Stadiul cunoaşterii.... - Gr.T. Popa

Corelaţii clinice,imunohistochimice şi morfopatologice în unele tumori de ovar 

Coordonator ştiinţific:Prof.Dr.Zenovia Florentina Pricop 

__________________________________________________Doctorand:Ioana Buda 

CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT 

Introducere.................................................................................1 

Partea I :Stadiul cunoaşterii.....................................................4 

Capitolul 1: Anatomia ovarului........................................................4 

Capitolul 2 : Histofiziologia ovarului………………………...……7 

2.1 Foliculii ovarieni………………………………………..…………7 

2.2 Stroma ovariană…………………………………………………..16 

2.3 Reglarea hormonală a funcţiei ovariene.........................................16 

Capitolul 3:Tumorile ovariene…………………………....………18 

3.1 Etiopatogenia tumorilor ovariene……………………………...…18 

3.2 Manifestări clinice………………………………………........…..22 

3.3 Diagnostic paraclinic……………………………….....………….23 

3.4 Diagnostic diferenţial………………………………...…………..25 

3.5 Tratament…………………………………………......…………..27 

3.6 Evoluţie şi prognostic………………………………….…………29 

Capitolul 4:Clasificarea şi stadializarea tumorilor ovariene .........31 

4.1 Clasificarea histologică a tumorilor de ovar. ……………….……31 

4.2 Clasificarea stadială a tumorilor ovariene. …………………..…..36 

4.3 Clasificarea histopatologica Grading histopatologic…………..…38 

Capitolul 5-Biologia moleculară a tumorilor ovariene………..….39 

Capitolul 6-Tehnica imunohistochimică.........................................61 

1




Partea II –Partea personală.......................................................................66 

Capitolul 7 : Metodologie ..............................................................66 

7.1 Scopul şi obiectivele generale ale cercetării...................................66 

7.2 Material şi metodă…………………………………....…………..67 

7.2.1 Material……………………………………..………….67 

7.2.2 Metode de lucru…………………………….…………..69 

7.2.3Prelucrarea datelor şi analiza statistică ............................80 

Capitolul 8 :Analiza rezultatelor şi prelucrarea statistică...............82 

8.1 Analiza rezultatelor:.......................................................................82 

8.1.1.Aspecte epidemiologice..................................................82 

8.1.2.Aspecte macroscopice şi histopatologice de rutină.......88 

8.1.3.Aspecte imunohistochimice .........................................124 

8.2 Prelucrarea statistică:....................................................................153 

Capitolul 9 :Discuţii......................................................................209 

Capitolul 10. Concluzii ................................................................229 

Capitolul 11.Utilitatea clinică a studiului şi direcţii ulterioare de 

cercetare........................................................................................235 

Bibliografie.........................................................................................................236 

Index grafice......................................................................................................269 

Index tabele........................................................................................................266 

Index figuri.........................................................................................................260 

Articole publicate în cadrul tezei de doctorat.............................271 

2




INTRODUCERE 

Tumorile ovariene reprezintă o problemă importantă în patologia ginecologică 

datorită frecvenţei ridicate, agresivităţii formelor maligne şi a dificultăţilor diagnostice. 

Cancerul de ovar este o afecţiune depistată tardiv,în stadii avansate de evoluţie 

(având o simptomatologie nespecifică), cu o evoluţie naturală rapidă şi reapariţia 

frecventă a unei recidive după un tratament considerat radical. Din aceste motive, 

cancerul ovarian reprezintă a patra cauză de mortalitate prin cancer la femei, iar în ţara 

noastră a doua după cancerul de col uterin. 

Cele mai înalte rate ale incidenţei cancerului ovarian au fost raportate în ţările 

puternic industrializate, incidenţa mergănd paralel cu gradul de urbanizare şi 

industrializare (excepţie Japonia, unde rata incidenţei acestei afecţiuni este printre cele 

mai scăzute din lume).(43,191,224) 

În cazul tumorilor ovariene cu potenţial malign scăzut, cei mai bine cunoscuţi 

factori de prognostic sunt tipul histologic, gradul de diferenţiere, stadializarea şi 

afecţiunea reziduală după tratamentul chirurgical (7,121). 

Tumorile ovariene epiteliale primare se asociază cu rate diferite de prognostic, iar 

tratamentul lor este diferit de cel indicat în tumorile ovariene germinative şi/sau stromale. 

Identificarea în cursul ultimilor ani a anticorpilor monoclonali specifici a permis 

evaluarea histogenezei sau a markerilor de suprafaţă (5,166). 

Actualmente, există o varietate de markeri imunohistochimici care, în combinaţie 

cu evaluarea macro şi microscopică a tumorii, pot defini fenotipul lezional. 

Toate aceste caracteristici (imunohistochimia, examinarea macro şi microscopică) 

permit realizarea diagnosticului diferenţial între leziunile ovariene primare şi cele 

metastatice, iar în ceea ce priveşte leziunile primare, realizează diferenţierea între 

leziunile epiteliale germinative şi sau stromale. (13,148,173) 

Lucrarea structurată şi elaborată conform scopului propus,este alcătuită din:stadiul 

cunoaşterii –care prezintă nivelul cunoaşterii printr-o sinteză bibliografică referitoare la 

subiectul tratat,expusă pe parcursul a 6 capitole:anatomia ovarului,histofiziologia 

ovarului,tumorile ovariene,clasificarea şi stadializarea tumorilor ovariene,biologia 

moleculară a tumorilor ovariene ,tehnica imunohistochimică şi partea personală de 

3




contribuţii proprii cu 5 capitole,ce include:motivaţia alegerii temei studiate,material şi 

metodă,studiul statistic al cazuisticii,prezentarea aspectelor morfologice studiate prin metode 

de histologie convenţională şi prin imunohistochimie,discuţia rezultatelor şi 

concluzii,precum şi utilitatea clinică a studiului şi direcţiile ulterioare de cercetare . 

Ultima parte a tezei cuprinde bibliografia ce furnizează datele clasice şi recente 

necesare pentru interpretarea demersului ştiinţific întreprins. 

Capitolele din partea personală sunt ilustrate adecvat cu tabele ,grafice şi figuri prin 

care se argumentează premisele ce au stat la baza studiului. 

Realizarea şi finalizarea tezei de doctorat nu ar fi fost posibile fără ajutorul 

coordonatorului ştiinţific Prof.Dr.Zenovia Florentina Pricop şi Conf.Dr.Cornelia Amălinei 

cărora le adresez alese mulţumiri . 

4




SCOPUL ŞI OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII 

Cancerul ovarian este cea mai gravă formă dintre procesele maligne ale tractului 

reproductiv şi principala cauză de mortalitate prin cancer ,prognosticul fiind în strânsă 

legătură cu stadiul,de multe ori avansat în momentul diagnosticului. 

Incidenţa relativ scăzută a cancerului ovarian şi absenţa leziunilor preinvazive 

cunoscute constituie probleme importante în încercarile de depistare precoce. 

Toate aceste date explică necesitatea şi importanţa găsirii unor noi metode de 

diagnostic,monitorizare şi tratament în acestă patologie. 

Modificările cantitative şi/sau calitative ale expresiei genice pot explica sinteza 

anumitor molecule în cursul dezvoltărilor tumorale. Aceste molecule se constituie în 

markeri utili ai stărilor de malignitate în practica clinică, în stabilirea diagnosticului 

tumorilor ovariene şi ca indici de prognostic privind supravieţuirea mediată şi la distanţă 

şi apariţia recidivelor. 

Mai mult decât atât, identificarea acestor markeri în specimenele bioptice este 

esenţială în vederea determinării histogenezei tumorale şi obţinerii de informaţii privind 

prognosticul şi predicţia biologiei tumorale. 

Este binecunoscut faptul că identificarea histopatologică a tumorilor, stadializarea 

clinică şi histopatologică nu permit întotdeauna stabilirea unui diagnostic de certitudine 

şi, în consecinţă, a unui prognostic imediat şi la distanţă. 

Deşi carcinoamele ovariene în stadii avansate se asociază de obicei cu un 

prognostic nefavorabil, diversitatea comportamentului carcinoamelor ovariene explică 

existenţa unor paciente cu rate lungi de supravieţuire. Observaţiile privind 

comportamentele biologice ale tumorilor aflate în aceleaşi stadii clinice şi patologice au 

stimulat studiul markerilor tumorali în speranţa că aceştia ar putea explica existenţa 

acestor diferenţe. 

Lucrarea de faţă are drept scop găsirea de corelaţii între aspectele 

morfopatologice şi imunohistochimice, care să constituie bazele elaborarii unor algoritmi 

de diagnostic utili atât în identificarea tipului histologic al tumorilor dar şi în stabilirea 

5




celei mai bune opţiuni de conduită şi terapie în scopul reducerii morbidităţii şi 

potenţialului evolutiv a tumorilor ovariene. 

Participarea efectivă alături de îndrumătorul ştiinţific la efectuarea unui studiu 

retrospectiv şi prospectiv clinic,epidemiologic şi morfologic, a condus la elaborarea 

lucrării, căutând să elucideze unele aspecte ale acestor afecţiuni din sfera patologiei 

aparatului reproducător feminin. 

6




MATERIAL ŞI METODĂ 

Cercetarea de faţă realizează un studiu retroprospectiv şi prospectiv pe un lot 

format din 393 de paciente diagnosticate cu tumori ovariene, tratate în cadrul Clinicii a III-a 

Obstetrică-Ginecologie Iaşi, în perioada 1999-2008. 

Cele 393 de paciente cuprinse în lotul de studiu au fost examinate clinic pelvin , 

după care s-a practicat ultrasonografia abdominală urmată de examene morfopatologice şi 

analize imunohistochimice . 

Baza de date a studiului de faţă a fost realizată folosind informaţiile obţinute din 

foile de observaţie clinică ale pacientelor selectate, protocoalele operatorii aferente 

intervenţiilor efectuate şi rezultatele examinărilor histopatologice şi imunohistochimice. 

Diagnosticele anatomo-patologice au fost stabilite pe piese operatorii (rezecţie) sau 

citologic (în lichidul de ascită), în cadrul Laboratorului de Anatomie Patologică al Spitalului 

de Obstetrică şi Ginecologie „Elena Doamna”, Iaşi. Specimenele prelevate au fost prelucrate 

prin tehnica includerii la parafină, urmată de coloraţii uzuale (Hematoxilin-eozină, Albastru 

Alcian, reacţia PAS). 

METODA IMUNOHISTOCHIMICĂ 

Am selectat din cazurile din evidenţa noastră 58 de cazuri (34 maligne, 11 tumori cu 

potenţial malign scăzut şi 13 tumori benigne) pentru evaluare imunohistochimică. 

În cazul studiului imunohistochimic, probele tisulare fost fixate în formol neutru- 

tamponat, deshidratate în alcool, spălate cu xilen şi incluzionate în parafină (conform tehnicii 

uzuale de prelucrare histopatologică). Din specimenele astfel procesate au fost selectate 

blocuri de parafină în vederea efectuării tehnicilor de imunohistochimie. Blocurile de 

parafină au fost secţionate la microtom, obţinându-se secţiuni fine. 

7




Au fost utilizaţi următorii anticorpi pentru reacţia imunohistochimică: 

• Her2/neu (ca indicator al proliferării celulare); 

• receptorul factorului epidermic de creştere (EGFR) (oncogenă corelată cu creşterea 

tumorală); 

• Ki67 (unul dintre cei mai utilizaţi markeri ai proliferării celulare); 

• citokeratina 20 (marker al tumorilor epiteliale ovariene); 

• vimentină (marker al celulelor de origine mezenchimală şi co-exprimat cu 

citokeratinele în unele tumori epiteliale); 

• Antigenul epitelial de membrană (EMA) (marker al celulelor epiteliale); 

• MUC1 (marker util în tumorile mucinoase); 

Interpretarea rezultatelor imunohistochimice 

Aprecierea rezultatelor obţinute s-a realizat pe ansamblul lamelor; o condiţie 

importantă de respectat a fost ca eşantionul evaluat să fie reprezentativ. Pozitivitatea a fost 

apreciată pe baza prezenţei unui precipitat brun, localizarea sa reprezentând situs-ul de 

cuplare al moleculei investigate. Secţiunile au fost evaluate la un microscop, cu obiective 

10x, 20x ,40x. 

Rezultatele au fost interpretate avându-se în vedere factorii care pot contribui la 

variaţia rezultatelor în cazul reacţiilor imunohistochimice (IHC), după cum urmează: 

• sensibilitatea anticorpilor; 

• specificitatea anticorpilor; 

• diluţia de anticorpi; 

• pH-ul soluţiei tampon; 

• sensibilitatea şi specificitatea sistemului de detecţie. 

În vederea realizării corelaţiilor clinice, scorul marcării imunohistochimice s-a 

încadrat în următoarele categorii în funcţie de marker: 

Scorul Her2/neu, EGFR 

0 (negativ) – marcare < 10% celulele tumorale; 

8




tumorale; 

1 (uşor pozitiv) – marcare slabă a membranei celulare, la peste 10% din celulele 

2 (moderat pozitiv) – marcare moderată a membranei celulare, la peste 10% din 

celulele tumorale; 

3 (intens pozitiv) – marcare intensă a membranei celulare, la peste 10% din celulele 

tumorale. 

Scorul Ki67 

În cazul Ki67 doar marcarea nucleară este considerată pozitivă pentru expresia 

antigenului. Criteriul de pozitivitate pentru Ki67 îl constituie prezenţa a mai mult de 5% 

celule marcate. 

Procentul de nuclei marcaţi, evaluat pe un număr de 300-500 celule, constituie 

indicele de marcare al Ki67 (Ki67 LI). 

Valoarea Ki67 LI sub 30 % a fost considerată relevantă pentru expresia slabă iar o 

valoare peste 50 % se asociază cu expresia difuz marcată a acestui antigen. 

marcaţi. 

