gastroenterologie-si-hepatologie-clinica-b5-18-aug-2018-1-1pdf_compress

Cuprins 1

Această carte este dedicată discipolilor

și dascălilor noștri.

2 Cuprins

CASETA cu descrierea CIP

Cuprins 3

Societatea Română de Gastroenterologie și Hepatologie

GASTROENTEROLOGIE

ȘI

HEPATOLOGIE CLINICĂ

Anca TRIFAN ● Cristian GHEORGHE ● Dan DUMITRAȘCU ● Mircea DICULESCU

Liana GHEORGHE ● Ioan SPOREA ● Marcel TANȚĂU ● Tudorel CIUREA

Editura Medicală

București – 2018

4 Cuprins

Cuprins 5

C U P R I N S

Listă de autori ............................................................................................ 11

Prefață ....................................................................................................... 15

ESOFAG

Boala de reflux gastroesofagian. Esofagul Barrett .............................. 21

Cătălin SFARTI, Anca TRIFAN, Carol STANCIU

Esofagita eozinofilică .............................................................................. 35

Cătălin SFARTI, Anca TRIFAN

Esofagita postcaustică ............................................................................. 39

Teodora ALEXESCU, Alina TANȚAU, Marcel TANȚAU

Patologia esofagiană funcțională ........................................................... 44

Lucian NEGREANU, Dan L. DUMITRAŞCU

Acalazia cardiei ....................................................................................... 53

Teodora SURDEA-BLAGA, Alina TANȚĂU,

Marcel TANȚĂU, Dan L. DUMITRAȘCU

Cancerul esofagian .................................................................................. 62

Cristian GHEORGHE, Marcel TANȚĂU, Alina TANȚĂU

STOMAC ŞI DUODEN

Infecția cu Helicobacter pylori ................................................................ 77

Roxana ȘIRLI, Ioan SPOREA

Gastritele acute ........................................................................................ 85

Ligia Ariana BANCU

Gastrite cronice ....................................................................................... 91

Daniela DOBRU, Adrian GOLDIȘ

Ulcerul gastric şi duodenal ..................................................................... 97

Tudorel CIUREA, Sergiu CAZACU

Patologia stomacului operat ................................................................. 118


Dispepsia funcţională ............................................................................ 126

Vasile Liviu DRUG, Irina CIORTESCU, Dan DUMITRAȘCU

Tumorile benigne ale stomacului ......................................................... 133

Cristin-Constantin VERE, Tudorel CIUREA

6 Cuprins

Cancerul gastric .................................................................................... 155

Cristian GHEORGHE

Hemoragia digestivă superioară .......................................................... 168

Cristian GHEORGHE

INTESTIN SUBŢIRE ŞI COLON

Digestia și absorbția intestinală ............................................................ 183

Cora POP

Microbiomul intestinal ......................................................................... 194

Alina POPESCU, Ioan SPOREA

Sindromul de malabsorbție ................................................................... 200

Andrada SEICEAN, Ofelia MOȘTEANU

Diareele cronice ..................................................................................... 212

Lucian NEGREANU, Patricia IOAN, Mircea DICULESCU

Constipația cronică ............................................................................... 221

Cristin Constantin VERE, Tudorel CIUREA

Hemoragia digestivă inferioară ........................................................... 234

Anda Carmen ACHIM, Eugen DUMITRU

Intestinul iritabil ................................................................................... 246

Simona GRAD, Vasile Liviu DRUG, Dan L DUMITRASCU

Boala celiacă (enteropatia glutenică) ................................................... 263

Carmen PREDA, Daniela DOBRU

Boala Crohn ........................................................................................... 288

Liana GHEORGHE, Roxana VĂDAN, Mircea DICULESCU

Rectocolita ulcero-hemoragică ............................................................. 312

Cătălina MIHAI, Cristina CIJEVSCHI-PRELIPCEAN, Mircea DICULESCU

Colita microscopică. Alte colite ............................................................ 336

Simona VĂLEAN, Romeo CHIRA

Diverticuloza colonică ............................................................................ 345

Anca TRIFAN, Carol STANCIU, Cătălin VASILESCU

Boala hemoroidală ................................................................................ 362

Luana ALEXANDRESCU, Eugen DUMITRU

Tumorile de intestin subțire ................................................................. 370

Alina TANȚĂU, Ana-Maria SÎNGEAP

Polipii colonici ....................................................................................... 388

Simona Maria BAȚAGA, Melania MACARIE, Mircea MĂNUC

Cuprins 7

Cancerul colorectal ............................................................................... 397

Mircea MĂNUC, Simona BĂŢAGĂ, Carmen PREDA

Screeningul cancerului colorectal ........................................................ 420


PANCREAS

Etiopatogenia și fiziopatologia

insuficienței pancreatice exocrine și endocrine .................................. 429

Ion ROGOVEANU, Mariana JINGA, Dan Nicolae FLORESCU

Pancreatitele acute ................................................................................ 440

Radu Bogdan MATEESCU, Ioan SPOREA

Pancreatitele cronice ............................................................................. 452

Tudorel CIUREA, Dan Ionuț GHEONEA

Pancreatita autoimună ......................................................................... 464

Alina TANȚĂU

Cancerul de pancreas ............................................................................ 472

Andrada SEICEAN, Adrian SĂFTOIU

Neoplasmul mucinos papilar intraductal ............................................. 479


FICAT ȘI CĂI BILIARE

Icterul ..................................................................................................... 485

Tudorel CIUREA, Elena Tatiana IVAN

Hepatita cronică B ................................................................................ 504

Liana GHEORGHE, Speranţa IACOB

Hepatita cronică C ................................................................................ 521


Hepatita cronică cu virus Delta (D) ..................................................... 537


Hepatita autoimună .............................................................................. 547


Hepatite medicamentoase ..................................................................... 562

Radu VOIOSU

Colangita sclerozantă primitivă ........................................................... 568

Gabriela ȘTEFĂNESCU, Anca TRIFAN

Ciroza biliară primitivă ........................................................................ 575

Ciprian BRISC

8 Cuprins

Boala Wilson .......................................................................................... 590

Gabriela ȘTEFĂNESCU, Camelia COJOCARIU, Anca TRIFAN

Hemocromatoza ereditară .................................................................... 596

Camelia COJOCARIU, Gabriela ȘTEFĂNESCU, Anca TRIFAN

Boala hepatică alcool-indusă ................................................................. 606

Anca TRIFAN, Camelia COJOCARIU, Alexandru OPROIU

Ficatul gras nonalcoolic ........................................................................ 624

Carmen FIERBINȚEANU-BRATICEVICI, Alexandru OPROIU

Hipertensiunea portală ......................................................................... 638

Bogdan PROCOPEŢ, Ion DINA

Ciroza hepatică și complicațiile sale .................................................... 653

Oliviu PASCU, Roxana ȘIRLI, Ioan SPOREA

Encefalopatia hepatică .......................................................................... 676

Anca TRIFAN, Carol STANCIU

Stratificarea riscului, profilaxia primară, secundară

și tratamentul hemoragiei digestive superioare variceale .................. 692

Anca TRIFAN, Camelia COJOCARIU, Carol STANCIU

Sindromul hepatorenal .......................................................................... 702

Camelia COJOCARIU, Carol STANCIU, Anca TRIFAN

Tumorile hepatice benigne .................................................................... 714

Ioan SPOREA, Zeno SPÂRCHEZ

Cancerul hepatic ................................................................................... 720

Mircea GRIGORESCU, Zeno SPÂRCHEZ

Insuficiența hepatică acută .................................................................... 739

Irina GÎRLEANU, Mihaela BLAJ, Anca TRIFAN

Transplantul hepatic .............................................................................. 756

Speranţa IACOB, Liana GHEORGHE

Litiaza biliară ........................................................................................ 769

Monica ACALOVSCHI, Alina POPESCU, Ioan SPOREA

Litiaza coledociană ................................................................................ 778

Adrian GOLDIȘ

Colecistitele și angiocolitele acute ........................................................ 781

Daniela MATEI, Marcel TANȚAU

Sindromul postcolecistectomie .............................................................. 790

Radu Bogdan MATEESCU, Marcel TANŢĂU

Tumorile căilor biliare .......................................................................... 795

Monica ACALOVSCHI

Cuprins 9

BOLILE PERITONEULUI

Peritonitele ............................................................................................. 819

Dan Ionuț GHEONEA, Cecil MIREA

INVESTIGAȚII

Explorarea biochimică a ficatului ........................................................ 837

Mirela IONESCU, Mircea DICULESCU

Teste genetice şi imunologice în gastroenterologie ............................. 844


Endoscopia digestivă superioară .......................................................... 852

Răzvan IACOB, Cristian GHEORGHE

Colonoscopia ........................................................................................... 866

Anca TRIFAN, Cătălin SFARTI

Videocapsula endoscopică ..................................................................... 881

Ana-Maria SÎNGEAP, Lucian NEGREANU

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică ............................. 894

Marcel TANȚĂU

Ecoendoscopia ........................................................................................ 902

Andrada SEICEAN, Mariana JINGA,

Vasile Daniel BALABAN, Adrian SĂFTOIU

Elemente de morfopatologie pentru gastroenterolog ........................ 920

Gabriel BECHEANU, Mircea DICULESCU, Valentin ENACHE

Elemente de imagistică în gastroenterologie ....................................... 955

Dragoș NEGRU, Florin MIHAI

Ultrasonografia diagnostică – stadiul actual ...................................... 976

Radu Ion BADEA, Petru-Adrian MIRCEA, Ioan SPOREA

Ultrasonografie intervențională ......................................................... 1015

Petru-Adrian MIRCEA, Ioan SPOREA, Zeno SPÂRCHEZ

PH-metria esofagiană

și impedanţa electrică intraluminală esofagiană .............................. 1021

Vasile Liviu DRUG, Ioan BĂNCILĂ

Manometria digestivă ......................................................................... 1029

Teodora SURDEA-BLAGA, Dan L. DUMITRAȘCU

Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice ...................................... 1039

Ioan SPOREA, Dana CRIȘAN, Mircea GRIGORESCU

Evaluarea invazivă a bolilor hepatice ............................................... 1052

Oana FARCĂU, Bogdan PROCOPEȚ

10 Cuprins

Listă de autori 11

LISTĂ DE AUTORI

Monica

ACALOVSCHI

Anda Carmen

ACHIM

Luana

ALEXANDRESCU

Teodora

ALEXESCU

Radu Ion

BADEA

Vasile Daniel

BALABAN

Ligia Ariana

BANCU

Simona Maria

BAȚAGA

Ioan

BĂNCILĂ

Gabriel

BECHEANU

Mihaela

BLAJ

Ciprian

BRISC

Sergiu

CAZACU

Romeo

CHIRA

Cristina

CIJEVSCHI-

PRELIPCEAN

Irina

CIORTESCU

Tudorel

CIUREA

Camelia

COJOCARIU

profesor emerit, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca, Clinica Medicală III

asistent universitar, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius” din

Constanța, Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța, Compartimentul de

Gastroenterologie și Endoscopie Digestivă

șef de lucrări, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius” din Constanța,

Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța, Compartimentul de Gastroenterologie

și Endoscopie Digestivă

șef de lucrări, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca, Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,

Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Octavian Fodor”

asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”

București, Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș, Spitalul Clinic

Județean de Urgență Târgu-Mureș, Clinica Medicină Internă 2

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș, Spitalul Clinic

Județean de Urgență Târgu-Mureș, Clinica Medicină Internă 1

cercetător științific, medic primar, Institutul Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie

și Hepatologie

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București,

Institutul Clinic Fundeni

șef de lucrări, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași,

Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sfântul Spiridon” Iași, Secți A.T.I.

conferențiar, Universitatea din Oradea, Facultatea de Medicină și Farmacie,

Clinica de Gastroenterologie

conferențiar, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul Clinic

Judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica Medicală I - Gastroenterologie

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-

Napoca, Spitalul Clinic de Urgență Cluj-Napoca, Clinica de Gastroenterologie

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași, Spitalul

Clinic Județean de Urgențe „Sfântul Spiridon” Iași, Institutul de Gastroenterologie

și Hepatologie


Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sfântul Spiridon” Iași, Institutul de Gastroenterologie

și Hepatologie

profesor, Universitatea de MedicinăşiFarmacie din Craiova, Spitalul Clinic


conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași,


și Hepatologie

12 Listă de autori

Dana

CRIȘAN

Mircea

DICULESCU

Ion

DINA

Daniela

DOBRU

Vasile Liviu

DRUG

Dan L.

DUMITRAȘCU

Eugen

DUMITRU

Valentin

ENACHE

Oana

FARCĂU

Carmen

FIERBINȚEANU-

BRATICEVICI

Dan Nicolae

FLORESCU

Dan Ionuț

GHEONEA

Cristian

GHEORGHE

Liana

GHEORGHE

Irina

GÎRLEANU

Adrian

GOLDIȘ

Simona

GRAD

Mircea

GRIGORESCU

Răzvan

IACOB

Speranţa

IACOB


Cluj-Napoca, Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca, Compartimentul de Gastroenterologie

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București, Institutul

Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie şi Hepatologie, Centrul de Boli

digestive și Transplant hepatic

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București,

Spitalul Clinic „Sf. Ioan” București, Clinica de Gastroenterologie

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș, Spitalul Clinic

Județean Mureș, Clinica de Gastroenterologie



și Hepatologie


Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca, Clinica Medicală II

profesor, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius” din Constanța, Spitalul

Clinic Județean de Urgență Constanța, Compartimentul de Gastroenterologie

și Endoscopie Digestivă

medic specialist anatomie patologică, Spitalul Clinic de Urgență Floreasca din

București

asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca, Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Octavian

Fodor“


Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti, Secția de Gastroenterologie

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul

Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica Medicală I - Gastroenterologie

profesor, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul Clinic



Clinic Fundeni, Clinica de Gastroenterologie I


Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie şi Hepatologie



și Hepatologie

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie Timișoara, Spitalul Județean

Timișoara, Clinica de Gastroenterologie și Hepatologie

șef de lucrări, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-

Napoca, Spitalul Clinic de Urgență Cluj-Napoca, Clinica Medicală II


Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Octavian Fodor“

șef de lucrări, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București,

Institutul Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie şi Hepatologie


Institutul Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie şi Hepatologie

Listă de autori 13

Mirela

IONESCU

Elena Tatiana

IVAN

Mariana

JINGA

Melania

MACARIE

Radu Bogdan

MATEESCU

Daniela

MATEI

Mircea

MĂNUC

Cătălina

MIHAI

Florin

MIHAI

Petru-Adrian

MIRCEA

Cecil

MIREA

Ofelia

MOȘTEANU

Lucian

NEGREANU

Dragoș

NEGRU

Alexandru

OPROIU

Oliviu

PASCU

Cora

POP

Alina

POPESCU

Carmen

PREDA

Bogdan

PROCOPEȚ


Spitalul Clinic de Urgență „Elias” București, Clinica de Gastroenterologie

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul

Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica Medicală I - Gastroenterologie


Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”, Clinica de

Medicină Internă şi Gastroenterologie

asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș, Spitalul

Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș, Clinica Medicină Internă 1


Spitalul Clinic „N.Gh. Lupu”, Secția Gastroenterologie



Fodor“


Institutul Clinic Fundeni, Clinica de Gastroenterologie II



și Hepatologie

asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”

Iași, Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sfântul Spiridon”, Laboratorul de

Radiologie și Imagistică Medicală


Cluj-Napoca, Clinica Medicală I, Secția Gastroenterologie

șef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul Județean

de Urgențe din Craiova, Clinica Chirurgie II

asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”


Fodor”


Spitalul Universitar de Urgență București, Clinica Medicină Internă II


Clinic Județean de Urgențe „Sfântul Spiridon”, Laboratorul de Radiologie și

Imagistică Medicală


Spitalul „Agrippa Ionescu”


Cluj-Napoca


Spitalul Universitar de Urgență București, Clinica de Medicină Internă și Gastroenterologie

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara,

Clinica de Gastroenterologie și Hepatologie


Institutul Clinic Fundeni, Clinica de Gastroenterologie II



Fodor“

14 Listă de autori

Ion

ROGOVEANU

Adrian

SĂFTOIU

Andrada

SEICEAN

Cătălin

SFARTI

Ana-Maria

SÎNGEAP

Zeno

SPÂRCHEZ

Ioan

SPOREA

Carol

STANCIU

Teodora

SURDEA-BLAGA

Roxana

ȘIRLI

Gabriela

ȘTEFĂNESCU

Alina

TANȚĂU

Marcel

TANȚĂU

Anca

TRIFAN

Cătălin

VASILESCU

Roxana

VĂDAN

Simona

VĂLEAN

Cristin-Constantin

VERE

Radu

VOIOSU

profesor, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul Clinic


profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova, Clinica Medicală I

Gastroenterologie


Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Octavian Fodor“



și Hepatologie



și Hepatologie

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”


Fodor“

profesor, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara,




și Hepatologie


Cluj-Napoca, Clinica Medicală II

conferențiar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara,




și Hepatologie



Fodor“


Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Octavian Fodor”



și Hepatologie


Clinic Fundeni, Clinica Chirurgie Generală III

cercetător științific, Institutul Clinic Fundeni, Centrul de Gastroenterologie și

Hepatologie


Cluj-Napoca, Clinica Medicală I, Secția Gastroenterologie

profesor, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Spitalul Județean

de Urgențe din Craiova, Clinica Medicală I - Gastroenterologie


Spitalul Clinic „N. Gh. Lupu” București, Secția de Gastroenterologie

Listă de autori 15

PREFAȚĂ

Gastroenterologia și Hepatologia reprezintă, cu siguranță, cea mai vastă

ramură a medicinei interne, cu o dinamică a conceptelor unică, care cuprinde ca

parte intrinsecă a sa endoscopia digestivă diagnostică și terapeutică, investigațiile

manometrice, de impedanță, măsurarea presiunii portale și, împarte cu radiologia,

explorarea ecografică.

Gastroenterologul în devenire are o sarcină dificilă. Trebuie să-și însușească

cunoștințele de bază, să înțeleagă ariile în care cunoașterea este la acest

moment insuficientă, să facă eforturi zilnice pentru a comunica eficient cu pacienții

pentru identificarea suferințelor acestora, să integreze datele, să fie capabil să ia

decizii corecte asupra urgenței, investigațiilor necesare și suficiente pentru diagnostic,

să stratifice riscurile și să stabilească conduita de tratament și urmărire.

Mai mult, în anii de rezidențiat, discipolul trebuie să înțeleagă exact locul fiecărei

explorări endoscopice diagnostice și terapeutice, să dobândească îndemânare în

efectuarea instrumentării endoscopice și disciplina evaluării corecte a segmentului

de tub digestiv investigat. Am enumerat doar câteva din elementele devenirii

specialistului în gastroenterologie și hepatologie. Sarcini dificile, adeseori copleșitoare,

pentru a căror rezolvare mentorii au menirea să stabilească trasee de dezvoltare,

să fixeze borne de evaluare, spații temporale de meditație și relaxare și

obligația de a fi prezenți și disponibili pentru susținerea rezidentului în dificultate.

Desigur, mentorii trebuie să aibă cunoștințele necesare, dar să fie și modele de

comportament etic, uman, și să reprezinte o inspirație pentru tânărul medic.

Avem, împreună, mentori și discipoli, obligația să punem bazele unei culturi a

calității actului medical, nu doar în endoscopia diagnostică și terapeutică, ci în

toate ariile îngrijirii pacientului.

Volumul de față, inițiativa Societății Române de Gastroenterologie și

Hepatologie, face parte din demersurile noastre ca mentori de a oferi rezidenților,

tinerilor medici specialiști, de toate specialitățile, un material compact, care oferă

un start pentru învățarea sau reîmprospătarea noțiunilor de bază necesare pentru

practicarea gastroenterologiei. Ne propunem să revizuim periodic acest volum,

pentru a oferi o ghidare actuală permanentă a gastroenterologilor. Acest demers

poate părea la prima vedere fără mare semnificație pentru tânărul medic, atât de

obișnuit cu informația obținută rapid pe net, cu telefonul inteligent care poate fi

folosit în salon, lângă pacient, răspunzând la toate întrebările, chiar și la cele

nepuse. Credem că, în aceste condiții de aglomerare informatică, de avalanșă de

date necenzurate și de „breaking news” medical, o astfel de carte, scrisă cu

responsabilitate de către medici experimentați care știu să cenzureze, să recunoască

esențialul și să-l ofere într-o manieră concisă și didactică, este cu atât mai

necesară astăzi.

16 Prefață

Gastroenterologia și Hepatologia Clinică este dedicată discipolilor noștri,

pentru cei care au privilegiul de a deveni gastroenterologi.

Mulțumesc autorilor și îi felicit pentru această reușită, rezultat al devotamentului

lor pentru această profesie, plină de responsabilități, dar și de satisfacții.

Anca TRIFAN

Listă de autori 17

Societatea Română de Gastroenterologie și Hepatologie

Consiliul director:

Președinte

Prof. dr. Anca TRIFAN

Președinte de onoare

Prof. dr. Alexandru OPROIU

Prof. dr. Carol STANCIU

Prof. dr. Liana GHEORGHE

Prof. dr. Mircea DICULESCU

Prof. dr. Ioan ROGOVEAN

Prof. dr. Dan GHEONEA

Prof. dr. Monica ACALOVSCHI

Prof. dr. Andrada SEICEAN

Prof. dr. Ioan SPOREA

Prof. dr. Marcel TANȚĂU

Prof. dr. Adrian SĂFTOIU

Prof. dr. Eugen DUMITRU

Conf. dr. Ciprian BRISC

Conf. dr. Lucian NEGREANU

Șef Lucr. dr. Gabriela ȘTEFĂNESCU

Șef Lucr. dr. Camelia COJOCARIU

Șef Lucr. dr. Cătălin SFARTI

Secretar:

Șef Lucr. dr. Ana-Maria SÎNGEAP

18 Prefață

Boala de reflux gastroesofagian. Esofagul Barrett 19

ESOFAG

1. Boala de reflux gastroesofagian. Esofagul Barrett / 21

2. Esofagita eozinofilică / 35

3. Esofagita postcaustică / 39

4. Patologia esofagiană funcțională / 44

5. Acalazia cardiei / 53

6. Cancerul esofagian / 62

20 Boala de reflux gastroesofagian. Esofagul Barrett


BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN.

ESOFAGUL BARRETT

Cătălin SFARTI, Anca TRIFAN, Carol STANCIU

I. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

I.1. Definiție – cadru nosologic

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) reprezintă totalitatea simptomelor

produse de refluxul conținutului gastric în esofag, cu/fără leziuni ale mucoasei

esofagiene. Refluxul gastroesofagian (RGE) reprezintă trecerea unei părți a

conținutului gastric în esofag și uneori în oro-faringe și căile respiratorii; poate fi

fiziologic sau patologic. Esofagita de reflux reprezintă o complicație a RGE şi

presupune leziuni inflamatorii ale mucoasei esofagiene (BRGE erozivă). Alți

termeni care merită să fie reținuți: 1) boala de reflux endoscopic negativă (BRGE

nonerozivă), pentru cazurile care satisfac definiția clinică a BRGE, dar care nu

prezintă modificări ale mucoasei esofagiene la examenul endoscopic; 2) BRGE cu

manifestări extraesofagiene descrie procesul patologic secundar RGE în alte

organe decât esofagul. Esofagul Barrett se referă la identificarea endoscopică și

confirmarea histologică a epiteliului de tip columnar care înlocuiește epiteliul

esofagian normal scuamos. În ultimul timp, sunt definite alte două entități care fac

parte din patologiile esofagiene funcționale (Figura 1): esofagul hipersensibil la

acid – condiția în care pacientul prezintă simptome de BRGE, dar nu are nici

esofagită, nici expunere anormală la acid, însă există corelație între simptome şi

episoadele normale/fiziologice de reflux; pirozisul funcțional – simptome de

BRGE refractare la IPP fără esofagită, fără expunere esofagiană anormală la acid

şi fără corelație între episoadele normale de reflux acid şi pirozis. Aceste două noi

entități sunt responsabile de peste 90% din cazurile de pacienți cu pirozis care nu

răspund la tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP).

I.2. Epidemiologie

BRGE este o afecțiune cu răspândire globală și cu o incidență în creștere,

chiar dacă nu este cunoscută cu exactitate, întrucât există numeroase cazuri

asimptomatice şi altele cu manifestări atipice. În ansamblu, masa bolnavilor cu

reflux se prezintă ca un „iceberg”, cea mai mare parte a acestora, cu simptome

blânde şi sporadice, nu consultă medicul şi în felul acesta rămâne necunoscută.

Mai frecventă în țările dezvoltate, unde reprezintă cea mai frecventă tulburare a

tractului digestiv superior (se estimează că 100 de milioane de persoane au

simptome de reflux în SUA), BRGE este rară în țările în curs de dezvoltare, astfel

încât prevalența bolii variază la nivel global, de la mai puţin de 1% în Senegal, la

estimări de 25-40% în SUA. Datele din studiile europene evaluează prevalența

bolii între 8,8% și 25,9%. În țara noastră, prevalența BRGE nu este precizată;


lipsesc statistici concludente, dar există certitudinea că afecțiunea este mai frecventă

decât se raportează.

I.3. Etiologie și patogeneză

Cauza directă a refluxului este mișcarea retrogradă excesivă a secrețiilor

acide și/sau biliare din stomac și duoden în esofag. Cea mai frecventă patologie

asociată cu BRGE este hernia hiatală prin alunecare, dar orice creștere în presiunea

intraabdominală poate provoca RGE (tusea, corsetul şi centura prea strânse,

tumorile abdominale gigante, ascita voluminoasă). BRGE poate apărea după

intervenții chirurgicale în regiunea esogastrică (vagotomie, gastrectomie etc.), în

sclerodermie şi neuropatie autonomă diabetică. RGE este frecvent în sarcină, dar

poate fi indus/accentuat şi de alți numeroși factori ca fumatul, dieta bogată în

grăsimi, băuturile carbogazoase, obezitatea, întârzierea evacuării gastrice, unele

medicamente (anticolinergice neselective, AINS, xantine, nitriţi etc.), sclerozarea

varicelor esofagiene etc.

BRGE are patogenie multifactorială:

I. Incompetența mecanismelor de barieră antireflux

1. Sfincterul esofagian inferior (SEI) este structura cu cel mai important

rol în bariera antireflux și este responsabil de apariția RGE prin următoarele

mecanisme: a) relaxarea tranzitorie a SEI (RTSEI) este o relaxare completă a

sfincterului >10 sec, care nu este declanșată de deglutiție asociată cu inhibiția

contracției diafragmului crural şi reprezintă cauza majoră a RGE atât „fiziologic”,

cât şi „patologic”; mai mult, ea explică de ce refluxul apare şi la cei cu presiunea

bazală a SEI normală; b) răspuns adaptativ anormal al SEI la creşterea presiunii

intraabdominale (presiunea intragastrică depășind pe cea a SEI); c) SEI hipotensiv:

o presiune bazală medie a SEI mai mică de 10 mmHg (normal cca. 20 mmHg)

favorizează apariția RGE.

2. Absența sau scurtarea segmentului intra-abdominal al esofagului determină

apariția unui gradient de presiune care favorizează RGE.

3. Unghiul His format la unirea esofagului cu stomacul este, în mod

normal, ascuțit şi are rol de clapă care se opune refluării conținutului gastric în

esofag; un unghi His lărgit își pierde rolul de prevenire a refluxului.

4. Pliurile mucoasei gastrice la nivelul joncțiunii esogastrice alcătuiesc o

„frână” cu rol în prevenirea RGE. Atrofia lor favorizează refluxul patologic.

II. Clearance-ul esofagian definește capacitatea esofagului de a curăți

materialul refluat şi se realizează prin trei mecanisme: 1) activitatea motorie

(undele peristaltice esofagiene); 2) forța gravitațională; 3) deglutiția salivei (neutralizează

acidul). În BRGE, peristaltica esofagiană este inadecvată la aproape

jumătate dintre bolnavi, ceea ce explică clearance-ul prelungit. În poziție orizontală,

clearance-ul esofagian este şi mai prelungit, timpul de contact al mucoasei

esofagiene cu acidul refluat este mai mare, pirozisul şi regurgitaţia acidă

mai severe, iar bolnavii simt nevoia de a adopta poziţia șezândă. Clearance-ul

chimic (realizat prin înghițirea salivei alcaline) este întârziat în timpul nopții, când

secreţia salivară practic încetează, neutralizarea conținutului gastric refluat în

esofag fiind semnificativ redusă.


III. Întârzierea evacuării gastrice – urmare a unei tulburări a motilității

gastroduodenale – determină distensie gastrică postprandială, care declanșează

prin reflex vagal relaxarea tranzitorie a SEI, consecința fiind refluarea conținutului

gastric în esofag.

IV. Conținutul refluatului influențează apariția și intensitatea simptomelor;

putând fi acid, alcalin sau mixt.

Agresivitatea materialului refluat în esofag este în principal legată de prezenţa

şi concentraţia HCl;

V. Scăderea capacității de apărare a mucoasei esofagiene ca urmare a

reducerii secreţiei de mucus şi bicarbonat de către celule epiteliale, precum şi a

insuficientei eliberări de prostaglandine.

VI. Prezența buzunarului acid explică paradoxul frecvenței mai ridicate a

simptomelor de reflux în perioada postprandială, chiar dacă pH-ul intragastric se

reduce în această perioadă (prin neutralizarea acidului de către alimente). Buzunarul

acid este o zonă subcardială în care se acumulează acid gastric și care nu

este neutralizat de alimente (acidul plutește peste bolul alimentar), ceea ce va

determina un pH mai mic în această regiune în restul stomacului.

I.4. Tablou clinic

I. Simptomele tipice ale BRGE sunt pirozisul şi regurgitaţia acidă.

1. Pirozisul reprezintă cea mai obișnuită manifestare clinică a refluxului;

este descris de bolnav ca o senzație de arsură retrosternală, care apare mai frecvent

după mese (la 30-60 min), când bolnavul se apleacă înainte sau în poziție

orizontală; se calmează, de obicei, la administrarea de antiacide. Pirozisul este

prezent la cel puţin 75% dintre bolnavii cu reflux, dar frecvența apariției sale nu

se corelează cu severitatea BRGE. Mecanismul de producere a pirozisului nu este

bine stabilit, frecvența şi intensitatea acestuia necorelându-se cu severitatea leziunilor

evidențiate endoscopic sau cu durata expunerii acide determinată prin

monitorizarea pH-ului esofagian; astfel, pacienți cu BRGE complicată (stenoză,

esofag Barrett) pot acuza o simptomatologie redusă, iar alții cu aspect endoscopic

normal, prezintă pirozis sever. Explicația acestor discordanțe poate fi sensibilitatea

interindividuală diferită a mucoasei esofagiene.

2. Regurgitaţia reprezintă întoarcerea fără efort a conținutului gastric/esofagian

în gură și este simțită de bolnav ca un gust acru (acid) sau amar (alcalin).

3. Eructația, sialoreea, odinofagia, hipersalivația sunt alte simptome care

apar cu frecvență variabilă.

4. Disfagia apare la cca 1/3 din pacienți și sugerează cel mai frecvent

dezvoltarea unei stenoze peptice, dar se poate datora și tulburărilor motorii esofagiene

prezente uneori în BRGE.

II. Simptomele atipice, digestive şi extradigestive, se întâlnesc la aproximativ

1/3 dintre bolnavii cu BRGE şi sunt extrem de variate (Tabel I). Se apreciază

că aproximativ 80% dintre astmatici şi peste jumătate dintre bolnavii cu

dureri precordiale prezintă dovezi clare pentru diagnosticul BRGE. Manifestările

pulmonare ale BRGE sunt secundare fie microaspiraţiei pulmonare a conținutului

gastric acid care produce lezarea mucoasei şi infecție secundară, fie unui reflex de

bronhoconstricţie mediat vagal, indus prin iritația esofagului de refluxul acid.


Durerea toracică non-cardiacă, cu sediul retrosternal, caracter constrictiv şi iradiere

spre gât, umeri şi uneori brațe, este de multe ori dificil de diferențiat de durerea

din angina pectorală; este secundară unei tulburări de motilitate esofagiană

(spasm difuz) sau/şi refluxului gastric acid. Testul cel mai fidel de diagnostic al

durerii toracice non-cardiace datorate BRGE este monitorizarea pH-ului esofagian.

Manifestările din sfera ORL sunt secundare refluxului acid în orofaringe, ca

urmare a incompetenței sfincterului esofagian superior, precum şi a unor tulburări

în reflexele esofago-glotic şi faringo-glotic.

Atipice digestive

Tabelul I. Simptome atipice ale BRGE

grețuri, vărsături, digestie dificilă, sațietate precoce, dureri epigastrice,

balonare

Atipice respiratorii astm, wheezing, tuse cu caracter cronic, fibroză, abces pulmonar

Atipice ORL

Atipice generale

arsuri bucale, gingivită, eroziuni dentare, disfonie, senzație de corp

străin în gât, faringită, laringită, laringospasm, ulcer şi polip laringian,

disfuncție cricofaringiană, stenoză subglotică, sinuzită, rinită, otită

medie

tulburări de somn, coșmaruri, dureri toracice anterioare

III. Simptome datorate complicațiilor: disfagie, durere retrosternală

sau hemoragie digestivă (în prezenţa esofagitei sau stenozei peptice), tuse şi

hemoptizie (pneumopatie prin aspirație).

IV. Simptomele de alarmă – scăderea în greutate, disfagia, odinofagia,

hemoragia digestivă, vărsături/dureri persistente, anemia, masele adenopatice,

disfonia – indică o complicație a BRGE sau o altă boală severă care necesită explorări

endoscopice şi radiologice ce nu suferă amânare. Aceste investigații se

indică și în cazul în care apar simptome noi, eventual atipice, după vârsta de

45-55 ani sau dacă există istoric familial de cancer gastric/esofagian.

Examenul obiectiv este necontributiv în absența complicațiilor digestive

sau extradigestive.

I.5. Diagnostic

I.5.1. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul pozitiv al BRGE este ușor în prezenţa simptomelor tipice;

astfel, la un bolnav cu vârsta sub 50 de ani care prezintă pirozis frecvent (mai

mult de 2 ori pe săptămână), neînsoțit de simptome atipice sau de alarmă, diagnosticul

este stabilit numai pe bază clinică, fără a recurge la explorări complementare.

Evaluarea inițială trebuie să includă prezența, severitatea și frecvența

pirozisului, regurgitațiilor și a semnelor de alarmă tipice sau atipice. De asemenea,

este utilă evaluarea factorilor precipitanți: dieta, activitatea fizică, modificările

de poziții, diverse patologii, dar și a factorilor amelioranți: antiacide,

alimente alcaline. Chestionarele diagnostice recomandate în studiile clinice nu au

un rol util în diagnosticul uzual al BRGE.


La momentul actual, „testul terapeutic” care evaluează răspunsul simptomelor

de reflux sub tratament cu omeprazol în doze forte (40 mg x 2/zi) timp de o

săptămână nu mai este recomandat formal, dar este utilizat pe scară largă în

practică; dispariţia simptomelor sau ameliorarea netă a acestora permite stabilirea

unei relații clare cu un RGE acid. Actual, se recomandă un tratament complet cu

durată standard de 8 săptămâni pentru a determina dacă simptomele sunt corelate

cu refluxul acid. Figura 1 prezintă un algoritm al strategiei diagnostice și terapeutice

în BRGE; în practică, schematic, trei situații clinice trebuie individualizate.

I.5.2. Explorări diagnostice

Evaluarea statusului infecției cu Helicobacter pylori (H. pylori) este

indicată mai ales în țările cu prevalență ridicată a acestei infecții, unde există și o

prevalență mai ridicată a bolii ulceroase și cancerului gastric, care uneori pot avea

simptome superpozabile pe cele ale BRGE. În acest context, în România, evaluarea

tuturor pacienților cu simptome la nivelul tractului digestiv superior trebuie

să includă și testarea H. pylori și tratament de eradicare în funcție de ghidurile

actuale, chiar dacă nu s-a demonstrat o corelație pozitivă între H. pylori și BRGE.

Examenul radiologic baritat are valoare diagnostică redusă; poate evidenția

existența unei hernii hiatale, a unei tulburări motorii esofagiene, a unei

complicații a refluxului (stenoză) sau a unei staze gastrice. Indicația majoră a

examenului radiologic ca explorare inițială este prezenţa disfagiei la un bolnav cu

simptome tipice de RGE.

Monitorizarea pH-ului esofagian, considerată până recent ca „standardul

de aur“ pentru diagnosticul BRGE, şi-a pierdut parțial din interes, indicațiile

actuale fiind următoarele:

- evidențierea unui RGE acid anormal la un bolnav cu aspect endoscopic

normal;

- bolnavi care au indicație chirurgicală (indiferent de procedeul antireflux);

postoperatoriu, când simptomatologia RGE persistă;

- bolnavi cu simptome de RGE, examen endoscopic normal şi lipsă de

răspuns la tratamentul cu inhibitori de pompă protonică (Omeprazol);

- bolnavi cu durere toracică non-cardiacă;

- bolnavi cu manifestări clinice din sfera ORL;

- bolnavi cu astm nonalergic.

Un episod de reflux se definește prin scăderea pH-ului esofagian sub 4

(normal, pH-ul esofagian este mai mare sau egal cu 6). Normal, limita superioară

a expunerii totale a esofagului la un pH mai mic de 4 este de 5%, numărul total al

episoadelor de reflux este mai mic de 50, iar numărul episoadelor de reflux mai

lungi de 5 min este inferior sau egal cu 3. O nouă metodă de evaluare a pH-ului

esofagian este capsula BRAVO, care este fixată la peretele esofagian prin

endoscopie și trimite informații despre pH la un receptor extern purtat de pacient.

Evaluarea refluxului duodeno-gastro-esofagian („refluxul alcalin”) este efectuată

prin asocierea impedanței care evaluează mișcarea intraluminală a bolusului sau

prin bilimetrie, care constă în măsurarea concentrației de bilirubină intragastrică şi

intraesofagiană cu ajutorul unei sonde fibro-optice miniaturizate conectate la un

spectrofotometru.


Esofagoscopia este indicată la toți bolnavii care prezintă simptome „de

alarmă” (disfagie, scădere în greutate, hemoragie digestivă superioară, anemie)

sau nu răspund la tratament medical. Esofagita este prezentă la 30-50% dintre

bolnavii cu BRGE examinați endoscopic. Există mai multe clasificări endoscopice

ale esofagitei peptice, cele mai frecvent folosite (Savary–Miller şi Los

Angeles) fiind sistematizate în Tabelul II.

Tabelul II. Clasificările endoscopice ale esofagitei peptice

Clasificarea Savary-Miller

Grad 1: Eroziuni eritematoase

sau eritemo-exudative, unice

Grad 2: Eroziuni multiple,

confluente, necircumferențiale

Grad 3: Eroziuni confluente,

ce interesează întreaga

circumferință a esofagului

Grad 4: Complicație: ulcer,

stenoză, metaplazie Barrett

Clasificarea Los Angeles

A. Una sau mai multe eroziuni cu lungimea mai mică de

5 mm

B. Prezența cel puțin a unei pierderi de substanță mai

mare de 5 mm, dar neconfluentă

C. Prezența cel puțin a unei pierderi de substanță extinsă

între trei sau patru pliuri de mucoasă, necircumferențială

D. Pierderi de substanță circumferențială

Manometria esofagiană nu are rol în diagnosticul de rutină al BRGE, dar

poate fi indicată preoperatoriu sau la pacienții cu simptome persistente, în pofida

unui tratament adecvat, pentru a exclude tulburările motorii esofagiene. Poate fi

utilizată și pentru poziționarea corectă a cateterelor de pH-metrie și impedanță.

I.7. Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferenţial cuprinde numeroase afecțiuni: esofagită de alte

etiologii (diagnosticul se stabilește clinic şi endoscopic), acalazia cardiei (simptomul

clinic dominant este disfagia, iar aspectul radiologic este tipic), cancerul esofagian

(se exclude endoscopic şi radiologic), spasmul difuz esofagian (aspect tipic

radiologic şi manometric), boala peptică ulceroasă, pirozisul funcțional, angina

pectorală (se diferențiază prin caracterele durerii, modificările electrocardiografice

şi cele evidențiate prin coronografie).

I.8. Tratament

Scopurile tratamentului sunt: controlul simptomatologiei, vindecarea esofagitei,

prevenirea complicațiilor. Managementul pacientului cu BRGE se realizează

în pași progresivi, care includ măsuri igieno-dietetice, medicamentoase,

endoscopice și, eventual, chirurgicale.

I.8.1. Tratament medical

Măsuri generale. Modificarea stilului de viață reprezintă prima măsură

terapeutică, urmată deseori de diminuarea simptomatologiei BRGE.

1. Regimul alimentar: se recomandă prânzuri mici şi repetate, cu excluderea

alcoolului, grăsimilor, cafelei, ciocolatei, citricelor, mentei, coca-colei, sucului

de roșii, condimentelor; toate acestea scad presiunea SEI, cresc secreţia gastrică


de acid, cresc volumul şi presiunea intragastrică, întârzie evacuarea gastrică, irită

mucoasa esofagiană şi agravează simptomatologia bolii de reflux. Pentru obezi se

recomandă un regim hipocaloric în scopul reducerii în greutate.

2. Interzicerea fumatului (nicotina produce scăderea presiunii SEI).

3. Recomandări posturale: în timpul somnului sau odihnei capul patului să

fie ridicat la 15° sau cu 15-20 cm prin plasarea unei bucăți de lemn (sau cărămidă)

pentru a favoriza tranzitul oro-caudal al esofagului.

4. Evitarea medicamentelor care scad presiunea SEI: nitriții, anticolinergicele,

eufilina, progesteronul, antagoniștii alfa-adrenergici, agoniştii beta-adrenergici,

blocanții canalelor de calciu etc.

I.8.2. Tratament medicamentos

I. Medicația antiacidă neutralizează HCl, inactivează pepsina şi are efect

chelator pe sărurile biliare; ameliorează simptomele BRGE şi se folosește în formele

uşoare de boală. Efectul antiacidelor este de scurtă durată (aproximativ 30 min)

şi dispare din momentul evacuării lor din stomac; de aceea, se administrează de

4-6 ori pe zi, la 1-2 ore postprandial. Trebuie reținut că cele pe bază de aluminiu

pot produce constipație, iar cele care conțin magneziu pot produce diaree. Preparatele

pe bază de alginat sunt frecvent folosite pentru controlul simptomatic al

BRGE. Alginatul este un polizaharid neresorbabil, care la contactul cu conținutul

gastric acid formează un gel care flotează la suprafața acestuia şi, în momentul

refluxului, gelul ajunge primul în esofag și se interpune între mucoasa esofagului

şi lichidul gastric acid, având în felul acesta un rol protector pentru mucoasa

esofagiană la acțiunea corozivă a HCl; se administrează în 3-4 prize/zi după

mesele principale.

II. Medicația prokinetică se utilizează în scopul creșterii presiunii SEI,

stimulării peristaltismului esofagian şi accelerării evacuării gastrice. Metoclopramid

10 mg x 3/zi cu 30 minute înainte de mesele principale este însă puţin utilizat

în tratamentul BRGE.

1. Blocanții receptorilor histaminici H2 – cimetidina, ranitidina, famotidina,

nizatidina şi roxatidina – deși au structuri chimice diferite, efectul lor antisecretor

se realizează prin același mecanism: blocarea competitivă a receptorilor

H2 care antrenează scăderea concentrației de AMP ciclic intracelular şi reducerea

secreţiei gastrice acide. Rata vindecării după administrarea de blocanți ai receptorilor

histaminici H2 se corelează cu severitatea esofagitei, variind între 70-80%

pentru gradele I-II şi doar 50% pentru gradele III-IV; insuccesul în formele severe

de BRGE este legat de inabilitatea acestor preparate de a menține pentru o lungă

perioadă de timp un pH peste 4 al conținutului gastric refluat în esofag. Eficacitatea

tratamentului de întreținere (de lungă durată) cu blocanții receptorilor

histaminici H2 este însă controversată, fiind descrise fenomene de tahifilaxie

pentru aceste preparate. Dozele sunt prezentate în Tabelul III. Chiar dacă pot avea

unele efecte adverse, decenii de utilizare au demonstrat că au un profil ridicat de

siguranță pe termen lung.

2. Inhibitorii pompei de protoni (IPP) (blocanții pompei H+/K+ ATP-aza)

sunt cei mai puternici inhibitori ai secreţiei gastrice acide. Omeprazol, Lansoprazol,

Pantoprazol, Rabeprazol şi Esomeprazol sunt IPP folosiți în tratamentul


BRGE (Tabelul IV), eficacitatea lor fiind superioară blocanților receptorilor

histaminici H2, având o rată a vindecării esofagitei (şi dispariţia/ameliorarea

simptomatologiei) care se apropie de 90% din cazuri. IPP s-au dovedit eficienți şi

în cazurile de esofagită „rezistentă” la tratament cu blocanții receptorilor histaminici

H2 în doze mari. Mai mult, IPP sunt folosiți cu succes şi în tratamentul

manifestărilor extraesofagiene ale BRGE precum şi în cazurile de stenoză esofagiană

peptică (în combinație cu procedeele de dilatare). Toleranța clinică la IPP

este excelentă.

Tabelul III. Doze recomandate în tratamentul cu blocanții receptorilor histaminici H2

Preparat

Forme ușoare/medii

Doze

Forme severe

Cimetidină 800 mg/zi 800 mg la 12 ore

Ranitidină 150 mg x 2/zi 150 mg la 6 ore

Nizatidină 150 mg x 2/zi 150 mg la 6 ore

Famotidină 20 mg x 2/zi 40 mg la 12 ore

Roxatidină 75 mg x 2/zi 75 mg la 8 ore

Tabelul IV. Doze recomandate în tratamentul cu IPP

Preparat

Doze

Forme ușoare/medii Forme severe

Omeprazol 20-40 mg/zi 40 mg x 2/zi

Lansoprazol 30 mg/zi 30 mg x 2/zi

Pantoprazol 20-40 mg/zi 40 mg x 2/zi

Rabeprazol 20-40 mg/zi 40 mg x 2/zi

Esomeprazol 40 mg/zi 40 mg x 2/zi

I.8.3. Strategia tratamentului medical (vezi Figura 1)

Tratamentul medical al BRGE trebuie să fie diferențiat în funcție de severitatea

simptomatologiei clinice, gradul esofagitei şi raportul cost/eficiență.

1. La bolnavii cu simptome rare (1-2 ori/săptămână) se recomandă modificarea

stilului de viață şi administrarea de antiacide şi/sau prokinetice.

2. Bolnavii cu simptomatologie de reflux medie, fără examen endoscopic

sau cu esofagită grad A sau B, beneficiază (pe lângă modificarea stilului de viață,

antiacide şi/sau prokinetice) fie de blocanți histaminici H2, fie de IPP în doză

standard.

3. La bolnavii cu simptomatologie de reflux severă şi esofagită grad C sau

D se recomandă de la început tratamentul cu IPP în doză standard, iar dacă

răspunsul este nefavorabil se dublează doza pentru o perioadă de 8 săptămâni.

4. IPP sunt medicamentele cele mai eficiente, dar au şi costul cel mai

ridicat; totuşi, prin obținerea rapidă a ameliorării simptomatologiei clinice, raportul

cost/eficiență se ameliorează în același timp.


Simptome sugestive pentru BRGE

Tipice

Atipice

Semne de alarmă?

NU

DA

Răspunde la tratament empiric cu IPP

DA

NU

BRGE – probabilitate mare

Continuă tratamentul cu IPP

Endoscopie

Semne de reflux

Fără semne de reflux

BRGE

Continuă tratamentul

cu IPP

Răspuns la terapia anti-reflux

pH-metrie impedanţă

în ambulator sub IPP

Răspuns la tratament empiric cu IPP

DA NU NU DA

BGRE dovedit BGRE incert

pH-metrie sau

pH-metrie impedanţă

în ambulator fără IPP

BRGE – probabilitate mare

Continuă tratamentul cu IPP

Absenţa

refluxului

Hipersensibilitate

la reflux

Reflux

Hipersensibilitate

la reflux

Absenţa

refluxului

Pirozis funcţional

Sdr. dispeptic overlap

BRGE

Escaladarea terapiei

BRGE

Reiniţierea terapiei

Pirozis funcţional

Reconsiderarea diag.

Fig. 1. Algoritm propus pentru diagnosticul și managementul BRGE

(după E. Savarino et al.)

Tratamentul în „trepte” cuprinde două strategii:

1. „treapta în jos” (step-down) în care se folosesc de la început IPP în doză

standard, timp de 6-8 săptămâni, în scopul obținerii rapide a controlului simptomatologiei

clinice şi vindecării esofagitei, cu reducerea ulterioară a dozelor sau

trecerea la alte medicamente (blocanți histaminici H2) dacă răspunsul terapeutic

este favorabil;

2. „treapta în sus” (step-up) în care tratamentul se începe cu antiacide

şi/sau prokinetice sau blocanți histaminici H2, ajungându-se, dacă simptomatologia

persistă, la IPP (Figura 1). Strategia step-down pare cea mai potrivită şi este în

momentul de față cea mai acceptată.

La momentul actual, pot fi utilizate trei variante pentru tratamentul de

menținere: terapie continuă, intermitentă sau la nevoie, în funcție de severitatea

simptomelor și răspunsul terapeutic.


Tratamentul cazurilor refractare (simptome persistente după 8 săptămâni

de terapie cu doză dublă de IPP) se poate realiza fie prin adăugarea unui preparat

anti-H2, seara, înainte de culcare sau prin înlocuirea IPP standard cu Dexlansoprazol,

dacă refluxatul este puternic acid, fie cu Baclofen (reduce rata de RTSEI),

dacă refluxatul este slab acid. Dexlansoprazol este un R-enantiomer al lansoprazolului

și este un IPP de nouă generație care se eliberează în două reprize (duoden

și intestin subțire) ceea ce asigură cel mai lung timp de înjumătățire plasmatică în

această clasă și, consecutiv, cu cel mai prelungit efect antisecretor gastric. Hipersensibilitatea

la reflux și pirozisul funcțional reprezintă cele mai frecvente cauze

de BRGE refractară la IPP și se recomandă diagnosticarea și tratarea lor cu

neuromodulatori.

I.9. Tratament chirurgical

Obiectivul tratamentului chirurgical este reconstituirea unei bariere antireflux.

Indicația majoră o reprezintă complicațiile BRGE (stenoza, esofagul

Barrett), dar, uneori, și pacienţii care nu răspund la tratamentul medical corect

urmat, cei cu manifestări extradigestive severe, cei care din motive socio-economice

nu pot urma un tratament medical de întreținere de lungă durată, cazurile

cu hernie hiatală voluminoasă sau tinerii cu simptomatologie severă.

Tehnici. Fundoplicatura Nissen (cu valvă 360 0 ) şi cea Toupet (cu valvă

de 180 0 ) sunt procedeele chirurgicale cele mai utilizate. Tehnica laparoscopică a

devenit standardul de aur în tratamentul chirurgical al BRGE, respectând aceleași

principii şi vizând aceleași obiective ca şi tehnica tradițională. Din 2012, este

aprobat un dispozitiv antireflux denumit LINX care este montat chirurgical și care

constă într-o bandă flexibilă pe care sunt multiple mărgele de titan cu centru

magnetic. Atracția magnetică va menține sfincterul închis, cu excepția perioadelor

de deglutiție.

Rezultate. Studiile multicentrice au dovedit eficacitatea deosebit de ridicată

a tratamentului chirurgical în controlul simptomelor de reflux, reducerea

expunerii acide a mucoasei esofagiene, normalizarea scorurilor de calitate a vieții

şi corectarea factorilor implicați în producerea BRGE.

Complicații. Tratamentul chirurgical este însă grevat de o serie de complicații:

disfagia postoperatorie (obișnuit moderată şi tranzitorie, cedează în general

după câteva săptămâni spontan sau după dilatația endoscopică), sindromul “manșetei

strânse” (datorat unei valve prea strânse şi manifestat prin plenitudine

postalimentară, imposibilitatea de a avea eructații şi vărsături) şi sindromul de

denervare (secundar lezării nervilor vagi şi manifestat prin diaree).

I.10. Tratament endoscopic

„Explozia” de multiple tehnici endoscopice (aplicarea de energie prin

radiofrecvență, injectarea în zona SEI de substanţă cu efect de volum, gastroplicatura

endoluminală etc.) destinate tratamentului BRGE este de dată recentă,

progresele sunt extrem de rapide, tehnologia complexă, rezultatele pe termen lung

încă necunoscute şi, în consecinţă, fiind dificil de prevăzut ce vor aduce următorii

ani în acest nou câmp terapeutic.


I. 11. Evoluție. Complicaţii. Prognostic

Evoluția BRGE este în general benignă, dar simptomele recidivează

adesea şi cei mai mulți bolnavi necesită tratament de întreținere pentru o lungă

perioadă de timp. Complicațiile includ: esofagita de reflux (esofagita peptică),

stenoza esofagiană benignă (peptică) (simptomul dominant este disfagia progresivă,

iar diagnosticul este stabilit radiologic şi endoscopic), sindromul Barrett

(endobrahiesofagul), adenocarcinomul esofagian, ulcerul esofagian (simptomul

principal este durerea retrosternală cu iradiere dorsală, diagnosticul fiind stabilit

radiologic şi endoscopic), hemoragia digestivă superioară (hematemeză sau/şi

melenă, endoscopia în urgență fiind investigația esențială pentru precizarea diagnosticului).

Prognosticul rămâne în ansamblu bun, mortalitatea BRGE raportată direct

fiind foarte scăzută.

II. ESOFAGUL BARRETT

II.1. Definiție

Diagnosticul de esofag Barrett (EB) este stabilit dacă esofagul distal este

acoperit cu epiteliu columnar pe o lungime de minim 1 cm și dacă se identifică

metaplazie intestinală specializată cu celule caliciforme la examenul histopatologic.

Este considerată o leziune premalignă cu risc de dezvoltare a adenocarcinomului

esofagian.

II.2. Epidemiologie

Studii efectuate pe loturi mari de persoane cărora li s-a efectuat endoscopie

digestivă superioară raportează o prevalență a EB variind între 0,3%-2%. La

bolnavii cu simptomatologie de reflux gastroesofagian, prevalența EB variază

între 4,5-19%. Riscul de dezvoltare a cancerului este destul de redus, de cca.

0,3% pe an.

II.3. Etiologie și patogeneză

Expunerea prelungită la refluxat în BRGE determină eroziuni ale mucoasei

esofagiene care stimulează formarea infiltratelor inflamatorii celulare și, în

final, evoluția spre necroză epitelială. Această afectare cronică determină înlocuirea

epiteliului esofagian normal cu celule columnare metaplastice, mai rezistente

la agresiunea acidă. Histopatologic, se descriu trei tipuri de epiteliu care pot

apărea în esofagul Barrett: de tip intestinal specializat, de tip joncțional și de tip

gastric fundic, riscul maxim de malignizare fiind pentru primul tip.

II.4. Tablou clinic

Esofagul Barrett este, prin el însuși, asimptomatic; aproximativ 1/3 dintre

bolnavi nu prezintă simptome, iar în restul cazurilor simptomatologia este asemănătoare

BRGE (pirozis, regurgitații acide) şi a complicațiilor sale. Nu există modificări

specifice la examenul obiectiv.


II.5. Explorări diagnostice

Endoscopia digestivă superioară: după reperarea joncțiunii eso-gastrice,

esofagul Barrett se recunoaște după contrastul dintre mucoasa gri-rozată esofagiană

şi cea roșie flacără columnară, ultima depășind în înălțime joncțiunea esogastrică

pe o lungime de 1-3 cm (esofag Barrett – segmentul scurt) sau peste 3 cm

(esofag Barrett segmentul lung). Joncțiunea dintre cele două mucoase poate fi

regulată, circulară sau neregulată, franjurată, asimetrică, cu aspect de langhete. Se

recomandă recoltarea de biopsii multiple (minim 8 pentru segment lung, minim 4

pentru segment scurt) pentru confirmarea suspiciunii de esofag Barrett. În prezența

esofagului Barrett, pentru standardizare, endoscopistul trebuie să descrie

extensia modificărilor metaplazice utilizând clasificarea Praga. Această clasificare

evaluează lungimea segmentului de esofag Barrett circumferențial și cea totală.

Punctul inferior de reper este marginea proximală a pliurilor cardiale, iar cei doi

markeri superiori sunt limita superioară a segmentului Barrett circumferențial (C)

și, respectiv, punctul proximal al celei mai lungi limbi de Barrett (M) (Figura 2).

Elementul esențial de prognostic la examenul bioptic este prezența sau

absența displaziei, rezultat care se recomandă a fi confirmat de doi anatomopatologi.

Displazia reprezintă o stare premalignă caracterizată prin anomalii citologice

şi arhitecturale la nivelul mucoasei. Sunt patru situații posibile cu riscuri

semnificativ diferite de malignizare: absența displaziei, displazie indefinită, displazie

de grad redus și displazie de grad înalt.

Examenul radiologic baritat nu poate stabili un diagnostic de esofag

Barrett, dar poate ridica suspiciunea prin identificarea unui ulcer esofagian sau

unei stenoze benigne distale.

Ecoendoscopia poate fi utilizată pentru aprecierea rezecabilității endoscopice

sau chirurgicale la un pacient la care s-a identificat displazie de grad înalt sau

adenocarcinom.

Marginea proximală a celui mai lung segment

de esofag Barrett

Marginea proximală a segmentului

circumferențial de esofag Barrett

Marginea proximală a pliurilor cardiale

Fig. 2. Clasificarea Praga în esofagul Barrett


II.6. Tratament

Tratamentul medical. Scopul ideal al tratamentului medical este reversibilitatea

epiteliului metaplazic şi înlocuirea lui cu epiteliu scuamos, dar acesta nu

poate fi atins cu terapiile existente. Pentru ameliorarea simptomatologiei clinice şi

suprimarea secreţiei gastrice acide, se recomandă omeprazol 40 mg/zi timp de

12 săptămâni.

Tratamentul endoscopic s-a dezvoltat mult în ultimii ani, ceea ce a redus

numărul pacienților adresați pentru esofagectomie. Există multiple metode disponibile,

cu bună eficacitate, metoda aleasă fiind în primul rând în funcție de expertiza

locală: ablația prin radiofrecvență, coagularea în plasmă de argon, crioterapie,

electrocoagularea multipolară, mucosectomia, terapia fotodinamică. Terapia endoscopică

nu se recomandă la pacienții fără displazie, ci doar la cei cu displazie

de grad redus/înalt confirmată de doi anatomopatologi. De asemenea, metoda

endoscopică este considerată de elecție pentru cazurile cu adenocarcinom stadiul

T1a. În stadiul T1b, este posibil atât tratamentul endoscopic, cât și cel chirurgical,

indicația fiind în funcție de expertiza locală și de starea generală a pacientului.

Dacă tratamentul a fost cu succes, se recomandă continuarea monitorizării endoscopice

a pacientului.

Tratamentul chirurgical anti-reflux previne atât refluxul acid, cât şi cel

alcalin, dar nu trebuie realizat în scop de prevenție a evoluției neoplazice. Esofagectomia,

eventual asociată cu tratament neoadjuvant, este indicată la pacienţii

cu adenocarcinom esofagian cu invazie în submucoasă sau mai profundă.

II.7. Complicaţii

Ulcerul Barrett – care se poate complica cu hemoragie digestivă, stenoză

esofagiană și adenocarcinom – este cea mai gravă complicație a EB, cu o prevalență

extrem de variabilă între 1-46% în diferitele serii publicate, cu o medie de

aproximativ 10%.

II.8. Supravegherea endoscopică

Supravegherea endoscopică a EB, recomandată a se efectua cu endoscoape

cu definiție înaltă și, eventual, cu posibilitate de cromoendoscopie electronică,

are ca scop detectarea displaziei şi diagnosticul cancerului precoce.

Protocolul de biopsiere propus de majoritatea autorilor include prelevarea unei

biopsii din fiecare cadran (4 biopsii), la fiecare 2 cm de esofag Barrett, iar în cazul

EB cu displazie detectată anterior, se pot recolta 4 biopsii la fiecare 1 cm de EB.

În plus, se recomandă biopsierea oricărei zone suspecte macroscopic. Următorul

protocol de supraveghere endoscopică este recomandat în prezent de Societatea

Europeană de Endoscopie:

- esofag Barrett segment scurt – 5 ani;

- esofag Barrett segment lung (3-10 cm) – 3 ani;

- esofag Barrett extins peste 10 cm – se recomandă dirijarea cazului

către un centru supraspecializat în esofag Barrett;

- la pacienții >75 de ani care nu au fost depistați cu displazie până la acest

moment, nu se recomandă continuarea supravegherii endoscopice.


Bibliografie selectivă

1. Iannetti, Updates on Management of GERD Disease. J Gastrointest Dig Syst. 2017; 7: 4. DOI:

10.4172/2161-069X.1000523

2. Internal Clinical Guidelines Team (UK). Dyspepsia and Gastro-Oesophageal Reflux Disease:

Investigation and Management of Dyspepsia, Symptoms Suggestive of Gastro-Oesophageal

Reflux Disease, or Both. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2014

Sep. PubMed PMID: 25340236.

3. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal

reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar; 108(3): 308-328; quiz 329. doi: 10.1038/

ajg.2012.444. Epub 2013 Feb 19. Erratum in: Am J Gastroenterol. 2013 Oct; 108(10): 1672.

PubMed PMID: 23419381.

4. Sandhu DS, Fass R. Current Trends in the Management of Gastroesophageal Reflux Disease.

Gut Liver. 2018 Jan 15; 12(1): 7-16. doi: 10.5009/gnl16615. Review. PubMed PMID: 28427116;

PubMed Central PMCID: PMC5753679.

5. Savarino E, Bredenoord AJ, Fox M, Pandolfino JE, Roman S, Gyawali CP; International

Working Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function. Expert consensus

document: Advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nat Rev Gastroenterol

Hepatol. 2017 Nov; 14(11): 665-676. doi: 10.1038/nrgastro.2017.130. Epub 2017 Sep

27. Review. PubMed PMID: 28951582.

6. Shaheen NJ, Falk GW, Iyer PG, Gerson LB; American College of Gastroenterology. ACG

Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett's Esophagus. Am J Gastroenterol.

2016 Jan; 111(1): 30-50; quiz 51. doi: 10.1038/ajg.2015.322. Epub 2015 Nov 3. Erratum in: Am

J Gastroenterol. 2016 Jul; 111(7): 1077. PubMed PMID:26526079.

7. Stanciu C, Bennett JR. Oesophageal acid clearing: One factor in the production of reflux

esophagitis. Gut. 1975; 15: 852-857.

8. Stanciu C, Bennett JR. Smoking and gastro-esophageal reflux. Br Med J. 1972; 3: 793-795.

9. Stanciu C, Trifan A. Note de curs – gastroenterologie. Ediţia a IV-a, revizuită şi adăugită. Iaşi:

Editura „Gr. T. Popa”; 2017.

10. Trifan A, Shaker R, Ren J, Mittal RK, Saeian K, Dua K, Kusano M. Inhibition of resting lower

esophageal sphincter pressure by pharyngeal water stimulation in humans. Gastroenterology.

1995 Feb; 108(2): 441-446. PubMed PMID: 7835586.

11. Weusten B, Bisschops R, Coron E, Dinis-Ribeiro M, Dumonceau JM, Esteban JM, Hassan C,

Pech O, Repici A, Bergman J, di Pietro M. Endoscopic management of Barrett's esophagus:

European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. Endoscopy.

2017 Feb; 49(2): 191-198. doi:10.1055/s-0042-122140. Epub 2017 Jan 25. PubMed PMID:

28122386.

Esofagita eozinofilică 35

ESOFAGITA EOZINOFILICĂ


1. Definiție

Esofagita eozinofilică (EoE) reprezintă o patologie inflamatorie esofagiană

care, în prezent, este cea mai frecventă cauză de esofagită cronică după

BRGE și prima cauză de disfagie și impactare alimentară la copii și tineri adulți.

EoE este caracterizată prin simptome determinate de disfuncția esofagiană și prin

inflamație bogată în eozinofile la examenul histopatologic. Definirea acceptată

actual a fost formulată în 2007 și include:

- clinic: disfagie, impactare de alimente la adulți și intoleranță la alimentație

și simptome de reflux gastroesofagian la copii;

- histologic: infiltrat inflamator, limitat la esofag, cu >15 eozinofile pe

câmp (cu arie de 0,3 mm 2 );

- excluderea altor patologii cu simptome similare, în special BRGE.

2. Epidemiologie

Incidența EoE a crescut constant în ultimii ani, fiind mai ridicată în țările

dezvoltate și estimată între 1 și 20 de cazuri noi la 100.000 locuitori (media este

de 7/100.000). Prevalența variază între 13 și 49 de cazuri la 100.000 de locuitori.

Apare mai frecvent la bărbați în raport de 3/1 și poate debuta la orice vârstă,

dar vârful este la 30-50 de ani. Nu sunt date de incidență și prevalență pentru

România.

3. Etiologie și patogeneză

3.1. Etiologie

Este considerată o boală inflamatorie atopică determinată de un răspuns

imun aberant la stimularea antigenică, atopia fiind susținută de variațiile simptomelor

în funcție de climă și anotimpuri.

3.2. Fiziopatologie – patogenie

Esofagul este unica structură din tubul digestiv care nu conține eozinofile

în mod normal. Un rol important în EoE îl are eotaxina 1 și 3, o chemokină cu rol

de atragere a eozinofilelor, care determină acumularea eozinofilelor în esofag, dar

și un număr de alte citokine, cum ar fi interleukinele 4, 5, 13, care mențin procesul

inflamator cronic prin intermediul celulelor T-helper. În patogeneza EoE, este

incriminat și un răspuns alergic mixt (mediat și nemediat de IgE) la alimente și

alte alergene din mediu. Acumularea eozinofilelor determină remodelarea țesutului

esofagian, cu apariția de fibroză subepitelială prin degranularea eozinofilelor

și secreția de proteine cationice (peroxidaza eozinofilică și proteină bazică majoră)

și prin producerea de factori de creștere fibrogenică, cum ar fi TGF-β,

PDGF-BB și IL-1β.

36 Esofagita eozinofilică

4. Tablou clinic

Simptomele sunt nespecifice, iar examenul clinic obiectiv nu identifică

modificări semnificative. Simptomele dominante la copii sunt grețurile și vărsăturile,

disfagia, dificultățile de alimentație, scăderea în greutate, pirozisul, impactarea

alimentelor și starea generală influențată, iar la adulți, cele mai frecvente

sunt disfagia pentru solide (70-80%), impactarea alimentelor (33-54%) și durerea

retrosternală. Pacienții asociază un istoric de alergii alimentare, astm bronșic,

eczemă sau rinită cronică.

5. Diagnostic

Elementele clinice nu sunt suficiente pentru un diagnostic pozitiv. Acesta

se stabilește pe date paraclinice.

Probele de laborator pot identifica eozinofilie în până la 50% din cazuri

și creșterea IgE la cca 70% din pacienți. Endoscopia cu biopsie este singura metodă

de diagnostic al EoE cu o bună acuratețe. Modificările mucoase esofagiene

pot afecta întreg esofagul, dar o mucoasă normală macroscopic nu exclude EoE.

Dacă boala este activă, recentă, se pot observa reducerea desenului vascular,

exudate de suprafață și îngroșarea mucoasei cu mici șanțuri lineare la nivelul

acesteia. În boala cronică cu remodelare tisulară se remarcă fragilitatea mucoasei

care are aspect creponat, inele transversale tranzitorii sau permanente și stricturi

difuze. Se recomandă biopsii multiple (minim 6) din esofagul proximal și distal

pentru a ameliora acuratețea diagnostică. La examenul histopatologic, elementul

esențial pentru diagnostic, dar nu patognomonic, este prezența a peste 15 eozinofile

pe câmp. Alte elemente histologice ce pot fi observate sunt: eozinofile degranulate,

microabcese eozinofilice, hiperplazia membranei bazale, spații intercelulare

dilatate, eozinofile prezente în straturile superficiale ale mucoasei și pe întreaga

lungime a mucoasei și fibroza laminei propria.

6. Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial trebuie făcut, în primul rând, cu esofagita de

reflux și cu alte tipuri de esofagite, cu tulburările motorii esofagiene și cu alte boli

care pot prezenta eozinofilie esofagiană (gastroenterita eozinofilică primară, boala

celiacă, boala Crohn, sindrom hipereozinofilic, vasculite).

7. Tratament medical

În teorie, în prima linie sunt incluși inhibitorii pompei de protoni, steroizii

topici și dieta cu evitarea anumitor alergene alimentare. În practică, cel mai frecvent,

de primă intenție se utilizează IPP, datorită costurilor, complianței și profilului

de siguranță pe termen lung crescute.

Inhibitorii pompei de protoni pot induce remisiunea clinică (~60%) și

histologică (~50%) la o proporție din cazurile cu EoE. La acest subgrup de pacienți

responderi, IPP sunt eficienți și în menținerea remisiunii. Dacă se întrerupe

tratamentul, simptomele și modificările histologice reapar în 3-6 luni.

Corticosteroizii topici (budesonid, fluticazona) sunt eficienți în inducerea

remisiunii histologice atât la adulți, cât și la copii. Este de preferat administrarea

sub formă de soluție orală vâscoasă față de formele nebulizate. În ceea ce privește

remisiunea clinică cu steroizi topici, rezultatele actuale nu au identificat o diferență

semnificativă statistic față de placebo. La pacienții la care se obține inducția

Esofagita eozinofilică 37

cu steroizi topici, aceștia sunt eficienți și în menținerea remisiunii. Nu s-au observat

efecte adverse notabile ale acestui tratament, cu excepția esofagitei candidozice,

care poate apărea în 10% din cazuri.

Corticosteroizii sistemici nu se recomandă în mod uzual în EoE, dar pot fi

utilizați în cazurile severe care nu răspund la celelalte tratamente disponibile.

Dieta elementală pe bază de aminoacizi, cu evitarea oricăror alimente

uzuale, are o eficiență ridicată (90,8%) în inducerea remisiunii histologice și

acceptabilă pentru remisiunea clinică care se obține în medie în circa 2 săptămâni,

dar este limitată de complianța redusă, de dificultățile de administrare la copii și

de costuri. Pentru simplificare și acceptabilitate, se testează diete mai acceptabile

(cu eliminarea a 6 sau 4 alimente cunoscute alergenice), dar utilizarea lor în practica

clinică este dificil de introdus, chiar dacă rezultatele din studii sunt încurajatoare.

Varianta optimă este identificarea triggerului alimentar pentru apariția

EoE (de la caz la caz) și eliminarea acestuia pe termen lung. Dacă se reușește

acest lucru, se obțin rate foarte ridicate de remisiune clinică și histologică.

8. Tratament endoscopic

Dilatarea endoscopică ameliorează disfagia la ¾ din pacienții adulți cu

lumen esofagian îngustat, dar nu are efect asupra inflamației. Procedura trebuie

repetată la intervale variabile în funcție de evoluție. Este o procedură sigură, riscul

de perforație fiind sub 1%.

Algoritmul de tratament este propus în Figura 1.

Fig. 1. Algoritm de tratament al esofagitei eozinofilice

38 Esofagita eozinofilică

9. Complicații. Prognostic

În absența tratamentului, EoE se asociază cu simptome persistente și

inflamație, evoluând spre remodelare esofagiană cu formare de stricturi și anomalii

funcționale. Afectează calitatea vieții pacienților, dar nu există dovezi că EoE

ar avea risc de malignizare.


1. Dellon ES, Gonsalves N, Hirano I, Furuta GT, Liacouras CA, Katzka DA; American College of

Gastroenterology. ACG clinical guideline: Evidenced based approach to the diagnosis and

management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol.

2013 May; 108(5): 679-692; quiz 693. doi: 10.1038/ajg.2013.71. Epub 2013 Apr 9.

PubMed PMID: 23567357.

2. Lucendo AJ, et al. Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and

recommendations for diagnosis and management in children and adults. United European

Gastroenterol J. 2017 Apr; 5(3): 335-358. doi:10.1177/2050640616689525. Epub 2017 Jan 23.

Review. PubMed PMID: 28507746; PubMedCentral PMCID: PMC5415218.

3. Lucendo AJ, Arias A, Redondo-Gonzalez O, et al. Quality assessment of clinical practice

guidelines for eosinophilic esophagitis using the AGREE II instrument. Expert Rev Gastroenterol

Hepatol. 2017.

4. Moawad FJ, Wells JM, Johnson RL, et al. Comparison of eotaxin-3 biomarker in patients with

eosinophilic oesophagitis, proton pump inhibitor-responsive oesophageal eosinophilia and

gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42: 231-238.

5. Molina-Infante J, Ferrando-Lamana L, Ripoll C, et al. Esophageal eosinophilic infiltration

responds to proton pump inhibition in most adults. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9:

110-117.

6. Sorser SA, Barawi M, Hagglund K, Almojaned M, Lyons H. Eosinophilic esophagitis in

children and adolescents: epidemiology, clinical presentation and seasonal variation. J Gastroenterol.

2012 May 23.

7. Trifan A, Stoica O, Chihaia CA, Danciu M, Stanciu C, Singeap AM. Eosinophilic esophagitis in

an octogenarian: A case report and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016 Oct;

95(41): e5169. Review. PubMed PMID: 27741150; PubMed Central PMCID: PMC5072977.

Esofagita postcaustică 39

ESOFAGITA POSTCAUSTICĂ

Teodora ALEXESCU, Alina TANȚAU, Marcel TANȚAU

1. Definiție

Totalitatea leziunilor de la nivelul esofagului rezultate în urma ingestiei

de substanţe caustice.

2. Epidemiologie

Majoritatea ingestiilor apar în copilărie şi, de asemenea, rămân principala

cale de sinucidere a subiecţilor psihotici şi alcoolici. În acord cu American

Association of Poison Control (AAPCC), există aproximativ 200.000 de cazuri de

ingestie caustică/an în SUA, raportate începând cu anul 2000. Vârsta apariţiei

bolii are o evoluţie bimodală, cu un prim vârf între 1 şi 5 ani (80%), fiind accidentală,

și un al doilea vârf în adolescenţă și adultul tânăr în scop suicidal.


3.1. Etiologie

Actual, detergenţii alcalini şi pastilele de curăţat toaleta sunt responsabile

pentru cea mai mare rată a fatalităţii dintre agenţii corozivi. Agenţii caustici pot fi:

alcalini: agenţi de desfundat scurgerile, de curăţat vasele de toaletă, agenţi de

spălat vase şi detergenţi de uz caznic; acizi: agenţi de curăţat vase de toaletă,

soluţii de curăţat praful, detergenţi de spălat piscinele, acid formic utilizat în

industria chimică.

Tipul agentului caustic variază de la ţară la ţară, cel mai vehiculat agent

caustic fiind hipocloritul de sodiu (substanţă alcalină), în România fiind cunoscută

ca şi sodă caustică.


Ingestia de substanţe caustice poate cauza injurii severe la nivelul esofagului

şi stomacului. Severitatea leziunilor rezultate în urma ingestiei depinde de:

proprietăţile corozive ale substanţei ingerate, concentraţia şi tipul agentului (solid

sau lichid), durata contactului cu mucoasa, pH-ul agentului. Cele mai corozive

substanţe sunt cele cu pH extrem, 2 sau 12.

Agenţii corozivi, în funcţie de pH, provoacă leziuni tisulare diferite,

astfel: alcalinele – determină necroză de lichefiere cu leziuni profunde, transmurale;

afectează în special mucoasa esofagiană; substanţele acide – determină

necroză de coagulare, ceea ce împiedică răspândirea transmurală, leziunile

profunde fiind mai rar întâlnite; afectează în special mucoasa gastrică; acizii sau

bazele puternice, ambele penetrează uşor mucoasa esofagiană sau gastrică, producând

leziuni profunde, transmurale.

40 Esofagita postcaustică

Mucoasa suferă injurii în maxim câteva minute după ingestie, fiind

caracterizată de necroză şi hemoragie secundară formării de trombi în vasele mici.

Vindecarea efectivă apare după 3 săptămâni de la ingestie, în acest timp putând

apărea necroza peretelui organului afectat şi perforaţie.

4. Tablou clinic

Prezentarea clinică postingestie de substanţe caustice este diversă, în

funcţie de substanţa ingerată, neexistând întotdeauna o corelaţie între prezenţa

simptomatologiei şi severitatea leziunilor.

Simptomele şi semnele depind de localizarea leziunilor: răguşeala şi

stridorul sunt sugestive pentru leziuni ce implică şi tractul respirator superior, în

special epiglota şi laringele; disfagia şi odinofagia sunt revelatoare pentru leziuni

de tract gastrointestinal superior; hematemeza şi durerile epigastrice sugerează

leziuni la nivelul stomacului.

5. Diagnostic

5.1. Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic se bazează în primul rând pe anamneza sau heteroanamneza

de ingestie de substanţe caustice, apoi pe simptomele şi semnele

prezentate mai sus.

5.2. Diagnostic paraclinic

Teste de laborator: nu se corelează direct cu severitatea injuriilor.

Examenul tomografic (CT) evaluează extensia leziunilor, fiind neinvaziv.

Poate fi efectuat ca primă linie de explorare la subiecţii cu ingestie de substanţe

caustice.

Endoscopia: este explorarea cea mai importantă şi recomandată în evaluarea

leziunilor postcaustice, în special în primele 12-48 h postingestie. Nu e

recomandată între zilele 5 şi 15 postingestie, datorită riscului mare de perforaţie.

Este contraindicată în: instabilitate hemodinamică, insuficienţă respiratorie severă

şi suspiciunea de perforaţie.

Clasificarea Zargar este cea mai utilizată și este prezentată în Tabelul I.

Cele mai multe complicaţii severe le fac pacienţii cu leziuni grad III şi IV.

Pacienţii ce prezintă leziuni de tip IIB şi supravieţuitorii cu leziuni tip III dezvoltă

cicatrici esofagiene şi complicaţii cronice esofagiene şi gastrice.

Examenul radiologic poate evidenţia uşor un pneumomediastin, sugerând

perforaţia esofagului.

Ecoendoscopia poate fi de mare ajutor în evaluarea profunzimii leziunilor.

RMN-ul oferă puţine date suplimentare faţă de CT, iar costul explorării

este mult mai mare.

5.3. Diagnostic pozitiv

Se bazează pe anamneză pozitivă pentru ingestie de substanţe caustice la

care se adaugă simptomatologia digestivă şi prezenţa leziunilor la examinarea

endoscopică şi/sau imagistică


Tabel I. Clasificarea endoscopică Zargar a esofagitei postcaustice

Grad 0 – mucoasă normală

Grad I – edem şi eritem

Grad IIA – leziuni superficiale, hemoragie, eroziuni, vezicule, ulcere superficiale

Grad IIB – leziuni circumferenţiale

Grad IIIA – leziuni focale transmurale şi ulcere profunde

Grad IIIB – leziuni extinse transmurale şi ulcere profunde

Grad IV – perforaţie


Diagnosticul diferențial se face în primul rând cu alte forme de esofagită.

Apoi trebuie diferenţiate tipurile de complicaţii ce apar postingestie de substanţe

caustice: stricturile postcaustice de stricturi maligne, postiradiere etc.


Managementul terapeutic al ingestiei cu substanţe caustice presupune în

primul rând evaluarea imediată a extinderii leziunilor şi începerea rapidă a resuscitării

cu stabilizarea hemodinamică şi respiratorie a pacientului.

7.1. Tratament etiologic

Administrarea de agenţi neutralizanţi (acizi sau baze slabe) nu se mai

recomandă.

7.2. Tratament fiziopatologic și/patogenic

Inhibitorii de pompă de protoni sau blocanţii de H 2 sunt deseori indicaţi

pentru a iniţia rapid vindecarea mucoasei şi a preveni ulcerele de stres.

Sucralfatul este folosit în terapia ulcerelor acute rezultate în urma

ingerării.

Antibioticele se indică la subiecţii care primesc terapie cortizonică.

Administrarea intralezională de triamcinolone (40-100 mg/şedinţă) a fost

încercată pentru a augmenta dilataţia endoscopică, dar studiile sunt contradictorii.

Recent, administrarea de Mitomycina C în doză de 0,4 mg/mL a arătat o

scădere a ratei de formare a stricturilor postcaustice, dar necesită confirmare pe

studii populaţionale largi.

7.3. Tratament endoscopic

Este prima terapie nonchirurgicală indicată pentru efectuarea de dilataţii

poststricturi. Se poate efectua cu bujie Savary-Gilliard sau baloane dilatatoare. De

obicei, se efectuează în mai multe şedinţe, la interval de 3-4 săptămâni. Rata

recurenţelor postdilatare ajunge la 30-40%. Asocierea injecției locale cu steroizi

sau mitomycină C duce la scăderea recurențelor stenozei. Unii subiecţi pot beneficia

de proteze esofagiene.

42 Esofagita postcaustică

8. Tratament chirurgical

Se efectuează doar acolo unde terapia endoscopică eşuează sau nu poate

fi efectuată. Opţiunile chirurgicale includ esofagectomia parţială sau totală, de

preferat cu interpoziţie colonică.

9. Complicații – prognostic

Complicaţiile imediate sunt reprezentate de perforaţie şi deces. Perforaţia

esofagului şi/sau a stomacului poate apărea oricând între săptămânile 2 şi 3

postingestie.

Complicaţiile cronice includ: formarea de stricturi (70% din subiecţii cu

leziuni de grad IIB şi la mai mult de 90% din subiecţii cu leziuni de grad III);

insuficienţa evacuatorie gastrică; transformarea malignă a leziunilor (aproximativ

3% din subiecţii cu carcinom esofagian au un istoric medical de ingerare de

substanţe caustice).

10. Prevenție primară

Prevenţia primară presupune securizarea substanţelor caustice în mediul

domestic, departe de copil, precum şi o terapie susţinută şi imediată a subiecţilor

cu risc suicidar crescut.

11. Supravegherea pacientului

În general, pacienţii cu aspect normal al mucoasei sau leziuni foarte

uşoare sunt externaţi imediat după endoscopie. Subiecţii cu leziuni Zargar de grad

I sau IIA se ţin sub observaţie, cu dietă lichidiană pentru următoarele 24-48 h.

Pacienţii cu leziuni de cel puţin grad IIB trebuie monitorizaţi mai îndeaproape şi

hrăniţi prin sondă nazo-enterică, ce pasează zona cu leziuni. Subiecţii cu leziuni

de grad III trebuie internaţi sub strictă supraveghere minim o săptămână.

S-a raportat un risc crescut de carcinom esofagian după 40 de ani de la

ingerarea de sustanțe alcaline, motiv pentru care se recomandă un control endoscopic

periodic după 20 de ani de la ingerare, la un interval de 1-3 ani, în funcţie

de leziunile existente.


1. A De Lusong MA, Timbol AB, Tuazon DJ. Management of esophageal caustic injury. World J

Gastrointest Pharmacol Ther. 2017: 8(2): 90-98.

2. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, Green J, Rumack BH, Heard SE. 2006 Annual Report

of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS).

Clin Toxicol (Phila). 2007: 45: 815-917.

3. Chibishev A, Pereska Z, Chibisheva V, Simonovska N. Ingestion of caustic substances in adults:

a review article. IJT. 2013; 6: 723-734.

4. Chibishev A, Simonovska N, Shikole A. Post-corrosive injuries of upper gastrointestinal tract.

Prilozi. 2010; 31: 297-316.

5. Contini S, Scarpignato C. Caustic injury of the upper gastrointestinal tract: a comprehensive

review. World J Gastroenterol. 2013; 19: 3918-3930.

6. Gümürdülü Y, Karakoç E, Kara B, Taşdoğan BE, Parsak CK, Sakman G. The efficiency of

sucralfate in corrosive esophagitis: a randomized, prospective study. Turk J Gastroenterol. 2010;

21: 7-11

https://www.uptodate.com/contents/caustic-esophageal-injury-inadults?source=search_result&search=caustic

esophageal injury&selectedTitle=1~23.


7. Lakshmi CP, Vijayahari R, Kate V, Ananthakrishnan N. A hospital-based epidemiological study

of corrosive alimentary injuries with particular reference to the Indian experience. Natl Med J

India. 2013; 26: 31-36.

8. Méndez-Nieto CM, Zarate-Mondragón F, Ramírez-Mayans J, Flores-Flores M. Topical

mitomycin C versus intralesional triamcinolone in the management of esophageal stricture due

to caustic ingestion. Rev Gastroenterol Mex. 2015; 80 :248-254.

9. Park KS. Evaluation and management of caustic injuries from ingestion of Acid or alkaline

substances. Clin Endosc. 2014; 47: 301-307.

10. Penner GE. Acid ingestion: toxicology and treatment. Ann Emerg Med. 1980; 9: 374-379.

11. Rathnaswami A, Ashwin R. Corrosive Injury of the upper gastrointestinal tract: a review. Arch

Clin Gastroenterol. 2016; 2: 56-62.

12. Satar S, Topal M, Kozaci N. Ingestion of caustic substances by adults. Am J Ther. 2004: 11:

258-261.

13. Triadafilopoulos G. Caustic esophageal injury in adults. UpToDate. Topic 2267 Version 13.0.

[accessed 2016 Aug 10] Available from:

14. Zargar SA, Kochhar R, Mehta S, Mehta SK. The role of fiberoptic endoscopy in the

management of corrosive ingestion and modified endoscopic classification of burns.

Gastrointest Endosc. 1991; 37: 165-169.

15. https://emedicine.medscape.com/article/813772-overview#a6 , 2017.

16. https://www.uptodate.com/contents/caustic-esophageal-injury-in-adults. Access online, 2018.

44 Patologia esofagiană funcțională

PATOLOGIA ESOFAGIANĂ FUNCȚIONALĂ

Lucian NEGREANU, Dan L. DUMITRAŞCU

Patologia esofagiană funcțională este reprezentată de tulburările funcționale

esofagiene.

1. Definiție și introducere

Tulburările funcţionale esofagiene sunt tulburări cronice, provocate de

disfuncția axului tub digestiv-creier și caracterizate prin simptome atribuite esofagului,

în lipsa unor leziuni organice sau biochimice care să le justifice.

Pacienții cu afecțiuni esofagiene funcționale au simptome tipice esofagiene,

care nu sunt explicate prin modificări structurale, inflamatorii sau de tulburări

majore de motilitate esofagiană. Cel mai adesea, pacienții prezintă examen

endoscopic normal, nu prezintă disfuncții motorii sau obstrucții mecanice (tumori

sau stenoze), nu au esofagită eozinofilică, iar manifestările clinice nu sunt secundare

unei boli de reflux gastroesofagian.

2. Diagnosticul tulburărilor funcţionale esofagiene

Criteriile de diagnostic sunt cele elaborate de comitetul de lucru al Fundaţiei

Roma. Ele se bazează pe simptome. Diagnosticul presupune prezența simptomelor

timp de 3 luni, cu debut de cel puțin 6 luni înainte de data diagnosticului.

Este necesară excluderea obstrucției mecanice ca posibil mecanism al

generării simptomelor, fiind nevoie pentru diagnostic de teste avansate: manometrie,

ecoendoscopie, investigații radiologice care să poată exclude manifestări

incipiente sau subtile ale unor tulburări de motilitate.

Simptomele resimțite de pacienți sunt în parte explicate prin hipersensibilitate

viscerală, produsă printr-un dezechilibru dintre trigger-ul periferic al semnalului

dureros și percepția acestuia la nivel central. Înțelegerea limitată a substratului

fiziopatologic al acestor afecțiuni determină reale frustrări atât pentru pacienți,

cât și pentru medici, iar tratamentul este în principal empiric.

3. Clasificare

Patologia esofagiană funcțională cuprinde următoarele afecțiuni:

- pirozisul funcțional;

- esofagul hipersensibil;

- durerea toracică funcțională;

- disfagia funcțională;

- globusul esofagian.

3.1. Pirozisul funcțional

3.1.2. Definiție și tablou clinic

Pirozisul funcţional este o tulburare esofagiană care interferează cu condițiile

patologice ale spectrului bolii de reflux gastroesofagian (Tabelul I). Deși nu

Patologia esofagiană funcțională 45

face parte din boala de reflux gastroesofagiană, simptomatologia pirozisului funcţional

este similară și necesită diagnostic diferenţial.

Pirozisul funcțional este definit prin prezența de disconfort sau dureri

retrosternale refractare la terapia cu inhibitori de pompă de protoni (IPP); mucoasa

esofagiană normală la endoscopie și la examenul histopatologic al biopsiilor;

în absența bolii de reflux gastroesofagian, a esofagitei eozinofilice, fără disfuncții

motorii majore (acalazie, absența contractilității, obstrucție de joncțiune

esogastrică, spasm esofagian distal, esofag jackhammer) sau alte tulburări structurale

esofagiene.

Pirozisul funcțional este întâlnit la 50% din non-responderii la IPP și 25%

din responderi.

Tabel I. Boala de reflux gastroesofagian și pirozisul funcţional

Esofagita erozivă

de reflux

Expunere la acid

++++

Hipersensibilitate

esofagiană

-

Esofagita neerozivă

de reflux

Expunere la acid

+++

Hipersensibilitate

esofagiană

- -

Hipersensibilitatea

esofagiană la reflux

Expunere la acid

++

Hipersensibilitate

esofagiană

- - -

Pirozisul

funcţional

Expunere la acid

+

Hipersensibilitate

esofagiană

+++

3.1.2. Diagnostic

Majoritatea pacienților sunt identificați când simptomele nu se remit după

terapie antisecretorie maximală.

Principalele metode de diagnostic folosite sunt pH-metria cu impedanță

(corelare simptom-reflux). Endoscopia digestivă superioară este folosită pentru a

exclude o esofagită erozivă, esofag Barrett, esofagită eozinofilică sau pentru a

identifica un proces inflamator non-peptic.

În funcție de rezultatele testelor efectuate, pacienții sunt diagnosticați cu:

- boală de reflux non-erozivă, dacă documentăm o expunere crescută la

conținutul peptic acid prin pH-metrie;

- hipersensibilitate de reflux, dacă expunerea la acid este normală și

există o corelare a simptomelor cu refluxul;

- pirozis funcțional, dacă nu întâlnim niciuna din aceste condiții:

simptomele nu se corelează cu episoadele de reflux.

O categorie aparte de pacienți sunt cei care au fost diagnosticați cu boală

de reflux, dar nu răspund la terapia antisecretorie, patologia lor fiind un sindrom

de overlap cu boala de reflux. Astfel, există pacienți cu:

- reflux refractar la terapia cu IPP, dacă expunerea la acid este anormală

la testul de impedanță-pH în condiția unui tratament antisecretor concomitent;

- overlap între pirozisul funcțional și boala de reflux, dacă testul de impedanță

este normal în contextul tratamentului antisecretor;

- overlap între esofagul hipersensibil și boala de reflux, dacă expunerea

la acid este normală, dar există corelare între simptome și reflux la testul de impedanță

în ciuda tratamentului antisecretor (Figura 1).


Pirozis

cu endoscopii și biopsii normale

Fără boală

de reflux

Monitorizarea pH cu sau fără teste de

impedanță la pacienți fără terapie

antisecretorie

Cu boală de reflux

Monitorizarea prin teste de impedanță

la pacienți cu terapie antisecretorie

Expunere

normală la

acid, asociere

negativă între

simptome și

reflux

Pirozis

funcțional

Expunere normală

la acid

cu o asociere

pozitivă între

simptome și

reflux

Hipersensibilitate

de reflux

Expunere normală

la acid

cu o asociere

pozitivă sau

negativă a

simptomelor

și refluxului

Boală de

reflux

nonerozivă

Expunere

normală

Asociere

negativă

între

simptome

și reflux

Pirozis

funcțional

Asociere

pozitivă

între

simptome

și reflux

Boală de

reflux

gastroesofagian

Hipersensibilitate

de reflux

Expunere

anormală

Overlap cu boala de

reflux gastroesofagian

Fig. 1. Diagnostic diferențial al pirozisului cu EDS și histologie negativă

După ROMA IV, criteriile de diagnostic trebuie să fie prezente de cel

puțin 3 luni, cu declanșarea simptomelor în urmă cu 6 luni și cu o frecvență a

acestora de cel puțin de două ori pe săptămână. Ele sunt următoarele:

- pirozis sau durere retrosternală;

- fără răspuns la terapia antisecretorie;

- absența bolii de reflux (expunere normală la acid și asociere simptomreflux)

sau a esofagitei eozinofilice;

- absența disfuncțiilor majore motorii esofagiene (acalazie, obstrucție de

joncțiune esogastrică, spasm esofagian difuz, esofag jackhammer sau absența

peristaltismului).

3.1.3. Fiziopatologie

Mecanismul fiziopatologic principal la pacienții cu pirozis funcțional este

sensibilitatea esofagului la stimuli mecanici. Au fost întâlnite foarte puține cazuri

de hipersensibilitate chemoreceptorie la reflux acid.

Diverse studii arată că pacienții cu pirozis funcțional testați prin probe de

distensie esofagiană sau stimulare electrică au prezentat prag mai mic la durere în

comparație cu cei cu boală de reflux, iar un studiu recent arată că pacienții cu

pirozis funcțional sunt mai sensibili la stimulii mecanici decât cei cu boală de

reflux non-erozivă.


Alt mecansim incriminat este cel de percepție a durerii la nivel nervos

central. Astfel, pacienții hipervigilenți, anxioși, depresivi și cei care suferă de

insomnie prezintă hipersensibilitate esofagiană la stimuli viscerali sau de mică

intensitate.

3.1.4. Tratament

Tratamentul pirozisului funcțional rămâne în principal empiric și ar trebui

adaptat în funcție de mecanismul fiziopatologic dominant. Chirurgia nu este o

opțiune deoarece pacienții sunt refractari la IPP și nu prezintă expunere crescută

la secreția gastrică.

Având în vedere mecanismele fiziopatologice implicate în această patologie,

tratamentul se axează pe doze mici de antidepresive triciclice și de inhibitori

selectivi ai recaptării de serotonină (Tabel II).

Abordarea concomitentă psihologică de specialitate ar putea aduce beneficii.

Tabel II. Tratamentul medicamentos în pirozisul funcțional

Clasa Doza Indicația Rezultate

Antidepresive

triciclice:

Amitriptilina

Imipramina

Inhibitorii de recaptare

serotonină (SSRI):

Sertralină (SETALOFT 50 mg)

Paroxetină (SEROXAT 20 mg)

Citalopram (LINISAN 20 mg)

10-20 mg

50 mg

50-200 mg

50-75 mg

20 mg

Durere toracică

necardiacă (DTNC)

Globus

DTNC

DTNC

Hipersensibilitate

esofagiană

52%

57%

57%

modest

notabil

Trazodona (TRITTICO 75 mg) 100-150 mg/zi DTNC, dismotilitate modest

Inhibitori ai reabsorbției:

Serotonină

Noradrenalină (NORADIS)

Venlafaxină (EFECTIN) 75 mg/zi DTNC 52%

Altele:

Teofilină (TEOTARD)

Gabapentină (GABARAN)

3.2. Esofagul hipersensibil

200 mg x 3/zi

300 mg x 3/zi

DTNC

Globus

58%

66%

3.2.1. Definiție

Este o tulburare funcțională esofagiană introdusă pentru prima dată în criteriile

ROMA IV. Este definită prin prezența simptomelor (declanșate de refluxul

fiziologic), chiar dacă testul de pH-metrie cu impedanță sunt normale.

Esofagul hipersensibil, la fel ca pirozisul funcțional, poate prezenta

overlap cu BRGE.

3.2.2. Diagnostic

Conform ROMA IV, pacienții cu hipersensibilitate de reflux prezintă

simptome de pirozis și durere toracică, au examen endoscopic normal, teste de


monitorizare a pH-ului normale, fără esofagită eozinofilică și fără disfuncții

majore motorii esofagiene. Simptomele trebuie să se coreleze cu refluxul, chiar

dacă pacientul este sau nu pe terapie IPP.

Diagnosticul nu este exclus de răspunsul la terapie antisecretorie și presupune

prezența criteriilor de diagnostic timp de 3 luni, cu declanșarea simptomelor

cu cel puțin 6 luni înainte de diagnostic, cu o frecvență de minim 2 ori pe săptămână.

Criteriile de diagnostic sunt următoarele: simptome retrosternale (pirozis

sau dureri toracice); examen endoscopic normal, fără semne de esofagită eozinofilică;

absența disfuncțiilor motorii esofagiene majore (acalazie, obstrucție de joncțiune

esogastrică, spasm esofagian difuz, esofag jackhammer, absența peristaltismului);

corelare pozitivă între simptome și episoadele de reflux, chiar dacă

expunerea la acid sau testele de impedanță sunt normale (răspunsul la terapia antisecretorie

nu exclude diagnosticul).


Esofagul hipersensibil prezintă mecanisme fiziopatologice similare cu

cele din pirozisul și durerea toracică funcțională, cu mențiunea că simptomele

sunt declanșate de reflux.

Hipersensibilitatea esofagiană este caracterizată prin percepția dureroasă

a unor stimuli care în mod normal nu ar genera simptome prin mecanisme

implicate în percepția durerii (sensibilizare periferică sau centrală), procesare

centrală anormală a stimulilor viscerali, activitate autonomică esofagiană alterată

sau patologii psihosomatice.

Studii recente au arătat că pacienții cu hipersensibilitate de reflux prezintă

sensibilitate crescută a chemo- și mecano-receptorilor la stimuli de aciditate și

distensie în comparație cu pacienții normali, cu boală de reflux non-erozivă sau

pirozis funcțional.

Alte mecansime implicate sunt expresia în număr crescut a receptorilor

TRPV1 (receptori vanilloid-1 cu potențial tranzitoriu) – ca răspuns la expunere

acidă și creșterea numărului de receptori neurokinină-1 – ca răspuns la cantități

crescute de substanță P (inflamație neurogenă).

3.2.4. Tratament

Tratamentul rămâne empiric, dar răspunsul la terapie antisecretorie cu IPP

este mai bun față de alte patologii esofagiene funcționale. În principiu, tratamentul

se bazează pe doze mici de antidepreseive triciclice, inhibitori selectivi ai

recaptării de serotonină, inhibitori ai reasorbției de serotonină noradrenalină și

inhibitori GABA, chiar dacă eficacitatea lor nu a fost studiată destul.

3.3. Durerea toracică funcțională

3.3.1. Definiție

Durerea toracică funcțională este definită prin simptome recurente de

durere retrosternală de origine presupus esofagiană, neexplicate prin boală de

reflux sau alte patologii mucosale sau motorii. Durerea este resimțită diferit față

de cea din pirozis.


3.3.2. Diagnostic

Inițial, trebuie efectuată o evaluare cardiologică extensivă, care poate

merge până la coronarografie, pentru că anamneza și examenul clinic nu separă cu

exactitate durerea esofagiană de cea cardiacă. Datorită prevalenței crescute a

BRGE în spectrul de dureri toracice non-cardiace, o scurtă perioadă de terapie cu

doză mare de IPP este o metodă simplă și ieftină pentru a determina dacă durerea

este declanșată de boala de reflux sau nu.

Rolul endoscopiei digestive superioare în diagnostic nu este clarificat, se

folosește pentru excluderea celorlalte diagnostice. Biopsiile etajate sunt utile

pentru a exclude esofagita eozinofilică.

Pacienții care nu răspund la terapia IPP trebuie testați prin teste de pH

metrie ambulatorie pe 24h, dacă există suspiciunea de BRGE, de preferabil fără

terapie antisecretorie la momentul testării.

Manometria esofagiană se efectuează după ce boala de reflux a fost exclusă,

pentru a face diagnostic diferențial cu disfuncțiile motorii esofagiene.

Criteriile de diagnostic sunt:

- durere sau disconfort retrosternal (cu eliminarea cauzelor cardiace);

- absența simptomelor esofagiene (pirozis sau disfagie);

- absența BRGE sau a esofagitei eozinofilice;

- absența disfuncțiilor motorii.

Cu prezența criteriilor de diagnostic timp de 3 luni și cu declanșarea

simptomelor la cel puțin 6 luni înainte de data diagnosticului.


Principalele mecanisme incriminate sunt hipersensibilitate senzorială

periferică/centrală, percepția alterată la stimuli viscerali și activitate autonomică

alterată.

Injuria mucoasei esofagiene, inflamația și stimularea mecanică repetată

pot sensibiliza nervii periferici aferenți și hipersensibilitatea esofagiană poate

rămâne mult după ce stimulul a cedat. Factorii ce favorizează persistența simptomelor

nu sunt încă cunoscuți.

Alterarea funcției autonome esofagiene poate fi un alt mecanism implicat

în durerea toracică non-cardiacă prin asociere cu spasmul, disfuncții contractile și

acalazie.

Date recente confirmă un rol al contracțiilor susținute ale musculaturii

longitudinale esofagiene în generarea durerii toracice, iar echipa noastră a fost

printre primele care a discutat această ipoteză în perioada manometriei clasice,

care nu identifica această problemă, dovedită de studii CT și ecoendoscopice. Alte

teorii se bazează pe un model de ischemie, însă nu există destule studii pentru a

demonstra o reacție de cauzalitate.

Diagnosticele psihiatrice, mai ales anxietatea, depresia și bolile psihosomatice

sunt prezente mai des la acești pacienți, aproximativ 75% dintre pacienții

cu durere toracică non-cardiacă având astfel de comorbidități.

Durerea toracică este o componentă importantă a atacurilor de panică, iar

pacienții cu dureri toracice sunt mai nevrotici. În aceste cazuri, tratamentul problemei

psihiatrice rezolvă și simptomele de durere resimțite de pacienți.


3.3.4. Tratament

Tratamentul se bazează pe medicamente ce modulează percepția stimulului

dureros, însă tratamente de terapie comportamentală, cum ar fi hipnoza și

terapia cognitivă comportamentală, sunt recunoscute de ghiduri și pot fi utile.

Antidepresivele modulează percepția durerii indiferent de dispoziția pacientului

și sunt considerate medicație de primă intenție. Mai multe categorii sunt

folosite, incluzând antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină

(SSRI), inhibitori ai reasorbției de serotonină noradrenalină (SNRI) și

trazodona, ele fiind cu 50% mai eficiente decât placebo.

Utilizarea antidepresivelor este limitată datorită efectelor secundare și

stigmatului social. De aceea, agenți noi cum ar fi gabapentina, pregabalina și teofilina

sunt utilizați având dovezi contradictorii în studii mici.

3.4. Disfagia funcțională

3.4.1. Definiție

Senzația de pasaj anormal al bolusului alimentar prin esofag în absența

unei patologii structurale, mucosale sau motorii.

3.4.2. Diagnostic

Diagnosticul presupune excluderea mecanismelor orofaringiene ale disfagiei,

leziunilor structurale ale esofagului, boală de reflux, esofagită eozinofilică

sau de patologie esofagiană motorie majoră.

Criteriile de diagnostic sunt următoarele: senzație de plenitudine esofagiană;

absența modificărilor mucosale sau de structură esofagiene; absența bolii

de reflux sau a esofagitei eozinofilice; absența disfuncțiilor motorii esofagiene.

Criteriile de diagnostic trebuie să fie prezente de cel puțin 3 luni, cu prima

apariție a simptomelor cu 6 luni înainte de diagnostic, cu o frecvență de cel puțin

2 ori pe săptămână.


Similar cu celelalte patologii funcționale esofagiene, alterarea percepției

senzoriale este unul dintre mecanismele fiziopatologice incriminate. Senzația de

plenitudine esofagiană poate fi indusă prin distensia cu balon sau de acidificare a

esofagului, ambele putând genera disfuncții de peristaltică. Alt mecanism incriminat

este cel al disfuncțiilor motorii esofagiene minore care generează un semnal

anormal la distensie.

3.4.4. Tratament

Disfagia funcțională poate regresa în timp și tratamentele agresive nu sunt

necesare. Liniștirea pacientului și măsuri nonfarmacologice simple, cum ar fi

mâncatul în poziție corectă, masticație corectă și înghițire cu apă, sunt eficiente în

ameliorarea simptomelor. O scurtă terapie antisecretorie ar putea fi necesară dacă

disfagia este determinată de reflux.

Chiar dacă eficacitatea lor nu este dovedită, antidepresivele (triciclice) pot

fi eficiente.


Tratamentul empiric de dilatație hidrostatică esofagiană cu balonet a

remis simptomele de disfagie în 68-85% din cazuri și poate fi considerat o opțiune

viabilă.

3.5. Globusul esofagian

3.5.1. Definiție și tablou clinic

Se definește ca senzația de stază nedureroasă persistentă sau intermitentă

localizată orofaringian sau în esofagul superior.

Simptomele sunt cel mai adesea nedureroase, episodice, localizate între

cartilajul tiroid și baza sternului. Nu sunt asociate cu disfagia și odinofagia și se

remit la mâncat și înghițit.

3.5.2. Diagnostic

Diagnosticul globusului presupune absența leziunilor structurale și mucosale:

stenoze, GIP (insula cu celule gastrice – gastric inlet patch), stenoză esofagiană

produsă de esofagita de reflux sau prin tulburări motorii.

Criterii de diagnostic: persistența nedureroasă intermitentă sau nu a unui

corp străin în gât fără leziuni structurale identificate la examenul clinic, laringoscopie

și endoscopie; apariția simptomelor între mese; absența disfagiei și odinofagiei;

absența GIP (gastric inlet patch) în esofagul proximal; absența bolii de

reflux și a esofagitei eozinofilice; absența patologiei motorii majore.

Criteriile de diagnostic trebuie să fie prezente de cel puțin de 3 luni, cu

prima apariție a simptomelor cu 6 luni înainte de diagnostic, cu o frecvență de cel

puțin 2 ori pe săptămână.


Mecanisme centrate pe hipersensibilitate viscerală și pe procesare centrală

anormală a stimulului periferic.

Globusul pare a fi mai frecvent la pacienții cu boală de reflux gastroesofagian,

dar o relație de cauzalitate directă nu a fost încă demonstrată.

Pacienții cu globus relatează evenimente cotidiene marcante înainte de

declanșarea simptomelor, fapt ce sugerează o anumită corelare cu stresul.

3.5.4. Tratament

Terapia IPP nu este eficientă, iar terapia antidepresivă sau terapia comportamentală

nu au fost studiate suficient. Simptomele persistă la 75% pacienți,

chiar și la 3 ani după diagnostic.


1. Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, Miwa H, Pandolfino JE, Zerbib F. Esophageal Disorders.

Gastroenterology. 2016 Feb; pii: S0016-5085(16)00178-5.

2. Bruley des Varanness S, Shi G, Scarpignato C, Galmiche JP. Sensitivity to acid and distension

in gastro oesophageal reflux disease (GORD) and the acid hypersensitive oesophagus. Gut.

1996; 39(suppl 3): A182.

3. D'Alteroche L, Bourlier P, Picon L, Viguier J, Metman EH, Machet MC, de Calan L. Myotomy

for esophageal muscular hypertrophy with eosinophil infiltration of the esophagus associated


with toxocariasis revealed by esophageal motor disorder. Gastroenterol Clin Biol. 1998; 22(5):

541-545.

4. Dickman R, Maradey-Romero C, Fass R. The role of pain modulators in esophageal disordersno

pain no gain. Neurogastroenterol Motil. 2014; 26: 603-610.

5. Frazzoni L, Frazzoni M, de Bortoli N, Tolone S, Martinucci I, Fuccio L, Savarino V, Savarino

E. Critical appraisal of Rome IV criteria: hypersensitive esophagus does belong to gastroesophageal

reflux disease spectrum. Annals of Gastroenterology. 2018; 31: 1-7.

6. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout AJPM, et al. Modern diagnosis

of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018; 67(7): 1351-1362.

7. Metman E-H, Negreanu L, Godart B. Troubles moteurs primitifs de l’œsophage (en dehors de

l’achalasie), Acta Endoscopica. 2006; 36: 571-587.

8. Patel A, Sayuk GS, Gyawali CP. Parameters on esophageal pH-impedance monitoring that

predict outcomes of patients with gastroesophageal reflux disease. Clinical Gastroenterol and

Hepatol. 2015; 13(5): 884-891.

9. Tamura Y, Funaki Y, Izawa S, Iida A, Yamaguchi Y, Adachi K. Pathophysiology of functional

heartburn based on Rome III criteria in Japanese patients. World J Gastroenterol. 2015; 21(16):

5009-5016.

10. Thoua NM, Khoo D, Kalantzis C, Emmanuel AV. Acid-related oesophageal sensitivity, not

dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease. Aliment

Pharmacol Ther. 2008; 27(5): 396-403.

11. Trimble KC, Pryde A, Heading RC. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with

symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral

sensitivity in GORD. Gut. 1995; 37(1): 7-12.

12. Yamasaki T, Fass R. Reflux Hypersensitivity: A New Functional Esophageal Disorder. J

Neurogastroenterol Motil. 2017; 23(4): 495-503.

13. Yamasaki T, O’Neil J, Fass R. Update on Functional Heartburn. Gastroenterol Hepatol (N Y).

2017; 13(12): 725-734.

14. Yang M, Li ZS, Xu XR, Fang DC, Zou DW, Xu GM, et al. Characterization of cortical

potentials evoked by oesophageal balloon distention and acid perfusion in patients with

functional heartburn. Neurogastroenterol Motil. 2006; 18(4): 292-299.

15. Yang M, Li ZS, Chen DF, Zou DW, Xu XR, Fang DC, et al. Quantitative assessment and

characterization of visceral hyperalgesia evoked by esophageal balloon distention and acid

perfusion in patients with functional heartburn, nonerosive reflux disease, and erosive esophagitis.

Clin J Pain. 2010; 26(4): 326-331.

Acalazia cardiei 53

ACALAZIA CARDIEI

Teodora SURDEA-BLAGA, Alina TANȚĂU,

Marcel TANȚĂU, Dan L. DUMITRAȘCU

1. Definiție

Acalazia cardiei face parte din categoria tulburărilor majore de motilitate

esofagiană, caracterizată prin relaxare insuficientă sau absentă a sfincterului esofagian

inferior (SEI) în timpul deglutiției și aperistaltism, creând un obstacol

funcțional în calea alimentelor spre stomac, fapt care duce la dilatarea progresivă

a esofagului și apariția simptomelor.

2. Epidemiologie

Acalazia este mai frecvent întâlnită la adulți, clasic vârful de incidență

fiind între 30-50 de ani. Unele studii populaționale au remarcat însă o creștere a

incidenței cu vârsta. Spre exemplu, un studiu a raportat o incidență anuală de

2,3-2,8 la 100.000 persoane, cu vârsta medie la diagnostic de 62,1±18,1 ani.

Acalazia poate să apară însă și la vârste extreme. Un studiu din Olanda a raportat

la copii o incidență de 0,1/100.000/an, cu o vârstă medie în momentul diagnosticului

de 11,4±3,4 ani.

În ceea ce privește statusul socio-economic, stilul de viață și riscul de

acalazie, s-a raportat un risc mai mare de acalazie în rândul persoanelor cu status

socio-economic precar și care au animale de companie, în timp ce consumul de

alcool și tutun par a fi factori de protecție.


Etiologia acalaziei nu este cunoscută. Studiile epidemiologice au arătat că

mulți pacienți au suferit infecții virale (mai ales infecție cu virusul varicelozosterian)

înainte de debutul acalaziei, ceea ce sugerează implicarea infecțiilor

virale în dezvoltarea acalaziei. De asemenea, s-a observat și o asociere mai

frecventă cu boli autoimune (psoriazis, sindromul Sjogren) și alergice la pacienții

cu acalazie. Se pare că există și factori de risc genetici pentru acalazia primară,

cum ar fi de exemplu inserția a 8 baze la capătul citoplasmatic al HLA-DQβ1 sau

variații genetice în zona limfotoxina α / factor de necroză tumorală α (TNFα),

regiuni ce mediază răspunsul imun și funcția neuronală.

Din punct de vedere anatomopatologic, în acalazie există o scădere a

numărului de celule ganglionare în plexul mienteric și o degenerare a neuronilor

inhibitori ce eliberează VIP și NO, consecința acestor modificări fiind creșterea

presiunii SEI și relaxarea alterată a SEI.

Aspect similar acalaziei, a fost descris și la vârstnici (tulburări de motilitate

în cadrul prezbi-esofagului), precum și la pacienți cu boală Parkinson,

54 Acalazia cardiei

sarcoidoză sau amiloidoză. Compresia mecanică a SEI sau infiltrarea SEI a fost

descrisă mai ales în tumori ale joncțiunii esofago-gastrice, dar și în cancerul de

sân, pancreatic sau în mezoteliomul pleural, ce determină o formă secundară de

acalazie, denumită pseudoacalazie. Infecția cu Trypanosoma cruzi (boala Chagas)

poate determina un sindrom asemănător acalaziei, atât clinic, cât și manometric,

cu disfagie și absența peristaltismului corpului esofagian.

4. Tablou clinic

Simptomele cel mai frecvent raportate de pacienții cu acalazie sunt disfagia

(87%), durerile toracice atipice (80%), regurgitațiile (83%), pirozisul (59%)

și scăderea ponderală (58%). Frecvent, în stadiile incipiente pacienții acuză regurgitații,

pirozis și dureri toracice retrosternale, pacienții fiind etichetați ca având

reflux gastroesofagian și, în consecință, sunt tratați cu antisecretorii gastrice.

Mecanismul exact al pirozisului la pacienții cu acalazie nu este cunoscut. O ipoteză

este că staza prelungită a alimentelor și fermentația bacteriană în esofag

determină formare de acid lactic. În plus, distensia esofagului și tulburarea de

motilitate în sine pot fi resimțite ca pirozis, iar iritanții ingerați rămân mult timp la

nivelul esofagului din cauza clearance-ului esofagian sever perturbat care determină

pirozis. În consecință, diagnosticul poate fi uneori întârziat până la 2 ani.

Apariția disfagiei ar trebuie să reorienteze diagnosticul. Disfagia este de multe ori

mai exprimată la lichide, decât la solide („disfagie paradoxală”), din cauza

obstacolului reprezentat de SEI, care nu se deschide în cursul deglutițiilor; în timp

se produce dilatarea importantă a esofagului, ceea ce determină ameliorarea de

scurtă durată a simptomelor. În această etapă, persistă regurgitațiile cu alimente

nedigerate și apare tusea nocturnă, ce traduce fenomene de aspirație atunci când

pacientul este în decubit dorsal. Pierderea în greutate este variabilă și se corelează

cu tipul acalaziei, fiind mai frecventă în tipul II.

5. Diagnostic


Din punct de vedere clinic, diagnosticul de acalazie este sugerat de prezența

disfagiei, uneori cu evoluție de ani de zile, care poate fi capricioasă și

paradoxală, cu sau fără durere toracică și în prezența unor simptome de reflux

gastreosofagian refractare la tratament, în condițiile în care endoscopia digestivă

nu a identificat modificări inflamatorii sau o obstrucție mecanică ce să explice

simptomele.


5.2.1. Diagnostic endoscopic

Endoscopia digestivă superioară este prima examinare ce se impune la

pacienții cu disfagie. În stadiile incipiente modificările endoscopice sunt minime –

cardia este punctiformă și prezintă ușoară rezistență la trecerea endoscopului. Pe

măsură ce boala progresează, se pot observa:

a. dilatarea esofagului;

b. resturi alimentare sau lichidiene;

Acalazia cardiei 55

c. leziuni inflamatorii ale mucoasei (din cauza stagnării alimentelor la

nivelul esofagului), încadrabile ca esofagită de “retenție”: decolorare ușoară a

mucoasei, îngroșare și nodularitate a mucoasei.

5.2.2. Diagnostic radiologic

Radiografia toracică simplă poate evidenția o lărgire a mediastinului mijlociu

și superior determinată de esofagul mult dilatat, eventual cu nivel hidroaeric

mediastinal și absența bulei de gaz a stomacului (absența relaxării SEI nu

permite trecerea aerului în stomac). Tranzitul baritat esofagian evidențiază dilatarea

esofagului și aspectul de „cioc de pasăre” al esofagului distal, determinat de

stenoza axială, simetrică, regulată și scurtă a SEI care nu se relaxează în cursul

deglutițiilor. Examinarea radiologică rămâne importantă mai ales atunci când

manometric aspectul este de acalazie cu presiunea integrată de relaxare normală

(integrated relaxation pressure – IRP), situație în care diferențierea de contractilitatea

absentă este practic imposibilă.

5.2.3. Diagnostic manometric

Manometria convențională descria două forme de acalazie a cardiei, a

căror trăsătură comună era relaxarea incompletă a SEI: acalazia clasică (în care

amplitudinea undelor esofagiene era < 40 mmHg) și acalazia viguroasă (în care

amplitudinea undelor esofagiene depășea 40 mmHg).

Folosind manometria esofagiană de înaltă rezoluție cu topografie de

presiune (MEIR-TP) ce utilizează sonde cu 36 de senzori de presiune ce permit

evaluarea în același timp a sfincterelor esofagiene și a peristalticii corpului

esofagian, s-au evidențiat trei tipuri de acalazie a cardiei. Diagnosticul de acalazie

a cardiei este sugerat în primul rând de absența relaxării SEI în cursul deglutițiilor,

parametrul care se evaluează în acest caz fiind presiunea integrată de

relaxare. În acalazie, absența relaxării corespunzătoare a SEI este echivalentă cu

IRP > 15 mmHg sau IRP > 28 mmHg, în funcție de tipul de sondă folosit – Sierra,

respectiv Unisensor.

Acalazia de tip I se caracterizează prin IRP crescut și absența undelor

peristaltice la nivelul corpului esofagian (Figura 1a). În seriile publicate acalazia

de tip I a fost observată la 15-50% dintre pacienți. Pentru a diferenția acalazia tip I

de contractilitatea absentă, s-a sugerat reducerea pragului IRP la 10 mmHg. În

aceste situații, se poate stabili uneori diagnosticul de acalazie a cardiei tipul I cu

IRP normal.

Acalazia de tip II (Figura 1b), pare cel mai frecvent tip de acalazie (în

unele studii 58% dintre pacienți au avut acalazie tip II). Se caracterizează prin IRP

crescut, absența undelor peristaltice la nivelul corpului esofagian și aspectul de

presurizare pan-esofagiană (presiune intraesofagiană > 30 mmHg) în cel puțin

20% dintre deglutiții. Prezența presurizării pan-esofagiene, la un pacient fără unde

peristaltice, chiar dacă IRP este normal este patognomonică pentru acalazie.

Acalazia de tip III, observată în cel mult 27% dintre cazuri, se caracterizează

prin IRP crescut, absența peristaltismului normal condus și evidențierea

unor contracții premature (cu DL < 4.5 s și DCI > 450 mmHg) în cel puțin 20%

dintre deglutiții (Tabelul I).

56 Acalazia cardiei

(a)

(b)

Fig. 1. (a) Aspect manometric de aperistaltism al corpului esofagian în cadrul acalaziei tip

I a cardiei; se observă absența relaxării sfincterului esofagian inferior (SEI)

în cursul deglutiției; (b) Aspect manometric de presurizare panesofagiană

la un pacient cu acalazie de tip II a cardiei.

Tabel I. Caracteristicile celor 3 tipuri de acalazie a cardiei,

conform clasificării Chicago v3.0, folosind sonde Sierra

Acalazie tip I Acalazie tip II Acalazie tip III

IRP > 15 mmHg > 15 mmHg > 15 mmHg

Aspectul

contracțiilor

Presurizare

panesofagiană

(> 30 mmHg)

absente

absente

- ≥ 20 % din deglutiții -

≥ 20 % contracții premature

(DL<4,5s, DCI > 450

mmHg-cm-s)

5.3. Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul de acalazie este susținut clinic de prezența disfagiei, mai

exprimată la lichide, cu sau fără scădere ponderală, asociată uneori cu tuse

nocturnă, radiologic de dilatarea esofagului (aspectul de megaesofag este caracteristic)

și stenoza axială, simetrică, scurtă, regulată cu aspect de „cioc de pasăre”

a esofagului distal, iar endoscopic de dilatarea esofagului cu resturi alimentare și

aspectul de „cardie punctiformă”. Diagnosticul este confirmat prin manometrie

esofagiană care evidențiază absența relaxării SEI (cu IRP > 15 mmHg) și absența

undelor peristaltice sau prezența unor unde spastice la nivelul corpului esofagian.

Acalazia cardiei 57


Diagnosticul diferențial al acalaziei primare se face în primul rând cu

acalazia secundară sau pseudoacalazia, care ar fi răspunzătoare de 2-4% din

cazurile de acalazie. La pacienții care au peste 50 de ani în momentul diagnosticului

de acalazie, cu disfagie recent instalată (< 6 luni) și scădere ponderală,

se recomandă excluderea pseudoacalaziei. În acest sens, se indică tomografie

computerizată toraco-abdominală și/sau ecoendoscopie cu evaluarea esofagului

inferior, eventual reevaluare endoscopică și biopsii de la nivelul SEI după

dilatare. Suspiciunea de tumoră infiltrativă sau compresivă trebuie avută în vedere

mai ales dacă există un răspuns slab la tratamentul acalaziei, cu reapariția rapidă a

simptomelor după tratamentul endoscopic.

Din punct de vedere manometric, diagnosticul diferențial se face cu

contractilitatea absentă, o altă tulburare majoră de motilitate esofagiană în care nu

se observă unde peristaltice la nivelul esofagului tubular, iar relaxarea SEI se face

corespunzător.

7. Tratament

7.1. Tratament medicamentos

Terapia medicamentoasă care relaxează sfincterul esofagian inferior (SEI)

este compusă din: nitrați (isosorbit dinitrat) și blocante de calciu (Nifedipin,

Verapamil). Nifedipin-ul se administrează cu 15-60 minute înainte de mese, în

doze de 10-20 mg, sublingual. Efectele sunt slabe și de scurtă durată. Terapia

medicamentoasă nu se mai indică decât la pacienții care refuză orice terapie

endoscopică sau chirurgicală.

7.2. Tratament simptomatic

Disfagia și regurgitarea se paliază prin aplicarea metodelor endoscopice

sau chirurgicale care vor fi descrise mai jos și care reprezintă și terapia patogenetică

din acalazie. Denutriția poate fi ameliorată prin suplimente alimentare

per os sau aplicarea unei nutriții enterale sau parenterale în caz de cașexie severă.


Tratamentul endoscopic abordează fibrele musculare ale esofagului

inferior și cardiei, modificând presiunea crescută din SEI implicată în fiziopatogenia

acalaziei. Tratamentul endoscopic utilizează produse farmacologice care

relaxează fibra musculară sau metode invazive care rup fibra musculară sau o

secționează. Există 3 modalilități de tratament endoscopic.

7.3.1. Injectarea de toxină botulinică

Toxina botulinică A este o neurotoxină care blochează eliberarea de

acetilcolină de la nivelul terminațiilor sinaptice. Scopul este de a relaxa fibrele

musculare esofagiene de la nivelul cardiei. Se indică la pacienții cu acalazie formă

incipientă, la pacienții vârstnici și la cei cu riscuri mari intervenționale sau

chirurgicale. Tehnica este ușoară, rapidă, sigură, nu necesită spitalizare. Cu

ajutorul unui ac se injectează toxină botulinică, aproximativ 80-100 de unități, la

nivelul cardiei în mușchiul esofagian în 4 sau 8 puncte cardinale. Răspunsul clinic

este prezent la 80% dintre pacienți. Deoarece efectul durează doar câteva luni,

sunt necesare ședințe succesive. Este de preferat ca această metodă, precum și cea

58 Acalazia cardiei

farmaceutică, să fie temporare înaintea unei metode cu efecte durabile. Poate fi

folosită ca o metodă intermediară înaintea intervenției chirurgicale la pacienții

care au scăzut mult în greutate, cu scopul de a îmbunătăți statusul nutrițional și a

reduce riscurile post-chirurgicale.

7.3.2. Dilatare endoscopică cu balon

Folosind endoscopic un balon pneumatic, scopul metodei este de a întinde

și a rupe fibrele musculare cardiale pentru a scădea presiunea în SEI. Sunt

necesare cel puțin 3 ședințe de dilatare pentru o paliere eficientă. Eficiența variază

între 70% și 90%. Se indică la pacienții vârsnici, la cei care refuză intervenția

chirurgicală, la cei cu riscuri chirurgicale. Dilatarea endoscopică este mai eficientă

în tipul I și II de acalazie decât în tipul III. Tehnic, pe fir ghid se montează

un balon din polietilen, cel mai frecvent Rigiflex Baloon System, disponibil în

3 diametre (30 mm, 35 mm, 40 mm) care se gonflează cu aer la o presiune de

7-15 psi. Se menține balonul gonflat 40-60 de secunde și se poate repeta procedura

în aceeași ședință. Efecte secundare: dilacerarea mucoasei, hemoragie

digestivă, perforație esofagiană. Perforația esofagiană se poate trata conservator

(nimic pe gură, hidratare parenterală, antibiotice) sau prin intervenție chirurgicală.

7.3.3. Miotomie endoscopică perorală (POEM)

Este o metodă nouă și eficientă de paliere a disfagiei cu rată de succes de

90%. Această tehnică a fost dezvoltată de japonezi și implementată și în România.

Scopul este de a secționa fibrele musculare circulare esofagiene de la nivelul

esofagului inferior și cardial. Inițial se efectuează o mică breșă în mucoasă apoi se

injectează în submucoasă ser fiziologic și albastru de metilen pentru a crea un

spațiu de lucru cu scopul de a nu leza mucoasa în timpul secționării. Cu anumite

cuțite speciale (Hook knife, IT knife, triangle knife etc.) se secționează fibrele

circulare de la nivelul esofagului inferior, cardiei și 2-3 cm subcardial. Defectul

mucoasei se închide cu clipuri metalice. Procedura se efectuează sub sedare

profundă și intubație oro-traheală, cu insuflație cu bioxid de carbon. Efecte secundare:

lezarea mucoasei esofagiene având drept consecință perforația esofagiană

sau gastrică, pneumotorax și/sau pneumoperitoneu, hemoragie digestivă, reflux

gastro-esofagian cu sau fără simptome.


Intervenția chirurgicală numită esofagomiotomie sau miotomia Heller se

poate efectua laparoscopic sau toracoscopic. Se indică la pacienții tineri, la cei cu

acalazie tip III fiind mai eficientă decât medotele endoscopice și la cei la care

metodele endoscopice au fost ineficiente sau au eșuat. Intraoperator se secționează

musculatura esofagului de la nivel cardial. Eficiență de peste 90%, dar

atitudinea este nefiziologică, comparativ cu POEM. Efecte secundare: disfagie,

perforația esofagiană, refluxul gastro-esofagian. Refluxul este rezolvat asociind în

aceași ședință și tehnica de fundoplicatură gastrică.


Acalazia determină disfagie cu repercusiuni asupra stării de nutriție

determinând scădere în greutate cu denutriție, deficite vitaminice și minerale, anemie

feriprivă. Datorită stazei alimentelor în esofag există riscul unei pneumonii de

Acalazia cardiei 59

aspirație. Acalazia este un factor de risc pentru carcinomul esofagian cu celule

scuamoase.

Prognosticul este bun. Pacienții pot tolera mult timp simptomele determinate

de acalazie. Aplicarea tratamentului endoscopic sau chirurgical ameliorează

mult calitatea vieții.


10.1. Criterii de internare

Aplicarea de toxină botulinică sau dilatarea endoscopică se efectuează în

ambulator și nu necesită internare continuă. Pentru efectuarea terapiei endoscopice

de tip POEM sau intervenției chirurgicale se indică internare. Înaintea procedurii

se preferă montarea unei sonde esofagiene pentru aspirarea alimentelor prezente

frecvent în esofag.

10.2. Supravegherea în timpul tratamentului

În timpul tratamentului endoscopic de dilatare este necesară sedarea cu

midazolam. Pentru POEM și miotomie chirurgicală, pacientul necesită anestezie

generală cu intubare oro-traheală cu urmărirea stării clinice, pulmonare și cardiovasculare

de către medicul anestezist.

10.3. Supravegherea în condiții de spitalizare,

ambulatoriu sau la domiciliu

Post-dilatare endoscopică, pacientului nu i se permite alimentația solidă

timp de 12-24 ore, iar ingerarea de lichide se permite după 6-8 ore post-procedură.

Poate fi externat după 2-6 ore de la intervenție. Următoarele 2 ședințe de

dilatare se vor efectua la interval de 4 săptămâni. Post-POEM și post-intervenție

chirurgicală, alimentația solidă este prohibită pentru 24 ore, iar cea lichidiană

12 ore. Se administrează 3-5 zile de antibiotice parenteral, iar după 3-5 zile postprocedură,

pacientul poate fi externat. Post-POEM se efectuează imediat examen

radiologic cu substanță de contrast pentru evaluarea vreunui eventual defect al

mucoasei esofagiene sau gastrice. A doua zi post-POEM se efectuează esofagoscopia

pentru a evalua poziționarea clipurilor.

10.4. Criterii de externare

Externarea se poate efectua în condițiile în care pacientul nu prezintă

complicații (dureri toracice, hemoragie digestivă sau febră). Apariția durerilor

toracice sau febrei impune efectuarea examenului radiologic cu substanță de

contrast pentru a depista vreo eventuală perforație esofagiană.

10.5. Plan de recuperare

Se recomandă o alimentație lichidiană în primele zile post-intervenție cu

introducerea treptată a alimentației solide. La cei cu dilatare se recomandă ședințe

succesive (cel puțin încă două) la interval de 4 săptămâni. Pacienților cu POEM și

miotomie chirurgicală se recomandă ph-metria esofagiană și manometria esofagiană

la 3 săptămâni post-procedură pentru a decela prezența refluxului gastroesofagian

și pentru a evalua presiunea de la nivelul sfincterului esofagian inferior.

Dacă refluxul este simptomatic, se recomandă terapie cronică cu inhibitori de

pompă de protoni.

60 Acalazia cardiei

Pacienții cu acalazie au risc de dezvoltare a carcinomului cu celule scuamoase.

Ghidurile recente nu recomandă supravegherea endoscopică pentru depistarea

cancerului esofagian la pacienții cu acalazie.


1. Annese V, Bassotti G, Coccia G, Dinelli M, D’Onofrio V, Gatto G, Leandro G, Repici A,

Testoni PA, Andriulli A. A multicentre randomised study of intrasphincteric botulinum toxin in

patients with oesophageal achalasia. GISMAD Achalasia Study Group. Gut. 2000; 46: 597-600.

2. Becker J, Niebisch S, Ricchiuto A, Schaich EJ, Lehmann G, Waltgenbach T, et al. Comprehensive

epidemiological and genotype-phenotype analyses in a large European sample with

idiopathic achalasia. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016; 28(6): 689-695.

3. Bogte A, Bredenoord AJ, Oors J, Siersema PD, Smout AJ. Normal values for esophageal highresolution

manometry. Neurogastroenterol Motil. 2013; 25(9): 762-e579.

4. Branchi F, Tenca A, Bareggi C, Mensi C, Mauro A, Conte D, Penagini R. A case of pseudoachalasia

hiding a malignant pleural mesothelioma. Tumori. 2016; 102(Suppl. 2).

5. Bredenoord AJ, Fox M, Kahrilas PJ, Pandolfino JE, Schwizer W, Smont JA, et al. Chicago

classification criteria of esophageal motility disorders defined in high resolution esophageal

pressure topography. Neurogastroenterol Motil. 2012; 24(Suppl 1): 57-65.

6. Bredenoord AJ, Jafari J, Kadri S, Simcock DE, Sifrim D, Preston SL. Case report: achalasia-like

dysmotility secondary to oesophageal involvement of sarcoidosis. Gut. 2011; 60(2): 153-155.

7. Codispoti M , Soon SY, Pugh G et al. Clinical results of thoracoscopic Heller's myotomy in the

treatment of achalasia. Eur J Cardiothorac Surg. 2003 Oct; 24(4): 620-624.

8. Coleman HG, Gray RT, Lau KW, McCaughey C, Coyle PV, Murray LJ, Johnston BT. Socioeconomic

status and lifestyle factors are associated with achalasia risk: A population-based

case-control study. World J Gastroenterol. 2016; 22(15): 4002-4008.

9. de Borst JM, Wagtmans MJ, Fockens P, van Lanschot JJ, West R, Boeckxstaens GE. Pseudoachalasia

caused by pancreatic carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15(7): 825-828.

10. Duffield JA, Hamer PW, Heddle R, Holloway RH, Myers JC, Thompson SK. Incidence of

Achalasia in South Australia Based on Esophageal Manometry Findings. Clin Gastroenterol

Hepatol. 2017; 15(3): 360-365.

11. Dumitraşcu DL, Wienbeck M, Barnert J, Dejica D. Manometrie digestivă: baze teoretice şi ghid

practic. Cluj-Napoca: Dacia; 2003.

12. Fisichella PM, Raz D, Palazzo F, Niponmick I, Patti MG. Clinical, radiological, and manometric

profile in 145 patients with untreated achalasia. World J Surg. 2008; 32: 1974-1979.

13. Inoue H, Minami H, Kobayashi Y, Sato Y, Kaga M, Suzuki M, Satodate H, Odaka N, Itoh H,

Kudo S. Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal achalasia. Endoscopy. 2010; 42:

265-271.

14. Jeon HH, Kim JH, Youn YH, Park H, Conklin JL. Clinical Characteristics of Patients with

Untreated Achalasia. J Neurogastroenterol Motil. 2017; 23(3): 378-384.

15. Jeon HH, Kim JH, Youn YH, Park H, Conklin JL. Clinical Characteristics of Patients with

Untreated Achalasia. J Neurogastroenterol Motil. 2017; 23(3): 378-384.

16. Jia Y, McCallum RW. Pseudoachalasia: Still a Tough Clinical Challenge. Am J Case Rep 2015;

16: 768-73.

17. Jung DH, Park H. Is Gastroesophageal Reflux Disease and Achalasia Coincident or Not? J

Neurogastroenterol Motil. 2017; 23(1): 5-8.

18. Kahrilas PJ, Bredenoord AJ, Fox M, Gyawali CP, Roman S, Smout AJ, et al. The Chicago Classification

of esophageal motility disorders, v3.0. Neurogastroenterol Motil. 2015; 27(2): 160-174.

19. Lee H, Chung H, Lee TH, et al. Therapeutic Outcome of Achalasia Based on High-Resolution

Manometry: A Korean Multicenter Study. Am J Ther. 2017.

20. Leeuwenburgh I Scholten P, Alderliesten J et al. Long-term esophageal cancer risk in patients

with primary achalasia: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010 Oct; 105(10): 2144-2149.

21. Lin Z, Kahrilas PJ, Roman S, Boris L, Carlson D, Pandolfino JE. Refining the criterion for an

abnormal Integrated Relaxation Pressure in esophageal pressure topography based on the pattern

of esophageal contractility using a classification and regression tree model. Neurogastroenterol

Motil. 2012; 24(8): e356-363.

Acalazia cardiei 61

22. Minami H, Inoue H, Haji A, Isomoto H, Urabe S, Hashiguchi K, Matsushima K, Akazawa Y,

Yamaguchi N, Ohnita K, et al. Per-oral endoscopic myotomy: emerging indications and evolving

techniques. Dig Endosc. 2015; 27: 175-181.

23. Minami H, Isomoto H, Miuma S, et al. New endoscopic indicator of esophageal achalasia:

”pinstripe pattern”. PLoS One. 2015; 10(2): e0101833.

24. Muresan I. Diagnosticul radiologic și imagistic al afecțiunilor tubului digestiv. Cluj-Napoca:

Editura Sincron; 2004.

25. Niebisch S, Hadzijusufovic E, Mehdorn M, Müller M, Scheuermann U, Lyros O, et al.

Achalasia-an unnecessary long way to diagnosis. Dis Esophagus. 2017; 30(5): 1-6.

26. Pandolfino JE, Gawron AJ. Achalasia: a systematic review. JAMA. 2015; 313(18): 1841-1852.

27. Pandolfino JE, Ghosh SK, Zhang Q, Jarosz A, Shah N, Kahrilas PJ. Quantifying EGJ morphology

and relaxation with high-resolution manometry: a study of 75 asymptomatic volunteers.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290(5): G1033-1040.

28. Pandolfino JE, Kim H, Ghosh SK, Clarke JO, Zhang Q, Kahrilas PJ. High-resolution manometry

of the EGJ: an analysis of crural diaphragm function in GERD. Am J Gastroenterol. 2007;

102: 1056-1063.

29. Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Intrasphincteric botulinum

toxin for the treatment of achalasia. N Engl J Med. 1995; 332: 774-778.

30. Patel A, Naik R, Slaughter JC, Higginbotham T, Silver H, Vaezi MF, Weight loss in achalasia is

determined by its phenotype. Dis Esophagus. 2018.

31. Patel A, Mirza FA, Soudagar S, Sayuk GS, Gyawali CP. Achalasia symptom response after

Heller myotomy segregated by high-resolution manometry subtypes. J Gastroenterol. 2015.

32. Pohl D, Tutuian R. Achalasia: an overview of diagnosis and treatment. J Gastrointestin Liver

Dis. 2007; 16(3): 297-303.

33. Rohof WO, Salvador R, Annese V, Bruley des Varannes S, Chaussade S, Costantini M, Elizalde

JI, Gaudric M, Smout AJ, Tack J, et al. Outcomes of treatment for achalasia depend on

manometric subtype. Gastroenterology. 2013; 144: 718-725; quiz e13-4.

34. Rosemurgy AS , Morton CA, Rosas M, et al. A single institution's experience with more than 500

laparoscopic Heller myotomies for achalasia. J Am Coll Surg. 2010 May; 210(5): 637-647.

35. Sadowski DC, Ackah F, Jiang B, Svenson LW. Achalasia: incidence, prevalence and survival. A

population-based study. Neurogastroenterol Motil. 2010; 22(9): e256-261.

36. Silva LC, Vicentine FP, Herbella FA. High resolution manometric findings in patients with

Chagas' disease esophagopathy. Asian Pac J Trop Med. 2012; 5(2): 110-112.

37. Smits M, van Lennep M, Vrijlandt R, Benninga M, Oors J, Houwen R, Kokke F, van der Zee D,

Escher J, van den Neucker A, de Meij T, Bodewes F, Schweizer J, Damen G, Busch O, van

Wijk M. Pediatric Achalasia in the Netherlands: Incidence, Clinical Course, and Quality of Life.

J Pediatr. 2016; 169: 110-5.e3.

38. Surdea-Blaga T, Dumitrascu DL. Ghid de manometrie esofagiană de înaltă rezoluție. Cluj-

Napoca: Editura Medicală Universitară ”Iuliu Hațieganu”; 2015.

39. Tantau M, Tantau A. Esophageal per oral endoscopic myotomy (POEM) for achalasia: first case

reported in Eastern Europe. J Gastrointestin Liver Dis. 2013 Dec; 22(4): 461-463.

40. Traube M, Dubovik S, Lange RC, McCallum RW. The role of nifedipine therapy in achalasia:

results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol. 1989; 84:

1259-1262.

41. Triadafilopoulos G, Aaronson M, Sackel S, Burakoff R. Medical treatment of esophageal

achalasia. Double-blind crossover study with oral nifedipine, verapamil, and placebo. Dig Dis

Sci. 1991; 36: 260-267.

42. Trifan A. Stanciu C. Tulburări motorii esofagiene. In: Grigorescu M (ed). Tratat de gastroenterologie.

vol. 1. București: Editura Medicală Națională; 2001: 213-237.

43. Weingart V, Lambertz J, Allescher HD. High-Resolution Manometry of the Esophagus. Picrotial

Atlas and Textbook. Karlsruhe: Standard Light GmbH; 2012.

44. Wen ZH, Gardener E, Wang YP. Nitrates for achalasia. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (1):

CD002299.

45. Wouters MM, Lambrechts D, Becker J, Cleynen I, Tack J, Vigo AG, et al. Genetic variation in

the lymphotoxin-α (LTA)/tumour necrosis factor-α (TNFα) locus as a risk factor for idiopathic

achalasia. Gut. 2014; 63(9): 1401-1409.

46. Zerbib F, Thétiot V, Richy F, Benajah DA, Message L, Lamouliatte H. Repeated pneumatic

dilations as long-term maintenance therapy for esophageal achalasia. Am J Gastroenterol. 2006;

101: 692-697.

62 Cancerul esofagian

CANCERUL ESOFAGIAN

Cristian GHEORGHE, Marcel TANȚĂU, Alina TANȚĂU

1. Introducere. Epidemiologie

Cancerul esofagian reprezintă cel de al 9-lea cancer ca frecvenţă în lume

şi, datorită indicelui de letalitate crescut, cea de a 6-a cauză de deces prin cancer,

fiind unul dintre cele 4 cancere cu cel mai nefavorabil prognostic, alături de

cancerul hepatic, pancreatic şi pulmonar. Anatomopatologic se descriu două tipuri

majore de cancer esofagian: carcinomul scuamos (Figura 1) şi adenocarcinomul

(Figura 2). La nivel mondial, carcinomul scuamos predomină în Asia, această

formă histologică reprezentând peste 90% din cancerele esofagiene; în America

de Nord, Europa de Vest și Australia, adenocarcinomul a crescut dramatic în

ultimele 4 decenii, în unele țări vest-europene surclasând ca frecvență carcinomul

scuamos. Cancerul esofagian necesită o decizie și un tratament multidisciplinar

care implică, de regulă, chimioterapie sau radiochimioterapie și chirurgie extinsă,

cu morbiditate crescută și scăderea consecutivă a calității vieții. Prognosticul bolii

este infaust, în lume fiind diagnosticate anual 450.000 de cazuri noi, cu o mortalitate

aproape similară (400.000 decese anual).

1.1. Carcinomul scuamos esofagian

Incidenţa carcinomului scuamos variază amplu în raport cu aria geografică,

cu o medie cuprinsă între 2.5-5/100.000 loc. pentru bărbaţi şi 1,5-2,5/

100.000 loc. pentru femei. Regiunile cu incidenţă crescută (peste 100/100.000 loc.)

sunt nordul Chinei, India, nordul Iranului, regiunea situată în nord-estul mării

Caspice şi provincia Transkei din Africa de Sud. Ariile cu incidenţă scăzută (sub

10/100.000 loc.) sunt reprezentate de Europa de Vest şi Statele Unite. Raportul

bărbați/femei este de 3:1.

Fig. 1. Carcinom scuamos esofagian

bine diferențiat, keratinizant, HE 200x

(colecția conf. dr. Gabriel Becheanu)

Fig. 2. Adenocarcinom esofagian

bine diferențiat, HE 100x


Cancerul esofagian 63

1.2. Adenocarcinomul esofagian

Incidenţa adenocarcinomului esofagian a crescut dramatic în ultimul

deceniu, de la 4% până la 10% anual în diferite regiuni ale Statelor Unite şi

Europei de Vest. Această creştere accelerată este mai mare decât cea înregistrată

în cazul oricărui alt cancer. Adenocarcinomul esofagian afectează îndeosebi rasa

albă şi sexul masculin, raportul bărbați/femei fiind de până la 6:1. Creșterea

incidenței adenocarcinomului esofagian și a cancerului cardiei a determinat

creşterea incidenţei adenocarcinomului joncţiunii eso-gastrice de peste 4 ori în

ultimii 25 de ani.

2. Etiologie și patogeneză. Factori de risc şi afecţiuni cu risc crescut

Cancerul esofagian este întâlnit mai frecvent la bărbaţi, indiferent de rasă

şi vârstă. Rar întâlnit sub vârsta de 40 de ani, cancerul esofagian creşte în incidenţă

cu fiecare decadă de vârstă. Factorii de risc sunt diferiţi pentru carcinomul

scuamos şi adenocarcinomul esofagian (Tabelul I). Pentru ambele forme histologice,

etiopatogenetic se poate discuta de un teren susceptibil genetic asupra

căruia acționează factori carcinogenetici (compuși din fumul de țigară), în prezența

unor factori iritanți (băuturi fierbinți, ingestia de sodă caustică etc.) pentru

carcinomul scuamos, iar pentru adenocarcinom, inflamația cronică cauzată de

refluxul gastroesofagian.

Tabel I. Factori de risc pentru cancerul esofagian

(modificat după G. Jr. Zuccaro)

Factor

Vârsta

Rasa

Sexul

Consumul de alcool/fumatul

Dieta

Obezitatea (IMC > 30)

Genetica

Afecţiuni dobândite

Sindromul Barrett

Riscul creşte cu vârsta.

Comentarii

Adenocarcinomul este mai frecvent la rasa albă.

Adenocarcinomul şi carcinomul scuamos esofagian

sunt mat mai frecvente la sexul masculin.

Reprezintă principalii factori de risc pentru

carcinomul scuamos.

Incriminate:

- deficitele vitaminice (A, C, E, B 2 , B 12 , acid folic);

- dieta bogată în carbohidraţi, grăsimi, colesterol şi

săracă în legume şi fructe proaspete;

- aportul crescut de nitraţi/nitrozamine.

Se asociază cu adenocarcinomul esofagian.

Afecţiuni asociate cu carcinomul scuamos: tilosis,

sindromul Plummer-Vinson.

Acalazia netratată, stenozele post-caustice se

asociază cu un risc crescut de dezvoltare a

carcinomului scuamos.

Asociat cu incidenţa crescută a adenocarcinomului

esofagian.


2.1. Carcinomul scuamos esofagian

Fumatul şi consumul de alcool constituie cei mai importanţi factori de

risc independenţi pentru apariţia carcinomului scuamos esofagian în America de

Nord şi Europa Vestică, iar asocierea lor amplifică riscul malign. Astfel, fumătorii

care consumă cantităţi crescute de alcool au un risc de cancer de 10-25 de ori mai

mare decât fumătorii non-alcoolici. Riscul este direct proporţional cu cantitatea şi

durata consumului de alcool şi a fumatului. Riscul relativ este de 2 pentru cei ce

fumează sub 15 ţigări/zi şi 6,2 pentru fumătorii de peste 25 de ţigări/zi (vezi și

subcapitolul 6. Screening şi supraveghere în cancerul esofagian).

2.2. Adenocarcinomul esofagian

Principalii factori de risc sunt refluxul gastroesofagian cronic, obezitatea

și sexul masculin. Sindromul Barrett este o condiţie premalignă şi reprezintă cel

mai important factor de risc pentru adenocarcinomul esofagian. Sindromul Barrett

este definit prin metaplazia epiteliului pluristratificat esofagian cu epiteliu columnar

specializat care poate să apară în condițiile bolii de reflux gastroesofagian.

Epiteliul columnar specializat metaplazic poate evolua către displazie blândă,

apoi severă și adenocarcinom invaziv. Această istorie naturală nu este însă

obligatorie. Un studiu danez efectuat pe 11.000 de pacienți, urmăriți în medie

5 ani, a demonstrat că riscul adenocarcinomului dezvoltat pe esofag Barrett este

de 0,12% pe an.

3. Diagnostic și stadializare

Diagnosticul cancerului esofagian este fundamentat pe următoarele

metode: 1) anamneză şi examen clinic, 2) examen radiologic (clasic şi tomografie

computerizată) şi 3) endoscopie digestivă cu prelevare de biopsii/examen citologic

şi ecoendoscopie. Diagnosticul de certitudine al carcinomului esofagian se

stabileşte prin endoscopie digestivă şi examen histopatologic. În raport cu invazia

parietală şi prezenţa metastazelor ganglionare regionale, cancerul esofagian se

subclasifică în precoce şi local avansat; cele 2 forme diferă din punct de vedere

terapeutic şi prognostic. Cancerul esofagian precoce este definit histologic ca

fiind limitat la mucoasă (cel mult T1a), fără metastaze ganglionare. Cancerul

esofagian local avansat este cancerul care, indiferent de stadiul T, are metastaze

ganglionare, dar nu prezintă metastaze la distanță.

3.1. Anamneză şi examen clinic

Cancerul esofagian precoce este, în general, asimptomatic, iar diagnosticul

acestuia în afara programelor de screening şi supraveghere este rar. Rareori,

leziunile ulcerate pot determina hemoragie digestivă. Disfagia este întâlnită la

peste 90% din pacienţii simptomatici şi denotă, de regulă, prezenţa cancerului

esofagian avansat. Disfagia asociată cancerului esofagian are caracter progresiv,

fiind semnalată iniţial la alimente solide, ulterior la semisolide şi lichide. Odinofagia

(deglutiţia dureroasă) este întâlnită la aproximativ 50% dintre pacienţi, iar

anorexia şi scăderea ponderală sunt prezente în aproximativ 75% din cazuri. O

serie de simptome se asociază cu invazia tumorală extraesofagiană sau cu prezenţa

metastazelor la distanţă: durerea retrosternală sau iradierea dorsală a

acesteia sugerează invazia mediastinală; tusea indică apariţia unei fistule esotraheo-bronşice

sau a pneumoniei de aspiraţie; disfonia se asociază cu afectarea


nervului laringian recurent, iar durerile osoase cu prezenţa metastazelor osoase.

Examenul fizic poate evidenţia adenopatii latero-cervicale sau supraclaviculare,

hepatomegalie, caşexie.

3.2. Examen radiologic

Examenul radiologic baritat reprezintă metoda iniţială de evaluare a

oricărui pacient cu disfagie. El poate releva anomalii de contur şi motilitate

esofagiană datorate stenozelor sau acalasiei, precum şi prezenţa fistulelor esotraheale/eso-bronşice.

Cancerul esofagian precoce se caracterizează din punct de

vedere radiologic printr-un aspect granular al mucoasei, prezenţa de ulceraţii

unice sau multiple asociate cu mici defecte de umplere. Cancerul esofagian local

avansat poate avea aspect polipoid, infiltrativ sau ulcerat sau se poate prezenta

printr-un aspect radiologic combinat al acestor tipuri de leziuni (Figura 3). În

diagnosticul cancerului esofagian, examenul radiologic standard tinde a fi înlocuit

de endoscopia digestivă superioară, el rămânând însă destinat pentru cazuri selecţionate

(stenoze maligne care nu pot fi depăşite endoscopic, fistule eso-bronşice

sau eso-traheale). Tomografia computerizată (CT) toracică și abdominală este

indicată pentru detecţia metastazelor și pentru extensia periesofagiană, mai ales

în localizările medio-esofagiene. Pentru detecția metastazelor, poate fi indicat și

PET-CT.

Fig. 3. Cancer esofagian – examen baritat

3.3. Endoscopia cu prelevare de biopsii/citologie.

Ecoendoscopia. Bronhoscopia

Endoscopia este metoda preferată de diagnostic a cancerului esofagian

precoce (Figura 4 și 5) sau avansat. Examenul endoscopic poate evidenţia leziuni

polipoid-vegetante, ulcerate, infiltrativ-stenozante sau combinaţii ale acestora

(Figura 6-10). Metoda permite prelevarea de biopsii ţintite din leziunile detectate

endoscopic. În prezenţa stenozelor care nu pot fi traversate endoscopic, diagnosticul

este posibil prin examen citologic efectuat cu ajutorul periuţei de citologie.

Pentru diagnosticul cancerului esofagian precoce poate fi utilizată coloraţia

intravitală cu soluţie Lugol ce colorează mucoasa esofagiană normală în brun,


facilitând prelevarea ţintită a biopsiilor din ariile de mucoasă anormal colorată

(galben-roşiatic) (Figura 11). Ecoendoscopia (EUS) este considerată cea mai bună

metodă pentru stadializarea invaziei tumorale (T din clasificarea TNM) şi este

mai puţin fidelă pentru stadializarea afectării ganglionare (N din clasificarea

TNM). Acurateţea globală pentru stadiul T este de 90%, iar pentru stadiul N

de 85%. Acurateţea cea mai bună se înregistrează în cazul stadiilor T 3 şi T 4

(Figura 12) şi mai redusă în cazul stadiului T 1 -T 2 . Biopsia cu ac fin ghidată EUS

în adenopatiile cu caracteristici maligne creşte acurateţea stadializării N. Bronhoscopia

este indicată în unele cancere de esofag superior sau mijlociu pentru a

exclude invazia traheobronșică.

Fig. 4. Adenocarcinom esofagian precoce Fig. 5. Carcinom scuamos esofagian precoce

Fig. 6. Cancer esofag vegetant

Fig. 7. Cancer esofagian infiltrant

Fig. 8. Cancer esofagian

cu aspect de ulcer esofagian

Fig. 9. Cancer esofagian vegetant ulcerat


Fig. 10. Cancer esofagian ulcerat

cu invazie mediastinală

Fig. 11. Colorație Lugol

pentru carcinom scuamos

Fig. 12. Cancer esofagian care depășește musculara propria

și afectează adventicea – ecoendoscopie radială


Diagnosticul diferențial se poate face cu alte tumori epiteliale benigne sau

maline (papilomul scuamos, melanomul, tumori neuroendocrine) sau tumori nonepiteliale

benigne (leiomiomul, tumoră cu celule granulare, polip fibrovascular,

hemangiom, limfangiom, lipom, fibrom) sau maligne (sarcom, limfom, carcinom

metastatic). În general, endoscopia cu biopsie stabilește diagnosticul.

5. Stadializarea cancerului esofagian

Stabilirea atitudinii terapeutice în cancerul esofagian necesită evaluarea

extensiei loco-regionale a tumorii şi prezenţei metastazelor la distanţă utilizând

sistemul de stadializare TNM. Stadializarea cancerului esofagian se realizează

prin CT toracică şi abdominală şi EUS. CT reprezintă metoda iniţială de stadializare,

iar în absenţa metastazelor la examenul tomografic este indicată efectuarea

EUS pentru stabilirea profunzimii invaziei tumorale în peretele esofagian şi

detecţia metastazelor ganglionare loco-regionale. Pentru o corectă stadializare cu

importanță prognostică și pentru alegerea terapiei corespunzătoare se utilizează

ediția a opta a clasificării TNM (Tabel II). Supravieţuirea este dependentă de stadiu.

Rata supravieţuirii la 5 ani pentru pacienţii în stadiile I, II, III şi IV (stadializaţi

postoperator) este de 60%, 31%, 20% şi, respectiv, 4%. Pentru stadiile 0 şi I,


supravieţuirea la 5 ani postoperator este de 100% (tumora limitată la mucoasă,

fără adenopatii), 85% (tumora submucosală, fără adenopatii) şi 40% (tumorile

care invadează submucoasa şi prezintă adenopatii).

Tabel II. Stadializarea TNM a cancerului esofagian (2017)


6. Screening şi supraveghere în cancerul esofagian

Screeningul în masă al cancerului scuamos esofagian este justificat numai

în regiunile cu incidenţă crescută din nordul Chinei şi Iranului, India (peste 100

de cazuri la 100.000 loc.) şi se efectuează prin examen citologic. În celelalte arii

geografice, este indicată numai supravegherea endoscopică individuală a subiecţilor

cu risc crescut. Principalele condiţii cu risc crescut pentru carcinomul scuamos

esofagian sunt: fumatul a peste 25 de ţigări pe zi, asocierea dintre consumul

de alcool şi fumat, acalazia cu evoluţie îndelungată (peste 2 decade), tilosis,

cancere ale regiunii capului şi gâtului, stenozele post-caustice după 4 decade de la

ingestia de substanţă caustică. Nu există o metodologie standardizată de supraveghere

cost-eficientă a acestor pacienţi pentru riscul apariţiei cancerului scuamos

esofagian, strategia recomandată constând în examinarea endoscopică periodică

pe criterii individuale. Pacienţii cu esofag Barrett necesită supraveghere endoscopică

şi endobioptică la intervale adecvate, în raport cu prezenţa şi gradul displaziei.

Supravegherea esofagului Barrett este justificată de caracterul premalign al

afecţiunii pentru adenocarcinomul esofagian. Adenocarcinomul esofagian se dezvoltă

prin intermediul secvenţei metaplazie intestinală-displazie-adenocarcinom.

Obiectivul supravegherii endoscopic-endobioptice a esofagului Barrett constă în

detecţia displaziei ca leziune premalignă sau a adenocarcinomului esofagian în

stadii precoce. Deoarece displazia este o modificare focală, se recomandă prelearea

de biopsii multiple circumferenţial din 4 cadrane la fiecare 2 cm, pe toată

lungimea esofagului Barrett, precum şi din ariile ulcerate, nodulare sau stenozate.

Intervalele la care se recomandă efectuarea endoscopiei cu endobiopsii variază în

raport cu gradul displaziei (Tabel III).

Tabel III. Supravegherea esofagului Barrett în raport cu gradul displaziei

(modificat după N.J. Shaneen)

Barrett cu metaplazie intestinală,

dar fără displazie

Displazie blandă confirmată de doi

anatomopatologi, dintre care unul

specializat în patologie de tub digestiv

Displazie severă confirmată de doi

anatomopatologi, dintre care unul

specializat în patologie de tub digestiv

Endoscopie-endobiopsii (4 fragmente la

interval 2 cm) la interval 3-5 ani

Terapie endoscopică

sau endoscopie-endobiopsie anual

Terapie endoscopică sau/și chirurgicală

7. Principii terapeutice

Tratamentul cancerului esofagian este dictat de raportul risc/beneficiu, de

preferinţa pacientului şi experienţa centrului de tratament. Terapia diferenţiată pe

stadii reprezintă o abordare raţională, atât în scop curativ, cât şi în scop paliativ.

Pacienţii cu cancer esofagian precoce (stadiile 0, I) sunt curabili prin tratament

chirurgical, iar pentru localizarea mucosală și prin tratament endoscopic.

Pacienţii cu cancer esofagian avansat (stadiile II A şi B şi III) beneficiază

de un regim terapeutic combinat ce cuprinde tratamentul chirurgical,

precedat de radio- şi chimioterapie sau numai radio-chimioterapie, în funcție


de stadializarea detaliată și de condiția pacientului (comorbidități, calitatea

vieții etc.).

Pacienţii cu cancer esofagian metastatic (stadiul IV) beneficiază în scop

paliativ de radio-chimioterapie şi tratament endoscopic.

8. Metode terapeutice

8.1. Chimioterapia

Planul de chimioterapie se efectuează în funcție de tipul histologic și

stadializare. Chimioterapia neoadjuvantă se practică frecvent, iar adenocarcinoamele

esofagiene locale avansate răspund favorabil la această tactică terapeutică.

Chimioterapicele cel mai des utilizate sunt Cisplatin, Florouracil, Epirubicina, în

funcție de protocoalele oncologice. Chimioterapia perioperatorie (administrarea

chimioterapeuticelor înainte și după intervenția chirurgicală) este o altă opțiune.

8.2. Radio-chimioterapia

Constă în iradiere externă toracică care să nu depăşească 50 Gray (terapia

durează 5 săptămâni) concomitent cu chimioterapie sistemică (5florouracil +

cisplatin), 2 cure în timpul radioterapiei şi 2 cure după radioterapie. Carcinomul

scuamos este radiosensibil și răspunde bine la radioterapie. S-a observat că rata

supraviețuirii crește dacă se aplică radiochimioterapia față de chimioterapia

neoadjuvantă înaintea intervenției chirurgicale la pacienții cu cancer esofagian

local avansat.

Indicațiile chimioterapiei sau a radiochimioterapiei sunt:

- stadiul I: radiochimioterapie dacă tratamentul endoscopic nu se poate

efectua sau dacă există contraindicație de tratament chirurgical;

- stadiul II: tratamentul chirurgical este de primă intenţie şi este precedat

de radiochimioterapie;

- stadiul III: pentru cancerul scuamos se recomandă radiochimioterapie,

iar pentru adenocarcinom se recomandă chimioterapie sau radiochimoterapie

urmate de intervenţie chirurgicală;

- stadiul IV: chimioterapie sistemică sau radiochimioterapie la pacienţii

cu status de performanţă bun şi reevaluare sistematică la 3 luni.

8.3. Terapia nutriţională

Statusul nutriţional este extrem de important prechirurgical şi prechimioterapic.

Morbiditatea postchirurgicală se corelează cu starea de nutriţie a pacientului.

Se recomandă suplimente alimentare, alimente mixate, după caz alimente

administrate pe sonda nazo-gastrică sau prin gastrostomă.

8.4. Terapia suportivă

Se aplică la pacienții cu neoplazie avansată inoperabili care au status de

performanță scăzută. Aceasta constă în terapia durerii, terapia nutriţională, kinetoterapie

respiratorie, susţinere socio-psihologică, paliația disfagiei prin gastrostomă

sau protezare.

8.5. Terapia endoscopică

Terapia endoscopică în scop curativ este rezervată tumorilor esofagiene

superficiale. Acestea sunt tumori plane, limitate la mucoasă, fără invazia


submucoasei. Ecoendoscopia este utilă pentru stadializarea tumorii cu scopul

excluderii invaziei în submucoasă şi/sau prezenţei ganglionilor periesofagieni

tumorali. Este indicat ca terapia endoscopică să fie terapie de primă intenţie în

cancerul esofagian stadiul I. Carcinomul in situ reprezintă condiţia optimă de

rezecţie endoscopică. Dacă pe piesa de rezecţie endoscopică există o invazie

masivă submucoasă care nu a fost diagnosticată în prealabil sau dacă apare

recidiva, este indicat tratamentul chirurgical. Tehnicile endoscopice folosite în

scop curativ și indicate de ghidurile experților sunt rezecția endoscopică mucosală

(REM) și disecția endoscopică mucosală (DEM). Prin REM, tumora este rezecată

direct cu ajutorul unei anse de polipectomie sau iniţial este aspirată într-un dispozitiv

special de platic sau ligaturată şi apoi rezecată cu ansa de polipectomie. În

toate cazurile, rezecţia se efectuează după injectarea în prealabil în submucoasă a

unei mixturi de ser fiziologic cu adrenalină cu ridicarea leziunii în scopul unei

mai bune rezecţii şi evitării perforaţiei. REM se poate efectua într-un singur fragment

dacă dimensiunea tumorii nu depășește 15-20 mm în diametru. Mucosectomia

fragmentată se efectuează la tumori mai mari de 20 mm în diametru. DEM

este o tehnică prin care, după elevarea tumorii prin injecţie de ser fiziologic cu

adrenalină în submucoasă, se efecuează o tăiere circumferenţială a tumorii cu

anumite accesorii speciale şi apoi o disecţie treptată în submucoasă dintr-un capăt

într-altul, până la excizia completă într-un singur fragment. DEM este o rezecție

endoscopică mai profundă, oferind o piesă completă anatomopatologului în

scopul evaluării histologice și stadializării. Tehnica ablativă prin radiofrecvenţă

permite tratarea unor arii largi de mucoasă patologică; este asociată terapiei de

rezecţie endoscopică a esofagului Barrett cu displazie.

Terapia endoscopică în scop paliativ

Montare endoscopică de gastrostomă: aplicarea pe cale endoscopică a

unei sonde la nivelul stomacului în scopul introducerii alimentelor semisolide

direct în stomac, cu scurt-circuitarea esofagului care este obstruat tumoral. Montarea

de proteze esofagiene: în caz de disfagie completă, se indică proteze esofagiene

expandabile la cei la care prognosticul de supravieţuire depăşeşte 6 luni. De

asemenea, proteza esofagiană metalică şi/sau traheobronşică este indicată în prezenţa

fistulei eso-bronşice.

8.6. Tratmentul chirugical

Tratamentul chirurgical constă în rezecţia tumorii prin esofagectomie cu

anastomoză eso-gastrică/jejunală sau eso-colică, însoțit de evidare ganglionară

(mediastinală şi coronară gastrică). Intervenţia este dificilă, necesitând abord

dublu (atât toracic, cât şi abdominal), şi trebuie efectuată în servicii cu experiență,

Indicațiile terapiei chirurgicale sunt: stadiul I – dacă tratamentul endoscopic nu se

poate efectua; stadiul II – tratamentul chirurgical este de primă intenţie şi este

precedat de radiochimioterapie; stadiu III – pentru adenocarcinom se recomandă

chimioterapie sau radichimoterapie urmate de intervenţie chirurgicală.

9. Complicații. Prognostic post-intervenții terapeutice

Cea mai freventă complicaţie este denutriţia severă, datorită disfagiei

importante, cu scădere semnificativă în greutate, deficite nutriţionale şi


vitaminice. Alte complicații: fistula eso-bronşică cu mediastinită cronică, compresiunea

şi invazia altor organe din mediastinul poterior (aortă, vena cavă, pericard

etc.), cu apariția unui sindrom mediastinal, sindrom de venă cavă superioară

(edem în pelerină, roșeața extremității cefalice), metastazele regionale ganglionare

şi la distanţă (în special pulmonare și hepatice) etc.

Prognosticul este nefavorabil. Cancerul esofagian este asociat cu o supraviețuire

de 16% la 5 ani de la diagnostic, cu un timp mediu de supraviețuire de 1 an.

10. Supravegherea post-intervențională

Este necesar examen clinic la 6 luni în primii 3 ani; la cei care s-a efectuat

doar radiochimioterapie se recomandă esofagoscopie la 4-6 luni în primul an; la

pacienţii cu cancer scuamos se recomandă examen ORL şi bronhoscopie o dată pe

an cu scopul de a detecta un al doilea cancer. La pacienţii cu rezecţie endoscopică

se recomandă control endoscopic la 1-3 luni în primele 6 luni şi apoi la 6 luni în

primii 2 ani, apoi anual, iar la pacienţii cu esofag Barrett restant se recomandă

esofagoscopie la 1-2 ani cu scopul de a descoperi un cancer metacron.


1. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of

oesophageal and gastric cancer. Gut. 2002; 50(Suppl V): 1-23.

2. Britton J, et al. Effect of diagnosis, surveillance and treatment of Barrett’s oesophagus on health

related quality of life. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3: 57-65.

3. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal

cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85–01). Radiation

Therapy Oncology Group. JAMA. 1999; 281(17): 1623-1627.

4. DeVault KR, Castell DO. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of

gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 190-200.

5. Enzinger PC, Mayer RJ. Medical Progress: esophageal cancer. N Engl J Med. 2003; 349:

2241-2252.

6. Ell C, May A, Pech O, Gossner L, Guenter E, Behrens A, Nachbar L, Huijsmans J, Vieth M,

Stolte M. Curative endoscopic resection of early esophageal adenocarcinomas (Barrett’s

cancer). Gastrointest Endosc. 2007; 65: 3-10.

7. Falk GW. Updated Guidelines for Diagnosing and Managing Barrett Esophagus. Gastroenterol

Hepatol (NY). 2016 Jul; 12(7): 449-451.

8. Hashimoto CL, Iriya K, Baba ER, Navarro-Rodriguez T, Zerbini MC, Eisig JN, et al. Lugol’s

dye spray chromoendoscopy establishes early diagnosis of esophageal cancer in patients with

primary head and neck cancer. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 275-282.

9. Inoue H, Rey JF, Lightdale C. Lugol chromoendoscopy for esophageal squamous cell cancer.

Endoscopy. 2001; 33: 75-79.

10. International Union Against Cancer (UICC): Esophagel cancer. In Sobin L, Gospodarowicz M,

Wittekind Ch (eds). TNM classification of malignant tumours, 8th ed. Oxford: Wiley-

Blackwell; 2017. p. 70-73.

11. Lagergren J, et al. Oesophageal cancer. Lancet. 2017; 390 :2383-2396.

12. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang KK, Canto MI, Burdick S, Haggitt RC. International

Photodynamic Group for High-Grade Dysplasia in Barrett's Esophagus. Photodynamic therapy

with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia in Barrett's esophagus: international,

partially blinded, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc. 2005; 62(4): 488-498.

13. Pech O, Gossner L, May A, Vieth M, Stolte M, Ell C. Endoscopic resection of superficial

esophageal squamous-cell carcinomas: Western experience. Am J Gastroenterol. 2004; 99:

1226-1232.


14. Popescu I, Ionescu M, Ciurea S, Stănescu C, Gheorghe C, Anghel R, Croitoru A. Neoadjuvant

radiochemotherapy for the treatment of epidermoid oesophageal carcinoma: preliminary results

on 15 patients. Chirurgia. 2003; 98(6): 499-508.

15. Rawat S, Kumar G, Kakria A, Sharma MK, Chauhan D. Chemoradiotherapy in the management

of locally advanced squamous cell carcinoma esophagus: is surgical resection required. J

Gastrointest Cancer. 2013; 44(3): 277-284.

16. Shaeneen NJ, et al. ACG Clinical guidelines:diagnosis and management of Barrett’s esophagus.

Am J Gastroenterol. doi: 10.1038/ajg 2015

17. Stahl M, Budach W, Meyer HJ, Cervantes A. Esophageal cancer: Clinical Practice Guidelines

for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5): v46-v49.

18. Takeo Y, Yoshida T, Shigemitu T, et al. Endoscopic mucosal resection for early esophageal

cancer and esophageal dysplasia. Hepatogastroenterology. 2001; 48(38): 453-457.

19. Van Rossum PSN, et al. Treatment of unresectable or metastatic oesophageal cancer:current

evidence and trends. Nature Rev Gastroenterol Hepatol. 2018; 15: 234-249.

20. Whittington R, Coia LR, Haller DG, et al. Adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric

junction: the effects of single and combined modalities on the survival and patterns of

failure following treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990; 19: 593-596.

21. Wolf MC, Zehentmayr F, Schmidt M, Hölzel D, Belka C. Treatment strategies for oesophageal

cancer – time-trends and long term outcome data from a large tertiary referral centre. Radiat

Oncol. 2012; 7: 60.

22. Wong A, Fitzgerald RC. Epidemiologic risk factors for Barrett’s esophagus and associated

adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 1-10.


Infecția cu Helicobacter pylori 75

STOMAC ŞI DUODEN

1. Infecția cu Helicobacter pylori / 77

2. Gastritele acute / 85

3. Gastrite cronice / 91

4. Ulcerul gastric şi duodenal / 97

5. Patologia stomacului operat / 118

6. Dispepsia funcţională / 126

7. Tumorile benigne ale stomacului / 133

8. Cancerul gastric / 155

9. Hemoragia digestivă superioară / 168

76 Infecția cu Helicobacter pylori


INFECȚIA CU HELICOBACTER PYLORI

Roxana ȘIRLI, Ioan SPOREA

1. Definiție

Helicobacter pylori (H. pylori) este o bacterie Gram negativă, flagelată,

microaerofilă, cu transmitere fecal-orală inter-umană, care determină gastrită la

toți subiecții infectați. Complicațiile posibile generate de H. pylori (boală ulceroasă,

gastrită atrofică, adenocarcinom gastric, limfom MALT) pot fi evitate prin

eradicarea bacteriei. Infecția cu H. pylori este considerată o boală infecțioasă,

indiferent dacă este simptomatică sau nu, indiferent dacă este complicată sau nu.

De asemenea, H. pylori este considerat a fi un oncogen de gradul I.

Cercetătorii australieni Robin Warren și Barry Marshall descriu pentru

prima dată rolul H. pylori în patogeneza gastritei în anul 1983. În 2005, ei au

primit premiul Nobel pentru descoperirea lui, care a schimbat complet modul de

înțelegere a bolii ulceroase.

2. Epidemiologie

Datele de epidemiologie a infecției cu H. pylori în România sunt

sărace. Un studiu publicat în 2003, incluzând 960 de pacienți adulți asimptomatici,

testați prin determinarea anticorpilor anti H. pylori (Ac antiHP), a demonstrat

o prevalență generală de 68,5%, ceva mai mare la bărbați decât la femei

(74,4% vs. 63,1%) (p=0,08), prevalența crescând cu vârsta, de la 65,3% în

populația 18-30 de ani, la 88,7% în populația de la 51 la 60 de ani. Un studiu din

2009 raporta prevalență similară în nord-vestul României la populația asimptomatică

(57,4%) vs. populația cu simptomatologie dispeptică (59,8%). Pe plan

mondial prevalența este în jur de 50%, cu variabilitate legată de zona geografică,

vârstă, rasă, fiind mult mai scăzută în țările avansate economic (35-40%) decât

în cele cu un standard economic scăzut (80-90%).

Rezervorul de infecție este populația generală, receptivitatea fiind generală,

transmiterea fiind făcută în principal pe cale fecal-orală, dar și oral-orală,

H. pylori fiind depistat și în salivă și în placa dentară. Factorii de risc pentru

infecție sunt condițiile socio-economice precare, lipsa unei surse de apă potabilă,

persoane infectate în familie. Infectarea se face în general în copilărie, mai ales în

țările mai puțin dezvoltate economic.

3. Patogeneză

Odată ingerat, H. pylori se localizează în stratul de mucus gastric, în

apropierea sau chiar între celulele epiteliale. Prin secreția de urează, scindează

ureea în bioxid de carbon și amoniac, determinând reducerea/scăderea acidității

locale. Totodată amoniacul produs este toxic pentru celulele parietale, determinând

inflamație locală. Din arsenalul enzimatic al H. pylori fac parte și proteaze,

fosfolipaze și citotoxine, cu rol în apoptoza și inflamația locală, având drept


consecință apariția gastritei, inițial acută și apoi cronică. Există o variantă de

H. pylori mai agresivă, cagA-pozitivă, care determină forme mai severe de gastrită.

Mecanismul ulcerogenic al infecției cu H. pylori are mai multe componente.

Ulcerul duodenal apare ca și consecință a hipersecreției de gastrină,

determinată de creșterea pH gastric, indusă de colonizarea cu H. pylori a antrului

gastric, gastrină care determină creșterea numărului și a secreției acide a celulelor

parietale fundice. Colonizarea cu H. pylori la nivelul mucoasei corporeo-fundice

determină apariția gastritei atrofice, a ulcerului gastric, cu risc crescut pentru

apariția leziunilor precanceroase de tip metaplazie intestinală, și canceroase, de

tip adenocarcinom sau limfom MALT (mucosa-associated lymphoid tissue =

țesut limfoid asociat mucoasei).

Infecția cu H. pylori este un factor crucial în carcinogeneza etapizată a

adenocarcinomului gastric: de la gastrită acută, trecând prin gastrită cronică,

gastrită atrofică, metaplazie intestinală și, în final, adenocarcinom gastric. Mai

multe meta-analize au demonstrat ameliorarea gastritei atrofice, dar nu și a

metaplaziei intestinale determinate de eradicarea H. pylori.

4. Tablou clinic

Tabloul clinic al infecției cu H. pylori este variabil. Majoritatea pacienților

sunt asimptomatici. În momentul colonizării gastrice, cu apariția gastritei

acute H. pylori, pot fi prezente simptome de tip dispeptic (durere epigastrică,

greață, disconfort în etajul abdominal superior etc.), cel mai adesea acestea dispărând

progresiv, fără o terapie. Tabloul clinic generat de complicațiile infecției cu

H. pylori este detaliat în capitolele referitoare la boala ulceroasă, la cancerul

gastric, respectiv la dispepsia funcțională.

5. Diagnostic

5.1. Cine trebuie testat și tratat?

Ținând cont de prevalența mare a infecției cu H. pylori în unele regiuni și

de faptul că mulți pacienți sunt asimptomatici, dar și de faptul că această bacterie

este implicată în producerea bolii ulceroase, fiind considerată și oncogen de

gradul I, se pune problema cine trebuie testat și tratat. Ultimul consens Maastricht

(V) referitor la infecția cu H. pylori face mai multe recomandări în acest sens.

Una dintre strategii este „test and treat” și se referă la testarea H. pylori și

tratarea subiecților cu simptome de tip dispeptic, ținând cont că eradicarea

H. pylori a fost asociată într-un număr semnificativ de cazuri cu ameliorarea

simptomatologiei. Această strategie este recomandată în regiunile cu prevalență

înaltă a infecției, la pacienți tineri, în absența simptomelor de alarmă (Level of

evidence: high; Grade of recommendation: strong).

O altă strategie este „endoscope and treat” și se referă la testarea pentru

infecția cu H. pylori după demonstrarea existenței leziunilor endoscopice la

pacienții simptomatici. Această strategie este grevată de costul mai mare, precum

și de disconfortul creat de endoscopie. Este de preferat în zonele cu prevalență

scăzută, la pacienți mai în vârstă și obligatorie la cei cu simptome de alarmă

(Level of evidence: very low; Grade of recommendation: weak).


Ținând cont de riscul mare al pacienților infectați cu H. pylori, care sunt

și consumatori de antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), de a dezvolta boală

ulceroasă și a riscului crescut al acestora de a prezenta hemoragie digestivă

superioară (HDS), în condițiile consumului frecvent asociat de anticoagulante

orale sau/și aspirină, consensul Maastricht V recomandă testarea și tratarea H. pylori

la consumatorii cronici de AINS și aspirină, cu istoric de boala ulceroasă (Level

of evidence: moderate; Grade of recommendation: high).

Date din literatură susțin asocierea între infecția cu H. pylori și anemia

feriprivă de cauză necunoscută, purpura idiopatică trombocitopenică și deficitul

de vitamină B12. Consensul Maastricht V recomandă testarea pentru H. pylori a

acestor pacienți și tratarea acestora dacă sunt pozitivi (Level of evidence: very

low; Grade of recommendation: weak), bineînțeles după excluderea altor potențiale

cauze.

Testarea și tratamentul infecției cu H. pylori sunt obligatorii la pacienții

cu metaplazie intestinală și limfom MALT.

5.2. Diagnosticul infecției cu H. pylori

Diagnosticul infecției cu H. pylori se face prin metode directe și indirecte.

Metodele directe presupun endoscopie cu biopsie din care H. pylori este determinat

histologic, prin testul ureazei sau prin cultură. Metodele indirecte nu presupun

endoscopie și evidențiază infecția cu H. pylori prin testarea unor produse biologice

(gaze respiratorii, sânge, fecale, salivă).

5.2.1. Metode directe

a) Biopsia gastrică cu examen histopatologic. Are avantajul de a putea

diagnostica, pe lângă infecția cu H. pylori, și modificările induse de aceasta la

nivelul mucoasei gastrice (gastrită, gastrită atrofică, metaplazie, adenocarcinom).

Dezavantajele sunt legate de cost, de invazivitatea endoscopiei, de posibilitatea

unor rezultate fals negative la pacienții în tratament cronic cu inhibitori de pompă

de protoni (IPP). Pentru a evita rezultatele fals negative se recomandă a preleva

cinci biopsii din zone diferite ale stomacului, iar dacă acest lucru nu este posibil,

cel mai bun loc pentru biopsie este marea curbură gastrică. Pentru evidențierea

H. pylori se poate folosi colorația simplă, hematoxilină-eozină, performanța diagnostică

fiind îmbunătățită de folosirea colorației Giemsa. Colorația imunohistochimică

este cea mai sensibilă, reducând variabilitatea inter-observator, dar este

mai scumpă și nu este disponibilă pe scară largă.

b) Testul ureazei (CLO test) presupune de asemenea preluarea unei

biopsii. Imediat după preluare, fragmentul bioptic se introduce într-un mediu ce

conține uree și un indicator de culoare, cum ar fi roșu fenol. Testul se bazează pe

modificarea culorii indicatorului de pH în prezenţa H. pylori, care determină

scindarea ureei prin secreția de urează, cu eliberarea de amoniac, alcalinizând

pH-ul soluției. Sensibilitatea testului ureazei este aproximativ 90%, cu specificitate

de 95-100%. Sensibilitatea scade la pacienți cu HDS recentă, în timpul tratamentului

cu IPP, antibiotice sau bismut, la pacienții cu atrofie gastrică sau

metaplazie intestinală importantă.


Consensul Maastricht V recomandă folosirea testului ureazei ca test de

primă linie la pacienții cu indicație de endoscopie, fără contraindicație pentru

biopsie. Minimum 2 biopsii trebuie recoltate, una din antru și una de la nivelul

corpului gastric (Level of evidence: 2b; Grade of recommendation: B). În caz de

pozitivitate, tratamentul poate fi indicat imediat.

c) Cultura presupune preluarea unei biopsii care trebuie însămânțată cât

mai rapid într-un mediu microaerofil. Nu este un test de rutină. Este rezervată

infecțiilor cu H. pylori rezistente la tratament, pentru testarea sensibilității la

antibiotice. Consensul Maastricht V recomandă efectuarea unei culturi cu antibiogramă

după un prim eșec al tratamentului de eradicare, cu excepția cazurilor la

care se preconizează cvadrupla terapie bazată pe bismut (Level of evidence: weak;

Grade of recommendation: strong).

5.2.2. Metode indirecte

a) Testul serologic – determinarea anticorpilor anti H. pylori (Ac antiHP).

Există multiple tipuri de teste disponibile pe piață. Idealul ar fi o particularizare a

acestora în funcție de zona geografică, cu tulpini specifice de Helicobacter.

Determinarea Ac antiHP utilizând kituri bazate pe metoda ELISA are sensibilitate

și specificitate de peste 90%. În condițiile prezenței hemoragiei digestive superioare

(HDS), a gastritei atrofice, a limfomului MALT sau adenocarcinomului,

testul serologic este mai sensibil decât toate celelalte teste diagnostice. Datorită

persistenței îndelungate a Ac antiHP în ser, chiar după eradicare, nu se recomandă

folosirea testului serologic pentru verificarea eficienței curei de eradicare.

b) Testul respirator cu uree marcată (ureea breath test – UBT). Se

bazează pe detectarea izotopului 13 C sau 14 C în aerul respirat. Pacientul ingeră pe

stomacul gol un substrat ce conține uree marcată cu izotopul 13 C (non-radioactiv)

sau 14 C (radioactiv). În stomac, ureaza secretată de H. pylori scindează ureea

marcată, cu eliberarea de bioxid de carbon ce include izotopul respectiv, care va fi

detectat și măsurat în aerul expirat. UBT cu uree marcată cu izotopul 14 C nu poate

fi folosit la copii și la gravide, fiind vorba de un izotop radioactiv. UBT are sensibilitate

și specificitate excelente (98%, respectiv 97%). Consensul Maastricht V

recomandă UBT ca test de primă linie pentru strategia „test and treat” (Level of

evidence: 2a; Grade of recommendation: B), la fel și pentru verificarea eradicării

infecției, cu condiția să fie făcut la minimum 4 săptămâni de la sfârșitul curei de

eradicare (Level of evidence: high; Grade of recommendation: strong). Costul

testului este în jur de 100 de euro.

c) Antigenul fecal H. pylori (Ag fecal HP) este un test simplu, mai ieftin

decât UBT, care presupune determinarea în scaun a antigenului H. pylori, fie prin

test enzimatic imun (enzyme immune assay – EIA), fie prin imunocromatografie

(ICA). Testul are sensibilitate și specificitate comparabilă cu a UBT, putând fi

utilizat ca alternativă la acesta pentru diagnosticul infecției și verificarea eradicării

H. pylori. Costul testului este în jur de 20-25 euro.

d) Teste din urină și salivă presupun depistarea Ac antiHP în urină,

respectiv salivă. Deși au specificitate bună, nivelul scăzut al anticorpilor în aceste

lichide biologice le face improprii pentru diagnosticul de rutină al infecției cu

H. pylori și cu atât mai puțin pentru verificarea eradicării.


e) Testele moleculare utilizează PCR (polimerase chain reaction) pentru

amplificarea ADN bacterian din materialul bioptic, din scaun sau din salivă. Este

un test mai scump, utilizat în special pentru identificarea tulpinilor rezistente la

diferite clase de antibiotice.

6. Tratament

Consensul Maastricht III publicat în 2007 recomanda ca primă linie de

linie de tratament în infecția cu H. pylori, în zonele cu rezistență la claritromicină

≤ 15-20%, tripla asociere între un IPP, administrat în doză standard de două ori

pe zi (omeprazol 2x20 mg/zi, sau pantoprazol 2x20 mg/zi, sau esomeprazol

2x20 mg/zi) în asociere cu amoxicilină 2x1000 mg/zi și metronidazol 2x500 mg

sau claritromicină 2x500 mg/zi, timp de 7 zile. Dacă rezistența la metronidazol în

regiune este ≤ 40% se recomandă asocierea IPP, claritromicină și metronidazol.

Ținând cont de uzul crescut de antibiotice în ultimii ani, s-a constatat o

scădere a ratelor de răspuns la aceste scheme clasice, datorită apariției de tulpini

rezistente. Din păcate, în Romania lipsesc studiile referitoare la rezistența

H. pylori la antibiotice.

Consensul Maastricht V consideră indivizii care au urmat deja tratament

cu claritromicină și/sau metronidazol ca având risc crescut de rezistență la tripla

terapie clasică (Level of evidence: low; Grade of recommendation: strong).

În zonele cu rezistență scăzută la claritromicină, tripla terapie clasică

poate fi prima linie de tratament (Level of evidence: high; Grade of recommendation:

strong), fiind recomandate creșterea dozei de IPP (2x40 mg/zi) și

folosirea esomeprazolului sau rabeprazolului (Level of evidence: low; Grade of

recommendation: weak). O altă alternativa este cvadrupla terapie incluzând bismut.

Cvadrupla terapie asociind IPP, metronidazol, tetraciclină și bismut

coloidal pentru 14 zile trebuie considerată ca și primă linie de tratament în zonele

cu rezistență crescută la claritromicină și metronidazol (ambele peste 15%), ratele

de succes fiind mai mari de 85%. Dacă bismutul coloidal nu este tolerat sau

disponibil (ca în Franța), se recomandă asocierea între IPP, claritromicină, amoxicilină

și un nitroimidazol timp de 14 zile (Level of evidence: moderate; Grade

of recommendation: strong).

Terapia secvențială, în care se începe tratamentul cu asociere de IPP și

un antibiotic timp de 7-10 zile, urmat de 7-10 zile cu asocierea de IPP și alt antibiotic,

s-a dovedit inferioară cvadruplei terapii incluzând sau nu bismut coloidal.

În cazul eșecului la tratament este inutilă reluarea aceleași scheme de

tratament. Dacă prima linie de tratament a fost tripla terapie, tratamentul de linia a

doua este cvadrupla terapie.

Terapia de salvare (după eșecul triplei terapii clasice sau cvadruplei

terapii) include IPP, amoxicilină și o chinolonă (levofloxacin sau moxifloxacin)

timp de 10-14 zile. O altă alternativă rar utilizată este asocierea rifabutinei, în

zonele cu rezistență crescută la chinolone.

O altă alternativă terapeutică, recomandată în zonele cu rezistență

crescută la Claritromicină este terapia hibridă, care implică tratament cu

IPP+Amoxicilină timp de 14 zile, în ultimele 7 zile de tratament cu asociindu-se

metronidazol și claritromicină. Un studiu recent provenit din Grecia (țară cu


rezistența mare la claritromicină), a raportat o rată de eradicare de 85,8% în

analiză „intention-to-treat” și 90,2% în analiză per protocol la terapia hibridă.

După eșecul a două linii de tratament, noua cură de eradicare este preferabil

a fi condusă după testarea rezistenței microbiene, fie prin cultură cu antibiogramă,

fie prin teste moleculare. O alternativă este folosirea unei triple terapii

incluzând chinolone, cu sau fără bismut.

Algoritmul de tratament al infecției cu H. pylori în zonele cu prevalență

mare a rezistenței la Claritromicină este prezentat în Figura 1.

Rezistență mare la

Claritromicină (>15%)*

Rezistență scăzută la

Metronidazol (<40%)

Rezistență scăzută

concomitentă la

Claritromicină

și Metronidazol (<15%)

Rezistență crescută

concomitentă la

Claritromicină

și Metronidazol (>15%)*

Triplă terapie

IPP + Amoxicilină +

Metronidazol

Cvadruplă terapie

incluzând Bismut sau

Cvadruplă terapie

concomitentă fără Bismut

Cvadruplă terapie

incluzând Bismut **

* Indivizii care au urmat tratament cu Claritromicină sau Metronidazol trebuie considerați ca având

risc crescut de rezistență.

** Dacă Bismutul nu este disponibil, se administrează Levofloxacin sau Rifabutină în asocierea cu

doză crescută de (IPP+Amoxicilină). Dacă tetraciclina nu este disponibilă, se administrează terapie

cvadruplă asociind IPP+Bismut+Metronidazol+Furazolidon sau Amoxicilină.

Fig. 1. Algoritmul de tratament al infecției cu H. pylori în zonele cu prevalență mare a

infecției cu HP rezistent la Claritromicină (adaptat după Consensul Maastricht V)

În practica gastroenterologică din România, având în vedere că datele

exacte de rezistență antibiotică a H. pylori nu sunt prea numeroase, se speculează

că există o rezistență mare a H. pylori la metronidazol și claritromicină (ultima

dezvoltată mai ales în ultimii 5-10 ani). De aceea, în practica gastroenterologică

națională, după preferință, se începe fie cu schema OAL (IPP + Amoxicilină +

Levofloxacin) pentru 7-10 (14) zile, fie cu cvadrupla terapie cu IPP + Metronidazol

+ Tetraciclină + Bismut pentru 14 zile. În caz de insucces al uneia din

scheme (demonstrat prin test respirator sau test H. pylori din scaun pozitiv, la

peste 4 săptămâni după terapie), se reia terapia cu cealaltă schemă.

Am dori să subliniem că la ora actuală este o campanie internațională

împotriva abuzului de antibiotice (din cauza dezvoltării ulterioare a rezistenței la

acestea). De aceea, tratarea infecției H. pylori într-o țară cu prevalență foarte

înaltă ar trebui făcută în următoarele condiții: ulcer gastric sau duodenal prezent

sau anamnestic, cancer gastric în familie, stomac operat, limfom MALT, gastrită


cronică severă, sau la solicitarea pacientului. Pentru celelalte indicații, decizia

individuală de terapie va fi discutată cu pacientul, având în vedere riscurile și

beneficiile terapiei antibiotice. Eradicarea în masă a infecției H. pylori în populație

generală nu este fezabilă, probabil, la ora actuală în România.

7. Complicațiile infecției cu H. pylori

Infecția cu H. pylori determină la toți subiecții gastrită cronică. În

localizarea antrală, prin diminuarea pH-ului la acest nivel stimulează secreția de

gastrină, care are drept consecință creșterea secreției acide gastrice, metaplazie

gastrică în duoden și risc de apariție a ulcerului duodenal și a complicațiilor

acestuia (discutate la capitolul referitor la boala ulceroasă). În localizarea corporeo-fundică,

gastrita cronică H. pylori crește riscul de apariție a ulcerului gastric, a

gastritei atrofice, care poate progresa spre metaplazie intestinală, adenocarcinom

gastric sau limfom MALT (discutate pe larg la capitolele respective).

8. Prevenție primară/screening

Prevenția infecției se realizează prin măsuri de igienă generală. Nu se

recomandă screeningul infecției cu H. pylori în populație generală.


După cura de eradicare este obligatorie verificarea eficacității tratamentului

prin UBT sau determinarea Ag fecal HP, la minimum 4 săptămâni după

terminarea terapiei. Testul serologic este considerat ineficient pentru verificarea

eradicării.

Lecturi recomandate

1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al.

Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut.

2017; 66(1): 6-30.


1. Arama SS, Tiliscan C, Negoita C, Croitoru A, Arama V, Mihai CM, et al. Efficacy of 7-Day and

14-Day Triple Therapy Regimens for the Eradication of Helicobacter pylori: A Comparative

Study in a Cohort of Romanian Patients. Gastroenterol Res Pract. 2016; 2016: 5061640.

2. Brown LM. Helicobacter Pylori: Epidemiology and Routes of Transmission. Epidemiologic

Reviews. 2000; 22(2): 283-97.

3. Ciobanu L, Prundus RC, Diaconu B, Pasca D, Andreica V. Changing trends of Helicobacter

pylori infection and treatment in the central-western part of Romania. Z Gastroenterol. 2009;

47(06): 2-8.

4. Ford AC, Qume M, Moayyedi P, Arents NL, Lassen AT, Logan RF, et al. Helicobacter pylori

”test and treat” or endoscopy for managing dyspepsia: an individual patient data meta-analysis.

Gastroenterology. 2005; 128(7): 1838-1844.

5. Georgopoulos SD, Papastergiou V, Martinez-Gonzalez B, Xirouchakis E, Familias I, Sgouras D,

et al. Hybrid therapy as first-line regimen for Helicobacter pylori eradication in a high clarithromycin

resistance area: a prospective open-label trial. Ann Gastroenterol. 2018; 31(2): 205-210.

6. Gisbert JP, Legido J, Garcia-Sanz I, Pajares JM. Helicobacter pylori and perforated peptic ulcer

prevalence of the infection and role of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Dig Liver Dis.

2004; 36(2): 116-120.


7. Ieni A, Barresi V, Rigoli L, Fedele F, Tuccari G, Caruso RA. Morphological and Cellular

Features of Innate Immune Reaction in Helicobacter pylori Gastritis: A Brief Review. Int J Mol

Sci. 2016; 17(1).

8. Lee JY, Kim N. Diagnosis of Helicobacter pylori by invasive test: histology. Ann Transl Med.

2015; 3(1): 10.

9. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current

concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus

Report. Gut. 2007; 56(6): 772-781.

10. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al.

Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut.

2017; 66(1): 6-30.

11. Shimoyama T. Stool antigen tests for the management of Helicobacter pylori infection. World J

Gastroenterol. 2013; 19(45): 8188-8191.

12. Sporea I, Popescu A, van Blankenstein M, Sirli R, Focşea M, Dănilă M. The prevalence of

Helicobacter pylori infection in western Romania. Rom J Gastroenterol. 2003; 12(1): 15-18.

13. Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic

gastritis. Lancet. 1983; 1(8336): 1273-1275.

Gastritele acute 85

GASTRITELE ACUTE

Ligia Ariana BANCU

1. Definiţie

Gastritele acute se caracterizează printr-o evoluţie scurtă şi infiltrat inflamator

cu polimorfonucleare neutrofile. Includ un spectru etiologic variat, având în

comun un tablou clinic asemănător. Inflamația poate implica întreg stomacul

(pangastrita) sau o regiune (gastrită antrală). Gastritele acute se clasifică în două

mari categorii: gastrite erozive (cu eroziuni superficiale, profunde și hemoragice)

și gastrite nonerozive (cauzate de Helicobacter pylori). Există și forme speciale

de gastrită.

2. Epidemiologie

Există puține date epidemiologice privind gastrita acută. 10-20% dintre

pacienții care consumă cronic AINS au simptome dispeptice. În ceea ce privește

gastrita acută indusă de infecția cu H. pylori, aceasta apare mai ales în țările în

curs de dezvoltare și este favorizată de factori de mediu, ariile geografice, vârstă,

status socio-economic, virulența tulpinii bacteriene. Gastrita acută eozinofilică are

o prevalență de 6.3/100.000 de locuitori în SUA.

3. Etiologie

Gastritele acute recunosc cauze variate: medicamente (AINS, cum ar fi

aspirina, ibuprofen, naproxen, diclofenac etc.; cocaina, preparate de Fe, colchicina,

agenți chimioterapeutici, corticoterapia); băuturi alcoolice concentrate

(whisky, gin, vodcă); infecții bacteriene (frecvent H. pylori, mai rar H. Heilmanii,

streptococi, stafilococi, specii de Proteus, Clostridium, E. Coli, tuberculoză, sifilis

secundar); infecții virale (citomegalovirus); fungi (Candida, Histoplasma); paraziți

(anisakidoza); alergii, intoxicații alimentare; stres acut, stări de șoc; radiații;

reflux biliar; ischemie; traume directe.

4. Patogeneză

Gastrita acută erozivă şi hemoragică

Mai poate fi întâlnită şi sub denumirea de gastrită acută erozivă, gastrită

acută hemoragică, gastrită acută de stres, gastropatie indusă de antiinflamatoare

nonsteroidiene, gastropatie hemoragică.

Eroziunile acute gastrice pot apărea într-o varietate de condiţii etiologice:

medicamente (antiinflamatoare nonsteroidiene sau steroidiene, citostatice, produse

conţinând fier, antibiotice – eritromicină, tetraciclină, doxiciclină, rezerpină,

clofibrat); ingestia de alcool etilic cu o concentraţie de peste 12% sau ingestia de

substanţe caustice; politraumatismele şi intervenţiile chirurgicale extinse; leziuni

ale sistemului nervos central sau meningo-encefalite, arsuri extinse, stări de șoc

86 Gastritele acute

(septic, hipovolemic, anafilactic) sau insuficienţe grave de organ (respiratorie,

renală, hepatică); refluxul duodeno-gastric; radiaţiile X; ischemia mucoasei (tromboză

sau embolie arterială).

Astfel, se pot distinge mai multe forme clinice: eroziunile acute de stres,

gastrita erozivă medicamentoasă, gastrita alcoolică, gastrita de iradiere, gastrita

uremică, gastrita acută erozivă indusă de substanţe caustice. Patogenia constă în

reducerea sintezei de prostaglandine, responsabile de capacitatea de apărare a

mucoasei gastrice în fața agresiunii acide.

Gastrita acută produsă de H. pylori

Este produsă de infecţia recentă cu această bacterie. Patogenia implică

inflamație intensă prin activarea unor enzime și toxine care activează IL-8, fapt

care duce la atragerea polimorfonuclearelor și monocitelor, consecutiv ducând la

inflamație.

Helicobacter heilmanii este un microorganism gram-negativ, spiralat, cu

prevalență extrem de joasă (0,25-1,5%), sursa de infecție neclară, implică contact

cu animale ca mod de transmitere.

Gastrita flegmonoasă

Este o entitate rară, ce apare mai frecvent la pacienţii cu imunodeficienţă

(SIDA, trataţi cu citostatice sau imunosupresoare, alcoolici, vârstnici). De asemenea,

boala apare mai frecvent după rezecţii gastrice sau traumatisme ale peretelui

gastric (fie ele în timpul gastroscopiei, sondajului gastric, polipectomiei endoscopice).

Presupune o infecţie bacteriană a peretelui gastric, fiind implicate de obicei

E. coli, Proteus, stafilococi, H. pylori şi mult mai rar streptococi, pneumococi,

Clostridium perfringens.

Inflamaţia purulentă interesează mai frecvent submucoasa, dar procesul

inflamator se poate extinde la toate straturile stomacului, pe care le poate depăşi.

Gastrita alergică

Este vorba de o alergie alimentară, de obicei la căpşuni, crustacee, ciocolată.

Boală rară ce aparţine grupului bolilor eozinofilice gastrointestinale, care

poate apare la orice vârstă (deşi este mai frecventă la 30 de ani), caracterizată

prin: 1) manifestări gastrointestinale; 2) infiltrat inflamator cu eozinofile în

peretele stomacului sau intestinului; 3) absenţa unei cauze evidente de eozinofilie;

4) absenţa infiltrării cu eozinofile în alte organe decât tubul digestiv.

Patogeneză: infiltrare cu eozinofile a straturilor peretelui digestiv şi eliberare

de mediatori citotoxici, ca reacţie la prezenţa unui alergen alimentar.

Gastrite acute datorate toxiinfecţiilor alimentare

Cele mai frecvente sunt cele provocate de toxina stafilococică și botulinică.

Forme rare de gastrite acute sunt cea tuberculoasă și din sifilisul secundar.

5. Tablou clinic

Simptomele gastritei acute erozive constau în durere epigastrică, greţuri,

vărsături. O mare parte dintre pacienţi sunt asimptomatici. La puţini pacienţi,

Gastritele acute 87

hemoragia digestivă superioară poate complica tabloul clinic, la majoritatea fiind

însă ocultă. La bolnavii cu eroziuni de stres, tabloul clinic este dominat de manifestările

bolii de bază.

Manifestările clinice în infecţia acută cu H. pylori pot lipsi sau sunt

minime. De cele mai multe ori constau în greţuri, vărsături, durere epigastrică.

Pacienţii sunt afebrili.

În gastrita flegmonoasă, tabloul clinic este cel al abdomenului acut şi

stării septice. Durerea este iniţial localizată în epigastru, ulterior, după extinderea

la peritoneu, devine difuză. Greţurile şi vărsăturile completează tabloul clinic.

Uneori pot prezenta şi hemoragie digestivă superioară.

În gastrita alergică, manifestările clinice constau în epigastralgii, greaţa,

vărsături, şi, caracteristic, se repetă în urma consumului alimentului incriminat

Manifestările clinice în gastrita eozinofilică sunt nespecifice şi depind de

localizarea infiltratului inflamator în mucoasă (epigastralgii, greaţă, vărsături,

hemoragii oculte, anemie feriprivă, malabsorbţie), musculară (ocluzie intestinală)

sau seroasă (ascită).

Facultativ: eozinofilie periferică (50-100% din cazuri), eozinofilie în

lichidul ascitic, antecedente atopice (astm, rinită, urticarie; 25-75% din cazuri),

creşterea IgE.

În caz de toxiinfecție alimentară, boala se manifestă la 4-8 ore de la ingestia

de alimente contaminate. Apar: durere epigastrică, greaţă, vărsături, febră,

uneori diaree.

Toxina botulinică produce epigastralgii, greţuri, vărsături; semne neurologice

(blefaroptoza, diplopie, midriază, hiporeflexie osteo-tendinoasă); hipotensiune

arterială, tahicardie.

6. Diagnostic

În diagnosticul gastritelor acute erozive, pe lângă tabloul clinic, examinarea

endoscopică a tubului digestiv are un rol central. Obiectivarea eroziunilor

acute se poate face numai dacă examenul endoscopic se efectuează în primele 1-2

zile de la apariţia acestora, datorită turn-overului de 3-5 zile al celulelor epiteliului

gastric. Eroziunile gastrice apar acoperite de cruste hematice sau de fibrină.

Mucoasa este congestionată, edemaţiată şi friabilă la atingerea cu endoscopul.

Histologic, prin biopsia mucoasei gastrice, se precizează substratul modificărilor

constatate endoscopic.

Alte investigații necesare: hemogramă, timpul Quick, fibrinogenemia,

creatininemia, ureea serică.

Diagnosticul gastritei acute H. pylori pozitive se face pe baza examenului

endoscopic, care arată de obicei congestie parcelară, îndeosebi în antru, pe baza

examenului histologic, care arată infiltrat inflamator cu polimorfonucleare neutrofile

în submucoasa gastrică, şi prin evidenţierea bacteriei, fie pe secţiunile

histologice, fie prin testul respirator sau prin testul rapid al ureazei. În sânge, se

pot găsi anticorpi anti-H. pylori (din tip/clasa) IgM.

În stabilirea diagnosticului gastritei flegmonoase sunt necesare radiografia

abdominală pe gol, ce poate pune în evidenţă aer în peretele gastric sau

prezenţa pneumoperitoneului; examinarea ecografica sau CT abdominală, ce

88 Gastritele acute

evidenţiază îngroşarea peretelui gastric; explorări bacteriologice (hemocultură,

culturi din aspiratul gastric) ce pot pune în evidenţă agentul etiologic. Hemograma,

creatinina serică, ionograma, transaminazele, amilaza/lipaza serică, bilirubinemia

totală/directă, fibrinogenemia ajută la conturarea diagnosticului pozitiv şi

la excluderea altor afecţiuni

În gastrita acută alergică este necesar a se îndeplini criteriile Ingelfinger:

1) apariţia rapidă a simptomelor după cantităţi mici de alimente ingerate;

2) manifestările să se repete la o a doua ingestie; 3) prezenţa testelor cutanate

pozitive; 4) mecanismul alergic să fie dovedit – este necesar a se efectua o

hemogramă (apare eozinofilie, fiind vorba de o reacţie alergică de tip I) şi a se

doza nivelul seric al imunoglobulinelor E, care ar trebui să fie crescut.

Diagnosticul pozitiv al gastritei eozinofilice este confirmat prin endoscopie

digestivă superioară (eritem, exudat albicios, eroziuni, ulceraţii, pliuri îngroşate)

cu prelevare de biopsii şi examen histopatologic care evidenţiază un infiltrat

inflamator cu eozinofile (mai mult de 20 eozinofile/câmp cu magnificaţie înaltă)

la nivelul mucoasei. Infiltratul poate fi parcelar, de aceea se vor lua biopsii multiple

(minimum 6), etajate, de preferat din zonele cu aspect anormal, dar poate fi

localizat doar în stratul muscular sau seros, nefiind accesibil decât biopsiilor

chirurgicale. Testarea cutanată pentru alergeni alimentari şi inhalatori este utilă

doar pentru cei la care se bănuieşte un mecanism mediat de IgE (sugerat de

asocierea cu alte manifestări atopice): are valoare predictivă negativă mare şi

valoare predictivă pozitivă mică. Tranzitul baritat esogastrointestinal are utilitate

redusă: pliuri groase şi mai rigide, stricturi. Ecografia, tomografia computerizată:

pot evidenţia eventuala ascită.

Mycobacterium tuberculosis se diagnostichează prin colorații speciale în

specimenele de biopsie.

Sifilisul se diagnostichează prin evidențierea microorganismului în mucoasa

gastrică, prin impregnare cu argint și/sau determinarea anticorpilor prin

tehnici de fluorescență.


Se face în primul rând între formele de gastrită acută prezentate mai sus.

Mai trebuie luate în considerare gastropatia hiperplastică (Boala Menetrier),

gastropatia granulomatoasă, sarcina.

Diagnosticul diferențial se mai face cu: ulcerul peptic; colecistitele acute;

neoplasmnul gastric; litiaza biliară; boala Crohn; gastroenterite virale; afecțiuni

pancreatice; limfoame gastrice; complicații acute ale sarcoidozei; dispepsia

funcțională.

8. Tratament

Tratamentul gastritelor acute erozive este dependent de condiţia etiologică.

Pacienţii cu factori de risc pentru sângerare, adică cei cu arsuri, traumatisme

severe, leziuni neurologice, septicemia, insuficienţe severe de organ, vor fi internaţi

în unităţi de terapie intensivă.

Trebuie în primul rând tratată boala de bază. Tratamentul propriu-zis se

adresează verigilor patogenice, el fiind administrat atât pacienţilor cu gastrita

Gastritele acute 89

acută, cât şi profilactic celor aflaţi la risc de a o dezvolta (ne referim aici

îndeosebi la pacienţii internaţi în secţiile de terapie intensivă): inhibitori ai pompei

de proton (omeprazol 20-40 mg/zi; pantoprazol 40 mg/zi; lansoprazol 30 mg/zi;

esomeprazol 40-80 mg/zi); blocanţi H2 (ranitidină 150-300 mg/zi; famotidină

20-40 mg/zi; nizatidină 150-300 mg/zi) sau prostaglandina E (Cytotec)

200 micrograme x 4/zi p.o; sucralfat 1 g x 4/zi p.o.

În cazul hemoragiei digestive clinic manifeste se practică efectuarea

endoscopiei digestive superioare, coagularea leziunilor descoperite folosind

plasma-argon. În cazurile refractare, se poate ajunge la intervenţie chirurgicală

(gastrectomie).

Tratamentul gastritei acute datorate H. pylori este identic cu tratamentul de

eradicare expus la gastritele cronice și ulcerul duodenal. Simptomatic, se pot administra

prokinetice (metoclopramid 10 mg x 3-6 ori/zi; domperidon 10-20 mg x

3-6 ori/zi).

În cazul gastritei flegmonoase, suferinţa este o urgenţă medico-chirurgicală.

Mijloacele terapeutice sunt reprezentate în principal de antibioterapie cu

spectrul larg, corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice şi acidobazice, asigurarea

funcţiilor vitale, efectuată într-un serviciu de terapie intensivă. Dacă evoluţia

este nefavorabilă în urma măsurărilor conservative, este indicată intervenţia chirurgicală

(gastrectomie).

În gastritele alergice, tratamentul constă în interzicerea alimentului/ alimentelor

incriminate.

Tratamentul gastritelor eozinofilice: eliminarea alimentelor care au determinat

pozitivarea testelor cutanate (mai frecvent ouă, lapte, carne, făină, soia);

uneori dietă elementară; corticoterapie orală (prednison 40-60 mg/zi, p.o.) la cei

cu manifestări ocluzive; de obicei răspunsul apare în aproximativ 2 luni; dacă nu

este eficientă, este posibil recursul la chirurgie, dar manifestările pot reapărea

postoperator; pentru afectarea mucoasă, terapia orală cu prednison 40-60 mg/zi,

cu reducerea progresivă a dozei odată cu controlul simptomatologiei sau cromoglicat

(200 mg x 4/zi, per os), pot fi utile.

În gastrita acută cu toxină stafilococică, tratamentul este simptomatic.

Tratamentul antibiotic este ineficace (nu germenul este de vină, ci toxina produsă

de el). Nu se combate greaţa (care ajută la eliminarea toxinei) decât dacă apar

tulburări hidro-electrolitice, care evident, trebuiesc corectate.

Îngrijirea pacienţilor cu toxiinfecție alimentară produsă de toxina botulinică

se face într-un serviciu de ATI (există risc de paralizie a muşchilor respiratori).

Este necesară administrarea de antitoxină botulinică.

În gastrita parazitară cu anisakidoză nu există tratament specific, încercându-se

îndepărtarea endoscopică a parazitului.

9. Complicații

Complicațiile sunt reprezentate de: hemoragii din eroziuni sau un eventual

ulcer; obstrucția zonei antrale/pilorice datorită edemului, cu tulburări de evacuare

gastrică; deshidratare în caz de vărsături incoercibile; insuficiență renală

acută secundară deshidratării.

90 Gastritele acute

10. Prognostic

În general, gastritele acute au tendința de vindecare, chiar spontan. Prognosticul

cel mai sumbru îl are gastrita flegmonoasă, rata de mortalitate putând

ajunge până la 65%.

Mortalitatea și morbiditatea în gastrite depinde de etiologie. Majoritatea

cazurilor pot fi tratate după clarificarea etiologiei.

11. Profilaxie

Măsurile profilactice sunt: încurajarea pacienților să abandoneze fumatul,

consumul de alcool, atenționarea lor privind efectul potențial agresiv al unor

medicamente și agenți chimici asupra mucoasei gastrice; urmărirea eficienței

schemelor terapeutice de eradicare a infecției cu H. pylori; evitarea expunerii la

potențialii factori etiologici ai gastritelor acute.

Lecturi recomandate

1. bestpractice.bmj.com/topics/en-us/816

2. https://online.epocrates.com/diseases/.../Gastritis/Guidelines

3. emedicine.medscape.com/article/175909-treatment


1. Andersen LP. Colonization and infection by Helicobacter pylori in humans. Helicobacter. 2007

Nov; 12(Suppl 2): 12-15.

2. Beers M, Berkow R (eds). Gastritis. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th ed.

2006. Section 3, Chapter 23.

3. Haruma K. Helicobacter heilmannii: a spiral shaped organism other than Helicobacter pylori.

Intern Med. 1999 Mar; 38(3): 217-218.

4. Iwakiri Y, Kabemura T, Yasuda D, et al. A case of acute phlegmonous gastritis successfully

treated with antibiotics. J Clin Gastroenterol. 1999 Mar; 28(2): 175-177.

5. Jensen ET, Martin CF, Kappelman MD, Dellon ES. Prevalence of eosinophilic gastritis,

gastroenteritis, and colitis: estimates from a national administrative database. J Pediatr Gastroenterol

Nutr. 2016 Jan; 62(1): 36-42.

6. Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, et al. Gastritis. Harrison's Principles of Internal Medicine:

Companion Handbook. 16th ed. McGraw-Hill: 2006. Part 12, Chapter 274.

7. Laine L, Curtis SP, Cryer B, Kaur A, Cannon CP. Risk factors for NSAID-associated upper GI

clinical events in a long-term prospective study of 34 701 arthritis patients. Aliment Pharmacol

Ther. 2010 Nov; 32(10): 1240-1248.

8. Lee EL, Feldman M. Gastritis and other gastropathies. In Feldman M, Friedman LS, Sleisenger

MH (eds). Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia:

Saunders; 2002. p. 810-827.

9. Min SY, Kim YH, Park WS. Acute phlegmonous gastritis complicated by delayed perforation.

World J Gastroenterol. 2014 Mar 28; 20(12): 3383-3387.

10. Morimoto M, Tamura S, Hayakawa T, et al. Phlegmonous gastritis associated with group A

streptococcal toxic shock syndrome. Intern Med. 2014; 53(22): 2639-2642.

11. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after

two Helicobacter pylori treatment failures. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 15; 24(10):

1469-1474.

12. Yamamoto T, Matsumoto J, Shiota K, et al. Helicobacter heilmannii associated erosive gastritis.

Intern Med. 1999 Mar; 38(3): 240-243.

13. https://emedicine.medscape.com/article/175909-overview

14. https://www.symptoma.com/en/info/acute-gastritis#epidemiology

Gastritele cronice 91

GASTRITELE CRONICE

Daniela DOBRU, Adrian GOLDIȘ

1. Definiție

Gastritele cronice sunt afecțiuni inflamatorii cronice difuze sau focale ale

mucoasei stomacului. Din punct de vedere nosologic, clinicienii, endoscopiștii și

anatomopatologii definesc diferit termenul de gastrită. Clinic, gastrita cronică se

poate manifesta prin sindrom dispeptic, endoscopia pune în evidență modificari

macroscopice patologice ale mucosei gastrice, iar histopatologia confirmă diagnosticul

de gastrită prin prezența inflamației.

Importanța gastritelor cronice rezidă din asocierea acestora cu alte patologii

(ulcer peptic, polipi gastrici hiperplastici) și în special datorită încadrării

unor forme de gastrită cronică în așa numitele „condiții premaligne” cu risc de

transformare neoplazică.

2. Epidemiologie

Studiile epidemiologice populaționale efectuate permit următoarele observații:

în populația generală gastritele cronice sunt mult mai frecvente decât cele

acute, prevalența acestora fiind în stransă corelație cu infectia cu Helicobacter

pylori (H. pylori); se estimează că 50% din populația globului este infectată cu

H. pylori; prevalența în zonele geografice dezvoltate a scăzut în ultimii 20 de ani

în paralel cu scăderea infecției cu H. pylori; ariile geografice cu statut socioeconomic

scăzut, igienă deficitară și aglomerare urbană reprezintă factori importanți

în transmiterea infecției cu H. pylori și implicit în creșterea prevalenței

gastritei cronice și a complicațiilor acesteia.


3.1. Etiologie. Clasificare

Factorii etiologici cei mai frecvenți ai gastritelor cronice sunt urmatorii:

infecția cronică cu H. pylori, refluxul biliar, antiinflamatoarele nesteroide (AINS),

factorii autoimuni, alergenii.

Gastritele cronice sunt clasificate în funcție de factorul etiologic, de aspectul

endoscopic sau de încadrarea histologică.

a. Gastrite non-infecțioase:

- G. autoimune

- G. de reflux biliar

- G. datorate consumului de AINS, Aspirină

- G. uremice

- G. granulomatoase asociate cu boala Crohn, sarcoidoza, granulomatoza

Wegener

92 Gastritele cronice

- G. limfocitare asociate cu enteropatia glutenică (gastrita colagenoasă)

- G. eozinofilică

- G. ischemică

- G. postradioterapie

b. Gastrite cronice infecțioase:

- G. cauzate de infecția cu H. pylori –cea mai frecventă cauză

- G. granulomatoase secundare infecției cu Mycobacterium, sifilis etc.

- G. cauzate de infecții virale: cytomegalovirus, herpes virus

- G. cauzate de infecții parazitare: specii de Strongyloides, Schistosoma,

Diphyllobothrium latum

3.2. Fiziopatologie – patogeneză

Gastrita cronică este un proces secvențial și progresiv.

Gastrita acută datorată infecției cu H. pylori, dobandită frecvent la vârste

tinere, în lipsa terapiei corespunzătoare, va progresa lent (ani, decade) la stadiul

de gastrită cronică atrofică, caracterizată prin pierderea progresivă a structurilor

glandulare antrale, ale corpului gastric sau extinse la mucoasa întregului stomac.

Ca răspuns al inflamației extinse secretia acidă scade secundar inhibiției celulelor

parietale, determinând apariția atrofiei gastrice. Inflamația antrală produce dezechilibru

în secreția de gastrină și somatostatină prin afectarea funcției celulelor G

secretoare de gastrină, respectiv a celulelor D secretoare de somatostatină.

Conform localizării (antrale sau extinse), gastrita cronică asociata infecției

H. pylori este clasificată în urmatoarele tipuri topografice, cu consecințe clinice

și evolutive diferite: gastrita antrală – în care procesul inflamator și ulterior

atrofia este limitată la nivelul antrului, cu patern evolutiv favorabil; gastrita

atrofică multifocală – considerată leziune gastrică premalignă datorită progresiei,

în timp, spre metaplazie intestinală și/sau displazie; pacienții care dezvoltă ulcer

gastric, limfom MALT sau carcinom gastric prezintă acest patern clinico-evolutiv.

Chiar dacă relația dintre neoplazie și infecția cu H. pylori este bine

demonstrată, doar o mică proporție dintre pacienții cu gastrită cronică H. pylori

pozitivă dezvoltă cancer gastric. Factori ce țin de virulența bacteriei și factori ce

țin de gazdă ar putea explica evoluția diferită.

Gastrita autoimună. Acest tip de gastrită este asociat cu apariția următorilor

anticorpi: Ac.anti-parietali și Ac.anti factor intrinsec. Dezvoltarea și progresia

atrofiei gastrice determină în timp apariția deficienței de factor intrinsec, a

anemiei pernicioase și scăderea secreției acide, care la rândul ei determină hiperplazia

celulelor G și hipergastrinemie.

Pacienții cu gastrită autoimună pot dezvolta tumori gastrice carcinoide

datorită efectului stimulant al gastrinei asupra celulelor enterocromafin-like (ECL).

Gastrita datorată agresiunii chimice (de reflux enteral, post-AINS, post-

Aspirină). Acest tip de gastrită cronică apare ca urmare a consumului cronic de

AINS și/sau Aspirină și a refluxului biliar, în special la pacienții cu rezecții

gastrice. Mecanismul de apariție a inflamației în refluxul biliar se pare că este

legat de acizii biliari și secreția pancreatică din conținutul acestuia.

4. Diagnostic



Gastrita cronică H. pylori pozitivă poate să fie asimptomatică sau să

determine acuze dispeptice: durere epigastrică, meteorism abdominal, senzație de

sațietate precoce, grețuri și vărsături.

Diagnosticul clinic al complicaților gastritei cronice – ulcerul gastric, adenocarcinomul

gastric și limfomul MALT – poate asocia dispepsiei așa-numitele

„semne de alarmă”: scădere ponderală, anemie, hemoragie digestivă superioară.

Semnele clinice cele mai importante ale gastritei autoimune sunt legate

de anemia megaloblastică care însoțește acest tip de gastrită: adinamie, parestezii,

ataxie, tulburări de memorie.


Teste de laborator

Gastrita atrofică: raport PGI/PGII seric scăzut.

Determinarea pepsinogenului 1 (PGI) și a pepsinogenului 2 (PGII), cât și

raportul acestora este important în screeningul gastritei atrofice și adenocarcinomului

în zone cu prevalență crescută (cu sensibilitate și specificitate modestă:

84,6%, respectiv 73,5%).

Gastrita autoimună. Următoarele teste de laborator sunt sugestive pentru

acest tip de gastrită: prezența în serul pacienților a Ac. anti-parietali și anti-factor

intrinsec; aclorhidrie bazală și stimulată; hipergastrinemie; nivel seric scăzut al

vitaminei B12 (sub 100 pg/ml).

Endoscopia digestivă superioară (EDS)

EDS convențională sau noile tehnici de diagnostic endoscopic: autofluorescența,

endoscopia cu magnificație și endoscopia în bandă îngustă (NBI) este

esențială pentru diagnosticul gastritei cronice, deoarece permite vizualizarea

directă a mucoasei gastrice și a modificărilor patologice: atrofie, metaplazie

intestinală, leziuni protruzive, tumori carcinoide și permite recoltarea de biopsii.

Deoarece examenul histologic reprezintă gold-standard pentru diagnosticul

gastritelor cronice, se recomandă prelevarea de 5 fragmente bioptice – 2 antru,

2 corp gastric, 1 unghi gastric (recomandări ale protocolului Societății Europene

de Endoscopie [ESGE] și al Societații Americane de Endoscopie [ASGE]).

Examinarea endoscopică în bandă îngustă (NBI) aduce informații suplimentare

prin evidențierea paternului mucosal și vascular al epiteliului gastric.

Examenul histopatologic

Gastrita cronică H. pylori pozitivă. Examenul histologic pune în evidență

infecția cu H. pylori, infiltrarea laminei propria și a epiteliului foveolar cu

neutrofile polimorfonucleare (PMN) și a agregatelor limfoide.

Într-un stadiu mai avansat al infecției H. pylori apare atrofia/dispariția

glandelor gastrice și înlocuirea epiteliului gastric normal cu epiteliu de tip intestinal

– metaplazia intestinală.

Gastrita autoimună. Modificările histologice variază în funcție de

stadiul de severitate al bolii. În fazele incipiente infiltrarea multifocală și difuză a


laminei propria cu celule mononucleare și eozinofile, distrucția glandulară, metaplazia

pseudopilorică sunt modificarile cele mai frecvente. În fazele ulterioare se

intensifică inflamația limfocitară cu atrofie glandulară accentuată și metaplazie

intestinală.

Examenul histologic permite stadializarea și gradul de severitate al

atrofiei gastrice și al metaplaziei intestinale – conform clasificărilor OLGA și

OLGIM – importantă pentru identificarea pacienților cu risc crescut de dezvoltare

a cancerului gastric.

În concluzie, diagnosticul pozitiv al gastritelor cronice se bazează pe

următoarele criterii: histologic – gold-standard diagnostic; endoscopic – cu

prelevare de biopsii; de laborator.

Stabilirea etiologiei gastritei cronice trebuie efectuată la fiecare pacient.


Diagnosticul diferențial al gastritelor cronice se face cu afecțiuni care se

pot manifesta clinic prin sindrom dispeptic, cu alte boli care pot evolua cu anemie

megaloblastică și cu afecțiuni infecțioase.

6. Tratament

6.1. Gastrita cronică bacteriană

Întrucât cauza bolii o reprezintă infecția cu H. pylori, scopul tratamentului

este reprezentat de eradicare, definită prin absența bacteriei la o lună de la finalizarea

tratamentului. Prevalența infecției cu H. pylori este strâns legată de nivelul

socio-economic al unei populații, fiind mai frecvent întâlnită în țările în curs de

dezvoltare, infecția fiind achiziționată de regulă în perioada copilăriei. Pentru

eradicarea acesteia, in vivo și-au dovedit eficiența următoarele antibiotice:

tetraciclina, amoxicilina, claritromicina, levofloxacina, metronidazolul și sărurile

de bismut. Acestea sunt administrate în triplă sau cvadruplă terapie, asociat tratamentului

administrându-se un antisecretor de tipul inhibitorului de pompă de

protoni (IPP). Întrucât în țara noastră procentul de rezistență la Metronidazol este

de peste 30%, iar cea la Claritromicină depășește 15%, este necesar ca prima linie

de tratament să nu includă aceste antibiotice, fiind de preferat includerea Amoxicilinei

în toate schemele de tratament, nefiind semnalată rezistență în cazul

acesteia. De asemenea, a fost semnalată o rată scăzută de rezistență în cazul

Tetraciclinei. Durata terapiei este de 10-14 zile, nefiind recomandată asocierea de

probiotice, pentru prevenirea efectelor adverse ale tratamentului antibiotic. Tratamentul

poate fi administrat fie concomitent, fie în terapie secvențială. Tripla

terapie acceptată astăzi, ținând cont de rezistența existentă la antibiotice în țara

noastră, este reprezentată de asocierea de inhibitor de pompă de protoni (Esomeprazol)

cu Amoxicilina și Levoflaxacina. În cazul în care nu există răspuns la

tripla terapie, se recurge la cvadurupla terapie, care include și sărurile de bismut.

Terapia secvențială constă în administrarea timp de 5-7 zile în asociere a inhibitorului

de pompă de protoni cu Amoxicilină, urmat timp de alte 5-7 zile de o asociere

între inhibitor de pompa de protoni și Levofloxacina. Acest mod de administrare

nu a fost însă considerat a fi superior ca eficiență terapiei concomitente.


6.2. Gastrita de reflux

Tratamentul gastritei de reflux are ca scop realizarea mai multor obiective:

prevenirea refluxului duodeno-gastric, neutralizarea refluxului, precum și

restabilirea funcționării corespunzătoare a structurilor gastrice. Astfel, pentru a

preveni refluxul duodenal sunt utilizate prokineticele (Metoclopramid, Domperidona),

pentru neutralizarea acestuia sunt utilizate colestiramina, hidroxidul de aluminiu,

acidul ursodezoxicolic, iar pentru restabilirea funcționalității – sucralfatul,

vitamina A, hidroxidul de aluminiu, prostaglandinele.

6.3. Gastrita cronică atrofică autoimună

Întrucât gastrita cronică atrofică este localizată la nivelul corpului și fundului

gastric, aceasta este asociată cu anemie Biermer. Ca terapie, se va administra,

pe toata durata vieții, tratament cu vitamina B12, la care se asociază acidul

folic. Util în cazul acestor pacienți este screeningul precoce al neoplasmului

gastric, cu risc crescut fiind în acest caz apariția tumorilor carcinoide.

6.4. Gastrita cronică atrofică indusă de factori de mediu

Deoarece boala este determinată etiopatogenetic de factori alimentari, de

mediu sau infecția cu H. pylori, prezența acestora neputând fi certificată, exceptând

infecția cu H. pylori, unde poate fi administrat tratament etiologic, tratamentul

specific în cazul acestei patologii nu poate fi realizat. Se impune doar un

regim alimentar hiposodat și bazat pe excluderea alimentelor bogate în nitriți.

6.5. Gastrita limfocitară

Patogeneza acestei entități este incertă, fiind argumente în favoarea implicării

H. pylori în apariția acesteia. Sunt argumente în privința tratării infecției

cu H. pylori în momentul dovedirii prezenței acestuia.

6.6. Gastrita eozinofilică

Tratamentul este reprezentat de administrarea de Prednison, de antisecretoare

și de protectoare gastrice. În cazul existenței anumitor alergii alimentare,

este necesară excluderea alimentelor favorizante.

6.7. Gastrita hiperplastică Ménétrier

În cazul acestei patologii este esențială adoptarea unui regim hiperproteic,

în cazul celor cu deficit hipoproteic dovedit. Tratamentul de prima linie este reprezentat

de Cetuximab, anticorp monoclonal care acționează împotriva receptorului

factorului de creștere epidermal. Cu eficiență variabilă sunt folosite medicația

anticolinergică, inhibitorii de pompă de protoni, prostaglandinele, blocanții

de H2, prednisonul. În cazul formelor severe, care nu răspund la terapiile clasice,

este necesar tratamentul chirurgical. Datorită riscului mare de transformare malignă

gastrică, recomandarea este de efectuare a gastrectomiei totale.

6.8. Gastritele granulomatoase

Întrucât cuprinde un spectru larg de patologii, cum ar fi boala Crohn,

sarcoidoza, tuberculoza, sifilisul, boli parazitare, histoplasmoza, actinomicoza,

tratamentul vizează boala de bază.



1. Chey WD, Leontiadis GI, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori

Infection. Am J Gastroenterol. 2017; 112: 212-238;

2. Coffey RJ, Washington MK, et al. Ménétrier disease and gastrointestinal stromal tumors: hyperproliferative

disorders of the stomach. J Clin Invest. 2007 Jan 2; 117(1): 70-80.

3. Fallone CA, Chiba N, et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori

Infection in Adults. Gastroenterology. 2016; 151: 51-69.

4. Gao L, Weck MN, Nieters A, Brenner H. Inverse association between a pro-inflammatory

genetic profile and Helicobacter pylori seropositivity among patients with chronic atrophic

gastritis: enhanced elimination of the infection during disease progression?. Eur J Cancer. 2009

Nov; 45(16): 2860-2866.

5. Iacopini F, Consolazio A, Bosco D, et al. Oxidative damage of the gastric mucosa in

Helicobacter pylori positive chronic atrophic and nonatrophic gastritis, before and after

eradication. Helicobacter. 2003; 8(5): 503-512.

6. Ingle SB, Hinge (Ingle) CR. Eosinophilic gastroenteritis: An unusual type of gastroenteritis.

World J Gastroenterol. 2013 Aug 21; 19(31): 5061-5066.

7. Johnson KS, Ottemann KM. Colonization, localization, and inflammation: the roles of H. pylori

chemotaxis in vivo. Curr Opin Microbiol. 2017 Dec 1; 41: 51-57.

8. Judaki A, Norozi S, Ahmadi MRH, Ghavam SM, Asadollahi K, Rahmani A. Flow mediated

dilation and carotid intima media thickness in patients with chronic gastritis associated with

Helicobacter pylori infection. Arq Gastroenterol. 2017 Dec; 54(4): 300-304.

9. Kodama M, Murakami K, et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on chronic

gastritis. Nihon Rinsho. 2013 Aug; 71(8): 1442-1448.

10. McColl KE. Clinical practice. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med. 2010 Apr 29;

362(17): 1597-604.

11. Mommersteeg MC, Yu J, Peppelenbosch MP, Fuhler GM. Genetic host factors in Helicobacter

pylori-induced carcinogenesis: emerging new paradigms. Biochim Biophys Acta. 2017 Nov 24;

1869(1): 42-52.

12. Neumann WL, Coss E, Rugge M, Genta RM. Autoimmune atrophic gastritis--pathogenesis,

pathology and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Sep; 10(9): 529-541.

13. Pascu O, Tanțău M, Acalovschi M, Andreica V, Grigorescu M. Gastroenterologie. Hepatologie.

Cluj Napoca: Editura Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu”; 2012. p. 112-122.

14. Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries.

Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9(Suppl 2): 33-39.

15. Salama NR, Hartung ML, Muller A. Life in the human stomach: persistence strategies of the

bacterial pathogen Helicobacter pylori. Nat Rev Microbiol. 2013 Jun; 11(6): 385-399.

16. Tahara T, Shibata T, Nakamura M, et al. Gastric mucosal pattern by using magnifying narrowband

imaging endoscopy clearly distinguishes histological and serological severity of chronic

gastritis. Gastrointest Endosc. 2009 Aug; 70(2): 246-253.

17. Weck MN, Gao L, Brenner H. Helicobacter pylori infection and chronic atrophic gastritis:

associations according to severity of disease. Epidemiology. 2009 Jul; 20(4): 569-574.

Ulcerul gastric şi duodenal 97

ULCERUL GASTRIC ŞI DUODENAL


1. Definiţie

Ulcerul reprezintă pierderea limitată de substanţă a mucoasei gastrice sau

duodenale care depăşeşte în profunzime musculara mucoasei, înconjurată de un

infiltrat inflamator acut sau cronic (în raport cu faza de activitate a bolii) sau de

un proces de fibroză (în faza de cicatrizare).

2. Epidemiologie

Datele privind prevalența exactă sunt dificil de evaluat, deoarece unele

recurențe sunt asimptomatice sau paucisimptomatice. Prevalența la un an este

estimată între 0,2 și 1,5%. A fost notată o tendinţă de reducere a prevalenţei

ulcerului și a ratei spitalizărilor în ultimele decenii; eficiența tratamentului antisecretor

și de eradicare a infecției Helicobacter pylori (H. pylori) au avut un rol

major. Ulcerul duodenal (UD) este mai frecvent decât ulcerul gastric (UG). Boala

este mai frecventă în decadele a 3-a și a 4-a de viață; apare mai frecvent la

bărbați, deși raportul bărbați/femei a scăzut în ultimele decenii.


Există 2 factori etiopatogenici majori ai ulcerului: infecția cu H. pylori și

consumul de antiinflamatoare nesteroidiene. Ulcerele apărute în absența infecției

H. pylori și a expunerii la antiinflamatoare nesteroidiene sunt rare și au drept

cauze stresul (arsuri grave, traumatism cranian, infarct miocardic, accident vascular

cerebral, intervenții chirurgicale complexe), alte afecțiuni predispozante (multe

caracterizate prin hipersecreție acidă gastrică); unele ulcere sunt idiopatice. Fumatul,

factorul genetic și stresul pot contribui la patogeneza ulcerului.

4. Fiziopatologie

Apariția UG sau UD se datorează perturbării echilibrului între factorii de

agresiune (ulcerogeni) și, respectiv, de apărare ai mucoasei digestive.

4.1. Factorii de agresiune

Prezenţa acidului clorhidric şi a pepsinei reprezintă o condiţie esenţială

pentru apariţia UG şi, mai ales, a UD.

4.1.1. Acidul clorhidric

Este produs de mucoasa oxintică din regiunea corporeală şi fundică

gastrică. Celulele parietale sintetizează H 2 CO 3 cu ajutorul anhidrazei carbonice și

apoi eliberează în lumen ioni H + cu ajutorul pompei de protoni ATP-aza K + , H + , în

timp ce ionii de bicarbonat sunt pompați la nivelul membranei bazo-laterale la

schimb cu Cl - și contribuie la apărarea mucoasei. Reglarea secreţiei acide este realizată

prin mecanisme umorale (sinteza antrală de gastrină are efect stimulator și

cea de somatostatină rol inhibitor) și nervoase (nervul vag are efect hipersecretor).

98 Ulcerul gastric şi duodenal

Majoritatea pacienților cu ulcer duodenal prezintă hipersecreţie acidă;

creşterea masei celulelor parietale, creşterea gastrinemiei sau a sensibilităţii celulelor

parietale la efectul gastrinei, precum și hipertonia vagală sunt mecanismele

incriminate. Evacuarea gastrică accelerată constatată în multe cazuri de UD prelungește

expunerea mucoasei la HCl. O parte din pacienţi prezintă normoclorhidrie;

în aceste cazuri, mecanismul patogenic principal este scăderea rezistenţei

mucoasei duodenale la acţiunea factorilor de agresiune.

Statusul secretor al pacienţilor cu ulcer gastric este mult mai variabil. De

regulă, este prezentă normo- sau hipoclorhidria, dar există şi cazuri cu hiperaciditate.

Mecanismul patogenic principal în ulcerul gastric este scăderea mecanismelor

locale de apărare a mucoasei. Ulcerele gastrice au fost clasificate în funcţie de

localizare astfel:

- Tip I – se localizează la nivelul corpului gastric şi sunt asociate cu

secreţie gastrică acidă scăzută;

- Tip II – se localizează la nivelul antrului gastric şi sunt asociate cu

secreţie gastrică acidă normală sau scăzută;

- Tip III – se localizează la nivelul primilor 3 cm de la pilor şi sunt

asociate cu secreţie gastrică acidă normală sau crescută; de obicei este

prezent simultan şi un ulcer duodenal;

- Tip IV – se localizează în apropierea cardiei şi sunt asociate cu

secreţie gastrică acidă scăzută.

4.1.2. Pepsina

Este o enzimă proteolitică secretată sub formă inactivă de către celulele

parietale. Activarea pepsinogenului şi efectul proteolitic al pepsinei necesită aciditate

intraluminală. Primele 5 fracțiuni electroforetice reprezintă pepsinogenul I

(produs de către mucoasa oxintică; crește în UD), iar ultimele două pepsinogenul

II (cu origine atât gastrică, cât şi duodenală, crește la pacienţii cu UG).

4.1.3. Refluxul duodeno-gastric

Este uneori incriminat ca mecanism patogenic în UG. Acizii biliari, lizolecitina

şi proteazele pancreatice pot produce gastrită de reflux și chiar ulcer.

4.2. Factorii de apărare

Pot fi preepiteliali, epiteliali sau postepiteliali.

4.2.1. Factorii preepiteliali împiedică acidul clorhidric să ajungă în cantități

suficiente la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale gastrice și

cuprind secreția de mucus și bicarbonat.

Secreţia de mucus este realizată de către celulele epiteliale gastrice mucoase

și glandele Brunner din duoden; are o fază solubilă în sucul gastric şi una de

gel care tapetează mucoasa gastrică şi duodenală. Conţine 70% glicoproteine cu

efect hidrofob care încetinesc retrodifuzia ionilor H + și facilitează tamponarea

acestora de către bicarbonat. Stratul de mucus este mai subțire la pacienții cu

ulcer; rezistenţa sa este diminuată de către antiinflamatoarele nesteroidiene și

infecția H. pylori.

Bicarbonatul este eliberat în stratul de mucus prin zona bazolaterală a

epiteliului; distribuţia sa la suprafaţa celulelor epiteliale contribuie la realizarea


gradientului de pH între lumenul gastric (1,5-2) şi suprafaţa epiteliului (pH 6-7).

Are rolul de a tampona ionii H + care au pătruns în stratul de mucus. Secreţia de

bicarbonat este redusă la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal; antiinflamatoarele

nesteroidiene, sărurile biliare, fumatul, alcoolul și infecția H. pylori pot

inhiba sinteza.

4.2.2. Bariera mucoasei gastrice

Are rolul de a împiedica retrodifuzia ionilor H + și împiedică astfel apariţia

leziunilor epiteliale. Integritatea sa depinde de mai mulţi factori: epiteliul gastric,

prostaglandine locale, microcirculația și factori de creștere.

Epiteliul gastric este format din celule unite între ele prin joncţiuni

strânse (tight-jonctions), care determină impermeabilitatea pentru ionii H + . O

parte din celule secretă mucus şi bicarbonat, iar lezarea lor scade capacitatea de

apărarea mucoasei. Închiderea defectelor de substanță ale mucoasei necesită

migrarea celulelor din profunzimea glandelor spre suprafața epiteliului pentru

leziunile mici și proliferarea celulelor epiteliale pentru leziunile mari.

Prostaglandinele locale sunt sintetizate în cantităţi semnificative la nivelul

mucoasei gastrice şi duodenale. Cele mai importante sunt cele din grupul

PGE 2 și F 2 . Acestea stimulează sinteza de mucus şi bicarbonat şi au rol în menţinerea

fluxului sangvin local şi a integrităţii barierei epiteliale, accelerând, de

asemenea, regenerarea epitelială. Scăderea sintezei de prostaglandine locale a fost

constatată la mulţi pacienţi cu UD; antiinflamatoarele, fumatul, alcoolul şi sărurile

biliare diminuă sinteza prostaglandinelor.

Microcirculaţia locală are rol major în menţinerea barierei mucoasei şi

este mai bine reprezentată în zonele cu activitate metabolică mai intensă, cum ar fi

aria oxintică. Zonele mai slab vascularizate, în special mica curbură şi regiunea

antrală, sunt mai susceptibile la apariția ulcerului, mai ales sub acțiunea unor

factori care reduc fluxul sangvin (fumatul).

Factorii de creştere stimulează proliferarea şi diferenţierea celulelor

epiteliale.

4.3. Factori etiopatogenici

4.3.1. Infecția cu H. pylori

H. pylori este o bacterie Gram-negativă, spiralată, care infectează aproximativ

50% din populația umană; rata infecţiei la ulceroşi era 90-95%, dar a scăzut

în ultimele decenii în statele dezvoltate. Infectarea se produce adesea în copilărie

pe cale fecal-orală, oral-orală sau hidrică.

Gastrita determinată de H. pylori afectează antrul gastric la pacienții cu

ulcer duodenal asociat și se extinde în regiunea oxintică la pacienții cu UG, unde

și inflamația este mai severă, ceea ce explică hipoaciditatea întâlnită la o parte din

acești pacienţi. Nu se cunoaşte exact de ce la unii pacienţi infecţia determină UG,

iar la alţii UD, dar pacienţii la care infectarea a avut loc precoce în copilărie sunt

predispuşi la UG şi adenocarcinom gastric, în timp ce infectarea tardivă către adolescență

predispune la UD. Polimorfismul H. pylori poate avea un rol în variabilitatea

răspunsului la infecție, tulpinile CagA+ sunt citotoxice și virulente în

timp ce tipul CagA- sunt necitotoxice.


Scăderea rezistenței mucoasei gastrice inflamate la efectul HCl poate

explica apariția UG, iar colonizarea duodenului cu insule de mucoasă gastrică și

infecția locală H. pylori pot explica apariția UD. Efectul patogen local al infecției

H. pylori este explicat prin echipamentul enzimatic bogat: ureaza descompune

ureea în amoniac care tamponează HCl din vecinătate și alterează proprietățile

stratului de mucus protector, iar mucinazele, fosfolipaza, aldehid-dehidrogenaza

și alte enzime au efect toxic local prin depolimerizarea glicoproteinelor, conversia

lecitinei în lizolecitină și formare locală de acetaldehidă.

În concluzie, infecția H. pylori determină atât reducerea mecanismelor

de apărare locală, cât și modificări ale secreției acide gastrice (frecvent hiperclorhidrie).

4.3.2. Antiinflamatoarele nesteroidiene

Reprezintă factori etiopatogenici majori în apariţia ulcerului, în special

UG. Mecanismele de acţiune sunt complexe, dar pot fi sistematizate în locale şi

sistemice.

Mecanismul local tipic are trei componente:

- interacţiunea dintre AINS şi fosfolipidele de suprafaţă, în relaţie cu

proprietăţile de detergent; este mecanismul caracteristic aspirinei şi altor AINS cu

structură acidă, care nu pot disocia în mediul gastric puternic acid; din acest

motiv, difuzează sub formă neionizată prin stratul de mucus până la nivelul

epiteliului gastric, unde pH-ul este neutru şi favorizează ionizarea particulelor

medicamentoase, cu eliberarea de ioni de H + şi lezarea barierei mucoasei gastrice;

- efect toxic direct prin captarea intracelulară a AINS acide, cu leziuni

secundare (ipoteza captării ionice);

- depleţia de ATP – conform acestei ipoteze, AINS blochează fosforilarea

oxidativă, cu scăderea rezervelor locale intracelulare de ATP, fapt ce are drept

consecinţă creşterea permeabilităţii mucoasei prin alterarea joncţiunilor intercelulare

şi facilitarea efectului factorilor de agresiune (acid clorhidric, pepsina etc.).

Mecanismul sistemic de acţiune al AINS se realizează indiferent de calea

de administrare (per os sau parenteral) şi constă în ischemie vasculară asociată cu

inhibarea ciclooxigenazei I. Prin aceasta se produce o scădere marcată a producţiei

de prostaglandine vasodilatatoare cu efect protector local asupra mucusului

şi celulelor epiteliale.

Efectul antiinflamatoarelor nesteroidiene este potenţat de alcool şi fumat.

Toxicitatea este dependentă de tipul antiinflamatorului: riscul gastrointestinal este

mic pentru ibuprofen și celecoxib, mediu pentru diclofenac, meloxicam și ketoprofen,

mare pentru naproxen, indometacin și foarte mare pentru piroxicam și

ketorolac.

4.3.3. Factorul genetic

UD este mai frecvent la rudele pacienţilor comparativ cu populaţia generală.

Studiile anterioare au notat o asociere cu grupul sangvin O (I) şi cu statusul

nesecretor al antigenului de grup ABO. Este foarte probabil ca agregarea familială

să fie efectul contaminării H. pylori la mai mulți membri ai familiei și nu efectul

factorului genetic.


4.3.4. Fumatul

Este cert implicat în ulcerogeneză. Creşte secreţia clorhidropeptică şi scade

apărarea mucoasei prin diminuarea sintezei de mucus, bicarbonat, prostaglandine

şi prin scăderea debitului sangvin local. Prelungeşte perioadele dureroase şi favorizează

recurenţele şi complicaţiile ulcerului.

4.3.5. Alimentaţia şi stresul

Alcoolul, cafeaua şi alimentele excitosecretorii pot interveni în exacerbarea

bolii ulceroase. Rolul factorilor psihogeni rămâne controversat, dar stresul

poate interveni în apariţia şi agravarea puseelor dureroase. Stresul chirurgical asociat

cu intervențiile majore sau cel din afecțiuni grave (infarct miocardic, traumatisme

craniene, AVC etc.) poate determina gastropatie de stres sau chiar ulcer.

5. Ulcerul gastric şi duodenal asociat altor afecţiuni

O serie de boli sau stări patologice se caracterizează printr-o prevalenţă

crescută a UG sau UD. Pentru unele, mecanismul etiopatogenic este cert; pentru

celelalte, însă, sunt necesare studii suplimentare:

- sindromul Zollinger-Ellison (tumoră secretantă de gastrină) se manifestă

prin ulcer în 90-95% din cazuri; mecanismul patogen este hiperaciditatea

datorată hipergastrinemiei;

- mastocitoza sistemică și bolile mieloproliferative cronice se asociază

cu hipersecreţie acidă şi UD, datorită eliberării de histamină;

- rezecţiile întinse ale intestinului subţire determină risc crescut de ulcer

prin scăderea metabolizării gastrinei la nivel intestinal şi reducerea eliberării de

hormoni intestinali cu efect inhibitor asupra secreţiei gastrice;

- obstrucţiile duodenale se pot însoți de UD, de regulă postbulbar;

- ciroza hepatică prezintă o prevalenţă de aproximativ 10 ori mai mare a

UG și UD, prin scăderea apărării mucoasei;

- bolile pulmonare cronice se asociază în 30% din cazuri cu UG sau

UD, ca rezultat al fumatului și hipoxemiei;

- insuficienţa renală şi transplantul renal sunt însoţite de o incidență

mai mare a ulcerului;

- radioterapia şi chimioterapia sunt urmate de apariţia eroziunilor şi

ulceraţiilor gastrice şi duodenale, datorită inhibării regenerării epiteliului digestiv;

- hiperparatiroidismul primar se asociază cu un risc crescut de UD, prin

stimularea secreţiei acide gastrice datorită hipercalcemiei.

6. Anatomie patologică

Macroscopic – ulcerul apare ca o pierdere de substanţă cu margini

abrupte şi net delimitate, de formă rotundă sau ovalară, între 0,5-3 cm (deși pot

apare și ulcere gigante), cu o zonă de edem periulceros. Craterul ulceros este de

regulă acoperit cu o membrană de fibrină, iar pliurile mucoasei converg către

leziune.

UG este, de obicei, unic şi localizat mai frecvent pe mica curbură, la

joncţiunea dintre mucoasa fundică şi mucoasa antrală, deoarece această zonă are o

microcirculaţie locală mai redusă. Mai rar sunt descrise localizări la nivelul marii

curburi, subcardial sau asocieri ale UG cu UD.


UD poate fi unic sau multiplu, localizat cel mai adesea pe peretele anterior

al bulbului duodenal şi se însoţeşte frecvent de gastrită antrală.

Există bolnavi care asociază UD şi UG, dar, de regulă, în aceste cazuri,

UG este activ, iar UD este cicatrizat.

Microscopic – leziunea ulceroasă este formată dintr-o zonă de necroză

centrală, înconjurată de infiltrat inflamator de tip acut (în fazele de activitate) sau

cronic (în fazele de cicatrizare). Leziunile de gastrită antrală tip B sunt prezente

aproape întotdeauna: în UG, gastrita precede ulcerul, iar în UD leziunile de tip

gastritic însoţesc craterul ulceros.

De obicei, la examenul histologic, în structura unui ulcer benign se pot

distinge 3 straturi: superficial – format din exudat fibrino-leucocitar; mediu –

ţesut inflamator cu fibre conjunctive tinere şi vase de neoformaţie; profund – ţesut

fibros de înlocuire a stratului muscular.

Ţesutul fibros apare odată cu cicatrizarea, dar poate fi prezent şi în unele

ulcere gastrice cu evoluţie îndelungată (ulcerele caloase).

7. Tablou clinic

Majoritatea pacienților cu ulcer au ca simptom principal durerea epigastrică.

Aceasta apare ca arsură, înţepătură, senzaţie de apăsare sau roadere, de

plenitudine epigastrică sau ca foame dureroasă în ulcerul duodenal. Adesea este

prezentă ritmicitatea (relaţia constantă cu mesele); în UD, durerea se poate

ameliora imediat după ingestia de alimente, dar reapare postprandial tardiv la

1,5-3 ore, uneori cu aspect de foame dureroasă sau cu apariție nocturnă. În UG,

durerea apare de regulă postprandial precoce. Evoluţia în timp se caracterizează

prin perioade dureroase cu durată de zile sau săptămâni, separate prin perioade

asimptomatice, uneori de ani de zile (periodicitatea ulcerului). Caracterul sezonier,

manifestat prin apariţia puseelor dureroase în perioadele de primăvară sau

toamnă, este mai puţin frecvent la ora actuală; unele studii au evidențiat o creștere

progresivă a prevalenței de la începutul iernii, cu maxim primăvara și o scădere a

frecvenței vara și toamna.

Unele UD se pot manifesta cu durere periombilicală. O parte din pacienții

cu ulcer sunt asimptomatici, iar în alte cazuri debutul se realizează direct prin

complicații (hemoragie sau perforație). Persoanele în vârstă au mai frecvent

ulcere nedureroase sau paucisimptomatice.

Simptomele de însoțire pot fi greaţa, vărsăturile sau scăderea ponderală

uşoară, mai frecvent în UG. Pirozisul sau regurgitațiile acide pot fi prezente la pacienții

cu hiperaciditate. Unii pacienți cu UD au constipație prin mecanism spastic.

Pierderea ritmicităţii durerii, iradierea posterioară, inferioară, în hipocondrul

drept sau stâng ca şi răspunsul slab la tratament pot sugera penetraţia ulcerului.

Durerea violentă, apărută brusc, cu generalizare rapidă şi stare de şoc indică

perforaţia. Apariţia semnelor de instabilitate hemodinamică şi anemie acută

sugerează hemoragia, chiar dacă exteriorizarea nu s-a produs încă. Asocierea de

vărsături frecvente semnifică jena evacuatorie gastrică.

Nu există o corelaţie între remisiunea simptomatologiei şi vindecarea

ulcerului; 50% din recurenţele ulceroase sunt asimptomatice. Sindromul dispeptic

de tip ulceros poate fi prezent şi în alte afecţiuni organice sau funcționale.


Principalul semn obiectiv este sensibilitatea epigastrică, pe linia xifoombilicală,

sau în punctul dureros duodenal. Faciesul clasic ulceros cu pomeţii

proeminenţi şi adâncirea şanţurilor nazo-labiale este întâlnit mult mai rar. Strarea

de nutriție este păstrată, cu excepția complicațiilor cronice (stenoză, ulcer refractar).

Prezenţa complicaţiilor se însoţeşte de semnele clinice specifice.

8. Diagnostic

Diagnostic pozitiv este sugerat de prezenţa simptomelor şi semnelor

clinice aparţinând sindromului ulceros şi este confirmat prin explorări imagistice

și de laborator.

8.1. Explorări imagistice

Endoscopia digestivă superioară este cea mai precisă metodă de diagnostic

în UG și UD.

Examenul endoscopic vizualizează ulcerul, eventualele stigmate de

sângerare, orientează asupra naturii benigne sau maligne a unui ulcer gastric (prin

prelevarea de biopsii), documentează vindecarea şi permite biopsia antrală și

corporeală pentru diagnosticul infecţiei cu H. pylori.

Endoscopia permite diferenţierea între ulcerul gastric benign şi cancerul

gastric ulcerat, atât prin criterii macroscopice (în 80% din cazuri), cât și prin

prelevarea de biopsii. Aspectul macroscopic utilizează patru criterii: dimensiunile,

aspectul bazei şi al marginilor ulcerului, precum şi morfologia pliurilor gastrice.

Ulcerul gastric benign are baza rotundă sau ovalară, cel mai frecvent de

culoare albă (Figurile 1 și 2), uneori neregulată în ulcerele de mari dimensiuni (în

special asociate cu consumul de antiinflamatoare nesteroidiene) (Figura 3). Marginile

sunt netede şi regulate, uneori ușor proeminente față de suprafața mucoasei.

Cicatricile consecutive unor ulceraţii anterioare pot determina un aspect neregulat.

Pliurile gastrice sunt convergente până la nivelul bazei ulcerului (Figura 4).

Ulcerul gastric malign are baza cu aspect neregulat, margini nodulare sau

colorate neregulat, iar mucoasa vecină prezintă eroziuni. Pliurile înconjurătoare se

termină la distanţă de baza ulcerului, uneori la nivelul unei margini extinse în

platou a acestuia; sunt frecvent neregulate (Figura 5).

Pentru diagnosticul diferențial cu cancerul gastric, toate ulcerele gastrice

necesită biopsii multiple (4-8) cu examen histopatologic.

Aspectul endoscopic al ulcerului depinde de stadiul evolutiv. Se disting

stadiul activ (A), cel de vindecare (H) și cel de cicatrizare (S) (Figura 6), cu o

evoluție totală de 2-3 luni. Evoluţia spre cicatrizare poate fi accelerată de tratamentul

antiulceros.

Ulcerul duodenal apare endoscopic ca o leziune de dimensiuni mici

(Figura 7), uneori în oglindă (kissing ulcer) (Figura 8), cu sau fără semne de

sângerare activă; nu necesită biopsie, dar este util diagnosticul infecției H. pylori

prin biopsii gastrice.

Tranzitul baritat eso-gastroduodenal reprezenta metoda cea mai utilizată

pentru evidenţierea leziunii ulceroase, dar răspândirea endoscopiei digestive i-a

redus mult utilitatea.


Fig. 1. Ulcer gastric benign subcardial

vizualizat în retroversie. Se remarcă marginile

regulate și baza rotundă cu detritus alb

Fig. 2. Ulcer benign al unghiului gastric,

cu baza rotund ovalară, margini regulate

(aceste imagini și toate celelalte care urmează fac parte din colecția

Clinicii de Gastroenterologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova)

Fig. 3. Ulcer gastric de mari dimensiuni,

cu margini neregulate, asociat cu consumul

de antiinflamatoare nesteroidiene

Fig. 4. Ulcer gastric în curs de cicatrizare

cu pliuri convergente

Fig. 5. Ulcer gastric cu margini proeminente,

neregulate, cu pliuri îngroșate:

aspect de ulcer malign

Fig. 6. Ulcer gastric în curs de cicatrizare

la nivelul unghiului


Fig. 7. Ulcer duodenal ovalar, mucoasa

învecinată prezintă hiperemie și peteșii

Fig. 8. Ulcer duodenal dublu pe ambele

fețe (kissing ulcer)

Semnul radiologic specific pentru diagnostic este nişa. Aceasta apare ca

un plus de umplere pe conturul stomacului sau duodenului, în cazul în care este

văzută din profil, de formă cel mai frecvent rotund-ovalară, înconjurată de un halou

radiotransparent periferic datorat edemului periulceros. Văzută din faţă, apare

ca o zonă mai intens opacă (pată suspendată). Pliurile gastrice sunt convergente

către nişă.

Nişa duodenală este de regulă de dimensiuni mici (Figura 9). Se localizează

mai frecvent la nivelul feţelor. Identificarea nişei poate fi împiedicată de

edem, de tulburările de motilitate duodenală sau de deformările cronice ale bulbului

duodenal.

Semnele indirecte sunt morfologice (deformări cronice de tipul bulb în

treflă) şi funcţionale (spasme sau incizuri ale bulbului duodenal, modificări ale

recesurilor, spasmul piloric, evacuarea rapidă a bulbului până la aspectul de bulb

intolerant, staza în DII-DIII cu mişcări de brasaj).

UG este situat cel mai frecvent pe curbura mică în porţiunea verticală, dar

poate avea orice localizare. Principala problemă este diagnosticul diferenţial cu

cancerul gastric. Ulcerele gastrice benigne au baza mică de implantare (Figurile

10 și 11), proemină din contur, au halou periulceros datorat edemului perilezional,

iar pliurile sunt simetrice, convergente spre nişă. Uneori este prezent spasmul pe

curbura contralaterală. Probabilitatea de malignitate creşte odată cu apropierea de

pilor; nişa de pe marea curbură fiind considerată de mulţi autori aproape sigur

malignă. 15% din nişele gastrice aparent benigne radiologic sunt de fapt tumori

ulcerate; un UG evidenţiat radiologic impune examenul endoscopic cu biopsie.

8.2. Explorări biochimice

Evaluarea statusului secretor gastric are la ora actuală importanţă doar

în sindromul Zollinger-Ellison (unde este prezentă hiperclorhidria bazală peste

15 mEq/ l) și creșterea gastrinemiei la valori foarte mari. Creşteri uşoare sau moderate

ale gastrinei serice sunt prezente la mulţi pacienţi cu ulcer duodenal.


Fig. 9. Ulcer duodenal:

imagine radiologică de nișă

(săgeată albă) pe fața

posterioară

Fig. 10. Ulcer gastric

al micii curburi: imagine

radiologică de nișă

tringhiulară la nivelul

unghiului gastric. Spasm

contralateral al marii curburi

Fig. 11. Ulcer gastric

al porțiunii verticale

a micii curburi:

nișă tringhiulară

de mici dimensiuni,

cu spasm al marii curburi

8.3. Evidenţierea infecției H. pylori

Evidenţierea infecției H. pylori poate fi realizată cu metode neinvazive

sau invazive. Detectarea anticorpilor H. pylori în sânge este frecvent utilizată, dar

nu ajută la testarea după tratamentul de eradicare. Testarea antigenului în scaun

este o metodă neinvazivă precisă. Biopsia cu test rapid ureazic sau examenul

microbiologic din prelevatul bioptic pot fi de asemenea utilizate.

9. Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferențial se face cu o serie de afecţiuni care se pot prezenta

cu manifestări clinice asemănătoare:

- cancerul gastric poate debuta cu simptome similare ulcerului; orice

tulburări dispeptice apărute recent, la pacienţi în vârstă de peste 40-50 de ani,

trebuie investigate endoscopic;

- dispepsia non-ulceroasă, precum și gastritele și gastropatiile pot avea

tablou clinic similar ulcerului; explorarea endoscopică relevă absenţa leziunii

ulceroase;

- refluxul gastroesofagian se poate asocia cu ulcer gastric sau duodenal;

unele manifestări clinice sunt comune; diagnosticul este endoscopic şi radiologic;

- sindromul de intestin iritabil poate evolua cu dureri abdominale, care

de regulă sunt mai difuze și nu strict epigastrice, la care se asociază tulburări de

tranzit; nu există modificările radiologice şi endoscopice de ulcer;

- afecţiunile colecistului și căilor biliare se manifestă cu dureri în hipocondrul

drept cu iradiere subscapular sau în urmărul drept; simptomatologia apare

intermitent, în relaţie cu alimentele colecistokinetice; explorările imagistice

(endoscopia, ecografia) permit diagnosticul diferenţial;


- pancreatita cronică poate evolua cu dureri în etajul abdominal superior

cu evoluție continuă sau recurentă; explorările imagistice (ecografia, CT

abdomen, ecoendoscopia) stabilesc diagnosticul;

- sindromul Zollinger-Ellison se poate prezenta ca un ulcer obişnuit gastric

sau duodenal, fiind constatat la 0,1-1% din pacienții cu simptomatologie

ulceroasă; în 75% din cazuri, ulcerul este solitar; ceea ce atrage atenţia este evoluţia

severă şi răspunsul redus la tratament; prezenţa ulceraţiilor multiple sau postbulbare,

caracterul refractar, recurenţa frecventă sau diareea ridică suspiciunea

diagnostică; manifestările de reflux gastroesofagian sau apariția stricturilor esofagiene,

precum și hipertrofia pliurilor gastrice pot sugera diagnosticul; hiperclorhidria

bazală de peste 4 mol/l (15 mEq/l) şi hipergastrinemia importantă sunt

argumente pentru diagnostic, dar majoritatea gastrinoamelor au valori ale gastrinemiei

de până la 10 ori limita superioară normală; gastrinoamele pot fi localizate

pancreatic sau extrapancreatic (majoritatea la nivel duodenal) și au potențial

malign și risc important de metastazare.

10. Tratament

Ultimele decenii au marcat o revoluție în terapia bolii ulceroase, ca

rezultat al apariţiei de noi clase de medicamente antisecretorii, a descoperirii

rolului patogenic al H. pylori și a progreselor endoscopiei digestive superioare

diagnostice și terapeutice, cu restrângerea progresivă a indicaţiilor intervenţiei

chirurgicale.

Obiectivele terapiei sunt: ameliorarea rapidă a simptomatologiei; vindecarea

leziunii ulceroase; modificarea istoriei naturale; prevenirea şi tratamentul

complicaţiilor;

Mijloacele utilizate includ regimul igienodietetic, tratamentul medicamentos,

endoscopic şi tratamentul chirurgical.

10.1. Dieta

Nu există dovezi în favoarea dietelor excesiv de restrictive în ulcer. Renunţarea

la fumat accelerează vindecarea, ca și reducerea consumului de alcool şi

evitarea condimentelor. Utilizarea alimentelor preparate prin prăjire, a citricelor, a

sucurilor de fructe sau carbogazoase trebuie de asemenea limitată. Administrarea

antiinflamatoarelor nesteroidiene trebuie evitată.


Cuprinde mai multe clase de medicamente: 1) antiacide; 2) antisecretoare;

3) protectoare ale mucoasei; 4) antibacteriene cu acţiune pe H. pylori.

10.2.1. Tratamentul antiacid

Tratamentul antiacid este cel mai vechi tratament utilizat în UG şi UD.

Antiacidele se administrează de 6-7 ori pe zi și au eficacitate mai redusă comparativ

cu medicamentele antisecretoare, dar efectul este prompt. Substanţele cu

efect antiacid utilizate includ hidroxidul de Al şi Mg, carbonatul de Ca şi bicarbonatul

de Na. Hidroxidul de Al poate interfera cu absorbţia unor medicamente,

iar în administrare îndelungată determină osteomalacie şi hipofosfatemie. Carbonatul

de Ca poate favoriza nefrocalcinoza, iar bicarbonatul de Na alcaloza meta-


bolică. La bolnavii cu insuficienţă renală există riscul apariţiei efectelor toxice ale

Mg şi Al. Compuşii cu Mg şi Ca determină rebound secretor prin eliberare de

gastrină.

Majoritatea preparatelor utilizate la ora actuală includ combinaţii de două

sau mai multe antiacide, care combină efectul laxativ al Mg cu efectul constipant

al Al şi scad incidenţa reacţiilor adverse.

10.2.2. Tratamentul antisecretor

Tratamentul antisecretor este cea mai utilizată modalitate terapeutică la

ora actuală. Clasele de medicamente antisecretoare diferă prin locul de acţiune la

nivel celular, dar rezultatul final este acelaşi: reducerea secreţiei gastrice bazale şi

stimulate.

Medicamentele anticolinergice și blocantele anhidrazei carbonice au în

prezent doar interes istoric datorită eficienței antisecretorii moderate și efectelor

adeverse semnificative.

Antagoniştii de receptori H 2 acţionează prin inhibiţie competitivă la

nivelul receptorilor pentru histamină de tip H 2 din membrana celulelor parietale,

datorită similitudinii structurale cu histamina. Reprezentanți sunt: Ranitidina

150 mg de două ori pe zi, Roxatidina 75 mg de 2 ori pe zi, Nizatidina 300 mg pe

zi sau Famotidina 40 mg.

Inhibitorii pompei de protoni blochează etapa finală a sintezei de H + de

către celula parietală. Reprezintă cei mai puternici inhibitori ai secreţiei acide; o

doză de 20 mg omeprazol scade secreţia acidă cu 90% timp de 24 h, iar 40 mg

determină pH peste 3 timp de 15-18 ore. Legarea ATP-azei K + , H + este ireversibilă,

ceea ce face necesară sinteza de noi molecule enzimatice.

Omeprazol este primul reprezentant în ordine cronologică. Este condiţionat

sub formă de capsule de 10, 20 și 40 mg şi flacoane de 40 mg. Doza uzuală

este de 40 mg zilnic.

Lansoprazolul este transformat la nivelul celulei parietale în sulphenamidă,

care este metabolitul activ. Are efecte similare omeprazolului, dar inhibă şi

sinteza de pepsinogen. Doza este de 30 mg/zi.

Pantoprazolul și esomeprazolul (izomerul S al omeprazolului) sunt

inhibitori ai pompei de protoni de generație nouă, ca și rabeprazolul. Doza este de

20-40 mg zilnic.

O caracteristică de clasă a inhibitorilor de pompă de protoni o reprezintă

pierderea nocturnă a efectului inhibitor al secreției acide cu rebound secretor

nocturn (breaktrough nocturn). Asocierea unei doze vesperale de antihistaminice

H 2 poate contracara acest efect.

Inhibitorii pompei de protoni reprezintă una dintre clasele de medicamente

cu cea mai mai utilizare în practica medicală, uneori chiar pe perioade

lungi de timp, fapt ce a ridicat problema potențialelor efecte secundare. Unele

studii au asociat administrarea pe termen scurt cu riscul crescut de pneumonii, în

timp ce administrarea de lungă durată a fost incriminată în riscul crescut de colită

pseudomembranoasă cu Clostridium difficile, de osteoporoză, hipomagneziemie,

de anemie sau trombocitopenie. Rezultatele studiilor sunt controversate, dar se

impune precauție în utilizarea de lungă durată.


10.2.3. Protectoarele de mucoasă

Protectoarele de mucoasă cuprind mai multe medicamente ce îşi exercită

acţiunea principală la nivelul factorilor de apărare; o parte au secundar şi acţiune

antisecretorie.

Sucralfatul este un complex de sucroză octosulfatată cu hidroxid de Al

care formează o barieră protectoare la suprafaţa ulcerului cu durată de 12 ore, cu

inhibarea activităţii pepsinei şi blocarea efectului nociv al sărurilor biliare,

precum și creşterea sintezei de prostaglandine. Prin conţinutul de hidroxid de Al,

neutralizează HCl. Doza recomandată este de 1 g de 4 ori pe zi, dar se utilizează

destul de rar în monoterapie. Absorbţia intestinală nu depăşeşte 5%, efectele

adverse fiind minime (constipaţie).

Preparatele de bismut coloidal formează în mediu acid o peliculă la suprafaţa

leziunii ulceroase, pe care o protejează de agresiunea clorhidropeptică. Scad

degradarea mucusului de către pepsină şi stimulează secreţia de mucus şi

bicarbonat. Nu stimulează angiogeneza, dar au activitate antibacteriană asupra

H. pylori. Cel mai utilizat preparat în țara noastră este subcitratul de bismut

coloidal, sub formă de tablete de 120 mg, care se administrează în doză de

240 mg de 2 ori pe zi. Dintre efectele adverse, se citează colorarea în negru a

dinţilor, limbii şi gingiilor, precum și a scaunelor, ceea ce necesită diferenţierea

de melenă. Efectul este tranzitor.

Prostaglandinele sintetice (derivaţi de PGE şi PGI) acţionează atât prin

stimularea apărării mucoasei (creșterea secreției de mucus și bicarbonat, stimularea

fluxului sangvin local și a proliferării epiteliale), cât şi prin inhibarea secreţiei

gastrice. Posibilitatea apariției de crampe abdominale, a diareei şi a contracţiilor

uterine limitează utilizarea lor. Misoprostolul este utilizat în doze de 200 g

de 4 ori pe zi. Enprostilul este un derivat de PGE 2 şi se administrează 35 g de

2 ori pe zi. Alţi reprezentanţi sunt arbaprostilul şi riboprostilul.

10.2.4. Tratamentul antibacterian

Eradicarea H. pylori este urmată de o reducere semnificativă a recurenţelor

ulceroase. Termenul de eradicare bacteriană semnifică absenţa bacteriei din

piesa de biopsie gastrică la o lună de la sfârşitul tratamentului, iar clearence-ul

bacterian implică absenţa microorganismului din piesa de biopsie la sfârşitul

tratamentului. H. pylori este sensibil la multe antimicrobiene (amoxicilina, metronidazol,

claritromicină, De-nol, nitrofurantoin, tetraciclină), dar monoterapia nu

determină rezultate. Primul consens de la Maastricht din 1996 a standardizat terapia

ulcerului asociat infecţiei cu H. pylori, recomandându-se trei scheme de

terapie triplă, precum și o schemă de cvadruplă terapie:

OMC: Omeprazol 20 mg x 2/zi 4-8 săptămâni + Metronidazol

400 mg x 2/zi + Claritromicină 250 mg x 2/zi o săptămână

OAC: Omeprazol 20 mg x 2/zi 4-8 săptămâni + Amoxicilină

1000 mg x 2/zi + Claritromicină 500 mg x 2/zi o săptămână

OAM: Omeprazol 20 mg x 2/zi 4-8 săptămâni + Amoxicilină 500 mg x

3/zi + Metronidazol 400 mg x 3/zi

ObiMT: Omeprazol 20 mg x 2/zi 4-8 săptămâni + Subcitrat de Bi 240 mg x

2/zi + Metronidazol 400 mg x 3/zi + Tetraciclină


De-a lungul timpului, au existat mai multe modificări ale schemelor de

tratament. Dacă inițial durata recomandată a terapiei era de 7 zile, consensurile

ulterioare (Maastricht II, III, IV) au recomandat terapii de 10 sau chiar 14 zile.

Ultimul consens din 2016 (Maastricht V) a evidențiat o rată de eradicare de 70%

cu tripla terapie standard, asociată cu o rezistență în creștere la claritromicină și

recomandă durata de 14 zile a terapiei. Utilizarea terapiei secvențiale cu 5 zile

tratament cu inhibitor al pompei de protoni (IPP) asociat cu amoxicilină urmat de

5 zile IPP cu Metronidazol și Claritromicină, a cvadruplei terapii non-bismut

(IAMC) sau schemele cu levofloxacinăau fost de asemenea propuse. Testarea

eradicării este obligatorii, iar testarea sensibilității prin antibiogramă poate fi utilă

în zonele cu rezistență crescută la antibiotice și rate reduse de eradicare.

Eficacitatea tratamentului poate fi verificată prin testarea antigenului din

scaun, prin biopsii cu examen histopatologic sau cu test rapid ureazic. Testele

serologice rămân pozitive mai mult timp după eradicarea infecţiei motiv pentru

care nu se utilizează după tratament. Reinfectarea este posibilă, rate de 10% sau

mai mult au fost raportate.

Tratamentul profilactic se bazează pe administrarea intermitentă de antisecretorii

pe perioadele cu risc; uneori aceste perioade sunt greu de identificat.

Profilaxia ulcerelor la pacienții cu tratament cronic cu antiinflamatoare, precum și

a sângerărilor la pacienții cu terapie anticoagulantă sau antiagregantă (inclusiv cu

aspirină) sunt probleme importante. La pacienții cu ulcer sau complicații în antecedente,

vârstnici sau cu comorbidități importante se pot utiliza inhibitori ai

pompei de protoni, antihistaminice H2 (mai puțin eficiente) sau prostaglandine

sintetice (mai greu tolerate datorită efectelor secundare mai frecvente).

11. Evoluţie și prognostic

Evoluția este recurentă, cu pusee dureroase alternând cu perioade asimptomatice;

acestea din urmă pot dura ani de zile. Multe reactivări ale ulcerului sunt

asimptomatice. Eradicarea H. pylori poate preveni recurențele.

Prognosticul este dictat de apariţia complicaţiilor. Mortalitatea globală

este de aproximativ 1%, fiind mai mare pentru ulcerul gastric.

12. Complicaţii

Principalele complicaţii ce pot interveni în evoluţia ulcerului gastric şi

duodenal sunt hemoragia, perforaţia, penetraţia şi stenoza. Ele pot apare ca

manifestare de debut aparent sau în evoluţia cronică a bolii. Mulţi autori includ şi

ulcerul refractar în cadrul complicaţiilor.

12.1. Hemoragia ulceroasă

Este cea mai frecventă complicație a ulcerului, cu incidenţă relativ

constantă în ultimele decenii, datorită creșterii speranței de viață și a consumului

de antiinflamatoare nesteroidiene. 15-20% din ulceroşi dezvoltă cel puţin un

episod hemoragic pe parcursul vieţii. Poate apare ca primă manifestare. Consumul

de antiinflamatoare poate precipita apariția hemoragiei.

Mecanismul principal de sângerare este reprezentat de eroziunea unui vas

din vecinătatea ulcerului, de regulă un vas parietal din submucoasă. Afectarea

unui vas mare (artera coronară gastrică, pilorică sau artera gastroduodenală)


este rară dar mai gravă. Ulcerele gastrice sângerează mai frecvent decât cele

duodenale.

Tabloul clinic include două categorii de manifestări:

- semnele de exteriorizare sunt hematemeza, melena şi hematochezia;

melena (emisia de scaune negre ca păcura) este cea mai frecventă modalitate de

exteriorizare; necesită o cantitate minimă de 60 ml de sânge pierdut și o durată

de minim 8 ore a tranzitului sângelui prin intestin; hematemeza poate fi cu sânge

roșu (mai severă) sau cu sânge negru (uneori în „zaț de cafea”) și implică pierderea

unei cantităţi mai mari de sânge, deci un prognostic mai sever; când

sângerarea este rapidă și depăşeşte 1000 ml poate apare hematochezia (eliminare

rectală de sânge parțial digerat cu aspect de vișină putredă);

- semnele de anemie acută hemoragică pot preceda manifestările de

exteriorizare; bolnavul este palid, cu transpiraţii reci, prezintă ameţeli, tendinţa

la lipotimie, sete, greaţă; instabilitatea cardiovasculară se manifestă prin tahicardie

şi tendinţa la hipotensiune arterială; tahicardia este un semn mai fidel în

stadiile iniţiale, deoarece TA poate fi menţinută prin mecanism simpatic; apariţia

oliguriei anunţă instalarea insuficienţei renale funcţionale; există forme

ușoare fără semne generale sau forme severe cu șoc hemoragic.

Semnele biologice de hemoragie includ scăderea Hb şi Ht, leucocitoza şi

trombocitoza, azotemie extrarenală şi uneori hiperglicemie tranzitorie.

Confirmarea diagnosticului se poate realiza prin tuşeu rectal, aspiraţie

nazo-gastrică şi endoscopie. Examenul endoscopic trebuie efectuat în primele

24 ore sau mai devreme în caz de instabilitate hemodinamică, agitație sau anemie

severă și pune în evidenţă sursa activă prin vizualizarea sângerării (Figura 12) sau

a semnelor de hemoragie recentă (vase vizibile sau trombozate în craterul ulceros,

prezenţa de membrane hematice) (Figurile 13 și 14); aduce informaţii privind

prognosticul în funcție de clasa Forrest (a se vedea Tabelele I-III).

Vârsta peste 60 ani, antecedentele hemoragice, prezenţa hematemezei sau

a hematocheziei, şocul la internare, localizarea gastrică şi afecțiunile organice

asociate se asociază cu prognostic defavorabil. Decesul se poate produce prin șoc

hemoragic sau prin complicații organice în special la pacienții vârstnici sau cu

comorbidități.

Tratamentul hemoragiei ulceroase are ca obiective restabilirea echilibrului

hemodinamic şi oprirea sângerării. Reechilibrarea hemodinamică și hematologică

sunt foarte importante încă din momentul prezentării pacientului, obiectivul fiind

menținerea TA și o țintă pentru Hb de 7-9 g%; valori țintă de peste 10 g% sunt

necesare la persoane în vârstă sau cu afecțiuni cardiovasculare care nu tolerează

anemia.

Tabel I. Clasificarea Forrest a ulcerelor gastro-duodenale

Clasa Forrest

IA

IB

IIA

IIB

IIC

III

Aspect endoscopic

Sângerare activă în jet

Sângerare în pânză

Vas vizibil nesângerând la nivelul ulcerului

Cheag aderent la baza ulcerului

Puncte negre hematinice la baza ulcerului

Ulcer cu baza de fibrină


Tabel II. Scorul Rockall pre-endoscopic

0 1 2 3

Vârsta (ani) < 60 60-79 ≥ 80 -

Șoc

FC (b/min)

TAS (mmHg)

< 100

≥ 100

> 100

≥ 100

Comorbidități Absente -

Riscul

de deces (%)

Scor Rockall pre-endoscopic

7 – 75 (45-100)

6 – 62 (50-73)

5 – 35 (27-43)

4 – 21 (17-25)

3 – 12 (9-16)

2 – 6 (3-9)

> 100

< 100

Orice comorbiditate severă

cu excepția IR, IH sau a

neoplasmelor metastatice

FC – frecvența cardiacă; TAS – tensiunea arterială sistolică; IR – insuficiența renală;

IH – insuficiența hepatică

Tabel III. Scorul Rockall post-endoscopic

-

-

- IR

- IH

- Neoplasm

metastatic

0 1 2 3

Vârsta (ani) < 60 60-79 ≥ 80 -

Șoc

FC (b/min)

TAS (mmHg)

< 100

≥ 100

> 100

≥ 100

Comorbidități Absente -

Aspect

endoscopic

Diagnostic

Scor Rockall

post-endoscopic

≥ 8

7

6

5

4

3

- normal

- puncte

hematinice

- Sindrom

Mallory-Weiss

- Fără leziuni

decelate

-

- Oricare alt

diagnostic

Riscul de deces (%)

40 (30-51)

23 (15-31)

12 (6-17)

11 (6-15)

8 (4-12)

2 (0-4)

> 100

< 100

Orice comorbiditate

severă cu excepția IR,

IH sau a neoplasmelor

metastatice

- sânge

- cheag aderent

- vas vizibil sau

sângerare activă în jet

-

-

- IR

- IH

- Neoplasm

metastatic

- neoplasm -

Riscul de resângerare (%)

37 (27-47)

37 (28-46)

27 (20-34)

25 (19-31)

15 (10-21)

12 (7-17)

FC – frecvența cardiacă; TAS – tensiunea arterială sistolică; IR – insuficiența renală;

IH – insuficiența hepatică


Fig. 12. Ulcer gastric cu hemoragie activă

în jet

Fig. 13. Ulcer gastric cu vas vizibil

Fig. 14. Ulcer gastric cu membrane hematice

Inhibitorii pompei de protoni sunt importanți pentru stabilizarea cheagului

format prin hemostaza fiziologică, dat fiind rolul proteolitic al pepsinei la pH

gastric acid; se administrează în doze mari intravenos (80 mg bolus apoi 8 mg/oră

perfuzie continuă 3-5 zile în ulcerele cu risc crescut de resângerare) sau oral, în

special în cazurile cu risc redus de resângerare. Metodele de hemostază sunt

endoscopice sau chirurgicale; cele endoscopice constau în injectarea de adrenalină

1/10000 (Figurile 15 și 16) sau alți agenți hemostatici, aplicare de clipuri hemostatice,

electrocoagulare, hemospray; asocierea a două tehnici endoscopice de

hemostază este recomandată. Indicațiile hemostazei endoscopice sunt: sângerarea

activă (Forrest I) sau stigmatele cu risc mare de resângerare (Forrest IIa - vas

vizibil, IIb - cheag aderent), în timp ce clasa Forrest IIc (membrane hematice) sau

III (fără stigmate de sângerare) nu impun tratament endoscopic. Cu toate progresele

terapeutice, mortalitatea se menţine aproape de 10%; o recenzie a 93 studii

clinice a relevat o mortalitatea medie de 8,6% la 30 zile și o recurență de 13,9% la

7 zile. Apariţia hemoragiilor la vârste din ce în ce mai avansate reprezintă un

factor important de menținere a mortalității. Hemostaza chirurgicală este necesară

în caz de eșec al tratamentului medical și endoscopic. Eradicarea H. pylori este


importantă după episodul hemoragic, deoarece persistenţa bacteriei este asociată

cu o recurenţă a sângerării de aproximativ 40%.

La o parte din pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal hemoragiile mici,

dar repetate, pot determina anemie feriprivă.

Fig. 15. Ulcer gastric hemoragic: hemostază

prin injectare de adrenalină 1/10.000

Fig. 16. Același caz după injectare de

adrenalină. Se remarcă aspectul palid al

mucoasei periulceroase (vasoconstricție

determinată de efectul adrenalinei)

10.2. Perforaţia

Reprezintă complicaţia cea mai gravă, ce apare la 2-10% din ulcere.

Perforația poate fi liberă, cu pătrunderea conţinutului gastroduodenal în cavitatea

peritoneală sau acoperită, în care peritoneul şi viscerele învecinate limitează

extravazarea conţinutului digestiv prin zona de perforaţie. Ulcerele duodenale

anterioare şi ulcerele gastrice localizate pe curbura mică dau mai frecvent perforație.

Tabloul clinic este dominat de durerea bruscă, intensă, ca o lovitură de

pumnal; care imobilizează bolnavul. Sediul său este iniţial epigastric sau paraombilical

drept, dar foarte repede se generalizează, uneori cu iradiere în umăr prin

iritaţia nervului frenic. Se poate însoţi de greaţă şi vărsături. În 10% din perforaţiile

duodenale se asociază hemoragia, prognosticul fiind mai grav. Pacientul

este palid, cu transpiraţii reci, polipnee, tahicardie, anxietate; TA se menţine în

primele ore după perforaţie. La examenul local, caracteristică este apărarea sau

contractura musculară cu aspect de abdomen de lemn, imobil cu respiraţia. Manevra

Blumberg este pozitivă. La percuţie se poate evidenţia dispariţia matităţii

hepatice prin pneumoperitoneu. Tușeul rectal evidențiază fundul de sac Douglas

bombat, sensibil.

În perforaţia acoperită, tabloul clinic iniţial este urmat de o perioadă de

remisiune clinică, dar cu persistenţa apărării musculare localizate. Evoluţia se

poate face spre perforaţie în doi timpi sau spre constituirea unui abces subfrenic.

Diagnosticul paraclinic se bazează pe radiografia abdominală simplă, care

evidenţiază pneumoperitoneul în 80-85% din cazuri (Figura 17). În formele cu

examen radiologic negativ se poate utiliza examinarea stomacului cu substanţă

de contrast hidrosolubilă sau tomografia computerizată. Endoscopia digestivă


superioară nu este recomandată datorită riscului de pătrundere de aer și suc gastric

în peritoneu. Semnele biologice sunt reprezentate de leucocitoză şi creşterea

moderată a amilazelor (prezentă la 20% din pacienţi). Aceasta poate crea confuzie

cu pancreatita acută, în care nivelul amilazemiei este mai mare.

Mortalitatea poate varia între 1 și 20% și este mai mare dacă tratamentul

este întârziat. Tratamentul este chirurgical; rezolvarea laparoscopică este posibilă

în fazele precoce când peritonita este aseptică.

10.3. Penetraţia

Este o complicație mai rară în cazul ulcerelor cu evoluție îndelungată.

Poate interesa pancreasul, ligamentul gastrohepatic, căile biliare, ficatul, marele

epiploon, mezocolonul şi colonul. Ulcerele posterioare penetrează mai frecvent.

Fumatul sau consumul de antiinflamatoare pot favoriza apariția penetrației.

Manifestarea clinică sugestivă este modificarea caracterelor durerii ulceroase.

Aceasta creşte în intensitate sau durată, este refractară la tratament, iar

ritmicitatea se modifică. Iradierea particulară sugerează anumite organe afectate:

iradierea posterioară sau spre stânga pentru penetraţia în pancreas, cea în

hipocondrul drept pentru penetraţia în ficat sau căile biliare, iar cea inferioară

sugerează penetraţia în mezocolon sau colon.

Penetraţia în structuri cavitare poate fi urmată de apariţia fistulelor digestive.

Fistula coledoco-duodenală este de obicei descoperită accidental; unii pacienți

au icter, colangită sau hemoragie. Fistula gastro-colică se exprimă prin

asocierea durere-scădere ponderală-diaree; vărsăturile fecaloide sunt revelatorii

dar rare.

Examenele de laborator pot evidenţia creşterea amilazemiei şi amilazuriei

în cazul penetraţiei în pancreas, a bilirubinei în penetraţia în căile biliare şi a

transaminazelor în cazul penetraţiei biliare sau hepatice. Endoscopia digestivă

poate evidenția un ulcer duodenal posterior profund; diagnosticul de penetrație

pancreatică nu poate fi stabilit doar endoscopic. În cazul penetrației biliare, vizualizarea

orificiului de fistulă în căile biliare la endoscopie și a aerobiliei la radiografia

abdominală simplă sau tomografia computerizată permit stabilirea diagnosticului.

10.4. Stenoza ulceroasă

Apare în 2% din totalul ulcerelor, de obicei în evoluţia unui ulcer vechi

juxtapiloric sau duodenal, cu o evoluţie mai severă şi complicaţii anterioare.

Mecanismul include elemente organice (cicatrice fibroasă, edem perilezional) şi

funcţionale (spasm, tulburări de motilitate). Există un stadiu compensat (cu peristaltică

gastrică amplificată) şi un stadiu decompensat (cu atonie gastrică).

Manifestarea tipică este vărsătura (90%), de regulă zilnică. În faza decompensată

este mai rară, dar mai abundentă. Durerea ulceroasă are aspectul tipic; se

pot asocia saţietate precoce sau distensie abdominală ameliorată după vărsături.

Constipaţia este prezentă în 45% din cazuri. Simptomatologia este prezentă de

minim o lună. Vărsăturile repetate determină scăderea ponderală şi uneori tulburări

hidroelectrolitice.

Semnul caracteristic pentru stenoză este prezenţa clapotajului à jeun.

Bombarea epigastrică cu vizualizarea stomacului sau a undelor peristaltice (semnul

Kussmaul) sunt rar întâlnite.


Confirmarea diagnosticului se realizează prin examen endoscopic sau radiologic.

Tranzitul baritat evidenţiază modificări de tonus şi peristaltică precum și

modificări morfologice. În stadiul compensat sunt prezente hipertonia şi hiperkinezia

gastrică, care însă nu reuşesc să asigure evacuarea normală. Ulterior, în

fazele decompensate, apar atonia cu relaxarea gastrică şi dilatarea porţiunii orizontale,

realizând aspectul clasic de stomac „în chiuvetă” (Figura 18). Evacuarea

gastrică este întârziată peste 2 ore, iar bariul este amestecat cu resturi alimentare și

lichid de stază cu aspect de „fulgi de nea”. Prezenţa nișei ulceroase este mai greu

evidenţiabilă radiologic, în special în localizările pilorice.

Fig. 17. Pneumoperitoneu: imagine radiologică

transparentă semilunară

subdiafragmatic drept

Fig. 18. Stenoză pilorică: aspect

radiologic de stomac dilatat „în chiuvetă”

cu resturi alimentare și bariu

Endoscopia este metoda cea mai precisă de diagnostic. Se efectuează după

aspiraţia digestivă pentru evacuarea conţinutului gastric. Stomacul apare dilatat,

cu stază și eventual resturi alimentare, iar zona pilorică sau bulbul duodenal

apar îngustate.

Explorările de laborator relevă prezenţa anemiei, hipoproteinemiei cu hipoalbuminemie,

depleţia hidroelectrolitică şi alcaloza hipocloremică; uneori chiar

azotemie extrarenală. Amploarea modificărilor biologice depinde de durata şi severitatea

stenozei.

Tratamentul este de regulă chirurgical; formele la care mecanismul este

reversibil (edem, spasm) se pot trata cu antisecretoare în doze mari și timp mai

îndelungat, asociat sau nu cu protectoare ale mucoasei și prokinetice.

10.5. Ulcerul refractar

Este definit prin lipsa de răspuns la tratamentul medical corect efectuat.

Factorii care favorizează absenţa răspunsului la tratament sunt multipli:

continuarea fumatului, administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene, factorii

psihici, statusul hipersecretor, eșecul eradicării H. pylori. O parte din cazurile refractare

se datorează penetraţiei sau obstrucţiei pilorice, ca şi unor localizări particulare

(postbulbare, în canalul piloric).

Tratamentul include administrarea de doze mari de antisecretoare timp

îndelungat. Interzicerea fumatului și evitarea consumului de antiinflamatoare

nesteroidiene au un rol important. Ulcerul gastric refractar are indicație chirurgicală

datorită incertitudinii diagnosticului diferențial cu cancerul gastric.



1. ***. Ulcerul gastric și duodenal. In: Ciurea T, Gheonea DI, Rogoveanu I, Săftoiu A, Vere CC,

Cazacu S (eds). Medicină Internă-Gastroenterologie. Craiova: Editura Medicală Universitară

Craiova; 2015: 87-104.

2. Araújo MB, Borini P, Guimarães RC. Etiopathogenesis of peptic ulcer: back to the past? Arq

Gastroenterol. 2014 Apr-Jun; 51(2): 155-161.

3. Bertleff MJ, Lange JF. Perforated peptic ulcer disease: a review of history and treatment. Dig

Surg. 2010 Aug; 27(3): 161-169.

4. Chen YL, Mo XQ, Huang GR, Huang YQ, Xiao J, Zhao LJ, Wei HY, Liang Q. Gene polymorphisms

of pathogenic Helicobacter pylori in patients with different types of gastrointestinal

diseases. World J Gastroenterol. 2016 Nov 28; 22(44): 9718-9726.

5. Chung KT, Shelat VG. Perforated peptic ulcer – an update. World J Gastrointest Surg. 2017 Jan

27; 9(1): 1-12.

6. Cingam SR, Karanchi H. Gastrinoma. 2017 Oct 6. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2018 Jan.

7. Cryer B, Spechler SI. Peptic ulcer disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds).

Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/

Management. 8th edition. Saunders Elsevier; 2006: 1089-1110.

8. Drini M. Peptic ulcer disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aust Prescr. 2017 Jun;

40(3): 91-93.

9. Fernandes YC, Bonatto Gda R, Bonatto MW. Recurrence rate of Helicobacter pylori in patients

with peptic ulcer five years or more after successful eradication. Arq Gastroenterol. 2016 Jul-

Sep; 53(3): 152-5.

10. Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers EJ, Lanas A, Sanders DS, Kurien M, Rotondano G, Hucl

T, Dinis-Ribeiro M, Marmo R, Racz I, Arezzo A, Hoffmann RT, Lesur G, de Franchis R,

Aabakken L, Veitch A, Radaelli F, Salgueiro P, Cardoso R, Maia L, Zullo A, Cipolletta L,

Hassan C. Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European

Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2015 Oct; 47(10): a1-46.

11. Jang JY. Recent Developments in the Endoscopic Treatment of Patients with Peptic Ulcer

Bleeding. Clin Endosc. 2016 Sep; 49(5): 417-420.

12. Jian Z, Li H, Race NS, Ma T, Jin H, Yin Z. Is the era of intravenous proton pump inhibitors

coming to an end in patients with bleeding peptic ulcers? Meta-analysis of the published

literature. Br J Clin Pharmacol. 2016 Sep; 82(3): 880-889.

13. Kim HU. Diagnostic and Treatment Approaches for Refractory Peptic Ulcers. Clin Endosc.

2015 Jul; 48(4): 285-90.

14. Lau JY, Sung J, Hill C, Henderson C, Howden CW, Metz DC. Systematic review of the

epidemiology of complicated peptic ulcer disease: incidence, recurrence, risk factors and

mortality. Digestion. 2011; 84(2): 102-113.

15. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F,

Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad M,

Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM; European Helicobacter and Microbiota Study Group and

Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence

Consensus Report. Gut. 2017 Jan; 66(1): 6-30.

16. Musumba C, Pritchard DM, Pirmohamed M. Review article: cellular and molecular mechanisms

of NSAID-induced peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Sep 15; 30(6): 517-531.

17. Ramakrishnan K, Salinas RC. Peptic ulcer disease. Am Fam Physician. 2007 Oct 1; 76(7):

1005-1012.

18. Shim YK, Kim N. The Effect of H(2) Receptor Antagonist in Acid Inhibition and Its Clinical

Efficacy. Korean J Gastroenterol. 2017 Jul 25; 70(1): 4-12.

19. Sung JJ, Kuipers EJ, El-Serag HB. Systematic review: the global incidence and prevalence of

peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther. 2009 May 1; 29(9): 938-946.

20. Vomero ND, Colpo E. Nutritional care in peptic ulcer. Arq Bras Cir Dig. 2014 Nov-Dec; 27(4):

298-302.

21. Yu LY, Sun LN, Zhang XH, Li YQ, Yu L, Yuan ZQ, Meng L, Zhang HW, Wang YQ. A

Review of the Novel Application and Potential Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors. Adv

Ther. 2017 May; 34(5): 1070-1086.

118 Patologia stomacului operat

PATOLOGIA STOMACULUI OPERAT


1. Definiţie

Patologia stomacului operat cuprinde manifestările clinice care pot apărea

după intervenţiile chirurgicale pentru ulcer gastric sau duodenal. Frecvența lor a

scăzut dramatic în ultimele decenii ca rezultat al îmbunătățirii diagnosticului și

tratamentului endoscopic al bolii ulceroase, precum și al terapiei cu inhibitori ai

pompei de protoni și de eradicare a infecției H. pylori, fapt ce a redus semnificativ

rata intervențiilor chirurgicale în hemoragiile ulceroase și a rezecțiilor gastrice cu

scop de reducere a secreției acide. Manifestări similare pot apărea și în gastrectomiile

subtotale sau totale la pacienții cu neoplasm gastric, precum și în procedurile

de chirurgie bariatrică de tipul gastric sleeve (gastroplastie longitudinală)

sau by-pass gastro-jejunal, a căror frecvență este în creștere inclusiv în țara

noastră.

2. Clasificare

Afecţiunile stomacului operat sunt:

- ulcerul peptic postoperator (recurent);

- gastropatia de reflux biliar;

- sindromul de ansă aferentă;

- sindroamele dumping precoce și tardiv;

- diareea postvagotomie;

- malabsorbţia, incluzând anemia postgastrectomie și osteopatia postgastrectomie;

- cancerul bontului gastric.

3. ULCERUL PEPTIC

3.1. Definiţie şi incidenţă

Frecvența sa a scăzut dramatic în paralel cu creșterea utilizării tratamentului

cu inhibitori ai pompei de protoni, a terapiei de eradicare a infecției H.

pylori și a intervenţiilor chirurgicale pentru ulcer. Există puține date recente în

literatură datorită reducerii marcate a intervențiilor chirurgicale pentru ulcer. Atât

rata de apariție, cât și riscul de complicații diferă în funcție de tipul intervenției:

vagotomia cu antrectomie sau gastrectomia parțială sunt asociate cu risc redus de

ulcer (1%), dar, în cazul antrectomiei, ulcerul peptic este asociat cu un risc crescut

de hemoragie (33%) sau perforație (8%). Vagotomia tronculară cu drenaj sau

vagotomia selectivă sunt asociate cu risc crescut de ulcer peptic (9-12%), dar

majoritatea cazurilor sunt necomplicate. Recidiva ulcerului se poate localiza la

nivelul stomacului, duodenului sau gurii de anastomoză. Ulcerul peptic este mai

frecvent în primii 2 ani de la intervenţia chirurgicală.

Patologia stomacului operat 119

3.2. Etiologie și patogeneză

Procedee chirurgicale necorespunzătoare cu păstrarea secreției acide

gastrice ridicate (rata cea mai mare în caz de gastroenteroanastomoză, unde secreția

acidă este similară cu cea preoperatorie).

Cauze endocrine: sindromul Zollinger-Ellison, hiperparatiroidismul primar,

adenomatoza endocrină multiplă Wermer, boala Cushing.

Medicație ulcerogenă: antiinflamatoare nesteroidiene şi steroidiene.

3.3. Tablou clinic

Este similar ulcerului gastroduodenal, fiind dominat de durere, care este

adesea intensă, cedează greu la antiacide sau antisecretorii și nu are frecvent

periodicitate.

3.4. Explorări paraclinice

Endoscopia vizualizează ulcerul peptic şi ajută la diagnosticul diferențial

cu alte afecţiuni ale stomacului operat.

Tranzitul baritat evidenţiază ulcerul peptic doar în 50-60% din cazuri.

3.5. Complicaţii

Anemia microcitară hipocromă secundară sângerărilor locale mici, repetate

sau malabsorbției Fe.

Hemoragia digestivă superioară.

Perforaţia în cavitatea peritoneală.

Stenoza gurii de anastomoză cu insuficienţă evacuatorie gastrică.

Fistula gastrojejunocolică este o complicaţie foarte rară care poate apărea

în gastroentroanastomozele simple şi se manifestă prin diaree cu alimente nedigerate,

vărsături şi scădere ponderală rapidă.

Malabsorbţie cu anemie secundară, osteoporoză şi scădere ponderală.

3.6. Tratament

Regimul igienodietetic și tratamentul medical sunt similare ulcerului

gastric sau duodenal. În rare cazuri cu evoluție nefavorabilă se poate reinterveni

chirurgical. Administrarea de inhibitori ai pompei de protoni ajută la profilaxia

ulcerului peptic și complicațiilor acestuia.

4. SINDROMUL DE ANSĂ AFERENTĂ

4.1. Definiţie

Este o complicaţie tardivă a rezecţiei gastrice cu anastomoză Billroth II

gastrojejunală ante- sau retrocolică, dar și a procedurilor Whipple sau pe ansă în

Y a la Roux (0,3-2% din totalul procedurilor chirurgicale).

4.2. Patogeneză

Se datorează acumulării de secreţii biliopancreatice în ansa aferentă, cu

torsionarea sau plicaturarea zonei de anastomoză, distensia ansei aferente şi

evacuare dificilă. Mecanismele includ: aderențe locale, hernii interne, stricturi

anastomotice, evacuare preferențială în ansa aferentă prin defect de anastomoză

sau prin obstrucția ansei eferente. Presiunea crescută în ansa aferentă poate

determina dilatație biliară sau pancreatită acută.


4.3. Tablou clinic

Poate debuta uneori după ani de zile de la intervenția chirurgicală și este

dominat de durere în hipocondrul drept, accentuată postprandial, asociată cu

greţuri şi vărsături biliare abundente care ameliorează durerea. În timp, apar

scădere ponderală marcată, atât prin tulburări de absorbţie, cât şi prin dieta strictă

de teama durerilor şi vărsăturilor repetate. Obstrucţia cronică a ansei aferente

determină stază intestinală, suprapopulare bacteriană, malabsorbția vitaminei B 12 ,

diaree şi steatoree care agravează denutriţia.


Explorările imagistice stabilesc diagnosticul. Examenul radiologic (baritat

sau prin CT) evidenţiază ansa aferentă dilatată, cu prezenţa de nivel hidroaeric

şi stagnarea substanţei de contrast câteva zile după ingestie. Endoscopia și ecografia

sunt utile pentru diagnosticul diferenţial cu gastropatia de reflux, cu patologia

gurii de anastomoză, respectiv cu litiaza veziculară.

Explorările biologice sunt nespecifice. Nivelul seric al amilazelor poate fi

crescut în unele cazuri.


Se bazează pe asocierea între tabloul clinic (durere în hipocondrul drept și

vărsături, care ameliorează durerea la un pacient cu rezecţie gastrică şi anastomoză

gastrojejunală) și aspectele imagistice descrise anterior.

4.6. Tratament

Tratamentul este chirurgical, prin efectuarea unei anastomoze Braun, conversiunea

anastomozei Billroth II în Billroth I sau efectuarea unei anastomoze

Roux în Y.

5. GASTROPATIA DE REFLUX BILIAR

5.1. Definiţie

Este o complicaţie a stomacului operat (cu îndepărtarea sau lărgirea

pilorului), care apare ca urmare a refluxului bilei, sucului pancreatic şi intestinal

în bontul gastric restant. Tipul de intervenţie chirurgicală în care apare cel mai

frecvent gastrita de reflux este rezecţia gastrică cu gastro-jejuno anastomoză.

5.2. Patogeneză

Efectul toxic al refluatului intestinal se realizează prin acțiunea acizilor

biliari, cu inflamație locală și eliberare de histamină, precum și prin sucul

duodenal cu conţinut bogat în fosfolipază A care hidrolizează lecitina din bilă în

lizolecitină cu efect toxic pentru celulele epiteliale ale mucoasei gastrice.

5.3. Tablou clinic

Pacienţii pot prezenta dureri epigastrice, rar vărsături bilioase care nu

ameliorează durerea, uneori senzaţie de saţietate precoce.

Gastropatia de reflux biliar trebuie diferenţiată de sindromul de ansă aferentă

în care vărsăturile sunt mai abundente şi calmează durerea, iar pacienţii sunt

asimptomatici între mese.



Examenul endoscopic evidenţiază refluxul duodeno-gastric şi modificările

macroscopice la nivelul mucoasei gastrice. Aceasta apare congestivă, friabilă și

sângerează cu uşurinţă la contactul cu endoscopul. Atrofia gastrică și metaplazia

intestinală pot fi uneori evidențiate. Prezența modificărilor endoscopice nu înseamnă

obligatoriu că simptomele sunt datorate refluxului biliar.

Biopsia endoscopică evidențiază hiperplazie foveolară, dilatații glandulare

chistice, uneori glande atipice și infiltrat inflamator minim.

5.5. Tratament

Administrarea de acid ursodeoxicolic poate fi utilă. Utilizarea de prokinetice

(metoclopramid, domperidonă), săruri de aluminiu şi răşini fixatoare de

acizi biliari (colestiramina) au fost evaluate, dar rezultatele sunt variabile. În cazurile

severe se recurge la intervenţia chirurgicală (procedeul Roux cu ansă în Y).

6. SINDROMUL DUMPING

6.1. Definiţie

Include un ansamblu de simptome generale şi digestive care apar la pacienţii

cu rezecţie gastrică pentru ulcer. Manifestări similare pot apărea în chirurgia

cancerului gastric și în cea bariatrică cu by-pass gastro-jejunal, unde pot

ajunge la 20-75% din cazuri.


Se întâlneşte mai frecvent în rezecţiile gastrice cu anastomoze Péan-

Billroth I decât în cele Billroth II. Există o formă precoce și una tardivă.

Sindromul dumping precoce apare uzual la 15 minute după masă şi se

datorează evacuării rapide şi neregulate a conţinutului gastric în intestin asociată

cu distensia excesivă a jejunului şi hipertonia mediului jejunal, cu influx rapid de

lichide din plasmă în lumenul intestinal (peste 1000 ml) urmată de hipovolemie,

scăderea întoarcerii venoase şi reducerea perfuziei periferice cu apariţia manifestărilor

vasomotorii sistemice. Sunt implicate și diverse substanţe vasoactive:

serotonina, neurotensina, bradikinina, VIP, motilina. Este mai frecvent decât

forma tardivă: 10-20% au manifestări semnificative.

Sindromul dumping tardiv apare mai rar, de regulă la 1-3 ore după mese,

fiind determinat de evacuarea rapidă a conținutului gastric bogat în glucide ce

antrenează un răspuns insulinic exagerat cu hipoglicemie postprandial tardiv și

manifestări specifice hipoglicemiei. Efectul de stimulare a insulinei al glucidelor

administrate oral se numește efect incretin și este mediat de glucagon-like

peptidul-1 (GLP1); acest efect este crescut la pacienții cu evacuare gastrică accelerată

cu sau fără rezecție gastrică.

6.3. Tablou clinic

În sindromul dumping precoce pacienţii acuză distensie epigastrică urmată

de eritem apoi paloare tegumentară, tremurături, transpiraţii, palpitaţii şi

hipotensiune ortostatică la 15-30 minute după mese. Uneori apar vărsături, eructaţii,

flatulenţă, colici abdominale cu diaree explozivă. Unii pacienți sunt imobilizați


la pat 1-2 ore. Crizele apar mai frecvent dimineaţa, după micul dejun, în special

după alimente cu conţinut hiperton (dulciuri, grăsimi) sau lichide.

Sindromul dumping tardiv apare la 1-3% din gastrectomiile subtotale sau

vagotomiile cu antrectomie. Manifestările includ: astenie, transpiraţii, senzaţie

imperioasă de foame la 1-3 ore după mese. Uneori se asociază palpitaţii, tremurături

sau chiar sincope. Crizele sunt declanşate de ingestia de alimente cu concentraţie

mare de glucide.

Evoluţia este favorabilă în ambele forme. Printr-un regim alimentar corespunzător

simptomele se remit şi pacienţii devin asimptomatici. Simptomele se

reduc în timp prin adaptarea organismului.

6.4. Tratament

Regimul igieno-dietetic este esenţial pentru remisiunea manifestărilor

clinice. Mesele trebuie să fie reduse cantitativ și mai frecvente (la 2-3 ore), de preferat

cu alimente uscate, fără glucide cu eliberare rapidă (zahăr, cereale rafinate),

bogate în fibre, cereale, vegetale. Lichidele se recomandă a fi consumate la 30

minute după mese. În eventualitatea hipoglicemiei aportul rapid de glucide (zahăr,

ciocolată etc.) trebuie să fie disponibil. Unii pacienți au nevoie chiar de odihnă

imediat posprandial.

Tratamentul medicamentos are rezultate incerte și este rar necesar în cazul

regimului adecvat. Există raportări privind utilizarea tolbutamidei sau ciproheptadinei

în forma precoce. Tratamentul sindromului dumping tardiv include:

inhibitori de alfa-glicosidază care inhibă răspunsul insulinic postprandial exagerat

(acarboză, miglitol), analogi GLP-1 (liraglutide), octreotid sau alți analogi de

somatostatin (lanreotide, pasireotide), diazoxid (tiazidic cu efect de încetinire a

eliberării de insulină).

Tratamentul chirurgical poate fi indicat în forme refractare (de regulă

transformarea anastomozei Billroth I în Billroth II), cu eficienţă la peste 60%

dintre pacienţi.

7. TULBURĂRILE DE DIGESTIE ȘI ABSORBȚIE

Menținerea intactă a stomacului (inclusiv pilorului) și a inervației vagale

este importantă pentru desfășurarea normală a digestiei și absorbției alimentelor.

Deși digestia enzimatică gastrică este relativ redusă și este limitată la efectul

pepsinei, rolul stomacului în digestie și absorbție este legat și de efectul mecanic

de măcinare a alimentelor, precum și de eliberarea fracționată a conținutului

pentru a permite digestia și absorbția corespunzătoare la nivelul intestinului

subțire. În plus HCl este important pentru absorbția fierului, iar sinteza locală de

factor intrinsec Castle este importantă în absorbția vitaminei B 12 .


Rezecția gastrică (parțială sau totală), piloroplastia sau vagotomia pot fi

urmate de perturbări importante în fiziopatologia digestiei și absorbției:

- transformarea stomacului într-un tub incontinent prin rezecție, vagotomie

și/sau piloroplastie, cu evacuare rapidă a conținutului, insuficient prelucrat

mecanic, în intestinul subțire, adesea asociat și cu evacuare rapidă în colon, cu


timp insuficient de contact cu secrețiile biliare, pancreatice și ale intestinului subțire;

consecințele sunt diareea, steatoreea și eliminarea rapidă în colon a sărurilor

biliare neconjugate;

- asincronismul evacuării cu răspunsul pancreatic, cu malabsorbție și

steatoree;

- proliferarea florei bacteriene în bontul gastric (datorită hipoclorhidriei),

în ansa aferentă sau în intestinul subțire, ceea ce poate determina creșterea nitrozării

aminelor secundare (cu risc de cancer de bont gastric), suprapopulare bacteriană

a intestinului subțire cu fermentație excesivă și posibilă malabsorbție de

vitamină B 12 ;

- reducerea absorbției fierului prin hipoclorhidrie (scăderea transformării

Fe2+ în Fe3+ în prezența HCl);

- reducerea sintezei de factor intrinsec Castle, de regulă în gastrectomiile

subtotale asociate cu atrofia mucoasei bontului restant sau în gastrectomiile totale,

care are drept consecință malabsorbția vitaminei B 12 ;

- reducerea absorbției vitaminei D și a calciului, cu mecanisme multiple:

reducerea solubilității calciului prin hipoclorhidrie, absorbția redusă a calciului

prin pasajul rapid duodenal sau chiar absența pasajului duodenal în anastomozele

Billroth II, malabsorbția vitaminei D (liposolubilă) ca rezultat al asincronismului

cu secreția pancreatico-biliară.

7.2. Tablou clinic și modificări paraclinice

Diareea care poate avea mecanism mecanic (evacuare rapidă), iritativ

(secreție crescută de apă și electroliți în colon prin evacuare de săruri biliare

neconjugate), malabsorbtiv (steatoree) sau prin proliferare bacteriană.

Anemia feriprivă (hipoclorhidrie cu malabsorbție, gastrită erozivă sau

ulcer peptic cu hemoragii mici repetate).

Anemie megaloblastică prin deficit de folați sau vitamina B 12 .

Osteoporoza și osteomalacia (15-25%) cu posibile fracturi pe os patologic.

7.3. Tratament

Tratamentul diareei include regim alimentar, cu prânzuri reduse cantitativ,

interzicerea lichidelor în timpul mesei, administrarea de medicamente antidiareice

(loperamida), colestiramină sau hidroxid de aluminiu (ca fixatori ai acizilor

biliari). Se pot administra enzime pancreatice, vitamine liposolubile şi

antibiotice cu acţiune pe flora intestinală în caz de suprapopulare bacteriană.

Carenţele nutriţionale pot fi combătute prin administrarea unor soluții de aminoacizi

esenţiali. Tratamentul chirurgical poate fi rar indicat în cazurile severe și

constă în interpunerea unui segment jejunal între stomac şi duoden care controlează

atât fenomenele diareice cât şi manifestările de dumping tardiv.

Tratamentul anemiei feriprive se face prin administrarea parenterală de

fier. În anemia megaloblastică prin carenţă de vitamină B 12 se administrează

vitamină B 12 parenteral în doză de 100 μg/săptămână asociate eventual cu acid

folic 5 mg/zi per os (dacă se asociază şi deficit de folaţi).

Osteoporoza și osteomalacia se combat prin administrare de vitamina D

asociată cu preparate de calciu.


8. CANCERUL BONTULUI GASTRIC

8.1. Definiţie şi incidenţă

Este estimat la 1-2% din totalul intervenţiilor chirurgicale pentru ulcer.

Poate apărea atât după rezecții pentru afecțiuni benigne, cât și pentru neoplasm

gastric, dar intervalul mediu de timp este mai mare în primul caz (cel puțin 15-20

ani versus 10 ani).

8.2. Etiologie

Nu este cunoscută cu exactitate. Hipoclorhidria cu proliferare bacteriană

și nitrozare crescută are probabil un rol important, ca și persistența infecţiei cu

H. pylori; rolul infecției cu virusul Ebstein-Barr a fost sugerat de unele studii.

Frecvenţa este mai crescută după rezecţiile gastrice cu anastomoză gastro-jejunală

și în cazul rezecțiilor pentru ulcer gastric, ceea ce pledează pentru rolul gastritei

asociate (de regulă extinsă corporeal și mai profund).

8.3. Tablou clinic

Este cel comun cancerului gastric. Pacienții pot acuza dureri în etajul

abdominal superior, inapetență, scădere ponderală, vărsături sau disfagie. Formele

asimptomatice, depistate prin endoscopia de supraveghere postgastrectomie, au un

prognostic mai bun, cu rate de supraviețuire la 5 ani mai mari față de formele

simptomatice în momentul diagnosticului (66,7% vs 19%).


Diagnosticul se stabilește prin gastroscopie cu biopsie şi examen histopatologic.

Screeningul endoscopic după gastrectomie la 2-3 ani interval a fost propus

pentru creșterea depistării formelor precoce, deși nu există încă un consens.

Examenul baritat poate evidenția imagine lacunară sau de infiltrare a

bontului gastric, mai rar aspect de nișă malignă.

Tomografia computerizată este utilă pentru evaluarea extensiei bolii.

Markerii tumorali (CEA, CA 19-9, CA 72-4) pot fi crescuți. Anemia,

sideropenia sau sindromul inflamator biologic pot fi prezente.

8.5. Tratament

Este chirurgical în majoritatea cazurilor, de regulă prin gastrectomie

totală cu anastomoză esofago-jejunală termino-laterală. Formele inoperabile sunt

destul de frecvente; chimioterapia sistemică poate fi utilă dar rezultatele sunt modeste.

Rezecția endoscopică este rar posibilă, datorită depistării în faze avansate.


1. ***. Patologia stomacului operat. In: Ciurea T, Gheonea DI, Rogoveanu I, Săftoiu A, Vere CC,

Cazacu S (eds). Medicină Internă-Gastroenterologie, Craiova: Editura Medicală Universitară

Craiova; 2015: 105-111.

2. Amagai M, Tsuchiya H, Chiba Y, Suzuki J, et al. Incretin Kinetics Before and After Miglitol in

Japanese Patients With Late Dumping Syndrome. J Clin Med Res. 2017 Oct; 9(10): 879-885.

3. Chaves YD, Destefani AC. Pathophysiology, diagnosis and treatment of dumping syndrome and

its relation to bariatric surgery. Arq Bras Cir Dig. 2016; 29Suppl 1(Suppl 1): 116-119.

4. Chiappetta S, Stier C. A case report: Liraglutide as a novel treatment option in late dumping

syndrome. Medicine (Baltimore). 2017 Mar; 96(12): e6348.


5. Demertzis K, Polymeros D, Emmanuel T, Triantafyllou K, et al. Omeprazole maintenance

therapy prevents recurrent ulcer bleeding after surgery for duodenal ulcer. World J Gastroenterol.

2006 Feb 7; 12(5): 791-795.

6. Huang H, Wang W, Chen Z, Jin JJ, et al. Prognostic factors and survival in patients with gastric

stump cancer. World J Gastroenterol. 2015 Feb 14; 21(6): 1865-1871.

7. Kikuchi H, Ujiie S, Kanamaru R. Osteomalacia that became symptomatic 13 years after a total

gastrectomy. Intern Med. 2000 May; 39(5): 394-396.

8. Mohammadi A, Sulaiman RA, Grossman AB. Pasireotide and octreotide in the treatment of

severe late dumping syndrome. Clin Case Rep. 2017 Aug 22; 5(10): 1608-1611.

9. Penston JG, Boyd EJ, Wormsley KG. Complications associated with ulcer recurrence following

gastric surgery for ulcer disease. Gastroenterol Jpn. 1992 Feb; 27(1): 129-141.

10. Ramos-Andrade D, Andrade L, Ruivo C, Portilha MA, et al. Imaging the postoperative patient:

long-term complications of gastrointestinal surgery. Insights Imaging. 2016 Feb; 7(1): 7-20.

11. Stefaniwsky AB, Tint GS, Speck J, Shefer S, Salen G. Ursodeoxycholic acid treatment of bile

reflux gastritis. Gastroenterology. 1985 Nov; 89(5): 1000-1004.

12. Sullivan MB Jr, Patton TB. Insulin, tolbutamide, serotonin and the dumping reaction. Ann Surg.

1964 May; 159: 742-747.

13. Takeno S, Hashimoto T, Maki K, Shibata R, et al. Gastric cancer arising from the remnant

stomach after distal gastrectomy: a review. World J Gastroenterol. 2014 Oct 14; 20(38): 13734-

13740.

14. Tanigawa N, Nomura E, Lee SW, Kaminishi M, et al; Society for the Study of Postoperative

Morbidity after Gastrectomy. Current state of gastric stump carcinoma in Japan: based on the

results of a nationwide survey. World J Surg. 2010 Jul; 34(7): 1540-1547.

15. Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, Giardiello FM, et al. Meta-analysis of the risk of

gastric stump cancer: detection of high risk patient subsets for stomach cancer after remote

partial gastrectomy for benign conditions. Cancer Res. 1990 Oct 15; 50(20): 6486-6489.

16. Tom Mala, Stephen Hewitt, Ingvild Kristine Dahl Høgestøl, Kristin Kjellevold, Jon A.

Kristinsson, Hilde Risstad. Dumping syndrom etter kirurgi på magesekken. Tidsskr Nor

Legeforen 2015; 135: 137-141.

126 Dispepsia funcţională

DISPEPSIA FUNCŢIONALĂ

Vasile Liviu DRUG, Irina CIORTESCU, Dan L. DUMITRAȘCU

Dispepsia funcţională (DF) este o boală cronică, cu evoluţie recurentă,

fără complicaţii, dar cu impact asupra calităţii vieţii.

Conform ultimului consens (Roma IV, 2016), dispepsia funcţională se

caracterizează prin existenţa unei perturbări la nivelul interacţiunii intestin-creier,

motiv pentru care s-a propus înlocuirea denumirii de Tulburări funcţionale

gastrointestinale cu Tulburări funcţionale digestive (TFD).

Grupul TFD se defineşte prin existenţa simptomelor gastro-intestinale

secundare unuia sau mai multor mecanisme: dismotilitate, hipersensitivitate viscerală,

inflamaţie mucosală de grad scăzut, afectarea microbiotei intestinale şi/sau

modificarea procesării la nivelul sistemului nervos central.

Clasificarea TFD se face după segmentul de tub digestiv afectat în

8 clase, care la rândul lor cuprind mai multe subclase, în total fiind descrice

32 afecţiuni:

- A - Tulburări esofagiene (A1-A5);

- B - Tulburări gastroduodenale (B1-B4);

- C - Tulburări intestinale (C1-C6);

- D - Durerea intestinală mediată central (D1-D2);

- E - Tulburări ale veziculei biliare şi sfincterului Oddi (E1-E2);

- F - Tulburări ano-rectale (F1-F3);

- G - Tulburări funcţionale gastrointestinale la nou-născut/copil mic

(G1-G7);

- H - Tulburări funcţionale gastrointestinale la copil mare/adolescent

(H1-H3).

Tulburările (funcţionale) gastroduodenale se clasifică în: dispepsia funcţională,

eructaţia, greaţa şi vărsăturile, ruminaţia (Tabel I).

Tabel I. Clasificarea tulburărilor gastroduodenale

B1. Dispepsia funcţională

B2. Eructaţia

B3. Greaţa şi vărsăturile

B4. Ruminaţia

B1a. Sindromul de distres postprandial

B1b. Sindromul durerii epigastrice

B2a. Eructaţia excesivă supragastrică

B2b. Eructaţia excesivă gastrică

B3a. Greaţa şi vărsătura cronică

B3b. Vărsătura ciclică

B3c. Vărsătura post-consum canabinoide

Dispepsia funcţională 127

Se are în vedere, pe termen lung, înlăturarea termenului funcţional, în

special pentru a nu stigmatiza pacienţii cu aceste afecţiuni şi a nu crea confuzia cu

o entitate ce nu trebuie tratată.

1. Definiţie

Dispepsia funcţională cuprinde: sindromul de distres postprandial (B1a –

postprandial distress syndrome [PDS]); sindromul durerii epigastrice (B1b –

epigastric pain syndrome [EPS]).

DF se defineşte pe baza a 3 criterii:

1. Prezenţa simptomelor de etaj abdominal superior (plenitudine postprandială,

saţietate precoce, durere epigastrică, arsură epigastrică) după ingestia

de alimente (PDS), dar şi fără relaţie cu alimentaţia (EPS).

2. Evoluţie cronică recurentă, cu afectarea calităţii vieţii. Simptomele

trebuie să fie prezente în ultimele 3 luni şi cu debut de 6 luni. Intensitatea durerii

trebuie să fie suficient de mare încât să aibă impact asupra activităţilor uzuale, iar

plenitudinea postprandială şi saţietatea precoce să nu permită terminarea unui

prânz normal.

3. Absenţa leziunilor organice, sistemice sau metabolice, care să explice

simptomele la investigaţiile de rutină (inclusiv endoscopia digestivă superioară).

Modificările existente în aceste afecţiuni „funcţionale” sunt decelabile doar prin

explorări speciale (motilitate, testarea senzitivităţii viscerale, microbiota etc.).

Criteriile diagnostice pentru PDS şi EPS sunt redate în Tabel II. Dispepsia

funcţională se poate asocia cu boala de reflux gastroesofagian sau cu sindromul

de intestin iritabil.

2. Epidemiologie

DF este întâlnită pe tot globul cu o prevalenţă de 10-30%.

Pacienţii cu DF au afectată calitatea vieţii, productivitate scăzută şi cheltuieli

medicale crescute.

Factorii de risc pentru DF sunt: sexul feminin, vârsta înaintată (peste 65

ani), statusul socio-economic ridicat, mediul rural, infecţia cu H. pylori, consumul

de antiinflamatorii nonsteroidiene, nivelul educaţional scăzut. Fumatul se asociază

slab cu DF, iar consumul de alcool şi de cafea nu se corelează cu DF.

DF se asociază frecvent cu sindromul de intestin iritabil (overlap syndrome)

sau cu boala de reflux gastro-esofagian.


Cauzele DF sunt multiple, iar mecanismele fiziopatologice sunt complexe

şi incomplet elucidate.

Principalele verigi fiziopatologice sunt: disfuncţia motorie gastroduodenală,

hipersensibilitatea gastro-duodenală, inflamaţia mucosală de grad scăzut,

activarea sistemului imun local, disfuncţia axei intestin-creier.

Funcţia motorie gastrică este afectată la pacienţii cu DF. Evacuarea

gastrică este întârziată la 25-35% din pacienţi, iar evacuarea gastrică rapidă se

întâlneşte la 5% din cazuri. Acomodarea gastrică este afectată la 1/3 din cazuri,

fiind reprezentată de reducerea relaxării fundice postprandiale cu distribuţia anormală

a alimentelor, în special la cei cu dispepsie post-infecţioasă.


Tabel II. Criteriile de diagnostic în dispepsia funcţională


Hipersensibilitatea gastrică şi duodenală la distensie, acid sau alţi stimuli

intraluminali este prezentă la pacienţii cu DF. Pacienţii prezintă o sensibilitate

exagerată la acid şi lipide.

Infecţia cu H. pylori poate fi considerată o posibilă cauză de DF la un

subset de pacienţi. Trialurile randomizate demonstrează reducerea cu 10% a sindromului

dispeptic la grupul la care s-a făcut eradicarea H. pylori comparativ cu

placebo. Pe de altă parte, tratamentul antibiotic amendează simptomele nu doar

prin eradicarea infecţiei cu H. pylori, ci şi prin modificarea microbiotei.

Unii autori propun ca pacienţii la care sindromul dispeptic este ameliorat

de eradicarea H. pylori să fie încadraţi în dispepsia asociată cu H. pylori.

Inflamaţia mucosală de grad scăzut la nivel duodenal este responsabilă

pentru creşterea permeabilităţii mucosale pentru antigenele alimentare şi diferiţi

patogeni. Pacienţii cu DF prezintă frecvent eozinofilie duodenală, corelată în special

cu saţietatea precoce. Cauzele posibile ale inflamaţiei mucosale sunt: infecţiile,

stresul, expunerea duodenală la acid, fumatul, alergiile alimentare. Infecţiile

acute digestive pot fi prezente în istoric la 10-20% din pacienţii cu DF, aspect

întâlnit şi la pacienţii cu sindrom de intestin iritabil (sindromul de intestin iritabil

post-infecţios).

Factorii psihosociali – este demonstrată asocierea DF cu tulburările

psihiatrice, în special cu anxietatea şi depresia. Abuzul psihic şi emoţional în

copilărie poate fi implicat în DF. Pacienţii cu DF sunt mai predispuşi la afecţiuni

psihiatrice şi invers. Unii pacienţi prezintă istoric familial de DF, ceea ce

sugerează rolul factorului genetic.

4. Tablou clinic

Pacientul, mai frecvent de sex feminin şi de vârstă înaintată, se prezintă

pentru simptome de etaj abdominal superior (plenitudine, saţietate, durere/arsură

epigastrică, greaţă, eructaţii) în relaţie sau nu cu alimentaţia, dar neinfluenţate de

eliminarea scaunului şi gazelor. Simptomele au caracter cronic recurent şi influenţează

calitatea vieţii. Nu există semne clinice de alarmă (hematemeză, melenă,

inapetenţă, scădere ponderală, anemie, adenopatii, mase palpabile etc.).

Anamneza trebuie să stabilească debutul şi durata simptomelor: debutul

de 6 luni şi prezenţa de cel puţin 3 ori pe săptămână în ultimele 3 luni.

Anamneza are un rol major în caracterizarea durerii ca fiind de tip funcţional.

Durerea este intermitentă, nu este punctiformă, nu iradiază în tot abdomenul

sau în torace. Caracterul durerii este de arsură fără iradiere retrosternală,

intensitatea este moderat-mare. Durerea este în relaţie cu ingestia de alimente

(produsă, ameliorată sau remisă), dar poate apare şi pe nemâncate, nu este calmată

de emisia de scaun sau gaze, nu are caracterul durerii biliare şi nu se însoţeşte de

simptome de alarmă (hematemeză, melenă, inapetenţă, scădere ponderală, febră).

Pacientul poate relata distensie/plenitudine postprandială după prânzuri de

dimensiuni medii, senzaţia de saţietate precoce care nu permit terminarea unui

prânz normal, meteorism postprandial localizat în etajul abdominal superior,

greaţă, eructaţii, simptome apărute de câteva ori pe săptămână în ultimele 3 luni,

asociate sau nu cu durere epigastrică (sindromul dispeptic postprandial). Intensitatea

simptomelor afectează calitatea vieţii – nu permite efectuarea activităţilor


zilnice sau terminarea unui prânz mediu. Greaţa, eructaţiile pot fi prezente, iar

vărsăturile nefiind caracteristice pentru DF. Pirozisul poate fi prezent, dar nu face

parte din sindromul dispeptic. DF trebuie încadrată în cele doua subtipuri: PDS şi

EPS. Istoricul medical familial şi personal este important pentru diagnostic şi

conduită: antecedente de cancer gastric, ulcer peptic, diabet zaharat, consumul de

antibiotice, antisecretorii gastrice, eradicarea infecţiei cu H. pylori.

Examenul obiectiv este normal.

Analizele biochimice de rutină se fac pentru excluderea anemiei (HLG,

fier, feritină) şi inflamaţiei (PCR). Se recomandă testarea şi tratarea infecţiei cu

H. pylori (test and treat) în special în zonele cu prevalenţă crescută, cum este şi

România. Prezenţa infecţiei cu H. pylori nu exclude diagnosticul de DF.

Diagnosticul de dispepsie funcţională asociată cu H. pylori se pune dacă

eradicarea infecţiei cu H. pylori duce la dispariţia susţinută, de peste 6 luni, a

simptomelor.

Există teste serologice (GastroPanel: pepsinogenul I şi II, gastrina-17 şi

Ac anti H. pylori de tip IgG) care pot furniza informaţii despre statusul mucoasei

gastrice şi producţia de acid clorhidric. Pacienţii cu gastrită cronică atrofică şi

aclorhidrie necesită examinare endoscopică digestivă superioară.

Endoscopia digestivă superioară se efectuează obligatoriu după 45 ani, la

pacienţii cu istoric familial de cancer gastric şi la cei cu anemie (exclude leziunile

organice, inclusiv gastrita cronică). Studiile arată că 40% din pacienţii dispeptici

care fac endoscopie digestivă au DF, 40% au boală de reflux gastroesofagian, 13%

au ulcer şi doar 3% au cancer gastric sau esofagian. Examenul obiectiv şi testele

biologice normale nu exclud cancerul gastric precoce, singura metodă fiind

endoscopia digestivă superioară. La un pacient sub 45 ani, fără factori de risc

pentru cancer gastric, cu examen clinic normal, fără anemie, se testează şi se

tratează infecţia cu H. pylori. Endoscopia digestivă superioară se face dacă

simptomele persistă în ciuda eradicării infecţiei sau testul terapeutic cu inhibitori

de pompă de protoni (4 săptămâni recomandat celor fără infecţie cu H. pylori)

este negativ.


DF trebuie diferenţiată de cancerul gastric, gastrita cronică, gastropareza

secundară (diabet, colagenoze, miopatii, paraneoplazică) şi alte afecţiuni care

evoluează cu durere abdominală (sindromul de intestin iritabil, pancreatita cronică,

colita ischemică, patologia biliară etc.).

Măsurarea evacuării gastrice (echografic, scintigrafic, test respirator cu

C13), barostatul pentru pragul sensibiltăţii la distensia gastrică, elastografia,

impedanţa gastrică nu sunt accesibile decât în centre specializate.

6. Evoluţie. Complicaţii

Evoluţia DF este cronic recurentă, fără complicaţii organice, dar cu afectarea

calităţii vieţii.

7. Tratament

Dispepsia funcţională se tratează igieno-dietetic, medicamentos şi cu terapii

alternative (remedii herbale, acupunctură, psihoterapie, hipnoză etc.).


Tratamentul igieno-dietetic constă în schimbarea stilului de viaţă şi

conştientizarea caracterului benign, dar recurent al afecţiunii. Se recomandă administrarea

de 5 mese pe zi (3 mese principale şi 2 gustări), fără grabă, după un orar

regulat. Micul dejun este obligatoriu şi reprezintă, alături de prânz, principalele

mese. Alimentele care produc simptomele (alimentele acide, condimentate, alimentele

cu conţinut crescut de grăsimi etc.) trebuie excluse doar pe o perioadă

limitată de timp, pentru a evita dezechilibrele nutriţionale. Regimul dietetic

trebuie să fie individualizat, tranzitoriu şi fără restricţii exagerate, pacientul nu

adoptă un regim pe viaţă, ci un stil de viaţă sănătos. Se recomandă evitarea

antiinflamatoarelor nonsteroidiene, abuzul de cafea, alcool, fumat, măsuri ce nu

au rol pe deplin stabilit.

Tratamentul medicamentos utilizează o serie de agenţi terapeutici ce

acţionează pe verigile patogenice ale DF.

Eradicarea infecţiei cu H. pylori poate determina dispariţia simptomelor

la o proporţie de pacienţi cu DF, fără a se putea prezice care dintre aceştia vor

răspunde. Sindromul dispeptic poate fi atribuit gastritei cu H. pylori (dispepsie

asociată H. pylori) dacă eradicarea infecţiei duce la amendarea susţinută, de peste

6 luni, a simptomelor. Analizele economice arată că eradicarea infecţie H. pylori

este cost-eficientă comparativ cu terapiile patogenice ce trebuie administrate o

perioadă îndelungată.

Clasele de medicamente utilizate în tratamentul DF sunt: antisecretoarele

gastrice (inhibitorii de pompă de proton şi blocanţii receptorilor H2); prokineticele;

medicamentele psihotrope; medicamentele anti-astm, anti-histaminice H1.

Inhibitorii de pompă de protoni (IPP) şi anti-H2 au efect, faţă de placebo,

la 10-15% dintre pacienţii cu DF, conform trialurilor clinice. IPP nu sunt eficienţi

la cei cu DF tip sindrom distres postprandial (PDS), dar sunt de elecţie în sindromul

durerii epigastrice (EPS).

Prokineticele sunt superioare placebo, cu reducerea simptomelor la 33%

din cazuri. Ele sunt eficiente doar la cei cu DF tip PDS, şi nu EPS. Prokineticele

pure, fără efect central antiemetic (eritromicina, azitromicina), sunt mai puţin

efieciente decât prokineticele cu efect antiemetic central. Itopride este un agent

prokinetic nou din clasa antagoniştilor dopaminergici D2 şi inhibitor de acetilcolinesterază

cu efect cert de îmbunătăţire a distensiei/plenitudinii postprandiale şi a

saţietăţii precoce şi cu efecte secundare minime. Acotiamide (Z-338) este un

prokinetic, inhibitor de colinesterază, ce produce relaxarea fundusului gastric şi

stimularea evacuării gastrice, aprobat şi testat în trialuri în Japonia. Toxina botulinică

injectată prepiloric nu este superioară placebo în gastropareză şi sindrom

dispeptic. În trialuri restrânse, stimularea gastrică electrică reduce vărsăturile fără

a influenţa evacuarea gastrică. Stimularea electrică gastrică prin implantarea de

electrozi în peretele gastric poate fi eficientă la pacienţii cu DF nonresponderi.

Medicamentele psihotrope, în special antidepresivele, se folosesc în DF

ca tratament de linia a 2-a. Studiile demonstrează eficienţa medicaţiei psihotrope

comparativ cu placebo, cu menţiunea unor trialuri mici care au utilizat levosulpiride

care are şi efect prokinetic. Dozele mici de amitriptilină şi-au dovedit


eficacitatea faţă de placebo la cei cu durere epigastrică fără PDS şi la cei cu

evacuare gastrică întârziată.

Medicamentele anti-astm, anti-histamină H1 sunt utile la subclasele de

pacienţi cu DF şi eozinofilie duodenală. Trialurile sunt reduse, fiind necesare

studii suplimentare.

Terapiile alternative pot fi considerate la pacienţii non-responderi sau

care refuză medicaţia clasică. Pot fi utilizate remediile herbale, terapia cognitivă,

hipnoza, acupunctura.


1. Koloski Na, Jones M, Talley NJ. Investigating the directionality of the brain-gut mechanism in

functional gastroinatestinal disorders. Gut. 2012; 61: 1776-1777.

2. Mahadeva S, Goh KL. Epidemiology of functional dyspepsia: a global perspective. Word J

Gastroenterol. 2006; 12: 2661-2666.

3. Miwa H, Kusano M, Arisawa T, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for functional

dyspepsia. J Gastroenterol. 2015; 50: 125-139.

4. Schmulson M, Drossman D. What is new in Rome IV. J Neurogastroenterol Motil. 2017; 23(2):

151-163.

5. Stanghellini V, Chan F, Hasler W, et al. Gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2016; 150:

1380-1392.

6. Stanghellini V, Tack J. Gastroparesis: separate entity or just a part of dyspepsia? Gut. 2014; 63:

1972-1978.

7. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori

gastritis. Gut. 2015; 64(9): 1353-1367.

8. Sugano K. Should we still subcategorize Helicobacter pylori - associated dyspepsia as functional

disease? J neurogastroenterol Motil. 2011; 17: 366-371.

9. Suzuki H, Moayyedi P. Helicobacter pylori infectionin functional dyspepsia. Nat Rev Gastroenterol

Hepatol. 2013; 10: 168-174.

10. Talley NJ, Ford AC. Functional dyspepsia. N Engl J Med. 2015; 373: 1853-1863.

11. Walker MM, aggarwal KR, Shim LS, et al. Duodenal eosinophilia and early satiety in functional

dyspepsia: confirmation of a positive association in an Australian cohort. J Gastroenterol

Heptol. 2014; 29: 474-479.

Tumorile benigne ale stomacului 133

TUMORILE BENIGNE ALE STOMACULUI


1. Definiție – cadru nosologic

Tumorile benigne gastrice reprezintă proliferări de tip benign ale uneia

din componentele tisulare ale peretelui gastric. În 40% din cazuri, leziunile au ca

punct de plecare mucoasa gastrică, iar restul de 60% au origine nonmucosală.

Majoritatea tumorilor gastrice nonmucosale provin din stratul muscular, în timp

ce tumorile vasculare, endocrine, neurogenice sau de tip celular mixt sunt mult

mai rare.

Termenul de polip desemnează, în sens larg, orice leziune care proemină

deasupra mucoasei și poate fi benignă sau malignă. În sens restrâns, termenul de

polip defineşte o leziune de origine epitelială care depăşeşte suprafaţa mucoasei

gastrice.

Polipii gastrici sunt tumori benigne, unice sau multiple, pediculate sau

sesile. Pot fi întâlniţi izolat, doar la nivelul stomacului, sau sunt dispuşi pe mai

multe segmente ale tubului digestiv: polipoza Gardner, Peutz-Jeghers (hamartoame),

polipoza colonică familială. Polipii gastrici sunt rari, incidenţa lor variind,

la necropsie, între 0,4-5%.

Clasificare

În funcție de originea lor (tipul de țesut care proliferează), tumorile

gastrice benigne se clasifică în: epiteliale: polipi adenomatoși și hiperplastici

(hiperplazici); mezenchimale: leiomioame, fibroleiomioame, lipoame, tumori

neurogene, tumori vasculare, osteoame, osteochondroame; diverse: pseudotumori

inflamatorii, tumori pancreatice heterotopice, hamartoame, tumori chistice.

După număr, se clasifică în unice și multiple.

În raport cu baza de implantare pot fi: sesile; pediculate; semipediculate.

Clasificarea pe baza criteriilor histopatologice este cea mai utilă din

punct de vedere practic, deoarece are în vedere potențialul de transformare

malignă. Conform acestei clasificări, se deosebesc următoarele forme de tumori

benigne ale stomacului:

- tumori mucosale: a) polipi epiteliali (polipi hiperplazici (hiperplastici);

polipi glandulari fundici; polipi adenomatoși; adenoame pilorice (pyloric

gland adenomas); b) polipi hamartomatoși (polipi juvenili; sindromul Peutz-

Jeghers; sindromul hamartoamelor multiple (phosphatase and tensin homolog

[PTEN] hamartoma syndrome [PTHS]): sindromul Cowden, sindromul Bannayan–

Riley–Ruvalcaba (BRRS), sindromul Proteus, sindromul Proteus-like, sindromul

Cronkhite-Canada); c) sindroame polipozice non-hamartomatoase (polipoza juvenilă

familială; polipoza adenomatoasă familială); d) diverse (xantoame/xantelasme;

mucocel);

134 Tumorile benigne ale stomacului

- tumori non-mucosale: a) mezenchimale (polip inflamator fibrinoid –

granulomul eozinofilic – Tumora Vanek; tumori stromale gastrointestinale – GIST;

leiomiomul; tumoră cu celule granulare; lipoame; fibroame; neurale – schwanoame;

vasculare – hemangioame, limfangioame; tumoră glomică; osteoame și osteocondroame);

b) tumori neuro-endocrine gastrice (carcinoidul gastric); c) diverse

(pancreas ectopic – tumori pancreatice heterotopice; tumori chistice – chisturi de

duplicare).

2. Epidemiologie

Tumorile gastrice benigne sunt rare. Incidența lor la necropsie și la examenul

radiologic cu substanță de contrast este sub 1%, iar la endoscopia digestivă

superioară se situează între 3% și 5%.

Repartiția tumorilor gastrice în funcție de vârstă și sex depinde de tipul de

proliferare tumorală. Nu s-au semnalat diferențe rasiale în ceea ce privește incidența

tumorilor benigne ale stomacului.

3. Anatomie patologică

Macroscopic, tumorile gastrice benigne pot fi unice sau multiple, sesile

sau pediculate, cu mucoasă de acoperire normală sau modificată, ulcerată etc.

Sunt localizate cel mai frecvent la nivel antral. Se întâlnesc rar la nivelul fornixului.

Microscopic, structura este asemănătoare țesutului de origine. În funcție

de tipul de proliferare se evidențiază hipertrofie epitelială, dilatații chistice

glandulare cu celule inflamatorii, fibre musculare netede la nivelul laminei

propria etc.

4. Tablou clinic

Tumorile mici sunt, în general, asimptomatice. Uneori pot fi prezente

tulburări dispeptice nespecifice: grețuri, vărsături, dureri epigastrice de intensitate

redusă.

În unele cazuri, simptomatologia se datorează apariției complicațiilor

(hemoragie digestivă, ulcerație, stenoză pilorică, perforație, torsiune). Tumorile

de dimensiuni mari pot ulcera, situație când pot apărea hemoragii oculte prin

sângerări mici și repetate, sau pot determina hemoragie digestivă superioară

exteriorizată prin hematemeză și/sau melenă. Ulcerațiile mari pot cauza dureri

epigastrice ce mimează ulcerul gastric sau duodenal. Tumorile antrale mari pediculate

pot produce obstrucție pilorică intermitentă, manifestată prin grețuri,

vărsături, disconfort abdominal postprandial, sațietate precoce. Perforația este rară

și apare în tumorile cu ulcerație profundă, care penetrează peretele gastric până la

seroasă. Tumorile pediculate se pot torsiona, iar volvulusul gastric intermitent

poate fi produs de tumorile foarte mari.

Examenul obiectiv oferă informații puține. În sindromul Peutz-Jeghers se

constată pigmentare melanică cu aspect lenticular perioral, la nivelul piramidei

nazale, buze, mucoasa bucală, mâini, membrele inferioare și în regiunea perianală.

Tumorile de dimensiuni mari pot fi palpate în epigastru.


5. Explorări paraclinice

Endoscopia digestivă superioară cu biopsie și examen histopatologic este

explorarea de elecție pentru precizarea diagnosticului. Pentru evidențierea și

localizarea tumorilor se mai poate utiliza examenul radiologic cu substanță

baritată. Ecoendoscopia este utilă în caz de suspiciune de malignizare, pentru a

preciza gradul de infiltrare a peretelui gastric și prezența eventualelor adenopatii

loco-regionale.

6. Diagnostic pozitiv

Se bazează pe eventualele acuze clinice, care conduc la recomandarea de

endoscopie digestivă superioară. Uneori, examenul radiologic baritat cu dublu

contrast este util pentru diagnostic. Ocazional, tomografia computerizată efectuată

pentru diverse afecțiuni ale tractului digestiv supramezocolic poate evidenția

tumorile gastrice.


Endoscopia digestivă superioară cu biopsie și examen histopatologic

permite diferențierea de cancerul gastric protruziv. De asemenea, examenul

endoscopic diferențiază tumorile gastrice de malformațiile arterio-venoase (hemangiom

capilar, hemangiom cavernos, fistule arterio-venoase).

8. Tratament

Atitudinea terapeutică depinde de tipul histopatologic, dimensiunea formațiunilor

tumorale și de simptomatologia pe care o determină.

9. Forme anatomo-clinice

9.1. Tumori mucosale

9.1.1. Polipi epiteliali

a) Polipii hiperplazici reprezintă între 30% și 90% din totalul polipilor

epiteliali. Frecvența lor crește cu vârsta. Se observă o ușoară predominanță la

sexul feminin. Pot fi unici sau multipli, cu dimensiuni mici şi pot fi întâlniţi în

toate zonele stomacului, însă predomină la nivelul antrului.

Etiopatogenie. Etiologia polipilor hiperplazici nu este cunoscută, considerându-se

că sunt rezultatul unei regenerări excesive a epiteliului foveolar după

lezarea mucoasei gastrice. În 25% din cazuri, se asociază cu gastrita Helicobacter

pylori (H. pylori) pozitivă. De asemenea, se întâlnesc în anemia Biermer, gastrite

chimice sau gastropatii reactive (în vecinătatea ulcerațiilor, a eroziunilor sau a

zonelor de gastroenteroanastomoză).

Anatomie patologică. Macroscopic, majoritatea polipilor hiperplazici sunt

de dimensiuni mici (sub 2 cm), unici (în majoritatea cazurilor) sau multipli (în

20-25% din cazuri), sesili, localizați cel mai frecvent la nivelul regiunii antrale.

Microscopic, epiteliul foveolar de suprafață este hiperplazic, țesutul glandular

este dilatat chistic, iar lamina proprie conține un bogat infiltrat inflamator și

fibre musculare netede. În polipii mai mari de 5 mm pot coexista, rar, focare de

adenom sau adenocarcinom.


Diagnostic pozitiv. Examenul endoscopic (Figura 1), completat cu biopsie

și examen histopatologic, este explorarea de elecție pentru diagnosticul polipilor

hiperplazici. Endoscopic, polipii mici au suprafață de acoperire netedă, regulată,

în timp ce polipii mari sunt de obicei lobulați și uneori pediculați, cu eroziuni

superficiale.

În general, polipii sunt asimptomatici și sunt descoperiți întâmplător cu

ocazia unor examene endoscopice efectuate pentru alte afecțiuni gastroduodenale.

Polipii antrali de dimensiuni mari pot produce obstrucție pilorică intermitentă.

(a)

(b)

Fig. 1. Polip hiperplazic gastric: (a) vizualizat endoscopic cu lumină albă;

(b) vizualizat în mod Narrow Band Imaging (NBI)

Asocierea polipilor hiperplazici cu gastrita cronică, cu focare de metaplazie

intestinală și zone de displazie crește riscul de dezvoltare a cancerelor gastrice

sincrone.

Diagnostic diferenţial. Se face, în urma examenului endoscopic, cu celelalte

tumori gastrice benigne şi cancerul gastric protruziv.

Evoluție. Potențialul de malignizare este redus, între 1,5% și 3%. Riscul

de malignizare este crescut în cazul polipilor mai mari de 1 cm, cu suprafață

neregulată, postgastrectomie și în cazurile cu risc crescut de apariție a cancerelor

gastrice sincrone.

Tratament. Tratamentul bolilor asociate (gastropatii reactive, gastrite

chimice, gastrită H. pylori) determină regresia polipilor hiperplazici în cel puțin

70% din cazuri. După eradicarea H. pylori pacienții sunt evaluați endoscopic la un

interval de timp cuprins între 3 și 6 luni pentru a confirma succesul terapiei.

Pentru confirmarea eradicării H. pylori se poate efectua și testul respirator

cu uree.

Polipii hiperplazici cu risc de malignizare (peste 5 mm după unii autori

sau peste 2 cm conform altora) și cei care determină complicații (hemoragie digestivă

superioară, insuficienţă evacuatorie gastrică) se îndepărtează endoscopic.

La pacienții cu polipi hiperplazici, care prezintă risc crescut de dezvoltare

a cancerelor gastrice, sincrone este necesară monitorizarea endoscopică (anual, la

șase luni sau ori de câte ori este necesar).


b) Polipi glandulari fundici (glandulo-chistici)

Reprezintă 47% din tumorile gastrice benigne și 70-90% dintre polipii

epiteliali ai stomacului. Aceștia sunt descriși în 0,8% până la 23% din totalul

endoscopiilor digestive superioare efectuate. Dintre polipii excizați endoscopic

pentru examen histopatologic, 74% sunt polipi glandulari fundici.

Se întâlnesc în următoarele situații: polipi sporadici; polipi asociați

terapiei cu inhibitori de pompă de protoni (IPP); în cadrul sindroamelor polipozice

(de exemplu, polipoza adenomatoasă familială).

Polipii glandulari fundici sporadici constituie între 16% și 51% din totalul

polipilor epiteliali benigni gastrici. Sunt în general mici (1-5 mm diametru),

multipli. Se prezintă sub forma unor mici tumori translucide, localizate la nivelul

corpului gastric, predominant pe marea curbură şi pe marea tuberozitate. Microscopic,

se caracterizează prin dilatarea chistică a glandelor oxintice, tapetate de

mucoasă gastrică cu celule parietale aplatizate și celule mucoase.

Sunt evidențiați mai frecvent la femei de vârstă medie și se datorează unei

mutații la nivelul genei care codifică beta-catenina, situație întâlnită în 91% din

cazuri. Deși displazia este prezentă în maximum 5% din cazuri, riscul de malignizare

este extrem de redus (sub 1%), însă pacienții au risc crescut de a dezvolta

polipi colonici, adenoame sau adenocarcinoame ale colonului comparativ cu

populația generală. Polipii glandulo-chistici sporadici pot regresa spontan sau

chiar dispar în timp.

Polipii glandulari fundici asociați terapiei cu IPP sunt prezenți la 23%

din pacienții tratați timp îndelungat cu IPP. Riscul de apariție a polipilor este de

patru ori mai mare decât în rândul celor care nu folosesc IPP. Intervalul mediu de

dezvoltare a polipilor este de 32,5 luni și regresează în 3 luni de la întreruperea

tratamentului.

Apar ca urmare a hipertrofiei și hiperplaziei celulelor parietale (enterochromaffin-like)

indusă de IPP.

Deși nu s-a evidențiat o corelație între nivelul seric al gastrinei și prezența

polipilor glandulari fundici este necesară măsurarea gastrinei la acești pacienți. O

valoare mai mare de 400 pg/ml a gastrinei serice sugerează o supresie acidă

importantă, astfel că în absența unei cauze care să necesite administrarea de IPP

(gastrinom, sindrom Zollinger-Ellison etc.) se recomandă întreruperea IPP. În

boala de reflux gastro-esofagian se înlocuiesc IPP cu antagoniști ai receptorilor H 2 .

Polipii glandulari fundici asociați sindroamelor polipozice. Polipii glandulari

fundici se întâlnesc frecvent în polipoza adenomatoasă familială și se

datorează unei mutații la nivelul genei APC. Polipii sunt de obicei multipli și apar

la ambele sexe la vârste tinere. Prezența la pacienți sub 40 de ani a minimum 20

de polipi glandulari fundici, ocazional cu localizare antrală, și mai ales asocierea

cu adenoame duodenale pledează pentru polipoza adenomatoasă familială și

impune efectuarea unei colonoscopii pentru evidențierea polipilor colonici.

Displazia epitelială este prezentă în 25-41% din cazuri, adenoamele colonice

se întâlnesc în 7-45% din cazuri, iar adenocarcinomul colonic pare a fi

prezent la maximum 4,7% din pacienți.

Deși riscul de malignizare este extrem de mic, se recomandă ca diagnosticul

endoscopic inițial să fie completat cu biopsie și examen histopatologic pentru


confirmarea diagnosticului și pentru a exclude displazia sau adenocarcinomul. În

cazul polipilor mai mari de 1 cm diametru este indicată polipectomia pentru a

exclude alte tipuri de polipi.

La pacienții tineri, sub 40 de ani, cu polipi gastrici multipli sau cu displazie

confirmată prin examen histopatologic se recomandă colonoscopia pentru a

exclude sau confirma asocierea cu polipoza adenomatoasă familială.

c) Polipii adenomatoși sunt tumori epiteliale benigne, sesile sau pediculate,

care se localizează de obicei în regiunea antrului piloric și au potențial

malign. Din punct de vedere histologic se clasifică în adenoame tubulare, viloase

și mixte. Reprezintă 10% din totalul polipilor gastrici. Prevalența lor este de

0,5-3,75% în țările vestice industrializate și de 9-27% în țările asiatice, cu

incidență crescută a adenocarcinomului gastric (China, Japonia etc.). Se întâlnesc

în mod egal la ambele sexe. Incidența polipilor adenomatoși crește cu vârsta.

În majoritatea cazurilor, se asociază cu gastrita atrofică și metaplazia

intestinală, recunoscute ca stări precanceroase, astfel încât asocierea cu adenocarcinoame

gastrice sincrone este frecventă. Asocierea cu infecția cu H. pylori este

controversată.

Etiopatogenie. Nu este pe deplin elucidată, însă se consideră că gastrita

atrofică și metaplazia intestinală au un rol important în dezvoltarea polipilor

adenomatoși.

Morfopatologie. Endoscopic se vizualizează sub forma unor formațiuni

sesile sau pediculate, rareori plate, cu dimensiuni variabile de la câțiva milimetri

la peste 3-4 centimetri.

Microscopic, conțin structuri tubulare sau o combinație de structuri

tubulare și viloase. Glandele sunt de obicei tapetate de un epiteliu displazic,

uneori de tip intestinal.

Diagnostic pozitiv. În general pacienții sunt asimptomatici. Uneori, polipii

se pot ulcera și determină hemoragie digestivă. Polipii pediculați de dimensiuni

mari pot produce obstrucția pilorică.

Endoscopia digestivă superioară (Figura 2) cu biopsie și examen histopatologic

sunt esențiale pentru diagnostic.

(a)

(b)

Fig. 2. Polip adenomatos gastric: (a) vizualizat endoscopic cu lumină albă;

(b) vizualizat în mod Narrow Band Imaging (NBI)


Ecoendoscopia este utilă în special pentru polipii adenomatoşi, deoarece

permite aprecierea extinderii lor în profunzimea peretelui şi a prezenţei unei

eventuale vascularizaţii anormale, care ar putea crește riscul hemoragic în cazul

exciziei endoscopice.

Diagnostic diferenţial. Se face, pe baza endoscopiei și examenului histopatologic,

cu celelalte tumori gastrice benigne şi cancerul gastric protruziv.

Tratament. Datorită riscului crescut de malignizare se recomandă rezecția

endoscopică a polipilor adenomatoși și examinarea completă a mucoasei gastrice,

ca urmare a posibilității de dezvoltare a unui adenocarcinom sincron. Reexaminarea

endoscopică este recomandată după 6 luni în cazul rezecțiilor incomplete și

a polipilor cu grad înalt de displazie și după 1 an pentru polipii fără risc crescut de

malignizare.

În cazul pacienţilor cu polipi multipli, de dimensiuni mari (peste 2 cm) se

practică gastrectomie segmentară sau subtotală (atunci când examenul histopatologic

ridică suspiciunea transformării maligne).

d) Adenoame pilorice (pyloric gland adenomas) reprezintă un tip distinct

de polipi adenomatoși. Sunt neoplasme rare alcătuite din glande pilorice. Reprezintă

sub 3% din totalul polipilor gastrici și 9% dintre polipii neoplazici. Se

întâlnesc cel mai frecvent la nivel gastric, dar și la nivelul colecistului, duodenului,

rectului, ductelor biliare și mucoasei heterotopice din esofagul Barrett.

Leziuni similare se descriu și la nivelul pancreasului sub forma unor neoplasme

papilare mucinoase intraductale, având risc de transformare în adenocarcinoame

invazive.

Sunt mai frecvente la femei în vârstă. Localizarea gastrică predominantă

este la nivelul corpului, urmată de regiunea antrală și cardia, asociindu-se frecvent

cu gastrita autoimună sau metaplazia intestinală.

Etiopatogenia este necunoscută, deși s-au descris o serie de anomalii

cromozomiale la pacienții cu adenoame pilorice.

Morfopatologie. Endoscopic apar sub forma unor formațiuni protruzive

sau polipoide la suprafața mucoasei gastrice. La examenul histopatologic se

constată că leziunile sunt alcătuite din mase compacte de glande tubulare pilorice,

cu un singur strat de celule epiteliale cuboidale sau cu aspect columnar, ce au

citoplasmă palidă, eozinofilă, fără mucină apicală. Nucleul este rotund sau oval și

conține ocazional nucleoli proeminenți. Examenul imunohistochimic este pozitiv

pentru MUC6 și MUC5.

Diagnostic pozitiv. Deoarece leziunile se asociază frecvent cu gastrita

autoimună, pacienții prezintă adesea anemie datorată fie absorției deficitare de

fier ca urmare a hipo- sau aclorhidriei, fie pierderilor de sânge sau deficitului de

vitamina B 12 .

Diagnosticul de certitudine se stabilește prin endoscopie digestivă superioară

cu biopsie și examen histopatologic și imunohistochimic.

Atitudine practică. Datorită riscului de degenerare malignă, se recomandă

excizia endoscopică a leziunilor.

9.1.2. Polipii hamartomatoși

Polipii hamartomatoși reprezintă aproximativ 1% din polipii gastrici.

Diagnosticul se stabilește pe baza examenului endoscopic și, în special, prin


examen histopatologic care evidențiază structura microscopică a leziunilor și

evaluează potențialul malign al acestora. Polipii hamartomatoși reprezintă proliferări

tumorale care conțin componentele mature ale peretelui gastric, care au

proliferat excesiv. Examenul endoscopic trebuie să diferențieze polipii hamartomatoși

sporadici sau solitari, care au evoluție în general benignă, de cei asociați

sindroamelor polipozice, care au risc crescut de transformare malignă.

a) Polipii juvenili sunt de obicei unici, localizați la nivelul antrului

gastric, pediculați, rotunzi, cu dimensiuni între 3 și 20 mm, cu suprafață netedă,

culoare roșie-cireșie. Sunt friabili și cu sângerare facilă la instrumentare.

Histologic, sunt formați din multiple glande dilatate chistic, celule inflamatorii,

cu lamina propria abunentă, edematoasă, iar stroma conjunctivă conține o

abundentă proliferare vasculară, care explică sângerarea frecventă.

Polipii juvenili sunt considerați leziuni benigne, fără risc de malignizare.

Polipii multipli sunt asociați polipozei juvenile familiale, afecțiune cu transmitere

autozomal dominantă cu risc de malignizare crescut.

b) Sindromul Peutz-Jeghers este o afecțiune rară cu transmitere autozomal

dominantă, datorată unei mutații la nivelul genei STK11, caracterizată prin

asocierea de polipi hamartomatoși cu pete pigmentare brune, lenticulare.

Pigmentarea melanică apare încă din copilărie și se dispune perioral, pe

nas, buze, mucoasă bucală, mâini, membrele inferioare și în regiunea perianală.

Polipii sunt localizați predominant la nivelul jejunului și ileonului. Polipii

gastrici se întâlnesc în aproximativ 15-30% din cazurile cu sindrom Peutz-

Jeghers.

La examenul endoscopic, polipii sunt pediculați, cu dimensiuni între 1 cm

și 4 cm, cu suprafață lobulată.

Microscopic, conțin un epiteliu glandular cu glande dilatate chistic,

susținut de o abundentă proliferare de fibre musculare netede dispuse în benzi

care pornesc din muscularis mucosae și care formează o arborizație caracteristică.

Clinic, pacienții pot prezenta dureri abdominale difuze, sângerări cronice

gastrointestinale, anemie, subocluzie sau ocluzie intestinală prin invaginare.

Potențialul de malignizare este crescut, considerându-se că vârsta medie de dezvoltare

a adenocarcinomului gastric este de 30 de ani.

Riscul de dezvoltare al cancerelor cu altă localizare este crescut,

asociindu-se frecvent cu cancer de căi biliare, pancreatic, rectocolonic, mamar,

endometrial și pulmonar.

Diagnosticul se stabilește pe baza datelor clinice (corelarea petelor pigmentare

cu manifestările digestive) și este confirmat prin explorarea endoscopică

a tubului digestiv. Examenul histopatologic este necesar pentru aprecierea riscului

de malignizare.

Tratament. Datorită riscului de malignizare, toți polipii mai mari de 1 cm

sunt rezecați endoscopic, necesitând monitorizare ulterioară anuală. Polipii sub

1 cm trebuie urmăriți endoscopic la 2-3 ani. În cazul polipilor multipli, de dimensiuni

mari, se recomandă cura chirurgicală radicală.

c) Sindromul hamartoamelor multiple (phosphatase and tensin homolog

(PTEN) hamartoma syndrome (PTHS)) include un grup de afecțiuni ereditare cu


transmitere autozomal dominantă datorate unor mutații la nivelul genei PTEN.

Aceste afecțiuni sunt: sindromul Cowden, sindromul Bannayan–Riley–Ruvalcaba

(BRRS), sindromul Proteus, sindromul Proteus-like. La alți pacienți, fără afectarea

genei PTEN, mutații ale altor gene, cum sunt SDH (succinat dehidrogenaza

B, C și D), PIK3CA și AKT1, precum și hipermetilarea KLIN, sunt implicate în

producerea bolii.

c.1.) Sindromul Cowden este o afecțiune genetică rară (1 caz la 200.000

de subiecți) cu transmitere autozomal dominantă, cauzată de prezența

mutației de inactivare a genei PTEN situată pe brațul lung al cromozomul 10

(cr 10q23), care asociază hamartoame multiple cu afectare mamară, tiroidiană și

genitourinară.

Diagnosticul se stabilește în general între 16 și 65 de ani, iar incidența

este ușor crescută la sexul feminin.

Microscopic, polipii din sindromul Cowden conțin glande alungite dilatate

chistic, asociate cu fibre musculare netede și, uneori, cu structuri chistice care

se extind în submucoasă.

Tabloul clinic constă în hamartoame cutanate și mucoase multiple, fibrochiste

mamare, creștere ponderală, macrocefalie, retard mental, adenoame tiroidiene,

gușă nodulară, lipoame, fibroame, ginecomastie la bărbați.

Riscul de malignizare a polipilor gastrici este scăzut, însă afecțiunea se

asociază frecvent cu cancer tiroidian, de colon și intestin subțire, mamar, de tract

genito-urinar (renal, de endometru), cutanat (melanom), precum și cu leucemie

acută mieloblastică și limfom non-Hodgkin. În general, neoplaziile se manifestă

la vârste tinere.

Datorită asocierii cu cancerul colonic, managementul bolii constă în

examinarea endoscopică digestivă inferioară și superioară la intervale de timp de

2 sau 3 ani, cu începere de la vârsta de 15 ani. De asemenea, este necesară monitorizarea

atentă a pacienților din cauza riscului de dezvoltare a altor neoplazii.

c.2.) Sindromul Bannayan–Riley–Ruvalcaba (BRRS) este o afecțiune

ereditară autozomal dominantă, determinată de mutații ale genei PTEN caracterizată

prin macrocefalie, retard psihomotor și multiple hamartoame cutanate și

viscerale. Polipoza intestinală este prezentă la 45% dintre subiecții cu BRRS.

c.3.) Sindroamul Proteus este un sindrom complex, caracterizat prin

dezvoltarea disproporționată a pielii, scheletului și țesutului nervos. Pacienții

prezintă nevi ai țesutului conjunctiv, nevi epidermali, lipoame sau atrofie focală a

țesutului adipos, malformații vasculare și malformații faciale (dolicocefalie, față

prelungă, ptoză palpebrală, nas cu rădăcina aplatizată, gura permanent întredeschisă).

Manifestările digestive ale pacienților cu sindrom Proteus sunt reprezentate

de: polipi rectali, lipomatoză colonică și hemangioame gastrointestinale.

Polipii rectali au morfologie inflamatorie cu focare de osificare.

c.4.) Sindromul Proteus-like se întâlnește la persoanele care nu îndeplinesc

criteriile diagnostice pentru sindromul Proteus, dar au manifestări clinice

asemănătoare pacienților cu această afecțiune.


d) Sindromul Cronkhite-Canada se caracterizează prin asocierea polipozei

gastrointestinale cu manifestări distrofice ale degetelor, hiperpigmentare

cutanată, alopecie, diaree cronică, scădere ponderală, dureri abdominale și

malabsorție.

Polipii din sindromul Cronkhite-Canada reprezintă mai puțin de 0,1% din

polipii gastrici.

Peste 80% din pacienți sunt diagnosticați după vârsta de 50 de ani.

Prognosticul este rezervat, rata mortalității la 5 ani de la diagnostic depășind 50%

în cazul unui tratament inadecvat sau în absența terapiei.

Etiopatogenia nu este elucidată, dar se consideră că afecțiunea se datorează

unui mecanism autoimun.

Polipii sunt localizați la nivel gastric și intestinal, au structură hamartomatoasă

sau inflamatorie și pot degenera malign.

Clinic, polipoza difuză gastrointestinală determină diaree cronică cu

hipoproteinemie și sindrom de malabsorție, care răspunde parțial la corticoterapie,

antibiotice, anabolizante steroidiene, terapie nutrițională, acid 5-aminosalicilic,

antagoniști ai receptorilor H 2 , agenți anti-factor de necroză tumorală α, imunomodulatoare

și terapie de eradicare a H. pylori.

9.1.3. Sindroame polipozice non-hamartomatoase

(polipoza juvenilă familială, polipoza adenomatoasă familială)

Polipozele gastrointestinale sunt leziuni polipoide multiple localizate de-a

lungul tubului digestiv care se asociază frecvent cu manifestări extradigestive.

Afectarea stomacului în sindroamele polipozice este rară, iar pacienții

prezintă adesea manifestări clinice care nu sunt determinate de polipii gastrici.

S-au descris, totuși, cazuri de polipoză juvenilă care afectează exclusiv stomacul.

a) Polipoza juvenilă familială este rară, asociindu-se cu numeroase mutații:

BMPR1A, 10q22.3, SMAD4, 18q21.1. Riscul de malignizare este estimat de

unii autori la 15-20%, iar după alții este de peste 50%.

Pacienții cu polipoză juvenilă pot prezenta hemoragie gastrointestinală

sau enteropatie cu pierdere de proteine.

Examenul histopatologic evidențiază glande tortuoase, alungite, cu dilatații

chistice, iar mucoasa înconjurătoare este inflamată, edemațiată.

La acești pacienți, se recomandă monitorizare endoscopică, gastrică și

colonică, la 1-2 ani.

b) Polipoza adenomatoasă familială este o afecțiune cu transmitere

autozomal dominantă, cauzată de o mutație la nivelul genei APC de pe cromozomul

5q21. Se caracterizează prin apariția de multipli polipi adenomatoși (sute

sau chiar mii) la nivelul colonului. Riscul de malignizare este crescut (fiecare

membru al unei familii afectate poate dezvolta cancer colorectal dacă nu se

efectuează colectomie profilactică).

