METIL TRANSFERAZEI (COMT) - Revista Romana de Psihiatrie

ARTICOLE ORIGINALE
POLIMORFISMUL VAL158MET DIN GENA
CATECOL- O- METIL TRANSFERAZEI (COMT) ªI
ROLUL ÎN SCHIZOFRENIE
Lucia Procopciuc*, Liana Fodoreanu**, Cãtãlina Criºan***, Ileana Olteanu****
Rezumat:
Introducere: Catecol O- metil transferaza
(COMT) este o enzimã care la nivelul cortexului pre -
fron tal inactiveazã dopamina ºi care existã în douã
for me: una cu Met158, iar cealaltã cu Val158. Ge -
notipul Met/Met este asociat cu nivel scãzut al COMT
ºi concentraþie crescutã a dopaminei la nivelul cortexului
prefrontal. Genotipul Val/Val este asociat cu nivel
crescut al COMT, ceea ce determinã intensificarea
catabolismului dopaminei. Genotipul heterozigot
Val/Met are activitate intermediarã.
Scopul studiului: de a determina asocierea dintre
polimorfismul Val158Met ºi riscul pentru schizofrenie.
Material ºi metodã: Au fost examinaþi 34 pacienþi
cu schizofrenie ºi 17 controli utilizând secvenþarea ºi
metoda PCR- RFLP.
Rezultate: Studiul nostru aratã cã frecvenþa
genotipului COMT Val/Val a fost de 35.29% în lotul de
pacienþi cu schizofrenie comparativ cu frecvenþa în
lotul de control de 29.41%. Riscul de a dezvolta schi -
zo frenie în asociere cu acest genotip a fost de 1.31.
Dacã se considerã ca ºi grup de referinþã grupul de
pacienþi cu genotip COMT Met/Met, riscul de a dezvolta
schizofrenie în cazul indivizilor cu genotip
COMT Val/Val a fost de 2.33 ºi a crescut la 4.49 în
cazul indivizilor cu genotip COMT Val/Met.
Concluzii: Studiul nostru preliminar aratã cã
schizofrenia este determinatã în parte de prezenþa
unor gene care influenþeazã nivelul dopaminei în cortexul
prefrontal. Homozigoþii Val/Val ºi heterozigoþii
Val/Met cu activitate crescutã, catabolism accentuat al
dopaminei ºi concentraþie scãzutã a dopaminei pot
prezenta metabolism prefrontal compromis ºi o exprimare
crescutã a simptomelor negative comparativ cu
homozigoþii Met/Met. Rezultatele noastre aratã cã
strategia de tratament în schizofrenie trebuie adaptatã
în funcþie de polimorfismul din gena COMT.
Cuvinte cheie: schizofrenie, COMT, Val158Met,
PCR.
48
INTRODUCERE
Schizofrenia este cea mai devastatoare dintre psihoze,
afectând 1% din populaþie. Deºi mecanismul
Abstract:
Background: The catechol- O- methyl transferase
(COMT) enzyme inactivates released dopamine in prefrontal
cortex and comes in two common versions: one
version, Met158 and the other version, Val158. The
Met/Met genotype is associated with low levels of
COMT and relatively high levels of dopamine in the
prefrontal cortex. The Val/Val genotype is associated
with a high level of COMT, leading to increased catabolism
of released dopamine. Heterozygous ValMet
genotype has the intermediate activity.
Aim of study: To determine the association between
Val158Met polymorphism and risk of schizophrenia.
Materials and methods: We examined using PCR-
RFLP and sequencing methods 34 adults with schizophrenia
and 17 controls.
Results: In our study we found that the frequency
of the COMT Val/Val genotype was 35.29% in patients
with schizophrenia, compared with 29.41% in the control’s
group. The risk to develop schizophrenia in
association with this genotype was 1.31. If we considered
the group of individuals with COMT Met/Met
genotype as the reference group, the risk to develop
schizophrenia in individuals with COMT Val/Val
genotype was 2.33 and increased to 4.49 in individuals
with COMT Val/Met genotype.