Scorul CK20, MUC1, vimentinei 

0 (negativ) – absenţa expresiei; 

1 (usor pozitiv) -




ANALIZA REZULTATELOR ŞI PRELUCRAREA STATISTICĂ 

ASPECTE EPIDEMIOLOGICE 

Analiza cazuisticii studiate în intervalul 1999-2008 a relevat 393 de cazuri de 

patologie tumorală ovariană dintr-un număr total de 8293 cazuri din întreaga patologie 

obstetricalo-ginecologică pentru care s-a realizat examenul anatomopatologic,ceea ce 

înseamnă un procent de 4,74% (Grafic 2): 

Grafic 2-ponderea tumorilor ovariene in 

cadrul patologiei investigate anatomopatologic 

95,26% 

4,74% 

Tumori ovariene 

Patologie generala 

Analiza distribuţiei cazuisticii de tumori maligne investigate pe ani de studiu a 

relevat existenţa unui număr de cazuri între 1 şi 11 (maximum realizat doar în anii 1999 si 

2000), în fiecare an, înregistrându-se o variaţie redusă, astfel încât într-o perioadă de 10 

ani s-au diagnosticat 77 de cazuri. Numărul lor total este redus 

comparativ cu cazuistica generală, în care patologia cervicală şi uterină deţin primele 

poziţii, distribuţie corespunzătoare nivelului socio-economic al ţării noastre. 

In cazul tumorilor cu potenţial malign scăzut ,numărul acestora a variat între 1 şi 3 

cazuri pe an,totalul fiind de 20 de cazuri. 

10




Tumorile benigne ,mult mai frecvente s-au regăsit în cazuistica studiată cu valori 

între 8 şi 42 de cazuri pe an,frecvenţa fiecărui tip de tumoră/an fiind ilustrată în tabelul 3: 

Tumora 

Tumori 

Benigne 

Tumori 

Cu potential 

malign scazut 

Tumori 

Maligne 

1999 

29 

1 

11 

2000 

26 

3 

10 

2001 

33 

2002 

27 

Tabel 3-Distribuţia pe ani a cazurilor studiate. 

2003 

39 

Grafic 3-Repartitia pe decade de varsta a 

tumorilor maligne ovariene 

19 

7 

2 

20 

1 

6 

15 

14 

2 

5 

3 

8 

2004 

22 

2 

8 

2005 

42 

3 

9 

Decada 3 

Decada 4 

Decada 5 

Decada 6 

Decada 7 

Decada 8 

2006 

37 

2 

9 

2007 

Analizând repartiţia pe decade de vârstă a tumorilor maligne ovariene s-a 

constatat că pe primul loc se află decada a VI-a,urmată de decada a VII-a. 

Decada de varsta 

Tumori cu potential malign scazut 

33 

2 

10 

11 

2008 

8 

1 

1




30-40 ani 

40-50 ani 

50-60 ani 

60-70 ani 

20-30 ani 4 

7 

3 

5 

1 

Tabel 4-Distribuţia cazurilor de tumori cu potenţial malign scăzut 

Analizând distribuţia tumorilor cu potenţial malign scăzut pe decade de vârsta, se 

constată că pe primul loc se află decada a IV-a,urmată la diferenţă de 2 cazuri în lotul 

studiat de decada a VI-a. 

În ceea ce priveşte caracteristica afectării ovariene se remarcă o concordanţă 

evidentă a predominenţei afectării unilaterale, caracteristice tumorilor ovariene primare 

(92,2% în cazuistica investigată în prezentul studiu), bilateralitatea fiind înregistrată doar 

în 7,79% , iar în cadrul tumorilor cu potenţial malign scăzut afectarea unilaterală a fost în 

proporţie de 72,35%. 

Formele de afectare ovariană observate au fost grupate astfel(Grafic 4): 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Tumori 

unilaterale 

Tumori 

bilaterale 

Grafic 4. Forme de afectare ovariană. 

Statusul menopausal 

numar cazuri 

Analiza distribuţiei pacientelor în funcţie de statusul menopauzal indică un procent 

de 54% de diagnostice de tumori ovariene maligne la femeile aflate la menopauză(Grafic 5): 

12




54% 

46% 

Paciente 

Paciente 

menopauza 

Graficul 5. Distribuţia pacientelor în funcţie de statusul menopauzal 

Analiza funcţie de paritate evidenţiază ca tumorile ovariene maligne şi potenţial 

malign scăzut apar mai frecvent la femei multipare şi multigeste sau nulipare, cele mai rare 

apar la cele cu o naştere în antecedente.(Grafic 6 si 7). 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

107 

59 

138 

0 nasteri 1 nastere 2 nasteri >3 nasteri 

Grafic 6. Repartiţia pacientelor în funcţie de numărul de naşteri 

89 

13




160 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

118 

143 

Fara avort 1 avort 2 avorturi 3 avorturi > 3 avorturi 

Grafic 7. Repartiţia pacientelor în funcţie de numărul de avorturi 

77 

Antecedentele obstetricale evidentiază că incidenţa tumorilor ovariene este relativ 

mai frecventă la pacientele cu 1 avort/fără nici un avort comparativ cu cele cu mai multe 

avorturi în istoric. 

Analiza funcţie de simptomatologie evidenţiază că simptomul comun întâlnit în lotul 

de paciente investigat a fost durerea abdominală difuză (43,33 %) şi/sau pelvină (30%). Doar 

şase paciente au prezentat sângerare postmenopauzală (Grafic 8). 

Sangerare 1,53 

postmenopauzala 

Durere pelvina 

Durere 

abdominala difuza 

Grafic 8-Simptomele întâlnite 

30% 

42 

40,33 % 

0 10 20 30 40 50 

13 

14




ASPECTE MACROSCOPICE ŞI HISTOPATOLOGICE DE RUTINĂ 

Toate specimenele chirurgicale au fost evaluate de medicul anatomo-patolog, fiind 

diagnosticate şi clasificate astfel: 

TUMORI MALIGNE 

Carcinom seros 

Carcinom sero-mucinos 

Carcinom mucinos 

Carcinom cu celule clare 

Tumora maligna de granuloasa tip adult 

Tumora mixta(carcinom endometrioid asociat cu tumora de 

granuloasa) 

Carcinom endometrioid 

Tumora sinus endodermic 

Tumora metastatica 

TUMORI CU POTENTIAL MALIGN SCAZUT 

Tumora seroasa 

Tumora mucinoasa 

Tumora sero-mucinoasa 

TUMORI CU COMPORTAMENT ATIPIC 

Tumora de granuloasa cu comportament atipic 

Disgerminom 

TUMORI BENIGNE 

Chistadenoame 

CAZURI 

39 

3 

10 

2 

8 

1 

4 

1 

7 

9 

4 

3 

2 

2 

211 

15




Teratoame mature(chisturi dermoide) 

Teratoame specializate(struma ovari) 

Fibrotecoame 

Alte tipuri 

Tabel 6 Incidenţa tipurilor de tumori maligne, tumori potenţial malign scăzut şi 

benigne diagnosticate la pacientele din lot 

4,07% 

19,59% 

1,02% 

75,32% 

Grafic 9. Frecventa tumorilor ovariene pe tipuri histologice 

54 

5 

23 

3 

Tumori benigne 

Tumori potential 

malign scazut 

Tumori maligne 

Tumori cu 

comportament 

atipic 

Tumorile benigne din cazuistica studiată au fost reprezentate astfel:din 296 cazuri 

211 au fost chistadenoame, 54 teratoame, 23 fibrotecoame şi 8 alte tipuri(ex.struma 

ovari). 

16




250 

200 

150 

100 

50 

211 

54 

23 

0 

Chistadenoame Fibrotecoame 

Grafic 10. Tipuri de tumorilor benigne ovariene 

8 

Chistadenoame 

Teratoame 

Fibrotecoame 

Alte tipuri 

Chistadenoamele cu potenţial malign scăzut–în număr de 16 de cazuri- au fost 

reprezentate de 4 chistadenoame mucinoase, 9 seroase şi 3 sero-mucinoase: 

19% 

56 

% 

25% 

Chistadenoame mucinoase 

Chistadenoame seroase 

Grafic 11. Tipuri de tumori cu potential malign scazut 

Chistadenoame sero-mucinoase 

17




Tumorile maligne identificate au fost împărţite în 70 tumori primare şi 7 tumori 

secundare: 

Tumorile maligne primare au fost în cea mai mare parte de adenocarcinoame, 

celelalte tipuri fiind în principal tumorile de granuloasă maligne -8 cazuri. 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Adenocarcinoame Tumora de granuloasa Alte tipuri 

Grafic 12 –Tipuri de tumori maligne primare 

In cadrul adenocarcinoamelor distribuţia pe diverse tipuri se observă în tabelul 9 

Adenocarcinoame Numar 

cazuri 

Mucinoase 10 

Seroase 39 

Mixte 3 

Endometrioide 5 

Celule clare 2 

Nediferentiate 2 

Tabel 8.-Tipuri de adenocarcinoame identificate 

13: 

Procentul reprezentat de fiecare tip de adenocarcinom este reprezentat în graficul 

cazuri 

18




4,91% 

8,2o% 

3,28% 

3,28% 

63,94% 

16,39% 

Grafic 13. Tipuri de adenocarcionoame 

Mucinoase Seroase 

Mixte Endometrioide 

Celule clare Nediferentiate 

Examenul anatomo-patologic a relevat asocierea altor afecţiuni ale tractului genital 

(Tabel 9). 

Tumori 

asociate 

cu alte 

afecţiuni 

Tabel 9. Afecţiuni asociate 

Stadializarea FIGO 

Nr. 

cazuri % 

Leiomioane uterine 39 37,14 

Cervicite cronice 15 14,28 

Chisturi foliculare 13 12,43 

Hiperplazie endometrială 12 11,42 

Adenomioză 10 9,52 

Adenocarcinom endometrial 2 1,90 

Endometrită cronică 3 2,85 

Ovar polichistic 5 4,76 

Polip endometrial 3 2,85 

Salpingită cronică 3 2,85 

Total 105 100 

19




În prezentul trial clinic 77 paciente tumori ovariene maligne. 

Repartiţia cazurilor studiate în funcţie de stadializarea FIGO relevă următoarea 

distribuţie a pacientelor (graficul 14): 

• 51 paciente au fost diagnosticate iniţial ca fiind în stadiul I 

• 12 paciente au fost diagnosticate iniţial ca fiind în stadiul II 

• 7 paciente au fost diagnosticate în stadiul III 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Stadiul I Stadiul II Stadiul III 

Grafic 14. Stadializarea FIGO a tumorilor maligne diagnosticate 

Stadiul tumoral în momentul iniţial influenţează semnificativ gradigul histopatologic, 

alegerea opţiunii terapeutice şi, implicit evoluţia şi rata de supravieţuire. 

Aspectele macroscopice în cazuistica studiată 

sunt ilustrate prin următoarele fotografii: 

Stadiul I 

Stadiul II 

Stadiul III 

20




Figura 13. Adenocarcinom seros cu Figura 14. Adenocarcinom mucinos. 

vegetatii de suprafata. 

Figura 15.Adenocarcinom mucinos Figura 16.Tumoră ovariană seroasă cu 

potenţial malign scăzut 

Figura 17.Chistadenom ovarian Figura 18. Adenocarcinom seros 

ovarian– invazie stromală cu aspect de 

glande tapetate de epiteliu atipic(HE40) 

21




Aspectele histologice în cazuistica studiată sunt ilustrate in următoarele 

microfotografii: 

Figura 19. Aspect comedo- (arie centrală Figura 20. Citologie sugestivă 

de necroză într-un adenocarcinom seros unui adenocarcinom 

ovarian HE x 40) ovarian seros (lichid de ascită; 

obiectiv x 40) 

Figura 21. Plajă de celule cu Figura 22.Două grupe mari de celule 

hipercromazie nucleară, raport atipice caracteristice unui 

nucleo-citoplasmatic modificat şi adenocarcinom seros ovarian (citologie 

pleomorfism moderat (citologie în lichid de ascită; x 40) 

în lichid de ascită a unui 

adenocarcinom ovarian seros; x 40) 

Figura 23. Invazia miometrială într-un Figura 24. Invazia miometrială a unui 

adenocarcinom seros ovarian(HE x 20) adenocarcinom seros ovarian (HE x 20) 

22




Figura 25. Invazia vasculară tumorală 

(coloratie HE ҳ40) 

Figura 27.Adenocarcinom ovarian Figura 28.Adenocarcinom ovarian seros (coloraţie HE x 

40). seros (atipii, stratificări mitoze; 

HE x 40) 

Figura 29.Adenocarcinom ovarian Figura 30. Adenocarcinom ovarian 

mucinos tip endocervical- like – mucinos (coloraţie Albastru-Alcian 

atipii reduse (HE x 40) x 20) 

23




Figura 31.Adenocarcinom ovarian Figura 32.Adenocarcinom ovarian 

mucinos (coloraţie PAS x 40) mucinos tip intestinal – celule 

caliciforme (HE x 40) 

Figura 33.Adenocarcinom mucinos- Figura 34.Adenocarcinom ovarian 

aspect papilar (ax conjunctivo-vascular, mucinos de tip intestinal– 

stratificare; HE x 40) 

celule caliciforme(Hx40) 

Figura 35.Adenocarcinom Figura 36Adenocarcinom 

endometrioid ovarian (HE x 10) endometrioid ovarian (HE x 10) 

24




Figura 37.Adenocarcinom endometrial Figura 38Tumora LMP seroasa 

sincron cu un adenocarcinom -aspect papilar marcat, stratificare, 

ovarian (HE x 20) absenţa invaziei stromale (HE x 20) 

Figura 39.Tumora LMP seroasa– Figura 40. Tumora LMP 

papilă cu ax conjunctivo-vascular, seroasa cu aspect papilar 

tapetată de epiteliu stratificat cu complex, atipii, stratificări 

atipii moderate, detaşări epiteliale reduse (HE x 20) 

intraluminale (HE x 20) 

Figura 41.Tumoră LMP seroasă – Figura 42.Implant peritoneal 

detaliu (HE x 40) invaziv al unei tumori LMP 

seroase (HE x 10 

25




Figura 43.Tumora LMP mucinoasa- Figura 44.Tumora LMP 

arie cu atipii minime, absenţa mucinoasa tip intestina – 

stratificării, absenţa invaziei (HE x 40) aspect similar epiteliului 

intestinal (HE x 40) 

Figura 45.Chist dermoid 

26




ASPECTE IMUNOHISTOCHIMICE 

Din cazuistica studiată prin metode clasice(examen anatomopatologic macro şi 

microscopic, coloraţii uzuale) a fost ales un lot pentru care s-au lucrat tehnici speciale de 

diagnostic-coloraţii IHC. 