Polipii gastrici apar în 30-100% din cazurile cu polipoză adenomatoasă

familială. Majoritatea sunt polipi glandulari fundici benigni și numai 5% sunt

polipi adenomatoși gastrici, localizați de obicei în regiunea antrală. Adenoamele

duodenale și cele periampulare se întâlnesc în 50-90% din cazuri, sunt de obicei


maligne și reprezintă principala cauză de deces a pacienților la care s-a practicat

colectomie profilactică.

Pentru a diferenția adenoamele gastrice de polipii glandulari fundici este

necesar examenul endoscopic cu biopsie și examen histopatologic.

Polipii mici, gastrici și duodenali, sunt monitorizați endoscopic la 1-2 ani.

În cazul polipilor adenomatoși de dimensiuni mari, perioadele dintre endoscopii

sunt mai scurte. În cazurile cu risc crescut de malignizare se practică rezecție

duodenală sau duodenopancreatectomie.

9.1.4. Diverse

a) Xantoame/xantelasme sunt leziuni rare a căror frecvență crește cu

înaintarea în vârstă. Se întâlnesc mai frecvent la sexul masculin și adesea se

asociază cu gastrita cronică și metaplazia intestinală, precum și cu gastropatia de

reflux biliar.

Se consideră că xantoamele apar ca urmare a unei reacții regenerative,

datorată unei agresiuni asupra mucoasei gastrice. În cazurile cu gastrită cronică,

xantoamele se pot asocia și cu metaplazie intestinală și polipi hiperplazici.

Macroscopic, sunt formațiuni unice sau multiple, sesile, de dimensiuni

mici, sub 3 mm, rotunde sau ovalare, circumscrise, de culoare gălbuie. Se dezvoltă

cel mai frecvent de-a lungul micii curburi, antrului și regiunii pilorice a

stomacului, adesea în asociere cu gastrita cronică. De asemenea, se pot întâlni în

vecinătatea zonelor de regenerare a mucoasei gastrice, cum sunt anastomozele

gastrice, ulcere și, mai rar, adenocarcinoame gastrice.

Microscopic, sunt constituite din macrofage care conțin depozite de

colesterol și grăsimi neutre, localizate în lamina propria.

Endoscopia digestivă superioară cu biopsie, examen histopatologic și

imunohistochimic sunt necesare pentru diagnostic.

Examenul histopatologic și imunohistochimic permit diferențierea de

Mycobacterium avium intracelular, macrofage care conțin mucină, tumorile cu

celule granulare și carcinoame cu celule cu inel cu pecete.

Xantoamele nu au potențial malign, însă datorită asocierii cu gastrita

cronică, metaplazia intestinală sau adenocarcinomul gastric necesită o examinare

endoscopică atentă a mucoasei înconjurătare.

b) Mucocelul este o leziune chistică benignă, care apare prin obstruarea

glandelor secretoare de mucus. Nu necesită excizie endoscopică sau chirurgicală.

9.2. Tumori non-mucosale

9.2.1. Mezenchimale

a) Polipii inflamatori fibrinoizi (Granulomul eozinofilic – Tumora Vanek)

reprezintă sub 1% din polipii gastrici. De obicei sunt unici, sesili și pot fi

localizați la orice nivel al tractului digestiv, dar predomină în regiunea antropilorică

(80% din cazuri). Nu au potențial malign.

Etiopatogenia nu este cunoscută, însă se consideră că în dezvoltarea

polipilor fibroinflamatori sunt implicate mecanisme alergice.


Anatomie patologică. Aceștia se prezintă sub forma unei mase tisulare

submucoase care proemină la nivelul suprafaței interne a stomacului, fiind alcătuiți

dintr-un țesut fibromuscular vascularizat, cu un bogat infiltrat inflamator, în

care predomină eozinofilele. Imunohistochimic, celulele constituente sunt CD34

pozitive și c-kit negative. De asemenea, au fost identificate mutații la nivelul

receptorului alfa al factorului de creștere derivat din trombocite.

Diagnostic pozitiv. Polipii inflamatori fibrinoizi sunt întâlniți la adulți de

ambele sexe, cu ușoară predominanță la femei. Au incidență maximă între 50 și

60 de ani și uneori se asociază cu hipo- sau aclorhidria.

În general, sunt asimptomatici, descoperiți întâmplător cu ocazia unei

endoscopii. Endoscopic se prezintă sub forma unor leziuni solitare mici, circumscrise,

sesile sau pediculate, situație în care se pot ulcera.

Polipii fibroinflamatori pot fi evidențiați prin ecoendoscopie sub forma

unor mase omogene, hipoecogene, cu margini imprecis delimitate, situate în al

doilea sau al treilea strat al peretelui gastric.

Devin simptomatici când apar complicațiile: anemie, hemoragie digestivă

superioară, jenă evacuatorie gastrică.

Tratamentul adecvat constă în excizia locală, în special când au dimensiuni

mari sau sunt simptomatici. Nu s-au constatat recurențe după rezecție.

b) Tumorile stromale gastrice

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt neoplasme mezenchimale

rare ale tubului digestiv cu potenţial malign şi evoluţie imprevizibilă.

Etiopatogenie. GIST se dezvoltă din celulele interstiţiale Cajal (CIC) care

generează unde electrice lente și au rol de pace-maker. CIC sunt dispuse intercalat

între neuronii intramurali şi celulele musculare netede ale tubului digestiv. CIC

exprimă normal c-Kit (CD117), receptor tirozinkinazic tip III pentru factorul de

creştere al celulei stem.

GIST se caracterizează prin mutaţii la nivelul genei c-Kit, localizată pe

braţul lung al cromozomului 4 (4q11-q12), care codifică un receptor tirozinkinazic

implicat în transducerea semnalului biologic la nivel celular. Se asociază

şi mutaţii la nivelul genei PDGFRA (alfa receptorul pentru factorul de creştere

derivat din trombocite).

Epidemiologie. GIST sunt cele mai frecvente tumori mezenchimale

întâlnite la nivelul tractului digestiv, reprezentând aproximativ 5% din totalul

sarcoamelor de părţi moi şi 3% din tumorile gastrointestinale. Dintre acestea,

50-60% se găsesc la nivelul stomacului.

Sunt tumori rare, incidenţa anuală este estimată la 1,5/100.000. Majoritatea

pacienţilor cu GIST sunt diagnosticaţi în decada a cincea sau a şasea de viaţă.

Nu s-a putut stabili nicio relaţie cu privire la rasă, etnie, ocupaţie, distribuţia

geografică, însă s-a constatat o uşoară predominanţă a GIST la sexul bărbătesc.Tumorile

se întâlnesc în special în regiunea antrală, dar se pot dezvolta în

orice regiune a stomacului.

Anatomie patologică. Majoritatea GIST provin din tunica musculară

externă şi, din acest motiv, se dezvoltă predominant extraluminal. În cazul tumorilor

mici, mucoasa de acoperire este nemodificată, însă în cazul tumorilor mari,

agresive, poate ulcera.


GIST sunt tumori cu celularitate moderată sau bogată, heterogene din

punct de vedere morfologic. Tumorile conțin agregate dense de celule fusiforme

cu citoplasmă de aspect vacuolar, grupate în fascicule care se întrepătrund. Se mai

pot întâlni tumori cu celule epitelioide, care au citoplasmă eozinofilică. Uneori,

cele două tipuri celulare, fusiforme și epitelioide, pot coexista.

Invazia organelor vecine a fost evidenţiată în 1/3 din cazuri. GIST

metastazează frecvent, în aproximativ 50% din cazuri. Cel mai frecvent afectat

este ficatul (65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele pulmonare, osoase şi în

ganglionii limfatici sunt rare.

Majoritatea tumorilor recidivează după rezecţie chirurgicală completă.

Tablou clinic. Manifestările clinice variază în funcţie de localizare şi de

dimensiunea tumorii. GIST de dimensiuni reduse sunt de obicei asimptomatice,

diagnosticate ocazional, cu ocazia unei explorări endoscopice sau a unei intervenţii

chirurgicale.

Când volumul tumoral atinge dimensiuni mari, bolnavii pot prezenta o

simptomatologie nespecifică: dureri abdominale, anemie, inapetenţă. În 50-70%

din cazuri se poate palpa o masă tumorală abdominală, iar în unele cazuri GIST se

pot manifesta iniţial printr-o complicaţie (hemoragie digestivă superioară/hemoperitoneu

– 25%, perforaţia tumorii, ocluzie intestinală sau icter obstructiv). Peste

50% din pacienții cu tumori mai mari de 2 cm prezintă metastaze, de cele mai

multe ori hepatice.

Explorări paraclinice

Endoscopia digestivă superioară (Figura 3) are un rol esenţial în stabilirea

diagnosticului, deoarece permite vizualizarea tumorii şi prelevarea de

biopsii.

Fig. 3. Tumoră stromală gastrică situată la nivelul marii curburi – aspect endoscopic

Ecoendoscopia este utilă pentru aprecierea extinderii lor în profunzimea

peretelui gastric şi evidenţierea eventualelor adenopatii loco-regionale.

Computer tomografia (CT) este explorarea de elecţie pentru evaluarea

GIST, deoarece are acurateţe crescută, în special pentru evidenţierea metastazelor

hepatice. CT poate furniza informaţii utile pentru diferenţierea GIST de limfoame

şi tumori epiteliale gastrointestinale. Odată cu introducerea terapiilor moleculare


pentru GIST, CT are un rol important în evaluarea răspunsului la tratament şi în

detectarea recidivelor.

Ecografia abdominală, imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) şi

tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt metode imagistice utile pentru

evaluarea GIST.

Diagnosticul de certitudine este histopatologic şi se obţine prin prelevarea

de biopsii în timpul examinărilor endoscopice.

Strategia de abordare a bolnavilor cu GIST. Pentru tumorile gastrice mai

mici de 2 cm, biopsia endoscopică (care poate fi dificil de efectuat) şi excizia

laparoscopică sau laparotomia reprezintă singurele modalitaţi pentru stabilirea

diagnosticului histopatologic. Deoarece de cele mai multe ori GIST au risc scăzut

de malignitate sau reprezintă o entitate a cărei semnificaţie clinică rămâne neclară,

se optează pentru monitorizarea clinică şi imagistică (ecoendoscopie la 3-6 luni).

Excizia se practică în cazul pacienţilor ale căror tumori au crescut în dimensiuni,

au devenit simptomatice sau când diagnosticul de GIST este confirmat histopatologic.

În cazul tumorilor mai mari de 2 cm este necesară biopsia/excizia

endoscopică sau chirurgicală și examen histopatologic, deoarece implică un risc

crescut dacă se dovedesc a fi GIST.

În prezenţa bolii metastatice, diagnosticul histopatologic se obţine prin

biopsierea determinărilor secundare.

Confirmarea diagnosticului de GIST se stabileşte pe baza examenului

anatomopatologic şi imunohistochimic. Histologic, diferențierea benign/malign

este dificilă și este apreciată pe baza indexului mitotic (mai mare de 2/10 câmpuri

microscopice de mare putere) și a dimensiunilor tumorale (peste 5 cm).

În funcţie de aspectul celulei tumorale (coloraţie hematoxilină-eozină) se

descriu trei variante morfologice: tipul cu celule fusiforme – „spindle-cell”, tipul

cu celule rotunde/poligonale (epitelioide) şi tipul mixt.

Examenul imunohistochimic este esenţial pentru diagnosticul GIST. CD

117/c-Kit este un marker diagnostic pozitiv în 95% din GIST. DOG 1 este un alt

marker, cu sensibilitate şi specificitate înalte, utilizat în diagnosticul GIST. Alţi

markeri frecvent pozitivi în GIST sunt: CD 34 – marker specific pentru celula

mezenchimală sau celula precursoare hematopoietică, actina – specifică muşchiului

neted (prezentă la 50-80% din pacienții cu GIST), proteina S-100 – proteină

identificată la nivelul tumorilor cu originea în celulele mezenchimale şi în celulele

derivate din creasta neurală, desmina – proteină a filamentelor intermediare

prezente în celula musculară, este rareori exprimată în GIST; Ki67 – proteină

nucleară, marker al proliferării celulare, identificată la nivelul celulelor neoplazice

cu multiplicare intensă, este utilă în evaluarea prognosticului şi în monitorizare.

Pentru aprecierea prognosticului, se calculează indexul mitotic, care se

exprimă prin numărul de mitoze pe o arie totală de 5 mm 2 , care este echivalentă

conceptual cu 50 de câmpuri microscopice de mare putere.

Diagnostic diferenţial. Deoarece GIST sunt heterogene din punct de

vedere morfologic, diagnosticul diferenţial include un număr relativ crescut de

tumori abdominale mezenchimale, neurale şi neuroendocrine: tumori cu origine


musculară (leiomiomul şi leiomiosarcomul), tumori cu origine neurală (schwanomul),

tumori fibroblastice (fibromatoza – tumora desmoidă, tumora inflamatorie

miofibroblastică, tumora fibroasă solitară), melanomul malign, carcinomul sarcomatoid,

tumori neuroendocrine şi angiosarcomul.

Prognostic. Majoritatea GIST prezintă un potenţial malign incert. Factorii

de prognostic negativ sunt vârsta tânără, indexul mitotic crescut, dimensiunile

mari ale tumorii primare, aneuploidia şi localizarea tumorii.

Tumorile cu localizare gastrică au un prognostic mai bun decât cele

localizate la nivelul intestinului subţire sau rectului.

Formele nerezecabile şi metastatice au un prognostic nefavorabil, cu o

durată medie de supravieţuire de 12 luni şi un răspuns slab la chimioterapia

uzuală a sarcoamelor de părţi moi. Aproximativ 20-50% din pacienţii cu GIST

prezintă metastaze în momentul diagnosticării.

Tratament. Tratamentul curativ este cel chirurgical şi se adresează GIST

primare, localizate. În formele nerezecabile şi metastatice, măsurile terapeutice

sunt paliative şi au ca scop prevenirea complicaţiilor şi ameliorarea simptomatologiei

clinice.

Tratament loco-regional:

- Tratamentul chirurgical. Reprezintă singura terapie cu potenţial curativ.

Tratamentul chirurgical este util în formele primare, localizate și constă în

rezecţia tumorală totală.

Limfadenectomia extinsă nu este necesară de rutină, deoarece metastazele

ganglionare sunt rare.

- Chemoembolizarea arterială hepatică. Reprezintă o formă paleativă

de tratament la pacienţii cu GIST metastazate hepatic. GIST sunt bine vascularizate,

iar rezultatele terapiei se datorează atât întreruperii vascularizaţiei tumorale,

cât şi acţiunii locale a citostaticului.

- Radioterapia. Eficienţa radioterapiei în GIST este minimă, datorită

potenţialului toxic pentru ţesuturile înconjurătoare şi necesităţii iradierii pe arii

extinse. Radioterapia se poate utiliza ocazional cu rol paliativ în cazul unor manifestări

ale GIST, cum ar fi hemoragia la nivelul recidivei tumorale peritoneale.

Tratamentul sistemic:

- Chimioterapia. Chimioterapia convenţională are o utilitate minimă în

tratamentul GIST primare sau recidivate. Rata de răspuns la o serie de agenţi

citostatici clasici (ex. doxorubicin, ciclofosfamidă) activi în sarcoamele de părţi

moi este redusă (0-15%). Chimioterapia intraperitoneală este rezervată pacienţilor

cu tumori rezistente la imatinib.

Terapii moleculare:

- Imatinib (Glivec) este un inhibitor de tirozinkinază, utilizat în tratamentul

formelor avansate, inoperabile şi metastatice de GIST. Doza optimă nu

este standardizată, iar doza de atac variază între 400 şi 1.000 mg/zi. Nu este clar

dacă dozele mari oferă o eficacitate superioară. De asemenea, nu a fost stabilită

durata optimă a tratamentului, dar se recomandă continuarea administrării până la

regresia bolii. Rata de răspuns la terapie este de 51-75%, iar durata medie a

răspunsului este de 12-15 săptămâni.


La pacienţii cu GIST multifocale în progresie după imatinib, sunt testate

terapii noi pentru combaterea mecanismelor rezistenţei moleculare (de exemplu,

inhibitorul kinazic cu ţintă multiplă sunitinib – Sutent).

c) Leiomiomul

Leiomioamele sunt tumori benigne gastrice, determinate de proliferarea

musculaturii netede din peretele stomacului. Deși au fost încadrate în GIST, în

prezent sunt considerate tumori distincte, deoarece imunohistochimic GIST sunt,

în mod caracteristic, c-Kit pozitive, în timp ce leiomioamele sunt desmin pozitive

și c-Kit negative.

Sunt tumori rare, dispuse predominant în zona corpului și a antrului

gastric. Atât leiomioamele, cât și GIST se pot dezvolta spre lumenul gastric (și

frecvent ulcerează), spre tunica seroasă sau în ambele direcții (tumora „în

halteră”). Spre deosebire de GIST, leiomioamele se dezvoltă mai frecvent spre

lumenul gastric.

Macroscopic, sunt leziuni circumscrise, neîncapsulate, cu mucoasă de

acoperire normală și consistență elastică la atingerea cu pensa de biopsie.

Microscopicse evidențiază fibre musculare netede. Examenul imunohistochimic

este esențial pentru diagnostic, deoarece evidențiază elemente desmin

positive și c-Kit negative.

Diagnostic pozitiv. Pacienții sunt în general asimptomatici, iar leziunile

sunt descoperite întâmplător. În cazul tumorilor de dimensiuni mari pot apărea

dureri epigastrice cu caracter ulceros sau hemoragii digestive, prin ulcerarea

mucoasei care acoperă leziunea.

Diagnosticul se stabilește prin examen endoscopic cu biopsie profundă

(deoarece tumora este submucosă) și examen histopatologic și imunohistochimic.

Diagnosticul diferențial se face cu alte tumori gastrice.

Evoluția este în general favorabilă, iar riscul de malignizare este minim.

Tratament. În cazul tumorilor de dimensiuni mari, simptomatice sau complicate

cu sângerări digestive, se efectuează excizie endoscopică sau chirurgicală.

d) Tumora cu celule granulare

Tumorile cu celule granulare se întâlnesc mai ales la nivelul esofagului,

dar se pot localiza și gastric. Au incidență egală la ambele sexe și se întâlnesc mai

frecvent în decadele 4-6 de viață. Aproximativ 50% din tumorile cu celule granulare

gastrice se asociază cu tumori similare esofagiene. Se localizează cu

predilecție în porțiunea proximală a stomacului și au dimensiuni variabile, de la

câțiva milimetri până la 7 cm.

Tumorile sunt asimptomatice și sunt diagnosticate întâmplător, cu ocazia

unui examen endoscopic sub forma unor noduli gălbui, submucoși, adesea confundați

cu lipoamele. Pentru diagnostic este necesar examenul histopatologic. Au

risc de transformare malignă.

e) Lipomul este o tumoră submucoasă rară, de culoare gălbuie, dimensiuni

mari și consistență relativ redusă, gelatinoasă la atingerea cu pensa de biopsie.

Acesta provine din țesutul gras submucos și are structură histologică de țesut

adipos.


Ecoendoscopia, examenul endoscopic cu puncție aspirativă sau excizia

endoscopică cu examen histopatologic permit diferențierea de GIST.

f) Fibromul are frecvență redusă, se localizează predominant la nivelul

antrului gastric și poate ajunge la dimensiuni mari. Diagnosticul se stabilește prin

examen histopatologic.

g) Neurale (schwanoame) se dezvoltă din teaca Schwann a fibrelor nervoase

și poate atinge dimensiuni mari. Se dezvoltă mai frecvent extragastric,

poate ulcera, situație în care se complică cu hemoragie digestivă.

h) Vasculare

Hemangioamele provin din vase submucoase,au bază largă de implantare,

limite imprecise și consistență scăzută, sângerează ușor și pot cauza hemoragie

digestivă. Au potențial malign.

Tumora glomică este o leziune mixtă, neuromioarterială, care are ca punct

de plecare glomusul (structură neurovasculară care asigură comunicarea directă

între o arteriolă și o venulă).

Tumorile glomice se găsesc în special pe tegumente, dar se pot dezvolta

și gastric, în special la nivelul antrului, fiind mai frecvente la adulți.

Anatomie patologică. Macroscopic, se prezintă sub forma unui nodul roșu

închis, de dimensiuni reduse. Uneori, tumorile pot fi multiple.

Microscopic, sunt constituite din celule glomice, grupate în jurul unor

vase care prezintă un singur rând de celule endoteliale. Printre masele celulare

sunt răspândite numeroase fibre nervoase nemielinizate.

i) Osteoamele și osteocondroamele sunt foarte rare. În majoritatea cazurilor,

sunt rezultatul osificării tumorilor mezenchimale gastrice și au consistență

dură.

9.2.2. Tumorile neuroendocrine gastrice (carcinoidul gastric)

Majoritatea tumorilor neuroendocrine (NET – neuroendocrine tumors)

sau carcinoide gastrice provin din celulele enterocromafine ale corpului și ale

fornixului gastric, care conțin cromogranină A și sinaptofizină.

Epidemiologie. Au o incidenţă scăzută și reprezintă mai puţin de 1% din

neoplasmele gastrice şi între 11-41% dintre NET ale tubului digestiv. Frecvenţa

diagnosticării NET gastrice a crescut odată cu utilizarea pe scară largă a endoscopiei

digestive superioare.

Clasificare. În funcţie de caracteristicile clinice şi histologice, NET

gastrice se clasifică în patru tipuri.

Tipul I – tumori carcinoide fundice, reprezintă 70-80% din TNE gastrice

bine diferenţiate, sunt mai frecvente la femeile de vârstă medie, se asociază cu

gastrita atrofică/anemie Biermer, cu hipergastrinemie secundară şi au prognostic

bun.

Tipul II – tumori cu aceeaşi localizare, asociate neoplaziilor endocrine

multiple (MEN 1) şi sindromului Zollinger-Ellison, cu apariţie în decada a cincea

de viaţă, incidenţă egală la ambele sexe, cu hipergastrinemie secundară şi prognostic

în general bun, dar există şi forme agresive în cazuri izolate (2-5%).


Tipul III – NET sporadice, apar mai frecvent la bărbaţii peste 50 de ani,

pe mucoasă normală, fără hipergastrinemie, au un potenţial malign ridicat şi prognostic

rezervat și reprezintă 15-20% din totalul NET gastrice bine diferenţiate.

Tipul IV – carcinoame neuroendocrine gastrice slab diferenţiate,sunt

tumori rare, solitare, cu grad înalt de malignitate, alcătuite în general din celule

rotunde de dimensiuni mici spre medii sau din celule fuziforme, deşi s-au descris

şi variante cu celule mari. Se caracterizează prin atipii celulare marcate, frecvente

necroze centrale ale tumorilor solide, indice mitotic crescut şi rată mare de

proliferare tumorală. Se întâlnesc mai frecvent la sex masculin, cu vârsta medie de

63-70 ani. Hipergastrinemia este prezentă într-o treime din cazuri. Metastazează

frecvent în ficat şi în ganglionii limfatici.

Etiopatogeneză. NET gastrice bine diferenţiate tip I și II se asociază cu

hipergastrinemie, reactivă la aclorhidrie în tipul I şi tumorală la tipul II. Hipergastrinemia

determină hiperplazia, apoi displazia şi neoplazia celulelor enterocromafin-like

din peretele gastric.

Anatomie patologică. NET gastrice bine diferenţiate tip I se prezintă

macroscopic ca leziuni polipoide, pediculate sau sesile, localizate la nivelul

fornixului. Sunt de obicei mici, sub 1 cm, multiple în peste 50% din cazuri, înconjurate

de mucoasă atrofică. Tumorile de dimensiuni mici, sub 1 cm, sunt puţin

invazive, nu depăşesc submucoasa şi nu metastazează. Nu este exclusă posibilitatea

degenerării maligne, situaţie în care proliferarea este transmurală şi metastazele

sunt des întâlnite.

Leziunile din tipul II sunt de regulă multiple şi au dimensiuni mai mici de

1,5 cm, dar există şi tumori solitare de dimensiuni mari. Metastazele ganglionare

se întâlnesc în 30% din cazuri, iar cele hepatice în 10-20% din cazuri. Leziunile

agresive, cu invazie vasculară şi rată crescută de proliferare, sunt asociate sindroamelor

Zollinger-Ellison neglijate, care au o durată lungă de hipergastrinemie.

NET tip III se prezintă sub forma unor leziuni, de obicei solitare, cu

diametrul de peste 1-2 cm, care apar pe o mucoasă normală neatrofică, fără o

proliferare de celule endocrine gastrice, cu un nivel de gastrină normal şi cu

extensie la musculară şi chiar la seroasă. În momentul diagnosticului, se însoţesc

de metastaze în majoritatea cazurilor.

Carcinoamele neuroendocrine gastrice slab diferenţiate (tip IV) au un

potenţial malign ridicat și prezintă în momentul diagnosticului extensie locoregională

şi metastaze hepatice. Formaţiunile tumorale sunt mari, de 4-6 cm diametru,

și sunt în general de tip ulcerativ.

Tablou clinic. NET gastrice sunt de obicei asimptomatice și sunt descoperite

întâmplător cu ocazia efectuării unui examen endoscopic. Rar, bolnavii pot

prezenta epigastralgii, vărsături, hemoragie digestivă superioară sau anemie

feriprivă. Manifestările clinice depind de mărimea şi de localizarea tumorii,

statusul secretor tumoral, existenţa metastazelor hepatice şi de asocierea cu alte

afecţiuni (anemia Biermer şi alte boli autoimune pentru tipul I, sindromul

Zollinger-Ellison şi sindrom MEN pentru tipul II).

În cazul NET cu grad înalt de malignitate, cu evoluţie agresivă, se pot

palpa mase abdominale gigante şi poate apărea insuficienţa evacuatorie gastrică.


Sindromul carcinoid este absent în majoritatea cazurilor. Uneori, bolnavii

cu NET tip III pot prezenta un sindrom carcinoid atipic, datorat eliberării de

histamină, care se manifestă prin episoade de flush cutanat.

Unele tumori se pot asocia cu fenomene paraneoplazice, cum sunt degenerescenţa

cerebrală sau hipercalcemia datorată secreţiei de fals parathormon.

Diagnostic şi stadializare. Pentru precizarea diagnosticului este indicată

endoscopia digestivă superioară cu biopsie şi examen histopatologic. Uneori,

efectuarea biopsiei este dificilă, deoarece tumorile sunt submucoase, fiind necesară

polipectomie parţială sau puncţie-biopsie ecoghidată.

- Diagnosticul histopatologic de NET cu imunohistochimie pozitivă

pentru cromogranina A, sinaptofizină și enolază neuronspecifică şi index de

proliferare Ki-67 certifică diagnosticul, care trebuie însoţit de precizarea histopatologică

a gradului de diferenţiere (slab, moderat sau înalt). Cromogranina B

poate fi crescută atunci când cromogranina A se încadrează în valorile de referință.

- În NET gastrice, nivelul gastrinei în sânge este crescut atât în tipul I, cât

și în tipul II, ceea ce duce la dezvoltarea de celule enterocromafin-like, hiperplazie

celulară, și în final, la formarea de tumori neuroendocrine enterocromafin-like.

Gastrina nu are valori crescute în tipul III tumoral, iar cromogranina A este

crescută în toate cele trei tipuri.

- Diagnosticul de laborator al gastrinomului este dificil. Atât cromogranina

A, cât și gastrina au valori crescute la acești pacienți. Pe de altă parte,

ambii markeri cresc în multe alte situații comune, în special când aciditatea

gastrică este redusă sau absentă (gastrită atrofică sau tratament cu inhibitori de

pompă de protoni). Când gastrina circulantă și cromogranina A sunt crescute, este

necesară recoltarea acestora în condiții de repaus alimentar. Este utilă excluderea

gastritei atrofice autoimune și eradicarea H. pylori. Ulcerul recurent, în special cu

sângerare gastrointestinală, în absența infecției cu H. pylori, ridică suspiciunea

clinică pentru gastrinom. Inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii de

receptori de histamină cresc atât valorile serice ale cromograninei A, cât și pe cele

ale gastrinei. Înainte de orice estimare a valorilor gastrinei în condiții de repaus

alimentar, trebuie întreruptă terapia cu inhibitori de pompă de protoni, ideal cu

10-14 zile înainte de recoltare. În cazul suspiciunii unui gastrinom, pot fi folosiți

antagoniștii de receptori H 2 per os, cu recomandarea ca administrarea acestora să

se întrerupă cu 48 de ore înainte de dozare. Pacienții cu gastrinom se pot prezenta

cu valori ale gastrinei crescute cu 10% peste limita superioară a valorilor de

referință. Majoritatea tumorilor sunt localizate la nivelul duodenului sau în

pancreas. Toți pacienții cu gastrinom trebuie investigați pentru neoplaziile endocrine

multiple de tip I (MEN 1) prin dozarea calciului, hormonului paratiroidian și

prolactinei, în condiții de repaus alimentar.

- Diagnosticul molecular se poate efectua pe baza analizei genetice a

genei MEN 1 la bolnavii cu NET, la care istoricul familial este sugestiv pentru

adenomatoză endocrină multiplă Wermer.

- Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia transabdominală,

scintigrafia osoasă cu techneţiu) pot evidenţia tumora primară sau

metastazele, fără a preciza natura neuroendocrină a acestora.


- Ecoendoscopia permite aprecierea gradului de invazie a peretelui gastric

şi evidenţierea adenopatiilor locale.Examinarea ecoendoscopică poate oferi date

cu privire la comportamentul vascular (cu ajutorul substanțelor de contrast) şi

poate permite efectuarea puncţiei fine aspirative cu examen citopatologic, microhistopatologic

(pe bloc celular), imunohistochimic, imunocitochimic sau studii

genetice.

- CT cu substanţă de contrast oferă informaţii cu privire la localizarea

tumorii primare, a invaziei mezenterice şi a leziunilor toracice, în timp ce IRM cu

gadoliniu este superioară CT în caracterizarea leziunilor hepatice.

- O metodă cu specificitate mai mare pentru diagnosticul şi stadializarea

NET o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan, cu analogi ai somatostatinei, liganzi

ai receptorilor pentru somatostatină. Metoda se bazează pe faptul că NET sunt

bogate în receptori ai somatostatinei subtip 2.

- PET cu trasori selectivi, cum este 11C-5HTP, poate detecta masele

tumorale mai mici de 0,3 cm.

Evoluţie. NET tip I şi II sunt în general benigne, iar evoluţia este lentă.

Uneori, este posibilă regresia spontană a tumorilor. NET tip I de dimensiuni

reduse, sub 1 cm, necesită control endoscopic cu prelevare de biopsii la un

interval de 6 luni. NET tip II asociate sindroamelor Zollinger-Ellison neglijate

duc la deces în 10% din cazuri.

NET tip III şi IV sunt agresive, cu invazie locală şi metastazare la

distanţă, în special hepatică şi în ganglionii limfatici, şi durată de supravieţuire

relativ mică. În cazul tumorilor carcinoide gastrice sporadice supravieţuirea la 5

ani este de aproximativ 50% la bolnavii cu leziunile localizate şi de 10% pentru

cei cu metastaze la distanţă. Pentru carcinoamele neuroendocrine slab diferenţiate,

durata medie de supravieţuire este de 7-15 luni din momentul stabilirii diagnosticului.

Tratament. Toţi pacienţii cu NET gastrice beneficiază de un bilanţ de

extensie în profunzime (ecoendoscopie) şi la distanţă (CT, IRM, scintigrafie tip

Octreoscan, PET). Dacă în urma bilanţului se apreciază că potenţialul malign al

tumorii este mic, avându-se în vedere evoluţia lentă şi riscul redus de a influenţa

speranţa de viaţă, se recomandă supraveghere endoscopică la bolnavii peste 70 de

ani şi exereză endoscopică sau chirurgicală la cei mai tineri.

NET tip I sub 1 cm sunt supravegheate endoscopic. Cele cu diametru mai

mare şi invazie musculară au indicaţie chirurgicală, eventual asociată cu rezecţie

antrală în scopul reducerii secreţiei de gastrină. Pentru urmărire este indicat

controlul endoscopic cu prelevare de biopsii la un interval de 6 luni.

În rarele cazuri când sunt prezente metastazele hepatice, se recomandă

tratament cu interferon alfa şi octreotid.

La pacienţii cu NET tip II este indicat tratamentul chirurgical, în vederea

îndepărtării sursei de hipergastrinemie. În cazul tumorilor mici, se practică excizia

locală a acestora. Tumorile agresive, de dimensiuni mari, cu invazie în profunzime

sau invazie vasculară necesită rezecţie gastrică asociată cu limfadenectomie.

Dacă în urma intervenţiei chirurgicale valorile gastrinemiei rămân

crescute, se administrează analogi de somatostatină care pot reduce rata de multi-


plicare tumorală sau pot determina remisii pe termen lung, chiar şi în prezenţa

metastazelor.

Pentru NET tip III, tratamentul de elecţie este chirurgical, deoarece

chimioterapia are o eficacitate redusă. Tratamentul chirurgical constă în rezecţie

gastrică, asociată cu evidare ganglionară conform principiilor oncologice.

La pacienţii cu sindrom carcinoid atipic se administrează obligatoriu

preoperator octreotid. Tratamentul se începe cu 2 săptămâni înainte de intervenţia

chirurgicală, doza fiind de 100 micrograme X 3/zi, şi se continuă intraoperator, în

asociere cu blocanţi de H 1 şi H 2 şi uneori cortizon.

În majoritatea cazurilor, carcinoamele neuroendocrine slab diferenţiate nu

au indicaţie de tratament chirurgical, datorită extensiei bolii și se recomandă

chimioterapie.

9.2.3. Diverse

a) Pancreasul ectopic (tumorile pancreatice heterotopice)

Tumorile pancreatice heterotopice sunt incluziuni de țesut pancreatic

situate submucos sau în peretele gastric. Se localizează în regiunea antrală sau

prepiloric. În general, au dimensiuni mici și reprezintă sub 1% din totalul polipilor

gastrici.

Anatomie patologică. Macroscopic, sunt leziuni mici, sub 3-4 cm diametru,

cu suprafață ombilicată, care nu pot fi deosebite endoscopic de alte tumori

submucoase. Mucoasa înconjurătoare are aspect normal.

Microscopic, sunt formate din țesut pancreatic cu insule Langerhans

puține sau absente, iar ductele pancreatice prezintă adesea dilatații chistice. Rar,

în țesutul pancreatic ectopic s-au evidențiat adenocarcinoame, celule insulare

tumorale sau leziuni de pancreatită.

Diagnostic pozitiv. Tumorile pancreatice heterotopice sunt de obicei

asimptomatice. Când sunt de dimensiuni mai mari, pot produce obstrucție pilorică.

Endoscopic apar ca formațiuni polipoide, sesile, ombilicate central.

Diagnosticul este histologic. Pentru diagnostic sunt necesare biopsii profunde,

deoarece leziunile sunt localizate submucos.

Evoluție. Transformarea malignă este extrem de rară.

Tratament. Tumorile mari care produc jenă evacuatorie gastrică necesită

rezecție endoscopică. În caz de malignizare, se impune intervenția chirurgicală,

dar prognosticul este rezervat.

b) Tumori chistice

Chisturile de duplicare sunt leziuni congenitale care au un perete comun

cu stomacul, dar nu comunică cu lumenul gastric. Devin simptomatice când cresc

în dimensiuni prin acumulare de secreții intrachistic și produc obstrucție în etajul

abdominal superior, dureri abdominale, iar la palpare se poate decela o masă

tumorală la acest nivel. Examenul ecoendoscopic precizează diagnosticul. Chisturile

de duplicare gastrice trebuie diferențiate de pseudochisturile pancreatice, alte

chisturi de duplicare enterice sau de leziuni chistice ale glandei suprarenale stângi.

Se pot complica cu hemoragii digestive, perforație gastrică sau torsiune. Tratamentul

constă în puncție ghidată ecoendoscopic sau excizie chirurgicală.



1. Cagir B, Geibel J, Fleury A, Murr M.M. Benign Gastric Tumors: Background, Pathophysiology,

Epidemiology. http://emedicine.medscape.com/article/189303. Updated: Nov 10, 2017.

2. Çakar E, Bayrak S, Pașaoğlu E, Çolak Ș, Bektaș H, Güneyi A. Pyloric Gland Adenoma: A Case

Report, Case Rep Gastroenterol. 2013; 7: 392-395.

3. Carmack SW, Genta RM, Graham DY, Lauwers GY. Management of gastric polyps: a

pathology based guide for gastroenterologists. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6:

331-341.

4. Casali PG, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010; 21(Suppl 5): v98-v102.

5. Drăghici A. Alte tumori gastrice. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie. Vol. 1.

București: Editura Medicală Naţională; 2001. p. 498-502.

6. Goddard AF, Badreldin R, Pritchard DM, Walker MM, Warren B. The management of gastric

polyps. Gut. 2010; 59: 1270-1276.

7. Houghton J, Wang TC. Tumours of the Stomach. In Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds).

Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/

Management. Vol. I. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2016. p. 1139-1170.

8. Islam RS, Patel NC, Lam-Himlin D, Nguyen CC. Gastric Polyps: A Review of Clinical,

Endoscopic, and Histopathologic Features and Management Decisions. Gastroenterology &

Hepatology. 2013 Oct; 9(10): 640-651.

9. Jung JT. Gastric Polyps and Protruding Type Gastric Cancer. Clin Endosc. 2013; 46: 243-247.

10. Leung WK, Ng EKW, Sung JJ. Tumors of the stomach. In Yamada T (ed). Textbook of

Gastroenterology. 6th ed. Blackwell Publishing; 2016. p. 1416-1440.

11. Park DY, Lauwers GY. Gastric Polyps: Classification and Management. Arch Pathol Lab Med.

2008; 132: 633-640.

12. Pezhouh MK, Park JY. Gastric Pyloric Gland Adenoma. Arch Pathol Lab Med. 2015 Jun; 139:

823-826.

13. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, Bax N, Breen DJ, Caplin ME, Corrie P, Davar J, Davies AH,

Lewington V, Meyer T, Newell-Price J, Poston G, Reed N, Rockall A, Steward W, Thakker RV,

Toubanakis C, Valle J, Verbeke WC, Grossman AB. Guidelines for the management of

gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;

61: 6-32.

14. Shaib YH, Rugge M, Graham DY, Genta RM. Management of Gastric Polyps: An Endoscopy-

Based Approach. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2013; 11: 1374-1384.

15. Vyas M, Yang X, Zhang X. Gastric Hamartomatous Polyps – Review and Update. Clinical

Medical Insights: Gastroenterology. 2016: 9: 3-10.

16. Ӧberg K, Knigge U, Kwekkeboom D, Perren A. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic

tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and foloww-up. Annals of

Oncology. 2012; 23(Suppl 7): vii124-vii130.

Cancerul gastric 155

CANCERUL GASTRIC

Cristian GHEORGHE

I. ADENOCARCINOMUL GASTRIC

I.1. Introducere, epidemiologie, etiologie și patogeneză

În aproximativ 90 % din cazuri, cancerul gastric are ca substrat histologic

adenocarcinomul și de aceea cei doi termeni se folosesc, de regulă, în mod

sinonim.

Deși în declin ca frecvență, datorită terapiei anti-Helicobacter pylori,

îmbunătățirii stării de sanitație și conservării alimentelor prin refrigerare, cancerul

gastric încă reprezintă a treia cauză de deces prin cancer în lume; în prezent, sunt

diagnosticate aproximativ 1 milion de cazuri noi, peste 700.000 de pacienți decedând

anual. Cancerul gastric se caracterizează printr-o amplă variabilitate geografică,

descriindu-se arii cu mortalitate crescută (Japonia, urmată de ţări din

America Latină – Costa Rica, Chile –, ţările din fosta Uniune Sovietică şi China)

şi arii cu mortalitate scăzută (Europa de Vest şi America de Nord). România are o

pozitie intermediară, cu aproximativ 20 decese/100.000 loc/an.

Principalii factori etiopatogenici pentru cancerul gastric sunt reprezentaţi

de H. pylori (declarat de OMS carcinogen de ordinul I), dieta bogată în nitriți și

nitrați (mai ales alimente conservate prin sărare, uscare, afumare) şi săracă în

vitamina C, -caroteni din legume și fructe proaspete, fumatul, factorii ereditari

(cancerul gastric cu agregare familială reprezentând 10%, iar cazurile evident

ereditare 1-3% din toate cancerele gastrice, istoricul familial pozitiv pentru rudele

de gradul I crescând riscul de aproximativ 3 ori). Cele 1-3 procente de cancer

gastric ereditar se pot încadra în unul din cele 3 sindroame: cancerul gastric

ereditar difuz (cu mutații genetice CDH1, evidențiate la 40% dintre pacienți),

adenocarcinom asociat cu polipoza proximală gastrică și cancer gastric familial,

forma intestinală. H. pylori este responsabil de 90% din toate cancerele gastrice

non-cardiale. Riscul pentru dezvoltarea cancerului gastric este de aproximativ 6

ori mai mare la pacienţii H. pylori-pozitivi Cag A-pozitivi comparativ cu pacienţii

Cag A-negativi. Mecanismul principal pentru carcinogeneza gastrică în prezenţa

infecţiei cu H. pylori pare a fi apoptoza indusă de tulpinile virulente, Cag A

pozitive, ce determină gastrita atrofică, metaplazie intestinală, displazie şi, ulterior,

apariţia adenocarcinomului gastric.

Se descriu o serie de factori şi condiţii asociate cu un risc crescut pentru

dezvoltarea cancerului gastric: gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală,

anemia Biermer, polipii adenomatoşi, ulcerul gastric, stomacul rezecat, boala

Menetrier, sindroamele de polipoză familială (HNPCC sau Lynch, FAP, Peutz-

Jeghers) și, în general, orice leziune displazică. În cazul acestor grupuri populaţionale,

se recomandă supravegherea endoscopică și bioptică pentru depistarea

precoce.

156 Cancerul gastric

În raport cu profunzimea invaziei în peretele gastric şi prezenţa metastazelor,

cancerul gastric se subclasifică în precoce şi avansat, cele două forme fiind

diferite din punct de vedere terapeutic şi prognosticului. Cancerul gastric precoce

interesează mucoasa, cu/fără afectarea submucoasei, cu/fără afectarea limfoganglionilor

loco-regionali. Cancerul gastric avansat reprezintă cancerul gastric care

depăşeşte submucoasa și se asociază cu un risc crescut de metastaze loco-regionale

şi la distanţă. Din punct de vedere histologic, cea mai utilă clasificare a

cancerului gastric este cea propusă de Lauren, în două forme: intestinală sau bine

diferențiată şi forma nediferențiată, difuză (Figura 1). Această clasificare are drept

criteriu aspectul histologic arhitectural al tumorii; între cele două tipuri există

diferenţe epidemiologice, morfologice, etiopatogenice şi prognostice (Tabel I).

(a)

(b)

Fig. 1. (a) Adenocarcinom gastric bine diferențiat, forma intestinală HE 200x


(b) Carcinom gastric nediferențiat, difuz HE 200x

(colecția dr. Mona Dumbravă)

Tabel I. Clasificarea histologică a cancerului gastric (Lauren)

Criteriu Tipul intestinal Tipul difuz

Grad de diferenţiere

Asocierea cu

metaplazia

intestinală

Aspect macroscopic

bine diferenţiat

(formare de glande)

da

bine circumscris

(polipoid sau ulcerat)

nediferenţiat (celule maligne

izolate, solitar sau în cuiburi)

nu

margini indistincte (linita

plastică)

Diseminare precoce hepatic precoce peritoneal

Epidemiologie

este întâlnit frecvent în ariile

cu incidenţă crescută, la sexul

masculin şi la vârstnici

Prognostic mai bun decât în tipul difuz infaust

este întâlnit cu frecvenţă egală

atât în ariile cu incidenţă crescută,

cât şi în ariile cu incidenţă redusă,

e mai frecvent la tineri şi la sexul

feminin


I.2. Metode şi criterii de diagnostic

Diagnosticul cancerului gastric este fundamentat pe: 1) anamneză şi examen

clinic; 2) examen radiologi; 3) endoscopie digestivă superioară cu biopsii/

citologie. Diagnosticul de certitudine este cel bioptic.

I.2.1. Anamneza şi examenul clinic

Cancerul gastric precoce este, în aproximativ 80% din cazuri, asimptomatic

și negativ în cadrul examenului obiectiv. Atunci când există simptome,

acestea sunt, de tip dispeptic. Diagnosticul este rar, ocazional în Europa și

America de Nord, în afara programelor de supraveghere la grupurile cu risc

crescut; este condiţionat de suspicionarea afecţiunii la pacienții cu sindrom dispeptic

și factori de risc prezenți.

În cancerul gastric avansat, semnele şi simptomele clinice sunt prezente

la 90% dintre pacienţi. Manifestările pot fi sistematizate în:

1) manifestări sugestive pentru o afecţiune a tubului digestiv superior

(sindrom dispeptic);

2) manifestări sugerând o anumită topografie la nivelul stomacului;

3) manifestări datorate complicaţiilor;

4) sindroamele paraneoplazice;

5) semne generale nespecifice.

1) Manifestări sugestive pentru o afecţiune digestivă

Durerea este, de obicei, primul simptom, fiind asociată, în momentul prezentării,

cu scădere ponderală. Durerea poate fi acută sau cronică şi este întâlnită

la 70% din pacienţi. Durerea epigastrică poate fi asemănătoare celei întâlnite în

ulcer (la 25% dintre pacienţi), mai ales în cazul tumorilor ulcerate sau poate fi

descrisă ca o „arsură” sau senzaţie de „plenitudine epigastrică”.

2) Manifestări sugerând o topografie la nivelul stomacului

Disfagia poate fi primul simptom în cancerul gastric proximal care

infiltrează cardia (Figura 2). Vărsăturile alimentare repetate, zilnice, cu alimente

nedigerate, apar, de obicei, tardiv în cancerul gastric antral obstructiv (Figura 3).

Saţietatea precoce este un simptom rar şi neglijat (datorându-se lipsei de distensibilitate

a peretelui gastric) și caracterizează formele difuz infiltrative (linita

plastică).

Fig. 2. Cancer de joncțiune esogastrică Fig. 3. Cancer gastric antral

(U turn) cu obstrucție pilorică


3) Manifestări datorate complicaţiilor sau metastazelor

Hemoragia digestivă superioară (HDS) poate fi prezentă sub formă de

melenă (frecvent) sau hematemeză cu sânge digerat (10-15% din cazuri). Perforaţia,

cu peritonită şi abdomen acut, se produce rareori şi poate simula ulcerul

perforat. Extensia la colonul transvers poate determina o fistulă gastro-colică

manifestată prin vărsături cu caracter fecaloid sau apariţia alimentelor recent

ingerate în scaun. Metastazele cancerului gastric pot determina hepatomegalie

frecvent asociată cu icter, distensie abdominală datorată ascitei prin metastaze

hepatice sau peritoneale, splenomegalie prin invazia axului spleno-portal şi hipertensiune

portală segmentară, masă tumorală palpabilă în fundul de sac Douglas

(semn Blumer) prin diseminarea peritoneală a tumorii, metastaze ganglionare:

adenopatie supraclaviculară stângă (semnul Virchow) şi axilară anterioară stângă

(Irish’s node), infiltrare ombilicală (Sister Joseph’s nodule), epididimală sau

testiculară, metastaze ovariene, de obicei bilaterale (tumoră Kruckenberg), metastaze

la nivelul SNC (diseminarea cancerului gastric reprezintă cea mai frecventă

cauză de metastaze meningeale), metastaze pleuro-pulmonare manifestate prin

tuse, expectoraţie hemoptoică şi revărsat pleural.

4) Sindroamele paraneoplazice

Pot preceda uneori detecţia tumorilor digestive. Au fost descrise: tromboflebita

recurentă migratorie (sindrom Trousseau), acanthosis nigricans, dermatomiozite,

keratoza verucoasă şi pruriginoasă brusc instalată (semnul Leser-

Trelat), osteoartropatia, sindromul nefrotic, afectare neurologică (neuropatie

senzitivă şi/sau motorie, ataxie) şi psihică (tulburări comportamentale, tulburări

de memorie).

5) Semne generale nespecifice

Anorexia este un simptom comun în cancerul gastric avansat. Anorexia

selectivă pentru carne poate fi sugestivă pentru diagnosticul de cancer gastric,

deşi poate fi întâlnită şi în alte cancere ale tractului gastrointestinal. Scăderea

ponderală se corelează semnificativ cu durata de supravieţuire; 80% din pacienţii

cu cancer gastric avansat au o scădere ponderală de peste 10% din greutatea

ideală. Febra poate apare în stadii terminale prin necroza tumorală. Paloarea are

ca substrat anemia cu multiple mecanisme: hemoragie digestivă acută/cronică,

gastrită atrofică cu anemie pernicioasă, metastaze interesând măduva hematogenă,

hemoliză. În localizările antrale, poate fi detectată o masă tumorală palpabilă în

epigastru.

I.2.2. Examenul radiologic

Identificarea radiologică a cancerului gastric precoce necesită tehnici

speciale de compresie şi examinare cu dublu contrast, prin care se poate pune în

evidenţă tumora cu diametrul de 5-10 mm, în 75% din cazuri. Cancerul gastric

avansat se poate prezenta ca o formațiune vegetantă, ulcer (nișă gastrică

malignă) sau ca aspect infiltrativ parietal. În cancerul gastric infiltrativ (linita

plastică) se consideră, în unele centre, că explorarea radiologică este superioară

endoscopiei.

I.2.3. Endoscopia digestivă superioară cu prelevare de biopsii/citologie

Orice modificare radiologică sugestivă pentru cancer gastric impune examenul

endoscopic şi bioptic. Aspectul endoscopic al cancerului gastric avansat


poate fi sistematizat în aceleași trei tipuri ca pentru cel descris radiologic: tipul

vegetant (Figura 4), aspectul de ulcer (nișă gastrică malignă) (Figura 5) sau tipul

infiltrativ (Figura 6).

Cancerul gastric precoce poate avea aspect polipoid (Figura 7), ulcerație

(Figura 8) sau uneori numai modificare de culoare a mucoasei (Figura 9a), pentru

care endoscopia cu cromoendoscopie virtuală (NBI, de exemplu) este esențială

pentru caracterizarea leziunii (Figura 9b și 9c). Cancerul gastric precoce are de

regulă dimensiuni de până la 2 cm. Sistematizarea cancerului gastric precoce după

aspectul endoscopic este prezentată în Figura 10. Pentru certitudinea diagnosticului

se recomandă prelevarea a 4-8 fragmente mucosale. Citologia endoscopică

se poate efectua înainte sau după biopsie prin periajul leziunii și poate crește rata

diagnostică.

Fig. 4. Cancer gastric vegetant

Fig. 5. Cancer gastric cu aspect de nișă malignă

Fig. 6. Cancer gastric infiltrativ

Fig. 7. Cancer gastric precoce,

formă polipoidă sesilă-deprimată

Fig. 8. Cancer gastric precoce,

formă superficială-deprimată


(a) (b) (c)

Fig. 9. (a) cancer precoce formă superficială elevată;

(b) cancer gastric precoce (NBI) – dezorganizarea paternului mucosal;

(c) cancer gastric precoce (NBI) – linie demarcație

Tipul Ip

Tipul Is

Tipul IIa

Tipul IIb

Tipul IIc

Tipul III

Tipul polipoid pediculat

Tipul polipoid sesil

Tipul superficial-elevat: aspect de polip plat

Tipul superficial plat: modificare de culoare

Tipul superficial-deprimat: aspect de

ulceraţie sau cicatrice retractilă

Tipul excavat: aspect de ulcer

Fig. 10. Diagramă reprezentând clasificarea endoscopică a cancerului gastric precoce

(după Clasificarea endoscopică Paris a leziunilor neoplastice superficiale)

I.3. Screening şi supraveghere în cancerul gastric

Diagnosticul cancerului gastric precoce

Metodologia depistării cancerului gastric precoce diferă în raport cu

grupul populaţional şi riscul de dezvoltare a cancerului gastric Depistarea precoce

a cancerului gastric prin aplicarea screeningului în masă este indicată numai în

regiunile cu incidenţă crescută (Japonia, Coreea). În celelalte arii geografice este

indicată numai supravegherea endoscopică a subiecţilor cu risc crescut. Supravegherea

endoscopică se indică la pacienţii cu gastrită cronică atrofică cu metaplazie

intestinală şi anemie pernicioasă, adenoame gastrice, ulcer gastric, stomac

rezecat, sindroame de polipoză, HNPCC sau cancere gastrice familiale.

I.3.1. Populaţia asimptomatică cu risc standard

Utilizarea endoscopiei digestive pentru diagnosticul precoce în screening,

în Japonia, a condus la o rată de detecţie precoce de 40% din cazurile nou diagnosticate

şi o rată mare de curabilitate chirurgicală (supravieţuirea la 5 ani fiind de

89-96%).


I.3.2. Populaţia cu risc crescut

Gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală şi anemia pernicioasă.

Gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală se asociază cu tipul intestinal de

cancer gastric. Datorită frecvenţei crescute a gastritei atrofice cu metaplazie

intestinală în populaţie, în 1994, la Congresul Mondial de Gastroenterologie de la

Los Angeles, s-a stabilit utilitatea urmăririi periodice a acestor pacienţi, îndeosebi

în ariile cu incidenţă crescută şi la subiecții cu istoric familial pozitiv. Deşi intervalul

de urmărire nu este standardizat, se recomandă efectuarea unei endoscopii

digestive superioare la 3-5 ani, cu prelevare standardizată de biopsii multiple pentru

detecţia displaziei gastrice; detecţia displaziei gastrice severe impune intervenţie

chirurgicală.

Adenoamele gastrice se recomandă a fi excizate endoscopic și ulterior

urmărire endoscopică anuală pentru a diagnostica eventuala recurență.

Ulcerul gastric se urmăreşte endoscopic la 8 şi 12 săptămâni de tratament

pentru evaluarea cicatrizării, prin prelevare de biopsii multiple (6-8 fragmente).

Ulcerul gastric confirmat ca benign şi cicatrizat la 12 săptămâni de tratament nu

necesită urmărire endoscopică. Ulcerul gastric nevindecat la 12 săptămâni de tratament

corect condus (ulcer gastric refractar) se mai poate trata încă 8 săptămâni

cu inhibitori de pompă de protoni doză maximă sau se operează. Ulcerul refractar

rămas nevindecat după cele 8 săptămâni de tratament are indicaţie chirurgicală.

Displazia detectată bioptic și asociată ulcerului constituie o indicaţie chirurgicală.

Stomacul rezecat pentru o afecţiune benignă necesită urmărire endoscopică,

dacă este asimptomatic, începând de la 15-20 de ani de la momentul rezecţiei,

prin prelevare de biopsii multiple de la nivelul gurii de anastomoză destinate

detectării displaziei sau carcinomului de bont gatsric

I.4. Stadializare şi prognostic

Sistemul TNM pentru stadializarea cancerului gastric, revizuit în 2017,

permite planificarea strategiei terapeutice în raport cu extensia afecţiunii: stadiul

T – de invazie locala tumorală, stadiul N – de afectare ganglionară – și stadiul M –

prezența metastazelor la distanță). Sunt trei sistematizări TNM: clinică (cTNM)

(Tabel II), patologică (pTNM) și după terapie neoadjuvantă (ypTNM).

Metodele care permit stadializarea sunt reprezentate de endoscopia de

înaltă rezoluție cu magnificație și cromoendoscopie, ecoendoscopia (destinată

evaluării extensiei loco-regionale și a decelării adenopatiilor regionale cu posibilitatea

puncției aspirative) şi tomografia computerizata (CT) abdomino-perineală,

iar pentru tumorile proximale, CT toracică (pentru evaluarea metastazelor).

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) și PET-CT nu sunt utilizate de rutină, dar

pot fi utile pentru detecția metastazelor ganglionare sau peritoneale. Pentru cei

care sunt propuși terapiei neoadjuvante sau pentru stadii >T1, în unele centre se

recomandă laparoscopia diagnostică. Una dintre cele mai importante modificări

ale clasificării TNM (ediția a 8-a din 2017), față de 2010, este cea referitoare la

cancerul esofagian și gastric cu afectarea joncțiunii eso-gastrice: tumorile care își

au epicentrul la sub 2 cm de joncțiunea eso-gastrică, în stomacul proximal sunt

esofagiene și se tratează corespunzător, iar cele la peste 2 cm sunt gastrice proximale,

ca și cele de cardie, care nu implică joncțiunea. Pentru practica curentă și


decizia terapeutică, cancerul gastric poate fi precoce, avansat și avansat cu metastaze.

Netratat, cancerul gastric are o speranţă de viaţă medie de 4-6 luni în prezenţa

metastazelor hepatice şi 4-6 săptămâni în prezenţa carcinomatozei. La cei

care pot fi rezecati, supravieţuirea la 5 ani, în seriile europene, este între 70-90%

în stadiile precoce și între 25% și 50% în stadiile avansate fără metastaze.

I.5. Principii terapeutice

Obiectivele tratamentului în cancerul gastric sunt reprezentate de creşterea

supravieţuirii prin rezecţia curativă a tumorii şi/sau creşterea calităţii vieţii

prin tratamentul durerii, obstrucţiei şi sângerării digestive. Metodele terapeutice

pentru atingerea acestor obiective sunt chirurgicale, endoscopice, chimio- şi

radioterapia. Se recomandă ca tratamentul să fie efectuat în echipa multidisciplinară

(chirurg, gastroenterolog, oncolog, radioterapeut), după protocoale standardizate,

în centre cu experienţă şi competenţă pentru chirurgia oncologică.

I.5.1. Tratamentul pacienţilor cu afecţiune localizată

Acest stadiu al cancerului gastric se caracterizează prin rezecabilitatea

tumorii şi absenţa metastazelor la distanţă. Aproximativ 1/3 din cazurile de cancer

gastric sunt rezecabile cu tentă curativă la momentul prezentării. Tipul intervenţiei

chirurgicale (gastrectomie totală/subtotală) este dictat de mărimea şi localizarea

tumorii. Limfadenectomia de tip D1 sau D2 (în funcție de centrul oncologic)

asociată se impune la pacienţii cu rezecţie cu tentă curativă. Pentru tumorile

gastrice care afectează joncțiunea esogastrică se recomandă rezecția „en bloc” a

esofagului distal asociată rezecției gastrice, cu dublu abord toracic și abdominal.

Prognosticul post-operator după rezecţia curativă este asociat negativ cu profunzimea

invaziei parietale, afectarea limfoganglionilor regionali, invazia vasculară

şi aneuploidia celulelor maligne. În tumorile localizate la mucoasă se poate efectua

rezecţia endoscopică.

I.5.2. Tratamentul pacienţilor cu afecţiune locală avansată

În cancerul gastric cu extensie loco-regională avansată, fără metastaze la

distanţă, conduita terapeutică se decide numai în momentul laparatomiei exploratorii

care evaluează extensia tumorii şi apreciază rezecabilitatea. Astfel, 50-60%

dintre pacienţi sunt non-rezecabili în scop curativ la momentul diagnosticului. La

pacienții rezecabili în stadii T3, T4 sau cu metastaze ganglionare se recomandă

limfadenectomie D1 și, în unele centre, D2, chimioterpia adjuvantă sau neoadjuvantă

asociată în unele protocoale cu radioterape. La cei nerezecabili cu tentă curativă,

se preferă totuși rezecţia în locul tehnicilor de by-pass al tumorii cu eventuala

polichimioterapie. Tratamentul acestor pacienți nu este însă standardizat.

I.5.3. Tratamentul pacienţilor cu cancer gastric diseminat

În prezenţa metastazelor la distanţă, chirurgia are un rol paliativ, adresându-se

complicaţiilor (sângerare, obstrucţie). Sângerarea şi obstrucţia proximală

pot fi tratate prin metode endoscopice. Iradierea are şi ea un rol paliativ. În

30-50% din cazuri, prin polichimioterapie în tumorile non-rezecabile se poate

obţine o reducere cu 50% a masei tumorale (răspuns parţial), cu prelungirea

supravieţuirii.


Tabel. II. Stadializarea cTNM a cancerului gastric (revizuirea din 2017)

Tumora primitivă

(T)

T x - Tumora primară

nu poate fi evaluată

T 0 - Nu există evidenţa

tumorii primare

T is - Carcinom in situ

(limitat la mucoasă,

fără invazie în lamina

propria, displazie cu

grad înalt)

T 1 - Tumora invadează

lamina propria,

musculara mucoasei,

sau submucoasa

T1a - Tumora invadează

lamina propria

sau musculara

mucoasei

Ti b - Tumora invadează

submucoasa

Adenopatii regionale

(N) *

N x - Ganglionii regionali nu

pot fi evaluaţi

N 0 - Fără metastaze

ganglionare regionale

N 1 - Prezenţa metastazelor

ganglionare interesând 1-2

limfoganglioni regionali


ganglionare interesând 3-6

limfoganglioni regionali


ganglionare interesând peste

7 sau peste 7 limfoganglioni

regionali*

N3a - Metastaze în 7-15

ganglioni regionali

N3b - Metastaze în 16 sau

mai multi ganglioni regionali

Metastaze la distanţă

(M)

M x - Prezenţa metastazelor

la distanţă nu

poate fi evaluată

M 0 - Fără metastaze

la distanţă

M 1 - Prezenţa metastazelor

la distanţă;

metastazele la distanţă

includ şi metastazele

ganglionare care afectează

alți ganglioni

decat cei locoregionali

cum sunt: ganglionii

paraaortici, retropancreatici

mezenterici

etc.

Stadiu

Stadiul 0:

T is N 0 M 0

Stadiul I:

T 1,2 N 0 M0

Stadiul IIA:

T 1,2 N 1,2,3 M 0

Stadiul IIB:

T 3,4a N 2 M 0

Stadiul III

T 3,4a N 1,2,3 M 0

Stadiul IVA:

T 4 b , orice N,

M 0

Stadiul IVB:

orice T, orice

N, MI


musculara propria

T 3 - Tumora penetrează

subseroasa, fără

invazia peritoneului

visceral sau structurilor

adiacente


peritoneul visceral sau

structurile adiacente

(splină, colon transvers,

ficat, diafragm,

pancreas, perete abdominal,

rinichi, suprarenale,

intestin subţire,

retroperitoneu

T 4a - Tumora invadează

peritoneul visceral

T 4b - Tumora invadează

structuri adiacente

Limfoganglionii regionali

sunt: perigastrici, de-a lungul

micii şi marii curburi gastrice,

celiaci, hepato-duodenali,

precum şi ganglionii

care însoţesc următoarele

artere: gastrică stângă,

hepatică comună, splenică


II. TUMORILE STROMALE GASTRICE (GIST)

Sunt tumori rare care își au originea în tesutul conjunctiv (sunt tumori

mezenchimale). Pot fi benigne (în mai mult de 70 % din cazuri) sau maligne cu

metastazare în ficat și cavitatea peritoneală. Pot fi asimptomatice, descoperite

întâmplător endoscopic sau radiologic; pentru evaluare completă se recomandă

ecoendoscopie sau și tomografie computerizată. Aspectul endoscopic este sugestiv

în prezența unei formațiuni hemisferice extramucosale (mucoasa de aspect

normal) cu omblicare, ulcerație sau cu ulcer profund central, cu afectarea submucoasei

și sângerare activă sau stigmate de sângerare; ecoendoscopic, formațiunea

își are originea în musculara (Figura 11). Diagnosticul imunohistochimic

este pozitiv pentru CD117 în peste 95% din cazuri (Figura 12). Cele simptomatice

pot sângera dacă sunt ulcerate sau, în funcție de localizare, pot determina disfagie

ori obstrucție pilorică. Tratamentul este chirurgical, dar și citostatic pentru tumorile

agresive cu prognostic rezervat. Prognosticul este corelat cu mărimea tumorii,

indexul mitotic, localizarea sau prezența rupturii tumorii.

(a)

(b)

Fig. 11. (a) Aspect endoscopic sugestiv pentru GIST;

(b) GIST, EUS pentru vizualizare – emergența tumorii din musculara propria

Fig. 12. GIST - imunohistochimie CD 117 difuz pozitiv, 400x



III. TUMORILE NEUROENDOCRINE (NETs)

Sunt neoplasme heterogene care își au originea de cele mai multe ori în

celulele enterocromafin-like. Termenul NET a înlocuit termenul de „carcinoid

gastric”. Diagnosticul este endoscopic (de regulă aspect de formațiune polipoidă

de până la 2 cm) (Figura 13) și imunohistochimic: factorii prognostici sunt reprezentați

de indexul mitotic și scorul Ki67 (Figura 14). Însă pentru stadializare sunt

necesare ecoendoscopia, TC, RMN sau/și scintigrafia cu octreotid. Sunt descrise

trei tipuri. Cele mai multe nu necesită decît urmărire endoscopică (tipul 1, care

este și cel mai frecvent cu localizare în porțiunea verticală gastrică, cu dimensiuni

de <1 cm); cele de dimensiuni mai mari pot fi rezecate endoscopic sau chirurgical

(tipul 3 mai ales). Tipul 1 este asociat cu aclorhidria determinată de diferite condiții:

rezecție gastrică, tratamente medicamentoase îndelungate, gastrită atrofică.

Tipul 3 are potențial de metastazare și în unele situații este necesară chimioterapia.

Tumorile pot fi secretante hormonal și, în aceste condiții, tratamentul trebuie

asociat cu Somatostatin.

Fig. 13. Tumora neuroendocrină (carcinoid) – porțiune verticală gastrică

(a)

Fig. 14. (a) Carcinoid gastric HE 400x

(b) Carcinoid gastric - Ki 67 - 1% 400x


(b)


III. LIMFOAMELE

Limfoamele gastrice sunt aproape exclusiv cu limfocite B. Sunt descrise

două forme: marginal zone lymphoma of mucosal associated lymphoid tissue

(MALT) (Figura 15) și diffuse large B-cell lymphoma (Figura 16). Limfomul

MALT este cel mai frecvent întâlnit (>50% din cazuri). Are o evoluție blândă de

obicei, îndelungată, asimptomatică. Uneori însă poate evolua agresiv cu simptome

de tip ulceros sau simptome datorate metastazelor ganglionare, hepatice, pulmonare,

osoase. Aspectul endoscopic nu este caracteristic, putând fi de ulcer sau

ulerație unică sau multiple, pliu îngroșat sau perete infiltrat. Histologic, leziunea

sugestivă este cea limfoepitelială (Figura 17), în patogenie fiind implicați H. pylori și

factori genetici. Pentru stadializare se indică ecoendoscopia (Figura 18) și CT

abdomen și torace. Poate fi utilă stadializarea Ann Arbor pentru limfoamele

gastrice: stadiul I, limitat la stomac; stadiul II, cu implicarea adenopatiilor abdominale;

stadiul III, cu afectarea ganglionilor supradiafragmatici; stadiul IV, boală

diseminată.

Tratamentul de eradicare al H. pylori, în stadiul I, poate fi suficient, în

timp ce în stadiile avansate se recomandă chimioterapie, radioterapie sau chirurgie,

în funcție de agresivitate și răspuns.

Fig. 15. Limfom tip MALT,

perete infiltrat și ulcerații

Fig. 17. Limfom MALT

cu leziuni limfoepiteliale, HE 200x


(a)

(b)

Fig. 16. (a) Limfom gastric B multicentric cu celulă mare;

(b) Limfom gastric B non-Hodgkin cu celulă mare (endobiopsie)

(colecția dr. Mona Dumbravă)



(a)

(b)

Fig. 18. (a) Limfom tip MALT EUS gastric, perete infiltrat;

(b) Limfom tip MALT EUS gastric, perete infiltrat și adenopatii

1. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of oesophageal

and gastric cancer. Gut. 2002; 50(Suppl V): 1-23.

2. American Society for Gastrointestinal Endoscopy (Guideline): Endoscopic mucosal resection.


3. Axon ATR, Boyle P, Riddell RH, et al. Summary of a Working Party on the surveillance of

premalignant lesions. Am J Gastroenterol. 1994; 89: S160-S168.

4. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol. 2005; 16:

481-488.

5. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and

prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0., Lyon: IARC Press; 2004.

6. Fischbach W. Gastric MALT lymphoma – update in diagnosis and treatment. Best Pract Res


7. International Union Against Cancer (UICC): Gastric cancer. In Sobin L, Gospodarowicz M,

Wittekind Ch (eds). TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Oxford: Wiley-

Blackwell; 2017. p. 73-78.

8. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour. Lancet 2013; 382:

973-981.

9. Levi F, Lucchini F, Gonzalez JR, Fernandez E, Negri E, La Vecchia C. Monitoring falls in

gastric cancer mortality in Europe. Ann Oncol. 2004; 15: 338-345.

10. Maltferheiner P. Helicobacter pylori treatment for gastric cancer prevention. NEJM. 2018; 378:

1154-1156.

11. Yamaoka Y, Graham DY. Helicobacter pylori virulence and cancer pathogenesis. Future Oncol.

2014; 10: 1487-1452.

12. Yokota T, Ishiyama S, Saito T, Teshima S, Shimotsuma M, Yamauchi H. Treatment strategy of

limited surgery in the treatment guidelines for gastric cancer in Japan. The Lancet Oncology.

2003; 4: 423-428.

13. Van Cutsem E, Sagaert X, Tapal B, et al. Gastric cancer. Lancet. 2016; 388: 2654-2664.

168 Hemoragia digestivă superioară

HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ

Cristian GHEORGHE

1. Definiție

Hemoragia digestivă superioară (HDS) se datorează leziunilor localizate

la nivelul tractului digestiv superior, până la unghiul duodeno-jejunal (Treitz).

Clinic, HDS manifestă este reprezentată de hematemeză, melenă sau hematochezie.

2. Epidemiologie

Incidența HDS variază amplu, fiind cuprinsă între 48-145 cazuri spitalizate/100.000

loc/an, în medie 100 noi cazuri/100.000 loc/an. Incidența variază

în raport cu sexul, fiind de două ori mai mare la bărbați față de femei și crește

progresiv cu vârsta.

Mortalitatea prin HDS a rămas relativ constantă în ultimii 50 de ani, în

pofida progreselor în metodologia de diagnostic și tratament, fiind estimată la

aproximativ 10% din cazuri. Cauza majoră a ratei stabile a mortalității prin HDS

este reprezentată de creșterea vârstei pacienților și consumului de antiinflamatorii

non-steroidiene (AINS).

3. Etiologie

HDS se poate datora unor afecțiuni intrinseci ale tubului digestiv superior

(esofag, stomac, duoden), unor afecțiuni ale organelor învecinate (cancer de pancreas

cu invazie în tubul digestiv etc.) sau unor afecțiuni sistemice (coagulopatii

etc.). Cauzele cele mai frecvente ale HDS sunt reprezentate de ulcer, varice esofagiene

și gastrite.

4. Diagnostic

4.1. Anamneza și examenul obiectiv

Anamneza detaliată privind episodul hemoragic (debut, circumstanțe,

evoluție, manifestări clinice), antecedentele patologice familiale și personale și

examenul obiectiv minuțios se impun a fi efectuate cât mai curând posibil după

spitalizarea pacientului.

Modalitatea și circumstanțele de debut reprezintă informații importante

privind etiologia HDS. Astfel, HDS apărută după administrarea de AINS se poate

datora unei gastrite erozive sau unui ulcer. Apariția HDS la un pacient cu

manifestări dispeptice de tip ulceros sau cu antecedente ulceroase poate indica

ulcerul drept cauză a HDS. Apariția unei hematemeze după un prânz abundent,

consum de alcool sau în cursul sarcinii, precedată de vărsături alimentare, indică

un sindrom Mallory-Weiss. Apariția hematemezei cu sânge roșu, la un pacient

cunoscut cu ciroză hepatică, în circumstanțe ce pot crește presiunea intravariceală

(efort fizic, acces de tuse), indică o sursă variceală. Pacienții spitalizați în servi-

Hemoragia digestivă superioară 169

ciile de terapie intensivă după intervenții chirurgicale mari sau pentru afecțiuni

medicale severe (septicemie, insuficiență respiratorie sau renală, accidente vasculare

cerebrale) pot prezenta HDS prin gastrită/gastropatie de stress. Anamneza

poate indica pacienții cu afecțiuni hematologice severe, cu afectarea coagulării

sau pacienții care se află sub tratament anticoagulant. Aspectul vărsăturii sau

scaunului cu sânge pot aduce informații importante cu privire la sursa și evoluția

HDS. O serie de manifestări cutaneo-mucoase, asociate cu hepato-splenomegalie

sau ascită, sugerează o HDS la un pacient cu ciroză hepatică. Prezența purpurei

sau echimozelor la un pacient fără stigmate de ciroză hepatică indică o afecțiune

hematologică (coagulopatie, trombocitopenie etc.). Examinarea digitală rectală

poate pune în evidență prezența scaunului melenic sau hematochezic.

4.2. Examene de laborator

Un eșantion sanguin este prelevat cât mai rapid după spitalizare pentru

determinarea hemogramei și grupului sanguin. Determinarea indicelui de protrombină

și a altor parametri ai hemostazei și coagulării este utilă în diagnosticul

coagulopatiilor, insuficienței hepatice și terapiei anticoagulante. Determinările

biochimice utile pentru diagnostic sunt reprezentate de uree, creatinină, ionogramă

sanguină, teste hepatice.

4.3. Electrocardiograma

Electrocardiograma poate evidenția o afecțiune cardiacă pre-existentă, sau

modificări datorate pierderii acute de sânge și ischemie.

4.4. Endoscopia digestivă superioară

La pacientul cu HDS, examinarea endoscopică trebuie efectuată în

primele 24 de ore de la debutul hemoragiei. Indicațiile pentru efectuarea EDS de

urgență în primele 12 ore sunt hipotensiunea, șocul hemoragic și ciroza hepatică

cu HDS variceală, dar numai după resuscitarea pacientului. O leziune poate fi

incriminată ca sursă de sângerare numai dacă sângerează activ în cursul examinării

sau dacă prezintă cheag aderent. Dacă pacientul prezintă hematemeza și EDS

pune în evidență o singură leziune, chiar în absența sângerării active sau a cheagului

aderent, cu mare probabilitate, această leziune este sursa sângerării. Dacă

examinarea se efectuează la mai mult de 48 de ore de la sângerare, EDS poate fi

negativă (eroziunile și sindromul Mallory-Weiss se pot vindeca).

4.5. Examenul arteriografic

Arteriografia poate fi superioară examenului endoscopic în cazurile de

HDS masivă în care EDS este inoperantă. Pentru ca arteriografia să identifice o

leziune hemoragică, debitul sângerării trebuie să fie de minimum 0,5-1,5 ml/min,

iar substanța de contrast să fie injectată selectiv într-un vas care alimentează

segmentul hemoragic. Diagnosticul arteriografic se stabilește fie prin evidențierea

extravazării substanței de contrast în lumenul digestiv, fie printr-o configurație

angiografică sugestivă. Acuratețea diagnostică a angiografiei este estimată la 50-

75%, cu o rată a complicațiilor de aproximativ 2%. Arteriografia poate fi efectuată

în condiții de siguranță chiar la pacienți în stare critică și are avantajul de a

permite controlul sângerării prin infuzie selectivă de vasopresină sau embolizarea

cu Gelfoam a vasului care sângerează.


5. Diagnosticul diferențial între HDS și HDI

Modalitatea de prezentare a pacientului cu hemoragie digestivă poate fi

înalt sugestivă pentru localizarea sursei de sângerare. Hematemeza indică o sursă

a hemoragiei digestive situată proximal de unghiul Treitz. Melena se asociază, cel

mai frecvent, cu leziuni hemoragice localizate la nivelul tractului digestiv superior;

apariția melenei este cu atât mai probabilă cu cât sursa hemoragiei digestive

se află la o distanță mai mare de rect. Hematochezia reprezintă, de regulă, modalitatea

de prezentare a unei HDI. Aproximativ 11% dintre pacienții cu HDS severă

(sângerare masivă și rapidă) se pot prezenta însă cu hematochezie. Leziunile

hemoragice ale intestinului subțire se pot prezenta atât sub formă de melenă, cât și

sub formă de hematochezie. Aspiratul naso-gastric hemoragic confirmă o sursă

hemoragică localizată la nivelul tractului digestiv superior; prezența unui aspirat

naso-gastric fără sânge exclude o leziune esofagiană sau gastrică hemoragică,

leziunile duodenale neputând fi excluse, deoarece un spasm piloric prelungit

poate împiedica refluxul conținutului duodenal în stomac. În HDS, compușii azotați

sanguini înregistrează valori crescute datorită absorbției sângelui din tractul

digestiv. Zgomotele intestinale hiperactive se datorează tranzitului sângelui prin

tractul digestiv și indică o sursă hemoragică la nivelul tubului digestiv superior.

6. Indicatori de prognostic

Au fost descriși mai mulți factori de risc, asociați cu morbiditatea și

mortalitatea în HDS (Tabelul I).

Cel mai important indicator prognostic este reprezentat de etiologia

hemoragiei digestive; efracția variceală eso-gastrică se asociază cu cea mai mare

rată de resângerare și mortalitate. Severitatea hemoragiei inițiale este apreciată

prin necesarul transfuzional, instabilitatea hemodinamica (prezența hipotensiunii)

și prezența sângelui roșu în aspiratul naso-gastric sau scaun (Tabelul II).

Tabelul I. Factori de risc asociați cu morbiditatea și mortalitatea crescută prin HDS

Vârsta peste 60 de ani

Starea de șoc la admisie

Asocierea a cel putin două condiții morbide concomitente

Pierderea a peste 5 unități de sânge (hemoragie severă)

Hematemeza cu sânge roșu acompaniată de hipotensiune

Ulcer gigant (peste 2 cm)

Hemoragia recidivantă (în primele 72 de ore)

Necesitatea intervenției chirurgicale de urgență

Tabelul II. Relația dintre severitatea HDS, rata mortalității și caracterul pierderii de sânge

(după Elta GH, 1995)

Aspiratul naso-gastric Culoarea scaunului Rata mortalității (%)

Clar roșu, brun, negru 10%

“zaț de cafea” brun, negru 10%

roșu 20%

sânge roşu negru 10%

brun 20%

roșu 30%


7. Cauze specifice de HDS și tratamentul acestora

7.1. Hemoragia variceală

7.1.1. Varicele esofagiene

Epidemiologie. Aproximativ 1/3 din pacienții cu ciroză hepatică prezintă

cel puțin un episod de HDS variceală în decursul vieții. 30-50% dintre pacienții

cu HDS variceală decedează la primul episod hemoragic, iar 2/3 dintre ei decedează

în decursul primului an.

Etiopatogenie. Factori predispozanți. Pentru apariția varicelor esofagiene

este necesară o presiune în vena portă de peste 12 mmHg. Factorii predictivi

pentru HDS variceală sunt: mărimea varicelor (varicele mari sângerează mai

frecvent) (Figura 1), culoarea varicelor (varicele albastre sângerează mai frecvent

decât varicele albe), prezența semnelor roșii pe suprafața varicelor (Figura 2):

spoturi și linii roșii, spoturi hematochistice, roșeață difuză (se asociază cu un risc

crescut de sângerare) și funcția hepatică evaluată prin scorul Child.

Fig. 1. Varice esofagiene mari

Fig. 2. Varice esofagiene cu semne roșii

pe suprafață

Tratamentul hemoragiei acute variceale. Hemoragia variceală (Figura 3)

reprezintă cea mai severă formă de HDS, ceea ce aduce în prim plan importanța

mijloacelor de resuscitare; aproximativ 50% din episoadele de hemoragie variceală

sunt autolimitate. Măsurile de resuscitare includ stabilirea unei linii de acces

intravenos adecvat și corectarea pierderii de sânge prin administrarea de soluții

cristaloide, masă eritrocitară și plasmă proaspătă. Administrarea de sânge trebuie

limitată la o țintă de 7-8 g hemoglobină, cu excepția celor în șoc cu hemoragie în

derulare și celor cu afecțiuni severe cardiace. O linie venoasă centrală este foarte

utilă pentru administrarea volumului de fluide necesar. La pacienții cu hemoragie

acută variceală severă este necesară protecția căilor aeriene prin intubație. Tratamentul

medicamentos trebuie efectuat de urgență cu: vasopresină (sau analogul

sintetic al acesteia, terlipresina) sau sandostatină (sau analogul sintetic al acesteia,

octreotide). Terlipresina este lipsită de efecte adverse cardio-vasculare severe ale

vasopresinei, mecanismul de acțiune fiind vasoconstricția arterială splahnică cu

reducerea presiunii în sistemul port. Terlipresina se administrează în bolus i.v. în


doză de 2 mg la fiecare 4-6 ore, minimum 48 de ore. Sandostatina și analogul

sintetic al acesteia, octreotide, au eficiență similară cu terlipresina în controlul

hemoragiei variceale. Octreotide se administrează în perfuzie continuă, în doză de

25 sau 50 micrograme/h, după un bolus inițial intravenos de 50 micrograme;

durata tratamentului este de până la 5 zile. Injectarea endoscopică a unui agent

sclerozant (etoxisclerol, tetradecil sulfat, etanolamina, alcool absolut etc.) intra- și

perivariceal (Figura 4) ameliorează semnificativ supraviețuirea pe termen scurt a

acestor pacienți. Ligatura endoscopică a varicelor esofagiene (Figura 5) reprezintă

însă, în prezent, metoda de elecție pentru hemostaza endoscopică, având mai

puține efecte secundare. Dacă sângerarea nu este controlată prin două sesiuni

endoscopice succesive, se alege o altă modalitate terapeutică (tamponada cu balon

cu eficiență temporară sau șuntul portosistemic intrahepatic transjugular – TIPS).

TIPS este indicat pentru controlul hemoragiei acute variceale în urgența la

pacienții cu risc crescut. O proteză metalică expandabilă este plasată arteriografic

între ramul drept al venei porte și vena suprahepatică medie. Succesul tehnic al

manevrei este întâlnit la 93-96% dintre pacienți, iar rata complicațiilor este

de 10-15% (25% dezvoltă encefalopatie hepatică, iar 30% vor dezvolta ocluzia

protezei în primul an). TIPS reprezintă o „punte” către o altă terapie, de obicei

transplant hepatic.

Profilaxia primei sângerări variceale (profilaxia primară) este recomandată

la pacienții cu risc crescut de sângerare: cei cu varice mari, cei cu varice

mici, dar cu semne roșii pe suprafața lor, și cei cu ciroza decompensată și varice

mici. Tratamentul se efectuează cu beta blocanți non- selectivi (Propranolol,

Nadolol sau Carvedilol), iar dacă există contraindicații, ineficiență sau sunt efecte

secundare, atunci se recomandă bandare endoscopică. Profilaxia resângerării variceale

(profilaxia secundară) se realizează prin tratament cu Propranolol (nu este

indicat Carvedilolul), asociat cu bandare endoscopică. Doza eficientă de Propranolol

(administrat în 2 prize) este doza care determină reducerea alurii ventriculare

cu 25% față de valoarea martor la aproximativ 12 ore de la administrare,

sau scăderea alurii ventriculare la 50-55 bătăi/minut. Se începe cu 20-40 mg de

2 ori/zi și se poate ajunge la 160-320 mg/zi. În cazuri selecționate Child A se

recomandă tratamentul chirurgical decompresiv (șunt porto-cav). Transplantul

hepatic reprezintă soluția ideală pentru pacienții aflați în stadiul avansat al

afecțiunii.

7.1.2. Varicele gastrice

Varicele gastrice (Figura 6) acompaniază, de regulă, varicele esofagiene,

fiind întâlnite la aproximativ 20% din pacienții cu ciroză hepatică. Factorii de risc

pentru hemoragia din varicele gastrice sunt similari celor asociați cu HDS

din varicele esofagiene. HDS din varicele gastrice este mai rar întâlnită decât

hemoragia din varicele esofagiene. În HDS activă din varicele gastrice, terapia

endoscopică cuprinde injectarea de cianoacrilat, bandarea endoscopică, TIPS sau

intervenția chirurgicală.

Ulcerul constituie cea mai frecventă cauză de HDS (peste aproximativ

50%). Ulcerul duodenal sângerează de aproape două ori mai frecvent decât cel

gastric.


Fig. 3. Hemoragie variceală în jet

Fig. 4. Sclerozare endoscopică variceală

Fig. 5. Varice bandate

Fig. 6. Varice gastrice

7.2. Hemoragia non-variceală

7.2.1. Ulcerul gastric și duodenal

Etiopatogenie. Factori predispozanți. Hemoragia din craterul ulceros se

produce datorită erodării unui vas, de regulă o arteră din baza ulcerului. Mărimea

arterei erodate este un factor determinant al evoluției hemoragiei. De regulă,

diametrul arterei este mic, variind între 0,1-1 mm, cu o medie de 0,7 mm; la

aproximativ 25% dintre pacienții cu HDS masivă prin ulcer hemoragic, diametrul

variază între 1,5 și 4 mm. Hemoragia severă este frecvent asociată cu localizări

specifice: ulcerul bulbar postero-inferior (datorită vecinătății cu artera gastroduodenală)

și ulcerul gastric situat pe mica curbură în porțiunea superioară

(datorită vecinătății cu artera gastrică stângă). Consumul de AINS reprezintă un

factor de risc semnificativ asociat cu hemoragia. Au fost identificați următorii

factori predictivi independenți pentru riscul HDS prin ulcer-AINS asociat: vârsta

peste 65 de ani, istoricul de ulcer, istoricul HDS anterioare, administrarea concomitentă

de corticosteroizi sau anticoagulante, tipul preparatului AINS nonselectiv

sau selectiv anti COX2.

Istoria naturală și factorii de prognostic în HDS prin ulcer

În majoritatea cazurilor (aproximativ 80%), HDS prin ulcer se oprește

spontan. O minoritate de pacienți prezintă HDS severă, persistentă sau recidi-


vantă. Rata resângerăarii din ulcer este de aproximativ 28%. Riscul resângerării

scade progresiv în primele 3 zile de la episodul inițial. O serie de factori clinici și

endoscopici permit identificarea pacienților cu risc crescut. Semnele endoscopice

detectate în timpul EDS pentru HDS, indicând riscul de resângerare, se clasifică

în acord cu Forrest (Tabelul III).

Tabelul III. Clasificarea Forrest (după Forrest JAH, 1974, citat de Gralnek IM)

Clasificarea Forrest Elemente endoscopice Riscul de resângerare

Ia Sângerare arterială în jet 80-90%

Ib Sângerarre “în pânză” 10-30%

IIa Vas vizibil nesângerând 50-60%

IIb Cheag aderent 25-35%

IIc

Baza ulcerului cu hematină

(neagră)

0-8%

III Baza ulcerului curată 0-2%

Mărimea și sediul ulcerului reprezintă criterii endoscopice independente

predictive pentru riscul de resângerare. Ulcerele peste 1 cm diametru se asociază

cu un risc de resâgerare și o rată a mortalității mai mare decât ulcerele sub 1 cm,

iar ulcerele peste 2 cm diametru se asociază cu o hemostază endoscopică dificilă/

eșecul acesteia.

Tratamentul ulcerului hemoragic

Conduita terapeutică în cazul pacientilor cu HDS prin ulcer diferă în

funcție de trăsăturile clinice și aspectul endoscopic (clasificarea Forrest). Toți pacienții

cu instabilitate hemodinamică necesită spitalizare într-o unitate de terapie

intensivă.

A. Terapia medicală

Tratamentul se efectuează cu blocanți de pompă de protoni intravenos,

Omeprazolul fiind cap de serie, 80 mg în bolus, urmat de 8 mg/h câteva zile (pentru

a obține un pH gastric de 6), urmat de tratamentul standard al ulcerului.

B. Tratamentul endoscopic

Tratamentul endoscopic al ulcerului hemoragic este indicat la pacienții în

stadiile Ia, Ib și IIa Forrest (Figura 7-8). Metodele endoscopice pot fi termice

(electrocoagulare mono-, bi- sau multipolară, termocoagulare, coagulare cu

plasmă de argon), metode care utilizează injectarea a variate substanțe (adrenalină

1:10000, alcool absolut, polidocanol etc.) metode mecanice (clipsuri), pulberi

hemostatice (Hemospray). Se recomandă utilizarea a două metode combinate

(ex.: injectare și clipsuri) Ulcerul hemoragic tratat endoscopic este urmat de

resângerare în aproximativ 20% din cazuri. Ulcerul gastric resângerează de trei ori

mai frecvent decât ulcerul duodenal. Rata mortalității asociate cu resângerarea

ulcerului la pacienții spitalizați este de aproximativ 30%. Repetarea terapiei endoscopice

după resângerare conduce la o hemostază definitivă la aproximativ

50% dintre acești pacienți. Cealaltă jumătate dintre pacienții cu resângerare (10%

dintre pacienții cu ulcer hemoragic), necesită terapie hemostatică chirurgicală.


Fig. 7. Nișă gastrică cu vas în crater

Fig. 8. Ulcer gastric cu sângerare în pânză

C. Terapia angiografică

Terapia angiografică este rareori utilizată pentru realizarea hemostazei în

ulcerul hemoragic, fiind rezervată pacienților cu HDS severă la care terapia

endoscopică nu este accesibilă sau a eșuat, iar terapia chirurgicală are risc crescut.

Infuzia selectivă intraarterială de vasopresină este eficientă în realizarea hemostazei

în aproximativ 50% din cazuri. Complicațiile terapiei arteriografice pot fi

ischemie, infarct, aritmii, perforații.

D. Terapia chirurgicală

Pacienții cu ulcer hemoragic care necesită terapie chirurgicală în scop

hemostatic sunt pacienții cu HDS severă/continuă, cei la care terapia endoscopică

a eșuat și pacienții care nu au acces la terapia endoscopică.

Prevenirea recurenței hemoragiei

Fără un tratament eficient, definitiv (cicatrizarea ulcerului) riscul de

hemoragie recurentă este de 10-36% per pacient/an. Eradicarea H. Pylori și/sau

întrerupera tratamentului cu AINS reduc semnificativ riscul de resângerare.

7.2.2. Gastrita și gastropatia hemoragică

Gastritele eroziv-hemoragice (Figura 9) reprezintă o cauză frecventă de

HDS (aproximativ 25% din pacienții cu HDS). Etiologic, se descriu 3 tipuri

principale de gastrită/gastropatie eroziv-hemoragică: gastrita/gastropatia produsă

de AINS, gastrita de stress și cea cauzată de consumul de etanol. Gastrita/gastropatia

indusă de aspirina/AINS este frecvent întâlnită. Datorită afectării superficiale

a peretelui gastric, hemoragia asociată cu aceasta este minimă. HDS severă

este întâlnită la numai 3% din pacienți. Inhibitorii pompei de protoni au un efect

limitat în tratament. Profilaxia se realizează prin administrarea inhibitorilor de

pompă de protoni. Gastrita acută de stress este întâlnită la aproximativ 2-10% din

pacienții spitalizați în unitățile de terapie intensivă pentru afecțiuni severe: insuficiență

respiratorie și insuficiență renală severă, traumatisme majore, intervenții

chirurgicale mari, arsuri care afectează peste 30% din suprafața corporală, afecțiuni

neurologice (AVC etc.), coagulopatii severe, septicemie. Având în vedere

prevalența redusă a HDS grave la pacienții cu gastrită eroziv-hemoragică de stres

(aproximativ 2,6%), terapia profilactică este indicată la pacienții cu coagulopatii

severe sau ventilați mecanic peste 48 h. Profilaxia gastritei de stress se poate

face cu Sucralfat sau inhibitori de pompă de protoni. Hemostaza se realizează

endoscopic (injectare locală de alcool absolut sau adrenalină 1/10000, coagulare

cu argon sau Hemospray).


Fig. 9. Gastrita hemoragică

7.2.3. Gastropatia portal-hipertensivă

Gastropatia portal-hipertensivă reprezintă o entitate endoscopică și histologică

întâlnită în prezența hipertensiunii portale, îndeosebi la pacienții cu ciroză

hepatică. Afecțiunea se caracterizează printr-o congestie a mucoasei gastrice

datorată unui flux sanguin inadecvat. Gastropatia portal-hipertensivă este întâlnită

cu o frecvență medie de 60% la pacienții cu ciroză hepatică. Din punct de vedere

endoscopic, se descriu două forme: forma blândă – aspect endoscopic mozaicat –

și forma severă – cu două aspecte endoscopice: spoturi hemoragice difuze și

sângerare difuză gastrică (Figura 10a-b). Leziunile pot fi întâlnite la orice nivel,

fornixul fiind cel mai frecvent interesat. Gastropatia portal-hipertensivă se poate

asocia cu HDS severă. Tratamentul constă în administrarea de Propranolol în

regimul utilizat pentru HDS variceală; în HDS severă se poate efectua, excepțional,

un șunt porto-cav chirurgical sau TIPS.

7.2.4. Sindromul Mallory-Weiss

Sindromul Mallory-Weiss (5-10% din HDS) se caracterizează prin fisura

(ulcer profund) mucoasei esogastrice determinată de efortul de vărsătură (Figura

11). Tabloul clinic se caracterizează prin vărsături alimentare repetate, urmate de

hematemeză. Tratamentul este conservator (uneori, terapia endoscopică).

(a)

(b)

Fig. 10. Gastropatie portal hipertensivă: (a) formă blândă; (b) formă severă


7.2.5. Esofagita și ulcerul esofagian

Reprezintă aproximativ 8% din totalitatea HDS. Cauzele sunt variate:

refluxul gastroesofagian și sonda nazo-gastrică la pacienții internați la terapie

intensivă, iradierea, medicamente (clorura de potasiu, doxiciclina), scleroterapia

endoscopică. Tratamentul este conservator (Omeprazol etc.) sau/și endoscopic.

7.2.6. Neoplasmele

Neoplasmele esofagiene, gastrice sau duodenale sunt cauze relativ rare de

HDS evidentă (2-5% din cazuri). Hemoragia este, de regulă, autolimitată.

7.2.7. Angiodisplaziile

Angiodisplaziile gastrice sau duodenale sunt mai rar întâlnite decât cele

colonice (5-7% din HDS). Angiodisplaziile sunt întâlnite la vârstnici, în

insuficiența renală cronică, în telangiectazia hemoragică ereditară. Diagnosticul se

realizează endoscopic (Figura 12). O variantă de ectazie vasculară gastrică este

reprezentată de stomacul „în pepene verde”; aspectul endoscopic este de coloane

vasculare hiperemice care converg catre pilor (Figura 13). Tratamentul este

endoscopic și constă în coagulare în plasmă de argon.

Fig. 11. Sindrom Mallory-Weiss

Fig. 12. Hemoragie din angiodisplazie gastrică

Fig. 13. Stomac în pepene verde


7.2.8. Fistula aorto-enterică

Fistula aorto-enterică afectează, uzual, aorta, ocazional fiind interesate

ramuri ale trunchiului celiac. Pot fi secundare protezării aortei cu Dacron sau pe

fondul aterosclerozei, mai rar, prin anevrisme micotice, tuberculoza sau sifilis.

Fistula aorto-enterică afectează, de regulă, duodenul III. La pacienții cu proteză,

fistula ia naștere în porțiunea proximală a protezei și se poate asocia cu un pseudoanevrism.

Manifestările clinice constau într-o HDS premonitorie care începe și

se oprește brusc și care precede o HDS severă, exsanguinantă. Tratamentul este

chirurgical.

7.2.9. Hemobilia și hemosuccus pancreaticus

Hemobilia este definită ca hemoragie provenind din tractul biliar, având

variate cauze. Hemosuccus pancreaticus reprezintă hemoragia provenind din

vasele peripancreatice, exteriorizată în ductul pancreatic. Mortalitatea prin hemobilie

și hemosuccus pancreaticus este semnificativă (30-50%). Cea mai comună

cauză de hemobilie este reprezentată de traumatismele hepato-biliare, incluzând

puncția bioptică hepatică transcutanată. Cauzele mai rare sunt reprezentate de

tumori intra- sau extrahepatice și colecistită. Hemosuccus pancreaticus este frecvent

întâlnit la pacienții cu pancreatită cronică și pseudochist de pancreas și se

produce prin erodarea vasculară în cadrul procesului de digestie triptică pancreatică.

Endoscopic se vizualizează hemoragie prin papilă. Tratamentul constă în

embolizare arteriografică sau intervenţie chirurgicală.

7.2.10. Leziunea Dieulafoy

Leziunea Dieulafoy este definită ca ruptură a unei artere cu perete gros și

calibru crescut situată în proximitatea mucoasei, asociată sau nu cu minimă

ulcerație. Leziunea Dieulafoy este rar întâlnită. Poate fi situată oriunde la nivelul

tractului gastrointestinal, mai frecvent în porțiunea verticală gastrică. Endoscopic,

leziunea se poate prezenta sub 3 aspecte diferite: hemoragie arterială activă,

pulsatilă sau „în jet”; vizualizarea unui vas protruziv cu/fără sângerare activă; prezența

unui cheag proaspăt, aderent. Toate aceste leziuni sunt la nivelul unei mucoase

normale sau cu minimă ulcerație (Figura 14). Tratamentul este endoscopic:

aplicare de clipsuri, ligatură sau injectare de sclerozanți.

Fig. 14. Hemoragie din leziune Dieulafoy



1. ASGE Guidelines. An annotated algorithmic approach to upper gastrointestinal bleeding.


2. ASGE Guidelines. The role of endoscopy în management of non-variceal upper GI bleeding.


3. ASGE Guidelines. The role of endoscopy în management of variceal hemorrhage. Gastrointest

Endosc. 2014; 80: 221-227.

4. Chung K-II, Kim E-J, Lee M-S, et al. Bleeding Dieulafoy’s lesions and the choice of endoscopic

method: comparing the hemostatic efficacy of mechanicaland injection methods. Gastrointest

Endosc. 2000; 52: 721-724.

5. De Franchis R on behalf of Baveno VI faculty. J Hepatol. 2015; 65: 628-639.

6. Elta GH. Approach to the patient with gross gastrointestinal bleeding. In Yamada T, Alpers DH,

Owayang C, Powell DW, Silverstein FE (eds). Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: JB

Lippincott Co.; 1995: 671-698.

7. Grund KE. Argon plasma coagulation (APC): Ballyhoo or brekthrough? (Editorial) Endoscopy.

1997; 29: 196-198.

8. Garcia-Tsao G, et al. Portal hypertensive bleeding în cirrhosis: risk stratification, diagnosis and

management: 2016 practice guidance by AASLD. Hepatology. 2017; 65: 310-335.

9. Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers EJ. Diagnosis and management of nonvariceal upper

gastrointestinal hemorrhage: ESGE Guideline. Endoscopy. 2015; 47(10): a 1-46.

10. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with Misoprostol for

ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1998; 338: 727-734.

11. Laine L. Upper gastrointestinal bleeding due to a peptic ulcer. N Engl J Med. 2016; 2367-2376.

12. Lanas A, Chan FKL. Peptic ulcer disease. Lancet. 2017; 390: 613-624.

13. Rollhauser C, Fleischer DE. Upper gastrointestinal nonvariceal bleeding: A review covering the

Years 1996-1997. Endoscopy. 1998; 30: 114-125.

14. Villanueva C, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med.

2013; 368: 11-21.


Digestia și absorbția intestinală 181

INTESTIN SUBŢIRE

ŞI COLON

1. Digestia și absorbția intestinală/ 183

2. Microbiomul intestinal / 194

3. Sindromul de malabsorbție/ 200

4. Diareele cronice / 212

5. Constipația cronică / 221

6. Hemoragia digestivă inferioară / 234

7. Intestinul iritabil / 246

8. Boala celiacă (enteropatia glutenică) / 263

9. Boala Crohn / 288

10. Rectocolita ulcero-hemoragică / 312

11. Colita microscopică. Alte colite / 336

12. Diverticuloza colonică / 345

13. Boala hemoroidală / 362

14. Tumorile de intestin subțire / 370

15. Polipii colonici / 388

16. Cancerul colorectal / 397

17. Screeningul cancerului colorectal / 420

182 Digestia și absorbția intestinală


DIGESTIA ȘI ABSORBȚIA INTESTINALĂ

Cora POP

Digestia și absorbția nutrienților sunt procese interdependente, prin care

substanțe organice complexe (glucide, lipide, proteine) devin substanțe organice

simple, solubile, absorbabile. Aceste macromolecule nu pot străbate mucoasa tubului

digestiv, fiind necesară intervenția activă a enzimelor din sucurile digestive,

însoțită de activitatea motorie a tubului digestiv, fenomen denumit digestie. Absorbția

intestinală este procesul prin care produșii finali ai digestiei – apa, vitaminele

și mineralele – străbat mucoasa intestinală, ulterior fiind preluați în circulație

(sanguină și/sau limfatică) și transportați la nivelul celulelor. Principalul sediu al

acestor evenimente este intestinul.

1. Digestia

Reacția chimică ce stă la baza digestiei este hidroliza. Reacțiile de hidroliză

se realizează sub acțiunea enzimelor digestive (Tabel I).

enzime

R”-R’+H 2 O

R”OH+ R’H

digestive

În urma acestui proces, proteinele, lipidele și glucidele sunt transformate

în elemente simple:

- proteine → peptide simple și aminoazici;

- glucide → monozaharide;

- lipide → acizi grași, monogliceride, digliceride și glicerol.

2. Absorbția

Procesul de digestie are un scop precis, acela de a transforma alimentele

în molecule suficient de mici pentru a putea fi absorbite la nivel celular. Capacitatea

de absorbție a tubului digestiv este foarte mare, în fiecare zi fiind procesat

un volum de aproape 10 litri de alimente, lichide și secreții gastro-intestinale.

Peste 90% din produsele ingerate sunt absorbite la nivelul intestinului subțire,

restul în intestinul gros (apă, electroliți). Anumiți constituenți (apă, cloruri, alcool,

CO 2 etc.) se pot absorbi la nivelul stomacului. Mucoasa intestinului subțire

prezintă o serie de modificări adaptative care conferă o suprafață foarte mare de

contact (aproximativ 250 m²): valvule conivente (pliuri mari), vilozități intestinale

(pliuri în formă de deget cilindrice/conice) și microvili la polul apical (la vârful

enterocitelor).

Prin contracția fibrelor musculare netede, aflate în submucoasă, este favorizată

evacuarea în circulație a conținutului vilozităților. Vascularizația vilozității

(o arteriolă, o venulă, capilare, un chilifer limfatic), aflată central, asigură cele

două căi de absorbție: calea sangvină/portală și calea limfatică.


Tabel I. Enzimele secrețiilor digestive

(adaptat după M. Grigorescu, 2001)

Sediu Enzima Produși rezultați

Glande

salivare

Stomac

Pancreas

exocrin

Mucoasă

intestinală

amilază salivară (ptialină)

lipază linguală, fosfatază acidă,

colinesterază, ribonuclează

lizozim

kalikreină

pepsină (pepsinogen)

lipază, gelatinază, urează

lizozim

labferment

Enzime proteolitice

tripsină (tripsinogen)

chimotripsină (chimotripsinogen)

elastază (proelastază)

colagenază (procolagenază)

carboxipolipetidaze (A și B)

Enzime glicolitice

amilază

Enzime lipolitice

lipază

colipază

colesterol ester hidrolază

fosfolipază A

Enzime glicolitice

sucraze

izomaltază

lactază

maltază

glicoamilază

trehalază

Enzime proteolitice

enteropeptidază

aminooligopeptidază

aminopeptidază A

dipeptidilpeptidaze

dipeptidilcarboxipeptidaze

gamma-glutamiltranspeptidază

endopeptidaze

dipeptidaze

dextrine, maltoză

acizi grași, gliceroli

bacteriostatic

kinine vasodilatatoare

albumoze, peptone

acizi grași, gliceroli

bacteriostatic

paracazeinat de calciu

oligopeptide

oligopeptide, aminoacizi

aminoacizi, peptide simple

aminoacizi, peptide simple

peptide simple

dextrine, maltotrioză, maltoză

acizi grași, monozaharide, glicerol

facilitează acțiunea lipazei

colesterol liber și acidul gras

lizofosfolipide și acizi grași

glucoză, fructoză

glucoză

glucoză, galactoză

glucoză

glucoză

glucoză

activarea tripsinei

aminoacizi neutri, di-, tripeptide

aminoacizi neutri, di-, tripeptide

dipeptide

di-, oligopeptide

gamma-glutamil aminoacid

oligopeptide

aminoacizi

Sistemele care asigură transportul intestinal pot fi pasive și active. Transportul

pasiv are loc fără consum de energie (în sensul gradientului de concentrație)

și constă în difuziune, osmoză, solvent drag sau ultrafiltrare. Sistemele de


transport activ funcționează cu consum de energie metabolică, împotriva gradientului

de concentrație. După sursa de energie utilizată, transportul intestinal poate

fi primar (energia servește în mod direct transportorului) și secundar (energia

derivă secundar, produsă ca urmare a transportului activ primar), iar după numărul

substanțelor transportate, se împarte în uniport (o singură substanță) și

cotransport (transportă simultan mai multe substanțe).

În concluzie, digestia și absorbția sunt procese complexe și interdependente,

având următoarele etape principale:

1. etapa luminală (realizată cu ajutorul enzimelor pancreatice și a bilei);

2. etapa de membrană (enzimele enterale pregătesc componentele nutritive

pentru absorbție);

3. etapa de absorbție (are loc la nivelul membranei apicale a entero -

citului);

4. etapa intracelulară (continuarea degradărilor);

5. etapa de transport (către capilare sangvine și limfatice).

3. Digestia și absorbția glucidelor

3.1. Etapele digestiei glucidelor

Glucidele reprezintă 50-65% din rația alimentară zilnică, ele constituind

sursa cea mai eficientă de energie (ATP) utilizată în reacțiile ce au loc la nivel

celular. Din totalul glucidelor consumate zilnic, 60% sunt reprezentate de amidon,

30% de sucroză și 10% de lactoză.

Glucidele alimentare sunt ingerate sub forma de:

- monozaharide (glucoză, fructoză, galactoză, sorboză);

- dizaharide (sucroză, lactoză, maltoză);

- oligozaharide:

• digerabile (amidon, dextrine, glicogen),

• nedigerabile (fibre vegetale de celuloză și hemiceluloză).

Digestia glucidelor începe la nivelul cavității bucale, sub acțiunea amilazei

salivare, acțiune ce continuă și în intestinul subțire, alături de amilaza pancreatică,

reducând amidonul și glicogenul la maltoză (glucoză-glucoză, dizaharide)

sau dextrine. Enzimele glicolitice prezente la nivelul apical al enterocitelor

continuă să degradeze dizaharidele în monozaharide:

- lactoză → glucoză și galactoză;

- sucroză → glucoză și fructoză;

- maltoză → glucoză.

Glucidele nedigerabile (celuloza, inulina) pot fi degradate în cantități

foarte mici la nivelul intestinului gros și, în același timp, pot stimula microflora

colonului (bifidobacteriile), acționând ca prebiotice și modulând astfel funcțiile

endocrine și imunitare.

3.2. Absorbția glucidelor

Glucidele descompuse sub formă de monozaharide sunt absorbite în

special la nivelul jejunului și ileonului (rata de absorbție a monozaharidelor este

de aproximativ 120 g/oră). Viteza de absorbție este mai mică pentru pentoze și


mai mare pentru hexoze. Pentozele se absorb prin difuziune. Hexozele necesită

consum de energie metabolică; transportul glucozei și galactozei se face cu ajutorul

unor proteine „cărăuș”, prin contransport, în timp ce fructoza are un transportor

independent prin difuziune facilitată.

După traversarea barierei intestinale, pentozele și hexozele au ca destinație

finală ficatul.

4. Digestia și absorbția lipidelor

4.1. Etapele digestiei lipidelor

Lipidele reprezintă un grup heterogen de substanțe organice, insolubile în

apă, dar solubile în solvenții organici care conțin gruparea hidrocarbon. Într-o alimentație

rațională, lipidele trebuie să se afle într-o proporție de 1-2 g/kg/corp/zi,

ceea ce reprezintă maxim 25-30% din valoarea calorică a rației zilnice, adaptată

acolo unde nevoile energetice speciale o cer (copii, persoane care depun efort

fizic sau care lucrează la temperaturi joase).

Lipidele joacă un rol esențial pentru buna funcționare a organismului,

mai ales prin capacitatea lor de a încorpora o cantitate mare de energie raportată la

volum, prin arderea unui gram de lipide eliberându-se o cantitate de energie de

două ori mai mare decât prin arderea unui gram de glucide. În plus, au rol structural,

găsindu-se în componența membranei celulare (barieră hidrodrofobă) și a

nervilor (tecile de mielină), sunt precursoare ale hormonilor sterolici, prostaglandinelor

și leucotrienelor, îndeplinesc funcția de izolatori termici și de protecție

mecanică.

Din punct de vedere chimic, lipidele sunt esteri ai acizilor grași, care pot

fi saturați (conțin legături covalente simple, sunt de origine animală, fiind responsabili,

în general, de apariția bolilor cardio-vasculare) și nesaturați (conțin legături

covalente duble, se regăsesc în majoritatea uleiurilor vegetale, protejează

sistemul cardio-vascular. Acizii grași esențiali polinesaturați – linolenic, linoleic

și arahidonic – sunt singurii pe care organismul uman nu este capabil să îi sintetizeze).

Lipidele din alimentație sunt majoritar trigliceride ale acizilor grași

(90-95%), lipide structurale (sfingolipide, fosfolipide, glicolipide) și colesterolesteri.

În plus, în lumenul intestinal se găsesc lipide biliare (acizi biliari, lecitină,

colesterol), lipide rezultate din descuamarea enterocitelor și din degradarea bacteriilor

intestinale.

Digestia lipidelor începe din cavitatea bucală, prin expunerea la lipaza

linguală (secretată de glandele salivare Ebner), care digeră mai mult de 30% din

trigliceridele alimentare în acizi grași și 1,2-diacilgliceroli, la un pH optim de

4-4,5, acțiunea acesteia continuându-se și în stomac.

Lipaza gastrică are un rol semnificativ doar în contextul insuficienței

pancreatice, hidrolizând trigliceridele emulsificate (frișcă, lapte) în glicerol și

acizi grași. Stomacul constituie sediul principal pentru emulsificarea grăsimilor

din dietă și a vitaminelor liposolubile, peristaltismul având un rol major în acest

sens. Emulsiile de lipide intră în duoden ca picături lipidice fine care, sub acțiunea


sucului biliar și pancreatic, suferă schimbări majore ale structurii chimice și

fizice. Sucul pancreatic și biliar contribuie la buna digestie și absorbție a lipidelor

prin intermediul lipazei pancreatice, a sărurilor biliare și a colipazei, care funcționează

sinergic.

Sărurile biliare joacă un rol critic în digestia lipidelor prin facilizarea

emulsificării. Acizii biliari sunt derivați ai colesterolului, având atât domenii

hidrofile, cât și hidrofobe (compuși amfipatici). Astfel, acizii biliari ajută la

descompunerea agregatelor mari de grăsime în picături mai mici, prin atașarea

porțiunii hidrofobe de trigliceride, domeniile hidrofile rămânând la suprafață, la

dispoziția colipazei. Cu cât dimensiunea picăturilor este mai mică, cu atât suprafața

este mai mare pentru același volum de lipide, ceea ce înseamnă că mai multe

molecule de lipază pot iniția hidroliza. Lipaza pancreatică reprezintă cea mai

potentă enzima lipolitică, ce hidrolizează rapid legăturile 1,3 ale trigliceridelor,

acțiunea ei fiind augmentată de sărurile biliare, calciu, magneziu, bicarbonații de

sodiu și potasiu. Unul dintre medicamentele utilizate în tratamentul obezității

(Orlistat) inhibă lipaza pancreatică, reducând astfel digestia grăsimilor. În urma

hidrolizei realizate de lipaza pancreatică, rezultă acizi grași liberi (80%), di-,

monogliceride (10%) și trigliceride (10%).

Lipaza intestinală joacă un rol minor, contribuind la digestia grăsimilor

într-o proporție de 2-5%, generând digliceride, monogliceride, acizi grași și

glicerol. Alte enzime implicate în digestia lipidelor sunt colesterol-ester hidrolaza

pancreatică (care acționează asupra ester-colesterolului alimentar, rezultând colesterolul

liber și acidul gras), fosfolipaza A (care degradează fosfolipidele în

acizi grași și lizofosfolipide) și lecitinaza intestinală (ce degradează lecitina).

4.2. Absorbția lipidelor

Absorbția lipidelor se realizează în proporție de aproximativ 95% la

nivelul intestinului subțire, preponderent la nivelul jejunului. Zilnic se absorb

aproximativ 100 g lipide, însă se poate ajunge până la 500-1000g/24h.

Etapele absorbției lipidelor se referă la faza intraluminală (captarea din

lumen a produșilor de digestie a lipidelor), respectiv faza enterocitară (transportul

intracitoplasmatic, resinteza trigliceridelor, a lecitinei și reesterificarea colesterolului,

sinteza lipoproteinelor și eliberarea lor în circulația limfatică/ sangvină).

Pe măsură ce acizii grași și monogliceridele sunt eliberați prin acțiunea

lipazei, ei își păstrează asocierea cu acizii biliari, formând, în prezența fosfolipidelor,

structuri sferice sau cilindrice numite micelii, cu diametrul de 200-5000 nm.

Acestea au o parte hidrofilă, externă, respectiv o parte internă, hidrofobă, ce conține

produșii de digestie a lipidelor: colesterol, acizii grași, monogliceride și

vitamine hidrosolubile.

În vecinătatea marginii „în perie” a enterocitelor, miceliile eliberează

lipidele care realizează o soluție concentrată de grăsimi în intimitatea epiteliului

absorbant, iar acizii biliari redifuzează în lumen.

Acizi grași, di-, monogliceridele și colesterolul pătrund în enterocite prin

difuziune pasivă, o fracțiune considerabilă de acizi grași traversând membrana

enterocitului cu ajutorul unei proteine specifice de transport


După intrarea în enterocit, la nivelul reticulului endoplasmic neted, sub

acțiunea coenzimei A, acizii grași, alături de mono-, digliceride și glicerol, sunt

utilizați pentru a resintetiza trigliceridele. Începând din reticulul endoplasmatic și

continuând în aparatul Golgi, trigliceridele și colesterol-esterii sunt înveliți cu un

strat de beta-lipoproteine, formând împreună cu fosfolipidele și vitaminele liposolubile

particule numite chilomicroni. Compoziția lor complexă le conferă stabilitatea

în suspensie, atât în limfă, cât și în plasmă. Chilomicronii sunt eliberați din

aparatul Golgi în vezicule exocitotice, care sunt transportate în zona laterobazală a

enterocitului. Veziculele fuzionează cu membrana plasmatică, eliberând chilomicronii

în spațiul interstițial.

Transportul lipidelor în circulație este diferit de cel al glucidelor și al

aminoacizilor. Aceștia nu sunt absorbiți direct în sângele capilar, mai întâi fiind

transportați în vasul limfatic aferent fiecărei vilozități, care drenează apoi în sistemul

limfatic și ulterior în sânge. Chilomicronii din sânge sunt dezansamblați rapid

și lipidele lor constitutive sunt utilizate pentru procese specifice.

5. Digestia și absorbția proteinelor

5.1. Etapele digestiei proteinelor

Proteinele sunt o componentă dietetică esențială pentru homeostazia

nutrițională la om. Sunt substanțe organice macromoleculare formate din lanțuri

simple/complexe de alfa-aminoacizi ce formează structura primară a celulelor, a

umorilor și a fluidelor, fiind cei mai abundenți compuși organici din corpul uman.

Proteinele reprezintă instrumentul molecular al expresiei informației

genetice conținute în acidul deoxiribonucleic din cromozomi, intră în structura

enzimelor, a hormonilor, a anticorpilor, constituie receptori membranari, realizează

presiunea oncotică, participă la menținerea echilibrului acido-bazic, transportul

diferitelor substanțe (hemoglobina) și au rol energetic.

Normativele fiziologice alimentare recomandă ca proteinele să constituie,

sub raport energetic, 11-13% din valoarea totală a rației alimentare. Necesarul

minim de proteine este de aproximativ 0,8 g/kg/corp/zi, variind în funcție de

vârstă, starea fiziologică, condițiile de mediu și de muncă. Proteinele din tractul

digestiv provin din surse exogene (alimentare) sau endogene (secreția pancreatică –

20-30 g/zi, biliară – 10 g/zi, intestinală – 50 g/zi, digestia celulelor intestinale

descuamate). Proteinele alimentare se pot clasifica în proteine complete (clasa I) –

ce asigură toți aminoacizii esențiali (leucina, histidina, izoleucina, lizina, metionina,

triptofan, valina, treonina, fenilalanina) – și proteine incomplete (clasa II) –

care nu furnizează cantități optime de aminoacizi esențiali (cereale, vegetale).

Digestia proteinelor se realizează sub acțiunea enzimelor proteolitice care

sunt secretate în cea mai mare parte sub formă inactivă, fiind clasificate în funcție

de locul de acțiune la nivelul lanțului polipeptidic în endo/exopeptidaze.

Hidroliza proteinelor începe în stomac, la acest nivel eliberându-se aproximativ

15% din aminoacizii ingerați. Pepsina este o endopeptidază (activată din

precursorul pepsinogen de către HCl) care clivează legăturile dintre aminoacizii

aromatici, la un pH optim de 1,5-2,2. Gelatinaza lichefiază gelatina, iar labfer-


mentul, care este prezent numai la copii, în perioada de alăptare, transformă

cazeina în paracazeină solubilă care leagă ionii de calciu (coagularea laptelui).

În intestinul subțire, digestia proteinelor este completată de proteazele

din sucul pancreatic și de la nivelul marginii „în perie”.

Enzime pancreatice sunt: tripsina (activată de tripsinogen de către enterokinază),

chimotripsina (activată de tripsină din chimotripsinogen), elastaza (activată

de tripsină) și carboxipeptidaza A, B (forma inactivă este activată de tripsină).

Enzime intestinale sunt: aminopeptidaze și dipeptidaze (sau tripeptidaze).

5.2. Absorbția proteinelor

Aminoacizii, ca produși finali ai digestiei proteinelor, se absorb zilnic

între 50-100 g, capacitatea maximă de absorbție fiind de 500-700 g/24h. Absorbția

are loc la nivelul duodenului și jejunului proximal, respectiv la nivelul

jejunului terminal și ileonului superior (când se ingeră cantități mari de proteine).

Viteza cea mai mare de absorbție este în jejun și duoden, L-aminoacizii și aminoacizii

neutri absorbându-se mai rapid decât D-aminoacizii și aminoacizii bazici.

Mecanismele implicate în absorbția aminoacizilor și a dipeptidelor la

polul apical al enterocitelor respectiv la nivelul membranelor laterobazale sunt:

1) transport pasiv (difuziune facilitată sau simplă) în condițiile în care concentrația

D-aminoacizilor din lumenul intestinal este mai mare decât cea plasmatică;

2) transport activ (Na + sau H + co-transportatori, transportatori specifici pentru

aminoacizi neutri, bazici, aromatici, acizi, iminoacizi).

Sistemul activ dependent de Na + predomină la nivelul marginii „în

perie”, difuzia simplă se întâlnește la nivel bazolateral, ambele membrane fiind

implicate în transportul facilitat pasiv.

Aminoacizii liberi utilizează atât sisteme de transport pasiv, cât și activ,

în timp ce di- și tripeptidele sunt transportate preponderent prin transport activ

(co-transportator H + ). La polul bazal, aminoacizii sunt transportați în sânge prin

difuziune simplă/facilitată și exocitoză.

Proteinele neabsorbite sunt digerate și fermentate de bacteriile colonice

care produc acizi grași cu catenă scurtă (furnizează energie pentru colonocite și

bacterii), acizi dicarboxilici, compuși fenolici și amoniac (amoniacul nefixat de

bacterii revine la ficat pentru ureogeneză).

6. Absorbția vitaminelor

Vitaminele sunt substanțe organice complexe, care îndeplinesc un rol

esențial în funcționarea normală a organismului și care, cu câteva excepții, nu pot fi

sintetizate de către acesta. Clasificarea vitaminelor este prezentată în Tabelul II.

Vitaminele hidrosolubile traversează pasiv membrana „în perie”, părăsind

în final enterocitul pe cale portală. Absorbția vitaminelor liposolubile este dependentă

de absorbția lipidelor. Acestea traversează membrana apicală prin mecanisme

pasive, cu excepția vitaminei K. Ulterior, sunt reesterificate la nivelul citoplasmei

enterocitare, excepție făcând vitamina E. În final, vitaminele (exceptând

vitamina E) părăsesc eneterocitul prin exocitoză, pe cale limfatică și pe cale

portală (vitamina E și A).


Tabel II. Clasificarea vitaminelor

(adaptat după G. Pocock, C.D. Richards, 1999)

1. Vitamine hidrosolubile Loc și mod de absorbție

Vitamina B1 (tiamina, aneurina,

vitamina antiberiberică)

Intestin subțire-transport activ (concentrații mici)

și pasiv (concentrații mari)

Vitamina B2 (lactoflavina,

riboflavina)

Intestin subțire-transport activ

Vitamina B5 (acid pantotenic,

pantotenol)

Intestin subțire-cotransport

Vitamina B6 (piridoxina, adermina) Intestin subțire-transport pasiv

PP (niamicina, vitamina B3,

nicotinamida)

Intestin subțire-transport pasiv și activ

Acid folic

Intestin subțire-transport facilitat de Na

Biotina (vitamina antiseboreică

sau H)

Intestin subțire-transport activ (concentrații mici)

și pasiv (concentrații mari)

Vitamina B12 (cobalamina, factor

extrinsec Castle)

Ileon terminal-transport activ

Vitamina C (acid ascorbic)

Jejun și ileon-transport activ

2. Vitamine liposolubile Loc și mod de absorbție

Vitamina A1 (retinol) și A2

(dehidroretinol)

Intestin subțire-transport pasiv

Vitamina D (calciferol)

Intestin subțire-transport pasiv

Vitamina E (alfa-tocoferol) Intestin subțire-transport pasiv

Vitamina K (fitokinona)

Intestin subțire-transport activ și pasiv

7. Absorbția apei și a electroliților

Desfășurarea optimă a digestiei și absorbției necesită prezența apei. Mediul

fluid permite contactul enzimelor digestive cu particulele de alimente, difuzia

substanțelor nutritive digerate în enterocit, sistemele enzimatice își desfășoară

activitatea hidrolitică în mediu lichid.

Bioelementele sunt minerale necesare desfășurării funcțiilor normale ale

organismului, toate elementele minerale biogene fiind esențiale (nu pot fi sintetizate/înlocuite

de către organism).

7.1. Absorbția apei

Tractul gastrointestinal procesează zilnic 7-10 l de apă (aport oral, secreții

exocrine), din care doar 100-200 ml sunt eliminați prin scaun. Mecanismul

absorbției apei este foarte eficient, alături de apă, intestinul extrăgând vitamine și

minerale. Acest proces se realizează prin arhitectura celulară și moleculară unică a

intestinului, sub controlul unor mecanisme reglatoare complexe, interdependente

(hormoni endocrini și paracrini, neurotransmițători, imunomodulatori).

Absorbția apei este condiționată de variațiile presiunii hidrostatice/osmotice

de la nivelul lumenului/enterocitului. Apa traversează mucoasa intestinului

pasiv, izoosmotic, în ambele direcții, fluxul bidirecțional având o viteză mai mare

în jejun și redusă în colon.


Tabel III. Balanța apei în tractul gastrointestinal

(adaptat după M. Grigorescu M., 2001)

Ingestie alimente/lichide

Secreții digestive

1. Saliva

2. Sucul gastric

3. Bila

4. Secreții pancreatice

5. Secreții intestinale

Absorbție

1. Jejun

2. Ileon

3. Colon

Pierderi prin scaun

1500-2000 ml

1000-1500 ml

2000-2500 ml

500-1000 ml

1000-1500 ml

1000-2000 ml

4000-5500 ml

2000-3500 ml

1500 ml

100-200 ml

7.2. Absorbția mineralelor

Absorbția sodiului la nivelul polului apical al enterocitului presupune

atât un transport pasiv, cât și unul activ cuplat cu al altor nutrienți, cum ar fi

aminoacizii neutri, glucoza galactoza, sau uniport/coport cu H + ,K + ,Cl - . Sodiul este

ulterior expulzat la nivelul membranei laterobazale a celulei prin intermediul

pompei de Na + K + . Mecanismul de transport al sodiului cuplat cu al glucozei stă

la baza tratamentului de rehidratare, de exemplu în diareea holeriformă, când

absorbția glucozei nu este afectată, iar prezența ei în intestin favorizează absorbția

simultană a Na + .

Absorbția potasiului la nivelul marginii „în perie” se realizează pasiv, cu

o viteză mai mică decât a Na + și H + cu care intră în competiție. K + este un ion

predominant intracelular, fluxul bidirecțional lumen/sânge fiind proporțional cu

gradientul electric dintre aceste două medii. De asemenea, poate fi absorbit activ

la nivelul colonului (pompa K + H + ).

Clorul se absoarbe pasiv la nivelul jejunului și duodenului cuplat cu Na +

și la nivelul ileonului asociat cu secreția de HCO 3- . Secreția intestinală se face

prin canalele de Cl, activate de AMPc (astfel încât, creșterea AMPc sub acțiunea

diferitelor enterotoxine favorizează eliminarea electroliților și a apei).

Bicarbonatul este secretat de pancreas și contribuie la menținerea echilibrului

acido-bazic. Se absoarbe pasiv la nivelul jejunului, în funcție de concentrația

sa, iar la nivelul ileonului se absoarbe activ cuplat cu Cl - , sau la schimb cu

H + [3] . .

Dieta normală a unui adult conține aproximativ 25 mmol/zi de calciu,

care se absorb în proporție de aproximativ 50-80%, în funcție de necesitățile

organismului. Absorbția presupune două mecanisme generale: un proces activ,

localizat în mare parte în duoden și în jejunul superior, și un proces pasiv, care

funcționează pe întreaga lungime a intestinului. Transportul activ este favorizat de

1,25-dihidroxicolecalciferol, care stimulează sinteza la nivelul enterocitului a


proteinei fixatoare de calciu. Absorbția calciului este facilitată de dieta bogată în

proteine, lactoză, săruri biliare, acid ascorbic, vitamina D.

Fierul este un element esențial pentru organismul uman, implicat în

diferite procese metabolice: sinteza ADN, transportul de oxigen, reacții de oxidoreducere.

În pofida abundenței relative în mediu și a necesarului redus de fier

pentru organism (10 mg ingerate/1 mg absorbit), carența de fier reprezintă unul

dintre factorii limitativi ai creșterii și principala cauză de anemie, atât în țările

industrializate, cât și în cele subdezvoltate. Una dintre cauzele absorbției inadecvate

este faptul că prin expunerea la oxigen formează oxizi insolubili, neabsorbabili.

Fierul alimentar se prezintă sub două forme: 1) fier heminic: Fe 2+ (forma

organică) ușor absorbabil, integrat în structura hemoglobinei/mioglobinei alimentare;

2) fier neheminic: săruri ferice Fe 3+ /feroase Fe /2+ (forma anorganică) greu

absorbabil. Absorbția fierului neheminic presupune, în primul rând, reducerea

Fe +3 la Fe +2 , sub acțiunea HCl, a acidului ascorbic și a ferireductazelor membranare

apicale (citocromul B duodenal). Fierul bivalent heminic este eliberat prin

digestia proteolitică a mioglobinei/hemoglobinei în stomac și intestinul subțire.

Ambele forme de fier sunt absorbite activ la nivelul duodenului și jejunului

proximal, transportul fiind facilitat de către o proteină de pe membrana

apicală a enterocitelor numită transportator de cationi metalici divalent 1 (DMT1).

Nivelurile de DMT1 și citocrom B duodenal pot fi crescute de către factorul-2

(HIF-2α) indus de hipoxie (mecanism reglator al absorbției fierului). La nivelul

enterocitului, o parte din fier este distribuită în mitocondrii (refacerea hemoproteinelor

mitocondriale), o altă parte este eliberată în sânge la nivelul membranei

laterobazale și preluată de transferină, restul fixându-se de o proteina intracelulară

numită apoferitină, ce oxidează Fe +2 în Fe +3 și îl include în feritină. În concluzie,

tulburările de absorbție a fierului pot fi consecința unei alimentații inadecvate

(formarea de complexe insolubile de fier cu fitații, oxalații, fosfații), a scăderii

substanțelor reducătoare (acid ascorbic, HCl – gastrectomie, tratament cu IPP) sau

ca urmare a scăderii suprafeței de absorbție (sindrom de intestin scurt).

8. Absorbția intestinală a acizilor biliari

Absorbția intestinală a acizilor biliari este parte a unui proces complex

care permite reutilizarea și conservarea acestora, la nivelul întregului tract

intestinal. Totalitatea secvențelor metabolice în care sunt implicați acizii biliari

poartă denumirea de circuit enterohepatic și presupune mai multe etape: sinteza,

excreția hepatică, faza intestinală, intestino-portală, extracția hepatocitară și reexcreția

hepatică.

Acizii biliari primari (acidul colic şi chenodezoxicolic) sunt sintetizați în

hepatocitele pericentrale prin conjugarea colesterolului cu glicină şi taurină.

Acizii biliari secundari (acidul litocolic și dezoxicolic) sunt formaţi în colon, sub

acțiunea microbiotei, ca metaboliți ai acizilor biliari primari.

Absorbția pasivă implică toate segmentele intestinului și este responsabilă

pentru conservarea acizilor biliari liberi și acizilor biliari dihidroxilați, conjugați

cu glicina. Absorbția activă se realizează la nivelul ileonului prin intermediul

transportatorului apical dependent de Na al acizilor biliari.



1. Agellon LB, Toth MJ, Thomson AB. Intracellular lipid binding proteins of the small

intestine. Mol Cell Biochem. 2002; 239: 79-82.

2. Aguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Edwards PA. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell

Metab. 2013; 17: 657-669.

3. Barrett KE, Barman SM, Boitano S. Heddwen Brooks. Gastrointestinal Physiology. In:

Ganong’s Review of Medical Physiology. 23 rd Edition, New York: Lange Medical

Books/McGraw-Hill Medical Publication Division; 2010. p. 415-468.

4. Barrett KE, Malley J, et al. Gastrointestinal physiology. New York: Lange Medical Books/

McGraw-Hill Medical Publication Division; 2006.

5. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W.H. Freeman; 2002.

Section 23.1, Proteins Are Degraded to Amino Acids.

6. Carethers JM. Malabsorbtion. In Henderson JM (ed). Gastrointestinal Pathophysiology.

Lippicott-Raven;1996. p. 120-135.

7. Carey MC, Small DM, Bliss CM. Lipid digestion and absorption. Annu Rev Physiol. 1983; 45:

651-677.

8. Cuppoletti J, Malinowska DH. Ion channels of the epithelia of the gastrointestinal tract. In

Johnson LR (ed). Physiology of the gastrointestinal tract. Academic Press; 2012. p. 1863-1876.

9. Dainty JR, Berry R, Lynch SR, Harvey LJ, Fairweather-Tait SJ. Estimation of dietary iron

bioavailability from food iron intake and iron status. PLoS ONE. 2014; 9(10): e111824.

10. Dawson PA, Karpen SJ. Intestinal transport and metabolism of bile acids. The Journal of Lipid

Research. 2014 September; 56: 1085-1099.

11. Ems T, Huecker MR. Biochemistry, Iron Absorption. [Updated 2017 Oct 9]. In StatPearls

[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan.

12. Frenhani PB, Burini RC. Mechanisms of absorption of amino acids and oligopeptides. Control

and implications in human diet therapy. Arq Gastroenterol. 1999 Oct-Dec; 36(4): 227-237.

13. Grigorescu M, Tache S. Fiziologia intestinala. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie.

București: Editura Medicala; 2001. p. 560-570.

14. Gulec S, Anderson GJ, Collins JF. Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron

absorption. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 307: G397-409.

15. Guyton AC, Hall JE. Poket Companion to Textbook of Medical Physiology. W.B. Saunders Co.,

1998, p. 562-578.

16. Haulica I, Neamtu C. Fiziologia aparatului digestiv. In Haulica I (ed). Fiziologia umana. ed a

III-a. București: Editura Medicala; 1996; p. 538-617.

17. Holmes R. Carbohydrate digestion and absorption. Journal of Clinical Pathology Supplement

(Royal College of Pathologists). 1971; 5: 10-13.

18. Iqbal J, Hussain MM. Intestinal lipid absorption. American Journal of Physiology – Endocrinology

and Metabolism. 2009; 296(6): E1183-E1194. doi:10.1152/ajpendo.90899.2008.

19. Kiela PR, Ghishan FK. Physiology of Intestinal Absorption and Secretion. Best practice &

research Clinical gastroenterology. 2016; 30(2): 145-159. doi:10.1016/j.bpg.2016.02.007.

20. Lombardo D, Guy O. Studies on the substrate specificity of a carboxyl ester hydrolase from

human pancreatic juice. II. Action on cholesterol esters and lipid-soluble vitamin esters.

Biochim Biophys Acta. 1980; 611: 147-155.

21. Lowe ME. The triglyceride lipases of the pancreas. J Lipid Res. 2002; 43: 2007-2016.

22. Mu H, Hoy CE. The digestion of dietary triacylglycerols. Prog Lipid Res. 2004; 43: 105-133.

23. Olsen AV, Loyd LM. Carbohydrate assimilation. In Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE.

Bockus Gastroenterology. 5th Edition. W.B. Saunders Co; 1995. p. 955-962.

24. Phan CT, Tso P. Intestinal lipid absorption and transport. Front Biosci. 2001; 6: D299-D319.

25. Pocock G, Richards CD. Human Physiology. The Basis of Medicine. Oxford Univ. Press; 1999.

p. 393-430.

26. Said HM, Seetharam B. Intestinal absorption of vitamins. In Johnson LR, Barrett KE, Ghishan

FK, Merchand JM, Said HM, Wood JD (eds). Physiology of the Gastrointestinal Tract. Vol. 2.

4 th ed. New York: Academic Press; 2006. p. 1791-1826.

27. Said, Hamid M. Intestinal Absorption of Water-Soluble Vitamins in Health and Disease. The

Biochemical Journal. 2011; 437(3): 357-372.

28. Wong JMW, Jenkins DJA. Carbohydrate Digestibility and Metabolic Effects. The Journal of

Nutrition. 2007 Nov; 137(11): 2539S-2546S.

194 Microbiomul intestinal

MICROBIOMUL INTESTINAL


Totalitatea florei comensale, simbiotică și patogenă, care se află în

interiorul corpului nostru și pe pielea noastră, realizează microbiomul uman.

Microflora umană, cunoscută şi sub numele de ”microbiotă”, include multiple

specii de germeni (bacterii, fungi, bacteriofage sau virusuri) ce colonizează pielea,

sistemul genito-urinar, sistemul respirator şi tubul digestiv. Cea mai mare densitate

microbiană se găsește însă la nivelul intestinului, unde formează microbiota

(microbiomul) intestinală.

Microbiomul intestinal include aproximativ 1.000 de specii diferite de

germeni, însumând o greutate de aproximativ 1 kg. Depăşeşte de 10 ori numărul

de celule umane şi conţine aproximativ 1.000.000 de gene, de 150 ori mai multe

decât genomul uman (organismul uman conţine 23.000 gene).

La naştere, tubul digestiv uman este steril, prima colonizare realizându-se

la naştere şi la prima alimentație. În evoluţie, însă, componenţa microbiomului se

modifică, fiind influenţat de vârstă, sex, statusul imun, dar şi de factori de mediu.

După aproximativ primii 2 ani de viaţă, microbiomul devine relativ stabil, pentru

ca la adult acesta să aibă o stabilitate mare în timp. De asemenea, fiecare individ

are o anumită colecţie bacteriană unică.

Dacă stomacul şi intestinul subţire sunt mai puţin populate de către

bacterii, la nivelul colonului există peste 10 14 microorganisme. Marea majoritate a

acestora aparţin următoarelor 2 tipuri: Firmicutes (germeni gram pozitivi) şi

Bacteroides (germeni gram negativi). Există însă şi alte specii, mai puţin abundente,

dar cu importanţă pentru homeostazie: Proteobacteria, Actinobacteria,

Fusobacteria şi Verrucomicrobia. Ceea ce caracterizează de fapt microbiomul

intestinal este marea diversitate a germenilor. Grupurile bacteriene dominante

sunt specii de Clostridium coccoides (C. coccoides) – Eubacterium rectale,

Clostridium leptum (C. leptum), Bacteroides-Prevotella, Bifidobacterium şi

Atopobium. Cele mai multe din aceste specii nu pot fi însă cultivate în condiţii

uzuale, pentru identificarea lor, atât din fecale, cât şi din material bioptic, fiind de

fapt necesare tehnici moleculare, cum sunt de exemplu genotiparea 16S rDNA şi

tehnica PCR.

Microbiomul fiecărui individ este determinat de factori genetici şi de

factori externi. Factorii externi, precum dieta şi antibioticele, pot modifica

microbiomul cu consecinţe favorabile sau nu. Poluarea, refrigerarea alimentelor,

creşterea gradului de igienă, scăderea infecţiilor cu germeni patogeni, creşterea

consumului de grăsimi, de carne şi scăderea consumului de fructe, vegetale şi

fibre, sunt factori care au influențat microbiomul în ultimele decenii. Dieta de tip

vest-european, bogată în grăsimi şi carbohidraţi, favorizează disbioza. Consumul

de antibiotice poate duce la apariția infecţiei cu Clostridium difficile, în timp ce

Microbiomul intestinal 195

eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori se corelează cu creşterea incidenţei

bolilor inflamatorii intestinale. Acestea sunt doar câteva exemple prin care factorii

genetici și externi influențează acest teritoriu încă incomplet cunoscut.

Microbiomul intestinal este în simbioză cu organismul uman, având

funcţii multiple, necunoscute complet încă, fiind considerat astăzi ca un „organ”,

deseori uitat („forgotten organ”) în practica medicală. Astfel, microbiota intestinală

acţionează ca un „organ metabolic” prin absorbţia ionilor şi convertirea unor

compuşi în formele lor active, prin producţia de vitamine, prin degradarea proteinelor

şi carbohidraţilor complecși nedigerabili. Sub acţiunea florei bacteriene,

rezultă acizi graşi cu lanţ scurt, în principal acidul butiric, cu rol benefic pentru

colonocite, precum şi vitamine (vitamina K are ca sursă principală microbiota

intestinală).

Flora comensală, pe de altă parte, contribuie la „efectul de barieră”,

împiedicând invazia mucoasei intestinale de către flora patogenă. Celulele epiteliale

intestinale realizează o barieră fizică între microbii intraluminali şi ţesutul

intestinal, produc un strat de mucus şi secretă proteine antimicrobiene, precum

imunoglobulinele A (Ig A) secretoare, care limitează expunerea celulelor epiteliale

la agenţii microbieni.

La subiecţii sănătoşi, microbiomul intervine în mecanismele reglatorii

care menţin echilibrul între toleranţa imunologică a gazdei şi stimulii permanenţi

proveniţi de la flora existentă şi produșii metabolici ai acesteia. Recunoaşterea

microbiană prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen (de exemplu

celulele dendritice – DC) şi a celulelor epiteliale este realizată prin identificarea

„microbial-associated molecular patterns” (MAMPs), prin intermediul receptorilor

„toll-like” (TLR), capabili să detecteze o multitudine de componente bacteriene,

cum sunt lipopolizaharidele (LPS), lipoproteinele, CpG DNA, dar şi prin

intermediul receptorilor „nucleotide-binding oligomerisation domain (NOD)-like”

(NLR), care recunosc moleculele de peptidoglican din peretele celular bacterian.

În cazul subiecţilor sănătoşi, căile proinflamatorii asociate cu TLR şi NLR sunt

supresate de inhibitori, atât de natură umană, cât şi de origine bacteriană. Pe de

altă parte, mecanismele de toleranţă a microbiotei comensale oferă protecţie

împotriva răspunsului inflamator necorespunzător, dar şi a invaziei florei patogene.

Însă, flora comensală şi flora patogenă prezintă multiple similitudini la nivel

imunologic, astfel că modalitatea exactă în care flora comensală este tolerată de

către gazdă, în detrimentul celei patogene, nu este pe deplin cunoscută.

Microbiomul și modificările pe care le suferă sunt probabil implicate în

patogeneza multor patologii gastroenterologice.

Există la ora actuală dovezi că, în cazul bolilor inflamatorii intestinale,

microbiomul prezintă atât modificări cantitative, cât şi modificări calitative.

Mai multe studii au demonstrat o scădere a diversităţii microbiene

intestinale în cazul pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale (BII): reducerea

ribotipurilor de Firmicutes în boala Crohn, o reducere în diversitate în cazul

Clostridium leptum. Rezultate similare au fost demonstrate și în biopsii mucosale

de la pacienţi cu boală Crohn şi rectocolită ulcerohemoragică (RCUH): reducerea


frecvenţei genurilor Firmicutes şi Bacteroides şi creşterea frecvenţei pentru

Proteobacteria şi Actinobacteria, comparativ cu grupul de control fără patologie

inflamatorie intestinală. Scăderea frecvenţei speciilor Firmicutes se datorează în

principal reducerii populaţiei din grupurile Clostridium IXa şi IV.

O altă populaţie microbiană modificată la pacienţii cu BII este aceea

formată din Bifidobacterium, găsită în număr redus în biopsiile rectale ale

pacienţilor cu RCUH, comparativ cu subiecţii sănătoşi. S-a demonstrat o reducere

a diversităţii microbiene pentru Lactobacili şi Clostridium leptum, la nivelul

mucoasei ulcerate, în comparaţie cu mucoasa non-ulcerată, la subiecţii cu RCUH.

Toate aceste modificări ale compoziţiei microbiene de la nivel intestinal

duc la alterări ale proceselor fiziologice, care se desfăşoară la acest nivel. Astfel,

speciile de Clostridium şi Bacteroides sunt principalii producători de acizi graşi

cu lanţ scurt de la nivel colonic, grupurile de Clostridium IV şi XIVa fiind principalele

producătoare de butirat, butiratul fiind principala sursă de energie pentru

celulele epitaliale colonice, ce induce producţia de mucină şi de peptide antimicrobiene,

întăreşte integritatea barierei epiteliale şi inhibă expresia citokinelor

pro-inflamatorii, la nivelul mucoasei intestinale. Reducerea lui ar putea fi implicată

în statusul inflamator al pacienţilor cu BII, fiind astfel o posibilă opţiune

terapeutică pentru aceşti pacienţi. Repopularea intestinală cu Clostridium IV şi

XIVa, respectiv Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii), ar putea fi o soluţie

terapeutică probiotică, pentru pacienţii cu BII, ce ar stimula producţia de butirat

de la nivel intestinal. La pacienții cu RUH şi pouch-ită, s-a observat și creşterea

excesivă a bacteriilor reducătoare de sulfat, generatoare de hidrogen sulfurat, cu

efect toxic asupra celulelor epiteliale colonice, blocând utilizarea butiratului,

inhibând fagocitoza şi distrugerea bacteriană.

Ca o consecinţă a acestei disbioze apare și creşterea frecvenţei Enteriobacteriaceelor

la pacienţii cu BII, comparativ cu subiecţii sănătoşi, atât în fecale,

cât şi la nivel mucosal. Datele din literatură susţin o posibilă implicare a lor și a

mai multor astfel de germeni în declanşarea acestor boli: Mycobacteria, Listeria

monocytogenes (L. monocytogenes), Chlamydia, Enterobacteriaceae (anumite

tulpini de Escherichia coli) şi Helicobacter, reovirusuri sau paramyxovirusuri.

Nu există însă informaţii care să sugereze implicarea unui singur agent în declanşarea

acestui tip de patologie.

Patologia gastroenterologică nu este singura în care există dovezi ale

implicării microbiomului în patogeneză. Conceptul de axă „gut-brain”, un canal

bidirecțional de comunicare între „the big brain” (reprezentat de encefal) și „little

brain” (reprezentat de sistemul nervos enteric), a fost introdus pentru a descrie

efectele centrale și periferice ale unor peptide cum ar fi colecistokinina și

bombesina, iar studii recente au arătat implicarea lor în tulburări neuropsihice,

precum anorexia nervoasă. Mai recent, conexiunile dintre intestin și creier au fost

extinse pentru a include un nou participant; microbiomul, conducând la conceptul

axei microbiota-intestin-creier. Există dovezi obținute pe modelele animale care

sugerează că bacteriile rezidente în intestin pot avea un impact cerebral și pot fi

implicate în patologia neurologică și neuropsihiatrică, precum boala Parkinson,

depresia, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică, autismul, accidentul

vascular cerebral și dependența de droguri.


În acest concept al axei microbiota-intestin-creier se poate încadra și

sindromul de intestin iritabil (SII), existând date care arată că pacienții cu SII au

o microbiotă fecală modificată comparativ cu indivizii sănătoși, precum și dovezi

de asociere a suprapopulării bacteriene intestinale (SIBO) cu SII, aceasta putând

genera simptome foarte asemănătoare cu cele care caracterizează acești pacienți.

Pornind de la aceste date, utilizarea în practică a rifaximinei și, în general,

a probioticelor, ameliorează simptomele cardinale ale SII. Modul în care însă se

obține acest răspuns este încă neclar. Pentru rifaximină teoriile pot fi mai

complicate decât par la prima vedere – efectele sale în SII neputând depinde doar

de eradicarea SIBO sau de modularea populațiilor bacteriene.

Există de asemenea tot mai multe dovezi că disbioza intestinală este

implicată și în patogeneza cirozei hepatice, contribuind la sindromul inflamator

sistemic. În ciroza hepatică, există un sindrom inflamator sistemic accentuat, care

s-a demonstrat pe modelele murine de fibroză indusă, că se corelează cu translocarea

bacteriană crescută și cu disbioza intestinală, microbii intestinali putând fi

sursă de mediatori inflamatori. Și studiile pe pacienți au demonstrat disbioză

intestinală în boala hepatică cirotică, în ficatul gras nonalcoolic, patologia hepatică

alcool indusă și hepatopatiile de etiologie virusală. Disbioza a fost documentată

la pacienții cirotici în scaun, în mucoasa colonică sigmoidiană, în

mucoasa intestinului subțire, în ascită, ficat, ser și salivă, care indică o modificare

globală imună, ce permite o schimbare pe scară largă în microbiom.

În concluzie, deşi există la ora actuală multe dovezi ale asocierii între

diverse patologii şi o compoziţie modificată a microbiotei intestinale, nu se poate

preciza dacă aceasta din urmă este implicată în declanşarea acestor boli sau este o

consecinţă a bolii. Rămâne însă un domeniu de interes pentru cercetători, cu

posibile implicaţii terapeutice viitoare.


1. Acharya C, Bajaj JS. Gut microbiota and complications of liver disease. Gastroenterol Clin

North Am. 2017; 46(1): 155-169.

2. Acharya C, Sahingur SE, Bajaj JS. Microbiota, cirrhosis, and the emerging oral-gut-liver axis.

JCI Insight. 2017 Oct 5; 2(19): 94416.

3. Andersson U, Wang H, Palmblad K, et al. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates

proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med. 2000; 192: 565-570.

4. Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB, et al. Altered profile of human gut microbiome is

associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol. 2014; 60(5): 940-947.

5. Banks WA. Evidence for a cholecystokinin gut-brain axis with modulation by bombesin.

Peptides. 1980; 1: 347-351. doi: 10.1016/0196-9781(80)90013-3.

6. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA, et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided

ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled trial. Gut. 1997; 40: 485-491.

7. Burnham WR, Lennard-Jones JE, Stanford JL, et al. Mycobacteria as a possible cause of

inflammatory bowel disease. Lancet. 1978; 2: 693-696.

8. De Hertogh G, Aerssens J, De Hoogt R, et al. Validation of 16S rDNA sequencing in

microdissected bowel/biopsies from Crohn’s disease patients to assess bacterial flora diversity.

Journal of Pathology. 2006; 209(4): 532-539.

9. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora.

Science. 2005; 308: 1635-1638.

10. Fava F, Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe? World J

Gastroenterol. 2011 Feb 7; 17(5): 557-566. doi: 10.3748/wjg.v17.i5.557.


11. Felice VD, Quigley EM, Sullivan AM, et al. Microbiota-Gut-Brain signalling in Parkinson’s

disease: Implications for Non-Motor Symptoms. Parkinsonism Relat Disord. 2016; 27: 1-8.

12. Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in

irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: Systematic review and metaanalysis.

Am J Gastroenterol. 2014; 109: 1547-1561.

13. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel

syndrome: Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7:

1279-1286.

14. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al. Molecular-phylogenetic characterization of

microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci

USA. 2007; 104: 13780-13785.

15. Fukata M, Chen A, Klepper A, et al. Cox-2 is regulated by Toll-like receptor-4 (TLR4)

signaling: Role in proliferation and apoptosis in the intestine. Gastroenterology. 2006;

131: 862-877.

16. Galvez J, Rodríguez-Cabezas ME, Zarzuelo A. Effects of dietary fiber on inflammatory bowel

disease. Mol Nutr Food Res. 2005; 49: 601-608.

17. Gardiner KR, Halliday MI, Barclay GR, et al. Significance of systemic endotoxaemia in

inflammatory bowel disease. Gut. 1995; 36: 897-901.

18. Gómez-Hurtado I, Santacruz A, Peiró G, et al. Gut microbiota dysbiosis is associated with

inflammation and bacterial translocation in mice with CCl4-induced fibrosis. PLoS One. 2011;

6(7): e23037.

19. Hammer HF. Gut microbiota and inflammatory bowel disease. Dig Dis. 2011; 29: 550-553.

20. Hayashi H, Sakamoto M, Benno Y. Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using

16S rDNAclone libraries and strictly anaerobic culture-based methods. Microbiology and

Immunology. 2002; 46(8): 535-548.

21. Iebba V, Aloi M, Civitelli F, et al. Gut microbiota and pediatric disease. Dig Dis. 2011; 29:

531-539.

22. Kanauchi O, Suga T, Tochihara M, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with

germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterol.

2002; 37(Suppl 14): 67-72.

23. Kane JS, Ford AC. Rifaximin for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel

syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 10: 431-442.

24. Lapaquette P, Glasser AL, Huett A, et al. Crohn's disease-associated adherent-invasive E. coli

are selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly. Cell Microbiol

2010;12:99-113.

25. Liu HN, Wu H, Chen YZ, et al. Altered molecular signature of intestinal microbiota in irritable

bowel syndrome patients compared with healthy controls: A systematic review and metaanalysis.

Dig Liver Dis. 2017; 49: 331-337.

26. Liu Y, van Kruiningen HJ, West AB, et al. Immunocytochemical evidence of Listeria,

Escherichia coli, and Streptococcus antigens in Crohn’s disease. Gastroenterology. 1995; 108:

1396-1404.

27. Macfarlane S, Furrie E, Cummings JH, et al. Chemotaxonomic analysis of bacterial populations

colonizing the rectal mucosa in patients with ulcerative colitis. Clin Infect Dis. 2004; 38:

1690-1699.

28. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in

Crohn's disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006; 55: 205-211.

29. Meguid MM, Yang ZJ, Gleason JR. The gut-brain brain-gut axis in anorexia: Toward an

understanding of food intake regulation. Nutrition. 1996; 12: S57-S62.

30. Munro J, Mayberry JF, Matthews N, et al. Chlamydia and Crohn’s disease. Lancet 1979; 2:

45-46.

31. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by

inhibition of IkappaB-alpha ubiquitination. Science. 2000; 289: 1560-1563.

32. Quigley EM, Stanton C, Murphy EF. The gut microbiota and the liver. Pathophysiological and

clinical implications. J Hepatol. 2013; 58(5): 1020-1027.

33. Quigley EMM. Microbiota-Brain-Gut Axis and Neurodegenerative Diseases. Curr Neurol

Neurosci Rep. 2017; 17: 94.


34. Quigley EMM. The Gut-Brain Axis and the Microbiome: Clues to Pathophysiology and

Opportunities for Novel Management Strategies in Irritable Bowel Syndrome (IBS). J Clin Med.

2018 Jan 3; 7(1): E6.

35. Roediger WE, Duncan A, Kapaniris O, et al. Reducing sulfur compounds of the colon impair

colonocyte nutrition: implications for ulcerative colitis. Gastroenterology. 1993; 104: 802-809.

36. Scaldaferri F, Gerardi V, Lopetuso LR, et al. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in

IBD: their current usage and utility. Biomed Res Int. 2013; 435268. doi: 10.1155/2013/435268.

Epub 2013 Aug 7.

37. Schmidt C, Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Minerva

Gastroenterologica e Dietologica, 2005; 51(2): 127-145.

38. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Bourreille A, et al. Butyrate inhibits inflammatory

responses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn's disease. Gut. 2000; 47:

397-403.

39. Seksik P, Rigottier-Gois L, Gramet G, et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups

in patients with Crohn's disease of the colon. Gut. 2003; 52: 237-242.

40. Seo JK. Pediatric inflammatory bowel disease (IBD): Phenotypic, genetic and therapeutic

differences between early-onset and adult-onset IBD. Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr.

2011; 14: 1-25.

41. Shim JO. Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr.

2013 Mar; 16(1): 17-21. Epub 2013 Mar 31.

42. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory

commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl

Acad Sci USA. 2008; 105: 16731-16736.

43. Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis

microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15: 1183-1189.

44. Sonnenburg JL, Angenent LT, Gordon JI. Getting a grip on things: how do communities of

bacterial symbionts become established in our intestine? Nature Immunology. 2004; 5(6):

569-573.

45. Strober W, Murray PJ, Kitani A, et al. Signalling pathways and molecular interactions of NOD1

and NOD2. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 9-20.

46. Suau A, Bonnet R, Sutren M, et al. Direct analysis of genesencoding 16S rRNA from complex

communities reveals manynovel molecular species within the human gut. Applied and

Environmental Microbiology. 1999; 65(11): 4799-4807.

47. Thomazini CM, Samegima DA, Rodrigues MA, et al. High prevalence of aggregative adherent

Escherichia coli strains in the mucosa-associated microbiota of patients with inflammatory

bowel diseases. Int J Med Microbiol. 2011; 301: 475-479.

48. Vanhoutvin SA, Troost FJ, Hamer HM, et al. Butyrate-induced transcriptional changes in

human colonic mucosa. PLoS One. 2009; 4: e6759.

49. Willing BP, Dicksved J, Halfvarson J, et al. A pyrosequencing study in twins shows that

gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology.

2010; 139: 1844-1854.

50. Yarandi SS, Peterson DA, Treisman GJ, et al. Modulatory effects of gut microbiota on the

central nervous system: How the gut could play a role in neuropsychiatric health and disease. J

Neurogastroenterol Motil. 2016; 22: 201-212.

51. Zeber-Lubecka N, Kulecka M, Ambrozkiewicz F, et al. Limited prolonged effects of rifaximin

treatment on irritable bowel syndrome-related differences in the fecal microbiome and

metabolome. Gut Microbes. 2016; 7: 397-413.

52. Zhang M, Liu B, Zhang Y, et al. Structural shifts of mucosa-associated lactobacilli and

Clostridium leptum subgroup in patients with ulcerative colitis. J Clin Microbiol. 2007; 45:

496-500.

53. Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial world within us. Mol Microbiol. 2006;

59: 1639-1650.

200 Sindromul de malabsorbție

SINDROMUL DE MALABSORBȚIE

Andrada SEICEAN, Ofelia MOȘTEANU


Termenul de „malabsorbție” definește prezența tulburărilor de utilizare

digestivă a nutrienților alimentari cu repercursiune asupra întregului organism. El

poate fi secundar unor defecte congenitale la nivelul sistemelor de transport

transmembranar de la nivelul intestinului subtire sau unor defecte dobândite la

nivelul suprafeței epiteliale de absorbție. În cadrul acestui sindrom pot fi perturbate

două aspecte importante ale procesului de utilizare digestivă: maldigestia

care constă în tulburarea proceselor enzimatice digestive intra-luminale sau la

nivelul marginii „în perie” a membranei celulelor epiteliale și malabsorbția care

constă în tulburarea mecanismelor de transport a produșilor finiți ai digestiei la

nivelul mucoasei intestinale și căile de transport limfatice și sanguine.

Deși malabsorbția și maldigestia sunt diferite fiziopatologic, procesele

subiacente digestiei și absorbției sunt interdependente, astfel încât, în practica

clinică, termenul „malabsorbție” include dezechilibrul oricăruia dintre aceste două

procese.

Malabsorbția poate fi rezultatul modificării digestiei (proces intraluminal),

absorbției (proces la nivelul mucoasei) și transportului nutrienților, dar pot

exista concomitent.

Malabsorbția poate fi globală sau parțială (izolată). Malabsorbția globală

este o consecință a patologiilor asociate cu alterarea difuză a mucoasei sau cu

reducerea suprafeței de absorbție (de exemplu, boala celiacă). Malabsorbția parțială

sau izolată poate apărea în cadrul patologiilor care interferează cu absorbția

unor nutrienți specifici (de exemplu, anemia pernicioasă cu absorbția deficitară a

vitaminei B12).


Procesele normale de digestie și absorbție constau în următoarea succesiune

de etape:

1. Procesarea mecanică a alimentelor (masticația, peristaltism gastric

distal);

2. Digestia luminală (suc gastric, intestinal și pancreatic, bilă);

3. Digestia enzimatică la nivelul „marginii în perie”;

4. Absorbția la nivelul epiteliului mucoasei intestinale;

5. Procesarea în celulele mucoase;

6. Transportul în sânge și limfă.

2.1. Mecanismele absorbției și malabsorbției nutrienților

2.1.1. Absorbția grăsimilor se produce în cele două treimi proximale ale

jejunului, 94% din grăsimile din dietă fiind absorbite la copiii și adulții sănătoși.

Sindromul de malabsorbție 201

Prezența a mai mult de 6 g de grăsime în fecalele colectate timp de 24 de ore, cu o

dietă care conține 100 g de lipide zilnic, semnalizează malabsorbția lipidelor.

Grăsimile sunt emulsificate la nivelul tractului gastrointestinal proximal

prin masticație și mixarea gastrică, iar picăturile de grăsime eliberate sunt

acoperite cu fosfolipide pentru a forma o emulsie stabilă. Emulsia lipidică ajunge

la nivelul duodenului și este expusă lipazei pancreatice, care degradează enzimatic

fiecare moleculă de trigliceride în 2-monogliceride și doi acizi grași.

Optimizarea activității lipazei pancreatice depinde de prezența unei alte enzime,

colipaza, care atașează lipaza de picăturile de trigliceride și previne neutralizarea

lipazei de către sărurile biliare.

Mixajul de produse lipolitice este amestecat cu săruri biliare împreună cu

alte lipide și vitamine liposolubile, formând micelii sau lipozomi. În această

formă, 2-monogliceridele și acizii grași intră la nivelul stratului apos adiacent

enterocitelor și sunt absorbite prin membrana apicală celulară. Sărurile biliare

rămân în lumenul intestinal, tranzitând până la nivelul ileonului terminal unde

sunt absorbite activ, intră în circulația portală și sunt re-secretate ulterior în bilă.

Acest ciclu poartă numele de circulație enterohepatică a sărurilor biliare.

Patologia ileală sau rezecția de peste 100 cm de ileon terminal determină

afectarea severă a circulației enterohepatice, rezultând disfuncții în sinteza de

novo a acizilor biliari, afectarea producției de bilă, având ca rezultat malabsorbția

lipidelor. Similar, deconjugarea acizilor biliari de către flora bacteriană dezechilibrată

de la nivelul intestinului subțire poate determina malabsorbția lipidelor.

O formă atenuată de suprapopulare bacteriană se asociază gastritei

atrofice sau administrării de inhibitori de pompă de protoni, dar această condiție

nu determină malabsorbția lipidelor. Totuși, administrarea continuă, pe termen

lung, de inhibitori de pompă de protoni interferează cu absorbția vitaminei B12,

putând determina un sindrom clinic manifest al deficitului de B12.

Rezecția unor segmente mai scurte ale intestinului subțire poate determina

diaree cronică chiar dacă nu apare malabsorbția grăsimilor, deoarece acizii

biliari neabsorbiți în intestinul subțire pot stimula secreția de apă la nivelul colonului

(diaree coleretică).

Acizii grași, odată ajunși la nivelul vililor, sunt direcționați intracelular la

nivelul reticulului endoplasmic unde trigliceridele sunt resintetizate. Trigliceridele,

esterii de colesterol, fosfolipidele și apoproteinele formează un agregat

cunoscut sub numele de chilomicroni, care se leagă de membrana bazolaterală și

este transportat la nivelul limfaticelor intestinale, intrând în circulația generală.

Alterarea oricăruia dintre pașii menționați anterior poate conduce la

malabsorbția grăsimilor și steatoree. Acestea includ afectarea producției sau

activității lipazei sau colipazei pancreatice, dezechilibrul metabolismului acizilor

biliari, scăderea suprafeței de absorbție, alterarea apoproteinelor necesare formării

chilomicronilor, sau anomalii ale fluxului limfatic.

2.1.2. Absorbția carbohidraților. Amidonul, sucroza și lactoza sunt cele

mai des întâlnite tipuri de carbohidrați digerabili în dieta umană. Amidonul și

dizaharidele din dietă trebuie descompuse la monozaharide prior absorbției. Anumite

polizaharide vegetale, cum este celuloza, nu pot fi digerate la nivelul intestinului

subțire, deși fermentează până la un punct la nivelul colonului.


Alterarea absorbției carbohidraților poate fi rezultatul unui deficit de

activitate al amilazei pancreatice, reducerea activității dizaharidazelor la nivelul

epiteliului intestinului subțire, sau scăderea suprafeței de absorbție intestinale. În

malabsorbția primară a carbohidraților, lipsesc elemente funcționale singulare din

procesele de digestie și absorbție ale carbohidraților, cum sunt deficitul congenital

de lactază și deficitul de sucrază-izomaltază. Malabsorbția secundară a carbohidraților

poate apărea în patologii care determină reducerea ariei de absorbție

intestinală, cum este boala celiacă.

Carbohidrații care nu sunt digerați și absorbiți la nivelul intestinului

subțire sunt descompuși la nivelul colonului sub acțiunea florei bacteriene. Faza

finală a degradării bacteriene a carbohidraților este fermentația, care determină

formarea acizilor grași cu lanț scurt (butirat, propionat, acetat, lactat), precum și

dioxid de carbon, hidrogen (H2) și metan. Fermentarea bacteriană excesivă determină

scaune acide, distensie abdominală și flatulență la pacienții cu malabsorbția

carbohidraților.

Acizii grași cu lanț scurt sunt disponibili ca sursă suplimentară de energie

pentru organism prin absorbția colonică, precum și sursă de energie preferată

pentru colonocite. Acest proces permite organismului să recupereze o parte din

energia potențială conținută în fibrele alimentare nedigerabile și alți carbohidrați

nedigerați. Producția de hidrogen și metan, rezultat al fermentării carbohidraților

neabsorbiți, și excreția lor consecutivă, constituie baza testelor neinvazive respiratorii

care evidențiază malabsorbția unor carbohidrați specifici (de exemplu, testul

respirator al lactozei).

2.1.3. Absorbția proteinelor. Digestia proteinelor începe la nivelul stomacului

prin acțiunea pepsinelor gastrice, care sunt eliberate ca proenzime (pepsinogen

1 și 2) și se autoactivează la pH scăzut. Aminoacizii eliberați prin digestia

gastrică joacă un rol în eliberarea colecistokininei de la nivelul celulelor endocrine

epiteliale duodenale și jejunale. răspunzătoare pentru stimularea eliberării

enzimelor pancreatice.

La nivelul duodenului, câteva proteaze digeră proteinele în aminoacizi,

dipeptide și tripeptide. Similar pepsinogenului gastric, enzimele pancreatice sunt

secretate ca și proenzime inactive, activate prin hidroliza legăturii peptidice. În

centrul acestui proces este situată enterokinaza, eliberată de la nivelul microvililor

membranei celulelor duodenale prin acțiunea sărurilor biliare. Enterokinaza convertește

tripsinogenul la tripsină, care, consecutiv, se constituie în catalizatorul

conversiei tuturor celorlalte proteaze pancreatice la forma activă, precum și în

auto-catalizarea activării tripsinogenului.

Alterarea digestiei și absorbției proteinelor din dietă apare prin afectarea

secreției și/sau activității proteazelor pancreatice, cum se întâmplă în pancreatita

cronică sau fibroza chistică. Malabsorbția proteică poate apărea în patologii

asociate cu reducerea generalizată a suprafeței intestinale de absorbție. Consecințele

clinice posibile includ hipoalbuminemia și malnutriția proteică.

2.1.4. Absorbția vitaminelor și mineralelor

Vitaminele liposolubile (A, D, E, și K) necesită solubilizarea într-o

fază micelară pentru a fi absorbite. Prin urmare, factorii care alterează absorbția

grăsimilor vor afecta absorbția acestor vitamine direct proporțional.


Jumătatea proximală a intestinului subțire reprezintă aria predominantă

pentru absorbția majorității vitaminelor și mineralelor. O excepție notabilă este

vitamina B12, care este absorbită la nivelul unui receptor specific ileal care

recunoaște complexul factorului intrinsec B12. Astfel, patologia extinsă ileală sau

rezecția acestei regiuni scade absorbția B12 și conduce în timp la deficit manifest

clinic. Ca regulă generală, afectarea sau rezecția > 100 cm de ileon se asociază cu

un risc înalt de deficit B12. Așa cum s-a menționat anterior, gradul afectării ileale

se asociază cu malabsorbția grăsimilor și poate interfera cu asimilarea vitaminelor

liposolubile. O altă excepție este reprezentată de magneziu; mecanismul responsabil

pentru absorbția intestinală a magneziului rămâne slab definit, absorbția

fiind intensă la nivelul intestinului distal (inclusiv colonul). Pacienții cu patologii

care implică ileonul terminal sau colonul sunt predispuși la hipomagneziemie.

Chirurgia bariatrică, în creștere continuă în ultimii ani, determină deficite

nutriționale care se asociază scăderii ponderale. By-passul gastric Roux-en-Y

reprezintă cea mai comună procedură de chirurgie bariatrică care determină

malabsorbție ușoară de natură multifactorială. Deficitul de vitamina B12, fier,

calciu, și vitamina D sunt cele mai des întâlnite; rar au fost descrise deficite de

acid ascorbic (vitamina C) și cupru. Suplimentarea de rutină cu multivitamine/

minerale este indicată, deși nu este suficient pentru prevenția deficitelor de

micronutrienți în anumite situații, fiind indicată supravegherea acestor pacienți.

S-au descris cazuri de deficit de tiamină în săptămânile/lunile post-chirurgie

bariatrică, cu simptome clasice de beri-beri, prin hiperemeză și aport alimentar

insuficient.

2.2. Procesele patologice care determină malabsorbție

Procesele patologice care determină malabsorbție pot afecta următoarele

etape:

- după rezecție gastrică și/sau vagotomie: scade stimularea secreției

hormonale enterice, sincronizarea segmentării chimului cu secreția pancreatică,

golirea conținutului veziculei biliare și colereza sunt alterate;

- afecțiunile pancreatice (pancreatită cronică, cancer pancreatic, fibroză

chistică): absența enzimelor pancreatice și a HCO3 necesar pentru tamponarea

chimului acid;

- gastrita atrofică cu aclorhidrie: scade digestia gastrică, fiind favorizată

colonizarea intestinului subțire cu bacterii, același lucru producându-se și în staza

intestinului subțire cauzată de diverticuloză sau de un șunt intestinal, ceea ce duce

la deficit de săruri biliare; absența secreției factorului intrinsec Castle secundară

atrofiei celulelor parietale duce la deficitul de absorbție a vitaminei B12;

- suprapopularea bacteriană intestinală duce la maldigestie intraluminală

prin deficit de săruri biliare;

- în intoleranțele alimentare se descrie absența dizaharidazei la nivelul

„marginii în perie” (de exemplu, deficitul de lactază în intoleranța la lactoză);

- patologiile hepato-biliare (icter obstructiv, hepatopatii de diferite etiologii)

determină deficit de săruri biliare, necesare activării enzimelor digestive;

- bolile inflamatorii intestinale, enteritele radice, rezecția unor segmente

mari de intestin subțire, boala Whipple, SIDA, determină afectarea globală a

digestiei și absorbției prin afectarea mucoasei intestinale;


- în ischemiile mezenterice și vasculite apare alterarea fluxului sanguin

la nivel intestinal;

- în boala Hartnup se descrie un defect al unui transportor pentru

aminoacizi cationici și cisteină;

- în boala celiacă, prin reducerea suprafeței vilozitare (prin modificările

micro și macrovilozitare) se descriu modificarea concentrației și distribuției

enzimelor celulare, creșterea exudației intestinale prin mucoasa cu anomalii

morfologice și popularea bacteriană intestinală;

- malabsorbțiile induse medicamentos: colchicina, neomicina și alte

antibiotice – inhibă diviziunea celulelor din criptele intestinale și activitatea

dizaharidazelor, metotrexatul – inhibă absorbția folatului, colestiramina – leagă

sărurile biliare;

- în abetalipoproteinemie este perturbată formarea chilomicronilor la

nivel celular cu malabsorbție lipidică secundară prin deficit de transport epitelial;

- diabetul zaharat prin afectarea sistemului nervos vegetativ predispune

la accelerarea motilității intestinale, deconjugarea acizilor biliari și malabsorbție

lipidică;

- în patologia cardiacă apare staza la nivelul sistemului venos cav cu

absorbție deficitară la nivel intestinal;

- tuberculoza intestinală și limfomul determină obstrucție limfatică cu

absorbție deficitară la nivel intestinal;

- hipertiroidismul determină stimularea musculaturii intestinale cu accelerarea

tranzitului.

3. Diagnostic clinic

Simptomatologia sindromului de malabsorbție este foarte variată, de la

manifestări subclinice evidențiate numai prin modificări de laborator, până la

sindroame clinice majore. De asemenea, malabsorbția poate fi globală sau parțială

(izolată).

În funcție de tipul de malabsorbție, se descriu următoarele manifestări

clinice:

- malabsorbție calorică: scădere ponderală cu apetit păstrat;

- malabsorbția grăsimilor: scaune voluminoase, gălbui; diaree; steatoree;

- malabsorbția carbohidraților: diaree apoasă care apare tipic la aproximativ

1 h după ingestia de carbohidrați; intoleranță la lactate; scaune acide;

flatulență excesivă; balonare;

- malabsorbția proteinelor: edeme; ascită; atrofie musculară; amenoree;

- malabsorbția vitaminei B12 și a acidului folic: anemie; parestezii;

ataxie; pierderea simțului vibrator; tulburări de echilibru;

- malabsorbția vitaminei B în general: cheiloză; glosită nedureroasă;

acrodermatită; stomatită angulară; nevrita de tip beri-beri; pelagra;

- malabsorbția fierului: anemie, glosită; pagofagia;

- malabsorbția calciului și vitamina D, magneziu: tetanie; parestezii;

semnul Chvostek și Trousseau pozitive; fracturi pe os patologic; osteomalacie,

osteopenie;

- malabsorbția vitaminei A: hiperkeratoza foliculară; nictalopie;

- malabsorbția vitaminei K: hematoame; gingivoragii, epistaxis.

4. Diagnostic de laborator


4.1. Explorarea malabsorbției grăsimilor: steatocritul >7 g/zi la o

ingestie de 100 g lipide este patologic; concentrația grăsimilor fecale: VN 1-5%,

<9 g% în malabsorbție, >9 g% în maldigestie; examenul coprologic – evidențierea

lipidelor neutre și a acizilor grași în scaun.

4.2. Explorarea malabsorbției proteinelor: examen coprologic – fibre

musculare nedigerate sau parțial digerate; determinarea azotului fecal (patologic

<2,5 g/24 h dupa ingestia 100-120 g prot/zi); hipoalbuminemie; hipoproteinemie;

steatocritul acid.

4.3. Explorarea malabsorbției carbohidraților: în general aceste teste se

bazează pe fermentația carbohidraților nedigerați de către bacteriile intestinale sau

măsurarea directă a acestora după o doză test: testul respirator cu hidrogen; testul

de toleranță la lactoză; testul cu D-xiloză: măsoară capacitatea de absorbție de la

nivelul jejunului proximal și se utilizează pentru a determina dacă defectele de la

nivelul epiteliului intestinal sunt cele responsabile pentru malabsorbție. Se administrează

o doză orală de D-xiloză (25 g) după post nocturn, apoi se recoltează

urina timp de 5 ore (cantitatea excretată). Testul este normal în sindromul de

malabsorbție din insuficiența pancreatică; testul este alterat în suprapopulare

bacteriană și defecte structurale ale mucoasei intestinale.

4.4. Malabsorbția vitaminelor: anemia macrocitară; dozarea vitaminei

B12; acidul metilmalonic seric și homocisteina serică crescută; retinol seric scăzut;

INR crescut; factorii coagulării V, VII, IX, X scăzuți.

4.5. Malabsorbția Fe, Ca, Mg, acid folic: hipocalcemie, fosfataza alcalină

crescută, osteodensitometrie anormală; hipomagneziemie; sideremie și feritina

serică scăzută, capacitatea totală de legare a fierului crescută; acid folic seric

scăzut.

4.6. Examinări biologice pentru patologia autoimună: Ac anti-transglutaminază

tisulară, anti-gliadină, anti-endomisium, Ig A, teste genetice HLA-DQ2

și DQ 8 (pentru boala celiacă); p-ANCA, p-ASCA, calprotectina fecală pentru

boli inflamatorii intestinale.

4.7. Examinări de laborator pentru patologia pancreatică: steatoreea

cantitativă (vezi mai sus); enzimele pancreatice (lipaza și amilaza serice);

explorarea elastazei pancreatice fecale (<200 mcg/proba este patologică); testul de

stimulare a secreției pancreatice cu secretină: se colectează sucul duodenal după

administrarea acestor substanțe și se analizează; măsurarea absorbției grăsimilor

prin administrarea de trigliceride marcate radioactiv.

4.8. Examinări de laborator pentru tulburări metabolice/endocrine:

glicemia à jeun, hemoglobina glicozilată; hormonii tiroidieni; cromogranina

serică A, serotonina serică și acidul 5-hidroxi-indol acetic urinar / 24 h pentru

tumorile neuroendocrine; electroforeza proteinelor pentru hipo sau a gamaglobulinemii.


4.9. Examinări de laborator pentru etiologiile infecțioase: dozarea

adenozin-deamidazei din lichidul de ascita in cazul ascitei TBC; coprocultura;

examenul coproparazitologic; testare HIV (în caz de suspiciune); testarea PCR

pentru Tropheryma whipplei în boala Whipple.

4.10. Alte explorări diagnostice

- Ecografia abdominală permite evidențierea unor patologii pancreatice,

biliare, adenopatii, îngroșarea pereților colonului, lichidului de ascită etc.;

- Ecografia cardiacă pentru a evalua prezența unei insuficiențe cardiace,

pericardite;

- Colonoscopia totală cu intubarea ileonului terminal și prelevare de

biopsii pentru diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale, enteritelor radice,

tuberculozei intestinale, tumori;

- Gastroscopia cu biopsii D2 (4 biospii mucoasa duodenală + 2 biopsii

bulb duodenal) pentru evidențierea atrofiei vilozitare și infiltratelor limfocitare

din cadrul enteropatiei glutenice;

- Capsula endoscopică pentru evaluarea intestinului subțire în caz de

suspiciune de boală Crohn, limfom intestinal etc.

- CT abdomino-pelvin /RMN pancreatic cu secretină/colangio-RMN/ –

pentru evidențierea patologiilor pancreatice, hepato-biliare intestinale.

- Entero-CT în patologia intestinului subțire (limfom, complicațiile bolii

Crohn);

- Angio CT (pentru ischemie mezenterică);

- Tranzitul baritat al intestinului subțire este o metodă nespecifică pentru

evaluarea unui sindrom de malabsorbție, dar poate aduce informații utile în caz de

diverticuloză, intestin scurt, fistule, inflamații severe, tumori etc.;


În funcție de mecanismul fiziopatologic, diagnosticul diferențial trebuie

să țină cont de următoarele patologii:

- afectarea digestiei: chirurgia stomacului; gastrinomul;

- reducerea concentrației de săruri biliare: patologie hepatică (boli

hepato-celulare, colestaza intra/extrahepatică, fistule biliare); sindromul intestinului

subțire contaminat; ileita terminală, rezecție ileală;

- afectarea mucoasei intestinale: bolile inflamatorii intestinale (boala

Crohn, colita ulcerativă); boala celiacă; enterita radică; enterita eozinofilică;

amiloidoza; boala Hartnup; cistinuria; abetalipoproteinemia; deficitul de cobalamină

și de acid folic; deficitele dizaharidice;

- afectare pancreatică: pancreatita cronică; tumorile pancreatice; fibroza

chistică; rezecțiile pancreatice;

- suprafața de absorbție redusă: sindromul de intestin scurt; bypass

jejuno-ileal;

- cauze infecțioase: boala Whipple; tuberculoza intestinală; enterita

infecțioasă acută; parazitoze; sprue tropical; tnfecția cu HIV;

- obstrucție limfatică: limfomul intestinal; limfangiectazia;

- patologie cardiovasculară: insuficiența cardiacă congestivă; pericardita

constrictivă; insuficiența vasculară mezentrică;


- induse medicamentos: neomicina, colestiramina, laxativele iritante,

colchicina, săruri de Al și Mg;

- altele: sindrom carcinoid; diabetul zaharat; hipertiroidism; insuficiența

adrenocorticală; hipo- sau agamaglobulinemie.

6. Prognostic

Prognosticul sindromului de malabsorbție depinde de patologia care a

determinat apariția acestuia și de momentul precoce sau tardiv în care se instituie

tratamentul. Consecințele instituirii tardive a unui tratament etiologic constă în

primul rând în complicațiile bolii de bază și apoi a complicațiilor apărute pe

fondul carențelor nutriționale și vitaminice.

Un exemplu îl constituie boala celiacă, cu ameliorarea parametrilor

biologici și remiterea simptomatologiei odată ce este instituit regimul fara gluten.

Dimpotrivă, nerespectarea regimului duce nu numai la cronicizarea simptomatologiei

și a deficitelor nutritionale, cât și la creșterea marcată a riscului de apariție a

limfomului intestinal.

7. Tratament

Tratamentul sindromului de malabsorbție are la bază 3 principii importante:

1. identificarea și tratarea bolii de bază;

2. tratamentul sindromului diareic care acompaniază de cele mai multe

ori acest sindrom;

3. identificarea și corectarea deficitelor nutriționale, hidro-electrolitice și

tratamentul complicațiilor.

7.1. Terapia patologiei subiacente:

- regimul fără gluten în boala celiacă, conform principiului „totul sau

nimic”; chiar și cea mai mică cantitate de gluten întreține atrofia vilozitară;

simptomatologia se remite complet după aproximativ 3 luni de dieta;

- tratamentul cu corticoizi, derivați de 5-ASA sau chiar imunosupresoare

pentru bolile inflamatorii intestinale;

- tratamentul etiologic al patologiilor hepato-biliare (de exemplu,

montarea unei proteze biliare pentru pancreatitele cronice care determină colestaza

extrahepatică);

- administrarea enzimelor pancreatice și evitarea alimentelor grase în

pancreatitele cronice;

- tratamentul specific bolilor infecțioase (TBC, boala Whipple, parazitoze,

suprapopularea bacteriană intestinală);

- oprirea administrării medicamentelor care au determinat apariția

sindromului de malabsorbție;

- restricțiile alimentare în cazul intoleranțelor alimentare selective (intoleranța

la lactoză, fructoză etc.);

- corectarea tulburărilor hormonale (în patologiile glandei tiroide, suprarenale);

- administrarea de gamaglobulină periodic în sindroamele de malabsorbție

din cadrul agamaglobulinemiei sau hipogamaglobulinemiei.


7.2. Tratamentul diareei:

- administrarea de opiacee cu acțiune selectivă antidiareică (de exemplu,

Loperamid) – este interzisă administrarea în sindromul diareic de natură infecțioasă;

- administrarea de Clonidină, cu indicația selectivă la pacienții cu diaree

din cadrul diabetului zaharat;

- administrarea de Somatostatină în special în sindromul carcinoid, postileostomie,

sindromul de intestin scurt, diaree diabetică, VIP-om, infecțiile gastrointestinale

din cadrul SIDA;

- administrarea de pre/probiotice la pacienții cu disbioză intestinală

(sindromul de suprapopulare bacteriană intestinală).

7.3. Corectarea carențelor nutriționale și vitaminice: preparate de fier

(iv. sau p.o.) pentru pacienții cu anemie feriprivă/ hiposideremie; magneziu pentru

cei cu hipomagneziemie; preparate de calciu; vitamina B12; acid folic; preparate

hiperproteice; preparate hiperlipidice; vitamina K în caz de coagulopatie; vitaminele

A, D, E; tratamente simptomatice care vizează durerea (antispastice, anticolinergice,

antialgice), meteorismul, dispepsia.

7.4. Tratamentul chirurgical

Ocupă un loc important în următoarele situații: a) bolile inflamatorii

intestinale complicate: stenozele din cadrul bolii Crohn, megacolonul din colitele

ulcerative, cele care nu răspund la tratament; b) limfoamele intestinale, tumorile

carcinoide; c) tumorile pancreatice, ampuloamele vateriene sau formele pseudotumorale

ale pancreatitelor cronice; d) enteritele radice hemoragice care nu

răspund la terapiile endoscopice.

7.5. Principii de alimentație

Anumite restricții alimentare în anumite patologii care determină malabsorbție

pot conduce la restaurarea completă a funcției mucoasei tractului gastrointestinal

și a statusului nutrițional:

- excluderea glutenului la pacienții cu boală celiacă;

- eliminarea anumitor carbohidrați la pacienții cu deficite izolate de

dizaharidaze;

- reducerea acizilor grași cu lanț lung sub 40 g/zilnic la pacienții cu

steatoree poate reduce volumul scaunului și conținutul de grăsime al scaunului la

un nivel acceptabil; totuși, această restricție poate conduce la un consum insuficient

de calorii, astfel încât se sugerează suplimentarea cu trigliceride cu lanț

mediu (MCT); la pacienții cu sindrom de intestin scurt, MCT sunt mai eficiente

dacă colonul rămâne în circuitul enteric, deoarece colonul reprezintă un sit major

de absorbție a MCT;

- o dietă cu conținut scăzut de grăsimi este o componentă importantă a

regimului de viață la pacienții cu malabsorbție lipidică datorită sindromului de

intestin scurt dacă colonul este în tranzit; unele studii sugerează că o dietă bogată

în grăsimi poate fi folosită la pacienții cu colonul în tranzit pentru a crește

absorbția de energie; restricția lipidică nu reprezintă un avantaj în ceea ce privește

absorbția fluidelor, energiei, nitrogenului sau electroliților dacă pacienții prezintă

o jejunostomă sau ileostomă.


7.5.1. Intoleranța la lactoză

Eliminarea laptelui și a produselor din lapte din dietă determină îmbunătățirea

deficitului primar de lactază. În formele dobândite de intoleranță la lactoză

datorate patologiei intestinului subțire, tratamentul patologiei subiacente sau a

complicațiilor acesteia poate îmbunătăți intoleranța la lactoză fără a fi necesare

modificări de dietă.

Decelarea unei patologii subiacente a intestinului subțire la pacienții cu

intoleranță la lactoză trebuie realizată anterior indicării unei diete fără lactoză. De

exemplu, prevalența malabsorbției lactozei este semnificativ mai mare la pacienții

cu boală Crohn cu afectarea extinsă a intestinului subțire comparativ cu pacienții

cu boală Crohn cu afectarea exclusiv a colonului. Mai mult, malabsorbția lactozei

la pacienții cu boală Crohn ileală se poate datora nu numai activității lactazei, ci și

altor factori, cum ar fi suprapopularea bacteriană și/sau scăderea peristalticii

intestinului subțire, factori care pot fi ameliorați după terapia specifică.

Recomandarea unei diete fără lactoză la acești pacienți determină privarea

acestora de o sursă valoaroasă de calciu și vitamina D. Restricționarea temporară

a aportului alimentar de lactoză în timpul unui puseu acut este suficientă.

Intoleranța la produsele din lapte nu se datorează numai intoleranței la

lactoză. Alergia la proteinele din lapte, ca și anumiți factori psihologici pot juca

un rol.

7.5.2. Intoleranța la fructoză

Până la jumătate din populație nu poate absorbi complet 25 g de fructoză,

aportul zilnic variind între 11 și 54 g zilnic. Într-un studiu desfășurat pe voluntari

sănătoși, 10% au prezentat un test respirator pozitiv după ingestia a 25 g de

fructoză, iar 80% au prezentat rezultate pozitive după ingestia a 50 g.

Îngrijorarea cu privire la malabsorbția fructozei a apărut după introducerea

pe scară largă, ca îndulcitor, a siropului de porumb cu concentrație ridicată

de fructoză. Simptomele gastrointestinale legate de malabsorbția fructozei sunt

mai des întâlnite la pacienții cu o tulburare funcțională intestinală cum ar fi

sindromul de intestin iritabil. Fructoza neabsorbită reprezintă un substrat pentru

fermentarea bacteriană rapidă (cu eliberare de gaz) și poate avea consecințe

fiziologice, inclusiv creșterea încărcării osmotice și alterarea motilității gastrointestinale

(care poate cauza diaree), precum și schimbarea profilului microflorei

bacteriene intestinale.

Pacienții la care se indică un regim sărac în fructoză trebuie să reducă sau

să elimine temporar aportul de:

- alimente procesate îndulcite cu „fructoză” sau „fructoză cristalină”;

- sucuri și fructe cu conținut ridicat de fructoză (mere, pere, cireșe dulci,

prune, curmale), precum și băuturi îndulcite cu sirop de porumb bogat în fructoză;

eliminarea pe termen lung a acestor fructe nu este de dorit, astfel încât decizia

eliminării lor trebuie susținută de dovezi obiective ale malabsorbției pentru

fructoză sau în cazul existenței unor beneficii clinice ulterior eliminării lor din

dietă;

- miere, care conține 35 g de fructoză și 29 g de glucoză per 100 g

(3 lingurițe);


- dulciuri care conțin sorbitol, care pot scădea absorbția fructozei, dar

pot cauza diaree prin efect osmotic.

Un test respirator pozitiv pentru fructoză reprezintă un mijloc obiectiv

pentru identificarea intoleranței la fructoză. Totuși, sunt necesare validări consecutive

ale acestei metode.

7.5.3. Insuficiența pancreatică

Principalele măsuri terapeutice la pacienții cu maldigestie severă și

steatoree datorată insuficienței pancreatice exocrine: 1) dietă cu conținut scăzut de

grăsimi și 2) administrarea de enzime pancreatice exogene.

Câteva preparate comerciale sunt sub formă de microcapsule, fiind

rezistente la pH scăzut pentru a evita inactivarea enzimelor de către sucul gastric.

Ca o regulă generală, 30.000 unități internaționale (IU) de lipază pancreatică,

adăugate în timpul fiecărei mese principale sunt suficiente pentru reducerea

steatoreei și prevenirea scăderii ponderale. Jumătate de doză trebuie adăugată la

fiecare gustare. Dacă simptomele persistă, adăugarea de antagoniști pentru

receptorii H2 sau inhibitori ai pompei de protoni este eficientă în anumite cazuri.

Formulele neîncapsulate pot fi mai eficiente la pacienții cu aclorhidrie sau cu

alterarea evacuării gastrice (anatomie modificată – Billroth II), deoarece nu este

necesară protecția enzimelor de aciditatea gastrică. Formulele încapsulate vor

întârzia eliberarea enzimelor la nivelul intestinului subțire proximal, fiind

prescrise pentru pacienții care păstrează abilitatea de secreție gatrică acidă.

8. Concluzii

Aspectele cheie pentru diagnosticul și managementul unui sindrom de

malabsorbție sunt:

- să se acorde deosebită atenție anamnezei, APP și AHC ale pacientului:

chirurgie anterioară, patologii neoplazice cu radioterapie, intoleranțele alimentare,

patologie cardiacă, diabet zaharat, TBC, călătorii în zone endemice, antecedente

de BII în familie;

- să se insiste pe acuzele pacientului și să se urmărească la examenul

obiectiv semnele de malabsorbție;

- consumul de alcool și tutun în antecedente, chiar dacă în prezent

pacientul este abstinent, pot sugera existența unei insuficiențe pancreatice

exocrine;

- toți pacienții cu diabet zaharat tip I, cei cu antecedente familiale de

intoleranță la gluten, cei cu dispepsie, în special cei cu carențe (hipoMg, hipoFe,

anemie) trebuie obligatoriu investigați imunologic și endoscopic pentru excluderea

bolii celiace;

- pacienții se pot prezenta cu un sindrom de malabsorbție în stadiu

subclinic, modificările de laborator fiind cele care ridică suspiciunea;

- în momentul evidențierii unui sindrom de malabsorbție, aspectul cel

mai important îl constituie depistarea etiologiei, în vederea demarării unei terapii

eficiente.



1. Atenodoro R. Ruiz Jr. Overview of Malabsorption, in Merk Manuals 2014;

http://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/malabsorption-syndromes/

overview-of-malabsorption.

2. Blaauw R. Malabsorption: causes, consequences, diagnosis and treatment. S Afr J Clin Nutr.

2011; 24: 125-127.

3. Bruno MJ, Haverkort EB, Tytgat GN, van Leeuwen DJ. Maldigestion associated with exocrine

pancreatic insufficiency: implications of gastrointestinal physiology and properties of enzyme

preparations for a cause-related and patient-tailored treatment. Am J Gastroenterol. 1995; 90:

1383.

4. Hogenauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorption. In Feldman M, Friedman L,

Brandt L (Eds). Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed. Philadelphia:

Saunders Elsevier; 2006. p. 2199.

5. Jeppesen PB, Mortensen PB. The influence of a preserved colon on the absorption of medium

chain fat in patients with small bowel resection. Gut. 1998; 43: 478.

6. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor

antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013; 310: 2435.

7. Mansbach CM, Siddiqi SA. The biogenesis of chylomicrons. Annu Rev Physiol. 2010; 72: 315.

8. Mason JB, Milovic V. Clinical features and diagnosis of malabsorption. Up to Date 2015.

http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-malabsorption/ contributors.

9. Mishkin S. Dairy sensitivity, lactose malabsorption, and elimination diets in inflammatory

bowel disease. Am J Clin Nutr. 1997; 65: 564.

10. Rao SS, Attaluri A, Anderson L, Stumbo P. Ability of the normal human small intestine to

absorb fructose: evaluation by breath testing. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 959.

11. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. ACG Clinical Guidelines:

Diagnosis and Management of Celiac Disease. 2013.

12. Said H, Trebble T. Intestinal Digestion and Absorption of Micronutrients. In Feldman M,

Friedman L, Brandt L (Eds). Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 10th

ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2016. p. 1765.

13. Shepherd SJ, Parker FC, Muir JG, Gibson PR. Dietary triggers of abdominal symptoms in

patients with irritable bowel syndrome: randomized placebo-controlled evidence. Clin

Gastroenterol Hepatol. 2008; 6: 765.

14. Skoog SM, Bharucha AE. Dietary fructose and gastrointestinal symptoms: a review. Am J

Gastroenterol. 2004; 99: 2046.

15. Stephan U Goebel. Malabsorption Clinical Presentation. Medscape. 2014.

16. Williams SE, Seidner DL. Metabolic bone disease in gastrointestinal illness. Gastroenterol Clin

North Am. 2007; 36: 161.

17. Woolf GM, Miller C, Kurian R, Jeejeebhoy KN. Diet for patients with a short bowel: high fat or

high carbohydrate? Gastroenterology. 1983; 84: 823.

18. WGO Practice Guideline: Malabsorption.

http://www.worldgastroenterology.org/globalguidelines/guide03/g_data3_en.htm

212 Diareele cronice

DIAREELE CRONICE

Lucian NEGREANU, Patricia IOAN, Mihai Mircea DICULESCU

1. Definiție

Pacienții descriu adesea diareea printr-o asociere de simptome: scaune

mai numeroase, mai frecvente, în cantitate mai mare sau asociate cu incontinență

sau urgență la defecație.

În general, aproximativ 99% dintre locuitorii țărilor dezvoltate au între 3

scaune pe zi și 3 scaune pe săptămână. Cantitativ, elimină aproximativ 200 g de

materii fecale pe zi, însă această cantitate poate să fie crescută la cei cu dietă

bogată în fibre. Aproximativ 5% dintre adulți suferă de-a lungul vieții, într-un

anumit moment, de diaree cronică. În cazul pacienților imunocompetenți cu diaree

cronică, cauza este de obicei neinfecțioasă.

Criterii care descriu diareea cronică

Pacientul definește diareea cronică astfel: scaune de consistență scăzută,

de frecvență crescută asociate sau nu cu incontinență sau urgență la defecație.

Este important ca medicul să facă o anamneză detaliată pentru ca pacientul să

descrie corect și precis aceste simptome. Simptomele descrise de pacient trebuie

să aibă o durată de > 4 săptămâni.

2. Diagnosticul diferențial al cauzelor diareei cronice

Se iau în considerare toate simptomele și semnele asociate (inclusiv cele

determinate de comorbidități) și contextul epidemiologic atunci când se caută

etiologia diareei cronice. Primul pas în determinarea cauzei diareei cronice este

diferențierea între cauzele organice și cele funcționale. Tulburările funcționale pot

fi SII (diaree acompaniată de durere abdominală) și diareea funcțională (diaree

fără durere abdominală). SII poate fi definit prin criteriile Roma IV: durere

abdominală minim 3 zile pe lună în ultimele 3 luni, asociată cu o modificare a

aspectului sau frecvenței scaunelor și ameliorată cu defecația. Aceste criterii nu

sunt suficiente pentru a pune diagnosticul de certitudine. Dacă pacientul nu are

simptome de alarmă precum pierderi de sânge în scaun, febră sau scădere ponderală

și simptomatologia prezentă este ușoară-moderată, putem lua în considerare

ca diagnostic de etapă o tulburare funcțională. În urma acestui diagnostic de etapă

se poate încerca administrarea de tratament empiric pentru tulburarea funcțională,

ca probă terapeutică. Dacă simptomele persistă, se caută altă etiologie a diareei

cronice.

Simptomatologia asociată poate sugera o anumită patologie care se poate

manifesta cu diaree cronică. Durerea abdominală, pierderile de sânge în scaun și

febra pot fi cauzate de o boală inflamatorie sau infecţioasă.

Diareea apoasă însoţită de greaţă şi fără durere abdominală importantă

poate fi determinată de toxine produse de bacterii. Infecţiile virale determină dia-

Diareele cronice 213

ree apoasă asociată cu durere abdominală, febră şi vărsături. Meteorismul abdominal

important poate sugera malabsorbție a carbohidraților. Scăderea ponderală

importantă poate fi determinată de malabsorbție, dar și de un cancer colo-rectal.

Fatigabilitatea și transpirațiile nocturne pot apărea datorită unui limfom. Sindromul

anemic și scaunele creionate pot însoți un cancer colo-rectal. Sensibilitatea

acestor simptome și semne este mare, însă specificitatea este scăzută. Cu toate

acestea, ele sugerează că etiologia diareei cronice este organică și trebuie determinată

prin intermediul unor teste specifice.

Caracteristicile scaunului pot sugera și ele o anumită etiologie. Scaunele

cantitativ reduse, frecvente, cu sânge și acompaniate de tenesme rectale sugerează

patologie a rectului, iar scaunele cantitativ crescute, voluminoase, mai puțin frecvente

sugerează afectarea intestinului subțire. Steatoreea apare în caz de maldigestie

sau malabsorbție.

Epidemiologia este importantă pentru a determina etiologia diareei. Un

risc de diaree cronică infecțioasă este reprezentat de călătoriile în zone mai puțin

dezvoltate, cu igienă precară, cu boli diareice endemice. În cazul pacienților cu

constipație cronică, poate să apară pseudo-diaree datorită stazei materiilor fecale.

Pacienții diabetici sau cei care urmează anumite diete cu conținut crescut de

glucide cu absorbție scăzută pot prezenta un sindrom diareic cronic.

Recomandări pentru diferențierea între SII și alte cauze de diaree cronică:

Criteriile Roma stau la baza diagnosticului de etapă de SII. Alte etiologii

ale diareei cronice ar trebui căutate în cazul în care pacientul nu îndeplinește

aceste criterii.

Pacienții care nu prezintă simptome de alarmă și îndeplinesc criteriile

Roma ar trebui tratați pentru SII fără teste suplimentare. Daca simptomele nu se

ameliorează, pacientul trebuie evaluat suplimentar, pentru o altă etiologie a

diareei cronice.

Criteriile Roma pun accentul pe durerea abdominală care însoțește diareea

cronică, disconfortul abdominal fiind exclus din ultima definiție.

SII cu diaree este diagnosticat la pacienții care îndeplinesc criteriile Roma

și au în plus scaune de consistență scăzută în peste 25% din timp și scaune cu

consistență mai crescută decât normalul în mai puțin de 25 % din timp. Specificitatea

acestor criterii este scăzută, de aceea se ține cont de existența simptomelor

de alarmă, care impun investigații suplimentare. Se aplică criteriile Roma la

pacienții fără simptome de alarmă și se tratează pentru SII cei care le îndeplinesc,

deoarece probabilitatea ca etiologia diareei cronice să fie organică este mică,

majoritatea cauzelor sunt funcționale. De aceea, o evaluare extensivă nu este necesară

în majoritatea cazurilor.

3. Rolul dietei în patogenia diareei cronice

Anumite componente ale dietei pot ameliora sau accentua diareea. Este

esențial să se realizeze un istoric amănunțit al dietei urmate de pacient. Alergiile

la anumite alimente sunt o cauza rara de diaree cronică la adult.

Anumite alimente și diete pot fi considerate factori etiologici ai diareei

cronice la anumiți pacienți. În cazul alimentelor se au în vedere: (1) substanțele

care în cantități crescute pot determina diaree în cazul unui intestin normal


(ex.: fructoza); (2) alimentele care pot cauza diaree datorită unei patologii preexistente

(ex.: intoleranța la lactoză); (3) patologii ale intestinului care determină

maldigestie sau malabsorbție; (4) intoleranțe alimentare idiopatice. Poate fi util

pentru o anamneză corectă ca pacientul să utilizeze un jurnal al meselor, în care să

noteze alimentele consumate și cantitatea, dar acest lucru nu este ușor de realizat.

O dietă bogată în carbohidrați cu absorbție scăzută este o cauză frecventă

de diaree cronică. Cea mai frecvent întâlnită este fructoza, care în cantități crescute

nu se absoarbe în totalitate și determină diaree osmotică datorită retenției de fluide

în lumenul intestinal și fermentare bacteriană cu apariția meteorismului abdominal.

Unii clinicieni pot considera în mod eronat diareea însoțită de meteorismca

fiind întotdeauna SII și ratează diagnosticul de diaree indusă de consumul de

carbohidrați. Frecvent, consumul crescut de fructoză apare datorită alimentelor şi

băuturilor procesate, care conțin sirop de porumb cu conținut crescut de fructoză.

Malabsorbția poliolilor (sorbitolul, manitolul și xylitolul) este o altă cauză de

diaree cronică. Pentru acești pacienți se indică o dietă specială numită FODMAP

(Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides Monosaccharides and Polyols). În

trialuri randomizate (în țările anglo-saxone), dieta FODMAP a ameliorat simptomatologia

digestivă la 75% dintre bolnavii cu SII.

Consumul de lactoză este o altă cauză frecventă de diaree indusă de dietă.

Majoritatea adulților suferă de intoleranță la lactoză, de aceea elimină produsele

lactate din dietă. Ca şi în cazul fructozei, lactoza este consumată de pacienţi odată

cu diverse produse procesate.

Intoleranța la gluten este o altă posibilă cauză a diareei cronice. Pacienții

cu diaree cronică fără o etiologie clară ar trebui testați de rutină pentru boală

celiacă, mai ales în zonele cu prevalență crescută. Diagnosticul se pune cu ajutorul

simptomelor, serologiei și histologiei. Totuși, s-a observat că există o ameliorare

a simptomatologiei în cazul unor pacienți fără serologie pozitivă sau cu

criterii mai puțin severe de boală. Intoleranța la gluten non-celiacă necesită cercetări

suplimentare, însă este posibil ca unii dintre acești pacienți să beneficieze de o

dietă fără gluten, deși datele și opiniile sunt contradictorii.

4. Relația dintre medicație și diaree

Multe medicamente pot determina diaree (antidiabetice, antihipertensive

de tipul sartanilor etc.). Medicul trebuie să ia în considerare medicația curentă

urmată de pacient.

5. Alte cauze de diaree cronică

Radioterapia/iradierea poate cauza diaree cronică, uneori cu debut

tardiv până la 30 de ani post-expunere. Clinicianul trebuie să afle dacă pacientul a

primit radioterapie. Pacienții cu diaree cronică la care s-a efectuat o intervenție

chirurgicală abdominală în antecedente, ar putea necesita o terapie empirică sau o

evaluare în scop diagnostic.

Enterita radică apare la 20% dintre pacienții tratați cu radioterapie. Aceasta

apare datorită distrugerii enterocitelor, ischemiei, fibrozei submucosale și afectării

sistemului limfatic. Segmentul intestinal afectat are capacitate de absorbție

scăzută și este predispus la SIBO (small intestinal bacterial overgrowth), mai ales


dacă apar stricturile. Dacă este implicat ileonul distal apare BAM (bile acid

malabsorbtion).

Diareea cronică apărută post-chirurgie abdominală poate avea multiple

cauze. Mai frecvent întâlnite sunt vagotomia, SIBO, BAM sau SBS (short bowell

syndrome).

SIBO este definit ca o creștere a numărului de bacterii la nivelul jejunului

proximal peste 105/mL. Chirurgia abdominală predispune la SIBO datorită scăderii

efectului protector al acidului gastric (ex.: după vagotomie), stază (ex.: datorită

stricturilor), prezența unui bont intestinal sau înlăturarea valvei ileocecale.

Suprapopularea bacteriană este dificil de diagnosticat, deoarece testele sunt

invazive, scumpe, greu accesibile sau au specificitate scăzută (aspirare și cultură

fluid jejunal, diverse teste respiratorii). Din această cauză se poate utiliza tratamentul

empiric cu o cură de antibiotic, cel mai adesea cu rifaximin, ciprofloxacin

sau metronidazol.

Reabsorbția acizilor biliari are loc în principal în ileonul distal. Dacă

această zonă este afectată sau rezecată, acizii biliari acumulați la nivelul colonului

pot stimula secreția de apă și motilitatea. Diagnosticul este dificil și de obicei se

utilizează răspunsul terapeutic la tratamentul empiric cu răşini care leagă acizii

biliari de tipul colestiraminei sau colestipolului. La pacienții cu rezecție ileală de

peste 100 cm, medicamentele care leagă acizii biliari pot agrava, paradoxal,

simptomatologia.

SBS apare în urma rezecției unei porțiuni mari a intestinului subțire, de

obicei cu intestin restant de sub 200 cm. În cazul acestei complicații, suprafața de

absorbție rămasă este insuficientă și apare sindrom de malabsorbție.


Testele diagnostice ar trebui efectuate la pacienții cu simptome de alarmă,

când diagnosticul diferențial poate fi realizat pe baza rezultatelor testelor sau

testele inițiale limitează numărul de teste ulterioare necesare pentru diagnostic.

Pentru patologiile fără un test diagnostic definitiv, se pot utiliza testele

terapeutice.

6.1. Analiza scaunului

Când diagnosticul diferențial se face cu multe patologii testarea scaunului

poate limita acest număr de patologii. Teste de biochimie fecală ar trebui efectuate

atunci când diagnosticul este incert. Lactoferina sau calprotectina fecală

trebuie utilizate în locul leucocitelor fecale. Chemotripsina și elastaza fecală ar

putea avea utilitate ca teste de screening pentru insuficiența pancreatică exocrină.

În cazul în care există context epidemiologic sugestiv (călătorii în ţări

exotice, epidemii, contact cu persoane cu boli diareice) sau simptomatologie

sugestivă unei cauze infecţioase de diaree cronică, se recomandă coprocultură şi

examen coproparazitologic.

Din punct de vedere al analizei biochimice a scaunului, diareea poate fi de

3 tipuri: steatoree, inflamatorie sau apoasă. Scaunele apoase pot fi la rândul lor de

tip osmotic sau secretor (Tabel I).


Tabel I. Tipuri de diaree în funcţie de tipul scaunului

Scaune apoase

Diaree

inflamatorie

Diaree

osmotică

Diaree

secretorie

Malabsorbție de carbohidrați, laxative osmotice

Toxine bacteriene, BAM, boli inflamatorii intestinale,

colită microscopică, colită colagenică, colită limfocitară,

toxine și medicamente, tulburări de motilitate, neuropatie

diabetică autonomă, SII, post-simpatectomie, post-vagotomie,

boli endocrine (boala Addison, tumori neuroendocrine,

hipertiroidism), mastocitoză (se face triptaza serică),

carcinom medular tiroidian, diaree secretorie idiopatică,

abuz de laxative, neoplasm, cancer colorectal, limfom,

tumori viloase, vasculită

Diverticulită, boli infecțioase, colita pseudomembranoasă,

infecții virale (CMV, Herpes simplex), boli inflamatorii

intestinale, colită microscopică, colită ischemică, cancer

de colon, limfom, colită radică, insuficiența pancreasului

exocrin

Testele care se pot face sunt: măsurarea electroliților fecali, a grăsimilor,

teste pentru depistarea hemoragiilor oculte și numărul de leucocite din scaun.

Măsurarea electroliților fecali permite calcularea gap-ului osmotic, acesta

la rândul lui poate face diferența între diareea osmotică și cea secretorie. Gap-ul

osmotic se calculează astfel: se face suma Na fecal și a K fecal, aceasta se dublează

(pentru a compensa pentru anionii nemăsurați) și apoi este scăzută din

290 mOsm/kg (osmolaritatea normală a conținutului intraluminal). Un gap osmotic

<50 mOsm/kg indică faptul că diareea este secretorie, în timp ce un gap

osmotic >75 mOsm/kg indică o diaree osmotică.

Dacă pH-ul scaunului este scăzut (< 7,0), cauza ar putea fi malabsorbția

carbohidraților. Prezența puroiului sau a sângelui în scaun ar putea sugera o etiologie

inflamatorie, dar absența lor nu o exclude.

Steatoreea apare în cazul unei malabsorbții a grăsimilor. Aceasta se poate

măsura cantitativ, utilizând scaunele dintr-o perioadă de 48 sau 72 de ore (metoda

ideală dificil de realizat din motive lesne de înțeles) sau calitativ.

Lactoferina şi mai ales calprotectina fecală sunt mai specifice pentru

măsurarea inflamației mucoasei decât leucocitele fecale, a căror numărare la

microscop este dependentă de operator.

Concentrațiile fecale de chemotripsină și mai ales de elastază ar putea fi

utilizate ca screening pentru insuficiența pancreasului exocrin.

6.2. Teste hematologice și biochimice

Testele de rutină pot sugera etiologia și gravitatea diareei prin statusul

fluidelor și al electroliților sanguini. Alte teste de sânge ar trebui recomandate

doar când prezentarea clinică a pacientului e sugestivă pentru o anumită patologie.


Deoarece tumorile neuroendocrine sunt foarte rare, măsurarea nivelului de peptide

circulante ar trebui rezervat doar unui număr mic de pacienți, bine selecționat.

Măsurarea nivelului de peptide este recomandată în cazul pacienților care

au o tumoră, au un sindrom clasic cu multiple tumori neuroendocrine (MEN) sau

au diaree cronică severă care a rămas nediagnosticată după o evaluare detaliată.

La acești pacienți se pot măsura cromatogranina serică, gastrina, VIP,

calcitonina și/sau acidul 5-hidroxi-indol-acetic urinar. Totuși, datorită rarității

acestor tumori și a probabilității pre-test de boală foarte mici, chiar și o parte

dintre rezultatele pozitive sunt de fapt fals-pozitive (de exemplu pacientul primește

IPP cu hipergastrinemie secundară).

6.3. Explorări imagistice

Testele imagistice sunt utile la unii pacienți cu steatoree și diaree inflamatorie

sau secretorie. Aceste teste efectuate la unii pacienți cu diaree pot evidenția:

modificări ale anatomiei precum fistule, stricturi sau diverticuli, modificări

inflamatorii în bolile inflamatorii intestinale, pancreatita cronică (în steatoree),

tumori.

Se pot utiliza CT-ul sau IRM-ul, cu secvența colangio și pancreatică și

obligatoriu cu secvență enterală. Se pot utiliza și investigații radiologice cu

markeri radioopaci care evaluează tranzitul intestinal și diareea prin overflow sau

incontinența, dar acestea nu se practică de rutină.

Endoscopia digestivă inferioară cu biopsia mucoasei este utilă în cazul

diareei inflamatorii și secretorii. Colonoscopia este mai utilă decât sigmoidoscopia,

cu condiția să se preleveze biopsii multiple. Biopsia ileonului terminal, în

cazul în care acesta are aspect normal, nu este recomandată.

Endoscopia digestivă superioară sau enteroscopia cu biopsii ale duodenului

sau jejunului ar trebui utilizate la pacienții cu steatoree inexplicabilă. Rolul

aspiratului de conținut enteral pentru cultură bacteriană cantitativă este neclar.

Colonoscopia cu biopsii multiple este utilă pentru diagnosticul colitei

microscopice, bolilor inflamatorii intestinale, neoplaziilor și a altor patologii

inflamatorii. Pentru diagnosticul colitei microscopice se recomandă aproximativ

8 biopsii. Biopsiile ar trebui prelevate din colon, după ce se depășește rectul, atât

din zonele cu aspect modificat, sau, în lipsa acestora, din mucoasa de aspect

normal. Biopsia sistematică din mucoasa ileonului terminal de aspect normal nu

este recomandată, deoarece nu s-a dovedit utilă. Endoscopia digestivă inferioară

este recomandată în cazul în care pacientul are teste de coprocultură şi coproparazitologice

negative, dar sindrom inflamator la analizele de sânge.

Endoscopia digestivă superioară și biopsiile duodenale pot confirma diagnosticul

de boală celiacă. Un intestin subțire de aspect normal ar trebui biopsiat în

cazul diareei cronice de etiologie nedeterminată. Studiile recomandă prelevarea

a >4 biopsii pentru diagnosticul bolii celiace și biopsii de la nivelul bulbului

duodenal.

6.4. Alte investigații

Testele respiratorii pot fi utile în diagnosticul malabsorbției de carbohidrați

și a SIBO. Sensibilitatea și specificitatea sunt variabile.


Malabsorbția idiopatică a acizilor biliari ar putea fi mai frecventă decât se

credea. Până când vor exista teste specifice şi accesibile pentru diagnosticul

etiologic, tratamentul empiric ar putea fi singura soluție, nu întotdeauna eficace.

Nu există teste utilizate de rutină care să măsoare funcția pancreasului

exocrin în mod direct. Testele indirecte (tripsina serică, chemotripsina fecală sau

elastaza fecală) au sensibilitate scăzută. Testele imagistice și tratamentul empiric

cu enzime pancreatice ar putea fi singurele metode de a diagnostica insuficiența

pancreasului exocrin în cazul pacienților cu steatoree.

În cazul malabsorbției de carbohidrați și al SIBO există o cantitate

crescută de hidrogen H 2 . Acesta difuzează prin peretele intestinal, ajunge în sânge

și se elimină pulmonar, astfel încât poate fi detectat în respirație. Unele studii

asociază SIBO și SII cu predominanța diareei, dar există și alte studii cu rezultate

contradictorii.

Cauza clasică a BAM este rezecția ileală sau o patologie care afectează

mucoasa ileală. Unele studii sugerează că SII cu predominanța diareei sau diareea

funcțională pot asocia BAM idiopatic în 33-60% din cazuri. Se utilizează în

general tratament empiric.

În cazul diareei cronice, lipsa unui diagnostic apare, de obicei, datorită

omisiunii unei etiologii frecvent întâlnite. Medicul ar trebui să repete o parte din

testele anterioare, să facă o reevaluare a pacientului, dar şi să recomande teste

suplimentare.

7. Tratamente empirice simptomatice

Antidiareicele opioide sunt situate în prima linie în tratamentul simptomatic

atunci când nu se poate administra tratament specific. Dozele ar trebui

administrate la anumite perioade de timp, nu la nevoie.

Tabel II. Medicație antidiareică

Clasă

medicamente

Opioide

Agonişti

adrenergici

Analogi de

somatostatină

Răşini care leagă

acizi biliari

Suplimente de fibre

Medicament

Difenoxilat

Loperamid

Codeină

Tinctură de opium

Morfină

Clonidină

Octreotid

Colestiramină

Colestipol

Colesevelam

Calciu policarbofil

Psyllium

Doză

2,5-5 mg de 4 ori pe zi

2-4 mg de 4 ori pe zi


2-20 picături de 4 ori pe zi


0,1-0,3 mg de 3 ori pe zi


(subcutanat)

4 g de 4 ori pe zi

4 g de 4 ori pe zi

1875 mg de 2 ori pe zi

5-10 g zilnic

10-20 g zilnic


În mod ideal, în urma testelor se găseşte etiologia diareei cronice şi se

administrează tratament specific. Totuşi, tratamentul empiric este utilizat foarte

frecvent în cazul în care nu se cunoaşte etiologia diareei, nu există un tratament

specific, sau acesta nu o ameliorează.

În general, opioidele sunt prima alegere în tratamentul empiric al diareei

cronice. Loperamidul este agonist al receptorilor μ opiozi ai plexului mienteric

intestinal, cu efect de scădere a motilităţii intestinale. Nu are efect asupra sistemului

nervos central. Se recomandă administrarea dozelor conform unui plan de

tratament (administrarea dimineaţa în diareea matinală, înainte de mese în diareea

postprandială). Difenoxilatul are efect terapeutic similar, însă depăşeşte bariera

hematoencefalică şi are efecte asupra sistemului nervos central. Se administrează

sub formă de combinaţii cu atropină. Alte substanţe opioide sunt antidiareice mai

potente, însă datorită riscului de abuz nu sunt prescrise de rutină.

Răşinile care leagă acizii biliari sunt eficiente în BAM, dar au şi efect de

constipare nespecific. Se administrează la mai mult de 2 ore faţă de alte medicamente,

pentru că se pot lega de acestea și pot conduce la sindroame de malabsorbție

inclusiv vitaminică.

Clonidina este un agonist adrenergic (α2) care încetineşte tranzitul intestinal

şi creşte absorbţia; utilizarea sa este limitată de efectul antihipertensiv potent.

Este utilizat pentru diareea apărută la pacienţii diabetici datorită neuropatiei şi

pierderii inervaţiei noradrenergice. Poate fi util şi în diareea dată de sevrajul de

opioide.

Octreotidul este utilizat pentru tratamentul diareei în cazul pacienţilor cu

sindrom carcinoid, VIP-om, diaree indusă de chimioterapie, HIV, sindrom dumping

post-gastrectomie.

În cazul diareei cu scaune apoase de volum scăzut, precum şi incontinenţă

fecală, suplimentele cu fibre ar putea fi utile. Acestea nu încetinesc tranzitul intestinal,

însă pot modifica consistenţa scaunelor din lichide în semi-solide, ameliorând

simptomatoogia. Suplimentele orale cu Ca ar putea ameliora diareea uşoară. Subsalicilatul

de bismut este frecvent utilizat de pacienţi în caz de diaree, însă utilizarea

sa pe termen lung ar putea avea efecte nedorite (pink-man syndrome).

Alosetronul este un antagonist de serotonină care încetineşte tranzitul

intestinal şi creşte absorbţia. Este util în SII cu predominanţa diareei şi în diareea

funcţională, dar datorită riscului de ischemie colonică şi constipaţie severă nu

este utilizat de rutină. Alt medicament care poate fi utilizat în SII cu diaree este

Eluxadolin, agonist al receptorilor opioizi μ. Nu se cunoaşte dacă aceste două

medicamente pot fi utilizate şi în alte cazuri de diaree.

Crofelmer este un antagonist de canale de Cl şi este utilizat în diareea

asociată infecţiei HIV. Nu se cunoaşte dacă poate fi administrat şi în alte tipuri de

diaree.

8. Concluzii

Nu există un algoritm perfect pentru diagnosticul și tratamentul empiric al

diareei cronice. În general, tratamentul trebuie să fie personalizat pacientului şi


nevoilor sale. Este foarte importantă o bună colaborare medic-pacient pentru ca

acesta din urmă să beneficieze de o ameliorare importantă a simptomelor diareei

cronice, care îi poate creşte substanţial calitatea vieţii.


1. Grenberger N. CURRENT Diagnosis & Treatment Gastroenterology, Hepatology, & Endoscopy,

Third Edition (Lange Current). 3 rd ed.; 2016.

2. Podolsky D, Camilleri M, Fitz J, Kalloo A, Shanahan F, Wang T. Yamada's Textbook of

Gastroenterology. 2015.

3. Schiller L, Pardi D, Sellin J. Chronic Diarrhea: Diagnosis and Management. Clinical Gastroenterology

and Hepatology. 2017; 15: 182-193.

4. Schmulson M, Drossman D. What Is New in Rome IV. Journal of Neurogastroenterology and

Motility. 2017; 23(2): 151-163.

Constipația cronică 221

CONSTIPAȚIA CRONICĂ


1. Definiţie

Scaunul normal este caracterizat clinic și paraclinic prin câțiva parametri:

intervalul între scaune, volumul, greutatea, consistența scaunului și timpii de

tranzit.

O persoană sănătoasă prezintă un număr de scaune cuprins între 3 pe zi și

3 pe săptămână, bine formate, de consistență plastică, cu o greutate de 150-200 g/zi,

eliminate fără efort sau durere și care determină o senzație de evacuare completă.

Constipaţia reprezintă un sindrom caracterizat prin tulburări subiective și

obiective care apar ca urmare a încetinirii tranzitului intestinal și/sau dificultăților

de defecație și care se manifestă prin senzaţia de evacuare incompletă, necesitatea

efectuării unui efort semnificativ pentru realizarea defecaţiei şi durere abdominală

în timpul scaunului, un număr redus de scaune (sub trei pe săptămână) și eliminarea

de materii fecale cu conţinut scăzut de apă și consistenţă crescută.

2. Epidemiologie

Constipaţia este una dintre cele mai frecvente acuze gastrointestinale. Se

estimează că afectează peste 30-35% din populația generală.

Datorită componentei subiective care definește constipația, nu se poate

realiza o apreciere corespunzătoare a prevalenţei acesteia. Se pare că prevalenţa

constipaţiei este subapreciată, din moment ce peste 65% din cei care suferă de

constipaţie nu se adresează medicului, ci utilizează laxative din proprie iniţiativă.

Prevalenţa constipaţiei creşte cu vârsta şi este de trei ori mai frecventă la

femei faţă de bărbaţi.

3. Clasificare

Constipaţia cronică se poate împărţi în două categorii: primară (idiopatică)

şi secundară.

Constipaţia primară („constipația boală”) se caracterizează prin: este cea

mai frecventă formă de constipație; pacienții au un istoric vechi de constipație;

lipsesc semnele „de alarmă”; este idiopatică, favorizată de factori psihologici,

sociali, culturali, comportamentali și igienodietetici.

Factorii de risc pentru constipaţia primară sunt: vârsta înaintată, sexul

feminin, sedentarismul, afecțiuni psihiatrice (anxietate, depresie), dieta săracă în

fibre alimentare, nivelul redus de educaţie, statusul socio-economic scăzut, consumul

de medicamente care determină constipaţie, factori genetici (antecedente

familiale de constipație), patologia hemoroidală (posibil consecința și nu cauza

constipației).

222 Constipația cronică

Constipaţia primară este de două feluri: constipația de tranzit (constipația

cu încetinirea tranzitului colonic); constipația distală (tulburarea defecației).

Cele două tipuri de constipație se pot întâlni ca atare sau pot coexista.

Astfel, 60% din pacienții cu tulburări ale defecației pot prezenta încetinirea tranzitului

colonic.

De asemenea, în 24-58% din cazuri încetinirea tranzitului intestinal și

tulburările defecației coexistă cu sindromul de intestin iritabil cu predominanța

constipației.

Constipația prin alterarea funcțională a tranzitului intestinal este definită

după criteriile de diagnostic Roma IV:

1. Pacienţii trebuie să îndeplinească cel puţin două din următoarele şase

criterii:

a. încordare, efort, în timpul a cel puţin 25% din defecaţii;

b. scaune tari, zgrunţuroase în cel puţin 25% din defecaţii;

c. senzaţie de evacuare incompletă pentru cel puţin 25% din defecaţii;

d. senzaţie de obstrucţie/blocaj anorectal pentru cel puţin 25% din

defecaţii;

e. manevre manuale pentru facilitarea a cel puţin 25% din defecaţii

(evacuare digitală, susţinerea planşeului pelvin etc);

f. mai puţin de 3 scaune pe săptămână.

2. Evacuare dificilă a scaunelor fără utilizarea de laxative.

3. Criterii insuficiente pentru diagnosticul de sindrom de intestin iritabil.

Criteriile trebuie îndeplinite în ultimele 3 luni, cu debut al simptomelor cu

cel puţin 6 luni înaintea diagnosticului şi nu se aplică în cazul pacienţilor care

utilizează laxative.

Criteriile de diagnostic pentru tulburarea de defecaţie, conform consensului

Roma IV, sunt următoarele:

1. Prezenţa criteriilor Roma IV pentru diagnosticul constipaţiei prin

alterarea funcțională a tranzitului intestinal și/sau sindromului de

intestin iritabil cu predominanța constipației.

2. Prezenţa a minimum două dintre următoarele trei criterii în timpul

încercărilor repetate de defecaţie:

a. imposibilitatea de eliminare a unui scaun artificial (balonaș cu apă);

b. evacuare anormală a scaunelor demonstrată prin manometrie anorectală

sau prin electromiografia sfincterului anal;

c. imposibilitatea de evacuare anorectală evidențiată prin metode imagistice

(defecografie).

Pacienții care îndeplinesc criteriile de mai sus pot fi împărțiți în două

categorii:

A. Forță inadecvată de propulsie în timpul încercărilor repetate de defecație

evidențiată prin manometrie anorectală, cu sau fără contracție

necorespunzătoare a sfincterului anal și/sau a mușchilor planșeului

pelvin.

B. Contracție inadecvată (dissinergie) a planșeului pelvin în timpul încercărilor

repetate de defecație demonstrată prin manometrie anorectală

sau prin electromiografia sfincterului anal.


Pentru ambele categorii de pacienți interpretarea testelor se realizează în

funcție de valorile normale pentru vârsta și sexul subiecților testați.

Criteriile de diagnostic pentru tulburarea de defecație trebuie să fie prezente

în ultimele 3 luni, cu debut al simptomelor cu cel puţin 6 luni înaintea

diagnosticului.

Constipaţia secundară („constipația simptom”) se întâlneşte cel mai frecvent

în următoarele situaţii:

- afecţiuni endocrine şi metabolice: diabet zaharat; hipotiroidism; hipokaliemie;

hipercalcemie; porfirie;

- afecţiuni neuromusculare: leziuni ale măduvei spinării; boala Parkinson;

scleroza multiplă; boli cerebrovasculare; boala Chagas; boala Hirschsprung;

- medicamente: opioide şi derivaţi ai acestora; anticolinergice şi antispastice;

antidepresive; antihipertensive, în special antagonişti ai canalelor de

calciu şi metildopa; antiparkinsoniene; anticonvulsivante; antihistaminice; diuretice;

antiacide pe bază de aluminiu sau calciu, suplimente de fier şi calciu; antagonişti

ai serotoninei (alosetron);

- colagenoze (sclerodermia, dermatomiozita), miopatii, amiloidoză;

- intoxicaţii cu: plumb, fosfor, arsen, mercur;

- reflexe produse ca urmare a unor leziuni abdominale situate la distanţă:

ulcer duodenal, apendicită cronică, litiază biliară şi urinară, anexită, prostatită etc.

4. Fiziopatologie

Constipația de tranzit (constipaţia cu tranzit colonic încetinit) se datorează

diminuării mişcărilor propulsive ale colonului, care pot fi însoţite de accentuarea

mişcărilor nonpropulsive. Mecanismele încetinirii tranzitului colonic şi

producerii constipaţiei sunt: tulburarea activităţii musculaturii netede a colonului;

alterarea inervaţiei autonome a colonului; reflexele colo-colice; disfuncţii ale

neurotransmiţătorilor care reglează activitatea neuromusculară a colonului; tulburări

funcţionale şi leziuni ale sistemului nervos central; alterarea absorbţiei sau

secreţiei la nivelul colonului; modificarea florei colonice.

Constipația distală (tulburarea defecaţiei) se datorează lipsei de coordonare

a muşchilor planşeului pelvin în timpul încercării de evacuare a scaunului.

Absenţa coordonării muşchilor implicaţi în defecaţie este determinată, în mare

măsură, de alterarea senzitivităţii rectale. În unele cazuri tulburarea de evacuare a

scaunului este accentuată de un dezechilibru între activitatea nervoasă simpatică şi

parasimpatică, asociat cu reducerea tonusului motor şi mişcărilor propulsive ale

colonului.

Acest tip de constipaţie nu este cauzat de afecţiuni organice musculare

sau neurologice, iar la majoritatea bolnavilor durata tranzitului colonic este, în

general, normală. Rar, unii pacienţi pot prezenta leziuni organice (consecințe

mecanice ale efortului de defecație), cum sunt prolapsul rectal, rectocelul sau

coborârea excesivă a perineului.

Constipaţia secundară este cauzată de diverse afecţiuni şi medicamente

care afectează structurile nervoase şi musculare parietale colorectale, cu apariţia

unei perturbări motorii ce induce încetinirea tranzitului colonic sau apare în


afecţiuni organice care reduc lumenul colorectal, ce obstrucţionează tranzitul

colonic sau evacuarea rectală.

5. Tablou clinic

Anamneza este foarte importantă în precizarea diagnosticului. Prin anamneză

se urmăreşte obţinerea de informaţii cu privire la tranzitul colonic obişnuit al

pacientului, debutul tulburărilor de tranzit, data ultimului scaun, aspectul scaunului,

prezenţa unor simptome asociate defecaţiei (ex. durere), caracterul şi topografia

eventualelor dureri abdominale sau rectale asociate tulburărilor de tranzit,

prezenţa sau absenţa febrei, administrarea de laxative şi efectul acestora, asocierea

unor semne şi simptome extradigestive, modificări ale apetitului, vărsături, scădere

ponderală, consumul de tutun, alcool, cafea, ceai, bolile asociate şi tratamentul

acestora, intervenţii chirurgicale în trecut, antecedente heredo-colaterale de

constipaţie sau cancer rectocolonic.

Conform criteriilor Roma IV, durerea și balonarea abdominală pot fi

prezente, dar nu mai sunt considerate simptome principale.

Unii pacienți descriu prezența unei „false diarei” datorată coprostazei,

care constă în eliminarea de scaune lichide, precedate sau urmate de o perioadă de

constipație și care se asociază cu eliminarea inițială de materii fecale dure, fragmentate.

Examenul obiectiv urmăreşte identificarea sau excluderea eventualelor

afecţiuni metabolice, endocrine sau neurologice care evoluează cu constipaţie

secundară.

Examenul abdomenului poate evidenţia mase tumorale abdominale sau

spasmul dureros, difuz sau localizat, al colonului. Schibalele pot fi percepute ca

formaţiuni tumorale mobilizabile. Uneori, poate fi evidenţiată prezenţa unui

fecalom. În decubit lateral se poate examina planşeul pelvin în repaus sau la simularea

unui efort de defecaţie, cu posibilitatea evidenţierii unui eventual prolaps

rectal sau a unor hemoroizi. Tuşeul rectal permite aprecierea tonusului sfincterului

anal, prezenţei sau absenţei materiilor fecale în rect, volumul şi consistenţa

acestora, precum şi existenţa unui eventual prolaps rectal şi a hemoroizilor.

De asemenea, examenul obiectiv permite identificarea atât a complicaţiilor

locale ale constipaţiei (prolaps rectal, hemoroizi), cât şi a celor abdominale

(hernii, eventraţii, ocluzie sau subocluzie prin fecalom la vârstnici).


Pentru evaluarea iniţială a pacienţilor cu constipaţie cronică nu se recomandă

efectuarea de rutină a unor teste diagnostice dacă nu există suspiciunea

unei patologii organice.

În vederea identificării cauzei constipației se pot efectua o serie de explorări

de laborator: hemoleucograma, sideremia, ionograma serică, sindromul biologic

inflamator, testarea calprotectinei fecale, dozarea hormonilor tiroidieni, hemoragiile

oculte în scaun.

Dacă anamneza şi examenul obiectiv orientează spre o patologie organică,

se recomandă examinarea endoscopică (rectosigmoidoscopie şi/sau colonoscopie) a

pacienţilor cu constipaţie cronică. Explorarea endoscopică se efectuează în special


dacă se decelează aşa-zisele „semne de alarmă” şi la subiecţii peste 50 de ani

pentru screeningul cancerului colorectal. „Semnele de alarmă” sunt reprezentate

de: scădere ponderală, rectoragii, anemie feriprivă, modificarea recentă a tranzitului

colonic după vârsta de 50 de ani, durere abdominală severă, istoric familial

de cancer colorectal sau boli inflamatorii intestinale, modificarea calibrului scaunului,

prezenţa de hemoragii oculte în scaun, tablou clinic de ocluzie/subocluzie

intestinală. Explorarea minimă constă în rectosigmoidoscopie. Dacă simptomele

sunt supărătoare, iar rectosigmoidoscopia nu evidenţiază modificări, se efectuează

colonoscopie totală.

Actual, irigografia are un rol limitat, însă este utilă pentru diagnosticul

megacolonului şi megarectului.

În cazul în care constipaţia este considerată secundară unor afecţiuni

endocrine sau metabolice, se efectuează o serie de investigaţii care au ca obiectiv

precizarea diagnosticului, dintre care mai importante sunt: hemogramă completă,

glicemie, calcemie, hormoni tiroidieni, electroforeza proteinelor serice, porfirine

urinare, parathormon şi nivelul cortizolului seric.

Explorările funcţionale sunt rezervate pacienţilor cu constipaţie severă

neinfluenţată de tratamentul administrat, după excluderea unei patologii organice

colonice sau extracolonice.

La pacienţii care au emisii de scaun foarte rare, se determină timpul de

tranzit colonic prin utilizarea de markeri radioopaci. Se consideră că tranzitul

intestinal este prelungit când pe radiografia abdominală simplă sunt vizibili mai

mult de şase markeri după 120 de ore de la ingestia unei capsule Sitzmarks, care

conţine 24 de markeri radioopaci.

Când principala tulburare este dificultatea defecaţiei, măsurarea timpului

de tranzit colonic nu este utilă şi se efectuează teste pentru explorarea funcţiei

anorectale.

Dacă pacienţii au tulburări de defecaţie sau nu au răspuns favorabil la

administrarea de laxative, se recomandă efectuarea de teste pentru explorarea

funcţiei anorectale (defecografie, manometrie anorectală, electromiografia sfincterului

anal extern, sensibilitatea rectală la distensie, defecarea simulată, fecalomul

simulat).

Defecografia investighează funcţia de evacuare a rectului, oferă informaţii

cu privire la diametrul canalului anal şi mişcării planşeului pelvin. Metoda

constă în introducerea în rect a unei substanţe baritate de consistenţa scaunului şi

urmărirea evacuării acesteia sub ecran fluoroscopic, cu pacientul în poziţie obişnuită

de defecare.

Manometria anorectală evidenţiază tulburările de motilitate ale rectului şi

sfincterului anal intern, precum şi reflexele de defecaţie. Explorarea se realizează

prin distensia rectului cu un balonaş introdus intrarectal şi umplut progresiv cu

aer, urmărindu-se modificările consecutive distensiei rectale.

Electromiografia sfincterului anal extern se realizează prin utilizarea de

ace-electrozi circulare, care oferă informaţii despre funcţia sfincteriană.

Sensibilitatea rectală la distensie se evaluează prin introducerea în rect a

unui balonaş şi înregistrarea momentului în care apare senzaţia de defecare.


Defecarea simulată explorează capacitatea subiectului de a evacua un

scaun “simulat” şi se apreciază cu ajutorul unui balonaş umplut cu aer sau cu apă.

Fecalomul simulat este, ca şi explorarea anterioară, o investigaţie utilizată

rar, care constă în plasarea în colon, cu ajutorul rectosigmoidoscopului rigid, a

unei sonde Foley care are la extremităţi două catetere ce înregistrează contracţiile

colonului.

7. Forme clinice

Constipația de tranzit (constipaţia cu încetinirea tranzitului colonic) este

confirmată prin măsurarea timpului de tranzit colonic. Pacienţii prezintă senzaţie

de evacuare incompletă, meteorism şi disconfort abdominal. Măsurile terapeutice

de primă intenție constauîn evitarea sedentarismului, hidratare corespunzătoare,

administrarea de fibre alimentare şi laxative.

Constipația distală (tulburarea defecaţiei) se caracterizează prin dificultatea

de evacuare rectală a scaunului. Bolnavii prezintă senzaţie de obstrucţie/

blocaj anorectal şi disconfort rectal. În general manifestările clinice nu răspund la

tratamentul medicamentos, dar se ameliorează după terapia de biofeedback.

În sindromul de intestin iritabil cu predominanța constipației sunt implicați

factori genetici, alimentari, infecţioşi şi psihici. Manifestările sunt cauzate de

alterarea reglării autonome şi a eliberării unor neurotransmiţători ca serotonina.

Diagnosticul de sindrom de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei, conform

criteriilor Roma IV, necesită prezența de scaune tari în proporție mai mare de

25% (Bristol tip 1 sau 2) și mai puțin de 25% din scaune moi (Bristol 6 și 7).

Scala Bristol, publicată pentru prima dată în 1997 în Scandinavian Journal of

Gastroenterology, apreciază consistența scaunelor. După scala Bristol se descriu

șapte tipuri de scaune. Tipurile 1, 2 și 3 indică constipație, tipurile 4 și 5 reprezintă

scaune normale, iar tipurile 6 și 7 descriu diverse grade de diaree.

Constipaţia la vârstnici se întâlneşte la aproape jumătate din subiecţii

peste 70 de ani. Se datorează alterării senzitivităţii rectale şi inhibiţiei senzaţiei de

evacuare a scaunului. În unele cazuri, constipaţia este cauzată de neuropatia

autonomă ce apare în contextul unor boli ca diabetul zaharat şi boala Parkinson,

sau utilizării unor medicamente, cum sunt opioizii şi anticolinergicele. Este percepută

ca o senzaţie de tensiune în timpul defecaţiei şi ca o dificultate de evacuare

a scaunului. La bolnavii vârstnici cu constipaţie poate apărea impactul fecal care

determină uneori ulceraţii și chiar perforaţii ale colonului. Totodată, poate apărea

ocluzie/subocluzie intestinală prin fecalom. Factorii de risc pentru impactarea

bolului fecal sunt imobilizarea prelungită, prezenţa tulburărilor cognitive, afecţiuni

ale măduvei spinării şi boli neuromusculare colonice. Efortul excesiv de

eliminare a scaunului poate duce la apariţia de hemoroizi, fisuri anale şi prolaps

rectal. În unele cazuri, poate determina chiar sincope.

Constipația indusă de opioide include o serie de tulburări secundare

acțiunii opioidelor la nivelul tractului gastrointestinal și sistemului nervos central.

Constipația se datorează activării receptorilor μ, κ și δ ai tubului digestiv de către

opioidele orale, cu reducerea eliberării de acetilcolină la acest nivel, ceea ce

determină scăderea mișcărilor peristaltice propulsive, creșterea contracțiilor


nonpropulsive, reducerea secrețiilor pancreatice, biliare și gastrice și creșterea

tonusului anal.

Se definește conform clasificării Roma IV prin:

1. Apariția sau agravarea constipației la inițierea, modificarea sau creșterea

dozelor de medicamente opioide. Pentru diagnostic trebuie să fie prezente cel

puțin două dintre următoarele criterii:

a. încordare, efort, în timpul a cel puţin 25% din defecaţii;

b. scaune tari, zgrunţuroase (Bristol 1-2) în cel puţin 25% din defecaţii;

c. senzaţie de evacuare incompletă pentru cel puţin 25% din defecaţii;

d. senzaţie de obstrucţie/blocaj anorectal pentru cel puţin 25% din

defecaţii;

e. manevre manuale pentru facilitarea a cel puţin 25% din defecaţii

(evacuare digitală, susţinerea planşeului pelvin etc.);

f. mai puţin de 3 scaune pe săptămână.

2. Evacuare dificilă a scaunelor fără utilizarea de laxative.

Constipația se întâlnește la 41% din bolnavii care utilizează opioide pentru

dureri nedeterminate de afecțiuni neoplazice și la 94% din cei cu diverse tipuri

de cancer.

Anamneza are rolul de a stabili relația dintre administrarea medicației

opioide și instalarea constipației, iar examenul obiectiv trebuie să excludă o cauză

organică a constipației. Explorările paraclinice constau în electrocardiogramă,

teste sanguine uzuale, teste care să evidențieze profilul metabolic, calcemie,

hormon tireotrop. Colonoscopia se efectuează în cazul pacienților peste 50 de ani

(45 de ani pentru afroamericani) și celor la care sunt prezente “semne de alarmă”.

8. Diagnostic

Pentru stabilirea diagnosticului de constipaţie cronică, anamneza este

esenţială. Anamneza permite, de asemenea, excluderea constipaţiei tranzitorii

caracterizate de apariţia de dată recentă a tulburării tranzitului colonic, în strânsă

legătură cu dieta, sedentarismul şi stilul de viaţă. De asemenea, este necesară

excluderea constipaţiei secundare în contextul unor boli care trebuie diagnosticate

şi tratate corespunzător, iar anamneza, examenul obiectiv şi investigaţiile paraclinice

au un rol important în acest sens.

Explorările funcţionale sunt utile în cazurile cu constipaţie cronică severă

care nu răspund favorabil la medicaţia administrată.

9. Tratament

Tratamentul constipaţiei cronice are două componente importante: regimul

igieno-dietetic şi măsurile farmacologice.

9.1. Regimul igieno-dietetic se referă la regimul alimentar şi stilul de

viaţă.

Regimul alimentar cuprinde măsuri care au drept obiectiv prevenirea

apariţiei constipaţiei şi include: consumul crescut de fibre vegetale; sunt reco-


mandate 20-35 g zilnic pentru formarea unui scaun de consistenţă normală ce

poate fi uşor eliminat; alimentele care trebuie consumate zilnic sunt: cerealele şi

pâinea integrală, fasolea, fructele proaspete şi legumele (mere, varză, morcovi);

persoanele predispuse la constipaţie sunt sfătuite să evite produsele sărace în

fibre: brânza, carnea, îngheţata şi, în general, alimentele procesate; ingestia unor

cantităţi importante de lichide (apă şi sucuri naturale de fructe), minimum opt

pahare zilnic; utilizarea de zahăr nedigerabil (lactuloză), care nu se absoarbe la

nivel intestinal şi menţine sodiul şi apa în lumenul colonic; lactuloza poate fi

utilizată timp de câteva luni, fără a avea efecte adverse; se mai pot folosi lactilolul

şi sorbitolul.

Modificarea stilului de viaţă are următoarele obiective:adoptarea unui

stil de viaţă cât mai sănătos, care să includă exerciţii fizice regulate, care influenţează

favorabil peristaltismul intestinal; evitarea utilizării excesive de laxative fără

prescripţie medicală, deoarece consumul lor cronic poate afecta mucoasa colonică

şi poate determina leziuni ale plexurilor nervoase intramurale; încercarea de a

avea scaun zilnic, în principiu după masă, respectând un anumit orar.


Laxativele şi purgativele reprezintă principalele medicamente utilizate în

constipaţia cronică, atunci când măsurile igieno-dietetice sunt ineficiente. Scaunul

eliminat prin utilizarea laxativelor este moale şi format, iar cel prin purgative este

semilichid sau lichid. Aceste medicamente se administrează doar o perioadă

scurtă de timp, pentru a nu crea dependenţă şi, în final, instalarea unei stări

refractare la acţiunea lor. Laxativele nu se administrează în cazurile uşoare de

constipaţie. Cele administrate oral sunt condiţionate în mai multe forme: sirop,

capsule, pulberi, granule. Mecanismul lor de acţiune diferă în funcţie de clasă.

Laxativele de volum includ fibre vegetale nedigerabile, care acţionează

prin creşterea conţinutului colonic şi stimularea peristaltismului. Cele mai utilizate

sunt metamucilul (un plic de 3-4 g/zi) şi metilceluloza (suspensie buvabilă

sau tablete de 500 mg, 3 g/zi).

Laxativele emoliente (docusat sodic – tablete de 100 mg, capsule de

250 mg şi soluţie buvabilă de 10 mg/1 ml, doza maximă este de 500 mg/zi; ulei de

parafină) sunt indicate la persoanele cu greutăţi în eliminarea scaunului, la cei cu

afecţiuni anale de tipul hemoroizilor, sau în situaţii care contraindică realizarea

unui efort intens de defecație (bolnavi cu infarct miocardic acut, ateroscleroză,

tulburări de ritm şi conducere, bradicardie, pacienţi cu operaţii recente, femei

însărcinate).

Laxativele hiperosmolare sunt soluţii care conţin polietilenglicol şi

polizaharide neabsorbabile (lactuloză – 15 ml sirop de două ori/zi, lactilol –

20 g/zi, sorbitol – 20 g/zi). Polietilenglicolul este un laxativ osmotic neabsorbabil

care reţine apa în lumenul colonic. Utilizarea sa este recomandată maximum 2

săptămâni. Polizaharidele sunt degradate de flora bacteriană colonică şi eliberează

acizi graşi, hidrogen şi bioxid de carbon, care măresc osmolaritatea scaunului şi îi

reduc pH-ul.

Laxativele saline sunt cationi sau anioni relativ neabsorbabili, care

acţionează prin efect osmotic şi cresc conţinutul intraluminal de apă şi volumul


bolului fecal. Cele mai frecvent utilizate sunt sulfatul de magneziu (5-10 g/zi) şi

hidroxidul de magneziu (1,2 - 3,6 g/zi).

Laxativele iritante (stimulante)sunt reprezentate de oleul de ricin,

antrachinone şi derivaţii de difenilmetan.

Oleul de ricin este hidrolizat de lipazele enterale în acid ricinoleic, care

stimulează secreţia intestinală, reduce absorbţia glucozei şi creşte motilitatea

intestinală.

Laxativele antranoide sunt derivate din plante casenna, aloe, cascara,

frangula care nu se absorb în intestin și sunt transformate în molecule active la

nivelul colonului. Senna se găseşte în tablete de 7,5 mg şi sub formă de soluţie

buvabilă (7,5 mg / 5 ml). Se administrează la culcare, iar efectul apare după

7-8 ore. Există şi antrachinonele sintetice, de tipul dentronului şi dihidroxiantrachinonelor.

Efectul laxativ al antrachinonelor se realizează prin două mecanisme

independente: stimularea motilităţii colonului cu accelerarea tranzitului şi, respectiv,

alterarea absorţiei şi stimularea secreţiei colonice, cu acumularea de lichide şi

electroliţi în intestin.

Derivaţii de difenilmetan (fenolftaleina – Ciocolax, tablete de 480 mg,

1 tabletă/zi, seara; oxifenisatina – Fenisan, comprimate de 0,005 g, 1-2 comprimate/zi,

seara; bisacodyl – Dulcolax, tablete enterosolubile de 5 mg, 5-10 mg/zi,

seara) stimulează direct peristaltismul, inhibă absorţia clorului şi a sodiului şi

măresc volumul bolului fecal.

Supozitoare și clisme. Supozitoarele se utilizează în constipația prin tulburări

de evacuare pentru declanșarea reflexului de defecare prin stimularea

receptorilor mucoasei anorectale. Cel mai frecvent se folosesc supozitoare de

glicerină și de bisacodil (10 mg/sup.). Clismele acționează prin distensie rectală și

stimularea peristaltismului. La adult, se administrează de obicei fosfat de sodiu

hipertonic.

Prokineticele stimulează peristaltismul gastrointestinal, favorizând scurtarea

timpului de tranzit intestinal. Se utilizează: metoclopramida (Reglan, Primperan),

comprimate de 10 mg; 1 comprimat de 3 ori/zi cu 30 minute înaintea meselor

principale; domperidona (Motilium), derivat de benzimidazol care acţionează

ca blocant dopaminergic, nu are acţiune colinergică la nivelul tubului

digestiv şi nu traversează bariera hematoencefalică; comprimate de 10 mg, se

administrează 10-20 mg de 3 ori/zi.

Antispasticele şi anticolinergicele se pot utiliza în constipaţia spastică,

dureroasă. Cele mai frecvent administrate sunt:

- antispastice parasimpatolitice: Scobutil (comprimate de 10 mg conţinând

bromură de butilscopolamină; 1-2 comprimate de 2-3 ori/zi), Librax (1 comprimat

conţine clordiazepoxid 5 mg şi bromură de clidinium 2,5 mg; 2-4 comprimate/zi)

sau Visceralgin (comprimate de 50 mg conţinând tiemonium; 2-6 comprimate/zi);

- antispastice musculotrope: Colospasmin (comprimate de 100 mg clorhidrat

de mebeverină ; 4 comprimate/zi cu 30 minute înainte de mese) sau Dicetel

(comprimate de 50 mg bromură de pinaverium; 3-4 comprimate/zi);

- antispastice cu acţiune la nivelul receptorilor intraparietali: Debridat

(comprimate de 100 mg conţinând trimebutină maleat; 1 comprimat de 3 ori/zi).


Secretagogele intestinale (lubiprostone, 24 μg de 2 ori/zi în constipaţia

cronică şi 8 μg de 2 ori/zi în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa

constipaţiei; linaclotide, 145 μg/zi în constipaţia cronică şi 290 μg/zi în sindromul

de intestin iritabil) cresc secreţia de apă şi electroliţi în lumenul intestinal prin

activarea canalelor apicale (luminale) ale enterocitelor. Plecanatida este un

agonist al guanilat ciclazei C care, în doză de 1 mg/zi, ameliorează simptomatologia

și stimulează tranzitul intestinal al bolnavilor cu constipație cronică.

Medicamentul este bine tolerat, iar pe loturile studiate nu s-a evidențiat niciun caz

cu diaree ca reacție adversă.

Inhibitorii transportorilor de acizi biliari la nivel ileal (A3309), în doză

de 10 mg/zi, accelerează tranzitul colonic cu efecte favorabile în tratamentul

constipaţiei cronice.

La pacienţii nevrotici sau depresivi cu constipaţie cronică se administrează

tranchilizante (diazepam, comprimate de 10 mg, 1 comprimat/zi, seara),

antidepresive (amitriptilină 10-20 mg/zi, desipramină 50 mg/zi) şi anxiolitice

(meprobamat, comprimate de 400 mg, 1-3 comprimate/zi) care nu accentuează

tulburarea tranzitului colonic.

Tratamentul constipației induse de opioizi

Naloxona este un agent terapeutic cu acțiune centrală, care traversează

bariera hemato-encefalică, utilizați în tratamentul constipației induse de opioizi.

Naloxona, comprimate și fiole cu administrare intravenoasă, se poate utiliza în

combinație cu oxicodona, un agonist opioid, în cazul pacienților cu dureri severe.

Doza zilnică maximă este de 80 mg clorhidrat de oxicodonă și 40 mg clorhidrat

de naloxonă.

Metilnatrexona este un antagonișt al receptorilor opioizi periferici μ de la

nivelul tractului digestiv care se utilizează în tratamentul constipației induse de

opioizi. Metilnatrexona, în doză de 0,15 mg/kg-c subcutanat, se administreză

pacienților în stadii avansate de boală tratați cu medicamente opioide pentru combaterea

durerii.

Antagoniști ai receptorilor opioizi μ periferici

Alvimopanul, în doză de 0,5 mg zilnic sau la două zile, este un antagonist

al receptorilor opioizi μ de la nivelul tubului digestiv care se folosește numai în

spital pentru o scurtă perioadă de timp postoperator cu scopul combaterii constipației

survenite după intervenții chirurgicale. Poate determina reacții adverse cum

sunt durerea abdominală, greața și diareea. Nu se utilizează în terapia constipației

induse de opioizi.

Toxina botulinică – Clostridium botulinum tip A (Botox) inhibă eliberarea

presinaptică a acetilcolinei. Se injectează la nivelul musculaturii puborectale

pentru terapia tulburărilor de defecație. Este eficientă în majoritatea cazurilor cu

tulburări de defecație determinate de spasme ale planșeului pelvin.

Agenți terapeutici noi

Neurotrofina-3, injectată subcutanat, accelerează tranzitul gastrointestinal.

Efectul apare în interval de 3 zile de la inițierea terapiei și durează cel puțin

5 zile după oprirea administrării. Deși nu s-au semnalat reacții adverse sistemice


importante, jumătate dintre pacienți au prezentat reacții cutanate la locul administrării

sau parestezii.

Chenodeoxicolatul, administrat oral, este utilizat pentru disoluția calculilor

veziculari. Deoarece, în doze de 750-1000 mg/zi, produce diaree la 40% din

pacienți, ar putea fi utilizat în terapia constipației cronice, însă nu au fost efectuate

până în prezent studii în acest sens. Cele mai frecvente reacții adverse ale chenodeoxicolatului

sunt crampele și durerile abdominale.

Administrarea enzimelor pancreatice sau a preparatelor care conţin celulază

(enzimă cu rol în hidroliza celulozei) este, în general, contraindicată în

constipaţie deoarece favorizează reducerea reziduurilor vegetale din colon și

deprimă în acest fel peristaltismul.

Prezenţa unui fecalom impune efectuarea de clisme evacuatorii cu substanţe

emoliente sau saline. Dacă clismele nu sunt eficiente se realizează evacuarea

mecanică, digitală sau instrumentală, a rectului.

9.3. Terapia de biofeedback

Terapia de biofeedback poate fi utilă la pacienţii cu constipaţie prin

tulburarea defecaţiei.Metoda constă în reeducarea perineală, prin care pacientul

este învățat să-și relaxeze musculatura striată a planșeului pelvin în timpul defecației

simulate, să sesizeze valori scăzute ale distensiei rectale și să-și crească

presiunea intraabdominală. Se efectuează 3 până la 10 ședințe în care pacientului

în decubit lateral sau în poziție șezândă i se montează un dispozitiv în regiunea

anală care înregistrează presiunea la acest nivel. Intrarectal este plasat un balonaș

a cărui umplere sau golire sunt controlate de pacient. Prin manevrarea balonașului

(distensie/expulzie) sunt identificate eventualele tulburări de defecație, iar personalul

de specialitate învață pacientul să-și corecteze defectul.

9.4. Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical este rezervat constipaţiilor secundare prin obstrucţie.

Corectarea prolapsului rectal, a rectocelului sau invaginaţiei asociate

constipației sunt indicate la unii pacienți în caz de eșec al tratamentului medical

sau terapiei de feedback și pot ameliora simptomatologia locală, dar nu influenţează

constipaţia. În situații extreme, la cazurile cu atonie foarte exprimată a

colonului se practică colectomie subtotală sau anastomoză ileocecală.

10. Complicaţii

Complicaţiile constipaţiei nu sunt în general severe şi nu pun viaţa în

pericol. Pot fi colonice şi extracolonice.

10.1. Complicaţii colonice

Pseudoobstrucţia colonică acută (sindromul Ogilvie) este o complicaţie

acută care survine pe fondul unei constipaţii cronice. Apare la vârstnicii imobilizaţi

la pat din diverse cauze, favorizată de o serie de medicamente, cum sunt

narcoticele, antiaritmicele, benzodiazepinele.

Se caracterizează prin apariţia unui sindrom ocluziv, cu oprirea tranzitului

pentru materii fecale şi gaze. Bolnavii prezentă distensie abdominală marcată,

timpanism, absenţa zgomotelor abdominale, tahipnee.


Tratamentul este iniţial conservator şi constă în echilibrare hidroelectrolitică,

aspiraţie nazo-gastrică, eventual decompresiune endoscopică cu plasarea

unei sonde în colon. Dacă nu se obţin rezultate după 48-72 de ore, iar distensia

cecală depăşeşte 10-12 cm, se recurge la terapie chirurgicală, care constă în cecostomie.

Impactul fecal se produce prin iritaţia mecanică a mucoasei colonice cu

care vine în contact bolul fecal deshidratat. Presiunea exercitată de bolul fecal

obstrucţionează vascularizaţia mucoasei colonice, ceea ce produce ischemie,

inflamaţie, ulceraţii şi chiar perforaţii. Leziunile se localizează cel mai frecvent la

joncţiunea rectosigmoidiană sau pe peretele anterior al rectului.

Prolapsul rectal se produce la subiecţii care depun un efort mare la

defecare. De asemenea, se întâlneşte mai frecvent la multipare.

Hemoroizii apar mai frecvent la cei care se forţează excesiv la defecaţie.

Pot sângera fie prin explozie, ca urmare a creşterii presiunii intrahemoroidale în

timpul defecației, fie prin ruptură, datorată contactului cu materiile fecale foarte

dure.

Diverticuloza colonică este posibil mai frecventă la subiecţii cu constipaţie

cronică.

10.2. Complicaţii extracolonice

Infecţiile căilor urinare inferioare sunt prezente la bolnavii constipaţi şi

se remit după tratarea tulburării de tranzit. Mecanismul de apariţie al infecţiilor de

tract urinar inferior la pacienţii cu constipaţie cronică nu este pe deplin elucidat.

Prostatoreea apare concomitent cu constipaţia şi dispare după rezolvarea

acesteia.

Hernia inghinală şi eventraţiile se datorează creşterii presiunii intraabdominale

în momentul defecaţiei la subiecţii cu constipaţie cronică.

Hernia hiatală prin alunecare şi refluxul gastroesofagian se agravează la

bolnavii cu constipaţie cronică.

11. Evoluţie. Prognostic

Majoritatea pacienţilor cu constipaţie funcţională au evoluţie favorabilă.

De cele mai multe ori, constipaţia se asociază cu obiceiuri alimentare nesănătoase,

sedentarism, hidratare necorespunzătoare, iar tranzitul colonic se poate normaliza

după corectarea acestor factori.

În cazul bolnavilor cu constipaţie secundară, prognosticul depinde de

evoluţia şi răspunsul la tratament al afecţiunii cauzale. Cel mai bun prognostic îl

are constipaţia asociată cu hemoroizi sau fisuri anale, deoarece terapia patologiei

locale duce la rezolvarea tulburării tranzitului colonic.


1. Andrews CN, Storr M. The pathophysiology of chronic constipation. Can J Gastroenterol. 2011

Oct; 25(suppl B): 16B-21B.

2. Aziz K, Bonnet D, Foppa B. Constipation chez l’adulte (avec le traitement). In Péron J-P (ed).

Hépato-Gastro-Entérologie. Chirurgie digestive. 2e éd. Elsevier Masson SAS; 2012. p. 487-499.

3. Baltac A, Constantinescu G. Constipația. In Constantinescu G (ed). Gastroenterologie. București:

Editura Niculescu; 2014. p. 171-176.


4. Bharucha AE, Pemberton JH, Locke III GR. American Gastroenterological Association

Technical Review on Constipation. Gastroenterology. 2013;144: 218-238.

5. De Giorgio R, Ruggeri E, Stanghellini V, Eusebi LH, Bazzoli F, Chiaroni G. Chronic constipation

in the eldery: a primer for gastroenterologist. BMC Gastroenterology. 2015; 15: 130.

6. Greger Lindberg G, Saeed S, Hamid SS, et al. World Gastroenterology Organisation Global

Guideline Constipation – A Global Perspective. J Clin Gastroenterol. 2011 July; 45(6): 483-487.

7. Jamshed N, Lee ZE, Olden KW. Diagnostic Approach to Chronic Constipation in Adults. Am

Fam Physician. 2011; 84(3): 299-306.

8. Jian R. Constipation. In Tube Digestif Foie – Voies Biliaires Pancreas, Pôle 2. Paris: Université

Paris Decartes; 2010-2011. p. 113-117.

9. Lacy BE, Mearin F, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, Spiller R. Bowel Disorders.

Gastroenterology. 2016; 150: 1393-1407.

10. Lembo AJ. Constipation. In Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease:

Pathophysiology/ Diagnosis/ Management, 9th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier;

2016. p. 270-295.

11. Leung L, Riutta T, Kotecha J, Rosser W. Chronic Constipation: An Evidence-Based Review. J

Am Board Fam Med. 2011; 24: 436-451.

12. Rao SSC, Bharucha AE, Chiaroni G, Felt-Bersma R, Knowles C, Malcolm A, Wald A.

Anorectal Disorders. Gastroenterology. 2016; 150: 1430-1442.

13. Rao SSC, Camilleri M. Approach to the patient with constipation. In Yamada T (ed). Textbook

of Gastroenterology. 6th ed. Blackwell Publishing; 2016. p. 757-780.

14. Rao SSC. Approach to the patient with constipation. In Yamada T (ed). Principles of Clinical

Gastroenterology. Blackwell Publishing; 2008. p. 393-398.

15. Tack J, Müllerlissner S, Stanghellini V, Boeckxstaens G, Kamm MA, Simren M, Galmiche JP.

Diagnosis and treatment of chronic constipation – a European perspective. Neurogastroenterol

Motil. 2011; 23: 697-710.

234 Hemoragia digestivă inferioară

HEMORAGIA DIGESTIVĂ INFERIOARĂ

Anda Carmen ACHIM, Eugen DUMITRU

1. Definiție

Hemoragia digestivă inferioară (HDI) a fost definită în mod tradițional

ca sângerarea dintr-o sursă distală față de ligamentul lui Treitz. Totuși, deoarece

sângerarea de la nivelul intestinului subțire are caracteristici, evoluție și tratament

diferit, ghidurile se referă uneori la HDI ca fiind „hematochezia cu origine în

colon sau rect”.

HDI poate fi acută sau cronică. HDI acută este definită ca fiind o hemoragie

cu debut recent (maxim 3 zile), ce ar putea determina instabilitate hemodinamică,

apariția anemiei și/sau necesitatea transfuziilor de sânge. HDI cronică

presupune o sângerare pe perioadă mai îndelungată, fiind, de obicei, intermitentă.

Un pacient cu hemoragie cronică poate avea testul de hemoragii oculte pozitiv,

anemie feriprivă, episoade ocazionale de melenă, hematochezie sau poate elimina

intermitent cantități mici, vizibile de sânge (rectoragii).

Pacienții cu HDI acută au un risc mai mic de a dezvolta șoc în comparație

cu cei cu hemoragie digestivă superioară (19% vs 35%), necesită mai puține

transfuzii de sânge (36% vs 64%) și au un nivel mai mare al hemoglobinei. HDI

se oprește spontan la majoritatea pacienților (80-85%).

2. Epidemiologie

Incidența HDI variază între 20-27 cazuri / 100.000 de locuitori în SUA;

ea crește odată cu vârsta, fiind mai frecventă între 60-80 ani. HDI apare mai

frecvent la bărbați decât la femei. Mortalitatea generală prin HDI este de 3,9%.

HDI acută reprezintă 1-2% din urgențele spitalicești, 15% dintre acestea

prezentând hemoragie masivă și aproximativ 5% necesită intervenție chirurgicală.


3.1. Etiologie

Cele mai frecvente cauze de hemoragie de la nivelul colonului sunt prezentate

în Tabelul I.

3.2. Patogeneză

3.2.1. Diverticuloza colonică

Diverticulii colonici (Figura 1) sunt hernieri ale mucoasei și submucoasei

prin straturile musculare ale colonului. Din punct de vedere histologic, sunt

pseudodiverticuli pentru că nu conțin toate straturile peretelui colonului. Diverticulii

se formează atunci când țesutul este împins datorită presiunii intraluminale la

nivelul punctelor de intrare ale arterelor mici (vasa recta) în stratul muscular al

peretelui colonic. Acestea sunt zone de slăbiciune prin care mucoasa și submucoasa

pot hernia când presiunea intraluminală este crescută. Diverticulii variază în

Hemoragia digestivă inferioară 235

diametru de la câțiva milimetri până la câțiva centimetri. Sunt localizaţi cel mai

frecvent în colonul stâng, dar se pot identifica și în colonul drept sau pancolonic.

Majoritatea diverticulilor sunt asimptomatici și rămân necomplicaţi. HDI se produce

la nivelul ramurii arteriale colonice care penetrează în domul diverticulului;

artera se rupe în sacul diverticular determinând o sângerare masivă. Diverticulii

din colonul drept au risc mai mare de sângerare.

Tabel I. Cauzele HDI și frecvența acestora

Diagnostic Frecvența (%)

Diverticuloza 30

Hemoroizi 14

Ischemie 12

Boli inflamatorii intestinale 9

Postpolipectomie 8

Cancer colon / polipi 6

Ulcerul rectal 6

Angiodisplazii 3

Colită / proctită de iradiere 3

Altele 6

Fig. 1. Hemoragie digestivă

inferioară de cauză diverticulară

3.2.2. Angiodisplaziile

Sunt malformații arteriovenoase localizate în cec și colonul ascendent, de

obicei la persoane de peste 60 de ani. Cele mai multe sunt leziuni degenerative

care apar secundar contracțiilor colonice cronice, intermitente, de intensitate mică,

care obstrucționează drenajul venos al mucoasei. În timp, capilarele mucoasei se

dilată și formează malformații arteriovenoase.

3.2.3. Colitele

Hemoragia masivă datorată bolilor inflamatorii intestinale (BII) este rară.

Colita ulcerativă produce diaree sangvinolentă în majoritatea cazurilor. Aproximativ

50% din pacienți pot avea HDI ușoară până la moderată, iar 4% prezintă

hemoragie masivă. HDI la pacienții cu boală Crohn este mai rară, doar 1-2%

dintre pacienți putând prezenta sângerări masive. Frecvența sângerării la pacienții

cu boală Crohn este mai mare la cei cu afectare colonică decât la cei cu afectarea

intestinului subțire.

Colita ischemică este o afecțiune mai frecvent observată după decada a

șasea de viață. Factorii de risc sunt: vârsta înaintată, șocul, chirurgia cardiovasculară,

insuficiența cardiacă, bolile pulmonare obstructive cronice, chirurgia abdominală,

ileostomia, cancerul de colon, constipația cronică, utilizarea laxativelor,

consumul de cocaină și utilizarea contraceptivelor orale. Ischemia provoacă scăderea

rezistenței peretelui colonic, apariția edemului și a sângerărilor mucoasei.

Deși durerile abdominale și diareea sangvinolentă sunt principalele manifestări

clinice, în colita ischemică nu există pierderi semnificative de sânge. Diagnosticul

se stabilește prin colonoscopie: eritem, friabilitate și exudat; biopsiile arată modificări

ischemice și exclud colita infecțioasă sau boala Crohn. Din punct de vedere


imagistic se descrie aspectul de „amprentă digitală” pe radiografia abdominală

simplă sau îngroșarea peretelui colonic la TC. Dacă se corectează hipoperfuzia,

semnele și simptomele ischemiei se remit în câteva zile sau săptămâni și nu este

necesară o terapie ulterioară. Pacienții cu colită ischemică acută sau cei cu ischemie

mezenterică a unui vas mare au o evoluție nefavorabilă, cu rate mai mari de

resângerare, risc de perforație, intervenție chirurgicală, mortalitate.

Colitele infecțioase, bacteriene (Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella,

E. Coli enterohemoragic O157:H7, Clostridium difficile) sau virale (Citomegalovirs)

se manifestă adeseori prin diaree cu sânge, dar sângerarea este rareori semnificativă

clinic.

3.2.4. Cancerul de colon

Cancerul colorectal provoacă sângerări intermitente, oculte, ca urmare a

ulcerațiilor sau eroziunilor mucoasei. Incidența hemoragiilor masive variază de la

5% la 20%.

3.2.5. Alte boli

Afecțiunile anorectale benigne (ex: hemoroizi, fisuri anale, fistule anorectale)

pot provoca rectoragii intermitente; rareori, au fost raportate și rectoragii

masive.

Hemoragia hemoroidală este obișnuit indoloră și are drept sursă hemoroizii

interni. Clinic, ea se caracterizează prin emisia de sânge roșu, proaspăt, ce

tapetează scaunul sau apare la sfârșitul defecației, neamestecat cu fecalele. Hemoragia

apare, de regulă, după scaune de consistență crescută, cu efort de defecație.

Hemoragia din fisurile anale are caractere similare, dar este adeseori

însoțită de dureri ano-rectale.

4. Tablou clinic

HDI cuprinde un spectru larg de simptome şi semne, variind de la hematochezie

la hemoragie masivă cu șoc. Simptomele depind de severitatea hemoragiei.

Manifestările clinice ale șocului sunt reprezentate de hipotensiune, tahicardie,

extremități reci, transpirații profuze, obnubilare. Semnele indirecte de hemoragie

sunt reprezentate de paloarea tegumentară, fatigabilitate, vertij, lipotimie, colaps.

5. Diagnostic


Evaluarea inițială a pacientului prezentând HDI acută include anamneza,

examenul fizic și teste de laborator, cu scopul de a determina severitatea, localizarea

și cauza hemoragiei.

Anamneza trebuie să includă informații despre tipul și durata sângerării și

orice simptome asociate care pot sugera o sursă specifică, cum ar fi durerea

abdominală și diareea (colita), scaune modificate și pierderea în greutate (neoplazii).

De asemenea, la antecedentele personale patologice ar trebui să se noteze

episoadele anterioare de hemoragie digestivă, intervențiile chirurgicale abdominale

și vasculare, istoricul personal de ulcer peptic, boli inflamatorii intestinale

sau de radioterapie abdominopelvină. Este important să se evalueze comorbidităţile

(afecțiuni cardiopulmonare, renale sau hepatice) care pot situa pacientul într-un

grup de risc ridicat. Trebuie specificate medicamentele recente, în special acele


medicamente care pot influența riscul de sângerare (medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene [AINS], antiagregante și anticoagulante).

Examenul fizic trebuie să includă măsurarea semnelor vitale pentru evaluarea

hipovolemiei. De asemenea, trebuie efectuată o examinare cardio-pulmonară,

abdominală și tușeul rectal. Acesta din urmă poate detecta sursa potențială

de sângerare anorectală precum și culoarea scaunului.


Testele de laborator includ hemograma, nivelul electroliților serici și

testele de coagulare (timpul tromboplastină parțial activat – aPTT), timpul de

protrombină – TP, INR), numărul de trombocite și timpul de sângerare.

Hematochezia asociată cu instabilitate hemodinamică necesită, în primul

rând, excluderea unei surse de HDS acute, în special la pacienții cu risc crescut,

cum ar fi cei cu antecedente de ulcer peptic sau boli hepatice cu hipertensiune

portală și cei care utilizează medicamente antiagregante sau anticoagulante. Un

raport uree: creatinină crescut sugerează HDS (raportul > 30:1 se asociază cu o

probabilitate de HDS de 7,5), în timp ce prezența sângelui roșu cu cheaguri este

puțin probabil să fie cauzate de o HDS (probabilitate = 0,05).

Dacă probabilitatea de HDS este ridicată, este indicată o endoscopie

digestivă superioară. Dacă suspiciunea de HDS este modestă, se poate utiliza

aspirarea / lavajul nazogastric pentru excluderea HDS. Un aspirat nasogastric

pozitiv indică o probabilitate foarte mare de a avea HDS, în timp ce un aspirat

negativ face HDS puțin probabilă, dar încă posibilă (valoare predictivă negativă

64%, probabilitatea = 0,6). Prin urmare, un aspirat pozitiv sau non-diagnostic

(fără sânge și fără bilă) necesită endoscopie digestivă superioară înainte de a lua

în considerare colonoscopia. Tubul nazogastric poate fi lăsat pentru a facilita pregătirea

ulterioară a colonului.

Majoritatea pacienților trebuie investigați inițial printr-o colonoscopie

după o pregătire prelabilă a intestinului, deși în cazuri rare poate fi efectuată

rectoscopia sau sigmoidoscopia flexibilă fără curățarea intestinului sau după o

clismă.

Sigmoidoscopia flexibilă

Sigmoidoscopia flexibilă poate evalua rectul și partea stângă colonului

fără o pregătire standard. Este inadecvată pentru evaluarea canalului anal (diagnostic

pozitiv în aproximativ 9% din cazuri). Cu o pregătire corespunzătoare a

colonului distal, sigmoidoscopia flexibilă de urgenţă poate fi utilă la pacienții cu

ulcer rectal solitar, colită ulcerativă, proctită radică, colită ischemică distală,

sângerare postpolipectomie (în rectosigmoid) sau hemoroizi interni. Hemostaza

poate fi efectuată prin injectarea de substanțe vasoconstrictoare, montarea de

hemoclipuri, ligatură cu benzi elastice, coagulare cu argon-plasmă. Electrocauterizarea

monopolară nu ar trebui să fie utilizată într-un colon pregătit necorespunzător

pentru a evita complicațiile legate de prezența gazului colonic inflamabil.

Anuscopia

Este utilă la pacienții care sângerează activ din hemoroizi interni sau alte

leziuni anorectale, cum ar fi fisurile anale. Cu toate acestea, o colonoscopie este

necesară pentru a exclude leziuni proximale.


Scintigrafia cu hematii marcate cu Tc detectează sângerările cu debit

scăzut, de până la 0,1 ml/min, permiţând selecţionarea cazurilor care beneficiază

de terapie angiografică. Dezavantajul major constă în faptul că localizează sângerarea

într-o arie abdominală și nu la nivelul unui segment digestiv specific.

Angiografia (arteriografia)

Angiografia este indicată la bolnavii cu hemoragie masivă, în situatiile în

care nu se poate efectua endoscopia sau atunci când este prezentă hematochezie

persistentă/recurentă, iar colonoscopia nu a evidenţiat sursa sângerării. Identificărea

sursei HDI prin angiografie depinde de: momentul investigației, selecția

pacientului și de abilitatea angiografistului, cu rezultate pozitive în 12-69% din

cazuri. Dezavantajul angiografiei este că poate detectata numai sângerarea activă

cu debit crescut (>1 ml/min). Stigmatele sângerării (cum ar fi cheagurile aderente,

vasele vizibile sau spoturile) și etiologia leziunilor nu pot fi identificate. Totuși,

are avantajul că poate fi efectuată embolizarea în scop terapeutic. Complicațiile

majore apar în 3% din cazuri: ischemie intestinală, hematoame, tromboza arterelor

femurale, reacții alergice la substanţa de contrast, insuficiență renală acută și

accident ischemic tranzitor.

Tomografia computerizată (TC)

TC multidetector poate identifica leziunile colonului, precum diverticuloza,

colita, masele tumorale și anomaliile vasculare. TC este indicată dacă

pacientul prezintă hematochezie asociată cu dureri abdominale.


Diagnosticul pozitiv de HDI se stabilește pe baza anamnezei amănunțite,

examenului fizic, testelor de laborator și a unei colonoscopii pentru identificarea

sursei de hemoragie.


Hemoragia diverticulară va fi sugerată de o hematochezie acută severă

nedureroasă la un pacient cu istoric de diverticuloză.

Colita ischemică poate fi suspectată la pacienții vârstnici cu hematochezie

acută; unii pot avea asociate crampe abdominale.

O polipectomie recentă sugerează o sângerare postpolipectomie.

Istoricul de BII, diareea sangvinolentă, utilizarea recentă a antibioticelor

sugerează colitele.

Debutul acut cu sânge roșu strălucitor care picură din anus sugerează

sursa hemoroidală.

Radioterapia anterioară sugerează posibilitatea unei hemoragii prin colita

de iradiere.

7. Tratament

7.1. Tratament medical

7.1.1. Evaluarea inițială și stratificarea riscurilor

Evaluarea inițială a pacientului și resuscitarea hemodinamică ar trebui

efectuate simultan. În momentul prezentării pacientului se vor efectua anamneza,


examenul fizic și teste de laborator pentru a evalua severitatea hemoragiei,

posibila localizare și etiologia. Se vor identifica pacienții cu risc crescut pentru a

stabili urgența măsurilor de resuscitare în raport cu momentul realizării colonoscopiei.

Hematochezia asociată cu instabilitate hemodinamică poate indica o sursă

de HDS și necesitatea unei endoscopii digestive superioare. Dacă suspiciunea de

HDS este moderată poate fi utilizată o sondă de aspirație nazogastrică pentru a

evalua o sursă posibilă de la nivelul tractului digestiv superior.

7.1.2. Resuscitarea hemodinamică

La pacienții cu instabilitate hemodinamică sau hemoragie bănuită a fi

activă se vor iniția măsuri de resuscitare hemodinamică cu scopul de a normaliza

presiunea arterială și ritmul cardiac înainte de intervenția endoscopică. În literatura

de specialitate există controverse cu privire la momentul, cantitatea și tipul de

resuscitare fluidă. Cu toate acestea, nu pare să existe un beneficiu al substanțelor

coloide în comparație cu substanțele cristaloide.

Transfuziile cu masă eritrocitară (MER) sunt necesare pentru a menține

hemoglobina peste 7 g/dL. Nu au fost dezvoltate strategii de transfuzie specifice

HDI, dar ca și la HDS, o strategie transfuzională restrictivă cu un prag de

transfuzie la Hb < 7 g/dL a îmbunătățit supraviețuirea (95% vs. 91%) și a scăzut

resângerarea (10% vs. 16%) comparativ cu un prag de 9 g/dL; acesta din urmă va

fi luat în considerare la pacienții cu sângerare masivă, comorbidități semnificative

(în special ischemie cardiacă) sau o posibilă întârziere a intervențiilor terapeutice.

7.1.3. Tratamentul defectelor de coagulare

La pacienții cu INR > 2,5, înainte de endoscopie se vor administra

antidoturi. La pacienții cu INR de 1,5-2,5, hemostaza endoscopică poate fi efectuată

anterior de sau concomitent cu administrarea antidoturilor. În cazul utilizării

medicamentelor anticoagulante și antiagregante în cadrul HDI se va evalua atât

riscul hemoragic cât și riscul apariției evenimentelor tromboembolice. Studiile

observaționale privind HDS indică faptul că la pacienții cu creșteri modeste ale

INR (1,5-2,7) nu există un risc crescut de resângerare după hemostază endoscopică.

În schimb, rata de mortalitate este influnțată de prezența și severitatea

comorbidităților. Pacienții tratați cu anticoagulante necesită o abordare multidisciplinară

(ex: hematolog, cardiolog, neurolog și gastroenterolog) atunci când se

decide întreruperea medicației sau utilizarea antidoturilor, pentru a echilibra riscul

hemoragic cu riscul evenimentelor tromboembolice.

Transfuzia de trombocite este necesară dacă numărul de trombocite este

mai mic de 50.000 / dL, la pacienții cu hemoragie severă și la cei care necesită

hemostază endoscopică. Transfuziile trombocitare trebuie, de asemenea, luate în

considerare la pacienții cu un număr normal de trombocite, dar care primesc

transfuzii masive de MER (≥ 10 unități de MER / 24 de ore, sau ≥ 3 unități de

MER în decurs de o oră). În aceste situații se adaugă și plasmă proaspătă congelată

în raport 1: 1: 1.

Noile anticoagulante orale (dabigatran, rivaroxaban și apixaban), sunt asociate

cu un risc crescut de hemoragie digestivă (OR = 1,45, CI 95% = 1,07-1,97).

Pentru procedurile intervenționale se recomandă o perioadă de așteptare bazată pe


timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului, dar acest lucru poate să nu

fie posibil la pacienții cu hemoragie acută, activă sau cu risc crescut de evenimente

tromboembolice. La pacienții cu anticoagulare orală, testele de coagulare

standard nu reflectă gradul de anticoagulare și, prin urmare, nu pot fi utilizate

pentru a ghida siguranța intervențiilor endoscopice. Un antidot al dabigatranului

(idarucizumab) a fost recent aprobat de Food and Drug Administration (FDA), iar

antidoturile altor anticoagulante non-vitamină K sunt în curs de dezvoltare. Cu

toate acestea, aceste antidoturi pot crește riscul de tromboză.

7.2. Tratamentul endoscopic

7.2.1. Colonoscopia

Colonoscopia ar trebui să fie procedura inițială de diagnostic pentru majoritatea

pacienților care prezintă HDI acută. Mucoasa colonică trebuie inspectată

cu atenție în timpul introducerii și retragerii colonoscopului, cu spălarea, îndepărtarea

resturilor fecale și a sângelui rezidual pentru identificarea locului de

sângerare. Examinatorul trebuie, de asemenea, să intubeze ileonul terminal pentru

a exclude o leziune a intestinului subțire.

Colonoscopia are atât rol diagnostic, cât și terapeutic în HDI acută.

Scopul colonoscopiei în HDI este de a identifica locul de sângerare și de a efectua

hemostaza. Eficiența colonoscopiei în scop diagnostic la această populație de

pacienți variază de la 48% la 90%. Cele mai frecvente cauze ale HDI acute sunt

diverticuloza, angiodisplaziile, sângerarea post-polipectomie și colita ischemică.

Alte cauze mai puțin frecvente sunt polipii, neoplasmul colorectal, leziunile

Dieulafoy, boala inflamatorie intestinală și afecțiunile anorectale (ulcerul rectal

solitar, proctita de iradiere și varicele rectale). Se recomandă utilizarea unui

colonoscop adult sau pediatric cu un canal mare de lucru (cel puțin 3,3 mm),

deoarece acesta facilitează aspirarea sângelui, a cheagurilor și a reziduurilor,

permițând introducerea instrumentelor de hemostază cu diametru mare (de ex.:

10 Fr). În plus, se recomandă utilizarea unui dispozitiv de irigare cu jet de apă

(pedala de picior controlată de endoscopist) pentru a facilita îndepărtarea reziduurilor

aderente de la nivelul mucoasei colonice.

7.2.2. Pregătirea colonului în vederea colonoscopiei

După ce pacientul este stabil hemodinamic, colonoscopia se va efectua

după o curățare adecvată a colonului. Se vor administra 4-6 litri dintr-o soluție pe

bază de polietilen glicol timp de 3-4 ore. Nu se recomandă colonoscopia sau

sigmoidoscopia fără pregătire.

Sonda nazogastrică poate fi utilă pentru a facilita pregătirea colonului la

pacienții cu risc crescut de hemoragie, care prezintă intoleranță orală și risc de

aspirație.

7.2.3. Momentul colonoscopiei

La pacienții cu risc crescut și semne sau simptome de sângerare activă,

pregătirea intestinului se va iniția imediat după resuscitarea hemodinamică.

Colonoscopia va fi efectuată în primele 24 de ore de la prezentarea pacientului,

după o pregătire adecvată a colonului, pentru a stabili diagnosticul și tratamentul.


La pacienții fără risc crescut sau comorbidităţi grave sau la cei cu risc

înalt, dar fără semne sau simptome de sângerare activă, colonoscopia ar trebui

efectuată cu prima ocazie disponibilă, și numai după o pregătire colonică

adecvată.

7.2.4. Hemostaza endoscopică

Terapia endoscopică se va aplica pacienților cu stigmate endoscopice de

sângerare cu risc ridicat: sângerare activă (în jet, pulsatilă și lentă, nepulsatilă),

vas vizibil fără sângerare sau cheag aderent.

În sângerarea diverticulară se recomandă clipuri endoscopice deoarece

acestea sunt mai sigure în colon decât terapia termică de contact și sunt în general

mai ușor de montat decât ligatura cu benzi elestice, în special pentru leziunile din

partea dreaptă a colonului.

În sângerarea din angiodisplazii se recomandă terapia termică fără contact

(coagularea cu plasma argon).

În sângerarea post-polipectomie se recomandă hemostaza mecanică (clip)

sau termică de contact cu sau fără injectarea de Adrenalină diluată.

Injectarea cu Adrenalină (diluție 1: 10.000 sau 1: 20.000 cu soluție salină)

poate fi utilizată pentru a obține controlul inițial al unei leziuni hemoragice active

și pentru a îmbunătăți vizualizarea, dar trebuie utilizată în combinație cu altă

modalitate de hemostază, mecanică sau termică de contact, pentru o hemostază

definitivă.


La pacienții cu risc înalt și hemoragie continuă se va solicita un consult

chirurgical. Intervenția chirurgicală pentru HDI acută trebuie luată în considerare

în cazul eșecului altor opțiuni terapeutice. Se evaluează eficiența metodelor anterioare

de hemostază, severitatea, sursa sângerării și comorbidităţile. Este importantă

identificarea sursei hemoragiei înainte de rezecția chirurgicală, pentru a se

evita continuarea sângerării sau recurența acesteia.

9. Metodele specifice radiologiei intervenționale

Metodele specifice radiologiei intervenționale se aplică pacienților cu risc

înalt și hemoragie activă, care prezintă o endoscopie superioară negativă și nu

răspund în mod adecvat la eforturile de resuscitare hemodinamică și, prin urmare,

e puțin probabil să tolereze pregătirea colonului și colonoscopia de urgenţă.

Dacă se dorește o explorare pentru identificarea sursei de hemoragie

înainte de angiografie, trebuie luată în considerare angiografia prin tomografie

computerizată.


Datele clinice disponibile la momentul evaluării inițiale a pacienților pot

fi utilizate pentru a identifica pacienții cu risc crescut de hemoragie severă. Au

fost elaborate mai multe instrumente pentru a evalua riscul unei HDI acute, deși

numărul studiilor disponibile este modest în comparație cu HDS.


Factorii de risc ai HDI asociaţi cu o evoluţie nefavorabilă sunt: instabilitatea

hemodinamică la prezentare (tahicardie, hipotensiune și sincopă), sângerări

continue (sânge la tușeul rectal inițial și hematochezie recurentă), comorbidități,

vârsta > 60 ani, diverticuloza, angiodisplaziile, creatinină crescută și

anemia (hematocrit inițial ≤ 35%).

În general, probabilitatea unei evoluții nefavorabile crește odată cu numărul

de factori de risc prezenți. La pacienții cu risc crescut trebuie luată în considerare

o internare în terapie intensivă. La acești pacienți este indicată o colonoscopie

după o pregătire rapidă sau o metodă de radiologie intervențională.



Pacienții cu HDI acută dar fără instabilitate hemodinamică vor fi spitalizați

și monitorizați standard, în funcție de starea lor clinică.

Spitalizarea în serviciul de terapie intensivă este adecvată pentru pacienții

cu hematochezie în cantitate mare, cu instabilitate hemodinamică sau cu o

pierdere acută severă de sânge care poate exacerba alte afecțiuni medicale.

11.2. Supravegherea pe timpul tratamentului

Rolul repetării colonoscopiei în cadrul hemoragiei recurente precoce

Colonoscopia și hemostaza endoscopică vor fi repetate la pacienții cu

semne de hemoragie recurentă. În studiile randomizate, resângerarea precoce

(definită ca resângerarea înainte de externarea din spital) după colonoscopia de

urgenţă este raportată a fi de 22%, iar resângerarea tardivă (definită ca resângerarea

după externarea din spital) este de 16%.

Factorii care contribuie la resângerarea precoce sau tardivă sunt:

comorbidităţile, utilizarea concomitentă a altor medicamente (ex: AINS, antiagregante,

anticoagulante), sursa hemoragiei și modalitatea inițială de hemostază.

11.3. Supravegherea în condiții de spitalizare, ambulatorie

sau la domiciliu

Prevenirea hemoragiei recurente la nivelul tractului digestiv inferior

Utilizarea AINS trebuie evitată la pacienții cu antecedente de HDI acută,

în special în cazul diverticulozei sau angiodisplaziei. Aspirina nu trebuie

întreruptă la pacienții cu boli cardiovasculare cu risc crescut și cu un istoric de

HDI, dacă este utilizată pentru prevenţia secundară. În prevenţia primară a

evenimentelor cardiovasculare, aceasta ar trebui evitată la majoritatea pacienților

cu HDI.

Terapia antiplachetară non-aspirină (tienopiridină) trebuie reluată cât mai

curând posibil (în 7 zile), pe baza evaluării multidisciplinare a riscului cardiovascular,

gastrointestinal și endoscopic.

Terapia dublă antiagregantă nu trebuie întreruptă la pacienții care au avut

sindrom coronarian acut în ultimele 90 de zile sau montare de stent coronarian în

ultimele 30 de zile.


12. Algoritm de diagnostic și tratament al HDI

Fig. 2. Algoritm de diagnostic și tratament al HDI


Lecturi recomandate

1. Ghid de management în hemoragiile digestive inferioare acute (www.ms.ro)

2. ACG Clinical Guideline: Management of Patients With Acute Lower Gastrointestinal Bleeding


1. Andrei GN, Popa B, Gulie L, Diaconescu BI, Martian BV, Bejenaru M, Beuran M. Highlighted

Steps of the Management Algorithm in Acute Lower Gastrointestinal Bleeding - Case Reports

and Literature Review. Chirurgia (Bucur). 2016 Jan-Feb; 111(1): 74-79.

2. Brandt LJ, Boley SJ. AGA technical review on intestinal ischemia. American Gastrointestinal

Association. Gastroenterology. 2000 May; 118(5): 954-968.

3. Cagir B, Chico GF, Cirincione E, Manas KJ. Lower gastrointestinal bleeding. Medscape

[https://emedicine.medscape.com/article/188478-overview], 2017.

4. Chang L, Kahler KH, Sarawate C, Quimbo R, Kralstein J. Assessment of potential risk factors

associated with ischaemic colitis. Neurogastroenterol Motil. 2008 Jan; 20(1): 36-42.

5. Chavalitdhamrong D, Jensen DM, Kovacs TOG, et al. Ischemic Colitis Is a Common Cause of

Severe Hematochezia and Patient Outcomes Are Worse Than with Other Colonic Diagnoses.

Gastrointestinal endoscopy. 2011; 74(4): 852-857.

6. Egglin TK, O'Moore PV, Feinstein AR, Waltman AC. Complications of peripheral arteriography:

a new system to identify patients at increased risk. J Vasc Surg. 1995 Dec; 22(6):

787-794.

7. Farrell JJ, Friedman LS. Review article: the management of lower gastrointestinal bleeding.

Aliment Pharmacol Ther. 2005 Jun 1; 21(11): 1281-1298.

8. Ghassemi KA, Jensen DM. Lower GI Bleeding: Epidemiology and Management. Current

gastroenterology reports. 2013; 15(7): 10.

9. Gheorghe L, Gheorghe C. Vademecum în gastroenterologie. București: Nemira; 2002. p. 98-103.

10. Green BT, Rockey DC, Portwood G, Tarnasky PR, Guarisco S, Branch MS, Leung J, Jowell P.

Urgent colonoscopy for evaluation and management of acute lower gastrointestinal hemorrhage:

a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2005 Nov; 100(11): 2395-2402.

11. Higgins PD, Davis KJ, Laine L. Systematic review: the epidemiology of ischaemic colitis.

Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 1; 19(7): 729-738.

12. Jensen DM, Machicado GA, Jutabha R, Kovacs TO. Urgent colonoscopy for the diagnosis and

treatment of severe diverticular hemorrhage. N Engl J Med. 2000 Jan 13; 342(2): 78-82.

13. Jensen DM, Machicado GA. Diagnosis and treatment of severe hematochezia. The role of

urgent colonoscopy after purge. Gastroenterology. 1988 Dec; 95(6): 1569-1574.

14. Jensen DM. Management of patients with severe hematochezia--with all current evidence

available. Am J Gastroenterol. 2005 Nov; 100(11): 2403-2406.

15. Laine L, Shah A. Randomized trial of urgent vs. elective colonoscopy in patients hospitalized

with lower GI bleeding. Am J Gastroenterol. 2010 Dec; 105(12): 2636-2641.

16. Longstreth GF. Epidemiology and outcome of patients hospitalized with acute lower gastrointestinal

hemorrhage: a population-based study. Am J Gastroenterol. 1997 Mar; 92(3):

419-424.

17. Peura DA, Lanza FL, Gostout CJ, Foutch PG. The American College of Gastroenterology

Bleeding Registry: preliminary findings. Am J Gastroenterol. 1997 Jun; 92(6): 924-928.

18. Podolsky DK, Camilleri M, Fitz JG, Kalloo AN, Shanahan F, Wang TC (eds). Yamada's

textbook of gastroenterology. John Wiley & Sons; 2015.

19. Richter, JM, Christensen, MR, Kaplan, LM, Nishioka, NS. Effectiveness of current technology

in the diagnosis and management of lower intestinal hemorrhage. Gastrointestinal Endosc. 1995;

41: 93-98.

20. Srygley FD, Gerardo CJ, Tran T, Fisher DA. Does this patient have a severe upper

gastrointestinal bleed? JAMA. 2012 Mar 14; 307(10): 1072-1079.

21. Strate LL, Ayanian JZ, Kotler G, Syngal S. Risk factors for mortality in lower intestinal

bleeding. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Sep; 6(9):1 004-1010.


22. Strate LL, Gralnek IM. ACG Clinical Guideline: Management of Patients With Acute Lower

Gastrointestinal Bleeding. Am J Gastroenterol. 2016 Apr; 111(4): 459-474.

23. Villanueva C, Colomo A, Bosch A. Transfusion for acute upper gastrointestinal bleeding. N

Engl J Med. 2013 Apr 4; 368(14): 1362-1363.

24. Wong JLH, Dalton HR Urgent endoscopy in lower gastrointestinal bleeding Gut. 2001; 48:

155-156.

25. Wong Kee Song LM, Baron TH. Endoscopic management of acute lower gastrointestinal

bleeding. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 1881-1887.

26. Wong SK, Ho YH, Leong AP, et al. Clinical behavior of complicated rightsided and leftsided

diverticulosis. Dis Colon Rectum. 1997; 40: 344.

27. Zuccaro G. Epidemiology of lower gastrointestinal bleeding. Best Pract Res Clin Gastroenterol.

2008;22(2):225-32.

28. Zuckerman, GR and Prakash, C. Acute lower intestinal bleeding: part I, clinical presentation and

diagnosis. Gastrointest Endosc. 1998; 48: 606-617.

246 Intestinul iritabil

INTESTINUL IRITABIL

Simona GRAD, Vasile Liviu DRUG, Dan L. DUMITRAȘCU

1. Definiţie

Intestinul iritabil sau sindromul intestinului iritabil (SII) (Irritable bowel

syndrome – IBS) reprezintă prototipul tulburărilor funcţionale digestive.

Standardul în diagnosticul, clasificarea şi tratamentul intestinului iritabil

este oferit de comitetele de experţi ale Fundaţiei Roma.

Intestinul iritabil este o tulburare funcţională intestinală caracterizată

prin durere abdominală recurentă asociată cu defecarea sau cu modificări ale

tranzitului intestinal: constipaţie, diaree, alternanţă constipaţie cu diaree; poate

fi asociată balonarea sau distensia abdominală. Simptomatologia are debut de cel

puţin 6 luni şi este prezentă în ultimele 3 luni.

În descrierea tranzitului intestinal, frecvenţa, consistenţa scaunului şi

uşurinţa/dificultatea de defecare sunt factori importanţi, iar ceea ce înseamnă o

frecvenţă sau o consistenţă „normală” variază foarte mult în funcţie de cultură sau

dietă. Unii pacienţi descriu scaune mai frecvente, dar de consistenţă normală ca

fiind „diaree”; în schimb alţii consideră că au „constipaţie” din cauza defecaţiei

dificile sau a consistenţei crescute a scaunului chiar dacă au un scaun sau mai

multe într-o zi.

SII cu constipaţie este definit prin scaune de consistenţă crescută, chiar

dacă frecvenţa defecaţiei este normală (conform scalei Bristol) (Figura 1).

2. Epidemiologie

Prevalenţa SII variază între 2-30%; fiind de 11,2% la nivel mondial.

Există mari variaţii geografice, depinzând de metoda de culegere a informaţiei, de

chestionarul utilizat, de diferenţe culturale. În România, un studiu a relevat o

prevalenţă a Intestinului iritabil de aproximativ 14,49%.

Majoritatea studiilor arată o prevalenţă mai crescută la femei (2-3:1), dar

există şi studii care nu arată o diferenţă semnificativă. Femeile au mai frecvent SII

cu constipaţie iar bărbaţii SII cu diaree. Femeile au mai frecvent balonări şi

greţuri. În general prevalenţa SII scade gradual cu vârsta. Totuşi între populaţia

vârstnică, prevalenţa SII este mai crescută la cei peste 85 ani (12%) în comparaţie

cu cei între 65-74 ani (8%).


Numeroase mecanisme patogenetice sunt implicate în apariţia SII, etiologia

fiind multifactorială, cu unele elemente incerte. Mecanismele patogenetice

incriminate sunt complexe: hipersensibilitatea viscerală, tulburări ale motilităţii

intestinale, disfuncţia axului creier-intestin. Alţi factori implicaţi sunt reprezentaţi

de factorii psihosociali, factorii genetici, modificări ale florei intestinale, grad

redus de inflamaţie, modificări ale imunităţii locale intestinale.

Tranzit

lung

(~100 ore)

TIP 1

TIP 2

TIP 3

TIP 4

TIP 5

Intestinul iritabil 247

Materii fecale fragmentate, dure,

asemănător nucilor, dificil de evacuat

Materii fecale în formă de cârnat,

dar relativ fragmentate

Materii fecale în formă de cârnat,

dar având crăpături în suprafață

Materii fecale în formă de cârnat

sau șarpe, cu suprafață netedă,

dar consistență moale

Scaun moale, în fragmente multiple

cu margini bine delimitate

Tranzit

scurt

(~10 ore)

TIP 6

Scaun moale, neformat, în fragmente

multiple cu margini zdrențuite

TIP 7 Scaun în întregime lichid

Fig. 1. Scala Bristol de clasificare a formei scaunului

Deşi există numeroase studii cu privire la fiziopatologia SII, aceste mecanisme

sunt încă insuficient elucidate din cauza lipsei unor modificări organice

certe sau a unor biomarkeri specifici.

3.1. Axul creier-intestin

În general, alterarea axului creier-intestin este acceptată ca fiind principalul

mecanism patogenetic care stă la baza apariţiei SII. Acest mecanism este

asociat cu disfuncţii ale sistemului nervos enteric, ceea ce duce la apariţia hipersensibilităţii

viscerale şi alterarea motilităţii gastrointestinale.

Axul creier-intestin este alcătuit din sistemul nervos enteric (SNE), sistemul

nervos central (SNC) şi axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (HH-

CSR). Comunicarea bidirecţională între intestin şi SNC se face pe căi neuronale,

endocrine şi neuroimune.

Căile aferente sunt fibre nervoase din rădăcina dorsală a ganglionilor din

măduva toracică (T1-T10) care se proiectează în zonele corticale cingulare, insulare

şi amigdaliene.

Căile eferente au origine din nucleii trunchiului cerebral, de la nivel spinal

S2-S4 (parasimpatic) şi cornul lateral al măduvei spinării totaco lombare T1-L3

(Simpatic).

Principalele căi de transmitere ale durerii sunt tractul spinotalamic şi căile

din coloana dorsală a măduvei spinării.

În condiţii fiziologice impulsurile de la nivelul tractului gastrointestinal

sunt transmise la SNC, care la rândul său coordonează motilitatea, secreţia şi funcţia

imună intestinală. Modificările structurale la acest nivel determină modificări ale

percepţiei, ceea ce generează tulburări funcţionale gastrointestinale, inclusiv SII.


3.2. Hipersensibilitatea viscerală

Hipersensibilitatea viscerală este mecanismul principal care stă la baza

durerii abdominale, simptomul dominant în SII. Hipersensibilitatea viscerală este

determinată de mecanisme centrale şi periferice, fiind cauza tulburărilor de transmitere

a impulsurilor nervoase între peretele intestinal, măduva spinării şi creier.

Este o modificare fiziopatogenetică frecvent întîlnită în SII (la aproximativ 60%

din pacienţi). Pacienţii cu SII au un prag de sensibilitate scăzut atât pentru percepţia

distensiei, cât şi pentru durere, fiind uneori demonstrat şi clinic prin faptul

că aceşti pacienţi tolerează mult mai greu o colonoscopie. Hipersensibilitatea nu

este corelată cu intensitatea simptomatologiei SII.

Prin tehnici de rezonanţă magnetică funcţională s-a demonstrat că pacienţii

cu SII prezintă subţierea cortexului cingular şi insular, structuri responsabile de

percepţia viscerală. Comparând pacienţii cu SII cu un grup de control s-au observat

diferenţe morfologice la nivel cerebral, în special ariile implicate în modularea

emoţiilor şi atenţiei, precum şi în cortexul limbic, modulator al durerii.

Pacienţii cu SII au o activitate mai intensă la nivelul cortexului prefrontal,

insular, cortexului cingular anterior şi talamusului, după distensia rectală cu balon,

ceea ce sugerează o reactivitate crescută la stimuli dureroşi. Aceste zone

formează o reţea nervoasă implicată în reglarea proceselor afective şi senzoriale.

Pacienţii cu SII au o activitate mai intensă a ariilor cerebrale asociate cu

impulsurile emoţionale şi modularea endogenă a durerii, precum şi o activitate

similară a regiunii care procesează impulsurile viscerale.

3.3. Mecanismele serotoninergice

SER (5-hidroxitriptamina – 5-HT) este un neurotransmiţător cu rol în

percepţie, secreţie şi absorbţie. Există studii care au demonstrat modificări ale

activităţii serotoninei în creier şi intestin, inclusiv creşteri ale nivelului seric al

SER la pacienţii cu SII cu diaree şi reduceri ale SER la pacienţii cu SII cu

constipaţie. De asemenea, modificări ale nivelului de proteine transportoare de

SER (SERT).

3.4. Tulburări ale motilităţii colonice

Aparent, în SII cu diaree există o creştere a activităţii motorii induse de

distensie, contracţii de amplitudine crescută, precum şi o creştere a activităţii

motorii sigmoidiene, în timp ce în SII cu constipaţie apare o reducere a contracţiilor

de mare amplitudine. Stimularea undelor de propagare se poate face prin

distensie, alimentaţie (grăsimi), stres, administrarea de colecistokinină, clisme cu

acid deoxicolic, dar acest efect apare şi la persoanele sănătoase.

Uneori apar şi tulburări de motilitate la nivelul intestinului subţire şi

stomacului. Evaluarea timpului de tranzit orocecal a evidenţiat un tranzit accelerat

la subiecţii cu diaree şi încetinit la cei cu constipaţie.

În mod paradoxal, stresul întârzie evacuarea gastrică la pacienţii cu SII şi

creşte evacuarea gastrică la persoanele sănătoase.

În urma studiilor de motilitate digestivă s-a ajuns la concluzia că modificările

motilităţii intestinale nu sunt specifice, neputându-se utiliza ca marker de

diagnostic al SII.

SII este prototipul de boală funcţională digestivă care are la bază modelul

biopsihosocial. Conform acestui model, există factori predispozanţi (bio): genetici,


demografici şi de mediu care pot conduce la manifestări sub influenţa factorilor

psihosociali.

3.5. Factorii psihosociali

Factorii psihosociali influenţează funcţiile intestinale, percepţia durerii,

comportamentul maladiv şi, ca urmare, au consecinţe asupra stării de sănătate,

activităţii cotidiene şi calităţii vieţii.

Factorii psihosociali şi de mediu care contribuie la etiologia SII sunt:

- factori de mediu: evenimente stresante survenite în copilărie; mediul

educaţional; viaţa de familie; istoric de abuz fizic, sexual;

- stresul: evenimente stresante majore: divorţ, şomaj, moartea unei persoane

apropiate; stres cotidian;

- mecanisme de adaptare la stres (coping): catastrofizare, autoînvinuire;

- caracteristici de personalitate: neuroticism; conştiinciozitate; alexitimia;

- tulburări psihice: tulburări ale dispoziţiei: depresie, distimie; tulburări

anxioase: anxietate generalizată, atacuri de panică, tulburare de stres postraumatic;

tulburare de somatizare; neurastenia.

3.5.1. Factori de mediu

Un procent de 33-42% dintre pacienţii cu SII au antecedente familiale de

SII. Această agregare familială se poate explica fie prin factori genetici (demonstrate

prin studii pe gemeni monozigoţi), fie prin factori de mediu. Studii

efectuate pe populaţie pediatrică au demonstrat că expunerea la temperaturi joase,

obiceiurile alimentare (consum excesiv de piper şi alimente reci), familie monoparentală,

reprezintă factori de risc pentru apariţia SII. De asemenea, starea de

nutriţie intrauterină, evenimente traumatice prenatale, deprivarea de copilărie,

intervenţii chirurgicale în copilărie predispun la apariţia SII. Copiii proveniţi din

părinţi cu SII sau alte boli funcţionale gastrointestinale pot dezvolta în timp SII şi

din cauza comportamentului maladiv pe care îl învaţă de la aceştia.

Istoricul de abuz fizic sau sexual. Pacienţii cu SII şi istoric de abuz au un

prag scăzut pentru durere şi o tendinţă mai mare de a raporta durerea la distenie

rectală cu balon, comparativ cu pacienţii cu SII fără abuz. Pacienţii cu SII şi

istoric de abuz au un răspuns cortizolic mai mare la stimuli dureroşi viscerali în

comparaţie cu cei fără abuz, ceea ce sugerează implicarea axului hipotalamohipofizo-corticosuprarenalian

(HH CSR).

3.5.2. Stresul

Modelul cognitiv comportamental în SII este legat în special de impulsurile

emoţionale, răspunsul organismului la stres, reţeaua dintre hipotalamus

şi amigdală. Există o legătură între căile centrale de modulare ale stresului şi

anxietăţii şi mecanismele de reglare a sensibilităţii gastrointestinale. Componenta

centrală a acestei legături este amigdala, care are rol în reglarea comportamentului

emoţional şi expesia fricii şi anxietăţii.

Sistemul nervos vegetativ şi axul HH CSR sunt recunoscute ca fiind

componentele majore care contribuie la răspunsul la stres al organismului. Tulburări

la nivelul SNV (scăderea activităţii parasimpatice şi creşterea activităţii

simpatice) apar de multe ori la pacienţii cu SII şi influenţează nivelul de percepţie

al stimulilor gastrointestinali.


Activatorul principal al axului HH CSR este factorul de eliberare al

corticotrofinei (CRF), un neuropeptid secretat de celulele endocrine de la nivelul

nucleilor paraventriculari din hipotalamus.

Răspunsul neuroendocrin, vegetativ şi comportamental la frică şi stres

este mediat exclusiv prin CRF, care iniţiază cascada în axul HH CSR stimulând

secreţia de ACTH de la nivelul hipofizei, ceea ce stimulează secreţia de glucocorticoizi

de la nivelul CSR. De asemenea CRF are rol în tulburările psihiatrice.

3.5.3. Calitatea vieţii la pacienţii cu intestin iritabil

Evaluarea psihosocială a pacienţilor cu SII trebuie să includă următoarele:

depresia, anxietatea, somatizarea, îngrijorarea asupra bolii şi calitatea vieţii.

Studiile arată că la pacienţii cu SII (mai ales formele severe), calitatea

vieţii este surprinzător de precară, putând fi comparată cu cea a pacienţilor cu boli

cardiovasculare, boli renale sau diabet zaharat. Evaluarea calităţii vieţii este importantă

pentru aprecierea stării de sănătate, pentru monitorizarea pacienţilor în

timp (întrucât nu există semne obiective specifice bolii sau markeri biochimici

tipici) şi pentru evaluarea eficienţei terapeutice.

Pentru evaluarea calităţii vieţii se utilizează chestionarul de calitate a

vieţii specific pentru SII (IBS QoL).

3.6. Inflamaţia în intestinul iritabil

Modificări inflamatorii de grad redus au fost descrise la nivelul mucoasei

intestinale ale pacienţilor cu SII, modificări care s-ar putea corela cu hipersensibilitatea

viscerală. Celulele mastocitare din mucoasa intestinală sunt localizate în

proximitatea terminaţiilor nervoase periferice şi eliberează mediatori inflamatori

care perturbă funcţia sistemului nervos enteric şi contractiliatea musculară, ceea

se corelează cu severitatea şi frecvenţa percepţiei durerii viscerale. Explorări

cantitative au identificat o creştere a numărului de celule mastocitare de la nivelul

jejunului şi colonului. De asemenea, nivele crescute de mediatori ai celulelor

mastocitare, precum histamina, triptaza, au fost observate prin studii histologice

ale mucoasei jejunale şi colonice la pacienţii cu SII, atât la cei cu constipaţie, cât

şi la cei cu diaree.

Alături de celulele mastocitare, în mucoasa intestinală a pacienţilor cu SII

există un număr crescut de imunocite: limfocite CD4+, CD8+, limfocite T, comparativ

cu subiecţii sănătoşi, observate mai frecvent în rândul pacienţilor cu SII

postinfecţios.

Intestinul iritabil postinfecţios. Uneori debutul simptomatologiei SII

apare ca urmare a unei infecţii enterale; 7-32% dintre pacienţii cu infecţie enterală

cu Salmonella, Shigella sau Campylobacter au prezentat ulterior SII. Factori de

risc asociaţi cu SII postinfecțios includ: durata prelungită a boli iniţiale, sexul

feminin, tulburări psihologice preexistente, utilizarea de antibiotice în tratamentul

episodului infecţios.

S-a observat că la 2, 6 și 52 săptămâni după rezoluţia enteritei cu

Campylobacter jejuni mucoasa are un aspect normal, atât macroscopic, cât şi

histologic, prin examinări convenţionale. Însă histologia cantitativă a evidenţiat la

nivelul mucoasei intestinale un număr crescut de limfocite T intraepiteliale şi

macrofage calprotectin-pozitive.


3.7. Rolul suprapopulării bacteriene a intestinului subţire (SBIS)

la pacienţii cu SII

Un alt mecanism posibil responsabil de apariţia SII implică modificări la

nivelul microflorei intestinale. Există studii care au demonstrat că flora intestinală

a pacienţilor cu SII diferă faţă de populaţia generală, enterobacteriile fiind în concentraţie

mai crescută şi bifidobacteriile în concentraţie mai scăzută. Utilizându-se

tehnici moleculare (teste PCR) s-a demonstrat că pacienţii cu SII cu diaree au o

concentraţie mai mică de Lactobacili comparativ cu SII cu constipaţie şi o concentraţie

mai mică de Bifidobacterii decât grupul de control. De asemenea, pacienţii

cu SII-C au o concentraţie mai mare de Veillonella decât persoanele sănătoase.

Modificările în flora intestinală pot produce multiplicarea unor specii bacteriene

producătoare de gaze, ceea ce accentuează simptomatologia SII.

Un factor asociat cu SII este apariţia inadecvată a florei microbiene în

intestinul subţire. Această condiţie se numeşte populare (sau suprapopulare) bacteriană

intestinală (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO). SBIS reprezintă

creşterea excesivă a numărului de bacterii (peste 10 5 /ml fluid intestinal), în

special anaerobe, în lumenul intestinului subțire. Prevalenţa SBIS la pacienţii cu

SII este în jur de 15%, cu variaţii largi la 9% până la 78-84%.

Standardul de aur în diagnosticul SBIS rămâne în prezent aspirarea şi

cultura directă a sucului jejunal, însă această metodă prezintă anumite limitări,

cum ar fi imposibilitatea cultivării tuturor speciilor, prelevarea de lichid intestinal

doar din intestinul subţire proximal, lăsând nediagnosticate cazurile de SBIS cu

localizare strict distală sau posibilitatea contaminarii probei cu flora orofaringiana.

Din acest motiv, o serie de teste indirecte, cum ar fi testul respirator cu 14 C-

xiloză sau testele respiratorii cu H 2 cu glucoză sunt larg raspândite în practica

clinică pentru diagnosticul SBIS.

3.8. Factori genetici

Aproximativ 33-42% dintre pacienţii cu SII au istoric familial de SII, ceea

ce sugerează implicarea factorilor genetici şi/sau al factorilor de mediu în patogeneza

acestei boli. Există studii în care au fost incluşi gemeni monozigoţi şi

dizigoţi, în care s-a demonstrat că SII apare mai frecvent la gemenii monozigoţi

(SII la 33% dintre gemenii monozigoţi şi 13% dintre gemenii dizigoţi). Pentru

gemenii dizigoţi existenţa unui părinte cu SII dublează riscul de apariţie a bolii.

Explicaţia ar fi că pe lângă factorul genetic intervine şi comportamentul maladiv

învăţat de la părinţi.

Până în prezent, aproximativ 60 de tipuri de gene sunt asociate cu

apariţia SII, dar nicio genă sau grup de gene nu s-a dovedit a fi o cauză clară

de apariţie a SII.

3.9. Factorii alimentari

Unii pacienţi cu SII afirmă că prezintă exacerbări ale simptomatologiei

(în special balonare şi durere) după consumul unor alimente, dar studiile în ceea

ce priveşte dieta restrictivă sunt neconcludente, această relaţie de cauzalitate fiind

slab elucidată. În general, dieta în SII are un efect palcebo.

Cercetările au fost orientate spre determinarea unor anticorpi specifici

pentru anumite alimente, malabsorbţia carbohidraţilor şi intoleranţa la gluten.


a. Alergiile alimentare sunt definite ca reacţii alergice apărute la persoane

susceptibile după ingestia unor alimente (ex: alune, soia, grăsimi). Ideea că alergiile

alimentare ar putea constitui un factor etiologic pentru apariţia SII nu este pe

deplin demonstrată. Excluderea unor alimente faţă de care pacientul are IgG pare

să fie mai eficientă decât placebo.

b. Malabsorbţia carbohidraţilor

Din categoria factorilor care ar putea fi incriminaţi în exacerbarea simptomelor

SII fac parte şi malabsorbţia carbohidraţilor. Această teorie constă în faptul

că oligo-, di- şi monozaharidele fermentabile precum şi poliolii (FODMAPs)

fermentează la nivelul intestinului subţire şi colonului, generând simptome de

tipul balonare, flatulenţă, durere şi crescând permeabilitatea intestinală. Deşi unii

pacienţi cu SII afirmă că prezintă diaree şi flatulenţă după consumul de lapte

sau fructoză, nu s-a demonstrat o legătură între SII şi malabsorbţia lactozei sau

fructozei.

4. Tablou clinic

Legătura dintre durerea abdominală şi tranzitul intestinal sau aspectul

scaunului este caracteristica cea mai importantă a SII. Durerea abdominală asociată

cu defecaţia este cel mai probabil o durere de cauză intestinală; în timp ce

durerea asociată cu mişcarea, micţiunea, menstruaţia sau altele, este cel mai probabil

de alte cauze.

O anamneză corectă şi atentă, precum şi examenul obiectiv complet sunt

cele mai importante metode de diagnostic. La examenul obiectiv abdominal nu

există semne tipice, în afară de o sensibilitate abdominală difuză.

Necesitatea investigaţiilor biochimice şi a examenelor endoscopice este

limitată, acestea efectuându-se în funcţie de vârsta pacientului, durata şi severitatea

simptomelor, antecedente ereditare de cancer colorectal şi prezenţa „semnelor

de alarmă”. „Simptomele şi semnele de alarmă” care orientează diagnosticul

spre o boală organică şi impun efectuarea examinărilor paraclinice sunt: febra,

rectoragiile, scăderea ponderală, anemia, palparea unei mase abdominale.

Schimbări în tabloul clinic justifică examinări ulterioare suplimentare, dar

simpla persistenţă a simptomelor nu justifică suspiciunea unui alt diagnostic.

Investigaţii paraclinice standard: hemoleucogramă, VSH, PCR, uree, creatinină,

TGO, TGP, bilirubina totală, TSH, sumar urină, examen coproparazitologic

şi coprocultură; au valori normale în SII. De asemenea ecografia abdominală „de

rutină” nu este utilă pentru diagnosticul SII; doar ca screening.

În general, diagnosticul se poate stabili fără efectuarea colonoscopiei

sau testelor de laborator; în lipsa semnelor de alarmă (conform recomandărilor

ROMA IV).

5. Diagnostic

Până de curând se considera că SII, ca şi celelalte tulburări funcţionale

digestive, sunt diagnostice de excludere, care necesită investigaţii multiple pentru

diagnosticul diferenţial. Avansul cunoştinţelor a arătat că de fapt avem în prezent

criterii suficiente de a diagnostica SII ca pe un diagnostic pozitiv al unei tulburări

a axului intestin-creier; dar ca şi în cadrul tuturor diagnosticelor pozitive, este

nevoie ca acesta să fie diferenţiat de alte boli asemănătoare. Diagnosticul SII este


în mare parte clinic, excluzând anumite boli simptome parţial superpozabile, mai

ales în cazul în care există semne de alarmă.

Nu există un marker paraclinic specific pentru diagnosticul SII. Din cauza

simptomatologiei nespecifice şi recurente, există tendinţa uneori exagerată de a

efectua numeroase investigaţii invazive şi noninvazive, costisitoare şi uneori inutile.

De aceea, amamneza şi examenul obiectiv trebuie efectuate foarte atent. Criteriile

de diagnostic al SII conform Roma IV sunt prezentate în Tabelul I.

Tabel I. Criteriile ROMA IV (2016)

Durere abdominală recurentă, în medie cel putin 1 zi/săptămână în ultimele 3 luni,

asociate cu două sau mai multe:

1. în legătură cu defecația;

2. asociat cu o schimbare în frecvenţa scaunului;

3. asociat cu o schimbare în forma (aspectul) scaunului.

Criteriile îndeplinite în ultimele 3 luni, cu debutul simptomelor cu cel puţin 6 luni

înaintea diagnosticului.

Simptome asociate care susţin diagnosticul dar nu fac parte din

criteriile de diagnostic: tenesme rectale, defecaţie dificilă, senzaţia imperioasă

de defecare, scaune cu mucus, balonări.

Aceste criterii nu sunt utilizate pe scară largă în practica medicală,

probabil din cauza lipsei familiarizării medicilor cu aceste criterii sau din

cauză că acestea sunt dificil de aplicat în practică.

Intestinul iritabil este clasificat în mai multe subtipuri (Tabel II).

Tabel II. Clasificarea intestinului iritabil în subtipuri (ROMA IV)

1. Intestin iritabil cu predominenţa constipaţiei – mai mult de 25% din scaune sunt

de consistenţă crescută (tip 1 şi 2 pe scala Bristol) şi mai puţin de 25% de consistenţă

scăzută (tip 6 şi 7 pe scala Bristol).

2. Intestin iritabil cu predominenţa diareei – mai mult de 25% din scaune sunt de

consistenţă scăzută (tip 6 şi 7 pe scala Bristol) şi mai puţin de 25% de consistenţă

crescută (tip 1 şi 2 pe scala Bristol).

3. Intestin iritabil mixt – mai mult de 25% scaune de consistenţă crescută (6 şi 7 pe

scala Bristol) şi mai mult de 25% scaune de consistenţă scăzută (1 şi 2 pe scala Bristol).

4. Intestin iritabil nespecific – modificări insuficiente ale consistenţei scaunului

pentru a îndeplini criteriile de mai sus.

Clasificarea în subtipuri se bazează pe forma şi consistenţa scaunului, nu

pe frecvenţa defecaţiei.


În cazul prezenţei diareei, SII trebuie diferenţiat de: boala celiacă; bolile

inflamatorii intestinale; colita microscopică; carcinomul ovarian; insuficienţa

pancreatică exocrină; tumori neurondocrine; hipertiroidism.


Aceste boli au uneori simptomatologie „tipică” de intestin iritabil.

Există anumite criterii care pledează pentru diareea organică şi care

impun efectuarea mai multor investigaţii: durata mai mică de 24 luni, diaree

persistentă, diaree nocturnă, debut brusc, asociere cu scădere ponderală, VSH

crescut şi anemie.

În aceste situaţii se vor efectua investigaţii suplimentare: endoscopie

digestivă superioară cu biopsii de la nivelul duodenului; endoscopie digestivă

inferioară cu ileoscopie; biopsii colice etajate; calprotectina fecală; examen coproparazitologic;

coprocultură; elastaza din fecale; test hemocult; teste de malabsorbţie

(ex: test respirator pentru intoleranţa la lactoză sau fructoză); test respirator cu

glucoză – pentru suprapopularea bacteriană intestinală; TSH, fT4.

Datele disponibile susţin că toţi pacienţii cu SII cu diaree trebuie testaţi

pentru boala celiacă, mai ales cei care provin din zone cu prevalenţă crescută a

bolii celiace.

Diagnosticul diferenţial al SII trebuie făcut cu alte tulburări funcţionale

digestive. Între aceste, amintim constipaţia funcţională, diareea funcţională,

balonarea (distensia) abdominală funcţională, tulburările funcţionale intestinale

nespecifice şi durerea abdominală funcţională (care în prezent este denumită mai

exact din punct de vedere patogenetic: durere gastrointestinală mediată central).

Criteriile de diagnostic ale acestora apar în Tabelele III-VII (conform criteriilor

Roma IV).

Aceste tulburări funcţionale pot fi privite ca forme „incomplete” de SII,

neavând toate, ci doar unul din simptomele cardinale ale SII, fie diareea, fie

constipaţia, fie durerea.

SII poate fi asociat cu diverse alte boli organice sau funcţionale: boala de

reflux gastroesofagian, fibromialgia, migrene, lombalgii, afecţiuni temporo-mandibulare,

afecţiuni genito-urinare (infecţii urinare, sindrom premenstrual, dispareunia),

afecţiuni psihice (sindrom depresiv, tulburare anxioasă, tulburare de somatizare).

Incertitudinea pacientului legată de boală derivă din lipsa unor markeri

specifici pentru diagnostic, lipsa unor metode terapeutice eficiente asupra întregii

simptomatologii şi lipsa unor certitudini asupra etiologiei, debutului şi severităţii

bolii.

Tabel III. Criterii de diagnostic pentru constipaţia funcţională (Roma IV)

1. Una sau mai multe din următoarele:

a. efort la defecare în peste un sfert (25%) din defecări;

b. scaune tari sau cu noduli (Bristol 1-2) în peste un sfert (25%) din defecări;

c. senzaţie de defecare incompletă în peste un sfert (25%) din defecări;

d. senzaţie de obstrucţie anorectală în peste un sfert (25%) din defecări;

e. manevre manuale (extragere digitală, compresia planşeului pelvin) în peste un

sfert (25%) din defecări;

f. mai puţin de trei evacuări spontane pe săptămână.

2. Scaunele moi sunt rare dacă nu se folosesc laxative.

3. Criterii insuficiente de intestin iritabil.

Criteriile sunt îndeplinite în ultimele 3 luni, cu debut de cel puţin 6 luni înaintea

diagnosticului.

Pacientul nu îndeplineşte criterii de constipaţie indusă de opioide.


Tabel IV. Criterii de diagnostic pentru diareea funcţională (Roma IV)

Scaune moi sau apoase, fără predominanța durerii abdominale sau a balonării supărătoare,

în peste un sfert (25%) din defecări.

Criteriile sunt îndeplinite în ultimele 3 luni, cu debut de cel puţin 6 luni înaintea diagnosticului.

SII predominant diareic se exclude.

Tabel V. Criteriile de diagnostic pentru balonarea/distensia abdominală funcţională

1. Balonare şi/sau distensie abdominală, apărând în medie cel puţin odată pe săptămână;

balonarea şi sau distensia abdominală predomină faţă de alte simptome.

2. Criterii insuficiente pentru diagnosticul de SII, constipaţia funcţională, diareea

funcţională, dispepsia funcţională de tip distres postprandial.


Pot coexista durere abdominală de intensitate mică şi tulburări de tranzit minore.

Tabel VI. Criteriile de diagnostic pentru tulburările funcţionale intestinale nespecifice

(Roma IV)

Simptome intestinale neatribuibile unei cauze organice, care nu îndeplinesc criteriile de

SII, sau constipaţie funcţională, diaree funcţională sau balonare/distensie abdominală funcţională.


Tabel VII. Criteriile de diagnostic al durerii gastrointestinale mediate central

Fiecare din următoarele criterii:

- durere abdominală continuă sau subcontinuă;

- nicio legătură sau doar legătură ocazională cu acte fiziologice: alimentare, defecare,

ciclu;

- durerea limitează activităţile zilnice;

- durerea nu este simulată;

- durerea nu este explicată prin altă tulburare funcţională digestivă sau altă boală.

Criteriile sunt îndeplinite în ultimele luni cu debut cu cel puţin 6 luni înaintea diagnosticului.

Se asociază tipic cu comorbidităţi psihiatrice, dar nu există niciun profil specific pentru

diagnostic.

Pot coexista disfuncţii digestive de severitate redusă.

Activitatea zilnică poate include munca, viaţa intimă, viaţa socială, de familie şi capacitatea

de a acorda îngrijire pentru sine sau pentru alţii.

7. Tratament

Modalităţile terapeutice pentru pacienţii cu SII sunt numeroase, cu eficacitate

diferită, putând fi utilizate ca monoterapie sau combinate. Ele se clasifică în

trei categorii:

1. măsuri generale;

2. terapie medicamentoasă (farmacologică);


3. terapie psihologică (psihoterapia, terapia cognitiv comportamentală,

hipnoza).

Tipul terapiei aplicate este în funcţie de severitatea bolii, tipul SII (cu

constipaţie sau cu diaree) şi de prezenţa eventualelor tulburări psihice asociate.

7.1. Măsuri generale

Pentru a stabili o conduită terapeutică eficientă este extrem de importantă

abordarea pacientului cu SII, comunicarea medic-pacient. La baza acestei teorii

stau tot mai multe dovezi care susţin îmbunătăţirea stării psihice, aderenţa la

tratament, reducerea simptomelor şi alte rezultate pozitive terapeutice.

Există câteva reguli pentru a stabili o bună comunicare medic-pacient:

1. anamneza să fie amănunţită, fără prejudecăţi;

2. examenul obiectiv să fie complet şi stabilirea corectă a investigaţiilor,

evitând investigaţiile excesive;

3. medicul trebuie să informeze pacientul asupra caracterului benign şi

cronic al bolii, precum şi asupra prognosticului favorabil; majoritatea pacienţilor

cu SII au teama că au cancer sau alte boli organice grave;

4. un alt element important în stabilirea planului terapeutic este decelarea

factorilor declanşatori ai bolii sau a factorilor care exacerbează simptomele: schimbarea

alimentaţiei, medicamente, stres major (abuz fizic/sexual, divorţ, decesul unei

persoane apropiate, litigii în curs), stres cotidian, modificarea statutului social sau

profesional, boli psihice asociate (depresie, anxietate), abuz de laxative/narcotice,

disabilităţi.

Dieta trebuie să fie variată, echilibrată, nonrestrictivă şi individualizată.

Dietele restrictive epuizante trebuie evitate. Principala indicaţie, în special în

forma cu constipaţie, este administrarea de fibre, atât fibre sintetice mai solubile

(polycarbophil, psyllium), cât şi fibre naturale insolubile (celuloza, hemiceluloza,

lignina).

În formele cu predominenţa diareei este indicată excluderea alimentelor

cu potenţial laxativ: lapte, dulciuri, condimente, grăsimi, alcool, cafea.

Excluderea alimentelor flatulente (fasole, ceapă, ţelină, morcovi, stafide,

banane, piersici, prune, germeni de grâu, covrigi) se recomandă la pacienţii care

au balonări.

Evitarea carbohidraţilor (fructoză, galactoză, sorbitol, manitol) a fost mult

timp recomandată, dar studiile recente nu aduc argumente pentru beneficiul

acestor regimuri.

Deşi unii pacienţi cu SII acuză exacerbarea simptomelor după consumul

de lapte, nu există date suficiente care să demonstreze prevalenţa crescută a intoleranţei

la lactoză în rândul pacienţilor cu intestin iritabil.

Dieta bogată în fibre are efect benefic mai ales la pacienţii cu constipaţie,

de multe ori având doar un efect placebo. Unele fibre insolubile pot accentua

uneori simptomatologia, mai ales flatulenţa.

Uneori, chiar dacă s-a exclus enteropatia glutenică, se obţine ameliorarea

simptomatologiei după excluderea glutenului din alimentaţie.

Activitatea fizică are efect benefic în reducerea simptomelor la pacienţii

cu SII.


Majoritatea pacienţilor prezintă o îmbunătăţire a simptomatologiei numai

datorită acestor măsuri generale. În cazurile în care simptomatologia nu este influenţată,

se asociază şi terapie medicamentoasă.

7.2. Terapia medicamentoasă

Există o gamă variată de medicamente utilizate în tratamentul SII. Varietatea

simptomelor, mecanismele fiziopatologice incomplet elucidate, interacţiunea

complexă între SNC şi sistemul nervos enteric, fac improbabilă utilizarea eficientă

a unui singur medicament.

Tratamentul trebuie adecvat fiecărui pacient în funcţie de toleranţa individuală,

de factorii care exacerbează simptomatologia (stres, alergeni alimentari,

sedentarism, factori psiho-emoţionali) şi de comorbidităţi (anxietate, depresie, somatizare,

istoric de abuz).

Dacă tratamentul iniţiat este ineficient, acesta trebuie schimbat sau utilizat

în combinaţii. Din cauza heterogenităţii simptomelor, pacienţii cu SII sunt trataţi

de multe ori cu mai multe medicamente, în încercarea de a obţine un răspuns

favorabil.

În contrast cu terapia convenţională care se adresează unui anumit

simptom, terapia specifică vizează mecanismele fiziopatologice care stau la baza

apariţiei SII.

a. Antispasticele sunt cele mai utilizate în tratamentul SII. Acestea sunt

reprezentate de:

- agenţi care relaxează musculatura netedă intestinală, având efect

anticolinergic (mebeverina) și fiind utilizate în ameliorarea durerii şi inhibarea

reflexului gastrocolic;

- antimuscarinic (trimebutina, dicyclomine, hyoscyamine);

- blocante al canalelor de calciu (pinaverina, nicardipina, octylonium

bromide), care ameliorează durerea şi meteorismul.

Studiile confirmă eficacitatea lor pe termen scurt, îmbunătăţind durerea

abdominală, balonările şi tenesmele rectale, dar nu şi-au dovedit eficacitatea pe

termen lung.

De asemenea, uleiul de mentă (3x187 mg/zi) acţionează ca relaxant al

musculaturii netede intestinale, reducând durerea, balonările, flatulenţa şi borborismele.

b. Agoniştii opiacei periferici: trimebutina – accelerează golirea gastrică,

modulează activitatea motorie colonică şi sensibilitatea viscerală.

c. Antidepresivele sunt utilizate pentru ameliorarea durerii şi tenesmului

rectal.

Antidepresivele triciclice şi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei

favorizează eliberarea de endorfine, inhibă recaptarea norepinefrinei şi a serotoninei

(neuromodulatori ai durerii).

Datorită efectului anticolinergic, antidepresivele triciclice încetinesc tranzitul

intestinal, fiind utilizate cu efect benefic în SII cu diaree. Pentru obţinerea


acestui efect sunt necesare doze mai mici decât cele utilizate pentru efectul antidepresiv.

Se utilizează amitriptilina, imipramina, nortriptilina în doze de 10-25 mg/zi,

administrate seara înainte de culcare. De asemenea, se mai utilizează paroxetina

(10-20 mg/zi), fluoxetina (20-40 mg/zi), sertralina (50-100 mg/zi).

Desipramina şi nortriptilina au efecte adverse mai reduse. Este necesară

menţinerea dozei cel puţin 6-8 săptămâni. Cea mai frecventă cauză de eşec a

terapiei o reprezintă doza inadecvată sau durata insuficientă. Dacă pacientul prezintă

un răspuns parţial la tratament, se recomandă creşterea progresivă a dozelor,

ulterior reevaluarea răspunsului şi tolerabilităţii după încă 4-6 săptămâni.

Efectele adverse (ameţeli, somnolenţă, constipaţie, uscăciunea gurii)

reprezintă principalul motiv de renunţare la tratament.

d. Anxioliticele, reprezentate de benzodiazepine, pot fi utilizate în anumite

situaţii când pacienţii cu SII au tulburare anxioasă sau atacuri de panică. Nu

se recomandă utilizarea pe termen lung a acestora.

Azopironele (Buspirona) reprezintă o clasă nouă de anxiolitice, agonişti

ai receptorilor serotoninergici 5HT1A, fiind mai bine tolerate, reducând percepţia

viscerală.

e. Antidiareice

- antidiareice opioide – Codeina, Loperamid;

- antidiareice prin creşterea consistenţei scaunului.

Loperamid – agonist al receptorilor opioizi μ – se utilizează pe termen

scurt la pacienţii cu SII cu diaree, fără a avea efecte benefice în ameliorarea

durerii. Poate preveni diareea dacă se administrează în anumite situaţii cunoscute

ca fiind cauză de apariţie a diareei (călătorii, stres, anumite alimente).

Antagoniştii receptorilor serotoninergici – 5-HT3 (alosetron, cilansetron,

ondansetron, granisetron) scad percepţia viscerală (acţionând la nivel central),

scad motilitatea şi secreţia intestinală, ameliorând durerea abdominală şi diareea.

Luându-se în considerare complicaţiile (colită ischemică sau constipaţie severă),

trebuie bine pus în balanţă raportul risc-beneficiu. Alosetronul este indicat doar la

pacienţii cu SII cu diaree care nu răspund la nici o altă terapie, iar din cauza

complicaţiilor este interzis a se comercializa în Statele Unite ale Americii.

Fixatori ai acizilor biliari – îmbunătăţesc consistenţa scaunului.

Eluxadoline – combinaţie între agonist al receptorilor μ/antagonist al receptorilot

opioizi δ – ameliorează diareea şi durerile abdominale. Efecte adverse:

greaţă, constipaţie, dureri abdominale, spasm al sfincterului Oddi.

Cromoglicatul disodic – stabilizator al degranulării mastocitare, poate

ameliora diareea.

f. Laxativele: laxative de volum – tărîţe de grâu, metilceluloza, psyllium;

laxative osmotice – lactuloză, polietilen glicol – uneori pot agrava meteorismul şi

durerea; stimulante ale motilităţii intestinale – pot determina apariţia colonului aton.

Lubiprostona, activator al canalelor de clor de la nivel intestinal, stimulează

secreţia de apă şi electroliţi de la acest nivel, fiind astfel utilizată în


tratamentul pacienţilor cu SII cu constipaţie. Studii multicentrice au demonstrat că

utilizarea Lubiprostonei (8 microgr de două ori pe zi timp de 12 săptămâni) are

efect benefic în comparaţie cu placebo. Totuşi din cauza datelor insuficiente în

ceea ce priveşte utilizarea pe termen lung se recomandă administrarea doar în

cazurile pacienţilor cu SII cu constipaţie severă şi rebelă la alte tratamente. Efecte

adverse: greaţă şi diaree.

Linaclotid, antagonist al guanilat ciclazei, stimulează secreţia şi motilitatea

intestinală, ameliorând constipaţia la pacienţii cu SII.

g. Probioticele

În 1998, F. Gurner a definit probioticele ca microorganisme vii care îşi

exercită efectul benefic asupra tractului gastrointestinal după ce sunt ingerate.

Pentru a putea fi utilizate în scop terapeutic, este important ca probioticele să

fie în concentraţie suficientă, să fie acidorezistente şi rezistente la enzimele

intestinale şi, de asemenea, să aibă o bună aderenţă la mucoasa intestinală.

Cele mai utilizate probiotice sunt Lactobacillus plantarum 299v, Lactobacillus

rhamnous, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei,

Bifidobacterium infantis, lactis şi brevis.

Rolul probioticelor:

- de fagocitoză, prin creşterea secreţiei de interferon gamma;

- inhibă creşterea bacteriilor patogene datorită producerii de bacteriocine

şi defensine;

- modulează sistemul imun local celular (limfocite T) şi umoral (IgA,

IgG);

- modifică volumul şi compoziţia materiilor fecale, crescând consistenţa

în cazul diareei (mai ales Lactobacilii) şi scăzând consistenţa în cazul

constipaţiei (mai ales Bifidobacteriile);

- reduc balonările;

- deconjugă acizii biliari;

- intră în competiţie cu bacteriile patogene pentru nutrienţi;

- modifică pH ul intestinal pentru a creea un mediu nefavorabil pentru

bacteriile patogene;

- stimulează secreţia de mucus la nivel epitelial;

- reduc răspunsul inflamator intestinal prin scăderea secreţiei de citokine

proinflamatorii;

- reglează secreţia de serotonină de la nivel intestinal, scăzând astfel

motilitatea intestinală şi hipersensibilitatea viscerală.

Aceste efecte diferă considerabil de la un probiotic la altul. Modul de

administrare: 2x10 6 UFC/ml – timp de 4 săptămâni.

În prezent cele mai bune evidenţe în cazul tratamentului SII sunt pentru

Bifidobacterium infantis 35624.

h. Antibioticele nonabsorbabile

În ciuda faptului că antibioticele utilizate în mod excesiv pot contribui la

apariţia SII sau pot accentua simptomatologia SII, totuşi antibioticele nonabsorbabile

au efect benefic.


Existând evidenţe în ceea ce priveşte implicarea disbiozei în apariţia SII,

antibioticele nonabsorbabile sunt din ce în ce mai des utilizate pentru reglarea

florei intestinale la pacienţii cu SII.

Rifaximina este un antibiotic nonabsorbabil care acţionează împotriva

bacteriilor gram pozitive, gram negative, a bacteriilor aerobe şi anaerobe; având

un risc scăzut de a dezvolta rezistenţă bacteriană. La pacienţii cu SII, ameliorează

balonările şi diarea.

Doza de rifaximină variază între 600 mg şi 2.400 mg/zi, timp de 7-14 zile.

Tabel VIII. Opţiuni terapeutice pentru SII în funcţie de simptomul dominant

Simptomul

dominant

Diaree

Constipaţie

Durere

Balonare

Tratament

Agonist opioid

Dieta

Fixatori ai acizilor biliari

Probiotice

Antibiotice nonabsorbabile

5 HT3 antagonist

Agonist/antagonist opioid

Agenţi de volum (psyllium)

PEG

Activatori ai canalelor de Cl

Agonisti ai guanilat ciclazei

Antispastice

Ulei de mentă

Antidepresive triclicice

Inhibitori selectivi

ai recaptării serotoninei

Antagonist 5 HT3

Activatori ai canalelor de Cl

Agonisti ai guanilat ciclazei

Probiotice

Antibiotice nonabsorbabile

Doză

Loperamid 2-4 mg/zi – la nevoie

Reducerea/excluderea glutenului

Reducerea FODMAP

Colestyramina 9 g de 2-3x/zi

Colestipol 2x2 g/zi

Numeroase produse disponibile.

Durata administrării – 4 săpt

Rifaximina 200 mg 3x2 cp/zi – 2 săpt

Alosetron 2x0,5 mg/zi

Ondansetron 4-8 mg de 3x/zi

Ramosteron 5 μg – o dată/zi

Eluxadoline 2x100 mg/zi

Peste 30 g/zi (de 3x10g/zi)

17-34 g/zi

Lubiprostona 2x 8 μg /zi

Linaclotid 290 μg – o dată/zi

Trimebutina 2x300 mg/zi

Mebeverina 2x200 mg/zi

Bromura de otilonium 3x40 mg/zi

Capsule 250-750 mg de 2-3 x/zi

Amitriptilina 10-50 mg/zi seara

Desipramina 25-100 mg/zi – seara

Paroxetina 10-40 mg/zi

Fluoxetina 20-40 mg/zi

Sertralina 50-100 mg/zi

Citalopram 10 -40 mg/zi

Alosetron 2x0,5 mg/zi

Lubiprostona 2x 8 μg /zi

Linaclotid 290 μg – o dată/zi

Numeroase produse disponibile.

Durata administrării – 4 săpt

Rifaximina 200 mg 3x2 cp/zi – 2 săpt


7.3. Terapia psihologică

Terapia cognitiv comportamentală are efect favorabil asupra calităţii vieţii la

70% dintre pacienţi, dar nu s-au constat efecte benefice asupra durerii.

Hipnoza are efect favorabil asupra percepţiei rectale, fiind cea mai studiată

metodă de terapie psihologică în SII.

S-a demonstrat că 12 şedinţe de hipnoză îmbunătăţesc calitatea vieţii, anxietatea

şi depresia, la pacienţii refractari la alte terapii, exceptând bărbaţii cu SII cu

diaree, iar beneficiile durează aproximativ 5 ani.

Tehnicile de relaxare (biofeedback, training autogen, yoga) au efect favorabil

la pacienţii cu SII.

Psihoterapia necesită mult timp, costuri ridicate şi de multe ori nu există

personal specializat.

7.4. Algoritm de tratament (conform ghidurilor ROMA IV)

Pasul 1: la prima evaluare medicul trebuie să atingă trei obiective:

1. să stabilească o bună comunicare medic–pacient;

2. să stabilească un diagnostic corect de boală funcţională;

3. să identifice semnele de alarmă care impun un consult psihiatric timpuriu:

depresie severă +/- idei suicidale, disabilităţi severe, comportament

maladaptiv, anxietate severă, sindrom de distres postraumatic, istoric de

abuz.

Pasul 2: pacientului trebuie să i se ofere explicaţii pentru a înţelege boala.

Pasul 3: tratamentul efectiv – tratament medicamentos sau doar schimbarea

stilului de viaţă.

Pasul 4: stabilirea necesităţii terapiei cu antidepresive sau a terapiei psihologice.

Pasul 5: implică două posibilităţi:

1. să se adauge încă un tip de terapie la cel în curs; se recomandă combinarea

terapiei antidepresive cu psihoterapia;

2. modificarea dozelor de antidepresive.

8. Evoluţie şi complicaţii

Fiind o tulburare funcţională, SII este o suferinţă cronică, putând avea

grade diferite de severitate. În formele uşoare predomină modificările fiziologice,

iar în formele severe predominante fiind tulburările psihice. Suferinţa este relativ

stabilă, cel mult 10% dintre pacienţi rămânând fără simptome la un an de la

diagnostic.

Deşi nu reprezintă potenţial de complicaţii organice, calitatea vieţii este

adesea extrem de scăzută.

9. Prognostic

Prognosticul de viaţă este bun. Prognosticul de însănătoşire este rezervat,

prognosticul de muncă depinzând de severitatea formei.



1. Chira A, Dumitrascu DL. Validation of the Bristol Stool Form Scale into Romanian. J Gastrointestin

Liver Dis. 2015; 24(4): 539-540.

2. Drossman DA, et al. Rome IV Multidimensional clinical profile. 2nd ed. Rome Fdn Raleigh

NC; 2016.

3. Dumitrascu DL. Explorarea motilităţii intestinale. In: Grigorescu M. Tratat de gastroenterologie.

vol. 1. București: Edotura Național; 2001.

4. Dumitrascu DL. Making a positive diagnosis of irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol.

2011; 45 Suppl: S82-85.

5. Dumitraşcu DL, Fodor D, Albu A. Semiologie medicală, vol 2. Cluj-Napoca: Editura Med Univ

”Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca; 2015.

6. Hawkey CJ, et al. Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2nd edition. Willey

Blackwell; 2012.

7. Lacy BE, Mearin F, Chang L, Chen WD, Lembo AJ, Simren M, Spiller R. Bowel disorders


8. Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J

Gastroenterol. 1997; 32(9): 920-924.

9. Patrick DL, Drossman DA, Frederick IO, et al. Quality of life in persons with irritable bowel

syndrome: development and validation of a new measure. Dig Dis Sci. 1998; 43(2): 400-411.

10. Sperber AD, Dumitrascu D, Fukudo S, Gerson C, Ghoshal UC, Gwee KA, et al. The global

prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: a Rome

Foundation working team literature review. Gut. 2017; 66(6): 1075-1082.

11. Surdea-Blaga T, Băban A, Dumitrascu DL. Psychosocial determinants of irritable bowel

syndrome. World J Gastroenterol. 2012; 18(7): 616-626.

12. Talley NJ. Clinical Gastroenterology. 3rd Edition. Australia: Churchill Livingstone; 2010.

13. Yamada's Textbook of Gastroenterology. 6th edidion. Willey Blackwell; 2015.

Boala celiacă 263

BOALA CELIACĂ (ENTEROPATIA GLUTENICĂ)

Carmen PREDA, Daniela DOBRU


Boala celiacă sau enteropatia glutenică (EG) (sau Sprue nontropical) este

o afecţiune sistemică autoimună, recunoscută ca fiind declanşată de glutenul din

cereale (grâu, secară, orz), pentru prima oară în anii 1940 de către pediatrii olandezi,

prin contactul glutenului cu mucoasa intestinului subţire genetic susceptibilă.

Apare la persoanele cu susceptibilitate genetică (haplotipuri HLA DQ2 sau

DQ8). Simptomele bolii sunt intestinale (date de afectarea mucoasei şi de malabsorbţie)

şi extra-intestinale.

De obicei apare în primele decade de viaţă, femeile fiind mai frecvent

afectate. Există două vârfuri de incidenţă în raport cu vârsta: unul în copilăria

timpurie, după oprirea alăptării şi diversificarea alimentației prin introducerea

cerealelor, iar altul în jurul decadelor 3-4 de viaţă. Foarte rar, afecţiunea este

diagnosticată la vârstnici. Afectează aproximativ 1% din populaţie, majoritatea

cazurilor fiind nediagnosticate. Studiile serologice au demonstrat că prevalenţa

bolii celiace a crescut de patru sau cinci ori în ultimii 50 ani, iar motivul pentru

această creştere nu este cunoscut, putând fi legat de igienă (reducerea expunerii la

micro-organisme, creşterea expunerii la antibiotice). Mult mai studiată în ultimul

timp, afecţiunea este mai frecvent diagnosticată. În plus, preocuparea populaţiei

faţă de alimentaţie a crescut, astfel că, la nivel mondial, vânzările produselor fără

gluten au înregistrat creşteri substanţiale; de asemenea, magazinele şi restaurantele

sunt pregătite să ofere alimente fără gluten.

2. Epidemiologie

Prevalența bolii la nivel mondial este de 1%, în creştere potrivit studiilor

de screening. În general, studiile de prevalență bazate numai pe serologie (anticorpi

anti-transglutaminază tisulară (tTG) şi anticorpi anti-endomisium (EMA)

raportează o prevalență mai mare decât studiile în care screeningul necesită

confirmare prin biopsie de intestin subţire. Prevalența bolii în Statele Unite, pe

baza biopsiei intestinale, este de 0,7-0,8%, boala fiind mai frecventă la albi decât

la afro-Americani şi la hispanici. În Europa, Anglia şi Germania raportează o

prevalență scăzută, în timp ce Suedia şi Finlanda se confruntă cu cele mai mari

rate la nivel european (2-3%). În China, boala celiacă are o prevalență scăzută,

în India studiile bazate pe biopsie au găsit 1% prevalență, în timp ce în Africa

sub-sahariană boala este foarte rară.

Enteropatia glutenică are o prevalență similară la copii şi la adulți. Rudele

de gradul I ale pacienților afectați de această boală reprezintă un grup special cu

risc crescut, riscul lor de a dezvolta boală celiacă pe parcursul vieții este 4-17%,

iar pentru cei homozigoți pentru HLA DQ2 riscul creşte la 26%.

264 Boala celiacă

În privința incidenței, mai multe studii sugerează că aceasta este în

creştere. Prevalența bolii celiace a crescut de 5 ori în ultimii 50 ani, printre

diferitele ipoteze care explică această creştere fiind ipoteza igienei şi o infecție

posibilă cu reovirus la o vârstă fragedă.

Prevalența şi incidența bolii celiace depinde de mai mulți factori:

- structura genetică a populației;

- expunerea la gluten şi posibil alimentația în perioada de sugar;

- alți factori de mediu;

- măsuri de informare a populației şi a medicilor despre boala celiacă;

- metodele de diagnostic şi frecvența aplicării lor.

3. Etiologie

Boala celiacă apare din interacțiunea factorilor de mediu, reprezentați în

principal de gluten, cu factori genetici şi imunologici.

Chiar şi la gemenii monozigoți, concordanța bolii este de doar 85%, ceea

ce sugerează că factorii de mediu au un rol crucial în apariția bolii celiace.

Factorii de mediu sunt reprezentați de proteinele din grâu, secară și orz –

generic numite gluten. Fracțiunea proteică toxică din gluten este în cazul grâului

este gliadina, iar în secară și în orz – prolaminele. Ovăzul nu este toxic pentru

pacientul cu boală celiacă, cu condiția să nu se contamineze cu gluten în timpul

măcinării, ceea ce se întâmplă frecvent.

Cel mai important factor de mediu este expunerea la gluten. În populațiile

cu expunere ridicată la gluten (de exemplu tabere de refugiați din Africa și copiii

suedezi născuți la începutul anilor '90 și hrăniți cu o anumită formulă de lapte cu

cantități mari de gluten), prevalența bolii depăşeşte 1%.

Acestea declanșează la persoanele cu susceptibilitate genetică, respectiv

la cei cu haplotipurile DQ2 și DQ8, o cascadă de reacții mediate imun, ce au ca

rezultat lezarea mucoasei intestinale.

S-a presupus că momentul introducerii glutenului în alimentația copilului

mic, cantitatea de gluten la introducere şi alăptarea la momentul introducerii glutenului

în alimentație ar avea un rol în declanşarea bolii celiace. Totuși, trialuri

clinice randomizate multicentrice recente nu arată vreo legătură între vârsta la

introducerea glutenului în alimentație, modalitatea alăptării la sân și apariția bolii

celiace.

Expunerea la infecții gastrointestinale la vârsta copilăriei și la vârstă

adultă pare a avea legătură cu apariția bolii celiace, dar datele sunt considerate

până la această dată neconcludente. Un studiu cross secțional din Statele Unite

sugerează că infecția gastrică cu Helicobacter pylori poate fi un factor protector

pentru apariția bolii celiace.

Unele medicamente, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni și antibioticele,

au fost implicate în apariția bolii celiace, dar aceste date trebuie privite cu

circumspecție, pentru că este posibil ca aceste medicamente să fi fost administrate

pentru a trata simptomele bolii celiace nediagnosticată până la acel moment.

4. Patogeneză (Figura 1)

Glutenul este termenul generic folosit pentru proteinele din grâu, secară și

orz. Originea cuvântului este latină: glutinum – denumirea latină pentru lipici.

Boala celiacă 265

Aceste proteine au fost denumite gluten din cauza proprietăţilor lor vâscoelastice;

ele pot fi obţinute din aluat, după ce ce spală amidonul și alte substanţe hidrosolubile.

Glutenul este un aditiv alimentar larg folosit în industria alimentară și în

compoziţia unor medicamente, deoarece ameliorează textura acestora și capacitatea

de conservare. Aceste proteine bogate în glutamine și prolamine sunt prost

digerate în intestinul subţire din cauza lipsei prolil-endopeptidazelor, rezultând

peptide mari cu lungimea până la 33 de aminoacizi. Aceste peptide traversează

bariera epitelială intestinală și intră în lamina propria pe cale transcelulară sau

paracelulară.

Factori genetici

HLA DQ2/8

Autoanticorpi

(TTG, EMA)

Gluten

Epiteliu intestinal

Răspuns înnăscut

Lamina propria

Răspuns adaptativ

Limfocitoza intraepitelială

+

Atrofie vilozitară

+

Hiperplazie criptică

Factori de mediu

(virusuri, momentul

expunerii la gluten,

locația geografică)

Manifestări gastrointestinale

și sistemice

Fig. 1. Patogeneza bolii celiace (după P.H. Green et al.)

Glutenul este bogat în glutamină, care poate fi deamidată de către enzima

transglutaminaza tisulară şi convertită la acid glutamic, care este încărcat negativ.

Unele din aceste peptide se pot lega de antigenele umane HLA clasa II DQ2 şi

DQ8, ceea ce duce la activarea limfocitelor T CD4 pozitive. Aceasta duce la un

răspuns imun la gluten mediat prin celulele T la indivizii genetic susceptibili, ceea

ce duce la enteropatie malabsorbtivă. Răspunsul imun umoral este direcţionat împotriva

antigenului exogen gluten şi împotriva autoantigenului transglutaminaza

tisulară. În timpul cascadei inflamatorii, eliberarea de metaloproteinaze și alți

mediatori pro-inflamatori va produce injurie tisulară. Rolul anticorpilor anti-tTG

în modularea bolii celiace este neclar, dar pot contribui la manifestările sistemice

ale acestei boli, de exemplu la dermatita herpetiformă.

Prezența limfocitelor intraepiteliale (IEL) în lamina propria reflectă rolul

imunității înnăscute, pentru că aceste celule exprimă receptori ai celulei T natural

killer (NK).

266 Boala celiacă

5. Tablou clinic

Enteropatia glutenică poate fi diagnosticată la orice vârstă, dar astăzi

foarte rar ne întâlnim cu tabloul clasic de sindrom de malabsorbție: diaree, edeme,

scădere în greutate. Multe persoane pot fi diagnosticate la 6-10 ani de la debutul

simptomelor.

5.1. Copii

Tabloul clinic la copii poate fi reprezentat de dureri abdominale recurente

şi retard staturo-ponderal. Diareea se întâlneşte la ora actuală numai la 10% din

copiii diagnosticați cu boală celiacă şi tinde să fie simptomul dominant numai la

copiii de vârstă foarte mică. Copiii pot fi diagnosticați prin screening dacă sunt

membrii unei familii în care există această boală sau dacă au alte boli autoimune,

de exemplu diabet zaharat de tip I sau boală tiroidiană.

5.2. Adulții

Adulții se pot prezenta cu diaree, dar majoritatea nu au acest simptom.

Cea mai mare parte a adulților vor avea unul dintre multele simptome „nonclasice”,

precum: anemie (de obicei feriprivă, dar poate fi şi în cadrul bolii cronice),

osteoporoză şi diverse alte simptome (de exemplu, dermatită herpetiformă,

dureri abdominale, fatigabilitate, simptome neurologice sau psihiatrice, infertilitate,

stomatită aftoasă, hipoplazia smalțului dentar, hiposplenism şi deficiențe de

vitamine).

Și pacienții adulți pot fi diagnosticați ca urmare a screeningului sau pot fi

descoperiți incidental la endoscopie, de obicei efectuată pentru boala de reflux

gastroesofagian. Majoritatea pacienților nou diagnosticați au indice de masă corporală

normală, 15% sunt obezi sau supraponderali şi o proporție similară subponderali.

Screeningul în populația generală nu este recomandat.

6. Comorbidități şi complicații asociate cu boala celiacă

Boli autoimune

Prevalența bolii celiace este de până în 5% în alte boli autoimune.

Această asociere este bidirecțională, adică şi indivizii diagnosticați cu enteropatie

glutenică pot dezvolta bolii autoimune înainte sau după diagnosticul de boală

celiacă.

Afecțiuni gastrointestinale

Boala celiacă a fost legată de afecțiuni hepatice sau pancreatice. Spectrul

acestora variază de la creşteri asimptomatice de transaminaze la insuficiență hepatică,

cancer hepatic sau cancer pancreatic. În ciroza biliară primitivă, riscul relativ

de boală celiacă este crescut. Pare prudent să testăm de enteropatie glutenică

pacienții cu creşteri de transaminaze de cauză neprecizată.

Sarcină

Pacientele cu boală celiacă nediagnosticată au risc crescut de avort spontan.

Date recente sugerează că aceste paciente nu au risc crescut de infertilitate.

Cancere

Riscul de limfom non-Hodgkin este crescut de 2-4 ori față de populația

generală. Este crescut riscul atât de limfom cu celulă B, cât şi de limfom cu

Boala celiacă 267

celulă T. Riscul viitor crescut de limfom depinde de lipsa vindecării mucosale.

Pentru adenocarcinomul de intestin subțire, riscul relativ este crescut în primul an

de la diagnosticul bolii celiace (hazard ratio 3:1), deşi riscul absolut de cancer

este mic (10 cazuri la 28.882 pacienți), iar riscul absolut în exces al oricărui

cancer gastrointestinal a fost de 2 la 100.000 persoane-ani.

7. Diagnostic


Criteriile de diagnostic sunt:

- prezența semnelor şi simptomelor compatibile cu diagnosticul de boală

celiacă;

- autoanticorpii caracteristici bolii celiace de tip Ig A pozitivi în ser în

titru înalt (anticorpii antigliadină (AGA), antiendomisium (EMA) antitransglutaminază

tisulară (tTG) și anti- peptidul deamidat al gliadinei

DGP);

- prezența genelor predispozante HLA DQ-2 și/sau DQ-8; nu sunt folosite

pentru diagnosticul pozitiv, ci mai degrabă pentru predicția negativă

pentru boală celiacă a absenței acestor gene;

- enteropatia celiacă diagnosticată la examenul histopatologic al intestinului

subțire;

- rezoluția simptomelor şi normalizarea testelor serologice după inițierea

dietei fără gluten.

Diagnosticul este cert dacă sunt întrunite 4-5 criterii sau 3- 4 criterii în

absența genotipării HLA.

Pentru diagnosticul bolii celiace trebuie să urmăm un algoritm care este

ilustrat în Figura 2.

Regimul de încarcare cu gluten rămâne gold standard în diagnosticul

bolii celiace în cazul pacienților HLADQ2 și HLA DQ8 pozitivi la care probele

de biopsie și serologia a fost negativă, aceștia fiind deja supuși unui regim fără

gluten (Figura 3).

7.2. Examen histopatologic

Examenul histopatologic este metoda optimă şi constă în examinarea

biopsiei de mucoasă intestinală prelevată cât mai distal din duoden, prin endoscopie

digestivă superioară, în continuare fiind obligatorie pentru diagnosticul bolii

celiace la adult, conform ghidurilor internaționale. Pentru acuratețea diagnostică,

sunt prelevate biopsii multiple, din zone diferite ale duodenului, deoarece afectarea

este cel mai frecvent parcelară; modificările sunt foarte variabile de la

intestinul subțire proximal la cel distal. Standardul curent impune prelevarea de

1-2 biopsii de la nivelul bulbului duodenal şi 4 fragmente biopsice din restul

duodenului, preferabil din două locații diferite. Este foarte important să se realizeze

orientarea corectă a biopsiei intestinale la momentul prelevării acesteia,

altfel anatomopatologul nu poate aprecia corect gradul de atrofie vilozitară şi

hiperplazia criptică. Aspectul endoscopic tipic, constând în dispariția faldurilor

duodenale, este rar întâlnit (numai în EG severă), de cele mai multe ori boala

prezentă histologic neavând corespondent endoscopic.

268 Boala celiacă

Anticorpi anti-tTG-IgA şi IgA total

tTG neg.

IgA normal

tTG neg.

IgA ↓

tTG poz.

tTG -IgG

EMA- IgA

Pozitiv

Negativ

Pozitiv

Negativ

HLA-DQ2/DQ8

Pozitiv

Negativ

BC exclusă

Biopsie

intestinală

BC exclusă

Biopsie

intestinală

Fig. 2. Algoritm de diagnostic în enteropatia glutenică

BC exclusă

Este important să se preleveze 2-4 biopsii din duodenul I, deoarece aproximativ

10% din cazurile de boală celiacă dovedite au numai afectarea bulbului

duodenal şi sunt clasificate ca boală celiacă ultra-scurtă. Aceşti pacienți au o

vârstă mai tânără, o boală mai puțin severă clinic şi titruri mai mici de anticorpi

anti-transglutaminază tisulară IgA, ceea ce sugerează că în cazul lor este vorba

despre un diagnostic mai precoce. Răspunsul acestora la dieta fără gluten este

foarte bun, atât din punct de vedere clinic, cât şi serologic.

Pe măsură ce vârsta la diagnostic creşte, scade titrul serologic al anticorpilor,

iar afectarea histologică este mai puțin marcată. Societatea Europeană de

Gastroenterologie şi Nutriție Pediatrică a publicat în 2012 ghidul de diagnostic al

bolii celiace pentru copil. Conform acestui ghid, biopsia duodenală nu mai este

necesară în cazurile în care există titru înalt al anticorpilor anti-tTG IgA (peste 10

ori limita superioară a normalului); titrul înalt anti-tTG trebuie confirmat prin efectuarea

anticorpilor EMA şi prin genotipare HLA-DQ2 şi/sau DQ-8.

Atrofia vilozitară totală sau subtotală, hiperplazia glandulară şi infiltratul

inflamator cronic din lamina propria sunt definitorii pentru EG. Aceste trei

aspecte au fost reunite în clasificarea Marsh-Oberhuber, care stadializează afecțiunea

din punct de vedere histopatologic (Tabelul I şi Figura 4).

Boala celiacă 269

SEROLOGIE

negativ

HLA DQ2 & HLA DQ8

pozitiv

pozitiv

negativ

Probabil boală

celiacă

Absența

bolii celiace

3 g gluten zilnic

timp de 2 săptămâni

negativ

Pacientul poate

continua

3 g gluten pentru

încă 6 săptămâni

Histologie

din biopsie duodenală

pozitiv

Boală celiacă

Repetă serologia

la sfârșitul regimului

de încărcare

pozitiv

negativ

Boală celiacă posibilă

Repetă serologia

la 2-6 săptămâni

de la sfârșitul regimului

de încărcare

pozitiv

Fig 3. Regimul de încărcare cu gluten și evaluarea răspunsului

Tabel I. Clasificarea Marsh–Oberhuber modificată

Marsh 0 Marsh 1 Marsh 2

Marsh 3

3a 3b 3c

Marsh 4

Număr

* <30/100 >30/100 >30/100 >30/100 >30/100 >30/100 <30/100

IEL

Hiperplazie

criptică

Atrofie

vilozitară

− − + + + + −

− − − Ușoară Moderată Totală Totală

Preinfiltrativ

Infiltrativ

Infiltrativ

hiperplastic

IEL, intraepithelial lymphocytes (limfocite intraepiteliale).

*Număr de limfocite intraepiteliale per 100 enterocite.

Plat-distructiv

Atrofic

hipoplastic

270 Boala celiacă

Mucoasă normală

- Malabsorbţie

nesemnificativă

- Fără atrofie vilozitară

- Fără hiperplazie criptică

- Număr normal IEL

- Malabsorbţie minimă

- Atrofie vilozitară

parţială

- Mică hiperplazie

criptică

- Număr uşor crescut IEL

Boală celiacă

- Malabsorbţie extensivă

- Atrofie vilozitară completă

- Hiperplazie criptică

marcată

- Număr crescut IEL

Fig. 4. O reprezentare schematică a clasificării Marsh-Oberhuber gradele I-IIIc

Există câteva limitări practice ale clasificării Marsh-Oberhuber (vezi

Tabelul I): este descriptivă, calitativă, categorică şi concordanța inter-observator

este redusă, deci şi reproductibilitatea.

Recent a fost dezvoltat scorul Corazza-Villanacci, care divide spectrul

bolii celiace în trei grade. Gradul A, denumit şi nonatrofic, este caracterizat prin

cripte şi arhitectură vilozitară normale, dar număr crescut de IEL (utilizând un

prag de 25 IEL la 100 enterocite). Gradul B constă din stadiile B1 şi B2. Gradul

B1 este atrofic cu un raport înălţime vilozitară: adâncime cripte (Vh:Cd)< 3:1, dar

vilii sunt clar detectabili, iar numărul IEL este crescut. Gradul B2 este complet

atrofic, astfel încât vilii intestinali sunt complet plaţi şi nu pot fi detectaţi. Există,

de asemenea, şi hiperplazie criptică, iar numărul IEL este crescut. Această clasificare

are mai puţină variablitate şi un grad mult mai bun de concordanţă interobservator.

O propunere recentă este de a folosi histologia cantitativă (Q-MARSH –

quantitative mucosal algorithmic rule for scoring histology): aceasta măsoară

înălţimea vilozitară (Vh), adâncimea criptelor (Cd) şi numărul de IEL la 100

enterocite (vezi Figura 5). Se foloseşte un microscop cu un micrometru calibrat şi

se măsoară individual unităţi vilozitate-criptă bine orientate (5-12 unităţi din

fiecare patru biopsii prelevate din duodenul 2 sau duodenul 3; ulterior se va face o

medie a acestor măsurători. Pentru reuşita histologiei cantitative este necesar ca

secţiunile de biopsie să fie bine orientate (perpendicular pe suprafaţa luminală);

această metodă histologică este puţin folosită din cauză că nu este cunoscută şi

este cronofagă.

Histologia cantitativă este metoda preferată pentru stabilirea eficienței

unui medicament în boala celiacă. De asemenea, această metodă este sensibilă şi

cu o concordanţă foarte bună intra- şi inter-observator.

Infiltratul inflamator din lamina propria este constituit majoritar din

plasmocite şi limfocite. Numărul de plasmocite e crescut de 2-6 ori, dar, la fel ca

în mucoasa normală, celulele de tip Ig A predomină. Numărul de limfocite

intraepiteliale per 100 enterocite (sau numărul IEL per unitate de arie absorbtivă)

este crescut, mai ales în vârful vililor intestinali.

Boala celiacă 271

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

Fig. 5. Histologia cantitativă: evaluarea numărului de limfocite intraepiteliale (IEL) şi a

raportului înălţime vilozitară: profunzime cripte (Vh:Cd). Secţiuni mucosale cu magnificaţie

înaltă colorate pentru limfocite CD3+: (a) număr normal; (b) număr crescut de IEL,

mai ales la vârful vilozităţilor intestinale (>30 IEL/100 enterocite). Secţiuni mucosale tăiate

perpendicular pe suprafaţa luminală: (c) la un pacient cu boală celiacă bine tratată pe dietă

fără gluten Vh:Cd= 3.5; Vh 301.87 μm, Cd 197.90 μm); (d) și (e): la pacienţi pe dietă fără

gluten cu boală celiacă incomplet tratată şi cu diverse anomalii ale arhitecturii mucosale

(d: Vh:Cd= 1.53 şi e: Vh:Cd= 1.38); (f) atrofie vilozitară totală la un pacient cu boală

celiacă nou diagnosticată: vilii sunt plaţi, iar criptele sunt alungite (Vh:Cd= 0)

272 Boala celiacă

Există şi afecţiuni care mimează boala celiacă, la pacienţi cu serologie

negativă:

Afecţiuni cu creşterea numărului de limfocite intraepiteliale:

- alergii la alte proteine în afară de gluten (de ex.: pui, lapte de vacă,

ouă, peşte, orez şi soia);

- diferite afecţiuni autoimune (de ex.: lupus eritematos sistemic);

- sindromul de poluare bacteriană intestinală;

- sindromul de ansă oarbă;

- dermatita herpetiformă;

- giardiaza;

- boala grefă contra gazdă;

- H. pylori;

- boala inflamatorie intestinală;

- sindromul de intestin iritabil;

- colita microscopică;

- consumul de anti-inflamatorii nesteroidiene;

- sprue tropical;

- enterita virală.

Afecţiuni cu hiperplazie criptică şi/sau atrofie vilozitară (fără creşterea

numărului de limfocite intraepiteliale)

- alergii la alte proteine în afară de gluten (de ex.: pui, lapte de vacă,

ouă, peşte şi soia);

- enteropatia autoimună;

- sprue colagen;

- imunodeficienţa comună variabilă;

- medicamente;

- sprue hipogamaglobulinemic;

- ischemia;

- kwashiorkor;

- radioterapia;

- enteropatia asociată limfomului cu celulă T;

- sindromul Zollinger- Ellison.

