pacienţilor cu hepatită cronică<br />
Tabelul 5. CIX. Parametrii estimaţi <strong>în</strong> testarea asocierii apariţiei afectării psihice vs. moment de<br />
apariţie<br />
df=18 Chi-pătrat � 2<br />
p<br />
95% interval de <strong>în</strong>credere<br />
Pearson Chi-pătrat - � 2<br />
44.13809 0.015059<br />
M-L corrected 41.72346 0.024452<br />
Coeficient de core<strong>la</strong>ţie<br />
(Spearman Rank R)<br />
0.3186401 0.00282<br />
Rezultatele demonstrează prezenţa unei asocieri semnificativă <strong>în</strong>tre afectarea<br />
psihică şi momentul apariţiei acesteia (χ 2 =44.13, p=0.015, 95%CI). Putem spune că<br />
<strong>manifestări</strong>le psihice apar după 12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului, frecvenţa acestora<br />
crescând semnificativ şi ajungând să se manifeste cel mai frecvent <strong>la</strong> 36 luni de <strong>la</strong><br />
<strong>în</strong>ceperea tratamentului. Explicaţia ar putea fi tropismul cerebral demonstrat al VHC, <strong>în</strong><br />
paralel cu efectele secundare ale Interferonului utilizat <strong>la</strong> pacienţii cu HVB. Cu toate<br />
acestea, frecvenţa semnificativ mai mare s-a <strong>în</strong>registrat <strong>în</strong> cazul HVB şi nu <strong>la</strong> pacienţii cu<br />
HVC.<br />
După acest interval, frecvenţa cazurilor ce prezintă <strong>manifestări</strong> psihice datorate<br />
tratamentului scad semnificativ.<br />
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afecţării psihice <strong>la</strong> copii cu hepatită<br />
cronică a urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor <strong>în</strong> dinamică. Rezultatele demonstrează o<br />
asociere moderată <strong>în</strong>tre tratament şi prezenţa afectării psihice, aspect evidenţiat de<br />
valoare coeficientului de core<strong>la</strong>ţie (r=0.446, p=0.0108, 95%CI). Frecvenţele re<strong>la</strong>tive au
Core<strong>la</strong>ţie<br />
parţială<br />
fost calcu<strong>la</strong>te raportând <strong>la</strong> numărul cazurilor ce au putut fi evaluate <strong>la</strong> fiecare moment<br />
(număr total cazuri corespunzător momentului).<br />
Tabelul 5.CXII. Core<strong>la</strong>ţia multiplă al profilului <strong>copil</strong>ului cu hepatită cronică şi afectare psihică<br />
vs. tratament antiviral<br />
Core<strong>la</strong>ţia multiplă Valoare estimată<br />
Coeficient al core<strong>la</strong>ţie multiple r 0.44693<br />
Multiple R 2 0.199746<br />
F(18,696) 3.748405<br />
p 0.010866<br />
Std.Err. of Estimate 0.325077<br />
Coeficient de core<strong>la</strong>ţie<br />
(Beta)<br />
Std.Err.<br />
(Beta)<br />
B Std.Err. B t(669)<br />
p<br />
95% interval de<br />
confidenţă<br />
Intercept 0.038156 0.097912 0.389695 0.696879<br />
hepatoprotectoare 0.094876 0.125500 0.074747 0.098874 0.755984 0.449909<br />
<strong>la</strong>mivudina 0.029843 0.091650 0.029412 0.090326 0.325619 0.744808<br />
interferon 0.479686 0.088276 0.182432 0.089625 2.035499 0.034217<br />
Predicţia riscului de complicaţii şi deces <strong>la</strong> pacienţii cu hepatită cronică<br />
şi <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong><br />
CIROZA HEPATICĂ<br />
O complicaţie importantă care apare <strong>în</strong> evoluţia hepatitei <strong>cronice</strong> este ciroza<br />
hepatică. În studiul nostru, am urmărit 40 de pacienţi diagnosticaţi cu CH, <strong>în</strong> Clinica<br />
II Pediatrie din Spitalul ,,Sf.Maria,, din Iaşi, <strong>în</strong>tre anii 2004-2009.<br />
Ca şi distribuţie pe sexe: 27 masculin, 13 feminin, cu o vârstă medie de 10 ani,<br />
majoritatea fiind diagnosticaţi cu CH după această vârstă.<br />
Tabelul 5.CXIII Complicaţii. Ciroza hepatică <strong>în</strong> hepatita cronică<br />
Nr. cazuri %<br />
Ciroză hepatică (cl.II) 40 16.74%<br />
Fără ciroză hepatică 199 83.26%<br />
Total 239<br />
Tabelul 5.CXIV. Asocierea cirozei hepatice vs. sexul pacienţilor<br />
Cu ciroză hepatică Fără ciroză hepatică<br />
Nr. cazuri % Nr. cazuri %<br />
Masculin 27 18.62% 81 81.38%<br />
Feminin 13 13.83% 118 86.17%<br />
Total 40 199
Analiza core<strong>la</strong>ţională demonstrează prezenţa unei core<strong>la</strong>ţii semnificative <strong>în</strong>tre<br />
ciroza hepatică şi sexul masculin al pacienţilor (r=0.73, p=0.0033, 95%CI). Riscul<br />
apariţiei cirozei hepatice este de 3.03 ori mai mare <strong>la</strong> pacienţii de sex masculin<br />
(RR=3.03).<br />
Vârsta medie a fost de 12.88 ani, majoritatea copiilor fiind diagnosticaţi cu ciroză<br />
hepatică dupa vârsta de 10 ani (cei cu diagnostic <strong>în</strong>ainte de 10 ani s-au datorat<br />
patologiilor malformative asociate sau nu infecţiei <strong>cronice</strong> virale B sau C).<br />
Tabelul 5. CXVII. Indicatorii statistici ai vârstei vs. ciroză hepatică<br />
Ciroză<br />
hepatică<br />
Media<br />
Vârsta<br />
Media<br />
-95% +95%<br />
Dev.std Er. std Min Max Q25 Mediana Q75<br />
Prezentă 12.88 11.10 14.87 5.56 0.57 1.00 18.00 7.00 13.00 16.00<br />
Absentă 9.51 7.31 10.46 4.83 0.40 1.00 23.00 11.00 14.00 16.00<br />
Tabelul 5. CXVIII Ciroza hepatică <strong>în</strong> hepatita cronică <strong>în</strong> funcţie de etiologie<br />
Nr. cazuri %<br />
hepatita cu virus B (166 cazuri) 17 10.24%<br />
hepatita cu virus B si D (14 cazuri) 12 85.71%<br />
hepatita cu virus C (36 cazuri) 8 22.22%<br />
hepatita metabolica (B. Wilson) (4 cazuri) 3 75.00%<br />
Total 40<br />
În evoluţie s-au <strong>în</strong>registrat 1 caz cu deces, 6 cazuri cu ciroză hepatică<br />
decompensată, iar restul au prezentat o evoluţie favorabilă sub tratament.<br />
Tabelul 5.CXXII. Repartiţia cazurilor <strong>în</strong> funcţie de evoluţia sub tratament<br />
EVOLUŢIE Nr. cazuri %<br />
Decese 1 0.42%<br />
Ciroză hepatică decompensată 6 2.51%<br />
Evoluţie favorabilă 232 97.07%<br />
Total 239
EVALUAREA CALITĂŢII VIEŢII LA COPILUL CU HEPATITĂ<br />
CRONICĂ ŞI MANIFESTĂRI EXTRAHEPATICE<br />
Studiul este de tip prospectiv, de cohortă , care urmăreşte calitatea vieţii <strong>la</strong> un lot<br />
de 45 pacienţi diagnosticaţi cu hepatită cronică din Clinica II Pediatrie de <strong>la</strong> Spitalul<br />
Clinic de Urgenţă pentru Copii “Sf.Maria” Iaşi. Metoda de culegere a datelor a fost prin<br />
chestionarul Kindle, instrument utilizat pentru a măsura scorul care cuantifică calitatea<br />
vieţii <strong>în</strong> contextul bolii, <strong>la</strong> <strong>copil</strong> şi adolescent.<br />
Caracteristicile demografice ale lotului studiat<br />
Lotul studiat este re<strong>la</strong>tiv omogen din punctul de vedere a vârstei şi sexului,<br />
remarcându-se cele mai multe cazuri <strong>la</strong> vârste � 17 ani.<br />
Tabel 6.I. Repartiţia pacienţilor <strong>în</strong> funcţie de sex<br />
sexF Frequency Percent Cum Percent<br />
Yes 22 48.9% 48.9%<br />
No 23 51.1% 100.0%<br />
Total 45 100.0% 100.0%<br />
sexM Frequency Percent Cum Percent<br />
Yes 23 51.1% 51.1%<br />
No 22 48.9% 100.0%<br />
Total 45 100.0% 100.0%<br />
Tabel 6. II. Distribuţia pacienţilor <strong>în</strong> funcţie de mediul de provenienţă<br />
institutionalizat Frequency Percent Cum Percent<br />
Yes 8 17.8% 17.8%<br />
No 37 82.2% 100.0%<br />
Total 45 100.0% 100.0%<br />
Se constată că majoritatea pacienţilor provin din mediul familial, un factor<br />
important <strong>în</strong> calitatea vieţii fiind reprezentat de susţinerea morală şi materială din partea<br />
familiei.<br />
Se remarcă predominanţa diagnosticului de hepatită cronică cu virus B:
Tabelul 6.III. Distribuţia pacienţilor <strong>în</strong> funcţie de diagnostic<br />
HepB Frequency Percent Cum Percent<br />
Yes 32 71.1% 71.1%<br />
No 13 28.9% 100.0%<br />
Total 45 100.0% 100.0%<br />
Interferon alfa a fost cel mai frecvent recomandat <strong>la</strong> cazurile investigate ca urmare a<br />
formelor clinice diagnosticate (HVB)<br />
Fig. 6.5. Repartiţia regimurilor terapeutice <strong>la</strong> copiii din lotul studiat<br />
Scorurile <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> urma aplicării chestionarului de calitate a vieţii<br />
Reiese o percepţie pozitivă a stării de sănătate, pe toate cele şapte domenii.<br />
Domeniu I – Starea de sănătate (percepţia personală)<br />
Domeniu II – Starea de spirit (percepţie personală)<br />
Domeniu III- Părerea asupra propriei persoane<br />
Domeniul IV- Re<strong>la</strong>ţia cu familia<br />
Domeniul V- Re<strong>la</strong>ţia cu prietenii şi anturajul<br />
Domeniul VI- Despre şcoală şi obligaţiile şco<strong>la</strong>re<br />
Domeniul VII- Percepţia asupra noţiunii de boală cronică
DISCUŢII<br />
1. Stabilirea tipului, incidenţei şi momentului de apariţie a MEH <strong>în</strong> popu<strong>la</strong>ţia<br />
studiată<br />
În lotul studiat, majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin, din mediul urban şi<br />
intrafamilial, cu maximum de frecvenţă <strong>în</strong> intervalul de vârstă <strong>la</strong> momentul<br />
diagnosticului cuprins <strong>în</strong>tre 10 şi 15 ani. Valorile vârstelor din lotul analizat prezintă o<br />
distribuţie omogenă, cu o valoare minimă de 1 an şi o valoare maximă de 23 ani. Rezultă<br />
faptul că dece<strong>la</strong>rea <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> perioada de adolescenţă şi<br />
preadolescenţă se leagă de evoluţia naturală a hepatitelor <strong>cronice</strong> (MEH apar după un<br />
interval liber de <strong>la</strong> diagnosticul de infecţie hepatitică cronică), idee regăsită şi <strong>în</strong> literatura<br />
de specialitate (68, 69).<br />
Diagnosticul de hepatită cronică <strong>la</strong> pacienţii din lotul studiat s-a făcut, <strong>în</strong> majoritatea<br />
cazurilor, <strong>în</strong>tâmplător sau cu ocazia unor determinări biologice cu valori anormale<br />
(transaminaze crescute, markeri virusologici pozitivi pentru <strong>hepatitele</strong> virale tip B, C, D).<br />
Se pune problema preexistenţei MEH anterior diagnosticului de hepatită cronică,<br />
având <strong>în</strong> vedere că, <strong>în</strong> unele cazuri, diagnosticul a fost pus retrospectiv, pacienţii<br />
prezentându-se pentru diferite acuze <strong>la</strong> medic. De asemeni, trebuie avute <strong>în</strong> vedere<br />
afectările virale oculte, dar şi diferitele genotipuri responsabile de infecţia virală, mai<br />
ales <strong>în</strong> cazul răspunsului inadecvat <strong>la</strong> tratament, sau existenţei unor afectări care nu pot fi<br />
puse pe seama <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> (61, 62, 63, 74).<br />
Etiologia preponderentă a hepatitelor <strong>în</strong>tâlnite <strong>la</strong> copiii incluşi <strong>în</strong> studiu a fost cea<br />
virală, cu virus hepatitic B, rezultat care se <strong>în</strong>scrie <strong>în</strong> tendinţele epidemiologice de<br />