Tehnicile de IHC s-au realizat pe un lot de 58 de cazuri , pentru fiecare caz în parte 

lucrându-se toţi cei 8 markeri imunohistochimici. 

Din cele 58 de cazuri pentru care s-au folosit tehnici IHC 34 au fost tumori maligne,11 

au fost tumori atipice cu potenţial malign scăzut şi 13 au fost tumori benigne. 

Tipul de tumora- 

58 cazuri 

Tumori benigne 22,41 

Tumori atipice 18,97% 

Tumori maligne 58,62% 

Tabel 11. –Tipuri de tumori investigate IHC 

Procentul din lotul studiat-100% 

Cele 34 de cazuri de tumori maligne studiate au fost într-un procent de 79,4% 

reprezentate de tunori primare, restul de 20,6% revenind tumorilor secundare. 

Tumori 

maligne 

primare 

Tumori 

seroase 

Tumori 

mucinoase 

Tumori 

mixte 

Tumori cu 

celule 

clare 

Tumori de 

granuloasa 

Carcinom 

27 7 6 3 2 8 1 

endometrioid 

asociat cu 

tumora de 

granuloasa 

100% 25,9 22,2% 11,1% 7,4% 29,6% 3,7% 

Tabel 12–Tipuri de tumori maligne prelucrate IHC 

Tumorile benigne marcate imunohistochimice s-au clasificat după cum urmează: 

27




• tumori epiteliale -5 cazuri: 

o 3 tumori seroase 

o 2 tumori mucinoase 

• tumori stromale (tecoame)- 4 cazuri 

• tumori germinale(teratoame)-4 cazuri 

În cazul lotului analizat, specimenele histologice au fost supuse analizei 

imunohistochimice pentru o serie de markeri (Tabel 13). 

Nr. 

curent 

1 

2 

3 

4 

5 

6 

7 

Diagnostic CK CK EMA VIM EGFR Ki67 HER2 MUC1 

Marker 

MNF 

116 

20 

Adenocarcinom seros 75 2 60 85 75 80 60 3 







8 Adenocarcinom mucinos 70 85 80 25 75 80 80 95 






14 Adenocarcinom mixt seromucinos 

50 45 5 35 60 80 80 65 

28




15 Adenocarcinom mixt sero 50 30 5 40 65 80 70 60 

16 Adenocarcinom mixt sero 65 40 5 45 50 85 75 75 

17 Carcinom cu. celule clare 60 45 3 5 35 90 35 4 

18 

19 

20 

21 

22 

23 

24 

25 

26 

Carcinom cu. celule clare 65 40 2 5 40 85 40 2 

Tumora. granuloasa 5 3 1 80 40 70 5 1 








27 Carcinom. endometrioid 

asociat cu o tumora 

granuloasa 

95 25 30 35 75 85 25 1 

28 Tumora seroasa cu 

potential malign scazut 

30 5 65 75 55 45 3 3 



45 5 70 70 65 50 2 3 



40 10 65 65 40 40 2 2 



35 5 65 70 60 45 4 1 

32 Tumora mucinoasa cu 


35 5 70 65 50 5 1 5 



40 10 75 60 65 5 2 5 



35 5 85 70 45 5 2 5 



40 5 80 65 55 5 1 5 

36 Tumora mixta cu potential 

malign scazut 

55 5 75 60 70 7 4 3 

37 Tumora mixta cu potential 65 2 80 65 65 6 4 4 

29




malign scazut 

38 Tumora mixta cu potential 

malign scazut 

60 5 65 50 80 8 3 3 

39 Chistadenom seros 45 5 60 40 55 15 5 2 

40 

41 

42 

43 

44 

45 

46 

47 

48 

49 

50 

51 

52 

53 

54 

55 

56 

57 

58 

Chistadenom seros 70 4 75 30 45 25 5 1 

Chistadenom seros 60 10 65 40 40 20 3 4 

Chistadenom mucinos 40 5 50 30 55 20 6 90 

Chistadenom . mucinos 55 3 65 35 65 25 4 85 

Tecom 5 2 5 90 5 3 2 4 

Tecom 4 4 5 95 5 4 1 2 

Tecom 6 2 1 85 2 2 1 2 

Tecom 3 3 3 80 4 2 3 1 

Teratom benign 45 5 55 55 90 5 4 3 




Metastaza cervicala 5 3 55 25 80 80 45 2 







Tabel 13.-Rezultatele marcajului IHC 

30




Aspecte ale marcării IHC pentru lotul studiat: 

Figura 46.Imunopozitivitatea Figura 47.Imunonegativitatea 

focala a vimentinei in CK20 in adenocarcinomul 

adenocarcinomul seros (x10) seros ( x10) 

Figura 48.Imunopozitivitatea . 

focala a EMA in stroma unui Figura 49. Imunopozitivitatea marcarii 

pentru EGFR in 

adenocarcinom seros (x20) adenocarcinomul seros (x20) 

Figura 50.Imunomarcare pozitiva a 

Her2 in adenocarcinomul seros (x20) Figura 51 Imunopozitivitatea CK20 . 

. in adenocarcinomul mucinos (x20) 

31




Figura 52.Imunopozitivitatea Figura 53.Imunopozitivitatea 

focala a citokeratinei 20 in citokeratinei MNF 116 in 

chistadenomul mucinos (x10) chistadenomul mucinos (x10) 

Figura 54.Imunopozitivitatea Figura 55 Adenocarcinom mucos, 

citokeratinei MNF 116 in imunomarcaj pozitiv pentru MUC1 

chistadenomul mucinos (x20) 

Figura 56.Aspect IHC in Figura 57.Imunopozitivitate 

adenocarcinomul mucinos intensa pentru MUC1in 

pentru MUC1(x 20) adenocarcinomul mucinos (x 10) 

32





Ki-67 in carcinomul cu celule EMA intr-o tumora de 

clare (x20) granuloasa (x10) 

Figura 60.Imunonegativitatea Figura 61.Imunonegativitatea 

CK20 intr-o tumora de HER2 intr-o tumora de 

granuloasa (x20) granuloasa (x10) 

Figura 62.Imunonegativitatea Figura 63.Imunonegativitatea 

CK20 intr-o metastaza CK20 intr-o metasataza 

limfoganglionara a unei tumori limfoganglionara a unei tumori 

de granuloasa (x10) de granuloasa (x20) 

33




Figura 64.Imunonegativitatea Figura 65.Imunopozitivarea 

CK20 intr-o metasataza intens pozitivă pentru EGFR 

limfoganglionara a unei tumori In tumora granuloasă de tip 

de granuloasa (x20) adult (x20) 

Figura 66.Imunopozitivitatea Figura 67.Imunopozitivitate 

vimentinei in tumora de granuloasa intensa in tumora maligna de 

ovariana (x10) granuloasa pentru Ki-67(x10) 

Figura 68.Aspect IHC in tumora Figura 69.Marcaj IHC 

maligna de granuloasa: marcaj pentru Ki-67 in adenocarcinomul 

pentru Ki-67 (x10) endometrioid (x10) 

34




Figura 70.Imunopozitivitatea Figura 71.Imunopozitivitatea 

EMA in tumora LMP seroasa (x40) EMA in tumora LMP 

seroasa (x10) 


EMA in tumora LMP seroasa (x10) HER2 in tumora LMP 

seroasa (x10) 

Figura 74. Imunopozitivitatea 

pentru MUC1 in tumora LMP 

mucinoasa (x10) 

35




PRELUCRAREA STATISTICĂ: 

Biostatistica este ramura matematică cea mai adecvată de studiere a fenomenelor de 

masă. Se folosesc tehnici bazate pe studiul probabilităţilor pentru culegerea, analiza, 

interpretarea şi descrierea datelor. 

Funcţie de tipul variabilelor (categoriale sau cantitative) am folosit tehnici adecvate 

de comparaţie şi descriere. 

Pentru forma descriptivă am folosit frecvenţele absolute şi relative în prezentarea 

componenţei lotului. Pentru variabilele cantitative am calculat indicatorii de 

localizare(medie, mediană, valoare modală) dar şi de dispersie. Am reprezentat grafic 

distribuţia de frecvenţă a markerilor luaţi în studiu şi am suprapus curba Gauss-Laplace 

rezultată din calculul mediei şi a dispersiei datelor. 

Compararea valorii markerilor pe subgrupe definite după diagnostic, s-a realizat 

folosind testul ANOVA. În cadrul testului am verificat şi condiţia de egalitate a 

varianţelor, pentru a avea încredere în rezultatul ANOVA. 

Deoarece în multe cazuri nu s-a respectat această condiţie , am apelat la metoda 

Tamhane de comparare a tuturor conbinaţiilor de două subgrupe. 

Pentru evaluarea examenului de diagnostic am aplicat tehnica ROC (Receiver Operating 

Characteristic curve) şi am căutat optimul valorii markerului pentru o sensibilitate 

respectiv specificitate ridicate. 

În final prin metoda regresiei multinomiale logistice am analizat relaţia posibilă 

dintre marker şi diagnostic. 

Cel mai rar diagnostic a fost reprezentat de o tumoră rară de asociere –carcinom 

endometrioid asociat cu o tumoră de granuloasă(1,72%),fiind rare astfel de cazuri în 

literatura de specialitate (106). 

36




Graficul 16.Distribuţia cazurilor după diagnosticul anatomo-patologic 

Se constată o paletă largă de diagnostice anatomopatologice a cazurilor investigate, 

exceptând tumora rară menţionată, în rest s-au analizat minim 2 cazuri din fiecare tip de 

diagnostic. 

Diagnostic Cazuri % 

Tumori maligne 27 46.55 

Potential malign scazut 11 18.97 

T benigne 13 22.41 

Metastaze 7 12.07 

Total 58 100 

Tabel 15.Distributia cazurilor dupa grupe diagnostice. 

Analizând procentele diagnosticelor anatomopatologice se constată dominanţa 

tumorilor maligne primare şi metastatice (58,62%), totuşi cu un procent relativ important 

37




reprezentat de cele cu potenţial malign scăzut (18,97%)-acestea având un prognostic 

relativ mai bun. 

Grafic 17. Distribuţia cazurilor după grupe diagnostice. 

Având în vedere procentul ridicat de tumori maligne înregistrat în cazuistica 

noastră se poate aprecia că aceste tumori implică o conduită specială şi un diagnostic 

complet.Markerii studiaţi fiind exprimări procentuale ce pot fi consideraţi variabile 

cantitative de tip continuu. 

Pentru o distribuţie de tip normal (Gauss Laplace) ar trebui ca media , mediana şi 

valoarea modală să coincidă. În cazuri reale datorită lipsei de informaţie cuprinsă în lot, 

ar trebui ca aceste valori să fie cât mai apropiate. 

În majoritatea cazurilor am întâlnit diferenţe mari între aceşti indicatori de 

localizare ceea ce a demonstrat lipsa uneri repartiţii de tip normal. Trebuie să fim totuşi 

prudenţi în interpretări deoarece volumul lotului este relativ mic, ceea ce poate să 

producă prin interpretare, rezultate deplasate. 

38




Grafic 18. Histograma CK MNF în lotul studiat 

Din distribuţia CK MNF observăm valori mari ale frecvenţelor în domeniul 0-20 

apoi o posibilă formă Gauss conturată. Am putea deduce că există două clase de date , 

mai mici respectiv mai mari de 20. 

Astfel citokeratina MNF poate constitui un marker valid de identificare a tumorilor 

epiteliale ovariene,fiind util în diagnosticul diferenţial al acestora 

Grafic 19. Histograma CK 20 in lotul studiat 

39




Distribuţia CK 20: dominante sunt valorile mici sub 10%, apoi valori mici cu 

oscilaţii şi posibil maxim la valori mari de 80-90. 

Astfel se poate interpreta că citokeratina 20 este utilă în diagnosticul diferenţial al 

tumorilor ovariene epiteliale mucinoase. 

Distribuţia EMA – şi aici se observă existenţa a două grupe de date : 1 – valorile 

mici concentrate în domeniul sub 10 , 2 – valori mai peste 60 cu începere de la 30 şi cu 

posibilă formă normală. Fiind constant exprimat în tumorile de origine epitelială, EMA 

permite diagnosticarea acestora şi o relativă diferenţiere între tumorile maligne şi 

tumorile cu potenţial malign scăzut. 

Grafic 20.Histograma EMA în lotul studiat 

40




Grafic 21. Histograma VIM în lotul studiat 

Distribuţia VIM – există oscilaţii dar nu apar valori între 10 şi 20. Sperăm că 

factorul uman nu a influenţat negativ aceste valori şi nu reprezintă eroare tocmai acest gol 

între 10 şi 20.Astfel,VIM este un marker util în evaluarea diagnosticului tumorilor 

ovariene doar în asociere cu citokeratinele având în vedere coexprimarea lor în unele 

tumori epiteliale. 

Grafic 22. Histograma EGFR în lotul studiat 

41




Histograma EGFR – şi aici datele par a fi grupate în două seturi cu pragul între 10 

şi 30,fiind un marker constant exprimat, cu excepţia absenţei expresiei sale în tumorile 

stromale benigne ovariene. 

Grafic23. Histograma Ki 67 în lotul studiat 

Distribuţia Ki67. Aici par a fi maxime pe extreme deci valori mici sau valori mari 

corespunzatoare activităţii proliferative marcate în tumorile maligne,comparativ cu cele 

benigne. 

Distribuţia HER2 – dominante par a fi valorile mici asemănător cu CK 20 

Astfel HER 2 pare a fi util în diagnosticul tumorilor ovariene epiteliale seroase, dar 

nu are valoare în diagnosticul diferenţial între tumorile maligne primare şi secundare. 

42




Grafic 24. Histograma HER 2 în lotul studiat 

Grafic 25.Histograma MUC 1 în lotul studiat 

Distribuţia MUC1, valori dominante mici cu distanţă mare până la grupul de valori 

mari, corespunzatoare exprimării sale marcate în tumorile mucinoase ovariene(benigne si 

maligne) şi relativ mai scăzute în cele mixte sero-mucinoase. 

Analiza prin metoda ANOVA permite compararea mediilor mai multor seturi de 

date(mai mult de două, mimin două) folosind statistica de tip FisHER. Se pleacă de la 

43




ipoteza H0: mediile sunt egale şi se verifică prin calculul semnificaţiei. Dacă nu este 

adevărată această ipoteză atunci alternativa H1: mediile diferă semnificativ statistic va fi 

adevărată. 