Conclusions: Our preliminary results show that
schizophrenia is due, in part, to a gene that affects the
level of dopamine in the prefrontal cortex. The highactivity
ValVal homozygotes and Val/Met heterozygotes
with increased dopamine catabolism and low
dopamine level would be associated with relatively
compromised prefrontal metabolism, worse cognitive
outcome and higher expression of negative symptoms
comparing with MetMet homozygotes. Our findings
implicate that the treatment strategy in cognitive dysfunction
in schizophrenia should be adapted to the
COMT polymorphism.
Key words: schizophrenia, COMT, Vall58Met,
PCR.
exact al patogenezei nu este complet cunoscut, se pare
cã un rol important în apariþia schizofreniei este activitatea
excesivã a sistemului dopaminergic la nivelul
sinapselor (1).
* ªef Lucr Dr, Catedra de Biochimie Medicalã, Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Iuliu Haþieganu” Cluj- Napoca, tel 0724- 335730, email:
luciamariaprocopciuc@yahoo.com
** Prof Dr, Catedra de Psihiatrie, Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Iuliu Haþieganu” Cluj- Napoca
*** Asist Dr, Catedra de Psihiatrie, Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Iuliu Haþieganu” Cluj- Napoca
**** Prof Dr, Catedra de Biochimie Medicalã, Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Iuliu Haþieganu” Cluj- Napoca

Cel mai frecvent bolnavii prezintã simptome po -
zitive (halucinaþii, delire, tulburãri formale de gândire,
comportament bizar, dezorganizare), dar care pot fi
uºor influenþate terapeutic. Simptomele negative (alogie,
asociabilitate, avoliþie, apatie) sunt mai greu de
tratat, mai invalidante cu un prognostic mai prost.
Vârsta de debut a schizofreniei coincide de multe ori cu
vârsta reproductivã ºi schimbãrile hormonale de la
nivelul creierului (2, 3).
În etiopatogenia schizofreniei se contureazã mai
multe ipoteze, fiind identificate un numãr mare de gene
susceptibile cu rol în etiopatogenia acesteia (4, 5).
Una dintre cele mai promiþãtoare gene candidate la
modificãri genetice asociate schizofreniei este gena
care codificã catecol- O- metil transferaza (COMT)
(6,7). COMT este o enzimã implicatã în catabolismul
monoaminelor, a cãrei activitate este influenþatã de
medicaþia neurolepticã cât ºi de cea antidepresivã. Gena
COMT este localizatã pe cromozomul 22q11.21q11.23
ºi are 28.80 kb. Gena este poziþionatã într-o
regiune de mare interes pentru afecþiuni psihice (8-11).
COMT catalizeazã transferul unui grup metil de la Sadenozil
metioninã (SAM) la catecolamine, incluzând
dopamina. Aceastã O-metilare reprezintã una dintre
cãile majore de degradare a catecolaminelor. Diferite
polimorfisme localizate în gena care codificã COMT
altereazã activitatea enzimei. Astfel se speculeazã cã
activitatea enzimei depinde de tranziþia G->A din
nucleotidul 472, exonul 3 al genei COMT. Acestã
mutaþia punctiformã determinã substituþia valinei cu
metioninã la nivelul proteinei mature (12). Poli mor -
fismul se noteazã (G472A) sau Val158Met sau rs4680.
Indivizii purtãtori ai alelei Val158 (sau alela G472) au
activitate crescutã a enzimei COMT, cei purtãtori ai
genotipului Val/Met au activitate intermediarã a enzimei,
iar cei care au douã allele Met158 (sau alela
A472) au activitate redusã a enzimei (13).
Scopul studiului: identificarea genotipului pacien -
þilor cu schizofrenie ºi a subiecþilor din lotul de control
pentru mutaþia Val158Met; stabilirea riscului pentru
schizofrenie în asociere cu aceste genotipuri; stabilirea
unei corelaþii genotip- fenotip.