prevalenţă a virusului B <strong>în</strong> ţara noastră, chiar şi după introducerea vaccinărilor obligatorii<br />
<strong>la</strong> <strong>copil</strong>, <strong>în</strong> 1995. (30, 37)<br />
Etilogiile rare au cuprins hepatite autoimune şi etiologii speciale combinate (HVB<br />
cu HAI, HVB cu HVC), probabil şi datorită subdiagnosticării acestora, deoarece uneori<br />
<strong>hepatitele</strong> virale pot masca o hepatită autoimună, sau datorită coexistenţei a două virusuri<br />
hepatitice (22). Aceste asocieri sunt dece<strong>la</strong>te de cele mai multe ori datorită apariţiei unor<br />
MEH care nu justifică afectarea hepatică virală de bază, impunând căutarea unor alte<br />
etiologii.<br />
Cele mai frecvente <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> <strong>în</strong> cazul infecţiei <strong>cronice</strong> cu VHB,<br />
respectiv VHC, au fost de ordin hematologic (8,78%), dermatologic (6,76%), articu<strong>la</strong>r<br />
(5,56%). Menţionăm un caz cu crioglobulinemie <strong>în</strong> cadrul infecţiei hepatitice <strong>cronice</strong> B<br />
şi D <strong>la</strong> o pacientă care a beneficiat de tratament antiviral, precum şi un caz de<br />
glomerulonefrită cronică <strong>la</strong> unul din pacienţi care ulterior a avut evoluţie nefavorabilă,<br />
cirogenă. De asemeni, tulburările de comportament şi depresia au fost cuantificate <strong>la</strong><br />
pacienţii incluşi <strong>în</strong> lotul de studiu. Aceste estimări se <strong>în</strong>cadrează <strong>în</strong> datele furnizate de<br />
literatura de specialitate, având <strong>în</strong> vedere că <strong>manifestări</strong>le de ordin articu<strong>la</strong>r, cutanat şi<br />
hematologic sunt cele mai frecvente, <strong>în</strong> special <strong>la</strong> pacienţii cu hepatită cronică de tip<br />
viral. (102, 103, 108, 202, 210)<br />
Manifestările <strong>extrahepatice</strong> cel mai frecvent <strong>în</strong>tâlnite <strong>la</strong> examenul clinic obiectiv au<br />
fost paloarea (49.37%) şi prezenţa adenopatiilor (41%), <strong>la</strong> polul opus fiind icterul,<br />
<strong>manifestări</strong>le de tip urticarian şi patologia respiratorie. Aceste rezultate se suprapun peste
datele existente <strong>în</strong> literatura de specialitate, având <strong>în</strong> vedere şi particu<strong>la</strong>rităţile clinicofiziologice<br />
ale pacientului pediatric. (102, 202, 210)<br />
MEH care aparţin de comorbidităţi au fost reprezentate, <strong>în</strong> primul rând, de<br />
acrocianoză şi echimoze, urmate de obezitate, pe ultimele locuri fiind <strong>manifestări</strong>le<br />
cutanate de tip pitiriazis şi vitiligo. Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influenţate de<br />
anumite particu<strong>la</strong>rităţi ale profilului individual al pacienţilor (de exemplu, asocierea unei<br />
obezităţi cu anumite tipuri de dislipidemii, caracteristici genetice moştenite de <strong>la</strong> părinţi),<br />
fără putea spune exact dacă ţin <strong>în</strong> exclusivitate de suferinţa hepatică de bază. (219, 220)<br />
2. Patologia asociată MEH<br />
Din punct de vedere biologic şi/sau imagistic, o frecvenţă crescută au avut<br />
<strong>manifestări</strong>le hematologice de tip trombocitopenie, spasmofilia, osteopenia, <strong>la</strong> capătul<br />
opus fiind dece<strong>la</strong>te ap<strong>la</strong>zia medu<strong>la</strong>ră, sdr. OVERLAP şi colita nespecifică (câte 1 caz).<br />
De asemeni, efectuarea endoscopiei digestive superioare (dictată de acuzele specifice<br />
ale pacienţilor, respectiv sindrom dispeptic, pirozis, dureri epigastrice, anorexie), a<br />
dece<strong>la</strong>t diverse grade de gastrită cronică (antrală, pangastrită, cu sau fără esofagită) <strong>la</strong><br />
15 pacienţi (22,05%).<br />
Obezitatea <strong>la</strong> <strong>copil</strong> este, din păcate, o realitate a societăţii, atât datorită unor cauze<br />
alimentare (exces de făinoase, dulciuri, alimente tip fast-food), cât şi unor afecţiuni<br />
metabolice sau psihice <strong>cronice</strong>, acestea din urmă fiind dificil de diagnosticat şi tratat.<br />
Privind tratamentul specific al hepatitei <strong>cronice</strong>, cu antivirale de tipul Interferonului, pot<br />
apărea situaţii <strong>în</strong> care curba ponderală se modifică, <strong>în</strong> sensul crescător sau descrescător.<br />
În ceea ce priveşte dece<strong>la</strong>rea osteodensitometrică a osteopeniei, de cele mai multe ori<br />
asociată cu spasmofilia hipocalcemică sau hipomagneziemică, pacienţii diagnosticaţi au<br />
răspuns favorabil <strong>la</strong> tratamentul cu suplimente minerale (calciu, zinc, vitamina D3,<br />
magneziu). Valorile osteodensitometrice scăzute pentru vârstă şi sex au fost observate, <strong>în</strong><br />
special, <strong>la</strong> cei care au urmat tratament antiviral (probabil şi datorită efectului<br />
antiproliferativ al preparatelor de Interferon şi Lamivudină), <strong>în</strong>să fără o core<strong>la</strong>ţie directă.<br />
3. Particu<strong>la</strong>rităţile de transmitere intrafamilială a hepatitelor <strong>cronice</strong> cu şi fără<br />
MEH<br />
Transmiterea intrafamilială a hepatitei virale a fost mai mare pentru copiii ai căror<br />
mame au fost AgHbs pozitive, chiar şi <strong>în</strong> epoca vaccinării universale anti-HVB. (29,30)<br />
La copiii ce prezentau hepatită cu virus C a fost remarcată prezenţa a 19,44% mame<br />
cu hepatită cu virus B şi a 8,33% mame cu hepatită cu virus C. Şi <strong>în</strong> cazul diagnosticului<br />
de hepatită cu virus B şi D a fost remarcată prezenţa a 7,14% din cazuri cu mame ce<br />
prezentau hepatită cu virus B. Rezultă ideea unei protecţii indusă, posibil, prin prezenţa<br />
infecţiei cu VHC, a copiilor proveniţi din mame infectate concomitent cu VHB, <strong>în</strong>să<br />
această prezumţi trebuie verificată prin studii ulterioare.<br />
Analiza cazurilor a dus <strong>la</strong> evidenţierea riscului de transmitere verticală asociată cu<br />
hepatită a dermatitei atopice şi a wheezingului, date care sunt citate şi <strong>în</strong> literatura de<br />
specialitate. Transmiterea pe verticală a dermatitei atopice şi a wheezing-ului asociate cu<br />
hepatita virală C şi B a fost demonstrată prin core<strong>la</strong>ţia semnificativă a cazurilor. Astfel,<br />
copiii cu dermatită atopică şi/sau wheezing <strong>la</strong> care nu se poate stabili o cauză ereditară
sau dobândită, ar trebui testaţi pentru hepatita cronică, idee subliniată şi de studiile lui<br />
Vaida et al (223). Aceeaşi atitudine ar trebui adoptată şi <strong>în</strong> cazul diagnosticării urticariei<br />
şi angioedemului (222).<br />
4. Evaluarea MEH <strong>în</strong> funcţie de examenul clinic <strong>la</strong> internare (stare generală,<br />
stare de nutriţie)<br />
Starea <strong>la</strong> internare a copiilor a fost <strong>în</strong> preponderent bună, doar un procent de<br />
2.93% dintre copii prezentând o stare influenţată. Nu au fost <strong>în</strong>tâlnite cazuri <strong>în</strong> stare gravă<br />
<strong>la</strong> internare, ceea ce relevă faptul că adresabilitatea <strong>la</strong> medic s-a datorat, <strong>în</strong> special,<br />
necesităţii efectuării unor analize de rutină sau vizitelor de bi<strong>la</strong>nţ (<strong>în</strong> cazul celor<br />
diagnosticaţi şi reevaluaţi <strong>în</strong> controale periodice).<br />
Evaluarea IMC <strong>în</strong> dinamică pe <strong>în</strong>treg lotul de studiu a evidenţiat o creştere<br />
semnificativă a valorilor, fapt care poate fi pus pe seama câştigului ponderal găsit <strong>la</strong><br />
grupa de vârstă 10-15 ani, fiind cunoscută o curbă ponderală rapid ascendentă din<br />
preadolescenţă şi până <strong>la</strong> maturitate.<br />
Consecutiv, evaluarea frecvenţei re<strong>la</strong>tive a prezenţei obezităţii <strong>la</strong> copiii lotului de<br />
studiu a remarcat o creştere semnificativă <strong>în</strong> primele 60 luni de <strong>la</strong> data diagnosticului,<br />
ajungând de <strong>la</strong> 4.18% <strong>la</strong> momentul luării <strong>în</strong> evidenţă <strong>la</strong> 15.38% după 48 luni de <strong>la</strong><br />
<strong>în</strong>ceperea tratamentului. De asemeni, obezitatea se asociază cu prezenţa dislipidemiilor,<br />
iar evaluarea raportului de şansă <strong>în</strong> apariţia dislipidemiilor demonstrează prezenţa unui<br />
risc retrospectiv de 5.66 ori mai mare <strong>în</strong> rândul pacienţilor cu obezitate. Pe baza<br />
rezultatelor din lotul analizat se poate estima prospectiv pentru un risc pentru dislipidemii<br />
de 2.46, raportul de risc fiind de RR=2.46. Nu se poate aprecia ponderea efectivă a<br />
diagnosticului de hepatită cronică, respectiv a prezenţei MEH şi a terapiei antivirale<br />
asupra creşterii IMC, având <strong>în</strong> vedere coexistenţa unor trăsături fenotipice, genotipice<br />
şi/sau particu<strong>la</strong>rităţilor de dietă. (210, 219)<br />
5. Evaluarea prezenţei MEH <strong>în</strong> funcţie de tratament<br />
Tratamentul <strong>în</strong> hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong> s-a axat <strong>în</strong> principal pe administrarea de<br />
hepatoprotectoare (78.2% din cazuri), având <strong>în</strong> vedere imunotoleranţa <strong>în</strong> HVB frecvent<br />
<strong>în</strong>tâlnită <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, şi absenţa fibrozei <strong>în</strong> HVC, care nu impun tratamentul specific antiviral.<br />
Restul cazurilor au beneficiat de terapie cu Interferon standard, Lamivudină (<strong>în</strong> HVB)<br />
şi Interferon, Peg-Interferon cu sau fără Ribavirină (<strong>în</strong> HVC). Un pacient a beneficiat<br />
de terapie cu Entecavir (Institutul Matei Balş, Bucureşti).<br />
De asemeni, tratamentul antiviral a fost specific tipului de hepatită, aspect evidenţiat<br />
<strong>în</strong> urma analizei rezultatelor de comparaţie statistică. Se remarcă faptul că şi <strong>în</strong> cazul<br />
hepatitei autoimune, hepatitei metabolice şi a hepatitei cu citomegalovirus s-au<br />
administrat preponderent hepatoprotectoare (<strong>în</strong> afara cazurilor care au necesitat şi terapie<br />
cortizonică şi/sau tratament etiologic). Asocierea semnificativă <strong>în</strong>tre diagnosticul <strong>la</strong><br />
internare şi tratamentul urmat a fost demonstrată de rezultatele testelor de comparaţie<br />
şi a testului de core<strong>la</strong>ţie neparametrică.<br />
Având <strong>în</strong> vedere aceste considerente, devine greu de apreciat apartenenţa unor<br />
<strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> faţă de afectarea hepatică de bază, precum şi faţă de tratamentul<br />
urmat. Este cazul, de exemplu, al apariţiei psoriazisului <strong>la</strong> adultul cu hepatită cronică.