Această meodă presupune că seturile de date sunt aleator alese din populaţii 

repartizate normal (Gauss-Laplace). De asemenea prin analiza varianţelor se presupune 

că dispersiile seturilor de date se pot considera ca fiind egale. Această ultimă ipoteza se 

verifică cu testul Levene şi dacă nu este îndeplinită atunci ANOVA nu poate fi aplicată. 

În situaţia în care dispersiile nu sunt egale, am aplicat un test neparametric 

(Tamhane) pentru toate combinaţiile de două subgrupe de comparat. Astfel am găsit 

situaţiile de semnificaţie statistică şi ca urmare markerii care diferă funcţie de diagnostic. 

Analiza CK MNF pentru diferite grupe de diagnostic a condus la următoarele 

rezultate: 

Grafic 26.Valoarea analizei statistice a CK MNF în diagnosticul diferenţial 

Graficul de mai sus prezintă media CK MNF şi intervalul de confidenţă (95% 

încredere), pe grupe de diagnostic. Se observă în clar diferenţele majore existente, 

practice intervalele de confidenţă nu se intersectează cu grupul metastaze (aceasta este 

interpretarea grafică). 

Analiza statistică a imunomarcajului CK 20 a condus la următoarele rezultate: 

44




Grafic 27.Valoarea analizei statistice a CK 20 în diagnosticul diferenţial. 

Reprezentarea grafică arată diferenţele între medii şi intervalele de încredere 

asociate.Se poate concluziona că CK 20 este util în diagnosticul diferenţial între tumorile 

benigne şi maligne cât şi între tumorile maligne şi cele cu potenţial malign scăzut. 

Analiza statistică a imunomarcajului EMA a condus la următoarele rezultate: 

EMA se dovedeşte a fi util în diagnosticul diferenţial între tumorile maligne şi cele 

cu potenţial malign scăzut cât şi între tumorile benigne şi cele cu potenţial malign scăzut. 

45




Grafic 28.Valoarea analizei statistice a EMA în diagnosticul diferenţial. 

Astfel vimentina este un marker util în diagnosticul diferenţial între tumorile 

maligne primare şi cele secundare şi cu oricare tip de tumori benigne şi cu potenţial 

malign scăzut. 

Grafic 29. Valoarea analizei statistice a VIM în diagnosticul diferenţial 

Aplicand analiza statistica a rezultatelor EGFR s-au constatat urmatoarele: 

46




Grafic 30. Valoarea analizei statistice a EGFR în diagnosticul diferenţial 

Datorită expresiei sale cvasiconstante,EGFR nu este util în diagnosticul pozitiv şi 

diferenţial ,dar poate fi util în monitorizarea evolutivă,fiind corelat cu prognosticul. 

Ki-67 este util diagnosticului diferenţial între tumorile maligne ,tumori cu potenţial 

malign scăzut şi tumori benigne, cât şi în diagnosticul diferenţial între metastaze cu 

tumorile cu potenţial malign scăzut. 

Grafic 31.Valoarea analizei statistice a Ki 67 în diagnosticul diferenţial 

Se observă că HER2 este un marker util în diagnosticul diferenţial între tumorile 

maligne,cele cu potenţial malign scăzut şi cele benigne. 

47




Grafic 32. Valoarea analizei statistice a HER 2 în diagnosticul diferenţial 

Grafic 33. Valoarea analizei statistice a MUC 1 în diagnosticul diferenţial 

Astfel MUC 1 este util în diagnosticul diferenţial între tumorile maligne primare şi 

secundare ,cât şi între tumorile maligne şi cele cu potenţial malign scăzut. 

48




ANALIZA Sensibilităţii şi Specificităţii pentru determinarea 

diagnosticului folosind markerii analizaţi. 

Am calculat sensibilitatea şi 1 minus specificitatea (conform graficului) pentru cele 

4 tipuri de diagnostic şi pentru cei 8 markeri studiaţi. S-au desenat curbele ROC şi s-au 

interpretat rezultatele. 

Pentru a fi util un astfel de marker ar trebui ca area de sub curbă să fie mai mare ca 

0,5. Există , teste ce pot calcula cu o anumită semnificaţie diferenţa faţă de valoarea 0,5 a 

ariei. 

1 - Tumora Malignă 

Grafic 35. Curba ROC a markerilor investigaţi pentru studiul tumorilor maligne 

49




Se observă că pentru studiul tumorilor maligne markerii : CYT_MNF, Ki67 

respectiv HER2 sunt importanţi prin semnificaţia obţinută pentru aria de valoare peste 0,5 

, fiind specifici pentru diagnosticul tumorilor maligne ovariene. 

2 - Potential Malign scăzut 

Grafic 36.Curba ROC a markerilot investigati pentru studiul tumorilor ovariene cu 

potenţial malign scăzut. 

Se observă că pentru studiul tumorilor maligne markerii : EMA ,VIM sunt 

importanţi prin semnificaţia obţinută pentru aria de valoare peste 0,5,fiind markeri 

specifici în tumorile cu potenţial malign. 

50




3 - Analiza Tumorilor Benigne 

Grafic 37. Curba ROC a markerilor investigaţi pentru studiul tumorilor ovariene 

benigne. 

Markerii investigaţi sunt utili pentru diferenţierea tumorilor maligne de cele cu 

potenţial malign scăzut,fiind nespecifici tumorilor benigne. 

51




4 - Analiza Metastazelor 

Grafic 38. Curba ROC a markerilor investigaţi pentru studiul tumorilor secundare 

ovariene. 

52




Analiza de regresie – Diagnostic funcţie de markeri 

Vom analiza prin metoda regresiei multinomiale logistice relaţia dintre diagnostic 

şi markerii folositi în detecţia tipului de tumoră. 

Avem practic variabila dependentă diagnosticul sub forma : tumori maligne, 

potenţial malign scăzut, tumori benigne respectiv metastaze (patru categorii sau clase). 

Acestea reprezentă variabile de tip categorial şi de aceea vom folosi regresia logistică 

multinomială. Este practic o clasificare bazată pe predictori de tip categorial sau 

cantitativi de tip real continuu. 

Variabilele predictoare sau independente sunt markerii studiaţi. Aceste variabile 

reprezintă procentual culoarea marcată şi pot fi considerate ca fiind de tip continuu 

(practic reprezintă covariabilele din cadrul regresiei). 

Deşi practic nu avem o confirmare statistică a utilităţii sistemului, aceasta fiind 

motivată de volumul mic al lotului care nu aduce informaţie suficientă pentru determinarea 

coeficienţilor de regresie, studiul imunohistochimic prezent demonstrează valoarea 

markerilor moleculari în diagnosticul pozitiv, diferenţial, monitorizarea tumorilor ovariene şi 

constituie o pledoarie în includerea de rutină a examenelor imunohistochimice în diagnosticul 

pacientelor cu tumori ovariene, în detectarea şi screeningul în stadii incipiente a diferitelor 

grade de malignitate,pe viitor impunându-se necesitatea alegerii unor loturi de studiu care se 

pot extinde, determinând obţinerea unor rezultate cu largă semnificaţie statistică. 

53




CAPITOLUL 9 :DISCUŢII 

Comportamentul biologic diferit al tumorilor ovariene sunt datorate gradului diferit 

de agresivitate al variatelor tipuri histologice şi, în cadrul acestora, al gradului de diferenţiere, 

cunoscându-se înalta agresivitate a tumorilor cu grad redus de diferenţiere, în contrast cu 

prognosticul relativ favorabil al tumorilor bine diferenţiate, în asociere cu un stadiu incipient. 

În ultimii ani, noile tehnologii de biologie moleculară au permis identificarea şi 

cuantificarea evenimentelor genetice care intervin în etiologia şi progresia afecţiunilor 

maligne, deschizând perspectiva unor noi căi de dezvoltare a diagnosticului, şi, implicit, a 

unor noi metode terapeutice. 

Mai buna înţelegere a mecanismelor intrinseci de acţiune a diferitelor medicamente, 

utilizarea unor noi droguri antiblastice în practica clinică, necesitatea caracterizării 

prognosticului şi/sau a factorilor predictivi au devenit obiectivele de bază ale clinicienilor, 

farmacologilor şi anatomo-patologilor(16,152) 

Analiza imunohistochimică pe specimene tisulare a devenit la fel de importantă ca şi 

determinarea tipului histologic. În ultimii ani, identificarea markerilor moleculari în tumorile 

ovariene a permis analiza comparativă a factorilor tradiţionali de prognostic, cum ar fi: tipul 

histologic, gradul de diferenţiere, stadializarea bolii, elaborarea unor noi metode terapeutice, 

diagnosticarea afectărilor reziduale şi identificarea unor noi markeri moleculari. Cu toate 

acestea, nici una dintre genele identificate nu a fost suficient analizată şi urmărită, astfel încât 

să poată fi justificată utilizarea lor în practica clinică, ca factor de prognostic sau de predicţie, 

aşa cum ar fi, de exemplu, gena APC în carcinoamele colorectale sau a genelor BRCA în 

carcinoamele mamare. 

Odată cu mai buna înţelegere a bazelor moleculare ale carcinogenezei ovariene, au 

fost introduse corespunzator şi noi mijloace de tratament, dar, în prezent, există doar rare 

circumstanţe care permit utilizarea markerilor imunologici în ghidarea tratamentului unei 

paciente diagnosticate cu un carcinom ovarian(17,160,239). 

În majoritatea studiilor, s-a evaluat doar un singur marker imunohistochimic şi rareori 

s-au realizat asocieri diagnostice, stabilind corelaţii cu alţi factori recunoscuţi în ceea ce 

priveşte influenţa pe care o au asupra comportamentului biologic şi molecular al tumorilor. 

54




Ca urmare, markerii moleculari sunt utili în special în caracterizarea unei singure 

tumori.(10,60,172) 

Specimenele chirurgicale ar putea fi utilizate anterior instituirii unei anumite terapii, 

în sensul identificării biomarkerilor care pot evalua sensibilitatea sau rezistenţa unui singur 

drog sau anumite caracteristici moleculare ale carcinoamelor ovariene care ar putea fi 

rezolvate terapeutic. În cadrul pacientelor diagnosticate cu carcinoame ovariene în stadii 

avansate, identificarea markerilor de prognostic nefavorabil poate determina un management 

terapeutic agresiv(55,232). 

Noile tehnici de tipul tiparii ADN şi PCR permit screeningul eficient al tumorilor 

ovariene. Cu toate acestea, noile tehnici nu şi-a demonstrat importanţa clinică în evaluarea 

carcinoamelor ovariene, prin studii populaţionale extinse. 

In perspectivă, medicina viitorului va trebui să adopte o metodă multimodală de evaluare şi 

diagnostic a tumorilor ovariene, în vederea selectării eficiente a factorilor de prognostic şi a 

metodelor terapeutice. Acest tip de abordare ar trebui să combine chirurgia citoreductivă, 

stadializarea imunohistochimică, evaluarea clinică a biomarkerilor serici, analiza 

discriminatorie a caracteristicilor histopatologice ale specimenelor tumorale corelate cu 

biologia moleculară şi agresivitatea tumorilor individuale (26,161,244). 

Prin ghidarea opţiunilor terapeutice, acesta abordare multidisciplinara ar trebui să 

amelioreze prognosticul clinic, la pacientele cu tumori ovariene. Mai mult decât atât, studii 

ulterioare realizate printr-o monitorizare atentă, observând biologia tumorală şi răspunsul 

pacientei la terapie, ar putea constitui elementele cheie de selecţie a terapiei eficiente 

chirurgicale sau de modulare imunologică(150). 

Obiectivele studiilor ulterioare ar trebui să asocieze analiza factorilor de prognostic 

biomoleculari, pe trialuri clinice cu afecţiuni similare, identificarea caracteristicilor fenotipice 

ale cazurilor individuale şi terapia adresată caracteristicilor moleculare ale unei singure 

tumori. În acest fel, tratamentele ar putea fi mai agresive, limitând prognosticul nefavorabil 

dar, totodată, ar putea fi modulate în funcţie de răspunsul biologic celular şi molecular al 

tumorii şi răspunsul imun al gazdei. 

În acest fel, markerii de prognostic ar putea deveni markeri predictivi, caracteristicile 

moleculare ale tumorilor fiind esenţiale în alegerea celei mai eficiente metode 

terapeutice.(57,110,241). 

55




Rezulatatele obţinute în urma acestui studiu ne permit realizarea unor algoritmi de 

diagnostic specific fiecărui tip histologic investigat, în care observaţiile caracteristicilor 

histopatologice sunt corelate celor imunohistochimice. 

In lotul celor 34 de tumori maligne studiate au fost selectate cazuri pentru toate 

tipurile histologice identificate în cazuistica studiului. 

Citokeratina MNF 116 

CK MNF 116 a fost un marker util în marcarea tumorilor de origine epitelială, atât 

maligne , cu potenţial redus de malignitate şi benigne . Diferenţele de expresie a acestui 

marker între tipurile histologice nu sunt statistic semnificative (p>0,05). Acest marker a fost 

negativ sau slab pozitiv în tumorile stromale şi ale cordoanelor sexuale, diferenţele de 

expresie fiind semnificative statistic (p




Citokeratina 20 

CK20 este un marker stabil, întâlnit în special în adenocarcinoamele ovariene 

mucinoase primare, fiind negativ în cele seroase, diferenţele de expresie fiind semnificative 

statistic (p




Citokeratina 7 (CK7) este un marker stabil, întâlnit în special în adenocarcinoamele 

ovariene primare, având o imunopozitivitate difuză. Spre deosebire de acesta, citokeratina 20 

(CK20) este un marker stabil, întâlnit în special în tumorile exclusiv mucinoase sau cu o 

componenta mucinoasa, având o imunopozitivitate focală. CK20 este util în tumorile 

mucinoase, în scopul diferenţierii de tumorile cu fenotip similar situate la nivelul apendicelui, 

cu sau fără evidenţa disemnării peritoneale de la apendice la ovar (pseudomyxoma peritonei 

sau carcinomatoza mucinoasa). In tumorile de origine apendiceală, fenotipul caracteristic este 

CK20 negativ/CK7 negativ, diferenţiindu-se de cele primare ovariene care în general au un 

fenotip CK20 pozitiv/CK7 pozitiv (...) 