MATERIAL ªI METODÃ
Selecþia pacienþilor ºi a lotului de control
Au fost luaþi în studiu 34 pacienþi de sex masculin
diagnosticaþi cu schizofrenie, spitalizaþi în Clinica
Psihiatrie Cluj în perioada 2005-2006. Selecþia acestor
pacienþi s-a fãcut pe baza criteriilor DSM-IV. Toþi
pacienþii luaþi în studiu au fost sub tratament cu antipsihotice
atipice sau tipice. La acest grup investigarea a
con stat în sinteza datelor anamnestice legate de pre -
zenþa afecþiunilor neuropsihice (simptomatologie, ante -
cedente heredocolaterale, antecedente personale patologice,
afectarea integrarii sociale), recoltarea probelor;
monitorizarea investigaþiilor paraclinice: teste de rutinã
ca: hemoleucogramã, tablou sanguin, VSH, glicemie,
Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 1-2, 2008
TGO, TGP, examen de urinã ºi sediment, lipide totale,
colesterol, trigliceride, profil lipidic; dozãri hormo na -
le: prolactina. S-a precizat de asemenea prezenþa unor
factori precipitanþi ºi a unor factori socioculturali (pã -
rinþi schizofrenogeni, asimetria maritalã, sciziunea
familialã). Au fost luaþi în studiu comparativ 17 su -
biecþi de control cu aceeaºi origine etnicã fãrã ante -
cedente personale patologice sau antecedente heredocolaterale
pentru afecþiunile neuropsihice.
Toþi participanþii la studiu sau aparþinãtorii acestora
ºi-au dat consimþãmântul scris, iar studiul a fost
aprobat de Comisia de Eticã a Univeristãþii de Medicinã
din Cluj.
Caracteristicile fizice ale celor douã loturi (vârstã,
AHC, APP, consum de toxice) sunt prezentate in
tabelul 1.
Tabel 1. Caracteristicile celor douã loturi studiate:
pacienþi cu schizofrenie ºi subiecþi de control
Caracteristici Pacienþi cu
schizofrenie
Lot de control
Vârstã (ani)
N= 34 N= 17
medie ± DS 29.66 ± 6.65 29.94 ± 4.16
medianã
Vârstã de debut
28 27
= 20 ani 7 (20.58%) -
21- 30 ani 20 (58.82%) -
= 31 ani
AHC
7 (20.58%) -
da 11 (32.35%) -
nu
APP
23 (67.64%) -
da 31 (91.17%) -
nu
Consum de toxice
3 (8.82%) -
alcool 15 (44.11%) 5 (29.4%)
fumat 17 (50%) 4 (23.52%)
cafea 9 (26.47%) 3 (17.64%)
Metodã
ADN-ul genomic a fost obþinut din leucocite peri -
fe rice utilizând un kit de extracþie Qiagen. ADN-izolat
a fost amplificat prin PCR. Reacþia PCR a avut loc
într-un volum total de 15μl, componentele amplificãrii
fiind 10-20ng ADN, 10X PCR buffer 4 cu 15mM
MgCl2, 10mM dNTPs, 5μM fiecare primer ºi 5U/μl
Taq polimerazã. Concentraþia finalã a componentelor a
fost 1X buffer 4, 1.5mM MgCl2, 200μM dNTPs,
0.25μM primer ºi 0.37U Taq polimerazã. Secvenþa
celor doi primeri utilizaþi a fost urmãtoarea: primer sens
5’- GTGATTCAGGAGCACCAGC-3’ ºi primer antisens
5’- TGGTTTTCAGTGAACGTGG-3’. Programul
de amplificare a fost urmãtorul: un ciclu de denaturare
de 5 minute la 95°C, 35 cicluri de denaturare de 30
49

Lucia Procopciuc ºi colab.: Polimorfismul Val158Met din gena COMT ºi în rolul schizofreniei
secunde la 95°C, hibridare primeri de 30 secunde la
57°C, elongare primeri de un minut la 72°C ºi un ciclu
elongare finalã de 10 minute la 72°C. Mãrimea fragmentului
amplificat a fost de 115pb. Verificarea amplificãrii
s-a fãcut prin efectuarea unei electroforeze în gel
de agarozã 2% colorat cu bromurã de etidiu, 10mg/ml.