7.3. Teste serologice

Testele serologice iniţiale pentru boala celiacă, dezvoltate în anii '80, au

fost anticorpii anti-gliadină de tip IgA şi IgG. Aceste teste au sensibilitate şi specificitate

de 80-90%, dar cu specificitate mai mică la adulţi comparativ cu copiii.

Anticorpii anti-EMA au apărut la mijlocul anilor '80 şi au reprezentat un

progres important, în special în ceea ce priveşte specificitatea. Din păcate, acest

test are câteva dezavantaje: se bazează pe imunofluorescenţă indirectă, necesită

esofag de maimuţă sau cordon ombilical uman ca substrat, necesită evaluare

microscopică individuală, ceea ce creşte mult costurile şi variabilitatea interobservator

şi inter-site. Era evidentă nevoia unor teste mai simplu de realizat, înalt

sensibile şi specifice, care să se preteze unui screening pe scară largă şi mai

ieftine. Articolele publicate, în 1998, de Dieterich şi colab. şi de Sulkanen şi

colab., au deschis o nouă eră în diagnosticul bolii celiace, raportând că anticorpii

Boala celiacă 273

anti-tTG sunt specifici pentru boala celiacă. Acesta este un test de tip ELISA

(enzyme-linked immunosorbent assay) ce măsoară anticorpii anti-tTG, autoantigenul

endomisial major. Aceste studii au arătat că testul ELISA ce detectează

anticorpii anti-tTG tip IgA poate diagnostica boala celiacă netratată cu o sensibilitate

şi o specificitate ≥95%. Acest test se corelează foarte bine cu anticorpii

antiendomisium şi are o valoare predictivă mai bună decât anticorpii antigliadină

tip IgA determinaţi tot prin metoda ELISA. Titrul IgA anti-tTG fluctuează cu

nivelul expunerii la gluten şi scade după introducerea dietei fără gluten.

Ghidurile organizațiilor majore de gastroenterologie precum şi ghidul

National Institutes of Health recomandă acum ca testul inițial de screening pentru

boala celiacă să fie IgA anti-tTG.

Din cauză că în boala celiacă deficitul de IgA este mai răspândit decât în

populația generală (2% faţă de 0.2%), trebuie efectuat şi nivelul seric total de IgA,

împreună cu dozarea Ac anti-tTG IgA. Titrul înalt de anticorpi anti-tTG IgA se

corelează cu gradul de atrofie vilozitară.

Anticorpii antigliadină (AGA) nu mai sunt recomandaţi din cauza lipsei

de specificitate în diagnosticul bolii celiace. Anticorpii anti-EMA IgA se determină

prin imunofluorescență indirectă, au un preţ de cost mare și necesită laboratoare

acreditate, cu un înalt nivel de expertiză. Testele serologice urmăresc

complianţa la regimul fără gluten şi permit selecţia pacienţilor care vor fi supuși

biopsiei intestinale.

În ansamblu, EMA IgA și tTG IgA au o specificitate de 90-95% şi sensibilitate

90-95% în decelarea enteropatiei glutenice, iar titrurile lor cantitative se

corelează cu extensia inflamaţiei intestinale.

Anticorpii anti-DGP IgG sunt cei mai utili la copiii cu vârsta sub 2 ani şi

la cei cu deficit de IgA.

Există şi situaţia în care diagnosticul de boală celiacă este dificil de

stabilit: de exemplu pacienţi care sunt deja pe dietă fără gluten şi din această

cauză anticorpii specifici sunt negativi sau biopsiile nu au fost orientate corect

(situaţie care poate duce la atrofie vilozitară fals-pozitivă sau fals-negativă) sau pe

biopsie există numai limfocitoză intraepitelială. În astfel de cazuri este necesară

încărcarea cu gluten şi reevaluarea ulterioară. Încărcarea cu gluten se face prin

consumul zilnic a 2 felii pe pâine de grâu într-o perioadă de 2 săptămâni (se poate

prelungi la 8 săptămâni dacă anticorpii nu se pozitivează).

Trebuie ţinut cont de faptul că există boală celiacă seronegativă în 6 până

la 22% din cazuri. Pentru pacienții la care se practică endoscopia în condițiile

identificării unui sindrom anemic, diareic sau la cei cu scădere ponderală involuntară,

se impune prelevarea biopsiilor duodenale întrucât simptomatologia indică

un sindrom de malabsorbţie (boală celiacă sau altă afecţiune mucosală a intestinului

subţire).

La pacienţii cu serologie pozitivă şi biopsie duodenală normală trebuie

luat în considerare repetarea biopsiilor duodenale sau efectuarea unei biopsii

jejunale. În cazul foarte rar, când subiectul refuză endoscopia digestivă superioară,

se poate folosi examenul cu videocapsulă endoscopică, cu sensibilitate

foarte bună.

274 Boala celiacă

7.4. Teste genetice

Confirmarea diagnosticului se face şi prin teste genetice, care constau în

identificarea haplotipurilor HLADQ 8 și HLADQ2 de pe cromozomul 6p21.

Aproximativ 90% din pacienţii cu boală celiacă exprimă cel puţin un

heterodimer HLA-DQ2, iar 5-10% cel puţin un heterodimer HLA-DQ8. Trebuie

ştiut că cel puţin 30-40% din populaţia generală poartă unul dintre aceşti heterodimeri

la risc, aşadar haplotipul HLA are o valoare predictivă pozitivă în apariţia

bolii. Și cantitatea de heterodimeri exprimată joacă un rol în apariţia bolii. Într-un

studiu efectuat la copii, homozigoţii HLA DQ2 au avut cel mai are risc de apariţie

a bolii celiace, indiferent de durata alăptării la sân şi de momentul introducerii

glutenului în alimentaţie, în timp ce, la adulţi, homozigoţii HLA DQ2.5 au prezentat

cel mai mare risc. Testările genetice se folosesc pentru valoarea predictivă

negativă de boală a absenței DQ2 și DQ8. Prezența acestora este predictivă pentru

susceptibilitate și nu pentru boală.

7.5. Teste biochimice şi hematologice

Testele biochimice şi hematologice permit diagnosticul malabsorbţiei

secundare (citoliza hepatică, anemie microcitară, hipocromă, hiposideremică).

7.6. Investigațiile radiologice

Examenul cu Bariu al intestinului subţire (Pansdorf) nu mai este, la ora

actuală, recomandat în diagnosticul bolii celiace şi al complicaţiilor ei din cauza

sensibilităţii reduse şi datorită dozei mari de radiaţii. Enterografia CT are o

sensibilitate de 87%, o specificitate de 53% și o acurateţe de 60,5% în diagnosticarea

afecţiunilor maligne ale intestinului subţire, în timp ce examenul PET- CT

are o sensibilitate mai bună, de 100%, cu specificitate de 90% şi o acurateţe de

79-86%. Enterocliza prin rezonanţă magnetică are cea mai bună acurateţe, de

96%, dar aceasta este disponibilă în foarte puţine centre.

7.7. Tehnicile endoscopice noi

Capsula endoscopică are următoarele indicaţii în boala celiacă: boala

refractară şi suspiciunea de complicaţii, împreună cu celelalte indicaţii ale videocapsulei

(anemia feriprivă persistentă de cauză neprecizată, hemoragia digestivă

medie, boala Crohn cunoscută sau suspectată, sindroamele de polipoză familială

şi suspiciunea de tumoră de intestin subţire). Principala contraindicaţie a videocapsulei

este riscul de retenţie în suspiciunea de obstrucţie intestinală, dar acest

risc poate fi depăşit prin folosirea unei capsule de patenţă sau prin evaluarea

imagistică anterioară cu scopul de a exclude o stenoză de intestin subţire.

Enteroscopia cuprinde mai multe tehnici: enteroscopia cu dublu balon,

enteroscopia cu un singur balon şi enteroscopia spirală. Deşi enteroscopia cu un

singur balon şi cea spirală s-au dovedit eficiente şi sigure, majoritatea studiilor din

literatură se referă la cea cu dublu balon. Principala indicaţie a enteroscopiei în

boala celiacă este reprezentată de suspiciunea de complicaţii (jejunoileita ulcerativă,

adenocarcinomul sau limfomul de intestin subţire), dar întotdeauna enteroscopia

trebuie precedată de examenul cu capsulă, pentru că videocapsula permite

examenul complet al intestinului subţire în 90% din cazuri, pe când enteroscopia

doar la 66% dintre pacienţi, cu un risc deloc neglijabil de complicaţii şi disconfort.

Foarte importantă este prelevarea de biopsii în situaţia în care se suspicionează

aceste complicaţii.

Boala celiacă 275

7.8. Tehnici noi de diagnostic

O tehnică de imunohistochimie dezvoltată recent în Finlanda se referă la

detectarea prin imunohistochimie a depozitelor IgA-tTG2 în mucoasă; este foarte

laborioasă, pentru că necesită imersia fragmentelor bioptice direct în azot lichid,

dar are cea mai mare putere de predicție pentru apariția bolii celiace. Se poate

folosi cromoendoscopia cu sau fără magnificație, folosind indigo carmin sau

albastru de metilen, metodă care creşte sensibilitatea pentru diagnosticul atrofiei

vilozitare.

Examenul scaunului este foarte util la pacienţii cu EG simptomatică, cu

diaree şi malabsorbţia lipidelor, evidenţiind steatoree moderată sau severă.

Screeningul diagnostic pentru EG este recomandat pacienţilor cu diabet

zaharat de tip I, anemie, steatoree, deficit de fier inexplicabil, retard staturoponderal

la copii sau istoric familial de EG, aceste persoane fiind considerate la risc

în apariţia bolii.

8. Tratament

8.1. Dieta fără gluten

Enteropatia glutenică este boala care se vindecă prin dietă fără gluten,

care trebuie să fie foarte strictă şi pe durata întregii vieți. Glutenul în sine are

valoare nutriţională redusă, dar alimentele care conţin gluten reprezintă o sursă

importantă de cereale integrale, fibre, vitamine şi minerale. De aceea, singura

medicaţie necesară în boala celiacă este adresată complicaţiilor şi corectării deficitelor

nutriţionale.

Glutenul este larg folosit în alimentele procesate din cauza abilității lui de

a reține aer în matricea proteică, facilitând astfel procesul culinar. Dieta fără

gluten este dificil de ținut şi aderența la această dietă este între 45% şi 91%.

Grupele de alimente fără gluten sunt: legume, fructe, carne, peşte, lactate,

fasole, nuci, alune. Cerealele fără gluten sunt: orez, porumb, soia, quinoa, mei, chia,

yucca, sorg, linte. După ce boala celiacă este diagnosticată şi dieta fără gluten este

inițiată, simptomele dispar complet într-o perioadă medie de patru luni.

Ameliorarea simptomelor precede normalizarea titrului seric de anticorpi

(care poate lua luni sau până la un an de zile) şi este urmată de normalizarea (sau

cel puțin ameliorarea) tabloului histologic. Vindecarea mucosală este un proces

gradual, iar mediana intervalului de timp până când se ajunge la o înălțime

normală a vililor intestinali a fost estimată la 3,8 ani într-un studiu efectuat pe 241

adulți urmăriți prin biopsii seriale.

La unii pacienți, înălțimea vililor intestinali revine la normal, dar persistă

limfocitoza intraepitelială. Această limfocitoză nu are impact asupra prognosticului

bolii şi asupra evoluției pacienților. În schimb, persistența atrofiei vilozitare

are drept consecință risc crescut de complicații evolutive. Într-un studiu populațional

efectuat în Suedia s-a demonstrat că 44% dintre pacienții care au efectuat

biopsie de urmărire au prezentat atrofie vilozitară persistentă. Aceasta nu a dus la

mortalitate crescută, la risc crescut de evenimente cardiovasculare sau la risc

crescut de complicații obstetricale, dar cei cu atrofie vilozitară au prezentat un risc

crescut de afecțiuni limfoproliferative comparativ cu cei cu vindecare mucosală

276 Boala celiacă

(hazard ratio 2,25, 1,18 ÷ 4,34; risc absolut 57 la 100.000 persoane-ani) şi un risc

crescut de fractură de şold şi de alte fracturi, din cauza osteoporozei.

Unii medici recomandă biopsie de urmărire la 6-24 luni de dietă fără

gluten, pentru a confirma diagnosticul de boală celiacă şi pentru a evalua răspunsul

la dietă. Biopsia de urmărire se corelează cu aderența la dieta fără gluten şi

reprezintă un marker mai sensibil al expunerii la gluten decât anticorpii anti-tTG

IgA. Această biopsie poate decela cauza simptomelor persistente sau recurente şi

este crucială pentru diagnosticul bolii celiace refractare. Cei cu atrofie vilozitară

persistentă pot reprezenta pacienții de referit unei educații intensive cu un dietetician

specialist, această abordare ducând la ameliorarea aspectului histologic.

Dieta fără gluten are unele inconveniente, precum faptul că pâinea şi

pastele fără gluten sunt mult mai scumpe față de cele cu gluten, sau faptul că

poate duce la izolare socială. Evitarea strictă a glutenului poate fi foarte dificilă

din cauză că există surse ascunse de gluten. Un procent de 20% dintre pacienți au

simptome recurente sau persistente, iar cauza apariției acestor simptome este de

obicei expunerea la gluten (alte cauze de simptome persistente sau recurente: sindromul

de intestin iritabil, alte intoleranțe alimentare, colita microscopică, poluarea

bacteriană intestinală).

Surse de gluten în dietă:

- surse primare: alimente care conțin grâu, secară, orz;

- surse ascunse: ovăz (dacă nu a fost recoltat şi măcinat separat de

grâu); sosuri din comerț (de exemplu, maioneză, sos de soia); anumite brânzeturi;

excipienți ai unor medicamente sau suplimente alimentare; echipamente pe

pregătire a alimentelor contaminate (de exemplu, oala pentru fiert paste sau orez,

friteuză, toaster); carne procesată; rujuri.

Din cauza acestor inconveniente legate de dieta fără gluten, majoritatea

pacienților sunt interesați de tratamente medicamentoase.


Majoritatea pacienților cu boală celiacă doresc o alternativă medicamentoasă

la dieta fără gluten, ceea ce a dus la apariția mai multor medicamente şi a

unui vaccin. Cele 3 categorii principale de medicamente în curs de dezvoltare

sunt: terapiile intraluminale, imunoterapia şi imunosupresoarele.

Terapiile intraluminale includ larazotid, latiglutenaze şi BL-7010, care

încearcă să reducă imunogenicitatea glutenului sau să prevină preluarea glutenului

în epiteliul intestinal.

Scopul imunoterapiei este de a restabili toleranța imună. Exemple de

imunoterapie sunt Nexvax2 şi terapia cu imunoparticule. Imunosupresoarele, care

includ şi antagonistul IL-15, țintesc activarea sistemului imun înnăscut şi adaptativ,

ca tratament pentru boala celiacă refractară.

În continuare, se vor prezenta numai cele mai importante trei medicamente

aflate în curs de dezvoltare în boala celiacă.

Latiglutenaza, sau IMGX-003, anterior denumită ALV-003, este o glutenază

derivată dintr-o versiune modificată recombinantă a proenzimei cistein

endoproteaza din orz, cu beneficiu potențial ca terapie orală în boala celiacă.

Într-un studiu randomizat, subiecții cu boală celiacă dovedită prin biopsie au fost

comparați cu martorii, cu o încărcare fixă de gluten de 2 g. În brațul cu ALV-003,

Boala celiacă 277

subiecții nu au prezentat afectare mucosală sau modificarea numărului limfocitelor

CD3 pozitive comparativ cu placebo, care a prezentat injurie mucosală.

Din păcate, într-un studiu recent de urmărire randomizat controlat, pacienții tratați

cu ALV-003 nu au prezentat diferențe semnificative statistic în privința modificărilor

morfologice ale mucoasei intestinului subțire, limfocitelor intraepiteliale

sau markerilor serologici. Totuşi, analiza ulterioară a datelor rezultate din acest

trial a relevat faptul că a existat un bias de recrutare a pacienților (ambele grupuri

au prezentat modificări histologice semnificative precum şi ale scorurilor

simptomelor) şi lipsa definirii stricte a aportului de gluten.

O etapă crucială în patogeneza bolii celiace o reprezintă interacțiunea

între gluten şi celulele T reactive la gluten din lamina propria, interacțiune facilitată

de permeabilitatea paracelulară. Larazotide acetat (cunoscut şi ca AT-1001)

a fost dezvoltat ca un regulator al joncțiunilor strânse). Multiple trialuri clinice au

arătat siguranță şi eficacitate în protejarea joncțiunilor strânse, precum şi ameliorarea

simptomelor comparativ cu placebo. Într-un important trial multicentric

randomizat dublu-orb, ce a înrolat 342 subiecți, Larazotide acetat 0,5 mg a ameliorat

semnele şi simptomele mai semnificativ decât dieta fără gluten singură.

Nexvax2 este o imunoterapie antigen specifică compusă din 3 peptide care

au epitopi imunodominanți pentru celulele T CD4-pozitive gluten-specifice. Scopul

acestei terapii este de a face ca celulele gazdă T CD4-pozitive să devină

neresponsive la stimularea antigenică cu gluten. Date recente, rezultate din combinația

a două studii de fază 1 randomizate, dublu-oarbe și placebo controlate, au

definit doza maximă tolerată şi au arătat semne precoce de responsivitate imună la

peptidele Nexvax2, fără injurie mucosală în situația încărcării cu gluten.

Aceste terapii noi oferă promisiuni în peisajul aflat în continuă schimbare

al descoperirii de medicamente şi de vaccinuri pentru boala celiacă. Oricum, toate

reacțiile adverse cunoscute şi necunoscute ale acestor medicamente noi trebuie

luate în considerare şi puse cu grijă în balanță față de riscul minim al unei diete

stricte fără gluten. Multe din aceste terapii pot fi rezervate pentru boala celiacă

refractară sau pentru prevenirea unei contaminări a alimentelor, iar dieta fără

gluten va rămâne terapia primară a bolii celiace.

9. Urmărirea pacientului cu boală celiacă

Pacientului i se recomandă vizite anuale în clinică medicală, în primul

rând pentru a urmări complianţa la dieta fără gluten.

Analizele recomandate la aceste vizite anuale sunt următoarele:

- teste pentru a verifica absorbţia intestinală normală: hemogramă completă,

dozare de folat, vitamina B 6 , B 12 , feritină, calciu, cupru, zinc, fosfatază

alcalină, vitamina D 3 , osteodensitometria la 2 ani la cei dovediţi cu osteopenie şi

la 1 an la cei cu osteoporoză;

- teste pentru screeningul afecţiunilor autoimune asociate: TSH, hormoni

tiroidieni, glicemie;

- teste pentru screeningul afectării hepatice: AST, ALT;

- teste pentru verificarea aderenţei la dieta fără gluten: anticorpi anti-

TG2 sau anti-EMA sau anti-DGP.

În plus, medicul trebuie să stea de vorbă cu pacientul referitor la dietă.

278 Boala celiacă

Normalizarea testărilor serologice nu înseamnă neapărat vindecare histologică,

20-40% prezentând atrofie vilozitară cu anticorpi în titru normal. De altfel,

trebuie ţinut cont de faptul că studiile arată că numai 56-76% dintre bolnavi se

vindecă histologic pe dietă corectă fără gluten.

Unii experţi recomandă repetarea biopsiei intestinale după 1 an de dietă

fără gluten, pentru a verifica vindecarea mucosală, dar majoritatea ghidurilor

conchid că biopsia de urmărire nu este obligatorie la pacientul pe dietă strictă fără

gluten, ea devenind necesară numai în situaţia în care pacientul este simptomatic

şi dacă analizele de laborator ridică suspiciunea apariţiei unei complicaţii. Vindecarea

mucosală poate necesita la unii adulţi de la 2 până la 5 ani de dietă strictă

fără gluten.

10. Boala celiacă non-responsivă

După adoptarea dietei fără gluten, între 4% şi 30% din pacienţii cu boală

celiacă afirmă simptome persistente, aceştia fiind bolnavii cu boală celiacă

non-responsivă. În această situaţie, se verifică dacă diagnosticul este cert, iar dacă

se confirmă diagnosticul, atunci se referă pacientul la un dietetician experimentat,

pentru a verifica dacă este vorba de o expunere inadvertentă sau deliberată la

gluten, cauza cea mai frecventă a bolii celiace non-responsive.

După parcurgerea acestor prime două etape, trebuie efectuată biopsia

intestinală de control pentru a verifica existenţa enteropatiei. Dacă această biopsie

este normală, simptomele se datorează unei alte afecţiuni concomitente. Evaluarea

imagistică a intestinului subţire trebuie efectuată prin metodele amintite anterior

în cazul în care pacientul prezintă dureri abdominale, febră persistentă, obstrucţie

digestivă, hemoragie digestivă sau scădere ponderală de cauză neprecizată. Poate

fi necesară efectuarea unei colonoscopii pentru a exclude un neoplasm de colon.

Alte afecţiuni cu simptome asemănătoare bolii celiace trebuie excluse prin investigaţii

specifice: sindromul de intestin iritabil, intoleranţa la lactoză, insuficienţa

pancreatică exocrină, sindromul de poluare bacteriană intestinală, colita

microscopică şi alergia la laptele de vacă.

11. Boală celiacă refractară

Foarte rar, în situaţia unui pacient simptomatic, cu atrofie vilozitară

persistentă, la pacientul care ţine corect dieta fără gluten, se ajunge la diagnosticul

de boală celiacă refractară. Există două tipuri ale acestei afecțiuni (tipul I şi II),

principala diferenţă între cele două fiind demonstrarea unei populaţii aberante de

celule T monoclonale în tipul II. Sunt mai multe metode de diagnostic: analiza

genetică a clonalităţii receptorului celulei T, imunohistochimia şi flow-citometria.

Majoritatea laboratoarelor folosesc două metode.

În boala celiacă refractară tipul II, celulele T pierd markerii normali de

suprafaţă CD3 şi CD8, se păstrează expresia intracitoplasmatică a CD3 şi se

detectează rearanjament monoclonal al receptorului celulei T.

Pacienţii cu expresie normală CD3 şi CD8 şi fără semne de monoclonalitate

a celulei T au boală celiacă refractară tipul I, cu prognostic bun. Cei cu

boală celiacă tipul II au prognostic mai prost, în principal din cauza complicaţiilor

nutriţionale şi a transformării bolii în limfom cu celulă T asociat enteropatiei.

Boala celiacă 279

Jejunoileita ulcerativă este o afecţiune rară caracterizată prin ulceraţii

inflamatorii la nivelul intestinului subţire care apare în boala celiacă refractară.

Apariţia acestei boli ridică suspiciunea unui limfom.

Nu există tratament standard pentru boala celiacă refractară. Dietele elementale,

steroizii sistemici, budesonide oral, tioguanine oral inclusiv Azatioprina

au fost utilizate în boala celiacă refractară tipul I (în general cu rezultate bune),

dar au efect limitat în boala celiacă refractară tipul II.

În tipul II, Ciclosporina, Cladribina, chimioterapia în doze mari şi transplantul

de celule stem autolog au fost folosite; oricum, tratamentul trebuie individualizat,

iar pacientul trebuie supravegheat pentru apariţia limfomului intestinal.

12. Sensibilitatea la gluten non-celiacă

Sensibilitatea la gluten non-celiacă (SGNC) este o afecţiune care înglobează

pacienţi care descriu simptome ce cedează la scoaterea glutenului din alimentaţie

în absenţa enteropatiei glutenice dovedite sau a alergiei la grâu. Aceste

simptome pot fi: intestinale (distensie abdominală, balonări, dureri abdominale) şi

non-intestinale (fatigabilitate, anxietate, depresie). Nu există marker serologic sau

genetic pentru SGNC, standardul de aur în diagnostic fiind testul de încărcare cu

gluten crossover placebo controlat. Acest test este folosit în trialuri clinice, dar nu

este practic de folosit în mod curent. Încărcarea cu gluten se face folosind batoane

de cereale, unele care conţin gluten (8 g/baton) şi unele care nu conţin gluten. Se

administrează câte o săptamână fiecare tip de tratament cu o perioada de washout

de o săptămână între ele. Aceasta reprezintă standardizarea actuală a testului de

încărcare cu gluten. Acest concept nu este nou, el datând din anii 1970-1980.

Nu se cunoaşte dacă SGNC este o condiţie tranzitorie, permanentă sau

recurentă. În prezent, unii specialişti recomandă evaluarea periodică a pacientului

prin încărcare cu gluten, de exemplu la 6-12 luni, mai ales pentru populaţia

pediatrică.

În mod tipic, aceste persoane sunt mai degrabă auto-diagnosticate, iar

atunci când sunt supuse unor investigaţii medicale serioase sunt dovedite mai degrabă

cu intoleranţă la fructoză sau cu sindrom de poluare bacteriană intestinală.

Unele grupuri populaţionale par să aibă o tendinţă foarte mare de a adopta

dieta fără gluten: de exemplu, aproape 50% din 910 atleţi (inclusiv de talie

mondială şi medaliaţi olimpici) s-au dobedit a fi adepţi ai unei diete fără gluten, ei

descriind beneficii personale în privinţa stării generale de sănătate şi a nivelului

de energie.

12.1. Asocierea cu sindromul de intestin iritabil

Unii pacienţi diagnosticați cu sindrom de intestin iritabil au constat o

ameliorare a simptomatologiei pe dieta fără gluten Acest fapt a fost demonstrat

într-un trial australian dublu-orb randomizat, în care au fost incluşi 34 subiecţi cu

sensibilitate la gluten auto-diagnosticată, iar cei expuşi la gluten au prezentat

semnificativ mai multe simptome comparativ cu cei expuşi la placebo (68% vs

40%, P=0.0001). Într-un alt trial randomizat controlat, ce a inclus 45 pacienţi cu

sindrom de intestin iritabil cu predominanţa diareei, dieta care conţine gluten s-a

asociat cu creşterea numărului de scaune (p=0.04) şi cu o permeabilitate intestinală

crescută (p=0.028), mai ales la cei cu HLA DQ2 sau DQ8. Un studiu efectuat

280 Boala celiacă

ulterior, ce a inclus 37 subiecţi, a demonstrat că efectul expunerii la gluten

în cazul celor cu sindrom de intestin iritabil cu sensibilitate la gluten a fost anulat

de utilizarea unei diete reduse în FODMAPs (fermentable oligosaccharides,

disaccharides, monosaccharides, and polyols), indicând că alte produse alimentare

sunt importante la unii pacienți cu sensibilitate la gluten non-celiacă.

12.2. Fiziopatologia sensibilității la gluten non-celiace

Fiziopatologia SGNC nu este clară. Permeabilitatea crescută a intestinului

subțire a fost notată în unele studii, dar în altele nu. Pare să fie prezentă activarea

imună mucosală cu creşterea limfocitelor intraepiteliale CD3 pozitive comparativ

cu pacienţii cu boală celiacă menţinuţi pe dietă fără gluten, un răspuns imun

adaptativ și creșterea producţiei de gama-interferon la încărcarea cu gluten.

Recent se acordă interes componentelor grâului non-celiace. Inhibitorii de

tripsină amilază par să activeze răspunsul imun înnăscut și s-a sugerat că joacă un

rol atât în boala celiacă, cât și în SGNC. Prin definiţie, celor cu SGNC le lipsesc

anticorpii specifici bolii celiace, dar unii dintre ei au anticorpi anti-gliadină, care

au specificitate joasă pentru boala celiacă. La unii pacienţi cu SGNC și cu

anticorpi anti-gliadină (în special de tip IgG), anticorpii dispar și simptomele se

ameliorează după ce se începe dieta fără gluten.

12.3. Tratamentul sensibilităţii la gluten non-celiace

Din cauză că SGNC nu are o bază biologică certă, abordarea unui pacient

care este pe o dietă fără gluten auto-prescrisă nu este clar stabilită. În primul rând,

trebuie precizat dacă pacientul are sau nu boală celiacă, pentru că acest diagnostic

are implicaţii pentru toată viaţa în privinţa dietei şi în privinţa monitorizării

pacientului pentru complicaţiile bolii. O evaluare focalizată trebuie realizată

pentru alte cauze ale apariţiei de simptome, respectiv sindromul de intestin iritabil

şi alte intoleranţe alimentare inclusiv intoleranţa la FODMAPs. O discuţie sinceră

cu pacientul referitoare la stadiul limitat actual al înţelelegerii sensibilităţii la

gluten non-celiace este de dorit.

13. Manifestări extraintestinale ale enteropatiei glutenice

Manifestările extraintestinale sunt prezente la 50% din pacienţii cu EG

(vezi Tabelul II).

13.1. Dermatita herpetiformă

Este manifestarea cutanată a bolii celiace. Se caracterizează prin papule

urticariene intens pruriginoase, cu dispoziție uneori în placarde şi cu evoluție

herpetiformă. Se distribuie pe suprafețele extensoare ale coatelor şi gleznelor, la

nivelul feselor şi pe scalp. Vârsta cea mai frecventă de debut este decada 3 sau 4

de viață, bărbații fiind afectați de două ori mai frecvent decât femeile.

Pentru majoritatea pacienților, evoluția acestei boli este pe toată durata

vieții, cu perioade de exacerbare şi de remisiune legate probabil de aderența la

dieta fără gluten.

Criteriul major de diagnostic este prezența depozitelor de IgA granulare

în papilele dermului din tegumentul perilezional neafectat, puse în evidență prin

imunofluorescență indirectă.

Boala celiacă 281

Tabel II. Manifestări extraintestinale la pacienţii cu EG

- dermatită herpetiformă;

- osteopenie/osteoporoză;

- deficit staturo-ponderal;

- pubertate întarziată;

- anemie feriprivă secundară

malabsorbţiei fierului;

- afectarea sistemului nervos

central şi periferic;

- modificări dentare (în special la

nivelul smalţului);

- afectare hepatică;

- tulburări psihiatrice;

- artrite;

- malignităţi.

Mai puțin de 10% dintre aceşti pacienți au semne şi simptome de malabsorbție,

dar majoritatea răspund favorabil la dieta fără gluten. Anomalii ale mucoasei

intestinului subțire se găsesc la 70% din pacienții cu dermatită herpetiformă

cu atrofie vilozitară totală sau subtotală, iar 25% au numai limfocitoză

intraepitelială.

Din cauza rash-ului şi a pruritului, trebuie inițiat tratamentul cu dapsonă.

La mai mult de 70% din pacienții cu dermatită herpetiformă se reuşeşte retragerea

treptată şi completă a Dapsonei într-o perioadă de 24 luni, cu condiția ca dieta

strictă fără gluten să fie respectată.

13.2. Manifestările neurologice și psihiatrice

Manifestările neurologice și psihiatrice au fost descrise pentru prima dată

de către Cooke şi Smith, fiind prezente la aproximativ 6-10% din pacienții cu

boala celiacă (vezi Tabelul III).

Studii efectuate pe baze de date mari şi pe seruri stocate de la pacienţi cu

schizofrenie arată o incidenţă crescută a anticorpilor anti-gliadină mai degrabă

decât a altor anticorpi specifici pentru boala celiacă, ceea ce indică o relaţie mai

apropiată dintre această boală şi SGNC. Semnificaţia clinică a acestor anticorpi

nu este clară. Unii pacienți cu schizofrenie au avut chiar o ameliorare a

simptomatologiei psihiatrice sub dietă fără gluteni.

Similar, aproximativ 20% din persoanele cu autism au anticorpi antigliadină,

în mod specific IgG anti-gliadină, mai degrabă decât anticorpii specifici

bolii celiace (anti-TTG sau anti-gliadină deamidată). Unele studii au demonstrat

eficienţa dietei fără gluten, dar şi a dietei fără cazeină la pacienţii cu autism şi EG.

Recomandarea generală a celor care s-au preocupat de problema autismului a fost

de a efectua un screening pentru EG la toţi copiii cu autism şi de a institui dieta

fără gluten în cazurile confirmate.

Tabel III. Manifestări neurologice și psihiatrice în boala celiacă

- ataxie;

- migrene;

- epilepsie;

- neuropatii;

- miopatii;

- leucoencefalopatie

multifocală;

- depresie;

- demență;

- anxietate;

- tulburare hiperkinetică cu deficit de

atenție – ADHD (Attention Deficit

Hyperactivity Disorder);

- tulburări cognitive;

- schizofrenie;

- autism.

282 Boala celiacă

Într-un studiu recent publicat, ce a inclus 700 pacienţi cu manifestări

neurologice împărţiţi în două grupuri (grupul cu boală celiacă şi grupul cu sensibilitate

la gluten non-celiacă), cele mai frecvente manifestări neurologice au

fost: ataxia cerebeloasă, neuropatia periferică şi encefalopatia. Pacienţii cu boală

celiacă au avut în proporţie mai mare encefalopatie, iar cei cu SGNC – neuropatie.

Severitatea ataxiei nu a diferit între cele două grupuri. Toţi pacienţii din

ambele grupuri au răspuns la dieta fără gluten. Anticorpii tTG2 au fost prezenţi la

91% dintre pacienţii cu boală celiacă şi la 29% dintre cei cu SGNC. Anticorpii

anti-transglutaminază 6, o transglutaminază exprimată în ţesutul cerebral, au fost

descoperiţi pentru prima dată la persoanele cu ataxie glutenică, iar prevalenţa lor,

conform acestui studiu recent, a fost similară în cele două grupuri (67% la cei cu

boală celiacă şi 60% la cei cu sensibilitate la gluten non-celiacă).

14. Reintroducerea glutenului

Alături de strategiile de prevenţie ale bolii celiace, aceasta este o arie de

cercetare la ora actuală. Autoimunitate tranzitorie de tip celiac, în care, la o

persoană, apar anticorpi anti-tTG IgA care se normalizează chiar dacă respectiva

persoană continuă să ingere gluten, a fost notată la copii şi a fost documentată

chiar şi la un adult.

Este în curs de dezvoltare un vaccin care constă din peptide din gluten

selectate imunogenice, iar administrarea parenterală mobilizează celule T periferice

sensibile la gluten la pacienţii cu boală celiacă care aderă la dieta fără gluten.

Rămâne de văzut dacă activarea imună indusă prin această metodă poate fi manipulată

astfel încât să se poată reinduce toleranţa la gluten.

15. Educaţia personalului sanitar

Educaţia personalului sanitar este extrem de importantă dacă se doreşte o

depistare mai precoce şi instituirea dietei fără gluten cât mai din timp. Chiar şi în

ţările cu o rată înaltă de diagnostic al bolii celiace, pacienţii pot avea simptome cu

mult timp înainte de stabilirea diagnosticului. Trebuie dezvoltate ghiduri naţionale

şi implementate astfel încât medicii care vin în contact cu pacienţi cu posibilă

boală celiacă să le cunoască şi să le aplice. Dezvoltarea ghidurilor naţionale în

Finlanda a dus la creşterea ratei de diagnostic a bolii celiace în această ţară. Foarte

important, aceste ghiduri au ţintit medicii de familie, grupul care ia primul contact

cu pacientul şi are cel mai mare potenţial de a creşte rata de diagnostic.

16. Ghiduri de diagnostic şi tratament în boala celiacă

Mai multe societăţi au dezvoltat ghiduri de diagnostic şi management ale

bolii celiace: British Society of Gastroenterology, American College of Gastroenterology,

World Gastroenterology Organisation, North American Society for

Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition şi European Society for

Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Toate societăţile

sunt de acord că pacienţii cu boală celiacă trebuie activ căutaţi, iar dieta

strictă fără gluten trebuie stabilită cu avizul unui dietetician. Toate ghidurile

recomandă biopsia duodenală pentru confirmarea diagnosticului, cu excepţia

Boala celiacă 283

ghidului ESPGHAN, care permite ca diagnosticul să fie stabilit în anumite situaţii

clinice pe baza simptomelor, a titrurilor înalte de anticorpi specifici bolii celiace şi

a unui haplotip HLA compatibil.

În concluzie, boala celiacă este o afecţiune autoimună care afectează

intestinul subţire şi are multiple manifestări sistemice. În ciuda faptului că rata

diagnosticului în ultimul timp a crescut, majoritatea celor suferinzi de boală

celiacă nu sunt diagnosticaţi la acest moment (probabil 3 din 4). Acest lucru

trebuie schimbat prin testare adecvată şi interpretarea corectă a rezultatelor serologice

şi histologice. Este foarte important ca pacienţii să aibă acces la un expert

dietetician pentru a preveni contactul cu surse ascunse de gluten din dietă şi

pentru a asigura o nutriţie adecvată, o dietă sănătoasă. Dacă atât pacienţii, cât şi

medicii sunt corect informaţi, progresele actuale făcute în cunoaşterea bolii

celiace se vor traduce în controlul simptomelor, scăderea morbidităţii şi ameliorarea

calităţii vieţii pacientului.


1. Abadie V, Jabri B. IL-15: a central regulator of celiac disease immunopathology. Immunol Rev.

2014; 260(1): 221-234.

2. Adelman DC, Murray J, Wu TT, Mäki M, Green PH, Kelly CP. Measuring Change In Small

Intestinal Histology In Patients With Celiac Disease. Am J Gastroenterol. 2018 Mar; 113(3):

339-347. doi: 10.1038/ajg.2017.480.

3. Aronsson CA, Lee HS, Liu E, et al. Age at gluten introduction and risk of celiac disease.

Pediatrics. 2015; 135: 239-245.

4. Attarwala H,Clausen V,Chaturvedi P, et al.Cosilencing intestinal transglutaminase-2 and

interleukin-15 using gelatin-based nanoparticles in an in vitromodel of celiac disease. Mol

Pharm. 2017; 14(9): 3036-3044.

5. Aziz I, Dwivedi K, Sanders DS. From coeliac disease to noncoeliac gluten sensitivity; should

everyone be gluten free? Curr Opin Gastroenterol. 2016 Mar; 32(2): 120-127.

6. Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines on

celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2013; 47: 121-126.

7. Bascunan KA, Roncoroni L, Branchi F, et al. The 5 Ws of a gluten challenge for gluten-related

disorders. Nutrition Reviews. 2018; 76(2): 79-87.

8. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in

subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J

Gastroenterol. 2011; 106: 508-514.

9. Biesiekierski JR, Peters SL, Newnham ED, et al. No effects of gluten in patients with selfreported

non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed,

short-chain carbohydrates. Gastroenterology. 2013; 145: 320-328.

10. Bouziat R, Hinterleitner R, Brown JJ, et al. Reovirus infection triggers inflammatory responses

to dietary antigens and development of celiac disease. Science. 2017; 356(6333): 44-50.

11. Branchi F, Locatelli M, Tomba C, et al. Enteroscopy and radiology for the management of

celiac disease complications: Time for a pragmatic roadmap. Dig Liver Dis. 2016; 48: 578-586.

12. Caio G, Volta U, Tovoli F, et al. Effect of gluten free diet on immune response to gliadin in

patients with non-celiac gluten sensitivity. BMC Gastroenterol. 2014; 14: 26.

13. Cammarota G, Fedeli P, Gasbarrini A. Emerging technologies in upper gastrointestinal

endoscopy and celiac disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2009; 6: 47-56.

14. Cascella NG, Kryszak D, Bhatti B, et al. Prevalence of celiac disease and gluten sensitivity in

the United States clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness study population.

Schizophr Bull. 2011; 37: 94-100.

15. Catassi C, Ratsch IM, Gandolfi L, et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the

Sahara? Lancet. 1999; 354: 647-648.

284 Boala celiacă

16. Collyer EM, Kaplan BS. Nonceliac gluten sensitivity: an approach to diagnosis and

management. Curr Opin Pediatrics. 2016 Oct; 28(5): 638-643.

17. Cooke WT, Smith WT. Neurological disorders associated with adult coeliac disease. Brain.

1966; 89: 683-722.

18. Corazza GR, Villanacci V, Zambelli C, et al. Comparison of the interobserver reproducibility

with different histologic criteria used in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5:

838-843.

19. Di Tola M, Casale R, Marino M, et al. Anti-transglutaminase detection followed by

endomysium antibody confirmation test on monkey esophagus is the best strategy to screen for

celiac disease. Scand J Clin Lab Inv. 2018.

20. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity and celiac disease in

recent-onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry. 2010; 68: 100-104.

21. Dieterich W, Laag E, Schopper H, et al. Autoantibodies to tissue transglutaminase as predictors

of celiac disease. Gastroenterology. 1998; 115: 1317-1321.

22. Fuchs V, Kurppa K, Huhtala H, et al. Factors associated with long diagnostic delay in celiac

disease. Scand J Gastroenterol. 2014: 1-7.

23. Genius SJ, Bouchard TP. Gluten Sensitivity Presenting as a Neuropsychiatric Disorder. J Child

Neurol. 2010 Jan; 25: 114-119.

24. Gheorghe L, Gheorghe C. Vademecum în Gastroenterologie. București: Editura Nemira; 2002.

25. Goel G, King T, Daveson AJ, et al. Epitope-specific immunotherapy targeting CD4-positive T

cells in coeliac disease: two randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 studies.

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2(7): 479-493.

26. Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight

junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012; 35(1): 86-94.

27. Gopalakrishnan S, Tripathi A, Tamiz AP, et al. Larazotide acetate promotes tight junction

assembly in epithelial cells. Peptides. 2012; 35(1): 95-101.

28. Green PH, Lebwohl B, Greywoode R. Celiac disease. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 1099-

106; quiz 1107.

29. Hadithi M, de Boer H, Meijer JW, et al. Coeliac disease in Dutch patients with Hashimoto’s

thyroiditis and vice versa. World J Gastroenterol. 2007; 13: 1715-1722.

30. Hadjivassiliou M, Dasappaiah GR, Grunewald RA, et al. Neurological dysfunction in coeliac

disease and non-coeliac gluten sensitivity. Am J Gastroenterol. 2016; 111(4): 561-567.

31. Haridy J, Lewis D, Newnham ED. Investigational drug therapies for celiac disease: where to

from here? Exp Opin Inv Drugs. 2018 Mar; 27(3): 225-233.

32. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease

in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology,

Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40: 1-19.

33. Holmes G. The duodenal bulb comes of age in the diagnosis of celiac disease. Gastroenterology.

2016; 150: 1071-1083.

34. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology,

Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr

Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 136-160.

35. Ilus T, Kaukinen K, Virta LJ, et al. Incidence of malignancies in diagnosed celiac patients: a

population-based estimate. Am J Gastroenterol. 2014; 109: 1471-1477.

36. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, et al. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J

Clin Nutr. 2002; 75: 914-921.

37. Ivarsson A, Persson LA, Nystrom L, et al. Epidemic of coeliac disease in Swedish children.

Acta Paediatr. 2000; 89: 165-171.

38. Kang JY, Kang AH, Green A, et al. Systematic review: worldwide variation in the frequency of

coeliac disease and changes over time. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 38: 226-245.

39. Lahdeaho ML, Kaukinen K, Laurila K, et al. Glutenase ALV003 attenuates gluten-induced

mucosal injury in patients with celiac disease. Gastroenterology. 2014; 146: 1649-1658.

40. Lamacchia C, Camarca A, Picascia S, et al. Cereal-based gluten-free food: how to reconcile

nutritional and technological properties of wheat proteins with safety for celiac disease patients.

Nutrients. 2014; 6(2): 575-590.

Boala celiacă 285

41. Lau NM, Green PH, Taylor AK, et al. Markers of celiac disease and gluten sensitivity in

children with autism. PLoS One. 2013; 8: e66155.

42. Lebwohl B, Blaser MJ, Ludvigsson JF, et al. Decreased risk of celiac disease in patients with

Helicobacter pylori colonization. Am J Epidemiol. 2013; 178: 1721-1730.

43. Lebwohl B, Michaelsson K, Green PH, et al. Persistent mucosal damage and risk of fracture in

celiac disease. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 609-616.

44. Lebwohl B, Murray JA, Rubio-Tapia A, et al. Predictors of persistent villous atrophy in coeliac

disease: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39: 488-495.

45. Lebwohl B, Spechler SJ, Wang TC, et al. Use of proton pump inhibitors and subsequent risk of

celiac disease. Dig Liver Dis. 2014; 46: 36-40.

46. Lebwohl J, Ludvigsson JF, Green PHR. Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. BMJ.

2015 Oct; 351: h4347.

47. Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac

disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial.Gastroenterology. 2015; 148(7):

1311-9.e6.

48. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk

of celiac disease in children. N Engl J Med. 2014; 371: 1295-1303.

49. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk

of celiac disease in children. N Engl J Med. 2014; 371: 1295-1303.

50. Lis D, Stellingwerff T, Shing CM, et al. Exploring the popularity, experiences and beliefs

surrounding gluten-free diets in non-coeliac athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2015; 25: 37.

51. Liu E, Lee HS, Aronsson CA, et al. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype

and country. N Engl J Med. 2014; 371: 42-49.

52. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Diagnosis and management of adult coeliac disease:

guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut. 2014; 63: 1210-1228.

53. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A, et al. Small-intestinal histopathology and mortality

risk in celiac disease. JAMA. 2009; 302: 1171-1178.

54. Mahadev S, Bhagat G, Green PH. Transient celiac autoimmunity in an adult. J Clin Gastroenterol.

2011; 45: 912-913.

55. Makharia GK, Verma AK, Amarchand R, et al. Prevalence of celiac disease in the northern part

of India: a community based study. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26: 894-900.

56. Marild K, Ye W, Lebwohl B, et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease:

a nationwide case-control study. BMC Gastroenterol. 2013; 13: 109.

57. Maxim R, Pleşa A, Ciortescu I, et al. Celiac disease: 10-year experience in a Romanian tertiary

center. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014 Oct-Dec;118(4): 986-991.

58. McCarville JL, Nisemblat Y, Galipeau HJ, et al. BL-7010 demonstrates specific binding to

gliadin and reduces gluten-associated pathology in a chronic mouse model of gliadin sensitivity.

PLoS One. 2014; 9(11): e109972.

59. Mention JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial

lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology. 2003; 125:

730-745.

60. Mills JR, Murray JA. Contemporary celiac disease diagnosis: is a biopsy avoidable? Curr Opin

Gastroenterol. 2016; 32: 80-85.

61. Mirzaagha F, Azali SH, Islami F, et al. Coeliac disease in autoimmune liver disease: a crosssectional

study and a systematic review. Dig Liver Dis. 2010 Sep; 42(9): 620-623.

62. Mocan O, Dumitraşcu DL. The broad spectrum of celiac disease and gluten sensitive

enteropathy. Clujul Med. 2016; 89(3): 335-342.

63. Mohamed BM, Feighery C, Kelly J, et al. Increased protein expression of matrix metalloproteinases

-1, -3, and -9 and TIMP-1 in patients with gluten-sensitive enteropathy. Dig Dis Sci.

2006; 51: 1862-1868

64. Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment failure in coeliac disease: a practical

guide to investigation and treatment of non-responsive and refractory coeliac disease.J

Gastrointest Liver Dis. 2012 Jun; 21(2): 197-203.

65. Mooney PD, Kurien M, Evans KE, et al. Clinical and immunologic features of ultra-short celiac

disease. Gastroenterology. 2016; 150: 1125-1134.

286 Boala celiacă

66. Mukherjee R, Kelly CP, Schuppan D. Nondietary therapies for celiac disease. Gastointest

Endosc Clin N Am. 2012; 22: 811-831.

67. Murray JA, Frey MR, Oliva-Hemker M. Celiac Disease. Gastroenterology. 2018 Mar; pii:

S0016-5085(18)30010-6. doi: 10.1053/j.gastro.2017.12.026.

68. Murray JA, Kelly CP, Green PH, et al. No difference between latiglutenase and placebo in

reducing villous atrophy or improving symptoms in patients with symptomatic celiac disease.

Gastroenterology. 2017; 152(4): 787-798.e2.

69. Myleus A, Ivarsson A, Webb C, et al. Celiac disease revealed in 3% of Swedish 12-year-olds

born during an epidemic. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 49: 170-176.

70. Naik RD, Seidner DL, Adams DW. Nutritional Consideration in Celiac Disease and Nonceliac

Gluten Sensitivity. 2018 Mar; 47(1): 139-154. doi: 10.1016/j.gtc.2017.09.006.

71. Nijeboer P, Bontkes HJ, Mulder CJ, Bourna G. Non-celiac gluten sensitivity. Is it in the gluten

or the grain. J Gastrointest Liver Dis. 2013 Dec; 22(4): 435-440.

72. Nistico L, Fagnani C, Coto I, et al. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac

disease in Italian twins. Gut. 2006; 55: 803-808.

73. Riddle MS, Murray JA, Porter CK. The incidence and risk of celiac disease in a healthy US

adult population. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1248-1255.

74. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA; American College of

Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J

Gastroenterol. 2013; 108: 656-677.

75. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed

celiac disease. Gastroenterology. 2009; 137(1): 88-93.

76. Rubio-Tapia A, Ludvigsson JF, Brantner TL, et al. The prevalence of celiac disease in the

United States. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1538-1544.

77. Rubio-Tapia A, Rahim MW, See JA, et al. Mucosal recovery and mortality in adults with celiac

disease after treatment with a gluten-free diet. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1412-1420.

78. Sadr-Azodi O, Sanders DS, Murray JA, et al. Patients with celiac disease have an increased risk

for pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10: 1136-1142.

79. Samaşca G, Iancu M, Băican A, et al. Romanian experience in child celiac disease diagnosis.

Roum Arch Microbiol Immunol. 2011 Oct-Dec; 70(4): 178-185.

80. Samaşca G, Iancu M, Farcău D, et al. IgA anti-tissue transglutaminase antibodies, first line in

the diagnosis of celiac disease. Clin Lab. 2011; 57(9-10): 695-701.

81. Samasca G, Sur G, Lupan I, Tilinca M, Deleanu D. Celiac disease as an autoimmune condition.

Cent Eur J Immunol. 2014; 39(3): 396-399.

82. Samasca G, Sur G, Lupan I. Current trends and investigative developments in celiac disease.

Immunol Invest. 2013; 42(4): 273-284.

83. Simell S, Hoppu S, Hekkala A, et al. Fate of five celiac disease-associated antibodies during

normal diet in genetically at-risk children observed from birth in a natural history study. Am J

Gastroenterol. 2007; 102: 2026-2035.

84. Suciu N, Pop L, Panaitescu E, et al. Fetal and neonatal outcome in celiac disease.J Matern Fetal

Neonatal Med. 2014 May; 27(8): 851-855.

85. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked

immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology. 1998; 115: 1322-1328.

86. Taavela J, Popp A, Korponay-Szabo IR, et al. A Prospective Study on the Usefulness of

Duodenal Bulb Biopsies in Celiac Disease Diagnosis in Children: Urging Caution. Am J

Gastroenterol. 2016 Jan; 111(1): 124-133.

87. Taylor TB, Schmidt LA, Meyer LJ, et al. Transglutaminase 3 present in the IgA aggregates in

dermatitis herpetiformis skin is enzymatically active and binds soluble fibrinogen. J Invest

Dermatol. 2015; 135: 623-625.

88. Tugui L. Boala celiacă- enteropatia glutenică. Manifestări neurologice în enteropatia glutenică.

In: Mihăilescu G. Manifestări neurologice în boli digestive. București: Editura Viata Medicală

Românească; 2016.

89. Turner JM. Diagnosis of Celiac Disease: Taking a Bite Out of the Controversy. Dig Dis Sci.

2018 Apr. doi: 10.1007/s10620-018-5050-3.

Boala celiacă 287

90. Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, et al. A controlled trial of gluten-free diet in

patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal

function. Gastroenterology. 2013; 144: 903-911.

91. Visser J, Rozing J, Sapone A, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity:

celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1165: 195-205.

92. Vivas S, Vaquero L, Rodriguez-Martin L, Caminero A. Age-related differences in celiac

disease: Specific characteristics of adult presentation. World J Gastrointest Pharmacol Ther.

2015 Nov; 6(4): 207-212.

93. Volta U, Bardella MT, Calabro A, et al. Study Group for Non-Celiac Gluten Sensitivity. An

Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten

sensitivity. BMC Med. 2014; 12: 85.

94. Welander A, Tjernberg AR, Montgomery SM, et al. Infectious disease and risk of later celiac

disease in childhood. Pediatrics. 2010; 125: e530-536.

95. West J, Fleming KM, Tata LJ, et al. Incidence and prevalence of celiac disease and dermatitis

herpetiformis in the UK over two decades: population-based study. Am J Gastroenterol. 2014;

109: 757-768.

96. Whiteley P, Haracopos D, Knivsberg AM, et al. The ScanBrit randomised, controlled, singleblind

study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum

disorders. Nutritional Neuroscience. 2010; 13: 87-100.

97. Yuan J, Gao J, Li X, et al. The tip of the “celiac iceberg” in China: a systematic review and

meta-analysis. PLoS One. 2013; 8: e81151.

98. Zugna D, Richiardi L, Akre O, et al. A nationwide population-based study to determine whether

coeliac disease is associated with infertility. Gut. 2010; 59: 1471-1475.

288 Boala Crohn

BOALA CROHN

Liana GHEORGHE, Roxana VĂDAN, Mircea DICULESCU

1. Definiţie şi istoric

Boala Crohn (BC) este o afecţiune inflamatorie idiopatică a tubului digestiv,

caracterizată prin inflamaţie cronică persistentă sau recurentă, difuză sau

(ocazional) granulomatoasă, care poate afecta orice segment al tractului gastrointestinal,

cea mai frecventă localizare fiind la nivelul ileonului terminal şi

colonului (ileo-colită). Inflamaţia din BC are distribuţie segmentară („pe sărite”),

asimetrică (leziunile nu sunt circumferenţiale) şi transmurală (interesează toate

straturile peretelui intestinal şi se poate extinde la ţesuturile peri-intestinale şi

ganglionii limfatici sateliţi). Ca o consecinţă, BC se asociază în evoluţie cu

complicaţii intestinale caracteristice: stenoze intestinale sau fistule între intestin şi

organele din vecinătate. BC evoluează în pusee de activitate, alternând cu perioade

de remisiune clinică. Pe termen lung, este o boală progresivă ce duce la

complicaţii şi intervenţii chirurgicale succesive, cu impact asupra activităţii socioprofesionale

şi calităţii vieţii. Strategiile terapeutice actuale au ca scop inducerea

şi menţinerea remisiunii clinice şi endoscopice, prevenirea complicaţiilor şi

progresiei BC. Intervenţia chirurgicală este recomandată în BC refractară la

tratamentul farmacologic sau în BC complicată (stenoze, fistule, abcese) şi este

necesară la 60-80% dintre pacienţi de-a lungul vieţii; din pacate, rezecţia segmentului

intestinal afectat nu este curativă, riscul de recidivă post-operatorie (de

regulă, peri-anastomotică) fiind cvasi-universal. În absenţa unui agent etiologic

definit, diagnosticul BC se realizează pe baza caracteristicilor clinice, imagistice,

endoscopice şi histologice.

În 1932, în lucrarea Regional ileitis: a pathological and clinical entity,

gastroenterologul american Burrill Bernard Crohn, împreună cu colegii săi chirurgi

Leon Grinzburg şi Gordon Oppenheimer, au caracterizat pentru prima dată

această afecţiune. Au fost descrise manifestările clinice şi marca histologică a

bolii (granulomului epitelioid), cu sublinierea diferenţei faţă de tuberculoza intestinală.

Ulterior s-a demonstrat că inflamaţia granulomatoasă poate fi localizată în

orice parte a tubului digestiv, iar denumirile iniţiale de ileită/ileocolită regională

sau enterocolită granulomatoasă au fost abandonate şi a fost stabilită denumirea

de „boală Crohn”.

2. Epidemiologie

BC este o afecţiune ubicvitară a cărei incidenţă şi prevalenţă se află în

creştere în întreaga lume. Încidenţa şi prevalenţa sunt superioare în zonele

dezvoltate comparativ cu cele în curs de dezvoltare sau subdezvoltate şi în ariile

urbane comparativ cu cele rurale. Incidenţa şi prevalenţa medie sunt de 5-8/10 5 ,

respectiv 100-150/10 5 . În raport cu localizarea geografică, se descrie un gradient

Boala Crohn 289

nord-vest/sud-est de până la 10-12 ori. Cele mai mari rate de incidenţă sunt

întâlnite în nordul Europei (10,6/10 5 ), America de Nord (20,2/10 5 în Canada),

Australia (29,3/10 5 ) şi Noua Zeelandă (16,5/10 5 ), iar prevalenţa cea mai mare în

Europa (322/10 5 ), Canada (319/10 5 ) şi Statele Unite ale Americii (214/10 5 ). Rate

reduse de incidenţă şi prevalenţă sunt raportate în sudul Europei şi bazinul mediteranian,

Europa de Est, Orientul Mijlociu, Asia, America Latină. În România,

incidenţa raportată a BC este de 0,5/10 5 locuitori, iar prevalenţa de 1,51/10 5

locuitori, conform datelor din 2004, dar date recente nepublicate estimează o

creştere de aproximativ 10 ori a acestor valori. Variabilitatea geografică este

guvernată de factori genetici, de mediu, socio-economici, nivel de sanitaţie şi grad

de urbanizare.

Date epidemiologice recente relevă o creştere constantă a incidenţei BC

în ariile cu prevalenţa redusă, în paralel cu dezvoltarea, urbanizarea şi occidentalizarea

acestora. Astfel, în Coreea de Sud incidenţa BC a crescut de la 0,05 în

anii 1980 la 1,34/10 5 locuitori în anii 2000, mai multe țări din Extremul Orient

(Coreea, China, Japonia, Hong Kong) confruntându-se cu o creștere de 2-3 ori a

prevalenței BC în ultimul deceniu, în paralel cu procesul de urbanizare rapidă.

Deși România face parte dintre țările cu incidență și prevalență redusă a BC, se

anticipează că schimbarea radicală a modului de viaţă după modelul ţărilor occidentale,

precum şi accesul larg la mijloacele moderne de diagnostic va determina

o creştere importantă a incidenţei şi prevalenţei BC în ţara noastră în următorii

ani. Studiul populaţiilor care emigrează din arii cu prevalenţă redusă în arii cu

prevalenţă crescută a arătat o creştere a incidenţei BC la prima şi a doua generaţie,

evidenţiind rolul expunerii precoce în cursul vieţii la factorii de mediu.

Deşi BC poate afecta orice grupă de vârstă, cel mai frecvent debutul are

loc în decadele 2-4 (între 15 şi 40 de ani), cu un al doilea vârf de incidenţă între

50 şi 60 de ani. Repartiţia pe sexe este relativ egală, cu o uşoară predominanţă la

sexul feminin (1.2:1). Agregarea familială a BC este raportată în aproximativ 20%

din cazuri, riscul relativ de a dezvolta BC (de obicei) sau rectocolită ulcerohemoragică

(mai rar) la rudele de gradul 1 ale pacienţilor cu BC fiind de 14-15 ori

mai mare decât în populaţia generală.


BC rezultă din interacţiunea complexă dintre susceptibilitatea genetică,

factori de mediu şi microbiota intestinală, având drept consecinţă perturbarea răspunsului

imun înnăscut şi adaptativ şi anomalii ale funcţiei de barieră intestinală.

3.1. Factori genetici şi istoricul familial

Rolul acestora este documentat în studiile efectuate la gemenii monozigoţi,

care arată o rată de concordanţă a BC de până la 67%. Agregarea familială

este întâlnită la 12% dintre pacienţii cu BC. BC este mai frecventă la populația

albă comparativ cu cea afro-americană sau asiatică, la evrei faţă de non-evrei şi la

evreii Ashkenazi (est europeni şi americani) comparativ cu cei Sepharzi (orientali).

Studiile tip genome-wide association study (GWAS) au dus la identificarea

a peste 200 de alele de susceptibilitate asociate cu bolile inflamatorii intestinale,

37 dintre ele fiind specific asociate cu BC. Aceşti loci genici sunt localizaţi

290 Boala Crohn

pe cromozomii 1, 5, 6, 12, 14, 16 și 19. În marea lor majoritate, aceste gene sunt

implicate în controlul imunităţii înnăscute şi adaptative, recunoaşterea bacteriană

(NOD2, ATG16L1, LRRK2, IRGM, Il23R, OCTN1 şi 2, HLA, STAT3, JAK2,

Th17) şi sinteza de mucus (MUC2), sugerând faptul că alterarea răspunsului antimicrobian

este un factor cheie în etiopatogeneza BC şi conducând la descoperirea

a noi ţinte terapeutice în BC. Gena NOD2/CARD15 situată pe cromozomul 16

(16q12) a fost prima genă de susceptibilitate în BC, descrisă în 1996. Mutațiile

acestei gene (Arg702Trp, Gly908Arg, 3020insC) conferă un risc de 10-40 ori mai

mare de a dezvolta BC pentru homozigoţi (aceeaşi mutaţie pe ambii cromozomi

16) şi heterozigoţii compuşi (mutaţii diferite pe cei doi cromozomi 16) şi de

1,5-3 ori mai mare pentru heterozigoţi (o singură mutaţie la nivelul perechii de

cromozomi). Aproximativ 10-30% din pacienţii cu BC sunt heterozigoţi pentru

una dintre cele 3 mutaţii menționate şi 3-15% sunt homozigoţi sau heterozigoţi

compuşi. Gena NOD2/CARD15 codifică o proteină din citoplasma monocitelor şi

enterocitelor care funcţionează ca senzor intracelular pentru bacterii, fiind ligand

pentru MDP (muramil dipeptid), o componentă a proteoglicanului bacterian,

prezent atât la germenii Gram-pozitivi, cât şi la cei Gram-negativi. Această

proteină determină activarea factorului nuclear NFkB, astfel că mutaţiile genei

NOD2/CARD15 au drept consecinţă un răspuns imun antibacterian alterat, defecte

de clearance bacterian şi de autofagie, mecanisme cheie în patogeneza BC.

Fenotipic, prezenţa mutaţiilor NOD2/CARD15 este asociată semnificativ (dar nu

exclusiv) cu localizarea ileală şi patternul stenozant al bolii şi cu debutul la vârstă

tânără. Progresele genetice în BC au permis asocierea dintre genotip şi fenotipul

clinic (vârsta de debut, localizarea, patternul sau severitatea bolii, prezenţa manifestărilor

extraintestinale, riscul de displazie/malignizare, riscul pentru intervenţie

chirurgicală) sau răspunsul terapeutic. În ciuda acestor progrese, predispoziţia

genetică este insuficientă pentru a explica variabilitatea fenotipică a BC, iar evaluarea

genetică nu este încă încorporată în practica curentă.

3.2. Factori de mediu

Rolul factorilor de mediu poate fi observat în ţările „emergente” (Japonia,

India, Coreea), în care incidenţa BC a crescut în utimii ani ca urmare a urbanizării

accelerate, creşterii nivelului socio-economic şi occidentalizării stilului de viaţă.

Factori/condiţii predispozante sunt considerate dieta săracă în fibre, fructe şi

legume proaspete, bogată în hidrocarbonate rafinate, grăsimi saturate, alimente

semipreparate, preparate tip fast food, prezenţa aditivilor şi emulsificatorilor alimentari;

activitatea desfășurată în spaţii închise; nivelul crescut de igienă; rezidenţa în

mediul urban. Naşterea prin cezariană nu pare să crească riscul pentru BC.

Fumatul este cel mai bine studiat factor de mediu în etiopatogenia BC;

fumatul creşte de 2 ori riscul pentru BC şi se asociază cu un risc crescut de

intervenţii chirurgicale şi recidivă post-operatorie. Expunerea la antibiotice în

copilărie (prin efectul pe care acestea îl au asupra compoziţiei microbiotei) creşte

riscul de BC. Alte medicamente potenţial asociate cu riscul de BC şi precipitarea

puseelor inflamatorii sunt antiinflamatoarele nonsteroidiene, aspirina şi contraceptivele

orale, în timp ce statinele sunt creditate cu efect protector, îndeosebi la

persoanele vârstnice.

Boala Crohn 291

Factori protectori sunt consideraţi alimentaţia la sân, rezidenţa în mediul

rural, activitatea în aer liber, contactul cu animalele, micronutrienţi ca vitamina D,

zinc, fier.

3.3. Factorii microbieni

Reprezintă cea mai dinamică componentă etiopatogenică în BC, datele

despre microbiota (comunitatea microorganismelor ce ocupă un anumit habitat)

intestinală acumulându-se rapid în ultimii ani. Microbiota intestinală este alcătuită

din aproximativ 10 14 bacterii, analiza filogenetică arătând că speciile bacteriene

cele mai frecvente sunt Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria şi Actinobacteria.

În condiţii normale, aceste microorganisme au o activitate metabolică complexă,

în simbioză cu gazda. Microbiota pacienţilor cu BC se caracterizează printr-un

dezechilibru între bacteriile benefice şi cele patogene, fenomen cunoscut sub

numele de disbioză. Microbiota pacienţilor cu BC se caracterizează printr-o diversitate

redusă (un număr redus al speciilor bacteriene din lumenul intestinal)

şi o compoziţie modificată. Disbioza pacienţilor cu BC se caracterizează prin

reducerea Bacteroidetes şi Firmicutes (de exemplu, reducerea Fecalibacterium

prausznitzii – bacterie comensală benefică cu proprietăţi anti-inflamatorii, producătoare

de butirat) şi creşterea Proteobacteriilor şi Actinobacteriilor, îndeosebi a

speciilor Enterobacteriacea (exemplu, Escherichia coli), Fusobacteria, Pasteurella,

Veillonella. Aproximativ 1/3 din pacienţii cu BC prezintă Escherichia coli enteroinvaziv

şi entero-aderent abundent în microbiota intestinală, a cărui capacitate de

a adera şi penetra bariera mucosală determină invazia epiteliului şi producerea în

exces de TNFα. Compoziţia microbiotei poate varia în timp, în funcţie de expunerea

la antibiotice, fumat, dietă. „Corectarea” compoziţiei microbiotei cu scopul

restabilirii echilibrului microbiom-gazdă cu ajutorul prebioticelor, probioticelor

sau a transplantului fecal reprezintă o metodă terapeutică recentă în BC.

3.4. Factorii imunologici

BC se caracterizează prin anomalii care interesează multiple căi imunologice.

3.4.1. Anomalii ale funcţiei de barieră intestinală

Epiteliul unistratificat columnar intestinal produce mucus şi factori antimicrobieni

(REG-3-ϒ) care realizează un strat protector între lumenul intestinal şi

epiteliul propriu-zis. Emulsificatorii (cvasi-ubicvitari în dieta de tip occidental) şi

mutaţiile în gena MUC2 produc breşe în acest strat protector, favorizând translocarea

bacteriană şi apariţia bolilor inflamatorii intestinale. Celulele epiteliului

intestinal au capacitate de autofagie – proces prin care conţinutul citoplasmatic

nedorit (de exemplu, bacterii) este încorporat în lizozomi şi degradat, prevenind

astfel diseminarea speciilor bacteriene invazive. Anomalii ale genelor asociate cu

autofagia ATG16L1 şi IRGM au fost, de asemenea, identificate ca importanţi

factori de risc în BC.

3.4.2. Anomalii ale răspunsului imui înnăscut şi adaptativ

Indiferent de triggerul inflamaţiei intestinale, veriga patogenică finală în

BC este reprezentată de răspunsul inadecvat, persistent şi autoîntreţinut al celulelor

imune din peretele intestinal. Activarea celulelor imune are loc pe calea

292 Boala Crohn

clasică, antigen mediată. Celulele dendritice şi macrofagele intestinale sunt celule

cheie implicate în recunoaşterea şi prezentarea antigenică, aflate în condiţii

normale într-un status tolerogenic; în condiţii inflamatorii, ele recunosc antigene

microbiene, dietetice şi variaţi alţi stimuli luminali, pe care le prelucrează şi le

prezintă (sub formă de epitopi) limfocitelor T naive, în conjuncţie cu factori costimulatori

(antigene MHC II), determinând activarea acestora cu apariţia limfocitelor

T efectorii CD4 pozitive, cu producerea şi eliberarea a variate citokine

implicate în patogeneza BC: TNF (tumor necrosis factor) α, IL17, IL22, IFNϒ.

Limfocitele T naive reprezintă o subpopulaţie heterogenă implicată în menţinerea

integrităţii barierei epiteliale. În raport cu natura factorului co-stimulator, citokinele

existente şi tipul celulei prezentatoare de antigen, limfocitele T se diferenţiază

în subgrupuri efectoare (care perpetuează inflamaţia, determinând apariţia

bolii) sau regulatoare (care atenuează răspunsul inflamator, inducând toleranţa

imună). Caracteristică pentru BC este diferenţierea limfocitelor T naive în limfocite

de tip Th1 şi Th17, facilitată de prezența IL12, IL23, TGFβ, IL6 secretate de

celulele prezentatoare de antigen.

Limfocitele T helper CD4-pozitive se subclasifică funcţional în Th, Th2,

Treg, Th17, Tfh şi Th9. Infiltratul inflamator intestinal din BC se caracterizează

prin prezenţa limfocitelor efectorii Th1 şi Th17, defecte funcţionale ale limfocitelor

Treg şi anomalii funcţionale ale limfocitelor B al căror răspuns anticorpic

este distorsionat de la secreţia IgA dimeric la producerea de IgG şi IgA monomeric.

Celulele prezentatoare de antigen activate contribuie la perpetuarea inflamaţiei

prin secreţia de IL2 (factor stimulator al limfocitelor T) şi de citokine

proinflamatorii ca IL1 şi TNFα. TNFα are un rol important în perpetuarea inflamaţiei

intestinale prin multiple mecanisme: activarea neutrofilelor, formarea de

granuloame, inducerea expresiei MHC II pe suprafaţa celulelor epiteliale intestinale,

creşterea expresiei moleculelor de adeziune la suprafata celulelor endoteliale

din vasele peretelui intestinal (mucosal addressin cellular adhesion molecule 1

sau MAdCAM-1 este specifică endoteliului intestinal, în timp ce intercellular

adhesion molecule 1 sau ICAM-1 se regăseşte la nivelul endoteliului ţesuturilor

inflamate din întreg organismul). Integrinele sunt liganzi de pe membrana leucocitară,

α4β7 αEβ1 fiind liganzi specifici pentru MAdCAM-1. Expresia moleculelor

de adeziune pe membrana endotelială şi a integrinelor pe membrana leucocitară

este un mecanism important al inflamaţiei intestinale, responsabil de

diapedeza leucocitară şi recrutarea a noi celule inflamatorii din circulaţie, ceea ce

contribuie la amplificarea inflamaţiei intestinale, ducând în final la distrucţie tisulară

cumulativă.

Neutrofilele sunt responsabile de răspunsul imun nespecific precoce la

stimuli microbieni, care modulează răspunsul imun adaptativ ulterior prin producerea

de citokine şi specii libere de oxigen.

Celulele Paneth sunt celule secretorii specializate situate la baza criptelor

glandulare Lieberkühn; defecte genetice (mutaţii NOD2, ATG16L1, IRGM)

determină alterarea funcţiei celulelor Paneth și reducerea secreţiei de proteine

antibacteriene.

Boala Crohn 293

4. Tablou clinic

Manifestările clinice ale BC variază în raport cu severitatea inflamaţiei,

localizarea bolii, comportamentul clinico-patologic şi prezenţa sau absenţa complicaţiilor.

Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominală, diareea cronică,

scăderea ponderală, anorexia şi fatigabilitatea. În formele severe, pacienţii

pot prezenta febră sau stare subfebrilă, letargie, tahicardie, deshidratare, paloare,

anemie. Cel mai frecvent scenariu de debut al BC este caracterizat prin durere

în fosa iliacă/flancul drept, diaree cronică şi scădere ponderală apărute la un

pacient tânăr.

În raport cu localizarea se descriu 4 forme topografice ale BC: ileocolonică

(aproximativ 40% din cazuri), localizată strict la intestinul subţire (30%),

localizată strict la colon (25%) şi localizată la tubul digestiv superior (oroesofagogastroduodenală)

(8%, de regulă în asociere cu una din localizările distale).

Aproximativ 1/3 din pacienţi prezintă BC perianală asociată. Prezentarea clinică a

BC diferă în raport cu localizarea.

1. BC ileală se poate manifesta dramatic, prin durere intensă, susţinută,

localizată în fosa iliacă dreaptă, mimând apendicita acută, sau prin ocluzie intestinală

(durere de tip colicativ însoţită de distensie abdominală, greaţă, vărsături)

cauzată de impactarea unor alimente cu conţinut crescut de fibre la nivelul unei

stenoze ileale. Uzual, debutul este insidios, cu episoade de durere colicativă,

greaţă, scădere ponderală, scaune diareice, diagnosticul de BC fiind stabilit cu o

întârziere de câteva luni sau ani de la debutul simptomelor. Obiectiv, se poate

palpa o masă pseudotumorală în fosa iliacă dreaptă, iar pacientul poate fi palid,

febril sau/şi malnutrit.

2. BC colonică (inflamaţia cruţă de obicei rectul, cel mai frecvent este

afectat colonul drept, dar leziunile se pot extinde distal şi pot interesa cadrul colic

în întregime) se manifestă de regulă prin diaree cu sânge, durere abdominală şi

scădere ponderală. Dacă există afectare rectală, pacientul poate prezenta tenesme,

proctalgii, defecaţie imperioasă.

3. BC perianală acompaniază de obicei celelalte localizări, dar poate

preceda uneori cu câţiva ani manifestările luminale. Ea se poate manifesta ca

fistule perianale (situate lateral pe circumferinţa anală spre deosebire de fistulele

idiopatice, situate de obicei anterior şi posterior), leziuni ale canalului anal

(ulcere, fisuri, stenoze) şi leziuni cutanate (ulcere superficiale, abcese, skin tag

tipul 1: pliuri cutanate uneori moi şi nedureroase, tipul 2: pliuri cutanate indurate,

edemațiate, dureroase, situate pe locul fistulelor sau ulcerelor vindecate).

4. BC cu localizare la tubul digestiv superior. BC orală are manifestari

extrem de variabile: edem asimetric al buzei (mai frecvent cea inferioară), fisuri şi

ulcere serpinginoase ale mucoasei bucale, ulcere aftoide (alungite, situate de-a

lungul şanţurilor bucale – diferite de aftele bucale care sunt rotund-ovalare). BC

esofagiană se poate manifesta prin odinofagie, durere retrosternală, disfagie, pirozis,

scădere ponderală, iar localizarea gastroduodenală are o prezentare clinică

similară ulcerului peptic (durere epigastrică, greaţă, vărsături).

În raport cu comportamentul clinico-patologic se descriu 3 forme de BC:

nonstenozantă/nonpenetrantă (inflamatorie), stenozantă şi penetrantă (caracterizată

prin prezenţa fistulelor şi abceselor). Topografia şi patternul clinico-patologic

reprezintă criteriile care stau la baza clasificării Montreal în BC (Tabelul I).

294 Boala Crohn

Vârsta la

diagnostic

Tabel I. Clasificarea Montreal a bolii Crohn

A1 < 16 ani

A2 17-40 ani A3 > 40 ani

Localizarea L1 ileală L2 colonică L3 ileocolonică

Comportament

B1 nonstenozant,

nonpenetrant

B2 stenozant B3 penetrant

L4 tub digestiv

superior

p boala perianală

Severitatea principalelor simptome ale BC este scorificată şi folosită

în calcularea celui mai utilizat scor de activitate a BC, scorul CDAI (Crohn’s

Disease Activity Index) (Tabelul II). Interpretarea scorului CDAI: <150 puncte =

remisiune; 150-200 puncte = activitate blândă; 200-450 puncte = activitate

moderată; >450 puncte = activitate severă.

Manifestările extraintestinale ale BC sunt prezente la aproximativ 25%

din pacienţi, iar 25% dintre aceştia au mai mult de o manifestare (exemplu: triada

artrită, uveită, eritem nodos). În funcţie de organul afectat, ele pot fi clasificate în:

cutanate, articulare, oculare, hepatobiliare.

Manifestarile cutanate cele mai frecvente, sunt eritemul nodos (noduli

subcutanați eritematoşi, dureroşi, localizaţi de obicei la nivelul feţei anterioare a

gambelor) şi pyoderma gangrenosum (iniţial papulă sau pustulă cu puroi steril,

care se ulcerează formând un ulcer cu baza acoperită de detritus necrotic, cu

margini imprecise, violacee, localizat oriunde, mai frecvent la nivelul membrelor

inferioare sau în vecinătatea unei cicatrici, stome); de regulă, manifestările cutanate

se asociază cu puseele de activitate ale BC.

Tabel II. Indexul de activitate al bolii Crohn (CDAI)

Variabila

Numărul scaunelor lichide/moi (zilnic, timp de 7 zile)

Severitatea durerii abdominale (zilnic, timp de 7 zile)

(0=absentă, 1= ușoară, 2=moderată, 3=severă)

Starea generală (apreciata zilnic, timp de 7 zile)

(0=bună, 4=sever alterată, 1, 2 și 3, intermediare)

Numărul complicaţiilor dintre:

1. artrită/ artralgie;

2. uveită/irită;

3. afectare cutanată (eritem nodos, pyoderma gangrenosum) sau mucozală

(stomatită aftoasă);

4. fisuri, fistule, abcese perianale; alte fistule;

5. febră (peste 37,8 grade, peste 7 zile).

Utilizarea opiaceelor antidiareice

(da=1, nu=0)

Prezenţa maselor abdominale palpabile

(0=absentă, 5=definite, 2= posibilă)

Hematocritul

(diferenţa faţă de valoarea standard de 47% la bărbaţi şi 42% la femei)

Procentul deviaţiei greutăţii corporale faţă de greutatea standard

(1-ideal/actual) X100

Factor de

multiplicare

X2

X5

X7

X20

X30

X10

X6

X1

Boala Crohn 295

Manifestările articulare. Artrita periferică este caracterizată prin dureri,

redoare articulară şi tumefacţie articulară – simptome care însoţesc de obicei

puseul bolii inflamatorii intestinale şi răspund la tratamentul specific acesteia. De

cele mai multe ori este vorba despre o artropatie pauciarticulară, tip I (care

afectează mai puţin de 4 articulaţii) şi mai rar despre artropatia poliarticulară,

tip II (care afectează 5 sau mai multe articulaţii). Sunt afectate articulaţiile mari

(genunchi, glezne – mai frecvent; cot, pumn – mai rar), dar şi cele mici (interfalangiene

proximale, metacarpofalangiene, metatarsofalangiene). Factorul reumatoid

este tipic absent. Artropatia axială este mai rar întâlnită (sacroileita bilaterală

simetrică cu sau fără progresie la spondilita ankilozantă), apare de obicei la

pacienti HLA B27 pozitivi, clinic se prezintă ca durere surdă lombară, redoare

matinală care se ameliorează cu exerciţiul fizic şi evoluează independent de boala

intestinală.

Manifestările oculare însoţesc de obicei puseele de activitate ale BC.

Sunt întâlnite episclerita, sclerita, uveita. Corticoterapia locală este de obicei

eficientă.

Manifestările hepatobiliare sunt reprezentate de pericolangită (sunt

prezente leziuni histologice caracteristice: infiltrat inflamator cu mononucleare,

distrucţia ductelor biliare mici, intrahepatice, fibroză, dar cu colangiogramă normală),

colangită sclerozantă primitivă (modificări tipice ale colangiogramei, mai

frecvent asociată rectocolitei, dar întâlnită şi în colita Crohn), litiaza biliară veziculară

(risc relativ 1,8 pentru BC compartiv cu populaţia generală), steatoza

hepatică şi hepatita autoimună.

5. Diagnostic

Nu există un test diagnostic gold standard, diagnosticul BC fiind fundamentat

pe o combinaţie de criterii clinice, radiologice (imagistice), biomarkeri şi

leziuni endoscopice şi histologice. Testele genetice sau serologice pot susţine

diagnosticul, dar nu sunt recomandate pentru utilizarea clinică de rutină. Diagnosticul

complet şi corect al BC trebuie să cuprindă localizarea bolii, severitatea

puseului inflamator, forma clinico-patologică şi prezenţa complicaţiilor.

Diagnosticul bolii este fundamentat pe o anamneză detaliată, care să

includă modalitatea de debut, simptomele şi caracterul non-funcţional al acestora

(diareea nocturnă, prezenţa febrei, scăderea ponderală involuntară). Manifestări

clinice precum diareea cronică, durerea abdominală, hematochezia sunt evocatoare

pentru diagnostic. Istoricul familial de boli inflamatorii intestinale, fumatul,

informaţii despre călătorii recente, infecţii gastrointestinale şi tratamente medicamentoase

recente (antibiotice, antiinflamatoare non-steroidiene etc.) istoricul

chirurgical (apendicectomia, fistulotomia) pot fi relevante.

5.1. Examenul obiectiv

Examenul obiectiv trebuie să cuprindă evaluarea stării generale, greutatea

şi IMC (indexul de masă corporală), temperatura, pulsul, tensiunea arterială,

inspecţia tegumentelor, a cavităţii bucale, palparea şi percuţia abdomenului, examenul

regiunii anale, tuşeul rectal. Sunt sugestive pentru diagnostic semnele

de toxicitate sistemică, deshidratare, denutriţie, anemie, stare subfebrilă/febrilă,

296 Boala Crohn

prezenţa maselor abdominale palpabile, de regulă în cadranul drept inferior,

corespunzătoare ileonului terminal, colonului drept şi mezenterului inflamat, unei

stenoze intestinale sau abces. Regiunea perianală trebuie examinată de rutină,

deoarece peste 30% dintre pacienţi prezintă manifestări perianale ale BC (skin

tag, fisuri, fistule, abcese). Manifestările extraintestinale şi semenele complicaţiilor

pot completa tabloul clinic.

5.2. Examenele serologice

Examenele serologice care reflectă activitatea inflamatorie sunt VSH,

fibrinogen, proteina C reactivă (PCR), prezenţa anemiei, leucocitozei şi trombocitozei.

Calprotectina fecală (CalPro) este un biomarker fecal din ce în ce mai

frecvent utilizat în practică pentru evaluarea activităţii inflamatorii în BC. Concentraţia

CalPro se corelează cu infiltratul neutrofilic intestinal şi reprezintă un

biomarker cu sensibilitate şi specificitate crescută pentru diagnosticul BC. O

concentraţie a CalPro <40 μg/g la pacienţii cu simptome evocatoare (diaree,

dureri abdominale) se asociază cu o probabilitate de 1% de BC, sugerând diagnosticul

de intestin iritabil şi permiţând selectarea pacienţilor pentru screeningul

colonoscopic. La pacienţii cu BC, CalPro se corelează cu activitatea endoscopică

şi reprezintă un biomarker util pentru monitorizarea activităţii bolii, evaluarea

răspunsului terapeutic, predicţia recurenţei clinice şi recidivei post-operatorii. Valoarea

asociată cu inflamaţia mucosală variază în raport de metoda utilizată şi este

cuprinsă între 50 şi 250 μg/g; postoperator, o concentraţie de pete 100 μg/g este

asociată cu recidiva postoperatorie. Creşterea calprotectinei fecale este nespecifică

şi nu poate diferenţia BC de alte afecţiuni inflamatorii ale tubului digestiv (rectocolita,

colite infecţioase etc.). Prezenţa anticorpilor ASCA (anti-Saccharomyces

cerevisiae) tip IgA este frecvent întâlnită în BC (40-75%) comparativ cu rectocolita

(5%), în timp ce anticorpii pANCA (anti-neutrophil cytoplasmic perinuclear)

sunt mai frecvenţi în rectocolită (60-65%), dar pot fi întâlniţi şi în BC (20-

25%). Anticorpii anti-OmpC (outer membrane porin C) sunt întâlniţi în peste

50% din cazurile de BC şi doar rareori la pacienţii cu rectocolită. Anticorpii antiflagelină

(anti cBir1) sunt asociaţi independent cu BC cu localizare la intestinul

subţire, cu formele stenozante şi pentetrante. Sensibilitatea şi specificitatea testelor

serologice este limitată pentru utilizarea practică în scop diagnostic. Titrul

crescut şi prezenţa a multipli markeri serologici pozitivi se asociază cu fenotipurile

agresive ale BC.

5.3. Endoscopia digestivă

Endoscopia digestivă inferioară (ileocolonoscopia) cu biopsii multiple

este metoda gold standard pentru diagnostic. Modificările tipice constau în inflamaţie

segmentară, ulceraţii aftoide (ulceraţii de mici dimensiuni (1-4 mm), bine

delimitate, cu baza albicios gălbuie şi halou hiperemic), ulcere profunde de forme

şi dimensiuni variate, interconectate, cel mai frecvent longitudinale şi serpiginoase

(Figura 1), care pot forma cu mucoasa edemaţiată înconjurătoare aspectul

tipic de „piatră de pavaj”. Edemul, eritemul, sângerarea spontană şi la atingere

(Figura 2), pseudopolipii inflamatori pot fi întâlnite atât în BC, cât şi în rectocolită.

Caracteristică BC este distribuţia segmentară, discontinuă şi asimetrică a

leziunilor, cu zone de mucoasă normală alternând cu zone inflamate, precum şi

Boala Crohn 297

absenţa leziunilor rectale. Pot fi observate zone de îngustare a lumenului (diferite

grade de stenoză, deseori la nivelul valvei ileocecale şi ileonului terminal) precum

şi orificiile interne ale fistulelor. Rolul endoscopiei în BC constă în facilitarea

diagnosticului pozitiv şi diferenţial, monitorizarea activităţii bolii, evaluarea

„vindecării” mucosale şi tratamentul complicaţiilor (dilatare endoscopică cu balon

a stenozelor). Pentru screeningul cancerului colorectal la pacienții cu BC şi creşterea

ratei de detecţie a displaziei se recomandă cromoendoscopia clasică (coloranţi

tip albastru de metilen, soluţie Lugol, albastru de toluidină, violet cresil, indigo

carmin, roșu de congo) sau folosirea tehnicilor noi, fără coloranţi, cum ar fi cromoendoscopia

optică (narrow band imaging – NBI) sau cromoendoscopia digitală –

i-scan. Enteroscopia este o metodă invazivă, tehnic dificilă, indicată în scop diagnostic

(pot fi vizualizate şi biopsate leziuni situate la nivelul intestinului subţire,

inaccesibile endoscopiei digestive superioare sau colonoscopiei) sau terapeutic

(diatarea stenozelor, recuperarea capsulei impactate, hemostază). Endoscopia digestivă

superioară nu este recomandată de rutină în BC, în absenţa simptomatologiei

de tub digestiv superior.

Fig. 1. Boală Crohn colonică.

Aspect endoscopic (ulcere profunde,

longitudinale, edem)

Fig. 2. Boala Crohn ileală.

Aspect endoscopic (edem, eritem,

ulceraţii aftoide, sufuziuni sangvine)

5.4. Examenul anatomopatologic

Elementele anatomopatologice caracteristice BC sunt: distribuţia discontinuă,

focală a inflamaţiei cronice, granulomul de tip sarcoid şi inflamaţia transmurală.

La debut şi în formele acute, infiltratul inflamator din lamina propia

mucosală este format preponderent din neutrofile care infiltrează epiteliul ce

acoperă agregatele limfoide (la nivelul acestora are loc sampling-ul şi prezentarea

antigenică cu activarea imună). Prin distrucţia focală a celulelor epiteliale intestinale

apar ulceraţiile aftoide. Amplificarea inflamaţiei determinină criptita, abcesul

criptic, plasmocitoza bazală. În formele cronice apar anomalii arhitecturale ale

criptelor glandulare (glande ramificate, distorsionate). În formele severe, inflamaţia

capătă caracterul tipic transmural (Figura 3) (infiltratul inflamator limfoplasmocitar

afectează toate tunicile peretelui intestinal), cu formarea de agregate

limfoide şi pierderi de substanţă extinse ce delimitează ulcere profunde cu aspect

de fisuri. Granulomul epitelioid (Figura 4) este leziunea înalt caracteristică pentru

298 Boala Crohn

BC; este prezent în 15-30% din biopsiile endoscopice şi 40-70% din piesele de

rezecţie chirurgicală (atât în peretele intestinal, îndeosebi în submucoasă, cât şi în

ganglionii limfatici adiacenţi). Este un granulom nespecific de tip sarcoid caracterizat

printr-o acumulare nodulară de celule epitelioide/monocite/macrofage,

limfocite, eozinofile, uneori celule gigante multinucleate, fără necroză centrală.

Fibroza poate fi întâlnită mai târziu în evoluţia bolii, are caracter transmural şi

determină îngustarea lumenului intestinal cu apariţia de stenoze. Ţesutul adipos

juxtaintestinal este implicat în procesul inflamator, fiind hipertrofiat, aderent la

peretele intestinal inflamat (fat wrapping). Ganglionii limfatici loco-regionali sunt

hipertrofiaţi, inflamaţi şi pot prezenta leziuni specifice (granulom sarcoid).

Fig. 3. Boala Crohn: aspect microscopic.

Dezorganizare arhitecturală glandulară

şi inflamaţie transmurală

cu agregate limfoide. HE25x

Fig. 4. Boala Crohn: aspect microscopic.

Inflamaţie polimorfă în corion, criptite

şi granulom cu celule gigante multinucleate

şi celule epiteliode. HE200x

5.5. Examinările imagistice

Rolul şi contribuţia examenelor imagistice (ecografia, CT, RMN) la diagnosticul

BC (evaluarea extensiei şi prezenţei complicaţiilor) este în continuă

creştere. Radiografia abdominală simplă este utilă pentru diagnosticul complicaţiilor

BC: ocluzia intestinală (nivele hidroaerice), perforaţia intestinală (pneumoperitoneu)

sau megacolonul toxic (dialatarea colonului cu diametrul peste 6 cm).

Clisma baritată cu insuflaţie de aer este astăzi o metodă desuetă pentru diagosticul

BC, fiind practic înlocuită de ileocolonoscopie datorită caracterului non-iradiant

şi acurateţei superioare; ea poate însă vizualiza ulcerele, aspectul tipic de „piatră

de pavaj” (uleraţii profunde, interconectate ce delimitează insule de mucoasă edemaţiată,

nodulară), fisuri sau fistule, stenoze. Examenul cu contrast al intestinului

subţire poate fi util pentru evaluarea leziunilor jejunale şi ileale: edemul apare ca

îngroşare şi distorsiune a valvulelor conivente, iar când afectează tunicile profunde

poate determina separarea anselor intestiale; ulcerele apar ca plusuri de

umplere serpiginoase, profunde, aspectul tipic fiind de „piatră de pavaj”, iar stenozele

apar ca îngustări ale lumenului. Mai performante în caracterizarea leziunilor

intestinale, dar îndeosebi în evaluarea complicaţiilor extramurale ale BC,

sunt tomografia computerizată (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară (RMN). La

enterografia CT/RMN, în zonele cu inflamaţie activă, peretele intestinal este

îngroşat şi hipervascularizat (cu acumularea substanţei de contrast, semnul

Boala Crohn 299

„pieptenului” fiind dat de vasele dilatate), iar în cazurile severe aceleaşi modificări

afectează şi ţesuturile din vecinătate (ţesutul adipos, mezenterul). La examenul

CT/RMN pot fi puse în evidenţă ulcerele, pot fi caracterizate stenozele,

fistulele, iar abcesele pot fi diagnosticate şi drenate sub ghidaj. Atunci când este

disponibilă, enterografia RMN este preferată datorită reducerii iradierii cumulative.

Examenul RMN al pelvisului este investigaţia de elecţie pentru afectarea

perianală din BC.

5.6. Examenul ultrasonografic

Ecografia transabdominală este ieftină, larg accesibilă şi non-invazivă.

Poate fi utilă pentru diagnosticul şi urmărirea pacienţilor cu BC (permite evaluarea

activităţii bolii, prezenţei complicaţiilor şi răspunsului la terapie). În mod

normal, peretele intestinal are o grosime de 5 mm şi este format din 5 straturi concentrice,

care se succed într-o alternanţă hiper- şi hipoecogenă. Edemul şi inflamaţia

determină pierderea stratificării normale şi îngroşarea peretelui. Pot fi

vizualizate ecografic ulcerele, stenozele şi dilataţia prestenotică, adenopatiile periintestinale,

abcesele abdominale, iar prin ecoendoscopie transrectală pot fi puse în

evidenţă şi caracterizate fistulele şi abcesele perianale. Acurateţea ultrasonografiei

pentru diagnosticul şi monitorizarea BC este dependentă de operator.

5.7. Capsula endoscopică diagnostică

Capsula endoscopică diagnostică este o metodă non-invazivă rezervată

cazurilor în care explorarea endoscopică este negativă, în ciuda simptomatologiei

clinice evocatoare, de regulă pentru diagnosticul BC de intestin subţire. Leziunile

sunt nespecifice, pentru diagnostic se calculează un scor endoscopic de activitate,

compus din leziunile specifice (edem, hiperemie, denudare, sângerare, ulceraţii

aftoide, eroziuni, ulcere mici < 0,5 cm, moderate 0,5-2 cm, mari > 2 cm), extensia

acestora (unul, două, trei sau mai multe segmente afectate) şi prezenţa stenozelor

(una, multiple, care pot fi sau nu depăşite). Diagnosticul este cu atât mai sigur cu

cât scorul este mai mare. Acurateţea limitată a capsulei endoscopice pentru identificarea

leziunilor mucosale uşoare şi imposibilitatea examenului histopatologic

limitează utilitatea clinică a acestei metode la pacienţii cu BC. Administrarea

videocapsulei endoscopice trebuie evitată în cazul stenozelor strânse datorită

riscului de retenţie a capsulei şi ocluzie intestinală. Dacă există suspiciunea clinică

de stenoză, se începe evaluarea cu administrarea capsulei de patenţă (cu

acelaşi diametru, dar dizolvabilă) sau cu o metodă radiologică (RMN/CT).

După stabilirea diagnosticului de BC, este necesară evaluarea activităţii şi

severităţii bolii, topografiei, comportamentului clinico-patologic şi prezenţei complicaţiilor

cu ajutorul biomarkerilor, metodelor imagistice şi endoscopice. Pe baza

acestora se stabileşte fenotipul BC (conform clasificării Montreal – Tabelul I),

decisiv pentru aprecierea prognosticului şi deciziei terapeutice.


Diagnosticul diferenţial al BC este vast, principalele afecţiuni a căror

prezentare clinică poate mima BC şi trăsăturile care susţin diagnosticul diferenţial

fiind prezentate în Tabelul III.

300 Boala Crohn

Afecțiune

Apendicita

Tuberculoza

intestinală

Colita/enterocolita

infecțioasă: Clostridium

difficile, Salmonella,

Shigella, Aeromonas,

Campylobacter,

Yersinia, Entamoeba,

CMV, giardia lamblia

Limfomul intestinal

Adenocarcinomul

intestinal/colorectal

Sindromul

de intestin iritabil

Intoleranţa

la lactoză

Boala celiacă

Diverticulita

Colita

ischemică

Colita de iradiere

Enteropatia indusă

de AINS

Colita microscopică

Tabel III. Diagnosticul diferenţial al bolii Crohn

Trăsături care diferențiază de boală Crohn

Durere iniţial periombilicală, surdă, care migrează în punctul

McBurney, devine intensă, urgenţă chirurgicală

Febră, scădere ponderală, transpiraţii nocturne, test Quantiferon TB

pozitiv, context epidemiologic pozitiv, manifestări pulmonare sau

peritoneale asociate, localizare ileocecală cu hipertrofia valvei (semn

Fleischner), histopatologic: granulomul cazeos, BAAR prezenţi.

Debut recent, istoric de călătorie, context epidemiologic pozitiv,

istoric de utilizare de antibiotice, febră importantă, prezenţa bacteriilor

sau paraziților în scaun (coprocultură pozitivă, examen coproparazitologic

pozitiv), toxină pozitivă (Clostridium difficile), serologie

pozitivă (CMV); histopatologic: leziuni acute, fără caractere

de cronicitate; aspect tipic microscopic pentru C. difficile (pseudomembrane)

şi CMV (celule gigante cu nuclei cu incluziuni bazofile,

aspect de „ochi de bufniţă”)

Creşterea LDH, creştere beta2 microglobulina, ulcere neregulate,

perete intestinal mult îngroşat sau masă proliferativă intraluminală

Istoric familial, istoric de polipi adenomatoşi, vârsta peste 50 ani,

scădere ponderală, stenoză cu caracter malign, prezenţa determinărilor

secundare

Probe inflamatorii sangvine normale, calprotectină fecală normală,

absenţa leziunilor endoscopice

Asocierea simptomelor (diaree, balonări, flatulență, crampe) cu

consumul de lactoză

Serologie pozitivă (ac anti-gliadină, anti-transglutaminază), biopsie

duodenală cu atrofie vilozitară, absenţa leziunilor inflamatorii ileocolonice

Istoric de diverticuloză, de constipaţie cronică, vârsta de obicei

> 50 ani, aspect CT caracteristic (diverticuli şi inflamaţie înconjurătoare,

eventual complicaţii: abces peridiverticular)

La vârstnici, durerea intensă domină tabloul clinic, discrepanță faţă

de semnele clinice, istoric de ateroscleroză, insuficienţă cardiacă

Leziunile (edem, ulceraţii, friabilitate, sângerare spontană) localizate

la nivelul flexurii splenice sau colonului sigmoid

Istoric de radioterapie, colonoscopic leziuni de obicei rectale (rectita

radică), continue: edem, ulceraţii, friabilitate, leziuni vasculare

de tip angiodisplazie

Istoric de consum cronic de AINS. Leziuni de obicei ale intestinului

subţire: eroziuni, ulceraţii, sângerare, stenoze uneori cu aspect

tipic de diafragmă

Diaree apoasă la femei vârstnice. Macroscopic, aspect normal al

colonului, histopatologic – leziuni caracteristice: colita limfocitară

(limfocite, plasmocite care infiltrează epiteliul colonic de suprafaţă,

patognomonic peste 20 limfocite la 100 celule epiteliale), colita

colagenă (în plus faţă de infiltratul limfocitar, bandă de colagen

subepitelială, în lamina propria, cu grosime de peste 10 microni)

Boala Crohn 301

Pentru diferenţierea BC colonice de rectocolita ulcero-hemoragică, cele

mai importante trăsături sunt prezentate în Tabelul IV. Diagnosticul diferenţial

între BC colonică şi rectocolita ulcero-hemoragică este uneori dificil, îndeosebi la

debut, în formele severe de activitate, cu extensie pancolonică; în evoluţie, trăsăturile

clinico-patologice se sistematizează în favoarea uneia sau alteia dintre entităţi

(de regulă, în favoarea BC).

Tabel IV. Trăsături care pledează pentru diagnosticul diferenţial

între BC şi rectocolita ulcero-hemoragică

Trăsătura Boala Crohn Rectocolită

Tablou clinic

Durere abdominală +++ +

Diaree apoasă +++ +/-

Diaree cu sânge + +++

Scădere ponderală/malnutriţie +++ +

Leziuni perianale, Fistule, Abcese +++ -

Aspect endoscopic

Afectare rectală + +++

Afectare a ileonului terminal +++ +/-

Leziuni asimetrice +++ -

Leziuni continue + +++

Aspect de „piatră de pavaj" +++ -

Aspect histopatologic

Inflamaţie transmurală +++ -

Criptită sau abces criptic + +++

Granulom +++ -

Atrofie glandulară +/- ++

Distorsiunea criptelor glandulare + +++

Depleţia de mucus + +++

Fisuri +++ -

Teste serologice

ASCA +++ +/-

pANCA +/- +++

7. Tratament

7.1. Scopul terapiei şi strategii terapeutice

Scopul terapiei în BC a evoluat în paralel cu progresele în patogeneza şi

istoria naturală a bolii şi pe măsură ce noi agenţi terapeutici, capabili să blocheze

progresia bolii şi apariţia injuriei intestinale, au devenit disponibili. Cu mijloacele

farmacologice actuale, tratamentul în BC are ca scop inducţia rapidă şi menţinerea

remisiunii profunde (clinice şi endoscopice) fără corticosteroizi, prevenirea injuriei

intestinale, complicaţiilor şi spitalizării, evitarea intervenţiei chirurgicale şi

creşterea calităţii vieţii. Deoarece simptomele nu se corelează cu activitatea inflamatorie

a BC, strategiile terapeutice actuale au evoluat către noi ţinte terapeutice,

controlul simptomelor fiind înlocuit cu blocarea progresiei bolii. „Vindecarea

mucosală” definită prin absenţa ulceraţiilor, s-a impus ca „ţintă terapeutică”

302 Boala Crohn

majoră în BC, datorită corelaţiei cu absenţa recidivei inflamatorii, nevoii de

chirurgie şi progresiei bolii. În acest context, strategia terapeutică de tip step up,

constând în administrarea succesivă de agenţi terapeutici din ce în ce mai eficienţi

în raport cu răspunsul la terapia precedentă (limite: durata prelungită a inflamaţiei

necontrolate, asociată cu riscul de progresie şi complicaţii), a fost înlocuită cu

strategia step down, care permite iniţierea terapiei cu agenţii cei mai eficienţi la

pacienţii cu factori de prognostic nefavorabili şi risc de complicaţii.

7.2. Agenți terapeutici

Tratamentul BC cuprinde tratamentul de inducţie şi tratamentul de menţinere

a remisiunii. Selecţia terapiei depinde de severitatea bolii, prezenţa factorilor

de prognostic nefavorabil şi răspunsul la terapia anterioară. Clasele de agenţi

terapeutici utilizate în BC sunt: corticoterapia, imunosupresoarele, agenţii biologici

(anticorpii anti-TNFα, anti-integrine şi anti-IL12/IL23) şi antibioticele. Derivaţii

acidului 5-aminosalicilic (5-ASA) nu sunt eficienţi/recomandaţi în BC, iar

probioticele/ prebioticele şi transplantul fecal se află încă în curs de investigare.

1. Glucocorticosteroizii

Conform ghidurilor de bună practică, cortisteroizii (prednison, metilprednisolon,

budesonide) sunt recomandaţi în formele uşoare şi moderate de BC.

Administrarea de prednison în doză de 0,5-0,75 mg/kg/zi induce remisiunea clinică

la 60% dintre pacienţii cu BC, iar metilprednisolonul în doză de 1 mg/kg/zi

induce remisiunea clinică în 83% din cazuri. Budesonidul – un glucocorticoid cu

acţiune locală – este preferat în localizarea ileală sau ileocecală izolată, datorită

profilului de siguranţă superior corticosteroizilor sistemici, doza recomandată

fiind de 9 mg/zi, dar eficacitatea lui este mai mică în formele severe de BC. După

obţinerea remisiunii, dozele de corticosteroizi se reduc treptat până la întrerupere,

de regulă cu 5 mg la 5-7 zile până la 20 mg, apoi cu 2,5 mg la 5-7 zile, pentru a

evita o reactivare a bolii. Corticosteroizii sunt rezervaţi puseelor de activitate ale

BC și nu au rol în menţinerea remisiunii.

2. Imunosupresoarele

Tiopurinele – azatioprina (AZA) în doză de 1,5-2,5 mg/kg sau 6 mercaptopurina

(MP) (metabolitul activ al AZA) în doză de 0,75-1,5 mg/kg – sunt

utile pentru menţinerea remisiunii şi nu au rol ca terapie de inducţie din cauza

intrării lente în acţiune (3-6 luni). Beneficiul tiopurinelor constă în menţinerea

remisiunii şi reducerea nevoii de intervenţie chirurgicală; introducerea precoce a

tiopurinelor în terapia BC nu s-a dovedit eficientă pentru controlul progresiei

bolii. În cazul unui răspuns suboptimal (persistenţa sau recidiva inflamaţiei),

dozele pot fi crescute peste 2,5 mg/kg/zi pentru AZA, respectiv peste 1,5 mg/kg/zi

pentru MP, până la apariţia leucopeniei sau până când se atinge un nivel al 6TG

(6 tioguaninei) de peste 230-260 pmol/8x10 8 hematii, corelat cu remisiunea

clinică (cu atenţie la nivelul 6TG deoarece valori > 450 pmol/8x10 8 hematii sunt

asociate cu toxicitate medulară). Metabolismul tiopurinelor este complex, unii

dintre metaboliţi fiind asociaţi cu un potenţial remarcabil de toxicitate: mielosupresie,

hepatotoxicitate. Măsurarea activităţii enzimatice a tiopurin-metiltransferazei

(TPMT) sau a genotipului TMPT este recomandată înainte de iniţierea

Boala Crohn 303

terapiei pentru a evita reacţiile adverse severe. Măsurarea metaboliţilor tiopurinei

poate fi utilă pentru detecţia non-complianţei, subdozării sau supradozării şi

rezistenţei la tiopurine. Tiopurinele se asociază, de asemenea, cu creşterea riscului

pentru afecţiuni maligne: limfom, neoplazii cutanate (cancer de piele, exceptând

melanomul), uterine, de uroteliu; tiopurinele nu trebuie administrate la subiecţi

tineri (<35 de ani) de sex masculin (datorită riscului de a dezvolta limfom primitiv

hepato-splenic) şi la persoanele în vârstă de >65 de ani.

Metotrexatul (MTX) în doză de 25 mg/săptămână, administrat intramuscular

sau subcutanat, şi-a dovedit eficienţa în inducerea remisiunii în BC, iar

în doză de 15 mg/săptamână în menţinerea remisiunii bolii. Se preferă administrarea

parenterală din cauza variabilităţii în absorbţia formei orale. Administrarea

de acid folic 5 mg la 2-3 zile distanţă de MTX limitează efectele adverse

gastrointestinale.

3. Terapia biologică

Reprezintă clasa terapeutică cu cea mai mare eficacitate, atât pentru

inducţia şi menţinerea remisiunii în BC, cât şi pentru obţinerea vindecării

mucosale. În funcţie de mecanismul de acţiune, agenţii biologici se subclasifică

în: anticorpi anti-TNFα, anticorpi anti-integrine, anticorpi anti-IL12/23 şi inhibitori

de Janus kinază (deja aprobaţi pentru utilizare practică); o multitudine de

alţi anticorpi sau molecule mici se află în curs de investigare în studii clinice de

fază 2 şi 3, cu rezultate inițiale promițătoare (anticorpi anti-integrine: Etrolizumab,

oligonucleotide antisens Smad7, anticorpi anti IL-6, anti IL-13 etc.).

Anticorpii anti-TNFα – Infliximab, Adalimumab şi Certolizumab pegol

sunt agenţi biologici care şi-au dovedit eficacitatea în inducţia şi menţinerea

remisiunii în BC. Tratamentul biologic cu agenţi anti-TNFα este recomandat

pacienţilor cu forme moderate şi severe de BC inflamatorie sau fistulizantă care

nu au răspuns la terapia cu corticosteroizi sau imunosupresoare (în strategia

step up) sau, ca intervenţie terapeutică precoce, în cazul pacienţilor cu forme

severe de boală şi factori de prognostic nefavorabil.

Infliximab (anticorp monoclonal himeric murin-uman anti-TNFα tip

IgG1) este recomandat în doză de 5 mg/kg administrată i.v. în schema de inducţie

la 0, 2 şi 6 săptămâni, cu evaluarea răspunsului la 12 săptămâni; inducţia este

urmată de administrarea continuă a 5 mg/kg pentru menţinerea remisiunii la

interval de 8 săptămâni. În cazul pierderii răspunsului la tratament, optimizarea

terapiei se realizează prin dublarea dozei (10 mg/kg la 8 săptămâni) sau scurtarea

intervalului de administrare (5 mg/kgc la 4 săptămâni). Dozarea nivelului de

infliximab înaintea perfuziei (trough level) şi a anticorpilor anti-infliximab,

permit decizia corectă de optimizare a terapiei sau de schimbare a acesteia

(switch). Infliximab este singurul agent biologic anti-TNFα care şi-a dovedit

eficienţa în BC perianală într-un studiu dedicat.

Adalimumab (anticorp monoclonal anti-TNFα umanizat) se administrează

subcutanat în schema de inducţie de 160 mg urmată de 80 mg la 0 şi 2 săptămâni;

tratamentul de menţinere constă în administrarea a 40 mg subcutan la 2 săptămâni.

Optimizarea terapiei se face prin creşterea frecvenţei de administrare

(40 mg săptămânal) sau/şi dublarea dozei. Datele despre nivelul optim terapeutic

304 Boala Crohn

sunt limitate, o valoare a trough level de peste 5 μg/ml este considerată predictivă

pentru remisiunea clinică şi vindecarea mucosală, în timp ce prezenţa anticorpilor

anti-adalimumab, chiar în concentraţii mici, are un efect negativ asupra răspunsului

la tratament. Adalimumab este indicat în BC perianală pe baza rezultatelor

din studiile care au avut ca obiectiv secundar închiderea/reducerea drenajului

fistulelor perianale.

Certolizumab pegol (fragment Fab pegylat de anticorp anti-TNFα umanizat)

(disponibil doar în Statele Unite şi Elveţia) şi-a dovedit eficacitatea la

pacienţii cu BC şi valori crescute ale PCR. Pare să aibă eficienţă mai redusă

comparativ cu infliximab sau adalimumab, în schimb nu trece bariera placentară

şi este recomandat de elecţie în sarcină. Se administrează subcutanat în doză de

400 mg la 0, 2 şi 4 săptămâni (inducţie), ulterior la 4 săptămâni interval (pentru

menţinere).

Tratamentul combinat anti-TNFα plus AZA este superior monoterapiei în

ceea ce priveşte remisunea fără corticosteroizi (IFX) şi vindecarea mucosală (IFX,

ADA). Toţi anticorpii monoclonali au un potenţial recunoscut de imunogenicitate;

reducerea imunogenicităţii se realizează prin adăugarea unui agent imunosupresor

(chiar în doze inferioare celor terapeutice în monoterapie), în scopul prevenirii

apariţiei anticorpilor anti-IFX sau anti-ADA şi conservării răspunsului terapeutic.

Tratamentul cu agenţi biologici anti-TNFα se asociază cu creşterea

riscului de infecţii oportuniste şi, în special, de tuberculoză (de aceea, excluderea

infecţiilor active şi screeningul pentru tuberculoză sunt obligatorii înaintea

iniţierii tratamentului anti-TNFα) şi a riscului de apariţie al melanomului. Datele

existente nu susţin o creştere a riscului de boli limfoproliferative sau de tumori

solide. Pentru pacienţii cu hepatită B (screeningul prin determinarea antigenului

HBs este obligatoriu) se recomandă tratament antiviral preemptiv asociat celui

biologic pentru profilaxia reactivarii infecţiei, în timp ce la pacienţii cu hepatită C

tratamentul biologic nu pare să influenţeze negativ evoluţia bolii hepatice.

Biosimilarele anti-TNFα au fost aprobate pentru utilizare în bolile inflamatorii

intestinale începând cu 2013 în Europa şi 2016 în Statele Unite. Ele nu

prezintă diferenţe notabile comparativ cu compuşii originari în ceea ce priveşte

eficacitatea şi siguranţa, având avantajul unui cost redus, ce face terapia biologică

accesibilă unui număr mai mare de pacienţi.

Anticorpii anti-integrine: Vedolizumab este un anticop monoclonal cu

activitate anti-inflamatorie selectivă intestinală ca urmare a blocadei integrinelor

α4β7. Administrat intravenos, este eficient în inducţia (300mg i.v. la 0, 2 şi 6 săptămâni)

şi menţinerea remisiunii clinice (300 mg la 8 săptămâni) în BC luminală

şi refractară. Este aprobat de către European Medicine Agency (EMA) şi US Food

Drug Administration (FDA) la adulţi cu BC activă moderată sau severă cu

răspuns inadecvat, intoleranţă sau pierderea răspunsului la anti-TNFα sau imunosupresoare

şi la pacienţii cu răspuns inadecvat, intoleranţă/reacţii adverse sau

dependenţă la corticosteroizi. Vedolizumab are eficacitate superioară la pacienţii

naivi la anti-TNFα comparativi cu cei cu eşec anterior la anti-TNFα.

Anticorpi anti IL12/IL23: Ustekinumab este un anticorp monoclonal

direcţionat împotriva interleukinei 12 şi 23 (IL12/23) prin acţiunea specifică

asupra subunităţii lor comune p40. După inducţia intravenoasă în doză variabilă

Boala Crohn 305

în raport cu greutatea pacientului (260 mg pentru greutate < 55 kg, 390 mg pentru

greutate între 55-85 kg şi 520 mg pentru greutate > 85 kg), se administrează subcutanat

pentru menţinerea remisiunii, 90 mg la 8 săptămâni. A fost aprobat pe

baza datelor care demonstrează eficacitatea superioară comparativ cu placebo la

pacienţii naivi la anti-TNFα şi în BC refractară.

Profilul de siguranţă al agenţilor biologici anti-integrine şi anti-IL12/23

este favorabil.

Inhibitorii de Janus kinază (JAK): Tofacitinib este o primă moleculă

biologică cu administrare orală aprobată pentru tratamentul de inducţie şi menţinere

a remisiunii în rectocolita ulcero-hemoragică. Familia JAK (compusă din

4 proteine tirozin kinaze: JAK1, JAK2, JAK 3, TYK2) mediază semnalizarea

intracelulară a citokinelor proinflamatorii implicate în patogeneza bolilor inflamatorii

intestinale (IFNϒ, IL4, IL12, IL23), iar blocarea acestora determină

efectul terapeutic al Tofacitinib. Răspunsul la tratament nu este influenţat de

expunerea anterioară la anticorpi anti-TNFα. Profilul de siguranţă este bun,

remarcându-se un risc dependent de doză de infecţie herpes zoster, de aceea se

recomandă vaccinarea prealabilă a pacienţilor.

4. Salazopirina şi mesalazina

Rolul terapiei cu 5-ASA în BC este limitat. Pentru BC ileocolonică sau

colonică, studii mai vechi arată obţinerea remisiunii la doze de 3-6 g de Sulfasalazina

şi 4 g de Mesalazină, dar metaanalize ulterioare nu au confirmat

superioritatea tratamentului faţă de placebo. Derivaţii de 5-ASA nu sunt recomandaţi

pentru menţinerea remisiunii în BC. Utilizarea lor pentru profilaxia

recidivei postoperatorii în doză de 4 g/zi a fost asociată cu reducerea semnificativă

a leziunilor endoscopice severe, dar riscul general de recurenţă endoscopică

sau clinică nu a fost influenţat.

Fig. 5. Abordarea terapeutică a pierderii de răspuns

la terapia biologică de menţinere a remisiunii

306 Boala Crohn

5. Antibioticele

Administrarea de antibiotice (Ciprofloxacin, Metronidazol) este rezervată

formelor complicate (fistule, abcese); antibioticele ameliorează simptomele, dar

rareori induc vindecarea, oprirea tratamentului determinând, de regulă, reapariţia

simptomatologiei. Rolul rifaximinei în BC luminală rămâne să fie confirmat în

studii viitoare.

6. Terapia nutriţională

Terapia nutriţională este o componentă cheie în managementul pacienţilor

cu BC. Suportul nutriţional are un dublu rol în BC: corectarea malnutriţiei şi

deficitelor nutriţionale specifice (vitamine, microelemente) şi tratamentul puseelor

de activitate. Este indicat tuturor pacienţilor cu malnutriţie şi preoperator. În

cazul copiilor şi adolescenţilor cu BC, nutriția enterală exclusivă (NEE) reprezintă

prima linie terapeutică pentru inducţia remisiunii. NEE presupune administrarea

orală de formule nutriţionale specifice în mod exclusiv (formule polimerice

standard), fără consum de alimente sau alte lichide, timp de 6-8 săptămâni. Pentru

menţinerea remisiunii, nutriția enterală parţială poate reprezenta o opţiune (în

formele ușoare ale bolii), dar nu este recomandată în mod curent.

7.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul medical

Răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu peste 100

puncte.

Remisiunea clinică este definită ca reducerea scorului CDAI sub 150

puncte.

Vindecarea mucosală este o noţiune endoscopică definită prin absenţa

completă a ulceraţiilor; unii autori acceptă prezenţa eritemului şi friabilităţii, în

absenţa completă a eroziunilor sau ulcerațiilor. Ea reprezintă ţinta terapeutică

majoră în BC, obţinerea vindecării mucosale fiind asociată cu remisiunea clinică

prelungită, reducerea spitalizărilor şi intervenţiilor chirurgicale.

7.4. Tratament chirurgical

Pacienţii cu BC refractară la tratamentul medical, pacienţii care dezvoltă

complicaţii şi pacienţii intoleranţi la terapia farmacologică sunt candidaţi pentru

tratament chirurgical. Chirurgia este recomandată în formele stenozante de BC,

mai ales în absenţa semnelor de inflamaţie activă (stenoze fibroase), în puseele

severe de activitate care nu pot fi controlate prin tratamentul medical maximal,

pentru tratamentul complicaţiilor septice (abcese, fistule), precum şi pentru complicaţiile

acute (peritonită, ocluzie intestinală, hemoragie digestivă severă).

Decizia chirurgicală se ia în echipă multidisciplinară (cu implicarea gastroenterologului,

endoscopistului, imagistului, chirurgului, nutriţionistului, psihologului),

cu acordul informat al pacientului şi trebuie să includă o evaluare imagistică

adecvată, consilierea pacientului, optimizarea statusului nutriţional preoperator şi

profilaxia complicaţiilor tromboembolice. Rezecţiile intestinale sunt limitate la

segmentul interesat pentru a evita apariţia unui sindrom de intestin scurt. Progresele

în chirurgia minim invazivă au fost adoptate în managementul BC, făcând

posibilă reducerea duratei spitalizărilor, recuperarea rapidă postoperatorie şi

Boala Crohn 307

beneficiul cosmetic. Pentru BC cu localizare colonică, cu mai puţin de o treime

sau maxim două segmente colonice afectate, se recomandă rezecţia segmentului

afectat macroscopic (unul sau două segmente colonice). În BC ileocolonică se

recomandă rezecţia ileocolonică cu anastomoză latero-laterală mecanică, cu

lumen larg. Pentru BC jejunoileală se recomandă rezecţia sau stricturoplastia, în

funcţie de lungimea stenozei şi de lungimea intestinului subţire restant (considerarea

riscului de intestin scurt). Stricturoplastia convenţională este prima recomandare

în cazul stenozelor mai scurte de 10 cm. Prevenirea recidivei postoperatorii

se realizează prin administrarea de tiopurine sau agenţi biologici în

schema şi dozele de menţinere a remisiunii.

7.5. Individualizarea tratamentului în funcţie de localizarea bolii

şi severitatea puseului de activitate

7.5.1. Terapia iniţială de inducţie a remisiunii

BC ileocecală uşoară. Pentru inducţia remisiunii se recomandă budesonid

p.o., 9 mg/zi, care induce remisiunea clinică la 60% dintre pacienţi după 8

săptămâni de tratament. Un răspuns superior determină administrarea de corticosteroizi

convenţionali (prednison sau metilprednisolon p.o.), cu riscul unor

reacţii adverse mai frecvente. Derivaţii de 5-ASA au un efect marginal superior

sau similar cu placebo şi nu sunt recomandați. Antibioticele (Ciprofloxacin,

Metronidazol) nu sunt recomandate. Rifaximina (antibiotic nonresorbabil) în doză

de 800 mg/zi s-a dovedit eficientă pentru inducerea remisiunii şi poate fi administrată

în cazuri selecţionate.

BC ileocecală moderat activă. Se recomandă administrarea orală de

budesonid sau corticosteroizi convenționali. Dacă pacientul este corticorezistent

sau intolerant, se recomandă tratamentul biologic (Infliximab, Adalimumab,

Vedolizumab).

BC ileocecala severă şi colonică. Pentru inducţia remisiunii sunt recomandaţi

glucocorticosteroizii sistemici sau terapia biologică (în cazul puseelor

repetate, mai mult de două pe an, care au necesitat corticosteroizi). Pentru

pacienţii cu BC corticorezistentă, corticodependentă sau cu recădere la scurt timp

(luni) de la oprirea corticoterapiei, se recomandă terapia biologică. Pentru localizarea

ileocecală, în particular, rezecţia chirurgicală reprezintă o alternativă în

formele refractare sau cu răspuns nesatisfăcător la tratamentul convențional.

BC cu localizare la intestinul subţire. Se recomandă terapia de inducţie

combinată constând în administrarea de corticosteroizi sistemici în asociere cu

imunosupresoare, mai ales în cazul prezenţei leziunilor extinse intestinale. Pentru

aceaste cazuri, administrarea iniţială de agenți biologici în cadrul strategiei top

down este o alternativă.

7.5.2. Terapia puseelor de activitate

Pacienţii aflaţi în tratament de menţinere a remisiunii cu tiopurine care

dezvoltă un puseu de activitate trebuie evaluaţi pentru aderenţa la terapie şi pentru

prezenţa semnelor obiective de inflamaţie. Opţiunile terapeutice constau în ajustarea

dozelor de tiopurine, schimbarea terapiei cu metotrexat sau cu agenţi biologici

sau intervenţia chirurgicală.

308 Boala Crohn

Pacienţii aflaţi în tratament de menţinere a remisiunii cu agenţi biologici

care dezvoltă un puseu de activitate necesită optimizarea dozelor sau schimbarea

terapiei în funcţie de nivelul seric al agentului biologic şi de prezenţa anticorpilor

antidrog sau/şi de asocierea unui agent imunosupresor.

7.5.3. Menţinerea remisiunii

Dacă remisiunea a fost obţinută cu corticosteroizi, menţinerea remisiunii

poate fi realizată cu imunosupresoare (AZA sau MTX). Dacă remisiunea a fost

obţinută prin tratament biologic, se continuă acelaşi tratament în dozele de menţinere

a remisiunii. Tratamentul de menţinere a remisiunii se continuă timp îndelungat.

Întreruperea acestuia în cazuri selecţionate poate fi o opţiune, cu acordul

sau la cererea pacientului, riscul de recidivă a bolii fiind însă mai mare decât în

cazul continuării acestuia. În cazul pacienţilor aflaţi în tratament de menţinere cu

AZA şi Infliximab, oprirea AZA nu a modificat rata de recidivă, în timp ce

oprirea agentului biologic s-a asociat cu o rată de recidivă de aproximativ

50% la un an.

7.5.4. Tratamentul formei fistulizante a BC

În cazul fistulelor simple perianale se iniţiază tratament antibiotic (metronidazol

sau ciprofloxacin) cu/fără plasare de seton sau fistulotomie, cu reevaluare

periodică. Dacă răspunsul nu este satisfăcător sau fistula recidivează, se inițiază

tratament imunosupresor sau terapie biologică. În cazul fistulelor complexe perianale

se recomandă de la debut terapie biologică, în asociere sau nu cu tiopurine

şi plasare de seton.

8. Istoric natural şi factori predictivi pentru complicaţii

Evoluţia BC se caracterizează prin perioade de activitate alternând cu

perioade de remisiune clinică. Absenţa unei corelaţii între activitatea bolii şi

manifestările clinice explică de ce strategiile convenţionale bazate pe răspunsul/

remisiunea clinică sunt insuficiente pentru controlul cursului clinic progresiv al

BC. Persistenţa inflamaţiei subclinice se asociază cu leziuni intestinale cumulative

şi ireversibile şi dezvoltarea progresivă a complicaţiilor (stenoze, fistule,

abcese). Localizarea BC tinde să rămână stabilă, dar comportamentul clinic se

modifică de-a lungul evoluţiei de la formele inflamatorii necomplicate către forme

stenozante şi fistulizant-penetrante. Rata anuală a spitalizărilor în BC este de

20%, iar 50% dintre pacienţi necesită intervenţie chirurgicală după 10 ani de

evoluţie. Aproximativ o treime dintre pacienţi necesită intervenţii chirurgicale

succesive asociate cu riscul dezvoltării unui sindrom de intestin scurt şi 15%

dintre pacienţi necesită colostomă permanentă. Din nefericire, intervenţia chirurgicală

nu este metodă curativă în BC, recidiva clinică, endoscopică şi chirurgicală

fiind întâlnite la 50%, 80% şi, respectiv, 30% dintre pacienţi.

9. Factori de risc asociaţi cu prognosticul nefavorabil

Factorii de risc asociaţi cu prognosticul nefavorabil sunt localizarea

ileală/ileocolică, afectarea extinsă a intestinului subţire, formele severe, afectarea

rectală, leziunile perianale, formele stenozante sau penetrante la debut, vârsta

tânără la diagnostic şi fumatul (Tabelul V). Fumatul este cel mai important factor

Boala Crohn 309

de risc pentru recurenţa postoperatorie a BC şi nevoia de intervenţii chirurgicale

succesive. Deoarece valoarea predictivă a acestor factori clinici este limitată, este

necesară identificarea unor biomarkeri care să anticipeze cursul evolutiv al BC,

riscul complicaţiilor şi intervenţiei chirurgicale.

Tabel V. Stratificarea pacienţilor cu BC

în funcţie de prezenţa factorilor de risc asociaţi cu evoluţia nefavorabilă

Risc redus

Vârsta la diagnostic >30 ani

Extensie anatomică limitată

Fără afectare perianală şi/sau fără afectare

rectală severă

Ulcere superficiale

Fără istoric de rezecţii chirurgicale

Fără comportament fistulizant/stenozant

Risc moderat/crescut

Vârsta la diagnostic <30 ani

Boală extinsă

Afectare perianală şi/sau afectare rectală

severă

Ulcere profunde

Rezecţii chirurgicale în antecedente

Forme fistulizante/stenozante

10. Complicaţii

10.1. Complicaţiile obstructive

Stenozele intestinale reprezintă complicaţii frecvente ale BC, îndeosebi,

dar nu exclusiv, cu localizare la intestinul subţire. Ele sunt silenţioase clinic sau

paucisimptomatice până în momentul în care lumenul devine suficient de mic

pentru a determina feomene subocluzive şi, ulterior, ocluzie intestinală. Stenozele

sunt rezultatul caracterului transmural al inflamaţiei din BC şi vindecării acesteia

prin fibroză. Orice stenoză are, în proporţii variabile, o componentă inflamatorie

care poate răspunde parţial la tratamentul medicamentos şi o componentă fibroasă

ireversibilă, al cărei tratament este endoscopic (dilatare) sau chirurgical (rezecţie

sau stricturoplastie), în funcţie de localizarea şi de lungimea stenozei.

10.2. Megacolonul toxic

Megacolonul toxic reprezintă dilataţia acută a colonului, apărută în

puseele severe de activitate ale BC cu interesare extinsă, de regulă pancolonică.

Este o urgenţă medicală din cauza riscului înalt de perforaţie şi peritonită secundară.

Diagnosticul se stabileşte pe baza asocierii dintre manifestările sistemice

(minimum 3 dintre: febră peste 38 grade, tahicardie peste 120/min, leucocitoză

peste 10.500/mm 3 sau anemie), semnele de toxicitate sistemică (cel puțin una

dintre: deshidratare, status mental alterat, diselectrolitemie, hipotensiune) şi

aspectul radiologic de dilatare colonică (diametrul la niveul colonului transvers

peste 6 cm). Megacolonul toxic poate fi precipitat de hipopotasemie, utilizarea

antidiareicelor opiacee, anticolinergice, colonoscopie, irigografie. Utilizarea

corticoterapiei poate masca semnele clinice, inclusiv pe cele sugerând perforaţia

colonică. Tratamentul constă în prevenirea perforaţiei (oprirea aportului oral,

sondă de aspiraţie nasogastrică), corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice,

antibiotice cu spectru larg, tratamentul agresiv al puseului de activitate al BC,

310 Boala Crohn

colectomie de urgenţă în cazul perforaţiei, hemoragiei digestive inferioare sau

agravării stării clinice sau în caz de progresie a dilataţiei colonice. Se recomandă

colectomia şi în cazurile în care după 24-72 ore de tratament medical maximal nu

există ameliorare clinică sau dilataţia colonică persistă.

10.3. Complicațiile infecţioase

Abcesele sunt întâlnite la 15-20% din pacienţii cu BC şi sunt localizate în

vecinătatea anselor intestinale inflamate, în cavitatea abdominală, retroperitoneal

sau perianal, în vecinătatea fistulelor. Tabloul clinic este caracterizat prin febră,

frison, leucocitoză; abcesul este confirmat imagistic prin examen CT/RMN sau

ecoendoscopie. Tratamentul constă în drenajul percutanat sau chirurgical al abcesului

şi antibioterapie cu spectru larg.

10.4. Complicaţii neoplazice

Pacienţii cu BC asociază un risc crescut de a dezvolta cancer colorectal

(în cazul localizărilor colonice) sau de intestin subțire (în cazul BC cu localizare

jejunoileală); riscul se corelează cu extensia inflamaţiei şi cu durata de evoluţie a

bolii. Cancerul colorectal apare la vârste mai tinere comparativ cu populaţia

generală (de obicei în decada a 5-a de viaţă), este localizat mai frecvent la nivelul

colonului drept şi prezintă un risc crescut de cancere sincrone. Un risc crescut au

pacienţii cu istoric familial de cancer colorectal, mai ales dacă acesta a fost

diagnosticat la vârstă tânără (sub 50 ani) în familia respectivă. Cancerul colorectal

asociat cu bolile inflamatorii intestinale, BC şi RCUH, se prezintă sub formă de

leziuni plate, non-polipoide, slab diferenţiate. Ghidurile de bună practică recomandă

urmărirea pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale extinse şi cu evoluţie

îndelungată (> 8-10 ani de la diagnostic) printr-o colonoscopie iniţială, urmată de

examinări colonoscopice de supraveghere la 1-2 ani interval, de preferat în perioade

de remisiune endoscopică, cu prelevare de biopsii multiple din mucoasa

normală, din 10 în 10 cm, din cele patru cadrane ale circumferinţei colonice,

precum şi din toate ariile şi leziunile suspecte. În cazul pacienţilor cu colangită

sclerozantă primitivă, supravegherea trebuie iniţiată imediat după diagnostic, atât

pentru riscul crescut de cancer colorectal, cât şi pentru riscul de colangiocarcinom.

10.5. Complicaţii osoase

Boala osoasă metabolică (osteopenia sau osteoporoza) este frecvent întâlnită

la pacienţii cu BC (30-60%), se asociază cu un risc crescut de fracturi şi apare

ca o consecinţă a malabsorbţiei de calciu şi vitamina D, principalul factor de risc

fiind însă corticoterapia.

10.6. Complicaţii renale

Litiaza renală oxalică poate complica evoluţia pacienţilor cu rezecţii sau

leziuni extinse de intestin subţire şi conservare a colonului (malabsorbţia sărurilor

biliare care leagă calciul, ce devine astfel indisponibil pentru acidul oxalic care

formează săruri de sodiu, absorbite la nivel colonic, oxalurie secundară şi precipitare

sub formă de calculi oxalici). Litiaza urică poate apare secundar deshidratării

şi statusului hipermetabolic. Complicaţii renale mai rar întâlnite sunt amiloidoza,

nefrita interstiţială (asociată administrării de mesalazină), glomerulonefrita.

Boala Crohn 311

10.7. Complicaţii tromboembolice

Pacienţii cu BC prezintă un risc crescut de complicaţii trombembolice

(tromboză venoasă profundă, tromboembolism pulmonar), mai ales cei spitalizaţi

pentru pusee severe sau fulminante de activitate sau cu fistule active. În cazul

acestor pacienţi se recomandă tratament profilactic anticoagulant cu heparină cu

greutate moleculară mică.


1. Andres PG, Friedman LS. Epidemiology and the natural course of inflammatory bowel disease.

Gastroenterol Clin North Am. 1999; 28: 255-281.

2. Benchimol E, Mack D, Guttmann A, et al. Inflammatory bowel disease in immigrants to Canada

and their children: a population based cohort study. Am J Gastroenterol. 2015; 110: 553-563.

3. Bernstein CN, Wajda A, Svenson LW, et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease

in Canada: a population based study. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1559-1568.

4. Bouguen G, Levesque BG, Feagan BG, et al. Treat to target: a proposed new paradigm for the

management of Crohn’s disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015; 13(6):

1042-1050.

5. Colombel JF. The CARD15 (also known as NOD2) gene in Crohn’s disease: are there

implications for current clinical practice? Clinical Gastroenterol Hepatol. 2003; 1: 5-9.

6. De Souza HSP. Etiopathogenesis of inflammatory bowel disease: today and tomorrow. Curr

Opin Gastroenterol. 2017; 33: 222-229.

7. Forbes A, Escher J, Hebuterne X, et al. ESPEN guideline: Clinical nutrition in inflammatory

bowel disease. Clinical Nutrition. 2017 (36): 321-347.

8. Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults

who refer to gastroenterology care in Romania: a multicentre study. Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2004; 16(11): 1153-1159.

9. Ghionchetti P, Dignass A, Danese S, et al. 3 rd European Evidence-based Consensus on the

Diagnosis and Management of Crohn’s disease 2016: Pard 2: Surgical Management and Special

Situations. Journal of Crohn’s and Colitis. 2017; 135-149.

10. Gomollon F, Dignass A, Annese V, et al. 3 rd European Evidence based Consensus on

the Diagnosis and Management of Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical

Management. Journal of Crohn’s and Colitis 2017; 3-25.

11. Laube R, Liu K, Schifter M, et al. Oral and upper gastrointestinal Crohn’s disease. J

Gastroenterol Hepatol. 2018; 33(2): 355-364.

12. Lujan-Sanchis M, Sanchis-Artero L, Larrey-Ruiz L, et al. Current role of capsule endoscopy in

Crohn’s disease. World J Gastrointestinal Endoscsopy. 2016; 8(17): 572-583.

13. Martinez-Salmeron JF, Rodrigo M, de Teresa J, et al. Epidemiology of inflammatory bowel

disease in the Province of Granada, Spain: A retrospective study from 1979 to 1988. Gut, 1993;

34: 1207-1209.

14. Sandborn W, Binion D, Persley K, et al. AGA Institute Guidelines for the Identification,

Assessment and Initial Medical Treatment in Crohn’s disease. Clinical decision support tool.

Gastroenterology. 2014: 147(3): 702-705.

15. Torres J, Boyapati RK, Kennedy NA, et al. Systematic review of effects of withdrawal of

immunomodulators or biologic agents from patients with inflammatory bowel disease.


16. Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L. Crohn’s disease. Lancet. 2017; 389:

1741-1755.

17. Yang SK, Yun S, Kim JH, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-

Kangdong district, Seoul, Korea 1986-2005: A KASID study. Inflammatory Bowel Dis. 2008;

14: 542-549.

312 Rectocolita ulcero-hemoragică

RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICĂ

Cătălina MIHAI, Cristina CIJEVSCHI-PRELIPCEAN, Mircea DICULESCU

1. Definiție – cadrul nosologic

Bolile inflamatorii intestinale (BII) sunt afecțiuni inflamatorii cronice ale

tractului digestiv cu perioade de activitate și remisiune, cu etiopatogenie incomplet

explicată, în care substratul patogenic imun interacționează cu microbiota și

cu factorii de mediu la persoane predispuse genetic. BII includ două entități:

rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) și boala Crohn (BC).

În RCUH inflamația interesează rectul şi se extinde proximal la nivelul

colonului, fără a depăşi valva ileo-cecală. Leziunile sunt continui, fără a fi separate

de mucoasă normală, procesul inflamator este limitat la mucoasă şi submucoasă.

Histologic se caracterizează prin abcese criptice și infiltrat inflamator în

lamina propria.

Cele două afecţiuni prezintă anumite caracteristici particulare, care permit

diferenţierea şi abordarea terapeutică distinctă. În 5-10% din cazuri, trăsăturile

RCUH și BC se suprapun.Termenul de „colită neclasificată” este rezervat cazurilor

în care istoricul bolii, examenul endoscopic, histopatologic și radiologic nu

permit diferențierea între RCUH, BC sau alte forme de colite. „Colita nedeterminată”

este termenul folosit de anatomopatologi pentru a descrie piesele de

colectomie în care se suprapun caracteristici atât pentru RCUH, cât și pentru BC.

2. Epidemiologie

BII afectează peste 1,5 milioane de persoane în SUA și peste 2,2 milioane

în Europa. Clasic, incidența BII (6-20/100.000 locuitori în RCUH) prezintă variabilitate

geografică, fiind crescută în SUA, Anglia, Tările Scandinave şi scăzută în

Europa Centrală şi de Sud Est (inclusiv România), America Latină, Asia, Africa.

În Asia prevalența cea mai mare a BII este în Japonia (121,9/100.000 de locuitori

pentru RCUH). În Europa există un gradient nord-sud și vest-est (incidenţă de 1,9

ori mai mare pentru RCUH în ţările vestice comparativ cu cele estice). În Europa

de Est, cea mai ridicata prevalenta pentru RCUH este în Ungaria (340/100.000 de

locuitori) și cea mai scăzută în România (cu valori de 2,42/100.000 de locuitori).

Există diferențe epidemiologice și fenotipice între sud-vest (prevalență crescută,

predomină BC comparativ cu RCUH) și nord-est.

Incidența RCUH este în continuă creștere. Acest lucru ar putea fi explicat

pe de o parte de metodele din ce în ce mai rafinate ale diagnosticului, iar pe de

altă parte de schimbările rapide ale stilului de viață, de industrializarea fără precedent,

de factorii de mediu care influențează sistemul imun și microbiota. Mai

mult, incidența crește cu aproximativ 10 ani mai repede pentru RCUH comparativ

cu BC. Distribuția pe sexe este aproximativ egală, cu o ușoară preponderență a

sexului masculin în RCUH. Se disting 2 vârfuri de incidență: între 30-40 de ani și

Rectocolita ulcero-hemoragică 313

un altul între 60-70 de ani (15% din pacienții cu RCUH sunt diagnosticați între 60

și 70 de ani). Acest lucru ar putea fi parțial explicat prin creșterea duratei de viață.

În general la vârstnic sunt forme moderate de boală, cu medicație convențională,

cu puține acutizări și intervenții chirurgicale.

Există, de asemenea, un gradient nord-sud care pune în evidenta o incidență

mai mică a BII în apropierea ecuatorului, aceasta crescând pe masura ce ne

îndepărtăm spre poli (explicație posibilă fiind ultravioletele, vitamina D). Incidența

crește cu migrația populației din zone cu risc scăzut către cele cu risc

crescut, astfel încât după una sau două generații, incidența este cea din zona de

rezidență. Această relație nu este biunivocă, populația care migrează în zone de

risc scăzut păstrează aceeași incidență cu zona de proveniență.


Etiopatogenia BII, incomplet elucidată, presupune interacțiunea dintre

predispoziția genetică individuală, factorii de mediu și microbiota intestinală, cu

inițierea și întreținerea unui răspuns imun anormal.

Factorii genetici. S-au identificat 163 de loci pentru BII, 30 în asociere

cu BC, 23 cu RCUH, restul fiind, în majoritatea cazurilor, comuni atât pentru BC,

cât și pentru RCUH, mulți în asociere și cu alte afecțiuni: psoriazis, boala celiacă.

Dacă unul din părinți are BII, riscul de boală la descendenți este de 2 până la 3 ori

mai mare comparativ cu populația generală. Acest risc ajunge pâna la 36% dacă

ambii părinți au boala. La cei cu antecedente heredocolaterale pozitive pentru BII,

boala apare la vârstă mai tânără. Riscul este mai mare pentru BC (5,2%), comparativ

cu RCUH (1,6%). Acest risc variază în funcție de etnie, fiind de 7,8 mai

mare în BC și de 4,5 în RCUH la evrei.

Microbiomul adultului normal conține 10 13 -10 14 microorganisme și peste

1.000 de specii diferite, majoritatea în colon, devenind un organ într-un organ. La

adultul normal, microbiomul conține preponderent Bacteroides și o mică proporție

de Firmicutes. Alte genuri importante sunt Proteobacteria, Actiobaccteria,

Fusobacteria și Verrucomicobacteria. Dacă microbiota este sterilă la naștere, ea

se stabilizează la 2-4 ani și devine o „amprentă individuală”. Este influențată de

numeroși factori externi, în principal de dietă și antibiotice. La pacientul cu BII

s-au constatat următoarele modificări ale microbiotei: diminuarea și modificarea

diversității microbiotei (în principal reducerea Firmicutes și Bacteroides cu

creșterea Proteobacteria și Actinobacteria); creșterea, în anumite fenotipuri de

BII, a bacteriilor enteropatogene (de exemplu E. coli în localizările ileale din BC

cu frecvență mai mare comparativ cu RCUH); scăderea bacteriilor din microbiotă

care protejează colonul de inflamație (scăderea Ruminococcaceae – producător de

butirat, Faecalibacterium prausnitzii etc.); infecțiile virale și fungice pot activa

inflamația intestinală și influența negativ răspunsul imun în BII.

Factorii de mediu sunt responsabili de creșterea incidenței BII în țările

dezvoltate: dieta săracă în fibre şi bogată în alimente procesate, cu conţinut

crescut de glucide și grăsimi, stressul, alimentația insuficientă la sân, consumul de

contraceptive orale și antiinflamatorii nonsteroidiene. În RCUH, spre deosebire de


BC, fumatul are rol protectiv, în special la sexul masculin. Fumatul activ sau

pasiv determină, prin mecanism încă neexplicat, forme mai ușoare de boală în

RCUH, cu mai puține intervenții chirurgicale. Același rol protectiv îl are și apendicetomia

pentru RCUH, dar nu și pentru BC.

Răspunsul imun anormal. Intestinul este un imens organ limfatic. Țesutul

limfatic asociat intestinului (GALT) are două funcții importante: toleranța

orală și controlul inflamației. Imunitatea înnăscută presupune un răspuns rapid al

celulelor prezentatoare de antigen (celule dendritice, macrofage, limfocite B,

celule epiteliale intestinale) la anumite structuri microbiene. Imunitatea adaptativă

are un răspuns întârziat și memorie, cu activarea limfocitelor T și B. În BII apare

o hiperreactivitate sau o pierdere a toleranței sistemului imun mucosal la propriile

antigene din microbiotă. În prezența antigenelor macrofagele eliberează interleukină-1

care activează limfocitele T. În RCUH predomină răspunsul umoral

(Th2) cu producere de interleukină 5 și 13, precum și citokine secretate de celulele

prezentatoare de antigen (tumour necrosis factor alpha – TNF-α, interleukină

6). Chemokinele determină recrutarea a numeroase celule circulante (mononucleare,

granulocite etc.) la locul inflamaţiei, cu eliberarea de prostaglandine, leucotriene,

proteaze, radicali liberi de oxigen, oxid nitric ce vor amplifica distrugerea

tisulară.

4. Tablou clinic

Tabloul clinic în RCUH este determinat de extensia bolii și severitatea

inflamației, fiind dominat de rectoragii și diaree. Boala poate debuta acut,

mimând o colită infecțioasă sau insidios, cel mai obișnuit la vârste tinere, uneori

după întreruperea fumatului.

În formele joase (proctite), rectoragia poate fi unicul simptom (sânge

roșu la suprafața materiilor fecale), sau se asociază cu tenesme rectale, proctalgii,

defecație imperioasă până la incontinență fecală. În formele extinse, sângele

amestecat cu materiile fecale se asociază cu emisia de mucus și puroi. Diareea

este atât diurnă cât și nocturnă, cu peste 6 emisii/24 de ore în formele severe.

Durata de peste 6 săptămâni diferențiază RCUH de colitele infecțioase. Poate fi

înlocuită de constipație în proctite datorită spasmului rectal secundar inflamației.

Durerile abdominale nu sunt caracteristice RCUH. Sunt de obicei intermitente,

localizate în fosa iliacă stângă sau subombilical, sub formă de jenă sau crampe

abdominale. Durerea abdominală intensă anunță apariția unei complicații (megacolon

toxic, perforație).

În formele severe și extinse de boală apar manifestările generale: febră,

frison, astenie, anorexie, scădere ponderală. La copii și adolescenți se identifică

întârzieri în creștere.

Manifestările extraintestinale apar la o treime din pacienții cu BII; sunt

mai frecvente în RCUH comparativ cu BC; pot fi concomitente, pot precede sau

succeda diagnosticului de BII.

Manifestările articulare aparțin spondilartritelor; pot fi centrale (axiale) și

periferice. Spondilartritele axiale includ spondilita ankilozantă și sacroileita, au

evoluție independentă de inflamația intestinală, se asociază cu antigenul HLA


B27; diagnosticul se bazează pe elementele clinice, asociate cu modificări radiologice.

Examenul RMN este metoda diagnostică de elecție, detectând precoce

modificările de sacroileită. Artropatia periferică este de două tipuri: tipul I (pauciarticulară,

asimetrică, interesează articulațiile mari – cot, genunchi, evoluează

paralel cu inflamația intestinală) și tipul II (poliarticulară, simetrică, interesează

articulațiile mici de la nivelul membrelor superioare, evoluează independent de

inflamația intestinală).

Osteopenia și osteoporoza apar la cei cu inflamație cronică îndelungată și

în cazul tratamentului cu corticosteroizi. Diagnosticul se stabilește prin DEXA

(dual-energy X-ray absorptiometry), definindu-se osteoporoză ca scor T ≤ -2,5.

Se recomandă screening DEXA anual la pacienții cu factori de risc: istoric de

fracturi vertebrale, bărbați peste 50 de ani, femei la menopauză, tratament îndelungat

cu corticosteroizi, hipogonadism.

Manifestările cutanate. Eritemul nodos se caracterizeză prin noduli subcutanați

roșu-violacei, cu diametrul de 1-5 cm, situați în special pe fețele de

extensie ale membrelor; care evoluează paralel cu puseele de activitate ale BII.

Pyoderma gangrenosum este o leziune ulcerativă, distructivă, localizată mai frecvent

la membrele inferioare dar și pe locul traumelor sau intervențiilor chirurgicale,

peristomal (Figura 1). Sindromul Sweet este dermatoză neutrofilică acută

febrilă, caracterizată prin papule sau noduli roșii, cu localizare la nivelul feței,

gâtului, membrelor superioare, uneori pe locul de traumă. Variate manifestări

cutanate pot apare ca efect secundar al medicației BII, de la reacții alergice la

cancerul cutanat non-melanoma. Medicația anti-TNF pot induce activare imună

paradoxală cu leziuni de tip psoriazic.

Fig. 1. Pyoderma gangrenosum la nivelul gambei la o pacientă cu RCUH

(colecția Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie Iași)

Manifestările oculare includ episclerita, sclerita, uveita, irita sau, mai rar,

nevrită retrobulbară, vasculită, hemoragie retiniană. Clinic se manifestă prin: ochi

roșu, tulburări de vedere, durere oculară, cefalee, fotofobie.

Manifestarea hepato-bilio-pancreatică cea mai frecventă este colangita

sclerozantă primitivă (CSP). 80% din pacienții cu CSP asociază inflamație


intestinală, mai frecvent pancolită, ceea ce justifică efectuarea colonoscopiei la

toți pacienții cu CSP, chiar în absența manifestărilor intestinale. Clinic, pacienții

prezintă dureri în hipocondrul drept, febră, frisoane, prurit, asociază sindrom de

colestază. Diagnosticul se stabilește prin colangio-RMN și, în cazuri selecționate,

prin biopsie hepatică (diagnosticul CSP cu afectarea ductelor mici). Colangiopancreatografia

retrogradă endoscopică se folosește ca metodă terapeutică (dilatări

de stenoze, stenturi). Asocierea CSP crește riscul cancerului colo-rectal la

pacienții cu BII (în aceste situații, colonoscopia de supraveghere se va efectua în

momentul diagnosticului CSP și se va repeta la 1-2 ani). Evoluția CSP este progresivă

(tratamentul cu acid ursodeoxicolic ameliorează colestaza dar nu schimbă

evoluția bolii!) către ciroză hepatică, colangiocarcinom, cu necesitatea transplantului

hepatic. Alte manifestări hepato-bilio-pancreatice în RCUH sunt: steatohepatită

non-alcoolică, hepatite toxice medicamentoase, tromboză de venă portă,

amiloidoză hepatică, pancreatită acută sau cronică.

Manifestările trombo-embolice sunt de două ori mai frecvente la pacienții

cu BII comparativ cu populația generală. Profilaxia trombembolismului se face la

pacienții internați, cu pusee severe și în postoperator.

Cu o frecvență mult mai mică se pot întâlni variate alte manifestări

extraintestinale: auriculare (nevrită senzorială, pierderea auzului), neurologice

(tromboză de sinus venos, accidente vasculare cerebrale, demielinizare centrală

pontină), cardiovasculare (cardiopatie ischemică, ischemie mezenterică), pulmonare

(boală cronică obstructivă pulmonară, pneumonii, manifestări secundare medicației),

uro-genitale (litiază renală, nefrite, amiloidoză, toxicitate medicamentoasă).

Examenul obiectiv poate fi normal sau poate identifica paloare, sensibilitate

la palpare pe cadrul colic, meteorism, semne ale manifestărilor extraintestinale

asociate. Este necesară cuantificarea stării generale, tensiunii arteriale,

frecvenței cardiace, temperaturii, înălțimii și greutății. Tușeul rectal poate fi

dureros și poate decela sânge și mucus. În colita fulminantă, abdomenul este

destins, dureros la palpare, cu abolirea zgomotelor hidro-aerice și manifestări

sistemice (tahicardie, tahipnee, hipotensiune arterială, deshidratare).

5. Diagnostic

5.1. Diagnosticul clinic are la bază simptomele caracteristice (rectoragii,

diaree, dureri abdominale), simptome generale în formele severe, asociate sau nu

cu manifestări extraintestinale.

5.2. Diagnosticul paraclinic presupune diagnosticul de laborator, colonoscopie

cu prelevare de biopsie, alte explorări imagistice.

5.2.1. Diagnostic de laborator

În RCUH testele de laborator sunt un instrument util în precizarea

diagnosticului pozitiv și diferențial, aprecierea activității, stabilirea prognosticului

bolii, diagnosticul complicațiilor și, nu în ultimul rând, în monitorizarea terapeutică.

Investigațiile de laborator de primă intenție recomandate pacientului cu


RCUH sunt: hemoleucograma, electroliții, funcția hepatică și renală, fierul, vitamina

D, proteina C reactivă și calprotectina fecală.

Markerii inflamatori (proteină C reactivă (CRP), VSH, fibrinogen, trombocitoză)

sunt prezenți în puseele de activitate. Aceștia sunt markeri nespecifici,

pot crește în orice proces inflamator al organismului. CRP este crescută la

50%-60% din pacienții cu RCUH activă dar poate fi și normală la 5-10% din

pacienții cu activitate severă. CRP-ul este considerat de asemenea marker prognostic

de colectomie în formele severe de boală, indicator al răspunsului la terapie

biologică dar nu se corelează cu activitatea endoscopică. Multiple proteine derivate

din neutrofile (calprotectina, elastaza, lactoferina, lizozimul) pot fi folosite

pentru aprecierea inflamației intestinale. Calprotectina fecală, proteină derivată

din neutofile, este probabil cel mai studiat marker inflamator în BII. Este rezistentă

la degradarea bacteriană și rămâne stabilă în materiile fecale timp de o săptămână

la temperatura camerei; poate fi determinată prin metode imunochimice

dar și prin teste semicantitative rapide. Valoarea normală la adult este considerată

< 50 μg/g. Este cel mai util marker în diagnosticul diferențial al BII cu sindromul

de intestin iritabil. Se corelează cu activitatea endoscopică, vindecarea mucosală,

are rol în monitorizarea tratamentului și predicția recăderilor.

Diagnosticul anemiei. Conform definiției OMS se consideră anemie valori

ale hemoglobinei <12 g/dl la femei (11 g/dl în sarcină) și <13 g/dl la bărbați.

Etiologia anemiei în RCUH este multifactorială. Principalele mecanisme sunt

deficiența de fier și anemia asociată bolilor cronice. Alte cauze, rar întâlnite, sunt:

malabsorbția (tranzitul intestinal accelerat din RCUH severă nu permite absorbția

nutrienților în intestinul subțire), medicația (sulfasalazină, metotrexat, azatioprină),

inhibiția medulară, hemoliza și afectarea renală cronică. În practica clinică,

este importantă diferențierea între anemia feriprivă adevărată (pierderi, lipsă de

aport) și anemia asociată bolilor cronice în care există deficiență de utilizare a

fierului în eritropoieză secundară inflamației. În ambele situații fierul seric este

scăzut. Consensul ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) caracterizează

anemia feriprivă prin valori ale feritinei <30 μg/l în lipsa inflamației și

<100 μg/l în prezența acesteia. Anemia asociată bolilor cronice se caracterizează

prin prezența semnelor clinice, biologice, endoscopice de inflamație și feritină

>100 μg/l. Feritina cu valori cuprinse între 30 și 100 μg/l definește caracterul mixt

al anemiei: feriprivă și asociată bolilor cronice.

La pacienții cu boală severă sau pusee active prelungite, albumina serică

poate fi scăzută. Testele hepatice modificate indică posibilitatea unei patologii

asociate (frecvent CBP). În formele severe ale bolii apar dezechilibre hidro-electrolitice,

retenție azotată. Determinarea fosfatazei alcaline, calciului, fosforului și

25-OH-vitaminei D sunt recomandate pentru diagnosticul și monitorizarea afectării

osoase întâlnite în BII.

Anticorpii p-ANCA (anticorpi perinucleari anti-citoplasmă neutrofile)

sunt pozitivi la 50-80% din pacienții cu RCUH și doar la 7% din cei cu BC.

Profilul serologic cu anticorpi p-ANCA pozitivi și anticorpi anti-saccharomyces

cerevisiae (ASCA) negativi are o înaltă specificitate pentru diagnosticul de


RCUH (88-98%) dar cu o sensibilitate redusă (44-58%), ceea ce limitează utilitatea

în practica curentă.

5.2.2. Diagnostic endoscopic

Colonoscopia este utilă pentru diagnosticul pozitiv și diferențial, apreciază

extensia și activitatea, are rol în monitorizarea terapiei, diagnosticul displaziei

și cancerului colo-rectal. În faza activă a bolii se constată hiperemie, friabilitate,

granularitate a mucoasei, eroziuni, ulcerații, sângerare spontană și la atingere

(Figura 2a). În formele cu evoluție cronică, îndelungată, apar pseudopolipi inflamatori,

punți de mucoasă, scăderea calibrului lumenului colonic. Există multiple

scoruri care încearcă cuantificarea leziunilor endoscopice (Mayo, UCEIS, UCCIS,

Baron, Rachmilewitz etc.) dar nu toate au fost validate în practică. Consensul

ECCO consideră ca semne de severitate endoscopică friabilitatea mucoasei,

sângerarea spontană și ulcerațiile. Absența acestora definește vindecarea mucosală

– țintă terapeutică în RCUH. În RCUH, leziunile interesează rectul și se

extind proximal fără a depăși valva ileo-cecală, sunt continui, circumferențiale,

fără arii de mucoasă normală, cu delimitare proximală netă. Există 4 excepții de la

apectul endoscopic tipic: a) mucoasă normală sau inflamație parcelară la nivelul

rectului ca urmare a tratamentelor topice; b) inflamație parcelară la nivelul cecului

la pacienții cu colită stângă; c) ileită de reflux („backwash ileitis”) prin extinderea

inflamației de la nivelul cecului în pancolite; d) inflamația izolată la nivelul apendicelui

(poate apare la 75% din pacienții cu RCUH). În aceste cazuri, se recomandă

și evaluarea imagistică a intestinului subțire.

Puseul sever contraindică pregătirea pentru colonoscopie şi procedura în

sine, pentru a evita complicaţiile (perforaţia, megacolonul toxic). Rectosigmoidoscopia,

chiar fără pregătire prealabilă, poate fi preferată ca primă investigaţie în

aceste situații.

Cromoendoscopia este tehnica preferată pentru detectarea displaziei și

screeningul cancerului colorectal. Progresele tehnologice în endoscopie (high

definition, magnificația optică sau digitală, NBI, I-Scan, FICE, endomicroscopia

confocală laser, endocitoscopia, imagistica moleculară) sunt promițătoare în BII

dar sunt greu accesibile, consumatoare de timp și necesită validare în practica

clinică.

5.2.3. Diagnostic histopatologic

Biopsia este obligatorie pentru afirmarea diagnosticului pozitiv. Se

recomandă prelevarea de biopsii multiple, etajate (minim 2 biopsii din cel puțin 5

zone la nivelul rectului și colonului plus ileon terminal). Elementele definitorii

pentru diagnostic sunt: distorsionarea arhicteturii criptelor (scurtare, pierderea

paralelismului, ramificare) și atrofia mucoasei alături de infiltratul inflamator cu

plasmocitoză bazală, criptite și abcese criptice cu polimorfonucleare (Figura 2b).

Scăderea gradului de inflamaţie de la rect spre cec este un indicator pentru

RCUH. La debut, elementul constant identificat în biopsii este plasmocitoza

bazală, cu îngroșarea laminei proprii în timp ce modificările arhitecturii

glandulare, atrofia criptelor apar târziu în evoluția bolii. Vindecare histologică

presupune normalizarea arhitecturii criptelor și absența infiltratului inflamator.


(a)

(b)

Fig. 2. Colită ulcerativă în fază activă:

(a) aspect endoscopic (granularitate, eroziuni, ulcerații)

(colecție Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași)

(b) aspect histopatologic (abundent infiltrat inflamator polimorf, bogat în neutrofile,

congestie în corion; epiteliul de suprafață cu zone de eroziune; cripte deformate, unele cu

tendință la ramificare, elevate de pe musculara mucoasei, unele cu scăderea mucosecreției,

criptita și abcese criptale (HE, 40x)

(colecția dr. Mihai Danciu)

5.2.4. Diagnostic imagistic

Ecografia abdominală este o metodă ieftină, accesibilă, non-invazivă care

poate identifica straturile peretelui intestinal. Explorarea poate fi utilă în diagnosticul

pozitiv, aprecierea extensiei și activității, monitorizarea terapeutică,

diagnosticul complicațiilor. Noile tehnici ultrasonografice: ecografia cu substanță

de contrat și elastometria apreciază activitatea inflamatorie la nivelul segmentelor

tubului digestiv. Imagistica prin rezonanță magnetică (entero-RM) și computer

tomografie (entero-CT) au rol redus în diagnosticul RCUH comparativ cu BC. Pot

aprecia grosimea peretelui colonic, prezența polipilor inflamatori, edemul parietal,

pneumomatoza sau perforatia peretelui colonic.

Radiografia abdominală simplă evidențiază complicațiile: perforația

(pneumoperitoneu) și megacolonul toxic (dilatarea lumenului colonului transvers

peste 6 cm). Clisma baritată și-a pierdut utilitatea în algoritmul diagnostic. Este

contraindicată în puseele severe de activitate. Dacă se efectuează evidențiază

prezența ulcerațiilor (spiculi marginali, aspect de „buton de cămașă”), polipilor

inflamatori (imagini lacunare), dehaustrarea, îngustarea și scurtarea colonului

(aspect de tub rigid).


Nu există gold standard în diagnosticul RCUH. Diagnosticul pozitiv,

după excluderea colitelor infecțioase, necesită coroborarea datelor clinice (diaree,

rectoragii, dureri abdominale), cu cele biologice (sindrom inflamator, anemie),

colonoscopice și histologice. Diagnosticul pozitiv include forma clinică, extensia

și severitatea bolii.


În evoluţie, se descriu: forma acută fulminantă: puseu acut sever cu

durată sub 6 luni; forma cronică recurentă: pusee de activitate alternând cu

perioade de remisiune, cu durată de peste 6 luni; forma cronică continuă.

Din punct de vedere al extensiei bolii RCUH se clasifică în 3 forme (clasificarea

Montreal):

- E1 – proctita (46%; 50% evoluează progresiv): leziunile sunt limitate la

rect; limita superioară a leziunilor este sub joncţiunea rectosigmoidiană;

- E2 – colita stângă (sau distală) (17%): leziunile se opresc înaintea

unghiului splenic;

- E3 – colita extensivă (37%): leziunile se extind după unghiul splenic; în

aceasta categorie este inclusă și pancolita.

Există multiple criterii de apreciere a severității bolii. Scorul Truelove–

Witts combină parametrii clinici și biologici (Tabel I).

Tabel I. Clasificarea RCUH în funcţie de severitate

(adaptat după Truelove şi Witts)

Parametru/formă uşoară moderată severă

Scaune cu sânge/zi < 4 > 4, < 6 > 6

Puls < 90/min < 90/min > 90/min sau

Temperatura < 37,5ºC < 37,8º C > 37,8ºC sau

Hb > 11,5 g% > 10,5 g% < 10,5 g% sau

VSH < 20 mm/h < 30 mm/h > 30 mm/h sau

Proteina C reactivă Normal < 30 mg/l > 30 mg/l

Cel mai folosit scor de apreciere a severității RCUH rămâne scorul Mayo,

format din parametri clinici, alături de aprecierea globală a medicului și aspectul

endoscopic al mucoasei (Tabel II).

Tabel II. Scorul Mayo în RCUH

Indicele Mayo 0 1 2 3

Frecvenţa

scaunelor

Sângerare

rectală

Aspectul

mucoasei

Evaluarea globală

efectuată

de medic

normală 1-2/zi > N 3-4/zi > N 4/zi > N

fără sânge urme de sânge sânge evident

normal

eritem, granularitate,

diminuarea

desenului

vascular, friabilitate

la fel ca 1, în

plus eroziuni

şi dispariţia

desenului

vascular

normală uşoară moderată severă

emisii de sânge

fără scaun

la fel ca 2, în

plus ulceraţii şi

sângerări spontane


Scorul Mayo între 0-2 definește remisiunea, între 3-6 severitate ușoară,

între 7-9 severitate moderată, în timp ce un scor Mayo > 10 semnifică un puseu

sever de activitate.


Boala Crohn prezintă diaree, dureri abdominale, scădere ponderală, abcese,

fistule, stenoze. Inflamația este transmurală, afectează discontinuu orice

segment al tubului digestiv; se caracterizează histologic prin infiltrat limfocitar și

granulom. În 10-15% din cazuri, trăsăturile celor două afecțiuni se suprapun

(colită neclasificată sau colită în curs de evaluare).

Colitele infecțioase (Shigella, Entamoeba histolitica, Campylobacter,

Giardia, Esherichia coli, Criptosporidium, Mycobacterium avium, Citomegalovirus,

Histoplasma, Treponema pallidum, Herpes simplex, Chlamydia trachomatis,

Clostridium difficile) au debut brusc, context epidemiologic, febră; diagnosticul se

stabilește prin coprocultură, tehnici imunenzimatice, biopsie de mucoasă (ex.,

Citomegalovirus).

Sindromul de intestin iritabil – nu prezintă rectoragii, scădere ponderală;

biologic și colonoscopic – fără modificări; 20-25% din pacienții cu BII în remisiune

prezintă simptome reziduale asemănătoare intestinului iritabil.

Cancerul colo-rectal se exclude prin colonoscopie cu biopsie. Pacienții

cu RCUH au un risc de 2 ori mai mare de cancer colo-rectal comparativ cu

populația generală.

Boala hemoroidală poate fi confundată ca simptomatologie clinică cu

proctita ulcero-hemoragică.

Colita ischemică – apare la persoane vârstnice, cu patologie cardiovasculară

asociată; colonoscopic rectul este indemn.

Colita de iradiere mimează clinic și endoscopic RCUH; apare după iradiere

în sferă abdomino-pelvină pentru neoplasm genital, rectal, de prostată etc.

Colita indusă de consumul de antiinflamatorii nonsteroidiene asociază

ulceraţii, stricturi şi chiar perforaţii; poate mima BII sau complica managementul

acesteia.

Colita segmentară diverticulară („SCAD syndrom”) reprezintă inflamaţia

în jurul diverticulilor (diferită de diverticulită). După 60 ani, jumătate din populaţie

prezintă diverticuli, însă colita segmentară diverticulară apare în 3-8% din

cazuri. Clinic, se caracterizează prin durere abdominală, tulburări de tranzit şi rectoragii.

Vasculitele (poliarterita nodoasă, purpura Henöch-Schönlein) pot prezenta

diaree, dureri abdominale, rectoragii dar asociază și alte manifestări sistemice.


Abordarea terapeutică în BII s-a modificat odată cu progresele făcute în

înțelegerea etiopatogeniei și a evoluției bolii. Scopul tratamentului în BII este

inducerea și menținerea remisiunii clinice. În prezent, țintele terapeutice au

devenit tot mai ambițioase, trecând dincolo de aspectele clinice la normalizarea

probelor biologice, vindecare mucosală (absența leziunilor endoscopice) și chiar

vindecare histologică. În acest fel se urmărește scăderea numărului de spitalizări,


a necesarului de corticoterapie, a intervențiilor chirurgicale, a apariției cancerului

colo-rectal, cu reducerea disabilității și creșterea calității vieții pacienților cu BII.


Terapia nutrițională. În puseele de activitate severe se utilizează dietă

hipercalorică, hiperproteică (1,2-1,5 g/kg/zi), bogată în săruri minerale şi vitamine,

urmărind corectarea deficiențelor nutriționale. Nu există interdicții majore sau

diete stricte în perioada de remisiune în BII. Dieta enterală poate fi folosită ca

terapie unică (în special la copii, unde induce remisiunea similar corticoterapiei)

sau adjuvantă la pacienții subnutriți; nu este uniformizată. Nutriţia parenterală

este recomandată în complicaţii: megacolon toxic, perforație.

Tratamentul anemiei. Corecția anemiei este un deziderat important în

managementul BII. Consensul ECCO recomandă folosirea unei estimări a necesarului

de fier printr-o metodă simplă, bazată pe valoarea hemoglobinei și greutatea

corporală (Tabel III).

Tabel III. Estimarea necesarului de fier în RCUH

(adaptat după Dignass)

Hb (g/dl) G < 70 kg G ≥ 70 kg

>10 1000 mg 1500 mg

7-10 1500 mg 2000 mg

< 7 2000 mg 2500 mg

Prima linie de tratament este reprezentată de fierul injectabil, de preferat

preparate de feric carboximaltoză și fier isomaltozid care permit administrarea

unor cantități mari de fier la o singură administrare. Fierul per os este rezervat

doar pacienților cu BII inactivă, cu anemie ușoară (Hb peste 10 g/dl), fără intoleranță

digestivă. Optimizarea tratamentului BII este parte integrantă a tratamentului

anemiei.

Profilaxia trombembolismului se face în puseele severe ale BII, la pacienții

spitalizați și postoperator. Sunt preferate heparinele cu greutate moleculară

mică. Rectoragiile nu contraindică administrarea de heparină.

Tratamentul osteoporozei nu diferă de cel al populației generale. Se

recomandă exercițiu fizic, suplimentare cu calciu și vitamina D, bisfosfonați.

7.2. Clase de medicamente folosite în tratamentul RCUH

Aminosalicilații au efect antiinflamator, fiind utilizați în inducerea și

menținerea remisiunii în RCUH. Salazopirina este formată din sulfapiridină (moleculă

lipsită de efecte terapeutice) şi 5-ASA, legate printr-o legătură azo. Tableta

are 500 mg, doza este 2-4 g/zi. Efectele secundare sunt dependente de doză și de

rata individuală de acetilare (greţuri, vărsături, cefalee, malabsorbţie de folaţi) și

independente de doză (anemie hemolitică, neutropenie, infertilitate masculină,

erupţii cutanate, hepatită colestatică). Preparatele non-sulfatate de 5-ASA (mesalazină

– tabletă de 500 mg sau 1 g, Salofalk, Pentasa) au avantajul că sunt

lipsite de efectele secundare ale sulfapiridinei şi sunt disponibile şi sub formă de

preparate topice (supozitoare, clisme) pentru tratamentul formelor distale. Com-


binaţia administrării rectale şi orale de mesalazină are eficacitate superioară în

inducerea şi menţinerea remisiunii în formele distale de RCUH comparativ cu

administrarea izolată per os sau topică! Dozele fracționate nu aduc beneficii comparativ

cu administrarea în priză unică. Mesalazina este o medicație sigură, poate

fi administrată și în sarcină, are rol în prevenția cancerului colo-rectal. Poate da

nefrită interstițială, astfel încât funcția renală trebuie monitorizată în timpul tratamentului.

Corticosteroizii (prednison, medrol – administrare p.o.; solumedrol,

dexametazonă, hidrocortizon cu administrare i.v., clisme şi spume cu administrare

rectală) au multiple efecte antiinflamatorii și imunsupresoare. Se indică în formele

moderate și severe de boală pentru inducerea remisiunii (300 mg HHC i.v. sau

40 mg/zi prednison p.o., cu scăderea progresivă a dozelor – 5 mg/săptămână). Nu

pot fi folosiți ca tratament de menținere! Efectele secundare multiple (Cushing,

acnee, hirsutism, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, osteonecroză,

cataractă, psihoze, obezitate) le limitează utilizarea pe termen lung.

Budesonidul este un corticoid care se metabolizează la primul pasaj hepatic și are

efecte secundare sistemice reduse. Acționează în special la nivelul ileonului și

colonului drept (se folosește de elecție în BC). Există și forma MMX – cu

eliberare colonică (folosită în tratamentul RCUH), precum și preparate topice sub

formă de clismă sau spumă rectală.

Imunomodulatoarele sunt utilizate pentru menținerea remisiunii indusă de

corticosteroizi, în formele corticorezistente sau corticodependente. Scad imunogenitatea

în asociere cu terapia biologică. Efectul terapeutic se instalează lent

(după 3 luni). Azatioprina (AZA) este un precursor al 6-mercaptopurinei (6MP), în

care este convertită printr-o reacţie non-enzimatică. Dozele recomandate pentru

AZA (Imuran, cp 50 mg) sunt de 2,5 mg/kgc/zi, iar pentru 6-MP – 1,5 mg/kgc/zi.

Efectele adverse pot fi dependente de doză (supresie medulară, hepatită) sau independente

de doză (pancreatită acută, greaţă, vărsături, diaree, simptome pseudogripale).

În timpul tratamentului este necesară monitorizarea testelor hepatice,

pancreatice şi a hemoleucogramei. Dacă este posibil se determină preterapeutic

polimorfismul genetic și nivelul de tiopurin-metiltransferază – TPMT (1 din 300

pacienți au deficit de TPMT și pot avea mielosupresie precoce și severă). Există

un risc crescut de infecții oportuniste, limfoame (riscul dispare după oprirea tiopurinelor)

și cancer cutanat non-melanoma în timpul tratamentului cu tiopurine.

Ciclosporina (2-4 mg/kg/zi i.v.) este recomandată doar în RCUH severă, ca

tratament de linia a 2-a, la 72 de ore după eșecul corticoterapiei intravenoase, ca

alternativă la infliximab. Se va administra cu prudență la pacienții hipertensivi, cu

insuficiență renală, vârstnici cu comorbidități.

Agenţii biologici au revoluționat practic terapia BII. Agenţii anti-TNF-α

(tumor necrosis factor) utilizați în tratamentul BII sunt: infliximab (Remicade,

Inflectra, Remsima), adalimumab (Humira), certolizumab pegol, golimumab

(doar primii doi disponibili în România). Au rol atât în inducerea cât și în menținerea

remisiunii, tratamentul manifestărilor extraintestinale (pyoderma gangrenosum,

uveită, spondilită). Sunt indicați în formele moderate și severe de RCUH

la care tratamentul convențional (corticosteroid și imunmodulator) a eșuat, formele

corticorefractare sau corticodependente. Agenţii biologici sunt contraindicaţi


în infecţii (infecţii acute, abcese sau infecţii latente netratate cum ar fi tuberculoza

sau hepatita virală B), istoric de neoplazie sau de boli limfoproliferative, insuficienţă

cardiacă severă, boli demielinizante. Infliximabul (1 fiolă = 100 mg) se

administrează în perfuzie intravenoasă 5 mg/kgc la 0, 2, 6 săptămâni (inducţie) şi

ulterior la 8 săptămâni (menţinere). Adalimumabul (1 fiolă = 40 mg) se administrează

subcutanat: 160 mg la săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 (inducţie) şi

ulterior 40 mg la 2 săptămâni (menţinere). Principalele efecte secundare ale terapiei

biologice sunt: reacțiile alergice (în special la infliximab – anticorp murin),

infecțiile și sepsisul (obligatoriu de testat infecția latentă tuberculoasă și hepatita

B înainte de inițierea terapiei!), limfoamele (limfomul hepato-splenic cu celule T,

la bărbați tineri tratați cu anti-TNF și tiopurine este rar dar are mortalitate extrem

de ridicată!), reacțiile imune (lupus, psoriazis), afecțiunile demielinizante, agravarea

insuficienței cardiace.

Înaintea inițierii terapiei biologice sunt necesare: consimțământul informat

al pacientului; excluderea colitelor infecțioase (Clostridium difficile,

Citomegalovirus); screening pentru infecțiile sistemice: HIV, VHC (nu este contraindicație,

dar pacientul trebuie monitorizat), VHB (necesită profilaxie cu analogi

nucleotidici/nucleozidici premergător terapiei biologice), TB (se efectuează

test Quantiferon, radiografie toracică și aviz de la medicul pneumoftiziolog);

screening pentru neoplazii și afecțiuni demielinizante. Răspunsul la terapie se

evaluează la 12 săptămâni post-inducție și, ulterior, la 6 luni sau ori de câte ori se

suspectează pierderea răspunsului (examen clinic, biologic, calprotectină fecală ±

colonoscopie).

Nu toți pacienții răspund la terapia biologică iar, din cei cu răspuns inițial,

o parte pierd acest răspuns în timp. La pacienții cu RCUH naivi la tratament

biologic, 2/3 prezintă răspuns clinic, în timp ce 1/3 sunt refractari sau prezintă

intoleranță. În caz de pierdere a răspunsului la terapia biologică, se poate încerca

fie intensificarea tratamentului (creșterea dozelor sau scurtarea intervalului între

administrări), fie schimbarea agentului biologic (cu mențiunea unei rate de

răspuns mai mică la administrarea celui de-al doilea biologic comparativ cu

pacienții naivi). Alegerea strategiei se face în funcție de determinarea nivelelor de

medicament preadministrare și a anticorpilor anti-medicament. Durata optimă a

tratamentului nu este cunoscută; majoritatea autorilor recomandă discontinuarea

după obținerea remisiunii profunde (clinică, biologică, endoscopică); decizia trebuie

luată împreună medic-pacient, punând în balanță riscuri vs beneficii. Reluarea

tratamentului în caz de recădere după întreruperea biologicului se însoțește de

răspuns favorabil, dar cu un risc mai mare de imunogenitate.

Biosimilarele sunt medicamente cu siguranță, compoziție și eficacitate

asemănătoare produsului biologic inițial, dar cu un cost mai mic, ceea ce crește

accesul pacienților la terapie. Există produse biosimilare aprobate atât pentru

infliximab, cât și pentru adalimumab (în România disponibil doar CT-P13 –

biosimilar al infliximabului – Inflectra, Remsima). Aprobarea lor în BII a fost

făcută prin extrapolarea rezultatelor studiilor clinice randomizate efectuate la

pacienți cu patologie reumatismală și psoriazis și necesită confirmare pe termen

lung.


Antibioticele nu au utilitate în RCUH cu excepția formelor severe (megacolon

toxic) și complicațiilor septice. Se folosesc metronidazolul și ciprofloxacinul.

Probioticele (Escherichia coli nissle, Bifidobacterium bifidum, B. breve,

L. acidophilis) şi-au dovedit eficacitatea în menținerea remisiunii din RCUH; nu

au eficacitate în BC sau în puseele de activitate din RCUH. Studii randomizate

efectuate pentru E. coli Nissle au dovedit eficiență similară cu mesalazina în

menţinerea remisiei. Probioticele pot fi folosite ca alternativă sau complementar

tratamentului cu aminosalicilaţi în terapia de menținere din RCUH.

7.3. Tratamentul diferențiat în funcție de extensie și activitate

Tratamentul în RCUH se face în funcție de localizare: proctită, proctosigmoidită,

colită stângă, pancolită (colită extensivă) și de activitatea bolii.

Proctita. În proctita cu activitate ușoară sau moderată tratamentul este

topic cu mesalazină supozitoare – 1 g/zi, administrate seara la culcare. Supozitoarele

cu mesalazină sunt mai eficiente și mai sigure comparativ cu preparatele

topice (supozitoare, spume sau clisme) cu cortizon. Formele care nu răspund la

administrarea unică beneficiază de creșterea dozelor de mesalazină la 2 sau chiar

3 supozitoare pe 24 ore. În proctite, administrarea topică de steroizi se recomandă

în cazurile în care pacienții au intoleranță sau nu răspund la tratament cu mesalazină.

Durata tratamentului nu este standardizată și se apreciază prin monitorizarea

răspunsului pacienților. Terapia se întrerupe după obținerea remisiunii și

se reintroduce „on demand” în condițiile în care recăderile sunt rare. Se menține

terapia cronică 1 g/zi cu mesalazină dacă simptomatologia clinică reapare frecvent.

Proctita refractară la tratament necesită reevaluarea diagnosticului pozitiv și

diferențial (de la sindromul de intestin iritabil la cancerul de rect!), verificarea

aderenței la tratament și excluderea eventualelor complicații. Se documentează

endoscopic activitatea. Se administrează corticosteroizi sistemic (cu remisiune în

majoritatea cazurilor), imunomodulatoare sau terapie biologică. Studii retrospective

demonstrează în această situație rolul benefic al apendicectomiei.

Proctosigmoidita (afectarea rectului și sigmoidului <50 cm). În formele

ușoare și moderate sunt preferate clismele sau spumele cu mesalazină administrate

seara. Clismele ajung până la nivelul unghiului splenic al colonului, iar

spumele până la nivelul sigmoidului, comparativ cu supozitoarele care acționează

doar pe primii 5-6 cm. Combinarea administrării topice de mesalazină cu administrarea

orală are efect sinergic și este superioară folosirii separate a celor două

forme. Se obține același efect sinergic la administrarea orală de 5-ASA cu steroizi

topici.

Colita stângă. Forma ușoară și moderată beneficiază de primă intenție de

administrarea combinată de mesalazină clismă > 1 g/zi + oral ≥ 2,5 g/zi, cu efect

sinergic comparativ cu efectul fiecărei forme în parte. Mai mult, în terapie

combinată, clisma cu steroizi este inferioară ca efect celei cu mesalazină. Administrarea

orală în priză unică pentru mesalazină are același efect cu administrarea

fracționată a dozelor. Formele de colită stângă cu activitate moderată care nu

răspund sau care nu tolerează terapia cu mesalazină combinată (oral și clisme),


alături de formele severe de RCUH, beneficiază de administrarea corticoterapiei

sistemice (ideal se obține remisiune clinică într-un interval mediu de 2

săptămâni). Se administrează prednison 40 mg/zi, cu scăderea dozelor în trepte de

5-10 mg/săptămână. Dacă la doze sub 10 mg /zi apare un nou puseu acut sau dacă

puseul acut apare într-un interval de timp mai mic de 3 luni de la oprirea corticoterapiei,

ne găsim în fața unei forme de RCUH cortico-dependentă. Formele

moderat-severe de proctosigmoidită și colită stângă, corticorezistente sau corticorefractare

beneficiază de terapie biologică. După obținerea remisiunii (6-8

săptămâni), aceasta se menține prin administrarea de mesalazină (în medie 2 g/zi)

la care, în formele cu acutizări frecvente, se asociază tiopurine. În cazul inducției

cu anti-TNF, aceștia vor fi utilizați și ca tratament de menținere, cu sau fără asociere

de imunmodulator.

Pancolita (colita extensivă). Tratamentul este în functie de severitate.

Forma moderat activă beneficiază de tratament combinat: mesalazină topic și oral

(indiferent de preparat). Dozele sunt concordante cu severitatea bolii: între 2,5-4 g

pe cale orală (fără avantaje sau dezavantaje între administrarea în mai multe prize

sau priză unică) și 1 g prin clismă. Dacă după 2-4 săptămâni nu obținem răspuns,

se indică corticoterapia sistemica clasică sau preparate cu mecanism de eliberare

colonică și biodisponibilitate sistemică joasă. Se administrează 40 mg de prednison

în primele 7 zile, cu scăderea dozelor în trepte de 5 mg/săptămână. Scăderea

dozelor la intervale mai scurte de timp poate determina reacutizarea bolii. Alternative

similare ca efect la prednison sunt beclometazona 5 mg/zi 4 săptămâni apoi

alternativ încă 4 săptămâni și Budesonidul (Budesonide MMX 9 mg) cu eliberare

topică la nivelul colonului. Pentru menținerea remisiunii se folosesc aminosalicilații

(mesalazina sau preparate echivalente ca acțiune), în dozele folosite pentru

inducția remisiunii. În cazul formelor corticodependente sau corticorezistente, se

vor utiliza infliximabul sau adalimumabul, atât pentru inducție, cât și pentru menținerea

remisiunii, eventual în asociere cu imunomodulator.

Colita severă necesită internare și tratament intensiv strict supravegheat

de echipe dedicate (gastroenterolog, chirurg). Măsurile generale includ: reechilibrare

hidroelectrolitică cu monitorizarea atentă a electroliților (hipomagnezemia și

hipopotasemia pot precipita megacolonul toxic); suport nutritional, inclusiv nutriție

enterală; radiografii abdominale pe gol seriate pentru excluderea megacolonului

toxic; computer tomografie la cei cu semne sistemice de infecție pentru

excluderea complicațiilor extraintestinale sau perforațiilor acoperite; investigații

necesare în eventualitate introducerii terapiei de salvare cu infliximab sau ciclosporină

(screeningul pentru hepatita B, tuberculoză, profilul lipidic); excluderea

infecțiilor intestinale (Clostridium difficile și Citomegalovirus); prevenirea riscului

de tromboembolism prin administrare subcutanată de heparina cu greutate moleculară

mică; întreruperea anticolinergicelor, antidiareicelor, antiinflamatoriilor

nesteroidiene, opioidelor – medicamente care pot precipita megacolonul toxic;

transfuzii de sânge pentru menținerea hemoglobinei >8 g/dL; administrarea de

antibiotice (metronidazol, ciprofloxacin) se indică în cazul semnelor de infecție sistemică.

Corticosteroizii se administrează intravenos: metilprednisolon 60 mg/24h


sau hidrocortizon 100 mg x 4/24 ore. Lipsa de răspuns după 3 zile, relevată

prin persistența de semne clinice, biologice și imagistice (scaune >3-8/24h,

CRP>45 mg/dl, VSH>75 mm/h, febră>38°C, dilatare colon transvers >5,5 cm,

hipoalbuminemie) are valoare predictivă pentru eșuarea tratamentului cu steroizi.

Indică necesitatea „terapiei de salvare”, de linia a 2-a, cu Infliximab (de elecție la

cei naivi la tiopurine), ciclosporină sau tacrolimus, cu o nouă evaluare la 5-7 zile.

Infliximabul este terapia de salvare, frecvent folosită în doză unică de 5 mg/kgc;

dublarea dozei crește rata de răspuns. Dacă răspunsul este favorabil, se continuă

cu agentul biologic + tiopurine în terapie de menținere. În prezent nu sunt date

suficiente pentru a recomanda adalimumabul, golimumabul sau vedolizumabul ca

terapie de salvare. Tratamentul cu inhibitori de calcineurina este o altă alternativă

la pacienții care nu răspund la corticoterapie intravenoasă. Răspunsul la ciclosporină

2 mg/kg/zi se evaluează în medie la 4 zile de la administrare, ceea ce permite

punerea indicației de colectomie în timp util. Rata de răspuns favorabil este de

85%. Efectele secundare (nefrotoxicitate, infecții oportuniste și convulsii, în special

la cei cu colesterol <100 mg/dl și hipomagnezemie) îi limitează utilizarea.

Date recente arată aceeași eficiență terapeutică a ciclosporinei cu infliximabul.

În formele care nu răspund la tratament medicamentos după 7 zile, se indică

colectomia.

Terapia de menținere a remisiunii în RCUH. Scopul este menținerea, sub

tratament cronic fără corticoizi, a remisiunii clinice și endoscopice, făcând

excepție proctitele care pot beneficia de tratament intermitent. Factorii de risc

pentru recădere sunt: lipsa aderenței la terapie, vârsta tânară la debut, durata

scurtă a perioadelor de remisiune, frecvența crescută a recurențelor, prezența

manifestărilor extraintestinale, plasmocitoza în biopsia rectală. Terapia pentru

menținerea remisiunii este dependentă de extensia și severitatea bolii, comportamentul

bolii (frecvența recurențelor și durata remisiunilor) și clasele de medicamente

cu care s-a obținut remisiunea. Pentru menținerea remisiunii se folosesc

următoarele clase de medicamente: aminosalicilați, tiopurine, agenți biologici

(anti-TNF alfa, vedolizumab). În cazul aminosalicilaților, aderența la tratament

este cheia menținerii remisiunii. Scăderea aderenței sub 80% determină recurență

de 5 ori mai mare. Se folosesc mesalazina și alte preparate din aceeași clasă fără

diferențe semnificative între ele ca eficiență sau efecte adverse. Doza optimă de

menținere nu este stabilită. Se recomandă 2 g/zi de mesalazină; dozele mai mari

nu aduc beneficii în plus. Tiopurinele (azatioprina/6-mercaptopurina) sunt indicate

în menținerea remisiunii în formele moderate și severe la următoarele categorii

de pacienți: cu intoleranță la mesalazină, cu recăderi sub tratament corect cu

mesalazină, cu forme steroid-dependente, la cei la care s-a indus remisiunea cu

ciclosporină sau tacrolimus. Doza recomandată este de 2,5 mg/kg/zi pentru azatioprina

și 1,5 mg/kg/zi pentru 6 mercaptopurină. În caz de intoleranță la azatioprina

sau 6-mercaptopurină se poate administra metotrexat 20 mg/săptămână.

Agenții biologici sunt recomandați singuri sau în comboterapie cu azatioprina

pentru scăderea imunogenicității și creșterea eficienței. Pacienții care pierd răspunsul

la anti-TNF-alfa (se recomandă monitorizare nivele serice de medicament și


anticorpi anti-medicament) beneficiază de intensificare sau schimbarea cu altă

clasă de biologic (de exemplu, Vedolizumab). Durata terapiei de menținere nu

este stabilită, fiind practic indefinită în timp. Probioticele (cele mai multe studii

au fost efectuate cu VSL#3) ajută la menținerea remisiunii în formele ușoare de

boală.


Indicaţiile chirurgicale în RCUH sunt în urgență și elective. Indicațiile în

urgență se referă la complicațiile acute: colită acută fulminantă care nu răspunde

la tratament medicamentos, megacolon toxic, perforaţie, hemoragie digestivă

severă. Indicațiile elective se adresează formelor non-responsive la tratament medical

(până la 20-30% din pacienți!), cronice continui, cu manifestări extraintestinale

ce nu pot fi controlate medicamentos, precum și în cazul detectării

displaziei severe sau a cancerului colorectal. Factorii de risc pentru colectomie

sunt: sexul masculin, extensia pancolică, necesarul de corticoterapie, statusul de

nefumător, spitalizările frecvente, în timp ce factori protectivi sunt vârsta peste 50

de ani și vindecarea mucosală.

Cele mai folosite tehnici chirurgicale sunt proctocolectomia totală cu

ileostomă permanentă și proctocolectomia totală cu ileo-anastomoză şi crearea

unui rezervor ileal (pouch) – tehnica preferată. Până la 50% din pacienți dezvoltă

complicații postoperatorii ale rezervorului ileal (pouchită), necesitând terapie cu

antibiotice, corticosteroizi, anti-TNF.

Mortalitatea este de 6% pentru colectomiile efectuate în urgență și de 1%

pentru cele elective.


9.1. Complicații

Megacolonul toxic sau dilataţia acută toxică a colonului apare în general

în formele severe, pancolice. Factorii precipitanți sunt: utilizarea opiaceelor şi

anticolinergicelor, hipokalemia, clisma baritată sau colonoscopia (chiar pregătirea

pentru acestea). Diagnosticul este susţinut de examenul radiologic pe gol, care

indică un colon transvers cu diametrul peste 6 cm în condiţiile semnelor de

toxicitate sistemică: minim 2 criterii din: febră>38ºC, tahicardie >120/min,

leucocite >10500/mmc; plus minim 1 criteriu din: deshidratare, diselectrolitemie,

hipotensiune, tulburări mentale. Clinic, pacientul prezintă stare generală alterată,

dureri abdominale intense, neobişnuite în RCUH, o aparentă ameliorare a diareei,

distensie abdominală, timpanism la percuţie, dispariţia zgomotelor intestinale.

Tratamentul este de primă intenţie medical: oprirea alimentaţiei, sondă de aspiraţie

nazo-gastrică, antibioterapie cu spectru larg, corecţie hidro-electrolitică,

corticoterapie intravenoasă. Examenul radiologic trebuie repetat la 6-12 ore. De

cele mai multe ori este necesară colectomia în urgență. Mortalitatea asociată cu

această complicaţie atinge 30%.

Perforaţia colonică este o complicaţie severă a RCUH. Tabloul clinic

este de abdomen acut; examenul radiologic pe gol sau computer tomografia evi-


denţiază aerul liber în cavitatea peritoneală. Tratamentul constă în reechilibrare

hidro-electrolitică, antibioterapie, intervenţie chirurgicală de urgenţă.

Hemoragia digestivă inferioară severă este rară; apare în formele severe

de RCUH. Tratamentul este în mod obișnuit conservator, rar fiind necesară

colectomia în scop hemostatic.

Stenozele apar rar în RCUH severe şi vechi, fiind datorate hipertrofiei

musculare, spasmului, eventual aglomerării de polipi inflamatori; sunt scurte şi

relativ largi. Orice stenoză în RCUH ridică suspiciunea de cancer colo-rectal și

necesită biopsie (atât din stenoză cât și din mucoasa adiacentă) și examen

histopatologic.

Cancerul colorectal dezvoltat în BII este cel mai adesea plat, multicentric.

Riscul de cancer colo-rectal în RCUH se corelează cu durata bolii (2% la

10 ani, 18% la 30 de ani), extensia, stricturile și pseudopolipii inflamatori, antecedentele

heredo-colaterale de cancer colo-rectal, asocierea colangitei sclerozante,

vârsta tânără la debutul bolii.

Colita cu Clostridium difficile se asociază cu BII (după unii autori până la

jumătate din colitele severe), crescând mobiditatea și mortalitatea. Factorii de risc

pentru infecția cu Clostridium difficile sunt atât inflamația intestinală (riscul e cu

atât mai mare cu cât extensia bolii este mai mare), cât și terapia imunsupresoare

(corticosteroizi, imunomodulatoare). Infecția cu Clostridium difficile trebuie

suspectată și exclusă la fiecare puseu de activitate al RCUH. În condițiile inflamației

intestinale, aspectul endoscopic al colitei cu Clostridium difficile este necaracteristic,

pseudomembranele fiind prezente doar în 13% din cazuri. Diagnosticul

se stabilește prin decelarea toxinelor în materiile fecale prin tehnici ELISA sau

PCR. Decizia de continuare sau de escaladare a tratamentului imunsupresor

trebuie luată individualizat, pentru fiecare pacient în parte. Terapia infecției cu

Clostridium difficile se face la fel ca la pacienții fără BII, cu Metronidazol sau

Vancomicină p.o. Transplantul de materii fecale – metodă care și-a dovedit utilitatea

în tratamentul recidivelor infecției cu Clostridium difficile – trebuie folosit

cu prudență la pacienții cu BII deoarece poate exacerba inflamația.

Colita cu citomegalovirus este prezentă la 1/3 din pacienții cu RCUH

corticorefractară. Serologia nu are valoare diagnostică, singura modalitate fiind

prelevarea de biopsii din mucoasă, cu evidențierea incluziilor virale la examenul

histopatologic, imunohistochimie, PCR. Tratamentul infecției cu Citomegalovirus

se face cu ganciclovir 3-5 zile iv urmat de 14-21 zile de valganciclovir.

9.2. Prognostic

Deși mortalitatea pacienților cu BII nu este crescută comparativ cu

populația generală, calitatea vieții este mult afectată. În istoria naturala a RCUH,

evoluția este de la formele limitate de afectare rectală sau colonică la cele

extensive (pancolice) care reprezinta 30% din cazuri. După 25 de ani de la

diagnostic, 20-30% din pacienți necesită intervenție chirurgicală. Riscul

cancerului colo-rectal este de 2 ori mai mare comparativ cu populația generală.

Boala este cronică, afectează persoane tinere, are multiple riscuri legate de

complicații și efecte secundare ale terapiei, crește costurile sistemului medical și

socio-economic.


10. Prevenție primară /screening

Nu există prevenție primară (etiopatogenia este multifactorială și incomplet

elucidată), screeningul endoscopic la rudele pacienților cu BII nu este recomandat.

Supravegherea colonoscopică pentru identificarea displaziei și screeningul

cancerului colo-rectal se indică în colitele stângi și extinse (nu și în proctite!!)

după 8-10 ani de evoluție. Există două modalități de screening: colonoscopie

completă cu biopsii randomizate (câte 4 din fiecare cadran la fiecare 10 cm) +

biopsierea tuturor leziunilor polipoide (investigație laborioasă, greu acceptată de

pacient, consumatoare de timp și resurse) și cromoendoscopia cu albastru de

metilen sau indigo carmin, care permite biopsii țintite (necesită centru și endoscopist

dedicat pentru BII).

Displazia se clasifică din punct de vedere al aspectului macroscopic în

polipoidă, non-polipoidă și invizibilă endoscopic iar din punct de vedere al gradului:

severă, ușoară și nedeterminată. Din punct de vedere al atitudinii terapeutice,

displazia poate fi: a) rezecabilă endoscopic (polipoidă sau non polipoidă,

cu margini distincte, cu îndepărtarea în totalitate a leziunii, confirmarea histologică

a rezecției endoscopice complete și biopsii din mucoasa adiacentă negative

pentru displazie) – necesită ulterior supraveghere colonoscopică; și b) non-rezecabilă

endoscopic – când se impune proctocolectomia.

Supravegherea colonoscopică se efectuează în funcție de stratificarea

riscului de cancer colo-rectal. În caz de risc crescut (stenoză sau displazie detectată

în ultimii 5 ani, colangită sclerozantă primitivă, colită extinsă cu inflamație

severă, rudă de gradul I cu cancer colo-rectal sub 50 de ani), colonoscopia va fi

efectuată anual. În cazul unui risc intermediar (colită extinsă cu activitate

moderată sau ușoară, pseudopolipi inflamatori, rudă de gradul I cu CCR peste

50 de ani), se recomandă colonoscopie la 2-3 ani. Pacienții fără risc crescut sau

intermediar vor fi urmăriți la 5 ani.


Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice se face prin internare

în secțiile de gastroenterologie. De asemenea, se impune spitalizare la orice

puseu de activitate moderată și severă sau în caz de inițiere, schimbare sau

întrerupere a agentului biologic. Urmărirea pacienților se poate face și prin

ambulatoriu sau internare de zi. Este ideal ca evaluarea pacienților să se facă în

centre dedicate, cu expertiză în managementul pacienților cu BII, cu dotare

tehnică corespunzătoarea și posibilitatea de echipă pluridisciplinară.

Există două tipuri de abordări ale piramidei terapeutice în RCUH: „step

up” vs „top down”. În varianta „step up” se începe cu aminosalicilați și corticoterapie,

iar în caz de eșec se recurge la terapia imunsupresoare și biologică.

Varianta „top down” preferă introducerea medicației biologice de la început,

pentru a diminua efectele bolii pe termen lung, a preveni complicațiile și disabilitatea.

Nu trebuie uitat însă că terapia imunologică expune pacientul la riscuri

importante: limfom, infecții oportuniste severe. Majoritatea autorilor preferă varianta

„step up accelerat”, care permite escaladarea rapidă a piramidei terapeutice

și introducerea precoce a terapiei agresive, în special la persoanele care prezintă


factori de risc pentru un prognostic nefavorabil al bolii. Un nou concept terapeutic

al ultimilor ani este „treat to target” (se fixeaza o „țintă terapeutică”, se ajustează

ulterior tratamentul până la atingerea „țintei”). Studiul CALM, recent publicat, la

pacienți cu BC, crează un model viabil de abordare activă a pacienților cu BII, cu

evaluări frecvente prin metode noninvazive și adaptarea terapiei în funcție de

rezultat.

Există o serie de măsuri preventive care trebuie aplicate la toți pacienții

cu BII.

Vaccinarea urmează aceleași recomandări ca în populația generală cu

mențiunea că vaccinurile vii sunt interzise la pacienții sub terapie imunsupresoare

și la nou-născuții din mame ce au primit anti-TNF în ultimul trimestru de sarcină.

Vaccinarea trebuie efectuată precoce în cursul bolii, înainte de introducerea

imunosupresiei. Consensul ECCO recomandă următoarele vaccinuri la pacienții

cu BII: vaccinul pentru varicela (în lipsa istoricului de varicelă și serologie

negativă), vaccinul pentru virusul B (în caz de serologie negativă), vaccinul

pneumococic (se repetă la 3-5 ani), vaccinul influenza inactivat (se repetă anual),

vaccinul pentru papiloma virus (la femeile tinere).

Consensul Societății Americane de Gastroenterologie recomandă, în plus,

următoarele măsuri preventive: screeningul anual al cancerului cervical la femeile

cu BII aflate sub terapie imunsupresoare, fotoprotecție și examen dermatologic

periodic pentru depistarea melanomului și a altor cancere cutanate, screeningul

osteoporozei, depresiei și anxietății.

Dat fiind faptul că BII afectează vârsta tânără, fertilă o problemă

importantă este sarcina. Managementul sarcinii asociate RCUH este unul complex

și presupune o echipă dedicată, pluridisciplinară. Cel mai important lucru este

planificarea sarcinii în perioada de remisiune a BII și menținerea acestei remisiuni

pe toată perioada sarcinii. Medicația uzuală din RCUH (5-aminosalicilații, corticoterapia,

tiopurinele, infliximabul și adalimumabul) nu reprezintă un risc pentru

mamă, făt sau alăptare.

12. Tendințe/noutăți

Cercetările ultimilor ani au adus progrese importante în înțelegerea factorilor

etiopatogenici în BII, cu demonstrarea rolului factorilor genetici și a microbiotei

intestinale. În prezent, se caută acel sau acei biomarkeri care să permită

diagnosticul pozitiv, să aprecieze evoluția și prognosticul și să ofere tratament

individualizat pentru pacienții cu BII.

În perspectivă se așteaptă noi molecule terapeutice ce au ca țintă diferite

componente din cascada inflamatorie, unele cu eficiență deja dovedită în practica

clinică, altele în studii de fază II sau III: vedolizumab, etrolizumab (anti-integrine),

PF-00547659 (anticorp monoclonal împotriva moleculelor de adeziune celulară),

ozanimod (inhibă sfingosine – 1-fosfatul, se administrează p.o.), ustekinumab

(anti-interleukină 12/23), tofacitinib, filgotinib (inhibitor de Janus kinază),

mongerson (anti-SMAD7, normalizează activitatea TGF β1 – citokină cu activitate

antiinflamatorie). Vedolizumabul inhibă selectiv integrina α4β7; este aprobat

în RCUH moderată și severă în Europa și SUA, atât ca tratament de primă linie,

cât și în caz de pierdere a răspunsului la anti-TNF.


13. Algoritmul de diagnostic și tratament

Algoritmul de diagnostic și tratament în RCUH este prezentat în Figura 3.

Lecturi recomandate

Fig. 3. Algoritm de diagnostic și tratament în RCUH

1. Protocolul CNAS de tratament în BII

http://www.cnas.ro/media/pageFiles/Lista%20protocoalelor%20terapeutice%20actualizate%20p

rin%20Ordinul%20MS-CNAS%20nr%20618_405-2017-%2031.05.2017.pdf

http://www.cnas.ro/media/pageFiles/Formulare%20specifice%20%E2%80%93Ordin%201229_

2017.pdf

2. Ghidurile Societății Europene de Crohn și Colită (ECCO): www.ecco-ibd.eu

3. D’Haens GR, Panaccione R, Travis S, et al. The London Position Statement of the World

Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD With the European Crohn's and

Colitis Organization: When to Start, When to Stop, Which Drug to Choose, and How to Predict

Response? Am J Gastroenterol. 2011; 106: 199-212.

4. Laine L, Kaltenbach T, Barkun A, et al. SCENIC International Consensus Statement on Surveillance

and Management of Dysplasia in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2015;

148(3): 639-651.


5. Forbes A, Escher J, Hébuterne X, et al. ESPEN guideline: Clinical nutrition in inflammatory

bowel disease. Clin Nutr. 2017; 36 (2): 321-347.

6. Bressler B, Marshall JK, Bernstein CN, et al. Clinical Practice Guidelines for the Medical

Management of Nonhospitalized Ulcerative Colitis: The Toronto Consensus. Gastroenterology.

2015; 148(5): 1035-1058.


1. AGA medical position statement: guidelines on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology.

2003; 124(3): 791-794.

2. Ananthakrishnam AN, Xavier RJ, Podolsky DK. Inflammatory bowel Diseases. A clinician

Guide. Willey Blackwell; 2017.

3. Annese V, Daperno M, Rutter MD, et al. European evidence based consensus for endoscopy in

inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis. 2013; 7(12): 982-1018.

4. Barnes EL, Burakoff R. New biomarkers for diagnosis inflammatory bowel disease and

assessing treatment outcomes. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22(12): 2956-2965.

5. Bitton A, Peppercorn MA, Antonioli DA. et al. Clinical, biological, and histologic parameters as

predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2001; 120: 13-20.

6. Blumberg RS, Snapper SB. Inflammatory bowel disease: immunologic considerations &

therapeutic implications. In Greenberger NJ (ed). Current Diagnosis & Treatment, Gastroenterology,

Hepatology & Endoscopy. New York, Chicago, San Francisco, Athens, London,

Madrid, Mexico City, Milan, New Delhi, Singapore, Sidney, Toronto: Mc Graw Hill Education;

2016. p. 14-25.

7. Bressler B, Marshall JK, Bernstein CN, et al. Clinical Practice Guidelines for the Medical

Management of Nonhospitalized Ulcerative Colitis: The Toronto Consensus. Gastroenterology.

2015; 148(5): 1035-1058.

8. Cheifetz AS, Feuerstein JD. Treatment of inflammatory bowel disease with biologics. Springer;

2018.

9. Cohen RD. Inflammatory bowel disease Diagnosis and Therapeutics. Humana Press; 2017.

10. Colombel JF, Panaccione R, Bossuit P, et al. Effect of tight control management on Crohn's

disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet. 2017; 390(10114):

2779-2789.

11. D’Haens GR, Panaccione R, Travis S, et al. The London Position Statement of the World

Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD With the European Crohn's and

Colitis Organization: When to Start, When to Stop, Which Drug to Choose, and How to Predict

Response? Am J Gastroenterol. 2011; 106: 199-212.

12. D'Angelo F, Felley C, Frossard JL. Calprotectin in Daily Practice: Where Do We Stand in 2017?

Digestion. 2017; 95: 293-301.

13. D'Haens G, Lemmens L, Geboes K, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids

as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology. 2001; 120(6):

1323-1329.

14. Dias CC, Rodrigues PP, da Costa-Pereira A, et al. Clinical predictors of colectomy in patients

with ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Crohns Colitis.

2015; 9: 156-163.

15. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European Consensus on the Diagnosis and

Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Disease. Journal of

Crohns and Colitis. 2015; 211-222.

16. Dulai PS, Levesque BG, Brian GF, et al. Assessment of mucosal healing in inflammatory bowel

disease: review. Gastrointest Endosc. 2015; 82(2): 246-255.

17. Ecerhov AH, Halfvarson J, Myrelid P, et al. Incidence and treatment of patients diagnosed with

inflammatory bowel diseases at 60 years or older in Sweden. Gastroenterology. 2018; 154: 518-

528.

18. Farraye FA, Melmed GY, Lichtensteein GR, et al. ACG Clinical Guideline: Preventive Care in

Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2017; 112: 241-258.

19. Forbes A, Escher J, Hébuterne X, et al. ESPEN guideline: Clinical nutrition in inflammatory

bowel disease. Clin Nutr. 2017; 36(2): 321-347.


20. Ford AC, Khan KJ, Achkar JP, et al. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-

aminosalicylates, in Ulcerative Colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol.

2012; 107(2): 167-176.

21. Frank DN, St. Amand AL, Feldman RA, et al. Molecular-phylogenetic characterization of

microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104(34): 13780-13785.

22. Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults

who refer to gastroenterology care in Romania: a multicentre study. Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2004; 16(11): 1153-1159.

23. Gisbert JP, Marin AC, Chaparro M. The risk of relapse after anti-TNF discontinuation in

inflammatory bowel disease: systematic review and mata-analysis. Am J Gastroenterol. 2016;

111(5): 632-647.

24. Gisbert JP, Marin AC, McNicholl AC, et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy

of a second anti-TNF in patients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF

treatment has failed. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41(7): 613-623.

25. Halpin SJ, Hamlin PJ, Greer DP, et al. Efficacy of infliximab in acute severe ulcerative colitis:

A single-centre experience. World Journal of Gastroenterology. 2013; 19(7): 1091-1097.

26. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, et al. Third European Evidence-based Consensus on

Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. Journal of

Crohn's and Colitis. 2017; 11(7): 769-784.

27. Kane S, Huo D, Aikens J, et al. Medication nonadherence and the outcomes of patients with

quiescent ulcerative colitis. American Journal of Medicine. 2003; 114: 39-43.

28. Laine L, Kaltenbach T, Barkun A, et al. SCENIC International Consensus Statement on

Surveillance and Management of Dysplasia in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology.

2015; 148(3): 639-651.

29. Li X, Sundquist J, Hemminki K, Sundquist K. Risk of inflammatory bowel disease in first- and

second-generation immigrants in Sweden: a nationwide follow-up study. Inflamm Bowel Dis.

2011; 17(8): 1784-2791.

30. Magro F, Ginochetti P, Eliakim R, et al. Third European Evidence-based Consensus on

Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal

Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders.

Journal of Crohn's and Colitis. 2017; 11(6): 649-670.

31. Magro F, Langner C, Driessen A, et al. European consensus on the histopathology of inflammatory

bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis. 2013; 7(10): 827-851.

32. Mahadevan U. Fertility and pregnancy in the patient with inflammatory bowel disease. Gut.

2006; 55(8): 1198-1206.

33. Mihai C, Dranga M, Gavrilescu O, et al. Diagnosticul de laborator în colita ulcerativă. In

Dumitrașcu D (ed). Bolile inflamatorii intestinale. București: Editura Etna; 2018. p. 28-31.

34. Mihai C, Trifan A. Bolile inflamatorii intestinale. In Trifan A, Stanciu C (eds). Note de curs

Gastroenterologie. Iași: Editura ”Gr. T. Popa” UMF Iași; 2017. p. 177-197.

35. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory

bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012; 142(1):

46-54.

36. Norouzinia M, Chaleshi V, Alizadeh AHM, Zali MR. Biomarkers in inflammatory bowel

diseases: insight into diagnosis, prognosis and treatment. Gastroenterology and Hepatology

From Bed to Bench. 2017; 10(3): 155-167.

37. Nylund K, Maconi G, Hollerweger A, et al. EFSUMB Recommendations and Guidelines for

Gastrointestinal Ultrasound. Ultraschall Med. 2017; 38(3): e1-e15.

38. Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, et al. European evidence based consensus on

surgery for ulcerative colitis. Journal of Crohn's and Colitis. 2015; 9(1): 4-25.

39. Ott SJ, Musfeldt M, Wenderoth DF, et al. Reduction in diversity of the colonic mucosa

associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut. 2004;

53(5): 685-693.

40. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W, et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory

bowel disease: joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines. J Crohns

Colitis. 2013; 7(7): 556-585.


41. Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the

prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel

disease. Journal of Crohn's and Colitis. 2014; 8(6): 443-468.

42. Ross A, Chapman C. Not your grandma s colonoscope: novel endoscopic approaches. In Cohen

RE (ed). Inflammatory bowel disease diagnosis and therapeutics. Humana Press; 2017. p. 60-81.

43. Sepehri S, Khafipour E, Bernstein CN, et al. Characterization of Escherichia coli isolated from

gut biopsies of newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis.

2011; 17(7): 1451-1463.

44. Siew CN, Hai YS, Hamidi N, et al. The Worldwide Incidence and Prevalence of Inflammatory

Bowel Disease in the 21 st Century: A Systematic Review of Population-Based Studies. Lancet.

2017; 390: 2769-2778.

45. Singh S, Al–Darmaki A, Frolkis AD, et al. Postoperative Mortality Among Patients With

Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Population-Based

Studies. Gastroenterology. 2015; 149 (4): 928-937.

46. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based

Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn's

and Colitis. 2015; 9(2): 107-124.

47. WHO, UNICEF, UNU. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention and Control. Report

of a joint WHO/UNICEF/UNU consultation. Geneva:World Health Organization; 1998.

48. Yang H, McElree C, Roth MP, et al. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease:

differences between Jews and non-Jews. Gut. 1993 Apr; 34(4): 517-524.

336 Colita microscopică. Alte colite

COLITA MICROSCOPICĂ. ALTE COLITE

Simona VĂLEAN, Romeo CHIRA

I. COLITA MICROSCOPICĂ

(colita limfocitară şi colita colagenică)

I.1. Definiție. Cadru nosologic

Colita microscopică (CM) este recunoscută ca formă de boală inflamatorie

intestinală cronică, alături de rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) şi boala

Crohn (BC). CM este o boală cu expresie clinică şi histopatologică, cuprinzând

două entităṭi: colita limfocitară (CL) şi colita colagenă (CC). Diagnosticul esen-

ṭial este histopatologic, la pacienṭi cu diaree apoasă cronică şi colonoscopie

macroscopic normală fără leziuni majore, la care au fost excluse alte cauze de

diaree. Existenṭa unor modificări histopatologice intricate şi posibilitatea colagenizării

în cursul evoluṭiei unei CL pune în discuție apartenența celor două entităṭi

la două afecṭiuni diferite, care au manifestări clinice comune şi în prezent sunt

tratate după aceleaşi principii, sau aparteneța lor, ca două subtipuri, la aceeaşi

afecṭiune (colita microscopică), fiind astfel necesară analizarea lor împreună.

I.2. Epidemiologie

Pe plan global, epidemiologia CM este mai puṭin cunoscută faṭă de

RCUH şi BC. După prima descriere a colitei colagene, în anul 1976, au urmat

multiple studii care au conturat conceptul actual de colită microscopică, cu variantele

histopatologice de CL şi CC, aducând şi date epidemiologice privitoare la

frecvenṭă. În acest interval fost înregistrată o creştere a incidenṭei şi a prevalenṭei

bolii, explicată prin creşterea conștientizării medicilor faṭă de această afecṭiune şi

intervenṭia endoscopiştilor şi a medicilor anatomopatologi în algoritmul diagnostic.

Incidenṭa reală a CM nu este cunoscută. Studiile epidemiologice au

confirmat tendinṭa de creştere a incidenṭei şi a prevalenṭei CM. Datele actuale

arată valori mai mari faṭă de cele estimate iniṭial, cu un trend crescător. Astfel, de

la o incidență de 1,1/100.000 locuitori în anii '80 târzii, s-a înregistrat una de

19,6/100.000 locuitori în anul 2001. În anul 2007, studii din America de Nord au

raportat valori ale ratelor incidenṭei de 7,1/100.000 locuitori/an pentru CC şi de

12,6/100.000 locuitori/an pentru CL. Prevalenṭa generală a CM a fost estimată la

103,0/100.000 locuitori (cu valori de 39,3/100.000 locuitori pentru CC şi de

63,7/100.000 locuitori pentru CL). Aspectele epidemiologice înregistrate de CM,

în termeni de incidenṭă şi prevalenṭă, se apropie de cele înregistrate în raport cu

bolile inflamatorii ale intestinului (RCUH şi BC). Studii epidemiologice recente

confirmă creşterea incidenṭei şi a prevalenṭei CM la populaṭiile din Europa şi

Asia. CC pare să fi atins un punct de stabilizare, în timp ce CL continuă trendul

crescător.

Colita microscopică. Alte colite 337

Incidenṭa CM creşte odată cu vârsta, prezentând un vârf în intervalul

60-70 de ani. Cazuri izolate au fost observate şi la adulți tineri sau copii. CM predomină

la femei, cu un raport de 3-4:1, care poate atinge şi 20:1. CL pare să

afecteze egal cele două sexe, iar CC este mai frecventă la femei.

I.3. Etiologie şi patogeneză

Etiologia CM apare ca fiind multifactorială (Tabelele I și II). CM poate

reprezenta un răspuns inflamator al mucoasei la un agent luminal nociv, încă

nespecificat, pe un teren cu predispoziṭie individuală, care asociază un răspuns

imunologic necontrolat. În patogeneza CM sunt discutate mai multe aspecte,

dintre care menṭionăm: patogeneza manifestării clinice dominante (a diareei) şi

patogeneza depunerii de colagen.

Patogeneza CM este aparent autoimună. Asocierea cu alte boli autoimune,

digestive şi extradigestive reprezintă un argument important. Un teren genetic de

predispoziṭie a fost sugerat pentru amorsarea unui răspuns imun inadecvat. În

patogeneza diareei par să fie implicate malabsorbṭia acizilor biliari şi alterarea

funcṭiei de barieră a mucoasei intestinale, cu alterarea transportului de sodiu şi

clor. Depunerea de colagen poate fi cauzată de alterări în funcṭia miofibroblastelor

subepiteliale.

Tabel I. Factori de risc pentru CM

Factor de risc

Vârstă

Sex

Factori de mediu

Medicamente

Boli autoimune (30-50%)

Boli neoplazice

Istoric de transplant de organ solid

Terenul genetic de predispoziṭie

Detalii

>40 ani, vârf incidenṭă: 60-70 ani; cazuri izolate

la tineri şi copii

F>B

Fumat

Vezi Tabel II, lista medicamente incriminate

Boala celiacă (5-25%)

Boli tiroidiene (10-20%)

Boli reumatologice autoimnue

Actuale/în antecedente

Tabel II. Medicamente asociate cu riscul de CM

Tip medicaṭie

Medicaṭie cardio-vasculară

Antiagregante

Medicamente utilizate în

gastroenterologie

Medicamente cu acṭiune

centrală

Alte medicamente

Medicamente

Beta-blocante, vasodilatatoare (Vinburnine), inhibitori ai

enzimei de conversie (Lisinopril), hipolipemiante

(Simvastatina), antagoniști ai receptorilor angiotensinei II

Ticlopidina, Aspirina

Inhibitoare ale pompei de protoni, blocante ale receptorilor

H2 ai histaminei

Paroxetin, Sertralina, Carbamazepina, Madopar

AINS, preparate de Fe, bifosfonaṭi, flutamida


I.4. Diagnostic pozitiv: clinic, paraclinic, endoscopic, histopatologic

Tabloul clinic este dominat de diareea apoasă cronică, fără consecinṭe

nutriționale sau dezechilibre hidro-electrolitice. Volumul scaunului apos poate

varia, putând fi de la 300 ml la 2 L/zi. Debutul este adesea insidios, mai rar acut.

Examinările biologice sunt normale. În scaun nu se constată produse

patologice. Testul fecal pentru calprotectină este, de regulă, negativ. În prezent, se

caută markeri non-invazivi de diagnostic în scaun şi în sânge, care să prezinte o

valoare predictivă pozitivă pentru activitatea CM şi diferenṭierea faṭă de alte

cauze de diaree apoasă, funcṭională sau organică. Identificarea unor asemena

markeri ar putea reduce şi necesarul de colonoscopii şi biopsii de supraveghere.

Diagnosticul esenṭial este histopatologic, la pacienṭi cu diaree apoasă

cronică şi colonoscopie normală, la care au fost excluse alte cauze de diaree,

precum sindromul de intestin iritabil, bolile inflamatoarii intestinale (RCUH şi

BC), infecṭiile etc. (vezi Tabel IV).

Colonoscopia pune în evidenṭă, de obicei, o mucoasă normală. Ocazional,

se pot constata modificări ale desenului vascular, eritem parcelar, fragilitatea

mucoasei, ulcere lineare, aspect granular, semnul „zgârieturii de pisică”. Se prelevează

biopsii multiple, etajate, câte 3-4 din fiecare segment colonic (modificările

se regăsesc mai frecvent în colonul proximal: transvers și ascendent). Examenul

histopatologic confirmă CM şi varianta anatomo-clinică de boală (CL sau CC) şi

ajută la excluderea altor colite (Tabel III) (vezi „Investigaṭii”, la capitolul Elemente

de morfopatologie pentru gastroenterolog).

Structura

parietală

Intraepitelial

Subepitelial

Lamina propria

Tabel III. Aspecte histopatologice în CL şi CC

CL

Infiltrat limfocitar

intraepitelial (IEL) (≥ 20 IEL

per 100 celule epiteliale de

suprafaṭă) + eozinofile

Strat de colagen subepitelial

absent sau <10 μm

Infiltrat limfocitar fără

afectarea arhitecturii mucosale

(sau redusă)

CC

Infiltrat limfocitar intraepithelial

(IEL) = prezent în majoritatea

cazurilor dar nu este necesar pentru

diagnostic

Ingroşarea stratului subepitelial

> 10 μm

Infiltrat limfocitar moderat (rar

sever) fără afectarea arhitecturii

mucosale (sau redusă) + colagen în

lamina propria

I.5. Diagnostic diferenṭial

Diagnosticul CM presupune excluderea altor cauze de diaree apoasă

cronică, organică sau funcṭională (Tabel IV) (vezi şi alte capitole: Diarei cronice

[„Patologie”]; Enteropatii disenzimatice şi enteropatia glutenică; Boala Crohn şi

rectocolita ulcerohemoragică; Colonul iritabil; Elemente de morfopatologie

pentru gastroenterolog [„Investigaṭii”]).

Cele mai nuanṭate probleme de diagnostic diferenṭial sunt reprezentate de

enteropatia glutenică (boala celiacă), sindromul de populare bacteriană patologică

a intestinului (intestinul subṭire contaminat) şi sindromul de intestin iritabil.


Tabel IV. Probleme de diagnostic diferenṭial în colita microscopică

Enteropatia glutenică (boala celiacă)

Popularea bacteriană patologică a intestinului subṭire (intestinal subṭire contaminat)

Sindromul de intestin iritabil

Enterocolita cu eozinofile

Bolile inflamatorii ale intestinului de cauză neprecizată (rectocolita ulcerohemoragică

(RCUH), boala Crohn (BC)

Colite acute

Diarei cronice infecṭioase şi parazitare

Colita de iradiere

Scleroza sistemică multiplă

Amiloidoza colonică / enterală

Diarei secretorii (colonul catarctic, tumori neuro-endocrine gastro-entero-pancreatice

secretante de hormoni)

Un aspect particular în această etapă de abordare clinică şi paraclinică

este reprezentat de verificarea factorilor de risc pentru CM (vezi Tabelul I şi

capitolul Diarei cronice [„Patologie”]).

I.6. Tratament medical (etiologic, patogenetic, simptomatic)

Tratamentul este esenṭial patogenetic. Patru medicamente şi-au dovedit

aparent eficacitatea până în prezent: Budesonidul (3-9 mg/zi), derivaṭii de acid

5-aminosalicilic (mesalazina) (2-3 g/zi), prednisonul (30-50 mg/zi) şi subsalicilatul

de Bi (3-9 tb/zi). Alte medicamente, precum cholestiramina, probioticele

(e.g. Boswellia serrata) nu au întrunit criteriile de recomandare. Tratamentul de

primă intenṭie, utilizat pentru inducerea remisiunii şi, eventual, pentru menṭinerea

remisiunii, este reprezentat de Budesonid. Alternativele la Budesonid sunt reprezentate

de derivaṭii de acid 5-aminosalicilic (mesalazina), prednison şi subsalicilatul

de Bi.

Tratamentul simptomatic al diareei poate beneficia de modulatoare de

motilitate (loperamid, difenoxilat/atropina). Măsurile de ordin general sunt următoarele:

excluderea medicamentelor cu potenṭial lezional (vezi Tabel II), renunțarea

la fumat, eliminarea laptelui și reducerea lipidelor din alimentaṭie.

I.7. Evoluṭie, prognostic, complicaṭii

În prezent, nu se cunosc aspecte legate de evoluṭia naturală a CM netratată.

În trialurile recente cu Budesonid s-a observat tendinṭa de recidivă a bolii la

oprirea tratamentului. În acelaşi timp, s-a observat că, indiferent de tratamentul

urmat, gradul de răspuns global a fost înalt – în jur de 70%. Nu se poate spune

încă dacă aceşti pacienṭi necesită un tratament de lungă durată pentru menținerea

remisiunii. În CM refractară la tratament, cu intoleranṭă la steroizi sau corticodependență,

au fost luate în discuṭie utilizarea imunosupresoarelor şi a inhibitorilor

TNF-α sau chiar intervenṭia chirurgicală.


I.8. Supravegherea pacientului cu CM

Supravegherea recomandată a pacientului cu CM este clinică (prezența

diareei), endoscopică şi histologică. Încă nu au fost identificaṭi markeri noninvazivi,

fecali sau serologici, de diagnostic şi monitorizare a CM. Supravegherea

trebuie sa fie extinsă, în raport cu alte evenimente patologice pe care pacientul le

poate întâmpina (vezi Tabele I, II și IV). (Vezi şi alte capitole: Diarei cronice

[„Patologie”]; Enteropatii disenzimatice şi enteropatia glutenică; Boala Crohn şi

rectocolita ulcerohemoragică; Colonul iritabil; Elemente de morfopatologie

pentru gastroenterolog [„Investigaṭii”].)

I.9. Tendinṭe – noutăṭi

În prezent, se caută markeri non-invazivi de diagnostic în scaun şi sânge,

care să prezinte o valoare predictivă pozitivă pentru activitatea şi diferențierea

CM faṭă de alte cauze de diaree apoasă, funcṭională sau organică. Asemenea

markeri ar putea reduce necesarul de colonoscopii şi biopsii de supraveghere.

I.10. Algoritm de diagnostic şi tratament în colita microscopică

Algoritmul de diagnostic şi tratament în colita microscopică este prezentat

în Tabelul V.

Tabel V. Algoritm de diagnostic și tratament în CM

Excludere infecṭii sau alte afecṭiuni

Colonoscopie cu biopsii pentru examen histopatologic şi confirmare diagnostic CM

Discontinuare medicamente potenṭial asociate cu CM

Test terapeutic cu medicamente antidiareice (Loperamid) (simptome uşoare)

Test terapeutic cu budesonid la diferite doze (forme moderate)

a. Inducerea remisiunii

b. Menṭinerea remisiunii

II. ALTE COLITE ŞI ANOMALII INFLAMATORII

ŞI STRUCTURALE ALE COLONULUI

II.1. Colita cu eozinofile

Colita cu eozinofile (CE) face parte dintr-o familie de afecṭiuni care

includ gastroenterita cu eozinofile (Eo) şi esofagita cu Eo (vezi Elemente de

morfopatologie pentru gastroenterolog [„Investigaṭii”]). Dintre cele trei entităṭi,

CE este cea mai rară formă şi este întâlnită mai ales la copil şi la adultul tânăr.

Prevalenṭa CE este dificil de estimat, deoarece mai multe afecṭiuni pot evolua cu

inflamaṭie eozinofilică a mucoasei colonului, precum în alergia alimentară

mediată de IgE sau în bolile inflamatorii intestinale. Până în anii 2010 au fost

documentate 196 cazuri cu CE, majoritatea fiind raportate după anul 2000. Penuria

informaṭiilor derivă din definiṭia relativ vagă şi statutul afecṭiunii privită ca

boală de excludere.


CE a fost clasificată în două forme: primară (idiopatică) şi secundară.

Forma primară este mai frecventă la populaṭia pediatrică şi a fost denumită „colita

alergică a copilului” sau sindromul de „proctocolită indusă de dieta proteică”.

Forma secundară este mai frecventă la adult, unde a fost descrisă după transplant

medular sau transplant de organe solide. A fost enunțată o serie de cauze care

trebuie excluse şi care reprezintă probleme de diagnostic diferenṭial (Tabel VI).

Tabel VI. Cauze specifice de colită cu eozinofile

Paraziṭi

Boli inflamatorii intestinale

Boala celiacă

Medicamente

Limfom

Boli de colagen

Vasculite

Boala grefă contra gazdă

Mastocitoza sistemică

Sindromul hipereozinofilic

Schistosoma spp, Strongyloides stercoralis,

Trichiuris trichiura

Boala Crohn, rectocolita ulcerohemoragică

AINS, rifampicin, carbamazepina…

Poliarterita nodoasă, sindromul Churg-Strauss

Patogeneza CE la copil a fost asociată în principal cu alergia la laptele de

vacă şi proteinele din soia. La adult, s-a postulat că mecanismul patogenetic al CE

ar putea fi reprezentat de un mecanism non-IgE ca răspuns mediat prin limfocitele

CD4+Th2.

Dependent de profunzimea infiltratului cu Eo, au fost descrise trei forme

anatomo-clinice a CE: mucoasă, transmurală şi seroasă, care au corespondent în

tabloul anatomo-clinic de boală. În CE cu afectare mucoasă, dominantă clinic este

diareea. Forma transmurală evoluează cu îngroşarea peretelui colonic, care poate

fi evidenṭiată prin metodele imagistice şi poate conduce la obstrucṭie sau volvulus.

În forma seroasă se poate asocia ascita.

Diagnosticul CE primare este un diagnostic de excludere (Tabel VI). La

colonoscopie se pot constata semne de inflamaṭie moderată, edem, eritem pătat,

dispariṭia desenului vascular. Examenul anatomopatologic al pieselor de biopsie

pune în evidenṭă prezența infiltratului cu Eo la nivelul lamina propria, cu extindere

la muscularis mucosae şi submucoasă. În prezent nu există un consens privitor

la criteriile sau la numărul specific de Eo care să definească diagnosticul.

Pentru diagnostic este importantă demonstrarea unui infiltrat masiv cu Eo, în mai

multe segmente ale colonului.

În Tabelul VII este prezentată o sinteză de date privitoare la CE: manifestări

clinice, metode de diagnostic, tratament şi prognostic, cu variantele la copil

şi adult.


Colita cu

eozinofile

Prezentare

Diagnostic

Tratament

Prognostic

Tabel VII. Colita cu eozinofile – cu variantele la copil şi la adult

Varianta la copil

Diaree

hemoragică

Endoscopie, ex.

anatomopatologic

Excludere agent

cauzal

Autolimitată

(de obicei)

Varianta la adult

Diaree non-hemoragică, durere abdominală

Endoscopie, ex. anatomopatologic

Steroizi: prednison 1-2 mg/kgc – 8 săptămâni, apoi

descreşterea dozelor – treptat

Budesonid 6 mg/zi, p.o. – terapie de menṭinere a

remisiunii

Alternative: imunomodulatoare (azatioprina), 5-ASA

Remisiuni/recăderi

II.2. Enterocolita de iradiere

Cauza enterocolitei de iradiere este reprezentată de iradierea abdominală

pentru cancere digestive sau extra-digestive. Incidenṭa a fost evaluată la 2,5-25%

dintre pacienṭi. Sensibilitatea intestinului la iradiere este variabilă, cea mai mare

fiind înregistrată la nivelul intestinului subṭire, iar cea mai redusă la nivelul

rectului. Cu toate acestea, proctita post-iradiere reprezintă cea mai frecventă

manifestare clinică, explicată prin dozele mari utilizate în cancerele pelvine.

Tabloul clinic este complex şi variabil, în funcție de caracterul acut sau

cronic al leziunilor, în raport cu momentul expunerii la iradiere. În faza acută,

colonoscopia evidențiază leziuni de tip inflamator şi/sau ulceraṭii. În faza cronică

este posibilă dezvoltarea angiodisplaziilor. Complicaṭiile majore sunt reprezentate

de hemoragii digestive, perforaṭii digestive, fistule, stenoze.

Tip

II.3. Ulcerele colonului şi rectului

Clasificarea ulcerelor colonului și rectului este prezentată în Tabelul VIII.

Ulcerul stercoral

Sindromul de ulcer solitar rectal,

eventual multiplu

Ulcerul Dieulafoy – tip colonic

Ulcere colonice non-specifice

Tabel VIII. Clasificarea ulcerelor colonului și rectului

Cauze

Ulcer de contact, în context de constipaṭie cronică

cu fecalom

Asociat cu efortul de defecaṭie, alte cauze posibile

(traumatice, ischemice)

Ulceraṭie mucoasă + arteră subiacentă superficială

Asocieri: medicamente, ischemie (vasculite - boli

imunologice, alte boli)

II.4. Endometrioza intestinală

Endometrioza este o afecṭiune ginecologică, în care insule de ṭesut endometrial

pot prezenta localizări ectopice. Localizarea la nivelul colonului a fost

estimată la 5-12% din cazuri şi este mai frecventă la nivelul segmentului rectosigmoidian.

Manifestarea clinică dominantă este rectoragia, care poate fi ciclică,


dar şi interciclică. În localizarea rectosigmoidiană, ecografia transvaginală şi ecoendoscopia

rectală sunt metodele de elecṭie pentru diagnostic. Colonoscopia

exclude bolile inflamatorii şi maligne. Deoarece nu toate leziunile de endometrioză

invadeaza mucoasa, aportul colonoscopiei este limitat în acest context.

II.5. Leziuni iatrogene ale colonului

Leziunile iatrogene ale colonului sunt prezentate în Tabelul IX.

Afecṭiuni iatrogene induse de

medicamente

Complicaṭii ale procedurilor

diagnostice

Complicaṭii ale procedurilor

terapeutice

Alte leziuni iatrogene

Tabel IX. Leziuni iatrogene ale colonului

Laxative, citostatice, AINS, antibiotice…

Colonoscopie, radiologie, paracenteza, puncṭia biopsie

hepatică, biopsia peritoneală, laparoscopia diagnostică,

PEG

Colonoscopie terapeutică, radioterapie, chirurgia

colonului

Leziuni post angiografie (ischemice), leziuni induse de

clisme (inflamatorii, ulceraṭii/ulcere)

II.6. Colita ischemică

Colita ischemică este cea mai frecventă formă de afectare ischemică a

intestinului, manifestându-se cu precădere la vârstnici. Spectrul manifestarilor

ischemice la nivelul colonului depinde de nivelul la care se produce obstrucṭia la

nivel vascular arterial şi de aria de distribuṭie, segmentară mai adesea. Incidenṭa a

fost apreciată la 7,1/100.000 persoane/an, cu un vârf de frecvenṭă maximă la

persoanele cu vârste cuprinse între 70-79 ani. Factorii de risc major sunt multipli

şi asociază boli cardio-vasculare care evoluează cu stenoze şi/sau risc de tromboză/embolie.

Colita ischemică este tipic segmentară şi afectează mai adesea colonul

stâng. Flexura splenică a colonului reprezintă cea mai frecventă localizare. Rectul

este rar afectat. Colita ischemică fulminantă reprezintă cea mai gravă formă a

colitei ischemice, deoarece poate afecta întreg colonul şi poate evolua cu perforaṭie,

secundară necrozei ischemice.

Colonoscopia este, de obicei, diagnostică, având în vedere afectarea mai

frecventă a colonului stâng. Tomografia computerizată (TC) abdominală poate fi

utilă pentru identificarea îngroşării circumferenṭiale a peretelui intestinal. Angiografia

este rar indicată în colita ischemică, deoarece patul vascular afectat este

mai adesea la nivel arteriolar, iar trunchiurile mari şi arcadele colaterale pot fi

intacte.


1. Blumberg D, Wald A. Other diseases of the colon and rectum. In Feldman M, Friedman LS,

Sleisenger MH. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Diseases. 7th ed.

Philadelphia: Saunders; 2002. p. 2294-2318.

2. Brandt LJ, Boley SJ. Intestinal ischemia. In Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.

Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Diseases. 7th ed. Philadelphia: Saunders;

2002. p. 2321-2340.


3. Diculescu M. Leziuni iatrogene ale colonului. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie.

Vol. 2. București: Editura Medicală Națională; 2001. p. 216-222.

4. Grigorescu M. Colita colagenă și colita limfocitară. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie.

Vol. 2. București: Editura Medicală Naționalp; 2001. p.174-177.

5. Ingle SB, Adgaonkar BD, Ingle CR. Microscopic colitis: common cause of unexplained

nonbloody diarrhea. World J Gastrointestin Pathophysiol. 2014; 5: 48-53.

6. Lindstrom CG. Collagenous colitis with watery diarrhea – a new entity? Pathol Eur. 1976; 11:

87-89.

7. Malagelada JR, Malagelada C. Intestinal ischemia and vasculitides. In Podolsky DK (ed).

Yamada’s Textbook of Gastroenterology. Oxford: Willey Blackwell; 2016. p.2490-2508.

8. Munch A, Aust D, Bohr J, et al. Microscopic colitis: current status, present and future challenges:

statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohns Colitis. 2012; 6:

932-945.

9. Nguyen GC, Smalley WE, Vege SS, Carrasco-Labra A, and the clinical guideline committee.

American Gastroenterological Association Institute Guideline on the medical management of

microscopic colitis. Gastroenterology. 2016; 150: 242-246.

10. Okamoto R, Negi M, Tomii S, Eishi Y, Watanabe M. Diagnosis and treatment of microscopic

colitis. Clin J Gastroenterol. 2016; 9: 169-174. Doi: 10.1007/s12328-016-0656-5

11. Olesen M, Eriksson S, Bohr G, Jarnerot G, Tysk C. Microscopic colitis: a common disease. An

epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993-1998. Gut. 2004; 53(3): 346-350.

12. Pardi DS, Kelly CP. Microscopic colitis. Gastroenterology. 2011; 140: 1155-1165.

13. Pardi DS, Loftus EV, Smyrk TC, et al. The epidemiology of microscopic colitis: a population

based study in Olmsted County, Minnesota. Gut. 2007; 56(4): 504-508.

14. Petrica A, Grigorescu M. Enterocolita de iradiere. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie.

Vol. 2. București: Editura Medicală Națională; 2001. p. 223-229.

15. Pisani LF, Tontini GE, Marioni B, Villanacci V, Bruni B, Vecchi M, Pastorellli L, et al.

Biomarkers and microscopic colitis: un unmet need in clinical practice. Front Med. 2017; 4: 54.

Doi: 10.3389/fmed.2017.00054

16. Pisani LF, Tontini GE, Vecchi M, Pastorelli L. Microscopic colitis: what do we know about

pathogenesis. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22: 450-458. Doi: 10.1097/MIB.0000000000000628

17. Read NW, Krejs GJ, Read M, et al. Chronic diarrhea of unknown origin. Gastroenterology.

1980; 78: 264-71.

18. Sonnenberg A, Genta RM. Geographic distribution of microscopic colitis and inflammatory

bowel disease in the United States. Inflammatory Bowel Diseases. 2012; 18(12): 2288-2293.

19. Stewart M, Andrews CN, Urbanski S, Beck PL, Storr M. The association of celiac disease and

microscopic colitis: a large population – based study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

2011; 33(12): 1340-1349.

20. Stoicescu A, Becheanu AM, Dumbrava M, Gheorghe C, Diculescu M. Microscopic colitis – a

missed diagnosis in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. MEDICA A Journal of

Clinical Medicine. 2012; 7(1): 3-9.

21. Stoicescu A, Becheanu AM, Stoicescu M, Nicolaie T, Diculescu M. Microscopic colitis and

small intestinal bacterial overgrowth – diagnosis behind the irritable bowel syndrome ? Rev

Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116(3): 766-772.

22. Storr MA. Microscopic colitis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and current management

un update 2013. ISRN Gastroenterology. 2013, Article ID 352718, 12 p.

http://dx.doi.org/10.1155/2013/352718

23. Szanto P. Colita eozinofilică. In: Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie. vol. 2. București:

Editura Medicală Națională; 2001. p. 185-191.

24. Villanueva MS, Alimi Y. Microscopic colitis (lymphocytic and collagenous), eosinophilic

colitis, and celiac disease. Clin Colon Rectal Surg. 2015; 28: 118-126.

25. Yen EF, Pardi DS. Microscopic colitis and other miscellaneous inflammatory and structural

disorders of the colon. In Podolsky DK (ed). Yamada’s Textbook of Gastroenterology. Oxford:

Willey Blackwell; 2016. p. 1479-1494.

Diverticuloza colonică 345

DIVERTICULOZA COLONICĂ

Anca TRIFAN, Carol STANCIU, Cătălin VASILESCU

Cadru nosologic. Terminologie

Literatura referitoare la diverticuloza colonică include mulți termeni, unii

dintre ei având o semnificație neclară. Terminologia diverticulozei este prezentată

sumar în Figura 1.

Fig. 1. Terminologia diverticulozei colonice

Diverticulii colonului reprezintă hernieri ale mucoasei și submucoasei

prin stratul muscular al peretelui intestinal, iar prezența acestora definește diverticuloza

colonică. Boala diverticulară este definită ca prezența diverticulozei cu

simptome/complicații. Boala diverticulară simptomatică necomplicată reprezintă

un subtip de boală diverticulară cu simptome abdominale atribuite diverticulilor,

dar în absența diverticulitei. Termenul de boală diverticulară complicată include

diverticulita și hemoragia diverticulară. Diverticulita este inflamația diverticulilor;

ea poate fi acută sau cronică, necomplicată (inflamația diverticulilor nu se

extinde la peritoneu) sau complicată (asociată cu complicaţii precum hemoragie,

abces, perforație, peritonită, fistulă, obstrucție). Termenul de colită segmentară

346 Diverticuloza colonică

asociată cu diverticuloza se referă la o formă de diverticulită cu tablou clinicohistologic

asemănător mai degrabă cu cel al bolii inflamatorii intestinale decât cu

cel al diverticulitei. Diverticulita cronică recurentă reprezintă un subtip de

diverticulită cronică care asociază pusee de diverticulită acută.

Există și alte clasificări ale bolii diverticulare bazate pe tabloul clinic, pe

datele furnizate de investigațiile imagistice, endoscopice, extensie (colon stâng,

drept, pancolonică), respectiv prezenţa inflamaţiei/complicaţiilor. În ultimii ani,

termenul de boală diverticulară a colonului (diverticular disease) încadrează

un spectru de condiții ce variază de la boala diverticulară asimptomatică la cea

simptomatică necomplicată şi la cea complicată.

Diverticulii colonului se clasifică în „adevărați” – implică toate straturile

peretelui colonic, localizați mai frecvent la nivelul colonului drept, obișnuit congenitali

– și „falși” (pseudodiverticuli) – dobândiți, cu peretele format numai din

mucoasă și submucoasă, localizați preponderent pe colonul stâng.

I. BOALA DIVERTICULARĂ NECOMPLICATĂ

I.1. Epidemiologie

Din punct de vedere epidemiologic, diverticuloza şi boala diverticulară a

colonului sunt dominate de două caracteristici: 1) distribuția geografică inegală –

frecvente în SUA și Europa Occidentală (de unde și denumirea „boala civilizației

vestice”) – și rare, practic necunoscute în unele regiuni (Africa, Asia); 2) prevalența

dependentă de vârstă – șansa de a avea diverticuloză crește progresiv de la

mai puțin de 10% la vârsta de 40 ani, la 30% la 50 ani, ajungând până la 70% la

pacienții de peste 70 ani. Distribuția pe sexe pare egală, dar influențată de vârstă,

astfel că este mai frecventă la bărbații sub 50 ani, respectiv la femeile de peste

70 ani. În țara noastră și în țările vestice diverticuloza este localizată mai frecvent

la nivelul hemicolonului stâng (în mod particular, în sigmoid), spre deosebire de

populația asiatică, unde este predominant localizată în hemicolonul drept.

Prevalența exactă a diverticulozei colonice și a bolii diverticulare nu este

cunoscută, deoarece majoritatea cazurilor (80%) sunt asimptomatice și vor rămâne

neidentificate. Important de menționat este creșterea numărului de cazuri de

diverticuloză colonică în țări cândva considerate ca având o prevalență joasă, cum

este și cazul țării noastre de altfel, probabil ca urmare a adoptării modului de alimentație

occidental (sărac în fibre vegetale), dar și a diagnosticării mai frecvente

prin utilizarea curentă a colonoscopiei și a metodelor imagistice.

I.2. Etiologie

Etiologia diverticulozei colonice nu este pe deplin cunoscută, dar următorii

factori de risc sunt implicați: stilul de viață (dieta săracă în fibre vegetale și

bogată în carne roșie și grăsimi, sedentarismul, fumatul, obezitatea, anomaliile

structurale ale peretelui colonic (myochosis), tulburările de motilitate colonică,

creșterea presiunii intraluminale colonice, factorii genetici și înaintarea în

vârstă. Mai recent, utilizarea frecventă a unor medicamente (AINS, opioide,


corticosteroizi), imunosupresia și modificările microbiotei intestinale (creșterea

florei anaerobe) au fost asociate dezvoltării diverticulozei colonice.

În mod tradițional, etiologia diverticulozei colonice, stabilită conform

unor studii epidemiologice la scară largă și de prevalență, a fost asociată unei

diete cu conținut redus de fibre – această ipoteză fiind până de curând unanim

acceptată ca principala cauză a bolii. O astfel de dietă este caracteristică țărilor

vestice industrializate (Europa de Vest, SUA), care au cea mai ridicată prevalență

a diverticulozei colonice, în contrast cu unele țări din Africa, unde alimentația

prezintă un aport crescut de fibre și implicit prevalența diverticulozei este redusă.

Dieta folosită de vegetarieni (bogată în fibre) pare să fie un factor de protecție

împotriva dezvoltării diverticulozei colonice. Totuși, această ipoteză care consideră

dieta săracă în fibre ca factor etiologic principal al diverticulozei și al bolii

diverticulare este combătută de studii recente care raportează o continuă creștere a

prevalenței diverticulozei colonice în alte țări decât cele occidentale (Kenya,

Uganda), ceea ce demonstrează că dieta cu conținut bogat de fibre nu reprezintă

un factor de protecţie împotriva dezvoltării diverticulozei colonice.

Activitatea fizică este și ea benefică în acest context deoarece stimulează

motilitatea colonică, în timp ce obezitatea, de obicei însoțită de activitate fizică

redusă și o dietă săracă în fibre, favorizează dezvoltarea diverticulozei colonice.

Fumatul și alcoolul reprezintă factori de risc în etiologia bolii diverticulare colonice.

Unele boli ereditare precum sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos sau

boala polichistică renală sunt asociate cu o prevalență ridicată a diverticulozei, iar

pacienții imunosupresați (transplantați) prezintă susceptibilitate crescută. Modificarea

microbiotei intestinale a fost implicată în ultimul timp, dat fiind că o dietă

săracă în fibre este asociată cu alterarea florei bacteriene colonice în sensul

creșterii semnificative a celei anaerobe. Constipația a fost considerată factor de

risc al diverticulozei colonice, dar datele recente infirmă această ipoteză.

I.3. Patogeneză

Patogeneza diverticulozei colonice este multifactorială și incomplet elucidată,

implicând modificări în structura peretelui colonic, tulburări de motilitate

colonică, factori de mediu și genetici.

Structura peretelui colonic este profund modificată în diverticuloză, atât

fibrele musculare longitudinale grupate în bandelete (taenia coli) cât și cele

circulare grupate în fascicule sunt îngroșate ca urmare a depunerii crescute de

elastină și excesului de colagen între celulele musculare (histologic nu se constată

hiperplazia sau hipertrofia musculară). Bandeletele longitudinale se scurtează și

devin rigide (modificări cunoscute sub denumirea de myochosis), concomitent cu

amplificarea pliurilor transversale ale mucoasei, rezultatul final fiind îngustarea

lumenului pe segmentul colonic afectat și apariția aspectului caracteristic „în

acordeon”. Reducerea elasticității peretelui colonic secundară depunerii de elastină

și creșterii sintezei de colagen tip III, combinată cu scăderea sintezei de

neuropeptide endogene care reglează peristaltica intestinală, favorizează staza

conținutului intestinal și apariția disbiozei responsabilă de inducerea inflamației

mucosale prin activarea exagerată a răspunsului imun parietal (Figura 2).


Staza conținutului

luminal

Disbioza (suprapopulare

bacteriană intestinală)

Inflamație mucosală

cronică de grad scăzut

Fig. 2. Rolul disbiozei în patogeneza bolii diverticulare

Înregistrările manometrice au demonstrat diverse tulburări ale motilității

colonice dintre care creșterea presiunii bazale, postprandiale și neostigmin-stimulate,

formarea de unde contractile cu amplitudine crescută și retropropagarea

unora dintre contracții. Hipercontractilitatea determină „segmentarea colonului”

prin formarea unor compartimente izolate (little bladders) în care presiunea crește

excesiv de mult în timpul contracțiilor, favorizând astfel hernierea mucoasei și

consecutiv formarea diverticulilor între taenia coli, secundar scăderii rezistenței

stratului muscular din peretele colonic la punctele slabe de penetrare a vaselor de

sânge (vasa recta) care asigură suportul vascular pentru mucoasa colonului. În

țările vestice, aproximativ 90% dintre pacienți prezintă diverticuli la nivelul sigmoidului,

locul unde presiunea intraluminală este cea mai ridicată.

Dintre factorii care creează şi întreţin un mediu favorizant, dieta săracă în

fibre vegetale și bogată în carne roșie rămâne încă ipoteza care domină etiopatogeneza

diverticulozei colonice. Preopinenții acestei teorii (D. P. Burkitt și

N. S. Painter) au demonstrat că dieta cu un conţinut scăzut de fibre (Anglia) este

asociată cu o scădere de volum a bolului fecal şi prelungirea timpului de tranzit

intestinal, care conduc la creșterea presiunii intraluminale necesare propulsării

conținutul colonic – toate acestea constituind elemente care favorizează dezvoltarea

diverticulilor. În contrast, o dietă bogată în fibre (Uganda) asociată cu scaun

voluminos și presiune intraluminală redusă, reprezintă un factor protectiv împotriva

diverticulozei. Date recente pun la îndoială această teorie clasică, sugerând

că trendul crescător al prevalenței diverticulozei colonice în țările non-vestice,

neindustrializate, unde populaţia beneficiază de o dietă bogată în fibre, nu ar

reprezinta un factor protectiv împotriva diverticulozei. Înaintarea în vârstă, pare

totuşi, să rămână cel mai important factor de risc în apariţia diverticulozei, prevalența

acestei afecţiuni crescând odată cu îmbătrânirea fiziologică, ceea ce i-a

făcut pe unii autori să considere diverticuloza colonică o condiție degenerativă; în

favoarea acestei ipoteze este și apariția prematură a diverticulozei în unele boli

genetice (sindromul Ehler-Danlos, sindromul Marfan, sindromul Williams Beuren,

boala polichistică renală).

În ceea ce priveşte factorii genetici, unele studii raportează o agregare

familială a diverticulozei și complicațiilor sale.

I.4. Morfopatologie

Așa cum s-a menționat anterior, diverticulii colonului sunt în realitate

pseudodiverticuli (peretele format numai din mucoasă și submucoasă), dobândiți,

multipli în peste 70% din cazuri, și cu dimensiuni sub 1 cm. Localizarea cea mai

frecventă a diverticulilor este colonul sigmoid (90% din cazuri), cu dispunere

caracteristică în două sau patru şiruri paralele pe marginea externă a taeniei

antimezenterice la punctele cu rezistența cea mai slabă a peretelui colonic, unde

vasa recta traversează stratul muscular. Diverticulii se însoțesc de o îngroşare a

peretelui colonic (myochosis) cu mucoasă colonică normală în absența complicațiilor.


În rare cazuri, diverticulul se poate inversa, vârful diverticulului pătrunzând

în lumenul colonului, îmbrăcând la colonoscopie aspect de polip, cu mucoasă

de acoperire de aspect normal, cu bază largă şi consistență moale la aplicarea

colonoscopului sau a sondei de biopsie („semnul pernei”); evident, rezecția

endoscopică este contraindicată.

Diverticulii colonici „adevăraţi” au peretele format din toate straturile

colonului normal, origine congenitală, dimensiuni mai mari decât cei dobândiți și

sunt localizați, de regulă, în colonul drept. Aceştia sunt întâlniţi la persoanele mai

tinere (< 50 ani), din anumite arii geografice (Asia).

I.5. Diagnostic

I.5.1. Diagnostic clinic

Diverticuloza colonică este, cel mai adesea, asimptomatică, fiind descoperită

incindental, în timpul evaluării unui pacient pentru altă afecțiune, mai

frecvent la screeningul colonoscopic pentru cancer. De remarcat că majoritatea

pacienților (80-85%) rămân asimptomatici toată viața; dintre cei 15-20%, pacienții

simptomatici, 75% prezintă boală diverticulară necomplicată, 1-2% necesită

spitalizare și doar 0,5% necesită tratament chirurgical.

Boala diverticulară simptomatică necomplicată se manifestă clinic prin

simptome abdominale nespecifice, cu durere abdominală intermitentă, moderată,

în etajul abdominal inferior, în special în fosa iliacă stângă, exacerbată de alimentație

și ameliorată de defecație și flatus, la care se pot asocia tulburări de tranzit

intestinal (constipație alternând cu diaree) și meteorism abdominal. Examenul

obiectiv al abdomenului este normal sau, cel mult, relevă o ușoară sensibilitate

dureroasă la palpare în fosa iliacă stângă.

I.5.2. Diagnostic paraclinic

Investigațiile de laborator sunt nespecifice – hemoleucograma, testele

biochimice hepatice și funcția renală sunt normale în absența complicațiilor. De

menționat că hemoragiile oculte sunt negative (ca regulă, un test de hemoragii

oculte pozitiv nu trebuie niciodată atribuit diverticulozei). Calprotectina fecală

este crescută la pacienţii cu diverticuloză comparativ cu subiecţii sănătoşi și cei cu

sindrom de intestin iritabil, unde valorile sunt normale.

Investigațiile imagistice sunt importante pentru diagnostic, obiectivarea

complicațiilor și a severității lor.

Ecografia transabdominală evidențiază îngroșarea peretelui colonic, în

mod obişnuit la nivelul sigmoidului unde este localizată, de obicei, şi durerea.

Uneori, examinarea este dificilă din cauza meteorismului. Este o metodă noninvazivă,

fără risc de iradiere, accesibilă în toate spitalele, însă dependententă de

operator. Efectuată de un expert are acuratețe diagnostică de 98%, capabilă să

identifice abcesele locale sau la distanță și să ofere un rol terapeutic (drenaj

percutan ecoghidat). Ecografia transabdominală este indicată de unii autori ca

metodă inițială în evaluarea pacienților cu diverticulită acută. Metoda este importantă

și în diagnosticul diferențial la femei între diverticulita acută și patologia

ginecologică (sarcină extrauterină, chist ovarian torsionat).


Radiografia abdominală simplă nu evidențiază modificări în boala diverticulară

necomplicată, dar este utilă în prezența complicațiilor diverticulitei acute

(pneumoperitoneu în diverticulita perforată, ocluzia intestinală).

Clisma baritată/irigografia (simplă, cu dublu contrast) evidențiază diverticulii

ca protruzii ovalare, netede, cu dimensiuni obișnuite între 0,5-1 cm pe conturul

colonului. Procedura este contraindicată în diverticulita acută, dar rămâne

foarte rar utilizată în imposibilitatea efectuării colonoscopiei/CT colonografiei în

boala diverticulară simptomatică necomplicată.

Colonoscopia evidențiază diverticulii ca orificii circulare de câțiva

milimetri între faldurile îngroșate ale colonului (Figura 3). Colonoscopia este

contraindicată înainte de 4-6 săptămâni de la un episod de diverticulită acută (risc

de perforație). Metoda poate fi dificilă uneori din cauza spasmului sau a îngustării

lumenului. Se recomandă ca endoscopistul să minimalizeze insuflarea cu aer și să

evite forța în avansarea endoscopului.

Computer tomografia (CT) este investigația esențială pentru diagnosticul

și evaluarea severității bolii diverticulare complicate. Examenul CT evidențiază

îngroșarea mucoasei colonice, modificările inflamatorii ale grăsimii pericolice,

abcesele pericolice sau la distanță de procesul inflamator, fistulele, peritonita sau

obstrucția intestinală (Figura 4). CT-ul se utilizează și în scop terapeutic pentru

drenarea percutană a abceselor peridiverticulare. Examenul CT cu substanța de

contrast administrată intracolonic crește acuratețea diagnosticului, atingând o

valoare predictivă de 99%.

Angiografia efectuată în plină hemoragie are sensibilitate deosebit de

ridicată în diagnosticul și precizarea hemoragiei diverticulare; în plus, metoda are

şi rol terapeutic în obținerea hemostazei prin injectare intraarterială de vasopresină

sau embolizare arterială selectivă.

Scintigrafia cu hematii marcate cu Tc99m are o sensibilitate mai redusă

decât angiografia pentru stabilirea sediului hemoragiei active la nivel diverticular,

dar prezintă avantajul unei metode neinvazive care poate fi folosită şi la pacienții

vârstnici sau tarați.


În absența unei simptomatologii specifice, diagnosticul de boală diverticulară

simptomatică necomplicată se bazează pe datele oferite de investigațiile

paraclinice (colonoscopie, CT colonografie). Clisma baritată, în trecut standard

diagnostic, a fost aproape în totalitate înlocuită de colonoscopie sau CT colonografie

din cauza iradierii și a rezultatelor suboptimale.

I.5.4. Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferențial include un grup de boli gastrointestinale cu

simptomatologie asemănătoare bolii diverticulare simptomatice precum sindromul

de intestin iritabil, cancerul colonic, bolile inflamatorii intestinale (boala

Crohn, colita ulcerativă). Clinic, din cauza simptomatologiei similare, diagnosticul

diferențial cu sindromul de intestin iritabil este practic imposibil. Există mici

elemente care orientează către una din cele două afecțiuni: vârsta înaintată, sexul

masculin, durerea localizată în fosa iliacă stângă și valoarea crescută a calprotectinei

fecale pledează pentru boala diverticulară, iar vârsta tânără, sexul feminin,

durerea abdominală difuză și valoarea normală a calprotectinei fecale pledează


pentru sindromul de intestin iritabil. Diagnosticul diferențial corect se stabilește

prin colonoscopie. Cea mai importantă problemă de diagnostic diferențial rămâne

însă cancerul de colon care prezintă deseori simptomatologie asemănătoare, frecvent

întâlnit la vârstnici, iar investigațiile imagistice evidențiază deseori îngustarea

lumenului colonic, modificare comună, atât a bolii diverticulare cât și a cancerului

colonic. Diagnosticul corect se stabilește prin colonoscopie. Boala Crohn cu

localizare la nivelul hemicolonului stâng prezintă un tablou clinic asemănător

bolii diverticulare, diferențierea fiind făcută de investigații imagistice (colonoscopie,

CT-colonografie). Când boala diverticulară are localizare pe colonul drept,

diagnosticul diferențial trebuie făcut cu apendicita acută. În sfârșit, diagnosticul

diferențial include și un grup de afecțiuni extraintestinale (infecția căilor urinare,

colica renală, prostatită, chist ovarian, sarcina ectopică, salpingita).

(a)

(b)

Fig. 3. (a) Aspect endoscopic în care se observă situarea diverticulului

între pliurile haustrelor; (b) Diverticuli care „găzduiesc” stercoliți

DES

g

sigmoid

(a)

(b)

Fig. 4. (a) Diverticulită colon descendent (DES): diverticul cu perete îngroșat circumferențial

(săgețile roșii), cu infiltrarea grăsimii peridiverticulare (săgețile albastre); diverticul

adiacent (săgeată albă), necomplicat, cu pereți subțiri uniformi. (b) Diverticulită complicată

cu abces: colecție cu conțiut neomogen lichidian și bule de gaz în interior (g) în

contact cu peretele colonului sigmoid (săgețile albe); infiltrarea mezocolonului adiacent

(săgeata albă goală) și accentuarea vascularizației mezenterice (săgețile roșii).


I.6. Tratament

I.6.1. Tratament medical

Diverticuloza asimptomatică nu necesită tratament farmacologic, dar

recomandări pentru un stil de viață sănătos (abstinență la fumat și alcool, menținerea

unui indice de masă corporală ideal, evitarea sedentarismului) și o dietă

bogată în fibre vegetale sunt benefice pentru prevenirea complicațiilor. Spre deosebire

de diverticulita acută, pentru boala diverticulară simptomatică necomplicată

nu există ghiduri terapeutice și în consecință terapia nu este standardizată,

având ca obiective principale doar ameliorarea durerii abdominale, îmbunătățirea

calității vieții și prevenirea complicațiilor.

Anticolinergicele/antispasticele sunt utilizate pe baza existenței hipermotilității

colonice la majoritatea pacienților cu boală diverticulară simptomatică.

Utilizarea de anticolinergice și spasmolitice pot fi utile la unii pacienți în ameliorarea

durerii abdominale.

Antibiotice neabsorbabile de tipul Rifaximinei. Progresele din ultima

decadă privind etiopatogenia bolii diverticulare au impus reconsiderarea managementului

acestei boli și identificarea unor noi ținte terapeutice (disbioza intestinală,

inflamația parietală, sinteza anormală de neuropeptide endogene) asupra

cărora se poate interveni farmacologic. Utilizarea antibioticelor de tipul rifaximinei–alfa

și a antiinflamatoarelor de tipul mesalazinei (5-ASA) se bazează pe

prezența disbiozei indusă de staza luminală care predispune la un grad scăzut de

inflamație cronică a mucoasei colonice (confirmată și prin valorile crescute ale

calprotectinei fecale) implicată în apariția simptomelor.

Rifaximina, un derivat de rifampicină este un antibiotic oral practic

neabsorbabil, cu acțiune bactericidă și spectru larg de acțiune, reduce suprapopularea

bacteriană fără să producă dismicrobism intestinal, având chiar un efect

eubiotic prin stimularea dezvoltării speciilor bacteriene favorabile (Lactobacillus,

Bifidobacteria). Sunt publicate cel puțin 5 trialuri randomizate comparând rifaximina

cu placebo sau suplimentul de fibre care au raportat ameliorarea simptomatologiei

la pacienți cu boală diverticulară și reducerea ratei complicațiilor.

Administrarea ciclică de rifaximină plus dieta bogată în fibre vegetale s-a dovedit

mai eficace în ameliorarea simptomatologiei la pacienții cu boală diverticulară

necomplicată decât numai suplimentul de fibre; tratamentul ciclic cu rifaximină

plus suplimentul de fibre are de asemenea potențial favorabil în prevenția recurenței

unui nou episod de diverticulită. Cu același scop, rifaximina administrată

timp de un an cu sau fără supliment de fibre (800 mg/zi, 10 zile/lună) s-a dovedit

mai eficace decât mesalazina (2,4 g/zi, 10 zile/lună) în prevenția recurenței diverticulitei

acute.

Aminosalicilații: Mesalazina (5-ASA). Utilizarea mesalazinei în terapia

bolii diverticulare simptomatice necomplicate se bazează pe supoziția că inflamația

mucoasei colonice (de grad redus) indusă de disbioza intestinală poate

genera simptome sau dezvoltarea complicațiilor. Trialuri randomizate, dublu-orb,

placebo-controlate au demonstrat ameliorarea semnificativă a simptomatologiei

(în particular a durerii abdominale) și menținerea remisiunii la pacienții tratați cu

mesalazină comparativ cu cei care au primit placebo. În contrast cu unele studii


inițiale, studii recente arată că mesalazina nu este superioară placebo în prevenția

recurenței episoadelor de diverticulită acută.

Probioticele au fost folosite pe baza presupusei existențe a disbiozei la

pacienții cu boală diverticulară simptomatică în scopul restaurării florei intestinale

normale. Studiile publicate în privința utilizării pro/sin/simbioticelor la pacienții

cu boală diverticulară sunt heterogene, dificil de interpretat, cu rezultate discordante

și neconcludente, astfel încât nu există dovezi clare pentru recomandarea lor

în terapia bolii diverticulare simptomatice necomplicate. Totuși, aceste produse ar

putea fi folosite în consolidarea beneficiilor tratamentului cu rifaximină și mesalazină.

I.6.2. Tratament chirurgical

Tratamentul chirurgical nu este indicat în boala diverticulară necomplicată,

riscurile chirurgiei depășind beneficiul.

I.7. Prognostic

Boala diverticulară a colonului are în general un prognostic favorabil, cu

o rată a complicațiilor foarte redusă. Este necesar de subliniat că această condiție

nu crește riscul de cancer colorectal.

I.8. Istoric natural

Aproximativ 80-85% dintre persoanele cu diverticuloză colonică sunt

asimptomatice și vor rămâne așa pentru toată viața, 10-15% vor dezvolta boală

diverticulară simptomatică necomplicată și 5% vor dezvolta diverticulită acută.

I.9. Prevenția

Prevenția primară a bolii diverticulare nu pare posibilă întrucât nu există

dovezi clare care să demonstreze că modificarea oricărui factor de risc previne

formarea diverticulilor colonici.

I.10. Screeningul

Având în vedere prevalența mare în populația asimptomatică, screeningul

pentru boala diverticulară nu este indicat.

I.11. Indicații de spitalizare

Toți pacienții cu diverticulită acută complicată, cei cu stare generală

alterată (febră > 39 ° C, durere severă, semne sistemice de toxicitate sau sepsis),

cu diverticulită acută necomplicată la care alimentația orală nu este posibilă, cei

imunosupresați sau cu comorbidități severe, absența răspunsului la 48-72 ore de

tratament în ambulatoriu, necesită spitalizare. De remarcat că odată cu creșterea

prevalenței bolii diverticulare a crescut și rata spitalizărilor pentru complicațiile

bolii.

I.12. Impactul economic

Creșterea prevalenței bolii diverticulare în lumea vestică precum și în țări

considerate cu prevalență redusă în trecut determină cu siguranță creșterea

costurilor pentru sistemul medical. În SUA, boala diverticulară colonică ocupă


locul 9 între bolile gastrointestinale ca frecvență și a cincea cea mai costisitoare,

cu peste 300.000 internări în spital și costuri directe de 2.5 bilioane dolari anual.

II. BOALA DIVERTICULARĂ COMPLICATĂ

La aproximativ 80%-85% dintre pacienți, diverticuloza colonică evoluează

fără complicații, la restul apărând complicații care adesea sunt urgențe

medico-chirurgicale. Diverticulita acută și hemoragia diverticulară sunt cele mai

frecvente complicații ale bolii diverticulare.

II.1. DIVERTICULITA ACUTĂ

II.1.1. Definiție. Diverticulita acută reprezintă inflamația diverticulului/

diverticulilor și este cea mai frecventă complicație a bolii diverticulare, întâlnită la

10-15% dintre pacienți.

II.1.2. Clasificare. În funcție de prezența sau absența complicațiilor, se

deosebește diverticulita acută necomplicată și diverticulita acută complicată

(abces, perforație, fistulă, obstrucție), ultima stadializată conform criteriilor

Hinchey în 4 stadii, fiecare cu tablou clinic și tratament diferit: I: abces mezenteric/pericolic;

II: abces intra-abdominal, pelvin, retroperitoneal sau la distanță de

procesul inflamator; III: peritonită generalizată purulentă; IV: peritonită generalizată

fecaloidă. Clasificarea Hinchey modificată pe baza datelor oferite de CT

împarte stadiul I în 2 subgrupe: Ia – inflamație pericolică limitată, flegmon;

Ib – abces (< 5 cm) pericolic (Tabel I).

II.1.3. Prevalența diverticulitei acute a crescut în ultimele două decade și

este mai frecvent raportată la femei.

II.1.4. Etiologie și patogeneză. Lipsa stratului muscular din peretele

diverticulilor (pseudodiverticuli) creează condiții de stază a conținutului (inclusiv

de materii fecale) sacului diverticular prin imposibilitatea evacuării periodice a

acestuia, consecința fiind alterarea microbiotei intestinale care generează inflamație,

uneori cu leziunea vaselor de vecinătate (hemoragie diverticulară) sau cu

perforația peretelui (peritonită). Dieta săracă în fibre și bogată în carne roșie,

sedentarismul, fumatul, alcoolul, corticosteroizii și utilizarea frecventă de AINS

sunt factori de risc pentru dezvoltarea diverticulitei acute. Inflamația cuprinde

unul sau mai mulți diverticuli; procesul inflamator începe la vârful diverticulului

și se extinde extramural în grăsimea pericolică. În extensia procesului inflamator

prin întregul perete colonic și perforația consecutivă a fost implicată în trecut și

obstrucția mecanică prin componenți alimentari (semințe, sâmburi de nuci,

popcorn etc.) dar rolul patogenic al acestora a fost recent discreditat. Extinderea și

localizarea perforației vor determina tabloul clinic: cele mici rămân localizate în

grăsimea pericolică, cele mai mari antrenează abcese abdominale sau la distanță

în alte organe. Localizarea cea mai frecventă este la nivelul colonului sigmoid.


II.1.4. Tablou clinic. Prezentarea clinică variază de la durerea abdominală

moderată la peritonită cu sepsis. Debutul este brusc, prin durere intensă,

uneori colicativă, localizată inițial în fosa iliacă stângă și apoi iradiată în hipogastru,

flancul stâng și în cele din urmă în tot abdomenul, asociată deseori cu

grețuri fără vărsături, modificări ale tranzitului intestinal (constipație sau diaree),

meteorism abdominal, febră moderată, simptome urinare. Examenul obiectiv

evidențiază sensibilitate dureroasă sau apărare musculară în fosa iliacă stângă și

flancul stâng sau o masă dureroasă la acest nivel. Tabloul clinic al diverticulitei

acute complicate (perforație, abces) este cel al unei urgențe medico-chirurgicale

(abdomen acut).

II.1.5. Investigații paraclinice

Testele de laborator evidențiază leucocitoză cu neutrofile, VSH accelerată,

creșterea fibrinogenului, proteinei C-reactive și a calprotectinei fecale.

Radiografia abdominală simplă este utilă în diagnosticul diverticulitei

acute complicate, evidențiind nivele hidroaerice sau pneumoperitoneu în perforația

diverticulară.

Clisma baritată (dublu contrast) – odată standard diagnostic – nu mai este

folosită, iar colonoscopia este contraindicată (pentru excluderea cancerului de

colon, colonoscopia se poate efectua la 4-6 săptămâni de la rezolvarea episodului

acut).

Ecografia transabdominală, examinare de rutină, disponibilă în orice

spital și poate fi efectuată la patul bolnavului, evidențiază îngroșarea peretelui

colonic și eventualele complicații (abcese, ocluzie), metoda având sensibilitatea și

specificitatea de 95-98% când este efectuată de experți. S-a propus o evaluare

imagistică în două trepte cu efectuarea CT după o examinare ecografică negativă

sau neconcludentă.

CT abdomino-pelvin cu substanță de contrast administrată oral, intravenos

sau rectal este metoda cea mai importantă pentru diagnosticul diverticulitei,

stabilirea severității sale și a eventualelor complicații precum și pentru diagnosticul

diferențial cu alte boli abdominale. Modificările sugestive pentru diverticulită

acută la CT includ îngroșarea peretelui colonic, creșterea densității țesutului gras

pericolic și formarea de flegmon sau abcese, metoda având sensibilitatea de 95%

și specificitatea de 95-100% pentru diagnostic cu impact decisiv în stabilirea

severității și a tratamentului.

Rezonanța magnetică nucleară, metodă cu disponibilitate redusă într-un

departament de urgențe, este indicată la pacienții care au contraindicație la CT.

II.1.6. Diagnostic

Diagnosticul clinic de diverticulită este relativ ușor, în particular la un

pacient cu boală diverticulară cunoscută, bazat pe simptomatologie și examenul

obiectiv, dar trebuie întotdeauna confirmat prin CT abdominal sau ecografie

transabdominală efectuată de un expert.

Diagnosticul diferențial include apendicita acută, colita ischemică, sarcina

extrauterină, chistul ovarian rupt/torsionat, litiaza renală, colangita, colecistita

acută, cancerul colorectal, boala Crohn în diverticulita necomplicată, precum și cu

alte cauze de abdomen acut în diverticulita acută complicată.


II.1.7. Tratamentul diverticulitei acute este în funcție de severitatea

procesului inflamator (clasificarea Hinchey modificată pe baza datelor oferite de

CT), prezența comorbidităților, a complicațiilor și statusul imunitar al pacientului.

Pacienții cu diverticulită acută necomplicată (stadiile 0 și Ia din Hinchey modificată),

cu stare generală bună și în absența imunosupresiei sau a unor comorbidități

severe pot fi tratați în ambulatoriu cu dietă lichidiană fără reziduuri

celulozice, repaus și antibioterapie orală (individualizat în funcție de caz) cu

spectru larg pentru 7-10 zile. Monitorizarea atentă a pacientului în următoarele

48-72 de ore de la începutul terapiei este esențială pentru a decide continuarea

acesteia în ambulatoriu sau în spital. Spitalizarea este indicată pentru pacienții

care nu tolerează dieta lichidiană orală, insucces la terapia din ambulatoriu și la

toți pacienții cu diverticulită acută complicată (stadiile Ib, II, III, IV) care necesită

antibioterapie cu spectru larg administrată intravenos care să acopere germenii

Gram-pozitiv și Gram-negativ, oprirea alimentației orale și administrarea de lichide

intravenos care să asigure necesarul hidroelectrolitic și caloric. Tratamentul

pacienților cu stadiul Ib depinde de mărimea abcesului: șansă de rezoluție cu

antibiotice intravenos pentru abcesele < 3 cm, drenaj percutan, rezecție chirurgicală

electivă pentru cele mai mari (> 4 cm). Pacienții cu stadiul II necesită

drenaj percutan și antibioterapie intravenos, rezecție chirurgicală electivă, iar cei

cu stadii III sau IV au indicație de intervenție chirurgicală în urgență (Tabelul I).

Opțiunile terapeutice în boala diverticulară complicată s-au schimbat în ultimii

ani, tratamentul chirurgical putând fi evitat în multe cazuri care în trecut erau

adresate chirurgiei.

Tradițional, chirurgia electivă era recomandată după două episoade de

diverticulită necomplicată (un singur episod la pacienții cu vârstă < 40 de ani sau

la cei imunodeprimați) pentru a preveni apariția unui episod de diverticulită acută

complicată care ar necesita intervenție chirurgicală de urgență cu efectuarea unei

colostomii. Studii recente nu au găsit argumente pentru această recomandare,

raportând că pacienții operați după patru episoade de diverticulită au avut mai

puține colostomii și o rată a mortalității mai redusă decât cei operați după două

episoade de boală. Protocoalele terapeutice recente recomandă chirurgia electivă

în diverticulita complicată cu fistulă (colovezicală, colovaginală) sau la pacienții

cu episoade recurente de diverticulită cu impact major asupra calității vieții.

Abordul minimal invaziv (laparascopic) în chirurgia diverticulitei are

avantajele specifice, reprezentate de scăderea duratei de spitalizare, rată mai

redusă a complicațiilor și un control mai bun al durerii postoperator.

Chirurgia de urgență este rezervată perforațiilor colonice cu peritonită

generalizată (purulentă sau fecaloidă) asociată cu o rată ridicată a mortalității.

Intervenția chirurgicală în trei timpi (colostomie în amonte și drenajul abcesului

pericolic într-un prim timp urmată de rezecția segmentului de colon afectat la

aproximativ la 2-8 săptămâni și apoi la refacerea continuității digestive după alte

2-4 săptămâni) a fost abandonată datorită unei mortalități crescute. Atitudinea

actuală constă în intervenția chirurgicală în doi timpi, reprezentată de rezecția

segmentului perforat cu diversia colonului proximal într-o colostomă terminală și

închiderea ampulei rectale. Se îndepărtează astfel focarul septic, iar după rezoluția


procesului inflamator (aproximativ 3-6 luni) se reintervine chirurgical pentru

refacerea continuității digestive.

În concluzie, tratamentul chirurgical al diverticulitei acute trebuie nuanțat

de la pacient la pacient. Calea de abord chirugical, deschis sau minimal invaziv,

depinde de experiența chirurgului și de statusul clinic al pacientului.

Tabel I. Tratamentul diverticulitei acute în funcție de severitatea procesului inflamator

și prezența complicațiilor

Stadiul clasificării Hinchey

modificate

0: îngroșarea peretelui

colonic la CT clinic;

tablou clinic moderat

Ia: îngroșarea peretelui

colonic, flegmon pericolic

Ib: abces pericolic

sau mezenteric

II: abces intra-abdominal

la distanță de procesul

inflamator primar; abces

retroperitoneal sau pelvic

III: peritonită purulentă

generalizată

IV: peritonită fecaloidă

generalizată

Categoria clinică

Necomplicată

Tratament

Medical, în ambulator, dietă lichidiană

(fără reziduuri) și antibioterapie orală

individualizată în funcție de caz pentru

7-10 zile

Necomplicată Ambulatoriu, similar stadiului 0

Complicată

Complicată

Complicată

Complicată

Spitalizare, antibiotice (oral sau intravenos).

Abcesele ≤ 3 cm răspund obișnuit

la antibiotice, abcesele mai mari

(≥ 4 cm) necesită drenaj percutan,

rezecție chirurgicală electivă

Spitalizare, antibiotice intravenos,

drenaj percutan, rezecție chirurgicală

electivă


intervenție chirurgicală în urgență;

lavaj laparoscopic în cazuri selectate


intervenție chirurgicală în urgență;

lavajul laparoscopic nu este indicat

II.2. DIVERTICULITA ACUTĂ NECOMPLICATĂ

Diverticulita acută necomplicată reprezintă 75% din toate cazurile de

diverticulită acută.

II.2.1. Diagnostic

Diagnosticul clinic se bazează pe durerea abdominală (obișnuit în fosa

iliacă stângă) cu debut brusc, agravată la mișcare, asociată cu tulburări de tranzit,

grețuri și meteorism abdominal. Examenul fizic relevă două elemente importante:

febră și sensibilitate la palpare în fosa iliacă stângă („apendicită pe stânga”). La

tabloul clinic se adaugă în multe cazuri încă două elemente importante care întăresc

suspiciunea dignosticului de diverticulită acută: vârsta înaintată și istoric

anterior de diverticulită. Cu excepția unei leucocitoze moderate cu neutrofilie,

VSH accelerată și creșterea valorilor proteinei C-reactive și a calprotectinei

fecale, testele de laborator efectuate sunt tipic normale.


Diagnosticul pozitiv. Pentru confirmarea diagnosticului clinic sunt necesare

investigații imagistice: ecografia transabdominală (efectuată de experți) și CT

abdomino-pelvin.

II.2.2. Tratament

Decizia terapeutică inițială, bazată pe severitatea bolii se referă la tratament

în ambulator sau la spitalizarea pacientului. Pacienții cu stare generală bună

și în absența unor comorbidități severe pot fi tratați în ambulatoriu (Tabel I),

antibioterapia fiind indicată individualizat de la caz la caz, iar pacientul fiind atent

monitorizat. Dacă nu se obține ameliorarea clinică în 48-72 ore, pacientul trebuie

internat (suspiciune de complicație). Pacienții cu vârstă înaintată, imunosupresați,

cei cu comorbidități severe și cei care nu tolerează hidratarea orală necesită de

asemenea spitalizare.

II.3. DIVERTICULITA ACUTĂ COMPLICATĂ

II.3.1. Abcesul pericolic (peridiverticular) este rezultatul perforației

diverticulare cu suprainfecție în grăsimea pericolică și reprezintă cea mai frecventă

complicație a diverticulitei acute. La început se formează un flegmon

localizat care apoi se dezvoltă în abces pericolic sau la distanță. Clinic, pacientul

prezintă durere intensă în fosa iliacă stângă, frison și febră 39-40°C, iar la

palparea abdomenului apărare musculară și uneori masă tumorală imobilă,

imprecis delimitată și de consistență redusă în hipogastru/flancul stâng/fosa iliacă

stângă. Diagnosticul sugerat de tabloul clinic se stabilește prin două metode

imagistice: CT abdomino-pelvin și/sau ecografie transabdominală (efectuată de

experți). Clisma baritată și colonoscopia sunt contraindicate. Biologic, se constată

leucocitoză cu neutrofilie, VSH accelerată, valori crescute ale fibrinogenului,

proteinei C reactive și calprotectinei fecale. Tratamentul inițial constă în oprirea

alimentației orale și administrarea de antibiotice pentru abcesul cu dimensiuni

mici (≤ 3 cm), drenaj percutan prin ghidaj ecografic sau CT, plus antibiotice în

abcesul cu diametrul ≥4 cm. Tratamentul chirurgical (rezecția segmentară

electivă) este indicat la pacienții care nu răspund la drenajul percutan și la

tratamentul medical.

II.3.2. Peritonita generalizată este o complicație gravă care necesită

intervenție chirurgicală în urgență. În funcție de conținut, peritonita poate fi

purulentă (revărsarea conținutului unui abces în cavitatea peritoneală) sau fecaloidă

(stercorală). Tabloul clinic este cel de abdomen acut, dominat de durere

abdominală intensă, contractură abdominală generalizată, febră 39-40°C,

tahicardie, stare de șoc. Radiografia abdominală simplă evidențiază pneumoperitoneu,

iar testele de laborator prezintă modificări similare celor din abcesul

pericolic. Tratamentul chirurgical include rezecția segmentară cu colostomă

(operația Hartmann), lavaj și drenaj multiplu, antibiotice, continuitatea intestinală

efectuându-se după rezolvarea procesului peritonitic. Chirurgia laparoscopică și

lavajul cu plasare de dren a înlocuit în mare parte această metodă chirurgicală

tradițională.


II.3.3. Fistulele reprezintă complicații comune ale diverticulitei acute,

cele mai frecvente fiind fistulele colo-vezicale manifestate clinic prin pneumaturie

și fecalurie, predomină la bărbați (uterul are efect protector pentru vezica urinară).

Fistulele colo-vaginale urmează ca frecvență și se manifestă clinic prin pasajul de

scaun sau flatus prin vagin. Diagnosticul clinic este relativ ușor în prezența

simptomatologiei tipice și confirmat prin CT, cistoscopie. Tratamentul fistulei

este chirurgical și include rezecția porțiunii de colon bolnav și anastomoză

primară.

II.3.4. Obstrucția (ocluzia) parțială a colonului este o complicație rară,

secundară îngustării lumenului colonic consecutiv inflamației pericolice sau ca

urmare a dezvoltării unui abces pericolic de dimensiuni > 3 cm. Diagnosticul

clinic este sugerat de instalarea constipației asociată cu distensia abdominală.

III. HEMORAGIA DIVERTICULARĂ

III.1. Epidemiologie. Se estimează că aproximativ 5% dintre pacienții cu

diverticuloză colonică prezintă un episod de hemoragie diverticulară, iar riscul de

recidivă este mult mai mare (20%-30%).

III.2. Etiologie și patogeneză. Hemoragia are origine arteriolară și se

produce prin efracția vaselor din domul diverticular secundar microtraumatismelor

determinate de materiile fecale din interiorul lumenului, adesea în absența

semnelor de inflamație diverticulară. Consumul de antiinflamatoare nesteroidiene

se asociază cu risc de hemoragie diverticulară.

III.3. Tablou clinic. Debutul este brusc, prin rectoragie masivă cu sânge

proaspăt (roșu strălucitor), fără durere, asociată uneori cu instabilitate hemodinamică

care necesită transfuzie de sânge. La aproximativ 80% din cazuri hemoragia

se oprește spontan.

III.4. Diagnostic. Sursa hemoragiei se poate preciza prin CT-angiografie

selectivă mezenterică sau scintigrafie cu radioizotopi. Colonoscopia este dificil de

efectuat în situația unei hemoragii masive, dar rămâne investigația cea mai sigură

pentru diagnostic (pozitiv și diferențial) după oprirea hemoragiei. Colonoscopia

este recomandată în evaluarea precoce a hemoragiei digestive inferioare, după

pregătirea colonului cu soluție PEG.

III.5. Tratament: 1) transfuzie de sânge la pacienții cu instabilitate

hemodinamică; 2) tratament endoscopic (injectarea de epinefrină, cliparea vasului

diverticular, coagularea bipolară, ligatura elastică, agenți hemostatici topici);

3) embolizare arterială transcateter la cei cu tratament endoscopic nereușit;

4) intervenția chirurgicală de urgență (rezecție segmentară sau colectomie subtotală)

la pacienții la care prin tratament endoscopic sau radiologic nu se obține

hemostaza, precum și la cei cu instabilitate hemodinamică care nu răspund la

metodele convenționale de reechilibrare, sau necesită transfuzii de sânge peste

2000 mL, dar și în caz de hemoragie masivă recurentă.


Lecturi recomandate

1. Andreson JC, et al. Danish national guidelines for treatment of diverticular disease. Dan Med J.

2012; 59(5): C4453.

2. Binda Ga, et al. Practice parameters for the treatment of colonic diverticular disease: Italian

Society of Colon and Rectal Surgery (SICCR) Guidelines. Tech Coloproctol. 2015; 19: 615-626.

3. Cuomo R, et al. Italian consensus conference for colonic diverticulosis and diverticular disease.

United European Gastroenterology Journal. 2014; 2(5): 413-442.

4. Feingold D, et al. Practice Parameters for the Treatment of Sigmoid Diverticulitis. Dis Colon

Rectum. 2014; 57: 284-294.

5. Kruis W. Diverticular Disease: Guidelines of the German Society for Gastroenterology,

Digestive and Metabolic Diseases and the German Society for General and Visceral Surgery.

Digestion. 2014; 90: 190-207.

6. Martin H, et al. United States Guidelines for Diverticulitis Treatment. J Clin Gastroenterol.

2016; 50: S53-S56.

7. Pietrzak A, et al. Polish Interdisciplinary Consensus On Diagnostic And Treatment of Colonic

Diverticulosis. Polski Przeglad Chirurgiczny. 2015; 87(4): 203-220.

8. Sartelli M, et al. WSES Guidelines for the management of acute left sided colonic diverticulitis

in the emergency setting. World Journal of Emergency Surgery. 2016; 11-37.

9. Stollman NH, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the

Management of Acute Diverticulitis.Gastroenterology. 2015; 149: 1944-1949.

10. Stollman NH, et al. Diagnosis and Management of Diverticular Disease of the Colon in Adults.

American Journal of Gantroenterology. 1999; 94(11): 3110-3121.

11. Tursi A, et al. Management of Patients With Diverticulosis and Diverticular Disease. J Clin

Gastroenterol. 2016; 50: S101-S107.

12. Vennix S et al. Systematic review of evidence and consensus on diverticulitis: an analysis of

national and international guidelines.Colorectal Dis. 2014 Nov; 16(11): 866-878.


1. Barbara G, et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with

uncomplicated diverticular disease. Gut. 2017; 66: 1252-1261.

2. Bharucha AE, et al. Temporal trends in the incidence and natural history of diverticulitis: A

population-based study. American Journal Gastroenterology. 2015; 110: 1589-1596.

3. Boyton W, Floch M. New strategies for the management of diverticular disease: insights for the

clinician. Ther Adv Gastroenterol. 2013; 6(3): 205-213.

4. Bugiantella W, et al. Left colon acute diverticulitis: An update on diagnosis, treatment and

prevention. International Journal of Surgery. 2015; 13: 157-164.

5. Colecchia et al. Efficacy of long-term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic

rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World Journal Gastroenterol.

2007; 13: 1385-1389.

6. Daniels L, et al. Dutch Diverticular Disease (3D) Collaborative Study Group. Randomized

clinical trial of observational versus antibiotic treatment for a first episode of CT-proven

uncomplicated acute diverticulitis. Br J Surg. 2017; 104(1): 52-61.

7. Gregersen R, et al. Treatment of patients with acute colonic diverticulitis complicated by

abscess formation: a systematic review. Int J Surg. 2016; 35: 201-208.

8. Humes JD, et al. Divertciular disease of the colon. In Podolsky DK, et al. (eds). Yamada´s

Textbook of Gastroenterology, Sixth Edition. John Wiley & Sons, Ltd.; 2016.

9. Mircea PA. Diverticulii colonului. In Grigorescu M (ed). Tratat de Gastroenterologie, vol 2.

București: Editura Medicală Națională; 2001.

10. Penna M, et al. Laparoscopic lavage versus primary resection for acute perfored diverticulitis:

review and meta-analysis. Ann Surg. 2018; 267: 252-258.

11. Picchio M et al. Mesalazine for the treatment of symptomatic uncomplicated diverticular disease

of the colon and for primary prevention of diverticulitis: a systematic review of randomized

clinical trials. J Clin Gastroenterol. 2016; 50: S70-S73.


12. Regenbogen Se, et al. Surgery for diverticulitis in the 21 st century a systematic review. JAMA

Surg. 2014; 149: 292-303.

13. Scarpignato C, et al. Management of colonic diverticular disease in the third millenium:

Highlights from a symposium held during the United European Gastroenterology Week 2017.

Ther Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1-21.

14. Scripcariu V, Aniței MG. Boala diverticulară a colonului. In Popescu I, Cuice C (eds). Tratat de

Chirurgie, ediția a II-a. București: Editura Academiei Române; 2009.

15. Sopena F, Lanas A. Management of colonic diverticular disease with poorly absorbed antibiotics

and other therapies. Therap Adv. 2011; 4: 365-374.

16. Spiller RC. Changing views on diverticular disease: impact of aging, obesity, diet and

microbiota. Neurogastroenterol Motil 2015; 27: 305-312.

17. Strate LL, et al. Institute technical review on the management of acute diverticulitis. Gastroenterology.

2015; 149: 1950-1976.

18. Strate LL, et al. Western dietary pattern increases, and prudent dietary pattern decreases, risk of

incident diverticulitis in a prospective cohort study. Gastroenterology. 2017; 152: 1023-1030.

19. Swanson SM, et al. Acute Colonic Diverticulitis. Annals of Internal Medicine. 2018; ITC65-

ITC80.

20. Taft P, et al. Diverticular Disease of the Colon. In Feldman M, et al. (eds). Sleisenger and

Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease, Tenth Edition. Elsevier Health Sciences; 2016.

21. Wheat CL, Strate LL. Trends in hospitalization for diverticulitis and diverticular bleeding in the

United States from 2000 to 2010. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 14: 96-103.

362 Boala hemoroidală

BOALA HEMOROIDALĂ

Luana ALEXANDRESCU, Eugen DUMITRU

Până de curând, boala hemoroidală era considerată o problemă chirurgicală.

În prezent, pacienții cu hemoroizi simptomatici se prezintă frecvent atât la

consultațiile acordate de gastroenterologi, cât și la cele acordate de medicii de

familie.

1. Definiție. Cadrul nosologic. Epidemiologie

Proeminențele venoase hemoroidale sunt structuri normale ale zonei

anorectale; datorită aprovizionării vasculare bogate, sensibilității zonei și a tendinței

de congestionare și prolabare, hemoroizii sunt cauze frecvente ale patologiei

anale. Hemoroizii interni sunt cea mai frecventă cauză de hematochezie

recurentă la adulții care se prezintă în cabinetele de consultație ambulatorie.

Deoarece mulți pacienți sunt prea rușinați ca să vorbească despre ei, prevalența

adevărată a bolii hemoroidale este necunoscută. La nivel mondial, prevalența

hemoroizilor simptomatici este estimată la 4,4% în populația generală. Prevalența

lor crește odată cu vârsta, cu un vârf de prevalență la persoanele de 45-65 de ani.

Gastroenterologul ocupă o poziție unică, rolul său fiind acela de a interveni între

tratamentul conservator oferit de medicul de familie și hemoroidectomia (metodă

mai invazivă) oferită de chirurg.

Anatomie

Hemoroizii externi se dezvoltă din ectoderm și sunt acoperiți de un epiteliu

scuamos, în timp ce hemoroizii interni sunt derivați din endodermul embrionar

și acoperiți cu epiteliul columnar al mucoasei rectale. Reperul anatomic cel mai

important, care desparte mucoasa rectală (fără receptori ai sensibilității dureroase)

de pe pielea anală bogat inervată, este linia dentată. Pentru clinician este crucial să

identifice acest reper important, fără de care nu se poate vorbi de un tratament

eficient al hemoroizilor. Hemoroizii interni sunt proeminențe din țesut fibrovascular

localizate proximal de linia dentată; aceștia sunt de obicei nedureroși, pot

prolaba în exterior prin orificiul anal și pot sângera. Hemoroizii externi se formează

distal față de linia dentată și sunt acoperiți de epiteliul scuamos bogat

inervat al anusului (terminații nervoase ale nervului pudendal și ramuri ale plexului

sacrat).

Orice terapie (hemoroidectomie, bandare etc.), dacă este fără anestezie,

trebuie să fie efectuată proximal de linia dentată. Există trei proeminențe principale

care se află în pozițiile lateral-stânga, anterior-dreapta și posterior-dreapta.

Aceste poziții sunt relativ fixe și permit bandarea hemoroidală ambulatorie în

„orb”, în anumite situații. Vasele de sânge din aceste proeminențe sunt sinusoide

care au o comunicare arteriovenoasă directă cu ramuri ale arterei hemoroidale

superioare și medii și cu artera rectală superioară. Proeminențele hemoroidale

Boala hemoroidală 363

contribuie cu 15-20% la presiunea de repaus a sfincterului anal și asigură continența

anală prin participarea lor la închiderea completă a canalului anal.

2. Etiologie. Fiziopatologie

În general, hemoroizii produc simptome atunci când devin congestionați,

inflamați, trombozați sau prolabați. Factorii de risc pentru apariția hemoroizilor

simptomatici sunt consumul redus de fibre, efortul crescut în timpul defecației,

timpul excesiv petrecut pe toaletă, constipația, diareea, sarcina, obezitatea și antecedentele

familiale. Fiziopatologia bolii hemoroidale implică, probabil, mai multe

procese: dilatarea venoasă, apariția de șunturi arterio-venoase, formarea și protruzia

distală a proeminențelor anale congestionate, precum și întinderea progresivă

și prăbușirea structurilor de suport ale acestor proeminențe, în timp. Această

multitudine de factori determină prolabarea proeminențelor hemoroidale distal de

linia dentată, înspre exterior.

Hemoroizii interni, rămânând mai mult timp prolabați, dezvoltă ischemie

sau tromboză. Astfel, ei devin simptomatici, manifestându-se prin durere sau

prurit. Însă, cel mai frecvent se manifestă prin sângerarea nedureroasă ce apare

atunci când se rup vasele sinusoide submucoase. Sângerarea este de culoare roșu

aprins, din arteriolele presinusoidale.

3. Clasificare

Hemoroizii se numesc interni sau externi, în funcție de localizarea lor

proximal sau distal față de linia dentată. Hemoroizii localizați proximal de linia

dentată se numesc hemoroizi interni. Hemoroizii localizați distal de linia dentată

se numesc hemoroizi externi. Hemoroizii externi sunt acoperiți de pielea foarte

sensibilă a regiunii anale. Hemoroizii interni sunt sub-clasificați în funcție de

gradul lor de prolabare, fapt ce are consecințe terapeutice directe (Tabel I).

Majoritatea pacienților cu hemoroizi interni simptomatici de gradul I

răspund bine la terapia medicală. Hemoroizii interni de gradul II și hemoroizii

mici de gradul III răspund la tratamente non-chirurgicale, precum bandarea hemoroidală

sau terapia termică. Hemoroizii interni mari, refractari, de grad III și

grad IV, necesită adesea intervenții chirurgicale.

Tabel I. Clasificarea hemoroizilor interni

Grad Descriere

I – Nu prolabează distal de linia dentată; vizibili numai la anoscopie

II – Prolabează sub linia dentată în timpul efortului de defecație, dar

se reduc spontan

III – Prolabează sub linia dentată, dar necesită reducție manuală

IV – Prolabează și rămân sub linia dentată; nu pot fi reduși

4. Manifestări clinice și metode de evaluare

Simptomele atribuite hemoroizilor sunt sângerarea, pruritul, durerea și

prolapsul hemoroidal. Hemoroizii interni pot prolaba și sângera, dar sunt dureroși

numai atunci când se trombozează, datorită poziției lor apropiate de linia dentată.

Sângerarea este cu sânge arterial de culoare roșie strălucitoare, rezultat al fisurilor


apărute la nivelul șunturilor arterio-venoase sinusoidale. Picăturile de sânge roșu

aprins la finalul unei defecații sau pe hârtia igienică, sau sângele care acoperă

(coafează) materiile fecale solide, sunt caracteristici sugestive pentru existența

hemoroizilor. Cu toate acestea, semnele de mai sus nu au o mare acuratețe în

predicția existenței hemoroizilor. Medicul trebuie să întrebe despre cantitatea,

culoarea și condițiile de apariție a oricărei sângerări rectale. Un sânge mai închis

la culoare sau prezența sângelui amestecat cu materiile fecale ar trebui să ridice

suspiciunea unei cauze mai proximale de sângerare. Hemoroizii externi pot

deveni dureroși atunci când se trombozează acut. Un pacient cu hemoroizi externi

trombozați poate să se prezinte cu o formațiune tumefiată acut și dureroasă la

nivelul anusului. Această durere atinge intensitatea maximă la 48-72 de ore și

începe să scadă din ziua a patra, pe măsură ce trombul se organizează. O durerea

anală nou-debutată, în absența unui hemoroid trombozat, ar trebui să determine

investigații pentru alte cauze, cum ar fi un abces intersfincterian sau o fisură

anală. Aproximativ 20% dintre pacienții cu hemoroizi au fisuri anale concomitente.

Examen fizic

În plus față de examenul fizic general, medicul trebuie să efectueze

inspecția vizuală a regiunii perianale, tușeul rectal și anoscopia sau proctosigmoidoscopia.

Poziția preferată pentru tușeul rectal este în decubit lateral stâng, cu

genunchii flectați. Pentru reducerea disconfortului se pot utiliza anestezicele

topice (ex.: unguent cu lidocaină 5% sau benzocaină 20%). Fisurile anale și

dermatita perianală (pruritus ani) sunt ușor vizibile la inspecția regiunii. Se

notează localizarea și dimensiunea proeminențelor cutanate (skin tags), țesutului

redundant, prezența prolabării, a fisurilor, fistulelor, semnelor de infecție, abces și

prezența trombozelor.

Tușeul rectal are scopul de a identifica zone indurate sau ulcerate, formațiuni

protruzive, prezența sensibilității dureroase, a mucusului, sângelui și

tonusul rectal. Prostata trebuie palpată la orice bărbat. Deoarece hemoroizii interni

sunt structuri vasculare moi, ei nu sunt de obicei palpabili, în afară de situația

când sunt trombozați.

În mod eronat se consideră că hemoroizii se asociază cu hipertensiunea

portală. De fapt, aceasta produce mai degrabă varice rectale, decât hemoroizi. Mai

mult, pacienții cu hipertensiune portală și varice rectale nu au un risc mai mare de

a avea hemoroizi în comparație cu populația generală. O altă eroare este concepția

că prezența hemoroizilor poate explica un test de hemoragii oculte (guaiac)

pozitiv. Acest lucru nu este adevărat; sângerarea ocultă fecală nu trebuie atribuită

hemoroizilor până ce întregul colon nu a fost evaluat în mod adecvat. De asemenea,

pacienții care se prezintă cu anemie necesită investigații suplimentare ale

tractului gastro-intestinal, chiar dacă au hemoroizi.

5. Diagnostic

Desi există tendința ca pacienții cu simptomatologie anorectală să-și

explice simptomele prin prezența hemoroizilor, o anamneză și un examen clinic

atent adesea vor descoperi alte patologii anorectale asociate. O inspecție externă

atentă a anusului și a zonei perianale poate decela hemoroizi externi trombozați,


fisuri anale, fistule, condiloame, abcese rectale, cancere rectale, proctite sau pruritus

ani. O sângerare rectală nedureroasă va necesita adesea completarea examenului

clinic cu alte investigații: anoscopie, sigmoidoscopie flexibilă sau colonoscopie.

Tușeul rectal nu poate detecta, de obicei, hemoroizii interni în absența

unui prolaps evident sau a unei tromboze hemoroidale. Sângerările rectale nedureroase

pot, de asemenea, să fie asociate cu un carcinom colorectal, polipi, fistula

anală, varice rectale, sarcom Kaposi sau telangiectazii rectale.


Alte situații care trebuie luate în considerare la evaluarea unui pacient cu

suspect de hemoroizi sunt: fisurile și fistulele anale, polipi pediculați, abcesele

perianale, pruritus ani, cancerul anal și tumorile colorectale. Diagnosticul diferențial

mai include: proctita acută, condyloma acuminatum și prolapsul rectal.

7. Prognostic. Complicații

Majoritatea hemoroizilor se rezolvă spontan sau doar cu tratament

conservator. Cu toate acestea, pot apare unele complicații: tromboză, ulcerații,

infecție secundară, abces și incontinență anală. Rata de recurență după intervenții

non-chirurgicale este de 10-50% pe o perioadă de 5 ani, în timp ce după

hemoroidectomie chirurgicală este sub 5%. Complicațiile chirurgicale cuprind

stenoza anală, formarea de fistule, sângerarea și infecția.


Hemoroizii se tratează doar atunci când pacientul este simptomatic. Tratamentul

conservator implică recomandări generale de a suplimentare a cantității

de fibre din dietă, creșterea aportului de lichide, evitarea defecației forțate și a

statului prelungit pe toaletă, menținerea unei igiene perianale adecvate. Tratamentul

topic (Tabelul II) poate produce o ameliorare simptomatică, dar nu există date

care să susțină utilizarea lor în reducerea efectivă a congestiei, a sângerării sau a

prolapsului hemoroidal. Mai mult, utilizarea pe termen lung a cremelor cu corticosteroizi

este probabil dăunătoare și ar trebui descurajată. Un review din 2012

arată un potențial beneficiu al flebotonicelor în tratarea hemoroizilor. Hemoroizii

de grad I și II au o șansă bună de rezoluție numai cu terapia medicală. În general,

majoritatea pacienților cu hemoroizi simptomatici se ameliorează doar printr-un

tratament adecvat al tranzitului intestinal.

Tabel II. Tratamentul medicamentos topic al bolii hemoroidale

Principiu activ Rol Formă de prezentare Observații

Corticosteroizi Antiinflamator local Separat sau în Rol în diminuarea

Lidocaină 2% Anestezic local combinații, ca: pruritului, disconfortului

local și

Heparină

Antitrombotic

- unguent

- cremă rectală senzației de arsură

Tribenazidă Flebotonic

- supozitoare

Acid hialuronic Cicatrizant

Nitroglicerină 0,2%

Nifedipină 2%

Când se asociază

Relaxare sfincteriană Unguent

spasmul sfincterului

anal


9. Proceduri non-chirurgicale

Gastroenterologii pot oferi o terapie alternativă non-invazivă eficientă la

excizia chirurgicală invazivă. Toate aceste proceduri sunt efectuate deasupra liniei

dentate, astfel că nu necesită anestezie. Indiferent de alegere, intervențiile provoacă

ulcerații și apoi cicatrici fibroase ale complexului hemoroidal intern,

evenimente care au ca rezultat întreruperea fluxului sanguin prin hemoroizi și

fixarea aderențială a mucoasei rectale distale de stratul muscular al peretelui

rectal, prevenind viitoare prolabări. Diferitele modalități care permit acest tratament

sunt enumerate în Tabelul III, bandarea cu inele de cauciuc fiind cea mai

populară dintre ele.

Tabel III. Alternative la excizia chirurgicală a hemoroizilor

Scleroterapia

Diatermia bipolară

Electroterapia cu curent continuu

Coagularea cu infraroșu

Ligatura cu benzi de cauciuc

Scleroterapia, cea mai veche metodă non-chirurgicală pentru tratarea

hemoroizilor, implică injectarea unui agent sclerozant (un amestec de fenol în

ulei, chinină, uree și soluție salină hipertonică) în submucoasă, la bază sau în

apropierea hemoroizilor interni, printr-un anoscop cu ajutorul unui ac spinal.

Tehnica este indicată pentru hemoroizii de gradul II și III. Eficiența acestei

metode este de 90%, iar rata de recurență este de 30% la 4 ani. Un eveniment

advers important al acestei metode este durerea semnificativă (12-70% din cazuri,

probabil datorită diferențelor de tehnică și agent sclerozant utilizat).

Diatermia bipolară (HET Bipolar, Medtronic), electroterapia cu curent

continuu (Ultroid) și fotocoagularea cu infraroșu implică coagularea și obliterarea

coloanei vasculare hemoroidale proximal de linia dentată. Ulterior, straturile

superficiale ale mucoasei se elimină, lăsând în urmă un ulcer care produce o cicatrice

fibroasă.

Eficiența diatermiei bipolare variază între 88-100% pentru hemoroizii de

gradul I, II și III. Sunt necesare mai multe aplicații în același loc iar 20% din

cazuri necesită hemoroidectomie. Electroterapia directă nu mai este preferată

datorită timpilor mai lungi de tratament (10 minute) necesari pentru a obține

coagularea, în ciuda unei eficiențe similare (88%) la hemoroizii de gradul I și III.

Fotocoagularea cu infraroșu produce radiații infraroșii de la o lampă de halogen

cu tungsten care sunt dirijate prin vârful unei sonde polimerice. Sonda atinge

hemoroizii la baza lor și transmite impulsuri de 0,5-2 sec. Eficiența tratamentului

variază între 67-96% pentru hemoroizii de gradul I și II. Hemoroizii pot fi tratați

simultan chiar dacă sunt multipli. Rapiditatea tratamentului și, mai ales, raritatea

durerilor și a sângerărilor au făcut ca aceasta să fie metoda cea mai frecvent

folosită din cele 3 terapii coagulante.

Bandarea hemoroizilor implică prinderea cu inele elastice de cauciuc a

mucoasei redundante, a pachetului vascular și a țesutului conjunctiv adiacent.

Acțiunea trebuie să aibă loc la cel puțin 1-2 cm proximal de linia dentată pentru a


ne asigura că anodermul puternic inervat nu este prins în procesul de bandare.

Eficiența este mare și durabilă, variind între 80-90% la 5 ani de la efectuarea sa.

Complicațiile bandării pot fi sângerarea minoră (sub 5% din cazuri) sau majoră

(1-2% din cazuri). Rareori au fost raportate cazuri de abcese pelvine după ligatura

cu inele de cauciuc a hemoroizilor, având o rată ridicată a mortalității (aproximativ

30%). Pacienții trebuie instruiți să solicite urgent asistență medicală dacă

după procedură apar febră, durere perianală importantă sau glob vezical cu retenție

de urină.

Referitor la compararea eficienței între metodele de mai sus, două metaanalize

au concluzionat că bandarea cu inele elastice și coagularea cu infraroșu

sunt cele mai eficiente tratamente. O altă meta-analiză a arătat că bandarea a avut

o eficiență crescută deoarece a avut beneficii mai durabile, necesitând mai puține

tratamente suplimentare pentru recurența simptomatică în comparație cu coagularea

și scleroterapia. Cu toate acestea, într-un studiu randomizat care compară

bandarea și coagularea cu infraroșu, durerile și sângerările minore au fost mai

frecvente după bandare. Utilizarea ambelor metode în combinație a avut o eficiență

de 97%. Mai mult, în ciuda faptului că bandarea este asociată cu mai mult

disconfort și sângerare, pacienții nu au avut o preferință mai mare pentru una

dintre cele două metode.

10. Concluzii

Hemoroizii sunt structuri fibrovasculare localizate la baza mucoasei

rectale și a pielii anale. Din punct de vedere fiziopatologic, ei mențin continența

anusului. Hemoroizii simptomatici produc sângerare, prurit sau durere și necesită

terapie. Fibrele sensibilității dureroase sunt prezente numai distal de linia dentată,

astfel că orice intervenție efectuată fără anestezie trebuie să aibe loc doar proximal

de aceasta.

Gradul de prolaps are implicații terapeutice semnificative. Pentru majoritatea

pacienților cu hemoroizi simptomatici de grad I, modificările stilului de

viață și ale dietei sunt eficiente. Hemoroizii de grad II și III la care tratamentul

conservator eșuează pot răspunde bine la proceduri non-chirurgicale (bandarea cu

inele de cauciuc, fotocoagularea cu infraroșu), metode pe care gastroenterologul

le poate efectua în condiții de siguranță în ambulator, fără anestezie.

Deși bandarea cu inele de cauciuc are un efect mai durabil decât fotocoagularea,

acest beneficiu este obținut cu prețul unor dureri și sângerări minore

ceva mai frecvente. Cu toate acestea, pacienții nu par să prefere o tehnică față de

cealaltă. În general, 5-10% dintre pacienții cu hemoroizi vor necesita intervenții

chirurgicale, majoritatea acestora având hemoroizi de gradul III și IV. Hemoroidectomia

chirurgicală, inclusiv o tehnică mai nouă de steplare (Proximate,

Ethicon), este ultima linie terapeutică și oferă tratamentul cel mai durabil și eficient

pentru hemoroizii refractari, dar cu un risc mai mare de complicații și convalescență

prelungită.

Lecturi recomandate

1. Davis BR, Lee-Kong SA, Migaly J, Feingold DL, Steele SR. The American Society of Colon

and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Management of Hemorrhoids Dis

Colon Rectum. 2018; 61: 284-292.


2. Wald A, Bharucha AE, Cosman BC, et al. ACG clinical guideline: management of benign

anorectal disorders. Am J Gastroenterol. 2014 Aug; 109(8): 1141-1157; (Quiz) 1058.

3. Russell MM, Ko CY. Management of Hemorrhoids: Mainstay of Treatment Remains Diet

Modification and Office-Based Procedures. National Guideline Clearinghouse. Available at:

http://guideline.gov/expert/expert-commentary.aspx?id=37828.

4. Rivadeneira DE, Steele SR, Ternent C, et al. Practice parameters for the management of

hemorrhoids (revised 2010). Dis Colon Rectum. 2011 Sep; 54(9): 1059-1064.


1. Bat L, Pines A, Rabau M, et al. Colonoscopic findings in patients with hemorrhoids, rectal

bleeding and normal rectoscopy. Isr J Med Sci. 1985; 21(2): 139-141.

2. Bleday R, Pena JP, Rothenberger DA, et al. Symptomatic hemorrhoids: current incidence and

complications of operative therapy. Dis Colon Rectum. 1992; 35: 477-481.

3. Broader JH, Gunn IF, Alexander-Williams J. Evaluation of a bulk forming evacuant in the

management of haemorrhoids. Br J Surg. 1974; 61(2): 142-144.

4. Corman ML. Colon and Rectal Surgery. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &

Wilkins; 1998. p. 147-205.

5. Dennison A, Whiston RJ, Rooney S, et al. A randomized comparison of infrared photocoagulation

with bipolar diathermy for the outpatient treatment of hemorrhoids. Dis Colon

Rectum. 1990; 33(1): 32-34.

6. Dennison AR, Whiston RJ, Rooney S, et al. The management of hemorrhoids. Am J Gastroenterol.1989;

84(5): 475-481.

7. Goenka MK, Kochhar R, Nagi B, et al. Rectosigmoid varices and other mucosal changes in

patients with portal hypertension. Am J Gastroenterol. 1991; 86(9): 1185-1189.

8. Guy RJ, Seow-Choen F. Septic complications after treatment of haemorrhoids. Br J Surg. 2003;

90(2): 147-156.

9. Hinton CP, Morris DL. A randomized trial comparing direct current therapy and bipolar

diathermy in the outpatient treatment of third-degree hemorrhoids. Dis Colon Rectum. 1990;

33(11): 931-932.

10. Jensen DM, Jutabha R, Machicado GA, et al. Prospective randomized comparative study of

bipolar electrocoagulation versus heater probe for treatment of chronically bleeding internal

hemorrhoids. Gastrointest Endosc. 1997; 46(5): 435-443.

11. Johanson JF, Rimm A. Optimal nonsurgical treatment of hemorrhoids: a comparative analysis of

infrared coagulation, rubber band ligation, and injection sclerotherapy. Am J Gastroenterol.

1992; 87(11): 1600-1606.

12. Khoury GA, Lake SP, Lewis MC, et al. A randomized trial to compare single with multiple

phenol injection treatment for haemorrhoids. Br J Surg. 1985; 72(9): 741-742.

13. Kluiber RM, Wolff BG. Evaluation of anemia caused by hemorrhoidal bleeding. Dis Colon

Rectum. 1994; 37(10): 1006-1007.

14. Lestar B, Penninckx F, Kerremans R. The composition of anal basal pressure: an in vivo and in

vitro study in man. Int J Colorectal Dis. 1989; 4(2): 118-122.

15. Loder PB, Kamm MA, Nicholls RJ, et al. Haemorrhoids: pathology, pathophysiology and

aetiology. Br J Surg. 1994; 81(7): 946-954.

16. Marques CF, Nahas SC, Nahas CS, et al. Early results of the treatment of internal hemorrhoid

disease by infrared coagulation and elastic banding: a prospective randomized cross-over

trial. Tech Coloproctol. 2006; 10(4): 312-317.

17. Marx JA, Hockberger RS, Walls RM, et al (eds). Rosen's Emergency Medicine: Concepts and

Clinical Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 1509-1512.

18. McCloud JM, Jameson JS, Scott AN. Life-threatening sepsis following treatment for

haemorrhoids: a systematic review. Colorectal Dis. 2006; 8(9): 748-755.

19. Moesgaard F, Nielsen ML, Hansen JB, et al. High-fiber diet reduces bleeding and pain in

patients with hemorrhoids: a double-blind trial of Vi-Siblin. Dis Colon Rectum. 1982; 25(5):

454-456.

20. Nakama H, Kamijo N, Fujimori K, et al. Immunochemical fecal occult blood test is not suitable

for diagnosis of hemorrhoids. Am J Med. 1997; 102(6): 551-554.


21. Perera N, Liolitsa D, Iype S, Croxford A, Yassin M, Lang P, et al. Phlebotonics for haemorrhoids.

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15; 8: CD004322.

22. Perez-Miranda M, Gomez-Cedenilla A, León-Colombo T, et al. Effect of fiber supplements on

internal bleeding hemorrhoids. Hepatogastroenterology. 1996; 43(12): 1504-1507.

23. Randall GM, Jensen DM, Machicado GA, et al. Prospective randomized comparative study of

bipolar versus direct current electrocoagulation for treatment of bleeding internal hemorrhoids.

Gastrointest Endosc. 1994; 40(4): 403-410.

24. Segal WN, Greenberg PD, Rockey DC, et al. The outpatient evaluation of hematochezia. Am J

Gastroenterol. 1998; 93(2): 179-182.

25. Sim AJ, Murie JA, Mackenzie I. Comparison of rubber band ligation and sclerosant injection for

first and second degree haemorrhoids—a prospective clinical trial. Acta Chir Scand. 1981;

147(8): 717-720.

26. Sim AJ, Murie JA, Mackenzie I. Three year follow-up study on the treatment of first and second

degree hemorrhoids by sclerosant injection or rubber band ligation. Surg Gynecol Obstet. 1983;

157(6): 534-536.

27. Steinberg DM, Liegois H, Alexander-Williams J. Long term review of the results of rubber band

ligation of haemorrhoids. Br J Surg. 1975; 62(2): 144-146.

28. Thulesius O, Gjöres JE. Arterio-venous anastomoses in the anal region with reference to the

pathogenesis and treatment of haemorrhoids. Acta Chir Scand. 1973; 139(5): 476-478.

29. Walker AJ, Leicester RJ, Nicholls RJ, et al. A prospective study of infrared coagulation,

injection and rubber band ligation in the treatment of haemorrhoids. Int J Colorectal Dis. 1990;

5(2): 113-116.

30. Walker AJ, Leicester RJ, Nicholls RJ, et al. A prospective study of infrared coagulation,

injection and rubber band ligation in the treatment of haemorrhoids. Int J Colorectal Dis. 1990;

5(2): 113-116.

31. Webster DJ, Gough DC, Craven JL. The use of bulk evacuant in patients with haemorrhoids. Br

J Surg.1978; 65: 291-292.

32. Wrobleski DE, Corman ML, Veidenheimer MC, et al. Long-term evaluation of rubber ring

ligation in hemorrhoidal disease. Dis Colon Rectum. 1980; 23(7): 478-482.

33. Yang R, Migikovsky B, Peicher J, et al. Randomized, prospective trial of direct current versus

bipolar electrocoagulation for bleeding internal hemorrhoids. Gastrointest Endosc. 1993; 39(6):

766-769.

34. Zinberg SS, Stern DH, Furman DS, et al. A personal experience in comparing three

nonoperative techniques for treating internal hemorrhoids. Am J Gastroenterol. 1989; 84(5):

488-492.

370 Tumorile de intestin subțire

TUMORILE DE INTESTIN SUBȚIRE

Alina TANȚĂU, Ana-Maria SÎNGEAP

1. Definiție

Tumorile intestinului subțire (IS) sunt rare. Se clasifică în benigne: adenoame,

leiomioame, lipoame, fibroame, hemangioame, hamartoame și maligne:

adenocarcinoame, tumori neuroendocrine, limfoame, tumori stromale.

2. Epidemiologie

Incidența globală a tumorilor de IS este mai mică de 1/100.000 de

locuitori. În America, cancerul de IS reprezintă numai 2,3% din totalul cancerelor

digestive. Din totalitatea tumorilor de IS, aproximativ 60% sunt maligne. Apariția

tumorilor este descrisă în decadele de vârstă 5 și 6. Cele mai frecvente tumori

maligne sunt adenocarcinoamele (30-50%), urmate de tumorile neuroendocrine

(25-30%). Dintre tumorile benigne, cele mai frecvente sunt adenoamele (25%).

Metastazele sunt mai frecvente în intestinul subțire decât tumorile primare și pot

apărea prin răspândirea hematogenă, prin extensia locală sau prin însămânțarea

intraperitoneală.


Au fost menționate numeroase mecanisme patogenetice în ceea ce

privește sensibilitatea redusă a intestinului subțire la carcinogeneză: tranzitarea

rapidă a conținutului intestinal (expunerea scurtă a mucoasei la carcinogeni),

iritarea redusă a mucoasei prin natura lichidă a conținutului intestinului subțire,

popularea bacteriană scăzută, concentrația relativ mare a țesutului limfoid. În

cazul adenoamelor și carcinoamelor intestinale, secvența adenom-carcinom în

intestinul subțire este asemănătoare celei colonice.

Factorii favorizanți

Dieta și stilul de viață: expunerea directă la acțiunea carcinogenilor este

importantă pentru apariția tumorilor maligne: dieta prin consumul de carne roșie

și alimente conservate prin sărare, consumul de tutun și de alcool au fost asociate

cu un risc crescut de cancer intestinal.

Susceptibilitatea genetică – diferite tulburări genetice sunt asociate cu o

incidență crescută a tumorilor intestinului subțire: polipoza familială adenomatoasă

(FAP) predispune la adenoame, adenocarcinoame; sindromul Gardner: adenoame,

adenocarcinoame; cancerul colorectal ereditar non-polipozic (sindromul

Lynch): adenoame, adenocarcinoame; sindromul Peutz-Jeghers: polipi hamartomatoși;

polipoză juvenilă; boala von Recklinghausen: predispune la paragangliom;

boala Cowden.

Cel mai mare risc este în FAP. Adenoamele duodenale se dezvoltă într-o

frecvență crescută în FAP, iar riscul de carcinom duodenal este de peste 300 de

Tumorile de intestin subțire 371

ori mai mare decât în populația generală. Aceste carcinoame duodenale reprezintă

o cauză majoră de deces la pacienții cu FAP după colectomie.

Inflamația cronică – unele tulburări inflamatorii predispun la malignitate:

boala celiacă predispune la limfom și adenocarcinom; boala Crohn predispune la

adenocarcinom și limfom non-Hodgkin (risc de 5-20 ori mai mare decât populația

generală); boala imunoproliferativă intestinală predispune la limfom.

Alte condiții patologice mai puțin frecvente sunt: ileostoma pacienților cu

colită ulcerativă sau FAP predispune la adenocarcinom; diverticulul Meckel și

duplicația de intestin subțire predispun la adenocarcinom; imunodeficiența congenitală

și dobândită (SIDA) predispun la limfom.

4. Tablou clinic

4.1. Simptome și semne

Tumorile de IS sunt frecvent asimptomatice. Manifestările clinice sunt

nespecifice și pot include: greață și vărsături, dureri abdominale, ocluzie, hemoragie

digestivă. Tumorile maligne de IS nu produc simptome până la o etapă

târzie, având o rată a supraviețuirii la 5 ani sub 20% în momentul diagnosticului.

În acest stadiu avansat, pacienții mai pot prezenta anorexie, scădere ponderală și

astenie.

În cazul tumorilor carcinoide poate apărea sindromul carcinoid caracterizat

prin: flush intermitent, hipotensiune, diaree, bronhospasm. Apare în circa

10% dintre tumorile carcinoide intestinale, de obicei în stadiul metastatic.

4.2. Particularități morfo-clinice

4.2.1. Tumorile benigne

Tumorile benigne sunt reprezentate de: adenoame, hamartoame, leiomioame,

lipoame, hemangioame, neurofibroame. Simptomatologia este nespecifică,

putând fi reprezentată de: dureri abdominale, ocluzie, hemoragie digestivă.

Adenoamele sunt tumori epiteliale premaligne care pot fi situate

oriunde pe intestinul subțire. Adenoamele regiunii periampulare le includ pe cele

ale mucoasei duodenale, ampulei lui Vater, ductului biliar și ductului pancreatic.

Reprezintă 25% din tumorile benigne ale intestinului subțire, cel mai frecvent cu

sediul în duoden. Morfologic se clasifică în: tubulare, viloase și tubulo-viloase.

Adenoamele viloase au cel mai mare risc carcinogen. Ca și polipii colonici, pot

urma secvența adenom-carcinom. Frecvent adenoamele periampulare se dezvoltă

în cadrul sindroamelor de polipoză adenomatoasă familială.

Hamartoamele apar în cadrul sindromului Peutz-Jeghers, afecțiune cu

transmitere ereditară autosomal dominantă, ce asociază hiperpigmentare melanică

cutaneo-mucoasă și polipoză intestinală hamartomatoasă. Asociază neoplasme

extra-intestinale, cum ar fi tumoră de ovar, cervix uterin, sân, testicul, pancreas.

Dimensiunile polipilor variază de la câțiva milimetri la câțiva centimetri. Polipii

mari determină dureri abdominale, obstrucție prin invaginație, anemie, hemoragie.

Vârsta de apariție a simptomatologiei este în copilărie sau adolescență.

Leiomioamele sunt tumori mezenchimale submucoase și conțin

celule musculare netede bine diferențiate; se dezvoltă intramural (din musculara


mucoasei sau din musculara proprie). La dimensiuni mari, pot determina obstrucție

intestinală sau se pot ulcera cu apariția hemoragiei digestive.

Lipoamele se dezvoltă din țesutul adipos submucos, apar mai frecvent

în duoden și ileon; adesea sunt diagnosticate fortuit în cadrul explorărilor

imagistice.

Hemangioamele sunt rare; se pot prezenta cu tablou de hemoragie

digestivă.

Neurofibroamele sunt tumori submucoase din cadrul neurofibromatozei

sistemice (boala von Recklinghausen). În majoritatea cazurilor sunt asimptomatice,

dacă se exulcerează determină hemoragie cu anemie.

4.2.2. Tumorile maligne

Sunt reprezentate de: adenocarcinom (tumoră epitelială, cu sediul cel mai

frecvent în duoden), tumori neuroendocrine (tumori dezvoltate din celulele

enterocromatofine ale sistemului neuroendocrin intestinal; majoritatea sunt tumori

carcinoide, situate cel mai frecvent la nivelul ileonului), limfoame (dezvoltate din

țesutul limfoid), tumorile stromale (sunt tumori mezenchimale, care se pot dezvolta

în orice segment de la nivelul intestinului subțire).

Adenocarcinomul: reprezintă 25-40% din tumorile maligne ale intestinului

subțire. Este localizat cel mai frecvent la nivel duodenal, în particular în

vecinătatea ampulei lui Vater. Factorii de risc: sexul masculin, boala Crohn

(pentru sediul ileal), boala celiacă, FAP, radioterapia. Simptomele depind de

localizarea și dimensiunile tumorii. În stadiile precoce, pacienții sunt de obicei

asimptomatici. În proximitatea papilei pot determina obstrucție biliară cu icter,

prurit, febră. O altă manifestare este hemoragia digestivă cu pierdere cronică

ocultă de sânge și anemie feriprivă consecutivă sau hemoragie digestivă superioară

cu melenă.

Tabloul clinic în cazul carcinoamelor jejunale sau ileale este nespecific:

dureri abdominale periombilicale vagi și zgomote hidro-aerice. Tardiv apare

durerea abdominală sub formă de crampe asociată cu greață, vărsături, ocluzie

intestinală, scădere ponderală, fatigabilitate, hemoragie digestivă și episoade de

subocluzie. Hemoragia digestivă cronică cu anemie feriprivă secundară este

frecventă, iar o hemoragie digestivă masivă apare rar. Alte simptome: balonare,

meteorism, masă abdominală palpabilă, abdomen acut datorită perforației.

Tumorile neuroendocrine (TNE) evoluează morfoclinic diferit în funcție

de localizare: duoden/jejun proximal sau jejun distal/ileon. Ele includ: tumori

carcinoide (neoplasme bine diferențiate ale sistemului endocrin difuz) și carcinoame

neuroendocrine (cu celule mici care sunt neoplasme endocrine slab diferențiate

și carcinoame neuroendocrine cu celule mari). TNE se dezvoltă din

sistemul neuroendocrin intestinal (celulele enterocromafine de la baza criptelor),

care secretă peptide și amine biologic active, cu sindroame clinice variabile în

funcție de produsul hormonal secretat. Majoritatea TNE sunt reprezentate de

tumorile carcinoide, urmate de gastrinoame. Mult mai rare sunt tumorile de tipul:

insulinoame, somatostatinoame, VIP-oame. Pot apărea izolat sau în cadrul unor

sindroame de neoplazie endocrină multiplă (MEN1, MEN2, alte sindroame


mixte). TNE pot fi funcționale (secretă substanțe vasoactive ca gastrina, somatostatina,

insulina, VIP hormonul etc.) și determină simptome sistemice variate

sau pot fi nefuncționale, asimptomatice.

Tumorile carcinoide sunt tumori neuroendocrine bine diferențiate, reprezentând

75% din totalitatea acestora. La nivelul intestinului subțire, sunt situate în

special la nivelul ileonului, sub formă de tumorete mici submucoase. Evoluția este

multă vreme asimptomatică. Expresia clinică apare în momentul creșterii dimensionale

– cu durere abdominală sau cu efect de obstrucție intestinală, precum și

prin secreția hormonală (serotonina, histamina, dopamina, bradikinina, gastrina,

cromogranina A, prostaglandine etc.), determinând sindromul carcinoid. De menționat

că tabloul clinic al sindromului carcinoid apare atunci când este depășită

capacitatea ficatului de a neutraliza serotonina, astfel produșii de secreție ajung în

stare activă în circulația sistemică.

Sindromul carcinoid se manifestă prin: diaree și crampe abdominale,

flush cutanat, tahicardie, palpitații, insuficiență cardiacă dreaptă prin fibroză

endocardică tricuspidiană, bronhospasm. Forma severă a sindromului, denumită

„criza carcinoidă”, este precipitată de anestezie, intervenții chirurgicale, chimioterapie

și poate angaja prognostic vital prin: hipertensiune sau hipotensiune refractară

la tratament, alterarea statusului mental, bronhoconstricție severă.

Gastrinoamele se dezvoltă în „triunghiul gastrinoamelor”, localizat între

capul pancreasului, duoden și coledocul terminal. Majoritatea gastrinoamelor

pancreatice sunt nefuncționale. Gastrinoamele din peretele duodenal sunt frecvent

multiple, mici, cu potențial malign mai redus comparativ cu gastrinoamele pancreatice.

Prin secreția crescută de gastrină determină sindromul Zollinger-Ellison,

exprimat clinic prin dureri epigastrice, grețuri, vărsături, diaree iar endoscopic

prin ulcere multiple duodenale. Diareea din sindromul Zollinger-Ellison răspunde

la administrarea de inhibitori de pompă de protoni.

Limfoamele intestinale: pot apărea ca limfoame primitive gastrointestinale

sau ca determinare intestinală a unui limfom cu afectare sistemică. Limfoamele

primitive gastrointestinale reprezintă cea mai frecventă formă de limfom

extraganglionar.

Limfomul cu celulă B cuprinde mai multe forme histologice: limfomul

MALT (țesutul limfoid asociat mucoaselor), limfomul cu celule în ”manta”,

limfom cu celulă B mare, limfom Burkitt. Factorii de risc sunt: tratamentul

imunosupresor de lungă durată, radioterapia, boala Crohn, sindroamele de imunodeficiență,

bolile autoimune.

Limfomul cu celule T este asociat bolii celiace (enteropatie senzitivă la

gluten), caracterizat histologic prin fenotipul celulelor T intraepiteliale.

Tablou clinic al limfoamelor intestinale: anorexie, durere abdominală,

scădere ponderală, vărsături, tulburări de tranzit; mai rar și mai ales în cazul

limfoamelor T sau Burkitt apare o masă abdominală masivă, hemoragie digestivă

masivă sau perforație.

Boala imunoproliferativă de intestin subțire (subtip de limfom MALT de

intestin subțire) asociază dureri abdominale, diaree intermitentă severă și scădere

în greutate, edeme gambiere, degete hipocratice și tetanie.


Sarcoamele reprezintă 10% din tumorile intestinului subțire. Leiomiosarcomul

– poate atinge dimensiuni mari, cu manifestări clinice de tip obstructiv,

hemoragic sau masă abdominală palpabilă.

Tumora stromală gastro-intestinală (GIST) – tumoră mezenchimală,

submucoasă, în peste 80% din cazuri derivată din celulele interstițiale ale lui

Cajal. GIST este o tumoră potențial malignă, în funcție de dimensiuni și index

mitotic. Exprimă proteina kit (CD117), un receptor membranar cu activitate

tirozin-kinazică, ce poate fi identificată prin studii imunohistochimice. Sediul

cel mai frecvent la nivel digestiv al tumorilor stromale este stomacul (60-70%),

urmat de intestinul subțire (20-25%). Sunt tumori cu dimensiuni variabile, de la

1 cm până la 40 cm. Clinic se manifestă prin dureri abdominale, hemoragie

digestivă prin ulcerația tumorii, masă palpabilă. Au dezvoltare predominant

extraluminală, astfel încât obstrucția intestinală este un simptom puțin frecvent și

cu apariție tardivă în evoluție. Frecvent sunt depistate radiologic sau endoscopic

în cadrul investigațiilor unui sindrom dispeptic nespecific sau scăderii ponderale.

Tumorile metastatice ale intestinului subțire: apar în cadrul diseminării

hematogene – cu punct de plecare: tumori primitive de plămân, sân, ovar, uter,

colon, melanom, precum și în cadrul afectării prin contiguitate pe cale peritoneală

– cu pornire de la tumori de stomac, ovar sau colon.

5. Diagnostic


Suspiciunea clinică trebuie ridicată în context de: dureri abdominale

recurente, cel mai frecvent cu caracter colicativ; episoade repetitive de subocluzie

sau ocluzie intestinală; hemoragie digestivă de cauză neprecizată (obscură). Un

argument clinic important, cu specificitate ridicată pentru tumorile neuroendocrine

îl reprezintă sindromul carcinoid. Examenul fizic poate fi normal sau poate

evidenția: flush facial, telangiectazii, wheezing, suflu cardiac, masă abdominală

palpabilă, hepatomegalie.


5.2.1. Examene biologice

O modificare frecventă, dar nespecifică, o reprezintă anemia cu caracter

feripriv. Testul hemoragiilor oculte în scaun poate fi pozitiv. Hipoglicemia este

întâlnită în insulinoame. Ionograma și probele hepatice fac parte din evaluarea

inițială de bază.

Markerul tumoral ACE (antigenul carcinoembrionar) poate fi crescut în

cazul adenocarcinoamelor, în special în stadiu avansat sau metastatic, dar nu este

un test diagnostic sensibil sau specific. Pentru tumorile carcinoide, se determină

acidul 5-hidroxi-indol acetic (5-HIIA) urinar (metabolitul final al serotoninei),

măsurat în volumul urinar pe 24 de ore, crescut la peste 100 mg/24 h. Sensibilitatea

5-HIIA urinar este de 75%, iar specificitatea de până la 100%, cu rezerva

rezultatelor fals pozitive sau negative (interferență cu alimente sau medicamente).

Alte teste biologice utile în tumorile carcinoide: cromogranina A serică, mai sensibilă

dar mai puțin specifică decât 5-HIIA urinar (crește și în alte endocrinopatii,


boli inflamatorii, neoplazii non-digestive); serotonina serică; neuron-specific

enolaza (NSE). Markeri hormonali specifici pentru alte tumori neuroendocrine:

gastrina serică – pentru gastrinom, insulinemia serică, peptidul C, polipeptidul

pancreatic – pentru insulinom, polipeptidul intestinal vasoactiv (VIP) – pentru

VIP-oame.

5.2.2. Examene radiologice

Radiografia abdominală simplă: are rol în diagnosticul complicațiilor,

putând evidenția niveluri hidro-aerice în ocluzia intestinală sau pneumoperitoneu

în perforații.

Examenul baritat al intestinului subțire: poate evidenția leziuni de masă,

defecte ale mucoasei sau invaginări. Este non-invaziv, dar presupune iradiere și

are o sensibilitate scăzută (50-60% pentru adenocarcinoamele intestinului subțire).

Nu este util în stadializare.

Enteroclismă: are sensibilitate mai mare decât examenul baritat convențional,

putând ajunge la 95%, dar este mai dificilă tehnic (necesită intubare cu

sondă nazo-enterală pentru administrarea substanței de contrast).

Examenul computer tomografic (CT): este util atât în diagnosticul pozitiv

al tumorilor de intestin subțire, cât și în stadializarea tumorilor maligne.

Enterografia CT (entero-CT): pacientului i se administrează pe cale orală

substanță de contrast diluată care permite, prin distensia intestinului subțire,

vizualizarea cu mai mare acuratețe (Figura 1). Au fost demonstrate pentru această

metodă o sensibilitate de 85%, specificitate de 97%, valoare predictivă negativă

de 95% și valoare predictivă pozitivă de 91%.

CT-enteroclisis: substanța de contrast este introdusă cu ajutorul unei

sonde nazo-jejunale plasate sub control fluoroscopic. Pentru varianta cea mai

performantă a examinării CT, și anume CT multidetector – enteroclisis, studiile

au arătat sensibilitate de până la 100% și 85-95% concordanță cu enteroscopia.

Enterografia RMN (entero-RMN): mai puțin disponibilă decât examenul

CT, are mare acuratețe diagnostică, precum și înaltă valoare predictivă negativă.

Un studiu prospectiv al parametrilor de performanță ai RMN-enteroclisis a arătat

o sensibilitate de 86%, specificitate de 98% și acuratețe de 97% în diagnosticul

tumorilor de intestin subțire.

Fig. 1. Tumoră stromală jejunală – aspect entero-CT


Angiografia și scintigrafia cu hematii marcate: sunt utile în cazurile de

hemoragie digestivă activă, pentru localizarea sursei hemoragiei.

Scintigrafia cu receptori de somatostatină (octreotid marcat cu Indiu 111) –

Octreoscan®, poate localiza tumorile carcinoide (cu peste 90% sensibilitate),

precum și alte tumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice.

PET-scan – tomografia cu emisie de pozitroni, pentru diagnosticul tumorii

primitive sau metastazelor, cu rol deosebit de important în evaluarea pacienților

cu limfoame maligne ganglionare/extraganglionare. Rezultate fals pozitive

pot apărea în boala Crohn, enterita radică, boala grefă-contra-gazdă.

5.2.3. Examene endoscopice

Prezintă avantajul prelevării de biopsii pentru analiza histopatologică și

efectuării de gesturi terapeutice (polipectomie, hemostază).

Endoscopia digestivă superioară: utilă când tumora de intestin subțire

este situată la nivelul duodenului proximal (Figura 2).

Enteroscopia: vizualizează intestinul subțire dincolo de unghiul lui Treitz

(Figura 3). Variantele tehnice sunt: push-enteroscopia (intubare orală cu un

endoscop dedicat, mai lung – enteroscop); enteroscopia spirală – enteroscopul

standard este înfășurat într-o spirală care poate fi manevrată cu uşurinţă cu ajutorul

unui mâner, se efectuează mișcări circulare care permit avansare enteroscopului

prin înșurubare; enteroscopia cu balonaș unic – enteroscop, asociat unui

sistem tubular din plastic care îmbracă endoscopul („overtube”) și care are atașat

la extremitatea distală un balonaș (secvența este: se avansează cu tubul exterior cu

balonaș; se umflă balonașul; se retrage atât endoscopul, cât și tubul cu balonaș;

astfel, intestinul subțire se pliază pe enteroscop); enteroscopia cu balonaș dublu:

„overtubul” are câte un balonaș la fiecare capăt, care se umflă și se dezumflă

alternativ, permițând înaintarea „pas cu pas”. Pentru enteroscopia cu dublu balon,

s-a demonstrat un randament diagnostic de 75% în cazurile de hemoragie

digestivă de cauză obscură, dintre care 39% erau reprezentate de tumori de

intestin subțire. Limitele enteroscopiei cu dublu balon sunt vizualizarea uneori

incompletă a intestinului subțire, subestimarea leziunilor submucoase (prin insuflare

inadecvată), consumul de timp, sedarea și riscurile complicațiilor severe

(între 0 și 2,5%, reprezentate de perforație, sângerare, pancreatită acută).

Fig. 2. Tumoră stromală duodenală:

aspect endoscopic

Fig. 3. Tumoră submucoasă (GIST)

jejunală evidențiată prin enteroscopie


Enteroscopia intraoperatorie: este o metodă rezervată cazurilor nerezolvate

prin celelalte metode diagnostice sau terapeutice, fiind dificilă tehnic și cu

risc de morbiditate (perforație intestinală, ileus, abces abdominal, ischemie mezenterică).

Videocapsula endoscopică (VCE) este o metodă modernă de vizualizare a

intestinului subțire. Odată cu apariția acesteia, rata de diagnostic al tumorilor de

intestin subțire s-a dublat, de la aproximativ 3% la 6-9% rată de prevalență –

pentru diferite indicații de explorare cu VCE, aproximativ 50% din tumorile

detectate fiind maligne. A devenit prima linie de investigație în patologia

intestinului subțire, în special în cazurile de hemoragie digestivă de cauză obscură

(fără sursă decelată după endoscopia digestivă superioară și colonoscopie), situație

în care s-a demonstrat o sensibilitate de 90-95% și o specificitate de 75-95%

pentru diagnosticul tumorilor de intestin subțire. Este non-invazivă și vizualizează

până la 80% din cazuri integral intestinul subțire; prezintă atât riscul retenției,

fiind contraindicată în ocluzia intestinală, cât și dezavantajul imposibilității de

prelevare de biopsii. Exemple de tumori vizualizate cu ajutorul VCE sunt redate

în Figurile 4 și 5.

(a)

(b)

(c)

Fig. 4. Explorare cu videocapsula endoscopică: tumori stromale

(a) duodenală; (b) jejunală; (c, d) jejunală ulcerată

(d)


(a)

(b)

Fig. 5. Explorare cu videocapsula endoscopică:

(a) tumoră carcinoidă ileală; (b) adenocarcinom jejunal

Eco-endoscopia cu prelevare de biopsie prin aspirație cu ac fin este

indicată în tumorile submucoase ale tubului digestiv superior – în special gastrice,

suspectate stromale. Descrierea poate orienta asupra naturii benigne sau maligne,

iar analiza materialului citologic stabilește diagnosticul pozitiv. Aspectul regulat

al marginilor, structura omogena, dimensiunea sub 3 cm orientează spre o tumoră

benignă, în timp ce marginile neregulate, structura neomogenă și prezența

adenopatiilor sugerează natura malignă.

5.2.4. Examenul histopatologic

Examenul histopatologic al fragmentului de biopsie sau al piesei operatorii

încadrează tumora ca diagnostic de certitudine, pe baza colorațiilor convenționale

(celule cu aspect fusiform) (Figura 6a), speciale sau studiilor de

imunohistochimie (Figura 6b). Markerii utili în diagnosticul diferențial sunt:

antigenul CD117 pozitiv la peste 95% din GIST; sinaptofizina sau cromogranina

pozitive în tumorile neuroendocrine; antigene de suprafață specifice pentru

limfoamele cu celulă B sau T. De asemenea, examenul histopatologic permite

aprecierea, în cazul tumorilor stromale (GIST), a riscului de malignitate, pe baza

dimensiunii tumorii și valorii indexului mitotic (numărul de mitoze pe 50 de

câmpuri) (Tabel I).


În funcție de manifestările clinice, se impune diagnosticul diferențial al:

durerii abdominale, sindromului subocluziv sau ocluziv, sindromului diareic

cronic sau al hemoragiei digestive. Circumstanțele de evocare clinică a unei

tumori de intestin subțire sunt: durere abdominală recurentă, frecvent cu caracter

de crampă, fără cauză decelată; episoade repetitive de ocluzie sau subocluzie

intestinală; hemoragie digestivă de cauză neprecizată (obscură), manifestă sau

ocultă, după efectuarea de primă linie a investigațiilor endoscopice convenționale

(endoscopie digestivă superioară și colonoscopie); sindrom diareic cronic, fără

confirmarea unei alte cauze organice sau funcționale.


(a)

(b)

Fig. 6. Aspect histopatologic de tumoră stromală jejunală:

(a) colorație HE – celule cu aspect fusiform; (b) imunohistochimie – CD 117 pozitiv

Tabel I. Criteriile de apreciere a riscului de malignitate pentru GIST

RISC

DIMENSIUNEA TUMORII INDEXUL MITOTIC

(cm)

(/50 hpf – high power field)

Foarte scăzut < 2 < 5

Scăzut 2-5 < 5

Intermediar

< 5

6-10

5-10

< 5

Înalt

>5

>10

Oricare

>5

Oricare

>10

Sindromul de intestin iritabil și bolile inflamatorii intestinale sunt entitățile

cu care tumorile endocrine se pot inițial manifesta similar. Tumorile carcinoide

de intestin subțire pot determina modificări intermitente de tranzit, însoțite

de episoade de durere abdominală, putând simula un sindrom de intestin iritabil.

Pe de altă parte, modificările nespecifice evidențiate radiologic pot sugera o boală

inflamatorie intestinală.

Flush-ul din cadrul sindromului carcinoid poate fi întâlnit și în alte situații:

alte cauze tumorale (feocromocitom, mastocitoza sistemica), cauze neurovegetative

(neuropatie diabetică, climax, epilepsie), medicamente (blocanți ai

canalelor de calciu, disulfiram), dermatologice (cuperoza).

Din punct de vedere imagistic, se ridică problema diferențierii tumorilor

de mase pseudotumorale (în special în cazul explorării prin videocapsula endoscopică).

Odată identificată masa tumorală, este foarte importantă stabilirea naturii

benigne sau maligne a tumorii (în special problematică în cazul tumorilor submucoase,

cu aspect asemănător macroscopic) cu încadrare anatomopatologică –

elucidate prin examenul histopatologic standard sau imunohistochimic. Deși rare,

trebuie excluse tumorile maligne metastatice; cele mai frecvente tumori primare

care metastazează la nivelul intestinului subțire sunt melanoamele, dar au fost


descrise și cazuri de cancer pulmonar, cancere colo-rectale sau carcinom hepatocelular.

7. Stadializare

Stadializarea se efectuează în funcție de tipul histologic al tumorii. Pentru

tumorile maligne ale intestinului subțire de tip adenocarcinom, se utilizează

stadializarea în sistemul TNM, prezentată în Tabelul II.

Limfoamele sunt stadializate conform clasificării Ann Arbor (Tabel III).

Tabel II. Stadializarea adenocarcinoamelor de intestin subțire (adaptat după [2])

T = tumora primară

Tx

T0

Tis

T1

T2

T3

T4

N = ganglionii regionali

Nx

N0

N1

M = metastaze la distanță

Mx

M0

M1

Stadializare

Stadiul 0

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

Nu poate fi determinată

Fără evidențiere

Carcinom in situ

Invadează lamina proprie sau submucoasa

Invadează musculara proprie

Invadează seroasa sau țesutul perimuscular non-peritoneal pe <2 cm

Pătrunde în peritoneul visceral sau invadează alte organe

Nu pot fi evaluați

Fără metastaze ganglionare

Cu metastaze ganglionare

Nu pot fi determinate

Absente

Prezente

TisN0M0

T1-2N0M0

T3-4N0M0

Orice T, N1M0

Orice T, orice N, M1

Tabel III. Stadializarea limfoamelor intestinale (adaptat după [29])

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

-/+ semne sistemice

A: absente

B: prezente

O singură zonă ganglionară sau

un singur organ extralimfatic

Două sau mai multe regiuni

ganglionare de aceeași parte a diafragmului

Regiuni ganglionare de o parte

și de alta a diafragmului +/- splina

Organe extralimfatice

Febră, transpirații, scădere ponderală


Pentru tumorile stromale se utilizează o clasificare specială TNMG, în

care T este în funcție de dimensiunea tumorii (T1<2 cm, T2 = 2-5 cm, T3 = 5-10 cm,

T4 >10 cm), iar G reprezintă „gradul histologic”, exprimat prin indexul mitotic

(G1 = grad scăzut, index mitotic <5/50 HPF, G2 = grad înalt, index mitotic

>10/50 HPF).

De asemenea, tumorile carcinoide sunt stadializate după un sistem

adaptat, în care T este clasificată pe criterii atât de invazie în profunzime cât și

dimensionale.

8. Tratament

8.1. Tratamentul tumorilor benigne

În general, rezecția tumorilor benigne este indicată când acestea sunt

simptomatice, când există dubii diagnostice sau când se suspectează/confirmă

degenerare malignă. Pentru polipii adenomatoși, dacă sunt abordabili endoscopic,

se poate efectua polipectomia endoscopică; dacă nu, se efectuează excizie chirugicală.

Prezența polipilor adenomatoși la nivelul intestinului subțire impune și

efectuarea colonoscopiei. Pentru lipoame, se recomandă rezecție doar dacă sunt

simptomatice. Leiomioamele intestinului subțire impun rezecție dacă sunt simptomatice

sau în cazul suspiciunii de tumoră stromală sau leiomiosarcom. Hamartoamele

din sindromul Peutz-Jeghers au indicație de rezecție (polipectomie sau

enterectomie) când sunt simptomatice sau în cazul degenerării maligne.

8.2. Tratamentul tumorilor maligne

Adenocarcinomul. În stadiile precoce, chirurgia este potențial curativă.

În funcție de localizarea tumorii, intervenția poate fi: rezecție segmentară (în

limite de siguranță oncologică); duodenopancreatectomie – pentru tumorile primei

și celei de-a doua porțiuni a duodenului; hemicolectomie dreaptă – pentru

tumorile ileonului terminal. Intervenția chirurgicală în scop curativ se poate

discuta, de la caz la caz, și în situația metastazelor considerate rezecabile (eventual

în etape chirurgicale diferite, între care se efectuează chimioterapie). În

stadiile avansate, rezecția tumorii primare este indicată doar în unele situații de

urgență, justificate de obstrucție, perforație sau hemoragie necontrolată. Chimioterapia

poate fi efectuată cu rol neoadjuvant: înaintea intervenției chirurgicale;

adjuvant: postchirurgical; paliativ: în stadiile avansate. Nu există o primă linie

standard, regimurile terapeutice, bazate pe 5-fluoro-uracil, oxaliplatin, leucovorin,

capecitabină, în diferite combinații, necesitând în continuare studii de validare

pentru stabilirea variantei optime. Deși există unele studii, radioterapia în adenocarcinoamele

intestinului subțire (adjuvantă sau paliativă, în combinație cu chimioterapia)

nu are încă indicație clar stabilită.

Tumorile carcinoide. Tratamentul chirurgical este singurul cu potențial

curativ. Este foarte important bilanțul preoperator complet, pentru depistarea unor

tumori sincrone, atât digestive cât și extradigestive. Chiar și în prezența metastazelor

hepatice, trebuie evaluată posibilitatea rezecției tumorii primare și eventual

și a celei secundare. Intervenția chirurgicală este de asemenea indicată în

obstrucția intestinală – ca și complicație acută (prin ocluzie sau invaginare).


Valvuloplastia poate fi necesară în anumite cazuri de afectare valvulară cardiacă

asociată (cel mai frecvent insuficiența tricuspidiană). În cazuri selecționate,

transplantul hepatic poate fi considerat pentru tratamentul metastazelor hepatice

nerezecabile, refractare la tratamentul medical. Dacă stadiul avansat nu permite

intervenția chirurgicală, sunt recomandate, ca principii paliative și de prelungire a

supraviețuirii, măsurile antiproliferative și suportive. Tratamentul antiproliferativ

se aplică pacienților cu simptome moderate și severe. Cel mai important principiu

terapeutic este reprezentat de analogii de somatostatină – octreotid și lanreotid.

Octreotidul are o formă cu eliberare imediată, indicată în criza carcinoidă și o formă

cu eliberare prelungită, cu administrare lunară intramuscular. La pacienții cu

simptome refractare la analogii de somatostatină, poate fi adăugat interferonul-alfa.

De asemenea, chimioterapia poate fi considerată, pe bază de derivați de platină,

5-fluoro-uracil, etoposid. Noii agenți terapeutici sunt reprezentați de: inhibitorii

de multitirozin-kinază și agenti antiangiogenici. Tratamentul suportiv constă în:

antidiareice, colestiramină, opiacee, ciproheptadina, anti-histaminicele H2 (inhibă

formarea de amine vasoactive), suplimente de enzime pancreatice (cu scopul

ameliorării tulburărilor de tranzit), măsuri de reechilibrare hidro-electrolitică,

nutriție enterală/parenterală. Embolizarea sau chemoembolizarea arterială hepatică

sunt rezervate cazurilor simptomatice, cu metastaze nerezecabile sau refractare

la tratamentul biologic. Radioterapia metabolică are ca principiu introducerea

în celulele tumorale a unui element radioactiv, pe cale metabolică (meta-iodobenzil-guanidina

cu iod 131) – răspuns la 80% din pacienţi sau prin internalizarea

unui receptor abordat de o moleculă purtătoare (somatostatina sau analogi, cu

indium radioactiv) – răspuns simptomatic de 60%, dar cu răspuns tumoral obiectiv

la mai puţin de 10%.

Criza carcinoidă necesită măsuri imediate, fiind potențial amenințătoare

de viață: oxigen; hidratare parenterală; octreotid i.v.; corticosteroizi i.v. Criza

carcinoidă poate fi precipitată de anestezie, chirurgie, stimuli adrenergici; în scop

preventiv, se recomandă administrare pre- și peri-procedură chirurgicală de

octreotid și corticosteroizi.

Gastrinomul beneficiază, în majoritatea cazurilor de sindrom MEN, de

terapie medicamentoasă, în timp ce mare parte din cazurile sporadice au indicație

de interventie chirurgicală. Inhibitorii de pompă de protoni sunt indicați în cadrul

sindromului Zollinger-Ellison în doze inițiale mari (60 mg omeprazol, 120 mg

esomeprazol, 45 mg lansoprazol sau 120 mg pantoprazol, doză unică pe 24 de

ore), cu reducere ulterioară a acestora dacă se obține controlul secreției acide.

Analogii de somatostatină (octreotid, lanreotid) pot avea efect inhibitor asupra

hipersecreției hormonale.

Limfoamele intestinale sunt abordate multidisciplinar, conduita fiind

hotărâtă în funcție de stadializare; abordarea este combinată, hematologică și

chirurgicală.

Tumorile stromale. Chirurgia este metoda de tratament curativ, cu condiția

documentării atente preoperatorii a rezecabilității și statusului pacientului.

Are avantajul diagnosticului complet, pe piesa operatorie (Figura 7), permițând pe


baza indexului mitotic și caracteristicilor histologice aprecierea prognosticului și

stabilirea conduitei terapeutice. A doua linie terapeutică este reprezentată de

imatinib, inhibitor selectiv de tirozin-kinază, indicat atât adjuvant post-operator,

cât și în boala metastatică/inoperabilă. Cazurile refractare pot beneficia de sunitinib,

inhibitor neselectiv. S-a dovedit că inhibitorii de tirozin-kinază îmbunătățesc

supraviețuirea și previn recurența. Poate fi reevaluată indicația chirugicală după

tratament. În stadiul metastatic, pot limita progresia tumorală. Efectele adverse ale

ambilor agenți sunt: mielotoxicitate, insuficiență cardiacă, hipotiroidie, risc hemoragic

tumoral la dimensiuni >5 cm. Managementul postoperator conform gradului

de risc (apreciat conform tabelului precedent, în funcție de mărimea tumorii și

indexul mitotic) este prezentat în Tabelul IV. În boala metastatică izolată la nivel

hepatic, poate fi considerată chemoembolizarea.

Fig. 7. Tumori stromale jejunale – aspecte intraoperatorii

Tabel IV. Managementul postoperator al GIST

Gradul de risc

Foarte scăzut

Scăzut

Intermediar

Înalt

Recomandare

Urmărire imagistică

(CT)

Imatinib 400 mg/zi, 1 an

Imatinib 400 mg/zi, > 1 an

9. Complicații

Ocluzia sau subocluzia intestinală, prin obstrucția lumenului determinată

de volumul tumoral sau prin altă cauză mecanică (precum invaginarea), poate fi

tratată conservator (sondă naso-gastrică pentru decompresie, nutriție parenterală)

sau chirurgical (rezecție sau derivație). Hemoragia digestivă, frecventă pentru

tumorile stromale, necesită măsuri de reechilibrare, uneori inclusiv transfuzii de

sânge sau, dacă este refractară la tratamentul conservator, intervenție chirurgicală.

Perforația tumorală (rară, poate apărea în special în cazurile de tumori stromale,

limfoame sau tumori metastatice la nivelul intestinului subțire) necesită intervenție

chirurgicală în urgență. Febra determinată de necroza tumorală (în cazul

tumorilor neuroendocrine) este o altă complicație posibilă. Obstrucția căilor

biliare prin tumora ampulară sau duodenală poate fi rezolvată prin protezare sau


drenaj biliar transhepatic. Criza carcinoidă este cea mai severă complicație a

tumorilor carcinoide, necesitând aplicarea de urgență a măsurilor terapeutice prezentate

mai sus. Apare în special la pacienții cu niveluri crescute de 5-HIIA.

10. Prognostic

În aproximativ 75% din cazuri, la momentul diagnosticului, adenocarcinoamele

de intestin subțire sunt rezecabile (nu au metastaze la distanță), dar

aproximativ jumătate prezintă afectare ganglionară regională, aceasta fiind un

important factor predictor al supraviețuirii pe termen lung. Supraviețuirea la 5 ani

a fost estimată în funcție de stadializarea TNM: pentru stadiul I: 65%; stadiul II:

48%; stadiul III: 35%; stadiul IV: 4%. Alți factori care influențează supraviețuirea:

vârsta, localizarea tumorii (prognostic în favoarea sediului jejunal și ileal),

dimensiunile acesteia, marginile de rezecție pozitive.

Pentru tumorile stromale, valoare prognostică au: dimensiunea tumorii,

vârsta pacientului, stadiul bolii, iar din punct de vedere histologic indexul mitotic.

După rezecția completă a GIST, fără tratament adjuvant, supraviețuirea la 5 ani

este de 60% pentru tumorile sub 5 cm și mai puțin de 40% pentru tumorile peste

5 cm. Tratamentul adjuvant cu inhibitori de tirozin-kinază îmbunătățește prognosticul.

În stadiul metastatic, supraviețuirea la 5 ani este sub 20%. Tumorile

stromale localizate la nivelul intestinului subțire au prognostic mai prost comparativ

cu localizarea gastrică sau colonică.

Prognosticul pacienților cu tumori carcinoide/neuroendocrine depinde de

dimensiunea tumorii, grad, prezența și sediul metastazelor, vârstă. Tratamentul cu

analogi de somatostatină prelungește supraviețuirea. Evoluția nefastă este determinată

de complicațiile metastazelor hepatice sau consecințele cardiace.

11. Prevenție

11.1. Screening

Incidența scăzută a tumorilor de intestin subțire nu justifică screeningul în

populația generală. Totuși, există anumite categorii de pacienți cu risc crescut:

pacienții cu antecedente familiale pentru sindroamele de polipoză; pacienții cu

neurofibromatoza von Recklinghausen, risc pentru tumori stromale.

Totodată, unele categorii de pacienți cu tumori de intestin subțire prezintă

risc pentru alte tumori digestive sau extradigestive: pacienții cu adenoame de tub

digestiv superior pot prezenta adenoame și la nivelul colonului – astfel încât este

recomandată colonoscopia; pacienții cu polipoză familială pot asocia tumori de

colon, ampulom vaterian, cancer gastric, precum și cancer tiroidian, hepatoblastom

sau tumori ale sistemului nervos central; pacienții cu sindrom Peutz-Jeghers

prezintă risc pentru cancer de colon, pancreas sau sân.

Având în vedere manifestările clinice variate sub care se pot masca

tumorile neuroendocrine, o măsură de prevenție primară o constituie includerea

acestora în diagnosticul diferențial.

11.2. Prevenție secundară

Pentru adenocarcinoame, tumorile stromale și neuroendocrine, prevenția

secundară constă în rezecția tumorală completă. Pentru tumorile stromale cu risc


intermediar și crescut – inhibitorii de kinază. De asemenea, ca măsură de prevenție

secundară se înscrie și urmărirea corectă post-rezecție, prin examene imagistice

adecvate (CT, PET-CT).



Criteriile generale de internare sunt: obstrucție intestinală, hemoragie

digestivă, ruptura/perforația tumorii, durere abdominală severă. Criteriile specifice

tumorilor carcinoide/neuroendocrine sunt: deshidratare, malnutriție severă,

hipotensiune simptomatică, icter, hipoglicemie necontrolată, insuficiență cardiacă;

măsuri terapeutice specifice (chimioterapie, radiologie intervențională).

12.2. Supravegherea pe timpul/ulterior tratamentului

O importanță deosebită trebuie acordată complicațiilor posibile ale tratamentului.

Astfel, chimioterapia poate determina toxicitate medulară sau neurologică.

Inhibitorii de kinază pot determina mielotoxicitate, insuficiență cardiacă,

retenție lichidiană (pleurezie, ascită), hipotiroidie, și pot favoriza hemoragia

tumorală. Necroza tumorală post-embolizare poate determina, în cazul tumorilor

carcinoide, criză carcinoidă sau febră, durere, hemoragie intratumorală.

Pacienții cu adenocarcinom rezecat curativ trebuie urmăriți la 3 luni

postoperator, ulterior la fiecare 6 luni, atât biologic (hemoleucogramă, probe

hepatice), cât și imagistic (CT). Se recomandă și efectuarea colonoscopiei datorită

riscului crescut pentru cancer colo-rectal. Pentru pacienții cu tumori stromale în

tratament cu inhibitori de kinază: examen CT sau PET-CT la 3 luni post-chirurgie,

apoi la fiecare 6-12 luni. Pentru pacienții cu tumori neuroendocrine, urmărirea

include examene imagistice (CT, RMN) periodice și markeri biologici; cromogranina

A cu valori crescute peste 1000 pg/mL după tratament semnifică

prognostic nefavorabil.

Lecturi recomandate

1. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment

and follow-up. European Society for Medical Oncology; 2012.

2. Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumors.

European Neuroendocrine Tumor Society; 2009.


1. [Guideline] Kunz PL, Reidy-Lagunes D, Anthony LB, Bertino EM, Brendtro K, Chan JA, et al.

Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors. Pancreas.

2013 May; 42 (4): 557-577.

2. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual. 7th ed. Edge SB, Byrd

DR, Compton CC, et al. (eds). New York: Springer; 2010. p. 181.

3. Anca Trifan, Ana-Maria Singeap, Carol Stanciu. Small bowel stromal tumors: approach by

capsule endoscopy. In New techniques in gastrointestinal endoscopy, Edited by Oliviu Pascu

and Andrada Seicean. Publisher: InTech, Published; 2011.

4. Bauer RL, Palmer ML, Bauer AM, et al. Adenocarcinoma of the small intestine: 21-year review

of diagnosis, treatment, and prognosis. Ann Surg Oncol. 1994 May; 1(3): 183-188.


5. Biko DM, Anupindi SA, Hernandez A, et al. Childhood Burkitt lymphoma: abdominal and

pelvic imaging findings. AJR Am J Roentgenol. 2009; 192: 1304-1315.

6. Boudreaux JP, Klimstra DS, Hassan MM, et al. North American Neuroendocrine Tumor Society

(NANETS): The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine

tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the Jejunum, Ileum, Appendix,

and Cecum. Pancreas. 2010; 39: 753-766.

7. Chow WH, Linet MS, McLaughlin JK, et al. Risk factors for small intestine cancer. Cancer

Causes Control. 1993; 4: 163-169.

8. Ciresi DL, Scholten DJ. The continuing clinical dilemma of primary tumors of the small

intestine. Am Surg. 1996; 61: 698-702.

9. Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P. Cancer Incidence in

Five Continents Vol. IX. Lyon: IARC, IARC Scientific Publication, 2007, No. 160.

10. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of imatinib mesilate in

advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002; 347: 472-480.

11. Fu K, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Cyclin D1-negative mantle cell lymphoma: a

clinicopathologic study based on gene expression profiling. Blood. 2005; 106: 4315-4321.

12. Garrido A, Luque A, Vázquez A, et al. [Primary small bowel neoplasms as a complication of

celiac disease] Gastroenterol Hepatol. 2009; 32: 618-621.

13. Gaztambide S, Vazquez JA. Short- and long-term effect of a long-acting somatostatin analogue,

lanreotide (SR-L) on metastatic gastrinoma. J Endocrinol Invest. 1999; 22: 144.

14. Ghimire P, Wu G-Y. Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol 2011;

17(6): 697-707.

15. Grover S, Ashley SW, Raut CP. Small intestine gastrointestinal stromal tumors. Curr Opin

Gastroenterol. 2012; 28(2): 113-123.

16. Hartmann D, Schmidt H, Bolz G, et al. A prospective two-center study comparing wireless

capsule endoscopy with intraoperative enteroscopy in patients with obscure GI bleeding.

Gastrointestinal Endoscopy. 2005; 61: 826-832.

17. Hirata N, Tominaga K, Ohta K, et al. A case of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma

forming multiple lymphomatous polyposis in the small intestine. World J Gastroenterol. 2007;

13: 1453-1457.

18. Horton KM, Fishman EK. Multidetector-row computed tomography and 3-dimensional

computed tomography imaging of small bowel neoplasms. Current concept in diagnostic. J

Comput Assist Tomogra. 2004; 28: 106-116.

19. Howe JR, Kamell LH, Scott-Conner C. Small bowel sarcoma: analysis of survival from the

National Cancer Data Base. Ann Surg Oncol. 2001; 8(6): 496-508.

20. Howe JR, Karnell LH, Menck HR, et al. The American College of Surgeons Commission on

Cancer and the American Cancer Society. Adenocarcinoma of the small bowel: review of the

National Cancer Data Base, 1985-1995. Cancer. 1999; 86: 2693-2706.

21. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2009;

59: 225-249.

22. Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome. Advances in treatment of gastric

hypersecretion and the gastrinoma. JAMA. 1994; 271: 1429.

23. Jess T, Winther KV, Munkholm P, et al. Intestinal and extra-intestinal cancer in Crohn's disease:

follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County, Denmark. Aliment Pharmacol

Ther. 2004; 19: 287-293.

24. Ko YH, Karnan S, Kim KM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma--a clinicopathologic

and array comparative genomic hybridization study. Hum Pathol. 2010; 41: 1231-1237.

25. Leoncini E, Carioli G, La Vecchia C, et al. Risk factors for neuroendocrine neoplasms: a

systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2006; 27: 68-81.

26. Masselli G, Gualdi G. Evaluation of small bowel tumors: MR enteroclysis. Abdom Imaging.

2010 Feb; 35(1): 23-30.

27. McLaughlin PD, Maher MM. Primary malignant diseases of the small intestine. AJR Am J

Roentgenol. 2013; 201: W9-W14.

28. Minardi AJ Jr, Zibari GB, Aultman DF, et al. Small-bowel tumors. J Am Coll Surg. 1998; 186:

664-668.


29. Moormeier JA, Williams SF, Golomb HM. The staging of non-Hodgkin's lymphomas. Semin

Oncol. 1990; 17: 43.

30. Neugut AI, Jacobson JS, Suh S, et al. The epidemiology of cancer of the small bowel. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 243-251.

31. Neugut AI, Santos J. The association between cancers of the small and large bowel. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2: 551-553.

32. Niederle B, Pape UF, Costa F, et al. Vienna Consensus Conference participants: ENETS

Consensus Guidelines Update for neuroendocrine neoplasms of the jejunum and ileum.

Neuroendocrinology, 2016; 103: 125-138.

33. Niederle MB, Niederle B. Diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine

tumors: current data on a prospectively collected, retrospectively analyzed clinical multicenter

investigation. Oncologist. 2011; 16: 602-613.

34. Ojha A, Zacherl J, Scheuba C, et al. Primary small bowel malignancies: single-center results of

three decades. J Clin Gastroenterol. 2000; 30: 289-293.

35. Pennazio M, Rondonotti E, de Franchis R. Capsule endoscopy in neoplastic diseases. World J

Gastroenterol. 2008; 14: 5245-5253.

36. Pilleul F, Penigaud M, Milot L, et al. Possible small-bowel neoplasms: contrast-enhanced and

water-enhanced multidetector CT enteroclysis. Radiology 2006; 241: 796.

37. Raghav K, Overman MJ. Small bowel adenocarcinomas--existing evidence and evolving

paradigms. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10: 534-544.

38. Ribeiro MB, Greenstein AJ, Heimann TM, et al. Adenocarcinoma of the small intestine in

Crohn's disease. Surg Gynecol Obstet. 1991; 173: 343-249.

39. Ross RK, Hartnett NM, Bernstein L, Henderson BE. Epidemiology of adenocarcinomas of the

small intestine: is bile a small bowel carcinogen? Br J Cancer. 1991; 63: 143-145.

40. Scélo G, Boffetta P, Hemminki K, et al. Associations between small intestine cancer and other

primary cancers: an international population-based study. Int J Cancer. 2006; 118: 189-196.

41. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018; 68: 7-30.

42. Sîngeap A-M, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Rolul videocapsulei endoscopice în

diagnosticul tumorilor de intestin subţire. Analiza unei serii. Rev Med Chir Soc Med Nat. 2010;

114(4): 988-992.

43. Sun B, Rajan E, Cheng S, et al. Diagnostic yield and therapeutic impact of double-balloon

enteroscopy in a large cohort of patients with obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol.

2006; 101: 2011-2015.

44. Talamonti MS, Goetz LH, Rao S, Joehl RJ. Primary cancers of the small bowel: analysis of

prognostic factors and results of surgical management. Arch Surg. 2002; 137: 564-570.

45. Trifan A, Singeap AM, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Small bowel tumors in patients

undergoing capsule endoscopy: a single-center experience. Journal of Gastrointestinal and

Liver Diseases. 2010; 19(1): 21-25.