(128, 129, 130-134), indus sau nu de Interferon, dar şi al altor <strong>manifestări</strong> dermatologice<br />
(vitiligo, lichen p<strong>la</strong>n), care apar sau/şi se agravează sub tratament antiviral.<br />
Se ridică <strong>în</strong>trebarea dacă acestea sunt, <strong>în</strong>tr-adevăr, <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> sau sunt<br />
efecte adverse ale terapiei antivirale (<strong>în</strong> principal, după tratamentul cu Interferon). Este<br />
cazul, <strong>în</strong> principal, al modificărilor hematologice, având <strong>în</strong> vedere că citopenia este un<br />
efect des <strong>în</strong>tâlnit <strong>în</strong> cazul acestui tratament. De asemeni, oportunitatea tratamentului,<br />
evidentă <strong>în</strong> cazurile fără MEH, trebuie pusă <strong>în</strong> ba<strong>la</strong>nţă cu riscurile apariţiei eventualelor<br />
efecte adverse. (77, 81, 82, 90, 91).<br />
Interesant este faptul că terapia antivirală a ameliorat, concomitent, şi anumite<br />
<strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong>, astfel că se impune cuantificarea acestora <strong>în</strong>ainte de iniţierea<br />
unui tratament specific.(185, 187).<br />
6. Evaluarea datelor de <strong>la</strong>borator <strong>în</strong> funcţie de tratamentul administrat<br />
a. Hemoglobina, hematocritul<br />
În dinamică, valorile hemoglobinei au prezentat diferenţe semnificative, aspect<br />
care este bine evidenţiat mai ales după 12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului antiviral cu<br />
Interferon sau Lamivudină. Diferenţele nu sunt evidenţiate <strong>la</strong> toate momentele prezentate<br />
datorită faptului că, <strong>în</strong> anumite intervale, numărul cazurilor evaluate a fost mic, ceea ce a<br />
determinat apariţia unor deviaţii standard mici şi implicit valori medii care nu descriu<br />
exact evoluţia valorilor hemoglobinei (de ex. valoarea medie a Hb <strong>la</strong> 48 luni <strong>în</strong> cazul<br />
administrării <strong>la</strong>mivudinei). Valorile hemoglobinei corespunzătoare cazurilor ce au urmat<br />
tratament cu interferon au scăzut uşor, iar <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei acestea au<br />
crescut semnificativ, diferenţele fiind semnificative din punct de vedere statistic. În cele 5<br />
cazuri pentru care s-a administrat Ribavirină s-a observat o asociere cu anemie Coombs<br />
negativă, deci absenţa anemiei hemolitice (care a fost citată <strong>în</strong> literatura de specialitate <strong>în</strong><br />
cazul terapiei cu Ribavirină) <strong>la</strong> cazurile studiate. (81, 82, 84)<br />
Aşadar, anemia dece<strong>la</strong>tă <strong>la</strong> cazurile investigate a fost carenţială, cu indici<br />
eritrocitari normali, şi nu anemie specifică hepatitelor (macrocitară), astfel că valorile<br />
scăzute ale hemoglobinei pot fi puse pe seama particu<strong>la</strong>rităţilor de vârstă şi sex (fiind mai<br />
des <strong>în</strong>tâlnite <strong>la</strong> adolescente) şi a patologiei asociate. Prezenţa ap<strong>la</strong>ziei medu<strong>la</strong>re <strong>la</strong> un<br />
singur caz cu HVC se corelează cu studiile existente, care neagă o asociere cu hepatita<br />
cronică, prezenţa aceste patologii putând fi considerată pur coincidentală. (189).<br />
b. Leucocitele<br />
Valorile leucocitelor prezintă modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică, <strong>în</strong>să acestea<br />
nu prezintă diferenţe semnificative <strong>în</strong> funcţie de tratamentul antiviral. Valoarea<br />
coeficientului de core<strong>la</strong>ţie calcu<strong>la</strong>t atât <strong>în</strong> cazul tratamentului cu interferon, cât şi <strong>în</strong> cazul<br />
tratamentului cu <strong>la</strong>mivudină demonstrează scăderea semnificativă a valorilor leucocitelor<br />
<strong>în</strong> dinamică.<br />
Administrarea Ribavirinei a dus <strong>la</strong> apariţia leucopenie tranzitorii <strong>la</strong> 3 din<br />
cazurile studiate. De asemenea, PegIFN a determinat apariţia unor leucopenii tranzitorii,<br />
modificări <strong>în</strong>tâlnite ca şi efecte adverse ale terapiei antivirale, care <strong>în</strong>să nu au necesitat<br />
tratament specific. (91, 92, 93)
De asemeni, leucopeniile s-au asociat cu riscul de infecţii respiratorii, urinare şi <strong>în</strong><br />
sfera ORL, <strong>la</strong> aceşti copii frecvenţa internărilor pentru patologia asociată fiind mai mare<br />
ca <strong>în</strong> popu<strong>la</strong>ţia generală.<br />
c. Trombocitele<br />
Valorile p<strong>la</strong>chetelor suferă modificări <strong>la</strong> pacienţii studiaţi atât <strong>în</strong> dinamică, cât şi <strong>în</strong><br />
funcţie de tratament (mai ales <strong>în</strong> cazul terapiei cu Lamivudină). Sunt remarcate valori<br />
semnificativ mai mari ale trombocitelor <strong>în</strong> cazul tratamentului cu interferon, aspect ce se<br />
menţine <strong>în</strong> dinamică atingând valorile maxime ale trombocitelor <strong>la</strong> 30 luni de <strong>la</strong><br />
<strong>în</strong>ceperea tratamentului (trombocitoză reactivă).<br />
d. Transaminazele<br />
Evoluţia valorilor TGP sub tratament cu interferon diferă semnificativ, comparativ cu<br />
evoluţia TGP sub tratament cu <strong>la</strong>mivudină, astfel că sub Interferon valorile scad uşor, iar<br />
sub Lamivudină acestea cresc semnificativ. De asemeni, evoluţia valorilor TGO sub<br />
tratament cu interferon diferă comparativ cu evoluţia TGO sub tratament cu <strong>la</strong>mivudină.<br />
Dacă <strong>în</strong> cazul interferonului sunt <strong>în</strong>registrate scăderi uşoare, <strong>în</strong> cazul <strong>la</strong>mivudinei sunt<br />
semna<strong>la</strong>te creşteri ale valorilor, <strong>în</strong>să aceste modificări sunt nesemnificative statistic.<br />
Valorile GGT nu au avut modificări reale <strong>în</strong> dinamică şi nici <strong>în</strong> funcţie de tratament.<br />
e. Sideremia<br />
Valorile fierului seric au avut modificări semnificative statistic, mai mici <strong>în</strong> cazul<br />
tratamentului cu interferon, iar acestea scad semnificativ şi <strong>în</strong> dinamică. În cazul<br />
tratamentului cu <strong>la</strong>mivudină, situaţia este asemănătoare cu cea <strong>în</strong>tâlnită <strong>în</strong> cazul<br />
tratamentului cu hepatoprotectoare, valorile fierului rămânând aproximativ constante pe<br />
parcursul terapiei (uşoare scăderi). Această evoluţie se corelează cu anemia carenţială, cu<br />
indici eritrocitari normali, <strong>în</strong>tâlnită <strong>la</strong> cazurile studiate. Se ridică <strong>în</strong>trebarea dacă putem<br />
considera hiposideremia asociată sau nu cu anemia ca şi manifestare extrahepatică, sau<br />
este vorba despre o asociere simplă <strong>în</strong>tre cele două patologii.<br />
f. Sindromul inf<strong>la</strong>mator (fibrinogenul)<br />
Din analiza statistică <strong>în</strong> funcţie de tratament se remarcă faptul că <strong>în</strong> prima perioadă a<br />
administrării interferonului (primele 24 luni), valorile fibrinogenului sunt semnificativ<br />
mai mari decât cele <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei, aspect ce se modifică<br />
după 24 luni interval, <strong>în</strong> care valorile fibrinogenului scad <strong>în</strong> cazul administrării<br />
interferonului şi se menţin sub valorile <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei.<br />
Putem pune aceste variaţii pe seama unei inf<strong>la</strong>maţii datorate răspunsului <strong>la</strong><br />
tratamentul antiviral. În dinamică, evoluţia valorilor fibrinogenului sub tratament cu<br />
interferon diferă comparativ cu evoluţia sub tratamentul cu <strong>la</strong>mivudină. În cazul<br />
administrării interferonului nu s-au remarcat scăderi semnificative ale valorilor, <strong>în</strong> timp<br />
ce <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei valorile fibrinogenului au crescut semnificativ.
g. Serinele şi gamaglobulinele<br />
Deşi <strong>în</strong>tre cele trei tipuri de tratamente (Interferon, Lamivudină, hepatoprotectoare),<br />
valorile serinelor nu prezintă diferenţe semnificative, este semna<strong>la</strong>tă o creştere<br />
importantă a valorilor după 24 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului, <strong>în</strong> cazul<br />
administrării interferonului şi a <strong>la</strong>mivudinei. După această perioadă valorile scad şi se<br />
menţin constante până <strong>la</strong> sfârşitul perioadei de urmărire.<br />
Evoluţia valorilor gamaglobulinelor prezintă diferenţe semnificative <strong>în</strong> funcţie de<br />
tratamentul antiviral cu interferon sau <strong>la</strong>mivudină. Ca şi re<strong>la</strong>ţie cu tratamentul, rezultatele<br />
au evidenţiat faptul că <strong>în</strong> cazul utilizării interferonului valorile gamaglobulinelor sunt<br />
semnificativ mai mari comparativ cu cele <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei,<br />
creşteri care se corelează pozitiv cu valorile mari ale fibrinogenului (şi indirect, cu<br />
activitatea bolii). Valorile gamaglobulinelor au variaţii <strong>în</strong> dinamică, iniţial fiind<br />
semnificativ core<strong>la</strong>te cu prezenţa HAI, creşteri <strong>în</strong>registrându-se şi <strong>în</strong> cazul<br />
tratamentului cu IFN (corespondent clinic -urticarii fugace).<br />
h. Bilirubinemia (totală, directă, indirectă)<br />
Asocierea cu sdr.Gilbert (hiperbilirubinemie) nu a fost semnificativă statistic <strong>la</strong><br />
pacienţii incluşi <strong>în</strong> studiu, rezultatele fiind concordante cu datele din literatura de<br />
specialitate. (221) Valorile bilirubinei totale nu prezintă diferenţe semnificative <strong>în</strong><br />
evoluţie şi <strong>în</strong> funcţie de tratamentul administrat. Rezultatele statistice <strong>în</strong> dinamică au<br />
evidenţiat faptul că <strong>în</strong> cazul utilizării interferonului valorile bilirubinei totale sunt, totuşi,<br />
uşor mai crescute comparativ cu cele <strong>în</strong>registrate <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei<br />
(sindromul Gilbert fiind corespondentul clinic al acestor valori). În schimb, variaţiile<br />
fracţiunilor directă şi indirectă nu au fost semnificative statistic.<br />
i. Profilul lipidic<br />
În funcţie de tratamentul antiviral, valorile colesterolului au prezentat diferenţe<br />
semnificative. S-a demonstrat că <strong>în</strong> cazul administrării interferonului valorile<br />
colesterolului sunt mai mari comparativ cu cele <strong>în</strong>tâlnite <strong>în</strong> cazul administrării<br />
<strong>la</strong>mivudinei. Aşadar, se pot lua <strong>în</strong> discuţie dislipidemii apărute după tratamentul antiviral,<br />
prin mecanism simi<strong>la</strong>r cu cel al antiretroviralelor utilizate <strong>în</strong> infecţia HIV (depleţia<br />
limfocitelor CD4). Prevalenţa dislipidemiei (<strong>în</strong> special, a hipertrigliceridemiei) <strong>la</strong><br />
bolnavii cu hepatită cronică sub terapie antivirală poate fi pusă pe seama efectului<br />
exercitat de Interferon care, asemănător antiretroviralelor, produce scăderea limfocitelor<br />
CD4 pozitive, dar şi a IMC, a caracteristicilor individuale metabolice ale indivizilor, a<br />
coexistenţei sau preexistenţei unor stări patologice.<br />
j.Glicemia<br />
În cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei s-au remarcat scăderi semnificative ale valorilor<br />
glicemiei, <strong>în</strong>să <strong>în</strong> tratamentul cu interferon nu s-au semna<strong>la</strong>t modificări ale curbei<br />
glicemice. În literatură există studii care atestă modificări ale toleranţei orale <strong>la</strong><br />
glucoză <strong>la</strong> copiii trataţi cu Lamivudină, <strong>în</strong> sensul creşterii valorilor glicemiei mai ales
<strong>la</strong> două ore, date care sunt <strong>în</strong> contradicţie cu rezultatele obţinute <strong>la</strong> lotul studiat. (86, 219).<br />
Trebuie avute <strong>în</strong> vedere şi particu<strong>la</strong>rităţile de vârstă, sex şi status imunologic, dar şi<br />
momentul recoltei (aceasta se face, <strong>în</strong> mod obişnuit, după o perioadă de post).<br />
k. Ureea<br />
Atât <strong>în</strong> cazul administrării interferonului cât şi <strong>în</strong> cazul administrării <strong>la</strong>mivudinei nu<br />
s−au remarcat modificări semnificative ale valorilor ureei pe parcursul tratamentului <strong>la</strong><br />
pacienţii testaţi, sindromul de retenţie azotată nefiind citat ca şi efect advers frecvent <strong>în</strong><br />
cazul terapiei antivirale. Acest fapt poate fi pus pe seama unor erori statistice rezultate<br />
includerii <strong>în</strong> studiu a pacienţilor care aveau ca primă afectare hepatita cronică, nu şi a<br />
celor care prezentau <strong>în</strong> primul rând afectare de tip renal (şi care sunt urmăriţi <strong>în</strong>tr-o<br />
clinică de profil).<br />
Cu toate acestea, asocierea hepatitelor <strong>cronice</strong> cu patologie de tip renal<br />
(glomerulonefrite, sindrom nefrotic) este bine definită <strong>în</strong> literatura de specialitate.(136,<br />
137, 138). Rămâne, aşadar, <strong>în</strong> observaţie evoluţia pacienţilor studiaţi privind această<br />
patologie.<br />
7. Momentul apariţiei <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong><br />
(<strong>la</strong> debut, <strong>în</strong> evoluţia bolii, după tratamentul antiviral cu interferon/<strong>la</strong>mivudină)<br />
OBEZITATEA, EXCESUL PONDERAL<br />
Evaluarea IMC <strong>în</strong> dinamică pe <strong>în</strong>treg lotul de studiu a evidenţiat o creştere<br />
semnificativă a valorilor, probabil şi datorită particu<strong>la</strong>rităţilor de dezvoltare a copiilor <strong>în</strong><br />
diverse stadii (perioada de sugar, mica <strong>copil</strong>ărie, adolescenţa). Valorile indicelui de<br />
masă corporală au prezentat modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică. În funcţie de<br />
tratamentul antiviral, s-a remarcat o creştere semnificativă <strong>în</strong> cazul administrării<br />
interferonului <strong>în</strong> primele 48 luni, fiind urmată de o scădere a valorilor IMC, <strong>în</strong>cadrânduse<br />
ulterior <strong>în</strong> limite normale. O creştere a IMC ce s-a menţinut <strong>în</strong>să şi peste 60 luni a fost<br />
evidenţiată <strong>în</strong> cazul tratamentului cu hepatoprotectoare. În cazul tratamentului cu<br />
<strong>la</strong>mivudină s-a remarcat o creştere a IMC <strong>în</strong> primele 60 luni urmând apoi o scădere<br />
semnificativă ce <strong>în</strong>cadrează copiii <strong>în</strong> limite normale din punct de vedere al IMC. Aceste<br />
rezultate concordă cu studiile existente, care atestă un efect descendent asupra curbei<br />
ponderale, mai ales <strong>în</strong> cazul terapiei antivirale cu Interferon.(219)<br />
Evaluarea frecvenţei re<strong>la</strong>tive a prezenţei obezităţii <strong>la</strong> copiii lotului de studiu a<br />
remarcat o creştere semnificativă <strong>în</strong> primele 60 luni, ajungând de <strong>la</strong> 4.18% <strong>la</strong> momentul<br />
luării <strong>în</strong> evidenţă <strong>la</strong> 15.38% după 48 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului.<br />
Faţă de alte terapii <strong>în</strong>să, <strong>în</strong> cazul tratamentului cu interferon <strong>la</strong> pacienţii cu hepatită<br />
cronică este remarcată o prezenţă semnificativă a cazurilor cu obezitate.<br />
Folosind analiza multivariantă, am stabilit core<strong>la</strong>ţii <strong>în</strong>tre obezitate şi valori crescute,<br />
respectiv scăzute, ale diferiţilor parametri de <strong>la</strong>borator. Pe baza rezultatelor putem aprecia<br />
faptul că hemoglobina, colesterolul şi glicemia vor creşte semnificativ <strong>în</strong> cazul<br />
<strong>copil</strong>ului cu hepatită cronică şi cu IMC crescut, <strong>în</strong> timp ce leucocitele, trombocitele şi<br />
gamaglutamil transpeptidaza vor prezenta valori scăzute pentru IMC crescut.