Secvenþarea s-a realizat untilizând un secvenþiator
ABI377 (Applied Biosystem).
Pentru identificarea polimorfismului G->A prin
metoda PCR- RFLP, fragmentul amplificat de 115pb a
fost incubat cu 4U enzimã de restricþie NlaIII (New
England Biolabs) într-un volum total de 10μl. Reacþia
de digestie enzimaticã a avut loc la 37°C timp de 16 ore.
Fragmentele obþinute prin digestie enzimaticã au fost
separate prin electroforezã în gel de agarozã 3% colorat
cu bromurã de etidiu. Genotipurile obþinute au fost:
homozigot pentru alela G472 (genotip COMT Val/Val )
dacã în urma incubãrii fragmentului amplificat cu enzi -
ma de restricþie apare un situs de restricþie pentru enzima
NlaIII (fragmente de 85 ºi 30pb); homozigot pentru
alela A472 (COMT Met/Met ) dacã în urma incubãrii fragmentului
amplificat cu enzima de re stricþie apar douã
situsuri de restricþie pentru enzima NlaIII (fragmente de
67, 30 ºi 18pb); heterozigot AG (genotip COMT Val/Met )
caracterizat prin prezenþa fragmentelor de 85, 67 ºi
30bp.
Analiza statisticã
Pentru stabilirea riscului de apariþie al schizofreniei
în funcþie de genotipul pentru COMT s-a utilizat
testul chi2 cu corecþia lui Yates. S-a calculat intervalul
de confidenþã (95%IC), semnificaþie statisticã consi -
derându-se pentru valori ale lui p< 0.05.
REZULTATE
Cinci pacienþi cu schizofrenie au fost identificaþi
homozigoþi Met/Met, 17 au fost heterozigoþi Met/Val ºi
12 au fost homozigoþi Val/Val. În grupul de subiecþi de
50
control 4 au fost identificaþi homozigoþi Met/Met, 8
heterozigoþi Met/Val ºi 5 homozigoþi Val/Val. Geno ti -
purile COMT Met/Met , COMT Val/Met ºi COMT Val/Val au
fost identificate cu o frecvenþã de 14.5%, 50% ºi
respectiv 35.29% în grupul de pacienþi schizofreni ºi
respectiv 23.52%, 47.05%, 29.41% în lotul de control
Distribuþia acestor genotipuri este prezentatã în tabelul
2. Studiul nostru confirmã existenþa unor diferenþe între
pacienþi ºi controli cu privire la distribuþia acestor
genotipuri. Riscul relativ de a dezvolta schizofrenie a
fost de 1.31 (95%IC [0.41- 0.37], p=0.8) în cazul
pacienþilor cu genotip COMT Val/Val . Dacã, comparãm
pacienþi vs. control, genotipul COMTMet/Met apare ca
factor de protecþie pentru schizofrenie (OR 0.56,
95%CI [0.56- 0.13], p= 0.7). Frecvenþa alelei Val158 a
fost 0.6 în grupul de pacienþi cu schizofrenie ºi 0.52 în
lotul de control.
Dacã subiecþii luaþi în studiu au fost clasificaþi în
trei grupuri în funcþie de genotipul pentru COMT ºi
anume: COMT Val/Val , COMT Val/Met ºi COMT Met/Met ,
indivizii din primul grup purtãtori a douã alele mutante
Val, au avut un risc relativ de apariþie al schizofreniei
de 2.33 (95%IC [0.22- 0.92], p= 0.07), comparativ cu
indivizii din al doilea grup (tabel 3). Distribuþia geno -
tipurilor COMT Val/Val , COMT Val/Met ºi COMT Met/Met
atât în grupul de pacienþi cât ºi în lotul de control
respectã echilibrul Hardy- Weinberg.
Caracteristicile demografice ale pacienþilor în
funcþie de genotipul identificat sunt prezentate în
tabelul 4.