În tumorile metastatice, expresia CK20 a fost decelată deasemenea la nivelul 

metastazelor secundare unui adenocarcinom mucinos, demonstrând menţinerea 

caracteristicilor fenotipice ale celulelor tumorale metastazate de la nivel ovarian. În literatură, 

incidenţa expresiei CK20 la nivelul tumorilor metastatice secundare cancerelor ovariene este 

raportată a fi de 8% (243,248). Această diferenţiere este importantă in practica medicală 

întrucât rata de supravieţuire la 5 ani a tumorilor metastatice este diferită de a tumorilor 

ovariene primare. 

Citokeratina 20 nu se exprimă în adenocarcinoamele seroase dar este intens pozitivă 

în adenocarcinoamele mucinoase cu valori între 60-85% şi moderat exprimată (în 

componenta mucinoasă) în chiadenocarcinoamele seromucinoase şi în cele cu celule clare, 

valorile constatate în studiul de faţă fiind similare celor din literatura de specialitate, uşor mai 

ridicate (variaţia fiind mai redusă de 10%) (105,132). 

Tumorile cu potenţial malign scăzut exprimă o imunopozitivitate scăzută a CK20, 

valorile maxime fiind de 10%, astfel încât le-am considerat imunonegative, conform 

cuantificării stabilite în decursul efectuării studiului. 

Valori asemanatoare s-au constat în tumorile benigne, expresia CK20 în acest caz 

fiind tot cu pozitivitate redusă, markerul nefiind util în diagnosticul diferenţial dintre tumorile 

benigne şi cele atipice, corespunzând conturării fenotipului celular, nu şi gradului de atipie 

citologică. 

CK 20 este exprimată intens pozitiv în cazul metastazelor digestive colorectale (cu 

valori intre 75-95%), în asociere cu negativitatea CK7, exceptând tumorile colonului 

58




descendent şi tumorile colonice de grad înalt care exprimă imunopozitivitate pentru CK7 şi 

neexprimată în metastazele cervicale. 

In cazurile în care CK nu sunt discriminatorii, se poate adăuga marcajul CEA 

(Antigenul carcinoembrionic uman), deoarece cancerele colorectale sunt pozitive în 

majoritatea lor, pe când cele ovariene sunt pozitive doar într-o proporţie de 65% din cazuri. 

Astfel un fenotip CK20 pozitiv/CEA pozitiv semnifică o metastază digestivă la nivel ovarian. 

Adiţional se pot utiliza şi alti markeri imunohistochimici, cum ar fi CA-125 si HAM-56As 

deşi nu prezintă un grad ridicat de specificitate 

Alţi markeri utili în acest diagnostic diferenţial ar putea fi Cdx-2 si P504S, cu 

imunopozitivitate marcată în carcinoamele colorectale 

In cazul metastazelor cervicale, markerii imunohistochimici utili sunt: citokeratinele alături 

de evidenţierea HPV 16 sau 18, expresia p16 (cu imunopozitivitate difuza) şi scăderea 

expresiei receptorilor hormonali pentru estrogeni (ER) şi Progesteron (PR) . Rezultatele 

imunohistochimice obţinute demonstrează relaţia dintre carcinoamele cu celule clare şi 

epiteliul endometrial, cu hiperexpresia CK20. 

CK20 este exprimată intens pozitiv în cazul metastazelor digestive (cu valori intre 75-95%) 

permiţând, în corelaţie cu CK7 diagnosticul originii metastazei 

. CK20 a fost pozitiv şi în carcinomul endometrioid şi în carcinomul cu celule clare, 

valorile înregistrate fiind ceva mai reduse faţă de adenocarcinoamele mucinoase dar 

diferenţele nu au fost statistic semnificative ((p>0,05)(12,49,105). 

EMA (Antigenul epitelial de membrana) este un marker caracteristic 

tumorilor de origine epitelială, aşa cum reiese şi din denumirea sa. Componenta 

carcinomatoasă este difuz pozitivă la marcarea cu EMA, în timp ce componenta 

sarcomatoasă nediferenţiată relevă imunoreactivitate focală pentru acest marker epitelial 

(105). In cazuistica investigată (EMA a fost intens exprimat în adenocarcinoamele seroase şi 

mucinoase, cu valori între 60 si 95%. Valori uşor mai scăzute (65-85%) s-au regăsit în cazul 

tumorilor cu potenţial malign scăzut, fapt confirmat şi în studiile din literatură. 

Expresia crescută a EMA s-a constatat şi într- un caz de adenocarcinom cu celule 

clare, asociat expresiei marcate a Ki67 (marker util evaluării gradului de proliferare marcat al 

tumorii respective). 

59




Expresia EMA a fost sesizată şi în cazul metastazelor digestive şi cervicale, 

diferenţele de expresie sesizate nefiind statistic semnificative (p>0,05), markerul nefiind util 

discriminării dintre tumorile epiteliale primare şi cele metastatice(142). 

Vimentina, marker al celulelor de origine mezenchimală este coexprimat împreună 

cu citokeratinele în unele tumori epiteliale, prin aceasta fiind util în orientarea histogenezei 

epiteliale sau mezenchimale a unor tumori nediferenţiate şi/sau metastaze. Componenta 

stromală a tumorilor ovariene prezintă reactivitate difuză la vimentină. 

In lotul studiat s-a observat expresia înalt pozitivă în cazul adenocarcinoamelor 

seroase, moderat pozitivă în cazul celor mucinoase sau mixte (cu valori medii între 25-50%). 

Expresia simultană a vimentinei şi citokeratinelor este puternic corelată cu tipul 

histopatologic al neoplaziei ovariene şi, într-un proporţie mai redusă, cu gradul de 

diferenţiere a tumorilor maligne (51). 

Tumorile cu potenţial malign scăzut au exprimat o imunopozitivitate intensă pentru 

vimentină, datele fiind similare celor raportate în literatura de specialitate. 

In cazul tumorilor de granuloasă investigate, expresia vimentinei a fost moderat pozitivă în 2 

cazuri şi intens pozitivă în restul de 6 tumori.(62,146). 

Teratoamele investigate au exprimat intens pozitiv vimentină în timp ce 

chistadenoamele investigate prezintă o expresie moderat pozitivă a acesteia. 

Examenul histologic al tumorilor investigate a identificat un caz de tecom luteinizant iar 

examenul imunohistochimic a demonstrat hiperexpresia vimentinei (fig. 18). 

Expresia simultană a vimentinei şi citokeratinelor este puternic corelată cu tipul 

histopatologic al neoplaziei ovariene şi, într-un proporţie mai mică, cu gradul de diferenţiere 

a tumorilor maligne (51). Componenta stromală a tumorilor ovariene prezintă reactivitate 

difuză la vimentină. Examenul histologic al tumorilor investigate a identificat un caz de 

tecom luteinizant iar examenul imunohistochimic a demonstrat hiperexpresia 

vimentinei.(105,145). 

EGFR, codificat de gena c-erb 1, se identifică în 46-100% din carcinoamele 

ovariene, expresia sa fiind corelată cu cea a p 185. Acesta este exprimat în proporţii diferite 

la nivelul unor variate ţesuturi de origine epitelială, mezenchimală şi neuronală, unde deţine 

60




controlul proceselor biologice celulare. O coloraţie HER2 este considerată pozitivă atunci 

când este prezentă la nivelul membranei plasmatice a cel puţin 10% din celulele tumorale 

(unele studii acceptând şi prezenţa coloraţiei la nivelul citoplasmei). 

In cancerul ovarian epitelial, EGFR are roluri importante atât în transformarea 

oncogenică, cât şi în progresia tumorală. Supraexpresia receptorilor familiei EGF a fost 

evidenţiată atât în carcinoamele ovariene excizate chirurgical, cât şi în liniile tumorale 

derivate din acestea. 

EGFR formează heterodimeri cu HER2, HER 3, HER 4, membrii ai aceleiaşi familii 

EGFR. In cancerul ovarian de origine epitelială, EGFR are roluri importante atât în 

transformarea oncogenică, cât şi în progresia tumorală. Supraexpresia receptorilor familiei 

EGF a fost evidenţiată atât în carcinoamele ovariene excizate chirurgical, cât şi în liniile 

tumorale derivate din acestea. 

In lotul studiat, EGFR a fost exprimat cu valori variabile în toate tipurile histologice, 

cu excepţia tumorilor stromale benigne (tecoame). Valori de expresie între 60-75% se 

evidenţiază în cazul adenocarcinoamelor seroase şi mucinoase, acelaşi procent de expresie 

regănsindu-se şi în cazul metastazelor digestive, în cazul celor cervicale procentele fiind de 

70 respectiv 80%, nefiind diferenţe semnificative statistic (p>0,05) care să permită 

discriminarea tipurilor histologice tumorale pe baza acestui marker.(105,138) 

Supraexpresia HER1/c-erb B1 se pare că se asociază cu recurenţa bolii şi cu 

reducerea supravieţuirii pacientelor cu carcinom ovarian, iar câteva studii au evidenţiat că 

atât celulele ovariene normale, cât şi cele maligne sintetizează şi o formă solubilă (p110) a 

HER1/c-erb B1, modificarea nivelului seric al acestuia oferind informaţii diagnostice şi 

prognostice despre cazul respectiv. 

În cazul prezentului studiu, membrii familiei EGFR au fost hiperexprimaţi la 60% din 

totalul tumorilor identificate, astfel încât a putut fi corelat cu un prognostic rezervat, în cazul 

tumorilor maligne investigate. 

EGFR este hiperexprimată în majoritatea tumorilor cu potenţial malign scăzut seroase 

şi mucinoase, dar valori semnificativ crescute apar în tumorile maligne propriu-zise, 

comparativ cu tumorile benigne sau cu potenţial malign scăzut (20). 

Expresia moderată sau intensă a EGFR (2+, 3+) a fost prezentă preponderent în cazul 

tumorilor seroase (59,24%). 

61




Hiperexpresia EGFR a fost prezentă şi la toate cele 3 cazuri cu tumori granuloase de 

tip adult, fiind asociată cu o rată crescută a recurenţelor. În literatură, rata recurenţelor 

tumorilor granuloase de tip adult este citată a fi de 50% iar în studiul nostru am identificat un 

astfel de caz care a prezentat recurenţă la 17 luni postoperator 

Cea mai importantă familie de receptori celulari de la nivelul membranei celulare 

sunt cei numiţi HER/(c-erb B) care include patru membri: HER1/c-erb B1 (EGFR), HER2/cerb 

B2, HER3/c-erb B3 şi HER4/c-erb B4(105). 

HER 2 neu este localizat pe crs 17 q, codifică un receptor al factorului de creştere 

tirozinkinazic, desemnat p 185, strâns corelat cu receptorul factorului epidermic de creştere 

(EGFR). HER2 este amplificat sau supraexprimat în circa 42% din tumorile ovariene, fără o 

corelaţie prognostică demonstrată, exceptând rezistenţa la chimioterapie. 

O coloraţie HER2 este considerată pozitivă atunci când este prezentă la nivelul 

membranei plasmatice a cel puţin 10% din celulele tumorale (unele studii acceptând şi 

prezenţa coloraţiei la nivelul citoplasmei). 

HER2 este unic în familia EGFR ca partener al heterodimerizării pentru alţi membrii 

ai familiei EGFR, ceea ce îl desemnează ca un candidat ideal pentru a fi utilizat ca indicator 

de prognostic, în combinaţie cu EGFR. Celulele care prezintă supraexpresia . HER2 sunt 

cunoscute în literatură ca având o rezistenţă crescută la chimioterapie şi pot deveni 

dominante în urma administrării chimioterapicelor care distrug celelalte populaţii celulare 

(101,137). 

HER2 apare hiperexprimat în tumorile seroase, ceea ce demonstrează ipotezele lui 

Rubin potrivit cărora acest marker nu apare în stadiile incipiente ale dezvoltării cancerelor 

ovariene(105,125,221). In cazuistica studiata, HER2 a fost exprimat in cazul tumorilor 

maligne epiteliale in procent de 60-80%, valori mult scazute evidentiindu-se in cazul 

carcinoamelor cu celule clare: 35-40%, însă diferenţele de intensitate a expresiei nu au fost 

statistic semnificative (p>0,05). 

Caracteristic pentru metastazele cervicale şi digestive au fost nivelele de expresie 

între 40-60%, HER2 nefiind discriminatoriu între tumorile primare şi cele secundare. 

Proteina HER2 se exprimă la un nivel redus şi poate fi detectată imunohistochimic la 

nivelul epiteliului ovarian normal, dar rolul HER2 în funcţionarea ovariană rămâne neclar. 

62




Studiile expresiei HER2 în cazul pacientelor cu cancer ovarian diagnosticat într-un stadiu 

timpuriu au evidenţiat un nivel redus al expresiei HER2 în 70% din cazuri, supraexpresia 

fiind identificată doar în 20% din cazuri, fără a se putea a descrie un potenţial impact asupra 

prognosticului. Pentru cazurile avansate de cancer ovarian s-a găsit o reducere a 

supravieţuirii medii, fără ca acest aspect să aibă un caracter uniform într-un lot de paciente cu 

acest tip de boală (105,202). De asemenea, frecvenţa amplificării genice HER2 în cazurile ce 

prezintă supraexpresia proteică HER2 este destul de redusă, comparativ cu cea din cancerul 

mamar. 

Analiza coroborata a panelului de markeri utilizaţi în studiul IHC,a dus la concluzia 

că componenta epitelială a tumorilor maligne ovariene investigate a prezentat pozitivitate 

difuză sau focală pentru mai mulţi markeri astfel: 

Adenocarcinom seros cu implante peritoneale (stadiul III )– HER2, CK20, 

Adenocarcinom seromucos cu invazie tubară(stadiul II) – HER2, EGFR, 

Adenocarcinom cu celule clare – EMA, Ki67. 

Cele mai frecvente variaţii ale markerilor apar în carcinoamele nediferenţiate, 

sensibilitatea diagnosticului histopatologic specific crescând direct proporţional specificitatea 

rezultatelor imunohistochimice. 