ACROCIANOZA, ECHIMOZELE<br />
În funcţie de momentul de apariţie, procentul pacienţilor care au prezentat<br />
acrocianoză şi/sau echimoze a <strong>în</strong>registrat o creştere semnificativă doar după 24 de luni<br />
de <strong>la</strong> momentul luării <strong>în</strong> evidenţă, probabil pentru că acest moment a fost apropiat de<br />
debutul bolii, iar aceste elemente clinice au apărut după o perioadă de <strong>la</strong>tenţă <strong>în</strong> evoluţia<br />
bolii.<br />
Analiza <strong>în</strong> dinamică a frecvenţei cazurilor ce prezintă acrocianoză sau echimoze a<br />
evidenţiat aspecte diferite funcţie de tratamentul antiviral. Dacă <strong>în</strong> cazul administrării<br />
interferonului frecvenţa acestei <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> scade semnificativ, ea<br />
nemaifiind regăsită după 12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului, <strong>în</strong> cazul administrării<br />
<strong>la</strong>mivudinei prezenţa echimozelor a fost semna<strong>la</strong>tă şi după 24 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea<br />
tratamentului şi ajunge să fie prezent <strong>la</strong> 50% din cazuri <strong>la</strong> 36 luni. Aceste rezultate<br />
demonstrează asocierea semnificativă dintre tratament şi apariţia acrocianozelor sau<br />
echimozelor, ştiut fiind efectul terapiei antivirale asupra factorilor coagulării (risc de<br />
sângerări). Cu toate acestea, analiza core<strong>la</strong>ţională demonstrează absenţa unei core<strong>la</strong>ţii<br />
<strong>în</strong>tre echimoze, valorile timpului Quick şi tratament, deşi prezenţa valorilor crescute ale<br />
timpului Quick este de 3.28 ori mai mare <strong>în</strong> cazul apariţiei echimozelor.<br />
Valorile hemoglobinei <strong>la</strong> cazurile ce au prezentat echimoze au fost semnificativ mai<br />
mici comparativ cu cazurile ce nu au prezentat echimoze, acestea urmând o descreştere<br />
semnificativă <strong>în</strong> special după 12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului. Restul parametrilor<br />
biologici nu s-au core<strong>la</strong>t semnificativ cu prezenţa echimozelor.<br />
EPISTAXISUL<br />
În funcţie de momentul de apariţie, procentul pacienţilor care au prezentat<br />
epistaxis a <strong>în</strong>registrat o scădere semnificativă <strong>în</strong>tre 24-30 de luni de <strong>la</strong> momentul luării <strong>în</strong><br />
evidenţă, probabil pentru că acest moment a coincis cu finalizarea terapiei antivirale.<br />
Influenţa tratamentului asupra apariţiei epistaxisului <strong>la</strong> copii cu hepatită cronică a<br />
urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor <strong>în</strong> dinamică. Rezultatele demonstrează o asociere<br />
moderată <strong>în</strong>tre tratament şi prezenţa epistaxisului, frecvenţele re<strong>la</strong>tive fiind calcu<strong>la</strong>te<br />
raportând <strong>la</strong> numărul cazurilor care au putut fi evaluate <strong>la</strong> fiecare moment (număr total<br />
cazuri corespunzător momentului).<br />
Core<strong>la</strong>rea epistaxisului cu datele paraclinice a dovedit o creştere concomitentă a<br />
valorilor TGP şi o scădere a hemoglobinei <strong>la</strong> pacienţii studiaţi, restul parametrilor<br />
nefiind semnificativi din punct de vedere statistic. Explicaţia ar putea fi dată de<br />
perioadele de reactivare virală, <strong>în</strong> care citoliza hepatică şi sindromul hepatopriv suferă<br />
modificări importante, concomitent cu anemia care poate fi considerată <strong>în</strong> context<br />
inf<strong>la</strong>mator.<br />
PALOAREA<br />
Pe parcursul tratamentului antiviral, frecvenţa cazurilor ce au prezentat paloare a<br />
avut modificări semnificative <strong>în</strong> dinamică. Analiza statistică evidenţiază o scădere<br />
progresivă <strong>în</strong> primele 30 luni de tratament, după care se remarcă din nou o creştere a<br />
frecvenţei cazurilor. Ca şi evoluţie <strong>în</strong> dinamică şi <strong>în</strong> funcţie de tratament, rezultatele
demonstrează o asociere moderată <strong>în</strong>tre momentul evaluării şi prezenţa epistaxisului<br />
<strong>în</strong> cazul tratamentului cu hepatoprotectoare. Tratamentul cu interferon şi <strong>la</strong>mivudină<br />
nu au avut efecte asupra acestei <strong>manifestări</strong> (modificările frecvenţelor sunt<br />
nesemnificative).<br />
Paloarea nu s-a asociat semnificativ <strong>în</strong> studiul de faţă cu valorile hemoglobinei<br />
(cum era de aşteptat), ci cu lipidele totale şi, indirect, cu excesul ponderal (hiperlipemiile<br />
fiind frecvente <strong>la</strong> aceşti pacienţi). Una din explicaţii vizează modul de viaţă sedentar al<br />
acestor pacienţi, <strong>în</strong> al căror profil se regăseşte şi paloarea.<br />
Asocierea prezenţei palorii, a durerii osoase, a cefaleei şi asteniei cu tratamentul<br />
antiviral cu Interferon standard corespunde cu datele din literatura de specialitate, Peg-<br />
IFN fiind mult mai bine tolerat ca şi efecte secundare <strong>la</strong> <strong>copil</strong>. (90, 91, 93)<br />
ADENOPATIILE<br />
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afectării sistemului ganglionar <strong>la</strong> copiii cu<br />
hepatită cronică a urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor <strong>în</strong> dinamică. Rezultatele<br />
demonstrează o asociere moderată <strong>în</strong>tre tratament şi scăderea frecvenţei<br />
adenopatiilor. De asemeni, analiza multivariată a arătat asocieri semnificative cu valori<br />
crescute ale transaminazelor, cu hiposideremia, cu hipergamaglobulinemia, <strong>în</strong> contextul<br />
unei inf<strong>la</strong>maţii subiacente (care ţine, <strong>în</strong> primul rând, de afectarea hepatică de bază). Fiind<br />
cunoscută asocierea hepatitelor <strong>cronice</strong> cu leucemii şi limfoame, s-a urmărit stabilirea<br />
unor core<strong>la</strong>ţii cu valorile leucocitelor, <strong>în</strong>să aceasta nu a fost semnificativă statistic.<br />
Trebuie, de asemeni, să considerăm această patologie <strong>în</strong> contextul prezenţei focarelor de<br />
infecţie subiacente (otice, urinare), ca urmare a leucopeniei şi/sau neutropeniei datorate<br />
terapiei antivirale.<br />
8. Stabilirea unui profil psihologic al pacientului pediatric cu hepatită cronică<br />
şi MEH<br />
Rezultatele demonstrează prezenţa unei asocieri semnificative <strong>în</strong>tre afectarea<br />
psihică şi momentul apariţiei acesteia. Putem spune că <strong>manifestări</strong>le psihice apar după<br />
12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului, frecvenţa acestora crescând semnificativ şi<br />
ajungând să se manifeste cel mai frecvent <strong>la</strong> 36 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului.<br />
Explicaţia ar putea fi tropismul cerebral demonstrat al VHC, <strong>în</strong> paralel cu efectele<br />
secundare ale Interferonului utilizat <strong>la</strong> pacienţii cu HVB. (161, 162, 163). Cu toate<br />
acestea, frecvenţa semnificativ mai mare s-a <strong>în</strong>registrat <strong>în</strong> cazul HVB şi nu <strong>la</strong> pacienţii cu<br />
HVC. După acest interval, frecvenţa cazurilor ce prezintă <strong>manifestări</strong> psihice datorate<br />
tratamentului scad semnificativ.<br />
De asemeni, analiza rezultatelor indică faptul că interferonul influenţează<br />
semnificativ apariţia afectării psihice a copiilor cu hepatită cronică, fapt citat <strong>în</strong><br />
literatura de specialitate ca şi efect advers frecvent, <strong>manifestări</strong>le putând varia, de <strong>la</strong> stări<br />
depresive <strong>la</strong> tentative de suicid. (77, 91-93).<br />
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afectării psihice <strong>la</strong> copii cu hepatită cronică a<br />
urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor <strong>în</strong> dinamică. Rezultatele demonstrează o asociere
moderată <strong>în</strong>tre tratament şi prezenţa afectării psihice. Iată de ce este absolut necesar<br />
realizarea unui profil psihologic al pacientului eligibil <strong>la</strong> terapia cu Interferon.<br />
9. Predicţia riscului de complicaţii şi deces <strong>la</strong> pacienţii cu hepatită cronică şi<br />
<strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> (ciroza hepatică)<br />
Analiza evoluţiei pacienţilor <strong>în</strong> funcţie de <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> nu relevă<br />
diferenţe semnificativ statistice, deşi lipsa seroconversiei este mai frecventă <strong>la</strong> cei cu<br />
<strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> (31,42% faţă de 22,18%). Aceste date sunt sprijinite de<br />
studiile deja existente <strong>în</strong> literatură. (102, 210, 212).<br />
Studiul prospectiv deru<strong>la</strong>t <strong>în</strong> popu<strong>la</strong>ţia pediatrică urmărită a demonstrat faptul că<br />
riscul apariţiei cirozei hepatice este de 3.03 ori mai mare <strong>la</strong> pacienţii de sex<br />
masculin, conform datelor furnizate de alţi autori. (239)<br />
Vârsta medie a fost de 12.88 ani, majoritatea copiilor fiind diagnosticaţi cu ciroză<br />
hepatică dupa vârsta de 10 ani (cei cu diagnostic <strong>în</strong>ainte de 10 ani s-au datorat<br />
patologiilor malformative asociate sau nu infecţiei <strong>cronice</strong> virale B sau C).<br />
Etiologia preponderentă care predispune <strong>la</strong> evoluţie cirogenă a fost hepatita cu<br />
VHB, spre deosebire de hepatita de tip metabolic, care are o evoluţie mai blândă.<br />
Comorbidităţile dece<strong>la</strong>te <strong>la</strong> aceşti pacienţi au fost: distrofie şi malnutriţie, anemie<br />
carenţială, spasmofilie, pe ultimul loc ca şi frecvenţă fiind <strong>manifestări</strong>le cutanate.<br />
Complicaţii dece<strong>la</strong>te au inclus, pe primul loc ca şi gravitate hipertensiunea portală,<br />
apoi ascita, pruritul, encefalopatia hepatică. Din punct de vedere al frecvenţei, pruritul a<br />
avut ponderea cea mai mare, urmat de encefalopatia hepatică.<br />
Ca şi evoluţie sub tratament, majoritatea pacienţilor au beneficiat de o terapie<br />
adecvată, pe parcursul urmăririi <strong>în</strong>registrându-se un deces şi re<strong>la</strong>tiv puţine cazuri de<br />
ciroză decompensată, contrara studiilor raportate <strong>în</strong> literatură. (239, 240) Această<br />
evoluţie favorabilă se poate datora, după cum am amintit anterior, unui tratament corect,<br />
dar şi unor erori date de perioada re<strong>la</strong>tiv scurtă de urmărire. Aşadar, rămâne de urmărit <strong>în</strong><br />
timp evoluţia spre complicaţii şi deces a pacienţilor studiaţi.<br />
10. Evaluarea calităţii vieţii <strong>la</strong> <strong>copil</strong>ul cu hepatită cronică şi MEH<br />
Chestionarul de evaluare a calităţii vieţii <strong>la</strong> copiii cu hepatită cronică de etiologie<br />
frecvent virală (VHB) a avut o bună aplicare prin metodologia simplă şi variabilitatea<br />
profilului investigat. Atât datorită vârstei (< 17 ani) cât şi prin faptul că formele de boală<br />
nu au fost de gravitate crescută, <strong>la</strong> majoritatea domeniilor a rezultat o percepţie pozitivă<br />
<strong>în</strong> raport cu starea de sănătate. Chiar dacă frecvenţa spitalizărilor a fost crescută (>4<br />
spitalizări), percepţia copiilor privind starea lor de sănătate a fost bună, deoarece<br />
majoritatea proveneau din mediul familial, deci cu un suport financiar şi moral<br />
considerabil.<br />
Evaluarea stării de sănătate <strong>la</strong> copiii cu afecţiuni <strong>cronice</strong> prin metoda de studiu a<br />
calităţii vieţii este o primă etapă, chiar şi indirectă, <strong>în</strong> aprecierea eficienţei<br />
tratamentului.<br />
Studiul efectuat este o premieră <strong>în</strong> stabilirea aspectelor legate de aderenţa <strong>la</strong> terapie<br />
şi statutul de bolnav cronic al copiilor <strong>în</strong> vârstă de până <strong>la</strong> 17 ani.