46. Trifan A, Singeap AM, Stanciu C. Small bowel stromal tumors: approach by capsule endoscopy.

In Pascu O, Seicean A (eds). New Techniques in Gastrointestinal Endoscopy. InTech; 2011.

47. Vinik Al, Anthony L, Boudreaux JP, et al. Neuroendocrine tumors: a critical appraisal of

management strategies. Pancreas. 2010; 39: 801-818.

48. Wheeler JM, Warren BF, Mortensen NJ, et al. An insight into the genetic pathway of

adenocarcinoma of the small intestine. Gut. 1998; 50: 218-203.

49. Zar N, Garmo H, Holmberg L, Hellman P. Risk of second primary malignancies and causes of

death in patients with adenocarcinoma and carcinoid of the small intestine. Eur J Cancer. 2008;

44: 718-725.

388 Polipii colonici

POLIPII COLONICI

Simona Maria BAȚAGA, Melania MACARIE, Mircea MĂNUC

1. Definiție

Polipii colonici sunt definiți ca mase tisulare care supradenivelează

mucoasa și protruzionează în lumenul colonic. Polipii adenomatoși reprezintă o

punte de trecere către cancerul colorectal, datorită capacității acestora de a evolua

spre malignitate. Diagnosticarea timpurie și îndepărtarea endoscopică joacă un rol

esențial în prevenirea apariției cancerului colonic, a morbidității și mortalității

asociate. În funcție de potențialul de transformare malignă polipii colonici se

împart în polipi fară potențial de transformare malignă (hiperplazici, pseudopolipii

inflamatori, hamartomatoși) și polipi cu potențial evolutiv către cancer

colorectal. Cele două clase majore a leziunilor precanceroase colonice sunt adenoamele

convenționale și categoria leziunilor serate. Aceste două categorii

prezintă caracteristici endoscopice și histologice distincte, precum și o localizare

diferită la nivelul colonului. Principala clasificare a acestor două tipuri de polipi

se regăsește în Tabelul I.

În National Study Polip, dimensiunea adenoamelor și extensia componentei

viloase au reprezentat factori majori de risc asociați cu displazia de grad

înalt (p < 0.0001).

Polipii colonici pot fi de asemenea clasificați în funcție de aspectul

endoscopic în polipi sesili sau pediculați.

Tabel I. Clasificarea histologică a celor două clase majore

de leziuni preneoplazice colonice

1. Adenoame convenționale

a. Gradul de displazie - grad înalt

a. Gradul de displazie - grad scăzut

b. Vilozitate - Tubulare

- Tubulo-viloase

- Viloase

2. Leziunile serate

a. Polipii hiperplastici (nu sunt considerați preneoplazici)

b. Polipii de tip sesil serați

- cu displazie

- fără displazie

c. Adenoamele serate tradiționale

Polipii colonici 389

Clasificarea Paris a leziunilor neoplazice superficiale ale tubului digestiv

încadrează polipii colonici în funcție de aspectul endoscopic (Tabelul II).

Tabel II. Clasificarea Paris a polipilor colonici

Tip

Is

Ip

IIa

IIb

IIc

III

Aspectul endoscopic

Protruziv sesil (înălțimea > 2.5 mm)

Protruziv pediculat (înălțimea > 2.5 mm

Superficial supradenivelat (înălțimea < 2.5 mm)

Plan

Superficial subdenivelat

Excavat

2. Epidemiologie

O prevalență autentică a polipilor colonici nu este cunoscută, marea lor

majoritate sunt asimptomatici, descoperiți absolut întâmplător, în cadrul colonoscopiilor

realizate pentru alte simptome sau în cadrul screeningului pentru cancer

colorectal (CCR).

Polipii adenomatoși sunt frecvent întâlniți în țările vestice, în SUA fiind

întâlniți în 20-40% din colonoscopiile de screening efectuate la pacienți peste 50

de ani. Prevalenţa polipilor creşte cu vârsta, prezenţa lor la vârste tinere, exceptând

polipozele ereditare, este rară. Polipii au predominență ușor crescută la sexul

masculin, raportul bărbaţi: femei fiind de 1,4:1. În cazul polipilor de tip adenom

sesil serat se observă o asociere cu sexul feminin. Polipii se întâlnesc cu precădere

la nivelul colonului stâng, dar pot fi localizaţi la nivelul oricărui segment al

tubului digestiv. Date recente sugerează creșterea incidenței polipilor la nivelul

colonului drept, pe de-o parte datorită folosirii echipamentelor endoscopice performante,

pe de altă parte, prin creșterea incidenței polipilor de tip adenom sesil

serat la acest nível. În ceea ce privește tipul histopatologic cel mai frecvent

întâlnit, conform National Polip Study, adenoamele au reprezentat 68% din toți

polipii îndepărtați prin polipectomie.


3.1. Etiologie

Factorii implicați în dezvoltarea polipilor colonici sunt multipli, fiind

general acceptat faptul că sunt implicaţi atât factori genetici, cât şi de mediu.

Vârsta este un factor de risc important, mai ales pentru polipii hiperplazici şi cei

adenomatoşi.

Factorii alimentari sunt importanţi, incriminate fiind: dieta bogată în

lipide de origine animală, conţinut lipidic 45% vs 10% în zone cu risc crescut faţă

de zonele cu risc scăzut; metaboliţii lipidelor alterează genele de stabilitate;

consumul de carne roşie; alimentaţia săracă în fibre și calciu; fumatul, consumul

excesiv de alcool, obezitatea.

Bolile inflamatorii ale colonului (colita ulceroasă şi boala Crohn),

parazitozele intestinale, colitele bacteriene cronice, reprezintă factori de risc

major pentru dezvoltarea polipilor inflamatori.


3.2. Factori genetici

Anomaliile genetice ce duc la apariția adenoamelor sporadice și evoluția

lor ulterioară către cancer colorectal sunt următoarele: mutații de activare a

protooncogenelor (mutația oncogenei K-ras); mutații de inactivare a genelor

implicate în stabilitatea celulară (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6);

mutații de inactivare a genelor implicate în supresia tumorală (APC și p53).

Dezechilibrul de metilare genomică a ADN-ului, cu hipometilare generală

și hipermetilare regională, cresc șansele de anomalii genetice de rearanjamente și

instabilitate cromozomială.

Polipozele intestinale ereditare sunt boli ereditare caracterizate prin

prezenţa unui număr mare de polipi, repartizaţi difuz pe întreg colonul, cu o

predispoziţie marcată pentru transformare malignă. În funcție de natura histologică

a polipilor, se disting mai multe tipuri de sindroame de polipoză ereditară,

care vor fi prezentate în continuare.

3.2.1. Sindromul polipozei adenomatoase

a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP) este o boală cu transmitere

autozomal dominantă, caracterizată prin dezvoltarea progresivă, la nivelul colonului,

din copilărie, a numeroşi polipi adenomatoşi (peste 100 de polipi). Dacă nu

se efectuează la timp colectomia totală, toţi bolnavii vor dezvolta cancer de colon,

în general sub vârsta de 40 de ani.

Se caracterizează prin: riscul dezvoltării cancerului de colon este de

100%; media de vârstă a diagnosticării cancerului este de 39 ani; indicaţia este de

rectosigmoidoscopie începând de la 10-12 ani.

Tablou clinic. Bolnavii sunt asimptomatici până la pubertate când prezintă

anemie secundară hemoragiilor oculte, hemoragii digestive inferioare,

sindroame subocluzive. Unii bolnavi sunt asimptomatici până la dezvoltarea

neoplasmului de colon, care apare la vârste foarte tinere. Diagnosticul se pune

prin colonoscopie cu biopsie efectuată la toţi membrii familiei unui pacient

cunoscut. Colectomia se indică după vârsta de 18 ani, daca s-au evidențiat polipi,

iar ulterior se va urmări pacientul colonoscopic pentru supravegherea anastomozei

ileo-rectale. Gastroscopia și duodenoscopia este indicată după vârsta de 25 de ani

la 1-3 ani. Cancerele extraintestinale ce pot apărea sunt: carcinomul papilar tiroidian,

tumori cerebrale, hepatoblastom, cancere gastrice.

b) Polipoza adenomatoasă familială atenuată. Se caracterizează printr-un

număr sub 100 de polipi adenomatoşi, cu dimensiuni mai mici, sub 5 mm. Apare

mai tardiv cu 10 ani ca polipoza adenomatoasă familială și riscul de cancer

colorectal este mai scăzut. Screeningul se începe în adolescența târzie și se efectuează

la 1-2 ani. Aproximativ o treime dintre pacienți pot fi urmăriți colonoscopic,

fiind suficientă polipectomia, dat fiind numărul redus de polipi. La restul

pacienților este necesară colectomia.

c) Sindromul Gardner asociază polipozei adenomatoase familiale tumori

benigne ale ţesuturilor moi, ale oaselor şi anomalii dentare. Numărul polipilor este

mai mic. Transmiterea bolii este autozomal dominantă. Diagnosticul este sugerat


de asocierea polipozei cu tumori subcutanate sau tumori osoase. Hipertrofia şi

osteoamele la nivelul mandibulei sunt specifice. Riscul de malignizare al polipilor

este de 100%.

d) Sindromul Turcot asociază polipozei adenomatoase tumori maligne ale

sistemului nervos central, glioblastom, neuroblastom, a căror dezvoltare precede,

uneori cu mulţi ani, dezvoltarea polipilor. Pentru diagnostic este necesară efectuarea

endoscopiei digestive inferioare la orice tânăr cu gliom, glioblastom, neuroblastom.

Transmiterea bolii este autozomal dominantă.

3.2.2. Sindromul polipozei asociat mutației MUTYH

Sindromul polipozei asociat mutației MUTYH este o polipoză adenomatoasă

cu transmitere autozomal recesivă, riscul de dezvoltare a cancerului

colonic este de 80%, iar a altor cancere de 38% (risc de tumori duodenale, glande

sebacee). Cancerul de colon apare la vârste tinere, predominant pe colonul drept și

pot apare formatiuni sincrone. Screeningul se începe similar polipozei adenomatoase

atenuate. În general, se efectuează polipectomia endoscopică, rar fiind

necesară colectomia.

3.2.3. Sindromul polipozei serate – condiție rară, caracterizată prin

prezența unuia din următoarele criterii: a) cel puțin cinci polipi de tip serat

confirmați histopatologic situați proximal față de sigmoid, cu cel puțin doi polipi

mai mari de 1 cm; b) mai mult de 20 de polipi de tip serat distribuți pe tot traiectul

colonului; c) orice număr de polipi de tip serat situați proximal de sigmoid și o

rudă de gradul 1 cu sindrom de polipoză serată.

Studiile au arătat riscul de dezvoltare al cancerului colorectal la 35% din

pacienții cu sindrom de polipoză serată, majoritatea cazurilor fiind diagnosticate

la prima colonoscopie. Se asociază pozitiv cu fumatul. Tratamentul constă în

colonoscopie cu NBI și polipectomie la fiecare 1-3 ani cu îndepărtarea tuturor

polipilor. Tratamentul chirurgical este indicat în cazul în care tratamentul

endoscopic eșuează sau în cazul dezvoltării CCR. Screeningul se începe la vârsta

de 45 de ani la rudele de gradul 1 sau cu 5 ani mai repede decât vârsta la

diagnostic.

3.2.4. Polipoza asociată cu perturbarea activității de autocorecție a

polimerazelor (Polymerase Proofreading Associated Polyposis – PPAP) – se

asociază cu mutația POLE și POLD, transmiterea este autozomal dominantă. Se

caracterizează printr-un fenotip variabil ce include între 10-100 de polipi. Apare

înainte de vârsta de 60 de ani. Screeningul se efectuează prin colonoscopie cu

polipectomie.

3.2.5. Sindromul de polipoză mixtă ereditară (HMPS) – se transmite

autozomal dominat. Polipii se întâlnesc doar la nivel colonic, în număr de 1-15

polipi. Polipii sunt de mai multe tipuri histopatologice sau într-un singur polip pot

apărea caractere histologice diferite. Se caracterizează prin risc crescut de CCR,

vârsta medie la diagnostic fiind 48 de ani. Colonscopia cu polipectomie este

recomandată la fiecare 1-2 ani.


3.2.6. Sindromul polipozei hamartomatoase

a) Sindromul Peutz Jeghers. Este o boală ereditară cu transmitere autozomal

dominantă, caracterizată prin polipi hamartomatoși localizaţi cu precădere

la nivelul intestinului subţire (64-96%), colonului (27-53%) şi stomacului

(24-49%). Mutația la nivelul genei STK11 este prezentă la 70% dintre pacienți.

Polipii se asociază cu pete melanice lenticulare în jurul orificiilor naturale:

peribucal, perinazal, palpebral, perianal, perigenital, dar şi la nivelul mâinilor şi

picioarelor. Atât petele melanice, cât şi polipii apar în copilărie. Diagnosticul este

sugerat de pigmentările brune de la nivelul buzelor. Se poate asocia cu cancere

digestive sau extradigestive: cancer gastric, colonic, intestin subțire, pancreatic,

sân, pulmonar, renal. Ghidurile actuale recomandă colonoscopia, endoscopia

digestivă superioară, videocapsula de la vârsta de 8 ani, repetate la interval de

3 ani în cazul prezenței polipilor sau repetate la vârsta de 18 ani în cazul absenței

acestora. Tratamentul constă în endoscopie cu polipectomie.

b) Polipoza juvenilă familială. Este o boală ereditară în care apar la copii

mai mult de 5 polipi juvenili la nivelul rectului, colonului, rar pe întreg tubul

digestiv. Se transmite autozomal dominant și se caracterizează prin mutații la

nivelul genelor MADH4 sau BMPR1A. Diagnosticul este endoscopic când se

evidenţiază polipii şi se poate face polipectomia. Screeningul se incepe la vârsta

de 12 ani cu endoscopie digestivă superioară și inferioară și se repetă la 1-3 ani.

c) Sindromul Cronkhite-Canada apare în jurul vârstei de 60-70 de ani. Se

caracterizează prin: alopecie, hiperpigmentare, onicodistrofie, enteropatie cu pierdere

de proteine, hemoragii digestive superioare şi prezenţa de polipi pe întreg

tractul digestiv. Prognosticul este nefavorabil. Polipii sunt de obicei hamartozici.

d) Sindromul tumorilor hamartomatoase (hamartoma tumor syndrome –

PTEN) cuprinde patru sindroame clinice distincte asociate cu mutația la nivelul

genei supresoare PTEN: Sindromul Cowden, sindromul Bannayan-Riley-

Ruvalcaba, sindromul Proteus și sindromul Proteus-like. Riscul de malignizare se

întâlnește în sindromul Cowden.

Sindromul Cowden se caracterizează prin polipi hamartomatoși ce pot fi

localizați pe întreg tractul digestiv, cel mai frecvent fiind întâlniți la nivel gastric

(75%), colonic (66%), esofagian (66%), și duodenal (37%). Se asociază cu cancer

de sân, tiroidă, endometrial.

4. Tablou clinic

Cel mai adesea polipii colonici nu dau simptome specifice, manifestările

clinice cele mai frecvente sunt: hemoragii digestive inferioare, fenomenele ocluzive

sau subocluzive în cazul polipilor de mari dimensiuni. Datorită secreției

crescute de mucus, polipii viloși pot produce diaree în timp ce polipii rectali pot

determina o falsă senzație de defecare.

5. Diagnostic

5.1. Diagnostic clinic: modificări ale tranzitului intestinal, hemoragie

digestivă inferioară ocultă sau manifestă.



Examenele de laborator pot fi normale sau poate apărea anemia feriprivă.

Examenul endoscopic

a) Colonoscopia este cea mai importantă metodă de investigație („gold

standard”) pentru identificarea polipilor colonici și a cancerului colorectal. Examinatorul

poate vizualiza colonul și rectul, și poate descrie diverse aspecte

patologice întâlnite în cursul investigației, cu precizarea localizării, dimensiunii și

aspectului mucoasei de acoperire.

Procedura poate fi efectuată în scop diagnostic sau terapeutic deoarece

permite îndepărtarea endoscopică a polipilor. Pregătirea adecvată reprezintă un

element esențial pentru o investigație de acuratețe, o bună vizualizare a lumenului

și a pereților intestinali depinde în mare măsură și de complianța pacientului față

de pregătirea necesară cu o soluție polietilenglicol, ce acționează asemenea unui

purgativ, provocând o diaree osmotică, cu evacuarea completă a conținutului

intestinal.

Într-un studiu realizat de Brenner H. și colab., publicat în ianuarie 2011,

se concluzionează faptul că efectuarea colonoscopiei și a polipectomiei poate să

reducă riscul de apariție a cancerului colorectal cu mai mult de 50 %.

Omisiunea polipilor este legată de lipsa de experiență a examinatorului,

de localizarea formațiunilor în flexuri și colonul proximal.

b) Cromoendoscopia virtuală NBI (Narrow Band Imaging)

Este o metodă modernă, în care o bandă îngustă restricționează incidența

luminii în 3 culori de bază (roșu, albastru, verde), obținându-se imagini de la

diferite profunzimi ale ariei de examinare, care, prin suprapunere, conturează o

imagine în relief, ajutând astfel la o mai bună vizualizare a aspectului mucoasei și

a microvascularizației colonice decât colonoscopia convențională. Diagnosticul

endoscopic comparat cu cel histologic este de 93,4% pentru NBI și de 79,1%

pentru examinarea convențională. Diagnosticul bazat pe modificările morfologiei

vasculare poate fi util pentru diagnosticarea leziunilor neoplazice și detectarea

precoce a lor.

c) Alte metode imagistice – colonoscopia virtuală, videocapsula – sunt

indicate la pacienții la care colonoscopia nu poate fi efectuată.

Alte metode de diagnostic: testele de hemoragie ocultă (FOBT) – au

sensibilitate scăzută în detecția polipilor, se corelează cu dimensiunea polipului,

testul având o sensibilitatea mai mare în cazul polipilor mari și a celor aflați în

proximitatea rectului; testele imunhistochimice fecale – mai sensibile, utilizate

mai ales pentru screening.


Orice pacient cu hemoragie digestivă manifestă ori ocultă, cu tulburări de

tranzit intestinal sau chiar pacienți asimptomatici peste vârsta de 50 de ani necesită

evaluare colonoscopică de înaltă acuratețe și excizia polipilor colonici urmată

de examenul histopatologic pentru stabilirea conduitei ulterioare.



Diagnosticul diferențial se face, în primul rând, cu neoplasmul de colon.

Examenul endoscopic și biopsia din piesă sunt importante, dar examenul histopatologic

al polipului excizat este esențial.


Polipectomia endoscopică reprezintă metoda optimă de tratament a polipilor

colonici. Toți polipii excizați necesită efectuarea examenului histopatologic.

Ghidurile actuale recomandă polipectomia cu ansă la rece pentru polipii

diminutivi (sub 5 mm), respectiv pentru polipii sesili cu dimensiuni între 6-9 mm.

Pentru polipii sesili cu dimensiuni între 10-19 mm se recomandă polipectomia cu

ansă la cald cu sau fară injectare submucosală. Pentru polipii pediculați se

recomandă polipectomie cu ansă la cald. Pentru prevenirea hemoragiei în cazul

polipilor pediculați cu capul polipului ≥2 cm sau pedicul ≥1 cm se recomandă

injectarea submucoasă cu soluție diluată de adrenalină și/sau hemostază mecanică

urmată de polipectomie cu ansă la cald.

Complicații ale polipectomiei:

1. hemoragia postpolipectomie – poate apare mai ales la polipii de

dimensiuni mari, pediculați; injectarea de adrenalină 1/10000, montarea de endoloop

și clipurile pot opri hemoragia;

2. perforația – riscul de perforație crește cu complexitatea procedurii și

este mai mare în cazul exciziei polipilor de tip sesil; montarea de clipuri este în

general suficientă, rar este necesară intervenția chirurgicală;

3. sindromul post-polipectomie – apare rar, în procent de 1,35%-3,7% în

cazul pacienților la care se efectuează polipectomia unor leziuni mari; apare febră,

durere abdominală, creșterea marcherilor de inflamație (proteina C reactivă, leucocitoza).

Se datorează iritației peritoneale și se rezolvă conservator.

4. decesul legat de polipectomie este aproape nul, alte complicatii fiind

rare.


Tratamentul chirurgical este uneori indicat pentru tratamentul polipilor

colonici. În cazul polipilor colonici ce nu pot fi excizați endoscopic în ședințe

succesive sau în cazul polipilor de mari dimensiuni care tehnic sunt dificil de

polipectomizat și cu risc crescut de sângerare, tratamentul chirugical este indicat.

De asemenea, acesta se indică și în cazul polipilor malignizați în funcție de stadiu:

- în cazul limitării la mucoasă (carcinom in situ) – polipectomia este

suficientă, repetare colonoscopie peste 1 an;

- în cazul în care este suspiciune de invazie submucoasă – se recomandă

disecție submucosală endoscopică sau tratament chirurgical. Este indicată

evaluarea endoscopică de înaltă rezoluție și în caz de suspiciune de invazie

submucoasă profundă se recomandă tratament chirurgical;

- în caz de afectare vasculară sau limfatică – rezecție chirurgicală;

- în cazul în care cancerul cuprinde marginea de rezecție a polipului –

rezecție chirugicală.


Factori de prognostic nefavorabili sunt considerați: tipul histopatologic

slab diferențiat, prezența carcinomului la sub 2 mm de marginea de rezecție,

invazia limfatică sau vasculară.


Studiile efectuate au arătat că adenoamele sunt precursori la aproximativ

70% din totalul cancerelor colo-rectale. Secvența adenom- carcinom este considerată

ca durata de 10 ani pentru cancerul sporadic.

Factorii care sunt corelaţi cu potențialul malign sunt:

1. numărul de polipi;

2. mărimea polipului > 10 mm diametru;

3. prezența displaziei de grad înalt;

4. componenta viloasă > 20%.

Malignizarea este mult mai accelerată în cazul polipilor serați, respectiv 3

ani. Polipii serați sunt precursorii a aproximativ o treime din cancerele colorectale.

Riscul de malignizare în cazul acestora se corelează cu:

1. numărul de polipi;

2. mărimea;

3. localizarea pe colonul drept;

4. polipii de tip sesil serat au potențial malign mai mare comparativ cu

cei hiperplazici și cu polipii tradiționali serați.

10. Prevenție primară/screening – vezi capitolul Screeningul cancerului

colorectal.

Lecturi recomandate

1. Colorectal Cancer Screening: Recommendations for Physicians and Patients From the U.S.

Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2017; 153: 307-323.

2. Colorectal polypectomy and endoscopic mucosal resection (EMR): European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy. 2017; 49(03): 270-297.

3. Advanced imaging for detection and differentiation of colorectal neoplasia: European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2014; 46: 435-449.


1. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and

recommendations for management. Gut. 2010 Jul; 59(7): 975-986.

2. Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, et al. Protection from colorectal cancer after

colonoscopy a population-based, case-control study, Ann Intern Med. 2011; 154(1): 22-30.

3. Brenner H, Hoffmeister M, Stegmaier C, et al. Risk of progression of advanced adenomas to

colorectal cancer by age and sex: estimates based on 840 149 screening colonoscopies. Gut.

2007; 56: 1585-1589.

4. Canad Avunduk. Manual of Gastroenterology Diagnosis and Therapy. 4th ed.; 2008. p. 269-279.

5. Chen RZ, Pettersson U, Beard C, et al. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates,

Nature. 1998; 395(6697): 89-93.

6. Ferlitsch M, Reinhart K, Pramhas S, et al. Sex-specific prevalence of adenomas, advanced

adenomas, and colorectal cancer in individuals undergoing screening colonoscopy. JAMA.

2011; 306: 1352-1358.


7. Fu Z, Shrubsole MJ, Smalley WE, et al. Lifestyle Factors and Their Combined Impact on the

Risk of Colorectal Polyps. American Journal of Epidemiology. 2012; 176(9): 766-776.

8. Heresbach D, Barrioz T, Lapalus MG, et al. Miss rate for colorectal neoplastic polyps: a

prospective multicenter study of back-to-back video colonscopies. Endoscopy. 2008; 40:

284-290.

9. Hobert JA, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: An overview. Genetics in Medicine.

2009; 11: 687-694.

10. Huber AR, Findeis-Hosey JJ, Whitney-Miller CL. Hereditary Gastrointestinal Polyposis

Syndromes: A Review Including Newly; Identified Syndromes. J Gastroint Dig Syst. 2013;

3: 155.

11. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason Dw, et al. Hereditary and Familial Colon Cancer.

Gastroenterology. 2010; 138(6): 2044-2058.

12. Machida H, Sano Y, Hamamoto Y, et al. Narrow-band Imaging in the diagnosis of colorectal

mucosal lesions: a pilot study. Endoscopy. 2004; 36(12): 1094-1098.

13. O'Brien M J, Winawer SJ, Zauber A, et al. The National Polyp Study. Gastroenterology. 1990;

98(2): 371-379.

14. Pascu O, Andreica V, Tantau M. Gastroenterologie, hepatologie: bazele practicii clinice. ed. a

V-a. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Hațieganu; 2011. p. 330-341

15. Rex DK, Boland C R, Dominitz J, et al. Colorectal Cancer Screening: Recommendations for

Physicians and Patients From the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer.


16. The Paris Endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach and

colon. Gastrointestinal Endoscopy. 2003; 58: S3-S43.

17. van Lier MG, Westerman AM, Wagner A, et al. High cancer risk and increased mortality in

patients with Peutz-Jeghers syndrome. Gut. 2011 Feb; 60(2): 141-147.

18. Wallace K, Grau MV, Ahnen D, et al. The association of lifestyle and dietary factors with the

risk for serrated polyps of the colorectum. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention.

2009; 18: 2310-2317.

19. Yamada T. Handbook of Gastroenterology. 3th ed.; 2013 p. 306-314.

Cancerul colorectal 397

CANCERUL COLORECTAL

Mircea MĂNUC, Simona BĂŢAGĂ, Carmen PREDA

1. Epidemiologie

Cancerul colorectal (CCR) este a treia neoplazie ca frecvență la nivel

mondial cu 1.650.000 de cazuri noi și 865.000 decese în 2015. Procentual reprezintă

10% din totalul cancerelor la sexul masculin și respectiv 9% din cele înregistrate

la sexul feminin.

În România, CCR reprezintă a treia neoplazie la sexul feminin (după

col uterin și sân), respectiv a doua neoplazie la pacienţii de sex masculin (după

pulmon). Majoritatea neoplaziilor (90%) sunt diagnosticate după vârsta de 50 ani,

există o supramorbiditate masculină (1,7/1), iar fatalitatea este similară cu cea

raportată la nivel mondial.


Cancerul colonic se poate prezenta în contextul unui cancer sporadic

(70%), în cadrul unei agregări familiale (20%) sau al unor sindroame genetice

moștenite (10%). Riscul de apariţie al cancerului colonic este diferit în funcție de

prezenţa/absenţa unor factori de risc genetici/de mediu/de gazdă.

Stratificarea riscului de neoplazie

Factori de risc nemodificabili

1. Persoane din familii cu sindroame de polipoza familială (FAP, AFAP,

etc.) – prezența anomaliei genetice se asociază cu neoplazia la peste 90 % până la

vârsta de 45 ani de ani. În 5% din cazuri sunt descrise neoplazii sincrone sau

metacrone.

2. Persoane din familii cu HNPCC (Sindromul Lynch) – 80% din cazuri

dezvoltă cancer cu localizare colonică.

3. Persoane cu istoric familial de CCR – se referă la cei cu o rudă de

gradul I sau două rude de gradul II care au sau au avut CCR.

4. Pacienţii cu istoric personal de CCR sau adenom, adenom malignizat,

inclusiv post-rezecţie chirurgicală sau endoscopică.

5. Pacienţii cu boală inflamatorie intestinală (boală Crohn sau rectocolită

ulcero-hemoragică): RCUH cu extensie pancolonică sau colita stângă prezintă un

risc crescut de dezvoltare a CCR, deși în ultimii ani coeficientii de risc au scăzut

semnificativ. Boala Crohn colonică are risc crescut de CCR, în special formele

severe (23,8%) comparativ cu formele ușoare (4,3%).

Factorii de risc modificabili și factorii de protecție sunt prezentați în

Tabelul I.

398 Cancerul colorectal

Factori de risc

Tabel I. Factori de risc modificabili și factorii de protecție pentru CCR

- Factori antropometrici (greutate, IMC) – creșterea IMC s-a asociat cu creșterea riscului

de CCR.

- Diabetul zaharat, Sindromul metabolic – cresc riscul de CCR, mecanism necunoscut,

dar ca și în cazul IMC, hiperinsulinemia ar putea fi veriga intermediară.

- Acromegalia, transplantul renal – sunt, de asemenea, asociate cu risc crescut de cancer

colonic (RR de 1,5-1,8).

- Colecistectomia anterioară – risc ușor crescut faţă de populaţia generală (RR-1,3).

- Hepatita virală cronică C (discutabil) – există date insuficiente legate de o incidenţă

crescută a adenoamelor mari, a neoplaziei şi a polipilor hiperplazici.

Factori de mediu:

- consumul crescut de carne roșie sau procesată;

- fumatul;

- alcoolul;

- terapia anti-androgenică.

Factori de protecție

- activitatea fizică;

- dieta bogată în fibre, vegetale, pește;

- dieta hipocalorică, hipoglucidică;

- suplimente vitaminice (acid folic, vitamina B6, calciu, vitamina D, magneziu);

- cafeaua;

- medicamente – statine, bisfosfonați, inhibitori de angiotensină, aspirină (nu numai că

aspirina s-a asociat cu scăderea riscului de neoplazie, dar şi cu o evoluţie mai bună

post-diagnostic.

3. Carcinogeneza

Modelul teoretic al carcinogenezei sugerează că substanțele cancerigene

aflate în lumenul intestinal interacționează cu alți factori, de exemplu, acizii biliari

sau alţi promotori tumorali lezând celulele epiteliale din mucoasa colonică.

Transformarea în leziune precanceroasă și ulterior în carcinom presupune mai

multe etape, plecând de la acumularea mutaţiilor genetice fie ereditare sau somatice

(după evenimente genotoxice). Ulterior carcinogeneza presupune apariţia

unor mutaţii clonale ce vor duce la „imortalitatea” celulară (pierderea funcţiei

apoptotice) sau la diviziune necontrolată. Aproximativ 70% din cazurile de CCR

urmează o succesiune specifică de mutații care este apoi tradusă printr-o secvență

morfologică specifică. Acumularea altor mutaţii în timpul evoluţiei conferă

caractere specifice precum: rata proliferării, potenţialul invaziv sau gradul de

metastazare.

Aceste mutații pot apărea în oncogene, gene supresoare tumorale și gene

asociate mecanismelor de reparare ADN. În funcție de originea mutației, carcinoamele

colorectale sunt clasificate ca sporadic, ereditar și familial. Mutațiile

punctiforme, care apar în timpul vieții, nu se asociază cu sindroamele moștenite și

afectează doar celulele individuale și descendentele acestora. Cancerul sporadic

este derivat din mutațiile punctiforme și reprezintă 70% din toate cazurile de

cancer colorectal.


Prima mutație apare la nivelul APC, o genă supresoare tumorală, declanșând

formarea de adenoame non-maligne. Aproximativ 15% din aceste adenoame

sunt așteptate să fie promovate la statul de carcinom într-o perioadă de zece ani.

Această mutație APC este urmată de mutații în KRAS, TP53 și, în final, DCC. În

contrast, cancerul colorectal non-polipos ereditar (HNPCC) este legat de mutații

în mecanismul de reparare al ADN-ului. Cancerul colorectal familial reprezintă

aproximativ 25% din toate cazurile și este, de asemenea, cauzat de mutații

moștenite, deși nu este clasificat ca tip de cancer ereditar per se, întrucât nu poate

fi inclus în nicio variantă moștenită de cancer.

4. Căi moleculare

Există trei căi majore moleculare legate de progresia către CCR, respectiv

modificări la nivelul proto-oncogenelor, pierderea activității genei supresoare tumorale

și anomalii ale genelor implicate în ADN mismatch-repair (MMR). Toate

cele trei mecanisme se suprapun adesea în CCR. Adenoamele și carcinoamele

apar în contextul instabilității genomice, prin care celulele epiteliale obțin numărul

de mutații necesare pentru a obține o stare neoplazică. Destabilizarea genomului

este o condiție prealabilă pentru formarea tumorilor și cel mai frecvent

implică instabilitatea cromozomială (CIN), întâlnită în 80% până la 85% din

tumorile colorectale cu pierderea alelică ulterioară; amplificări și translocații

cromozomiale; rate crescute de mutații intragenice în secvențele ADN repetate

fenomen cunoscut sub denumirea de instabilitate microsatelită (MSI).

Calea CIN clasică începe cu achiziționarea mutațiilor la nivelul genei

APC, urmată de activarea mutațională a oncogenei KRAS și inactivarea genei

supresoare tumorale, TP53. Aneuploidia și pierderea heterozigozităţii (LOH) sunt

principalii jucători în tumorile CIN, implicând majoritatea tumorilor sporadice dar

și cazurile de polipoză adenomatoasă familială (asociate cu mutații ale genei

APC3). Calea CIMP este caracterizată de hipermetilarea promotorilor diferitelor

gene supresoare tumorale, cele mai importante fiind MGMT și MLH1. Această

hipermetilare este asociată adesea cu mutația BRAF și cu instabilitatea microsatelită.

Calea MSI implică inactivarea modificărilor genetice în secvențe repetate

scurte. Această activare a genelor MMR este o condiție distinctivă în sindromul

Lynch, dar apare și în aproximativ 15% din cazuri sporadice de CCR. În plus,

hipermetilarea genelor MMR pot duce la MSI. Acest mecanism este adesea asociat

cu calea CIMP5. Tumorile MSI sunt adesea asociate cu localizarea la nivelul

colonului proximal, cu o diferențiere slabă, dar prognostic mai bun.

Aproximativ 65% din cazurile sporadice de CCR au mutații punctiforme

activatoare într-o genă Ras, cele mai multe la nivelul K-ras. Cele mai multe

mutații ras apar în etape intermediare de dezvoltare a adenomului. Mutațiile genei

Ras apar în 47% din carcinoame, în 58% din adenoame de peste 1 cm și în doar

10% din adenoamele de sub 1 cm, sugerând că evenimentele anterioare trebuie să

contribuie la formarea neoplasmelor (Figura 1).

În cazul pacienților cu boli inflamatorii cronice intestinale, expunerea la

episoade repetate de inflamație predispune la evenimente tumorigene. Secvența

acestor evenimente este diferită de cea care contribuie la dezvoltarea unui cancer


colorectal sporadic. În carcinogeneza asociată colitei ulcerative, evenimentele

precoce sunt reprezentate de metilarea ADN care produce o inhibare a genelor

onco-supresoare, mutația p53, ulterior aneuploidia și instabilitatea microsateltă.

Hipermetilarea genelor supresoare tumorale și a genelor MMR duce la silenţiere

genică şi contribuie la tumorigeneză. Gena P53 prezintă mutaţii în stadiile incipiente

ale cancerului asociat colitei, întâlnindu-se la 33-67% dintre pacienții cu

displazie și la 83-95% dintre pacienții cu cancer asociat (Figura 2).

Fig. 1. Modificări moleculare genetice implicate în carcinogeneză (adaptat după Tariq)

(a)

Fig. 2. (a): Polip cu displazie severă în context de colită ulcerativă;

(b): Displazie epitelială moderat–severă la acelaşi pacient, HE 200x

(colecția conf. dr. G. Becheanu și dr. Mona Dumbravă)

(b)


Aproximativ 20 % dintre CCR se dezvoltă din leziunile polipoide serate și

subtipurile lor (TSA – traditional serrated adenoma, SSA/P – sessile serrated

adenoma), mergând pe o cale alternativă. Există două tipuri principale de secvențe

genetice care conduc la SAC (adenocarcinomul serat). Prima cale este

formată din cancere cu profil molecular având mutaţie BRAF, fenotip metilator

crescut (CIMP-crescut), prezentând fie MSI-H (instabilitate microsatelită crescută)

sau MMS (stabilitate microsatelită). Precursorul acestor tipuri de cancer poate fi

MVHP (polip microvezicular hiperplastic) și SSA. Se poate caracteriza prin prezența

mutațiilor TP53 și localizarea cancerului în colonul distal. Cea de-a doua

cale constă în mutații pozitive cu CpG insulină metilator fenotip-scăzut (CIMPscăzut),

mutații KRAS pozitive, cu stabilitate sau instabilitate microsatelit scăzută

(MSI-L). Leziunea precursorilor în această cale secundară poate fi TSA și datorită

profilului genetic este mai specific pentru cancerul localizat în rect.

Recent, șase sisteme de clasificare independente au divizat profilul molecular

al CCR în patru subtipuri moleculare consensuale (CMS) având caracteristici

distinctive ce se corelează cu prognosticul bolii.

CMS1 (imună, 14%), încărcare hipermutată, dMMR, instabilitate microsatelită

și activare imună puternică. Prognostic bun.

CMS2 (canonică, 37%), instabilitate cromozomială ridicată, activare

marcată a semnalizării epiteliale via WNT și MYC. Prognostic intermediar.

CMS3 (metabolică, 13%), disfuncție epitelială și metabolică evidentă,

mutație KRAS. Prognostic intermediar

CMS4 (mezenchimală, 23%), hipermetilare CpG, activarea marcată a factorului

de creștere TGF-beta, invazie stromală și angiogeneză. Prognostic prost.

5. Histopatologie

Marea majoritate a CCR este reprezentată de carcinoame, dintre care 90%

sunt adenocarcinoame, tumori neuro-endocrine, tumori mezenchimale, limfoame,

o varietate de neoplasme metastatice – carcinoame de prostată, glandă mamară,

stomac, ovar, melanoame maligne, tumori endometriozice.

5.1. Adenocarcinomul colonic

Macroscopic, apare sub formă polipoidă, vegetantă, posibil ulcerată (mai

frecvent pe colonul drept) sau ca formă inflitrativă cu dezvoltare circumferențială

(aspect de „cotor de măr”) – mai frecvent pe colonul stâng.

Microscopic, sunt forme bine diferenţiate (prezentând în mai mult de 75%

o arhitectură tubulară uniformă), moderat diferenţiate sau slab diferențiate (sub

20% o arhitectură tubulară conservată) (Figura 3). Prezintă de regulă o reacție

desmoplazică semnificativă sau o producție de mucus cu lacuri de mucină (carcinoamele

mucinoase prezintă cel puțin 50% structură mucinoasă). Adenocarcinoamele

mucinoase (coloide) reprezintă aproximativ 10% din totalitatea cancerelor

colonice și 30% din cele rectale. Tumorile cu celule în „inel cu pecete” sunt

incluse în rândul adenocarcinoamelor mucinoase, cu mențiunea că mucina este

prezentă la nivel intracelular. Invazia mucozală și submucozală definesc cancerul

precoce, în timp ce depășirea muscularis propria definește cancerul avansat.


(b)

(c)

(a)

Fig. 3. (a): polip colonic malignizat cu invazie în submucoasă – pT1, HE 40x;

(b): structuri poliadenoide într-un adenocarcinom colonic moderat diferenţiat, HE200x

(c): adenocarcinom colonic slab diferenţiat, infiltrativ în corion cu zone lacunare de

mucus şi structuri glandulare atipice, HE200x

(colecția conf. dr. G. Becheanu și dr. Mona Dumbravă)

Imunohistochimia. Adenocarcinoamele prezintă întotdeauna expresie de

citokeratine (AE1/AE3, CAM5.2), antigenul epitelial membranar (EMA) și antigenul

carcinoembrionar (CEA). Ele sunt negative pentru vimentină.

Diagnosticul molecular nu este necesar la toţi pacienţii, fiind însă recomandat

în cazuri selecţionate: pacientii la care se anticipează o terapie anti-EGFR

(mutaţii K-RAS și N-RAS), suspiciune de sindrom Lynch (instabilitatea microsateliţilior

– MLH1, MLH-2, PMS-2, MSH-6). În plus, în cancerele avansate, mutaţia

B-RAF p.V600 are o valoare prognostică, asociindu-se cu o supraviețuire

mai scurtă și un răspuns mai slab la terapia anti-EGFR, precum și o valoare

diagnostică (deosebind cancerele sporadice cu mutaţie MLH-1 de pacienţii cu

sindromul Lynch – care în principiu sunt negativi pentru această mutaţie). Alte

teste de tipul PK3CA, PTEN, nu au intrat încă în practica clinică curentă, în absenţa

unor elemente de prognoză clar definite.

În cazul pieselor de rezecţie, există elemente suplimentare de histoprognostic

care ghidează managementul ulterior: emboli vasculari, invazie limfatică

și perineurală (denumite colectiv VELIPI – Venous Emboli, Lymphatic and

Perineural Invasion), marginea de rezecție circumferențială, infiltratul limfocitar

tumoral.


5.2. Tumorile neuroendocrine colonice (Figura 4)

Macroscopic. Formațiune submucozală cu aspect galben-cafeniu pe

suprafața de secțiune, localizată cel mai frecvent la nivelul colonului drept și

rectului. Microscopic, celule monomorfe mici, dispuse în insule, cordoane sau

structuri microacinare, cu nuclei rotunzi, cromatină în „sare și piper”, având

indice mitotic variabil, dar în general scăzut. Carcinoamele neuroendocrine sunt

rare și pot fi cu celule mici sau cu celulă mare, cu nuclei pleomorfi și mitoze

frecvente (>20/10 HPF).

Imunohistochimic, se evidenţiază pozitivitate pentru sinaptofizină și enolaza

neuronal specifică (NSE – neuronal specific enolase), prezintă expresie v-

ariabilă pentru cromogranină (carcinoidele rectale pot fi negative), serotonină,

glucagon, gastrină sau somatostatină. Leziunile rectale sunt frecvent pozitive

pentru PSAP (prostate-specific acid phosphatase) în mai mult de 80% din cazuri.

Indicele Ki-67 stabilește gradul de diferențiere (G1 <3%, G2 3-20%, G3 > 20% –

clasificare OMS 2017).

(a)

(b)

Fig. 4. (a): tumoră neuroendocrină rectală dezvoltată în submucoasă, HE 40x

(colecția conf. dr. G. Becheanu și dr. Mona Dumbravă);

(b): formaţiune subepitelială cu mucoasă de acoperire normală la nivel rectal

5.3. Alte forme rare de cancer colorectal

- Carcinomul nediferențiat – caracterizat de lipsa completă a structurilor

glandulare sau a oricărui indice de diferențiere.

- Carcinomul cu celule fusiforme (carcinom sarcomatoid) – formă rară

și agresivă.

- Carcinomul scuamos – extrem de rar, se poate asocia cu schistostomiaza,

RCUH sau postradioterapie pelvină.

- Adenocarcinoamele cu arii de coriocarcinom, adenocarcinoame hepatoide

sau carcinoamele cu celule clare – raportări în literatură.

6. Diagnostic


În stadiile precoce, cancerul colorectal este frecvent asimptomatic, leziunea

fiind detectată în urma screeningului de specialitate. În stadiile avansate, pot

apărea simptome ca rezultat al dezvoltării intraluminale tumorale, a invaziei


loco-regionale sau chiar a metastazării la distanţă. Chiar și în condiţiile programelor

de screening 70-90% din cancerele colonice sunt diagnosticate în stadii

simptomatice.

1. Simptome datorate dezvoltării loco-regionale tumorale:

- tulburări de tranzit – diaree/constipatie; dureri abdominale difuze,

hemoragia digestivă inferioară cu exteriorizare (rectoragie sau melenă), sau hemoragie

ocultă;

- examenul clinic poate releva o tumoră rectală sau o masă abdominală

palpabilă;

- cazurile avansate se pot prezenta în urgenţă cu fenomene subocluzive/

ocluzive, semne ale perforaţiei digestive (peritonită) sau fistule în organele

adiacente;

- simptomele sunt dependente de localizarea tumorală: anemia și masa

tumorală palpabilă sunt mai frecvent întâlnite în cazul localizării la nivelul

colonului drept, în timp ce tulburările de tranzit și hemoragia digestivă sunt mai

frecvente la colonul stâng;

2. Semne și simptome legate de boala metastatică (20% din cazuri):

ascita, hepatomegalia, adenopatii palplabile, noduli de carcinomatoză peritoneală,

etc.

3. Semne și simptome generale: inapetenţă, scădere ponderală, fatigabilitate,

febră de cauză neprecizată, etc.

4. Semne și simptome rar întâlnite: abcese intra- sau retroperitoneale, alte

infecţii extra-abdominale cu anaerobi, bacteriemii sau chiar sepsis.

5. Sindroame paraneoplazice sunt rare, incluzând: vasculite, polimiozite,

neuropatie senzorială, encefalomielită.

Sensibilitatea și specificitatea acestor simptome este mică (5-60%), deci

nu se poate face o predicţie corectă legată de prezenţa/absenţa cancerului pe baza

prezenţei/absenţei acestor simptome. Pe de altă parte, asocierea mai multora

dintre simptomele enumerate trebuie să orienteze clinicianul către un posibil

diagnostic de CCR, urmând ca acesta să inițieze algoritmul de diagnostic adecvat.

6.2. Diagnostic imagistic

a. Colonoscopia este investigaţia de primă intenţie, deoarece permite atât

localizarea leziunii/leziunilor, prelevarea de biopsii pentru diagnostic histopatologic,

cât și un eventual abord terapeutic al leziunilor rezecabile endoscopic. Nu

trebuie omis faptul că un procent de 2-6% din tumori pot scăpa diagnosticului

colonoscopic, în special la nivelul ascendentului.

Aspectul endoscopic este dependent de stadiul tumoral.

Cancerul colonic precoce poate avea aspecte variate în acord cu clasificarea

Paris (valabilă și în cazul leziunilor gastrice). Există 3 grupe distincte:

- tip 0-I: polipoid (0-Ip: pedunculat; 0-Is: sesil);

- tip 0-II: non-polipoid, non-excavat (0-IIa: ușor ridicat; 0-IIb: complet

plat; 0-IIc: ușor deprimat, dar neulcerat);

- tip 0-III: non-polipoid, ulcerat.

Cancerul colonic avansat este vizualizat ca o masă polipoidă sau exofitică

(Figura 5a și 5b) ce protrude în lumen, cu suprafaţa neregulată, prezentând


eventual friabilitate, necroză cu ulceraţii, sau sângerare (mai frecvent pe colonul

ascendent). Uneori, leziunea se dezvoltă circumferenţial (mai frecvent pe colonul

stâng), generând uneori stenoză incompletă/completă (Figura 5c și 5d). Doar o

minoritate din leziunile avansate se poate asocia unui aspect plat sau ulcerat.

(a)

(b)

(c)

(d)

Fig. 5. Aspecte endoscopice ale tumorilor colonice

Odată leziunea depistată, se prelevează biopsii pentru diagnostic de certitudine,

iar în cazul leziunilor potenţial rezecabile, se evaluează posibilitatea rezecţiei

endoscopice (mucozale/disecție submucozală), intervenții care trebuie efectuate

doar în centrele cu expertiză în endoscopia terapeutică. În plus, tatuarea

adiacentă a leziunii (la 2 cm distanţă) cu tuș de India sau SPOT permite vizualizarea

de către chirurg a leziuniii (în cazul unei intervenţii minim invazive

posibile).

În cazul în care o stenoză nu permite evaluarea colonoscopică completă,

se recomandă o reevaluare post-operatorie în cel mai scurt timp posibil, având în

vedere posibilitatea unor leziuni sincrone. În cazul pacienților cu colonoscopie

incompletă (dar fără obstrucţie), se recomandă fie repetarea testului, fie colonografia

CT, fie irigografie cu dublu contrast

b. Sigmoidoscopia. În cazul unui pacient cu comorbidități majore, la care

colonoscopia reprezintă un risc major, poate fi utilizată o rectosigmoidoscopie,


urmată eventual de o irigografie cu dublu contrast, însă „migrarea” către dreapta a

tumorilor și prezenţa leziunilor sincrone face ca această abordare să fie una controversată.

c. Colonografia–CT este posibilă în cazul în care pacientul refuză colonoscopia,

însă dacă se detectează o leziune suspectă, pacientul este îndrumat către

colonoscopie de confirmare. Acceptabilitatea de către pacient este superioară

colonoscopiei, sensibilitatea pentru CCR este 94-96%, însă statutul de „investigaţie

intermediară” plasează această explorare în plan secund.

d. Videocapsula Pillcam 2 este aprobată de Agenţia Europeană a Medicamentelor

pentru screening și poate fi recomandată în cazul colonoscopiilor

incomplete în absența suspiciunii de obstrucție intestinală.

Când tabloul clinic ridică suspiciunea de ocluzie intestinală, se recomandă

o radiografie abdominală pe gol sau un examen CT în urgență.

În toate situațiile de mai sus, se propune un set de analize care să includă

bilanțul uzual (unde se verifică prezența anemiei feriprive, a sindromului inflamator

biologic, a sindromului de hipercoagulabilitate), bilanțul hepatic și markerii

tumorali: antigenul carcino-embrionar (CEA). Markerii tumorali nu au valoare

diagnostică având o sensibilitate de 30-45%, dar fac parte din bilanțul preterapeutic

al oricărui pacient. Suplimentar, CEA are rol în prognostic (nefavorabil

la valori > 5 ng/ml), în supraveghere post-operatorie și post-chimioterapie în

boala avansată.

7. Stadializare

În momentul în care diagnosticul de cancer colonic sau rectal a fost pus,

urmează un bilanţ imagistic pentru aprecierea extensiei loco-regionale şi sistemice,

elemente de care depinde algoritmul terapeutic ulterior.

7.1. Cancerul colonic

Aprecierea corectă a extensiei loco-regionale are un rol limitat, deoarece

terapia neoadjuvantă nu şi-a dovedit eficienţa.

Pentru aprecierea metastazelor se pot recomanda:

- CT-TAP (toraco-abdomino-pelvin) cu substanţă de contrast IV. Acurateţea

pentru diagnosticul metastazelor pulmonare este de 84% (Figura 6), dar nu

trebuie omis numărul mare de „noduli nespecifici” descrişi, din care doar circa

25% vor demonstra un substrat tumoral. Sensibilitatea de diagnostic pentru metastazele

hepatice este de 85% (Figura 7);

- RMN-ul hepatic este o alternativă utilă pentru detectarea metastazelor

hepatice, întrucât rata de detecţie poate fi chiar superioară celei oferite de CT;

- PET-CT nu a intrat în managementul actual al stadializarii CCR,

putând fi recomandat doar ca alternativă în cazul în care, din varii motive, CT sau

RMN nu pot fi efectuate (de exemplu, alergii la substanţa de contrast) sau în cazul

în care există dubii legate de prezenţa/absenţa metastazelor.

7.2. Cancerul rectal

Relaţia anatomică cu sfincterul rectal şi peritoneul impun o stadializare

loco-regională corectă preterapeutică, având în vedere că neoadjuvanţa şi radioterapia

preoperatorie aduc beneficii semnificative în cazuri selecţionate.


Fig. 6. Metastaze pulmonare de CCR. Mici noduli pulmonari distribuiţi difuz la nivelul

ambelor parenchime pulmonare, cu dimensiuni infracentimetrice (colecția M. Grasu)

Fig. 7. Metastaze hepatice de CCR, examinare CT cu substanţă de contrast, timp portal.

Multiple leziuni hepatice nodulare/macronodulare hipodense, hipofixante,

unele cu tendinţă la confluare, unele cu mici arii de necroză centrală,

de maximum 15.7/8.8 cm la nivelul LSH (colecția M. Grasu)

Ultrasonografia transrectală este considerată istoric un gold-standard de

stadializare tumorală. Acurateţea de stadializare a tumorii este de 80-97%. Totuşi,

există dificultăţi în diferenţierea T3 minimal de T2 sau de T3 avansat (elemente

ce apreciază oportunitatea chimioterapiei neoadjuvante) şi în stadializarea corectă

a T4. Mai mult, chirurgia transanală minimală pentru leziuni presupus precoce a

arătat o substadializare preoperatorie la peste 45% din pacienţi. Pentru evaluarea

invaziei ganglionare loco-regionale, acurateţea de diagnostic este de 62-83%.

Chiar şi în aceste condiţii, pot exista micrometastaze în ganglioni de sub 5 mm,

care sunt interpretaţi clasic ca netumorali. De asemenea, evaluarea ganglionilor

laterali este limitată.


RMN – imaginile high-resolution oferă o stadializare tumorală similară cu

ultrasonografia transrectală, dar stadializarea N rămâne dificilă, inclusiv pentru

RMN cu o acurateţe de 59-83%. În plus, RMN-ul este util în aprecierea rezecabilităţii

cu o acurateţe de 95%, existând posibilitatea aprecierii riscului de metastazare

la distanţă (invazie vasculară extramurală, invazie tumorală în mezorect

> 5 mm sau stadiu T4). În aceste condiţii, RMN-ul devine gold-standard de stadializare

preoperatorie, respectiv de restadializare postterapie iniţială (Figura 8).

CT Pelvin cu substanţă de contrast poate fi utilizat pentru aprecierea invaziei

loco-regionale în absenţa celor 2 investigații precedente, dar cu o acurateţe

diagnostică inferioară.

Aprecierea metastazelor la distanţă se bazează pe aceleaşi recomandări ca

şi în cazul localizărilor colonice.

Fig. 8. Tumoră rectală, imagini RMN pelvin: îngroşare parietală circumferenţială

la nivelul rectului, pe versantul anterior, ce nu prezintă limită de demarcaţie

faţă de versantul posterior uterin, cu mici adenopatii satelite.

Aspect densificat în benzi şi micronoduli a grăsimii perirectale

7.3. Clasificarea TNM a cancerului colorectal

Clasificarea TNM a cancerului colorectal este prezentată în Tabelul II.

7.4. Stadializare TNM

Stadializarea TNM a cancerului colorectal este prezentată în Tabelul III.

8. Tratament

8.1. Tratamentul CCR

Tratamentul CCR implică de cele mai multe ori o echipă multidisciplinară

din care fac parte, pe lângă gastroenterologi, cel puțin un chirurg, un radiolog și

un oncolog cu experiență în patologia digestivă.

8.1.1. Tratament chirurgical

Este singurul tratament curativ, iar pacientul trebuie să îndeplinească

două criterii:

1. risc operator acceptabil: în urma consultului preanestezic, se va stabili

dacă starea generală şi funcţiile biologice sunt compatibile cu intervenția chirurgicală.


2. rezecabilitate: în funcție de gradul extensiei locale și la distanță:

- M0: intervenția chirurgicală este recomandată, cu excepția invaziei

locale avansate (T4) ce nu permite rezecția în monobloc cu margini de rezecție

negative (R0);

- M1 rezecabile (hepatice sau pulmonare): se recomandă rezecția primitivului

și a metastazelor în unul sau mai mulți timpi, cu chimioterapie perioperatorie.

Tumora primară (pT)

TX: tumora primară nu poate

fi evaluată

T0: fără dovezi ale existenței

tumorii primare

Tis: carcinom in situ,

carcinom intramucosal

(invadarea laminei propria

fără interesarea muscularei

mucoase)

T1: tumora invadează

submucoasa

T2: tumora invadează

musculara proprie

T3: tumora invadează prin

muscularis propria în

țesuturile pericolorectale

T4:

T4a: tumora perforează

peritoneul visceral (nu ar

trebui să fie folosit pentru

segmentele

retroperitoneale ale

colonului și ale rectului)

T4b: tumora invadează

direct alte organe sau

structuri

Tabel II. Clasificarea TNM a cancerului colorectal

Ganglionii limfatici

regionali * (pN)

NX: ganglionii regionali nu

pot fi evaluați

N0: fără metastaze în ganglionii

limfatici regionali

N1: metastaze în 1-3

ganglioni limfatici regionali

N1a: metastaze în 1 ganglion

limfatic regional

N1b: metastaze în 2-3


N1c: niciun ganglion limfatic

regional nu este pozitiv

dar există țesut tumoral în

subseroasă, mezenter sau în

țesuturile pericolice sau

perirectale neperitonealizate/

mezorectale

N2: metastaze în 4 sau mai

mulți ganglioni limfatici

regionali

N2a: metastaze în 4-6


N2b: metastaze în 7 sau

mai mulți ganglioni limfatici

regionali

Prefixe suplimentare:

- y: radioterapie preoperatorie sau chimioterapie

- r: stadiul tumorii recurente

- a: neoplasmul descoperit întâmplător în timpul autopsiei

Metastaze la distanță (pM)

M0: fără metastaze la distanță

prin imagistică; nicio dovadă

a tumorii în alte locuri sau

organe (această categorie nu

este atribuită anatomopatologilor)

M1: cu metastaze la distanță

M1a: metastaze limitate

la un organ sau structură,

fără metastaze peritoneale

M1b: metastaze la 2 sau

mai multe organe sau

structuri, fără metastaze

peritoneale

M1c: metastaze peritoneale

identificate solitar

sau împreună cu metastaze

în alte organe sau

structuri

* Minim 12 ganglioni limfatici trebuie să fie prelevați pentru stadializarea ganglionilor.

Metastazele în ganglionii limfatici nonregionali, situați în afara suprafeței de drenaj limfatic a

tumorii (de exemplu ganglionii identificați în afara arcadelor vasculare, a arterei marginale sau

pericolici, perirectali sau mezorectali), ar trebui considerate ca și metastaze (M1a).


Tabel III. Stadializarea TNM a cancerului colorectal

Stadiul 0: Tis N0 M0

Stadiul I: T1 – T2 N0 M0

Stadiul IIA: T3 N0 M0

Stadiul IIB: T4a N0 M0

Stadiul IIC: T4b N0 M0

Stadiul IIIA: T1 – T2 N1 / N1c M0

T1 N2a M0

Stadiul IIIB: T3 – T4a N1 / N1c M0

T2 – T3 N2a M0

T1 – T2 N2b M0

Stadiul IIIC: T4a N2a M0

T3 – T4a N2b M0

T4b N1 – N2 M0

Stadiul IVA: orice T orice N M1a

Stadiul IVB: orice T orice N M1b

Stadiul IVC: orice T orice N M1c

Criterii de rezecabilitate:

- este posibilă rezecția R0;

- absența invaziei vasculare, limfatice sau biliare;

- pentru metastazele hepatice: ficat restant post-chirurgical între 25-40%

(în funcție de hepatopatia subiacentă);

NB: Înaintea hepatectomiei drepte cu ficat restant sub 25%, se practică

embolizarea ramului drept al venei porte cu hipertrofia lobului stâng.

- tumora chimiosensibilă (absența progresiei sub chimioterapie; excepție:

s-a demonstrat că hepatectomia are prognostic mai bun în cazul metastazelor

unice cu progresie după linia a II-a de chimioterapie);

- M1 non-rezecabile: chirurgia este recomandată doar în cazul tumorilor

simptomatice sau complicate (hemoragie, perforație, ocluzie, abces).

În funcție de răspunsul la chimioterapie, gradul de rezecabilitate poate fi

reevaluat (down-staging), în special pentru tumorile considerate nerezecabile „la

limită”.

Tipul rezecției cancerului colorectal:

- colon drept: hemicolectomie dreaptă cu anastomoză ileo-transversă;

- colon stâng și sigmoid: colectomie segmentară sau colectomie stângă

cu anastomoză colo-rectală;

- joncțiunea recto-sigmoidiană: rezecție rectosigmoidiană cu anastomoză

colo-rectală.

Marginea de siguranță pentru rezecția colonului este de 5 cm – este în

general ușor de îndeplinit având în vedere că limitele rezecției sunt dictate de aria

de vascularizație.

Se recomandă prelevarea a cel puțin 12 ganglioni (numărul de ganglion

prelevați și numărul de ganglioni invadați tumoral au valoare prognostică).

Tipul rezecției hepatice: clasa I: ≤4 segmente rezecate, cu ≥40% din ficat

restant; clasa II: hepatectomie largă, cu risc operator important (realizabilă în centre

cu experiență).


Marginea de siguranță este de minimum 5 mm (ideal 1 cm), dar rezecția

tip R1 nu contraindică intervenția.

8.1.2. Tratament endoscopic

Este important de menționat în buletinul de endoscopie tipul rezecției: polipectomie

cu ansă mucosectomie disecție submucoasă; monobloc vs piecemeal;

completă vs incompletă.

Indicații:

- Tis: rezecția endoscopică completă este suficientă (rezecția chirurgicală

segmentară rezervată polipilor mari, inaccesibili endoscopic);

- T1 (afectare submucozală): rezecția endoscopică este suficientă în

următoarele situații: invazie submucozală superficială (<1.000 μm pentru leziunile

plane sau sesile sau localizate strict în ⅓ superioară a pediculului în cazul leziunilor

pediculate; piesa de rezecție corespunde următoarelor criterii histologice de

siguranță: ADK bine sau mediu diferențiat; absența invaziei vasculare și limfatice;

margine de siguranță de > 1 mm de țesut indemn.

Intervenția chirurgicală complementară trebuie analizată de la caz la caz.

Pentru tumorile incomplet rezecate sau care nu corespund criteriilor de

siguranță, la care tratamentul chirurgical nu este propus, se recomandă reevaluare

endoscopică precoce la 3 luni.

8.1.3. Tratament adjuvant

Conform studiului MOSAIC, protocoalele cu cea mai bună eficiență sunt

bazate pe combinația oxaliplatin – 5-fluorouracil, de tipul FOLFOX simplificată

sau XELOX. La vârstnici (≥70 ani), se preferă LV+5FU sau 5FU per os (Capecitabină)

din cauza toxicității oxaliplatinului. Durata tratamentului adjuvant este

în general de 6 luni, însă administrarea pe o perioada de 3 luni s-a dovedit a avea

o eficiență comparabilă în ceea ce privește rata de supraviețuire fără recidivă.

Stadiul I nu necesită tratament adjuvant.

Stadiul II (T 3-4 N0) + factori de prognostic favorabil nu necesită

tratament adjuvant.

Factori de prognostic favorabil:

o instabilitate microsatelitară (MSI)

sau

o stabilitate microsatelitară (MSS)

+

- Invazie locală T 3

- ≥ 12 ganglioni analizați

- absența invaziei vasculare, limfatice și perinervoase

- tumoră bine sau mediu diferențiată

- absența perforației / ocluziei

Stadiul II + factori de prognostic nefavorabil sau statut MSI/MSS

indisponibil: se recomandă chimioterapie adjuvantă dacă starea generală este

satisfăcătoare (OMS ≤ 2) și în absența comorbidităților importante.

Stadiul III: chimioterapia adjuvantă debutată în primele 6 săptămâni

post-operator dacă nu există contraindicații.


NB: Opțional, înaintea chimioterapiei, pacienții pot fi testați pentru deficitul de

dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), cauzat de mutația rară a genei DPD de pe cromozomul

1. Deficitul poate fi parțial sau complet, în funcție de tipul mutației (homozigotă

sau heterozigotă). DPD determina rata de metabolizare a bazelor pirimidinice (din compoziția

agentului chimioterapic 5 fluorouracil), iar activitatea scăzută a acesteia se asociază

cu reacții adverse frecvente și severe la administrarea dozelor standard de 5FU. Astfel,

dacă mutația DPD este identificată, se recomandă adaptarea dozelor de 5FU.

Stadiul IV (CCR metastatic cu metastaze rezecabile)

a) CCR metastatic cu metastaze rezecabile

a.1.) Metastaze hepatice

Se recomandă chimioterapie perioperatorie tip FOLFOX simplificat/

Xelox (3 luni înainte și 3 luni după operație, cu debut într-un interval de maximum

3 luni post-operator). Bioterapia nu și-a demonstrat eficiența pre-chirurgical.

În situația particulară a metastazelor ușor rezecabile din punct de vedere tehnic, se

poate interveni chirurgical imediat, cu chimioterapie adjuvantă timp de 6 luni

dacă riscul de recidivă este semnificativ. Post-operator, chimioterapia sistemică se

poate asocia cu cea intra-arterială hepatică pe bază de oxaliplatin sau 5FU, cu

condiția ca metastazele să fie localizate exclusiv hepatic. Opțional, se poate marca

leziunea hepatică prin montarea pe cale radiologică a unui „coil”. În absența

acestui reper, dacă metastazele nu se mai decelează pe examenele imagistice după

chimioterapia preoperatorie, se recomandă rezecția „în orb” a sitului inițial al

metastazei sau chimioterapia intra-arterială dacă rezecția nu e posibilă, întrucât

răspunsul complet este obținut în mai puțin de 20% din cazuri. În general, se

practică rezecția CCR primitiv în primul timp, urmată de rezecția metastazelor

după 2-3 luni. Este posibilă, însă, rezecția primitivului și a metastazelor într-un

singur timp dacă terenul pacientului este compatibil cu intervenția chirurgicală

amplă. În cazuri particulare, în care primitivul nu este cunoscut, metastazectomia

se poate realiza cu prioritate. În cazul metastazelor pulmonare și hepatice sincrone,

prioritară este hepatectomia, urmată de rezecția pulmonară la o distanță de

2-3 luni. Alternativ sau în completarea chirurgiei, există metode de ablație utilizate

cu succes în tratamentul metastazelor hepatice. Acestea sunt divizate în metode

termice și non-termice: i) distrucția termică – distrucția prin radiofrecvență

intraoperatorie sau percutanată este asociată cu un grad mic de morbiditate, dar cu

un risc mai mare de recidivă; în plus, indicația este semnificativ limitată de

dimensiunea și localizarea tumorilor (diametru <3 cm, situate la mai puțin de

1 cm de căile biliare și non subcapsulare); crioablația este grevată de o morbiditate

semnificativă; ii) distrucția non-termică – radioterapia stereotaxică se

recomandă pacienților cu contraindicație de chirurgie, cu stare generală bună, cu

tumori reduse ca număr și dimensiuni; chemo/radioembolizare; chimioterapia

intra-arterială.

a.2.) Metastaze extrahepatice rezecabile

Metastazele pulmonare au un management asemănător cu cel al metastazelor

hepatice (chirurgie numai cu viză completă, cu posibilitatea chimioterapiei

peri-operator). Distrucția prin radiofrecvență și radioterapia stereotaxică se pot

discuta în centrele de excelență de la caz la caz.


Carcinomatoza peritoneală. Condițiile de rezecție limitează semnificativ

acest gest: noduli izolați cu extensie moderată la pacienți cu stare generală bună și

funcții biologice prezervate. Rezecția trebuie realizată în centre cu experiență, în

care este posibilă chimioterapia intraperitoneală, eventual asociată cu hipertermie

(CHIP). În mod evident, trebuie luată în discuție chimioterapia sistemică perioperatorie.

În cazul metastazelor cerebrale, radioterapia post-chirurgicală scade rata

recurențelor tumorale.

În cazul metastazelor ovariene, chirurgia trebuie discutată în orice stadiu

de boală, întrucât chimioterapia sistemică are eficiență mică asupra tumorilor

ovariene.

b) CCR metastatic cu metastaze non-rezecabile

Contraindicația chirurgiei se datorează fie terenului biologic precar, grevat

de un risc operator semnificativ, fie extensiei tumorale avansate (ex: miliara

pulmonară, metastaze în toate segmentele hepatice), fie localizării în situsuri inabordabile

(ex: os).

Pacienții sunt eligibili pentru chimioterapie paleativă dacă starea generală

este satisfăcătoare (OMS ≤2) și funcțiile biologice sunt prezervate. Dozele trebuie

adaptate în funcție de toleranță.

Se poate opta între tri-chimioterapie (FOLFIRINOX), bi-chimioterapie

(FOLFOX/FOLFIRI) și monoterapie la vârstnicii de peste 75 de ani (LV+5FU).

Bioterapia se poate asocia: Ac anti EGFR (ex: Cetuximab sau Panitumumab) la

pacienții fără mutație RAS (wild-type) sau Ac anti-VEGF (Bevacizumab). La

pacienții cu mutație BRAFV600 E se poate administra Cetuximab sau Panitumumab

dar numai cu un inhibitor BRAF (Vemurafenib).

Se recomandă reevaluare imagistică după 2-3 luni, cu adaptarea protocolului

de chimioterapie în cazul progresiei tumorale sau rediscutarea chirurgiei

dacă răspunsul este major. Este important de avut în vedere că răspunsul maxim

se obține după 2-4 luni de chimioterapie. Morbiditatea hepatectomiei crește

semnificativ după 6 cicluri de chimioterapie, de aceea metastazele trebuie operate

imediat ce devin rezecabile, cu mențiunea că trebuie păstrat un interval de 4-6

săptămâni între ultimul ciclu de chimioterapie și intervenția chirurgicală.

În CCR ocluziv, cu metastaze non-rezecabile, tratamentul paleativ de

elecție presupune montarea unei proteze, după pregătirea în prealabil a colonului

cu clisme evacuatorii (nu se va utiliza Polietilenglicol p.o.). Se preferă montarea

pe cale endoscopică a unei proteze metalice auto-expandabile neacoperite, cu o

lungime cu cel puțin 4 cm mai mare decât lungimea stenozei.

Contraindicațiile protezei colonice: a) perforație, dilatare importantă în

amonte; b) stenoză de rect inferior sau mijlociu; c) ocluzia de intestin subțire prin

încarcerare; d) tratament cu Anticorpi anti-EGFR în curs sau anticipat; e) relativ:

CCR cu potențial curativ (se preferă rezecția chirurgicală cu colostomă).

8.1.4. Terapie complementară

Există deja suficiente dovezi care atestă o creștere a ratei de supraviețuire

la pacienții cu CCR în stadiile I-III care adoptă un regim alimentar bogat în fibre.

De asemenea, consumul de Aspirină în doze mici pare a avea un efect benefic

asupra perioadei de supraviețuire fără recidivă.


8.1.5. Strategii de supraveghere

După tratament cu viză curativă în CCR non-metastatic sau cu metastaze

rezecate, conform ghidurilor europene și americane (Tabel V).

Cancerele familiale (din spectrul Lynch sau polipoza adenomatoasă familială)

necesită colonoscopii la intervale mai apropiate, conform protocoalelor specifice.

Fiind o investigație invazivă, aceste strategii de supraveghere endoscopică

nu se adresează pacienților cu speranță de viață mai mică de 10 ani.

Tabel V. Strategii de supraveghere conform ghidurilor europene și americane

Parametru ESMO (2013) ASCO (2013)

Examen clinic

CEA

CT torace +

abdomen

Colonoscopie*

La 3-6 luni în primii 3 ani, apoi

la 6-12 luni în următorii 2 ani


la 6-12 luni în următorii 2 ani

La 6-12 luni în primii 3 ani

La 1 an după chirurgie,

apoi la 3-5 ani


la 6 luni în următorii 2 ani

La 3 luni în primii 3 ani

Anual în primii 3 ani

La 1 an după chirurgie, apoi

la 5 ani (dacă rezultatul este în

limite normale)

NB: CCR tratat în stadiul 1 NU necesită decât supraveghere endoscopică.

* Colonoscopie: În cazul în care colonoscopia la diagnostic a fost incompletă sau de calitate

inferioară (Boston ≤ 6), aceasta trebuie refăcută într-un interval de 6 luni post-operator.

PET-CT se poate recomanda în caz de creștere semnificativă a markerilor

tumorali, în absența recidivei sau a metastazelor decelabile pe examenele imagistice

de rutină.

În timpul tratamentului paleativ: examen clinic și biologic înaintea fiecărui

ciclu de chimioterapie, cu monitorizarea toleranței și a complicațiilor specifice

în funcție de protocol; examen imagistic (CT sau RMN abdomino-pelvin în alternanță

cu ecografia abdominală și Rx torace) la 2-3 luni.

8.2. Tratamentul cancerului rectal

Opțiunile terapeutice în cancerul de rect superior (localizat între 10 și

15 cm de OA) sunt asemănătoare cancerului de colon. Managementul cancerului

de rect mijlociu și inferior prezintă 2 particularități pentru care este necesară discuția

separată: sensibilitatea la radioterapie și proximitatea sfincterului anal care

trebuie conservat.

Localizările joase impun de obicei amputația rectală pe cale abdominopelvină

cu colostomă permanentă. Anastomoza colo-anală cu rezervor colonic se

poate realiza atunci când marginea distală restantă este mai mare de 1 cm. În

localizările medii, se încearcă pe cât posibil prezervarea sfincterului, respectând

marginea de securitate oncologică de 2 cm. Este recomandabilă realizarea unui

rezervor în J atunci când nu e posibilă conservarea unui bont rectal de minimum

3 cm deasupra planului de anastomoză. Exereza totală a mezorectului contribuie

semnificativ la creșterea ratei de supraviețuire fără recidivă.


În stadiile avansate locoregional ale cancerului de rect mijlociu și inferior

(T3 sau T4), se poate efectua radiochimioterapie (preferabil pre-operatorie) pe

bază de 5 fluorouracil administrat continuu în timpul radioterapiei. Aceasta scade

rata de recidivă locală, fără efect, însă, asupra supraviețuirii la 5 ani. Protocoale

chimioterapie: LV +5FU = acid folinic +5 fluorouracil; FOLFOX simplificat =

oxaliplatin + LV+5FU; XELOX = oxaliplatin + capecitabină; Capecitabină =

5-fluorouracil per os sau FOLFIRINOX = irinotecan + oxaliplatin + acid folinic +

5FU.

Lecturi recomandate

1. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN): https://www.nccn.org/

2. European Society for Medical Oncology (ESMO): www.esmo.org/

3. Le Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD): www.tncd.org/

4. United European Gastroenterology (UEG): https://www.ueg.eu/

5. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) https://www.esge.com/esgeguidelines.html

6. American College of Gastroenterology (ACG): http://gi.org/clinical-guidelines


1. Adelstein B-A, Macaskill P, Chan SF, Katelaris PH, Irwig L. Most bowel cancer symptoms do

not indicate colorectal cancer and polyps: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2011 Dec;

11(1): 65.

2. Al-Sukhni E, et al. Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T category, lymph node

metastases, and circumferential resection margin involvement in patients with rectal cancer: a

systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2012 Jul; 19(7): 2212-2223.

3. Amin MB, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge

from a population-based to a more ‘personalized’ approach to cancer staging. CA Cancer J Clin.

2017 Mar; 67(2): 93-99.

4. André T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.

N Engl J Med. 2004; 350(23): 2343-2351.

5. Ashraf S, et al. A critical appraisal of endorectal ultrasound and transanal endoscopic

microsurgery and decision-making in early rectal cancer. Color Dis. 2012 Jul; 14(7): 821-826.

6. Atkin W, et al. Is whole-colon investigation by colonoscopy, computerised tomography

colonography or barium enema necessary for all patients with colorectal cancer symptoms, and

for which patients would flexible sigmoidoscopy suffice? A retrospective cohort study. Health

Technol Assess (Rockv). 2017 Nov; 21(66): 1-80.

7. Atkin WS, Morson BC, Cuzick J. Long-Term Risk of Colorectal Cancer after Excision of

Rectosigmoid Adenomas. N Engl J Med. 1992 Mar; 326(10): 658-662.

8. Aune D, et al. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and

dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2011 Nov; 343: d6617.

9. Bartley AN, et al. Template for Reporting Results of Biomarker Testing of Specimens From

Patients With Carcinoma of the Colon and Rectum. Arch Pathol Lab Med. 2014 Feb; 138(2):

166-170.

10. Baxter NN, Garcia-Aguilar J. Organ preservation for rectal cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(8):

1014-1020.

11. Benoist S, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it

mean cure?. J Clin Oncol. 2006; 24(24): 3939-3945.

12. Braha M, et al. Lymphocytic Infiltration as a Prognostic Factor in Patients With Colon Cancer.

Int J Surg Pathol. 2016 Feb; 24(1): 16-23.

13. Caplin M, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive

Neuroendocrine Neoplasms: Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.

2012; 95(2): 88-97.


14. Christoffersen MMW, Bulut O, Jess P. The diagnostic value of indeterminate lung lesions on

staging chest computed tomographies in patients with colorectal cancer. Ugeskr Laeger. 2010;

172(8): 612.

15. Chun YS, Laurent A, Maru D, Vauthey JN. Management of chemotherapy-associated

hepatotoxicity in colorectal liver metastases. The Lancet Oncology. 2009; 10(3): 278-286.

16. Danet S, Revel-Delhom C, Dosquet P. Endoscopie digestive basse: Indications en dehors du

depistage en population, Avril 2004 – Recommandations pour la pratique clinique. in Medecine

Therapeutique, 2004, vol. 10(4): 263-271.

17. de Baere T. Modalités et faisabilité des traitements par destruction locale des métastases

hépatiques (TDLMH). Gastroentérologie Clin Biol. 2003.

18. De Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, Azoulay D, Castaing D, Adam R. R1 resection by

necessity for colorectal liver metastases: Is it still a contraindication to surgery?. Ann Surg.

2008; 248(4): 626-636.

19. Dighe S, et al. Diagnostic precision of CT in local staging of colon cancers: a meta-analysis.

Clin Radiol. 2010 Sep; 65(9): 708-719, Sep. 2010.

20. Domingo E, et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC in

patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene. 2005 Jun; 24(24): 3995-3998.

21. Domingo JL, Nadal M. Carcinogenicity of consumption of red meat and processed meat: A

review of scientific news since the IARC decision. Food Chem Toxicol. 2017 Jul; 105: 256-261.

22. Drew DA, Cao Y, Chan AT. Aspirin and colorectal cancer: The promise of precision

chemoprevention. Nature Reviews Cancer. 2016; 16(3): 173-186.

23. Duarte R, et al. Computed tomography colonography versus colonoscopy for the diagnosis of

colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag. 2018 Feb; 14:

349-360.

24. Duffy MJ, et al. Tumor markers in colorectal cancer, gastric cancer and gastrointestinal stromal

cancers: European group on tumor markers 2014 guidelines update. Int J Cancer. 2014 Jun;

134(11): 2513-22.

25. Elias D, Detroz B, Lasser P, Plaud B, Jerbi G. Is simultaneous hepatectomy and intestinal

anastomosis safe?. Am J Surg. 1995; 169(2): 254-260.

26. Elias D, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete

response to chemotherapy: Impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol.

2007; 14(11): 3188-3194.

27. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds). Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver

disease: Pathophysiology. Diagnosis. Management. 2016.

28. Fernández-Esparrach G, et al. EUS and magnetic resonance imaging in the staging of rectal

cancer: a prospective and comparative study. Gastrointest Endosc. 2011 Aug; 74(2): 347-354.

29. Fitzmaurice C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life

Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups,

1990 to 2015. JAMA Oncol. 2017 Apr; 3(4): 524.

30. Fowler Kj, et al. ACR Appropriateness Criteria® Pretreatment Staging of Colorectal Cancer. J

Am Coll Radiol. 2017; 14: S234-S244.

31. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am J Clin

Nutr. 2007 Sep; 86(3): s836-842.

32. Glehen O, Cotte E, Schreiber V, Sayag-Beaujard AC, Vignal J, Gilly FN. Intraperitoneal

chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal

carcinomatosis of colorectal origin. Br J Surg. 2004; 91(6): 747-754.

33. Glehen O, et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal

chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multiinstitutional

study. J Clin Oncol. 2004; 22(16): 3284-3292.

34. Glimelius B. Neo-adjuvant radiotherapy in rectal cancer. World J Gastroenterol. 2013; 19(46):

8489-8501.

35. Glynne-Jones R, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2017; 28: iv22-iv40.

36. Grancher A, Michel P, Di Fiore F, Sefrioui D. Aspirine et cancer colorectal. Bull Cancer. 2018

Feb; 105(2): 171-180.


37. Half E, Bercovich D, Rozen P. Familial adenomatous polyposis. Orphanet J Rare Dis. 2009 Oct;

4(1): 22.

38. Harpaz N, Polydorides AD. Colorectal Dysplasia in Chronic Inflammatory Bowel Disease

Pathology, Clinical Implications, and Pathogenesis. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 876-895.

39. Honnorat J, Antoine J-C. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007

May; 2: 22.

40. Hunter CJ, et al. Adverse features on rectal MRI identify a high-risk group that may benefit

from more intensive preoperative staging and treatment. Ann Surg Oncol. 2012 Apr; 19(4):

1199-1205.

41. Iacobuzio-Donahue CA, Montgomery EA. Gastrointestinal and liver pathology.

Elsevier/Saunders; 2012.

42. Kijima S, Sasaki T, Nagata K, Utano K, Lefor AT, Sugimoto H. Preoperative evaluation of

colorectal cancer using CT colonography, MRI, and PET/CT. World J Gastroenterol. 2014 Dec;

20(45): 16964.

43. Kim DJ, Kim JH, Ryu YH, Jeon TJ, Yu JS, Chung JJ. Nodal Staging of Rectal Cancer. J

Comput Assist Tomogr. 2011 Sep; 35(5): 531-534.

44. Kopetz S, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of

hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol. 2009; 27(22): 3677-83.

45. Labianca R, et al. Early colon cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013; 24(Suppl.6).

46. Lecomte JTT, André T, Panis Y, Laurent-Puig P, Bibeau F. Cancer du côlon. Thesaurus

National de Cancerologie Digestive. 2016.

47. Liu Z, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Diagnostic and Prognostic Serum

Biomarkers of Colorectal Cancer. PLoS One. 2014 Aug; 9(8): e103910.

48. Locker GY, et al. ASCO 2006 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in

Gastrointestinal Cancer. J Clin Oncol. 2006 Nov; 24(33): 5313-5327.

49. Lonardi S, et al. Phase III trial comparing 3-6months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage

II-III colon cancer: Safety and compliance in the TOSCA trial. Ann Oncol. 2016; 27(11):

2074-2081.

50. Lynch HT, Lynch J. Lynch syndrome: genetics, natural history, genetic counseling, and

prevention. J Clin Oncol. 2000 Nov; 18(21 Suppl): 19S-31S.

51. Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT. How does colorectal cancer present? Symptoms,

duration, and clues to location. Am J Gastroenterol. 1999 Oct; 94(10): 3039-3045.

52. Mentha G, Majno PE, Andres A, Rubbia-Brandt L, Morel P, Roth AD. Neoadjuvant

chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the

colorectal primary. Br J Surg. 2006; 93(7): 872-878.

53. Milano G, Etienne MC, Pierrefite V, Barberi-Heyob M, Deporte-Fety R, Renée N.

Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity. Br J Cancer.

1999; 79(3-4): 627-630.

54. Monson JRT, et al. Practice Parameters for the Management of Rectal Cancer (Revised). Dis

Colon Rectum. 2013 May; 56(5): 535-550.

55. Moreno CC, et al. Colorectal Cancer Initial Diagnosis: Screening Colonoscopy, Diagnostic

Colonoscopy, or Emergent Surgery, and Tumor Stage and Size at Initial Presentation. Clin

Colorectal Cancer. 2016 Mar; 15(1): 67-73.

56. Müller MF, Ibrahim AEK, Arends MJ. Molecular pathological classification of colorectal

cancer. Virchows Arch. 2016 Aug; 469(2): 125-134.

57. Nakano H, et al. Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with

colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy. Ann Surg. 2008; 247(1):

118-124.

58. Nasseri Y, Langenfeld SJ. Imaging for Colorectal Cancer. Surg Clin North Am. 2017 Jun;

97(3): 503-513.

59. Nordlinger B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery

alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a

randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2008; 371(9617): 1007-1016.


60. Nordlinger B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for

resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): Long-term results of a

randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(12): 1208-1215.

61. Nordlinger B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for

resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a

randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(12): 1208-1215.

62. Oh BY, Noh GT, Hong KS, Chung SS, Kim KH, Lee RA. The availability of computed

tomography for pulmonary staging in colorectal cancer. Ann Surg Treat Res. 2014 Apr; 86(4):

212-216.

63. Parikh AA, Curley SA, Fornage BD, Ellis LM. Radiofrequency ablation of hepatic metastases.

Seminars in Oncology. 2002; 29(2): 168-182.

64. Pasha SF. Applications of Colon Capsule Endoscopy. Curr Gastroenterol Rep. 2018 Mat;

20(5): 22.

65. Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, Morris JS, Curley SA. Combined resection and radiofrequency

ablation for advanced hepatic malignancies: Results in 172 patients. Ann Surg Oncol. 2003;

10(9): 1059-1069.

66. Phelip CT, Bouché O, Conroy T, Michel P, Penna C. Cancer colorectal métastatique. Thésaurus

Natl Cancérologie Dig. 2016.

67. Pozza A, et al. Colonic carcinogenesis in IBD: molecular events. Ann Ital Chir. 2002;

82(1): 19-28.

68. Primrose J, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable

colorectal liver metastasis: The New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;

15(6): 601-611.

69. Puli SR, Bechtold ML, Reddy JBK, Choudhary A, Antillon MR, Brugge WR. How good is

endoscopic ultrasound in differentiating various T stages of rectal cancer? Meta-analysis and

systematic review. Ann Surg Oncol. 2009 Feb; 16(2): 254-265.

70. Rayar M, Sulpice L, Boudjema K. Prise en charge chirurgicale des métastases hépatiques des

cancers colorectaux. Oncologie. 2014; 16(11-12): 537-542.

71. Recio-Boiles A, Cagir B. Cancer, Colon. StatPearls Publishing; 2018.

72. Reddy SK, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases:

A multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol. 2007; 14(12): 3481-3491.

73. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Margantinis G, Koukoulis G. Risk of colorectal

neoplasm in patients with acromegaly: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008 Jun;

14(22): 3484-3489.

74. Rustagi T, Zarookian EI, Qasba Q, Diez LF. Chronic hepatitis C as a risk factor for colorectal

adenoma. Int J Colorectal Dis. 2014 Jan; 29(1): 75-80.

75. Samadder NJ, et al. Increased Risk of Colorectal Neoplasia Among Family Members of Patients

With Colorectal Cancer: A Population-Based Study in Utah. Gastroenterology. 2014 Oct;

147(4): 814-821.e5.

76. Segnan N, Patnick J, von Karsa L. European Commission. Directorate General for Health &

Consumers., and International Agency for Research on Cancer., European guidelines for quality

assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. Publications Office of the European

Union; 2010.

77. Sepulveda AR, et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline

From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists,

Association for Molecular Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin

Oncol. 2017 May; 35(13): 1453-1486.

78. Sethi S, Higgins JP, Arber DA, Visser B, Banerjee S. Primary Gastric Hodgkin’s Lymphoma:

An Extremely Rare Entity and A Diagnostic Challenge. Dig Dis Sci. 2015 Oct; 60(10):

2923-2926.

79. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016 Jan;

66(1): 7-30.

80. Song M, et al. Fiber Intake and Survival After Colorectal Cancer Diagnosis. JAMA Oncol.

2017.

81. Stoffel EM, et al. Clinical and Molecular Characteristics of Post-Colonoscopy Colorectal

Cancer: A Population-based Study. Gastroenterology. 2016 Nov; 151(5): 870-878.e3.


82. Szylberg L, Janiczek M, Popiel A, Marszałek A. Serrated polyps and their alternative pathway

to the colorectal cancer: a systematic review. Gastroenterol Res Pract. 2015; 2015: 573814,.

83. Tariq K, Ghias K. Colorectal cancer carcinogenesis: a review of mechanisms. Cancer Biol Med.

2016 Mar; 13(1): 120-135.

84. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and

colon: November 30 to December 1, 2002. Gastrointest Endosc. 2003 Dec; 58(6 Suppl): S3-43.

85. Thosani N, et al. Reduced risk of colorectal cancer with use of oral bisphosphonates: a

systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2013 Feb; 31(5): 623-630.

86. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global Cancer Statistics;

2012.

87. Tougeron D, et al. Predictors of disease-free survival in colorectal cancer with microsatellite

instability: An AGEO multicentre study. Eur J Cancer. 2015 May; 51(8): 925-934.

88. Valean S, et al. Mortality in Digestive Cancers, 2012: International Data and Data from

Romania. J. Gastrointestin Liver Dis. 2015 Dec; 24(4): 507-514.

89. Valls C, et al. Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Preoperative Detection and Assessment

of Resectability with Helical CT. Radiology. 2001 Jan; 218(1): 55-60.

90. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D, and The ESMO Guidelines Working

Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment

and follow-up. Ann Oncol. 2014; 25: iii1-iii9.

91. Van Cutsem E, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line

treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to

tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011; 29(15): 2011-2019.

92. Van Hooft JE, et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant

colonic obstruction: A multicentre randomised trial. Lancet Oncol. 2011; 12(4): 344-352.

93. Wang Y, Lan G-B, Peng F-H, Xie XB. Cancer risks in recipients of renal transplants: a metaanalysis

of cohort studies. Oncotarget. 2018 Mar; 9(20); 15375-15385.

94. Yeung JMC, Maxwell-Armstrong C, Acheson AG. Colonic tattooing in laparoscopic surgery –

making the mark?. Color Dis. 2009 jun; 11(5): 527-530.

95. Zhang D, Wu Y, Jiang W, Jiang X. RE: Physical Activity and Risks of Proximal and Distal

Colon Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. JNCI J Natl Cancer Inst. 2013 May;

105(10): 746-747.

96. Zhang Y, et al. Cholecystectomy can increase the risk of colorectal cancer: A meta-analysis of

10 cohort studies. PLoS One. 2017 Aug; 12(8): e0181852.

420 Screeningul cancerului colorectal

SCREENINGUL CANCERULUI COLORECTAL


Screeningul este o metodă care se adresează unei populaţii aparent

sănătoase, cu scopul de a îmbunătăţi calitatea sănătăţii, prin detectarea precoce a

unor leziuni, care în absenţa testării ar fi depistate mai târziu şi în stadii avansate.

Pentru ca screeningul să își poată îndeplini aceste deziderate, patologia urmărită

trebuie să reprezinte o problemă de sănătate publică, cu incidență mare în populație,

să poată fi depistată în faze incipiente asimptomatice și să beneficieze de

tratament eficient în stadiile precoce.

Pe de altă parte mai multe condiții trebuie îndeplinite pentru ca un

program de screening să aibă succes: populația să fie conștientă de utilitatea

programului, medicina primară să îndrume subiecții către participarea la un

program de screening, pacienții să accepte, să existe acoperirea financiară, testul

de screening să fie eficient, cu diagnosticare și tratament în timp util și urmărire

corespunzătoare. Dacă una dintre aceste condiții nu este îndeplinită, programul nu

își va atinge scopul.

Riscul de a dezvolta cancer colorectal în cursul vieţii, în populaţia generală,

este de aproximativ 5%. Grupele de vârstă la care găsim cel mai frecvent

polipi colonici sunt cuprinse între 35-55 ani, în timp ce pentru cancer, acestea sunt

cuprinse între 50-80 ani. Există însă grupe de subiecți cu risc înalt și foarte înalt

pentru cancer colorectal precum: pacienți cu istoric familial sau personal pozitiv

pentru polipi sau neoplazie colorectală, pacienții cu boli inflamatorii intestinale,

subiecți cu istoric familial de polipoză adenomatoasă familială, sindrom Peutz

Jeghers, sindromul Lynch etc. În continuare ne vom referi la screeningul pentru

cancerul colorectal în populația generală, cu risc scăzut pentru acest tip de

patologie.

Pentru cancerul colorectal este cunoscută astăzi secvenţa de dezvoltare,

din polip adenomatos – polip displazic – cancer in situ – cancer avansat, intervalul

de timp de la apariția polipului la dezvoltarea unui cancer avansat fiind de

aproximativ 10 ani, perioadă în care pacientul este asimptomatic, dar și perioadă

în care, dacă se depistează leziunea și este tratată corect (polipectomie endoscopică),

secvența se întrerupe, realizându-se prevenția cancerului. Astfel, prin utilizarea

testelor de screening trebuie să depistăm pacienții în această fază utilă.

Scopul screeningului colorectal îl reprezintă depistarea polipilor colonici

(și prin realizarea polipectomiei endoscopice se face profilaxia cancerului colonic)

și, respectiv, depistarea cancerelor colorectale incipiente, asimptomatice.

Elaborarea unui program de screening populaţional ridică mai multe

probleme: cui se va adresa screeningul, ce metodă se va folosi, cu ce frecvenţă se

realizează şi cu ce costuri.

Screeningul cancerului colorectal 421

Caracteristicile pe care trebuie să le îndeplinească un test screening ideal

pentru cancerul colorectal sunt: să fie simplu, ieftin, acceptat de către pacienţi, să

aibă sensibilitate şi specificitate înalte, să aibă un raport cost/eficienţă bun, să fie

eficient în scăderea morbidităţii şi mortalităţii prin cancer colorectal. Pe de altă

parte, testul trebuie să fie unul sigur, fără complicaţii, el adresându-se unei populaţii

sănătoase.

Un aspect deosebit de important pentru orice program de screening este

complianța subiecților. În cazul în care complianţa este scăzută, vor beneficia de

test doar puţini subiecţi, reducerea mortalităţii prin cancer colorectal nu va fi

semnificativă, iar din punct de vedere financiar vor fi bani cheltuiţi fără rost. Este

astfel necesar ca testul ales să aibă o înaltă complianță populațională. Acest lucru

ține atât de test (să fie simplu și sigur), dar mai ales de educarea și conștientizarea

de către populație a impactului și importanței participării la program pentru

sănătatea personală. De aceea, orice program de screening eficient trebuie început

prin informarea și educarea subiecților.

Există mai multe teste de screening care au fost studiate, fără a se putea

stabili care este cea mai potrivită metodă pentru screeningul populaţional pentru

cancerul colorectal: teste pentru determinarea hemoragiilor oculte în scaun

(Fecal occult blood testing – FOBT) – pe bază de guaiac (gFOBT) sau imunochimice,

pe bază de anticorpi monoclonali (FIT), rectosigmoidoscopia, colonoscopia,

colonoscopia virtuală, (irigografia), capsula endoscopică sau testele de

evaluare a AND-ului fecal. Majoritatea guideline-urilor diferențiază aceste teste

în teste de prevenție, cum ar fi rectosigmoidosopia, colonoscopia, care permit

medicilor să identifice leziunile maligne incipiente și polipii, în timp ce testele de

detecție (testele fecale) au o sensibilitate scăzută pentru detectarea polipilor

adenomatoși și a leziunilor neoplazice.

Testele pentru determinarea hemoragiilor oculte în scaun, gFOBT și

FIT, sunt cele mai studiate teste ca teste de screening pentru cancerul colorectal.

gFOBT este în primul rând un test relativ simplu de efectuat, putând fi

developat de către medicul de familie. Are impedimentul că pe perioada efectuării,

necesită restricții alimentare, respectiv reţinerea de la preparate din carne

roşie, peşte, unele fructe şi vegetale crude, vitamina C, aspirină sau alte antinflamatoare

nesteroidiene, anticoagulante, pentru evitarea rezultatelor fals pozitive.

În cazul unui test pozitiv este necesară evaluarea ulterioară a pacientului prin

colonoscopie, pentru a depista sau infirma o patologie colonică. Sensibilitatea

testului pentru depistarea cancerului de colon este joasă, fiind mai eficient dacă

este efectuat periodic, repetitiv (anual sau la doi ani). Studii mari au arătat însă că

folosirea repetitivă a testului în screening populațional scade mortalitatea prin

cancer colorectal cu până la 30%.

FIT (fecal immunochemical test) utilizează anticorpi monoclonali

antihemoglobină umană; este mai sensibil faţă de gFOBT și mai scump, însă nu

necesită restricţii dietetice. În ultimii câţiva ani, mai multe studii au indicat faptul

că testul imunochimic este mai sensibil decât testul guaiac pentru descoperirea

neoplasmelor colorectale avansate, fără a modifica specificitatea. Pe de altă parte,

deoarece globina este degradată de enzimele din tractul digestiv superior, testele


imunochimice nu decelează sângerarea digestivă superioară. Datele din literatură

subliniază că strategia screeningului cu gFOBT este mai costisitoare decât cea a

FIT (prin numărul suplimentar de colonoscopii pe care îl generează). De aceea, la

ora actuală, testele FIT sunt preferate în programele de screening ce folosesc

testarea fecală. La fel ca gFOBT, un test pozitiv va fi urmat obligator de colonoscopie,

pentru a depista sau infirma o patologie colonică.

Rectosigmoidoscopia flexibilă (RSF) – folosirea ei în screeningul cancerului

de colon pleacă de la considerentele că 50-65% dintre cancerele colorectale

sunt localizate în ultimii 60 cm ai colonului şi 2/3 din neoplaziile proximale (de

colon drept) au ca markeri adenoame distale care pot fi depistate prin rectosigmoidoscopie.

Are avantajul că, în cazul depistării unor leziuni, acestea pot fi

îndepărtate (polipectomie endoscopică) sau cel puţin biopsiate. Are dezavantajul

că necesită pregătire din partea pacientului (curăţirea colonului folosind preparate

de tip PEG sau clismă), precum şi un specialist pentru a o efectua. Procedura

durează aproximativ 5-10 minute, putându-se prelungi în caz de biopsie sau

polipectomie. Este relativ bine tolerată de către pacient, putând fi efectuată fără

sedare. Se consideră totodată că este o metodă care poate fi efectuată în totalitate

de către asistente (în unele țări), în cazul în care acestea sunt bine instruite, cu

scăderea costurilor investigaţiei. Însă, la ora actuală, se preferă efectuarea

manevrei de către endoscopişti cu experienţă. Pe de altă parte, depistarea unor

leziuni la RSF impune efectuarea ulterioară a unei colonoscopii pentru a evalua

întregul colon.

Colonoscopia este teoretic cel mai bun examen pentru screeningul

colorectal. Este metoda „gold standard” de evaluare a colonului, având sensibilitate

și specificitate înalte, vizualizează întregul colon, în cazul depistării unor

leziuni, acestea pot fi îndepărtate (polipectomie endoscopică) sau cel puţin

biopsiate. Este însă cea mai costisitoare dintre metodele expuse, necesită pregătire

specială din partea pacientului (curăţirea colonului folosind preparate de tip PEG),

este relativ dificil de efectuat, complianţa fiind mai scăzută, cel mai frecvent se

efectuează sub sedo-analgezie, necesită specialişti pentru efectuare și prezintă un

risc moderat datorat unor rare, dar posibile complicaţii.

Colonoscopia de screening trebuie însă să îndeplinească anumite criterii

de calitate, având în vedere intervalul mare dintre proceduri. Au fost propuși mai

mulți indicatori de calitate: pre-procedurali (indicația corectă și utilizarea corectă

a intervalelor de supraveghere, consimțământul informat); intra-procedurali (documentarea

pregătirii colonului – de ex. folosind scorul Boston, rata de intubare

cecală cu documentarea foto a reperelor cecale, rata de detecție a adenoamelor,

timpul de retragere a colonoscopului mai mare de 6 minute, polipectomia adecvată);

post-procedură (rata incidenței complicațiilor: perforație, hemoragie postpolipectomie

și gestionarea corectă a acestora). O variantă facilă este înglobarea

acestor indicatori într-un scor de calitate, de exemplu scorul CDCD, ce permite

evaluarea calității procedurilor, a medicului endoscopist și a centrului de endoscopie.

Celelalte metode de screening cum ar fi: colonoscopia virtuală, irigografia,

capsula endoscopică sau testele de evaluare a AND-ului fecal nu s-au


impus ca metode de screening, fie datorită costurilor (colonoscopia virtuală,

capsula endoscopică sau testele de evaluare a AND-ului fecal), fie datorită sensibilității

scăzute (irigografia).

Deși există la ora actuală consens că screeningul pentru cancerul colorectal

este o modalitate eficientă de reducere a incidenței și mortalității prin

această boală, nu există un consens asupra celei mai bune strategii de screening.

American College of Gastroenterology recomandă ca strategie de screening

colonoscopia repetată la fiecare 10 ani, începând cu vârsta de 50 de ani, cu

excepția afro-americanilor, la care screeningul ar trebui să înceapă la vârsta de

45 de ani. Nu se recomandă nicio limită superioară de vârstă. În cazul în care

colonoscopia nu este o opțiune din cauza indisponibilității sau preferințelor individuale,

se poate folosi un alt test de prevenție, cum ar fi RSF, repetat la fiecare

5-10 ani sau colonografie CT, repetată la fiecare 5 ani. Dacă subiectul refuză

testele de prevenție, se recomandă un test de detecție, preferat fiind testul FIT

anual.

În Europa, datele sunt puțin diferite. Astfel, The European Colorectal

Cancer Screening Guidelines Working Group (grupul de lucru al experților)

recomandă screeningul persoanelor cu vârsta cuprinsă între 50 și 74 de ani.

Același grup precizează că FOBT este singura metodă de screening aprobată în

întreaga Uniune Europeană (UE), FIT fiind recomandat deoarece este superior

testelor gFOBT în ceea ce privește specificitatea și sensibilitatea. Ca metodă de

screening, testele FOBT trebuie repetate anual sau la doi ani sau, cel mult la

fiecare trei ani, dacă se utilizează FIT. În cazul în care se folosește colonoscopia

ca metodă de screening, intervalul recomandat este de 10 ani, iar RSF, deși poate

fi folosită ca test screening, nu este între metodele agreate. Colonoscopia virtuală,

testarea ADN din scaun și capsula endoscopică nu sunt metode de screening

recomandate.

Pe de altă parte, The German Guideline Program in Oncology (GGPO),

recomandă ca screeningul să înceapă la vârsta de 50 de ani, fără a stabili o limită

superioară de vârstă, invocând lipsa studiilor privind raportul beneficiu/risc la

persoanele în vârstă, decizia urmând a fi luată individual în funcție de starea de

sănătate și de comorbiditățile asociate. De asemenea, autorii fac distincție între

metodele de prevenție a cancerului colorectal (colonoscopie, RSF, colonografie

CT, capsulă endoscopică) și testele de detecție (FOBT, teste de evaluare a ADN

din scaun). Colonoscopia este recomandată ca metodă „gold standard” deoarece

este cel mai specific și mai sensibil test de screening pentru detectarea cancerului

și a adenoamelor, urmând a fi repetată la fiecare 10 ani. Alternativa în caz de

refuz al colonoscopiei este RSF cu repetare la fiecare 5 ani, combinat cu un FOBT

anual pentru evaluarea colonului proximal. FOBT ca test singular la persoanele

care refuză colonoscopia, trebuie repetat anual, preferându-se testele FIT.

Colonografia CT sau testarea ADN din scaun nu sunt metode de screening

recomandate.

În concluzie, ca o atitudine practică extrasă din ghidurile prezentate mai

sus ar fi: screeningul colorectal se efectuează la populația asimptomatică cu vârste

cuprinse între 50-75 de ani, prin colonoscopie la 10 ani sau prin test FIT anual

(care în caz de pozitivitate este urmată de colonoscopie).


WGO/OMGE (World Gastroenterology Organisation/Organisation

Mondiale de Gastro-Entérologie) recomandă screeningul şi supravegherea pentru

cancer colorectal. Se consideră că screeningul reprezintă profilaxie secundară,

pentru că detectează boala în stadii incipiente, dar nu previne dezvoltarea

malignităţii. WGO subliniază necesitatea pentru un program de succes a eforturilor

în mai multe direcţii: legislaţie corespunzătore, acoperirea costurilor de către

asigurările medicale, educarea populaţiei şi rolul hotărâtor al medicului de familie.

Consideră, de asemenea, că o poziţie cheie în acest program trebuie să o aibă

medicul gastroenterolog.

Recomandările WGO pentru screeningul pentru cancer colorectal sunt

următoarele: toţi subiecţii cu vârsta ≥ 50 ani trebuie să beneficieze de screening

pentru cancer colorectal, prin una din următoarele opţiuni:

- test FOBT sensibil pe bază de guaiac sau test FOBT imunochimic

anual;

- sigmoidoscopie flexibilă la fiecare 5 ani;

- test FOBT sensibil pe bază de guaiac sau test FOBT imunochimic

anual şi sigmoidoscopie flexibilă la fiecare 5 ani;

- colonoscopie la fiecare 10 ani;

- irigografie în dublu contrast şi sigmoidoscopie flexibilă la fiecare

5-10 ani.

În plus pentru subiecţii cu una sau 2 rude de gradul I cu cancer colorectal

sau polipi adenomatoşi, depistate înainte de 60 ani, vârsta de începere a

screeningului trebuie să fie 40 ani. Pentru subiecţii cu istoric familial de FAP sau

HNPCC este necesară consilierea genetică, testarea genetică şi începerea supravegherii

la vârste mai tinere.

Însă, pe de altă parte, WGO a elaborat în plus un set de recomandări „în

cascadă” pentru screeningul cancerului colorectal, aplicabile în funcţie de resursele

existente în fiecare sistem, set care începe cu nivelul 1 (pentru sistemele cu

cele mai bune resurse) şi mergând până la nivelul 6 (pentru sistemele cu resurse

minimale). La recomandările pentru nivelul 1, metoda aleasă este colonoscopia,

care este recomandată tuturor subiecţilor peste 50 ani la fiecare 10 ani, în absenţa

altor factori care să plaseze subiectul în rândul persoanelor cu risc pentru cancerul

colorectal. În acest set de recomandări, testele FOBT anuale sunt recomandate ca

teste screening doar la nivelul 6.

Pentru țara noastră, o strategie viabilă este probabil folosirea testelor FIT

anual sau la doi ani, având în vedere că nu necesită restricții alimentare, ceea ce

va îmbunătăți complianța la test, cu efectuarea colonoscopiei în cazul în care

testul este pozitiv. Pe de altă parte, nu trebuie să uităm că în demararea unui astfel

de program de screening populațional trebuie luată în considerare informarea și

educarea populației înainte de implementare, pentru a asigura o acceptare a

programului de către populație.

În condițiile în care, până în 2018, în România nu există un program

național de screening, neexistând finanțare, nu trebuie să uităm că rolul gastroenterologului

poate fi și acela de a efectua un screening „oportunistic”, adică de a


recomanda tuturor subiecților care li se adresează și care au indicație, o metodă de

screening pe care aceștia să o accepte. Conștientizarea și implicarea populației

chiar în lipsa unui program național, populațional, va fi benefică pentru starea de

sănătate a individului.

Lecturi recomandate

1. World Gastroenterology Organisation/International Digestive Cancer Alliance Practice

Guidelines: Colorectal cancer screening, available at www. worldgastroenterology.org

2. European Colorectal Cancer Screening Guidelines Working Group. European guidelines for

quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. Endoscopy. 2012; 44(Suppl 3).

3. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, et al. American College of Gastroenterology guidelines for

colorectal cancer screening 2009 [corrected]. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 739-750.


1. European Colorectal Cancer Screening Guidelines Working Group, von Karsa L, Patnick J, et

al. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis:

overview and introduction to the full supplement publication. Endoscopy. 2013; 45: 51-59.

2. German Cancer Society GCA, German Guideline Program in Oncology. Evidenced-based

Guideline for Colorectal Cancer, long version 1.0. AWMF registration number: 021-007OL,

2014:

http://leitlinienprogrammonkologie.de/Leitlinien.7.0.html.

3. Kali CJ, Rex DK, Imperiale TF. Screening, Surveillance and Primary Prevention for Colorectal

Cancer: A Review of the Recent Literature. Gastroenterology. 2008; 135: 380-393.

4. Lieberman D, Nadel M, Smith RA, et al. Standardized colonoscopy reporting and data system:

report of the quality assurance task group of the national colorectal cancer roundtable.


5. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al. Reducing mortality for colorectal cancer by screening

for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med. 1993; 328:

1365-1371.

6. Rabeneck L, Paszat LF, Hilsden JR, et al. Bleeding and Perforation After Outpatient

Colonoscopy and Their Risk Factors in Usual Clinic Practice. Gastroenterology. 2008; 135:

1899-1906.

7. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, et al. American College of Gastroenterology guidelines for

colorectal cancer screening 2009 [corrected]. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 739-750.

8. Rex DK, Petrini JL, Baron TH, et al. ASGE/ACG Taskforce on Quality in Endoscopy. Quality

indicators for colonoscopy. Am J Gastroenterol. 2006; 101(4): 873-885.

9. Sporea I, Popescu A, Șirli R, et al. Proposed score for the self-assessment of an endoscopy

department performance in colonoscopy screening. Clujul Med. 2017; 90(1): 28-32.

10. Valori R, Rey JF, Atkin WS, et al. European guidelines for quality assurance in colorectal

cancer screening and diagnosis. First Edition--Quality assurance in endoscopy in colorectal

cancer screening and diagnosis. Endoscopy. 2012 Sep; 44(Suppl 3): SE88-105.

11. von Karsa L, Patnick J, Segnan N. European guidelines for quality assurance in colorectal

cancer screening and diagnosis. First Edition--Executive summary. Endoscopy. 2012; 44(Suppl 3):

Se1-8.

12. World Gastroenterology Organisation/International Digestive Cancer Alliance Practice Guidelines:

Colorectal cancer screening, available at www. worldgastroenterology.org


Etiopatogenia și fiziopatologia insuficienței pancreatice exocrine și endocrine 427

PANCREAS

1. Etiopatogenia și fiziopatologia

insuficienței pancreatice exocrine și endocrine / 429

2. Pancreatitele acute / 440

3. Pancreatitele cronice / 452

4. Pancreatita autoimună / 464

5. Cancerul de pancreas / 472

6. Neoplasmul mucinos papilar intraductal / 479

428 Etiopatogenia și fiziopatologia insuficienței pancreatice exocrine și endocrine


ETIOPATOGENIA ȘI FIZIOPATOLOGIA

INSUFICIENȚEI PANCREATICE EXOCRINE

ȘI ENDOCRINE

Ion ROGOVEANU, Mariana JINGA, Dan Nicolae FLORESCU

I. INSUFICIENȚA PANCREATICĂ EXOCRINĂ

Insuficiența pancreatică exocrină reprezintă scăderea secreției exocrine de

enzime și bicarbonat a pancreasului, fapt ce are drept consecință directă alterarea

procesului de digestie a alimentelor.

Principala cauză a insuficienței pancreatice exocrine o reprezintă pancreatita

cronică. Alte cauze, mai rare, pot fi: cancerul pancreatic, rezecțiile pancreatice,

fibroza chistică sau deficitele enzimatice congenitale.

Anatomic, pancreasul este format din acini grupați în lobuli separați de

țesut conjunctiv. Acinii reprezintă 80% din pancreas, fiecare acin fiind o sferă ce

conține 20-50 de celule piramidale. Acinul pancreatic este drenat de către un

canalicul care va conduce sucul pancreatic prin ducte de calibru crescător, până la

nivelul duodenului, prin intermediul ductului pancreatic principal Wirsung și a

ductului accesor Santorini.

Pancreasul endocrin reprezintă doar 2% din masa pancreatică și este format

din aproximativ 1 milion de insule Langerhans ce sunt distribuite uniform în

întregul organ. În structura insulelor intră celule endocrine secretorii: celulele A

(20%), care secretă glucagon; celulele B (60-70%), care secretă insulină; celulele

D (10%), care secretă somatostatină și celulele F, care secretă polipeptidul

pancreatic a cărui funcție nu este certă, dar care se pare că joacă un rol în menţinerea

homeostaziei locale.

Pancreasul exocrin produce 3 tipuri principale de enzime: amilaze, proteaze

și lipaze. În condiții fiziologice, enzimele pancreatice (mai specific, lipaza)

separă trigliceridele nedigerate în acizi grași și monogliceride. În continuare,

sărurile biliare solubilizează acești produși cu formarea de micelii, care sunt

vehiculi pentru absorbția produșilor de digestie ai lipidelor.

Enzimele pancreatice implicate în digestia lipidică sunt inactivate atunci

când pH-ul gastric scade sub 5, prin urmare, înainte ca digestia să poată continua

în duoden, este necesar ca aciditatea conținutului gastric să fie neutralizată.

Produșii de secreție ai pancreasului exocrin includ, pe lângă enzimele

digestive secretate în formă inactivă, și componente anorganice ca bicarbonatul,

sodiu, potasiu și clor, acestea fiind implicate atât în digestia, cât și în absorbția

nutrienților.

Secreția pancreatică este controlată de mecanisme neurale și hormonale.

Hormonii responsabili sunt secretina și colecistochinina. Secretina este eliberată


ca răspuns la aciditatea din duoden, determinând celulele ductale să secrete apă și

bicarbonat. Colecistochinina apare ca răspuns la prezența proteinelor și lipidelor

în intestinul subțire, stimulând celulele acinare să secrete enzime pancreatice

(Figura 1).

Fig. 1. Reglarea neuroumorală a secreției pancreatice

(după F. Boumphrey)

Studii morfologice au evidențiat contactul intercelular între țesutul exocrin

și endocrin, dar și conexiuni directe între capilarele insulelor și acini. Dintre

hormonii pancreatici, glucagonul, somatostatinul și polipeptidul pancreatic inhibă

secreția exocrină. Insulina potențează efectul stimulator al colecistochininei asupra

secreției exocrine. În plus, secreția pancreatică exocrină influențează eliberarea

hormonilor pancreatici.

Indiferent de etiologie, perturbarea secreției pancreatice exocrine duce la

afectarea fazei luminale (preenterocitare a digestiei), cu consecințe directe asupra

lipolizei, hidrolizei proteinelor și glucidelor.

Lipoliza începută în stomac, sub acțiunea lipazei gastrice, este cantitativ

mult mai importantă sub acțiunea enzimelor pancreatice.

Perturbarea lipolizei cu maldigestia consecutivă a grăsimilor apare în

următoarele situații: a) boli care alterează secreția de lipază și colipază pancreatice;

b) acidifierea pH-ului intraluminal cu inhibiția activității lipazei care este

pH-dependentă, cum se întâmplă în sindromul Zollinger-Ellison; c) intervenții

chirurgicale gastrice prin insuficienta stimulare endogenă a secreției pancreatice;

d) asincronismul de amestec al secreției pancreatice cu chimul gastric.

Consecințele clinice ale lipolizei deficitare sunt steatoreea și manifestările

clinice de deficit în vitamine liposolubile.

Hidroliza proteinelor începe în stomac sub acțiunea pepsinei și este

influențată de pH-ul intragastric și golirea stomacului, dar este semnificativă sub

acțiunea proteazelor pancreasului. Malabsorbția proteinelor se întâlnește în:

a) insuficiența pancreasului exocrin avansată, prin deficit secretor în proteaze


când apar manifestări clinice de malabsorbție proteică; b) rareori, la pacienții cu

aclorhidrie sau stomac operat, ceea ce denotă că stomacul nu are un rol semnificativ

în hidroliza proteinelor.

Manifestările clinice ale malabsorbției proteinelor sunt diminuarea volumului

mușchilor, slăbirea și mai rar edem prin hipoproteinemie.

Hidroliza carbohidraților se realizează sub acțiunea amilazei salivare și

pancreatice. Malabsorbția carbohidraților este rareori semnificativă, deoarece

secreția de amilază pancreatică este frecvent conservată în insuficiența pancreatică

exocrină, iar secreția amilazei salivare continuă la acești pacienți.

În situațiile cu tranzit intestinal accelerat, malabsorbția carbohidraților

poate să apară datorită timpului insuficient al enzimelor pentru digestia completă

a carbohidraților în lumenul intestinal. Carbohidrații parțial digerați sau nedigerați,

ajunși în colon sunt supuși fermentației bacteriene cu formarea acizilor grași

cu lanț scurt, dioxidului de carbon și hidrogenului.

Simptomele malabsorbției carbohidraților sunt distensia abdominală, borborismele,

diareea apoasă și flatulența excesivă.

Pancreatita cronică este cea mai comună cauză de insuficiență pancreatică

exocrină. În țările dezvoltate, pancreatita cronică apare după 40 de ani la alcoolicii

care au şi o dietă bogată în grăsimi. În țările cu potențial economic redus, pancreatita

cronică apare de obicei la tinerii sub 20 de ani cu o dietă hipoproteică.

Consecința fiziopatologică a pancreatitelor cronice o reprezintă insuficiența

pancreatică exocrină, caracterizată prin deficiență de secreție a enzimelor

pancreatice exocrine, ceea ce determină o digestie necorespunzătoare (maldigestie).

Istoria naturală și progresia insuficienței pancreatice exocrine sunt dependente

de etiologia ce stă la baza afecțiunii. De exemplu, pacienții cu pancreatită

autoimună și fibroză chistică pot avea evoluție până la o insuficiență aproape

completă, pe când insuficiența pancreatică exocrină indusă de alcool poate regresa

sau stagna în cazul abstinenței la alcool. Însă, chiar și în situația pierderii complete

a funcției exocrine, suplimentele ce conțin proteaze și lipaze sunt eficiente în

restabilirea unei digestii relativ normale a nutrienților alimentari.

Datorită faptului că lipaza pancreatică este responsabilă de aproximativ

90% din digestia lipidelor, maldigestia lipidică este mai răsunătoare în insuficiența

pancreatică exocrină decât maldigestia proteinelor sau carbohidraților.

Datorită capacității crescute a pancreasului exocrin de stocare a enzimelor secretate,

digestia lipidelor nu este cu adevărat afectată până când secreția de lipază

scade până la sub 10% din valoarea normală.

Precipitarea sărurilor biliare și absorbția ulterioară în alimentele nedigerate

reduce cantitatea disponibilă de săruri biliare, ceea ce va afecta și mai profund

digestia lipidică. Grăsimea nedigerată, în loc să fie absorbită, va fi excretată

în fecale, determinând astfel apariția steatoreei. Un alt factor ce contribuie la

steatoreea pancreatică este reprezentat de perturbările neurohormonale, cele care

conduc la hipomotilitatea veziculei biliare și la accelerarea tranzitului gastric și

intestinal. Malabsorbția vitaminelor solubile în grăsimi (A, D, E, K) poate, de

asemenea, să apară în insuficiența pancreatică exocrină.


II. INSUFICIENȚA PANCREATICĂ ENDOCRINĂ

Insuficiența endocrină secundară pancreatitei cronice sau rezecției pancreatice

determină diabetul pancreatogenic (diabet tip IIIc). Insuficiența endocrină

devine manifestă la un moment dat în majoritatea cazurilor, pe măsură ce procesul

inflamator evoluează, existând o corelație directă cu progresia insuficienței

exocrine.

Mecanismul de apariție al insuficienței pancreatice endocrine este reprezentat

de distrucția progresivă a celulelor insulelor Langerhans, conducând la

pierderea celulelor beta și a secreției de insulină, similar cu diabetul tip I, dar și a

glucagonului, polipeptidului pancreatic și somastatinului. Reducerea cantității de

hormoni reglatori va face ca diabetul să fie din ce în ce mai greu de gestionat, cu

reducerea speranței de viață.

Spre deosebire de celelalte tipuri de diabet, diabetul tip IIIc este o

afecțiune mai dificil de abordat terapeutic, având în vedere că pe lângă lipsa de

insulină, ca urmare a procesului inflamator ce conduce la distrucția insulelor

Langerhans, există și o deficiență de hormoni contra-reglatori, precum glucagonul

și somatostatinul. Lipsa complianței, în mod special la alcoolici, poate compromite,

de asemenea, eforturile de control a glicemiei.

La aproximativ 8 ani după stabilirea diagnosticului de pancreatită cronică,

50% dintre pacienți suferă de diabet ce necesită abordare terapeutică. Episoade

ocazionale de hipoglicemie apar la aproximativ 79% dintre pacienți, iar hipoglicemia

severă se întregistrează la aproximativ 41% dintre pacienți. De asemenea,

pacienții cu diabet tip IIIc pot dezvolta complicații precum retinopatia, mortalitatea

fiind semnificativ crescută.

III. TESTE DE FUNCȚIONALITATE PANCREATICĂ (TFP)

TFP pot fi grupate în teste directe – care măsoară direct secrețiile

pancreatice – și indirecte – care măsoară fie nivelul unor enzime pancreatice în

ser/scaun, fie efectul/lipsa efectului enzimelor pancreatice asupra unui substrat

care necesită digestie enzimatică și urmărind metaboliții substratului în scaun/

urină/sânge sau aerul expirat.

1. Testarea directă a funcției secretorii pancreatice este considerată cea

mai sensibilă metodă pentru evaluarea IPE și standard de aur pentru diagnostic.

Ea presupune colectarea și măsurarea secreției de bicarbonat și lipază în sucul

duodenal după stimularea pancreasului prin administrarea unui secretagog de tipul

secretinei, analog de colecistokinină, sau după o masă. Testul are o sensibilitate

foarte mare, ceea ce înseamnă că un rezultat negativ poate exclude IPE. Pe de altă

parte, testul are și multiple limite: poate da rezultate fals pozitive la pacienții cu

anastomoza Billroth II, diabet zaharat, boală celiacă, ciroză sau pancreatită acută

recentă. În plus, este un test invaziv, care necesită intubarea tubului digestiv

superior (prin sonda oro-duodenală sau prin endoscopie), eventual expunere

prelungită la analgosedare și riscurile ei. Nu în ultimul rând, o altă limită a testării


directe o reprezintă lipsa standardizării protocolului de testare și a valorilor

normale.

Metoda tradițională presupune montarea, sub ghidaj fluoroscopic, a unei

sonde oro-duodenale (tub Dreiling) cu port gastric și duodenal; ulterior, se administrează

secretină (inițial o doză test, apoi doza completă de 0,2 μg/kg i.v. în

bolus) și se colectează continuu, la intervale de 15 minute timp de o oră, sucul

duodenal. Fluidul colectat este analizat din punct de vedere al concentrației de

bicarbonat, volumului și secreției totale de bicarbonat (acești doi parametri din

urmă fiind însă măsurători cu acuratețe scăzută, având în vedere recuperarea

incompletă a fluidului duodenal). O concentrație de bicarbonat sub 80 mEq/l în

toate cele 4 probe recoltate este diagnostică pentru IPE. Având în vedere toleranța

dificilă a pacienților la această procedură, s-a încercat colectarea pe un interval

mai scurt, însă cu acuratețe scăzută în diagnosticul IPE, comparativ cu proba standard

de 1 oră.

Metoda endoscopică presupune fie aspirarea directă a fluidului duodenal

prin canalul de aspirație și colectarea în recoltoare atașate circuitului de aspirație

(specimen trap), fie montarea endoscopică a unei sonde duodenale (Dreiling,

Liguory), prin care se aspiră sucul duodenal. Protocolul pentru metoda endoscopică

este similar testului tradițional cu tubaj, iar acuratețea diagnostică este

similară între cele două metode. O variantă simplificată a testului, cu recoltare

la 30 și 45 minute de la stimularea cu secretină, s-a dovedit suficientă pentru

screening și este de preferat în practica curentă. O altă încercare a fost aceea de

colectare direct intraductală a sucului pancreatic prin ERCP, dar rezultatele au

fost contradictorii și, în plus, metoda comportă risc de pancreatită acută.

2. Testele indirecte sunt teste non-invazive, care apreciază funcția secretorie

a pancreasului prin măsurarea indirectă a enzimelor pancreatice (prin efectul

lor asupra unui substrat sau prin determinarea nivelului lor în scaun sau sânge);

unele dintre aceste teste sunt însă doar de interes istoric sau pentru cercetare. Spre

deosebire de testele directe, cele indirecte sunt mai simple, mai ieftine și mai ușor

de efectuat. Dezvantajele sunt sensibilitatea redusă în stadiile precoce de IPE

(comparativ cu testele directe) și potențialele rezultate fals-pozitive în alte patologii

gastrointestinale non-pancreatice (de exemplu: boli inflamatorii intestinale,

boală celiacă). Cele mai frecvent utilizate în practică sunt dozarea elastazei

pancreatice în materii fecale și testul respirator cu 13 C-MTG.

2.1. Elastaza pancreatică este o enzimă proteolitică secretată la nivelul

pancreasului care nu este alterată de-a lungul pasajului intestinal și se concentrează

în materiile fecale de până la 5-6 ori concentrația pancreatică. Astfel,

existând o corelație bună între cantitatea de enzimă din sucul pancreatic și cea din

scaun, cantitatea de enzimă măsurată în fecale poate fi utilizată drept marker al

funcției pancreatice. Determinarea elastazei în materii fecale se face cantitativ,

printr-o metodă imunoenzimatică (EIA – enzyme immunoassay, ELISA – enzymelinked

immunosorbent assay), sau calitativ, prin teste rapide (de tipul point-ofcare),

nefiind influențată de tratamentul de substituție enzimatică. Valoarea prag

utilizată în practică pentru definirea IPE este de 200 μg/g (Tabel I). Într-o

metaanaliză care a comparat acuratețea diagnostică a EF raportat la testul de


stimulare cu secretină, elastaza a avut o sensibilitate de 83% și specificitate de

88%; subanaliza în funcție de severitatea IPE a relevat sensibilitate de 49,5%

pentru IPE ușoară, 65,6% pentru IPE moderată și 94% pentru IPE severă.

Tabel I. Interpretarea rezultatelor elastazei fecale

Valoare elastază fecală (μg/g)

> 200

Funcție secretorie pancreatică

Normală (valori între 200-250 sunt

considerate borderline, se recomandă

retestare)

100-200 IPE ușoară-moderată

< 100 IPE severă

Se recomandă prudență în interpretarea rezultatelor la pacienții cu diabet

zaharat tip 1 (la care valorile scăzute ale EF nu reflectă IPE) și la pacienții cu

diaree apoasă din cauza unor afecțiuni non-pancreatice sau a medicației, care pot

duce la diluția specimenului de materii fecale și la valori fals-scăzute ale enzimei.

2.2. Chimotripsina fecală este tot un produs al secreției enzimatice

pancreatice, a cărei acuratețe diagnostică este inferioară însă elastazei fecale.

Testul are o sensibilitate de 49% pentru IPE ușoară-moderată și de 85% pentru

IPE severă. Dincolo de sensibilitatea mai mică, alte dezavantaje ale chimotripsinei

sunt modificarea variabilă de-a lungul tranzitului prin tubul digestiv și

necesitatea de a opri administrarea preparatelor de substituție enzimatică cu 2 zile

anterior recoltării (întrucât preparatele comerciale disponibile pe piață conțin

chimotripsină).

2.3. Testele serice sunt adesea insuficiente pentru aprecierea rezervei

funcționale pancreatice. Dintre acestea, tripsinogenul seric este un test larg

disponibil, necostisitor, care reflectă masa de celule acinare pancreatice. O

valoare sub 20 ng/ml are o sensibilitate înaltă pentru pentru IPE avansată. Testul

are însă o sensibilitate scăzută pentru formele ușoare-moderate și nu este specific

pentru IPE.

2.4. Testul respirator cu 13 C-MTG (mixed triglyceride) presupune administrarea

orală a unui substrat marcat cu 13 C împreună cu o masă test. Acest

substrat este hidrolizat în lumenul intestinal proporțional cu activitatea lipazei

pancreatice, iar produșii de hidroliză sunt absorbiți, metabolizați și excretați prin

endoteliul pulmonar ca 13 CO 2. Cantitatea de CO 2 marcat (măsurată prin spectrometrie

de masă sau infraroșu) este dependentă de rezerva secretorie pancreatică.

Testul folosește drept substrat 1,3-distearil-2-{carboxil- 13 C}-octanoil

glicerol, așa-numitul 13 C-MTG. Sub acțiunea lipazei pancreatice din duoden, cele

două grupări distearil sunt hidrolizate, pentru ca ulterior să aibă loc absorbția și

metabolizarea 13 C-octanoil monoglicerid, cu formarea de 13 CO 2 . Așadar, etapa


limitativă în cantitatea de CO 2 marcat care se măsoară în aerul expirat este

hidroliza acizilor grași pozițiile 1 și 3 ale 13 C-MTG, care este determinată de

acțiunea lipazei. Testul respirator 13 C-MTG este în fapt o evaluare indirectă a

activității lipazei pancreatice la nivel duodenal. Testul a fost validat atât în

populația pediatrică, cât și la adulți, fiind util și pentru depistarea IPE ușoarămoderată.

Ca și celelalte teste indirecte, testele respiratorii apreciază malabsorbția

de grăsimi și prin urmare nu sunt specifice pentru IPE.

Instrucțiuni și precauții privind efectuarea testului: necesită repaus alimentar

cu 10 ore anterior testului; pacientul nu trebuie să consume băuturi carbogazoase

sau sucuri înaintea realizării testului, pentru că pot interfera cu rezultatele;

trebuie evitată oxigenoterapia, pentru că un conținut crescut în oxigen în

aerul expirat poate influența măsurarea CO 2 marcat.

Cum se efectuează testul ?

Pacientul este invitat să mănânce 100 g pâine tartinată cu 0,25 g unt/kgcorp +

150 mg 13 C- MTG. Se colectează o probă bazală de aer expirat (înainte de masă)

și apoi 12 probe succesive din 30 în 30 de minute până la 6 ore. Cele 13 valori

obținute se analizează prin calcularea excreției cumulative de 13 CO 2 pe durata

celor 6 ore și grafic sub forma unei curbe.

2.5. Coeficientul de absorbție a grăsimilor (CFA – coefficient of fat

absorption) este un test utilizat în trecut ca standard diagnostic pentru steatoree.

El presupune 5 zile de dietă standard cu 100 g grăsimi și colectarea materiilor

fecale pe ultimele 3 din cele 5 zile, din care se dozează lipidele fecale. Un coeficient

de absorbție a grăsimilor sub 93% definește IPE. Testul depistează doar IPE

severă și are specificitate scăzută – rezultate fals-pozitive putând apărea și în alte

patologii care evoluează cu malabsorbția lipidelor (de exempli: boală celiacă,

boală Crohn). Deși, teoretic, este simplu, testul este dificil de efectuat în practică,

existând o complianță redusă atât din partea pacienților (privind colectarea materiilor

fecale pe durata a 72 ore), cât și a personalului de laborator (privind manipularea

probelor de scaun).

3. Teste combinate

Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP) este o tehnică

noninvazivă, sigură și eficientă pentru evaluarea sistemului ductal biliopancreatic.

s-MRCP, constând într-o examinare centrată la nivel biliopancreatic după administrarea

de secretină, permite, prin stimularea secreției pancreatice și creșterea

tranzitorie a tonusului sfincterului Oddi, o mai bună vizualizare a sistemului ductal

pancreatic și totodată permite cuantificarea umplerii duodenale. s-MRCP este

de utilitate pentru situațiile în care este necesară o vizualizare îmbunătățită a

anatomiei și morfologiei ductale: diagnosticul pancreatitei cronice (PC), sindromul

de duct pancreatic intrerupt (disconnected pancreatic duct syndrome), anomalii

de joncțiune pancreatico-biliară, pancreas divisum, diferențierea IPMN de

ducte secundare de alte neoplasme chistice, precum și pentru aprecierea patenței

anastomozei pancreatico-enterale la pacienții cu istoric de pancreatectomie. În

plus, umplerea duodenală după stimularea cu secretină poate fi utilizată pentru

estimarea rezervei excretorii a pancreasului. Beneficiul s-MRCP față de exami-


narea RMN convențională este că modificările ductale pot uneori precede modificările

parenchimatoase în PC, ceea ce se traduce printr-un diagnostic mai

precoce al PC.

În evaluarea IPE, anomaliile imagistice decelate prin s-MRCP (scăderea

umplerii duodenale și creșterea limitată a calibrului ductului pancreatic) sunt

comparabile cu rezultatele ePFT (endoscopic pancreatic function testing) după

stimulare cu secretină. În plus, pancreatograma obținută prin s-MRCP este similară

cu imaginile de la ERCP, potrivit clasificării Cambridge. Avantajele s-MRCP

față de ePFT și ERCP sunt absența invazivității, a timpului procedural lung și a

sedării pacientului din timpul procedurii endoscopice. De menționat că distensia

ductală după stimularea cu secretină nu este întâlnită la pacienții cu sfincterotomie

pancreatică (din cauza lipsei presiunii la nivelul sfincterului Oddi) și că poate fi

fals-normală la pacienții cu stricturi/obstrucții ale ductului distal sau ampulei

Vater (astfel de stricturi fiind frecvente la pacienții cu pancreatită cronică, fiind

necesară interpretarea cu precauție a unui aspect aparent normal, dar care este de

fapt expresia unei obstrucții și nu hipertonicitatea tranzitorie a sfincterului Oddi

ca urmare a administrării de secretină) (Tabel II). Trebuie avut în vedere și posibilitatea

ca un pacient cu anomalii ductale pancreatice consistente cu PC să aibă

funcția exocrină pancreatică prezervată, astfel că un s-MRCP modificat nu

înseamnă neapărat IPE.

În Tabelul III este prezentată acuratețea diagnostică a diferitelor teste de

funcționalitate pancreatică în diagnosticul IPE.

Tabel II. Modificări ale sistemului ductal pancreatic ce pot fi decelate la s-MRCP

Anomalii de calibru (dilatații/stenoze) ale ductului pancreatic principal

Ectazii ale ductelor pancreatice secundare

Contur neregulat al ductului pancreatic principal

Scăderea complianței ductului pancreatic principal după stimulare cu secretină

Tabel III. Acuratețea diagnostică a diferitelor TFP în diagnosticul IPE

Test Autor, an Acuratete dg

Elastază fecală Siegmund, 2004

Tripsinogenul seric Jacobson, 1984 Sn 33-65%

Chimotripsina fecală Adler, 1986

Pancreaolauril

Testul respirator

cu 13 C-MTG

Sn – sensibilitate, Sp – specificitate

Niederau, 1985

Lankisch, 1983

Vantrappen, 1989

Sn 54% în IPE ușoară

Sn 75% în IPE moderată

Sp 95% în IPE severă

Sp 79%

Sn 78%

Sp 94%

Sn 90%

Sp 82%

Sn 89%

Sp 81%


4. Concluzii

Alterarea funcțională și cea morfologică evoluează de obicei în paralel în

pancreatita cronică, dar nu întotdeauna. De aceea, este indicat ca testele funcționale

pancreatice și cele morfologice să fie efectuate concomitent în evaluarea unui

pacient pentru suspiciunea de IPE. Testele non-invazive de tipul elastazei fecale și

testul respirator cu 13 C-MTG (acolo unde este disponibil) sunt cele mai des utilizate

în practică pentru diagnosticul IPE.


1. Adler G, Weidenbach F. Fecal chymotrypsin in chronic pancreatitis disease. In Malfertheiner P,

Ditschuneit H (eds). Diagnostic procedures in pancreatic disease. Berlin, Germany: Springer-

Verlag; 1986. p. 231-237.

2. Alkaade S, Vareedayah AA. A primer on exocrine pancreatic insufficiency, fat malabsorption,

and fatty acid abnormalities. Am J Manag Care. 2017 Jul; 23(12 Suppl): S203-S209.

3. Angelopoulos N, Dervenis C, Goula A, Rombopoulos G, Livadas S, Kaltsas D, Kaltzidou V,

Tolis G. Endocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology. 2005; 5(2-3):

122-131.

4. Balci NC, Smith A. MRI and S-MRCP findings in patients with suspected chronic pancreatitis:

correlation with endoscopic pancreatic function testing (ePFT) J Magn Reson Imaging. 2010;

31: 601-606.

5. Bolado F, Prieto-Martinez C, Ruiz-Clavijo D, Urman J, Angeles Casi M, Vila JJ. Low Levels of

Pancreatic Elastase-1 May Not Reflect Exocrine Pancreatic Insufficiency in Type 1 Diabetes

Mellitus. Gastroenterology. 2015; 148(4) Suppl1: S-174.

6. Couper R, Corey M, Durie PR, et al. Longitudinal evaluation of serum trypsinogen measurement

in pancreatic-insufficient and pancreatic sufficient patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 1995;

127: 408-413.

7. de la Iglesia-Garcia D, Vallejo-Senra N, Iglesias-Garcia J, López-López A, Nieto L,

Domínguez-Muñoz JE. Increased Risk of Mortality Associated With Pancreatic Exocrine

Insufficiency in Patients With Chronic Pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2017 Aug 30.

8. Denyer ME, Cotton PB. Pure pancreatic juice studies in normal subjects and patients with

chronic pancreatitis. Gut. 1979; 20(2): 89.

9. Draganov P, George S, Toskes PP, Forsmark CE. Is a 15-minute collection of duodenal

secretions after secretin stimulation sufficient to diagnose chronic pancreatitis? Pancreas. 2004;

28(1): 89.

10. Draganov P, Patel A, Fazel A, Toskes P, Forsmark C. Prospective evaluation of the accuracy of

the intraductal secretin stimulation test in the diagnosis of chronic pancreatitis. Clin

Gastroenterol Hepatol. 2005; 3(7): 695.

11. Dreiling DA. Pancreatic secretory testing in 1974. Gut. 1975; 16(8): 653.

12. Duggan SN. Negotiating the complexities of exocrine and endocrine dysfunction in chronic

pancreatitis. Proc Nutr Soc. 2017 Nov; 76(4): 484-494.

13. Forsmark CH. Chapter 59 – Chronic pancreatitis. In Feldman M, Friedman L, Brandt L (eds).

Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. Philadelphia: Saunders;

2016.

14. Gan C, Chen YH, Liu L, Gao JH, Tong H, Tang CW, Liu R. Efficacy and safety of pancreatic

enzyme replacement therapy on exocrine pancreatic insufficiency: a meta-analysis. Oncotarget.

2017 Oct 7; 8(55): 94920-94931.

15. Gregg JA, Sharma MM. Endoscopic measurement of pancreatic juice secretory flow rates and

pancreatic secretory pressures after secretin administration in human controls and in patients

with acute relapsing pancreatitis, chronic pancreatitis, and pancreatic cancer. Am J Surg. 1978;

136(5): 569.

16. Hansen TM, Nilsson M. Morphological and functional evaluation of chronic pancreatitis with

magnetic resonance imaging. World J Gastroenterol. 2013; 19(42): 7241-7246.


17. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods Edition 23. In McPherson

RA, Pincus MR (eds). Laboratory Diagnosis of Gastrointestinal and Pancreatic Disorders.

Missouri, USA: St. Louis; 2017.

18. Hollemans RA, Hallensleben NDL, Mager DJ, Kelder JC, Besselink MG. Pancreatic exocrine

insufficiency following acute pancreatitis: Systematic review and study level meta-analysis.

Pancreatology. 2018 Feb 20. pii: S1424-3903(18)30033-4. doi: 10.1016/j.pan.2018.02.009.

19. Jacobson DG, Curington C, Connery K, Toskes PP. Trypsin-like immunoreactivity as a test for

pancreatic insufficiency. N Engl J Med. 1984; 310: 1307-1379.

20. Keller J, Brückel S, Jahr C, Layer P. A modified 13C-mixed triglyceride breath test detects

moderate pancreatic exocrine insufficiency. Pancreas. 2011; 40: 1201-1205.

21. Lankisch PG, Schmidt I, Konig H, et al. Faecal elastase 1: Not helpful in diagnosing chronic

pancreatitis associated with mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency. Gut. 1998; 42:

551-554.

22. Lankisch PG, Schreiber A, Otto J. Pancreolauryl test: evaluation of a tubeless pancreatic

function test in comparison with other indirect and direct tests for exocrine pancreatic function.

Dig Dis Sci. 1983; 28: 490-493.

23. Löhr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, Besselink M, Mayerle J, Lerch MM, et al. United

European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic

pancreatitis (HaPanEU) United European Gastroenterol J. 2017; 5: 153-199.

24. Marra-Lopez Valenciano C, Bolado Concejo F, Marín Serrano E, Millastre Bocos J, Martínez-

Moneo E, Pérez Rodríguez E et al. Prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in patients

with chronic pancreatitis without follow-up. PANCR-EVOL Study. Gastroenterol Hepatol. 2018

Feb; 41(2): 77-86.

25. Niederau C, Grendell JH. Diagnosis of chronic pancreatitis. Gastroenterology. 1985; 88:

1973-1995.

26. Nikfarjam M, Wilson JS, Smith RC. Australasian Pancreatic Club Pancreatic Enzyme

Replacement Therapy Guidelines Working Group. Diagnosis and management of pancreatic

exocrine insufficiency. Med J Aust. 2017 Aug 21; 207(4): 161-165.

27. Ochi K, Harada H, Mizushima T, Tanaka J, Matsumoto S, Intraductal secretin test is as useful as

duodenal secretin test in assessing exocrine pancreatic function. Dig Dis Sci. 1997; 42(3): 492.

28. Othman MO, Harb D, Barkin JA. Introduction and practical approach to exocrine pancreatic

insufficiency for the practicing clinician. Int J Clin Pract. 2018 Feb; 72(2).

29. Siegmund E, Lohr JM, Schuff-Werner P. The diagnostic validity of non-invasive pancreatic

function tests-a meta analysis. Z Gastroenterol. 2004; 42(10): 1117-1128.

30. Singh VK, Haupt ME, Geller DE, Hall JA, Quintana Diez PM. Less common etiologies of

exocrine pancreatic insufficiency. World J Gastroenterol. 2017 Oct 21; 23(39): 7059-7076.

31. Stanger BZ, Hebrok M. Control of cell identity in pancreas development and regeneration.

Gastroenterology. 2013; 144: 1170.

32. Steer ML, Waxman I, Freedman S. Chronic pancreatitis. N Engl J Med. 1995; 332: 1482-1490.

33. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G Jr, Lewis SA, Love TE. The efficiency of endoscopic

pancreatic function testing is optimized using duodenal aspirates at 30 and 45 minutes after

intravenous secretin. Am J Gastroenterol. 2007; 102(2): 297.

34. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G Jr, Van Lente F, Purich E, Khandwala F, Fein S. A

randomized crossover study of secretin-stimulated endoscopic and dreiling tube pancreatic

function test methods in healthy subjects. Am J Gastroenterol. 2006; 101(2): 351.

35. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, Vargo JJ, Fein S,

Dumot JA, Trolli P, O'Laughlin C. Electrolyte composition of endoscopically collected

duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects.

Gastrointest Endosc. 2004; 60(3): 351.

36. Stevens T, Conwell DL. Exocrine pancreatic insufficiency - UpToDate.

https://www.uptodate.com/contents/exocrine-pancreatic-insufficiency. Accesat 3 martie 2018.

37. Struyvenberg MR, Martin CR, Freedman SD. Practical guide to exocrine pancreatic

insufficiency – Breaking the myths. BMC Medicine. 2017; 15: 29. doi:10.1186/s12916-017-

0783-y.


38. Swart GR, et al. Evaluation studies of the 13C-mixed triglyceride breath test in healthy controls

and adult cystic fibrosis patients with exocrine pancreatic insufficiency. Digestion. 1997; 58:

415-420.

39. Talley NJ, Holtmann G, Nguyen QN, Gibson P, Bampton P, Veysey M, Wong J, Philcox S,

Koloski N, Bunby L, Jones M. Undiagnosed pancreatic exocrine insufficiency and chronic

pancreatitis in functional GI disorder patients with diarrhea or abdominal pain. J Gastroenterol

Hepatol. 2017 Nov; 32(11): 1813-1817.

40. Tirkes T, Sandrasegaran K, Sanyal R, Sherman S, Schmidt CM, Cote GA, Akisik F. Secretinenhanced

MR cholangiopancreatography:spectrum of findings. Radiographics. 2013; 33:

1889-1906.

41. Tu J, Zhang J, Ke L, Yang Y, Yang Q, Lu G, Li B, Tong Z, Li W, Li J. Endocrine and exocrine

pancreatic insufficiency after acute pancreatitis: long-term follow-up study. BMC Gastroenterol.

2017 Oct 27; 17(1): 114.

42. Van Dijk-van Aalst K, et al. 13C mixed triglyceride breath test: a noninvasive method to assess

lipase activity in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001; 32: 579-585.

43. Vanga RR, Tansel A, Ketwaroo A, El-Serag HB, Othman M. Diagnostic Utility of Fecal

Elastase-1 in Exocrine Pancreatic Insufficiency - A Systematic Review and Meta-Analysis.

Gastroenterology. 2016; 150(4) Suppl1: S906.

44. Vantrappen GR, Rutgeerts PJ, Ghoos YF, Hiele MI. Mixed triglyceride breath test: a

noninvasive test of pancreatic lipase activity in the duodenum. Gastroenterology. 1989; 96:

1126-1134.

45. Ventrucci M, Pezzilli R, Gullo L, et al. Role of serum pancreatic enzyme assays in diagnosis of

pancreatic disease. Dig Dis Sci. 1989; 34: 39-45.

440 Pancreatitele acute

PANCREATITELE ACUTE

Radu Bogdan MATEESCU, Ioan SPOREA

1. Definiție

Pancreatita acută (PA) este un proces inflamator acut al pancreasului,

care se poate asocia cu răspuns inflamator local sau/şi sistemic. Poate evolua ca o

formă uşoară, pancreatita edematoasă, complet reversibilă sau una severă, pancreatita

necrotică, care se poate asocia cu un sindrom inflamator local sau sistemic,

insuficienţă multiplă de organ şi poate duce la deces.

2. Epidemiologie

Sunt disponibile date limitate despre incidenţa PA, provenite mai ales din

SUA, Europa occidentală şi din Japonia, care sugerează o tendinţă crescătoare,

între 13-45 cazuri/100.000 persoane. Variaţiile mari în incidenţă reflectă utilizarea

unor criterii diagnostice diferite, precum şi distribuţia neuniformă a unor factori

de risc (de ex. consumul de băuturi alcoolice, obezitatea, dislipidemia). Riscul de

a face PA este egal pentru bărbaţi şi pentru femei şi creşte în paralel cu vârsta.


3.1. Etiologie

Băuturile alcoolice (prin conținutul de etanol), cresc riscul relativ al

apariţiei unei PA de circa 4 ori. Faptul că bărbaţii beau mai mult și mai des

explică de ce pancreatita alcoolică este mai frecvent întâlnită la bărbaţi, chiar

dacă, la un consum egal, riscurile sunt similare la cele două sexe. Riscul creşte

proporţional cu cantitatea de alcool consumată, în timp ce frecvenţa consumului

nu pare să influenţeze riscul. Nu există o doză de alcool „lipsită de pericol”, mai

ales la cei cu PA în antecedente sau la cei cu pancreatită cronică. Alcoolul sensibilizează

pancreasul la acţiunea altor factori agresori (genetici sau din mediu),

iar acţiunea sa este potenţată de fumat. Consilierea pacienţilor trebuie să recomande

renunţarea atât la consumul de alcool, cât şi la fumat, cu beneficiul reducerii

riscului unui nou puseu de PA, dar şi al celui de progresie către pancreatită

cronică.

Litiaza (cât şi microlitiaza) biliară, cu o prevalenţă de 4-22% în rândul

populaţiei adulte, sunt responsabile, alături de alcool, de 75-80% din cazurile de

PA. Numai o minoritate (3-7%) dintre cei cu litiază biliară fac PA, mecanismul

fiind reprezentat de creşterea presiunii ductale pancreatice, secundar obstrucţiei

canalului comun bilio-pancreatic, de către calculi sau de către edem. Riscul unei

PA biliare este mai mare la femei şi creşte cu vârsta, reflectând distribuţia demografică

a litiazei biliare. Aproape 75% din PA, cărora iniţial nu li se găseşte

cauza, sunt produse de microlitiaza biliară (sludge biliar), dificil de evidenţiat la

Pancreatitele acute 441

ecografia standard, dar vizibilă la ecoendoscopie sau la colangiografia prin rezonanţă

magnetică.

Hipertrigliceridemia (mai ales cu valori de peste 1000-2000 mg%), cu

frecvenţă în creştere în ultimii ani, este o altă cauză des întâlnită de PA.

Alte cauze de PA sunt listate în Tabelul I.

Tabel I. Cauze de PA

Cauza

Hipertrigliceridemia congenitală sau

dobândită

Hipercalcemia

Infecţioasă

Medicamentoasă (cauză idiosincratică,

rar toxicitate directă)

Metabolică (obezitate abdominală,

diabet zaharat tip II)

Tumori pancreatice (adenocarcinom,

neoplasme mucinoase papilare

intraductale) prin mecanismul

obstructiv al tumorii

Autoimune (boala celiacă, bolile

inflamatorii intestinale, pancreatita

autoimună)

Genetică [mutaţia geneitripsinogenului

cationic, a genei SPINK1 (serine

protease inhibitor type Kazal 1) sau

CFTR (cystic fibrosis transmembrane

conductor regulator)]

După ERCP (colangiopancreatografie

endoscopică retrogradă)

Traumatisme abdominale, inclusiv

chirurgicale

Idiopatică

Comentariu

Mai ales când trigliceridele >1.000 mg/dl

Creşterile acute, nu formele cronice

De exemplu: Virusul Imunodeficienţei Umane,

Coxsackie, Varicelo-zosterian, Herpetic,

Mycoplasma, Legionella, Leptospira,

Toxoplasma; Ascaris

De exemplu: sulfamide, azatioprină, diuretice

(furosemid), mesalazină, antiinflamatoare

nesteroidiene, inhibitori ai enzimei de

conversie

Obezitatea este şi un factor de prognostic

nefavorabil, asociat cu complicaţii şi

mortalitate suplimentară; diabetul zaharat

creşte riscul direct sau prin unele medicamente

antidiabetice sau prin factorii de risc comuni

Uneori, manifestarea de debut poate fi o PA

Pancreatita autoimună are trăsături particulare:

aspect „de cârnat” (sausage like) la ecografie

sau la tomografia computerizată a

pancreasului, IgG4 seric crescute, histologie

pancreatică sugestivă

Cei afectaţi fac PA recurente şi evoluează

adesea către pancreatită cronică

La 3-5% dintre proceduri, mai ales la femei

tinere, cu coledoc subțire sau în cazuri cu

indicaţie greşită de ERCP

Ȋn 10-15% din cazuri nu se găseşte etiologia, în

ciuda unor investigaţii adecvate şi repetate



Diferiţii agenţi etiologici produc PA, printr-o cascadă patogenică similară.

Enzimele digestive sunt sintetizate în celulele acinului pancreatic şi depozitate în

forme inactive (zimogeni sau proenzime) în vezicule intracelulare. Ȋn timpul

meselor, pe cale vagală sau umorală (peptid intestinal vasoactiv, secretină, colecistokinină,

encefaline), este stimulată secreţia celor 15 tipuri de proenzime în

ductele pancreatice şi apoi în duoden, unde se activează. Una dintre proenzime,

tripsinogenul, este activată la nivelul marginii în perie de către enterokinază, iar

tripsina rezultată activează celelalte proenzime. Ȋn mod normal, există mai multe

mecanisme care împiedică activarea prematură a proenzimelor şi apariţia lor,

împreună cu inhibitori specifici (de exemplu SPINK1) sau nespecifici (alfa 1 antitripsina),

într-un mediu acid, sărac în ioni de calciu.

Factorii etiologici lezează celulele acinare direct (de exemplu metaboliţii

etanolulului sau acizii graşi liberi) sau blochează secreţia proenzimelor în timp ce

sinteza continuă (cazul litiazei), ceea ce conduce la acumularea în pancreas a unor

cantităţi mari de tripsinogen, care este activat. Mecanismele de protecţie sunt

depăşite, iar tripsina activează şi mai multă tripsină, alte enzime (chimotripsină,

fosfolipază, elastază), dar şi cascada inflamaţiei, a coagulării şi a fibrinolizei.

Autodigestia se extinde la întregul organ, dar şi peripancreatic. Se produc leziuni

vasculare, tromboze, hemoragii locale, edem, tulburări de perfuzie şi necroză. Nu

se ştie de ce la unii pacienţi (aproximativ 80%) reacţiile sunt limitate, dezvoltând

doar forma de pancreatită interstiţială, fără necroză.

Unii pacienți dintre cei cu PA severă, necrotică, au reacţii sistemice

severe, mediate de enzimele pancreatice sau de către citokinele inflamatorii

ajunse în circulaţia generală: insuficienţe de organ (renală, respiratorie, cardiacă),

sindromul răspunsului inflamator sistemic (SIRS) (febră > 38°, tahicardie

> 90/minut, tahipnee > 20/minut şi leucocitoză > 12000/mm 3 sau leucopenie

< 4000/mm 3 etc.), complicaţii metabolice (hipocalcemie, hipo- sau hiperglicemie,

cetoacidoză), alterarea conştienţei, şoc, deces.

O treime din cazurile de PA severă se complică cu infecţii locale sau

sistemice, prin translocaţie bacteriană. Ischemia din pancreatită compromite funcţia

barierei intestinale şi permite intrarea în vasele limfatice a bacteriilor enterice

şi însămânţarea colecţiilor pancreatice şi peripancreatice, cu consecinţe potenţial

letale.

4. Tablou clinic

Debutul este marcat de durere severă epigastrică sau în întregul etaj

abdominal superior, uneori cu caracter de „durere în bară”, uneori iradiind spre

spate şi putându-se ameliora temporar la aplecare. Durerea se intensifică rapid, în

30-60 minute, şi persistă ore sau zile. De regulă, este acompaniată de greaţă şi de

vărsături. Ȋn 5-10% din cazuri, durerea poate lipsi. Abdomenul poate fi sensibil la

palpare, fără semne de iritaţie peritoneală. Uneori distensia abdominală prin gaze

este semnificativă, iar zgomotele intestinale şi tranzitul pot lipsi (ileus).

Unii pacienţi au și icter obstructiv, secundar litiazei coledociene sau

compresiei coledocului de către capul edemaţiat al pancreasului.

Semnele şi simptomele care ţin de alte aparate sau sisteme denotă o

pancreatită severă:


- dispneea şi tahipneea, se pot datora revărsatelor pleurale (de obicei

exsudat în pleura stângă sau bilateral) sau unui sindrom de detresă respiratorie a

adultului;

- hipotensiunea şi tahicardia, oliguria, alterarea stării de conştienţă

(semnele ale deshidratării sau ale şocului);

- echimozele periombilicale (semnul Cullen) sau pe flancuri (semnul

Turner), reflectă prezenţa unei sângerări retroperitoneale și se consideră un semn

de gravitate a PA;

- hematemeza şi melena (rare);

- paniculita: noduli de ţesut adipos necrozat;

- cecitate temporară sau permanentă, reflectând retinopatia ischemică

Purtscher, secundară ocluziei vaselor retiniene (foarte rară);

- febra: în primele zile reflectă procesul inflamator steril; începând din

săptămâna a doua de evoluţie, poate fi consecinţa infectării ţesuturilor necrozate

sau a colecţiilor.

5. Anomalii paraclinice în PA

5.1. Anomalii de laborator

Ȋn primele ore ale procesului de PA, numai secreţia enzimatică este

compromisă, în timp ce sinteza este relativ păstrată. Prin urmare, principalele enzime

(amilaza, lipaza, tripsina, carboxipeptidaza, colipaza) trec în spaţiul interstiţial

şi de aici în ser.

Amilaza creşte în ser în primele 6-12 ore şi, având un timp de înjumătăţire

scurt, revine la normal în 3-5 zile. Creşteri ale amilazei de peste 3 ori

normalul sunt întâlnite în PA cu o sensibilitate de 67-83% şi o specificitate de

85-98%. Totuşi, utilitatea amilazei în diagnosticul PA este limitată, pentru că la

30% din pacienţi fie se sintetizează o cantitate redusă, fie detecţia ei este perturbată

(cazul unor pacienţi cu PA alcoolică sau secundară hipertrigliceridemiei), fie

scade în limite normale mai repede de 24 de ore, fie există o altă explicaţie pentru

hiperamilazemie (Tabel II). De reținut deci că amilaza nu este specific pancreatică,

ea putând fi crescută în numeroase alte situații patologice. Dozarea izoamilazei

p (pancreatice) mult mai specifică este dificilă şi nu s-a impus în practică.

Alternativa de preferat pentru diagnosticul de PA o reprezintă dozarea

lipazei pancreatice. Există mai multe lipaze în organismul uman, dar tehnicile de

laborator sunt capabile să o izoleze şi să o măsoare precis pe cea pancreatică, cu o

sensibilitate şi cu o specificitate între 82-100%. Nu este singurul motiv pentru

care lipaza este superioară amilazei în diagnosticul PA, ci şi pentru că valorile ei

cresc mai rapid (4-8 ore de la debutul PA) şi persistă mai mult decât ale amilazei

(revin la normal în 8-14 zile). Există şi alte cauze de creştere a lipazei (colecistită

acută, patologie intestinală, macrolipazemie, insuficienţă renală, ERCP), dar aici

potenţialul de eroare este mai redus. De aceea, acolo unde este posibil, se recomandă

renunţarea la utilizarea amilazei în favoarea lipazei. Enzimele pancreatice

nu sunt utile nici pentru stabilirea severităţii bolii (nivelul lor nu se corelează cu

severitatea) şi nici în monitorizarea vindecării (de reținut că determinările seriate

nu au valoare și deci nu sunt necesare).


Patologia

Boli pancreatice (izoforma pancreatică)

Colecistită acută (izoforma pancreatică)

Boli intestinale (izoforma pancreatică)

Boli ale glandelor salivare (izoforma

salivară)

Boli ginecologice (izoforma salivară)

Insuficienţă renală (izoformele salivară

şi pancreatică)

Macroamilazemie (complex

macromolecular de amilază şi

imunoglobuline sau polizaharide)

Tabel II. Cauze de creştere a amilazei

Comentariu

Pancreatită acută sau cronică, cancer de

pancreas, traumatisme (ERCP, chirurgie),

pseudochisturi

Chirurgie, traumatisme, iradiere, infarct,

ocluzie, perforaţie

Tumori, litiază, etilism

Sarcină ectopică, salpingită

Descrisă în celiachie, infecţia HIV, limfom,

gammapatii, alte boli imune

Reactanţii de fază acută cresc precoce şi sunt utili şi ca markeri de

prognostic nefavorabil. Verificarea valorilor Proteinei C reactive (PCR) este de

utilitate practică. Valori PCR>150 mg/l, la 48 de ore de la debut este un semn

prognostic valoros pentru încadrarea unei PA într-o formă moderată.

Probele hepatice pot fi modificate ca urmare a unei boli preexistente

(hepatopatie etilică) sau, mai ales, a colestazei (calcul coledocian sau edem al

capului de pancreas). Creşterea ALT >3 ori normalul la 24-48 de ore de la debut

sugerează etiologia biliară, cu o valoare predictivă pozitivă de 95%, dar este puţin

sensibilă.

Tulburările hemodinamice din PA se pot reflecta în anomalii ale ureei,

creatininei şi ale electroliţilor. Ȋn fazele iniţiale ale PA pacienţii pot avea hipersau

hipoglicemie, hipertrigliceridemie sau hipercalcemie (sugerând etiologia) sau

hipocalcemie (prin saponificarea grăsimilor).

Gazometria Astrup este importantă la orice pacient dispneic.

Stabilirea severităţii PA este esenţială în asigurarea unui management

corect şi utilizează mai multe scoruri prognostice care au ca scop identificarea

PA severe cu predicţie pentru necroză, mortalitate şi necesitatea tratamentului

intensiv în secţia de ATI.

Cele mai utilizate sunt criteriile Ranson, care sunt evaluate la internare şi

la 48 de ore (Tabelul III).

Tabel III. Criteriile Ranson care sunt evaluate la internare şi la 48 de ore

La internare

Vârsta > 55 ani

GA > 16.000/mmc

Glicemie > 200 mg/dl

LDH > 350 UI/L

TGO > 250 UI/L

La 48 ore

Scăderea Ht cu > 10%

Creşterea BUN > 5 mg/dl

Calciu < 8 mg/dl

Deficit de baze > 4 mEq/L

Sechestrare lichidiană > 6L

PaO2 < 60 mmHg


Interpretarea criteriilor Ranson:

- prezenţa a 3 sau mai multe criterii = PA severă

- 3-4 criterii = mortalitate 15%

- 5-6 criterii = mortalitate 40%

- > 7-8 criterii = mortalitate 100%

Hemograma poate arăta hemoconcentraţie, ca urmare a extravazării lichidului

intravascular; leucocitoza şi trombocitoza apar ca markeri ai reacţiei inflamatorii

acute.

5.2. Imagistică şi alte explorări paraclinice în PA

Radiografia abdominală standard poate arăta nivele hidroaerice localizate

(„ansa santinelă” în vecinătatea pancreasului) sau difuze, de intestin subţire şi

gros, ca semn de ileus. Prezenţa calcificărilor pancreatice sau peripancreatice este

un semn de pancreatită cronică. Radiografia toracică poate evidenţia ascensionarea

unui hemidiafragm, revărsate pleurale, atelectazii sau infiltrate pulmonare.

Dintre investigațiile imagistice abdominale, ecografia abdominală și

computer-tomografia (CT) sunt cele mai utile.

Ecografia abdominală: este prima investigație imagistică la care este

supus pacientul cu PA. Având în vedere pregătirea în ecografie abdominală a

gastroenterologului român și caracterul de metodă imagistică de tip point of care,

ecografia se efectuează încă de la prezentarea bolnavului (UPU). Deși uneori

pancreasul poate fi mai greu evaluat la bolnavul cu PA din cauza aerocoliei, o

bună pregătire ecografică poate asigura depășirea acestei bariere. Ultrasonografia

abdominală trebuie să raspundă la următoarele întrebări: există o litiază biliară (și

deci suspectăm etiologia biliară a PA), căile biliare intrahepatice și coledocul sunt

dilatate (sau nu) – și atunci se poate pune problema dezobstrucției –, există modificări

ecografice peripancreatice (colecții) sau pancreatice, există epanșamente

lichidiene peritoneale (în spațiul Douglas, spațiul Morrison etc.) și/sau pleurale ?

Legat de modificările pancreatice/peripancreatice, cel mai frecvent găsim o lărgire

a bursei omentale (spațiul dintre pancreas și peretele gastric posterior), care

devine hiperecogenă ecografic sau colecții lichidiene la acest nivel, cu volum

variabil. Descoperirea unor colecții lichidiene abdominale, cu localizări variabile,

reprezintă un semn de severitate a PA și vor fi căutate sistematic, cu toată atenția,

atât la internare, cât și pe perioada de spitalizare a bolnavului cu PA. Propunem

supravegherea ecografică zilnică sau la 2 zile a bolnavului cu PA, pentru a

descoperi eventualele colecții nou apărute sau a altor modificări pancreatice/

peripancreatice.

Ecografia cu contrast (CEUS), aflată la îndemâna medicului gastroenterolog,

poate fi folosită fără riscuri, pentru o mai corectă delimitare a necrozelor

pancreatice sau a colecțiilor peripancreatice, cu o sensibilitate asemănătoare CT,

dar fără riscurile acesteia. Se utilizează 1/3-1/2 fiolă SonoVue și în 2-3 minute se

pot obține informații importante despre viabilitatea pancreatică sau morfologia

colecțiilor peripancreatice, iar metoda poate fi repetată în zilele următoare, fără

riscuri pentru pacient și cu costuri relativ reduse.

Puncţia ecoghidată a colecțiilor pancreatice este tehnica imagistică recomandată,

atunci când abordarea acestor colecții este necesară (pentru obținerea de

lichid, în vederea evaluării acestora și a însămânțării bacteriologice).


Ecoendoscopia este tehnica cu cea mai mare sensibilitate pentru diagnosticul

microcalculilor, a „sludge”-ului biliar sau a micilor tumori din coledoc,

din regiunea periampulară sau din pancreas.

Tomografia computerizată (CT) cu contrast intravenos este o metodă

imagistică care asociază constanţa observaţiei şi rezoluţia spaţială excelentă.

Furnizează informaţii diagnostice despre regiunea bilio-pancreatică (după administrarea

contrastului intravenos şi achiziţii făcute, preferabil, după protocolul

specific pancreasului), precum şi date prognostice. Ȋn formele uşoare de PA este

vizibilă doar mărirea de volum a pancreasului (edem) şi o voalare a regiunii

peripancreatice (modificări inflamatorii). Ȋntărirea tisulară este constantă după

administrarea de contrast intravenos. Ȋn formele mai severe de PA, pe lângă edem,

se pot vedea colecţii peripancreatice sau extinzându-se în jur (omentul mic,

spaţiile pararenale, pelvis), ascită şi întărire variabilă (în funcţie de prezenţa

zonelor necrozate care nu captează contrastul). Sensibilitatea examenului CT

pentru modificările pancreatice este de 80-90%, iar specificitatea de 100%. CT nu

este indicată în formele uşoare de PA; în primele 48-72 de ore de la debut evaluarea

corectă a extensiei necrozei este dificilă. La examenul CT se mai pot vizualiza

eventualele calcificări ale unei pancreatite cronice, dilataţia coledociană în

amonte de un calcul sau de un obstacol la nivelul capului pancreatic (edem,

tumoră, pseudochist), bule de gaz sau tromboze în vasele din regiune.

Indicele CT de severitate (dezvoltat de Balthazar) oferă informaţii prognostice

(Tabel IV).

Aspectul tomografic

Tabel IV. Indicele Balthazar de severitate

A. Pancreas normal 0

Puncte % Necroză Puncte

B. Pancreas cu dimensiuni crescute 1 0 0 1

C. Modificări inflamatorii ale pancreasului şi în jur 2 <30% 2 4

D. Colecţie peripancreatică unică 3 30-50% 4 7

Indice

CT

E. Minimum două colecţii perpancreatice 4 >50% 6 10

Un scor 0-1 se corelează cu evoluţia necomplicată, în timp ce un scor 7-10 are 17% mortalitate.

Sub ghidaj CT se pot realiza puncţii în colecţiile (peri)pancreatice, cu

căutarea dovezilor de infecţie sau pentru a le drena (dacă varianta neiradiantă a

drenajului ecoghidat nu este disponibilă).

Examinarea CT în PA trebuie folosită pentru cazurile în care ecografia nu

aduce informații suficiente sau în formele moderate sau severe, deoarece este

iradiantă, utilizează substanțe iodate cu potențial alergizant și cu posibilă nefrotoxicitate.

Modificările necrotice se observă cel mai bine la o săptămână de la

debutul bolii, astfel încât un examen CT precoce poate să nu aducă suficiente

informaţii.


Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă şi neiradiantă

faţă de CT, pentru diagnosticul modificărilor precoce din PA, iar în varianta

colangiopancreatografiei RMN (colangioRM) este aproape egală cu ecoendoscopia

şi cu ERCP ca sensibilitate, pentru decelarea calculilor coledocieni, având

avantajul de a nu fi invazivă. Ȋn schimb, disponibilitatea ei este mai redusă şi este

operator-dependentă.

6. Diagnostic

Diagnosticul PA este bănuit la un pacient cu factori de risc (consumator

de alcool, cu litiază biliară sau cu hipertrigliceridemie, antecedente ereditare sau

personale de PA) care se prezintă cu durere tipică. Dacă sunt întrunite minimum

două din următoarele criterii, diagnosticul devine cert: durere caracteristică;

creşterea lipazei (sau a amilazei) de cel puţin 3 ori, faţă de valoarea maximă a

normalului; dovezi imagistice de PA.


Ȋn diagnosticul diferențial al PA intră alte afecţiuni cu durere epigastrică

(ulcer peptic, litiază coledociană sau colangită, ischemia mezenterică), care uneori

se pot însoţi şi de creşterea lipazei sau a amilazei; aceste afecţiuni au semne

specifice, enzimele pancreatice cresc rar semnificativ, iar imagistica nu susţine

diagnosticul de PA. Alte cauze de creştere a enzimelor pancreatice au fost discutate

în secţiunea 5.1 („Anomalii de laborator”).

8. Tratament

Cazurile uşoare se internează şi se tratează în servicii de gastroenterologie

standard, în timp ce cazurile de PA severă trebuie internate în unităţi de terapie

intensivă, preferabil din centre cu experiență în tratamentul PA.

PA uşoară are, în general, o evoluţie rapid favorabilă, în câteva ore sau

zile bolnavul fiind capabil să se alimenteze, fără durere. Cei cu PA severă, la

prezentare, pot să nu aibă semne clinice de insuficienţă de organ, ceea ce poate

duce la greşeli grave de tratament. Respectarea următoarelor principii de tratament

reduce riscul erorilor:

În primele 12-24 de ore, toţi pacienţii trebuie hidrataţi agresiv, cu

250-500 ml/oră de soluţie cristaloidă (de preferat Ringer), dacă nu există

contraindicaţii (ca de exemplu insuficienţa cardiacă); ţinta este alura ventriculară

<120/minut, tensiunea arterială medie 65-85 mmHg, debitul urinar

>0,5 ml/kg/oră, reducerea valorilor ureei şi un hematocrit de 35-44%. După atingerea

ţintelor, debitul perfuziilor trebuie ajustat. Această reechilibrare volemică

reduce riscurile unui sindrom al răspunsului inflamator sistemic prelungit şi ale

insuficienţelor de organ.

Sonda nazo-gastrică se va folosi doar în caz de emeză importantă,

necontrolată medicamentos sau în caz de stază gastrică (ușor evidențiabilă prin

ecografie abdominală).

Dacă în trecut se considera că repausul alimentar era obligatoriu

pentru recuperarea pancreasului, astăzi se recomandă ca, în PA uşoară, alimentaţia

orală să fie reluată imediat ce durerea, greaţa şi vărsăturile sunt controlate,


pentru că reduce durata spitalizării. Dieta trebuie să fie săracă în grăsimi. Ȋn PA

severă, nutriţia parenterală totală nu trebuie preferată alimentaţiei orale sau enterale

(pe sondă nazogastrică sau nazojejunală, în cazul în care pacientul are durere

la alimentaţie sau varsă), care au avantajul că menţin funcţionalitatea barierei

mucoase intestinale şi reduc riscul de complicaţii.

Durerea trebuie controlată cu medicaţie adecvată (analgezice neopioide

sau opioide) sau cu anestezie peridurală (în cazuri de dureri importante)

Ȋn cazul PA prin hipertrigliceridemie, scăderea rapidă a trigliceridelor

cu fibraţi.

Nu există medicaţie specifică eficientă (antienzime, gabexat etc.).

Infectarea secundară a ţesuturilor necrotice pancreatice sau peripancreatice

este o complicaţie potenţial letală, care apare la 30% dintre pacienţi, mai

ales în a doua săptămână de evoluţie. Manifestările sistemice ale procesul inflamator

al PA (febra, tahicardia, leucocitoza) pot face medicul să bănuiească o

infecţie şi pot atrage o antibioterapie nejustificată. Dovada certă că există o infecţie

este reprezentată de prezenţa bulelor de gaz în zonele necrotice la explorările

imagistice, hemocultura pozitivă sau cultura bacteriană din aspiratul din colecţie.

Ȋn cazul unei infecţii dovedite sau a unei suspiciuni rezonabile, antibioticele trebuie

alese după antibiogramă, iar în lipsă, preferate cele cu spectru larg. Antibioticele

nu trebuie date profilactic, pentru că nu reduc riscul infectării necrozelor. Şi

manipularea microbiotei cu probiotice este contraindicată în PA severă pentru că

ar creşte mortalitatea.

PA post-ERCP poate fi prevenită prin selecţia corectă a candidaţilor

pentru ERCP (înlocuirea ERCP în scop diagnostic cu alte tehnici imagistice) şi

prin utilizarea de rutină a supozitoarelor cu antiinflamatoare nesteroidiene sau, în

cazuri cu risc crescut, a stenturilor pancreatice temporare.

Tratamentul endoscopic al PA biliare (ERCP, sfincterotomie endoscopică

şi extracţia calculului) poate îmbunătăţi prognosticul dacă este făcut urgent

(< 24 de ore), în caz că există colangită. Tratamentul endoscopic nu este recomandat

în absenţa colangitei (pentru că majoritatea calculilor coledocieni se elimină

spontan în primele 10 zile); dacă există dovezi imagistice ale persistenţei

calculilor coledocieni, tratamentul endoscopic se face electiv.

Colecţiile neinfectate nu necesită de obicei tratament şi se resorb în

câteva săptămâni sau luni. Dacă sunt simptomatice (compresie pe organele din

jur, durere), pot fi drenate endoscopic, percutan (cu ghidaj imagistic) sau, ca ultimă

soluţie, chirurgical, de preferat după constituirea pereţilor (deci la 4-8 săptămâni

de la debut).

Colecţiile necrotice infectate se tratează iniţial cu antibiotic, dar majoritatea

vor avea nevoie şi de drenaj (pe cateter sau necrozectomie endoscopică sau

chirurgicală). Se consideră că temporizarea drenajului 4-8 săptămâni reduce riscul

hemoragiilor şi numărul procedurilor.


Tratamentul chirurgical trebuie rezervat situaţiilor în care alte intervenţii

(medicale, endoscopice, radiologice) au eşuat sau nu sunt disponibile. Prevenţia


altor episoade de PA biliară prin migrarea calculilor veziculari se face prin colecistectomie,

care trebuie făcută în timpul episodului de PA (în aceeaşi internare),

amânarea ei crescând riscurile recurenţei. Excepţie fac cei cu PA severă şi cu

colecţii importante, la care, în scopul reducerii riscului de infectare, colecistectomia

poate fi amânată până la recuperare şi până la dispariţia sau stabilizarea

colecţiilor locale (aproximativ 6 săptămâni de la debut). La pacienţii foarte fragili,

la care intervenţia chirurgicală este riscantă, ERCP şi sfincterotomia endoscopică

reduc riscul unei noi PA biliare, dar nu şi pe cel al colecistitei.

Noi episoade de PA pot fi prevenite prin măsuri specifice etiologiei:

colecistectomia la cei cu litiază biliară, impunerea sevrajului etilic, tratamentul

continuu al hipertrigliceridemiei sau al hipercalcemiei, excluderea medicaţiei potențial

generatoare de PA etc.

10. Evoluţie şi prognostic

Evoluţia şi prognosticul PA au o variabilitate remarcabilă. Majoritatea

pacienţilor (85%), fac o formă de boală uşoară (denumită „PA edematoasă”, după

aspectul anatomopatologic, caracterizată prin edem şi infiltrat inflamator pancreatic),

cu evoluţie fără complicaţii, mortalitate redusă (<3%) şi recuperare rapidă,

fără sechele. Restul, de aproximativ 15% din cazuri, fac forme mai severe („PA

necrotică”), complicate local sau sistemic, cu insuficienţe de organ şi cu mortalitate

mult mai mare (aproximativ 17%). Aceste cazuri severe trebuie identificate şi

tratate agresiv şi precoce. Au fost create mai multe scoruri prognostice, bazate pe

criterii clinico-biologice (Ranson, Glasgow, APACHE II) şi radiologice (Balthazar),

dar niciunul nu este general acceptat, din următoarele motive: nu atrag măsuri

terapeutice specifice; utilizează definiţii diferite pentru „severitate”; au valori predictive

pozitive pentru „severitate” reduse (sub 30-50%); sunt complexe şi greu

de utilizat în practică (nu pot fi calculate în primele 48 de ore, ceea ce le anulează

utilitatea în prognostic).

Ȋn practică, cel mai util parametru pentru predicţia evoluţiei severe este

PCR: o valoare >150 mg/L în primele 72 de ore sugerează o PA moderată/severă.

Clasificarea Atlanta, creată în 1992 şi revizuită în 2012, defineşte şi stratifică

PA după severitate: forma ușoară nu are insuficiență de organ și nici complicații

locale sau sistemice; forma moderată poate avea tranzitoriu insuficiență

de organ și prezintă complicații locale; forma severă are insuficiență de organ

persistentă (>48 de ore), colecții peripancreatice, necroză pancreatică sau peripancreatică

(sterilă sau infectată).

11. Complicaţii

Complicaţiile PA apar mai ales la cei cu PA severă şi sunt locale, sistemice

şi insuficienţe de organ.

Complicaţii locale: sunt reprezentate de acumularea rapidă, în primele 4

săptămâni, a unor colecţii lichide peripancreatice omogene (fără pereţi şi fără ţesut

necrotic în interior) sau a unor colecţii necrotice sterile. Ȋn 4-6 săptămâni, aceste

colecţii pot dispărea sau pot dezvolta o capsulă în periferie, transformându-se

într-un pseudochist, respectiv într-o colecţie necrotică încapsulată (walled-off


necrosis). Atât colecţia lichidă, cât şi necroza sterilă se pot infecta. Alte complicaţii

locale, care apar mai ales în formele severe de PA, sunt tromboza în axul

spleno-portal, apariţia varicelor (mai ales) gastrice, pseudoanevrisme, infarcte sau

hemoragii splenice, revărsate pleurale sau ascită şi ileus.

Complicaţiile sistemice sunt considerate următoarele: agravarea unei

patologii preexistente (cardiacă, pulmonară, metabolică); hemoragia digestivă,

retroperitoneală sau intraperitoneală, ce apare prin erodarea unor vase sanguine;

infecţii sistemice; şoc.

Insuficienţa de organ (respiratorie, cardiacă, renală) este clasificată

separat de complicaţiile sistemice. Este consecinţa apariţiei sindromului răspunsului

inflamator sistemic sau asindromul de compartiment abdominal (creşterea

>20 mmHg a presiunii intraabdominale, prin ascită, extravazări retroperitoneale,

ileus etc.). Poate fi tranzitorie, corectându-se în 48 de ore, sau poate persista peste

această limită de timp.

Lecturi recomandate

1. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of

the Atlanta classification and definition by international consensus. Gut. 2013; 62: 102-111.

2. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS. Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol.

2013; 108: 1400-1415.

3. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines: IAP/APA evidence-based guidelines

for the management of acute Pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13: e1ee15.


1. Acosta JM, Ledesma CL: Gallstone Migration as a Cause of Acute Pancreatitis. N Engl J Med.

1974; 290: 484-487.

2. Ardelean M, Șirli R, Sporea I, et al. Contrast enhanced ultrasound in the pathology of the

pancreas - a monocentric experience. Medical Ultrasonography 2014; 16(4): 325-331.

3. Balthazar EJ. Acute pancreatitis: assessment of severity with clinical and CT evaluation. Radiology.

2002; 223(3): 603-613.

4. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of

the Atlanta classification and definition by international consensus. Gut. 2013; 62: 102-111.

5. Banks PA, Freeman ML. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology;

Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2006; 101(10): 2379.

6. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe

acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 371:

651-659.

7. Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute technical review on acute pancreatitis. Gastroenterology.

2007; 132: 2022-2044.

8. Frey CF, Zhou H, Harvey DJ, et al. The incidence and case-fatality rates of acute biliary,

alcoholic, and idiopathic pancreatitis in California, 1994-2001. Pancreas 2006; 33: 336-344.

9. Heaton IW, Braddon FEM, Mountford RA, et al. Symptomatic and silent gall stones in the

community. Gut. 1991; 32: 316.

10. Isenmann R, Rünzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted

severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology. 2004; 126:

997-1004.

11. Kristiansen L, Grønbæk M, Becker U, Schurmann Tolstrup J. Risk of Pancreatitis According to

Alcohol Drinking Habits: A Population-based Cohort Study. American Journal of Epidemiology.

2008 Oct 15; 168(8): 932-937.


12. Moraes JM, Felga GE, Chebli LA, et al. A full solid diet as the initial meal in mild acute

pancreatitis is safe and result in a shorter length of hospitalization; results from a prospective,

randomized, controlled, double-blind clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2010; 44: 517-522.

13. Moreau JA, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd, DiMagno EP. Gallstone pancreatitis and the effect

of cholecystectomy: a population-based cohort study. Mayo Clin Proc. 1988; 63(5): 466.

14. Piscaglia F, Nolsøe C, Dietrich CF, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on

the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS): Update 2011 on non-hepatic

applications. Ultraschall in Med. 2012; 33(1): 33-59.

15. Sadr-Azodi O, Andren-Sandberg A, Orsini N, et al. Cigarette smoking, smoking cessation and

acute pancreatitis: a prospective population-based study. Gut. 2012; 61: 262-267

16. Satoh K, Shimosegawa T, Masamune A, et al. Nationwide epidemiological survey of acute

pancreatitis in Japan. Pancreas 2011; 40: 503-507.

17. Steer ML Pathogenesis of acute pancreatitis. Digestion. 1997; 58(Suppl.1): 46.

18. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS: American College of Gastroenterology Guideline:

Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2013, 108: 1400-1415.

19. Tenner S, Dubner H, et al. Predicting gallstone pancreatitis with laboratory parameters: a

metaanalysis. Am J Gastroenterol. 1994, 89: 1863-1866.

20. Van Baal MC, Besselink MG, Bakker OJ, Van Santvoort HC, Schaapherder AF, Nieuwenhuijs

VB, et al. Timing of cholecystectomy after mild biliary pancreatitis: a systematic review. Ann

Surg. 2012; 255: 860e6.

21. van Brummelen SE, Venneman NG, van Erpecum KJ, VanBerge-Henegouwen GP. Acute idiopathic

pancreatitis: does it really exist or is it a myth? Scand J Gastroenterol. 2003; Suppl. 239:

117-122.

22. van Santvoort HC, Bakker OJ, Bollen TL, et al. A conservative and minimally invasive approach

to necrotizing pancreatitis improves outcome. Gastroenterology. 2011; 141: 125412-63.

23. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines: IAP/APA evidence-based guidelines

for the management of acute Pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13: e1-e15.

24. Yadav D, Agarwal N, Pitchumoni CS. A critical evaluation of laboratory tests in acute

pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2002; 97(6): 1309.

25. Yi F, Ge L, Zhao J, et al. Meta-analysis: total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in

predicted severe acute pancreatitis. Intern Med. 2012; 51: 523-530.

452 Pancreatitele cronice

PANCREATITELE CRONICE

Tudorel CIUREA, Dan Ionuț GHEONEA

1. Definiţie

Pancreatita cronică (PC) este o afecțiune inflamatorie definită prin

distrucția ireversibilă a pancreasului. Din punct de vedere histologic se caracterizează

prin inflamație, fibroză și compromiterea progresivă a țesutului pancreatic

exocrin (celulele acinare) și endocrin (insulele Langerhans).

2. Epidemiologie

Incidenţa anuală a bolii este de aproximativ 3-9 cazuri la 100.000 de

locuitori, cu mari variaţii geografice. Elemente morfologice de pancreatită cronică

sunt identificate la 5% dintre autopsiile efectuate. Incidenţa exactă a PC este

dificil de estimat deoarece mulţi pacienţi sunt asimptomatici, iar avansarea în

vârstă poate induce modificări histologice comparabile cu cele din PC. Mortalitatea

la pacienţii cu PC este influenţată de consumul de alcool. La cei care nu

opresc consumul, riscul de deces creşte la 60%. Supravieţuirea la 10 ani a bolnavilor

cu pancreatită cronică este de 70%, iar la 20 ani este de aproximativ 45%.


3.1. Cauze toxico-metabolice

Consumul cronic de alcool

Este cauza cea mai frecventă a PC (70-90% din cazuri). Riscul apariţiei

bolii este dependent de cantitatea şi durata consumului. Se consideră că ingestia

de minim 150 g alcool absolut zilnic, timp de minimum 5 ani, reprezintă o

condiție necesară pentru apariția bolii. Numai 3-15% dintre marii consumatori de

alcool dezvoltă pancreatită cronică ceea ce sugerează și necesitatea asocierii unor

co-factori favorizanți: polimorfisme genetice și mutații, malnutriţia proteică sau a-

buzurile de grăsimi în alimentaţie, fumatul etc.

Există mai multe mecanisme prin care alcoolul determină apariția PC.

Alcoolul este metabolizat în ficat şi pancreas. La nivel pancreatic se produc esteri

graşi ai alcoolului. Atât alcoolul, cât şi metaboliţii săi au efect toxic direct asupra

celulelor acinare pancreatice. În plus, metaboliţii alcoolului induc o creştere

marcată a calciului citosolic în celulele acinare, mecanism responsabil de apariţia

pancreatitei. Alcoolul poate duce la creşterea sensibilităţii celulelor acinare la

unii mediatori fiziologici și este implicat în iniţierea reacţiei inflamatorii din

pancreatită, precum şi în agresiunea asupra celulelor ductale. Consumul cronic de

alcool favorizează procesele de precipitare prin creşterea concentraţiei de proteine

şi scăderea concentraţiei de bicarbonaţi şi citraţi din secreţia pancreatică. Aceste

precipitate se pot calcifica şi determină formarea de calculi intracanaliculari.

Pancreatitele cronice 453

Fumatul de țigarete. Fumatul este frecvent întâlnit la pacienții cu PC

alcoolică și crește riscul de calcificări intrapancreatice. De asemenea, fumatul

cauzează independet leziuni pancreatice și induce creșterea mortalității la pacienții

cu PC.

Alimentaţia. Malnutriţia se asociază frecvent cu alcoolismul. Aportul

deficitar de proteine şi lipide alimentare are rol în apariţia PC.

Hiperparatiroidismul. PC se întâlneşte în 10-15% din cazurile cu hiperparatiroidism.

Se produce prin precipitarea calciului şi stimularea secreţiei de

proteine şi enzime pancreatice.

Hiperlipemia. Pancreatita cronică apare de obicei în hiperlipoproteinemiile

de tip I şi V. Boala are caracter autosomal recesiv şi se poate manifesta

încă din copilărie. Se datorează trigliceridelor care trec în microcirculaţie şi

eliberează acizi graşi liberi care activează sistemul stresului oxidativ de peroxidare

lipidică.

3.2. PC tropicală

Reprezintă forma cea mai des întâlnită de PC în India. Este prezentă întrun

număr mare de cazuri și în Africa, Asia de sud-est și Brazilia. Vârsta medie de

debut a bolii este de 24 de ani (majoritate a cazurilor sunt diagnosticate înaintea

vârstei de 40 de ani). În patogeneza bolii sunt implicaţi factorul toxic, malnutriţia

şi posibil infecţii virale cu citomegalovirus. Malnutriţia proteică induce atrofie

acinară şi insulară reversibilă. Factorul toxic este reprezentat de cianogeni alimentari

proveniţi din plantele din zonele tropicale consumate. Cianaţii nu pot fi

detoxifiaţi deoarece pacienţii malnutriţi au o cantitate insuficientă de aminoacizi

sulfuraţi (metionină şi cisteină) şi afectează activitatea a numeroase enzime

pancreatice, în special cele implicate în stresul oxidativ.

3.3. Cauze genetice

Au fost identificaţi mai mulți factori de risc genetic incriminați în susceptibilitatea

pentru PC: tripsinogenul cationic (PRSS1), tripsinogenul anionic (PRSS2),

serine protease inhibitor Kazal 1, (SPINK1), cystic fibrosis transmembrane

conductance reglator (CFTR), chymotrypsinogen C (CTR) şi calcium-sensing

receptor (CASR).

3.4. Pancreatită limfo-plasmocitară (autoimună)

Deși inițial s-a considerat că este o formă foarte rară de PC întâlnită în

Japonia, pancratita autoimună s-a conturat în ultimii ani ca o entitate clinică de

sine stătătoare. Studii recente din Japonia și Italia concluzionează ca aproximativ

5% dintre cazurile de PC investigate sunt cazuri de pancreatită autoimună. Pentru

patogeneza autoimună pledează asocierea cu alte afecţiuni autoimune (colangită

sclerozantă, colită ulcerativă, boala Crohn), concetraţia crescută a gama-globulinelor

(în special IgG clasa 4), prezența unor autoanticorpi în serul bolnavilor şi

răspunsul prompt la corticoterapie. Explorarea imagistică arată canalul Wirsung

cu calibru diminuat difuz şi reducerea numărului ductelor pancreatice secundare,

iar examenul histopatologic, atunci când se poate efectua, evidenţiază leziuni de

fibroză şi infiltrat limfoplasmocitar (predomină limfocitele T CD4+ HLA-DR+).


3.5. Pancreatită acută recurentă severă

Observaţiile clinice au dus la concluzia că episoadele recurente şi severe

pot duce în unele cazuri la apariţia PC, însă nu este clar de ce numai unii dintre

aceşti pacienţi dezvoltă PC. În cazul PC asociată alcoolismului cronic se consideră

că efectele alcoolului sunt potenţate de o serie de cofactori, cum este

fumatul. De asemenea, este posibil ca factorii genetici şi epigenetici să joace un

rol în dezvoltarea PC.

3.6. Fibroză chistică

Este o boală autozomal recesivă și reprezintă cea mai comună boală

genetică letală la populația albă. Majoritatea pacienților sunt diagnosticați între

1-5 ani de viață. Pe lângă afectarea pulmonară, pacienții prezintă insuficiență

pancreatică exocrină. Deși intoleranța la glucoză este menționată la apromimativ

75% dintre pacienții cu fibroză chistică, diabetul este prezent doar la 10% dintre

pacienți. Morfologic, la pacienții cu boală tipică pancreasul apare atrofic, transformat

chistic, fibros și infiltrat lipomatos.

3.7. Cauze obstructive

Obstrucţia ductală – obstrucția ductului Wirsung provocată de tumori,

cicatrici fibroase, calculi, chisturi ductale, stenoza papilei Vater pot induce PC. Ca

urmare a obstrucţiei, apar hipertensiune canalară şi modificări circulatorii asociate

cu ischemie, care determină leziuni necrotico-inflamatorii pancreatice.

Pancreasul divisum – reprezintă o variantă anatomică întâlnită la 4-11%

dintre subiecții sănătoși. La unii dintre pacienții cu această variantă anatomică,

papila minoră nu permite drenajul adecvat al sucului pancreatic, ceea ce duce la

hipertensiune ductală și PC.

4. Tablou clinic

Durerea abdominală este simptomul principal și cel mai constant. Are

localizare epigastrică, mai rar în hipocondrul drept sau stâng, iradiază pe sub

rebordurile costale “în semicentură” sau posterior către coloană, când are caracter

transfixiant. Apare postprandial, este declanşată de consumul de alcool sau

grăsimi, are durată lungă de ore sau zile şi poate surveni în pusee fără periodicitate

în cursul aceleaşi zile. Este ameliorată de poziţii antalgice sau de ingestia de

aspirină. Imposibilitatea bolnavilor de a rămâne în poziţie de decubit dorsal

reprezintă un semn esenţial care pledează în favoarea unui sindrom dureros de

origine retroperitoneală.

În mecanismul de producere al durerii din pancreatita cronică sunt

incriminați mai mulți factori: inflamaţia pancreatică acută în cursul perioadelor de

acutizare (produce durere prin ischemie tisulară, creșterea presiunii intraductale,

inflamație neuronală și retroperitoneală), creșterea presiunii intrapancreatice,

înglobarea unor filete nervoase în procesul de scleroză şi cicatrizare parenchimatoasă,

secreţia pancreatică. Consumul de alcool stimulează secreţia şi induce

durerea la pacienţii la care funcţia pancreatică este anormală, iar abstinenţa totală

determină scăderea durerii. După reducerea secreţiei exocrine, alcoolul nu mai are

un rol important în declanşarea durerii.


Uneori, pe fondul dureros cronic, apar pusee hiperalgice care semnifică

acutizarea.

Scăderea ponderală asociată crizelor dureroase orientează diagnosticul

către o pancreatită cronică. La început scăderea ponderală este corelată cu

intensitatea şi frecvenţa puseelor dureroase. În stadiile avansate ale bolii scăderea

ponderală este consecinţa malabsorbţiei.

Icterul apare în aproximativ 20% din cazuri. Însoţeşte crizele dureroase,

are durată scurtă, de câteva zile şi este datorat unei colestaze tranzitorii determinată

de modificările edematoase de la nivelul capului pancreatic. Persistenţa

icterului după cedarea crizei dureroase sugerează apariţia pseudochisturilor cefalice.

În stadiile avansate ale bolii se remarcă frecvent o colestază persistentă

datorată stenozării coledocului intrapancreatic prin procesul de fibroză glandulară.

Manifestări în stadii avansate: malabsorbţia (se exprimă clinic prin steatoree

și scădere ponderală) și diabetul zaharat (se asociază cu complicaţii degenerative

multiple).

5. Diagnostic


Un diagnostic complet al patologiei cronice pancreatice presupune efectuarea

de teste biologice din sânge, testele funcţionale, teste genetice, explorări

imagistice și examen histopatologic în cazuri selecționate.

5.1.1. Teste biologice sangvine

Hemograma este de obicei fără modificări. Poate apărea anemie macrocitară

datorită alcoolismului cronic sau leucocitoză în prezenţa unui pseudochist

infectat.

Determinarea glicemiei şi hiperglicemia provocată sunt utile având în

vedere că aproximativ 30% din pacienţi au intoleranţă la glucoză. Hiperglicemia

á jeun poate fi întâlnită în timpul puseelor dureroase. În stadiile avansate ale bolii

se instalează diabetul zaharat secundar leziunilor pancreatice difuze.

Dozarea amilazemiei şi amilazuriei în pancreatitele cronice arată valori

normale, cu excepţia perioadelor de acutizare când nivelul acestora creşte. Persistenţa

unei amilazemii crescute pe parcursul mai multor zile impune cercetarea

apariţiei unor pseudochisturi pancreatice.

Dozarea lipazei serice (în perioadele de acutizare), este un indicator mai

fidel al suferinţei pancreasului decât amilazemia, deoarece nivelul seric al lipazei

pancreatice se menţine crescut timp mai îndelungat de la debutul bolii.

Explorarea imunologică este utilă doar în condițiile în care se suspicionează

o pancreatită autoimună. Hipergamaglobulinemia apare la 50-66% dintre

pacienţi. Nivelurile crescute de IgG4 sunt semnificative pentru diagnostic. De

asemenea, plasmocitele IgG4+ sunt prezente în pancreas, ductele biliare, vezica

urinară, glande salivare, mucoasa gastrică, colonică ceea ce ridică suspiciunea

unei boli sistemice. Autoanticorpii nu au sensibilitate sau specificitate semnificativă

și nu prezic răspunsul la terapie. Apar la aproximativ 60% dintre pacienţi

(anticorpi antinucleari, anticorpi antilactoferină, antianhidrază carbonică II, anticorpi

anti fibră musculară netedă, factor reumatoid, anticorpi antimitocondriali).


5.1.2. Teste funcţionale

Sunt utile pentru aprecierea funcţionalităţii dar sunt laborioase şi costisitoare.

De asemenea, datorită sensibilității mici nu sunt utilizate în practica

curentă.

Teste directe ale funcţiei pancreatice

Cuantifică în mod direct funcţia exocrină a pancreasului (enzime, bicarbonat)

și presupun recoltarea directă a sucului pancreatic după stimulare hormonală

cu secretină sau colecistokinină. Au sensibilitate și specificitate de aproximativ

80%. Dezavantajele sunt reprezentate de faptul că sunt invazive, dificil de

efectuat din punct de vedere tehnic și au acurateţe crescută doar în fazele tardive

ale pancreatitei cronice.

Teste indirecte ale funcţiei pancreatice

Cuantifică indirect enzimele din secreţia pancreatică prin dozarea acestora

in fecale (chemotripsina sau elastaza) sau ser (tripsinogen) sau prin dozarea

produşilor rezultaţi în urma acţiunii enzimatice (eliminarea fecală cantitativă a

grăsimilor, metaboliţi urinari – bentiromidă, pancreolauryl, teste respiratorii –

trigliceride radiomarcate). Sunt uşor de efectuat, dar principalele dezavantaje sunt

acurateţea crescută doar în fazele tardive ale pancreatitei cronice și faptul că dau

rezultate fals pozitive în alte patologii digestive.

5.1.3. Teste genetice

Au fost evidenţiate o serie de mutaţii genetice care sunt implicate în

apariția PC. Detecţia genelor metilate aberant în ser poate fi utilă pentru diagnosticul

diferenţial pancreatită cronică/cancer de pancreas. Hipermetilarea insulelor

CpG în regiunea promotor este frecvent asociată cu inhibarea genelor

supresoare tumorale (p16/CDKN2A și E-caderina).

5.1.4. Explorări imagistice

Radiografia abdominală simplă (faţă şi profil) centrată pe zona pancreatică

poate evidenţia calcificările glandulare (Figura 1), proiectate la nivel L 2 -L 3 .

Fig. 1. Radiografie abdominală simplă

în care se observă multiple calcificări la nivelul pancreasului


Tranzitul baritat evidenţiază lărgirea cadrului duodenal, mărirea spaţiului

retrogastric, amprentarea marii curburi a stomacului şi coborârea joncţiunii duodenojejunale.

Ecografia abdominală (Figura 2) permite vizualizarea pancreasului şi a

organelor adiacente. Evidenţiază calcificările parenchimatoase, dilatările canalului

Wirsung (peste 4 mm) cu aspect moniliform şi prezenţa calculilor intraductali.

Pancreasul are ecogenitatea accentuată, este neomogen, hipertrofiat în cursul

puseelor dureroase sau, din contră, atrofiat în stadiile avansate ale bolii. Se mai

pot vizualiza pseudochisturile, ca formaţiuni transonice, de dimensiuni variabile,

care pot determina compresiune pe structurile învecinate. La bolnavii consumatori

cronici de alcool sau cu antecedente hepato-biliare este obligatoriu să se urmărească

aspectul ficatului, colecistului, diametrul căilor biliare intra şi extrahepatice,

calibrul axului venos splenoportal, eventual prezenţa lichidului de ascită.

Tomografia computerizată este necesară atunci când datele oferite de ecografia

abdominală sunt neconcludente sau insuficiente. Este o explorare sensibilă

care evidenţiază calcificările mici în fazele precoce sau, în fazele tardive ale PC,

pseudochisturile pancreatice şi raporturile lor cu vasele şi organele învecinate.

Fig. 2. Ecografie transabdominală – pancreas neomogen

cu canal Wirsung dilatat cu calibru neregulat

Colangiopancreatografia prin Rezonanță Magnetică (colangio-RM) evidenţiază

modificările ductelor principale şi secundare, dar nu permite vizualizarea

directă a calculilor. De asemenea, nu poate diferenţia stenozele pancreatice

benigne de cele maligne şi nu evidenţiază întotdeauna comunicarea pseudochisturilor

cu sistemul canalar.

Endoscopia digestivă este utilă pentru evidențierea varicelor esofagiene/

gastrice în condițiile apariției hipertensiunii portale segmentare.

Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) este metoda de

elecție pentru diagnosticul pancreatitelor cronice obstructive. Actual are mai mult

rol terapeutic. Permite vizualizarea colateralelor canalului Wirsung care sunt

dilatate, cu calibru neregulat încă din fazele incipiente ale bolii. În fazele mai


avansate se constată dilatarea canalului Wirsung, cu calibru neregulat, cu alternanţă

de zone stenozate și dilatate. Prezenţa lacunelor intraductale este determinată

de existenţa precipitatelor proteice. Opacifierea cu substanţă de contrast a

căilor biliare poate evidenţia stenoza acestora.

Ecoendoscopia este considerată explorarea cu cea mai mare sensibilitate

pentru diagnosticul pancreatitelor cronice. Semnele care indică pancreatita cronică

sunt vizualizarea unor imagini chistice mici, cu diametrul sub 1 cm la nivelul

pancreasului şi accentuarea ecogenităţii parenchimului glandular (focare și benzi

hiperecogene). Este metoda de elecție pentu diagnosticul diferențial al pancreatitei

cronice pseudotumorale cu cancerul de pancreas mai ales prin posibilitatea efectuării

puncției fine aspirative ghidată ecoendoscopic și prelevării de material

biologic care ulterior este supus analizei citologice. Tehnicile actuale (elastografia

și examinarea cu substanțe de contrast) aduc argumente suplimentare pentru

diagnosticul de benignitate sau malignitate a unei formațiuni pancreatice focale

(Figura 3). În condiţiile apariţiei unor complicaţii sau a unor pseudochisturi gigante,

ecoendoscopia permite precizarea raporturilor acestora cu peretele gastric

sau duodenal şi oferă posibilitatea efectuării unui drenaj al pseudochistului în

stomac sau duoden pe cale endoscopică prin aplicarea de stenturi.

(a)

(b)

Fig. 3. Pancreatită cronică pseudotumorală: (a) ecoendoscopie (tumoră hipoecogenă,

neomogenă cu focare și benzi hiperecogene situată la nivelul capului de pancreas);

(b) examinare ecoendoscopică în mod Power Doppler cu substanță de contrast (masă

tumorală hipervasculară); (c) examinare prin elastografie ecoendoscopică (duritate

intermediară a formațiunii tumorale)

(c)


5.1.5. Examen histopatologic

Explorarea histopatologică se efectuează în cazuri selecționate, de obicei

în cadrul diagnosticului diferețial pancreatitiă cronică pseudotumorală/cancer de

pancreas. În pancreatita cronică sunt prezente modificări morfologice asemănătoare

indiferent de etiologie, mai ales în formele avansate ale bolii.

În stadiile iniţiale leziunile sunt variabile şi dispuse neuniform. Există

zone de fibroză interlobulară care se extinde adesea la nivelul ductelor pancreatice.

În zonele de fibroză şi la nivelul lobulilor pancreatici se evidențiază infiltrate

cu limfocite, plasmocite şi macrofage. Ductele pancreatice conţin infiltrate proteice

eozinofilice. În lobulii afectaţi, celulele acinare sunt înconjurate şi ulterior

înlocuite de fibroză. Celulele insulare sunt de obicei afectate numai în stadiile

avansate ale bolii.

Pe măsură ce boala progresează, fibroza intra- şi perilobulară devine tot

mai evidentă. În interiorul canaliculelor apar precipitate proteice care se calcifică

şi produc obstrucţie ductală. Epiteliul ductal devine cuboidal, se atrofiază și poate

apărea metaplazie scuamoasă. Uneori, epiteliul ductal este înlocuit complet de

fibroză.

În PC obstructivă (asociată cu obstrucţia canalului pancreatic principal

prin tumori sau stenoză) modificările histologice sunt uşor diferite, deoarece

leziunile glandulare sunt localizate în amonte de stenoză şi lipsesc precipitatele

proteice şi calcificările intraductale.


Diagnosticul pozitiv de pancreatită cronică este dificil în formele incipiente.

Se bazează pe asocierea mai multor aspecte constatate la explorările

paraclinice integrate în contextul clinic: modificări ale parenchimului pancreatic

(atrofie, aspect neomogen, heterogen), anomalii canaliculare (calibru neregulat cu

dilatații și stenoze), calcificări pancreatice (foarte specifice diagnsoticului dar

prezente în fazele avansate) și modificări histopatologice caracteristice.


Pancreatita acută recidivantă este dificil de diferenţiat mai ales în

stadiile incipiente când simptomatologia este asemănătoare. Diagnosticul este susţinut

pe modificările ecoendoscopice şi cele depistate la ERCP. Se impune efectuarea

unei anamneze amănunţite care să depisteze eventualele cauze declanşatoare

ale unei pancreatite.

Cancerul pancreatic este mai frecvent la subiecţii vârstnici, durerea

este permanentă, apare icterul care se accentuează progresiv fără perioade de

remisiune. Valorile antigenului carcinoembrionar și CA 19-9 sunt crescute. Ecografic

și mai ales ecoendoscopic se decelează o formaţiune neomogenă, imprecis

delimitată la nivelul pancreasului, cu fenomene compresive pe structurile învecinate.

Puncția fină aspirativă ghidată ecoendoscopic și examenul citologic stabilesc

diagnosticul de certitudine în majoritatea cazurilor.

Hepatita alcoolică este luată în considerare la formele însoţite de icter

şi scădere ponderală. Explorările biologice evidenţiază însă alterarea funcţiei


hepatice, iar ecografic sunt descrise modificările de la nivelul parenchimului

hepatic şi axului venos spleno-portal.

Angorul abdominal apare în special la vârste înaintate, postprandial,

este accentuat de consumul de grăsimi. Aspectul ecografic şi tomografic al pancreasului

este normal. Arteriografia selectivă a arterelor abdominale precizează

diagnosticul.

Ulcerul gastric sau duodenal în puseu evolutiv. Durerea are caractere

semiologice diferite și cedează la medicaţia specifică. Endoscopia digestivă superioară

permite obiectivarea leziunii.

7. Evoluţie şi prognostic

În evoluţia pancreatitelor cronice se disting două faze.

Prima fază, cu o durată de câţiva ani, se caracterizează prin recurenţa

puseelor dureroase şi apariţia complicaţiilor locale, dintre care pseudochisturile

sunt cele mai frecvente. După mai mulţi ani de evoluţie episoadele dureroase

diminuă ca intensitate şi frecvenţă până la dispariţie și, totodată, riscul de apariţie

a pseudochisturilor şi a colestazei prin compresiune pe căile biliare. În această a

doua fază evolutivă apare insuficienţa pancreatică exocrină (steatoree, scădere

ponderală etc.) și/sau endocrină (diabet zaharat).

Pancreatita cronică este rareori cauză directă de deces. În general exitusul

acestor bolnavi survine ca urmare a complicaţiilor alcoolismului cronic, diabetului

sau denutriţiei.

8. Complicaţii

Pseudochisturile pancreatice apar la aproximativ 25% dintre pacienții

cu pancreatitiă cronică, fie în urma puseelor de acutizare ale bolii (pseudochisturi

necrotice), fie în perioadele de acalmie (pseudochisturi retenţionale). Apar mai

frecvent în pancreatitele cronice alcoolice, dar pot fi întâlnite şi în pancreatitele

cronice obstructive prin distensie canaliculară în amonte faţă de un obstacol.

De obicei pseudochisturile pancreatice sunt asimptomatice. Uneori însă se

pot manifesta prin dureri abdominale persistente, stare febrilă prelungită şi hiperamilazemie

persistentă. Atunci când sunt voluminoase, pot fi palpate intraabdominal

sub forma unor mase tumorale elastice, sensibile.

Diagnosticul este confirmat ecografic sau tomografic.

Pseudochisturile pancreatice trebuie diferenţiate de alte formaţiuni tumorale

care pot apărea la acest nivel: chistadenoame seroase, mucinoase, chistadenocarcinoame.

Uneori această diferenţiere poate fi dificilă doar prin examen ultrasonografic

sau tomografic şi impune cercetarea markerilor serici biochimici și

tumorali.

Posibilitatea recoltării de fluid din formaţiunile chistice pancreatice prin

puncţie ecoghidată sau ecoendoscopie a permis determinarea acestor markeri

direct din aspiratul obţinut după puncţie. Rezultatele sunt mai exacte pentru diagnosticul

diferenţial.

Evoluţia pseudochisturilor pancreatice este variabilă: pot persista timp

îndelungat fără expresie clinică, pot regresa spontan sau se pot complica cu infecţii,

hemoragii, perforații, fistulizări sau compresiuni pe organele învecinate.


(a)

(b)

Fig. 4. Pseudochist pancreatic: (a) ecografie transabdominală; (b) ecoendoscopie

Riscul complicaţiilor apare atunci când depăşesc ca dimensiuni 5 cm şi

pot determina: icter prin compresia pe coledoc, vărsături prin compresia pe duoden,

hipertensiune portală segmentară prin compresia axului venos spleno-portal,

stări febrile când se suprainfectează, ascită sau pleurezie prin ruptura în peritoneu

sau în pleură, hemoragii intraabdominale, prin ruptura unui pseudoanevrism în

cavitatea peritoneală.

Icterul apare prin colestaza produsă de pseudochisturi localizate la

nivelul capului pancreatic sau datorită compresiei coledocului de pancreasul mărit

de volum în pancreatita cronică pseudotumorală sau edemaţiat în cadrul puseelor

de acutizare a bolii.

Hemoragiile digestive superioare (hematemeză şi/sau melenă) pot

apărea în mai multe situaţii: hipertensiune portală segmentară cu ruptură de varice

esogastrice, wirsungoragie (complicaţie rară dar foarte gravă care se datorează

eroziunii vasculare printr-un pseudochist pancreatic sau ruperii unui vas din

vecinătatea pseudochisturilor ce comunică cu canalul Wirsung), ulcer duodenal

hemoragic asociat bolii pancreatice.

Fistule pancreatice. Fistulele pancreatice externe apar cel mai frecvent

ca o consecință a terapiei chirurgicale sau percutanate a unui pseudochist. Fistulele

pancreatice interne sunt consecința rupturii unui pseudochist fie în cavitatea

peritoneală (ascită pancreatică), fie în spațiul pleural (pleurezie pancreatică).

Stenozele digestive: pot fi întâlnite stenoze gastroduodenale care se

traduc clinic prin vărsături repetate datorită compresiunilor exercitate de pseudochisturile

gigante. Evoluţia este spre agravare progresivă şi, de cele mai multe ori,

necesită intervenţie chirurgicală.

Steatonecroza subcutanată sau osteoarticulară (sindromul Weber-

Christian) este foarte rară. Se manifestă prin apariţia unor noduli dermo-hipodermici,

localizaţi la nivelul membrelor inferioare, asemănători celor din eritemul

nodos. Uneori se asociază modificări articulare traduse printr-o poliartrită cu

manifestări inflamatorii accentuate. Leziunile osoase datorate steatonecrozei intramedulare

determină dureri osoase intense.

Apariţia de epanşamente seroase (pleurale, peritoneale, mai rar pericardice)

prin crearea unor fistule între pseudochisturi şi seroasa interesată.


Instalarea colecţiilor lichidiene se poate face brusc (în câteva ore) sau lent (pe

parcursul mai multor săptâmâni). Apariţia acestor epanşamente poate constitui

uneori prima manifestare a pancreatitei cronice.

Insuficienţa pancreatică exocrină sau endocrină.

Cancerul pancreatic: riscul apariţiei cancerului pancreatic este crescut

la bolnavii cu pancreatită cronică calcifiantă.

9. Tratament

Are ca obiective rezolvarea celor două manifestări clinice majore (durerea

şi malabsorbţia) și tratamentul complicațiilor. Bolnavii cu pancreatită cronică ce

evoluează în pusee de acutizare repetate vor fi trataţi similar cu cei suferinzi de

pancreatită acută.

9.1. Tratamentul durerii

Majoritatea pacienților care acuză durere în contextul unei pancreatite

cronice se prezită la medic. Evaluarea inițială trebuie să fie îndreptată spre identificarea

unor cauze suplimentare care pot accentua durerea pacientului și pentru

care există terapii specifice (pseudochist pancreatic, compresiune dudodenală

sau a ductului pancreatic, cancer de corp sau coadă de pancreas dezvoltat la un

pacient cu pancreatită cronică, gastropareză).

Pacienții care prezintă sindrom dureros abdominal continuu necesită

impunerea unui regim alimentar strict fără alcool şi alimente bogate în grăsimi.

Regimul alimentar trebuie să fie normoproteic, hipolipidic (60-80 g lipide pe zi),

normoglucidic (chiar şi la bolnavii cu tulburări de glicoreglare la care valorile

glicemiei pot fi corectate prin administrare de insulină).

Pentru combaterea durerii sunt folosite antialgice obişnuite sau chiar

opiacee dacă intensitatea este mare.

Deşi există mai multe procedee chirurgicale care pot diminua durerea

abdominală, este indicat ca tratamentul oricărui bolnav cu pancreatită cronică să

parcurgă următoarele etape: a) eliminarea prin examene imagistice a altor patologii

digestive care evoluează cu durere (ulcer, litiază biliară etc.); b) administrarea

timp de 3-4 săptămâni de preparate care conţin enzime pancreatice care

pot ameliora durerea; c) dacă nu se obţin rezultate favorabile în această perioadă

va fi efectuată ERCP cu intenție terapeutică (aplicare de stenturi intrapancreatice

și/sau extracția calculilor etc.); d) dacă nu se evidenţiază leziuni susceptibile de a

fi corectate prin ERCP sau chirurgical şi durerea abdominală persistă cu aceeaşi

intensitate, chiar în condiţiile unui regim igienodietetic strict şi a unui tratament

cu enzime pancreatice corect administrat, se poate proceda la o rezecţie pancreatică

subtotală.

9.2. Tratamentul complicaţiilor

Tratamentul pseudochisturilor se va face la distanţă de puseele de

acutizare a bolii şi doar atunci când există certitudinea că nu vor regresa spontan.

Se practică intervenţii de drenaj (chistoduodenostomie, chistogastrostomie sau

chistojejunostomie) pentru a rezolva manifestările compresive sau intervenţii de

exereză care vizează înlăturarea parenchimului glandular afectat. Tratamentul


poate fi efectuat şi ecoendoscopic, atunci când distanţa între peretele tubului

digestiv şi cel al pseudochistului este mai mică de 1 cm. Evacuarea pseudochisturilor

mai poate fi realizată prin puncţie ecoghidată şi drenaj, procedeu folosit în

special la bolnavii inoperabili sau în caz de pseudochisturi suprainfectate.

Tratamentul stenozelor de cale biliară principală se practică când colestaza

este demonstrată biologic sau când există un icter persistent de cel puţin

4 săptămâni şi constă în aplicarea prin ERCP de proteze sau realizarea chirurgicală

a unei derivaţii biliodigestive.

Tratamentul hemoragiilor digestive superioare este diferenţiat în raport

cu cauza care le-a produs: tratamentul specific al rupturii de varice esogastrice sau

exereza chirurgicală cu hemostază locală în cazul pseudochisturilor care au erodat

un perete vascular. Embolizarea arterială poate asigura, de asemenea, rezultate

bune.

Tratamentul pleureziei sau ascitei de însoţire este dificil. De obicei

colecţia nu regresează decât după intervenţia chirurgicală asupra pseudochistului

fisurat, care a generat acumularea lichidului pleural sau peritoneal.


1. Cazacu S, Gheonea D, Ciurea T, Rogoveanu I, Săftoiu A, Vere C. Medicină internă –

Gastroenterologie. Craiova: Editura Medicală Universitară Craiova; 2015.

2. Chari ST. Chronic Pancreatitis. In: Mayo Clinic Gastroenterology and Hepatology Board

Review. Third Edition, Mayo Foundation for Medical Education and Research; 2008: 469-474.

3. Ciurea T, Săftoiu A. Pancreatitele cronice. In: Ciurea P, Ciurea T (eds). Bolile aparatului

digestiv. București: Editura Didactică şi Pedagogică; 1999: 341-351.

4. Forsmark CE. Chronic Pancreatitis. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver

Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management, 9 th Edition – 2 Volume. Saunders Elsevier;

2010: 985-1015.

5. Grigorescu M, Seiceanu A, Ciurea S. Pancreatita cronică. In: Grigorescu M (ed). Tratat de

Gastroenterologie, vol. 2. București: Editura Medicală Naţională; 2001: 324-348.

6. Lévy P. Pancréatite chronique. In: Gastro-entérologie. Nouvelle édition. Ellipses Édition

Marketing; 2005: 338-350.

7. Marteau P, Couve S. Pancréatite chronique. In: Hépato-gastroentérologie. Tube digestif, foie –

voies biliaires, pancréas. Pôle 2. Université Paris Descartes; 2010/2011: 57-63.

8. Owyang C, DiMagno MJ. Chronic pancreatitis. In: Yamada T (ed). Textbook of Gastroenterology,

Fifth Edition, Volume 2, Blackwell Publishing; 2009: 1811-1852.

9. Săftoiu A, Cazacu S (eds). Atlas de Ecoendoscopie Liniară. Craiova: Editura Medicală

Universitară Craiova; 2009.

464 Pancreatita autoimună

PANCREATITA AUTOIMUNĂ

Alina TANȚĂU

1. Definiție

Pancreatita autoimună (PAI) este o formă de pancreatită cronică care se

caracterizează prin infiltrat limfocitic important și fibroză care pot cauza disfuncție

pancreatică. Este o afecțiune sistemică autoimună care implică nu numai

pancreasul, ci și o varietate de alte organe, cum ar fi ductul biliar, retroperitoneul

și ganglionii limfatici.

Sunt recunoscute două subtipuri de PAI, tip 1 și tip 2. PAI de tip 1 sau

pancreatită cu IgG4, afectează adesea organe multiple (pancreasul, ductele biliare

intrahepatice, glandele salivare, rinichii și ganglionii limfatici). PAI de tip 2 pare

să afecteze numai pancreasul, deși aproximativ o treime dintre persoanele cu PAI

de tip 2 au asociată și o boală inflamatorie intestinală cronică.

2. Epidemiologie

PAI este o tulburare rară, cu o prevalență raportată în Japonia de

0,82/100.000. PAI de tip 1, este subtipul cel mai răspândit la nivel mondial. În

SUA, aceasta reprezintă mai mult de 80% din totalul de cazuri. În Europa, PAI de

tip 2, este relativ mai frecventă, deși PAI de tip 1 rămâne subtipul predominant.

PAI de tip 1 este mai frecventă la sexul masculin și în decada 5-7 de vârstă. PAI

de tip 2 apare la persoane mai tinere, cu o vârstă medie de 39 ani.


3.1. Etiologie

Nu se cunoaşte încă etiologia pancreatitei autoimune. Nu există factori de

risc stabiliți ca fiind asociați cu pancreatită autoimună. Pacienții cu boli autoimune

sistemice cum ar fi sindromul Sjögren și colangita sclerozantă primitivă au

un risc crescut de pancreatită autoimună.

3.2. Patogeneză

Caracteristica pancreatitei autoimune este infiltratul inflamator și fibroza

pancreatică, cu mecanisme de producere incomplet elucidate. Patogeneza sa implică

mecanisme imune în cadrul cărora limfocitele Th2 CD4+/CD8+ şi T reglatorii

deţin un rol major în medierea reacţiei imune.

Imunitatea umorală. Într-un pancreas normal, anhidraza carbonică tip II

este localizată în celulele ductale și lactoferina în celulele acinilor pancreatici. În

patogeneza pancreatitei autoimune intervin anticorpi împotriva anhidrazei carbonice

sau lactoferinei (via limfocite Th1CD4+).

Imunitatea mediată celular. Faptul că infiltratul inflamator pancreatic

cuprinde celule de tip CD4 și CD8, sugerează că probabil intervine și imunitatea

mediată celular, mecanism insuficient studiat. Tipizând celulele CD4+ intrapan-

Pancreatita autoimună 465

creatice s-a observat o predominanță a celulelor de tip Th1 față de Th2, similar cu

observațiile din colangita sclerozantă primitivă și sindromul Sjögren.

4. Tablou clinic

Au fost descrise câteva caracteristici clinice care pot reflecta diferite etape

ale pancreatitei autoimune (Tabelele I și II). Manifestările apar în pancreas, în

tractul biliar și în alte organe.

Tabel I. Caracteristicile clinice ale pancreatitei autoimmune

Durerea abdominală ușoară, fără atacuri frecvente de pancreatită

Icter obstructiv

Asocierea altor boli autoimune, cum ar fi sindromul Sjögren, colangita

sclerozantă, colita ulcerativă și artrita reumatoidă

Alte manifestări

Un număr de alte organe pot fi implicate la pacienții cu PAI. Acestea

includ glandele salivare (sindromul Sjögren), ductele biliare cu apariția stricturilor,

plămânii (nodulii pulmonari), tiroida cu tiroidita autoimună și rinichii cu

nefrite interstițiale cu infiltrate de celule plasmatice IgG4 și depozite IgG4 în

membrana tubulară (Tabel II).

Tabel II. Manifestări extrapancreatice ale pancreatitei autoimune

Boala intestinală inflamatorie (frecvent colita ulcerativă)

Colangita sclerozantă autoimună

Noduli pulmonari, adenopatii, infiltrate

Sindromul Sjögren

Fibroza retroperitoneală

Stricturile ductului biliar, în special stricturile lungi

Nefrită tubulointerstițială

Tiroidită autoimună

5. Diagnostic

5.1. Diagnosticul clinic

Pancreatita autoimună trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial

al pacienților care prezintă simptome variate care sugerează afecțiune pancreatică

și/sau de tract biliar, în special la cei cu alte afecțiuni autoimune.

5.2. Diagnosticul paraclinic

Testele specifice pot include:

Teste serologie – niveluri ridicate de IgG4, la cei cu PAI 1. Există și

rezultate fals pozitive.

Teste imagistice – pot include computer tomografia (CT), rezonanța

magnetică nucleară (RMN), ecoendoscopia (EUS) și colangiopancreatografia endoscopică

retrogradă (ERCP).

- Computer tomografia arată un pancreas mărit de volum; lipsesc de

obicei calcificările parenchimatoase, intraductale și chisturile.

- Examenul RMN evidențiază modificări ale ductelor biliare, cum ar fi

strictura canalului biliar comun și a căilor biliare intrahepatice; arată o mărire


difuză sau localizată a pancreasului, cu o densitate mai redusă în timpul 1 (T1) si

mai crescută decât ficatul în timpul 2 (T2).

- Rolul ecoendoscopiei cu biopsie fin aspirativă este important în

diferențierea PAI de tumorile maligne, dar diagnosticul este dificil atunci când

fragmentul tisular recoltat este prea mic.

- Examenul ERCP relevă o îngustare neregulată a ductului pancreatic

principal care corespunde compresiunii produsă de infiltratul limfoplasmocitic și

de fibroza periductală.

Biopsia pancreatică cu efectuare de examen histologic este foarte

importantă pentru diagnostic; PAI are un aspect distinctiv ușor de recunoscut la

microscop:

- pancreatită limfoplasmacitică sau mai mult de 10 celule IgG4 pozitive,

cu cel puțin două dintre următoarele: infiltrate limfoplasmocitice periductale,

flebită obliterantă și fibroză acinară (PAI tip 1);

- pancreatită central idiopatică sau o leziune epitelială granulocitară în

canalul pancreatic cu celule IgG4 minim pozitive în parenchimul pancreatic (PAI

tip 2).

Test diagnostic terapeutic – terapia cu steroizi. Deoarece PAI este

singura tulburare pancreatică cunoscută care răspunde la steroizi, medicii folosesc

uneori o testare a acestui medicament pentru a confirma diagnosticul.

5.3. Diagnosticul pozitiv

Se bazează pe asocierea simptomelor cu modificările imagistice și histologie.

Asocierea altor manifestări autoimune și/sau răspunsul la steroizi pot ajuta

în formularea unui diagnostic pozitiv (Tabel III).

Tabel III. Diagnosticul pozitiv (modificari clinice, imagistice și histologice)

Durerea abdominală ușoară, fără atacuri frecvente de pancreatită

Icter obstructiv

Expansiune difuză și mărire a pancreasului, în special a capului, acesta din urmă

imitând carcinomul pancreasului

Neregularitarea canalului pancreatic

Niveluri crescute ale gamaglobulinelor serice, în special IgG4

Prezența altor autoanticorpi (anticorpi antinucleari ANA), a factorului reumatoid (FR)

Absența calcificărilor pancreatice sau a chisturilor

Alte boli autoimune: sindromul Sjögren, colangita sclerozantă, colita ulcerativă și

artrita reumatoidă

Modificări suplimentare, cum ar fi strictura canalului biliar comun și a căilor biliare

intrahepatice

Biopsiile pancreatice evidențiază o fibroză extensivă și o infiltrație limfoplasmocitică

Corticosteroizii atenuează simptomele, diminuează dimensiunea pancreasului și

modifică aspectele histologice

În urma unui consens internațional s-au stabilit criteriile pentru diagnosticul

pozitiv al PAI, numite criteriile Internaționale de Diagnosticare a


Consensului (ICDC) din 2011. Aceste criterii sunt: examen histopatologic (analiza

microscopică a celulelor și țesuturilor); imagistică (CT, RMN sau ERCP); serologie

(niveluri IgG4 serice); alte implicări ale organelor.

Opțional, se efectuează răspunsul la terapia cu steroizi; de obicei se efectuează

o terapie de două săptămâni cu steroizi și se urmăresc pacienții clinic și

paraclinic.

Criteriile de diagnostic HISORT pentru PAI sunt cel mai frecvent utilizate

în Statele Unite și includ prezența a unuia sau mai multor creiterii (Tabel IV).

Tabel IV. Rezumatul criteriilor (HISORT)

(H-histology)

Histologie

(I-imaging)

Imagistica pancreatică

(S-serology)

Serologie (IgG4 > 140 mg/dl)

(O-others)

Afectarea altor organe (stricturile biliare, implicarea glandei parotide/lacrimale,

limfadenopatia mediastinală, fibroza retroperitoneală)

(RT-response at treatment)

Răspunsul la tratamentul cu steroizi (îmbunătățirea manifestărilor pancreatice și

extrapancreatice)


Diagnosticul diferențial se face în principal cu tumorile maligne pancreatice

și cu alte forme etiologice de pancreatită cronică. Cancerul pancreatic este cea

mai frecventă condiție care trebuie diferențiată de formele locale de pancreatită

autoimună. Diferențierea se efectuează cu ajutorul tehnicilor imagistice și a

biopsiei pancreatice.

Diagnosticul diferențial cu pancreatita cronică alcoolică este mai facil,

deorece în pancreatita cronică alcoolică se evidențiază ductul Wirsung dilatat

neregulat, parenchimul glandular pancreatic atrofic, prezența de pseudochisturi și

calcificări pancreatice.



Nu există tratament etiologic.

7. 2. Tratament patogenetic

Tratamentul pancreatitei autoimune se bazează pe date observaționale,

deoarece nu au existat studii clinice randomizate controlate.

Glucocorticoizii – PAI răspunde adesea la glucocorticoizi, ameliorând

atât manifestările clinice, cât și prevenind complicațiile. Prednisolon 30-40 mg/zi

timp de 1-2 luni, cu reducerea dozelor cu 5 mg la fiecare 2-4 săptămâni. Unii

autori recomandă tratamentul de menținere cu prednisolon 2,5-5 mg/zi timp de

6-12 luni pentru a preveni recurența la întreruperea tratamentului. Răspunsul la

tratament apare într-un interval de două săptămâni până la patru luni. Pacienții


sunt de obicei urmăriți imunologic și prin scanare CT. Răspunsul la glucocorticoizi

a pacienților care au stricturi biliare este variabil.

Medicamente imunomodulatoare (azatioprina, 6-mercaptopurina) – date

limitate sugerează că medicamentele imunomodulatoare sunt eficiente la pacienții

care nu au răspuns la tratament cu steroizi sau sunt corticodependenți. Atât azatioprina

în doze de 2-2,27 mg/kg/zi, cât şi 6-mercaptopurina în doze de 1 mg/kg/zi,

se administrează pe perioade de 6 luni.

Rituximab (anticorp monoclonal) – a fost testat la 12 pacienți cu PAI, care

au fost refractari la glucocorticoizi și 6-mercaptopurină sau care au prezintat

recidivă în timpul tratamentului cu glucocorticoizi. Rezultatele au fost satisfăcătoare

înca din prima lună de terapie atât din punct de vedere clinic cât şi biologic

pe perioada celor 6 luni de terapie, dar 25% au recăzut. Sunt necesare studii mai

riguroase, controlate pentru a îmbunătăți această strategie de tratament.


Pentru tratamentul stenozei căii biliare principale se plaseaza o proteză pe

cale endoscopică în asociere cu tratamentul cu steroizi. Reducerea stenozei

căii biliare principale se obține după 2-3 luni de tratament cu steroizi, sugerând

faptul că mecanismul de producere este diferit de cel al colangitei sclerozante

primitive.


Afecțiunea poate fi tratată cu steroizi și nu necesită intervenție chirurgicală.

Deoarece caracterele sale sunt foarte asemănătoare cu malignitatea, eșecul

de a diferenția pancreatita autoimună de malignitate poate duce la rezecția pancreatică

inutilă. Infiltrarea caracteristică limfoplasmocitică din PAI a fost găsită la

aproximativ 1/3 dintre pacienții supuși unei rezecții pancreatice pentru malignitate.


9.1. Complicații

Ca orice pancreatită cronică, PAI reprezintă un factor de risc pentru

cancerul de pancreas. Alte complicații sunt: disfuncție exocrină pancreatică cu steatoree

și malnutriție, disfuncție endocrină cu apariția diabetului zaharat, efectele secundare

steroizilor (dislipidemie, acnee, hirsutism, hiperglicemie, cataractă etc.).

În evoluție, unii pacienți cu PAI de tip 1 pot dezvolta atrofie pancreatică

sau litiază de canal Wirsung.

9.2. Prognostic

Prognosticul PAI de tip 1 este considerat a fi bun pe termen scurt, cu sau

fără terapie cu steroizi. Steroizii ajută la o ameliorare mai rapidă a simptomatologiei

și a modificărilor structurale și imunologice. Pe termen lung, prognosticul

nu este clar, existând riscul recăderii, apariției disfuncției pancreatice exocrine sau

endocrine și a cancerului pancreatic.


Odată stabilit diagnosticul, se inițiază terapia cortizonică, iar pacientul

poate fi monitorizat în condiții de ambulator.


Evaluarea efectului terapeutic se efectuează la 2-4 săptămâni. Clinic se

evaluează îmbunătățirea semnelor și simptomelor clinice prin scăderea icterului și

a durerii abdominale.

Răspunsul la steroizi este urmărit și prin teste de laborator și imagistic:

1. urmărirea regulată a gamaglobulinelor IgG și IgG4;

2. scăderea nivelurilor enzimelor pancreatice, a enzimelor hepatobiliare

și a bilirubinei totale;

3. echilibrarea glicemiei și a nivelului de insulină din sânge;

4. imagistic (ecoendoscopie/RMN) cu diminuarea dimensiunii pancreatice.

11. Algoritm de diagnostic și tratament

Algoritmii de diagnostic și tratament sunt prezentați în Figura 1 (pentru

PAI 1) și Figura 2 (pentru PAI 2).

Fig. 1. Algoritm de diagnostic și tratament pentru PAI 1

(CT - tomografie computerizată; RMN - rezonanță magnetică nucleară;

PAI - pancreatită autoimună; EUS - ecoendoscopie; FNA - puncție fină aspirată)


Pacienți cu icter obstructiv/masă pancreatică

Aspect tipic PAI 1 - serologie,

alte organe implicate

NU

Biopsie pancreatică,

excludere diagnostic neoplasm

DA

Urmați algoritmul

pentru PAI de tip 1

CT/RMN, morfologie atipică pancreas

Terapie cu steroizi

Reevaluaţi CA19-9, morfologie pancreas

Răspuns la terapia cu steroizi

NU

Reevaluarea

diagnosticului

DA

Boală inflamatorie

intestinală prezentă

DA

Diagnostic PAI 2

confirmat

Fig. 2. Algoritm de diagnostic și tratament pentru PAI 2

(CT - tomografie computerizată; RMN - rezonanță magnetică nucleară;

PAI - pancreatită autoimună)


1. DiMagno EP. Autoimmune chronic pancreatitis: a plea for simplification and consistency. Clin

Gastroenterol Hepatol. 2003; 1: 421-422.

2. Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, Brugge WR. Autoimmune pancreatitis. N Engl J Med.

2006; 355: 2670-2676.

3. Garber T, Farrell TJ. Autoimmune pancreatitis: Time for a single nomenclature (abstract).


4. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile

and response to therapy. Gastroenterology. 2008; 134: 706-715.


5. Hirano K, Shiratori Y, Komatsu Y, et al. Involvement of the biliary system in autoimmune

pancreatitis: a follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003; 1: 453-464.

6. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H. Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune

disease. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2811-2812.

7. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related

autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003; 38: 982-984.

8. Kamisawa T, Okazaki K, Kawa S, et al. Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for

Autoimmune Pancreatitis, 2013 III. Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis. J

Gastroenterol. 2014; 49: 961-970.

9. Kanno A, Nishimori I, Masamune A, et al. Nationwide epidemiological survey of autoimmune

pancreatitis in Japan. Pancreas. 2012; 41: 835-839.

10. Kim KP, Kim MH, Lee SS, et al. Autoimmune pancreatitis: it may be a worldwide entity.


11. Kubota K, Kamisawa T, Okazaki K, et al. Low-dose maintenance steroid treatment could reduce

the relapse rate in patients with type 1 autoimmune pancreatitis: a long-term Japanese

multicenter analysis of 510 patients. J Gastroenterol. 2017; 52: 955-964.

12. Maruyama M, Watanabe T, Kanai K, et al. Autoimmune pancreatitis can develop into chronic

pancreatitis. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 77.

13. Okazaki K, Uchida K. Autoimmune pancreatitis: the past, present, and future. Pancreas. 2015;

44: 1006-1016.

14. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis is increasing in Japan. Gastroenterology. 2003; 125:

1557-1558.

15. Raina A, Yadav D, Krasinskas AM, et al. Evaluation and management of autoimmune

pancreatitis: experience at a large US center. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2295-2306.

16. Sandanayake NS, Church NI, Chapman MH, et al. Presentation and management of posttreatment

relapse in autoimmune pancreatitis/immunoglobulin G4-associated cholangitis. Clin


17. Shimizu S, Naitoh I, Nakazawa T, Hayashi K, Okumura F, Miyabe K, Kondo H, Yoshida M,

Yamashita H, Ohara H, Joh T. A case of autoimmune pancreatitis showing narrowing of the

main pancreatic duct after cessation of steroid therapy in the clinical course. Intern Med. 2012;

51: 2135-2140.

18. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al. International consensus diagnostic criteria for

autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas.

2011; 40: 352-358.

19. Shinji A, Sano K, Hamano H, et al. Autoimmune pancreatitis is closely associated with gastric

ulcer presenting with abundant IgG4-bearing plasma cell infiltration. Gastrointest Endosc. 2004;

59: 506-511.

20. Takeda S, Haratake J, Kasai T, et al. IgG4-associated idiopathic tubulointerstitial nephritis

complicating autoimmune pancreatitis. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 474-476.

472 Cancerul de pancreas

CANCERUL DE PANCREAS

Andrada SEICEAN, Adrian SĂFTOIU

1. Definiție

Termenul de cancer pancreatic se referă în general la adenocarcinomul

pancreatic, care deși nu are incidență mare între cancerele digestive, are un prognostic

extrem de rezervat, fiind pe locul 8 ca mortalitate între cancere.


Tumorile pancreatice au, în peste 90% din cazuri, origine la nivel exocrin

(tumori solide sau chistice), dar pot avea și origine endocrină sau, mai rar, la nivel

mezenchimal. Adenocarcinomul pancreatic este cel mai des întâlnit între tumorile

pancreatice exocrine solide, care pot include și alte formațiuni rare benigne

(hamartoame etc.), borderline (tumori solide pseudopapilare) sau maligne (carcinom

cu celule gigante, carcinom adenoscuamos, carcinom anaplazic, carcinom cu

celule acinare, pancreaticoblastom, metastaze pancreatice etc.).

Tumorile pancreatice sunt localizate la nivelul capului (80%), mai rar la

nivelul corpului (15%) sau cozii de pancreas (5%). Adenocarcinomul pancreatic

are o incidență de aproximativ 10/100.000 locuitori, maximă după vârsta de peste

60 de ani. Factorii de risc major includ fumatul și consumul de alcool, obezitatea

sau alți factori dietetici (diete sărace în fructe și legume sau bogate în carne roșie

ori alimente procesate). Cel mai important este considerat fumatul, care este

corelat cu 30% din cancerele pancreatice, riscul fiind de 2-5 ori mai mare la

fumători vs. nefumători. Istoricul familial de cancer pancreatic, respectiv istoricul

de pancreatită cronică (în special pancreatita ereditară) sau diabet zaharat pot juca

un rol la o minoritate dintre pacienți.

Etiopatogeneza cancerului pancreatic presupune modificări ale oncogenei

k-ras, dar și alte modificări ale genelor supresoare tumorale, inclusiv ale genelor

p53, p16/CDKN2A și SMAD4 (DPC4). Adenocarcinomul pancreatic are originea

la nivelul unor leziuni precursoare denumite neoplazie intraepitelială pancreatică

(PANIN – pancreatic intraepithelial neoplasia), care pot prezenta la rândul lor

mutații genetice.

Cancerul pancreatic familial este rar, dar există o serie de afecțiuni în care

este descrisă o predispoziție genetică: familiile cu mutații BRCA, cancerul colorectal

non-polipozic ereditar (HNPCC), polipoza adenomatoasă familială (FAP) și

sindromul Gardner, sindromul Li-Fraumeni sau von Hippel-Lindau, pancreatita

ereditară, neoplazia endocrină multiplă (MEN), cancerul familial ovarian, de sân

sau melanomul malign (sindromul FAMMM) etc.

3. Diagnostic

Simptomele cancerului pancreatic apar în stadii avansate, în stadiile precoce

fiind relativ nespecifice și subtile. Pot apărea anorexia, scăderea ponderală

Cancerul de pancreas 473

semnificativă, stări de greață, vărsături, dureri epigastrice cu iradiere în bară și

posterioară. Tumorile de cap de pancreas pot determina frecvent icter obstructiv

fără durere (cu urini hipercrome și scaune acolice) asociat cu prurit intens. Scăderea

ponderală și durerile pot să apară în cancerul de cap de pancreas, dar sunt

mai frecvente în tumorile de corp și coadă de pancreas. Diabetul zaharat recent

instalat poate indica prezența unui adenocarcinom pancreatic. Uneori, debutul

afecțiunii poate fi sub forma unei pancreatite acute sau a unei tromboflebite

migratorii sau prin manifestări secundare unor hipoglicemii severe sau unei hipercalcemii

persistente.

3.1. Examenul obiectiv arată prezența durerii epigastrice, cu iradiere posterioară

care indică de obicei invazia retroperitoneală a plexului nervos splanchnic.

Pacienții icterici pot avea semn Courvoisier (vezicula biliară destinsă și palpabilă),

cu leziuni de grataj cauzate de prurit. Pacienții cu stadii avansate pot avea

ascită, hepatomegalie prin afectare metastatică, formațiuni tumorale palpabile,

splenomegalie și hemoragii digestive superioare prin ruptură de varice gastrice

(pacienții cu hipertensiune portală segmentară / stângă determinată de tromboza

venei splenice și/sau porte). În boala avansată, pot fi depistați nodulii „Sister

Mary Joseph”, localizați periombilical, care semnifică metastaze subcutanate sau

o protruzie la tușeul rectal, ce este determinată de metastaze în fundul de sac

Douglas. Se pot palpa ganglioni periferici, în special, în ariile cervicale și supraclaviculare,

inclusiv ganglionul Virchow-Troisier.

3.2. Explorările biologice sunt de obicei nespecifice, dar poate fi prezentă

anemie normocromă ușoară sau trombocitoză. La pacienții icterici, transaminazele

(AST și ALT) au valori normale, înregistrându-se valori crescute ale bilirubinei

(conjugate și totale), gamma glutamil transpeptidazei (GGT), fosfatazei alcaline

(FA), amilazei și lipazei (în special la pacienții la care debutul este cu pancreatită

acută). Markerii tumorali pot avea, de asemenea, valori crescute, în special CA

19-9 (care este crescut la aproximativ 80% din pacienți) sau CEA (care este

crescut la sub 50% din pacienți). CA 19-9 este utilizat și pentru evaluarea rezecabilității,

mai puțin de 4% din cei cu CA 19-9 peste 300 U/ml fiind rezecabili.

Markerul poate fi monitorizat post-operator, scăderea sau creșterea lui putând fi

utilizate pentru aprecierea evoluției.

3.3. Explorările imagistice indică prezența tumorii pancreatice sau a

semnului de „dublu duct” pentru tumorile capului de pancreas, fiind utilizate

ecografia transabdominală, ecoendoscopia, computer tomografia (CT) sau rezonanța

magnetică nucleară (RMN). Ecografia transabdominală este folosită în

evaluarea inițială a pacienților, pentru că arată semne indirecte de obstrucție a căii

biliare (dilatația căilor biliare intrahepatice, dilatația colecistului și a căii biliare

extrahepatice), eventual tumora primitivă pancreatică, determinările secundare

hepatice sau prezența lichidului de ascită.

3.3.1. Tomografia computerizată (CT) este explorarea de elecție pentru

evaluarea inițială și stadializarea pacienților cu cancer pancreatic. Sunt necesare

însă sisteme de ultimă generație (multidetector) cu protocoale dedicate pancreatice

și examinări cu substanță de contrast în faza arterială și venoasă (dual-phase).


Formațiunile tumorale pancreatice sunt evaluate în relație cu afectarea venoasă

(splenică, mezenterică superioară sau portală), respectiv arterială (trunchi celiac și

artera mezenterică superioară), pentru determinarea rezecabilității.

3.3.2. Rezonanța magnetică (RM) are acuratețe similară cu CT pentru

diagnostic și stadializare, fiind în general folosită în asociere cu tehnici de colangiopancreatografie

prin rezonanță magnetică (MRCP), care pot arată dilatația

căilor biliare și semnul de „dublu duct”. Angiografia RM poate fi asociată prin

utilizarea substanței de contrast, care permite evaluarea fazelor arterială, portală și

tardivă.

3.3.3. Endoscopia ultrasonografică (EUS) sau ecoendoscopia este considerată

metoda de elecție pentru vizualizarea tumorilor pancreatice mici, în special

dacă celelalte metode imagistice sunt neconcludente. Ecoendoscopic pot fi detectate

formațiuni mici (chiar sub 5 mm), acuratețea fiind similară, independent de

dimensiuni. Mai mult, ecoendoscopia are valoare predictivă negativă de aproape

100%, nedetectarea ecoendoscopică a unei formațiuni poate exclude aproape cu

certitudine prezența cancerului pancreatic. Avantajul major este legat de posibilitatea

efectuării puncției fine aspirative (PFA) ghidată ecoendoscopic, care permite

obținerea unui diagnostic de certitudine prin examen citologic sau microhistologic.

Acuratețea PFA este de 90-95%, cu o sensibilitate și specificitate de

aproximativ 90% și respectiv 100%. Dimensiunile formațiunii puncționate nu

influențează acuratețea diagnostică, sensibilitatea sau specificitatea. În plus, procedura

are un risc scăzut de însămânțare peritoneală, deoarece traiectul de puncție

este scurt și inclus în piesa de rezecție în tumorile capului pancreatic.

3.3.4. Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) este o

metodă care permite drenajul preoperator al căii biliare principale, la pacienții cu

icter prin obstrucție extrahepatică, prin plasare de stenturi de plastic sau preferabil

de stenturi metalice expandabile. În plus, în timpul procedurii se poate preleva

citologie prin periaj a căilor biliare și pancreatice sau se pot preleva biopsii directe

din papilă, peretele duodenal, în cazurile în care există suspiciune de tumori

ampulare sau duodenale.

3.3.5. Laparoscopia și laparoscopia ultrasonografică sunt folosite pentru

stadializare și detecția metastazelor peritoneale sau hepatice oculte, care nu sunt

evidențiate la explorările imagistice anterioare. Similar, tomografia cu emisie de

pozitroni (PET-CT sau PET-RM) poate fi folosită suplimentar pentru stadializarea

corectă a pacienților.

4. Tratament

4.1. Tratamentul adenocarcinomului pancreatic

4.1.1. Tratamentul chirurgical este singurul tratament potenţial curativ

pentru cancerul pancreatic. Din cauza diagnosticului tardiv, doar 15% dintre

pacienți sunt candidaţi pentru pancreatectomie.

Stabilirea rezecabilității se bazează pe imagistica realizată cu maxim

4 săptămâni anterior chirurgiei și preferabil anterior protezării biliare. Din punct

de vedere al rezecabilității, clasificarea tumorilor este prezentată în Tabelul I.


Tabel I. Clasificarea tumorilor după criteriul rezecabilității

1. Tumoră rezecabilă:

a. tumoră fără invazie tumorală în artera mezenterică superioară şi trunchiul celiac

și artera hepatică;

b. tumoră fără contact/contact<180° cu vena mezenterică superioară sau vena portă.

2. Tumoră rezecabilă la limită (borderline):

a. tumorile invadante ale arterei hepatice, dar fără invazia bifurcației trunchiului

celiac, astfel încât reconstrucția vasculară să fie posibilă;

b. tumorile cu contact cu artera mezenterică superioară sau trunchiul celiac <180°;

pentru tumorile de corp/coadă de pancreas, intră în această categorie tumorile

care invadează trunchiul celiac >180°, dar fără afectarea aortei;

c. contact între tumoră și vena mezenterică superioară >180°sau contact cu vena

cava inferioară.

3. Tumoră nerezecabilă:

a. metastazele, inclusiv metastazele ganglionare la distanță (ex.: mediastinale);

b. tumorile care invadează artera mezenterică superioară sau trunchiul celiac >180°,

inclusiv afectarea primei ramuri jejunale a arterei mezenterice superioare; pentru

tumorile de corp/coadă de pancreas, intră în această categorie tumorile care

invadează trunchiul celiac și aorta;

c. tumorile care invadează sau obstruează (prin tumoră sau tromb) vena mezenterică

superioară sau vena portă.

Pentru aprecierea prezenței metastazelor nedecelate imagistic se indică

laparoscopia diagnostică în cazul tumorilor de corp/coadă de pancreas mari, cu

metastaze ganglionare mari și CA 19-9 crescut și care sunt borderline din punct

de vedere al rezecabilității.

Rezecţia chirurgicală poate fi duodeno-pancreatectomia cefalică pentru

tumorile de cap de pancreas, respectiv pancreatectomia stângă, eventual laparoscopică,

pentru localizările corporeo-caudale. Vârsta nu reprezintă un criteriu de

selecție a pacienților pentru abordarea chirurgicală, dar prezența comorbidităților

semnificative poate limita accesul pacienților la chirurgie. Obiectivul major al

intervenției chirurgicale este rezecția R0 (I; A). Rezultatul histopatologic al piesei

operatorii trebuie să cuprindă, pe lângă stadializare și aprecierea marginilor de

rezecție, prezența sau absența invaziei limfatice, perineurale sau vasculare.

Pentru tumorile de cap de pancreas, supravieţuirea la 5 ani postoperator

este de 20% dacă nu a existat invazie ganglionară regională şi 10% dacă a existat

invazie ganglionară regională.

4.1.2. Tratamentul paleativ este aplicat celor mai mulţi dintre pacienţii cu

cancer de pancreas la care tumorile sunt nerezecabile, fiind necesară paleaţia

icterului, a stenozei duodenale şi a durerii. Nu modifică supravieţuirea pacienţilor,

dar crește calitatea vieţii acestora.

a) Tratamentul paleativ al icterului se poate realiza endoscopic, cu

proteze metalice (de preferat), percutan (sub ghidaj ecografic sau CT) sau chirurgical

(by-pass bilio-enteric). Studiile arată că tratamentul paleativ chirurgical se

asociază cu o mortalitate mai mare, dar cu o recurenţă mai redusă a icterului, fiind


indicat pacienţilor mai tineri, cu indice de performanţă bun şi cu o durată de viaţă

estimativă de peste 6 luni (fără metastaze).

La tratamentul paleativ endoscopic, aplicabil pacienţilor cu risc pentru

intervenţie chirurgicală, principala problemă este reprezentată de rata înaltă de

obstrucţie a protezelor biliare din plastic, mai ieftine. De aceea, pentru pacienţii

care au un prognostic de viaţă estimativ de sub 3 luni, se plasează pe cale endoscopică

proteze de plastic, iar pentru cei cu durata de viaţă estimativă de peste 3

luni se plasează proteze de metal, la care rata de obstrucţie este mai redusă.

b) Tratamentul paleativ al stenozei duodenale poate fi chirurgical (gastrojejunoanastomoză)

sau endoscopic (proteze enterale), metodă care permite alimentarea

per os a 80% dintre pacienţi până în momentul decesului. Protezele

enterale metalice sunt preferate la pacienții cu status de performanță redus, la care

s-a realizat anterior protezare biliară metalică.

c) Tratamentul durerii include tratamentul medicamentos cu antialgice

minore, majore sau neuroliza de plex celiac (prin ecoendoscopie sau CT, dacă

ecoendoscopia nu este disponibilă).

d) Tratamentul radiochimioterapic

- Radioterapia se administrează preoperator cu scopul de a reduce dimensiunea

tumorală, de a steriliza marginile vasculare şi de a facilita exereza chirurgicală

cu scop curativ. De asemenea, radioterapia stereotactică, ghidată de markeri

radioopaci plasați intratumoral prin ecoendoscopie, poate obține rezultate similare

cu radioterapia sistemică, dar are toxicitate indusă de iradiere mai redusă. Poate fi

administrată preoperator, ca parte a terapiei neoadjuvante sau pentru tratamentul

bolii avansate local.

- Chimioterapia cuprinde regimuri bazate pe 5 fluorouracil (5FU), gemcitabina,

cisplatin sau asocieri mai agresive, dar mai greu de tolerat de către pacienți,

de tipul FOLFIRINOX (5FU, oxaliplatin, irinotecan, leucovorin).

4.1.3. Tratamentul neoadjuvant se realizează preoperator și poate fi chimioterapie

cu FOLFIRINOX sau radiochimioterapie, dar toxicitatea iradierii nu este

deloc neglijabilă şi deocamdată această opţiune terapeutică rămâne în faza de

cercetare clinică. După finalizarea tratamentului neoadjuvant, este obligatorie

reevaluarea imagistică a tumorii în vederea stabilirii rezecabilității.

4.1.4. Tratamentul adjuvant se administrează postoperator cu scopul ameliorării

supravieţuirii. În prezent, se recomandă chimioterapie bazată pe gemcitabina

± capecitabina sau 5FU. Ca medicamente, de linia a doua se folosesc terapia

FOLFIRINOX sau gemcitabin-nabpaclitaxel, mai agresive, utilizate doar dacă

indicele de performanță al pacientului este bun.

4.1.5. Tratamentul pentru formele local avansate (cu afectare de trunchi

celiac și arteră mezenterică superioară, dar fără metastaze) – la pacienţii cu indice

de performanţă bun este indicată chimioterapie FOLFIRINOX. La pacienţii cu

indice de performanţă redus este indicată chimioterapia bazată pe gemcitabină, în

asociere cu tratament suportiv paleativ. Dacă în tumoră este prezentă mutația

BRCA1/2, se administrează Gemcitabin/cisplatin. La acest grup de pacienți,


supravieţuirea fără tratament este de aproximativ 6 luni, iar chimioterapia produce

o creştere a supravieţuirii de 11 luni.

4.1.6. Tratamentul pentru boala metastatică utilizează exclusiv chimioterapia.

În prezent, se recomandă asocierea gemcitabină-nabpaclitaxel sau FOLFIRINOX.

Gemcitabina sau 5FU în terapie unică produc o creştere a supravieţuirii de doar

1-3 luni.

4.1.7. Alte tratamente. Suplimentare cu enzime pancreatice 25000 UI x

3/zi, suport nutrițional, tratament anticoagulant cu heparină cu greutate moleculară

mică în caz de tromboze venoase profunde.

4.1.8. Terapii noi. În asociere cu tratamentul chimioterapic, s-au dezvoltat

terapii imunologice pasive, țintite împotriva căilor de semnalizare implicate în

carcinogeneză: kinaze (ex-erlotinib – inhibitor de receptor de tirozinkinază),

micro-ARN, gene reparatoare ale ADN-ului, elemente stromale pancreatice, a

căror valoare este în curs de evaluare. De asemenea, a luat naștere imunoterapia

specifică (vaccinuri) sau terapia împotriva celulelor stem pancreatice, cu efecte

promițătoare.

4.1.9. Profilaxie

Evitarea factorilor de risc exogeni (fumatul, alimentaţia bogată în grăsimi)

constituie elemente de profilaxie primară. Optimizarea diagnosticului s-ar

putea realiza prin screeningul pacienţilor cu risc: istoric familial de cancer pancreatic,

sindroame genetice asociate cu cancerul pancreatic şi prezenţa leziunilor

precanceroase.

4.2. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice

Stadializarea și criteriile de rezecabilitate sunt similare cu adenocarcinomul

pancreatic.

4.2.1. Boala locoregională beneficiază de:

1. tratament chirurgical: enucleere pentru tumorile mai mici de 2 cm și

duodenopancreatectomie pentru tumorile cefalice sau pancreatectomie

distală ± evidare ganglionară ± splenectomie (eventual laparoscopică)

pentru tumorile cefalocorporeale; urmărirea postoperatorie se realizează

cu CT/RMN la 3-12 luni, apoi anual până la 10 ani.

2. tratament specific pentru controlul simptomelor în cazul tumorilor

secretante:

a. toate tumorile secretante – Octreotid 150-250 mcg x 2/z is.c. sau

Octreotide LAR 20-30 mg i.m. tot la 4 săptămâni (nivelul terapeutic

este atins la 10-14 zile de la administrare); doza și frecvența

administrării de Octreotid pot fi crescute în funcție de simptome;

b. Insulinom – stabilizarea nivelului glicemiei cu glucoză; se administrează

cu grijă octreotide/lanreotid în cazul insulinoamelor, și

numai în cazul celor cu receptori la somatostatină, deoarece pot

inhiba hormonii hiperglicemianți de contrareglare (glucagon) și să

accentueze hipoglicemia;


c. Gastrinom – inhibitori de pompă de proton ± somatostatină/

octreotid;

d. Glucagonom – tratamentul hiperglicemiei;

e. VIP-om – reechilibrare hidroelectrolitică, glicemie, somatostatină/

octreotid;

3. tratament chimioterapic – boala progresivă postoperator poate beneficia

de:

a. Everolimus 10 mg/zi p.o., dar se asociază cu multe reacții adverse,

sau

b. Sunitinib 37.5 mg/zip.o., sau

c. chimioterapie citotoxică: temozomolide/capecitabine, streptozotocin/doxorubicin

sau 5FU. Pentru cazurile cu index mitotic crescut

și indice de proliferare Ki67 crescut, se indică cisplatin sau carboplatin

+ etoposide.

4.2.2. Tratamentul metastazelor hepatice – cuprinde tratamentul chimioterapic

(vezi mai sus) și tratamentul reductiv local, ceea ce conduce la creșterea

supraviețuirii pacienților.

Tratamentul local se realizează cu scopul de a reduce volumul tumoral și

a ameliora simptomele asociate hipersecreției hormonale. Se poate realiza

folosind embolizarea arterială hepatică sau chemoembolizarea, dar eficiența este

maximă în boala localizată predominant la nivel hepatic, iar tipul optim de

embolizare nu este cunoscut. Chirurgia citoreductivă sau terapiile ablative hepatice

(ablație cu radiofrecvență, crioablație, ablațic cu microunde) se folosesc, de

asemenea, pentru reducerea volumului tumoral. Nu se recomandă transplantul

hepatic la acest tip de patologie.

4.2.3. Prognosticul acestor tumori este dependent de stadiul tumoral,

indicele mitotic și de indicele de proliferare Ki67. Prezența genei MEN1 nu

influențează prognosticul. Supraviețuirea la 20 de ani poate atinge 50%.


1. Chi W, Warner RRP, Chan DL, Singh S, Segelov E, Strosberg J, Wisnivesky J, Kim MK. Longterm

Outcomes of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 2018 Mar; 47(3):

321-325.

2. Manoop S. Bhutani, Vilmann P, Săftoiu A. Pancreas and biliary tract diseases. Oxford, UK:

Health Press Limited; 2017.

3. NCCN guidelines in Oncology. version 3.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_

4. Săftoiu A, Vilmann P. Role of Endoscopic Ultrasound in the Diagnosis and Staging of

Pancreatic Cancer. Journal of Clinical Ultrasound. 2009; 37(1): 1-17.

5. Zhou B, Zhan C, Ding Y, Yan S, Zheng S. Role of palliative resection of the primary pancreatic

neuroendocrine tumor in patients with unresectable metastatic liver disease: a systematic review

and meta-analysis. Onco Targets. Ther. 2018 Feb.

Neoplasmul mucinos papilar intraductal 479

NEOPLASMUL MUCINOS PAPILAR INTRADUCTAL


1. Definiție. Epidemiologie. Clasificare

Neoplaziile mucinoase papilare intraductale (IPMNs) reprezintă mase

chistice, producătoare de mucină, cu origine în sistemul ductal pancreatic. Ele se

caracterizează prin dilatarea ductelor, creștere papilară intraductală și secreție de

mucus hiperdens și prezintă risc de transformare malignă prin secvența displaziecarcinom.

WHO a clasificat neoplaziile pancreatice chistice producătoare de

mucină în două categorii: IPMNs și neoplazii chistice mucinoase (MCNs). IPMNs

sunt clasificate după gradul displaziei în trei tipuri: de grad scăzut, grad intermediar

și grad înalt (carcinom in situ).

Incidența IPMNs este de 1/30 din cea a adenocarcinomului pancreatic,

reprezintă 0,5% din tumorile pancreatice identificate la necropsie, 7,5% din neoplaziile

pancreatice diagnosticate clinic și 16-25% din tumorile pancreatice rezecate

chirurgical. De reținut că aproape 50% din chisturile pancreatice depistate

fortuit sunt IPMNs. Majoritatea sunt localizate în capul pancreasului, iar diagnosticul

este amânat datorită similarității cu pancreatita și cu tumorile chistice

pancreatice. Mai mult, diferențierea între malign și benign este foarte dificilă preoperator.

Prognosticul este dependent de invazivitatea tumorii. Există o asociere

destul de ridicată (23,6%) cu alte tumori extrapancreatice: colonice, tiroidiene,

renale.

IPMNs sunt clasificate în trei categorii în raport cu ductul pancreatic

pe care îl afectează: IPMNs de ductului pancreatic principal, IPMNs de ducte

accesorii și IPMNs mixte (dezvoltate atât în ductul principal, cât și în canalele

secundare). Din punct de vedere al gradului de displazie, aceste tumori pot fi cu

displazie de grad scăzut (adenoame sau benigne), displazie de grad moderat (de

graniță) și displazie de grad înalt (maligne).

2. Patogeneză

IPMNs este formată prin acumularea intraductală de mucină care conține

celule neoplazice. Ductul pancreatic principal se caracterizează prin dilatații difuze

sau segmentare cu diametru >5 mm, valori de peste 10 mm fiind considerate

foarte suspecte. Chiar dacă nu sunt cunoscuți cu exactitate pașii de evoluție spre

malignitate și nici factorii determinanți, se știe că evoluția este lentă în 3-6 ani.

3. Tablou clinic

Pacienții pot acuza disconfort sau durere epigastrică, grețuri, vărsături,

dureri dorso-lombare, scădere ponderală, diabet și icter. Un procent semnificativ

din pacienți pot fi asimptomatici, iar circa 20% pot avea debutul printr-un episod

de pancreatită acută. Rareori, poate fistuliza în organele adiacente (stomac,

duoden, intestin, coledoc), determinând simptome specifice de organ.

480 Neoplasmul mucinos papilar intraductal

Fig. 1. Prezentarea schematică a abordării pacienților cu suspiciunea de IPMNs

4. Diagnostic

Evidențierea leziunilor chistice pancreatice poate fi realizată prin ecografie

abdominală, dar pentru o caracterizare mai corectă este necesară efectuarea

CT sau RM (cu o acuratețe ușor mai bună ca a tomografiei). CPRE poate aprecia

dilatațiile ductale chistice, dar colangio-RM are o acuratețe mai bună și este

Neoplasmul mucinos papilar intraductal 481

non-invazivă. Ecoendoscopia are o bună acuratețe diagnostică și este mult

utilizată pentru aprecierea rezecabilității. De asemenea se pare ca PET-CT cu

fludeoxiglucoză este superior CT în diferențierea malign de benign. CA 19-9 seric

poate fi crescut în leziunile maligne pancreatice și valori ridicate ale ACE în

fluidul chistic sunt un indicator al neoplaziilor mucinoase.

5. Tratament

Chirurgia este tratamentul de elecție, evoluția post-operatorie fiind mai

favorabilă decât în cancerul pancreatic, deoarece IPMNs au creștere lentă și

metastazare tardivă. Se recomandă duodenopancreatectomie cefalică cu limfadenectomie

pentru IPMNs la acest nivel și pancreatectomie distală pentru tumori

de corp și coadă. Pancreatectomia totală se poate indica doar în cazuri excepționale

cu forme difuze de IPMNs. Se poate recomanda tratament neoadjuvant cu

gemcitabină, cu ameliorarea supraviețuirii.

În Figura 1 este prezentată abordarea schematică a IPMNs, conform ghidurilor

internaționale.

6. Prognostic

Supraviețuirea generală la 5 ani este de 36-77%, la cei cu forme noninvazive

rezecabili curativ de 77-100%, iar în formele invazive de 27-60%. Există

un risc destul de ridicat de recurență de 7-43%, recurența putând fi tratată similar.


1. Dumlu EG, Karakoç D, Özdemir A. Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas:

Current Perspectives. International Surgery. 2015; 100(6): 1060-1068. doi:10.9738/INTSURG-

D-14-00220.1.

2. Kim JH, Hong SS, Kim YJ, Kim JK, Eun HW. Intraductal papillary mucinous neoplasm of the

pancreas: differentiate from chronic pancreatits by MR imaging. Eur J Radiol. 2012 Apr; 81(4):

671-676. doi: 10.1016/j.ejrad.2011.01.066. Epub 2011 Feb 15. PubMed PMID: 21324627.

3. Machado NO, al Qadhi H, al Wahibi K. Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of Pancreas.

North American Journal of Medical Sciences. 2015; 7(5): 160-175. doi:10.4103/1947-2714.

157477.

4. Tanaka M, Fernández-Del Castillo C, Kamisawa T, Jang JY, Levy P, Ohtsuka T, Salvia R,

Shimizu Y, Tada M, Wolfgang CL. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for

the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2017 Sep-Oct; 17(5): 738-753. doi:

10.1016/j.pan.2017.07.007. Epub 2017 Jul 13. Review. PubMed PMID: 28735806.

482 Neoplasmul mucinos papilar intraductal

Icterul 483

FICAT ȘI CĂI BILIARE

1. Icterul / 485

2. Hepatita cronică B / 504

3. Hepatita cronică C / 521

4. Hepatita cronică cu virus Delta (D) / 537

5. Hepatita autoimună / 547

6. Hepatite medicamentoase / 562

7. Colangita sclerozantă primitivă / 568

8. Ciroza biliară primitivă / 575

9. Boala Wilson / 590

10. Hemocromatoza ereditară / 596

11. Boala hepatică alcool-indusă / 606

12. Ficatul gras nonalcoolic / 624

13. Hipertensiunea portală / 638

14. Ciroza hepatică și complicațiile sale / 653

15. Encefalopatia hepatică / 676

16. Stratificarea riscului, profilaxia primară, secundară

17. și tratamentul hemoragiei digestive superioare variceale / 692

18. Sindromul hepatorenal / 702

19. Tumorile hepatice benigne / 714

20. Cancerul hepatic / 720

21. Insuficiența hepatică acută / 739

22. Transplantul hepatic / 756

23. Litiaza biliară / 769

24. Litiaza coledociană / 778

25. Colecistitele și angiocolitele acute / 781

26. Sindromul postcolecistectomie / 790

27. Tumorile căilor biliare / 795

484 Icterul

Icterul 485

ICTERUL

Tudorel CIUREA, Elena Tatiana IVAN

1. Definiţie

Icterul reprezintă coloraţia în galben a tegumentului, sclerelor şi mucoaselor,

determinată de impregnarea cu bilirubină, consecinţă a creşterii bilirubinei

sanguine peste 34-43 mol/l (2-2,5 mg/dL). Icterul poate fi detectat şi la valori

mai mici ale bilirubinei la pacienţii cu ten deschis sau anemie severă. La pacienţii

cu piele de culoare închisă sau edeme este însă observat mai greu.

Bilirubina se fixează cu afinitate mai mare în țesuturile cu conţinut

crescut în elastină. Prin urmare, icterul scleral indică hiperbilirubinemia cu sensibilitate

mai mare decât icterul tegumentar. Un alt semn precoce de hiperbilirubinemie

este modificarea culorii urinii, care devine hipercromă.

Subicterul poate fi observat pentru valori ale bilirubinemiei sub 2 mg/dL și

este sugerat de o uşoară coloraţie gălbuie la nivelul sclerelor, mucoasei palatinale,

sublinguale sau labiale, însoţită de închiderea culorii urinii.

Icterul trebuie diferențiat de alte cauze de coloraţie în galben a tegumentului

(pseudoicter), ca urmare a fixării altor pigmenţi:

- carotenemia reprezintă depozitarea tisulară a carotenilor secundară

creşterii concentraţiei sanguine, care apare prin ingestia şi absorbţia de cantităţi

crescute de caroten şi pigmenţi înrudiţi (morcovi, sfeclă roşie, mango etc.) sau

prin tulburarea metabolismului carotenilor (diabet zaharat, mixedem); coloraţia

galbenă apare în special la nivelul şanţului nazolabial, palmar şi plantar (xantodermie

palmo-plantară), dar sclerele au culoare normală;

- în insuficienţa renală cronică apare retenţia cromogenilor urinari

asociată cu anemie, care determină o coloraţie galbenă a tegumentului expus,

absentă la nivelul mucoaselor şi sclerelor;

- unele medicamente (mepacrina, busulfanul) pot produce o coloraţie în

galben a pielii şi urinii.

2. Distribuţia şi intensitatea icterului în ţesuturi

Bilirubina pătrunde greu în ţesuturile cu conţinut proteic scăzut, prin

urmare icterul este mai evident dacă proteinele sunt crescute (exsudatele sunt mai

icterice decât transsudatele). Lichidul cefalorahidian este mai xantocrom în

prezenţa meningitei (de exemplu, în leptospiroza în care sunt prezente icterul şi

meningita), iar ganglionii bazali se pot colora în galben la nou-născuţi (kernicter).

În icterul intens, fluidele oculare sunt galbene, ceea ce explică simptomul extrem

de rar, xantopsia (vedere în galben). Pacienţii cu icter intens au pigmenţi biliari în

urină, transpiraţie, spermă, laptele matern şi lichidul sinovial. Regiunile cu edem

sau paralizate tind să rămână necolorate, iar sclerele, tegumentul şi vasele

sanguine devin icterice, datorită afinităţii bilirubinei pentru ţesutul elastic.

486 Icterul

Intensitatea icterului este variabilă şi depinde de producţia de pigmenţi

biliari, capacitatea de excreţie renală şi intestinală (mucoasa intestinală permite

trecerea bilirubinei din sânge în intestin).

Icterele hepatocelular şi colestatic sunt mai intense decât icterul hemolitic.

În colestaza prelungită tenta icterului este verde.

3. Patogeneză

Pentru a înțelege patogenia afecțiunilor asociate cu apariția icterului este

absolut necesară cunoașterea etapelor metabolismului bilirubinei, de la producerea

bilirubinei din degradarea hemului, la metabolismul hepatic al acesteia și

excreția intestinală și renală.

Sursele bilirubinei

Aproximativ 80-85% din bilirubină provine din oxidarea hemului, produs

prin distrugerea eritrocitelor senescente la nivelul sistemului reticulo-endotelial

al splinei și în mai mică măsură al ficatului și măduvei osoase. Sub acţiunea

hem-oxigenazei microzomale se produce clivajul inelului porfirinic la nivelul

punţii , în prezenţa O 2 şi NADP, cu formarea biliverdinei. Sub acţiunea biliverdin-reductazei

citozolice se formează bilirubina. Restul de 15-20% din bilirubina

circulantă are originea în alte surse: eritropoeză ineficientă cu distrugerea celulelor

eritroide în măduvă şi metabolizarea altor proteine care conţin hem (citocromul

P 450 , mioglobina şi alte enzime).

Bilirubina astfel produsă este neconjugată, menţinută într-o conformaţie

spaţială relativ rigidă prin intermediul unor legături de hidrogen intramoleculare,

care îi determină hidrosolubilitatea scăzută. Bilirubina neconjugată eliberată în

plasmă se leagă necovalent de albumină pentru a putea fi transportată. Acizii graşi

şi unii anioni organici (sulfamide sau salicilaţi) sunt în competiţie cu bilirubina

pentru locurile de legare ale albuminei şi permit eliberarea bilirubinei în ţesuturi.

Metabolismul hepatic al bilirubinei are 3 faze distincte (Figura 1):

- Captarea

Ficatul poate capta anioni organici (acizi graşi), acizi biliari şi bilirubină,

chiar dacă sunt legate de albumină. Complexul bilirubină neconjugată-albumină

ajunge la nivel hepatocitar, unde disociază, iar bilirubina trece prin membrana

plasmatică în hepatocit prin difuzie sau transport (sunt descrise mai multe sisteme

transportoare, legate funcţional). La nivel hepatocitar bilirubina este depozitată

prin legare de proteinele citozolice de tipul ligandinei (glutation S-transferaza B).

- Conjugarea

Bilirubina neconjugată este insolubilă (nepolară), astfel încât este conjugată

şi convertită într-un component hidrosolubil (polar) care se poate excreta în

bilă.

Conjugarea bilirubinei cu acid glucuronic are loc la nivelul reticulului

endoplasmic hepatocitar, prin conversia bilirubinei neconjugate în bilirubină

conjugată (mono- şi diglucuronid). Conjugarea este catalizată de uridin-difosfat

glucuronozil transferaza (UGT), care aparține unei familii de enzime implicate în

conjugarea mai multor compuși endogeni și exogeni cărora le facilitează astfel

Icterul 487

excreția în bilă. Izoenzima bilirubin-UGT1 (UGT1A1) este cea care contribuie

semnificativ la conjugarea bilirubinei. Modificările structurale ale genei care

codifică bilirubin-UGT sunt importante în patogenia hiperbilirubinemiilor neconjugate

și pot duce la inactivarea parțială sau completă a enzimei (sindromul Crigler-Najjar)

sau la reducerea expresiei genei UGT1A1 (sindromul Gilbert).

Conjugarea cu acid glucuronic este cel mai important mecanism, iar

conjugarea cu sulfat, xiloză sau glucoză intervine în proporţie mai mică.

- Excreţia

Bilirubina conjugată este excretată în bilă, la nivelul membranei canaliculare,

proces mediat prin transportori anionici organici multispecifici dependenţi

de ATP (MRP2). Excreţia este etapa limitantă a metabolismului hepatic al

bilirubinei. O mică parte din bilirubina conjugată este secretată la nivelul membranei

sinusoidale hepatocitare prin intermediul unui alt transportor multispecific

(MRP3), etapă care poate fi amplificată în afecțiuni caracterizate prin colestază.

Fig. 1. Metabolismul bilirubinei – formare, transport, metabolism hepatocitar

(după Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 10 th ed., 2016)

Faza intestinală a metabolismului bilirubinei

După excreţia în bilă, bilirubina conjugată este transportată prin căile

biliare în duoden. O proporţie mare a bilirubin-diglicuronidului este încorporată în

micelii mixte cu colesterol, fosfolipide şi săruri biliare.

488 Icterul

Bilirubina conjugată nu se absoarbe din intestinul subţire și este eliminată

nemodificată prin scaun sau hidrolizată sub acţiunea glucuronidazelor bacteriene,

de la nivelul ileonului şi colonului, în urobilinogen.

Urobilinogenul este reabsorbit, în special la nivelul intestinului subţire, mai

puţin din colon, şi intră în circulaţia portală. O parte din urobilinogen este captat de

ficat şi excretat în bilă, restul este excretat renal (în condiţii normale, excreţia

urinară zilnică de urobilinogen nu depăşeşte 4 mg).

Excreţia renală a bilirubinei

În mod normal urina nu conţine bilirubină detectabilă prin reacţiile

chimice uzuale (prin metode spectrofotometrice se pot însă depista urme de

bilirubină).

Bilirubina neconjugată este legată strâns de albumină şi nu poate fi filtrată

glomerular.

Bilirubina conjugată poate fi filtrată glomerular, astfel încât prezenţa

acesteia în urină indică o hiperbilirubinemie conjugată. Sărurile biliare cresc

filtrarea glomerulară a bilirubinei conjugate.

Concentraţia normală a bilirubinei serice are valori între 5-17 mol/L

(0,3-1 mg/dL). Peste 90% din bilirubina serică este sub formă neconjugată,

nepolară şi circulă sub formă de complex legată de albumină. Restul bilirubinei

este conjugată cu un grup polar, devine hidrosolubilă, ceea ce permite filtrarea şi

excreţia renală. Bilirubina conjugată se leagă de albumină în 2 forme: reversibilă

(necovalentă, similară cu bilirubina neconjugată, dar mai puţin stabilă) şi i-

reversibilă (covalentă, numită bilirubină delta sau biliproteină, care nu poate fi

excretată renal). Forma ireversibilă apare dacă bilirubina conjugată este prezentă

în ser perioade lungi şi persistă câteva săptămâni.

Icterul apare ca urmare a afectării metabolismului bilirubinei care

poate avea loc prin următoarele mecanisme patogenice: a) creşterea producţiei;

b) scăderea captării şi transportului hepatocitar; c) scăderea conjugării hepatice;

d) scăderea excreţiei bilirubinei (datorită disfuncţiei intrahepatice sau obstrucţiei

extrahepatice).

Primele 3 mecanisme sunt asociate cu hiperbilirubinemie predominant

neconjugată, iar al 4-lea cu hiperbilirubinemie predominant conjugată.

4. Clasificare

Clasificarea clasică ține cont de localizarea afectării și de mecanismele

implicate și împarte diferitele forme de icter în 3 tipuri principale:

- Icterul prehepatic este caracterizat prin creşterea bilirubinei serice

totale, cu predominanţa bilirubinei neconjugate. Bilirubina este absentă în urină,

iar testele hepatice (transaminazele şi fosfataza alcalină) sunt normale. Cauzele

sunt hemoliza intravasculară, extravasculară şi eritropoeza ineficientă.

- Icterul hepatic este asociat cu grade variabile de insuficienţă hepatică,

de la modificări de personalitate până la flapping tremor, confuzie şi comă.

Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare este indicată de echimozele

spontane şi după injecţii. Biochimic apar creşteri ale transaminazelor şi scăderea

albuminei serice (dacă evoluţia este de lungă durată).

Icterul 489

- Icterul colestatic este determinat de incapacitatea bilei de a ajunge în

cantitate adecvată în duoden, de cauze intra sau extrahepatice. În tabloul clinic se

asociază pruritul. Cresc bilirubina conjugată serică, fosfataza alcalină, glutamiltranspeptidaza,

colesterolul total şi acizii biliari conjugaţi. Apare steatoreea, care

determină scădere ponderală şi malabsorbţia vitaminelor A, D, E, K şi a calciului.

În funcție de tipul bilirubinei majoritare, se disting două grupuri principale

de ictere, asociate cu: 1) hiperbilirubinemie predominant neconjugată, cu

valori ale bilirubinei neconjugate de aproximativ 80-85% din bilirubina totală şi

absenţa bilirubinei în urină (bilirubina neconjugată legată de albumină nu trece

prin filtrul glomerular); 2) hiperbilirubinemie predominant conjugată, cu valori ale

bilirubinei conjugate de peste 50% din bilirubina totală şi bilirubină prezentă

în urină.

Aceste două grupuri sunt în continuare subdivizate în funcție de verigile

patogenice diferite implicate în apariția icterului (Tabel I). La acelaşi pacient pot fi

însă prezente mai multe mecanisme care afectează metabolismul bilirubinei şi

implicit mai multe „tipuri” de icter.

Tabel I. Clasificarea etiopatogenică a icterului

1. Hiperbilirubinemie predominant

2. Hiperbilirubinemie predominant

neconjugată

conjugată

Creşterea producţiei

Afectarea excreţiei hepatice

- hemoliză intravasculară (anemii hemolitice, - tulburări familiale sau ereditare (sindrom

Dubin-Johnson, sindrom Rotor,

hemoglobinopatii) şi extravasculară (infarcte,

hematoame, hemoragii)

colestaza recurentă familială benignă

- eritropoeză ineficientă (talasemie, anemie sau de sarcină)

Biermer, porfirie eritropoetică congenitală) - deficite dobândite ale excreţiei hepatice

(colestaza medicamentoasă, icterul

Scăderea captării hepatice de bilirubină

- medicamente (rifampicină, acid flavaspidic, postoperator, hepatita cronică şi ciroza

novobiocină etc.)

hepatică)

- scăderea albuminei plasmatice (post prelungit, Obstrucţia biliară extrahepatică

toxemie cu sepsis)

- obstrucţia intraductală (calculi, malformaţii

ale căilor biliare, infecţii parazi-

- sindromul Gilbert (mecanism secundar)

Scăderea conjugării hepatice a bilirubinei tare ale căilor biliare, tumori maligne,

- icterul neonatal

hemobilie, colangită sclerozantă)

- deficit ereditar de glucuronozil transferază - compresia căilor biliare (tumori

(sindrom Gilbert, sindrom Crigler-Najjar) maligne, afecţiuni inflamatorii)

- deficit dobândit de glucuronozil transferază

(medicamente, icterul laptelui de sân, hipotiroidism,

afectarea hepatocelulară din hepatite

sau ciroze)

5. Etiologie

5.1. Icterul cu hiperbilirubinemie predominant neconjugată

Concentraţia plasmatică a bilirubinei neconjugate depinde de turnover-ul

bilirubinei (rata de producţie a bilirubinei) şi clearance-ul hepatocitar al bilirubinei

(rata de eliminare a bilirubinei din plasmă), care la rândul său depinde de

captarea şi/sau conjugarea bilirubinei la nivelul ficatului.

490 Icterul

Creşterea nivelului bilirubinei neconjugate nu are efecte nocive, cu

excepţia nou-născuţilor. Dacă la un nou-născut valorile bilirubinei neconjugate

ating 20 mg/dL (340 mol/L) poate să apară depunerea bilirubinei în ganglionii

bazali bogaţi în lipide (kernicter sau encefalopatie bilirubinică).

Creşterea producţiei de bilirubină

Hemoliza intra- şi extravasculară presupune creşterea distrugerii eritrocitelor

circulante:

- afecţiunile asociate cu hemoliză (anemii hemolitice, hemoglobinopatii)

pot determina creşterea producţiei de bilirubină neconjugată, care uneori depăşeşte

capacitatea de eliminare hepatică, dar valorile bilirubinei totale cresc rar

peste 3-4 mg/dL. Prezenţa anemiei semnificative sau a altor factori (febră, septicemie,

hipoxemie, colaps) scade capacitatea de eliminare a bilirubinei de către

ficat şi crește gradul de icter.

- infarctele tisulare (de exemplu pulmonare) şi colecţiile mari de sânge

în ţesuturi (hematoame, hemoragii după cateterisme, ruptura unui anevrism aortic)

determină icter. Prezenţa hipotensiunii şi hipoxemiei afectează funcţia hepatică şi

pot determina accentuarea icterului şi creşterea bilirubinei conjugate.

Creşterea producţiei de bilirubină din alte surse, cu excepţia eritrocitelor

circulante:

- creştrea distrucţiei eritrocitelor sau precursorilor eritrocitari în măduvă

(eritropoeză ineficientă) apare la pacienţii cu talasemie, anemie Biermer şi porfirie

eritropoetică congenitală.

- este posibil ca unele cazuri de hiperbilirubinemie neconjugată să fie

determinate de creşterea producţiei hepatice de bilirubină din hemul nehemoglobinic.

Scăderea captării hepatice de bilirubină

Medicamentele pot intra în competiţie cu bilirubina pentru proteinele

transportoare sau ligandină și determină hiperbilirubinemie neconjugată: acidul

flavaspidic folosit în tratamentul infecţiilor parazitare (cestode), intră în competiţie

cu bilirubina pentru ligandină; novobiocina şi unele substanţe de contrast

utilizate pentru colecistografie interferă cu captarea bilirubinei.

Scăderea albuminei plasmatice (post prelungit – sub 300 calorii pe zi peste

48 ore, sepsis) afectează transportul şi eliberarea bilirubinei neconjugate la nivel

hepatocitar.

Sindromul Gilbert poate fi determinat la unii pacienţi de modificări ale

captării hepatice.

Scăderea conjugării hepatice a bilirubinei

Icterul neonatal (icterul fiziologic al nou născutului) apare între zilele 2-5

după naştere, ca urmare a “imaturităţii” glucuronozil transferazei hepatice. Icterul

este tranzitor, cu hiperbilirubinemie neconjugată şi valori ale bilirubinei totale sub

5 mg/dL (86 mol/L). La prematuri, icterul neonatal este mai frecvent şi mai

pronunţat datorită activităţii scăzute a glucuronozil transferazei. Asocierea unor

afecţiuni hemolitice (eritroblastoză) determină accentuarea icterului neonatal, cu

creşterea bilirubinei totale peste 20 mg/dL (340 mol/L). În mecanismul de

apariţie pot contribui şi deficitul de ligandină şi afectarea concomitentă a excreţiei

bilirubinei conjugate, care poate persista după creşterea activităţii glucuronozil

Icterul 491

transferazei (copiii cu eritroblastoză au hiperbilirubinemie conjugată prin sindrom

de bilă vâscoasă).

Deficitul ereditar de glucuronozil transferază este variabil de la un deficit

minim (sindromul Gilbert), la deficit moderat (sindrom Crigler-Najjar tip II), până

la absenţa completă (sindrom Crigler-Najjar tip I).

Deficitul dobândit al glucuronozil transferazei apare în cazurile în care

enzima este inhibată, fiind mai evident la nou-născut: cloramfenicolul, pregnanediolul

sau vitamina K pot agrava sau prelungi icterul neonatal; la unii copii

alăptaţi la sân icterul apare datorită prezenţei pregnan-3, 20-diolului, un inhibitor

al glucuronozil transferazei („icterul alăptării la sân”); hipotiroidismul

întârzie „maturarea” normală a glucuronozil transferazei și prelungește astfel

icterul neonatal; afectarea hepatocelulară (hepatite, ciroze) determină scăderea

glucuronoconjugării, însă excreţia este etapa limitantă a metabolismului bilirubinei

și este afectată mai mult decât conjugarea, ceea ce determină hiperbilirubinemie

predominant conjugată.

5.2. Icterul cu hiperbilirubinemie predominant conjugată

În icterul determinat de afecţiuni hepatice, apar creşteri atât ale bilirubinei

conjugate, cât şi neconjugate, dar proporţia relativă este foarte variabilă. Diferenţierea

cauzelor intra- şi extrahepatice de icter pe baza nivelului bilirubinei

neconjugate şi conjugate nu este posibilă.

Afectarea excreţiei hepatice prin defecte intrahepatice care perturbă excreţia

bilirubinei conjugate de către hepatocite, determină „reintrarea” pigmentului

în circulaţia sistemică (apare hiperbilirubinemie predominant conjugată şi bilirubinurie).

Mecanismul „reintrării” este necunoscut, dar probabil că afectarea

excreţiei canaliculare determină creşterea nivelului intracelular al bilirubinei conjugate

care difuzează sau este transportată prin membrana sinusoidală în sânge.

Afectarea familială a funcţiei excretorii hepatice apare în sindromul

Dubin-Johnson şi Rotor, colestaza recurentă familială benignă şi colestaza recurentă

intrahepatică de sarcină:

- colestaza recurentă familială benignă este o afecţiune rară, de cauză

necunoscută şi origine congenitală, caracterizată prin episoade recurente de icter,

prurit, însoţite de creşteri ale fosfatazei alcaline serice şi acizilor biliari, şi semne

de colestază pe puncţia biopsie hepatică în absenţa obstrucţiei biliare mecanice.

Evoluţia este bună (nu apare ciroză), cu remisiune completă biochimică şi histopatologică.

- colestaza recurentă intrahepatică de sarcină apare în general în

trimestrul III de sarcină. Reapare deseori la sarcinile următoare şi este caracterizată

prin icter, prurit, asociate cu creşteri ale bilirubinei serice (până la 6 mg/dL,

respectiv 103 mol/L), creşteri semnificative ale fosfatazei alcaline şi colesterolului,

cu modificări minime ale celorlalte teste hepatice. Biopsia hepatică evidenţiază

semne de colestază, cu modificări minime hepatocitare. Evoluţia este

bună, cu dispariţia anomaliilor clinice şi biologice după naştere. Tratamentul nu

este necesar, cu excepţia colestiraminei care poate diminua pruritul.

Deficite dobândite ale funcţiei excretorii hepatice:

Colestaza medicamentoasă apare la unele femei care folosesc contraceptive

orale, dar şi după administrarea altor medicamente care pot declanşa reacţii

492 Icterul

alergice sau toxice (febră, rash, artralgii, eozinofilie) şi afectare hepatică similară

hepatitelor acute sau hepatitei colestatice.

Icterul postoperator are patogenie complexă prin creşterea producţiei de

bilirubină (transfuzii, rezorbţia hematoamelor sau sângelui din spaţiul extravascular,

rar anemie hemolitică), afectarea funcţiei hepatocelulare (medicamente

hepatotoxice, şoc, hipotensiune, hipoxemie, septicemie, infecţie cu virusuri hepatitice)

sau obstrucţie extra-hepatică (leziuni chirurgicale ale căilor biliare sau

coledocolitiază). Colestaza intrahepatică postoperatorie benignă apare la pacienţii

cu intervenţii chirurgicale majore (de exemplu pentru anevrism rupt de aortă),

complicate cu hipotensiune, hipoxemie, pierderi masive de sânge în ţesuturi şi

transfuzii multiple. Icterul apare din a 2-a sau a 3-a zi postoperator, cu creşteri ale

bilirubinei predominant conjugate (până la 20-40 mg/dL), însoţite de creşteri ale

fosfatazei alcaline (de 3-10 ori valorile normale). Transaminazele sunt moderat

crescute. Aspectul histopatologic al ficatului este caracterizat prin prezenţa

colestazei şi absenţa necrozei. Evoluţia este autolimitată.

Hepatita şi ciroza sunt afecţiunile asociate cel mai frecvent cu icter,

datorită afectării hepatocitelor, cu alterarea captării, conjugării şi excreţiei. Deoarece

excreţia este etapa limitantă, apare creşterea predominantă a bilirubinei conjugate,

asociată cu creşterea mai mică a bilirubinei neconjugate. La majoritatea

pacienţilor nivelul bilirubinei totale nu depăşeşte 860 mol/L (50 mg/dL).

Obstrucţia biliară extrahepatică determină icter cu hiperbilirubinemie

conjugată, asociat cu bilirubinurie şi scaune acolice. Tabloul clinic şi biologic este

similar cu colestaza intrahepatică, dar spre deosebire de hepatită şi ciroză, bilirubina

totală nu depăşeşte 600 mol/L, respectiv 35 mg/dL (probabil datorită excreţiei

renale a bilirubinei conjugate sau a altor căi alternative de catabolism al

bilirubinei). Cauzele care pot determina obstrucţie includ: cauze intraductale

(calculi, malformaţii ale căilor biliare, infecţii parazitare ale căilor biliare, tumori

maligne, hemobilie, colangită sclerozantă); compresie a căilor biliare (tumori

maligne sau afecţiuni inflamatorii).

6. Tablou clinic

6.1. Anamneza

Debutul, intensitatea sau fluctuația icterului, precum şi simptomele asociate

oferă indicii importante pentru diagnosticul diferențial:

- icterul hemolitic este moderat, de intensitate variabilă, persistent și,

asociat cu paloare tegumentară;

- icterul hepatocelular poate fi precedat de urini hipercrome, scaune

decolorate şi este însoțit de alterarea stării generale: în hepatita acută virală icterul

poate să apară în câteva ore, cu accentuare rapidă şi se asociază cu simptome

prodromale (greaţă, anorexie, astenie, mialgii); în ciroza hepatică icterul este

moderat şi variabil, frecvent asociat cu scaune normale, dar la pacienţii cu hepatită

alcoolică supraadăugată icterul este intens, cu scaune decolorate.

- icterul colestatic apare lent, poate fi precedat de apariţia urinilor hipercrome

şi scaunelor acolice şi este asociat cu prurit persistent:

Icterul 493

- pruritul este frecvent întâlnit în colestaza cronică determinată de afecţiuni

hepatobiliare (ciroza biliară primitivă, colangita sclerozantă) sau obstrucţie

extrahepatică;

- scaunele acolice apar mai frecvent la pacienţii cu obstrucţie biliară

extrahepatică (litiază coledociană, tumori, chisturi coledociene inflamate sau alte

anomalii congenitale biliare);

- febra şi frisoanele sugerează colangita asociată litiazei coledociene sau

stricturilor biliare;

- colica biliară şi intoleranţa la grăsimi sugerează litiaza biliară;

- asocierea scaunelor acolice cu sângerările oculte digestive este sugestivă

pentru tumorile tractului biliar (colangiocarcinom, carcinom ampular,

periampular sau carcinom pancreatic invaziv în duoden sau căile biliare).

Locul de origine al bolnavilor poate sugera prezenţa infecţiilor cu virusuri

hepatitice B şi C (zonele mediteraneene, Africa şi Asia), iar călătoriile în zonele

endemice, prezenţa infecţiei cu virus hepatitic E. Contactul cu persoane icterice

(spitale, tabere, şcoli etc.) sau cu toxicomani poate sugera cauza icterului.

Ocupaţia poate indica contactul cu factorul infecțios pentru leptospiroză („boala

îngrijitorilor de porci”).

Antecedentele personale și familiale de icter, hepatită acută, anemie, splenomegalie

sau colecistectomie sunt utile pentru diagnosticul icterului hemolitic,

hiperbilirubinemiilor nehemolitice familiale, hepatitei cronice sau cirozei hepatice

şi litiazei biliare. Icterul care apare la pacienți cu intervenţii chirurgicale biliare în

antecedente sugerează prezenţa calculilor reziduali sau a stricturilor biliare. Icterul

care apare consecutiv intervenţiilor chirurgicale pentru tumori maligne poate fi

determinat de recurenţa obstrucţiei prin creşterea tumorală sau apariţia metastazelor

hepatice.

Bolile asociate care predispun la apariţia icterului prin afectare hepatobiliară

includ insuficienţa cardiacă dreaptă sau globală (prin congestie hepatică

şi/sau colestază), septicemiile (afectare selectivă a transportului bilirubinei sau

colestază intrahepatică) sau bolile inflamatorii intestinale (colita ulcerativă se

poate asocia cu colangită sclerozantă).

Sarcina predispune la colestază, steatoză sau insuficienţă hepatică acută.

Injecţiile din ultimele 6 luni (inclusiv recoltarea de sânge, abuzul de

droguri i.v., testarea la tuberculină, tratamentele dentare, tatuajele etc.), transfuziile

de plasmă şi sânge sau promiscuitatea sexuală pot indica posibile infecţii cu

virusurile hepatitice B şi C.

Administrarea anterioară de medicamente cu potenţial colestatic (steroizi

anabolizanţi, contraceptive orale, clorpromazină) sau hepatotoxice (acetaminofen,

izoniazidă) poate indica cauza icterului.

Datele anamnestice trebuie însă interpretate cu precauție, astfel încât să

lase loc pentru considerarea diagnosticelor alternative: litiaza biliară poate să

apară și la pacienții cu boli hepatice cronice, febra și durerea abdominală pot fi

asociate și cu alte afecțiuni decât cele obstructive biliare, iar hepatitele virale pot

coexista la pacienții colecistectomizați.

494 Icterul

6.2. Examen obiectiv

Vârsta şi sexul sunt elemente importante. Femeile de vârstă mijlocie,

obeze, pot avea litiază biliară. Incidenţa hepatitei A scade cu vârsta, dar hepatita B

şi C apar la orice vârstă. Probabilitatea de obstrucţie biliară malignă creşte cu

vârsta.

Malnutriția evidențiată la examenul general poate sugera prezenţa cancerului.

Modificări ale tegumentului și fanerelor:

- anemia poate indica hemoliza, ciroza sau cancerul;

- icterul poate avea tentă galbenă (hemolitic), portocalie (hepatocelular)

sau verzuie (colestatic);

- pigmentarea şi ulceraţiile cutante apar în unele anemii hemolitice

congenitale;

- echimozele arată un defect de coagulare, iar purpura poate fi determinată

de trombocitopenie (ciroză);

- steluţele vasculare, eritemul palmar, unghiile albe şi dispariţia pilozităţii

axilare sunt alte manifestări ale insuficienţei hepatice din ciroză;

- eritemul facial, telangiectaziile faciale şi contractura Dupuytren indică

consumul cronic de alcool;

- escoriaţiile (leziunile de grataj), pigmentarea cu melanină, hipocratismul

digital, xantelasmele şi xantoamele, hiperkeratoza sunt întâlnite în colestaza

prelungită;

Trombozele venoase multiple sugerează carcinomul de cap de pancreas.

Edemele gambiere sunt prezente în ciroză sau obstrucţia venei cave

inferioare prin tumori hepatice sau pancreatice.

Examenul abdomenului poate evidenția:

- circulaţia colaterală şi prezenţa ascitei în ciroză;

- ficatul poate avea dimensiuni mici (ciroza hepatică) sau mari (colestază

extrahepatică, tumori hepatice, boala hepatică alcoolică), cu suprafaţă netedă

(colestază extrahepatică) sau neregulată (tumori hepatice), uneori sensibil la

palpare (hepatite, insuficienţa cardiacă congestivă, tumori hepatice, colangita

bacteriană);

- sensibilitatea în etajul abdominal superior, cu semn Murphy pozitiv,

eventual asociată cu febră sugerează prezenţa litiazei biliare complicate;

- vezicula biliară palpabilă sugerează cancerul pancreatic;

- splenomegalia apare în ciroză sau tumori pancreatice care determină

obstrucţia venei splenice.

Localizările unei posibile tumori primare sunt: sânul, tiroida, stomacul,

colonul, pancreasul, rectul sau plămânul. Poate fi prezentă limfadenopatia.

Examenul neuropsihiatric poate evidenţia o deteriorare intelectuală uşoară

asociată cu modificări de personalitate, iar fœtorul şi asterixis-ul semnifică encefalopatia

hepatică.


Teste biochimice

Determinarea bilirubinei totale și a fracțiunilor conjugată și neconjugată

reprezintă explorarea inițială a pacientului icteric.

Icterul 495

Cel mai utilizat test biochimic pentru pigmenţii biliari serici este reacţia

van den Bergh ce se bazează pe formarea unor conjugaţi diazo ai bilirubinei cu

acidul sulfanilic, care sunt dozaţi colorimetric. Dacă reacţia este efectuată în

mediu apos, bilirubina conjugată (hidrosolubilă) reacţionează direct cu acidul

sulfanilic şi rezultă o reacţie van den Bergh directă pozitivă. Dacă reacţia este

efectuată în metanol, se rup legăturile de hidrogen intramoleculare ale bilirubinei

neconjugate, iar acidul sulfanilic reacţionează cu bilirubina conjugată şi neconjugată.

Se dozează astfel nivelul total al bilirubinei. Valoarea indirectă, care

estimează bilirubina neconjugată este determinată prin scăderea fracţiei care

reacţionează direct din bilirubina totală. Dacă reacţia directă se desfăşoară mai

mult de 1 minut, o mică cantitate de bilirubină neconjugată reacţionează și astfel

rezultă valori mai mari ale fracţiunii directe. Fracţiunile directă şi indirectă oferă

doar valori estimative ale bilirubinei conjugate şi respectiv neconjugate (valoarea

serică normală a bilirubinei directe de 0,1-0,3 mg/dL, respectiv 2-5 mol/L supraestimează

valoarea bilirubinei conjugate).

Alte metode precise de estimare a fracţiunilor bilirubinei sunt cromatografia

în strat subţire şi cromatografia gaz-lichid de înaltă performanţă care au

evidenţiat că în serul normal predomină bilirubina neconjugată (> 96%). Ele pot fi

utile în cazurile în care este necesară confirmarea diagnosticului unei afectări

izolate a metabolismului bilirubinei (de ex. sindromul Gilbert).

Determinarea calitativă a bilirubinei în urină se face prin reacţii specifice

şi indică prezenţa hiperbilirubinemiei conjugate (bilirubina este absentă în urină la

pacienţii normali sau cu hiperbilirubinemie neconjugată). Reacţia este utilă pentru

diagnostic în hepatita acută virală (bilirubina apare în urină înaintea urobilinogenului

sau instalării icterului), în toxicitatea medicamentoasă și în colestază (o

fracţiune mică a bilirubinei conjugate este filtrată glomerular, din care o parte este

reabsorbită tubular, iar restul este eliminată și determină culoarea închisă a urinii).

Determinarea cantitativă sau calitativă a urobilinogenului urinar are

sensibilitate şi specificitate mici, astfel încât sunt preferate alte teste biochimice

serice sau imagistice mai exacte pentru diagnosticul icterului: urobilinogenul

urinar este absent în obstrucţia totală a căii biliare principale; prezenţa persistentă

în urină a urobilinogenului în cantităţi mari, în absenţa bilirubinei conjugate sugerează

icterul hemolitic.

Examenul scaunului poate evidenția scaune acolice persistente în icterul

colestatic (în special obstrucţia biliară), mai rar în icterul hepatocelular sau

deficitul foarte sever al bilirubin glucuronozil-transferazei. Testul sângerărilor

oculte pozitiv sugerează diagnosticul cancerului digestiv sau hipertensiunea

portală.

Alte teste de laborator permit evaluarea completă hepatică:

- transaminazele serice sunt mult crescute în icterul hepatocelular comparativ

cu icterul colestatic, în care apar creşteri mici (totuşi în obstrucţia acută a

căii biliare prin calcul pot să apară tranzitor valori foarte mari);

- fosfataza alcalină crescută sugerează colestaza, în absenţa bolilor o-

soase, dar valori mari apar şi în ciroză (se asociază şi creşterea glutamil

transferazei);

496 Icterul

- electroforeza este puţin modificată dacă icterul este de scurtă durată,

dar în afecţiunile cronice apar scăderea albuminei şi creşterea globulinelor (icterul

hepatocelular), respectiv creşterea 2 şi globulinelor (icterul colestatic);

- indicele de protrombină este scăzut în icterul hepatocelular, dar scăderea

lui poate fi întâlnită și în colestază. Pentru diferențierea celor două cauze se

poate efectua testul Koller, cu administrarea de vitamină K (10 mg i.m. timp de

3 zile), care va corecta indicele de protrombină în colestază, dar nu și în insuficiența

hepatocelulară sau se poate doza factorul V. Acesta este normal în colestază

și scade în insuficiența hepatică severă sub 50%.

Teste hematologice

Hemoleucograma oferă informații complementare pentru diagnostic:

numărul crescut de leucocite totale cu limfocitoză relativă sugerează icterul hepatocelular;

leucocitoza apare şi la alcoolici, în hepatita acută virală, colangita acută

sau afecţiuni maligne; anemia poate fi întâlnită în ciroze sau sugerează icter

hemolitic dacă hiperbilirubinemia neconjugată este izolată (fără modificarea altor

teste hepatice); trombocitopenia este frecvent întâlnită la pacienții cu ciroză.

Dacă este suspectată hemoliza sunt necesare: determinarea numărului de

reticulocite, examenul frotiului periferic, fragilitatea eritrocitară, testul Coombs

direct și indirect, eventual examenul măduvei osoase (medulograma).

Teste serologice

Acestea sunt indicate cu precădere atunci când explorările imagistice nu

sunt sugestive pentru o cauză obstructivă a icterului și urmăresc diagnosticul unor

afecțiuni hepatice. Pot include:

- markeri virali pentru virusurile hepatitice A, B, C (deşi anticorpii anti-

HCV devin pozitivi la 2-4 săptămâni după infecţia acută) și E, eventual și pentru

virusurile Epstein-Barr şi citomegalovirus;

- sideremie, feritină și transferină pentru diagnosticul hemocromatozei;

- ceruloplasmina pentru boala Wilson;

- anticorpi antimitocondriali pentru ciroza biliară primitivă;

- anticorpi antinucleari, antifibră musculară netedă, antimicrozomali

hepatici și renali (LKM1) și dozarea imunoglobulinelor serice pentru diagnosticul

hepatitei autoimune.

Explorări imagistice

Ecografia abdominală este neinvazivă, accesibilă și reprezintă de obicei

prima metodă imagistică indicată la pacienții icterici la care se suspectează o

cauză hepatobiliară. Utilitatea ecografiei constă în diferenţierea rapidă a cauzelor

de icter colestatic, prin punerea în evidență a căilor biliare intrahepatice sau

extrahepatice dilatate. Poate evidenția litiaza biliară (sensibilitatea detectării coledocolitiazei

este însă mică), formaţiuni tumorale hepatice sau pancreatice, precum

și semne de hipertensiune portală în ciroza hepatică.

Tomografia computerizată oferă informații similare ecografiei pentru

evaluarea cauzelor hepatobiliare ale icterului. Este indicată pentru identificarea

cauzelor de icter obstructiv, cu precădere atunci când se suspectează procese

tumorale.

Icterul 497

Colangiografia prin rezonanță magnetică (MRCP) permite examinarea

neinvazivă a arborelui biliar și este superioară ecografiei sau tomografiei computerizate

în diagnosticul cauzelor obstructive ale icterului. Poate fi completată prin

examinare standard RM dacă se urmărește identificarea unei tumori hepatice,

biliare sau pancreatice. Este însă costisitoare, laborioasă și presupune o bună

cooperare din partea pacientului.

Ecoendoscopia (EUS) are acuratețe superioară ecografiei și similară

MRCP în evaluarea căilor biliare extrahepatice. Are în plus avantajul posibilității

efectuării puncției fine aspirative pentru diagnosticul tumorilor maligne.

Colangiografia endoscopică (ERCP) are acuratețe înaltă pentru diagnosticul

obstrucţiilor distale ale căii biliare principale și este indicată în tratamentul

acestora prin sfincterotomie endoscopică, extragerea calculilor coledocieni, dilatarea

stenozelor biliare sau protezare biliară. Permite totodată prelevarea de biopsii

sau examenul citologic prin periaj pentru diagnosticul stenozelor tumorale.

Este însă o metodă invazivă și poate fi grevată de apariția unor complicații precum

pancreatita acută, care apare în aproximativ 5% din cazuri.

Colangiografia transhepatică percutanată (PTC) este complementară

colangiografiei endoscopice, utilă în special pentru obstrucţii ale căilor biliare

situate deasupra bifurcaţiei căii biliare principale. Permite evidențierea cauzelor și

totodată efectuarea unor intervenții terapeutice.

Biopsia hepatică

Este importantă în special pentru diferenţierea cauzelor icterului hepatocelular

persistent, care nu au fost diagnosticate prin metodele neinvazive descrise

anterior. Oferă detalii legate de arhitectura hepatocelulară, gradul și distribuția

fibrozei și inflamației, poate fi completată prin colorații speciale și permite astfel

diagnosticul hemocromatozei, bolii Wilson, cirozei biliare primitive, hepatitelor

granulomatoase sau al leziunilor focale hepatice. Se recomandă a fi efectuată sub

ghidaj ecografic sau tomografic. Riscul puncţiei biopsie hepatice este crescut la

pacienţii cu icter, dar icterul sever nu reprezintă o contraindicaţie. Puncţia biopsie

hepatică este contraindicată la pacienţii cu căi biliare dilatate, însă este utilă

pentru evidenţierea cauzei icterului colestatic la pacienţii cu căi biliare normale.

Laparoscopia

Poate fi luată în considerare în cazurile în care diagnosticul nu a fost

obținut în urma investigațiilor neinvazive anterioare. Permite inspecția directă a

leziunilor focale și difuze hepatice, astfel încât poate evidenţia aspectul caracteristic

al ficatului în ciroză sau cancerul hepatic. În timpul laparoscopiei este

posibilă efectuarea de biopsii țintite, care duc la creșterea acurateții diagnosticului

comparativ cu procedurile percutanate.

7. Diagnostic

Deși icterul este frecvent întâlnit ca manifestare a afecțiunilor hepatocelulare

sau de căi biliare, cauzele sunt diverse, iar diagnosticul poate fi uneori o

provocare pentru clinician. Abordarea pacientului cu icter se bazează pe o anamneză

minuțioasă, un examen clinic complet și un set de analize de laborator care

inițial ar trebui să includă bilirubina totală și fracțiunile conjugată și neconjugată,

498 Icterul

fosfataza alcalină, aminotransferazele, timpul de protrombină și hemoleucograma

completă. În urma acestora cauza icterului poate fi estimată cu probabilitate mare

și inclusă într-una dintre următoarele categorii: o afecțiune izolată a metabolismului

bilirubinei (Figura 2), icter hepatocelular sau icter obstructiv (Figura 3).

Ecografia abdominală este examinarea imagistică inițială indicată pentru

toate cazurile de icter și cu precădere în icterul colestatic. Alegerea ulterioară a

testelor țintite ține cont de probabilitatea identificării unei obstrucții biliare,

acuratețea diagnostică pentru diferitele explorări imagistice, dar și de disponibilitatea

acestora sau de anticiparea unei intervenții terapeutice în timpul examinării.

8. Tratament

Deorece icterul nu este o boală în sine, ci o manifestare a unui spectru

larg de afecțiuni, nu există o abordare terapeutică standardizată. Tratamentul este

direcționat către afecțiunea cauzatoare a icterului și include măsuri simptomatice

și curative.

Atunci când icterul este cauzat de o afecțiune hepatică, tratamentul presupune:

1) abstinența de la consumul de băuturi alcoolice; 2) administrarea antiviralelor

pentru hepatita B și C; 3) imunosupresoare în cazul hepatitei autoimune;

4) administrarea de acid ursodeoxicolic pentru ciroza biliară primitivă; 5) întreruperea

medicamentului hepatotoxic incriminat.

În cazul afecțiunilor hepatice care evoluează cu colestază importantă pot

fi necesare, de asemenea, suplimentarea vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) sau

tratamentul simptomatic pentru reducerea pruritului.

Pentru icterul din colestaza extrahepatică tratamentul presupune îndepărtarea

obstrucției care se poate realiza prin: 1) endoscopie intervențională (sfincterotomie,

dilatare cu balon a stricturilor localizate, îndepărtarea calculilor intraductali,

drenaj biliar prin montarea de stenturi); 2) intervenții chirurgicale indicate în

cazul neoplaziilor, când pot asigura terapia curativă; 3) drenaj prin radiologie

intervențională, indicat pentru obstrucții ale căilor biliare situate proximal de

bifurcația ductului hepatic.

Hiperbilirubinemiile familiale sunt afecțiuni benigne la adulți, care în

afara inconvenientului cosmetic sunt asimptomatice și prin urmare nu necesită tratament.

Creşterea semnificativă a nivelului bilirubinei neconjugate (>20 mg/dL /

340 mol/L) are însă efecte nocive la nou-născuţi, cu apariția neurotoxicității prin

depunerea bilirubinei în ganglionii bazali bogaţi în lipide (kernicter sau encefalopatie

bilirubinică). Tratamentul în acest caz constă în fototerapie (iluminare

intensă cu lumină albă/albastră) care determină fotoizomerizarea bilirubinei în

izomeri hidrosolubili ce sunt rapid excretaţi în bilă.

9. Forme clinice

Hiperbilirubinemii nehemolitice familiale

Sindromul Gilbert

Reprezintă o hiperbilirubinemie neconjugată familială, cu transmitere

autozomal recesivă, ce traduce un deficit al glucuronidării hepatice a bilirubinei.

Evoluția este una benignă, caracterizată prin creșteri intermitente ale bilirubinei

Icterul 499

serice între 1-5 mg/dL (17-85 mol/L), cu teste funcţionale hepatice nemodificate.

Afectează între 5 și 10% din populație și este astfel cel mai frecvent sindrom

dintre hiperbilirubinemiile familiale. Diagnosticul este întâmplător la examinările

medicale de rutină sau pentru alte motive.

Bazele genetice ale sindromului Gilbert constă în prezenţa unui dinucleotid

TA adiţional la nivelul regiunii promotoare a genei UGT1A1 care codifică

bilirubin-UGT. Consecutiv creşterii lungimii secvenţei promotoare apar interferenţe

cu legarea factorului transcripţional IID şi scade expresia bilirubin-UGT la

aproximativ 30% din normal.

Prezența acestei inserții TA în stare homozigotă este cea mai comună

mutație asociată cu sindromul Gilbert, însă nu este suficientă pentru ca hiperbilirubinemia

să se exprime clinic. Pentru aceasta este necesară asocierea unor alți

factori precum efortul fizic intens, febra, consumul excesiv de alcool, intervențiile

chirurgicale. De asemenea, au fost descrise și alte modificări structurale ale genei

UGT1A1 sau mecanisme secundare (anomalii ale transportului hepatic al bilirubinei,

hemoliza ocultă) implicate în apariția hiperbilirubinemiei neconjugate din

sindromul Gilbert.

Pacienţii au icter moderat şi intermitent, accentuat după infecţii intercurente

sau post prelungit, asociat cu greaţă, stare generală alterată şi disconfort

hepatic, simptome care probabil nu sunt mai frecvente decât la martorii fără

hiperbilirubinemie. Nu sunt prezente alte modificări obiective.

Fig. 2. Algoritm diagnostic al pacientului icteric cu afectare izolată

a metabolismului bilirubinei (enzime hepatice în limite normale)

(modificat după Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 2nd ed., 2013)

500 Icterul

Fig. 3. Algoritm diagnostic al pacientului icteric cu hiperbilirubinemie

și enzime hepatice modificate

(modificat după Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 2nd ed., 2013)

Diagnosticul pozitiv poate fi stabilit cu ușurință în urma anamnezei și a

examenului clinic, coroborate cu analize de laborator uzuale, care evidențiază

hiperbilirubinemia neconjugată, teste funcționale hepatice normale și hemoleucogramă

fără modificări. Alte teste specializate pentru confirmarea diagnosticului au

fost doar ocazional raportate și nu sunt necesare în mod uzual. Acestea includ:

- creşterea valorilor bilirubinei în timpul postului (dieta cu sub 400

calorii timp de 2 zile);

- scăderea bilirubinei în timpul tratamentului cu fenobarbital, care

induce creşterea activității enzimei de conjugare;

Icterul 501

- creşterea bilirubinei după administrarea i.v. de acid nicotinic, care

creşte fragilitatea osmotică eritrocitară;

- testare genetică prin PCR a polimorfismelor TATAA în gena UGT1A1;

- biopsia hepatică care arată aspect histologic normal sau ocazional

acumulare de lipofuscină.

Prognosticul este bun, pacienții cu sindrom Gilbert au speranţă de viaţă

normală, iar tratamentul nu este necesar în general. Valorile bilirubinei serice pot

fi scăzute cu fenobarbital, însă icterul este rar evident clinic, iar tratamentul are

numai efecte cosmetice. Pacienţii trebuie preveniţi despre posibilitatea de apariţie

a icterului după infecţii intercurente, vărsături repetate sau post. Deficitul glucurono-conjugării

din sindromul Gilbert predispune la toxicitatea paracetamolului

(glucuronoconjugarea permite eliminarea paracetamolului şi previne formarea

metaboliţilor hepatotoxici). A fost descrisă și o asociere a sindromului Gilbert cu

apariția litiazei biliare.

Sindromul Crigler-Najjar

Reprezintă o formă mai rară de hiperbilirubinemie nehemolitică familială,

caracterizată prin valori foarte mari ale bilirubinei neconjugate ca urmare a

deficitului enzimei de conjugare hepatice bilirubin-UGT.

Tipul I

Este o afecţiune autozomal recesivă în care enzima de conjugare lipseşte

la nivel hepatic, iar bilirubina conjugată este absentă în bilă. Deoarece nivelul

bilirubinei serice se stabilizează, intervin probabil căi alternative de metabolism al

bilirubinei.

Defectul molecular este la nivelul celor 5 exoni ai genei bilirubin

UGT1A1.

Hiperbilirubinemia neconjugată este severă cu valori cuprinse între

17-50 mg/dl, care apar în primele zile după naștere. Evoluția este progresivă și în

general letală în primul an de viaţă, prin efectele neurotoxice ale kernicterului.

Nivelul bilirubinei serice poate fi redus temporar prin flebotomie şi plasmafereză.

Fototerapia este mai eficientă şi poate scădea bilirubina serică cu aproximativ

50%. Transplantul hepatic corectează defectul enzimatic şi vindecă afecţiunea.

Supravieţuirea după transplant este excelentă, iar intervenţia este efectuată

preferabil la vârstă cât mai tânără, în special dacă nu este posibilă fototerapie

eficientă. Transplantarea de hepatocite prin cateterizarea venei porte reprezintă o

terapie eficientă, care poate duce la reducerea necesității de fototerapie, prin

creșterea activității UGT și reducerea nivelului bilirubinei cu până la 50% din

valorile inițiale. Tratamentul cu fenobarbital este ineficient.

Tipul II

Asociază mutaţii la nivelul exonilor 1A-5 ai genei UGT1A1 care determină

reducerea enzimei de conjugare a bilirubinei sub 10% din valorile normale

hepatice.

Activitatea reziduală a bilirubin-UGT explică valorile mai mici ale bilirubinei

neconjugate serice comparativ cu sindromul Crigler-Najjar tip 1, care

variază între 7 și 20 mg/dl, prezenţa glucuronizilor biliari şi efectul benefic al

fenobarbitalului.

502 Icterul

Prognosticul este de obicei bun, însă ocazional pot să apară episoade de

kernicter.

Tratamentul presupune administrarea fototerapiei şi a fenobarbitalului

pentru reducerea bilirubinei serice.

Sindromul Dubin-Johnson

Reprezintă o afecţiune rară cu transmitere autozomal recesivă caracterizată

prin hiperbilirubinemie predominant conjugată şi bilirubinurie. Este o

afecțiune cronică, benignă care evoluează intermitent.

Sindromul Dubin-Johnson este determinat de o disfuncție a sistemului de

transport canalicular dependent de ATP (MRP2), responsabil de excreția bilirubinei

și a altor anioni organici nonbiliari.

Tabloul clinic include episoade de icter, accentuate de sarcină sau de

contraceptive orale, care scad funcţia excretorie hepatică. Pruritul este absent.

Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea hiperbilirubinemiei conjugate,

cu valori totale ale bilirubinei care de obicei se regăsesc între 2 și 5 mg/dl,

cu alte teste ale funcției hepatice nemodificate, la care se adaugă creşterea excreției

urinare a coproporfirinei I și scăderea excreției coproporfirinei III. Această

creștere a proporției coproporfirinei urinare I (80% din coproporfirinele urinare

totale, față de 25% la indivizii neafectați), cu coproporfirine totale urinare normale

reprezintă o trăsătură definitorie a sindromului Dubin-Johnson.

Macroscopic ficatul are aspect verzui-negricios, iar pe secţiunile microscopice

este evidenţiat un pigment maro-negru care nu se corelează cu nivelul

bilirubinei serice. Microscopia electronică evidenţiază pigmentul la nivelul lizozomilor.

Biopsia hepatică nu este însă necesară pentru diagnostic.

Prognosticul este bun și tratamentul nu este necesar. Se recomandă evitarea

factorilor favorizanți precum contraceptivele, care ar putea declanșa un

episod icteric.

Sindromul Rotor

Reprezintă o formă similară de hiperbilirubinemie predominant conjugată

familială cronică, cu transmitere probabil autozomal recesivă, dar în care lipseşte

pigmentul maroniu din hepatocite.

Anomalia constă într-un defect al captării hepatice, mai curând decât al

excreţiei, şi determină retenţia și a altor anioni organici. Bazele moleculare ale

acestei anomalii au fost recent descrise și pornesc de la observații legate de

metabolismul hepatocitar al bilirubinei. Astfel a fost demonstrat că o parte din

bilirubina conjugată la nivelul reticulului endoplasmic este secretată sinusoidal

prin intermediul MRP3, de unde este recaptată în hepatocit cu ajutorul transportorilor

de anioni organici OATP1B1 și OATP1B3 localizați pe membrana sinusoidală.

Sindromul Rotor apare ca urmare a deficienței combinate a OATP1B1 și

OATP1B3, care are ca rezultat blocarea recaptării bilirubinei conjugate din sânge.

Testele funcției hepatice sunt normale. Coproporfirinele urinare totale

cresc, iar proporţia coproporfirinei I este de 65% din total. Din punct de vedere

histologic ficatul este normal.

Icterul 503

Prognosticul este bun, iar măsurile terapeutice nu sunt necesare. La acești

pacienți există însă un risc teoretic de toxicitate medicamentoasă ca urmare a

impactului deficienței transportorilor OATP1B asupra farmacokineticii unor medicamente

uzuale precum statinele, sartanii, metotrexatul etc.


1. Ciurea P, Ciurea T (eds). Hepatologie clinică – Compendiu. Craiova: Editura Medicală

Universitară; 2000. Capitolul Icterul. p. 9-26.

2. Constantinescu G (ed.). Gastroenterologie. București: Editura Niculescu; 2014. Capitolul

Icterul. p. 249-263.

3. Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS, Sharma G, Chowdhury JR, Chowdhury NR. Genetic lesions

of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-

Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Hum Mutat. 2000 Oct;

16(4): 297-306.

4. Kuntz E, Kuntz H-D (eds). Hepatology Principles and Practice. 3rd ed. Heidelberg: Springer

Medizin Verlag; 2008. Chapter Jaundice. p. 224-234.

5. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver

Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017 Jan; 112(1): 18-35.

6. Lidofsky SD. Jaundice. In Feldman M, Friedman SL, Lawrence J, Brand LJ. Sleisenger and

Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 10th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2016.

p. 336-349.

7. Longo DL, Fauci AS (editors), Langford CA (assoc. editor). Harrison’s Gastroenterology and

Hepatology, 2nd ed. McGraw-Hill Education; 2013. Chapter Jaundice. p. 62-69.

8. Louvet A, Marteau P. Abrégé d'Hépato-Gastro-Entérologie et de Chirurgie Digestive. 3ème éd.

Elsevier Masson; 2015. Chapitre Ictere.

9. Maruo Y, D'Addario C, Mori A, et al. Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-

3279G) of UGT1A1 as the principal cause of Gilbert syndrome. Hum Genet. 2004 Nov; 115(6):

525-526.

10. Mreihil K, McDonagh AF, Nakstad B, et al. Early isomerization of bilirubin in phototherapy of

neonatal jaundice. Pediatr Res. 2010; 67: 656-659.

11. Respaud R, Benz-de Bretagne I, Blasco H, Hulot JS, Lechat P, Le Guellec C. Quantification of

coproporphyrin isomers I and III in urine by HPLC and determination of their ratio for

investigations of multidrug resistance protein 2 (MRP2) function in humans. J Chromatogr B

Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009 Nov 15; 877(30): 3893-3898.

12. Ribes-Koninckx C, Ibars EP, Calzado Agrasot MA, et al. Clinical outcome of hepatocyte

transplantation in four pediatric patients with inherited metabolic diseases. Cell Transplant.

2012; 21(10): 2267-2282.

13. Schauer R, Stangl M, Lang T, et al. Treatment of Crigler-Najjar type 1 disease: relevance of

early liver transplantation. J Pediatr Surg. 2003 Aug.; 38(8): 1227-1231.

14. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World J

Gastroenterol. 2013 Oct 14;19(38): 6398-6407.

15. Tsezou A, Tzetis M, Giannatou E, et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for

cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet Test Mol Biomarkers. 2009 Feb.; 13(1):

143-146.

16. Vaishali MD, Agarwal AK, Upadhyaya DN, et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography

in obstructive jaundice. J Clin Gastroenterol. 2004; 38: 887-890.

17. Vander Velpen GC, Shimi SM, Cuschieri A. Diagnostic yield and management benefit of

laparoscopy: a prospective audit. Gut. 1994 Nov; 35(11): 1617-1621.

504 Hepatita cronică B

HEPATITA CRONICĂ B


1. Definiție. Istoric

Hepatita cronică cu virus hepatitic B (VHB) este o condiție clinicopatologică

caracterizată prin inflamație hepatică (hepatită) persistentă timp de

minim 6 luni de la expunerea sau diagnosticul iniţial al infecției virale B (cronică).

VHB este una dintre principalele cauze ale cirozei hepatice, insuficienței hepatice

și carcinomului hepatocelular. Antigenul de suprafață al VHB (AgHBs) reprezintă

markerul serologic de diagnostic al infecţiei VHB; a fost descoperit în 1965, de

către Blumberg, în serul aborigenilor australieni și denumit antigen Australia, iar

în 1976 Blumberg și Alter au primit Premiul Nobel pentru descoperirea agentului

etiologic al hepatitei B.

2. Epidemiologie

2.1. Prevalență

Infecţia cu VHB reprezintă o problemă de sănătate publică în lume prin

prevalență și morbi-mortalitate. Aproximativ 2 miliarde de persoane (1/3 din

populația globului) prezintă markeri serologici de expunere la VHB (anticorpii

anti-HBc), 350-400 de milioane de persoane (aproximativ 5% din populația

globului) prezintă infecție cronică cu VHB (caracterizată prin persistenţa antigenului

HBs) și 686.000 de persoane decedează anual ca urmare a consecințelor

infecției cu VHB. Prevalența infecției cronice cu VHB variază regional, fiind

descrise arii geografice cu prevalență redusă (<2%) (Europa Occidentală, Statele

Unite, Australia și Noua Zeelandă), intermediară (2-7%) (regiunea Mediteraniană,

Europa de Est, Orientul Mijlociu, Asia Centrală, India, Singapore, Japonia,

America Centrală şi de Sud) și crescută (≥8%) (China, Hong Kong, Africa

sub-Sahariană). În ultimele 2 decenii, prevalența infecţiei VHB a scăzut substanțial

în unele țări hiperendemice (Taiwan, China, Hong Kong), ca urmare a creșterii

nivelului socio-economic, a introducerii programelor de vaccinare universală

anti-hepatită B și a accesului la tratamentul antiviral, în timp ce, în unele țări

hipoendemice din Europa (Germania, Italia, Marea Britanie), prevalența a crescut

ca urmare a valului de emigranți și refugiați din zone cu prevalență crescută. În

România, prevalența globală a infecției cu VHB estimată prin prezența AgHBs în

ser în populația generală adultă este 4,4%, iar rata de expunere estimată prin

prezența anticorpilor anti-HBc este de 27%.

2.2. Modalități de transmitere

VHB este întâlnit în sângele, lichidul seminal, secreția cervico-vaginală,

saliva și alte fluide corporale ale persoanelor infectate. Infecția cu VHB se poate

transmite vertical (perinatal) de la mamă la nou-născut sau sugar (riscul este

Hepatita cronică B 505

substanțial dacă viremia maternă este >200.000 UI/ml) sau orizontal, pe cale:

1) sanguină, prin transfuzii de sânge sau produse de sânge contaminate, hemodializă

şi grefe de organe sau țesuturi provenind de la persoane infectate (rută

istorică în momentul actual); 2) percutanată sau permucosală, prin: ace sau

instrumentar medical contaminat (inclusiv reutilizarea intrumentarului de unică

folosință), administrare intravenoasă de droguri, înțepături/tăieturi accidentale cu

instrumentar medical contaminat în cazul personalului medical, acupunctură, tatuaje,

body piercing etc., expunerea mucoaselor la fluide contaminate; 3) sexuală

(sex neprotejat cu persoane infectate) și 4) prin contact strâns interpersonal între

membrii unei familii/comunități hiperendemice în condiții de igienă precară (prin

mici soluții de continuitate la nivel cutanat sau mucosal în condiţiile utilizării în

comun a obiectelor de igienă personală: lame de ras, forfercuțe, periuțe de dinți

etc.). Riscul de transmitere a infecției cu VHB se corelează cu nivelul viremiei

(ADN VHB) și prezența antigenului HBe (AgHBe). VHB nu se transmite pe cale

fecal-orală. Riscul dezvoltării infecției cronice după expunerea la VHB este de

peste 90% la nou-născuții din mame infectate (infectați în primul an de viață),

25-50% la copiii sub 4-5 ani, 1-5% la persoanele adulte imunocompetente și

peste 50% în cazul adulților imunodeprimați. Aproximativ 40% dintre pacienții

cu infecție cronică virală B vor dezvolta ciroză hepatică, insuficiență hepatică și

carcinom hepatocelular.

3. Virusologie și imunopatogeneză

3.1. Organizarea virală

VHB este un ADN-virus hepatotrop, aparținând familiei Hepadnaviridelor,

al cărui principal rezervor este specia umană. Particula virală completă

(virionul sau particula Dane) este alcătuită din:

1) genomul viral – un lanț ADN parţial dublu catenar circular relaxat

conținând aproximativ 3.200 de baze-perechi, care se replică prin intermediul unei

ADN-polimeraze/revers transcriptaze proprii, necesară atât pentru replicarea

virală, cât şi pentru translaţia proteinelor virale;

2) nucleocapsida virală – proteină structurală de înveliș a genomului

VHB care nu este secretată în ser, cunoscută sub numele de antigen core al VHB

(AgHBc);

3) proteina de înveliș sau antigenul de suprafață al VHB (AgHBs);

proteina de înveliș este produsă în exces și întâlnită în circulație sub formă de

particule sferice sau tubulare non-infecțioase de aproximativ 22 nm (Figura 1).

Genomul VHB are o organizare compactă în 4 regiuni ce codifică 7 proteine,

astfel: gena S codifică proteina de suprafață sau înveliș viral preS1/preS2/

AgHBs) (glicoproteine de înveliș), gena C codifică AgHBc (proteina capsidei

virale sau antigenul core) și AgHBe (dimer proteic secretat în ser), gena X codifică

două proteine X, cu rol de activatori transcripționali pentru inițierea replicării

virale, implicate în apariția carcinomului hepatocelular asociat infecției virale B,

iar gena P codifică ADN-polimeraza virală, care are şi activitate de revers

transcriptază (Pol/RT VHB) (Figura 2).


virus

AgHBs

AgHBc

preS1

preS2

LHBs

SHBs

filamente

sfere

MHBs

52 nm

17-25 nm

lungime

(a)

variabilă

(b)

Fig 1. Alcătuirea virionului B:

(a) particula virală completă;

(b) filamente şi sfere AgHBs

Fig. 2. Organizarea genomului VHB

3.2. Ciclul de viaţă şi replicarea VHB

Replicarea și asamblarea VHB au loc exclusiv în hepatocite, iar virionii

rezultați sunt eliberați prin mecanism non-citopatic. Intrarea VHB în hepatocite se

realizează prin endocitoză la nivelul unui receptor specific – polipeptidul cotransportor

sodiu-taurocolat (NTCP) (Figura 3). După endocitoză, învelișul viral

fuzionează cu membrana celulară eliberând în citoplasmă nucleocapsida, iar

aceasta transferă genomul viral în nucleu. În nucleul gazdei, ADN-ul viral parțial

dublu catenar circular relaxat (ADNcr) este transformat în ADN circular covalent

închis (ADNccc) (cu ajutorul polimerazelor gazdei), ce formează o structură de

cromatină epizomală în nucleul hepatocitului infectat. ADNccc servește pentru

transcripția ARN mesager (ARNm) și translația diferitelor proteinele virale, asigurând

rezervorul permanent pentru replicarea virală. ARNm pregenomic codifică

proteina capsidei și polimeraza virală și este revers transcris în ADNcr în interiorul

capsidei virale. Nucleocapsidele virale conținând ADNcr din citoplasmă

sunt recirculate la nivelul nucleului, pentru a asigura rezervorul de ADNccc sau

sunt asamblate cu AgHBs și secretate via reticul endoplasmatic (Figura 3).

3.3. Variabilitatea genetică

Se descriu 9 genotipuri ale VHB (A-I) (caracterizate printr-o variabilitate

a secvenţei nucleotidice de peste 8%) și câteva sub-genotipuri. Genotipurile VHB

au o distribuţie geografică variată (genotipurile B și C sunt întâlnite în special în

Asia, iar genotipul D în regiunea Mediteraneană şi Europa de Est) și se asociază

cu severitatea injuriei hepatice și cu răspunsul la terapie; astfel, genotipurile C și

D sunt asociate cu formele severe și rapid progresive de hepatită cronică și cu

riscul apariției cirozei și a cancerului hepatic, în timp ce genotipurile A și B se

asociază cu o rată superioară de răspuns la tratamentul antiviral.

Ca urmare a lipsei de fidelitate a revers transcriptazei virale, la același

individ infectat cu VHB pot coexista specii virale distincte genetic, numite


quasispecii, cu evoluție variată în funcție de caracteristicile gazdei. VHB are

capacitatea de a dezvolta „mutații” virale (escape mutations) rezistente la răspunsul

imun al gazdei sau la terapia antivirală. Două tipuri de mutații sunt frecvent

îmtâlnite în practică: mutațiile în regiunea precore/core promoter (inhibă sinteza

AgHBe) și mutația YMDD (mutaţie în gena polimerazei virale, apărută sub presiunea

selectivă a unor analogi nucleotidici – lamivudina, emtricitabina, telbivudina,

având ca rezultat sinteza unei polimeraze virale rezistente la acţiunea acestor

agenți antivirali). Mutațiile în regiunea precore/core promoter definesc hepatita

cronică AgHBe negativă.

Fragmentarea

AgHBs Pre-S

AgHBs

sferice şi tubulare

INTRARE

Eliberarea

genomului

Virion matur

de VHB

Citoplasmă

Transport

nuclear

GOLGI

ER

Integrare virală

Nucleu

ARNm PreS1

ARNm PreS2-S

Proteine

AgHBs:

L

M, S

ARNm precore

Core +

Transcriere

ARN pregenomic polimerază reversă

Nucleocapsidă

imatură

ADNccc

Calea de recirculare a nucleocapsidelor

Nucleocapsidă

matură

ADNcr

Fig. 3. Ciclul de viaţă al VHB

3.4. Imunopatogeneză

VHB nu este citopatic. Injuria hepatică determinată de infecția VHB se

datorează atacului imunologic al gazdei asupra hepatocitelor infectate. Răspunsul

imun celular antigen-specific este mediat de limfocitele T citotoxice și direcționat

împotriva AgHBc exprimat pe suprafața hepatocitelor infectate. Răspunsul imun

non-antigen specific mediat de citokinele locale și sistemice (TNFα, interferon ϒ)

reprezintă o componentă patogenetică importantă în obținerea clearence-ului

viral. În infecția acută rezolvată, răspunsul imun înnăscut și adaptativ împotriva

VHB, mediat de limfocitele T citotoxice, este viguros și eficient și determină

citoliza hepatocitelor infectate și clearence-ul viral. Infecția cronică se caracterizează

prin disfuncția limfocitelor T antigen-specifice CD8 și CD4, având ca

rezultat perpetuarea infecţiei.


4. Istoria naturală şi nomenclatura fazelor infecţiei cronice VHB

Infecția cronică cu VHB este un proces dinamic rezultat din interacțiunea

între replicarea virală și răspunsul imun al gazdei. Nu toți subiecții cu infecție

cronică virală B au hepatită cronică; numai aproximativ 50% dintre indivizii cu

infecție cronică vor dezvolta hepatită cronică, iar 15-20% ciroză hepatică. Dintre

pacienții cu ciroză compensată, aproximativ 15% evoluează, în decurs de 5 ani,

spre decompensare (ascită, icter, encefalopatie etc.), 15% dezvoltă carcinom

hepatocelular (HCC), iar 15% decedează ca urmare a complicațiilor bolii.

Se descriu 5 faze ale infecției cronice VHB pe baza markerilor de replicare

virală (AgHBs, AgHBe/antiHBe, ADN VHB) și a activității bolii (inflamație,

fibroză) evaluată biochimic (ALT), histologic (biopsie hepatică) sau non-invaziv

(elastografie, biomarkeri) (Tabelul I). Nomenclatura actuală are avantajul de a

permite distincția între infecția cronică VHB (markeri de infecție cronică în

absența injuriei hepatice) și hepatita cronică VHB (markeri de infecție cronică în

prezența inflamației sau/și fibrozei hepatice). Utilitatea ei constă în corelația cu

prognosticul și decizia terapeutică (Tabel I). În majoritatea cazurilor, este nevoie

de determinari succesive ale markerilor de replicare virală și activității bolii

pentru o corectă încadrare și decizie terapeutică individualizată.

5. Histopatologie

Examenul histopatologic al fragmentului de biopsie hepatică reprezintă

procedura standard pentru evaluarea severităţii necroinflamaţiei şi a fibrozei –

necesară pentru decizia de iniţiere a terapiei antivirale. Acesta este util, de asemenea,

pentru diagnosticul diferenţial sau diagnosticul asocierii altor posibile

cauze de afectare hepatică (exemplu, ficatul gras non-alcoolic). Biopsia hepatică

nu este necesară la pacienţii cu tablou clinic şi/sau modificări biologice şi imagistice

de ciroză hepatică sau la pacienţii la care tratamentul antiviral este indicat

indiferent de gradul de activitate sau stadiul de fibroză hepatică. Deşi biopsia

hepatică este o procedură invazivă, riscul complicaţiilor majore (hematom intrahepatic,

hemoragie intraperitoneală, hemobilie, complicaţii biliare, pneumotorax)

este redus (1-3%). Pentru a evalua cu acurateţe severitatea inflamaţiei şi stadiul

fibrozei, eşantionul hepatic trebuie să conţină minimum 4-6 spaţii porte.

Gradarea activităţii inflamatorii şi stadializarea fibrozei se realizează prin

intermediul unor scoruri semicantitative rezultate din însumarea sub-scorurilor

pentru fiecare leziune histologică semnificativă. Cel mai simplu şi reproductibil

dintre aceste scoruri, cu aplicabilitate practică în decizia terapeutică, este scorul

METAVIR.

Prezența hepatitei de interfață sau periportale (infiltrat inflamator limfoplasmocitar

în spaţiul port şi periportal, asociat cu necroza/apoptoza hepatocitelor

periportale) reprezintă modificarea histologică caracteristică hepatitei cronice B

(Figura 4). Leziunile pot fi minime (localizate în spaţiul port), moderate sau

severe. Prezenţa necroinflamaţiei focale intralobulare se asociază cu severitatea

şi progresia leziunilor. Necroza confluentă pan-acinară sau multi-acinară caracterizează

formele severe şi episoadele de exacerbare. Necroza “în punte”

(bridging necrosis) porto-portală sau porto-centrală, asociată cu infiltrat inflamator

şi un grad variabil de fibroză reprezintă un factor de prognostic asociat cu

evoluţia către ciroză.


Tabel I. Istoria naturală a infecţiei cronice VHB

Examenul histopatologic poate pune în evidenţă trăsături înalt sugestive

pentru diagnosticul etiologiei virale B, de exemplu hepatocitele cu citoplasmă „în

sticlă mată” (hepatocite a căror citoplasmă apare granulară şi eozinofilică la

coloraţia uzuală hematoxilină-eozină datorită conţinutului crescut de AgHBs)


(Figura 5). Coloraţiile imunohistochimice pun în evidenţă prezenţa AgHBs în

citoplasmă sau la nivelul membranei hepatocitelor infectate; AgHBc poate fi, de

asemenea, evidenţiat imunohistochimic în nucleul hepatocitelor infectate la

pacienţii cu replicare activă a VHB.

Fig. 4. Spaţii porte moderat lărgite Fig. 5. Hepatocite cu aspect

cu infiltrat limfocitar şi hepatită

de „sticlă mată” (HE200x)

de interfață (periportală) (HE40x)

(din colecţia conf. dr. Gabriel Becheanu și dr. Mona Dumbravă)

6. Tablou clinic

Manifestările clinice ale hepatitei cronice VHB variază de la forme complet

asimptomatice sau pauci-simptomatice (caracterizate prin simptome ușoare,

nespecifice: astenie fizică, durere în hipocondrul drept cu caracter persistent sau

intermitent) până la complicațiile cirozei (ascită, hemoragie digestivă, encefalopatie

etc.). În fazele replicative, simptomatologia poate mima hepatita acută:

fatigabilitate, stare subfebrilă, anorexie, greață, vărsături, icter. Examenul obiectiv

poate fi normal sau pot fi întâlnite semne ale bolii hepatice avansate: icter, eritem

palmar, angioame stelate, hepato-splenomegalie, ascită, encefalopatie. Aproximativ

20% dintre pacienți prezintă manifestări extrahepatice (artralgii, crioglobulinemie

mixtă esențială, vasculită, glomerulonefrită, acrodermatită, poliarterită

nodoasă), mediate de complexe imune circulante.

7. Evaluare inițială și diagnostic

Evaluarea inițială a subiecților cu infecție cronică cu VHB include:

1) istoricul (anamneza) și examenul fizic, 2) evaluarea activității și a severității

bolii (biologic, histologic, teste non-invazive) și 3) markerii serologici și virusologici

ai infecției virale B.

7.1. Anamneza și examenul clinic au ca scop identificarea factorilor de

risc, a istoricului familial de infecție virală B, ciroză sau HCC, a afecțiunilor

asociate și a manifestărilor clinice, indicând severitatea bolii și evoluția către

ciroză (splenomegalie, icter, angioame stelate etc.).

7.2. Evaluarea activității bolii are ca scop identificarea pacienților care

necesită tratament antiviral. Creșterea transaminazelor (valori de 2-5 ori valoarea


maximă a normalului, cu ALT>AST) este, de regulă, singura modificare biochimică

întâlnită; în puseele replicative, valorile transaminazelor cresc de 10-50 de ori

peste valoarea maximă a normalului. Transaminazele pot fluctua între valori normale

și crescute la determinari serice succesive.

7.3. Evaluarea severității bolii are ca scop identificarea pacienților cu

boala hepatică avansată sau ciroză hepatică și inițierea screeningului pentru HCC.

Valori anormale ale unor parametri ca bilirubina, albumina, gama-glutamil

transpeptidaza (GGT), fosfataza alcalină (FALC), timpul de protrombină/INR,

trombocitele serice pot fi întâlnite în evoluția către ciroza hepatică, iar creșterea

alfa-fetoproteinei sugerează dezvoltarea HCC. O examinare ecografică abdominală

(ficat, splină, circulație portală) este recomandată în cazul tuturor pacienților.

Testele non-invazive (elastografia, biomarkerii serici) sau biopsia hepatică

(în cazurile neconcludente) permit detecția cu acuratețe a activității

necroinflamatorii și a fibrozei avansate. Elastografia tranzitorie cu Fibroscan®

(Echosens, Paris, Franţa) este o metodă bazată pe utilizarea ultrasunetelor, care

permite cuantificarea non-invazivă a fibrozei hepatice, valorile obţinute la

Fibroscan corelându-se cu scorul histologic METAVIR. Fibroza semnificativă

(≥F2) corespunde unei valori de 7,9 kPa, iar fibroza severă (F4) unei valori de

11,7 kPa. Biomarkerii serici pot fi direcţi (acidul hialuronic, TIMP1, PIIIPN) şi

indirecţi (FibroActiTest). Biomarkerii direcţi reprezintă componente ale matricei

extracelulare şi reflectă procesul de fibrogeneză hepatică, în timp ce biomarkerii

indirecţi detectează consecinţele injuriei hepatice prin analize de laborator de

rutină. FibroActiTest® (Biopredictive, Paris, Franţa) este o formulă patentată,

care implică mai mulți parametri pe baza cărora se estimează indirect atât fibroza,

cât şi activitatea inflamatorie; este cel mai utilizat test indirect, iar rezultatele lui

se corelează cu scorul METAVIR.

7.4. Diagnosticul serologic al infecției cronice cu VHB este fundamentat

pe detecția AgHBs la 6 luni de la expunere sau de la diagnosticul ințial; cuantificarea

AgHBs este recomandată în cazul pacienților cu infecție/hepatită AgHBe

negativă (rol prognostic) și în vederea aprecierii răspunsului în cursul terapiei cu

interferon-α. Determinarea AgHBe și antiHBe este esențială pentru diagnosticul

fazei/formei de hepatită cronică VHB (AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă), iar

determinarea cantitativă a ADN VHB este esențială pentru diagnostic, stabilirea

fazei infecției, decizia terapeutică și monitorizarea răspunsului la tratament.


Diagnosticul diferențial al hepatitei cronice sau cirozei hepatice VHB cu

alte cauze de hepatită cronică sau ciroză – virală, metabolică, genetică, autoimună

sau alcoolică – se realizează pe baza anamnezei, a factorilor de risc (metabolici,

alcool etc.), a markerilor serologici/virusologici, a prezenței autoanticorpilor

și/sau histologiei hepatice. O problemă particulară, în special în aria nostră

geografică, este reprezentată de co-infecția cu virus hepatitic D (VHD), responsabilă

de o formă severă și rapid progresivă de hepatită cronică și ciroză hepatică

la pacienții AgHBs pozitivi. De aceea, toți subiecții AgHBs pozitivi trebuie testați

pentru infecția VHD prin determinarea anticorpilor anti-VHD (IgG, IgM şi totali).


9. Complicaţii

Complicaţiile hepatitei cronice cu VHB sunt ciroza hepatică şi complicaţiile

acesteia, insuficienţa hepatică şi carcinomul hepatocelular (vezi capitolul

Ciroza hepatică şi complicaţiile acesteia).

10. Tratament

10.1. Scop și obiective

Pe termen lung, scopul terapiei antivirale este reprezentat de: 1) creșterea

calității vieții și a supraviețuirii pacienților infectați, prin prevenirea progresiei la

ciroză și HCC, 2) prevenirea/tratamentul manifestărilor extrahepatice și 3) prevenirea

transmiterii infecției.

Obiectivele intermediare, asociate cu efectul terapeutic imediat, sunt

1) supresia susținută (în cazul tratamentului cu interferon) sau menținută (în cazul

tratamentului cu analogi nucleoz(t)idici) a replicării virale, 2) controlul/ameliorarea

injuriei hepatice (inflamaţie, fibroză), 3) normalizarea transaminazelor,

4) seroconversia AgHBe la anticorpi anti-HBe și 5) dispariția AgHBs cu/fără

apariția anti-HBs – acesta din urmă fiind considerat cel mai bun marker al controlului

imun susținut.

10.2. Indicații terapeutice

Indicația terapeutică depinde de nivelul replicării virale, nivelul ALT și

severitatea bolii hepatice. Alți factori considerați în stabilirea indicației terapeutice

sunt vârsta, riscul de transmitere a infecției, istoricul familial de HCC sau

ciroză și prezența manifestărilor digestive/hepatice. Astfel, tratamentul antiviral

este indicat următoarelor categorii de pacienți:

- pacienții cu ciroză hepatică compensată sau decompensată și ADN

VHB detectabil, indiferent de nivelul viremiei și ALT;

- pacienții cu hepatită cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă,

caracterizată prin ADN VHB > 2.000 UI/ml, ALT peste valoarea maximă a

normalului (~40 UI/L) și/sau necroinflamație sau fibroză moderată sau severă;

- pacienții cu hepatită cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă cu

ADN VHB>20.000 UI/ml și ALT>2 ori valoarea maximă a normalului, indiferent

de severitatea leziunilor hepatice;

- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă cu replicare înaltă și

vârsta peste 30-40 de ani pot fi tratați, indiferent de nivelul ALT şi/sau severitatea

leziunilor hepatice;

- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă și

istoric familial de ciroză sau HCC;

- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă şi

manifestări hepatice.

Infecţia cronică cu VHB este o afecţiune dinamică. Pacienţii care nu sunt

candidaţi pentru terapia antivirală la momentul evaluării iniţiale necesită monitorizare

atentă şi de lungă durată, deoarece pot deveni eligibili pentru tratament

odată cu progresia bolii, creşterea replicării virale sau apariţia altor agenţi/strategii

terapeutice.


10.3. Strategii și agenți terapeutici

În momentul actual, există 2 opţiuni terapeutice majore în hepatita cronică

B: tratamentul cu Peginterferon (PegIFN) sau cu analogi nucleoz(t)idici (NUCs).

Principalele avantaje şi dezavantaje ale acestor clase de agenţi terapeutici sunt

prezentate în Tabelul II. Cele 2 clase de agenţi terapeutici generează 2 strategii

terapeutice distincte:

1) terapia cu durată finită cu PegIFN, având ca obiectiv obţinerea controlului

imun susţinut fără terapie (definită ca ADN VHB<2000 UI/ml, seroconversia

AgHBe şi transaminaze normale), posibilă în aproximativ 30% din cazuri;

20-50% dintre aceşti pacienţi vor pierde AgHBs pe termen lung;

2) terapia pe termen lung cu NUCs cu administrare orală, având ca

obiectiv supresia virală menţinută sub tratament (definită ca ADN VHB nedetectabil),

posibilă în 95% din cazuri; eliminarea AgHBs (obiectivul ideal) este

improbabilă (<1% în această strategie).

PegIFNα

NUCs

Avantaje

Tabel II. Principalele avantaje şi dezavantaje

ale celor 2 strategii terapeutice în hepatita B

Durata finită a terapiei (48 săpt.)

Absenţa rezistenţei virale

Durabilitatea răspunsului viral

susţinut

Administrare orală

Efect antiviral potent

Tolerabilitate excelentă

Minime reacţii adverse

Indicaţii în toate formele de infecţie

B, inclusiv în ciroza

compensată şi decompensată

Dezavantaje

Administrare parenterală (injecţii

subcutanate)

Efect antiviral moderat

Tolerabilitate redusă, frecvente reacţii

adverse

Complianţă redusă

Nu este indicat la pacienţii cu ciroză

Reguli de oprire precoce a terapiei (la

12/24 săpt.)

Numeroase contraindicaţii (depresie,

boala decompensată etc.)

Dezvoltarea rezistenţei virale

(lamivudină, telbivudină)

Toxicitate renală, osoasă (la TDF)

Durata indefinită a tratamentului

Rata redusă de sero-clearence a AgHBs

10.3.1. Tratamentul cu PegIFNα: eficacitate şi efecte pe termen lung

Alături de ETV, TDF şi TAF, PegIFNα este considerat tratament de

prima linie la pacienţíi cu hepatită cronică AgHBe pozitivă şi AgHBe negativă.

Tratamentul cu PegIFNα este recomandat pacienţilor tineri, non-cirotici, cu nivel

ALT crescut, nivel redus ADN VHB şi genotip favorabil (A>B>C>D), Principalele

avantaje (durata finită a terapiei, absenţa rezistenţei virale şi eliminarea

AgHBs în 4-12% din cazuri) şi dezavantaje (numeroasele reacţii adverse, administrarea

parenterală, contraindicaţii în ciroză şi variate co-morbidităţi: depresie,

boli autoimune etc.) sunt prezentate în Tabelul II. Nu este recomandat la pacienţii

cu insuficienţă hepatică acută, exacerbarea hepatitei cronice B sau ciroză hepatică

datorită riscului de decompensare. Administrat în doză de 180 μg subcutanat/

săptămână timp de 48 săptămâni, determină răspuns virusologic (ADN VHB


<2.000 UI/ml) şi serologic (seroconversia AgHBe) la 30% dintre pacienţi.

Eficacitatea este superioară la pacienţii cu ADN VHB<10 7 UI/ml, transaminaze

<5 x normalul, activitate histologică moderată, genotip viral A şi B). Predicţia

răspunsului la tratamentul cu PegIFNα este posibilă prin monitorizarea scăderii

viremiei şi AgHBs la 12 şi 24 de săptămâni de tratament, în funcţie de forma

AgHBe pozitivă/negativă şi de genotipul viral. Regula de oprire a terapiei se

aplică pacienţilor fără un declin corespunzător al viremiei şi al AgHBs sub

tratament şi are ca motiv inutilitatea continuării terapiei (absenţa răspunsului

virusologic, serologic, histologic). Pentru pacienţii AgHBe-negativi genotip D

(care reprezintă cea mai mare parte a persoanelor infectate cu VHB în România)

se recomandă oprirea terapiei cu PegIFNα dacă AgHBs nu înregistrează nicio

scădere, iar viremia nu scade cu >2log 10 la 12 de săptămâni de tratament. În cazul

pacienţilor AgHBe-pozitivi infectaţi cu genotipurile A-D, regula de stop se aplică

dacă nivelul AgHBs este 20.000 UI/ml la 24 de săptămâni de tratament (probabilitate

minimă de seroconversie AgHBe).

10.3.2. Tratamentul cu NUCs: eficacitate şi impact pe termen lung

Agenţii orali (NUCs) cu barieră înaltă de rezistenţă şi activitate antivirală

potentă, entecavir (ETV), tenofovir disoproxil (TDF) şi tenofovir alafenamide

(TAF), reprezintă recomandarea terapeutică de primă linie în cazul pacienţilor cu

hepatită cronică B, indiferent de stadiul şi severitatea bolii hepatice (Tabelul III).

Principalele avantaje (potenţa, efectele adverse neglijabile, administrarea orală,

eficacitatea şi siguranţa la toate grupele de vârstă, în ciroză şi co-infecţia HIV) şi

dezavantaje (rata redusă de seroconversie a AgHBe şi AgHBs, posibilitatea

apariţiei rezistenţei virale, tratamentul pe termen lung/indefinit) sunt prezentate în

Tabelul II. Datorită riscului rezistenţei virale sau al potenţei antivirale reduse,

lamivudina, telbivudina şi, respectiv, adefovirul nu sunt recomandate.

Administrarea de ETV (0,5 mg/zi în hepatita cronică şi ciroza compensată;

1 mg/zi în ciroza decompensată şi la pacienţii cu rezistenţă la lamivudină),

TDF (300 mg/zi) şi TAF (25 mg/zi) pe termen lung determină răspuns virusologic

(ADN VHB<15 UI/ml) la 97-99% dintre pacienţi, remisiune biochimică (normalizarea

transaminazelor) universală şi ameliorarea histologică la 75% dintre pacienţi;

din păcate, rata eliminării AgHBs este foarte mică (0,2-5,7%). Beneficiile

pe termen lung ale răspunsului virusologic menţinut cu ETV şi TDF constau în

regresia fibrozei şi a cirozei, prevenirea progresiei bolii şi a decompensării, recompensarea

cirozei decompensate şi creşterea supravieţuirii. HCC rămâne

singura complicaţie întâlnită la pacienţii cu remisiune virusologică menţinută sub

NUCs; de aceea, monitorizarea pe termen lung pentru riscul de HCC (ecografie

abdominală la 6 luni) este esenţială pentru această populaţie. Profilul de siguranţă

al NUCs este excelent. Reacţiile adverse uşoare constau în greaţă, cefalee, astenie,

fatigabilitate, amețeli şi, mai rar, insomnie, diaree, vărsături. Reacţiile adverse

serioase sunt rar întâlnite şi constau în miopatie, nefrotoxicitate, reducerea

densităţii minerale osoase, neuropatie, pancreatită, steatoză hepatică, sindrom

Fanconi, lactacidoză. Pacienţii trataţi cu TDF, care dezvoltă toxicitate tubulară

renală sau osteopenie/osteoporoză, pot beneficia de tratament alternativ cu

entecavir sau TAF – un prodrog al TDF, asociat cu un profil de siguranţă superior

în ceea ce priveşte toxicitatea renală şi osoasă.


Tratamentul cu NUCs poate fi oprit în cazul pacienţilor AgHBe pozitivi

după seroconversia AgHBe, urmată de 12 luni de terapie de consolidare. În cazul

pacienţilor AgHBe negativi, tratamentul cu NUCs poate fi oprit numai după

eliminarea AgHBs, rar întâlnită în terapia cu NUCs (~1%); practic, la aceşti

pacienţi se recomandă terapie pe termen indefinit cu NUCs datorită riscului

crescut de recădere.

Tabel III. Selecţia agenţilor terapeutici în hepatita cronică B

Agent terapeutic Preferat Menţiuni

Prima linie (alegere) terapeutică

Da (excepţie

Entecavir (ETV)

pacienţii cu Eficacitate antivirală crescută şi

rezistenţă la barieră înaltă pentru rezistenţă

lamivudină)

Tenofovir dipivoxil fumarat

Eficacitate antivirală crescută şi

Da

(TDF)

barieră înaltă pentru rezistenţă

Eficacitate antivirală crescută şi

barieră înaltă pentru rezistenţă

Tenofovir alafenamide (TAF) Da

Dozele terapeutice mai mici, profil

de siguranţă superior

Preferat la pacienţii vârstnici, cu

toxicitate osoasă şi renală la TDF

Peg-interferon α (PegIFNα) Da

Eficacitate antivirală inferioară

Contraindicat la pacienţii cu ciroză

Terapie antivirală secundară

(utilizată atunci când agenţii terapeutici de primă alegere nu sunt disponibili)

Adefovir (ADV)

Nu

Barieră de rezistenţă scăzută, potenţă

antivirală redusă

Lamivudină (LAM)

Nu

Barieră de rezistenţă scăzută, potenţă

antivirală crescută

Telbivudină (TDF) Nu Barieră de rezistenţă scăzută

10.4. Monitorizarea pacienţilor fără indicaţie terapeutică

Pacienţii care nu îndeplinesc criteriile de eligibilitate pentru tratament

necesită monitorizare periodică, cu determinarea transaminazelor (la 3 luni), a

nivelului viremiei (la 6-12 luni) şi a severităţii fibrozei prin teste non-invazive (la

12 luni).

11. Screening și profilaxie

Se recomandă ca screeningul infecţiei virale B prin determinarea AgHBs

să fie aplicat grupurilor cu risc crescut de transmitere a infecţiei: persoanele care

îşi injectează droguri intravenos (PWID), persoanele cu comportament sexual cu

risc (parteneri multipli sau/şi necunoscuţi, sex neprotejat, homosexuali), pacienţii

aflaţi în hemodializă cronică, personalul medical, subiecţii instituţionalizaţi/încarceraţi,

soţii/partenerii sexuali şi membrii familiilor pacienţilor AgHBs pozitivi,

donatorii de sânge, organe, ţesuturi şi spermă, femeile însărcinate şi copiii născuţi

din mame AgHBs pozitive.


Profilaxia primară a infecţiei cu VHB este îndreptată către identificarea

persoanelor cu risc de transmitere a infecţiei, prin screening şi măsuri adecvate de

reducere a riscului. În acelaşi scop, este recomandată vaccinarea persoanelor din

grupurile cu risc de dobândire a infecţiei virale B (personalul medical, pacienţii

imunodeprimaţi, lucrătorii din siguranţa publică, PWID etc.). Vaccinarea universală

a nou-născuţilor reprezintă măsura cu cel mai mare impact asupra eliminării

infecţiei VHB şi a consecinţelor pe termen lung ale acesteia (ciroza şi cancerul

hepatic). Schema cu 3 doze vaccinale aplicate la 0-1-6 luni determină o imunizare

eficientă la peste 95% dintre nou-născuţii vaccinaţi şi a fost implementată în

numeroase ţări în care prevalenţa infecţiei VHB este endemică. Protecţia oferită

de vaccinare este eficientă minimum 15 ani. Un booster este recomandat în cazul

în care titrul anticorpilor anti-HBs (anti-HBs) scade sub 10 UI/ml.

Persoanele cu infecţie virală B cunoscută trebuie informate asupra

potenţialului de transmitere a infecţiei şi a măsurilor destinate evitării acesteia.

Membrii familiilor vor fi testaţi şi vaccinaţi în cazul în care markerii serologici

sunt negativi. Vaccinarea este recomandată femeilor cu potenţial reproductiv.

Sarcina nu reprezintă o contraindicaţie pentru vaccinarea anti-hepatită B. Persoanele

cu hepatită cronică B trebuie identificate şi tratate pentru prevenirea

progresiei bolii şi creşterea supravieţuirii; asociat, ele trebuie consiliate pentru

menţinerea unui stil de viaţă sănătos (dietă, activitate fizică) şi pentru evitarea

altor cauze de injurie hepatică (alcool, substanţe toxice, medicamente etc.).

12. Managementul rezistenţei la NUCs

Rezistenţa la NUCs se defineşte prin creşterea ADN VHB cu minim 1

log 10 comparativ cu cea mai mică valoare înregistrată, confirmată prin una/mai

multe determinări ulterioare. Monitorizarea rezistenţei presupune determinarea

repetată a ALT şi ADN VHB prin tehnici moleculare sensibile la 6-3 luni, în

funcţie de severitatea bolii şi de nivelul replicării virale. Frecvenţa cumulativă a

rezistenţei la agenţii antivirali de primă linie (ETV, TDF) este rară (0-1%).

Managementul pacienţilor care dezvoltă rezistenţă este prezentat în Tabelul IV.

Tabel IV. Managementul pacienţilor care dezvoltă rezistenţă la NUCs

Pattern de rezistenţă

Rezistenţa la Lamivudină (LAM-R)

Rezistenţa la Telbivudină

Rezistenţa la Entecavir

Rezistenţa la Adefovir

Rezistenţa la TDF/TAF

Rezistenţa multidrog

Terapia „de salvare” recomandată

Switch pe TDF sau TAF



Pacienţi ne-expuşi la LAM: ETV, TDF, TAF

LAM-R: switch pe TDF sau TAF

Dacă AND VHB rămâne în platou:

se adaugă ETV sau switch pe ETV

Pacienţi ne-expuşi la LAM: switch la ETV

LAM-R: se asociază ETV

Combinaţia ETV plus TDF/TAF


13. Categorii speciale de pacienţi cu infecţie cronică VHB

Categoriile speciale de pacienţi cu infecţie cronică VHB sunt pacienţii cu

ciroză hepatică decompensată, co-infecţii virale (HIV, VHD, VHC), femeile

însărcinate, personalul medical, pacienţii cu disfuncţie renală, în dializă cronică şi

transplant renal, pacienţii cu manifestări extrahepatice şi pacienţii cu transplant

hepatic.

În ciroza hepatică decompensată, tratamentul cu NUCs de prima linie

(ETV, TDF, TAF) trebuie iniţiat cât mai repede posibil, indiferent de nivelul

viremiei sau ALT. Doza de ETV recomandată în ciroza VHB decompensată este

de 1 mg/zi (față de 0,5 mg la pacienţii cu boală hepatică compensată). Pacienţii cu

ciroză decompensată trebuie adresaţi, evaluaţi şi monitorizaţi într-un centru cu

activitate de transplant. În ciuda profilului de siguranţă bun, se recomandă monitorizarea

vigilentă pentru reacţii adverse severe (în special acidoza lactică,

întalnită ca efect de clasă la NUCs la pacienţii cu boală hepatică avansată).

În cazul pacienţilor cu co-infecţie VHB/HIV, terapia anti-retrovirală

(ART) trebuie iniţiată indiferent de nivelul limfocitelor CD4; sunt recomandate

regimurile ART ce cuprind TDF sau TAF.

PegIFNα timp de 48 de săptămâni este terapia recomandată pacienţilor cu

co-infecţie VHB/VHD şi boală hepatică compensată, indiferent de răspunsul în

cursul terapiei, dacă toleranţa la tratament este bună; la pacienţii cu coinfecţie

VHB/VHD şi replicare VHB >2.000 UI/ml, asocierea NUCs trebuie luată în

considerare.

Tratamentul cu agenţi antivirali cu acţiune directă (DAA) anti-VHC poate

cauza reactivarea VHB. Pacienţii cu co-infecţie VHB/VHC care îndeplinesc

criteriile standard de tratament pentru infecţia B (ADN VHB >2.000 UI/ml) trebuie

trataţi cu NUCs. Pacienţii AgHBs-pozitivi care urmează să primească tratament

cu DAA trebuie consideraţi pentru tratament profilactic cu NUCs pe durata

tratamentului cu DAA şi 12 săptămâni după aceea. Pacienţii AgHBs-negativi,

anti-HBc-pozitivi în tratament cu DAA necesită monitorizare atentă pentru

reactivarea VHB (ALT, ADN VHB în cazul creşterii ALT).

În relaţia dintre infecţia VHB şi sarcină, screeningul infecţiei VHB

se recomandă tuturor femeilor cu potenţial reproductiv pre-concepţie şi în

trimestrul I de sarcină. În cazul femeilor AgHBs-pozitive cu boală hepatică

uşoară care doresc să procreeze, este prudent/preferabil ca iniţierea terapiei sa fie

temporizată până la naşterea copilului. În cazul femeilor însărcinate AgHBspozitive

cu boală hepatică activă/avansată se recomandă iniţierea imediată a

terapiei cu TDF; profilul de siguranţă superior al TDF în sarcină a fost documentat

pe un număr mare de femei însărcinate HIV-pozitive din Antiretroviral

Pregnancy Registry. Din acelaşi motiv, în cazul femeilor însărcinate aflate

deja în tratament cu NUCs de primă linie, se recomandă continuarea terapiei

cu TDF şi switch de pe ETV pe TDF. În cazul femeilor însărcinate cu ADN

VHB>200.000 UI/ml sau AgHBs>4log 10 se recomandă tratament profilactic cu

TDF începând din săptămâna 24-28 de sarcină, continuat până la 12 săptămâni

post-partum. Alăptarea nu e contraindicată la femeile AgHBs-pozitive netratate

sau tratate cu TDF.


Personalul medical infectat cu VHB nu are contraindicaţii pentru a

studia sau practica specialităţi chirurgicale, stomatologie etc. Personalul medical

infectat care efectuează proceduri medicale cu risc de diseminare a infecţiei

necesită tratament antiviral cu NUCs pentru a preveni răspândirea infecţiei dacă

ADN VHB>200 UI/ml.

Toţi pacienţii infectaţi cu VHB, candidaţi pentru chimioterapie sau

tratament imunosupresor (citostatice, variaţi agenţi biologici, prednison, imunosupresoare

etc.) trebuie testaţi pentru infecţia cronică VHB (AgHBs, anti-HBc)

anterior iniţierii terapiei. Toţi pacienţii AgHBs-pozitivi necesită tratament cu ETV

sau TDF/TAF. Subiecţii AgHBs-negativi, anti-HBc-pozitivi vor primi profilaxie

numai dacă prezintă risc crescut de reactivare (Rituximab etc.), dar vor fi monitorizaţi

atent în cursul terapiei imunosupresoare pentru riscul de reactivare VHB.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică, în dializă cronică sau transplantaţi

renal necesită screening pentru infecţia VHB (AgHBs, anti-HBc). Pacienţii

AgHBs-pozitivi aflaţi în dializă care necesită tratament vor primi ETV sau,

alternativ, TAF. Pacientii AgHBs-pozitivi transplantaţi renal vor primi ETV sau,

alternativ, TAF ca profilaxie/tratament. Subiecţii AgHBs-negativi, anti-HBcpozitivi

vor fi atent monitorizaţi pentru infecţia VHB post-transplant.

Toţi pacienţii cu infecţie VHB replicativă şi manifestări extrahepatice

vor fi trataţi antiviral cu NUCs; PegIFNα este contraindicat la aceşti pacienţi.

În absenţa măsurilor profilactice, recidiva infecţiei VHB este universală

în cazul pacienţilor transplantaţi hepatic. Strategia de prevenire a recidivei

infecţiei VHB post-transplant hepatic se asociază cu reducerea riscului la <10%,

creşterea supravieţuirii grefei şi pacienţilor transplantaţi şi ameliorarea prognosticului

pe termen lung. Ea constă în administrarea combinată de imunoglobulină

anti-hepatită B (HBIG) şi NUCs de prima linie perioperator şi posttransplant

pe termen lung/indefinit.

14. Supravegherea pacienţilor cu hepatita cronică VHB

Spitalizarea este indicată în reactivările severe ale hepatitei cronice cu

VHB, insuficienţa hepatică fulminantă şi complicaţiile cirozei hepatice, până la

obţinerea controlului clinic şi biochimic sub tratament. Monitorizarea pacienţilor

aflaţi în tratament antiviral are ca scop 1) evaluarea răspunsului terapeutic şi

2) identificarea şi managementul reacţiilor adverse. Monitorizarea pacienţilor în

tratament cu NUCs sau PegIFN şi monitorizarea pacienţilor fără indicaţie terapeutică

au fost prezentate în subcapitolul 10. Tratament).

Pacienţii cu ciroză hepatică vor fi supravegheaţi pentru riscul de hepatocarcinom,

progresia insuficienţei hepatice şi a hipertensiunii portale, în conformitate

cu protocoalele curente.

15. Perspective de studiu

Următoarele probleme nerezolvate ale infecţiei cronice VHB oferă

perspective cercetării clinice:

1) definirea a noi biomarkeri replicativi, transcripţionali şi translaţionali

ai infecţiei VHB: ADNccc, hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) (cuprinde

mai multe antigene VHB exprimate de gena precore/core: AgHBc, AgHBe,

prec22) şi ADN VHB circulant – care să permită o definire mai exactă a activităţii


infecţiei cronice VHB, o mai bună evaluare a noilor concepte terapeutice şi o

redefinire a „vindecării” infecţiei;

2) definirea regulilor de oprire a terapiei la pacienţii cu hepatită cronică

AgHBe-negativă fără risc de reactivare virusologică;

3) criteriile de re-iniţiere a terapiei antivirale după oprirea NUCs;

4) cum poate fi accelerat declinul AgHBs (0,2-0,3%/an) în terapia pe

termen lung cu NUCs?