DISCUÞII
Gena care codificã COMT este o genã candidatã
pentru investigarea riscului de apariþie al schizofreniei
datoritã implicãrii acestei enzime în metabolismul prefrontal
(14, 15). Se cunosc douã izoforme pentru
COMT. În cele mai multe þesuturi predominã forma
solubilã citoplasmaticã (S-COMT) (17). În creier spe-
Tabel 2. Distribuþia genotipurilor COMT în cele douã loturi studiate
Genotip COMT Pacienþi cu schizofrenie Lot de control OR
(N= 34) (N= 17)
nr % nr %
COMT Met/Met 5 14.7 42 3.52 0.56
COMT Val/Met 17 50 8 47.05 1.0
COMT Val/Val 12 35.29 5 29.41 1.31
Alela Val158 41 0.6 18 0.52 1.35
Alela Met158 27 0.4 16 0.47 0.74
Tabel 3. Riscul pentru apariþia schizofreniei la pacienþii cu diferite genotipuri pentru COMT
Genotip COMT Pacienþi cu schizofrenie/control OR 95%IC p
COMT Met/Met 5/4 1.0 Referinþã
COMT Val/Met 17/8 4.49 0.21- 1.81 < 0.01
COMT Val/Val 12/5 2.33 0.22- 0.92 0.07

cia majoritarã este cea legatã (MB- COMT) (16, 17). Se
pare cã COMT are un rol minor în clearance-ul dopa -
minei comparativ cu rolul transportorului dopaminei ºi
al monoamin oxidazei (MAO). Dar deoarece în corte -
xul prefrontal exprimarea transportorului dopaminei
este redusã, importanþa COMT este foarte mare (18-
20).
Rezultatele privind asocierea dintre schizofrenie ºi
polimorfismul Val158Met sunt controversate. Astfel,
unii autori confirmã implicarea variantei COMT
Met/Met în patogeneza schizofreniei, altele din contrã
sugereazã prezenþa rezultatelor positive în asociere cu
varianta COMT Val/Val (21- 29). Alte studii sugereazã cã
nu existã nici o asociere între prezenþa genei mutante
COMT ºi schizofrenie (30).
Obiectivul studiul nostru a fost de a investiga
ipoteza conform cãreia gena mutantã COMT reprezintã
un factor de risc pentru schizofrenie în cazul pacienþilor
de etnie romãnã din Nordul Transilvaniei.
Varianta COMT Val/Val (varianta G158) are o
activitate de 4 ori mai mare comparativ cu varianta
COMT Met/Met. Prin urmare în creier varianta COMT
Val/Val este capabilã sã inactiveze mult mai rapid
dopamina, este asociatã cu concentraþie scãzutã a
dopaminei fiind compromis metabolismul prefrontal,
aceastã variantã fiind asociatã cu apariþia simptomelor
negative în schizofrenie. Pe de altã parte pacienþii cu
genotip COMT Met/Met au activitate scazutã a enzimei
cu posibilitate redusã de îndepãrtare a dopaminei de la
nivelul sinapselor, prezenþa în exces a dopaminei fiind
asociatã cu apariþia simptomelor pozitive în schizofrenie.