Una din cele mai dificile probleme de diagnostic în ginecologie este uneori realizarea 

diferenţierii între adenocarcinoamele ovariene primare şi adenocarcinoamele metastatice, pe 

de o parte, iar pe de altă parte în cadrul adenocarcinoamelor primare, tipul citologic, în cazul 

secreţiei minime de mucus (255,256). 

Tumorile ovariene seroase primare nu pun de obicei probleme de diagnostic 

imunohistochimic, majoritatea fiind pozitive la HER2 şi EGFR. 

Problemele devin dificile în cazul diagnosticului diferenţial cu adenocarcinoamele 

colorectale care exprimă deasemenea membri ai familiei EGFR. În aceste cazuri 

adenocarcinoamelor mucinoase metastatice ovariene diagnosticul imunohistochimic va face 

apel la CK. 

În cazul adenocarcinoamelor mucinoase metastatice ovariene diagnosticul 

imunohistochimic trebuie adresat tumorii primare ovariene, cele cu diferenţiere intestinală 

prezentând pozitivări ale CK20. 

63




Aşa după cum o relevă rezultatele, pozitivarea ambilor markeri tumorali (membrii 

familiei EGFR şi CK20) se întîlneşte în cazul tumorilor epiteliale stadiul III, dar diagnosticul 

diferenţial este dat de valoarea mai mare a lui CK 20, care poate orienta asupra originii 

primare ovariene sau colonice a diseminărilor peritoneale (138,243). 

Vimentina, EGFR si Ki67 sunt eficiente în diagnosticul preoperator al tipului 

histopatologic al tumorilor ovariene, în diferenţierea între adenocarcinoamele primare şi cele 

metastatice (51). 

Antigenul Ki67 constituie un element important de evaluare a activităţii 

proliferative deoarece această proteină nucleară este exprimată preferenţial în timpul tuturor 

fazelor active ale ciclului celular (G1, S, G2, M) (58,133). Celulele Ki67 pozitive sunt 

caracteristice pentru tumorile ovariene seroase, cu potential malign scazut sau maligne, 

tumorile cu proliferare atipică şi carcinoamele cu celule clare, asa cum s-a constatat si din 

studiul nostru in care am identificat un caz de adenocarcinom cu celulare clare şi marcaj Ki67 

pozitiv (99,105). Ki 67 este util în aprecierea gradului de agresivitate ,caz în care valori sub 

30% nuclei marcaţi reprezintă o expresie slabă, 30-50% expresie moderată şi peste 50% 

expresie intens pozitivă(37,114,126) 

Tumorile epiteliale şi stromale maligne investigate au exprimat Ki67 în procente 

între 70-95%, iar chisturile benigne au înregistrat valori între 15-25%, atestând variabilitatea 

ratelor de proliferare ale celor doua tipuri de tumori, diferenţele constatate fiind statistic 

semnificative (p




La cazurile analizate, imunomarcajul pozitiv pentru MUC1 a fost cel mai marcat la 

două cazuri cu adenocarcinoame mucinoase şi implante peritoneale (stadiul III). 

Muc 1-este exprimat intens pozitiv (80-95%) atât în cazul tumorilor mucinoase 

maligne cât şi în cazul tumorilor mucinoase benigne (85-90%), valori mai mici (60-75%) 

înregistrându-se în cazul adenocarcinoamelor mixte seromucinoase. 

Analizând rezultatele obţinute în cadrul studiului nostru putem afirma că, 

supraexpresia HER2 si Ki-67 se asociază cu un prognostic nefast, independent de ceilalţi 

markeri tumorali a căror expresie nu poate fi asociată cu prognosticul pacientelor investigate. 

Ki67 reprezintă un marker puternic corelat cu prognosticul tumorilor ovariene, şi nu 

cu subtipurile histologice. Indexul proliferativ este aparent mai semnificativ decât în cazul 

altor indicatori prognostici, şi probabil independent de aceştia. 

Mult timp s-a considerat că activitatea tumorală este în strânsă dependenţă cu evoluţia 

clinică. Rezultatele obţinute în prezentul trial clinic demonstrează că antigenul Ki67 poate 

reprezenta un factor util de prognostic independent al evoluţiei unei formaţiuni tumorale, 

mult mai important decât simpla clasificare în subtipuri histologice. 

In urma tehnicii imunohistochimice şi a utilizării markerilor moleculari mentionaţi sa 

putut extrage următorul Algoritm de diagnostic histopatologic şi imunohistochimic. 

Adenocarcinoamele se prezintă ca tumori ovariene frecvent unilateral, mari, chistice, 

cu evidente vegetaţii intrachistice, asociind variabil arii solide, zone de hemoragie, necroză şi 

implante peritoneale. 

Adenocarcinoamele seroase prezintă un conţinut fluid. Citologic, aspectul este tipic 

papilar, papilele fiind tapetate de epiteliu stratificat, cu evidente atipii citologice, cu invazia 

stromală. Corpii psammoma sunt frecvenţi şi reacţia desmoplazica stromală poate fi marcată. 

Imunohistochimic exprimă pozitivitate marcată a CK MNF 116, EMA, vimentinei, EGFR, 

Ki67 şi HER2. Alte citokeratine utile în diagnosticul acestor tumori sunt CK7, CAM, ambele 

cu pozitivitate 100% şi GCDFP-15, cu o pozitivitate înaltă 

65




Adenocarcinoamele mucinoase menţin aspectul macroscopic comun descris dar 

conţinutul este gelatinos, mucoid. Citologic, epiteliul este de tip mucinos, fie de tip 

endocervical ,fie de tip intestinal,cu evidente atipii citologice. Uneori lacurile de mucus 

clivează şi izolează grupe de celule anaplazice. Imunohistochimic exprimă pozitivitate 

moderată până la marcata a CK MNF 116, EMA, CK20, EMA, MUC-1, vimentinei, 

EGFR, Ki67 şi HER2. Alte citokeratine utile în diagnosticul acestor tumori sunt CK7, 

CK18, alături de alţi markeri, cum ar fi HAM56, CEA, B72.3, OC125-335, cu o pozitivitate 

înaltă şi GCDFP-15, caracteristic negativ . 

Carcinoamele mixte sero-mucinoase prezintă un aspect macroscopic comun cu 

tipurile seros şi respectiv mucinos dar conţinutul este intermediar, din punct de vedere al 

consistenţei sau, uneori, unele arii chistice au un conţinut mai fluid şi altele au un conţinut 

mucoid. Epiteliul de tapetare al papilelor prezintă procente variabile de celule cu fenotip 

secretor asociate cu altele cu fenotip mucinos. Imunohistochimic ,exprimă pozitivitate 

marcată a Ki67, HER2 si MUC-1 şi moderată a CK MNF 116, CK20, vimentinei, EGFR, 

EMA fiind negativ. 

Carcinoamele cu celule clare prezinta aspecte macroscopice variabile dar în general, 

cu ariile solide predominând asupra celor chistice. Citologic, celule sunt caracteristic palide, 

cu grade variabile de atipii citologice şi cu tendinţa de a se grupa în arii compacte şi mai rar 

în formarea de structuri de aspect glanduliform. Imunohistochimic exprimă puternic CK 

MNF 116, Ki-67, moderat CK20, HER2, EGFR şi negativitate pentru vimentina, MUC-1 

si EMA. Literatura de specialitate menţionează suplimentar valoarea OC-125, CEA şi a 

B72.3, în diagnosticul acestor tumori. 

Tumorile de granuloasa prezintă dominant un aspect unilateral, solid, asociind, în 

funcţie de gradul de agresivitate tumorală, diverse carcateristici maligne, cum ar fi, 

delimitarea imprecisă, arii de necroză, hemoragie, invazia capsulei, implantele peritoneale şi 

la organele vecine. Citologia este caracterizată prin celule mici, cu grade variabile de tipie, cu 

citoplasmă în general redusă şi nuclei incizaţi. Dispoziţia poate fi foliculară (mai ales în tipul 

66




juvenil), trabeculară, difuză, delimitând variate tipuri histologice. Un alt criteriu important de 

diagnostic histopatologic este constituit de identificarea corpilor Call-Exner caracteristici. 

Imunohistochimic, markerii cu pozitivitate marcată sunt vimentina, EGFR şi Ki-67 (corelat 

cu caracterul malign predominant în tumorile investigate în cazuistica noastră). CK MNF 

117, CK20, EMA sunt negative sau cu pozitivitate redusă, indicând că nu prezintă o origine 

epitelială, la fel ca şi HER2 şi MUC-1. Alţi markeri utili în tumorile de granuloasă sunt CD 

99, inhibină, desmoplakină, calretinină şi SMA, ca şi markeri ai tumorilor stromale. 

Carcinomul endometrioid ovarian prezintă aspect de tumoră unilaterală, relativ 

mare, combinând arii solide cu arii mai reduse chistice, cu zone de necroză şi hemoragie. 

Arhitectural şi citologic seamănă cu patternul carcinomului endometrial endometrioid, astfel 

încât ridică probleme majore de diagnostic în cazul sincronismului celor doua localizări. 

Imunohistochimic exprimă marcat CK MNF 116, EGFR, Ki-67, moderat vimentina, CK20, 

HER2 şi EMA, MUC-1 fiind negativ. Alţi markeri utili în diagnostic, sunt: B72.3, CEA, OC- 

125 şi beta-catenina (corelată cu un prognostic favorabil). 

Tumorile atipice cu potenţial redus de malignitate sunt chistice, în general 

multiloculare şi prezintă rare vegetaţii mai ales intrachistice, de calibru redus, fără a asocia 

alte caractere de malignitate. 

După conţinutul chistic,determinat de caracteristicile secretorii ale epiteliului tumoral 

de tapetare pot fi împărţite, ca şi variantele maligne în seroase, mucinoase şi mixte. 

Imunohistochimic tipul seros, exprimă pozitivitate marcată a EMA, vimentinei, 

EGFR, moderată a CK MNF 116 şi pozitivitate redusă sau absentă a Ki67, HER2, MUC-1 

şi CK20. 

Tipul mucinos poate fi clasificat în două subtipuri citologice: cervical-like şi 

intestinal-like (cu celule caliciforme) şi exprimă imunohistochimic de la moderat la marcat 

EMA, vimentina, EGFR si CK MNF 116 şi redus sau lipsa de expresie a Ki67, HER2, 

MUC-1 şi CK20. 

Tecoamele se prezintă ca tumori unilaterale, relativ mici, bine delimitate sau 

incapsulate, solide, cu tenta coloraţiei depinzând de gradul de luteinizare. Citologic celulele 

sunt fuziforme sau poligionale şi cele luteinizate conţin o citoplasmă palidă. 

Imunohistochimic exprimă doar vimentina, restul markerilor fiind negativi. 

67




Metastazele ovariene sunt în general bilaterale, multiple, de consistenţă variabilă şi 

histologie necaracteristică tumorilor primare ovariene. 

Metastazele cervicale exprimă marcat EGFR, Ki-67, moderat HER2 şi EMA şi 

redus vimentina. 

Metastazele digestive exprimă marcat CK20, EMA, Ki-67. Expresia HER2 este 

moderată, CK MNF 116 este foarte redusă şi MUC-1 este negativ. 

68




CAPITOLUL 10. CONCLUZII 

� Incidenţa tumorilor ovariene maligne este relativ redusă dar reprezentată printr-un 

număr relativ constant, cu mici varaţii de la an la an, în cazuistica Clinicii a III-a de 

Obstetrică şi Ginecologie, numărul lor total fiind de 77, într-o perioadă de 10 ani, 

numărul este redus comparativ cu cazuistica generală, în care patologia cervicală şi 

uterină deţin primele poziţii, distribuţie corespunzătoare nivelului socio-economic al 

regiunii noastre. 

� Analizând repartiţia cazuisticii tumorilor maligne pe decade de vârstă se remarcă o 

incidenţă maximă în decada a VI-a (25,97% din cazuri), urmată de decada a VII-a 

(24,67% din cazuri), decada a IV-a(19,48%)fiind la aproape la egalitate cu decada a 

III-a(18,18%) la diferenţa de numai 1 caz, vârstele mai înaintate sau mai tinere fiind 

afectate mai rar. 

� Vârsta medie a pacientelor diagnosticate cu tumori cu potenţial redus de malignitate a 

fost semnificativ mai redusă comparativ cu cea a tumorilor maligne (33,4 ani vs. 52,5 

ani), confirmând datele din literatura de specialitate conform cărora înainte de 45 de 

ani leziunea malignă ovariană este relativ neobişnuită şi susţinând ipoteza necesităţii 

unei perioade de latenţă pentru dezvoltarea leziunilor maligne care au ca precursor 

leziunile benigne şi respectiv cu potenţial malign scăzut, într-o manieră treptată, 

corelată cu acumularea mutaţiilor genetice. 

� Afectarea unilaterală a fost cel mai frecvent observată în cazul tumorilor 

maligne(92,21%) cât şi în cazul tumorilor cu potenţial scăzut de malignitate (72,35% 

în cazuistica investigată). 

� Ascita a fost relativ rară în cadrul cazuisticii (4,25% ), cazuri în care examenul 

citologic a fost orientativ pentru diagnosticul anatomo-patologic. 

69




� Aspectul macroscopic dominant a fost de tumori chistice şi doar într-un procent 

relativ redus de cazuri a asociat şi zone solide (17,02%), procentul de 82,98% de 

tumori chistice corespunzând aspectului bine diferenţiat înregistrat în majoritatea 

cazurilor investigate. 

� Diagnosticul diferenţial cu tumorile secundare, incluzând şi tumorile extinse de la 

organele sau ţesuturile adiacente au inclus absenţa asocierii următoarelor aspecte 

anatomo-patologice: bilateralitatea, tumori multinodulare de dimensiuni reduse, de 

suprafaţă, cu invazie extensivă extraovariană, exprimând aspecte neobişnute de 

diseminare, aspecte histologice necaracteristice tumorilor primare, invazie vasculară 

sanguină şi limfatică şi reacţie desmoplazică. 

� În cadrul tipurilor studiate, s-a remarcat incidenţa crescută a tumorilor seroase faţă de 

cele mucinoase atât în grupul tumorilor maligne (63,94% vs16,39%) cât şi în cel al 

tumorilor cu potenţial malign scăzut (56,25% vs 25%), corespunzând distribuţiei din 

literatura de specialitate. 