5) definirea/cuantificarea riscului rezidual de HCC la pacienţii aflaţi în

tratament de lungă durată cu NUCs şi impactul asupra programelor de screening;

6) Noi agenţi şi strategii terapeutice cu durată finită şi rate de răspuns

superioare, eficiente asupra pool-ului ADNccc.

16. Algoritm de diagnostic şi tratament

Algoritmul de management al infecţiei VHB, adaptat după Ghidul EASL

2017, este prezentat în Figura 6.

Fig. 6. Algoritmul de management al infecţiei VHB


Lecturi recomandate

1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines

on the management of hepatitis B chronic infection. J Hepatol. 2017; 67: 370-398;

http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

2. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH. AASLD Guidelines

for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016; 63: 261-283.

3. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HLY, Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical

practice guideline on the managementof hepatitis B. Hepatol Int. 2016; 10: 1-98.

4. WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B

infection. Geneva, Switzerland: World Health Organization; May 2015.




http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021.

2. European Association for the Study of The Liver; Asociacion Latinoamerica para el Estudio del

Higado.. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver

disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015; 63: 237-264.

3. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C. Epidemiology of hepatitis B virus infection in

general population in Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 25(1):

56-64. Doi: 10.1097

4. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B virus infection.

EASL Special Conference. J Hepatol. 2015; 63: 1238-1253.

5. Li Y, Huang YS, Wang ZZ, Sun F, Zhan SY, et al. Systematic review with metaanalysis: The

diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with

chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 43: 458-469.

6. Lucifora J, Protzer U. Attacking hepatitis B virus cccDNA – the holy grail to hepatitis B cure. J

Hepatol. 2016; 64: S41-S48.

7. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HLY,Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical

practice guideline on the managementof hepatitis B. Hepatol Int. 2016; 10: 1-98.

8. Schweitzer , Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Estimations of worldwide prevalence of

chronic hepatitis B virus infection; A systematic review of data published between 1965 and

2013. Lancet. 2015; 386: 1546-1555.

9. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global

burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the global burden disease study 2013;

Lancet. 2016; 388: 1081-1088.

10. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH. AASLD Guidelines

for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016; 63: 261-283.

11. Tong S, Revill P. Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability. J Hepatol.

2016; 64; S4-S16.

Hepatita cronică C 521

HEPATITA CRONICĂ C


1. Definiție. Istoric

Hepatita cronică cu virus hepatitic C (VHC) este o afecţiune hepatică

caracterizată prin persistenţa inflamaţiei cronice timp de minimum 6 luni după

expunerea la VHC. Pe termen lung, aproximativ 50% dintre pacienţii cu hepatită

cronică C vor dezvolta ciroză hepatică, insuficiență hepatică, hipertensiune portală

și complicațiile acesteia (ascită, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică),

iar 1-5% vor dezvolta anual carcinom hepatocelular (HCC).

Agentul etiologic al „hepatitei non-A non-B” a fost descoperit în 1989 de

către Choo, iar diagnosticul serologic al hepatitei C a devenit posibil începând cu

1990. VHC este un virus ARN hepatotrop aparţinând familiei Flaviviridelor. Întro

perioadă scurtă de timp de la descoperirea sa, de aproximativ 25 de ani, progresele

în domeniul replicării virale şi patogenezei infecţiei virale C au făcut

posibilă dezvoltarea unor regimuri terapeutice cu eficacitate de 95-100% în eradicarea

infecţiei, deschizând drumul unei strategii globale de eliminare a infecţiei

cu VHC.

2. Epidemiologie

Infecţia cu VHC reprezintă o importantă problemă de sănătate publică

globală. Se estimează că VHC afectează 180 de milioane de persoane la nivel

mondial (2,5-3% din populaţia globului), 14-17 milioane de persoane în Europa

(aproximativ 2% din populaţia adultă) şi peste 550.000 de persoane în România în

acest moment (2,7% din populaţia adultă, prevalenţă calculată pe baza proiecţiei

temporale a datelor epidemiologice dintr-un studiu populaţional desfăşurat în

2008). VHC determină 70% din hepatitele cronice, 45% din cirozele hepatice,

70% din cazurile de HCC şi 40-50% din indicaţiile de transplant hepatic în lume.

Circa 350.000-500.000 de persoane decedează anual ca urmare a consecinţelor

tardive ale infecţiei cu VHC.

Prevalenţa globală a infecţiei virale C este cuprinsă între 0,1 şi 22%, cu o

medie de 3%. Seroprevalența (prezenţa anticorpilor anti-VHC) în populaţia generală

este redusă (<2.5%) în Statele Unite şi Europa Occidentală, intermediară

(2,5-5%) în Europa de Est, bazinul mediteranian şi Orientul Mijlociu şi mare

(>5%) în anumite arii din Africa (Egipt, cu o pevalenţă medie a infecţiei virale C

de 22%, ce atinge în anumite comunităţi rurale 50%), Orientul Mijlociu (Iran,

Pakistan) şi regiunea Asia-Pacific (China, Indonezia).

Într-un studiu populaţional din 2008, seroprevalenţa infecţiei VHC în

populaţia generală adultă din Romania a fost de 3,23%; prevalenţa este crescută în

special în grupul de vârstă 45-75 de ani şi la sexul feminin (expus avorturilor

522 Hepatita cronică C

ilegale în perioada comunistă). În România, infecţia VHC reprezintă principala

cauză a hepatitelor cronice virale (64%), cirozei hepatice (59%) şi o indicaţie

frecventă de transplant hepatic (aproximativ 1/3 din indicaţii).

Infecţia cu VHC poate fi transmisă pe cale parenterală, transmucosală şi

verticală. Măsurile eficiente de prevenire a răspândirii infecţiei pe cale parenterală

au făcut ca dobândirea infecţiei prin transfuzii de sânge/produse de sânge

contaminat sau expunere nosocomială să reprezinte în zilele noastre o rută accidentală.

Transmiterea prin administrare de droguri intravenoase, tatuaje, body

piercing reprezintă actualmente principala rută parenterală, responsabilă de aproximativ

80% din infecţiile acute. Transmiterea transmucosală este responsabilă de

dobândirea infecţiei pe cale sexuală (la persoanele cu comportament sexual cu

risc crescut: homosexuali, sex neprotejat cu parteneri multipli sau necunoscuţi).

Transmiterea sexuală a hepatitei C este rar întâlnită comparativ cu virusul hepatitic

B (VHB) sau virusul imunodeficienţei dobândite (HIV). Transmiterea verticală

materno-fetală este responsabilă de un număr redus de cazuri de infecţie

VHC. În general, riscul transmiterii infecţiei VHC este semnificativ mai mic decât

în cazul VHB sau HIV (VHB>HIV>VHC). Riscul de transmitere al infecţiei

VHC prin înţepătura cu ace contaminate variază între 1 la 50 şi 1 la 200.

În România, majoritatea persoanelor infectate cu VHC au dobândit infecţia

prin transfuzii de sânge sau produse de sânge înainte de 1993 sau prin expunerea

la proceduri medicale cu instrumentar contaminat în anii ‘80. Recent, dobândirea

infecţiei VHC prin administrarea intravenoasă de droguri şi practici sexuale

cu risc este în creştere, în special în rândul persoanelor tinere.

3. Istorie naturală

Istoria naturală a infecţiei cu VHC variază de la eradicarea spontană, la

progresia către ciroza hepatică şi HCC (Figura 1). Hepatita acută cu VHC este

asimptomatică în aproximatix 80% din cazuri şi, de aceea, rareori diagnosticată.

Rezolvarea spontană a infecţiei acute se produce în 15-30% din cazuri în 4-6 luni,

mai frecvent la tineri, la sexul feminin, în formele icterice şi în prezenţa genotipului

IL28B C/C.

După expunerea la VHC, 60-85% din persoanele infectate dezvoltă infecţie

cronică. Aceasta este lent progresivă şi asimptomatică, cu apariţia cirozei

hepatice la 10-24% dintre pacienţi după 20 de ani de infecţie cronică. Pacienţii cu

ciroză hepatică C prezintă un risc anual de decompensare (ascită, hemoragie

variceală, icter, encefalopatie hepatică) de 3-5%, un risc de dezvoltare a HCC de

1-5%/an şi un risc de mortalitate de 2%/an (Figura 1). Supravieţuirea pacienţilor

cu ciroză decompensată la 1 şi 5 ani este de 82%, respectiv 51%. Recurenţa

infecţiei virale C post-transplant hepatic este universală în cazul pacienţilor viremici

la momentul transplantului, iar evoluţia este accelerată, cu apariţia cirozei la

5 ani post-transplant la 20% dintre pacienţi (Figura 1).

Factorii de risc asociaţi cu progresia accelerată a fibrozei sunt sexul

masculin, vârsta înaintată la momentul infecţiei, steatoza asociată, co-infecţia

VHB sau HIV, prezenţa unor co-morbidităţi (diabet zaharat etc.), factori genetici,

consumul excesiv de alcool, nivelul persistent crescut al transaminazelor.


4. Virusologie

Fig. 1. Istoria naturală a infecţiei VHC

4.1. Caracteristici virusologice

VHC este un ARN virus hepatotrop aparţinând familiei Flaviviridelor,

genul Hepacivirus. Particula virală este alcătuită din genomul ARN, nucleocapsida

şi proteina de înveliş (Figura 2). Genomul VHC este alcătuit dintr-un lanţ

ARN monocatenar pozitiv ce conţine aproximativ 10.000 de nucleotide (9.6-kb)

şi include o singură unitate codantă şi două regiuni non-codante la extremităţile 5’

şi 3’ (Figura 2). Ordinea genelor codificând proteinele structurale şi non-structurale

de la nivelul unităţii deschise codante este (NH 2 )-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-

NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-(COOH) (Figura 2). Regiunea codantă codifică o

poliproteină alcătuită din aproximativ 3011-3033 de aminoacizi, clivată ulterior

de către proteazele virale şi celulare în 10 proteine cu variate funcţii în replicarea

şi asamblarea VHC. Proteinele structurale virale sunt reprezentate de proteina c

(core) (de miez viral sau nucleocapsida) şi E2. Regiunea amino-terminală a

proteinei E2 poartă denumirea de regiune hipervariabilă (HVR1 şi HVR2) şi se

caracterizează printr-o variabilitate aminoacidică semnificativă între diferite genotipuri

şi quasispecii. HVR1 este implicată în imunopatogeneza şi persistenţa

infecţiei VHC. Proteinele non-structurale NS2-NS5 au funcţie de proteaze, helicaze

şi polimeraze ARN-dependente, fiind implicate în clivajul enzimatic al

poliproteinei precursoare şi procesul de replicare virală. Ele reprezintă ţintele

majore pentru dezvoltarea agenţilor cu acţiune antivirală directă. Regiunile noncodante

5’şi 3’ UTR (untranslated region) au funcţii critice în inițierea procesului

de replicare şi translaţie a proteinelor virale (regiunea non-codantă 5’ conţine

situsul de intrare ribozomală IRES) (Figura 2).


Glicoproteina de înveliş E1

Glicoproteina de înveliş E2

ARN viral

Înveliş dublu strat lipidic

IRES

Proteine structurale

ARN VHC

Proteinele

capsidei

Proteine non-structurale

5' NTR 3' NTR

Cystine

Nucleocapsida

proteaza

Canal de ioni

Glicoproteine de înveliş

Cofactor NS3

Serine

proteaza /

ARN-helicaza

Formarea

membranei Web

Fig. 2. Genomul VHC: gene structurale şi non-structurale

Fosfoproteină ARN-polimeraze

ARN-dependente

4.2. Mecanismul replicării VHC

Ciclul replicativ viral este iniţiat de legarea VHC de membrana hepatocitară.

VHC pătrunde în hepatocit printr-un proces de endocitoză receptormediată,

iniţiat de cuplarea glicoproteinelor virale E2 şi E1 de un receptor

hepatocitar specific. După fuziunea învelişului viral cu membrana hepatocitară,

nucleocapsida virală este eliberată în citoplasmă şi este iniţiat procesul translaţie a

genomului viral prin intermediul unităţii IRES (Figura 3). Lanţul ARN pozitiv

serveşte ca ARN mesager pentru sinteza unui lanţ ARN intermediar cu polaritate

negativă prin acţiunea ARN-polimerazei virale ARN-dependentă; acesta, la

rândul lui, va servi ca tipar pentru sinteza lanţului pozitiv, încorporat ulterior

în nucleocapsida virală. VHC se replică prin intermediul unei ARN-polimeraze

ARN-dependente codificată de regiunea NS5B, cu funcţie de replicare crescută şi

fidelitate redusă, ceea ce generează o populaţie virală variabilă („quasispecii”) la

indivizii infectaţi. După translaţie, proteinele virale sunt procesate cu ajutorul

proteazelor celulare. Proteina de miez viral (core) formează împreună cu genomul

ARN nucleocapsida virală, iar proteinele de înveliş (envelope) E1 şi E2, glicozilate

la nivelul complexului Golgi, învelesc ulterior nucleocapsida, realizând

asamblarea particulei virale (Figura 3). După clivaj, majoritatea proteinelor nonstructurale,

asociate cu o serie de factori celulari, formeaza complexul de iniţiere a

replicării virale, implicat în iniţierea sintezei lanţului ARN negativ intermediar.

4.3. Heterogenitatea genetică a VHC

Pe baza diferenţelor în secvenţa nucleotidică, se descriu 6 genotipuri

majore ale VHC (cu omologie structurală de aproximativ 95%, desemnate cu cifre

de la 1 la 6), variate subtipuri în cadrul aceluiaşi genotip (peste 100 de subtipuri,

având omologie structurală de aproximativ 80%, desemnate cu litere mici în

cadrul fiecărui genotip) şi numeroase quasispecii la acelaşi individ (rezultate din


substituţii nucleotidice apărute prin erori de replicare în populaţia virală ce infectează

acelaşi individ).

Legare de receptor

şi endocitoză

Transport şi eliberare

(+) ARN

Fuziunea

şi eliberarea

genomului

Asamblare virion

Procesele poliproteinei

şi translaţiei

Replicare ARN

Fig. 3. Ciclul de viaţă al VHC. După intratea în celulă şi eliberarea genomului (uncoating)

au loc 3 procese principale: translaţia, replicarea şi asamblarea noilor virioni

Genotipurile VHC au o distribuţie geografică specifică, fiind implicate în

epidemiologia infecţiei VHC şi răspunsul la terapia antivirală. Genotipurile 1, 2 şi

3 au o distribuţie globală. Genotipul 1 este cel mai frecvent întâlnit (40-80%),

subtipurile 1a şi 1b fiind întâlnite în proporţie egală în Statele Unite (35% fiecare),

în timp ce în Europa, Turcia, Japonia şi Taiwan predomină subtipul 1b. În

România, genotipul 1b este responsabil de 99% din infecţiile cu VHC. Genotipul

2 este, de asemenea, frecvent (10-40%) şi larg răspândit (Europa, America de

Nord, Japonia, Australia). Genotipul 3 este întâlnit în infecţiile cu VHC la tineri,

în India, Pakistan, Australia, Europa vestică, genotipul 4 în Egipt şi Orientul

Mijlociu, genotipul 5 în Africa de Sud, iar genotipul 6 în Asia de Sud-Est. Din

punct de vedere al răspunsului terapeutic, genotipul 1 se asociază cu cele mai mari

rate de răspuns virusologic la terapia cu agenţi cu acţiune antivirală directă, în

timp ce genotipul 3 rămâne una dintre categoriile dificil-de-tratat ale infecţiei

cronice cu VHC.

5. Patogeneza injuriei hepatice

VHC este un virus non-citopatic. Injuria hepatică determinată de VHC

este consecinţa răspunsului imun al gazdei (imun-mediată). Răspunsul imun la

infecţia VHC are o componentă nespecifică (răspunsul imun înnăscut non-antigen

specific) şi o componentă VHC-specifică ce cuprinde răspunsul imun adaptativ

(celular şi umoral).


Răspunsul imun înnăscut (eliberarea de interferon α/β, activitatea celulelor

NK) are un determinism genetic important şi o influenţă minoră asupra

evoluţiei infecţiei. Prin mecanisme specifice, proteinele virale structurale (core,

E2) şi non-structurale (NS3/4A, NS5A) inhibă mai multe componente ale răspunsul

imun înnăscut: 1) calea de semnalizare a IFN tip I α/β (core, NS3/4A, NS5A,

IL-8), 2) activitatea NK (glicoproteina E2), 3) populaţia și activitatea celulelor cu

funcție de procesare şi prezentare antigenică (IL-10 şi TGFβ eliberate de limfocitele

NK).

Răspunsul imun adaptativ celular joacă un rol critic în istoria naturală a

infecţiei VHC. Limfocitele T helper (Th) CD4+ recunosc proteinele virale procesate

şi exprimate pe membrana celulară în conjuncţie cu moleculele HLA clasa a

II-a, iniţiind o suită de evenimente care determină liza hepatocitelor infectate:

eliberarea de citokine cu activitate directă antivirală (IL-2, interferon şi TNFα),

stimularea limfocitelor CD8+ (citotoxice) şi a celulelor NK. VHC induce o serie

de mecanisme care compromit răspunsul imun adaptativ (întârzierea răspunsului

imun adaptativ, apariţia şi selecţionarea unor quasispecii şi mutante virale,

disfuncţia efectorie a limfocitelor T) determinând un clearence viral ineficient şi

favorizând persistenţa infecţiei. Factorii care se corelează cu clearence-ul spontan

eficient al infecţiei VHC sunt intensitatea şi profilul citokinelor şi dezvoltarea

unui răspuns imun celular multispecific anti-VHC precoce, viguros şi persistent.

În contrast, infecţia cronică este întâlnită la subiecţii cu răspuns imun celular slab,

restrâns şi cu durată limitată.

Răspunsul imun umoral anti-VHC (având ca expresie prezenţa anticorpilor

anti-VHC) nu are caracter protector. Anticorpii anti-VHC reprezintă suportul

diagnosticului serologic al infecţiei VHC. Stimularea cronică a răspunsului

imun umoral se asociază cu manifestările extrahepatice ale infecţiei VHC (crioglobulinemia

mixtă esenţială, lichenul plan, sindromul Sjögren, vitiligo, porfiria

cutanea tarda).

Efectul direct citopatic al VHC are un rol limitat în injuria hepatică la

persoanele imunocompetente, dar poate deveni predominant în cazul pacienţilor

imunodeprimaţi (post-transplant). În aceste cazuri, examenul histopatologic relevă

colestază intracelulară şi fibroză pericelulară marcată, asociate cu minimă inflamaţie

(hepatita fibrozantă colestatică).

6. Histopatologie

Examenul histopatologic permite evaluarea activității necroinflamatorii şi

fibrozei, aprecierea prognosticului, decizia terapeutică şi diagnosticul diferenţial

cu alte afecţiuni. Activitatea necroinflamatorie şi fibroza sunt cuantificate prin

intermediul unor scoruri semicantitative: scorul Knodell, Ishak sau METAVIR (cel

mai simplu, validat şi reproductibil, larg aplicat în practică).

Modificările histologice întâlnite în hepatitele cronice virale sunt similare,

indiferent de etiologie şi constau în prezenţa hepatitei periportale sau de interfaţă.

Trăsăturile histologice asociate cu etiologia VHC includ leziunile de ducte biliare,

prezenţa agregatelor şi foliculilor limfoizi în spaţiul port şi steatoza macro- şi

microveziculară (Figura 4). Prezenţa excesivă a fierului în ţesutul hepatic este

frecvent întâlnită la pacienţii cu hepatită cronică VHC.


(a)

(b)

Fig. 4. Hepatita cronică C: (a) hepatită de interfaţă; (b) agregate limfoide

(din colecţia conf. dr. Gabriel Becheanu și dr. Mona Dumbravă)

În prezent, utilizarea biopsiei hepatice în hepatita C tinde să fie restrânsă

datorită caracterului invaziv, limitelor metodei (eroarea de eşantion, variabilitatea

inter- şi intraobservator) şi dezvoltării tehnicilor non-invazive (elastografie, biomarkeri)

de evaluare a fibrozei. Mai mult, în condiţiile în care diagnosticul

hepatitei cronice C este fundamentat pe teste serologice/virusologice, iar tratamentul

antiviral este recomandat tuturor pacienţilor cu infecţie cronică C şi viremie

pozitivă, examenul histopatologic a devenit inutil.

7. Tablou clinic

Nu există manifestări clinice specifice infecţiei VHC. Aproximativ 90%

din pacienţii cu hepatită cronică C sunt asimptomatici, iar examenul obiectiv este

normal. Durerea în hipocondrul drept (hepatalgii), cu caracter moderat şi intermitent,

mai accentuată în a doua parte a zilei, este relativ frecvent întâlnită (aproximativ

50% din cazuri). Manifestările extrahepatice sunt prezente la 40-75%

dintre pacienţi; cele mai frecvente sunt nespecifice şi constau în astenie, greaţă,

anorexie, disconfort abdominal, artralgii, mialgii, prurit, depresie, tulburări cognitive

(dificultăţi de memorie şi concentrare). Aproximativ 2-5% din pacienţii cu

infecţie cronică C prezintă manifestări extrahepatice specifice, majoritatea induse

de complexe imune circulante: purpură (1,5%), vasculită sistemică (1%), lichen

plan (1%), sindrom sicca (1%), fenomen Raynaud (1%), porfiria cutanea tarda

(0,2%). Pacienţii cu infecţie cronică VHC asociază un risc crescut de insulinorezistenţă

şi diabet zaharat, evenimente cardio- şi cerebrovasculare, glomerulonefrită

membranoproliferativă, insuficienţă renală cronică şi limfom malign non-

Hodgkin. Intensitatea simptomelor nu se corelează cu severitatea bolii hepatice.

8. Diagnostic

Majoritatea subiecţilor infectaţi cu VHC sunt asimptomatici sau prezintă

simptome uşoare, nespecifice, motiv pentru care rămân nediagnosticaţi până în

stadii avansate de boală hepatică. Diagnosticul se realizează, de regulă, incidental,

prin detecţia unor teste hepatice anormale (transaminaze crescute) sau a anticorpilor

anti-VHC.


Diagnosticul infecţiei VHC se poate realiza 1) în cadrul screeningului

pentru hepatita C sau prin 2) evaluarea pacienţilor cu semne/simptome sugestive

pentru o afecţiune cronică hepatică (astenie fizică, dureri în hipocondrul drept,

manifestări extrahepatice) sau cu teste hepatice anormale (transaminaze crescute).

Aproximativ 70% din pacientii cu hepatită cronică C prezintă transaminaze

crescute (de regulă ALT<2xN), în timp ce 30% au transaminaze persistent/

intermitent normale. Nu există o corelaţie între nivelul transaminazelor şi gradul

injuriei hepatice.

Diagnosticul hepatitei cronice C este fundamentat pe 1) teste serologice

(indică expunerea la VHC), 2) teste moleculare pentru detecţia ARN VHC şi

genotiparea virală şi 3) examen histopatologic (de regulă, prin puncţie biopsie

hepatică) sau teste non-invazive (elastografie, biomarkeri) pentru evaluarea

fibrozei.

1) Teste serologice

Detecţia anticorpilor anti-VHC reprezintă testul serologic de primă linie

pentru diagnosticul infecţiei cu VHC. Anticorpii anti-VHC indică expunerea la

VHC, dar nu confirmă infecţia activă. Anticorpii anti-VHC persistă indefinit după

eradicarea spontană sau terapeutică a infecţiei.

Testele comerciale imun-enzimatice (EIA) de generaţia a 3-a utilizate în

prezent detectează o mixtură de anticorpi anti-VHC îndreptaţi împotriva mai

multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi nonstructurale

(NS3, NS5). Ele au o acurateţe de diagnostic de peste 95% în cazul

persoanelor adulte imunocompetente. Testul fals-negativ este întâlnit la pacienţii

imunodeprimaţi, aflaţi în hemodializă cronică sau cu hepatită acută VHC. În

aceste cazuri, detecţia infecţiei VHC se realizează prin determinarea ARN VHC.

2) Teste virusologice

Toţi pacienţii anti-VHC pozitivi necesită determinarea ARN VHC în ser

prin tehnici moleculare sensibile în scopul confirmării infecţiei cronice. Tehnologia

de polimerizare în lanţ (PCR) bazată pe revers-transcripţia ARN VHC,

amplificarea şi cuantificarea copiilor ADN, utilizând primeri ai unor secvențe

nucleotidice virale, reprezintă tehnica cu cea mai mare acuratețe pentru cuantificarea

ARN VHC. În tehnica real-time PCR (rt-PCR), cuantificarea virală are loc

în timpul reacţiei de amplificare. Aproximativ 90-95% din valorile ARN VHC la

pacienţii imunocompetenţi sunt cuprinse între 5x10 4 şi 5x10 6 UI/ml; rareori, în

cazul pacienţilor imunodeprimaţi (pacienţii transplantaţi sau coinfectaţi cu HIV),

sunt întâlnite valori cuprinse între 5x10 7 şi 5x10 8 UI/ml. Majoritatea laboratoarelor

utilizează în prezent tehnici ultrasensibile rt-PCR, cu limită de detecţie inferioară

de 10-15 UI/ml.

Determinarea genotipului VHC se realizează prin tehnici moleculare

specifice. Parametrii virusologici (încărcătura virală, genotipul) nu se corelează cu

severitatea injuriei hepatice, dar constituie factori determinanţi în selecţia regimului

terapeutic.

3) Evaluarea fibrozei prin examen histopatologic sau teste non-invazive

Evaluarea severităţii bolii anterior terapiei antivirale are ca scop 1) selecţia

regimului terapeutic (combinaţie, durată), 2) evaluarea prognosticului şi


probabilităţii de răspuns la tratament şi 3) monitorizarea pacienţilor post-tratament.

Evaluarea severităţii bolii hepatice se poate realiza invaziv (biopsie hepatică)

sau non-invaziv (prin utilizarea metodelor elastografice sau biomarkerilor).

Datorită limitelor de diagnostic şi caracterului invaziv (disconfort, complicaţii), în

momentul actual utilitatea biopsiei hepatice este restrânsă la diagnosticul diferenţial

sau evidenţierea altor cauze de injurie hepatică (co-infecţia VHB, sindrom

metabolic, boala alcoolică hepatică, hepatita autoimună).

Metodele non-invazive pentru evaluarea fibrozei hepatice sunt din ce în

ce mai frecvent utilizate în practică în ultimii 5-10 ani. Testele biologice, de la

cele mai simple (APRI, FIB-4) la cele complexe (FibroActitest sau Fibromax), au

o acurateţe înaltă pentru identificarea pacienţilor cu fibroză avansată F3-F4

METAVIR (cut-off 0.73-0.74) sau ciroză (F4 METAVIR) (cut-off 0.75-1.00).

Metodele elastografice, bazate pe utilizarea tehnologiei ultrasonografice, permit

evaluarea fibrozei cu acurateţe de 80-95%; elastografia tranzitorie (FibroScan®,

Echosens, Paris) este metoda cea mai larg utilizată şi validată. Valorile cut-off

corespunzătoare fibrozei semnificative sau avansate sunt 7 kPa pentru F2, 9.5 kPa

pentru F3 şi 12 kPa pentru F4. Alte metode elastografice ultrasonografice ca

Shear Wave Elastography (SWE) (VTQ and Elast PQ) sau 2D-SWE sau elastografia

RMN sunt utilizate cu succes pentru evaluarea fibrozei hepatice. Combinaţia

dintre elastografie şi biomarkeri îmbunătăţeşte acurateţea testelor non-invazive

în situaţiile neconcludente şi limitează şi mai mult utilitatea biopsiei hepatice.


Diagnosticul diferențial al hepatitei cronice sau cirozei hepatice VHC cu

alte cauze de hepatită cronică sau ciroză – virală, metabolică, genetică, autoimună

sau alcoolică – se realizează pe baza anamnezei, factorilor de risc (metabolici,

alcool etc.), markerilor serologici/virusologici, prezenței autoanticorpilor și/sau

histologiei hepatice.

10. Complicaţii

Complicaţiile infecţiei cronice cu VHC sunt ciroza hepatică (apărută după

20-30 de ani de evoluţie silenţioasă a hepatitei cronice VHC) şi complicaţiile

acesteia (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică etc.), insuficienţa

hepatică şi HCC (1-4% pe an după apariţia cirozei) (vezi capitolul Ciroza

hepatică şi complicaţiile sale).

11. Tratament

11.1. Scopul şi obiectivele terapiei

Pe termen lung, scopul terapiei antivirale este: 1) prevenirea progresiei la

ciroză și HCC, 2) prevenirea complicaţiilor extrahepatice, 3) reducerea mortalităţii

generale şi de cauză hepatică şi 4) prevenirea răspândirii infecţiei virale C.

Obiectivul imediat al terapiei este eradicarea infecţiei cu VHC prin obţinerea

răspunsului viral susţinut (RVS) definit ca ARN VHC nedetectabil în sânge prin

metode sensibile (cu limita de detecţie≤15 IU/ml) la 12 (RVS12)-24 (RVS24) de

săptămâni de la oprirea terapiei. RVS12 este considerat echivalent cu RVS24 şi


larg utilizat în practică. Pacienţii care obţin RVS, menţin ARN VHC nedetectabil

pe termen nedefinit în peste 99% din cazuri.

Lipsa de răspuns este definită ca ARN VHC detectabil în oricare moment

în cursul terapiei, iar recăderea este definită ca reapariţia ARN VHC seric după

întreruperea tratamentului la pacienţii care au prezentat ARN VHC nedetectabil la

sfârşitul terapiei (end of treatment sau EOT).

11.2. Indicaţii şi contraindicaţii

Toţi pacienţii cu infecţie cronică virală C şi viremie detectabilă necesită

terapie antivirală, indiferent de stadiul fibrozei, stadiul compensat/decompensat al

bolii hepatice, nivelul viremiei, experienţa terapeutică anterioară etc. Nu există

contraindicaţii absolute ale terapiei cu agenţi antivirali cu acţiune directă (DAA);

tratamentul nu este recomandat pacienţilor cu speranţă de viaţă limitată ca urmare

a unor afecţiuni extrahepatice care nu pot fi ameliorate prin eradicarea VHC. Deşi

unele categorii de pacienţi necesită iniţierea imediată a tratamentului (pacienţii cu

ciroză hepatică compensată/decompensată, cu manifestări extrahepatice ale

infecţiei VHC, hepatita C recurentă post-transplant, pacienţii cu co-morbidităţi

care cresc riscul de progresie, precum şi pacienţii cu risc crescut de transmitere a

infecţiei), tratamentul nu trebuie temporizat sau refuzat în cazul pacienţilor care

au cel mai mare beneficiu în urma eradicării (tineri, fibroza uşoară, femei care

doresc să procreeze).

11.3. Regimuri terapeutice actuale

Începând din 2014, regimurile terapeutice destinate tratamentului hepatitei

cronice C sunt regimuri interferon-free care combină diferite antivirale cu

acţiune directă (DAA). Acestea au fost dezvoltate „ţintit” împotriva proteinelor

non-structurale ale VHC şi se clasifică în inhibitori ai proteazei NS3/4A, inhibitori

ai complexului de replicare NS5A şi inhibitori ai polimerazei virale NS5B. Tratamentul

cu DAA a revoluţionat terapia infecţiei cronice cu VHC, determinând

rate de RVS de 90-100%, inclusiv la pacienţii anterior consideraţi dificil-de-tratat

(pacienţi cu fibroză avansată/ciroză, genotip 1, viremii mari, eşec terapeutic

anterior, transplantaţi, co-infecţia HIV, sindrom metabolic, Afro-Americani etc.),

o durată scurtă (12-24 de săptămâni), un profil de siguranţă superior, contraindicaţii

limitate, simplitate în administrare, tolerabiliate şi aderenţă crescută la

tratament.

Regimurile IFN-free recomandate pacienţilor cu hepatită cronică VHC în

2018 sunt prezentate în Tabelul I. Ele constau în cinci regimuri terapeutice convenţionale

(conţinând prima generaţie de inhibitori de protează şi inhibitori ai

complexului 5A şi inhibitorul polimerazei virale 5B – Sofosbuvir), care şi-au

dovedit deja eficacitatea în practica curentă şi două regimuri terapeutice noi

(conţinând a doua generaţie de inhibitori de protează şi inhibitori ai complexului

5A şi inhibitorul polimerazei virale 5B – Sofosbuvir).

Eficacitatea acestor regimuri este remarcabilă şi relativ similară, cu rate

de RVS de peste 95%, atât în studiile clinice, cât şi în practica curentă (unde

întâlnim mult mai frecvent pacienţi vârstnici, cu boală hepatică avansată şi

complicaţii ale hipertensiunii portale, cu co-morbidităţi şi co-medicaţie variată,

expuşi riscului interacţiunilor medicamentoase etc.) şi la toate categoriile de


Tabel I. Regimurile terapeutice IFN-free aprobate, în 2018,

pentru tratamentul hepatitei cronice C

Regim Prezentare Posologie

Sofosbuvir/

Ledipasvir

Sofosbuvir/

Velpatasvir

Ritonavir/

Paritaprevir/

Ombitasvir plus

Dasabuvir

Grazoprevir/

Elbasvir

Daclatasvir plus

Sofosbuvir

Tableta conţine 400 mg Sofosbuvir

şi 90 mg Ledipasvir

Tableta conţine 400 mg Sofosbuvir

şi 100 mg Velpatasvir

Tableta conţine 50 mg Ritonavir,

75 mg Paritaprevir şi 12,5 mg Ombitasvir

Tableta conţine 250 mg Dasabuvir

Tableta conţine 100 mg Grazoprevir

şi 50 mg Elbasvir

Tablete conţinând 60 mg Daclatasvir

şi tablete conţinând 400 mg Sofosbuvir

O tabletă pe zi, dimineaţa


2 tablete pe zi, dimineaţa

O tabletă x 2 pe zi, dimineaţa şi

seara


Câte o tabletă pe zi (dimineaţa)

Noua generaţie de inhibitori de protează NS3/4A şi inhibitori ai complexului de replicare

NS5A (2nd generation)(Next Gen)

Sofosbuvir/

Velpatasvir/

Voxilaprevir

Glecaprevir/

Pibrentasvir

Ribavirina*

Tablete conţinând 400 mg Sofosbuvir,

100 mg Velpatasvir

şi 100 mg Voxilaprevir

Tableta conţine 100 mg Glecaprevir

şi 40 mg Pibrentasvir

Capsule ce conţin

200 sau 500 mg de Ribavirină



2 capsule dimineaţa şi 3 capsule

seara la greutate <75kg

3 capsule dimineaţa şi 3 capsule

seara la greutate ≥75kg

* Se administrează doar în asociere cu regimurile de mai sus la pacienţii dificil-de-tratat (genotip 1a,

ciroză, eşec anterior la DAA)

pacienţi, inclusiv acei consideraţi dificil-de-tratat. În era tratamentului antiviral

IFN-free, grupul pacienţilor dificil-de-tratat/vindecat se rezumă la 1) pacienţii cu

ciroză decompensată, 2) pacienţii infectaţi cu genotipul 3, 3) pacienţii cu insuficienţă

renală cronică şi 4) pacienţii cu eşec anterior la DAAs. Strategiile utilizate

în cazul acestor categorii de pavienți constau în prelungirea terapiei la 24 de săptămâni

sau/şi asocierea Ribavirinei.

Regimurile IFN-free se caracterizează prin durată scurtă şi simplitate în

administrare şi monitorizare, ceea ce este de natură să crească aderenţa pacienţilor

la terapie. Reacţiile adverse sunt blânde şi rar întâlnite (fatigabilitate, cefalee,

greaţă, hiperbilirubinemie, prurit) şi determină întreruperea prematură a terapiei la

mai puţin de 5% dintre pacienţi, iar contraindicaţiile sunt limitate (toate regimurile

care conţin inhibitori de protează sunt contraindicate în ciroza decompensată;

toate regimurile care conţin sofosbuvir sunt contraindicate în insuficienţa renală


severă stadiul 4 şi 5, cu scăderea eGFR<29 mL/min/1.73m 2 ). Interacţiunile medicamentoase

sunt numeroase şi complexe şi reprezintă cea mai importantă problemă

în managementul pacienţilor trataţi cu DAAs (îndeosebi dacă acestea se metabolizează

la nivelul citocromului-P450 3A4); majoritatea DAAs nu se administrează

concomitent cu antiretrovirale, Omeprazol, Rifampicina, contraceptive

tip etinil-estradiol, statine (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin), amiodaronă,

carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, antifungice, macrolide, sunătoare etc.

Toate interacţiunile medicamentoase cunoscute ale DAAs pot fi găsite pe site-ul

Universităţii Liverpool (Liverpool HEP iChart; www.hep-druginteractions.org)

Ribavirina este inclusă în regimurile terapeutice pentru grupe definite de

pacienţi (genotipul 1a, pacienţii cu eşec terapeutic anterior, ciroza decompensată

etc.) în doză de 1.000 mg la pacienţii cu greutate <75kg şi 1.200 mg la pacienţii

cu greutate ≥75kg, în două prize. Efectele adverse constau în rash, anemie

hemolitică, tuse; managementul acestora se realizează prin reducerea dozelor.

Tratamentul IFN-free actual este individualizat (combinaţii recomandate,

doze, durată, asociere cu Ribavirina) în raport cu prezenţa cirozei, stadiul compensat

sau decompensat al afecţiunii hepatice, genotipul VHC, experienţa terapeutică

anterioară şi populaţii speciale (pacienţii transplantaţi, insuficienţă renală

cronică, manifestări extrahepatice imun-mediate, hemoglobinopatii, co-infecţia

HIV sau VHB, utilizatorii de droguri intravenoase în tratament de substituţie

cronică). Astfel, regimurile IFN-free recomandate pacienţilor cu hepatită C genotip

1-6 cu ciroză compensată sau fără ciroză sunt prezentate în Tabelul II.

Tabel II. Regimul antiviral recomandat în raport cu genotipul

şi prezenţa cirozei compensate

Genotip VHC

GT1

GT 2 & GT3

GT 4

GT 5 & GT 6

Regim

GLE/PIB

GZR/EBR

SOF/LED

SOF/VEL

r/PTV/OBV plus DSV

SOF/DCV

GLE/PIB

SOF/VEL

SOF/DCV

GLE/PIB

SOF/VEL

GZR/EBR

SOF/LED

r/PTV/OBV

SOF/DCV

GLE/PIB

SOF/LED

SOF/VEL

Absenţa cirozei

8

12 (1b)-16 (1a)

8 sau 12

12

8-12

12

8

12

12

8

12

12 (1b)-16 (1a)

12

12

12

8

12

12

Durata (săptămâni)

Ciroza compensată

12

12 (1b)-16 (1a)

12

12

12

12

12

12

12

12

12

12 (1b)-16 (1a)

12

12

12

12

12

12


Pacienţii cu ciroza decompensată (pacienţii în stadiul Child B sau C,

precum şi pacienţii cu complicaţii asociate cu hipertensiunea portală sau insuficienţa

hepatică) reprezintă o categorie dificil-de-tratat datorită riscului de complicaţii

şi deces asociat cu stadiul avansat al bolii; de aceea se recomandă ca

managementul lor să se realizeze în centre cu experienţă în îngrijirea acestui tip

de pacienţi, de preferat în centre cu posibilitatea de a efectua transplant hepatic.

Se consideră că pacienţii cu un MELD sub 18-20 pot fi trataţi antiviral înainte de

transplant, în timp ce pacienţii cu un scor MELD mai mare de 20 este preferabil

să fie trataţi antiviral după transplant şi atingerea unei condiţii hepatice stabile.

Opţiunile terapeutice în cazul pacienţilor cu ciroză decompensată sunt limitate la

regimurile bazate pe combinaţía dintre inhibitorul polimerazei NS5B (Sofosbuvir)

şi un inhibitor NS5A (Ledipasvir, Velpatasvir, Daclatasvir): SOF/LED, SOF/VEL,

SOF/DCV plus Ribavirină 12 săptămâni sau fără Ribavirină 24 de săptămâni.

Regimurile terapeutice care conţin inhibitori de protează NS3/4A sunt contraindicate

în ciroza decompensată, inclusiv regimurile terapeutice noi, cu inhibitori de

protează de generaţia a doua, SOF/VEL/VOX şi GLE/PIB. Eficacitatea tratamentului

antiviral în ciroza decompensată este limitată, RVS fiind cuprins între

60-85%. Ribavirina este iniţiată în doze mici (600 mg/zi) care pot fi crescute

progresiv în funcţie de toleranţă.

Majoritatea regimurilor cu DAAs actuale şi de viitor sunt regimuri pangenotipice

co-formulate într-o singură tabletă administrată zilnic timp de 8-12

săptămâni cu rate de eficacitate (RVS) de 95-100% pentru toate categoriile de

pacienţi cu infecţie VHC.

11.4. Substituţiile (mutaţiile) rezistente la tratament

(resistant-associated substitutions – RASs)

RASs la inhibitorii de protează NS3/4A dispar după aproximativ un an

permiţând retratamentul pacienţilor cu DAAs din aceeaşi clasă. RASs asociate cu

inhibitorii NS5A persistă timp îndelungat după tratament şi limitează eficacitatea

regimurilor consecutive care conţin NS5A. Deoarece RASs nu se asociază, de

regulă, cu reducerea RVS, testarea de rutină pentru RASs nu este recomandată cu

excepţia iniţierii terapiei cu elbasvir/grazoprevir.

11.5. Monitorizarea post-RVS

După obţinerea RVS post-DAAs, pacienţii cu fibroză avansată şi ciroză

necesită monitorizare pentru riscul dezvoltării HCC şi riscul decompensării

hepatice prin ecografie abdominală şi alfa-fetoproteină, teste funcţionale hepatice

şi evaluarea non-invazivă a fibrozei, efectuate în centre specializate, la interval de

6 luni.

Pacienţii cu RVS şi fibroza uşoară-moderată beneficiază de monitorizarea

anuală a stării generale de sănătate în cadrul asistenţei primare (medic de

familie). O atenţie particulară trebuie acordată subiecţilor non-cirotici cu RVS

care prezintă factori de risc asociaţi cu progresia bolii hepatice (consum cronic de

alcool, sindrom metabolic/NASH, coinfecţii); aceşti pacienţi necesită teste funcţionale

hepatice şi monitorizarea anuală noninvazivă a fibrozei.


Pacienţii cu eşec terapeutic (fără RVS post-DAA) necesită monitorizare

de laborator şi evaluarea noninvazivă a fibrozei la 6-12 luni interval şi retratament

prompt cu un regim antiviral „de salvare”.

Recăderea tardivă post-RVS şi reinfecţia VHC. Recăderea tardivă post-

DAA (>24 săptămâni de la finalizarea terapiei) este rar întâlnită (0,95% la 5 ani),

iar re-testarea pacienţilor cu risc redus de reinfecţie (monoinfectaţi, non-instituţionalizaţi/non-încarceraţi,

non-PWID etc.) nu este recomandată. Pentru pacienţii

cu risc crescut (co-infecţie HIV, încarceraţi, PWID), riscul de reinfecţie creşte

la 10-15% la 5 ani; în cazul acestor pacienţi, se recomandă testarea periodică

anuală şi aplicarea programelor specifice de prevenire a reinfecţiei.

12. Screening și profilaxie

Screeningul infecţiei VHC în populaţia generală nu este recomandat.

Testarea anti-VHC se recomandă în cazul subiecţilor cu factori de risc pentru

infecţia VHC (transfuzii, expunere nosocomială înainte de 1990, utilizatorii

de droguri intravenoase, practici sexuale cu risc crescut, personalul medical,

persoanele instituţionalizate, pacienţii în hemodializă cronică etc.) Toţi pacienţii

anti-VHC pozitivi sunt consideraţi surse potenţiale de transmitere a infecţiei

VHC. Până în acest moment nu există un vaccin anti-hepatită C. În absenţa

profilaxiei specifice prin imunizare anti-VHC, respectarea unor măsuri generale

destinate prevenirii răspândirii infecţiei este esenţială: interzicerea prelevării de

sânge, organe, ţesuturi sau lichide biologice (sperma etc.) de la persoane infectate,

educaţie sexuală şi modificarea practicilor sexuale cu risc, măsuri generale de

igienă, măsuri destinate prevenirii infecţiei nosocomiale, controlul comportamentului

persoanelor dependente de droguri cu administrare intravenoasă, protecţia

plăgilor persoanelor infectate. Pacienţii cu hepatită cronică VHC sunt sfătuiţi să

evite alţi factori ce determină sau agravează injuria hepatică (alcool, obezitatea,

suprainfecţia cu VHB sau VHA prin profilaxie prin vaccinare anti-hepatită B/A).

Riscul transmiterii materno-fetale în cazul mamelor ARN VHC pozitive

este de aproximativ 5%; riscul creşte în cazul mamelor cu viremii înalte şi

co-infecţie HIV/VHC. Alăptarea nu este considerată o sursă de răspândire a

infecţiei VHC.

13. Supravegherea pacienţilor

Spitalizarea este indicată pentru complicaţiile hipertensiunii portale şi

insuficienţa hepatică asociată cu stadiul decompensat al cirozei, până la obţinerea

controlului clinic şi biologic sub tratament. Monitorizarea pacienţilor în cursul

tratamentului (pentru apariţia reacţiilor adverse, managementul interacţiunilor

medicamentoase şi afecţiunilor asociate) şi post-RVS sau cu eşec terapeutic au

fost discutate în subcapitolul 11. Tratament).


progresia insuficienţei hepatice şi hipertensiunii portale în conformitate




Perspectivele către care este orientată cercetarea clinică în infecţia VHC

sunt descoperirea a noi regimuri terapeutice eficiente în cazul pacienţilor dificilde-tratat

(GT3, ciroză decompensată, eşec anterior la DAAS), cu durată redusă şi

tolerabilitate crescută, fără compromiterea eficienţei terapeutice. În acelaşi timp,

reducerea costurilor terapiei antivirale este un deziderat sine qua non pentru

proiectul global al OMS de eliminare a infecţiei VHC.


Determinarea viremiei (ARN VHC) este recomandată tuturor subiecţilor

anti-VHC pozitivi şi toţi pacienţii viremici au indicaţie de tratament.

Datorită existenţei regimurilor antivirale multiple, indicaţiei universale de

tratament, duratei scurte a terapiei antivirale, tolerabilităţii şi ratei remarcabile de

RVS (care fac inutilă monitorizarea terapiei sau găsirea unor reguli de stop), nu

există un algoritm terapeutic simplificat, iar selecţia tratamentului (regim terapeutic,

durată, asociere cu ribavirină etc.) se face în raport cu variabile specifice

(genotip, stadiul compensat/decompensat etc.).

Lecturi recomandate

1. EASL Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;

66: 153-194.

2. AASLD & IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.

Downloaded from http://www.hcvguidelines.org. Updated: July 6, 2016. Accesed January 2018


1. AASLD & IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.

Downloaded from http://www.hcvguidelines.org. Updated: July 6, 2016. Accesed January 2018

2. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, et al. Delisting of liver transplant candidates with chronic

hepatitis C after viral erradication: A European study. J Hepatol. 2016; 65: 524-531.

3. Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledingen V, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir fixed dose combination

is safe and efficacious in cirrhostic patients who have previously failed proteaseinhibitor

based triple therapy. Hepatology. 2014; 60: 1271A.

4. Brown RS Jr, O'Leary JG, Reddy KR, et al. Hepatitis C Therapeutic Registry Research Network

Study Group. Interferon-free therapy for genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients:

Real-world experience from the hepatitis C therapeutic registry and research network.

Liver Transpl. 2016; 22: 24-33.

5. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for

treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology. 2015;

149: 649-659.

6. Cheung MC, Walker AJ, Hudson BE, et al. Outcomes after successful direct-acting antiviral

therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2016; 65:

741-747.

7. de Martel C, Maucort-Boulch D, Plummer M, Franceschi S. Worldwide relative contribution of

hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2015; 62: 1190-1200.

8. EASL Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;

66: 153-194.

9. El-Serang HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology.

2012; 142: 1264-1273.

10. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5,

and 6 infection. N Engl J Med. 2015; 373: 2599-2607.


11. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b

patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol.

2016; 64: 301-307.

12. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 2 and 3

infection. N Engl J Med. 2015; 373: 2608-2617.

13. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Smira G, Regep L. The prevalence and risk factors

of hepatitis C virus infection in adult population in Romania: A nationwide survey 2006-2008.

J Gastrointestin Liver Dis. 2010; 19: 373-380.

14. Grigorescu M, Radu C, Pascu O, et al. Etiological profile of chronic hepatitis and liver cirrhosis

in Romania. A multicentre study. Rom J Gastroenterol. 2001; 10: 199-204.

15. Liakina V, Hamid S, Tanaka J, Gheorghe L, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus

(HCV) in select countries. J Viral Hepat. 2015; 22 (Suppl 4): 4-20. doi: 10.1111/jvh.12475

16. Manns M, Samuel D, Gane EJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with

genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label,

randomised, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 685-697.

17. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. Oral 12-weeks treatment with daclatasvir plus

sofosbuvir in patients with genotype 3 infection: ALLY-3 Phase 3 study. Hepatology. 2015; 61:

1127-1135.

18. Omata M, Kanda T, Wei L, Zu M-L, Chuang W-L, Ibrahim A, et al. APASL consensus

statements and recommendation on treatment of hepatitis C. Hepatol Int. 2016. doi 10.1007/

s12072-016-9717-6

19. Pawlotsky JM. The end of the hepatitis C burden: really? Hepatology. 2016; 64: 1404-1407.

20. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis

C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence. Hepatology.

2016; 63: 1493-1505.

21. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C infection. Lancet Infect

Dis. 2005; 5: 558-567.

22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for

previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014; 370: 211-221.

23. Terrault NA, Zeuzem S, di Bisceglie AM, et al. Effectiveness of Ledipasvir-Sofosbuvir

combination in patients with hepatitis C virus infection and factors associated with sustained

virologic response. Gastroenterology. 2016; 151: 1131-1140.

24. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Associations between sustained virological response

and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis.

JAMA. 2012; 308: 2584-2593.

25. Zeuzem S, Rockstroh JK, Kwo PY, et al. Predictors of response to grazoprevir/elbasvir among

HCV genotype 1 (GT1)-infected patients: integrated analyses of phase 2-3 trials. Hepatology.

2015; 62: 554A-555A.

Hepatita cronică cu virus delta (D) 537

HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS DELTA (D)


1. Definiţie. Istoric

Hepatita cronică delta este o afecţiune inflamatorie cronică hepatică

(persistenţa inflamaţiei >6 luni) determinată de infecţia cronică cu virusul

hepatitic D (VHD) – un ARN-virus defectiv satelit (viroid-like) care are nevoie de

funcţia helper a virusului hepatitic B (VHB) pentru a se transmite şi a deveni

patogen. Hepatita cronică delta este o formă severă şi progresivă de hepatită

cronică, cu evoluţie rapidă către ciroză hepatică, insuficiența hepatică, hipertensiune

portală și complicațiile acesteia (ascita, hemoragia digestivă, encefalopatia

hepatică) și carcinom hepatocelular. VHD a fost descoperit în 1977 de către

Mario Rizzetto în serul pacienţilor AgHBs-pozitivi.

2. Epidemiologie

Hepatita delta este o problemă globală de sănătate publică cu opţiuni

terapeutice foarte limitate. Se estimează că 15-20 de milioane de subiecţi AgHBspozitivi

sunt infectaţi cu VHD la nivel mondial, ceea ce reprezintă 5% din populaţia

AgHBs-pozitivă. Ariile hiperendemice pentru infecţia VHD includ bazinul

mediteranean, Orientul Mijlociu, Europa de Est (Albania, Rusia, Republica

Moldova, România), Asia Centrală, estul şi centrul Africii, bazinul Amazonului,

precum şi zone izolate din nordul Indiei, Okinawa şi insule din sudul Pacificului.

Până în 1985 a existat o prevalenţă crescută a infecţiei cu VHD în bazinul

mediteranean, cu un pattern epidemiologic mixt caracterizat printr-o răspândire

endemică în populaţia generală şi epidemii în cadrul unor colectivităţi specifice

(toxicomani, persoane instituţionalizate etc.). Prevalenţa infecţiei cu VHD a

scăzut semnificativ în sudul Europei în ultimele două decenii ca urmare a dezvoltării

economice, ameliorării condiţiilor generale de igienă, introducerii pe scară

largă a instrumentarului medical de unică folosinţă şi aplicării strategiilor naţionale

de vaccinare împotriva infecţiei VHB şi de control al infecţiei HIV. Considerată

o afecţiune pe cale de extincţie în Europa, hepatita delta redevine o importantă

problemă de sănătate publică în numeroase ţări europene (Italia, Spania,

Franța, Germania, Marea Britanie), declinul prevalenţei înregistrat la sfârşitul

anilor ’90 fiind stopat de imigraţia din ariile hiperendemice.

În România, infecţia cu VHD are caracter hiperendemic, fiind întâlnită la

23,14% din subiecții AgHBs-pozitivi, dintre care 16.44% sunt viremici (ARN-

VHD pozitivi); în relaţie cu severitatea afecţiunii hepatice, co-infecţia VHB/VHD

afectează 37,9% din pacienţii cu hepatită cronică AgHBs-pozitivă, 51,19% din

pacienţii cu ciroză hepatică AgHBs-pozitivă, 56% din pacienţii AgHBs-pozitivi

aflaţi pe listele de aşteptare pentru transplant hepatic şi 48.7% din pacienţii cu

hepatocarcinom AgHBs-pozitivi.

538 Hepatita cronică cu virus delta (D)

Transmiterea VHD se realizează în 2 posibile scenarii: 1) transmiterea

simultană a infecţiei cu VHB şi VHD (co-infecţie) sau 2) transmiterea infecţiei cu

VHD la persoanele cu infecţie VHB cunoscută (AgHBs-pozitive) (suprainfecţie).

Subiecţii imunizaţi natural sau prin vaccinare împotriva VHB (anti-HBs pozitivi)

nu sunt susceptibili la infecţia VHD. Rutele de transmitere sunt comune cu cele

pentru VHB:

1) ruta parenterală (prin administrarea de droguri intravenoase, transfuzii

de sânge sau preparate de sânge infectat, instrumentar medical contaminat);

2) ruta transmucosală (prin contact sexual cu persoane infectate sau

transmitere interpersonală);

3) ruta verticală (de la mamă la făt).

3. Taxonomie şi virusologie

VHD a fost descoperit în 1977 de către Mario Rizzetto în ţesutul hepatic

şi serul subiecţilor AgHBs-pozitivi, prin imunofluorescenţă. Este un virus ARN

„defectiv”, dependent de un ADN-virus (VHB) pentru asamblarea virionului şi

transmiterea infecţiei, nu însă şi pentru replicare, de aceea coexistă întotdeauna cu

VHB în infecţia naturală. Prin proprietăţile sale structurale şi funcţionale, VHD se

aseamănă cu viroidele şi virusoidele plantelor. Datorită proprietăţilor sale, acest

agent subviral unic este încadrat taxonomic într-un gen distinct (Deltavirus),

familia Deltaviridae. Virionul VHD este o particulă sferică de 36 nm alcătuită din

acid ribonucleic (ARN-VHD), înconjurat de o ribonucleoproteină structurală –

antigenul VHD (AgVHD), formând împreună nucleocapsida; AgHBs alcătuieşte

învelişul lipoproteic extern al acestei structuri (Figura 1).

VHD este un patogen unic în regnul animal, caracterizat prin 2 trăsături

biologice distincte: structura genomului (genom ARN circular, recunoscut probabil

de ARN polimeraza gazdei ca ADN propriu) şi replicarea virală (prin mecanismul

rolling-circle).

Genomul viral (Figura 1) este alcătuit dintr-un lanţ ARN circular monocatenar

cu polaritate negativă de 1,7 kb. Aproximativ 70% din nucleotide sunt

complementare, favorizând plierea ARN-ului sub formă de bastonaş. Unele regiuni

ale genomului VHD sunt înalt conservate indiferent de genotip; între acestea

se află gena ce codifică AgVHD şi regiunile autocatalitice de clivaj genomic şi

antigenomic. În nucleul hepatocitelor infectate se acumulează 3 tipuri de ARN

VHD: ARN-ul genomic, ARN-ul antigenomic complementar şi ARN-ul mesager

(ARNm) de 0,8 kb. Genomul VHD codifică o singură proteină structurală,

AgVHD – produsul de transcripţie al ARNm. Se descriu două izoforme ale

AgVHD cu funcţii biologice diferite, ce diferă în lungime prin 19 aminoacizi la

nivelul extremităţii carboxi–terminale: proteina S („mică”) (p24) (S-Ag VHD) de

24 kDa, alcătuită dintr-un cadru deschis de citire (open reading frame sau

ORF) de 195 de aminoacizi, cu funcţie esenţială în procesul de replicare virală şi

proteina L („mare”) (p27) (L-Ag VHD) de 27 kDa, alcătuită din 214 aminoacizi,

cu funcţie de inhibitor negativ al replicării virale şi de promovare a asamblării

ARN VHD în particule virale.


VHD

AgHBs

VHB

Fig. 1. Particula virală delta: nucleocapsida şi proteina de înveliş (AgHBs)

furnizată de VHB

Replicarea VHD are loc exclusiv în parenchimul hepatic, prin strategia

rolling circle, caracteristică ARN-virionilor plantelor. Două trăsături biologice

distinctive caracterizează replicarea VHD: 1) utilizarea ARN-polimerazei gazdei

pentru propria replicare şi 2) activitatea enzimatică a unei părţi din structura ARN

(ribozimi), implicată în procesul de replicare virală. VHD nu posedă o ARN-polimerază

proprie, utilizând în procesul de replicare ARN-polimeraza gazdei (Pol II).

VHD are abilitatea particulară de a redirecţiona această enzimă pentru transcripţia

propriului genom ARN. După penetrarea AgHBs-mediată a VHD în hepatocite,

ribozimii VHD (părţi din structura ARN cu funcţie enzimatică) realizează clivajul

genomului ARN VHD circular producând o moleculă lineară. Replicarea genomului

ARN VHD este iniţiată la nivelul nucleului prin sinteza directă a ARN-ului

antigenomic complementar, utilizând tiparul ARN-ului viral, cu ajutorul ARNpolimerazei

celulare II (Pol II) şi în prezenţa S-AgVHD (p24). După replicare,

ARN-ul genomic este încorporat în particule virale şi eliberat din hepatocit. Acest

proces se realizează în prezenţa L-AgVHD şi AgHBs. Procesul de izoprenilare al

celor 19 aminoacizi de la extremitatea C-terminală a L-AgVHD este esenţial

pentru asamblarea particulelor virale.

Ca toate virusurile ARN, VHD se caracterizează printr-o amplă heterogenitate

genetică. Se descriu 8 genotipuri, cu o variabilitate genomică de până la

38%, dintre care 3 genotipuri majore, corelate cu evoluţia şi prognosticul infecţiei

VHD. Genotipul I este larg răspândit pe glob, predomină în sudul Europei (mixtură

Ia şi Ib), Statele Unite (Ib) şi Asia (Ia) şi determină o hepatită agresivă, cu

evoluţie la ciroză hepatică şi carcinom hepatocelular; genotipul II a fost izolat în


arii restrânse din Asia de Sud-Est şi Europa (Rusia, regiunea Samara) şi se

asociază cu o evoluţie mai puţin agresivă a infecţiei VHD, şi genotipul III care

determină hepatite fulminante în nordul Americii de Sud (bazinul Amazonului),

în asociere cu genotipul F al VHB.

4. Patogeneză

VHD are acţiune citopatică directă asupra celulelor infectate (observată

în infecţia acută). În acelaşi timp, VHD determină injurie hepatică indirectă

imun-mediată, ce predomină în infecţia cronică; necroinflamaţia imun-mediată

este severă, şi nespecifică.

5. Histopatologie

Nu există trăsături histologice distinctive care să diferenţieze hepatita

delta de alte forme de hepatită cronică virală; totuşi, severitatea leziunilor necroinflamatorii,

comparativ cu alte forme de hepatită virală, poate fi considerată o

trăsătură particulară a hepatitei delta. Modificările histologice constau în necroză

celulară masivă, inflamaţie marcată periportală şi lobulară, leziuni de ciroză

hepatică activă micro- şi macronodulară. Imunohistochimia poate pune în evidenţă

prezenţa VHD în nucleii şi citoplasma hepatocitelor infectate.

6. Istorie naturală

Hepatita cu VHD este cea mai severă formă de hepatită virală. Infecţia

acută cu VHD determină frecvent forme severe sau fulminante de hepatită acută

virală, asociate cu un risc crescut de insuficienţă hepatică acută şi cu o mortalitate

de aproximativ 5%. Hepatita cronică cu VHD are o istorie naturală rapid progresivă,

ducând la ciroză hepatică în peste 2/3 din cazuri în 1-2 decade (cu

aproximativ un deceniu mai devreme decât monoinfecţia virală B). Infecţia mixtă

VHB/VHD creşte riscul de apariţie al carcinomului hepatocelular, riscul decompensării

şi mortalitatea comparativ cu ciroza hepatică prin monoinfecţie virală B.

În aproximativ 10% din cazuri, infecţia cronică cu VHD are un caracter stabil,

non-progresiv.

Infecţia cu VHD trebuie suspicionată în 3 situaţii clinice:

1) hepatita acută fulminantă cu VHB (AgHBs-pozitivă);

2) hepatita acută cu VHB cu ameliorare iniţială, urmată de recădere;

3) hepatita cronică AgHBs-pozitivă rapid progresivă, în absenţa replicării

active a VHB.

7. Tablou clinic

7.1. Infecţia acută cu VHD

Co-infecţia VHB/VHD determină o hepatită acută severă, cu icter şi

creşterea marcată a transaminazelor, în prezenţa markerilor serologici caracteristici

ambelor virusuri. Frecvent poate fi remarcată o evoluţie bifazică a infecţiei,

cu două episoade distincte de creştere a transaminazelor la interval de câteva

săptămâni, corelate cu vârful replicării VHB, respectiv VHD. Markerii care

demonstrează infecţia acută VHB sunt AgHBs şi anticorpii anti-HBc IgM în titru


crescut; uneori, IgM anti-VHD se dezvoltă cu întârziere, fiind necesară retestarea

la câteva săptămâni de la momentul infecţiei. IgG anti-VHD apar tardiv.

ARN-VHD poate fi detectat în ser precoce în cursul infecţiei acute. În 90% din

cazuri, co-infecția VHB/VHD se vindecă spontan (dispariţia ARN VHD şi

IgM anti-VHD); IgG anti-VHD pot persista luni sau ani de zile după rezoluţia

infecţiei. Evoluţia către infecţia cronică se caracterizează prin persistenţa AgHBs

şi a anticorpilor anti-VHD IgM şi IgG.

Suprainfecţia VHD determină, de regulă, un episod de hepatită acută

severă/fulminantă, asociat cu insuficienţă hepatică, la purtătorii sănătoşi de

AgHBs sau în cazul pacienţilor cu hepatită cronică VHB pre-existentă. Tabloul

clinic şi histologic al suprainfecţiei este nespecific. Diagnosticul se realizează prin

detecţia precoce a AgVHD şi ARN VHD în ser, urmate de creşterea promptă şi

viguroasă a IgM şi IgG anti-VHD, în prezenţa AgHBs şi în absenţa IgM anti-HBc

(Figura 2).

Timp după expunere (săptămâni)

Fig. 2. Evoluţia tipică a markerilor serologici și virusologici în infecţia VHD:

A. Coinfecţie simultană VHB și VHD

B. Suprainfecţia VHD la pacienţii AgHBs pozitivi, cu evoluţie autolimitată

C. Suprainfecţia VHD la pacienţii AgHBs pozitivi, cu replicare virală persistentă

7.2. Hepatita cronică VHD

Manifestările clinice în hepatita cronică delta variază considerabil, de la

forme asimptomatice, descoperite incidental în urma unor teste hepatice alterate

sau manifestări clinice nespecifice (astenie fizică, anorexie, dureri/disconfort în

hipocondul drept), până la manifestări datorate complicaţiilor cirozei hepatice şi

hipertensiunii portale: icter sclero-tegumentar, ascită, hemoragie digestivă, ence-


falopatie hepatică. În mod caracteristic, pacienţii cu infecţie mixtă B plus D

prezintă transaminaze persistent crescute, ce tind să scadă sau să se normalizeze

în ciroza hepatică avansată. Majoritatea pacienţilor sunt anti-HBe pozitivi şi au un

nivel minim sau nedetectabil al ADN VHB. Hepatita cronică VHD trebuie întotdeauna

suspicionată şi căutată la pacientii AgHBs-pozitivi cu boală hepatică

activă şi ADN VHB nedetectabil sau cu replicare redusă.

8. Diagnostic

Diagnosticul serologic al infecţiei VHD este fundamentat pe detecţia

anticorpilor anti-VHD. Infecţia VHD trebuie suspicionată în următoarele cazuri:

1) pacienţii cu infecţie acută VHB şi factori de risc pentru coinfecţia VHD,

2) pacienţii AgHBs-pozitivi din zonele endemice pentru infecţia VHD, 3) pacienţii

cu forme severe, prelungite sau bifazice (faza acută urmată de recădere) de

hepatită acută şi 4) pacienţii cu infecţie cronică VHB şi reactivare histologică/

biochimică. Anticorpii de tip Ig M anti-VHD reprezintă primul marker serologic

asociat cu infecţia acută VHD. Aceștia persistă, la titru crescut, în infecţia cronică

şi se corelează cu nivelul replicării virale şi severitatea leziunilor hepatice. Scăderea

titrului sau negativarea IgM anti-VHD (spontan sau terapeutic) sugerează

rezoluţia infecţiei. Anticorpii de tip IgG anti-VHD apar la câteva săptămâni de la

infecţia acută, titrul lor creşte în paralel cu progresia infecţiei şi rămâne la valori

crescute în cursul infecţiei cronice. IgG anti-VHD nu oferă imunitate protectoare.

Persistenţa IgM anti-VHD sau IgG anti-VHD la titru >1000 se corelează cu

replicarea activă a VHD. Diagnosticul diferenţial între coinfecţia şi suprainfecţia

VHD se realizează prin evidenţierea prezenţei, respectiv absenţei IgM anti-HBc

în ser.

Detecţia ARN VHD se realizează prin tehnici moleculare nestandardizate.

Este utilă pentru:

1) obiectivarea precoce a replicării VHD în infecţia acută;

2) demonstrarea replicării virale în infecţia cronică;

3) demonstrarea eradicării infecţiei VHD în urma terapiei;

4) evaluarea replicării VHD post-transplant.

Determinarea serică a AgVHD nu are valoare; majoritatea pacienţilor

imunocompetenţi au titruri crescute de anticorpi anti-VHD ce blochează

AgVHD în complexe imune, astfel încât acesta este nedetectabil la EIA (enzyme

immunoassay) sau RIA (radioimmunoassay). Detecţia imunohistochimică a

AgVHD în ţesutul hepatic este considerată standardul diagnosticului de persistenţă

a infecţiei VHD; din păcate, ea are valoare limitată datorită procentului mare

de reacţii fals negative ca o consecinţă a diminuării numărului de hepatocite ce

prezintă AgVHD pe măsura progresiei afecţiunii hepatice.

9. Tratament

Hepatita delta este o problemă globală de sănătate publică cu opţiuni

terapeutice foarte limitate. Spre deosebire de majoritatea virusurilor, care codifică

propriile enzime cheie necesare în procesul de replicare, VHD nu posedă aparent

această proprietate. Singura activitate enzimatică a VHD se află la nivelul

ribozomilor şi constă în autoclivajul moleculei ARN circulare covalente închise,


cu producerea unei molecule lineare; restul enzimelor implicate în replicarea şi

procesarea proteinelor virale sunt enzime „împrumutate” de la celula gazdă.

Această proprietate unică face ca VHD să fie dificil de eradicat, majoritatea

ţintelor terapeutice potenţiale fiind reprezentate de proteinele gazdei.

Deoarece hepatita delta este rezultatul dublei infecţii VHB şi VHD,

scopul ideal al terapiei este eradicarea ambelor infecţii virale. Eliminarea VHD

din coinfecţia VHB/VHD nu este posibilă fără controlul susţinut al replicării

VHB. În practică, acest deziderat echivalează cu eradicarea funcţională a infecţiei

virale B, definită prin dispariţia (clearence-ul) AgHBs şi seroconversia la statusul

anti-HBs pozitiv. Răspunsul virusologic susţinut (ARN VHD nedetectabil la 6-12

luni post-tratament) nu este considerat un „surogat” al eradicării VHD deoarece,

în condiţiile persistenţei AgHBs, VHD are capacitate de reactivare.

Infecţia concomitentă cu un virus ADN şi unul ARN face ca strategia

terapeutică să fie dificilă, majoritatea tratamentelor actuale fiind ineficiente sau cu

o eficienţă limitată. Analogii nucleoz(t)idici utilizaţi pentru tratamentul VHB

(entecavir, tenofovir, lamivudina, adefovir), sau a altor ARN virusuri (VHC)

(ribavirina) în monoterapie sau în combinaţie cu interferonul, nu s-au dovedit

eficienţi. Singurul agent terapeutic recomandat pentru tratamentul hepatitei delta

este interferonul α (convenţional şi peginterferon). Mecanismul de acţiune al

α-interferonului asupra VHD este neelucidat, dar absenţa activităţii anti-VHD in

vitro şi patogeneza imun-mediată a injuriei hepatice conduc la concluzia că

efectul este datorat activităţii imunomodulatoare.

Tratamentul cu (Peg)IFNα determină răspuns biochimic, virusologic şi

histologic (ameliorarea necroinflamaţiei hepatice, reducerea expresiei AgVHD în

ţesutul hepatic şi regresia fibrozei). Replicarea ARN VHD persistă la majoritatea

pacienţilor trataţi, în ciuda normalizării aminotransferazelor; numai aproximativ

10% dintre pacienţii trataţi cu interferon devin ARN VHD negativi, iar dispariţia

AgHBs este excepţional întâlnită. Eradicarea co-infecţiei VHB/VHD este sugerată

de scăderea progresivă a titrului IgM anti-VHD, dispariţia ARN VHD şi seroconversia

AgHBs la anti-HBs.

Studiile cu PegIFNα2b, pe un număr redus de pacienţi, timp de 48-72 de

săptămâni, s-au asociat cu rate de răspuns virusologic susţinut de 21-43%. În Hep

Net International Hepatitis D Intervention Trial (HIDIT-1), administrarea de

PegIFNα2a cu/fără adefovir a dus la rate similare de răspuns virusologic susținut

(25%) după 48 de săptămâni de tratament. În studiul HIDIT-2, combinaţia

PegIFNα şi tenofovir administrată timp de 96 de săptămâni s-a asociat cu rate de

recădere virusologică de 44%, comparativ cu 40% în grupul ce a primit monoterapie

cu PegIFNα (diferenţă nesemnificativă).

Predictorii posibili ai răspunsului terapeutic nu sunt încă bine caracterizaţi.

Nivelul redus al AgHBs şi ARN VHD şi transaminazele crescute la iniţierea

terapiei se asociază cu răspunsul viral susţinut. În timpul terapiei, scăderea

ARN VHD este considerată cel mai bun predictor al răspunsului terapeutic.

Durata terapiei cu PegIFNα la pacienţii cu hepatită delta este de minimum un an

şi poate fi prelungită timp de 3-5 ani în cazul responderilor. Oprirea tratamentului

cu PegIFNα la un pacient cu răspuns terapeutic este o decizie dificilă. Deşi

negativarea ARN VHD este considerată ţinta terapeutică curentă în studii şi în


practica clinică, ea nu reflectă răspunsul viral susţinut şi reactivarea hepatitei delta

poate să apară oricând după oprirea tratamentului, pe fondul persistenţei infecţiei

cronice cu VHB. Tratamentul antiviral poate fi întrerupt fără risc de reactivare

numai după dispariţia AgHBs.

Noi tratamente sunt evaluate în ultimii ani, având ca „ţintă” variate etape

cheie din ciclul replicativ al VHD. Trei noi strategii terapeutice se află actualmente

în studii de fază II:

1) inhibitorii intrării VHD în celulă (Myrcludex B), un lipopeptid sintetic

care inhibă specific intrarea NTCP-mediată a VHB şi VHD în hepatocit;

2) polimeri ai acizilor nucleici (REP2055 şi REP2139-Ca), compuşi cu

administrare intravenoasă ce inhibă ataşarea virusului de heparan-sulfat proteoglicani

(HSPGs);

3) inhibitori ai etapei asamblare-prenilare virală (lonafarnib), compuşi cu

administrare orală care inhibă farnesyltransferaza, previn prenilarea L-AgHD şi,

consecutiv, asamblarea şi eliberarea particulelor VHD.

Dintre acestea, lonafarnib administrat oral a condus la scăderea ARN

VHD cu 2.4 şi respectiv 3.2 log la 4 şi 8 săptămâni; 60% dintre pacienţi au fost

ARN VHD negativi la 24 de săptămâni, iar 60-78% dintre pacienţi au avut

transaminaze normale după 24 de săptămâni. Interferonul lambda, cu receptori

predominent exprimaţi la nivelul hepatocitelor, ar putea reprezenta o alternativă

atractivă pentru interferonul alpha, un studiu clinic pe această temă fiind încă în

curs de desfăşurare.

Transplantul hepatic reprezintă soluţia terapeutică finală pentru pacienţii

cu insuficienţă hepatică acută sau ciroză hepatică decompensată cu VHD. Riscul

de recidivă al infecţiei VHB post-transplant este mai mic în cazul pacienţilor cu

co-infecţie VHB/VHD comparativ cu cei monoinfectaţi VHB, ca urmare a efectului

inhibitor al VHD asupra VHB; din această cauză, prognosticul şi supravieţuirea

post-transplant sunt superioare în cazul pacienţilor co-infectaţi. Nu există

profilaxie specifică pentru recidiva infecţiei VHD post-transplant, dar aplicarea

profilaxiei infecţiei VHB (combinaţia dintre un analog nucleoz(t)idic de primă

linie, cu barieră înaltă pentru rezistenţă, şi imunoglobulina specifică anti-hepatită

B (HBIG) este eficientă în acest scop.

10. Complicaţii

Hepatita cu VHD este cea mai severă formă de hepatită virală. Complicaţiile

hepatitei cronice cu VHD sunt insuficienţa hepatică acută (asociată cu

hepatita acută fulminantă), ciroza hepatică şi complicaţiile acesteia şi carcinomul

hepatocelular (vezi capitolul Ciroza hepatică şi complicaţiile sale).

Hepatita cronică cu VHD are o istorie naturală accelerată, ducând la

ciroză hepatică în 1-2 decade la aproximativ 70% dintre pacienţi.

11. Profilaxie

Datorită relaţiei unice cu VHB, profilaxia infecţiei VHB asigură şi profilaxia

infecţiei VHD. Implementarea programelor de vaccinare anti-hepatită B este

o metodă eficientă de profilaxie concomitentă a infecţiei VHD; succesul acestei

strategii este deja dovedit prin scăderea dramatică a incidenţei infecţiei VHD în


sudul Europei (Italia, Spania) în anii ’80-’90, după introducerea vaccinării antihepatită

B. Nu există forme specifice de profilaxie a suprainfecţiei VHD la

subiecţii AgHBs-pozitivi, altele decât măsurile generale de profilaxie ale infecţiilor

cu transmitere parenterală; măsurile generale de igienă, măsurile de prevenire

a infecţiilor nosocomiale şi prevenirea expunerii sexuale sunt singurele

recomandate.

12. Supravegherea pacienţilor cu hepatită delta

Spitalizarea este indicată în suprainfecţia VHB/VHD, în reactivările

severe ale infecţiei VHB/VHD, complicate cu insuficienţă hepatică acută şi în

complicaţiile cirozei hepatice, până la obţinerea controlului clinic şi biochimic

sub tratament. Pacienţii aflaţi în tratament antiviral necesită supraveghere clinică,

biochimică şi virusologică, fără a exista însă criterii bine definite de oprire a

tratamentului în cazul lipsei de răspuns.


progresia insuficienţei hepatice şi hipertensiunii portale în conformitate



Rata redusă a răspunsului virusologic şi frecvenţa reacţiilor adverse la

terapia cu PegIFNα fac necesare noi opţiuni terapeutice. Datorită funcţiilor esenţiale

la nivel celular, ARN polimeraza ADN-dependentă a gazdei nu poate fi

utilizată ca “ţintă” terapeutică. Progresele în înţelegerea biologiei moleculare a

VHD şi dezvoltarea ulterioară a unor modele celulare şi animale reprezintă un pas

esenţial pentru descoperirea unor noi agenţi antivirali împotriva VHD. Aceşti

agenţi antivirali specifici anti-VHD ar trebui să aibă tolerabilitate şi aplicabilitate

pentru terapia de lungă durată, să reducă nivelul seric al VHD, să controleze

turnover-ul intrahepatic al virusului şi să normalizeze transaminazele şi histologia

hepatică.

Direcţiile viitoare de cercetare clinică vor trebui să evalueze dacă aceşti

noi compuşi antivirali singuri sau în combinaţie, în asociere sau nu cu PegIFNα,

pot controla replicarea VHD şi încetini sau opri progresia hepatitei delta.


Vezi algoritmul de management al infecţiei VHB, adaptat după Ghidul

EASL 2017 (vezi capitolul Hepatita cronică B, Figura 6) care cuprinde şi evaluarea

şi managementul infecţiei VHD.

Lecturi recomandate



http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

2. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol. 2009; 50: 1043-1050.

3. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection – not a vanishing disease in

Europe! Hepatology. 2007; 45: 1331-1332.

4. Wedemeyer H. Hepatitis D revival. Liver International. 2011; 31 (Suppl 1): 140-144.



1. Bazinet M, et al. Update on the safety and efficacy of REP 2139 monotherapy and subsequent

combination therapy with pegylated interferon alpha 2a in chronic HBV/HDV co-infection in

Caucasian patients (abstract). Hepatology. 2015; 62: 222A.

2. Bogomolov P, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor Myrcludex B: first

results of a phase IIb/IIa study. J Hepatol. http://dx.doi.org/10.1016/j.hep.2016.04.016 (2016)

3. Elazar M, Glenn J. Emerging concepts for the treatment of hepatitis delta. Current opinion in

virology. 2017; 24: 55-59

4. Erhardt A, Gerlich W, Starke C, et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated

interferon alpha-2b. Liver Int. 2006; 26: 805-810.

5. Farci P, Mandas A, Coiana A, et al. Treatment of hepatitis D with interferon alfa-2a. N Engl J

Med. 1994; 330: 88-94.

6. Farci P, Roskams T, Chessa L, et al. Lon-term benefit of interferon alpha therapy of chronic

hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology. 2004; 126: 1740-1749.

7. Gaeta GB, Stroffolini T, Smedile A, et al. Hepatitis Delta in Europe: vanishing or refreshing ?

Hepatology. 2007; 46: 1312-1313.

8. Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, et al. Natural history of compensated hepatitis B and D

viruses cirrhosis. Rom J Gastroenterol. 2005; 14: 329-336.

9. Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, Vadan R, Constantinescu I, Caruntu F, Sporea I, Grigorescu

M. Weight-based dosing regimen of peginterferon α-2b for chronic hepatitis delta: a multicenter

Romanian trial. J Gastrointestin Liver Dis. 2011; 20 (4): 377-382.

10. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, et al. Hepatitis Delta Virus Infection in Romania: Prevalence and

Risk Factors. J Gastrointestin Liver Dis. 2015; 24(4): 413-421.

11. Li W & Urban S. Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: basic insights and

clinicalimplications. J Hepatol 2016;64:S32-S40Niro GA, Rossina F, Rizzetto M. Treatment of

hepatitis D. J Viral Hepatitis. 2005; 12: 2-9.

12. Ni Y, et al. Hepatitis B and D viruse exploit sodium taurocholateco-transporting polypeptide for

species-specific entry into hepatocytes. Gastroenterology. 2014; 146: 1070-1083.

13. Oo Htun Ye, Mutimer David. Hepatitis B and D. Medicine. 2015; 43: 10.

14. Rizzetto M, Canese MG, Arico S, et al. Immunofluorescence detection of a new antigenantibody

system (δ/antiδ) associated with hepatitis B virus in liver and in serum of HbsAg

carriers. Gut. 1977; 18: 997-1003.

15. Rizzetto M. & Ciancio A. The prenylation inhibitor lonafarnib: a new therapeutic strategy

against hepatitis delta. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 1119-1120.

16. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos G, et al. 72-weeks data of the HIDIT-1 trial: a multicenter

randomised study comparing peginterferon alfa-2a plus adefovir vs. peginterferon alfa-2a plus

placebo vs. adefovir in chronic D hepatitis. J Hepatol. 2007; 46: 4-11.

Hepatita autoimună 547

HEPATITA AUTOIMUNĂ


1. Definiţie

Hepatita autoimună (HAI) este o afecțiune inflamatorie hepatică, caracterizată

prin hipergamaglobulinemie, autoanticorpi circulanți specifici și hepatită

de interfață la examenul histologic. Este întâlnită la persoane cu predipoziţie imunogenetică

(caracterizată prin asocierea cu HLA DR3 sau DR4) şi răspunde

favorabil la tratamentul imunosupresor. Netratată, HAI poate evolua spre ciroză

hepatică, insuficiență hepatică și deces.

2. Istoric. Terminologie

HAI a fost descrisă pentru prima dată în 1950 ca un nou tip de „hepatită

cronică asociată cu hipergamaglobulinemie” de către Jan Waldenstrom. Kunkel a

identificat trăsăturile clinico-patologice ale bolii (predilecţia pentru sexul feminin

şi vârsta tânără, asocierea cu manifestări autoimune extrahepatice, hipergamaglobulinemia,

prezența infiltratului inflamator plasmocitar, evoluţia progresivă şi

fatală), iar Klatskin a descris în detaliu trăsăturile histopatologice ale HAI. Termenul

de hepatită autoimună a fost introdus în 1965 de către Mackay și a devenit

din 1993 termenul recomandat de către Grupul Internaţional pentru Hepatita

Autoimună (International Autoimune Hepatitis Group – IAIHG).

3. Epidemiologie

HAI este o afecțiune rară şi heterogenă, cu o prevalență cuprinsă între 15

și 25 cazuri/10 5 locuitori, întâlnită predominant la sexul feminin (aproximativ 2/3

din cazuri) și la vârstă tânără (<40 ani). Prevalența HAI este în creștere la ambele

sexe și la toate grupele de vârstă. Frecvența cea mai mare a afecțiunii este

întâlnită la populația caucaziană din Europa occidentală, America de Nord şi

Australia. Deși este considerată o afecțiune ubicvitară, prevalența, modalitatea de

prezentare (prezența icterului, cirozei etc.) și răspunsul la tratament variază în

raport cu etnicitatea; caracterul heterogen al bolii reflectă predispoziția genetică,

mecanisme farmacogenomice, dar și condițiile socio-economice locale și eficacitatea

diagnosticului.

HAI reprezintă 12-20% din hepatitele cronice şi aproximativ 3% din

indicaţiile de transplant hepatic în Europa şi 6% în Statele Unite ale Americii.


HAI este o afecţiune idiopatică. Patogeneza este complexă și multifactorială

şi include 3 mecanisme majore: 1) expunerea la unul/mai mulți agenți

iniţiatori (triggering factor/s) (virusuri, medicamente etc.) care prezintă similitudine

moleculară cu antigene hepatice; 2) predispoziţia imunogenetică – asociată

548 Hepatita autoimună

cu HLA clasa I (B8) sau II (DR3, DR4, DR7); 3) existenţa unor anomalii imunologice

interesând limfocitele T regulatorii (Treg) CD4+ și CD25+.

Deși natura exactă a agentului inițiator rămâne necunoscută, variate

virusuri hepatotrope (virusurile hepatitice A, B, C, D, virusul Ebstein-Barr, herpes

simplex tip 1, citomegalovirus, rujeolic, varicela-zoster) și medicamente (statine,

izoniazida, α-metildopa, nitrofurantoin, diclofenac, propiltiouracil etc.) au fost

incriminate în etiopatogeneza HAI. Similitudinea moleculară dintre antigenul iniţiator

(încă necunoscut) şi anumite antigene hepatice explică pierderea toleranţei

imune faţă de propriile antigene (ipoteza mimetismului molecular). Antigenele

implicate în patogeneza HAI au fost recent caracterizate:

1) asialoglicoprotein receptor (ASGPR) – o proteină membranară

hepatocitară specifică împotriva căreia este direcționat răspunsul imun citotoxic;

anticorpii anti-ASGPR se corelează cu activitatea bolii;

2) epitopul CYP2D6 de la nivelul citocromului P450IID6 împotriva

căruia sunt direcţionați anticorpii anti-LKM-1 (anti-liver-kidney microsome) în

HAI tip 2;

3) antigenul solubil hepatic și antigenul ficat-pancreas (SLA/LP); anticorpii

anti-SLA/LP sunt specifici HAI şi permit diagnosticul în absenţa autoanticorpilor

convenţionali.

Predispoziţia imunogenetică pentru HAI se asociază cu genele care

codifică antigenele majore de histocompatibilitate (HLA). Haplotipurile HLA-

DR3 și HLA-DR4 se asociază cu susceptibilitatea pentru HAI tip 1, iar haplotipul

HLA-DR7 cu HAI tip 2. Haplotipul HLA-DR3 este întâlnit în formele severe,

apărute la vârstă tânără, în timp ce HLA-DR4 este mai frecvent întâlnit la vârstnici,

în asociere cu manifestări extraintestinale și răspuns favorabil la corticosteroizi.

Anomaliile imunologice interesează limfocitele T regulatorii (Treg)

(CD4+, CD25+) – celule implicate în reglarea răspunsului imun și menținerea

toleranței la antigenele proprii (self); numărul și funcția limfocitelor Treg sunt

deficitare la pacienții cu HAI, facilitând proliferarea limfocitelor T citotoxice și

producerea injuriei imun-mediate a hepatocitelor.

5. Examen histopatologic

Examenul histopatologic al parenchimului hepatic (efectuat pe fragmentul

de biopsie hepatică percutanată, chirurgicală sau transjugulară) este esenţial

pentru: a) confirmarea diagnosticului de HAI; b) excluderea altor afecțiuni hepatice;

c) evaluarea severității bolii.

Nu există leziuni histopatologice patognomonice pentru diagnosticul

HAI. Prezența hepatitei de interfață sau periportale (infiltrat inflamator limfoplasmocitar

la interfața dintre spațiul port și parenchim) (Figura 1), abundența

plasmocitelor în infiltratul inflamator (în 2/3 din cazuri), modificările degenerative

(hepatocite balonizate, picnotice) şi regenerative hepatocitare (prezența

rozetelor de hepatocite și a hepatocitelor gigante multinucleate) (Figura 2) reprezintă

modificări caracteristice HAI. Asociat leziunilor histopatologice specifice,

examenul histopatologic are rolul de a evalua activitatea necroinflamatorie şi


fibroza. Formele severe/fulminante de HAI se caracterizează prin necroză şi inflamaţie

extinsă, multi- sau panacinară. Formele cronice evoluează insidios, cu

fibroză progresivă ce conduce la ciroză hepatică. Ductopenia, colangita distructivă

şi fibroza peri-ductală ridică suspiciunea sindromului de overlap cu colangita

biliară primitivă (CBP) sau colangita sclerozantă primitivă (CSP).

Trăsăturile histopatologice sunt incluse în sistemul de scorificare al

IAIHG, destinat standardizării diagnosticului şi terapiei în HAI. Diagnosticul de

HAI “definită” sau “probabilă” cuprinde obligatoriu trăsăturile histopatologice

caracteristice (vezi subcap. 7.6: Sisteme de scorificare).

Fig. 1. Infiltrat inflamator limfoplasmocitar Fig. 2. Rozetă hepatocitară (HE400x)

în spaţíul port şi periportal

(hepatita de interfaţă) (HE200x)

(din colecţia dr. Mona Dumbravă și conf. dr. Gabriel Becheanu)

6. Tablou clinic

Deşi poate fi întâlnită la ambele sexe şi la orice vârstă, HAI apare în

special la sexul feminin (raport F:B 3:1) în primele 4-5 decade de viaţă. Manifestările

clinice variază de la forme asimptomatice la semne şi simptome clinice

de hepatită cronică, hepatită acută sau insuficienţă hepatică fulminantă; aproximativ

30% dintre adulţii şi 50% dintre copiii cu HAI au deja ciroza hepatică în

momentul diagnosticului.

Pacienţii asimptomatici (35-40% din cazuri) sunt diagnosticaţi incidental,

pe baza rezultatelor unor investigații de rutină (transaminaze).

Majoritatea pacienților simptomatici prezintă manifestări cronice nespecifice

corespunzătoare unei hepatite cronice: astenie fizică, fatigabilitate, anorexie,

greaţă, stare generală alterată, stare subfebrilă, dureri în hipocondul drept

(hepatalgii), icter blând şi fluctuant, poliartralgii, mialgii, amenoree, rash cutanat

maculo-papular. Trăsăturile colestatice (icter, prurit) pot fi prezente, dar nu domină

tabloul clinic; predominanţa acestora trebuie să ridice suspiciunea unui

sindrom de overlap cu CBP sau CSP.

Aproximativ 25% dintre pacienţii cu HAI prezintă un debut acut asemănător

cu alte forme de hepatită acută. Deoarece aceste forme pot evolua rapid

către insuficienţă hepatică acută, diagnosticul şi intervenţia terapeutică promptă

(tratament imunosupresor) sunt esenţiale pentru prognosticul acestor pacienţi.

Formele fulminante (caracterizate prin icter, coagulopatie, encefalopatie hepatică)

sunt rar întâlnite.


La examenul obiectiv, hepatomegalia reprezintă cel mai frecvent semn

(80% din cazuri), iar splenomegalia este întâlnită la aproximativ 50% dintre

pacienţi. Un număr semnificativ de pacienţi non-cirotici prezintă icter sclerotegumentar,

eritem palmar şi angioame stelate la momentul diagnosticului. În

stadii avansate, tabloul clinic este dominat de semnele şi simptomele hipertensiunii

portale (ascită, varice esofagiene cu/fără hemoragie digestivă, gastropatie

portal-hipertensivă, encefalopatie hepatică, hipersplenism cu citopenie).

Tabloul clinic al HAI este completat de semnele clinice datorate asocierii

cu o varietate de afecţiuni şi manifestări autoimune extrahepatice: erupţii cutanate,

vergeturi abdominale, tiroidita autoimună, artrita reumatoidă, diabetul zaharat

tip 1, sindromul Sjogren, vitiligo, crioglobulinemia esenţială, anemia hemolitică

Coombs pozitivă, purpura trombocitopenică idiopatică, glomerulonefrita, anemia

pernicioasă, sclerodermia, lichenul plan, boala celiacă, pancreatita autoimună,

rectocolita ulcero-hemoragică.

7. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul prompt al HAI este crucial datorită mortalităţii crescute

(~40%) a bolii netratate. Nu există trăsături patognomonice pentru diagnosticul

HAI. Diagnosticul este fundamentat pe criterii pozitive (clinice, biochimice, serologice

si histologice) şi de excludere a altor cauze de hepatită sau ciroză.

HAI trebuie considerată în cazul oricărui pacient cu semne şi simptome

clinice de hepatită acută sau cronică, îndeosebi în prezenţa unor manifestări/afecţiuni

autoimune extrahepatice, hipergamaglobulinemiei şi în absenţa unor cauze

frecvente de hepatită (virală, alcoolică, steatoză/steatohepatită non-alcoolică).

Diagnosticul presupune efectuarea unor investigaţii biochimice, imunologice şi

serologice specifice, precum şi a examenului histopatologic hepatic (Figura 3).

7.1. Criterii biochimice şi imunologice

Biochimic predomină creşterea transaminazelor (profil „hepatitic”), de

regulă de 3-10 ori valoarea maximă a normalului, cu ALT>AST. Nivelul transaminazelor

reflectă indirect activitatea necro-inflamatorie hepatică. Creşterea fosfatazei

alcaline şi bilirubinei rareori depăşeşte valori de 2-4 ori normalul.

Hipergamaglobulinemia policlonală, cu predominanţa fracţiunii IgG, reprezintă

o trăsătură caracteristică pentru diagnostic (de regulă, valori de 1.5-3 ori

normalul).

7.2. Criterii serologice

Prezenţa autoanticorpilor este considerată înalt definitorie pentru diagnosticul

HAI. Autoanticorpii convenţionali asociaţi cu HAI nu au caracter organspecific

şi sunt reprezentaţi de: anticorpii anti-nucleari (ANA), anti-fibră musculară

netedă (ASMA) şi anti-microzomali hepato-renali 1 (anti-LKM1); determinarea

lor este recomandată în cazul tuturor pacienţilor cu suspiciune de HAI. Alţi

autoanticorpi mai rar întâlniţi sunt anti-citosol hepatic tip 1 (anti-LC1) şi anti-

LKM3, utili pentru diagnosticul HAI tip 2 atunci când anti-LKM1 sunt negativi.

ANA şi ASMA caracterizează HAI tip 1, în timp ce anti-LKM1 şi anti-citosol

hepatic tip 1 (anti-LC1) definesc HAI tip 2 (mai rar întâlnită). Titrul asociat cu

diagnosticul pozitiv este de peste 1:40 (HAI probabilă) sau 1:80 (HAI definită) la


adult şi peste 1:20 la copil. Anticorpii anti-SLA/LP sunt specifici HAI şi sunt întâlniţi

la aproximativ 30% dintre pacienţi; au o înaltă valoare diagnostică (singurii

autoanticorpi detectabili în formele seronegative pentru autoanticorpii convenționali)

şi prognostică (asocierea cu forme severe) şi definesc HAI tip 3 (Tabel I).

Anticorpi anti-

Nucleari

Fig. 3. Algoritm de diagnostic în cazul suspiciunii de HAI

Tabel I. Repertoriul autoanticorpilor în HAI

Abreviere/

frecvenţă

ANA

(70-80%)

Antigene „ţintă”

Multiple antigene

nucleare: cromatina,

ribonucleoproteine

Microfilamente: actina,

vimetina, desmina

Cirocromul P450 2D6

(CYP2D6)

Formiminotransferasecyclo

deaminase (FTCD)

UGA-suppressor transfer

RNA-associated protein

Tehnica de detecţie

Tip

HAI

Imunofluorescenţa (IF) 1

Fibră musculară ASMA

netedă

(50-80%)

IF 1

Microzom ficatrinichi

tip 1 (5-8%)

LKM-1

IF, ELISA 2

Citosol hepatic 1

LC-1

(20-30%)

IF 2

Antigen solubil SLA/LP

ficat/ficat-pancreas (30%)

IF 3

Autoanticorpi asociaţi (utili pentru diagnostic în absenţa autoAc convenţionali): anti-citoplasmă perinucleară

neutrofilică - pANCA (65%); asialoglicoprotein-receptor - ASGPR (50%); antiRo52; sp100;

gp210


Autoanticorpii asociaţi HAI nu sunt implicaţi în patogeneza bolii, reprezentând

doar markeri pentru diagnosticul afecţiunii. Titrul lor se corelează doar

parţial cu activitatea, prognosticul şi răspunsul terapeutic, motiv pentru care monitorizarea

lor în decursul bolii nu este recomandată.

7.3. Criterii histologice

Hepatita de interfaţă reprezintă condiţia sine qua non pentru diagnosticul

HAI, iar următoarele trăsături histopatologice sunt înalt sugestive pentru diagnostic:

abundenţa plasmocitelor, necroza panacinară, rozetele de hepatocite sau

hepatocitele gigante multinucleate. Prezenţa trăsăturilor colestatice (injuria ductală,

ductopenia), steatozei/steatohepatitei, depozitelor de fier sau cupru, granuloamelor

sau agregatelor limfoide, reprezintă criterii histologice de diagnostic

diferenţial.

7.4. Evaluarea susceptibilităţii imunogenetice

Genotiparea HLA permite identificarea haplotipurilor de susceptibilitate

asociate cu HAI. Imunogenotiparea HLA face posibile, de asemenea, consideraţii

prognostice; astfel, pacienţii cu haplotip DRB1*0301 sunt, de regulă, tineri,

răspund suboptimal la corticoterapie şi necesită mai frecvent transplant hepatic ca

urmare a evoluţiei către ciroză hepatică, în timp ce pacienții DRB1*0401 se

caracterizează prin debut tardiv, predominanţa la sexul feminin, forme uşoare

non-progresive, răspuns bun la corticoterapie.

7.5. Criterii de excludere

Excluderea hepatitelor virale, toxic-medicamentoase, injuriei hepatice

induse de alcool, steatohepatitei non-alcoolice, colangiopatiilor primitive autoimune

(CBP, CSP, colangita autoimună IgG4) şi afecţiunilor ereditar-metabolice

hepatice (boala Wilson, deficitul de alfa-1 antitripsină, hemocromatoza) este esenţială

pentu diagnostic. În majoritatea cazurilor, trăsăturile clinice şi de laborator

ale acestor afecţiuni sunt înalt sugestive, făcând ca biopsia hepatică să nu fie

necesară decât în situaţii speciale.

7.6. Sisteme de scorificare pentru diagnosticul HAI

Criteriile de diagnostic ale HAI au fost încorporate într-un sistem scorificat

elaborat de IAIHG în scopul standardizării şi facilitării diagnosticului, în

special în cazurile incerte (modificări atipice, criterii incomplete, sindroame de

overlap). Sistemul de scorificare simplificat este o versiune revizuită şi simplificată

a acestui scor, bazată pe utilizarea a 4 parametri (autoanticorpii, nivelul

IgG, trăsăturile histologice şi excluderea hepatitelor virale), destinată utilizării în

practica clinică curentă (Tabel II). Scorul permite diagnosticul de HAI definită

(≥7 puncte) sau HAI probabilă (<7 puncte).


Principalele afecţiuni cu care se realizează diagnosticul diferenţial al

HAI pe baza criteriilor clinice, biologice, serologice şi histopatologice (examenul

histologic este necesar numai în cazurile neconcludente) sunt prezentate

în Tabel III.


Tabel II. Sistemul simplificat de scorificare al HAI destinat utilizării practice

Trăsături/parametru Prag (cut-off) Scor

ANA sau ASMA + ≥ 1:40 +1

ANA sau ASMA + ≥ 1:80 +2

Sau LKM + ≥ 1:40 +2

Sau SLA/LP + în orice titru +2

Nivelul IgG sau gamaglobulinelor

> valoarea maximă a normalului +1

Histologia hepatică (este obligatorie

existenţa hepatitei de interfaţă)

Absenţa hepatitelor virale

≥7 HAI definită; <7 HAI probabilă

>1.5 valoarea maximă a normalului

Compatibilă HAI

Tipică pentru HAI

Atipică pentru HAI

Nu

Da

Tabel III. Afecţiuni cu care se impune diagnosticul diferenţial al HAI

Hepatite cronice virale

- Hepatita cronică B/B+D

- Hepatita cronică C

Alte boli autoimune hepatice

- Colangita biliară primitivă

- Colangita sclerozantă primitivă

- Colangita asociată cu IgG4

Colangiopatia din infecţia HIV

Boala alcoolică hepatică

Steatoza/steatohepatita non-alcoolică

Hepatite toxic-medicamentoase (minociclină, nitrofurantoin etc.)

Hepatita granulomatoasă

Hemocromatoza

Boala Wilson

Deficitul de alfa1 antitripsină

Lupusul eritematos sistemic

Boala celiacă

+2

+1

+2

0

9. Forme clinice

Pe baza profilului autoanticorpilor se descriu 3 tipuri de HAI: tipul 1

caracterizat prin prezenţa ANA şi ASMA (forma clasică, întâlnită în 70-80% din

cazuri, frecventă la sexul feminin, în asociere cu alte afecţiuni autoimune, cu

răspuns favorabil la corticoterapie), tipul 2 caracterizat prin prezenţa anti-LKM1

şi anti-LC1 (formă frecventă la copil, întâlnită la adult în aproximativ 20% din

cazuri, asociată cu alte afecţiuni autoimune şi anticorpi organ-specifici, cu răspuns

variabil la corticoterapie şi evoluţie la ciroză) şi tipul 3 caracterizat prin prezenţa

anti-SLA/LP (formă cu prognostic nefavorabil).

0

+2


10. Tratament

10.1. Scopul tratamentului

Tratamentul HAI are ca scop 1) inducerea remisiunii complete (clinice,

biochimice şi histologice), 2) menţinerea remisiunii pe termen lung fără corticosteroizi

şi cu doze minime de tratament imunosupresor şi 3) prevenirea progresiei

HAI la ciroza hepatică şi complicaţiile acesteia.

10.2. Indicaţiile terapeutice

Decizia de tratament trebuie individualizată în raport cu prezenţa şi severitatea

simptomelor, nivelul transaminazelor şi/sau gamaglobulinelor, modificările

histologice şi contrabalansată de potenţialul reacţiilor adverse.

Toţi pacienţii cu HAI activă au indicaţie de tratament. Tratamentul

imunosupresor este indicat pacienţilor cu transaminaze >3 ori normalul, gamaglobuline

serice >2 ori normalul, hepatită de interfaţă cu activitate moderată

(index de activitate histologică IAH>4/18), în prezenţa simptomelor, fibrozei

avansate/cirozei autoimune cu activitate inflamatorie (indiferent de gradul de

activitate), precum şi în cazul copiilor cu HAI (Figura 4).

Fig. 4. Indicaţiile terapiei imunosupresoare în HAI în raport cu evaluarea iniţială

Tratamentul este opţional în cazul pacienţilor cu forme uşoare de HAI

(asimptomatici/cu simptome nespecifice, transaminaze < 3 ori normalul, hepatită


de interfaţă cu IAH<4/18); în aceste cazuri decizia terapeutică este individualizată

în raport cu vârsta, co-morbidităţile, raportul dintre beneficiu şi riscul reacţiilor

adverse la terapie, serologie şi preferinţa pacientului. Tratamentul nu este justificat

în cazul pacienţilor vârstnici asimptomatici, cu activitate histologică uşoară,

îndeosebi dacă există contraindicaţii relative sau reacţii adverse la corticosteroizi;

supravieţuirea pe termen lung a acestor pacienţi este similară cu sau fără tratament.

Dat fiind cursul clinic imprevizibil şi riscul de progresie al formelor

subclinice, este esenţial ca pacienţii cu forme asimptomatice/uşoare care nu sunt

trataţi sau pacienţii în remisiune spontană să fie monitorizaţi la 3-6 luni interval

(clinic, ALT, nivelul IgG), iar biopsia hepatică să fie repetată la 2-5 ani.

Tratamentul nu este, de asemenea, indicat la pacienţii cu ciroză autoimună

inactivă (transaminaze normale, absenţa inflamaţiei), ciroză autoimună

decompensată (ascită, hemoragie variceală, encefalopatie hepatică etc.) – datorită

riscului reacţiilor adverse şi contraindicaţii/intoleranţă la corticosteroizi sau azatioprină

(Figura 4).

10.3. Regimul terapeutic

Regimul terapeutic recomandat pentru iniţierea remisiunii constă în

prednison/prednisolon 0.5-1 mg/kg/zi (60 mg/zi), în asociere cu azatioprină în

doză iniţială de 50 mg/zi adăugată, de preferat, începând din săptămâna a 3-a. Azatioprina

nu trebuie iniţiată dacă nivelul bilirubinei este >6 mg/dl (100 μmol/L).

Doza de azatioprină va fi crescută progresiv, în funcţie de toleranţă şi răspuns,

până la 1-2 mg/kg/zi. Concomitent, doza de prednison/prednisolon se scade progresiv

la 10 mg/zi pe parcursul a 10 săptămâni de tratament (Tabel IV). Ulterior,

predniso(lo)nul poate fi redus la 7,5 mg/zi dacă transaminazele sunt normale, la

5 mg/zi după 3 luni şi oprit după 3 luni în funcţie de răspuns şi de prezenţa factorilor

de risc (Figura 5).

10.4. Terapia de menţinere a remisiunii constă în monoterapie cu

azatioprină în doză ajustată pentru menţinerea remisiunii (menţinerea valorilor

normale ale transaminazelor şi IgG), de regulă 1-2 mg/kg/zi; în cazul intoleranţei

la azatioprină, se recomandă menţinerea remisiunii cu doze reduse de cortizon

(5-10 mg/zi) în monoterapie sau micofenolat mofetil 2 g/zi.

Regimul terapeutic poate fi individualizat în raport cu vârsta, sexul, starea

fiziologică (copii, sarcină, menopauză), potenţialul reacţiilor adverse, afecţiuni

co-morbide asociate (diabet zaharat, obezitate, osteopenie/osteoporoză, hipertensiune

arterială etc.), capacitatea de metabolizare a azatioprinei şi ghidat de

răspunsul terapeutic, astfel:

- monoterapia cu prednison/prednisolon este preferată la pacienţii cu

citopenie severă, femei însărcinate sau care doresc să procreeze, neoplazii curente

sau în antecedente, contraindicaţii sau intoleranţă la azatioprină;

- tratamentul combinat este indicat la pacienţii cu obezitate, diabet

zaharat necontrolat, hipertensiune arterială necontrolată, glaucom, acnee, instabilitate

emoţională/psihoză, femei post-menopauză, cu risc crescut de osteoporoză;

- corticosteroizii cu metabolizare rapidă (90% eliminare la prima trecere

prin ficat), de exemplu budesonid, administraţi în doză de 3 mg x 3/zi sunt lipsiţi


de reacţiile adverse ale corticoterapiei sistemice şi preferaţi în formele noncirotice;

- pacienţii cu HAI acută severă/fulminantă necesită tratament prompt cu

corticosteroizi intravenos în doză mare (>1 mg/kg); în absenţa răspunsului

terapeutic în decurs de 7 zile se impune evaluarea pentru transplant hepatic în

regim de urgenţă.

Tabel IV. Tratamentul HAI

Săptămâna

Prednison/prednisolon Azatioprină

(mg/zi)

(mg/zi)

1 60 mg (1 mg/kg) -

2 50 -

3 40 50

4 30 50

5 25 100

6 20 100

7+8 15 100

8+9 12.5 100

Din săptămâna 10 10 100

Fig. 5. Algoritmul terapeutic în HAI


10.5. Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului imunosupresor nu este clar definită. Tratamentul

trebuie continuat minimum 3 ani şi minimum 24 de luni de la răspunsul

biochimic (normalizarea transaminazelor şi IgG). Prelungirea tratamentului se

corelează cu reducerea riscului de recădere. În cazul pacienţilor cu forme severe

la debut şi tratament de inducţie prelungit, se recomandă efectuarea unei biopsii

hepatice anterior opririi tratamentului. Prezenţa activităţii histologice (IAH≥4) se

asociază cu riscul de recădere şi este un argument pentru continuarea tratamentului

imunosupresor Tratamentul poate fi oprit la pacienţii cu transaminaze sub

nivelul mediu al intervalului de referintă şi IgG<12g/l. Pacienţii la care s-a decis

oprirea tratamentului trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic pentru riscul de

recădere.

10.6. Reacţii adverse la tratament

Principalele reacţii adverse la tratamentul cu glucocorticosteroizi sunt

modificările cosmetice (facies „în lună plină”, creştere în greutate, edeme, alopecie,

acnee, vergeturi violacee, hirsutism), întâlnite la 80% dintre pacienţi după

2 ani de tratament. Reacţiile adverse severe la corticoterapie constau în apariţia

diabetului zaharat cortizonic, hipertensiune arterială, depresie/psihoză, infecţii

oportuniste, osteoporoză.

Reacţiile adverse la azatioprină apar la 10% dintre pacienţi şi constau în

citopenie (prin supresie medulară), pancreatită, hepatită colestatică, reacţii adverse

digestive (greaţă, vărsături), rash cutanat, infecţii oportuniste, afecţiuni maligne

extrahepatice, boală venoocluzivă, sindrom de malabsorbţie.

10.7. Definirea răspunsului terapeutic

Răspunsul la tratamentul imunosupresor poate fi definit ca remisiune,

răspuns incomplet sau absenţa răspunsului (răspuns nul). Remisiunea este definită

prin dispariţia manifestărilor clinice (remisiune clinică), normalizarea transaminazelor

şi IgG (remisiune biochimică) şi normalizarea histologiei hepatice

(remisiune histologică). Rata de remisiune completă (clinică, biochimică şi histologică)

a HAI sub tratament este de 60-90%.

În cazul pacienţilor cu răspuns incomplet, după reconfirmarea diagnosticului

şi evaluarea aderenţei la tratament, dozele de prednison/prednisolon şi

azatioprină pot fi crescute pentru atingerea remisiunii. Astfel, în cazul pacienţílor

cu răspuns incomplet la regimul combinat prednison/prednisolon plus azatioprină

se recomandă creşterea dozei de azatioprină >2 mg/kg/zi plus prednison

5-10 mg/zi şi reevaluare dupa 12-18 luni. În cazul pacienţilor cu răspuns incomplet

la budesonid, se recomandă înlocuirea acestuia cu prednison >20 mg/zi. Cu

toate acestea, remisunea completă nu poate fi obţinută la o parte dintre pacienţi; în

aceste cazuri se recomandă utilizarea unui regim imunosupresor individualizat

pentru a asigura cea mai redusă activitate biochimică cu reacţii adverse minime.

Transplantul hepatic rămâne singura opţiune terapeutică în ciroza autoimună

decompensată cu insuficienţă hepatică cronică.

Pacienţii cu răspuns nul la tratamentul convenţional sunt candidaţi pentru

tratamentul alternativ cu agenţi imunosupresori utilizaţi în profilaxia rejetului

post-transplant: micofenolat mofetil 1 g x 2/zi, tacrolimus 1-4 mg/zi, ciclosporină


2-6 mg/kg/zi). Avantajul oferit de acţiunea imunosupresoare rapidă şi eficientă a

acestor agenţi terapeutici este contrabalansat de numeroase reacţii adverse: renale,

neurologice, diabet zaharat, HTA, dislipidemie (tacrolimus, ciclosporină); diaree,

leucopenie, efect teratogen (micofenolat).

10.8. Recăderile

Recăderile pot să apară oricând, dar cel mai frecvent în primele 12 luni

după întreruperea tratamentului. Tratamentul recăderilor constă în re-iniţierea

corticoterapiei în regim de inducţie a remisiunii, urmată de tratament de menţinere

pe termen lung.

10.9. Măsuri asociate

O serie de măsuri adjuvante sunt destinate creşterii calităţii vieţii şi

ameliorării prognosticului pacienţilor cu HAI, astfel:

- monitorizarea curbei ponderale, tensiunii arteriale, glicemiei;

- exerciţiu fizic regulat, evitarea creşterii în greutate;

- bilanţ anual pentru depistarea diabetului zaharat, cataractei, osteoporozei/osteopeniei

(densitometrie osoasă) în cazul pacienţilor care primesc tratament

cortizonic pe termen lung;

- administrarea de suplimente de calciu şi vitamina D în scopul prevenirii

osteoporozei la pacienţii care primesc corticoterapie mai mult de 3 luni;

- administrarea de bifosfonaţi la pacienţii cu osteoporoză documentată;

- monitorizarea hemogramei, testelor hepatice, amilazei şi lipazei

serice în cazul pacienţilor care primesc azatioprină (la 1-3 luni);

- investigarea şi tratamentul precoce al infecţiilor;

- vaccinarea anti-hepatită A, B anterior iniţierii terapiei şi vaccinare

anti-gripală anual;

- protecţie UV şi examen dermatologic anual pentru riscul neoplaziilor

cutanate la pacienţii care primesc tratament imunosupresor (azatioprină, 6-mercaptopurină).

11. Forme speciale

11.1. HAI şi sarcina

HAI este rareori diagnosticată în cursul sarcinii datorită imunosupresiei

fiziologice din această perioadă, dar exacerbările acute sunt frecvente post-partum

datorită restaurării răspunsului imun. HAI controlată nu este o contraindicaţie

pentru sarcină sau alăptare. Tratamentul imunosupresor de menţinere cu azatioprină

plus/minus prednison trebuie continuat în cursul sarcinii cu un prognostic

bun materno-fetal; MMF este contraindicat în sarcină. În general, HAI are o

evoluţie favorabilă în cursul sarcinii, necesitând doze mai mici sau chiar oprirea

tratamentului imunosupresor. Episoadele de excerbare întâlnite post-partum sau în

primul trimestru de sarcină impun intensificarea tratamentului imunosupresor.

HAI trebuie considerată în diagnosticul diferenţial al disfuncţiei hepatice în cazul

tuturor femeilor însărcinate şi post-partum, îndeosebi în prezenţa hiper-gamaglobulinemiei

sau/şi creşterii selective a IgG.


11.2. HAI la copii

HAI la copii este o formă severă de boală, frecvent de tip 2. Indicaţiile şi

principiile terapeutice ale managementului HAI la copil sunt similare celor

descrise la populaţia adultă. Deoarece ciroza hepatică este prezentă la aproximativ

50% dintre copiii diagnosticaţi cu HAI, iar evoluţia clinică este agresivă, întârzierea

diagnosticului şi iniţierii terapiei poate afecta substanţial prognosticul.

Sindromul de overlap HAI-colangita sclerozantă primitivă (CSP) este frecvent

întâlnit în populaţia pediatrică; de aceea, toţi copiii cu HAI necesită colangiografie

RMN pentru diagnosticul/excluderea CSP. Administrarea unor doze mai

mari de prednis(ol)on (2 mg/kg/zi, până la 60 mg/zi) este recomandarea cheie în

HAI pediatrică, cu evaluarea periodică a densităţii osoase şi creşterii. Încercarea

de a opri tratamentul imunosupresor la copiii aflaţi în remisiune timp de mai mulţi

ani este, de regulă, lipsită de succes, aproximativ 80% dintre aceştia prezentând

recăderi. Tratamentul trebuie continuat pe termen lung cu dozele minime sub care

se obține controlul clinic, biologic si histologic a afectiunii (0,1-0,2 mg/kg/zi sau

5 mg/zi).

11.3. HAI la persoanele în vârstă

Vârstnicii sunt frecvent asimptomatici la diagnostic şi tind a răspunde mai

bine la tratamentul imunosupresor. Acest fenotip responsiv se asociază cu prezenţa

alelei HLA DR4. O monitorizare atentă a acestor persoane se impune

datorită riscului reacţiilor adverse la prednis(ol)on sau/şi azatioprina (osteoporoză,

HTA, diabet zaharat, infecţii oportuniste, neoplazii etc.).

11.4. Sindroamele de overlap

Unii pacienţi cu HAI prezintă simultan sau consecutiv trăsături clinice,

biochimice, serologice sau/şi histologice de colangită biliară primitivă (CBP),

colangită sclerozantă primitivă (CSP) sau colangită autoimună cu IgG4; invers,

pacienţi cu CBP sau CSP pot dezvolta trăsături de HAI. Aceste condiţii poartă

numele de sindroame de overlap sau forme variante. Pacienţii cu sindroame de

overlap tind a avea o boală hepatică mai severă comparativ cu formele convenţionale,

cu evoluţie progresivă către fibroză şi ciroză hepatică. În cazul acestor

pacienţi, EASL recomandă asocierea tratamentului imunosupresor (prednison/

prednisolon/budesonid sau azatioprină) la terapia cu acid ursodeoxicolic (UDCA)

15-25 mg/kg/zi şi monitorizare specifică a celor două afecţiuni.

11.5. Hepatita (auto)imună de novo post-transplant

HAI recurentă post-transplant (recidiva HAI la pacienţii transplantaţi

pentru ciroză autoimună) este întâlnită în 20-25% din cazuri. Tratamentul constă

în intensificarea sau re-iniţirea corticoterapiei cu/fără azatioprină/MMF; administrarea

de sirolimus este rezervată cazurilor refractare. Aproximativ 2-7% dintre

pacientii transplantaţi pentru alte etiologii decât HAI, pot dezvolta la nivelul

grefei o HAI (hepatită cu plasmocite) cu trăsături clinice, biologice şi histologice

specifice. Riscul este mai mare la copii. HAI de novo post-transplant răspunde

favorabil la intensificarea imunosupresiei cu corticosteroizi sau/şi azatioprină.


12. Complicaţii şi prognostic

În principiu, complicaţiile HAI sunt complicaţiile întâlnite în evoluţia

hepatitelor acute sau cronice progresive. În formele acute, există riscul insuficienţei

hepatice acute şi complicaţiilor infecţioase (risc agravat şi de tratamentul

imunosupresor specific). În formele cronice, complicaţiile hipertensiunii portale

(hemoragia digestivă, ascita, encefalopatia hepatică) şi carcinomul hepatocelular

(HCC) reprezintă evenimentele majore. Riscul dezvoltării HCC este redus şi

asociat cu prezenţa cirozei (0,5-1%/an). De aceea, se recomandă ca pacienţii cu

ciroză hepatică autoimună sa fie supravegheaţi la 6 luni prin teste funcţionale

hepatice şi ecografie abdominală pentru riscul progresiei bolii şi apariţiei HCC.

Prognosticul pacienţilor cu forme uşoare şi asimptomatice de HAI este

bun, supravieţuirea fiind relativ similară în formele tratate şi netratate. Netratată,

HAI evoluează către insuficienţă hepatică acută/fulminantă sau ciroză hepatică.

Mortalitatea în formele netratate este de 50% la 5 ani în cazul pacienţilor

simptomatici şi de 60% la 6 luni în cazul pacienţilor cu forme acute severe

(AST>10xN sau AST>5xN si gamaglobuline>2xN). Răspunsul complet la terapia

imunosupresoare este întâlnit la aproximativ 80-90% dintre pacienţi. Transplantul

hepatic rămâne singura opţiune terapeutică în formele refractare la tratament, în

insuficienţa hepatică fulminantă şi ciroza autoimună decompensată.

13. Screening şi prevenţie

Screeningul HAI nu este cost-eficient şi nu este recomandat. Prevenţia

HAI nu este posibilă în afara recomandării de a evita expunerea la agenţii potenţial

iniţiatori (medicamente, virusuri). În cazul pacienţilor diagnosticaţi cu HAI,

tratamentul imunosupresor menţine remisiunea completă pe termen lung, previne

exacerbările şi progresia la ciroză (prevenţia secundară) la majoritatea pacienţilor.

14. Supravegherea pacienţilor cu HAI

Spitalizarea este indicată în exacerbările severe ale HAI, insuficienţa

hepatică fulminantă şi complicaţiile cirozei hepatice, până la obţinerea controlului

clinic şi biochimic sub tratament.

Pacienţii cu forme asimptomatice/uşoare netrataţi sau pacienţii în remisiune

spontană necesită supraveghere clinică şi biologică (ALT, IgG) la 3-6 luni,

cu repetarea biopsiei hepatice la 2-5 ani (datorită caracterului progresiv silenţios

al bolii). Supravegherea pacienţilor în cursul tratamentului este prezentată în

subcapitolul 10 (Tratament). Pacienţii cu ciroză hepatică vor fi supravegheaţi

pentru riscul de hepatocarcinom, progresia insuficienţei hepatice şi hipertensiunii

portale în conformitate cu protocoalele curente.


Cercetarea fudamentală în HAI este focalizată asupra identificării etiologiei

şi patogenezei bolii, esenţiale pentru progresul terapeutic. În cercetarea

clinică, ariile de interes sunt studiul calitatii vieţii, rolul factorilor psihosociali,

complianţa terapeutică pe termen lung, cost-eficienţa tratamentului, tratamentul

formelor refractare, întârzierea diagnosticului.


16. Algoritm de diagnostic şi tratatment

Algoritmul de diagnostic (Figura 3), decizia terapeutică (Figura 4) şi tratamentul

(inducţie, menţinere, monitorizare) (Figura 5), conform Ghidului EASL

2015, sunt discutate şi prezentate în subcapitolele 7 (Diagnostic) şi 10 (Tratament).

Lecturi recomandate

1. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. European Association for the Study

of the Liver. J Hepatol 2015; 63: 971-1004.

2. AASLD Prctice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Manns MP,

Cyaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vegani D, et al. Hepatology. 2010; 51:

2193-2213.

3. Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2011; 55: 171-182.

4. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Review article:

Autoimmune hepatitis – Current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;

38: 887-913.


1. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International

Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J

Hepatol. 1999; 31: 929-938.

2. Boberg KM Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of

primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a

Norwegian population. Scand J Gastroenterol. 1998; 33: 99-103.

3. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in special patient populations. Best Pract Res Clin Gastroenterol.

2011; 25: 689-700.

4. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in diverse ethnic populations and geographical regions. Expert

Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 7: 365-386.

5. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. European Association for the Study

of the Liver. J Hepatol. 2015; 63: 971-1004.

6. Gheorghe L, Iacob S, Gheorghe C, Iacob R, Simionov I, Vadan R, et al. Frequency and

predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and cholestatic liver

disease. European J Gastroenterology Hepatology. 2004; 16: 585-592.

7. Groenbaek L, Vilstrup H, Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence,

prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. J Hepatol. 2014; 60:

612-617.

8. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. International Autoimmune Hepatitis Group. Simplified

criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008; 48: 169-176.

9. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting Report: International Autoimmune Hepatitis Group.

Hepatology 1993; 18: 998-1005.

10. Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM, et al. Steroid use in

acute liver failure. Hepatology. 2014; 59: 612-621.

11. Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2011; 55: 171-182.

12. Manns MP, Cyaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vegani D, et al. Diagnosis and

management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51: 2193-2213.

13. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Review article:

Autoimmune hepatitis – Current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;

38: 887-913.

562 Hepatite medicamentoase

HEPATITE MEDICAMENTOASE

Radu VOIOSU


Pe lângă virusurile hepatotrope de la A la E, alcool, cauzele genetice sau

metabolice (hemocromatoză, B.Wilson) medicamentele reprezintă o importantă

cauză a afectărilor hepatice, atât acute cât și cronice. Afectarea hepatică produsă

de medicamente are un evantai foarte larg de manifestări, de la anomalii biologice

asimptomatice la insuficiență hepatică acută. Pare deci mai potrivită terminologia

folosită de mulți autori de leziuni hepatice produse de medicamente. Problema

este importantă deoarece afectarea hepatică este una din cauzele majore ale opririi

dezvoltării de noi medicamente și a retragerii după punerea pe piață a acestora. Și

această etichetă este insuficientă căci între medicamente sunt incluse și suplimentele

alimentare precum și produsele naturiste care nu sunt medicamente. Derivă de

aici că vorbim de leziuni produse de dozele prescrise și nu de utilizarea în scop de

suicid, deci folosire inadecvată, dar și de utilizare intenționată. Hepatita medicamentoasă

reprezintă 1% din cazurile văzute de gastroenterolog și constituie principala

cauză a insuficienței hepatice acute în țările dezvoltate.

2. Epidemiologie

Adevărata incidență a afectării hepatice prin medicamente, suplimente

alimentare și tratamente naturiste este necunoscută. Pornind de la

registrele existente în Franța și Islanda, Gonzales și colab. apreciază incidență

la 14-20/100.000/an. Cifrele sunt clar diferite de cele prezentate de Pateria

care afirmă că în Regatul Unit aceasta se situează la 2,4/100.000/an. Cifrele sunt

aproximative, deoarece unele cazuri devin clinic evidente după multă vreme de la

folosirea unei anumite medicații.

3. Etiologie

Este intuitiv că orice drog care străbate parenchimul hepatic este capabil

să îl lezeze, Lewis apreciind că sunt listate circa 670 de droguri. O clasificare a

nocivității medicamentelor este greu de realizat, întrucât droguri cu înalt potențial

hepato-toxic pot fi rar folosite, în vreme ce droguri mai inofensive sunt mult mai

frecvent utilizate. Dacă ne referim însă la cazurile în care leziunea hepatică este

atât de severă, încât induce insuficiența hepatică acută, ierarhizarea după frecvența

cu care o produc este: antibiotice 23%, antituberculoase 20%, produse naturiste

12%, antiepileptice 8%, antiinflamatoriile nesteroidiene și statinele deopotrivă

5%. Între antibiotice sunt enumerate amoxicilina, ciprofloxacina, ofloxacina,

tetraciclina. Dintre alte clase medicamentoase, sunt demonstrate leziuni hepatitice

pentru: antituberculoase (hidrazida, pirazinamida); antifungice (itraconazol, ketoconazol);

antiretrovirale (didanozină, efavirez); antiinflamatorii nesteroidiene

Hepatite medicamentoase 563

(diclofenac, etodolac); anestezice (halotan); antiepileptice (fenitoin, ac. valproic,

carbamazepina); inhibitori ai receptorilor de tirozinkinază (imatinib, nilotinib,

ponatinib); medicamente cu viză cardio-vasculară (amiodarona, labetolol, lisinopril).

O mențiune specială trebuie făcută pentru noi medicamente care nu au

arătat efecte adverse în studiile clinice, dar s-au dovedit a fi hepato-toxice după

punerea pe piață, agravând afecțiunea hepatică. Referirea directă este la combinația

ombitasvir-paritaprevir-ritonavir, care poate duce la decompensarea cirozei.

De asemenea, inhibitorii de tirozinkinază sunt hepatotoxici în 30% din cazuri,

cu decese înregistrate pentru toți inhibitorii.

4. Clasificare

Există două tipuri de afectări: una dependentă de doza utilizată, denumită

intrinsecă; cel de al doilea tip este cel idiosincrazic. Rezultă că primul tip este

previzibil și ca atare are mortalitate redusă, căci răspunsul la tratament este

monitorizat și modelat. În contrast, reacțiile de tip idiosincrazic apar la intervale

de timp variabile, chiar și după oprirea tratamentului, fiind impredictibile. O altă

clasificare se face după fenotipul leziunii, recunoscându-se trei feluri:

1) leziuni strict hepatocitare care pot fi produse de: rifampicină, statine,

diclofenac ritonavir sau alopurinol;

2) leziuni colestatice induse de amoxicilină, anabolizanți steroizi, clorpromazină,

eritromicină, fenotiazine;

3) afectare mixtă de hepatocite și căi biliare, generate de amitriptilină,

azatioprină, captopril, cabamazepină, ibuprofen sau fenitoină.

Fenotipul leziunii se recunoaște după indicele R, care reprezintă raportul

dintre alaninaminotransferază și fosfataza alcalină, ambele fiind comparate cu

normalul: (ALT pacient/N) / (FA pacient/N). Când acest raport e mai mare de 5,

se socotește că leziunea este hepatocitară; valoarea sub 2 semnifică leziune colestatică,

valorile intermediare caracterizând forma mixtă.

5. Patogeneză

Patogenia hepatitelor medicamentoase intrinseci este mai bine înțeleasă.

Exemplul tipic este cel al acetaminofenului, care devine toxic la doze zilnice

depășind 7,5 g. El este glucurono- și sulfo-conjugat în proporție de 80% la nivelul

hepatocitelor și excretat în urină. Restul de 20% este metabolizat de citocromul

P450, generând un produs toxic. Acesta este făcut inofesiv de glutation prin conjugare.

Când glutationul este insuficient, metabolitul se leagă de proteinele hepatocitare,

inducând necroză hepatocitară. Unele medicamente, precum troglitazona,

produc toxicitate mitocondrială; alte medicamente cresc oxidanții intracelulari, iar

altele interferă cu transportul. Pentru reacțiile idiosincrazice se recunosc mecanisme

imune, care pot fi imunoalergice sau autoimune, precum și mecanisme

neimune. Mecanismele imune sunt mai ales postulate și implică mecanisme de tip

haptenă, rolul de haptenă aparținând medicamentului sau unui metabolit al său.

Mai nou, se descriu reacții de tip idiosincrazic la antagoniștii TNFα, dar

în această situație pacienții pot fi trecuți de pe infliximab pe adalimumab, fără ca

ficatul să sufere. În patogenia hepatitelor medicamentoase intervine și o serie de


factori favorizanți ținând de pacient, drog și mediu. Caracteristicile pacientului

care influențează dezvoltarea bolii sunt: greutatea, care traduce starea de nutriție,

sexul, rasa, vârsta, factori genetici, sistemul imun și existența comorbidităților.

Unii dintre factori sunt intuitiv înțeleși; alții, cum ar fi genetica individului, mai

dificil de evaluat. Se știe că izoniazida este inactivată prin acetilare, existând două

tipuri de indivizi: cei care inactivează lent, respectiv rapid drogul. Factorii care țin

de medicament sunt doza, durata terapiei, clasa din care face parte, capacitatea de

generare de metaboliți toxici, potența drogului și interacțiunile medicamentoase

posibile. Sunt considerați factori de mediu: dieta, consumul de alcool, cafeaua,

fumatul, folosirea de antioxidanți sau probioticele.

6. Anatomia patologică

Nu există leziuni specifice care să ateste cauzalitatea vreunui drog.

Problema devine și mai complexă în cazul în care mecanismul bolii hepatice este

de tip autoimun, existând similitudine cu hepatita autoimună. Sunt descrise

variate tipuri de leziuni: inflamație cu plasmocite, neutrofile sau eozinofile,

necroză, colestază, fibroză, regenerare nodulară, leziuni vasculare sau distrucție

de canalicule bilare. Însă, unii autori consideră că infiltratul din spațiul port cu

neutrofile, prezența limfocitelor intraacinare și colestaza pot fi considerate

caracteristice.

7. Manifestări clinice

Cel mai adesea, afectarea hepatică indusă de medicamente se manifestă ca

o hepatită virală acută, fără simptome specifice etiologiei toxice. Hepatita indusă

de acetaminofen apare precoce și evoluează rapid. În primele 24 ore, pacientul are

anorexie, greață, vărsături, transpirații, letargie. În următoarele 2 zile, se plânge de

dureri în hipocondrul drept, vărsături și se instalează icterul și tahicardia. În a

patra zi, se poate instala encefalopatia hepatică, se intensifică icterul, apare

hipoglicemia și poate surveni decesul. Pacienții care depășesc faza critică își revin

progresiv pe parcursul următoarelor 2 săptămâni, fiind vorba de faza de recuperare.

Pe lângă manifestările menționate, se poate ca la 10-50% din pacienți să se

declanșeze insuficiență renală acută, iar 1-5% din pacienți să dezvolte pancreatită

acută. Reacțiile de tip imunoalergic se manifestă în prima lună de la începerea

terapiei și se traduc clinic prin febră, icter, rash, prurit, artralgii, edem facial și

adenopatii. Manifestările clinice din hepatitele cu mecanism autoimun sunt încă și

mai puțin predictibile, mai estompate și constau în icter, greață, dureri abdominale.

Există și posibilitatea ca administrarea unei medicații să inducă o hepatită

autoimună, similară întru totul cu hepatitele autoimune idiopatice. Singura diferență

între hepatita autoimună idiopatică și hepatita autoimună declanșată de

medicamente rezidă în aceea că boala produsă de medicamente nu recade la

oprirea corticoterapiei. Desigur că cea mai severă manifestare a toxicității hepatice

a medicamentelor este insuficiența hepatică acută. Ea este a doua cauză ca

frecvență după infecțiile virale și înaintea cauzelor cardio-vasculare, metabolice,

sarcinii sau bolii Wilson. Această complicație se manifestă prin creșterea timpului

Quick asociat tulburărilor statusului mental.


8. Explorări

Creșterile aminotransferazelor de 3 ori peste limita superioară, a fosfatazei

alcaline și bilirubinei de peste 2 ori limita superioară a normalului sunt

caracteristicile esențiale pe care se sprijină diagnosticul. S-a crezut că unele

anomalii pot susține specific diagnosticul de hepatită medicamentoasă. Între

biomarkeri, microRNA 122 a fost considerat foarte important, deși el este specific

ficatului. Acest marker dovedește în principal necroza hepatocitară și nu etiologia

necrozei. Există unele specificități ale anomaliilor biologice pentru unele droguri.

Astfel, acetaminofenul poate fi dozat în sânge; intoxicația duce la creșteri enorme

ale aminotransferazelor, dar bilirubina este numai ușor crescută. În cazul hepatitelor

cu mecanism imun se constată creșterea nivelului imunoglobulinelor,

apariția anticorpilor antinucleari sau antimitocondriali. Deși se practică biopsia

hepatică, ea nu aduce argumente majore pentru diagnosticul etiologic.

9. Diagnostic

Diagnosticul hepatitei medicamentoase este un diagnostic de excludere,

întrucât nu există manifestări clinice, biologice, imagistice sau histologice specifice

toxicității. Anamneza este crucială, dar evident are limitări. Acestea sunt

legate de timpul scurs de la ingestia unui anume medicament, mai ales dacă este

folosit fără prescripție medicală. În alte situații, starea pacientului –encefalopatie

hepatică – îngreunează recoltarea de date. Situația se complică atunci când pacientul

utilizează mai multe medicamente. Desigur că o probă extrem de importantă

ar fi urmărirea efectului reintroducerii medicamentului considerat culpabil,

dar acest fapt este imoral, nedeontologic. Există scoruri de probabilitate, dar ele

nu au dobândit utilizare clinică. Se vorbește foarte mult despre opinia expertului ca

un instrument valoros. De aceea, este necesară excluderea cauzelor clare: hepatite

cu virusuri hepatotrope, cu virusul citomegalic sau Epstein Barr, tezaurismoze,

alcoolism.

În prezența unor anomalii biologice sau când există semnele unei hepatite

acute, pașii care trebuie a fi urmăriți sunt: anamneză riguroasă privind utilizarea

medicamentelor, a suplimentelor alimentare sau a tratamentelor alternative;

dacă anamneza este negativă în această direcție, trebuie căutate alte cauze (virale,

alcoolism etc.).

10. Tratament

Indiferent de medicamentul incriminat, prima și cea mai importantă

măsură este aceea a stopării administrării acestuia.

Tratamentul intoxicației cu acetaminofen este cel mai bine standardizat.

În primele 4-16 ore de la ingestie, trebuie administrat cărbune activat, pentru a

reduce absorbția. Doza inițială este de 60-100 g administrate ca soluție per os sau

pe sondă, obținându-se o reducere a absorbției cu 50-90%. Doze multiple sau

repetitive nu sunt recomandabile. Această intoxicație beneficiază și de un eficient

tratament cu antidot specific care este N-acetilcisteina. Acest antidot acționează

pe trei căi: 1) crește depozitele de glutation; 2) acționează ca un substitut

al acestuia; 3) stimulează sulfoconjugarea. Sunt mai multe scheme terapeutice

folosind N-acetilcisteina, dar cea mai simplă pare a fi administrarea a

140 mg/kgcorp ca doză de încărcare, urmată de doza de 70 mg/kgcorp la fiecare


4 ore pentru următoarele 3 zile. Antidotul poate fi administrat per os sau

intravenos. O a doua situație care beneficiază de tratament cu antidot este cea

generată de intoxicația cu acid valproic. Aceasta este reversată de administrarea

de L-carnitină în doză de încărcare de 100 mg/kgcorp, urmată de administrarea la

fiecare 4 ore a 15 mg/kgcorp. Pentru restul hepatitelor medicamentoase nu există

tratamente specifice. Administrarea de corticoizi sau de N-acetilcisteină nu este

justificată de rezultatele comunicate, dar sunt folosite. Această lipsă de mijloace

terapeutice eficiente conduce la o atitudine practică oarecum pasivă, aceea de a

monitoriza și susține funcțiile vitale: saturația oxigenului, alura ventriculară și

tensiunea arterială, diureza și constantele biologice precum pH-ul sângelui,

glicemia, electroliții, făcând corecțiile necesare impuse de situație.

Când măsurile acestea se dovedesc insuficiente, dar mai ales dacă se

instalează encefalopatia hepatică, se impune evaluarea oportunității transplantului

hepatic. Trebuie subliniat că insuficiența hepatică acută reprezintă o urgență

gastroenterologică. Indicațiile transplantului se fac după criteriile King’s College

(KCC), scorul MELD, sau criteriile Clichy. Cele mai potrivite par a fi criteriile

King’s College, deoarece ele separă intoxicația cu acetaminofen de celelalte cauze

de insuficiență hepatică acută. Aceste criterii sunt: pH sanguin <7,3; encefalopatie

hepatică de gradele III sau IV; creatinina serică >3,4 mg%: INR - 6,5. Pentru alte

situații de insuficiență hepatică acută, pe lângă INR > 6,5, trebuie să mai fie

îndeplinite 3 din 5 condiții: etiologie necunoscută, vârsta <10 ani sau >40 ani,

icter de 7 zile, bilirubina >17 mg%, sau INR >3,5.

Un loc intermediar între atitudinea pasivă, de așteptare a vindecării, și cea

mai intervenționistă, constând în transplantare hepatică atunci când e indicată,

există o cale de mijloc de suport, care are ca limitare majoră faptul că nu este

aprobată de forurile științifice decât cu titlul de experiment, astfel încât nu poate fi

inclusă în protocoale. În ideea logică de a îndepărta toxinele hepatice, exogene

sau endogene prin mijloace asemănătoare dializei renale, au fost imaginate mai

multe sisteme de epurare. Această dializă se poate realiza prin hemofiltrare,

hemodiafiltrare sau hemoperfuzie, cel mai utilizat fiind sistemul MARS, acronim

provenind din Molecular Absorbent Recirculating System. O altă variantă este

aceea a schimbului cvasi-total de plasmă. Există și sisteme bioartificiale, în care

hepatocite cu diferite proveniențe sunt însărcinate atât cu epurarea toxinelor, cât și

cu sinteza proteică.

11. Evoluție

Din fericire, 90% din aceste afectări evoluează spre vindecare spontană.

Evoluția este diferită în funcție de tipul și de mecanismul leziunii. Astfel, se

apreciază că supraviețuirea pacienților cu hepatită generată de doză este de 63%

în afara transplantului hepatic, în timp ce pacienții cu hepatite produse prin

mecanism idiosincrazic supraviețuiesc fără transplant hepatic doar în proporție

de 26%.

12. Prognostic

Acesta este bazat pe observații și azi este validată legea Hy, prescurtare provenind

de la numele unui cercetător minuțios al domeniului, Hyman Zimmerman,


un fin observator al toxicității hepatice. Conform legilor Hy, apariția icterului

aduce un risc de deces de 10-50%, în timp ce creșterea aminotransferazelor de

peste 3 ori peste valoarea normală și a bilirubinei de peste 2 ori semnifică toxicitate

severă.


1. AGA Institute Technical review on initial testing and management of acute liver failure.


2. Bjornsson EJ, Bergmann O, Jonnson JG, et al . Drug-induced autoimmune hepatitis; response to

corticosteroids and lack of relapse after cessation of steroids. Clin Gastroenterol Hepatol. 20018,

in press.

3. Chen M, Suzuki A, Borlak J, et al. Drug-induced liver injury: Interactions between drug

properties and host factors. J Hepatology. 2015; 63: 503-514.

4. Gonzales HC, Jafri SM, Gordon SC. Management of acute hepato-toxicity including medical

agents and liver support systems. Clin Liver Dis. 2017; 21: 163-180.

5. Iasella CJ, Johnson HI, Dann MA. Adverse drug reactions type A (intrinsec) or type B

(idiosyncratic). Clin Liver Dis. 2017; 21: 73-87.

6. Karvellas CJ, Stravitz RT. Acute liver failure in Zankin and Boyer Hepatology. Elsevier; 2018.

p. 301-322.

7. Kleiner DE. Drug-induced liver injury. The hepatic pathology approach. Gastroenterol Clin N

Am. 2071; 46: 273-296.

8. Kullak-Ublick G, Andrade RJ, Merz MI, et al. Drug-induced liver injury; recent advances in

diagnostic and risk assessment. Gut. 2017: 66: 1154-1164.

9. Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, et al. High–volume plasma exchange in patients with

acute liver failure. J. Hepatol. 2016; 64: 69-78.

10. Larson AM. Acetaminophen toxicity. Clin.Liver Dis. 2007; 11: 515-548.

11. Lee WM. Drug induced acute liver failure. Clin Liver Dis. 2013; 17: 575-586.

12. Lewis JH. Drug-induced and toxic liver disease In Friedman IS, Martin P. Handbook of liver

disease. Elsvier; 2018. p. 130-157.

13. Pateria P, de Boer B. Liver abnormalities in drug and substance abuse. Best practices &

Research Clin Gastroenterol. 2013; 27: 577-596.

14. Rougas S. Acetaminophen toxicity. In Ferri’s clinical advisor. Elsvier; 2018. p. 11-11e.

15. Stine JG, Lewis JH. Hepatotoxicity of antibiotic. A review and update for clinician. Clin Liver

Dis. 2013; 17: 609-647.

16. Tujilos SR, Lee MM. Acute liver failure induced by idiosyncratic reactions to drugs: challange

in diagnosis and therapy. Liver Inter. 2018; 38: 6-14.

17. Wang l, McLeod HL, Weinshilbourn R. Genomics and drug response. N Engl J Med. 2011; 364:

1144-1153.

568 Colangita sclerozantă primitivă

COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMITIVĂ

Gabriela ȘTEFĂNESCU, Anca TRIFAN

1. Definiție

Colangita sclerozantă primitivă/primară (CSP) este o boală hepatică

cronică caracterizată printr-un proces progresiv de colestază, cu inflamație și

fibroză a ductelor biliare intra și extrahepatice care determină stenoze segmentare.

Condiția patologică poate duce la ciroză hepatică (ciroză biliară secundară) cu

hipertensiune portală și insuficiență hepatică, dar și la colangiocarcinom.

2. Epidemiologie

Prevalența CSP este estimată la 6,3 cazuri la 100.000 locuitori în Europa

Occidentală și Statele Unite. În țările în curs de dezvoltare, cu acces limitat la

asistență medicală avansată, prevalența afecțiunii este probabil subestimată,

deoarece diagnosticul nu poate fi confirmat fără colangiografie prin rezonanță

magnetică (colangio-RM) sau colangiopancreatografie endoscopică retrogradă

(CPER).

Boala debutează, de obicei, la vârsta de 20-30 ani, deși sunt raportate

cazuri și la copii. Aproximativ 70% din pacienții diagnosticați cu CSP sunt

bărbați, cu o vârstă medie la momentul diagnosticului de aproximativ 40 de ani.

CSP este mai frecvent diagnosticată la nefumători.


Etiologia colangitei sclerozante primare rămâne necunoscută, dar se consideră

a fi multifactorială, incluzând infecții, leziuni ischemice, toxine, expunerea

la un antigen de mediu și reacția imună aberantă la acest stimul, toate acționând

pe un fond genetic predispozant. Există, de asemenea, o prevalență crescută a

alelelor HLA A1, B8 și DR3 în CSP.

Implicarea componentei autoimune este susținută de asocierea frecventă

(dar neobligatorie) cu alte boli cu substrat imun: bolile inflamatorii intestinale

(BII), în special rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH), sarcoidoza, lupusul

eritematos sistemic, boala celiacă, diabetul zaharat tip 1, anemia hemolitică

autoimună etc.

Aproximativ 75-90% din colangitele sclerozante primitive asociază în

evoluție una dintre formele de boală inflamatorie intestinală, dintre acestea 87%

fiind RCUH. Cu toate acestea, numai aproximativ 4% dintre pacienții cu BII au

sau dezvoltă în timp CSP.

4. Tablou clinic

Tabloul clinic și evoluția simptomelor pot varia mult de la pacient la

pacient. Studiile raportează un procent de 20-40% de pacienți cu CSP asimptomatici.

Acest procent ridicat este considerat a se datora metodelor de screening

Colangita sclerozantă primitivă 569

aplicate pacienților cu RCUH care au enzime de colestază modificate. Cel mai

frecvent, simptomele la momentul diagnosticului constau în oboseală, prurit și

durere în hipocondrul drept. Simptomele se pot remite pentru ca ulterior să

reapară spontan. Ocazional, pacienții cu CSP se pot prezenta cu tablou clinic de

hepatită acută. Episoadele recurente de colangită bacteriană (icter febril) apar la

10-15% dintre pacienții cu CSP. Afectarea pancreatică în CSP este rară. În cazul

afectării canalului pancreatic principal, acesta poate prezenta stenoze și dilatări

succesive, dar funcțiile sale sunt relativ bine conservate, fără să se constate

insuficiență pancreatică exocrină.

Ciroza, hipertensiunea portală și insuficiența hepatică apar constant în

evoluția bolii, cu tablou clinic specific (icter, ascită, stigmate cutanate de insuficiență

hepatocelulară, hemoragii, encefalopatie hepatică etc). Agravarea icterului,

pruritului sau scăderea în greutate sunt aspecte care pot indica dezvoltarea unui

colangiocarcinom.

La pacienții cu CSP care asociază RCUH, colita prezintă caracteristici

aparte: este frecvent o colită dreaptă, cu backwash ileitis (afectează ileonul terminal),

dar fără afectarea rectului (rectal sparing) și cu evoluție mai blândă.

5. Diagnostic

5.1. Diagnostic de laborator

Profilul biochimic în CSP nu este specific. Este constant întâlnită colestaza

hepatică cu fosfatază alcalină (FAL) și gamaglutamil transpeptidaza

(GGT) crescute. Nivelurile FAL sunt, de obicei, de 3-5 ori valorile normale. Se

constată hiperbilirubinemie pe seama fracției conjugate, dar nivelul seric poate

fluctua. Citoliza hepatică este obișnuit moderată, iar leucocitoza cu neutrofilie se

înregistrează în cazul episoadelor de colangită. Sindromul inflamator poate fi

expresia colangitei acute sau a puseelor de activitate la pacienții care asociază o

boală inflamatorie intestinală.

Hipergamaglobulinemia este prezentă în 30 % din cazuri, iar profilul

serologic relevă valori crescute ale IgM și IgG. Anticorpii anticitoplasmă neutrofilică

perinucleari (p-ANCA) sunt prezenți la 84% dintre pacienți, anticardiolipină

(aCL) la 66% și anticorpii antinucleari (ANA) în 53% din cazuri. Anticorpii

antimitocondriali (AMA) sunt negativi, excluzând parțial colangita biliară primitivă.

Deși prezenți în majoritatea cazurilor, autoanticorpii nu sunt specifici colangitei

sclerozante primitive, deci diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza

prezenței acestora. În cazul apariției colangiocarcinomului se poate constata

creșterea nivelului seric al CA 19-9.

5.2. Diagnostic imagistic

Cea mai importantă metodă imagistică este colangio-RM (MRCP).

Aspectul tipic al colangiografiei este de „arbore desfrunzit” (se constată sărăcia

ramificațiilor biliare intrahepatice). Colangiografia transhepatică percutană (CTP)

și colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (CPER) furnizează imagini

diagnostice de calitate, dar, fiind tehnici invazive, sunt utilizate mai mult pentru

intenția terapeutică decât pentru diagnostic. În cazul efectuării CPRE sau CTP, se


poate efectua periaj endoscopic pentru citologie în vederea excluderii colangiocarcinomului.

Atunci când apare în evoluția CSP, colangiocarcinomul este localizat

cel mai frecvent la unirea canalelor hepatice drept și stâng (tumora Klatskin),

dar se poate localiza și pe căile biliare intrahepatice sau coledoc.

5.3. Diagnostic histologic

Biopsia hepatică nu este obligatorie, fiind rezervată cazurilor cu colangio-

RM nespecific și CPRE normal. Atunci când se efectuează, poate evidenția modificări

specifice: leziuni ale căilor biliare intrahepatice, cu benzi de fibroză

concentrică, care au aspect „în foi de ceapă”. În evoluție, aspectul progresează

spre cel tipic de ciroză, cu noduli înconjurați de benzi de fibroză. Stadiile histologice

evolutive ale colangitei sclerozante primitive sunt:

- stadiul I (portal) – aspect de hepatită limitată la spațiul port, leziuni

degenerative în celulele epiteliului ductelor biliare, fibroză periductală cu aspect

„în foi de ceapă”;

- stadiul II (periportal) – fibroză și inflamație periportală; proliferare

ductulară și/sau ductopenie;

- stadiul III (septal) – fibroză septală, necroză în punți;

- stadiul IV (cirotic) – ciroză biliară.


Diagnosticul colangitei sclerozante primitive este suspectat pe baza simptomelor,

probelor biochimice (colestază) și este confirmat de aspectul tipic al arborelui

biliar la colangio-RM sau CPER, eventual de aspectul la puncția biopsie

hepatică.

Profilul tipic al pacientului cu CSP forma clasică este cel al unui bărbat

tânăr de aproximativ 40 de ani, cunoscut cu boală inflamatorie intestinală și care

dezvoltă colestază fără a se evidenția obstrucție biliară.

Există situații particulare în care criteriile de diagnostic pentru colangita

sclerozantă primitivă sunt întrunite, dar apar anumite particularități:

- colangita ductelor mici – cu aspect normal la CPER și care necesită

documentare bioptică;

- colangita overlap cu hepatita autoimună – în care există caractere

specifice celor două afecțiuni: aspect caracteristic pentru CSP la colangio-RM sau

CPRE, dar cu citoliză hepatică mai exprimată decât în forma clasică, cu prezența

autoanticorpilor ANA sau ASMA și cu biopsie hepatică sugestivă pentru hepatită

autoimună; este diagnosticată predominant la copii, adolescenţi şi la adulți tineri;

- colangita autoimună forma cu IgG4 – afectează în special coledocul

terminal, de regulă nu se asociază cu boală inflamatorie colonică, dar se asociază

frecvent cu pancreatita autoimună, prezintă nivel IgG4 sangvin crescut și răspunde

bine la corticoterapie sau imunosupresoare; această formă de colangiopatie este

considerată o entitate diagnostică distinctă.


Diagnosticul diferențial al CSP include:

- colangiocarcinomul;

- colangita biliară primară (ciroza biliară primară);


- colangita cu IgG4;

- hepatita autoimună;

- bolile congenitale (boala Caroli);

- colangiopatia secundară colagenozelor (lupus eritematos sistemic,

artrită reumatoidă etc.);

- bolile infiltrative (fibroza mediastinală, colangita eozinofilică, histiocitoza

X);

- cauzele infecțioase: parazitare, fungice, virale sau bacteriene;

- leziuni vasculare abdominale;

- obstrucția biliară (litiaza coledociană, tumorile papilare, sindromul

Mirizzi).


În prezent nu există un tratament curativ pentru CSP.

7.1. Tratament farmacologic

Are ca scop tratarea simptomelor și gestionarea complicațiilor. Imunosupresoarele,

sărurile biliare, chelatorii de săruri biliare (colestiramină) și corticosteroizii

sunt utilizați pentru a controla simptomele și evoluția bolii, dar nu au

demonstrat beneficii semnificative.

Utilizarea acidului ursodeoxicolic (UDCA) este discutabilă și controversată.

Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) recomandă administrarea

UDCA p.o. ca măsură terapeutică de primă linie la toți pacienții cu CSP, pe

termen lung, în timp ce ghidurile americane consideră că nu are niciun efect

benefic. De asemenea, doza recomandată este în dezbatere: 15-20 mg/kg/zi sau

30 mg/kg/zi. S-a arătat totuși că UDCA îmbunătățește profilul funcției hepatice la

unii pacienți și, împreună cu dilatarea endoscopică, a demonstrat beneficii în

unele studii (scad valorile tansaminazelor și ale colestazei și ameliorează stadiul

histopatologic).

Colestiramina și Rifampicina sunt utilizate ca tratament simptomatic

pentru combaterea pruritului.

Antibioticele (în special fluorochinolonele – Ciprofloxacina) se utilizează

înaintea intervențiilor endoscopice pe căile biliare pentru profilaxia infecțiilor.

De asemenea, se recomandă suplimentarea deficitului vitaminic atunci

când el există.


Dilatarea endoscopică sau percutană a stenozelor semnificative, cu sau

fără plasare de stent, a dovedit că ameliorează colestaza și îmbunătățește parametrii

de laborator. Totuși, până în prezent, nu s-a dovedit că modifică progresia

bolii.


Procedurile chirurgicale constau în proceduri reconstructive biliare în

cazul stenozelor strânse, inaccesibile endoscopic/ radiologic și proctocolectomia

pentru pacienții cu colită ulcerativă. Proctocolectomia la pacienții cu CSP și colită

ulcerativă nu are niciun efect asupra evoluției CSP. Tratamentul chirurgical este

indicat și în cazurile complicate cu colangiocarcinom.


Transplantul hepatic este singura terapie care poate schimba prognosticul

bolii hepatice. Indicațiile pentru transplant hepatic la pacienții cu CSP includ:

sângerarea variceală necontrolată conservator, ascita refractară, encefalopatia

hepatică, colangita recurentă, pierderea musculară progresivă, pruritul rezistent la

orice medicație, existența unor stricturi care nu pot fi dilatate endoscopic. Deși

riscul recurenței colangitei pe grefă este de 15-20%, prognosticul este încurajator:

75-100% supraviețuire la 5 ani și 70% la 10 ani. Riscul de apariție a bolii

inflamatorii intestinale persistă chiar și după transplant.


Colangita sclerozantă primitivă este o boală cronică, caracterizată prin

episoade recurente de colangită acută, cu afectare biliară progresivă și obstrucție.

Colestaza cronică conduce la steatoree, deficit de vitamine liposolubile (vitaminele

A, D, E și K) și osteoporoză.

În timp, afecțiunea progresează spre ciroză biliară secundară datorată

colestazei cronice. Ulterior se constituie hipertensiunea portală și apare insuficiența

hepatică. Evoluția este grevată de apariția complicațiilor specifice (hemoragie

digestivă variceală, encefalopatie hepatică, sindrom hepato-renal etc.).

Riscul de apariție al colangiocarcinomului la pacienții cu CSP este de

aproximativ 35%. Dezvoltarea colangiocarcinomului este imprevizibilă, prognosticul

în aceste cazuri fiind grav.

Apariția hepatocarcinomului este mult mai rară decât a colangiocarcinomului

și are speranță de viață mai mare, fiind de tip fibrolamelar.

De asemenea, pacienții cu CSP și colită ulcerativă au un risc crescut de

cancer colorectal, mai mare decât pacienții diagnosticați cu RCUH, dar fără CSP.

Riscul de apariție al cancerului colorectal se menține chiar și după efectuarea

transplantului hepatic pentru colangită.

Perspectivele de supraviețuire sunt mai nefavorabile pentru pacienții cu

CSP care sunt simptomatici la momentul diagnosticului comparativ cu cei care

sunt asimptomatici. Durata medie a supraviețuirii din momentul diagnosticului

este de 12 ani, mai mare în cazul colangitei sclerozante primitive asociată cu BII.

În cazul dezvoltării colangiocarcinomului, timpul de supraviețuire se reduce la

aproximativ 5 luni, acest cancer fiind extrem de invaziv.

Transplantul hepatic este singura modalitate de tratament care pare să

amelioreze prognosticul.


Toți pacienții cu CSP trebuie incluși într-un program de monitorizare pe

termen lung:

- colonoscopie cu biopsie pentru excluderea BII;

- colonoscopie anuală sau bianuală pentru a exclude cancerul colorectal

la pacienții cu CSP și BII asociată, chiar și după transplantul hepatic;

- nivelul seric CA 19-9 la fiecare 6-12 luni pentru supravegherea

colangiocarcinomului;

- ecografie hepato-biliară anuală pentru excluderea cancerului veziculei

biliare.



Diagnosticul inițial și supravegherea ulterioară trebuie să fie efectuată de

un medic specialist gastroenterolog. În condițiile complicațiilor septice, maligne

sau a indicației de transplant, este necesară evaluarea interdisciplinară, solicitându-se

expertiza unui chirurg. Consultul endocrinologic va stabili tratamentul

osteoporozei.

Termenele de monitorizare sunt dictate de stadiul și gradul de progresie a

bolii. Se impune evaluarea clinică periodică, bianuală, și se recomandă ecografie

hepato-biliară, teste de laborator (probe hepatice, teste inflamatorii, markeri tumorali),

colonoscopie de supraveghere. Internarea se impune în condițiile episoadelor

septice (colangită acută), a decompensărilor hepatice în stadiile tardive, de

ciroză constituită sau a complicațiilor acesteia, în cazul depistării unei afecțiuni

maligne, precum și în cazul puseelor severe de activitate a patologiei colonice la

pacienții cu CSP și BII asociată.

Lecturi recomandate

1. American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing

Cholangitis. Am J Gastroenterol. 2015 May; 110(5): 646-659.

2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The

diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017 Jul;

67(1): 145-172.

3. Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis – a

comprehensive review. J Hepatol. 2017 Dec; 67(6): 1298-1323.


1. Abbas G, Lindor KD. Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. J Gastrointest

Cancer. 2009; 40(1-2): 19-25.

2. Dobric S, Popovic D, Nikolic M, Andrejevic S, Spuran M, Bonaci-Nikolic B. Anti-neutrophil

cytoplasmic antibodies (ANCA) specific for one or several antigens: useful markers for

subtypes of ulcerative colitis and associated primary sclerosing cholangitis. Clin Chem Lab

Med. 2011 Nov 23; 50(3): 503-509.

3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The

diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017 Jul;

67(1): 145-172.

4. Gotthardt D, Chahoud F, Sauer P. Primary sclerosing cholangitis: diagnostic and therapeutic

problems. Dig Dis. 2011; 29(Suppl 1): 41-45.

5. Graziadei IW, Wiesner RH, Batts KP, et al. Recurrence of primary sclerosing cholangitis

following liver transplantation. Hepatology. 1999 Apr; 29(4): 1050-1056.

6. Jesudian AB, Jacobson IM. Screening and diagnosis of cholangiocarcinoma in patients with

primary sclerosing cholangitis. Rev Gastroenterol Disord. 2009 Spring; 9(2): E41-7.

7. Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis – a

comprehensive review. J Hepatol. 2017 Dec; 67(6): 1298-1323.

8. Kumar A, Wheatley D, Puttanna A. Primary sclerosing cholangitis: therapeutic options and

surveillance management. Clin Med Insights Gastroenterol. 2016 Jun; 9(9): 25-29.

9. Lee JJ, Schindera ST, Jang HJ, Fung S, Kim TK. Cholangiocarcinoma and its mimickers in

primary sclerosing cholangitis. Abdom Radiol (NY). 2017 Dec; 42(12): 2898-2908.

10. Lian L, Menon KV, Shen B, Remzi F, Kiran RP. Inflammatory bowel disease complicated by

primary sclerosing cholangitis and cirrhosis: is restorative proctocolectomy safe?. Dis Colon

Rectum. 2012 Jan; 55(1): 79-84.


11. Lindor KD, Kowdley KV, Harrison ME, American College of Gastroenterology. ACG Clinical

Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol. 2015 May; 110(5): 646-659.

12. Mohammad Alizadeh AH. Cholangitis: diagnosis, treatment and prognosis. J Clin Transl

Hepatol. 2017 Dec 28; 5(4): 404-413.

13. Rossi RE, Conte D, Massironi S. Primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory

bowel disease: an update. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb; 28(2): 123-131.

14. Sarkar S, Bowlus CL. Primary sclerosing cholangitis: multiple phenotypes, multiple approaches.

Clin Liver Dis. 2016 Feb; 20(1): 67-77.

15. Schramm C, Eaton J, Ringe KI, et al. Recommendations on the use of magnetic resonance

imaging in PSC-A position statement from the International PSC Study Group. Hepatology.

2017 Nov; 66(5): 1675-1688.

16. Shneider BL. Diagnostic and therapeutic challenges in pediatric primary sclerosing cholangitis.

Liver Transpl. 2012 Mar; 18(3): 277-281.

17. Sirpal S, Chandok N. Primary sclerosing cholangitis: diagnostic and management challenges.

Clin Exp Gastroenterol. 2017; 10: 265-73.

Ciroza biliară primitivă 575

CIROZA BILIARĂ PRIMITIVĂ

Ciprian BRISC

1. Definiție – cadrul nosologic

Ciroza biliară primitivă (CBP), cunoscută anterior ca „ciroză biliară xantomatoasă”

sau „colangită distructivă nesupurată”, este o afecțiune denumită,

din septembrie 2015, „colangită biliară primitivă”. Este o boală hepatică mediată

autoimun, fiind considerată un model de boală autoimună datorită modificărilor

serologice și histopatologice caracteristice. În cadrul ei este prezentă inflamația,

distrucția progresivă a ductelor biliare intrahepatice, determinând un sindrom

colestatic și, în final, ciroză hepatică cu hipertensiune portală. Astfel, pe parcursul

bolii, putem să găsim – sau nu – stadiul de ciroză hepatică, în funcție de momentul

la care alegem să efectuăm puncția biopsie, deși denumirea bolii include acest

termen; astfel se explică tendința utilizării în prezent a termenului „colangită

biliară primitivă” (sau „primară”), modificare pe care au solicitat-o și asociațiile

de pacienți din mai multe state, încă din 2014, pentru a evita unele stigmate sociale

și profesionale, care nu erau întotdeauna conforme cu stadiul bolii.

2. Epidemiologie

Boala este mai frecventă la femei, raportul femei/bărbați variind, în funcție

de țară, între 6:1 și 9:1; vârsta persoanelor afectate este între 30 și 60 de ani,

dar au fost raportate și vârste extreme, de 15 și respectiv 90 ani. Afecțiunea, deși

mai frecventă la populația caucaziană, este prezentă pe tot globul, având o

concentrare familială importantă: rudele de gradul I ale pacienților au o prevalență

a bolii de 500 de ori mai mare decât în populația generală. În Europa, incidența

este de 1-2 cazuri la 100.000 locuitori/an; incluzând teritorii mai ample, inclusiv

China, incidența globală este între 0,7 și 4,9/100.000/an. Prevalența are date

variabile, între 3,7 și 14,4 bolnavi la 100.000 persoane în Marea Britanie,

1,3/100.000 locuitori în Canada, 15,1/100.000 în Suedia, 1,9/100.000 în Israel,

dar și 40/100.000 în Comitatul Olmsted din Minnesota, SUA. Ultimele date

epidemiologice indică o creștere a prevalenței la sexul masculin, rămânând o

necunoscută predominența accentuată a bolii la femei. 2% dintre persoanele decedate

datorită cirozei au CBP. Există unele cercetări care arată, la unele populații, o

posibilă asociere a bolii cu haplotipul HLA DR8 și HLA DPB1.


3.1. Etiologie

Etiologia CBP este, în continuare, necunoscută, desi există studii multiple

pentru înțelegerea mecanismelor care stau la baza apariției bolii. Factorii genetici

sunt dovediți prin prezența agregării familiare, la care se adaugă factori declan-

576 Ciroza biliară primitivă

șatori din mediu („triggers”). Studii genetice largi au evidențiat cel puțin 20 de

locusuri cu potențial risc pentru ciroza biliară primitivă; acestea sunt implicate în

acțiuni imunomodulatoare ca diferențierea celulelor T sau semnalizarea factorului

de necroză tumorală. Unele locusuri genetice, descoperite ca având legătură cu

CBP, au influență și în determinarea altor boli autoimune, ceea ce explică asocierea

acestor afecțiuni. Alături de factorii genetici amintiți anterior, mai intervin

haplotipurile HLA DRW8, HLA DR3 și HLA DR4. Printre factorii cu rol de

trigger pot fi amintiți cei infecțioși (virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, infecții

ale tractului urinar cu E. coli, paraziți, fungi etc.), cauze endocrine, inclusiv tratamente

cu hormoni efectuate anterior (care pot explica prezența bolii predominant

la femei), cauze de mediu (lac de unghii, fumători, deșeuri toxice, xenobiotice cu

rol biologic dovedit), elemente nutriționale.


Ciroza biliară primitivă este o boală cu patogeneză autoimună, în care

este implicat atât sistemul imun celular cât și cel umoral. Factorii (trigger) care

declanșează afecțiunea produc o succesiune de reacții imunologice care detemină

inflamație, distrugerea ductelor biliare fără reacție supurativă, ceea ce determină

scăderea – până la dispariție – a numărului de canalicule biliare interlobare; termenul

care reflectă această modificare este „ductopenie”. Mecanismul autoimun,

de tip tardiv, se întâlnește și în alte situații, ca de exemplu în sindromul de respingere

a alogrefei hepatice – deci a transplantului de ficat de la individ din aceeași

specie, dar neidentic genetic. Într-unul dintre modelele de rejet cronic – și anume

cel de tip biliar, care se presupune a fi mediat umoral și care apare în primul an

după transplant – se întâlnește o dispariție progresivă a arborelui biliar, proces cunoscut

ca „vanishing bile duct syndrome”, deci tot ductopenie.

În general, bolile autoimune nu apar doar izolat, prezentând asocieri de

boli, fiecare cu expresie procentuală diferită. Astfel, ciroza biliară primitivă se

poate asocia cu sindromul Sjögren, sclerodermia, tiroidita autoimună, sindromul

Raynaud, lichen plan, nefropatii autoimmune etc.

Cercetările imunologice au demonstrat o reacție umorală și celulară intensă

la un antigen intra-citoplasmatic, prezența anticorpilor antimitocondriali și

implicarea limfocitelor T în distrucția ductelor biliare. Boala este declanșată de

unul sau mai multe alo- sau autoantigene, rezultând ductopenie și sindrom colestatic

cronic. În procesul de lezare a stucturilor canaliculilor biliari interlobari și

septali intervin, prin mediere, cytokine cunoscute, cum sunt factorul de necroză

tumorală, interleukina IL-12, Janus kinase (tirozin-kinază intracelulară) și unii

interferoni; acestea detemină o chemotaxie și o recrutare a limfocitelor T CD4ᶧ și

CD8ᶧ precum și a limfocitelor B. Distrucția celulelor canaliculilor biliari este

finalizată prin citotoxicitatea directă a limfocitelor T CD4ᶧ și CD8ᶧ, care intră în

contact direct cu epileliul canaliculilor biliari. Limfocitele B nu sunt prezente în

mod frecvent dar, uneori, apar aglutinate în grupuri.

Celulele T helper mediază răspunsul inflamator care, la rândul său, joacă

un rol esențial în pierderea toleranței imunologice pentru celulele epiteliului

biliar. În fazele inițiale ale leziunilor hepatice pot fi întâlnite, frecvent, infiltrate

eozinofilice și granuloame. Așadar, ciroza biliară primitivă este, în principal, o


afecțiune a căilor biliare intrahepatice mici care își pierd celulele epiteliale biliare,

determinând modificări colestatice.

Antigenele complexului major de histocompatibilitate (CMH), care sunt

molecule de suprafaţă celulară şi sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui

organism, se impart în „antigene tari, puternice” și „antigene slabe”, după capacitatea

lor de a determina răspuns imun; din prima grupă fac parte antigenele

majore de histocompatibilitate de clasă I și II, acestea prezentând, în ciroza biliară

primitivă, o exprimare aberantă pentru elementele celulare epiteliale din ductele

biliare. Comportamentul deviat, aberant, de la acest nivel, determină o reacție din

partea limfocitelor T citotoxice, în special CD4 și CD8, care se activează, infiltrează

ductele biliare și, prin citokinele produse, distrug epiteliul biliar și secundar

hepatocitele.

Anticorpii antimitocondriali (AAM) au fost descriși pentru prima dată –

în relație cu CBP – în anii ʼ60 și continuă să fie considerați, pentru diagnostic,

principalul marker imunologic al bolii. Acești autoanticorpi au o mare specificitate,

fiind prezenți la 90-95% dintre pacienți iar, la subiecții loturilor de control

care nu prezintă CBP, sunt pozitivi la mai puțin de 1%; există studii în care

pacienții cu CBP dar cu AAM-negativi sunt mai puțin de 5%. Acești anticorpi

sunt îndreptați înspre un grup de molecule, E1 și E2, ce sunt situate la nivelul

membranei mitocondriale interne; aceste molecule sunt membre ale unei familii

de enzime – complexul 2-oxo-acid dehidrogenază – care catalizează decarboxilarea

oxidativă a substratului keto-acid; la pacienții cu CBP, cel puțin una dintre

aceste molecule reacționează cu AAM. Antigenul față de care AAM se îndreaptă

cel mai frecvent este PDC-E2 (complexul piruvat-dehidrogenază – E2), reacție

prezentă la 90% dintre pacienți.

Există cel puțin patru dovezi care arată că anticorpii antimitocondriali nu

au efect direct citotoxic; (a) nivelul titrului de anticorpi nu este direct proporțional

cu severitatea bolii, (b) anticorpii apar experimental la animal după injectarea

proteinei PDC-E2, dar fără apariția bolii, colestazei, inflamației sau distrucției

celulare, (c) după transplantul hepatic anticorpii rămân prezenți, însă fără reapariția

bolii, (d) nu în ultimul rând, ei nu sunt prezenți întotdeauna la pacienții cu

CBP.

Un aspect interesant este observația care se referă la apartenența clasei de

Ig a AAM: pacienții cu afecțiuni biliare, inclusiv cei cu ciroză biliară primitivă,

prezintă creșteri policlonale ale IgM seric, ori AAM aparțin predominent clasei

IgG (IgG1 și IgG3). Acest aspect poate sugera faptul că IgM nu este direcționat

către antigenele nucleare și mitocondriale iar, ideea prezentată aici, ridică ipoteza

unei activări aberante a celulelor B.

AAM de tip M2 sunt considerați o investigație esențială în diagnosticul

CBP, ei fiind prezenți la peste 95% dintre pacienții cu sau fără simptomatologie

prezentă; în aceeași măsură sunt recunoscuți ca având o specificitate foarte mare

(cea mai mare specificitate). Această specificitate crescută rezultă din faptul că

AAM tip M2 reprezintă un grup de anticorpi care, pentru un rezultat pozitiv, trebuie

să interacționeze cu mai multe locusuri antigenice, cel puțin 9 (M1-M9). În

cadrul complexului piruvat-dehidrogenază din mitocondrii – în subunitatea E2 a

complexului – există patru polipeptide; ele formează acest complex antigenic M2.


Anticorpii reprezintă și un element care indică evoluția nefavorabilă a

afecțiunii: interacțiunea lor cu locusurile antigenice M4 și M8, din complexul

AAM de tip M2, arată o evoluție severă a bolii.

Rar, AAM mai pot fi întâlniți și în alte afecțiuni, unele autoimune (poliartrita

reumatoidă, pemfigus, anemia autoimună, hepatita autoimună etc.), limfom

Hodgkin, hepatita virală C, TBC; de altfel, deși AAM sunt întâlniți în marea

majoritate a cazurilor în CBP, ei nu au specificitate nici de specie, nici de organ.

Anticorpii antinucleari (ANA) sunt prezenți la aproape 50% dintre pacienții

cu CBP, îndeosebi la cei cu CBP cu AAM negativi (până la 85% dintre

aceștia); o țintă importantă a ANA în CPB o reprezintă proteina solubilă Sp100

(100-kd), alături de care mai apar anticorpi anticentromeri și anticorpi împotriva

învelișului nuclear. Acești din urmă anticorpi au ca locusuri predilecte de acțiune

proteinele din structura complexului nuclear, cum sunt gp210 și nucleoproteina

p62. Anticorpii împotriva gp210 sunt pozitivi la 25% din pacienții AAM pozitivi,

iar la cei fără anticorpi antimitocondriali, în procent de până la 50%; deși ei nu

sunt puși în evidență într-un procent foarte ridicat, atunci când sunt prezenți,

specificitatea lor pentru CBP este de aproape 100%. Și anticorpii anti-p62 sunt

prezenți la 25% din cei cu CBP și au o specificitatea foarte mare, asemănătoare cu

anticorpii anti-gp210. Creșterea titrului anticorpilor anti-gp210 și anti-p62 indică

o evoluție severă și un prognostic rezervat.

Există și alți anticorpi prezenți în ciroza biliară primitivă, cum sunt cei

antiplachetari, antitiroidieni sau antireceptori pentru acetilcolină. În cadrul afecțiunii

sunt puse în evidență și complexe imune circulante, care acționează prin

blocarea unor elemente receptoare limfocitare; și sistemul complement este blocat

la nivelul componentei C3b.

Un factor încriminat în patogenia bolii este și apoptoza, mai exact disfuncționalitățile

acestui proces, care pot determina scăderea toleranței și apariția

bolilor autoimune. Explicația acestui fenomen poate fi multiplă: a) clearence-ul

defectuos al celulelor apoptotice determină un proces inflamator cu acumularea de

elemente cu potențial autoimunogenic; b) defectele genetice ale apoptozei influențează

autoimunitatea; c) apoptoza este un proces care uneori determină apariția

unor autoantigene anormale.

Un alt mecanism posibil al apariției afecțiunii autoimune este asemănarea

dintre autoantigenele proprii și diferite antigene exogene, mecanism denumit

„asemănare” sau „imitație” moleculară. Factorii implicați în producerea unor

astfel de antigene externe cu asemănare moleculară sunt multipli, implicați direct

fiind cei infecțioși. Microorganismele pot produce carbohidrați, lipide sau proteine

care să se asemene cu propriile structuri epiteliale biliare. În CBP, un posibil

candidat pentru acest mecanism este PDC-E2. Agenții infecțioși incriminați sunt

reprezentați de bacterii (inclusiv E. coli) și viruși. În acest sens, la un important

procent de pacienți s-a constatat existența – în decursul ultimilor 5 ani dinaintea

declanșării CBP – a cel puțin unui episod de infecție urinară. O altă observație

este aceea că un număr mare de pacienți au fost diagnosticați pentru prima dată pe

parcursul lunii iunie a anului, ceea ce poate conduce spre ideea unor factori sezonieri,

posibili infecțioși, din sezonul rece.


Compușii străini care determină modificarea până la nivel molecular a

structurilor proprii organismului și care pot produce astfel reacții autoimune,

se numesc xenobiotice. Studii realizate pe modele animale au arătat că unele

substanțe chimice sintetice – componente ale unor cosmetice – cum sunt acidul

2-nonynoic și acidul 2-octynoic pot modifica PDC-E2 și pot induce leziuni

asemănătoare cu cele din CBP; chiar și AAM pot reacționa cu elemente PDC-E2

modificate xenobiotic. Alte substanțe xenobiotice se găsesc în fumul de țigară,

acești pacienți cu CBP având o evoluție rapidă spre fibroză hepatică.

4. Morfopatologie

Macroscopic. Inițial ficatul suferă un proces lent de creștere în dimensiuni

și volum, cu modificarea culorii spre galben-verzui, însă rămânând cu suprafața

plană, netedă. Pe măsură ce fibroza se accentuează – spre fazele avansate

ale bolii – când restructurarea ficatului este nodulară, ficatul are aspectul tipic de

ciroză macronodulară. Alături de boala hepatică pot exista adenopatii și litiază

biliară.

Microscopic. În fazele inițiale sunt afectate căile biliare mici, cu diametru

sub 80 microni, pentru ca, în stadiile tardive, să apară leziuni ale ductelor ceva

mai mari. Alterarea morfopatologică poate fi descrisă ca o inflamație cronică

(colangită) progresivă, distructivă și nesupurativă, cu evoluție spre fibroză și

ciroză hepatică.

În jurul ductelor biliare se organizează un infiltrat celular – format din

limfocite, eozinofile, histiocite, plasmocite – cu aspect de tip granulomatos; limfocitele

prezente sunt atât de tip helper cât și citotoxice. Se produc rupturi ale

membranei bazale, cu restructurări de tip proliferativ și obstruări secundare. În

interiorul ductelor, epiteliul prezintă distrugeri semnificative având un aspect

neregulat.

Microscopia avansată electronică constată – la nivel ductal – prezența

unor mitocondrii mult mărite în volum și dispariția corpilor intramitocondriali.

Din punct de vedere histopatologic, evoluția bolii poate fi împărțită în

patru faze sau stadii; există două sisteme de organizare a acestor faze, cu autori

diferiți dar, în esență, pot fi sistematizate similar.

Stadiul I (portal, faza ductală, stadiul colangitic). Sunt prezente leziuni

inflamatorii la nivelul ductelor mici, sub 80-100 microni, situate septal și interlobar,

cu aspect de colangită nonsupurativă distructivă, posibil granuloame. Inflamația

este prezentă la nivelul spațiului port, apare distrucția segmentară a canaliculilor

biliari, cu afectarea epiteliului și ruptura membranelor bazale.

Stadiul II (periportal, fază ductulară). Continuă distrucția canaliculară, cu

blocarea lumenului ductelor biliare, dispariția a mai mult de 50% din numărul

ductelor interlobulare (ductopenie). Inflamația, fibroza și necroza celulelor hepatocitare

progresează interlobular (piece-meal necrosis). Se constată apariția fibrozei

portale difuze, este prezentă colestaza și se mențin granuloamele.

Stadiul III (septal, de fibroză avansată, precirotic). Se observă importantă

fibroză porto-portală, cu leziuni extinse, ductopenie severă, colestază, depozite de

cupru.


Stadiul IV (de ciroză). Este o ciroză macronodulară, cu absența ductelor

biliare (element de diagnostic al CBP), colestază severă, și inflamație mult redusă.

5. Tablou clinic

Boala are o evoluție lentă, insidioasă, în prima fază pacienții fiind

asimptomatici (deși simptomele nu au apărut încă, 50% dintre pacienți prezintă

AAM, fără creșteri semnificative ale bilirubinei sau fosfatazei alcaline); în această

fază pot fi descoperiți până la 50% dintre pacienți, dacă există programe de

screening. Modelul clasic de pacient este de sex feminin (90%), vârstă mijlocie

(40-60 ani), care prezintă astenie și prurit (apare cu luni sau ani înaintea icterului).

Pruritul, constant și rezistent la tratament, determină repetate consulturi dermatologice,

el fiind mai intens la femei decât la bărbați. Debutul simptomatologiei în

perioada sarcinii poate creea confuzie, aceasta fiind similară cu cea din icterul

colestatic idiopatic al gravidei; simptomele însă apar după 6 luni de sarcină și

dispar după naștere. Pruritul nu are aceeași intensitate pe parcursul bolii și nici

măcar pe parcursul unei zile: este mai deranjant și mai obositor seara și în cursul

nopții. În bolile colestatice, pruritul este mediat prin acidul lysofosfatidic. În unele

cazuri, acest simptom este rezolvat doar după transplant.

Astenia este și ea supărătoare, severă și greu de explicat, asociindu-se cu

pruritul în peste 75% din cazuri. Aceasta este cu atât mai intensă cu cât pacienta

prezintă comorbidități, cauza oboselii fiind, în aceste cazuri, multifactorială; se

menține pe întreg parcursul bolii, iar nivelul cel mai ridicat de astenie se înregistrează

înaintea indicației de transplant sau înainte de deces.

Pacientul cu CBP, chiar și fără fibroză foarte avansată, poate prezenta

tulburări de somn, ceea ce contribuie în plus la diminuarea calității vieții.

Un factor de prognostic defavorabil este apariția și rezistența la tratament

a icterului, asociat cu pruritul. Icterul apare – în general – după prurit,

precedându-l în doar 25% din cazuri.

La examenul obiectiv se constată existența unei hepatomegalii, iar la 33%

dintre pacienți și splenomegalie. Leziunile de grataj sunt vizibile, mai puțin la

nivelul unei regiuni a spatelui unde pacientul nu ajunge. Tegumentele prezintă o

pigmentare melanică în stadiile avansate (datorată depozitelor de melanină) și

sunt uscate și îngroșate la nivelul degetelor. Există o deficiență a vitaminelor

liposolubile (A, D, E, K), dureri de oase, cu sau fără fracturi spontane și tulburări

de coagulare. Xantelasma apare frecvent, iar steatoreea se datorează cantității

reduse de săruri biliare din intestin; urinile sunt hipercrome, scaunele decolorate,

pot apare subfebrilități, scădere în greutate și dureri abdominale.

Apar și semnele bolii hepatice avansate, în stadiul de ciroză: hipertensiunea

portală, ascita, hemoragia digestivă superioară, encefalopatia.

Există un grup de pacienți care acuză simptome și semne în plus, datorate

altor boli concomitente, unele tot autoimune: poliartrită reumatoidă, tiroidită etc.

Riscul de malignitate este mai mare la pacienții cu CBP: hepatocarcinom,

cancerul de sân la femei.


6. Diagnostic


O sistematizare a apariției semnelor și simptomelor clinice a fost realizată

în 1982, în 5 stadii, fiind valabilă și azi. La acestea se poate adăuga un al 6-lea

stadiu, de start:

- stadiul asimptomatic: nu există nici un simptom clinic, diagnosticul se

poate pune doar prin programe de screening, pe baza analizelor de laborator

(prezența AAM); de menţionat că prezenţa AAM nu echivalează cu diagnosticul

de CBP şi nu toţi cei care prezintă AAM vor dezvolta CBP;

- stadiul presimptomatic: prezintă simptomatologie frustă și nespecifică:

astenie, prurit sporadic de intensitate mică, eventual ușoară hepatomegalie dovedită

mai ales imagistic;

- stadiul oligosimptomatic: se constată astenie mai intensă, prurit mai

susținut, hepatomegalie clinică la 50% dintre cazuri;

- stadiul simptomatic anicteric: leziuni de grataj datorate unui prurit

intens, importantă astenie, xantoame, xantelasme, hepatomegalie, spenomegalie la

1/5 dintre cazuri;

- stadiul simptomatic icteric: importantă colestază cu icter, steeatoree,

deficiențe de vitamine;

- stadiul cirotic, final: semnele cirozei avansate – ascită, hemoragie digestivă

superioară, encefalopatie etc.


Fosfataza alcalină, la asimptomatici este normală sau ușor crescută, iar la

cei simptomatici are valori constant mai mari. În paralel cu aceasta, prezintă

creșteri ale valorilor serice și gamaglutamil-transpeptidaza și 5-nucleotidaza. Bilirubina

din ser are valori normale o perioadă pentru ca, pe parcurs, să crească dacă

boala progresează; mai ales bilirubina conjugată, dar și fracția neconjugată. Cresc

și acizii biliari serici, mai ales acidul colic. Sunt crescute și valorile lipidelor

serice: colesterolul, fosfolipidele, iar în stadiile precoce și LDL și VLDL. HDL,

inițial cu valori normale sau crescute, scade în stadiul de ciroză.

Transaminazele serice (TGO, TGP) sunt fie normale, fie moderat crescute

(până la valori de 3 x N); dacă apar creșteri mai mari de 5 x N trebuie suspicionat

fie un sindrom overlap (CBP-hepatită autoimună) fie o hepatită virală. Variațiile

lor nu prezintă valoare prognostică.

Nivelul seric al albuminei scade iar timpul de protrombină se prelungește

în fazele avansate, desi sunt normale la începutul bolii.

Datorită creșterii IgM apare hipergamaglobulinemia.

Investigarea imunologică

AAM pot fi puși în evidență prin trei metode: imunofluorescență indirectă,

imunoblot și tehnica ELISA; prima este cea mai utilizată metodă, însă

necesită experiență și expertiză, existând riscul unor rezultate fals negative

(rezultat negativ sau cu titru foarte mic, ≤ 1/80). Tehnicile imunoblot și ELISA

oferă rezultate cu sensibilitate și specificitate de peste 95% și, foarte important,


descoperă AAM la pacienții care au rezultat negativ prin testul cu imunofluorescență.

La pacienții cu CBP, AAM sunt pozitivi la un titru ≥ 1/40 și apar și în

fazele asimptomatice, fiind cea mai caracteristică analiză pentru această afecțiune.

Există un procent de pacienți de până la 5% care au rezultate negative; dacă

rezultatul se menține negativ și după reexaminare prin metoda imunoblot sau

ELISA, pacientul este greu de încadrat, chiar dacă puncția biopsie hepatică este

sugestivă. Există, însă și un foarte mic procent de pacienți care au rezultate

pozitive, fără alte modificări biochimice sau histopatologice.

Pacienții cu CBP pot avea rezultate pozitive și pentru factorul reumatoid

(FR) (70%), anticorpi anti-mușchi neted (ASMA) (66%), anticorpi anti-nucleari

(ANA) (50%) – mai exact anti-GP210 și/sau anti-SP100 – și anticorpi antitiroidieni

(41%). Acestea sunt importante pentru încadrarea bolilor asociate și a

complicațiilor.

Investigarea imagistică

Examinarea imagistică a ficatului și căilor biliare este obligatorie pentru

cazurile de colestază. Dacă rezultatul este neclar, sau dacă testul pentru AAM este

negativ, se poate efectua colangiografia, preferabil neinvazivă, colangioRMN,

pentru a exclude alte afecțiuni (colangita sclerozantă primitivă, colangiocarcinom

etc.). În cazul CBP, căile biliare extrahepatice și cele intrahepatice mari sunt

normale.

Dintre tehnicile imagistice abordabile rapid, ecografia este cea mai utilizată

deoarece este ieftină, foarte răspândită, noninvazivă și neiradiantă. Dar, la fel

ca și tomografia computerizată sau rezonanța magnetică, nu aduce elemente specifice

pentru diagnosticul CBP. Este utilă atunci când sunt faze avansate ale bolii,

pentru evaluarea cirozei hepatice și a complicațiilor hemodinamice sau tumorale.

Elastografia este o metodă modernă, noninvazivă, pentru determinarea

gradului de fibroză. O valoare a rigidităţii hepatice evaluată prin FIBROSCAN ≥

9,6 Kpa este asociată cu un risc de 5 ori mai mare de decompensare, nevoie de

transplant hepatic sau deces. Elastografia este recomandată ca metodă de supraveghere

a evoluţiei bolii.

Investigarea morfologică

Obținerea fragmentului de ficat se realizează prin puncție biopsie hepatică

transcutanată, endosonografică (EUS) sau laparoscopică. Pentru un rezultat concludent,

fragmentul bioptic trebuie să conțină minim 11 spații porte. Leziunile

constatate sunt de colangită distructivă nesupurativă, cu grade diferite de fibroză

(în primele stadii); în ultimul stadiu, modificările sunt de ciroză hepatică.

Examinarea microscopică a ficatului trebuie să urmeze trei direcții:

(1) examinarea ductelor biliare, cu modificările descrise anterior; (2) infiltratele

inflamatorii, depozite, granuloame, regenerări nodulare, pelioză, dilatări sinusoidale,

modificări de ciroză; (3) existența unor elemente de colestază hepatocelulară,

cu modificări histologice minime sau absente (întâlnite și în cursul terapiei

cu steroizi anabolizanți și estrogeni, în colestaza intrahepatică benignă recurentă

și în sepsis).

Una dintre primele modificări, care apare din fazele incipiente de boală,

se referă la dispariția canalelor Hering; aceasta se poate pune în evidență cu


ajutorul colorației biliare cu citokeratină 19. Leziunile de la nivelul celulelor

ductelor biliare se vizualizează precoce, însă cel mai important aspect este ductopenia,

care înseamnă dispariția ductelor biliare interlobare la mai mult de 50% din

spațiile porte.

Alte investigații

Hemograma, leucocitele și trombocitele au valori normale și se modifică

doar în fazele tardive, de ciroză. Viteza de sedimentare a hematiilor este crescută.

Testarea anticorpilor anti-gliadină și anti-endomisium este importantă pentru

descoperirea unei boli celiace (5%) deoarece, în prezența acestei boli, absorbția

medicamentului pentru CBP este deficitară.

Cuprul și transportorul lui seric cel mai important, ceruloplasmina, au

valori moderat crescute (valori de 2xN).

Osteodensitometria este importantă atât pentru afectarea osoasă primară,

inițială, din cadrul CBP, cât și pentru modificările osoase secundare tratamentului

cu corticosteroizi; ea se repetă la 1-2 ani.

Examinarea endoscopică a tractului digestiv superior este indicată pentru

evidențierea precoce a varicelor esofagiene cât și pentru diagnosticul unei posibile

boli celiace.

Testele pentru afectare tiroidiană sunt importante deoarece unii pacienți

(20%) prezintă de la început hipotiroidie; modificarea TSH impune și examinarea

ecografică a tiroidei.


Diagnosticul pozitiv parcurge trei etape, prezentate deja în detaliu:

(1) etapa clinică: pacientă de sex feminin, de vârstă mijlocie, care prezintă astenie,

prurit generalizat, icter sau subicter, xantoame, xantelasmă, posibil hepato/

splenomegalie; (2) etapa de laborator clinic: biochimie (creșterea bilirubinei,

fosfatazei alcaline, a IgM și a lipidelor serice) și imunologie (AAM tip M2 la un

titru ≥ 1/40); (3) etapa histopatologică: colangită distructivă nonsupurativă, ductopenie,

+/- ciroză hepatică. Biopsia hepatică nu este etapă obligatorie pentru

diagnostic. Aceasta se consideră dacă testele serologice şi investigaţiile imagistice

extensive nu identifică cauza colestazei.


Acesta se realizează, în principal, cu alte afecțiuni care au ca elemente

clinice centrale icterul, pruritul (colestaza) și fatigabilitatea.

Obstrucția căilor biliare intra și extrahepatice evoluează cu dilatarea

acestora; are ca și cauză litiaza, afectarea inflamatorie sau tumorală a ampulei

Vater, tumori ale căilor biliare, compresiuni extrinseci. Examinarea se face imagistic,

cu sau fără manevre invazive: ecografie, CT, RMN (inclusiv colangioRMN),

endoscopie digestivă superioară, EUS, colangio-pancreatografia retrogradă endoscopică.

Hepatitele cronice virale, îndeosebi B, C, D, în care colestaza, dacă

apare, are rar un caracter continuu, sunt pozitivi markerii serologici virali, iar

AAM sunt de regulă absenți.


Colangita sclerozantă primitivă este, uneori, dificil de diferențiat de CBP;

dar există și elemente care le deosebesc. Asemănările dintre cele două boli sunt la

nivel clinic, histologic și de laborator. Ceea ce le deosebește, însă, se referă la

următoarele aspecte: colangita sclerozantă apare mai frecvent la sexul masculin,

se poate asocia frecvent cu boală inflamatorie intestinală, lipsesc AAM, histologic

prezintă modificări de fibroză periductală, iar modificările caracteristice sunt la

examinarea colangiografică, cu stenoze multietajate alternând cu dilatări de căi

biliare (acestea nu apar în CBP).

Hepatita autoimună, cu care diagnosticul diferențial este dificil, mai ales

când există sindrom overlap (cu AAM pozitiv); aceasta evoluează cu sindrom

hepatocitolitic și creșterea IgG, histologic lipsește colangita nonsupurativă și

răspunde rapid la tramentul cortizonic.

Colestaza cauzată de medicamente, este produsă de o gamă largă de substanțe:

carbamazepin, estrogeni, antibiotice etc. Colestaza apărută are caractere

similare cu cea din CBP, dar apare după fiecare utilizare a produsului medicamentos,

este intensă, cedează după oprirea tratamentului și lipsesc AAM.

Hepatita granulomatoasă, poate apare în multiple afecțiuni, inclusive TBC,

sarcoidoză. Deși prezintă granuloame în ficat, asemănându-se cu CBP, acestea se

regăsesc și în alte organe și nu sunt prezenți AAM în ser.

Tabel I. Diagnosticul diferenţial al colestazei intra- şi extrahepatice la adulţi

Colestaza intrahepatică

Steatohepatita alcoolică şi non-alcoolică

Boli infiltrative benigne (amiloidoza, sarcoidoza)

Colestaza indusă medicamentos (injurii hepatice induse medicamentos, forma colestatică)

Boli genetice (monogenice – ex., colestaza intrahepatică recurentă benignă tip 1-3,

colestaza familială intrahepatică progresivă tip 1-3, colestaza intrahepatică din sarcină,

insuficienţa secretorie hepatocelulară persistentă)

Infiltraţia prin afecţiuni maligne

Hiperplazie nodulară regenerativă

Paraneoplazic (Limfom Hodgkin, carcinom renal)

Sepsis

Nutriţie parenterală totală

Boli vasculare (sindromul Budd-Chiari, hepatopatia congestivă)

Hepatite virale, forma colestatică

Colestaza biliară

Colangita sclerozantă primitivă

Colangita IgG4-asociată

Colangita sclerozantă secundară (litiaza coledociană, ischemie, vasculite, boli infecţioase)

Fibroza chistică

Colangiopatii drog-induse („injurii hepatice drog-induse”)

„Malformaţii ductale plate”: complexe von Meyenburg (hamartoame de ducte biliare),

sindromul Caroli, fibroza congenitală hepatică

Boala grefă-contra-gazdă

Ductopenia idiopatică

Histiocitoza cu celule Langerhans




Cauza bolii nefiind cunoscută, nu există un tratament etiologic al

afecțiunii.

8.2. Tratament fiziopatologic și/patogenic

Din punct de vedere al dietei, în perioada simptomatică se reduc grăsimile

și alimentele bogate în unele oligoelemente (ex., în cupru – nuci, fasole).

Acidul ursodeoxicolic (AUDC). Acesta este un epimer al acidului chenodeoxicolic,

cu care formează o pereche de stereoizomeri (un alt exemplu este

glucoza-galactoza). A fost utilizat în anii ʼ70 în tratamentul calculilor biliari,

astăzi fiind aprobat de FDA pentru tratamentul CBP. Atât AASLD, cât și EASL îl

recomandă ca terapie de primă linie și de foarte lungă durată (pentru toată viața).

Acțiunea lui este protectivă și se bazează pe câteva principii de acțiune: creșterea

secreției hepatice; inhibarea absorbției sărurilor biliare endogene, hidrofobe;

creșterea stabilității membranei hepatocitare la acțiunea sărurilor biliare toxice;

înlocuirea acizilor biliari endogeni toxici cu acid ursodeoxicolic netoxic; reducerea

expresiei complexului major de histocompatibilitate. Acest produs acționează

atât ca terapie patogenică (la nivel autoimun), cât și ca simptomatic (pruritul).

S-a încercat administrarea lui fie individual, fie în asociere cu alte medicamente

(prednison, azatioprină, metotrexat etc.). Dozele recomandate sunt de

13-15 mg/kg corp/zi într-o priză unică sau, dacă nu este tolerat, în mai multe

administrări. Efectele adverse sunt numeroase: creştere în greutate, flatulenţă,

diaree. Este sigur în sarcină.

Unele studii, efectuate la pacienți non-cirotici, prin combinarea AUDC cu

budesonide (6 mg/zi) au demonstrat efecte pozitive, cumulative ale celor două

medicamente, cu îmbunătățirea datelor biochimice dar și a celor histologice.

Acidul obeticholic este un analog de acid biliar, semisintetic, hidrofob,

foarte selectiv pentru FXR, care, în studii de fază III, a avut rezultate promițătoare

în CBP, în combinație cu AUDC, însă crește riscul unor efecte adverse. Tot

studiile de fază III au arătat posibile rezultate favorabile și pentru combinația

dintre AUDC și bezafibrat. EASL recomandă acidul obeticholic la cei intoleranţi

sau cu răspuns inadecvat la AUDC, fiind considerat a doua linie de tratament.

Doza iniţială este de 5 mg/zi, cu creştere până la 10 mg/zi. Reacțiile adverse au

fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de

10 mg o dată pe zi: prurit, fatigabilitate, palpitaţii, ameţeli, tulburări ale funcţiei

tiroidiene, constipaţie, eczema, urticarie, artralgii, edeme periferice, febră.

Corticosteroizii. Au fost printre primele medicamente utilizate în terapie,

cu acțiune pozitivă îndeosebi pe perioadă scurtă de timp; în cure lungi agravează

unele consecințe ale bolii, cum ar fi osteoporoza. Doza de 30 mg/zi reduce

fosfataza alcalină și transaminazele dar nu și bilirubina. Rezutatele parțial pozitive,

precum și efectele adverse cunoscute, fac să nu existe indicație de utillizare

pe timp lung a acestei medicații.

Azatioprina. Nu mai este utilizată în schemele de tratament (1-2 mg/kg

corp/zi), deoarece nu a adus efecte pozitive nici biochimice, nici histologice, nici

măcar clinice.


Methotrexat. Studiile randomizate nu au arătat un beneficiu al utilizării

methotrexatului, nici singur, nici în combinație cu AUDC. Dozele folosite au fost

de 15 mg/săptămână; nu influențează nici rata de supraviețuire a bolnavilor cu

CBP.

Ciclosporina. Pe lângă faptul că este toxică la nivel renal, nu a dovedit

eficiență clinică sau histologică.

D-penicillamina. Este un medicament antifibrogenic și chelator pentru

cupru, care nu a adus beneficii, nici în terapia CBP și nici ca efect chelator; în

plus, a prezentat incidență ridicată a efectelor adverse, inclusiv moarte subită.

Alte medicamente care au fost studiate dar care nu au adus beneficii

în evoluția bolii au fost clorambucil (agent alchilant), malotilate, tetraciclina,

tacrolimus, talidomida, colchicina, silimarina.

Bezafibratul. Poate ameliora testele biochimice, singur sau în asociere cu

AUDC, fără o evaluare clară pe termen lung. Stimulează pompa canaliculară de

fosfolipide, fiind un agent hipolipemiant.

Tratamentul cirozei hepatice nu se deosebește de tratamentul altor ciroze,

indiferent de etiologie.

8.3. Tratament simptomatic

Oboseala. Are cauze diferite, fiind multifactorială: CBP, hipotiroidismul,

tulburările de somn, depresia. Tratamentul cu AUDC nu influențează nivelul de

astenie la pacienții cu CBP.

Modafinil este un medicament utilizat pentru tratamentul somnolenței

diurne, fiind încercat, cu rezultate încurajatoare, pentru tratamentul asteniei la cei

cu CBP.

Pruritul. Tratamentul cu AUDC nu ameliorează semnificativ acest simptom.

Rifampicina ameliorează pruritul în doze de 150 mg – o dată sau de două

ori pe zi, după cum bilirubina are valori mai mici sau mai mari de 3 mg/dl.

Colestiramina (Questran) influențează și ea pozitiv pruritul, în doze de 16 g/zi,

administrat obligatoriu la 3-4 ore distanță de AUDC. Alte medicații cu efect

pozitiv sunt antagoniștii serotoninici (Ondansetron), antidepresivele (Sertraline),

fenobarbital, antihistaminice.

Sindromul Sicca („ochi uscat”). Necesită umidifierea aerului din casă,

tratament cu lacrimi artificiale, antiinflamatoare, emulsie oftalmică cu ciclosporină.

Osteoporoza și hiperlipidemiile trebuie tratate individualizat.


Transplantul hepatic reprezintă unica modalitate de tratament a pacientului

care a atins stadiul final al bolii. Indicația pentru transplant este absolută,

rata de supraviețuire este ridicată, aproximativ 90% la un an și 85% la 5 ani. Atât

rejetul posttransplant, cât și boala în sine (CBP) au aceleași caracteristici, astfel

încât este greu de apreciat recurența bolii. După transplant AAM rămân pozitivi.

Recurența poate fi de până la 30% la 10 ani.



Evoluția este relativ lentă, cu o rată de supraviețuire de 15-16 ani pentru

pacienții asimptomatici și de 8-10 ani pentru cei simptomatici. După aproximativ

5-6 ani bolnavii fără simptome devin și ei simptomatici. Deși boala este progresivă,

pot apare perioade de ușoară ameliorare.

Complicațiile CBP sunt legate fie de sindromul colestatic, fie de complicațiile

cirozei hepatice. Printre complicațiile sindromului colestatic pot fi amintite:

steatoreea, dislipidemia, hipovitaminoza A, D, K, E, osteoporoza, osteomalacia

și litiaza biliară. Complicațiile cirozei hepatice sunt cele comune acestei

afecțiuni.

Prognosticul este nefavorabil; efectele afecțiunii de bază (CBP) se adaugă

bolilor asociate, ceea ce reduce și mai mult rata de supraviețuire. Nivelul de

bilirubină poate fi un predictor al supraviețuirii: bilirubina sub 2 mg% sugerează o

supraviețuire de până la 12-13 ani; o valoare între 2 și 6 mg% indică o supraviețuire

de 2-7 ani, iar bilirubina la un nivel ridicat, de peste 10 mg%, sugerează o

supraviețuire relativ scurtă, sub 2 ani.

Un alt factor de prognostic este vârsta în momentul diagnosticului: cu cât

aceasta este mai avansată, cu atât prognosticul este mai nefavorabil.

Există și alte modele de prognostic, care se folosesc pentru cazurile grave,

avansate, atunci când există indicația de transplant și care utilizează parametri ca

bilirubina, vârsta, nivelul albuminei serice, prezența ascitei, edemele sau timpul

de protrombină.


Evaluarea activității și a progresiei bolii poate fi obținută prin urmărirea

bilirubinei, GGT și fosfatazei alkaline; astfel, testele biochimice hepatice trebuie

efectuate la fiecare 3-6 luni. Testele hormonale tiroidiene se repetă anual, iar

osteodensitometria la 2-4 ani.

Pe parcursul evoluției se urmărește eventuala apariție și a altor semne, sau

modificarea analizelor, care ar putea semnala asocierea unei noi boli autoimune.

Ecografia abdominală și AFP se efectuează la 6 luni, în același mod cu

realizarea screeningului pentru hepatocarcinom; acesta din urmă apare îndeosebi

la cei mai în vârstă, bărbați, care au ajuns în stadiul de ciroză hepatică. La nevoie,

urmărirea apariției tumorilor în boala avansată poate utiliza și CT. Endoscopia

digestivă superioară se repetă cel puțin la un an, ciroza și varicele eso-gastrice

putând apare independent de icter. Screeningul pentru varicele esofagiene se efectuează

prin endoscopie digestivă superioară conform recomandarilor BAVENO VI.

Lecturi recomandate

1. AASLD PRACTICE GUIDELINES – Primary Biliary Cirrhosis (2009).

2. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary

biliary cholangitis (2017).

3. Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. The Intractable Hepatobiliary

Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan (2014).



1. Amano K, Leung PS, Rieger R, et al. Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in

primary biliary cirrhosis: Identification of antibodies against a common environmental, cosmetic,

and food additive, 2-octynoic acid. J Immunol. 2005; 174: 5874-5883.

2. Andreica V, Pașca D. Ciroza biliară primitivă. In Pascu O, Tanțău M, Acalovschi M, Andreica

V, Grigorescu M (eds). Gastroenterologie Hepatologie – Bazele practicii clinice. București:

Editura Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca; 2012. p. 569-575.

3. Asuri S, McIntosh S, Taylor V, Rokeby A, Kelly J, Shumansky K, Field LL, Yoshida EM,

Arbour L. Primary Biliary Cholangitis in British Columbia First Nations: Clinical features and

discovery of novel genetic susceptibility loci. Liver Int. 2018 Jan 3. doi: 10.1111/liv.13686.,

[Epub ahead of print].

4. Bogdanos DP, Baum H, Vergani D, et al. The role of E. coli infection in the pathogenesis of

primary biliary cirrhosis. Dis Markers. 2010; 29: 301-311.

5. Chen RC, Naiyanetr P, Shu SA, et al. Antimitochondrial antibody heterogeneity and the

xenobiotic etiology of primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2013; 57: 1498-1508.

6. Christensen E, et al. Updating prognosis in primary biliary cirrhosis using a time-dependent Cox

regression model. Gastroenterology. 1993; 105: 1865-1873.

7. Czaja AJ, Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology. 2001; 120:

239-249.

8. Eaton JE, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. In M. Feldman, Friedman LS, Brandt LJ (eds).

Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. Philadelphia: Elsevier Saunders;

2016. p. 2031-2045.

9. Gershwin ME, Rowley M, et al. Molecular biology of the 2-oxi-acid dehydrogenase complexes

and anti-mitocondrial antibodies. In Okner RK. Progress in liver Diseases. Philadelphia: WB

Saunders; 2012. p. 47-59.

10. Gideon M, Hirschfield GM, Beuers U, Corpechot C, Invernizzi P, Jones D, Marzioni M,

Schramm C. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients

with primary biliary cholangitis, Journal of Hepatology. 2017; 67: 145-172.

11. Granito A, Muratori P, Muratori L, et al. Antinuclear antibodies giving the “multiple nuclear

dots” or the “rim-like/membranous” patterns: Diagnostic accuracy for primary biliary cirrhosis.

Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 1575-1583.

12. Hirschfield GM, Heathcote EJ, Gershwin ME. Pathogenesis of cholestatic liver disease and

therapeutic approaches. Gastroenterology. 2010; 139: 1481-1496.

13. Invernizzi P, Podda M, Battezzati P, et al. Autoantibodies against nuclear pore complexes are

associated with more active and severe liver disease in primary biliary cirrhosis. J Hepatol.

2001; 34: 366-372.

14. Khan FM, Komarla AR, Mendoza PG, et al. Keratin 19 demonstration of canal of Hering loss in

primary biliary cirrhosis: “Minimal change PBC”?. Hepatology. 2013; 57: 700-707.

15. Kikuchi K, Lian Z, Yang G, et al. Bacterial CpG induces hyper-IgM production in CD27(+)

memory B cells in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 2005; 128: 304-312.

16. Komori A, Tanaka A, et al. The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the

Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan (Working Subgroup for Clinical Practice

Guidelines for Primary Biliary Cirrhosis). Guidelines for the management of primary biliary

cirrhosis. Hepatology Research. 2014; 44(Suppl 1): 71-90.

17. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, et al. Lysophosphatidic acid is a potential mediator of

cholestatic pruritus. Gastroenterology. 2010; 139: 1008-1018.

18. Lindor KD, et al. AASLD Practice Guidelines, A name change for PBC: Cholangitis Replacing

Cirrhosis. https://www.aasld.org/name-change-pbc-cholangitis-replacing-cirrhosis, AASLD 2015.

19. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009; 50:

291-308.

20. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. AASLD Practice

Guidelines, Primary biliary cirrhosis. https://www.aasld.org/publications/practice-guidelines-0,

july 2009.

21. Lleo A, Bowlus CL, Yang GX, et al. Biliary apotopes and anti-mitochondrial antibodies activate

innate immune responses in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2010; 52: 987-998.


22. Lleo A, Selmi C, Invernizzi P, et al. Apotopes and the biliary specificity of primary biliary

cirrhosis, Hepatology. 2009; 49: 871-879.

23. Lleo A, Shimoda S, Ishibashi H, et al. Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis:

Apotopes and epitopes, J Gastroenterol. 2011; 46(Suppl 1): 29-38.

24. Ludwig J, et al. Staging of chronic nonsupurative destructive cholangitis (syndrome of primary

biliary cirrhosis). Virchows Arch. 1978: 379: 103-109.

25. McNally RJ, James PW, Ducker S, James OF. Seasonal variation in the patient diagnosis of

primary biliary cirrhosis: Further evidence for an environmental component to etiology.

Hepatology. 2011; 54: 2099-2103.

26. Miyachi K, Hankins R, Matsushima H, et al. Profile and clinical significance of antinuclear

envelope antibodies found in patients with primary biliary cirrhosis: A multicenter study. J

Autoimmun. 2003; 20: 247-254.

27. Muratori L, Muratori P, Granito A, et al. The Western immunoblotting pattern of antimitochondrial

antibodies is independent of the clinical expression of primary biliary cirrhosis.

Dig Liver Dis. 2005; 37: 108-112.

28. Muratori P, Muratori L, Ferrari R, et al. Characterization and clinical impact of antinuclear

antibodies in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 431-437.

29. Naiyanetr P, Butler JD, Meng L, et al. Electrophile-modified lipoic derivatives of PDC E2

elicits anti-mitochondrial antibody reactivity. J Autoimmun. 2011; 37: 209-216.

30. Neuberger LM. Recurrent primary biliary cirrhosis. Best Prac Res Clin Gastro. 2000; 14: 629-

635.

31. Prince M, James O. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis. 2003; 7: 795-

819.

32. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A, et al. Budesonide combined with UDCA to improve

liver histology in primary biliary cirrhosis: A three-year randomized trial. Hepatology. 2005; 41:

747-752.

33. Rupp C, et al. Impact of age at diagnosis on disease progression in patients with primary

sclerosing cholangitis. United European Gastroenterol J. 2018 Mar; 6(2): 255-262.

34. Schaffner F, Popper H. Clinical-pathological relations in primary biliary cirrhosis. In Popper H.,

Schafffner S. (eds.). Progress in liver diseases. New York: Grune&Stratton; 1982. p. 529-554.

35. Scheuer PJ. Primary biliary cirrhosis: chronic nonsuppurative destructive cholangitis. Am J

Pathol. 1965; 46: 387-394.

36. Stanciu C, Trifan A. Ciroza biliară primitivă. In Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. București:


37. Sundaram V, Einar S. Björnsson ES. Drug-induced cholestasis. Hepatol Commun. 2017 Oct;

1(8): 726-735.

38. Tanaka A, Leung PS, Gershwin ME. Environmental basis of primary biliary cholangitis. Exp

Biol Med (Maywood). 2018 Jan; 243(2): 184-189.

39. Varyani FK, West J, Card TR. An increased risk of urinary tract infection precedes development

of primary biliary cirrhosis. BMC Gastroenterol. 2011; 11: 95.

40. Vergani D, Bogdanos D, Positive markers in AMA-negative PBC [comment, editorial]. Am J

Gastroenterol. 2003; 98: 241-243.

41. Wakabayashi K, Yoshida K, Leung PS, et al. Induction of autoimmune cholangitis in non-obese

diabetic (NOD).1101 mice following a chemical xenobiotic immunization. Clin Exp Immunol.

2009; 155: 577-586.

590 Boala Wilson

BOALA WILSON

Gabriela ȘTEFĂNESCU, Camelia COJOCARIU, Anca TRIFAN

1. Definiție

Boala Wilson (BW) denumită şi degenerescenţă hepato-lenticulară, este

o afecţiune ereditară a metabolismului cuprului, care evoluează progresiv spre

ciroză hepatică şi afectare degenerativă a sistemului nervos central.

2. Epidemiologie

Frecvenţa bolii este estimată la 1/30.000 de naşteri, iar frecvenţa defectului

genetic este apreciată la 1/90-100 persoane. La fel ca în alte boli autosomal

recesive, există zone cu concentrare mare de cazuri, fapt explicat prin consanguinizare.


BW este determinată de un defect genetic cu transmitere autosomal recesivă

și este caracterizată printr-un metabolism deficitar al cuprului. Gena ATP7B

localizată la nivelul cromosomului 13q14-q21 este exprimată ı̂ n paticular la nivel

hepatocitar și operează ı̂ n transportul transmembranar al Cu, favorizând elimi -

narea biliară .

Patogenetic, BW este corelată cu defectul genei ATP7B ceea ce determină

diminuarea excreţiei biliare a Cu și, în condiţiile unei absorbţii intestinale ş i

a transportului spre hepatocit care sunt neafectate, se produce acumularea tisulară

a cuprului în exces. În ordinea frecvenței, cele mai afectate organe sunt: ficatul,

corneea, sistemul nervos, rinichiul, sistemul osos, tegumentele și glandele endocrine.

4. Tablou clinic

Definiția clasică a bolii – degenerescenţă hepato-lenticulară – subliniază

simptomatologia ei principală: hepatică și neurologică. Având în vedere multitudinea

de organe în care se depune cuprul, simptomatologia bolii poate fi foarte

variabilă, asociind simptome variate, în funcție de gradul afectării organice.

4.1. Manifestări hepatice – acoperă un spectru clinic foarte larg: hepatomegalia

asimptomatică, splenomegalia izolată, valori persistent crescute ale

transaminazelor, steatoza hepatică, hepatita acută, hepatita cronică, ciroza hepatică

sau insuficienţa hepatică fulminantă. De menționat că, în cazul unui pacient

cu insuficiență hepatică acută (fără o cauză evidentă), valoarea redusă a FA, cu

GGT crescut și hepatocitoliză modestă, obligă la excluderea BW.

Manifestările hepatice nu apar înaintea vârstei de 3-5 ani, iar debutul bolii

poate fi acut (insuficienţă hepatică acută asociată cu hemoliză) sau insidios –

hepatită cronică, ciroză hepatică.

Boala Wilson 591

4.2. Manifestări neuropsihice

Manifestările neurologice pot fi prezente şi la vârsta copilăriei, dar sunt

exprimate obişnuit mai târziu decât cele hepatice, cel mai frecvent în al treilea

deceniu de viață.

Cele mai multe manifestări neurologice sunt de tip extrapiramidal și se

exprimă prin: tulburări de mişcare (tremurături, mişcări involuntare), disartrie,

distonie rigidă, sindrom pseudobulbar, convulsii, cefalee migrenoidă, tulburări de

somn.

Manifestările psihice sunt prezente de multe ori din copilărie, dar de cele

mai multe ori sunt ignorate sau incorect interpretate: depresie, comportament

bizar, pierderea randamentului şcolar.

4.3. Manifestări oculare

Manifestările oculare din BW sunt secundare depunerii Cu în membrana

Decement, la nivelul limbului sclero-cornean (relevate ca inel Keyser-Fleischer)

şi la nivelul cristalinului (exprimate prin cataractă). Inelul Keyser-Fleischer poate

fi observat ca o bandă pericorneană de culoare galben-brun-verzui la examenul

direct al polului anterior al ochiului sau, mai frecvent, la examenul cu lampa cu

fantă. Inelul este prezent în aproape 60% dintre cazurile cu manifestări hepatice şi

la peste 90% din cazurile cu manifestări neurologice. Poate fi întâlnit și în cazul

pacienților cu colestază cronică.

Cataracta are dispunere caracteristică a depozitelor („sunflowers”) şi este

particulară prin faptul că nu afectează funcţia vizuală.

4.4. Alte manifestări clinice depind de locul de depozitare a Cu: cutanate

(pigmentarea pielii și o colorație albăstruie a lunulei), renale (urolitiaza, hematuria),

osteo-articulare (modificări degenerative, care afectează în special articulațiile

vertebrale și cele proximale ale membrelor), cardiomiopatie, pancreatită.

De asemenea, 10-15% dintre pacienți pot prezenta anemie hemolitică acută, intravasculară,

cu test Coombs negativ.

5. Date paraclinice

Biologic – ceruloplasmina scăzută (de obicei sub 20 mg/dl), cupremia

scăzută, cupruria crescută (frecvent peste 100 μg/24 h), estimează nivelul Cu seric

neîncorporat în ceruloplasmină.

Determinarea concentraţiei cuprului tisular hepatic prin puncție biopsie

hepatică (PBH) – confirmă depozitarea hepatică a Cu, dar nu este utilizată de

rutină pentru diagnostic. Un rezultat normal exclude diagnosticul de BW, dar o

concentrație crescută de cupru tisular poate fi întâlnită și în afecțiuni hepatice

cronice de altă etiologie.

Testarea genetică. Identificarea genei de susceptibilitate (ATP7b) nu a

rezolvat pe deplin problema diagnosticului în BW din cauza heterogenicitaţii

alelice. Până în prezent , s-au descris peste 320 mutaţii şi 80 polimorfisme ale

genei ATP7B, majoritatea pacienţilor fiind heterozigoţi cu mutaţii diferite ale

aceleiaşi alele , motiv pentru care analiza directă a mutaţiilor , deși posibilă, este

neprofitabilă.

592 Boala Wilson

Secvențierea directă a genei ATP7B în vederea identificării unor mutații

specifice bolii reprezintă standardul diagnosticului molecular. În practică, atunci

când se poate identifica o mutație unică (așa cum este cazul unor subpopulații, în

care este frecventă o anumită mutație), analiza haplotipului rămâne prima opțiune,

testarea directă a acesteia simplificând diagnosticul molecular.

Diagnosticul genetic bazat pe analiza mutațiilor sau a haplotipului sunt

utile în special pentru screeningul familial al rudelor de gradul întâi ale pacienților

cu BW.

Explorarea neuroimagistică evidențiază modificări variate, în funcție de

stadiul bolii. De asemenea, aspectele diferă dacă pacientul este sau nu în tratament.

Cele mai afectate zone sunt ganglionii bazali și mezencefalul. Examinarea

CT poate identifica modificări atrofice la nivelul ganglionilor bazali, cortexului

cerebral și cerebelului. Pentru identificarea leziunilor cerebrale explorarea prin

IRM este mult mai sensibilă decât computer-tomografia, demonstrând hiperintensități

în secvența T2 la nivelul ganglionilor bazali, cerebelului, talamusului și

substanței albe, atrofie corticală și dilatarea sistemului ventricular cerebral. Aspectul

caracteristic este descris ca „faţă de panda gigant” realizat de intensitatea crescută

a semnalului ı̂ n aria tegmentum -ului (excluzând nucleii roşii ), cu pă strarea

intensităţii semnalului în substanţ a neagră şi reducerea intensităţii în coliculii

superiori.

6. Diagnostic

Stabilirea diagnosticului de BW este importantă, întrucât în absența tratamentului

specific este adeseori fatală.

Boala devine simptomatică încă din copilărie, dar, cel mai frecvent, diagnosticul

este stabilit la vârsta adultă. Diagnosticul de BW pornește de la prezumția

clinică (de obicei pacient tânăr cu afectare hepatică la care s-au exclus cauzele

frecvente și care asociază manifestări neuropsihice). Manifestările hepatice,

neuropsihice şi inelul Keyser-Fleischer sunt repere clinice fundamentale în recunoaşterea

BW. Diagnosticul este confirmat de datele biologice (ceruloplasmina

scăzută, cupremia scăzută, cupruria crescută).

7. Tratament

Tratamentul are ca scop reducerea depozitelor tisulare de cupru, prin

dietă (se evită consumul cu preparate bogate în Cu: ficat, fructe de mare, ciocolată,

alune, ciuperci) și tratament farmacologic: agenţii chelatori şi de blocare a

absorbţiei Cu la nivelul tubului digestiv.

7.1. Tratament farmacologic

D-Penicilamina acţionează prin creşterea eliminării urinare a cuprului și

este cel mai folosit agent terapeutic. Se administrează în doză de 1,5-2 g/zi, în

4 prize. Ameliorarea semnelor clinice de boală hepatică apare în medie după

2-6 luni de tratament şi se consolidează pe durata primului an de la iniţierea tratamentului.

Pentru stabilirea eficacităţii tratamentului, acesta trebuie să continue

Boala Wilson 593

minimum 2 ani. Efectele adverse ale D-Penicilaminei sunt numeroase: reacţii de

hipersensibilitate, leucopenie, trombocitopenie, adenopatie, nefrotoxicitate etc.

Potențialele efecte adverse impun monitorizarea hematologică (hemoleucograma

– HLG) și biochimică (probe renale).

În unele cazuri, după inițierea terapiei chelatoare, se poate constata agravarea

unor simptome (mai frecvent neurologice) care poate impune reducerea,

schimbarea sau chiar întreruperea medicației.

Trientine este indicat în tratamentul BW pentru cazurile de intoleranţă la

D-penicilamină, având un efect cupruretic mai mic decât al penicilaminei. Este

recomandat, alături de D-Penicilamină, ca primă linie de tratament. Dozele standard

sunt de 750-1500 mg/zi, administrate în 2-3 prize. Efectele adverse pot fi:

reacţii lupice, supresie medulară.

Zincul (50 mg/zi) interferă cu absorbţia Cu la nivel intestinal. Efectele

adverse sunt minime şi se limitează la acţiunea iritantă gastrică, dar în monoterapie

are efect terapeutic inferior D-Penicilaminei.

7.2. Tratamentul simptomatic cuprinde tratamentul manifestărilor neurologice:

anticolinergice, levodopa pentru tratamentul manifestărilor extrapiramidale,

antiepileptice în cazul pacienților cu convulsii, neuroleptice pentru remiterea

simptomelor psihiatrice.

În cazul pacienților care sunt diagnosticați în stadiul de ciroză hepatică,

se recomandă tratamentul eventualelor complicații (encefalopatie, hemoragie

digestivă superioară etc.).

O situație particulară este reprezentată de tratamentul BW în sarcină .

Pacientele cu BW aflate sub tratament, bine controlate terapeutic, care rămân

asimptomatice, nu au probleme de concepție, însă abordarea terapeutică pe parcursul

sarcinii prezintă o serie de particularități. Riscul de a dezvolta o insuficienţă

hepatică fulminantă la întreruperea tratamentului pe durata sarcinii justifică

principiul tratamentului continuu, cu atât mai mult cu cât nu sunt probate consecinţe

semnificative ale tratamentului asupra mamei şi a fătului . Pentru gravidele

în evidență cu BW se recomandă continuarea terapiei pe toată durata sarcinii, cu o

reducere a dozei de agenţi chelatori cu 25-50%. O alternativă cu profil de siguranță

și eficacitate superioare este reprezentată de sulfatul de zinc.

7.3. Transplantul hepatic poate fi indicat în urgență, la pacienții cu insuficiență

hepatică acută sau electiv la pacienții cu ciroză hepatică.

Tratamentul insuficienţei hepatice fulminante necesită în majoritatea cazurilor

transplant hepatic. Predictibilitatea evolutivă a acestor cazuri este dificilă ,

între criteriile cu valoare prognostică fiind considerate valorile bilirubinei, transaminazelor

şi parametrilor coagulării. Alternativele terapeutice de susținere a funcţiei

renale pretransplant (plasmafereza, transfuzia de substituţie, hemofiltrarea, dializa

sau MARS-ul – molecular absorbent recycling system) sunt de considerat fă ră a

schimba indicaţia de transplant.

Indicația de transplant la pacienții cu manifestări neurologice severe trebuie

evaluată cu atenție, întrucât, în mare măsură, manifestările neurologice sunt

ireversibile.

594 Boala Wilson


Principalele complicații în cazul pacienților cu BW netratați sunt cele

asociate cu insuficiența hepatică acută, respectiv ciroza hepatică (inclusiv hipertensiune

portală și hepatocarcinom).

Prognosticul este dependent de gradul afectării hepatice. După transplant,

prognosticul este relativ bun, cu supraviețuire la 1 an de 90,6 % și la 5 ani de

83,7%.

9. Profilaxie, screening

Spre deosebire de hemocromatoza ereditară, în care se poate pune în

discuție screeningul genetic în populația generală, în BW acesta nu este posibil

din cauza polimorfismului genetic. Screeningul familial este justificat și indicat

rudelor de gradul întâi ale oricărui pacient nou diagnosticat cu BW.


Pacientul diagnosticat cu BW trebuie evaluat și monitorizat de un medic

specialist gastroenterolog cu interes în hepatologie, mai ales în cazurile cu fenomene

de insuficiență hepatică. Evaluarea interdisciplinară implică specialistul

neurolog și, în cazul indicației de transplant, specialistul chirurg.

În primele 4-6 săptămâni după inițierea terapiei chelatoare, se impune

monitorizare clinică și biologică săptămânală (cupremie, cuprurie HLG, sumar de

urină și probe renale). Ulterior, se comandă evaluare bilunară pe parcursul primului

an și anuală după acest termen.

La pacienții cu inel Kayser-Fleischer se recomandă evaluare oftalmologică

anuală pentru aprecierea evoluției (la pacienții cu răspuns la tratament se

constată în timp estomparea inelului).

Tratamentul chelator se administrează pe toată durata vieții și este necesară

evaluarea periodică a complianței pacientului la tratament și a eficacității lui.

Una din cauzele majore de insuficiență hepatică este reprezentată de noncomplianța

la dietă și tratament.

Cea mai bună metodă de monitorizare a eficienței tratamentului o reprezintă

determinarea cuprului seric liber, nelegat de ceruloplasmină sau, ca alternativă,

excreția urinară de cupru, care trebuie să fie de 200-500 μg/24 h.

Lecturi recomandate

1. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's

disease. J Hepatol. 2012; 56(3): 671-685.

2. Eve A. Roberts, Schilsky M. AASLD Practic Diagnosis and Guidelines. Treatment of Wilson

Disease: An Update. Hepatology. 2008; 47(6): 2089-2112.

3. Balan Gh, Stanciu C. Boala Wilson. Ghid de diagnostic și tratament. In Stanciu C. Boli cronice

hepatice. Ghiduri şi protocoale de practică medicală. Iași: Editura Junimea; 2008. p. 64-84.


1. Balan Gh, Stanciu C. Boala Wilson. Ghid de diagnostic și tratament. In Stanciu C. Boli cronice

hepatice. Ghiduri şi protocoale de practică medicală. Iași: Editura Junimea; 2008. p. 64-84.

2. da Costa Mdo D, Spitz M, Bacheschi LA, Leite CC, Lucato LT, Barbosa ER. Wilson's disease:

two treatment modalities. Correlations to pretreatment and posttreatment brain MRI. Neuroradiology.

2009 Oct; 51(10): 627-633.

Boala Wilson 595

3. Dziezyc K, Litwin T, Chabik G, Czlonkowska A. Measurement of urinary copper excretion after

48-h d-penicillamine cessation as a compliance assessment in Wilson's disease. Funct Neurol.

2015 Oct-Dec; 30(4): 264-268.

4. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease.

J Hepatol. 2012; 56(3): 671-685.

5. Eve A. Roberts, Schilsky M. AASLD Practic Diagnosis and Guidelines. Treatment of Wilson

Disease: An Update. Hepatology. 2008; 47(6): 2089-2112.

6. Kieffer DA, Medici V. Wilson disease: at the crossroads between genetics and epigenetics-A

review of the evidence. Liver Res. 2017 Sep; 1(2): 121-130.

7. Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC. Wilson's disease: A review of what we

have learned. World J Hepatol. 2015 Dec 18; 7(29): 2859-2870.

8. Schilsky ML. Wilson disease: diagnosis, treatment, and follow-up. Clin Liver Dis. 2017 Nov;

21(4): 755-767.

9. Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, et al. Zinc monotherapy is not as effective as chelating

agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. 2011 Apr; 140(4): 1189-98.e1.

10. Weiss KH, Thurik F, Gotthardt DN, et al. Efficacy and safety of oral chelators in treatment of

patients with Wilson disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug; 11(8): 1028-1035.e2.

11. Yoshitoshi EY, Takada Y, Oike F, et al. Long-term outcomes for 32 cases of Wilson's disease

after living-donor liver transplantation. Transplantation. 2009 Jan 27; 87(2): 261-267.

596 Hemocromatoza ereditară

HEMOCROMATOZA EREDITARĂ

Camelia COJOCARIU, Gabriela ȘTEFĂNESCU, Anca TRIFAN

1. Definiție. Cadrul nosologic

Sindromul de încărcare cu fier (hipersideremie, hiperferitinemie, depunere

hepatică de fier) este determinat de o multitudine de cauze genetice sau

dobândite.

Hemocromatoza ereditară este o anomalie înnăscută a metabolismului

fierului, cu transmitere autosomal recesivă, caracterizată prin creşterea absorbţiei

intestinale a fierului şi depunerea secundară a acestuia în diverse țesuturi,

determinată de mutații ale genei HFE (human hemochromatosis protein). Mult

timp termenul de hemocromatoză a fost utilizat pentru orice sindrom de încărcare

cu fier; în 1996 a fost identificată gena hemocromatozei ereditare (HFE), termenul

de hemocromatoză ereditară fiind utilizat mult timp doar pentru formele de încărcare

cu fier asociate mutaţiilor HFE – forma clasică de hemocromatoză genetică.

Până la descoperirea genei HFE, fenotipul hemocromatozic era definit

prin hiperferitinemie şi indice de saturaţie al transferinei crescut, criteriul esenţial

pentru diagnostic fiind puncţia biopsie hepatică.

Mutațiile genelor care intervin în metabolismul fierului sunt însă numeroase,

astfel încât OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) precizează existenţa

a patru forme de hemocromatoză ereditară, fiecare determinată de mutaţii la

nivelul altor gene (Tabel I).


Gena hemocromatozei ereditare (HFE), situată pe braţul scurt al cromozomului

6, codifică o proteină din clasa I a sistemului major de histocompatibilitate;

este o proteină care după legarea de β2 microglobulină intră în competiţie cu

transferina pentru fixarea de receptorii TfR1. Mutaţia C282Y a acestei gene

(substituţia cisteinei cu tirozina în poziţia 282), în formă homozigotă reprezintă

genotipul tipic al hemocromatozei ereditare. Cealaltă mutaţie HFE – H63D – nu

blochează legarea de microglobulină, iar rolul ei în patogeneza hemocromatozei

este încă incert.

Mutațiile genei HFE nu explică toate cazurile de HE; în Tabelul I se

observă că mutaţiile altor gene care controlează mecanismul metabolismului

fierului (HAMP – hepcidin antimicrobial peptide, SLC40A1 – ferroportin-related

haemochromatosis, mutaţiile receptorului 2 al transferinei) determină boli prin

supraîncărcare cu fier, cu acumularea fierului în ţesuturi şi alterări organice, unele

diferite, altele similare hemocromatozei ereditare clasice.

3. Epidemiologie

Hemocromatoza ereditară HFE este cea mai frecventă boală metabolică în

populaţia caucaziană, concentrată în special în nordul Europei cu o frecvenţă de 1

Hemocromatoza ereditară 597

la 200 persoane; unul din 200 de europeni este purtătorul unui genotip care, la o

vârstă înaintată, îl expune la riscul dezvoltării unui sindrom de încărcare cu fier.

În România, frecvența calculată a alelelor mutante a fost redusă (1,75%

pentru C282Y și 13,25% pentru H63D), similară cu cea raportată în țările vecine.

Cea de a doua mutaţie – H63D – este mult mai frecventă în populaţia

generală (15%-20%), dar rolul său în patogeneza bolii este discutabil.

Tabel I. Forme clinice de hemocromatoze genetice


4. Tablou clinic

HE are o evoluţie îndelungată asimptomatică; primele manifestări sunt

evidente după vârsta de 45-50 de ani, când stocul de fier al organismului este de

peste 20 g; deşi acumularea fierului se face treptat, de la naştere (balanţă a fierului

constant pozitivă, de 1-2 mg/zi), necesarul crescut de fier în copilărie împiedică

instalarea încărcării cu fier.

De cele mai multe ori, diagnosticul întârzie cu peste 5 ani de la apariţia

primului simptom. Cele mai frecvente simptome la debut (prezente cu 5-10 ani

înaintea stabilirii diagnosticului) sunt: astenia, artralgiile şi impotenţa.

Vechea teorie, cum că hemocromatoza ar fi o boală a bărbaţilor (sexul

feminin considerându-se a fi protejat prin sarcină, pierderi menstruale) este falsă;

la bărbaţi, simptomatologia este mai frecventă, mai zgomotoasă şi severitatea

bolii tinde să fie mai mare. Afectarea hepatică şi diabetul zaharat sunt mai frecvent

întâlnite la bărbaţi, iar la femei atingerea articulară şi astenia.

Simptomatologia și tabloul clinic al bolii sunt secundare depunerii fierului

în organele parenchimatoase și tegument.

Manifestări hepatice – hepatomegalie, modificarea probelor funcţionale

hepatice, ciroză hepatică, cu risc deosebit de mare de complicare cu hepatocarcinom.

Manifestări endocrine:

- diabet zaharat – aproape la jumătate din pacienţii cu hemocromatoză

ereditară;

- hipogonadism secundar (reducerea libidoului, amenoree precoce, infertilitate

etc.).

Hiperpigmentare cutanată – generalizată/localizată numai la nivelul zonelor

expuse la soare.

Manifestări articulare – artralgia este unul dintre simptomele precoce ale

bolii, de multe ori ignorat de pacient. Afectarea articulară este secundară depunerii

de fier la nivelul sinovialei articulare; manifestările articulare sunt rezistente

la terapia de depleţie.

Manifestări cardiovasculare – cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, tulburări

de ritm şi conducere.

Particularități clinice în funcție de gena mutantă:

- Hemocromatoza juvenilă – afecţiune cu transmitere autosomal recesivă,

caracterizată prin realizarea unui sindrom sever de încărcare cu fier la vârste

tinere. Boala are ca particularităţi debutul clinic la vârste tinere (de obicei, înainte

de 20 ani) cu afectare egalã a ambelor sexe, spre deosebire de hemocromatoza

ereditară HFE, care afectează în special sexul masculin. Tabloul clinic este dominat

de hipogonadism hipogonadotrofic, iar decesul se produce destul de rapid prin

disfuncţie cardiacã. Afectarea hepaticã, rar absentă în hemocromatoza ereditară

HFE, este de obicei minimă şi frecvent fără manifestare clinică. Predominenţa

leziunilor endocrine şi cardiace sugerează că sistemul endocrin şi cordul sunt mult

mai puţin rezistente la toxicitatea fierului, spre deosebire de ficat, care se pare că

este fiziologic protejat faţă de efectul toxic al fierului.

- Hemocromatoza asociată cu mutaţiile receptorului 2 al transferinei

este mult mai rară decât celelalte hemocromatoze ereditare, transmiterea afecţiunii


făcându-se autosomal recesiv; tabloul clinic şi histologic este similar hemocromatozei

HFE.

- Boala feroportinei – tulburare autosomal dominantă a metabolismului

fierului determinată de mutaţii la nivelul genei SLC40A1 (gena care codifică feroportina).

Simptomatologia clinică, asemănătoare hemocromatozei ereditare, este

în general redusă, acest fapt fiind urmarea localizării depozitelor de fier: acumularea

de fier la nivelul celulelor reticuloendoteliale este mai bine tolerată şi mai

puţin fibrogenetică decât acumularea hepatocitară de fier.

5. Diagnostic

5.1. Clinic: triada clinică clasică – diabet zaharat, melanodermie, ciroză

hepatică – este caracteristică hemocromatozei genetice.

O anamneză atentă ar putea ridica suspiciunea de încărcare cu fier, în

situaţiile în care pacienţii relatează prezenţa unei astenii neexplicate de altă cauză

asociată cu artralgii. Se consideră că triada astenie – artralgii – valori crescute al

aminotransferazelor serice (sindromul celor trei A) este înalt sugestiv pentru un

sindrom de încărcare cu fier.

5.2. Paraclinic: evaluarea oricărui sindrom de încărcare cu fier presupune

parcurgerea următoarelor etape: confirmarea biologică a anomaliilor metabolismului

fierului, confirmarea depozitării tisulare a fierului, diagnosticul etiologic

al sindromului de încărcare cu fier.

a. Parametrii biologici pentru evaluarea încărcării cu fier (Tabel II)

- sideremia – exprimă cantitatea de fier seric legat de transferină; este

parametrul cel mai frecvent indicat în practică, dar valoarea sa pentru aprecierea

capitalului de fier al organismului este nesemnificativă. Sideremia creşte în

supraîncărcările cu fier, dar apare relativ târziu, când depozitele de fier au fost

deja suprasaturate.

- feritinemia – este cel mai fidel parametru biologic pentru evaluarea

depozitelor de fier; este un test facil, neinvaziv, care se corelează cu încărcarea

hepatică evaluată bioptic (în hemocromatoza ereditară feritinemia peste 1.000 μg/l

semnifică fibroză severă sau ciroză). Utilizarea doar a feritinemiei pentru explorarea

sindroamelor de încărcare cu fier are sensibilitate şi specificitate limitată,

deoarece valoarea crește în multe alte condiții: bolile inflamatorii cronice (poliartrita

reumatoidă, lupus sistemic etc.), infecţii, neoplazii, hemopatii maligne,

hepatopatii cronice, inclusiv alte tezaurismoze (boala Gaucher), alcoolism, sindromul

metabolic şi hipertiroidie.

- CTLF (capacitatea totală de legare a fierului) (TIBC – total ironbinding

capacity) = suma dintre valoarea sideremiei şi cantitatea suplimentară de

fier care poate fi legată de transferină (UIBC – unsaturated iron-binding capacity);

CTLF reprezintă o determinare indirectă a concentraţiei transferinei circulante.

- Indicele (coeficientul) de saturaţie al transferinei (IST). Determinarea

saturaţiei transferinei (ST) este testul de primă intenţie indicat la pacienţii la care

se suspectează o supraîncărcare cu fier a organismului. O valoare a IST > 45%

este înalt sugestivă (cu valoare diagnostică) pentru hemocromatoză. IST = sideremie/CTLF

x 100. Transferina, principala proteină transportoare a fierului, este


în mod normal saturată în proporţie de 20-45% (în medie 32% la bărbaţi şi 26% la

femei).

Tabel II. Valori normale ale parametrilor serici ai fierului

Fier seric

Capacitatea totală de

legare a fierului (CTLF)

Saturaţia

transferinei

Feritina

Bărbaţi 65-175 μg/dl 250-450 μg/dl 20-50% 18-270 ng/ml

Femei 50-170 μg/dl 250-450 μg/dl 20-50% 18-160 ng/ml

b. Confirmarea depozitării tisulare a fierului – evaluarea depozitelor de

fier din țesuturi se face prin estimarea lor la nivel hepatic, prin metode directe,

invazive (PBH) sau indirecte (RMN, CT, susceptometrie hepatică biomagnetică).

Puncţia biopsie hepatică (PBH) – depozitarea fierului la nivel hepatic se

face sub formă de feritină şi hemosiderină. Examenul histologic (coloraţie Perls)

şi biochimic al produsului de biopsie oferă următoarele elemente: confirmă încărcarea

hepatică cu fier (depozite de hemosiderină), precizează localizarea depozitelor

de fier (pentru hemocromatoza ereditară este caracteristică acumularea

parenchimatoasă), permite evaluarea semicantitativă a fierului hepatic, estimează

gradul leziunilor de fibroză şi al nodulilor cu fier (locul de elecţie pentru dezvoltarea

unui hepatocarcinom).

Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) – permite evaluarea indirectă a

conţinutului hepatic de fier, deoarece proprietăţile paramagnetice ale feritinei şi

hemosiderinei produc reducerea intensităţii semnalului hepatic, cu alungirea

timpuli de relaxare T 2 (feritina induce relaxarea T 1 şi T 2 , în timp ce hemosiderina

induce numai relaxarea T 2 ). Avantajul major al RMN-ului este caracterul neinvaziv;

mai mult, permite aprecierea distribuţiei fierului la nivel hepatic, dar şi a

leziunilor hepatice asociate, depistează încărcarea cu fier în alte organe (splină,

cord), are preţ relativ accesibil. RMN este metoda noninvazivă de preferat pentru

diagnosticul şi, mai ales, pentru supravegherea pacienţilor cu hemocromatoză

(monitorizarea încărcării hepatice cu fier).

Susceptometria hepatică biomagnetică (Biomagnetic Liver Susceptometry –

BLS) este o nouă metodă care permite estimarea rapidă şi neinvazivă a depunerilor

de fier din ficat. Măsoară variaţiile câmpului magnetic produs la nivelul

ficatului ca răspuns la aplicarea unui câmp magnetic extern. În mod normal, ţesuturile

sunt diamagnetice, fierul de depozit (feritină, hemosiderină) fiind singurul

compus din corpul uman cu proprietăţi paramagnetice. Spre deosebire de RMN, a

cărei valoare este limitată în încărcările masive cu fier, BLS este capabilă să

cuantifice cantitatea hepatică de fier de la nivele normale ale CHF până la încărcări

de peste 8 mg/g ţesut uscat; semnalul este cu atât mai bun cu cât cantitatea

hepatică de fier este mai mare. Sensibilitatea şi specificitatea metodei este deosebită,

rezultatele corelându-se foarte bine cu cele obţinute prin puncție biopsie

hepatică. BLS este considerată în prezent cea mai specifică şi sensibilă metodă de

evaluare directă, neinvazivă a fierului hepatic.

c. Diagnostic etiologic/genetic – testarea genetică reprezintă gold

standard pentru diagnosticul hemocromatozei ereditare; statusul homozigot


C282Y este criteriul major de diagnostic; mutaţiile HFE explică peste 90% din

cazurile de hemocromatoze ereditare (vezi capitol Teste genetice şi imunologice

în gastroenterologie).

În cazul în care mutațiile genei HFE sunt absente, iar diagnosticul de

hemocromatoză (clinic, paraclinic) este susținut, se recomandă testarea mutațiilor

celorlate gene implicate în patogeneza hemocromatozelor genetice.


Diagnosticul diferențial al HE presupune evaluarea tuturor cauzelor de

încărcare hepatică cu fier, dar și diferențierea formelor de hemocromatoză genetică

(vezi „Particularități clinice”).

Descoperirea unui sindrom de încărcare cu fier obligă la stabilirea cauzei

şi mecanismului de producere al acestuia. Pentru stabilirea etiologiei, se începe cu

o anamneză şi un examen clinic minuţios, insistând asupra:

- unui aport excesiv de fier exogen (preparate de fier, poliminerale,

transfuzii repetate);

- consumului cronic de alcool;

- elementelor clinice sugestive pentru o boală hepatică cronică (ulterior

examenele paraclinice stabilind etiologia şi gradul afectării funcţiei hepatice);

- existenţa obezităţii, în special cea androidă, asociată sau nu cu diabet

zaharat;

- existenţa unei afecţiuni hematologice (talasemie, anemii sideroblastice,

anemii hemolitice ereditare etc.).

Cum deja s-a precizat, triada astenie – artralgii – valori crescute al aminotransferazelor

serice (sindromul celor trei A) este înalt sugestivă pentru un sindrom

de încărcare cu fier, sindrom pentru a cărui evaluare trebuie avute în vedere

o multitudine de cauze (Tabel III).

Tabel III. Cauze frecvente de încărcare hepatică cu fier

Hemocromatoza ereditară

• Corelată cu mutaţii HFE

• Necorelată cu mutaţii HFE

- Hemocromatoza juvenilă (HFE 2)

- Mutaţii ale receptorului transferinic

(HFE3)

- Mutaţiile feroportinei (HFE 4)

- Sindromul african de încărcare cu fier

Sindroame de încărcare primară cu fier

• Aceruloplasminemia

• Atransferinemia

• Încărcarea neonatală cu fier

Sindroame de încărcare secundară cu fier

• Anemii

- Talasemia majoră

- Anemia sideroblastică/aplastică

- Anemii hemolitice cronice

- Deficitul de piruvat kinază

- Anemia responsivă la piridoxină

• Încărcare parenterală cu fier

- Transfuzii, hemodialize repetate,

administrare de fier injectabil

• Boli hepatice cronice

- Porfiria cutanată tardivă

- Hepatita B şi C

- Boala alcoolică a ficatului

- Steatohepatitele non alcoolice

- Şunturi portocave

• Hepatosideroza dismetabolică


7. Tratament

Hemocromatoza HFE este singura boală genetică, care, dacă este diagnosticată

precoce, poate fi tratată eficient, simplu și foarte ieftin – tratamentul

constă în flebotomie. Monitorizarea şi eficienţa terapeutică se evaluează în funcţie

de valorile feritinemiei și hemoglobinei; sideremia și IST nu sunt utile pentru

monitorizare deoarece revin rapid la valorile preflebotomie.

Flebotomiile se efectuează iniţial săptămânal, în funcţie de feritinemie

şi toleranţa clinică, pentru ca după obţinerea unei feritinemii de 50 μg/L, să

se distanţeze la 1-4 luni.

Scopul tratamentului este ca toată viaţa feritina să fie menţinută sub

50 μg/L. În cazul în care hemoglobina scade sub 11 g%, flebotomiile se întrerup.

Spre deosebire de hemocromatoza HFE, la care flebotomiile terapeutice

au rezultate remarcabile, la pacienţii cu mutaţii ale genei feroportinei, flebotomiile

săptămânale sunt de multe ori foarte greu tolerate. Frecvent există riscul de

apariţie a anemiei, cu scăderea IST, dar fără corectarea hiperferitinemiei, iar feritinemia

creşte rapid la întreruperea programului de flebotomii.


Diagnosticată precoce, boala poate fi tratată, cu prognostic foarte bun.

În cazul în care diagnosticul este stabilit în prezența afectărilor sistemice

(hepatice, cardiace, metabolice), evoluția și prognosticul sunt marcate de complicațiile

specifice fiecărei implicări organice.

Pacienţii cu hemocromatoză ereditară au un risc de peste 200 de ori mai

mare de a dezvolta cancer hepatocelular decât populaţia generală.


Profilaxia primară a bolii este posibilă prin aplicarea screeningului familial

şi populaţional; profilaxia secundară se realizează prin tratarea corectă a

cazurilor diagnosticate precoce.

Screeningul familial permite diagnosticul formelor de boală pauci/asimptomatice,

corespunzătoare unor depozite de fier minime. Diagnosticarea unui

pacient cu hemocromatoză ereditară impune investigarea obligatorie a tuturor

rudelor de gradul întâi ale pacientului.

Hemocromatoza ereditară îndeplineşte criteriile OMS de afecţiune cu indicaţie

de screening, deoarece: are incidenţă relativ crescută în populaţia generală

(caucaziană); este singura boală genetică ce beneficiază de un tratament eficient,

sigur şi ieftin; apariţia leziunilor de fibroză hepatică (ciroza) reprezintă principalul

factor de prognostic infaust; diagnosticul precoce, înaintea instalării leziunilor

viscerale, ameliorează net morbiditatea şi mortalitatea.

Utilizarea IST-ului ca test screening este justificată, deorece costul pe an

de viaţă salvat este mai redus decât cel acceptat pentru alte intervenţii medicale

comune, dar nu este implementat în programele de screening.


Criterii de internare/decompensare

- Similare celor cu pacienții cu decompensare hepatică.


Supravegherea specifică pe durata tratamentului.

- Scopul tratamentului este ca feritina să fie menţinută sub 50 μg/L

pe tot parcursul vieții.

11. Algoritm de diagnostic și tratament

12. Important de reținut pentru practică

- Hemocromatoza ereditară este o boală subdiagnosticată în stadiile

precoce.

- Diagnosticul hemocromatozei pus doar pe criterii biochimice – diagnostic

facil – este de multe ori supralicitat.

- Mutaţia HFE este necesară, dar nu suficientă pentru exprimarea bolii;

statusul homozigot semnifică predispoziţie genetică, nu boala în sine. Persoanele

cu încărcare cu fier se pot încadra în una din următoarele situaţii: a) persoane

homozigote, dar fără nici o anomalie biologică sau histologică; acestea sunt

persoane cu risc, însă rămâne de stabilit dacă vor exprima sau nu boala şi de ce

unii o dezvoltă, iar alţii nu; b) persoane cu încărcare cu fier (aproximativ 2-5 g),

dar complet asimptomatice; c) pacienţi cu simptomatologie precoce a încărcării cu

fier (astenie, artralgii); d) încărcare cu fier asociată cu leziuni organice, în mod

particular ciroză.


- PBH, cheia diagnosticului până la descoperirea genei HFE, are în

prezent indicaţie şi valoare diagnostică limitată deoarece:

• localizarea depozitelor hepatice de fier este considerată tipică doar

pentru hemocromatoza corelată cu mutaţiile HFE, fără a avea

specificitate pentru celelalte sindroame de încărcare cu fier;

• la pacienţii tineri, cu valori normale ale probelor hepatice şi valori

ale feritinemiei sub 1000 ng% –leziunile hepatice ireversibile, fibroza

hepatică sunt excepţionale;

- Valorile crescute ale feritinei şi IST sunt suficiente pentru diagnosticul

unui sindrom de încărcare cu fier, care necesită testare genetică.

- Flebotomia terapeutică diferențiază hemocromatoza de alte cauze ale

încărcării cu fier: pacienţii hemocromatozici tolerează clinic şi biologic cel puţin

8-11 flebotomii; pacienţii non-hemocromatozici devin anemici după 4-6 flebotomii.

Lecturi recomandate

1. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS. Diagnosis and mana-gement of

hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver

Diseases. Hepatology. 2011; 54(1): 328-343.

2. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. European Association For The

Study Of The Liver. J Hepatol. 2010; 53(1): 3-22.


1. Andrews NC. Understanding Heme Transport. N Engl J Med. 2005; 353(23): 2508-2509.

2. Bittencourt PL. Assesment of HFE mutations in patients with iron overload. Sao Paulo Med J.

2007; 125(1): 65-67.

3. Camaschella Clara. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of

hemochromatosis and related disorders. Blood. 2005; 106(12): 3710-3717.

4. Carneiro AA, Fernandes Juliana, de Araujo DB, Elias J, et al. Liver Iron Concetration Evaluated

by Two Magnetic Methods: Magnetic Resonance Imaging and Magnetic Susceptometry.

Magnetic Resonancein Medicine. 2005; 54: 122-128.

5. Cojocariu C, Trifan A, Sfarti C, Stanciu C. Sindroamele de încărcare cu fier - diagnostic. In

Olteanu D, Rizescu M, Caiete de Gastroenterologie. Bucureşti: Editura SemnE; 2008. p. 613-

630.

6. Cojocariu C, Trifan A, Stanciu C. Hemocromatoza ereditară. Sindroame de încărcare cu fier. In

Stanciu C. Boli cronice hepatice. Ghiduri şi protocoale de practică medicală. Iași: Editura

Junimea; 2008. p. 38-63.

7. Deugnier Y, Moirand R, Guyader D, Brissot P. Hemochromatosis genetique: aspects recents.

Hepato-Gastro 1995; 5(2): 429-438.

8. Deugnier Y. Surcharge en fer et gene HFE. Gastroenterol Clin Biol. 1999; 23: 122-135.

9. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. European Association For The

Study Of The Liver. J Hepatol. 2010; 53(1): 3-22.

10. Harrison S, Bacon B. Hereditary Hemochromatosis: update for 2003. J Gastroenterol. 2003; 38:

14-23.

11. Hash R. Hereditary Hemochromatosis. J Am Board Fam Pract. 2001; 14: 266-273.

12. Huang X. Iron overload and its asssociation with cancer risk in humans: evidence for iron as a

carcinogenic metal. Mutation Research. 2003; 533: 153-171.

13. Mainous AG III, Wells B, Carek PJ, Gill JM, Geesey ME. The mortality risk of elevated serum

transferrin saturation and consumption of dietary iron. Ann Fam Med. 2004; 2: 139-144.

14. Pietrangelo A. Haemochromatosis. Gut. 2003; 52(II): 23-30.


15. Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis. A New Look at an Old Disease. The N Engl J

Med. 2004; 350: 2383-2397.

16. Pietrangelo A. Non HFE Hemochromatosis. Hepatology. 2004; 39 (1): 21-29.

17. Ramm GA, Riddell RG. Hepatotoxicity of iron overload: mechanisms of iron-induced hepatic

fibrogenesis. Semin Liver Dis. 2005 Nov; 25(4): 433-449.

18. Shayeghi M, Latunde-Dada GO, Oakhill JS, Laftah AH, Takeuchi K, et al. Identification of an

intestinal heme transporter. Cell. 2005; 122: 789-801.

19. Trinder D, Fox C, Vautier G, Olynyk JK. Molecular pathogenesis of iron overload. Gut. 2002;

51: 290-295.

20. Voicu PM, Cojocariu C, Petrescu-Danila E, Covic M, Stanciu C, Rusu M. Prevalence of HFE

(hemochromatosis) gene mutations C282Y and H63D in a Romanian population. Blood Cells

Mol Dis. 2009 Jan-Feb; 42(1): 14-15.

606 Boala hepatică alcool-indusă

BOALA HEPATICĂ ALCOOL-INDUSĂ

Anca TRIFAN, Camelia COJOCARIU, Alexandru OPROIU

1. Definiție. Cadru nosologic

Alcoolul, sub diferite forme, concentraţii, gusturi, dar cu acelaşi tip de

efecte, este drogul cel mai utilizat în întreaga lume, având şi avantajul legalităţii

şi, mai ales, al acceptării fără rezerve de către societate, deţinând de multe ori

valoare de ritual. Efectele alcoolului (tonic, sedativ, afrodisiac, dezinfectant,

antiflogistic local, de creştere a apetitului) sunt cunoscute din anii 6000 î.e.n., iar

relaţia cu boala hepatică din secolul XXIII. Prima descriere a cirozei hepatice

alcoolice îi aparţine lui M. Baillie (1793).

Pentru a minimaliza stigmatizarea legată de cuvântul alcoolic sau alcoolism,

s-a încercat înlocuirea terminologiei (pe cât a fost posibil) cu una de tipul

„asociat uzului/consumului de alcool”.

Boli asociate consumului de alcool (BACA) este termenul care definește

spectrul afecțiunilor datorate consumului de alcool. Bolile hepatice asociate consumului

de alcool (BHA) definesc un spectru clinic care variază de la hepatomegalia

asimptomatică la insuficienţa hepatică severă şi corespunde histopatologic

modificărilor specifice steatozei simple (SA), steatohepatitei corelate cu consumul

de alcool (SHA), fibrozei progresive asociate alcoolului (FHA), cirozei hepatice

alcoolice (CHA) sau cancerului hepatocelular (Tabelul I).

Tabel I. Afecțiunile hepatice (ambele terminologii) din cadrul BACA

Nomenclatura anterioară Nomenclatura nouă Prescurtare

Alcoolic

Boală asociată consumului de BACA

alcool

Boală hepatică alcoolică

Steatoza alcoolică

Steatohepatita alcoolică

Fibroză hepatică progresivă

alcoolică

Ciroza alcoolică

Boală hepatică asociată

consumului de alcool

Steatoza corelată cu consumul

de alcool

Steatohepatita cauzată de

consumul de alcool

Fibroză asociată consumului

de alcool

Ciroza hepatică asociată

consumului de alcool

BHA

SA

SHA

FHA

CHA

Hepatita alcoolică*

Hepatita alcoolică

HA

*Termenul de Hepatită alcoolică este considerat standardizat și la acest moment nu este modificat

Boala hepatică alcool-indusă 607

2. Epidemiologie

Utilizarea riscantă, problematică a alcoolului produce global peste 3 milioane

de decese în fiecare an, semnificând aproximativ 6% din totalul mortalităţii.

Alcoolul este incriminat în peste 200 de condiţii, primele 3 tipuri care sunt răspunzătoare

de mortalitate sunt bolile cardiovasculare, gastroenterologice (în principal

cirozele hepatice) şi cancerele (ficat, pancreas, esofag, sân etc.). În Europa, 41%

din decesele prin afecţiuni hepatice sunt datorate BHA, iar din cele 46% cu etiologie

nedeterminată cu certitudine o mare parte se datorează tot alcoolului. Deşi, în

ţările cu nivel economic mai înalt, consumul de alcool este mai mare, impactul

consumului asupra bolilor hepatice este mai pregnant în ţări cu nivel socio-economic

scăzut. În România, ţara cu cea mai mare rată de deces prin boli hepatice din

Europa, majoritatea deceselor sunt corelate cu BHA.

3. Etiologie, identificarea utilizării problematice a alcoolului

și patogeneză

Cantitatea de alcool considerată periculoasă, riscantă sau, după terminologia

nouă, problematică nu este clar definită. După unii autori, este la un nivel de

12 g/zi. Din motive practice, se consideră că un consum sub 2 porții de alcool

(fiecare 10 g alcool pur) pe zi pentru femei și 3 porții pentru bărbați este limita

pentru siguranță; ce este peste acest nivel este problematic, riscant. În Tabelul II

sunt prezentate criteriile actualizate care definesc consumul de alcool problematic

și a severității acestuia.

Având în vedere faptul că oprirea consumului de alcool are efecte benefice

asupra evoluției BACA, în orice stadiu, se recomandă screening pentru identificarea

celor care consumă problematic alcool. Metodologia de identificare este

dificilă, puțin standardizată. Există diferite chestionare sau aplicații computerizate.

Cel mai utilizat este chestionarul AUDIT (sau primele 3 puncte din acesta)

pentru evaluarea aproximativă (Tabel III). Se recomandă screeningul consumului

problematic de alcool persoanelor cu probe hepatice anormale, cu semne fizice

sugestive (hipertrofia parotidelor, contractură Dupuytren, malnutriţie, atrofii musculare,

steluţe vasculare, ginecomastie bilaterală etc.), cei cu accidente casnice neobişnuite,

repetitive, afecţiuni psihiatrice. Modalitatea de screening prin Fibroscan

este de asemenea propusă, modificările de duritate hepatică fiind precoce. După

identificarea persoanelor cu uz problematic de alcool se impune intervenţie complexă

multidisciplinară care să faciliteze schimbarea comportamentului faţă de

alcool.

Patogenia BHA este multifactorială, rolul covârşitor avându-l consumul

de alcool problematic (peste 30g/zi), produşii toxici de metabolism ai alcoolului,

factorii genetici care predispun la BHA şi cascada inflamatorie declanşată de endotoxinele

bacteriene care depăşesc peretele intestinal datorită creşterii permeabilităţii

intestinale.

Ficatul metabolizează alcoolul prin două sisteme principale: via alcool

dehidrogenaza (ADH), aldehid-dehidrogenaza şi sistemul de oxidare microzomială

a alcoolului (MEOS). La subiecţii normali, cu consum minim de alcool,

sistemul MEOS este o cale minoră de metabolizare, dar la cei care consumă

cantităţi importante, care depăşesc capacitatea ADH, această cale este importantă

deoarece este un sistem inductibil.


Acetaldehida este produsul important de metabolism a ambelor căi principale

de metabolizare a alcoolului. Acetaldehida determină injurie hepatocitară

prin peroxidare lipidică, depleţie de glutation şi alterări mitocondriale. Acetaldehida

inhibă direct PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor), un factor

care reglează sinteza enzimelor implicate în catabolismul acizilor graşi. În timp,

aceste modificări determină acumularea acizilor graşi în ficat, apoi, pe măsură ce

funcţia hepatocitară se alterează, favorizează depunerea de trigliceride.

Stresul oxidativ şi sistemul MEOS, care funcţionează prin citocromul

P-450 cu componenta CZP2E1 esenţială, produc specii reactive (ROS) care determină

alterări ale lipidelor celulare şi produc peroxidare.

Factorii genetici şi ereditari. Absenţa unei relaţii proporţionale clare între

cantitatea de alcool şi boala hepatică la toţi consumatorii a dus la ipoteza predispoziţiei

genetice pentru BHA. Nu s-a descris o genă clară care să determine înclinaţia

spre alcoolism sau spre BHA. S-au descris însă unele polimorfisme care

determină mutaţii în sistemele care controlează sistemul enzimatic de metabolism

al alcoolului sau al activităţii TNF alfa.

Tabel II. Un consum de alcool problematic este cel care duce la disfuncții clinice

semnificative sau manifestări supărătoare (distress), recunoscute prin prezența a două

din următoarele criterii, în ultimele 12 luni (criteriile DSM V) și este sugestiv pentru BACA

1. Alcoolul este consumat într-o cantitate sau pe o perioadă mai mare decât se intenționa.

2. Există o dorință persistentă ori eforturi fără succes de a micșora sau opri consumul de

alcool.

3. O mare parte din timp este utilizată pentru a obține alcoolul, a consuma și reveni după

consum.

4. Dorință mare, imperioasă de a consuma alcool.

5. Consum de alcool recurent care împiedică efectuarea obligațiilor de la muncă, acasă

sau școală.

6. Consum de alcool neîntrerupt în ciuda problemelor recurente sociale, interpersonale

cauzate sau exacerbate de alcool.

7. Importante activități sociale, ocupaționale, recreaționale sunt diminuate sau încetate

din cauza consumului de alcool.

8. Consum de alcool recurent în situații în care este periculos fizic.

9. Consumul de alcool este continuat în ciuda faptului că știe că are o problemă fizică sau

fiziologică recurentă sau persistentă, care este probabil produsă sau exacerbată de consumul

de alcool.

10. Toleranța, definită ca una din următoarele:

a) este necesară o cantitate mai mare de alcool pentru a obține intoxicarea sau efectul

dorit;

b) un efect mult redus în urma unui consum continuu al aceleași cantități;

11. Sevraj, definit ca una din următoarele:

a) sindromul caracteristic sevrajului alcoolic;

b) consumul de alcool sau al altor substanțe (benzodiazepine) pentru a evita sevrajul.

Prezența a cel puțin 2 criterii indică BACA.

Severitatea este definită astfel: ușoară – 2 sau 3 criterii; moderată – 4 sau 5 criterii;

severă – prezența a 6 sau mai multe criterii.

1. Cât de des consumaţi alcool?

0 = niciodată

1 = lunar sau mai rar

2 = 2-4 ori pe lună

3 = 2-3 ori pe săptămână

4 = mai des de 4 ori pe săptămână

2. Câte porţii consumaţi pe zi?

0 = 1-2

1 = 3-4

2 = 5-6

3 = 7-9

4 = 10 sau mai mult

3. De câte ori consumaţi mai mult de

6 porţii?

0 = niciodată

1 = mai rar de o lună

2 = lunar

3 = săptămânal

4 = zilnic sau aproape zilnic

4. De câte ori în ultimul an nu aţi mai fost

capabil să vă opriţi din băut o dată ce aţi

gustat?

0 = niciodată


2 = lunar

3 = săptămânal



Tabel III. Chestionarul AUDIT

6. De câte ori în ultimul an aţi avut nevoie

de un pahar dimineaţa?

0 = niciodată


2 = lunar

3 = săptămânal


7. De câte ori în ultimul an v-aţi simţit

vinovat din cauza băuturii?

0 = niciodată


2 = lunar

3 = săptămânal


8. De câte ori în ultimul an nu v-aţi amintit

ce s-a întâmplat cu o seară înainte din cauza

băuturii?

0 = niciodată

1= mai rar de o lună

2 = lunar

3 = săptămânal


9. Dumneavoastră sau altcineva aţi fost

lezaţi din cauza băuturii?

0 = nu

2 = da, dar nu în ultimul an

4 = da, în ultimul an

5. De câte ori în ultimul an nu v-aţi putut

face obligaţiile din cauza băuturii?

0 = niciodată


2 = lunar

3 = săptămânal


10. Este cineva (familie, doctor, prieten)

îngrijorat din cauza consumului dvs. de

alcool?

0 = nu

2 = da, dar nu în ultimul an

4 = da, în ultimul an

4. Morfopatologie

BHA se asociază cu un spectru de leziuni histologice, care în stadiile

precirotice sunt localizate predominant în regiunea centrală a lobulului hepatic:

steatoză macroveziculară, uneori mixtă macro- şi microveziculară, injurie hepatocelulară

cu balonizare, necroză, inflamaţie lobulară, fibroză şi ciroză. La un anumit

subiect, o proporţie variabilă din leziunile descrise pot fi prezente în funcţie

de forma anatomoclinică de BHA.

Aproape toţi pacienţii care consumă alcool prezintă leziuni de steatoză,

considerată o leziune benignă; chiar şi acestă leziune, în special cea mixtă, are risc


de 10% de a dezvolta CHA în 10 ani. SHA este considerată forma evolutivă cu un

risc de CHA şi cancer hepatocelular mai mare. În această formă se întâlnesc steatoza,

balonizarea hepatocitelor, necroză, inflamaţie lobulară cu infiltrat neutrofilic.

În CHA sau formele de SHA severă, steatoza poate fi minimă sau absentă.

Hepatocitele balonizate (degenerare vacuolizantă) prezintă modificări în

sensul steatozei macroveziculare (rareori, chiar microveziculare), citoplasmă cu

aspect granular, cu microparticule dispersate care creează impresia de voal.

Nucleul este mic, hipercromic. În citoplasma hepatocitelor balonizate se identifică,

prin coloraţii diverse (hematoxilin-eozină, tricrom Masson), incluziuni

eozinofile perinucleare – corpii Mallory-Denk (hialinul alcoolic) – derivate din

organite intracelulare modificate, formate din agregate de citokeratine de natură

polipeptidică de tipurile 7, 18, 19 (predominant K8/K18) (asociate cu proteinele

de şoc termic). Hepatocitele care conţin corpi Mallory sunt de obicei înconjurate

de polimorfonucleare, fapt care sugerează că aceştia fie sunt ţintă în procesul de

distrucţie celulară, fie au proprietăţi chemotatice sau sunt implicate în secreţia de

citokine (TNF-alfa). Celulele inflamatorii înconjoară ca o rozetă hepatocitul, dând

impresia de sateliţi.

Colestaza este observată în formele severe de SHA şi CHA. Fibroza este

predominant centrală, dar cea portală nu este exclusă. Se descrie fibroză a venelor

hepatice (fleboscleroză) şi fibroză perivenulară, elemente numite necroză hialină

sclerozantă. În evoluţie, fibroza se extinde septal şi creează premisele cirozei,

frecvent micronodulare sau mai rar mixtă.

Balonizarea, corpii Mallory, inflamaţia neutrofilică, colestaza şi fibroza

sunt descrise ca factori de prognostic infaust în HA. Colestaza şi reacţia ductulară

sunt predictive pentru infecţie. Neutrofia lobulară, gradul scăzut de steatoză şi

reacţia ductulară sunt predictive pentru răspunsul la corticoizi în HA. Fibroza

avansată este factor prognostic independent pentru prognosticul pe termen lung al

BHA compensate.

5. Tablou clinic

Pacienţii cu BHA prezintă tablouri clinice diverse, pe măsura variabilităţii

morfopatologice, influenţate de stadiul evolutiv al bolii, de prezenţa unui consum

de alcool excesiv acut, de boli extrahepatice induse de alcool, de gradul de dependenţă

de alcool şi de contextul socioprofesional. Elementul comun, care trebuie

identificat, este consumul cronic de alcool. Chestionarele specifice prezentate mai

sus se folosesc pentru screening. Anamneza pacientului trebuie să fie riguroasă şi

să completeze datele furnizate de chestionarele standardizate cu informaţii despre

vârsta debutului consumului de alcool, cantităţile, momentul în care consumul a

devenit excesiv, modul de consum, obiceiurile părinţilor privind alcoolul.

Pacienţii cu BHA pot fi complet asimptomatici sau pot avea un tablou

nespecific. Frecvent, ei se prezintă la medic după un consum recent de alcool,

sunt agitaţi, au comportament antisocial sau, dimpotrivă, sunt depresivi. Atrag

atenţia dezordinea vestimentaţiei şi semne ale unor traumatisme recente sau vechi,

voluntare ori incidentale. Deși formele anatomopatologice sunt distincte, în practică

tablourile clinice și chiar histologice se întrepătrund, limitele dintre acestea


neputând fi clar stabilite. Pentru sistematizare, tablourile clinice sunt prezentate

distinct.

Steatoza hepatică alcoolică (ficatul gras alcoolic) reprezintă forma benignă

a bolii, dar nu este lipsită de potenţial evolutiv. Aproximativ 10% dintre pacienţii

cu steatoză simplă (în special cei cu steatoză mixtă macro- şi microveziculară) şi

până la 35% din cei cu leziuni de steatohepatită au risc de evoluție spre ciroză.

Pacientul este, de regulă, asimptomatic şi descoperit întâmplător, cu ocazia

unei evaluări determinate de o altă afecţiune legată de alcool sau atunci când

sunt identificate valori anormale ale testelor hepatice, la efectuarea unor analize

de rutină. O proporţie de mai puţin de 50% dintre pacienţi prezintă simptome nespecifice:

dureri în hipocondrul drept (datorate hepatomegaliei), simptome dispeptice,

greaţă, anorexie, meteorism, flatulenţă, intoleranţă la anumite alimente, la

băuturi, astenie, scăderea performanţelor intelectuale şi fizice, impotenţă. Rareori,

steatoza simplă se poate asocia cu icter datorat unei colestaze sau în cadrul sindromului

Zieve (hiperlipemie, anemie hemolitică, icter). Cel mai frecvent semn este

hepatomegalia, prezentă la 60-80% dintre cazuri. Hepatomegalia este variabilă, de

la câţiva centimetri sub rebordul costal până la dimensiuni impresionante, care

ating creasta iliacă; suprafaţa ficatului este netedă, consistenţa fermă, marginea

rotunjită, iar sensibilitatea la palpare este modestă. Pot fi prezente: steluţe vasculare,

telangiectazii la nivelul pomeţilor, eritemul palmar, contractura Dupuytren,

hipertrofia parotidiană, atrofia testiculară; icterul şi splenomegalia sunt rare.

Steatohepatita asociată consumului de alcool (SHA), fibroza hepatică

asociată alcoolului (FHA) au tablouri hepatice variabile, pauciasimptomatice, care

nu pot fi diferențiate de ficatul gras nonalcoolic. Hepatita alcoolică (HA) este

o entitate distinctă, cu prognostic posibil sever, abordare diferită şi este tratată

separat.

Ciroza hepatică (CHA). Tabloul clinic al cirozei hepatice alcoolice este

variabil, acoperind un spectru larg de forme, de la hepatomegalia anicterică până

la insuficienţa hepatică terminală. Spre deosebire de pacienţii cu hepatită alcoolică,

la care consumul de alcool este omniprezent, la cei cu ciroză hepatică acesta

poate să fi fost stopat de câţiva ani. Modalitatea de diagnosticare a bolii este variată;

pacientul poate fi diagnosticat fortuit, cu ocazia descoperirii unei hepatomegalii

sau/şi a transaminazelor anormale, a decompensării (sindrom ascito-edematos,

hemoragie digestivă, encefalopatie) sau chiar a cancerului hepatocelular.

Circa 10-20% din cazuri este un diagnostic necroptic.

Atunci când ciroza hepatică compensată este simptomatică, simptomele

obişnuite sunt: anorexia, starea generală alterată şi astenia severă. Decompensarea/complicaţiile

sunt comune cu a cirozelor de alte etiologii (vezi şi capitolul

Ciroza hepatică). Scăderea ponderală, durerile în hipocondrul drept, o hemoragie

digestivă incontrolabilă, tromboza de venă portă, prezenţa unui suflu prehepatic

sugerează cancerul hepatocelular.

Examenul fizic poate pune în evidenţă hepatomegalia discretă sau moderată,

suprafaţa neregulată. Splenomegalia este prezentă doar la o treime dintre

pacienţi. Se pot identifica semnele decompensării (flapping tremor, mărirea de

volum a abdomenului etc.). Febra sau subfebrilitatea este un semn remarcat la o

treime dintre pacienţi. Semnele comune hepatopatiilor cronice (steluţe vasculare,

telangiectazii, eritem palmar, unghii albe etc.) sunt adeseori prezente.


Trebuie subliniat că nici simptomele şi nici examenul fizic nu sunt diagnostice

pentru boala hepatică alcoolică; acestea doar sugerează afectarea cronică a

ficatului, dar nu sunt specifice pentru forma anatomopatologică. Ciroza hepatică

decompensată este, desigur, uşor de recunoscut doar pe elementele clinice, dar nici

în aceste condiţii nu se poate stabili cu certitudine etiologia. Steatoza hepatică, dar

şi ciroza compensată pot fi descoperiri fortuite sau diagnosticate abia la autopsie.

6. Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe identificarea unei boli hepatice în contextul

unui consum cronic de alcool problematic, în absenţa altor potenţiale cauze de

boală hepatică. Tipul de BHA se individualizează pe baza examenelor paraclinice

uzuale, evaluarea fibrozei hepatice prin metode non-invazive şi, în cazuri selecţionate,

pe baza examenului morfopatologic al piesei obţinute prin biopsie hepatică.


6.1.1. Explorări diagnostice

Investigaţiile de laborator indicate în BHA sunt utile pentru atestarea consumului

de etanol (util mai ales când pacientul neagă), pentru evaluarea injuriei

hepatice şi excluderea/identificarea concomitenţei altor etiologii.

Markeri direcţi ai consumului de alcool

Dozarea etanolului în aerul expirat, în sânge sau în urină poate fi utilă

pentru identificarea abuzului, mai ales în cazurile când acesta este negat. O alcoolemie

peste 3 g/1 în orice moment are valoare diagnostică pentru consum de alcool

periculos pentru sănătate. Acest tip de evaluare poate evidenția doar consumul de

alcool recent.

Dozarea glucuronide etilului în urină (produs al metabolismului nonoxidativ

al alcoolului) (EtG) în urină poate fi folosită pentru evidenţierea consumului

de alcool în ultimele 80 de ore şi este util pentru urmărirea abstinenţei.

Dozarea glucuronide etilului în firul de păr al scalpului este utilă pentru

cuantificarea consumului de alcool pe termen lung. Se consideră că fiecare cm de

păr dă informaţii asupra unei luni de consum, iar dozarea EtG în 6 cm de păr

evaluează consumul ultimelor 6 luni. Metoda este utilizată în medicina legală, dar

şi pentru verificarea celor 6 luni de abstinenţă mandatorii pentru listarea pentru

transplant hepatic.

Markeri indirecţi care indică consumul de alcool

Anomalii biochimice

Alcoolul consumat în cantităţi mari pentru perioade îndelungate de timp

are efecte metabolice multiple, care pot fi identificate, cu o acurateţe variabilă,

printr-o evaluare de laborator ţintită. Din păcate, modificările nu sunt prezente în

mod constant la toţi pacienţii cu boală hepatică alcoolică, motiv pentru care utilitatea

este variabilă.

Gamma-glutamil-transferaza (Gamma-glutamil transpeptidaza – GGT) este

o enzimă hepatică a cărei creştere (de 2-3 sau chiar de 5 ori faţă de valoarea normală)

reprezintă cea mai frecventă anomalie biochimică prezentă la alcoolici. Trebuie

specificat că sensibilitatea şi specificitatea acesteia sunt reduse; valori normale


se pot întâlni chiar la marii potatori, la cei cu ciroză hepatică decompensată, la cei

care consumă alcool în exces de mai mult de 20 de ani (chiar dacă iniţial valorile

erau crescute); valori crescute se evidenţiază şi în obstrucţii biliare, consum de

antiepileptice, obezitate, afecţiuni hepato-biliare de altă etiologie.

Evoluţia în dinamică a GGT poate da câteva sugestii pentru etiologia

alcoolică a creşterii acesteia; valori mari la internare care scad exponenţial, la

jumătate din valoarea iniţială în primele 2 săptămâni şi la valori normale în primele

5 săptămâni de la stoparea consumului, în absenţa unei obstrucţii biliare

rezolvate, sunt diagnostice pentru consumul de etanol. Valoarea GGT nu este proporţională

cu gravitatea leziunii hepatice, deşi există unele corelaţii cu fibroza şi

cu necroza hepatocitară.

Transaminazele (aminotransferazele), deşi fără specificitate, sunt utile în

evaluarea hepatopatiei alcoolice, oferind argumente pentru consumul cronic de

alcool.

Aspartat-aminotransferaza (AST, TGO) creşte la 45-65% dintre consumatorii

cronici de alcool; această anomalie este efectul injuriei etanolice a mitocondriilor

şi musculaturii netede, valoarea sa nefiind însă corelată cu gravitatea

atingerii hepatice. AST creşte de 2-6 ori faţă de normal, rar atingând valori peste

500-600 UI/L (în general, sub 300 UI/L); dacă AST depăşeşte acest prag, trebuie

suspicionată altă etiologie. Dozarea fracţiei mitocondriale a AST indică o creştere

disproporţionată a acesteia la alcoolici; folosirea în practică este limitată.

Alanin-aminotransferaza (ALT, TGP) are valori normale sau mai puţin

crescute comparativ cu cele ale AST. Raportul AST/ALT (indicele de Rittis) este

în mod tradiţional folosit drept indicator pentru etiologia alcoolică; în formele

uşoare şi medii de boală, raportul depăşeşte valoarea de 1 în peste 80% dintre

cazuri, iar în formele de ciroză şi de hepatită alcoolică severă este mai mare de 2.

În hepatopatiile de alte etiologii, raportul de Rittis este, de regulă, subunitar.

Creşterea mai puţin importantă a ALT se explică parţial prin deficienţa la alcoolici

a 5-fosfat-piridoxinei, forma activă a vitaminei B6, necesară pentru activitatea

enzimatică.

Fosfataza alcalină poate fi crescută la valori mai mari de 4 ori decât normalul,

mai ales la cei cu hepatită alcoolică şi colestază severă.

Glutamat-dehidrogenaza este o enzimă mitocondrială a cărei concentraţie

plasmatică creşte ca urmare a consumului de alcool; valorile sunt de 2-4 ori mai

mari decât normalul, nedepăşind de obicei valori de 5 ori mai mari decât normalul.

După 48 de ore de abstinenţă, valoarea se înjumătăţeşte. Metodele de evaluare

sunt însă deficitare şi nu sunt larg folosite în practică, limitându-i utilitatea.

Proteinele plasmatice suferă, la consumatorii de alcool, alterări multiple,

dar nespecifice: reducerea valorii plasmatice a albuminelor (modificare minimă la

cei cu leziuni hepatice uşoare şi importantă la cei cu hepatită sau ciroză), haptoglobinei,

transferinei şi creşterea alfa-2-macroglobulinei, ceruloplasminei şi imunoglobulinelor

A, G şi M. Concentraţia Ig A este moderat crescută la circa 30%

dintre cei cu afectare hepatică medie şi are valori mai mari de peste 3 ori decât

normalul la circa 60% dintre cei cu hepatită alcoolică severă; Ig A rămâne

crescută câteva luni după stoparea consumului de alcool.


Modificări ale transferinei deficientă în carbohidraţi (dezalilată) – consumul

de alcool determină, la o parte dintre indivizi, creşterea proporţiei izomerilor

dezalilaţi, deficienți în carbohidrați ai transferinei. Are capacitatea de a identifica

doar consumul mare de alcool (minim 50-80 g/zi măcar 1-2 săptămâni).

Lipidele plasmatice – lipoproteinele cu densitate mare (HDL) cresc la

majoritatea consumatorilor activi şi scad la valori normale după o săptămână de

abstinenţă. Valoarea LDL ca marker de consum este limitată de faptul că acest

parametru este scăzut sau normal la cei cu leziuni hepatice importante. Trigliceridele

(Tg) sunt crescute la majoritatea pacienţilor consumatori de alcool, fiind

mai mari la cei cu dislipidemie preexistentă. Nivelul plasmatic al Tg este modulat

de tipul afecţiunii hepatice: cei cu steatoză au valorile cele mai mari, iar cei cu

ciroză hepatică au Tg normale sau chiar scăzute.

Acidul uric creşte la 50% dintre alcoolici, fie din cauza amplificării sintezei,

fie prin scăderea excreţiei urinare.

Alte modificări nespecifice citate în consumul cronic de alcool sunt: hipoglicemie,

hipomagnezemie, hipofosfatemie etc.

Anomalii hematologice

Macrocitoza este o anomalie relativ constantă la consumatorii cronici de

alcool şi este cauzată de toxicitatea directă a etanolului asupra măduvei şi de

interferarea procesului de maturare a eritrocitelor, precum şi de deficitul de folaţi

şi de vitamină B12.

Anemia medie, cu sau fără macrocitoză, este un element constant al bolii

hepatice alcoolice şi are mecanisme multiple (efectul alcoolului asupra măduvei,

hemoragii digestive repetate, carenţe nutriţionale multiple).

Trombocitopenia este posibilă, în special în cazul cirozei alcoolice.

Leucocitoza, uneori cu reacţii leucemoide, apare mai ales în hepatitele

alcoolice.

6.1.2. Markeri ai afectării hepatice determinate de alcool

Teste noninvazive pentru evaluarea BHA

În ultimii ani, biopsia hepatică este recomandată restrictiv în bolile hepatice

cronice (fiind considerată scumpă, cu efecte adverse rare, dar posibil severe,

cu erori de eșantionaj, proporție crescută a diferențelor de interpretare între

morfopatologi etc.), fiind înlocuită pe cât posibil de teste non-invazive capabile să

furnizeze informații diagnostice și prognostice asupra afecțiunii. Aceeași tendință

se înregistrează și în BHA, unde se încearcă identificarea unor markeri non-invazivi

care să reflecte fidel modificările histologice. Recent, s-a descris, ca marker

non-invaziv posibil, un fragment din keratina 18 (K18), care indică cu o acuratețe

modestă diagnosticul histologic și este predictiv pentru mortalitatea non-HCC în

BHA. Acest test nu este încă recomandat în practica clinică.

Testele non-invazive pentru estimarea fibrozei sunt împrumutate în mare

parte dintre cele dezvoltate pentru evaluarea hepatitelor virale. Elastografia tranzitorie

(Fibroscan, Echosens) este recomandată ca primă metodă de screening la toți

pacienții cu BHA suspectată, indiferent de testele de laborator. Este binecunoscut

faptul că o proporție de pacienți cu biochimie normală au fibroză avansată. Utilitatea

măsurării rigidității hepatice prin Fibroscan este de a stratifica pacienții în


cei cu fibroză ușoară sau absentă și cei cu fibroză avansată. Limitările metodei

sunt aceleași ca pentru alte patologii; valoarea măsurată a rigidității hepatice este

influențată de hepatocitoliză (HA, transaminaze peste 100 UI/L), obstrucție biliară,

insuficiență cardiacă dreaptă și trebuie interpretată cu precauție. Valorile de graniță

în BHA pentru diferite stadii de fibroză tind să fie mai mari în BHA decât pentru

alte etiologii, alcoolul determinând fibroză în mai mare măsură decât alte etiologii,

înainte de apariția cirozei. Se consideră că o valoare a rigidității măsurate prin

Fibroscan mai mare de 10kPa este sugestivă pentru fibroză semnificativă (>F2).

Testele serologice de evaluare a fibrozei utilizate în BHA, populare și în

România, sunt Fibrotest-ul, care sub 0,58 are o valoare predictiv negativă pentru

fibroză avansată de peste 98%, sau testele de tipul APRI, ELF, Forns.

Un test imagistic împrumutat din evaluarea steatohepatitei nonalcoolice

este elastografia RM, care s-a dovedit utilă pentru această afecțiune. Este scumpă

și nestandardizată pentru practica clinică.

6.1.3. Puncţia biopsie hepatică (PBH) şi evaluarea histologică pot evidenţia

şi caracteriza leziunea hepatică (stabilirea stadiului şi a gradului leziunii) şi

elementele care fac probabilă etiologia alcoolică, excluzând alte afecţiuni hepatice

(hepatită virală, hemocromatoză).

Nu este considerată esenţială în abordarea pacienţilor cu BHA, dar este

utilă pentru stabilirea diagnosticului, prognosticului şi tratamentului, reprezentând

un argument pentru indicarea abstinenţei. Nici o altă analiză nu poate stabili cu

exactitate prezenţa afectării hepatice alcoolice, activitatea şi stadiul.


Diagnosticul pozitiv se bazează pe antecedentele de consum de alcool

semnificativ, identificate anamnestic cu ajutorul testelor (CAGE, AUDIT etc.) sau

a markerilor de laborator, în condiţiile semnelor clinice şi de laborator sugestive

pentru boală hepatică, confirmată, când este posibil, de examenul histologic (singurul

diagnostic de certitudine).

6.3. Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferenţial trebuie să includă toate afecţiunile hepatice cronice

cu care ficatul alcoolic împarte tabloul clinic şi mai ales pe cel histologic.

Tabloul clinic al ficatului alcoolic poate mima alte boli hepatobiliare, creând

confuzii care duc la decizii hazardate. Prezentăm în continuare afecţiunile pe care

ficatul alcoolic le poate simula.

Boli ale arborelui biliar – pacienţii cu hepatită sau ciroză alcoolică prezintă

frecvent dureri în hipocondrul drept, febră, icter, creşterea fosfatazei alcaline

şi leucocitoză, aspecte care pot sugera obstrucţia biliară cu colangită secundară.

Imagistica (ecografie, colangioRM, CT) tranşează diagnosticul.

O varietate a acestui tip de afecţiune, care poate crea confuzii chiar mai

mari, este pancreatita cronică alcoolică cu stenoză a canalului biliar, care se manifestă

prin icter intermitent, dureri abdominale, febră şi ascită, fosfatază alcalină cu

valori de până la 10 ori mai mari decât normalul, date care orientează deseori spre

diagnosticul de hepatită sau ciroză alcoolică. Colangiopancreatografia RM indică

stenoza coledocului distal cu dilatarea supradiacentă a căilor biliare intrahepatice

şi a canalului pancreatic.


Abcesul hepatic este un alt tablou clinic pe care ficatul alcoolic îl poate

îmbrăca; durerile, febra, leucocitoza, hepatomegalia, icterul pot sugera abcesul.

Investigaţiile imagistice (ecografia, tomografia ) stabilesc diagnosticul.

Hemocromatoza idiopatică – în unele cazuri este dificil de diferenţiat;

CHA alcoolică şi hemocromatoză au caracteristici comune: absorbţie crescută de

fier, depozitare hepatică de fier, hepatomegalie, scăderea toleranţei la glucoză sau

diabet, atrofie testiculară şi cardiomiopatie, creşterea sideremiei, a feritinemiei, a

saturării transferinei. Diferenţierea se poate face prin calcularea nivelului feric

hepatic, testare genetică, saturarea transferinei.

Cea mai dificilă sarcină este diferenţierea de ficatul gras nonalcoolic

(NAFLD) și de tipul de steatohepatită nonalcoolică, care au, prin definiţie, acelaşi

tip de leziuni histologice ca și varianta alcoolică. Totuși, unele aspecte histologice

specifice BHA sunt foarte rare în NAFLD: necroza hialină, degenerarea spumoasă

(zone de steatoză microveziculară), modificări fibro-obliterative ale venelor hepatice,

inflamația acută portal sau colestaza. Certificarea consumului de alcool este

dificilă şi problematică, dar reprezintă principalul argument pentru stabilirea etiologiei

leziunii hepatice. Pacientul cu steatohepatită non-alcoolică este de obicei

obez, cu scăderea toleranţei la glucoză sau cu diabet şi care nu are markeri clinici

şi paraclinici ai consumului de alcool. Sunt utile pentru diferențiere indicele de

Rittis > 1 și macrocitoza specifice BHA.

Bypass-ul jejuno-ileal determină leziuni similare cu BHA; existenţa intervenţiei

chirurgicale trebuie să sugereze această posibilitate.

Hepatopatia indusă de amiodaronă (25% dintre cei trataţi cu amiodaronă

prezintă injurie hepatică) se caracterizează prin leziuni similare cu ale ficatului

alcoolic, cel puţin la examinarea cu microscopul optic. Microscopia electronică

relevă incluzii lamelare fosfolipidice lizozomale. În practica clinică, o anamneză

corectă și examenul oftalmologic pot certifica diagnosticul.

Afecţiuni hepatice nonalcoolice la un alcoolic. Un alcoolic este mai predispus

decât populaţia generală şi la alte tipuri de hepatopatii.

Medicamentele, în special acetaminofenul, halotanul, tetraclorura de carbon,

isoniazidul, au o hepatotoxicitate mai mare la alcoolici, din cauza inducţiei

citocromului P450 de către etanol.

Hepatitele virale sunt mai frecvente la alcoolici, din cauza promiscuităţii

condiţiilor de viaţă, a internărilor repetate, a utilizării concomitente de droguri, a

tatuajelor. Asocierea virusurilor hepatice creşte riscul de hepatom.

7. Tratament

7.1. Tratament medical

Tratamentul trebuie iniţiat după un bilanţ complet al stării de sănătate a

pacientului, deoarece alcoolul nu cruţă niciun organ şi niciun aspect al vieţii unui

pacient, inclusiv viaţa familială, cea socială, financiară şi profesională, încercând

să se identifice existenţa suportului familial. Abordarea pacientului cu BHA trebuie

să fie multidimensională, dacă este posibil în echipă, apelându-se, acolo unde

acestea există, şi la asociaţiile de pacienți pentru suport.

Intoxicaţia alcoolică se manifestă prin simptomele arhicunoscute, neurologice

şi psihiatrice (ataxie, disartrie, alterarea atenţiei, instabilitate, agresivitate,


comportament antisocial etc.) sau chiar comă (dacă alcoolemia este mai mare de

4 g/1; dacă este sub 3 g/l, trebuie suspicionată o altă cauză a comei, ca hemoragia

subdurală). Alte manifestări pot fi legate de accidente, hipotermie, aritmii, tromboze,

embolii grăsoase, hipoglicemie, deces prin aspirarea vărsăturii. Pacientul cu

intoxicaţie alcoolică trebuie internat, de preferinţă în secţia de terapie intensivă,

pentru a fi asistat respirator şi a i se monitoriza corect funcţiile vitale.

Tratamentul medicamentos propus pentru a contracara efectul alcoolului

include: dinitrofenolul, piridoxina, perfuziile de aminoacizi, glucoză; efectele nu

sunt, însă, probate. Pentru a reduce agitaţia pacientului se pot administra benzodiazepine,

dar nu barbituricele, care au efecte paradoxale. Antibioterapia poate fi

indicată în scop preventiv.

Sindromul de sevraj alcoolic este reprezentat de complexul de simptome

apărut la întreruperea bruscă a consumului de alcool. Poate fi: minor, la 6-8 ore de

la întrerupere, reprezentat doar de hiperactivitate generalizată, tremurături, greaţă,

eructaţii, tahicardie, hipertensiune, febră; major, la 10-30 de ore de abstinenţă, cu

convulsii şi delirum tremens, putându-se complica cu stop cardiac și deces. Tratamentul

formelor minore se face cu benzodiazepine. Clordiazepoxidul este forma

cea mai utilizată, dar sunt indicate şi diazepamul, lorazepamul, oxazepamul. O

schemă frecvent utilizată constă în: diazepam oral 10-20 mg/oră sau la 5 minute,

până când pacientul este sedat în mod satisfăcător. Clordiazepoxidul se injectează

i.v. 12,5 mg/min, până la sedare. Doza este variabilă de la un individ la altul, cea

orientativă fiind de 200 mg/zi pentru clordiazepoxid, 40 mg/zi pentru diazepam şi

8 mg/zi pentru lorazepam. Se scade doza treptat.

Clormetiazolul este preparatul preferat în sevrajul alcoolic, mai ales la

cirotici. Se administrează în prima zi în doze de 9-12 capsule (1 cps = 192 mg)

sau i.v., 8-32 mg/min, până la obţinerea efectului, apoi 4-6 mg/min; dozele se

scad cu 20-30%.

Sindromul de sevraj acut se tratează înainte de a se cunoaşte exact funcţia

hepatică şi trebuie luate precauţii, folosindu-se 50-75% din doza recomandată în

caz de suspiciune de disfuncție hepatică semnificativă. Convulsiile se tratează cu

diazepam 10 mg/kg corp, în doză de 50 mg/min, iar halucinaţiile cu haloperidol

p.o., 2,5 mg la 3-4 ore. Se mai recomandă beta-blocante. În perioada sevrajului

trebuie evitate atât deshidratarea, cât şi hiperhidratarea (prin perfuzii excesive).

Tratamentul cel mai recomandat, cu cea mai mare eficacitate pentru orice

formă a bolii hepatice alcoolice, este recomandarea abstinenței la alcool. Atât

pacienţii cu SHA, cât şi cei cu CHA care stopează consumul de alcool au prognostic

mai bun comparativ cu cei care continuă abuzul de alcool. Abstinenţa este

un tratament uşor de recomandat şi ieftin de prescris, cu un raport cost/eficienţă

extraordinar, dar care, din păcate, nu se bucură de o complianţă deosebită. Pentru

susţinerea efortului de oprire a consumului de etanol se recomandă disulfiram,

250 mg/zi, seara. Disulfiramul este contraindicat în sarcină, la bolnavii cu tulburări

de tip psihotic, de tip suicidal, la cei cu disfuncţii respiratorii, cardiace sau hepatice

grave, cu diabet zaharat, epilepsie. Efectele adverse cele mai frecvente ale

disulfiramului sunt: somnolenţă, simptome gastrointestinale, gust neplăcut, impotenţă,

neuropatie periferică, hepatită. Un alt medicament folosit în menţinerea

abstinenţei este o substanţă antietilică solubilă în apă, care depăşeşte bariera


hemato-encefalică, numită acamprosat. Acesta este un analog natural al GABA,

derivat din homotaurinat, şi nu are efecte adverse. Un medicament anticonvulsivant

(topiramate) este indicat pentru menținerea abstinenței; efectele adverse

sunt minime. Un alt medicament folosit cu rezultate încurajatoare este baclofenul,

un agonist al receptorilor GABA-B, testat pentru inducerea și menținerea abstinenței

la cei cu BHA.

Tratamentul medicamentos de inducere și menținere a abstinenței are

rezultate modeste în practică. Baza rămâne tratamentul non-farmacologic al procesului

adictiv, care necesită echipe specializate de psihiatri, psihologi, asistenți

sociali etc.

Suportul nutriţional – marea majoritate a pacienţilor cu BHA prezintă

semne de malnutriţie, cu deficienţe vitaminice importante. Ca reguli generale, se

recomandă evaluarea continuă a stării de nutriţie a pacientului, cu instituirea unei

diete hipercalorice, mai ales în perioadele de exacerbare a bolii sau în caz de

infecţii intercurente, cu menţinerea unei balanţe azotate pozitive cu evitarea perioadelor

lungi de post alimentar, cu un orar al meselor regulat, care să cuprindă un

mic-dejun luat cât mai devreme şi o gustare noaptea. Pacienţii fără restricţii din

alte cauze sunt încurajați la o dietă echilibrată, cu o valoare calorică cuprinsă între

30 şi 50 Kcal/kgcorp şi cu un conţinut proteic de 1-1,5 g/kg corp/zi. La cei cu

ciroză decompensată, recomandarea unei diete este o sarcină dificilă pentru dietetician.

Se pot indica suplimente orale cu aminoacizi non-aromatici sau nutriţie

enterală cu soluţii bazate pe cazeină. Nutriţia parenterală parţială este considerată

a doua opţiune, iar nutriţia parenterală totală – ultima. Administrarea de vitamine

(Bl, B6, acid folic, E, A) şi minerale (zinc, seleniu) este încurajată. Aminoacizii

non-aromatici nu sunt recomandaţi uzual, ci doar la bolnavii cu balanţă azotată

negativă.

Alte medicamente cu rezultate discutabile:

S-Adenosin-L-Metionina (SAMe) este produs din metionină şi adenosintrifosfat,

în prezenţa enzimei SAMe-sintetaza şi constituie principalul donor biologic

de metil implicat în transmetilare, transulfurare, cu rol în sinteza de glutation

(antioxidant). Rezultatele tratamentului cu SAMe p.o. sunt contradictorii.

Colchicina inhibă migraţia granulocitelor la sediul inflamaţiei, interferează

cu degradarea polimorfonuclearelor, diminuează asamblarea microtubulilor,

mobilizarea transcelulară a colagenului şi amplifică activitatea colagenazei. Cel

puţin teoretic, colchicina micşorează inflamaţia şi fibroza în hepatopatia alcoolică.

Doza recomandată uzual este de 1 mg/zi, 5 zile pe săptămână. Rezultatele studiilor

clinice nu sunt unitare, concluzia generală fiind însă că nu îmbunătăţeşte

supravieţuirea în hepatita şi ciroza alcoolică.

D-Penicilamina interferează cu fibrogeneza şi favorizează acţiunea colagenazei.

Rezultatele acestui tratament în hepatita şi în ciroza alcoolică sunt controversate.

Agenţii hepatotrofici cunoscuţi şi studiaţi extensiv sunt insulina şi glucagonul.

Rezultatele studiilor sunt încurajatoare, dar nu suficient cât să le recomande

drept tratament uzual. Inhibitorii alcool-dehidrogenazei de tipul pirazolului

inhibă oxidarea alcoolului, limitând injuria produsă de acetaldehidă; ca urmare, au

fost propuşi ca tratament pentru limitarea leziunilor induse de etanol. Nu şi-au

dovedit eficacitatea decât în intoxicaţia cu metanol şi cu etilen-glicol.


Hepatoprotectoarele sunt acele substanţe care limitează sau repară efectele

nocive ale alcoolului, acţionând în principal ca antioxidanţi.

Cianidanol-3 (catechin) este un bioflavinoid cu acţiune antioxidantă, cu

proprietăţi de stabilizare a membranelor, de protecţie împotriva radicalilor liberi,

de normalizare a raportului NADH/NAD, de creştere a concentraţiei de ATP, de

reducere a fibrogenezei. Rezultatele trialurilor clinice nu au fost însă pe măsura

acţiunii lor, demonstrată prin studii experimentale. Nu reprezintă un tratament

acceptat.

Acidul thioctic (acid alfa-lipoic) este un compus natural implicat în ciclul

acidului citric. În unele studii clinice, o doză de 300 mg/zi de acid alfa-lipoic

nu s-a dovedit superioară faţă de placebo.

Silimarina este un compus derivat din Silybium marianum, format

dintr-un complex de 3 izomeri din grupul fenilcromanonelor, utilizat cu efecte

favorabile în multe afecţiuni cronice hepatice. În diferite trialuri clinice în care a

fost administrată în doză de 420 mg/zi, rezultatele au fost încurajatoare, dar nu

cert favorabile. Silimarina face parte dintre medicamentele considerate ca având

posibile efecte benefice şi lipsite de efecte nocive, astfel încât poate fi recomandat

în hepatita şi ciroza alcoolică cel puţin fără riscuri.

7.2. Tratament chirurgical

Transplantul hepatic este singurul tratament eficace pentru ciroza hepatică,

cu o supravieţuire post-transplant în jur de 70% la 5 ani. Rezultatele sunt la

fel de bune pentru etiologia alcoolică şi pentru alte etiologii, dar instituirea acestui

tratament la alcoolici ridică probleme etice şi medicale speciale. Se pune frecvent

întrebarea dacă un alcoolic este un candidat pentru transplant care va colabora cu

terapia ulterioară şi nu-şi va relua obiceiurile, distrugând noul ficat şi luând unui

alt bolnav şansa de a i se efectua transplant. De asemenea, efectul în comunitate al

alocării de organe, şi aşa extrem de rare, unor alcoolici care au contribuit în mod

conştient la boala lor poate fi acela de a refuza ideea donării, micşorând şi mai

mult şansele transplantului hepatic. În general, programele de transplant primesc

pe lista de aşteptare pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică Child C după dovada

abstinenţei de cel puţin 6 luni, cu o situaţie socio-economică stabilă şi fără alte

afectări organice legate de alcool. Recidiva la 5 ani este de 10-15%.

În condiţii clinice, tratamentul este modulat de medic pentru fiecare tip de

pacient, în funcţie de stadiul şi de complicaţiile bolii. În caz de steatoză hepatică

şi hepatită alcoolică uşoară, singurul tratament este abstinenţa, combaterea obezităţii,

evitarea oricărei agresiuni (medicamente, coloranţi etc.). În caz de hepatită

alcoolică severă se instituie suport nutriţional şi, eventual, se administrează glucocorticoizi,

precum şi medicaţie posibil benefică (hepatotrofice, acizi biliari, propiltiouracil

etc.). Ciroza hepatică alcoolică are acelaşi tratament ca orice alt tip de

ciroză.

8. Prognostic

Prognosticul este dependent de tipul leziunii histologice (cel mai grav

fiind cel al cirozei hepatice alcoolice) și de continuarea sau nu a consumului de

alcool. Abstinența poate duce la remisia completă a leziunilor de steatoză și la


ameliorarea celorlalte tipuri histologice. Cei cu ciroză hepatică decompensată care

continuă să consume alcool au o supraviețuire la 5 ani sub 30%. Factori de prognostic

nefavorabil sunt abuzul cronic de alcool, denutriția, persistenţa inflamaţiei

cu hiperbilirubinemie importantă, transaminaze crescute, albumină scăzută şi timp

de protrombină prelungit. Abstinenţa este considerată factor de prognostic bun

influenţând hipertensiunea portală şi progresia leziunilor histologice. Condiţiile de

viaţă ale pacientului influenţează prognosticul, cei cu nivel de trai ridicat având

evoluţie mai favorabilă. În fazele precirotice, prezența obezității, mai ales la femei,

este un factor de prognostic infaust, care acționează sinergic cu consumul de alcool

și trebuie combătută, cu evitarea dezechilibrelor nutriționale.


Profilaxia primară se adresează populaţiei generale şi se poate realiza doar

prin măsuri de masă. Este recunoscută drept certă relaţia dintre cantitatea de alcool

consumată de o populaţie şi prevalenţa bolii hepatice alcoolice. Scăderea consumului

de alcool, obiectiv însuşit şi de OMS și de Comunitatea Europeană, este

dificil de realizat fără ajutorul guvernelor, al legislaţiei, al mass-media, al sistemului

de educaţie publică, fără interzicerea publicităţii pentru alcool, fără restricţionarea

accesului la etanol, fără micşorarea producţiei de băuturi alcoolice, creșterea

semnificativă a prețului etc. Obiectivul este dificil (dacă nu imposibil), atât timp

cât producţia mondială de băuturi alcoolice a crescut în ultimii ani, iar grija ţărilor

producătoare este libera circulaţie a mărfii, nu sănătatea.

Profilaxia secundară se adresează bolnavilor cu risc crescut, care au fost

diagnosticaţi cu o afecţiune legată probabil de alcool, celor cu acces gratuit la

băutură şi se realizează prin metode de screening şi de consiliere în legătură cu

riscurile abuzului de alcool şi cu necesitatea stopării acestuia.

Profilaxia este, de fapt, o parte a tratamentului şi constă în asigurarea

abstinenţei la pacienţii care au deja boală hepatică alcoolică, în scopul de a reduce

progresia, complicaţiile şi riscul decompensării.

Din păcate, profilaxia rămâne un ideal, marea majoritate a alcoolicilor

fiind „incurabili”; societatea, deşi îi judecă, îi şi încurajează – printr-o multitudine

de metode (publicitate, oferte ieftine) – să persiste în consum. Medicul curant nu

trebuie să se lase doborât de eşecurile anterioare şi trebuie să continue să sfătuiască,

să sprijine, să supravegheze pacienţii, în speranţa că-i va ajuta să devină şi

să rămână abstinenţi.

10. Supravegherea pacientului se realizează în echipă multidisciplinară

și are ca scop urmărirea abstinenței și evoluția bolii hepatice. În cazul CHA se

aplică regulile generale pentru ciroze: screeningul varicelor esofagiene și al cancerului

hepatocelular.

11. Criterii de internare

Pacienții cu intoxicație alcoolică, sindromul de sevraj alcoolic, hepatita

alcoolică, complicațiile severe ale cirozei hepatice se internează.


HEPATITA ALCOOLICĂ

1. Definiție

Hepatita alcoolică (HA) este un sindrom clinic particular, bine individualizat,

caracterizat prin debutul recent al icterului asociat sau nu cu alte semne

de decompensare hepatică (ascită, encefalopatie etc.) la o persoană care consumă

cantități mari de alcool. Acest sindrom apare excepțional la pacienți care au sistat

de zile sau săptămâni consumul de alcool, regula este consumul prezent în perioada

debutului. Substratul histopatologic este reprezentat de o steatohepatită caracterizată

prin steatoză, balonizare hepatocitară, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare.

2. Tablou clinic

Tabloul clinic este dominat de icterul progresiv, asociat frecvent cu febră,

stare generală influențată, anorexie, scădere ponderală și malnutriție. Examenele

paraclinice indică leucocitoză cu neutrofilie, hiperbilirubinemie, transaminaze

crescute (în general mai mici decât 300 UI/L) cu raportul AST/ALT > 1,5-2; în

formele severe apare hipoalbuminemia, prelungirea timpului de protrombină,

trombocitopenie.

3. Diagnostic

Diagnosticul este în principal clinic, bazându-se pe apariția recentă a icterului

la un pacient consumator de alcool, care prezintă modificări biochimice

sugestive. Puncția biopsie hepatică, deși valoroasă, nu este recomandată de rutină

pentru diagnostic și evaluarea prognosticului, ci doar în studii clinice sau când

diagnosticul este incert. Atunci când este indicată, se preferă calea transjugulară.

Evaluarea severității HA face parte integrantă din diagnostic, deoarece

orientează opțiunile terapeutice. Cel mai cunoscut și utilizat este scorul Maddrey –

DF=[4,5 x (timp protrombină (sec) – timp de protrombină control)] + Bl serică (mg/dl).

Dacă este mai mare decât 32 (se consideră că AH este severă), supraviețuirea la

30 de zile este mai mică de 50% (după studii recente, odată cu ameliorarea îngrijirii

de 85%), iar dacă este mai mic decât 32, supraviețuirea la 30 de zile este de

peste 90%. Scorul MELD > 25 indică o mortalitate pe termen scurt de 50%. Un alt

scor pentru HA este scorul Glasgow (GAHS), care folosește drept parametri

vârsta, leucocitele, timpul de protrombină, ureea și bilirubina. Un scor mai mare

de 9 indică o supraviețuire la 30 de zile de 46%, iar la 90 de zile de 40%. Scorurile

DF > 32 și GAHS > 9 se utilizează pentru a fundamenta indicația tratamentului

cu corticoizi. Scorul Lille utilizează vârsta și valorile pretratament cortizonic

al INR, creatininei, Bl și albuminei și valoarea Bl după 7 zile de tratament pentru

a evalua beneficiul continuării tratamentului. O valoare a scorului Lille > 0,45

indică inutilitatea continuării tratamentului. După studii mai recente, se consideră

că cei care au o valoare a scorului Lille > 0,56 sunt cei la care tratamentul a avut

răspuns nul și ar trebui discontinuat. Simpla scădere a Bl la 7 zile de tratament

poate fi utilizat ca factor de prognostic pozitiv sub tratament.


4. Tratament

Măsuri generale

Abstinența este absolut obligatorie pentru toate entitățile BACA. Prognosticul

HA pe termen scurt este legat de injuria hepatică, dar supraviețuirea pe

termen lung este strict corelată de abstinență. Tratamentul dependenței de alcool

trebuie inițiat imediat. Se recomandă vitaminoterapie din grupul B, tratamentul

encefalopatiei, al ascitei, prevenția sindromului hepatorenal (evitarea substanțelor

nefrotoxice, al diureticelor, deshidratării).

Nutriția adecvată face parte integrantă din tratamentul HA, mai ales că

mare parte a pacienților prezintă malnutriție. Se recomandă 35-40 Kcal/kgcorp/zi

cu o cantitate de 1,2-1,5 g proteine/kgcorp/zi. Obiectivul este greu de obținut, pacienții

au deseori anorexie, greață și sunt intoleranți la alimentație. Se recomandă

alimentația pe tub când nu se obține alimentația orală normală. Alimentarea enterală

scade rata infecțiilor și crește supraviețuirea în HA. Din păcate, tubul de hrănire

este greu de tolerat, unii pacienți îl refuză sau îl smulg după câteva ore. Alimentația

parenterală poate fi încercată, dar nu există date să confirme vreun

beneficiu și este corelată cu rată mai mare a infecțiilor.

Corticosteroizii sunt indicați în tratamentul HA severe cu scor DF > 32

sau/și GAHS > 9. Se utilizează prednison, prednisolon 40 mg/zi sau metilprednisolon

32 mg/zi. Se evaluează răspunsul la corticoizi la 7 zile prin scorul Lille și,

dacă răspunsul este favorabil, se continuă până la 28 zile, după care tratamentul se

oprește brusc sau treptat. Efectul corticoizilor în HA este controversat, beneficiul

pe termen scurt fiind marginal, iar pe supraviețuirea pe termen lung inexistent.

Asocierea cu pentoxifilină nu s-a dovedit benefică. Trebuie evaluat atent pacientul

pre-, în timpul și după tratament pentru identificarea infecțiilor. Se pare că o infecție

diagnosticată și corect controlată înainte de tratament nu prezintă riscuri

suplimentare pentru corticoterapie. Apariția unei infecții în cursul tratamentului

contribuie la un prognostic infaust.

N-acetilcisteina, prin efectele sale antioxidante, pleiotropice și efectele

adverse minore, se poate administra în HA. Nu există evidențe că îmbunătățește

supraviețuirea, dar se pare că scade riscul infecțiilor și al sindromului hepatorenal.

Factorul de stimulare granulocitară (GCSF) reprezintă, din punct de vedere

teoretic, o opţiune de tratament atractivă în HA, prin posibilitatea de stimulare

a regenerării hepatice. Există studii puține cu rezultate diferite.

Pentoxifilina nu și-a dovedit eficiența în studiile randomizate efectuate în

ultimii ani, nici în monoterapie, nici în terapie combinată și nu mai poate fi recomandată.

Tratamentul infecțiilor. Infecțiile (cel mai frecvent bacteriene, dar și aspergiloză

sau pneumonia cu Pneumocystis carinii) sunt complicații frecvente ale HA,

fiind răspunzătoare de cel puțin 20% din decesele asociate acestui diagnostic.

Screeningul atent pentru identificarea oricărei infecții și tratamentul adecvat imediat

este recomandat. Deși există unele date preliminare care încurajează antibioterapia

profilactică, lipsesc însă ghiduri care să o recomande în formele severe

de HA. Există studii în curs care evaluează beneficiul unei astfel de abordări.


Lecturi recomandate

1. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of

alcohol-related liver disease, Journal of Hepatology. 2018; 69: 154-181.


1. WHO. GLOBAL STATUS REPORT on noncommunicable diseases 2014. WHO Library

Cataloguing-in-Publication Data; 2014.

2. Shield MM, Rehm J. Public health successes and missed opportunities. Trends in alcohol

consumption and attributable mortality in the WHO European Region, 1990-2014. In WHO.

Copenhagen, Denmark: WHO Regional Office for Europe; 2016.

3. Rabinovich L, Brutscher P-B, de Vries H, Tiessen J, Clift J, Reding A. The affordability of

alcoholic beverages in the European Union Understanding the link between alcohol affordability,

consumption and harms. Rand report 2009.

4. Verrill C, Smith S, Sheron N. Are the opportunities to prevent alcohol related liver deaths in the

UK in primary or secondary care? A retrospective clinical review and prospective interview

study. Subst Abuse Treat Prev Policy. 2006; 1: 16.

5. Westwood G, Meredith P, Atkins S, Greengross P, Schmidt PE, Aspinall RJ. Universal

screening for alcohol misuse in acute medical admissions is feasible and identifies patients at

high risk of liver disease. J Hepatol. 2017; 67: 559-567.

6. American Psychiatric Association. Substance use and addiction-related disorders. In: Diagnostic

and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition. American Psychiatric Association.

2013: 481-589.

7. Trifan A, Stanciu C. Alcoolul şi ficatul. In Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. București:

Editura Medicală Naţională; 2004. p. 485-507.

8. Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology: principles and practice. Berlin: Springer-Verlag; 2002.

9. Shiff ER, Sorrell M, Maddrey W. Diseases of the liver. 9th Ed, Lippincott Williams and

Wilkins; 2003.

10. Afroudakis A. Alcoholic liver disease - An overview. Annals of Gastroenterology. 2000; 13:

290-298.

11. Salaspuro M. Aspects epidemiologiques de la maladie alcoolique du foie, metabolisme de V

alcool et pathogenese de l’hepatopathie alcoolique. In Benhamou JP (ed). Hepatologie clinique.

Flammarion Medicine – Sciences; 2003.

12. Lelbach WK. Cirrhosis in the alcoholic and the relation to the volume of alcohol abuse. Ann NY

Acad Sci. 1975; 252: 85-105.

13. Grellier LFL, Dusheiko GM. The role of hepatitis C virus in alcoholic liver disease. Alcohol.

1997; 32: 103-111.

14. Sherlock S, Dooley J. Disease of the liver and billiary system. 11th ed. Blackwell Publishing;

2002.

15. Sherlock S. Alcoholic liver disease. Lancet. 1995; 345: 227-238.

16. Anton RF, Dominick C, Bigelow M, et al. Compa- rison of BioRad %CDT TIA and CDT as

laboratory markers of heavy alcohol use and their relationship with gama-glutamyl-transferase.

Clin Chem. 2001; 47: 1767-1775.

17. Alleman PI. Markers for excessive alcohol use (screening). Ther Umsh. 2000; 57: 185-190.

18. Morgan M. Maladie alcoolique du foie: histoire naturelle, diagnostic, aspects cliniques,

evaluation, prise en charge, pronostic et prevention. In Benhamou JP (ed). Hepatologie clinique.

Flammarion Medicine – Sciences; 2003.

19. Zieve L. Jaundice, hyperlipidemia and hemolytic anemia: a heretofore unrecognized syndrome

associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med. 1958; 48: 471-496.

20. Lucy MR. Liver transplantation for alcoholic liver disease. Balliere’s Clinical Gastroenterology.

1993; 7: 717- 727.

21. Miller C, Kamean J, Berk PD. Liver transplantation for alcoholic hepatitis? An unanswered

question. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18: 224.

624 Ficatul gras nonalcoolic

FICATUL GRAS NONALCOOLIC

Carmen FIERBINȚEANU-BRATICEVICI, Alexandru OPROIU

1. Definiție

Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) se definește prin acumularea excesivă

de trigliceride în celulele hepatice (> 5-10% din greutatea ficatului sau > 5-10%

din hepatocite), în absența unui consum semnificativ de băuturi alcoolice. Acest

termen cuprinde cel puțin două afecțiuni distincte patologic și cu prognostic

diferit: steatoza simplă și steatohepatita.

Steatoza simplă se caracterizează prin infiltrația grasă a hepatocitelor în

lipsa inflamației hepatice, în general fără potențial evolutiv. Spre deosebire de

aceasta, steatohepatita non-alcoolică (NASH) este definită de prezența, alături de

steatoza hepatocitelor, a inflamației hepatice și a leziunilor hepatocitare (balonizare

și apoptoză). Această formă se însoțește de fibroza hepatică și poate evolua

spre ciroză. Pentru diagnostic, este absolut necesară excluderea consumului de

băuturi alcoolice ca factor etiologic. Nivelul consumului de alcool este variabil,

dar în general este acceptat un prag zilnic sub 20 g la bărbați și sub 10 g la femei.

2. Epidemiologie

Ficatul gras nonalcoolic este una dintre cele mai frecvente afecțiuni

hepatice, cu o prevalență variabilă în funcție de criteriile folosite pentru diagnostic

și regiunea geografică studiată. O meta-analiză recentă a arătat o prevalență a

NAFLD de 25%. Cea mai mare prevalență este întâlnită în Orientul Mijlociu și în

America de Sud (30-31%), în timp ce în Africa prevalența NAFLD este de numai

13%, iar în populația generală este semnificativ mai mică, de 1,5-6,4%. Studiile

populaționale au arătat că NAFLD este mai frecventă la sexul masculin comparativ

cu cel feminin (de 2 ori) și, de asemenea, are variații etnice: populația hispanică

are incidență crescută față de rasa albă non-hispanică, în timp ce populația

neagră non-hispanică are o prevalență semnificativ mai mică. Diferențele etnice

privind prevalența NAFLD sunt determinate de variațiile genetice ale genei

PNPLA3 implicată în sinteza fosfolipazei patatin-like, cu rol în metabolismul

lipidic. O mențiune specială o reprezintă creșterea prevalenței acestei afecțiuni în

populația pediatrică, estimându-se o rată de 3% în rândul copiilor și de 20-30% în

cazul copiilor cu obezitate.

Există puține date legate de incidența NAFLD. Pe baza modificărilor

enzimelor hepatice și a modificărilor ecografice, incidența NAFLD variază de la

28-52‰/an.

Există multe condiții asociate cu încărcarea grasă a ficatului sau cu leziuni

de steatohepatită în absența consumului de băuturi alcoolice. Acestea sunt prezentate

în Tabelul I.

Ficatul gras nonalcoolic 625

Tabel I. Condiții asociate cu NAFLD

Factori de risc

Factori metabolici

Sindromul metabolic

Boala ovarelor polichistice

Factori genetici

Medicamente

Toxine

Nutriția parenterală/Malnutriția

Subcategorii

Obezitate (în special cea de tip central)

Diabet zaharat tip 2

Hipertensiune arterială

Dislipidemie (hipertrigliceridemie)

Lipodistrofiile

Bolile mitocondriale

Boala Weber-Christian

Boala Wilson

Metotrexat

Amiodarona

Tamoxifen

Analogi nucleozidici

Tetraclorura de carbon

Percloretilen

Bromura de etil

Clorura de vinil

Nutriția totală parenterală

Kwashiorkor

Boala celiacă

NAFLD în grupele cu risc crescut

Există o relație bidirecțională între NAFLD și componentele sindromului

metabolic: obezitate, diabet zaharat tip II, hipertensiune arterială și dislipidemie.

Astfel, trăsăturile sindromului metabolic sunt frecvent întâlnite la pacienții cu

NAFLD și, în același timp, prezența sindromului metabolic reprezintă un risc

crescut (de 4-11 ori) pentru dezvoltarea ficatului gras. Se consideră că steatoza

este manifestarea hepatică a sindromului metabolic (Tabelul II).

Pacienții cu ficat gras și sindrom metabolic au un risc de 3 ori mai mare

pentru steatohepatită comparativ cu cei cu steatoză fără sindrom metabolic.

Tabel II. Componentele sindromului metabolic (≥ 3 criterii)

Criterii

Obezitate centrală (circumferința taliei)

Glucoza serică bazală

Hipertensiunea arterială

Trigliceridele serice

HDL-colesterol

NCEP/ATP III

>102 cm bărbați/> 88 cm femei

>110 mg/dl

>130/85 mmHg

>150 mg/dl

< 45mg/dl bărbați, < 50 mg/dl femei

Obezitatea (creșterea indicelui de masă corporală – IMC), mai ales cea

viscerală, este cel mai documentat factor de risc al NAFLD. Pacienții obezi cu

IMC 30 kg/m 2 au un risc de 5 ori mai mare pentru dezvoltarea ficatului gras.


Mai important este, însă, faptul că frecvența NASH este proporțională cu greutatea

corporală; dacă la populația slabă prevalența este de 3%, aceasta crește la

19% la obezi, iar în cazul celor cu obezitate morbidă la 50%. De asemenea, ficatul

gras este mai frecvent la indivizii cu obezitate viscerală (dispoziția abdominală a

grăsimii), chiar atunci când IMC este scăzut.

Prevalența NAFLD este crescută și în diabetul zaharat de tip 2 (50%), în

timp ce prevalența diabetului de tip 2 la pacienții cu NAFLD variază între 10 și

75%. O mențiune specială este faptul că incidența steatohepatitei este crescută la

pacienții diabetici, 20% dintre aceștia prezintând fibroză semnificativă și ciroză.

Pacienții cu hiperlipidemie au o prevalență a ficatului gras de 50%, riscul

fiind crescut la cei cu hipertrigliceridemie și dislipidemie mixtă. În concordanță

cu trăsăturile sindromului metabolic, pacienții cu ficat gras nonalcoolic au valori

scăzute ale HDL-colesterolului.

3. Patogeneză

NAFLD este considerată o afecțiune metabolică determinată de interacțiunea

dintre factorii genetici, hormonali și nutriționali. O multitudine de gene au

fost implicate în dezvoltarea și progresia bolii: PNPLA3, TM6SF2, FTO, LIPA,

IFNI4 HFE și HMOX-1. Aceste gene modulează metabolismul glucidic și lipidic,

stresul oxidativ, sistemul antioxidant și activitatea citokinelor. Cea mai studiată a

fost gena PNPLA3, ce codifică fosfolipaza 3 (adiponutrina) care intervine în

transferul acizilor grași între diferitele componente ale țesutului adipos.

Mecanismul patogenic principal este reprezentat de rezistența la insulină;

secundar, apare lipoliza exagerată cu eliberarea acizilor grași liberi în circulație.

Acizii grași liberi vor fi preluați de hepatocite și, prin căi metabolice complexe,

vor determina acumularea trigliceridelor în hepatocite (steatoza hepatică). Rezistența

sistemică la insulină determină scăderea adiponectinei, un hormon secretat

de adipocite, cu rol antiinflamator și antiaterogen care reglează în același timp

sensibilitatea la insulină. În hepatocit, acizii grași liberi sunt fie depozitați în diferite

forme, fie sunt exportați ca fracțiuni lipidice cu densitate foarte mică (VLDL).

Prezența acestor fracțiuni lipidice în exces în circulație va determina modificarea

profilului lipidic, spre un profil aterogen, cu creșterea trigliceridelor și a

LDL-colesterolului și scăderea HDL-colesterolului. În același timp, pacienții cu

NAFLD prezintă creșterea nivelului seric al glucagonului cu modificarea raportului

glucagon/insulină. Glucagonul determină lipogeneza hepatică de novo, glicogenoliza

și gluconeogeneza. Toate aceste procese metabolice determină hiperglicemie

cu agravarea rezistenței la insulină.

În NAFLD intervin și alți hormoni intestinali și adipokine implicate în

metabolismul lipidic și glucidic și, de asemenea, hormonii ce reglează apetitul și

sațietatea: peptidul glucagon-like insulinotropic 1(GLP1), grelina, selenoproteina

P, leptina, adiponectina și irisina (miokina).

Activitatea fizică stimulează secreția unor substanțe musculare, numite

miokine, cu proprietăți endocrine. Aceste miokine sunt mesageri între musculatura

scheletică și celelalte țesuturi: ficat, țesutul adipos, sistemul nervos și sistemul

cardiovascular. Astfel, modulează modificările neurohumorale implicate în


balanța energetică, metabolism și homeostazie. Dintre miokine, cea mai studiată

este irisina. Studiile recente arată creșterea irisinei la pacienții cu sindrom metabolic

și NAFLD. Probabil, prin modularea diferitelor căi metabolice și a homeostaziei

energetice, irisina ar putea reduce riscul pentru obezitate, diabet zaharat,

NAFLD și complicațiile cardiovasculare.

Majoritatea pacienților cu NAFLD sunt supraponderali (secundar stilului

de viață și inactivității fizice). Totuși, o proporție mică, dar semnificativă, de 20%

din populația non-caucaziană este reprezentată de indivizi normoponderali. Mecanismul

patogenic pentru această categorie de pacienți este interacțiunea dintre

obezitatea viscerală, factorii nutriționali (dieta bogată în fructoză și colesterol) și

factorii genetici. Mutația genei PNPLA3 și scăderea concentrației de adiponectină,

alături de modificări metabolomice (lisofosfatidilcolina, lisina, tirosina

și valina), sunt factorii patogenici implicați în populația slabă cu NAFLD.

Modificările funcțiilor și compoziției microbiomului intestinal sunt subiecte

actuale care asociază disbioza intestinală cu ficatul gras non-alcoolic.

Această ipoteză este susținută de numeroase modele experimentale animale și

umane. Mai mult, gradul disbiozei intestinale se corelează cu severitatea NAFLD

și, mai ales, cu progresia bolii spre fibroza hepatică. Ca mecanisme potențiale

patogenice, au fost propuse: întreruperea funcției de barieră a mucoasei intestinale,

inflamația și metaboliți ai agenților microbieni din componența microbiomului

intestinal.

Ipoteza inițială în patogeneza NAFLD era acea a „dublei lovituri hepatice”:

steatoza hepatocitelor reprezintă „prima lovitură”, iar steatohepatita (NASH)

este „a doua lovitură”, când hepatocitele încărcate cu trigliceride devin vulnerabile

la acțiunea stresului oxidativ, a citokinelor proinflamatorii și a lipopolizaharidelor

microbiene. Acizii grași liberi și hiperinsulinemia determină peroxidarea

lipidelor cu eliberarea radicalilor liberi care induc direct leziuni ale hepatocitelor

și promovează mediatorii proinflamatori. În prezent, se consideră că în patogeneza

NAFLD intervin „multiple leziuni hepatice” secundare rezistenței la insulină,

hormonilor secretați de țesutul adipos, factorilor nutriționali, microbiomului

intestinal și factorilor genetici și epigenetici.

Cunoașterea tuturor acestor mecanisme patogenice reprezintă ținte terapeutice

potențiale pentru tratamentul și întreruperea progresiei acestei boli.

4. Tablou clinic

De obicei, pacienții cu NAFLD sunt asimptomatici. Dacă, totuși, prezintă

simptome, acestea sunt nespecifice. Astfel, poate fi prezent disconfort în hipocondrul

drept și fatigabilitate. Examenul clinic poate pune în evidență hepatomegalie

determinată de steatoză. Pot fi prezente trăsăturile clinice ale sindromului metabolic:

obezitate, diabet zaharat, HTA, sindromul ovarelor polichistice, boli vasculare

și apnee în somn. Prezența cirozei poate să mascheze semnele anterioare ale

obezității. Acanthosis nigricans apare în special la copiii cu NAFLD, dar această

leziune poate fi prezentă și la adulți.

Uneori, tabloul clinic se caracterizează prin decompensare hepatică brusc

instalată și neașteptată în cadrul unei steatohepatite subacute.


5. Diagnostic

Pentru că NAFLD este un diagnostic de excludere, este importantă o

anamneză atentă a pacientului pentru excluderea patologiei alcoolice și evidențierea

factorilor de risc ai NAFLD: istoric familial de diabet zaharat, obezitate etc.

5.1. Examene de laborator

Mulți pacienți pot prezenta valori crescute ale transaminazelor serice

(ALT și/sau AST) decelate la un examen screening, de obicei valori de 2-3 ori

limită superioară a normalului. Un raport AST/ALT < 1 sugerează o boală moderată,

în timp ce un raport > 1 indică prezența fibrozei hepatice. De menționat

faptul că pacienții cu forme avansate, inclusiv ciroză, pot avea valori normale ale

transaminazelor. În această situație poate să apară și scăderea numărului trombocitelor,

ca urmare a instalării hipersplenismului în contextul hipertensiunii portale.

Prezența autoanticorpilor, precum anticorpii antinucleari, poate fi întâlnită

la 1/3 din pacienții cu NASH. Markerii serici ai fierului pot fi crescuți, în special

feritina, dar fără modificări genetice pentru hemocromatoză; acidul uric poate fi,

uneori, crescut, ca un marker al sindromului metabolic. Pacienții pot prezenta, de

asemenea, creșteri ale gamma-glutamil-transpeptidazei și fosfatazei alcaline și ale

nivelurilor serice ale imunoglobulinelor A, similar pacienților cu hepatită alcoolică.

Pentru diagnostic, este important să excludem alte cauze asociate creșterii

transaminazelor hepatice: virale (markerii virali), hepatită autoimună, hemocromatoză,

boala Wilson, deficitul de 1 –antitripsina. De asemenea, este necesară efectuarea

profilului lipidic (hipertrigliceridemie, HDL-colesterol scăzut) sau să se

evidențieze mecanismul patogenic principal, și anume rezistența la insulină, cu

ajutorul testului HOMA (homeostasis model assessment of insulin-resistance).

5.2. Metode imagistice

Metodele imagistice au un rol important în diagnosticul și evaluarea

pacienților cu NAFLD. Tehnicile convenționale, precum ecografia abdominală,

pot detecta acumularea difuză a grăsimilor în ficat. Ecografia abdominală este o

metodă relativ ieftină și accesibilă. Sensibilitatea sa pentru diagnosticul NAFLD

este de 60-90%, iar specificitatea de 90%. Sensibilitatea scade atunci când încărcarea

grasă a ficatului este sub 20% și la pacienții cu indice de masă corporală

mare (IMC >40 kg/m 2 ). O tehnică imagistică specială este elastografia tranzitorie,

care permite cuantificarea steatozei prin parametrul de atenuare controlată (CAP).

Metode superioare, spectroscopia magnetică sau densitatea protonică a fracției de

grăsimi sunt modalități excelente de cuantificare a steatozei folosite în studii clinice.

În practica clinică nu este recomandată cuantificarea steatozei.

Tomografia computerizată este o metodă imagistică ce detectează infiltrația

grasă a ficatului prin atenuarea scăzută a acestuia comparativ cu atenuarea

splinei sau a regiunii paraspinale. Sensibilitatea acestei metode în detectarea NAFLD

este de 90%.

Rezonanța magnetică nucleară este cea mai sensibilă metodă, putând

cuantifica steatoza, dar este cea mai costisitoare din punct de vedere financiar.

Limitele acestor tehnici imagistice sunt imposibilitatea atât de a diferenția

steatoza de steatohepatită, cât și de a preciza stadiul bolii (gradul inflamației sau

prezența fibrozei hepatice).


5.3. Biopsia hepatică

În această eră a metodelor neinvazive, este firească întrebarea cu privire la

rolul biopsiei hepatice în NAFLD. Biopsia hepatică rămâne metoda standard de

confirmare a diagnosticului de NASH, de stadializare a fibrozei, de stabilire a

gradului de activitate, precum și de evaluare a răspunsului la tratament. Trăsăturile

histologice specifice steatohepatitei sunt: steatoza hepatocelulară, degenerescența

balonizantă a hepatocitelor, infiltrat inflamator mixt, necroza hepatocitară,

nuclei glicogenați și corpi Mallory (Figura 1). Principala limită este eroarea

de recoltare (eșantionare), care poate duce atât la subestimarea, cât și la supraevaluarea

severității bolii. De asemenea, este o investigație scumpă, necesită expertiză

pentru interpretare și are risc mic, dar potențial, de morbiditate și chiar mortalitate.

Pe de altă parte, biopsia hepatică poate oferi informații prognostice și, mai

ales, poate exclude alte afecțiuni hepatice concomitente.

Fig. 1. Aspect histologic de steatohepatită

5.4. Scorurile bioptice

Scorurile combinate sunt utilizate pentru evaluarea biopsiei hepatice.

Unul dintre acestea este scorul activității NAFLD (NAS). Acesta folosește o scală

de 0-8 puncte pentru a cuantifica steatoza (0-3), inflamația lobulară și/sau portală

(0-3) și balonizarea celulară (0-2). Fibroza este stadializată separat pe o scală de

0-4 puncte, F3 fiind fibroză în punți, iar F4 este ciroză. Limitele constau într-un

scor imprecis pentru balonizare și stadializarea fibrozei intermediară între F3

și F4 – „ciroza incompletă”. Grupul European FLIP (Fatty Liver Inhibition of

Progression) a propus un nou algoritm și un sistem alternativ de scorificare –

SAF (Steatoză, Activitate și Fibroză).

Deși biopsia hepatică este, până în prezent, singura metodă ce distinge

steatoza simplă de steatohepatită, rolul său în practica curentă este controversat:

NASH este prezentă la un număr mic de pacienți în comparație cu proporția mare

a pacienților cu NAFLD. De asemenea, la momentul actual, nu există terapii

aprobate pentru NAFLD sau NASH; de aceea, diferențierea celor două entități nu

influențează managementul bolii. Se consideră că prin dezvoltarea metodelor

neinvazive care identifică pacienții cu probabilitate mare pentru NASH, procentul

pacienților selectionați pentru biopsie hepatică se va reduce.


5.5. Factori predictivi neinvazivi ai steatohepatitei

Prezența sindromului metabolic este un predictor important al NASH la

pacienții cu NAFLD. Atunci când sunt prezente mai multe componente ale sindromului

metabolic (rezistența la insulină, diabetul zaharat de tip 2, hipertensiunea,

obezitatea viscerală etc.), riscul pentru o boală hepatică progresivă este

crescut.

O atenție deosebită a fost acordată metodelor neinvazive pentru evidențierea

leziunilor hepatocitare și a inflamației din steatohepatită. Nivelurile serice

ale fragmentelor de citokeratină 18, generate în cursul necrozei celulare, au

fost propuse ca biomarkeri noi ai prezenței NASH la pacienți cu NAFLD. Studiile

au arătat o performanță bună diagnostică, cu aria de sub curba ROC (AUROC) de

0,80, dar cu valori cut-off foarte variate, motiv pentru care nu este un test de

încredere. Până în prezent, nicio metodă neinvazivă nu este încă validată pentru a

fi implementată în practica clinică.

5.6. Metode neinvazive de evaluare a fibrozei avansate

la pacienții cu NAFLD

Fibroza este cel mai important parametru prognostic în NAFLD, corelându-se

cu mortalitatea determinată prin boli hepatice. Identificarea pacienților

cu fibroză avansată necesită investigații hepatologice complexe și terapie imediată.

De asemenea, este necesară monitorizarea fibrozei hepatice la diferite

intervale de timp.

Mulți biomarkeri serici au fost folosiți în scopul evaluării fibrozei în

NAFLD, precizia diagnostică fiind aproximativ egală (AUROC >0,8). Parametrii

biochimici încorporați în diferite formule matematice alături de variabilele clinice

formează scoruri care reflectă activitatea proceselor de fibrogeneză. Performanța

acestora privind stadializarea fibrozei hepatice este sumarizată în Tabelul III.

Tabel III. Scoruri de predicție a fibrozei în NAFLD

Scor Cut-off AUROC Se% Sp% VPP VPN

NFS (Scorul fibrozei NAFLD) ≥0,676 0,84 43 96 82 80

Fibrotest >0,30/>0,70 0,81 92/25 71/97 33/60 92/89

FIB4 Index ≥ 2,67 0,80 33 98 80 83

BARD 2 – 4 0,81 NA NA 43 96

Hepascore > 0,37 0,81 75 84 57 92

ELF > 0,3576 0,90 80 90 71 94

APRI Index AST/Nr. Plachete ≥ 0,918 0,87 66 91 73 87

Se – sensibilitate; Sp – specificitate; VPP – valoare predictiv pozitivă; VPN – valoare predictiv

negativă; NA - valoare predictiv nedeterminată

Unul dintre cele mai folosite și validate teste în NAFLD este scorul NFS,

care folosește variabile comune tuturor pacienților încadrați cu această afecțiune:

prezența diabetului zaharat, vârsta, AST (aspartat aminotransferaza), numărul

de trombocite, IMC, albumina. Scorul poate fi calculat online folosind site-ul

http:/nafldscore.com.


Aceste scoruri pot prezice evoluția bolii, complicațiile și mortalitatea.

NFS, ELF și FibroTestul prezic mortalitatea cardiovasculară și hepatică, dar și

mortalitatea generală. NFS prezice, de asemenea, și riscul de dezvoltare a diabetului.

Se observă în special valoarea predictiv negativă foarte bună cu rol în

excluderea fibrozei avansate, fiind mai puțin folosită în diagnosticul formelor

moderate de fibroză. Aceste teste pot fi utilizate cu încredere ca metode de primă

linie în stratificarea riscului pacienților cu NAFLD pentru excluderea formelor

severe de boală.

O altă modalitate de evaluare a fibrozei în bolile hepatice cronice sunt

metodele imagistice. Tabelul IV prezintă tehnicile imagistice folosite și performanțele

lor diagnostice. Fibroscanul sau elastografia tranzitorie este de departe

cea mai folosită tehnică în practica clinică. Rata de eșec crescută la pacienții obezi

a fost depășită prin folosirea sondei XL. Are performanțe deosebite în diagnosticul

fibrozei avansate, poate prezice decompensarea și complicațiile hepatice,

având o bună corelație cu gradientul portal tranvenos hepatic (HVPG).

Elastografia prin rezonanță magnetică este probabil cea mai performantă

metodă în evaluarea fibrozei hepatice, dar și foarte costisitoare din punct de

vedere financiar. Performanțele elastografiei 3D sunt impresionante (AUROC

0,98), dar necesită studii viitoare pentru implementarea clinică.

Tabel IV. Performanțele tehnicilor imagistice în NAFLD

Tehnică Rezultat Diagnostic cut-off Se% Sp% Puncte forte/Limite

Ecografie Steatoză >25% din hepatocite 73-90 69-85

Folosită pe scară largă,

evaluare calitativă

Limite: fibroză

CT Steatoză >25% din hepatocite 46-72 88-94 Limite: depozite de fier

RMN

Steatoză

>25% din hepatocyte

Cut-off: 5,5% IHTG

82-97 76-95

MRS Steatoză >25% din hepatocite 72-88 92-96

CAP

Elastografie

Tranzitorie

(ET)

ARFI

Steatoză

Fibroză

Fibroză

> 10% > 33% >66%

din hepatocite

F2: cut-off 7,2 kPa

F : cut-off 8,7kPa

F4: cut-off 10,3 kPa

F : cut-off 1,77m/s

F4: cut-off 1,90m/s

AUROC

0,79/0,84/0,84

67-88

65-100

78-100

65-100

52-100

61-84

75-93

82-98

77-95

84-98

Limite: depozite foarte

mari de fier

Referință pentru

cuantificarea grăsimii

Limite: distribuția

neomogenă a grăsimilor

Experiență limitată

Nu a fost încă validată

Folosită pe scară largă,

tehnică de referință

Limite: steatoză

Proba XL pentru obezi

Se și Sp similar ET, dar

rata de eșec este mai mică:

2,1% vs 6,6%

CT: tomografie computerizată, RMN: rezonanță magnetică nucleară, MRS: spectroscopie prin rezonanță

magnetică, CAP: parametru de atenuare controlat (se determină cu ajutorul Fibroscanului),

ARFI: elastografia cu unde acustice.


6. Istoria naturală a NAFLD

Majoritatea pacienților cu NAFLD au steatoză izolată, cu prognostic bun

și risc minim de progresie spre ciroză (<4%). Spre deosebire de aceștia, pacienții

cu NASH ( 20-25%) au risc crescut de progresie spre fibroză și ciroză (20%).

Recent, investigatorii au inclus, alături de steatoză simplă și steatohepatită, o nouă

entitate – steatoza cu inflamație minimă, insuficientă pentru diagnosticul steatohepatitei.

Proporția de pacienți cu steatoză și inflamație minimă, insuficientă de

asemenea pentru diagnosticul NASH, nu se cunoaște în mod precis, dar este

evident că acești pacienți necesită supraveghere și urmărire periodică. Multiplele

studii efectuate au stabilit următoarele privind istoria naturală a NAFLD:

- pacienții cu NAFLD au o creștere a mortalității generale comparativ

cu populația generală;

- principala cauză a mortalității la pacienții cu NAFLD este cardiovasculară,

independent de alte comorbidități;

- pacienții cu NASH dovedită histologic au o mortalitate de cauză hepatică

crescută. Deși mortalitatea de cauză hepatică reprezintă a 12-a cauză a mortalității

generale, la pacienții cu NAFLD reprezintă a 2-a sau a 3-a cauză de deces;

- mortalitatea de cauză oncologică se află în primele 3 cauze de deces la

pacienții cu NAFLD;

- trăsătura histologică cea mai importantă în NAFLD, asociată mortalității

pe termen lung, este fibroza, în special fibroza sinusoidală din zona a 3-a

și fibroza periportală, în stadii avansate (F 2);

- NAFLD este considerată a 3-a cauză a carcinomului hepatocelular

(HCC); incidența crescută a obezității a determinat o creștere a ratei HCC cu

9%/an. Pacienții cu NAFLD și HCC sunt mai vârstnici, au o rată mai mică de

supraviețuire și comorbidități multiple.

NAFLD

> 80%

< 20%

Steatoză

hepatică

Steatoză cu

inflamație minimă

NASH

Risc de progresie

neprecizat încă

1. Progresie minimă

spre ciroză

2. Fără risc crescut

al mortalității față

de populația generală

< 4%

~ 7% în 6,5 ani

HCC

1. Risc crescut al mortalității față

de populația generală:

a. Cardiovasculare

b. Neoplazice

c. Hepatice

2. NASH cu fibroză asociază

prognostic prost

a. Progresia fibrozei asociată cu: DZ,

RI, BMI, AST și ALT crescute, fumat

> 20%

NASH

Ciroză

~ 31% în 8 ani

Decompensare

Fig. 2. Istoria naturală a NAFLD


7. Tratament

Scopul principal al tratamentului este reducerea steatozei și prevenirea

progresiei bolii hepatice alături de tratamentul tuturor comorbidităților metabolice:

obezitate, diabet zaharat tip 2, rezistență la insulină, dislipidemie.

Studii epidemiologice au sugerat o relație strânsă între stilul de viață

nesănătos și NAFLD. De aceea, modificarea stilului de viață prin dietă, activitate

fizică și scădere ponderală reprezintă o etapă esențială a managementului pacienților

cu NAFLD. Aceste intervenții asociate determină îmbunătățirea parametrilor

biologici și histologici ai ficatului gras non-alcoolic.

Scăderea ponderală > 6-7% din valoarea inițială determină ameliorarea

histologică a steatohepatitei, iar o scădere ponderală peste 10%, produce rezoluția

steatohepatitei (Figura 3).

7.1. Dieta

Deși nu există o dietă consacrată pentru NAFLD, dieta mediteraneană –

bogată în acizi grași mononesaturați (ulei de măsline) sau polinesaturați din pește

(omega-3), fibre (fructe și vegetale), alimente neprocesate – este recomandată prin

efectul său de reducere a steatozei hepatice și restabilire a sensibilității la insulină.

Pentru atingerea greutății ideale este necesară o reducere treptată în greutate

(0,5-1 kg) pe săptămână, în general printr-un aport caloric redus cu 30% față de

necesarul zilnic sau cu un aport aproximativ de 750-1.000 Kcal/zi. Este important,

de asemenea, reducerea alimentelor și băuturilor care conțin fructoză.

Complianța la o dietă hipocalorică, o perioadă îndelungată de timp,

reduce și riscul cardiovascular, prima cauză de mortalitate a acestor pacienți.

Scădere ponderală ≥ 10%




Fig. 3. Piramida scăderii ponderale în NAFLD


7.2. Activitatea fizică

Efortul fizic moderat susținut, cel puțin 30 min/zi, de 5 ori pe săptămână,

crește sensibilitatea insulinei la nivel muscular cu ameliorarea citolizei hepatice și

reducerea steatozei. Date recente sugerează că pacienții care mențin activitatea

fizică cu o durată de peste 150 min/săptămână sau cresc nivelul de activitate cu

peste 60 min/săptămână au avut o scădere semnificativă a aminotransferazelor

hepatice independent de scăderea ponderală. În ceea ce privește NASH-ul, pacienții

cu activitate fizică intensă (echivalentul metabolic ≥ 6MET’s) au obținut o

ameliorare histologică a steatohepatitei (inflamație, balonizare); pentru reducerea

fibrozei, a fost însă necesară dublarea efortului fizic.

7.3. Tratamentul farmacologic

Farmacoterapia este recomandată următoarelor categorii de pacienți:

NASH progresivă (fibroză semnificativă), NASH cu activitate necro-inflamatorie

intensă (transaminaze persitent crescute) și celor cu NASH la debut, dar care au

asociat factori de risc ai progresiei rapide a bolii (vârstă > 50 ani, sindrom

metabolic). Până în prezent nu există terapie specifică pentru NAFLD aprobată de

agenția de reglementare a medicamentelor (FDA) din SUA.

Pentru aprecierea eficienței unei terapii a fost acceptat ca reper, parametrul

histologic, ameliorarea steatohepatitei (activitatea necroinflamatorie și/sau

fibrozei).

Având în vedere mecanismul patogenic cel mai important (rezistența la

insulină), o atenție specială a fost acordată unor grupe de medicamente care se

adresează acestei tulburări metabolice.

7.3.1. Sensibilizatori ai insulinei

Thiazolidinedionele. Aceste medicamente sunt liganți ai factorului

nuclear de transcripție – receptorul peroxizomal activat gamma (PPAR γ) implicat

în metabolismul glucidic și lipidic și, de asemenea, în inflamație. Datorită rolului

thiazolidinedionelor în restabilirea funcției țesutului adipos și a sensibilității la

insulină, rol dovedit la pacienții cu obezitate și diabet zaharat tip 2, s-a propus

stabilirea eficienței acestor categorii de medicamente la pacienții cu NASH.

Studiul PIVENS care a evaluat rolul Pioglitazonei (30 mg/zi) și al Vitaminei E

versus placebo la pacienții non-diabetici cu NASH a arătat că Pioglitazona administrată

timp de 1 an a adus beneficii histologice și a determinat rezoluția NASH

la un număr semnificativ de pacienți.

Deși toleranța medicamentului a fost bună, creșterea ponderală a fost o

reacție adversă importantă, probabil prin acțiunea insulinei asupra țesutului adipos

și sinteza trigliceridelor de către adipocite. O altă reacție adversă a fost osteoporoza

la femei. Astfel, ținând cont de riscuri și beneficii, pioglitazona este recomandată

în tratamentul steatohepatitei diagnosticată numai prin biopsie hepatică,

atât la pacienții cu diabet zaharat tip 2, cât și la pacienții non-diabetici.

Analogul peptidului 1 „Glucagon-like” (GLP-1). Liraglutida, un reprezentant

al acestei clase de medicamente, în administrare unică pe zi, subcutanat,

timp de 48 de săptămâni, a determinat rezoluția steatohepatitei fără progresia

fibrozei. Scăderea ponderală a fost importantă, dar manifestările gastrointestinale

au fost reacții adverse semnificative. Până în momentul actual, este prematur să

considerăm agoniștii GLP-1 ca terapie specifică a NAFLD sau NASH.


7.3.2. Agenți antioxidanți

Vitamina E. Stresul oxidativ este considerat mecanismul principal al

leziunilor hepatocelulare și al progresiei bolii la pacienții cu NASH. Multe studii

au arătat că vitamina E, ca antioxidant, determină scăderea transaminazelor, ameliorează

steatoza, inflamația și balonizarea hepatocitelor. Studiul PIVENS a

demonstrat că în doză de 800 UI/zi, 96 de săptămâni, vitamina E a determinat

rezoluția histologică a NASH-ului la pacienții non-diabetici cu NAFLD. O problemă

importantă este siguranța pe termen lung a administrării vitaminei E

(cancer de prostată, accident vascular cerebral, mortalitatea generală crescută). De

aceea, până la noi date privind eficiența sa, vitamina E nu se recomandă în tratamentul

NASH la pacienții diabetici, la pacienții cu NAFLD fără biopsie hepatică,

în ciroza post-NASH sau în ciroza criptogenetică.

Acizii grași omega-3, aprobați recent pentru tratamentul hipertrigliceridemiei

în SUA, au fost experimentați pentru tratamentul NAFLD atât pe modele

animale, cât și umane. Deși modelele animale au arătat ameliorarea bolii hepatice,

până în prezent aceste preparate nu sunt recomandate ca tratament specific al

NAFLD sau NASH, fiind folosit numai pentru tratamentul hipertrigliceridemiei.

O mențiune specială în abordarea acestei afecțiuni este tratamentul

co-morbidităților. Pacienții cu NAFLD au risc crescut al mortalității cardiovasculare.

În acest context, tratamentul factorilor de risc cardiovasculari este o prioritate a

pacienților cu NAFLD. Profilul lipidic este un parametru esențial al dezvoltării și

progresiei leziunilor aterosclerotice și a disfuncției endoteliale. Statinele pot fi

folosite pentru optimizarea dislipidemiei, fără riscuri deosebite (nu determină

leziuni hepatice suplimentare față de populația generală) la pacienții cu NAFLD.

Pot fi folosite și la pacienții cu ciroză secundară NASH-ului numai în forma

compensată.

7.3.3. Medicamente din trialuri de înregistrare

În ultima perioadă, există numeroase medicamente aflate în studiu pentru

terapia NASH care țintesc fie o cale patogenică izolată, fie sunt terapii complexe

adresate multiplelor mecanisme patogenice (Figura 4). Dintre acestea, menționăm

două medicamente aflate în studii de faza III: acidul obeticolic și elafibranor.

Acidul obeticolic este un agonist al receptorului farnesoid X, care,

administrat în doza de 25 mg/zi timp de 72 de săptămâni, a ameliorat histologia

steatohepatitei, inclusiv fibroza hepatică. Ca reacții adverse au fost menționate

dislipidemia și pruritul. Acest medicament a fost recent aprobat în SUA de FDA

pentru tratamentul colangitei biliare primare care nu a răspuns la terapia cu acid

ursodeoxicolic.

Elafibranorul este un agonist dual al receptorului PPAR α/δ. Acesta,

administrat în doza de 120 mg/zi timp de 12 luni, a determinat ameliorarea histologică

a NASH, fără agravarea fibrozei. De asemenea, prin efectele sale în metabolismul

lipidic și glucidic, a ameliorat profilul cardiometabolic al pacienților cu

NASH. S-au înregistrat moderate creșteri ale creatininei serice, dar care au fost

reversibile.

Sunt necesare, în continuare, studii pentru stabilirea siguranței și eficienței

acestor medicamente la pacienții cu NASH. De aceea, până în prezent nu se

recomandă folosirea acestora „off-label” pentru tratamentul steatohepatitei nonalcoolice.


Fig. 4. Terapia patogenică în NAFLD

7.4. Chirurgia bariatrică

NAFLD este mai frecvent întâlnită la pacienții obezi care îndeplinesc

criteriile pentru chirurgie bariatrică (IMC > 35 kg/m 2 și co-morbidități: diabet

zaharat, HTA, boli articulare). Chirurgia bariatrică este o opțiune pentru pacienții

obezi care nu au răspuns la modificarea stilului de viață și la terapia farmacologică.

Scăderea ponderală non-chirurgicală ameliorează toate trăsăturile histologice

ale NASH, inclusiv fibroza hepatică. Chirurgia bariatrică ameliorează sau

elimină co-morbiditățile și îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung prin scăderea

mortalității cardio-vasculare și neoplaziilor, cele mai frecvente cauze de

deces în NAFLD. Siguranța și eficiența chirurgiei bariatrice la pacienții cu ciroză

post-NASH nu este bine stabilită. Astfel, chirurgia bariatrică este recomandată

pacienților obezi cu NAFLD sau NASH. Este prematur să considerăm această

metodă ca o opțiune terapeutică pentru tratamentul NASH.

La pacienții cu ciroză compensată post-NASH, chirurgia bariatrică poate

fi luată în considerare individualizat, în funcție de particularitățile clinice ale individului

și de experiența centrului de chirurgie bariatrică.


1. American Association for the Study of Liver Diseases. The Diagnosis and Management of

Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the

Study of Liver Diseases, Practice Guidance, Hepatology, 2018.

2. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is

associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology.

2015.

3. EASL–EASD–EASO. Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty

liver disease. J Hepatology. 2016.


4. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds). Sleisenger and Fordtran’s. Gastroeintestinal and

Liver Disease. Saunders; 2015.

5. Greenberger NJ, Blumberg RS, Burakoff R (eds). Current Diagnosis & Treatment, Gastroenterology,

Hepatology & Endoscopy. 3rd Edition. McGraw Hill Education; 2016.

6. Longo D, Fauci AS (eds). Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 2nd Edition. McGraw

Hill Education; 2013.

7. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand

obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre,

randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385: 956-965.

8. Podolsky DK, Camilleri M, Fitz JG, Kalloo AN, Shanahan F, Wang TC (eds). Yamada's

Textbook of Gastroenterology, 6th edition. Wiley-Blackwell; 2015.

9. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferatoractivated

receptor-a and -d, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis

worsening. Gastroenterology. 2016; 150: 1147-115.

10. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic

steatohepatitis. N Engl J Med. 2010; 362: 1675-1685.

11. Schiff ER, Maddrey WC, Reddy KR (eds). Schiff’s Diseases of the Liver, Twelfth Edition. John

Wiley & Sons Ltd.; 2018.

12. Vilar-Gomez E, et al. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces

Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015 Aug; 149(2): 367-78.e5; quiz

e14-5.

13. Wong VW, Chan RS, Wong GL, Cheung BH, et al. Community-based lifestyle modification

programme for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2013

Sep; 59(3): 536-542.

638 Hipertensiunea portală

HIPERTENSIUNEA PORTALĂ

Bogdan PROCOPEŢ, Ion DINA


Hipertensiunea portală (HTP) este definită prin creşterea presiunii în sistemul

port peste valoarea de 10 mmHg. Valoarea normală a presiunii portale este

cuprină între 5-10 mmHg, iar fluxul sanguin hepatic este de 1000-1500 ml/min. În

mod normal, vena portă furnizează 70% din necesarul de sânge pentru ficat, în

timp ce fluxul arterial hepatic reprezintă 30%. În ciroza hepatică are loc o scădere

severă a fluxului portal iar perfuzia hepatică arterială devine dominantă.

Hipertensiunea portală se instalează atunci când gradientul de presiune

venoasă hepatică (HVPG) este mai mare de 5 mmHg. Gradientul de presiune

venoasă hepatică Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) se referă la diferenţa

de presiune între vena portă, determinată indirect prin măsurarea presiunii

hepatice blocate, şi presiunea liberă la nivelul venei hepatice. Valorile normale

pentru HVPG sunt cuprinse între 1-5 mmHg, valori cuprinse între 6-10 mmHg

fiind întâlnite în HTP subclinică, iar peste 10 mmHg se dezvoltă HTP clinic

manifestă. Creşterea presiunii portale, asociată cu circulația hiperdinamică și

dezvoltarea colateralelor portosistemice contribuie la apariția complicațiilor, așa

cum sunt ascita sau hemoragia variceală. Indiferent de etiologie, ciroza hepatică

este cea mai frecventă cauză de HTP, în acest caz creșterea presiunii datorându-se

existenței unui blocaj la nivelul patului sinusoidal hepatic care conduce la creşterea

rezistenţei vasculare. În afara cirozei, HTP mai apare în Obstrucţia Extra

Hepatică a Venei Porte (OEHVP) și în Hipertensiunea Portală Idiopatică.


În conformitate cu legea lui Ohm (P[presiunea] = Q[debitul] x R[resistenţa]),

presiunea în sistemul port depinde de debitul sanguin şi de rezistenţa la flux. În

hipertensiunea portală, rezistenţa la flux se datorează unui blocaj pre, intra sau

postsinusoidal (Tabel I).

Evaluarea HTP și stabilirea nivelului de blocaj, poate fi făcută prin

măsurarea presiunilor hepatice blocate (Wedged Hepatic Vein Pressure – WHVP)

și libere (Free Hepatic Vein Pressure – FHVP), a căror diferență reprezintă gradientul

de presiune hepatică: HVPG = WHVP – FHVP.

2.1. Modificările hemodinamice în hipertensiunea portală din ciroză

2.1.1. Creşterea rezistenţei vasculare hepatice

În cazul cirozei hepatice blocajul fluxului sanguin portal se datorează

modificărilor structurale ale arhitectonicii hepatice care conduc la distorsionarea

patului vascular. Modificările structurale sunt reprezentate de fibroză şi de regenerarea

nodulară.

Hipertensiunea portală 639

Tabel I. Cauzele hipertensiunii portale


În afara componentei structurale, care contribuie cu aproximativ 70% la

creșterea presiunii portale în ciroză, există şi o componentă dinamică determinată

de contracţia musculaturii netede din pereţii vasculari şi a activării celulelor

stelate Ito, care este responsabilă de 30% din rezistenţa intrahepatică a fluxului

portal. La nivel celular componenta structurală şi cea dinamică sunt intricate

(Figura 1). Ca răspuns la agresiunea hepatocelulară, celulele stelate sunt activate,

iar fenotipul lor devine similar cu cel al miofibroblastelor. În urma activării

celulelor stelate are loc colagenizarea spaţiilor Disse şi capilarizarea patului

sinusoidal. Disfuncția endotelială este însoţită de balonizarea hepatocitelor şi de

creşterea rezistenţei portale intrahepatice. Celulele stelate care au căpătat proprietăţi

contractile, modulează tonusul vascular hepatic prin intermediul unor

substanţe vasoconstrictoare şi vasodilatatoare de tipul endotelinei şi a oxidului

nitric (NO). Mediatorii vasoactivi vasoconstrictori implicaţi în patogenia hipertensiunii

portale sunt: endotelina, tromboxanul A2, norepinefrina, serotonina, vasopresina

și angiotensina II. Substanțele vasodilatatoarele au acțiune intrahepatică

cu efect favorabil pe HTP și sistemică cu efect nefavorabil datorită accentuării

circulației hiperdinamice. Cele mai importante substanțe vasodilatatoare implicate

în patogenia HTP sunt: oxidul nitric, prostaciclina, TNF alfa, glucagonul, anandamida,

adrenomodulina și endotoxinele.

În ciroza hepatică producţia de substanţe vasoconstrictoare este crescută,

în timp ce substanţele cu proprietăţi vasodilatatoare se află în deficit, în special

oxidul nitric.

2.1.2. Circulaţia colaterală și formarea varicelor esofagiene

În prezența unui gradient portosistemic crescut, în ciroză se dezvoltă o

circulație colaterală prin care se realizează o conexiune între sistemul venos portal

și circulația sistemică. Decompresia sistemului port este responsabilă de apariția

colateralelor porto-sistemice, în special a varicelor esofagiene. Aceste modificări

sunt dependente de intervenția unor factori de angiogeneză cum ar fi VEGF

(Vascular Endothelial Growth Factor).

Între circulația portală și cea sistemică, dependentă de vena cavă, există

anumite anastomoze. Venele din plexul submucos esofagian și al fornixului

gastric sunt tributare venei gastrice stângi, acestea drenează în venele esofagiene

tributare venei Azygos. Alte anastomoze sunt reprezentate de vena paraombilicală,

venele lui Retzius din zona de coalescență a peritoneului parietal și de

venele submucoase ale rectului. Acestea realizează o anastomoză între vena

hemoroidală medie care drenează sângele în sistemul port în timp ce vena hemoroidală

inferioară drenează sângele în sistemul cav. Varicele esogastrice apar la o

valoare a HVPG de 10 mmHg iar sângerarea prin efracție variceală se produce la

o valoare a HVPG de 12 mmHg. Ruptura variceală apare atunci când tensiunea în

perete depășește limita elasticității parietale după formula definită de Franck prin

modificarea legii Laplace:

T = (Pv– Pi) x Rv/G

unde: T - tensiunea peretelui; Pv - Presiunea variceală; Pi - presiunea intraluminală;

Rv - raza varicelul; G - grosimea peretelui variceal.


Fig. 1. Patogenia hipertensiunii portale din ciroză

2.1.3. Creşterea fluxului sanguin splahnic și circulația hiperdinamică

Creşterea fluxului sanguin splahnic este rezultatul vasodilatației arteriolare

splahnice, care drenează sângele în sistemul venos portal. Această creștere a

fluxului sanguin splahnic împreună cu creşterea rezistenței la fluxul portal menține

și agravează HTP. Elementele responsabile de vasodilatația splahnică sunt

creșterea producției sau activarea mediatorilor vasodilatatori și scăderea reactivității

la substanțele vasoconstrictoare. În HTP apare o circulație hiperdinamică

prin vasodilatație splahnică și periferică însoțită de creşterea volumului plasmatic

și a debitului cardiac. Circulația splahnică hiperdinamică este determinată de

vasodilatația arterială dar și de expansiunea volumului sanguin. Vasodilatația

periferică și splahnică determină scăderea volumului central de sânge cu hipovolemie

relativă care prin intermediul receptorilor cardiopulmonari de volum și a

baroreceptorilor arteriali activează sistemul nervos simpatic, sistemul reninăangiotensină-aldosteron

și determină eliberarea de hormon antidiuretic. Se instalează

astfel retenția de Na și apă, însoțită de expansiunea volumului plasmatic

determinând circulație hiperdinamică cu efecte nocive asupra tuturor organelor.


3. Tabloul clinic

Manifestările clinice ale sindromului de hipertensiune portală sunt sistematizate

în Tabelul II. Pe lângă manifestările specifice sindromului de HTP care

apar indiferent de cauza acesteia, există date care țin de boala de bază, relevate de

anamneză (antecedente patologice) sau de elemente clinice obiective.

Tabel II. Elementele clinice de diagnostic ale sindromului de hipertensiune portală

Elementele afecţiunii de bază

- existența unor afecţiuni cronice hepatice 1

- existența unor afecţiuni extrahepatice 2

- consum de alcool

- transfuzii de sânge

- hepatite cu VHB și VHC

Anamneză - medicamente – contraceptive orale etc.

- tulburări mentale – EH

- hemoragii digestive superioare

- hematochezie

- modificări ale unor explorări endoscopice anterioare

- boli hematologice (ex. sindroame mieloproliferative)

- stigmate de afectare

hepatică cronică

Elemente

clinice

obiective

- tromboza portomezenterică 3 vezi Tabelul III

Elementele clinice specifice sindromului de HTP

- circulația colaterală venoasă periombilicală

- circulația colaterală pe flancuri

- capul de meduză 4

- ascita

- splenomegalia

- hernia ombilicală - omfalocel

- sindromul hiperkinetic 5

- sindromul cutaneomucos specific –

steluțe vasculare, eritroza palmară

- flapping tremor

- ginecomastie

- atrofie testiculară

- contractură Dupuytren

- atrofie musculară

1

Afecţiunile cronice hepatice se referă la unele boli hepatice specifice care au evoluție cirogenă: boala

Wilson, colangita biliară, hemocromatoza, deficiența de alfa1 antitripsină.

2

Alte afecțiuni care se complică cu HTP, în special prehepatică; cel mai frecvent este vorba de factori

locali, care sunt responsabili de 30% din cazurile de tromboză de venă portă (TVP) (vezi Tabel III).

3

Modalitățile de prezentare în tromboza portomezenterică sunt diferite în raport cu debutul acut sau

cronic al acesteia. În tromboza acută sunt întâlnite durerile abdominale, febra, ascita instalată acut și

hematochezia, dacă tromboza portală prezintă extensie mezenterică. În forma cronică este prezentă

splenomegalia, hemoragia digestivă superioară prin efracție variceală și hipersplenismul. Atât forma

acută cât și cea cronică pot fi asimptomatice. Când tromboza acută nu este recunoscută, simptomatologia

acesteia se atenuează odată cu instalarea hipertensiunii portale.

4

Capul de meduză (sau caput medusae) reprezintă o formă mai particulară de circulație abdominală,

localizată periombilical. La acel nivel se aude un tril și este perceput un freamăt. Capul de meduză

apare prin repermeabilizarea venei paraombilicale. Aceste modificări sunt incluse în sindromul

Cruveilhier-Baumgartner.

5

Sindromul hiperkinetic sau hiperdinamic este întâlnit la unii bolnavi cu ciroză hepatică și HTP, acesta

se caracterizează prin: puls amplu, tegumente calde, hipotensiune arterială și hipocratism digital.


Cea mai frecventă cauză de HTP este ciroza hepatică, care trebuie exclusă

la orice pacient care prezintă semne de HTP. Detaliile legate de evaluarea și

managementul pacienților sunt prezentate în capitolul Cirozele ficatului și complicațiile

sale. Trebuie menționat faptul că peste 20% din cazurile de ciroză hepatică

decompensată se asociază cu TVP. Aceasta se datorează scăderii velocității în

sistemul port și statusului procoagulant cauzat de rezistenţa la acţiunea trombomodulinei,

care este activatorul proteinei C pe de-o parte şi prin scăderea plasminogenului

plasmatic, care afectează mecanismul fibrinolitic pe de altă parte.

Asocierea TVP poate agrava sindromul de HTP sau poate complica un eventual

transplant hepatic.

HTP non-cirotică este un grup heterogen de afecțiuni care au în comun

sindromul de HTP în absența cirozei hepatice. Cele mai frecvente cauze de HTP

non-cirotică sunt reprezentate de TVP și de hipertensiunea portală non-cirotică

idiopatică.

Tromboza axului mezentero-spleno-portal apare în contextul unei stări de

hipercoagulabilitate congenitală sau dobândită, a unor factori locali și fără un

factor etiologic evident (Tabel III). Bilanțul etiologic al TVP este necesar la

fiecare pacient întrucât prezența unui sindrom de hipercoagulabilitate necesită

tratament anticoagulant pe termen lung. Acest tip de evaluare trebuie efectuat și în

cazul pacienților cu sindrom Budd-Chiari primar, cauzat de tromboza venelor

suprahepatice sau a venei cave.

Hipertensiunea portală non-cirotică idiopatică (HPI) mai este cunoscută și

sub denumirile de fibroză portală non-cirotică, scleroza hepatoportală sau venopatia

obliterativă. Este o afecțiune de cauză necunoscută întâlnită mai frecvent la

bărbați, care se caracterizează din punct de vedere clinic prin HTP, splenomegalie

moderată sau masivă, prin prezența sau absența hipersplenismului și printr-un

status biologic hepatic normal. În HPI axul splenoportal este permeabil, iar din

punct de vedere histopatologic se constată obliterarea fibroasă a venelor portale

intrahepatice care devin sclerotice, leziuni de hiperplazie nodulară focală, vase

anormale de șunt paraportal sau dilatare difuză sau focală a sinusoidelor hepatice.

Criteriile de diagnostic al FPNC sau a HPI sunt sistematizate în Tabelul IV.

În afara cirozei hepatice și a hipertensiunii portale idiopatice, există un

grup heterogen de afecţiuni hepatice, multe dintre ele de origine vasculară care

determină hipertensiune portală și care au un HVPG aproape normal. Cauzele

extrahepatice și intrahepatice, presinusoidale, sinusoidale și postsinusoidale ale

HPNC sunt prezentate în Tabelul I.