CONCLUZII<br />
1. Profilul pacientului pediatric cu hepatită cronică şi <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong><br />
este al unui <strong>copil</strong> de sex masculin, cu vârsta cuprinsă <strong>în</strong>tre 10 şi 15 ani, cu<br />
hepatită cronică cu VHB, provenind din mediul urban şi intrafamilial.<br />
2. Principalele acuze subiective care duc <strong>la</strong> diagnostic sunt artralgiile, mialgiile<br />
şi astenia, iar <strong>la</strong> examenul clinic s-au dece<strong>la</strong>t frecvent paloarea şi<br />
adenopatiile, <strong>în</strong>să starea <strong>la</strong> internare a fost bună, de cele mai multe ori. Cele<br />
mai frecvente <strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong> au fost de ordin hematologic şi<br />
articu<strong>la</strong>r, <strong>la</strong> polul opus fiind patologia respiratorie.<br />
3. În ceea ce priveşte transmiterea intrafamilială a hepatitei virale, aceasta a<br />
fost mai mare pentru copiii ai căror mame au fost AgHbs pozitive<br />
4. La unii copii ce prezentau hepatită cu virus C a fost remarcată prezenţa<br />
mamelor cu hepatită cu virus B, rezultând ideea unei protecţii indusă,<br />
posibil, prin prezenţa infecţiei cu VHC, a copiilor proveniţi din mame<br />
infectate concomitent cu VHB (protecţie prin C pentru B).<br />
5. Nu există o asociere semnificativă <strong>în</strong>tre antecedentele hepatitice ale tatălui şi<br />
diagnosticul de hepatită cronică plus MEH a <strong>copil</strong>ului, <strong>în</strong>să legătura a fost<br />
demonstrată pentru HVB <strong>în</strong> cazul fratriilor (probabil datorită agregării<br />
intrafamiliale ca rezultat al transmiterii verticale de <strong>la</strong> mamă).<br />
6. S-a evidenţiat, de asemeni, riscul de transmitere verticală asociată cu<br />
hepatită a dermatitei atopice şi a wheezingului, date care sunt citate şi <strong>în</strong><br />
literatura de specialitate.<br />
7. Tratamentul <strong>în</strong> hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong> s-a axat <strong>în</strong> principal pe<br />
administrarea de hepatoprotectoare, Interferon standard, Lamivudină (<strong>în</strong><br />
HVB) şi Interferon, Peg-Interferon cu sau fără Ribavirină (<strong>în</strong> HVC).<br />
8. Din punct de vedere al patologiei asociate MEH, o frecvenţă crescută au avut<br />
<strong>manifestări</strong>le hematologice de tip trombocitopenie, dar şi spasmofilia şi<br />
osteopenia, <strong>la</strong> capătul opus fiind dece<strong>la</strong>te ap<strong>la</strong>zia medu<strong>la</strong>ră, sdr. OVERLAP<br />
şi colita nespecifică (câte 1 caz)<br />
9. Crioglobulinemia a fost prezentă cu o frecvenţă scăzută, deşi este citată ca o<br />
asociere re<strong>la</strong>tiv des <strong>în</strong>tâlnită, cu precădere <strong>în</strong> HVC.<br />
10. Dislipidemiile de tip hipercolesterolemie au avut o frecvenţă intermediară, ca<br />
şi sdr. Gilbert şi diferitele tipuri de gastrită.<br />
11. Prezenţa steatozei hepatice <strong>la</strong> copiii cu hepatită cronică cu VHC poate fi<br />
legată de dislipidemie <strong>în</strong> majoritatea cazurilor.<br />
12. Deşi steatoza nu influenţează semnificativ răspunsul virusologic susţinut,<br />
prevenirea şi corecţia obezităţii <strong>la</strong> <strong>copil</strong> pot avea un rol important <strong>în</strong><br />
ameliorarea prognosticului acestor pacienţi.<br />
13. Se poate afirma că <strong>manifestări</strong>le psihice apar după 12 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea<br />
tratamentului, frecvenţa acestora crescând semnificativ şi ajungând să se<br />
manifeste cel mai frecvent <strong>la</strong> 36 luni de <strong>la</strong> <strong>în</strong>ceperea tratamentului antiviral.<br />
14. În unele cazuri, Interferonul dec<strong>la</strong>nşează sau poate agrava unele <strong>manifestări</strong><br />
<strong>extrahepatice</strong> cu mecanism imun (<strong>în</strong> principal <strong>manifestări</strong>le de tip cutanat),<br />
ceea ce face ca atenţia <strong>în</strong>dreptată acestor situaţii să fie crescută, sau chiar să<br />
impună reconsiderarea opţiunilor terapeutice.
15. Putem aprecia faptul că <strong>manifestări</strong>le hematologice sunt cele mai frecvente<br />
din <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> apărute ca urmare a tratamentului antiviral<br />
cu Interferon, dar şi că <strong>în</strong>treruperea terapiei nu influenţează semnificativ<br />
evoluţia <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong>, reversibilitatea acestora fiind evidentă<br />
doar <strong>în</strong> cazul depresiei.<br />
16. În studiul nostru s-a remarcat o evoluţie favorabilă a obezităţii, cu scăderea<br />
curbei ponderale şi a indicelui de masă corporală <strong>la</strong> unii pacienţi care au<br />
primit tratament antiviral cu Interferon alfa, <strong>în</strong> unele cazuri scăderea <strong>în</strong><br />
greutate corelându-se şi cu scăderea gradului de steatoză hepatică dece<strong>la</strong>tă<br />
ecografic.<br />
17. Statinele şi fibraţii ar trebui administrate cu reticenţă <strong>în</strong> cazul dislipidemiilor<br />
(mai ales <strong>la</strong> pacientul pediatric), având <strong>în</strong> vedere efectul musculotoxic, ştiut<br />
fiind faptul că infecţia hepatitică cronică se asociază frecvent cu <strong>manifestări</strong><br />
<strong>extrahepatice</strong> de tip mialgii, miozite sau rabdomioliză.<br />
18. Ca şi predicţie a riscului de complicaţii (ciroza hepatică), analiza evoluţiei<br />
pacienţilor <strong>în</strong> funcţie de <strong>manifestări</strong>le <strong>extrahepatice</strong> nu relevă diferenţe<br />
semnificativ statistice, deşi lipsa seroconversiei este mai frecventă <strong>la</strong> cei cu<br />
<strong>manifestări</strong> <strong>extrahepatice</strong>.<br />
19. Studiul prospectiv a demonstrat faptul că riscul apariţiei cirozei hepatice este<br />
de 3.03 ori mai mare <strong>la</strong> pacienţii de sex masculin, majoritatea copiilor fiind<br />
diagnosticaţi cu ciroză hepatică dupa vârsta de 10 ani<br />
20. Etiologia preponderentă care predispune <strong>la</strong> evoluţie cirogenă a fost hepatita<br />
cu VHB.<br />
21. Chestionarul de calitate a vieţii <strong>la</strong> copiii cu hepatite <strong>cronice</strong> de etiologie<br />
frecvent virală (VHB) a avut o bună aplicare prin metodologia simplă şi<br />
variabilitatea profilului investigat.<br />
22. Atât datorită vârstei (< 17 ani) cât şi prin faptul că formele de boală nu au<br />
fost de gravitate crescută, <strong>la</strong> majoritatea domeniilor a rezultat o percepţie<br />
pozitivă <strong>în</strong> raport cu starea de sănătate. Chiar dacă frecvenţa spitalizărilor a<br />
fost crescută, percepţia copiilor privind starea lor de sănătate a fost bună<br />
deoarece majoritatea proveneau din mediul familial, deci cu un suport<br />
financiar şi moral considerabil.<br />
23. Neizo<strong>la</strong>rea de anturaj şi societate, manifestare specifică vârstei, creează<br />
premisele pentru această categorie de bolnavi de a fi inseraţi <strong>în</strong> mediul lor,<br />
fără a se considera marginalizaţi datorită bolii. Aşadar, evaluarea stării de<br />
sănătate <strong>la</strong> copiii cu afecţiuni <strong>cronice</strong> prin metoda de studiu a calităţii vieţii<br />
este o primă etapă, chiar şi indirectă, <strong>în</strong> aprecierea eficienţei tratamentului.<br />
24. Tratamentul optim al <strong>manifestări</strong>lor <strong>extrahepatice</strong> şi al patologiei asociate<br />
hepatitelor <strong>cronice</strong> rămâne <strong>în</strong> discuţie, datorită datelor insuficiente care să<br />
ateste eficacitatea terapiilor utilizate. Se ridică, astfel, necesitatea unor<br />
ghiduri terapeutice care ar trebui bazate <strong>în</strong> principal pe partea<br />
simptomatică, de vreme ce patogenia acestor <strong>manifestări</strong> rămâne incertă.<br />
25. Atât terapia antivirală, cât şi cea imunosupresivă şi p<strong>la</strong>smafereza şi-au<br />
dovedit utilitatea, cu toate că administrarea lor <strong>în</strong> monoterapie sau <strong>în</strong><br />
combinaţie comportă riscuri.
26. Exacerbarea <strong>manifestări</strong>lor autoimune trebuie monitorizată atent, atât<br />
<strong>în</strong>ainte, <strong>în</strong> timpul, cât şi <strong>la</strong> terminarea tratamentului. Se impun, aşadar,<br />
cuantificarea funcţiei renale şi a viremiei pe toată perioada administrării<br />
terapiei.<br />
27. Tratamentul trebuie individualizat, <strong>în</strong> funcţie de eficacitate, eligibilitate, cost<br />
şi riscuri, putând fi recomandat şi susţinut <strong>în</strong> cazurile când beneficiul<br />
depăşeşte aceste piedici.<br />
BIBLIOGRAFIE<br />
1. Moraru E., Hepatita cronică <strong>la</strong> <strong>copil</strong>, Iaşi, Ed. Polirom,1999,:38-42<br />
1. Armstrong GL, Simard EP, Waslez A, Mc Quillian GM, Kuhnert WL, Alter MJ<br />
The prevalence of hepatitis C infection in the United States 1999-2002,<br />
Hepatology 2004; 40 (suppl 1), 176-179<br />
2. McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection:<br />
re<strong>la</strong>tion of age to the clinical expression of disease and subsequent development<br />
of the carrier state. J Infect Dis 1985;151(4):599<br />
3. ICTVdB Management (2006). 00.030.0.01.001. Hepatitis B virus. In: ICTVdB -<br />
The Universal Virus Database, version 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia<br />
University, New York, USA<br />
4. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Biology and genetic heterogenity of hepatitis C<br />
virus. Clin Exp Rheumatol 1995, Suppl 13:S3-7<br />
5. Choo QL, Richman KH, Han JH, et al. Genetic organization and diversity of the<br />
hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88:2451-2455<br />
6. Dikici B, Ozgenc F, Ka<strong>la</strong>yci AG, Targan S, Ozkan T, Selimoglu A, Doganici T,<br />
Kansu A, Tosun S, Ars<strong>la</strong>n N, Kasirga E, Bosnak M, Haspo<strong>la</strong>t K, Buyukcebiz B,<br />
Aydogdu S, Girgin N, Yaggi RV. Current therapeutic approaches in childhood<br />
chronic hepatitis B infection: a multicenter study. J Gastroenterol Hepatol.2004<br />
Feb;19(2):127-33<br />
7. Francois M, Dubois F, Brand D, et al. Prevalence and significance of hepatitis C<br />
virus (HCV) viremia in HCV antibody-positive subjects from various popu<strong>la</strong>tions.<br />
J Clin Microbiol 1993;31(5):1189<br />
8. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. NEJM, 2001;345(1):41<br />
9. Taylor JM, Nie X, Chang J. Characterization of RNA-directed transcription of<br />
human hepatitis delta virus RNA. J Clin Virol 2006 36(S2-S2)<br />
10. Hadziyannis SJ. Review: hepatitis delta. J Gastroenterol Hepatol 1997;<br />
12(4):289-298<br />
11. Taylor JM. Hepatitis delta virus. Encyclopedia of Virology, third edition. eds.<br />
BWJ Mahy and MHV Van Regenmortel. Oxford: Elsevier, 2008 pp. 375-377<br />
12. Su CW, Huang YH, Huo TI, Shih HH, Sheen IJ, Chen SW et al. Genotypes and<br />
viremia of hepatitis B and D viruses are asso-ciated with outcomes of chronic<br />
hepatitis D patients. Gastroenterology 2006;130(6):1625-1635<br />
13. Zachou K, Yurdaydin C, Dienes HR, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y et al.<br />
Significance of HDV-RNA and HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the<br />
HEP-NET/International HDV Intervention Trial. JHepatol 2006; 44:S178
14. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S212-S219<br />
15. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special<br />
emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol<br />
2008;48(2):335<br />
16. Dienes HP, Purcell RH, Popper H, Ponzetto A. The significance of infections with<br />
two types of viral hepatitis demonstrated by histologic features in chimpanzees. J<br />
Hepatol 1990; 10(1):77-84<br />
17. Radjef N, Gordien E, Ivaniushina V, Gault E, Anais P, Drugan T et al. Molecu<strong>la</strong>r<br />
phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis<br />
delta virus, suggesting a deltavirus genus of at least seven major c<strong>la</strong>des. J Virol<br />
2004; 78(5):2537-2544<br />
18. Zachou K, Yurdaydin C, Dienes HR, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y et al.<br />
Significance of HDV-RNA and HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the<br />
HEP-NET/International HDV Intervention Trial. JHepatol 2006; 44:S178<br />
19. <strong>Gr</strong>egorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a<br />
20-year experience. Hepatology. Mar 1997;25(3):541-7<br />
20. Czaja AJ, Cassani F, Cataleta M, et al. Frequency and significance of antibodies<br />
to actin in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. Nov 1996;24(5):1068-73<br />
21. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune paediatric liver disease. World J<br />
Gastroenterol. Jun 7 2008;14(21):3360-7<br />
22. Alvarez F, Berg Pa, Bianchi Fb et al. (1999) International Autoimmune Hepatitis<br />
<strong>Gr</strong>oup Report review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J.<br />
Hepatology 31:929-938<br />
23. Beaune Ph, Lecoeur S, Bourdi M et al. (1996) Anti-cytochrome P450<br />
autoantibodies in drug-induced disease. Eur J Haematol Suppl 60:89-92<br />
24. Wen L, Peakman M, Lobo-Yeo A, et al. T-cell-directed hepatocyte damage in<br />
autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. Dec 22-29 1990;336(8730):1527-30<br />
25. Beuers U, Rust C (2005) Over<strong>la</strong>p syndromes. Semin Liver Dis 25:311-320<br />
26. Lurman A.Eine icterus epidemic. Berl Klin Woschenschr 1885;22:20-3<br />