� Tumorile maligne au prezentat următoarele criterii morfologice macroscopice: tumori 

mari, predominent unilaterale, frecvent chistice sau asociind arii chistice, cu vegetatii 

intrachistice, mai rar pe suprafaţă, cu arii de necroză şi hemoragie, conţinutul variind 

conform tipului histologic. 

� Criterii morfologice microscopice caracteristice tumorile maligne au fost 

următoarele: arhitectonia complexă şi neregulată, stratificari şi atipii citologice, 

mitoze, în mod variabil asocierea de arii solide, stromă mixoidă, hialină sau 

desmoplazică, în jurul zonelor invazive (care depăşeau 10 mm²) şi corpi psammoma 

(în variantele seroase). 

� Tumorile cu potenţial malign scăzut au prezentat hiperplazie epitelială de tip 

micropapilar, cu stratificări (de obicei nu mai mult de trei straturi dar uneori cu focare 

70




cu patru straturi), cu suport stromal cel puţin minimal, cu grupe celulare detaşate, 

atipie nucleară uşoară la moderată şi activitate mitotică redusă. 

� Microinvazia s-a evidenţiat sub formă de celule izolate şi grupate, cu morfologie 

identică tumorii adiacente sau sub formă de focare micropapilare, solide sau rareori 

aranjate cribriform, cu reacţie stromală minimală sau absentă. 

� Tumorile seroase cu potenţial redus de malignitate au prezentat următoarele criterii 

morfologice: hiperplazia epitelială cu stratificare, fără aspecte citologice mucinoase, 

crearea de aranjamente sub formă de tufe, cribriforme şi micropapilare, atipie (uzual 

uşoară până la moderată), grupe de celule detaşate, activitate mitotică variabilă dar 

uzual minimă şi absenţa invaziei stromale distructive. 

� Tumorile mucinoase s-au încadrat în următoarele două tipuri existente în literatura de 

specialitate: tip endocervical-like (75%) şi tip intestinal- cu celule caliciforme (25%). 

� Examenul anatomo-patologic a relevat diverse patologii asociate la nivelul tractului 

genital, care, în ordinea descrescândă a frecvenţei, au fost: leiomioame uterine 

(37,14%), cervicite cronice (14,28%), chisturi foliculare (12,43%), hiperplazii 

endometriale (11,42%), adenomioză (9,52%), restul fiind ocazionale, atragând atenţia 

asupra posibilităţii existenţei unui context hormonal comun. 

� Adenocarcinoamele seroase exprimă imunohistochimic o pozitivitate marcată a CK 

MNF 116, EMA, vimentinei, EGFR, Ki67 şi HER2. 

� Adenocarcinoamele mucinoase exprimă imunohistochimic o pozitivitate moderată 

până la marcată a CK MNF 116, EMA, CK20, EMA, MUC-1, vimentinei, EGFR, 

Ki67 şi HER2. 

71




� Carcinoamele mixte sero-mucinoase exprimă imunohistochimic o pozitivitate 

marcată a Ki67, HER2 şi MUC-1 şi moderată a CK MNF 116, CK20, vimentinei, 

EGFR,. 

� Carcinoamele cu celule clare exprimă imunohistochimic puternic CK MNF 116, Ki- 

67, moderat CK20, HER2, EGFR 

� Tumorile de granuloasă relevă expreia imunohistochimică a markerilor cu 

pozitivitate marcată, după cum urmează: vimentina, EGFR şi Ki-67 (corelate cu 

caracterul malign predominant în tumorile investigate în cazuistica noastră). 

� Carcinomul endometrioid exprimă imunohistochimic marcat CK MNF 116, EGFR, 

Ki-67 şi moderat vimentina, CK20, HER2 şi EMA, 

� Tumorile atipice cu potenţial redus de malignitate ,tipul seros, exprimă pozitivitate 

marcată a EMA, vimentinei, EGFR, moderată a CK MNF 116 şi pozitivitate redusă 

sau absentă a Ki67, HER2, MUC-1 şi CK20. 

� Tipul mucinos al tumorilor cu potenţial redus de malignitate poate fi clasificat în 

doua subtipuri citologice: cervical-like şi intestinal-like (cu celule caliciforme) şi 

exprimă imunohistochimic de la moderat la marcat EMA, vimentina, EGFR şi CK 

MNF 116 şi exprimă redus sau prezintă lipsa de expresie a Ki67, HER2, MUC-1 şi 

CK20. 

� Tecoamele exprimă imunohistochimic doar vimentină, restul markerilor fiind 

negativi. 

� Metastazele cervicale exprimă marcat EGFR, Ki-67, moderat HER2 şi EMA şi redus 

vimentină. 

72




� Metastazele digestive exprimă marcat CK20, EMA, Ki-67. Expresia HER2 este 

moderată, CK MNF 116 este foarte redusă şi MUC-1 este negativ. 

� CK20 este un marker pozitiv în tumorile epiteliale seroase cu potenţial malign scăzut, 

absenţa imunopozitivării sale în adenocarcinoamele seroase ovariene constituind un 

mijloc de diagnostic diferenţial între cele două entităţi, în cazurile care pretează la 

confuzii diagnostice; expresia CK20 este variabil pozitivă în cazul tumorilor 

ovariene cu potenţial malign scăzut şi maligne de tip mucinos. 

� HER2 şi EGFR sunt intens supraexprimate în carcinoame şi moderat exprimate în 

tumorile cu potenţial malign scăzut, având valoare accesorie de diferenţiere 

diagnostică în cazurile dificile; 

� Exprimarea concomitentă a markerilor aparţinând familiei EGFR şi CK20 se 

întîlneşte în cazul tumorilor epiteliale cu implante peritoneale, corespunzător 

agresivităţii şi stadiului avansat în momentul diagnosticului. 

� Antigenul Ki67 constituie un element important de evaluare a activităţii proliferative, 

fiind discriminatoriu între tumorile net maligne şi cele cu potenţial malign scăzut. 

� EMA este supraexprimat în tumorile epiteliale şi negativ în tumorile de granuloasă, 

permiţând diagnosticul diferenţial între aceste două entităţi. 

� Vimentina (VIM) poate fi co-exprimată cu markerii epiteliali, atât în tumorile 

epiteliale cu potenţial malign scăzut cât şi maligne, fiind negativă în carcinoamele 

endometrioide. 

� VIM este supraexprimată în tumorile de granuloasă, fenotipul caracteristic al 

tumorilor de granuloasă fiind VIM+/EMA-. 

73




� MUC1 este un marker util în tumorile mucinoase, pentru diferenţierea de cele 

seroase, pentru aprecierea procentului reprezentat de populaţia celulară mucinoasă 

comparativ cu cea seroasă, în cazul aspectelor tumorale mixte şi pentru diferenţierea 

de alte tipuri de secreţie intra- şi extracelulara 

� Studiul imunohistochimic prezent demonstrează valoarea markerilor moleculari în 

diagnosticul pozitiv, diferenţial şi monitorizarea tumorilor ovariene şi constituie o 

pledoarie în includerea de rutină a examenelor imunohistochimice în diagnosticul 

pacientelor cu tumori ovariene, în detectarea şi screeningul în stadii incipiente a 

diferitelor grade de malignitate. 

� Rezultatele obţinute oferă noi perspective privind diagnosticul clinic, stadializarea şi 

prognosticul cancerului ovarian, necesitând realizarea unui studiu extensiv privind 

cuantificarea markerilor tumorali ovarieni pe trialuri clinice mai largi. 

74




CAPITOLUL 11.UTILITATEA CLINICĂ A STUDIULUI ŞI DIRECŢII 

ULTERIOARE DE CERCETARE 

Aşa cum am concluzionat şi în capitolul precedent studiul imunohistochimic prezent 

demonstrează valoarea markerilor moleculari în diagnosticul pozitiv, diferenţial şi 

monitorizarea tumorilor ovariene şi constituie o pledoarie în includerea de rutină a 

examenelor imunohistochimice în diagnosticul pacientelor cu tumori ovariene, în detectarea 

şi screeningul în stadii incipiente a diferitelor grade de malignitate. 

Studiul a fost limitat de materialul de lucru,a cărui structura nu poate fi compusă din 

loturi omogene de studiu care ar permite realizarea unor analize comparative exacte. 

Un alt factor limitativ a fost cel legat de panel-ul de markeri disponibili în 

laboratoarele de profil şi de calitatea materialelor arhivate ,utilizate în cadrul studiului 

retrospectiv. 

Rezultatele marcajului IHC prezintă multe variabile ,printre care cele mai importante 

ar fi:situs-ul prelevării şi respectiv al realizării marcajului şi subiectivitatea interpretării 

corelaţiei,datorită intensităţii invariabile de imunocolorare. 

Rezultatele obţinute oferă noi perspective privind diagnosticul clinic, stadializarea şi 

prognosticul cancerului ovarian, necesitând realizarea unui studiu extensiv privind 

cuantificarea markerilor tumorali ovarieni pe trialuri clinice mai largi. 

Perspectivele viitoare ale IHC urmăresc identificarea unor markeri mai specifici 

pentru diagnosticarea şi monitorizarea posterapeutică şi în identificarea de noi ţinte 

moleculare utile în arsenalul terapeutic al viitorului. 

75




BIBLIOGRAFIE SELECTIVA 

1. Aida H, Takakuwa K, Nagata H, et al.: Clinical features of ovarian cancer in Japanese women with germ-line 

mutations of BRCA1. Clin Cancer Res 4 (1): 235-40, 1998. 

2. Amalinei C.,Histologie speciala, Ed.Junimea, Seria Esculap, 2005, pag.216-228. 

3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2008. Also 

available online. Last accessed October 1, 2008. 

4. Anreder MB, Scott MF, Merogi A, Halabi S, Marrogi AJ – p53, c-erB2, and PCNA status in benign, 

proliferative, and malignant ovarian surface epithelial neoplasms, Archi Pathol Lab Med, 1999;123(4):310-316 

5. Anttonen M, Unkila-Kallio L, Leminen A, et al. High GATA-4 expression associates with aggressive behavior, 

wHEReas low anti-Mullerian hormone expression associates with growth potential of ovarian granulosa cell 

tumors. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6529–35. 

6. Baekelandt M, Kristensen GB, Nesland JM, Trope CG, Holm R – Clinical Significance of Apoptosis-Related 

Factors p53, Mdm2 and Bcl-2 in Advanced Ovarian Cancer, Journal of Clinical Oncology, 1999;17(7):2061- 

2072 

7. Baker PM, Oliva E. Immunohistochemistry as a tool in the different diagnosis of ovarian tumors: an update. Int 

J Gynecol Path 2005;24:39–55. 

8. Ballotta MR, Bianchini E, Borghi L, et al. Clear cell carcinoma simulating the ‘endometrioid-like variant’ of 

yolk sac tumor. Pathologica. 1995;87: 87–90 

9. Bamberger ES, Perrett CW – Angiogenesis in epithelian ovarian cancer, Molecular Pathology, 2002;55:348-359 

10. Bandera CA, Ye B, Mok SC. New technologies for the identification of markers for early detection of ovarian 

cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. Feb 2003;15(1):51-5. 

11. Bast R.C. Jr., Yu Y., Xu F.-J., Molecular approaches to management of epithelial ovarian cancer, Int J Gynecol 

cancer, 2000, 10 (suppl. 1): 2-7 

12. Bast RC Jr, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC. Reactivity of a monoclonal antibody with 

human ovarian carcinoma. J Clin Invest. Nov 1981;68(5):1331-7 

13. Bast RC Jr, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB. CA 125: the past and the future. Int J Biol Markers. 

Oct-Dec 1998;13(4):179-87. 

14. Bell K.A., Kurman R.J., A clinicopathologic analysis of atypical proliferative (cu potential malign scazut) 

tumors and well differentiated endometrioid adenocarcinomas of the ovary, Am J Surg Pathol, 2000, 24 (110): 

1465-1479 

15. Berchuck A, Kamel A, Whitaker R, Kerns B, Olt G, Kinne GR, Soper JT, Dodge R, Clarck Pearson & Merks P 

1990 Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer. 

Cancer Research 50 4087–4091. 

16. Berek J and Hacker N. Practical Gynecologic Oncology, 4th ed. 2005. 

17. Bigbee W, HERberman RB. Tumor markers and immunodiagnosis. In: Bast RC Jr., Kufe DW, Pollock RE, et 

al., editors. Cancer Medicine. 6th ed. Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker Inc; 2003. 

18. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981;11:261–74. 

76




19. Boyd J., Sonoda Y., Federici M.G., Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer, 

JAMA, 2000, 283: 2260-2265 

20. Bridgewater JA, Nelstrop AE, Rustin GJ, Gore ME, McGuire WP, Hoskins WJ. Comparison of standard and 

CA-125 response criteria in patients with epithelial ovarian cancer treated with platinum or paclitaxel. J Clin 

Oncol. Feb 1999;17(2):501-8. 

21. Burger CW, van Doorn HC, van der Valk P & Bonfre`r HMG 1999 Oestrogen, progesterone and androgen 

receptors in ovarian neoplasm; correlation between immunohistochemical and biochemical receptor analysis. 

International Journal of Gynecological Cancer 9 17. 

22. Burger, H. G., Baillie, A., Drummond, A. E., Healy, D. L., Jobling, T., Mamers, P. et al. (1998). Inhibin and 

ovarian cancer. J. Reprod. Immunol. 39(1–2), 77–87. 

23. Burger, H. G., Robertson, D. M., Cahir, N., Mamers, P., Healy, D. L., Jobling, T. et al. (1996). Characterization 

of inhibin immunoreactivity in post-menopausal women with ovarian tumours. Clin. Endocrinol. (Oxf.);44(4), 

413–418. 

24. Buţureanu S. Patologie ginecologică benignă. Institutul European 2004. 

25. Campbell S, Bhan V, Royston J, et al. Screening for early ovarian cancer. Lancet 1988;1:710-1. 

26. Campbell S, Bhan V, Royston P, et al. Transabdominal ultrasound screening for early ovarian cancer BMJ 

1989;299:1363-7. 

27. Cannistra SA: Cancer of the ovary. N Engl J Med 329 (21): 1550-9,1993.Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in 

cancer and otHER disease. Nature 2000;407:249–57. 

28. Carlson JK, Skates SJ, Singer DE. Screening for ovarian cancer. Ann Intern Med. 121(2): 124-32, Jul 1994. 

29. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and otHER disease. Nature 2000;407:249–57. 