Studiul nostru confirmã prezenþa în exces a alelei
mutante Val158 în lotul de pacienþi cu schizofrenie
comparativ cu lotul de control (0.6 vs 0.5). De asemenea
analiza comparativã a pacienþilor schizofreni în
funcþie de genotipul pentru COMT sugereazã faptul cã
genotipul COMT Val/Val respectiv COMT Val/Met apare cu
o frecvenþã mai mare la pacienþii cu vârstã de debut mai
Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 1-2, 2008
Tabel 4. Caracteristicile fizice ale pacienþilor schizofreni în funcþie de genotipul pentru COMT
Caracteristici
Vârstã de debut
Met/Met Met/Val Val/Val
= 20 ani (N= 7) 0 (0%) 4 (57.14%) 3 (42.85%)
21- 30 ani (N= 21) 4 (19.04%) 8 (38.09%) 9 (42.85%)
= 31 ani (N= 6)
AHC
1 (16.66%) 3 (50%) 2 (33.33%)
Da (N=10) 1 (10%) 5 (50%) 4 (40%)
Nu (N=24)
APP
4 (80%) 10 (66.66%) 10 (71.42%)
Da (N=31) 5 (16.12%) 0 (0%) 14 (45.16%)
Nu (N=3)
Consum de toxice
1 (33.33%) 12 (38.7%) 2 (66.66%)
Alcool (N= 16) 2 (12.5%) 5 (31.25%) 9 (56.25%)
Fumat (N= 18) 3 (16.66%) 7 (38.88%) 8 (44.44%)
Cafea (N=9) 2 (22.22%) 3 (33.33%) 4 (44.44%)
micã de 20 ani (42.85% respectiv 57.14%) comparativ
cu frecvenþa acestor genotipuri la pacienþii cu vârstã
peste 31 ani (33.33% respectiv 50%) ceea ce pledeazã
pentru prezenþa genotipului COMT Val/Val ca factor de
risc pentru debutul timpuriu al schizofreniei. Se constatã
de asemenea recurenþa episoadelor de schizofrenie
în cazul pacienþilor cu cel puþin o alelã mutantã Val158,
45.16% dintre pacienþii cu genotip COMT Val/Met ºi res -
pectiv 38.7% dintre pacienþii cu genotip COMT Val/Val
prezentând internãri multiple comparativ cu doar
16.12% pacienþi cu genotip COMT Met/Met .
CONCLUZII
Rezultatele noastre susþin ipoteza cu privire la
rolul variantei COMT Val158Met în etiopatogenia
schizofreniei. Rezultatele noastre sugereazã de asemenea
cã polimorfismul Val158Met poate influenþa susceptibilitatea
la schizofrenie ºi poate modula riscul pentru
apariþia acestei afecþiuni.
Din aceste considerente strategia de tratament în
schizofrenie trebuie adaptatã în funcþie de prezenþa
uneia sau alteia dintre variantele genei COMT.
Menþionãm cã studiul nostru prezintã rezultate
preliminare, pentru confirmarea acestora fiind necesarã
investigarea unui numãr mai mare de pacienþi cu
schizofrenie.
BIBLIOGRAFIE
1. Carlsson A, Waters N, Carlsson M. Neurotransmitter interactions
in schizophrenia-therapeutic implications, Eur Arch Psychiatry
Clin Neurosci 1999; 249:S37-S43.
2. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications
and schizophrenia: historical and meta- analytic review, Am J
Psychiatry 2002; 159:1080-1092.
3. Koponen H, Rantakallio P, Veijola J. Childhood central nervous
system infections and risk for schizophrenia, Eur J Arch
Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254:9-13.
4. Erdal H, Emin M. The Relationship Between the Response to
Risperidone Treatment and 5-HT2A Receptor Gene (T102C and
1438G/A) Polymorphism in Schizophrenia, Bulletin of Clinical
Psychopharmacology 2003; 13(4):161-166.
51

Lucia Procopciuc ºi colab.: Polimorfismul Val158Met din gena COMT ºi în rolul schizofreniei
5. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M. Pharmacogenetics of
antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations
to the phenotype of drug response, Mol Psychiatry 2004; 9:442-
473.
6. Bray N, Buckland P, Williams N et al. A haplotype implicated
in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT
expression in human brain, Am J Hum Genet 2003; 73:152-161.
7. Wonodi I, Stine O, Mitchell B et al. Association between
Val108/158 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia,
Am J Med Genet 2003; 120B:47-50.
8. Murphy KC, Jones LA, Owen MJ. High rates of schizophrenia
in adults with velo-cardio-facial syndrome, Arch Gen Psychiatry
1999; 56:940–945.
9. Shprintzen RJ, Goldberg R, Golding-Kushner KJ et al. Lateonset
psychosis in the velo-cardio-facial syndrome, Am J Gen 1992;
42:141–142.