27. Blumberg, B. S. et al.: A „new‟ antigen in leukaemia sera. JAMA, 1965, 191 , 541<br />
28. Beasley RP, Trepo C, Stevens CE, Szmuness W. The e antigen and vertical<br />
transmission of hepatitis B surface antigen. Am J Epidemiol. 1977 Feb;105(2):94–<br />
98<br />
29. WHO (World Health Organization): Hepatitis B. World Health Organization.<br />
Department of Communicable Disease Surveil<strong>la</strong>nce and Response<br />
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsredc2000_7.pdf<br />
30. Seeff LB, Beebe GW, Hoofnagle JH, et al. A serologic follow-up of the 1942<br />
epidemic of post-vaccination hepatitis in the United States Army. NEJM.<br />
1987;316:965–970<br />
31. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al.Hepatocellu<strong>la</strong>r carcinoma and hepatitis B<br />
virus: a prospective study of 22,707 men in Taiwan. Lancet 1981;2:1129-33<br />
32. Hauri AM, Armstrong GL, Hutin YJF. The global burden of disease attributable<br />
to contaminated injections given in health care settings. Int J STD AIDS<br />
2004;15:7-16<br />
33. Lin DB, Wang HM, Lee YL, et al.Immune status in preschool children born after<br />
mass hepatitis B vaccination program in Taiwan. Vaccine 1998;16:1683-7
34. Iashina TL, Favorov MO, Shakhgil'dian IV, et al. The prevalence of the markers<br />
of viral hepatitis B and delta among the popu<strong>la</strong>tion in regions differing in the level<br />
of morbidity. (In Russian). Vopr Virusol 1992;37:194-6<br />
35. Brasil LM, da Fonseca JC, de Souza RB, et al. Prevalence of hepatitis B virus<br />
markers within household contacts in the State of Amazonas. Rev Soc Bras Med<br />
Trop 2003;36:565-70<br />
36. Duca E., Cercetări epidemiologice, clinice şi de <strong>la</strong>borator pentru evidenţierea<br />
particu<strong>la</strong>rităţilor procesului epidemiologic <strong>în</strong> hepatita virală B, <strong>în</strong> Judeţul Iaşi, <strong>în</strong><br />
perioada 1991-2006. Teză de doctorat, conducător ştiinţific Prof. dr. A.Ivan,<br />
Universitatea de Medicină şi Farmacie „<strong>Gr</strong>.T.<strong>Popa</strong>” Iaşi, 2007<br />
37. Poethko-Muller C, Kuhnert R, Sch<strong>la</strong>ud M. Vaccination coverage and predictors<br />
for vaccination level. Results of the German Health Interview and Examination<br />
Survey for Children and Adolescents (KiGGS). Bundesgesundheitsb<strong>la</strong>tt<br />
Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2007;50(5-6):851<br />
38. Wasley A, <strong>Gr</strong>ytdal S, Gal<strong>la</strong>gher K. Surveil<strong>la</strong>nce for acute viral hepatitis--United<br />
States, 2006. MMWR Surveill Summ 2008;57(2):1<br />
39. Haley RW, Fischer RP. Commercial tattooing as a potentially important source of<br />
hepatitis C infection. Clinical epidemiology of 626 consecutive patients unaware<br />
of their hepatitis C serologic status. Medicine (Baltimore) 2001;80(2):134<br />
40. Danta M, Brown D, Bhagani S, et al. Recent epidemic of acute hepatitis C virus<br />
in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual<br />
behaviours. Aids 2007;21(8):983<br />
41. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C<br />
virus infection in the United States, 1988 through 1994. NEJM 1999;341(8):556<br />
42. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection - Not a<br />
vanishing disease in Europe! Hepatology 2007; 45(5):1331-1332<br />
43. Niro GA, Casey JL, <strong>Gr</strong>avinese E, Garrubba M, Conoscitore P, Sagnelli E et al.<br />
Intrafamilial transmission of hepatitis delta virus: molecu<strong>la</strong>r evidence. J Hepatol<br />
1999; 30(4):564-569<br />
44. Wedemeyer H., Yurdaydin C. Delta Hepatitis. In: Tillman HL, editor. Handbuch<br />
Hepatitis B: Diagnostik, Ver<strong>la</strong>uf,Therapie. Bremen: Uni-Med, 2007: 96-103<br />
45. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S et<br />
al. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study.<br />
Hepatology 2000; 32(4 Pt 1):824-827<br />
46. Wedemeyer H., Yurdaydin C. Delta Hepatitis. In: Tillman HL, editor. Handbuch<br />
Hepatitis B: Diagnostik, Ver<strong>la</strong>uf, Therapie. Bremen: Uni-Med, 2007: 96-103<br />
47. Degertekin H, Yalcin K, Yakut M, Yurdaydin C. Seropositivity for delta hepatitis<br />
in patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis in Turkey: a meta-analysis.<br />
Liver Int 2008; 28(4):494-498<br />
48. Tsatsralt-Od B, Takahashi M, Nishizawa T, Endo K, Inoue J, Okamoto H. High<br />
prevalence of dual or triple infection of hepatitis B, C, and delta viruses among<br />
patients with chronic liver disease in Mongolia. J Med Virol 2005; 77(4):491-499<br />
49. Zacharakis GH, Koskinas J, Kotsiou S, Papoutselis M, Tzara F, Vafeiadis N, et al.<br />
Natural history of chronic HBV infection: a cohort study with up to 12 years<br />
follow-up in North <strong>Gr</strong>eece (part of the Interreg I-II/EC-project). J Med Virol.<br />
2005 Oct;77(2):173-9
50. Cancado Elr, Porta G, Autoimmune hepatitis in South America. Kluwer Academic<br />
Publishers, 2000, Dordrecht, Boston, London<br />
51. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus<br />
Development Conference Statement: management of hepatitis B. Hepatology.<br />
May 2009;49(5 Suppl):S4-S12<br />
52. Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. NEJM, 2008;359(14):1486<br />
53. Oettinger R, Brunnberg A, Gerner P, et al. Clinical features and biochemical data<br />
of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis. J<br />
Autoimmun. Feb 2005;24(1):79-84<br />
54. Casswall TH, Németh A, Nilsson I, Wadström T, Nilsson HO. Helicobacter<br />
species DNA in liver and gastric tissues in children and adolescents with chronic<br />
liver disease. Scand J Gastroenterol. 2010;45(2):160-7<br />
55. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL<br />
International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002<br />
Geneva, Switzer<strong>la</strong>nd. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39<br />
Suppl 1:S3-25<br />
56. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A<br />
treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in<br />
the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol.2006 Aug;4(8):936-62<br />
57. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-<br />
Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005<br />
update. Liver Int. 2005 Jun;25(3):472-89<br />
58. Cornberg M, Protzer U, Dollinger MM, et al. Prophy<strong>la</strong>xis, diagnosis and therapy<br />
of hepatitis B virus (HBV) infection: the German guidelines for the management<br />
of HBV infection.Gastroenterol 2007;45(12):1281<br />
59. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, Cholongitas E, Papaioannou C,<br />
Hadziyannis SJ. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a<br />
quantitative polymerase chain reaction assay in patients with hepatitis B e<br />
antigen-negative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol.2003<br />
Oct;98(10):2261-7<br />
60. Conjeevaram HS, Lok AS. Occult hepatitis B virus infection: a hidden menace?<br />
Hepatol. 2001Jul;34(1):204-6<br />
61. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis. 2002<br />
Aug;2(8):479-86<br />
62. Erhardt A, Blondin D, Hauck K, Sagir A, Kohnle T, Heintges T, et al. Response<br />
to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more<br />
sensitive to interferon than genotype D. Gut. 2005 Jul;54(7):1009-13<br />
63. Duseja A, Arora L, Masih B, et al. Hepatitis B and C virus--prevalence and<br />
prevention in health care workers. Trop Gastroenterol 2002;23(3):125<br />
64. Morishima C, Chung M, Ng KW, Brambil<strong>la</strong> DJ, et al. (2004). Strengths and<br />
limitations of commercial tests for hepatitis C virus RNA quantification. J Clin<br />
Microbiol 42(1): 421-5<br />
65. Chang, MH et al, Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence<br />
of hepatocellu<strong>la</strong>r carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study<br />
<strong>Gr</strong>oup,1997, N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9
66. Zuckerman J, van Hattum J, Cafferkey M, Gjørup I, Hoel T, Rummukainen ML,<br />
Wei<strong>la</strong>nd O. Should hepatitis B vaccination be introduced into childhood<br />
immunisation programmes in northern Europe? Lancet Infect Dis. 2007<br />
Jun;7(6):410-9<br />
67. Ranger-Rogez, S., 2004, Hepatitis B mother--to--child transmission, Expert Rev<br />
Anti Infect Ther. 2004 Feb;2(1):133-45<br />
68. Rehermann B., 2005, Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus<br />
infection, Nat Rev Immunol 5, 215-229 (March 2005), doi:10.1038/nri1573<br />
69. TJ Liang. The Current Status of HCV Vaccine Development. 13th International<br />
Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease (ISVHLD). Washington, DC.<br />
May 20-24, 2009<br />
70. Houghton M, Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus.<br />
Nature 436: 961-966. 3 M. Houghton, Abrignani S. 2005<br />
71. Reed SG, Bertholet S, Coler RN, Friede M. New horizons in adjuvants for<br />
vaccine development. Trends in Immunology . 5 SG. Reed, Bertholet S, Coler RN,<br />
Friede M. December 2, 2008<br />
72. Bowen DG, Walker CM. 4. Bowen DG, Walker CM. Adaptive immune responses<br />
in acute and chronic hepatitis C virus infection. Nature 436: 946-952.2005<br />
73. CJ Liu, JH Kao, DS Chen. Therapeutic implications of hepatitis B virus<br />
genotypes. Liver Int 2005; 25: 1097–107<br />
74. Chan HL, Heathcote, Marcellin P EJ, et al. Treatment of hepatitis B e antigen<br />
positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial. Ann<br />
Intern Med 2007; 147: 745–54<br />
75. Hann HW, Chae HB, Dunn SR: Tenofovir (TDF) has stronger antiviral effect than<br />
adefovir (ADV) against <strong>la</strong>mivudine (LAM)-resistant hepatitis B virus<br />
(HBV).Hepatol Int 2008, 2:244-249<br />
76. Bortolotti F, Jara P, Barbera C, et al . Bortolotti F, P Jara, C Barbera, et al. Long<br />
term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000; 46:<br />
715–8<br />
77. Marx G, Martin SR, Chicoine JF, Alvarez F. Long-term follow-up of chronic<br />
hepatitis B virus infection in children of different ethnic origins. J Infect Dis<br />
2002; 186: 295–301<br />
78. Hsu HY, HY Tsai, TC Wu, et al. Interferon-alpha treatment in children and young<br />
adults with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study in Taiwan. Liver Int<br />
2008; 28: 1288–97<br />
79. Narkewicz MR, Smith D, Silverman A, Vierling J, Sokol RJ.Clearance of chronic<br />
hepatitis B virus infection in young children after alpha interferon treatment. J<br />
Pediatr 1995; 127: 815–8<br />
80. Dixon JS, Boehme RE.Lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B. Acta<br />
Gastro-Enterologica Belgica 2000; 63:348-56<br />
81. Jonas MM, Mizierski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Little NR, et al .<br />
Clinical trial of <strong>la</strong>mivudine in children with chronic hepatitis B. NEJM,<br />
2002;3461706-13<br />
82. Hartman C, Berkowitz D, Shouval D, Eshach-Adiv O, Hino B, Rimon N, et al .<br />
Lamivudine treatment for chronic hepatitis B infection in children unresponsive to<br />
interferon.Pediatr Infect Dis J 2003; 22:224-9
83. Jonas MM, Mizierski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Little NR, et al .<br />
Clinical trial of <strong>la</strong>mivudine in children with chronic hepatitis B. NEJM, 2002;<br />
346:1706-13<br />
84. Lebensztejn DM, Skiba E, Sobieniec-Lotowska M, Kaczmarski M. The<br />
HBe/antiHBe seroconversion as a result of <strong>la</strong>mivudine treatment in children with<br />
chronic hepatitis B unresponsive to previous interferon alfa therapy. Pol<br />
Merkuriusz Lek 2004;16:557-9<br />
85. Ertekin V., Selimoğlu M. A.,Orbak. Et al, Effects of <strong>la</strong>mivudine therapy on the<br />
glucose metabolism in children with chronic hepatitis B: first year follow-up<br />
results. Eur Jour of Gastroenterol & Hepatol(2005)<br />
86. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, et al .<br />
Predictors of HBeAg loss Lamivudine treatment for chronic hepatitis B.<br />
Hepatology 2002;36:186-94<br />
87. Niesters HG, de Man RA, Pas SD, Fries E, Osterhaus AD. Identification of a new<br />
variant in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene selected<br />
during <strong>la</strong>mivudine therapy. J Med Microbiol 2002;51:695-9<br />
88. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Complex management issues: management of<br />
HCV in the atypical patient. Baillière's Clin Gastroenterol 2000;1 4:277–91<br />
89. Jara;P.,Hierro L., Treatment of Hepatitis C in children, Expert Rev Gastroenterol<br />
Hepatol. 2010;4(1):51-61<br />
90. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for<br />
chronic hepatitis C virus infection. NEJM; 2002;347:975–82<br />
91. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG et al. Peginterferon alfa-2a in patients<br />
with chronic hepatitis C and cirrhosis. NEJM 2000;343:1673–80<br />
92. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. Peginterferon alfa-2a in patients with<br />
chronic hepatitis C. NEJM, 2000;343:1666–72<br />
93. Alvarez F, Ciocca M, Canero-Ve<strong>la</strong>sco C, et al. Short-term cyclosporine induces a<br />
remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol. Feb 1999;30(2):222-7<br />
94. Sciveres M, Caprai S, Pal<strong>la</strong> G, et al. Effectiveness and safety of ciclosporin as<br />
therapy for autoimmune diseasesof the liver in children and adolescents. Aliment<br />
Pharmacol Ther. Jan 15 2004;19(2):209-17<br />
95. Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycopheno<strong>la</strong>te<br />
mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year<br />
follow-up. J Hepatol. Jul 2009;51(1):156-60<br />
96. Peek S.F. et al, Antiviral activity of clevudine [L-FMAU, (1-(2-fluoro-5-methylβ,<br />
L-arabinofuranosyl) uracil)] against woodchuck hepatitis virus replication and<br />
gene expression in chronically infected woodchucks (Marmota monax), Hepatol,<br />
Ian 2001, 33( 1) :254-266<br />
97. van Bömmel F. et al, Tenofovir for patients with <strong>la</strong>mivudine-resistant hepatitis B<br />
virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy, Mar<br />
2006, Hepatol, 44 (2) :318-325<br />
98. Ka Lau G., et al, Combination therapy with <strong>la</strong>mivudine and famciclovir for<br />
chronic hepatitis B–infected Chinese patients: A viral dynamics study, Hepatol,<br />
Aug. 2000, 32(2):394-399
99. Gish G. R., et al, Safety and antiviral activity of emtricitabine (FTC) for the<br />
treatment of chronic hepatitis B infection: A two-year study, Jour of Hepatol, Ian<br />
2005, 43(6):60-66<br />
100. Gish G., R., et al, Ganciclovir treatment of hepatitis B virus infection in<br />
liver transp<strong>la</strong>nt recipients, Hepatol, Jan 1996, 23(3):1-7<br />
101. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of<br />
extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995; 123:615–20<br />
102. Craxi A, Giacomo L, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: A<br />
systemic disease. Mol.Aspects Med 2008; 29 (1-2): 85-95<br />
103. Giannelli F, Moscarel<strong>la</strong> S, Giannini C, Caini P, Monti M, et al. Effect of<br />
antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18)<br />
translocation. Blood 2003; 102: 1196-201<br />
104. Misiani, R Bel<strong>la</strong>vita P, Fenili D. Interferon alpha-2a therapy in<br />
cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. NEJM 1994; 330:751–6<br />
105. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB. Extrahepatic<br />
manifestations of the Hepatitis C Virus infection: a general overview and<br />
guidelines for clinical approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2-17<br />
106. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al. Iso<strong>la</strong>tion of cDNA clone derived from<br />
a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359–62<br />
107. Trejo O, Ramos-Casals M, García-Carrasco M et al. Cryoglobulinemia:<br />
Study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients<br />
from a single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80:252–62<br />
108. Agnello V. Therapy for cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus:<br />
The need for tailored protocols and multiclinic studies. J Rheumatol 2000; 27:9–<br />
11<br />
109. Vassilopoulos D, Ca<strong>la</strong>brese LH. Hepatitis C virus infection and vasculitis.<br />
Implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Arthritis Rheum 2002;<br />
46:585–97<br />
110. Bonomo L, Casato M, Afeltra A. Treatment of idiopathic mixed<br />
cryoglobulinemia with alpha interferon. Am J Med 1987; 83:726–30<br />
111. Dammacco F, Sansonno D, Han JH et al. Natural interferon alfa versus its<br />
combination with 6-methyl-prednisolone in therapy of type II mixed<br />
cryoglobulinemia: A long term, randomized, controlled study. Blood 1994;<br />
84:3336–43<br />
112. Johnson RJ, <strong>Gr</strong>etch DR, Yamabe H et al. Membranoproliferative<br />
glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. NEJM 1993;<br />
328:465–70<br />
113. Agnello V, Chung R, Kap<strong>la</strong>n L. A role for hepatitis C virus infection in<br />
type II cryoglobulinemia. NEJM 1992; 327:1490–5<br />
114. Rockstroh JK, Spengler U, Sundho T et al. Immuno-suppression may lead<br />
to progression of hepatitis C virus (HCV) associated liver disease in HIV–HCV<br />
co-infected hemophiliacs. Am J Gastroenterol 1996;91:2563–8<br />
115. Ferri C., Zignego A. L. , D. Giuggioli et al. HCV and cryoglobulinemic<br />
vasculitis.Clev Clin Journ of Med;69, suppl II
116. Buski<strong>la</strong> D, Shnaider A, Neumann L. Musculoskeletal manifestations and<br />
autoantibody profile in 90 hepatitis C virus infected Israeli patients. Semin<br />
Arthritis Rheum 1998;28:107–13<br />
117. Toda G. Interferon or corticosteroid: treatment of patients with chronic<br />
hepatitis C positive for serum markers of autoimmune disease. Intern Med<br />
1997;36:233–5<br />
118. Wener MH, Johnson RJ, Sasso EH, <strong>Gr</strong>etch DR. Hepatitis C virus and<br />
rheumatic disease. J Rheumatol 1996;23:953–9<br />
119. Lovy M, Starkebaum G, Uberoi S. Hepatitis C infection with rheumatic<br />
manifestations a mimic of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23:979–83<br />
120. Weidensaul D, Imam T, Holyst MM et al. Polymyositis, pulmonary<br />
fibrosis and hepatitis C. Arthritis Rheum 1995;38:437–9<br />
121. Horsmans Y, Geubel AP. Symptomatic myopathy in hepatitis C infection<br />
without interferon therapy. Lancet 1995;345:1236<br />
122. Harada M, Sata M, Yoshida H et al. Inf<strong>la</strong>mmatory myopathy associated<br />
with hepatitis C virus infection: a report of four cases. Int Hepatol Commun<br />
1995;4:195–200<br />
123. Arai H, Tanaka M, Ohta K et al. Symptomatic myopathy associated with<br />
interferon therapy for chronic hepatitis C. Lancet 1995;345:582<br />
124. Alric L, Partensky J, Reynaud D, Rauzy O, Duffaut M. Association<br />
between polymyositis and hepatitis C infection. Treatment-re<strong>la</strong>ted difficulties.<br />
Rev Med Intern 2000;21:542–6<br />
125. Tran A, Benzaken S, Yang G et al. Chronic hepatitis C and autoimmunity:<br />
good response to immunosuppressive treatment. Dig Dis Sci 1997;42:778–80<br />
126. Willson RA, Kirby P, Hart J. Association of chronic hepatitis C and<br />
porphyria cutanea tarda [abstract]. Hepatology 1992;16:225A<br />
127. Cervoni JP, Serfaty L, Picard O, Imber JC, Poupon R. The treatment of<br />
hepatitis B and C with interferon-alpha can induce or aggravate psoriasis.<br />
Gastroenterol Clin Biol 1995;19:324–5<br />
128. Funk J, Lange<strong>la</strong>nd T, Schrumpf E, Hanssen LE. Psoriasis induced by<br />
interferon-alpha. Br J Dermatol 1991;125:463–5<br />
129. Garcia-Lora E, Tercedor J, Massare E, López-Nebot MA, Skiljo M,<br />
García-Mel<strong>la</strong>do V. Interferon-induced psoriasis in a patient with chronic hepatitis<br />
C. Dermatology 1993;187:280<br />
130. Georgetson MJ, Yarze JC, Lalos AT, Webster GF, Martin P. Exacerbation<br />
of psoriasis due to interferon-alpha treatment of chronic active hepatitis. Am J<br />
Gastroenterol 1993;88:1756–8<br />
131. Areias J, Velho GC, Cerqueira R et al. Lichen p<strong>la</strong>nus and chronic hepatitis<br />
C: exacerbation of the lichen under interferon-alpha 2a therapy. Eur J<br />
Gastroenterol Hepatol 1996;8:825–8<br />
132. Protzer U, Ochsendorf FR, Leopolder-Ochsendorf A, Holtermüller KH.<br />
Exacerbation of lichen p<strong>la</strong>nus during interferon alpha 2a therapy for chronic<br />
active hepatitis C. Gastroenterology 1993;104:903–5<br />
133. Bernstein D, Reddy KR, Jeffers L, Schiff E. Canities and vitiligo<br />
complicating interferon therapy for hepatitis C. Am J Gastroenterol<br />
1995;90:1176–7
134. Simsek H, Savas C, Akkiz H, Te<strong>la</strong>tar H. Interferon-induced vitiligo in a<br />
patient with chronic hepatitis C infection. Dermatology 1996;193:65–6<br />
135. Harle J, Disdier P, Dussol B et al. Membranoproliferative<br />
glomerulonephritis and hepatitis C infection. Lancet 1993;341:904<br />
136. Davda R, Peterson J, Weiner R, Croker B, Lau J. Membranous<br />
glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection. Am J Kidney<br />
Dis 1993;22:452–5<br />
137. Yamabe H, Johnson R, <strong>Gr</strong>etch D et al. Membranoproliferative<br />
glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection responsive to<br />
interferon-alpha. Am J Kidney Dis 1995;25:67–9<br />
138. D'Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: a<br />
membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. Am J<br />
Kidney Dis 1995;25:361–9<br />
139. Kaupke CJ, Vaziri ND. Renal complications of hepatitis C virus infection.<br />
West J Med 1996;164:442–3<br />
140. Stehman-Breen C, Alpers CE, Couser WG et al. Hepatitis C virus<br />
associated membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 1995;44:141–7<br />
141. Gilli P, Stabellini N, Storari A et al. Effect of human leukocyte alpha<br />
interferon on cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis<br />
associated with hepatitis C virus infection Nephrol Dial Transp<strong>la</strong>nt 1996;11:526–<br />
8<br />
142. Sarac E, Bastacky S, Johnson J. Response to high-dose interferon-alpha<br />
after failure of standard therapy in MPGN associated with hepatitis C virus<br />
infection. Am J Kidney Dis 1997;30:113–5<br />
143. Kanai K, Kako M, Okamoto H. HCV genotypes in the chronic hepatitis C<br />
and response to interferon. Lancet 1992;339:1543<br />
144. Karino Y, Toyota J, Sugawara M et al. Early loss of serum hepatitis C<br />
virus RNA can predict a sustained response to interferon therapy in patients with<br />
chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1997;92:61–5<br />
145. Hino K, Sainokami S, Shimoda K et al. Genotypes and titers of hepatitis C<br />
virus for predicting response to interferon in patients with chronic hepatitis C. J<br />
Med Virol 1994;42:299–305<br />
146. Lopes E, Lopes LV, Silva AE. Mixed cryoglobulinemia and<br />
membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus<br />
infection. Ann Intern Med 1996;125:781–2<br />
147. B<strong>la</strong>nche P, Bouscary D. Ribavirin therapy for cryoglobulinemia and<br />
thrombocytopenia associated with hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis<br />
1997;25:1472–3<br />
148. Morosetti M, Sciarra G, Meloni C et al. Membranoproliferative<br />
glomerulonephritis and hepatitis C: effects of interferon-alpha therapy on clinical<br />
outcome and histological pattern. Nephrol Dial Transp<strong>la</strong>nt 1996;11:532–4<br />
149. Liaw Y, Sheen I, Lin S et al. Effects of prednisolone pretreatment in<br />
interferon alpha therapy for patients with chronic non-A, non-B hepatitis. Liver<br />
1993;13:46–50<br />
150. Rollino C, Roccatelli D, Giachino O et al. Hepatitis C virus infection and<br />
membranous glomerulonephritis. Nephron 1991;59:319–20
151. Treichel U, Wandel E, Gerken G et al. HCV associated cryoglobulinemia<br />
presenting with vasculitis, hepatitis, and glomerulonephritis: a therapeutic<br />
dilemma. Nephrol Dial Transp<strong>la</strong>nt 1996;11:1168–71<br />
152. Quigg RJ, Brathwaite M, Gardner DF et al. Successful cyclophosphamide<br />
treatment of cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis<br />
associated with hepatitis C virus infection. Am J Kidney Dis 1995;25:798–800<br />
153. Gournay J, Ferrell LD, Roberts JP, Ascher NL, Wright TL, Lake JR.<br />
Cryoglobulinemia presenting after liver transp<strong>la</strong>ntation. Gastroenterology<br />
1996;110:265–70<br />
154. Lidove O, Cacoub P, Hausfater P et al. Cryoglobulinémie et hépatite C:<br />
aggravation de <strong>la</strong> neuropathie périphérique après prise d'interféron alpha.<br />
Gastroenterol Clin Biol 1999;23:403–6<br />
155. Scelsa SN, Herskowitz S, Reichler B. Treatment of mononeuropathy<br />
multiplex in hepatitis C virus and cryoglobulinemia. Muscle Nerve 1998;21:1526–<br />
9<br />
156. Dawson TM, Starkebaum G. Iso<strong>la</strong>ted central nervous system vasculitis<br />
associated with hepatitis C infection. J Rheumatol 1999;26:2273–6<br />
157. Heckmann JG, Kayser C, Heuss D, Manger B, Blum HE, Neundörfer B.<br />
Neurological manifestations of chronic hepatitis C. J Neurol 1999;246:486–91<br />
158. Apartis E, Léger JM, Musset L et al. Peripheral neuropathy associated<br />
with essential mixed cryoglobulinemia: a role for hepatitis C virus infection? J<br />
Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:661–6<br />
159. Khel<strong>la</strong> SL, Frost SL, Hermann GA et al. Hepatitis C infection,<br />
cryoglobulinemia, and vasculitic neuropathy. Treatment with interferon alpha:<br />
case report and literature review. Neurology 1995;45:407–11<br />
160. Kramer L, Bauer E, Funk G et al. Subclinical impairment of brain<br />
function in chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2002; 37: 349–354<br />
161. Forton DM, Allsop JM, Main J, Foster GR, Thomas HC Taylor-Robinson<br />
SD,. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet 2001; 358: 38–<br />
39<br />
162. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA et al. Hepatitis C and cognitive<br />
impairment in a cohort of patients with mild liver disease. Hepatology 2002; 35:<br />
433–439<br />
163. Limaye AP, Schmidt RA, Glenny RW, Davis CL, Kowdley KV.<br />
Successful treatment of severe hepatitis C-associated pulmonary vasculitis in a<br />
liver transp<strong>la</strong>nt recipient. Transp<strong>la</strong>ntation 1998;65:998–1000<br />
164. Gomez-Tello V, Onoro-Canaveral JJ, de <strong>la</strong> Casa Monje RM et al. Diffuse<br />
recidivant alveo<strong>la</strong>r hemorrhage in a patient with hepatitis C virus-re<strong>la</strong>ted mixed<br />
cryoglobulinemia. Intensive Care Med 1999;25:319–22<br />
165. Ramos-Casals M, Font J, Ingelmo M. Prevalence and clinical significance<br />
of hepatitis C virus infection in systemic autoimmune diseases. Med Clin<br />
(Barcelona) 2001;116:701–9<br />
166. Tran A, Quaranta JF, Beusnel C et al. Hepatitis C virus and Hashimoto's<br />
thyroiditis. Eur J Med 1992;1:116–8