30. Casazza S.-L’espressione della fosfoproteina P53 in patologia,Pathologica,1993,85:321-334 

31. Cathro HP, Stoler MH. Expression of cytokeratins 7 and 20 in ovarian neoplasia. Am J Clin Pathol. 

2002;117:944–951 

32. Chan W. Y., Cheung K. K., Schorge J. O., Huang L. W., Welch W. R., Bell D. A., Berkowitz R. S., Mok S. C. – 

Bcl-2 and p53 Proteins Expression, Apoptosis and p53 Mutation in Human Epithelial Ovarian Cancers, 

American Journal of Pathology, 2000;156: 409- 417 

33. Charpin C, Bhan AK, Zurawski VR Jr, Scully RE. Carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate 

determinant 19-9 (CA 19-9) localization in 121 primary and metastatic ovarian tumors: an 

34. 

immunohistochemical study with the use of monoclonal antibodies. Int J Gynecol Pathol. 1982;1(3):231-45. 

Chatterjee M, Mohapatra S, Ionan A, et al. Diagnostic markers of ovarian cancer by high-throughput antigen 

cloning and detection on arrays. Cancer Res. Jan 15 2006;66(2):1181-90.Chen DX, Schwartz PE, Li XG, Yang 

Z. Evaluation of CA 125 levels in differentiating malignant from benign tumors in patients with pelvic masses. 

Obstet Gynecol. Jul 1988;72(1):23-7. 

35. Cuatrecacas M., Villanueva A., Matias-Guiu X. Prat J., K-ras mutation in mucinous ovarian tumors. A 

clinicopathologic and molecular study of 95 cases, Cancer 1997; 79: 1581-1586 

36. Czernobilsky B, Moll R, Levy R, et al. Co-expression of cytokeratin and vimentin filaments in mesothelial, 

granulose and rete ovarii cells of the human ovary. Eur J Cell Biol 1985;37:175–90. 

37. Dameron KM, Volpert OV, Tainsky MA, Bouck N. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of 

thrombospondin, I. Science 1994;265:1582–4. 

77




38. Daponte A, Kostopoulou E, Kollia P, Papamichali R, Vanakara P, Hadjichristodoulou C. L1 (CAM) (CD171) in 

ovarian serous neoplasms. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(1):26-30. 

39. De Nictolis M., Montironi R., Tommasoni S., Pissani E., Fabris E., Benign, LMPand well-differentited 

malignant intestinal mucinous tumors of the ovary, Int J Gynecol Pathol 1994; 13: 10-21 

40. Deen S, Thomson AM, Al-Nafussi A. Histopathological challenges in assessing LMPovarian tumours. Current 

Diagnostic Pathology 2006; 12(5): 325-346. 

41. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, et al.: Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. 

Obstet Gynecol 75 (2): 263-73, 1990. 

42. DePriest PD, Shenson D, Fried A, et al. A morphology index based on monographic findings in ovarian cancer. 

Gynecol Oncol 1993;5l2:7-11. 

43. Diamandis, E. P., Okui, A., Mitsui, S., Luo, L. Y., Soosaipillai, A., Grass, L. et al. (2002). Human kallikrein 11: 

A new biomarker of prostate and ovarian carcinoma. Cancer Res. 62(1), 295–300. 

44. Eagle K, Ledermann JA. Tumor Markers in Ovarian Malignancies. Oncologist. 1997;2(5):324-329. 

45. East N, Alobaid A, Goffin F, Ouallouche K, Gauthier P. Granulosa cell tumour: a recurrence 40 years after 

initial diagnosis. J Obstet Gynaecol Can. Apr 2005;27(4):363-4. 

46. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in 

patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study. Gynecol Oncol. 69(2): 103-8, 1998. 

47. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects. Curr Top Microbiol Immunol 

1999;237:1–30. 

48. Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, Murphy J, Ghadirian P, Freidman E, Foulkes 

WD, Kim-Sing C,Wagner T, Tung N, Couch F, Stoppa-Lvonnet D, Ainsworth P, Daly M, Pasini B, Gershoni- 

Baruch R, Eng C, Olopade OI, McLennan J, Karlan B, Weitzel J, Sun P, Narod SA; HEReditary Ovarian Cancer 

Clinical Study Group. JAMA. 296(2): 185-92, 2006. 

49. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990;82:4–6. 

50. Fontanelli R, Stefanon B, Raspagliesi F, et al. Adult granulosa cell tumor of the ovary: a clinico pathologic 

study of 35 cases. Tumori 1998;84:60–4. 

51. Fox H, Agrawal K, Langley FA. A clinicopathologic study of 92 cases of granulosa cell tumor of the ovary with 

special reference to the factors influencing prognosis. Cancer 1975;35:231–41. 

52. Fox H. Pathologic prognostic factors in early stage adult-type granulosa cell tumors of the ovary. Int J Gynecol 

Cancer 2003;13:1–4. 

53. Franceschi S, La Vecchia C, Booth M, Tzonou A, Negri E, Parazzini F et al. Pooled analysis of three European 

case-control studies of epithelial ovarian cancer: II. Age at menarche and menopause. Int J Cancer. 49:57-60, 

1991. 

54. Gershenson D.M., Baker V.V., Price J.E., Hung M.C., Silva E.G., Molecular profile of advanced-stage 

transitional cell carcinoma of the ovary.Am. J. Obstet Ginecol, 1997, 177-180 

55. Gershenson D.M., Silva E.G., Mitcheli M.F., Atkison E.N., Wharton J.T., Transitional cell carcinoma of the 

ovary. Am. J. Obst Gynecol, 1993, 168:1178-1187 

56. Gershenson DM, Hartmann LC, Young RH. Ovarian Sex Cord-Stromal Tumors. In: Hoskins WJ et al, eds. 

Principles and Practice of Gynecologic Oncology. 4th ed. Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins. 

2005;1011-34. 

78




57. Houck K, Nikrui N, Duska L – LMPtumors of the ovary: correlation of frozen and permanent histopathologic 

diagnosis, Obstet Gynecol, 2000;95:839-843 

58. Isola J, Kallioniemi OP, Korte JM, Wahlstrom T, Aine R, Helle M, et al. Steroid receptors and Ki-67 reactivity 

in ovarian cancer and in normal ovary: Correlation with DNA flow cytometry, biochemical receptor assay, and 

patient survival. J Pathol 1990;162:295–301 

59. Jacobs 1. Screening for early ovarian cancer. Lancet 1988;2:171-2. 

60. Jacobs I, Davies AP, Bridges J, Stabile I, Fay T, Lower A, Grutzinskas JG, Oram D. Prevalence screening for 

ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonography. Brit Med J. 306(6884): 

1030-4, Apr 1993. 

61. Jacobs, I., and Bast, R. C., Jr. (1989). The CA 125 tumour-associated antigen: A review of the literature. Hum. 

Reprod. 4(1), 1–12. 

62. Lambert-Messerlian, G. M., Steinhoff, M., Zheng, W., Canick, J. A., Gajewski, W. H., Seifer, D. B. et al. 

(1997). Multiple immunoreactive inhibin proteins in serum from postmenopausal women with epithelial ovarian 

cancer. Gynecol. Oncol. 65(3), 512–516. 

63. Lappohn, R. E., Burger, H. G., Bouma, J., Bangah, M., Krans, M., and de Bruijn, H. W. (1989). Inhibin as a 

marker for granulosa-cell tumors. N. Engl. J. Med. 321(12), 790–793.. 

64. Lash R.H., Hart W.R., Intestinal adenocarcinomas metastatic to the ovaries: a clinicopathologic evaluation of 22 

cases, Am J.Surg Pathol, 1987, 11: 114-121 

65. Lauszus FF, Petersen AC, Greisen J, et al. Granulosa cell tumor of the ovary: a population-based study of 37 

women with stage I disease. Gynecol Oncol 2001;81:456–60. 

66. Lauszus FF, Petersen AC, Greisen J, Jakobsen A. Granulosa cell tumor of the ovary: a population-based study 

of 37 women with stage I disease. Gynecol Oncol 2001;81:4460– 546 

67. Makar AP, Kristensen GB, Nesland J, Bormer OP & Trope´ CG 1994 The expression of c-erbB-2 (HER-2/neu) 

oncogene in patients with invasive ovarian malignancies. International Journal of Gynecological Cancer 4 194– 

199. 

68. Miller BE, Barron BA, Wan JY. Prognostic factors in adult granulosa cell tumor of the ovary. Cancer. May 15 

1997;79(10):1951-5. 

69. Miller KD, Sweeney CJ, Sledge GW. Redefining the target: chemotHERapeutics as antiangiogenics. J Clin 

Oncol 2001;19:1195–206. 

70. Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, Schou G, and Andersen AN. Infertility, fertility drugs, and invasive 

ovarian cancer: a case-control study. Fertil Steril. 67(6): 1005-12, 1997. 

71. Narod SA, Risch H, Moslehi R, Dorum A, Neuhausen S, Olsson H, ProvencHER D, Radice P, Evans G, Bishop 

S, Brunet J, Ponder BAJ, Klijn JGM. Oral contraceptives and the risk of HEReditary ovarian cancer. N Engl J 

Med, 339(7): 424-428, 1998. 

72. Nash J, Hall L, Ozols R, Young R, Smyth J & Hamilton T 1989a Estrogenic regulation and growth factor 

expression in human ovarian cancer in vitro. Proceedings of the American Assocaition for Cancer Research 30 

1189. 

73. Netter H.Frank,Atlas of human anatomy, 4 th edition,Elsevier 2006 

74. Page R. ChemotHERapeutic agents. In: Pazdur R, Hoskins WH, Wagman L, eds. Cancer Management: A 

Multidisciplinary Approach. 4th ed. Mellville, NY: PRR Incorporated; 2000:. 971-80. 

79




75. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1996. CA 1996; 65:5-27. 

76. Parker, D., Bradley, C., Bogle, S. M., Lay, J., Masood, M., Hancock, A. K. et al. (1994). Serum albumin and 

CA125 are powerful predictors of survival in epithelial ovarian cancer. Br. J. Obstet. Gynaecol. 101(10), 888– 

893. 

77. Pautier P, Lhomme C, Culine S, et al. Adult granulosa cell tumor of the ovary: a retrospective study of 45 cases. 

Int J Gynecol Cancer 1997;7:58–65 

78. Pearl, M. L., Yashar, C. M., Johnston, C. M., Reynolds, R. K., and Roberts, J. A. (1994). Exponential regression 

of CA 125 during salvage treatment of ovarian cancer with taxol. Gynecol. Oncol. 53(3), 339–343. 

79. Powell JL, Otis CN. Management of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol. Feb 

1997;64(2):282-4. 

80. Prat J., Matias-Guiu X., Barreto J., Simultaneous carcinoma involving the endometrium and the ovary: a 

clinicopathologic, immunohistochemical, and DNA flow cytometric study of 18 cases, Cancer, 1991, 68: 2455- 

2459 

81. Pricop M., Oncologie ginecologică clinică, Editura Polirom, Iaşi, 2000 

82. Pricop M.,Chirurgie ginecologica.Puncte de vedere,Institutul European,2006 125-133 

83. Pricop M.Curs de obstetrica si ginecologie ,Institutul European 2001,Volumul 2-Ginecologia 267-296 

84. Rak J, Mitsuhashi Y, Bayko L, Filmus J, Shirasawa S, Sasazuki T, et al. Mutant ras oncogenes upregulate 

VEGF/VPF expression: implications for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res 

1995;55:4575–80. 

85. Rubin SC, Sabbatini P, Randall ME. Ovarian Cancer. In: Pazdur R, Hoskins WH, Wagman L, eds. Cancer 

Management: A Multidisciplinary Approach. 4th ed. Mellville, NY: PRR Incorporated; 2000:. 409-28. 

86. Sadler T.W,Embriologie medicala,Callisto ,2007 

87. Sakaki M, Hirokawa M, Horiguchi H, Wakatsuki S, Sano T, Izumi Y: Ovarian fibrothecoma with massive 

edema. J Med Invest 2000, 47:148-150 

88. Skirnisdóttir I, Seidal T, Gerdin E, sorbe B – The prognostic importance of p53, Bcl-2, and Bax in early stage 

epithelial ovarian carcinoma treated with adjuvant chemotHERapy, Int J Gynecol Cancer, 2002, 12(3):265-276 

89. Slamon D J. Godolphin W, Jones LA el al. Studies of the HER-2, neu proto-oncogene in human breast and 

ovarian cancer. Science 1989: 244:707 712 

90. Slotman BJ & Rao BR 1988 Ovarian cancer (review): etiology, diagnosis, prognosis, surgery, radiotHERapy, 

chemotHERapy and endocrine tHERapy. Anticancer Research 8 417–434. Endocrine-Related Cancer (2000) 7 

85–93 

91. Surcel I.V.-Obstetrica si ginecologie,Dacia ,2005,925-939 

92. Vang R, Gown AM, Barry TS, Wheeler DT, Ronnett BM, 2006b. Cytokeratins 7 and 20 in primary and 

secondary mucinous tumors of the ovary: analysis of coordinate immunohistochemical expression profiles and 

staining distribution in 174 cases. Am J Surg Pathol. 30(9):1130-1139).- 

93. Vermorken JB, Parmar MKB, Brady MF – Clinical trials in ovarian carcinoma: study methodology, Ann Oncol, 

2005;16:20-29 

94. Yamamoto S, Konishi I, Mandai M, Kuroda H, Komatsu T, Nanbu K, et al. Expression of the vascular 

endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasm: correlation with clinicopathology and patients 

survival, and analysis of serum VEGF levels. Br J Cancer 1997;76:1221–7. 

80




95. Young RH, Dickersin GR, Scully RE. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological analysis 

of 125 cases. Am J Surg Pathol. Aug 1984;8(8):575-96. 

96. Zanetta G, Rota S, Chiari S, Bonazzi C, Bratina G, Mangioni C. Behavior of LMPtumors with particular interest 

to persistence, recurrence, and progression to invasive carcinoma: a prospective study. J Clin Oncol. 19(10): 

2658-64, May 2001. 

97. Zanoschi Ch.,Tratat de anatomie ginecologica,Scripta Manent 2004 

81

Stadiul cunoaşterii.... - Gr.T. Popa

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?