10. Bassett AS, Chow EW, Abdel Malik P. The schizophrenia
phenotype in 22q11 deletion syndrome, Am J Psychiatry
2003;160:1580–1586.
11. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase
gene to 22q11.1-q11.2. In: Genomics, 1992 Apr;
12(4):822-5.
12. Lachmann HM, Papolos DF, Saito T. Human catecol-
Omethyl transferase pharmacogenetics: description of a functional
polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders,
Pharmacogenetics 1996; 6: 243-250.
13. Foroud T, Castelluccio PF, Koller DL. Suggestive evidence
of a locus on chromosome 10p using the NIMH genetics initiative
bipolar affective disorder predigrees, Am J Med Genet
(Neuropsychiat Genet) 2000; 96: 18-23.
14. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS et al. Effect of
COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk
for schizophrenia, Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:6917–6922.
15. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C et al. A functional
polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal
cognition, Am J Psychiatry 2002; 159:652–654.
16. Tenhunen J, Salminen M, Lundstrom K et al. Genomic
organization of the human catechol O-methyltransferase gene and its
expression from two distinct promoters, Eur J Biochem 1994;
223:1049–1059.
17. Reenila I, Mannisto PT. Catecholamine metabolism in the
brain by membrane-bound and soluble catechol-o-methyltransferase
(COMT) estimated by enzyme kinetic values, Med Hypotheses 2001;
57:628–632.
52
18. Ekholm JM, Kieseppa T, Hiekkalinna T et al. Evidence of
susceptibility loci on 4q32 and 16p12 for bipolar disorder, Hum Mol
Genet 2003; 12: 1907-1915.
19. Cichon S, Schumacher J, Muller DJ et al. A genome screen
for genes predisposing for bipolar affective disorder detects a new
susceptibility locus on 8q, Hum Mol Genet 2001; 10:2933-2944.
20. Dick DM, Foroud T, Flury L et al. Genomewide linkage
analyses of bipolar disorder: a new sample of 250 pedigrees from
National Institute of Mental Health Genetics Initiative, Am J Hum
Genet 2003; 73:107-114.
21. Kotler M, Barak P, Cohen H et al. Homicidal behavior in
schizophrenia associated with a genetic polymorphism determining
low catechol O-methyltransferase (COMT) activity, Am J Med Genet
1999; 88:628–633.
22. Park TW, Yoon KS, Kim JH et al. Functional catechol-Omethyltransferase
gene polymorphism and susceptibility to schizophrenia,
Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12:299–303.
23. Ohmori O, Shinkai T, Kojima H et al. Association study of a
functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in
Japanese schizophrenics, Neurosci Lett 1998; 243:109–112.
24. Chen X, Wang X, O’Neill AF et al. Variants in the catecholo-methyltransferase
(COMT) gene are associated with schizophrenia
in Irish high-density families, Mol Psychiatry 2004; 9 (10):962-967.
25. Wonodi I, Stine OC, Mitchell BD. Association between
Val108/158 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia,
Am J Med Genet 2003;120B:47–50.
26. Li T, Ball D, Zhao J et al. Family-based linkage disequilibrium
mapping using SNP marker haplotypes: application to a potential
locus for schizophrenia at chromosome 22q11, Mol Psychiatry 2000;
5:452.
27. Kremer I, Pinto M, Murad I et al. Family-based and case-control
study of catechol-O-methyltransferase in schizophrenia among
Palestinian Arabs, Am J Med Genet 2003; 119B:35–39.
28. Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT. Association between a
functional catechol O-methyltransferase gene polymorphism and
schizophrenia: meta-analysis of case-control and family-based studies,
Am J Psychiatry 2003;160:469–476.
29. Sanders AR, Rusu I, Duan J et al. Haplotypic association
spanning the 22q11.21 genes COMT and ARVCF with schizophrenia,
Mol Psychiatry 2005; 10: 353-365.
30. Handoko HY, Nyholt DR, Hayward NK et al. Separate and
interacting effects within the catechol-O-methyltransferase (COMT)
are associated with schizophrenia, Mol Psychiatry 2005; 10: 589-
597.