4. Investigațiile paraclinice

Investigațiile de laborator nu sunt specifice pentru diagnosticul sindromului

de hipertensiune portală. Trombocitopenia sub 100.000/mmc în prezența

unei splenomegalii și hiperamoniemia reprezintă argumente indirecte pentru

existența acestui sindrom. De altfel, trombocitopenia reprezintă cea mai specifică

investigație de laborator pentru diagnosticul HTP, în unele cazuri fiind anomalia

care inițiază demersul diagnostic ale HTP. Metoda standard de diagnostic al HTP

este HVPG care însă este invazivă și nu este disponibilă în toate centrele. Pentru


Congenitale*

Dobândite

Leziuni

inflamatorii

Neoplazie

Tabel III. Factorii etiologici ai trombozei venoase portale

Stări de hipercoagulabilitate

- mutaţia factorului V Leiden

- mutația factorului II

- deficitul de proteină C sau S

- deficitul de antitrombină III

- sindroamele mioloproliferative (mutația JAK2 V617F sau mutația

genei calreticulinei)

- sindromul antifosfolipidic (anticoagulantul lupic, anticorpi anticardiolipină,

anticorpi anti beta2-glicoproteină)

- hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Factori locali

- colecistită și colangită

- pancreatită

- diverticulită

- apendicită

- limfadenită tuberculoasă

- colită ulcerativă sau boala Crohn

- a oricărui organ abdominal

* Nu există date suficiente pentru a recomanda tratament anticoagulant pe termen lung în caz de

hiperhomocisteinemie, genotipul TT 677 MTHFR sau mutatia PAI.

Tabel IV. Criteriile de diagnostic ale hipertensiunii portale idiopatice

Semnele clinice ale hipertensiunii portale (oricare dintre următoarele):

- Splenomegalia sau hipersplenismul 1

- Varicele esofagiene

- Ascita

- Creşterea gradientului presional venos hepatic (HVPG)

- Colateralele portovenoase

Excluderea cirozei prin biopsia hepatică

Excluderea cauzelor cunoscute de boală hepatică cronică care determină ciroză hepatică

sau hipertensiune portală non-cirotică 2

- Hepatita cronică virală B şi/sau C

- Steatohepatita non alcoolică

- Steatohepatita alcoolică

- Hepatita autoimună

- Hemocromatoza

- Boala Wilson

- Colangita biliară primitivă

Excluderea cauzelor de hipertensiune portală non-cirotică

- Fibroza hepatică congenitală

- Sarcoidoza

- Schistosomiaza

Permeabilitatea axului spleno-portal şi a venelor hepatice (la examinarea Doppler sau

tomografică)

1 În prezenţa splenomegaliei mai sunt necesare şi alte semne de hipertensiune portală pentru a

îndeplini criteriile.

2 Boala cronică de ficat trebuie exclusă deoarece fibroza severă este în general subestimată la

examenul bioptic.


evaluarea acestor pacienți sunt necesare explorările non-invazive imagistice reprezentate

de ecografia standard sau Doppler color, CT, angio CT, RMN sau angio

RMN. Elastografia hepatică și splenică este o noua metodă de diagnostic și de

selectare a pacienților cu risc de complicații. Endoscopia digestivă superioară

rămâne în continuare metoda standard de evaluare a prezenței varicelor esofagiene

și a riscului de sângerare a acestora. Ultimele recomandări sunt de a folosi

metode neinvazive pentru selectarea pacienților cu risc de sângerare variceală. Se

consideră că elastografia hepatică măsurată prin elastografie tranzitorie Fibroscan®

sub 20 kPa și trombocitele peste 150.000/mmc pot amâna endoscopia inițială.

4.1. Măsurarea gradientului venos hepatic (HVPG)

Măsurarea HVPG reprezintă metoda standard de diagnostic a HTP sinusoidale

și este totodată un marker de monitorizare întrucât modificările HVPG sub

tratament influențează prognosticul. HVPG peste 10 mmHg caracterizează HTP

semnificativă clinic, cu risc de apariție a complicațiilor. În cazul pacienților compensați

o valoare HVPG inferioară valorii prag de 10 mmHg exclude teoretic prezența

varicelor esofagiene sau a riscului de a dezvolta ascită.

4.2. Endoscopia digestivă superioară

Endoscopia digestivă superioară este indispensabilă pentru identificarea

varicelor eso-gastrice și pentru detectarea „punctelor roșii”, care sunt elementele

de risc pentru sângerarea variceală. De screeningul prezenței varicelor eso-gastrice

trebuie să beneficieze și pacienții cu HTP non-cirotică în momentul stabilirii

diagnosticului. Istoria naturală a varicelor esofagiene în cazul TVP sau HPI este

foarte asemănătoare cu cea din ciroză, astfel încât aceste condiții trebuie să

beneficieze de același program de screening și de același management.

4.3. Evaluarea neinvazivă a hipertensiunii portale

Dacă la pacienții la care au apărut complicații legate de HTP diagnosticul

este ușor și preponderent clinic, în cazul paciențiilor compensați este nevoie

uneori de multiple investigații pentru stabilirea diagnosticului. Având în vedere că

aplicarea metodelor standard de diagnostic, deși foarte precise, s-ar putea lovi de

o complianță scăzută din cauza invazivității acestora, metodele neinvazive sunt

relativ ușor de aplicat și cu rezultate bune în evaluarea pacienților cu HTP.

4.3.1. Ultrasonografia

Ultrasonografia abdominală în mod B și Doppler color reprezintă prima

examinare care se efectuează la un pacient cu suspiciune de HTP deoarece, prin

caracterul neinvaziv se poate repeta și poate oferi indicii cu privire la etiologia

HTP și la prezența complicațiilor acesteia. Cele mai importante semne ecografice

de HTP sunt redate în Tabelul V. Este important de subliniat că majoritatea acestor

semne nu sunt specifice cirozei hepatice, ele se pot întâlni și la pacienții cu alt tip

de HTP.

4.3.2. Tomografia computerizată și rezonanața magnetică

Aceste metode împrumută caracteristicile ecografice ale HTP și oferă

detalii cu acuratețe crescută asupra sistemul venos port și a prezenței colateralelor

porto-sistemice. Localizarea obstrucției în cazul pacienților cu TVP extrahepatică


non-cirotică sau a celor cu sindrom Budd Chiari este mult mai exactă cu ajutorul

acestor două metode. Urmărirea imagistică este importantă îndeosebi la pacienții

cu stare procoagulantă și care au risc crescut de recurență.

Sistemul venei porte

Splina

Artera splenică

Artera hepatică

Artera renală

Artera mezenterică

superioară

Prezența colateralelor

porto-sistemice

Tabel V. Semnele ecografice în hipertensiunea portală

- dilatarea VP > 13 mm

- reducerea vitezei în VP < 14-16 cm/sec²

- inversarea fluxului portal

- creșterea indexului de congestie a VP ≥ 0,08

- dilatarea VS si a VMS ≥ 11 mm

- splenomegalie (diametrul > 12 cm și/sau 45 cm²)

- indice de rezistivitate crescut sau a indicelui de impedanță

în ramurile intraparenchimatoase (RI 0,63, PI 1,00)

- indice de rezistivitate crescut la nivelul ramurilor

intrahepatice (> 0,78)

- indice de rezistivitate la nivelul arterei renale interlobare

drepte ( 0,65)

- indice de pulsatilitate scăzut (< 2,70)

VP = vena portă, VS = vena splenică, VMS = vena mezenterică superioară

4.3.3. Elastografia hepatică și splenică

Deși dezvoltată inițial pentru stadializarea neinvazivă a stadiului de

fibroză în hepatitele cronice, elastografia hepatică a fost extinsă pentru diagnosticul

și prognosticul pacienților cu HTP. Cea mai studiată și validată metodă este

elastografia tranzitorie (Fibroscan ® ) care măsoară rigiditatea hepatică în kPa și

este utilă în diagnosticul cirozei hepatice. La o valoare peste 13 kPa, în absența

factorilor de confuzie (colestază extrahepatică, inflamație hepatică importantă sau

congestie prin stază cardiacă), este sugestivă pentru ciroza hepatică. Rigiditatea

hepatică se corelează foarte bine cu HVPG până la valori de 10 mmHg, peste care

agravarea HTP este mai mult dependentă de creșterea fluxul splahnic decât de

blocajul determinat de fibroza hepatică. Datorită unei bune corelații, elastografia

hepatică poate fi folosită eficient pentru excluderea sau pentru confirmarea HTP

semnificative clinic. Astfel, o rigiditate hepatică sub 13,6 kPa exclude HTP

semnificativă iar valorile de peste 20-25 kPa o confirmă cu o acuratețe foarte

bună. Cu ajutorul elastografiei hepatice se selectează pacienții cu risc crescut de

HTP semnificativă clinic și care beneficiază de screenigul prezenței varicelor esofagiene,

scăzând astfel numărul de endoscopii inutile. Noile ghiduri Baveno VI

recomandă evitarea endoscopiei de screening la pacienții cu rigiditate hepatică

sub 20 kPa și trombocite peste 150.000/mmc.

Măsurarea rigidității splenice s-a remarcat printr-o mai bună corelație cu

HVPG, deși aparent limitarea intrisecă a măsurătorii la 75 kPa constituie o limită

a metodei, întrucât splina s-a dovedit a fi mult mai rigidă decât ficatul. În plus, nu


este nevoie o validare extensivă a metodei și de stabilirea valorilor prag care ar

putea influența deciziile clinice.

În ultimii ani au apărut tehnologii noi care combină examinarea elastografică

cu examinarea ecografică, cu rezultate comparabile cu cele obținute prin

elastografia tranzitorie (Fibroscan ® ). Este nevoie însă de validarea acestor tehnologii

înainte de folosirea lor în practica clinică.

5. Principiile de tratament ale hipertensiunii portale

Conform legii Lui Ohm, HTP este produsul dintre volumul vascular

portal și rezistența hepatică la fluxul sanguin. Medicamentele utile pentru scăderea

presiunii portale care acționează la nivelul mecanismelor fiziopatologice de

apariție a HTP reduc rezistența vasculară și fluxul portal.

Tabel VI. Principiile de tratament și principalele medicamente

utilizate în tratamentul HTP

HTP = rezistența intravasculară crescută x flux portal

- rezistența vasculară intrahepatică - flux portal crescut

- componența structurală - tonus vascular intrahepatic crescut - vasodilatație splahnică

- tratament etiologic

- antifibrotic

- TIPS

- ISMN

- statine

- carvedilol

- propranolol

- carvedilol

- nadolol

5.1. Medicamentele care scad rezistența vasculară intrahepatică

Substanțele care scad rezistența vasculară intrahepatică sunt reprezentate

de medicamentele antifibrotice care împiedică progresia fibrozei hepatice. Până în

prezent acestea nu au fost aprobate pentru utilizare, deși au arătat un anumit

beneficiu în studiile clinice. În această categorie intră și tratamentele care

ameliorează disfuncția endotelială intrahepatică. Dintre acestea, nitroglicerina și

isosorbid-5-mononitratul determină vasodilatație vasculară atât la nivel hepatic,

cu ameliorarea HTP, cât și sistemic care conduce la instalarea hipotensiunii arteriale.

Isosorbid-5-mononitratul nu se administrează în monoterapie, doar în asociere

cu BBNS în profilaxia secundară. Există dovezi că asocierea acestuia crește

procentul de pacienți care răspund la tratament prin scăderea HVPG cu peste 20%.

Simvastatina ameliorează disfuncția endotelială prin creșterea expresiei

fosforilării eNOS și producerea oxidului nitric, având efect antifibrotic prin decuplarea

celulelor hepatice stelate. Recent, s-a demonstrat că, în cazul pacienților

aflați în tratament profilactic secundar al hemoragiei variceale, asocierea simvastatinei

duce la o rată de supraviețuire mai mare în raport cu grupul control.

5.2. Medicamentele care contracarează vasodilatația splahnică

5.2.1. Betablocantele neselective

Aceste substanțe sunt administrate la pacienții cu HTP semnificativă

clinic pentru contracararea circulației hiperkinetice și creșterii fluxului splahnic.

Din această categorie fac parte medicamentele beta-blocante neselective cum sunt

Propranololul și Nadololul, care blochează receptorii β1 cardiaci și β2 periferici.


Astfel, se reduce frecvența și debitul cardiac, cu instalarea vasoconstricției splahnice

și scăderea fluxului portal. Aceste medicamente scad translocarea bacteriană

și impiedică apariția peritonitei bacteriene spontane prin întârzierea tranzitului și

scăderea suprapopulării bacteriene.

Carvedilolul este un BBNS cu activitate anti alfa-1-adrenergică intrinsecă

și are efecte mai puternice în scăderea HVPG-ului decât propranololul și nadololul

prin diminuarea tonusului vascular intrahepatic. Tratamentul cu BBNS

trebuie menținut până la realizarea transplantului hepatic însă necesită o monitorizare

atentă mai ales în fazele avansate ale cirozei. BBNS nu se mai administrează

dacă pacienții dezvoltă hipotensiune cu TAS mai mică de 90 mmHg,

hiponatremie sub 130 mEq/L sau dacă prezintă deteriorarea inexplicabilă a

funcției renale. Tratamentul se reia după corectarea acestora. O categorie specială

de pacienți sunt cei cu ascită refractară și peritonită bacteriană spontană, la

aceștia, BBNS trebuie folosite cu prudență și se evită Carvedilolul. Răspunsul la

tratamentul cu BBNS se evaluează cel mai bine prin măsurarea HVPG. Se

consideră că pacienții răspund favorabil la tratament dacă au o scădere a HVPG

sub 12 mmHg sau o scădere cu peste 20 % față de valoarea inițială. Acești

pacienți, în comparație cu cei fără un astfel de răspuns, au un risc mai scăzut de

hemoragie variceală și dezvoltă mai rar ascită, iar rata de supraviețuire este mai

bună. BBNS sunt folosite în prevenția primară și secundară a hemoragiilor

variceale. Astfel, în prevenția primară, acestea se inițiază la pacienții:

- cu varice gastroesofagiene de gradul II sau III indiferent de prezența

semnelor roșii;

- cu varice de gradul I cu semne roșii asociate;

- cu varice indiferent de grad dacă pavienții sunt încadrați în clasa Child-

Pugh C de severitate a cirozei.

În cazul profilaxiei secundare, BBNS se instituie în timpul spitalizării

după controlul hemoragiei și se asociază cu tratamentul endoscopic.

5.2.2. Analogii de vasopresină

Analogii de vasopresină sunt folosiți pe o perioadă limitată în special

pentru controlul hemoragiei variceale. Terlipresina este un analog sintetic de

vasopresină care se leagă de receptorii V1 și acționează ca vasoconstrictor mezenteric

cu reducerea fluxului portal, a HTP și cu îmbunătățirea perfuziei renale.

Blocajul la nivelul receptorilor V2 conduce la creșterea absorției de apă și hiponatremie

de diluție, în special la pacienții tineri. Efectul vasoconstrictor extrasplahnic

necesită o monitorizare permanentă, deoarece acțiunea are loc și la alte

nivele: miocardic, cerebral și intestinal.

Efectele secundare cele mai frecvente ale terlipresinei sunt: cefalee, bradicardie,

vasoconstricție periferică, ischemie periferică, paloare facială, hipertensiune,

crampe abdominale tranzitorie, diaree tranzitorie, tulburări de ritm,

5.2.3. Somatostatina și analogul său sintetic, octreotidul, inhibă eliberarea

hormonilor vasodilatatori și provoacă vasoconstricție splahnică fără a avea efecte

sistemice majore. Au o acțiune comparabilă cu cea a Terlipresinei atât în controlul

hemoragiei variceale cât și în prevenția resângerării precoce. Efectul Octreotidului


este de scurtă durată, de câteva minute, de aceea după administrarea unui bolus

acesta este ulterior administrat în infuzie continuă.

NSBB

Propranolol

Carvedilol

Nitrați

Isosorbid-5-

mononitrat

Tabel VII. Dozele și modul de administrare ale principalelor medicamente

utilizate în tratamentul hipertensiunii portale

Analogi de vasopresina

Terlipresina

Somatostatina

Sandostatina

(Octreotid)

inițial 40 mg/zi

doza se crește la 2-3 zile până la atingerea scopului terapeutic

doza maximă de 320 mg/zi - pacienți fără ascită sau cu ascită ușoară

doza maximă de 160 mg/zi - pacienți cu ascită severă sau PBS

se administrează până la o frecvență cardiacă de 50-55 bătăi/min

inițial 6,25 mg/zi

doza se crește la 6,25 mg x 2/zi

scăderea frecvenței cardiace nu reprezintă marker de titrare

inițial 10 mg/zi

doza se crește la 40 mg x 2/zi dacă este tolerată

hemoragia variceală

- 2 mg la fiecare 4 h

- 1.5 mg la fiecare 4 h când greutatea pacientului este 50-70 kg

- 1 mg la fiecare 4 h când greutatea pacientului este sub 50 kg

- doza titrabilă până la 1 mg la 4h după stabilizarea hemoragiei

- durata 24-72 h (maxim 5 zile)

sindromul hepato-renal

- 0,5-1 mg la fiecare 4-6 h

- se verifică răspunsul la tratament la 48 de h

- se continuă până la normalizarea creatininei

- durata tratamentului maxim 14 zile

hemoragia variceală

- bolus 250 μg sau 500 μg

- urmat de infuzie continuă a 250 μg/h timp de 5 zile

hemoragie variceală

- bolus 50 μg urmat de 50 μg/h timp de 5 zile

sindrom hepatorenal

- se asociază tratamentului cu Midodrin

- 100 μg s.c. x 3/zi

5.3. Șuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Este o metodă de radiologie intervențională prin care realizează decompresia

circulației portale prin montarea unui stent metalic acoperit cu politetrafloroetilenă

(PTFE) între venele hepatice, cel mai frecvent VSD și o ramură a

venei porte, cel mai adesea ramura dreaptă. Indicațiile TIPS-ului sunt:

- hemoragia variceală recidivantă după eșecul profilaxiei secundare;

- hemoragia variceală la pacienții considerați cu risc înalt de eșec al

terapiei standard „early TIPS”;


- la bolnavii cu ciroză hepatică încadrați în clasele Child-Pugh C, Child-

Pugh B, dar cu hemoragie activă la endoscopie sau la care HVPG este peste

20 mmHg;

- hemoragia variceală necontrolată „TIPS de salvare” și ascita refractară.

Alte indicații ale TIPS-ului: chiar dacă dovezile nu sunt atât de concludente,

sunt reprezentate de hemoragiile de la nivelul varicelor gastrice, sindromul

hepatorenal, hidrotoraxul recidivant, sindromul Budd-Chiari sau tromboza de

venă portă.

Complicațiile TIPS sunt periprocedurale și constau în puncționarea

capsulei hepatice și hemoperitoneu, puncționarea căilor biliare sau a colecistului,

poziționarea greșită a stentului sau post procedurale, legate de modificările hemodinamice,

hipertensiune pulmonară, decompensare cardiacă sau insuficiență hepatică

acută prin mecanism ischemic dat de furtul vascular. Encefalopatia hepatică

este una dintre cele mai frecvente complicații la pacienții cu TIPS, ea apare de

regulă sub acțiunea unor factori precipitanți, cel mai frecvent în infecțiile bacteriene.

Encefalopatia hepatică la bolnavii cu TIPS este în general reversibilă odată

cu controlul factorilor precipitanți.

5.4. Tratamentul chirurgical al hipertensiunii portale

Decompresia sistemului port pentru scăderea riscului de sângerare

variceală se realizează în cazuri selecționate la bolnavii cu ciroză hepatică și

hipertensiune portală cu ajutorul șunturilor portosistemice chirurgicale. Șunturile

chirurgicale portosistemice sunt de mai multe tipuri: total, parțial și selectiv.

Șuntul total constă în anastomoza termino-laterală sau latero-laterală dintre vena

portă și vena cavă inferioară. Șuntul parțial este similar cu cel total dar calibrarea

se realizează prin intermediul unui „stent-graft” care are rolul de a optimiza fluxul

sanguin portal la un nivel care să împiedice instalarea encefalopatiei hepatice.

Cele mai folosite șunturi chirurgicale sunt șunturile splenorenale distal calibrate.

Cu ajutorul acestora se realizează decompresia varicelor esofagiene și gastrice. În

cazurile complicate cu tromboză portală tronculară când șunturile portosistemice

nu sunt indicate se practică procedeele de transecțiune esofagiană cu devascularizație.

La bolnavii cu ciroză hepatică avansată, în prezența ascitei și encefalopatiei

tratamentul optim al hipertensiunii portale rămâne transplanul hepatic.

5.5. Tratamentul anticoagulant

S-a considerat că bolnavii cu ciroză hepatică au un „status hipocoagulant”

spontan și tratamentul anticoagulant conferă un risc adițional mare în prezența

varicelor esofagiene, însă pe baza datelor actuale aceste aspecte au fost reconsiderate.

Tratamentul anticoagulant este indicat la bolnavii cu tromboză acută a

axului portomezenteric atât la bolnavii cu ciroză hepatică cât și în cazul trombozelor

apărute în alte circumstanțe. Terapia anticoagulantă trebuie administrată

pe o perioadă nedeterminată în cazul unei stări procoagulante persistente complicată

cu tromboză portală sau cu sindrom Budd-Chiari. Anticoagularea pe termen

lung este necesară și în trombozele portomezenterice din stările procoagulante, în

cazurile în care episodul trombotic a fost sever și complicat cu ischemie intestinală

prin extensie mezentetrică sau în cazul recurențelor trombotice.


Alegerea anticoagulantului este uneori dificilă întrucât la pacienții cu

ciroză hepatică anticoagulantele antivitamina K sunt dificil de monitorizat prin

intermediul INR-ului, heparinele cu greutate moleculară mică au neajunsul de a fi

administrate injectabil iar noile anticoagulante directe nu sunt încă suficient de

validate din perspectiva profilului de siguranță. În cazul trombozelor acute, se

recomandă administrarea heparinelor cu greutate moleculară mică pentru o

perioadă de 3-6 luni cu trecerea ulterioară la administrarea orală a antivitaminelor

K în raport cu afecțiunea hepatică de fond și opțiunea pacientului.


1. Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, Turnes J, Hernandez-Guerra M, Genesca J, et al. Addition

of Simvastatin to Standard Therapy for the Prevention of Variceal Rebleeding Does not Reduce

Rebleeding but Increases Survival in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2016; 150:

1160-1170.

2. Baiges A, Hernández-Gea V, Bosch J. Pharmacologic prevention of variceal bleeding and

rebleeding. Hepatol Int. 2017; 12: 1-13.

3. Berzigotti A, Seijo S, Reverter E, Bosch J. Assessing portal hypertension in liver diseases.

Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb; 7: 141-155.

4. Berzigotti A. Non Invasive Evaluation of Portal Hypertension using Ultrasound Elastography.

J Hepatol. 2017; 67: 399-411.

5. Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC. The clinical use of HVPG measurements

in chronic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6: 573-582.

6. Bosch J, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG. The management of portal hypertension:

rational basis, available treatments and future options. J Hepatol. 2008; 48 Suppl 1: S68-92.

7. Boyer TD, Haskal ZJ. Update 2009 AASLD Practice Guidelines: The Role of Transjugular

Intrahepatic Portosyst. Hepatology. 2009; 808-815.

8. Bureau C, Alric JL, Morales J, Sanchez J, Barange K. “A La Carte” Treatment of Portal

Hypertension: Adapting Medical Therapy to Hemodynamic Response for the Prevention of

Bleeding. Hepatology. 2002; 1053: 1361-1366.

9. Castera L, Pinzani M, Bosch J. Non invasive evaluation of portal hypertension using transient

elastography. J Hepatol. 2012; 56: 696-703.

10. Colecchia A, Montrone L, Scaioli E, Bacchi-Reggiani ML, Colli A, Casazza G, et al. Measurement

of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and the presence of esophageal varices

in patients with HCV-related cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 646-654.

11. D’Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J. Hepatic vein pressure gradient reduction and

prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review. Gastroenterology. 2006; 131:

1611-1624.

12. de Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension Report of the Baveno VI Consensus

Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015; 63:

543-545.

13. De Gottardi A, Trebicka J, Klinger C, Plessier A, Seijo S, Terziroli B, et al. Antithrombotic

treatment with direct-acting oral anticoagulants in patients with splanchnic vein thrombosis and

cirrhosis. Liver Int. 2017; 37(5): 694-699.

14. Dietrich CF, Bamber J, Berzigotti A, Bota S, Cantisani V, Castera L, et al. EFSUMB Guidelines

and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017

(Long Version ). Ultraschall Med. 2017; 38: e16-e47.

15. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016; 64: 179-202.

16. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, et al. Performance of

Transient Elastography for the Staging of Liver Fibrosis: A Meta-Analysis. Gastroenterology.

2008; 134: 960-974.

17. García-Pagán JC, Gracia-Sancho J, Bosch J. Functional aspects on the pathophysiology of portal

hypertension in cirrhosis. J Hepatol. 2012; 57: 458-461.


18. Gracia-Sancho J, Maeso-Diaz R, Bosch J. Pathophysiology and a Rational Basis of Therapy.

Dig Dis. 2015; 33: 508-514.

19. Hernández-Gea V, Aracil C, Colomo A, Garupera I, Poca M, Torras X, et al. Development of

ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers. Am J

Gastroenterol. 2012; 107: 418-427.

20. Idezuki Y, Kokudo N, Sanjo K. et al. Sugiura procedure for management of variceal bleeding in

Japan. World J Surg. 1994; 18: 216-221.

21. Iwarsuki S, Starzl T E, Todo D. et al. Liver transplantation in the treatment of bleeding

esophageal varices. Surgery. 1988; 194: 697-705.

22. Loffredo L, Pastori D, Farcomeni A, Violi F. Effects of Anticoagulants in Patients With

Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology.

2017; 153: 480-487.

23. Noronha Ferreira C, Seijo S, Plessier A, Silva-Junior G, Turon F, Rautou PE, et al. Natural

history and management of esophagogastric varices in chronic noncirrhotic, nontumoral portal

vein thrombosis. Hepatology. 2016; 63: 1640-1650.

24. Peck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in chronic liver disease. Liver Int. 2017; 37:

778-793.

25. Plessier A, Rautou P-E, Valla D-C. Management of hepatic vascular diseases. J Hepatol. 2012;

S25-838.

26. Procopet B, Berzigotti A. Diagnosis of cirrhosis and portal hypertension: imaging, non-invasive

markers of fibrosis and liver biopsy. Gastroenterol Rep. 2017; 5: 79-89.

27. Sarfeh I J, Rypins E B. Partial versus total portacaval Hgraft diameters. Ann Surg. 1986; 204:

356-362.

28. Siramolpiwat S, Seijo S, Miquel R, Berzigotti A, Garcia-Criado A, Darnell A, et al. Idiopathic

portal hypertension: natural history and long-term outcome. Hepatology. 2014; 59: 2276-2285.

29. Stefanescu H, Procopet B, Platon-Lupsor M. Modified spleen stiffness measurement: a step

forward , but still not the solution to all problems in the noninvasive assessment of cirrhotic

patients. J Viral Hepat. 2014; 21: e54.

30. Warren W D, Zeppa R, Foman J S. Selective transsplenic decompression of gastroesophageal

varices by distal splenorenal shunt. Ann Surg. 1967; 166: 437-355.

Ciroza hepatică și complicațiile sale 653

CIROZA HEPATICĂ ȘI COMPLICAȚIILE SALE

Oliviu PASCU, Roxana ȘIRLI, Ioan SPOREA

1. Definiție

Ciroza hepatică (CH) reprezintă stadiul final al oricărei hepatopatii cronice,

caracterizat prin fibroză extensivă şi prin remanierea arhitectonicii hepatice,

asociate cu apariţia nodulilor de regenerare și eventual, inflamație și necroze

hepatocitare. Numele de ciroză a fost dat de Laennec, după cuvântul grecesc

kirrhos (culoarea galben-maro roşcat pe care o are ficatul cirotic). Procesul evolutiv

cirotic implică evoluția de la hepatita acută spre cea cronică şi în final spre

ciroză, de-a lungul unei perioade îndelungate de timp, de ani, zeci de ani. Leziunile

necrotice şi inflamatorii din hepatita cronică sunt urmate de apariţia progresivă

a fibrozei, sub forma unor benzi colagene, care disrup arhitectonica normală

a ficatului, cu tendinţa de formare a nodulilor de regenerare (care sunt însă lipsiţi

de venă centrolobulară).

2. Epidemiologie

CH este o problemă majoră de sănătate publică. Este greu de apreciat

prevalența acestei afecțiuni în populația generală, ținând cont de faptul că este

mult subdiagnosticată și de faptul că există două etiologii majore. Abuzul de alcool

și steato-hepatita non-alcoolică (NASH) sunt, de asemenea, subdiagnosticate.

În 2010, CH a fost a 23-a cauză de deces pe plan mondial (31 milioane de

decese), principalele etiologii fiind infecția cronică HCV, HBV și abuzul de

alcool. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) raportează că 1,8% din decesele

din Europa sunt determinate de CH, reprezentând aproximativ 70.000 decese/an,

cu rate mai mari în Europa de sud-est și nord-est. În Statele Unite ale Americii

prevalența estimată este de 0,27%, aproximativ 70% din subiecți raportând că nu

se cunoșteau cu boală hepatică în momentul diagnosticului, cu o mortalitate de

circa 26% în 2 ani.

În ceea ce privește România, date de pe site-ul OMS raportează, în 2012,

o mortalitate prin ciroză de 65/100.000 locuitori în rândul bărbaților și de

29,8/100.000 locuitori la femei. (http://apps.who.int/gho/data/view.main.53420)


3.1. Etiologie

Factorii etiologici ai CH sunt multipli, practic orice injurie hepatică cronică

ce produce necroză și inflamație, poate duce în timp la fibroză importantă, cu

alterarea arhitecturii normale a ficatului și apariția nodulilor de regenerare, caracteristici

pentru CH.

Cei mai importanți factori etiologici ai CH sunt prezentați în Tabelul I.

654 Ciroza hepatică și complicațiile sale

• Infecția cronică cu virusurile hepatitice

B, C şi D

• Abuzul de alcool

• Steato-hepatita non-alcoolică (NASH)

• Colestaza cronică

- colangita biliară primitivă (CBP)

- colangita sclerozantă primitivă (CSP)

- ciroza biliară secundară – unor

obstrucţii biliare prelungite,

prin colestază extrahepatică

• Hepatita autoimună

• Medicamentoasă – secundară

consumului de oxifenisatină, metotrexat,

amiodaronă, izoniazidă etc.)

• Disnutriționale (denutriţie cronică,

by-pass intestinal, sindrom de intestin

scurt).

Tabel I. Factori etiologici ai cirozei hepatice

• Cauze metabolice/genetice:

- boala Wilson (deficitul de

ceruloplasmină, depunere excesivă

de cupru în ficat)

- hemocromatoza (depunere excesivă

de fier în ficat)

- deficitul de alfa-1 antitripsină

- glicogenoze (depunere de glicogen)

• Cauze vasculare:

- ciroza cardiacă (în insuficienţa cardiaca

severă şi prelungită)

- ciroza din sindromul Budd-Chiari

(tromboza venelor suprahepatice)

- boala venoocluzivă

- fibroza portală idiopatică

• De cauză necunoscută – ciroza

criptogenetică

Predominanța etiologică a CH diferă în funcție de zona geografică. În

țările vest-europene și în SUA predomină etiologia alcoolică, infecția cronică cu

HCV și NASH, în Asia de sud-est infecția cronică cu HBV. Un studiu românesc

multicentric din 2001 a identificat ca și cauze ale CH infecția cronică cu virusuri

hepatitice C și B în 48,3% din cazuri, abuzul de alcool în 19,5%, cauză mixtă

(virală și alcoolică) în 16,2% din cazuri, criptogenică în 11,2% din cazuri. Dintre

cirozele de etiologie virală, HCV a fost implicat în 59,79% din cazuri, HBV

în 15,83%, HBV+HDV în 16,6%, HBV+HCV în 5,98%, HBV+HCV+HDV în

5,79% din cazuri.


Fibroza extensivă din CH este rezultatul perpetuării procesului normal de

vindecare ce apare ca reacție la inflamația și necroza hepatocitară din hepatopatiile

cronice, indiferent de etiologie, cu formare de țesut conjunctiv, inițial în

zonele de agresiune maximă, cu progresie spre fibroză panlobulară și apariția

nodulilor de regenerare. Fibroza progresează cu viteze variabile, influențate de

factorul etiologic, de factori ce țin de gazdă și de factori de mediu.

Din punct de vedere histopatologic, CH se caracterizează prin prezența

unor septe fibrotice vascularizate ce unesc spațiile portale între ele și cu zonele

centro-lobulare, conducând la apariția nodulilor de regenerare, care sunt, practic,

insule de hepatocite, lipsite de venă centro-lobulară (Figura 1).

Prin apariția nodulilor de regenerare, structura funcțională a lobulului

hepatic este bulversată, cu distorsionarea microvascularizației hepatice. În final

are loc șuntarea aportului portal și arterial spre venele centro-lobulare, fiind astfel

compromise schimburile de la nivelul spațiului Disse, dintre sinusoidele hepatice

și parenchimul hepatic adiacent. În CH, spațiul Disse este încărcat cu țesut fibrotic,

iar endoteliul vascular din sinusoidele hepatice își pierde fenestrațiile, esențiale

pentru realizarea schimburilor de la acest nivel, proces numit capilarizarea

sinusoidelor. În consecință, are loc afectarea funcțiilor hepatocitare și creșterea


rezistenței hepatice la flux și hipertensiune portală, precum și riscul de a dezvolta

hepatocarcinom.

Fig. 1. Aspect histopatologic de ciroză hepatica – în zona centrală, insulă de hepatocite

normale înconjurată de țesut fibrotic (colorație hematoxilină-eozină)

În mod clasic, ciroza hepatică este definită din punct de vedere histologic

de un scor F4 conform clasificării Metavir (septe fibroase extensive porto-portale

și porto centro-lobulare, cu apariția nodulilor de regenerare). Trecerea de la ciroza

hepatică compensată la cea decompensată (cu un prognostic mult mai sever) este

un proces continuu și nu se poate preciza momentul exact al tranziției. Din acest

motiv, și fiind știut faptul că fibroza este inegal distribuită în ficat, precum și

faptul că unele complicații severe ale CH cum ar fi hepatocarcinomul (HCC) și

hipertensiunea portală (HTP) pot apărea la pacienții cu F3 Metavir, a fost propus

un nou termen: hepatopatie cronică avansată compensată (compensated advanced

chronic liver disease = cACLD).

Tulburările circulatorii din CH (vasodilatația splahnică, vasoconstricție cu

hipoperfuzie renală, retenția hidro-salină) sunt consecința alterărilor microvascularizației

hepatice și în final a hipertensiunii portale. Modificările histopatologice

din CH erau considerate tradițional ca ireversibile, însă date mai recente sugerează

că acestea ar fi reversibile, dacă nu au depășit un anumit prag de severitate

(„no return point”).

4. Tablou clinic al CH

Tabloul clinic poate să meargă de la complet asimptomatic, până la semne

majore de decompensare (ascită, edeme, icter sclero-tegumentar, insuficiență

hepatică), așa cum vom arăta în continuare.

5. Diagnostic


Simptome

În cazurile de ciroză hepatică avansată, decompensată, diagnosticul clinic

este evident, însă în cazurile incipiente pacienții pot fi complet asimptomatici.

Poate cele mai precoce simptome sunt astenia și fatigabilitatea. Ulterior pot apărea


anorexia, scăderea în greutate, precum și senzația de balonare și disconfortul

abdominal, generate de hipertensiunea portală și apariția ascitei. În ciroza biliară

primitivă, un simptom caracteristic este pruritul determinat de colestază. Febra

poate apărea în cazul unor complicații infecțioase sau în episoadele de citoliză

majoră. Dispneea poate apărea la cazurile care dezvoltă hidrotorace, precum și la

pacienții cu ascită voluminoasă și la pacienții cu sindrom hepato-pulmonar. La

femei pot apărea tulburări de ciclu menstrual, până la amenoree.

Examenul clinic

Inspecția poate releva prezența steluțelor vasculare la nivelul toracelui

anterior, a eritrozei palmare și plantare, a circulației colaterale la nivel abdominal –

„în cap de meduză” – sau în flancuri, a icterului sclero-tegumentar, a edemelor.

Paloarea tegumentară poate fi secundară anemiei determinate de hipersplenism

sau unei eventuale hemoragii digestive superioare sau inferioare. În cazurile

avansate de boală, este caracteristic aspectul de batracian, cu abdomenul destins

prin lichidul de ascită, și membrele subțiri, datorită atrofiei musculaturii scheletice.

De asemenea, în cazurile avansate pot apărea semnele encefalopatiei hepatice,

inițial cu alterarea ritmului nictemeral, cu o lentoare ideativă și în mișcări, cu

„flapping tremor”, ulterior cu dezorientare temporo-spațială, putând ajunge până

la comă. Fetorul hepatic este caracteristic de asemenea cazurilor avansate, cu

insuficiență hepatică, fiind cel mai adesea prezent alături de icterul sclerotegumentar

și de echimoze la traumatisme minime, determinate de producția

insuficientă a factorilor de coagulare și trombocitopenie. Pot apărea și o serie de

modificări endocrinologice: hipertrofie parotidiană (mai ales în ciroza alcoolică),

atrofie testiculară, pilozitate cu dispoziţie de tip ginoid la bărbat. Ginecomastia la

bărbați este adesea întâlnită, dar poate fi iatrogenă după tratamentul diuretic cu

spironolactonă.

Palparea poate releva hepatomegalie fermă, cu o marginea anterioară a

ficatului ascuțită, precum și splenomegalie. O hepatomegalie dură este sugestivă

pentru transformarea malignă, cu apariția hepatocarcinomului (HCC). În cazurile

avansate de boală, ficatul poate să nu fie palpabil din cauza atrofiei (semn de

prognostic negativ) sau datorită distensiei abdominale, determinate de lichidul de

ascită. La percuție poate fi depistată matitate deplasabilă în abdomen, determinată

de prezența ascitei sau matitate la baza toracelui, determinată de prezența hidrotoracelui,

uni- sau bilateral (cel mai frecvent, unilateral drept).


Testele biologice pot releva:

- sindrom de citoliză – creșterea transaminazelor (AST, ALT) în general

la valori nu foarte mari; episoade de citoliză de tip acut pot apărea în hepatita

acută etanolică sau în ciroza hepatică autoimună; în cirozele avansate, transaminazele

pot fi normale sau ușor crescute, datorită rezervei hepatocitare reduse.

- sindromul bilio-excretor – cu creşterea bilirubinei totale, eventual şi a

fosfatazei alcaline (FAL) şi gama-glutamil-transpeptidazei (GGT), atunci când

există colestază; creșterea bilirubinei totale reprezintă semnul decompensării

parenchimatoase; creșteri marcate ale GGT se întâlnesc în ciroza alcoolică, iar

creșteri ale GGT și FAL în ciroza secundară colangitei biliare primitive;


- sindromul hepatopriv – este evident în cirozele avansate, din cauza

insuficienţei hepatocelulare, aparând scăderea indicelui Quick (cu prelungirea

timpului de protrombină), creşterea urobilinogenului urinar, scăderea albuminemiei

(prin sinteza hepatică scăzută), scăderea colinesterazei (această ultimă investigaţie

poate adesea diferenţia o hepatită cronică de o ciroză, deoarece în hepatită

colinesteraza are valori normale), scăderea concentrației fibrinogenului și

colesterolului seric.

- sindromul inflamator – cu creşterea moderată sau marcată a gamaglobulinelor

(peste 28-30% în cirozele active, la valori chiar mai mari în etiologia

autoimună) şi a imunoglobulinelor de tip policlonal (dar mai ales IgG în ciroza

postvirală și autoimună, IgM în ciroza secundară colangitei biliare primitive sau

IgA în ciroza alcoolică);

- modificări hematologice – hipersplenismul (prin splenomegalie) poate

determina apariția mai întâi a trombocitopeniei, ulterior leucopeniei și anemiei;

anemia macrocitară se asociază frecvent cu ciroza alcoolică, iar anemia feriprivă

poate fi consecința pierderilor de sânge determinate de gastropatia sau colopatia

portal-hipertensivă sau episoadelor de hemoragie digestivă superioară prin ruptură

de varice esofagiene; leucocitoza poate apărea secundar unei suprainfecții sau în

sindromul Zieve (în hepatita acută alcoolică, suprapusă CH, reprezentat prin:

hiperlipidemie severă, anemie hemolitică și icter);

- alte modificări biochimice: hipoglicemia apare în formele cu insuficiență

hepatica severă; retenția azotată poate fi markerul instalării sindromului

hepato-renal; hiponatremia este un factor de prognostic prost, se asociază cu

sindromul hepato-renal sau cu abuzul de diuretice, când se alătură și hipo- sau

hiperpotasemie; hiperamonionemie (≥600 μg/l) – în insuficiența hepatică cu encefalopatie;

determinarea alfa-fetoproteinei la pacientul cu CH este importantă în

diagnosticul HCC, deși nu există o corelație între valorile acesteia și dimensiunile

sau agresivitatea HCC, în prezența unui nodul hepatic la un pacient cirotic, valori

ale alfa-fetoproteinei ≥ 200-500 ng/l sunt diagnostice pentru HCC;

- teste diagnostice pentru ciroză – în momentul de față sunt disponibile o

mulțime de teste biologice, patentate sau nu, cu acuratețe de peste 85-90% pentru

diagnosticul CH, acceptate în ghidurile internaționale. Acestea sunt discutate pe

larg în capitolul referitor la Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice, cele mai

cunoscute fiind FibroTest și FibroMeter dintre cele patentate și scorul APRI,

scorul Forns, scorul Lok, dintre cele nepatentate.

Ecografia abdominală este un test foarte util pentru diagnosticul CH.

Chiar dacă într-o ciroză incipientă aspectul ecografic (structura hepatică) poate fi

normal, eventual cu prezența unei splenomegalii (splină ≥ 12 cm), în formele

avansate modificările ultrasonice sunt înalt sugestive pentru diagnostic. Vor fi

evidențiate: ascita (semn important de decompensare), va putea fi apreciată

cantitatea aproximativă a acesteia, eventual revărsatul pleural. De asemenea, se

poate aprecia dimensiunea splinei, heterogenitatea parenchimului hepatic (ca

expresie a remanierii cirogene), o suprafață hepatică neregulată, expresie a

nodulilor de regenerare, hipertrofia lobului caudat (peste 35 mm), îngroşarea şi

dedublarea peretelui vezicular (prin hipoalbuminemie, hipertensiune portală şi


stază limfatică), precum şi semnele ecografice de hipertensiune portală: diametrul

venei porte peste 14 mm, cu dispariția complianței respiratorii a acesteia, venă

splenică cu diametrul peste 8-9 mm, repermeabilizarea venei ombilicale, circulație

colaterală epigastrică, varicozități ale venei splenice la nivelul hilului splenic

etc. Ecografia Doppler poate evidenția încetinirea sau chiar inversarea fluxului în

vena portă.

Ecografia hepatică este metoda de elecție pentru screeningul HCC, fiind

recomandată o ecografie de bună calitate la fiecare șase luni, cu sau fără determinarea

concomitentă a alfa-fetoproteinei.

Testele elastografice evaluează rigiditatea (duritatea) hepatică ca marker

al severității fibrozei. Ele sunt discutate pe larg în capitolul referitor la Evaluarea

non-invazivă a fibrozei hepatice. Cea mai studiată și acceptată este elastografia

impulsională (FibroScan), valori peste 13-15 kPa având o acuratețe diagnostică de

90-95% pentru diagnosticul de CH. Pentru practica clinică, în fața unui pacient cu

factori de risc pentru suferință hepatică cronică, elastografia hepatică poate exclude

(„rule-out”) sau confirma („rule-in”) o fibroză hepatică severă. Elastografia

impulsională (FibroScan) nu poate fi folosită la pacienții cu ascită (pentru evaluarea

unei ascite de etiologie neprecizată). Noile tehnici elastografice de tip point

SWE (shear wave elastography) și respectiv 2D-SWE, implementate în ecografe

de înaltă performanță, pot fi folosite și la pacienții cu ascită, au o bună fezabilitate

în practica clinică, iar fiecare sistem are valori diagnostice ușor diferite (cut-off-uri

diferite). Tehnicile elastografice pot fi efectuate la locul examenului clinic (metode

„point of care”), pe care în mod natural ar trebui să-l continue, fiind efectuate

de clinician, și reprezintă o modalitate bună și eficientă de diagnostic și stadializare

a hepatopatiilor cronice.

Imagistica secțională (CT și RMN) cu contrast este esențială pentru

confirmarea diagnosticului și urmărirea HCC. Ambele pot releva și alte modificări

specifice CH, cum ar fi structura nodulară a ficatului, suprafața sa neregulată,

semne de hipertensiune portală, splenomegalie, ascită etc. Nu sunt folosite în

practică în diagnosticul uzual al CH, dar când sunt efectuate și descoperă modificări

relevante, pot îndruma diagnosticul spre o CH.

Endoscopia digestivă superioară evidenţiază prezența varicelor esofagiene

(VE) și/sau gastrice și/sau a gastropatiei portal hipertensive, ca semne ale

hipertensiunii portale, precum și alte modificări ce pot fi asociate CH, cum ar fi

boala ulceroasă. De asemenea, gastroscopia permite efectuarea manevrelor de

hemostază în cazul hemoragiei variceale sau non-variceale.

Evaluarea morfologică

Biopsia hepatică (PBH) este considerată metoda „gold-standard” pentru

diagnosticul hepatopatiilor cronice, în caz de ciroză evidențiind fibroză extensivă,

remanierea arhitectonicii hepatice, cu apariţia nodulilor de regenerare, eventual

asociate cu inflamație și necroze hepatocitare. Poate fi realizată pe cale percutană,

laparoscopică sau transjugular, atunci când există risc crescut de sângerare. Riscul

de subestimare a CH la PBH este de până la 20%, în special în formele macronodulare.

PBH nu este necesară atunci când elementele clinice, biologice, paraclinice

sunt edificatoare pentru diagnostic.


Laparoscopia diagnostică vizualizează suprafaţa hepatică cu nodulii de

regenerare cirogeni şi astfel stabileşte macroscopic diagnosticul de ciroză hepatică,

fiind extrem de utilă pentru diagnosticul diferențial al ascitei de etiologie

neprecizată. Biopsia hepatică laparoscopică este metoda cea mai fidelă de diagnostic

al CH.

Măsurarea gradientului venos porto-hepatic (GVPH) este o manevră

invazivă, cea mai precisă pentru diagnosticul hipertensiunii portale. Valorile

normale ale GVPH sunt mai mici de 5 mmHg. La valori ale GVPH > 10 mmHg,

se consideră că avem de-a face cu hipertensiune portală semnificativă clinic, cu

apariția ascitei, varicelor esofagiene, iar valori peste 12 mmHg sunt asociate cu

risc crescut de sângerare variceală.

Testele funcționale hepatice – evaluează rezerva funcțională hepatică.

Ele sunt testul cu cafeină, testul BSP sau testul cu verde de indocianină. Deși

puțin folosite în practică, pot fi de utilitate clinică pentru evaluarea rezervei funcționale

hepatice.


Diagnosticul pozitiv de CH se face prin integrarea elementelor anamnestice,

clinice și paraclicice. Diagnosticul pozitiv implică obligatoriu precizarea

etiologiei și stadializarea bolii.

Din punct de vedere clinico-biologic, CH poate fi compensată (în stadiile

inițiale) sau decompensată (în CH avansată). Decompensarea poate fi predominant

vasculară (cu prezența ascitei și/sau edemelor și/sau hemoragii variceale)

sau/și parenchimatoasă (cu prezența icterului și/sau sindromului hemoragipar).

Una din metodele de evaluare a severității bolii la pacientului cirotic este

scorul Child-Pugh, ce include parametri ușor cuantificabili: albuminemia, ascita,

bilirubina, indicele Quick şi encefalopatia. Scorul Child-Pugh se calculează prin

însumarea diverşilor parametri, conform tabelului II. Încadrarea în clasele

Child-Pugh se face astfel: Child A – 5-6 puncte; Child B – 7-9 puncte; Child C:

10-15 puncte. Cu cât scorul Child-Pugh e mai mare, cu atât rezerva funcțională e

mai mică și prognosticul e mai prost.

Tabel II. Scorul Child-Pugh

Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte

Albumina serică (g%) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8

Ascita

absentă

moderată,

răspunde la diuretic

mare sau refractară

Encefalopatia absentă uşoară (gr. I, II) severă (gr. III, IV)

Bilirubina (mg%) < 2 2 – 3 > 3

Prelungirea timpului de

protrombină (s)

sau

INR

< 4.0

< 1.7

4.0–6.0

1.7-2.3

> 6.0

> 2.3


Scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease) este folosit pentru

aprecierea severității bolii hepatice, în special pentru stratificarea pacienților aflați

pe listele de transplant. Acest scor include bilirubina totală serică (BT), INR-ul și

nivelul creatininei serice (Cr), în următoarea formulă:

MELD = 3.8 x log e (BT[mg/dL]) + 11.2 x log e (INR) + 9.6 x log e (Cr[mg/dL]) + 6.4

Valoarea minimă este 6, iar cea maximă 40. Un scor MELD peste 15 este indicația

larg acceptată pentru transplant hepatic.

Toate scorurile menționate mai sus nu țin cont de hipertensiunea portală,

un element esențial pentru prognostic. Astfel, în 2010 a fost propusă o nouă clasificare

a hepatopatiilor cronice, ce ține seama de criterii histologice, clinice,

hemodinamice și biologice. Astfel, în stadiul noncirotic (METAVIR F1–F3),

nu există semne clinice de ciroză, gradientul venos porto-hepatic (GVPH) este

≤ 6 mmHg, iar histologic avem de-a face cu fibrogeneză și neovascularizație.

Stadiul cirotic (METAVIR F4) este împărțit în două stadii: compensat și

decompensat. Stadiul compensat poate fi subdivizat în stadiul 1 – fără varice și

stadiul 2 – cu varice. Stadiul compensat fără varice poate fi subîmpărțit în funcție

de GVPH < sau > 10 mmHg. GVPH > 10 mmHg (hipertensiune portală semnificativă

clinic) se asociază din punct de vedere histologic cu fibroză extensivă și

micronoduli. Decompensarea clinică se traduce prin ascită (stadiul 3), hemoragie

variceală, encefalopatie și icter (stadiul 4) și este asociată din punct de vedere

histopatologic cu fibroză ireversibilă.

Stadiul

histologic

Clinic

Simptome

Tabel III. Clasificarea hepatopatiilor cronice (după Garcia-Tsao)

(F1-F3)

Non-cirotic

Asimptomatic

CH

compensată

Asimptomatic

- fără varice

F4 (ciroză)

CH

compensată

Asimptomatic

- cu varice

CH

decompensată

Ascită,

hemoragie

variceală

encefalopatie,

Substadiu - Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3 și 4

GVPH < 6 mmHg > 6 mmHg > 10 mmHg > 12 mmHg

Morfopatologie

Fibrogeneză și

angiogeneză

Fibroză în

punți

Benzi groase

de fibroză,

pseudonoduli

Fibroză

ireversibilă

Pentru stratificarea riscului în faza compensată, D’Amico a propus, în

2015, la Conferinţa Consens Baveno VI, o nouă stadializare a cirozei hepatice.

Acest sistem de stadializare încadrează bolnavii cirotici în cinci stadii distincte în

funcţie de trăsăturile clinice caracteristice şi prognosticul bolii. Fiecare stadiu este

definit prin prezenţa sau absenţa a patru caracteristici majore ce survin în evoluţia

bolii (Tabelul IV și Figura 2).

Stadiul

cirozei

Compensat

Decompensat


Tabel IV. Stadiile cirozei hepatice – Baveno VI (adaptat după de Franchis)

Stadiul

Varice

Hemoragie

variceală

Prima

decompensare

non-hemoragică

Al doilea

eveniment

decompensant

Stadiul 1 – – - -

Stadiul 2 + – - -

Stadiul 3 + + - -

Stadiul 4 ± - + -

Stadiul 5 ± ± + +

Fig. 2. Stadiile cirozei hepatice – Baveno VI (adaptat după de Franchis)


Diagnosticul diferențial al CH implică pe de o parte diagnosticul diferențial

al marilor sindroame (sindromul ascitic, sindromul de hipertensiune portală,

sindromul icteric) – discutate pe larg la capitolele respective, și pe de altă

parte diagnosticul diferențial etiologic, despre care vom vorbi în continuare. Diagnosticul

etiologic este extrem de important, pentru că în absența unui tratament

etiologic, boala progresează.

Etiologia virală trebuie căutată prin determinarea markerilor virali

(AgHBs, Ac antiHCV, eventual Ac antiHDV la pacienții AgHBs+), iar în caz de

pozitivitate, prin determinarea viremiilor pentru aprecierea oportunității tratamentului.

Etiologia alcoolică este confirmată prin anamneză, care susține consumul

prelungit de alcool în doze toxice, macrocitoză, precum și de valori crescute ale

GGT, cu FAL normală. Colangita biliară primitivă este susținută de prezența

colestazei, cu anticorpi antimitocondriali (AMA) pozitivi, cu prezența pruritului

tegumentar. Colangita sclerozantă se caracterizează prin sindrom colestatic,


diagnosticul de certitudine fiind pus prin colangio-RMN. Etiologia autoimună

este sugerată de prezența de episoade de citoliză de tip acut, cu prezența anticorpilor

antinucleari (ANA), a Ac anti LKM1, a Ac anti SMA. În ceea ce privește

hemocromatoza, sunt caracteristice prezența unei hiperpigmentări tegumentare,

asocierea cu diabetul zaharat („diabet bronzat”), prezența unei sideremii crescute,

a unei feritine și saturații a transferinei crescute, iar examenul RMN pune în

evidență un ficat supraîncărcat cu fier. În boala Wilson trebuie căutată afectarea

neurologică, cu sindrom extrapiramidal, prezența inelului Kaiser-Fleischer la

examenul oftalmologic, iar din punct de vedere biologic ceruloplasmină scăzută,

cu cupremie și cuprurie crescute. Steatohepatita non-alcoolică (NASH) face parte

din sindromul metabolic, cu obezitate prezentă sau trecută, dislipidemie, cu diabet

zaharat tip 2 de lungă durată, iar ecografic se evidențiază steatoză hepatică (care

însă poate dispărea în formele avansate de CH). Ciroza criptogenetică este un

diagnostic ce poate fi evocat în 5-10% din cazuri, după excluderea tuturor cauzelor

de CH.


Obiectivele tratamentului în CH sunt: îndepărtarea agentului etiologic

(alcool, virus); oprirea evoluţiei; menţinerea stării de compensare şi inactivitate a

cirozei; prevenirea decompensărilor şi a complicaţiilor; tratamentul complicaţiilor

atunci când apar.

7.1. Măsuri de ordin general – aplicabile tuturor cirozelor, indiferent de

etiologie.

Repausul este necesar în cirozele decompensate şi în cazul apariţiei

complicaţiilor. Pacienţii cu ciroze compensate își pot desfăşura activitatea în mod

normal, cu evitarea eforturilor exagerate. Repausul postalimentar în clinostatism

poate fi indicat după masa principală.

Alimentaţia recomandată este normocalorică (pentru evitarea denutriţiei),

proteic, glucidic, lipidic şi vitaminic normal. Alcoolul este interzis în orice formă

de ciroză, chiar în cantități minime. Consumul de proteine la cirotici fără encefalopatie

este de 1 g/kg corp/zi; la denutriţii fără encefalopatie hepatică, cantitatea

poate creşte, iar în cazde encefalopatie uşoară sau medie se reduce temporar la

40 g/zi. În cazurile cu malnutriţie este indicată suplimentarea cu preparate de

nutriţie enterală. Consumul de lichide nu va depăşi 1,5-2 litri/zi. Consumul de

sare va fi redus la 2-4 g/zi (după unii autori, până la 6-8 g/zi), mai ales la pacienţii

cu ascită.

7.2. Tratamentul etiologic – este ideal atunci când poate fi aplicat.

În cirozele de cauză virală realizarea supresiei virale poate duce la o

ameliorare a scorului Child-Pugh. În ciroza HBV se administrează entecavir sau

tenofovir, indiferent de nivelul viremic, pe timp indefinit, iar în ciroza HCV

agenți antivirali cu acțiune directă de tip sofosbuvir + ledipasvir, sofosbuvir +

velpatasvir. În formele perfect compensate se poate administra ritonavir +

paritaprevir + ombitasvir, dasabuvir sau grazoprevir + elbasvir etc. În ciroza

compensată HDV se poate încerca administrarea de PegInterferon, pentru 48-96

de săptămâni, dar cu rezultate dezamăgitoare. În ciroza secundară colangitei


biliare primitive se administrează acid ursodeoxicolic în doză de 10-15 mg/kg/zi.

În ciroza autoimună se administrează corticoterapie ca tratament de atac şi

azatioprină ca tratament de întreținere.

7.3. Tratament patogenic

Corticoterapia își are rolul în ciroza autoimună compensată, cu activitate

intensă, unde administrarea de prednison 40-60 mg poate duce la ameliorări

semnificative. Tratamentul de atac se continuă apoi cu azatioprină, ca terapie de

întreținere. Corticoterapia poate fi eficientă şi în cirozele alcoolice, cu hepatită

acută alcoolică supraadăugată. Acidul ursodeoxicolic este indicat în cirozele

biliare primitive, dar poate aduce ameliorări şi în cirozele alcoolice, virale colestatice

și în colangita sclerozantă.

Tratmentul diuretic se adresează pacienților cu decompensare vasculară,

fiind preferată asocierea unui diuretic de ansă (furosemid) cu unul economisitor

de potasiu (spironolactonă sau amilorid), în doze variabile în funcție de severitatea

decompensării, de răspunsul la tratament și de constantele biologice (retenție

azotată, sodiu și potasiu seric).

Beta-blocantele neselective sunt indicate pentru scăderea hipertensiunii

portale, în prevenția primară sau secundară a hemoragiei variceale, la pacienții cu

varice esofagiene gradul 2 sau 3. Criteriul de eficiență este scăderea cu 25% a

frecvenței cardiace. În hemocromatoză și boala Wilson sunt indicate tratamentele

cu chelatori, care să descarce ficatul de fier, respectiv cupru.

Suplimentările vitaminice îşi găsesc justificarea în cazul deficitelor. Vitaminele

B6, B12 sunt utile la pacienţii cu neuropatie. În anemii megaloblastice se

poate administra acid folic sau vitamina B12. Medicaţia hepatoprotectoare sau

troficele hepatice nu modifică evoluţia bolii.


Tratamentul chirurgical se referă în principal la transplantul hepatic, singura

metodă curativă a cirozei hepatice. Indicațiile, contraindicațiile și tipurile de

transplant hepatic vor fi discutate la capitolul respectiv.


În cursul evoluției CH pot apare numeroase complicații. Marea majoritate

a acestora apar în faza de decompensare și fac parte din tabloul clinic al acestei

forme evolutive. Singura complicație care poate apărea încă în faza compensată

este cancerul hepatic. Din acest motiv, complicațiile cirozelor sunt de fapt manifestări

ale modificărilor morfo-funcționale caracteristice procesului cirogen și care

apar în fazele avansate ale bolii.

9.1. Encefalopatia portală (EH) (vezi și capitolul Encefalopatia portală)

Funcţia hepatică este influenţată de însuşi procesul de distrucţie şi regenerare.

Distrucţia hepatocitară şi înlocuirea parenchimului hepatic cu ţesut fibros

înseamnă reducerea parenchimului funcţional. Regenerarea este anarhică, arhitectura

bulversată, raporturile cu sinusoidele modificate.

Diferenţierea funcţională a hepatocitelor tinere, capacitatea lor de biosinteză

a albuminei, colinesterazei şi ureei, aranjamentul spaţial, configuraţia canaliculelor

biliare sunt deficitare și influenţate, se pare, și de matricea extracelulară


modificată și dezvoltată în exces, astfel încât insuficiența hepatică este rezultatul

unui proces complex (Tabel V).

Tabel V. Factorii ce contribuie la instalarea insuficienței hepatice

• Reducerea cantitativă a parenchimului

• Pierderea microvililor de la polul sinusoidal al hepatocitelor

• Dezorganizarea spaţială:

- schimbarea raporturilor hepatocit-sinusoid

- configuraţie canaliculară biliară modificată

• Funcţionalitate hepatocitară deficitară prin:

- diferenţiere celulară incompletă

- reducerea capacităţii de sinteză

- hipofuncţionalitatea structurilor intrahepatocitare

Encefalopatia hepatică reprezintă răsunetul cerebral al insuficienței

hepatice dezvoltate la cirotici. În limbajul curent, termenul de EH este cel uzual.

Encefalopatia hepatică se dezvoltă datorită pasajului liber al neurotoxinelor

dezvoltate în intestin (amoniac, acizi aminaţi aromatici, mercaptani, acizi graşi cu

lanţ scurt, fenoli, mangan) prin ficatul bolnav sau şuntat, şi care ajung la sistemul

nervos central, datorită disfuncţionalităţii barierei hemato-encefalice. Datorită

neurotoxinelor şi a altor modificări rezultate din insuficienţa funcţiilor de detoxifiere

sau de sinteză ale ficatului bolnav, activitatea cerebrală este dereglată,

echilibrul şi succesiunea firească dintre excitaţie şi inhibiţie sunt perturbate şi apar

pe plan clinic o serie de simptome şi semne care denotă suferinţa cerebrală.

Ciroza hepatică este principala cauză de EH. Se apreciază că EH apare

sub o formă frustă, episodică sau cronică la 70% dintre cirotici, iar 30 % dintre

aceştia sfârşesc în EH clinic manifestă (vezi capitolul Encefalopatia hepatică).

În cirozele hepatice, EH poate fi manifestarea finală a evoluţiei, cu grad

de reversibilitate redus sau nul, sau poate fi o apariţie episodică sau recurentă,

determinată de factori precipitanţi, când reversibilitatea este cel mai adesea

posibilă.

Există forme clinic-manifeste uşor de diagnosticat şi forme subclinice,

fruste, care trebuie căutate cu atenție şi care pot fi depistate la 50-80% dintre

cirotici. Apariţia pe plan clinic a EH este dependentă de severitatea cirozei, de

activitatea ei, de existenţa factorilor precipitanţi. Evoluția EH este stadializată în

4 forme clinice: I - confuzie, II - somnolență, III - stupoare, IV - comă sau după

criteriile West-Haven.

La examenul obiectiv pot fi puse în evidenţă o serie de semne. Pacienţii

prezintă: fetor hepatic, „flapping tremor”, clonus, rigiditatea musculară şi semnul

Babinski, în fazele avansate.

Factorii precipitanţi, care amorsează mecanismele patogenetice ale encefalopatiei

sunt numeroși, cel mai adesea vin în discuţie factorii care duc la creşterea

amoniacului din sânge, prin trei mecanisme principale: a) ofertă crescută de

suport metabolic pentru bacteriile colonice, b) stagnare îndelungată a conţinutului

în intestinul gros sau c) prin producţie extraintestinală (Tabel VI).


Tabel VI. Clasificarea patogenetică a factorilor precipitanţi ai EH

Creşterea aportului şi

producţiei de amoniac

Regim hiperproteic

Constipaţie

Alcaloză-diuretice

Deshidratări/paracenteze

Hemoragii digestive

Uremie-azotemii

Infecţii: urinare, PBS

Deterioarea funcţiei

hepatice

Hepatite acute: toxice, virale

Hipoxie-anemie: în HDS

Influenţe cerebrale

directe

Sedative, benzodiazepine

Hipnotice-anestezice: în

intervenţiile chirurgicale

Diagnosticul EH se face clinic. Determinarea amoniacului sanguin

(N=40-70 μ%, 22,2-41 milimoli/l) este utilă. Acesta este crescut în majoritatea

cazurilor, chiar şi la cirotici fără semne clinice evidente de EH, dar nu există un

paralelism între valorile sale şi severitatea manifestărilor clinice.

Examenul lichidului cefalo-rahidian se face pentru excluderea altor cauze

de manifestări neuro-psihice: hemoragii, meningite, encefalite. Presiunea lichidului

cefalo-rahidian este normală. Se pot constata creşteri ale acidului glutamic

şi glutamatului. În scopul diagnosticului diferenţial (tumori, hemoragii) se poate

utiliza CT sau RMN cerebral. Metodele moderne de explorare cerebrală (RMN,

spectroscopia magnetică nucleară) pot decela modificări ale metabolismului

encefalic sau circulaţiei cerebrale, care se corelează bine cu gradul EH.

Electroencefalograma arată reducerea progresivă a ritmului alfa şi înlocuirea

lui cu ritmuri mai lente: teta cu frecvenţă de 4-7/sec sau chiar delta, cu

frecvenţă sub 4/sec.

Tratamentul vizează formele clinic manifeste și are ca obiective: 1) identificarea

și tratarea factorilor precipitanți; 2) măsuri de reducere a nivelului amoniacului

seric (regim hipoproteic, lactuloză, rifaximină); 3) ameliorarea funcției

hepatice (corticoizi, tratment antiviral, transplant hepatic).

9.2. Hipertensiunea portală (vezi și capitolul Hipertensiunea portală)

În cursul evoluției sale, în ficatul cirotic se constată o serie de modificări

vasculare care influențează circulația portală: dispariţia fenestrelor şi „arterializarea”

sinusoidelor, distrucţia sinusoidelor, strangularea sistemului vascular din

spaţiile porte, compresiunea sinusoidelor de la periferia nodulilor de regenerare,

realizarea de şunturi intrahepatice. La acestea se adaugă modificări ale fluxului

portal și ale debitului cardiac, urmare și a metabolizării deficitare a unor factori

vasoactivi (oxid nitric, sistem renina-angiotensină-aldosteron). Consecința este

hipertensiunea portală (HTP) (Figura 3).

Diagnosticul hipertensiunii portale (HTP) se poate face direct, prin

metode invazive sau indirect, prin evaluări ale gradului de fibroză hepatică, față

de care s-au stabilit o serie de parametri ce corespund HTP. Apoi există și posibilitatea

evidențierii consecințelor HTP prin constatarea unor modificări vasculare

(varicele esofagiene), mucoase (gastropatia portală) sau chiar manifestarea clinică

majoră: hemoragia digestivă.


Fluxul portal

- Debitul cardiac crescut

- Vasodilataţia splahnică

- Volum sanguin crescut

Hipertensiunea

portală

Rezistenţa vasculară

Componenta anatomică

- depunerea de colagen

- îngroşarea hepatocitelor

- dispariţia fenestrelor

- compresiunea nodulilor

- de regenerare

Componenta „funcţională”

- „arterializarea”

sinusoidelor

- circulaţia colaterală

contractilă

Fig. 3. Mecanismele fiziopatologice ale hipertensiunii portale

Metodele invazive constau în măsurarea presiunii în sistemul port

(n < 10 mmHg) sau, în uz clinic curent, măsurarea gradientului venos portohepatic

(GVPH) (n < 5 mmHg). La valori ale GVPH > 10 mmHg, HTP devine

clinic manifestă, cu constatarea ascitei, varicelor esofagiene etc.

Elastografia impulsională (FibroScanul) se poate corela cu GVPH. La

valori de 18 kPa avem de a face cu HTP, iar la valori de peste 25-27 kPa apar

varicele esofagiene. Markerii biologici (FibroTest) par să se coreleze și ei cu

HTP, astfel încât la valori de peste 0,85, apar varicele esofagiene, iar la peste 0,95

complicațiile: ascita, HDS.

Consecințele vasculare ale HTP se evidențiază endoscopic: apariția varicelor

esofagiene, gastrice sau a gastropatiei portal hipertensive.

Hipertensiunea portală are ca manifestări clinice minore, disconfortul şi

balonările postprandiale, sindromul gazos. Manifestările semnificative sunt însă

hemoragiile digestive superioare (HDS) – cel mai frecvent prin efracția varicelor

esofagiene și ascită, dar HTP are contribuții însemnate și în celelelte complicații

(sdr. Hepatorenal, sdr. Hepatopulmonar și chiar encefalopatia hepatică).

Tratament. Beta-blocanţii neselectivi, propranololul, carvedilolul şi nadololul

acţionează asupra HTP, prin reducerea debitului cardiac (efect beta-1) şi prin

vasoconstricţie splahnică (efect-beta2). Doza este aceea care la 12 ore de la administrare

reuşeşte să reducă frecvenţa pulsului cu 25%. Doza de propranolol se

titrează începând de la 2x20 mg/zi până la maxim 2x80 mg/zi dacă frecvența

cardiacă și TA o permit. Carvedilolul se administrează în doză inițială de

6,25 mg/zi cu maxim 12,5 mg/zi în profilaxia primară. Carvedilolul nu se administrează

la pacienții cu decompensare vasculară. Prevenirea primului episod

hemoragic la un cirotic cu varice mari (gradul 2 sau 3) şi cu risc hemoragic,

impune administrarea de durată a beta-blocantelor și/sau bandarea endoscopică

profilactică. Profilaxia secundară a hemoragiei digestive prin efracția varicelor

esofagiene impune combinația dintre beta-blocant și bandare endoscopică.

9.3. Ascita

În mod normal, în cavitatea peritoneală nu există lichid. Colectarea acestuia

apare atunci când funcţia hepatică se deteriorează semnificativ, iar apariţia ascitei


denotă decompensarea cirozei. Aproape jumătate dintre bolnavii cu ciroză care se

internează cu ascită sucombă în următorii 2-3 ani. Se ştie că rinichiul este în

centrul acumulării de ascită la pacienţii cu ciroză şi hipertensiune portală şi că

retenţia de sodiu şi apă reprezintă o etapă a dereglărilor care, prin progresiune,

ajunge la sindromul hepatorenal.

La baza tulburărilor stă ciroza cu hipertensiunea portală şi alterarea funcţiei

hepatice. Hipertensiunea portală la nivel sinusoidal este capabilă să producă

retenţie de sodiu prin intermediul unui reflex hepato-renal. Insuficienţa hepatică şi

eventualele şunturi porto-sistemice explică lipsa de metabolizare a unor substanţe

vasodilatatoare ca oxidul nitric, endotoxine, prostacicline, glucagon, adenozina.

Acestea acţionează atât asupra circulaţiei portale, cât şi asupra celei sistemice,

producând vasodilataţie şi consecutiv o reducere a volumului plasmatic efectiv şi

a fluxului sanguin renal. Consecinţa este activarea sistemului neuro-hormonal şi a

factorilor renali de menţinere a presiunii arteriale. Prostaglandinele favorizează

generarea de apă liberă la nivel renal. Pacienţii cu ciroză şi ascită au o rată de

filtrare glomerulară scăzută, fapt care conduce la creşterea producţiei de apă

liberă. Concentraţia de renină – angiotensină – aldosteron este crescută, mai ales

prin producţie mărită, dar şi prin deficienţele de degradare datorate cirozei.

Factorul natriuretic atrial este crescut, dar efectele sale sunt reduse datorită

rinichiului care devine refractar la acţiunea hormonului. Se înregistrează creşteri

ale norepinefrinei şi ale endotelinei-1. Apa şi sodiul se reţin şi ca urmare a hiponatremiei

care poate lua naştere spontan sau în urma consumului de diuretice.

Astfel se ajunge la retenţia de lichid şi sare. Colectarea în cavitatea abdominală

se explică prin perturbarea la acest nivel a legilor lui Starling, datorită

existenţei hipertensiunii portale.

Clinic, ascita se prezintă cu semnele cunoscute: matitate mobilă în flancuri,

semnul valului, protruzia ombilicală. În plus, sunt prezente semnele care

arată originea hepatică a acesteia: circulaţia colaterală, hepato-splenomegalia,

rubeoza palmară, steluţele vasculare, eventual icterul. Pacienţii cu ascită au

aspectul clasic de „păianjen” cu abdomenul voluminos şi membrele subţiri prin

atrofie musculară.

Ascita se poate dezvolta insidios sau poate să apară rapid. Prima eventualitate

denotă deteriorarea progresivă a ficatului. Apariţia bruscă se poate datora

alterării accelerate a funcţiei hepatice prin hemoragii (ruptură de varice), sau

urmare a unei hepatite acute etanolice, în urma unui consum intempestiv sau a

unei hepatite acute virale, prin suprainfecție. Tromboza venei porte (HCC, pancreatită

acută) poate fi cauza apariţiei ascitei. În suspiciunea clinică de ascită, o

ecografie abdominală poate releva prezența acesteia chiar în cantități minime, cu

localizare în spațiul Douglas sau perihepatic sau splenic, de asemenea ecografia

poate evalua cantitatea de ascită, dar și eventualele revărsate pleurale.

Ascita poate fi moderată, sub tensiune sau refractară la tratament.

La o parte dintre pacienţi (până la 10%) poate fi prezentă şi acumularea

de lichid în pleură. În marea majoritate a cazurilor, colecţia lichidiană apare în

pleura dreaptă, datorită unor defecte diafragmatice.

Edemele însoţesc mai ales ascitele la pacienţii cu hipoproteinemie marcată.


Paracenteza permite examinarea lichidului, care în ciroză este serocitrin,

cu reacţia Rivalta negativă şi cantitate de proteine sub 2 g/dl. O concentraţie mai

mare denotă prezenţa infecţiei sau apare în obstrucţia venelor hepatice (sindrom

Budd-Chiari). Celularitatea este redusă, cu rare celule endoteliale. Existenţa polimorfonuclearelor

în proporţie de peste 250/mm 3 denotă infecţia lichidului ascitic

(peritonita bacteriană spontană). Dezvoltarea cancerului hepatic duce la creşterea

concentraţiei proteice, eventual la apariţia lichidului hemoragic.

Diagnosticul diferențial se face cu colecțiile lichidiene de altă etiologie

(paracenteză diagnostică și evaluarea lichidului; ecografie pentru decelarea leziunilor

responsabile: tumori ovariene, tumori hepatice, carcinomatoză peritoneală;

elastografie hepatică; laparoscopie diagnostică etc.)

Tratament. Teoretic, ortostatismul şi exerciţiul fizic moderat stimulează

sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi activitatea sistemului nervos simpatic

şi agravează retenţia de sodiu la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită. De aceea,

repausul relativ la pat este util în managementul pacienţilor cu ascită şi răspuns

suboptimal la diuretice.

Identificarea şi, pe cât posibil, îndepărtarea factorilor precipitanţi reprezintă

o altă etapă esenţială în managementul pacienţilor cu ciroză hepatică şi

ascită. Aceştia pot fi: abateri alimentare (consumul de sare), nerespectarea tratamentului

diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea

de soluţii saline perfuzabile, infecţii (peritonita bacteriană spontană), hemoragia

digestivă, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte.

Instituirea unei diete în care aportul de sodiu este inferior pierderilor

determină eliminarea excesului de fluid. În spital, restricţiile severe de

250-500 mg Na/zi (0,63-1,3 g sare/zi) pot controla ascita, chiar în cazul pacienţilor

cu eliminare minimă de sodiu în urină. Aportul a 2 g de sodiu (88 mmol/zi)

este recomandat, atât la pacienţii spitalizaţi, cât şi la domiciliu. Evaluarea natriurezei

zilnice la pacienții cu ascită este de utilitate, atât înainte de administrarea

diureticelor, cât și ulterior. O natriureză de peste 80-100 mEq Na/zi este garantul

eliminării ascitei prin diuretice (în caz de regim hiposodat).

Diureticele utilizate pentru tratamentul ascitei din ciroza hepatică sunt

diureticele economisitoare de potasiu (care acţionează la nivelul tubului contort

distal) şi diureticele de ansă (care acţionează la nivelul ansei lui Henle).

Spironolactona se administrează în doză unică, după micul dejun. Doza

iniţială este de 100 mg/zi şi poate fi crescută progresiv până la 400 mg/zi.

Amiloridul poate fi utilizat în locul spironolactonei, începând cu doza de

10 mg/zi.

Furosemidul este un diuretic de ansă eficient. Se administrează în doză

iniţială de 40 mg/zi, ce poate fi crescută progresiv până la 160 mg/zi.

Se preferă iniţierea terapiei diuretice în regim combinat, 100 mg spironolactonă

plus 40 mg furosemid zilnic.

Dacă dozele de spironolactonă de 100 mg (sau 10 mg amilorid) plus furosemid

40 mg nu duc la o diureză eficientă şi scădere ponderală, dozele se cresc

simultan cu păstrarea raportului între cele două diuretice (200 mg spironolactonă

plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolactonă plus 120 mg furosemid, 400 mg

spironolactonă plus 160 mg furosemid). Doza maximă de spironolactonă eficientă


este de 400 mg. În caz de ascită refractară la diuretice (doza maximă de furosemid

+ spironolactonă care nu realizează o natriureză peste 80 mEq/zi) se va trece la

paracenteze evacuatorii.

În absenţa edemelor, o pierdere în greutate de 0,5-1 kg/zi este recomandată,

deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizaţi zilnic din cavitatea

peritoneală în circulaţia generală.

Pacienţii aflaţi în tratament diuretic trebuie monitorizaţi atent pentru

prevenirea diselectrolitemiei (hiper sau hipopotasemia, >6 mmol/l sau <3 mmol/l,

hiponatremia <125 mmol/l), a diurezei intempestive şi insuficienţei renale (dublarea

valorilor creatininei sau valori >2 mg/dl).

La pacienții cu ascită sub tensiune se recomandă efectuarea paracentezei

terapeutice, urmată de iniţierea tratamentului diuretic de întreţinere.

Administrarea de albumină 25 g/săptămână, în asociere cu tratamentul

diuretic la pacienţii cu ciroză hepatică, hipoalbuminemie şi ascită se asociază cu

un răspuns diuretic superior, reducerea probabilităţii de reacumulare a ascitei şi

re-spitalizare.

Teoretic, vasoconstrictoarele (terlipresina) cresc rezistenţa vasculară

periferică, ameliorează umplerea arterială, cresc fluxul renal şi rata de perfuzie

glomerulară şi, ca o consecinţă, cresc excreţia renală de sodiu. În practică, efectul

natriuretic al vasoconstrictoarelor este limitat, iar tratamentul de rutină cu vasoconstrictoare

la pacienţii cu ascită nu este recomandat.

Ascita refractară este ascita care nu poate fi eliminată cu uşurinţă

(scădere ponderală <1,5 kg/săptămână) cu doze maxime de diuretice (400 mg

spironolactonă sau 30 mg amilorid plus 160 mg furosemid pe zi) şi prin restricţie

de sodiu adecvată (<90 mmol/zi timp de minimum o săptămână).

Paracenteza terapeutică presupune evacuarea unei cantităţi mari de ascită

sau a întregii cantităţi de lichid peritoneal. Ea se asociază cu administrarea de

albumină umană intravenos, 7-8 g pentru fiecare litru de ascită evacuat. Maximum

5 litri de ascită pot fi evacuaţi fără administrare de albumină, fără apariţia

complicaţiilor (disfuncţie circulatorie, diselectrolitemie, disfuncţie renală, encefalopatie

hepatică).

Paracenteza terapeutică este indicată pacienţilor cu ascită refractară sau

ascită voluminoasă, în tensiune, ce determină un important disconfort respirator,

digestiv sau cardiovascular (dispnee, saţietate precoce, imposibilitatea de a se alimenta,

aritmii etc.) sau hernie ombilicală/inghino-scrotală cu modificări trofice

cutanate sau/şi risc de efracţie.

După evacuarea ascitei prin paracenteză terapeutică, instituirea restricţiei

de sodiu şi tratamentului diuretic, poate preveni reacumularea ascitei.

9.4. Peritonita bacteriană spontană (PBS) este o complicaţie care se

dezvoltă la pacienţii cu ascită şi reprezintă infecţia lichidului, în absenţa unei

cauze generatoare directe (paracenteză, intervenţii chirurgicale). Infecţia se produce

prin permeaţie din intestin, cel mai adesea cu bacilul coli, sau este hematogenă.

Infecţia este, de regulă, monobacteriană şi este caracterizată printr-o concentraţie

redusă de germeni (aproximativ1 microorganism/ml). Agenţii cauzali


obișnuiți ai PBS sunt: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae şi specii de

Streptococcus (dar flora bacteriană responsabilă s-a modificat dramatic în ultimii

ani, ca urmare a utilizării pe scară largă a antibioticelor, incluzând acum și microorganisme

ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi).

Fig. 4. Patogeneza peritonitei bacteriene spontane

Pentru infectarea lichidului ascitic sunt necesare trei elemente esenţiale: o

sursă de infecţie, hipertensiunea portală care favorizează migrarea germenilor la

nivel peritoneal şi deficienţa mijloacelor de apărare, datorită afectării funcţiei

hepatice (Figura 4).

Între factorii favorizanţi se numără HDS, care poate să se însoţească de

PBS în aproape 50% din cazuri. Manoperele endoscopice sunt şi ele o cauză

frecventă, fie că este vorba de endoscopii digestive, urinare, scleroterapie, bandare,

polipectomie etc. Infecţiile urinare, pneumoniile, pot fi alte surse de infecţie.

În general, orice bacteriemie pasageră poate fi urmată de infecţia lichidului

ascitic, datorită mecanismelor de apărare deficitare la cirotic. Pacienţii prezintă

febră sau subfebrilităţi, dureri abdominale, ascita este refractară la tratamentul

diuretic. Totuși, mulţi pacienţi sunt asimptomatici, de aceea paracenteza exploratorie

şi numărarea leucocitelor ar trebui executate la fiecare cirotic cu ascită la

prezentarea la spital. Prezenţa unui singur simptom, durerea abdominală sau

febra, poate fi cheia diagnosticului. Uneori pot fi prezente greţuri, vărsături,

diaree.

PBS se afirmă în prezența unei celularități care depăşeşte valoarea de

250 neutrofile/mm 3 . Uneori se poate evidenţia germenul prin cultură. În funcţie de

celularitate şi rezultatul culturii germenilor se descriu trei forme: cu polimorfonucleare

şi culturi pozitive (bacterascita neutrocitică), culturi pozitive şi celula-


ritate normală (bacterascita non-neutrocitică) şi forme în care doar celularitatea

este prezentă (ascita neutrocitică).

Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu peritonitele secundare, rezultate

cel mai ades prin perforaţii intestinale. În aceste cazuri, tabloul clinic este evident

de abdomen acut, celularitatea depăşeşte de regulă 10.000 de elemente/mm 3 .

Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapidă a tratamentului,

în practică se recomandă iniţierea terapiei empirice, în prezenţa ascitei neutrocitice

(> 250 neutrofile/mmc), înainte ca rezultatul culturilor să fie disponibil.

Regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenterală de

antibiotice cu spectru larg.

Cefotaximul acoperă aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de

PBS şi reprezintă antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Pot

fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilină-acid clavulanic în doze

standard. Deoarece toate aceste antibiotice se excretă renal, dozele necesită

ajustare la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită nefrotoxicităţii, aminoglicozidele

sunt contraindicate în tratamentul PBS.

Profilaxia PBS este recomandată pacienţilor cu hemoragie digestivă superioară

(antibioterapia) şi pacienţilor cu PBS în antecedente. Regimurile alternative

sunt reprezentate de ciprofloxacin, ofloxacin, amoxicilină-acid clavulanic în doze

standard.

Supravieţuirea după un episod PBS este limitată, fiind estimată la 30-50%

la 1 an şi 25-30% la 2 ani. Pacienţii cu PBS şi icter pronunţat (bilirubina peste

8 mg/dl) au mortalitate de peste 90%. Complicaţiile obişnuite la care predispune

PBS sunt sindromul hepato-renal şi encefalopatia hepatică.

9.5. Sindromul hepatorenal (SHR) constă în deteriorarea severă și

progresivă a funcției renale, secundară irigaței sanguine deficitare, care apare la

pacienții cu ciroză hepatică și hipertensiune portală. De obicei, bolnavii se află în

spital sub tratament diuretic şi cu ascită voluminoasă, după HDS, cu infecţii sau

după o paracenteză importantă. Diagnosticul se face constatând creşterile progresive

ale creatininei serice, scăderea ratei de filtrare glomerulară, creșterea ureei

şi scăderea eliminării de sodiu urinar, oliguria progresivă cu reducerea eliminării

sodiului prin urină (sub 10mEq/l). Criteriile de diagnostic includ și eliminarea

altor cauze de afectare renală (nu se constată proteinurie, iar sedimentul urinar

este normal).

Fiziopatologic elementul esențial constă în reducerea progresivă a fluxului

sanguin renal ca rezultat al hipertensiunii portale și a vasodilatației splahnice.

Se instalează o ischemie corticală progresivă cel mai adesea la pacienții cirotici,

cu ascită sensibilă la diuretice, evoluând rapid spre ascită refractară, adesea și cu

PBS. Oxidul nitric (NO), prin variațiile de producție și degradare, joacă un rol

important prin alterarea irigației renale. Translocările bacteriene, urmare a HTP,

endotoxinemia care ia naștere, producția de factori proinflamatori, sistemul

renină-angiotensină, contribuie atât la acumularea de lichid ascitic, la infectarea

acestuia, cât și la scăderea irigației renale. Mai sunt semnalate intervenția prostaglandinelor,

kininelor plasmatice, endotelina-1, toate contribuind la instalarea

insuficienţei renale funcţionale.


Se descriu două forme clinice de sindrom hepato-renal. O formă rapid

progresivă – SHR-tip 1, în care deteriorarea funcţiei renale se produce rapid, prin

dublarea retenţiei de creatinină sau reducerea clearance-lui creatininei la valori

sub 20 ml/min, în mai puţin de 2 săptămâni și o formă lent progresivă – SHR-tip 2.

În multe cazuri nu se constată factori precipitanţi ai declanşării sindromului.

La o treime dintre pacienţi este prezentă peritonita bacteriană spontană, iar

deteriorarea funcţiei renale se produce în timpul tratamentului antibiotic, dar cu

antibiotice care nu sunt nefrotoxice. Alteori, sindromul este declanşat de efectuarea

unor paracenteze fără utilizarea înlocuitorilor plasmatici. Hemoragiile digestive,

mai ales dacă sunt însoţite de şoc, cu consecinţe ischemice asupra ficatului şi alterarea

funcţiei acestuia, pot fi urmate de instalarea sindromului hepato-renal.

SHR este o complicație severă a cirozei hepatice – una dintre modalitățile

de deces. Supraviețuirea pacienților cu SHR tip 1 este de maximum 1 lună. Cei cu

SHR tip 2 supraviețuiesc până la 6-7 luni.

Tratamentul urmărește îmbunătățirea irigației renale prin utilizarea concomitentă

de albumină și vasoconstrictoare. Cele mai utilizate sunt terlipresina si

noradrenalina. TIPS-ul (trans jugular porto-system shunt = șuntul intrahepatic

porto-sistemic transjugular) are valoare limitată. Transplantul hepatic este singurul

în masură să influențeze decisiv prognosticul.

9.6. Sindromul hepato-pulmonar (SHP) constă în insuficienţa respiratorie

care apare la pacienții cu ciroză hepatică, prin desaturarea de oxigen a sângelui

arterial. SHP poate apare la un procent însemnat de cirotici – până la 30%.

Cauzele pot fi multiple: vasodilataţia circulaţiei intrapulmonare, şunturile

dreapta-stânga, anastomozele arterio-venoase intrapulmonare, formarea de emboli

pulmonari cu hipertensiune pulmonară. Se constată și anastomoze porto-pulmonare,

urmare a circulației colaterale din hipertensiunea portală. Se produce o

alterare a raportului ventilație-perfuzie, crește viteza de circulație a sângelui la

nivelul suprafeței de schimb gazos, scade afinitatea pentru oxigen a hematiilor.

Toate acestea duc la încărcare slaba a hematiilor cu oxigen, precum și la devierea

curbei de disociere a oxihemoglobinei la dreapta, cu rezultatul final hipoxia.

Pacienții prezintă dispnee, care se accentuează în poziția șezândă. Pacienții

sunt cianotici, polipneici, cu degete hipocratice. Unii cirotici prezintă

ortodeoxie (dezoxigenare arterială accentuată în ortostatism) şi platipnee: dispnee

care apare în ortostatism şi se remite în clinostatism. Oxigenoterapia are efecte

reduse și de scurtă durată. Transplantul hepatic este soluția optimă.

9.7. Hepatocarcinomul (HCC), o complicație relativ frecventă a CH.

Frecvența HCC la un bolnav cu CH este cuprinsă între 1-5%/an, depinzând de

etiologie, sexul pacientului, rasă, vârstă (HCC va fi discutat separat). De reținut că

orice nodul hepatic nou apărut pe fond de ciroză hepatică, trebuie considerat ca

HCC până la proba contrarie.


Prevenția primară a CH se face prin căutarea și stăpânirea factorilor

etiologici înainte de instalarea cirozei. În acest scop, în hepatopatiile cronice

virale este esențială supresia virală. În hepatopatia cronică alcoolică – este esen-


țială suprimarea consumului de alcool, în NASH – descărcarea de lipide a

ficatului, în principal prin scădere ponderală și menținerea greutății în limite

normale și prin controlul factorilor metabolici favorizanți (dislipidemia și diabetul

zaharat tip 2). În hemocromatoză și boala Wilson sunt indicate tratamentele cu

chelatori, care să descarce ficatul de fier, respectiv cupru. În colangita biliară primitivă

administrarea de acid ursodeoxicolic are efecte benefice, înainte de instalarea

decompensării.

Screeningul pentru HCC. HCC este una din complicațiile majore ale

cirozei hepatice, responsabil pentru decesul unei proporții importante dintre

pacienții cirotici. Ecografia abdominală este metoda de elecție pentru screeningul

HCC, fiind recomandată o ecografie hepatică de bună calitate la fiecare șase luni,

cu sau fără determinarea alfa-fetoproteinei.

Screeningul pentru varicele esofagiene se realizează în mod clasic prin

endoscopie digestivă superioară la fiecare 2 ani, până la diagnosticarea varicelor

esofagiene grad II, când se începe profilaxia primară a sângerării variceale, prin

betablocare. În ultimii ani, elastografia impulsională, chiar dacă nu este suficient

de precisă să înlocuiască endoscopia, poate fi utilizată pentru stratificarea pacienților

cu risc. Astfel, consensul Baveno VI recomandă ca pacienții cu valori ale durității

hepatice evaluate prin FibroScan < 20 kPa și cu trombocite > 150.000/mm 3

să nu mai fie evaluați endoscopic, ținând cont că au un risc foarte mic de a avea

varice esofagiene. Acești pacienți trebuie urmăriți anual prin evaluare prin

FibroScan și numărătoare a trombocitelor. Dacă duritatea hepatică crește peste

20 kPa și trombocitele scad sub 150.000/mm 3 , pacienții respectivi trebuie evaluați

endoscopic.


Pacientul cirotic va trebui monitorizat de medicul hepatolog/gastroenterolog.

Acesta va fi responsabil de administrarea unui eventual tratament etiologic

(antiviral) când e cazul, de evaluarea HTP prin endoscopie superioară, de supravegherea

ecografică pentru ascită sau HCC. Frecvența vizitelor medicale la bolnavul

cu ciroză va fi stabilită după severitatea bolii (compensată/decompensată),

după terapia administrată (terapie antivirală, diuretică etc.), după frecvența endoscopiilor

superioare programate, etc. Monitorizarea constantelor biologice (creatinină,

Na și K seric și urinar) este obligatorie pe timpul tratamentului diuretic.

După cum spuneam și mai sus, considerăm că screeningul ecografic

pentru descoperirea HCC trebuie făcut de către hepatolog/gastroenterolog (care în

România are competență de ecografie), care are bolnavul cirotic în supraveghere

și tratament.

Lecturi recomandate

1. de Franchis R, Baveno VI. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno

VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J

Hepatol. 2015; 63(3): 743-752.

2. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W. Practice Guidelines Committee of the

American Association for the Study of Liver Disease, Practice Parameters Committee of the

American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal

varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007; 46(3): 922-938.



1. Bajaj JS. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment

Pharmacol Ther. 2010; 31(5): 537-547.

2. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The

METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996; 24(2): 289-293.

3. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver

disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013; 58(3): 593-608.

4. Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of

hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011; 53(3): 1020-1022.

5. D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in

cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006; 44(1): 217-231.

6. de Franchis R, Baveno VI. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno

VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J

Hepatol. 2015; 63(3): 743-752.

7. European Association for Study of Liver, Asociacion Latinoamericana para el Estudio del

Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver

disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015; 63(1): 237-264.

8. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research and

Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular

carcinoma. J Hepatol. 2012; 56(4): 908-943.

9. Freeman RB, Jr., Wiesner RH, Harper A, McDiarmid SV, Lake J, Edwards E, et al. The new

liver allocation system: moving toward evidence-based transplantation policy. Liver Transpl.

2002; 8(9): 851-858.

10. Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M. Now there are many (stages) where before

there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology. 2010;

51(4): 1445-1449.

11. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W, Practice Guidelines Committee of the

American Association for the Study of Liver D, Practice Parameters Committee of the American

College of G. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage

in cirrhosis. Hepatology. 2007; 46(3): 922-938.

12. Grigorescu M, Pascu O, Oproiu A, Ionita A, Stanciu C, et al. Etiological profile of chronic

hepatitis and liver cirrhosis in Romania. A multicentre study. Romanian journal of gastroenterology.

2001; 10(3): 199-204.

13. Mindikoglu AL, Pappas SC. New Developments in Hepatorenal Syndrome. Clin Gastroenterol

Hepatol. 2018; 16(2): 162-77 e1.

14. Pascu O. Cirozele hepatice. Pascu O, editor. Cluj-Napoca: Ed Medicala Universitară Iuliu

Hatieganu; 2014.

15. Poynard T, Deckmyn O, Munteanu M, Ngo Y, Drane F, Castille JM, et al. Awareness of the

severity of liver disease re-examined using software-combined biomarkers of liver fibrosis and

necroinflammatory activity. BMJ Open. 2015; 5(12): e010017.

16. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the

oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973; 60(8): 646-649.

17. Riordan SM, Williams R. Gut flora and hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. N

Engl J Med. 2010; 362(12): 1140-1142.

18. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD, American Association for the

Study of Liver D. Liver biopsy. Hepatology. 2009; 49(3): 1017-1044.

19. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient

elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med

Biol. 2003; 29(12): 1705-1713.

20. Sanjal AJ, editor. Zakim and Boyer's Hepatology A Textbook of Liver Disease. Philadelphia:

Elsevier Saunders; 2012. p. 65-77.

21. Scaglione S, Kliethermes S, Cao G, Shoham D, Durazo R, Luke A, et al. The Epidemiology of

Cirrhosis in the United States: A Population-based Study. J Clin Gastroenterol. 2015; 49(8):

690-696.


22. Schaffner F, Poper H. Capillarization of hepatic sinusoids in man. Gastroenterology. 1963; 44:

239-242.

23. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet. 2008; 371(9615): 838-851.

24. Sherlock S DJ. Hepatic Cirrhosis in. In: Sherlok S DJ, editor. Diseases of the liver and biliary

sistem London: Blackwell Sci Pub; 1993. p. 357-370.

25. Sporea I, Bota S, Saftoiu A, Sirli R, Gradinaru-Tascau O, Popescu A, et al. Romanian national

guidelines and practical recommendations on liver elastography. Med Ultrason. 2014; 16(2):

123-138.

26. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, et al. Hepatic encephalopathy

in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of

Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;

60(2): 715-735.

27. Wanless IR, Nakashima E, Sherman M. Regression of human cirrhosis. Morphologic features

and the genesis of incomplete septal cirrhosis. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124(11): 1599-1607.

28. Wu JT. Serum alpha-fetoprotein and its lectin reactivity in liver diseases: a review. Ann Clin

Lab Sci. 1990; 20(2): 98-105.

676 Encefalopatia hepatică

ENCEFALOPATIA HEPATICĂ

Anca TRIFAN, Carol STANCIU


Encefalopatia hepatică (EH) defineşte un spectru complex şi divers de

anomalii neuropsihice, cu potenţial de reversibilitate, care variază de la minime

(imperceptibile) modificări cognitive la comă, apărute la un pacient cu un grad de

insuficienţă hepatică şi/sau şunturi porto-sistemice, în absenţa unei afecţiuni a

sistemului nervos central.

Clasificarea EH

EH reprezintă un sindrom heterogen, care diferă din punct de vedere al

substratului fiziopatologic predominant, modului de evoluţie, prezenţa condiţiilor

de precipitare şi a severităţii manifestărilor clinice. În ultimele două decade s-au

făcut eforturi pentru a adopta o nomenclatură şi clasificare unică care să cuprindă

toate aceste elemente, să fie uşor de aplicat, utilă pentru practica clinică dar şi

pentru studiul unitar al diverselor aspecte ale EH. Elementul de noutate este recunoaşterea

anomaliilor evidenţiabile doar cu testele psihometrice specifice (encefalopatia

subclinică sau minimă) şi a modificărilor subtile considerate în clasificarea

West-Haven, EH grad I drept encefalopatie compensată sau acoperită, iar a

gradelor West-Haven II-IV în encefalopatie manifestă sau decompensată. Prezenţa

asterixisului sau a flapping tremor-ului sau/şi apariţia dezorientării delimitează

EH manifestă, pe care orice clinician o identifică fără eforturi, cu un grad

mare de concordanţă între examinatori.

Astfel, clasificarea foloseşte mai multe criterii:

I. În funcţie de substratul fiziopatologic/condiţia care o determină:

Tip A - insuficienţă hepatică acută;

Tip B - apărută pe fondul şunturilor porto-sistemice secundare unei operaţii

de by-pass, TIPS;

Tip C - apărute pe fondul cirozei hepatice.

În acest capitol se va prezenta doar tipul C, care are similitudini clinice cu

tipul B; tipul A are caracteristici clinice distincte, în particular o presiune intracraniană

mult crescută cu risc de herniere şi va fi tratată la capitolul adresat

insuficienţei hepatice acute.

II. În funcţie de severitatea tabloului clinic – se utilizează criteriile West Haven

(WH) modificate. EH reprezintă un spectru continuu de modificări neuropsihice,

împărţirea în clase este arbitrară, uneori dificil de diferenţiat, dar

utilizarea unui sistem comun este necesară pentru un limbaj unitar între practicieni

şi pentru facilitarea obiectivelor de cercetare. Este utilă şi în mare

măsură reproductibilă clasificarea în EH compensată – care cuprinde EH

minimă identificată doar cu teste psihometrice şi WH grad I cu modificări subtile,

nespecifice, dar fără asterixis sau dezorientare/confuzie – şi EH manifestă

Encefalopatia hepatică 677

sau decompensată – care cuprinde gradele WH II-IV. Elementul care le

diferenţiază cu grad mare de concordanţă între examinatori este asterixisul

şi/sau dezorientarea (Tabel I).

Tabel I. Clasificarea EH

West Haven ISHEN Descriere Comentarii

Normal normal Absenţa EH sau a istoricului

de EH

Minimă

Grad I

(somnolenţă)

Grad II

(letargie)

Grad III

(stupor)

Grad IV

(coma)

Acoperită,

compensată

Manifestă,

decompensată

Alterări ale testelor psihometrice

şi neurofiziologice care

explorează funcţiile psihomotorii

(viteză, execuţie) ori

alterări neurofiziologice fără

evidenţe clinice ori modificări

mentale

Lipsă banală de atenţie,

somnolenţă, euforie sau

anxietate, erori la exerciţii

matematice simple (adunare,

scădere), alterarea ritmului

circadian

Letargie sau apatie, dezorientare

în timp şi spaţiu, modificări

de personalitate evidente,

asterixis (flapping tremor)

Comportament bizar, semistupor,

confuzie, dezorientare

evidentă, răspunde la stimuli.

Coma

Nu există consens diagnostic

şi este necesară

expertiză locală

Pacientul este orientat în

timp şi spaţiu, dar medicii

sau rudele observă o deteriorare

cognitivă/comportamentală.

Elementele clinice nu sunt

reproductibile.

Concordanţă între examinatori,

reproductibilitate

într-o mare măsură.

Statusul comatos este

diagnosticat cu grad

maxim de concordanţă.

III. În funcţie de modalitatea de apariţie/evoluţie în timp, EH este clasificată în

următoarele entităţi: 1) EH episodică – care defineşte apariţia unor episoade

sporadice de EH la interval mai mare de 6 luni; 2) EH recurentă – care

indică apariţia unor episoade de EH la mai puţin de 6 luni interval; 3) EH

persistentă – care defineşte existenţa unui grad de alterări neuropsihice în

mod permanent, cu agravări episodice.

IV. În funcţie de existenţa factorilor precipitanţi se împarte în: 1) EH neprecipitată

şi 2) EH precipitată, situaţie când trebuie specificat factorul precipitant

identificat. Majoritatea episoadelor de EH tip C sunt precipitate.

Ghidul EASL/AASLD din 2014 recomandă pentru diagnosticul clinic al

EH utilizarea în toate cazurile a clasificării după toate cele patru criterii enunţate.

Tabelul II este un ghid util, un instrument de lucru pentru clinician, pentru clasificarea

EH şi încadrarea corectă a acesteia.


Tabel II. Clasificarea clinică a EH (după EASL, 2014)

Tip Grad Denumire Evoluţie temporală

A

B

minimă

1

2

3

C 3

Compensată,

acoperită

Decompensată,

manifestă

episodică

Recurentă (mai mult

de 1 episod în 6 luni)

Persistentă (modificări

permanente)

Prezenţa factorului

precipitant

(vezi Tabel III)

spontană

Precipitată (enunţarea

factorului

precipitant)

Ghid pentru descrierea EH. Diagnosticul EH trebuie enunţat utilizând

toate elementele din Tabelul II. Exemple: EH tip C decompensată, grad 2, recurentă,

precipitată de un episod de hemoragie digestivă superioară variceală; EH tip

C decompensată, grad 3 episodică, spontană.

2. Epidemiologie

EH este o complicaţie frecventă, cu impact deosebit asupra prognosticului

vital al pacientului, care influenţează calitatea vieţii şi a familiei acestuia, determinând

costuri uriaşe pentru sistemele de sănătate. EH compensată (minimă şi

grad 1) este raportată variabil, între 20-80% dintre pacienţii diagnosticaţi cu

ciroză hepatică. EH manifestă este prezentă în 10-21% din cazuri la momentul

diagnosticului de ciroză şi în aproximativ 50% din cazurile care au suferit un şunt

transjugular (TIPS). Riscul de apariţie a primului episod de EH este de circa 5-25%

de la diagnosticul de ciroză, iar, după primul episod, 40% dintre pacienți vor dezvolta

cel puţin o recurenţă în primul an. Este cauză frecventă de respitalizare.

În România, nu există studii epidemiologice largi publicate. Analiza datelor

existente la Școala Naţională de Statistică este dificilă, codurile utilizate nu

sunt specifice EH.


3.1. Etiologie

EH de tip A este determinată de insuficienţa hepatică acută, definită ca

injurie hepatică severă în absenţa unei afecţiuni preexistente. Cauzele sunt

diverse, virale (A, B, C, D), toxice (acetoaminofen), genetice, majoritatea rămânând

însă idiopatice. Tipul B este secundar bypass-ului porto-sistemic, cu sau fără

boală hepatică preexistentă. Tipul C apare în cirozele hepatice de orice cauză

(virale, alcoolice, autoimune, steatohepatită, Wilson, hemocromatoză etc.) cu

hipertensiune portală şi şunturi portosistemice. În peste 80% dintre episoadele de

EH tip C se recunoaşte un factor precipitant (Tabel III).


Patogenia EH este complexă, numeroşi factori care acţionează singuri sau

în combinaţie fiind implicaţi şi având ca rezultat disfuncţia funcţiei neuronale.

Rolul central este atribuit tradiţional hiperamoniemiei care caracterizează majoritatea

pacienţilor cirotici cu EH.


Sursa primordială de amoniac este tractul digestiv, unde flora anaerobă

predominant Gram-negativă (Enterobacteriaceae, Proteus, Clostridium), dotată

cu urează, metabolizează urea din sânge în amoniac şi bioxid de carbon. Acest tip

de floră reprezintă încă ţinta terapeutică principală a tratamentului în EH. O sursă

alternativă de amoniac este reprezentată de enterocitele localizate mai ales la

nivelul intestinului subţire, care au capacitatea de a metaboliza prin glutaminaza

intestinală (up-regulated în CH), glutamina în glutamat şi amoniac. Atât neomicina,

cât şi rifaximina acţionează şi asupra glutaminazei intestinale.

Amoniacul produs la nivelul tractului digestiv ajunge prin sistemul venos

splahnic la ficat, unde este detoxifiat la nivelul zonei 1 (prin ciclul ureei Krebs) şi

mai puţin la nivelul zonei 3 (prin conversie în glutamină). Hiperamoniemia apare

în ciroza hepatică ca urmare a deteriorării capacităţii metabolice a ficatului de a

detoxifica amoniacul şi prin şuntarea sângelui, care ocoleşte sinusoidele hepatice

prin colaterale extrahepatice (circulaţie porto-sistemică spontană, şunturi chirurgicale,

TIPS) sau/şi intrahepatice.

Un alt organ implicat în metabolismul amoniacului este rinichiul, care-l

poate genera (prin transformarea glutaminei în amoniac, bicarbonat şi glutamat),

dar şi excreta (ca ion de amoniu sau uree). Balanța amoniacului este utilizată

pentru asigurarea echilibrului acido-bazic; astfel, în acidoză, cantitatea de amoniac

eliminată prin urină poate creşte de câteva ori, iar alcaloza determină scăderea

eliminării urinare. Un alt factor, frecvent întâlnit în ciroză, care produce

scăderea eliminării urinare de uree şi amoniac este diminuarea ratei filtrării glomerulare

în situaţii de deshidratare şi azotemie prerenală. În condiţii de hemoragie

digestivă, rinichiul creşte cantitatea de amoniac produsă de până la 6 ori, contribuind

prioritar la hiperamoniemia din această condiţie.

Musculatura striată are capacitatea de a influenţa fluxul de amoniac prin

capacitatea de a încorpora amoniacul în glutamină prin glutaminsintetaza. Din

păcate, efectul este temporar, deoarece glutamina este mobilizată şi retransformată

la alt nivel din nou în amoniac. Se presupune că pierderea masei musculare

striate şi statusul hipercatabolic, care eliberează din muşchi glutamina, contribuie

la apariţia EH.

Amoniacul aflat în cantităţi excesive în sânge în ciroza hepatică (dezechilibru

dintre producţie şi detoxifiere) trece bariera hematoencefalică şi acţionează

în principal asupra astrocitului şi are consecinţe asupra funcţiei neuronale.

Astrocitele reprezintă o treime din volumul cortical şi au un rol important în

homeostazia electrolitică, furnizează nutrienţi şi precursori ai neurotransmițătorilor

către neuroni. De asemenea, astrocitul este implicat în detoxifiere, fiind

practic singura celulă care poate metaboliza amoniacul. Astfel, amoniacul ajunge

în astrocit, care îl metabolizează prin glutaminsintetaza proprie; glutamina se acumulează

în celulă şi acţionează ca un osmol şi atrage apa, producând balonizarea

astrocitului şi stres oxidativ la nivel mitocondrial. Edemul cerebral minor este

implicat în EH tip C, iar edemul franc în EH tip A.

Expunerea continuă a creierului la hiperamoniemie produce multiple

anomalii fiziologice. Amoniacul se leagă de complexul receptor pentru acidul

ɣ-aminobutiric benzodiazepinic pe astrocite şi determină sinteza de neurosteroizi

care reprezintă agonişti ai sistemului benzodiazepinic. Dezechilibre ale altor


neuromediatori (serotonina, acetilcolină, glutamat, monoamine) sunt, de asemenea,

răspunzătoare de modificările din EH.

Hiperamoniemia este un element frecvent în cazul pacienţilor cu ciroză

hepatică şi întâlnit în 80% dintre pacienţii cu EH. Se pare că sunt pacienţi care

prezintă hiperamoniemie fără EH (cel puţin nu manifestă). Există o ipoteză interesantă

potrivit căreia hiperamoniemia ar produce modificări la nivelul astrocitului

care determină eventual EH minimă sau reprezintă condiţia premergătoare,

obligatorie pentru apariţia EH manifeste; o a doua lovitură ar fi obligatorie pentru

manifestările clinice ale EH. Una din ipotezele care se impune ar fi acea care

implică inflamaţia, stresul oxidativ şi modificările microbiotei. În ciroză există un

status proinflamator asociat cu inflamaţia hepatică şi alterări ale microbiotei,

creşterea permeabilităţii intestinale cu translocarea bacteriilor sau a produşilor

antigenici bacterieni care determină eliberarea de cytokine proinflamatorii

(interleukina 1, 6, TNFα etc.) care acţionează sinergic cu hiperamoniemia în dezvoltarea

EH.

4. Tablou clinic

Tabloul clinic al EH este divers, orice fel de tulburare psihiatrică sau

neurologică fiind practic posibilă. Cu excepţia EH tip A, apărută în cazul insuficienţei

hepatice acute, fără afectare hepatică anterioară, şi arareori în tipul B,

când şuntul a avut altă îndicaţie decât în cadrul cirozei hepatice, în toate cazurile

de EH tip C (cea mai frecventă şi cea dezbătută în acest capitol) tabloul clinic va

fi dominat de cel al cirozei hepatice, frecvent diagnosticată anterior, care determină

simptome şi semne variabile în funcţie de stadiul şi complicaţiile sale (buze

carminate, icter, eritem palmar, hipertrofia parotidelor, ginecomastie, sindrom

ascito-edematos, sindrom icteric, circulaţie colaterală, splenomegalie, atrofii

musculare etc). Tabloul clinic al EH trebuie înţeles ca un spectru continuu care

evoluează de la EH compensată, acoperită, la cea manifestă cu toate gradele de

severitate până la comă. Trebuie semnalat faptul că modificările psihice, cognitive

şi cele motorii pot să evolueze diferit, fără concomitenţă şi fără a fi similare ca

gravitate, determinând dificultăţi în încadrarea EH în grade de severitate. EH

compensată, acoperită, stadiul de EH minimă nu are simptomatologie sesizabilă,

aceasta trebuind suspicionată şi investigată la pacienţi cu ciroză hepatică la care

eventuala prezenţă a acesteia ar afecta siguranţa pacientului sau a altor persoane

(şoferi, piloţi etc). EH acoperită stadiul West Haven 1 prezintă simptome subtile,

dar care pot fi relatate de către pacient sau apropiaţii acestuia: schimbare recentă

de personalitate, dificultăţi de concentrare, deficit de atenţie, alterări ale memoriei

de scurtă durată, diminuarea vitezei de reacţie şi a abilităţilor vizuospaţiale,

alterarea capacităţii de a conduce autovehicule (creşterea numărului de incidente

auto) şi care pot fi obiectivate prin teste psihomotorii sau electrofiziologice. Dacă

EH progresează, devine manifestă, decompensată, apar modificări uşor de identificat,

cu un grad mare de concordanţă între examinatori: alterări ale stării de

conştienţă, dezorientare în timp şi spaţiu, modificare a ritmului circadian cu

somnolenţă diurnă şi insomnia nocturnă, comportament bizar, neadecvat (urinare,

defecare în locuri neaşteptate), dezinhibiţie, agitaţie, care pot evolua spre status


acut confuzional, stupor şi comă. La aceste modificări se adaugă anomalii ale

sistemului motor: hipertonia, hiperreflexie, uneori semn Babinski pozitiv şi semne

de disfuncţie extrapiramidală care mimează boala Parkinson: hipomimia, rigiditate

musculară (semnul „roţii dinţate”), bradikinezia, vorbire monotonă şi înceată.

De regulă, nu există semne de focalizare, ticuri sau coree.

Asterixisul sau flapping tremor este folosit alături de dezorientare drept

element de delimitare între faza compensată, acoperită şi cea decompensată a EH,

fiind aspecte identificate în mod corect, fără variaţii de către medicii examinatori.

Asterixisul este demonstrat uşor, cerând pacientului să întindă braţele în faţă cu

hiperextensia mâinii având degetele răsfirate; pacientul nu poate să menţină

poziţia şi degetele, efectuează mişcări ritmice similare bătăii aripilor de pasăre.

Poate fi observat şi la nivelul limbii, picioarelor sau pleoapelor. Asterixisul este

identificat în EH stadiul II şi III, dispărând în stadiul comatos. Nu este patognomonic

pentru EH, putând fi observat şi în uremie sau hipercapnie.

Tulburări respiratorii de tipul hiperventilaţiei cu alcaloză secundară pot

apărea în EH manifestă ca urmare a excitaţiei centrului respirator de către glutamatul

în exces la nivel cerebral. Respiraţia pacientului are un miros specific,

dulceag, foetor hepatic, produs de eliminarea mercaptanilor prin plămâni, care nu

pot fi metabolizaţi de către ficat.

O formă particulară de EH este mielopatia hepatică, caracterizată de

anomalii motorii severe (paraplegie cu spasticitate progresivă, slăbiciune ale

membrelor inferioare, hiperreflexie), care depăşesc în magnitudine modificările

mentale şi apar recurent. Acest tip de EH nu răspunde la terapia standard, dar se

poate remite după transplantul hepatic.

Reversibilitatea manifestărilor EH obişnuite este clasic considerată regula.

Multiple evidenţe, apărute în ultimii ani, au subliniat faptul că pacienţii cu

EH îşi alterează funcţia cognitivă (memoria de scurtă durată, procesele de învăţare)

cu fiecare recurenţă, iar aceste modificări persistă chiar după transplantul

hepatic, punând sub semnul întrebării reversibilitatea completă.

Un alt element care trebuie suspicionat clinic şi identificat este factorul

precipitant al EH. În Tabelul III sunt prezentaţi factorii precipitanţi frecvent

întâlniţi în EH precipitată episodică sau recurentă. Ghidul EASL/AASLD discriminează

factorii precipitanţi în funcţie de tipul EH episodică sau recurentă; am

preferat prezentarea în comun a factorilor precipitanţi, în ţara noastră neexistând

studii care să confirme ordinea propusă în ghidul menţionat.

5. Diagnostic


5.1.1. Diagnostic clinic al EH manifeste, decompensată, este uşor de

suspicionat când la un pacient cunoscut cu boală hepatică sau/şi şunturi portosistemice

apare o modificare a statusului mental (cognitiv sau comportamental)

asociată sau nu cu modificări motorii sugestive, în codiţiile în care nu există o altă

cauză a afectării neurologice de tipul accidentelor vasculare cerebrale, consecinţele

alcoolismului sau encefalopatiilor metabolice. Strategia diagnostică se


bazează fundamental pe evaluarea clinică. Pentru stabilirea severităţii se foloseşte

clasificarea clinică West Haven. EH manifestă este considerată începând de la

gradul II. Pentru EH WH IV (coma) se utilizează pentru gradarea severităţii scala

Glasgow (Tabel IV).

Tabel III. Factori precipitanţi ai EH

Frecvenți, clar stabiliţi

Infecţiile, sepsisul

Hemoragiile digestive

Excesul de diuretice

Hipopotasemia

Hiperazotemia

Hiponatremia

Deshidratarea

Drogurile psiho-active

Constipaţia

Încărcarea proteică excesivă

Injuria hepatică suprapusă (hepatocarcinom, tromboză de portă,

hepatită acută alcoolică etc.)

Probabili

Deficienţa de zinc

Hipernatremia

Beta-blocanţii

Anemia

Metionina administrată oral

Tabel IV. Scala Glasgow pentru evaluarea comei: se evaluează şi punctează fiecare

parametru; suma celor trei parametri minim posibilă este 3 (comă profundă sau moarte)

şi maximă 15 (normal)

Parametru/

punctaj

Ochi

Vorbire

Mobilitate

Nu deschide

ochii

Nu scoate

niciun sunet

Nu se mişcă

n.a. = neaplicabil

1 2 3 4 5 6

Deschide ochii

la stimul

dureroşi

Sunete de

neînţeles

Extensie la

stimuli dureroşi

(răspuns de

decerebrare)

Deschide ochii

la comenzi

verbale

Pronunţă

cuvinte

neadecvate

Flexie anormală

la stimuli

dureroşi

(răspuns de

decorticare)

Deschide

ochii

spontan

Confuz,

dezorientat

Flexie/

retragere

la stimul

dureroşi

n.a.

Conversaţie

normală

n.a

n.a

Localizează

Efectuează

stimuli

comenzi

dureroşi


Diagnosticul EH manifestă este în final un diagnostic de excludere, necesitând

în funcţie de tabloul clinic eliminarea altor encefalopatii posibile la un pacient

cu boală hepatică avansată (Tabel V).

Tabel V. Cauze posibile de encefalopatie în cazul pacientului cu boală hepatică avansată

(modificat după [23])

Entităţi

Cauze metabolice

Hipoxia

Hipercapnia

Hipoglicemia

Coma hiperglicemică

Hipernatremia

Hiponatremia

Hipotiroidism

Hipertiroidia

Hipercalcemia

Afecţiuni SNC

Accident vascular cerebral

Diagnostic; Investigaţii

necesare

Gazometrie sanguină

Gazometrie sanguină

Glicemie

Glicemie

Dozare sanguină

Dozare sanguină

Dozare sanguină a hormonilor

tiroidieni

Dozare sanguină

Computer tomografie (CT)

Tratament

Glucoză i.v.

Insulină

Corecţie lentă

Restricţie de apă

Hormoni tiroidieni

Propiltiouracil etc.

Hidratare, masuri specifice

Tratament specific

Hematom intracranian

Crize comiţiale

Metastaze

Intoxicaţii

Alcool

Depresanţi ai SNC

Infecţii

Sepsis

Peritonită bacteriană

spontană

Meningită

Encefalită

Abces intracranian

Afecţiuni psihiatrice

Demenţă

Delirum tremens

CT; RM

EEG, CT

CT; RM

Dozare alcoolemie

Screening medicamente, droguri

Hemoculturi, uroculturi, cultura

lichid ascită

Examen lichid cefalorahidian

Tablou clinic, biopsie cerebrală

CT, RM

Tablou clinic, CT, dozare B12

Tablou clinic, istoric

Evaluare neurochirurgicală

Fenobarbital etc.

Evaluare edem cerebral

Tratament suportiv, naloxone

Antibioterapie, albumină

Antibiotice

Antivirale, antibiotic etc.

Antibiotic, drenaj

B12

suportiv

5.1.2. Diagnostic paraclinic al EH manifeste. Nu există niciun test

patognomonic pentru EH manifestă. Tabloul hematologic şi biochimic va pune în

evidenţă modificările specifice afecţiunii hepatice avansate cu particularităţi în

funcţie de etiologie şi severitate. Factorii precipitanţi pot produce anomalii particulare

care trebuie să atragă atenţia, aceştia trebuind să fie identificaţi pentru un

diagnostic complet şi, mai ales, pentru tratamentul corect al pacientului. În funcţie

de factorul precipitant suspicionat clinic se pot solicita examene paraclinice ţintite:

hemoculturi, urocultură, paracenteză diagnostică, eventual culturi, screening

toxicologic etc. Unii factori precipitanţi sunt evidenţi şi necesită tratament urgent


(ex., hemoragia digestivă superioară variceală), necesitând aplicarea unor proceduri

diagnostice şi terapeutice aparte.

Testele psihometrice pot fi folosite pentru cuantificarea severităţii EH

manifeste, dar în general sunt rezervate pentru EH compensată sau cercetare.

Amoniacul (arterial, plasmatic sau venos, în funcţie de posibilităţile

laboratorului) este crescut în majoritatea cazurilor de ciroză hepatică cu sau fără

EH manifestă şi nu are valoare diagnostică deosebită. O valoare normală a amoniemiei

la un pacient la care se suspicionează EH ridică însă serioase dubii asupra

acestui diagnostic. În ciroza hepatică nu există o proporţionalitate între valoarea

amoniemiei şi severitatea EH; în EH tip A există însă o relaţie clară între creşterea

amoniemiei şi severitatea EH. Urmărirea valorii amoniacului sub tratament nu

este recomandată în practica clinică, deși unele date arată scăderea amoniemiei

sub tratament eficient.

Examenele imagistice nu contribuie la diagnostic şi se recomandă în

funcţie de necesitatea diagnosticului diferenţial cu alte entităţi. În Tabelul V sunt

specificate investigaţiile necesare pentru diagnosticul diferenţial pentru diverse

entităţi. Marea majoritate a testelor sunt uzuale, dar trebuie solicitate şi interpretate

corect. Tabloul clinic şi prezumţia clinică conduc investigaţiile, la fiecare

pacient evaluarea paraclinică fiind diferită. Examenele imagistice cerebrale, computer

tomografia (CT) şi rezonanţa magnetică (RM) sunt recomandate în cazurile

de ciroză hepatică cu suspiciune de EH pentru excluderea patologiei intracraniene

frecvente. Acest tip de pacienţi sunt predispuşi la cădere şi pe fondul coagulopatiei

preexistente dezvoltă uşor hematoame (de cinci ori mai frecvent decât

populaţia generală). Trebuie recunoscute modificările CT şi RM observate obişnuit

la pacientul cirotic cu EH, fără a avea valoare diagnostică recunoscută

(Tabel VI). Examenele RM indică frecvent la cei cu şunturi portosistemice vechi

ganglionii bazali hiperintenşi, fapt datorat depunerii de mangan, iar CT arată

modificări de tipul atrofiei corticale, mai ales la alcoolici.

Tabel VI. Aspectele imagistice cerebrale posibile la pacienţii cu ciroză hepatica şi EH

Examen

CT

RM

Spectroscopia RM

(nu este utilizată obişnuit)

Aspect

Atrofie corticală (severă în ciroza alcoolică)

Aspect sugestiv pentru edem discret

Ganglioni bazali hiperintenşi

Edem cerebral

Atrofie cerebrală sau cerebelară

Depleţia de mioinozitol, exces de glutamină

5.1.3. Diagnosticul clinic şi paraclinic al EH compensate, acoperite, este

practic imposibil pe criterii clinice. EH minimă este evidenţiată doar de testele

psihometrice ori neurofiziologice specifice. EH West Haven I, considerată componentă

a EH compensate, acoperite, nu prezintă modificări clare, cum ar fi

dezorientarea sau asterixisul, dar poate fi suspicionată clinic de un medic atent

care integrează corect datele de la anturajul pacientului sau pacient, care specifică


deteriorarea memoriei, scăderea capacităţii de concentrare, atenţie, erori la calcule

matematice simple, modificări de ritm circadian. Testarea pentru diagnosticul EH

compensată nu este general indicată de ghiduri, pentru că este extrem de costisitoare

şi complexă şi nu are avantaje imediate pentru pacienţi; se recomandă

testarea celor care au acuze, dar nu EH manifestă, sau la care anturajul s-a sesizat

de modificările apărute sau cei care prezintă impact asupra calităţii vieţii şi potenţialului

socio-economic (angajaţi) sau siguranţei lor şi a altora (şoferi). Beneficiul

identificării cu precizie a diagnosticului constă în capacitatea de a prognostica

episoadele de EH manifestă şi de a educa pacientul şi familia asupra acestui

aspect şi asupra impactului afecţiunii asupra calităţii vieţii şi capacităţii pacientului

de autoîngrijire. O altă indicaţie aparte pentru testare o reprezintă pacientul

aflat sub tratament cronic de profilaxie secundară pentru EH manifestă, în prezent

fără simptome, la care se intenţionează oprirea terapiei. Anomaliile care sugerează

EH compensată reprezintă factor de prognostic al recurenţei şi indicaţie de continuare

a profilaxiei secundare. Dacă EH acoperită este infirmată, se recomandă

reevaluarea la 6 luni.

Stabilirea diagnosticului de EH acoperită (minimă sau grad I) este dificilă,

nestandardizată şi bazată pe teste. Un test este considerat anormal dacă rezultatul

este cu două deviaţii standard în afara valorii stabilite pentru populaţia generală.

Testele utilizate sunt de trei tipuri: a) teste psihometrice cu creionul pe hârtie;

b) teste computerizate; c) teste neurofiziologice. Aceste teste evaluează câteva

domenii ale cogniţiei, cum ar fi inhibiţia de control, memoria de scurtă durată,

viteza psihomotorie, timpul de reacţie, coordonarea vizualo-motorie; cel puţin

două teste trebuie să fie anormale pentru a susţine diagnosticul de EH acoperită.

În Tabelul VII sunt prezentate cele mai utilizate teste. Nu există o strategie

standardizată şi efectuarea lor necesită un examinator instruit şi cu experienţă. Cel

mai frecvent se utilizează bateria de teste PHES, care necesită timp şi un examinator

antrenat. În general, se recomandă efectuarea a două tipuri de teste şi doar

anomalii cu două deviaţii standard la ambele teste ar semnifica EH acoperită.

Dacă testele sunt negative pentru diagnostic, se recomandă repetarea la 6 luni. Un

algoritm de diagnostic în EH acoperită se poate urmări în Figura 1.

Tabel VII. Teste utilizate pentru evaluare în EH compensată, acoperită

Teste

Teste cu creionul şi

hârtia

Teste computerizate

Teste

neurofiziologice

Comentarii

Teste psihometrice (PHES): testul conexiunii numerelor, testul

simbolurilor, trasarea liniilor, testul punctelor: evaluează atenţia,

viteza de procesare, răspunsul inhibitoriu, atenţia vizuală)

Testul de control inhibitoriu, Timpul de reacţie continuă,

EncephalApp Stroop test

EEG (activitatea cerebrală, frecvenţa dominantă), Potenţiale evocate,

Frecvenţa critică (critical flicker frequency)


Se testează pacientul cu ciroză hepatică fără

EH manifestă, fără boli psihice concomitente,

care îndeplineşte una dintre condiţii:

şofer, activitate profesională curentă, eventual

cu risc, cu acuze cognitive, antecedente

de căderi, afectarea calităţii vieţii

Condiţii: într-un mediu liniştit, de către un

examinator calificat, după consiliere cu privire

la testare, rezultate şi implicaţii

2 teste din: teste cu creionul şi hârtia; teste

computerizate; teste neurofiziologice

2 teste modificate comparativ

cu normele locale

Diagnostic de EH acoperită

nemodificate

Se recomandă

retestarea la 6 luni

Fig. 1. Algoritm de abordare al diagnosticului EH acoperită


Diagnosticul pozitiv al EH manifeste este fundamental bazat pe judecata

clinică a cazului, fiind concentrat pe apariţia la un pacient cu istoric sugestiv de

boală hepatică cronică, cu tabloul clinic şi paraclinic specific, a modificărilor

neuropsihice evocatoare de EH şi a asterixisului cu sau fără alte modificări motorii,

în condiţiile absenţei oricărei alte cauze de encefalopatie.

Diagnostiul pozitiv al EH acoperite se bazează pe prezenţa a două teste

paraclinice anormale la un pacient cunoscut cu ciroză hepatică care nu are

asterixis sau dezorientare.


Diagnosticul diferențial are o importanţă specială în susţinerea EH. Orice

encefalopatie poate fi confundată cu cea hepatică şi multe entităţi sunt obişnuite la

pacientul cu ciroză hepatică (Tabel V).


Scopul tratamentului EH este diferit în funcţie de stadiul afecţiunii. În

EH acoperită, compensată, tratamentul (indicaţie contradictorie) are drept scop

prevenirea episoadelor de EH manifestă, a spitalizărilor, îmbunătăţirea calităţii

vieţii, a funcţiei cognitive, precum şi ameliorarea mortalităţii. În EH manifestă,


scopul terapiei constă în ameliorarea stării de conştienţă, a dezorientării, a capacităţii

cognitive şi prevenirea altor episoade de EH manifestă, a spitalizărilor şi

mortalităţii.

Abordarea tratamentului EH manifestă este diferită în funcţie de severitatea

episodului. Se evaluează capacitatea pacientului de a-şi proteja căile respiratorii

şi necesitatea de internare în secţia de terapie intensivă şi intubare. Probleme

speciale de abordare pune pacientul cirotic cu EH care prezintă agitaţie

extremă, eventual se suspicionează delirum tremens şi care necesită sedare şi

măsuri de contenţie pentru protecţia sa. În cazul agitaţiei se poate administra

haloperidol; dacă alcoolismul este cauza, se pot administra benzodiazepinele

(altfel de evitat în cazul EH). Un aspect care face parte integrantă din abordare

este educaţia membrilor familiei asupra progresiei afecţiunii, necesitatea aderenţei

la tratament, capacitatea pacientului de autoîngrijire, limitările acestuia şi riscul de

cădere şi fracturi.

Principiile pe care se bazează managementul EH sunt: a) iniţierea îngrijirii

imediate în cazul unui pacient cirotic cu alterarea stării de conştienţă; b) concomitent

se evaluează posibilitatea existenţei a unei alte cauze în afara EH de alterare

a statusului mental; c) identificarea factorilor precipitanţi şi tratarea acestora;

d) iniţierea tratamentului empiric; e) planificarea profilaxiei secundare.

Identificarea factorilor precipitanţi (Tabel III) şi tratarea acestora remite

episodul de EH în peste 90% din cazuri.

Tratamentul specific al episodului de EH se bazează pe medicamente care

scad nivelul amoniacului, fie prin diminuarea producerii intestinale de amoniac

(lactuloza, lactilol, antibiotice de tipul rifaximinei, neomicinei, metronidazol,

vancomicina şi probioticele), fie prin creşterea clearance-ului amoniacului

(L-ornithina L-aspartate, zinc, benzoat de sodiu, fenilbutirat de sodiu, fenilacetat

de sodiu, fenilbutirat glicerol).

Dieta. În mod tradițional, se recomanda în episoadele de EH o dietă sever

hipoproteică pentru a diminua producerea intestinală de amoniac, proteinele alimentare

reprezentând principala sursă naturală. Este demonstrat însă că o astfel de

dietă este dăunătoare pacientului cirotic care prezintă de regulă malnutriţie, iar agravarea

pierderii musculare duce la alterarea sechestrării musculare a amoniacului,

perturbând şi mai mult echilibrul acestuia. Mai mult, dieta hipoproteică este asociată

cu o mortalitate crescută. Astfel, recomandarea actuală este o dietă uşor hipercalorică

cu 35-40 kcal/kg corp/zi, cu un conţinut de 1,2-1,5 g proteine/kg corp/zi,

împărţite în mese mici, distribuite toată ziua, cu o gustare seara înainte de culcare.

Pentru cei intoleranţi la proteine se preferă proteine vegetale sau suplimentare cu

preparate de aminoacizi ramificaţi. În practică, în primele zile în episodul de EH

sever se mai utilizează regimuri cu maxim 80 g/proteine/zi, regim care nu trebuie

prelungit niciodată mai mult de câteva zile.

Lactuloza (beta-galactosidofructoza) şi lactilolul sunt dizaharide nonabsorbabile

utilizate de aproape cinci decenii în tratamentul EH cu scopul scăderii

producerii intestinale de amoniac. Mecanismele prin care se produce acest efect

sunt următoarele: 1) metabolizarea lactulozei în acid lactic şi acid acetic duce la

acidifierea conţinutului intestinal şi favorizarea transformării amoniacului în ion

de amoniu, care nu poate fi uşor absorbit, rămânând captiv în lumen şi se elimină;


2) efect prebiotic: mediul acid inhibă flora coliformă amonioformatoare şi favorizează

multiplicarea celei nonamonioformatoare; 3) are efect laxativ, reducând

cantitatea de bacterii şi amoniac din intestin.

Dozele recomandate sunt iniţial de 25-30 ml de două ori pe zi, până se

obţin 2-3 scaune acide, semiconsistente/zi. Doza se titrează la cea mai mică care

produce zilnic acest efect. În cazurile în care nu se poate administra oral (comatos),

se poate iniţia administrarea prin clismă (300 ml lactuloză şi 700 ml apă

distilată) de 2 ori/zi. Se evită utilizarea unor doze prea mari, administrarea excesivă

neconducând la un efect mai rapid sau mai puternic, ci poate duce la complicaţii:

aspiraţie, deshidratare, hipovolemie, hipernatremie, ileus, leziuni perianale

şi chiar agravarea sau precipitarea EH. Efectele adverse obişnuite ale lactulozei

sunt: meteorism abdominal, crampe, diaree; uneori limitează utilizarea. Utilizarea

la vârstnici trebuie strict supravegheată, riscul de deshidratare fiind mai mare la

aceştia.

Lactuloza se indică şi este eficace în episodul de EH, pentru profilaxia

secundară a EH şi există date că ameliorează calitatea vieţii şi cogniţia (nu există

dovezi că ameliorează mortalitatea) în EH acoperită, având efect în prevenirea

episoadelor de EH manifeste. EH acoperită compensată şi profilaxia primară nu

reprezintă indicaţii larg acceptate, ci se recomandă utilizarea individualizată.

Antibioticele

Rifaximina este principalul antibiotic utilizat de rutină astăzi în EH. Este

un antibiotic neresorbabil derivat din rifampicină. Există numeroase evidenţe care

demonstrează eficacitatea sa cel puţin egală sau superioară lactulozei sau a altor

antibiotice în EH manifestă, decompensată şi în profilaxia secundară. Există

dovezi asupra eficienţei sale în EH acoperită, compensată în ameliorarea capacităţii

de a conduce, a calităţii vieţii şi a testelor psihometrice. Profilul de siguranţă

este foarte bun, efectele adverse fiind similare cu placebo; cele mai frecvente

efecte adverse citate sunt greaţa şi durerile abdominale. Modul de acţiune a

antibioticelor în EH constă în reducerea producerii şi absorbţiei amoniacului prin

modularea metabolismului florei intestinale, posibil reducerea celei amonioformatoare,

dar şi prin scăderea endotoxinemiei, translocării bacteriene şi efectul

asupra inflamaţiei. Dozele recomandate sunt 1200 mg/zi în două administrări. Se

consideră că antibioticele reprezintă medicamente de linia a doua, indicate la cei

care nu răspund sau sunt intoleranţi la lactuloză. În practică, sunt frecvent utilizate

ca primă linie din cauza tolerabilităţii mai bune şi preferinţei pacienţilor.

Utilizarea neomicinei este limitată de riscul ototoxicităţii şi nefrotoxicităţii.

Dozele indicate sunt de 250 mg oral de 2-4 ori/zi. Alte antibiotice, rar

utilizate, pentru care nici nu există evidenţe ştiinţifice clare, sunt metronidazolul

şi vancomicina.

Probioticele sunt propuse ca tratament adjuvant în EH considerându-se că

ar putea stimula flora benefică. Nu există date suficiente şi nici probiotice standardizate.

Medicamentele care cresc clearance-ul amoniacului

L-ornitina L-aspartat (LOLA) (pentru administrare intravenoasă sau oral)

determină scăderea amoniacului prin stimularea ciclului ureei şi prin creşterea

nivelului glutamatului şi facilitarea transformării acestuia în glutamine. Administrarea

intravenoasă s-a dovedit eficientă.


Sulfatul sau acetatul de zinc, 600 mg/zi oral prin stimularea ciclului ureei,

poate ameliora EH.

Alte medicamente: benzoat de sodiu (creşte excreţia renală de amoniac

înglobat în hipurat), fenilbutirat de sodiu (creşte excreţia urinară de amoniac

înglobat în fenilacetilglutamină) sunt utilizate în dezordinile ciclului ureei şi par a

avea efect în EH.

Medicamentele disponibile pentru tratamentul EH se pot utiliza concomitent,

în combinaţie, în cazurile în care nu există răspuns la unul dintre acestea.

Flumazenilul, un antagonist al receptorilor benzodiazepinici, are un efect

foarte scurt în ameliorarea EH şi nu este recomandat.

Tratamentul EH post TIPS se bazează pe lactuloză şi rifaximină în majoritatea

cazurilor. În formele severe, refractare, se impune recalibrarea şuntului

prin plasarea unui balonaş expandabil în formă de clepsidră.


Tratamentul chirurgical al EH poate fi transplantul hepatic în cazul

pacientului cu ciroză hepatică încadrabil în criteriile pentru transplant. Din păcate,

EH recurentă, refractară la tratament, nu reprezintă indicaţie specială pentru

transplant, existând obligativitatea unui MELD>15. În cazul unui pacient cu

MELD sub 15, se poate eventual informa despre posibilitatea transplantului cu

grefă parţială de la donor viu.

În cazul unui pacient cu EH refractară fără insuficienţă hepatică severă

trebuie suspicionată existenţa unui şunt portosistemic larg spontan, care poate

beneficia de ocluzia şuntului prin tehnici radiologice intervenţionale (embolizare)

sau, mai rar, chirurgicale.

9. Prognostic

Apariţia EH manifeste la un pacient cu ciroză hepatică reprezintă un

factor de prognostic infaust, semnificând o mortalitate crescută la 1 şi 3 ani (probabilitate

de supravieţuire de 42% la 1 an şi 23% la 3 ani după un episod de EH

care a necesitat spitalizare). Existenţa EH acoperite este asociată cu risc de

apariţie a EH manifeste şi cu o creştere a mortalităţii.

Episoadele de EH sunt considerate în general reversibile, dar un deficit

cognitiv persistă şi se accentuează după fiecare episod recurent. Chiar după

transplantul hepatic, deficitul cognitiv persistă câţiva ani la cei care au prezentat

EH înainte de transplant.


Prevenţia primară se poate adresa cauzelor cirozei hepatice. Nu se recomandă

screening.

11. Profilaxie secundară

Oricărui pacient care a avut un episod de EH manifestă trebuie să i se

indice un tratament pentru profilaxie secundară. Se recomandă lactuloza de primă

linie sau rifaximina sau combinaţia dintre acestea. Teoretic, tratamentul este indefinit

sau până la transplantul hepatic.


În situaţii speciale se poate tenta întreruperea tratamentului profilactic,

anume atunci când funcţia hepatică s-a îmbunătăţit semnificativ (înlăturarea

agentului etiologic) sau factorii precipitanţi au fost sigur înlăturaţi.


12.1. Criterii de internare. Orice pacient cu EH manifestă West Haven 3

şi 4 trebuie internaţi. Orice pacient cu EH West Haven grad 2 care nu răspunde la

tratamentul standard trebuie internat. Pragul pentru internare trebuie menţinut

scăzut în cazul pacientului cirotic cu EH. La cei care nu pot să-şi protejeze căile

aeriene sau sunt instabili hemodinamic (ex. hemoragii digestive ca factor

precipitant), internarea se impune într-un serviciu de terapie intensivă.

12.2. Supravegherea pe timpul tratamentului. Pacientul cu EH este

predispus la vătămări corporale diverse (căderi, fracturi, diverse injurii) şi trebuie

atent supravegheat. Pacientul agitat trebuie sedat sau aplicate măsuri de contenţie

în conformitate cu legislaţia. Urmărirea se face în conformitate cu măsurile solicitate

de boala de bază. Nu se urmăreşte nivelul amoniacului decât în EH tip A.

12.3. Supravegherea în ambulatoriu sau la domiciliu. Pacientul se urmăreşte

prin evaluarea parametrilor clinici. Familia pacientului trebuie instruită asupra

prognosticului, semnelor de EH şi a pericolelor banale, evitabile.

12.4. Criterii de externare. După remiterea EH manifeste, pacientul cirotic

stabil poate fi externat.

12.5. Plan de recuperare. Se recomandă evaluarea pentru posibilitatea

transplantului hepatic şi măsurile uzuale specifice cirozei hepatice cu particularităţi

în funcţie de etiologie.

13. Tendințe/noutăți

Diagnosticul EH acoperite, decompensate, urmează să fie simplificat şi

standardizat. Implicaţiile prognostice, indicaţiile de terapie în EH acoperită

urmează să fie clarificate.

Lecturi recomandate

1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, Weissenborn K,Wong P.

Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American

Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the

Liver. Hepatology. 2014 Aug; 60(2): 715-735.


1. Bajaj JS, Schubert CM, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Topaz A, et al. Persistence of

cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterology. 2010;

138: 2332-2340.

2. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in

hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010; 362: 1071-1081.

3. Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, Rodés J. Prognostic significance

of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol. 1999; 30(5): 890-895.

4. Delcker AM, Jalan R, Comes G. L-ornithine-l-aspartate vs. placebo in the treatment of hepatic

encephalopathy: a meta-analysis of randomised placebo-controlled trials using individual

data. Hepatology. 2000; 32: 310A.


5. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy –

definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the

11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology. 2002; 35: 716-721.

6. Gerber T, Schomerus H: Hepatic encephalopathy in liver cirrhosis: pathogenesis, diagnosis and

management. Drugs. 2000; 60: 1353-1370.

7. Groeneweg M, Moerland W, Quero JC, Krabbe PF, Schalm SW. Screening of subclinical

hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2000; 32: 748-753.

8. Gronbaek H, Johnsen SP, Jepsen P, Gislum M, Vilstrup H, Tage-Jensen U, Sorensen HT. Liver

cirrhosis, other liver diseases, and risk of hospitalization for intracerebral haemorrhage: a

Danish population-based case-control study. BMC Gastroenterol. 2008; 8: 16.

9. Irimia R, Ciobică A, Stanciu C, Trifan A. The relevance of oxydative stress in cirrhotic patients

with different forms of hepatic encephalopathy. Arch Biol Sci. 20013; 65(3): 1245-1252.

10. Irimia R, Stanciu C, Cojocariu C, Sfarti C, Trifan A. Oral glutamine challenge improves the

performance of psychometric tests for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy in

patients with liver cirrhosis. J Gastrointestin Liver Dis. 2013 Sep; 22(3): 277-281.

11. Kircheis G, Nilius R, Held C, et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in

patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind

study. Hepatology. 1997 Jun; 25(6): 1351-1360.

12. Mullen KD, Dasarathy S. Hepatic encephalopathy. Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC (eds).

Schiff's Diseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1999. p. 545-581.

13. Nolte W, Wiltfang J, Schindler C, Műnke H, Unterberg K, Zumhasch U, et al. Portosystemic

hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in patients with

cirrhosis: clinical, laboratory, psychometric, and electroencephalographic investigations.

Hepatology. 1998; 28: 1215-1225.

14. Olde Damink SW, Jalan R, Deutz NE, Redhead DN, Dejong CH, Hynd P, Jalan RA, Hayes PC,

Soeters PB. The kidney plays a major role in the hyperammonemia seen after simulated or

actual GI bleeding in patients with cirrhosis. Hepatology. 2003 Jun; 37(6): 1277-1285.

15. Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis.

2013; 28: 307-312.

16. Rao KV, Norenberg MD. Cerebral energy metabolism in hepatic encephalopathy and

hyperammonemia. Metab Brain Dis. 2001 Jun; 16(1-2): 67-78.

17. Saunders JB, Walters JRF, Davies P, Paton A. A 20-year prospective study of cirrhosis. BMJ.

1981; 282: 263-266.

18. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic

encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo.

Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3): 885-891, 891.e1.

19. Strauss E, da Costa MF. The importance of bacterial infections as precipitating factors of

chronic hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatogastroenterology. 1998; 45: 900-904.

20. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale.

Lancet. 1974; 2: 81-84.

21. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, Weissenborn K,Wong P.

Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American

Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the

Liver. Hepatology. 2014 Aug; 60(2): 715-735.

22. Yamada’s Textbook of Gastroenterology. 6th ed. Podolski D, Camilleri M, Fitz G, Kalloo A,

Shanahan F, Wang T (editors). Wiley-Blackwell; 2015.

23. Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 7th edition. Sanyal A, Boyer T,

Lindor K, Terrault N, Elsevier; 2017.

692 Stratificarea riscului, profilaxia primară, secundară și tratamentul HDS VEG

STRATIFICAREA RISCULUI, PROFILAXIA PRIMARĂ,

SECUNDARĂ ȘI TRATAMENTUL

HEMORAGIEI DIGESTIVE SUPERIOARE VARICEALE

Anca TRIFAN, Camelia COJOCARIU, Carol STANCIU


Hemoragia digestivă superioară prin efracție de varice esofagiene (VE) /

gastrice (VG) (HDS VEG) este o complicație obișnuită a cirozei hepatice, semn al

decompensării, care poate apărea la un pacient anterior considerat compensat

(decompensare inițială) sau la unul deja cu decompensare prezentă a bolii (ex.,

ascită) sau una rezolvată, semnalată în antecedente. Prognosticul este diferit în

funcție de gradul de decompensare (prima decompensare/nu), gradul hipertensiunii

portale (o presiune portală în jur de 12 mmHg este obișnuită în caz de

HDS VEG; o presiune > 16 mmHg anunță dificultăți de control al HDS prin metode

uzuale și risc de deces, iar una peste 20 mmHg asociază risc mare de deces),

clasa Child Pugh și existența altor comorbidități. Presiunea portală nu se măsoară

uzual în practică și nu este folosită (deși valoroasă) în ghidarea terapiei.

În abordarea pacientului cu boală hepatică cronică avansată, o importanță

deosebită se acordă stratificării riscului și abordării măsurilor terapeutice disponibile,

adecvate în funcție de gradul de risc.

2. Stratificarea riscului. Profilaxia primară

La un pacient cu ciroză compensată (CC) identificarea pacientului cu risc

de HDS VEG se realizează prin evidențierea pacienților care prezintă varice esofagiene

cu risc de sângerare. Se consideră că varicele esofagiene medii/mari, cele

mici cu semne roșii murale sau prezente la un pacient cu ciroză hepatică decompensată

(CD) au risc de hemoragie și necesită profilaxie primară. Metoda de identificare

directă a VE este endosocopia digestivă superioară (EDS) care se recomandă

la momentul diagnosticului cirozei hepatice compensate, indiferent de

etiologie și repetată imediat în cazul oricărei decompensări. Consensul Baveno VI

(2015) și ghidul AASLD (2017) consideră că la o parte dintre pacienții cu CC

se poate evita endoscopia din momentul diagnosticului dacă trombocitele sunt

> 150000/mmc și valoarea rigidității hepatice măsurată prin Fibroscan este sub

20 kPa, deoarece riscul ca acești pacienți să prezinte VE cu risc de sângerare este

mai mic de 5%. La acești pacienți, se recomandă profilaxia primară (Tabel I) de

primă intenție cu betablocanți neselectivi (BBNS) (propranolol, nadolol și, dacă

pacienții sunt compensați, carvedilol; vezi și capitolul Hipertensiunea portală)

sau în caz de contraindicații, efecte adverse, se recomandă bandare endoscopică.

Dacă la endoscopia inițială pacientul nu prezintă VE și boala rămâne

compensată, pacientul nu beneficiază de profilaxie primară cu BBNS, dar necesită

repetarea EDS la 2 ani dacă boala de fond este progresivă sau există condiții

Stratificarea riscului, profilaxia primară, secundară și tratamentul HDS VEG 693

agravante asociate (replicare virală, consum de alcool, obezitate etc.) sau la 3 ani

în absența acestor condiții.

Tabel I. Profilaxia primară a HDS variceală

recomandată celor cu varice medii/mari sau mici cu semne roșii murale

sau la un pacient decompensat (după AASLD guidance, Garcia-Tsao, Hepatology, 2017)

Tratament Doze Țintă terapeutică Supraveghere

Propranolol

(cp 10, 40 mg)

Carvedilol

(cp 6,25 mg)

Ligatură elastică

(bandare)

endoscopică

Doză inițială 20 mg x 2/zi

cu titrare lentă la 2-3-7

zile până la atingerea

țintei terapeutice

Doză maximă: 320 mg/zi

în CC

80-160 mg în caz de

ascită, precauții speciale

în cea refractară, scăderea

TAs < 90 mmHg, injurie

renală acută

Se începe cu 6,25 mg/zi

După 3 zile se crește la

12,5 mg

Doze mai mari doar în

cazul HTA

La fiecare 2-8 săptămâni

Frecvență cardiacă

de repaus 50-55/min

TAs menținută peste

90 mmHg

TAs nu trebuie să

scadă sub 90 mmHg

Eradicare variceală

(imposibil de

ligaturat în

continuare)

Controlul frecvenței

și TA la toate vizitele

medicale

Tratament indefinit

Nu necesită urmărire

endoscopică

Indefinit

Nu necesită EDS de

urmărire

EDS la 3-6 luni apoi

la 6 luni după

obținerea eradicării

Dacă la endoscopia inițială pacientul prezintă varice esofagiene mici

silențioase, se recomandă EDS în fiecare an atunci când boala de fond este activă

și la 2 ani dacă aceasta este complet inactivă (ex., răspuns viral susținut la un

pacient normoponderal care nu consumă alcool).

În acest stadiu, este de dorit să se prevină decompensarea, formarea VE,

mărirea VE și HDS. Singura metodă recomandată este tratamentul factorilor

etiologici ai bolii: tratamentul antiviral, oprirea alcoolului, sângerării etc. BBNS

nu s-au dovedit a fi eficace în prevenția apariției VE și nu există date suficiente că

ar putea preveni mărirea lor. Indicația BBNS este, în acest context, de profilaxie

primară a sângerării variceale. Adițional, s-a demonstrat că BBNS au eficacitate

în diminuarea proporției decompensărilor și a deceselor. Acțiunile pleiotropice ale

BBNS sunt discutate în alt capitol.

3. HDS prin efracţie de varice esofagiene

Aproximativ 30-50% dintre pacienții cu VE medii/mari vor sângera la un

moment dat, cu un risc de recurenţă a sângerării de 60-70% fără tratament. HDS

prin efracţia de VE reprezintă o complicaţie cu prognostic infaust, 20-30% dintre

pacienți decedând la prima HDS; în clasa Child A mortalitatea este de 10%, în

clasa Child B de 40% şi de peste 50% la cei cu clasa Child C. Mortalitatea la 5 ani


după un episod de HDS care a reprezentat singurul eveniment decompensant

este de 20%, iar apariția acestuia în contextul altor complicații ale cirozei (ascită,

EH etc.) este de peste 80%.

VE sunt de obicei asimptomatice, dar pot avea un singur simptom de o

importanţă deosebită, deoarece pune viaţa pacientului în pericol: HDS, de regulă

masivă, manifestată prin hematemeză, însoţită sau nu de melenă. HDS apare de

obicei seara, în timpul nopţii/dimineaţa, nu este precedată de semne premonitorii,

este în cantitate de 500-1.000 ml şi poate apărea în reprize (pauze datorate necesităţii

acumulării sângelui în stomac). Melena izolată este excepţională. Prezenţa

varicelor nu este suficientă pentru a produce hemoragia digestivă; alţi factori

sunt la fel se importanţi: gradul hipertensiunii portale, prezenţa atrofiei mucoase,

hiperaciditate, tulburări severe de coagulare.

Producerea HDS la un pacient cirotic determină prăbuşirea funcţiei hepatice;

anemia şi hipoxia consecutivă duc la alterarea oxigenării celulei hepatice;

scăderea TA pune în pericol vitalitatea nodulilor de regenerare; produşii de catabolism

al sângelui în intestin se pare că produc direct injurie hepatică, iar creşterea

produşilor nitrogenici precipită encefalopatia hepatică şi coma.

4. Tratamentul HDS prin efracţie de varice esofagiene

În acelaşi timp cu stabilirea pe criterii clinice a diagnosticului etiologiei

HDS şi înaintea stabilirii pe baza endoscopiei a cauzei variceale şi a activităţii

sângerării, trebuie să se facă eforturi pentru evaluarea pierderilor de sânge şi a

consecinţelor hemodinamice.

Măsuri imediate:

- internarea în serviciu de terapie intensivă/gastroenterologie cu posibilitate

de îngrijiri complexe şi serviciu de endoscopie performant, asigurarea uneia

sau a două linii venoase, perfuzie de aşteptare cu soluţii cristaloide;

- evaluarea parametrilor hemodinamici; pierderea a 800-900 ml sânge

produce tahicardie, scăderea TA, a debitului cardiac, a presiunii venoase centrale

(PVC);

- recoltarea grupului sanguin;

- recoltarea repetată a hematocritului și hemoglobinei, la fiecare 6 ore;

- recoltarea trombocitelor, ureei, creatininei, fibrinogenului, electroliţilor,

indicelui Quick, AT III;

- oprirea alimentaţiei p.o; se reia cu lichide reci.

Măsuri pentru prevenirea apariţiei altor complicaţii ale cirozei:

- administrarea profilactică a unui antibiotic (cefalosporine de generație

3 – antibioticul de elecție utilizat este ceftriaxona, 1 g/24 ore timp de 7 zile,

sau ciprofloxacin), care previne peritonita bacteriană spontană, alte infecţii, dar şi

sindromul hepato-renal; este demonstrat că antibioterapia profilactică scade mortalitatea,

scade recurența hemoragică și nevoia de transfuzii;

- măsuri de prevenire a encefalopatiei hepatice: îndepărtarea conţinutului

sanguin intestinal (sursă de amoniu, produşi azotaţi) prin aspiraţie, irigarea

stomacului cu soluţii reci cloruro-sodice sau cu manitol, bicarbonat, clisme înalte

cu lactuloză, administrare de Neomicină, Rifaximină sau perfuzii cu Ornicetil,

LOLA;


Efectuarea endoscopiei pentru a identifica leziunea sângerândă, a atesta

activitatea sângerării, a evalua riscul resângerării şi eventual de a aplica tratamente

de tipul sclerozării sau ligaturii elastice; în timpul episodului hemoragic,

endoscopia trebuie să specifice fără dubiu sursa sângerării şi prezenţa altor leziuni

potenţial sângerânde.

Momentul când trebuie efectuată endoscopia în caz de HDS: când bolnavul

este stabil hemodinamic şi conţinutul gastric este evacuat, în condiţii de

monitorizare (eventual intubare) şi pulsoximetrie. Recomandarea ar fi ca aceste

condiţii să fie îndeplinite în primele 12 ore de la prezentare.

4.1. Terapia de reechilibrare hemodinamică:

- de preferat, sub controlul PVC pentru evitarea hiperhidratării;

- se administrează soluţii cristaloide (Ringer lactat);

- soluţiile de glucoză sunt folosite drept vector pentru medicamente; nu

se recomandă soluţiile de glucoză concentrate, fructoză, xiloză, lipide deoarece

cresc presiunea portală şi nici a dextranului deoarece inhibă agregarea plachetară.

- HAES este un substitut acceptabil pentru plasmă;

- soluţiile de albumină umană sunt recomandate când sunt disponibile;

- plasma proaspăt congelată este utilă atât pentru echilibrarea hemodinamică

cât mai ales pentru aportul de factori de coagulare; scopul este menţinerea

INR-ului sub 1,5; acest parametru este discutabil, INR-ul nefiind un fidel

marker pentru statusul coagulării la cirotic; de asemenea, rezultatele studiilor

randomizate efectuate nu recomandă tratamentul cu factor VIIa recombinat;

- masă eritrocitară sau sânge integral, având ca scop atingerea unei Hb

cuprinse între 7-9 g/l cu individualizare în funcţie de vârsta pacientului şi comorbidităţi

(se recomandă 10 ml calciu pentru 4 unităţi sânge şi 40 ml bicarbonat pentru

a preveni acidoza de transfuzie).

Medicaţia hemostatică are efect discutabil: trombină uscată 2 g p.o. x

3/zi; Venostat (Reptilase-Kramer) 1f (1 ml) i.v. sau s.c. la 6-8 h; Etamsilat

(Dicynone) (1f = 250 mg) 2 f i.v. apoi 2 f i.m. la 6-8 h; Calciu gluconat 1-2 f/zi

i.v. lent; Carbazocromă (Adrenostazin, 1f = 1,5 mg) i.m. sau în perfuzie 1-3 f/zi.

4.2. Tratamentul care vizează oprirea hemoragiei variceale cuprinde

mai multe opţiuni, care trebuie folosite modulat, de multe ori în combinaţie, în

funcţie de pacient şi experienţa centrului. Scopul terapiei este de control al

hemoragiei, de prevenție a resângerării și mortalității la 5 zile și 6 săptămâni de la

episodul inițial.

4.3. Tratamentul cu medicamente vaso-active (Tabelul II)

Acest tip de medicamente scad presiunea portală scăzând debitul HDS

sau chiar oprind-o, facilitând efectuarea endoscopiei şi a manevrelor terapeutice;

ar trebui iniţiat înaintea internării în spital, în salvare sau camera de gardă,

anterior oricărei manevre diagnostice. Se folosesc mai multe tipuri de substanţe

vaso-active:

Vasopresina a fost primul medicament folosit pentru scăderea presiunii

portale în HDS; din păcate are efecte adverse notabile (ischemie miocardică,

intestinală, dureri abdominale, paloare, hipertensiune, edem pulmonar acut) care îi


limitează folosirea. Utilizarea în combinaţie cu nitroglicerina scade efectele

adverse. Doza recomandată 0,4-0,8 UI/min i.v. cu efect terapeutic în 30-70% din

cazuri; a fost înlocuită de derivaţi sintetici.

Glypressina (Terlipresina) este un derivat sintetic al vasopresinei, mai

activ. Se administrează în bolus de 1-2 mg, în 10 ml ser fiziologic la 4-6 h şi

produce hemostază în 60-90% din cazuri. Se combină cu un nitrat în administrare

sublinguală.

Somatostatina scade presiunea portală şi fluxul în vena azygos. Ideal, se

recomandă administrarea unui bolus de 250 μg înainte de internare urmată de

250 μg/h în perfuzie 5 zile. Este eficient în oprirea HDS şi facilitează tehnicile

endoscopice. Efecte adverse: hiperglicemia.

Octreotidul scade presiunea portală, fluxul în vena azygos şi mezenterică,

presiunea intravariceală, având efect hemostatic în 80-85% din cazuri. Doza este

de 50 μg i.v. în bolus, urmată de perfuzie i.v. continuă 2 zile cu 25-50 μg/h.

Tabel II. Medicamente vaso-active recomandate în HDS variceală

Medicament

Bolus iniţial

Doză de

întreţinere

Durata

tratamentului

Terlipresina 2 mg i.v. 1-2 mg/4h i.v. 2-5 zile

Somatostatina 250 μg i.v. 250 μg/h 2-5 zile

Octreotid 50 μg i.v. 25-50 μg/h i.v. 2-5 zile

Medicaţia vaso-activă, de elecţie terlipresina, trebuie începută imediat ce

există suspiciunea de HDS variceală, chiar în salvare, înainte de EDS. Tratamentul

reuşeşte să oprească sângerarea sau măcar să scadă fluxul şi creează condiţii

mai bune pentru vizualizare în timpul procedurii permiţând efectuarea în

condiţii mai bune a tehnicilor terapeutice.

4.4. Tratamentul endoscopic al HDS variceale

4.4.1. Sclerozarea varicelor esofagiene

Sclerozarea varicelor esofagiene este acceptată începând din anii ’80 ca

fiind metoda de elecţie pentru tratamentul varicelor esofagiene sângerânde şi are

eficienţă imediată de peste 80%.

Indicaţiile sclerozării sunt: varicele esofagiene sângerânde sau care au

sângerat.

Scopurile sclerozării sunt oprirea sângerării, profilaxia secundară a hemoragiei

şi eradicarea varicelor. Tehnica trebuie folosită numai de endoscopiştii cu

experienţă, deoarece, deşi relativ simplă, este grevată de complicaţii serioase.

Condiţiile preliminare pentru realizarea sclerozării în plină sângerare

sunt: bolnav cu stare hemodinamică acceptabilă, care nu prezintă sângerare

masivă (în condiţiile în care TA este mică, sângerarea masivă, varicele eventual

aplatizate şi imaginea endoscopică de proastă calitate, sclerozarea poate determina

doar complicaţiile fără a obţine şi beneficiul), la care s-a realizat aspiraţia conţinutului

gastric, eventual intubaţi, de preferinţă într-un serviciu de terapie


intensivă, monitorizarea strictă a pacientului cu pulsoximetrie, EKG şi asigurarea

cel puțin a unei linii venoase. În cazul unei sângerări masive se recomandă

utilizarea temporară a unei alte metode de oprire a sângerării (de preferat compresia

cu balon Sengstaken-Blakemore) timp de 6-8 ore după care se recurge la

sclerozare. Menţinerea unui balon mai mult de 8 ore traumatizează mucoasa

esofagiană şi compromite sclerozarea.

Ca sclerozanţi, se folosesc diverse substanţe, condiţiile pe care trebuie să

le îndeplinească un agent sclerozant fiind: controlul imediat al sângerării, iniţierea

trombozei venoase, determinarea unei inflamaţii necrozante care să nu

asocieze ulceraţie şi în cele din urmă să determine obliterarea şi eradicarea lor.

Nu există un sclerozant perfect, dar există o ofertă largă de substanţe care îndeplinesc

parţial condiţiile: alcoolul absolut (ieftin, relativ eficace, dar determină

frecvent ulceraţii destul de mari), etanolamina oleat, polidocanolul, moruatul de

sodiu, tetradecil sulfatul de sodiu şi mai recent substanţele adezive. În serviciul

nostru există o experienţă de 20 ani în sclerozarea cu alcool absolut, iar ulceraţiile

extinse şi stenozele postsclerozare au avut o incidenţă mai mică decât cea citată,

probabil datorită faptului că s-au injectat volume relativ mici.

După sclerozare, se recomandă un regim lichidian 2-3 zile şi un inhibitor

de pompă de protoni (IPP) – omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol –

care s-a dovedit benefic grăbind vindecarea ulceraţiilor postsclerozare.

Pentru eradicarea varicelor sunt necesare în medie 6 şedinţe, la interval

de o săptămână.

Complicaţiile citate sunt multiple şi frecvente: ulceraţii (20-87% din

cazuri), aspiraţie cu pneumopatie consecutivă (5-15%), pleurezie (3-18%), stenoze

esofagiene (3-31%), perforaţie (2-6%), bacteriemii, septicemii (< 3%), tromboze

sistemice şi portale (3-5%). Incidentele minore sunt prezente la majoritatea

pacienţilor: dureri toracice anterioare, febră moderată sau disfagie.

O treime din pacienţi prezintă recurenţa varicelor esofagiene la un an

după obliterare, fiind indicată resclerozarea.

Sclerozarea nu mai reprezintă în prezent metoda endoscopică preferată,

fiind înlocuită de ligatură.

4.4.2. Ligatura elastică a varicelor esofagiene

Această tehnică are aceleaşi scopuri şi indicaţii ca scleroterapia, dar se

pare că are mult mai puţine complicaţii, fiind tehnica recomandată astăzi. Este o

tehnică destul de veche, recunoscută ca standard pentru tratamentul hemoroizilor

interni simptomatici, arie în care şi-a dovedit eficacitatea şi superioritatea faţă de

sclerozare. A fost preluată pentru eradicarea varicelor esofagiene şi a căpătat o

mare popularitate printre endoscopişti. Principiul metodei este acelaşi ca în cazul

hemoroizilor: la capătul distal al endoscopului se ataşează un mic cilindru cu 4-10

benzi elastice circulare fixate; un sistem de declanşare care are la bază un fir de

aţă–lasou trecut prin cilindru şi apoi prin canalul de biopsie şi legat la un sistem

cu rotiţe la a cărei mişcare, în sensul acelor de ceasornic, aruncă câte un elastic.

Pentru a ligatura varicele, acestea trebuie întâi aspirate complet în cilindru, astfel

încât, atunci când banda elastică circulară este aruncată, să se fixeze la baza

acestora.


După ligatură se recomandă dietă hidrică 1-2 zile. Complicaţiile posibile

sunt: disfagie, durere retrosternală care se remit la 1-2 zile spontan; ulcerul şi

stricturile sunt rare, iar complicaţiile sistemice lipsesc.

4.5. Șuntul porto-sistemic transjugular (TIPS) precoce este discutat ca

opțiune terapeutică în cazul HDS variceale necontrolabile prin metodele descrise

mai sus sau la pacienții cu risc crescut de resângerare – pacienții cu scor Child

Pugh C (care au presiune portală > 20 mmHg) sau cei cu scor Child Pugh B, dar

cu sângerare activă în momentul endoscopiei. În România, disponibilitatea efectuării

în urgență este limitată.

O altă metodă utilizabilă în HDS variceale necontrolabile este plasarea

unui stent metalic special care poate fi lăsat în esofag pâna la 7 zile și are efecte

adverse mai mici decât sonda Sengstaken-Blackemore.

4.6. Tamponada cu balon Sengstaken-Blackemore

Deşi această metodă este utilizată mai puţin frecvent în ultimii ani, odată

cu dezvoltarea tehnicilor endoscopice şi utilizării medicamentelor vaso-active,

rămâne totuşi cea mai sigură, dar şi cea mai neplăcută metodă de sistare a

sângerării variceale catastrofale şi trebuie folosită când celelalte metode sunt ineficiente

(adică în maxim 20% din HDS variceale). Sonda Sengstaken-Blakemore

este formată din trei sau patru (varianta Linton-Nachlas) catetere cu orificiu

terminal, două prevăzute cu balonaş; acestea asigură insuflarea balonului gastric,

esofagian, aspiraţia conţinutului gastric şi respectiv esofagian (Figura 1).

Fig. 1. Reprezentarea grafică a sondei

utilizată pentru tamponada variceală

Principii de utilizare. După golirea conţinutului gastric, cu ajutorul a doi

asistenţi, medicul introduce pe gură, sau nas, sonda perfect decomprimată, eventual

scoasă atunci din frigider (frigul rigidizează sonda şi o face mai uşor de

înghiţit). După introducerea în stomac, se introduc 250 ml aer în balonul gastric,

aspirându-se permanent conţinutul gastric prin tubul gastric; se trage de tub spre

exterior până se simte rezistenţă, după care se insuflă balonul esofagian până la o

presiune de 50-80 mm Hg (mai mare decât cea variceală), după care se fixează


tubul în poziţie, exercitând o uşoară tracţiune, de regulă cu ajutorul unei pungi de

250 ml de ser). Tamponada cu balon opreşte sângerarea în peste 90% din cazuri.

Complicaţiile metodei: migrarea balonului în orofaringe cu asfixie, ulceraţii sau

pneumonie de aspiraţie; la scoaterea sondei, HDS poate recidiva.

4.7. Tratamentul chirurgical al HDS variceale este considerat doar când

toate celelalte metode eşuează sau nu sunt disponibile.

De urgenţă. Ligatura transesofagiană chirurgicală sau şunturile portosistemice

chirurgicale (mortalitate peri-operatorie mare) și pot fi considerate doar

în situații speciale.

4.8. Profilaxia secundară a HDS variceale

Resângerarea după primul episod hemoragic este obişnuită (60%) în

absenţa unui tratament profilactic adecvat și este asociată cu o mortalitate de 30%

în primul an după primul episod. Este astfel logic că pacientului i se va recomanda

profilaxie secundară după HDS variceală, plecând din spital cu tratamentul

inițiat. Cea mai eficientă strategie de prevenţie secundară constă în combinaţia de

BBNS şi eradicarea varicelor esofagiene prin bandare. Din combinația BBNS +

bandare, elementul esențial pare BBNS. Dacă pacientul refuză efectuarea eradicării

variceale, se poate recomanda doar BBNS, iar pentru cei intoleranţi la

BBNS se efectuează bandarea succesivă până la eradicarea varicelor esofagiene.

Pentru profilaxia secundară se recomandă propranolol sau nadolol cu aceleași

recomandări ca pentru profilaxia primară. Nu există suficiente date pentru susținerea

utilizării carvedilolului. Bandarea endoscopică are aceleași reguli prezentate

în Tabelul I. La cei la care profilaxia farmacologică este ineficientă se recomandă

TIPS. Dacă s-a efectuat TIPS, nu este recomandată utilizarea simultană a BBNS

sau a bandării, dar se supraveghează patența șuntului cu ecografie Doppler la

fiecare 6 luni.

Pentru profilaxia resângerării se poate apela la mai multe metode chirurgicale

sau intervenţionale care au la pacienţii incorect selectaţi o mortalitate de

50% şi doar de 5% la cei cu indicaţie corect stabilită.

Şunturile porto-sistemice utilizate sunt:

1) porto-cave, utilizate rar din cauza deteriorării funcţiei hepatice, riscului

mare de EH şi compromiterii transplantului hepatic;

2) mezo-cave, este tehnic uşor prin utilizarea unei proteze; au risc mare

de obstruare cu reapariţia sângerării; nu interferă cu transplantul hepatic.

3) spleno-renale, selective, au valoare mai ales pentru varicele gastrice,

dar sunt tehnic dificile şi au acelaşi risc de EH ca tipurile neselective.

5. Tratamentul HDS prin efracția varicelor gastrice

Prevalenţa varicelor gastrice la pacienții cu ciroză hepatică este de

aproximativ 25%, iar hemoragia prin efracţia lor reprezintă 10% din hemoragiile

digestive superioare de cauză variceală. În funcţie de sediul gastric şi legătura cu

varicele esofagiene, se deosebesc 4 tipuri de varice gastrice: 1) varice gastroesofagiene

tip 1 (GOV 1), cele mai frecvente, reprezintă extensia varicelor esofagiene

cu 2-5 cm sub joncţiunea esogastrică de-a lungul micii curburi; 2) varice gastroesofagiene

tip 2 (GOV 2): varice fundice asociate celor esofagiene; 3) varice


gastrice izolate tip 1: varice fundice, în absenţa celor esofagiene; 4) varice

gastrice izolate tip 2: varice situate oriunde la nivelul stomacului (corp, antrum

pilor) sau duodenului.

Frecvenţa şi severitatea hemoragiilor prin efracţia varicelor gastrice sunt

dependente de localizarea acestora, iar mortalitatea prin efracţia varicelor gastrice

este de aproximativ 50%. Scorul Child-Pugh, mărimea varicelor gastrice şi prezenţa

semnelor endoscopice („red spots”) reprezintă factorii predictivi ai riscului

hemoragic.

5.1. Profilaxia primară a HDS prin varice gastrice

În cazul varicelor gastrice pentru profilaxia primară a sângerării se recomandă

BBNS.

5.2. Tratamentul farmacologic cu substanţe vaso-active este similar cu

cel practicat în cazul varicelor esofagiene.

5.3. Tratamentul endoscopic

Scleroterapia, cu aceleaşi substanţe sclerozante folosite în hemoragia prin

varice esofagiene, permite oprirea sângerării în 40-100% din cazuri, dar riscul

recidivelor hemoragice este extrem de ridicat. Injectarea de isobutyl-2-cyanoacrilat

(Bucrylat) şi n-butyl-2-cyanoacrilat (Histoacryl) – care se solidifică imediat

la contactul cu sângele şi permite obliterarea instantanee a varicelor, pare

superioară altor sclerozanţi prin inducerea unei hemostaze mai rapide şi scăderea

riscului recidivelor hemoragice precoce.

Ligatura VG, elastică sau cu anse detaşabile obţin hemostaza imediată în

85-95% din cazuri, dar recidiva hemoragică apare într-o proporţie ridicată.

5.4. Tamponada cu sonda Sengstaken-Blakemore realizează hemostaza

în peste 90% din cazuri (cu excepţia varicelor gastrice izolate tip 2), complicațiile

și riscul de recidivă hemoragică fiind asemănătoare celor raportate în cazul varicelor

esofagiene.

5.5. Tehnicile de radiologie intervenţională

TIPS controlează hemoragia activă prin efracţia varicelor gastrice la

aproape toţi bolnavii, indicațiile fiind similare celor din cazul hemoragiei din varicele

esofagiene.

5.6. Tratamentul chirurgical. Devascularizarea eso-gastrică şi şuntul

selectiv spleno-renal distal sunt procedee chirurgicale de hemostază în cazurile de

hemoragie prin efracţia varicelor gastrice. Eficacitatea metodelor chirurgicale este

contrabalansată de mortalitatea perioperatorie ridicată şi riscul crescut al recidivei

hemoragice tardive.

5.7. Profilaxia secundară a HDS prin varice gastrice

În mod curent, profilaxia secundară a HDS prin varice gastrice se efectuează

prin administrarea de BBNS (cu indicații, precauții ca în cazul varicelor

esofagiene). Sunt date care sugerează că injectarea de cianoacrilat este mult mai

eficientă decât BBNS în reducerea riscului de sângerare la pacienții cu varice

gastroesofagiene tip 2 (GOV2) sau varice gastrice izolate tip 1.


Transplantul hepatic reprezintă opţiunea ideală de tratament pentru cei

cu scorul MELD mai mare ca 15, deoarece pe primul plan se află insuficienţa

hepatică şi nu pierderea de sânge şi este singura metodă care măreşte durata de

supravieţuire.

Lecturi recomandate

1. de Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension. Report of the Baveno VI Consensus

Workshop: stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015; 63:

743-752.

2. Guadalupe Garcia-Tsao, Abraldes GJ, Berzigotti Annalisa, Bosch J. Portal Hypertensive

Bleeding in Cirrhosis: Risk Stratification, Diagnosis, and Management: 2016 Practice Guidance

by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2017; 65(1): 310-335.

3. Ministerul Sănătății, Ghiduri clinice. Hemoragiile digestive superioare [Internet, accesat iulie

2018-www.ms.ro/ghiduri-clinice].


1. Biecker E. Gastrointestinal Bleeding in Cirrhotic Patients with Portal Hypertension. Hepatology.

2013, Article ID 541836, 20 p; http://dx.doi.org/10.1155/2013/541836

2. Bosch J, Groszmann RJ, Shah VH. Evolution in the understanding of the pathophysiological

basis of portal hypertension: how changes in paradigm are leading to successful new treatments.

J Hepatol. 2015; 62: S121-S130.

3. Bureau C, Garcia-Pagan JC, Otal P, et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated

stents for TIPS: results of a randomized study. Gastroenterology. 2004; 126:

469-475.

4. Cojocariu C, Stanciu C, Sîngeap A-M, Sfarti C, Negru D, Trifan A. Influențarea consecințelor

hipertensiunii portale. Tratamentul endoscopic, şuntul porto-sistemic transjugular precoce. In:

Noi concepte în gastroenterologie și hepatologie – actualități. Iași: Editura Gr. T. Popa; 2016.

p. 291-298.

5. Cojocariu C. Hemoragiile digestive. In: Trifan A, Stanciu C (eds). Note de curs, ed. IV. Iași:

Editura Gr. T. Popa; 2017. p. 125-150.

6. Elwakil R, Fawzy Montasser M, Abdelhakam S, A Ibrahim W. N-butyl-2-cyanoacrylate, isoamyl-2-cyanoacrylate

and hypertonic glucose with 72% chromated glycerin in gastric varices.

World J Gastrointest Endosc. 2015; 7(4): 411-416.

7. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, et al. Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic

Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal

bleeding. N Engl J Med. 2010 24; 362(25): 2370-2379.

8. Garcia-Tsao G, Bosch J. Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis: A New View of an Old

Problem. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 2109-2117.

9. Kim YD. Management of Acute Variceal Bleeding. Clin Endosc. 2014; 47(4): 308-314.

10. Mokdad AA, Lopez AD, Shahraz S, Lozano R, Mokdad AH, Stanaway J, Murray CJL, Naghavi

M. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis.

BMC Med. 2014; 12: 145.

11. Sharma M, Goyal A. Bleeding after glue injection in gastric varices. Gastroenterology. 2012;

142: e1-2.

12. Stanciu C, Cijevschi Prelipcean C. Hemoragia digestivă superioară prin efracție variceală în

ciroza hepatică. Ghid de diagnostic și tratament. In: Stanciu C. Boli cronice hepatice. Ghiduri și

protocoale de practică medicală. Iași: Editura Junimea; 2008. p. 189-223.

13. Trifan A. Dimache M, Stanciu C. Cirozele hepatice. In: Trifan A, Stanciu C (eds). Note de curs,

ed. IV. Iași: Editura ”Gr. T. Popa”; 2017. p. 350-391.

14. Villanueva C, Aracil C, Colomo A, et al. Acute hemodynamic response to beta-blockers and

prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding. Gastroenterology.

2009; 137: 119-128.

15. Yan K, Bridges JF, Augustin S, et al. Factors impacting physicians’ decisions to prevent

variceal hemorrhage. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 55.

702 Sindromul hepatorenal

SINDROMUL HEPATORENAL

Camelia COJOCARIU, Carol STANCIU, Anca TRIFAN


Sindromul hepatorenal (SHR) este o formă particulară de insuficienţă

renală, potenţial reversibilă cu sau fără transplant hepatic, care apare la pacienţii

cu boală hepatică acută/cronică. De cele mai multe ori, SHR apare la pacienți cu

ciroză hepatică, ascită şi insuficienţă hepatică, dar poate fi întâlnit excepțional și

la pacienți cu insuficiență hepatică acută/hepatită fulminantă de cauze diverse.

SHR este o formă de insuficiență renală acută (IRA) de cauză prerenală,

care nu răspunde la umplere volemică și are prognosticul cel mai rezervat dintre

toate tipurile de IRA.

2. Epidemiologie

SHR este cea mai frecventă cauză de insuficienţă renală la pacienţii cu

ciroză hepatică, 20% din cazurile de IRA la pacientul cirotic fiind determinate de

SHR. Riscul apariţiei SHR la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită este de 18% la

1 an şi de 39% la 5 ani, iar incidenţa anuală a SHR la pacienţii cu ciroză hepatică

şi ascită a fost estimată la 8%.


3.1. Etiologie – vezi cauze precipitante la Tablou clinic.

3.2. Fiziopatologie

Apariția SHR este determinată de insuficiența hepatică, reducerea irigării

hepatice, reducerea producției hepatice de substanțe vasodilatatoare și creșterea

activității contractile a celulelor stelate.

Patogenia SHR este ușor de înțeles dacă avem în vedere că, în ciroza

hepatică, hipertensiunea portală determină vasodilataţie arterială splanhnică şi sistemică.

Mecanismele principale implicate în patogeneza SHR sunt vasoconstricţia

circulaţiei renale (urmată de scăderea perfuziei renale şi a ratei filtrării glomerulare),

vasodilataţia arteriolară sistemică şi splanhnică, urmată de scăderea rezistenţei

vasculare sistemice și hipotensiune arterială (Figura 1).

Modificările circulatorii din ciroza hepatică care stau la baza apariţiei

fenomenului de vasoconstricţie renală sunt reprezentate de:

1) vasodilataţia arteriolară splanhnică, datorată în special producerii în

exces de oxid nitric;

2) activarea compensatorie a sistemelor vasoconstrictoare: sistemul reninăangiotensină-aldosteron

(SRAA), sistemul nervos simpatic (SNS) şi arginin vasopresină;

3) reducerea debitului cardiac (care amplifică disfuncţia circulatorie şi

renală).

Sindromul hepatorenal 703

Fig. 1. Fiziopatologia sindromului hepatorenal

4. Tablou clinic

SHR poate apare în istoria naturală a cirozei hepatice ca urmare a agravării

insuficienţei hepatice şi tulburărilor circulatorii sau poate fi precipitat de o serie de

factori care determină hipoperfuzie renală (infecţii bacteriene, în special PBS,

paracenteze terapeutice voluminoase fără administrare de albumină, hepatita acută

etanolică, HDS etc.).

SHR trebuie suspicionat la orice pacient cu ciroză hepatică la care se

constată oligurie și creșterea progresivă a creatininei serice. Trebuie avut în vedere

faptul că nivelul creatininei serice la pacienții cu SHR este inferior celui întâlnit în

insuficienţa renală la pacienții non-cirotici, datorită reducerii masei musculare şi

scăderii producţiei endogene de creatinină la pacientul cu ciroză hepatică.

De regulă, pacientul cu SHR are următoarele trăsături: ciroză hepatică

avansată, cu ascită, hipotensiune arterială, oligurie, retenţie urinară de sodiu

(sodiu urinar < 10 mEq/l) şi hiponatremie diluţională (sodiu seric ≤ 130 mEq/l).

În funcție de rapiditatea afectării funcției renale sunt recunoscute 2 tipuri

de SHR, precizate încă din 1996 de către International Ascites Club (ICA)

(Tabelul I).

SHR tip 1 reprezintă o formă acută, rapid progresivă de insuficienţă

renală, în care nivelul creatininei serice creşte peste 2,5 mg/dl în decurs de 2 săptămâni.

SHR este o complicație care apare în evoluția naturală a cirozei hepatice,

dar de cele mai multe ori instalarea sa este precipitată de o serie de factori: infecţii


bacteriene, hemoragia digestivă superioară (HDS), hepatita acută etanolică, paracenteze

voluminoase fără administrare de albumină etc.

Infecţiile bacteriene (în special PBS) pot precipita SHR tip 1 în aproximativ

30% din cazuri. Paracentezele terapeutice voluminoase (≥ 5 litri) fără administrarea

corectă de albumină (este necesară administrarea a 8-10 g albumină

pentru fiecare litru de ascită evacuat) pot precipita SHR tip 1 în peste 20% din

cazuri. HDS determină frecvent modificarea funcției renale, dar de cele mai multe

ori afectarea renală post-HDS este secundară necrozei tubulare acute, şi nu SHR.

De cele mai multe ori, SHR tip 1 apare la pacienții cu forme severe de

ciroză hepatică cu scor MELD ≥ 20/Child Pugh ≥ 12, la care, în absenţa

transplantului hepatic, durata medie de supravieţuire este de până la 2 săptămâni;

cei mai mulți pacienţi decedează în următoarele 2-3 luni de la diagnostic.

SHR tip 2 reprezintă o formă cronică moderată de insuficienţă renală

(creatinină serică între 1,5 şi 2,5 mg/dl), cu instalare lentă, în decurs de câteva

săptămâni. SHR tip 2 apare în evoluția naturală a cirozei hepatice, la pacienţii cu

ascită refractară. Supravieţuirea pacienţilor cu SHR tip 2 este mult superioară celei

din SHR tip 1; supravieţuirea medie fără transplant hepatic este de aproximativ

6 luni, mai mică în cazul pacienţilor cu scor MELD ≥ 20, comparativ cu cei

fără SHR.

5. Diagnostic

Diagnosticul SHR trebuie avut în vedere la orice pacient cirotic cu ascită

la care se constată în evoluție oligurie/creșterea creatinemiei. Stabilirea diagnosticului

presupune parcurgerea următoarelor etape: 1) confirmarea insuficienţei

renale, 2) excluderea altor cauze de insuficienţă renală la pacientul cirotic și, în

final, 3) stabilirea formei clinice de SHR (tip 1 sau tip 2), care permite o atitudine

terapeutică diferenţiată.

5.1. Demonstrarea insuficienţei renale nu este întotdeauna uşoară la pacienţii

cu ciroză hepatică decompensată, deoarece aceştia pot prezenta valori

normale/uşor crescute ale creatininei serice în prezenţa unei rate de filtrare glomerulară

mult redusă. Acest aspect este explicat prin reducerea masei musculare,

scăderea producţiei de creatinină endogenă, reducerea sintezei hepatice de uree

secundară insuficienţei hepatice, reducerea aportului proteic, având importanță

clinică, deoarece SHR poate fi de multe ori subdiagnosticat în practică.

Tabel I. Tipurile clinice ale SHR

SHR tip 1

Alterarea rapidă şi progresivă a funcţiei renale (într-un interval de până la

2 săptămâni), definită prin:

• dublarea valorii iniţiale a creatininei serice până la valori > 2,5 mg/dl,

sau

• scăderea cu peste 50% a valorii iniţiale a Cl creatininei în 24 h până la

valori < 20 ml/min

SHR tip 2

Alterarea moderată şi lent progresivă (în interval de câteva săptămâni) a

funcţiei renale, definită prin:

• valori ale creatininei serice > 1,5 mg/dl


5.1.1. Criteriile clasice de definiție a SHR

Conform International Ascites Club, criteriile clasice de definiție a SHR

sunt următoarele:

1. pacient cirotic cu ascită;

2. reducerea ratei de filtrare glomerulare definită prin creșterea creatininei

serice peste 1,5 mg/dl (133 μmol/l) sau dublarea nivelului creatininei serice

până la valori > 2,5 mg/dl (220 μmol/l) pentru SHR tip 1;

3. lipsa ameliorării valorilor creatininei serice după cel puțin 2 zile de

oprire a diureticelor și repleție volemică cu albumină (1 g/kc/zi);

4. excluderea stării de șoc, excluderea pierderilor excesive de fluide pe

cale digestivă (vărsături sau diaree severă) sau renală (scădere ponderală cu peste

500 g/zi, timp de câteva zile, la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită, în absenţa

edemelor, sau peste 1.000 g/zi, în prezenţa edemelor);

5. excluderea medicației nefrotoxice (AINS, aminoglicozide, agenți de

contrast cu iod);

6. absența afectării renale intrinseci (proteinurie sub 500 mg/24 ore, hematurie

sub 50 hematii/câmp, ecografie renală normală).

Conform acestor criterii, SHR este definit prin creşterea creatininei serice

la valori peste 1,5 mg/dl sau reducerea clearence-ului creatininei în 24 h sub

40 ml/min Reducerea clearence-ului creatininei este considerat un criteriu suboptimal

de diagnostic, datorită erorilor de colectare a urinii, frecvente în practică,

ce pot da un număr mare de diagnostice fals pozitive.

O serie de alte criterii (adiționale) nu sunt necesare pentru diagnostic:

diureza < 500 ml/24 h, Na urinar < 10 mEq/l, Na seric < 130 mEq/l, osmolaritatea

urinară > osmolaritatea plasmei.

Definiția clasică a SHR a fost revizuită în 2015, conform criteriilor de

încadrare a injuriei renale acute. A fost introdus un nou termen pentru afectarea

renală acută la pacientul cirotic – AKI (Acute kidney injury) – care a fost definit ca

și creșterea creatininei serice cu peste 50% față de valoarea inițială/sau cu

> 0,3 mg/dl în interval de 48 ore.

AKI reprezintă un sindrom patologic complex, care include atât modificările

structurale din cadrul bolilor parenchimatoase renale, cât și tulburări funcționale

caracteristice azotemiei prerenale și SHR. Cauzele AKI la pacienții cirotici

sunt reprezentate de insuficiența renală, prerenală și SHR, încadrate ca tulburări

funcționale, și insuficiența renală intrinsecă. Mecanismul funcțional al AKI prin

hipoperfuzie renală (68% din cazuri) include insuficiența prerenală (2/3 cazuri) și

sindromul hepatorenal (1/3 din cazuri). În prima situație, funcția renală se ameliorează

după resuscitare volemică, în timp ce în cea de-a doua nu se obține îmbunătățirea

acesteia, disfuncția renală putând progresa. Disfuncția renală prin boală

renală intrinsecă, manifestată în doar 1/3 din cazurile de AKI, apare în principal

datorită necrozei tubulare acute.

Criteriile AKIN (Acute Kidney Injury Network) (2007) definesc AKI ca

fiind creșterea creatininei serice ≥ 0,3 mg/dl în decursul a 48 de ore, creșterea

acesteia ≥ 1,5 X față de valoarea bazală în 48 de ore sau scăderea debitului urinar

la < 0,5 ml/kg/oră timp de 6 ore. În anul 2010, aceste criteriile au fost ajustate

pentru pacienții cu CH, iar SHR tip 1 a fost considerat o formă specifică de AKI.


Criteriile de diagnostic formulate de către ICA (International Club of

Ascites) în anul 2015 sunt prezentate în Tabelul II.

Criteriu de diagnostic

- creșterea Cr ≥ 0,3 mg/dl

în 48 de ore

- creșterea Cr ≥ 50% față

de valoarea bazală în

ultimile 7 zile

Tabel II. Criterii de diagnostic ale AKI (2015)

Stadiul

1 2 3

- creștere între

2- 3 X Cr bazală

- creșterea Cr ≥ 0,3 mg/dl

în decursul a 48 de ore

- creșterea ≥ 1,5-2 ori a

Cr bazale

- creștere de 3 X Cr

bazale

- CrS > 4 mg/dl cu

o creștere acută de

> 0,5 mg/dl

- dializă renală

Prevalența AKI la pacienții cu ciroză hepatică este de 12-20%, iar

mortalitatea este variabilă, în funcție de cauza injuriei renale acute: în cazul SHR,

mortalitatea la 3 luni este de 85%, în timp ce pentru AKI apărut în contextul sepsisului,

aceasta este de 69%.

AKI în contextul CH include afectarea renală prerenală, intrinsecă și postrenală,

dar și SHR.

Principalele diferenţe dintre noile criterii de diagnostic ale SHR şi cele

elaborate în 1996 sunt:

- clearence-ul creatininei a fost exclus din criteriile de diagnostic deoarece

este mai pretabil erorilor fals pozitive comparativ cu determinarea creatininei

serice;

- insuficienţa renală apărută la pacienţii cu ciroză hepatică şi infecţii bacteriene,

în absenţa şocului septic, trebuie considerată SHR; tratamentul farmacologic

(albumină, agenţi vasoconstrictori) al SHR trebuie iniţiat fără a aştepta rezoluţia

completă a infecţiei;

- se recomandă ca expansiunea volumului plasmatic să se realizeze prin

administrare de albumină (nu soluţii saline, macromoleculare), datorită efectului

său superior;

- criteriile adiţionale nu sunt necesare pentru diagnostic, fiind excluse.

5.1.2. Noile criterii de definiție a SHR (Tabelul III) sunt asemănătoare

celor clasice, cu o singură diferență, la punctul 2, care a fost înlocuit cu: creșterea

creatininei serice cu ≥ 50% față de valoarea inițială („baseline”) sau cu > 0,3 mg/dl

(26 μmol/l) în interval de 48 ore.

5.2. Excluderea altor cauze de insuficienţă renală (Tabel IV)

Excluderea stării de şoc este obligatorie pentru confirmarea diagnosticului

de SHR, diagnosticul fiind unul de excludere.

Pacienții cirotici pot dezvolta insuficienţa renală acută de cauză prerenală,

secundară pierderilor excesive de fluide fie pe cale digestivă (diaree, vărsături)

fie renală (exces de diuretice). În aceste cazuri, funcţia renală se ameliorează

rapid după umplere volemică, motiv pentru care corecţia volemică este considerată

un criteriu obligatoriu pentru diagnosticul SHR. Este indicat ca umplerea volemică

să fie făcută prin administrare de albumină (1 g/kgc/zi intravenos, până la maximum100

mg/zi); aceasta este preferată soluţiilor saline şi macromoleculelor de


sinteză datorită efectului superior asupra presiunii coloid-osmotice a plasmei).

Diferențierea SHR de afectarea renală secundară necrozei tubulare acute (secundară

ischemiei renale, medicamentelor nefrotoxice etc.) este extrem de importantă

pentru instituirea promptă a tratamentului specific și prognosticul pacienților.

Necroza tubulară acută trebuie suspicionată la pacienții cu condiții posibile de

ischemie renală la care se observă creșterea rapidă a creatininei serice; în SHR,

creșterea creatininei se produce mult mai lent. În timp ce necroza tubulară acută și

cele mai multe cazuri de insuficiență renală de cauză prerenală sunt de regulă

reversibile, cu prognostic bun, în cazul pacienților cu SHR, prognosticul este cu

atât mai sever, cu cât se întârzie inițierea tratamentului.

Tabel III. Noile criterii de diagnostic ale SHR

Criteriu

Pacient cu ciroză hepatică decompensată

vascular, cu ascită

Creatinina serică > 1,5 mg/dl

(133 μmoli/l)

Funcţia renală nu se ameliorează (creatinina

serică nu scade sub 1,5 mg/dl)

după 2 zile de la întreruperea tratamentului

diuretic şi creşterea volumului

plasmatic prin administrare de

albumină.

Excluderea stării de şoc.

Excluderea administrării recente/

curente de medicamente nefrotoxice

Excluderea afecţiunilor parenchimatoase

renale pe baza următoarelor criterii:

proteinurie < 500 mg/24 h, hematii

urinare < 50/câmp, ecografie renală

normală

Observații

Orice pacient cu ciroză hepatică şi ascită are un

risc de SHR de 18% la 1 an şi de 39% la 5 ani.

Pacienții cirotici pot avea valori normale/uşor

crescute ale creatininei serice chiar atunci când

rata de filtrare glomerulară este mult redusă.

Interpretarea valorilor creatininei trebuie făcută

având în vedere factorii care influențează acest

parametru la pacienții cirotici; în caz contrar,

SHR poate fi de multe ori subdiagnosticat în

practică.

Doza recomandată de albumină este 1 g/kgc până

la maximum 100 g/zi.

Dacă se exclude șocul septic, tratamentul farmacologic

(albumină, agenţi vasoconstrictori) al

SHR trebuie iniţiat fără a aştepta rezoluţia completă

a infecţiei.

Este obligatorie întreruperea administrării de

aminoglicozide, AINS, vasodilatatoare (în special

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei).

Diureticele economizatoare de potasiu sunt contraindicate

din cauza riscului de apariţie a hiperpotasemiei.

Furosemidul poate fi util la unii

pacienţi cu diureză scăzută.


Tabel IV. Diagnosticul diferențial al SHR

Condiție Anamneza/clinic Diagnostic

Insuficiență renală

de cauză prerenală

hemoragie digestivă, diaree, vărsături,

tratament intempestiv cu diuretice,

paracenteze voluminoase, fără

administrare de albumină

Necroză tubulară

acută ischemică

hipotensiune prelungită, hipovolemie,

sepsis, bolile vasculare

Necroză tubulară gentamicina, AINS, substanţe de

acută prin

contrast iodate, inhibitori ACE

nefrotoxicitate

Afecțiuni renale Ciroză hepatică de etiologie virala B

intrinseci (glomerulonefrite,

sau C

vasculite)

ameliorarea funcţiei renale

după corecție volemică

excreție urinară

de sodiu > 40 mEq/l

excreţie urinară

de sodiu > 40 mEq/l

proteinurie peste 500 mg/dl,

hematurie, cilindri hematici,

crioglobulinemie

Aproape 30% din pacienţii cu ciroză hepatică şi infecţii bacteriene dezvoltă

insuficienţă renală funcțională tranzitorie. Insuficienţa renală la pacienţii cu

ciroză hepatică şi infecţii bacteriene (în mod particular, peritonită bacteriană

spontană), după excluderea şocului septic, trebuie considerată SHR. Din acest

motiv, tratamentul farmacologic al SHR (albumină, agenţi vasoconstrictori) trebuie

iniţiat imediat, fără a aştepta rezolvarea complicației infecţioase.

La orice pacient cu ciroză hepatică la care se pune în discuție SHR, este

obligatorie verificarea atentă a medicației asociate deoarece acești pacienți prezintă

un risc crescut de dezvoltare a insuficienţei renale după tratament cu aminoglicozide,

antiinflamatorii non-steroidiene, vasodilatatoare (în special inhibitorii

enzimei de conversie a angiotensinei). Aceste medicamente trebuiesc imediat

oprite/înlocuite la toți pacienții cirotici la care se constată creșterea creatininei

serice.

De asemenea, în cazul suspiciunii de SHR este necesară excluderea afecţiunilor

renale intrinseci, îndeosebi a glomerulonefritei sau vasculitelor, care pot

apare la pacienții cu ciroză hepatică și trebuiesc suspectate în cazul unui sumar de

urină patologic (hematurie, cilindri hematici etc.). Pacienții cu ciroză hepatică

dezvoltată pe ficat gras, cu obezitate, asociază frecvent diabet zaharat și risc de

dezvoltare a nefropatiei diabetice.

5.3. Stabilirea formei clinice de SHR (SHR tip 1 sau 2) este obligatorie în

demersul diagnostic, deoarece severitatea, prognosticul şi supravieţuirea sunt mult

diferite între cele două forme de SHR (vezi Tabelul I).

6. Tratament

SHR este una dintre complicațiile frecvente, severe ale cirozei hepatice,

cu impact semnificativ asupra evoluției și supraviețuirii pacienților; resursele terapeutice

medicale sunt limitate în acest moment, cu eficacitate de multe ori nesatisfăcătoare.

Având în vedere că sunt recunoscuți o serie de factori care pot precipita

SHR, de multe ori se poate realiza profilaxia acestuia, acționând prompt asupra

condițiilor precipitante.


6.1. Profilaxia SHR reprezintă un element extrem de important în abordarea

pacienților cu SHR, următoarele recomandări fiind obligatorii la orice pacient

cu ciroză hepatică și ascită.

PBS – asocierea administrării albuminei (1,5 g albumină/Kg corp în prima

zi și 1 g albumină/Kg corp în ziua 3, până la o cantitate totală de 100-150 g/24 h) la

antibioterapie s-a dovedit că reduce incidența SHR și mortalitatea pacienților cu

PBS. Pacienții care beneficiază în mod particular de administrarea de albumină

sunt cei cu bilirubină peste 4 mg/dl şi creatinină serică peste 1 mg/dl.

Administrarea de norfloxacin 400 mg/zi la pacienţii cu proteine în lichidul

de ascită < 15 g/l, cu bilirubină > 3 mg/dl, scor Child-Pugh > 10, sodiu seric

< 130 mEq/l şi/sau creatinină serică > 1,2 mg/dl reduce riscul de apariţie a SHR şi

ameliorează supravieţuirea.

Paracenteze evacuatorii – la orice paracenteză peste 5 litri este necesară

administrarea corectă de albumină, adică 8-10 g albumină pentru fiecare litru de

ascită evacuat; dozele simbolice de albumină administrată nu pot preveni instalarea

SHR.

HDS – menținerea echilibrului hemodinamic, al perfuziei renale, antibioterapia

profilactică sunt obligatorii la pacienții cirotici, deoarece s-a demonstrat că

reduc frecvența complicațiilor infecțioase ale SHR, reducând atât mortalitatea, cât

și durata spitalizării.

Evitarea medicației nefrotoxice – pacienții cirotici au de multe ori patologie

asociată care necesită AINS, IEC etc.; aceste medicamente trebuie oprite și

înlocuite de clase terapeutice care nu afectează funcția renală. La pacienții care

urmează să efectueze investigații cu substanțe de contrast iodate, se recomandă

profilaxia injuriei renale prin administrarea pre- și la 6 ore post-examinare în piv a

câte 500 ml ser fiziologic plus 50 ml bicarbonate de sodium, ACC 600 mg (2 fiole)

și Teofilin R p.o. 300 mg. Riscul afectării funcției renale apare după 72 de ore de

la administrarea substanței de contrast, motiv pentru care, după acest moment,

este obligatorie monitorizarea clinică și a creatininei serice.

O atenție deosebită trebuie acordată și tratamentului cu betablocante

neselective, indicat la pacienții cirotici pentru profilaxia primară/secundară a

hemoragiei variceale; la pacienții cu ciroza hepatică decompensată, cu ascită

refractară, sindrom hepato-renal, tratamentul betablocant trebuie reevaluat, fie

prin modificarea dozelor (acestea să se mențină sub 80 mg propranolol/zi) sau

chiar să se considere în cazuri selectate întreruperea temporară a betablocantului.


Pacienții cu SHR necesită supraveghere atentă:

- monitorizarea TA, AV, aport lichide, diureză, greutate;

- se întrerupe administrarea de diuretice (spironolactona, sau alte diuretice

economizatoare de potasiu sunt contraindicate din cauza riscului de apariţie

a hiperkaliemiei; furosemidul poate fi util la unii pacienţi cu diureză scăzută);

- se realizează aportul venos central/periferic (cel puțin 2 linii venoase);

- la evaluarea inițială se recoltează hemoleucograma, probe de coagulare,

teste hepatice, albumina serică, electroliţi, uree, creatinina serică (pentru

calcularea scorului Child Pugh și MELD, evaluarea funcției renale și dezechilibrelor

hidroelectrolitice);


- paracenteza exploratorie este obligatorie (albumină, polimorfonucleare,

bacteriologie);

- examenul de urină – electroliţi urinari, osmolaritate, sediment, culturi;

- administrarea excesivă de fluide trebuie evitată pentru a reduce riscul

de apariţie și/sau progresie a hiponatremiei de diluţie şi a edemului pulmonar acut.

Ulterior, la fiecare 48 de ore se vor urmări ureea, creatinina, ionograma

serică.

6.3. Tratamentul specific al SHR

Opțiunile terapeutice pentru pacienții cu SHR sunt reprezentate de:

transplantul hepatic, administrarea de substanțe vasoconstrictoare şi albumină,

dializa hepatică, şuntul porto-sistemic transjugular (TIPS).

6.3.1. Transplantul hepatic constituie tratamentul ideal, curativ al pacienţilor

cu ciroză hepatică în stadiu terminal, deci și al celor cu SHR. În practică,

însă, efectuarea transplantului hepatic pentru SHR este extrem de rar, deoarece cei

mai mulți pacienți cu SHR tip 1 decedează înainte ca transpalnul să poată fi

efectuat, iar la cei cu SHR tip 2, deși aceștia reușesc să supraviețuiască până la

transplant, controlul deficitar al ascitei refracatre poate contraindica transpantul.

Pacienţii transplantaţi pentru SHR au o proporţie mai mare de complicaţii

postoperatorii, durată crescută de spitalizare în terapie intensivă şi mortalitate

semnificativ mai mare pe termen scurt. Pe termen lung, supraviețuirea este de

aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80% în cazul pacienților transplantați

fără SHR.

6.3.2. Tratamentul medicamentos al SHR, deși fără o bază patogenică

bine definită, rămâne de cele mai multe ori singura opțiune terapeutică pentru

pacienții care nu sunt candidați pentru transplant hepatic.

Administrarea de agenţi vasoconstrictori şi albumină

Vasoconstrictoarele sistemice sunt singura clasă terapeutică cu efect terapeutic

demonstrat în studii randomizate în SHR. Vasoconstrictoarele acționează

prin combaterea vasodilatației splanhnice, cu reducerea activității sistemelor vasoconstrictoare

endogene, a vasoconstricției renale și creșterea ratei filtrării glomerulare.

Sunt trei clase de vasoconstrictoare sistemice: a) analogii vasopresinei

(ornipresina, terlipresina); b) analogii de somatostatin (octreotid), și c) agoniștii

alfa-adrenergici (midodrina, noradrenalina), dintre acestea, terlipresina fiind cel

mai studiat vasoconstrictor în tratamentul SHR. Octreotidul antagonizează vasodilatația

splanhnică; midodrina (agonist alfa-adrenergic) ameliorează presiunea

arterială sistemică și crește perfuzia renală, dar aceste medicamente nu au eficiență

în terapia SHR dacă sunt utilizate singure. Asocierea dintre octreotid, midodrină

și albumină ameliorează funcția renală la pacienții cu SHR tip 1, fără efecte

secundare ischemice.

Experienţa clinică, eficacitatea şi profilul de siguranţă superior au făcut ca

terlipresina să fie considerată prima opţiune terapeutică la pacienţii cu SHR tip 1.

Tratamentul standard în SHR constă în administrarea de terlipresină și albumină,

cu durata minimă de 3 zile și maximă de 14 zile. În administrare singulară,

eficienţa terlipresinei în remiterea SHR este inferioară administrării combinate de


terlipresină și albumină, sugerând faptul că albumina este o componentă obligatorie

în schema terapeutică. Mecanismul de acţiune al albuminei nu constă doar în

efectul de expansiune plasmatică, ci se asociază cu un efect vasoconstrictor în

circulaţia arterială periferică. Asocierea terlipresinei cu albumina are eficiență

maximă, determinând ameliorarea funcției renale în 65-70% din cazurile de

SHR tip 1.

Terlipresina se poate administra în bolus intravenos (i.v.) în doză de

0,5-1 mg la fiecare 4-6 ore sau în perfuzie continuă; se preferă administrarea

continuă deoarece, deși eficiența este similară, efectele adverse sunt mai puține

față de administrarea în bolus. Tratamentul se inițiază cu terlipresină 2 mg/zi în

perfuzie continuă, plus albumină 20-40 g/zi; doza de terlipresină se crește cu

2 mg/zi în cazul în care creatinina nu scade cu peste 25% din valoarea iniţială în

decurs de 3 zile, putându-se crește până la o doză de 12 mg terlipresină/zi (pacienţii

care nu răspund la 12 mg/zi, nu răspund la creşterea adiţională a dozelor). În

cazul pacienţilor care răspund la tratament, acesta trebuie continuat până când

creatinina serică scade sub 1,5 mg/dl. Singura contraindicație a terlipresinei o

reprezintă boala coronariană ischemică, iar pe durata tratamentului se recomandă

monitorizarea atentă a posibilelor efecte adverse: aritmii, ischemie mezenterică;

apariția acestora impune modificarea dozelor sau chiar întreruperea administrării,

hidratare adecvată.

Vasoconstrictoarele care pot fi utilizate în tratamentul SHR sunt prezentate

în Tabelul V.

Tabel V. Medicamente vasoconstrictoare indicate în tratamentul SHR

Medicament

Terlipresina

Noradrenalina

Midodrin și Octreotid

Administrare

Perfuzie i.v. continuă – 2 mg/zi, cu reșterea dozei cu câte

2 mg/zi la 2 zile în cazul în care creatinina nu scade cu peste

25% din valoarea iniţială; doză maximă – 12 mg terlipresină/zi

Perfuzie i.v. continuă cu 0,5-3,0 mg/oră; pacientul trebuie

supravegheat în secție de terapie intensivă, cu monitorizarea

atentă a TA și frecvenței cardiace

7,5-12,5 mg/zi midodrin p.o. plus 100-200 μg octreodid, administrat

subcutanat la fiecare 8 ore (eficiența acestei asocieri este

destul de limitată, fiind utilizată în țările în care terlipresina nu

este disponibilă)

După întreruperea tratamentului, SHR recidivează într-un număr redus de

cazuri (sub 15%) comparativ cu pacienţii trataţi nespecific (corecţie volemică cu

soluţie salină sau albumină, dopamină, octreotid). Reluarea tratamentului în caz

de recidivă are aceeași eficiență, iar complicațiile ischemice nu depășesc 5%.

Şuntul porto-sistemic transjugular

Deși sunt date care au arătat că TIPS-ul poate fi eficient în normalizarea

funcţiei renale (creatinina ≤ 1,5 mg/dl) la o proporţie substanţială de pacienţi cu

SHR, utilizarea sa în practică este de regulă limitată de faptul că SHR apare de

obicei la pacienți cu insuficiență hepatică severă (ceea ce contraindică TIPS-ul).


Indicaţia este rezervată pacienţilor fără encefalopatie hepatică, cu bilirubina <

15 mg/dl şi scor Child Pugh < 12.

Terapia de substituție renală și hepatică

Hemodializa este indicată la pacienții cu SHR care sunt pe lista de așteptare

pentru transplant hepatic, la care funcția renală este nonresponsivă la tratament

medical.

MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System – sistem de adsorbție

moleculară recirculantă) este indicat la pacienți fără răspuns la vasoconstrictoare

și cu disfuncție hepatică severă, aflați pe lista de transplant, dar rezultatele sunt

contradictorii.

În cazul pacienților cu SHR tip 2, trebuiesc făcute câteva mențiuni: tratamentul

cu agenţi vasoconstrictori este mai puţin eficient decât în SHR tip 1

datorită ratei crescute de recidivă (deși se poate obține rezoluţia iniţială în aproape

80% din cazuri, recidiva este regula, la aproape toți pacienții); TIPS pare să fie o

alternativă terapeutică eficientă pentru managementul SHR tip 2 şi al ascitei

refractare.

7. Evoluție, prognostic

Evoluţia SHR este variabilă, în funcție de forma clinică, tipul 1 sau 2. Cei

mai mulți pacienți cu SHR de tip 1 au formă avansată de boală hepatică, frecvent

cu scor MELD ≥ 20 și Child-Pugh ≥ 12, pacienți care în absenţa transplantului

hepatic au o durată medie de supravieţuire de aproximativ 2-3 luni de la diagnostic.

În cazul pacienților cu SHR tip 2, în absența transplantului hepatic, durata

medie de supraviețuire este de 6-7 luni.

Lecturi recomandate

1. Clinical Practice Guidelines. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites,

spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J of Hepatology. 2010;

53: 397-417.

2. Liana Gheorghe. Sindromul hepatorenal. Ghid de diagnostic și tratament. In Stanciu C (ed). Boli

cronice hepatice. Iași: Editura Junimea; 2008. p. 264-279.


1. Acevedo JG, Cramp EM. Hepatorenal syndrome: Update on diagnosis and therapy. World J

Hepatol. 2017 Feb 28; 9(6): 293-299.

2. Alessandria C, Venon WD, Marzano A, et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of

terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol.

2002; 14: 1363-1368.

3. Anca Trifan, Mihaela Dimache, C. Stanciu. Sindromul hepatorenal. In Trifan A, Stanciu C

(eds). Note de curs. Gastroenterologie, ed IV. Iași: Editura ”Gr. T. Popa”; 2017. p. 382-384.

4. Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathgenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Sem Liver

Dis. 2008; 28: 81-95.

5. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic

criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 1996; 23:

164-176

6. Arroyo V, Terra C, Gines P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2

hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2007; 46: 935-946.


7. Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic

portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II

study. Gut. 2000; 47: 288-295.

8. Cardenas A, Gines P, Uriz J, et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis.

Incidence, clinical course, predictive factors and short-term prognosis. Hepatology. 2001; 34:

671-676.

9. Cardenas A. Hepatorenal syndrome: a dreaded complication of end-stage liver disease. Am J

Gastroenterol. 2005; 100: 1-8.

10. Catalina MV, Barrio J, Anaya F, et al. Hepatic and systemic haemodynamic changes after MARS

in patients with acute on chronic liver failure. Liver Int. 2003; 23: 39-43.

11. de Mattos AZ, de Mattos AA, Mendez-Sanchez N. Heparenal syndrome. Annals of Hepatology.

2016; 15(4): 474-481.

12. Halimi C, Bonnard P, Bernard B, et al. Effect of terlipressin (Glypressin (R)) on hepatorenal

syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol.

2002; 14: 153-158.

13. Jalan R, Sen S, Steiner C, et al. Extracorporeal liver support with molecular adsorbents recirculating

system in patients with severe acute alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2003; 38: 24-31.

14. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal

albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial.

Liver Transpl. 2000; 6: 277-286.

15. Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type-1 hepatorenal

syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002; 122: 923-930.

16. Ruiz del Arbol L, Monescillo A, Arocena C, et al. Circulatory function and hepatorenal

syndrome in cirrhosis. Hepatology. 2005; 42: 439-447.

17. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of

hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007; 56: 1310-1318.

18. Terra C, Guevara M, Torre A, et al. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated

to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD score. Gastroenterology. 2005; 129: 1944-

1953.

19. Uriz J, Gines P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe

therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2000; 33: 43-48.

714 Tumorile hepatice benigne

TUMORILE HEPATICE BENIGNE

Ioan SPOREA, Zeno SPÂRCHEZ

Tumorile hepatice benigne sunt entități clinice cu care gastroenterologul/

hepatologul se întâlnește relativ frecvent, mai ales într-o zonă cum este România,

unde ultrasonografia clinică este realizată adesea de această specialitate. Descoperirea

lor este realizată cel mai adesea întâmplător, cu ocazia unei ecografii hepatice

(abdominale) realizată din diverse motive. Aceste entități pot fi descoperite

tot întâmplător și la CT sau RMN, ele fiind cel mai adesea total asimptomatice.

Strategia diagnostică pentru aceste descoperiri întâmplătoare („incidentaloame”)

depinde, într-o anumită măsură, de persoana care realizează ecografia

abdominală. Dacă descoperirea este făcută de un clinician care efectuează și

ecografie cu contrast (CEUS), probabil că următorul pas va fi această investigație.

În alte situații, pasul următor poate fi o imagistică secțională (CT sau RMN cu

contrast), care însă pot avea dezavantajul iradierii pentru CT sau costului mai

ridicat pentru RMN. Principalele tumori benigne hepatice sunt: hemangiomul,

hiperplazia focală nodulară (HFN) și adenomul. Alte entități, cum ar fi chistadenomul

hepatic, hemangioepiteliomul etc., sunt rarități în practica clinică.

Pentru toate tumorile hepatice benigne, caracteristic este faptul că sunt

descoperite întâmplător la evaluările imagistice, fiind cel mai adesea total asimptomatice

și având, în general, o evoluție benignă (cu mici excepții, cum ar fi adenomul).

Rareori aceste tumori benigne pot genera simptome, care pot fi de tip jenă

sau durere în hipocondrul drept, cel mai frecvent în caz de complicații. În practică,

la 100 de hemangioame, descoperim 10 HFN și respectiv 1 adenom.

I. HEMANGIOMUL

Hemangiomul reprezintă tumora hepatică benignă cea mai frecvent întâlnită

în practică. Ea este descoperită întâmplător imagistic. Reprezintă o malformație

vasculară sau hamartom de origine congenitală, care se poate mări prin

ectazie. Hemangioamele au dimensiuni variabile, de la câțiva milimetri până la

15-20 cm. Uneori, sunt numite și angioame cavernoase, mai ales când sunt de

mari dimensiuni (aspect cavernos la examen histolpatologic). Pot fi unice, dar

adesea sunt multiple (la până la 40% din pacienți), putând fi localizate în ambii

lobi hepatici. Frecvența hemangioamelor în populație este între 1-10% și sunt

descoperite tot mai frecvent, odată cu creșterea accesului la imagistica secțională.

Hemangioamele sunt descoperite cel mai adesea la vârsta adultă, în special cu

ocazia unei evaluări imagistice, fiind mai frecvente la femei decât la bărbați (cu

un raport 3:1), iar uneori putând genera simptome ușoare la femei.

Mai rar, hemangioamele pot fi descoperite intraoperator dacă au expresie

de suprafață, când apar ca niște tumori depresibile, moi, albastru-violacee.

Tumorile hepatice benigne 715

Influența hormonală asupra hemangioamelor este susținută de faptul că

aceste leziuni pot crește în timpul sarcinii sau pe perioada administrării de estroprogestative

și pot diminua după întreruperea acestora. Pe de altă parte, se descriu

creșteri ale hemangioamelor în absența terapiei estrogenice sau la menopauză.

În ceea ce privește evoluția, hemangioamele pot rămâne stabile ca dimensiuni

sau uneori pot crește, prin această creștere putând, rareori, să devină simptomatice.

Ruptura spontană sau traumatică a hemangioamelor este rară și poate

genera hemoperitoneu. Sângerarea post-bioptică poate apare, dacă nu sunt recunoscute

preprocedural (biopsie non-ecoghidată). Adesea, angioamele cavernoase

se pot tromboza în zona centrală. Imagistica cu contrast poate decela ariile trombozate.

Diagnosticul hemangioamelor se face imagistic. Ecografia hepatică standard

descoperă, de cele mai multe ori întâmplător (la o persoană asimptomatică),

una sau mai multe imagini hiperecogene, bine delimitate, în general omogene, cel

mai adesea până în 2-3 cm. Uneori, leziunile sunt mai mari, având peste 5 cm și

atunci ele pot deveni neomogene, cu un contur uneori policiclic. Rareori, în sub

10% din cazuri, hemangioamele pot avea în ecografia standard un aspect hipoecogen,

bine delimitat, mai ales dacă există un fond de steatoză hepatică (hemangioame

„atipice”).

Descoperirea acestor leziuni hepatice, cel mai adesea hiperecogene, se

poate face în două contexte clinice: la o persoană tânără, fără simptome sau boli

asociate, și la un pacient cirotic sau cu o neoplazie cunoscută (unde trebuie exclus

diagnosticul de hepatocarcinom și respectiv metastază hepatică, care pot avea un

aspect ecografic asemănător).

Confirmarea suspiciunii de hemangiom hepatic se face cel mai frecvent

prin CEUS, mai ales de către hepatologul care efectuează ecografie cu contrast.

Metoda se poate efectua imediat după ecografia standard, necesitând 1/3-1/2 fiolă

de SonoVue și având o acuratețe ce depășește 90%. Aspectul patognomonic la

CEUS este de captare periferică inelară, cu umplere progresivă spre centrul

leziunii. Substanța de contrast ecografic va umple progresiv întreaga leziune în

câteva minute (sau va lăsa zone neumplute, în caz de tromboză parțială a hemangiomului)

și nu va prezenta „spălarea” contrastului („wash out”) în timpul portal

sau parenchimatos.

Pentru cazurile neclare la CEUS, CT sau RMN-ul cu contrast pot fi

folosite (acestea însă cresc prețul explorării, CEUS fiind cea mai ieftină și la

îndemâna clinicianului). La aceste explorări imagistice de linia a doua, aspectul

este asemănător cu cel din CEUS, de captare inelară periferică cu umplere progresivă

spre centru („centripetal fill-in”) și fără „spălarea” contrastului în timpii

ulteriori. La RMN-ul fără contrast, aspectul tipic este hiperintens în secvența T2

și hipointens în T1. Sensibilitatea RMN-ului cu contrast pentru aceaste leziuni

este de 90%, cu o specificitate de 90-99%.

Evoluția hemangioamelor este bună, ele rămânând, de obicei, stabile ca

dimensiuni, doar uneori crescând lent în timp. Pot fi supravegheate ecografic (prin

examinări anuale), pentru a le verifica eventuala creștere. Rareori se pot complica

cu ruptură (mai ales cele subcapsulare) sau pot deveni simptomatice (a se exclude

eventualele alte cauze de simptome), iar atunci pot avea indicație operatorie.


II. HIPERPLAZIA FOCALĂ NODULARĂ

Hiperplazia focală nodulară (HFN) reprezintă a doua leziune hepatică

benignă ca frecvență (după hemangiom). Este și ea descoperită cel mai adesea

întâmplător, la un pacient asimptomatic, cu ocazia unei ecografii de rutină.

Leziunea poate apare la ambele sexe, dar e mai frecventă la femei (raport 9:1),

fiind descoperită cel mai adesea la vârsta adultă. O relație între existența HFN și

administrarea de anticoncepționale orale a fost suspectată, fără însă ca dovezile să

fie foarte evidente.

HFN reprezintă un răspuns hiperplazic la hiperperfuzia generată de o

anomalie congenitală arterială, localizată în centrul leziunii. O cicatrice centrală

poate fi demonstrată în aproximativ 50% din cazuri. HFN sunt, cel mai adesea,

leziuni unice, cu dimensiuni de până la 5 cm, uneori putând fi și multiple.

Diagnosticul se face imagistic. În ecografia standard apare, cel mai adesea,

ca o leziune izoecogenă, uneori putând fi ușor hipoecogenă (mai ales în caz

de steatoză) sau discret hiperecogenă, de obicei bine delimitată. Uneori, poate fi

descoperită ecografic, când este izoecogenă, deoarece generează „semnul boselurii”

sau amprentează vasele hepatice.

Prima investigație imagistică care poate confirma suspiciunea ecografică

o reprezintă ecografia cu contrast. La CEUS, HFN are un aspect tipic, cu umplere

rapidă de contrast, de la centru spre periferie (aspect de „spițe de roată”), în

primele 5-10 secunde de la injectarea contrastului. În timpul portal și tardiv,

leziunea nu prezintă „spălarea” contrastului (aspect benign). La ecografia cu

contrast, rareori poate fi identificată cicatricea centrală tipică acestei leziuni.

Acuratețea CEUS pentru HFN este de aproximativ 90%.

Pentru cazurile (rare) neclare la CEUS, CT sau RMN-ul cu contrast pot fi

folosite, la care comportamentul imagistic este asemănător, dar cicatricea centrală

este adesea vizualizată. Caracteristic imagistic este captarea arterială rapidă a contrastului,

cu absența „spălării” contrastului.

În ceea ce privește evoluția, HFN rămâne în general asimptomatică,

ducând foarte rar la complicații. Pentru femeile care folosesc anticoncepționale

orale sau sunt însărcinate, urmărirea imagistică anuală poate fi recomandată,

pentru a vedea stabilitatea lezională.

III. ADENOMUL HEPATIC

Adenomul hepatic (AH) reprezintă o neoplazie hepatică benignă care

apare pe un ficat sănătos. Este de aproximativ 10 ori mai rară decât HNF. Apare

mult mai frecvent la femei (raport femei: bărbați 10:1) cu vârsta medie de 35-40 ani.

Următorii factori etiologici au fost incriminați în apariția adenoamelor: a) consumul

de anticoncepționale orale la femei și de hormoni androgeni la bărbați;

b) obezitatea și sindromul metabolic (ceea ce explică creșterea frecvenței adenoamelor

în ultima perioadă); c) glicogenozele tip I, III și IV. Există și forme familiale

care se asociază cu MODY3 (diabetul zaharat cu debut la maturitate de tip 3)

și cu hemocromatoza primară sau asociată beta-talasemiei.


Patologie. Adenoamele hepatocelulare cuprind mai multe tipuri de proliferări

hepatocelulare benigne clonale cu mai multe subgrupe moleculare. Adenomul

este o tumoră de obicei unică, bine delimitată, uneori încapsulată, câteodată

pedunculată, cu dimensiuni între 5 mm și 30 cm. Poate prezenta zone de necroză

și/sau de hemoragie. În evoluție, poate prezenta ruptură spontană (de obicei în

leziunile peste 5 cm), hemoragie intratumorală și transformare malignă (risc mai

crescut la bărbați și la adenoamele cu mutația catenină).

Pe baza analizelor genomice, adenoamele au fost clasificate în 4 subtipuri

moleculare. Tipul 1 sau AH inactivate pentru HNF-1 reprezintă 30-40% din

totalul tumorilor. Se caracterizează printr-o steatoză intratumorală importantă și

nu prezintă risc de malignizare. Tipul 2 sau AH inflamatorii (40-55% din totalul

leziunilor) reprezintă un subgrup cu mutații variate rezultând în activarea căii

JAK/STAT. Se întâlnesc mai frecvent la pacienții cu obezitate și sindrom

metabolic, dar și la consumatorii de etanol. Este prezent un sindrom inflamator

(PCR și fibrinogen crescut) care regresează după rezecția tumorii. Din punct de

vedere morfologic, această formă a fost denumită și adenom teleangiectatic, din

cauza prezenței unor ciorchini de arteriole înconjurate de matrice extracelulară,

infiltrate inflamatorii și dilatații sinusoidale. Tipul 3 sau AH cu mutația catenină

(10-20% din leziuni) este mai frecventă la bărbați și prezintă un risc crescut de

transformare malignă. Recent, acest risc a fost asociat cu prezența mutației pe

exonul 3. În cazul în care mutația se găsește pe exonul 7 sau 8, histologic predomină

aspectul inflamator (mai ales dacă calea JAK/STAT este activată). Tipul 4

cuprinde leziunile neclasificabile.

Clasificarea adenoamelor în unul dintre tipurile mai sus menționate se

face utilizând imunomarcaje ca LFABP, GS, catenină, SAA/CRP. Deși încadrarea

în unul din tipurile menționate mai sus poate da indicii cu privire la o posibilă

transformare malignă, nu există încă dovezi nete care să recomande utilizarea

clasificării în practica clinică curentă.

Diagnosticul AH se bazează îndeosebi pe explorările imagistice. Deși

CEUS pune în evidență caracterul hipervascular al leziunii, cu umplere centripetă

în faza arterială și aspect izo- sau hipocaptant în fazele tardive, tehnica nu poate

deosebi adenomul de hepatocarcinom și nici nu subclasifică adenoamele. Prin

evidențierea grăsimii și a componentei teleangectatice, rezonanța magnetică

nucleară este examinarea de elecție în diagnosticul și subclasificarea adenoamelor

(sensibilitate în jur de 90% și specificate de 90-100% pentru tipurile 1 și 2). Biopsia

hepatică este utilizată în cazurile neclare sau dacă se suspicionează tipul 3 de

adenom.

Managementul terapeutic al pacienților cu adenom (rezecție, urmărire,

tratament minim invaziv) se face luând în considerare sexul, vârsta, dimensiunea

tumorii și evoluția ei, precum și aspectul imagistic la RMN. Principiile de tratament

recomandate de EASL sunt: a) modificarea stilului de viață cu scădere în

greutate și întreruperea anticoncepționalelor; b) la femei, leziunile sub 5 cm

stabile dimensional timp de 6 luni vor fi monitorizate imagistic la intervale de

1 an; c) rezecția tumorii se face în cazul adenoamelor la bărbați (indiferent de

dimensiune), a celor cu mutația catenină și a tumorilor peste 5 cm la femei;


d) leziunile hemoragice, mai ales la pacienți instabili hemodinamic, se pot trata în

primă instanță prin embolizare, pentru oprirea sângerării; e) în cazul adenoamelor

multiple, alegerea tratamentului (rezecție sau transplant) se face în funcție de

dimensiunea leziunii dominante, a dispoziției leziunilor și a existenței unei boli

hepatice preexistente.

IV. CHISTUL HIDATIC HEPATIC

Chistul hidatic hepatic (CHH) reprezintă localizarea și dezvoltarea în ficat

a parazitului Taenia Echinococcus (cu formele granulosum și multilocularis).

Parazitul face parte din clasa cestodelor, gazda sa naturală fiind intestinul câinelui.

Infectarea omului are loc prin consumul alimentelor infectate, cel mai frecvent

de către fecale câinelui.

Cea mai mare prevalență a CHH se întâlnește în zonele temperate, incluzând

țările mediteraneene, zona Caraibelor, Africa de Sud și Asia.

Având în vedere creșterea lentă, CHH rămâne mult timp asimptomatic.

Simptomele apar dacă leziunea depășește o anumită dimensiune sau dacă se produc

complicații (ruptură intraperitoneală, urmată sau nu de șoc anafilactic, ruptură

în căile biliare cu colangită secundară sau compresii ale ramurilor portale sau ale

venelor hepatice. Au fost semnalate și erodări ale diafragmei și ale plămânului, cu

rupere intrabronșică. Mortalitatea la nivel mondial variază între 2-5,5%, fiind

mult mai mică în țările dezvoltate.

Diagnosticul se stabilește pe criterii epidemiologice (zonă endemică),

clinice, imagistice (mai ales ultrasonografie US) și teste serologice. US este cea

mai folosită metodă imagistică de diagnostic. Imaginea tipică a unui chist hidatic

este aceea de leziune anecogenă bine delimitată, rotundă sau ovalară, având la

exterior o membrană ecogenă (CHH tip Garbi I). Diagnosticul diferențial în

aceste cazuri se face cu chisturile hepatice simple, la care peretele este mai subțire

și mai puțin ecogen. CHH poate prezenta o imagine liniară ecogenă în interior,

care corespunde membranei proligere detașate (în tipul Garbi II), numeroase septe

ecogene care delimitează ochiuri, cu semnificație de vezicule fiice (în CHH tip

Garbi III) sau numeroase elemente liniare hipoecogene și sediment în interior

(CHH Garbi IV). Membrana externă poate prezenta calcifieri (CHH Garbi V).

Diagnosticul diferențial al CHH Garbi II-V se face cu tumorile chistice hepatice

(chistadenom sau chistadenocarcinom) sau chiar cu leziuni solide. Prin lipsa

captării agentului de contrast la CEUS, acest diagnostic diferențial este foarte

facil. US are o specificitate diagnostică de 90%, iar CEUS de aproape 100%.

Determinarea serologică a anticorpilor anti-Echinococus granulosum are o sensibilitate

de 93,5% și o specificitate de 89,7% în diagnosticul CHC.

CHH beneficiază de mai multe metode terapeutice: chirurgia deschisă

sau laparoscopică, tehnici percutane (PAIR – puncture aspiration injection reaspiration)

și medicamentoase (antiparazitare – administrare de albendazol sau

mebendazol). Tratamentul este indicat în cazurile simptomatice pentru prevenirea

complicațiilor. Având o rată foarte mare de negativare serologică, PAIR este

terapia de elecție în CHH de tip Garbi I (95,8%). Chirurgia laparoscopică este


indicată mai ales în leziunile mai mari cu contact capsular sau în cazul apariției

complicațiilor.

Tratamentul antiparazitar se face în următoarele situații: a) leziuni multiloculare

mai ales cu localizare intraabdominală; b) înainte și după tehnica PAIR;

c) ca tratament adjuvant în cazul complicațiilor (precum ruptura intraperitoneală

sau intrabiliară).

Echinococoza alveolară se deosebește de CHH prin următoarele elemente:

a) este mult mai rară în România; b) există un interval mare de timp între

infecție și apariția simptomelor (5-15 ani); c) leziunile au un caracter infiltrativ cu

potențial de extindere la organele adiacente și la cele de la distanță; d) din punct

de vedere imagistic, leziunile tipice au forme și margini neregulate, prezintă un

inel extern hiperecogen și centrul hipoecogen cu aspect multivezicular; se întâlnesc

și aspecte atipice (forma amorfă sau cea pseudochist-like), care pun probleme

de diagnostic diferențial în soluționarea cărora examinarea RMN este de

elecție; e) testele serodiagnostice au o sensibilitate și specificitate foarte mare

(>90-95%) ceea ce permite diferențierea de CHH; f) tratamentul este chirurgical,

cu principii similare chirurgiei oncologice.


1. Bakoyiannis A, Delis S, Triantopoulou C, Dervenis C. Rare cystic liver lesions: a diagnostic and

managing challenge. World J Gastroenterol. 2013; 19: 7603-7619.

2. Chopra S. Focal nodular hyperplasia. UptoDate on line. Literature review current through: Dec

2017.

3. Curry MP, Chopra S. Hepatic hemangioma. UptoDate on line. Literature review current

through: Dec 2017.

4. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on

the management of benign liver tumours. J Hepatol. 2016; 65: 386-398.

5. Lantinga MA, Gevers TJ, Drenth JP. Evaluation of hepatic cystic lesions. World J Gastroenterol.

2013; 19: 3543-3554.

6. Sempoux C, Balabaud C, Bioulac-Sage P. Pictures of focal nodular hyperplasia and hepatocellular

adenomas. World J Hepatol. 2014; 6: 580-595.

7. Sporea I, Badea R, Brisc C, Ioanițescu S, Moga T, Popescu A, Săftoiu A, Săndulescu L,

Spârchez Z, Șirli R. Romanian National Guidelines on Contrast Enhanced Ultrasound in clinical

practice. Med Ultrason. 2017; 19(4), 401-415.

720 Cancerul hepatic

CANCERUL HEPATIC

Mircea GRIGORESCU, Zeno SPÂRCHEZ

Definiție. Cadrul nosologic

Tumorile hepatice maligne se clasifică în două categorii: 1) cancerul

hepatic primitiv, care cuprinde: tumorile epiteliale hepatocelulare: carcinomul

hepatocelular (CHC), tumorile epiteliale biliare: colangiocarcinomul intrahepatic,

tumorile mixte: hepato-colangiocarcinomul şi tumori cu altă origine: mezenchimale

(angiosarcomul, sarcomul nediferenţiat, leiomiosacomul etc.), tumori cu

celule germinale (teratomul), limfoame; 2) cancerul hepatic secundar (metastatic),

provenind din tumorile primitive extrahepatice.

I. CARCINOMUL HEPATOCELULAR

I.1. Epidemiologie

CHC reprezintă 85-90% din numărul total al cancerelor hepatice, fiind a

șasea localizare a cancerului la nivel global, a cincea la bărbați și a noua la femei

și a treia cauză de deces prin cancer, reprezentând 9,1% din totalul acestora.

Raportul incidență/mortalitate, ca indicator al supraviețuirii, este de 0,95, ceea ce

indică agresivitatea înaltă a CHC. Supraviețuirea la 5 ani este de 6,9%, cu o

durată medie de numai 11 luni.

Caracteristica fundamentală a CHC, din punct de vedere epidemiologic, o

reprezintă diferențele marcate privind distribuția geografică, ariile de incidență

fiind condiționate de prevalența factorilor de risc și de particularitățile etnice și

rasiale. Se individualizează arii geografice cu incidență înaltă (Asia de Est și

Sud-Est cu incidență de 35/100.000 locuitori și Africa sub-Sahariană cu incidență

de 20/100.000), arii cu incidență intermediară (țările mediteraneene, cu incidență

de 10-20/100.000) și arii cu incidență scăzută (America de Nord, Nordul Europei,

cu incidență sub 5/100.000). Raportul bărbați/femei este de 4/1 în țările cu incidență

înaltă și de 2/1 în țările cu incidență scăzută. Vârsta medie de diagnostic

este în medie de 50-60 ani, dar mai scăzută în ariile cu prevalență înaltă și mai

crescută în cele cu prevalență joasă.

În România, conform datelor GLOBOCAN 2012, CHC era situat pe locul

10 între malignități la bărbați (3,4%), cu o rată standardizată a incidenței pe vârstă

de 9,2/100.000 locuitori și pe locul 15 la femei (2%), cu o rată standardizată pe

vârstă de 3,1/100.000, raportul pe sexe bărbați/femei fiind de 2/1. La nivelul

anului 2014, conform statisticilor OMS, România se situa pe locul 46, cu o rată a

mortalității prin cancer hepatic de 8,36/100.000 locuitori. Între anii 1990-2013,

rata mortalității prin cancer hepatic a crescut în România cu o medie de 6,7% pe

an, înregistrând o creștere globală de 153,8%.

Cancerul hepatic 721

I.2. Etiologie. Patogeneză

Ca în orice neoplazie, nu putem vorbi de factori etiologici în sensul strict

al cuvântului, ci de factori de risc, adesea cumulați. Se pot individualiza două

categorii de factori de risc: fiziologici, asociați cu terenul (genetici, rasiali, etnici,

vârsta, sexul, istoricul familial de CHC) și patologici, cei mai mulți asociați cu

mediul. Unii dintre factori sunt modificabili, alții, în principal cei asociați cu

terenul, sunt nemodificabili. Factorii patologici de risc sunt reprezentați de ciroza

hepatică de orice etiologie, infecțiile cu virusurile hepatotrope (VHB, VHC,

VHD), expunerea la aflatoxină, factorii metabolici (obezitate, diabet zaharat, sindromul

metabolic, ficatul gras nonalcoolic – FGNA), fumatul, utilizarea de contraceptive

orale, unele condiții genetice (hemocromatoză, boală Wilson, deficit de

alfa 1-antitripsină etc.).

Cirozele reprezintă factorul major de risc, CHC apărând în 85-95% dintre

cazuri pe fond cirotic, cu o incidență de 2-4% / an. Din punct de vedere patogenetic,

carcinogeneza pe ficatul cirotic este explicată prin procesele repetate de

inflamație și regenerare, care determină creșterea turnoverului celular și acumularea

de erori genetice, modificări cromozomiale, scurtarea telomerilor sau

reactivarea telomerazei.

Infecția VHB. Riscul de CHC la pacienții cu infecție VHB este de 15-20

de ori mai mare față de subiecții neinfectați. Deși 70-90% dintre cazuri se dezvoltă

pe fond cirotic, CHC poate apărea și în absența cirozei. Riscul anual de

CHC la pacienții purtători asimptomatici de AgHBs este de 0,5%, la cei cu

hepatită cronică B de 0,8%, iar la cirotici de 100 de ori mai mare față de subiecții

AgHBs negativi. Se individualizează numeroși factori de risc pentru CHC în

infecția VHB: factori demografici (sexul masculin, achiziția perinatală a infecției,

vârsta înaintată, populația asiatică sau africană, istoricul familial de CHC), virali

(nivelul înalt al viremiei, genotipul C al VHB, nivelul AgHBs ≥ 1.000 UI/ml,

mutații în regiunea pre-core, coinfecții cu VHC, VHD sau HIV), clinici (ciroza),

interferența cu factorii de mediu (alcool, fumat, aflatoxină). Mecanismele implicate

în carcinogeneză sunt directe și indirecte. Mecanismul direct este reprezentat

de integrarea VHB în genomul gazdei, interferând cu activitatea revers transcriptazică

a telomerazei și reglarea expresiei genelor oncogene. Se invocă, de asemenea,

producerea de proteine virale cu capacitate oncogenă (HBX și proteine

mutante pre-S2/S). Mecanismele indirecte implică prezența procesului necroinflamator

hepatic indus de virus, cu cicluri de necroză și regenerare și pierderea

controlului creșterii hepatocitare. La pacienții cu infecție VHB necirotici, factorii

de risc sunt reprezentați de sexul masculin, viremia crescută și unii factori

genetici.

Infecția VHC. Reprezintă factorul major de risc în ariile cu incidență

intermediară/scăzută a CHC, fiind responsabilă, pe plan global, de 10-25% dintre

cazurile de CHC (America de Nord, Japonia, țările vest europene). Infecția cu

VHC determină o creștere a riscului de CHC de 20-30 de ori față de subiecții

neinfectați. Riscul major este reprezentat de ciroza virală C, dar este prezent și la

pacienții cu hepatită cronică și fibroză avansată. Vârsta înaintată la achiziția

infecției, sexul masculin, aportul de alcool, diabetul, obezitatea, coinfecțiile VHB


sau HIV, fumatul cresc riscul. VHC nu se integrează în genomul gazdei, dar unii

produși ai genelor VHC (proteina core sau proteina NS5A) interferează cu ciclul

celular și o serie de mecanisme antitumorale. Mecanismele principale în carcinogeneză

sunt reprezentate de răspunsul imunologic al gazdei la agresiunea virală cu

producere de citokine, prezența inflamației, necrozei, regenerării și fibrozei.

Coinfecțiile VHB-VHC, VHB-VHD sau asocierile cu HIV cresc riscul de

CHC.

Alcoolul reprezintă un factor de risc major, existând o relație de tip dozăefect.

Un consum de peste 80 g/zi timp de zece ani crește riscul de 5 ori. Alcoolul

acționează sinergic cu alți factori de risc: VHB, VHC, FGNA, fumatul.

Ficatul gras nonalcoolic – ca reprezentant digestiv al sindromului metabolic

(SM) și componentele acestuia: obezitatea și diabetul zaharat reprezintă

factori cerți de risc. CHC se dezvoltă nu numai pe cirozele secundare steatohepatitei

nonalcoolice, dar și în absența cirozei. În SUA, FGNA și SM au o pondere

mai mare față de orice alt factor de risc, inclusiv față de infecția VHC. Factorii

patogenetici implicați sunt reprezentați de: rezistența la insulină, steatoza, stresul

oxidativ, perturbarea balanței citokinelor și adipokinelor.

Aflatoxina B1, produsă de Aspergillus spp este un agent hepatocarcinogen

cert, care determină mutații ale genei supresoare p53. Ingestia de aflatoxină

ca factor de risc pentru CHC este crescută în ariile geografice în care există

fenomenul de mucegăire și acționează sinergic cu VHB.

Alți factori. Subiecții cu hemocromatoză au un risc de 20 de ori mai

crescut, iar cei cu colangită biliară primară de 4 ori. Fumatul crește riscul de

1,5 ori.

I.3. Tablou clinic

Vârsta de debut variază în funcție de aria geografică, iar prevalența

sexului masculin este prezentă în toate ariile. Debutul poate fi insidios (dominat

de semne generale), acut (hemoragie intratumorală, ruptură cu hemoperitoneu),

decompensarea cirozei sau prezența metastazelor.

În cazul CHC pe ficat cirotic, pacienții prezintă istoric pozitiv de boală

hepatică, iar suspiciunea de CHC este sugerată de agravarea bruscă și fără cauză

evidentă a bolii: icter, ascită, encefalopatie. În cazurile manifeste este prezentă

triada: durerea abdominală, pierdere ponderală și hepatomegalie. Durerea este

localizată în hipocondrul drept și epigastru, cu grade variabile de intensitate, de la

disconfort la durere exprimată în condițiile invaziei tumorale a capsulei sau

rupturii tumorii, cu hemoperitoneu. Pierderea ponderală este prezentă constant,

explicată prin reducerea aportului alimentar și o constelație citokinică particulară.

Hepatomegalia este globală sau circumscrisă și gradul ei depinde de dimensiunea

tumorală, rata creșterii, caracterul uni sau multicentric și prezența sau absența

invaziei vasculare. Suprafața poate fi regulată sau nodulară, sensibilitatea nu este

totdeauna prezentă, marginea este ascuțită la cirotici, consistența dură, cartilaginoasă.

La palpare, în cazul invadării capsulei se percepe frecătură pe aria hepatică.

La ascultație este prezent uneori un suflu sistolic rugos, produs prin creșterea


debitului sangvin arterial și calibrul neregulat al vaselor intrahepatice, prin compresiunea

produsă de nodulii tumorali.

Splenomegalia, ascita și hemoragiile digestive se produc prin tromboza de

venă portă sau invazia tumorală a portei, cu hipertensiune portală, dar și în cadrul

cirozei; icterul se produce prin invazia căilor biliare intrahepatice sau compresiunea

căii biliare principale în hil prin adenopatiile tumorale; ascita se poate produce

și prin carcinomatoza peritoneală. Febra poate fi prezentă datorită necrozei și

suprainfecției tumorii sau constelației citokinice particulare (TNFα, IL-2). Extinderea

loco-regională sau metastazarea la distanță îmbogățesc tabloul clinic.

Pot fi prezente variate sindroame paraneoplazice: endocrine (hipercalcemie,

hipotiroidism, ginecomastie, pubertate precoce, secreție ectopică de ACTH),

tulburări metabolice (hipoglicemie, hipercolesterolemie), manifestări hematologice

(eritrocitoză, trombocitoză, hipereozinofilie, hiperleucocitoză), manifestări

imunologice și reumatologice (vasculită leucocitoclastică, polimiozită, poliartrită),

manifestări neurologice, cutanate, hipertensiunea arterială, diareea apoasă.

În CHC dezvoltat pe FGNA, inclusiv în ciroza criptogenetică, consecință

a FGNA, diagnosticul se stabilește în stadii mai avansate, iar posibilitățile de tratament

și supraviețuirea sunt mai reduse.

I.4. Morfopatologie

CHC se prezintă macroscopic sub formă nodulară, masivă sau difuză.

Forma nodulară este cea mai frecventă, ficatul prezentând unul sau mai mulţi

noduli dispuşi predominant perivenular portal. Forma masivă este întâlnită la

tineri cu ficat necirotic. Forma difuză este cea mai rară şi se asociază cirozei

hepatice. Aspectul microscopic al CHC este variabil. Tumorile diferă histologic

după aspectul structural (trabeculare, solide, pseudoglandulare, sclerozante), gradul

de diferenţiere al celulelor neoplazice (bine, moderat, slab diferenţiat şi

nediferenţiat) şi după variantele citologice.

Dezvoltarea tehnicilor imagistice şi implementarea cu succes a protocoalelor

de supraveghere a populaţiilor cu risc a dus la detectarea unor noduli

hepatici de mici dimensiuni la pacienţii cu boli hepatice cronice, în special cele

date de virusurile B şi C (hepatite cronice, ciroze). Aceşti noduli pot fi de natură

diferită, unii benigni, alţii maligni sau cu potenţial malign. Dovezile acumulate în

ultimele două decenii au relevat existenţa unei secvenţe de modificări la nivelul

acestor noduli, conducând în final la apariţia CHC. Aceste leziuni au fost denumite

precursori ai CHC (Tabel I).

Studii recente au arătat că CHC mic (definit ca o tumoră sub 2 cm) are 2

variante clinico-patologice care au fost denumite CHC incipient (early HCC) şi

CHC matur (progressed HCC).

Tabel I. Clasificarea leziunilor nodulare pe ficatul cirotic

1. Noduli de regenerare mari

2. Noduli displazici cu displazie joasă

3. Noduli displazici cu displazie înaltă

4. CHC mic (< 2cm)

a) CHC incipient, in situ (early HCC)

b) CHC mic matur (progressed HCC)


CHC incipient are un caracter vag nodular şi este bine diferenţiat în timp

ce cel matur prezintă un caracter nodular distinct, este, cel mai adesea, moderat

diferenţiat, încapsulat şi prezintă frecvent microinvazie vasculară. Din punct de

vedere al evoluţiei, CHC incipient are o rată ridicată de vindecare, prezintă o rată

superioară de supravieţuire la 5 ani şi un timp mai lung pană la apariţia recurenţei

în comparaţie cu CHC mic, matur.

O variantă aparte este carcinomul fibrolamelar. Acesta apare la tineri, nu

se asociază cu ciroza/boli hepatice cronice, este de obicei solitar şi are dimensiuni

mari. În majoritatea cazurilor este rezecabil şi are un prognostic mai bun decât

CHC clasic.

O trăsătură a CHC este caracterul invaziv în ramurile portale. Metastazarea

se produce pe calea venelor portale sau hepatice, la ganglionii limfatici,

oase, plămâni etc.

I.5. Diagnostic


Este mai curând un diagnostic de suspiciune, la orice pacient cu ciroză

hepatică, cu agravare rapidă a simptomatologiei clinice, cu icter, ascită, coagulopatie

sau prăbușire funcțională bruscă și neexplicată. Diagnosticul se confirmă

prin explorări biologice, imagistice și eventual morfologice.

I.5.1.1. Explorări diagnostice

Explorări biologice

Oferă o largă paletă de posibilități: biomarkeri genetici: polimorfisme

genetice, acizi nucleici liberi (ADN liber circulant, micro ARN), celule tumorale

circulante; biomarkeri serologici, cu aplicabilitate în funcție de accesibilitate,

valoarea diagnostică și prognostică: antigene oncofetale şi glicoproteine

(alfafetoproteina, alfafetoproteina fucozilată, glipican 3), enzime și izoenzime

(α1-fucozidaza, GGT, descarboxi-gama-protrombina), citokine și factori de creștere,

factori de adeziune, markeri ai inflamației.

Alfafetoproteina (AFP) reprezintă principalul biomarker serologic în

diagnosticul CHC. Sensibilitatea (Se) și specificitatea (Sp) diagnostică ale AFP

sunt dependente de valoarea prag fixată. Performanța diagnostică la valoarea

prag de 20 ng/ml este prezentată în Tabelul I. Creșterea valorii prag la 200 ng/ml

scade sensibilitatea, dar crește specificitatea până la 99-100%. AFP are valoare

diagnostică (în relație cu dimensiunea tumorală) și prognostică. O valoare peste

400 ng/ml, în prezența unei leziuni focale hepatice este considerată diagnostică.

Limitele sunt reprezentate de faptul că 40% dintre CHC sunt nesecretante de AFP

și de prezența rezultatelor fals pozitive în numeroase circumstanțe: hepatita acută

cu insuficiență hepatocelulară, hepatitele cronice în fază de activitate, cirozele

hepatice cu procese regenerative importante, alte cancere digestive (pancreas,

stomac, intestin, veziculă biliară), tumori embrionare ovariene și testiculare,

sarcina.

Alfafetoproteina fucozilată (AFP-L3) are valoare diagnostică superioară

AFP, se corelează cu dimensiunea tumorală, tipul histologic slab diferențiat și

caracterul multifocal al CHC.


Descarboxi-gama-protrombina (PIKA II-DPC) are valoare diagnostică și

de stadializare. Se corelează cu evoluția agresivă tumorală, invazia tumorală a

venei porte sau a venelor suprahepatice. Se utilizează complementar cu AFP,

CHC nesecretante de AFP fiind pozitive pentru DPC. Valoarea diagnostică a

celor trei markeri este prezentată în Tabelul II.

Glipican-3 (GPC-3) are valoare diagnostică controversată, dar ar reprezenta

o metodă mai sensibilă pentru diagnosticul CHC dezvoltat pe hepatopatiile

de etiologie virală și de diferențiere a CHC de colangiocarcinomul intrahepatic.

Markeri

Tabel II. Performanţa diagnostică a diferitelor teste serologice în CHC

Valoare

de prag

Sensibilitate

(%)

CHC global

Specificitate

(%)

Sensibilitate

(%)

CHC precoce

Specificitate

(%)

AFP 20 59 90 53 90

DPC 150 74 70 61 70

AFP-L3 10 42 97 28 97

AFP+ DPC 20 şi 150 86 63 78 62

Determinarea fragmentelor nucleotidice monocatenare de ARN, cuprinzând

18-24 nucleotide (micro ARN sau miR), permite identificarea unei semnături

miR cu valoare diagnostică, prognostică și predictivă, eventual în combinație

cu alți markeri serologici.

I.5.1.2. Explorări imagistice

Ultrasonografia este o explorare imagistică neinvazivă şi larg accesibilă,

cu o specificitate și sensibilitate mare pentru depistarea CHC în stadiul timpuriu,

preclinic. Aspectul ecografic al unui CHC incipient este cel de leziune nodulară,

predominant hipoecogenă. Limitele metodei sunt: a) este operator dependentă;

b) nu poate detecta nodulii mici (< 0,8-1 cm) şi pe cei izoecogeni; rata globală de

detecţie a nodulilor de CHC este de 64%, 87% pentru nodulii peste 2 cm și 25%

noduli sub 2 cm); c) nu poate diferenţia un nodul de CHC de o altă leziune

nodulară, în special de un nodul de regenerare/displazic.

Ecografia Doppler color permite aprecierea caracterului hipervascular al

unui nodul (CHC este în 80-85% din cazuri o tumoră hipervasculară) precum şi

aprecierea invaziei vasculare.

Ecografia armonică cu substanţă de contrast (SonoVue) (CEUS) permite

aprecierea comportamentului vascular al CHC (hipervascularizație în faza

arterială și wash-out incomplet în faza tardivă), cu performanțe superioare CT.

Astfel, pentru nodulii între 1-2 cm, respectiv cei între 2-3 cm, hipervascularizaţia

în faza arterială la CEUS şi CT este prezentă în 61% şi 97%, respectiv 49% şi

87% din cazuri. Limitele examinării CEUS în stabilirea comportamentului

vascular sunt date de faptul că 9,8-12,9% din noduli nu au caracter hipervascular

în faza arterială, iar până la 30% din noduli nu prezintă fenomenul de wash-out.

Alte limite sunt date de dificultatea deosebirii nodulilor de CHC de cei de


colangiocarcinom intrahepatic, de lipsa unei examinării panoramice și a posibilității

de stadializare adecvată.

Computer tomografia (CT) cu substanță de contrast este superioară ca

performanţe ecografiei în detectarea nodulilor pe ficatul cirotic, precizarea localizării

lor, identificarea nodulilor sateliţi, a adenopatiilor, metastazelor şi stabilirea

invaziei vasculare. CT spirală multidetector are o sensibilitate foarte bună în

detectarea nodulilor de CHC (97,5% global, 90,5% pentru nodulii sub 2 cm).

Examinarea RMN este considerată actualmente tehnica cu cea mai mare

acurateţe în diagnosticul CHC. Acest fapt se datorează prezenţei unui contrast

superior între leziune și ficat faţă de examinarea CT, precum şi existenţei unui

număr mai mare de secvenţe cu o flexibilitate mai mare decât în cazul examinării

CT. Prin combinarea acestor secvenţe cu administrarea de diverşi agenţi de

contrast (extracelulari, hepatocitari specifici etc.) și utilizând criteriile vasculare

clasice se obține o creştere a detecţiei şi caracterizării CHC. Astfel, utilizarea ca

agent de contrast a gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid

(Gd-EOB-DTPA, Primovist) a condus la obținerea unei sensibilități diagnostice

de 87%, superioare celei obținute prin CT spirală cu contrast și a RMN-ului cu

Gadolinium. Utilizând ca criterii de diagnostic hipervascularizația arterială, hipocaptarea

în fază hepatobiliară și restricția difuziei, s-a obținut o sensibilitate și

specificitate de 96%, respectiv 91% în diagnosticul CHC, 96,6% și 94,7% pentru

CHC sub 2 cm și 94,7% și 99,3 % pentru nodulii displazici de grad înalt.

I.5.1.3. Biopsia hepatică

Biopsia hepatică este de multe ori necesară pentru diagnostic. Puncţia se

efectuează sub ghidaj ecografic şi este de tip aspirativ, caz în care se foloseşte un

ac fin (sub 1 mm diametru) sau cu extragere de material histologic (ac gros peste

1 mm). Performanţele puncţiei cu ac gros sunt superioare celei de tip aspirativ.

Sensibilitatea diagnostică a puncţiei cu ac gros în diagnosticul CHC este de

86-96%, crescând o dată cu creşterea numărului de pasaje. Specificitatea metodei

este de 95-100%, mai ales în condiţiile în care se prelevează şi un fragment

extranodular (parenchim hepatic non-neoplazic învecinat). Acuratețea metodei

variază între 85 şi 91%. Valoarea predictivă a puncţiei biopsie rămâne mică, de

aceea, la pacienţii cu rezultat negativ pentru malignitate, nu poate fi exclus

CHC. Managementul acestor pacienţi include urmărire imagistică în timp sau

rebiopsiere. Dacă se optează pentru rebiosiere, trebuie ţinut seama de faptul că

rebiopsierea efectuată imediat după prima puncţie are şanse reduse de succes,

plusul de diagnostic fiind de doar 35%. În aceste cazuri, mai ales în cazul nodulilor

sub 2 cm, urmărirea imagistică este recomandată.

Complicaţiile sunt de tipul hemoragiei intraperitoneale (1,1% pentru

biopsia cu ac gros și 0,5 % pentru PAF) sau însămânţarea pe traiectul acului

(2-4% din cazuri). Având în vedere riscul complicaţiilor şi posibilitatea diagnosticării

unui CHC prin metodele imagistice moderne, utilizarea ei este actualmente

foarte nuanțată (vezi Diagnostic). Cele două curente extreme ce au promovat

fie efectuarea biopsiei în toate cazurile (fapt petrecut înainte de introducerea

criteriilor non-invazive), fie evitarea pe cât posibil a acesteia în condițiile unui

diagnostic imagistic performant sunt abandonate.


Principalii factori ce indică, nuanțează sau limitează efectuarea PBH în

CHC sunt prezentați în Tabelul III.

Tabel III. Factori ce influențează efectuarea PBH în hepatocarcinom

1. Acuratețea insuficientă a metodelor imagistice cu contrast în diagnosticul CHC, mai

ales în cazul leziunilor mici.

2. Riscurile PBH, mai exprimate la pacienții cu ciroză hepatică și tulburări de coagulare.

3. Imperfecțiunea PBH de diagnostic a leziunilor de CHC, mai ales pentru leziunile

mici sau foarte mari.

4. Existența unui sistem complex de stadializare, tratament și alocare a pacienților la

diverse scheme terapeutice (BCLC); aprecierea reală a prognosticului este importantă

în alocarea pacienților la diverse terapii și se bazeaza actualmente preponderent

pe informații histologice.

5. Terapiile moderne sunt limitate în ceea ce privește aplicabilitatea lor (transplantul),

costul și eficiența acestora (tratamentul sistemic); eficientizarea și personalizarea

acestora se poate face utilizând informații ce se obțin preponderent /exclusiv prin

analiza tisulară.

I.5.2. Diagnostic

La un bolnav cu ciroză hepatică cunoscută, prezenţa cancerului hepatocelular

trebuie suspectată clinic atunci când starea sa generală se alterează progresiv,

ascita devine refractară la tratament, prezintă semne de encefalopatie portală,

icterul se agravează, VSH este accelerată etc.

Dintre metodele imagistice, ecografia este folosită pentru detectare, iar

CT, RMN şi ecografia cu contrast (SonoVue) pentru caracterizare. Diagnosticul

este sugerat şi de valorile crescute (200 ng/ml) ale alfa-fetoproteinei, valorile

normale neexcluzând, însă, diagnosticul.

Diagnosticul de certitudine este cel histologic, însă puncţia biopsie are

indicații nuanțate. Pentru CHC suprapus pe ciroză hepatică, în algoritmul de

diagnostic sunt incluşi ca parametri: mărimea nodului, decelarea hipervascularizaţei

la explorarea CT, RMN sau US cu substanţă de contrast şi valoarea alfafetoproteinei

(Tabel IV).

Tabel IV. Diagnosticul hepatocarcinomului

Mărime

Metode

imagistice

Patern hipervascular Biopsie Management

< 1 cm Urmărire US la 4-6 luni

1-2 cm 2 (1*)

Tipic prin ambele explorări.

Diagnostic de CHC,

* în centrele de referință, o nu

biopsia nu este necesară

singură metodă este suficientă

2

Aspect atipic prin una sau

ambele metode

da

>2 cm 1 Tipic sau AFP > 200ng/ml nu

Diagnostic de CHC,

biopsia nu este necesară

1 Atipic da


Stadializare

Există mai multe sisteme de stadializare ale CHC, cel mai performant și

cel mai utilizat fiind sistemul BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (Figura1).

Avantajul major al stadializarii BCLC este cuantificarea posibilităţii de tratament

şi a speranţei de viaţă. Sistemul include un algoritm de stadializare şi tratament în

funcţie de dimensiunile tumorii, numărul leziunilor, invazia portală, funcţia hepatică

(clasa Child) şi de prezenţa sau nu a semnelor de hipertensiune portală.

Utilizarea sistemului BCLC, deși adoptată de majoritatea asociațiilor de

gastroenterologie și hepatologie (EASL, AASLD, EORTC), are câteva imperfecţiuni

care în practica medicală se transformă în bariere responsabile de limitarea

capacităţii de prognoză şi de stratificare a pacienţilor. Aceste limite sunt reprezentate

de: a) caracterul neomogen al pacienţilor care formează stadiul BCLC–B care

face chemoembolizarea ca metodă propusă pentru acest stadiu să nu fie aplicabilă

decât la un număr mic de pacienți; b) capacitatea redusă de stratificare a pacienţilor

care pot sau nu beneficia de tratament chirurgical; c) lipsa unei alternative

terapeutice pentru pacienţii aflaţi în stadiile BCLC–B și BCLC–C, care nu

pot fi trataţi conform recomandărilor pentru acele stadii, respectiv cei ce nu au

răspuns la terapiile recomandate; d) ignorarea biologiei moleculare şi a factorului

etiologic al cirozei.

Hepatocarcinom

Stadiul 0

IP=0, Child Pugh A

Stadiul A - C

IP 0 - 2, Child Pugh A - B

Stadiul D

IP>2, Child Pugh C

Precoce (0)

1 leziune <2 cm

Inițial (A)

1 sau 3 leziuni

< 3 cm, IP=0,

Intermediar (B)

Multinodular

IP=0

Avansat (C )

Invazie portală

N1, M1, IP 1 - 2

Terminal

Presiune

portală /Bl

3 noduli < 3 cm

Normală

Patologii asociate

Rezecție

Transplant

RF/PEI

TACE

Sorafenib

Suportiv

Tratament curativ (30 - 40%)

Supr. 5 ani > 40 - 70%

Supr. med:

20 luni

Supr. med:

11 luni

Supr. med:

< 3 luni

Fig. 1. Sistemul de stadializare BCLC

Bl = bilirubina totală, IP = indice de perfomanță,

RF/PEI = radiofrecvență, alcoolizare percutană, TACE = chemoembolizare


I.6. Diagnostic diferențial

Cancerul hepatic primitiv trebuie diferenţiat de cel metastatic. De obicei,

acesta din urmă este multiplu, dar şi CHC poate fi multicentric. În cazul metastazelor,

aspectul histologic este cel al tumorii de origine, iar găsirea tumorii primitive

tranşează diagnosticul. Însă, uneori este laborioasă găsirea tumorii primitive

sau aceasta poate scăpa în totalitate explorărilor efectuate. Foarte dificilă este

diferenţierea de nodulii de regenerare şi de cei displazici. Deşi metodele imagistice

moderne (CT spiral, RMN cu substanțe de contrast hepatocitar specifice,

CEUS) sunt capabile să facă această diferenţiere, în multe cazuri diagnosticul de

certitudine poate fi pus doar bioptic.

O altă provocare este diferențierea de colangiocarcinomul periferic (CCP),

mai ales că acesta apare din ce în ce mai des suprapus pe o ciroză B sau C și în

stadii incipiente poate avea un caracter hipervascular. Pentru CCP pledează

valoarea normală a AFP, creșterea antigenului tumoral CA19-9, wash out mai

precoce și mai intens la CEUS și aspectul la examinarea CT sau RMN cu contrast.

Având în vedere abordarea terapeutică diferită față de CHC, de cele mai multe ori

este necesar examenul histologic, care în plus diagnostichează și formele mixte.

Hepatocarcinomul dezvoltat pe un ficat cirotic trebuie diferenţiat de orice

leziune benignă (hemangioame, abcese hepatice etc).

I.7. Tratament

Tratamentul hepatocarcinomului se face prin mijloace curative, paliative

şi profilactice. Mijloacele curative sunt rezervate cazurilor incipiente şi cuprind

rezecţia chirurgicală, transplantul hepatic şi procedeele de ablaţie percutană. Alocarea

la unul din aceste mijloace de tratament se face conform sistemului BCLC.

Rezecţia hepatică este tratamentul de elecţie în cazul pacienţilor cu CHC

pe ficat noncirotic. Pentru pacienţii cirotici, aplicarea unor criterii stricte de selecţie

este obligatorie pentru evitarea complicaţiilor, în special apariţia insuficienţei

hepatice. Cei mai buni candidaţi pentru rezecţie sunt pacienţii cu CHC unic sub

5 cm, cu funcţie hepatică păstrată (gradient hepatic venos sub 10 mmHg, absenţa

varicelor esofagiene sau a splenomegaliei, valoarea normală a bilirubinei şi

clearance-ul verdelui de indocianină sub 20%. Din păcate, puţini pacienţi îndeplinesc

aceste criterii (5-10%), supravieţuirea la 5 ani în aceste cazuri fiind de

70%. Prezenţa hipertensiunii portale scade supravieţuirea la 5 ani la 50%, iar prezenţa

suplimentară a valorii crescute ale bilirubinei la 25%.

Rezultatele cele mai bune se obţin în cazul pacienţilor cu CHC în stadiul 0,

foarte timpuriu (nodul sub 2 cm cu funcţia hepatică normală adică Child Pugh A).

În aceste cazuri, supravieţuiea la 5 ani este de 89-93%, iar recurenţa la 3 ani este

foarte mică (8%).

Tratamentul optim la pacienții cu rezervă hepatică adecvată este hepatectomia

parțială, cea stângă având un risc mai mic de decompensare postoperatorie

față de cea dreaptă. Rezecțiile non-anatomice sunt de multe ori indicate dacă

rezerva funcțională nu este adecvată. Riscul de decompensare postoperatorie se

evaluează cel mai bine prin efectuarea volumetriei ficatului restant și aprecierea

rezervei funcționale cu ajutorul scorurilor CLIP și ALBI. Pentru cazurile cu


rezervă scăzută, dacă tumora este situată subcapsular, se poate efectua rezecția

laparoscopică.

Există 3 factori de care depinde prognosticul: dimensiunea tumorală,

numărul tumorilor, statusul morfologic al piesei de rezecţie (marginea de siguranţă,

prezenţa invaziei microvasculare, gradul de diferenţiere Edmonson-Steiner).

Recurenţa este o altă problemă importantă de care depinde supravieţuirea.

În cazul rezecţiilor, recurenţa la 5 ani este de 70%, aceste tumori reprezentând de

fapt fie metastaze intrahepatice, fie apariţia unui CHC de novo. Studiile efectuate

indică faptul că 60-70% dintre recurenţe sunt metastaze intrahepatice nedetectate

în momentul intervenţiei chirurgicale, în timp ce numai 30-40% sunt

CHC de novo.

Transplantul hepatic

Transplantul hepatic are avantajul îndepărtării tumorii hepatice împreună

cu ficatul bolnav. Este indicat în cazul pacienţilor cu ciroză decompensată şi CHC

unic sub 5 cm sau cu maximum 3 noduli sub 3 cm (criteriile Milano). Supravieţuirea

la 5 ani este de 70% în cazul CHC incipient, fiind similară cu cea

obţinută la cei fără CHC. Rata de recurenţă la 5 ani este de 25%. Numărul redus

de donori limitează valoarea metodei. Infecţia ficatului transplantat şi dezvoltarea

cirozei sunt complicaţii frecvente la cei infectaţi cu virusul C. În ultimii ani,

pentru tratarea unui număr mai mare de pacienți, criteriile de alocare au fost

lărgite în multe centre de transplant. Unul din cele mai folosite criterii este “Upto-seven“,

în care suma dintre diametrul leziunii cele mai mari și numărul leziunilor

să fie mai mică de 7.

O problemă importantă a transplantului hepatic este găsirea unui sistem

rezonabil de alocare a grefei. Se estimează că, după un an pe lista de așteptare,

40% din pacienți nu mai întrunesc condițiile pentru transplant. Pentru a evita acest

lucru și a grăbi efectuarea transplantului, se acordă puncte suplimentare scorului

MELD. Pacienții cu timp de aștepare pe lista de transplant mai mare de 6 luni pot

fi tratați prin terapie locoregională pentru a evita extinderea tumorală.

Metodele de ablaţie tumorală percutană

Metodele de ablaţie tumorală percutană induc necroza tumorală cu ajutorul

agenţilor chimici sau fizici, cele mai utilizate fiind injectarea percutană de

alcool absolut (în trecut) şi termoablaţia cu ajutorul curenţilor de radiofrecvenţă

(ARF) sau a microundelor (AMW). Aceste metode sunt indicate în tumori sub

2 cm şi maximum 3 leziuni, unde induc necroza completă a tumorii în 90-100%

din cazuri cu rate de recidivă sub 1%. În CHC sub 3 cm, necroza tumorală completă

este de 90%, în cel de 3-5 cm de 71%, iar în cel peste 5 cm de doar 47,6%.

Din cauza riscului mare de recidivă, injectarea percutană de etanol 96% este

indicată actualmente doar în leziunile sub 2 cm sau în cele în care tratamentul

termic este contraindicat. Pentru CHC peste 2 cm, ARF şi-a dovedit superioritatea

faţă de injectarea de alcool, mai ales în ceea ce priveşte supravieţuirea şi rata de

recidivă. AMW are avantajul eliberării mai rapide și cu intensitate mai mare a

energiei termice, având rezultate mai bune în leziunile cu localizare perivasculară

unde efectul de pierdere a căldurii este mai mare. În leziunile sub 3 cm, ARF și

AMW au performanțe similare rezecției în ceea ce privește supraviețuirea, dar


prezintă un risc mai mare de recidivă locală. Avantajele acestor tehnici constau în

caracterul lor minim invaziv, repetabil, cu prezervarea funcţiei hepatice.

Conform ghidurilor EASL-EORTC, RFA este actualmente indicată în

leziunile sub 2 cm, ca alternativă a tratamentului chirurgical, și în leziunile

de 2-3 cm dacă rezecția nu este posibilă.

Dintre mijloacele paliative, chemoembolizarea (TACE) și, mai recent,

radioembolizarea (TARE) s-au dovedit eficace în ceea ce priveşte prelungirea

supravieţuirii în cazul pacienților din stadiul intermediar. TACE presupune injectarea

unui agent chimioterapeutic (doxorubicin) într-o ramură a arterei hepatice

care este apoi obstruată prin embolizare. Se obţine astfel o scădere a dimensiunilor

tumorii şi a ratei de progresie tumorală. Contraindicațiile absolute ale TACE

sunt reprezentate de tromboza portală, encefalopatia hepatică, invazia căilor

biliare și clasa Child-Pugh C a cirozei. Rata de răspuns variază între 16-60%, mai

puțin de 2% din pacienți având însă răspuns complet după o singură ședință, fapt

care duce la efectuarea unor ședințe repetate. Tehnica poate fi folosită ca tratament

adjuvant preterapie chirurgicală/transplant.

Radioembolizarea (TARE) folosește același principiu, cu mențiunea că în

loc de un chemoterapeutic intraarterial sunt injectate microsfere de Yttrium 90,

care realizează o „iradiere dinăuntru-inafară“. TARE se poate utiliza și în cazul

pacienților cu tromboză de venă portă (BCLC–C) și implică în majoritatea cazurilor

o singură ședință. Efectul se instalează mai lent ca la TACE. Timpul mediu

de supraviețuire a pacienților tratați prin TARE este de 16-18 luni. Ratele de

răspuns, timpul până la progresia tumorală (26 față de 6,8 luni) și capacitatea de

downstaging sunt superioare TACE, dar supraviețuirea globală nu pare să fie

superioară.

Chimioterapia sistemică, atât cea intraarterială, cât și cea anti-hormonală

(Tamoxifen), nu mai are indicații la pacienții cu CHC. Singura terapie sistemică

care a avut ca efect creșterea supraviețuirii este terapia cu Sorafenib. Acesta este

un inhibitor multikinazic care prin inhibarea angiogenezei și a proliferării celulare

blochează două din căile majore de semnalizare a creșterii tumorale. Tratamentul

este indicat pacienților din stadiul BCLC–C care au functia hepatică păstrată

(Child Pugh A), fără tulburări majore de coagulare și semne de HTP importantă.

De asemenea, pot beneficia de această terapie pacienții din BCLC–B care au

contraindicații pentru TACE (tumoră bilobară, tumoră de dimensiuni mari).

Având în vedere eficiența limitată (creșterea supraviuțuirii de doar 3-4 luni) și

efectele adverse, pacienții ce primesc această terapie trebuie atent selectați și

monitorizați. Recent, regorafenibul (un analog structural al sorafenibului) s-a dovedit

eficient la pacienții care nu au răspuns la sorafenib (creșterea supraviețuirii

de la 8,8 la 10,6 luni).

Imunoterapia a obținut recent efecte încurajatoare, nivolumabul (un medicament

anti-PD1) demonstrând un răspuns antitumoral.

I.8. Complicații. Prognostic

Complicațiile sunt reprezentate de hemoragia și necroza intratumorală sau

hemoragia intraperitoneală prin ruptură tumorală, invazia tumorală a venei porte,

care favorizează producerea ascitei și a hemoragiilor digestive superioare și


agravează statusul funcțional hepatic. Invadarea căilor biliare intrahepatice sau

compresiunea în hil prin adenopatii a căii biliare principale produce icter. Dezvoltarea

tumorală progresivă și reducerea parenchimului hepatic funcțional determină

apariția insuficienței hepatice cu icter, encefalopatie și coagulopatii. Extensia

loco-regională determină adenopatii în hilul hepatic, invadarea hemidiafragmului

drept, carcinomatoză peritoneală. Metastazele la distanță se produc în principal în

plămân, pleură, suprareanale, creier și os.

Prognosticul depinde de starea anterioară a ficatului, comorbidități, gradul

de diferențiere tumorală și stadiul în care se stabilește diagnosticul.

I.9. Profilaxia. Screeningul și supravegherea

Profilaxia primară se realizează prin reducerea expunerii la carcinogenii

de mediu și la virusurile hepatitice (vaccinarea universală VHB la naștere, măsuri

de protecție față de transmiterea VHC).

Profilaxia secundară vizează prevenirea, prin tratamentele antivirale

eficiente, a progresiunii hepatitelor cronice spre stadiile de fibroză avansată sau

ciroză.

Profilaxia terțiară vizează surprinderea dezvoltării CHC pe ficatul cirotic

sau la alte clase de risc prin măsuri de supraveghere și intervenții terapeutice

corespunzătoare.

Screeningul și supravegherea

Scopul este surprinderea CHC într-un stadiu cât mai precoce, oferind

astfel posibilitatea unor intervenții cu intenție curativă și ameliorând supraviețuirea.

Populația țintă este diferită în funcție de aria geografică, în strânsă legătură

cu profilul factorilor de risc, prevalența și incidența CHC, resursele materiale

ale sistemului medical și considerațiile cost-eficiență și este definită prin ghiduri.

Pentru Europa, screeningul și supravegherea se recomandă la pacienții cu ciroză,

indiferent de cauză, clasele Child-Pugh A și B, precum și la purtătorii necirotici

de VHB cu proces activ de hepatită sau istoric familial de CHC și la pacienții

necirotici cu hepatită cronică virală C și fibroză avansată (F3), dar și la pacienții

cu ciroză clasa Child-Pugh C, care sunt în așteptarea unui transplant hepatic.

Mijloacele. Se pot utiliza două categorii de teste: serologice și imagistice.

- Markerul serologic este reprezentat de AFP, care este însă lipsită de

sensibilitate și specificitate. La o valoare de prag de 200 ng/ml se recomandă

utilizarea sa în combinație cu US abdominală în ghidurile asiatice. Determinarea

izolată a AFP ca test de screening este neconcludentă.

- Ultrasonografia (US) este metoda imagistică de elecție, având caracter

neinvaziv, bună toleranță și cost redus (EASL-EORTC). Utilizată ca test de

screening, are o sensibilitate globală de 58-89% și specificitate >90%, dar pentru

CHC precoce sensibilitatea este de numai 63%. EASL-EORTC nu recomandă

combinația US cu AFP.

Intervalul de screening recomandat de ghidul european este de 6 luni, cu

excepția nodulilor mai mici de 1 cm și în strategia de supraveghere a recurențelor

după rezecții sau tratamente loco-regionale, când screeningul se efectuează la

3-4 luni.


Gestionarea rezultatelor anormale în mod corespunzator este esențială.

Prezența unei formațiuni focale hepatice care nu a fost prezentă la o examinare

anterioară, creșterea în dimensiuni a unei formațiuni focale prezente la un examen

precedent sau modificarea caracterelor sale ecografice implică aplicarea algoritmului

de diagnostic recomandat de EASL-EORTC, în funcție de mărimea nodulului.

Eficiența programului de supraveghere se măsoară prin creșterea capacității

de detectare a CHC în stadii precoce, posibilitatea aplicării de tratamente cu

intenție curativă și creșterea duratei de supraviețuire.

Limitele constau în subdiagnosticarea pacienților cu ciroză, subutilizarea

programelor de screening, aderența neuniformă la aceste programe, gestionarea

incorectă a rezultatelor (neaplicarea testelor de confirmare), CHC pe ciroza

macronodulară și tipul infiltrativ al CHC.

I.10. Tendințe

În ciuda vaccinării universale VHB, screeningului derivatelor de sânge,

tratamentului antiviral de înaltă eficiență anti-VHC, măsurilor de educație, studiile

de modelare indică o tendință de creștere a incidenței CHC pentru următoarele

două decenii. Ficatul gras nonalcoolic va deveni principalul factor de risc

pentru CHC.

II. COLANGIOCARCINOMUL PERIFERIC (INTRAHEPATIC)

II.1. Definiție. Cadru nosologic

Colangiocarcinomul reprezintă 10% din cancerele hepatice primitive şi se

dezvoltă din epiteliul căilor biliare intrahepatice. Apare la persoanele mai în

vârstă în comparaţie cu hepatocarcinomul şi are o distribuţie geografică uniformă.

Boala este mai frecventă la cei cu litiază intrahepatică, malformaţii ale căilor

biliare intrahepatice (boala Caroli); este bine stabilită asocierea colangiocarcinomului

cu rectocolita-ulcero-hemoragică şi colangita sclerozantă. În anii

1930-1950, când s-a folosit dioxidul de thoriu (Thorotrast) ca substanţă de contrast

radiologică, a existat o frecvenţă crescută a colangiocarcinomului la cei care

au fost expuşi la acest agent.

Există 3 tipuri de colangiocarcinom: periferic sau intrahepatic (CCI) –

10% din cazuri; central sau perihilar (50%); distal (40%), cu patogeneză şi manifestări

clinice diferite.

Colangiocarcinoamele centrale și distale, care se întâlnesc mai frecvent la

cei cu inflamaţii cronice ale căilor biliare (colangită sclerozantă), sunt prezentate

în capitolul dedicat patologiei căilor biliare.

II.2. Epidemiologie. Factori de risc

Prevalența bolii este de 0,9-1,5/100.000 de locuitori iar mortalitatea între

0,7-1,3/100.000, cu valori mai mari în populația asiatică și la indienii din America

de Nord. Recent, au fost identificați ca factori de risc hepatita C (în țările Europei

de vest și SUA), hepatita B (în Asia) și ciroza hepatică.


II.3. Morfopatologie

Ia naştere de la nivelul ramificaţilor de ordinul 2 sau mai mari ale căilor

biliare.

Din punct de vedere macroscopic, tumora este de culoare alb-gri, fermă,

solidă, prezentându-se sub mai multe forme: nodulară, infiltrativă periductal, cu

creştere intraductală și superficială și forma nedefinită. Forma nodulară este cea

mai frecventă şi se prezintă ca o masă tumorală intrahepatică de dimensiuni în

general mari, localizată cel mai adesea în lobul drept. În 20% din cazuri pot fi

prezente formaţiuni multiple. CCI produce mai frecvent obstrucţie ductală decât

carcinomul hepatocelular, fapt ce poate constitui un criteriu de diferenţiere între

aceste două tipuri de tumori.

Forma infiltrativă periductal este mai rară, având o creștere difuză. Cea

mai rară formă de prezentare a CCI este varianta cu creştere intraductală, care la

rândul ei poate îmbrăca două forme: a) masă polipoidă în interiorul căilor biliare

periferice (de ordinul 3 sau 4) unde, din cauza producerii de mucină, determină

distensia marcată a acestora; b) masă solidă într-o dilataţie chistică ductală ce nu

comunică cu căile biliare.

Histologic, sunt formate din celule ale căilor biliare, fiind adenocarcinoame

cu celule bine, moderat sau slab diferenţiate (mucinoase). Recent, au fost

evidențiate forme mixte: hepato-colangiocarcinom care prezină atât markeri de

CHC, cât și de colangiocarcinom.

II.4. Manifestări clinice

Tumorile periferice nu au de obicei o expresie clinică particulară manifestându-se

prin durere abdominală, hepatomegalie, scădere din greutate. Foarte

rar pot produce icter prin invazia căilor biliare intrahepatice.

II.5. Diagnostic

Paraclinic, apare o creştere a enzimelor de colestază (fosfataza alcalină,

gamaglutamiltranspeptidază) și apoi a bilirubinei. Poate fi prezentă citoliza

hepatică, având în vedere apariția acestor tumori la pacienții cu hepatită cronică

sau ciroză cu virus B sau C. Markerii tumorii, antigenul CA 19-9 și carcinoembrionar

sunt în majoritatea cazurilor crescuți. AFP este de obicei normală, o

valoare crescută a acesteia putând sugera o formă mixtă (hepato-colangiocarcinom).

Diagnosticul se face prin ultrasonografie şi computer tomografie care

confirmă existența tumorii. Ecografia cu contrast relevă o hipercaptare în faza

arterială (de obicei în inel sau cu caracter heterogen), urmată de un fenomen de

„wash-out precoce și intens”. Acest comportament o poate diferenția de hepatocarcinom

care prezintă „wash-out tardiv și incomplet”. Tomografia computerizată

este superioară ecografiei cu contrast în caracterizarea tumorii, în plus permițând

stadializarea acesteia. Aspectul CT al CCI este de captare progresivă a AC în

timpul fazei arteriale, dar și venoase. În faza arterială prezintă o captare heterogenă,

în inel. Rezonanța magnetică este superioară, putând diagnostica și formele

mixte.


În cazul în care, pe baza analizelor de laborator și a tehnicilor imagistice,

se suspicionează colangiorcarcinomul, trebuie efectuată puncţie biopsie ecoghidată

pentru confirmarea diagnosticului.

II.6. Conduită terapeutică

Rezecţia chirurgicală este posibilă în cazul unui diagnostic precoce la

doar 30% din pacienți. Supraviețuirea medie postrezecție este de 36 luni, find

influențată în sens negativ de prezența adenopatiilor hilare, a cirozei (mai ales a

celei avansate) și a hipertensiunii portale. Din cauza riscului foarte mare de recidivă,

transplantul hepatic nu constituie o opțiune terapeutică pentru CCI.

În formele inoperabile se pot efectua terapii loco-regionale: ablația cu

radiofrecvență (în leziunile sub 5 cm), TACE cu particule cu eliberare lentă de

irotecan (DEB-TACE), radioembolizarea cu microparticule de Yttrium (cu rezultate

foarte bune, superioare TACE) și radioterapia stereotactică. Chimioterapia

sistemică cu gemcitabină și oxaliplatin este rezervată formele metastatice. O

direcție nouă de tratament constă în chemoprevenția cu metformin, care s-a

dovedit eficace în scăderea riscului de CCI la pacienții cu diabet zaharat.

II.7. Prognostic

În lipsa tratamentului chirurgical curativ, prognosticul este rezervat,

supravieţuirea fiind de maximum şase luni.

III. CANCERUL HEPATIC SECUNDAR (METASTATIC)

Metastazele hepatice sunt forma cea mai des întâlnită de cancer al ficatului,

fiind după unii autori de 40 de ori mai frecventă decât cea primitivă.

Metastazarea hepatică este posibilă pentru orice tumoră indiferent de localizare,

ea realizându-se mai ales pe cale portală. Există, totuşi, unele tumori (colon,

stomac, pancreas, plaman, sân) care metastazează mai frecvent şi altele (tumori

ovariene, col uterin) în care metastazarea este excepţională. În 9-10% din cazuri,

punctul de plecare al metastazelor nu poate fi precizat.

Ficatul este, de asemenea, locul extraganglionar de manifestare a bolii

Hodgkin, a limfoamelor nehodgkiniene şi a histiocitozei maligne. Localizările

neoplazice hepatice secundare pot fi manifestarea clinică iniţială a unui cancer cu

altă localizare.

Manifestările clinice sunt adesea reprezentate de simptome nespecifice de

cancer: anorexie, scădere din greutate, febră la care se adaugă durerea localizată

în hipocondru drept şi epigastru. Examenul obiectiv relevă de obicei o hepatomegalie

fermă, sensibilă, masivă, neregulată. Rar sunt prezente sufluri la acest

nivel sau durere de tip pleuritic cu frecătură pleurală. Splenomegalia apare prin

invazia venei splenice în cadrul unui neoplasm pancreatic caudal sau prin metastazare

directă. În stadiile avansate sunt prezente ascita şi icterul (care apare prin

invazia căilor biliare sau prin înlocuirea ţesutului hepatic de către ţesutul

tumoral). Unele tumori neuroendocrine (tumorile carcinoide ileale) prezintă


simptomatologia tipică dată de secreţia hormonală doar dacă sunt deja metastazate

hepatic.

Diagnosticul se stabileşte cu uşurinţă în stadiile avansate. Paraclinic,

fosfataza alcalină şi gamaglutamil transpeptidaza sunt crescute adesea din stadiile

precoce, exprimând o colestază focală; nivelele bilirubinei şi ale transaminazelor

serice sunt variabile, fiind de obicei crescute în cazul metastazelor voluminoase

şi/sau numeroase. Determinarea markerilor tumorali (antigen carcinoembrionar,

antigenele CA19-9, 125) este utilă pentru orientarea investigaţiilor în scopul

descoperirii tumorii primare, pentru monitorizarea pacienţilor la care tumora

primară a fost rezecată, precum şi pentru urmărirea celor la care metastazele

hepatice au fost rezecate/ tratate percutan.

Metodele imagistice, ecografia şi CT evidenţiază leziuni hepatice circumscrise,

de obicei multiple. Aspectul ecografic al metastazelor, deşi nu 100%

caracteristic, poate fi sugestiv pentru o localizare sau alta. Aspectul cel mai des

întâlnit este cel de imagini hiperecogene cu halou hipoecogen, realizând un aspect

în „ochi de bou”. Diagnosticul este mai dificil în cazul leziunilor mici sau în

prezenţa concomitentă a cirozei hepatice. Descoperirile moderne în domeniul

ecografiei (tehnicile cu substanţă de contrast) au crescut mult sensibilitatea metodei.

În prezent, se consideră că tehnica este superioară CT spirale pentru metastazele

mici. Cele mai valoroase tehnici de diagnostic sunt rezonanţa magnetică şi

ecografia intraoperatorie.

Precizarea diagnosticului se face prin puncţie biopsie şi examen citologic/

histologic, acestea fiind însă necesare numai în cazul incertitudinii diagnosticului

sau pentru a decide tratamentul. Histologia este superioară citologiei, atât în ceea

ce priveşte sensibilitatea diagnostică, cât şi (mai ales) în tipizarea tumorală.

Valoarea scintigrafiei hepatice constă în posibilitatea calculării debitului sanguin

hepatic, debit care poate fi crescut chiar înaintea vizualizării ecografice/CT a

leziunilor.

Diagnosticul diferenţial se face în cazul leziunilor unice cu orice tumoră

hepatică (benignă sau malignă), iar în cazul celor multiple cu hepatocarcinomul

multicentric, abcesele hepatice multiple sau hemangiomatoza hepatică.

La pacienţii cu cancere recent diagnosticate se face obligatoriu o explorare

de rutină prin ecografie sau CT pentru detectarea eventualelor metastaze

hepatice. Această explorare se face atât în scopul stadializării unei tumori, cât şi

pentru detectarea apariţiei eventualelor metastaze după exereza ei.

Tratamentul, în cazurile foarte avansate, este doar simptomatic (antialgice

pentru ameliorarea durerilor). Chimioterapia a făcut progrese importante în ultimii

ani. Introducerea irinotecanului sau oxaliplatinului alături de 5-fluorouracil şi

leucovorin ca agenţi de primă linie (în scheme de tipul FOLFOX sau FOLFIRI)

(în metastazele cancerului colorectal) a determinat creşterea evidentă a supravieţuirii.

Derivatul oral al fluoropirimidinei (Capecitabina) s-a dovedit similar 5FU

administrat în bolus. Recent, au fost introduse terapiile ţintite molecular care

includ bevacizumab (Avastin), un medicament antiangiogenic şi cetuximabul

(anticorp monoclonal anti-EGFR). Aceste medicamente administrate singure sau

în asociere cu citostaticele mai sus menţionate şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul

metastezelor hepatice.


Administrea intraarterială a unui citostatic (5-fluorouracil) nu s-a dovedit

superioară chimioterapiei sistemice. Radioterapia este folosită mai ales în scop

paliativ, pentru ameliorarea durerilor severe.

În cazul în care cancerul primar a fost rezecat, iar metastazele sunt

limitate ca număr, acestea pot fi rezecate chirurgical. De aproximativ 12 ani, s-au

introdus tehnicile percutane de ablaţie a metastazelor hepatice. Aceste tehnici

(ablaţia cu ajutorul curenţilor de radiofrecvenţă, ablația prin microunde) produc

necrozarea metastazelor prin efect termic. Avantajele constau în prezervarea mai

bună a funcţiei hepatice, în caracterul repetabil şi preţul de cost mai redus al

manoperei. Radioembolizarea cu microparticule de Yttrium 90 s-a dovedit eficientă

în controlul metastazelor hepatice ale cancerului colorectal rezistente la

chimioterapie.

Lecturi recomandate

1. EASL-EOPRTC clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J

Hepatol. 2012; 56: 908-943.

2. Omata M. Cheng AL, Kokudo N, et al. Asia-Pacific clinical guidelines on the management of

hepatocellular carcinoma: a 2017 update. Hepatol Int. 2017; 11: 317-370.

3. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular

carcinoma. Hepatology. 2018; 67: 358-380.


1. Ayuso C, Rimola J, Vilana R, et al. Diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma (HCC):

current guidelines. Eur J Radiol. 2018; 101: 72-81.

2. Berretto M, Cavaliere C, Alessandrini L, et al. Serum and tissue markers in hepatocellularr

carcinoma and cholangiocarcinoma. Oncotarget. 2017; 8: 14192-141220.

3. Bolondi L, Gaiani S, Celli N, et al. Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment

of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005; 42:

27-34.

4. Borel F, Konstantinova P, Yansen PL. Diagnostic and therapeutic potential of miRNA in

petients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012; 56: 1371-1383.

5. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds). WHO classification of tumurs of the

digestive system. Lyon: IARC; 2010. p.196-261.

6. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005; 42:

1208-1236.

7. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;

53: 1021-1022.

8. Caturelli E, Biasini E, Bartolucci F, et al. Diagnosis of hepatocellular carcinoma complicating

liver cirrhosis: utility of repeat ultrasound-guided biopsy after unsuccessful first sampling.

Cardiovasc Intervent Radiol. 2002; 25: 295-299.

9. Di Bisceglie AM, Befeler AS. Hepatic tumors and cysts. In Feldman M, Friedman LS,

Lawrence S, Brandt LJ (eds). Sleisenger and Fordtran' Gastrointestinal and Liver Disease.

Philadelphia: Saunders; 2016. p.1603-1627.

10. Durand F, Belghiti J, Paradis V. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: role of

biopsy. Liver Transpl. 2007; 13(11 Suppl 2): S17-23.

11. EASL-EOPRTC clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J

Hepatol. 2012; 56: 908-943.

12. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence

and risk factors. Gastroenterology 2014; 127(suppl 1): S35-50.

13. Ferlay J, Soerjamataram I, Diskshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: source,

methodes and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136: E359-386.


14. Ghouri YA, Mian I, Rowe JH. Review of hepatocellular carcinoma: Epidemiology, etiology and

carcinogenesis. J Carcinog. 2017, on line May 29.

15. Gomaa AI, Khan SA, Leen EL, Waked I, Taylor-Robinson SD. Diagnosis of hepatocellular

carcinoma. World J Gastroenterol. 2009; 15: 1301-1314.

16. Grigorescu M, Grigorescu MD. Markeri serologici genetici și biochimici. In Grigorescu M,

Irimie A, Beuran M (eds). Tratat de Oncologie Digestivă. Vol II. partea I. București: Editura

Academiei Române; 2014. p.117-151.

17. Grigorescu M. Tumorile hepatice maligne primitive. In Grigorescu M (ed). Tratat de

Hepatologie. București: Editura Medicală Națională; 2004. p.778-812.

18. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular

carcinoma. Hepatology. 2019; 67: 358-380.

19. International Agency for Research in Cancer. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence,

mortality and prevalence wordwide in 2012. http://globocan.iarc.fr.

20. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early

hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular

neoplasia. Hepatology. 2009; 49: 658-664.

21. Lim JH, Kim SH, Lee WJ, Choi D, Kim SH, Lim HK. Ultrasonographic detection of

hepatocellular carcinoma: correlation of preoperative ultrasonography and resected liver

pathology. Clin Radiol. 2006; 61: 191-197.

22. Lok AS, Everhart JE, Wright EC, et al. Maintenance peginterferon therapy and other factors

associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C. Gastroenterology.

2011; 140: 840-849.

23. Marrero JA, Feng Z, Wang Y. Alpha-fetoprotein, des-gamma-carboxyprothrombin and lectibinding

alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gstroenterology. 2009; 137:

110-118.

24. Nicolau C, Catalá V, Vilana R, et al. Evaluation of hepatocellular carcinoma using SonoVue, a

second generation ultrasound contrast agent: correlation with cellular differentiation. Eur

Radiol. 2004; 14: 1092-1099.

25. Omata M, Chang AL, Kokuda N, et al. Asia-Pacific clinical practice guidelines on the

management of hepatocellular carcinoma: a 2017 update. Hepatol Int. 2017; 11: 317-370.

26. Ozakyol A. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Canc. on line 19

June 2017.

27. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet. 2014; 383: 2168-2179.

28. Renzulli M, Biselli M, Brocchi S, et al. New hallmark of hepatocellular carcinoma, early

hepatocellular carcinoma and high-grade dysplastic nodules on Gd-EOB-DTPA MRI in patients

with cirrhosis: a new diagnostic algorithm. Gut. 2018 Feb 3. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315384.

[Epub ahead of print]

29. Sherman M, Colombo M. Hepatocellular carcinomas screening and diagnosis. Semin Liver Dis.

2014; 34: 389-397.

30. Simpson HN, McGuire BN. Screening and detection of hepatocellular carcinoma. Clin Liver

Dis. 2015; 19: 295-307.

31. Sparchez Z, Radu P. Stadializarea HCC. In Grigorescu M, Irimie A, Beuran M (ed). Tratat de

Oncologie digestivă. Vol. II. București: Editura Academiei Române; 2014. p. 234-243

32. Sparchez Z, Radu P. Tehnici ablative percutane. In Grigorescu M, Irimie A, Beuran M (ed).

Tratat de Oncologie digestivă. Vol. II. București: Editura Academiei Române; 2014. p. 265-280.

33. Sparchez Z. Biopsia hepatica. In Grigorescu M, Irimie A, Beuran M (ed). Tratat de Oncologie

digestivă. Vol. II. București: Editura Academiei Române; 2014. p. 207-214.

34. Sparchez Z. Tumorile hepatice maligne. In Pascu O, Grigorescu M, Acalovschi M, Andreica V

(eds). Gastroenterologie Hepatologie. Bazele practicii clinice. București: Editura Medicală

Universitară ”Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca; 2008. p. 572-598.

35. Spengler U. Hepatocellular carcinoma: diagnosis, prognosis&therapy. In Mauss S, Berg T,

Rockstroh J, Sarrazin C, Wedenmeyer H. Hepatology. A clinical textbook. Hamburg: Medizin

Fokus Verlag; 2017. p. 449-470.

36. WHO. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06

Insuficiența hepatică acută 739

INSUFICIENȚA HEPATICĂ ACUTĂ

Irina GÎRLEANU, Mihaela BLAJ, Anca TRIFAN

1. Definiție

Insuficiența hepatică acută (IHA) reprezintă o condiție rară caracterizată

prin deteriorarea rapidă a funcției hepatice cu instalarea encefalopatiei hepatice

(EH), a icterului și a coagulopatiei, la indivizii fără patologie hepatică preexistentă.

Definiția IHA cuprinde în prezent următoarele caracteristici: international

normalized ratio (INR) ≥ 1,5, disfuncție neurologică – encefalopatie hepatică,

absența anterioară a patologiei hepatice cronice și un debut al simptomatologiei

de mai puțin de 26 de zile. De la această definiție fac excepție pacienții la care

boala hepatică de bază nu a fost diagnosticată anterior instalării IHA: debut acut

al bolii Wilson, hepatita autoimună, sindrom Budd-Chiari sau hepatită virală B

transmisă vertical.

Insuficiența hepatică acută se poate diviza în trei tipuri distincte în funcție

de timpul scurs de la apariția icterului până la instalarea fenomenelor de encefalopatie

hepatică:

- insuficiența hepatică supraacută – simptome apărute în mai puțin de

7 zile;

- insuficiența hepatică acută – simptome apărute între 8-28 zile;

- insuficiența hepatică subacută – simptome apărute între 5 și 12 de săptămâni.

2. Epidemiologie

În prezent există puține date legate de prevalența și incidența IHA la nivel

European. Datele extrase din registrele de transplant hepatic au demonstrat că

aproximativ 8% din totalul transplantelor hepatice au fost realizate pentru IHA

secundară fie infecțiilor virale (19%) fie medicamentoasă (18%). Incidența IHA

în tările dezvoltate este de 10 cazuri la 1.000.000 persoane/an, Scoția raportând o

incidență de 0,62/100.000/an din care incidența IHA secundară intoxicației cu

paracetamol a fost de 0,43/100.000/an. Etiologia virală (hepatite virale A, E sau

B) a scăzut semnificativ în Europa și Statele Unite ale Americii (SUA), însă menține

primul loc în Asia și Africa. În Statele Unite și Anglia, IHA secundară

intoxicației cu paracetamol are o incidență crescută, spre deosebire de alte țări ale

Europei, precum Germania sau Portugalia, unde predomină etiologia toxic-medicamentoasă

non-paracetamol indusă (drug-induced liver injury – DILI).

Dacă, în anul 1973, rata de supraviețuire a pacienților cu IHA atingea

valoarea de 17%, ulterior în perioada 2004-2008 aceasta a crescut la 62% în

populația generală și de 92% la pacienții transplantați hepatic. Cele mai frecvente

cauze de deces în cadrul populației diagnosticate cu IHA au fost reprezentate de:

disfuncția multiplă de organ (18%) și sepsisul (12%).

740 Insuficiența hepatică acută


3.1. Etiologie

Etiologia IHA prezintă o mare variabilitate în funcție de aria geografică și

statusul socio-economic (Tabelul I). Hepatitele virale rămân principala cauză de

IHA la nivel mondial, cu toate că în unele zone ale Europei și în SUA, inoxicația

cu paracetmol domină spectrul etiologic. Cu toate că au fost recunoscute numeroase

cauze de IHA, în 20% dintre cazuri etiologia nu poate fi identificată – IHA

nedeterminată.

Virală

- Hepatite A, B±D sau E

- Citomegalovirus

- Epstein-Barr virus

- Herpes simplex virus

- Varicella zoster virus

- Parvovirus

Tabel I. Etiologia IHA

Toxică

- dependentă de doză

Paracetamol

Tetraclorură de carbon

Amanita phaloides, Bacillus cereus, Cyanobacteria microcystins

- mecanism indiosincrastic

Non-paracetamol (izoniazidă, fenitoin, valproat de sodium, propiltiouracil, nitrofurantoin)

Tratamente naturiste

Sindrom Reye – acid salicilic

Droguri recreaționale (cocaină, ecstasy, 3,4-metilendioxi-N-metilamfetamină)

Hepatita autoimună

Boala Wilson

Vascular

- Sindrom Budd-Chiari

- Hepatita ischemică/congestivă

- Sindromul de obstrucție sinusoidală

Sarcina

- Sindromul HELLP

- Ruptură hepatică asociată pre-eclampsiei

- Ficatul gras acut de sarcină

Infiltrarea malignă a ficatului: limfom, cancer de sân, melanom malign, cancer pulmonar

Limfohistiocitoza hemofagocitică

Șoc hipertermic

Disfuncția primară de grefă posttransplant hepatic

Rezecții hepatice extinse

Cauză nedeterminată


3.1.1. Hepatitele virale

Hepatitele virale pot evolua către IHA în mai puțin din 5% din cazuri.

Riscul de apariție a IHA este mai mare la pacienții vârstnici și care aveau o patologie

hepatică preexistentă.

Hepatita acută virală A este frecvent diagnosticată la copii și adolescenți,

fiind predominant asimptomatică. IHA se poate instala în 0,2-0,4% din cazurile

de hepatită acută A în special la pacienții cu vârstă peste 40 ani.

Hepatita virală B poate evolua către IHA în 0,1-1,2% din cazuri, femeile

fiind mai susceptibile față de bărbați. Rata de apariție a IHA secundare infecției

virale B reflectă prevalența la nivel mondial, fiind mai mare în Asia și în Europa

de est. Suprainfecția cu virus hepatitis D trebuie suspicionată în contextul

dezvoltării IHA la un pacient diagnosticat anterior cu infecție virală B. Diagnosticul

este susținut de prezența Ac anti HBc tip Ig M, cu mențiunea că în aproximativ

55% din cazurile de IHA determinate de infecția virală B, Ag HBs poate

lipsi. IHA dezvoltată secundar hepatitei acute virale B este consecința unui

răspuns imun exagerat îndreptat asupra hepatocitelor infectate, acest mecanism

fiind descris și la pacienții cu hepatită cronică virală B care primesc tratament

imunosupresor sau chimioterapic.

Hepatita acută virală E (HAE) este mult mai frecvent diagnosticată în

țările în curs de dezvoltare (India, Pakistan, Mexic, Asia Centrală, Africa de

Nord); în ultima periodă a fost înregistrată o creștere a prevalenței infecției și în

Europa. Diagnosticul este stabilit prin prezența Ac anti HAE tip Ig M. Infecția cu

HAE se poate asocia cu apariția IHA în special la gravide, populație specială la

care s-a demonstrat o rată de mortalitate mult mai mare.

O serie de infecții cu virusuri hepatotrope precum: herpes simplex,

varicelo-zosterian, citomegalovirus, Epstein-Barr virus, parvovirus pot determina

apariția IHA, în special la pacienții imunocompromiși sau asociat sarcinii.

3.1.2. Insuficiența hepatică acută determinată de medicamente

și alte toxice

Numeroase medicamente, tratamente naturiste sau toxine sunt asociate cu

dezvoltarea injuriei hepatice, însă foate puține pot determina apariția IHA. Există

două mecanisme principale care determină injuria hepatică: injuria hepatică

direct, dependent de doză și hepatotoxicitatea idiosincratică; mecanismul fiind

hipersensibilitatea mediată imun sau injuria metabolică. Hepatotoxicitatea idiosincratică,

recunoscută frecvent ca reacție la diferite remedii naturiste se asociază cu

un prognostic mai prost.

Intoxicația cu paracetamol

Paracetamolul este folosit pe scară largă ca analgetic și antipiretic, fiind

considerat sigur și eficient dacă doza nu depășește 1-4 g/zi. Dozele mari de paracetamol

(>7-10 g/zi la adulți sau 150 mg/kg/zi la copil), mai ales asociate cu

consumul de alcool și malnutriția, se asociază cu apariția necrozei hepatice

masive și instalarea IHA. După ingestia unor doze terapeutice de paracetamol, 2%

se elimină renal nemetabolizat. Peste 90% din paracetamol este metabolizat – 2/3

prin conjugare și 1/3 prin sulfatare. Produșii inactivi nontoxici rezultați din conjugare

sunt eliminați prin urină și bilă. Restul de 5-9% din paracetamol este


metabolizat prin oxidare pe calea citocromilor CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4,

CYP3A4. În urma metabolizării rezultă un produs toxic: N-acetil-p-benzochinona

(NAPB). Doze mici de NAPB pot fi metabolizate eficient via glutationului intracelular.

Simptomele intoxicației cu paracetamol sunt reprezentate de greață, vărsături

și stare generală influențată și se instalează în primele 24 ore de la ingestie

(stadiul 1). În acest stadiu, parametrii de laborator pot fi normali. Modificările

probelor biologice apar după 24-72 ore de la ingestie (stadiul 2). În acest stadiu,

pacienții asociază durere abdominală, hepatomegalie, sindrom de citoliză hepatică,

creșteri ale valorilor bilirubinei și alungirea timpului de protrombină. Stadiul

3 (72-96 ore) se caracterizeză prin instalarea fenomenelor de encefalopatie hepatică,

coagulopatia se accentuează, hiperbilirubinemia crește, și se asociază disfuncție

renală și acidoză lactică. Acest stadiu se poate asocia cu dezvoltarea IHA,

care aduce cu sine o rată de mortalitate de până la 30% prin disfuncție multiplă de

organ. Pacienții care supraviețuiesc stadiului 3 intră în faza de recuperare care

durează aproximativ 7-14 zile. IHA secundară intoxicației cu paracetamol are o

rată de supraviețuire spontană de 68% cu o rată mică de transplant hepatic (6%).

Insuficiența hepatică acută medicamentoasă non-paracetamol indusă

Aproximativ 10% dintre pacienții care dezvoltă DILI pot evolua către

IHA, cu o rată de mortalitate de până la 80%. Insuficiența hepatică acută caracterizează

frecvent pacienții cu DILI exprimat prin sindrom de citoliză hepatică,

spre deosebire de DILI caracterizat de colestază, care poate evolua mai frecvent

spre insuficiență hepatică subacută. O formă particulară de DILI este cea reprezentată

de intoxicația acută cu ecstasy, caracterizată prin instalarea insuficienței

hepatice supra-acute, cu hipertermie, disfuncție multiplă de organ, coagulopatie

severă și rabdomioliză. Reacția medicamentoasă poate fi asociată în unele cazuri

cu hipereozinofilie, febră, erupții cutanate și adenopatii – sindromul DRESS

(drug reaction eozinophilia and systemic symptoms). Cele mai frecvente clase de

medicamente asociate cu IHA sunt reprezentate de: antibiotice, în special tuberculostatice

(izoniazidă), nitrofurantoin; antifungice (ketoconazol); anticonvulsivate

(fenitoin, valproat de sodium); antiinflamatoare non-steroidiene; propiltiouracil,

disulfiram.

În unele cazuri, pacienții și familia acestora trebuie întrebați în legătură cu

consumul de produse naturiste, inclusiv ceaiuri utilizate pentru tratamentul diferitelor

patologii sau suplimente nutritive administrate în ultimele 6 luni.

Intoxicația cu ciuperci

Amanita phalloides este reponsabilă de majoritatea cazurilor de intoxicație

cu ciuperci care determină evoluția către IHA. Cele două toxine – falotoxina

și α-amanintina – sunt stabile la căldură, motiv pentru care nu sunt distruse prin

procesul de gătire. Falotoxina determină distruția membranei enterocitelor și

amatoxina este responsabilă de injuria hepatică dependent de doză. Doza letală

este de 0,1-0,3 mg/kg – 50 g sau două-trei ciuperci de talie medie.

După ingestie, pacienții sunt asimptomatici în primele 6-12 ore, ulterior

se instalându-se faza 1 (12-24 ore) caracterizată prin diaree, vărsături și dureri

abdominale. Faza 2 (24-48 ore) este faza hepatotoxică care poate evolua către


faza 3 (4-7 zile), în timpul căreia se poate instala IHA, sindromul hepato-renal,

hemoragii, convulsii, comă sau deces. Mortalitatea atinge rate de 10-30%.

3.1.3. Hepatita autoimună

Hepatita autoimună este o patologie hepatică cronică, care totuși în aproximativ

24% din cazuri se poate prezenta ca IHA. Asocierea altor afecțiuni

autoimune trebuie să ridice suspiciunea de IHA secundară hepatiei autoimune,

mai ales în condițiile unor valori crescute ale gama-globulinelor și a prezenței

anticorpilor specifici. În cazurile în care suspiciunea clinică de hepatită autoimună

este mare, însă titrurile anticorpilor sunt în limite normale, puncția biopsie hepatică

poate stabili diagnosticul, cu mențiunea faptului că această manevră invazivă

este periculoasă la pacienții cu IHA. Corticoterapia este tratamentul de elecție al

hepatitelor autoimune, însă în contextul IHA corticoterapia poate fi grevată de

apariția complicațiilor infecțioase, motiv pentru care transplantul hepatic rămâne

singura soluție.

3.1.4. Boala Wilson

În mai puțin de 5% din cazuri, boala Wilson debutează prin IHA. Diagnosticul

de IHA secundară bolii Wilson trebuie făcut corect și precoce deoarece,

în absența transplantului hepatic, mortalitatea prin IHA secundară bolii Wilson

atinge valori de 100%. Diagnosticul bolii Wilson în contextul IHA este greu de

stabilit deorece inelul Kayser-Fleischer se întâlnește în jumătate din cazuri, metabolismul

cuprului este modificat în contextul IHA, iar ceruloplasmina poate fi

normală la aproximativ 50% dintre pacienții cu IHA și boala Wilson, sau scăzută

prin deficit de sinteză secundar insuficienței hepatice. Frecvent, IHA secundară

bolii Wilson se caracterizează prin asocierea anemiei cu caracter hemolitic, cu test

Coombs negativ, importantă hiperbilirubinemie, moderat sindrom de citoliză

hepatică (transaminaze sub 500 IU/L) și valori crescute ale concentrației de cupru

seric și urinar. Suspiciunea de IHA secundară bolii Wilson trebuie ridicată și

atunci când fosfataza alcalină este normală sau chiar scăzută, cu un raport fosfatază

alcalină/bilirubină serică totală sub 2.

3.1.5. Afecțiuni vasculare

Debutul acut al sindromului Budd-Chiari se caracterizează prin durere

abdominală, ascită și hepatomegalie. Diagnosticul este susținut imagistic, iar evaluarea

trombofiliilor și a posibilelor neoplazii asociate trebuie să completeze

demersul diagnostic.

Scăderea debitului cardiac determină diminuarea fluxului sanguin hepatic

și apariția hepatitei ischemice, care poate evolua către necroză hepatică și IHA.

Cea mai freecventa formă de prezentare este cea a ficatului de șoc. Transaminazele

serice pot atinge valori de până la 10.000 UI/L cu scădere rapidă concomitent

cu normalizarea valorilor tensionale. Prognosticul depinde de afecțiunea de

bază care a dus la apariția ischemiei, iar ficatul de șoc per se este rar o afecțiune

fatală

3.1.6. Insuficiența hepatică acută asociată sarcinii

Sindromul HELLP (hemoliză, citoliză hepatică și trombocitopenie) și

ficatul gras acut de sarcină sunt cele două entități asociate sarcinii care pot evolua


către IHA. IHA se poate dezvolta în trimestrul 3 de sarcină, însă în unele cazuri

particulare poate fi diagnosticată în trimestrul 2 sau precoce post-partum.

Incidența ficatului gras acut de sarcină este de 1/7000- 1/20.000 de sarcini,

fără variabilitate etnică sau geografică. Frecvent gravidele sunt tinere (16-39

ani), primipare și pot asocia preeclampsie (hipertensiune arterială și proteinurie).

Sindromul HELLP are o frecvență de 1-2 cazuri la 1000 de sarcini și

apare la aproximativ 20% dintre gravidele cu preeclampsie. Sindromul HELLP

este mult mai frecvent la caucaziene, în populația chineză și afro-americană. Majoritatea

gravidelor sunt primipare cu vârsta cuprinsă între 14-40 ani.

Ficatul gras acut asociat sarcinii se dezvoltă în contextul deficitului fetal a

lanțului lung a 3-hidroxiacil-CoA dehidrogenazei. Acest deficit determină modificarea

metabolismului trigliceridelor și acizilor grași liberi cu acumularea

acizilor grași liberi cu lanț mediu și lung în hepatocitele materne. Pacientele care

dezvoltă ficat gras acut de sarcină prezintă astenie fizică importantă, cefalee,

durere la nivelul hipocondrului drept, greață, vărsături și ocazional prurit. În evoluție,

se poate instala icterul sclero-tegumentar. În decurs de 1-2 săptămâni de la

apariția simptomelor și în câteva zile de la instalarea icterului, gravida dezvoltă

IHA. Frecvent, valorile transaminazelor pot atinge 1000 UI/L, iar bilirubina serică

totală în medie 15 mg/dl.

În sindromul HELLP semnele de preeclampsie se asociază în proporție de

85%, simptomele sunt asemănătoare cu ale ficatului gras acut, însă valorile transaminazelor

serice și ale lactat dehidrogenazei serice sunt frecvent sub 500 UI/L.

Ruptura hepatică sau hematomul hepatic pot fi complicații severe ale sindromului

HELLP.

3.2. Fiziopatologia insuficienței hepatice acute

IHA se dezvoltă în condițiile în care parenchimul hepatic este distrus în

așa manieră încât nu mai poate suplini funcțiile metabolice.

Mecanismul care duce la distrucția hepatocitară este fie apoptoza (intoxicația

cu paracetamol), fie necroza (boală Wilson). Apoptoza este caracterizată de

micșorarea nucleului (picnoză) urmată de fragmentarea acestuia și moarte celulară.

În această situație membrana celulară rămâne aproape integră, motiv pentru

care răspunsul inflamator este minim. Apoptoza este inițiată de activarea extrinsecă

a receptorilor hepatocitari sau secundar de creșterea stresului oxidativ la

nivel mitocondrial. Injuria celulară care determină apoptoza poate, la rândul său,

să precipite apariția necrozei, dacă mitocondriile sunt sever afectate și depozitele

de ATP sunt scăzute.

Necroza hepatocitară este declanșată de depleția ATP-ului celular. Acest

fenomen determină balonizarea hepatocitară și liză, cu eliminarea conținutului

celular și apariția unui răspuns inflamator important care la rândul său accentuează

injuria hepatică. Injuria hepatică determină activarea sistemului imun cu

eliberarea de cytokine. Eliberarea acestor molecule inflamatorii în circulație determină

apariția sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS), care poate conduce

la instalarea disfuncției multiple de organ.

Răspunsul proinflamator este completat prin dezvoltarea unui răspuns

anti-inflamator compensator cu rol de a limita injuria tisulară hepatică, de a


promova regenerarea hepatică, cu prețul creșterii riscului de apariție a complicațiilor

infecțioase. În acest stadiu, funcția monocitelor este deficitară, acestea își

pierd capacitatea de a răspunde la diferiți stimuli infecțioși, status care caracterizează

pareza sistemului imun.

Fiziopatologia complicațiilor IHA

Encefalopatia hepatică

IHA se asociază cu apariția unui tip special de encefalopatie hepatică –

EH tip A. Acesta diferă de EH asociată cirozei hepatice prin apariția edemului

cerebral și a hipertensiunii intracraniene. Principalul mecanism al dezvoltării EH

în IHA este determinat de acumularea la nivel cerebral de amoniac. Concomitent,

se descrie activarea receptorilor acidului γ-aminobutiric, producerea de falși

neurotransmițători și alterarea metabolismului energetic cerebral, toate acestea

contribuind la agravarea EHP. Sindromul inflamator asociat IHA determină

creșterea permeabilității membranei hemato-encefalice cu expunerea secundară

microgliei la efectele toxice ale amoniacului și ale citokinelor pro-inflamatorii.

Hiperamonemia apare ca o consecință directă a injuriei hepatice și determină

edemul astrocitului, care este singura celulă de la nivelul microgliei care

poate transforma amoniacul în glutamină cu ajutorul glutamin sintetazei. Acumularea

glutaminei la nivel astrocitar determină edemul celular secundar stresului

osmotic și instalarea edemului cerebral citotoxic. Hiponatremia poate exacerba

edemul cerebral citotoxic. Concomitent, amoniacul induce inhibarea α-ketoglutarat

dehidrogenazei cu acumularea secundară de acid lactic, scăderea activității

acidului tricarboxilic din ciclul Krebs și scăderea producției de fosfat. Toate

aceste modificări contribuie la agravarea edemului astrocitar. Valorile crescute ale

glutamatului la nivel cerebral se pot asocia cu apariția focarelor epileptice, inițial

subclinice – evidențiate doar cu ajutorul electroencefalogramei și ulterior manifeste.

Valorile amonicului seric > 200 μg/dL pot prezice apariția edemului cerebral

și angajarea trunchiului cerebral. Persistența mai mult de 2 ore a unei presiuni

intracraniane > 20 mmHg și a presiunii de perfuzie cerebrală < 50 mmHg este

asociată cu injurie cerebrală ireversibilă.

Coagulopatia și trombocitopenia

Ficatul este sediul principal al sintezei factorilor pro- și anticoagulanți,

pro- și anti-fibrinolitici și a trombopoetinei. În contextul injuriei hepatice severe,

acești factori devin deficitari, determinând ca echilibrul întregului proces de

coagulare să fie precar, la valori mult mai mici față de normal. Din acest motiv,

cu toate că modificările hemostazei evidențiate prin testele uzuale (INR, APTT)

sunt în favoarea sângerărilor, aceste complicații apar din fericire în mai puțin de

5-10% din cazuri. Sindromul inflamator sistemic se asociază cu creșterea sintezei

endoteliale a factorului von Willebrand, a factorului VIII și a microparticulelor cu

efect procoagulant, toate acestea determinând creșterea riscul de apariție al trombozelor.

În contextul asocierii sepsisului, se identifică creșterea heparinoizilor

endogeni cu o apariția riscului de sângerare.


Insuficiența renală acută

Insuficiența renală acută se asociază cu IHA în aproximativ 70% din

cazuri, în special în cazul intoxicației cu paracetamol. Dezvoltarea IRA este

multifactorială: medicație nefrotoxică, hipovolemia sau coagularea intravasculară

diseminată. Sindromul hepato-renal poate fi formă particulară de IRA asociată

IHA în contextul creșterii reninei plasmatice și a hipoperfuziei renale. Prezența

sindromului hepato-renal nu se corelează cu severitatea IHA. Asocierea SIRS

reprezintă un factor predictor de apariție a IRA la pacienții cu IHA de altă etiologie

în afara intoxicației cu paracetamol.

Infecțiile și sepsisul

Sindromul de răspuns inflamator sistemic este frecvent asociat cu IHA,

iar diagnosticul diferențial cu sepsisul este greu de stabilit, mai ales în contextul

în care majoritatea pacienților asociază leucocitoză și pot dezvolta chiar febră,

fără context infecțios. Inflamația declanșată de procesul de necroză hepatocitară

determină în final paralizia sistemului imun, cu scăderea complementului și a

capacității de opsonizare. Formele subacute de IHA, EH > grad 2 sau SIRS sunt

factori asociați cu dezvoltarea infecțiilor la pacienții cu IHA. Infecțiile agravează

SIRS-ul, encefalopatia hepatică și predispun la apariția IRA și a sindromului de

detresă respiratorie. Disfuncția pulmonară acută se asociază în peste 40% din

cazuri la pacienții cu IHA și determină creșterea morbidității și a mortalității.

Modificările pulmonare sunt determinate de creșterea permeabilității vasculare

pulmonare, secundar disfuncției endoteliale, dar și a modificărilor structurale ale

vascularizației pulmonare.

Complicații metabolice

IHA se asociază cu o serie de modificări hidrioelectrolitice secundare

scăderii clearance-ului de apă și a reabsorbției renale de Na care determină hiponatremie.

Hipofosfatemia este asociată frecvent cu intoxicația cu paracetamol și

apare secundar pierderii renale. Modificările acido-bazice sunt mixte, determinate

de acidoza lactică și alcaloza respiratorie.

Hipoglicemia este asociată cu IHA în peste 45% din cazuri. Aceasta este

secundară valorilor crescute ale insulinemiei, dar și imposibilității mobilizării

glicogenului hepatic și a gluconeogenezei hepatice deficitare.

4. Diagnostic

Demersul diagnostic trebuie îndreptat inițial spre stabilirea severității

afectării hepatice, a encefalopatiei hepatice, a coagulopatiei și a evaluarii disfuncției

de organ.


Simptomalogia pacienților cu IHA este heterogenă și nespecifică. Simptomele

inițiale ale IHA sunt aceleași indiferent de etiologie și includ: stare generală

influențată, durere abdominală, astenie fizică, anorexie, greață, vărsături, uneori

febră, fapt ce poate duce la întârzierea diagnosticului. Frecvent, simptomele proresează

rapid către apariția EH și instalarea comei.

Anamneza va fi făcută amanunțit de la pacient sau de la rudele acestuia,

dacă starea de conștiență a pacientului nu o permite. Anamneza trebuie să includă:


momentul apariției icterului și a fenomenelor de encefalopatie hepatică, antecedentele

heredo-colaterale de afecțiuni hepatice, contact recent cu persoane infectate

cu virus hepatitic A, istoricul medical al pacientului, istoricul de ingestie de toxice

precum paracetamol, ciuperci, droguri, alcool, utilizarea de tratament naturiste,

istoric recent de transfuzii de sânge, tatuaje, comportamente sexuale la risc, istoric

de călătorii în afara țării.

Examenul fizic permite evaluarea semnelor de insuficiență multiorganică,

trebuie să includă evaluarea statusului mental și a semnelor de encefalopatie hepatică.

La examenul fizic trebuie căutate stigmate de afectare hepatică cronică

(steluțe vasculare, eritem palmar, ginecomastie, leuconichie, degete hipocratice,

circulație colaterală abdominală, splenomegalie, sarcopenie, ascită). Examenul

tegumentelor poate identifica, pe lângă icter, leziuni cutanate de herpes, tatuaje

sau locul de injectare a drogurilor. Trebuie menționat faptul că în momentul prezentării,

icterul sclero-tegumentar poate fi absent. Hepatomegalia poate fi prezentă

în contextul unei insuficiențe cardiace când se asociază cu jugulare turgide și

reflux hepato-jugular prezent, sau unei obstrucții de venă cavă, vene suprahepatice

sau infiltrării maligne hepatice. Trebuie menționat faptul că în majoritatea

cazurilor de IHA, secundar necrozei hepatocitare, ficatul poate fi normal sau chiar

mai mic. Dimensiunea mică ale ficatului reprezintă un factor de prognostic negativ.

Prezența inelul Kayser-Fleischer poate fi identificată la pacienții cu boală

Wilson.

Examenul clinic trebuie să includă evaluarea neurologică nu doar pentru

identificarea semnelor de encefalopatie hepatică, dar și pentru recunoașterea

semnelor de hipertensiune intracraniană precum: răspuns pupilar anormal, spasticitate

sau în fazele avansate reflex Cushing (bradicardie și hipertensiune secundare

hipertensiunii intracraniene). Absența acestor semne clinice nu exclud

hipertensiunea intracraniană.


4.2.1 Diagnostic biologic

Evaluarea biologică inițială trebuie să stabilească severitatea afectării

hepatice, dar și să inițieze demersul identificării etiologiei (Tabel II). Din punct de

vedere biologic se pot evidenția importante modificări ale testelor biochimice

hepatice, cu toate că în fazele precoce ale intoxicației cu paracetamol acestea pot

fi normale. Evaluarea severității afectării hepatice se face în funcție de valoarea

pH-ului arterial, al lactatului și amoniacului seric. Valoarea pH < 7,3 la internare

se asociază cu un prognostic nefavorabil în special în cazul intoxicației cu

paracetamol. Acești pacienți trebuie referiți urgent către un centru de transplant

hepatic.

4.2.2 Diagnostic imagistic

Ecografia abdominală inclusiv în modulul Doppler sau computer tomografia

abdominală cu substanță de contrast, dacă funcția renală o permite, pot

exclude o patologie hepatică, biliară, pancreatică preexistentă și pot diagnostica

patologia vasculară sau tumorală hepatică asociată cu IHA.


Tabel II. Teste de laborator utilizate pentru evaluarea inițială a IHA

Evaluare

Severitate IHA (ser)

Etiologie (ser sau urină)

Test

Gazometrie arterială

Lactat arterial

Amonemia arterială

Hemoblogină, leucocite, trombocite

INR, aPTT, fibrinogen

TGO, TGP, bilirubină, albumin, fosfatază

alcalină, LDH, amilază,

creatinină, uree, Na seric, K seric, Cl seric,

Ca seric, magneziu seric, fosfor seric, CK

Ac anti virus hepatitis A – Ig M, Ag HBs,

Ac anti HBc – Ig M, Ac anti virus hepatitis

E, Ac anti cytomegalovirus Ig M, Ac anti

Epstein-Barr – Ig M, Ac anti herpes virus

tip Ig M, Ac anti varicelo-zosterian virus

Ig M, Ac anti HIV

Screening toxicologic inclusiv paracetamol

Ceruloplasmina, cupremie, cuprurie

Ac anti nuclear, Ac anti fibră muscular netedă,

Ac anti LKM1, imunelectroforeză

Test de sarcină (femei)

Computer tomografia cerebrală este utilă pentru diagnosticul diferențial

al comei hepatice, în vederea excluderii hemoragiei sau infarctului cerebral, a

formațiunilor tumorale cerebrale și identificarea leziunilor de edem cerebral cu

sau fără angajarea trunchiului cerebral.

Radiografia toracică este indicată pentru excluderea unor focare infecțioase

pulmonare, a tumorilor pulmonare sau a infiltratelor metastatice care se pot

asocia sau pot determina IHA.

Puncția biopsie hepatică transjugulară sau trascutană este indicată doar în

cazurile în care etiologia nu este cert definită, iar diagnosticul anatomo-patologic

poate schimba radical atitudinea terapeutică (suspiciune de metastaze hepatice,

limfom sau procese inflitrative hepatice). Altfel, această manevră invazivă poate

fi grevată de o serie de complicații ce determină creșterea mortalității și morbidității

la acești pacienți.


Diagnosticul pozitiv este susținut de deteriorarea rapidă a funcției hepatice

cu instalarea encefalopatiei hepatice, a icterului și a coagulopatiei, la indivizii

fără patologie hepatică preexistentă.


Diagnosticul diferențial al IHA trebuie realizat în primul rând cu insuficiența

hepatică cronică acutizată, patologie care apare în contextul existenței

anterioare a cirozei hepatice. Istoricul de ciroză hepatică, stigmatele afectării


hepatice cronice, modificările structurale hepatice și prezența elementelor de

hipertensiune portală sunt elemente în favoarea insuficienței hepatice cronice

acutizate.

Tulburările neurologice secundare EH trebuie diferențiate de: accidentele

vasculare cerebrale (ischemice sau hemoragice), demența Korsakov, sevrajul

etanolic, sepsis sever, encefalite, hipoglicemie, hipercapnie.

În contextul instalării icterului și a insuficienței renale acute, diagnosticul

de lepstospiroză trebuie exclus. Alte cauze de icter hepatic sau posthepatic trebuie

excluse biologic și/sau imagistic.


Scopul tratamentului pacienților cu IHA este asigurarea suportului funcțiilor

vitale și prevenirea complicațiilor până când ficatul își reia funcțiile sale.

Evoluția pacienților poate fi fulminantă spre agravare sau deces, motiv pentru

care aceștia trebuie monitorizață corect și complet, de preferat într-un centru cu

experiență.


6.1.1. Menținerea statusului hemodinamic

Pacienții cu IHA sunt caracterizați de prezența unui status circulator

hiperdinamic secundar creșterii debitului cardiac și a scăderii rezistenței vasculare

periferice și pulmonare, greu de diferențiat de statusul hemodinamic asociat sepsisului.

Aceste modificări sunt secundare creșterii endotoxinelor circulante, a citokinelor

(interleukina 6 și 8) și a factorului de necroză tumorală.

Pacienții diagnosticați cu IHA sunt cel mai frecvent caracterizați de

hipovolemie, motiv pentru care resuscitarea volemică trebuie realizată prompt.

Cristalozii sunt fluidele utilizate de elecție în resuscitarea pacienților cu IHA – ser

fiziologic 0,9%. Soluțiile cristaloide care conțin o cantitate mai mică de clor,

precum soluțiile Hartmann, pot fi preferate la pacienții cu IHA severă, deoarece

scad riscul de acidoză metabolică și de insuficiență renală acută. În afara secțiilor

de terapie intensivă, parametrii după care se poate ghida repleția volemică în așa

fel încât să nu se supraîncarce volemic pacientul sunt: tensiunea arterială medie

care trebuie menținută cel puțin 60-65 mmHg, diureza cel puțin 0,5 ml/kg/h și

lactatul seric ≤ 2 mmol/L. Rolul administrării de albumină la pacienții cu IHA nu

a fost clar stabilit, iar soluțiile coloide nu sunt indicate de rutină în reechilibrarea

pacientului cu IHA.

În contextul menținerii hipotensiunii arteriale în ciuda repleței volemice,

noradrenalina este agentul vasopresor utilizat de elecție cu sau fără asocierea analogilor

de vasopresină. Doza inițială de noradrenalină este de 0,05 μg/kg/min.

Dacă necesarul de noradrenalină depășește valoarea de 0,2-0,3 μg/kg/min, se

poate asocia un analog de vasopresină (terlipresina). Monitorizarea hemodinamică

invazivă trebuie utilizată în titratrea corectă a dozelor de vasopresoare sau a

repleției volemice. Insuficiența cortico-adrenală relativă se poate asocia insuficienției

hepatice acute, motiv pentru care utilizarea corticosteroizilor poate determina

scăderea necesarului de vasopresoare, cu toate că mortalitatea nu este influențată

și există riscul de apariție a infecțiilor sau a hemoragiilor digestive.


6.1.2. Encefalopatia hepatică. Edemul cerebral

și hipertensiunea intracraniană

Monitorizarea neurologică a pacientului cu IHA trebuie făcută la fiecare

2 ore în vederea identificării precoce a progresiei EH. În vederea tratamentului

corect al EH, trebuie ințial corectați toți factorii care pot precipita sau agrava EH.

Acești factori sunt reprezentați de deshidratare, infecții, hipoglicemie sau dezechilibre

electrolitice. Medicația cu efect sedativ trebuie evitată, cu excepția cazurilor

în care este imperios necesară (pacienți agitați, necesitatea intubarii oro-traheale).

Pacienții cu EH grad 3 sau 4 trebuie intubați pentru a preveni aspirația și

trebuie monitorizați periodic pentru identificarea semnelor de hipertensiune intracraniană.

La pacienții care au progresat rapid către EH grad 3 sau 4 și sunt intubați,

măsurarea invazivă a presiunii intracraniene trebuie efectuată în vederea

diagnosticului precoce al hipertensiunii intracraniene. Din această categorie de

pacienți fac parte: pacienții tineri cu IHA supra-acută sau acută, valorile amoniacului

seric peste 200 μmol/L care nu scad după prima intervenție terapeutică,

insuficiență renală acută, necesar de support vasopresor > 0,1 μg/kg/min.

Tratamentul EH are la bază scăderea producției și absorbției de amoniac,

cu toate că, în cazul EH din IHA aceste măsuri sunt mai puțin eficiente. Lactuloza

poate fi utilizată la pacienții cu EH grad 1 sau 2 fără a exista dovezi clare ale eficienței

acesteia în IHA. Lactuloza va fi administrată la pacienții cu EH grad 3 sau

4 pe sondă nazo-gastrică sau nazo-jejunală, dacă aceștia sunt intubați, deoarece

există riscul aspirației. Rolul antibioticelor non-resorbabile, precum rifaximina, în

tratamentul EHP asociate IHA nu a fost clar stabilit.

În IHA, edemul cerebral este determinat de edemul astrocitelor și poate

duce la angajarea trunchiului cerebral și deces. O metodă simplă de evaluare a

prezenței edemului cerebral este evaluarea edemului papilar la examenul fundului

de ochi. Modificările computer-tomografice compatibile cu edemul cerebral apar

târziu în evoluția bolii.

Tratamentul edemului cerebral și al hipertensiunii intracraniene presupune:

ridicarea capului la 30°; sedarea (propofol – agent de elecție) și ventilarea

mecanică a pacientului; tratarea promptă a febrei; menținerea tensiunii arteriale

medii cel puțin 60 mmHg; menținerea sodiului seric la valori între 140-145 mmol/L;

manitol 0,5-1 g/kgc/bolus, dacă presiunea intracraniană depășeste 20 mmHg –

bolusul se poate repeta dacă osmolaritatea serică < 320 mosm/L; hiperventilația

de scurtă durată, cu scopul atingerii unei PCO2 de 25-30 mmHg; recunoașterea

convulsiilor și tratamentul lor prompt.

6.1.3. Coagulopatia asociată IHA

Evaluarea statusului coagulant la pacienții cu IHA cu ajutorul trombelastometriei

a dovedit că procesul de coagulare este normal la această categorie de

pacienți secundar dezvoltării unor mecanisme compensatorii, în ciuda faptului că

testele uzuale de evaluare a coagulării (INR, aPTT) relevă un status hipocoagulant.

În absența sângerărilor sau a necesității efectuării unor manevre sângerânde,

corectarea INR-ului prin administrarea de plasmă nu este recomandată. Administrarea

profilactică de plasmă poate determina supraîncărcarea volemică a

pacientului, accentuarea edemului cerebral, fără nicun avantaj clar asupra pacientului.

Deficitul de vitamina K este rar asociat cu IHA, motiv pentru care nici


suplimentarea cu vitamina K nu este recomandată. În cazul sângerărilor difuze

secundare deficitului de fibrinogen (fibrinogen < 100 mg/dl), corectarea acestuia

se recomandă prin administrarea de crioprecipitat. Agenții antifibrinolitici vor fi

administrați pacienților cu hemoragii prin hiperfibrinoliză confirmată prin examene

de laborator (trombelastometrie – creșterea timpului de liză a cheagului).

Trombocitele au tendința de a scădea în cursul evoluței IHA, însă rar ating valori

mai mici de 25.000/mm 3 și nu necesită corectare prin administrare de concentrat

trombocitar. Profilaxia tromboembolismului venos este indicată la pacienții imobilizați

la pat conform recomandărilor utilizate în rândul populației generale.

6.1.4. Infecțiile asociate IHA

Paralizia sistemului imun asociată IHA predispune această categorie de

pacienți la apariția infecțiilor. Supravegherea periodică în vederea diagnosticului

precoce al infecțiilor presupune efectuarea de radiografii toracice, culturi de spută,

hemoculturi și uroculturi seriate. Cel mai frecvent, pacienții cu IHA asociază

infecții pulmonare (47%), hemoculturi pozitive (26%), infecții urinare (23%). Bacteriile

enterice gram negative de tipul Escherichia coli și speciile de Stafiloccocus

sau Streptoccocus sunt identificate frecvent la pacienții cu IHA și determină

decesul la 10-37% dintre pacienți. Tratamentul antibiotic profilactic nu s-a dovedit

util în creșterea supraviețuirii pe termen scurt, cu toate că acesta este indicat la

pacienții cu SIRS, hipotensiune arterială refractară, progresia rapidă a EH sau la

pacienții listați pentru transplant hepatic în urgență. Alegerea antibioticului se va

face în funcție de rezistența locală la antibiotice.

6.1.5. Injuria pulmonară acută

Injuria pulmonară acută se instalează la pacienții cu IHA în stadiile avansate

și este caracterizată de apariția sindromului de detresă respiratorie acută.

Suportul ventilator non-invaziv trebuie evitat la pacienții cu EH din cauza riscului

crescut de aspirație, deteriorare neurologică și complianță scăzută.

Pentru sedarea pacienților în vederea intubării sunt preferate opioidele cu

acțiune scurtă sau propofolul. Chiar dacă poate accentua hipotensiunea arterială la

pacienții hipovolemici, propofolul are avantajul efectului anticonvulsivant și cel

de a scădea rata metabolic cerebrală.

Hipercapnia trebuie evitată, motiv pentru care CO 2 trebuie menținut între

34-41 mmHg. Hipoxemia poate avea cauze multiple, prezența sindromului hepatopulmonar

trebuie confirmată prin ecocardiografie.

6.1.6. Nutriția în IHA

Pacienții diagnosticați cu IHA au un necesar energetic mai mare cu 60%,

în contextul deficitului de gluconeogeneză și a scăderii producției hepatice de

IGF-1 (insulin-like growth factor 1). Nutriția enterală din primele 24 de ore este

preferată la această categorie de pacienți, deoarece menține integritatea intestinală

și scade rata de translocare bacteriană și riscul de infecții. Necesarul caloric este

de 50 kcal/kg/zi din care peste 1 g/kg/zi de aport proteic. Hipoglicemia este una

din complicațiile IHA. Glicemia trebuie monitorizată frecvent și corectată prompt

prin administrarea de glucoză (10-20%), valorile țintă fiind între > 140 mg/dl,

evitând valori peste 200 mg/dl care se pot asocia cu creșterea riscului de edem

cerebral.


6.1.7. Sistemele extracorporeale de suport hepatic

Scopul utilizării sistemelor extracorporeale de suport hepatic la pacienții

cu IHA este de a menține homeostazia până la reluarea funcției hepatice. Un

sistem ideal de suport hepatic ar trebui să poată suplini 3 funcții principale:

eliminarea toxinelor, biosinteză și modulare imună. Din păcate, până în prezent

nu există un astfel de sistem care poată îndeplini în mod egal cele trei funcții.

Două sisteme extracorporeale de suport hepatic au fost studiate până în prezent la

pacienții cu IHA: plasmafereza și MARS (molecular adsorbent recirculating

system).

Plasmafereza s-a dovedit eficientă în scăderea nivelurilor de amoniac

seric, îmbunătățește fluxul cerebral și ameliorează EH și parametrii hemodinamici

sistemici, cu toate că nu aduce beneficii asupra supraviețuirii.

MARS determină eliminarea toxinelor și a acizilor biliari prin legarea

acestora de albumină, dar nu asociază o îmbunătățire a supraviețuirii. Sistemul

Prometheus a fost introdus în 1999 ca sitem de dializă pe bază de albumină. Acest

sistem utilizează o membrană care este permeabilă pentru albumină și pentru

proteinele legate de aceasta, utilizând albumina proprie a pacientului pentru eliminarea

toxinelor. Sistemul este asemănător MARS, însă aduce cu sine un risc

mai mare de tromboze. Beneficiul asupra supraviețuirii nu a fost demonstrat.

6.1.8 Terapii non-specifice

Unele terapii non-specifice, precum corticoterapia, heparina, insulinoterapia,

glucagonul sau prostaglandina E1, nu și-au dovedit eficiența în tratamentul

IHA. Altele sunt în curs de evaluare cu rezultate promițătoare.

N-acetilcisteina poate fi utilizată în tratamentul IHA care nu a fost indusă

de paracetamol, datorită efectelor sale pleiomorfe. Acest tratament este indicat la

pacienții cu EH grad 1 sau 2, crescând rata de supraviețuire fără transplant hepatic

prin prevenirea progresiei EH și a apariției disfuncției multiple de organ.

Hipotermia (33-35 o C) poate întârzia evoluția encefalopatiei hepatice,

scade presiunea intracraniană, riscul de edem cerebral și reduce nivelul de amoniac

și nitriți de la nivel cerebral.


6.2.1. Insuficiența hepatică acută secundară intoxicației cu paracetamol

Tratamentul de elecție al intoxicației cu paracetamol este administrarea de

N-acetilcisteina (NAC) (Tabelul III). Administrarea de NAC în IHA și-a dovedit

eficiența în creșterea ratei de supraviețuire cu foarte puține efecte adverse. Cu

toate că eficieța tratamentului este maximă atunci când se administrează în primele

48 ore de ingestie (doza de paracetamol ≥ 3500 IU/L, potențată de ingestia de

alcool), majoritatea centrelor utilizează această opțiune terapeutică indiferent de

doza de paracetamol ingerată sau de momentul scurs de la ingestie. NAC este un

precursor de glutation, dar are și efecte anti-inflamtorii și antioxidante mediate via

citokine. Efectele inotrop pozitiv și vasodilatator sporesc eficiența tratamentului.

NAC se poate administra oral sau enteral – doza de încărcare de 140 mg/kg

dizolvați în ser glucozat 5% urmată de 70 mg/kg la fiecare 4 ore timp de 72 ore,

sau parenteral cu o doză de încărcare de 150 mg/kg dizolvați în ser glucozat 5%


administrați timp de 15 minute, urmat de 50 mg/kg în ser glucozat 5% timp de

4 ore, urmat de 100 mg/kg în glucoză 5% timp de 16 ore. Cele mai frecvente

reacții adverse sunt reprezentate de: greață, vărsături, erupții cutanate, tahicardie,

edeme, reacții alergice.

Etiologie IHA

Paracetamol

HVB

Tabel III. Tratamentul IHA în funcție de etiologie

Herpes simplex virus

Cytomegalovirus sau virus varicelo-zosterian

Ficatul gras acut de sarcină / HELLP

Intoxicație cu Amanita phalloides

Sindrom Budd-Chiari

Boală Wilson

Autoimună

Tratament

N-acetilcisteină

Analogi nucleozidici/tidici- lamivudină,

entecavir

Aciclovir

Ganciclovir

Stimularea declanșării artificială a nașterii

Doze mari de penicilină

sau silimarină/silibinum

Tratament anticoagulant sau proceduri de

revascularizare

Plasmafereză, agenți chelatori (penicilamină,

trientină, zinc) – eficiență redusă

Corticoterapie, imunomodulatoare

6.2.2. IHA secundară hepatitei cu virus B

Utilitatea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/tidici în IHA

secundară infecției virale B rămâne incertă. Ghidurile actuale recomandă inițierea

tratamentului antiviral cu lamivudină sau entecavir, în contextul în care supresia

virală se asociază cu un prognostic mai bun.

6.2.3. IHA asociată sarcinii

Ficatul gras acut de sarcină și sindromul HELLP reprezintă urgențe medicale

și obstetricale deopotrivă. Nașterea trebuie provocată imediat după stabilizarea

gravidei. Prognosticul matern și fetal a fost îmbunătățit în ultimele decenii

prin recunoașterea promptă a patologiei și inducerea rapidă a nașterii. Recuperarea

funcției hepatice materne se face fără sechele în decurs de 1 lună de la

naștere.

6.2.4. IHA secundară intoxicației cu ciuperci

Până în prezent nu există trialuri randomizate care să includă pacienți cu

IHA secundară intoxicației cu ciuperci. Tratamentul cu silibină (20-50 mg/kg/zi)

sau penicilină G (250 mg/kg/zi) poate fi eficient dacă se administrează precoce

după ingestie. Mortalitatea prin intoxicație cu Amanita phalloides variază între

10-40%.

6.2.5. IHA secundară bolii Wilson

În contextul IHA secundare bolii Wilson, tratamentul cu d-penicilamină,

trientină sau zinc este ineficient. Plasmafereza este singura metodă care poate fi

utilizată ca terapie de punte către transplantul hepatic. Mortalitatea atinge valori

de până la 100%, motiv pentru care pacientul cu IHA secundară bolii Wilson trebuie

referit precoce unui centru de transplant hepatic.


6.2.6. IHA secundară hepatitei autoimune

Tratamentul cu cortizon este indicat la această categorie de pacienți,

răspunsul la corticoterapie fiind singurul factor predictor de evoluție. În prezent

nu sunt trialuri clinice care să dovedească rolul corticoterapiei sau a tratamentului

imunosupresor în cazul IHA de etiologie autoimună. Pacienții la care după 2 săptămâni

de corticoterapie sindromul de citoliză hepatică și hiperbilitubinemia au

tendință crescătoare, mortalitatea atinge valoarea de 100% în absența transplantului

hepatic.

7. Tratament chirurgical – transplantul hepatic

Transplantul hepatic reprezintă singurul tratament care și-a dovedit eficiența

la pacienții cu IHA care nu răspund la tratamentul medical. IHA reprezintă

o prioritate – status 1A de transplant hepatic. Supravieţuirea pacienţilor cu IHA la

un an după efectuarea transplantului hepatic este mai redusă (60-80%) comparativ

cu supravieţuirea pacienţilor cu insuficienţă hepatică cronică supuşi transplantului

de ficat (80-90%), fapt ce se explică atât prin necesitatea efectuării urgente a

transplantului, cât şi prezenţa insuficienţei multiple de organ la pacienţii cu IHA.

Indicația de transplant hepatic pentru pacienții cu IHA se stabilește în

funcție de criteriile King’s College (Tabelul IV) și de etiologie. Pacienții cu IHA

toxic medicamentoasă, intoxicație cu ciuperci, hepatite acute virale, reactivare hepatită

cronică virală B, sindrom Budd-Chiari, hepatită autoimună, boală Wilson,

ficat gras acut asociat sarcinii și sindrom HELLP au indicație de transplant hepatic

în urgență.

8. Prognostic

Stratificarea riscului de deces fără transplant hepatic este foare important

mai ales în condițiile în care se ia în calcul decizia de transplant hepatic. Criteriile

King’s College sunt cele mai utilizate în evaluarea prognosticului pacieților cu

IHA. Aceste criterii includ atât elemente clinice, cât și parametrii biologici, având

o valoare pozitiv predictivă pentru deces de 84% în cazul IHA secundare intoxicației

cu paracetamol și de 82% în cazul altor etiologii (Tabelul IV).

Tabel IV. Criteriile de severitate King’s College

IHA indusă de paracetamol

1 criteriu

- pH < 7,30 sau lactat > 3,0 mmol/L după

resuscitare volemică

3 criterii

- encefalopatie hepatica grad III-IV

- INR > 6,5

- creatinina > 3,4 mg/dl

IHA non-paracetamol indusă

1 criteriu

- INR > 6,5

3 din 5 criterii

- vârsta < 10 ani sau > 40 ani

- timpul scurs de la instalarea icterului până

la coma > 7 zile

- INR > 3,5

- etiologie cu prognostic nefavorabil: injurie

hepatică medicamentoasă, boală Wilson sau

injurie hepatică seronegativă


Criteriile Clichy reprezintă o altă metodă de evaluare a prognosticului

pacienților cu IHA, fiind descrise inițial pe o cohortă de pacienți diagnosticați cu

hepatită acută virală B. Acestea includ: valoarea sub 20% a factorului V seric la

pacienții sub 30 de ani, sau sub 30% la oricare pacient cu EH grad 3 sau 4. Aceste

criterii au o specificitate și sensibilitate de a prezice evoluția nefavorabilă de 76%

și respectiv 86%. Cu toate acestea, acest model de predicție nu a fost încă validat

pe întreaga populație de IHA, indiferent de etiologie.

Prognosticul pacienţilor cu IHA depinde de cauza insuficienţei hepatice,

gradul encefalopatiei hepatice şi de apariţia complicaţiilor. Mortalitatea în intoxicaţiile

cu paracetamol este de aproximativ 30%, în hepatita virală A de aproximativ

50%, iar în alte etiologii – de 80-100%. Pacienţii cu encefalopatie de gradul

2, 3 şi 4 au o mortalitate de 30%, 45-50% şi respectiv peste 80%.

Lecturi recomandate

1. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure.

J Hepatol. 2017; 66: 1047-1081.

2. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and

management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014; 109(7): 950-966.


1. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY. Epidemiology of acute liver failure. Curr Gastroenterol Rep.

2007; 9: 66-73.

2. Cardoso FS, Marcelino P, Bagulho L, Karvellas CJ. Acute liver failure: An up-to-date approach.

J Crit Care. 2017; 39: 25-30.

3. Fontana RJ, Ellerbe C, Durkalski VE, et al. Two-year outcomes in initial survivors with acute

liver failure: results from a prospective, multicentre study. Liver Int. 2015; 35: 370-380.

4. Mohammed F.Sheikh, NazriUnni Y, BanwariAgarwal. Neurological monitoring in acute liver

failure. J Clin Exp Hepatol. 2018; https://doi.org/ 10.1016/j.jceh.2018.04.013

5. Bernal W, et al. Acute liver failure. Lancet. 2010; 376: 190-201.

6. Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, et al. Intensive care of patients with acute liver failure:

recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med. 2007; 35:

2498e508.

7. O’Grady J. Timing and benefit of liver transplantation in acute liver failure. J Hepatol. 2014; 60:

663e70.

8. Agarwal B, Wright G, Gatt A, et al. Evaluation of coagulation abnormalities in acute liver

failure. J Hepatol. 2012; 57(4): 780-786.

9. Kodali S, McGuire BM. Diagnosis and management of hepatic encephalopathy in fulminant

hepatic failure. Clin Liver Dis. 2015; 19(3): 565-576.

10. Bemeur C, Vaquero J, Desjardins P, et al. N-Acetylcysteine attenuates cerebral complications of

non-acetaminophen-induced acute liver failure in mice: antioxidant and anti-inflammatory

mechanisms. Metab Brain Dis. 2010; 25: 241-249.

11. Barton CA. Treatment of coagulopathy related to hepatic insufficiency. Crit Care Med. 2016;

44(10): 1927-1933.

12. O’Grady J. Timing and benefit of liver transplantation in acute liver failure. J Hepatol. 2014;

60(3): 663-670.

13. Mehta RL. Continuous renal replacement therapy in the critically ill patient. Kidney Int. 2005;

67: 781-795.

14. Dao DY, Seremba E, Ajmera V, et al. Use of nucleoside (tide) analogues in patients with

hepatitis B-related acute liver failure. Dig Dis Sci. 2012; 57(5): 1349-1357.

15. Jin YJ, Lim YS, Han S, Lee HC, Hwang S, Lee SG. Predicting survival after living and

deceased donor liver transplantation in adult patients with acute liver failure. J Gastroenterol.

2012; 47: 1115-1124.

756 Transplantul hepatic

TRANSPLANTUL HEPATIC

Speranţa IACOB, Liana GHEORGHE

1. Introducere

Transplantul hepatic (TH) reprezintă tratamentul curativ al cirozei hepatice

în stadiu terminal, carcinomului hepatocelular şi insuficienţei hepatice acute.

Primul TH la om s-a realizat în anul 1963 şi a identificat o serie de

probleme ce au necesitat rezolvare, astfel încât programul a fost sistat un timp,

primul transplant cu succes fiind realizat în anul 1967 de către Thomas Starzl.

Programul iniţiat în Denver şi apoi la Pittsburgh a crescut rapid şi a fost urmat de

programul de succes de la Cambridge (Marea Britanie), condus de Sir Roy Calne

şi Roger Williams (în 1968). În 1983, procedura de TH a fost recunoscută ca un

tratament eficient de către Institutul Naţional de Sănătate (National Institutes of

Health). Alte programe de TH s-au dezvoltat la nivel mondial, această procedură

fiind efectuată de rutină, cu supravieţuiri actuale de peste 20 ani şi o calitate a

vieţii excelentă.

Progresele în domeniul tehnicii chirurgicale, imunosupresiei şi managementului

post-transplant au condus la creşterea remarcabilă a supravieţuirii

receptorilor de grefe hepatice, de la 85-90% la 1 an, la 70-75% la 5 ani, 60% la 10

ani şi 40% la 20 ani post-transplant. Ca urmare, se remarcă o creştere constantă a

numărului de candidaţi incluşi pe listele de aşteptare, precum şi a timpului median

de aşteptare. Ratele de mortalitate pretransplant au rămas stabile, dar a crescut

numărul candidaţilor retraşi de pe listă, deoarece devin prea gravi pentru a mai fi

transplantaţi. În acelaşi timp, numărul grefelor cadaverice disponibile este relativ

stabil, dar cu creşterea proporţiei de donori marginali, cu criterii extinse. În SUA,

din 1988, s-au efectuat >600.000 de transplante de organe solide şi aproximativ

13.000 de pacienţi se află actual pe listele de aşteptare pentru transplant. În

Europa, în 31 de ţări, între 1968 şi 2015, s-au efectuat 137.863 proceduri de TH.

În 1988 şi 1989, TH cu donator viu a fost introdus cu succes ca procedură de la

adult la copil, precum şi de la adult la adult. Actual, aproximativ 6.200 şi 1.700 de

proceduri de TH cu donator viu se efectuează anual în SUA şi Europa.

În cadrul Programului de Transplant Hepatic din Institutul Clinic de Boli

Digestive şi Transplant Hepatic Fundeni (România), început în aprilie 2000, au

fost efectuate, până în aprilie 2017, un număr de 817 proceduri de TH, cu o rată

de supravieţuire a pacienţilor de 87,9% şi respectiv 79,1% la 1 şi 5 ani. În momentul

de faţă, lista de aşteptare pentru transplant hepatic cuprinde 460 de candidaţi.

În aceste condiţii, definirea şi respectarea riguroasă a criteriilor de selecţie,

indicaţiilor şi contraindicaţiilor procedurii este crucială pentru reducerea duratei şi

a mortalităţii pe listele de aşteptare şi creşterea supravieţuirii receptorilor de grefe

hepatice.

2. Indicaţii şi contraindicaţii

Transplantul hepatic 757

2.1. Indicaţiile TH

Indicaţiile de TH se bazează pe cunoaşterea detaliată a istoriei naturale,

prognosticului, posibilităţilor terapeutice şi ratei specifice de supravieţuire posttransplant

a afecţiunilor hepatice acute şi cronice terminale, precum şi pe evaluarea

capacităţii de reversie a bolii hepatice prin înlocuirea ficatului. Pentru a se

califica pentru listare, un pacient cu boală hepatică ar trebui să aibă o supravieţuire

mai mică de 90% la un an fără transplant. Criteriile de referire a unui pacient

pentru TH depind de contextul clinic (insuficienţă hepatică acută, insuficienţă

hepatică subacută, boală cronică hepatică terminală, cancer hepatic). Pacienţii cu

ciroză hepatică trebuie trimişi pentru evaluare în vederea includerii pe lista de

aşteptare pentru TH când prezintă scor Child-Pugh ≥7, scor MELD ≥10 sau

dezvoltă primul episod de decompensare (ascită sau encefalopatie hepatică,

hemoragie digestivă variceală), ascită refractară sau sindrom hepato-renal de tip 1,

encefalopatie hepatică cronică sau encefalopatii hepatice recurente.

Cele mai frecvente 4 indicaţii de TH sunt reprezentate de: 1) bolile hepatice

cronice în stadiul de ciroză hepatică; 2) insuficienţa hepatică acută; 3) afecţiunile

hepatice maligne non-rezecabile şi 4) afecţiunile hepatice ereditar-metabolice.

Ciroza hepatică secundară infecţiilor virale şi ciroza etanolică reprezintă

cele mai frecvente indicaţii de TH la adult (aproximativ 70% din indicaţiile de TH

în majoritatea programelor de transplant). Frecvenţa specifică a diverselor etiologii

depinde de variaţia geografică. În plus, datorită numărului crescător de

persoane cu obezitate morbidă şi noilor opţiuni terapeutice pentru infecţia cronică

C, steatohepatita nonalcoolică va deveni una dintre principalele indicaţii de TH în

viitorul apropiat. În România, pe primul loc al indicaţiilor de TH se situează încă

ciroza hepatică B/B+D, urmată de etiologia virală C şi ciroza alcoolică.

Indicaţiile transplantului hepatic se referă la următoarele condiţii:

- insuficienţa hepatică acută de diverse etiologii: medicamentoasă, hepatita

de cauză neprecizată, hepatita A/B/B+D/E, hepatita autoimună, boala Wilson,

hemocromatoza, sindromul Budd-Chiari, hepatita ischemică, afecţiuni specifice

sarcinii, intoxicaţia cu Amanita phalloides, complicaţii acute post-transplant cu

indicaţie de retransplant;

- ciroza hepatică de orice etiologie, decompensată portal sau parenchimatos,

clasa Child-Pugh B sau C sau Child Pugh clasa A cu complicaţii asociate

(encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană, sindrom

hepatorenal);

- ciroza hepatică alcoolică după o perioadă documentată de abstinenţă

de minimum 6 luni;

- anomalii hepatice cu indicaţie de transplant hepatic în absenţa cirozei

hepatice: boala polichistică hepatică, boala Caroli, anomalii congenitale sau de

dezvoltare, polineuropatia amiloidotică familială, hiperoxaluria primară, hipercolesterolemia

homozigotă, porfiria, deficite enzimatice în ciclul ureei;

- recurenţa bolilor iniţiale (hepatita C, bolile autoimune hepatice) sau

complicaţii cronice post-transplant cu indicaţie de retransplant hepatic;


- tumori hepatice primitive: carcinomul hepatic cu localizare strict hepatică,

fără metastaze sau invazie macrovasculară, încadrat în criteriile Milano (un

singur nodul HCC < 5 cm diametru sau maximum 3 noduli, fiecare < 3 cm)

sau în afara acestora (situaţie în care pacientul este considerat candidat marginal),

hemangioendoteliomul, hepatoblastomul;

- afecţiunile maligne secundare hepatice – exclusiv determinările secundare

de tumori neuroendocrine.

Alte criterii de ordin general considerate critice pentru indicaţia de TH

constau în absenţa unei forme alternative de terapie eficientă destinată insuficienţei

hepatice acute sau cronice şi absenţa contraindicaţiilor.

2.2. Contraindicaţiile TH

Contraindicaţiile absolute ale transplantului hepatic sunt reprezentate de:

- sepsis sau infecţii active necontrolate, cu excepţia infecţiilor sistemului

hepato-biliar;

- moartea cerebrală sau hernierea cerebrală în cazul pacienţilor cu insuficienţă

hepatică acută;

- insuficienţă multiplă de organe;

- dependenţa de droguri sau alcool;

- afecţiuni cardio-respiratorii severe, cu rezervă funcţională limitată;

- sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA);

- anomalii anatomice ce fac impracticabil TH din punct de vedere tehnic

chirurgical;

- progresia tumorilor hepatice în afara criteriilor de transplantabilitate

(indicate anterior) – tumori hepatice primitive cu invazie macrovasculară sau

invazie tumorală difuză sau metastaze extrahepatice documentate;

- determinările secundare hepatobiliare cu excepţia celor menționate

anterior la indicaţii sau o afecţiune malignă extrahepatică;

- incapacitatea de a respecta regimul medical;

- noncomplianţa – lipsa controalelor stabilite conform scorului MELD

sau lipsa contactului cu Centrul de Transplant >6 luni;

- absenţa suportului psiho-social şi economic minim care să asigure

legătura şi deplasarea periodică a pacientului în centrul de transplant.

Dintre contraindicaţiile relative trebuie menţionate:

- vârsta avansată a primitorului (>65 ani);

- boala cardiacă ischemică;

- valvulopatiile severe;

- şunturile intracardiace dreapta-stânga ce determină hipoxemie;

- hipertensiunea pulmonară moderată/severă;

- asocierea mai multor factori de risc (de ex.: diabet zaharat, boală coronariană

ischemică, vârsta, valvulopatie etc.);

- colangiocarcinomul (datorită prognosticului extrem de rezervat);

- infecţia HIV.

Cancerul hepatic primitiv reprezintă cea de a 5-a cauză de cancer şi cea

de a 3-a cauză de deces prin cancer în lume; 85-90% din aceste cazuri sunt

reprezentate de carcinomul hepatocelular (HCC), în timp ce colangiocarcinomul


este responsabil de majoritatea cazurilor restante. 95% dintre cazurile de HCC

apar la pacienţii cu ciroză hepatică. Incidenţa HCC a crescut în ultimii ani la nivel

mondial, iar incidenţa HCC după 5 ani de urmărire a cirozei variază între 10% şi

20%. TH reprezintă tratamentul curativ cel mai bun pentru pacienţii cu ciroză

hepatică şi un singur nodul HCC < 5 cm diametru sau maximum 3 noduli, fiecare

< 3 cm diametru. Aceste criterii reprezintă criteriile clasice de includere a

pacienţilor cu HCC pe listele de aşteptare pentru TH, cunoscute sub numele

de criteriile Milano. Acesta reprezintă grupul cu cel mai bun prognostic posttransplant,

cu supravieţuire la 5 ani de >70% şi cu recurenţa HCC <25%. Pacienţii

eligibili pentru TH sunt pacienţii cu tumori care îndeplinesc criteriile Milano, fără

metastaze sau invazie vasculară. Rezultatele excelente ale TH pentru HCC depind

nu numai de respectarea strictă a citeriilor de eligibilitate, ci şi de momentul

efectuării procedurii. O lungă perioadă de aşteptare pe lista de transplant favorizează

evoluţia HCC (creşterea dimensiunilor tumorale şi depăşirea criteriilor

Milano, apariţia metastazelor) şi apariţia contraindicaţiilor de transplant. Pentru a

surmonta această problemă, sistemul MELD alocă puncte adiţionale pentru

prioritizarea pacienţilor cu HCC. În acelaşi timp, terapia adjuvantă pre-TH trebuie

luată în considerare, mai ales în programele de transplant caracterizate printr-o

perioadă lungă de aşteptare. Chemoembolizarea transarterială (TACE) convenţională

cu lipiodol sau cu particule (drug-elluting beads), ablaţia locală cu radiofrecvenţă

(RFA), radioembolizarea transarterială (TARE) sau combinaţia acestora,

efectuate în scopul încetinirii evoluţiei HCC, reprezintă o strategie cost-eficiență

de menţinere a candidaţilor cu HCC pe listele de aşteptare, cu respectarea criteriilor

Milano. Rata de excludere de pe lista de aşteptare (dropout) în cazul în care

nu se efectuează terapii de bridging este de 12% la 6 luni şi de 15-30% la 12 luni.

Factorii de risc pentru dropout includ: nodulul de hepatocarcinom > 3cm, HCC

multicentric, valoarea serică a alfa-feto proteinei > 200 ng/mL, timpul de aşteptare

pe listă > 6 luni, lipsa de răspuns la terapia de bridging.

S-a demonstrat că TH poate fi efectuat cu rezultate similare şi în cazul

pacienţilor cu HCC aflat în afara criteriilor Milano, dar îndeplinind următoarele

criterii: tumoră unică având 6,5 cm diametru sau cel mult 3 tumori, cea mai mare

cu diametrul < 4,5 cm (suma diametrelor tumorale ≤ 8 cm) (criteriile Universităţii

California San Francisco – UCSF criteria). Recent, Mazzaferro a propus extinderea

criteriilor Milano, conform studiului „Metroticket”, la criteriile „up-to-seven”

(HCC cu 7 ca sumă a celei mai mari tumori şi a numărului de tumori). Rata

supravieţuirii la 5 ani este de 72% în cazul în care sunt îndeplinite aceste criterii şi

nu există invazie vasculară.

3. Modele prognostice în transplantul hepatic

Creşterea disponibilităţii TH ca tratament curativ al pacienţilor cu boli

hepatice terminale a condus la necesitatea elaborării unor modele robuste pentru

predicţia supravieţuirii în absenţa TH. Mai multe modele prognostice au fost

elaborate, cel mai folosit fiind, în momentul de faţă, scorul MELD (Model for

End-stage Liver Disease), validat în variate etiologii ale cirozei hepatice şi în

multe ţări.


Scorul MELD se bazează pe 3 parametri biochimici obiectivi, larg disponibili

şi reproductibili (bilirubina serică, creatinina serică şi raportul international

normalizat – INR – al timpului de protrombină). Scorul MELD se calculează după

formula: [9,57 x log e creatinina (mg/dl) + 3,78 x log e bilirubina (mg/dl) + 11,20 x

log e INR + 6,43 (constanta pentru etiologia bolii hepatice)] şi variază între 6 şi 40.

Valorile mai mici de 1 se rotunjesc la 1 pentru evitarea scorurilor MELD negative.

Pacienţilor dializați li se acordă o valoare a creatininei de maxim 4.

Scorul MELD este capabil să prezică cu acurateţe mortalitatea pe termen

scurt (3 luni) pentru 83-87% dintre candidaţii aflaţi pe lista de aşteptare pentru

TH. Mortalitatea creşte proporţional cu creşterea scorului MELD. Astfel, pacienţii

cu un scor MELD < 9 au o mortalitate la 3 luni < 1,9%, în timp ce pacienţii cu un

scor MELD ≥ 30 au o mortalitate > 80% la 3 luni. Când un pacient este inclus pe

lista de aşteptare pentru TH, scorul MELD este folosit pentru a determina necesitatea

pacientului de a fi transplantat. Ulterior, scorul MELD este recalculat

periodic. Astfel, pentru un pacient cu un scor MELD iniţial ≥ 25, scorul se va

recalcula săptămânal, în timp ce pentru pacienţii cu scor MELD ≤ 10, acesta se va

recalcula anual.

În ultimii ani, în majoritatea programelor de transplant hepatic, pentru

pacienţii cu ciroză hepatică şi MELD > 11, s-a impus scorul MELD-Na pe considerentul

că hiponatremia se asociază cu o supravieţuire redusă la pacienţii cu

ciroză hepatică. Scorul MELD-Na se calculează după formula: MELD –

Na(mmol/L) – [0,025 MELD x (140-Na(mmol/L))] +140. Un scor nou – scorul

MELD Plus –, ce include 9 variabile (componentele scorului MELD-Na, albumina,

colesterolul, numărul leucocitelor, vârsta şi durata spitalizării), a demonstrat

o îmbunătăţire a predicţiei mortalităţii pe termen scurt la pacienţii cirotici

spitalizaţi cu 16,9% comparativ cu scorul MELD-Na.

Deşi scorul MELD prezice cu acurateţe mortalitatea pe lista de aşteptare

pentru TH pentru majoritatea pacienţilor, anumite boli cu indicaţie de TH au un

prognostic ce depinde de alţi factori decât severitatea afectării hepatice. În aceste

cazuri (aproximativ 15-20%), scorul MELD nu poate constitui singura variabilă

de luat în calcul pentru prioritizarea alocării organelor. Afecţiunile/condiţiile recunoscute

ca excepţii ale scorului MELD sunt: carcinomul hepatocelular, sindromul

hepato-pulmonar, polineuropatia amiloidotică familială, oxaluria primară, fibroza

chistică, teleangiectazia hemoragică ereditară. Alte complicaţii/afecţiuni nerecunoscute

ca excepţii ale scorului MELD, dar care afectează substanţial prognosticul

pacienţilor listaţi, sunt: ascita refractară, hiponatremia, insuficienţa renală,

encefalopatia hepatică, colangita recurentă, sângerarea variceală, hidrotoraxul

hepatic refractar, sindromul porto-pulmonar, malnutriţia, pruritul rebel, tumorile

neuroendocrine hepatice, sindromul Budd-Chiari, insuficienţa hepatică fulminantă,

boala polichistică hepatică.