167. Quaranta JF, Tran A, Regnier D et al. High prevalence of antibodies to<br />
hepatitis C virus in patients with anti-thyroid autoantibodies. J Hepatol<br />
1993;18:136–8<br />
168. Tran A, Quaranta JF, Banzaken S et al. High prevalence of thyroid<br />
autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before<br />
interferon therapy. Hepatology 1993;18:253–7<br />
169. Custro N, Montalto G, Scafidi V et al. Prospective study on thyroid<br />
autoimmunity and dysfunction re<strong>la</strong>ted to chronic hepatitis C and interferon<br />
therapy. J Endocrinol Invest 1997;20:374–80<br />
170. Boadas J, Rodriguez-Espinosa J, Enriquez J et al. Prevalence of thyroid<br />
autoantibodies is not increased in blood donors with hepatitis C virus infection. J<br />
Hepatol 1995;22:611–5<br />
171. Metcalfe RA, Ball G, Kudesia G et al. Failure to find an association<br />
between hepatitis C virus and thyroid autoimmunity. Thyroid 1997;7:421–4<br />
172. Preziati D, LaRosa L, Covini G et al. Autoimmunity and thyroid function<br />
in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon-alpha<br />
2a. Eur J Endocrinol 1995;132:587–93<br />
173. Watanabe U, Hashimoto E, Hisamitsu T et al. The risk factor for<br />
development of thyroid disease during interferon alpha therapy for chronic<br />
hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994;89:399–4031<br />
174. Marcellin P, Pouteau U, Benhamou JP. Hepatitis C virus infection, alpha<br />
interferon therapy and thyroid dysfunction. J Hepatol 1995;22:364–9<br />
175. Baudin E, Marcellin P, Pouteau M et al. Reversibility of thyroid<br />
dysfunction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin<br />
Endocrinol 1993;39:657–61<br />
176. Lisker-Melman M, DiBisceglie A, Usa<strong>la</strong> S et al. Development of thyroid<br />
disease during therapy of chronic viral hepatitis with interferon alpha.<br />
Gastroenterology 1992;102:2155–60<br />
177. Fabris, P.et al, Type 1 diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis<br />
C before and after interferon therapy, Alim Pharmacol and Ther, Sept 2003,<br />
18(6):549-558<br />
178. Aytaman A, Bahtiyar G, McFar<strong>la</strong>ne S.I, Interferon-α therapy and Type 1<br />
diabetes mellitus in patients with hepatitis C: pathophysiologic insights, Future<br />
Med, May 2005, 2(3):439-446<br />
179. Plöckinger U; Krüger D; Bergk A; Weich V; Wiedenmann B; Berg T,<br />
Hepatitis-C patients have reduced growth hormone (GH) secretion which<br />
improves during long-term therapy with pegy<strong>la</strong>ted interferon-alpha.Am journal of<br />
gastroenterol 2007;102(12):2724-31<br />
180. Matsumori, A, Matoba Y; Sasayama, S, Di<strong>la</strong>ted Cardiomyopathy<br />
Associated With Hepatitis C Virus Infection, Circu<strong>la</strong>tion, 1995;92:2519-2525<br />
181. Bel<strong>la</strong>ry S, Schiano T, Hartman G et al. Chronic hepatitis with combined<br />
features of autoimmune chronic hepatitis and chronic hepatitis C: favorable<br />
response to prednisone and azathioprine. Ann Intern Med 1995;123:32–4<br />
182. Matsumori, A et al, Hepatitis C Virus Infection and Heart Diseases : A<br />
Multicenter Study in Japan, Jpn Circ J,1998, 62:389-391
183. Casato M, Agnello V, Pucillo LP et al. Predictors of long-term response to<br />
high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis<br />
C virus infection. Blood 1997;90:3865–73<br />
184. Cacoub P, Lidove O, Maisonobe T et al. Interferon- and ribavirin<br />
treatment in patients with hepatitis C virus-re<strong>la</strong>ted systemic vasculitis. Arthritis<br />
Rheum 2002;46:3317–26<br />
185. Lamprecht P, Gause A, <strong>Gr</strong>oss WL. Cryoglobulinemic vasculitis resistant<br />
to intermittent intravenous pulse cyclophosphamide therapy. Scand J Rheumatol<br />
2000;29:201–2<br />
186. Safadi R, Shouval D, Kaspa RT, Ashur Y, L<strong>la</strong>n Y. Beneficial effect of<br />
ribavirin on hepatitis C-associated cryoglobulinemia after liver transp<strong>la</strong>ntation.<br />
Liver Transpl Surg 1996;2:263–8<br />
187. Hibbs, J.R. et al, Ap<strong>la</strong>stic Anemia and Viral Hepatitis, JAMA,<br />
1992;267(15):2051-2054<br />
188. Pol, S. Et al, Lack of evidence for a role of HCV in hepatitis-associated<br />
ap<strong>la</strong>stic anaemia, Brit J of Haem, 85(4):808-810<br />
189. Rockstroh JK, Spengler U, Sundho T et al. Immuno-suppression may lead<br />
to progression of hepatitis C virus (HCV) associated liver disease in HIV–HCV<br />
co-infected hemophiliacs. Am J Gastroenterol 1996;91:2563–8<br />
190. Pockros, P.J., New drugs for HCV, Expert Review of Gastroenterol and<br />
Hepatol, Oct 2007, 1(1): 145-154<br />
191. Weitz I.C, Treatment of immune thrombocytopenia associated with<br />
interferon therapy of hepatitis C with the anti-CD20 monoclonal antibody,<br />
rituximab, Am J of Hematol, Febr.2005, 78(2):138-141<br />
192. de Vita, S, Hepatitis C virus within a malignant lymphoma lesion in the<br />
course of type II mixed cryoglobulinemia, Blood Sept1995, 86(5)1887-1892<br />
193. Collier J.D.et al, No association between hepatitis C and B-cell<br />
lymphoma, Hepatol, Apr.1999, 29(4):1259-1261<br />
194. Zuckerman E et al, Hepatitis C Virus Infection in Patients with B-Cell<br />
Non-Hodgkin Lymphoma, Ann of Int Med, Sept1997,127(6): 423-428<br />
195. Ferri C. et al, Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's<br />
lymphoma, Brit J of Haematol,Oct 1994,88(2):392-394<br />
196. Vallisa D et al, Role of Anti-Hepatitis C Virus (HCV) Treatment in HCV-<br />
Re<strong>la</strong>ted, Low-<strong>Gr</strong>ade, B-Cell, Non-Hodgkin's Lymphoma: A Multicenter Italian<br />
Experience, J of Clin Oncol, Jan 2005, 23(3):468-473<br />
197. Mele A et al, Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an<br />
Italian multicenter case-control study, Neop<strong>la</strong>sia, Aug 2003, 100(3):996-999<br />
198. Prieta J. et al, Anticardiolipin antibodies in chronic hepatitis C:<br />
Implication of hepatitis C virus as the cause of the antiphospholipid syndrom,<br />
Hepatol, Febr 1996 , 23(2):199-204<br />
199. Munoz-Rodriguez, F.J.et al, Prevalence of hepatitis C virus infection in<br />
patients with antiphospholipid syndrome, J of Hepatol, May 1999, 30(5):770-773<br />
200. Gocke D.J.et al, Association between Polyarteritis and australia Antigen,<br />
The Lancet, Dec. 1970, 296(7684):1149-1153
201. Trepo C, Guillevin L, Polyarteritis Nodosa and Extrahepatic<br />
Manifestations of HBV Infection: The Case Against Autoimmune Intervention in<br />
Pathogenesis, J of Autoimm, Mar 2002, 16(3):269-274<br />
202. Guillevin, L et al, Polyarteritis Nodosa Re<strong>la</strong>ted to Hepatitis B Virus: A<br />
Prospective Study with Long-Term Observation of 41 Patients, Medicine, Sept<br />
1995, 74(5):238-253<br />
203. Trepo C.G, The role of circu<strong>la</strong>ting hepatitis B antigen/antibody immune<br />
complexes in the pathogenesis of vascu<strong>la</strong>r and hepatic manifestations in<br />
polyarteritis nodosa, Clin Pathol 1974;27:863-868<br />
204. Guillevin L, Treatment of polyarteritis nodosa re<strong>la</strong>ted to hepatitis B virus<br />
with short term steroid therapy associated with antiviral agents and p<strong>la</strong>sma<br />
exchanges. A prospective trial in 33 patients, J Rheumatol. 1993 Feb;20(2):289-<br />
98<br />
205. Treatment of polyarteritis nodosa re<strong>la</strong>ted to hepatitis B virus with<br />
interferon-alpha and p<strong>la</strong>sma exchanges, Ann Rheum Dis 1994;53:334-337<br />
206. Lai, K.N et al, The Clinico-pathologic Features of Hepatitis B Virusassociated<br />
Glomerulonephritis, QJM (1987) 63 (1): 323-333<br />
207. Shapiro J et al, Remission of Nephrotic Syndrome of HBV-Associated<br />
Membranous Glomerulopathy following Treatment with Interferon, Am J Nephrol<br />
1995;15:343-347<br />
208. Connor, F.L, HBV associated nephrotic syndrome: resolution with oral<br />
<strong>la</strong>mivudine, Arch Dis Child 2003;88:446-449<br />
209. Baig S, The Extrahepatic Manifestations of Hepatitis B Virus, J Coll<br />
Physicians Surg Pak, 2008, 18 (7): 451-457<br />
210. Galli M et al, Hepatitis B virus-re<strong>la</strong>ted markers in secondary and in<br />
essential mixed cryoglobulinemias: a multicentric study of 596 cases. The Italian<br />
<strong>Gr</strong>oup for the Study of Cryoglobulinemias (GISC), Ann Ital Med Int. 1992 Oct-<br />
Dec;7(4):209-14<br />
211. Pyrsopoulos N, Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis,<br />
Current Gastroenterol Rep, 3(1), 71-78<br />
212. McElguun, PSJ, Dermatologic manifestations of hepatitis B virus<br />
infection, JAAD 8(4),April 1983, 539-548<br />
213. Caputo R et al, Gianotti-Crosti syndrome: a retrospective analysis of 308<br />
cases, JAAD, Febr. 1992,26(2):207-210<br />
214. Csepregy A, et al, Rheumatoid arthritis and hepatitis B virus: evaluating<br />
the pathogenic link, J of Rheumatol, 28(3),474-477<br />
215. Li,S et al, Use of tumor necrosis factor-α (TNF-α) antagonists infliximab,<br />
etanercept, and adalimumab in patients with concurrent rheumatoid arthritis and<br />
hepatitis B or hepatitis C: a retrospective record review of 11 patients, Clin<br />
Rheumat, Volume 28, Number 7, July 2009 , pp. 787-791(5)<br />
216. Girard M, Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine, Autoimmunity<br />
Reviews 4(2), Febr 2005:96-100<br />
217. Nyu, M et al, Recombinant hepatitis B vaccination of neonates and<br />
infants: emerging safety data from the Vaccine Adverse Event Reporting System,<br />
Ped Inf Dis J, Sept1996,15( 9):771-776
218. Negro, F, Clement, S, Impact of obesity, steatosis and insulin resistance on<br />
progression and response to therapy of hepatitis C, J of Vir Hep, Oct 2009,<br />
16(10):681-688<br />
219. Su T.C, Chronic hepatitis B virus infection and dyslipidemia, Journ of the<br />
Formosan Medical Association, 2004, vol. 103, n o 4, pp. 286-291<br />
220. Deterding K.et al. Gilberts syndrome and antiviral therapy of chronic<br />
hepatitis C, Ann of Hepatol, jul-sept, vol8, no3,2009:246-250<br />
221. Cribier B, Urticaria and hepatitis, Clin Rev Allergy Immunol. 2006;<br />
30(1):25-9<br />
222. Vaida GA; Goldman MA; Bloch KJ, Testing for hepatitis B virus in<br />
patients with chronic urticaria and angioedema, J Allergy Clin Immunol. 1983;<br />
72(2):193-8<br />
223. Băicuş C., Medicina bazată pe dovezi: Cum <strong>în</strong>ţelegem studiile; Bucureşti<br />
Ed.Medicală, 2007:24-37<br />
224. Băicuş C., Dicţionar de epidemiologie clinică şi medicină bazată pe<br />
dovezi, Bucureşti, Ed.Medicală 2001:33-36<br />
225. Azoicăi D.,Boiculese L., Pisică-Donose G., Noţiuni de metodologie<br />
epidemiologică şi statistică medicală, Iaşi, Ed. Dan, 2001: 22-41<br />
226. Azoicăi D., Ancheta epidemiologică <strong>în</strong> practica medicală, Iaşi,<br />
Ed.Polirom, 1998:12-16<br />
227. K Moriya, K Nakagawa, T Santa, Y Shintani, H Fujie, H Miyoshi, T<br />
Tsutsumi, T Miyazawa, K Ishibashi, T Horie, K Imai, T Todoroki, S Kimura, K<br />
Koike, Oxidative stress in the absence of inf<strong>la</strong>mmation in a mouse model for<br />
hepatitis C virus-ass, Cancer Res (2001) 61: 4365-70<br />
228. Tel'nykh IuV, Maevskaia MV, Glushenkov DV, The use of<br />
hepatoprotector LiverPro in combined therapy of chronic viral hepatitis C, Klin<br />
Med (Mosk). 2008;86(11):60-2<br />
229. M. Nishioka Treatment of interferon non –responder patients with chronic<br />
hepatits C in Asia Chronic hepatitis:metabolic,cholestatic,viral and autoimmune<br />
ed Duke University MedicalCcenter,Durham , NC,USA<br />
230. Tsubota A, Kumada H, Arase Y et al Combined ursodeoxyicolic acid and<br />
glycyrrhizin therapy for chronic hepatitits C virus infection: a randomized<br />
controled trial in 170 patients. Eur, J. Gastroeterol Hepatol. 1999; 11: 1077-83<br />
231. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M et. Al. A long- term glycyrrhizin therapy<br />
injection reduces hepatocellu<strong>la</strong>r carciongenesis rate in patients with interferon<br />
resistant active chronic hepatitis C: a cohort study of 1249 patients. Dig. Dis Sci.<br />
2006; 5; 603-9<br />
232. Choi, J, Ou JHJ, Mechanisms of Liver Injury. III. Oxidative stress in the<br />
pathogenesis of hepatitis C virus, Am J of Phys, May 2006, 290(5 ),847-851<br />
233. Abdal<strong>la</strong> MY, Ahmad IM, Spity DR, et al. Hepatitis C virus-core and<br />
nonstructural proteins lead to different effects on cellu<strong>la</strong>r antioxidant defenses. J<br />
Med Virol. 2005; 76: 489-497<br />
234. Bureau C, Bernard J, Chaouche N, et al. Nonstructral 3 protein hepatitis C<br />
virus triggers an oxidative burst in human monocytes via activation of NADPH<br />
oxidase. J Biol Chem. 2001; 276: 23077-23083
235. Moriya K, Nakgawa K, Santa T, et al. Oxidative stress in the absence of<br />
inf<strong>la</strong>mmation in a mouse model for hepatitis C virus-associated<br />
hepatocarcinogenesis. Cancer Res. 2001; 61: 4365-4370<br />
236. Okuda M, Li K, Beard MR, et al. Mithocondrial injury, oxidative stress,<br />
and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein.<br />
Gastroenterology. 2002; 122: 366-375<br />
237. Lenard I, Stresul oxidativ <strong>în</strong> infecţia cu virusul hepatitei C, Teză de<br />
doctorat, Conducător ştiinţific Prof. Dr. Spineanu R, UMF Oradea, 2008<br />
238. Jara P.et al, Chronic Hepatitis C Virus Infection in Childhood: Clinical<br />
Patterns and Evolution in 224 White Children, Clin Infect Dis. (2003) 36 (3): 275-<br />
280<br />
239. Fonkalsrud E, Myers N.,A, Robinson M,J, Management of Extrahepatic<br />
Portal Hypertension in Children, Ann Surg. 1974 Oct; 180(4): 487–491