După implementarea iniţială a scorului MELD, pacienţilor cu HCC li se

atribuia convenţional un scor MELD corespunzător unei probabilităţi de deces la

3 luni de 30% dacă aveau 2 sau 3 noduli tumorali cu diametrul ≤ 3 cm fiecare sau

un singur nodul cu dimensiuni între 2 şi 5 cm (stadiul II – MELD 29) şi un scor

MELD corespunzător unei probabilităţi de deces la 3 luni de 15% dacă aveau un


nodul unic < 2 cm (stadiul I – MELD 24). De asemenea, scorul MELD era revizuit

la fiecare 3 luni, cu puncte adiţionale ce reflectau o creştere a mortalităţii cu

10%. Această prioritizare a pacienţilor cu HCC a favorizat excesiv aceşti pacienţi

în perioada iniţială după introducerea scorului MELD. În anul 2010, criteriile de

alocare a grefelor pentru pacienţii cu HCC au suferit modificări în SUA. Pacienţii

cu HCC şi scor MELD < 15 sunt listaţi cu un scor iniţial de 15; pacienţii cu HCC

şi scor MELD > 15 datorită fenomenelor de insuficienţă hepatică primesc scorul

MELD calculat în primele 3 luni. Un scor MELD/HCC de prioritizare este

calculat la fiecare 3 luni şi poate creşte sau scădea în funcţie de caracteristicile

tumorii; numai candidaţii cu tumori T2 pot primi actual puncte adiţionale pentru

HCC. Nu se acordă puncte adiţionale sau prioritizare pacienţilor cu valoare

crescută a AFP. Există necesitatea identificării celor mai puternici predictori ai

progresiei HCC în timpul aşteptării pe listă; probabil că modificările genetice şi

căile moleculare ce reglează creşterea tumorală şi diseminarea vor putea fi folosite

pentru predicţia biologiei tumorii şi stabilirea unor politici mai sensibile de

prioritizare.

Este de menţionat faptul că scorul MELD nu este un predictor al prognosticului

post-TH. De aceea, s-a creat un nou scor (SOFT = survival outcome

following liver transplantation), care în asociere cu scorul MELD ajută clinicienii

în decizia de a alege un candidat pentru TH, îmbunătăţeşte matching-ul donatorprimitor

şi prezice cu acurateţe supravieţuirea la 3 luni post-TH. Un scor prognostic

intitulat RoSOFT evaluează cu acurateţe mortalitatea la 3 luni post-TH în

programul național de TH; înglobează următorii factori: la primitor – albumina

serică < 2,7g/dL, prezenţa diabetului zaharat, Na seric < 130 mmol/L, re-TH,

prezenţa trombozei de venă portă, vârsta > 53 ani, iar la donor – moarte cardiacă

resuscitată.

4. Evaluarea primitorului pentru transplant

Evaluarea unui potenţial primitor de TH este consumatoare de timp şi

fonduri, angajând o complexă echipă multidisciplinară. Procesul de evaluare trebuie

să identifice bolile extrahepatice ce ar putea exclude pacientul de pe lista de

transplant sau ar necesita tratament înainte de intervenţia chirurgicală.

Algoritmul de evaluare al unui potențial primitor de transplant hepatic

cuprinde următoarele etape:

I. Istoricul şi examinarea fizică: se acordă o atenţie şi o evaluare specifică

etiologiei bolii hepatice, comorbidităţilor, suportului social/familial şi abuzului de

substanţe (pentru alcool se impune menţinerea regulii de abstinenţă de 6 luni);

II. Teste de laborator: uzuale (precum grup sanguin), dar şi specifice

etiologiei cirozei hepatice, markeri tumorali, markeri virali pentru virusuri cu risc

de reactivare post-transplant, precum citomegalovirus;

III. Evaluarea imagistică abdominală: ecografie abdominală Doppler,

tomografie abdominală şi/sau IRM abdominal;

IV. Evaluarea cardio-pulmonară;

V. Evaluare endoscopică: endoscopie digestivă superioară +/- proceduri

endoscopice (terapeutice sau profilactice/ biopsii); colonoscopie +/- proceduri

endoscopice (de exemplu, polipectomie);


VI. Evaluarea neuro-psihologică;

VII. Alte investigaţii imagistice: de exemplu, mamografie (la femei

> 40 ani) sau ecografie de sân (la femei < 40 ani);

VIII. Evaluare ginecologică, evaluare endocrinologică, evaluare urologică,

evaluare ORL/stomatologică;

IX. Semnarea consimţământului informat asupra riscurilor şi beneficiilor

TH;

X. Calcularea scorului MELD/MELD-Na cu reevaluare periodică în funcţie

de scorul MELD: MELD ≥ 25 – recalculare la fiecare 7 zile; MELD = 19-24 –

recalculare la fiecare 30 zile; MELD = 11-18 – recalculare la fiecare 90 zile;

MELD ≤ 10 – recalculare în fiecare an.

5. Alocarea organelor pentru transplant hepatic

Hepatologii din lumea întreagă revizuiesc continuu sistemul de alocare al

organelor în încercarea de a balansa justiţia medicală şi utilitatea. Actual, stabilirea

priorităţii la alocare se realizează pe principiul severităţii bolii (the sickest

first – primul este cel mai bolnav, modelul urgenţei medicale conform scorului

MELD) şi a beneficiului de supravieţuire atât pre-, cât şi posttransplant

(transplant benefit models). Totuşi, pentru pacienţii cu scoruri MELD foarte mari

(> 40), supravieţuirea este < 50% la 5 ani de la TH. La pacienţii cu boală hepatică

terminală ce dezvoltă insuficienţă multiplă de organe se pune, de asemenea, în

discuţie inutilitatea TH (futility), iar decizia de a nu transplanta un astfel de

pacient este multidisciplinară.

6. Operaţia de transplant

Procedura chirurgicală de TH a suferit numeroase modificări tehnice în

ultimii 50 ani. Rămâne încă o procedură complicată tehnic şi care are un potenţial

mare de complicaţii intraoperatorii semnificative. Înţelegerea tehnicii de TH este

esenţială, deoarece multe complicaţii derivă de aici (la nivelul locurilor de

anastomoză). Patru anastomoze standard se efectuează în timpul TH: artera

hepatică, vena portă, vena cavă inferioară (VCI) şi ductul biliar.

Anastomoza arterei hepatice se efectuează cel mai frecvent terminoterminal

(artera primitorului se anastomozează cu artera donorului terminoterminal)

(Figura 1a). Variantele anatomice ale arterei hepatice sunt frecvente

(42-45% dintre indivizi) şi necesită reconstrucţii vasculare.

Anastomoza venei porte se realizează de asemenea termino-terminal

(Figura 1a). În cazul trombozei venei porte pot fi necesare reconstrucţii vasculare

cu plasare de grafturi.

Anastomoza VCI se efectua iniţial prin îndepărtarea ficatului cirotic

împreună cu VCI retrohepatic, iar VCI de la ficatul donorului se anastomoza cu

VCI a primitorului cu anastomoze termino-terminale proximal şi distal (Figura

1a). Actual se foloseşte cu precădere tehnica piggyback, în care VCI retrohepatică

a primitorului rămâne in situ, iar VCI suprahepatică a donorului se anastomozează

cu confluentul venelor hepatice ale primitorului (Figura 1b).

Anastomoza biliară se efectuează cel mai frecvent duct la duct (coledococoledocian)

(Figura 1a). În anumite cazuri, precum pacienţii cu colangită


sclerozantă primitivă cu afectarea ductului biliar principal sau la pacienţii cu

diferenţă de calibru (mismatch) importantă între calea biliară a donorului şi cea a

primitorului, se efectuează coledoco-jejunostomă pe ansă Roux-en-Y. Colecistul

nu se transplantează, fiind exclus chirurgical.

Artera

hepatică

Vena

portă

Canalul

biliar comun

(a)

(b)

Fig. 1. Tehnica chirurgicală de TH:

(a) tehnica convențională: se efectuează 5 anastomoze standard termino-terminale

(artera hepatică, vena portă, VCI – 2 anastomoze, ductul biliar); (b) tehnica piggyback

7. Medicația imunosupresoare

Cele mai folosite medicamente imunosupresoare posttransplantsunt:

- inhibitorii de calcineurină (ciclosporină şi tacrolimus); dozarea acestor

medicamente se realizează pe baza unor nivele plasmatice terapeutice ţintă ce sunt

monitorizate în centrul de transplant; tacrolimusul este superior ciclosporinei în

ceea ce priveşte supravieţuirea pacientului şi a grefei, dar determină diabet zaharat

într-o proporţie mai mare;

- antimetaboliţii (azatioprină şi mycophenolat mofetil/mychophenolat

sodiu);

- inhibitorii mTOR (mammalian target of rapamycin) (sirolimus şi

everolimus);

- corticosteroizii.

Reacţiile adverse cele mai frecvente la imunosupresoare sunt listate în

Tabelul I. Inhibitorii de calcineurină şi mTOR sunt metabolizaţi hepatic prin citocromul

CYP3A4; anumite medicamente pot determina inducţia CYP3A4 (scăzând

nivelul medicaţiei imunosupresoare) – anticonvulsivante, anumite antibiotice,

sunătoare) sau inhibiţia CYP3A4 (crescând nivelul medicaţiei imunosupresoare) –

anumite antibiotice, antifungice, blocanţii nondihidropiridinici ai canalelor de

calciu).


Tabel I. Reacţii adverse frecvente ale medicaţiei imunosupresoare folosite post-TH

Imunosupresoare

Inhibitorii de calcineurină

Mycophenolat mofetil

Azatioprină

Inhibitorii mTOR

Reacţii adverse


Hipercolesterolemie

Neurotoxicitate

Diabet zaharat

Insuficienţă renală

Osteoporoză

Greaţă, durere abdominală, diaree

Hirsutism (ciclosporina)

Hiperplazie gingivală (ciclosporina)

Supresia măduvei spinării

Greaţă, durere abdominală, diaree

Neurotoxicitate (cefalee, insomnie, ameţeli)

Supresia măduvei spinării

Reacţii adverse gastrointestinale, inclusiv

pancreatită

Dermatită

Hipercolesterolemie

Hipertrigliceridemie


Durere abdominală, diaree, constipaţie

Dermatită

Diabet zaharat

8. Complicaţii posttransplant

Riscul dezvoltării complicaţiilor postoperatorii este în strânsă legătură cu

condiţia preoperatorie a primitorului, calitatea ficatului donorului, tipul procedurii

de TH (de la cadavru sau donator viu), funcţia iniţială a grefei şi managementul

perioperator anestezic. Complicaţiile ce apar precoce post-TH sunt în principal

legate de aspecte tehnice ale procedurii sau aspecte funcţionale ale grefei. Complicaţiile

tardive (la peste 1 an de la TH) sunt, de obicei, non-tehnice, medicale şi

reprezintă cauza principală de morbiditate şi mortalitate post-TH (Tabelul II).

La 1 an post-TH, cauzele non-hepatice de deces includ: apariţia/recidiva

cancerelor (22%), bolile cardiovasculare (11%), infecţiile (9%) şi insuficienţa

renală (6%), în timp ce insuficienţa grefei reprezintă mai puţin de o treime din

cauzele de deces. Sindromul metabolic este neobişnuit pre-TH (cu excepţia pacienţilor

cu ciroză hepatică secundară steatohepatitei non-alcoolice), dar creşte

dramatic post-TH, afectând 44% până la 58% dintre pacienţi şi crescând semnificativ

morbiditatea cardiovasculară. Tabelul III cuprinde cele mai comune complicaţii

metabolice post-TH.

Riscul cancerelor extrahepatice de novo post-TH este de 2-4 ori mai mare

la pacienţii transplantaţi comparativ cu populaţia generală de aceeaşi vârstă şi sex,

afectând 2-16% dintre primitori. Cancerul cutanat reprezintă cea mai frecventă

tumoră malignă post-TH ( 50% dintre toate cancerele post-TH), cu o distribuţie

egală între carcinomul bazo- și scuamocelular. Bolile limfoproliferative post-TH

constituie cea de a doua cea mai frecventă afecţiune malignă post-TH şi sunt

întâlnite la 0,9-2,6% dintre pacienţii adulţi şi la > 10% dintre copiii transplantaţi.


Majoritatea cazurilor (80-90%) se asociază cu reactivarea sau infecţia primară cu

virusul Epstein-Barr. Pacienţii transplantaţi au un risc mai mare de cancer gastrointestinal,

pulmonar, mamar/uterin, orofaringian/laringian (de 3,6%, 2%, 1,8% și

respectiv 1,1% la 10 ani de la TH) pentru care se impune efectuarea screeningului

specific post-TH.

9. Recurenţa afecţiunii iniţiale posttransplant

Recurenţa posttransplant a bolii inițiale este documentată în cazul în care

afecțiunea primară cu indicaţie de TH a fost: infecţia cu virus hepatitic B sau C, o

afecţiune autoimun-colestatică hepatică (hepatita autoimună, colangita biliară

primitivă, colangita sclerozantă primitivă) hepatocarcinom, dar şi în cazul cirozei

alcoolice sau a steatohepatitei nonalcoolice.

Tabelul II. Principalele complicaţii postoperatorii (precoce şi tardive) după TH

Complicaţii

Hipertensiunea

arterială (HTA)

Complicaţii post-operatorii Precoce Tardive

Hemoragia + -

Funcţia grefei

Non-funcţia primară

Disfuncţia grefei

Rejetul

Recurenţa bolii iniţiale

Tromboza/Stenoza vasculară

Artera hepatică

Vena portă

Vena hepatică

Complicaţii biliare

Fistula biliară

Stenoze biliare

Complicaţii sistemice

Infecţii

Complicaţii metabolice

Cancere de novo

+

+

+

-

+

+

+

+

+

Tabelul III. Complicaţiii metabolice post-TH

Incidenţă Factorii de risc

60-70%

Diabetul zaharat 30-40%

Hiperlipidemia 45-69%

Boala coronariană

ischemică (BCI)

Insuficienţa renală

cronică

9-25%

8-25%

+

-

-

-

+

+

+

-

-

-

-

+

+

+

+

Insuficienţa renală cronică (IRC), inhibitorii de

calcineurină (CNI), corticosteroizii (CS), HTA

preexistentă

CS, CNI, inhibitorii de mTOR, obezitatea,

hepatita C, insulino-rezistenţa preexistentă

CNI, inhibitorii de mTOR, CS, obezitatea, bolile

colestatice hepatice, hiperlipidemia preexistentă

HTA, hiperlipdemia, diabetul zaharat, BCI

preexistentă, ficatul gras non-alcoolic, fumatul,

istoric familial

Insuficienţa renală pre-TH, HTA, CNI, nefrotoxicele,

diabetul zaharat


În prezent, există tratamente profilactice eficiente împotriva recurenței

hepatitei B după transplant, aceasta fiind întâlnită în prezent la < 5% dintre pacienţi.

Tratamentul profilactic constă în administrarea antiviralelor directe (analogii

nucleotidici/nucleozidici), de preferat entecavir sau tenofovir. Tratamentul este

inițiat, de regulă, în perioada pre-transplant (în cazul în care viremia B este

pozitivă pre-transplant) și continuă pe termen nelimitat post-transplant. Acest

tratament este asociat cu administrarea de imunoglobulină umană specifică antihepatită

B încă din faza anhepatică a operației de transplant și continuată ulterior

sub formă de injecții regulate, pentru menţinerea unui titru protector al anticorpilor

anti-HBs.

Recurența hepatitei C este universală după transplant la pacienții cu

viremie detectabilă înainte de transplant (peste 90% dintre pacienții transplantați

pentru ciroză secundară infecției cu virus hepatitic C). Infecția cu virus hepatitic

C (VHC) post-transplant se caracterizează printr-o progresie accelerată a fibrozei,

ducând la hepatită cronică și ciroză la aproximativ 25-30% dintre pacienți la

5-10 ani de la transplant, în lipsa tratamentului. Pentru a confirma și stadializa severitatea

recurenței infecției VHC şi pentru a decide tratamentul potrivit este necesară

o puncție biopsie hepatică sau evaluarea non-invazivă (Fibroscan, Fibromax),

deși valoarea testelor non-invazive este limitată post-transplant. Actualmente, au

indicaţie de terapie antivirală imediată toţi pacienţii cu hepatită C recurentă posttransplant

în primele 6 luni post-TH, cu administrarea regimurilor fără interferon

(interferon-free), cu o rată de răspuns viral susținut de peste 90%.

Recurența hepatitei autoimune post-transplant este variabilă, între 10% şi

68% la 10 ani de la TH. Diagnosticul histologic este dificil datorită alloreactivităţii

şi prezenţei imunosupresoarelor. Mai multe studii au demonstrat că pacienţii

cu boli autoimune au o frecvenţă mai mare a rejetului acut celular, atât precoce,

cât şi tardiv, comparativ cu pacienţii transplantaţi hepatic pentru alte boli. Factorul

de risc cel mai important pentru recurenţa hepatitei autoimune îl reprezintă

activitatea necroinflamatorie marcată pretransplant. Tratamentul hepatitei autoimune

recurente este empiric şi depinde de tipul prezentării, insuficienţa grefei

fiind raportată la aproximativ 15-30% dintre pacienţii adulţi în ciuda terapiei

imunosupresoare intense.

Recurenţa colangitei biliare primitive (CBP) a fost raportată cu o frecvență

între 4% și 33%, dar impactul ei asupra funcției grefei și supraviețuirii pacienților

este minim. Mai mulţi factori au fost implicaţi în apariţia CBP recurente,

precum vârsta tânără a donorului, vârsta avansată a primitorului, timpul de ischemie

rece prelungit, tipul medicaţiei imunosupresoare. Tratamentul cu acid ursodeoxicholic

este singurul medicament acceptat pentru tratamentul pacienţilor cu

CBP recurent şi se asociază cu îmbunătăţirea testelor biochimice.

Recurența colangitei sclerozante primitive (CSP) este de până la 50% la

5 ani de la transplant și conduce la pierderea grefei în 25% din cazuri la 5 ani.

Diagnosticul CSP recurente este provocator, deoarece post-transplant mai multe

complicaţii se pot manifesta cu stricturi biliare. Criteriile pentru stabilirea diagnosticului

de CSP recurent includ prezenţa stricturilor biliare intra- şi/sau extrahepatice

demonstrate colangiografic la peste 90 zile post-transplant. Dintre

factorii de risc asociaţi cu apariţia recurenţei CSP menţionăm: sexul masculin,


mismatch de sex donor-primitor, prezenţa colangiocarcinomului, transplantul

hepatic cu donator viu (mai ales de la părinţi), donor vârstnic, vârsta tânără a

primitorului, asocierea bolii inflamatorii intestinale pre-transplant.

Recurenţa hepatocarcinomului (HCC) reprezintă cea mai importantă

cauză de deces la pacienţii transplantati pentru HCC, apărând în proporţie de

5-30% din cazuri. 80% dintre pacienţi recad în primii 2 ani de la TH, dar există şi

recurenţă tardivă, apărută la ≥ 5 ani. Recurenţa şi metastazarea HCC afectează

următoarele organe (în ordinea frecvenţei): grefă hepatică, plămâni, oase,

ganglioni, glande suprarenale şi peritoneu. Factorii prognostici ai recurenţei post-

TH au fost extensiv studiaţi: volumul/dimensiunea şi numărul nodulilor, invazia

vasculară, gradul de diferenţiere tumorală, markerii serologici (alpha-feto proteina

şi des-gama-carboxyprotrombina). În momentul de faţă, invazia microvasculară

este considerată cel mai bun predictor al recurenţei pentru HCC. Din păcate, acest

parametru nu este util clinic, deoarece nu poate fi evaluat decât post-transplant, la

nivelul ficatului explantat. Pe de altă parte, dimensiunea tumorii şi numărul

nodulilor se corelează pozitiv cu invazia microvasculară. Diferenţierea tumorală

se corelează, de asemenea, invers proporţional cu invazia microvasculară. Profilul

molecular al HCC reprezintă o modalitate promităţoare pentru predicţia recurenţei

HCC, dar costisitoare, în stadiu de cercetare şi nestandardizată pentru utilizarea

clinică. Prognosticul acestor pacienţi este rezervat, deoarece recăderea implică în

general afectarea mai multor organe. De aceea, terapia multimodală ce combină

terapia sistemică (sorafenib) cu anumite imunosupresoare (inhibitorii mTOR) şi

terapiile ablative sau chirurgicale reprezintă cea mai bună opţiune terapeutică

pentru acești pacienți. Supravegherea pacienţilor transplantați pentru HCC, cu

tomografii abdominale şi toracice la fiecare 6 luni, în primii 3 ani, se impune

pentru detecţia precoce a recurenţei.


1. Ahmed A, Keeffe EB. Current indications and contraindications for liver transplantation. Clin

Liver Dis. 2007: 227-247.

2. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005; 42:

1208-1236.

3. Consensus Conference. Indications for liver transplantation. Liver Transpl. 2006; 12: 988-1011.

4. European Liver Transplant Registry. www.eltr.org. Accesed January 27, 2018.

5. Farkas S, Hackl C, Schlitt HJ. Overview of the Indications and Contraindications for Liver

Transplantation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 4: a015602.

6. Guerrini GP, Berretta M, Tarantino G, Magistri P, Pecchi A, Ballarin R, Di Benedetto F.

Multimodal oncological approach in patients affected by recurrent hepatocellular carcinoma

after liver transplantation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017; 21(15): 3421-3435.

7. Hashash JG, Chopra KB. Indications for liver transplantation. In: Al-Khafaji A (ed). ICU Care

of abdominal organ transplant patients. Oxford: Oxford University Press; 99-115.

8. Iacob S, Gheorghe L, Tabacelia D, Iacob R, Gheorghe C, Popescu I. A new score to predict

outcome after liver transplantation. J Transl Med Res. 2015; 20(3): 123-1131.

9. Iacob S, Hrehoret D, Brasoveanu V, Gheorghe L, Popescu I. Survival outcomes following liver

transplantation (SOFT) score - A useful predictor of short term mortality in Romanian Liver

Transplant Program. Transplantation. 2010; 90(2S): 833.

10. Issa D, Alkhouri N. Long-term management of liver transplant recipients: A review for the

internist. Cleve Clin J Med. 2015; 82(6): 361-372.


11. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with endstage

liver disease. Hepatology. 2001; 33: 464-470.

12. Kartoun U, Corey KE, Simon TG, et al. The MELD-Plus: A generalizable prediction risk score

in cirrhosis. PLoS One. 2017; 12(10): e0186301.

13. Kim WR, Stock PG, Smith JM, et al. OPTN/SRTR 2011 Annual Data Report: liver. Am J

Transplant. 2013; 13 Suppl 1: 73-102.

14. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, et al. Predicting survival after liver transplantation in

patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, explanatory

analysis. Lancet Oncol. 2009; 10: 35-43.

15. Mazzaferro V, Regalio E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small

hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996; 334: 693-699.

16. Montano-Loza AJ, Bhanji RA, Wasilenko S, Mason AL. Systematic review: recurrent autoimmune

liver diseases after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45: 485-500.

17. Murray KR, Carithers RL Jr. AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver

transplantation. Hepatology. 2005; 41: 1407-1432.

18. Pomfret E, Washburn K, Wald C, et al. Report of a national conference on liver allocation in

patients with hepatocellular carcinoma in the United States. Liver Transpl. 2010; 16: 262-278.

19. Popescu I, Ionescu M, Braşoveanu V, et al. The Romanian National Program for Liver

Transplantation - 852 Procedures in 815 Patients over 17 Years (2000-2017): A Continuous

Evolution to Success. Chirurgia. 2017; 112(3): 229-243.

20. Rana A, Hardy MA, Halazun KJ, et al. Survival Outcomes Following Liver Transplantation

(SOFT) Score: A Novel Method to Predict Patient Survival Following Liver Transplantation.

American Journal of Transplantation. 2008; 8: 2537-2546.

21. Simpson K. Specific issues of selection including non-compliance, futility, nutritional and social

issues. In: Neuberger J, Ferguson J, Newsome P (eds). Liver Transplantation: Clinical Assessment

and management. Wiley Blackwell.

22. Singh S, Watt K. Long-term medical management of the liver transplant recipient: what the

primary care physician needs to know. Mayo Clin Proc. 2012; 87: 779-790.

23. United Network for Organ Sharing. Available at: www.optn.transplant.hrsa.gov. Accesed

January 27, 2018.

24. Wedd J, Nordstrom E, Nydam T, et al. Hepatocellular carcinoma in patients listed for liver

transplantation: Current and future allocation policy and management strategies for the

individual patient. Liver Transpl. 2015; 21(12): 1543-1552.

25. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:

expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology. 2001; 33:

1394-1403.

Litiaza biliară 769

LITIAZA BILIARĂ

Monica ACALOVSCHI, Alina POPESCU, Ioan SPOREA

1. Definiție

Litiaza biliară se definește prin prezența calculilor în căile biliare. Există

două tipuri majore de calculi biliari, în funcție de compoziție: calculi colesterolici

(rezultând din metabolismul colesterolului şi acizilor biliari) şi calculi pigmentari

(rezultând din metabolismul bilirubinei). Sunt consideraţi „puri” când sunt formaţi

dintr-un singur element, dar în general calculii sunt micşti.

Calculii biliari se formează în vezicula biliară sau în orice alt segment al

căilor biliare. În cele mai multe cazuri, calculii veziculari rămân asimptomatici.

Datorită migrării din vezicula biliară şi posibilităţii litogenezei extraveziculare,

litiaza biliară poate fi asociată cu un spectru larg de manifestări clinice, reprezentând

cea mai frecventă afecţiune a tractului biliar.

2. Epidemiologie

Este estimat că 10% din populaţia adultă are litiază biliară şi că 1/3 din

populaţia peste 70 ani va avea acest tip de patologie.

Studiile populaţionale bazate pe ecografie au confirmat prevalenţa înaltă a

bolii la populaţiile occidentale, de 10-30% în unele regiuni din Europa, America

de Nord şi America de Sud. Un studiu populațional ecografic din vestul României

a arătat o prevalență a litiazei biliare de 13,4%, la populația adultă.

Prevalenţa maximă (60-70% după vârsta de 25 de ani) a fost constatată la

femeile indiene din tribul Pima (Arizona) şi la femeile indiene Mapuche din

Chile. Prevalenţa cea mai scăzută s-a constatat în unele ţări din Asia şi în Africa.

Variaţiile largi ale prevalenţei se asociază şi cu variaţii ale compoziţiei

calculilor biliari. Factorii răspunzători de aceste diferenţe sunt factorii etnici/genetici,

dar un rol important revine şi factorilor de mediu (alimentaţia). Astfel, calculii

colesterolici predomină (peste 80%) în ţările cu standard socio-economic ridicat

şi sunt localizaţi mai ales în colecist.


Litiaza biliară este o afecțiune complexă, multifactorială. Studiile epidemiologice

au stabilit existenţa a numeroase condiţii asociate cu prezenţa calculilor

biliari. Unii dintre aceşti factori de risc sunt nemodificabili, alţii sunt modificabili.

3.1. Factorii de risc pentru litiaza biliară colesterolică

Vârsta avansată și sexul feminin sunt factori de risc recunoscuți de foarte

mult timp. Studiile epidemiologice au indicat diferenţe rasiale/etnice, care nu pot

fi explicate în totalitate prin factorii de mediu. Influenţa factorului genetic a fost

sugerată de aglomerarea familială și de concordanța mai mare a calculilor la

gemenii monozigoți, comparativ cu gemenii dizigoți. Cercetările din ultimii ani

770 Litiaza biliară

s-au adresat cu deosebire genelor care codifică proteinele interesate în sinteza şi

transportul lipidelor biliare. Au fost demonstrate deja unele mutații sau polimorfisme

în genele LITH, care nu mai necesită replicare în alte studii pentru confirmare.

Este vorba de o serie de mutații în gena ABCB4 (GD1) care codifică

sinteza transportorului fosfolipidelor: mutațiile sunt prezente la mai mulți membri

ai unor familii cu calculi colesterolici și nivel scăzut al fosfolipidelor, afecțiune

cunoscută sub numele de LPAC (Low phospholipid-Associated Cholelithiasis).

Polimorfismul D19H al genei ABCB8 (GD4), genă care codifică sinteza transportorului

colesterolul în bilă, răspunde de 8-11% din riscul total (respectiv 30% din

efectul genetic) pentru litogeneza colesterolică.

În ceea ce privește factorii de risc de mediu, cel mai adesea ei sunt

reprezentați de anumite modificări în alimentație (dietele bogate în calorii, grăsimi

și sărace în fibre), precum și de unele afecțiuni metabolice (în principal cele

legate de obezitate) (Tabel I).

Tabel I. Factorii de risc pentru formarea calculilor biliari colesterolici

Constituționali (ne-modificabili)

- Vârsta avansată

- Genul/sexul feminin

- Grupul etnic

- Ereditatea

De mediu (modificabili)

- Obezitatea

- Creșterea trigliceridelor serice și scăderea

HDL-colesterolului

- Sarcina, multiparitatea, terapia cu estrogeni

- Diabetul zaharat tip 2

- Sindromul metabolic

- Hipomotilitatea veziculei biliare produsă de:

scăderea rapidă în greutate, postul / reducerea

frecvenței prânzurilor, chirurgia bariatrică etc.

- Dietele hipercalorice, bogate în colesterol

- Dietele sărace în fibre vegetale

- Medicamente: care scad colesterolul seric:

fibrați, inhibitori ai HMGCoA reductazei,

octreotid, ceftriaxona

- Ciroza hepatică și hepatita cronică virală C

- Sedentarismul

- Fumatul

3.2. Factorii de risc pentru calculii pigmentari

Calculii pigmentari reprezintă tipul dominant de calculi în ţările cu standard

economic mai redus şi sunt prezenţi adesea şi în căile biliare extraveziculare.

Se clasifică în calculi negri (metabolici) și calculi bruni (infecțioși). Deși toți

calculii pigmentari au drept constituent principal bilirubinatul de calciu, calculii

negri şi calculii bruni au factori distincți de risc (Tabel II) și patogeneză diferită.

3.3. Patogeneza litiazei biliare

Litogeneza este un proces complex, care se desfăşoară în condiţii metabolice

biliare diferite, în funcţie de tipul de calculi. Bila este o soluţie apoasă care

conţine 95% apă şi cantităţi mici de substanţe organice. Calculii biliari sunt


consecinţa unor evenimente metabolice al căror rezultat este secreţia unei bile ce

conţine în exces fie colesterol, fie bilirubină, ambele substanţe insolubile în apă.

Factori adiţionali, ca nucleaţia şi creşterea timpului de rezidenţă a bilei în arborele

biliar, contribuie la litogeneză.

Tabel II. Factorii de risc pentru formarea calculilor pigmentari

Calculii negri (metabolici)

Calculii bruni (infecțioși)

Nemodificabili Modificabili Nemodificabili Modificabili

Vârsta avansată

Hemoliza cronică

Ciroza hepatică

Nutriția parenterală

totală

Protezele valvulare

cardiace

Fibroza chistică

Bolile ileale, rezecția

sau by-pass ileal

Vârsta avansată

Grupul etnic:

Extremul Orient,

zonele rurale

Staza biliară cronică

Infecțiile biliare

(E.coli)

Infestațiile parazitare

(Cl.sinensis,

O.viverrini etc.)

3.3.1. Calculii colesterolici

Calculii colesterolici se formează exclusiv în vezicula biliară, prin precipitarea

cristalelor de monohidrat de colesterol din bila suprasaturată în colesterol.

Bila conține trei categorii de lipide majore: colesterolul, acizii biliari și

fosfolipidele (lecitina). Colesterolul secretat în bilă provine în cea mai mare

măsură din poolul de colesterol preexistent în ficat, rezultat din lipoproteinele

plasmatice și în mai mică măsură din colesterolul sintetizat de novo în ficat.

Biosinteza acizilor biliari din colesterol are loc exclusiv la nivelul hepatocitului.

Calea clasică de convertire a colesterolului hepatic în acizi biliari se petrece prin

hidroxilarea colesterolului, catalizată de colesterol 7α-hidroxilază (CYP7A1),

enzima limitantă a sintezei de acizi biliari. Eliminarea acizilor biliari în bilă şi

secreţia de colesterol liber în bilă reprezintă calea de excreţie a colesterolului din

organism.

Colesterolul este menținut în soluție de către acizii biliari și fosfolipide.

Trei tipuri de anomalii sunt responsabile de formarea calculilor colesterolici.

Prima, cea esenţială, este suprasaturarea în colesterol a bilei. Suprasaturarea se

produce prin creșterea proporției de colesterol (peste 8% din totalul lipidelor

biliare) sau reducerea proporției de acizi biliari și fosfolipide (mai rar întâlnită). În

aceste situații, colesterolul precipită sub formă de cristale de monohidrat.

O altă anomalie necesară pentru litogeneză este reprezentată de accelerarea

nucleaţiei cristalelor de colesterol (sub acțiunea unor factori pronucleanți,

mai frecvent glicoproteinele, respectiv mucinele). Hipomotilitatea (staza) veziculară

oferă timpul necesar pentru nucleaţie și pentru formarea și depunerea cristalelor

de colesterol. Dacă bila este puternic suprasaturată în colesterol, hipernucleaţia

şi staza pot fi modeste. Dacă bila este doar uşor suprasaturată, hipernucleaţia

şi staza sunt foarte importante pentru litogeneză. Hipomotilitatea intestinală


a fost recent recunoscută ca un posibil factor primar adițional în litogeneza

colesterolică.

3.3.2. Calculii pigmentari

Calculii pigmentari negri (metabolici) sunt tipul predominant de calculi

pigmentari în țările occidentale. Patogeneza acestora în hemolizele cronice este

mai bine precizată. Evenimentul iniţial este reprezentat de creşterea eliminării de

bilirubină conjugată în bila sterilă veziculară. Eliminarea se face în hemolizele

cronice preponderent sub formă de monoglucuronid (în condiţii fiziologice predomină

diglucuronidul). Monoglucuronidul este mai uşor deconjugat de către

β-glucuronidaza tisulară sau prin mecanisme non-enzimatice. Rezultă o cantitate

sporită de bilirubină neconjugată. Cu toate că este într-o oarecare măsură facilitată

de miceliile de acizi biliari din bilă, solubilitatea bilirubinei neconjugate este

foarte scăzută. Bilirubina neconjugată precipită cu calciul ionic, formând bilirubinat

de calciu, extrem de insolubil în bilă. În prezenţa matricei de mucus şi a

proteinei-fixatoare de calciu, se formează calculii pigmentari negri.

Calculii pigmentari bruni se constituie de obicei în căile biliare extraveziculare,

consecutiv stazei/obstrucţiei căilor biliare şi infecţiei consecutive. Ei

conţin predominant bilirubinat de calciu, dar şi colesterol şi săruri ale acizilor

graşi palmitic şi stearic, rezultate din hidroliza fosfolipidelor. În contrast cu

calculii colesterolici şi calculii pigmentari negri, care se formează în bila sterilă,

atât calculii bruni cât şi bila în care se formează aceştia conţin germeni gram

negativi (E.coli, Klebsiella) sau anaerobi (Clostridium, Bacteroides). În bila

infectată, bilirubina conjugată este deconjugată de către β-glucuronidaza bacteriană,

rezultând bilirubină neconjugată insolubilă, care precipită cu calciul. Fosfolipazele

bacteriene hidrolizează fosfatidilcolina, rezultând lizolecitină şi acizi

graşi, care precipită cu calciul formând săruri de calciu. Acizii biliari conjugaţi

sunt la rândul lor deconjugaţi în bilă. Reducerea fosfolipidelor şi acizilor biliari

facilitează precipitarea colesterolului, care se depune în calculi. Calculii pigmentari

bruni reprezintă tipul dominant de calculi biliari la popoarele orientale, mai

ales în mediul rural, unde sunt frecvent întâlnite infecţiile bacteriene şi unele

infestaţii parazitare biliare (Clonorchis sinensis, Opistorchis viverrini).

4. Tablou clinic

Cel mai frecvent, litiaza biliară este asimptomatică și se caracterizează

prin depistarea incidentală la pacienţi fără simptome biliare (abdominale) sau care

prezintă simptome nelegate de această patologie.

Colica biliară este simptomul cardinal. Termenul este înlocuit tot mai des

de termenul de „durere biliară” şi se caracterizează printr-o durere vie, localizată

în epigastru sau hipocondrul drept, uneori paroxistică, durata de obicei de peste

15-30 min, declanşată de un prânz bogat în grăsimi sau alimente colecistokinetice,

cu iradiere interscapulovertebral, în omoplatul drept sau epigastru. Se poate însoţi

de greţuri, vărsături alimentare sau bilioase, transpiraţii, subfebrilităţi sau febră.

Pe de altă parte, mulţi pacienţi care prezintă litiază biliară consideră că

orice simptom abdominal este generat de calculii biliari. Astfel pot prezenta


epigastralgii asociate cu greţuri, ca în cazul unei dispepsii sau dureri abdominale

discrete asociate cu balonare, tulburări de tranzit, simptome care sunt asociate de

fapt colonului iritabil. De multe ori însă, mai ales în faţa unui tablou clinic destul

de „colorat”, este greu de stabilit dacă simptomele sunt sau nu generate de litiaza

biliară.

5. Diagnostic

Din punct de vedere al localizării, litiaza biliară se împarte în:

- litiază biliară veziculară;

- litiaza căii biliare principale (va fi tratată separat);

- litiaza intrahepatică: rară, de multe ori asimptomatică, dar poate

genera colici, angiocolită (complicaţia cea mai frecventă).

În continuare ne vom referi la litiaza biliară veziculară.


Prezența colicilor biliare tipice ridică suspiciunea diagnosticului de litiază

biliară, dar pentru un diagnostic pozitiv sunt necesare investigații paraclinice.


Ultrasonografia abdominală reprezintă metoda de elecție de diagnostic al

acestei patologii. Cu ecografe performante și o experiență suficientă în acest

domeniu, acuratețea metodei depășește 95%. Imaginea tipică la ecografie o reprezintă

prezența de una sau mai multe imagini hiperecogene situate în colecist,

mobile cu modificarea poziției pacientului, care generează „umbră posterioară”.

Dificultăți de diagnostic pot genera calculii foarte mici (în general sub 2-3 mm),

calculii „blocați” infundibular, sau colecistul umplut cu calculi, care realizează

„semnul cochiliei”, uşor de confundat cu aerul din tubul digestiv pentru un examinator

mai puţin experimentat. La examinarea colecistului, mobilizarea pacientului

din decubit dorsal în decubit lateral stâng ajută adesea la evidențierea unor

calculi anterior nevizualizați (semnul „rostogolirii”).

Legat de litiaza coledociană, ultrasonografia poate evalua cu precizie

dimensiunea căii biliare principale (și poate face aprecieri asupra normalității sau

dilatării acesteia), dar acuratețea în diagnosticarea litiazei coledociene poate varia

între 60-70% în cazul căilor biliare dilatate și de doar aprox. 30-40%, pentru căile

biliare nedilatate.

Alternativa diagnostică în cazul litiazei colecistice suspectate și nevizualizată

ecografic (din diverse motive) o reprezintă ecoendoscopia (în special pentru

calculi de mici dimensiuni) și mai rar, examinarea prin rezonanță magnetică

nucleară (RMN). Computer tomografia abdominală nu este superioară ecografiei

pentru diagnosticul litiazei biliare veziculare.

Ecografia colecistului poate releva modificările peretelui vezicular (de tip

colesteroloză veziculară, colecistită cronică sau acută), prezența eventual a

„sludge”-ului biliar (ca și material ecodens mobil, fără „umbră posterioară”), cât

și prezența eventual a unor procese tumorale veziculare. Pentru elucidarea acestor

aspecte, la nevoie, ecografia standard poate fi completată cu ecografia cu contrast

(CEUS), utilizând SonoVue.


Radiografia abdominală pe gol poate evidenţia calculi veziculari, dacă

sunt radioopaci. De asemenea este o metodă utilă pentru diagnosticul „veziculei

de porţelan” şi a colecistului cu „bilă calcică”.


Atât în litiaza biliară asimptomatică, cât și în cea simptomatică ecografia

abdominală este metoda de diagnostic de elecție. Doar în rare cazuri pentru diagnostic

sunt necesare RMN-ul sau ecoendoscopia.


În fața unui pacient cu simptomatologie sugestivă pentru colică biliară în

algoritmul nostru diagnostic trebuie să intre și excluderea altor patologii, ce pot

mima acest tip de durere: pentru localizarea epigastrică – ulcer gastro-duodenal,

dispepsie de tip ulceros, pancreatită acută, infarct miocardic acut inferior, apendicită

acută; pentru localizarea în hipocondrul drept, în plus – colică renală, dureri

colonice, pneumonie bazală dreaptă. Pentru majoritatea acestor diagnostice, ecografia

transabdominală este o metodă extrem de utilă ce poate dicta, împreună cu

anamneza, dacă sunt necesare alte investigații și care sunt acestea.


Tratamentul litolitic (cu acid ursodeoxicolic), recomandat în urmă cu mai

mulți ani, și litotriția extracorporeală (urmată de litoliză medicamentoasă cu acid

ursodeoxicolic) sunt foarte rar indicate. Aceasta deoarece păstrarea colecistului și

a condițiilor litogene – staza, suprasaturația în colesterol, susceptibilitatea genetică

– favorizează recidiva calculilor după disoluția medicamentoasă.


Tratamentul litiazei biliare simptomatice sau complicate îl reprezintă

colecistectomia. Pentru litiaza asimptomatică și necomplicată, decizia de terapie

se ia individual, ținând cont de vârsta pacientului, comorbidități, dimensiunea

calculilor.

9. Evoluția litiazei biliare, complicații, prognostic

Având în vedere prevalența mare în populația generală a litiazei biliare,

sancționarea chirurgicală a acestei patologii la toți pacienții este foarte dificilă.

Din aceste motive, litiaza biliară a fost clasificată de Organizația Mondială de

Gastroenterologie (WGO) (www.worldgastroenterology.org) în litiază biliară

asimptomatică și respectiv simptomatică. Litiaza biliară asimptomatică este

descoperită cel mai adesea incidental, la o ecografie de rutină și este caracterizată

prin absența simptomelor. Litiaza biliară simptomatică este cea care generează

colica biliară (definită ca o durere epigastrică puternică, uneori cu iradiere posterioară

și care în general durează mai mult de 30 de minute). Această clasificare

este importantă pentru practică, deoarece cea simptomatică generează adesea

complicații, pe când pentru cea asimptomatică, complicațiile sunt rare.

Astfel majoritatea pacienţilor cu litiază biliară (70-80%) sunt asimptomatici,

având risc de 2-5% anual de a deveni simptomatici în primii 4-5 ani de

urmărire şi risc de a prezenta complicaţii de sub 1% pe an. Pe de altă parte 2/3 din


pacienţii asimptomatici rămân asimptomatici şi la 20 ani de la descoperire.

Următoarele grupe de pacienţi au risc mai mare de a deveni simptomatice: vârsta

tânără, obezitatea, sex feminin.

Complicaţiile apar cel mai frecvent în litiaza biliară simptomatică, riscul

de a prezenta complicaţii în acest caz fiind de 2-3% pe an.

Un studiu italian (GREPCO) sugerează că rata anuală a complicaţiilor

este de 0,3-1,2%/an dacă litiaza biliară a fost iniţial asimptomatică şi de 0,7-

2%/an dacă litiaza biliară a fost iniţial simptomatică.

Pe de altă parte nu trebuie uitat că, la nivel global, mortalitatea la colecistectomie

variază între 0,14-0,5% în diverse studii, în funcţie de vârsta şi comorbidităţile

pacienţilor luaţi în studiu; unele studii de specialitate au sugerat că

riscul de cancer colorectal ar creşte la femeile colecistectomizate după aproximativ

15 ani de la intervenţie, iar colecistectomia favorizează, de asemenea, refluxul

gastroesofagian biliar şi apariţia diareei.

Toate aceste date susţin conduita actuală, care recomandă intervenţia chirurgicală,

respectiv colecistectomia, doar la pacienţii simptomatici sau în cazul

anumitor complicaţii.

Complicațiile litiazei biliare

Cele mai frecvente complicații sunt: colica biliară, hidropsul vezicular,

colecistita acută, pasajul calculos coledocian, pancreatita acută, ileusul biliar și

respectiv neoplasmul de vezică biliară.

Colica biliară este frecventă la pacienții cu litiază biliară, fiind declanșată

adesea de alimente colecistokinetice și localizată cel mai adesea epigastric.

Hidropsul vezicular reprezintă blocarea unui calcul la nivel infundibulocistic,

care declanșează în general o colică biliară. Diagnosticul este ecografic,

dar necesită o oarecare experiență pentru a vedea bine această regiune. În general,

odată calculul inclavat, rareori se mai mobilizează din acea zonă, astfel că reprezintă

în general o urgență chirurgicală (chiar dacă uneori simptomele se pot

ameliora).

Colecistita acută se manifestă prin dureri locoregionale sau difuze, febră,

leucocitoză și semnul Murphy (clinic și ecografic) pozitiv. Uneori poate apărea o

reacție de apărare musculară locală. În prezența semnelor clinice descrise, ecografia

pune diagnosticul, prin demonstrarea modificărilor parietale (îngroșarea și

dedublarea peretelui vezicular, hiperemia parietală dovedită prin Doppler sau

CEUS, „lamă” de lichid inflamator hipoecogen în jurul vezicii biliare, prezența

calculilor intraveziculari). Ecografic, semnul Murphy este important pentru diferențierea

îngroșărilor parietale veziculare (ciroza hepatică, hepatita acută – unde

semnul este negativ). Prezenţa litiazei biliare ecografic, asociat cu semnul Murphy

ecografic pozitiv, are o valoare predictiv pozitivă de 92% pentru diagnosticul de

colecistită acută.

Litiaza coledociană va fi tratată separat.

Ileusul biliar se datorează perforării vezicii biliare de obicei de către un

calcul biliar mare (de obicei >25 mm), cu pasarea acestuia în tubul digestiv,

acesta fiind regăsit cel mai frecvent în ileonul distal (90%), în colon (3-8%) sau în

duoden (3%), în ultima situație cauzând obstrucția gastrică (sindromul Bouveret).


Este o complicație rară, cu o incidență de doar 0,3%, asociindu-se în 90% din

cazuri cu litiaza biliară veziculară. Pacienții prezintă greață, vărsături, dureri

epigastrice și distensie abdominală. Ecografia abdominală este o metodă utilă

pentru diagnostic, deoarece evidențiază prezența aerocolecistiei și, de asemenea,

poate confirma prezența calculului în duoden.

Neoplasmul de veziculă biliară este o complicație rară, dar foarte severă,

a litiazei biliare. Apare mai des la persoane în vârstă, care au litiaza biliară de

multă vreme, adesea în prezența de calculi biliari mari (peste 3 cm). Riscul de a

dezvolta neoplasm de veziculă biliară este în unele studii de 0,3% la peste 30 ani

de la apariția litiazei, iar în alte studii de 0,25% pentru femei şi respectiv de

0,12% pentru bărbaţi, pentru o perioadă de timp similară. Diagnosticul este

imagistic (ecografie, continuată de ecografia cu contrast), CT sau RMN cu

contrast. Adesea, la descoperire neoplasmul este avansat, cu invazie locoregională

sau metastazare hepatică. Uneori, imagistic se descoperă o formațiune tumorală

invadantă în ficat, care este centrată de prezența unei litiaze biliare. Prognosticul

acestui neoplasm este unul rezervat, din cauza descoperirii lui tardive. De aceea,

dacă există suspiciunea unui neoplasm vezicular la un pacient cu litiază biliară,

colecistectomia se va efectua neîntârziat.


Metoda de screening cea mai potrivită pentru litiaza biliară este tot ecografia

abdominală, fiind o metodă cu o acuratețe mare pentru acest diagnostic,

noninvazivă, relativ ieftină.

Referitor la prevenția primară, aceasta poate intra în discuție în cazurile

cu risc crescut de a dezvolta litiază biliară simptomatică. Astfel pentru pacienții ce

suferă intervenții de chirurgie bariatrică, 38% vor dezvolta litiază biliară și în jur

de 40% dintre aceștia vor deveni simptomatici. Utilizarea de acid ursodeoxicolic

pentru 6 luni postoperator reduce acest risc la 2%. Pe de altă parte, colecistectomia

asociată chirurgiei bariatrice este recomandată doar la pacienții simptomatici,

studiile nedemonstrând un beneficiu la pacienții asimptomatici.

Lecturi recomandate

1. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet. 2006;

368/9531: 230-239.

2. Johnson AG, Fried M, Tytgat GNJ, Krabshuis JH. WGO Practice Guideline: Asymptomatic

Gallstone Disease (www.worldgastroenterology.org)


1. Buch S, Schafmayer C, Volzke H, et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic

cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease. Nat Genet.

2007; 39/8: 995-999.

2. Capocaccia L, Giunchi G, Pocchiari F, et al. Prevalence of gallstone disease in an Italian adult

female population. Rome Group for the Epidemiology and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO),

American Journal of Epidemiology. 1984; 119(5): 796-805.

3. Duzgun AP, Ozmen MM, Ozer MV, Coskun F. Internal biliary fistula due to cholelithiasis: a

single-centre experience. World J Gastroenterol. 2007; 13(34): 4606-4609.

4. Freitas ML, Bell RL, Duffy AJ. Choledocholithiasis: evolving standards for diagnosis and

management.World J Gastroenterol. 2006; 12(20): 3162-3167.


5. Grünhage F, Acalovschi M, Tirziu S, et al. Increased gallstone risk in humans conferred by

common variant of hepatic ATP-binding cassette transporter for cholesterol. Hepatology. 2007;

46(3): 793-801.

6. Johnson AG, Fried M, Tytgat GNJ, Krabshuis JH. WGO Practice Guideline: Asymptomatic

Gallstone Disease (www.worldgastroenterology.org)

7. Kavuturu S, Parithivel V, Cosgrove J. Bouveret's syndrome: a rare presentation of gallstone

disease. OPUS 12 Scientist. 2008; 2: 26.

8. Laing FC, Jeffrey RB Jr, Wing VW, Nyberg DA.Biliary dilatation: defining the level and cause

by real-time US. Radiology. 1986; 160(1): 39-42.

9. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet. 2006;

368/9531: 230-239.

10. Ralls PW, Colletti PM, Lapin SA, Chandrasoma P, Boswell WD Jr, Ngo C, Radin DR, Halls

JM. Real-time sonography in suspected acute cholecystitis. Prospective evaluation of primary

and secondary signs. Radiology. 1985; 155(3): 767-71.

11. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic

and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology. 2001; 120(6): 1459-1467.

12. Sama C, Labate AM, Taroni F, Barbara L. Epidemiology and natural history of gallstone

disease. Semin Liver Dis. 1990; 10(3): 149-158.

13. Shiffman ML, Sugerman HJ, Kellum JM, et al. Gallstone formation after rapid weight loss: a

prospective study in patients undergoing gastric bypass surgery for treatment of morbid obesity.

Am J Gastroenterol. 1991; 86: 1000.

14. Sugerman HJ, Brewer WH, Shiffman ML, et al. A multicenter, placebo-controlled, randomized,

double-blind, prospective trial of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation

following gastric-bypass-induced rapid weight loss. Am J Surg. 1995; 169: 91.

15. Villegas L, Schneider B, Provost D, et al. Is routine cholecystectomy required during laparoscopic

gastric bypass? Obes Surg 2004; 14:206, Hamad GG, Ikramuddin S, Gourash WF,

Schauer PR. Elective cholecystectomy during laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass: is it

worth the wait? Obes Surg. 2003; 13: 76.

16. Zeman R. Cholelithiasis and cholecystitis. In Gore RM, Levine MS, Laufer I (eds). Gastrointestinal

Radiology. Philadelphia: WB Saunders; 1994. p. 1636-1674.

778 Litiaza coledociană

LITIAZA COLEDOCIANĂ

Adrian GOLDIȘ


În funcție de originea lor, calculii coledocieni se clasifică în calculi

primari și secundari. Calculii primari se formează în căile biliare în condiții

favorizante pentru litogeneză, cum ar fi stenoze sau stricturi coledociene. Rar,

formarea acestora poate fi consecutivă unei infecții bacteriene, prin formarea unui

biofilm în jurul unui nucleu de precipitare. Cel mai frecvent, aceștia sunt calculi

pigmentari. Secundar, litiaza coledociană apare ca o consecință a migrării calculilor

din colecist prin ductul cistic în canalul coledoc. Preponderent, aceștia sunt

colesterolotici sau micști. Litiaza coledociană reprezintă deseori o complicație

frecventă a litiazei biliare, fiind apreciat că între 3 și 16% dintre pacienții cu

litiază biliară pot asocia și litiază coledociană.

2. Tablou clinic

În contrast cu litiaza biliară, calculii coledocieni sunt asimptomatici în

doar 5-12% din cazuri. Cel mai adesea, aceaștia sunt diagnosticați cu ocazia

apariției unei dureri abdominale localizată la nivelul etajului abdominal superior

de tip colicativ, consecutivă obstrucției parțiale sau totale coledociene. Alteori,

aceasta poate fi diagnosticată inaugural odată cu apariția unei complicații.

Rareori, litiaza coledociană poate fi asimptomatică mult timp, aceasta putând fi

diagnosticată întâmplător, cu ocazia unor explorări imagistice sau intraoperator în

timpul colecistectomiei.

3. Complicații

Angiocolita acută apare ca o consecință a contaminării bacteriene a

arborelui biliar, fapt datorat stazei biliare consecutivă obstruției parțiale sau totale

a coledocului. Clinic, aceasta se manifestă prin triada Charcot, care include

durere, febra și icter. La vârstnici, această simptomatologie poate fi mult atenuată.

O altă complicație este reprezentată de pancreatita acută biliară. Clinic,

aceasta se manifestă prin durere de intensitate crescută „în bară” localizată la

nivelul etajului abdominal superior, însoțită de modificări ale enzimelor pancreatice

și hepatice în tabloul biologic. Factorul declanșator este adesea reprezentat de

alimente colecistokinetice. În ceea ce privește prevalența, aceasta apare în 4-8%

dintre pacienții cu litiază biliară. Mecanismul fiziopatologic este reprezentat de

blocarea sau trecerea calcului biliar la nivel ampular. Există o serie de factori

favorizanţi pentru acest proces: canal cistic larg, existenţa unui canal comun biliopancreatic,

prezenţa unor diverticuli juxta- sau peripapilari, oditele scleroase,

hipertonia obstructivă a sfincterului Oddi.

Litiaza coledociană 779

4. Diagnostic

Diagnosticul poate fi sugerat atât urmărind o serie de parametrii biologici,

cât și prin explorări imagistice. Specific în tabloul biologic al acestor pacienți este

faptul că poate să apară sindromul de citoliză hepatică cu creșteri ale transaminazelor,

de regulă de circa două până la patru ori valorile normale, sindrom colestatic

definit prin creșterea fosfatazei alcaline, a gama glutamin transpeptidazei

și a bilirubinei. Nespecific, poate apărea sindromul inflamator cu leucocitoză,

creșteri ale proteinei C reactive, a VSH-ului.

Diagnosticul imagistic al calculilor coledocieni poate fi pus prin ecografie

abdominală, ecoendoscopie sau prin tehnici de imagistică superioară, cum ar fi

tomografia computerizată sau rezonanța magnetică nucleară. Ecografia abdominală

are beneficiul că este o metodă neinvazivă și disponibilă deseori. Este

apreciat, însă, faptul că doar în 50 % din cazuri calculii coledocieni pot fi apreciați

prin această metodă, fiind cu atât mai dificil cu cât aceștia au o localizare mai

distală. Deși nu poate aprecia deseori prezența calculilor, ecografia abdominală

are o deosebită valoare în aprecierea distensiei de căi biliare extra- și intrahepatice.

Ecoendoscopia reprezintă o metodă minim invazivă care are ca beneficiu

faptul că poate aprecia chiar și calculi biliari de mici dimensiuni, având rezultate

comparabile cu tehnicile imagistice superioare. Computer tomografia are avantajul

unei aprecieri superioare ecografiei abdominale a distensiei de căi biliare,

precum și a naturii și localizării obstacolului. Rezonanta magnetică nucleară are

beneficiul că poate realiza o colangiopancreatografie de înaltă rezoluție, prin

colangio-RMN sau WirsungoRMN, dar are dezavantajul unor costuri mai ridicate.

5. Tratament

Tratamentul litiazei coledociene este în prezent aproape în totalitate unul

endoscopic. Extragerea calculilor se realizează utilizând colangiopancreatografia

endoscopică retrogradă (CPRE). Întrucât orificiul papilar nu permite eliminarea

calculilor mai mari de 5 mm, este necesară practicarea uneia dintre metodele de

lărgire a acestui orificiu, cea mai frecvent practicată fiind sfincterotomia endoscopică.

Aceasta constă în secționarea electrică a papilei pe o distanță de 1-1,5 cm.

Altă metodă utilizată constă în dilatarea papilei. Ulterior, extragerea se realizează

cu sonda Dormia sau cu o sondă cu balonaș. Rata de succes utilizând aceste

metode este de regulă de peste 80%. În cazul calculilor de mari dimensiuni, ce nu

pot fi extraşi din calea biliară principală după sfincterotomie endoscopică, se

poate practica litotripsie de contact (mecanică, electrohidraulică, laser) după cateterizarea

papilei sau litotripsie extracorporeală. Ca soluţie temporară pentru

drenajul biliar poate fi utilizată plasarea transpapilară de endoproteză.

Principalele complicații ale acestei metode sunt reprezentate de pancreatita

acută într-un procent de 5 %, urmat de hemoragii 1-2% și de perforații 1%.

Rareori, când extracția calculilor coledocieni nu este posibilă endoscopic,

se recurge la tratament chirurgical. Acesta constă în coledotomie, cu extragerea

prin acest orificiu a calculilor de la nivelul căii biliare principale, practicându-se

în special la împietruirea coledociană sau la calculi mari de 2 sau 3 cm.

În cazul existenței concomitente a litiazei veziculare simptomatice, precum

și a litiazei coledociene, există mai multe opțiuni terapeutice. Astfel, aceștia

780 Litiaza coledociană

pot fi extrași exclusiv laparoscopic sau pot fi extrași inițial endoscopic, urmat de

colecistectomie laparoscopică, sau se poate practica inițial colecistectomia laparoscopică,

urmată ulterior de extracția endoscopică a calculilor. În cazul existenței

complicațiilor litiazei coledociene – angiocolita acută sau pancreatita acută – este

de preferat extragerea endoscopică preoperatorie a calculilor coledocieni.


1. Costi R, Gnocchi A, Di Mario F. Diagnosis and management of choledocholithiasis in the

golden age of imaging, endoscopy and laparoscopy. World J Gastroenterol. 2014 Oct; 20(37):

13382-13401.

2. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones.

Journal of Hepatology. 2016; 65: 146-181.

3. Kim EJ, Cho JH. Can Endoscopic Ultrasonography Prevent Unnecessary Endoscopic Retrograde

Cholangiopancreatography in Patients with High and Intermediate Likelihood of

Choledocholithiasis? Clin Endoscopy. 2017 Nov; 50(6): 518-519.

4. Pascu O, Tanțău M, Acalovschi M, Andreica V, Grigorescu M. Gastroenterologie. Hepatologie.

Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”; 2012. p. 189-196.

5. The role of endoscopy in the management of choledocholithiasis. Guidelines. Gastrointestinal

Endoscopy. 2011; 74(4): 731-744.

6. Tozatti J, Mello ALP. Predictor factors for choledocholithiasis. Arq Bras Cir Dig. 2015 Apr-

Jun; 28(2): 109-112.

Colecistitele și angiocolitele acute 781

COLECISTITELE ȘI ANGIOCOLITELE ACUTE

Daniela MATEI, Marcel TANȚAU

I. COLECISTITELE ACUTE

I.1. Definiție

Colecistita acută este o boală inflamatorie acută a veziculei biliare și

apare cel mai frecvent ca și complicație a litiazei biliare veziculare, dar sunt și alți

factori etiologici care pot fi implicați: ischemia, tulburările de motilitate, iritația

chimică directă, infecțiile cu microorganisme, paraziți, protozoare, bolile de colagen,

reacțiile alergice.

I.2. Epidemiologie

În 90-95% din cazuri, colecistita acută reprezintă complicația litiazei

biliare veziculare și doar în 5-10% din cazuri colecistita acută este alitiazică.

Riscul de apariție a colecistitei acute în evoluția litiazei biliare veziculare

asimptomatice este de 1-2% anual, respectiv de 1-3% anual în cazul litiazei veziculare

cu simptome ușoare.

I.3. Etiologie și patogeneză

I.3.1. Etiologie

Cauza cea mai frecventă a colecistitei acute este litiaza biliară veziculară.

Colecistita alitiazică este mult mai rară, iar factorii de risc pentru această entitate

sunt reprezentați de: intervenții chirurgicale, traumatisme, spitalizare îndelungată

în unități de terapie intensivă, arsuri termice, nutriție parenterală, boli de colagen,

reacții alergice.

I.3.2. Fiziopatologie – patogeneză

În colecistita acută litiazică, elementul declanșator este reprezentat de

obstrucția ce apare prin migrarea unui calcul în canalul cistic. Această obstrucție

determină creșterea presiunii în vezicula biliară. Există doi factori care determină

evoluția spre colecistita acută: gradul obstrucției și durata acesteia. Dacă

obstrucția este parțială și de scurtă durată, apare colica biliară. Dacă obstrucția

este completă și de lungă durată evoluția este spre colecistită acută. Staza biliară

consecutivă obstrucției determină hipersecreție de mucus cu creșterea volumului

veziculei biliare și presiune anormală asupra circulației sanguine și limfatice. Ca

urmare, apar modificări ischemice și apoi necrotice.

Pe lângă mecanismul reprezentat de obstrucție, în apariția inflamației

intervin probabil și alți factori iritanți, cum ar fi lizolecitina. Aceasta nu este prezentă

în mod normal în bilă. Se formează din lecitină sub acțiunea fosfolipazei A,

782 Colecistitele și angiocolitele acute

o enzimă prezintă în mucoasa veziculei biliare și care se eliberează consecutiv

traumatismului produs de calcul asupra peretelui vezicular.

De asemenea, în procesul inflamator sunt implicați mediatori ai inflamației

(prostaglandinele). Argument în favoarea acestei ipoteze este faptul că inhibitorii

de prostaglandină scad inflamația, reducând astfel presiunea intraluminală,

ceea ce va ameliora colica biliară.

Pe de altă parte, staza biliară favorizează apariția infecției cu germeni

gram negativi, dar aceasta nu este prezentă în toate cazurile de colecistită acută.

Există mai multe forme de colecistită:

- colecistită acută edematoasă - stadiul 1 (2-4 zile): peretele veziculei

biliare este edemațiat, prezintă capilare și limfatice dilatate;

- colecistită acută necrotizantă - stadiul 2 (3-5 zile): peretele veziculei

biliare este edemațiat, dar are și arii de hemoragie și necroză;

- colecistită acută supurativă - stadiul 3 (7-10 zile): în această etapă, pe

lângă ariile de necroză și hemoragie apare și infiltratul cu neutrofile; de asemenea,

sunt prezente abcese în peretele colecistului și abcese pericolecistice;

- colecistită cronică: apare după mai multe episoade de colecistită acută

ușoară și se caracterizează prin atrofia mucoasei, fibroză și infiltrat inflamator cu

limfocite/plasmocite; în colecistita cronică acutizată – pe acest fond de infiltrat

inflamator cu limfocite/plasmocite apare infiltratul inflamator acut cu neutrofile.

Există câteva forme particulare de colecistită acută:

- colecistita alitiazică;

- colecistita xantogranulomatoasă – constă în îngroșarea xantogranulomatoasă

a peretelui veziculei biliare; se produce datorită pătrunderii bilei în

structura peretelui ca urmare a rupturii sinusurilor Rokitansky-Achoff prin presiunea

crescută din colecist; prezența bilei în peretele veziculei determină reacţie

din partea histiocitelor cu formare de granuloame;

- colecistita enfizematoasă – se caracterizează prin prezența aerului în

peretele veziculei biliare datorită infecției cu germeni anaerobi; este frecventă la

diabetici;

- colecistita prin torsiunea veziculei biliare – există o serie de factori

favorizanți ai torsiunii veziculei biliare: visceroptoza, scolioza, scăderea în greutate,

schimbarea bruscă a poziției corpului, efortul de defecație, traumatisme la

nivelul abdomenului etc.

I.4. Tablou clinic

Simptomul care domină tabloul clinic în colecistita acută este durerea

severă și persistentă (mai mult de 4-6 ore) în hipocondru drept și/sau epigastru. Pe

fondul durerii continue pot apare exacerbări paroxistice, dar între exacerbări nu

apar momente de acalmie completă. Durerea poate iradia în spate și în umărul

drept. De multe ori există alimentaţie bogată în grăsimi cu una sau mai multe ore

înainte de debutul durerii. Durerea se poate asocia cu febră, greață, vărsături,

inapență.

La examenul obiectiv al abdomenului se constată sensibilitate la palparea

hipocondrului drept și semnul lui Murphy pozitiv (pacientul este invitat să inspire


profund în timp ce examinatorul face palparea profundă a ariei de proiecție a

veziculei biliare; prin coborârea veziculei biliare apare durerea intensă care obligă

pacientul să oprească inspirul). În cazuri mai severe se poate palpa vezicula

biliară destinsă (hidrocolecistul), poate apare împăstarea la nivelul hipocondrului

drept sau pot fi prezente semnele de iritație peritoneală. La examenul obiectiv

general este prezentă febra și tahicardia.

La pacienții vârstnici, tabloul clinic poate fi mult atenuat (durere de

intensitate minimă, fără febră, fără modificări obiective evidente la nivelul

abdomenului).

I.5. Diagnostic


Diagnosticul clinic de colecistită acută se face pe baza prezenței durerii

intense, persistente la nivelul hipocondrului drept, însoțită de febră, semnul

Murphy pozitiv, sensibilitate și împăstare la palparea hipocondrului drept.

I.5.2. Diagnostic paraclinic

Din punct de vedere biologic, sunt prezente semne ale inflamației acute:

leucocitoză cu neutrofilie, VSH accelerat, proteina C reativă (PCR) crescută.

Ecografia abdominală este examinarea imagistică de elecție. Aceasta

evidențiază calculi la nivelul colecistului, îngroșarea peretelui colecistic peste

4-5 mm, semnul „dublului contur”, semnul Murphy „ecografic” și uneori lichid

pericolecistic. Sensibilitatea și specificitatea ecografiei în diagnosticul colecistitei

acute este de 88%, respectiv 80%.

Scintigrafia hepatobiliară cu 99mTc-acid iminodiacetic (colecistografia

HIDA) este utilizată atunci când diagnosticul rămâne incert după ecografie.

Radiotrasorul este injectat i.v. și apoi acesta este preluat selectiv de către hepatocite

și excretat în bilă. În mod normal, după 30-60 minute de la injectare

radiotrasorul este evidențiat în calea biliară principală, colecist și intestinul

subțire. În colecistita acută, vezicula biliară nu se vizualizează deoarece ductul

cistic este obstruat prin edem sau calcul. Sensibilitatea și specificitatea colecistografiei

HIDA în diagnosticul colecistitei acute este de 90-97%, respectiv 71-90%.

Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP) este o tehnică

neinvazivă de evaluare a căilor biliare intra și extrahepatice. MRCP este

superioară ecografiei în evidențierea calculilor de la nivelul ductului cistic (sensibilitate

100% vs 14%), dar este mult mai puțin sensibilă în evidențierea îngroșării

peretelui colecistic (sensibilitate 69% vs 96%). De aceea, în practica clinică,

MRCP nu se utilizează în diagnosticul colecistitei acute, ci mai mult pentru evidențierea

calculilor migrați în căile biliare.

Tomografia computerizată (CT) nu este folosită în mod obișnuit pentru

diagnosticul colecistitei acute, deși ea poate evidenția ușor îngroșarea peretelui

colecistic și lichidul pericolecistic. Ea este indicată atunci când există suspiciunea

unei complicații: perforație, fistulă, abces. Mai mult decât atât, la CT se poate

scăpa prezența calculilor la nivelul veziculei biliare deoarece cei mai mulți dintre

aceștia sunt izodenși în raport cu bila.



Diagnosticul pozitiv se face pe baza datelor clinice (durere intensă,

persistentă în hipocondrul drept, febră, semnul Murphy pozitiv) și paraclinice

(markeri biologici ai inflamației și semne ecografice de îngroșare a peretelui

veziculei biliare). Dacă diagnosticul ecografic nu este cert, se poate utiliza

colecistografia HIDA care indică absența umplerii colecistului.

I.6. Diagnostic diferențial

La un pacient cu litiază biliară veziculară se impune diagnosticul diferențial

între colica biliară simplă și colecistita acută. În colica biliară, durerea apărută

după o perioadă de intensificare se remite complet. Durerea persistentă mai mult

de 4-6 ore atrage atenția asupra unei posibile colecistite acute. În colica biliară

simplă nu apare febra, nu sunt prezenți markerii biologici ai inflamației și peretele

colecistic nu este îngroșat la evaluarea imagistică.

De asemenea, la un pacient cu durere în etajul abdominal superior se

impune diagnosticul diferențial cu următoarele entități: pancreatita acută, apendicita

acută, hepatita acută, ulcerul gastric sau duodenal, dispepsia nonulceroasă,

sindromul intestinului iritabil, disfuncția sfincterului Oddi, sindromul Fitz-Hugh-

Curtis (perihepatita cauzată de o infecție bacteriană, frecvent gonococică), abcesul

subhepatic sau intraabdominal, perforația de organ, colica renală dreaptă, pneumonia

bazală dreaptă, ischemia cardiacă.

I.7. Tratament medical

Pacientul cu colecistită acută se internează.

Într-o primă etapă se impune reechilibrarea hidroelectrolitică, tratamentul

durerii și tratament antibiotic.

Reechilibrarea hidroelectrolitică asigură rehidratatrea corespunzătoare

și corectarea tuturor dezechilibrelor electrolitice. Pacientul cu colecistită

acută nu se alimentează, iar în cazul prezenței vărsăturilor repetitive se

montează sonda nazogastrică. Tratamentul durerii se face cu antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS) i.m. sau i.v. Durerea ar trebui să cedeze în 20-30 minute.

Opioidele de tipul meperidinei se utilizează la pacienții cu contraindicații la AINS

sau la cei la care durerea nu cedează după AINS. Tratamentul antibiotic se face

cu antibiotice cu spectru larg care acționează pe germeni gram negativi și anaerobi

și se inițiază empiric (Tabel I).

I.8. Tratament chirurgical

Colecistectomia laparoscopică reprezintă tratamentul chirurgical de elecție

al pacienților cu colecistită acută.

Înainte de intervenție se impune stratificarea pacienților în funcție de

riscul chirurgical. Conform Societății Americane de anesteziologie (ASA) există

două categorii de pacienți: a) cu risc chirurgical redus – fără comorbidități sau cu

comorbidități ușoare; b) cu risc chirurgical ridicat – cu comorbidități severe.

La pacienții cu risc chirurgical redus (clasele ASA I, II) se indică colecistectomia

laparoscopică precoce (în primele 7 zile de la debutul simptomelor).

Aceasta s-a dovedit a fi superioară colecistectomiei întârziate (după 7 zile) în ceea

ce privește morbiditatea, mortalitatea și durata spitalizării.


Tabel I. Antibioterapie empirică cu acţiune pe germeni gram-negativi şi anaerobi

Regimul terapeutic

Doza

Monoterapie cu betalactamice/inhibitor de betalactamază

- Ampicillină-sulbactam

3 g i.v. la 6 ore

- Piperacillină-tazobactam

3,375 sau 4,5 g la 6 ore

- Ticarcillină-clavulanat

3,1 g la 4 ore

Combinaţie de cefalosporină de generaţia a III-a cu Metronidazol

- Ceftriaxonă +

- Metronidazol

Combinaţie de fluorochinolonă şi metronidazol

- Ciprofloxacină sau

- Levofloxacină +

- Metronidazol

Monoterapie cu un carbapenem

- Imipenem- cilastatin

- Meropenem

- Doripenem

- Ertapenem

2 g la 24 ore sau 1 g i.v. la 12 ore

500 mg i.v. la 8 ore


500 mg sau 750 mg /zi



1 g la 8 ore


1 g/zi i.v.

La pacienții cu risc chirurgical înalt (clasele ASA III, IV, V) mortalitatea

perioperatorie este ridicată (5-27%). De aceea, la acești pacienți se indică în prima

etapă tratament antibiotic. Dacă procesul inflamator-infecțios nu poate fi controlat

cu antibiotice se impune drenajul veziculei biliare care se poate face percutanat,

endoscopic sau chirurgical. Colecistostomia percutanată se indică la pacienții cu

colecistită acută care au contraindicații de anestezie generală, au colecistită severă,

s-au prezentat la mai mult de 72 ore de la debutul simptomelor și au eșec la

tratamentul antibiotic. Drenajul endosopic (transpapilar sau transmural, ghidat

ecoendoscopic) se impune la pacienții la care nu se poate face drenajul percutanat

(ex. ascită, coagulopatie, boală hepatică avansată). Colecistostomia chirurgicală se

indică la pacienţi cu risc chirurgical înalt, dar la care se poate face anestezie.

I.9. Complicații – prognostic

Complicațiile colecistitei acute sunt reprezentate de: colecistita gangrenoasă

(necrotizantă); perforația (localizată, cu apariția abcesului pericolecistic sau

generalizată cu apariția peritonitei generalizate); fistula biliodigestivă (colecistoduodenală

sau colecistojejunală); ileusul biliar; sepsis.

Rata mortalității în colecistita acută este sub 1%.

I.10. Prevenția primară

Se face prin îndepărtarea factorilor de risc implicați în apariția litiazei

biliare veziculare. Dacă este prezentă litiaza veziculară, prevenția apariției colecistitei

acute se face prin colecistectomie la toți pacienții care au prezentat cel

puțin o dată colică biliară.

I.11. Supravegherea pacientului

Criterii de internare. Toți pacienții cu colecistită acută se internează.

Criterii de externare. Pacienții se pot externa la câteva zile după efectuarea

colecistectomiei.


II. ANGIOCOLITELE ACUTE

II.1. Definiție

Angiocolita (colangita) acută reprezintă infecția și inflamația acută a

căilor biliare care apare în prezența obstrucției biliare.

II.2. Epidemiologie

Apare mai frecvent la adulți, incidența pe sexe este egală și nu există o

predominanță în funcție de rasă.

II.3. Etiologie și patogeneză

II.3.1. Etiologie

Cea mai frecventă cauză de angiocolită acută este litiaza coledociană

(28-70%). Alte cauze includ: stenozele benigne (după intervenții chirurgicale,

endoscopice-ERCP, respectiv în contextul colangitei sclerozante) (4-28%), stenozele

maligne (colangiocarcinoame, tumori ampulare, tumori duodenale periampulare,

tumori de cap de pancreas, carcinoame ale veziculei biliare) (11-57%),

pancreatita cronică, anomaliile congenitale, coledococelul, diverticulii duodenali,

infecțiile parazitare (Ascaris, Clonorchis sau Echinococus spp), fibroza papilei,

compresiunile extrinseci, factorii iatrogeni (colangiopancreatografia endoscopică

retrogradă, colangiopancreatografia transhepatică percutanată) etc. Incidența

angiocolitei după colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) este

descrisă ca fiind de 0,5-2,4%.

II.3.2. Fiziopatologie – patogeneză

Debutul unei angiocolite acute necesită prezență a doi factori: obstrucția

biliară și infectarea bilei (bacteribilie). Se asociază creșterea presiunii intraluminale

biliare, multiplicarea germenilor în calea biliară, translocarea bacteriană și

bacteriemia. În absența unui tratament adecvat, aceasta poate evolua spre șoc

septic și deces.

II.4. Tablou clinic

Cei mai mulți pacienți prezintă triada Charcot: durere la nivelul hipocondrului

drept, febră cu frison și icter. Aproximativ 70% dintre pacienți au toate

aceste simptome, dar există și pacienți cu simptomatologie incompletă, la care

diagnosticul se stabilește mai greu. Febra apare la aproximativ 95%, durerea la

aproximativ 90%, iar icterul la aproximativ 70% dintre bolnavi. Uneori, tabloul

clinic poate fi foarte sever cu apariția stării septice, șocului și cu alterarea stării

mentale, încadrate în pentada Reynolds: febră, icter, durere în hipocondru drept,

confuzie și hipotensiune. Angiocolita icterouremigenă reprezintă o variantă

clinică de angiocolită acută care evoluează cu insuficiență renală prin necroză

tubulară acută în cadrul șocului septic.

Examenul obiectiv este nespecific. Pe lângă prezența icterului se poate

constata sensibilitatea la nivelul hipocondrului drept (60% din cazuri). Semnele

de iritație peritoneală sunt rare (15% din cazuri).


II.5. Diagnostic

II.5.1. Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic se face pe baza tabloului clinic descris anterior, centrat

pe triada Charcot: durere, febră, icter.

II.5.2. Diagnostic paraclinic

Biologic se constată leucocitoză cu devierea la stânga a formulei leucocitare,

proteină C reactivă crescută, creșterea bilirubinei totale cu predominanța

bilirubinei conjugate, colestază (creșterea fosfatazei alcaline și a gamaglutamiltranspeptidazei).

Transaminezele cresc dacă obstrucția este prelungită. Amilazele

serice sunt în general normale. Hemoculturile sunt pozitive, mai ales dacă sunt

prelevate în timpul frisonului. Sunt frecvent identificați germeni gram negativi.

Explorările imagistice (ecografia transambdominală, ecoendoscopia, colangiopancreatografia

prin rezonanță magnetică, au rolul de a evidenția prezența

obstrucției biliare și cauza acesteia.

În prezența icterului colestatic, explorarea imagistică de primă intenție

este ecografia abdominală. Aceasta permite diferențierea colestazei intrahepatice

(absența dilatărilor de căi biliare) de colestaza extrahepatică (prezența dilatărilor

de căi biliare). În obstrucția biliară sunt prezente dilatările de căi biliare intra

și/sau extrahepatice (calea biliară principală este dilatată dacă diametrul este peste

6 mm). Acuratețea ecografiei în vizualizarea obstacolului este mai mică (20-80%

din cazuri).

Ecoendoscopia are o sensibilitate diagnostică net superioară ecografiei

transabdominale (83-100%), o specificitate de 96-100% și o valoare predictivă

pozitivă de 95-100%.

Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică este o metodă noninvazivă

care permite vizualizarea căilor biliare. Are sensibilitate diagnostică de

91-100% și specificitate de 72-100%. Sensibilitatea este mai mică pentru calculii

mai mici de 3-5 mm și pentru diferențierea leziunilor benigne de cele maligne.

II.5.3. Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul pozitiv se stabilește pe baza datelor clinice (durere, febră,

icter), biologice (colestază și sindrom inflamator) și imagistice (dilatări de căi

biliare intra și extrahepatice, care indică prezența obstrucției ). Prin explorările

imagistice se poate preciza de cele mai multe ori și natura obstrucției.

II.6. Diagnostic diferențial

Diagnostic diferențial se impune cu colecistita acută, abcesul hepatic,

pancreatita acută, ulcerul duodenal, apendicita acută, pneumonia de lob inferior

drept, colica renală dreaptă.

II.7. Tratament medical

Tratament medical se impune de urgență și constă în reechilibrare hidroelectrolitită,

antialgice, antitermice și antibioterapie empirică activă pe germeni

Gram negativi (Tabel I). Pe lângă eradicarea infecției cu antibiotice, tratamentul

angiocolitei acute presupune și drenajul biliar. Acesta se poate realiza endoscopic


(prin colangiopancreatografie endoscopică retrogradă), percutanat (drenaj biliar

transhepatic percutanat ghidat ecografic) sau chirurgical.

Drenajul endoscopic (prin CRPE) este considerat tratamentul de elecție al

angiocolitei acute. Dacă substratul angiocolitei acute este litiaza coledociană,

drenajul endoscopic se impune de urgență (primele 6-24 ore) și constă în

sfincterotomie endoscopică urmată de extracția calculilor cu ajutorul sondei

Dormia. Dacă angiocolita acută are ca și cauză o stenoză benignă sau malignă,

după sfincterotomia endoscopică se realizează protezarea căii biliare cu un stent.

Drenajul percutanat se indică atunci când nu se poate realiza drenajul

endoscopic.

II.8. Tratament chirurgical

Tratament chirurgical (drenajul chirurgical) este însoțit de mortalitate mai

mare comparativ cu intervențiile endoscopice sau percutanate.

În cazul pacienților cu angiocolită acută a cărei cauză este litiaza coledociană,

după extracția endoscopică a calculilor din calea biliară se impune colecistectomia

laparoscopică pentru a îndepărta vezicula biliară cu calculi.

II.9. Complicații – prognostic

Complicațiile angiocolitei acute sunt reprezentate de: abcesele hepatice;

septicemia cu germeni gram negativi și șocul toxico-septic; insuficiența renală și

trombocitopenia (în contextul coagulării intravasculare disseminate).

Rata mortalității în angiocolita acută este de 2,7-10%.

II.10. Prevenție

Prevenția angiocolitei acute se face prin tratamentul prompt al obstrucției

căii biliare, înainte de apariția suprainfecției bacteriene.

Lecturi recomandate

1. Kimura Y, Takada T, Strasberg SM, et al. TG13 current terminology, etiology, and epidemiology

of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013 Jan; 20(1): 8-23.

2. Yokoe M, Hata J, Takada T, et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading

of acute cholecystitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018 Jan; 25(1): 41-54.


1. Ciurea T, Saftoiu Colangita acută. In: Grigorescu M (ed). Tratat de Hepatologie. București:


2. Feigal DW, Blaisdell FW. The estimation of surgical risk. Med Clin North Am. 1979 Nov;

63(6): 1131-1143.

3. Friedman GD. Natural history of asymptomatic and symptomatic gallstones. Am J Surg. 1993

Apr; 165(4): 399-404. Review

4. Hanau LH, Steigbigel NH. Acute (ascending) cholangitis. Infect Dis Clin North Am. 2000 Sep;

14(3): 521-546.

5. Kiewiet JJ, Leeuwenburgh MM, Bipat S, et al. A systematic review and meta-analysis of diagnostic

performance of imaging in acute cholecystitis. Radiology. 2012 Sep; 264(3): 708-720.

6. Kimura Y, Takada T, Strasberg SM, et al. TG13 current terminology, etiology, and epidemiology

of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013 Jan; 20(1): 8-23.


7. Ko CW, Lee S.P. Gallstones. In Yamada T (ed). Textbook of gastroenterology. 5th ed. Wiley-

Blackwell; 2009. p. 1952-1977

8. Mayumi T, Takada T, Kawarada Y, et al. Results of the Tokyo Consensus Meeting Tokyo

Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007; 14(1): 114-121.

9. Shea JA, Berlin JA, Escarce JJ, et al. Revised estimates of diagnostic test sensitivity and specificity

in suspected biliary tract disease. Arch Intern Med. 1994 Nov 28; 154(22): 2573-2581.

10. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intraabdominal

infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the

Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis. 2010; 50: 133-164.

11. Voiosu R. Colecistita acută. In Grigorescu M (ed). Tratat de Hepatologie. București: Editura

Medicală Națională; 2004. p. 876-883

12. Volmer C, Zakko SF. Tratment oc acute calculous cholecystitis. http://www.uptodate.com,

2018, This topic last updated: March 2017, accessed Feb 2018.

13. Yokoe M, Hata J, Takada T, et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading

of acute cholecystitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018 Jan; 25(1): 41-54.

14. Zakko SF, Afdhal NH. Acute cholecystitis. Pathogenesis, clinical features and diagnosis

http://www.uptodate.com, 2018, This topic last updated: Dec 2016, 2017 accessed Feb 2018.

790 Sindromul postcolecistectomie

SINDROMUL POSTCOLECISTECTOMIE

Radu Bogdan MATEESCU, Marcel TANŢĂU

1. Definiție

Sindromul postcolecistectomie (SPC) este reprezentat de reapariţia simptomatologiei

iniţiale, după colecistectomie. Acest lucru se poate datora faptului că

diagnosticul pentru care s-a făcut colecistectomia a fost inadecvat şi simptomatologia

nu se datora unei colecistopatii, sau apariţiei unei noi suferinţe, induse de

operaţie.

2. Epidemiologie

Pentru că definiţia sindromului nu este suficient de precisă, nu există studii

epidemiologice riguroase, dar la circa un sfert dintre cei operaţi simptomele

iniţiale continuă.

Denumirea de SPC reuneşte suferinţe diverse, biliare sau extrabiliare,

organice sau funcţionale (vezi Tabel I), iar cauza exactă a manifestărilor clinice

trebuie clarificată cât mai rapid.

3. Fiziopatologie și patogeneză

Ȋn situaţia ȋn care SPC nu reflectă o patologie preoperatorie confundată cu

o suferinţă biliară, explicaţia apariţiei sale, chiar după o perioadă ȋndelungată,

poate fi lezarea chirurgicală a ductelor biliare (0,4-4% din colecistectomiile laparoscopice).

Persistenţa (mai frecvent) sau formarea de novo a calculilor coledocieni

este descrisă ȋn 1,2-14% din cazuri. Un bont cistic mai lung de 10 mm se

poate dilata chistic sau poate favoriza reformarea unor calculi şi poate fi cauza

SPC. Perturbarea postoperatorie a unor reflexe locale (colecisto-sfincterian sau

colecisto-antral) sau anomaliile ȋn circulaţia bilei (refluxul biliar duodenogastroesofagian)

explică uneori apariţia SPC. Chisturile coledociene sunt ȋn general

asimptomatice dar, uneori, pot da durere abdominală de tip biliar, greaţă şi vărsături

şi icter. Sensibilitatea nociceptivă ȋncrucişată se bazează pe existenţa unor

căi nervoase comune mai multor organe (de exemplu duodenului, pancreasului şi

căilor biliare) care face ca stimularea dureroasă a unui organ (de pildă a duodenului,

postprandial) să fie percepută ca suferință a altui organ.

Anomaliile sfincterului Oddi, fie structurale, precum stenoza, fie funcţionale,

spasmul, pot produce manifestările SPC (aproximativ 10% din cazurile de

SPC) sau episoade recurente de pancreatită acută. Stenoza este consecinţa unui

proces inflamator local (pancreatită, traumatism secundar pasajului unui calcul

prin coledoc sau chirurgiei, infecţie). Spasmul („diskinezia”) ȋnseamnă o decuplare

ȋntre activitatea sfincterului şi cea a tubului digestiv (de obicei acestea fiind

integrate ȋn complexele motorii migratorii). Eliminarea rolului de reglare a presiunii

ȋn căile biliare pe care ȋl juca colecistul sau secţionarea nervilor locali

explică frecvenţa mai mare a disfuncţiei oddiene după colecistectomie. Pentru că

anomaliile sfincteriene au fost văzute ca un obstacol ȋn calea drenajului eficient al

Sindromul postcolecistectomie 791

Tabel I. Exemple de cauze de SPC

Cauze organice

extrabiliare

Cauze

funcţionale

extrabiliare

Cauze biliare

Patologia

Pancreatită, tumori

pancreatice

Hernie hiatală

Achalazie

Boală de reflux

gastroesofagian

Gastrite şi gastropatii

Ulcer peptic

Cancer gastric

Angină intestinală

Aderenţe postoperatorii

Suferinţe ale nervilor

spinali

Suprapopulare

bacteriană intestinală

Sindromul intestinului

iritabil, dispepsie,

greaţă, vărsături

funcţionale

Colangită

Stenoze benigne sau

maligne ale căii biliare

principale (CBP)

Chisturi coledociene

(se pot asocia cu

anomalii ale joncţiunii

cu canalul Wirsung)

Tumori ale regiunii

periampulare

Diverticul juxtapapilar

Litiază coledociană

Suferinţe ale

sfincterului Oddi

Comentarii

Pot mima o suferinţă biliară pre- şi postoperator.

Anamneza, examenul obiectiv şi

explorările paraclinice pot evita o intervenţie

chirurgicală inadecvată sau, ulterior, un

tratament medicamentos incorect.

Pot fi cauza suferinţelor atribuite colecistului,

dar şi a SPC. Durerea cronică, surdă, din

hipocondrul drept, dintr-o tulburare funcţională

precum sindromul de intestin iritabil

poate fi confundată cu o colică biliară. După

colecistectomie, refluxul biliar creşte, ceea ce

modifică contractilitatea duodenală, oddiană

și colonică.

Incidenţa stenozelor benigne postcolecistectomie

este 0,1-1%.

De obicei sunt asimptomatice, dar se pot

manifesta cu durere ȋn hipocondrul drept,

greaţă, vărsături, icter.

Cu origine ȋn pancreas, coledocul distal, duodenul

periampular, papila Vater.

Aduce un risc crescut de litiază coledociană

şi de colangită prin compresia CBP.

5-15% dintre colecistectomizaţi au calculi coledocieni

neobservaţi intraoperator sau formaţi

„de novo” ȋn coledoc.

Suferinţa pancreatică şi/sau biliară este provocată

de stenoza sau de disfuncţia (diskinezia)

sfincterului sau a unei componente

ale sale (sfincterul pancreatic sau biliar).


căilor biliare şi ca o cauză de apariţie a SPC, a apărut clasificarea Milwaukee,

menită a anticipa răspunsul la sfincterotomia endoscopică. Tipul I de suferinţă

oddiană includea pacienţii cu episoade dureroase, ȋnsoţite de creşterea enzimelor

hepatice şi cu căi biliare dilatate la examenele radiologice. Ȋn tipul II, pe lângă

durere, exista fie creşterea enzimatică, fie dilataţia căilor biliare, iar mai mult

de 50% aveau anomalii manometrice. Tipul III cuprindea pacienţi care aveau

doar durere de tip biliar, fără alte anomalii obiective. Ȋn funcţie de ȋncadrarea

Milwaukee, tratamentul recomandat consta ȋn sfincterotomie endoscopică pentru

tipul I şi sfincterotomie, ȋn funcţie de rezultatele manometriei pentru tipurile II şi

III. Astăzi această clasificare este abandonată, pentru că tipul I, presupune o anomalie

organică (calculi, stenoze), deci nu este o „disfuncţie”, iar tipul III nu există

având ȋn vedere că răspunsul la sfincterotomie nu este superior intervenţiei

placebo. Ȋn tipul II, răspunsul la sfincterotomie poate fi favorabil indiferent de

rezultatul manometriei, astfel ȋncât sfincterotomia poate fi propusă empiric oricărui

pacient. Anomaliile fără substrat organic ale sfincterului Oddi sunt astăzi

incluse ȋn clasificarea Roma IV a tulburărilor funcţionale gastrointestinale.

4. Tablou clinic

Tabloul clinic este nespecific, dominat de dureri ȋn hipocondrul drept

sau ȋn epigastru, cu caracter continuu sau colicativ; se pot adăuga greaţa,

icterul, diareea sau meteorismul. Manifestările apar ȋn câteva săptămâni sau luni

postoperator.

5. Diagnostic

Diagnosticul de SPC este un diagnostic de lucru care trebuie clarificat;

analiza şi integrarea datelor anamnestice (inclusiv pre- şi intraoperatorii şi anatomopatologice),

a celor clinice şi a celor paraclinice pot clarifica patologia cauzală.

Următoarele investigaţii paraclinice pot fi utile:

- Bilanţul hepatic (transaminaze, enzime de colestază, bilirubină totală şi

directă): creşterile permanente sau temporare pot sugera existenţa unui obstacol.

- Imagistica tubului digestiv (tranzit baritat eso-gastro-duodenal, ecografie

abdominală, imagistică secţională, scintigrafie biliară). Ecografia este performantă

pentru evidenţierea dilataţiei căilor biliare (96% sensibilitate şi 95%

specificitate), dar este puţin sensibilă (36%) pentru detecţia calculilor coledocieni.

Creşterea diametrului CBP, fără altă explicaţie, mai ales când se asociază creşterii

enzimelor hepatice şi durerii de tip biliar anunţă succesul sfincterotomiei endoscopice.

Atenţie, acest diametru creşte uşor cu vârsta şi, posibil, după colecistectomie!

Tomografia computerizată, chiar şi după administrarea de contrast,

nu este superioară ecografiei pentru diagnosticul litiazei coledociene, dar este

excelentă pentru parenchimul pancreatic (tumori, modificări de pancreatită cronică).

Are dezavantajul că utilizează radiaţie ionizantă. Colangiopancreatografia

prin rezonanţă magnetică (colangioRM) are avantajele lipsei de invazivitate şi ale

performanţelor diagnostice excelente pentru litiaza coledociană (95-100% sensibilitate

şi 90% specificitate) şi pentru stricturile biliare. Scintigrafia biliară este o

metodă noninvazivă de explorare a funcţiei sfincterului Oddi, dar cu performanţe

diagnostice inferioare manometriei sfincteriene şi insuficient standardizată. Măsoară

timpul de excreţie al unui radiotrasor prin aparatul hepatobiliar (de exemplu

timpul de tranzit hil-duoden).

Sindromul postcolecistectomie 793

- Endoscopia digestivă superioară şi inferioară: sunt utile pentru excluderea

suferinţelor extrabiliare la cei cu SPC. Endoscopia digestivă superioară

permite vizualizarea directă a papilei principale.

- Ecoendoscopia: are performanţe superioare ecografiei de suprafaţă,

având acurateţe diagnostică de 98% pentru calculii coledocieni de 3 mm (similară

colangioRM) şi fiind utilă şi pentru diagnosticul leziunilor pancreatice, tumorilor

coledociene sau ampulare.

- Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (CPRE): permite

vizualizarea papilei, a căilor biliare şi pancreatice şi are sensibilitate şi specificitate

diagnostică de peste 95%. Permite prelevarea de biopsii, extracţia calculilor,

secţionarea sfincterului Oddi, stentarea, rezecţia şi distrugerea tumorilor, dilatarea

stenozelor şi măsurarea presiunilor sfincteriene (manometrie). Ȋn aproximativ 5%

din cazuri se complică cu pancreatita acută, de obicei o formă uşoară.

- Explorările funcţionale digestive (manometria sfincterului Oddi). Măsurarea

presiunilor sfincteriene de la nivelul căii biliare principale şi a ductului

Wirsung este cea mai exactă metodă pentru diagnosticul disfuncţiei sfincterului

Oddi (presiunea bazală normală nu depăşeşte 35-40 mm Hg). Pentru că este invazivă,

asociată cu un risc de pancreatită acută, operator-dependentă şi presupune

intervenţii tehnice complexe, rămâne o metodă diagnostică de ultimă linie. Consensul

Roma IV nu recomandă manometria celor care nu ȋndeplinesc criteriile

pentru disfuncţia sfincteriană, iar ȋn cazul celor care le ȋndeplinesc, recomandă

manometria doar după alte teste (rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.). Conform

Roma IV, durerea din disfuncţia sfincteriană este intermitentă, localizată ȋn

epigastru sau ȋn hipocondrul drept, cu durată peste 30 de minute, necolicativă, dar

suficient de severă ȋncât să interfere cu desfăşurarea activităţilor sau să ducă la

prezentarea urgentă la medic, neinfluenţată semnificativ de defecaţie, de schimbarea

poziţiei sau de antiacide.

Odată excluse patologiile extrabiliare, poate fi respectat următorul algoritm

bazat pe bilanţul hepatic şi pe calibrul căilor biliare:

- cei care au atât dilataţia CBP, cât şi creşterea enzimelor hepatice, nu

au nevoie de investigaţii suplimentare; vor fi ȋndrumaţi direct la CPRE pentru

sfincterotomie endoscopică, având probabil obstrucţie mecanică biliară;

- cei care au fie dilataţie de CBP, fie creşteri ale enzimelor hepatice, au

probabil disfuncţie de sfincter Oddi; pot fi ȋndrumaţi la manometrie sfincteriană

(acolo unde este disponibilă şi există experienţă) sau direct la CPRE;

- cei fără dilataţia CBP şi cu bilanţul hepatic normal au, probabil, altă

tulburare funcţională gastrointestinală şi trebuie reevaluaţi.

6. Tratament

Diagnosticul de SPC este unul provizoriu; odată clarificată suferinţa

subiacentă, tratamentul adecvat poate fi medical şi/sau chirurgical (pentru tratamentul

unei patologii specifice vezi capitolul respectiv).

Anomaliile structurale ale sfincterului Oddi şi ale căilor biliare pot fi

corectate endoscopic (CPRE cu sfincterotomie, dilatare sau stentare) sau chirurgical

(sfincteroplastie, derivaţii biliare).

Disfuncţia sfincterului poate beneficia de medicamente care reduc presiunea

bazală (nifedipină, antispastice, nitraţi) sau de neuromodulatoare (amitripti-


lină), deşi nu se ştie cât din eficienţa acestora se datorează acţiunii pe sfincterul

Oddi, pe motilitatea digestivă generală sau efectului placebo. Consilierea psihologică

este importantă la pacienţii cu durere cronică, inclusiv pentru reducerea

riscului de adicţie la opioide.


1. Black NA, Thompson E, Sanderson CF. Symptoms and health status before and six weeks after

open cholecystectomy: a European cohort study. ECHSS Group. European Collaborative Health

Services Study Group. Gut. 1994; 35: 1301.

2. Koussayer T, Ducker TE, Clench MH, Mathias JR. Ampulla of Vater/ duodenal wall spasm

diagnosed by antroduodenal manometry. Dig Dis Sci. 1995; 40: 1710-1719.

3. Harvey RF, Read AE. Effect of cholecystokinin on colonic motility and symptoms in patients

with the irritable-bowel syndrome. Lancet. 1973; 1: 1-3.

4. The Southern Surgeons Club: A prospective analysis of 1518 laparoscopic cholecystectomies. N

Engl J Med. 1991 Apr 18; 324(16): 1073-1078.

5. Hagège H, Berson A, Pelletier G, Fritsch J, Choury A, et al. Association of juxtapapillary

diverticula with choledocholithiasis but not with cholecystolithiasis. Endoscopy. 1992; 24:

248-251.

6. Zhu JG, Zhang ZT. Laparoscopic remnant cholecystectomy and transcystic common bile duct

exploration for gallbladder/cystic duct remnant with stones and choledocholithiasis after

cholecystectomy. J Laparoendosc Adv Surg Tech. 2015; A 25: 7-11.

7. Thurley PD, Rajpal D. Laparoscopic cholecystectomy: postoperative imaging. AJR. 2008; 191:

794-801.

8. Gerber A, Apt MK. The case against routine operative cholangiography. Am J Surg. 1982; 143:

734-736.

9. Desautels SG, Slivka A, Hutson WR, et al. Postcholecystectomy pain syndrome: pathophysiology

of abdominal pain in sphincter of Oddi type III. Gastroenterology. 1999; 116: 900-905.

10. Lisbona R.The scintigraphic evaluation of sphincter of Oddi dysfunction. J Nucl Med. 1992;

33(6): 1223.

11. Hogan WJ, Geenen JE, Dodds WJ. Dysmotility disturbances of the biliary tract: classification,

diagnosis, and treatment. Semin Liver Dis. 1987 Nov; 7(4): 302-310.

12. Cotton PB, Durkalski V, Romagnuolo J, Pauls Q, Fogel E, Tarnasky P, Aliperti G, Freeman M,

Kozarek R, Jamidar P, Wilcox M, Serrano J, Brawman-Mintzer O, Elta G, Mauldin P, Thornhill

A, Hawes R, Wood-Williams A, Orrell K, Drossman D, Robuck P. Effect of endoscopic

sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction on pain-related disability following

cholecystectomy: the EPISOD randomized clinical trial. JAMA. 2014 May; 311(20): 2101-2109.

13. Heetun ZS, Zeb F, Cullen G, Courtney G, Aftab AR. Biliary sphincter of Oddi dysfunction:

response rates after ERCP and sphincterotomy in a 5-year ERCP series and proposal for new

practical guidelines. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr; 23(4): 327-333.

14. Cotton PB, Elta GH, Carter CR, Pasricha PJ, Corazziari E. Gallbladder and Sphincter of Oddi

Disorders. Gastroenterology. 2016 Feb Rome IV.

15. Stott MA, Farrands PA, Guyer PB, Dewbury KC, Browning JJ, Sutton R. Ultrasound of the

common bile duct in patients undergoing cholecystectomy. J Clin Ultrasound. 1991; 19:

73-76.

16. Girometti R, Brondani G, Cereser L, Como G, del Pin M, Bazzocchi M, Zuiani C. Postcholecystectomy

syndrome: spectrum of biliary findings at magnetic resonance cholangiopancreatography.

The British Journal of Radiology. 2010; 83: 351-361.

17. Garrow D, Miller S, Sinha D, Conway J, Hoffman BJ, Hawes RH, Romagnuolo R. Endoscopic

Ultrasound: A Meta-analysis of Test Performance in Suspected Biliary Obstruction. Clinical

Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5: 616-623.

18. Aronson N, Flamm CR, Mark D, Lefevre F, Bohn RL, Finkelstein B, Ziegler KM, Bonnell CJ,

Carter M. Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography: Summary. Agency for Healthcare

Research and Quality (US); 1998-2005.

Tumorile căilor biliare 795

TUMORILE CĂILOR BILIARE

Monica ACALOVSCHI

I. TUMORILE BENIGNE

I.1. Tumorile benigne ale veziculei biliare

Leziunile benigne proliferative ale veziculei biliare (denumite în mod

curent polipi) se clasifică în: tumori adevărate (neoplazii benigne): epiteliale

(adenom) sau mezenchimale (fibrom, lipom, hemangiom, neurofibrom) şi pseudotumori

(polipul colesterolotic, polipul inflamator, adenomiomatoza). Prevalența

polipilor veziculari (evaluată ecografic) este de 5-6% în populaţia generală.

Polipii colesterolotici reprezintă peste 60% dintre leziunile protruzive

benigne și pot fi asociați cu calculi biliari. Adenoamele sunt mult mai rare (sub

5%) și însoțesc polipozele (mai ades sindromul Gardner și Peutz-Jeghers).

În general asimptomatice, leziunile benigne sunt detectate întâmplător,

ecografic sau intraoperator. Uneori pot fi prezente simptome dispeptice biliare.

Colica biliară survine rar, în prezența calculilor.

Ecografic, polipii apar ca formaţiuni ecogene sesile sau pediculate protruzive

în colecist, care, spre deosebire de calculi, sunt imobile, fixate parietal şi

nu îşi modifică sediul la schimbarea poziţiei bolnavului. Cele mai multe leziuni

benigne au dimensiuni sub 10 mm. Cele care depășesc 10-15 mm sunt adesea

maligne.

Prognosticul este în general favorabil pentru polipii de dimensiuni mici.

Polipii colesterolotici nu se malignizează, dar pot determina complicaţii prin

detaşarea de fragmente și formarea calculilor sau apariţia pancreatitei acute. Polipii

de dimensiuni mari, îndeosebi cei sesili şi asociaţi cu calculii, au prognostic

mai rezervat datorită posibilităţii de malignizare.

Îndepărtarea polipilor se realizează prin colecistectomie laparoscopică.

Deoarece majoritatea sunt leziuni benigne şi neevolutive, se operează mai ales

pacienţii simptomatici, cu polipi mai mari de 10 mm sau asociați cu litiaza biliară.

Colecistul extirpat trebuie să fie riguros analizat histopatologic. Conversia în

intervenţie deschisă se recomandă ori de câte ori se suspectează un carcinom.

Dacă polipul este mai mic de 10 mm, iar pacientul asimptomatic şi fără factori de

risc asociaţi, se recomandă urmărirea ecografică la intervale de 6 luni. În cazul

creşterii în dimensiuni, se indică intervenţia chirurgicală.

I.2. Tumorile benigne ale ductelor biliare

Cea mai comună varietate histologică este adenomul. Se localizează

preponderent în regiunea ampulară şi coledocul terminal. Se asociază mai rar cu

litiaza biliară. Apare ca o formaţiune pediculată sau sesilă, de consistenţă moale şi

dimensiuni mici (1-3 cm). Histologic poate fi tubular, vilos sau mixt (tubulo-

796 Tumorile căilor biliare

vilos). Când componenta viloasă predomină, potenţialul de malignizare este

crescut. Adenomul vilos poate atinge dimensiuni de 2-3 cm, are un aspect vegetant

caracteristic, uneori exulcerat și poate prezenta arii de carcinom in situ.

Tumorile benigne ale căilor biliare evoluează rareori asimptomatic.

Deoarece se dezvoltă în căi biliare cu diametru redus, se însoţesc mai devreme de

icter. Icterul are caracter obstructiv, se instalează lent și este progresiv, mai rar

intermitent (prin detașarea din tumorile viloase a unor fragmente şi dezobstrucţia

tranzitorie a căii biliare principale). Durerea poate fi prezentă. Starea generală nu

este de obicei influenţată.

Diagnosticul se stabilește prin colangiopancreatografie endoscopică retrogradă

(CPRE), care vizualizează tumora cu ocazia duodenoscopiei. Tumora situată

în papilă poate fi macroscopic greu diferenţiată de o tumoră malignă. După

introducerea de contrast, tumorile apar ca mici defecte de umplere, unice sau

multiple, cu contur regulat sau neregulat. Endosonografia apreciază eventuala invazie

sau adenopatiile. Evaluarea histologică este obligatorie în toate cazurile.

În prezența complicaţiilor obstructive sau a colangitei, evoluţia clinică

poate fi destul de severă, în ciuda caracterului histologic benign al leziunilor.

Potenţialul de malignizare creşte cu dimensiunea tumorii şi cu proporţia

componentei viloase.

Tratamentul tumorilor benigne este chirurgical. Intervenția chirurgicală

depinde de tipul leziunii, localizarea tumorii, vârsta și starea pacientului. Tumorile

localizate în regiunea papilei pot fi larg excizate (papilectomie); uneori este

însă necesară papiloduodenectomia.

II. TUMORILE MALIGNE

II.1. Carcinomul veziculei biliare

II.1.1. Definiție

Carcinomul veziculei biliare este o tumoră rară, situată pe locul 5 ca frecvență

între cancerele tractului digestiv și pe locul 2 între tumorile biliare, după

colangiocarcinom.

II.1.2. Epidemiologie

Carcinomul veziculei biliare predomină net la sexul feminin (raport

femei:bărbaţi 3-5:1) și la vârstă avansată (în decadele 7-8 de viață). Într-o anumită

populație, prevalența cancerului vezicular o urmează pe cea a litiazei biliare și

este invers proporțională cu numărul colecistectomiilor.

Geografic, prevalența carcinomului vezicular este heterogenă. Cea mai

ridicată este în Asia (India) și în America de Sud (Chile). Factorul etnic are un rol

important: carcinomul este mai frecvent întâlnit la indieni decât la caucazieni în

Statele Unite și în America de Sud.

II.1.3. Etiologie și patogeneză

Relația cu litiaza biliară este evidentă: 70-90% dintre tumori apar în

prezența calculilor. Traumatizarea cronică şi inflamaţia mucoasei veziculare pot


conduce la secvenţa patogenetică hiperplazie-metaplazie-displazie-carcinom.

Riscul de carcinom este crescut în cazul calculilor de dimensiuni mari. Risc

crescut prezintă și vezicula „de porţelan” sau adenomiomatoza segmentară a

peretelui vezicular.

Adenomul favorizează malignizarea prin secvența patogenetică adenomcarcinom

in situ-adenocarcinom. Riscul este crescut pentru adenomul tubulo-vilos

sau vilos, sesil, mai mare de 10 mm şi asociat cu calculi.

Anomalia joncţiunii pancreatico-biliare predispune la colangite recurente

ca urmare a refluxului pancreatico-biliar, favorizând metaplazia şi neoplazia

veziculară.

Sindromul Mirizzi și unele infecții cronice (precum starea de purtător de

Salmonella typhi sau parathyphi) pot mări riscul de carcinom.

Unii carcinogeni din mediu, îndeosebi din industria cauciucului sau automobilelor

(metilcolantren, nitrosamine) determină un risc crescut mai cu seamă în

prezenţa calculilor, care produc iritaţia cronică a mucoasei.

Agregarea familială crescută sugerează intervenția factorului genetic.

II.1.4. Patologie

Majoritatea tumorilor (60) îşi au originea în fundul veziculei, 30 în

corp şi 10 în col. Macroscopic pot fi papilare, tubulare sau nodulare, carcinoamele

papilare fiind cele mai puțin agresive. Forme mai rare sunt carcinoamele

anaplastice sau nediferențiate, carcinoamele cu celule scuamoase sau adenoscuamoase.

Tumorile apar ca îngroşări focale ale peretelui vezicular, plăci elevate ale

mucoasei sau noduli submucoşi. Aproximativ 10-15 dintre carcinoamele invazive

ale veziculei biliare nu pot fi recunoscute prin aspectul macroscopic, ceea ce

impune examenul histologic al fiecărei vezicule extirpate.

Caracterul invaziv al cancerului vezicular pare să se datoreze atât agresivităţii

neoplaziei, cât şi particularităţilor anatomice ale peretelui vezicular.

Acesta este alcătuit din trei straturi: mucoasa, musculara şi seroasa. Submucoasa

lipsește. Muscularis mucosae este redusă sau lipseşte. Limfaticele traversează

peretele vezicular făra a forma plexuri propriu-zise în nici un strat.

II.1.5. Extensie, stadializare

Tumora se poate extinde pe cale limfatică (cel mai frecvent), hematogenă,

directă (prin contiguitate), perineurală, intraductală şi intraperitoneală (rară).

Extensia ganglionară este prezentă cu ocazia diagnosticului la 25-75% dintre

pacienţi, iar extensia directă (în ficat) la 60-90% dintre pacienți. Extensia directă

poate interesa şi căile biliare, duodenul, colonul, stomacul. Metastazele apar

inițial în ficatul adiacent colecistului.

Stadializarea cancerului veziculei biliare orientează cu privire la rezecabilitatea

tumorii şi prognosticul pacienţilor (Tabel I). În momentul stabilirii

diagnosticului, o treime dintre pacienţi aparţin stadiului IV şi doar o treime

stadiilor I şi II. Noţiunea de cancer timpuriu („early”, stadiul I) indică rezecabilitatea

şi prognosticul bun şi include termenul de carcinom in situ (intramucos).

Dar cancerul este rareori diagnosticat în stadiul timpuriu, mai frecvent în colecistul

extirpat pentru litiază, polipi sau colecistită.


Tabel I. Stadializarea cancerului veziculei biliare conform clasificării TNM

și a comitetelor AJCC (American Joint Committee on Cancer) și UICC

(Union Internationale Contre le Cancer)

Tumoră primară (T)

T x Tumora primară nu poate fi apreciată

T 0 Tumora primară nu este evidentă

T is Carcinom in situ

T 1a Tumora invadează lamina propria

T 1b Tumora invadează muscularis propria

T 2 Tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular; nu se extinde dincolo de

seroasă sau în ficat

T 3 Tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) și/sau invadează direct ficatul

și/sau invadează un alt organ adiacent

T 4 Tumora invadează vena portă sau artera hepatică, sau invadează două sau mai

multe organe sau structuri adiacente

Limfoganglioni (N)

N x Limfoganglionii regionali nu pot fi apreciaţi

N 0 Limfoganglionii regionali nu prezintă metastaze

N 1 Metastaze în limfoganglionii ductului cistic, pericoledocieni, artera hepatică

şi/sau vena portă

N 2 Metastaze în limfoganglionii peripancreatici (numai cap), paraduodenali, periportali,

celiaci şi/sau mezenterici superiori

Metastaze la distanţã (M)

M x Prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi apreciată

M 0 Nu există metastaze la distanţă

Metastaze la distanţă

M 1

Gruparea pe stadii

0 T is N 0 M 0

I T 1 N 0 M 0

II T 2 N 0 M 0

III A T 3 N 1 M 0

III B T 1-3 N 1 M 0

IV A T 4 N 1 M 0

IV B orice T

orice T

N 2

orice N

M 0

M 1

II.1.6. Tablou clinic

În stadiul de cancer timpuriu, pacientul poate fi complet asimptomatic.

Alteori prezintă simptome dispeptice sau colici datorită calculilor, semne de

colecistită acută sau chiar icter (prin migrarea calculilor). Invadarea organelor din

jur poate să nu modifice inițial simptomele date de litiază. Interesarea seroasei şi a

patului vezicular intensifică durerea, care iradiază în omoplatul drept. Modificarea

caracterului durerii trebuie să atragă atenţia asupra unui eventual carcinom, dar de

obicei este atribuită unei complicaţii inflamatorii a litiazei.

În stadiile avansate, durerea este intensă, se asociază anorexia, scăderea în

greutate, greţurile şi vărsăturile, şi la 40-50% dintre pacienţi apare icterul. Dacă


boala nu este diagnosticată şi tratată, icterul se instalează practic la toţi pacienţii

prin compresiunea sau invadarea căii biliare principale. Prezenţa icterului, a

tumorii abdominale, ascitei sau obstrucţiei duodenale sugerează nerezecabilitatea.

Hemoragia digestivă superioară poate surveni prin invadare gastro-duodenală.

II.1.7. Diagnostic

Diagnosticul poate fi suspectat la un pacient cu litiază cunoscută, la care

se modifică caracterul durerii sau apar complicații care însoțesc de regulă stadiile

avansate.

Explorările biologice sunt nespecifice. Creșterea în ser a enzimelor de

colestază şi a bilirubinei, mai marcată decât a aminotransferazelor, reflectă

obstrucţia tractului biliar. La pacienţii fără icter, fosfataza alcalină poate fi uneori

crescută în ser datorită invaziei în patul vezicular, colangitei sau obstrucţiei

unilaterale a unui duct hepatic.

Nu există un marker tumoral specific pentru carcinomul veziculei biliare.

Există însă markeri mai frecvent asociaţi cu acesta: CA 19-9 și antigenul carcinoembrionar

(CEA). Nivelul acestora poate crește în ser şi în afecţiuni biliare

benigne sau afecțiuni maligne cu altă localizare. Din acest motiv, sunt recomandați

mai cu seamă pentru screening sau supravegherea postoperatorie a

cancerului veziculei biliare.

Explorarea ecografică transabdominală urmează imediat după examenul

clinic, în prezenţa unui sindrom dispeptic biliar sau suspiciunea de afecţiune

biliară. Neoplasmul incipient al veziculei biliare apare fie ca o formaţiune endoluminală

cu baza de implantare peste 10 mm (în peste 90% din cazuri), fie ca o

infiltraţie circumscrisă a pereţilor veziculei biliare. Neoplasmul polipoid trebuie

să fie diferenţiat de polipii colesterolotici, care sunt de obicei multipli, mici,

imobili, pe fondul unei îngroşări difuze a pereţilor veziculei biliare. Neoplasmul

avansat al veziculei biliare, inoperabil, se caracterizează ecografic prin înlocuirea

colecistului de către un proces expansiv, de mari dimensiuni. Neoplasmul proliferativ

apare ca o masă cu structură solidă în patul veziculei biliare, slab

demarcată de parenchimul hepatic, neomogenă, conţinând zone hipoecogene

sugestive pentru necroza tumorală. Calculii sunt înglobați în masa de parenchim.

Dezvoltarea endoluminală a tumorii determină reducerea sau dispariţia lumenului

veziculei biliare. Tumorile infiltrative apar ca o îngroşare (peste 10 mm) difuză

sau localizată a pereţilor veziculei biliare, cu ecouri de intensităţi variabile.

Tumorile polipoide ale veziculei biliare se prezintă ca mase de tip parenchimatos,

cu baza largă de implantare, situate în lumenul veziculei biliare. Ecografia

evidențiază cu sensibilitate și specificitate reduse adenopatiile din hilul hepatic și

metastazele hepatice, adesea mici şi izoecogene.

Tomografia computerizată (TC) vizualizează în întregime tractul biliar în

situaţii speciale (meteorism, obezitate, pansamente etc.). Carcinomul apare ca o

îngroşare a peretelui vezicular sau, în cazurile avansate, ca o masă inomogenă cu

margini neregulate şi densitate mai mare decât bila care o înconjoară. Invazia

hepatică (arie cu densitate scăzută în ficatul adiacent colecistului), duodenală, sau

adenopatiile pot fi cu acurateţe diagnosticate prin TC.


Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) identifică masa tumorală şi calculii.

Invazia hepatică şi metastazele hepatice sunt vizibile prin examinarea T2,

permiţând aprecierea rezecabilităţii tumorii. RMN ajută la diferenţierea leziunilor

benigne de cele maligne, care se comportă diferit în ce priveşte priza contrastului

(rapidă sau lentă) şi durata acesteia (prelungită sau eliminare rapidă). Leziunile

maligne prezintă intensificare precoce şi prelungită. RMN-colangiografia are o

acurateţe deosebită în evaluarea tumorii şi a gradului de invazie a acesteia în

ductele biliare.

Colangiografia percutanată transhepatică (CPT) evidenţiază la pacientul

icteric dilatarea căilor biliare intrahepatice şi distorsionarea, stenozarea sau lipsa

de umplere a căilor intrahepatice care drenează segmentele hepatice adiacente

veziculei biliare.

Colangiografia endoscopică retrogradă (CRE) este utilă mai ales în

absenţa dilatării căilor biliare intrahepatice sau la pacientul fără icter, la care se

suspectează o tumoră biliară. Elementele caracteristice sunt: defectul de umplere

cu contur neregulat în colecist, lipsa de opacifiere a colecistului în condiţiile unei

căi biliare principale permeabile sau infiltrarea căii biliare principale.

CPT şi CRE permit aspiraţia bilei pentru citodiagnosticul preoperator.

Cea mai bună metodă de citodiagnostic preoperator este examinarea materialului

obţinut prin puncţie aspirativă cu ac fin, sub control ecografic sau TC (sensibilitate

până la 80%).

Angiografia evaluează invazia hepatică şi este utilizată pentru stadializarea

tumorii. Permite aprecierea rezecabilităţii tumorii prin evaluarea gradului de

infiltrare vasculară.

Laparoscopia diagnostică poate evidenţia modificări ale aspectului colecistului

sau metastazele hepatice superficiale. În prezenţa leziunilor colecistului se

evită puncționarea și se face conversia la intervenţia chirurgicală clasică (convenţională)

cu rezecția orificiilor de introducere a trocarelor pentru evitarea

însămânțării tumorii.

Diagnostic pozitiv

Strategia diagnostică depinde de modul de prezentare a bolii. Descoperirea

incidentală se face examinând colecistul extirpat dacă este vorba de un

cancer timpuriu (T1), care nu poate fi detectat imagistic, şi mult mai rar în

tumorile din stadiul T2, dacă există suspiciunea clinică. Puţini pacienţi sunt însă

suspectaţi sau diagnosticaţi preoperator. Peste o treime se prezintă pentru icter şi

sunt diagnosticaţi ca obstrucţie biliară. Explorările imagistice au drept scop

stadializarea şi stabilirea rezecabilităţii, pentru evitarea intervenţiilor chirurgicale

inutile.

În prezenţa semnelor clinice sugestive pentru un stadiu avansat (tumoră

palpabilă, ascită sau metastaze la distanţă) nu este posibil tratamentul cu intenţie

curativă, și trebuie să fie evaluată posibilitatea unui tratament paliativ.

II.1.8. Diagnostic diferenţial

Se face cu litiaza biliară, colecistita acută, colecistita cronică, alte afecţiuni

ale căilor biliare sau ficatului. Importantă este evocarea posibilităţii cancerului

veziculei biliare în diagnosticul diferenţial al unui pacient care se prezintă cu


suferinţă biliară, îndeosebi după vârsta de 50 de ani. Dacă eventualitatea carcinomului

vezicular intră în raţionamentul clinic, există şansa de diagnostic şi

intervenţie în stadiul timpuriu al bolii.

II.1.9. Tratament

Tratamentul chirurgical

Procedeele radicale

Singurul tratament curativ este cel chirurgical. Intervenţiile cu intenţie

curativă constau în diverse tipuri de rezecţii: colecistectomia simplă, colecistectomia

radicală şi colecistectomia lărgită. Colecistectomia simplă nu diferă ca

tehnică de clasica colecistectomie efectuată pentru tratamentul litiazei veziculare.

Colecistectomia radicală realizează extirparea colecistului şi canalului cistic,

asociată cu o hepatectomie atipică de aproximativ 3 cm a patului vezicular,

interesând segmentele IV şi V şi o evidare ganglionară anterioară şi posterioară a

pediculului hepatic. Colecistectomia lărgită presupune extinderea de necesitate a

exerezei hepatice în funcţie de gradul de extensie al cancerului veziculei biliare.

În stadiul I, adeseori descoperit incidental la examinarea anatomo-patologică

după colecistectomia pentru litiază, colecistectomia simplă este suficientă.

Dacă leziunea este diagnosticată intraoperator, se asociază evidarea ganglionilor

din prima staţie de drenaj.

Pentru stadiul II se recomandă colecistectomia radicală sau cea lărgită,

extinsă la parenchimul hepatic şi limfadenectomia regională. Situaţia ideală ar fi

recunoaşterea intraoperatorie şi instituirea unui tratament radical din primul timp:

colecistectomie radicală asociată cu exereza parenchimului segmentelor IV şi V.

Se recomandă o analiză amănunţită a veziculei extirpate, cu examen extemporaneu

al zonei suspecte, iar în caz de pozitivitate, realizarea operaţiei radicale în

timpul colecistectomiei iniţiale. Există posibilitatea metastazării postoperatorii a

carcinomului veziculei biliare pe traiectele trocarelor. Eventuala perforaţie intraoperatorie

a colecistului poate fi urmată de însămânţarea peritoneului şi peretelui

abdominal la locul de pătrundere a trocarelor prin detaşarea celulelor tumorale.

Dacă suspiciunea de cancer vezicular există preoperator, intervenţia chirurgicală

trebuie să fie deschisă. Dacă suspiciunea apare intraoperator, colecistectomia

laparoscopică va fi convertită în colecistectomie deschisă.

În stadiile III şi IVA, prognosticul este rezervat, iar mortalitatea operatorie

creşte proporţional cu extinderea intervenţiei. Stadiul IV B impune procedee

paliative.

Procedeele paliative

Tratamentul paliativ are ca obiectiv influenţarea durerii, a icterului sau a

stenozelor digestive asociate. Poate fi o colecistectomie cu titlu paliativ sau

manevre paliative pentru rezolvarea obstrucţiei biliare. Icterul obstructiv beneficiază

de anastomoze bilio-digestive sau de intubaţii transtumorale. Tehnicile de

derivaţie se utilizează atunci când cancerul vezicular s-a propagat şi obstruează

calea biliară principală sau hilul hepatic. Alternativa pentru intervenţia chirurgicală

este plasarea endoscopică de proteze biliare.


Tratamentul oncologic adjuvant

Chimioterapia este aplicată în stadiile avansate, dar până în prezent, nici

un agent citotoxic nu a influenţat prognosticul acestor pacienţi. Radioterapia

poate fi încercată, asociată sau nu cu chimioterapia, deși carcinomul veziculei

biliare este în general radiorezistent.

II.1.10. Prognostic

Prognosticul carcinomului veziculei biliare este sever, supravieţuirea fiind

de 12 după un an şi de 4 la 5 ani. Factorii prognostici sunt stadiul tumorii,

tipul histologic (carcinomul papilar evoluează cel mai favorabil), gradul de diferenţiere,

și invazia vasculară. Supravieţuirea mediană este de 19 luni pentru

bolnavii în stadiul I și 2 luni în stadiul IV. Perfecţionarea metodelor de diagnostic

şi o abordare terapeutică mai agresivă ar putea ameliora prognosticul.

II.1.11. Profilaxie

Profilaxia primară. Colecistectomia profilactică se recomandă pentru

litiaza simptomatică, care prezintă risc mai mare de complicații și de dezvoltare a

carcinomului. De asemenea, vezicula „de porţelan” trebuie să fie întotdeauna

îndepărtată. Colecistectomia se recomandă pentru adenoamele veziculei biliare,

dacă sunt simptomatice, asociate cu litiaza biliară sau au dimensiuni mai mari de

10 mm. Polipii asimptomatici mai mici de 10 mm trebuie să fie supravegheaţi

ecografic. Profilaxia secundară se realizează prin diagnosticarea bolii în stadiu

cât mai timpuriu, şi prin tratament chirurgical cât mai agresiv.

II.2. Colangiocarcinomul

II.2.1. Definiție

Este o tumoră malignă cu originea în epiteliul biliar și sediul în orice

regiune a căilor biliare (intra- sau extrahepatic).


Colangiocarcinomul este cea mai frecventă tumoră malignă a căilor

biliare, se situează pe locul 2 între tumorile primitive hepatice (după carcinomul

hepatocelular), și pe locul 9 între tumorile maligne digestive. Apare ceva mai

frecvent la bărbaţi decât la femei (1,5:1) şi în decadele 6-8 de viaţă. Creşterea

incidenţei după anii ’70 poate fi datorată în parte perfecţionării posibilităţilor de

investigare (introducerea CPRE în anii ’70), dar și modificării în codificarea

tumorilor (unele tumori Klatskin fiind codificate anterior ca tumori hepatice).


Există o serie de factori de risc confirmați, însă în majoritatea cazurilor

etiologia colangiocarcinomului este necunoscută.

Infestaţiile biliare parazitare (Clonorchis sinensis, Opistorchis viverrini,

0. felineus) favorizează dezvoltarea colangiocarcinomului, mai frecvent în

Extremul Orient. Aceste infestaţii, dobândite timpuriu în cursul vieţii și legate de

condiţiile precare de igienă, persistă adesea asimptomatice până la vârsta adultă.

Un risc crescut au purtătorii cronici de Salmonella.


Colangita sclerozantă primitivă este cea mai frecventă cauză a colangiocarcinomului

în țările occidentale. Tumora survine cu o incidență de 10-15%

la acești pacienți, se dezvoltă mai frecvent în căile biliare extrahepatice şi este

ades multicentrică. Riscul de carcinom creşte cu durata şi cu extinderea bolii.

Anomaliile congenitale ale căilor biliare. În chisturile biliare congenitale,

incidenţa colangiocarcinomului este de 20 de ori mai mare decât în populaţia

generală, iar vârsta medie de manifestare este 30 de ani. Cancerul survine cu

precădere în tipul I (chistul coledocian), IV (chisturile multiple) şi V (boala

Caroli) din clasificarea lui Todani et al. Excizia chisturilor reduce, dar nu anulează

riscul de malignizare.

Expunerea la toxice de mediu şi medicamente. Dioxidul de thoriu

(Thorotrastul) are efectul cancerigen cel mai bine documentat. Muncitorii din

industria aviatică, a automobilelor, cauciucului, chimică, a finisării lemnului sunt

expuşi la dezvoltarea carcinomului de căi biliare, substanţele incriminate fiind

benzidina, clorura de vinil, nitrozaminele, pesticidele, azbestul.

Litiaza biliară. Colangiocarcinomul apare la 7-10% dintre pacienții cu

litiază intrahepatică în țările din estul Asiei, mai ales în prezența colangitei

piogene recurente.

Tumorile benigne (adenomul, papilomatoza) sunt de asemenea factori

de risc.

Inflamaţia/iritaţia şi staza biliară reprezintă numitorul comun al tuturor

afecţiunilor asociate cu colangiocarcinomul. Staza biliară, cu formare de carcinogeni

biliari şi degenerescenţa epitelială malignă consecutivă, precum și acţiunea

acizilor biliari (deoxicolatul şi litocolatul neconjugaţi) favorizează metaplazia şi

ulterior displazia biliară. Pe fondul displaziei apar frecvent arii multifocale de

carcinom. Secvenţa metaplazie-displazie-carcinom a fost demonstrată la acest

nivel.

Colangiocarcinomul intrahepatic are în plus factori de risc comuni cu

carcinomul hepatocelular: hepatita cronică virală C, virală B, ciroza hepatică, obezitatea,

diabetul și consumul de alcool.

II.2.4. Patologie

Aproximativ 10% dintre tumori sunt localizate intrahepatic (colangiocarcinoame

periferice). Tumorile cu localizare extrahepatică se clasifică în tumori

perihilare (60%) și tumori distale (30%). Denumirea de tumoră Klatskin (după cel

care a publicat în 1965 prima serie de pacienți) a fost înlocuită de cea de tumora

perihilară. În funcție de interesarea ductelor biliare, tumorile perihilare sunt

clasificate în 4 tipuri (clasificarea Bismuth-Corlette), după cum urmează: tipul I:

sub convergenţa ductelor hepatice, ductul hepatic drept şi stâng comunică; tipul

II: situate la convergenţă, hepaticul drept şi stâng nu comunică; tipul III: obstruează

ductul hepatic comun şi se extinde în ductul hepatic drept (IIIa) sau stâng

(IIIb); tipul IV: multicentrice sau interesează confluenţa şi ramurile secundare ale

ambelor ducte.

Macroscopic, tumorile intrahepatice apar ca mase tumorale în general

localizate, rareori difuze. Tumorile extrahepatice pot fi sclerozante, nodulare sau


papilare. Carcinoamele perihilare au de obicei aspect sclerozant, realizând îngroşări

inelare ale pereţilor ductelor, adesea extinse în structurile adiacente. Tumorile

din treimea mijlocie a sistemului ductal sunt de obicei nodulare, circumscrise,

ferme, se proiectează adesea în lumenul ductului. Cele din regiunea distală sunt

papilare, friabile și se dezvoltă intraluminal.

Histologic, majoritatea colangiocarcinoamelor (90%) sunt adenocarcinoame

bine sau moderat diferenţiate. În general sunt paucicelulare și intens desmoplazice.

Celulele de proveniență sunt colangiocitele și celulele epiteliale ale

glandelor peribiliare. În unele colangiocarcinoame intrahepatice și, mai ales, în

tumorile mixte (asociate cu carcinomul hepatocelular), celulele de origine pot fi

celulele stem/progenitoare hepatice.


Carcinomul limitat la peretele căii biliare şi fără metastaze ganglionare

reprezintă cancerul „timpuriu”, dar tumora în acest stadiu este descoperită de

obicei întâmplător. Penetrarea epiteliului este obişnuită, datorită stratului subţire

de ţesut conjunctiv subepitelial şi de muşchi neted. Similar veziculei biliare,

limfaticele traversează peretele ductului biliar fără a forma plexuri. Metastazele

limfoganglionare sunt depistate în momentul prezentării la 15-30 din pacienţi,

iar la necropsie în 30-75 din cazuri. Însămânţarea peritoneală a tumorii survine

mai des după operaţie, cateterizare sau biopsie.

Carcinomul de căi biliare are tendinţa de a se extinde longitudinal, de-a

lungul ductului biliar. Prin extensie directă invadează structurile învecinate:

duoden şi pancreas în tumorile distale, vena portă, artera hepatică şi duodenală în

treimea medie şi proximală, ficatul în tumorile proximale (îndeosebi segmentul

IV, situat imediat anterior de confluenţa ductelor hepatice). Extensia posterioară a

tumorii interesează vena portă şi artera hepatică.

Stadializarea TNM diferă în funcţie de localizarea carcinomului. Carcinomul

căilor intrahepatice este stadializat în mod similar tumorilor hepatice în ce

priveşte profunzimea tumorii (T 1 -T 4 ), incluzând ca elemente de stadializare numărul

tumorilor şi invazia vasculară de către tumora primitivă. Cancerul perihilar se

stadializează în principal în funcţie de profunzimea invaziei (T 1 -T 4 ) (Tabel II).


Colangiocarcinomul poate fi asimptomatic o perioadă de timp. Debutul

bolii este insidios, caracterizat prin disconfort epigastric, icter, inapetenţă, greţuri

şi vărsături, scădere în greutate. Durerea este prezentă mai des în cazul tumorilor

intrahepatice. În carcinomul localizat extrahepatic, manifestarea clinică dominantă

este icterul, în general persistent şi progresiv, însoțit de urini colurice,

scaune hipo sau acolice şi prurit. Durerile survin rar, la fel febra. Angiocolita este

indusă îndeosebi de manoperele intervenţionale asupra căilor biliare. În stadiile

avansate, durerea poate fi severă, profundă, raportată dorsal. Slăbirea din greutate

şi astenia sunt marcate.

II.2.6. Diagnostic

Colangiocarcinomul intrahepatic evoluează cu manifestări nespecifice,

durere abdominală și alterarea stării generale (astenie, cașexie etc.). Pentru


colangiocarcinomul situat extrahepatic, diagnosticul clinic se bazează pe prezența

icterului progresiv cu caracter colestatic. Cronologic, icterul este urmat de prurit

(semn distinctiv faţă de ciroza biliară primitivă). Examenul obiectiv relevă

semnele de obstrucţie biliară: icter sclero-tegumentar, scaune decolorate, urini

hipercolurice, leziuni cutanate de grataj. Poate fi prezentă moderată hepatomegalie.

În localizarea distal de joncţiunea ductului cistic, se palpează uneori

vezicula biliară destinsă (semnul Courvoisier).

Tabel II. Stadializarea colangiocarcinomului perihilar conform clasificării TNM



Tumoră primară (T)

T x Tumora nu poate fi apreciată

T 0 Tumora primară nu este evidentă

T is Carcinom in situ

T 1 Tumora limitată la ductul biliar

T 2a Tumora invadează peretele ductului biliar până în țesutul adipos

T 2b Tumora invadează parenchimul adiacent hepatic

T 3 Tumora invadează unilateral ramurile venei porte sau arterei hepatice

T 4 Tumora invadează vena portă sau ramurile sale bilateral, sau artera hepatică

comună, sau ductele biliare de grad doi

Limfoganglioni (N)

N x Limfoganglionii regionali nu pot fi apreciaţi

N 0 Limfoganglionii regionali nu prezintã metastaze

N 1 Metastaze în limfoganglionii ductului cistic, pericoledocieni şi/sau hilari

N 2 Metastaze în limfoganglionii periaortici, perivena cavă, arteră mezenterică

superioară

Metastaze la distanţă (M)

M x Prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi apreciată

M 0 Nu existã metastaze la distanţă

M 1 Metastaze la distanţă

Grupare pe stadii

0 T is N 0 M 0

I T 1 N 0 M 0

II T 2a-b N 0 M 0

IIIA T 3 N 0 M 0

IIIB T 1-3 N 1 M 0

IVA T 4 N 0-1 M 0

IVB oricare T N 2 sau M 1

oricare N

Explorările biologice reflectă gradul obstrucţiei biliare. Bilirubina (predominant

conjugată) și enzimele de colestază – gamaglutamiltranspeptidaza şi

fosfataza alcalină – sunt întotdeauna crescute în ser. Transaminazele pot fi moderat

crescute.


Nivelul seric al antigenului carcinoembrionar (CEA), crescut la o treime

dintre pacienţi, nu este specific pentru colangiocarcinomul extrahepatic. Valoarea

sa diagnostică creşte prin combinarea cu CA 19-9 sau CA-125. Markerii tumorali

(CEA, fibronectina) și markerii genetici moleculari (mutaţii ki-ras, proteina p53

etc.) pot fi identificaţi în bilă, fapt important pentru diagnostic şi monitorizare

postoperatorie.

Ecografia evidențiază dilatarea căilor biliare la nivelul unui lob hepatic,

sugestivă pentru un obstacol intrahepatic, sau dilatarea globală sugestivă pentru

obstacolul extrahepatic. Aspectul colecistului indică localizarea tumorii deasupra

sau la nivelul ductului cistic. Colangiocarcinomul intrahepatic apare ca o masă

tumorală în general omogenă, hipoecogenă, care nu poate fi diferențiată de un

carcinom hepatocelular sau de o metastază hepatică. Tumorile izoecogene pot fi

identificate pe baza dislocuirii structurilor vasculare şi a parenchimului din vecinătate.

Metastazele hepatice sunt de mici dimensiuni şi adesea inaparente ecografic.

Pot fi prezente adenopatii cu aspect rotund şi hipoecogen la nivelul hilului

hepatic şi la nivelul trunchiului celiac.

Tomografia computerizată (TC) evidențiază mai bine masa tumorală

perihilară, atrofia lobară sau raportul dintre tumora hilară şi lobul caudat precum

şi metastazele hepatice. În tumorile perihilare, TC evidenţiază masa tumorală şi

dilatarea căilor intrahepatice. În tumorile extrahepatice localizate distal se poate

vizualiza o masă tumorală sau îngroşarea parietală. Colangiocarcinomul intrahepatic

apare ca o masă hipodensă cu margini neregulate: intensificarea imaginii în

faza tardivă la examinarea cu contrast îl diferențiază de carcinomul hepatocelular

(caracterizat prin spălarea rapidă a contrastului).

Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) vizualizează colangiocarcinomul

intrahepatic ca o formaţiune de dimensiuni mari, neîncapsulată, izointensă sau

hiperintensă, cu arii sau benzi centrale hipointense pe imaginile T2 ponderate şi

cu umplere neregulată concentrică pe secvenţele postcontrast. Asocierea cu atrofia

focală hepatică sau cu dilatarea ductelor intrahepatice întăreşte suspiciunea diagnostică

şi facilitează diferenţierea de metastaze. RMN-colangiografia vizualizează

tractul biliar (atât proximal, cât şi distal de obstrucţie) şi ductul pancreatic în mod

similar colangiografiei cu contrast, dar este neinvazivă şi nu necesită contrast.

Poate fi efectuată şi în situaţii anatomice particulare (stenoză duodenală, hepaticojejunoanastomoză).

Colangiografia endoscopică retrogradă (CRE) reprezintă „standardul de

aur” pentru diagnosticul leziunilor maligne ale căilor biliare, având sensibilitate şi

specificitate de peste 90%. Aspectul radiologic al unei stenoze este sugestiv, dar

nu poate confirma natura benignă sau malignă a stricturii. Stenoza malignă este

neregulată şi se asociază cu dilatarea proximală importantă a căilor biliare;

stenoza benignă este netedă, conică, fără efect obstructiv atât de marcat. Stenozele

circumscrise ale căii biliare principale sunt mai frecvent maligne decât stricturile

multiple. Colangiocarcinomul cu sediul în hil determină dilatarea căilor intrahepatice

situate proximal de tumoră. Citologia prin periaj intraductal, biopsia intraductală

sau colangioscopia pot fi asociate examinării. Citologia negativă nu exclude

diagnosticul de colangiocarcinom. Aspirarea bilei permite examinarea acesteia


pentru markerii tumorali sau cei genetici moleculari. Colangioscopia transpapilară

mărește acuratețea diagnostică a CRE și permite biopsierea țintită a tumorii.

Colangiografia percutanată transhepatică (CPT) se recomandă atunci când

CRE eşuează. Are sensibilitate şi specificitate asemănătoare, dar rată mai mare de

complicaţii. Permite recoltarea de bilă pentru examenul citologic şi poate ghida

puncţionarea unei mase tumorale.

CPT şi CRE facilitează de asemenea tratamentul paliativ (plasarea de

proteze).

Tomografia cu emisie de pozitroni poate fi utilă pentru stadializare și

pentru identificarea carcinomului la pacienţii cu colangită sclerozantă primitivă.

Angiografia are valoare deosebită în evaluarea tumorilor perihilare şi în

stadializare. Indicatorii nerezecabilităţii sunt: interesarea trunchiului venei porte,

interesarea ambelor ramuri ale venei porte sau interesarea bilaterală a venei porte

şi arterei hepatice, combinaţia dintre interesarea vasculară pe un lob hepatic cu

interesarea extinsă (evidentă colangiografic) a căii biliare contralaterale și metastazele

ganglionare la distanță.

Laparoscopia diagnostică contribuie la stadializarea tumorii, prevenind

laparotomiile inutile. Nu vizualizează metastazele mici intrahepatice sau

ganglionare.

Diagnostic pozitiv

Tabloul clinic, dominat de icter obstructiv, este puţin caracteristic pentru

colangiocarcinom. Conform standardului de abordare a pacientului cu icter

obstructiv, prima investigaţie este ecografia. Dacă există dilatarea căilor biliare

intrahepatice, ecografia este urmată de CPRE sau CPT (pentru tumorilor perihilare).

Dacă rezecabilitatea tumorii nu poate fi stabilită cu certitudine, se efectuează

CT, care evaluează prezenţa atrofiei, factor predictiv pentru nerezecabilitate.

RMN oferă o foarte bună vizualizare a extensiei intrahepatice, a metastazelor

sau a aspectului căii biliare principale în localizarea extrahepatică a tumorii.

Angiografia este indispensabilă pentru evaluarea rezecabilității.


Colangiocarcinomul intrahepatic trebuie să fie diferențiat de carcinomul

hepatocelular, care survine de obicei pe ficatul cirotic, și de metastaza unei tumori

primitive extrahepatice. Tumora cu localizare în hil se diferenţiază de carcinomul

veziculei biliare cu ajutorul TC, RMN sau CPT. O problemă dificilă o constituie

identificarea carcinomului dezvoltat în evoluţia unei colangite sclerozante primitive.

Se recomandă CRE cu examen citologic, determinarea markerilor tumorali,

RMN-colangiografia, PET. In localizarea distală, colangiocarcinomul trebuie să

fie diferenţiat de tumorile periampulare cu ajutorul endoscopiei şi CPRE.

II.2.8. Evoluţie, complicaţii

Icterul şi obstrucţia se dezvoltă mai rapid, astfel încât pacienţii se prezintă

la medic (sau sunt descoperiţi intraoperator) în stadii mai puţin avansate. Sub

aspect histologic, carcinomul căilor biliare este mai frecvent bine diferenţiat decât

cel vezicular. Cu toate acestea, supravieţuirea pacienţilor cu carcinom de căi

biliare este în general redusă. Considerat global, doar 0-4% trăiesc la 5 ani de la


stabilirea diagnosticului, indiferent de tratament. Complicaţiile colangiocarcinomului

sunt urmarea obstrucţiei biliare sau stării septice (colangita supurativă şi

septicemia).

II.2.9. Prognostic

Evoluția naturală a colangiocarcinomului este agresivă, supraviețuirea

medie fiind mai mică de 2 ani. Durata supravieţuirii şi calitatea vieţii pot fi

ameliorate prin îndepărtarea obstacolului biliar; dar chiar și tratate, tumorile căilor

biliare au un prognostic rezervat. Cei mai importanţi factori prognostici sunt

stadiul TNM, tipul histologic și gradul de diferențiere. Carcinoamele papilare

intraductale au prognostic mai bun decât cele non-papilare. Colangiocarcinomul

intrahepatic are rata cea mai bună de supravieţuire postoperatorie.

II.2.10. Tratament

Cuprinde procedee radicale (de exereză), care îndepărtează tumora şi

suprimă obstacolul şi icterul şi procedee paliative, care suprimă icterul fără a

îndepărta tumora. Tratamentul chirurgical este singura metodă curativă a colangiocarcinomului.

Din păcate, o minoritate de pacienţi pot fi trataţi prin rezecţie

completă.

Tratament chirurgical

Procedee curative

Colangiocarcinomul intrahepatic se tratează prin rezecție (segmentectomie

sau lobectomie hepatica). În peste 50% din cazuri este însă nerezecabil.

Pentru supravieţuire, cei mai importanţi factori prognostici sunt marginea

tumorală liberă (R0) şi absenţa adenopatiei. Recurența după rezecție este ridicată,

iar supraviețuirea la 5 ani după rezecția R0 este de 20-40%. Transplantul hepatic

în cazul tumorilor nerezecabile este urmat de rezultate descurajante din cauza

recidivelor tumorale masive şi uneori precoce. Rata supravieţuirii raportată la

acest procedeu terapeutic este sub 10 %, astfel încât transplantul hepatic pentru

această afecţiune nu este indicat.

Pentru colangiocarcinomul perihilar și pentru cel distal, în absența

colangitei sclerozante primitive, tratamentul de elecție este rezecția tumorii.

Pentru rezecția în tumorile perihilare, clasificarea Bismuth reprezintă un ghid important.

Chirurgia tumorilor perihilare implică rezecția ductului biliar și rezecția

hepatică lobară, asociate cu limfadenectomie regională și jejunohepaticostomie pe

ansă în Y-à-la-Roux. Rezecția hepatică poate fi facilitată prin embolizarea

preoperatorie a venei porte, care induce atrofia lobului hepatic respectiv și hipertrofia

lobului hepatic restant. Rezecția R0 se obține însă în mai puțin de 50% din

cazuri și mortalitatea intraoperatorie poate fi până la 10%. Tumorile situate distal

se tratează prin pancreatoduodenectomie. Supraviețuirea postoperatorie la 5 ani

pentru tumorile cu această localizare este 27-37%, iar pentru tumorile perihilare

de 11-67%.

În cazul asocierii cu colangita sclerozantă primitivă, rezecția chirurgicală

are rezultate mai slabe. Tratamentul recomandat este transplantul hepatic cu un

protocol elaborat special pentru această situație.


Procedee paliative

Pentru tumorile nerezecabile, obiectivul este decomprimarea biliară şi

suprimarea icterului. Metodele chirurgicale sunt intubaţiile transtumorale şi

anastomozele colangio-digestive. Intubaţiile transtumorale restabilesc fluxul biliar

realizând o comunicare între arborele biliar dilatat supratumoral şi calea biliară

din aval de obstrucţia tumorală, prin diverse tehnici. Procedeele paliative sunt

bypass-ul biliar prin derivaţiile biliare (anastomoze colecisto-digestive, coledocodigestive)

sau derivaţiile digestive (în prezenţa stenozei duodenale).

Tratament endoscopic

În tumorile nerezecabile la momentul diagnosticului, obstrucţiile biliare

maligne se tratează prin procedee paliative: bypass chirurgical sau inserţie

endoscopică de proteze. Procedura endoscopică comportă un risc scăzut, pot fi

însă necesare reintervenţii repetate. Protezarea endoscopică în loc de intervenţia

chirurgicală are ca scop menţinerea fluxului biliar şi ameliorarea simptomelor,

reprezentând metoda de elecţie în obstrucţiile biliare maligne. Protezarea

endoscopică înainte de intervenţia chirurgicală pentru a realiza drenajul biliar nu

se recomandă decât în situații speciale (angiocolită supurativă acută sau în

tumorile proximale ce necesită o disecţie laborioasă a hilului).

Efectuarea CRE comportă risc de pancreatită şi colangită. Sfincterotomia

pentru inserţia endoprotezei adaugă riscul perforaţiei sau al hemoragiei. Riscul

intervenţiei endoscopice este totuşi considerabil mai scăzut în comparaţie cu cel al

intervenţiei chirurgicale. De cele mai multe ori, primele proteze inserate sunt din

material plastic. În tumorile Klatskin interesând ambele ducte hepatice se preferă

drenajul ambelor ducte. Utilizarea colangiografiei RMN pentru evaluarea arborelui

biliar înainte de protezare previne riscul de angiocolită postprocedură.

Dezavantajul major al protezării endoscopice este colmatarea protezelor, care

survine la cel puţin jumătate din pacienţii protezaţi după 2 până la 9 luni.

Terapia endoscopică a carcinomului de căi biliare include ablaţia cu laser

a tumorilor stenozante sau terapia fotodinamică.

Tumorile localizate în hil sunt uneori greu de traversat prin abordare

endoscopică. Eşecul protezării endoscopice şi incidenţa crescută a angiocolitei

după aceste tentative reprezintă principalele indicaţii pentru drenajul percutanat

transhepatic. Metoda oferă în general o paliaţie bună, dar presupune un risc

adiţional de morbiditate şi mortalitate datorită puncţionării ficatului. Se pot plasa

proteze metalice expandabile permanente prin abord percutanat şi se poate realiza

coledocoscopia percutanată şi fotocoagularea cu laser a tumorii. Abordarea percutanată

şi cea endoscopică pot fi realizate concomitent.


Chimioterapia izolată cu 5-fluoro-uracil (5-FU) sau cu gemcitabină poate

avea rezultate bune la 10-30% din pacienţi. Gemcitabina în combinaţie cu

cisplatinul sau 5-FU în combinaţie cu cisplatinul au o rată ceva mai ridicată de

răspuns. Chimioterapia se poate realiza şi local, intraarterial. Radioterapia se

poate aplica extern, intern, intraoperator sau ca radioimunoterapie. Proximitatea

numeroaselor organe radiosensibile (stomac, duoden, ficat, rinichi) limitează

administrarea dozelor adecvate de radiaţii. Radioterapia internă (brahi-terapia


intraluminală) se aplică prin proteze biliare plasate percutanat sau endoscopic,

folosind Ir 192 sau Co 60 ca surse de iradiere.

II.2.11. Profilaxia cancerului căilor biliare

Profilaxia primară presupune îndepărtarea factorilor etiologici influenţabili.

Identificarea şi tratarea parazitozelor în Extremul Orient reprezintă o măsură

importantă şi accesibilă de profilaxie. În cazul colitei ulcerative şi colangitei sclerozante

primitive, proctocolectomia totală nu previne dezvoltarea carcinomului pe

fondul colangitei sclerozante, datorită evoluţiei independente a acesteia. Rezecţia

chisturilor biliare congenitale (în copilărie? la adult?) poate preveni carcinomul.

În sfârşit, poate fi recomandată extirparea profilactică a papiloamelor multiple din

cadrul papilomatozei biliare. Profilaxia secundară se referă la rezecţia cât mai

largă a tumorilor, mai eficientă dacă diagnosticul bolii s-a stabilit într-un stadiu

timpuriu.

II.3. Carcinomul ampular

II.3.1. Definiție

Denumirea de carcinom periampular indică orice tumoră malignă localizată

la 1 cm de ampula lui Vater și care interesează ampula (carcinomul ampular

propriu-zis), segmentul distal intrapancreatic al căii biliare principale, porţiunea

juxtapapilară a duodenului şi a capului pancreasului. În grupul tumorilor periampulare,

neoplasmul pancreatic este cel mai frecvent, urmat de carcinomul

ampular, carcinomul căii biliare principale şi carcinomul duodenal. Indiferent de

țesutul de origine, aceste tumori au în comun manifestarea iniţială (icterul

obstructiv) și tratamentul chirurgical similar. Prognosticul diferă însă mult în

funcţie de structură. Carcinomul ampular poate fi diagnosticat mai timpuriu, întrun

stadiu rezecabil, având astfel un prognostic mai bun.


Carcinomul ampular este o tumoră relativ rară (4-8% dintre carcinoamele

periampulare și 0,02-5% dintre tumorile tractului digestiv). Interesează cu predilecţie

sexul masculin (bărbaţi/femei: 1,8-2/1). Survine la orice vârstă, mai frecvent

în decadele 5-7 de viață.


Etiologia carcinomului periampular este puţin cunoscută. Leziunea precanceroasă

mai bine documentată este adenomul papilei sau duodenului, mai ales

în PAF. La pacienții cu PAF, carcinomul papilar este a doua cauză de deces după

carcinomul colorectal. Conceptul secvenţei adenom – carcinom la nivelul papilei

este susţinut atât de dezvoltarea adenocarcinomului papilar la pacienţii cu PAF

sau sindrom Gardner, cât și de faptul că recidivele după excizia locală a unui

adenom pot fi reprezentate de un adenocarcinom.

II.3.4. Patologie

În funcţie de localizare, carcinoamele ampulare sunt protruzive (extramural

sau intramural) sau ulcerative. Microscopic, 90% dintre tumori sunt adenocarcinoame,

de obicei slab diferenţiate, care prezintă adesea o componentă super-


ficială papilară de tip vilos sau viloglandular. Țesutul de origine poate fi evaluat

prin colorații imunohistochimice speciale. Rareori (5%) sunt prezente tumorile

neuroendocrine.


Carcinomul ampular diseminează lent, îndeosebi pe cale limfatică. Metastazele

interesează iniţial limfoganglionii regionali. Diseminarea hematogenă se

face de regulă în ficat, diseminarea prin contiguitate în peretele duodenal,

pancreas şi spaţiul retroperitoneal. Gradul de invazie locală nu poate fi întotdeauna

apreciat preoperator: infiltraţia submucoasă a peretelui duodenal este

dificil de evaluat endoscopic, iar infiltraţia pancreasului este dificil de diferenţiat

de un neoplasm pancreatic. Stadializarea pentru adenocarcinomul ampular este

prezentată în Tabelul III.

Tabel III. Stadializarea adenocarcinomului ampular conform clasificării TNM



Tumora primară (T)

Tx Tumora primară nu poate fi apreciată

T0 Tumora primară nu este evidentă

Tis Carcinom in situ

T1 Tumoră limitată la ampula Vater sau sfincterul Oddi

T2 Tumora invadează peretele duodenal

T3 Tumora invadează pancreasul

T4 Tumora invadează țesutul peripancreatic și/sau structurile adiacente

Limfoganglioni (N)

Nx Limfoganglionii regionali nu pot fi apreciaţi

N0 Limfoganglionii regionali nu prezintă metastaze

N1 Limfoganglionii regionali prezintă metastaze

Metastaze la distanţă(M)

Mx Prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi apreciată

M0 Nu există metastaze la distanţă

M1 Metastaze la distanţă

Gruparea pe stadii

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T1-3 N1 M0

III T4 oricare N M0

IV oricare T oricare N M1


Simptomul iniţial este ades pierderea din greutate, care poate precede

icterul cu câteva luni. Durerile vagi sau, mai rar, sub formă de colică sau chiar

pruritul constituie alte simptome de debut. Majoritatea pacienţilor se prezintă însă


la medic în momentul apariţiei icterului. Icterul apare la toţi pacienţii și poate

avea intensitate variabilă. Tumora vegetantă sau cea ulcerativă pot permite

intermitent pasajul bilei, icterul fiind variabil ca intensitate. Pruritul însoţeşte

icterul (rareori îl precede) şi poate fi de asemenea variabil. Spre deosebire de

neoplasmul de cap de pancreas, icterul din ampulom evoluează de obicei cu

durere, vagă, rareori colicativă. Se pot asocia greţuri, vărsături, anorexie. Prezența

angiocolitei este mai frecventă decât în cazul altor tumori biliare.

Examenul obiectiv relevă icterul şi semnele de scădere ponderală recentă.

Hepatomegalia poate fi prezentă. La unii pacienţi se poate palpa vezicula biliară

destinsă (semnul Courvoisier). Paloarea este expresia anemiei.

II.3.7. Diagnostic

Bilirubina şi fosfataza alcalină sunt frecvent crescute în ser, dar nu au

valoare pentru diferenţierea unei tumori maligne de o afecţiune benignă care

produce obstrucție biliară. Glicemia depăşeşte mai rar valorile normale, iar

amilazele pot fi uneori crescute. Anemia feriprivă la un pacient cu icter obstructiv

trebuie să ridice suspiciunea de carcinom ampular.

Antigenul CA 19-9 nu are valoare pentru detectarea tumorii în stadiul

timpuriu. Testul are o sensibilitate de 90% pentru tumorile pancreato-biliare,

specificitate mai redusă şi în general nu face distincţia între tumorile ampulare şi

cele pancreatice. Se poate asocia cu creșterea în ser a CA19-9 sau CEA. Scăderea

postoperatorie a nivelului indică un prognostic favorabil, iar creşterea sugerează

recidiva.

Endoscopia digestivă superioară este metoda principală de diagnostic, de

evaluare a extinderii locale şi adenopatiilor şi de apreciere a rezecabilităţii.

Procedeele endoscopice includ inspecţia, biopsia şi/sau citologia, CPRE şi endosonografia.

Masele polipoide, masele exulcerate sau masele infiltrative pot fi

detectate endoscopic, dar o treime dintre tumorile ampulare, dezvoltându-se în

interiorul papilei, pot mima calculii impactaţi şi sunt diagnosticate doar după

sfincterotomie. De aceea, duodenoscopia cu endoscopul cu privire laterală urmată

de CPRE reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul carcinomului ampular.

Opacifierea prin CPRE evidenţiază dilatarea ductului pancreatic, a căii biliare

principale sau a ambelor (double-duct sign), cu grad variabil de stenozare a

papilei. Aspectul stenozei nu permite întotdeauna un diagnostic cert.

Posibilitatea biopsierii leziunii suspecte reprezintă avantajul major al

endoscopiei în comparaţie cu radiologia sau ecografia. În cazul carcinomului

ampular, biopsia poate fi însă neconcludentă. S-a propus obţinerea biopsiilor din

straturile profunde după sfincterotomie, preferabil la câteva zile după sfincterotomie,

pentru evitarea rezultatelor fals-pozitive. Citologia prin periaj intraductal

sau biopsia intraductală pot fi utile în aceste situaţii.

Ecografia evidenţiază dilatarea căilor biliare intra şi extrahepatice, dar nu

poate diferenţia cu certitudine carcinomul ampular de tumora pancreatică cefalică.

Vizualizarea tumorii este dificilă, având în vedere caracterul său adesea infiltrativ

şi dispoziţia retroperitoneală profundă. Uneori, ampulomul exulcerat apare ca o

formaţiune solidă, hipoecogenă, neregulat delimitată, care infiltrează peretele


duodenal, realizând aspectul tipic de exulceraţie (imagine ecogenă cu reverberaţii).

Poate fi prezentă dilatarea retrogradă a ductului Wirsung.

Tomografia computerizată este mai performantă decât ecografia abdominală,

deoarece acurateţea sa nu depinde de conţinutul în gaze al intestinului, iar

imaginea pancreasului este foarte clară. Vizualizează tumorile ampulare şi adenopatiile,

iar administrarea intravenoasă de contrast permite detectarea invaziei

tumorale a vaselor mari peripancreatice.

Rezonanţa magnetică nucleară şi RMN-colangiografia vizualizează

tumorile mai mari de 1,5 cm ca mase care se dezvoltă din ampula lui Vater, iar

examinarea în dinamică evidenţiază intensificarea întârziată, sugestivă pentru

diagnostic. RMN-colangiografia evaluează cu acurateţe dilatarea căii biliare principale

şi a ductului pancreatic.

Angiografia se utilizează în cazuri selectate. Poate evidenţia invazia

vasculară, precizând în acest caz nerezecabilitatea tumorii şi evitând laparotomiile

inutile. Desigur, pot exista excepţii de la regulă, când tumora apreciată imagistic

ca inoperabilă se dovedeşte a fi totuşi operabilă.

Laparoscopia diagnostică are drept scop prevenirea laparotomiilor inutile.

Diagnostic pozitiv

Triada clasică – icter fără durere, veziculă biliară palpabilă, paloare – este

prezentă la o treime dintre pacienţi. Suspiciunea de carcinom periampular se

formulează de obicei în prezenţa icterului obstructiv, iar confirmarea se face prin

explorări biologice şi imagistice. Tumorile periampulare se extind iniţial local şi

sunt ades mici (sub 2 cm) la diagnostic, ca o consecinţă a instalării timpurii a

icterului. De aceea, au rezecabilitate mult mai ridicată (până la 80%) decât

cancerul pancreatic cefalic (10-15%).

Evaluarea pentru stadializare se realizează iniţial cu metode neinvazive.

Examinarea CT cu contrast intravenos evidenţiază metastazele cu acurateţe mai

mare decât ecografia şi evaluează dimensiunile tumorii, relaţia acesteia cu vasele

mari şi adenopatiile. Angiografia este utilă pentru stabilirea rezecabilităţii. Cea

mai sigură metodă de stadializare este însă cea intraoperatorie.


Se impune cu afecţiunile care evoluează cu icter obstructiv, în special cu

litiaza coledociană, colangiocarcinomul şi afecţiunile pancreatice.

II.3.9. Evoluție și complicații

Cel mai adesea, calea biliară principală este blocată treptat şi icterul se

intensifică progresiv, iar în absenţa tratamentului se instalează în final insuficienţa

hepatică şi decesul. Durata de supravieţuire este în funcţie de gradul de malignitate

al tumorii. Pacienţii inoperabili decedează în interval de 3-4 luni.

Complicaţiile ce pot surveni în cursul evoluţiei bolii sunt angiocolita sau

colecistita acută, pancreatita acută, litiaza biliară (de stază). Hemoragia patentă

survine rar, dar hemoragia ocultă se constată frecvent în scaun şi, mai ales, în

sucul duodenal.


II.3.10. Prognostic

Prognosticul este semnificativ mai bun pentru carcinomul ampular decât

pentru cel pancreatic sau pentru colangiocarcinomul distal. Cei mai importanți

factori de prognostic sunt stadiul de evoluţie al tumorii, prezenţa metastazelor

limfoganglionare şi invazia perineurală. Pacienţii cu carcinom ampular au o

rată de supravieţuire excelentă când carcinomul este detectat şi tratat timpuriu,

la dimensiunea < 2 cm şi fără adenopatii. Rata de supravieţuire la 5 ani

este 98-100 pentru tumorile în stadiul I, şi < 1 în stadiul IV.

II.3.11. Tratament


Rezecţia (exereza) cu scop curativ

Este singura metodă de tratament care oferă şansă de vindecare. Indicaţia

chirurgicală poate fi stabilită timpuriu dat fiind icterul obstructiv, iar dacă tumora

este mică ( 2cm), rata de rezecabilitate este 80 %. Bilanţul preoperator este

foarte important pentru precizarea rezecabilităţii, dar laparotomia este suverană

pentru decizia finală a tipului de intervenţie. Decomprimarea biliară preoperatorie

se impune atunci când icterul are o durată mai mare de 4 săptămâni, bilirubinemia

depășește 20 mg/dl sau sunt prezente tulburări de coagulare consecutive hipoprotrombinemiei.

Principalele metode de exereză chirurgicală sunt: excizia locală (papilectomia)

și duodenopancreatectomia (cefalică sau totală).

Excizia locală (papilectomia) este aplicabilă tumorilor mici, polipoide, cu

invazie locală redusă și mai ales bolnavilor cu risc operator crescut. Se practică

rezecţia completă a papilei lui Vater cu întregul său aparat sfincterian, împreună

cu porţiunea distală a coledocului, canalului pancreatic şi a ţesutului pancreatic

învecinat. Se recomandă biopsia extemporanee intraoperatorie, pentru certitudinea

exciziei complete. Rata de recurență este mult mai mare decât după duodenopancreatectomie.

Duodenopancreatectomia cefalică este operaţia de elecţie pentru majoritatea

cancerelor periampulare rezecabile, ca şi pentru cancerul pancreatic limitat

la nivel cefalic. Rezultatele după 5 ani sunt mai bune pentru carcinomul ampular:

50-60% supravieţuire. Incidenţa complicaţiilor postoperatorii este de 10%: cele

mai frecvente sunt cele hemoragice şi cele în relaţie cu bontul pancreatic restant

sau cu anastomoza pancreatico-jejunală.

Duodenopancreatectomia totală. Este cea mai radicală intervenţie sub

aspect oncologic, întrucât extirpă posibilele focare multicentrice tumorale şi

realizează o limfadenectomie peripancreatică completă. Previne complicaţiile

postoperatorii produse de bontul pancreatic restant. Rezultatele pe termen lung

sunt însă similare celor după rezecţia parţială, mortalitatea operatorie este mai

mare, în timp se poate instala diabetul pancreatopriv, insulino-dependent. De

aceea, pancreatectomia totală se rezervă cazurilor la care, din cauza dimensiunii

mari a tumorii, duodenopancreatectomia cefalică trebuie extinsă sau atunci când

bontul pancreatic restant este friabil, impropriu pentru efectuarea unei anastomoze

fără risc.


Metodele paliative

Tratamentul paliativ vizează influenţarea icterului, a vărsăturilor şi a

durerii, pentru a ameliora calitatea vieţii pacientului. Decomprimarea tractului

biliar prin metode chirurgicale se aplică atunci când, în cursul laparotomiei,

explorarea chirurgicală evidenţiază fie o extensie locală care nu permite rezecţia,

fie metastaze peritoneale, hepatice etc. sau când bolnavul nu tolerează o amploare

mai mare a operaţiei. Constă din anastomoze între un segment biliar situat

deasupra obstacolului şi un segment digestiv situat sub obstacol. Se preferă

hepatico-jejunostomia, prin care se anastomozează la canalul hepatic comun

dilatat o ansă jejunală în Y à la Roux.

Obstrucţia tumorală a duodenului survine de obicei tardiv şi impune ca

paliaţie gastro-jejunostomia. Mijloacele chirurgicale de influenţare a durerii sunt:

alcoolizarea intraoperatorie sau prin infiltraţie translombară a plexului celiac cu

etanol 75%; neurectomiile peripancreatice; decomprimarea prin procedee de

derivaţie a căilor biliare sau pancreatice obstruate şi rezecţiile paliative tumorale.

Tratamentul endoscopic

Tratamentul endoscopic al carcinomului ampular poate fi efectuat cu

intenţie curativă sau paliativă. Papilectomia endoscopică cu intenţie curativă nu

este recomandată. Rezecţia endoscopică a carcinomului mic, localizat, poate fi

eventual justificată la pacienţii cu risc ridicat pentru intervenţia chirurgicală.

Abordarea endoscopică paliativă a pacienţilor cu carcinom ampular nerezecabil

se recomandă la vârstnici, inoperabili sau cu metastaze. Pentru pacienţii

tineri este preferabil să se ia în considerare by-passul chirurgical, dacă se apreciază

o supravieţuire mai lungă. Paliaţia endoscopică constă din inserţia unei

proteze biliare după sfincterotomia endoscopică. Protezele biliare din material

plastic se pot ocluziona după câteva luni şi trebuie să fie îndepărtate şi înlocuite.

Protezele metalice auto-expandabile pot de asemenea să fie ocazional obstrucţionate

de către carcinomul în creştere, fiind necesare în acest caz măsuri de ablaţie

sau plasarea unei proteze din plastic în cea metalică.

Inserţia percutanată de proteze are mortalitate şi morbiditate mai mare, în

parte datorită complicaţiilor abordării transhepatice (hemoragie, scurgeri biliare).

Terapia fotodinamică este o metodă de tratament potenţial curativă pentru

tumorile de mici dimensiuni. Carcinomul ampular reprezintă un candidat ideal

pentru terapia fotodinamică.


Chimioterapia adjuvantă este în general puţin tolerată şi fără beneficiu

evident în ce priveşte supravieţuirea. Radioterapia poate avea rezultate bune în

unele cazuri. Iradierea internă, utilizând Ir-192 implantabil, poate fi benefică în

asociere cu iradierea externă. Chimioradioterapia bazată pe 5-fluorouracil poate

ameliora supraviețuirea acestor pacienți.

II.3.12. Profilaxie

Profilaxia primară a carcinomului ampular se poate realiza prin extirparea

adenomului papilar prin exereză locală. De aceea, se recomandă supravegherea

endoscopică a pacienţilor cu PAF sau sindrom Gardner, biopsierea şi extirparea

adenomului papilar asociat.



1. Bismuth H, Corlette MB. Intrahepatic cholangioenteric anastomosis in carcinoma of the hilus of

the liver. Surg Gynecol Obstet. 1975; 140: 170-178.

2. Bleczhacz B, Gores GJ. Tumors of the bile ducts, gallbladder and ampulla. In Feldman M,

Friedman LS, Brandt LJ (eds). Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.

Pathophysiology, diagnosis, management. 10th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2016.

p. 1184-1200.

3. Boulton RA, Adams DH. Gallbladder polyps: when to wait and when to act. Lancet. 1997; 349:

817.

4. Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of

intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2014; 60: 1268-1289.

5. Christensen AH, Ishak KB. Benign tumors and pseudotumors of the gallbladder. Report of 180

cases. Arch Pathol Lab Med. 1970; 90: 423-432.

6. Diehl AK. Gallstone size and the risk of cancer. JAMA. 1983; 250: 2323-2325.

7. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the gallbladder. Histologic types, stage

of disease, grade and survival rate. Cancer. 1992; 70: 1493-1497.

8. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of

cholangiocarcinoma: an update. Gut. 2012; 61: 1657-1669.

9. Stolte M, Pscherer C. Adenoma-carcinoma sequence in the papilla of Vater. Scand J Gastroenterol.

1996; 31: 376-382.

10. Todani T, Watanabe Y, Narusue M. Congenital bile duct cysts. Classification of operative

procedures and review of 37 cases including cancer arising from choledochal cysts. Am J Surg.

1977; 134: 263-269.

Peritonitele 817

BOLILE PERITONEULUI

1. Peritonitele / 819

818 Peritonitele

Peritonitele 819

PERITONITELE

Dan Ionuț GHEONEA, Cecil MIREA

1. Definiție

Peritonitele acute reprezintă inflamația localizată sau difuză a peritoneului

parietal și visceral ca o consecință a agresiunii bacteriene sau chimice.

2. Clasificare

Clasificarea peritonitelor a evoluat pe măsură ce au fost identificate noi

forme etiologice și patogenice.

Una dintre cele mai folosite clasificari a peritonitelor este clasificarea

Hamburg introdusă în 1987. Aceasta împarte peritonitele în funcție de originea

infecției. Peritonitele secundare reprezintă 90% dintre formele de peritonită acută:

Peritonite primitive: inoculare de la distanță (focar extraabdominal);

- Peritonita spontană a copilului;

- Peritonita spontană a adultului;

- Peritonita bacteriană spontană a ciroticului;

- Peritonita la bolnavii cu dializă peritoneală continuă;

- Peritonita tuberculoasă.

Peritonite secundare: contaminare de la o sursă intraabdominală;

- Peritonite prin perforație;

- Peritonite postoperatorii;

- Peritonite posttraumatice.

Peritonite terțiare: dezvoltate consecutiv tratamentului unei peritonite

secundare.

I. PERITONITELE ACUTE SECUNDARE DIFUZE

I.1. Etiologie

Etiologia peritonitelor acute difuze este reprezentată de:

- cauze interne: secundar efracției în cavitatea peritoneală a unui viscer

afectat: perforații gastro-duodenale (de origine ulceroasă sau tumorală), peritonite

biliare (colecistită acută litiazică/nonlitiazică perforată), peritonită de origine

hepatică (ruptură de abces hepatic), perforații intestinale (perforații tumorale,

diverticulite perforate, colite inflamatorii sau ischemice, boală Crohn complicată),

peritonite prin perforații apendiculare, peritonite genitale (ovariene, uterine sau

salpingiene), peritonite urinare (rupturi vezicale sau de căi urinare), colecții retroperitoneale

deschise în peritoneu (pionefroză, abces perirenal).

- cauze externe: traumatisme abdominale (plăgi penetrante, contuzii cu

rupturi de organe cavitare);

820 Peritonitele

- iatrogene: endoscopie, clisme, bujiraj, intervenții chirurgicale (deschiderea

organelor septice, a unui abces etc.);

I.2. Patogeneză

Peritonitele acute difuze secundare sunt polimicrobiene în marea majoritate

a cazurilor. Excepție fac peritonitele prin ulcer perforat, prin perforații ale

căilor biliare sau în cazul pancreatitei acute. Acestea sunt considerate inițial (în

primele 6 ore) aseptice, iritația peritoneală este produsă prin acțiunea chimică a

sucurilor digestive. Calitatea și cantitatea florei microbiene identificate depind de

sediul și starea patologică a viscerului lezat: dacă leziunea este situată proximal pe

tubul digestiv se întâlnesc germeni gram pozitivi, enterobacterii aerobe și unele

tulpini de Bacteroides, pe când în cele distale se întâlnește floră de tip fecal

cu predominență masivă a anaerobilor, coci gram negativi, E. coli, clostridii,

Bacteroides etc. În consecință, contaminarea microbiană și gravitatea peritonitei

este mai mare în cazul leziunilor segmentelor distale ale tractului digestiv. Leziunile

viscerale ce determină stază intestinală (tumori maligne și benigne) conduc la

o creștere a densității și virulenței florei bacteriene în segmentul supraiacent obstacolului,

conținut care ulterior va fi deversat în cavitatea peritoneală în momentul

producerii perforației. Prezența în cavitatea peritoneală a mucusului, sângelui, enzimelor,

a țesuturilor necrotice, a lichidelor de secreție digestivă (bilă, suc gastric,

suc pancreatic), eventual a altor microorganisme, crește virulența germenilor.

Existența unor factori de teren, precum vârsta înaintată, anemia, hipoproteinemia,

denutriția, diabetul zaharat, ciroza hepatică, neoplaziile maligne, tratamentul imunosupresiv,

agravează evoluția peritonitelor.

I.3. Fiziopatologie

Existența unui proces infecțios intraperitoneal declanșează o serie de

reacții din partea organismului, atât la nivel local (peritoneu, intestin), cât și general,

cu afectarea funcțiilor cardiace, renale, respiratorii, metabolice, endocrine,

care ulterior pot conduce la instalarea șocului. La nivelul seroasei peritoneale se

constituie inițial un transsudat, care ulterior devine un exsudat peritoneal bogat în

proteine, fibrinogen și granulocite, ce formează pelicule de fibrină (false membrane)

la suprafața foițelor peritoneale care aglutinează ansele intestinale, mezenterul,

marele epiploon, în tendința de limitare a procesului septic. Pareza intestinală

secundară determină distensie gazoasă, cu stază intestinală importantă, ce

induce colonizare ascendentă a tubului digestiv cu floră fecală. Crește secreția

lichidelor în lumenul intestinal cu reducerea resorbției lichidelor la acest nivel.

La nivel sistemic, hipovolemia apare secundar prin lipsă de aport oral,

prin pierderi importante secundare vărsăturilor și prin sechestrarea de lichide

intraabdominal, în peretele anselor intestinale și retroperitoneal.

Disfuncția respiratorie se produce ca urmare a diminuării amplitudinii

mișcărilor respiratorii. Aceasta se datorează iritației peritoneului diafragmatic,

distensiei abdominale secundară parezei intestinale și lichidului intraperitoneal.

Hipoxia secundară determină apariția tahipneei, care este capabilă un timp să

compenseze hipoxia și acidoza metabolică, dar ulterior bolnavul obosește și se

Peritonitele 821

instalează acidoza mixtă. În final, se poate instala SRDA (sindromul de detresă

respiratorie acută).

Gravitatea peritonitelor se explică prin faptul că peritoneul are o mare

suprafață de schimb cu sângele venos (≈ 2 m 2 ) și astfel rezultă o bacteriemie și

toxemie importante și rapide.

Acțiunea toxinelor microbiene resorbite la nivelul peritoneului determină

afectarea miocardului, produce hemoliză, fibrinoliză, coagulare, cu instalarea CID

(coagulare intravasculară diseminată), pareza vaselor de sânge cu scăderea irigației

la nivelul organelor parenchimatoase, inițial reversibilă, apoi ireversibilă a

funcției acestora, cu apariția MODS (sindromul de disfuncție organică multiplă).

Toate aceste modificări fac parte din tabloul șocului toxico-septic care este

răspunzător de o mortalitate mare în peritonite.

Șocul peritonitic este un șoc complex care presupune existența șocului

hipovolemic, a șocului toxico-septic și a insuficienței respiratorii acute, toate

aceste manifestări apărând în proporții variate în funcție de virulența și cantitatea

germenilor, de factorii de teren (tare organice asociate, vârstă), precum și de rapiditatea

și corectitudinea măsurilor terapeutice aplicate.

I.4. Anatomie patologică

În evoluția peritonitei acute procesul inflamator este stadial.

În stadiul inițial, de reacție peritoneală, apare edemul seroasei peritoneale,

ce devine hiperemică și își pierde luciul. Viscerele intraabdominale sunt hiperemiate

și ansele intestinale sunt dilatate, cu pereți îngroșați, paretice. Lichidul din

cavitatea peritoneală este abundent în peritonitele prin perforație și aspectul său

inițial poate fi sugestiv pentru aprecierea sediului perforației: lichid cu resturi alimentare,

cu miros înțepător, opalescent în ulcerul gastro-duodenal perforat, lichid

cu aspect franc bilios în perforațiile căilor biliare, lichid cu aspect și miros fecaloid

în perforațiile colonului.

Ulterior, în stadiul de secreție peritoneală se constituie exsudatul peritoneal

care, după câteva ore, se transformă purulent. În acest stadiu, țesuturile sunt

friabile, iar ansele intestinale sunt de culoare roșie violacee.

În stadiul final, ocluziv, se constituie falsele membrane, care determină

aglutinarea anselor intestinale (fenomen la care contribuie și pareza intestinală), în

tendința de limitare a propagării procesului infecțios. Intestinul este destins, friabil,

paretic și cu pereți îngroșați.

I.5. Tablou clinic

Durerea este simptomul dominant, constant și are o serie de caractere

semiologice. Debutul este brusc, este violentă, generalizată de la început. Când

durerea este de intensitate mai redusă, progresivă, fără remisiuni, sugerează o

boală inflamatorie a unui viscer abdominal, ce evoluează spre perforaţie şi peritonită.

Topografia de debut a durerii este esențială pentru diagnosticul etiologic.

Intensitatea maximă a durerii este localizată la nivelul proiecţiei viscerului lezat,

chiar şi după ce durerea s-a generalizat. Caracterul diferă în funcţie de patologie:

caracterul tipic de „lovitură de pumnal” apare în perforaţiile ulceroase şi este mai

822 Peritonitele

estompat în peritonitele de cauză genitală sau la pacienţii vârstnici sau taraţi.

Poate fi exacerbată de mobilizare, tuse, mişcări respiratorii.

Vărsăturile sunt inconstante la debutul peritonitei și au un caracter schimbător.

Iniţial sunt reflexe și au conţinut gastric alimentar sau bilios. În formele

tardive devin fecaloide. Când sunt abundente şi frecvente pot determina tulburări

hidro-electrolitice grave.

Febra este prezentă în majoritatea peritonitelor şi poate fi mare de la

început (38-39°C), cu evoluţie în platou sau creştere progresivă de-a lungul orelor

evoluţiei peritonitei. Frisoanele (semn de septicemie) sunt deseori prezente, mai

frecvent mici şi repetate.

Tulburările de tranzit intestinal: apare diaree temporară inițial, urmată de

oprirea tranzitului intestinal pentru materii fecale și gaze, inițial secundar parezei

intestinale, ulterior datorându-se ocluziei mecano-inflamatorii.

Sughițul este semn inconstant. Apare ca urmare a iritației peritoneului

diafragmatic de către lichidul peritoneal purulent.

Inspecția evidențiază un pacient agitat, anxios, cu facies peritoneal caracteristic,

care apare după 12-24 ore de evoluție a peritonitei și asociat cu o gravitate

extremă a bolii (facies palid, teros, acoperit de transpirații reci, cu ochii înfundați

în orbite, bătăi ale aripilor nazale, buze uscate). Abdomenul este retractat și imobil,

cu meteorism abdominal în fazele tardive. Respirația este superficială. Inspirul

profund și tusea sunt imposibile datorită durerilor intense pe care le provoacă.

Mersul se face cu pași mici, aplecat în față, cu mâinile pe abdomen. Pacientul are

poziție antalgică în decubit de „cocoș de pușcă”, ca urmare a contracturii musculare

abdominale, prin care bolnavul încearcă să-și amelioreze suferința.

Palparea abdomenului trebuie făcută cu blândețe (pentru a evita contractura

voluntară a pacientului), cu pacientul în decubit dorsal și cu membrele inferioare

semiflectate, cu abdomenul cât mai relaxat. Poate evidenția hiperestezie

cutanată (semnul Dieulafoy) și durere provocată, difuză sau localizată (semnul

Blumberg sau semnul durerii la decompresiunea bruscă), totdeauna maximă în

dreptul viscerului lezat. Apărarea musculară (localizată sau generalizată) este contractura

involuntară a musculaturii abdominale ce apare ca reacție la apăsarea cu

presiune a peretelui abdominal și cedează dacă presiunea este menținută mai mult

timp. Contractura musculară localizată sau generalizată (contractură involuntară a

mușchilor abdominali care nu cedează) dă aspectul tipic de „abdomen de lemn”.

Percuția evidențiază: dispariția matității hepatice (pneumoperitoneu în

cazul perforației unui viscer cavitar), matitate deplasabilă pe flancuri (revărsat

peritoneal), percuția dureroasă a abdomenului (semnul clopoțelului – Mandel),

timpanism mezogastric (în fazele avansate ale peritonitei ca urmare a ileusului

adinamic).

Auscultația în faza de debut – se pot percepe zgomote intestinale. În

fazele avansate apare „liniștea abdominală”, ca urmare a parezei intestinale.

Tușeul rectal și cel vaginal evidențiază sensibilitate dureroasă marcată la

nivelul fundului de sac Douglas (țipătul Douglas-ului), care este fluctuent și bombează.

În cazul femeilor poate sugera etiologia genitală a peritonitei.

Peritonitele 823

I.6. Investigații paraclinice

Investigațiile biologice: leucocitoză cu neutrofilie şi deplasare la stânga a

formulei leucocitare. Leucocitoza >25.000/mm 3 sau leucopenia <4.000/mm 3 sunt

considerate semne de gravitate. Hemoglobina și hematocritul sunt crescute ca

urmare a hemoconcentrației indusă de deshidratare. Ureea și creatinina sunt

adesea crescute, semn al hipoperfuziei renale. Ionograma serică și rezerva alcalină

sunt alterate, iar glicemia, amilazemia, bilirubinemia pot fi ușor crescute, ca semne

de hipoxie sanguină și tisulară, în cadrul disfuncției organice sistemice din sepsis.

Electrocardiograma este obligatorie. Poate evidenția tulburări de fază

terminală și aritmii induse de dezechilibrele hidro-electrolitice și exclude un

infarct miocardic acut.

Hemocultura este utilă pentru identificarea germenilor responsabili de

sepsis.

Puncţia peritoneală, eventual completată cu lavaj şi aspiraţie, precizează

caracterele fluidului peritoneal din care se face examenul citologic și bacteriologic.

Este contraindicată la gravide și în ocluzia intestinală.

I.6.1. Explorări imagistice

Radiografia abdominală simplă poate evidenția: pneumoperitoneu subdiafragmatic

uni- sau bilateral, imaginea clasică în formă de „semilună”, subdiafragmatică,

semn patognomonic pentru perforația unui viscer cavitar (absența

acestui semn nu exclude diagnosticul de peritonită prin perforație); imagini hidroaerice

mici, dispuse central, în faza ocluzivă a peritonitei; ștergerea umbrei psoasului

(traduce existența lichidului intraperitoneal).

Radiografia toracică este obligatorie pentru excluderea unor afecțiuni

toraco-pleuro-pulmonare ce pot mima o peritonită acută.

Ecografia abdominală, dificilă datorită distensiei gazoase, poate constata

prezenţa lichidului în cavitatea peritoneală şi poate sugera etiologia peritonitei

(apendiculară, colecistică, genitală etc.).

Tomografia computerizată abdominală cu substanță de contrast este examenul

imagistic de primă intenție când este suspectată o peritonită. Evidențiază

acumulările lichidiene şi îngroşarea peritoneului, poate orienta diagnosticul etiologic

prin descoperirea sursei de contaminare sau excluderea altor cauze de abdomen

acut chirurgical (pancreatită acută). Existența bulelor de gaz extraluminal

este un semn sugestiv pentru diagnosticul de abces. Explorarea CT are o mare

acuratețe în depistarea peritonitelor postoperatorii.

Laparoscopia diagnosticăpoate tranșa diagnosticul și uneori poate rezolva

afecțiunea de bază (apendicectomie, sutură simplă în caz de ulcer perforat).

I.6.2. Semne de gravitate

Identificarea lor este esențială pentru tratamentul și evaluarea prognosticului.

Examen clinic: tulburări neurologice (pacient abătut, cu perturbarea coerenței

sau cu pierderea vigilenței), dispnee cu tiraj respirator, semn al unei acidoze

metabolice sau în cel mai rău caz cu SDRA, tahicardie cu AV >120/min, hipotensiune

(semn tardiv), tegumente marmorate, ca urmare a vasoconstricției periferice.

824 Peritonitele

Biologic: retenția azotată care nu se corectează după rehidratare, urmare a

instalării necrozei tubulare acute, acidoză metabolică lactică, hipoxemie rezistentă

la oxigenoterapie, coagulare intravasculară diseminată (CID), trombopenie, creșterea

INR sau a nivelului troponinei, în caz de suferință miocardică.

I.6.3. Forme evolutive

- Peritonita stenică: forma de debut;

- Peritonita astenică întâlnită la bolnavii cu tare organice asociate tratați

timp îndelungat cu antibiotice și medicamente cortizonice. Simptomatologia

locală este ștearsă (absența apărării și a contracturii musculare), starea generală

este profund alterată, temperatura de 38°C, pacientul este deshidratat, oliguric,

subicteric;

- Peritonita hipertoxică se caracterizează prin evoluție rapid mortală

(12-24 ore de la debut) și prin gravitatea semnelor generale de șoc toxico-septic și

hipovolemic ce contrastează cu semnele locale abdominale, care sunt de intensitate

redusă. Febra este absentă, contractura musculaturii abdominale lipsește,

durerea este moderată sau lipsește. Aceste forme se datorează fie unei infecții

masive și difuze cu germeni foarte virulenți, fie apare în evoluția unei infecții

obișnuite pe un teren cu mijloace insuficiente de apărare: copii foarte mici,

vârstnici, pacienți cu tare organice asociate etc.

I.6.4. Forme etiologice

- Peritonita apendiculară este cea mai frecventă formă etiologică. Poate

fi inaugurală, generalizată de la debut sau care complică un abces sau plastron

apendicular. Apare de obicei la pacienți tineri care acuză inițial durere în fosa

iliacă dreaptă, generalizată ulterior în tot abdomenul.

- Peritonita prin perforația unui ulcer gastric sau duodenal debutează

brusc prin durere violentă localizată în epigastru. Febra lipsește în primele ore

(peritonită inițial chimică). Pneumoperitoneul este decelabil clinic sau radiologic.

- Peritonita prin perforația colonului este o formă gravă de peritonită

datorită conținutului septic al materiilor fecale care pătrund în cavitatea peritoneală.

- Peritonita de origine genitală poate fi generalizată sau localizată la

nivelul pelvisului. Propagarea infecției are ca punct de plecare fie o infecție genitală,

fie efracția unui pioovar sau piosalpinx.

- Peritonita biliară este cel mai frecvent o complicație a unei colecistite

acute. Poate apărea și în contextul proceselor patologice sau traumatismelor căilor

biliare.

- Peritonita postoperatorie este o formă clinică ce ridică probleme

delicate de diagnostic și tratament. Etiologia acestor peritonite este reprezentată

de dehiscențele de anastomoză, tehnică chirurgicală deficitară (leziuni ale viscerelor

cavitare nerecunoscute intraoperator, contaminare intraoperatorie, drenaj

deficitar al cavității peritoneale, corpi străini uitați), translocația bacteriană (la cei

cu ileus prelungit postoperator) care poate determina infectarea unei colecții

hematice intraperitoneale etc. Clinica acestor peritonite diferă considerabil de

tabloul tipic descris. Durerea este adesea mascată de tratamentul antialgic, sedativ

și poate fi confundată cu durerea parietală. Un semn important este reprezentat de

Peritonitele 825

absența tranzitului intestinal sau de apariția stazei gastrice după o evoluție inițial

favorabilă. Apariția dispneei, tahipneei, tahicardiei, insomniei sau a oliguriei

poate atrage atenția asupra instalării unei infecții intraabdominale.

I.7. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se stabilește pe baza anamnezei, examenului clinic

obiectiv și a investigațiilor paraclinice. Elementele cele mai importante sunt

durerea violentă cu debut brusc și generalizare rapidă, apărarea musculară sau

contractura musculară localizată sau generalizată și evidențierea pneumoperitoneului

clinic și radiologic (în perforațiile tubului digestiv).

Diagnosticul diferențial este foarte important și se face cu:

- leziuni parietale: leziuni musculare, zona zoster;

- traumatisme rahidiene: leziuni medulare C6-L2;

- afecțiuni toracice cu expresie abdominală: afecțiuni acute ale organelor

intratoracice (infarctul miocardic acut, pleurezii, pneumopatii bazale, pericardite),

neuromialgii toraco-abdominale;

- alte sindroame abdominale: ulcerul gastro-duodenal în criză, colicile

abdominale (biliară, renală), inflamații ale viscerelor abdominale (gastrite, gastroduodenite,

enterite, colite, sigmoidite), afecțiuni utero-ovariene;

- afecțiuni vasculare abdominale: angorul abdominal, tromboflebita

venei splenice, tromboza de venă portă, infarctul renal, infarctul splenic, periarterita

nodoasă;

- afecțiuni metabolice: coma diabetică, colica saturnină, hiperlipemia

esențială, insuficiența renală;

- afecțiuni componente ale abdomenului acut chirurgical: ocluzia

intestinală, pancreatita acută, infarctul entero-mezenteric, torsiuni viscerale,

hemoperitoneu netraumatic.

I.8. Tratament

Tratamentul peritonitei acute difuze secundare este complex și constă în

intervenție chirurgicală, măsuri de terapie intensivă și antibioterapie.

Terapia medicală precede, însoțește și urmează intervenției chirurgicale.

Terapia intensivă constă în:

- reechilibrare rapidă hidro-electrolitică şi volemică; pacienţii aflaţi în

şoc septic, vârstnici, sau cu insuficienţe organice (cardiacă, pulmonară, renală)

necesită monitorizare invazivă a PVC prin cateter Swan-Ganz;

- montarea de sondă nazogastrică pentru a realiza decompresiunea tubului

digestiv, cu reducerea distensiei abdominale, a resorbţiei substanţelor toxice

intestinale, pentru prevenția aspiraţiei pulmonare;

- prevenirea și combaterea insuficienței respiratorii acute prin kineziterapie,

suplimentare de oxigen, eventual intubaţie orotraheală cu ventilaţie mecanică

asistată sau controlată;

- suportul funcției renale prin reechilibrare volemică, administrare de

diuretice și eventual hemofiltrare; monitorizarea diurezei;

- suport vasoactiv prin utilizarea drogurilor inotrop pozitive;

826 Peritonitele

- prevenirea ulcerelor de stres prin administrarea medicației antisecretorii

gastrice;

- normalizarea valorii Hb și Ht și a statusului coagulării prin administrare

de masă eritrocitară și plasmă proaspăt congelată, eventual masă trombocitară;

- realizarea unui suport metabolic continuu cu soluții de glucoză,

plasmă, sânge, soluții de aminoacizi și lipide; pacienții cu peritonită prezintă

unstatus intens hipercatabolic, la care se adaugă și imposibilitatea alimentării

orale pe o perioadă variabilă de timp.

Antibioterapia reduce semnificativ morbiditatea și mortalitatea, mai ales

la pacienții gravi. Trebuie instituită urgent, încă din preoperator, astfel încât în

momentul intervenției chirurgicale antibioticul să fie prezent în țesuturi. Inițial se

recurge la o antibioterapie empirică ce va putea fi ulterior modificată în funcție de

antibiogramă, trebuie să acopere spectrul germenilor frecvent implicați, să realizeze

o concentraţie tisulară bactericidă și, prin asociere, să aibă efect sinergic și să

inducă cât mai târziu și în procent cât mai mic rezistența microorganismelor.

Durata antibioterapiei este de regulă de 5-7 zile postoperator, dar depinde de

răspunsul clinic al pacientului.


Reprezintă o urgență majoră. Se poate realiza prin chirurgie deschisă sau

laparoscopică și are ca obiective atât tratamentul cauzei peritonitei, cât și a peritonitei

în sine.

Tratamentul cauzei peritonitei presupune intervenţii variate, adaptate la

particularităţile cazului: sutură și/sau excizie în caz de ulcer perforat, ablaţia

organului afectat primar în caz de apendicită, colecistită, salpingită gangrenoasă,

rezecție largă a segmentului de tub digestiv în caz de perforație tumorală

(gastrică, colonică). În perforațiile diverticulare sigmoidiene se poate recurge la

rezecție sigmoidiană cu anastomoză colo-rectală protejată prin colostomie sau,

mai sigur, la rezecție segmentară sigmoidiană cu închiderea bontului rectal restant

și colostomie terminală (operația Hartmann), cu posibilitatea restabilirii continuității

tranzitului intestinal după 3-6 luni. În eventualitatea tumorilor stenozante ale

colonului cu perforație diastatică se recurge la colectomii largi ce includ atât

tumora, cât și zona de perforație diastatică dacă starea generală permite o intervenție

de amploare. În caz contrar, se recurge la aducerea la piele a zonei de

perforație diastatică (cel mai frecvent cecul). În cazul peritonitelor postoperatorii

se recurge la suplimentarea drenajului, desființarea anastomozei cu refacerea

acesteia (anastomoze eso-gastrice, gastro-duodenale sau enterale înalte) sau

desființarea anastomozei cu ileostomie sau colostomie temporară, urmată la 3-6

luni de restabilirea tranzitului intestinal dacă evoluția ulterioară este favorabilă.

Tratamentul peritonitei presupune aspirația lichidului peritoneal (se va

recolta lichid pentru frotiu, cultură și antibiogramă), debridare peritoneală (îndepărtarea

întregului ţesut fibrinos şi necrotic), lavaj peritoneal abundent (în medie

5-6 litri de ser fiziologic sau soluţie Ringer încălzite la temperatura corpului),

drenajul cavității peritoneale (trebuie făcut decliv și pe calea cea mai scurtă cu

tuburi siliconate).

Peritonitele 827

Tratamentul laparoscopic al peritonitelor acute difuze este frecvent utilizat

în cazul peritonitelor biliare, apendiculare, genitale, prin ulcer perforat sau

secundare unei perforații diverticulare sigmoidiene.

II. PERITONITELE ACUTE LOCALIZATE

Peritonitele secundare localizate sunt procese inflamatorii limitate la o

parte a cavităţii peritoneale și sunt denumite frecvent abcese intraperitoneale.

II.1. Etiologie

Sunt incriminate perforații viscerale, dehiscențe anastomotice, abcese

postoperatorii, abcese reziduale după o peritonită difuză incorect tratată, infectarea

unei colecţii fluide intraperitoneale postoperatorii, afecțiuni pancreatice etc.

II.2. Anatomie patologică

Macroscopic, abcesul este delimitat de organele din jur şi prezintă o

cămaşă fibrinoasă care se organizează fibroplastic și se îngroașă treptat. Conţinutul

acestuia este format din puroi (leucocite vii şi moarte, germeni, sfaceluri).

O altă formă anatomo-patologică este plastronul sau peritonita plastică

(peritonita fără exsudat sau cu lichid puţin): viscerele din jurul unui focar septic

aderă la acesta, cu limitarea extensiei infecţiei şi constituirea unei tumori ce are

caractere inflamatorii.

II.3. Tablou clinic

Majoritatea pacienților cu abcese intraabdominale prezintă tabloul clinic

al unor infecții severe ce constă în: febră, tahicardie, paloare, astenie, modificarea

stării generale, stare toxică, anorexie cu pierdere ponderală, facies vultuos sau

teros, stază gastrică prelungită (în cazul abceselor din vecinătatea stomacului) sau

diaree (în cazul abceselor pelvine).

Semnele locale sunt evidente mai ales la debutul procesului infecțios sau

atunci când abcesul atinge peritoneul parietal și constau în durere abdominală

localizată, fluctuenţă, apărare musculară în regiunea unde se află colecţia, prezenţa

unei formaţiuni tumorale ce are caractere inflamatorii.

Clasificarea peritonitelor localizate se realizează în funcţie de sediul

colecţiei, cu implicaţii asupra tabloului clinic şi tratamentului fiecărei forme:

- abcese supramezocolice: dezvoltate între cupola diafragmatică, colonul

transvers, mezoul său şi ligamentele frenocolice drept şi stâng (abcesul interhepatofrenic,

abcesul subhepatic, abcesul subfrenic stâng, abcesul bursei omentale);

- abcese submezocolice: dezvoltate între colonul şi mezocolonul transvers

şi sigmoidul cu mezoul său (abcesul medio-abdominalşi abcesul latero-abdominal);

- abcese pelvine.

Abcesul interhepatofrenic are caractere clinice tipice. Simptomatologia

toracică constă în durere la baza hemitoracelui drept, tuse seacă, iritativă, dureroasă,

cu tahipnee, uneori sughiţ şi durere iradiată pe traiectul nervului frenic (în

umăr sau în fosa supraclaviculară dreaptă). Semnele toracice care pot fi puse în

evidență sunt: imobilizarea și evazarea bazei hemitoracelui drept, cu distanţarea

828 Peritonitele

spaţiilor intercostale, edem parietal, durere la comprimarea toracelui şi la percuţie,

matitate şi abolirea murmurului vezicular de la baza hemitoracelui (pleurezie),

ascensionarea matităţii hepatice şi durere în hipocondrul drept. Puncţia profundă

subdiafragmatică extrage puroi.

Abcesul subfrenic stâng se aseamănă semiologic cu cel interhepatofrenic,

are aceleaşi simptome şi semne toracice, dar pe partea stângă.

Abcesul subhepatic prezintă durere abdominală continuă, difuză sau în

punct fix (Carnot), apărare musculară, matitate dureroasă în hipocondrul drept.

Abcesul bursei omentale are o simptomatologie înşelătoare, nespecifică

(este diagnosticat intraoperator).

Abcesul medio-abdominal submezocolic, dezvoltat între ansele intestinale,

are o simptomatologie locală puţin caracteristică și se manifestă frecvent cu

tulburări de tranzit intestinal, mai des sub forma unei constipaţii de câteva zile,

meteorism abdominal difuz, persistent („ocluzie febrilă” ca în cazul abcesului

apendicular mezoceliac) şi, mai rar, ca tumoră palpabilă cu caractere inflamatorii.

Abcesul latero-abdominal submezocolic are o clinică mai caracteristică

deoarece este situat mai aproape de peritoneul parietal: dureri locale, apărare

musculară sau chiar contractură localizată în dreptul leziunii. Apariţia fluctuenţei

şi a modificărilor supraaponevrotice (edem cutanat şi subcutanat, hiperemie tegumentară,

temperatură locală crescută) indică evoluţia spre suprafaţa abdomenului

a acestor colecţii.

Abcesele pelvine se caracterizează prin semne de iritaţie pelvină (tenesme

rectale şi vezicale, polakiurie, disurie, diaree), dureri pelviperineale, tuşeu rectal

dureros cu bombarea fundului de sac Douglas. Puncţia Douglas-ului prin peretele

anterior al rectului confirmă diagnosticul prin extragerea de puroi.

II.4. Explorări paraclinice

Examenele de laborator decelează leucocitoză cu neutrofilie (valori în

general de 15.000-20.000/mm 3 ) şi apariţia de elemente celulare tinere, anemie,

hipoproteinemie, creşteri ale ureei şi creatininei serice, hemoculturi pozitive.

Investigaţii imagistice

- radiografia abdominală simplă poate evidenţia o colecţie intraabdominală

prin imaginea patognomonică a unui nivel hidroaeric extralumenal (abces

piogazos); obiectivează prezenţa pleureziei şi a ridicării anormale a unui hemidiafragm

care este hipomobil sau imobil (în abcesul subfrenic stâng sau interhepatofrenic).

- ecografia: stabileşte diagnosticul în 90% din cazuri, cu posibilă ghidare

a drenajului percutan;

- tomografia computerizată: stabileşte cu exactitate topografia abcesului

şi permite ghidarea drenajului percutanat;

- IRM (imagistica prin rezonanță magnetică): caracteristici asemănătoare

CT;

- scintigrafia cu 67 Galium-citrat, 111 Indium sau 99 Technetium are aplicaţie

limitată în cazul pacienţilor chirurgicali.

- puncţia aspirativă (ghidată ecografic sau computer-tomografic) poate

fi urmată de instituirea unui drenaj percutan.

Peritonitele 829

II.5. Tratament

Tratamentul abceselor peritoneale are ca scop principal evacuarea colecţiei

şi este reprezentat de drenajul percutan sau intervenţia chirurgicală, în contextul

măsurilor medicale generale: antibioterapie, terapie intensivă, nutriţie.

Drenajul percutan, ghidat ecografic sau tomografic, reprezintă tratamentul

de elecţie al abceselor, eficacitatea metodei este de 85%, iar complicaţiile ei

variază între 0-15% (perforaţii digestive, pleurale, vasculare). Este indicat în cazul

colecţiilor bine definite, de dimensiuni mici şi medii, cu conţinut lichidian sau

semifluid, şi cel mai important, abcesul să fie vizibil şi să existe o cale de abord

adecvată şi scurtă, care să evite structurile tubului digestiv, vasele mari şi organele

parenchimatoase.

Abordul chirurgical trebuie să fie cât mai direct pe colecţie, pe calea cea

mai scurtă, pentru a evita pe cât posibil, contaminarea cavităţii peritoneale.Se va

recolta puroi pentru efectuarea frotiului, culturii şi antibiogramei.

III. PERITONITA PRIMITIVĂ (PRIMARĂ)

Reprezintă infecția monomicrobiană a cavităţii peritoneale cu sursa infecţiei

într-un focar situat la distanţă de peritoneu.

III.1. Peritonita acută primitivă la copil și adultul anterior sănătos

III.1.1. Definiție

Este forma de peritonită primitivă care apare mai frecvent la copii (sub

10 ani) cu sindrom nefrotic, dar pot fi afectaţi şi adulţi anterior sănătoşi.

III.1.2. Etiologie și patogeneză

Germenii implicați sunt streptococul hemolitic, pneumococul, stafilococul

auriu şi E. coli. Calea de contaminare cea mai frecventă este hematogenă (de

la o infecţie respiratorie, erizipel), transmurală (din lumenul intestinal, fără a

exista o efracţie a peretelui acestuia), limfatică (focar pleural) sau genitală

ascendentă.

III.1.3. Tablou clinic

Tabloul clinic este dominat de febră cu valori mari (38-40 0 ), deseori cu

frisoane, durere abdominală de intensitate mare localizată periombilical, în fosele

iliace sau difuz. Vărsăturile sunt precoce, asociate cu diaree (scaune mucoase,

fetide însoţite de tenesme rectale şi colici abdominale). Abdomenul este destins,

dureros difuz la palpare, contractura musculară veritabilă lipsește în multe cazuri.

Starea generală este alterată, cu facies toxic, cianotic, agitaţie sau torpoare, convulsii.

Leucocitoza este prezentă (peste 20.000/mm 3 ).

III.1.4. Diagnostic diferențial

Se face cu peritonitele secundare. Excluderea unei afecțiuni chirurgicale

declanșatoare a peritonitei (apendicita acută, invaginaţia intestinală sau perforaţia

intestinală spontană la nou născut) este foarte dificilă.

830 Peritonitele

III.1.5. Tratament

Tratamentul de elecţie constă în antibioterapie empirică. Uneori intervenția

chirurgicală se impune pentru excluderea unei peritonite secundare.

III.2. Peritonita bacteriană spontană a ciroticului

Reprezintă suprainfecția ascitei datorită colonizării cu germeni intestinali

prin permeație bacteriană. Apare în prezenţa ascitei voluminoase, la pacienţi cu

afectare hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Germenii cauzali întâlniţi cel mai

frecvent sunt bacteriile aerobe Gram negative (E. coli şi Klebsiela). Manifestările

clinice (necaracteristice şi uneori absente) sunt reprezentate de febră, dureri abdominale,

apărare musculară, semne de encefalopatie hepatică şi insuficienţă renală.

Diagnosticul presupune decelarea germenului responsabil (40-70% din cazuri) şi

a PMN în lichidul de ascită prelevat prin paracenteza diagnostică. Tratamentul de

elecție se face cu cefalosporine de generația a III-a.

III.3. Peritonita la bolnavul cu dializă peritoneală

III.3.1. Definiție

Peritonita reprezintă cea mai severă complicaţie a dializei peritoneale.

Încadrarea în grupul peritonitelor primitive rămâne controversată datorită prezenţei

cateterului peritoneal şi deci a efracţiei peritoneului parietal, care sugerează

apartenenţa la peritonitele secundare. Încadrarea la peritonitele primare este determinată

de faptul că peritonitele asociate cateterului de dializă sunt determinate de

obicei de o contaminare minoră, bacteriemia fiind rar întâlnită, şi de natura germenilor

cauzali (mai frecvent Gram pozitivi).


Etiologia este dominată de flora Gram pozitivă, urmată de germenii Gram

negativi şi foarte rar de fungi. Căile de contaminare sunt reprezentate de calea

intralumenală (pătrunderea bacteriilor prin interiorul tubulaturii de dializă şi

foarte rar prin soluţiile de dializă contaminate), perilumenală (extinderea la peritoneu

a infecţiilor orificiului de exteriorizare sau traiectului cateterului), transmurală

(din lumenul intestinului), hematogenă şi foarte rar ascendentă (propagarea unei

infecţii genitale). Infecţia este favorizată de deprimarea mecanismelor de apărare

indusă de insuficienţa renală şi a mecanismelor de apărare locală indusă de cantitatea

şi conţinutul substanţelor utilizate pentru dializă.


Simptomatologia este reprezentată de durerea abdominală (75% dintre

cazuri), vărsături, diaree, apărare musculară, prezența efluentului de dializă tulbure

sau a semnelor de inflamație şi scurgere purulentă la nivelul orificiului de

ieşire al cateterului de dializă peritoneală. Febra este semnalată la aproximativ o

treime dintre pacienți.

III.3.4. Diagnostic

Diagnosticul se suspicionează în prezența semnelor și simptomelor sugestive

și se confirmă fie prin evidențierea efluentului peritoneal tulbure cu celularitate

crescută de peste 100 elemente/mm 3 , cu predominanța neutrofilelor, fie

prin identificarea germenilor pe frotiul Gram sau în cultura din lichidul peritoneal.

Peritonitele 831

III.3.5. Tratament

Tratamentul constă în antibioterapie orientată după spectrul bacterian al

fiecărui centru de dializă, după cea mai recentă infecţie, după aspectul frotiului

Gram sau, când starea pacientului permite, după cultură şi antibiogramă. Durata

terapiei se prelungește până la 7 zile după ultima cultură negativă.

La acestea se adaugă tratamentul infecţiei orificiului de intrare a cateterului

sau a traiectului acestuia şi chiar suprimarea cateterului de dializă peritoneală.

Dacă prin cultură se identifică germeni anaerobi, este indicată explorarea

chirurgicală şi suprimarea cateterului.

III.4. Peritonita tuberculoasă

III.4.1. Definiție

Peritonita tuberculoasă constituie o formă particulară de peritonită primitivă

granulomatoasă.

III.4.2. Epidemiologie

Tuberculoza a reprezentat o infecție prevalentă inclusiv în Grecia Antică

și Egiptul Antic. Un control relativ al bolii a fost înregistrat după anul 1946, odată

cu inițierea terapiei tuberculostatice. După câteva decade cu incidența în continuă

descreștere, în ultimii ani se observă o creștere alarmantă a cazurilor nou diagnosticate.

Cauzele identificate sunt: răspândirea infecției HIV, imigrația și apariția

cazurilor de rezistență primară la medicamentele tuberculostatice de primă linie.

Incidența în creștere a tuberculozei pulmonare a condus și la creșterea

incidenței localizării peritoneale. În țările în curs de dezvoltare, peritonita tuberculoasă

este asociată cu un nivel socio-economic scăzut și cu malnutriția, în timp ce

în țările dezvoltate este mai frecvent asociată cu ciroza hepatică și infecția cu

HIV.


Agentul cauzal este reprezentat de Mycobacterium tuberculosis. Calea de

transmitere este cel mai frecvent hematogenă, de la un focar pleuro-pulmonar sau

prin extensia transmurală de la o tuberculoză intestinală, genitală sau cu localizare

la nivelul ganglionilor mezenterici. Destul de frecvent apare prin reactivarea unor

focare peritoneale latente însămânțate în momentul diseminării hematogene primare,

ceea ce explică faptul că la 2/3 din pacienții cu tuberculoză peritoneală nu

există concomitent localizări ale unei tuberculoze active pulmonare sau extrapulmonare.

Se disting două forme: umedă (ascitică) şi uscată (fibrocazeoasă sau

adezivă). În forma umedă sunt caracteristice prezența ascitei cu lichid serocitrin şi

tendinţă la gelificare şi a granuloamelor tuberculoase (mimează o carcinomatoză

peritoneală). Infecția peritoneală cu M. tuberculosis generează ascită prin exsudarea

proteică la nivelul tuberculilor peritoneali. Fluidul extracelular intră în cavitatea

peritoneală pentru a restabili balanța oncotică.

Progresia leziunilor determină apariția stadiului „uscat” în care peritoneul

parietal și visceral este acoperit de exsudat fibrinos și tuberculi. Se formează o

832 Peritonitele

veritabilă peritonită plastică, caracterizată prin noduli cazeoși, reacție peritoneală

plastică și aderențe dense.


Debutul este insidios, majoritatea bolnavilor prezintă manifestări clinice

de peste 4 luni în raport cu momentul diagnosticului, ceea ce duce la întârzieri

diagnostice și apariția complicațiilor. Tabloul clinic este nespecific și constă în

prezența semnelor de impregnare bacilară (scădere ponderală, anorexie, subfebrilităţi

sau febră mică), la care se asociază simptome și semne abdominale date de

prezența ascitei. La examenul fizic, abdomenul este dureros difuz în 65% cazuri,

iar la 75% din bolnavi se întâlnește ascita. Numai în 20% din cazuri pot fi palpate

mase peritoneale datorate epiplonului sau mezenterului inflamat.

Sindromul subocluziv poate completa tabloul clinic (durere abdominală

nesistematizată, greaţă, vărsături, tulburări de tranzit intestinal – mai frecvent

diaree). Uneori sunt asociate semne clinice din partea focarului primar (semne

pleuro-pulmonare). Evoluţia poate fi grevată de apariţia ocluziei intestinale (de

regulă prin conglomerate intestinale) sau a unor complicaţii perforative (cu peritonită

secundară, dar mai frecvent constituirea unor fistule).

III.4.5. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv este dificil.

Examenele biologice pun în evidență ușoară leucocitoză cu limfocitoză și

VSH crescut. Radiografia toracică poate decela leziuni pulmonare, iar intradermoreacţia

la tuberculină poate fi pozitivă, dar interpretarea reacţiei trebuie să ţină

cont de contextul clinic. Ultrasonografia și CT abdominală decelează ascita, îngroșarea

peretelui anselor intestinale şi prezenţa de noduli peritoneali. În formele

care evoluează cu ascită, paracenteza exploratorie cu efectuarea examenului

citologic (>250 leucocite/dl cu predominanţa limfocitelor), frotiului Ziehl-Nielsen

şi culturii pentru bacilii Koch pot stabili diagnosticul în aproximativ jumătate din

cazuri. Ascita limfocitică, cu un nivel al albuminei mai mic de 1,1 g/dl și o concentrație

scăzută de glucoză și LDH este foarte probabil de natură tuberculoasă.

Posibilitățile moderne de diagnostic sunt reprezentate de determinarea adenozin

dezaminazei și detecția prin PCR a bacilului Koch în lichidul de ascită. Biopsia

peritoneală laparoscopică asociată cu examen histologic reprezintă procedura de

elecţie pentru diagnosticul pozitiv de peritonită tuberculoasă. Intraoperator, se

caracterizează prin prezența nodulilor miliari diseminați sau confluenți pe

suprafața peritoneului și a aderențelor dintre peritoneul parietal, ansele intestinale

și capsula hepatică.

III.4.6. Diagnostic diferențial

Manifestările clinice și imagistice nespecifice ale tuberculozei peritoneale

obligă la un diagnostic diferențial cu boala Crohn, cancerul tubului digestiv, abcesele

periapendiculare, salpingita acută, cancerul de ovar, carcinomatoza peritoneală.

În cazul tuberculozei peritoneale asociate cu ciroza hepatică, peritonita

bacilară poate mima varianta neutrocitică, cu culturi negative ale peritonitei bacteriene

spontane.

Peritonitele 833

III.4.7. Tratament

Tratamentul etiologic este reprezentat de chimioterapia tuberculostatică

care trebuie administrată timp de 6 luni tuturor pacienților (primele două luni

includ obligatoriu Rifampicină, Izoniazidă, Pyrazinamidă și Etambutol). De multe

ori, acesta este îngreunat de intervenția chirurgicală în formele complicate, care

determină pareză intestinală și intoleranţă digestivă, ceea ce împiedică administrarea

tratamentului oral. Prognosticul în aceste cazuri este rezervat.

III.5. Peritonita asociată SIDA

Pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândit pot dezvolta peritonită

dată de diverse etiologii: bacterii patogene, virusuri (cytomegalovirus, herpes),

fungi (Hystoplasma, cryptococcus, Coccidoides), paraziți (Pneumocystis carinii,

Trypanosoma cruzi), micobacterii (M. tuberculosis, M. avium-intracellulare). De

asemenea, leziunile neoplazice asociate SIDA (sarcomul Kaposi, limfomul non-

Hodkin) pot metastaza în peritoneu.

Tabloul clinic este similar cu celelalte forme de peritonită: durere abdominală,

anorexie, febră, ascită cu cantitate mare de proteine. Diagnosticul unei

astfel de forme de peritonită cu germenii menționați poate duce retrospectiv la

diagnosticul de SIDA.

Tratamentul acestor infecții oportuniste ale peritoneului este în general

farmacologic (antibiotice, amfotericină B, ganciclovir), în lipsa implicării intestinului

care poate duce la perforație (situație frecventă în cazul infecției cu cytomegalovirus).

Laparotomia cu rezecție intestinală este indicată pentru rezolvarea

situațiilor obstructive, de exemplu în cazul unui limfom.

III.6. Peritonita cu Chlamidia

Sindromul Fitz-Hugh-Curtis (perihepatita) a fost descris pentru prima

dată în 1920 și este consecința ascensionării unui proces infecțios pelvin, ceea ce

duce la inflamația capsulei hepatice sau a diafragmului. Până de curând, gonococul

a fost considerat cea mai frecventă cauză, însă studiile recente arată că

infecția cu Chlamydia trachomatis determină mult mai frecvent boala prin contaminarea

peritoneului pe calea trompelor uterine.

Tabloul clinic include ascită cu caracter inflamator, durere în hipocondrul

drept, febră și auscultația unei frecături peritoneale în zona hepatică. Lichidul de

ascită, de cele mai multe ori în cantitate mică prezintă celularitate crescută cu

prezența neutrofilelor și conținut proteic ridicat (peste 9 g/dl).

Laparoscopia este metoda de elecție pentru confirmarea diagnosticului.

Tratamentul adecvat se face cu doxiciclină.

III.7. Peritonita cu pudră de talc

În urmă cu mai mulți ani, pacienții care erau supuși unei laparotomii

dezvoltau febră și dureri abdominale migratorii la 2-3 săptămâni după intervenție,

secundar contaminării peritoneului cu pudră de talc de la mănușile chirurgicale.

Actual, această situație este mult mai puțin frecventă în practica chirurgicală,

probabil datorită înlocuirii talcului cu alte substanțe mai puțin iritante. Pudra de

834 Peritonitele

talc poate determina granuloame peritoneale care pretează la diagnostic diferențial

cu carcinomatoza peritoneală.

Diagnosticul se face cu dificultate și în cele mai multe cazuri este un

diagnostic prezumtiv.

Pentru tratament pot fi utilizați glucocorticoizi.

III.8. Cauze rare de peritonită

Bolile de țesut conjunctiv duc la peritonită ca o manifestare a serozitei la

aproximativ 5% dintre pacineții cu lupus și 10% dintre pacienții cu poliartrită sau

sclerodermie. Tratamentul bolii de fond în cele mai multe cazuri are efect și

asupra serozitei.

Febra mediteraneană familială este o boală ereditară autozomal recesivă

care afectează peritoneul și alte membrane seroase. Reprezintă o formă recurentă,

aseptică de peritonită. Pacienții se prezintă de obicei cu episoade sporadice de

durere abdominală și febră. Se pot asocia sinovita și pleurita.

Tratamentul cu colchicină previne recurența episoadelor.


1. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver

Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 10th ed. St. Louis (MO): Saunders; 2015.

2. Ghelase F. Chirurgie: semiologie chirurgicală. Craiova: Editura SITECH; 2012. p. 179-194.

3. Hernández-Palazón J, Fuentes-García D, Burguillos-López S, Domenech-Asensi P, Sansano-

Sánchez TV, Acosta-Villegas F. Analysis of organ failure and mortality in sepsis due to

secondary peritonitis. Med Intensiva. 2012;S0210-5691(12)00250-1.

4. Ordoñez CA, Puyana JC. Management of peritonitis in the critically ill patient. Surg Clin North

Am. 2006; 86(6): 1323-1349.

5. Peritonite aigue chez l’enfant et l’adulte în Abrégé d'hépato-gastro-entérologie et de chirurgie

digestive. Alexandre Louvet, Philippe Marteau. 3ème ed. Editeur: Elsevier Masson; 2015.

6. Popescu I. Peritonitele. Bucureşti: Editura Celsius; 1998.

7. Rădulescu D. Patologia chirurgicală a peritoneului. In: Proca E, editor. Tratat de patologie

chirurgicală. Vol. VI. Bucureşti: Editura Medicală; 1986. p. 466-520.

8. Vasilescu C. Actualităţi în sepsisul abdominal. In: Dragomirescu C, Popescu I, editori. Actualităţi

în chirurgie. Bucureşti: Editura Celsius; 1998. p. 232-242.

Explorarea biochimică a ficatului 835

INVESTIGAȚII

1. Explorarea biochimică a ficatului / 837

2. Teste genetice şi imunologice în gastroenterologie / 844

3. Endoscopia digestivă superioară / 852

4. Colonoscopia / 866

5. Videocapsula endoscopică/ 881

6. Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică / 894

7. Ecoendoscopia / 902

8. Elemente de morfopatologie pentru gastroenterolog / 920

9. Elemente de imagistică în gastroenterologie / 955

10. Ultrasonografia diagnostică – stadiul actual / 976

11. Ultrasonografie intervențională / 1015

12. PH-metria esofagiană

și impedanţa electrică intraluminală esofagiană / 1021

13. Manometria digestivă / 1029

14. Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice / 1039

15. Evaluarea invazivă a bolilor hepatice / 1052

836 Explorarea biochimică a ficatului


EXPLORAREA BIOCHIMICĂ A FICATULUI


1. Introducere

Evaluarea testelor serologice hepatice trebuie integrată în contexul clinic

al pacientului, având în vedere istoricul acestuia în detaliu și examenul clinic

complet. Prezența sau absența simptomelor, factorii de risc specifici hepatitelor

virale, istoricul familial privind în mod special afecțiunile genetice hepatice,

consumul de alcool, medicația și drogurile consumate, factorii care țin de bolile

metabolice, obezitatea, diabetul, afecțiunile tiroidiene, toate aceste date trebuie

căutate și luate în considerare atunci când evaluăm tabloul biochimic hepatic.

Creșterea anormală a testelor biochimice hepatice poate apărea în 1-4%

din cazuri la populația asimptomatică, astfel încât o evaluare rațională și costeficientă

a acestor teste este esențială pentru orice clinician.

Valorile normale ale probelor de laborator pot varia în functie de factori

precum sexul, vârsta, grupa sangvină sau statusul postprandial. Mai mult, sunt

situații fiziologice, cum este sarcina, în care pot crește semnificativ nivelele serice

ale unor parametri (de exemplu, fosfataza alcalină), fără ca acest lucru să semnifice

o afectare hepatică propriu-zisă.

Este important să precizăm, de asemenea, că o valoare normală a unui test

de laborator nu exclude o afecțiune hepatică, o populație cu o anumită afecțiune

putând avea o distribuție largă a valorilor testelor biochimice, iar unii indivizi afectați

de boală pot avea, în cadrul acestei distribuții, valori considerate „normale”.

Pentru o abordare didactică a acestui capitol, vom clasifica testele biochimice

hepatice în trei categorii: teste de injurie hepatocelulară – aspartat aminotransferaza

(AST) și alanin aminotransferaza (ALT); teste de colestază – fosfataza

alcalină (AP) și bilirubina; cel mai frecvent, în practica clinică, este vorba de

asocierea într-o mai mică sau mai mare măsura a celor două categorii, însă pentru

o abordare simplificată a serologiei hepatice le vom clasifica astfel; cea de a treia

categorie este reprezentată de testele funcționale hepatice – albumina serică și

timpul de protrombină, acestea din urmă evaluând funcția de sinteză hepatică fără

să aibă specificitate pentru acest organ (vezi Tabelele I și II).

2. Testele de injurie hepatică

ALT și AST sunt enzime hepatice care se găsesc în cantități abundente în

citosolul (ambele) și în mitocondriile (AST) hepatocitelor, având rolul de a

cataliza transferul grupărilor amino și formarea metaboliților hepatici piruvat și

oxaloacetat. Ambele enzime sunt eliberate în sânge din hepatocitele distruse sau

aflate în suferință. AST este exprimat, de asemenea, în abundență în sânge sau

alte țesuturi non-hepatice, precum miocardul și țesutul muscular neted. ALT este

regăsit în concentrații mici la nivel extrahepatic, ceea ce îi conferă specificitate


hepatică. Această specificitate nu este însă absolută, deoarece niveluri crescute ale

ALT pot fi întâlnite în diverse miopatii.

Tabel I. Teste biochimice hepatice uzuale, semnificație clinică

Teste biochimice hepatice

Alanin aminotransferaza (ALT)

Aspartat aminotransferaza (AST)

Bilirubina

Fosfataza alcalină (AP)

Timpul de protrombină (TP)

Albumina serică

γ-glutamiltransferaza (GGT)

5’-nucleotidaza

Lactat dehidrogenaza (LDH)

Semnificație

Injurie hepatocelulară


Colestază, obstrucție biliară,

defecte de conjugare

Colestază, obstrucție biliară,

afecțiuni infiltrative hepatice

Funcția de sinteză hepatică

Funcția de sinteză hepatică

Colestază, obstrucție biliară, alcool

Colestază, obstrucție biliară


(nespecifică pentru țesutul hepatic)

Teste biochimice

„hepatice”

Tabel II. Teste biochimice hepatice uzuale,

proveniență extrahepatică, semnificație clinică

Proveniență extrahepatică

Semnificație

ALT Țesut muscular striat Miopatii

AST

Bilirubina

AP

TP

Albumina serică

GGT

Miocard, mușchi striat, hematii,

creier, plămân, pancreas

Conjugată: hemoliză, excreție

hepatică insuficientă

Neconjugată: hemoliză, defecte

ale enzimelor de conjugare

Os, placentă, rinichi, intestin

Evaluează factorii de coagulare

cu origine hepatocitară

Sintetizată în hepatocite

Rinichi, pancreas, prostată,

plămân

Miopatii, infarct miocardic,

hemoliză

Conjugată: sindrom Rotor,

sindrom Dubin-Johnson

Neconjugată: hemoliză, sindrom

Gilbert, sindrom Crigler-Najjar

Afecțiuni osoase, sarcină,

afecțiuni renale și intestinale,

limfoame, sarcoidoză

Deficit de vitamina K,

malabsorbția grăsimilor,

insuficiența pancreatică

Scăzută în sindromul nefrotic,

malnutriție, enteropatiile cu

pierdere de proteine

Afecțiuni pancreatice sau renale,

diabet zaharat, infarct miocardic,

afecțiuni pulmonare cronice


Nivelul ALT poate varia circadian sau de la o zi la alta în mod fiziologic

și este dependent de activitatea fizică; de asemenea, nivelul AST poate varia circadian,

cu activitatea fizică și poate fi mai mare la bărbații afro-americani.

În funcție de raportul între ALT și AST, se poate sugera etiologia afecțiunii

hepatice. Astfel, în hepatopatiile alcoolice, AST este de obicei mai mare

decât ALT, raportul (denumit raport De Ritis) tinzând către valoarea 2; în hepatitele

acute virale, întâlnim de obicei valori ale ALT mai mari decât ale AST, un

raport De Ritis > 1,5 fiind predictiv către o evoluție cu caracter fulminant a bolii.

Tabel III. Cauze de creștere ușoară a ALT, AST (<5 x normalul)

Predominant creșteri ale ALT

Hepatită cronică cu VHC

Hepatită cronică cu VHB

Hepatite acute virale (A–E, EBV, CMV)

Steatoză/steatohepatită

Hemochromatoză

Medicamente/toxine

Hepatite autoimune

Boală Wilson

Boală celiacă

Predominant creșteri ale AST

Afecțiuni hepatice

Hepatopatii alcoolice

Steatoză/steatohepatită

Ciroză hepatică

Afecțiuni non-hepatice

Hemoliză

Miopatii

Afecțiuni tiroidiene

Exercițiu fizic intens

Aminotransferazele serice sunt utilizate împreună cu numărătoarea de

trombocite pentru evaluarea noninvazivă a fibrozei hepatice (APRI Index sau

scorul FIB-4).

ALT și AST sunt normale sau ușor crescute în icterele obstructive, cu

excepția fazei acute a obstrucției biliare cauzate de pasajul calculilor biliari în

calea biliară principală, când pot atinge nivele de peste 1000 U/dl, scăzând rapid

până la normalizare odată cu ridicarea obstrucției.

ALT și AST pot varia cu vârsta, sexul, rasa și indicele de masă corporală,

nivelul lor fiind mai mare la obezi, demonstrându-se că ALT tinde să scadă cu

scăderea în greutate.

Transaminazele pot fi foarte crescute la pacienții cu hepatite acute virale,

medicamentoase sau ischemie hepatică (în sepsis, aritmii severe, infarct miocardic,

hemoragii severe cu deteriorare hemodinamică).

La pacienți asimptomatici, fără boală hepatică anterior cunoscută, în condițiile

creșterii ușoare a transaminazelor pentru mai mult de 6 luni, trebuie luate în

considerare investigații suplimentare.

3. Testele de colestază

3.1. Bilirubina

Bilirubina este un produs de degradare al hem-ului, excretat din organism

predominant prin secreție biliară. Este insolubilă în apă și necesită conjugare întro

formă solubilă înainte de secreția în bilă. Pentru a secreta bilirubină în bilă,

bilirubina neconjugată trebuie preluată în hepatocite și conjugată aici cu ajutorul

unei enzime (bilirubin-UDP-glucuronyltransferaza), iar mai departe, în forma

aceasta solubilă, conjugată, va fi secretată în bilă.


Tabel IV. Categorii de substanțe cu potențial hepatotoxic

Medicamente

Alpha-methyldopa

Antiinflamatorii non-steroidiene

Amoxicillina-acid clavulanic

Amiodarona

Carbamazepina

Dantrolene

Halothan

Heparina

Hydrazina

Inhibitorii HMG-Co A reductază

Inhibitorii de protează

Isoniazida

Ketoconazol

Labetolol

Acid Nicotinic

Nitrofurantoin

Phenylbutazona

Phenytoin

Propylthiouricil

Sulfonamide

Acid Valproic

Plante, ceaiuri, medicină alternativă

Chaparral

Ephedra

Gentiana

Senna

Kavakava

Scutellaria

Cartilajul de rechin

Vitamina A

Droguri

Cocaina

Ecstasy (MDMA)

Steroizii anabolizanți

Phencyclidina (PCP)

Toxice

Tetraclorura de carbon

Cloroform

Dimethylformamida

Hydrochlorofluorocarbon

2-Nitropropane

Trichloroethylena

Toluen

Enzima menționată este exprimată la scurt timp după naștere, iar, după

aceea, expresia ei continuă să fie abundentă în cursul vieții, chiar în afecțiuni

hepatice severe. Expresia redusă a acestei enzime este cauza sindromului Gilbert,

anomalie relativ frecventă, întâlnită la circa 5% din populația sănătoasă.

După perioada neonatală, cele mai multe afecțiuni hepatice însoțite de

hiperbilirubinemie conjugată sunt cauzate fie de obstrucția extrahepatică a fluxului

biliar, fie de imposibilitatea de secreție hepatocitară a bilirubinei, respectiv

colestazele intrahepatice din hepatite sau ciroze.

Tabel V. Cauze de hiperbilirubinemie

Cauze de hiperbilirubinemie neconjugată

Sindrom Gilbert

Icter neonatal

Hemoliză

Transfuzii de sânge (hemoliză)

Resorbția hematoamelor mari

Sindromul Crigler-Najjar

Eritropoieză ineficientă

Cauze de hiperbilirubinemie conjugată

Obstrucție ducte biliare

Hepatite

Ciroză

Medicamente/toxine

Ciroză biliară primitivă

Colangită sclerozantă primitivă

Sepsis

Nuriție parenterală totală

Colestază intrahepatică de sărcină

Sindrom Dubin-Johnson

Sindrom Rotor


3.2. Fosfataza alcalină

Fosfataza alcalină (AP) este o familie de metalo-enzime prezente în

aproape toate țesuturile. La nivel hepatic, aceste enzime se află la nivelul microvililor

din canaliculele biliare. În majoritatea cazurilor, nivelul seric al AP este

determinat de izoenzimele hepatice și osoase, iar izoenzima intestinală contribuie

la cca 20% din activitate; în timpul sarcinii, nivelul AP crește datorită contribuției

izoenzimei placentare (poate atinge dublul valorilor normale la termen, scăzând

treptat și ajungând la normal la câteva săptămâni după naștere).

Nivelul normal al AP este influențat de vârstă, sex (cei peste 60 de ani și

femeile tind să aibă valori mai mari ale AP), precum și de statusul postprandial.

Indivizii cu grupele de sânge 0 și B pot înregistra o creștere a AP postprandial

datorită influxului izoenzimei intestinale în torentul sangvin. AP poate fi, de asemenea,

crescută (non-patologic) la copiii și adolescenții la care creșterea osoasă

este accelerată.

Poate crește semnificativ în afecțiuni hepatice colestatice sau infiltrative,

asociat unor medicamente, în obstrucții ale arborelui biliar, în boli osoase. Atunci

când evaluăm testele biochimice hepatice este important să stabilim dacă originea

creșterii AP este hepatică sau non-hepatică.

3.3. 5’-nucleotidaza serică

5’-nucleotidaza serică (NTP) ne poate ajuta în confirmarea originii hepatice,

ea este prezenta în numeroase tesuturi, dar nivelele serice devin semnificative

doar în boli hepatice, cele mai înalte fiind întâlnite în afecțiunile colestatice

hepatice. Nivele ridicate ale acestei enzime întâlnim și în hepatitele acute sau în

afecțiunile neoplazice hepatice, primitive sau secundare.

3.4. γ-glutamil transferaza

γ-glutamil transferaza (GGT) este localizată la nivelul membranei celulelor

cu înaltă activitate secretorie sau absorbtivă: în ficat, rinichi, pancreas, intestin,

prostată, dar nu și în os. De aceea, poate discrimina între creșterile AP de

origine osoasă/ non-osoasă.

Nivelele serice ale GGT cresc la consumatorii de alcool și în aproape

toate bolile hepatice, fiind mai puțin folositoare în stabilirea etiologiei afecțiunii

hepatice.

Tabel VI. Medicamente care pot cauza creșteri ale bilirubinei sau AP

Steroizi anabolizanți

Allopurinol

Amoxicilina – acid clavulanic

Captopril

Carbamazepină

Clorpropramidă

Diltiazem

Eritromicină

Estrogeni

Sărurile de aur

Imipramină

Metiltestosteron

Chinidină

Tolbutamidă

Trimethoprim-sulfamethoxazol


4. Teste care evaluează funcția hepatică

4.1. Albumina serică

Albumina serică este sintetizată exclusiv în hepatocite, în bolile hepatice

cronice fiind primul parametru de sinteză hepatică care se modifică.

În cirozele hepatice, scăderea ei precede creșterea bilirubinei sau a timpului

de protrombină. Albumina < 35 g/dl trebuie să ridice suspiciunea de ciroză

hepatică.

Diagnosticul diferențial include malnutriția protein-calorică de orice cauză,

enteropatiile cu pierdere de proteine, sindromul nefrotic.

Datorită timpului de înjumătățire lung al acesteia, albumina nu poate fi

utilizată ca parametru al funcției hepatice în afecțiunile acute.

4.2. Timpul de protrombină

Cu excepția factorului VIII, toți factorii de coagulare sunt sintetizați în

ficat. Datorită timpului de înjumătățire scurt, factorii de coagulare, evaluați global

prin timpul de protrombină, sunt cei mai buni parametri pentru măsurarea funcției

de sinteză hepatică în condiții acute. Deoarece cei mai mulți dintre aceștia sunt

dependenți de vitamina K, timpul de protrombină este afectat de deficitul acesteia

(în diverse malabsorbții, în afecțiuni enterale sau pancreatice sau la cei cu colestază

cronică), dar și de administrarea de antivitamine K.

Timpul de protrombină este un indicator mai bun al funcției de sinteză

hepatică decât INR. În afecțiunile hepatice acute sau cronice, alungirea timpului

de protrombină (>5 sec) este un indicator de prognostic prost.

5. Concluzie

Evaluarea testelor biochimice hepatice, respectiv ale anomaliilor enzimatice,

patternul alterărilor predominante, magnitudinea lor, creșterea izolată sau în

asociere cu alți parametri, perioada de timp în care aceste alterări persistă sau

evoluează, toate acestea pot ajuta în diagnosticul afecțiunilor hepatice. Un singur

test de laborator are o valoare limitată, multe afecțiuni hepatice având parametrii

biochimici în limite considerate normale, la fel cum niveluri anormale ale testelor

hepatice pot fi întâlnite la indivizi sănătoși și asimptomatici.

Patternul și amploarea modificărilor biochimice hepatice la indivizi simptomatici,

interpretate de o manieră integrativă, ținând seama de contextul individual,

duc cel mai frecvent la un diagnostic precis și o atitudine terapeutică adecvată.


1. American Gastroenterological Association. Technical Review on the Evaluation of Liver

Chemistry Tests. Gastroenterology. 2002; 123(4): 1367-1384.

2. Anciaux ML, Pelletier G, Attali P. Prospective study of clinical and biochemical features of

symptomatic choledocholithiasis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 449-453.

3. Botros M, Sikaris KA, Lu ZX, McNeil A. The short term prognostic usefulness of the De Ritis

ratio. Clin Biochem Rev. 2013; 34.

4. Debinski HS, Lee CS, Danks J. Localization of uridine 5 diphosphate-glucuronosyltransferase în

human liver injury. Gastroenterology. 1995; 108: 1464-1469.

5. Debinski HS, Mackenzie PI, Lee CS. UDP glucuronosyl transferase în the cirrhotic rat liver. J



6. Diana Nicoll C. Therapeutic drug monitoring and laboratory reference ranges. In: Stephen JM,

Maxine AP (eds). Current medical diagnosis and treatment. 46 th Edition. Mc Graw Hill; 2007:

1767-1775.

7. Hultcrantz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsson LH. Liver investigation în 149 asymptomatic

patients with moderately elevated activities of serum aminotransferases. Scand J Gastroenterol.

1986; 21: 106-113.

8. Kasarala G, Tillmann HL. Standard liver tests. Clinical Liver Disease. 2016; 8(1): 13-18.

9. Kundrotas LW, Clement DJ. Serum alanine aminotransferase (ALT) elevation în asymptomatic

US Air Force basic trainee blood donors. Dig Dis Sci. 1993; 38: 2145-2150.

10. Lin YC, Lee WT, Huang SF, Young C, Wang PJ, Shen YZ. Persistent hypertransaminasemia as

the presenting findings of muscular dystrophy în childhood. Taiwan Erh. 1999; 40: 424-429.

11. Matsushita M, Komoda T. Relationship between the effects of a high-fat meal and blood group

în determination of alkaline phosphatase activity. Rinsho Byori. 2011; 59: 923-929.

12. Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B. Genetic variation în bilirubin UDPglucuronosyltransferase

gene promoter and Gilbert’s syndrome. Lancet. 1996; 347: 578-581.

13. Moss DW. Alkaline phosphatase isoenzymes. Clin Chem. 1982; 28: 2007-2016.

14. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalties în overweight patients.


15. Pratibha K, Usha A, Rajni A. Serum adenosine deaminase, 5’ nucleotidase and malondialdehyde

în acute infective hepatitis. Ind J Clin Biochem. 2004; 19: 128-131.

16. Robert A, Chazouilleres O. Prothrombin time în liver failure: time, ratio, activity percentage, or

international normalized ratio? Hepatology. 1996; 24: 1392-1394.

17. Scola RH, Werneck LC, Prevedello DM, Toderke EL, Iwamoto FM. Diagnosis of dermatomyositis

and polymyositis: a study of 102 cases. Arq Neuropsiquiatr. 2000 ; 58: 789-799.

18. Shivaraj Gowda, Prakash B. Desai. A review on laboratory liver function tests. PAMJ. 2009:

1-11.

19. Siest G, Schiele F, Galteau MM. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase

activities în plasma: statistical distributions, individual variations, and reference values. Clin

Chem. 1975; 21: 1077-1087.

20. Tukey RH, Strassburg CP. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and

disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2000; 40: 581-616.

844 Teste genetice şi imunologice în gastroenterologie

TESTE GENETICE ŞI IMUNOLOGICE

ÎN GASTROENTEROLOGIE


I. TESTE GENETICE

Cele mai întâlnite boli genetice în gastroenterologie sunt cancerele gastrointestinale

moştenite şi polipozele familiale.

I.1. Teste de predispoziţie genetică pentru cancerul colorectal (CCR)

Aceste teste permit secvenţierea genelor implicate în cazurile ereditare de

cancer colorectal – APC, MUTYH, MLH1, MSH2, EPCAM, STK11.

Sindromul Lynch (CCR non-polipozic ereditar) este o afecţiune autozomal

dominantă, care predispune la neoplasm colorectal, endometrial, cancer al

tractului urinar, ovarian, neoplazii gastrice şi altele. Este cauzată de o mutaţie a

liniei germinative la nivelul genelor care intervin în repararea erorilor apărute la

nivelul materialului genetic în timpul procesului de replicare (MMR – mismatch

repair genes). Se recomandă testarea MSI în tumori (instabilitate microsatelită) –

test PCR – după care, în cazul unui rezultat pozitiv, se va recurge la idenficarea

unei mutaţii MMR (MLH1, MSH2 – cele mai comune mutaţii asociate sindromului

Lynch, MSH6, PSM2 și EPCAM).

Polipoza adenomatoasă familială (FAP) este o afecţiune cu transmitere

autozomal dominantă, caracterizată prin apariţia unei mutaţii la nivelul liniei

germinative a genei APC (adenomatosis polyposis coli) (vezi și capitolul Polipii

cronici). Diferite mutaţii ale genei APC definesc un spectru de sindroame: FAP –

forma clasică, sindromul Gardner, sindromul Turcot, AFAP (forma atenuată) –

mutaţii în gena MUTYH. Testarea genetică este folosită pentru screeningul

persoanelor asimptomatice cu risc de a dezvolta boala, dar și pentru confirmarea

diagnosticului la pacienţii cu manifestări clinice neclare.

Sindromul Peutz-Jeghers este o afecţiune cu transmitere autozomal dominantă,

cauzată de o mutaţie germinativă la nivelul genei STK11.

I.2. Teste de predispoziţie genetică pentru cancerul gastric

Cancerul gastric ereditar difuz este o afecțiune cu transmitere autozomal

dominantă, cauzată de mutaţii la nivelul genei CDH1 (care codifică caderina E).

I.3. Teste de predispoziţie genetică

pentru neoplaziile endocrine multiple (MEN1)

Neoplazia endocrină multiplă tip 1 este o afecţiune cu transmitere autozomal

dominantă, cauzată de mutaţii la nivelul liniei germinative ale genei MEN1.

Teste genetice şi imunologice în gastroenterologie 845

Asociază tumori paratiroide, pituitare, carcinoide, pancreatice endocrine, gastrinoame

(Zollinger-Ellison). Testarea genetică se face pentru confirmarea diagnosticului

la persoanele cu suspiciune clinică, în scop predictiv la adulţii asimptomatici

din familiile cu risc crescut sau în cadrul diagnosticului prenatal în sarcina

cu risc crescut.

Boala Hirschprung este o afecţiune a plexului enteric al colonului cauzată

în 20-40% de mutaţii la nivelul liniei germinative ale genei RET (în majoritatea

cazurilor fiind implicaţi codoni diferiţi de cei din MEN2).

I.4. Teste genetice pentru boli gastroenterologice non-maligne

Fibroza chistică este o afecţiune cu transmitere autozomal recesivă,

cauzată de mutaţii la nivelul genei CFTR. Afectează tractul respirator, pancreasul,

colonul, sistemul reproductiv masculin.

Pancreatita ereditară este o afecţiune cu transmitere autozomal dominantă,

cauzată de mutaţii la nivelul genei care codifică tripsinogenul cationic

(PRSS1) și mutaţii ale genei care codifică inhibitorul seric proteazic al tripsinei

(SPINK1) – cu transmitere autozomal recesivă. Testarea genetică este indicată la

pacienţii cu două sau mai multe episoade de pancreatită acută de etiologie

neprecizată, în pancreatitele cronice idiopatice, la cei cu istoric familial de

pancreatită acută de etiologie neprecizată la rudele de gradul I și II.

Boala celiacă este o afecţiune autoimună, ȋn care susceptibilitatea faţă de

boală este conferită de anumite alele – HLA-DQA1 şi HLADQB1 –, pentru a

detecta perechile specifice de variante alelice asociate bolii celiace (vezi și

capitolul Boala celiacă). Testarea genetică se recomandă la pacienţii simptomatici

cu niveluri echivoce de Ac anti-tTG (Anticorpi anti-transglutaminază tisulară) sau

cu rezultat neconcludent al biopsiei duodenale, pacienţi anterior simptomatici care

au devenit asimtomatici după instituirea dietei fără gluten şi care nu doresc să

efectueze testul de provocare la gluten, pacienţi simptomatici care nu răspund la

dieta fără gluten, rudele de gradul I şi II ale pacienţilor cu boală celiacă, ȋn

diagnosticul diferenţial la pacienții care prezintă simptome similare bolii celiace.

Actualmente, testarea genetică se utilizează în cazurile atent selecționate sau

pentru screeningul populațiilor aflate la risc pentru a decide protocolul de investigare.

Principalul beneficiu al testării genetice este acela de a exclude boala

celiacă, valoarea predictivă negativă a acestei metode apropiindu-se de 100%.

Hemocromatoza ereditară este o afecțiune ereditară cu transmitere

autozomal recesivă, caracterizată de supraȋncarcare cronică cu fier, cauzată de

mutații bialelice la nivelul genei HFE (C282Y, H63D) (vezi și capitolul Hemocromatoza

ereditară). Testul genetic se indică la pacienții cu valori > 45 % ale

saturaţiei transferinei ȋn mod repetat și la rudele de gradul I ale pacienților cu

hemocromatoză ereditară. Screeningul populației generale nu este recomandat

datorită penetranței scăzute a mutațiilor HFE.

Forma homozigotă C282Y reprezintă genotipul tipic al hemocromatozei

ereditare și este responsabilă de peste 90% din cazurile de hemocromatoză genetică;

diagnosticarea unui pacient cu hemocromatoză ereditară impune testarea

genetică a tuturor rudelor de gradul I ale pacientului. Screeningul familial permite


diagnosticul formelor de boală pauci/asimptomatice, corespunzătoare unor depozite

de fier minime.

Testarea mutațiilor genei HFE se indică la orice pacient cu IST peste 45%.

Mutațiile genei HFE nu explică toate cazurile de hemocromatoză genetică;

în cazul în care mutațiile genei HFE sunt absente, iar diagnosticul de

hemocromatoză (clinic, paraclinic) este susținut, se recomandă testarea mutațiilor

celorlalte gene implicate în patogeneza hemocromatozelor genetice: HAMP (gena

care reglează sinteza hepcidinei – proteină exprimată la nivel hepatic, cardiac și al

mușchilor scheletici și care intervine în metabolismul fierului prin inhibarea

absorbției intestinale și a eliberării sale din depozitele hepatice și din macrofage);

HJV, SLC40A1 (gena codifică feroportina – care intervine în metabolismul fierului;

aceasta este exprimată la nivelul celulelor ce au rol important în metabolismul

fierului; enterocitele duodenale, hepatocite, celulele reticuloendoteliale).

Boala Wilson este o afecțiune autozomal recesivă, cauzată de o mutație la

nivelul genei ATP7b, care induce un defect ȋn metabolismul cuprului (vezi și

capitolul Boala Wilson). S-au descris peste 200 de mutații distincte, fără a se

realiza o corelație ȋntre o anumită mutație specifică şi caracteristicile fenotipice

ale pacienților.

Sindromul Alagille este o afecțiune autozomal dominantă, cauzată de

mutații la nivelul genei JAG1 (90 % din cazuri) şi NOTCH 2 (10 % din cazuri),

afectând cu precădere inima şi ficatul (se caracterizează printr-un număr mic de

ducte biliare intrahepatice, provocând colestază cronică).

Sindromul Gilbert este o afecțiune cu transmiere autozomal recesivă,

determinată de afectarea enzimei glucuronil transferaza cu rol important ȋn metabolizarea

bilirubinei neconjugate. Apar mutații la nivelul genei UGT1A1 (regiunea

promoter). Testarea genetică se recomandă pentru confirmarea diagnosticului

şi identificarea persoanelor cu risc crescut de reacții adverse la tratamentul cu

irinotecan, cărora li se recomandă scăderea dozei de chimioterapie.

Sindromul Crigler-Najjar este o afecțiune autozomal recesivă, caracterizată

prin lipsa de activitate a genei UGT1A1 (regiunea de codificare).

Sindromul Dubin-Johnson este o afecțiune cu transmitere autozomal recesivă,

caracterizată prin niveluri crescute de bilirubină conjugată, cauzată de mutații

bialelice ȋn gena ATP-binding cassette (ABC)-C2 = MRP2.

Sindromul Rotor este o boală cu transmitere autozomal recesivă, cauzată

de o mutație la nivelul genei SLCO1B1 şi SLCO1B3.

Protoporfiria eritropoietică este o afecțiune cu transmitere autozomal

dominantă, cauzată de un defect al genei FECH. Disfuncția hepatică se întâlneşte

ȋn 20-40% cazuri, mergând până la insuficiență hepatică acută (5% cazuri).

II. TESTE IMUNOLOGICE

Funcționarea ȋn parametri optimi a sistemului imun este esențială pentru

menținerea sănătății tractului gastrointestinal. Anomaliile sistemului imun mucosal

reprezintă un punct de plecare ȋn unele boli gastrointestinale.

Afecțiunea

Sindromul LYNCH


Tabel I. Teste genetice specifice afecțiunilor gastroenterologice

Polipoza adenomatoasă familială

Sindromul Peutz-Jeghers

Cancerul gastric ereditar difuz

Neoplazia endocrină multiplă 1

Boala Hirschprung

Fibroza chistică

Pancreatita ereditară

Boala celiacă

Hemocromatoza ereditară

Boala Wilson

Sindromul Alagille

Sindromul Gilbert

Test genetic

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

APC

STK11

CDH1

MEN1

RET

CTFR

PRSS1

SPINK1

HLA-DQA1

HLA-DQB1

HFE

ATP7b

JAG1

NOTCH2

Sindromul Crigler-Najjar UGT1A1 ()

Sindromul Dubin-Johnson

Sindromul Rotor

Protoforfiria eritropoietică

UGT1A1 (regiunea promoter)

ABCC2

SLCO1B1

SLCO1B3

FECH

II.1. Teste imunologice gastrice

Gastrita atrofică autoimună. Detecția de anticorpi specifici și-a dovedit

eficacitatea ȋn screeningul și diagnosticul gastritei atrofice autoimune. Cei mai folosiți

anticorpi pentru diagnostic sunt: APCA (anticorpi ȋmpotriva celulei paritale),

AIFAs (anticorpi ȋmpotriva factorului intrinsec) și anticorpi ȋmpotriva H. pylori

(anti HP-IgM și anti HP-IgG). Detecția Ac ȋmpotriva H. pylori se efectuează din

cauza frecventei asocieri ȋntre aceasta și gastrita atrofică autoimună.

Măsurarea nivelului de gastrină (ȋn special gastrină 17) este un alt test

serologic care poate fi diagnostic la pacienții cu gastrită atrofică autoimună și

atrofie de glande oxintice. Detecția APCA, AIFA, a Ac ȋmpotriva H. pylori și a

nivelului de gastrină (gastrină 17) este cunoscută sub numele de „biopsie gastrică

serologică”.

Detecția PGI (pepsinogen I) și PGII (pepsinogen II) și raportul PGI/PGII

se pot folosi pentru diagnosticul de gastrită atrofică autoimună. PGI este secretată

de celulele oxintice de la nivelul corpului și fundului gastric, ȋn timp ce PGII este

secretată de celule din ȋntreaga mucoasă gastrică, astfel ȋncât se constată o scădere

a nivelului de PGI și un raport PGI/PGII <3, cu nivel de PGII neafectat.


Măsurarea nivelului de vitamină B 12 ȋn prezenţa anemiei macrocitare.

Dacă există suspiciune de anemie pernicioasă ȋn prezenţa unui nivel normal al

vitaminei B 12 , se recomandă dozarea homocisteinei (HCys) și acidului metilmalonic

(MMA). Nivelele serice ale acestor 3 teste pot varia de-a lungul timpului,

valorile normale fiind de asemenea identificate.

Măsurarea nivelului plasmatic de cromogranină A poate fi sugestivă

pentru diagnosticul de gastrită atrofică autoimună sau sindrom carcinoid gastric.

De asemenea, niveluri crescute de cromogranină A au fost asociate și cu dezvoltarea

steatozei hepatice non-alcoolice. Poate fi fals-pozitiv crescută ȋn bolile

inflamatorii intestinale, hepatocarcinom, la cei cu insuficienţă renală şi ȋn cazul

consumului prelungit de IPP.

II.2. Teste imunologice hepatice

Bolile autoimune hepatice. La orice pacient cu modificări clinice, biologice

și/sau histologice sugestive de boală hepatică autoimună se recomandă dozarea

de Ac anti fibră musculară netedă (ASMA), antinucleari (ANA), anti-citoplasmă

neutrofilică (p-ANCA), ȋmpotriva antigenelor microzomale hepatice şi

renale (anti LKM1), antimitocondriali (AMA). Dacă testul este negativ sau un

titru mic de Ac se detectează o dată, diagnosticul nu este exclus şi se recomandă

repetarea acestor biomarkeri. Invers, doar prezenţa, chiar şi la un titru crescut de

anticorpi, dar ȋn absenţa modificărilor clinice sau de laborator, este insuficient

pentru formularea diagnosticului de boală hepatică autoimună.

În hepatita autoimună tip 1, ANA singuri sunt prezenţi la 15% din

pacienți, ASMA ȋn 35%, iar ANA şi ASMA ȋmpreună ȋn 60%. De asemenea, Ac

împotriva antigenului solubil hepatic (anti-SLA) sau ȋmpotriva antigenului ficatrinichi

(anti-LK) pot fi pozitivi. În hepatita autoimună tip 2, anti LKM1 şi/sau

ȋmpotriva antigenului tip 1 din citosolul hepatic (anti LC1) sunt pozitivi ȋn peste

90% din cazuri. Ȋn ciroza biliară primitivă, AMA sunt detectaţi la peste 95% din

pacienţi (fiind unul din cele trei criterii de diagnostic acceptate pentru ciroza

biliară primitivă), iar ANA ȋn 30-70%. Ȋn colangita sclerozantă primitivă,

p-ANCA sunt detectaţi până la 90% din cazuri, dar aceştia sunt prezenţi şi în

hepatita autoimună (până la 70%), în ciroza biliară primitivă (până la 5%) sau ȋn

bolile inflamatorii intestinale.

ANA şi/sau ASMA sunt prezenți ȋn ciroza biliară primitivă, colangita

sclerozantă, hepatita autoimună, hepatita cronică cu VHB/VHC/VHD, insuficiența

hepatică acută, hepatita medicamentoasă, carcinomul hepatocelular şi ȋn

afecțiuni non-hepatice. De aceea, pozitivitatea acestor biomarkeri se corelează cu

manifestările clinice şi cu nivelul de reactivitate. AMA sunt pozitivi, de asemenea,

la pacienții cu sindrom overlap (hepatita autoimună şi ciroza biliară primitivă),

ȋn hepatita cronică virală C, dar şi ȋn insuficiența hepatică acută, ȋn bolile

reumatologice care pot coexista cu ciroza biliară primitivă (sindrom Sjogren şi

scleroza sistemică). Pot fi prezenți ȋn tuberculoza pulmonară.

Ac anti sialoglicoprotein receptor (ASGPR) sunt prezenți la aproximativ

90% dintre pacienţii cu hepatită autoimună tipul 1, dar şi ȋn 14% din cazurile de

ciroză biliară primitivă, hepatită cronică B sau C (7%), hepatită alcoolică (8%).

Ac anti SLA pot fi prezenți la pacienţii cu hepatită autoimună seronegativă.


II.3. Teste imunologice pancreatice

Pancreatita automimună este o formă rară de pancreatită cronică, cu 2

subtipuri: tipul 1 – cuprinde manifestări pancreatice ȋn cadrul afectării multisistemice,

şi tipul 2 – afectare pancreatică specifică (nu se asociază cu Ig G4).

Tipul 1 al pancreatitei autoimune se asociază cu modificări serologice, ȋn

special cu un nivel crescut de Ig G4. O valoare de 135 mg/dl a concentraţiei serice

de Ig G4 face diferenţa ȋntre pancreatita autoimună şi cancerul de pancreas, cu o

acurateţe de 95% şi o specificitate de 97%. Totuşi, un nivel crescut de Ig G4

nu este test diagnostic, dar este caracteristic ȋmpreună cu alte criterii. Niveluri

crescute de IgG4 se pot identifica la pacienţii cu colangită sclerozantă primitivă,

pancreatită cronică şi cancer pancreatic. De peste 2 ori valoarea normală a Ig G4

are o specificitate crescută pentru pancreatita autoimună.

Alţi markeri serologici sunt: factorul reumatoid, anhidraza carbonică,

anticorpii antilactoferină şi anticorpii antinucleari, anticorpii ȋmprotriva peptidului

care leagă plasminogenul (necesită studii).

II.4. Teste imunologice ȋn bolile intestinale inflamatorii

Anticorpii anti-citoplasmă neutrofilică (p-ANCA) şi anti-Saccharomycess

cerevisiae sunt biomarkeri pentru boala Crohn şi colita ulcerativă, cu rol limitat,

ȋn mare parte din cauza sensibilităţii mici. Ac p-ANCA se găsesc ȋn 50-67%

cazuri de colită ulcerativă, dar şi la 6-15% din cei cu boala Crohn. Ac p-ANCA se

întâlnesc, de asemenea, atât ȋn hepatita autoimună, cât şi ȋn colangita sclerozantă

primitivă. Prevalenţa ASCA este mai mare la cei cu boala Crohn (40-60%), dar

ȋntr-o proporţie mai mică şi ȋn colita ulcerativă (4-14%). La populaţia sănătoasă,

ASCA sunt prezenţi ȋn 5% din cazuri. Valoarea clinică a acestor anticorpi la cei

testaţi cu diaree este limitată din cauza specificităţii şi sensibilităţii mici.

Combinaţia ASCA şi p-ANCA poate fi de folos ȋn diagnosticul diferenţial

al colitei ulcerative şi bolii Crohn la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale,

atunci când celelalte criterii de diagnostic nu sunt evidente (istoricul pacientului,

examenul radiologic, endoscopia şi examenul histopatologic). Pattern-ul caracteristic

pentru boala Crohn este cu ASCA pozitivi/p-ANCA negativi, iar pentru

colita ulcerativă – ASCA negativi/p-ANCA pozitivi. Testarea ȋmpreună a acestor

anticorpi au o specificitate mult mai mare (până la 90%), comparativ cu aceşti

anticorpi luaţi separat. Totuşi, specificitatea mare se asociază din nou cu o sensibilitate

mică.

Testarea serologică a acestor anticorpi poate fi de ajutor la pacienţii cu

colită nedeterminată. La aceştia, cunoaşterea exactă a diagnosticului este importantă

pentru decizia terapeutică şi aprecierea prognosticului. Combinaţia ASCA

pozitiv/p-ANCA negativi este ȋnalt sugestivă pentru boala Crohn la pacienţii cu

colită nedeterminată (specificitate 78%, sensibilitate 67%), ȋn timp ce ASCA

negativi/p-ANCA pozitivi este sugestivă pentru colita ulcerativă cu o specificitate

67% și o sensibilitate de 78%.

Măsurarea seriată a nivelurilor acestor biomarkeri nu este folositoare.

Titrul ambilor anticorpi este stabil ȋn timp şi nu se corelează cu activitatea bolii.

ASCA s-au detectat ȋn 20-25% din cazuri la rudele de gradul I ale

pacienţilor cu boală Crohn, dar nu s-a determinat importanţa lor ȋn viitorul bolii.


Anticorpii ȋmpotriva pancreasului exocrin au fost descriși la pacienţii cu

boli inflamatorii intestinale, cu rol specific ȋn boala Crohn, cu sensibilitate totuși

limitată. De asemenea, acești anticorpi au fost găsiţi și la rudele de gradul I ale

pacienţilor cu boală inflamatorie intestinală.


1. Berman JP, Kemna EH, Janssen MC. Hereditary Haemochromatosis: novel genes, novel

diseases and hepcidin. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 May; 151(20): 1121-1127.

2. Bogdanos DP, Baum H, Vergani D. Antimitochondrial and other autoantibodies. Clin Liver Dis.

2003; 7: 759-777.

3. Brimnes J, Nielsen OH, Wiik A. Autoantibodies tomolecular targets in neutrophils in patients

with ulcerative colitis. Dig Dis Sci. 1999; 44: 415-423.

4. Broekroelofs J, Mulder AH, Nelis GF. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in sera

from patients with inflammatory bowel disease (IBD). Relation to disease pattern and disease

activity. Dig Dis Sci. 1994; 39: 519-522.

5. Charnley RM. Hereditary pancreatitis. World J Gastroenterology. 2003; 9(1): 1-4.

6. Elson CO, Smith ED. Immunologic Disease of the Gastrointestinal Tract. In: Clinical Immunology.

Principles and Practice. 3 rd Edition. Mosby, Elsevier; 2008: 1106-1109.

7. Gologan S, Becheanu G, Diculescu M, Manifestari hepatice in boala Wilson. 2006,

www.presspro-gatro.ro

8. Graziano F, Humar B, Guilfort P. The role of E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer

susceptibility: from the laboratory to clinical practice. Annals of Oncology. 2003; 14: 1705-1713.

9. Grigorescu M, Grigorescu MD. Genetic Factors in Pancreatitis. Romanian Journal of Gastroenterology.

2005; 14(1): 53-61.

10. Half E, Bercovich D, Rozen P. Familial adenomatous polyposis. Orphanet Journal of Rare

Diseases. 2009; 4: 22.

11. Holmstrőm P, Marmur J, Eggertsen G. Mild overload in patients carrying the HFE S65C gene

mutation: a retrospective study in patient with suspected iron overload and healthy controls.

Gut. 2002 Nov; 51(5): 723-730.

12. Invernizzi P, Lleo A, Podda M. Interpreting serological tests in diagnosing autoimmune liver

diseases. Semin Liver Dis. 2007; 27: 161-172.

13. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H. Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune

disease. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2811-2812.

14. Kamisawa T, Nakajima H, Egawa N. IgG4-related sclerosing disease incorporating sclerosing

pancreatitis, cholangitis, sialadenitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy.

Pancreatology. 2006; 6: 132-137.

15. Kino-Ohsaki J, Nishimori I, Hollingsworth MA. Serum antibodies to carbonic anhydrase I and

II in patients with idiopathic chronic pancreatitis and Sjögren’s syndrome. Gastroenterology.

1996; 110: 1579-1586.

16. Maxim R. Boala celiacă. In Stanciu C (ed). Curs intensiv de boli digestive. Iași: Editura „Gr. T.

Popa”; 2013.

17. Megiorni F, Pizzuti A. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 in Celiac disease predisposition: practical

implications of the HLA molecular Typing. Journal of Biomdical Science. 2012; 19: 88.

18. Mukherjee A, McGarrity Th, Staveley-O’Carroll K. Hereditary diffuse gastric cancer: lifesaving

potential of prophylactic gastrectomy. Commun Oncol. 2009; 6: 41-45.

19. Neumann WL, Coss E, Rugge M. Autoimmune atrophic gastritis – pathogenesis, pathology and

management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10(9): 529-541.

20. Nozaki K, Ogawa M, Williams JA, et al. A molecular signature of gastric metaplasia arising in

response to acute parietal cell loss. Gastroenterology. 2008, 134(2): 511-522.

21. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, Hereditary Diffuse Gastric Cancer, Gene Reviews, 2006,

www.ncbi.nlm.nig.gov

22. Park JY, Lam-Himlin D, Vemulapalli R, Review of autoimmune metaplastic atrophic gastritis.



23. Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis – A New Look at an Old Disease. The New

England Journal of Medicine. 2004 Jun; 350: 2383-2397.

24. Podolsky DK, Camilleri M, Fitz JG. Yamada’s Testbook of Gastroenterology. Volume Two. 6 th

Edition; 2016: 859-878.

25. Ratjen FA. Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. Respir Care. 2009

May; 54(5): 595-605.

26. Rosendahl J, Bődeker H, Mőssner J. Hereditary chronic pancreatitis. Orphanet Journal of Rare

Disease. 2007; 2: 1.

27. Selmi C, Mackay IR, Gershwin ME. The immunological milieu of the liver. Semin Liver Dis.

2007; 27: 129-139.

28. Snyder LC, O Young D, Green HRP. Celiac Disease. Gene Reviews. 2008. www.ncbu.nil.gov.

Reference Type: Internet Communication.

29. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl. J Med. 2012; 366: 539-551.

30. Vermeire S, Peeters M, Rutgeerts P. Diagnostic approach to IBD. Hepatogastroenterology.

2000; 47: 44-48.

31. Zhang L, Notohara K, Levy MJ. IgG4-positive plasma cell infiltration in the diagnosis of

autoimmune pancreatitis. Mod Pathol. 2007; 20: 23-28.

852 Endoscopia digestivă superioară

ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ

Răzvan IACOB, Cristian GHEORGHE

1. Introducere

Endoscopia digestivă superioară (EDS) este procedura care permite vizualizarea

directă a mucoasei esofagului, stomacului și duodenului, identificarea

leziunilor localizate la acest nivel, prelevarea de biopsii pentru diagnostic histopatologic

și efectuarea de proceduri terapeutice elective sau de urgență pentru

tratamentul patologiei cu localizare la nivelul tubului digestiv superior.

Din punct de vedere istoric, începutul endoscopiei digestive poate fi

considerat între anii 1930-1960 atunci când primele examinări endoscopice erau

efectuate de către chirurgii toracici utilizând „gastroscoape semiflexibile” –

instrumente metalice cu vârf flexibil – ce permiteau o vizualizare limitată a

tubului digestiv superior, fără posibilitatea de a preleva biopsii. Ulterior, după

1965, introducerea în practica clinică a fibroscopiei a deschis cu adevărat drumul

perfecționării echipamentelor endoscopice și a tehnicilor de endoscopie, un rol

deosebit jucându-l tehnicienii japonezi. Introducerea tehnologiei cipurilor video în

anii '80 a condus la dezvoltarea videoendoscopiei, crescând semnificativ calitatea

imaginilor endoscopice și ușurând tehnica de examinare. Fibroscoapele utilizate

în trecut dispuneau de „mănunchiuri” de fibre optice pentru transmiterea imaginii

pe principiul luminii reflectate, transmiterea unei imagini de calitate depinzând de

orientarea spațială individuală corespunzătoare, la cele două capete, a grupului de

fibre optice.

Endoscoapele utilizate în practica curentă sunt, din punct de vedere mecanic,

similare fibroscoapelor din trecut, dar utilizează pentru formarea imaginii

cipuri CCD (charge-coupled-device), imaginea fiind transmisă electronic și prezentată

pe monitoare video. Vizualizarea imaginii endoscopice pe monitor video

prezintă multiple avantaje: medicul examinator nu mai face examinarea utilizând

piesa oculară, menținându-și disponibilitatea vederii periferice pentru aprecierea

altor activități din sala de examinare, imaginile endoscopice pot fi examinate de

mai multe persoane din sala de examinare, scade riscul contaminării directe a

medicului prin canalul de lucru al endoscopului, este îmbunătățită posibilitatea de

manevrare a endoscopului pentru proceduri terapeutice. Calitatea examinării

endoscopice este o funcție dependentă atât de rezoluția echipamentului, cât și

de capacitatea de magnificație. Rezoluția video este definită drept abilitatea de

a distinge două puncte apropiate și este o funcție a densității pixelilor.

Imaginile cu rezoluție înaltă îmbunătățesc posibilitatea de a discrimina detaliile,

în timp ce magnificația mărește imaginea. Sistemele de endoscopie cu definiție

standard (SD) sunt echipate cu cipuri CCD ce produc un semnal de imagine

Endoscopia digestivă superioară 853

de 100.000-400.000 pixeli. Îmbunătățirea tehnologiilor CCD și, mai recent, tehnologia

CMOS (complementary metal-oxide semiconductor) a condus la dezvoltarea

de cipuri miniaturizate, cu număr crescut de pixeli și rezoluție crescută. Cipurile

utilizate de endoscoapele actuale cu rezoluție și definiție înaltă (HD) produc semnale

de imagine cu rezoluție între 850.000 și 1 milion de pixeli. Pentru a furniza

imagini HD, toate componentele sistemului de videoendoscopie (cipul videoendoscopului,

procesorul, monitorul, cablurile de transmisie) trebuie să fie compatibile

HD, acesta reprezentând standarul examinărilor endoscopice actuale, pentru

o capacitate diagnostică optimă. Începând cu anul 2005, în practica curentă s-a

introdus conceptul de endoscopie cu imagine îmbunătățită (image enhancedendoscopy),

ce constă în aplicarea unor tehnici de îmbutătățire digitală a imaginii

endoscopice care să crescă posibilitatea de caracterizare a leziunilor decelate în

timpul explorării endoscopice, în principal prin creșterea definiției microvascularizației

lezionale sau a structurilor glandulare mucosale. Examinarea endoscopică

cu bandă îngustă (narrow band imaging – NBI) presupune introducerea în cadrul

sursei de lumină a unui filtru NBI, care, plasat la comandă în axul optic al

endoscopului, conduce la iluminarea mucoasei cu lungimi de undă definite, respectiv

415 și 540 nm, corespunzător celor două vârfuri de absorbție ale hemoglobinei.

În felul acesta crește definiția structurilor microvasculare, conducând la o

mai bună caracterizare lezională. Tehnologia i-scan are la bază un algoritm de

prelucrare digitală a imaginii endoscopice ce îmbunătățește vizualizarea detaliilor

mucosale și microvasculare, prin utilizarea a 3 opțiuni de imagine îmbunătățită:

îmbunătățirea suprafeței (surface enhancement – SE), a contrastului (contrast

enhancement – CE) și respectiv a tonurilor (tone enhancement – TE).

Examinarea atentă a detaliilor mucosale utilizând un sistem de endoscopie

cu rezoluție înaltă reprezintă, la ora actuală, cheia unei endoscopii de calitate.

Se consideră că nici un progres tehnologic nu poate surclasa beneficiul unei examinări

atente mucosale, pentru o detecție optimă a leziunilor.

2. Indicații, contraindicații

EDS este indicată într-o largă categorie de afecțiuni, pentru confirmarea

sau exluderea unui diagnostic la pacienții cu simptomatologie de tub digestiv

superior sau pentru monitorizarea unei afecțiuni digestive cunoscute. Scopul

endoscopiei digestive diagnostice constă în: 1) stabilirea diagnosticului în prezența

simptomelor sugestive pentru o afecțiune a tubului digestiv superior (dispepsie,

pirozis, disfagie, anorexie, scădere ponderală, hematemeză, anemie etc.),

2) investigarea evoluției unei afecțiuni cunoscute (de ex. varice esofagiene, esofag

Barrett), 3) prelevarea de biopsii de la nivelul tubului digestiv superior (biopsii

duodenale în sindroame de malabsorbție, documentare histopatologică în boala

celiacă), 4) screeningul pentru afecțiuni maligne/premaligne la pacienții cu risc

crescut (polipoza adenomatoasă familială).

Indicațiile și contraindicațiile endoscopiei digestive superioare diagnostice

sunt prezentate în Tabelul I.

Indicațiile endoscopiei digestive terapeutice sunt sintetizate în Tabelul II.


Tabel I. Indicații și contraindicații ale endoscopiei digestive superioare diagnostice

(modificat după Park WD et al.)

1. EDS este în general indicată pentru evaluarea:

- Simptomatologiei de tub digestiv superior care persistă în ciuda tratamentului adecvat

- Simptome digestive superioare asociate altor semne sau simptome care sugerează

afecțiuni organice (de ex. scădere ponderală sau anorexie) sau la pacienți peste 45 ani

- Disfagie sau odinofagie

- Simptome de reflux gastroesofagian persistente sau recurente în ciuda terapiei adecvate

- Vărsături recurente de cauză necunoscută

- Alte boli în care prezența patologiei de tub digestiv superior modifică atitudinea

terapeutică: pacienți cu istoric de ulcer peptic la care se are în vedere transplantul de

organ, tratament anticoagulant pe termen lung, tratament AINS pe termen lung,

pacienți cu cancere ale regiunii ORL

- Sindromul de polipoză adenomatoasă familială

- Confirmarea și diagnosticul histologic specific al leziunilor documentate radiologic:

leziuni neoplazice gastrice suspectate, ulcer esofagian sau gastric, stenoze/stricturi

digestive superioare

- Hemoragia digestivă superioară (HDS): la pacienții cu HDS recentă sau activă, la

pacienții cu o presupusă pierdere cronică de sânge sau anemie feriprivă, atunci când

situația clinică indică o sursă digestivă superioară de sângerare sau când rezultatul

colonoscopiei a fost negativ

- Atunci când se indică biopsia mucosală la nivelul tubului digestiv superior sau prelevarea

de fluide digestive

- La pacienții cu hipertensiune portală suspectată, pentru documentarea/terapia varicelor

esofagiene

- Pentru evaluarea injuriei post-caustice

2. EDS nu este indicată pentru evaluarea:

- Simptomelor a căror origine este considerată funcțională (există excepții în care

examinarea endoscopică se poate efectua o dată, pentru excluderea unei afecțiuni

organice, mai ales dacă simptomatologia nu răspunde la tratament)

- Cancer metastic cu origine necunoscută, dacă rezultatul nu modifică atitudinea terapeutică

- Evidențe radiologice pentru: hernie hiatală de alunecare asimptomatică sau necomplicată,

ulcer duodenal necomplicat, responsiv la tratament, bulb duodenal deformat, în

absența simptomatologiei clinice, sau în cazul răspunsului favorabil la terapia medicală

adecvată

3. Examinarea EDS periodică poate fi indicată pentru:

Supravegherea endoscopică a pacienților cu leziuni premaligne (de ex. esofag Barrett)

4. Contraindicațiile EDS:

Absența consimțământului informat obținut de la un pacient conștient (contraindicație

absolută)

Prezența perforațiilor de organ

Prezența decompensării cardiace sau respiratorii (contraindicație relativă)


Tabel II. Indicatiile endoscopiei digestive terapeutice

(modificat după Park WD et al.)

- Tratamentul leziunilor hemoragice ale tubului digestiv superior precum: ulcere, tumori,

leziuni vasculare (se utilizează ca metodă terapeutică injectarea de agenți sclerozanți,

electrocoagularea, proba caldă, fotocoagularea LASER, coagularea în plasmă de

argon etc.)

- Bandarea sau sclerozarea varicelor esofagiene

- Îndepărtarea corpilor străini

- Îndepărtarea formațiunilor polipoide – polipectomie, disecție endoscopică submucosală

- Montarea dispozitivelor de nutriție: gastrostoma endoscopică percutanată, jejunostoma

endoscopică percutanată

- Dilatatea stenozelor: dilatatea transendoscopică utilizând sonde cu balon, sisteme de

dilatare utilizând fire ghid

- Managementul endoscopic al acalaziei: dilatare endoscopică, injectare de toxină botulinică,

POEM (miotomie endoscopică perorală)

- Tratamentul endoscopic al leziunilor tumorale stenozante: coagulare LASER, electrocoagulare

multipolară, montare de stenturi

- Terapia endoscopică a metaplaziei intestinale

- Evaluarea intraoperatorie a reconstrucțiilor chirurgicale ale tubului digestiv superior:

evaluarea fistulelor anastomotice, a fundoplicaturilor, control endoscopic în chirurgia

bariatrică

- Managementul endoscopic al patologiei postoperatorii: dilatarea stricturilor postoperatorii,

stentarea defectelor anastomotice, a fistulelor postoperatorii în cazuri selectate

3. Pregătirea pacientului pentru examinarea EDS

Pregătirea pacientului pentru EDS trebuie să fie adecvată atât din punct de

vedere psihologic, cât și fizic, pentru o examinare de calitate, confortabilă și fără

complicații.

Pacientului trebuie să i se explice în ce constă examinarea, trebuie să știe

la ce să se aștepte în tipul procedurii, ce disconfort va simți, cum trebuie să

coopereze cu medicul în timpul examinării endoscopice și ce nu trebuie să facă în

timpul procedurii. Consimțământul informat este o procedură medico-legală

extrem de importantă, în care pacientul trebuie să fie informat în scris în legătură

cu procedura pe care urmează să o efectueze, care sunt beneficiile, riscurile și

alternativele de explorare. Pentru a facilita înțelegerea procedurii, broșurile informative

trebuie să fie puse la dispoziția pacienților înainte de procedură, pentru a fi

studiate și înțelese. Trebuie să se acorde pacientului timp pentru întrebări și

explicații. Formularul de consimțământ informat nu este un simplu formular pe

care se aplică o semnătură, el trebuie explicat pacientului și înțeles de către acesta.

Pregătirea înainte de EDS presupune absența ingestiei de lichide și solide

cu cel putin 6-8 ore înainte de examinare, investigația realizându-se, de obicei,

dimineața, după repaosul digestiv nocturn. Înainte de examenul endoscopic,

pacientul trebuie examinat din punct de vedere fizic, evaluându-se semnele vitale,

statusul cardio-pulmonar, acordându-se atenție riscurilor potențiale. Pacientul trebuie

să fie întrebat dacă prezintă alergii cunoscute, patologie cardio-pulmoară,


dacă a mai efectuat EDS în antecedente, dacă urmează tratament anticoagulant

sau suferă de diabet zaharat insulino-dependent, dacă pacientele cred că sunt

însărcinate. De obicei, se stabilește o cale de abord venos, se înlătură ochelarii și

dentiția mobilă, pacientul fiind așezat în decubit lateral stâng pentru examinare,

calea de abord venos fiind plasată pe brațul drept.

4. Evaluare riscurilor

Medicul endoscopist trebuie să pună în balanță riscurile și beneficiile

procedurii înainte de a recomanda/efectua o EDS. Patologia cardio-pulmonară,

precum IMA recent, angină instabilă, instabilitatea hemodinamică, sunt condiții în

care trebuie cerut avizul medicului cardiolog pentru efectuarea procedurii endoscopice.

Supravegherea medicului anestezist este esențială în aceste condiții sau în

cazul prezenței insuficienței respiratorii. Categoriile de pacienți cu risc crescut

pentru examinări endoscopice sunt: pacienții cu vârstă avansată, ICC clasa III-IV

NYHA, pacienții cu stenoză aortică severă (grad III-IV), patologia pulmonară

severă, pacienții cu tulburări de coagulare (AP<50%, Tr< 50000), pacienții cu

anemie și Hb < 8 g/dl, cei care necesită proceduri endoscopice de urgență. Pacienții

cu tulburări de coagulare sau diateză hemoragică trebuie să primească

tratament adecvat pentru corectarea, pe cât posibil, a tulburării de coagulare, mai

ales dacă se are în vedere o procedură terapeutică. EDS diagnostică cu sau fără

biopsii este considerată o procedură cu risc scăzut de sângerare și nu impune oprirea

tratamentului anticoagulant sau antiagregant plachetar. Managementul tratamentului

antiagregant plachetar sau anticoagulant periprocedural în cazul procedurilor

endoscopice digestive superioare este revizuit extensiv în ghidurile de

practică existente. Riscul hemoragic postprocedural în cazul procedurilor endoscopice

digestive superioare este prezentat în Tabelul III.

În ceea ce privește tratamentul antiagregant plachetar dual, ghidurile de

bună practică recomandă, în cazul procedurilor endoscopice digestive superioare:

1) evitarea opririi tuturor antiagregantelor plachetare recomandate după intervenții

cornariene percutanate cu montare de stenturi; 2) evitarea opririi clopidogrelului

chiar în condițiile menținerii aspirinei în primele 30 zile după intervenții

coronariene percutanate cu montare de stenturi active sau metalice simple;

3) temporizarea de la efectuarea procedurilor endoscopice elective atunci când

este acceptabil clinic, în primele 12 luni după montarea stenturilor coronariene

active; 4) realizarea procedurilor endoscopice cu risc crescut de sângerare după

oprirea tyenopiridinelor timp de 5-7 zile, în condițiile menținerii terapiei cu

aspirină; 5) reînceperea asocierii antiagregantelor duale imediat post-procedural,

după obținerea hemostazei; se poate lua în considerare administrarea unei doze

de încărcare cu tyenopiridine în cazul pacienților cu risc trombotic crescut;

6) continuarea terapiei antiagregante duale la pacienții care efectuează proceduri

endoscopice digestive elective cu risc scăzut de sângerare.

Bacteriemia după EDS diagnostică este extrem de scăzută (sub 4%) și de

scurtă durată (< 30 minute) în comparație cu bacteriemia tranzitorie din timpul

activităților cotidiene, precum spălatul pe dinți (bacteriemie până la 25% din

cazuri) sau mestecatul alimentelor (bacteriemie între 7-51%). Nu există evidențe

care să recomande profilaxia endocarditei infecțioase în cazul pacienților care

efectuează endoscopie digestivă diagnostică cu sau fără biopsie.


Tabel III. Riscul de sângerare postprocedural

în cazul procedurilor endoscopice digestive superioare

(adaptat după ASGE Standards of Practice Comitee, Acosta R et al.)

Proceduri endoscopice digestive

superioare cu risc crescut de

sângerare

Polipectomie endoscopică

Sfincterotomie endoscopică

Terapia varicelor esofagiene

Montare PEG, PEJ

EUS cu FNA

Hemostază endoscopică

Metode de ablație tumorală

endoscopică

Chistogastrostomia endoscopică

Rezecția ampulară endoscopică

Rezecția endoscopică mucosală

Disecția endoscopică submucosală

Dilatarea endoscopică pneumatică

sau cu bujii

Proceduri endoscopice digestive superioare

cu risc scăzut de sângerare

Endoscopie digestivă diagnostica +/- biopsii

ERCP cu montare de stent-uri fără sfincterotomie

EUS fără FNA

Coagulare în plasmă de argon

Terapie endoscopică a sindromului Barrett

(metode ablative)

Conform Ghidului ESGE, procedurile endoscopice terapeutice cu risc

crescut de bacteriemie sunt: dilatarea stenozelor esofagiene, scleroterapia endoscopică

a varicelor esofagiene, terapia LASER la nivelul tubului digestiv superior,

montarea PEG, ERCP pentru obstrucție biliară, terapia endoscopică a pseudochistului

pancreatic. Recomandările de antibioterapie profilactică în cazul procedurilor

endoscopice digestive terapeutice sunt prezentate detaliat în ghidurile

existente.

5. Monitorizarea pacientului, premedicație și medicație

în timpul procedurii

Responsabilitatea EDS aparține medicului care o efectuează, dar asistentul

joacă un rol deosebit de importat în asigurarea siguranței investigației endoscopice,

monitorizând pacientul și asistând la gesturile diagnostice sau terapeutice.

Este recomandată administrarea suplimentară de oxigen, mai ales în timpul

sedării, monitorizarea pulsului și a saturației în oxigen a sângelui, monitorizare

electrocardiografică la pacienții cu patologie cardiacă cunoscută. Premedicația și

medicația în timpul EDS nu sunt obligatorii, iar selecția medicației trebuie făcută

individualizat. Categoriile de medicamente folosite sunt: anestezice locale, sedative,

analgezice, narcotice, antispastice, agenți antispumanți. Anestezia locală

faringiană (de obicei utilizând 2-3 puff-uri de lidocaină 10%) poate fi utilizată

înainte de explorarea endoscopică digestivă superioară, asigurând o mai bună

toleranță la examinare. Ea este contraindicată în endoscopia de urgență întrucât


crește riscul de aspirație și în cazul alergiei cunoscute la anestezic. Ca dezavantaje,

se citează creșterea riscului de aspirație, reacții alergice, gust neplăcut, tuse,

dificultăți de deglutiție după examinare. Pacientul trebuie instruit să nu mănânce și

să nu bea cel puțin 30 minute după examinare, până la dispariția efectului anestezic

local. Sedarea se recomandă în cazul pacienților cu anxietate crescută sau la

cererea pacientului, fiind contraindicată în endoscopia de urgență la pacientul

neintubat sau în caz de insuficiență respiratorie sau cardiacă severă. Se utilizează

de obicei Midazolam 2-5 mg (până la maximum 10 mg) cu administrare progresivă

până la obținerea unei sedări conștiente. Pacientul trebuie să fie atent monitorizat

pulsoximetric, să i se asigure suplimentarea cu oxigen a aerului inspirat,

trebuie să existe flumazenil pentru a fi adminstrat ca antidot, ținându-se cont de

faptul că durata de înjumătățire a midazolamului este de 2-3 ore și o depășește pe

cea a flumazenilului. Avantajele sedării constau în creșterea toleranței pacientului

la examinare, reduce tensiunea arterială, aritmiile, ischemia coronariană. Ca dezavantaje

sunt citate depresia respiratorie, reacțiile de agitație paradoxală, creșterea

riscului de aspirație. Analgezia nu este indicată de rutină în cazul procedurilor

endoscopice diagnostice, fiind rezervată procedurilor terapeutice dureroase, precum

dilatarea esofagiană, montarea PEG. Utilizarea medicației antispastice este

recomandată în cazul stenozelor pilorice, a biopsiilor duodenale și examinarea

diverticulilor duodenali; se realizează uzual cu butilscopolamină (5-20 mg i.v.) și

trebuie evitată în caz de glaucom, hipertrofie de prostată sau aritmii cardiace.

Agenții antispumanți sunt utilizați înainte de examinare sau prin administrare prin

canalul de lucru al endoscopului asigurând o mai bună vizualizare a mucoasei

prin îndepărtarea bulelor de gaz. Sedarea profundă (cu Propofol) este indicată în

timpul EDS efectuată la populația pediatrică sau la pacienții ce prezintă risc

crescut și necesită prezența medicului anestezist. Conform indicațiilor ASGE,

prezența medicului anestezist în timpul endoscopiei digestive este indicată în

următoarele situații: procedură prelungită sau endoscopie terapeutică, intoleranță

anticipată la sedativele uzuale, risc crescut de reacții adverse datorită comorbidităților

(ASA IV sau V), risc crescut de obstrucție a căilor respiratorii datorită

variantelor anatomice. În timpul sedării profunde se pot înregistra reacții adverse

precum hipotensiune, pusee hipertensive, bradicardie, apnee care necesită intervenția

medicului anestezist și uneori intubarea pacientului și ventilație asistată.

6. Tehnica examinării endoscopice digestive superioare

Deprinderea tehnicii de examinare endoscopică presupune parcurgerea

mai multor etape. O primă etapă presupune familiarizarea cu endoscopul, cu unitatea

de control și cu butoanele de aspirație și insuflație, manevrarea endoscopului

în afara pacientului practicând manevre de împingere, rotație în ax, angulație

sus-jos și stânga-dreapta. Într-o a doua etapă, instructorul îndrumă studentul

pentru realizarea procedurii de împingere și retragere a endoscopului în așa fel

încât acesta să se familiarizeze cu manevrarea aparatului și să sesizeze efectele

mișcărilor în timpul procedurii. Într-o etapă ulterioară, medicul retrage endoscopul

din duoden examinând mucoasa și încearcă să se mențină în centrul lumenului.

În etapa a patra, medicul manevrează unitatea de control a endoscopului în


timp ce instructorul introduce aparatul și monitorizează procedura, ultima etapă

fiind reprezentată de realizarea endoscopiei digestive integral de către student, în

timp ce instructorul este pregătit să preia examinarea în cazul în care apar

probleme.

Manevrarea endoscopului presupune plasarea unității de control în

mâna stângă, acționarea rotițelor care permit angulația sus-jos și stânga-dreapta

făcându-se de obicei cu aceeași mână cu ajutorul policelui, iar acționarea butoanelor

de aspirație sau insuflație cu ajutorul degetelor index și mijlociu. În felul

acesta, mâna dreaptă este utilizată pentru manevrarea tubului de inserție, rotația

acestuia în ax sau manevrarea accesoriilor de endoscopie. Poziția endoscopistului

trebuie să fie confortabilă în fața pacientului, în așa fel încât endoscopul să

urmeze o curbă lină către gura pacientului. Înainte de introducerea endoscopuui se

verifică balansul luminii albe, se lubrefiază capătul distal al endoscopului și se

verifică angulația, insuflația/aspirația, calitatea imaginii. Introducerea endoscopului

se poate realiza sub vizualizare directă sau prin metoda „oarbă”. În cazul

introducerii sub vizualizare directă, înainte de a introduce endoscopul, medicul

trebuie să corecteze angulațiile endoscopului în așa fel încât acesta să fie introdus

în axul faringelui, deasupra limbii, prin agulație ușoara a vârfului în sus. Se

păstrează inserția pe linia mediană urmând rafeul median al limbii, până la

vizualizarea uvulei în partea de jos a imaginii endoscopice. Odată cu vizualizarea

epiglotei, a cartiajului crico-aritenoid și a corzilor vocale (Figura 1), se direcționează

vârful endoscopului către marginea inferioară a cartiajului crico-aritenoid,

preferabil lateral de linia mediană. Pasajul endoscopului prin sfincterul esofagian

superior este semi-oarbă, urmărindu-se derularea lină a mucoasei către esofagul

superior. În timpul procesului de inserție a endoscopului în esofagul superior,

medicul trebuie să nu facă mișcări brutale, să urmărească reacțiile pacientului, să

îl încurajeze să înghită sau să respire, să evite mișcări sau comenzi precipitate și

multiple. Dacă în timpul inserției este pierdut lumenul sau se vede curbura limbii

care împinge endoscopul, aparatul trebuie retras și inserția trebuie reluată. În

cazul prezenței unui diverticul Zenker, există risc crescut de perforație dacă

inserția endoscopului nu se face cu atenție și fără brutalitate. Intubarea din greșală

a traheei este facilitată de tuse în timpul inserției și poate fi recunoscută prin

vizualizarea peretelui specific traheal ce impune retragerea endoscopului.

Fig. 1. Vizualizarea endoscopică a hipofaringelui și laringelui


Examinarea endoscopică superioară continuă cu introducerea endoscopului

în axul esofagian, cu vizualizarea impresiunii realizate de aortă și de bronhia

principală stângă, la aproximativ 27 cm de arcada dentară. Esofagul retrocardiac

este parcurs ulterior pe aproximativ 8 cm, având un lumen eliptic, ocazional

pulsatil.

Joncțiunea esogastrică este, de obicei, localizată între 35-41 cm de la

arcada dentară și trebuie atent evaluată, urmărind aspectul liniei Z și marginea

superioară a pliurilor gastrice. Sunt citați trei factori anatomici care mențin, în

mod normal, integritatea joncțiunii esogastrice: sfincterul esofagian inferior,

hiatusul diafragmatic și elementul valvular al anatomiei gastrice (unghiul His).

Aspectul endoscopic al liniei Z este variabil, realizând demarcația între mucoasa

gastrică, cu aspect mai roșiatic, și cea esofagiană, cu aspect mai palid. În mod

normal, hiatusul diafragmatic este poziționat la 1 cm sub linia Z. O distanță mai

mare de 2 cm definește prezența herniei hiatale (Figurile 2-4).

Fig. 2. Aspect endoscopic normal al joncțiunii esogastrice

Fig. 3. Hernie gastrică transhiatală

cu leziuni de esofagită

Fig. 4. Sindrom Barrett

Odată intubat stomacul, se realizează o rotație în ax a endoscopului către

stânga, în sens anti-orar, pentru a evita impactarea endoscopului în mica curbură

gastrică. Se insuflă aer pentru destinderea stomacului și se aspiră excesul de lichid

intragastric de la nivelul porțiunii verticale gastrice. Se vizualizează secvențial cei


patru pereți ai corpului gastric prin mișcări de inserție-retragere, angulare a

vârfului și rotație în ax (Figura 5). Pentru intubarea antrului gastric, vârful

endoscopului este angulat în sus și se efectuează o rotație în ax în sens orar (către

dreapta) de aproximativ 90 grade. Se examinează cu atenție motricitatea antrală și

a pilorului, întrucât asimetria în timpul peristalticii poate indica prezența unei

leziuni.

Abordarea orificiului piloric se face direct (Figura 7) pentru pasajul în

duoden. Inelul piloric trebuie plasat în centrul imaginii, iar pasajul în duoden este

atât văzut, cât și simțit ca o „cedare”, o scădere a rezistenței la inserție a endoscopului.

În cazul în care nu se reușește intubarea duodenului, se recomandă retragerea

endoscopului în fața pilorului, aspirație moderată, angularea în jos a vârfului

sau controlul dreapta-stanga pentru poziționarea corectă în ax a inelului

piloric.

Fig. 5. Examinarea endoscopică a porțiunii verticale gastrice

Fig. 6. Vizulizare endoscopică

a unghiului gastric

Fig. 7. Vizualizarea endoscopică

a antrului și a inelului piloric

Pentru pasajul în duodenul II trebuie vizualizat genunchiul duodenal

superior și poziționat vârful endoscopului la acest nivel; se rotește tubul

endoscopului cu 90 grade către dreapta, se angulează vârful în sus și către dreapta

și se retrage endoscopul pentru a corecta bucla ce se realizează pe marea curbură


gastrică. Avansarea în duodenul II se realizează, practic, printr-o mișcare de „înșurubare”

a vârfului endoscopului în jurul genunchiului duodenal superior, printr-o

mișcare paradoxală de retragere a endoscopului ce împinge vârful endoscopului

înainte, reducând bucla formată pe marea curbură gastrică (Figurile 8 și 9). La

retragerea endoscopului se realizează vizualizarea atentă a fornixului și a cardiei

prin „manevra J” sau retroversie, ce se realizează prin poziționarea vârfului

endoscopului în porțiunea mediogastrică, insuflare pentru destinderea stomacului,

angularea vârfului acut la 180 grade, rotație în ax și retragere corespunzătoare

pentru o bună vizulizare a cardiei, odată cu vizualizarea endoscopului care intubează

cardia (Figura 10). După retroversie, comenzile de angulație ale endoscopului

trebuie aduse în poziția neutră, pentru a pregăti retragerea aparatului.

Mucoasa trebuie examinată și la retragere, acordând o atenție sporită zonei de la

unghiul gastric de pe mica curbură, care este, de obicei, un „loc orb” la inserția

endoscopului (Figura 6). La retragere se aspiră aerul insuflat pentru a scădea

disconfortul pacientului. La finalul procedurii, endoscopul trebuie curățat mecanic

pentru a îndepărta secrețiile și se plasează vârful endoscopului în apă, acționânduse

ambele valve de insuflație/aspirație pentru curățarea canalului de aer/apă și a

canalului de lucru.


a duodenului I


a papilei duodenale,

la examinarea cu vedere axială

Fig. 10. Vizualizarea endoscopică a fornixului gastric prin efectuarea „manevrei J”


7. Identificare și caracterizare lezională

Examinarea endoscopică trebuie să se desfășoare în conformitate cu o

rutină sistematică, endoscopistul conștientizând în fiecare moment al examinării

ce segment examinează și ce rezultat are manevrarea endoscopului. Principalele

aspecte urmărite în cursul examinării endoscopice digestive superioare sunt prezentate

în Tabelul IV, iar elementele de caracterizare lezională în Tabelul V.

Tabel IV. Aspectele endoscopice lezionale

urmărite în timpul examinării sistematice a tubului digestiv superior

Examinarea esofagului Examinarea stomacului Examinarea duodenului

Mucoasa:

culoare, suprafață

Aspect:

simetrie, indentații

Conținut luminal:

secreții

Peristaltica:

frecvență, propulsie, simetrie

Mucoasa:


Identificarea organelor

adiacente: ficat, pancreas,

splină, inimă, duoden

Conținut: suc gastric,

alimente, mucus

Peristaltica

Conformație:

prezența nișelor, deformare

cicatriceală, diverticuli

Mucoasa:


Tabel V. Caracterizarea endoscopică a leziunilor descoperite

în cursul endoscopiei digestive superioare

Morfologie

Număr și

distribuție

Răspuns

la mobilizare

Stenoză

Mărime

Număr:

solitar, multiplu

Mobilitatea leziunii în

raport cu mucoasa

Gradul îngustării

luminale

Formă: ovală, rotundă,

neregulată, lineară,

parcelară, confluentă

Distribuție:

focală, difuză

Consistență

Extensie

Bază: pediculată, sesilă,

retractilă

Fragilitate

Posibilitatea de

depășire cu

endoscopul

Margini

Consistență

Suprafață: netedă,

fisurată, anfractuoasă

Fragilitate

mucosală

Culoare

8. Complicațiile în timpul endoscopiei digestive superioare

Pacientul poate dezvolta complicații în timpul examinării endoscopice,

imediat postprocedural sau la distanță de momentul examinării. Complicațiile pot

implica segmentele digestive examinate (orofaringe, esofag, stomac, duoden),

sistemul nervos central, aparatul respirator, aparatul cardiovascular, pot fi de

natură infecțioasă, alergică etc. Complicațiile imediate sunt cel mai frecvent


întâlnite și constau în: agitație psihomotorie, neliniște, dispnee, apnee, pierderea

stării de conștiență, sângerare, perforație. Complicațiile tardive constau în: durere,

dispnee, hematemeză sau melenă, șoc hipovolemic. Managementul complicațiilor

se face individualizat, ținând cont de vârsta pacientului, istoricul medical, statusul

curent și patologia implicată. Atunci când există o situație incertă, când nu se

poate aprecia cu exactitate natura problemei apărute în timpul endoscopiei

digestive superioare, se recomandă întreuperea examinării și reluarea sa după

identificarea problemei apărute, ținând cont de faptul că siguranța pacientului

trebuie plasată pe primul loc, iar pacientul nu trebuie să fie supus la disconfort

suplimentar.

9. Certificarea și dobândirea competenței în endoscopia digestivă

Antrenamentul în efectuarea tehnicilor endoscopice trebuie să fie adecvat,

să parcurgă o curriculă validată, să se desfășoare sub supraveghere și îndrumare

competentă, care să asigure deprinderea abilităților tehnice necesare și să documenteze

dobândirea competențelor. Efectuarea unui anumit număr de proceduri,

deși importantă în cursul pregătirii, nu garantează competența, datorită curbelor

individuale de învățare variabile. Acordarea competenței trebuie să se efectueze în

urma evaluării unor criterii obiective, recomandările ASGE în această privință

fiind prezentate în Tabelul VI.

Tabel VI. Aspectele care trebuie urmărite în tipul evaluării

pentru acordarea competenței de endoscopie digestivă

(adaptat după ASGE Standards of Practice Committee, 2017)

Revizuirea istoricului medical al pacientului, incluzând imagistica pre-existentă

Identifică potențialii factori de risc

Înțelege indicațiile și contraindicațiile examinării

Înțelege în ce măsură rezultatul examinării influențează managementul pacientului

Obține consimțământul informat

Utilizează metode de sedare adecvate

Intubează tubul digestiv cu tehnica adecvată

Identifică cu succes zonele cheie ale examinării (landmarks)

Realizează o examinare riguroasă

Detectează și identifică toate leziunile

Încheie examinarea în timp rezonabil

Prelevează biopsii adecvat

Realizează manevre terapeutice cu succes

Recunoaște și abordează adecvat potențialele complicații legate de procedura endoscopică

Redactează un raport de endoscopie adecvat și complet

Adresează recomandări postprocedurale corecte și competente

Discută adecvat rezultatele examinării cu pacientul/familia/colegii

Se preocupă în mod corespunzător de urmărirea pacientului, reviziurea rezultatelor de

anatomie patologică și managementul ulterior al cazului



1. ASGE Standards of Practice Committee. Acosta RD, Abraham NS, Chandrasekhara V,

Chathadi KV, Early DS, et al. The management of antithrombotic agents for patients undergoing

Gi endoscopy. Gastrointest Endosc. 2016: 83(1); 3-16

2. ASGE Standards of Practice Committee. Ben-Menachem E, Decker DA, Early DS, Evans J,

Fanelli RD, et al. Adverse events of upper GI endoscopy. Gastrointet Endosc. 212: 76(4);

707-718.

3. ASGE Standards of Practice Committee. Early DS, Lightdale JR, Vargo JJ, Acosta RD,

Chandrasekhara V, et al. Guidelines for sedation and anesthesia în GI endoscopy. Gastrointest

Endosc. 2018: 87(2); 327-337.

4. ASGE Standards of Practice Committee. Faulx AL, Lightdale JR, Acosta RD, Agrawal D,

Bruining DH, et al. Guideliness for privileging, credentialing and proctoring to perform GI

endoscopy. Gastrointest Endosc. 2017: 85(2); 273-281.

5. ASGE Standards of Practice Committee. Khashab MA, Chithadi KV, Acosta RD, Bruining DH,

Chandrasekhara V, et al. Antibiotic prophylaxis for GI endoscopy. Gastrointest Endosc. 2015:

81(1); 81-89.

6. ASGE Standards of Practice Committee. Sharaf RN, Shergill AK, Odze RD, Krinski ML,

Fukami N, et al. Endoscopic mucosal Tissue sampling. Gastrointest Endosc. 2013: 78(2);

216-224.

7. ASGE Technology Committee. Bhat YM, Abu-Dayyeh BK, Chauhan SS, Gottlieb KT, Hwang

JH, et al. High-definition and high-magnification endoscopes. Gastrointest Endosc. 2014: 80(6);

919-927.

8. ASGE/ACG Task Force on Quality în Endoscopy. Park WG, ShaheenNJ, Cohen J, Pike IM,

Adler DG, et al. Quality indicators for EGD. Gastrointest Endosc. 215: 81(1); 17-30.

9. Axon ATR, Bell GD, Jones RH, Quine MA, McCloy RF. Guidelines on appropriate indications

for upper gastrointestinal endoscopy. BMJ. 1995: 310; 853-856.

10. Block B, Schachschal G, Hartmut S (eds). Endoscopy of the upper GI tract. A Training Manual.

Thieme Stuttgart – New York; 2004.

11. Cotton PB and Williams CB, Hawes R, Saunders BP Eds. Practical Gastrointestinal Endoscopy.

The fundamentals. Sixth edition. Wiley Blackwell 2008.

12. Gono K. Narrow band imaging: Technology basis and research and development history. Clin

Endosc. 2015: 48; 476-480.

13. Rey JR, Axon A, Budzynska A, Kruse A, Nowak A. Guidelines of the ESGE Antibiotic

prophylaxis for gastrointestinal endoscopy. Endoscopy. 1998: 30; 318-324.

866 Colonoscopia

COLONOSCOPIA

Anca TRIFAN, Cătălin SFARTI

1. Introducere

Colonoscopia este metoda care permite examinarea întregului intestin

gros, de la rect până în cec, și, eventual, inspecția vizuală a ultimei anse ileale.

Anul 1969 reprezintă momentul în care Shinya şi Wolff au efectuat prima

colonoscopie totală, demonstrând că mucoasa întregului colon poate fi vizualizată

cu ajutorul endoscopiei şi, totodată, momentul care a stimulat miile de gastroenterologi

să învețe tehnica. Un an mai târziu, tot Shinya a reușit prima polipectomie

colonoscopică, amplificând atracția exercitată de metodă.

Dezvoltarea tehnicii colonoscopiei s-a realizat destul de rapid, cu ajutorul

radiologiei, mulajelor colonice, înțelegerii precise a anatomiei colonului şi a mecanismului

de formare a buclelor. Momentul introducerii video-endoscopiei a

găsit gastroenterologii pregătiți să utilizeze videocolonoscopia la scară largă. Reușitele

tehnice au avut o evoluție paralelă cu creşterea nevoii pentru colonoscopie.

Comparativ cu alte metode de evaluare a colonului, colonoscopia este foarte utilă

pentru evaluarea leziunilor mici, dar avantajul major îl reprezintă posibilitatea

efectuării de manevre intervenționale (biopsii, polipectomii, hemostaze etc.). Noile

progrese tehnologice au dus la ameliorarea semnificativă a calității imaginii endoscopice

prin introducerea sistemelor video de înaltă rezoluție și, mai mult, au permis

îmbunătățirea imaginii optice prin tehnici complementare cum ar fi: tehnologiile

de îngustare a spectrului de lumină (NBI FICE, I-SCAN, BLI), autofluorescența

sau endomicroscopia laser confocală.

La momentul actual, colonoscopia este considerată investigația cu cea

mai mare acuratețe și utilitate (diagnostică și terapeutică) pentru evaluarea colonului,

dar nu este o metodă perfectă. Are și dezavantaje, cum ar fi: disconfortul

resimțit de pacient în absența sedării, dificultățile tehnice pe care le experimentează

în procesul de învățare fiecare endoscopist (şi în unele cazuri dificile, chiar

când endoscopistul este expert), imposibilitatea examinării deasupra stenozelor,

pericolul în cazul prezenței diverticulitei, sensibilitatea scăzută în identificarea

fistulelor, riscul de agravare a inflamației.

2. Indicații și contraindicații

În cele ce urmează sunt prezentate indicațiile, contraindicațiile şi complicațiile

colonoscopiei, cum sunt acceptate astăzi de majoritatea experților în domeniu.

Decizia, însă, de a efectua o colonoscopie se face individual, de fiecare medic,

pentru fiecare pacient în parte, trecând de fiecare dată prin etapele: necesită acest

bolnav o colonoscopie ?; are acest pacient o contraindicație sau prezintă un risc

crescut pentru procedură ?

Indicațiile colonoscopiei sunt multiple în practică și se pot grupa în două

mari categorii: 1) diagnostice și 2) terapeutice (vezi Tabelul I).

Colonoscopia 867

I. Indicații diagnostice

Tabel I. Indicațiile colonoscopiei

A. Dictate de o examinare radiologică/imagistică anterioară:

- evaluarea unei modificări radiologice semnificative (stenoză, defect de umplere);

- evaluarea unei modificări sugestive, dar non-diagnostice (ulcerații, pseudopolipi);

- examen radiologic normal, dar simptome sugestive.

B. Dictate de o simptomatologie clinică semnificativă:

- rectoragie fără cauză joasă evidentă;

- melenă fără cauză la nivelul tractului digestiv superior;

- hemoragii oculte prezente (FOBT pozitiv);

- diaree cronică neexplicată;

- simptome şi semne gastrointestinale inexplicabile cu clismă baritată sau computer

tomografie normale.

C. Dictate de o anomalie de laborator:

- anemie feriprivă cu endoscopie digestivă superioară normală.

D. Dictate de nevoia unui diagnostic anatomopatologic (biopsie):

- boli inflamatorii intestinale;

- stenoze;

- boli infecțioase (amoebiaza);

- endometrioză.

E. Dictate de nevoia de supraveghere endoscopică pentru cancer colorectal:

- evaluarea întregului colon a unui pacient cu polipi sau cancer colorectal curabil pentru

evidențierea leziunilor sincrone;

- evaluarea postoperatorie a unui pacient cu cancer colorectal curabil pentru identificarea

leziunilor metacrone;

- evaluarea postpolipectomie pentru identificarea leziunilor metacrone;

- evaluarea pacienților cu istoric familial de cancer colorectal (polipoze familiale,

sindromul HNPPC sau cancer sporadic);

- evaluarea pacienților cu rectocolită ulcerohemoragică extinsă proximal de unghiul

splenic după 8 ani de evoluție sau în cazul celei limitate la colonul stâng, cu istoric de

minim15 ani de evoluție.

F. Dictate de nevoia de screening pentru cancerul colorectal (persoane cu risc mediu,

asimptomatice).

G. Marcarea unei leziuni pentru tratament intervențional ulterior (endoscopic sau

chirurgical)

H. Colonoscopie intraoperatorie (în cazul unei leziuni certe, dar nedecelate la palpare de

către chirurg).

II. Indicații terapeutice

- Polipectomie, rezecție mucoasă, disecție submucoasă;

- Extragere corpi străini;

- Hemostază;

- Tratament paliativ al tumorilor stenozante sau hemoragice (laser, electrocoagulare,

protezare);

- Tratament stenoze;

- Decompresiune volvulus, pseudoobstrucţie.

868 Colonoscopia

Colonoscopia este o tehnică invazivă care are contraindicații multiple

(Tabel II). Contraindicațiile sunt legate de:

- refuzul sau lipsa de colaborare a bolnavului;

- starea generală precară a pacientului (infarct miocardic recent, șoc, boli

cardio-respiratorii grave, embolism pulmonar);

- condițiile abdominale care pot crește riscurile colonoscopiei sau se pot

agrava (anevrism aortic sau de arteră iliacă, peritonită, chirurgie recentă) sau

creează condiții pentru infecţii (dializă peritoneală, ascită);

- boli ale colonului care pot avea o evoluție nefastă din cauza colonoscopiei

(diverticulită acută, boli inflamatorii de tipul rectocolitei ulcero-hemoragice –

formă fulminantă, care se poate complica cu megacolon toxic după procedură);

- sarcina, în ultimul trimestru este o contraindicație de bun simț; în

cazurile rare în care s-a efectuat colonoscopia nu a influenţat evoluția sarcinii,

neavând efecte adverse nici asupra mamei nici a fătului;

- bolile hemoragipare severe reprezintă o contraindicație mai ales pentru

manevrele terapeutice.

Vârsta înaintată nu este o contraindicație absolută, dar reprezintă o dificultate

în plus pentru pregătirea colonului şi efectuarea tehnicii, datorită comorbidităţii

importante legate de vârstă.

Lista de contraindicații este destul de lungă şi trebuie interpretată nuanțat.

Atunci când se consideră că pacientul poate beneficia semnificativ de pe urma rezultatului

colonoscopiei, aceasta se poate efectua şi în condițiile unei contraindicații

relative, după informarea detaliată a pacientului și obținerea consimțământului.

Tabel II. Contraindicațiile colonoscopiei

- Infarct miocardic recent

- Pacient necooperant sau care refuză explorarea

- Boli cardio-respiratorii severe

- Embolism pulmonar

- Șoc

- Anevrism voluminos de aortă sau arteră iliacă

- Intervenție chirurgicală recentă

- Inflamații acute severe ale colonului

- Peritonită

- Dializă peritoneală

- Ascită voluminoasă

- Sarcină

- Boală hemoragipară severă

3. Pregătirea pacientului pentru examinarea colonoscopică

Colonoscopia este o tehnică invazivă care necesită, pentru realizarea în

condiții maxime de performanță şi siguranță, câteva precauții şi pregătiri obligatorii,

aspecte care trebuie considerate ca parte integrantă a procedurii.

Consimțământul informat este o etapă obligatorie a practicii medicale

prudente; acesta trebuie obținut în scris. Pentru a fi valabil, pacientul trebuie să fie

în deplinătatea facultăților mintale. Teoretic, doar bolnavul are dreptul să refuze

sau să accepte o procedură. Se admite că, dacă pacientul nu este capabil să

consimtă (probleme psihice sau stare generală influențată), medicul poate lua

Colonoscopia 869

decizia în interesul pacientului; în cazul minorilor, părinții sunt delegați pentru

consimțământ. Deși rudele nu au nici un drept legat de consimțământ, nu este

indicat să se efectueze o colonoscopie, mai ales terapeutică, fără să fie anunțată

familia.

Evaluarea pacientului înainte de colonoscopie. Este de presupus că pacientul

este consultat înainte de programarea la colonoscopie, dar este recomandabil

ca înainte de procedură să se evalueze rapid pacientul (sau măcar foaia de

observație) pentru a identifica dacă există riscuri deosebite (vârstă înaintată,

comorbidități de tipul bolilor cardio-vasculare, cerebrale, insuficiență hepatică,

anemie, șoc, obezitate morbidă) sau/şi nevoia de precauții suplimentare în ceea ce

privește sedarea sau supravegherea.

Pregătirea pacientului. Spre deosebire de pregătirea pacientului pentru

endoscopie digestivă superioară, cea pentru colonoscopie este mai complicată; pe

lângă măsurile generale comune cu cele de la endoscopia superioară, pacientul

trebuie să urmeze un protocol de „curățare” a colonului. Cu câteva zile înainte de

colonoscopie, se recomandă oprirea preparatelor pe bază de fier (produc resturi

fecale închise la culoare și dificil de curățat) și verificarea și întreruperea, dacă este

necesar, a medicației anticoagulante/antiagregante conform ghidurilor în vigoare.

Principiile care stau la baza oricărei pregătiri pentru colonoscopie constau în:

1) restricție alimentară; 2) aport lichidian crescut; 3) purgative administrate oral.

Poziționarea pacientului. Bolnavul trebuie parțial dezbrăcat de hainele

obișnuite şi îmbrăcat într-un echipament de spital ușor de scos la nevoie. Poziţia

standard în care se începe colonoscopia este în decubit lateral stâng, dar pacientul

trebuie atenționat că în timpul procedurii este foarte probabil să i se ceară să-şi

schimbe poziţia în decubit dorsal sau lateral drept.

4. Monitorizarea pacientului, premedicație

și medicație în timpul procedurii

Colonoscopistul şi echipa sa sunt responsabili pentru siguranța pacientului

în timpul procedurii şi imediat după. Supravegherea pacientului în timpul

instrumentării este parte integrantă a muncii într-un laborator de endoscopie (este

similară pentru orice tehnică endoscopică).

Pacientul trebuie urmărit în primul rând clinic şi, cel puţin la pacienţii

sedați, un minimum de parametri vor fi supravegheați obligatoriu – TA, frecvența

cardiacă, frecvența mișcărilor respiratorii –, atât înainte de procedură, în timpul

acesteia, cât şi la sfârșit. O asistentă de endoscopie bine antrenată în urmărirea

funcțiilor vitale ale pacientului în timpul endoscopiei este pilonul esențial al monitorizării

pacientului. Utilizarea unui echipament de monitorizare sofisticat poate

fi de ajutor, dar nu substituie asistenta. Gradul de monitorizare şi necesitatea

echipamentelor mai sofisticate trebuie să fie proporționale cu riscul individual al

pacientului. Deși monitorizarea este universală, pacienţii cu risc (cardiopatie ischemică

cronică cunoscută, boli cerebro-vasculare, obezitate marcată, anemii, hemoragie

digestivă, boli pulmonare severe, insuficiență hepatică, renală şi cei cu vârste

extreme) vor fi supravegheați mai strict (monitorizare EKG şi puls-oximetrie).

Utilizarea anesteziei locale, sedării sau a anesteziei generale este dependentă

de mai mulți factori: tradiția laboratorului, tipul de instrumentare (diag-

870 Colonoscopia

nostică, terapeutică), starea de anxietate a bolnavului sau dorința acestuia, capacitatea

laboratorului de a asigura monitorizarea în cursul endoscopiei şi recuperarea

post-procedură. Sedarea şi anestezia, deși ușurează enorm munca endoscopistului

şi a asistentelor medicale, îmbunătățind şi atitudinea pacientului vizavi de procedură,

aduc pe lângă aceste avantaje câteva dezavantaje demne de luat în serios.

Odată cu utilizarea pe scară largă a anesteziei şi sedării la pacienți uneori vârstnici

şi/sau cu patologie asociată s-a înregistrat o creștere semnificativă a morbidității şi

mortalității asociate colonoscopiei. Marea majoritate a accidentelor sunt legate de

complicații respiratorii şi de favorizarea tehnicilor agresive, „în forță”, care predispun

la complicații determinate de instrumentare.

În timpul procedurilor colonoscopice se pot utiliza diferite grade de

sedare (de la sedare minimă la anestezie generală), monitorizarea și suportul

necesare variind în funcție de pacient, tipul procedurii endoscopice și gradul

sedării (Tabel III – ASGE). În cazul în care se decide efectuarea procedurii fără

sedare, nu este necesară monitorizarea uzuală cardio-respiratorie, dar se recomandă

prinderea unei linii venoase pentru a putea realiza sedare, dacă aceasta va

deveni necesară sau pentru eventuale tratamente neprevăzute. Sedarea minimă sau

moderată este utilizată de rutină pentru a ameliora toleranța pacientului și se

realizează cu benzodiazepine pentru reducerea anxietății (midazolamul este cel

mai utilizat, deoarece are efect rapid, cu durată scurtă de acțiune, cu risc redus de

tromboflebită și proprietăți amnezice ridicate) și un analgezic narcotic pentru a

diminua durerea și disconfortul (meperidina sau fentanil). Este obligatoriu ca

fiecare serviciu de endoscopie să aibă disponibili și antagoniștii: naloxona pentru

opioide și flumazenil pentru benzodiazepine. În ultimul timp, a devenit din ce în

ce mai răspândită sedarea moderată cu propofol (asociat sau nu cu benzodiazepine

sau opioide), de preferat administrat de o echipă de anestezie, dar el poate fi utilizat

în unele țări și de endoscopiști. În cazurile în care se optează pentru sedare

profundă sau anestezie generală, este obligatorie prezența echipei de anestezie

pentru monitorizarea pacientului și administrarea medicației. Avantajele potențiale

ale sedării administrate de anestezist sunt: satisfacție ridicată a pacienților,

concentrarea crescută a endoscopistului asupra procedurii și creșterea randamentului

laboratorului de endoscopie prin reducerea timpilor de sedare și recuperare.

Tabel III. Nivele de sedare și anestezie

Responsivitate

Căi respiratorii

Ventilație

spontană

Funcție

cardiovasculară

Sedare

minimă

Răspuns normal

la stimuli

verbali

Neafectate

Neafectată

Neafectată

Sedare

moderată

Răspuns la stimuli

verbali și

tactili

Nu este necesară

intervenție

Adecvată

De obicei

menținută

Sedare

profundă

Răspuns la stimulare

repetată

sau dureroasă

Poate fi

necesară

intervenția

Poate fi

inadecvată

De obicei

menținută

Anestezie

generală

Fără răspuns la

stimuli dureroși

Intervenția

este de obicei

necesară

De obicei

inadecvată

Poate fi afectată

Colonoscopia 871

5. Tehnica examinării colonoscopice

Învățarea tehnicii colonoscopiei urmează îndeaproape învățarea tehnicii

endoscopiei digestive superioare. Se presupune că, atunci când se pornește la

drum pentru însușirea tehnicii colonoscopice, medicul este deja familiarizat cu

manevrarea endoscopului. În laboratoarele dotate cu simulator de endoscopie se

recomandă familiarizarea tuturor începătorilor cu colonoscopia pe simulator pentru

câteva săptămâni pentru a reduce disconfortul și riscurile care apar în procesul

de învățare pe pacient.

Metoda de prindere a endoscopului cu trei degete specifică colonoscopiei:

endoscopul trebuie ținut cu extremitatea sa proximală (capul) în podul palmei

stângi, astfel încât să fie susținut de degetele 3, 4 și 5 pe o parte şi degetul mare pe

cealaltă parte; degetul mare va sta sprijinit de rotița mare reglând astfel vârful

endoscopului sus/jos, dar de câte ori este nevoie va orienta şi rotița mică de

angulare dreapta/stânga (Figura 1). Endoscopul este de fapt prins de degetele 3, 4,

5 în regiunea mai efilată a extremității sale cefalice. Degetul arătător al mâinii

stângi este liber şi va fi folosit pentru activarea butonului de aer/apă. În plus, față

de poziţia descrisă (comună cu cea din endoscopia digestivă superioară), în cazul

colonoscopiei, degetul mijlociu ajută obligatoriu degetul mare pentru controlul

rotițelor de angulare, mai ales a celei mici. Tubul de inserție se ține în mâna

dreaptă între două degete, ca un creion, şi se manipulează cu mișcări de rotație

în ax coroborate cu angularea rotițelor pentru a asigura orientarea vârfului în

lumenul colonului.

Fig. 1. Metoda de prindere a endoscopului

Colonoscopia este o tehnică care încă nu se bucură de 100% reușită nici în

mâinile experților, dar este de dorit ca rata de intubări cecale să fie peste 95%. Se

acceptă că o colonoscopie totală poate dura până la 40 minute (media 15-30 min).

872 Colonoscopia

Reguli generale pentru realizarea unei colonoscopii totale:

1. Insuflă cât mai puţin aer la introducerea colonoscopului (dacă se insuflă

mult, colonul se lungește, unghiurile se ascut) !

2. Caută să retragi frecvent endoscopul pentru a păstra în pacient lungimea

ideală pentru punctul atins (colon descendent – 40 cm; unghiul splenic –

50 cm; transvers porțiune medie – 60 cm; cec – 70 cm). Anecdotic, expertul

colonoscopiei J. Waye începea explicațiile despre tehnică cu fraza: „introduci

colonoscopul în rect şi apoi tot retragi !”

3. Folosește toate posibilitățile endoscopului: rotește în sensul şi contrar

sensului acelor de ceasornic pentru a trece de unghiuri, cuduri !

4. Forța de împingere a tubului de inserție trebuie să fie aplicată pe direcția

vârfului endoscopului (evită fenomenul „mânerului de baston”).

5. Protestul pacientului (dacă nu este sedat) înseamnă să retragi şi să

aspiri aerul excedentar şi să cauți altă metodă/direcție de inserție.

6. Urmărește atent adevărata înaintare a vârfului colonoscopului (numărul

de centrimetri introduși în pacient să fie cât mai aproape de valoarea reală de

inserție pe monitor) !

7. Dacă nu obții înaintarea vârfului, schimbă tactica: rotește în sensul, apoi

contrar sensului acelor de ceasornic, folosește compresiunea externă, schimbă

poziția pacientului, retrage, începe de la capăt, eventual schimbă colonoscopul.

8. Încearcă cât mai mult instrumentarea cu lumen în față şi minim cea

„slide-by” (alunecă pe lângă) !

9. Împingerea printr-o buclă trebuie să fie excepția.

10. Fii matur ! Când nu reușești, renunță şi cere ajutorul !

La începutul examinării, pacientul este așezat în poziție culcat lateral

stâng, cu genunchii semiflectaţi şi ușor aplecat înainte; se menționează acestuia că

pe parcursul procedurii i se poate cere de mai multe ori să-şi schimbe poziţia.

Această modificare a poziției pacientului face parte din tehnica de trecere a unor

unghiuri sau cuduri. Poziţia endoscopistului trebuie să fie relaxată, de regulă în

picioare, ținând în mâna stângă capul endoscopului şi în mâna dreaptă, între

degetul mare şi index, tubul de inserție al endoscopului.

În timpul unei colonoscopii, mijloacele care stau la dispoziția medicului

pentru a intuba complet, rapid şi cu maxim de confort colonul sunt:

- introducerea şi retragerea endoscopului;

- manipularea endoscopului prin rotițele de angulare, rotația tubului de

inserție (întoarcere în ax, răsucire progresivă în sens orar sau antiorar);

- insuflarea sau aspirația aerului;

- compresiunea externă;

- modificarea poziției pacientului;

- manevre speciale: folosirea overtub-ului, mișcări respiratorii forțate.

Cea mai importantă problemă în realizarea unei colonoscopii diagnostice

totale este formarea de bucle în timpul procedurii, iar învățarea de a rezolva aceste

bucle este un pas esențial în trecerea de la colonoscopist începător la avansat.

Colonoscopia 873

Semnele care trebuie să conștientizeze endoscopistul despre formarea unei bucle

sunt:

- vârful endoscopului nu înaintează cu o distanță egală cu a tubului de

inserție introdus;

- vârful endoscopului înaintează greu sau prea ușor;

- lumenul pare să se îndepărteze cu toate că se continuă împingerea

tubului de inserție;

- durere intensă resimțită de bolnav;

- identificarea palpatorie a buclei;

- scăderea controlului angulării;

- pierderea efectului de rotație, „tensiune în ax ”.

Etapele unei colonoscopii totale sunt inserția endoscopului, intubarea

segmentelor colonului (rect, sigmoid, descendent, transvers, ascendent, cec) și a

valvei ileo-cecale cu vizualizarea ultimei anse ileale. O colonoscopie diagnostică

corectă include un timp suficient acordat inspecției în cursul retragerii (minim

6 minute).

Inserția endoscopului

Prima manevră pe care trebuie să o facă endoscopistul este să aplice un

gel anestezic sau doar lubrifiant în regiunea anală a pacientului şi pe colonoscop,

manevră care trebuie repetată în timpul procedurii de câte ori se simte rezistență

la introducere. Este recomandabil să efectueze un tușeu rectal înainte de inserția

colonoscopului, act care va ajuta la lubrifierea zonei, la scăderea tonusului sfincterului

anal şi, nu în ultimul rând, la identificarea leziunilor rectale care pot fi

omise de colonoscopie. Se insistă pe examinarea palpatorie atentă a peretelui

posterior rectal, care reprezintă o zonă oarbă pentru metoda endoscopică, dacă nu

se realizează retroflexie rectală, manevră cu disconfort la un pacient nesedat.

Examinarea şi intubarea rectului

După inserția endoscopului pe o distanță de 2-3 cm, se începe propriu-zis

colonoscopia; imaginea obținută la început este de obicei roșie, fără lumen. Se

procedează la o retragere minimă şi apoi se insuflă ușor. Prima cotitură care

trebuie trecută este cea de la trecerea din canalul anal în rect. Manevrele care se

recomandă sunt de rotire spre stânga a tubului de inserție şi flectare a vârfului

endoscopului în sus. Se continuă înaintarea prin lumenul rectului, care poate fi

destul de tortuos, încercând să se treacă de cuduri prin manevrarea tubului de

inserție şi mai puţin a rotițelor de angulare. În ampula rectală, diametrul este

destul de mare ca să permită retroflexia şi vizualizarea rectului inferior. Înaintarea

este fără probleme până la nivelul JRS. Nu există marker mucos pentru JRS, dar

de regulă se recunoaște ușor, la aproximativ 15-20 cm de marginea anală, ca un

unghi ascuțit, mai dificil de trecut.

Sigmoidul (colonul pelvin) începe de la nivelul JRS şi se continuă până la

joncțiunea cu descendentul (JSD). Lungimea sigmoidului este de aproximativ

40-70 cm când este complet destins şi 30-35 cm strâns corect pe colonoscop.

Endoscopistul observă următoarele elemente în sigmoid:

- unghiul ascuțit de la nivelul JRS, pe care-l resimte ca dificultate;

874 Colonoscopia

- lumen aproape circular, prezenţa pliurilor semilunare şi haustraților (se

șterg la inflație);

- mucoasă cu desen vascular mai șters decât în rect.

La circa 15-20 cm de marginea anală se întâlnește primul unghi, prima

joncțiune între o porțiune fixă şi una mobilă, care poate crea dificultăți de tipul

fenomenului „mânerul de baston” (Figura 2). Acest fenomen se întâmplă când

flectarea vârfului endoscopului este exagerată la nivelul unei cuduri (cu obținerea

unei imagini foarte bune a lumenului) şi se împinge tubul de inserție al endoscopului;

rezultatul este că forța de împingere nu se transmite vârfului endoscopului

care refuză să înainteze, ci unei zone de pe arcul de cerc pe care-l desfășoară

porțiunea manevrabilă, flexibilă a endoscopului, cu rezultatul formării unor bucle

şi eventual ascuțirea unghiului viitoarei joncțiuni. Soluția este de a retrage ușor

vârful şi a-l deflecta parțial, chiar cu prețul pierderii imaginii perfecte şi reluarea

cu blândețe a împingerii.

Limita cu colonul descendent nu se poate preciza cu obiectivitate de către

colonoscopist; în cazul insuflației supradimensionate, JSD este foarte ascuțită şi

dificil de trecut. Deoarece sigmoidul este mobil şi are cuduri normale, făcând

punte între regiunea anterioară cu cea posterioară a abdomenului, este normal ca

în timpul instrumentării să apară bucle, cuduri. Cea mai frecventă este în formă de

„N”, care va rezulta în ascuțirea unghiului de la joncțiunea cu descendentul

(Figura 3). Modalitatea de reducere a acestei bucle este de a retrage endoscopul cu

o rotație a tubului de inserție în direcție orară; dacă această metodă nu funcționează

se poate încerca rotirea în sens antiorar sau o combinație a acestora;

constantă este retragerea endoscopului cu aspirația aerului pentru a încerca scurtarea

colonului.

Fig. 2. Fenomenul „mânerului de baston”

Colonoscopia 875

Fig. 3. Bucla sigmoidiană „N”; reducerea acesteia

876 Colonoscopia

Nu există reguli în ceea ce privește direcțiile de urmat în sigmoid sau

modul de flectare al vârfului; se încearcă ca vârful să urmeze o direcție de tirbușon,

cu retrageri frecvente şi lumen permanent. Nu este necesară insuflația

perfectă a lumenului, ci doar cât este suficient pentru a vedea direcția. Se acceptă,

ca atunci când direcția este certă şi nu se poate obține trecerea cu lumen, să se

împingă ușor colonoscopul prin metoda „slide-by”.

Colonul descendent are o lungime de circa 20 cm, începe de la JSD şi

urcă până la unghiul splenic (zona colonică cu poziţia cea mai înaltă în abdomen).

Endoscopistul poate observa următoarele elemente:

- JSD, uneori „în ac de păr” (uneori pare a fi un fund de sac orb);

- lumenul aproape circular, cu pliuri semilunare şi haustraţii bine individualizate;

uneori lumenul poate fi triunghiular, asemenea colonului transvers;

- lumenul este mai larg decât al sigmoidului şi poate prezenta nivel

lichidian;

- desen vascular vizibil, dar șters;

- nu există markeri infailibili pentru recunoașterea JSD sau a colonului

descendent.

Singura dificultate în cazul colonului descendent este trecerea de JSD. De

obicei, dacă tehnica este acceptabilă, se ajunge la JSD cu aproximativ 40-70 cm

de tub inserat. Se recunoaște regiunea datorită unghiului ascuțit, deseori conținând

reziduu lichid. Trecerea JSD depinde foarte mult de poziţia sigmoidului (fără

bucle, cu buclă în „N” sau „alfa”) şi de cât de jos este fixat colonul descendent

(dacă este mai jos, unghiul este mai ascuțit). Cu retrageri succesive şi rotații în

direcție orară şi în caz de eșec, antiorar şi înaintări cu pași mici această joncțiune

se trece relativ ușor.

Unghiul splenic este regiunea unde colonul își schimbă direcția, din cea

verticală (a colonului descendent) în direcție transversală (a colonului transvers).

Este un unghi ascuțit, cu oarecare mobilitate; face joncțiunea dintre o porțiune

fixă (descendentul) şi o porțiune mobilă (transversul). Gradul de mobilitate al

unghiului depinde de lungimea ligamentului freno-splenic care ancorează regiunea.

Endoscopistul observă la acest nivel:

- o îngustare a lumenului datorită formării joncțiunii;

- rar o colorație albăstruie a mucoasei datorată vizualizării splinei;

- transiluminarea (vizualizarea luminii endoscopului la suprafața pielii)

la nivelul hipocondrului stâng sau mai frecvent în regiunea posterioară a toracelui.

Intubarea unghiului splenic depinde de succesul cu care a fost intubat

colonul până la acest punct şi de scurtarea eficientă a acestuia; dacă în vecinătatea

unghiului splenic o lungime de 40-50 cm din tubul de inserție este introdus în pacient,

intubarea acestuia este facilă, deoarece unghiul este rotunjit. Dacă unghiul

este foarte ascuțit, se poate apela la schimbarea poziției pacientului, în poziție de

decubit dorsal sau pe dreapta. Trebuie evitată apariția fenomenului „mânerului de

baston”, având grijă să nu se anguleze prea mult vârful la trecerea unghiului.

Colonul transvers şi unghiul hepatic. Lumenul transversului este tipic

triunghiular, fără reziduu, destins, cu teniile bine evidențiate, iar diametrul crește

Colonoscopia 877

spre regiunea sa proximală. În regiunea medie, se poate forma o buclă cu convexitatea

în sus. Unghiul hepatic este voluminos, închizându-se într-un unghi foarte

ascuțit care poate da aparența cecului; faptul că este liber de orice reziduu şi nu se

identifică valva ileo-cecală, ci destul de frecvent o colorație albăstruie corespondentă

amprentei ficatului trebuie să atragă atenția asupra faptului că examinarea

nu s-a terminat.

După trecerea unghiului splenic, se retrage endoscopul pentru a fi la lungimea

ideală (în jur de 50 cm în pacient), după care se împinge blând endoscopul,

cu grijă să nu se reformeze buclele sigmoidiene; se comprimă în fosa iliacă stângă

şi se aplică o rotație continuă orară a tubului de inserție. Direcția pe care o

urmează colonoscopul este descendentă de la unghiul splenic la regiunea medie a

transversului, după care traiectul devine ascendent. Colonul transvers fiind mobil,

la această schimbare de direcție, când se împinge viguros colonoscopul (de altfel

cu lumen) se formează o buclă cu convexitatea în jos sau chiar (în cazul unui

mezocolon lung, aderențe postchirurgicale) sub formă de litera „gamma” (bucla

„gamma”) care este dificil de redus. Tehnica de reducere a buclei este retragerea

repetată segmentată de înaintări minime (se compară această tehnică cu manevrarea

trombonului). Un rol important îl are şi aspirația viguroasă, mai ales în a

doua jumătate a transversului, care scurtează intestinul, aducând unghiul hepatic

spre vârful endoscopului. Se poate adăuga presiunea externă în regiunea sigmoidului,

dar şi în mezogastru sau în hipocondru stâng cu direcție cefalică, având

ca scop elevarea colonului transvers. Poziţia ideală de intubare a transversului

este cu pacientul în decubit dorsal.

Colonul ascendent şi cecul. Diametrul colonului ascendent este larg,

haustraţiile sunt bine evidențiate, cu faldurile semilunare mai înalte (maxime la

acest nivel) decât în colonul transvers. Lungimea sa este apreciată la aproximativ

15 cm. Valva ileo-cecală are un aspect ușor de recunoscut, reprezentând unul din

reliefurile constante ale colonului; poate avea diferite forme, chiar la același

pacient, în funcție de orientare şi de statusul contractil. Orificiul prin care se

pătrunde în ileon privește în general spre cec, neputând fi văzut în mod direct. La

nivelul cecului, obișnuit, se găsește un lichid verzui, sâmburi sau reziduuri fecale

solide. Extremitatea distală a cecului are o arhitectură a pliurilor diferită de a celei

din restul colonului; haustrele lipsesc, iar cele trei tenii se unesc, formând un fel

de rozetă; în locul de unire a teniilor sau în imediata vecinătate a acestuia se

identifică orificiul apendicular, care, de obicei, are aspectul unei fante. Intubarea

colonului ascendent se face în mod ideal prin aspirație energică ținând endoscopul

„agățat” de unghiul hepatic. Se poate împinge ușor tubul de inserție, având grijă la

reformarea buclelor, asistând împingerea cu compresiunea externă. Valva ileocecală

privește spre capătul cecului şi nu este în direcție favorabilă pentru intubare

directă. Se poate folosi pensa de biopsie pentru a apuca o buză a valvei şi a o

deschide. Metoda de intubare obișnuită constă în așezarea valvei ileo-cecale la ora

6, prin plasarea vârfului în dreptul acesteia (pe valva ileo-cecală), aspirație (pentru

a încerca să se pătrundă cu vârful endoscopul între buzele valvei) şi angulare în

jos a vârfului endoscopului; dacă intubarea a fost reușită se obține imaginea mucoasei

catifelate cu vili (care plutesc la irigarea cu apă).

878 Colonoscopia

6. Identificare și caracterizare lezională

Intubarea colonului, vizualizarea valvei ileo-cecale și a orificiului apendicular

reprezintă prima grijă a începătorului care, în efortul susținut de a-și atinge

țelul, uită de scopul primar al investigației și anume evaluarea diagnostică a

colonului, pe toată lungimea sa. Un efort suplimentar trebuie depus nu numai

pentru a depăși cu brio unghiurile și reduce buclele, ci și pentru a nu depăși nici

un element patologic fără a-l consemna și fără a lua atitudinea imediată cuvenită.

Orice anomalie trebuie înregistrată pe loc, eventual biopsiată la momentul primei

vizualizări, deoarece există riscul „rătăcirii” acesteia la întoarcere sau, în cazul

identificării altei anomalii mai severe, să pierdem din vedere unele modificări

considerate pe moment minore, dar care nu sunt lipsite de potențial evolutiv.

Pentru fiecare segment colonic în parte, atât la intubare, cât și la retragere,

se vor evalua următoarele elemente: evaluarea fiecărei caracteristici, inventarul

tuturor anomaliilor, combinarea acestora și ierarhizarea în funcție de elementul

patologic dominant, care duce la un diagnostic colonoscopic și la o atitudine

corectă.

Lumenul

Conținutul

Peretele colonic

Mucoasa

Hemoragia

Leziunile

Tabel IV. Elementele și caracteristicile care trebuie evaluate

în diagnosticarea colonoscopică

Normal

Cu o cauză intrinsecă

Deformat

Cu o cauză probabil extrinsecă

(ficat, splină, ovar, rinichi, prostată)

Dilatat

(megacolon)

Fecale (pregătire necorespuunzătoare, leziuni stenozante)

Mucus (iritație rect, laxative, tumori viloase, boli inflamatorii)

Sânge (boli inflamatorii, cancer, HDS)

Puroi (boală imflamatorie, tumori ulcerante)

Orice combinație de mai sus

Elasticitate: normală sau cu rigiditate crescută

Distensibilitate: normală sau scăzută

Normală

Palidă (anemii)

Atrofică (distensie)

Granulară (boli imflamatorii)

Eritematoasă

Congestivă

Ulcerantă

Activă

Sechele

Plate (depozit placă, infiltrare, vasculare, melanosis)

Supradenivelate (polipi, tumori)

Subdenivelate (ulcere, fisuri, diverticuli)

Colonoscopia 879

7. Complicațiile colonoscopiei

Colonoscopia (diagnostică şi terapeutică) este asociată cu complicații diverse,

legate de pregătirea colonului, sedare şi anestezie, infecţii şi instrumentare.

Frecvența complicațiilor nu este ridicată, dar acestea sunt variate, pot apărea imediat,

dar şi la distanță de procedură, punând în pericol chiar viața pacientului.

Frecvența acestor complicații este dependentă de mai mulți factori: vârsta pacientului,

comorbidităţile acestuia, indicație, tipul procedurii (diagnostică sau terapeutică),

locul unde se efectuează (cabinet sau spital), folosirea anesteziei sau

sedării, dar şi de gradul de performanță, experiența şi maturitatea endoscopistului.

Lista celor mai frecvente complicații este redată în Tabelul V.

Tabel V. Lista complicațiilor cele mai frecvente

A. Complicaţii corelate cu pregătirea colonului pacientului

Deshidratare

Hipotensiune

Tulburări hidro-electrolitice

Sindrom subocluziv sau ocluziv

B. Complicaţii corelate cu premedicaţia

Depresie respiratorie

Hipotensiune

Tromboflebită (diazepam)

C. Complicaţii legate de instrumentare

Durere abdominală

Distensie postprocedură

Reflex vaso-vagal

Anomalii cardiace (aritmii)

Bacteriemie

Hemoragie

Traumă (ruptură) splenică

Perforație

Rupturi seroase diastatice

Volvulus

Ileus adinamic

Pneumatoză colică

Încarcerarea colonoscopului într-o hernie

Impact într-o hernie

Disecție de anevrism de aortă nesuspectat

Embolie pulmonară

D. Complicaţii speciale legate de colonoscopia terapeutică (se adaugă la cele deja

menționate)

Arsuri mucoase

Polipectomie incompletă

Sindrom postpolipectomie

Explozie

Rezecția accidentală a stomei ureterosigmoidiene

Rezecția accidentală a bontului apendicular

Perforație ileală

880 Colonoscopia


1. Anca Trifan. Manual de endoscopie: Colonoscopia. Iași: Editura Junimea; 2003.

2. ASGE Standards of Practice Committee. Ben-Menachem E, Decker DA, Early DS, Evans J,

Fanelli RD, et al. Adverse events of upper GI endoscopy. GastrointetEndosc. 2012: 76(4);

707-718.

3. ASGE Standards of Practice Committee. Early DS, Lightdale JR, Vargo JJ, Acosta RD,

Chandrasekhara V, et al. Guidelines for sedation and anesthesia in GI endoscopy. Gastrointest

Endosc. 2018: 87(2); 327-337.

4. ASGE Standards of Practice Committee. Faulx AL, Lightdale JR, Acosta RD, Agrawal D,

Bruining DH, et al. Guideliness for privileging, credentialing and proctoring to perform GI

endoscopy. GastrointestEndosc. 2017: 85(2); 273-281.

5. ASGE Standards of Practice Committee. Sharaf RN, Shergill AK, Odze RD, Krinski ML,

Fukami N, et al. Endoscopic mucosal Tissue sampling. GastrointestEndosc. 2013: 78(2); 216-224.

6. ASGE Technology Committee. Bhat YM, Abu-Dayyeh BK, Chauhan SS, Gottlieb KT, Hwang

JH et al. High-definition and high-magnification endoscopes. GastrointestEndosc. 2014: 80(6);

919-927.

7. ASGE/ACG Task Force on Quality in Endoscopy. Park WG, ShaheenNJ, Cohen J, Pike IM,

Adler DG, et al. Quality indicators for EGD. GastrointestEndosc. 2015: 81(1); 17-30.

8. Cotton PB and Williams CB, Hawes R, Saunders BP (eds). Practical Gastrointestinal Endoscopy.

The fundamentals. Sixth edition. Wiley Blackwell; 2008.

9. East JE, Vleugels JL, Roelandt P, Bhandari P, Bisschops R, Dekker E, Hassan C, Horgan G,

Kiesslich R, Longcroft-Wheaton G, Wilson A, Dumonceau JM. Advanced endoscopic imaging:

European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)Technology Review. Endoscopy. 2016

Nov; 48(11): 1029-1045. Epub 2016 Oct 6. Review.PubMed PMID: 27711949.

Videocapsula endoscopică 881

VIDEOCAPSULA ENDOSCOPICĂ

Ana-Maria SÎNGEAP, Lucian NEGREANU


Videocapsula endoscopică (VCE) reprezintă o investigație non-invazivă a

tubului digestiv, cu ajutorul unei camere miniaturale de luat vederi, conectată la

un sistem de iluminare și respectiv de transmitere a imaginilor, asamblate sub

forma unei capsule ce va fi înghițită de pacient pe cale orală și eliminată pe cale

naturală. Apariția acesteia a revoluționat explorarea tubului digestiv, devenind

prima linie de investigație în suspiciunea de patologie a intestinului subțire.

Principala utilitate o prezintă videocapsula endoscopică de intestin subțire, alături

de aceasta existând variante dedicate esofagului și, respectiv, colonului.

2. Scurt istoric

Primul model de VCE, denumit inițial M2A („mouth-to-anus”), rod al

colaborării între inginerul israelian Gavriel Iddan și gastroenterologul britanic

Paul Swain, lansată în 1998, a fost produs de către Given Diagnostic Imaging,

Yoqneam, Israel, și a fost aprobat pentru utilizare clinică atât în Europa, cât și în

Statele Unite ale Americii, începând cu anul 2001. Denumirea ulterioară a fost

M2A Plus, iar apoi PillCam SB, după apariția versiunii dedicată esofagului

(PillCam ESO). De la lansarea acesteia, a fost utilizată extensiv, în mai mult de

5.000 de centre din întreaga lume, până în prezent estimându-se efectuarea, pe

plan mondial, a mai mult de 2 milioane de investigații cu VCE. Ampla utilizare și

progresele tehnice au dus la apariția unor noi versiuni de VCE, atât variante

avansate ale celei dintâi (PillCam SB2 și 3), cât și versiuni proprii ale altor firme

producătoare, cu unele particularități sau avantaje (EndoCapsule – Olympus

Corp., Tokyo, Japan; OMOM – Jinshan Science and Technology Company,

Chongqing, China; MiroCam – IntroMedic Co., Seoul, South Korea; CapsoCam

SV1 – CapsoVision, Saratoga, CA, USA; Sayaka and Norika – RF System Lab,

Nagano, Japan). În scopul explorării similare, non-invazive și a altor segmente ale

tubului digestiv, au fost create VCE dedicate esofagului (PillCam ESO, 2004) și,

respectiv, colonului (PillCam COLON, 2006). În România, VCE a fost utilizată în

premieră națională în cadrul Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie din

Iași, atât VCE de intestin subțire (din 2003, la doar doi ani de la aprobarea sa pe

plan mondial), cât și VCE de colon (din anul 2008). Ulterior, aceste tehnici s-au

dezvoltat și în alte centre din țară.

3. Indicații

3.1. Indicațiile VCE de intestin subțire

3.1.1. Hemoragia digestivă de cauză obscură (HDO) – este definită ca

hemoragia digestivă fără cauză precizată după investigațiile endoscopice de primă

882 Videocapsula endoscopică

linie (endoscopie digestivă superioară și colonoscopie). Se clasifică în HDO

manifestă și, respectiv, obscură. Reprezintă aproximativ 5% dintre toate cazurile

de hemoragie digestivă, în majoritatea situațiilor sursa fiind situată la nivelul

intestinului subțire. VCE este recomandată ca investigație de primă linie.

Aprecierea parametrilor de performanță a VCE în HDO este dificilă în

lipsa unei metode standard. Comparată cu enteroscopia intraoperatorie, VCE în

HDO a dovedit o sensibilitate de 95% și o specificitate de 75%; această metodă

este însă dificil de efectuat în practica curentă, astfel încât parametrul uzual de

apreciere a performanței VCE ca metodă de explorare este randamentul diagnostic,

definit ca rata de detecție a leziunilor considerate semnificative clinic.

Randamentul diagnostic al VCE în HDO variază între 32% și 91% în funcție de

tipul de sângerare, momentul efectuării investigației, definirea leziunilor diagnostice;

majoritatea studiilor de amploare efectuate în acest sens îl situează în

jurul valorii de 61%.

Studiile din literatura de specialitate au demonstrat superioritatea diagnostică

a VCE față de: push-enteroscopie, examenul radiologic baritat, entero-CT

(cu mențiunea unui studiu care susține superioritatea acestuia în detecția leziunilor

de masă), entero-RMN și angio-CT. Comparativ cu enteroscopia cu dublu

balon (EDB), VCE a dovedit randament diagnostic similar, având avantajul

non-invazivității și al ghidării abordului enteroscopic ulterior (anterograd sau

retrograd) în scop terapeutic.

Factorii care se corelează cu randamentul diagnostic crescut sunt: HDO

manifestă activă, momentul explorării (la mai puțin de 14 zile de la exteriorizarea

hemoragică), necesarul de transfuzii, vârsta pacientului, numărul de endoscopii

digestive superioare efectuate înaintea VCE.

Ghidurile recomandă: utilizarea VCE ca investigație de primă linie în

HDO, de preferat cât mai curând (în primele 14 zile) după episodul hemoragic;

tratament conservator pentru cazurile fără diagnostic la VCE care nu repetă HDO

și nu mențin necesarul de transfuzii; continuarea investigațiilor (repetare VCE,

enteroscopie, entero-CT) în cazul pacienților care repetă HDO manifestă sau

necesită în continuare transfuzii.

Limitele VCE în HDO: în unele situații, vizualizarea incompletă sau

inadecvată a intestinului subțire (viteza de tranzit, reziduuri); rezultate fals-negative

prin neevidențierea unor leziuni ascunse prin lipsa insuflării; imposibilitatea

prelevării de biopsii; dificultatea localizării exacte a leziunii.

Algoritmul de investigare a hemoragiei digestive obscure este prezentat în

Figura 1.

3.1.2. Anemia feriprivă

VCE este recomandată în explorarea anemiei feriprive (AF) dacă nu a fost

stabilită cauza acesteia, după: anamneză minuțioasă (medicație concomitentă),

examen fizic complet (patologie asociată), examen ginecologic (la paciente atât

pre-, cât și post-menopauză), bilanț hematologic complet, excluderea unei boli

celiace, endoscopie digestivă superioară (cu biopsii gastrice și duodenale), ileocolonoscopie.


Hemoragie digestivă obscură

Ocultă

Manifestă

Hemoragie

activă/masivă

Tratament

specific

Pozitivă

Endoscopie second look

(superioară sau colonoscopie)

Negativă

Explorare

intestin subțire

Scintigrafie și/sau

angiografie

Cu suspiciune de obstrucție

Fără suspiciune de obstrucție

Entero-CT/RMN

Negative

Negativ

Videocapsulă

endoscopică

Explorare

suplimentară

necesară

Pozitiv

Management specific:

Push enteroscopie

EDB

Chirurgie / enteroscopie

intraoperatorie

Nu

Da

Urmărire / Tratament

substitutiv cu fier

Repetare endoscopie

și/sau CT pentru diverticul Meckel

Chirurgie / enteroscopie intraoperatorie

Fig. 1. Algoritm de investigare a hemoragiei digestive obscure (adaptat după [29])

Randamentul diagnostic al VCE în AF variază în diferitele studii, global

fiind de 53%, superior push-enteroscopiei și examenelor radiologice cu substanță

de contrast tip enteroclisis și CT-enteroclisis. Severitatea anemiei și vârsta avansată

se corelează cu un randament diagnostic superior.

3.1.3. Boala Crohn

Indicațiile VCE sunt: boala Crohn suspectată, stabilirea extensiei bolii

Crohn diagnosticate, evaluarea răspunsului la tratament, aprecierea recurenței

postoperatorii.


Prima investigație recomandată în suspiciunea de boală Crohn este ileocolonoscopia,

având în vedere că, în majoritatea cazurilor, boala Crohn afectează

intestinul subțire, iar la 90% dintre acestea este afectat ileonul terminal. Discontinuitatea

leziunilor sau imposibilitatea efectuării ileocolonoscopiei susțin efectuarea

în aceste cazuri a VCE pentru evaluarea intestinului subțire, după excluderea

contraindicațiilor. Întrucât nu există un test unic diagnostic pentru boala Crohn,

performanța VCE este apreciată, la fel ca în cazul HDO, prin markerul-surogat

reprezentat de randamentul diagnostic. VCE are randament diagnostic superior în

diagnosticul bolii Crohn față de tranzitul baritat al intestinului subțire și entero-

CT, de asemenea față de entero-RMN pentru leziunile incipiente și cele situate

proximal.

Leziunile evidențiate de VCE în boala Crohn sunt: eritem, edem vilos,

eroziuni/ulcerații, ulcere, fisuri mucoase, stricturi. Nicio leziune nu poate fi considerată

patognomonică, eroziunile putând apărea atât la persoane sănătoase, cât și

la pacienții care și-au administrat antiinflamatorii non-sterodiene (se recomandă

oprirea acestora cu 1 lună înaintea investigației). Cu cea mai mare specificitate

sunt cotate leziunile de tip ulcerativ. Niciun alt tip de leziune nu exclude diagnosticul,

fiind considerate de unii autori leziuni incipiente. Pentru susținerea

diagnosticului și evaluarea severității inflamației, au fost propuse diferite sisteme

de scor, bazate pe numărul ulcerațiilor și prezența edemului vilos și a stenozelor

(scorul Lewis, CECDAI – Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index).

Pentru evaluarea recurenței postoperatorii, VCE este investigația de primă

linie în cazul pacienților cu rezecție de intestin subțire proximal, unde anastomoza

este inaccesibilă prin ileocolonoscopie, sau în alte cazuri în care aceasta nu se

poate efectua.

VCE este indicată și în cazurile de boală inflamatorie neclasificată,

putând evidenția elemente lezionale în sprijinul bolii Crohn.

Limitele VCE în boala Crohn: riscul retenției, lipsa unor criterii diagnostice

validate, dificultatea interpretării leziunilor, imposibilitatea prelevării de

biopsii.

Riscul retenției impune excluderea stricturilor prin capsula de patență,

administrată înaintea explorării cu VCE.

Algoritmul diagnostic în suspiciunea de boală Crohn este prezentat în

Figura 2.

3.1.4. Boala celiacă

VCE poate evidenția în boala celiacă ștergerea sau absența vililor sau a

pliurilor duodenale, aspect mozaicat al mucoasei, fisuri ale mucoasei, aspect

nodular al mucoasei. Comparată cu histologia duodenală, VCE are o sensibilitate

de 85-92%, specificitate de 91-100%, valoare predictivă pozitivă de 96,5-100%,

valoare predictivă negativă de 71-89%. Este utilă și în urmărirea pacienților cu

boală celiacă refractară, pentru depistarea complicațiilor (jejuno-ileită ulcerativă

nespecifică, neoplazii).

Limitele VCE în boala celiacă: imposibilitatea prelevării de biopsii; variabilitatea

între examinatori a aprecierii atrofiei viloase.


Suspiciune de boală Crohn

Ileocolonoscopie

diagnostică

Ileocolonoscopie nediagnostică

(negativă sau incompletă)

Absența

obstrucției

Obstrucție dovedită

sau suspectată

Capsulă

de patență

Absența

obstrucției

Obstrucție

Videocapsulă

endoscopică

Entero-CT/RMN

Tranzit intestin subțire

Diagnostic de boală Crohn

Tratament specific

Fig. 2. Algoritm diagnostic în suspiciunea de boală Crohn (adaptat după [29])

3.1.5. Tumorile de intestin subțire

VCE a dublat rata de diagnostic al tumorilor de intestin subțire, în

majoritatea cazurilor fiind efectuată pentru HDO sau AF de cauză neprecizată.

Poate justifica intervenția chirurgicală în urma aspectului sugestiv macroscopic

(leziune de masă ulcerată, hemoragică sau stenozantă) – după efectuarea bilanțului

de rezecabilitate, sau poate fi completată de enteroscopie pentru diagnostic

histopatologic.

VCE este utilă în screeningul și supravegherea sindroamelor de polipoză

gastrointestinală (sindromul Peutz-Jeghers, polipoza adenomatoasă familială), cu

acuratețe superioară entero-RMN pentru polipii mai mici de 15 mm și similară

entero-RM pentru polipii cu dimensiuni mai mari de 15 mm.


Limitele VCE: rezultate fals-negative, în special pentru tumorile de mici

dimensiuni de la nivelul duodenului și jejunului proximal, precum și pentru

tumorile submucoase; dificultatea diferențierii între tumori și masele pseudotumorale

determinate de peristaltică, intususcepție sau compresie extrinsecă;

localizarea imprecisă; imposibilitatea prelevării de biopsii.

3.1.6. Alte indicații

Enteropatia indusă de antiinflamatoriile nonsteroidiene. VCE poate arăta

eroziuni, ulcere, atrofie viloasă, diafragme, stenoze. Interpretarea leziunilor este

dificilă, eroziunile putând apărea și la subiecții sănătoși, dar și în cadrul altor boli

inflamatorii sau infecțioase.

Durerea abdominală cronică. Până în prezent, studiile au arătat un randament

diagnostic mic în evaluarea sindromului dureros abdominal de cauză

neprecizată.

Sindroamele de malabsorbție și sindromul diareic cronic.

Urmărirea pacientului cu transplant de intestin subțire.

Boala „grefă contra gazdă”.

3.2. Indicațiile VCE de esofag

VCE de esofag a fost studiată pentru diagnosticul esofagitei de reflux,

esofagului Barrett și varicelor esofagiene. Pentru esofagita de reflux și esofagul

Barrett, VCE a dovedit o sensibilitate scăzută, motiv pentru care explorarea prin

endoscopie convențională rămâne metoda de referință. Pentru diagnosticul varicelor

esofagiene la pacienții cu hipertensiune portală, VCE are o sensibilitate de

85% și o specificitate de 80%, dar cu performanță mai scăzută în aprecierea gradului

varicelor, astfel încât metoda gold-standard rămâne endoscopia digestivă

superioară.

Limite: vizualizare incompletă prin tranzit esofagian rapid și imposibilitatea

insuflării.

3.3. Indicațiile VCE de colon

VCE de colon a fost concepută ca o alternativă non-invazivă în screeningul

cancerului colo-rectal. Rezultatele s-au îmbunătățit odată cu progresele tehnice,

VCE dovedind o bună sensibilitate și specificitate pentru depistarea polipilor și a

leziunilor semnificative clinic. Colonoscopia rămâne „standardul de aur” pentru

explorarea colonului, VCE putând reprezenta o alternativă în cazurile în care

aceasta nu se poate efectua sau a fost efectuată incomplet. Leziunile semnificative

(minimum un polip cu diametrul >6 mm, sau minimum 3 polipi cu diametrul

>3 mm) necesită evaluare colonoscopică în vederea polipectomiei.

Rolul VCE de colon în diagnosticul sau supravegherea pacienților cu

boală inflamatorie intestinală este în continuare studiat. Unele date preliminare

susțin utilitatea VCE în monitorizarea inflamatiei din rectocolita ulcero-hemoragică

și modularea corespunzătoare a tratamentului.

Limite: vizualizarea incompletă în cazul pregătirii nesatisfăcatoare, imposibilitatea

prelevării de biopsii.


4. Contraindicațiile VCE

Contraindicațiile absolute sunt: obstrucție, stricturi, fistule, pseudo-obstrucția

intestinală.

Contraindicațiile relative sunt reprezentate de: disfagie, tulburările de

deglutiție, diverticulul Zenker, sarcina, pace-maker cardiac sau alte dispozitive

electromedicale implantate, intervenții chirurgicale majore în antecedente, diverticuloză

sau alte condiții care ar contraindica intervenția chirurgicală în situația

retenției.

În tulburările de deglutiție sau în cazurile de gastropareză, poate fi utilizat

dispozitivul AdvanCE, care plasează pe cale endoscopică VCE în stomac sau,

respectiv, duoden.

5. Descrierea metodei

VCE este o metodă inovativă și noninvazivă de investigare a tubului

digestiv, în special a intestinului subțire pentru care există opțiuni limitate de

explorare.

Această metodă presupune parcurgerea fiziologică a tubului digestiv de

către un dispozitiv (videocapsula endoscopică), fără disconfort asupra pacientului,

fără risc de contaminare și de iradiere, pacientului fiindu-i respectată intimitatea

și, totodată, fără să-i fie afectat programul obișnuit.

VCE este alcătuită din una sau două camere video (în cazul celei de

colon) minuscule, o sursă de lumină, o sursă de energie (baterie) și un transmițător

prin unde radio. Toate aceste componente sunt înglobate într-o capsulă

transparentă, de mărimea unui comprimat de vitamine (cu diametru de aproximativ

11 mm, lungime de 26 mm şi greutate de 3-4 g) (Figura 3). Este produsă

dintr-un material care este rezistent la enzimele digestive și la acidul din stomac.

Fig. 3. Aspect general al capsulei endoscopice


Această capsulă este înghițită cu o cantitate suficientă de apă, ca orice

medicament. După ce a fost înghițită, aceasta își începe călătoria, care este de

durată diferită (cât este durata de funcţionare a bateriei), în funcție de tipul de

capsulă și segmentul de tub digestiv care se dorește a fi explorat. După înghiţire,

trece prin esofag, ajungând mai jos de stomac în aproximativ o jumătate de oră,

iar prin întregul intestin subţire în aproximativ 4-5 ore, fiind apoi eliminată pe

cale fiziologică după 12- 48 ore, regăsindu-se în scaun.

În timpul investigaţiei, pacientului nu îi este permis să stea în vecinătatea

aparatelor care produc câmpuri magnetice puternice (telefoane mobile, dispozitive

de control şi depistare a metalelor în magazine, aeroporturi sau alte instituţii,

computer-tomografe, aparate cu rezonanţă magnetică nucleară), radiaţii termice

(radiatoare, sobe) sau lumină ultravioletă (solar).

În timp ce aceasta avansează în tubul digestiv, camera înregistrează mii

de imagini (2-34 imagini pe secundă), care sunt mai apoi transmise prin unde

radio unor senzori lipiţi pe abdomenul pacientului (Figura 4), în anumite poziții în

funcție de tipul de capsulă. Senzorii permit o localizare a capsulei în anumite zone

anatomice. Acești senzori sunt conectaţi la un aparat de stocare a acestor imagini

pe care pacientul îl poartă asupra sa, legat cu o curea în jurul taliei. Varianta mai

nouă o reprezintă o curea în care sunt înglobați senzori care se leagă în jurul taliei

și presupune o montare mai facilă, fără risc de dezlipire a senzorilor (Figura 5).

Senzorii sau cureaua cu senzori sunt conectați la recorder, care prezintă un ecran

pe care se pot vizualiza în timp real imaginile (Figura 6).

După ce înregistrarea de imagini s-a încheiat, imaginile stocate, însumând

aproximativ 8-15 ore, sunt descărcate cu ajutorul unui soft specializat (Rapid V9

fiind ultima variantă de software – Figura 7) pe un computer, după care începe

contribuția cea mai importantă a medicului specialist, care analizează și interpretează

cele peste 8 ore de înregistrare. Imaginile sunt succesive, la o distanță

milimetrică una de celalaltă. Ultimele variante de soft prezintă mai multe moduri

de citire a capsulei, inclusiv un mod de a detecta sângele pe segmentele examinate,

progresia capsulei, un atlas care ajută la interpretarea imaginilor, facilitând

astfel stabilirea unui diagnostic corect.

Ulterior au apărut diferiți fabricanți de capsule, adresate mai ales explorării

intestinului subțire, metodele de stocare a datelor, captare a imaginilor,

transmitere a datelor, caracteristicile tehnice ale capsulelor fiind diferite. De când

a fost aprobată utilizarea videocapsulei în practica clinică, tot mai multe rezultate

cu privire la performanțele diagnostice ale acestei investigații au fost comunicate,

fiind dezvoltate variante ale capsulei îmbunătățite tehnic și informatic și stabilindu-se

noi reguli de utilizare a acestora.

În prezent, există trei posibile opțiuni de folosire a capsulei endoscopice,

în funcție de tipul de capsulă și de porțiunea de tub digestiv ce se dorește a fi

investigată. Astfel, o putem folosi pentru explorarea esofagului, a intestinului

subțire sau a colonului, existând capsule dedicate pentru fiecare segment.

Notăm că o serie de fabricanți au lansat și capsula video gastrică, manevrată

într-un câmp magnetic (un IRM cu câmp slab, 0,5 tesla), dar studiile deși

promițătoare necesită confirmări viitoare.


Probabil că viitorul va aduce o singură capsulă cu camere bidirecționale,

posibil a fi manevrată magnetic, poate și cu posibilități de biopsiere, de eliberare a

unor medicamente, softul fiind adaptat pentru a depista leziuni hemoragice, polipi

sau leziuni inflamatorii.

Fig. 4. Senzorii de preluare a imaginilor

Fig. 5. Cureaua cu senzori

Fig. 6. Caseta de înregistare

Fig. 7. Software-ul dedicat interpretării CE

Capsula de intestin subțire are o rată de captare a imaginilor care se

adaptează vitezei de deplasare a capsulei endoscopice (2-6 imagini pe secundă),

având o deschidere mai mare de 156 grade și permițând o vizualizare foarte bună

a mucoasei intestinale (Figura 8).

Capsula pentru colon are la fiecare capăt cate o cameră care captează cu

o rată adaptativă de 4-35 imagini pe secundă, în funcție de mișcarea capsulei,

prezintând o deschidere de 172 grade pentru fiecare capăt și asigurând astfel o

acoperire aproape completă, ceea ce face ca riscul de nevizualizare a leziunilor să

fie foarte mic (Figura 9).


Capsula esofagiană are două capete și captează 9 imagini pe secundă

pentru fiecare capăt, deci practic 18 imagini pe secundă, având o deschidere mai

mare de 169 grade.

6. Probleme tehnice, complicații

VCE are o sensibilitate de 95% și o specificitate de 75%, detectând

leziuni nedescoperite prin endoscopie, de mici dimensiuni. Cele mai detectate

leziuni sunt angiectaziile și ulcerațiile. În 75 % din studii, intestinul subţire este

vizualizat în întregime. În celelalte 25%, parcursul capsulei este incomplet la

8 ore. În 1% din cazuri se poate produce retenţie tranzitorie la nivelul valvulei

ileocecale.

Deși capsula endoscopică este extrem de sigură, cu toate acestea pot

apărea, uneori, anumite complicații. Nu au fost raportate decese în urma utilizării

dispozitivului. Printre complicaţiile posibile se numără perforaţia și obstrucţia

tranzitorie a intestinului subţire, cel mai probabil în zonele cu stricturi înguste. În

ceea ce privește pacemaker-ele și defibrilatoarele cardiace implantate, studiile au

arătat că nu există interferenţe între capsulă și aceste dispozitive, însă producătorii

recomandă totuși evitarea folosirii la acești pacienți.

Ocazional, capsula se poate impacta. Procentul de retenţie a capsulei în

intestin mai mult de 2 săptămâni este relativ mic, în jur de 1%. Riscul este mai

mare la pacienţii cunoscuţi cu boala Crohn, la care pot exista stenoze ale intestinului

subţire. În cazul în care capsula nu a fost eliminată, însă pacientul nu are

niciun fel de simptome care ar putea fi legate de retenţia acesteia în intestin,

medicul va opta probabil pentru a aştepta ca videocapsula să fie eliminată în mod

natural. Dar dacă apar semne și simptome, este posibil să necesite recuperarea

capsulei. Recuperarea acesteia se face cu ajutorul endoscopului sau enteroscopului

și a unei plase Roth, în funcție de locul de impactare. Uneori se ajunge la

chirurgie, acest lucru nefiind privit neapărat ca o complicație, ci ca o rezolvare a

problemei – stenoza fiind simptomatică, și practic prin impactare poate ajuta

chirurgul în localizarea exactă a stenozei și ghidarea în timpul intervenției chirurgicale.

Pentru scăderea riscului de impactare se poate folosi capsula de patență,

care este o capsulă dizolvabilă și care se recomandă atunci când există suspiciunea

unor stricturi sau stenoze cunoscute, înainte de utilizarea capsulei endoscopice

(Figura 10).

Fixarea capsulei la nivelul unui diverticul duodenal sau jejunal este de

obicei tranzitorie.

Fig. 8. Capsula pentru intestin Fig. 9. Capsula de colon Fig. 10. Capsula de patență

subțire (versiunea SB3)


Disfagia simptomatică necesită introducerea endoscopică a capsulei, cu

sau fără dilataţie, în funcţie de cauza disfagiei. Intervenţiile chirurgicale anterioare

la nivel gastric, ca de exemplu Billroth II, nu reprezintă o problemă, dar tehnica

Roux-en-Y folosită pentru obezitate ridică dificultăţi, întrucât anastomoza gastrojejunală

poate să nu permită pasajul capsulei.

Avantajele videocapsulei sunt reprezentate de faptul că nu mai există

niciun disconfort sau durere suferite de către pacient, riscul de contaminare este

aproape inexistent, nu iradiază, este acceptat de către pacienții care nu au fost

cooperanți în timpul endoscopiei sau colonoscopiei clasice. Dacă va dovedi

în viitor un bun raport cost-eficiență, ar putea fi o unealtă interesantă pentru

screeningul de cancer colonic, la momentul actual însă nu există o recomandare în

acest sens.

Un alt dezavantaj în afara retenției capsulei este faptul că nu poate (încă)

preleva biopsii, nu se pot extrage corpi străini din tubul digestiv, fiind un examen

relativ scump și care nu oferă posibilitatea efectuării unor tratamente endoscopice,

precum scoaterea polipilor și a altor tumori sau oprirea hemoragiilor.

Concluzionând, capsula endoscopică permite vizualizarea întregii lungimi

a tubului digestiv, de la esofag și intestin subţire până la colon și, datorită utilizării

ei, diagnosticul hemoragiei gastrointestinale obscure este mai precis, reducând

substanțial necesitatea enteroscopiei, fiind o metodă prietenoasă cu pacientul,

metodă pentru care se fac încă cercetări, principalele provocări fiind posibilitatea

biopsierii, eliberării de medicamente și manevrării magnetice.

Lecturi recomandate

1. Pennazio M, Spada C, Eliakim R, Keuchel M, May A, Mulder CJ, Rondonotti E, Adler SN,

Albert J, Baltes P, Barbaro F, Cellier C, Charton JP, Delvaux M, Despott EJ, Domagk D, Klein

A, McAlindon M, Rosa B, Rowse G, Sanders DS, Saurin JC, Sidhu R, Dumonceau JM, Hassan

C, Gralnek IM. Small-bowel capsule endoscopy and device-assisted enteroscopy for diagnosis

and treatment of small-bowel disorders: European Society of Gastrointestinal Endoscopy

(ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy. 2015 Apr; 47(4): 352-376.

2. Enns RA, Hookey L, Armstrong D, Bernstein CN, Heitman SJ, Teshima C, Leontiadis GI, Tse

F, Sadowski D. Clinical Practice Guidelines for the Use of Video Capsule Endoscopy.

Gastroenterology. 2017 Feb; 152(3): 497-514.

3. ASGE Technology Committee, Wang A, Banerjee S, Barth BA, Bhat YM, Chauhan S, Gottlieb

KT, et al. Wireless capsule endoscopy. Gastrointest Endosc. 2013; 78: 805-815.


1. Arnott ID, Lo SK. The clinical utility of wireless capsule endoscopy. Dig Dis Sci. 2004 Jun;

49(6): 893-901.

2. Crook DW, Knuesel PR, Froehlich JM, Eigenmann F, Unterweger M, Beer HJ, et al.

Comparison of magnetic resonance enterography and video capsule endoscopy in evaluating

small bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009; 21: 54-65.

3. de Leusse A, Vahedi K, Edery J, iah D, Fery-Lemonnier E, Cellier C, et al. Capsule endoscopy

or push enteroscopy for first-line exploration of obscure gastrointestinal bleeding? Gastroenterology.

2007; 132: 855-62; quiz 1164-1165.

4. Dionisio PM, Gurudu SR, Leighton JA, Leontiadis GI, Fleischer DE, Hara AK, et al. Capsule

endoscopy has a significantly higher diagnostic yield in patients with suspected and established

small-bowel Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1240-1248.


5. Goenka MK, Majumder S, Kumar S, Sethy PK, Goenka U. Single center experience of capsule

endoscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol. 2011; 17:

774-778.

6. Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, Lewis BS. Development of a

capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment

Pharmacol Ther. 2008; 27: 146-154.

7. Gupta A, Postgate AJ, Burling D, Ilangovan R, Marshall M, Phillips RK, et al. A prospective

study of MR enterography versus capsule endoscopy for the surveillance of adult patients with

Peutz-Jeghers syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2010; 195: 108-116.

8. Hartmann D, Schmidt H, Bolz G, Schilling D, Kinzel F, Eickhoff A, et al. A prospective twocenter

study comparing wireless capsule endoscopy with intraoperative enteroscopy in patients

with obscure GI bleeding. Gastrointest Endosc. 2005; 61: 826-832.

9. Iddan G, Meron G, Glukhovsky A, Swain P. Wireless capsule endoscopy. Nature. 2000;

405: 417.

10. Koulaouzidis A, Rondonotti E, Giannakou A, Plevris JN. Diagnostic yield of small-bowel

capsule endoscopy in patients with iron-deficiency anemia: a systematic review. Gastrointest

Endosc. 2012; 76: 983-992.

11. Koulaouzidis A, Rondonotti E, Karargyris A. Small-bowel capsule endoscopy: A ten-point

contemporary review. World J Gastroenterol. 2013; 19: 3726-3746.

12. Liao Z, Gao R, Xu C, Li ZS. Indications and detection, completion, and retention rates of smallbowel

capsule endoscopy: a systematic review. Gastrointest Endosc. 2010; 71: 280-286.

13. Lu Y, Gao R, Liao Z, Hu LH, Li ZS. Meta-analysis of capsule endoscopy in patients diagnosed

or suspected with esophageal varices. World J Gastroenterol. 2009; 15: 1254-1258.

14. Mergener K, Ponchon T, Gralnek I, Pennazio M, Gay G, Selby W, Seidman EG, Cellier C,

Murray J, de Franchis R, Rosch T, Lewis BS. Literature review and recommendations for

clinical application of small-bowel capsule endoscopy, based on a panel discussion by

international experts. Consensus statements for small-bowel capsule endoscopy, 2006/2007.

Endoscopy. 2007; 39: 895-909.

15. Pasha SF, Leighton JA, Das A, Harrison ME, Decker GA, Fleischer DE, et al. Double-balloon

enteroscopy and capsule endoscopy have comparable diagnostic yield in small-bowel disease: a

meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6: 671-676.

16. Pennazio M, Spada C, Eliakim R, Keuchel M, May A, Mulder CJ, Rondonotti E,Adler SN,

Albert J, Baltes P, Barbaro F, Cellier C, Charton JP, Delvaux M, Despott EJ, Domagk D, Klein

A, McAlindon M, Rosa B, Rowse G, Sanders DS, Saurin JC, Sidhu R, Dumonceau JM, Hassan

C, Gralnek IM. Small-bowel capsule endoscopy and device-assisted enteroscopy for diagnosis

and treatment of small-bowel disorders: European Society of Gastrointestinal Endoscopy

(ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy. 2015 Apr; 47(4): 352-376.

17. Rockey DC. Gastrointestinal bleeding. Gastroenterol. Clin. North Am. 2005; 34: 581-588.

18. Rokkas T, Niv Y. The role of video capsule endoscopy in the diagnosis of celiac disease: a

meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 2: 303-308.

19. Rondonotti E, Herrerias JM, Pennazio M, Caunedo A, Mascarenhas-Saraiva M, de Franchis R,

et al. Complications, limitations, and failures of capsule endoscopy: a review of 733 cases.

Gastrointest Endosc. 2005 Nov; 62(5): 712-716; quiz 752, 754.

20. Saperas E, Dot J, Videla S, Alvarez-Castells A, Perez-Lafuente M, Armengol JR, et al. Capsule

endoscopy versus computed tomographic or standard angiography for the diagnosis of obscure

gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 731-737.

21. Sîngeap A-M, Stanciu C, Cojocariu C, Sfarti C, Trifan A. Capsule Endoscopy in Inflammatory

Bowel Disease: Current Applications. Arch Iran Med. 2015 Jun; 18(6): 379-383.

22. Sîngeap A-M, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Rolul videocapsulei endoscopice în

diagnosticul tumorilor de intestin subţire. Analiza unei serii. Rev Med Chir Soc Med Nat. 2010;

114(4): 988-992.

23. Sîngeap A-M, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Ciortescu I, Huţănaşu C, Stanciu C. Rolul

videocapsulei endoscopice în hemoragia digestivă obscură. Revista de Educaţie Medicală

Continuă. 2010; 3(9): 7-15.


24. Spada C, Hassan C, Marmo R, Petruzziello L, Riccioni ME, Zullo A, et al. Meta-analysis shows

colon capsule endoscopy is effective in detecting colorectal polyps. Clin Gastroenterol Hepatol.

2010; 8: 516-522.

25. Spada C, Riccioni ME, Costamagna G. Patients with known small bowel stricture or with

symptoms of small bowel obstruction secondary to Crohn's disease should not perform video

capsule endoscopy without being previously tested for small bowel patency. Am J

Gastroenterol. 2007 Jul; 102(7):1542-1543;

26. Spada C, Hassan C, Galmiche JP, Neuhaus H, Dumonceau JM, Adler S, Epstein O, Gay G,

Pennazio M, Rex DK, Benamouzig R, de Franchis R, Delvaux M, Devière1 J, Eliakim R, Fraser

C, Hagenmuller F, Herrerias JM, Keuchel M, Macrae F, Munoz-Navas M, Ponchon T, Quintero

E, Riccioni ME, Rondonotti E, Marmo R, Sung JJ, Tajiri H, Toth E, Triantafyllou K, Van

Gossum A, Costamagna G. Colon capsule endoscopy: European Society of Gastrointestinal

Endoscopy (ESGE). Guideline Endoscopy. 2012; 44: 527-536.

27. Trifan A, Singeap A-M, Cojocariu C, Sfarti C, Tarcoveanu E, Georgescu S. Single-balloon

enteroscopy following videocapsule endoscopy for diagnosis of small bowel tumors:

preliminary experiences. Chirurgia 2010 Mar-Apr;105(2): 211-217.

28. Trifan A, Sîngeap A-M, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Small Bowel tumors in patients

undergoing capsule endoscopy: a single-center experience. Journal of Gastrointestinal and Liver

Diseases. 2010; 19(1): 21-25.

29. Van de Bruaene C, De Looze D, Hindryckx P. Small bowel capsule endoscopy: Where are we

after almost 15 years of use? World J Gastrointest Endosc. 2015 Jan 16; 7(1): 13-36.

894 Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică

COLANGIOPANCREATOGRAFIA

RETROGRADĂ ENDOSCOPICĂ

Marcel TANȚĂU

1. Definiție

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (CPRE) constă în examinarea

combinată, endoscopică şi radiologică care permite vizualizarea radiologică

a ductelor biliare şi pancreatice prin injectarea directă a substanţei de contrast

după cateterizarea papilei Vater cu ajutorul duodenoscopului.

2. CPRE în scop diagnostic

În prezent, având în vedere dezvoltarea importantă a diverselor tehnici

imagistice mai puţin invazive (CT – computer tomografia, EUS – ecoendoscopia,

MRCP – colangiopancreatografia prin rezonantă magnetică nucleară) cu performanţe

diagnostice comparabile sau chiar superioare CPRE-ului, indicaţiile acestuia

sunt numai terapeutice: sfincterotomie endoscopică, drenaj endoscopic biliar

sau/și pancreatic, tratamentul stenozelor benigne sau maligne biliare sau/și pancreatice,

drenajul pseudochisturilor. CPRE permite manopere speciale (colectarea

de suc pancreatic sau bilă, manometria sfincterului Oddi).

2.1. Indicații CPRE în scop diagnostic

CPRE este considerată a fi un test sensibil pentru diagnosticul pancreatitei

cronice (PC), evidențiind dilatări sau stenoze ale ductului pancreatic principal

sau/și a ramurilor acestuia, precum și caracteristicile timpurii ale PC. Criteriile

Cambridge dezvoltate în 1984 permit clasificarea PC pe baza numărului de anomalii

ductale identificate la CPRE (Tabel I și Figura 1).

Când afectarea interesează < 1/3 din pancreas, modificările sunt considerate

focale. Cu toate acestea, CPRE nu ar trebui să mai fie utilizat în scop diagnostic.

Imaginile axiale (CT sau MRCP) și EUS au înlocuit CPRE ca instrument

diagnostic, iar principiile clasificării Cambridge pot fi adaptate la CT sau MRCP.

2.2. Contraindicaţii CPRE

Sunt cele ale unei endoscopii digestive superioare. Riscul de bacteriemie

este mult mai mare la CPRE, antibioprofilaxia fiind esenţială mai ales la pacienţii

cu factori de risc.

3. Instrumentar și tehnică CPRE

3.1. Instrumentar

Duodenoscopul este un endoscop cu vedere laterală prevăzut cu un

elevator la capătul distal al canalului operator ceea ce permite angularea dirijată la

90 grade spre papilă. Duodenoscoapele terapeutice sunt prevăzute cu un canal

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică 895

Tabel I. Clasificarea Cambridge în pancreatita cronică (CPRE)

Pancreatogramă

normală

Echivocă

Uşoară

Moderată

Severă

– mai puţin de 3 ramuri laterale anormale

– mai mult de 3 ramuri laterale anormale

– ramuri laterale + canal principal anormale

– oricare dintre modificările anterioare plus unul sau mai multe dintre

următoarele: cavităţi >10 mm, defecte de umplere intraductală, calculi, stenoze,

neregularităţi importante ale Wirsungului, interesare organe adiacente

Fig. 1. Aspect CPRE de pancreatită cronică

(pancreatită cronică moderată conform clasificării Cambridge)

operator mai mare comparativ cu cele diagnostice, cu diametrul exterior de până

la 13 mm. Sunt preferate aparatele Roentgen digitale cu imagine mult îmbunătăţită,

fiind posibilă prelucrarea şi stocarea digitală a imaginilor. Pentru a minimiza

expunerea pacientului la radiații, imaginile fluoroscopice trebuie obținute

doar în funcție de necesități în timpul procedurii; unele aparate de fluoroscopie

pot fi ajustate pentru a minimiza frecvența de achiziție a imaginii. Produsele de

contrast sunt în general solubile, iodate, neionice, concentraţia uzuală fiind de

60-65 %. Pentru cateterizarea papilei se folosesc diverse tipuri de catetere, unele

cu două canale, unul pentru opacifiere, celălalt pentru firul ghid. Firele ghid au

diametre variabile, lungimea de 420 cm.

3.2. Tehnică

Sedarea este asemănătoare cu cea folosită pentru endoscopiile convenţionale.

Analgosedarea profundă este preferată deoarece poziția endoscopică

stabilă în duoden este importantă pentru canularea papilei, intervenția terapeutică

și evitarea complicațiilor.

Tehnica examinării. Pacientul este poziţionat în decubit ventral. Cu

ajutorul duodenoscopului se reperează papila. Stenozele duodenale, tumorile,

edemul, diverticul duodenal parapapilar, stomacul operat cu anastomoza Bilroth II

fac ca reperarea papilei să fie dificilă. Folosirea sfincterotomului de presecţionare

creşte rata de cateterizare. Injectarea produsului de contrast se efectuează sub control

radioscopic.


Colangiograma normală. După injectarea substanţei de contrast direct în

calea biliară principală (CBP) prin papila major se evidenţiază coledocul, canalul

hepatic comun, ductul cistic, căile biliare intrahepatice până la ramificaţiile

distale. CBP măsoară până la 7 mm, diametrul putând fi mai mare la pacienţii

colecistectomizaţi sau vârstnici. Căile biliare intrahepatice se îngustează treptat,

uniform până în periferie.

Pancreatograma normală: fără stenoze sau calculi la nivelul ductului

pancreatic principal şi fără modificări ale ramurilor laterale.

4. CPRE în scop terapeutic

4.1. Indicații

Litiaza coledociană este principala indicaţie pentru CPRE. Calculii se

evidenţiază ca imagini lacunare în interiorul arborelui biliar, dimensiuni variate,

formă rotundă/ovalară, mobile (Figura 2). Papila poate avea aspect: normal

(rotund) / forţat (orificiul ca o fantă). Pot exista fistule infundibulare. Calculii pot

fi inclavaţi la nivelul joncţiunii cistico-coledociene (sindromul Mirizzi). Calculii

mai mici de 2 mm pot fi „înecaţi” de substanţa de contrast / confundaţi cu bule de

aer, situaţie în care este indicată folosirea unei sonde cu balonaşul umflat.

Stenozele benigne ale CBP pot fi iatrogene, postcolecistectomie/secundare

chirurgiei biliare (chist hidatic, transplant hepatic etc). În evoluţie, PC se

poate complica cu stenoza porţiunii intrapapilare a CBP (aspect uniform, margini

bine delimitate, relativ uşor de depăşit cu cateterul) (Figura 3), diagnosticul diferenţial

fiind cu stenozele datorate neoplasmelor pancreatice. Stenozele dominante

ale ductului pancreatic principal de la nivel cefalic sunt definite ca stenoze cu

dilatarea ductului pancreatic în amonte ≥ 6 mm.

Fig. 2. CPRE. Litiază coledociană

(coledocul este opacifiat, iar calculul

coledocian apare ca imagine lacunară)

Fig. 3. CPRE. Stenoză inflamatorie

a coledocului în prezența pancreatitei cronice

Stenozele maligne ale CBP pot fi primare (se dezvoltă din celulele epiteliului

căilor biliare: colangiocarcinom sau ale ţesuturilor adiacente: hepatocarcinom,

neoplasm veziculă biliară) şi secundare (prin compresiunea extrinsecă a

căilor biliare: tumori pancreatice, metastaze). Stenozele pot apărea la orice nivel

al CBP și pot fi concentrice, asimetrice, anfractuoase, cu aspect de semiton. De


asemenea, stenozele pot fi strânse, fără să permită trecerea substanţei de contrast.

CPRE cu recoltarea de biopsii sau periaj pentru citologie rămâne metoda de elecţie

pentru diagnosticul colangiocarcinoamelor, pentru stadializare find necesare şi

alte metode imagistice.

Stenozele maligne de la nivelul hilului sunt determinate de colangiocarcinomul

de hil sau tumora Klatskin și se clasifică în:

- tipul I: stenoza situată strict sub confluenţa celor două ducte intrahepatice;

- tipul II: procesul prinde doar confluenţa celor două ducte intrahepatice;

- tipul III: stenoza se extinde pe rădăcina unuia dintre canalele intrahepatice:

- tipul IIIa - cu afectarea canalului intrahepatic drept;

- tipul IIIb - cu afectarea canalului intrahepatic stâng;

- tipul IV: afectarea canalelor intrahepatice secundare sau terţiare.

Neoplasmul de veziculă biliară poate duce la stenoză prin invazia CBP,

mai rar a canalului hepatic drept sau a hilului.

Neoplasmul cefalic pancreatic realizează stenoza porţiunii intrapancreatice

sau imediat suprapancreatice a CBP. Pe pancreatogramă se evidenţiază

stenoza ductului Wirsung la acelaşi nivel cu cea a CBP (semnul dublului canal).

Stenoze prin compresiune /invazie neoplazică extrinsecă: determinate de

ganglioni, tumori de vecinătate.

Neoplasmele sau metastazele intrahepatice produc dislocări ale căilor

biliare intrahepatice.

4.2. Proceduri CPRE

Sfincterotomia endoscopică (SE). Scopul este de a lărgi orificiul

natural al papilei pentru a realiza accesul mai larg în CBP. SE poate fi biliară

atunci când sfincterul biliar este incizat sau SE pancreatică atunci cînd sfincterul

pancreatic este tăiat. Verificarea şi corectarea parametrilor de coagulare, antibioprofilaxia

sunt necesare anterior efectuării procedurii.

Indicaţii SE biliară:

1. Litiaza CBP (reziduală după colecistectomie sau cu colecist in situ).

2. Pancreatita acută biliară – în primele 72 de ore de la debut, de preferat

în primele 24 de ore. Numai în aproximativ 30 % dintre cazuri se mai găseşte

litiază de CBP. Cel mai frecvent se constată migrarea calcului prin papilă sau mai

rar calculul rămâne inclavat la nivelul acesteia.

3. Angiocolita acută – indicaţie de urgenţă.

4. Disfuncţia sfincterului Oddi. Manometria oddiană ar trebui efectuată

pentru confirmarea diagnosticului. SE la aceşti pacienţi poate ameliora simptomatologia

dar este grevată de risc mare de pancreatită acută postsfincterotomie.

5. Sindromul de puţ (sump syndrome). La pacienţii cu coledoco-duodenoanastomoză,

alimentele se pot acumula în porţiunea terminală a coledocului şi să

dezvolte simptomatologie dureroasă, chiar angiocolită. SE este tratamentul de

elecţie.


6. Fistulele biliare postcolecistectomie sau postintervenţii chirurgicale

pentru chist hidatic sau transplant hepatic se închid cel mai frecvent după efectuarea

SE cu sau fără asocierea de drenaj nazo-biliar sau montare de proteze.

Extragerea de calculi biliari/pancreatici: eliberarea căii biliare sau

pancreatice după extragerea endoscopică a litiazei.

Litiaza coleodciană. După realizarea SE, calculii biliari de până la 15 mm,

pot fi extraşi fie cu sonda Dormia (sondă cu coșuleț) fie cu sonda cu balonaş.

Litotripsia (fragmentarea calculilor) se impune în prezenţa calculilor mai mari de

15 mm. Litotripsia mecanică este cea mai frecventă metodă folosită. Cu ajutorul

unui dispozitiv mecanic exterior, calculul prins în sondă va fi zdrobit de braţele

mecanice ale acesteia, rezultând fragmente mici care vor fi extrase ulterior prin

orificiul de SE. Litotripsia extracorporeală (ESWL), litotripsia intraductală cu unde

electrohidraulice, tiruri de laser Nd YAG, sub controlul unui coledocoscop baby

introdus prin duodenoscopul mama sunt alte metode de fragmentare a calculilor.

Litiaza pancreatică. Extragerea de calculi pancreatici se efectuează de

obicei după sfincterotomie pancreatică. La pacienţii cu PC şi calculi pancreatici

intraductali, extragerea endoscopică fără fragmentarea în prealabil prin ESWL,

trebuie să fie luată în considerare doar pentru calculi mai mici de 5 mm, de preferință

în număr mic şi situaţi la nivel cefalic sau corporeal pancreatic. Litotripsia

intraductală trebuie efectuată numai după eșecul ESWL-ului.

Stentarea endoscopică biliară/pancreatică: montarea unei proteze la

nivelul ductului biliar principal sau ductului pancreatic (Figura 4).

Indicații:

1. Stenozele benigne pancreatice: la pacienţii cu PC, Societatea Europeană

de Endoscopie Gastrointestinală (ESGE) recomandă ca stenozele dominante

situate la nivel cefalic pancreatic asociate cu durere să fie abordate prin

protezare cu proteză unică de plastic timp de cel puțin 12 luni, cu cel puțin o

schimbare planificată a stentului în decurs de un an. Protezarea cu multiplele

proteze de plastic reprezintă o altă opțiune, procedura fiind mai complexă din

punct de vedere tehnic. Stenozele refractare ale ductului pancreatic principal sunt

definite ca stenoze dominante simptomatice persistente după un an de protezare

cu un singur stent. Ghidurile actuale recomandă protezarea simultană cu mai

multe proteze de plastic, protezare temporară (3-6 luni) cu proteză metalică complet

acoperită (FC-SEMS) sau pancreaticojejunostomie.

2. Stenoza benignă a CBP responsabilă pentru colestaza simptomatică

(colangita acută recurentă, icter obstructiv) sau colestază persistentă (> 1 lună)

reprezintă indicațiile pentru protezarea endoscopică biliară.

În PC, cu stenoză de duct biliar simptomatică, stentarea endoscopică

biliară temporară, de obicei, timp de un an, cu schimbarea regulată a protezelor în

cazul celor din plastic, reprezintă procedura endoscopică standard. Pe termen lung

după îndepărtarea stentului, rezoluția stenozei persistă la 10-38% dintre pacienţii

la care s-a folosit doar o singură proteză de plastic comparativ cu 44-92% în cazurile

în care s-au efectuat protezări biliare multiple. Protezele acoperite (SEMS)

au fost propuse ca alternativă la protezarea cu multiple stenturi din plastic,

avantajul fiind cel al reducerii numarului de CPRE-uri.


3. Stenoza malignă a CBP; pot fi folosite fie proteze de plastic sau de

metal (Figura 5) în funcţie de prognosticul şi speranţa de viată a pacientului.

4. Pseudochisturi pancreatice comunicante cu ductul pancreatic principal;

drenajul endoscopic transpapilar este fezabil numai în cazul comunicării directe

dintre pseudochist și ductul pancreatic principal, mai ales pentru pseudochistele

mici (<6 cm), situate la nivel cefalic sau corporeal. Drenajul transpapilar asociază

sfincterotomie pancreatică cu sau fără stentare pancreatică.

Fig. 4. CPRE. Dublă protezare

(stent-uri de plastic) a căii biliare principale

și a canalului pancreatic principal

la un pacient cu pancreatită cronică severă

și stenoză inflamatorie de coledoc

Fig. 5. CPRE. Proteză metalică

poziționată pe coledoc (stenoză malignă

de coledoc în caz de obstrucție/invazie

coledociană determinată de cancerul

pancreatic cefalic)

Drenajul pseudochisturilor pancreatice. Drenajul endoscopic transmural

(transgastric / transduodenal) în cazul pseudochisturilor necomunicante cu ductul

Wirsung trebuie efectuat sub ghidaj radiologic sau ecoendoscopic (EUS) dacă nu

există bombare a acestuia în lumenul digestiv. Se folosesc mai multe proteze de

plastic double-pigtail (cu extremitățile răsucite) pentru drenaj. Acestea sunt menținute

cel puțin 2 luni. Stenturi metalice autoexpandabile (AXIOS, Boston Scientific)

se folosesc în cazul necrozelor pancreatice walled-off pancreatic necrosis (WOPN)

din cadrul unei pancreatite acute severe, pentru a realiza un drenaj larg în lumenul

digestiv. Pe aceste stent-uri largi se poate efectua o debridare endoscopică a

țesutului necrotic. Aceste proteze metalice se mențin câteva zile.

5. Complicații CPRE terapeutic

5.1. Complicații CPRE pe termen scurt

Rata complicaţiilor variază între 5-10%, cele mai multe fiind uşoare iar

mortalitatea este sub 1 %.

Pancreatita acută (PA). Incidenţa este de 2-4 %. În majoritatea cazurilor

sunt forme uşoare. Dacă canalul pancreatic este canulat de mai multe ori sau dacă

produsul de contrast este injectat în canalul pancreatic, trebuie luată în considerare

plasarea unui stent temporar în ductul pancreatic sau antiinflamatoare nesteriodiene

(AINS) administrate rectal (indometacin sau diclofenac) pentru a reduce

riscul de pancreatită acută. Numeroși alți agenți farmacologici au fost studiați


pentru a preveni pancreatita acută post-CPRE (gabexat, somatostatin, octreotid,

steroizi, heparină, alopurinol și nitroglicerină), dar cu rezultate discutabile.

Unii autori recomandă montarea unei proteze pancreatice pentru a scădea

incidenţa şi gravitatea PA în special la pacienţii cu risc crescut: vârsta sub 50 ani,

sexul feminin, istoric de pancreatită acută sau recurentă, durere preexistentă de tip

biliar, calculi biliari, bilirubina serică normală, disfuncţia sfincterului Oddi documentată

sau suspectată.

Factorii de risc specifici pentru PA includ canularea repetată a ampulei

Vater (> 10 tentative), canularea canalului pancreatic, injectarea produsului de

contrast în ductul pancreatic (> de 2 ori), sfincterotomia pancreatică, acinarizarea

pancreatică (opacifierea acinelor), eșantionarea/perierea țesutului pancreasului,

sfincterotomie, ampulectomie.

Hemoragia. Poate să apară în 1-2% dintre pacienţi. În cele mai multe

cazuri sângerările sunt mici şi autolimitate sau pot fi manageriate endoscopic

(adrenalină, coagulare). Hemoragiile severe necesită transfuzii de sânge, hemostază

arteriografică / chirurgicală.

Infecţiile (angiocolită, colecistita acută, septicemie). Germenii cel mai

frecvent incriminaţi sunt Pseudomonas şi Serratia. Colecistita acută apare în

1-2% din cazuri, mai ales după protezarea stenozelor neoplazice la pacienţii cu

colecist in situ.

Perforaţia retroduodenală. Apare în mai puţin de 1% dintre cazuri.

Riscul este mai mare în cazul unei SE prea lungi, papila situată la nivelul unui

diverticul duodenal, utilizarea sfincterotomului de presecţionare, absenţa dilatării

CBP sau în prezenţa anastomozei Billroth II. Perforațiile periampulare sunt, de

obicei, retroperitoneale și pot fi manageriate conservativ. Perforațiile care apar la

distanță de ampulă sunt în mod obișnuit datorate pasajului traumatic al endoscopului,

adesea legat de vizualizarea limitată a lumenului.

Impactarea cu sonda Dormia în cazul unui calcul prea mare situat în

orificiul de SE.

5.2. Complicații CPRE pe termen lung

Restenozarea SE. Apare în 10-15 % dintre cazuri. Resfincterotomizarea

este soluţia terapeutică.

Recidiva litiazei CBP cu angiocolite repetitive. Poate să apară la 2-4 %

dinte pacienţii cu SE. Tratamentul de elecţie este cel endoscopic.

Ocluzia/migrarea spontană a protezelor.


1. Afghani E, Sinha A, Singh VK. An overview of the diagnosis and management of nutrition in

chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract. 2014; 29: 295-311.

2. Akbar A, Abu Dayyeh BK, Baron TH, Wang Z, Altayar O, Murad MH. Rectal nonsteroidal

anti-inflammatory drugs are superior to pancreatic duct stents in preventing pancreatitis after

endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a network meta-analysis. Clin Gastroenterol

Hepatol. 2013; 778-783.

3. Anderson MA, Fisher L, Jain R, et al. Complications of ERCP. Gastrointest Endosc. 2012; 75:

467-473.

4. Behm B, Brock A, Clarke BW, et al. Partially covere self-expandable metallic stents for benign

biliary strictures due to chronic pancreatitis. Endoscopy. 2009; 41: 547-551.


5. Cahen DL, Rauws EA, Gouma DJ, et al. Removable fully covered self-expandable metal stents

in the treatment of common bile duct strictures due to chronic pancreatitis: A case series.

Endoscopy. 2008; 40: 697-700.

6. Costamagna G, Bulajic M, Tringali A, et al. Multiple stenting of refractory pancreatic duct

strictures in severe chronic pancreatitis: Long-term results. Endoscopy. 2006; 38: 254-259.

7. Costamagna G. ERCP and endoscopic sphincterotomy in Bilroth II patient. Ital J Gastroenterol

Hepatol. 1998; 30: 306-309.

8. Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their

management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc. 1991; 37: 383-393.

9. Cotton PB. Endoscopic management of bile duct stones; (apples and oranges). Gut. 1984; 25:

587-597.

10. Ding X, Chen M, Huang S, Zhang S, Zou X. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for prevention

of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc.2012; 76: 1152-1159.

11. Dumonceau JM, Delhaye M, Tringali A, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis:

European Society of Gastrointestinal Endoscopy Clinical Guideline. Endoscopy. 2012; 44: 784-800.

12. Kahaleh M, Brijbassie A, Sethi A, et al. Multicenter tria evaluating the use of covered selfexpanding

metal stents in benign biliary strictures: Time to revisit our therapeutic options? J


13. Lai KH, Lo GH, Lin CK, et al. Do patients with recurrent choledocholithiasis after endoscopic

sphincterotomy benefit from regular follow-up? Gastrointest Endosc. 2002; 55: 523-526.

14. Lin LF, Siauw CP, Ho KS, Tung JC. ERCP in postBilroth II gastrectomy patients: emphasis on

technique. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 144-148.

15. Mahajan A, Ho H, Sauer B, et al. Temporary placement of fully covered self-expandable metal

stents in benign biliary strictures: Midterm evaluation (with video). Gastrointest Endosc. 2009;

70: 303-309.

16. Menges M, Lerch MM, Zeitz M. The double duct sign in patients with malignant and benign

pancreatic lesions. Gastrointest Endosc. 2000; 52: 74-77.

17. Napolèon B, Dumortier J, Keriven–Souquet O, et al. Do Normal Findings at Biliary Endoscopic

Ultrasonography Obviate the Need for Endoscopic Retrograde Cholangiography in Patients with

Suspicion of Common Bile Duct Stone? A Prospective Follow-Up Study of 238. Endoscopy.

2003; 35: 411-415.

18. Nguyen-Tang T, Dumonceau J-M. Endoscopic treatment in chronic pancreatitis, timing,

duration and type of intervention. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010: 24: 281-298.

19. Parsi MA. NSAIDs for prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography:

ready for prime time?. World J Gastroenterol. 2012; 18: 3936-3937.

20. Perri V, Boskoski I, Tringali A, et al. Fully covered selfexpandable metal stents in biliary

strictures caused by chronic pancreatitis not responding to plastic stenting: A prospective study

with 2 years of follow-up. Gastrointest Endosc. 2010: 75: 1271-1277.

21. Prat F, Malak NA, Pelletier G, et al. Biliary symptoms and complications more than 8 years

after endoscopic sphincterotomy for choledocholithiasis. Gastroenterology. 1996; 110: 894-899.

22. Puig I, Calvet X, Baylina M, et al. How and when should NSAIDs be used for preventing post-

ERCP pancreatitis? A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014; 9: e92922.

23. Rajnakova A, Goh PM, Ngoi SS, Lim SG. ERCP in patients with periampullary diverticulum.

Hepatogastroenetrology. 2003; 34: 721-726.

24. Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut. 1984; 25: 756-759.

25. Tammaro S, Caruso R, Pallone F, Monteleone G. Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography

pancreatitis: is time for a new preventive approach?. World J Gastroenterol.

2012; 18: 4635-4638.

26. Tanțău MV. Colangiopancreatografia retrogrdă endoscopică şi sfincterotomie endoscopică.

Tratat de Hepatologie. Bucureşti: Editura Medicală Naţională; 2004. p. 1193-1204.

27. Testoni PA, Mariani A, Giussani A, Vailati C, Masci E, Macarri G. Risk factors for post-ERCP

pancreatitis in high- and low-volume centers and among expert and non-expert operators: a

prospective multicenter study. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1753-1761.

28. Yang D, Draganov PV. Indomethacin for post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography

pancreatitis prophylaxis: is it the magic bullet?. World J Gastroenterol. 2012; 18: 4082-4085.

902 Ecoendoscopia

ECOENDOSCOPIA

Andrada SEICEAN, Mariana JINGA,

Vasile Daniel BALABAN, Adrian SĂFTOIU

1. Introducere

Ecoendoscopia sau ultrasonografia endoscopică (EUS) este o explorare

care combină cele două metode (endoscopia și ecografia) în patologia digestivă.

Ea permite examinarea pereţilor tubului digestiv dincolo de mucoasă (formaţiuni

submucosale, neoplazii mucosale invadante în straturile profunde) și a organelor

învecinate tractului gastrointestinal (mediastin, pancreas, arbore biliar, parenchimul

hepatic, glande suprarenale) cu ajutorul unui transductor ecografic plasat în

capătul distal al endoscopului.

Introdusă pentru prima oară în 1980, EUS a cunoscut mari progrese atât

în ceea ce privește echipamentul și accesoriile, dar și privitor la rolul diagnostic și

terapeutic în patologia tractului gastrointestinal, în special a celei bilio-pancreatice.

Iniţial, EUS a fost dezvoltată pentru caracterizarea morfologică mai bună a

unor segmente anatomice dificil de apreciat prin ecografia transabdominală, cum

este pancreasul, rezoluţia imaginii fiind superioară atunci când nu este nevoie de

penetrabilitate foarte profundă a ultrasunetelor și se pot folosi frecvenţe mai mari

(5-12 MHz faţă de 3,5 MHz), întrucât sonda de examinare este localizată mai

aproape de segmentul care se dorește a fi examinat (pancreasul vizualizat transgastric/transduodenal

prin EUS faţă de pancreasul vizualizat transabdominal prin

ecografie standard – Figura 1). De la o simplă metodă de diagnostic imagistic,

ecoendoscopia a devenit însă o explorare de mare utilitate pentru tehnicile diagnostice

invazive și terapeutice.

2. Considerente tehnice

Ecoendoscopia se realizează folosind aparate dedicate – ecoendoscoape,

care sunt similare endoscoapelor convenţionale ca și structură, cu menţiunea că au

încorporate în capătul distal un transductor ecografic. În funcţie de tipul acestei

sonde încorporate, ecoendoscoapele sunt de 2 tipuri (Figura 2):

- radial/sectorial („diagnostic”) – care scanează circular (360 0 ) într-un

plan perpendicular pe axul lung al ecoendoscopului și este folosit în principal

pentru imagistica parietală și de vecinătate a tubului digestiv;

- linear/curvilinear/convex („intervenţional”) – care scanează într-un

plan paralel cu axul lung al ecoendoscopului și care, pe lângă imagistică, oferă

posibilitate de obţinere de specimen tisular și de aplicaţii terapeutice.

Pe lângă aparatele dedicate (ecoendoscoape), există și mini-probe de

ultrasonografie (diametru 1,7-3,4 mm, frecvenţă 12-30 MHz) care se pot introduce

pe canalul de lucru al endoscopului și care permit și examinarea unor structuri de

calibru mic, cum este, spre exemplu, canalul coledoc sau ductul Wirsung, realizând

ceea ce se numește ecografie intraductală.

Ecoendoscopia 903

(a)

(b)

Fig. 1. Distanța între transductorul ecografic și pancreas,

comparație între (a) ecografia convențională transabdominală și (b) ecoendoscopie

Fig. 2. Ecoendoscop radial (stânga) și linear (dreapta)

Primele aplicaţii au fost cu sondele radiale, care ofereau posibilitatea

scanării pereţilor tractului digestiv și a structurilor adiacente. Introducerea în

practică a sondelor lineare, care permit vizualizarea în timp real a accesoriilor

introduse pe canalul de lucru al ecoendoscopului în fereastra ecografică, a creat

premisele efectuării de proceduri diagnostice și terapeutice. Prima dintre acestea a

fost puncţia fin-aspirativă ecoendoscopică (FNA), care presupune introducerea

unui ac prin canalul de lucru dincolo de mucoasă până în spaţiul peri-luminal,

la nivelul unei leziuni ţintă, sub ghidaj ecografic în timp real. Prima puncţie

fin-aspirativă a fost realizată de Peter Vilmann, în 1991, pentru cancer pancreatic.

Puncţia fin-aspirativă ecoendoscopică (EUS-FNA) este utilizată pentru diagnosticul

pozitiv al unei leziuni (diferenţiere benign vs malign), pentru orientarea strategiei

terapeutice în leziuni borderline (cum sunt tumorile stromale gastrointestinale sau

tumorile mucinoase papilare intraductale de pancreas), dar și pentru stadializarea

leziunilor maligne (prin evaluarea unor leziuni posibil secundare, metastatice și a

adenopatiilor). În vederea creșterii acuraţeţei diagnostice a EUS-FNA, odată cu

progresele înregistrate în dezvoltarea procesoarelor de ecografie și a sondelor de

ecoendoscopie, acele de puncţie s-au perfecţionat și ele de-a lungul timpului,

astfel că în prezent au fost dezvoltate ace de tip „core” (ex., SharkCore/Medtronic,

Acquire/Boston, EchoTip ProCore/Cook Medical), care permit obţinerea de material

histologic pentru un diagnostic mai detaliat, cum este nevoie în tumorile

neuroendocrine, limfom sau pancreatita autoimună; în plus, specimenul histologic

este necesar pentru imunohistochimie și genotipare pentru implementarea de

terapii individualizate.

904 Ecoendoscopia

Dincolo de imaginea ecografică standard în mod B și Doppler, ecoendoscopia

oferă posibilitatea unor examinări complementare, precum elastografie

sau examinare cu substanţă de contrast.

3. Aplicaţii ale ecoendoscopiei

Ecoendoscopia poate fi utilizată atât în scop diagnostic (caracterizare

morfologică, obţinere de specimen tisular), cât și terapeutic (Tabel I).

Tabel I. Aplicaţii diagnostice și terapeutice ale ecoendoscopiei

• Evaluarea formaţiunilor submucosale gastrointestinale

• Stadializarea tumorilor de tub digestiv (esofag, rect)

• Evaluarea staţiilor ganglionare mediastinale, celiace, a suprarenalei stângi, lobului stâng

hepatic (pentru stadializarea cancerelor pulmonare, de tub digestiv etc.)

• Evaluarea hipertensiunii portale

• Evaluarea patologiei bilio-pancreatice:

- tumori periampulare, litiaza CBP

- tumori solide/chistice de pancreas

• Recoltare de lichid pleural/peritoneal

• Terapeutic:

- injectare de diferite substanţe în scop terapeutic: neuroliza de plex celiac, alcoolizarea

în chistele de pancreas, chimioterapie

- drenajul colecţiilor peripancreatice

- drenajul abceselor extramurale

- montare de „fiducials” pentru ghidarea radioterapiei

- anastomoze gastro-enterale, gastro-biliare (coledoco-duodenostomie, colecisto-gastrostomie)

- ablaţie cu radiofrecvenţă în leziuni pancreatice

- acces bilio-pancreatic și proceduri rendez-vous

- terapie vasculară (pentru varice gastrice)

4. Siguranţa EUS. Complicaţii și accidente

Ecoendoscopia are o rată scăzută de complicaţii, de aproximativ 1%. În

primul rând, EUS presupune complicaţiile unei endoscopii standard, inclusiv cele

asociate analgo-sedării. Complicaţiile specifice sunt reprezentate de pancreatită

acută în cazul FNA la nivelul pancreasului, infecţie (în particular în cazul puncţionării

leziunilor chistice, pentru care se recomandă antibioprofilaxie) și sângerare

(în cazul FNA, procedurilor de drenaj sau altor intervenţii ghidate EUS).

Bacteriemia este rară după FNA, chiar și în cazul puncţionării leziunilor perirectale.

O altă complicaţie a FNA este diseminarea pe traiectul acului de puncţie,

cu însămânţare peritoneală sau metastazare la nivelul peretelui gastric. Riscul de

însămânţare pe traiectul acului de puncţie este foarte mic, între 2003 și 2016 fiind

raportate doar 14 cazuri. Acest risc este anulat pentru leziunile cefalopancreatice

puncţionate transduodenal, întrucât traiectul acului de puncţie este inclus în piesa

de rezecţie în cazul duodenopancreatectomiei cefalice.

Alte posibile accidente sunt perforarea canalului ecoendoscopului (prin

manevrarea necorespunzătoare a acului de puncţie) sau fracturarea acului de

puncţie.

Ecoendoscopia 905

I. ECOENDOSCOPIA TRACTULUI DIGESTIV SUPERIOR

I.1. Ecoendoscopia mediastinului

Prin raportul cu peretele esofagian, structurile mediastinale sunt ușor

accesibile explorării ecoendoscopice. Ecoendoscopia digestivă este în particular

folosită pentru examinarea mediastinului posterior, în timp ce ecobronhoscopia

(EBUS) este utilizată pentru mediastinul anterior.

Tabel II. Aplicaţii ale ecoendoscopiei în patologia mediastinului

- Diagnosticul și stadializarea cancerului pulmonar

- Evaluarea maselor mediastinale și a staţiilor ganglionare mediastinale

- Puncţionarea efuziunilor pleurale

Principala aplicaţie a ecoendoscopiei la nivelul mediastinului o reprezintă

accesul la staţiile ganglionare mediastinale – pentru caracterizarea și eventual

puncţionarea unei adenopatii (în vederea stabilirii caracterului ei benign – reactiv,

infecţios, granulomatos – sau malign). Staţiile mediastinale accesibile EUS sunt:

7 (subcarinal), 8 (paraesofagian), 9 (adiacent ligamentului pulmonar inferior), 5

(fereastra aortopulmonară); dacă masele adenopatice sunt de dimensiuni mari, pot

fi accesate și staţiile 2 și 4 (paratraheal) și 6 (adiacent aortei ascendente). Staţiile

din mediastinul superior și anterior (2, 3, 4, 5, 7, 10, 11) sunt accesibile prin

EBUS sau mediastinoscopie. Staţiile ganglionare mediastinale sunt frecvent invadate

în cancerul pulmonar, dar adenopatii la acest nivel pot fi întâlnite și în limfoame,

sarcoidoză, tuberculoză sau histoplasmoză.

În plus faţă de evaluarea staţiilor ganglionare în cancerul pulmonar, EUS

este de utilitate și pentru tipizarea histopatologică a tumorilor pulmonare care

invadează mediastinul posterior și inferior.

Nu în ultimul rând, EUS poate fi folosită pentru recoltarea de lichid

pleural.

Tabel III. Caracteristici EUS ale limfoganglionilor

pentru orientarea caracterului benign/malign

Benign

- Formă triunghiulară/semilunară

- Bandă hiperecogenă în centru (corespunzând

hilului grăsos)

Malign

- Diametru peste 1 cm

- Formă rotundă

- Margini bine delimitate

- Aspect hipoecogen, omogen

I.2. Ecoendoscopia în patologia eso-gastro-duodenală

În ceea ce privește tractul digestiv superior, ecoendoscopia are 2 indicaţii

principale: (1) evaluarea formaţiunilor submucosale localizate la acest nivel și

(2) stadializarea carcinomului esofagian.

(1) Leziunile submucosale sau subepiteliale sunt formaţiuni protruzive

intraluminal cu mucoasă de acoperire normală, care se pot dezvolta din orice strat

al peretelui tubului digestiv. Ele pot fi de natură solidă/chistică/vasculară, pot fi

benigne/maligne; caracteristicile ecoendoscopice ale leziunilor submucosale care

906 Ecoendoscopia

se pot dezvolta la nivelul tractului digestiv superior sunt ilustrate în Tabelul IV.

Ecoendoscopia ajută în caracterizarea morfologică a acestor leziuni (ecostructură,

ecogenitate, dimensiuni, localizare, semnal Doppler), în stabilirea stratului de

origine (existând o corelaţie între histologie și imaginea ecoendoscopică, care la

frecvenţe de 7,5-12 MHz vizualizează peretele digestiv în 5 straturi – Figura 3) și

a gradului de extensie extramurală, în diagnosticul pozitiv (prin FNA) și diferenţial

(între o leziune intraparietală și o compresie extrinsecă), precum și în

stabilirea atitudinii terapeutice – imagini EUS de formaţiuni submucosale sunt

ilustrate în Figurile 4-7. Ecoendoscopia este procedura cu cea mai bună acurateţe

pentru detecţia și diagnosticarea formaţiunilor submucosale, în special pentru

tumorile de mici dimensiuni.

Tabel IV. Caracteristici EUS ale leziunilor subepiteliale

(modificat după Sakamoto H, Guo J și Krinsky ML)

Strat de

origine

Localizare

Aspect EUS

Varice 3 Stomac – fornix

Anecoic/transonic, semnal Doppler

prezent

Lipom 3 Stomac, duoden Hiperecogen, margini nete

Pancreas

ectopic

3-4 (2,5) Stomac – antru

Hipoecogen, neomogen, margini slab

delimitate, (posibil structură

ductală/chistică în interior)

Anecoic/transonic, compresible,

rotund/ovalar, semnal Doppler absent

Polipoid, hipoecogen, mucoasă de

acoperire subţire

Chist 3

Esofag, stomac,

duoden

Polip inflamator

Stomac – antru,

2

fibroid

duoden

Tumoră cu

celule granulare

2,3,4 Esofag Hipoecogen, ovalar, neomogen

Schwanom 4 (3) Stomac Hipoecogen, round/ovalar, bine delimitat

Dezvoltat exofitic, hipoecogen, rotund

GIST

(tumorile de dimensiuni mari,

Stomac, intestin

4 (2,3,5) neomogene, cu margini neregulate, arii

subţire

chistice sau spoturi hiperecogene –

borderline sau maligne)

Leiomiom 4 (2)

Esofag,

Stomac – cardie

Leiomiosarcom 2, 4 Esofag, stomac

Hipoecogen, omogen, rotund/ovalar,

bine delimitat; leziunile mici sunt intens

hipoecogene (aproape transonice), cele

mari pot avea spoturi hiperecogene

Hipoecogen, neomogen, margini

neregulate sau invazia organelor

învecinate

Hemangiom 3 Rar (esofag) Mase chistice multiple

Carcinoid 2,3 Stomac – fornix Hipoecogen

Limfom 2,3,4 Stomac Hipoecogen

Metastaze

1-5 sau

toate

Oriunde

Hipoecogen, neomogen, margini

neregulate

Ecoendoscopia 907

1 hiperecogen = mucoasa

2 hipoecogen = musculara mucoasei

3 hiperecogen = submucoasa

4 hipoecogen = musculara proprie

5 hiperecogen= seroasă/adventiție

Fig. 3. Corespondenţa histologie – imagine EUS

Fig. 4. Imagine endoscopică cu leziune submucosală gastrică fundică,

corespunzător căreia se evidenţiează formaţiune intens hipoecogenă (aproape anecoică)

dezvoltată de la nivelul stratului 4 al peretelui tubului digestiv

Fig. 5. Aspect endoscopic și ecoendoscopic de GIST gastric

908 Ecoendoscopia

Fig. 6. GIST gastric ulcerat pe suprafaţă, de dimensiuni mari, evidenţiat EDS și CT;

EUS – corespunzător acestei leziuni, masă hipoecogenă intraparietală, cu spoturi

hiperecogene în interior, dură la elastografie; rezecţie completă – piesa chirurgicală

Fig. 7. Imagine EUS de formaţiune submucosală gastrică cu degenerare chistică în interior

(2) În carcinomul esofagian, ecoendoscopia are un rol central în stadializare

(fiind superioară pentru stadializare locoregională – stadiile T și N, comparativ

cu CT, RM sau PET); poate selecta pacienţii care se pretează pentru tratament

endoscopic, putând fi utilă și pentru detecţia recurenţei.

(3) O altă aplicaţie a ecoendoscopiei este controlul hemostazei prin

injectarea varicelor gastrice (coils și/sau cianoacrilat) și duodenale, dar și a altor

surse de hemoragie digestivă superioară, nonvariceală, precum leziuni Dieulafoy

sau hemosuccus pancreaticus.

Ecoendoscopia 909

Fig. 8. Algoritm de evaluare ecoendoscopică a leziunilor submucosale

de la nivelul tractului digestiv superior (modificat după Krinsky ML)

910 Ecoendoscopia

II. ECOENDOSCOPIA PANCREATICĂ

Patologia pancreatică a constituit printre primele aplicaţii ale ecoendoscopiei

și una dintre ariile care au condus la progrese importante în ecoendoscopie,

atât diagnostice, cât și terapeutice. Examinarea ecoendoscopică a pancreasului se

face prin 2 ferestre ultrasonografice – transgastric, pentru corpul și coada pancreasului

– și transduodenal, pentru regiunea cefalopancreatică.

Indicaţiile ecoendoscopiei în patologia pancreatică includ: evaluarea

suspiciunii de coledocolitiază în pancreatita acută de cauză neprecizată, detecţia,

diagnosticul pozitiv și diferenţial al tumorilor solide pancreatice, stadializarea

cancerului de pancreas, evaluarea tumorilor chistice pancreatice, precum și o serie

de indicaţii terapeutice precum neuroliza de plex celiac, drenajul colecţiilor fluide

peripancreatice sau accesul biliar ghidat EUS în caz de eșec al ERCP.

II.1. Ecoendoscopia în pancreatita acută recurentă

În pancreatita acută (PA) recurentă de etiologie neprecizată, EUS poate

evidenţia microlitiază sau sludge coledocian/colecistic drept etiologie a PA, dar și

modificări structurale (leziuni solide/chistice de mici dimensiuni) responsabile de

puseele de PA recurente. Deși EUS este superioară MRCP în detecţia microlitiazei

coledociene sub 5 mm, examinarea colangioRM și în special MRCP cu stimulare

cu secretină (MRCP-S) rămâne complementară, în special pentru patologii

precum pancreas divisum sau disfuncţia de sfincter Oddi. Majoritatea autorilor

recomandă efectuarea EUS la distanţă de cel puţin 4 săptămâni de puseul de PA,

întrucât modificările inflamatorii/necrotice asociate procesului pancreatitic pot

limita vizualizarea unor leziuni în faza acută, iar repausul alimentar instituit la

acești pacienţi poate induce formarea de sludge în colecist și astfel la o supraestimare

a cazurilor de PA biliară în cazul unor examinări precoce; pe de altă parte,

alţi autori incriminează ca dezavantaj al EUS la distanţă faptul că nediagnosticarea

precoce a coledocolitiazei expune la risc de recurenţă a PA.

II.2. Ecoendoscopia în pancreatita cronică

Ecoendoscopia este considerată metoda imagistică cu cea mai mare sensibilitate

pentru diagnosticul pancreatitei cronice (PC), în special în stadiile precoce.

Caracteristicile EUS ale pancreatitei cronice au fost grupate în criterii ductale

și parenchimatoase în clasificarea Rosemont, care sunt corespondente modificărilor

histologice din PC; acestea sunt încadrate sub formă de criterii minore/

majore și în funcţie de numărul de criterii prezente se stabilește probabilitatea

diagnosticului de PC (vezi Tabelele V și VI).

EUS este de utilitate și pentru diagnosticul diferenţial al maselor solide

apărute în contextul PC, care se pretează adesea la diagnostic diferenţial cu un

adenocarcinom. Pe lângă posibilitatea achiziţiei tisulare prin FNA, se pot folosi și

tehnici adiţionale precum elastografia (care măsoară elasticitatea leziunii de interes

la compresiune) sau examinarea cu substanţă de contrast (CE-EUS), pentru

caracterizarea microvascularizaţiei acestor mase tisulare dezvoltate în PC.

EUS-FNA are o sensibilitate mai redusă în cazul tumorilor solide la pacienţii cu

Ecoendoscopia 911

pancreatită cronică (73,9 vs. 91,3%), dar un număr mai mare de pasaje în această

situaţie ar putea ajuta la creșterea acurateţei diagnostice.

Totodată, EUS este una dintre metodele de endoterapie în pancreatita

cronică, asigurând controlul durerii prin neuroliza/blocada de plex celiac, drenajul

pseudochistelor de pancreas sau drenajul ductului pancreatic principal.

Tabel V. Criterii ecoendoscopice în PC

Criterii Parenchimatoase Ductale

A – spoturi hiperecogene cu con de

Majore

umbră posterior

A – litiază în ductul pancreatic

B – lobularitate cu aspect în fagure de principal

miere

spoturi hipercogene fără con de umbră

posterior

duct Wirsung dilatat

linii hiperecogene ≥ 3 mm în cel puţin contur neregulat al ductului

Minore

2 direcţii

Wirsung

lobularitate fără aspect în fagure de ducte pancreatice secundare

miere (discontinuă)

dilatate

prezenţa de chiste

duct pancreatic principal cu pereţi

hiperecogeni

Tabel VI. Diagnostic EUS de PC potrivit criteriilor Rosemont

Consistent cu PC

Sugestiv de PC

Indeterminat pentru PC

Normal

1 criteriu major A + ≥ 3 criterii minore

1 criteriu major A + criteriu major B

2 criterii majore A

1 criteriu major A + < 3 criterii minore

criteriu major B + ≥ 3 criterii minore

≥ 5 criterii minore

3-4 criterii minore, fără criterii majore

doar criteriu major B sau + < 3 criterii minore

2 criterii minore, fără criterii majore

(a)

(b)

Fig. 9. Imagini de EUS în PC:

(a) calcificări parenchimatoase, prezența de chiste;

(b) pseudochist pancreatic caudal

912 Ecoendoscopia

II.3. Ecoendoscopia în tumorile solide de pancreas

În ceea ce privește formaţiunile tumorale solide, EUS este utilă pentru

detecţia, diagnosticul pozitiv și diferenţial al acestora (Tabel VII), precum și

pentru stadializarea cancerului de pancreas.

EUS oferă posibilitatea tipizării histopatologice a tumorilor solide pancreatice

în vederea diagnosticului pozitiv, dar și a planificării tratamentului oncologic.

EUS-FNA are sensibilitate de 86,8% și specificitate 95,8% pentru masele

pancreatice solide, după cum a fost raportat într-o meta-analiză din 2013. De-a

lungul ultimelor decenii a existat o preocupare constantă privind optimizarea

acurateţii diagnostice a EUS-FNA, prin perfecţionarea pregătirii operatorilor,

folosirea tehnicii evantai (fanning) – care presupune ghidarea acului de puncţie în

zone diferite ale tumorii prin manevrarea elevatorului ecoendoscopului –, stabilirea

numărului adecvat de pasaje pentru leziunea ţintită (recomandarea fiind de 3-4

pasaje cu ac FNA (fine needle aspiration) și 2-3 pase cu ac FNB (fine needle

biopsy) pentru tumorile pancreatice solide, alegerea acului potrivit și aducerea

unui citopatolog în sală în momentul efectuării puncţiei, care să evalueze dacă

specimenul obţinut este adecvat (tehnică numită ROSE – rapid on site evaluation).

EUS este un instrument foarte bun și pentru stadializarea cancerului de

pancreas, prin vizualizarea bună a raporturilor tumorale cu axele vasculare de

vecinătate, care stabilesc rezecabilitatea tumorii.

Tabel VII. Diagnostic diferențial al tumorilor solide pancreatice

Tumoră

Tumora solidă

pseudopapilară

(SPEN, tumora

Gruber-Franz)

Tumoră

neuroendocrină

Adenocarcinom

pancreatic

Limfom

pancreatic

Pancreatita

cronică focală

Pancreatita

autoimună

Metastaze

pancreatice

Caracteristici

Descoperită de obicei incidental (dar poate fi si simptomatică prin

efect de masă), la femei tinere, 20-30 ani; EUS se caracterizează

printr-o formaţiune nodulară de dimensiuni mari, încapsulată, de

obicei cu componentă atât solidă, cât și chistică

EUS – nodul solid, hipervascular (Doppler), hipercaptant în faza

arterială la CE-EUS, dur la sonoelastografie; uneori se poate constata

discrepanţă între starea clinică bună și aspectul imagistic

EUS – nodul solid, uneori componentă chistică, hipovascular

(Doppler), hipocaptant la CE-EUS, dur la sonoelastografie

EUS – masă tumorală pancreatică voluminoasă cu numeroase adenopatii

peripancreatice, uneori blocuri adenopatice; pot orienta către

diagnosticul de limfom: absenţa icterului, prezenta semnelor și

simptomelor constituţionale (scădere ponderală, febră, transpiraţii

nocturne), LDH sau β2-microglobulina crescute, CA 19-9 normal.

EUS – criterii de pancreatită cronică cu leziune solidă focală

EUS – modificări pancreatice difuze sau focale; la imagistica biliopancreatică

pot exista și stricturi biliare multifocale; serologic, IgG4

crescut (în tipul 1), istoric de boli autoimune

De la carcinom renal, cancer ovarian etc.

Ecoendoscopia 913

Fig. 10. Imagine de EUS lineară la nivelul

unei tumori caudale pancreatice – puncție fin-aspirativă

II.4. Ecoendoscopia în tumorile chistice de pancreas

EUS este de mare utilitate în tumorile chistice de pancreas, ajutând la

diferenţierea leziunilor chistice cu potenţial malign de cele non-neoplastice

(Tabel VIII). În planul caracterizării morfologice a leziunilor chistice, EUS evaluează

prezenţa stigmatelor de risc înalt – dimensiunea > 3 cm (abandonată în

ghidurile recente), duct pancreatic dilatat, prezenţa de nodul mural, citologie

pozitivă.

Tabel VIII. Caracteristici ale tumorilor chistice de pancreas

Tumoră

Chistadenom

seros

Chistadenom

mucinos

IPMN de duct

principal

IPMN de duct

secundar

Tumoră

pseudopapilară

solidă (SPEN)

Caracteristici EUS și FNA

Aspect microchistic, aspirat adesea sangvinolent

Citologic celule cuboidale PAS pozitive (glicogen)

Analiza lichidului – CEA scăzut, amilază scazută

Aspect de macrochist unilocular sau septat, cu calcificări parietale (componenta

solidă, dacă este prezentă, sugerează malignitate)

Aspirat vâscos („string test” pozitiv – întindere a materialului extras ≥1 cm

timp de ≥1 secundă), citologic celule columnare cu atipii variabile, coloraţie

pozitivă pentru mucină

Analiza lichidului – CEA crescut, amilază normală, mutaţie K-ras prezentă

Aspect de duct pancreatic dilatat, cu conţinut de mucină și uneori nodul

solid în interior (sugerează malignitate)

Aspirat vâscos sau subţire, citologic celule columnare cu atipii variabile,

coloraţie pozitivă pentru mucină

Analiza lichidului – CEA crescut, amilază crescută, mutaţii K-ras sau

GNAS prezente

Ducte secundare dilatate unic sau multifocal

Tumoră cu componentă mixtă – solidă/chistică

Aspirat sangvinolent

Citologic papile ramificate cu stromă mixoidă

Mutația CTNNB1 prezentă

914 Ecoendoscopia

EUS-FNA permite extragerea lichidului intrachistic și analiza lui biochimică

și imunologică (pentru amilază, CEA, dar și teste moleculare atunci când

sunt disponibile), precum și examen citologic și chiar histologic (putându-se ţinti

peretele chistului sau nodulii murali cu pense de mici dimensiuni care se introduc

pe acele de 19G).

Deoarece pentru FNA la nivelul leziunilor chistice pancreatice există risc

de infecţie, se recomandă antibioprofilaxie și golirea cavităţii chistului într-un

singur pasaj.

Fig. 11. Imagine de EUS radială:

formațiune chistică septată

Fig. 12. Formațiune tumorală chistică

corporeopancreatică – puncție fin-aspirativă

III. ECOENDOSCOPIA BILIARĂ

Examinarea ecoendoscopică (EUS) a arborelui biliar începe la nivelul

papilei, retrăgând ușor ecoendoscopul prin rotație la dreapta, urmând traiectul

CBP până la bifurcarea în ductul hepatic drept și stâng, pentru a fi convinși de

examinarea completă a CBP.

Indicația de EUS în patologia biliară: suspiciunea de litiază coledociană

sau de duct cistic – în situațiile neevidente prin alte metode imagistice, diagnosticul

diferențial al stenozelor biliare și stadializarea și/sau biopsierea tumorilor

biliare.

III.1. Litiaza coledociană

Prezența de material ecogen fără con de umbră posterioară în CBP

definește sludge-ul coledocian, prezența de imagini ecogene cu con de umbră

posterioară definește litiaza de CBP. EUS poate decela mici calculi de 1-2 mm

diametru. Uneori, litiaza poate fi prezentă numai în ductul cistic, situație în care

este prezent hidropsul vezicular. EUS este utilă în cazurile de pancreatită acută

recidivantă de cauză neprecizată, la care nu se evidențiază litiaza prin alte mijloace

imagistice, cu sensibilitate superioară față de MRCP (64% vs 34%).

III.2. Colangiocarcinomul

Aspectul EUS al colangiocarcinomului este al unei mase peripancreatice

ce se extinde înafara peretelui coledocian, cu îngroșarea peretelui CBP la peste

3 mm. Pentru stadializare este necesară evaluarea afectării arterei hepatice, a venei

porte și a invaziei parenchimului hepatic. Chiar dacă EUS poate evidenţia CBP în

Ecoendoscopia 915

totalitate şi în ciuda folosirii transductoarelor de 5 MHz, există anumite limitări în

explorarea tumorilor hilare Klatskin, de mici dimensiuni sau infiltrative (acurateţe

50%). Sensibilitatea EUS este superioară CT sau US pentru diagnosticul de

obstrucție biliară (100% vs 83% vs 80%) şi a cauzei de obstrucţie biliară (75% vs

62% vs 38%). Spre deosebire de alte patologii maligne, aspectul ecoendoscopic

de adenopatii hipoecogene şi cu formă rotundă, de peste 1 cm, nu garantează

natura malignă a adenopatiilor asociate colangiocarcinomului.

III.3. Tumorile ampulare

Tumorile ampulare apar sub forma unei creşteri în dimensiuni a papilei la

peste 1 cm diametru sub forma unei mase hipoecogene, care adesea invadează

peretele duodenal și dilată în amonte ductul Wirsung și CBP. Evidențierea

invaziei stratului muscular al mucoasei contraindică rezecția endoscopică. Extensia

intraductală < 1 cm nu reprezintă o contraindicație de rezecție endoscopică,

dar este un factor de risc pentru rezecția incompletă. Diferenţierea între cancerul

papilei Vater şi tumorile biliare distale poate fi dificil în stadiile avansate în care

tumora se extinde intrapancreatic sau de-a lungul CBP.

Acuratețea pentru stadializarea T a colangiocarcinoamelor și a tumorilor

ampulare este de 75-80%, superioară față de CT sau RMN, și mai redusă dacă

este prezentă o proteză biliară de plastic. Acuratețea pentru stadializarea N este de

65-80%, superioară față de CT. Stadializarea adenoamelor de papilă Vater cu

displazie înaltă trebuie realizată cu mare grijă, din cauza posibilei substadializări.

EUS-FNA se realizează relativ ușor pentru leziunile de cale biliară principală

distală și medie, dar cu acuratețe mai redusă pentru tumorile proximale (59%

faţă de 81% pentru tumorile distale). Dacă se consideră că pacientul ar putea

beneficia de intervenție chirurgicală curativă, nu se recurge la EUS-FNA pentru a

evita riscul însămânțării cu celule maligne.

Existența unei proteze biliare poate induce modificări inflamatorii care

pot afecta stadializarea tumorală corectă, iar biopsierea tumorii din partea contralaterală

poate fi dificilă. Din acest motiv, este de preferat realizarea EUS-FNA

înaintea plasării protezei biliare. În colangita sclerozantă primitivă cu stenoze

biliare multiple și adenopatii benigne, EUS-FNA pentru excluderea colangiocarcinomului

poate fi foarte dificilă.

III.4. Stenozele de CBP

Diagnosticul diferenţial al stenozei de cale biliară principală este dificil.

Aceasta poate fi evaluată EUS din trei puncte de vedere: localizare, diagnosticul

diferenţial dintre o stenoză benignă şi una malignă, iar dacă există certitudinea

malignităţii, să se stadializeze leziunea.

Criteriile EUS pentru stenozele maligne includ: ruptura aspectului trilaminar

al peretelui CBP sau aspect de leziune hipoecogenă infiltrativă cu margini

neregulate, eventual invadantă în structurile adiacente. Tranşarea diagnosticului

este de multe ori dificilă şi necesită examen histopatologic obţinut fie prin EUS-

FNA (sensibilitate 33-79%), fie prin ERCP cu periaj sau biopsie (sensibilitatea

50-79%). Atunci când este posibil, se recomandă asocierea dintre EUS şi biopsia

sub ghidaj colangioscopic.

916 Ecoendoscopia

Ecografia intraductală este preferabilă în special pentru stenozele proximale.

Aspectul normal este de structură trilaminară, un strat extern al țesutului

adipos subseros, un strat mediu al seroasei și un strat intern al ecoului de interfață.

Aspectul colangiocarcinomului este în mod tipic ca o neregularitate a stratului

extern sau intern, cu întreruperea structurii trilaminare, sau ca o masă hipoecogenă

sau o leziune papilară. O leziune papilară mai mare de 8 mm în diametru

indică malignitatea, chiar dacă structura trilaminară este păstrată.

Acuratețea diagnostică a stenozelor biliare prin ecografie intraductală este

de 89% faţă de acurateţea de 40% obţinută la ERCP și 75% obținută la EUS, iar

pentru stabilirea diagnosticului de malignitate al stenozelor se preferă asocierea

ecografiei intraductale cu ERCP. Principalul dezavantaj al ecografiei intraductale

este lipsa posibilității de prelevare de biopsii, iar prezenţa unei proteze biliare

împiedică evaluarea corectă a extensiei tumorale.

III.5. Posibilități terapeutice

Drenajul biliar ghidat EUS este indicată dacă drenajul biliar prin ERCP

eşuează datorită obstrucţiei duodenale prin invazie tumorală sau dacă există modificări

anatomice postchirurgicale care împiedică ajungerea duodenoscopului la

nivelul papilei. Există trei posibilități de drenaj biliar realizat pe cale ecoendoscopică:

1. metoda rendez-vous care permite cateterizarea CBP pe cale ecoendoscopică,

introducerea unui fir ghid în scopul reperării papilei și continuării

procedurii ERCP; această tehnică este aplicabilă în cazul stenozelor biliare, a

colangitei sclerozante sau a anastomozei Billroth II;

2. drenajul EUS biliar antegrad sau coledoco-duodeno-stomia urmată de

plasare de proteze de plastic sau metalice permite rezolvarea stenozelor papilare

cauzate de tumorile biliare distale sau pancreatice cu invazia peretelui duodenal;

3. drenajul EUS biliar transgastric al căilor biliare corespunzătoare

segmentului II și III sau hepatico-gastro-stomia, utile în cazul neoplaziilor de hil

hepatic.

IV. ECOENDOSCOPIA COLO-RECTALĂ

La nivel colo-rectal, ecoendoscopia este de utilitate pentru evaluarea formaţiunilor

submucosale dezvoltate la acest nivel și pentru stadializarea cancerului

de rect.

1) Leziunile submucosale care se pot dezvolta la nivel (colo)rectal sunt

tumori neuroendocrine, tumori stromale gastrointestinale (GIST), lipoame, limfangioame,

endometrioză. Evaluarea lor se face similar cu leziunile submucosale

localizate la nivelul tractul digestiv superior.

2) Stadializarea cancerului de rect este importantă pentru decizia terapeutică

(radio-chimioterapie neoadjuvantă, chirurgie cu prezervare de sfincter). EUS

rectal are acurateţe diagnostică similară cu examinarea RM pentru stadializarea T

și superioară pentru stadializarea N (Tabel IX). Deși poate fi făcută și cu sonda

rigidă, evaluarea tumorilor rectale se recomandă să fie făcută cu sonda flexibilă

pentru a facilita trecerea dincolo de tumorile stenotice (în vederea aprecierii

invaziei tumorale post-stenotic și a ganglionilor din regiunea iliacă stângă).

Ecoendoscopia 917

Tabel IX. Acuraţea diagnostică a EUS și RM în tumorile rectale

Stadiul T

(T1/2 vs. T3/4)

Stadiul N

(%) EUS RM

Sensibilitate 88,0 88,9

Specificitate 85,6 85,3

Sensibilitate 53,0 49,5

Specificitate 73,7 69,7

Fig. 9. Imagine de EUS radială – tumoră rectală invazivă în musculara proprie,

segmentar cu invazie până în grăsimea perirectală


1. Artifon ELA, Marson FP, Khan MA. Endoscopic Ultrasonography-Guided Hemostasis

Techniques. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2017; 27(4): 741-747.

2. Bang JY, Magee SH, Ramesh J, Trevino JM, Varadarajulu S. Randomized trial comparing

fanning with standard technique for endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of

solid pancreatic mass lesions. Endoscopy. 2013; 45: 445-450.

3. Bhat YM, Weilert F, Frederick RT, et al. EUS-guided treatment of gastric fundal varices with

combined injection of coils and cyanoacrylate glue: a large U.S. experience over 6 years.


4. Bruening W, Sullivan N, Carter Paulson E, et al. Imaging Tests for the Staging of Colorectal

Cancer. Comparative Effectiveness Review No. 142. (Prepared by the ECRI Institute-Penn

Medicine Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2012-00011-I.) AHRQ

Publication No. 14-EHC046-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality;

September 2014. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm (Accesat: Mai 2018)

5. Catalano MF, Nayar R, Gress F, Scheiman J, Wassef W, Rosenblatt ML, et al. EUS-guided fine

needle aspiration in mediastinal lymphadenopathy of unknown etiology. Gastrointest Endosc.

2002 Jun; 55(7): 863-869.

6. Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis:

the Rosemont classifi cation. Gastrointest Endosc. 2009; 169: 1251-1261.

7. Chak A, Catanzaro A. Innovative methods of biliary tract diagnosis: intraductal ultrasound and

tissue acquisition. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2003; 13: 609-622.

8. De Moura DTH, Moura EGH, Bernardo WM,et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography

versus endoscopic ultrasound for tissue diagnosis of malignant biliary stricture:

Systematic review and meta-analysis. Endosc Ultrasound. 2018 Jan-Feb; 7(1): 10-19.

9. DiMagno EP, Buxton JL, Regan PT, et al. Ultrasonic endoscope. Lancet. 1980; 1: 629-631.

10. Dumonceau JM, Deprez P, Jenssen C, et al. Indications, results, and clinical impact of

endoscopic ultrasound (EUS)-guided sampling in gastroenterology: European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Clinical Guideline – Updated January 2017. Endoscopy.

2017.

918 Ecoendoscopia

11. Echoendoscopes. ASGE Technology Committee. Gastrointestinal Endoscopy. 2015; 82(2):

189-202.

12. El Hajj II, Gromski MA, Lehman GA, Easler JJ, Sherman S. Accidental fracture of an EUS-

FNA needle. Gastrointest Endosc. 2018 Mar; 87(3): 891-893.

13. Forsmark CH. Chronic pancreatitis. In Feldman M, Friedman L, Brandt L (eds). Sleisenger and

Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2016.

14. Fritscher Ravens A, Broering DC, Sriram PV, Topalidis T, Jaeckle S, Thonke F, Soehendra N.

EUS-guided fine needle aspiration cytodiagnosis of hilar cholangiocarcinoma: a case series.


15. Gleeson FC, Rajan E, Levy MJ, Clain JE, Topazian MD, Harewood GC, Papachristou GI,

Takahashi N, Rosen CB, Gores GJ. EUS-guided FNA of regional lymph nodes in patients with

unresectable hilar cholangiocarcinoma. Gastrointest Endosc. 2008 Mar; 67(3): 438-443.

16. Gress F. Endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis. Gastroenterol Hepatol. 2007;

3: 279-281.

17. Guo J, Liu Z, Sun S, Wang S, Ge N, Liu X, Wang G, Liu W. Endosonography-assisted

diagnosis and therapy of gastrointestinal submucosal tumors. Endosc Ultrasound. 2013; 2:

125-133.

18. Hall PS, Teshima C, May GR, Mosko JD. Endoscopic Ultrasound-Guided Vascular Therapy:

The Present and the Future. Clin Endosc. 2017; 50(2): 138-142.

19. Jimenez RE, Fernandez del-Castillo C. Tumors of the pancreas. In Feldman M, Friedman L,

Brandt L (eds). Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 10th ed.

Philadelphia: Saunders; 2016.

20. Kinzel J, Pischetshote N, Dredar S, Aslanian H, Nagar A. Bleeding from a duodenal varix: a

unique case variceal hemostasis achieved using EUS-guided placement of an embolization coil

and cyanoacrylate. J Clin Gastroenterol. 2014; 48(4): 362-364.

21. Krinsky ML. Endoscopic Ultrasound for the characterization of subepithelial lesions of the

upper gastrointestinal tract. UpToDate. Disponibil la:

https://www.uptodate.com/contents/endoscopic-ultrasound-for-the-characterization-ofsubepithelial-lesions-of-the-upper-gastrointestinal-tract.

Accesat Mai 2018

22. LeBlanc JK, Endoscopic ultrasound-guided sampling of the mediastinum: Technique,

indications, contraindications, and complications. UpToDate. Disponibil la:

https://www.uptodate.com/contents/endoscopic-ultrasound-guided-sampling-of-themediastinum-technique-indications-contraindications-and-complications.

Accesat Mai 2018

23. Levy MJ, Heimbach JK, Gores GJ. Endoscopic ultrasound staging of cholangiocarcinoma. Curr

Opin Gastroenterol. 2012 May; 28(3): 244-252.

24. Löhr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, Besselink M, Mayerle J, Lerch MM, et al. United

European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic

pancreatitis (HaPanEU) United European Gastroenterol J. 2017; 5: 153-199.

25. Luz LP, El Hajj II, Dewitt JM. Endoscopic ultrasound-guided therapeutic thracentesis. Gut

Liver. 2013; 7(3): 382-383.

26. Mukai H, Nakajima M, Yasuda K, Mizuno S, Kawai K. Evaluation of endoscopic ultrasonography

in the pre-operative staging of carcinoma of the ampulla of Vater and common bile

duct. Gastrointest Endosc. 1992 Nov-Dec; 38(6): 676-683.

27. Polkowski M, Jenssen C, Kaye P, et al. Technical aspects of endoscopic ultrasound (EUS)-

guided sampling in gastroenterology: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)

Technical Guideline – March 2017. Endoscopy. 2017; 49: 989-1006.

28. Polkowski M, Larghi A, Weynand B, et al. Learning, techniques, and complications of

endoscopic ultrasound (EUS)-guided sampling in gastroenterology: European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Technical Guideline. Endoscopy. 2012; 44: 190-206.

29. Puli SR, Bechtold ML, Buxbaum JL, Eloubeidi MA. How good is endoscopic ultrasound-guided

fine-needle aspiration in diagnosing the correct etiology for a solid pancreatic mass?: A metaanalysis

and systematic review. Pancreas. 2013; 42: 20-26.

30. Ridtitid W, Schmidt SE, Al-Haddad MA, LeBlanc J, DeWitt JM, McHenry L, Fogel EL,

Watkins JL, Lehman GA, Sherman S, Coté GA. Performance characteristics of EUS for

locoregional evaluation of ampullary lesions. Gastrointest Endosc. 2015 Feb; 81(2): 380-388.

Ecoendoscopia 919

31. Roberts KJ, McCulloch N, Sutcliffe R, Isaac J, Muiesan P, Bramhall S, Mirza D, Mahon BS,

Marudanayagam R. Endoscopic ultrasound assessment of lesions of the ampulla of Vater is of

particular value in low-grade dysplasia. HPB (Oxford). 2013 Jan; 15(1): 18-23.

32. Sakamoto H, Kitano M, Kudo M, et al. Diagnosis of subepithelial tumors in the upper

gastrointestinal tract by endoscopic ultrasonography. World J Radiol. 2010; 2: 289-297.

33. Savides TJ, Behling CM. EUS for unexplained mediastinal lesions. Endoscopy. 2006; 38 (Suppl 1):

S73-76.

34. Seicean A. Celiac plexus neurolysis in pancreatic cancer: The endoscopic ultrasound approach.

World J Gastroenterol. 2014; 20: 110-117.

35. Seicean A. Colangiocarcinomul. Ecoendoscopia. In Grigorescu M, Irimie A, Beuran M (eds).

Tratat de Oncologie Digestivă, vol II. București: Editura Academiei Române; 2014. p. 482-489.

36. Seicean A. Endoscopic ultrasound in chronic pancreatitis: where are we now? World J

Gastroenterol. 2010; 16: 4253-4263.

37. Seicean A. Endoscopic ultrasound in the diagnosis and treatment of upper digestive bleeding: a

useful tool. J Gastrointestin Liver Dis. 2013; 22(4): 465-469.

38. Somani P, Sunkara T, Sharma M. Role of endoscopic ultrasound in idiopathic pancreatitis.

World J Gastroenterol. 2017; 23(38): 6952-6961.

39. Teoh AYB, Dhir V, Kida M, et al. Consensus guidelines on the optimal management in

interventional EUS procedures: results from the Asian EUS group RAND/UCLA expert panel.

Gut. 2018: in press

40. Tio TL, Reeders JW, Sie LH, Wijers OB, Maas JJ, Colin EM, Tytgat GN. Endosonography in

the clinical staging of Klatskin tumor. Endoscopy. 1993 Jan; 25(1): 81-85.

41. Tio TL. Proximal bile duct tumors. Gastrointest Endosc Clin North Am. 1995; 5: 773-80.

42. Varadarajulu S, Tamhane A, Eloubeidi MA. Yield of EUS-guided FNA of pancreatic masses in

the presence or the absence of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc. 2005; 62: 728-736.

43. Vilmann P, Hancke S, Henriksen FW, et al. Endoscopic ultrasonography with guided fine

needle aspiration biopsy in pancreatic disease. Gastrointest Endosc. 1992; 38: 172-173.

44. Vilmann P, Karstensen JG. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of solid

pancreatic lesions: striving for perfection. Endoscopy. 2018; 50: 466-468.

45. Wan J, Ouyang Y, Yu C, Yang X, Xia L, Lu N. Comparison of EUS with MRCP in idiopathic

acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2017: in press

920 Elemente de morfopatologie pentru gastroenterolog

ELEMENTE DE MORFOPATOLOGIE

PENTRU GASTROENTEROLOG

Gabriel BECHEANU, Mircea DICULESCU, Valentin ENACHE

I. PATOLOGIA ESOFAGULUI

Histologic, esofagul este constituit din mucoasă, submucoasă, strat muscular

și adventice. Esofagul prezintă doar restrâns seroasă peritoneală, acest lucru

făcând mai ușoară diseminarea tumorilor esofagiene.

Mucoasa esofagiană este alcătuită dintr-un strat epitelial – epiteliu scuamos

necheratinizat, lamina propria și muscularis mucosae. Lamina propria este

alcătuită din țesut conjunctiv cu structuri vasculare, rare elemente celulare inflamatorii

și rare glande mucinoase. Proeminențe filiforme ale laminei propria,

denumite papile, se extind în epiteliul scuamos esofagian normal, însă nu mai

mult de primele două treimi din grosimea acestuia.

Submucoasa este alcătuită din țesut conjunctiv, vase sanguine și filete

nervoase. În submucoasă se află glandele mucinoase submucosale esofagiene.

Ductele glandelor esofagiene submucosale sunt constituite, în porțiunea distală,

din epiteliu stratificat scuamos. Prezența unui duct al glandelor submucosale întro

biopsie, chiar dacă aceasta este alcătuită din epiteliu columnar, confirmă localizarea

esofagiană.

I.1. Anomalii congenitale

Atrezia și fistulele

Agenezia (absența esofagului) este extrem de rară, cele mai comune

anomalii fiind atrezia și formarea fistulelor. Atrezia este cel mai frecvent localizată

în aria de bifurcație a traheei. În atrezie, un segment al esofagului este reprezentat

de un cordon subțire, fără lumen, cu o pungă oarbă proximală conectată la

faringe și una distală, conectată la stomac. Deseori, o fistulă conectează pungile

cu o bronhie sau cu traheea.

Stenoza – îngroșarea peretelui esofagian prin submucoasă, cu atrofia

muscularis propria; epiteliul de suprafață este aplatizat și uneori ulcerat.

Membrane mucosale (webs) – protruzii semicircumferențiale ale mucoasei

în lumenul esofagian. Cele din esofagul inferior se numesc inele Schatzki,

localizate în jurul său imediat deasupra joncțiunii scuamo-columnare eso-gastrice.

Faldurile rareori protruzionează mai mult de 5 mm în lumen și au o grosime de

2-4 mm. Cele superioare sunt acoperite de epiteliu scuamos, iar cele inferioare de

epiteliu columnar gastric.

Stenoza și inelele sunt de cele mai multe ori leziuni dobândite – stenoza

prin injurii severe esofagiene, care duc la cicatrici inflamatorii, iar membranele și

Elemente de morfopatologie pentru gastroenterolog 921

inelele esofagiene sunt mai frecvente la femei peste 40 de ani și nu au o etiologie

cunoscută.

I.2. Disfuncţii motorii esofagiene

Acalazia

Este caracterizată de trei anomalii: lipsa peristalticii, relaxare parțială sau

incompletă a sfincterului esofagian inferior, creșterea tonusului de repaus al

sfincterului esofagian inferior. Patogeneza implică modificări degenerative ale

inervației esofagiene. Acalazia secundară poate apărea în boală Chagas, când

Trypanosoma cruzi distruge plexurile mienterice esofagiene, duodenale, colonice

și uterine cu dilatarea acestor organe. De asemenea, pot apărea în neuropatia diabetică,

tumori infiltrative, amiloidoză, sarcoidoză.

În acalazia primară apare o dilatare progresivă a esofagului deasupra

sfincterului inferior. Peretele esofagian poate avea grosime normală, poate fi

hipertrofic sau subțire, datorită dilatării. Ganglionii mienterici pot fi absenți din

corpul esofagului, dar pot fi prezenți sau reduși numeric în porțiunea sfincterului

esofagian inferior.

Hernia hiatală

Prezintă două patternuri: axial – hernia de alunecare (95% din cazuri) și

non-axial – hernia hiatală paraesofagiană. În hernia prin alunecare stomacul

protruzionează deasupra diafragmei, creând o dilatație în formă de clopot. În

hernia paraesofagiană – o porțiune separată din stomac, de obicei marea curbură,

intră în torace prin lărgirea foramenului – iar cauza este determinată de intervenții

chirurgicale locale. Refluxul gastro-esofagian este asociat frecvent cu hernia

hiatală.

Diverticuli esofagieni

Diverticulul reprezintă o pungă externă a esofagului, care conține toate

straturile peretelui normal. Un diverticul fals este format doar din mucoasă și

submucoasă.

Diverticulul adevărat se poate dezvolta în trei regiuni ale esofagului:

diverticulul Zenker – imediat deasupra sfincterului esofagian superior – datorat

unei disfuncții motorii cricofaringiene; diverticul de tracțiune – spre mijlocul

esofagului – determinat de apariția unei cicatrici secundare limfadenitei mediastinale

care tracționează esofagul; diverticul epifrenic – imediat deasupra sfincterului

esofagian inferior – datorat lipsei coordonării peristaltice și a relaxării

sfincteriene.

Diverticulul Zenker poate avea dimensiuni de câțiva cm și poate acumula

resturi alimentare cu regurgitare, în absența disfagiei.

Lacerații (sindromul Mallory–Weiss)

Rupturile longitudinale ale esofagului la nivelul joncțiunii eso-gastrice

sunt denumite lacerații Mallory-Weiss și sunt consecința unor eructații severe, de

obicei la alcoolici, prin episoade excesive de vomă și reflux gastric, dar pot apărea

și la persoane non-alcoolice, fără a se putea identifica o cauză.


Sunt lacerații liniare neregulate orientate în axul lumenului esofagian cu

variabile.

Sunt situate pe joncțiunea eso-gastrică sau în mucoasa gastrică proximală

și pot implica doar mucoasa sau pot penetra adânc, perforând peretele. Histologia

nu este caracteristică și reflectă o traumă însoțită de o hemoragie recentă și un

răspuns inflamator nespecific. Infecția locală poate duce la ulcer și mediastinită.

I.3. Esofagite

Esofagita de reflux

Este cea mai frecventă formă de esofagită și este localizată în esofagul

inferior. Esofagita de reflux poate avea multe cauze: scăderea tonusului sfincterului

esofagian inferior; hernia esofagiană de alunecare; refluxul gastric prin

întârzierea eliminării conținutului gastric; curățarea inadecvată a esofagului după

reflux.

Severitatea simptomelor nu se corelează cu gradul leziunilor mucosale.

Modificările anatomice apar de regulă după expunerea prelungită la materialul

acid de reflux.

Leziunile mucosale sunt determinate de acțiunea acidului gastric sau a

bilei. Modificările mucosale variază în funcție de gradul de severitate al expuerii,

de la hiperemie până la eroziuni.

Trei aspecte carecteristice au fost descrise: i) infiltrat inflamator intraepitelial

cu eozinofile, neutrofile și limfocite; ii) hiperplazia stratului bazal – cu

peste 20% din grosimea epiteliului; iii) elongația crestelor papilare esofagiene, cu

congestie, până la stratul superficial epitelial.

Modificările precoce includ congestia capilară și infiltratul cu eozinofile.

Complicațiile esofagitei de reflux includ hemoragii, dezvoltarea de stricturi

și apariția esofagului Barrett.

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este cea mai frecventă leziune

inflamatorie cronică esofagiană. Esofagita de reflux produce leziuni histologice

caracteristice dar nespecifice ale epiteliului scuamos esofagian, incluzând hiperplazia

de celule bazale, alungirea papilelor intraepiteliale ale laminei propria în

mai mult de două treimi din grosimea epiteliului, absența maturării în suprafață

(celule nucleate în suprafața epiteliului), „balonizări” epiteliale, edem intercelular,

eroziuni sau ulcerații. Din punct de vedere al elementelor celulare inflamatorii,

cele mai importante sunt PMN neutrofile, PMN eozinofile și limfocitele.

Diagnosticul diferențial histologic al BRGE include esofagita infecțioasă,

esofagita cauzată de ingestia de agenți corozivi sau medicamentoși, esofagita

eozinofilică, boli sistemice de colagen, boala Crohn, trauma. Multe dintre acestea

au modificări morfologice asemănătoare cu BRGE. Astfel, diagnosticul de boală

de reflux gastro-esofagian necesită corelarea aspectelor clinice, endoscopice,

manometrice și histologice.

Esofagita infecțioasă și chimică

Cauze: ingestia de agenți iritanți: alcool, substanțe corozive, lichide fierbinți

în exces și fumatul excesiv; infecții bacteriene, virale sau fungice; terapia cu


citotoxice sau postiradiere; uremia în insuficiența renală; în boală grefă contra

gazdă sau asociat cu afecțiuni dermatologice.

Microscopic, se observă inflamație acută, necroză superficială și ulcerație,

cu formarea de țesut de granulație și fibroză, fiecare infecție având particularitățile

ei.

Candidoza esofagiană – pseudomembrane albicioase aderente de mucoasa

esofagiană, cu hife și spori.

Herpes și citomegalovirus: determină ulcerații esofagiene cu incluzii

nucleare ale virusului herpetic în celulele epiteliale degenerate de la marginea

ulcerului, în timp ce modificările CMV pot fi identificate în celulele endoteliului

capilar și celulele stromale de la baza ulcerului.

Injuria chimică poate produce doar eritem și edem sau necroza directă a

întregului perete esofagian; tablete sau capsule lipite de mucoasa esofagiană pot

determina ulcerații localizate.

Esofagita postiradiere prezintă o submucoasă cu fibroză severă, cu vase

cu pereți îngroşaţi prin proliferarea intimei și o atrofie a mucoasei cu subțierea

epiteliului și aplatizarea papilelor.

Boala grefă-contra-gazdă la pacienții transplantați induce modificări de

kariorhexis în celulele bazale epiteliale, atrofie și fibroză laminei propria, cu

minimă inflamație.

I.4. Esofagul Barrett

Esofagul Barrett se caracterizează prin metaplazia epiteliului esofagian

distal, epiteliul scuamos pluristratificat nekeratinizat fiind înlocuit de epiteliu

columnar, pe o lungime de minimum 1 cm. Colegiul American de Gastroenterologie

(ACG) definește esofagul Barrett prin prezența metaplaziei intestinale și,

implicit, a celulelor Goblet.

Diagnosticul de esofag Barrett este reprezentat endoscopic de apariția

unei mucoase de culoarea roz „somon”, stadializat conform criteriilor Praga:

extensie circumferențială exprimată în centimetri, notată cu C, și extensie maximă,

la nivelul limbilor de metaplazie, notată cu M și exprimată în centimetri.

Din punct de vedere microscopic, în afară de metaplazia columnară, alte

elemente care ghidează către diagnosticul de esofag Barrett sunt prezența celulelor

pseudogoblet, a epiteliului multistratificat și a celulelor hibrid. Modificările

histologice sunt atât de natură epitelială, cât și mezenchimală, epiteliul columnar

+/- celule caliciforme, fiind localizat atât în suprafață, cât și la nivelul criptelor.

În contextul unei inflamații importante, pot apărea modificări reactive,

celule pseudocaliciforme, aspect festonat al glandelor, arii de eroziune și ulceraţie.

Foarte rar se poate observa microscopic metaplazia pancreatică. Fenotipul

intestinal în esofagul Barrett este reprezentat morfologic de: celule caliciforme,

enterocite, celule Paneth, celule endocrine și celule hibrid.

Tehnica biopsiilor este foarte importantă pentru stabilirea unui diagnostic

corect și de aceea se recomandă efectuarea de biopsii etajate la fiecare 2 cm la

nivelul ariilor de metaplazie circumferențială (câte 4 biopsii corespunzătoare celor

4 cadrane) și la fiecare 1 cm la nivelul limbilor de metaplazie. În Europa și Asia,

prezența celulelor caliciforme nu este obligatorie, deoarece s-a observat în studii


că un număr mai mare de biopsii crește șansele de identificare a acestor celule. De

exemplu, în cazul în care s-au efectuat doar 4 biopsii, 35% din cazuri au prezentat

celule caliciforme la microscopie, spre deosebire de 68% din cazuri atunci când

s-au efectuat 8 biopsii.

Dacă la endoscopie zona de metaplazie este mai mică de 1 cm de la

joncțiunea gastro-esofagiană și nu prezintă alte modificări macroscopice, ea nu se

biopsiază, deoarece 30% din subiecții normali prezintă metaplazie intestinală, ca o

consecință a bolii de reflux gastro-esofagian sau a infecției cu Helicobacter pylori

(H. pylori). În cazul în care există aspecte de nodularitate, eroziuni, ulcerații sau

orice alte modificări, se iau biopsii pentru diagnosticul anatomo-patologic.

Cele mai importante consecințe ale esofagului Barrett sunt displazia și

riscul de adenocarcinom. Pentru o conduită terapeutică adecvată se folosește

clasificarea Viena (2003). În cazul în care nu există displazie, esofagul Barrett va

fi monitorizat endoscopic la 3-5 ani. În cazul displaziei, indiferent că este

low-grade, high-grade sau indefinite dysplasia, pacientul va fi reevaluat la un

centru specializat în patologie de esofag Barrett.

În cazul în care primul diagnostic a fost de displazie indefinită, după ce a

fost reconfirmat la un centru specializat, se va reevalua endoscopic pacientul

după 6 luni, timp în care este optimizată terapia medicamentoasă. În cazul în

care și după 6 luni diagnosticul histopatologic este de displazie indefinită,

atunci pacientul va fi monitorizat în continuare ca pentru un esofag Barrrett

non-displazic.

I.5. Tumori benigne esofagiene

Papiloamele esofagiene sunt de regulă leziuni sesile cu un miez constituit

din țesut fibroconjunctiv acoperit de epiteliu scuamos hiperplazic – papiliform.

Polipul inflamator esofagian – cel mai frecvent tip de polip epitelial

esofagian, de regulă dezvoltat în esofagul inferior secundar unei gastropatii de

reflux. Microscopic, prezintă un contur neted, rotund, cu limbi de epiteliu scuamos

ce se extind în lamina propria inflamată – pattern de creștere endofitic –

dificil de diferențiat de papiloamele endofitice (prezența de infecție cu human

papiloma virus – HPV).

Heterotopia esofagiană – în principal heterotopie gastrică, dar poate

apărea și de tip tiroidian, paratiroidian sau cu celule sebacee.

Adenomul esofagian – de origine esofagiană este foarte rar, dezvoltat din

glande submucosale și are un pattern tubular, chistic sau papilar.

Tumora cu celule granulare – este o tumoră benignă cu originea în celule

Schwann. Macroscopic sunt leziuni submucosale gălbui de consistenta fermă.

Microscopic sunt compuse din insule sau cuiburi de celule cu citoplasmă granulară

eozinofila, cu nuclei mici picnotici. Sunt PAS și S100 pozitive.

Alte tipuri tumorale includ tumori mezenchimale dezvoltate în perete.

Cele mai frecvente sunt leiomioamele, apoi fibroame, lipoame, hemangioame,

neurofibroame, limfangioame.

Leiomioamele sunt leziuni mici, bine circumscrise, ferme, paucicelulare,

amitotice și fără necroză.


Tumorile stromale esofagiene – sunt mari, moi și bogat celulare, cu mitoze

și necroză, CD117 pozitive, negative la desmina și de regulă negative la

actina musculară.

Polipii pot fi fibrovasculari sau de tip lipoame pediculate.

I.6. Tumori maligne esofagiene

În Tabelul I este prezentată Clasificarea OMS a tumorilor esofagiene.

Din punct de vedere al localizării, tumorile ce interesează joncţiunea esogastrică

şi al căror epicentru este în stomacul proximal, la mai puţin de 2 cm de

joncţiunea eso-gastrica sunt clasificate ca tumori esofagiene. Tumorile care au

epicentrul în stomacul proximal, la mai mult de 2 cm de joncţiunea eso-gastrică şi

interesează joncţiunea eso-gastrică sunt clasificate ca şi tumori gastrice.

Carcinomul scuamos este o tumoră epitelială malignă a celulelor epiteliale

scuamoase şi este caracterizat prin invazie tumorală, dincolo de membrana

bazală epitelială, în lamina propria sau mai profund. În funcţie de gradul de

diferenţiere, celulele tumorale se aseamănă mai mult sau mai puţin cu celulele

epiteliului scuamos. În formele bine diferenţiate se observă punţile intercelulare,

membrana celulară este evidentă, citoplasma este eozinofila, abundentă, fiind

prezente diverse grade de cheratinizare. Carcinomul scuamos prezintă o invazie

de tip infiltrativ, cu grupuri de celule tumorale, angulate, dispuse la întâmplare

într-o stromă fibroasă.

Leziunile incipiente, superficiale, sunt definite printr-o invazie redusă, în

mucoasă sau submucoasă. Din punct de vedere macroscopic, acestea pot fi protruzive,

uşor supradenivelate, plate, uşor subdenivelate sau excavate.

Tabel I. Clasificarea OMS a tumorilor esofagiene

Scuamoase:

- Neoplazie epitelială scuamoasă (displazie, high grade)

- Carcinom scuamos

- Carcinom scuamos bazaloid

- Carcinom adenoscuamos

- Carcinom cu celule fuziforme (scuamos)

- Carcinom verucos (scuamos)

Carcinom nediferenţiat cu componentă scuamoasă

Adenocarcinom:

- Displazie glandulară (neoplazie intraepitelială, high grade)

- Adenocarcinom

- Carcinom adenoid chistic

- Carcinom mucoepidermoid

- Carcinom adenoneuroendocrin mixt

Carcinom nediferenţiat cu componentă glandulară

Alte forme histologice

Carcinomul verucos este o formă rară de carcinom scuamos caracterizat

printr-o diferenţiere cheratinocitara înaltă, cu atipie minimă şi invazie tumorală de

tip expansiv, cu insule tumorale ce „împing” stroma subiacentă.


Adenocarcinomul esofagian este o proliferare tumorală epitelială glandulară.

De cele mai multe ori are originea în mucoasa columnară (esofag Barrett) a

esofagului distal. Rar, are ca origine în heterotopia de mucoasa gastrică din

esofagul mediu şi superior, sau în glandele mucoase esofagiene. În esofagul

Barrett adenocarcinomul esofagian se dezvoltă printr-o serie de secvenţe progresive

de displazie identificabile morfologic. Adenocarcinomul se diferenţiază de

leziunile de displazie epitelială prin prezenţa invaziei tumorale în lamina propria

sau mai profund.

Din punct de vedere histologic, majoritatea adenocarcinoamelor esofagiene

sunt tubulare sau papilare (tipul intestinal, după clasificarea Lauren. Rare

tumori sunt de tipul slab coeziv (difuz).

Neoplasmele neuroendocrine

Din punct de vedere histologic acestea se împart în tumori neuroendocrine

(NET) şi carcinoame neuroendocrine (NEC).

Tumorile neuroendocrine grad 1 (NET G1) sunt caracterizate printr-o

proliferare de celule monomorfe, cu nuclei caracteristici fenotipului neuroendocrin

(aspect de „sare și piper”, cu rata mitotica mai mică de 2 mitoze/ 10 câmpuri

obiectiv 400X (HPF) şi/sau indicele Ki67 <3%.

Tumorile neuroendocrine grad 2 (NET G2) sunt caracterizate histologic de

o rată mitotică între 2 şi 20 mitoze/ 10 HPF şi/sau un indice Ki67 între 3 şi 20%.

Tumora neuroendocrină G3 este caracterizată printr-o morfologie bine

diferențiată, rată mitotică mai mare de 20 mitoze/10 câmpuri, cu o suprafață totală

de 2 mm 2 și/sau index Ki67 >20%.

Carcinoamele neuroendocrine (cu celule mici și cu celule mari) sunt

caracterizate histologic de o rată mitotică mai mare de 20 mitoze/10 HPF şi/sau

un indice Ki67 mai mare de 20%.

Tumora mixtă neuroendocrină – non-neuroendocrină (MIxed NEuroendocrine

Neoplasm, MiNEN), conform OMS 2017.

Din punct de vedere al tumorilor mezenchimale, cel mai frecvent tip de

tumoră este leiomiomul. Acesta este o tumoră benignă cu origine în fibrele

musculare netede. Macroscopic este un nodul mural, solid, bine delimitat. Tumorile

stromale gastrointestinale (GIST) sunt rare la nivelul esofagului.

Carcinomul scuamos esofagian

Apare iniţial ca leziune in situ. Un procent de circa 10-20% se dezvoltă în

treimea superioară, 50-60% în treimea medie și 30% în treimea inferioară. Leziunile

precoce apar că placi gri-albicioase sau excrescenţe ale mucoasei. În câteva

luni sau ani devin mase tumorale și pot să înconjoare complet lumenul.

Există trei patternuri de creștere descrise:

1) leziuni protruzive (60%) – leziuni exofitice polipoide ce protruzionează

în lumen;

2) leziuni plate (15%) – forme difuz infiltrative în perete, cu îngroşarea

lui și diminuarea lumenului;

3) leziuni excavate (25%) – leziuni necrotice ulcerative care sapă adânc

în structurile învecinate și pot invada tractul respirator, aorta, mediastinul sau

pericardul.


Leziunile incipiente sunt prezente sub forma carcinomului superficial în

care leziunea este limitată la epiteliul pavimentos (in situ) sau invadează superficial

lamina propria sau submucoasa.

Tumorile invazive superficiale sunt formate din proiecţii lungi de epiteliu

displazic ce se extind în lamina propria, muscularis mucosae sau submucoasa cu

celule izolate sau dispuse în cuiburi cu o reacție desmoplazică minimă. Carcinoamele

avansate infiltrează profund peretele sub formă de cuiburi celulare sau

mase tumorale expansive cu margini bine conturate și înconjurate ocazional de un

infiltrat limfocitar proeminent.

Carcinomele scuamoase esofagiene sunt de regulă bine – moderat diferenţiate.

Reţeaua bogată limfatică din submucoasă permite cancerului să se dezvolte

circumferenţial și longitudinal, focare tumorale putând fi descoperite la

centimetri distanță de tumora primară. Tumorile din treimea superioară metastazează

în ganglionii cervicali, cele de la mijloc în ganglionii mediastinali,

paratraheali și parabronsici, iar cele inferioare în grupul gastric și celiac.

Există mai multe variante de carcinoame scuamoase: carcinomul scuamos

bazaloid, carcinosarcomul, carcinomul scuamos verucos.

Adenocarcinomul

Majoritatea adenocarcinoamelor apar pe mucoasă de esofag Barrett în

treimea inferioară esofagiană, datorită unor modificări genetice determinate de

injuriile cronice și afectarea ADN-ului celular. Au fost descrise supraexpresia

proteinei p53 și o creștere a celulelor cu ADN în faza de tranziţie G1/S.

Tumora poate invada cardia. Iniţial apare ca o leziune plată sau elevată

care se poate dezvolta într-o masă largă nodulară de până la 5 cm diametru sau

poate avea aspect difuz infiltrativ sau ulcerativ.

Microscopic tumorile sunt constituite din structuri glandulare producătoare

de mucină cu aspect de tip intestinal sau mai rar cu aspect de celule de tip

gastric, în „inel cu pecete”.

II. PATOLOGIA STOMACULUI

Stomacul este un organ cavitar localizat imediat distal de joncţiunea esogastrică

(JEG), se continuă cu duodenul de la nivelul sfincterului piloric. Histologic

este alcătuit din mucoasă, submucoasă, muscularis propria şi este, în cea

mai mare parte, acoperit de seroasa peritoneală.

Mucoasa gastrică este constituită dintr-o componentă epitelială şi o componentă

mezenchimală, lamina propria, cu ţesut conjunctiv la vase sanguine

capilare, rare celule inflamatorii. Muscularis mucosae se află în partea profundă a

mucoasei şi separă mucoasa de submucoasă. Componenta epitelială este reprezentată

de o parte superficială, epiteliul foveolar sau al criptelor gastrice, şi de o

parte profundă, glandele gastrice.

Compoziţia celulară a glandelor gastrice variază între diferitele regiuni ale

stomacului astfel:


- în regiunea cardiei, glandele gastrice sunt de tip mucinos sau un

amestec de celule mucinoase, parietale şi principale; trecerea de la mucoasa

esofagiană, cu epiteliu scuamos necheratinizat, la mucoasa gastrică, de tip columnar

se face abrupt, atât microscopic, cât şi macroscopic, iar poziţia joncţiunii

scuamo-columnare poate să nu coincidă cu joncţiunea eso-gastrică anatomică;

- regiunea corporeo-fundică este reprezentată de mucoasa de tip oxintic,

alcătuită din celule parietale (oxintice), cu secreţie de acid, şi celule principale

(zimogene), cu secreţie de pepsinogen;

- glandele din zona antro-pilorică sunt alcătuite din celule mucinoase; în

partea proximală a antrului glandele sunt alcătuite dintr-un amestec de celule

mucinoase şi parietale (oxintice).

II.1. Anomalii congenitale

Leziuni inflamatorii gastrice

Principalele variabile histopatologice urmărite în diagosticul modificărilor

inflamatorii ale mucoasei gastrice sunt:

- infiltrarea cu PMN neutrofile a epiteliului gastric, reprezentând componenta

activă a gastritei. Evaluarea intesităţii infiltrării cu PMN neutrofile a

epiteliului gastric poate ajuta în diferenţierea etiologică a diferitelor tipuri de

gastrită. Gatrita cronică cu H. pylori prezintă o intensitate moderată sau severă a

activităţii.

- infiltratul limfo-plasmocitar din lamina propria este în principal o

caracteristică a gastritei cronice. Infiltratul inflamator poate avea o dispoziţie

difuză sau poate forma agregate limfoide cu sau fără centri germinativi. De asemenea

intesitatea infiltratului limfo-plasmocitar poate fi evaluată histopatologic.

- atrofia reprezintă pierderea glandelor mucoasei gastrice în urma proceselor

inflamatorii. Acestea pot fi înlocuite prin ţesut conjunctiv sau prin structuri

glandulare care nu sunt specifice zonei respective a mucoasei gastrice (metaplazie).

Intensitatea atrofiei poate fi apreciată histologic.

- metaplazia intestinală este definită histologic ca şi înlocuirea epiteliului

gastric cu epiteliu de tip intestinal (celule caliciforme şi enterocite).

- H. pylori infectează mucoasa antrală şi a corpului. Este greu de identificat

la nivelul mucoasei cardiale, la pacienţii în tratament cu IPP sau antibiotice.

Pentru identificarea bacteriei se folosesc de rutină coloraţii speciale precum

coloraţia Giemsa.

Cele mai comune forme de gastrită cronică sunt gastrita cu H. pylori şi

gastrita autoimună. Gastrita cu H. pylori este caracterizată histologic de prezenţa

bacteriei în mucusul ce acoperă mucoasa gastrică, de prezenţa unui infiltrat limfoplasmocitar

moderat sau sever în lamina propria, nu rar cu formare de foliculi

limfoizi cu centri germinativi. Infiltrarea cu PMN neutrofile este o caracteristică a

infecţiei cu H. pylori, ele pot umple lumenele foveolelor (criptelor gastrice)

formând abcese criptice. Din punct de vedere al atrofiei, gastrita cu H. pylori

poate fi nonatrofică cu atrofie a mucoasei antrale sau multifocală, putând evolua,

în fazele avansate, până la o pangastrită atrofică.


Spre deosebire de gastrita cu H. pylori, gastrita autoimună reprezintă o

formă de gastrită atrofică limitată la corpul gastric, cu leziuni minime sau absente

la nivelul antrului gastric. Este asociată cu anticorpi serici anti-celulă parietală şi

anti-factor intrinsec. Hipoclorhidria şi aclorhidria generate de distrugerea celulelor

parietale, prin hipergastrinemie fiziologică, duc la proliferarea celulelor

neuroendocrine din mucoasa corpului gastric. În funcţie de mărimea agregatelor

de celule neuroendocrine, acestea pot fi încadrate de la hiperplazii de celule

neuroendocrine până la tumori neuroendocrine. Acestea din urmă pot fi diagnosticate

atunci când agregatul de celule neuroendocrine depăşeşte în diametru

0,5 mm. Nodulii de celule neuroendocrine cu dimensiuni între între 0,5 mm şi

5 mm sunt denumiţi microcarcinoid.

Este foarte importantă, pentru o evaluare histopatologică corectă a modificărilor

mucoasei gastrice, prelevarea a cel puţin cinci biopsii, din trei zone ale

stomacului (antru, incizura angulară şi corp) şi trimiterea acestora în trei recipiente

diferite etichetate corespunzător.

II.2. Gastrite

Gastrita acută este un proces de inflamator acut mucosal, de obicei de

natura tranzitorie. Este asociată cu: utilizarea de antiinflamatorii nesteroidiene,

mai ales aspirină; excesul de alcool sau tutun; medicamente chimioterapeutice sau

iradiere; uremie; infecţii sistemice; stres sever; ischemie sau șoc; traumatisme.

Microscopic, iniţial apare doar edem mucosal și congestie vasculară.

Epiteliul este intact și doar câteva neutrofile pot fi prezente în lumenul glandular

sau intraepitelial. Prezenţa neutrofilelor deasupra membranei bazale – în spațiul

epitelial – este anormală și este un semn de inflamaţie activă. Leziunile mai

severe includ eroziuni și hemoragii prin pierderea epiteliului superficial, generând

un defect de mucoasă care nu ajunge la muscularis mucosae. Apare un infiltrat

acut în corion și exsudat fibrinoleucocitar superficial. Hemoragia apare sub forma

unor puncte închise pe o mucoasă hiperemică sau în asociere cu eroziuni. Gastrita

acută erozivă asociază eroziuni și hemoragie, cu largi arii denudate, dar afectarea

este superficială și rareori afectează întreaga grosime a mucoasei.

Gastrita cronică este reprezentată de o inflamaţie cronică mucosală, ce

poate duce la atrofie mucosală și metaplazie epitelială, de obicei în absenţa

eroziunilor. În timp, modificările epiteliale pot determina displazie, constituind un

fond pe care poate să se dezvolte cancerul gastric.

Patogeneza: infecţia cronică cu H. pylori – cea mai frecventă cauză –

90%; etiologie autoimună – asociată cu anemia pernicioasă – cca 10%; toxică –

alcool, fumat; postchirurgical – reflux biliar; motorie – obstrucţii, atonie; iradiere;

afecţiuni granulomatoase.

H. pylori este o bacterie ondulată, gram negativă cu dimensiuni de cca

3,5/0,5 μm, mobilă (are un flagel care o ajută să înoate prin mucusul gastric).

H. pylori produce o enzimă (urează) care produce amoniac din ureea endogenă,

tamponând astfel acidul gastric în jurul ei. Are capacitatea de a adera la celulele

gastrice epiteliale. Tulpinile H. pylori pot exprima două gene: cagA și vacA,


prima fiind asociată cu ulcerul duodenal, ambele având rol de a întreţine inflamaţia

local, prin producţia de citotoxine și alți compuşi proinflamatori.

Macroscopic – mucoasă roşiatică și mai grunjoasă; inflamaţia determină o

îngroşare a pliurilor mucosale, mimând leziuni infiltrative; odată cu apariția

atrofiei, mucoasa se subţiază și faldurile se aplatizează.

Microscopic. Gastrita cronică poate afecta regiuni diferite ale stomacului

în grade diferite de inflamaţie. De regulă tendinţa este de a afecta mai întâi mucoasa

antrală.

Infiltratul inflamator cronic este constituit din limfocite și plasmocite în

corion. Activitatea este dată de prezenţa neutrofilelor în epiteliul de suprafață sau

în epiteliul glandular. Agregate limfoide pot fi prezente, unele cu centri germinativi.

Modificările regenerative – figuri mitotice la baza glandelor, celule epiteliale

cu nuclei tahicromatici, de talie mare, cu creșterea raportului nucleocitoplasmatic,

cu mucosecreţie redusă. Când modificările sunt severe uneori sunt

dificil de diferenţiat de displazia epitelială.

Metaplazia – mucoasa poate să fie parţial înlocuită, atât în antru cât și în

corpul gastric, de epiteliu columnar de tip intestinal cu celule goblet, cu aspect

ocazional pseudovilozitar. Metaplazia poate fi de tip complet – cu celule Paneth –

intestin subţire, sau incomplet – de tip colonic.

Atrofia gastrică constă în pierderea structurilor glandulare specifice și în

principal reducerea celulelor parietale în formele autoimune.

Hiperplazia celulelor G secretante de gastrină în zona antrală – în gastrita

atrofică autoimună sau în gastrita cronică tratată cu inhibitori de secreţie gastrică

datorită hipoclorhidriei sau aclorhidriei.

Bacteria H. pylori este ușor de identificat în mucusul de suprafață și

printre microvilii celulelor epiteliale, la coloraţii speciale – Giemsa sau argentică,

deși se pot observa și la hematoxilină – eozină. H. pylori evită ariile cu metaplazie

intestinală dar poate fi ușor identificată în zone de metaplazie gastrică, ce apar

uneori în duoden sau esofag.

Displazia gastrică poate apărea în gastritele cronice prelungite și mai ales

în gastrita autoimună, când în epiteliul foveolar apar alterări citologice – pleomorfism,

modificarea polarităţii nucleare, nuclei de talie mare, cu atipii. Gradele

de displazie variază de la ușoară-moderată (low-grade dysplasia) la severă

(high-grade dysplasia) și pot duce la apariţia carcinomului in situ.

Gastrita eozinofilică este o formă particulară de gastrită ce constă într-un

infiltrat cu eozinofile la nivelul mucoasei, peretelui muscular sau în toate straturile,

de obicei cu localizare în regiunea antrală. Se asociază cu enterita eoznofilică

și este deseori expresia unei eozinofilii periferice. Infiltrat cu eozinofile

poate apărea și în gastroenteropatia alergică la copii.

Gastrita limfocitară constă în prezenţa unui număr crescut de limfocite

intraepiteliale – limfocite de tip T, majoritatea CD8 – și este asociată frecvent cu

enteropatia glutenică.

Prezenţa granuloamelor în mucoasa gastrică – apare în boală Crohn,

sarcoidoză, diverse infecţii (tuberculoză, histoplasmoză), vasculite sau secundar

unor corpi străini.


II.3. Ulcerul gastric

Ulcerul este definit ca o breşă în mucoasa tractului digestiv, care se

extinde prin muscularis mucosae în submucoasă. Ulcerul peptic este cronic, de

obicei solitar și poate apărea în orice porțiune a tractului digestiv supusă la

acțiunea acidă a sucurilor digestive. Se datorează unei imbalanţe între mecanismul

de apărare mucosal și forțele de distrugere – acidul gastric și pepsina, H. pylori,

medicamente (antiinflamatoare non-steroidiene), fumat, alcool, corticosteroizi.

Macroscopic, ulcerele gastrice sunt de regulă localizate pe mica curbură

sau în aria de confluenţă între corp și antru. De obicei sunt unice dar, în 10-20%

din cazuri, pot coexista cu un ulcer duodenal.

Leziunile pot fi mici (<3 mm) când seamănă mai degrabă cu eroziuni

superficiale. Deși 50% au diametre mai mici de 2 cm, 10% sunt ulcere mari, de

peste 4 cm, însă dimensiunea lor nu stabileşte caracterul de benignitate sau

malignitate.

Ulcerul peptic clasic este rotund-ovalar, bine delimitat, cu margini

ascuțite, ca un defect de perforaţie. Marginile ridicate sunt rare în ulcerele benigne

și sunt de obicei un semn de malignitate. Adâncimea ulcerelor variază de la

leziuni superficiale la leziuni ce implică muscularis propria.

Când întreg peretele este penetrat de ulcer, baza lui poate fi formată de

organele învecinate – pancreas, grăsime omentală, ficat dar poate apărea și perforaţia

în cavitatea peritoneală.

Baza ulcerului este netedă și curată datorită digestiei peptice a exsudatului,

dar în timp, vase trombozate sau hemoragii pot să apară. Cicatricile pot să

implice întreaga grosime a stomacului creând falduri mucosale care radiază de la

craterul ulceros. Mucoasa din jur este edemaţiată și roşiatică.

Microscopic, aspectul variază de la necroză activă la inflamaţie cronică și

cicatrizarea mucoasei, până la vindecare.

Baza și marginile ulcerului prezintă la suprafață necroză fibrinoidă, sub

care se observă infiltratul inflamator nespecific predominant cu neutrofile. În

zonele mai adânci mai ales la baza ulcerului există țesut de granulaţie infiltrat cu

leucocite mononucleare care stă pe o arie fibroasă sau colagenoasă cicatriceală.

Vasele din peretele gastric sunt îngroşate de inflamaţia din jur și uneori trombozate.

Gastrita cronică rămâne după ce ulcerul se vindecă, iar recurenţa lui nu

este legată de progresia gastritei. În schimb, în gastrita erozivă sau ulcerul de

stres, mucoasa adiacentă este de regulă normală.

Ulcerul acut pe fond de stres – constă de regulă în leziuni multiple care

pot implica și duodenul și apare la pacienți în stare de șoc, cu arsuri extinse,

sepsis sau traume severe, în orice condiție, care crește presiunea intracraniană

(traumatism sau postchirurgical).

Ulcerele pe stres acut sunt de regulă mici, sub 1 cm și circulare. Au baza

brun închisă datorită digestiei acide a sângelui și prin contrast cu ulcerul peptic

cronic, pot fi găsite oriunde pe stomac. Marginile și baza ulcerului nu sunt

îndurate.

Microscopic, se pot observa leziuni cu mucoasă adiacentă normală. În

funcție de ce durată are, se poate observa o sufuziune sanguină în mucoasă și


submucoasă și ceva reacție inflamatorie. Vindecarea cu reepitelizare completă

apare după îndepărtarea cauzei, în câteva zile sau săptămâni.

II.4. Gastropatia hipertrofică

Implică o lărgire a pliurilor gastrice datorită unei hiperplaziii epiteliale

foveolare sau glandulare şi poate mima o infiltrare tumorală difuza la examinarea

radiologică.

Au fost descrise trei afecţiuni:

- boala Menetrier – hiperplazie foveolară marcată cu aspect de tirbuşon,

cu dilataţii chistice, inflamaţie minimă și atrofie glandulară;

- gastropatie hipertrofică- hipersecretorie – asociată cu hiperplazie a

celulelor parietale și principale din glandele gastrice;

- hiperplazie glandulară secundară unui exces de gastrină – sindromul

Zollinger-Ellison.

II.5. Tumorile gastrice

Tumori benigne

Polipi gastrici hiperplastici (regenerativi, inflamatori) – formațiuni protruzive

sesile sau pediculate cu dimensiuni de la câțiva milimetri la centrimetri,

unici sau multipli care apar de obicei pe fond de gastrită cronică.

Microscopic, prezintă un epiteliu foveolar hiperplastic, glande dilatate

chistic, infiltrat inflamator polimorf și hiperlazie fibromusculara; epiteliul de

suprafața poate avea aspect regenerativ ca răspuns la eroziuni și inflamaţie dar

displazia are o incidenţă scăzută (1-20%), direct proporţională cu dimensiunea

polipului (de regulă la cei peste 2 cm).

Polipul de glande fundice – poate fi sporadic, dar este frecvent asociat cu

polipoza adenomatoasa familială. Sunt leziuni unice sau multiple, netede, sesile,

bine circumscrise, ce apar exclusiv în mucoasa gastrică oxintică. Sunt constituiţi

din glande fundice neregulate, frecvent dilatate chistic, cu celule parientale și

principale aplatizate. Inflamaţia este absentă sau minimă; epiteliul de suprafața

este atrofic și hipoplazic, non-displazic.

Polipii inflamatori de retenţie – apar în asociere cu gastrita H. pylori

pozitivă. Sunt leziuni sesile cu suprafața netedă, iar microscopic prezintă dilataţii

chistice foveolare pline cu mucus și neutrofile; profund apare o stroma edematoasă

inflamatorie.

Polipul gastric adenomatos este o leziune neoplazică ce conține epiteliu

displazic și are potențial malign. Pot fi sesili sau pediculaţi și cel mai frecvent

localizaţi în antru. De obicei sunt leziuni unice și pot atinge 3-4 cm în diametru.

Microscopic, majoritatea sunt compuse din epiteliu de tip intestinal cu celule

goblet. Un număr mai mic de adenoame pot fi constituite din epiteliu columnar

mucinos de tip gastric sau pot fi mixte. Pot avea arhitectură tubulară, papilară sau

viloasă. Displazia epitelială poate fi de grad scăzut (low-grade dysplsia) sau de

grad înalt (high-grade dysplasia).

Tumorile carcinoide apar mai frecvent în corp și fundul gastric şi constă

dintr-o proliferare nodulară de celule neuroendocrine dispuse în insule sau cuiburi

celulare, cu nuclei nisipoşi, monomorfi și citoplasmă eozinofilă.


Xantoamele sunt noduli mucosali mici, sesili, galbeni, compuşi din agregate

de macrofage spumoase, încărcate cu lipide, în corion.

Polipul fibroid inflamator reprezintă o proliferare mezenchimală compusă

dintr-o mixtură de celule fuziforme stromale, vase mici de sânge și celule inflamatorii,

în mod particular eozinofile.

Tumori maligne

Clasificarea histologică a tumorilor maligne ale stomacului este prezentată

în Tabelul II.

Tabel II. Clasificarea histologică a tumorilor maligne ale stomacului

Carcinoame

Adenocarcinomul

Adenocarcinomul papilar

Adenocarcinomul tubular

Adenocarcinomul mucinos

Carcinomul slab coeziv (include carcinomul cu celule în inel cu pecete şi alte variante)

Adenocarcinomul mixt

Carcinomul cu stromă limfoidă

Adenocarcinomul hepatoid

Carcinomul scuamos

Carcinomul nediferenţiat

Neoplasme neuroendocrine (vezi subcapitolul de morfopatologie a esofagului)

Tumori mezenchimale

Tumora glomică

Tumora cu celule granulare

Leiomiomul

Fibromixomul plexiform

Schwanomul

Tumora miofibroblastică inflamatorie

Tumora stromală gastro-intestinală

Sarcomul Kaposi

Leiomiosarcomul

Sarcomul sinovial

Limfoame

Tumori secundare

Din punct de vedere al localizării, tumorile ce interesează stomacul proximal

şi joncţiunea eso-gastrică, sunt clasificate ca şi tumori gastrice dacă

epicentrul lor este situat la mai mult de 2 cm de joncţiunea eso gastrică şi ca

tumori esofagiene dacă epicentrul lor este situat la mai puţin de 2 cm de joncţiunea

eso-gastrică.

Clasificarea OMS a tumorilor gastrice recunoaşte cinci tipuri histologice

principale de carcinom gastric.


1. Adenocarcinomul tubular, alcătuit dintr-o proliferare de structuri epiteliale

tubulare, cu celule cuboidale sau cilindrice.

2. Adenocarcinomul papilar, alcătuit din structuri papilare tapetate de un

epiteliu atipic, cubic sau cilindric.

3. Adenocarcinomul mucinos reprezentat histologic de structuri epiteliale

maligne dispuse în lacuri de mucină. Adenocarcinomul mucinos poate conţine

rare celule de tip „inel cu pecete”. Prin convenţie, pentru a diagnostica un adenocarcinom

mucinos, acesta trebuie să fie format în proporţie de peste 50% din

mucina extracelulară cu epitelii maligne.

4. Carcinomul slab coeziv este compus din celule epiteliale maligne

dispuse izolat, infiltrativ, disociind structurile peretelui gastric. Este reprezentat

de mai multe tipuri celulare:

- tipul cu celule în „inel cu pecete” alcătuit predominant din celule

epiteliale maligne cu mucina intracelulară sub forma unei vacuole

optic vide, situată în citoplasmă, şi care împinge nucleul în periferia

celulei;

- alte tipuri celulare de carcinom slab coeziv includ celule asemănătoare

histiocitelor sau limfocitelor, celule cu citoplasma eozinofilă,

celule cu nuclei pleomorfi, bizari.

5. Tipul mixt de carcinom gastric, alcătuit dintr-un amestec de adenocarcinom

tubular şi/sau papilar cu o formă de carcinom slab coeziv. Orice componentă

de carcinom slab coeziv într-un carcinom gastric trebuie raportată, fiind

important din punctul de vedere al prognosticului.

Gradarea carcinoamelor gastrice se aplică în principal adenocarcinoamelor

tubulare şi papilare, carcinomul slab coeziv şi cel mucinos fiind prin definiţie

de grad înalt. Astfel, adenocarcinoamele bine diferenţiate sunt alcătuite

majoritar din structuri tubulare şi papilare uşor de identificat. Adenocarcinoamele

slab diferenţiate sunt alcătuite în mare parte din structuri epiteliale solide, cu

formare focală de tubului sau papile.

Tumorile stromale gastro-intestinale (GIST)

Sunt cele mai comune tumori mezenchimale gastrice. Ele sunt tumori

solide, bine delimitate, de obicei unice, localizate în peretele gastric. Pot avea

dimensiuni de la câţiva milimetri la mai mult de 10 cm. Tumorile se dezvoltă în

submucoasă și muscularis propria, iar unele extramural. Majoritatea sunt leziuni

bine circumscrise, iar unele pot fi multilobulare. Suprafața mucosală de acoperire

poate fi normală sau ulcerată. Pe secţiune, au o suprafața granulară cu hemoragii

și necroze sau modificări chistice.

Ele sunt compuse histologic din celule fusiforme, celule epitelioide sau un

amestec între acestea. Markerii imunohistochimici cei mai importanţi în diagnosticul

GIST-urilor sunt CD34, CD117 şi DOG1. Din punct de vedere al evaluării

prognostice, riscul de progresie tumorală este corelat cu dimensiunea

tumorii şi rata mitotică. Astfel, recurenţa sau metastazarea sunt rare la GIST-urile

gastrice cu dimensiune maximă sub 5 cm şi rata mitotică scăzută (< 5 mitoze/

50 HPF) şi frecvente la cele peste 10 cm şi rata mitotică crescută (>5 mitoze/

50 HPF).


Polipii gastrici epiteliali

Polipii gastrici hiperplazici sunt cei mai frecvenţi polipi gastrici şi sunt de

obicei asociaţi leziunilor de gastrită cronică. Majoritatea au dimensiuni sub 1 cm,

însă pot fi şi de dimensiuni mari, până la 10 cm, aceştia pot fi uşor interpretaţi

greşit clinic ca şi tumori maligne. Microscopic, aceştia sunt alcătuiţi din epiteliu

gastric foveolar dispus în structuri dezorganizate arhitectural, asociate cu inflamaţie

şi ţesut de granulaţie în lamina propria.

Polipi gastrici ai glandelor fundice apar sporadic sau asociat sindromului

FAP. Incidenţa lor crescută poate fi asociată cu folosirea pe scară largă a tratamentelor

bazate pe inhibitori ai pompei de protoni (IPP). Microscopic sunt

reprezentaţi de glande oxintice hiperplaziate, dilatate, tapetate de celule parietale

şi principale.

Polipii hamartomatoşi pot fi de tip juvenil, asemănători histologic cu

polipii hiperplazici, de tip Peutz-Jeghers, cu ramificarea ţesutului muscular neted

al muscularis mucosae printre structurile epiteliale ale polipului.

Adenoamele gastrice sunt caracterizate de prezenţa displaziei (neoplazie

intraepitelială). Din punct de vedere macroscopic, acestea pot fi polipoide, plate

sau subdenivelate. În funcţie de gradul displaziei acestea pot avea displazie de

grad scăzut sau de grad înalt. De cele mai multe ori fenotipul adenomului este de

tip intestinal, asemănător cu adenoamele colonice. Adenoamele gastrice pot avea

şi un fenotip gastric, cu celule asemănătoare epiteliului foveolar sau piloric.

Diferenţa dintre leziunile adenomatoase şi carcinoame este dată de prezenţa,

la carcinome, a invaziei tumorale ce interesează cel puţin lamina propria.

Carcinoamele gastrice incipiente sunt carcinoamele gastrice a căror invazie

este limitată la mucoasă sau submucoasă (T1).

Carcinomul gastric

Localizare: 50-60% în antru, 25% cardia, restul în porțiunea verticală și

fundul gastric. Cea mai frecventă zonă este pe mica curbură a regiunii antropilorice.

În funcție de adâncimea invaziei, carcinoamele gastrice pot fi superficiale

(precoce) sau avansate.

Carcinomul gastric precoce – este o leziune limitată la mucoasă și submucoasă,

fără a lua în condiderare absenţa sau prezenţa metastazelor ganglionare

locale.

Carcinomul gastric superficial nu este sinonim cu carcinomul in situ care

este limitat la epiteliul foveolar și nu presupune invazie în mucoasa.

Carcinomul gastric avansat se extinde dincolo de submucoasă în peretele

muscular și poate să infiltreze și alte arii sau organe.

Din punct de vedere al patternului de creștere macroscopic, există trei

tipuri: exofitic – cu protruzia masei tumorale în lumen, plat sau deprimat – în care

nu se observa nici o masă tumorala evidentă și pot fi dificil de detectat chiar

endoscopic și excavat – un crater eroziv este prezent în peretele stomacului. Craterul

malign are câteva caracteristici care îl diferenţiază de un ulcer peptic benign:

margini anfractuoase, neregulate, elevate, baza necrozata și extensie în țesutul din


jur. Când tumora se infiltrează difuz și profund în peretele gastric determina o

rigidizare și îngroşare a peretelui denumită linita plastică.

Formele histologice ale cancerului gastric sunt variate, dar cele mai

frecvent întâlnite sunt cel de tip intestinal și cel difuz conform clasificării Lauren.

Carcinomul de tip intestinal este format din structuri glandulare atipice asemănătoare

cu cele din adenocarcinomul intestinal, care pătrunde în peretele gastric

într-un pattern expansiv. Celulele neoplazice conţin vacuole apicale de mucina și

mucus abundent poate fi prezent în lumenul glandelor tumorale.

Carcinomul difuz este format din celule din glandele mucoase și nu formează

în general structuri acinare ci infiltrează difuz mucoasa și peretele gastric

cu celule izolate sau în grupuri mici; celulele prezintă aspect de „inel cu pecete”

cu nuclei excentrici și citoplasma balonizată cu mucina care diferă în funcție de

tipul celular și poate fi absentă în formele slab diferenţiate.

Cancerul gastric deseori metastazează în ganglionul santinelă supraclavicular

(Virchow) ca o primă manifestare a unui neoplasm ocult. Invazia locală în

duoden, pancreas și retroperitoneu este tipică. În stadiile avansate apar metastaze

peritoneale, hepatice și pulmonare. O localizare specială a metastazelor este zona

ovariană – tumora Krukenberg.

Limfoamele gastrice reprezintă cca 5% din tumorile gastrice și 55-75%

din limfoamele tractului gastrointestinal. Cele mai frecvente tipuri sunt limfomul

B difuz, cu celula mare, și limfomul B de zona marginală. Alte tipuri de limfoame

mai rar întâlnite: limfomul folicular, limfomul Burkitt, limfomul de manta și

limfomul T periferic.

III. INTESTINUL SUBŢIRE ŞI GROS

III.1. Anomalii congenitale

- Duplicaţia intestinului subţire sau colonului – în forma unor structuri

chistice, saculare.

- Malrotația întregului intestin.

- Omfalocel – hernia conţinutului abdominal într-o membrana, datorită

lipsei dezvoltării musculaturii peretelui abdominal.

- Gastroschisis – lipsa unei porțiuni a peretelui abdominal cu extruzia

intestinelor.

- Heterotopia – țesut pancreatic normal sau mucoasa gastrică – sub

forma unor noduli.

- Atrezie (obstrucţie completă) și stenoză (obstrucţie parţială).

- Diverticulul Meckel – apare datorită lipsei involuţiei ductului vitelin

care conectează lumenul intestinal cu sacul Yolk. Este un diverticul adevarat ce se

dezvoltă în peretele antimezenteric la circa 85 cm de valva ileo-cecala și conține

toate cele trei straturi ale peretelui intestinal. Mucoasa poate fi de tip intestin

subţire sau cu resturi heterotopice de pancreas sau mucoasă gastrică. Când apare o

ulceraţie peptică în mucoasa intestinală adiacentă mucoasei gastrice apar sângerări

și simptome ce mimează o apendicită acută.


- Megacolonul congenital aganglionic – boala Hirschprung – absenţa

celulelor ganglionare în peretele muscular (plexul Aurebach) și submucoasă

(plexul Meissner). Rectul este întotdeauna afectat, cu implicarea colonului proximal.

Majoritatea cazurilor implică doar segmentele recto-sigmoidine. Proximal de

zona aganglionară colonul apare dilatat și hipertrofiat, începând cu colonul descendent.

În timp porțiunea inervată poate prezenta o extensie masivă de 15-20 cm –

megacolon. Când distensia depășește hipertrofia, apare subţierea peretelui și poate

apărea ruptură de obicei lângă cec. Poate apărea inflamaţie mucosală sau ulcer

denumit stercoral.

III.2. Enterocolita

Enterocolita infecţioasă

Gastroenterita virală – rotavirusul este cel mai frecvent.

Enterocolita bacteriană – prin ingestie de toxine în mâncare contaminată

(Staphyllococcus aureus, Vibrio, Clostridium perfringens), prin acțiunea directă a

organismelor toxigene care proliferează în lumen și elaborează endotoxine sau

prin infecţia cu organisme enteroinvazive – care proliferează și distrug epiteliulul

mucosal.

Diareea poate să apară fără o leziune patologică semnificativă ca în

holeră. Majoritatea infecţiilor bacteriene determină un pattern de inflamaţie

nespecific, cu leziuni ale epiteliului superficial, creșterea ratei mitotice și scăderea

maturării epiteliale – modificări regenerative; în plus apare hiperemie, edem, în

corion și un grad variabil de infiltrare cu neutrofile în corion și epiteliul de

suprafață. În intestinul subţire poate apărea o atrofie ușoară vilozitara; în colon

arhitectura mucosală este conservată. Progresia bolii duce la distrugerea mucoasei

cu eroziuni, ulcere și inflamaţie severă. Odată cu refacerea intestinului apar

modificări regenerative și infiltrat cronic limfoplasmocitar în corion.

Particularităţi:

Shigella afectează primar colonul distal; histologic: inflamaţie acută

mucosala, eroziuni și exsudat fibrinoleucocitar.

Campylobacter jejuni afectează intestinul subţire, apendicele și colonul;

atrofie vilozitara în intestinul subţire, multiple ulcere superficiale; inflamaţie

mucosală și exsudat purulent.

Yersinia enterocolitica și pesudotuberculosis – afectează ileonul, apendicele

și colonul, cu hemoragii și ulceraţii; îngroşarea peretelui, hipertrofie noduli

limfoizi și granuloame necrotizante.

Salmonella afectează ileonul și colonul; atrofie vilozitară, congestie

vasculară, inflamaţie mononucleară, ulceraţii liniare.

V. cholerae afectează intestinul subţire, în special proximal – mucoasă

intactă, cripte cu depleţie de mucus.

Clostridium perfringens: mucoasă intactă cu eroziuni epiteliale și exsudat

fibrinoleucocitar superficial.

Enterocolita necrotizantă – este o inflamaţie acută, necrotizantă a intestinului

subţire și gros și este cea mai întâlnită afecţiune dobândită și urgență gastrointestinală

la nou născuți, mai ales la cei prematuri sau cu greutate mică la naștere.


Se consideră că este rezultatul mai multor factori: imaturitatea sistemului imun

intestinal, iniţierea alimentaţiei orale care duce la eliberarea de factori proinflamatori,

colonizarea bacteriană a intestinului, injurii mucosale, circulaţie sanguină

afectată la nivelul intestinului.

Afectează primar ileonul terminal și colonul ascendent, dar în cazurile

severe tot intestinul este afectat. În fazele iniţiale mucoasa prezintă edem,

hemoragii și necroză. Cu progresia bolii toată grosimea peretelui intestinal devine

hemoragică, inflamată și gangrenoasă. Modificările reparatorii- regenerare epitelială,

țesut de granulaţie și fibroză – pot fi proeminente sugerând o evoluție cu

câteva zile înainte de prezentarea clinică.

Colita pseudomembranoasă (asociată cu consumul de antibiotice) – o

colită acută caracterizată de formarea unui exsudat inflamator aderent (pseudomembrane)

ce acoperă ariile de injurie mucosală.

Acest exsudat fibrinopurulent cu necroză și mucus nu formează membrane

adevărate pentru că acest coagulum nu este un strat epitelial. Aceste

pseudomembrane nu sunt caracteristice infecţiei cu Clostridium, ele pot apărea și

în colita ischemică, în volvulus și alte colite infecţioase, însă ce este legat de

C. difficile sunt leziunile microscopice. Epiteliul de suprafața este denudat și lamina

propria superficială conține infiltrat cu neutrofile și uneori capilare cu trombi de

fibrină. Criptele superficiale distruse sunt dilatate de un exsudat mucopurulent

care erupe în afara criptei sub formă unei ciuperci care aderă de epiteliul erodat.

Boala celiacă (enteropatia glutenică, sprue non-tropical)

Este o afecţiune cronică ce interesează mucoasa intestinului subţire, cu

afectarea absorbţiei nutrienţilor și este legată de o sensibilitate la gluten.

Glutenul este o componentă solubilă în alcool, insolubilă în apă a unei

proteine (gliadina) din grâu și alte cereale (ovăz, orz, secară). Când mucoasa

intestinală este expusă la gluten se acumulează limfocite T citotoxice în epiteliu și

limfocite T helper în corion, care eliberează citokine ce lezează enterocitele. Un

procent de 95% din pacienți exprimă antigenul de histocompatibilitate DQ2 pe

cromozomul 6, iar 80% și DQ8.

Mucoasa apare cu vilozităţi aplatizate sau normală endoscopic.

Biopsiile arată o enterită difuză, cu grade diferite de atrofie. Epiteliul de

suprafața prezintă vacuolizari degenerative, pierderea marginii în perie și un

număr crescut de limfocite intraepiteliale. Criptele prezintă o rată mitotică

crescută, sunt elongate, hiperplazice și tortuoase astfel încât grosimea mucoasei

nu se modifică. Lamina propria prezintă un infiltrat inflamator limfoplasmocitar,

cu macrofage şi eozinofile. Leziunile sunt mai marcate în porțiunea proximală a

intestinului subţire pentru că sunt expuse la concentraţii mai mari de gluten.

Deși leziunile sunt caracteristice bolii celiace ele pot fi mimate și de alte

afecţiuni – tropical sprue. Mucoasa intestinală revine de regulă la normal după o

perioadă de la începerea dietei fără gluten.

Boala Whipple

Este o afecţiune sistemică rară care poate implica orice organ al corpului,

dar în principal afectează intestinele, sistemul nervos central și articulaţiile. Este


cauzată de o actinomicetă gram pozitivă – Tropheryma whippelii. Mucoasa

intestinului subţire este încărcată cu macrofage balonizate ce conţin granule PAS

pozitive și bacili evidenţi la microscopia electronică. În cazurile netratate bacilii

pot fi descoperiți în neutrofile, în spațiul extracelular al laminei propria și chiar în

celulele epiteliale.

Expansiunea vililor dă impresia unei suprafeţe mucosale murdare, iar

edemul îngroaşă peretele intestinal. Expansiunea nodululor limfatici și dilataţia

limfatică pot sugera o obstrucţie limfatică. Macrofagele încărcate cu bacili pot fi

descoperite și în membranele sinoviale ale articulaţiilor, în creier, valve cardiace

și oriunde în corp. În toate aceste localizări, inflamaţia este absentă.

III.3. Bolile inflamatorii cronice intestinale

Boala Crohn

Este o afecţiune inflamatorie cronică granulomatoasă ce poate afecta orice

porțiune a tubului digestiv de la esofag la anus, dar cel mai frecvent implică

intestinul subţire și colonul.

Afectează doar intestinul subţire în 40% din cazuri, intestinul subţire și

colonul în 30% din cazuri și doar colonul în 30% din cazuri. Poate implica și

stomacul și duodenul, esofagul sau chiar cavitatea bucală, dar mai puțin frecvent.

Seroasa este granulară, de culoare gri închis. Mezenterul segmentului

afectat este îngroşat, edemațiat și uneori fibrotic. Peretele intestinal are un aspect

cauciucat și îngroşat ca rezultat al edemului, inflamaţiei, fibrozei și hipertrofiei

musculare. Ca rezultat, lumenul este îngustat și pot apărea stricturi și stenoze. Un

semn clasic de Crohn este demarcaţia clară între segmentele afectate și mucoasa

adiacentă normală care se interpune – leziuni „pe sărite” („skip lesions”).

Leziunile precoce implică ulcere mucosale focale cu aspect aftoid, edem

și pierderea texturii normale a mucoasei. Cu progresia bolii ulcerele devin

coalescente, elongate, cu aspect liniar, serpiginos și tind să se orienteze în axul

lung intestinal. Aspectul de piatră de pavaj este caracteristic cu arii normale

interpuse între arii afectate. Pot apărea fisuri mucosale ce pot penetra adânc în

peretele intestinal. Ulterior pot apărea fistule în organele adiacente, la piele sau

într-o cavitate oarbă. Se pot dezvolta abcese și perforaţii.

Microscopie. Inflamaţia mucosală precoce se caracterizează printr-un

infiltrat focal cu neutrofile în epiteliu, ulterior cu progresia bolii apar criptite

izolate sau formare de microabcese criptice.

Modificările arhitecturale sunt semnul afectării cronice a mucoasei, cu

atrofie vilozitară în ileon, cripte neregulate, ramificate, cu atrofie datorată

distrucției în timp a criptelor. Poate apărea metaplazia pilorică în formă gladelor

antrale gastrice sau metaplazia Paneth în colonul distal, unde de obicei sunt

absente.

Ulceraţia poate fi superficială sau să implice straturile profunde ale

peretelui, dar există o tranziţie abruptă intre ariile normale și cele patologice.

Inflamaţia este transmurală, afectând toate straturile peretelui.


Granuloamele noncazeoase constituite din celule epitelioide și celule

gigante multinucleate, sunt prezente în 50% din cazuri, oriunde pe tractul digestiv,

iar absenţa lor nu exclude diagnosticul de boala Crohn.

Muscularis mucosae este îngroşată, neregulată. Fibroza apare în mucoasă,

submucoasă și musculară ducând la formarea de stricturi.

Colita ulcerativă

Colita ulcerativă este o afecţiune inflamatorie cronică non-granulomatoasă

limitată de regulă la colon. Implică rectul și se extinde proximal în mod

retrograd, implicând întreg colonul în cazurile severe (pancolită).

Leziunile sunt continue, fără aspecte de leziuni „pe sărite” ca în boală

Crohn. Ileonul distal poate să dezvolte o inflamaţie ușoară („backwash ileitis”) la

cca 10% din pacienții cu pancolită severă.

Mucoasa apare roşiatică, granulară, friabilă și sângerândă la atingere. Cu

dezvoltarea bolii apare inflamaţie activă, ulceraţie pe toată lungimea colonului.

Insule izolate de mucoasa normală apar proeminente sub forma unor pseudopolipi.

Cu timpul atrofia mucoasei duce la aplatizarea și atenuarea suprafeţei

mucosale. În contrast cu boala Crohn nu apare o îngroşare a peretelui și suprafața

seroasei este de obicei normală. În cazurile severe apare colonul toxic cu afectarea

muscularis propria și a plexurilor nervoase cu afectarea funcţiei neuromusculare.

Inflamaţia mucosală este similară bolii Crohn, dar difuză, predominant

mononucleară în corion și este prezentă de la diagnostic. Criptite și microabcese

criptice sunt prezente, dar nu există granuloame. Extensia distrucţiei mucosale

prin ulceraţie poate duce la afectarea submucoasei uneori lăsând expusă

muscularis propria. Odată cu remisiunea bolii țesutul de granulaţie umple arii

ulceroase și apare epiteliul de regenerare. Fibroza submucosală și modificările

arhitecturale, cu atrofie glandulară pot rămâne ca aspecte reziduale ale bolii în

remisiune.

Un aspect cheie al colitei ulcerative este faptul că afectarea mucosală este

continuă, plecând de la rect și extinzându-se proximal. Modificările epiteliale pot

duce la apariţia displaziei și ulterior a cancerului, la pacienții cu evoluție îndelungată

a bolii.

III.4. Tumorile intestinului subţire şi colon

Intestin subţire

Leziunile benigne ale intestinului subţire sunt adenoamele, leiomioamele,

lipoamele, leziunile neurale.

Adenoamele apar majoritar în regiunea ampulei lui Vater, care apare

lărgită și cu suprafața netedă. Aspectul este identic cu al adenoamelor colonice.

Adenocarcinoamele apar majoritar în duoden și jejun sub forma unor

mase polipoide sau arii circumferenţiale. Tumorile din zona ampulei lui Vater pot

duce la obstrucţie cu apariţia icterului precoce în evoluție. La momentul diagnosticului

de regulă sunt deja penetrate în perete, invadând mezenterul sau alte

segmente intestinale, ganglionii limfatici regionali și metastazînd în ficat. În

ciuda acestei evoluţii, excizia în bloc a acestor tumori duce la supraviețuire la

5 ani de 70%.


Colonul şi rectul

Polipi non-epiteliali

Polipii hiperplastici sunt leziuni mici (de regulă < 5 mm diametru) cu

aspect sesil, hemisferic, cu suprafața netedă, deseori multipli și mai mult de

jumătate în aria recto-sigmoidiană.

Histologic sunt compuşi din glande cu epiteliu festonat, cu mucosecreţie

conservată, majoritatea fără leziuni de displazie epitelială. Prezintă un aspect serat

și o arhitectură neregulată a criptelor. Polipii de talie mare pot avea focare adenomatoase,

dar de regulă polipii hiperplastici nu au potențial malign.

Polipii juvenili sunt malformaţii hamartomatoase ale elementelor mucosale

cel mai frecvent dezvoltaţi în rect. De regulă, sunt leziuni sporadice, majoritatea

la copii sub 5 ani. Leziuni incidentale pot fi descoperite și la adulţi și se

numesc polipi de retenţie. Tind să fie mari (1-3 cm) rotunzi, cu suprafaţa netedă

sau ușor lobulară, cu pediculi de până la 2 cm lungime. Polipii de retenţie de la

adulţi de regulă sunt sub 1 cm. Lamina propria conține glande dilatate chistic, cu

inflamaţie polimorfă, cu suprafața erodată, congestionată. Nu au potențial malign.

Doar în polipoza juvenilă există un risc de displazie și ulterior de apariţie a

adenocarcinomului.

Polipii Peutz-Jeghers sunt leziuni hamartomatoase unice sau multiple.

Apar în cadrul unui sindrom cu același nume, autozomal dominant, care asociază

polipi pe întreg tractul digestiv și pigmentare cutanată și mucosală. Microscopic –

rețea de țesut fibroconjunctiv și fibre de muscularis mucosae care pătrund printre

structurile glandulare mărginite de epiteliu normal, non-displazic, non-hiperplazic.

Aceste leziuni polipoide nu se transformă în adenocarcinoame, dar pacienţii

cu sindromul Peutz-Jeghers pot dezvolta carcinoame de pancreas, sân, plămân,

ovar și uter.

Adenoamele colonice

Adenoamele colonice tubulare pot fi unice sau multiple, mici cu contur

neted, sesile sau mari, lobulate, pediculate. Pediculul este format din țesut fibromuscular

și vase sanguine din submucoasă și este acoperit de țesut mucosal nonneoplazic.

Epiteliul adenomatos ce mărgineşte glandele prezintă nuclei elongaţi,

stratificaţi, tahicromatici, cu mucosecreţie conservată sau redusă. În displazia

severă, nucleii devin pleomorfi, își pierd polaritatea, prezintă stratificare până în

suprafața cu frecvente mitoze.

Infiltrarea tumorală poate apărea, dar dacă este limitată la mucoasă este

un adenocarcinom intramucosal. Invazia în pedicul reprezintă un adenocarcinom

invaziv.

Adenoamele colonice viloase sunt, de regulă, mai mari decât cele tubulare,

apar mai frecent la persoanele în vârstă și în aria recto-sigmoidiană. În

general, cele sesile pot ajunge la 10 cm diametru, fiind netede sau cu aspect

conopidiform. Sunt formate din structuri viloase, digitiforme acoperite de epiteliu

displazic. Toate gradele de displazie pot fi întâlnite.

Pentru că, de regulă, nu au pedicul, atunci când invazia apare pătrunde

direct în peretele colonic.

Adenoamele tubulo-viloase pot fi pediculate sau sesile.


Carcinomul colorectal

Majoritatea carcinomelor colorectale (99%) sunt leziuni unice, dar pot

apărea și carcinoame multiple la distanță pe traiectul recto-colonic.

Tumorile din porțiunea proximală a colonului tind să crească polipoid, ca

mase exofitice, obstrucția nefiind frecventă. În colonul distal, tind să fie leziuni

circumscrise cu îngustarea lumenului, cu margini rigide și centru ulcerat. Ambele

forme pot să penetreze întregul perete și să ridice suprafața seroasei.

Din punct de vedere microscopic, ambele patternuri de creștere exprimă

aceleași tipuri histologice de la leziuni cu glande atipice columnare, de la bine

diferenţiate până la forme slab dferențiate sau nediferenţiate. Tumora prezintă o

reacție desmoplazică ce determină aspectul ferm, de consistenţă crescută al

adenocarcinoamelor. Unele pot produce mucină în lumenul glandular sau în

interstiţiul peretelui colonic sub formă de lacuri de mucină.

Focare de diferenţiere neuroendocrină pot fi observate în 10% din carcinoamele

colo-rectale. Unele cancere prezintă aspect difuz cu celule în „inel cu

pecete”. Carcinoamele nediferenţiate cu celula mică apar din celulele neuroendocrine

și secretă o serie de produşi. Alte cancere, în mod particular în colonul

distal, pot avea focare de diferenţiere scuamoasă – carcinoame adenoscuamoase.

Tumorile carcinoide

Apendicele este localizarea cea mai frecventă, urmată de intestin subţire,

rect și colon.

În apendice apar ca mase ce protruzionează și obliterează lumenul. În alte

părți sunt intramurale sau submucosale, creând platouri elevate sau mici mase

polipoide, rareori mai mari de 3 cm. Mucoasa de pe suprafață este indemnă sau

ulcerată. Pot penetra peretele și să ajungă la mezenter.

Aspectul caracteristic pe secţiune este de leziune galben-cafenie, solidă.

Carcinoidele rectale și apendiceale nu metastazează aproape niciodată.

Histologic, se pot observa insule, trabecule, benzi, glande sau arii nediferenţiate.

Celulele sunt monomorfe, cu citoplasma redusă, eozinofilă, granulară și

nuclei rotund-ovalari. Mitoze foarte rare sau absente. Foarte rare cazuri de anaplazie,

cu formare de glande și secreţie de mucină.

Imunohistochimic sunt pozitive pentru cromogranină, sinaptofizină și

enolază neuronal specifică.

Colitele microscopice

Colitele microscopice se caracterizează prin prezenţa infiltratului inflamator

limfo-plasmocitar în lamina propria a mucoasei colonice şi modificări de

arhitectură a mucoasei minime sau absente. Ea cuprinde două entităţi histopatologice

majore: colita limfocitară şi colita colagenoasă.

Termenul de colită microscopică a apărut încă din 1980 şi era atribuit

unei colite descoperite accidental la prelevarea de biopsii la pacienţi cu diaree

apoasă şi fără modificări endoscopice. La endoscopie, mucoasa poate avea aspect

normal sau poate prezenta modificări subtile, cum ar fi edem, eritem, modificarea

patternului vascular sau nodularitatea mucoasei, ultimele două dintre ele fiind

observate mai ales în colita colagenoasă.


Colitele microscopice sunt prezente mai frecvent la femei, cu o vârstă

medie de 65 de ani, ce prezintă clinic diaree apoasă, şi la care s-au exclus alte

cauze ale diareei, mai ales infecţioase. Ele se asociază frecvent cu boli cu caracter

autoimun: artrita reumatoidă, boli de colagen, boli tiroidiene. De asemenea există

o asociere puternică între colitele microscopice şi boala celiacă şi de aceea trebuie

realizat screeningul pentru boala celiacă la un pacient cu colita limfocitară sau

colagenoasă.

Colita limfocitară prezintă microscopic trei modificări esenţiale: peste 20

de limfocite intraepiteliale/ 100 celule epiteliale (normal < 5), modificări arhitecturale

minime sau absente şi inflamaţie limfo-plasmocitară în lamina propria.

Focal, pot apărea criptite sau abcese criptice, elemente de inflamaţie acută

(neutrofile, eozinofile), dar acestea nu sunt patognomonice pentru diagnosticul de

colita limfocitară. Ocazional, se poate observa prezenţa unei benzi subţiri de

colagen, dar care nu îndeplineşte criteriile pentru o colită colagenoasă.

Microscopic, colita colagenoasă se caracterizează prin prezenţa unei benzi

de colagen groasă de cel puţin 10 μm (normal <3 μm) în biopsiile tăiate perpendicular

pe suprafaţă şi infiltrat inflamator limfo-plasmocitar în lamina propria.

Detaşarea epiteliului de suprafaţa de banda de colagen reprezintă o modificare

caracteristică a colitei colagenoase. Focal, se poate observa limfocite intrepiteliale,

criptite şi abcese criptice. Pentru colagen se folosesc colarații speciale de

tipul Masson, Goldner/Sirius red, iar imunohistochimic putem folosi anticorpii

anti-tenasceină.

Distribuţia modificărilor histopatologice în colitele microscopice este

neuniformă, „patchy” şi de aceea, ideal ar fi prelevarea a câte 2 biopsii corespunzătoare

fiecărui segment al colonului (ascendent, transvers, descendent, sigmoid).

De exemplu, în colita colagenoasă, banda de colagen devine mai subţire distal, în

special în zona recto-sigmoidiană, şi de aceea efectuarea unor biopsii recto-sigmoidiene

nu ar fi suficientă pentru punerea diagnosticului de colită colagenoasă.

Alte forme particulare de colite microscopice sunt: colita limfocitară

criptică, colita microscopică cu celule gigante şi colita colagenoasă pseudomembranoasă.

IV. PATOLOGIA HEPATICĂ

IV.1. Hepatite virale

Termenul de hepatite virale este de regulă rezervat pentru infecţiile cu

virusuri care au o afinitate deosebită pentru ficat: A, B, C, D, E, G.

Infecţiile sistemice virale pot de asemenea afecta ficatul: mononucleoza

(virusul Epstein-Barr), infecţia cu citomegalovirus, febra galbenă. La copii și

persoane imunodeprimate pot apare leziuni hepatice și în alte tipuri de infecţii

virale: rubeola, adenovirus, virus herpetic, enterovirus.

virală.

Hepatita acută virală

Oricare dintre virusurile hepatotrofice pot determina o hepatită acută


Microscopic se observă o inflamaţie deseori proeminentă cu spaţii porte

dilatate de infiltratul inflamator mixt, cu sau fără hepatită de interfaţă. Intralobular

se observă hipertrofie de celule Kupffer și o încărcare cu pigment brun granular

de lipofuscină. În stadiile precoce apare o inflamaţie lobulară predominant

perivenulară. Balonizarea celulară difuză hepatocitară este prezentă și poate fi

asociată cu colestaza în cazurile severe. Poate apare o hepatocitoliză severă cu

dispariția celulelor, cu un colaps al reţelei de reticulină și cu agregate de macrofage

și de asemenea prezenţa de corpi apoptotici – cu nuclei picnotici sau fragmentaţi

și citoplasma eozinofilă. În formele severe apare confluenţa unor hepatocite

necrozate cu punţi de necroza porto-portale, centro-centrale sau portocentrale.

Ductele interlobulare sunt conservate.

Hepatita cronică virală

Hepatita cronică este definită ca o continuare a simptomelor, modificărilor

biochimice și serologice sau o recădere a bolii după mai mult de 6 luni, cu

documentare histologică a inflamaţiei și necrozei.

Microscopic – leziunile histologice în hepatita cronică virală pot varia de

la ușoare la severe.

Inflamaţia poate fi limitată la spaţiile porte în formele ușoare și constă

într-un mix de celule, predominant limfocite, macrofage și ocazional plasmocite,

foarte rare eozinofile și neutrofile.

Inflamaţia lobulară sub forma unor necroze focale poate apărea în toate

gradele și este neregulat distribuită de la un lobul hepatic la altul. Cu progresia

bolii apare hepatita de interfaţă și în formele severe – necroza în punte. Spaţiile

porte pot prezenta fibroză ușoară iniţial, ulterior cu septuri și punţi și în final cu

delimitare de micronoduli de regenerare în ciroza hepatică.

Particularităţi:

- hepatita B: hepatocite cu aspect de sticlă mată („ground-glass”) cu

citoplasmă fin granulară, eozinofila datorită prezenţei virusului intracelular (sfere

și tubuli de antigen Hbs la microscopul electronic); hepatocite cu nuclei nisipoşi,

datorită antigenului Hbc care indică o replicare virală activă;

- hepatita B cu delta – asociază steatoză microveziculară;

- hepatită C – distrofie lipidică (fatty change) și agregate limfoide portale,

limfocitoză sinusoidală, inflamaţie granulomatoasă, steatoză macroveziculară.

Sisteme de scorificare în hepatitele cronice virale

Au fost propuse mai multe sisteme de scorificare de-al lungul timpului:

Knodell (1981), Scheuer PJ (1991), METAVIR Cooperative Study Group (1994),

Ishak K (1995).

Pentru o scorificare cât mai reală a gradului de inflamaţie și fibroză sunt

necesare fragmente biopsice adecvate, cu o lungime totală de cel puțin 20 mm și

cel puțin 10 spaţii porte interceptate.

IV.2. Bolile ficatului gras

Boala ficatului gras alcoolic

Consumul cronic de alcool poate determina o serie de leziuni hepatice caracterizate

de trei forme de evoluţie: steatoza hepatică, hepatita alcoolică și ciroza.


Macroscopic: ficat de mari dimensiuni (4-6 kg), galben, gras și în stadiul

de ciroză cu aspect micronodular. Poate avea un aspect marmorat cu arii colorate

în galben-verzui în ariile încărcate cu bilă.

Microscopie. Steatoza hepatică iniţial este microveziculară și poate fi

prezentă și după un consum moderat de alcool. Cu timpul microveziculele se

transformă în globuli macroveziculari cu împingerea nucleului la periferie, modificări

ce apar iniţial în zona centrolobulară. Grăsimile rămase după citoliza hepatocitară

sunt înglobate de macrofage și celule Kupffer cu apariţia de lipogranuloame,

dispuse mai ales pericentral. În 15% din cazuri pot fi prezente megamitocondrii

– incluzii rotunde eozinofile intracitoplasmatice. Până la apariţia

fibrozei steatoza poate fi reversibilă. Fibroză iniţial absentă, apare mai întâi în aria

pericentrală și se extinde în aria capilarelor siusoide.

Gradul de steatoză poate fi evaluat semicantitativ pe biopsie ca procent de

hepatocite afectate: minimă (<5%), gradul 1 (5-25%), gradul 2 (26-50%), gradul 3

(51-75%) și gradul 4 (>75%). Sau există o altă gradare în 3 grade: gradul 1

(<33%), gradul 2 (33-66%) și gradul 3 (>66%).

Hepatita alcoolică este caracterizată de balonizare hepatocitară și necroză,

cu prezenţa de frecvenţi corpi Mallory-Denk (incluzii eozinofile citoplasmatice în

hepatocite degenerate). În plus, apare o reacţie neutrofilică lobulară ce constă în

neutrofile care se dispun în jurul hepatocitelor degenerate – „satelitoză”. Spaţiile

porte prezintă un infiltrat mixt cu neutrofile, limfocite și macrofage.

Fibroză perisinusală și perivenulară este caracteristică, dar fibroza periportală

poate să predomine ocazional. Colestaza și o hemosideroză ușoară în

hepatocite și celule Kupffer pot fi prezente.

Ciroza alcoolică este o formă finală și ireversibilă a bolii alcoolice

hepatice și constă într-o fibroză extinsă cu micronoduli hepatici la început și

ulterior interpunere de noduli mai largi. Cu timpul fibroza progresează, grăsimea

se pierde și ficatul se micșorează în dimensiuni.

Boala ficatului gras non-alcoolic

Este o boală cu evoluție variabilă de la o simplă steatoză la steato-hepatită

și, în final, la ciroză, implicând o serie de factori metabolici, genetici și celulari.

Ficatul gras non-alcoolic este stadiul primar în care apare steatoza predominant

macroveziculară în grade variabile şi implică de regulă majoritatea hepatocitelor,

fără o distribuţie specifică. Nucleii glicogenaţi focali apar predominant

în aria perivenulară. Nu există modificări necroinflamatorii și nici fibroză perisinusoiodală

sau portală, iar inflamaţia portală poate fi minimă sau de regulă

absentă.

Gradul de steatoză a fost scorificat în funcție de procentul de hepatocite

implicate: gradul 1 (<33%), gradul 2 (33-66%) și gradul 3 (>66%).

Steatohepatita non-alcoolica apare odată cu un infiltrat inflamator limfocitar

și neutrofilic, cu balonizare hepatocitară și rari corpi Mallory-Denk. Pot fi

observate lipogranuloame prin fagocitarea lipidelor extracelulare rămase după

necroza hepatocitară. Se dezvoltă și o fibroză perivenulară și perisinusoidală.

Spaţiile porte pot prezenta o fibroză portală și periportală cu inflamaţie limfocitară.

Colestaza este de regulă absentă.


Odată cu progresia bolii apar punţile de fibroză porto-portale și portocentrale

și dezvoltarea de noduli hepatici similari cu cei din ciroza alcoolică, însă

steatoza regresează și poate fi chiar absentă în unii noduli. Astfel încât o biopsie

în stadiile terminale poate fi dificil de evaluat și etalată ca o „ciroză criptogenică”,

mai ales dacă nu există o biopsie care să evidenţieze steatoza în stadiul iniţial.

Ca și în hepatitele cronice virale, au fost propuse o serie de sisteme de

scorificare pentru gradul și stadiul bolii hepatice non-alcoolice: Brunt (1999),

Matteoni (1999), Mendler (2005), Kleiner (2005), Bedossa (2012).

IV.3. Hepatita autoimună

Hepatita autoimună este o afecţiune cronică hepatică datorată atacului

sistemului imun asupra ţesutului hepatic.

Microscopic, spaţiile porte sunt lărgite prin prezenţa unui infiltrat inflamator

limfocitar și mai ales plasmocitar, cu rare neutrofile, cu o hepatită de

interfaţă deseori prezentă la periferie. Fibroza portală poate fi prezentă și poate

evolua la stadiul de ciroză. Ductele interlobulare sunt de obicei normale, dar în

unele cazuri rare pot apare leziuni de colangită limfocitară non-supurativă și

distrucţie ductală la pacienţi netrataţi sau neresponsivi la corticoterapie. Parenchimul

hepatic prezintă necroze focale predominant pericentrale, corpi apoptotici

și uneori o transformare hepatocitară sinciţială în celule gigante. În formele severe

apare necroza în punte. Canaliculii biliari pot deveni ectatici cu hepatocitele din

jur aranjate în rozete.

Absenţa plasmocitelor din infiltratul inflamator nu exclude diagnosticul

de hepatită autoimună dacă ceilalți parametri histologici și markerii serologici

sunt prezenţi. Trebuie de asemenea precizat dacă pacientul a făcut deja tratament

corticoterapeutic înainte de prelevarea biopsiei pentru că în câteva zile de la

iniţierea tratamentului gradul de inflamaţie se poate schimba drastic și chiar

fibroza poate fi reversibilă.

IV.4. Colangita biliară primitivă

Este o afecţiune cronică hepatică ce se caracterizează prin leziuni ale

ductelor biliare interlobulare care duc la pierderea lor (ductopenie) și, în stadiul

final, la ciroză biliară.

Macroscopic, în stadiile iniţiale nu se observă modificări, dar cu progresia

bolii apare stază biliară care colorează ficatul în verde. Capsula iniţial netedă

devine fin granulară și apoi apar micronodulii cirotici.

Microscopic, au fost descrise patru stadii de evoluție:

Stadiul 1 – colangita destructivă non-supurativă – ducte biliare înconjurate

și infiltrate de limfocite, cu leziuni distrofice biliare (vacuolizări citoplasmatice,

nuclei picnotici, neregulaţi, distribuiţi neuniform);

Stadiul 2 – fibroză portală cu reacție ductulară – fibroză septală fără

formare de punţi, cu proliferare ductulară la periferia spaţiilor porte;

Stadiul 3 – fibroză în punte cu reducerea numărului de ducte – punţi

porto-portale cu ductopenie;

Stadiul 4 – ciroza biliară cu ductopenie – noduli de regenerare, edem

periseptal și pierderea ductelor interlobulare.


În stadiile precoce leziunile de ducte sunt segmentare și pot să nu fie

interceptate pe biopsie mai ales dacă avem un număr redus de spaţii porte prinse.

Pot să apară granuloame epitelioide lobulare sau portale, care să distrugă

ductele – leziuni floride – însoţite uneori de celule gigante multinucleate și un

infiltrat limfoplasmocitar, cu macrofage și rare eozinofile. Inflamaţia lobulară este

minimă, de tip limfocitar, sau absentă. Hepatocitele periportale pot avea modificări

hidropice sau pot prezenta colestază atât în stadiile iniţiale cât mai ales spre

finalul evoluţiei bolii.

IV.5. Colangita sclerozantă primitivă

Este o afecţiune cronică colestatică ce se caracterizează prin inflamaţie,

fibroză obliterativă și constricţie segmentară a ductelor biliare intra și extrahepatice.

Microscopic constă într-o colangită destructivă fibrozantă, cu infiltrat

limfocitar și atrofia progresivă a epiteliului ductal, cu modificări citolitice

culminând cu îngustarea și în final obliterarea lumenului. Fibroza periductală

concentrică (aspect de „foiţe de ceapă”) duce la dispariția ductului și înlocuirea lui

cu o cicatrice fibroasă de tipul unui cordon solid. Ductele biliare restante printre

cele afectate prezintă un aspect inflamator, ectatic, ca urmare a obstrucţiei în aval.

Spaţiile porte pot prezenta un infiltrat inflamator mixt, predominant limfocitar,

uneori cu edem portal și proliferare ductulara la periferie. Colestaza este prezentă

din stadiile precoce, dar intermitent. Cu progresia bolii, ficatul devine colestatic

și apare ciroza cu noduli de regenerare cu o dispoziție în formă de „dinţi de

fierăstrău”.

Ductele mari interlobare, hilare și extrahepatice, pot fi de asemenea afectate

cu fibroză periductală și luminală, cu inflamaţie acută sau cronică și ulceraţii.

IV.6. Sindromul de „overlap” reprezintă o suprapunere a două boli

mediate imun de tipul hepatită autoimună, ciroza biliară primitivă sau colangită

sclerozantă primitivă, care pot apare în același timp sau una să o preceadă pe

cealaltă.

IV.7. Tumori benigne

Hiperplazia nodulară focală

Macroscopic. Constă într-un nodul solitar de tip hiperplastic dezvoltat pe

un ficat non-cirotic. Apare de regulă în lobul drept ca o arie bine delimitată de

câțiva centimetri mai deschisă la culoare decât țesutul din jur, uneori de culoare

galbenă, cu o cicatrice stelată alb-gri, centrală.

Microscopic. Cicatricea centrală conține rareori structuri venoase și

frecvent vase arteriale largi, tortuoase, cu hiperplazie fibromusculară, cu îngustarea

concentrică a lumenului. Septurile fibroase sunt însoţite de un infiltrat

limfocitar și proliferare ductulară – ducte atipice, cu epiteliul aplatizat și deseori

fără lumen evident. Nu sunt prezente ducte interlobulare și nu se observă atipii

celulare.


Hiperplazia nodulară regenerativă

Macroscopic – prin contrast cu hiperplazia nodulară focală, afectează

întreg ficatul cu noduli sferici bine circumscrişi, de culoare gri, în absenţa

fibrozei.

Microscopic apare o proliferare hepatocitară cu grupuri de hepatocite de

dimensiuni mai mari înconjurate de un inel de hepatocite atrofice. Inflamaţia este

absentă.

Adenomul hepatic

Macroscopic. Noduli palizi, gălbui, dispuşi de regulă subcapsular, bine

delimitaţi, cu dimesniuni de până la 3 cm.

Microscopic. Insule și cordoane de celule care seamănă cu hepatocitele

normale sau variază focal în dimensiuni. Glicogenul abundent poate da un aspect

clar citoplasmatic. Spaţiile porte sunt absente, în schimb sunt prezente vase

arteriale și venoase proeminente.

Adenomul de ducte biliare (hamartom de glande peribilar)

Macroscopic – leziune subcapsulară fermă, bine delimitată, de culoare

gri.

Microscopic – compus dintr-o proliferare benignă de structuri biliare

tubulare, cu nuclei mici, dispuse într-o stromă fibroconjunctivă. Nu este prezentă

o capsulă fibroasă, dar se poate observa un infiltrat inflamator limfocitar periferic.

IV.8. Tumori maligne

Carcinomul hepatocelular

Tumora malignă primară derivată din celulele hepatice, cel mai frecvent

asociată cu hepatite virale și ciroză.

Macroscopic – ficat mărit în dimensiuni cu noduli unici, multipli sau un

aspect difuz infiltrativ. Ariile tumorale sunt mai palide decât țesutul normal și pot

avea chiar o nuanţă galben – verzuie datorită secreţiei de bilă, uneori cu zone de

hemoragie. Are o capacitate mare de invazie în vasele mari portale, în special

vena porta cu ocluzia circulaţiei.

Microscopic – carcinomul hepatocelular poate varia ca formă de la leziuni

bine diferenţiate până la o formă nediferenţiată anaplazică. În formele bine –

moderat diferenţiate celulele încă păstrează aspectul hepatoid, cu dispoziție

trabeculară, acinară sau pseudoglandulară. În formele slab diferenţiate sau anaplazice

celulele au un pleomorfism marcat, pot apărea celule gigante anaplazice sau

pot lua forma unor celule fuziforme asemănătoare sarcoamelor. Traveele celulare

număra peste 2-3 celule grosime și sunt mărginite de celule endoteliale. Reţeaua

de reticulină este fragmentată său complet distrusă de țesutul tumoral. În lumenele

acinare se poate identifica o acumulare de material eozinofilic sau secreţie de bilă.

Steatoza micro sau macroveziculară și corpii Mallory pot fi prezenţi. Se pot

observa uneori și incluzii eozinofilice sau cu aspect de „sticlă mată” intracitoplasmatic.

Au fost descrise mai multe forme particulare de carcinoame hepatocelulare:

cu celule clare, peloid, cu celule fuziforme, cu celule gigante multinucleate.


O variantă distinctă o reprezintă carcinomul fibrolamelar care apare la

bărbați tineri și femei adulte cu vârste intre 20-40 de ani și are un prognostic mai

bun. De obicei apare ca o leziune unică cu aspect schiros datorită fibrozei

marcate. Microscopic, este compusă din insule și cordoane de celule hepatoide

bine diferenţiate, separate de benzi de colagen dens.

Gradarea tumorală se bazează pe sistemul Edmondson-Steiner:

- gradul 1 – foarte bine diferenţiat (similar cu hepatocitele normale);

- gradul 2 – bine diferenţiat (nuclei mai mari, mai hipercromatici, cu

nucleoli proeminenţi);

- gradul 3 – moderat diferenţiat (nuclei mari, hipercromatici, angulati,

citoplasmă redusă);

- gradul 4 – slab diferenţiat (nuclei marcat pleomorfi, citoplasma mult

redusă, celule gigante).

Colangiocarcinomul

Tumoră malignă derivată din căile biliare intra sau extrahepatice, reprezentând

circa 8-20% dintre tumorile hepatice primare.

Macroscopic – este similar cu hepatocarcinomul cu menţiunea că țesutul

tumoral este mai dur și dens datorită reacţiei desmoplazice prezente și nu apare

coloraţia verzuie pentru că epiteliul ductal nu sintetizează bilă.

Microscopic – un aspect similar adenocarcinomului care apare în alte

localizări, cu grade variate de diferenţiere. Majoritatea sunt moderat diferenţiate

cu un pattern glandular tubular, cu celule cuboidale sau columnare, cu o reacție

fibroconjunctivă marcată – fibre de colagen dens care separă structurile glandulare

atipice.

Carcinomul hepatocelular combinat cu colangiocarcinomul este un neoplasm

rar care prezintă în acelaşi țesut tumoral ambele patternuri histologice și

imunohistochimice și care cel mai probabil derivă din celule progenitoare cu

dubla diferenţiere.

Hemangioendoteliomul epitelioid

Este o tumoră vasculară malignă rară, mai frecventă la femei cu vârsta

medie asociată deseori cu contraceptive orale sau cu hepatite virale.

Macroscopic – tumora este de regulă multifocală, de consistenţa fermă.

Microscopic – este compusă dintr-o stromă fibroconjunctivă în care se

identifică celule izolate sau cuiburi de celule atipice cu citoplasmă redusă ce

înconjoară spaţii goale reprezentând lumenul capilar – aspect de celule vacuolizate

– în care se pot observa hematii. Se pot întâlni și celule fuziforme, cu aspect

dendritic stelat într-o stromă mixoidă. Tumora prezintă un caracter invaziv în

structurile sinusoidale adiacente și în vasele mari, uneori cu obstrucţie completă.

Poate fi prezent un infiltrat inflamator polimorf în stromă și calcificări distrofice

focale.

Tumora exprimă markerii vasculari CD31, CD34 și antigenul factorului

VIII, și într-o minoritate de cazuri citokeratine.


V. PATOLOGIE PANCREATICĂ

Pancreasul este un organ retroperitoneal compus în cea mai mare parte

din structuri epiteliale. Acestea sunt reprezentate de componenta exocrină (acini şi

ducte) şi componentă endocrină (insulele Langerhans). Acinii pancreactici sunt

alcătuiţi din celule acinare, cuboidale, cu granule de zimogen în citoplasmă,

nuclei rotunzi, situaţi bazal. Spre deosebire de acinii glandelor salivare, nu conţin

la periferie celule mioepiteliale. Stroma este redusă cantitativ în pancreasul normal

şi este reprezentată de septuri fibroase. De asemenea, se poate întâlni şi ţesut

adipos, în cantitate variabilă, fiind mai crescut cantitativ la persoane în vârstă sau

supraponderale. Celulele ductale au un aspect columnar, cu nucleul situat bazal.

De asemnenea, ductele pancreatice nu au bazal celule mioepiteliale. Acest lucru

este important deoarece, spre deosebire de alte organe cu rol secretor, prezența

sau absenţa celulelor mioepiteliale nu poate fi folosită ca criteriu de diagnostic

histopatologic.

V.1. Leziuni inflamatorii pancreatice

Pancreatita acută

Din punct de vedere clinic, pancreatita acută poate avea o formă ușoară

corespunzătoare histopatologic pancreatitei acute interstițiale–edematoase sau o

formă moderat-severă corespunzătoare pancreatitei acute necrozante și hemoragice.

Microscopic, în pancreatita acută interstițială-edematoasă, leziunile sunt

localizate în septurile interlobulare și sunt reprezentate de edem, acumulare de

PMN neutrofile, fibrină, focare de citosteatonecroză. Nu se observă aspecte de

necroză ale parenchimului pancreatic sau leziuni hemoragice. Citosteatonecroza

este caracterizată histologic de prezența adipocitelor necrozate sub forma unui

material eozinofil amorf ce schițează umbre, contururi ale celulelor adipoase.

În pancreatita acută necrotică şi hemoragică, leziunile de necroză tisulară

proteolitică interesează toate componentele parenchimului pancreatic, inclusiv

insulele pancreasului endocrin. Necroza tisulară este asociată cu infiltrat inflamator

acut şi arii hemoragice. Aspecte de citosteatonecroză sunt întâlnite intrapancreatic

și peripancreatic, dar şi la distanţă, în peritoneu sau ţesut adipos

subcutanat.

Pseudochisturile sunt sechele ale pancreatitei acute, ele apar la mai mult

de 4 săptămâni de la debutul pancreatitei acute. Peretele lor este constituit din

ţesut fibros cu elemente celulare inflamatorii. Pseudochisturile nu sunt tapetate de

celule epiteliale (de aici și denumirea de pseudochist).

Pancreatita cronică

Pancreatita cronică este un proces fibro-inflamator prin care componenta

acinară pancreatică este înlocuită prin fibroză.

Microscopic, pancreatita cronică este caracterizată prin grade diferite de

atrofie a parenchimului pancreatic exocrin asociat cu creşterea cantitativă a

ţesutului fibros, iniţial prin îngroşarea septurilor interlobulare, apoi prin înlocuirea


treptată a ţesutului pancreatic exocrin. În fazele avansate de pancreatită cronică

componenta neuroendocrină apare proeminentă, “pseudohipertrofică”, prin pierderea

selectivă a componenţei exocrine. Diferenţierea între un proces de pancreatita

acută şi un adenocarcinom ductal pancreatic bine diferenţiat poate fi dificilă

pentru patolog, mai ales atunci când diagnosticul se face pe material biopsic sau

la un examen extemporaneu, la gheaţă.

Pancreatita autoimună este o formă de pancreatită cronică caracterizată,

pe lângă fibroză, de prezenţa unui infiltrat limfo-plasmocitar bogat. Sunt descrise

două tipuri de pancreatită autoimună.

Tipul 1 de pancreatită autoimună se întâlneşte la persoane în vârstă,

predominant bărbaţi, şi este caracterizat histologic prin prezența ţesutului fibros

cu dispoziţie storiformă, relativ bogat celular, infiltrat limfo-plasmocitar dens,

leziuni de flebită obliterativă. Deşi infiltratul inflamator tinde să se organizeze în

jurul ductelor, densitatea acestuia este mai scăzută decât în tipul 2 de pancreatită

autoimună. Coloraţia imunohistochimică cu anticorpi anti IgG evidenţiază pozitivitate

difuză în plasmocite.

Tipul 2 de pancreatită autoimună se întâlneşte la persoane de vârstă

medie, fără diferenţe de frecvenţă între bărbaţi şi femei, se caracterizează printrun

bogat infiltrat limfo-plasmocitar periductal, asociat cu PMN neutrofile intraepiteliale,

iar coloraţia imunohistochimică pentru IgG evidenţiază doar focal rare

plasmocite IgG pozitiv.

În Tabelul III este prezentată Clasificarea OMS a tumorilor pancreasului.

V.2. Tumorile pancreasului exocrin

Adenocarcinomul ductal pancreatic este cea mai frecventă tumoră

malignă a pancresului. Este localizat mai frecvent la nivelul capului pancreasului.

Macroscopic, apare ca o formaţiune invazivă, solidă, slab delimitată, ce înlocuieşte

arhitectura lobulară normală a pancresului. Tumorile localizate la nivelul

capului pot invada şi stenoza calea biliară principală şi/sau ductul pancreatic

ducând la dilatarea proximală a acestora. Din punct de vedere histologic adenocarcinomul

ductal este alcătuit din celule cubice şi cilindrice, formând structuri

epiteliale ductale dispuse infiltrativ. Tumorile bine diferenţiate pot fi dificil de

diferenţiat de leziunile de pancreatită cronică, mai ales pe material biopsic. Invazia

perineurală este un criteriu important în diagnosticul de malignitate, la fel ca

invazia limfatică sau invazia în ţesutul adipos peripancreatic.

Gradarea histologică a tumorilor pancreatice se face în funcţie de diferenţierea

glandulară, producţia de mucină şi pleomorfismul nuclear. La tumorile cu

heterogenitate intratumorală, se raportează gradul cel mai înalt.

Diagnosticul citologic al tumorilor pancretice este din ce în ce mai

frecvent, prelevarea materialului celular făcându-se prin tehnici de EUS-FNA.

Dacă pentru tumorile moderat sau slab diferenţiate diagnosticul citologic nu este

dificil, acestea prezentând caracteristici celulare evident maligne, pentru adenocarcinoamele

bine diferenţiate diagnosticul de malignitate poate fi dificil. Astfel

diagnosticul diferenţial se face cu atipia uşoară, dar reactivă, a celulelor ductale,

întâlnită în pancreatitele cronice. Criterii de malignitate citologică în adenocarcinoamele

bine diferenţiate includ spaţializarea inegală a celulelor în agregatele


celulare, anizonucleoză cu diferenţe între dimensiunile nucleilor din acelaşi

grup de 1:4, membrane nucleare neregulate, dispunerea neregulată a cromatinei

intranucleare.

Tabel III. Clasificarea OMS a tumorilor pancreasului

Neoplazie intraepitelială pancreatică, high grade

Neoplasm papilar mucinos intraductal cu displazie de grad înalt

Neoplasm intraductal tubulo-papilar cu displazie de grad înalt

Neoplasm mucinos chistic cu displazie de grad înalt

Adenocarcinom ductal

Carcinom adenoscuamos

Carcinom hepatoid

Carcinom medular

Carcinom mucinios non-chistic

Carcinom cu celule în „inel cu pecete”

Carcinom nediferenţiat

Carcinom nediferenţiat cu celule gigante osteoclast-like

Carcinom acinar

Chistadenocarcinom acinar

Neoplasm papilar mucinos intraductal asociat cu carcinom invaziv

Neoplasm tubulo-papilar intraductal asociat cu carcinom invaziv

Neoplasm chistic mucinos asociat cu carcinom invaziv

Pancreatoblastom

Chistadenocarcinom seros

Neoplasm solid pseudopapilar

Carcinom neuroendocrin high grade

Carcinom neuroendocrin cu celulă mică

Carcinom neuroendocrin cu celulă mare

Carcinom mixt acinar-ductal

Carcinom mixt neuroendocrin

Carcinom mixt acinar neuroendocrin ductal

Carcinom mixt ductal neuroendocrin

Neoplasmele mucinoase chistice (MCN) sunt localizate în marea majoritate

(>95%) la nivelul cozii şi corpului pancreasului. Ele se întâlnesc predominant

la femei. Macroscopic, se prezintă sub forma unor formaţiuni chistice

uniloculate sau multiloculate, cu suprafaţă netedă în leziunile cu displazie de grad

scăzut sau cu proeminenţe papilare în leziunile cu displazie de grad înalt. Din

punct de vedere histologic, MCN au două componente distincte: o componentă

epitelială mucinoasă cu grade variate de displazie şi o componentă stromală

subepitelială, alcătuită din stroma de tip ovarian. Până la o treime dintre MCN

prezintă o componentă invazivă asociată. Aceasta poate fi restrânsă cantitativ,

fiind nevoie de eşantionare extensivă a tumorii pentru evaluare histopatologică.

De cele mai multe ori, componenta invazivă este de adenocarcinom ductal

pancreatic.

Neoplasmele mucinoase papilare intraductale (IPMN) pot fi întâlnite la

nivelul întregului pancreas, însă majoritatea sunt localizate la nivelul capului

pancreatic. Sunt uşor mai frecvent întâlnite la bărbaţi decât la femei. Macroscopic,

pot fi întâlnite doua subtipuri. Subtipul „main-duct type” în care leziunea se


află la nivelul ductului principal, acesta apare dilatat, plin cu mucină. Subtipul

„branch-duct type” cu un aspect multichistic, ductele afectate sunt dilatate, pline

cu mucină, iar între ele se află parenchim pancreatic îndemn. Din punct de vedere

microscopic, sunt alcătuite dintr-o componentă epitelială cu grade diferite de

displazie. Spre deosebire de MCN, nu se întâlneşte stroma de tip ovarian. Componenta

invazivă este de adenocarcinom pancreatic ductal.

Carcinomul cu celule acinare este alcătuit histologic din celule asemănătoare

celulelor acinilor pancreatici şi care prezintă aspecte de secreţie pancreatică

exocrină. Granulele de zimogen pot fi evidenţiate prin coloraţia PAS, de

asemenea secreţia de enzime pancreatice poate fi detectată prin imunohistochimie

(anticorpi anti–tripsina, anti–chemotripsina).

V.3. Afecţiuni ale vezicii biliare şi ale căilor biliare extrahepatice

Litiaza biliară este cea mai frecventă dintre afecţiuni şi afectează pană

la 20% dintre adulţi în emisfera nordică. Calculii biliari sunt de două tipuri:

colesterolici (conţin colesterol monohidrat cristalin) şi pigmentari (săruri de calciu

ale bilirubinei).

Colecistita acută este similară în multe aspecte apendicitei acute, debutând

cu obstrucţie, urmată de infecţie.

Macroscopic, colecistita acută se caracterizează printr-o veziculă biliară

destinsă, în tensiune, cu seroasa acoperită de exsudat fibrinos, congestie şi

hemoragii. Lumenul este plin de bilă opacă, tulbure sau cu puroi amestecat cu bilă

verzuie (empiem vezicular). Mucoasa este roșiatică, iar la nivelul gâtului sau în

ductul cistic este prezent un calcul impactat. În cazurile grave are loc necroza

peretului colecistic (colecistita gangrenoasă). Microscopic, se observă edem în

perete, congestie vasculară și infiltrat inflamator bogat în celule PMN neutrofile.

Colecistita cronică

Colecistita cronică este cel mai frecvent asociată cu litiaza biliară.

Macroscopic, aspectul colecistului depinde de gradul de inflamație și de fibroză.

Acesta poate avea dimensiuni crescute sau aspect atrofic, cu perete îngroșat sau

subțire. Prezența calculilor nu este un element necesar, nici suficient pentru

diagnostic. Microscopic, diagnosticul se bazează pe trei elemente: infiltrat inflamator

predominant mononuclear, fibroză și metaplazie antrală sau pilorică. Pot fi

prezente celule gigante multinucleate de corp străin, macrofage spumoase, mai

ales în jurul calculilor biliari sau pe lângă cristale de colesterol.

Unul dintre subtipurile de colecistită acută, anume colecistita hialinizantă,

se prezintă ca fibroză densă cu infiltrat inflamator relativ redus cantitativ, iar

peretele are aspect membranos. Acest tip de colecistită se asociază cu un risc

crescut de transformare tumorală în adenocarcinom.

Sinusurile Rokitansky-Aschoff reprezintă invaginări ale mucoasei prin

musculară, iar prezența lor nu este suficientă pentru un diagnostic de colecistită

cronică.

Colesteroloza reprezintă acumularea în lamina propria de macrofage ce

conțin lipide, determinând un aspect macroscopic caracteristic, de veziculă fragă.


Leziunile neoplazice ale colecistului

Leziunile neoplazice preinvazive ale colecistului, denumite neoplasme

papilare-tubulare intracolecistice, pot fi de două tipuri: papilare sau polipoide.

Displazia întâlnită la nivelul veziculei biliare poate fi de grad înalt sau de

grad scăzut, în funcție de atipiile citologice și arhitecturale ale epiteliului.

Adenocarcinomul de colecist este, cel mai frecvent, de tip biliar, asemănător

cu adenocarcinomul ductal pancreatic. Macroscopic, este greu de diferențiat

de o colecistită cronică și poate fi întalnit mai ales la nivelul fundului veziculei

biliare. Forme mai rare de adenocarcinom vezicular: tipul intestinal, tipul foveolar

gastric, carcinomul adenoscuamos, carcinomul cribriform, cu celule clare, hepatoid,

mucinos, cu celule in inel cu pecete și carcinomul nediferenţiat.

Căile biliare extrahepatice

Tumorile intraepiteliale de căi biliare extrahepatice sunt, la fel ca la

nivelul colecistului, papilare sau polipoide, cunoscute ca neoplasme intraductale

papilare sau tubulare de căi biliare. Cel de-al doilea tip este un neoplasm mucinos

chistic cu stromă de tip ovarian.

Carcinoamele de căi biliare extrahepatice sunt, cel mai frecvent, de tip

bilio-pancreatic și au incidență crescută la pacienții ce au colangită sclerozantă

primitivă și colită ulcerativă.


1. Goldblum RJ, Lamps LW, McKenney JK, Myers JL. Rosai And Ackerman's Surgical

Pathology. Elsevier; 2018.

2. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins Basic Pathology. Elsevier; 2018.

3. Magro F, Langner C, Driessen A, Ensari A, Geboes K, Mantzaris GJ, Villanacci V, Becheanu

G, Borralho Nunes P, Cathomas G, Fries W, Jouret-Mourin A, Mescoli C, de Petris G, Rubio

CA, Shepherd NA, Vieth M, Eliakim R. European consensus on the histopathology of

inflammatory bowel disease. European Society of Pathology (ESP); European Crohn's and

Colitis Organisation (ECCO). J Crohns Colitis. 2013 Nov; 7(10): 827-851.

4. Rubin E, Reisner HM. Essentials of Rubin's Pathology. Lippincott Williams & Wilkins; 2014.

5. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH,

Theise ND (eds). International Agency for Research on Cancer. Lyon; 2010.

Elemente de imagistică în gastroenterologie 955

ELEMENTE DE IMAGISTICĂ

ÎN GASTROENTEROLOGIE

Dragoș NEGRU, Florin MIHAI

1. Introducere

Evaluarea imagistică a tractului gastro-intestinal prezintă câteva dificultăți

tehnice determinate de mișcările fiziologice (deglutiția, peristaltica gastrică și

intestinală), de complexitatea și variabilitatea elementelor anatomice și de prezența

simultană intraluminală a conținutului gazos, lichidian și solid. Suplimentar,

există o permanentă mișcare extrinsecă determinată de fluxul vascular și mișcările

respiratorii. Procesele patologice adaugă dificultăți diagnostice, generate de variabilitatea

morfologică și modul de diseminare a bolii.

Metodele imagistice necesită optimizare pentru evaluarea proceselor patologice

dependent de prezentarea clinică și regiunea tractului digestiv investigată:

predominant intraluminale (cum ar fi polipii), cu dezvoltare parietală (inflamațiile,

tumorile sau stenozele) sau extraparietale (fistule, tumori ale organelor

adiacente).

De-a lungul timpului tehnicile bazate pe utilizarea radiației X au reușit să

abordeze aceste dificultăți printr-o serie de strategii ce au devenit practici de

rutină în spitalele din întreaga lume. Aceste strategii includ metodele de pregătire

a tubului digestiv preprocedural, administrarea orală sau prin clismă a contrastului

digestiv, utilizarea metodelor fluoroscopice statice sau dinamice alături de evaluarea

în diferite poziții în orto- și clinostatism.

Mai târziu au fost adăugate în arsenalul diagnostic ultrasonografia, tomografia

computerizată și, relativ recent, imagistica prin rezonanță magnetică, fiecare

din tehnicile utilizate având multe avantaje, dar și dezavantaje (Tabelul I).

În cele ce urmează vor fi prezentate metodele imagistice cele mai utilizate,

în ordinea complexității și principalelor avantaje.

2. Tehnici radiografice convenționale

2.1. Radiografia toracică este indicată pentru depistarea corpilor străini

radioopaci, a semnelor de perforație esofagiană, în special a pneumomediastinului

dar și a mediastinitei și pleureziei, a imaginilor hidro-aerice mediastinale prezente

în diverticuli, acalazie, hernie hiatală (Figura 1).

2.2. Radiografia abdominală simplă realizată cel mai frecvent în ortostatism

este metoda de primă intenție pentru evaluarea distribuției gazului abdominal.

956 Elemente de imagistică în gastroenterologie

Tabelul I. Cele mai utilizate metode în evaluarea tractului gastrointestinal:

avantaje și dezavantaje

(după J.B. Frøkjaer, A.M. Drewes, H. Gregersen)

Tehnica de

examinare

Multidetector CT

(MDCT)

Imagistica

prin rezonanță

magnetică

(IRM)

Radiologie

convențională

Ultrasonografia

Endoscopia

Avantaje

Rezoluție înaltă spațială și temporală

Achiziția rapidă a secțiunilor fără

artefacte de mișcare

Evaluarea completă a tubului digestiv

și a țesuturilor adiacente

Posibilitatea de reconstrucție 3D și

a endoscopiei virtuale

Posibilitatea manevrelor intervenționale

ghidate CT

Excelenta capacitate de vizualizare

a țesuturilor moi

Nu există risc de iradiere

Ideală pentru examinări repetate și

cercetare

Evaluarea completă a tubului digestiv

și a țesuturilor adiacente

Acces direct la informații funcționale

și despre motilitate utilizând

tehnici speciale

Rezoluție înaltă spațială și temporală

Achiziția rapidă a imaginilor

Evaluarea funcționalității și motilității

utilizând contrast intraluminal

Rezoluție tisulară înaltă

Nu există risc de iradiere

Ideală pentru examinări repetate și

cercetare

Evaluarea peretelui intestinal și a

țesutului adiacent

Acces direct la informații funcționale,

despre motilitate și flux utilizând

tehnici speciale

Vizualizarea directă a mucoasei

Posibilitate de efectuat proceduri

intervenționale (biopsie, polipectomie,

chirurgie endoscopică)

Dezavantaje

Iradiere considerabilă

Mai puțin utilizată pentru studii

pe pacienți sănătoși

Nu aduce informații directe funcționale

Risc crescut de nefropatie indusă

de contrast

Artefacte de mișcare secundare

motilității intestinale

Timp lung de achiziție

Posibilitate de reconstrucție 3D

și a endoscopiei virtuale redusă

comparativ cu examinare CT

datorită rezoluție reduse

Potențial afectate pe termen lung

după administrarea contrastului

paramagnetic (fibroza sistemică

nefrogenă)

Permite numai evaluarea directă

a modificărilor de mucoasă sau

de calibru

Expunere la radiație

Nu se pot face achiziții tridimensionale

Operator dependentă

Prezența gazelor intestinale afectează

calitatea imaginilor

Evaluarea întregului intestin este

dificilă

Procedură invazivă

Disconfort și posibilitate de perforație

intestinală

Lipsa de vizualizare a straturilor

profunde a peretelui intestinal

și a structurilor adiacente


Fig. 1. Radiografie toracică:

imagine hidroaerică proiectată supradiafragmatic – hernie hiatală

Principalele indicații ale radiografiei abdominale simple sunt:

- depistarea gazului intraabdominal extraluminal (pneumoperitoneului),

pacient în ortostatism sau în poziție șezândă (cel puțin 15 minute pentru a permite

gazului să se etaleze subdiafragmatic), radiografia trebuie să fie centrată la nivelul

diafragmului pentru a putea evidenția colecții mici;

- ileus sau ocluzie mecanică;

- verificarea poziției drenajelor, cateterelor, protezelor, materialului de

sutură chirurgicală;

- depistarea corpilor străini.

Avantaje:

- vedere de ansamblu a întregului abdomen;

- tehnică relativ simplă de examinare;

- incidențe adaptate în funcție de starea generală a pacientului:

- standard în ortostatism, în incidență antero-posterioară, oferind cele

mai multe date diagnostice;

- decubit lateral stâng, incidență antero-posterioară, permite detectarea

gazului la pacienții ce nu pot realiza ortostatismul;

- decubit dorsal, incidență antero-posterioară, permite aprecierea sediului

obstrucției la pacienții greu mobilizabili;

- decubit lateral, incidență laterală permite depistarea pneumoperitoneului

și a nivelurilor hidro-aerice intestinale la pacienții greu mobilizabili.

Elemente semiologice:

- ocluzia mecanică – prezența de niveluri hidro-aerice, îngroșarea pereților

intestinali, cu absența distensiei tubului digestiv distal;

- ileus paralitic – distensia întregului tract gastrointestinal cu conținut

aeric și lichidian abundent;

- pneumoperitoneul – semilună aerică subdiafragmatică în ortostatism

sau sub peretele abdominal anterior în decubit dorsal în incidență laterală. Pneumoperitoneul

este prezent în perforațiile digestive;


- abces – aer sau colecții hidro-aerice localizate extradigestiv, cu deplasarea

structurilor adiacente;

- corpi străini radioopaci.

2.3. Examenul cu substanță de contrast administrată digestiv

Interpretarea unui examen cu contrast a tubului digestiv trebuie să

includă:

- identificarea segmentului, a tehnicii utilizate și a poziției pacientului;

- analiza topografiei segmentelor digestive vizualizate;

- evaluarea mucoasei (dispoziția și grosimea pliurilor);

- evaluarea supleței parietale: gradul de distensie în repleție, prezența

peristaltismului;

- evaluarea calibrului.

Substanțele de contrast utilizate sunt în principal:

- suspensia baritată, care constă într-o suspensie de BaSO 4 în apă;

funcție de segmentul de tub digestiv examinat suspensia poate fi mai fluidă (cu o

cantitate mai mare de apă) sau mai densă;

- contrastul hidrosolubil, utilizând substanța de contrast pe bază de iod

(Iohexol, Iopamidol etc.) în diferite diluții sau substanțe hidrosolubile dedicate

(Gastrografin®) care conțin o proporție prestabilită de contrast iodat, apă și

arome.

Examinarea presupune câteva etape:

- inițial se folosește o cantitate mică de suspensie baritată, în strat subțire,

contrastul tapetând mucoasa, ceea ce permite examinarea pliurilor;

- în repleție, lumenul este destins și se poate evalua calibru, continuitatea

și suplețea peretelui, precum și peristaltismul;

- în dublu contrast prin tapetarea mucoasei cu un strat subțire de bariu și

distensia simultană sau consecutivă a lumenului cu gaz (fie prin insuflare, fie prin

utilizarea unor granule care în contact cu lichidul eliberează CO 2 ); această tehnică

permite evaluarea modificărilor fine ale mucoasei, ale leziunilor superficiale, ale

denudărilor și ale lumenului digestiv;

- compresiunea realizată cu ajutorul unui dispozitiv special ce permite

aplicarea unei presiuni gradate permite o analiză mai bună a mucoasei în timpul

repleției.

Metoda consacrată și cel mai des folosită în radiologia convențională este

examenul baritat eso-gastro-duodenal. Această examinare se realizează preferențial

dimineața după o perioadă de repaus digestiv din cursul nopții și are ca

scop evaluarea progresiei suspensiei baritate de la nivelul cavității bucale până

la nivelul unghiului lui Treitz. Examinarea începe cu pacientul în ortostatism,

completată ulterior de incidențe suplimentare (decubit dorsal, ventral, oblice,

Trendelenburg) și evaluează următoarele segmente digestive:

- esofag: peristaltică, calibru, modificări de mucoasă, prezența stenozelor

(benigne și maligne) sau a imaginilor diverticulare, prezența varicelor esofagiene;

- joncțiune eso-gastrică: prezența refluxului gastro-esofagian, a herniilor

hiatale, acalaziei cardiei (Figura 2);


- stomac: peristaltică gastrică, relief mucos, prezența ulcerațiilor

(benigne sau maligne), evacuare gastrică;

- bulb și cadru duodenal: modificări de mucoasă, ulcere, diverticuli; la

acest nivel se poate utiliza tehnica compresiunii graduale centrată pe regiunea de

interes cu obținerea unui strat subțire necesar studiului mucoasei.

Indicațiile generale ale examenului baritat constau în evaluarea modificărilor

de mucoasă și a peristaltismului.

Examinarea este contraindicată în suspiciunea de perforații sau ocluzii.

Avantaje: tehnica este utilă pentru evaluarea lungimii stenozelor strânse și

a tractului digestiv subiacent, pentru evaluarea herniei hiatale, a achalaziei cardiei

și a tulburărilor funcționale legate de peristaltismul eso-gastric.

Dezavantaje: nu se pot obține informații suficiente legate de extensia

tumorală, rată mică de detecție a leziunilor infiltrative sau de mici dimensiuni.

Folosirea suspensiei baritate necesită o perioadă de câteva zile până la

realizarea unui examen CT datorită artefactării puternice determinată de prezența

bariului în tubul digestiv.

Riscuri:

- rareori, reacții alergice sau anafilactice la pacienți cu teren alergic;

- constipație;

- risc de aspirație și pneumonie.

2.4. Clisma baritată

Este o metodă complementară colonoscopiei pentru patologia inflamatorie

și neoplazică. Se realizează sub control fluoroscopic, cu radiografii țintite și

compresiune dozată pe regiunea de interes (Figura 3). Tehnica necesită o bună pregătire

a colonului utilizând fie soluții laxative osmotice (Fortrans®, Picoprep®),

fie clisme evacuatorii. Se opacifiază cadrul colic, examinând succesiv în contrast

simplu în repleție, apoi după evacuare, în strat subțire și, în final, în dublu contrast,

după insuflare cu aer. Indicațiile, contraindicațiile și riscurile clismei baritate

sunt prezentate în Tabelul II.

Fig. 2. Examen baritat eso-gastric.

Acalazia cardiei

Fig. 3. Clismă baritată.

Diverticuli sigmoidieni


Tabel II. Indicațiile, contraindicațiile și riscurile clismei baritate

Indicații Contraindicații Riscuri

- colita ulcerativă în evaluarea ulcerațiilor și

inflamației;

- boala Crohn;

- stenoze sau polipi;

- suspiciunea de malignitate (cu o sensibilitate

mult inferioară metodelor secționale);

- modificări ale tranzitului intestinal;

- sindromul de colon iritabil;

- scăderi inexplicabile în greutate;

- disconfort abdominal și durere abdominală

joasă.

- perforații;

- colitele ulcerative

severe;

- megacolon toxic;

- abdomenul acut

chirurgical;

- sarcina.

- perforarea

colonului;

- constipația;

- impactarea fecală.

2.5. Alte tehnici mai puțin utilizate în prezent

- tranzitul intestinal: continuare a examenului baritat al tractului digestiv

superior cu mobilizarea pacientului în diferite poziții alternând ortostatismul cu

decubitul dorsal și procubitul; se urmărește intermitent progresia substanței de

contrast până la nivelul ileonului terminal, regiune care este evaluată fluoroscopic

utilizând compresiunea; este o metodă cu indicație în patologia inflamatorie și

tumorală intestinală, în mare parte înlocuită de metodele performante precum CT

și IRM;

- enterocliza: constă în examinarea intestinului subțire cu substanță de

contrast introdusă printr-o sondă duodenală cu avantajul de a evalua o mare porțiune

de intestin subțire, atât în repleție cât și în dublu contrast, metodă, de altfel,

înlocuită de entero-CT sau entero-RM;

2.6. Examinarea cu contrast hidrosolubil

Se utilizează substanțe de contrast hidrosolubile (soluții macromoleculare

de iod izo- / hipo-osmolare non-ionice). Examenul este similar celui cu bariu,

având avantajul de a nu provoca iritație peritoneala în cazul extravazării.

Indicații:

- suspiciunea de perforație;

- fistulă;

- examinare postoperatorie precoce.

Dezavantaje: au un contrast redus, nu aderă la mucoase și nu permit evaluarea

modificărilor minime de mucoasă.

2.7. Colangiografia directă

Este o metodă de vizualizare directă a căilor biliare și poate fi realizată pe

cale percutantă transhepatică, pe cale endoscopică, intraoperator sau pe tub Kehr

în postoperator.

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP) este o metodă

care permite vizualizarea căilor biliare și/sau a canalului Wirsung prin injectarea

directă de contrast hidrosolubil după cateterizarea papilei pe cale endoscopică.


Indicație:

- prezența calculilor coledocieni;

- leziuni inflamatorii;

- leziuni neoplazice ale ductelor biliare și pancreatice.

Colangiografia percutanată transhepatică (CPT) reprezintă opacifierea

cu substanță de contrast a căilor biliare și colecistului prin puncție directă, transparieto-hepatică.

Indicația majoră o reprezintă icterul obstructiv pentru evidențierea sediului

și tipului de obstacol. Nu mai constituie investigație de primă intenție pentru

diagnostic, fiind înlocuită de MRCP, utilă pentru rezolvarea non-chirurgicală a

icterului prin drenaj extern sau intern, respectiv plasare unei endoproteze biliare.

Colangiografia pe tub Kehr se realizează postoperator pentru vizualizarea

calculilor restanți în calea biliară, accesul fiind obținut prin tubul Kehr instalat

intraoperator.

3. Imagistica secțională

3.1. Tomografia computerizată

Principul de funcționare: CT (Computed Tomography) este o tehnică

imagistică care generează imagini secționale prin baleierea unui fascicul de raze

X în jurul corpului de examinat și are la bază determinarea coeficienților de atenuare

liniară în țesuturi a radiației X. În final imaginea obținută reprezintă o

„hartă” a distribuției densităților tisulare în volumul secțiunii de examinat.

Un fascicul colimat emis de tubul generator de raze X străbate corpul

pacientului iar intensitatea fasciculului emergent este măsurată de o coroană de

detectori, dispuși diametral opus față de tub. Pentru fiecare poziție a tubului valoarea

măsurată a intensității fasciculului se numește proiecție; imaginea obiectului

din scanat este reconstruită de computer prin analiza matematică a multiplelor

sale proiecții.

CT lucrează cu noțiunea de densitate, derivată din coeficientul de atenuare.

Unitatea de măsură a densității se numește unitate Hounsfield (UH) după

numele inițiatorului metodei.

Convențional, valoarea de 0 UH aparține densității apei, -1000 UH aerului,

osul are +1000 UH.

Vasta majoritate a sistemelor CT utilizate în prezent sunt cu achiziție

spirală multidetector (folosesc mai multe coroane de detectori) MDCT. Aceste

echipamente permit o scanare continuă a unui volum din corpul pacientului în

timpul deplasării mesei. Multiple coroane de detectori permit achiziția simultană

de multiple secțiuni. Astfel scade timpul de examinare, cu minimalizarea artefactelor

de mișcare, se pot realiza reconstrucții de calitate în diverse planuri ale

spațiului.

Imaginea CT este imaginea reconstruită de computer pe baza datelor

achiziționate de detectori. Acesta, utilizând diverși algoritmi matematici, aranjează

în matrice coeficienții de atenuare realizând o imagine digitală care este afișată

pe monitor în nuanțe de gri; numărul de nuanțe afișate este de 255, limitate

de capacitatea ochiului omenesc de a le diferenția.


Astfel calitatea imaginii (contrastul) depinde de intervalul de densitate

afișat de acest număr limitat de nuanțe de gri. Pentru a compensa acest neajuns se

utilizează ferestre de densitate (WW – window width) și mediana ferestrei (WL –

window level). WW este intervalul de densitate în jurul valorii centrale WL afișat;

valorile mai mari decât maximul ferestrei sunt afișate în alb indiferent de densitate;

iar cele inferioare valorii minime sunt afișate în negru. Cu cât este mai

îngustă fereastra cu atât mai mare contrastul. WL este centrul intervalului determinând

intensitatea (strălucirea) medie în imagine; aceasta este aleasă în jurul

valorii medii a densității țesutului de interes.

3.2. Substanțe de contrast utilizate în CT

substanțe de contrast digestive care pot fi pozitive (prin utilizarea unor

soluții pe bază de macromolecule de iod și care determină opacifierea lumenului),

substanțe de contrast neutre (de obicei apă pentru obținerea unei bune distensii a

anselor intestinale și care permit o evaluare mult mai bună a mucoasei) și

substanțe de contrast negative (de obicei aer sau CO 2 utilizate cu predilecție în

distensia colonului, în tehnici speciale precum colonoscopia virtuală);

substanțele de contrast intravenoase sunt agenți care au la bază molecule

ce absorb radiația X, cele mai utilizate fiind cele pe bază de iod, existând mai

multe formule chimice (frecvent macromolecule ce folosesc un nucleu de benzen

cu 3 molecule de iod):

- farmacocinetică: toți agenții de contrast sunt molecule cu dimensiuni

reduse ce trec liber membrana endotelială, cu excepția barierei hematoencefalice;

ele nu sunt absorbite intracelular, distribuindu-se în spațiul extracelular, intra- și

extravascular; uneori acestea sunt descrise drept contrast al spațiului extracelular;

sunt excretate la nivel renal prin filtrare glomerulară pasivă și nu există absorbție

tubulară sau secreție;

- substanțele de contrast intravenoase sunt necesare virtual în toate examinările

CT;

- contraindicațiile administrării intravenoase: reacții alergice medii și

severe sau anafilaxie la administrări anterioare; contraindicații relative – funcția

renală alterată, hipertiroidia.

3.3. Evaluarea CT a tubului digestiv

3.3.1. Esofagul

Tomografia computerizată este utilă în evaluarea proceselor benigne sau

maligne ale esofagului. Endoscopia și tranzitul baritat sunt utile în evaluarea

leziunilor superficiale dar nu aduc suficiente informații despre extensia în profunzime

a patologiei.

Spre deosebire de acestea, datorită posibilității reconstrucției multiplanare

și sensibilității superioare, examenul CT poate aprecia extensia la nivelul peretelui

esofagian, afectarea structurilor mediastinale extradigestive, adenopatiile adiacente

și leziunile la distanță.

Administrarea contrastului digestiv se face cu 30 min. înainte de examinare

pentru opacifierea stomacului și a anselor intestinale, respectiv imediat preprocedural,

pentru distensia esofagului.


Indicații:

principala indicație a examenului CT o reprezintă neoplaziile esofagiene

pentru diagnostic și extensie loco-regională sau la distanță

tumori esofagiene benigne:

- leiomiom, ce reprezintă ~50% dintre toate tumorile benigne;

- chistul de duplicație esofagiană, anomalie congenitală de cele mai

multe ori asimptomatică, devine manifest secundar inflamației acute sau infecției;

bolile inflamatorii și infecțioase apar mai frecvent la pacienții imunodeprimați,

cu neoplazii sau transplantați; agenții patogeni sunt reprezentați de

Candida albicans, Herpes simplex sau Citomegalovirus; candidoza esofagiană

reprezintă cea mai răspândită cauză de esofagită infecțioasă, secundară extensiei

fungice de la nivelul oro-faringelui;

sclerodermia; detecția modificărilor precum dilatația asimptomatică a

esofagului adenopatiile mediastinale;

alte afecțiuni:

- esofagul Barrett;

- acalazia;

- varice esofagiene și paraesofagiene în hipertensiunea portală;

- fistule eso-traheale/bronșice, eso-pleurale, eso-pericardice;

- hernia hiatală;

patologie traumatică și perforația esofagiană.

3.3.2. Stomacul

Are o structura distensibilă și când este colabat lumenul nu este vizualizabil;

pentru evaluarea peretelui gastric în patologii precum cancerul sau limfomul,

stomacul trebuie să fie în distensie maximă, acest lucru fiind obținut prin

administrare de contrast oral preprocedural; dacă stomacul este organul țintă de

examinat este de preferat administrarea de contrast neutru.

Pentru o mai bună distensie, se poate administra un spasmolitic cu 5

minute înainte de examinare pentru a reduce peristaltica și a întârzia evacuarea

gastrică.

Indicații:

- neoplazii gastrice (adenocarcinom, limfom, tumori stromale gastrice);

- boli inflamatorii gastrice (gastrită, ulcer gastric, gastrită emfizematoasă);

- evaluarea varicelor gastrice.

3.3.3. Intestinul subțire – enterografia CT (Figura 4)

- tehnică noninvazivă superioară examenului standard CT pentru evaluarea

intestinului subțire și aduce informații suplimentare videocapsulei;

- necesită utilizarea unui contrast neutru sau cu densitate mică (soluții

de metilceluloză sau polietilenglicol);

- capabil să evalueze moduri de contrastare, lungimea segmentelor afectate,

gradul de îngroșare și simetria peretelui intestinal, localizarea procesului patologic

și modificările asociate la nivelul mezenterului.


Fig. 4. Ischemie mezenterică: ansele jejunale afectate au perete îngroșat până la 12 mm

(săgețile albe), cu edem marcat, cu aspect hipermic și infiltrat al mezenterului (săgețile

albastre), precum și cu prezența unei lame de lichid între faldurile mezenterice

Indicații:

- boală Crohn (metodă de înaltă acuratețe pentru diagnosticul și stadializarea

bolii Crohn, evaluând severitatea, extensia și locația afecțiunii, inclusiv

manifestările extraluminale și complicațiile);

- tumori ale intestinului subțire: detecția, caracterizarea și stadializarea;

- sângerările oculte: detecția și caracterizarea originii vasculare sau neoplazice;

- sindrom subocluziv: localizarea și etiologia;

- boala celiacă: evaluarea complicațiilor, în particular a limfomului;

- boala inflamatorie intestinală: pentru excluderea afectării inflamatorii

a intestinului subțire (care este caracteristică bolii Crohn) și complicațiilor

extraluminale.

3.3.4. Colonul

Tomografia computerizată este o metodă valoroasă pentru detecția și

caracterizarea multor afecțiuni inflamatorii și neoplazice ale colonului. Tehnica

evaluării colonului necesită pregătire digestivă și ulterior administrare de contrast

digestiv prin clismă; este necesară distensia și contrastarea optimă a întregului

cadru colic.

Indicațiile examinării colonului:

- apendagita epiploică – afectare inflamatorie secundară ischemiei rezultate

din torsiune sau tromboza spontană a ciucurilor epiploici;

- diverticulita – detectarea atât a modificărilor de la nivelul peretelui

colonic, cât și reacția inflamatorie din grăsimea pericolică; detectarea complicațiilor

diverticulitei precum abcesul diverticular, fistula colo-vezicală și perforația;

- tiflita (enterocolita neutropenică), frecventă la pacienții neutropenici

secundară chimioterapiei, în special cu leucemie acută; CT-ul este metoda optimă

de diagnostic datorită riscului de perforație la colonoscopie sau clismă baritată și


este capabil să demonstreze îngroșarea parietală circumferențială a peretelui cecal

și a complicațiilor precum pneumatoza, penumoperitoneul sau a colecțiilor pericecale;

- colita radică: evaluează leziunile și lungimea segmentului afectat, cel

mai frecvent la nivel colorectal;

- bolile inflamatorii: rectocolita ulcero-hemoragică respectiv boala

Crohn, aducând detalii suplimentare în diagnosticul diferențial al acestor afecțiuni,

precum și evaluarea complicațiilor precum abcese, fistule entero-colice și

entero-vezicale;

- colita ischemică: evaluează severitatea ischemiei și extensia acesteia

și poate decela cauza (hipoperfuzie versus traumă sau tromboză) și segmentul

vascular afectat;

- complicații ale transplantului de măduvă osoasă (graft versus host

disease): îngroșarea peretelui intestinului subțire și colonului și stenoza acestora,

respectiv complicații cum ar fi disecția intramurală;

- colita infecțioasă având etiologie variată: segmentul de colon afectat

poate sugera agentul patogen: colonul drept – Shigella, Salmonella, afectarea

difuză – Citomegalovirus, E.coli, recto-sigmoidul – Gonorrhea, herpesvirus;

- colita pseudomembranoasă: secundară toxinelor produse de Clostridium

difficile post-antibioterapie, aspectul CT fiind de îngroșare a peretelui colonic

circumferențială sau excentrică, neregulată, edemul parietal și hiperemia mezenterică.

- în evaluarea tumorilor colonului:

• caracterizarea și stadializarea tumorii, a invaziei organelor adiacente

sau a formării abcesului;

• extensia locală;

• evaluarea invaziei limfatice loco-regionale;

• evaluarea bolii metastatice;

• supravegherea și detecția recurenței tumorale;

• monitorizarea răspunsului la tratament.

3.3.5. Ficatul

Dezvoltarea tehnologiilor CT spiral a avut un impact semnificativ asupra

imagisticii ficatului, care a fost îmbunătățită continuu prin introducerea MDCT.

Capacitatea examenului CT multifazic și multiplanar reprezintă un plus de

valoare a acestor tehnici. Posibilitatea de a achiziționa imagini în diferite faze

vasculare (arterial, venos, de echilibru) au contribuit la o mai bună detecție și

caracterizare a leziunilor hepatice. Creșterea rezoluției spațiale și disponibilitatea

reconstrucțiilor izovolumetrice precum și realizarea unor hărți vasculare în detaliu

au crescut utilitatea în procedurile terapeutice chirurgicale și intervenționale

(Figura 5).

În practica curentă, principala indicație a computer tomografiei abdominale

include detecția malignităților hepatice, caracterizarea leziunilor sugerate

de alte proceduri imagistice și evaluarea bolilor cronice hepatice. Carcinomul

hepatocelular reprezintă principala malignitate primară hepatică, ocupând locul al

cincilea între toate neoplaziile.


Fig. 5. MDC hepatic: evaluarea nativ și postcontrast trifazic a ficatului; leziune hepatică

cu priză de contrast periferică progresiv concentrică și cu dilatația căilor biliare;

aspect sugestiv pentru colangiocarcinom

Indicațiile examinării CT:

a) leziuni hepatice benigne:

- origine hepatocelulară: adenom, noduli regenerativi, hiperplazia nodulară

focală, adenomatoza și hiperplazia nodulară regenerativă;

- origine biliară: adenom colangiocelular, chistadenomul ductal, papilomatoza;

- origine stromală: angiomiolipomul, hemangioendoteliomul benign,

hemangiomul, lipomul, hamartomul mezenchimal, pelioza hepatică;

- pseudotumori: arii libere de steatoză și steatoza focală.

b) leziuni hepatice maligne:

- malignități primare pe ficatul cirotic:

• carcinom hepatocelular

- malignități primare pe ficatul non-cirotic:

• tumori hepatocelulare: carcinomul hepatocelular, carcinomul

fibrolamelar, hepatoblastomul;

• tumori colangiocelulare: carcinom colangiocelular, chistadenocarcinomul,

tumori mezenchimale, angiosarcom, hemangioendoteliomul

epitelioid, limfomul;

- metastazele hepatice – cea mai frecventă afectare neoplazică a ficatului

și pot fi solide sau chistice;

c) evaluarea cirozei hepatice:

- modificările morfologice și de structură a ficatului;

- evaluarea hipertensiunii portale.

3.3.6. Pancreasul

Evaluarea neoplaziilor pancreatice se realizează utilizând protocoale

specifice utilizând secțiuni fine, examinare multifazică: nativ, fază angiografică

CT, fază pancreatică, fază portală. Faza pancreatică surprinde maximul de contrastare

a parenchimului și este cea mai utilă în decelarea leziunilor. Îmbunătățirea

substanțială a tehnologiei CT a determinat o creștere a capacității de detecție, a

diagnosticului și stadializării adenocarcinomului.


În evaluarea pancreatitei acute examenul CT cu contrast reprezintă cea

mai bună investigație imagistică pentru evaluarea inițială și supravegherea pacientului.

Avantajele scanării multidetector sunt viteza mare de achiziție cu o

colimare îngustă și obținerea unor imagini de înaltă rezoluție, avantaje utile chiar

la pacienții cu o stare precară ce nu pot menține apneea suficient.

În plus, MDCT poate să stabilească etiologia pancreatitei: biliară (litiază),

traumatică, neoplazică, anomalii congenitale (pancreas divisum, pancreas annular),

ischemică și postchirurgicală. Evaluează numărul și poziția colecțiilor peripancreatice,

a necrozei și a complicațiilor vasculare și a complicațiilor la nivelul organelor

extrapancreatice.

Leziunile pancreatice chistice prezintă dificultăți diagnostice indiferent de

natura congenitală, inflamatorie sau neoplazică. Ele pot fi:

- uniloculare: pseudochist, neoplasm pancreatic papilar intraductal,

chistadenomul seros, chistul pancreatic simplu;

- multiloculat macrochistic: neoplasm cistic mucinos, neoplasm pancreatic

papilar intraductal, chistadenomul acinar;

- microchistic: chistadenomul seros;

- chistic cu componentă solidă: tumoră macrochistică cu componentă

solidă, tumoră solidă pseudopapilară, tumoră pancreatică ductală primară, teratomul

chistic, metastazele în pancreas.

4. Imagistica prin rezonantă magnetică (IRM)

Principiu de funcționare: IRM este o metodă imagistică care constă în

obținerea de secțiuni tomografice de 1-30 mm grosime în orice plan al spațiului

prin utilizarea unor impulsuri de radiofrecvență (RF) într-un câmp magnetic

intens (0,2-3T) și omogen. Se bazează pe comportamentul nucleilor atomilor

într-un câmp magnetic intens, în particular a nucleilor de hidrogen (H + ) și pe

fenomenul de rezonanță a acestora în câmp magnetic la aplicarea unui puls de RF

cu o frecvență specifică.

Intensitatea semnalului este diferită în țesuturi, funcție de concentrația

H + (apă, grăsimi), de timpul de relaxare necesară revenirii nucleelor la starea de

echilibru energetic inițial (T 1 și T 2 ), de timpul de emisie a impulsurilor RF.

Relaxarea T 1 sau longitudinală (relaxarea spin-substrat), influențată

semnificativ de intensitatea câmpului magnetic extern, reprezintă recuperarea

magnetizării longitudinale; magnetizarea netă crește la aplicarea unui câmp

magnetic cu o constantă de timp T 1 (caracteristică) și scade cu aceeași constată la

înlăturarea lui; după un timp T 1 de la încetarea pulsului RF s-a recuperat 63% din

magnetizarea longitudinală.

Relaxarea T 2 sau transversală (relaxare spin-spin) nu este influențată de

intensitatea câmpului magnetic extern și reprezintă rata constantă de timp cu care

scade magnetizarea transversală, proporțională cu FID (free induction decay). FID

scade cu o funcție exponențială e -t/T2 . După un timp T 2 FID a scăzut la 37% din

maximul atins la sfârșitul pulsului RF.

Intensitatea semnalului RM (contrastul imaginii) depinde de: densitatea

de protoni, timpul de relaxarea T 1 a țesuturilor (specific fiecărui țesut), timpul de

relaxare T 2 .


Datorită dificultăților atât tehnice cât și legate de particularitățile tractului

gastrointestinal (artefacte de mișcare intrinseci secundare peristalticii și extrinseci,

determinate de mișcările respiratorii) evaluarea IRM a tubului digestiv a fost

printre ultimele metode introduse în arsenalul imagistic.

Majoritatea aparatelor utilizate în diagnostic includ un sistem cu magnet

cilindric închis cu o deschidere de 50-60 cm și o intensitate a câmpului de 1.5 T.

Acestea oferă cel mai bun compromis între intensitatea câmpului, artefacte,

volum și performanța gradientului.

Obținerea unor imagini IRM de înaltă calitate implică mai mulți factori

printre care rezoluția spațială și temporală sunt deosebit de importante și trebuie

exploatate la maxim.

Antenele receptor sunt parte integrantă a sistemelor IRM și sunt calibrate

fiecare în parte pentru a acoperi un anumit volum și au o anumită omogenitate

RF, respectiv un raport semnal-zgomot (signal-to-noise-ratio – SNR). Sistemele

moderne sunt aproape exclusiv antene de suprafață formate dintr-un sistem multibobină

aranjate în matrice (array) pentru explorarea abdomenului și pelvisului.

Aceste antene, deși au o sensibilitate RF spațială variabilă determinată în special

de reducerea semnalului cu distanța față de suprafață antenei, raportul semnalzgomot

este cel puțin dublu față de antenele intrinseci.

Cele mai multe antene comercializate au o matrice de 8-16 bobine elementare

într-un sistem de canale separate sau multiplexate. Un număr mare de

canale și/sau bobine creează probleme legate de achiziția adecvată de semnal în

profunzime, dar beneficiază de avantajul tehnicilor de reconstrucție paralelă.

Aceste tehnici înlocuiesc în parte codare de fază cu codare spațială dependentă de

geometria bobinei. Acest aspect poate îmbunătăți rezoluția temporală și reduce

artefactele de mișcare.

Antenele endoluminale au fost introduse pentru evaluarea tractului gastrointestinal

superior, în principal esofag și pentru imagistica anorectală. Există o

experiență relativ limitată cu acest gen de antene, în special pentru evaluarea

regiunii anorectală. Antenele aranjate în șa sau matrice de antene fazate sunt

utilizate împreună cu antenele cilindrice dedicate pentru regiunea anorectală.

Rezoluția spațială înaltă a acestor antene este contrabalansată de disconfort, preț și

disponibilitatea limitată. Pe de altă parte, utilizarea unor sisteme de antene externe

multibobină permit obținerea unor imagini de înaltă rezoluție. Principala utilizare

o reprezintă detecția deschiderii interne a fistulelor anale și evaluarea incontinenței

fecale.

Secvențele utilizate în evaluarea tubului digestiv sunt în general secvențe

ce permit achiziționarea de date într-un interval suportabil de apnee (15-20 s).

Apneea și utilizarea unor secvențe rapide sunt necesare în primul rând pentru

evitarea încețoșării, respectiv a artefactelor de suprapunere determinate de mișcările

abdominale secundare respirației. În al doilea rând, mișcarea peristaltică a

stomacului și intestinului deși sunt relativ lente sunt impredictibile, astfel încât

metodele de gating sunt nepractice și pentru a contracara aceste mișcări este

necesară achiziția sub 1 secundă sau utilizarea unor agenți peristaltici. În prezent,

doar achizițiile 2 D sunt suficient de rapide pentru a permite aceste tip de achiziție.

Dezvoltarea și îmbunătățirea tehnicilor de fast spin și gradient echo, precum


și introducerea secvențelor ecoplanare au îmbunătățit utilizarea RMN-ului pentru

tubul digestiv.

4.1. Utilizarea agenților de contrast în rezonanța magnetică

Utilizarea contrastului îmbunătățește diferențierea dintre țesutul normal și

patologic. Acest efect este obținut prin creșterea ratei de relaxare a protonilor din

apă în ariile unde agentul de contrast este distribuit. Primele generații de contrast

intravenos au acțiune specifică datorită distribuției în compartimentul extracelular.

Noii agenți sunt mai specifici și au acțiune limitată la ariile anatomice

desemnate. În viitor se dorește ca agenții de contrast să acționeze la nivelul proceselor

celulare.

Agenții utilizați în imagistica gastrointestinală trebuie să prezinte două

proprietăți: să îmbunătățească rezoluția de contrast dintre lumenul intestinal și

perete și să destindă intestinul. Apa și soluțiile apoase sunt mediile cele mai

utilizate în acest scop având caracteristicile de semnal favorabile, o distribuție

excelentă și o bună toleranță.

Administrarea orală de contrast este metoda preferată de examinare

pentru tractul digestiv cu excepția intestinului gros, la care se preferă administrarea

prin clismă.

Utilizarea contrastului dinamic (DCE, dynamic contrast enhanced) și

difuzia (DW, difussion weighted) aduc informații despre perfuzia tisulară, extravazările

vasculare și difuzia apei.

DCE-IRM are rol în diagnosticul oncologic, dezvoltarea noilor terapii și

evaluarea acestora prin demonstrarea efectului antivascular.

DW-IRM este din ce în ce mai utilizat în practica oncologică deoarece

oferă informații despre celularitate și caracteristicile tisulare, detecția tumorală și

evaluarea terapeutică. În timp ce aceste tehnici rămân provocatoare pentru imagistica

intestinală, ele sunt consacrate în imagistica abdominală.

4.2. Contraindicațiile examinării IRM

- pacienții cu pacemaker cardiac;

- pacienți cu corpi străini metalici intraoculari, clip-uri metalice pentru

anevrisme cerebrale datorită riscului de dislocuire;

- pacienți cu claustrofobie severă;

- pacienți cu implante metalice (vertebroplastii cu șuruburi transpediculari

sau transvertebrali, proteze metalice) au contraindicație relativă datorita

artefactării imaginilor.

4.3. Evaluarea esofagului și stomacului

Avansul tehnologic și dezvoltarea unor antene de suprafață precum și a

unor secvențe rapide de achiziție fac posibilă achiziția de imagini cu înaltă

rezoluție spațială cu un foarte bun raport semnal-zgomot. Diferite tehnici sunt

valabile pentru evaluarea tractului digestiv superior utilizând antene externe sau

antene montate la endoscop. Această creștere a rezoluției permite vizualizarea

straturilor individuale ale esofagului și stomacului, detalii imposibil de obținut

utilizând tehnicile convenționale. Contrastul tisular superior al IRM-ului permite

identificarea formațiunilor tumorale și delimitarea acestora de straturile parietale,

oferind o metodă adițională pentru stadializarea locală a pacienților cu cancer


esofagian sau gastric. Acest avantaj discriminatoriu precum și limitarea tehnicilor

CT sau ultrasonografice curente, deschid noi perspective în utilizarea IRM-ului în

diagnostic.

Evaluarea motilității tracului gastrointestinal superior necesită metode

invazive au utilizarea radiațiilor ionizante. IRM dinamică a esofagului și stomacului

reprezintă una din provocările majore ale acestei tehnici. O dată cu introducerea

secvențelor RM ultrarapidă a permis scanarea în timpi mai scurți decât

1 secundă, fapt ce a dus la utilizarea fluoroscopiei RM în evaluarea activității

fiziologice. Acest lucru permite vizualizarea mișcărilor fiziologice ale corpului

uman, incluzând deglutiția și peristaltica esofagiană.

4.4. Evaluarea IRM a duodenului

IRM-ul duodenal este indicat când se suspectează afectarea căilor biliare

principale sau a ductului pancreatic și când o stenoză duodenală este prezentă. În

aceste condiții, permite diferențierea afecțiunilor congenitale și benigne, de

obstrucția neoplazică ductală sau duodenală. Suplimentar, secvențele convenționale

pot fi completate cu colangiopancreatografia IRM (MRCP). Agenții de

contrast sunt utilizați atunci când se suspectează patologie tumorală sau când se

evaluează funcțional arborele biliar. Secvențele de difuzie trebuie incluse în cazul

îngroșărilor parietale duodenale sau când se suspectează formațiuni expansive la

nivelul capului pancreasului.

Indicații:

- leziuni duodenale: diverticuli, duplicație, lipom, hematom, tumori

stromale duodenale, adenocarcinom, limfom, carcinoid, metastaze;

- leziuni cu origine ampulară: coledococel, tumori ampulare;

- leziuni pancreatice: pancreas annular, pancreatita paraduodenală.

4.5. Evaluarea IRM a intestinului subțire (enterografia RM)

Enterografia RM este o tehnică importantă în imagistica intestinului

subțire. Avansul tehnologic, în special tehnicile de achiziție rapidă au determinat

dezvoltarea accelerată a acesteia. Distensia luminală se obține prin administrarea

de contrast digestiv, de obicei a unui contrast bifazic. Distensia în sine este suficientă

de cele mai multe ori pentru a demonstra modificările patologice.

Principala indicație a enterografiei RM este urmărirea activității în boala

Crohn (Figura 6). Tehnica poate fi utilizată ca o alternativă la endoscopie pentru

evaluarea pacienților cu patologie sugestivă pentru afectarea intestinului subțire

sau pentru afectări specifice, precum limfomul sau polipii intestinali. Există o

toleranță mai bună la enterografia RM comparativ cu colonoscopia ceea ce permite

utilizarea frecventă a tehnicii pentru monitorizarea tratamentului.

Indicații:

- boala Crohn: îngroșări focale parietale, ulcerații, fistule și abcese, stenoze;

- evaluarea activității sau a severității bolii Crohn;

- boala celiacă;

- neoplasmele intestinului subțire;

- afecțiunile benigne ale intestinului subțire;

- polipoze: polipoza familială adenomatoasă, Sindromul Peutz-Jeghers;

- aderențele, enteritele radice, endometrioza.


Fig. 6. Entero-IRM: evaluarea postcontrast în plan coronal,

îngroșarea circumferențială a peretelui ultimei anse ileale

cu priză de contrast – boală Crohn

4.6. Evaluarea IRM a colonului (colonografia RM)

Colonografia RM cu pregătirea digestivă și distensia colonului reprezintă

o alternativă viabilă a colonoscopiei și a colonografiei CT, în special la pacienții

cu evaluare colonoscopică incompletă. În plus, colonografia RM poate fi utilizată

ca o măsură de screening non-invazivă și fără riscuri de expunere la radiații X.

Rezonanța magnetică are un rol din ce în ce mai extins ca instrument de diagnostic

în evaluarea colonului. Colonul este destins prin administrarea de contrast

pozitiv sau negativ, cu achiziția de secțiuni la nivelul întregului abdomen. Ulterior,

aceste secțiuni se pot utiliza pentru reformatări multiplanare și pentru obținerea

de imagini 3D. Deși principala indicație o reprezintă detecția polipilor

colorectali și a formațiunilor tumorale, colonografia RM poate diagnostica un

spectru larg de afecțiuni colonice.

Datele curente sugerează că evaluarea colonului RM este suficient de

precisă pentru detectarea cancerului colorectal și a polipilor cu semnificație

clinică. RM-ul are un rol potențial în aprecierea activității în bolile inflamatorii ce

afectează colonul.

Indicații:

- detecția leziunilor cu potențial de malignizare: polipii colonici;

- cancerul colorectal: detecție și stadializare;

- bolile inflamatorii ale colonului;

- diverticuloza și complicațiile acesteia, diverticulita acută.

4.7. Evaluarea IRM a rectului are ca scop principal diagnosticul cancerului

rectal, rolul primordial îl reprezintă identificarea factorilor de risc pentru


recurența locală cu scopul de a oferi pacienților un tratament individual adaptat

profilului propriu de risc. Pentru evaluarea tumorilor mari și pentru rezecția

acestora, IRM-ul este tehnica optimă. Principala problemă după chimioterapie și

radioterapie o reprezintă diferențierea dintre tumora reziduală și ariile de țesut

fibrotic.

4.8. Evaluarea IRM a anusului

IRM reprezintă principala investigație imagistică pentru evaluarea fistulelor

anale, detecția și complicațiile asociate (abcesele perianale).

4.9. Evaluarea IRM a peritoneului

În comparație cu metodele de evaluare alternative, MDCT și PET, RM

este o metodă mult mai sensibilă pentru detecția și caracterizarea tumorilor

peritoneale de mici dimensiuni și a carcinomatozei datorită rezoluției de contrast

crescute. Îngroșările peritoneale și priza de contrast sunt indicatori ai peritonitei și

tumorilor peritoneale. Achizițiile tardive post administrare a contrastului paramagnetic

sunt cele mai sensibile pentru vizualizarea inflamației și carcinomatozei,

datorită acumulării lente de contrast.

Indicații:

- leziuni benigne peritoneale: paniculita și adenita mezenterică, peritonita,

tuberculoza peritoneală, peritonita sclerozantă încapsulată;

- leziunile maligne peritoneale secundare neoplaziilor (ovariene, gastrointestinale),

pseudomixoma peritonei, mezoteliomul.

4.10. Evaluarea IRM a leziunilor hepatice

IRM reprezintă metoda de evaluare a ficatului cu cele mai multe avantaje,

prin utilizarea unor combinații de secvențe de bază T1 și T2, a difuziei (DWI) și

agenților de contrast hepatobiliari (Gd-BOPTA și Gd-EOB) ce permit diagnosticul

majorității leziunilor hepatice.

Secvențele T1 și T2 sunt decisive în caracterizarea leziunilor focale atât în

ficatul cirotic cât și non-cirotic. Hipersemnalul T1 poate fi determinat de sângerare,

grăsime sau depozite de Cu ++ sau glicogen, elemente prezente în nodulii

displazici și hepatocarcinom. Utilizarea secvențelor în opoziție de fază permite

evaluarea mult mai precisă a steatozei hepatice comparativ cu examenul CT sau

ultrasonografic.

Cele mai multe leziuni benigne sunt în hipersemnal în T2w comparativ cu

leziunile maligne care sunt moderat hiperintense.

DWI reprezintă o tehnică excelentă în detecția și caracterizarea leziunilor

infra centimetrice, în special a metastazelor. În combinație cu secvențele postcontrast

reprezintă cea mai eficientă evaluare preoperatorie a acestor leziuni. DWI

este utilă în evaluarea adenopatiilor și a altor leziuni extrahepatice.

Evaluarea leziunilor hepatice post-administrare de contrast utilizând secvențe

dinamice (nativ, arterial, portal și fază de echilibru) aduce informații despre

vascularizația tumorală (leziuni hipervasculare sau hipovasculare) (Figura 7).

Evaluarea leziunilor hepatice utilizând agenți hepatospecifici este utilă în

detecția metastazelor și caracterizarea formațiunilor tumorale (cu sau fără hepatocite

funcționale), precum și a evalua excreția biliară.


Fig. 7. Evaluarea RM dinamică cu contrast – hepatocarcinom

Urmărirea răspunsului la tratament utilizând secvențele postcontrast și

DCE-MRI, sunt analizate pentru a determina efectul diferiților agenți asupra

angiogenezei tumorale și a afectării vascularizației intratumorale. Utilizarea DWI

in monitorizarea tratamentului are rezultate promițătoare cu aplicație în viitor.

Indicațiile utilizării IRM în patologia hepatică:

- leziuni benigne: chisturi, hemangioame, hiperplazia nodulară focală,

adenomul hepatocelular, nodulii cirotici;

- leziunile maligne: carcinomul hepatocelular, carcinomul hepatocelular

fibrolamelar, colangiocarcinomul, chistadenocarcinomul biliar;

- metastazele hipovasculare și hipervasculare, utilizând agenți hepatospecifici;

- limfomul;

- leziunile non-neoplazice: chistul hidatic, abcesele.

4.11. Evaluarea IRM a pancreasului

In diagnosticul patologiei pancreatice, RM are capacitatea de a permite în

cadrul unei singure examinări evaluarea non-invazivă a ductelor pancreatice, atât

a parenchimului pancreatic cât și a țesuturilor adiacente, respectiv a vascularizației

intra și peripancreatice, excluzând necesitatea de a combina diferite modalități

imagistice pentru evaluarea ductelor pancreatice (ERCP) și a țesutului

adiacent (ultrasonografia și CT).

Avantajele IRM:

- rezoluție tisulară înaltă;

- evaluarea completă (parenchim, ducte, vascularizație);

- capabil de a efectuat direct secțiuni multiplanare.

Dezavantaje:

- disponibilitatea și costurile investigației;

- rezoluție spațială limitată în comparație cu CT;

- sensibilitate redusă în detecția calcificărilor

Indicații:

- pancreatita acută, în special în recurențe, de cauză necunoscută;

- pancreatita cronică, în stabilirea diagnosticului și în monitorizarea

posibilelor complicații (afectarea biliară, pseudochisturi, fistule);


- neoplasmul pancreatic;

- leziunile chistice pancreatice.

4.12. Colangiopancreatografia IRM (MRCP)

Reprezintă o tehnică IRM de vizualizare a arborelui biliar și a ductului

pancreatic. Utilizează secvențe puternic ponderate T2. Pentru vizualizarea optimă

a ductelor biliare și pancreatice se aplică reformatări multiplanare (MPR) și proiecții

în intensitate maximă (MIP).

Fig. 8. MRCP: calculi la nivelul coledocului (săgeată)

Indicații:

- identificarea anomaliilor congenitale ale ductelor hepatice și ale colecistului;

- anatomia căilor biliare și complicațiile postoperatorii;

- pancreas divisum;

- anomalii de joncțiune pancreaticobiliară;

- coledocolitiaza;

- stricturi biliare;

- pancreatita cronică;

- leziuni chistice pancreatice;

- traumatismele sistemului biliar.


1. Baert AL, Reisner MF, Hricak H, et al. MRI of the Gastrointestinal Tract. Berlin, Heidelberg:

Springer Berlin Heidelberg; 2010.

2. Albiin N, Mri NC. MRI of Focal Liver Lesions. Curr Med Imaging Rev. 2012; 8: 107-116.

3. Bollen T. Imaging Assessment of Etiology and Severity of Acute Pancreatitis. Pancreapedia

Exocrine Pancreas Knowl Base. 2016; 1: 1.

4. Frøkjær JB, Drewes AM, Gregersen H. Imaging of the gastrointestinal tract-novel technologies.

World J Gastroenterol. 2009; 15: 160-168.

5. Griffin N, Charles-Edwards G, Grant LA. Magnetic resonance cholangiopancreatography: The

ABC of MRCP. Insights into Imaging. 2012; 3: 11-21.


6. Horton KM, Abrams RA, Fishman EK. Spiral CT of Colon Cancer: Imaging Features and Role

in Management. RadioGraphics. 2000; 20: 419-430.

7. Horton KM, Corl FM, Fishman EK. CT Evaluation of the Colon: Inflammatory Disease.

RadioGraphics. 2000; 20: 399-418.

8. Horton KM, Fishman EK. Current role of CT in imaging of the stomach. Radiographics. 2003;

23: 75-87.

9. Ilangovan R, Burling D, George A, et al. CT enterography: Review of technique and practical

tips. Br J Radiol. 2012; 85: 876-886.

10. Lee ES, Lee JM. Imaging diagnosis of pancreatic cancer: A state-of-the-art review. World J

Gastroenterol. 2014; 20: 7864-7877.

11. Lencioni R. Focal Liver Lesions. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2005. Epub

ahead of print 2005.

12. Matos C, Cappeliez O, Winant C, et al. MR Imaging of the Pancreas: A Pictorial Tour.

RadioGraphics. 2002; 22: e2.

13. Michael H, Fishman K, Forastiere A, et al. CT of the oesophagus: Spectrum of Disease

Emphasis on. RadioGraphics. 1995; 15: 1113-1134.

14. Negru D. Radiologie și Imagistică Medicală. Iași: Editura ”Gr. T. Popa” Iași; 2007.

976 Ultrasonografia diagnostică

ULTRASONOGRAFIA DIAGNOSTICĂ

– stadiul actual –

Radu Ion BADEA, Petru-Adrian MIRCEA, Ioan SPOREA

Introducere

Explorarea ultrasonografică este – în etapa actuală – o metodă de diagnostic

vizual indispensabilă medicului clinician. Versatilitatea procedurii, diversitatea

echipamentelor, accesibilitatea largă (practic la toate nivelele sistemului de

asistență medicală), paleta largă de aplicații clinice au „poziționat” ultrasonografia

atât la nivel de detectarea primară a afecțiunilor (majoritatea!), cât și acela al

identificării complicațiilor și precizării tendinței evolutive a acestora.

Pentru medicul gastroenterolog, ultrasonografia este un adjuvant cu atât

mai prețios cu cât practica eco-endoscopică se extinde, iar procedurile intervenționale

(în scop diagnostic sau terapeutic) trebuie efectuate sub dirijare, în general,

ultrasonografică. Utilizarea curentă a ultrasonografiei este „punctuală”, tabloul

clinic fiind atât elementul decisiv de selectare a regiunii explorate, cât și de validare

a informațiilor recoltate prin scanare. Acest mod de practică este denumit în

limbaj anglo saxon „point of care” și stă la baza medicinei bazată pe competențe.

O prezentare succintă a metodei ultrasonografice din punctul de vedere al

clinicienilor care o folosesc curent este binevenită într-un manual pentru rezidenții

de gastroenterologie. Este important să se înțeleagă că metoda trebuie utilizată

cu discernământ, cunoscându-i atât avantajele, cât și limitele. Îndeosebi limitele

ultrasonografiei trebuie acceptate responsabil pentru a identifica momentul în

care este necesar să se apeleze la alte proceduri imagistice.

În cele ce urmează se vor prezenta de o manieră succintă, dar elocventă,

principalele aplicații ale metodei ultrasonografice în patologia gastroenterologică.

I. ULTRASONOGRAFIA FICATULUI

I.1. Indicații

Ultrasonografia este indicată în afecțiuni numeroase și stări clinice diverse:

sindromul dureros al hipocondrului drept; sindromul hepatomegalic (cu sau

fără splenomegalie); sindromul ascitic; masele palpabile la nivelul hipocondrului

drept; stări septice; sindroame de slăbire marcată (cu suspiciunea de neoplazie și

nu numai!); pacienți cu afecțiuni oncologice cunoscute; ciroza hepatică cunoscută

(în scop de caracterizare generică a parenchimului și, mai ales, detectarea unui

carcinom hepatocelular (HCC) incipient; evaluarea periodică a stării de sănătate.

II.2. Metodologia de explorare

Explorarea US a ficatului se poate efectua în orice moment al zilei. Nu

este necesară o pregătire prealabilă a pacientului. O perioadă de post de 6-8 ore

Ultrasonografia diagnostică 977

înainte de examinare este recomandabilă, îndeosebi pentru evitarea contracţiei

exagerate a colecistului, cât şi pentru efectuarea unor măsurători Doppler corecte,

la nivelul vaselor hepatice. Se utilizează transductoare convexe sau lineare cu

frecvenţe de 2,5-3,5 MHz pentru adulţi şi de 5 MHz pentru adulţii slabi, precum şi

pentru copii. Fereastra ecografică este reprezentată de regiunea epigastrică, hipocondrul

drept şi spaţiile intercostale. Examinarea ecografică a ficatului necesită

parcurgerea următoarelor etape: evaluarea morfologică (bazată pe modul „în scară

gri”); explorarea vasculară (în primul rând Doppler și la nevoie CEUS); explorarea

elastografică.

a. Explorarea în „scară gri”. Este o explorare morfometrică. Se apreciază:

forma și dimensiunile organului, structura și ecogenitatea parenchimului,

precum şi traiectul vaselor (normal sau „deviat”). Este necesară măsurarea etajată

a sistemului venos port. Splina, antrenată de regulă în suferinţele hepatice, este

vizualizată ecografic prin abordare subcostală sau intercostală stângă. Explorarea

splinei cuprinde măsurarea axului bipolar şi aprecierea structurii parenchimului.

b. Explorarea Doppler. Este o explorare vasculară. Este efectuată în cazul

suspiciunii unor suferinţe vasculare, precum şi în cazul existenţei unor tumori

hepatice. Se folosesc curent: tehnica Doppler codificat color (CFM), Doppler

pulsat, precum şi modalităţi de reconstrucţie tridimensională şi postprocesări de

imagine. Transductorul este montat la nivelul spaţiului intercostal, în lungul

acestuia sau la nivelul ferestrei subcostale. Se identifică vena portă în condiţii cât

mai confortabile pentru pacient. Aceasta presupune o respiraţie liniştită, în condiţii

de imobilitate completă. Eşantionul de volum se montează în mijlocul vasului,

la o distanţă de 1-2 mm de pereţii acestuia. Dimensiunile eşantionului vor fi

ajustate, în funcţie de interesul examinatorului. Unghiul de abord trebuie sa fie

sub 60 de grade faţă de axul vasului şi cât mai aproape de zero grade. În cazul

explorării unei formaţiuni tumorale se utilizează un eşantion de culoare setat la

dimensiuni cât mai mici pentru a putea obţine informaţii Doppler „în timp real”.

c. Explorarea cu agenţi de contrast (CEUS). Este o explorare vasculară

centrată pe patul circulator de aport și pe microcirculație. Permite detectarea fluxurilor

sanguine la nivelul vaselor cu un diametru mai mare de cca. 200-300 μm.

Se bazează pe creşterea impedanţei acustice a fluidului sanguin, lucru care se

poate realiza cu ajutorul agenţilor de contrast, care la momentul traversării printrun

fascicul de ultrasunete cu putere acustică joasă (IM = 0,09-0,11) generează

ecouri armonice. Agenţii de contrast sunt substanţe administrate intravenos, preparate

înainte de injectare, care conţin microbule gazoase stabilizate. Agenții de

contrast folosiți actualmente (denumiți de generația a II-a) au stabilitate circulatorie

prelungită și sunt angiospecifici. Explorarea cu contrast i.v. este o examinare

continuă, care permite identificarea cu uşurinţă a perfuziei unui organ şi

chiar identificarea, în cazul ficatului, a unui timp circulator arterial, venos şi,

respectiv, tisular.

d. Elastografia. Se efectuează folosind diferite proceduri accesibile

(elastografia unidimensională tranzitorie – Fibroscan; elastografia de compresie –

„strain elastography”; elastografia bazată pe măsurarea undelor de forfecare –

„shear wave elastography”). Este utilă pentru evaluarea rigidității parenchimului,

criteriu care se corelează direct cu gradul de fibroză.


I.3. Anatomie. Semiologie normală

Descrierea ultrasonografică a ficatului va cuprinde și vasele proprii.

Descrierea căilor biliare se va face în subcapitol separat.

Ficatul. Examinarea secțională a ficatului efectuată în lungul rebordului

costal și/sau perpendicular pe acesta arată un organ cu formă triunghiulară, cu

unghiul lobului stâng având valoarea sub 45 de grade, cu lobul drept de cca. 2-3 ori

mai voluminos decât lobul stâng. Pe secțiune sagitală, lobul drept are o formă

relativ „rotunjită”, în timp ce lobul stâng are o formă triunghiulară. Diametrele

normale sunt: transversal – 20-36 cm (între extremitățile lobilor drept și stâng);

antero-posterior – 10-21 cm (la nivelul lobului drept); cranio-caudal centrat pe

lobul drept – 7-15 cm. Raportul dintre diametrul antero-posterior al lobului drept

și al celui stâng este de cca. 1/3, ceea ce conferă o formă triunghiulară ficatului în

acest plan de secțiune. Raportul dintre lobul caudat și lobul stâng este, de asemenea,

de cca. 1/3. Capsula lui Glisson este sugerată de o linie ecogenă, continuă,

care separă ficatul de organele înconjurătoare. Ecogenitatea parenchimului este

medie (ficatul este mai ecogen decât parenchimul renal și mai puțin ecogen decât

pancreasul). Ecostructura parenchimului hepatic este omogenă. Anterior de hilul

hepatic, se identifică ligamentul rotund sub forma unei structuri nodulare, ecogene,

în prelungirea venei porte stângi. Într-o secțiune în lungul axului său, ligamentul

rotund se identifică ca o structură ecogenă, lineară, care leagă porta stângă

de capsula hepatică. Legat de ligamentul rotund, spre anterior, se află ligamentul

falciform care se poate vizualiza ca un „fald” flotant, în condiții de ascită. În fața

lobului caudat se vizualizează ligamentul venos Arantius. Recunoașterea structurilor

intrahepatice (ligamentul falciform, ligamentul venos al lui Arantius, venele

hepatice, venele portale) permite identificarea segmentelor hepatice: lobul caudat

(sg. I) situat între vena cavă inferioară și hilul hepatic; segmentul IV, localizat

anterior de hilul hepatic, intern față de colecist; segmentul II, la vârful lobului

stâng; segmentul III, între segmentul II și ligamentul falciform; segmentul V, între

segmentul IV și VI; segmentul VI, la marginea inferioară a lobului drept (în contact

cu polul superior renal); segmentul VII, între segmentul VI și diafragm; segmentul

VIII, între segmentul VII și vena cavă inferioară, în contact cu diafragmul.

Vasele intrahepatice. Venele portale au pereții ecogeni și orientare divergentă,

dinspre centrul ficatului (hil) înspre capsulă. În general, sunt vizibile numai

ramificațiile de ordinul I și II ale venei porte. Arterele hepatice sunt vizibile

numai la nivel de ramificații de ordinul I. Vizualizarea lor este ușurată prin utilizarea

ultrasonografiei Doppler color (CFM). Explorarea Doppler pulsat permite

diferențierea arterelor de venele portale. Venele hepatice apar ca structuri tubulare,

alungite, transsonice, având orientare convergentă, dinspre capsulă înspre

vena cavă inferioară. Explorarea CFM evidențiază un flux de culoare intermitentă

(albastru/roșu) corespunzător momentelor de reflux sanguin intrahepatic din vena

cavă inferioară. Spectrul Doppler este de tip venos, cu viteza relativ lentă, trifazic

sau bifazic.

Vasele extrahepatice

Vena portă (VP). Se identifică la nivelul hilului hepatic, înapoia duodenului,

retropancreatic și respectiv la nivelul confluentului spleno-mezenteric.


Aflată în grosimea ligamentului hepato-duodenal, are o dispoziție posterioară față

de calea biliară principală (CBP) și față de artera hepatică (AH). Are un diametru

de 12-14 mm cu variații de cca 2-3 mm în timpul respirației, precum și în funcție

de alimentație. Deplasarea sângelui este hepatopetă, continuă, unidirecțională, cu

viteza joasă (cca. 16-27 cm/sec). Spectrul Doppler arată un flux laminar, linear

sau cu ondulații de mică amplitudine. Viteza fluxului sanguin variază, la fel ca și

calibrul portal, în funcție de respirație (în inspir profund viteza sanguină scade),

efortul fizic, poziția corpului și vârstă (la copii viteza sângelui în vena portă este

accelerată până la 30 cm/sec). Raportul dintre aria de secțiune a vasului și viteza

maximă a fluxului este denumit „indice de congestie” și are valoarea maximă de

cca. 0,13 cm/sec. Peste această valoare se poate afirma cu mare probabilitate

existența unei hipertensiuni portale.

Vena splenică (VS). Are originea la nivelul hilului splenic, sub forma unui

plex vascular, este localizată pe versantul postero-superior al pancreasului și are

un calibru mediu de cca. 6-7 mm. Pereții VS sunt inaparenți, iar fluxul sanguin

este hepatopet, cu viteză joasă, prezentând variații fazice moderate, legate de respirație.

Aspectul spectrului de viteze este similar cu cel de la nivelul venei porte.

Vena mezenterică superioară (VMS). Se identifică în secțiuni sagitale

efectuate în planul venei cave inferioare. Calibrul normal al VMS nu depășește

9 mm. Fluxul sanguin este continuu, cu mici variații fazice respiratorii.

Artera hepatică comună (AHC). Este vizibilă la nivelul hilului hepatic și

retroperitoneal aferent trunchiului celiac, din care are își originea). Așezarea AHC

este tipică: anterior față de VP și la stânga ductului biliar principal (CBP).

Calibrul vasului este de cca. 5,1 +/- 1,3 mm. Fluxul arterei hepatice are rezistență

joasă (viteze diastolice pozitive) și deplasare anterogradă continuă în sens hepatopet.

Viteza sistolică maximă la nivelul AH este de cca. 20 +/- 0,9 cm/min.

I.4. Semiologie patologică

I.4.1. Afecțiuni hepatice difuze

În afecțiunile difuze se evaluează dimensiunile, ecogenitatea, ecostructura

parenchimului, aspectul capsulei și calibrul sistemului venos port.

Hepatomegalia. Poate fi apreciată calitativ (prin stabilirea raporturilor

dintre lobul drept și stâng, respectiv dintre lobul stâng şi cel caudat) și cantitativ

(prin evaluarea dimensiunilor ficatului în sens cranio-caudal și calculul volumului).

Ecogenitatea. Se apreciază calitativ (este o evaluare operator dependentă).

Poate fi normală, crescută (tipic în steatoză; asociată sau nu cu „atenuare posterioară”)

sau scăzută.

Ecostructura. Rezultă din suma ecourilor returnate de parenchimul hepatic

(hepatocite și lobuli), respectiv trama de susținere fibroconjunctivă. Poate fi

omogenă (aspectul normal) sau neomogenă (aspectul sugerează un proces patologic

de tip „restructurare”).

Capsula hepatică. În ciroza hepatică apar deformări capsulare. Capsula

boselată poate să apară în relație cu orice nodul hepatic, indiferent de natura

acestuia (tumoră benignă, malignă, nodul de regenerare etc.).


Hipertensiunea portală. Semnele ultrasonografice sunt: dilatarea sistemului

venos port (VP > 14 mm; VS >7-8 mm; VMS > 9 mm); diminuarea/abolirea

complianţei respiratorii a venei porte în hil; apariția dilatațiilor vasculare în zone

de elecție – sugerând instalarea şunturilor porto-sistemice (patul veziculei biliare,

hilul splenic, perirenal); ascita; dilatarea venei gastrice stângi peste 4 mm; splenomegalie

(peste 120/50 mm); reducerea sau abolirea fluxului portal cu diminuarea

debitului; apariția de inversări de flux; creșterea irigației arteriale.

I.4.2. Afecțiuni hepatice circumscrise

În tumori hepatice se evaluează parenchimul hepatic (ciroza este un factor

de risc pentru CHC) și tumora în sine. Modificări la nivelul ficatului (anomalii de

formă și dimensiuni ale ficatului; dislocarea și invadarea structurilor anatomice

normale; dislocarea și invadarea vaselor hepatice proprii.

Modificări la nivelul tumorii. Au ca obiectiv caracterizarea tumorală sub

aspectul naturii și în speranța evitării procedurilor intervenționale. Sunt reprezentate

de:

a. consistenţa tumorală. Poate să fie solidă sau lichidă. Tumorile lichidiene,

chistice, au aspect transsonic caracteristic, însoţit de efectul de amplificare

acustică posterioară. În majoritatea cazurilor aceste tumori sunt benigne – chistele

simple, chistele parazitare. Există, mai rar, tumori maligne care pot realiza aspect

transsonic (unele metastaze de chistadenocarcinom). Tumorile hepatice solide au

un aspect similar cu cel realizat de parenchimul hepatic, fiind cel mai adesea

maligne. Unele tumori solide pot fi benigne ex. angiomul, adenomul, hiperplazia

nodulară benignă;

b. ecostructura tumorală. Poate fi omogenă sau neomogenă. În cazul

metastazelor, ecostructura tumorală poate să îmbrace „modele” de imagine variate:

„de ochi de bou” sau imaginea „în ţintă”. Aceste tipuri de imagine sunt

nespecifice şi nu pot sugera punctul de plecare a metastazei hepatice;

c. delimitarea tumorală. Poate fi încapsulată, neîncapsulată sau imprecisă

(„halou”). În prima categorie intră chistele hidatice (prezintă delimitare ecogenă,

corespunzând membranei chistului şi perichistului). În a doua categorie intră

tumorile benigne. Delimitarea „slabă” sugerează tendinţa de invazie caracteristică

neoplaziilor. Delimitarea prin „halou peritumoral” este frecvent întâlnită în cazul

metastazelor, având ca substrat modificarea de impedanţă acustică a parenchimului

hepatic din vecinătatea formaţiunii;

d. vascularizația tumorală. Se poate aprecia cu ajutorul ecografiei

Doppler, codificată color sau în modul spectral, respectiv cu ajutorul tehnicilor

recente care folosesc armonicile superioare, agenţii de contrast şi reconstrucţiile

tridimensionale. Explorarea CFM este utilizată pentru detectarea vascularizaţiei

tumorale, stabilirea unui „model” circulator tumoral – cu vas central; cu vase

periferice; cu vascularizație mixtă; identificarea unor particularități circulatorii

(ex. pulsatilitate); evaluarea permeabilităţii vaselor proprii ale ficatului; dirijarea

ecografiei spectrale pentru efectuarea masurătorilor de viteze. Explorarea Doppler

spectral urmărește precizarea tipului de vase din tumoră și din vasul de aport.

Modificările circulatorii identificate Doppler orientează către natura tumorală,

după cum urmează: 1) tumorile maligne prezintă vascularizaţie mixtă, venoasă şi


arterială, cea arterială având rezistenţă joasă, cu vase intraumorale distribuite

dezordonat, anarhic; 2) nodulii de regenerare nu prezintă semnal Doppler;

3) tumorile benigne prezintă o vascularizație variabilă. Astfel, angiomul hepatic

nu prezintă semnal Doppler, în timp ce hiperplazia nodulară focală se caracterizează

prin semnal vascular central de tip arterial.

I.5. Patologie hepatică (entități anatomo-clinice)

I.5.1. Hepatopatii difuze

Pot fi evaluate pe baza modificărilor de formă, dimensiuni (volum global,

diametrul antero-posterior al lobului drept, stâng și caudat, precum și raportul

dintre acestea), ecostructură, aspect al sistemului venos port, dar fără a preciza

etiologia acestora.

În hepatita acută se constată adenopatii la nivelul hilului hepatic şi

îngroşarea peretelui colecistic (atenție! fără semne clinice de colecistită acută).

În steatoza hepatică nu se identifică semne de hipertensiune portală, în

schimb domină ecogenitatea crescută. Aspectul este relativ nespecific fiind mai

degrabă acela al unui „sindrom” ecografic. Varianta particulară de steatoză

„parcelară” are localizarea de elecţie în vecinătatea hilului hepatic şi „mimează”

formaţiuni înlocuitoare de spațiu. Ecografia nu poate formula un diagnostic

diferenţial de certitudine între steatoza hepatică şi fibroza avansată.

În hepatita cronică, aspectul ultrasonografic este necaracteristic, modificarea

relevantă fiind reprezentată de ecostructura „discret” neomogenă, adenopatiile

reactive în hilul hepatic și splenomegalie.

În ciroza hepatică există o modificare semnificativă a dimensiunilor

ficatului (hepatomegalie sau atrofie), însoţită de asimetrie. Ecostructura parenchimului

devine neomogenă, cu aspect nodular. Atunci când există hipertensiune

portală se constată dilatarea sistemului venos port. Prezența lichidului în cavitatea

peritoneală consolidează diagnosticul clinic de ascită.

I.5.2. Hepatopatii circumscrise (tumori hepatice)

I.5.2.1. Tumori benigne chistice (CH) neparazitare (epiteliale) și parazitare

Se prezintă ca formațiuni bine delimitate, transsonice, asociate cu efect de

„amplificare acustică posterioară”. Sunt afecţiuni care se întâlnesc relativ frecvent

în practică. Cel mai adesea sunt asimptomatice fiind descoperite întâmplător, cu

ocazia unui consult clinic sau ecografic de rutină. Diagnosticul exact al caracterului

congenital (şi mai ales neparazitar) al chistului hepatic epitelial este important,

având în vedere conduita terapeutică diferită.

Chistele hepatice simple (CHS) sunt malformaţii întâlnite la circa 2,5-7%

din populaţie, care au ca substrat obstrucţii de căi biliare sau vase biliare aberante,

dilatate chistic. Apar mai frecvent la femei şi nu determină simptome. Dimensiunile

CHS sunt variabile fiind cuprinse între 1-20 cm. Localizarea poate să fie

oriunde la nivelul ficatului, forma este ovalară sau rotundă, iar în interior se pot

decela septuri subţiri. În mod caracteristic, CHS nu conţin vezicule, ceea ce

permite o diferențiere clară față de chistele hidatice.

Boala polichistică hepatică (BPH). Chistele au un aspect ovalar sau

rotund, sunt net delimitate de parenchim şi nu conţin vezicule fiice. Acestea sunt


elementele definitorii ale sindromului Von Hippel Lindau. În cca. 50% din cazuri

se asociază cu rinichi polichistic și, uneori, cu pancreas polichistic.

Chistadenomul biliar (CAB) este o tumoră benignă rară, mai frecvent

detectată la femei. Are un caracter hamartomatos, provenind din căi biliare sau

insule de ţesut colecistic aberant congenital în masa hepatică. În mod caracteristic

tumora are o consistenţă lichidiană având un bogat conţinut mucinos. La explorarea

US, CAB apare ca o masă tumorală ovalară sau rotundă, unică, chistică cu

sau fără septe în interior. Dimensiunile tumorii sunt în general mari. Prezenţa

unor excrescenţe de tip polipoid pe septele CAB trebuie să ia în considerare

degenerarea malignă. Diagnosticul diferenţial se face cu chistul hidatic hepatic, de

care se deosebeşte prin prezenţa semnalului vascular la nivelul septelor.

Chiste hepatice parazitare.

Chistul hidatic hepatic (Echinococcus granulosus). Apare ca o formaţiune

lichidiană, transsonică, bine delimitată, cu dimensiuni peste 4-5 cm. Frecvent, în

interiorul chistului există structuri ecogene numeroase, sub formă de membrane,

precum și „vezicule fiice” cu aspect transsonic, bine delimitate, de regulă multiple.

Formele „îmbătrânite” pot căpăta un aspect pseudotumoral. Chistul hidatic

are o componentă parietală dublă: externă (perichistul) și internă (membrana

parazitară). „Ruperea” chistului în căile biliare poate fi insidioasă sau dramatică,

realizând tabloul clinic al angiocolitei acute. În acest caz, dilatarea căilor biliare

este foarte exprimată, interesând arborele biliar în totalitate. Apare o distensie

accentuată a coledocului, care prezintă în interior ecouri sub formă de sediment şi

vezicule fiice, precum şi a colecistului, care este destins, conţinând, în caz de

cistic larg, vezicule fiice. Asociat, apare îngroșarea peretelui biliar care sugerează

amploarea procesului inflamator acut (colangită hidatică).

Echinococoza alveolară (EA). Aspectul ecografic este acela de masă

tumorală cu volum variabil, cu structură neomogenă, conţinând zone transsonice

şi ecogene. Se asociază cu calcifieri intrachistice. Localizarea EA este în principal

la nivelul hilului, fiind frecvent asociate colestaza extrahepatică și tromboza de

venă portă.

I.5.2.2. Tumori benigne solide

Hamartomul biliar (HB). Este o tumoră benignă, având consistenţă

chistică, alcătuită în principal din celule biliare. Este relativ frecvent întîlnită la

explorarea ecografică şi este asimptomatică. Dimensiunile HB sunt foarte reduse

și uneori tumora este imperceptibilă ecografic. Cel mai adesea apare ca o formaţiune

transsonică, unică sau multiplă, localizată subcapsular, realizând efectul de

întărire acustică posterioară.

Hemangiomul hepatic (HH). Este o anomalie vasculară intrahepatică, în

care vase capilare se aglomerează sub formă de structuri înlocuitoare de spaţiu,

cel mai adesea de mici dimensiuni (1-4 cm). Aspectul US este acela de formaţiune

nodulară bine delimitată, cu consistenţă parenchimatoasă. Angiomul poate

să fie unic sau multiplu. Ecourile HH sunt intense, iar structura este omogenă.

Uneori, poate să schiţeze o arie hipoecogenă situată în centru, dar nu prezintă

niciodată halou peritumoral. Atunci când se află în contact cu o interfaţă intens

ecogenă, cum ar fi diafragmul, poate să inducă un efect „în oglindă”. Explorarea


Doppler nu detectează semnal în interiorul HH, atât din cauza trombozelor, cât şi

datorită fluxului sanguin cu viteză foarte lentă. Sensibilitatea explorării US în

diagnosticul HH depășește 90%. Uneori, în cazul HH foarte voluminoase, cu

calcifieri în interior, diagnosticul diferenţial cu tumorile hepatice maligne este

greu de efectuat. Aceeaşi problemă se pune și în cazul angioamelor hepatice

multiple, când trebuie să se ia în considerare şi posibilitatea unor metastaze de la

nivelul cancerului de sân, pulmonar sau rect. În aceste condiții este necesară

corelarea cu tabloul clinic, precum şi completare cu CEUS.

Hiperplazia nodulară focală benignă (HNFB). Reprezintă o anomalie

structurală caracterizată prin celule hepatice şi mezenchimale normale, având o

dispoziție anarhică. Ecografic aspectul este acela de masă tumorală relativ voluminoasă,

neregulată și slab delimitată. Ecourile formaţiunii sunt similare sau

uşor crescute faţă de cele ale parenchimului hepatic înconjurător. Structura este

neomogenă. Pot să existe dislocări vasculare, dar fără invazii sau tromboze.

Examinarea codificată color detectează structuri vasculare centrale care corespund

„cicatricii fibroase”, uşor de pus în evidenţă şi prin ecografie tridimensională.

Diagnosticul diferențial se face cu tumorile maligne şi poate necesita puncţie

biopsie dirijată ecografic. Acuratețea explorării CEUS este superioară explorării

în scara gri.

Adenomul hepatic (AH). Este o proliferare celulară benignă, frecvent

întâlnită la femei, adesea indusă de consumul de anticoncepţionale orale. Tumora

este încapsulată şi poate avea dimensiuni variabile. Spre deosebire de HNFB, în

AH nu există cicatrice vasculară centrală. Clinic, evoluează cu hepatomegalie

dureroasă, uneori exacerbată de hemoragii intratumorale. Hemoperitoneul poate

să apară adesea la pacienţii cu AH. Explorarea ecografică evidențiază o tumoră

bine delimitată, frecvent situată subcapsular. Ecogenitatea este variabilă. Structura

este neomogenă. Poate prezenta elemente ecogene în interior sugestive pentru

hemoragie.

Lipomul și fibrolipomul. Aspectul ecografic este acela de formaţiuni

tumorale bine delimitate, cu structură omogenă sau discret neomogenă. Ecourile

sunt intense, similare cu cele din alte structuri lipomatoase. Nu prezintă vascularizaţie

detectabilă cu tehnica Doppler. Similar și la explorarea CEUS.

I.5.2.3. Tumori maligne

Hepatoblastomul (HB). Apare ca o formațiune tumorală care se descrie

numai la copii, cu dimensiuni variabile, consistență solidă, având structură heterogenă

și delimitare relativ netă. Nu există modificări ecografice caracteristice

naturii acestei tumori. Uneori poate prezenta calcifieri centrale, sub forma unor

imagini ecogene cu con de umbră. Adesea, HB se însoțește de noduli cu aspect

ecografic similar în restul parenchimului hepatic. Hepatoblastomul se caracterizează

prin formarea de șunturi arteriovenoase mici. Acestea nu sunt vizibile ecografic,

dar prezenţa lor poate fi dedusă din existenţa unei vascularizaţii intense,

detectabile Doppler. Vitezele sistolice și diastolice sunt accelerate, iar impedanţa

vasculară este scăzută.

Hepatocarcinomul (HCC). Ultrasonografia are o sensibilitate de 45% și o

specificitate de 98% în depistarea tumorile hepatice maligne. Metoda poate să


identifice oricare dintre formele anatomice cunoscute – encefaloidă, multicentrică

sau difuză. Deşi evaluarea numărului nodulilor CHC este utilă pentru bilanţul

preterapeutic, valoarea acestui criteriu este limitată, deoarece US poate „pierde”

tumorile cu dimensiuni sub 0,5-1 cm. Tumora encefaloidă apare ca o formaţiune

cu consistenţă parenchimatoasă, cu dimensiuni peste 3-5 cm. Delimitarea poate să

fie netă sau realizată de către un „halou”. Structura HCC este, în majoritatea

cazurilor, neomogenă, expresie a necrozelor şi sângerărilor intratumorale. Nu

există o corelaţie între ecostructura HCC şi gradul de diferențiere celulară de la

nivelul tumorii. Hepatocarcinomul unic, având dimensiuni sub 2 cm, corespunde

HCC incipient. Rata detectării HCC în această fază este variabilă, în funcţie de

examinator, fiind cuprinsă între 46,7%-94,7%. Acurateţea ecografiei creşte odată

cu dimensiunile tumorale. Aspectul ecografic al HCC incipient este cel de formaţiune

nodulară unică, rotundă, relativ bine delimitată, hipoecogenă. Atât în

cazul HCC incipient, cât şi a celui avansat, explorarea Doppler evidenţiază o

vascularizaţie arterială abundentă, caracterizată prin rezistenţă joasă. Invazia

malignă a venei porte are valoare diagnostică pentru HCC.

Colangiocarcinomul (CCC). Poate să fie unic sau multicentric, cu dimensiuni

cuprinse între 3-10 cm. Se dezvoltă pe ficat necirotic şi nu secretă alfa-fetoproteină.

Este localizat frecvent subcapsular şi la nivelul lobului hepatic drept.

Delimitarea CCC este imprecisă. Haloul peritumoral este întâlnit la mai puţin de

1/3 din cazuri. Structura este neomogenă, iar ecourile sunt joase, aspectul de

tumoră hipoecogenă făcând uneori dificilă diferențierea față de chistele hepatice.

Tumorile biliare înalt diferenţiate pot să invadeze calea biliară principală.

Dilatările de căi biliare intrahepatice sunt sugestive pentru natura biliară a

tumorii. Localizarea la nivelul hilului hepatic corespunde tumorii Klatskin.

Aceasta este dificil de pus în evidenţă fiind, în general, de dimensiuni mici. În

această situaţie, dilatarea ductelor hepatice fără vizualizarea unirii la nivelul

hilului este singurul semn diagnostic evocator.

Metastazele hepatice. Au un corespondent clinic în cca. 2/3 din cazuri.

Pot fi depistate US în mai multe circumstanţe, când: a) există un neoplasm cu

localizare cunoscută şi se explorează ficatul în vederea stadializării preterapeutice;

b) pacientul se prezintă pentru acuze algice centrate pe hipocondrul drept, la

examenul fizic fiind depistată hepatomegalie; c) pacientul este explorat, US sau

prin alte tehnici imagistice şi, întâmplător, se detectează formaţiuni nodulare la

nivelul ficatului. Aspectul ecografic este foarte variabil şi nu este condiţionat de

originea metastazei. Metastazele se prezintă ca formaţiuni nodulare, parenchimatoase

sau chistice, cu sau fără „halou” peritumoral, unele cu con de umbră posterior.

Pot să fie unice sau multiple. Explorarea US are o performanţă relativ joasă

dacă se foloseşte tehnica clasică. Prin utilizarea agenţilor de contrast (CEUS) şi a

transductoarelor pentru armonici superioare, acurateţea metodei devine comparabilă

cu cea a computertomografiei.

I.5.2.4. Mase inflamatorii. Pseudotumori

Abcesul hepatic (AHP). Ultrasonografia poate să depisteze AHP numai

atunci când are dimensiuni mai mari de 20 mm, precum şi atunci când există o


diferenţă semnificativă de impedanţă acustică faţă de parenchimul hepatic înconjurător.

Abcesele multiple, cu aspect miliar, pot fi dificil sau imposibil de evidenţiat

ecografic, performanța diagnostică fiind dependentă de stadiul de dezvoltare

şi de natura abcesului. Ecografia este utilă pentru detectarea AH, identificarea

complicaţiilor şi evaluarea eficienței terapeutice. În categoria complicaţiilor intră:

perforaţia diafragmatică (soluţie de continuitate la nivelul diafragmului, colecţie

lichidiană voluminoasă în sinusul costodiafragmatic drept), angiocolecistita (colecist

cu pereţi îngroşaţi, cu „contur dublu”), drenajul în căile biliare (dilatări de căi

biliare intrahepatice) şi ruptura în cavitatea peritoneală (lichid cu sediment

abundent; aer subhepatic şi interileal în caz de infecție cu anaerobi). Sub tratament

specific există o tendinţă de „curăţire” a ecourilor în interiorul colecţiei, care

poate deveni multiloculară şi transsonică. În aceste condiţii, diferenţierea ulterioară

față de chistele hepatice congenitale este foarte dificilă numai prin ecografie,

fiind necesară examinarea CT şi/sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN).

Explorarea US de elecție pentru detectarea și caracterizarea AH este modul

vascular CEUS.

I.5.2.5. Steatoza parcelară

Este o distribuție neuniformă a hepatocitelor cu încărcătură lipidică

excesivă, care are expresie ultrasonografică. Se prezintă sub formă de „plaje” sau

„arii” hiperecogene sau, dimpotrivă, hipoecogene, localizate în ambii lobi, în

primul rând în segmentul IV, anterior de hilul hepatic. Se pot confunda cu tumori.

Criteriile de discriminare sunt reprezentate de ecostructura hepatică normală și

lipsa de anomalii circulatorii de tip angiogenetic, demonstrată la explorarea

Doppler și mai ales CEUS.

I.5.2.6. Afecțiuni vasculare hepatice

Tromboza venei porte. Diagnosticul se face pe baza lipsei semnalului

Doppler în vas. La explorarea US „în scară gri” trombul recent poate să fie

hipoecogen (10-30%) și, din acest motiv, uneori este inaparent. Atunci cînd trombul

este vechi, lumenul venei porte apare diminuat. În tromboza portală benignă

apare recanalizarea – cavernomul portal, care are un aspect US caracteristic:

structuri vasculare multiple, cu aspect „spongiform”, care se substituie imaginii

lumenului venei porte. În ecografia Doppler se constată flux sanguin accelerat,

laminar, continuu, cu deplasare bidirecțională. Invazia tumorală a VP se caracterizează

prin umplerea completă a lumenului vascular, cu ecouri asemănătoare cu

cele ale parenchimului hepatic. Diagnosticul diferențial dintre tromboza malignă

și cea benignă este dificil și necesită controale ecografice la intervale scurte de

timp sau completare cu CEUS (la această explorare se identifică semnal armonic

în timpul arterial).

Pileflebita. Se caracterizează prin apariția de ”arii” hipoecogene, anfractuos

delimitate, dispuse în lungul sistemului port intrahepatic. Prin ecografia

Doppler duplex (Doppler color + Doppler spectral) se confirmă existenţa trombului,

se precizează caracterul ocluziv al acestuia și se stabilește sensul de deplasare

al fluxului sanguin. Detectarea de aer sub formă de structuri ecogene, mobile

în lumenul vascular, sugerează caracterul septic al procesului.


Hipertensiunea portală (HTP). Este un sindrom hemodinamic reprezentat

de creşterea presiunii sângelui peste 10 mmHg la nivelul sistemului venos port,

secundar unui obstacol pre, intra sau postsinusoidal. Explorarea US poate identifica

modificări sugestive pentru HTP, constând în dilatarea venei porte şi

afluenţilor, diminuarea complianţei vasculare, inversarea direcţiei de scurgere a

sângelui, identificarea efectivă a şunturilor porto-sistemice. Existenţa unui flux

hepatofug la nivelul venelor de pe mica curbură gastrică este sugestivă pentru o

presiune peste 12 mmHg şi pentru un risc crescut de ruptură variceală.

Sindromul Budd Chiari. Primar sau secundar (prin invazia tumorală a

venelor hepatice) constă din „inaparența” venelor la explorarea în scară gri;

dispariţia semnalului trifazic la nivelul venelor hepatice și înlocuirea cu curgerea

„continuă”, monofazică; inversarea fluxului sanguin la nivelul unei vene hepatice

şi din creşterea vitezei de flux prin celelalte două, consecutiv devierii circulaţiei

sanguine; prezenţa de şunturi intrahepatice dezvoltate spontan; prezenţa de

turbulenţe sau accelerări de flux la nivelul venelor hepatice, în zonele în care

există stenoze. Metoda ecografică nu poate diferenţia sindromul Budd Chiari de

boala venoocluzivă hepatică. În cazul compresiunilor tumorale, precum şi în

ciroza hepatică atrofică, colabarea venelor hepatice poate „mima” o invazie tumorală

fără ca aceasta să existe în realitate.

Anomalii congenitale ale sistemului venos hepatic. Se caracterizează prin

variaţii de număr ale venelor hepatice, precum şi prin anastomoze între structurile

vasculare intrahepatice. În ecografia în scară gri, aceste anomalii pot fi confundate

cu chistele hepatice. Diagnosticul diferențial poate fi tranşat folosind modul

Doppler color, care demonstrează existenţa unui flux la nivelul acestor structuri

sau explorarea CEUS.

Anomalii ale arterelor hepatice. Anomaliile de traiect pot să fie detectate

prin tehnica color. Dilataţiile de tip anevrismatic (ex. anevrismele micotice) se

prezintă ca ectazii circumscrise ale lumenului vascular, cu flux sanguin lent,

uneori bidirecţional şi turbulenţe intraluminale. Fistulele arterio-venoase, apărute

după puncţia hepatică, se caracterizează prin evidenţierea directă a comunicării

vasculare în modul color (zonă de „mozaic” policrom la nivelul parenchimului,

situată subcapsular, în aria de puncţie), precum și prin detectarea unui semnal

vascular de tip arterial, cu amplitudine variabilă, la nivelul unei vene portale

situate în vecinătate. Ocluziile vasculare arteriale se exprimă prin accelerare de

flux și turbulență, în caz de obstrucție parțială. În caz de obstacol complet nu

există semnal Doppler la nivelul vasului afectat. Explorarea CEUS poate

identifica o arie de parenchim hipoirigată în timpul arterial.

I.5.2.7. Şunturi porto-sistemice

Constituie modalităţi de deviere a sângelui dinspre sistemul venos port

înspre sistemul venos cav, pe căi create artificial. Au ca obiectiv reducerea

presiunii intravariceale esofagiene și, implicit, a riscului de ruptură la acest nivel.

Se pot practica prin manopere chirurgicale (anastomoza sistemului venos port cu

ramuri vasculare tributare venei cave inferioare) sau prin manopere radiologice de

tip invaziv (montarea de „stenturi“ metalice intrahepatic, între vena portă dreaptă

și venele hepatice).


Şunturile chirurgicale. Ultrasonografia permite atât selectarea pacienților

care urmează să fie operați, cât şi urmărirea în timp a permeabilităţii shuntului. În

plus, anumite informații furnizate de ecografie pot fi utile chirurgului, în vederea

evitării anumitor complicații intraoperatorii. Urmărirea postoperatorie a şunturilor

chirurgicale este deosebit de importantă, având în vedere caracterul neinvaziv al

metodei. Atunci când şuntul spleno-renal este permeabil apare dilatarea accentuată

și concomitentă a venelor renală stângă și splenică. Fluxul sanguin este

hepatofug, fără turbulenţe. Din cauza gazelor intestinale, șuntul mezocav şi

mezoatrial sunt mai greu de pus în evidenţă. Șuntul porto-cav este evidențiat cu

ușurință, folosind ficatul ca fereastră acustică, semnul permeabilităţii fiind reprezentat

de prezenţa semnalului Doppler la nivelul anastomozei.

Şuntul intrahepatic transjugular (TIPS). Constă într-un „stent” introdus

pe calea venei jugulare la nivelul ficatului, care realizează un „scurtcircuit” între

vena portă dreaptă şi vena hepatică medie. Evaluarea US urmărește existenţa

semnalului Doppler, aspectul spectrului de viteze, viteza maximă a fluxului,

aspectul culorii, sensul de deplasare a fluxului sanguin în vena hepatică şi vena

portă la care s-a practicat anastomoza. Semnele US de ocluzie sunt ecourile în

interiorul şuntului şi/sau în vena portă drenată și absenţa semnalului Doppler.

Semne sugestive pentru stenoza TIPS sunt scăderea semnificativă a vitezei maxime

de curgere sanguină și fluxul sanguin turbulent. După recanalizarea șuntului

(ex. prin terapie trombolitică sau prin dilatare radiologică) se constată o revenire

la normal a vitezelor de flux.

I.6. Limitele metodei

Explorarea ultrasonografică a ficatului este operator și echipament dependentă.

Diagnosticul este nespecific și se bazează pe un cumul de criterii. Modurile

utilizate sunt complexe, performante, dar limitate prin rezoluție (explorarea în

scară gri detectează numai tumori care au impedanță acustică semnificativ diferită

de aceea a ficatului normal; explorarea Doppler este dependentă de atenuare și

unghiul de abord; elastografia indică numai rigiditatea hepatică, care este variabilă

atunci când se adaugă fenomene inflamatorii; explorarea CEUS furnizează

numai detalii de tip angioperfuzional).

I.7. Concluzii

Explorarea US este metoda imagistică ideală pentru evaluarea primară a

ficatului prin accesibilitate, portabilitatea echipamentelor, imaginea în timp real,

dinamică, acuratețe. Poate fi considerată parte integrantă a examenului clinic și

trebuie efectuată la primul consult de către medicul specialist gastroenterolog.

Explorarea ficatului se poate „etapiza”, inițial fiind centrată pe etajul abdominal

superior și hipocondrul drept, ulterior asupra abdomenului în totalitate (cu

evaluarea sistemului venos port, a splinei și a recesurilor peritoneale). Este o

metodă extrem de valoroasă, putând fi utilizată atât în cabinetului medicului de

familie, cât și în camera de gardă sau departamente specializate. Explorarea US

poate fi considerată „cel mai puternic instrument de diagnostic imagistic” aflat la

îndemâna medicului gastroenterolog/hepatolog. Suma criteriilor utilizate curent în

ultrasonografie conduc la o viziune complexă, foarte apropiată de realitate.


Combinarea dintre moduri este variabilă, în funcție de tipul de patologie. Metoda

este extrem de utilă pentru diagnosticul tumorilor și pentru stadializare. Se poate

folosi pentru evaluarea eficienței tratamentului. Posibilitatea ghidării procedurilor

intervenționale este un atu important al metodei.

II. ULTRASONOGRAFIA ARBORELUI BILIAR

Ultrasonografia reprezintă prima metodă de ales imagistică pentru explorarea

arborelui biliar (căi biliare și colecist), îndeosebi în urgență. În practica

zilnică, apelăm la US ca la un gest firesc prin care continuăm examenul clinic al

pacientului, metoda oferind aproape invariabil multe elemente utile pentru diagnosticul

pozitiv și diferențial al substratului manifestărilor clinice.

II.1. Indicațiile US în patologia arborelui biliar sunt reprezentate de:

- durerea acută sau cronică în hipocondrul drept;

- suspiciunea clinică de colecistită acută și de complicații ale acesteia;

- orice masă palpabilă în hipocondrul drept sau în epigastru;

- orice sindrom icteric și, îndeosebi, icterul care sugerează clinic obstrucția

biliară;

- suspiciunea clinică de tumoră a colecistului sau a căilor biliare;

- explorarea funcției biliare motorii;

- manopere invazive cu scop diagnostic / terapeutic, explorarea biliară

intraoperatorie.

II.2. Anatomie biliară

Arborele biliar este alcătuit din căile biliare intrahepatice (CBIH), căile

biliare extrahepatice (CBEH) și colecist. CBIH se formează în ficat prin confluarea

succesivă a ductelor biliare, care însoțesc o ramură a venei porte și una a

arterei hepatice, alcătuind împreună „triada portală”. În final, din confluarea

CBIH se nasc cele două canale hepatice – drept și stâng – care prin unire vor da

naștere canalului hepatic comun (CHC). CBEH sunt formate din CHC care are un

calibru normal de 4-5 mm, respectiv canalul coledoc, care rezultă prin unirea

CHC cu canalul cistic. Ansamblul CHC plus coledoc este numit curent „calea

biliară principală” (CBP), care are o lungime de 6-9 cm și un calibru mediu de

6 mm. CBP intră în constituția pediculului hepatic împreună cu artera hepatică și

cu vena portă, fiind situată imediat anterior față de venă. Se deschide în porțiunea

a 2-a a duodenului la nivelul ampulei lui Vater, având un scurt traiect comun cu

ductul Wirsung. Colecistul (VB) este un rezervor biliar piriform situat subhepatic,

în contact cu fața inferioară a ficatului, care comunică cu CBP prin ductul cistic.

Diametrele colecistului sunt foarte variabile, cel mai constant fiind cel al axului

scurt, care în mod normal este de 2-4 cm.

II.3. Metodologia examinării ecografice

Pacientul se examinează ideal à jeun, utilizând transductori liniari convecși

de 3,5-5 MHz. Se explorează arborele biliar în ansamblu și întreg abdomenul


superior, cu pacientul în decubit dorsal, decubit lateral stang, uneori și în ortostatism

(pentru demonstrarea mobilității calculilor), folosind manevra de inspir

profund pentru ameliorarea ferestrei ecografice prin coborârea ficatului.

II.4. Semiologie ecografică normală

CBIH se vizualizează întotdeauna bine când sunt dilatate. În condiții

normale, însă, se văd numai la nivel segmentar, unde nu trebuie să depășească

2 mm sau 40% din calibrul ramurii porte însoțitoare. CHC vizualizat în porțiunea

sa cea mai înaltă are calibrul cel mai constant, de 4-5 mm. CBP, situată anterior

față de vena portă, are calibrul normal de maxim 6 mm în porțiunea sa mijlocie.

La acest nivel, dilatări de până la 9 mm pot fi acceptate ca fiind nepatologice la

pacieții cu vârstă avansată și/sau colecistectomizați. Pereții CBP au grosimi de

1-2 mm. Uzual, ductul cistic nu se vizualizează. VB se pune în evidență, practic,

întotdeauna. Este situată subhepatic, cu aspect de formațiune alungită cu pereții

ecogeni, supli, cu grosime de 1-2 mm și conținut strict transsonic. Diametrul

axului scurt este cel mai constant și nu trebuie să depășească în condiții normale

4 cm. Colecistul se contractă fiziologic postalimentar, la 30-45 minute prezentând

scăderea volumului cu cel puțin 50% și îngroșarea pereților pe seama stratului

muscular.

II.5. Semiologie ecografică patologică în afecțiunile colecistului

În relație cu patologia colecistului, ecografic pot fi puse în evidență mai

multe categorii de modificări:

a) anomalii ale formei colecistului: septări, cuduri, dedublări, diverticuli,

de obicei fără semnificație;

b) anomalii de volum – creșterea volumului (hidrocolecist) în orice

obstrucție la nivelul cisticului, în obstrucția biliară joasă (semnul semiologic

Courvoisier-Terrier), colecistita acută, atonia veziculară (rar); scăderea volumului

în colecistite cronice scleroatrofice, adenomiomatoză, carcinom, fistule biliodigestive;

c) alterarea aspectului transsonic al conținutului: calculi (concrețiuni

ecodense, cu umbră acustică, mobile, unice sau multiple), sludge, puroi, sânge

(coaguli), material străin (ex. paraziți), artefacte;

d) modificări parietale – îngroșarea (>3 mm) difuză a peretelui vezicular

poate aparține bolilor colecistului sau unor condiții extrabiliare (staza de origine

cardiacă, ciroza cu ascită, hipoalbuminemia severă); îngroșarea parietală focală

este întodeauna expresia unor boli proprii ale colecistului.

II.6. Patologia colecistului (entități anatomoclinice)

a) Colecistita acută. Modificări comune: calculi, hidrops (diametru ax

scurt >4 cm), îngroșare perete >3 mm, dublu contur concentric parietal, neomogenități

parietale (striații ecogene, hipoecogenități focale – abcese), depresiuni

criptice (ulcerații), creșterea ecogenității conținutului vezicular (transformare

purulentă), pozitivitatea manevrei Murphy efectuată cu sonda ecografică; modificări

asociate (în formele anatomo-clinice severe și complicații): alterări suplimentare

ale omogenității conținutului (empiem, hemoragie, aer – colecistita


emfizematoasă sau fistule colecisto-digestive), ulcerații și perforația peretelui

vezicular, colecții pericolecistice și la distanță, fistule bilio-digestive cu consecințe

– pneumobilie, ileus biliar. Modul Doppler color: scăderea IR, accentuarea

imaginii de flux arterial, creșterea >100 cm/s a velocității la nivelul arterei hepatice,

hiperemie inflamatorie (power Doppler). În general, cu cât sunt prezente mai

multe semne ecografice, cu atât mai severă este colecistita acută.

b) Colecistita cronică: litiază + îngroșare parietală, scăderea volumului

(forma scleroatrofică).

c) Colesteroloza. Difuză – nu are criterii certe. Focală: Polipul colesterolotic

– formațiune parietală fixă, protruzivă în lumen, fără umbră acustică, unică

sau multiplă. Artefactul în forma literei „V”: însoțește o imagine milimetrică

intraparietală ecodensă, datorată unui fenomen de reverberație produs de un

conglomerat de cristale de colesterol.

d) Adenomiomatoza. Îngroșare parietală parcelară a stratului muscular, în

care pătrund invaginații ale mucoasei (sinusuri Rokitansky- Aschoff), la nivelul

cărora se pot descrie imagini de artefact în „coadă de cometă”. Rară, diagnostic

ecografic dificil. De preferat RMN.

e) „Vezicula de porțelan”. Rezultat al depunerii intraparietale focale sau

circumferențiale de săruri de calciu. Imagine ecodensă liniară convexă (perete

calcifiat), cu umbră acustică netă. Diagnostic sigur prin CT. Are indicație

operatorie chiar asimptomatică fiind, întrucât prezintă risc crescut pentru adenocarcinom.

f) Polipul adenomatos. Formațiune hipoecogenă, unică sau multiplă, fixă,

fără umbră acustică, care poate depăși 10 mm. Diagnosticul diferențial față de

adenocarcinom este obligatoriu. Riscul pentru transformare carcinomatoasă este

real. De aceea, se indică colecistectomia, chiar și în absența litiazei.

g) Adenocarcinomul VB. Aspectele ecografice sunt variabile, în funcție de

localizare, dimensiuni, invazie, complicații. În general, se constată îngroșare

parietală asimetrică sau formațiune definită protruzivă în lumen, cu bază largă de

implantare, polipoidă sau vegetantă, uneori ocupând întreg lumenul VB și însoțind,

practic, invariabil litiaza VB. Are tendință de invazie în ficat și spre hil,

producând obstrucție biliară înaltă cu icter. Explorarea ecografică cu contrast

(CEUS) este mai precisă decât ecografia în scară gri pentru aprecierea extensiei

loco-regionale.

II.7. Patologia căilor biliare – icterul obstructiv

US este metoda de explorare ideală pentru descifrarea substratului

obstructiv mecanic față de alte cauze ale sindromului icteric, imediat după

examenul clinic. Elementul ecografic comun esențial îl constituie evidențierea

dilatării arborelui biliar și, eventual a ductului Wirsung. În general, în cazul

icterului obstructiv, US este utilă pentru precizarea prezenţei obstrucţiei, a

nivelului obstrucției, respectiv a etiologiei obstrucției biliare. În plus, US servește

alegerii altor explorări complementare utile (CT, colangio-RM, ecoendoscopie-

EUS, CPRE), precum și pentru orientarea conduitei terapeutice și/sau evaluarea

rezultatelor tratamentului.


II.8. Stabilirea etiologiei obstrucției biliare

a) Litiaza CBP sau/și intrahepatică. Localizarea coledociană joasă a

calculilor este cea mai frecventă și se însoțește de dilatarea arborelui biliar extra și

intrahepatic. Asociat, pot fi prezente litiaza VB, semne de pancreatită acută sau/și

colangită. Calculii mari (peste 1,5 cm) aflați într-o CBP dilatată se vizualizează,

practic, întotdeauna. Calculii mici, inclavați la nivel oddian, se vizualizează rar.

Apozițiile frecvente de artefacte aerice (duoden) reprezintă principala limită

tehnică. EUS reprezintă metoda diagnostică de elecție.

b) Obstrucția la nivel pancreatic sau ampular. Condițiile cele mai frecvente

sunt reprezentate de cancerul pancreatic cefalic, ampulomul vaterian, pancreatita

acută (prin edem, pseudochist sau abces cefalic), pancreatita cronică

pseudotumorală. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea dilatării arborelui

biliar (frecvent și a colecistului), asociată cu dilatarea ductului Wirsung (semnul

„binomului”) și a masei cefalice patologice. CT cu contrast, RMN sau EUS (de

elecție!) au performanțe net mai înalte.

c) Obstrucția biliară prin stenoză benignă sau tulburări funcționale

oddiene. Diagnostic de excepție, bazat pe evidențierea dilatării izolate tranzitorii a

CBP, asociată uneori cu creșterea calibrului postprandial al CBP cu peste 2 mm

față de valoarea preprandială. Examinarea ideală este manometria oddiană.

d) Obstrucția biliară la nivelul hilului hepatic sau intrahepatică. Cauzele

cele mai frecvente sunt colangiocarcinomul confluentului biliar (tumora Klatskin)

sau carcinomul invaziv către hil al VB – în care dilatarea căilor biliare e strict

suprajacentă (intrahepatică). Colangiocarcinomul intrahepatic, tumorile hepatice

primitive sau secundare invazive dilată numai una sau mai multe canalele biliare

segmentare. Diagnosticul ecografic este dificil, de obicei necesitând explorări

imagistice complexe (CT, colangio-RMN, EUS, CPRE).

f) Obstrucția biliară prin colangite. Este sugerată de îngroșarea peste

2 mm, uneori neregulată și/sau cu dublu contur a pereților CBP, în asociere cu

litiaza CBP (angiocolita) sau cu boli autoimune (colangita).

g) Obstrucția biliară prin malformații ale căilor biliare. Atrezia biliară este

rară. Tipul I de chist coledocian reprezintă malformația cel mai frecvent întâlnită.

CBP are aspect destins, balonizat, pseudochistic și comunică larg cu unul sau

ambele canale hepatice. Litiaza CBP complicată cu icter obstructiv și sau angiocolită

acută este posibilă. Examinarea de elecție este colangio-RMN.

Ultrasonografia a devenit metoda de elecţie pentru diagnosticul litiazei

veziculare și a colecistitei acute. Pentru calculi, are o acurateţe de 96-98,9%, o

sensibilitate de 98% şi o specificitate de 93,5-97,7%, cu numai aproximativ 2%

rezultate fals negative sau fals pozitive. În sindromul icteric, US are o valoare

înaltă, fiind în măsură să separe din primele etape de diagnostic icterul obstructiv

„chirurgical” sau „interventional” de toate celelalte ictere („medicale”), prin evidențierea

dilatării arborelui biliar secundar acțiunii obstacolului.


III. ULTRASONOGRAFIA PANCREASULUI

III.1. Indicații

Ultrasonografia pancreasului este indicată în situații multiple: evaluarea

periodică a stării de sănătate (la nivel de cabinet de medicină de familie); sindrom

dureros abdominal cronic cu iradiere posterioară („sindrom solar”) și/sau condiționare

alimentară; etilism cronic; scădere în greutate inexplicabilă; diabet

zaharat recent instalat sau decompensare accelerată a unui diabet vechi; sindrom

de maldigestie/malabsorbție; abdomen acut medical sau chirurgical; colica biliară

prelungită; stări postoperatorii etc.

III.2. Metodologia de explorare

În funcție de starea ponderală a pacientului, de nivelul de informație

așteptat și de complexitatea afecțiunii pancreatice, explorarea US se face pe

diferite căi de abord (denumite „ferestre” ultrasonografice) și folosind “moduri”

multiple.

A. Căile de abord

Există trei tipuri de căi de abord:

a) Externă (transabdominală). Este folosită curent, fiind metoda US principală.

Se utilizează transductorul convex cu frecvenţe nominale de 2,5–3,5–5 MHz

sau frecvențe armonice – THI („tissue harmonic imaging”). Tehnica de examinare

constă în „baleiaj” cursiv în sens cranio caudal și latero lateral, centrat pe regiunea

epigastrică și are ca obiectiv identificarea și vizualizarea pancreasului, caracterizarea

texturală și detectarea de anomalii structurale (focale sau difuze). Administrarea

de apă degazată poate să amelioreze imaginea US prin realizarea unui

mediu de transmisie optim al ultrasunetelor la nivelul stomacului (hidrosonografie

gastrică).

b) Internă (transendoscopică). Ecoendoscopia este o explorare supraspecializată

utilizată pentru: detectarea tumorilor mici, inaparente la explorarea

transabdominală; caracterizarea tumorală; recoltarea de material biologic sub

dirijare ultrasonografică, mai precisă și mai puțin agresivă; drenajul colecțiilor

retroperitoneale. Are o acuratețe foarte bună a imaginii secundar utilizării de

frecvențe înalte și evitării oricăror interpoziții gazoase. Metoda se poate combina

cu colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (CPRE). Mai are utilitate în

detectarea caculilor de dimensiuni foarte mici de la nivelul căii biliare principale.

c) Internă (intraoperatorie). Este adjuvantă explorării vizuale sau palpatorii

intraprocedurale. Poate aduce informații în ceea ce priveste acumularea de

colecții în ficat sau splină, în relație cu episodul de pancreatită acută severă sau

pentru identificarea anomaliilor circulatorii, respectiv a ariilor de necroză din

organele pline.

B. Modurile ultrasonografice

Acestea sunt: a) modul în „scară gri” (morfologic); b) modul vascular;

c) modul „elastografic”.


III.3. Anatomie și semiologie normală

Pancreasul se prezintă ca un organ în formă de „potcoavă”, dispus anterior

de coloana vertebrală. Are structura omogenă, este mai ecogen decât parenchimul

hepatic învecinat, este bine delimitat, fiind demarcat prin grăsimea peripancreatică

care este intens ecogenă. Anterior vine în contact cu stomacul, iar

posterior cu vena splenică (acesta este vasul principal utilizat ca element de

referință pentru identificarea pancreasului!), artera mezenterică superioară şi

vasele mari retroperitoneale (aorta, vena cavă inferioară). Diametrul anteroposterior

al pancreasului este în medie 20-25 mm (ceva mai mare la nivelul

segmentului cefalic și caudal). Ductul Wirsung este vizibil la un calibru de 2 mm

sau chiar mai mic. Există variante anatomice de formă, ecogenitate şi dimensiune

a pancreasului, dependente de starea ponderală, statusul şi vârsta subiecţilor.

Explorarea vasculară Doppler nu furnizează informații la abordul anterior (transabdominal).

Explorarea CEUS a pancreasului constă dintr-un timp arterial și unul

venos, fiind caracterizată prin încărcarea uniformă, lentă, cu contrast a parenchimului,

începând de la secunda 12-14 și ajungând la un maxim de intensitate la

secunda 25-30, după care există un platou rezultat din aportul sanguin prin vase

portale secundare. Elastografia are aceleași valori indiferent de segmentul

pancreatic explorat. Valorile normale ale rigidității parenchimului pancreatic

variază în funcție de studiu, dar se situează în plaja 1,43 ± 0,28 m/s, respectiv

1,216 ± 0,36 m/s.

III.4. Semiologie patologică

Raportat la aspectul normal, principalele modificări semiologice pancreatice

se pot împărți în majore și minore. Modificările majore sunt reprezentate de:

a) mase (cu aspect solid, parenchimatos sau chistic); b) dilatație ductală (dilatarea

ductului Wirsung este considerată patologică la valori >2 mm sau atunci când

ductul este vizibil pe distanțe mari, inclusiv în totalitate); c) calcifieri (imagini

ecogene cu con de umbră; pot fi izolate, unice sau multiple; se pot identifica la

nivelul ductului Wirsung, în parenchim sau în ambele). Modificările minore sunt

reprezentate de: ecostructura heterogenă; deformarea capsulară; ecogenitatea

crescută sau scăzută; variația dimensională. Pentru formularea unui diagnostic de

afecțiune pancreatică este necesar să se identifice cel puțin o modificare majoră.

Modificările minore identificate în lipsa unei modificări majore nu sunt relevante,

fiind considerate operator dependente și subiective.

III.5. Patologia pancreasului (entități anatomo-clinice)

III.5.1. Pancreatita acută (PA)

Diagnosticul US în pancreatită acută se bazează pe utilizarea unor criterii

bine definite, suma acestora conducând la un diagnostic relativ precis. Modificările

detectate US sunt centrate pe diagnosticul pozitiv de pancreatită acută și pe

cele legate de apariția complicațiilor. Criteriile de diagnostic pozitiv sunt:

a) creşterea în volum a lojei pancreatice – o valoare mai mare de

25-30 mm a diametrului anteroposterior la nivelul corpului asociată cu accentuarea

convexităţii anterioare a pancreasului corespunde unei creşteri patologice

în volum;


b) modificarea structurală a parenchimului (neomogenitatea constă din

arii hipo și hiperecogene imprecis delimitate, distribuite în întregul parenchim

care sugerează prezenţa zonelor de edem, hemoragie sau necroză);

c) hipoecogenitatea parenchimului – complicațiile din PA care se pot

identifica US sunt: 1) colecţiile peripancreatice (se prezintă ca arii hipoecogene

sau transsonice care pot fi localizate în parenchim, peripancreatic sau în seroase –

peritoneală și pleurală); 2) necroza parenchimală (se poate afirma numai folosind

tehnica CEUS care scoate în evidență arii lipsite de semnal în timpul arterial;

performanța diagnosticului de PA folosind CEUS crește la 78% comparativ cu

evaluarea în scară gri unde este de cca. 48%; 3) zonele de suprainfecţie (criteriul

principal: acumularea lichidiană ecogenă și imaginile aerice din colecție);

4) complicațiile vasculare – trombozele vasculare (în principal venos portale) și

pseudoanevrismele (cu precădere la nivelul vaselor cu emergența din trunchiul

celiac); 5) pseudochistele, ischemii și necroze la nivelul altor organe pline –

splină, rinichi etc. (tehnica CEUS este din nou recomandată).

III.5.2. Pseudochistul pancreatic

Se prezintă ca o masă de regulă transsonică, cu pereți >2 mm, cu conținut

fluid sau semifluid. Pseudochistele sunt uni sau pauciloculare și depășesc adesea

diametrul de 3 cm; pot avea localizare cefalică, corporeală sau caudală în funcție

de amploarea și distribuția necrozei. Explorarea US discriminează pseudochistul

„matur” (operabil sau drenabil) de cel „imatur” (atitudine terapeutică de „așteptare”)

și permite evaluarea raporturilor dintre stomac și colecție în scopul precizării

conduitei terapeutice de drenaj (endoscopic sau laparoscopic).

III.5.3. Pancreatita cronică (PC)

Se va lua în considerare în prezența chistelor, a dilatației ductale (peste

2 mm, extinsă) și a calcifierilor. Asocierea dintre acestea la același pacient reprezintă

o certificare a pancreatitei cronice. Explorarea ultrasonografică permite

identificarea uneia dintre următoarele forme de pancreatită cronică:

a) pancreatita pseudotumorală hipertrofică (creșterea disproporționată în

volum a unui segment de pancreas, cel mai adesea cefalic); având în vedere că la

explorarea în scara gri, atât formele pseudotumorale, cât și adenocarcinomul

prezintă similarități sonomorfologice, un criteriu important de diferențiere îl

reprezintă examinarea CEUS (în pancreatita cronică există un pat circulator

normal spre deosebire de tumori, unde patul circulator este dezorganizat, iar

„încărcarea” este variabilă – exacerbată – în tumori neuroendocrine; diminuată –

în carcinoame);

b) pancreatita cronică acutizată – pancreatita cronică „în puseu” se

caracterizează printr-un „amestec” dintre criteriile descrise şi cele ce definesc

pancreatita acută: creşterea în volum a pancreasului, scăderea ecourilor, dilatarea

moderată a ductului Wirsung, apariţia de lichid la nivelul recesurilor peritoneale

şi pleural stâng;

c) pancreatita autoimună – aspectul US este particular, fiind reprezentat

de ecostructură pancreatică difuz heterogenă, cu aspect nodular, contur boselat și


adenopatii retroperitoneale; se constată o rigiditate crescută a parenchimului, cu

caracter predominant difuz; examinarea CEUS este utilă, arătând încărcare

accelerată, neuniformă și, în finalul timpului arterial, difuză, urmată de o „spălare”

lentă; având în vedere răspunsul terapeutic la tratamentul corticoid al pancreatitei

autoimune, CEUS poate fi recomandată ca parte din arsenalul diagnostic,

în special pentru diferențierea formelor focale de cele neoplazice;

d) pancreatita calcificantă – este o entitate morfologică „dominată” de

calcifieri (imagini ecogene cu con de umbră) dispuse în parenchim, în ductul

Wirsung (litiază) sau ambele; probleme de diagnostic diferențial în pancreatita

cronică sunt centrate pe segmentul oncologic; discriminarea dintre hipertrofia

focală pancreatică din pancreatita cronică și masa neoplazică este foarte importantă;

metoda ultrasonografică „ridică” problema de diagnostic și o poate „elucida”

cu ajutorul modurilor elastografic și CEUS; în principal explorarea CEUS

arată clar încărcarea normală a patului circulator în pancreatită versus anomalii de

încărcare în carcinoame și, respectiv, tumori neuroendocrine.

III.5.4. Adenocarcinomul pancreatic

În majoritatea cazurilor, este localizat în porţiunea cefalică, determinând

dilatarea secundară a tractului biliar, uşor de identificat ultrasonografic. Tumorile

de dimensiuni mici au aspect frecvent izoecogen, dificil de vizualizat. La dimensiuni

de peste 20 mm, formaţiunea tumorală apare ca o structură slab delimitată,

hipoecogenă. Frecvent se identifică şi dilatarea ductului Wirsung. Diagnosticul

diferenţial se face în primul rând cu pancreatita cronică pseudotumorală. Blocurile

ganglionare retroperitoneale din limfoame sau metastaze ganglionare pot să

înglobeze capul pancreatic şi să facă dificilă aprecierea naturii/apartenenței tumorii

pancreatice. Ampulomul vaterian şi tumorile de coledoc distal realizează un

tablou clinic şi US asemănător.

III.5.5. Tumorile neuroendocrine

Sunt adesea de dimensiuni foarte mici (în cca. 50-75% din cazuri, insulinomul

are un diametru sub 1,5 cm) putând îmbrăca un aspect hipo sau izoecogen,

ceea ce le face greu sau imposibil de detectat prin examinarea convenţională. La

explorarea CEUS se constată o umplere accentuată şi rapidă în faza arterială.

Acest aspect este persitent în timpul venos al explorării. Diferenţierea tumorilor

pancreatice neuroendocrine față de alte tumori prin CEUS se face cu o sensibilitate

şi o specificitate peste 90%.

III.5.6. Metastazele pancreatice

Sunt rare (pot proveni de la carcinome renale, melanome, limfome etc.).

CEUS demonstrează hipervascularizația acestor leziuni, ceea ce le diferențiază de

adenocarcinomul pancreatic. Metoda permite concomitent detectarea şi caracterizarea

metastazelor hepatice în timpul tardiv (peste 120 secunde).

III.5.7. Tumori pancreatice chistice

Neoplaziile chistice au un aspect US nespecific: formațiuni tumorale cu

aspect transsonic, în general subcentimetrice, dispuse în centrul pancreasului,


realizând (mai rar) deformarea capsulei. Nu prezintă semnal circulator în interior

sau în pereți. Neoplaziile chistice pseudopapilare pot realiza un aspect de masă

bine delimitată, hipoirigată.

III.6. Limitele metodei

US este limitată în situaţia pacienţilor excesiv de supraponderali, meteorizaţi

sau necooperanţi. Segmentul caudal pancreatic fiind dispus înapoia colonului

stâng, poate impune reexaminări sau administrarea de apă pe cale orală sau

colonică. Explorarea transeendoscopică permite depăşirea acestor obstacole prin

dispariţia interpoziţiei intestinale. În pancreatita acută, ultrasonografia are valoare

diagnostică în formele medii și severe. Modul „în scară gri” și/sau modul Doppler

nu permit identificarea ţesutului necrozat. În cazul suspiciunii necrozei este necesară

efectuarea CEUS. În pancreatita cronică diagnosticul US impune experiență

din partea examinatorului. Este important să se facă diferențierea între formele

degenerative (care conduc la apariția „pancreasului ecogen”) și variantele de

pancreatită în care apar chiste, dilatații ductale, calcifieri. În neoplasmele pancreatice,

metoda este insuficient de precisă pentru detectarea tumorilor incipiente.

Stadializarea tumorilor pancreatice este imprecisă și inferioară explorărilor imagistice

de tipul CT/MRI. Explorarea ecoendoscopică permite dirijarea precisă a

drenajelor interne a pseudochistelor sau colecţiilor postapancreatitice, dar este

limitată prin costuri, accesibilitate scăzută și este operator dependentă. Ecografia

intraoperatorie permite identificarea cu precizie a structurilor intrapancreatice

făcând actul operator mai puţin agresiv şi foarte economic în situaţia ablaţiilor

tumorale sau rezecţiilor de parenchim. Se poate combina cu puncţii intraoperatorii

dirijate, precum şi cu manopere de injectare de substanţe în scop terapeutic (chimioterapice,

alcool absolut) sau diagnostic (substanţe de contrast. Este limitată de

costuri, prelungirea semnificativă a actului operator și dependentă de expertiza

medicului chirurg.

III.7. Concluzii

Explorarea US a pancreasului este relativ facilă, suficient de exactă și

utilă în practica clinică. Metoda este agreată de pacienți și complet neinvazivă.

Orice acuză abdominală de tip „pancreatic” (în primul rând sindromul dureros

solar, dar și alte tipuri de acuze) trebuie să fie evaluată imediat după examenul

clinic folosind metoda ultrasonografică. Medicul specialist gastroenterolog poate

să „privească” această procedură ca pe o „prelungire” a simțurilor clinice. O astfel

de abordare aduce, de cele mai multe ori, beneficii reale actului diagnostic clinic

și scurtează portofoliul de investigații necesare pentru finalizarea diagnosticului și

începerea rapidă a terapiei. În fața unei afecțiuni pancreatice, raţionamentul

ultrasonografic este anatomo-clinic şi trebuie corelat cu datele anamnestice,

istoricul bolii, tabloul clinic şi investigaţiile funcţional-biochimice. În funcţie de

aspectul ecografic, se poate recurge la alte mijloace de diagnostic imagistic.


IV. ULTRASONOGRAFIA TUBULUI DIGESTIV

IV.1. Indicații

Ultrasonografia digestivă este indicată în situații multiple: sindroame

digestive tipice (diareic acut sau cronic, de hiperemeză, ocluziv sau subocluziv, de

constipație etc.), sindrom dureros abdominal (difuz sau localizat topografic),

sindrom anemic (acut sau cronic), scădere în greutate sau, pur și simplu, pentru

evaluarea stării de sănătate (control periodic).

IV.2. Metodologia de explorare

Explorarea tubului digestiv este o investigare tipică „point of care”, fiind

centrată pe organ sau chiar segment de organ. Tubul digestiv nu poate fi explorat

ultrasonografic în totalitate din considerente anatomice. În funcție de acuzele

clinice și de segmentul digestiv afectat, explorarea digestivă se efectuează pe cale

externă (transabdominală) și pe cale endocavitară.

a) Examinarea externă. Se efectuează cu pacientul în condiții „à jeun” de

cel puţin 4-6 ore. Folosirea ferestrei epigastrice permite examinarea stomacului;

abordarea supraombilicală și prin flancuri este utilă pentru examinarea colonului;

explorarea periombilicală permite vizualizarea intestinului subțire. În condiții

normale, tubul digestiv are aspectul unor structuri tubulare, care au un lumen

foarte variabil, dinamic (specific peristalticii), bogat în gaze, conținut lichidian și

solid. Administrarea de apă (pe cale orală în cazul stomacului, sub formă de

clismă în cazul colonului) permite o ameliorare semnificativă a imaginii US.

b) Examinarea endocavitară. Se efectuează cu transductoare cu rezoluție

mare, având frecvența de ordinul a 7-12 MHz. Imaginile obținute sunt de calitate

excepțională, fiind practic superpozabile cu cele histologice.

IV.3. Anatomie. Semiologie normală

Descrierea semiologică a tubului digestiv presupune identificarea unor

elemente comune tuturor segmentelor digestive. In mod paradoxal, deși vorbim

despre un aparat (tubul digestiv în totalitate), în clinică patologia digestivă este

distinctă pentru fiecare segment. Chiar și astfel, segmentele digestive au elemente

semiologice comune la examinarea ultrasonografică.

Pereții tubului digestiv. Peretele digestiv normal are o grosime medie de

4-5 mm; are structură laminară, fiind alcătuit din următoarele învelişuri, dispuse

succesiv: mucoasă (cu dispoziție internă, endoluminală, are un aspect hipoecogen,

cu grosime sub 1 mm); submucoasă (ecogenă, cu grosime de cca. 2 mm); straturile

musculare (musculara mucoasei și musculara proprie) sunt hipoecogene,

cu grosime cuprinsă între 1-2 mm; stratul seros (extern, ecogen, nemăsurabil).

Această descriere corespunde explorării digestive externe, transabdominale. În

cazul examinării endoluminale, datorită utilizării unor transductoare cu frecvenţe

înalte, de ordinul a 7-12 Mhz, structura ultrasonografică a peretelui digestiv poate

să fie diferită. Îngroșarea peretelui digestiv peste 4-5 mm sugerează existența unui

proces patologic. În același context apar modificări de structură și ecogenitate

parietală.


Lumenul digestiv. Lumenul tubului digestiv, demarcat de către mucoasă,

are un aspect variabil, în funcție de faza de relaxare sau de contracție, precum și

în funcție de conținut. În cazul esofagului abdominal, lumenul are un aspect

„stelat”, esofagul fiind de regulă contractat. În cazul stomacului, lumenul apare fie

sub forma unei cavități transonice ovalare, alungite, cu axul lung în sensul de

deplasare a conținutului gastric, fie sub formă stelată, în faza de contracție.

Intestinul subțire are un lumen mediu de cca. 1-2 cm, iar intestinul gros de

cca. 2-4 cm. Lumenul enteral poate să conțină lichid. Lumenul colonic este

„poluat” de elemente aerice și solide (îndeosebi colonul ascendent).

Conținutul digestiv. Conţinutul tubului digestiv este variabil, în funcţie de

segment și faza alimentară. Esofagul este „lipsit de conținut alimentar”. Stomacul

are un conținut diferit la nivelul fornixului și al regiunii antro-pilorice (fornixul,

detectat paravertebral și subdiafragmatic, în abordare subcostală, este mai degrabă

„sugerat” de structuri aeriene, intens ecogene, care generează reverberații; corpul

este, în condiții normale, lipsit de conținut în perioada matinală și în condiții „a

jeun”; antrul, în aceleași condiții, nu are conținut digestiv, acest segment fiind

puternic contractat; postaprandial, în faza de distensie, antrul gastric conține

resturi alimentare, care se prezintă ca o masă ecogenă, relativ neomogenă, demarcată

de pereţii stomacului). Intestinul subţire are un conţinut mixt, mai frecvent

lichidian. Intestinul gros este populat cu gaze, la nivelul porţiunii ascendente și la

nivelul colonului transvers, în timp ce, la nivelul colonului descendent, aspectul

este dominat de existența de conținut alimentar (uneori și schibale) (structuri

ecogene, realizând con de umbră distal, delimitate de pereţii digestivi). În condiții

de constipație cronică sau în anomalii de volum ale colonului, aspectul schibalelor

împiedică adesea o explorare ecografică satisfăcătoare.

Peristaltica. Progresiunea conținutului digestiv este asigurată de peristaltică

(succesiune de contracții – în care lumenul digestiv dispare, iar pereţii se

îngroașă peste 4 mm, fără a-și modifica structura – și de relaxări, în care lumenul

se dilată, iar pereţii revin la grosimea normală). Peristaltica este variabilă în funcție

de segmentul de tub digestiv, atât sub aspectul ritmicității, cât și al tonicității.

IV.4. Semiologie patologică

Modificările identificate la nivelul tubului digestiv sunt extrem de complexe

și diferă de la un segment digestiv la altul. Având în vedere marea diversitate

de modificări, dar și dorința examinatorului de a genera „modele” ultrasonografice,

vom utiliza în continuare termenul de „sindrom” ultrasonografic,

înțelegând foarte bine diferența dintre sindromul clinic consacrat și cel folosit

conjunctural, pentru o mai bună explicare a aspectelor ultrasonografice.

Hipersecreția. Modificările de dinamică digestivă. În condițiile excesului

de conținut digestiv, atât peristaltica, cât și conținutul și aspectul pereților se

modifică. Astfel, la nivelul stomacului, matinal sau în cazul unei hipersecreții (ex.

în boala ulceroasă, hipersalivație etc.) există o cantitate abundentă de lichid.

Lichidul gastric apare transonic și poate să conțină elemente ecogene, flotante, ce

aparțin unor resturi alimentare sau bule de gaz. Pereţii stomacului au grosime și

structură normală, iar peristaltica este prezentă, cu amplitudine și ritmicitate

normală. Dacă se instalează un obstacol la nivelul regiunii antro-pilorice, excesul


de lichid și de elemente solide se însoțește de modificarea peristalticii (devine

energică și frecventă). Conținutul lichidian digestiv devine ecogen sau neomogen,

aspect datorat resturilor alimentare, sau de digestie, care flotează, realizând un

aspect de „ninsoare”. Lipsa peristalticii, asociată cu conținutul lichidian abundent

și resturi alimentare ecogene, sedimentate în partea declivă, sugerează pareza

digestivă. Acest fenomen se întâlnește la pacienți cu stenoză pilorică „decompensată”

sau la pacienții cu gastropatie diabetică. La nivelul intestinului subțire,

hipersecreția (întâlnită în caz de enterocolite, sindroame de malabsorbție etc.) se

caracterizează prin dilatarea lumenului, care este plin cu lichid. Ansele intestinale

au o peristaltică vie, cu mișcări ample și rapide. În caz de peritonită sau de infarct

intestino-mezenteric, apare o pareză intestinală, caracterizată prin dilatarea

importantă a lumenului intestinal, cu conținut transonic abundent și solid, cu

tendință de sedimentare declivă, și prin lipsa contracțiilor parietale. La nivelul

intestinului gros abundența lichidului poate apărea în caz de diaree masivă sau

după administrarea de laxative. Colonul este dilatat, cu lichid în cantitate mare.

Haustrele sunt vizibile, iar peristaltica este vie. În caz de obstrucție, peristaltica

este activă, energică. Pereţii se îngroașă peste 4 mm deasupra stenozei, dacă

aceasta are o evoluție relativ îndelungată. Există o diferență evidentă între colonul

suprastenotic, al cărui lumen este dilatat, și cel substenotic, al cărui lumen este

colabat. Dilatarea colonică, însoțită de secreție abundentă și de lipsa contracțiilor,

sugerează pareza la acest nivel.

Colecțiile peridigestive. Se prezintă ca imagini transonice sau hipoecogene,

dispuse în afara tubului digestiv, în contact cu acesta sau la distanță.

Acestea pot să apară în caz de procese inflamatorii sau tumorale ale tractului

digestiv.

Ascita. Se decelează în fundul de sac Douglas, șanțurile paracolice,

perivisceral precum și interileal. Aspectul ecografic al lichidului se poate

modifica în funcție de natura procesului patologic. Astfel, lichidul peritoneal

abundent, vizibil în toate recesurile, bogat în elemente ecogene flotante poate să

aparțină unei ascite hemoragice, chiloase sau purulente. Prezența de membrane

flotante, vizibile subdiafragmatic și în flancuri, poate lua în considerare o ascită

bacilară. Prezența unor structuri aeriene, situate sub peretele abdominal, antedecliv,

sugerează un pneumoperitoneu, iar elemente ecogene flotante în masa

lichidului, iau în considerare o perforație. Atunci când lichidul este dispus numai

în vecinătatea tubului digestiv, în lungul acestuia, „cloazonat” de către ansele

intestinale, și de către șorțul epiploic, se suspectează o perforație acoperită (de ex.

diverticuloză perforată) sau o inflamație localizată.

Durerea localizată. Aceasta se pune în evidență prin „palparea” abdomenului

cu transductorul, în timpul explorării ecografice. Durerea poate să aibă

un caracter difuz sau localizat. Retragerea bruscă a transductorului, însoțită de

durere vie, este echivalentul ecografic al semnului Blumberg. Zonele cu sensibilitate

dureroasă pronunțată, detectate prin tehnica „apăsării”, sugerează o reacție

inflamatorie peritoneală. Coroborat cu aspectul ecografic, ele constituie elemente

importante de diagnostic diferențial, în condiții de urgență. Astfel, durerea vie, la

palparea profundă a hipocondrului drept, sugerează o patologie duodenală (ulcer

duodenal în criza de penetrație) iar cea apărută la palparea fosei iliace drepte,


sugerează o apendicită acută și poate exclude o suferință anexială dreaptă sau o

colică ureterală.

Modificări peritoneale și epiploice. Procesele inflamatorii acute ale

tubului digestiv se caracterizează prin tendința de „izolare” sau „blocare” de către

șorțul epiploic. Șorțul epiploic are aspectul unei mase heterogene, ecogene, relativ

bine delimitate, care circumscrie zona aflată în suferință. Asociat acestui fenomen

se produce o „aglomerare” de anse intestinale în zona patologică, care devine

abundent „poluată” cu imagini aerice. Uneori, la nivelul zonei „apărate”, care este

de regula sensibilă, se identifică și o minimă acumulare lichidiană care sprijină

suspiciunea de „reacție exudativă”. Procesele carcinomatoase conduc la apariția

unor formațiuni tumorale, atașate la peretele abdominal. Infiltrația carcinomatoasă

a peritoneului este rigidă, fermă. În cazul infiltrației mezenterului există o tendință

de „retracție” a anselor la peretele posterior al abdomenului. În această situație

peristaltica intestinală este încetinită, evident “împiedicată” de infiltrația perienterală.

Dacă există ascită, atunci aceasta se interpune între ansele intestinale și

peretele abdominal anterior.

Stenoze și dilatații luminale. În condiții patologice, lumenul digestiv este

modificat. Astfel, la nivelul stenozelor există o „efilare” a lumenului, în timp ce

deasupra acestora apare o dilatare luminală semnificativă, peste dimensiunile normale

ale segmentului digestiv respectiv. În neoplazii, stenozele sunt pe distanțe

scurte și au dispoziție excentrică; în inflamații, stenozele sunt pe distanțe mari și

au dispoziție concentrică.

Aderențele și „aglutinările”. Ansele intestinale prezintă, în condiții normale,

o mișcare liberă, continuă, datorată foițelor peritoneale care sunt lubrefiate

de o minimă cantitate de lichid, fiziologică. Această „independență” de mișcare a

intestinului este vizibilă spontan, în timpul mișcărilor respiratorii ample, în timpul

manoperelor de compresiune cu transductorul sau la mobilizarea pacientului. În

cazul unor procese inflamatorii acute sau cronice, există tendința de „aglutinare” a

anselor intestinale, care nu se mai deplasează independent, ci au tendința de

deplasare „în bloc”. Acest aspect este mai ușor de pus în evidență în timpul

mișcărilor respiratorii profunde. Prin această tehnică pot fi identificate și invaziile

tumorale care interesează tubul digestiv. Referitor la „aderențe” – în accepțiunea

anatomică, acestea sunt depuneri fibrinoase cu tendință de organizare. Ele nu sunt

vizibile ultrasonografic, dar pot să fie intuite!

Tumora. Îngroșarea parietală de peste 10 mm, însoțită de hipoecogenitate

parietală și modificarea structurii, sugerează existența unui proces tumoral la

nivelul tubului digestiv. Pe secțiuni în lungul lumenului apare o structură

„reniformă”, în care pereţii îngroșați mimează parenchimul renal, iar centrul

ecogen, corespunzând lumenului digestiv, este asemănător cu bazinetul renal. Pe

secțiuni perpendiculare pe lumen (transversal) apare imaginea de „cocardă”

(aspect circular, în care centrul este ecogen, iar periferia hipoecogenă, care

corespunde pereților îngroșați patologic). Tumorile digestive au o tendință de

dezvoltare localizată, cu extensie în structurile învecinate, aspect sugerat de

discontinuitatea seroasei.

Inflamația. În cazul unor inflamații digestive, îngroșarea pereților este cel

mai adesea sub 10 mm. Structura parietală este conservată, cu aspect hipoecogen.


Lumenul este central, efilat, cu pliurile dispărute. Există o tendință evidentă de

afectare a tubului digestiv, în axul lung, pe distanțe mai mari decât în cazul

tumorilor. Explorarea Doppler color și, mai ales, explorarea CEUS arată semnal

vascular exacerbat în pereții inflamați.

Exulcerația, ulcerul, diverticulul. În mod normal, structura peretelui

digestiv este uniformă, multistratificată. Prezența unei imagini ecogene în grosimea

peretelui, cu aspect circumscris, localizat, persistentă, poate sugera existența

unui proces patologic la acest nivel. O imagine ecogenă, fixată, constantă de la o

examinare la alta, realizând reverberații distale, fără comunicare evidentă cu

lumenul, sugerează mai probabil, un diverticul. Atunci când există este situată în

apropierea mucoasei, realizând o comunicare evidentă cu lumenul, în general cu

axul lung paralel cu lumenul digestiv, imaginea corespunde unei ulcerații. În

funcție de aspectul peretelui pe care se dezvoltă procesul patologic, imaginea

poate corespunde unei boli ulceroase (perete îngroșat, hipoecogen, pe o distanță

mică) sau unei boli neoplazice cu necroză și ulcer (perete îngroșat peste 10 mm,

pe distanță mare, delimitare slabă, neregulată, extensie în țesuturile învecinate,

adenopatii învecinate, aderența de structurile peridigestive). Modificările descrise

sunt adesea conjuncturale și operator dependente. Identificarea lor impune efectuarea

unei endoscopii digestive.

Adenopatii. Adenopatiile loco-regionale sunt prezente în cazul proceselor

inflamatorii sau tumorale. Ele se prezintă ca și noduli cu dimensiuni variabile,

relativ bine delimitați, cu dispoziție policiclică, cu dimensiuni cuprinse între

4-10 mm. Adenopatiile pot să fie identificate în vecinătatea segmentului digestiv

patologic sau la distanță, atunci când există o diseminare, în stațiile ganglionare

de drenaj. Adenopatiile localizate în fosa iliacă dreaptă pot aparține unei suferințe

apendiculare sau ileo-cecale. Adenopatiile mezenterice sugerează un proces

patologic enteral. Adenopatiile de la nivelul trunchiului celiac, precum și cele

retrogastrice și pericardiale, aparțin mai frecvent unei suferințe gastrice. Nu există

semne ecografice certe de apreciere a naturii adenopatiilor. Totuși, sumarea mai

multor modificări, precum și corelarea cu datele clinice și biologice, poate avea o

valoare orientativă. Astfel, adenopatiile inflamatorii sunt mai adesea relativ ecogene,

omogene, ovalare și slab delimitate, în timp ce adenopatiile neoplazice sunt

hipoecogene, neomogene, rotunde și net delimitate.

IV.5. Patologia tubului digestiv (entități anatomo-clinice)

IV.5.1. Esofagul

Achalazia. Se poate identifica US pe baza dilatației luminale pronunțate

(aspect „în clepsidră”) și a lumenului stenozat, central. Neoplasmul esofagian. Cel

jos situat poate fi vizualizat ecografic. Apare ca o îngroșare peste 10 mm a

peretelui digestiv, asociată cu lumen stenozant și excentric, cu eventuală dilatare

suprastenotică. De regulă, se asociază cu adenopatii subfrenice pericardiale.

IV.5.2. Stomacul. Duodenul

Neoplasmul gastric. Poate să fie detectat US numai în stadii avansate.

Aspectul caracteristic este reprezentat de îngroșarea exprimată (> 10 mm) a peretelui,

însoțită de alterarea ecostructurii și de deformarea lumenului, care devine


excentric. Suprafața mucoasei este neregulată și ecogenă. În zona neoplazică

mucoasa induce reverberații, care apar în momentul deplasării conținutului

gastric. Peristaltica este dificilă și lentă la acest nivel, rezultat al rigidității peretelui.

În vecinătatea tumorii, de-a lungul curburilor gastrice, se constată adesea

adenopatii rotunde, hipoecogene. Prezența de lichid în apropiere sau în marea

cavitate peritoneală sugerează cu mare probabilitate existența diseminărilor peritoneale.

Performanțele ecografiei în detectarea cancerului gastric avansat sunt

acceptabile. Specificitatea este scăzută, pentru că îngroșarea pereților gastrici

(semnul cel mai important folosit în diagnostic) poate să apară în mai multe

afecțiuni. Această specificitate crește semnificativ, atunci când se identifică adenopatii

perigastrice și metastaze hepatice.

Limfomul gastric difuz. Se caracterizează prin îngroșarea semnificativă

a pereților, care devin hipoecogeni. Perigastric se pot pune în evidență mase

ganglionare de mari dimensiuni.

Tumori benigne. Apar ca formațiuni nodulare, bine delimitate, rotunde,

localizate în grosimea peretelui gastric. Ecogenitatea tumorală este scăzută (de

exexemplu, în leiomioame), iar peristaltica nu este afectată. Nu se însoțesc de

adenopatii perigastrice sau de invazie în structurile învecinate.

Gastropatiile difuze. Îngroșarea peretelui gastric este situată între 4-10 mm.

În gastrita Menetrier, grosimea pereților poate să fie chiar mai mare. La pacienți

cu ciroză hepatică, gastropatia congestivă se caracterizează prin îngroșarea

pereților stomacului, este nespecifică și poate ridica probleme reale de diagnostic

diferențial cu neoplasmul gastric, forma infiltrativă.

Ulcerul gastric. Poate fi evidențiat ecografic (rar!) sub forma unei structuri

ecogene fixe, vizibile pe suprafața endoluminală a stomacului. Peretele gastric

subiacent este îngroșat, hipoecogen, pe o distanță relativ limitată. Secreția gastrică

este abundentă. Valoarea metodei pentru diagnosticul de ulcer este discutabilă.

Orice suspiciune ultrasonografică trebuie „dublată” de contextul clinic și urmată

de gastroscopie.

IV.5.3. Intestinul subțire

Tumorile maligne. Intrunesc caracteristicile generale ale tumorilor gastrointestinale:

formațiune cu pereți groși, cu structură modificată. Pereţii sunt hipoecogeni,

cu lumen excentric, filiform. Există adenopatii învecinate. Tumorile

intestinale dislocuiesc ansele învecinate și deformează conturul peretelui abdominal.

Nu există un aspect caracteristic ecografic referitor la tipul histologic. Diagnosticul

diferențial cu tumorile extradigestive care realizează invazie digestivă

este dificil și necesită puncție dirijată ecografic. Adesea, identificarea unei modificări

se completează cu enterocomputertomografia.

Limfoamele. Prezintă aspecte ecografice variate. In general, tumora este

hipoecogenă și este însoțită de adenopatii voluminoase, cu localizare mezenterică.

Masele tumorale prezintă zone centrale hipoecogene, consecutiv necrozelor ce

apar la acest nivel.

Sarcoamele. Apar ca mase tumorale de mari dimensiuni, parenchimatoase,

prezentând adesea necroză centrală, imobile, invadante în structurile învecinate.

Aspectul US este necaracteristic.


Tumorile carcinoide. Sunt de cele mai multe ori de mici dimensiuni.

Aspectul caracteristic este de formațiune ovalară, hipoecogenă, bine delimitată, cu

dezvoltare predominant intraluminală. În ecografia Doppler și la explorarea

CEUS se constată o hipervascularizație, cu flux arterial cu rezistență diastolică

joasă. Există, în mod caracteristic, o retracție mezenterică și adenopatii voluminoase,

adesea mai mari decât tumora primară.

Tumorile benigne (adenoame, polipi, leiomioame, lipoame) sunt rare și, în

general, greu de detectat ecografic, datorită dimensiunilor mici. Aspectul lor este

similar: mase hipoecogene în grosimea peretelui digestiv. Aprecierea US a naturii

și formei evolutive nu este posibilă. Lipsa adenopatiilor, a retracției mezenterice

și mai ales absența metastazelor hepatice, sugerează, cu caracter de probabilitate,

natura benignă a tumorii. Descoperirea lor poate să fie întâmplătoare, uneori

sugerată de existența unor invaginații entero-enterale.

Ileita acută terminală nespecifică. Poate să fie diagnosticată US – ultima

ansă ileală prezintă pereți îngroșați, hipoecogeni, consecutiv edemulului parietal.

Asociat se constată prezența unor mase ganglionare voluminoase, la nivelul

mezenterului. Metoda este utilă în diagnosticul diferențial cu apendicita acută.

Tuberculoza ileo-cecală. Se caracterizează prin îngroșarea pereților

ileonului și cecului, peste 4 mm. Structura parietală se modifică și se asociază cu

hipoecogenitate la acest nivel, fără afectarea semnificativă a seroasei. În regiunea

ileală și mezenterică se pot pune în evidență mase ganglionare voluminoase, cu

aspect variabil, care, în funcție de stadiul evolutiv, prezintă în regiunea centrala

nuclei ecogeni, prin necroză și organizare fibroasă. Diagnosticul diferențial se

face cu boala Crohn.

Boala Crohn. Are o dispoziție segmentară, de regulă ileală, dar si cu alte

localizări (uneori concomitente). În funcție de stadiul evolutiv, poate realiza mai

multe aspecte (la debut apare o îngroșare a pereților ileonului terminal, însoțită de

reducerea lumenului și scăderea elasticii digestive; în stadiile mai avansate,

consecutiv procesului de fibroză, se constată o ecogenitate crescută a pereților

ileonului, care are un traiect neregulat, lumen stenozat și dilatare intestinală

retrogradă moderată). În boala Crohn mucoasa prezintă zone ecogene, la nivelul

cărora conținutul hidroaeric realizează, în timpul evacuării, fenomenul de

reverberație distală. Aceste zone ecogene corespund exulcerațiilor. Peristaltica

intestinală este mult redusă în frecvență și amploare. În regiunea ileo-cecală se

constată o aglomerare de țesut grăsos, cu aspect ecogen, rezultat al procesului de

organizare fibroasă a grăsimii peritoneale. În vecinătatea ileonului se pot identifica

minime colecții lichidiene. Explorarea cu transductor de 7,5 MHz permite

detectarea de traiecte fistuloase, care fuzează spre planurile interileale, spre micul

bazin sau spre tegumente. Traiectele fistuloase se pot închide în mod spontan sau

se pot „deschide” la nivelul unor colecții de dimensiuni variabile sau chiar la

tegument. Pe traseul acestor traiecte se poate observa flotația conținutului digestiv,

conținând mici bule de aer. Administrarea de SonoVue prin soluțiile de

continuitate tegumentară permite identificarea traiectelor fistuloase.

Gastroenterocolitele acute. Pot să evolueze cu un aspect ecografic normal

sau cu modificări moderate (secreție enterală abundentă, peristaltică vie). Relieful

valvulelor conivente este proeminent și este însoțit de îngroșarea moderată a


pereților digestivi. Adenopatii mici, cu localizare mezenterică sunt detectate relativ

frecvent. Abdomenul este sensibil la palparea manuală și cu transductorul, dar

peristaltica este prezentă.

IV.5.4. Intestinul gros

Carcinomul colonic. Se identifică în stadii avansate. Ultrasonografia nu

este o metodă de screening pentru detectarea acestei afecțiuni! Se prezintă ca o

îngroșare excentrică a peretelui digestiv, însoțită de lumen neregulat. Pereţii sunt

hipoecogeni cu aspect neomogen. Adenopatiile învecinate sugerează, cu mare

probabilitate, natura malignă a procesului. Prezența unor structuri laminare, cu

dispoziție concentrică, alături de semne ecografice și clinice de ocluzie intestinală,

sugerează invaginația colo-colică. În cazul tumorilor colice, ecografia precizează:

segmentul de colon afectat; gradul stenozei și riscul de ocluzie intestinală;

existența infiltrației în structurile și organele învecinate; prezența adenopatiilor și

a metastazelor. Metoda are performanțe bune în cazul tumorilor mari. Tumorile

de mici dimensiuni nu pot să fie detectate în condiții bazale. Hidrosonografia

colică reprezintă o modalitate de optimizare a ecografiei. Prin această tehnică,

polipii colonici sunt evidențiați la dimensiuni mai mari de 4-5 mm. Prin administrarea

de apă se identifică cu ușurință cele cinci straturi ale peretelui digestiv și,

în aceste condiții, evaluarea ecografică a stadiului polipilor malignizați constituie

o metodă viabilă.

Diverticulii. Se prezintă ca structuri ecogene, dispuse în peretele colonic.

În diverticulită apare îngroșarea peretelui colic și a grăsimii învecinate. În zona

diverticulară există lichid paracolic în cantitate mică, precum și sensibilitate dureroasă

la palparea cu transductorul. US poate să fie utilă pentru urmărirea remisiei

procesului sau pentru efectuarea unor manopere de drenaj dirijat percutanat.

Boala Crohn colonică. Prezintă modificări asemănătoare cu cele din ileita

terminală – infiltrația rigidă a straturilor colonului, aglomerare de anse intestinale

și țesut grăsos ecogen, fistule și abcese în vecinătate. Detectarea abceselor și fistulelor

se poate însoți de drenaj percutanat sub dirijare ecografică.

Colita ulcerativă. În faza acută apare o afectare predominantă a mucoasei,

care este hipoecogenă și parțial a submucoasei, care devine hiperecogenă. Îngroșarea

peretelui colonic este mai redusă decât în boala Crohn, restul straturilor

(musculara, seroasa) nefiind afectate. Aspectul ecografic este oarecum uniform și

„monoton”, fără diversitatea de modificări din ileita terminală. În fazele cronice,

peretele colic poate să fie normal sau poate să fie mult îngroșat, consecutiv

formării de pseudopolipi. Extensia inflamației poate să fie apreciată corect în

majoritatea cazurilor. Dispariția haustrelor este un semn care se corelează cu

intensitatea procesului inflamator. Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu colita

infecțioasă, unde modificările ecografice sunt foarte asemănătoare, precum și cu

boala Crohn. Atât în boala Crohn, cât și în colita ulceroasă, explorarea în timpul

administrării de clismă cu apă („hidrosonografia colonică”) crește performanțele

ecografiei, datorită bunei vizualizări a celor cinci straturi ce intră în alcătuirea

peretelui digestiv.

IV.5.5. Rectul

Se evaluează prin abord endorectal. Ecografia endorectală este o metodă

utilă pentru evaluarea și stadializarea tumorilor anorectale, fiind complementară


MRI. În cazul adenoamelor viloase benigne se constată integritatea peretelui

rectal. În carcinomul rectal se constată îngroșarea parțială sau circulară completă

a peretelui, asociată cu dispariția stratificării și, adesea, discontinuitate la nivelul

stratului ecogen extern (semn de invazie loco-regională). În cazul tumorilor

voluminoase, performanțele metodei scad. Explorarea US poate să furnizeze

informații în următoarele direcții: vizualizarea tumorii; aprecierea penetrației

tumorale în grosimea pereților și în organele din jur; aprecierea poziției tumorale,

raportat la anus; detectarea adenopatiilor peritumorale și la distanță de tumoră. În

cazul pacientelor, tumorile rectului pot să fie explorate și pe cale endovaginală, cu

rezultate satisfăcătoare. Recidivele postoperatorii pot să fie urmărite, cu bune

rezultate, prin această metodă. Apariția unei îngroșări hipoecogene, neomogene,

difuze sau circumscrise, la nivelul anastomozei sugerează cu mare probabilitate

existența unei recidive tumorale. Probleme de diagnostic diferențial apar în

cazurile în care s-a practicat radioterapie, precum și în cazul apariției unor

granuloame postoperatorii. Radioterapia modifică considerabil aspectul rectului și

scade performanțele de stadializare ale metodei. În afecțiunile inflamatorii ecografia

endorectală apreciază grosimea peretelui rectal în relație cu stadiul evolutiv al

bolii. Utilitatea metodei este mai mare în detectarea abceselor perirectale și a

traiectelor fistuloase din boala Crohn.

IV.5.6. Urgențe digestive

Apendicita acută. Ultrasonografia poate constitui adesea un adjuvant

prețios la diagnosticul clinic. Se caracterizează prin vizualizarea apendicelui, care

prezintă pereți îngroșați și alterarea în grade variabile a structurii. Apăsarea

progresivă a regiunii cu transductorul linear de 7 MHz permite evidențierea unei

contracturi cecale caracteristice, precum și a semnelor de apărare peritoneoepiploică.

Lichidul din vecinătate sugerează apendicita perforată.

Ocluzia intestinală. Reprezintă o urgență care poate să fie evaluată ecografic

– dilatarea exprimată a anselor intestinale, conținut lichidian abundent și

peristaltică vie. Pliurile enterale respectiv haustrele colonului sunt proeminente.

Aspectul ecografic de ocluzie intestinală obligă ecografistul la depistarea obstacolului.

În această categorie se înscriu neoplasmul intestinal, invaginația intestinală,

hernii și eventrații încarcerate, sindromul aderențial. Fiecare dintre ele pot

realiza anumite aspecte caracteristice. Diagnosticul ecografic de ocluzie intestinală

necesită o corelare cu datele clinice. Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu

sindroamele diareice acute, administrările de purgative, sindroamele malabsorbtive

și boala celiacă, în care există de asemenea, o acumulare patologică de lichide

în lumenul digestiv.

Ischemia acută mezenterică se caracterizează prin semne de ocluzie

descrise, însoțite de aer în sistemul vascular port (aspect inconstant).

IV.6. Limitele metodei

Ultrasonografia digestivă este o explorare operator și echipament dependentă.

Segmentele tubului digestiv sunt vizibile inconstant și adesea incomplet.

Diagnosticul final se bazează pe o sumă de criterii la care se adaugă semne indirecte

care fac ca metoda să fie relativ nereproductibilă. Performanțele cresc prin

corelare cu tabloul clinic.


IV.7. Concluzii

Explorarea ultrasonografică a tubului digestiv este o adevărată „prelungire

a simțurilor clinice”. Metoda permite evaluarea abdomenului, centrat succesiv

pe diferitele regiuni anatomo-topografice, fiecare dintre acestea având în

alcătuire segmente digestive, alături de „organele pline”. O corelare între sindroame

digestive (în primul rând cel dureros, dar și altele cu caracter mai „specific”)

și aspectul ultrasonografic (cu referire la grosimea și structura peretelui

digestiv, peristaltica și continutul luminal, relația cu organele înconjurătoare)

poate, de multe ori, să ușureze diagnosticul clinic și să aducă informații prețioase

în ceea ce privește urgența și aspectele de diagnostic diferențial. Este de reținut că

tubul digestiv se poate explora ultrasonografic în totalitate, dar metodologia de

investigare a fiecărui segment este diferită. Astfel, esofagul cervical este „vizibil”

la explorarea externă, curentă, a regiunii cervicale. Esofagul mediastinal și rectul

sunt explorabile numai prin ecografie endocavitară. Esofagul abdominal, stomacul,

duodenul, intestinul subțire și colonul sunt accesibile explorării externe

(transabdominale), însă folosind transductoare diferite: cu frecvență de ordin a

2,5-5 MHz pentru segmentele mai profunde și cu frecvența de 7-11 MHz

pentru cele situate superficial (ileon terminal, apendice, colon descendent). Diversitatea

de aborduri și transductoare folosite fac ca descrierea modului în care se

folosește ultrasonografia, în evaluarea digestivă, să fie diferită, „personalizată”.

Este așadar o examinare „dirijată clinic” („point of care”). Specificul imaginii este

caracterul dinamic: reprezentarea evenimentelor în timpul desfășurării acestora

(„real time”).

V. ULTRASONOGRAFIA PERITONEULUI

ȘI A COLECȚIILOR PERITONEALE

Ultrasonografia este metoda prin care pot fi puse în evidență volume

foarte mici de fluid, ceea ce face ca, într-un anumit context clinic, explorarea să

fie considerată ca fiind electivă pentru diagnosticul colecțiilor abdominale. De

asemenea, metoda este utilă pentru diagnosticul maselor solide peritoneale, în

general în complementaritate cu alte explorări (biopsia ecoghidată, CT, RMN,

CEUS)

V.1. Indicațiile US în patologia peritoneului

și în diagnosticul colecțiilor peritoneale

- durerea locală, cu sau fără mărirea abdomenului;

- suspiciunea de colecție ascitică de orice cauză (inclusiv carcinomatoza

peritoneală);

- sindromul de iritație peritoneală asociat sau nu cu sindrom infecțios;

- traumatismele abdominale (suspiciunea de hemoperitoneu);

- suspiciunea de colecții localizate (ex. postoperatorii, septice);

- ecoghidarea puncției exploratorii și a drenajului percutan al colecțiilor

localizate.


V.2. Anatomia peritoneului

Peritoneul este o membrană seroasă alcătuită din două foițe, parietală,

respectiv viscerală. Organele învelite de peritoneu se numesc organe intraperitoneale,

iar cele numai acoperite de peritoneu sunt organe extraperitoneale.

Peritoneul se subîmparte în marea cavitate peritoneală, bursa omentală și cavitatea

pelviană. Mezoul colonului transvers împarte marea cavitate peritoneală în etajul

supramezocolic (care conține ficatul, colecistul, stomacul și splina), respectiv

etajul submezocolic (care conține intestinul subțire și colonul). Răsfrângerile

peritoneului dau naștere unor spații virtuale, care pot deveni sediul unor colecții:

- supramezocolice: drepte – spațiul subfrenic anterior / posterior (Morison);

stângi – spațiul subhepatic, subfrenic și bursa omentală;

- submezocolice:gutierele paracolice și spațiile mezenterico-colice stâng /

drept;

- pelviene: fundul de sac Douglas, spațiile paravezicale și spațiul prevezical.

Comunicările dintre aceste spații explică modul preferențial în care pot

fuza colecțiile peritoneale.

V.3. Metodologia examinării ecografice

Pacientul se examinează, de obicei, în decubit dorsal, cu transductori de

3.5-5 MHz. Poate fi uneori necesară examinarea în poziții de decubit lateral sau

ortostatism care să creeze declivitate pentru decelarea unor cantități mici de fluid

sau cu sonde de frecvență înaltă pentru structurile superficiale (perete abdominal).

V.4. Semiologia modificărilor US în patologia peritoneului

și a colecțiilor peritoneale

Peritoneul parietal se poate vizualiza ca o structură ecogenă liniară fină,

care delimitează în profunzime peretele antero-lateral al abdomenului, imediat

anterior față de planul anselor intestinale, mobile. Colecțiile seroase sunt lipsite de

ecouri, în timp ce cele vechi sau cu conținut purulent / hemoragic / chiloase pot

prezenta grade variate de ecogenitate / neomogenitate. Natura unei colecții nu

poate fi stabilită decât prin puncție exploratorie. Colecțiile libere în marea cavitate

se insinuează printre ansele intestinale, care flotează în fluid, spre deosebire de

colecțiile închistate, carcinomatoză sau chistele mari adevărate (de exemplu,

chistul ovarian), care tind să „tracționeze” ansele intestinale sau să le disloce.

Tumorile peritoneale (primitive sau secundare) pot fi vizualizate de la dimensiuni

de 2-3 mm, îndeosebi în condițiile în care este prezentă ascita.

V.5. Diagnosticul colecțiilor peritoneale

V.5.1. Colecții libere în marea cavitate peritoneală

Ascita – hipertensiune portală din ciroza hepatică, tromboză a venei porte,

sindrom Budd-Chiari; insuficiență cardiacă congestivă, hipoalbuminemie severă

(sindrom nefrotic), mixedem, pancreatite acute, carcinomatoză peritoneală, sd.

Demons-Meigs, obstrucție limfatică etc.

Peritonite generalizate secundare sau primitive; peritonite granulomatoase

(ex. tuberculoasă).


Hemoperitoneu – posttraumatic (politraumatisme), traumatism splenic,

sarcină extrauterină etc.

Prin US pot fi evidențiate volume foarte mici (10-15 ml) de fluid intraperitoneal,

de elecție în fundul de sac Douglas (fiziologic, în perioada periovulatorie

și/sau premenstruală) și în spațiul Morison. Volume mai mari vor oferi

imagini transsonice caracteristice în celelalte recesuri (perihepatice, perisplenice,

paracolice etc.). Colecțiile cu volum mare sunt libere, mobile în spațiul peritoneal,

nu dislocă organele, ci se insinuează între acestea, permit flotarea anselor intestinale

dependent de poziția pacientului și trebuie diferențiate de față de chisturile

abdominale gigante.

V.5.2. Colecții peritoneale localizate

Natura colecției poate influența aspectul US. Astfel, abcesul intraperitoneal

nu are perete propriu, are „efect de masă” (dislocă elementele vecine),

prezintă ecouri flotante punctiforme, eventual mobile, și creștere declivă a ecogenității

colecției sau aspect pseudoparenchimatos. În suprainfecția cu germeni

producători de gaz pot fi evidențiate microbule de gaz cu mișcare ascendentă,

unde se acumulează ca un strat ecogen antidecliv.

Hematomul intraperitoneal diferă ca aspect în funcție de „vârsta” sa: este

ecogen în primele minute-ore, când sângerarea este activă, se poate „organiza”

după 24-48 de ore prin formare de coaguli, iar la săptămâni-luni de evoluție, dacă

nu s-a resorbit spontan, poate avea, de obicei, conținut transsonic.

Localizările particulare juxtahepatice (subfrenice/subhepatice), perisplenice,

în abdomenul mijlociu sau pelviene au o de obicei o legătură cauzală directă

cu afecțiunile organele învecinate, intra sau extraperitoneale.

Colecțiile intraoperatorii postoperatorii sunt prezente practic întotdeauna

în primele 7-8 zile după intervenția chirurgicală, necesită monitorizare și

se resorb de cele mai multe ori până în ziua a 12-a. Cele septice se însoțesc de

sindrom infecțios, pot crește în volum și pot prezenta alterarea caracterului

transsonic. Confirmarea suprainfecției bacteriene trebuie realizată prin puncție

ecoghidată.

US reprezintă metoda de elecție pentru diagnosticul colecțiilor abdominale

în general și a celor peritoneale în particular. Examinarea este extrem de

sensibilă, chiar dacă nu are specificitate înaltă. Principala limită o reprezintă

„inventarul lezional incomplet”, motiv pentru care uneori trebuie dublată de CT

sau RMN. Posibilitatea ghidării puncției exploratorii sau a manoperelor terapeutice

evacuatorii aduc metodei un plus de valoare practică indiscutabilă.

VI. ULTRASONOGRAFIA CU CONTRAST ÎN PRACTICA

GASTROENTEROLOGICĂ ȘI HEPATOLOGICĂ

VI.1. Importanța problemei

Examinarea ultrasonografică în scară gri, considerată „standard” trebuie

să fie urmată în unele cazuri de o explorare cu contrast (Contrast Enhanced

Ultrasound – CEUS). Această examinare aduce informații suplimentare prin


evaluarea vasculară a unor leziuni sau structuri. După cum CT-ul sau RMN-ul se

efectuează întotdeauna prin folosirea contrastului radiologic, la fel continuarea

examinării ecografice standard trebuie urmată, în unele situații, cu CEUS. Avantajul

CEUS este de a fi o metodă care se poate efectua cel mai adesea imediat

după examinarea în scara gri, care durează doar 5 minute și este o metodă „point

of care”. Un alt avantaj al metodei este că poate fi efectuată și de clinician

(gastroenterolog/hepatolog), nu este iradiantă, iar costul evaluării este sub cel al

celorlalte tehnici imagistice (se folosește 1/2-1/3 fiolă de contrast, la un preț al

unei fiole de aprox. 60 de euro). Examinarea ecografică cu contrast necesită

următoarele condiții: un ecograf performant care să dețină un modul de contrast,

existența substanței de contrast (SonoVue) și cunoștințele necesare de CEUS

(minim nivelul 2 de practică ecografică, conform clasificării EFSUMB și

SRUMB).

Substațele de contrast ecografice au fost introduse în practica ecografică

cu mai bine de 15 ani în urmă, existând generația I și respectiv a-II-a de substațe

de contrast. Sunt microbule de gaz învelite în membrană fosfolipidică (sau de

albumină). Sub efectul undelor ultrasonice cu index mecanic jos („low MI”),

aceste bule rezonează și vor amplifica semnalul ecografic, generând niște imagini

cu potențial diagnostic mare. La ora actuală se folosesc exclusiv substanțele de

contrast de generația a II-a, la noi utilizându-se exclusiv SonoVue® (Bracco,

Italia). Acest produs, după injectarea intravenoasă și străbaterea circulației

pulmonare (microbulele având aprox. aceeași dimensiune ca și hematiile), va

ajunge în circulația sistemică, respectiv în toate organele și structurile perfuzate,

fiind un agent strict intravascular. Consimțământul informat este obligatoriu

înainte de procedură, chiar dacă metoda este foarte sigură, cu foarte puține și

minore reacții adverse. Durata de viață a bulelor de contrast este de aproximativ

5 minute, ele fiind progresiv distruse de examinarea cu ultrasunete, iar componentele

sale sunt eliminate fără a genera efecte toxice renale sau hepatice. Tehnica

CEUS constă în reconstituirea soluției de SonoVue, injectarea pe calea unei vene

cubitale a 1/3-1/2 din fiolă, urmată de un flush de 10 ml ser fiziologic și apoi

urmărirea pe monitor a timpilor vasculari ai examinării (primele 30 secunde

timpul arterial, următoarele 90 de secunde timpul portal sau venos, respectiv de

la 2 minute până la distrugerea completă a bulelor – timpul tardiv). Comportamentul

vascular în acești timpi permite încadrarea diagnostică a leziunii, leziunile

evaluate putând fi hiper, hipo sau izocaptante față de o zonă de referință. Principalele

indicații ale CEUS în gastroenterologie și hepatologie sunt: pentru

evaluarea patologiei ficatului, evaluarea pancreatică, evaluarea leziunilor din boli

inflamatorii intestinale și a unor leziuni splenice.

VI.2. Evaluarea hepatică cu CEUS

Principalele indicații ale evaluării hepatice CEUS sunt: evaluarea unor

leziuni hepatice circumscrise („focal liver lesions” – FLL) descoperite întâmplător

la ecografia standard, evaluarea caracterului benign/malign al unor tromboze

vasculare (cum ar fi tromboza de venă portă), căutarea unor eventuale metastaze

hepatice la un bolnav cu un cancer cunoscut, evaluarea postterapeutică a rezultatelor

tratamentului percutan în unele tumori hepatice (după radioablație sau


alcoolizare tumorală percutană). CEUS este o metodă cu o sensibilitate și

specificitate înalte pentru caracterizarea FLL, în special pentru diferențierea

benign/malign (93%, 90%) într-o meta-analiză cu peste 7.000 de leziuni evaluate

CEUS. Unele studii și meta-analize au arătat o acuratețe a CEUS asemănătoare cu

CT-ul sau RMN-ul cu contrast. În evaluarea FLL, elementul esențial care deosebește

o leziune benignă de una malignă o reprezintă „spălarea” („wash-out”) în

timpul venos și/sau parenchimatos a contrastului din leziunea evaluată. Comportamentul

din timpul arterial ne îndreaptă spre un anumit tip de leziune (hemangiom,

hiperplazie focală nodulară, hepatocarcinom etc.), dar decisiv este timpul

venos/tardiv care caracterizează definitiv leziunea ca benignă/malignă și o încadrează

diagnostic.

VI.3. Principalele FLL și comportamentul lor la CEUS este următorul:

a) Hemangiomul (care cel mai adesea în ecografia standard este

hiperecogen, omogen, cu margini bine delimitate) prezintă la CEUS, în timpul

arterial, o captare din periferie spre centru („fill-in”), cu umplere progresivă cu

contrast. În timpul venos și parenchimatos nu prezintă „wash-out” (ca o expresie a

caracterului benign). Unele hemangioame (mai ales cele cu dimensiuni mai mari)

prezintă zone de tromboză capilară, iar aceste zone nu se vor umple cu contrast.

Acuratețea CEUS pentru diagnosticul de hemangiom este de peste 90%.

b) Hiperplazia nodulară focală este o entitate de aprox. 10 ori mai rară

decât hemangiomul, poate fi izoecogenă sau discret hipoecogenă în ecografia

standard și are un comportament relativ tipic la CEUS, când prezintă în faza

arterială o umplere rapidă (în primele 7-15 secunde), dinspre centru spre periferie,

cu aspect de „spițe de roată”. În timpul venos/ parenchimatos, leziunea este

hiperecogenă, păstrând contrastul (ca o expresie a benignității). Acuratețea CEUS

pentru această leziune este de peste 90%, cu înaltă specificitate.

c) Adenomul hepatic este o leziune relativ rară, ce poate fi izo sau ușor

hipoecogenă în ecografia standard. La administrarea de contrast ecografic,

captarea în timpul arterial este relativ omogenă, de obicei de la periferie spre

centru (invers decât la hiperplazia focală nodulară). În timpul portal, leziunea este

adesea izoecogenă. Diagnosticul de adenom este dificil la CEUS, dar și prin

celelalte tehnici imagistice, biopsia fiind uneori necesară pentru tranșarea diagnostică.

Acuratețea CEUS pentru adenom este în jur de 60%.

d) Alterările grase focale hepatice apar în ecografia standard ca zone

hipoecogene pe fondul unui ficat steatozic (arii de „cruțare”) sau zone hiperecogene,

bine delimitate, cu dimensiuni variabile, pe fondul unui ficat normal (steatoza

parcelară). La CEUS, leziunile se comportă identic cu parenchimul hepatic

în toți timpii. Acuratețea CEUS pentru aceste alterări grase depășește 90-95%.

e) Abcesul hepatic poate fi diagnosticat cel mai adesea într-un context

clinic (febră, leucocitoză), având în ecografia standard aspect de leziune hipoecogenă,

în general inomogenă, uneori septată. CEUS arată în faza arterială o captare

periferică și în septe (ca expresie a inflamației), cu zone necaptante pentru zonele

de necroză. Un „wash out” în zona periferică inflamatorie se produce în timpul

venos. Metoda are o acuratețe bună și permite și ghidarea drenajului percutan al

colecției.


f) Metastazele hepatice pot fi hiper-, hipo- sau izoecogene la ecografia

standard. La CEUS ele pot fi hiper sau hipocaptante în timpul arterial, dar prezintă

„wash-out” în timpul venos (cel mai adesea rapid). Acuratețea diagnostică a

metodei este de 85-95%. CEUS poate fi folosită pentru evaluarea eventualelor

metastazări hepatice la bolnavii cu o neoplazie cunoscută, chiar în absența

vizualizării de leziuni hepatice în ecografia standard. Apariția unor zone de

„wash-out” în timpul venos semnifică prezența unor metastaze.

g) Hepatocarcinomul (HCC) apare în peste 90% din cazuri pe fondul

unei ciroze hepatice (sau a unei fibroze avansate), indiferent de etiologia cirozei.

HCC poate fi descoperit ecografic ca o leziune în „cocardă” sau hipo/hiperecogenă

de dimensiuni variabile, întâmplator sau pe parcursul screeningului ecografic,

efectuat la bolnavii cu ciroză la intervale de 6 luni. La ecografia cu

contrast, în aprox. 90% din cazuri apare o hipercaptare în timpul arterial, iar în

aprox. 60-70% din cazuri se constată un „wash-out” slab și tardiv, în timpul

parenchimatos. Uneori, „wash-out”-ul apare chiar după 4-5 minute, iar la acest

interval bulele dispar progresiv prin distrugere. Sensibilitatea și specificitatea

CEUS pentru diagnosticul HCC poate ajunge până la 80-90%, după câștigarea

unei experiențe și folosirea informațiilor clinice.

În cazul existenței unei tromboze portale, care apare ca o imagine „solid

like” descoperită prin ecografie standard fie în trunchiul portei, în bifurcație sau la

nivelul ramurilor portale, după administrarea contrastului ecografic captarea în

timpul arterial cu „spălare” ulterioară semnifică malignitatea trombului. Invers,

absența captării în tromb semnifică un tromb benign.

h) Colangiocarcinomul apare pe un ficat sănătos și mai rar la pacienți

cirotici. Evaluarea CEUS relevă o captare arterială a leziunii dinspre periferie și

apoi un „wash-out” rapid, în primele 60 de secunde. Diagnosticul CEUS e dificil,

la fel ca și în celelalte tehnici imagistice (mai ales în prezența cirozei). Acuratețea

diagnostică a CEUS pentru acest diagnostic este cuprinsă între 60 și 85%.

VI.4. Evaluarea pancreatică cu CEUS

Principalele indicații ale CEUS pancreatic sunt: evaluarea pacienților cu

pancreatită acută, evaluarea leziunilor pancreatice solide sau lichidiene (pentru

ultimele două indicații CEUS se poate efectua percutan sau ecoendoscopic).

În pancreatită acută, CEUS poate delimita mai bine eventualele colecții

peri sau intrapancreatice (care sunt zone necaptante de contrast). În cazul vizualizării

corespunzătoare a pancreasului la ecografia standard, CEUS poate evalua

eventualele zone de necroză pancreatică, care vor apărea ca zone necaptante în

toți timpii.

În leziunile pancreatice solide, CEUS poate diferenția adenocarcinomul

(care în aprox. 90% din cazuri este hipocaptant în faza arterială) față de tumorile

neuroendocrine (cel mai adesea hipercaptante arterial).

În leziunile chistice pancreatice utilizarea CEUS poate diferenția

pseudochistele (fără captare la nivelul eventualelor septe) față de tumorile chistice

sau de chistadenoame, unde contrastul pătrunde în timpul arterial la nivelul

septelor și pereților, iar în cazuri de malignitate apare „wash-out”-ul acestora în

timpul venos.


VI.5. Evaluarea CEUS în bolile inflamatorii intestinale (BII)

În BII, CEUS poate fi folosită pentru a demonstra activitatea inflamatorie

la nivelul unor zone afectate. Cel mai adesea se folosesc transductori liniari, iar

doza de SonoVue este de 1 fiolă (4,8 ml). CEUS mai poate fi folosită pentru

monitorizarea răspunsului la terapie, în care un răspuns pozitiv va duce la un

“time to peak” mai lent și mai redus.

VI.6. Evaluarea CEUS a splinei poate fi folosită pentru caracterizarea

unor leziuni descoperite întâmplător la ecografia standard (și unde „wash-out”

înseamnă malignitate), pentru caracterizarea unui eventual infarct splenic (cu

absența contrastului în zona de infarct) sau a unui abces splenic.

Lecturi recomandate

1. Badea IR (în colaborare cu Lupsor Platon M și Ciobanu L). Ultrasonografia în practica clinică.

București: Editura Medicală; 2016.

2. Badea IR, Dudea MS, Mircea PA. Stamatian F (eds). Tratat de ultrasonografie clinică. Vol. I.

Principii, abdomen, obstetrică și ginecologie. ed. a 2-a. București: Editura Medicală; 2011.



practice. Med Ultrason. 2017; 19(4): 401-415.


1. Badea R, Badea G, Dejica D, Henegar E. The role of transvaginal sonography as compared with

endorectal sonography in the evaluation of rectal cancer: preliminary study. Surg Endosc. 1991;

5: 89-91.

2. Badea R, Badea Gh, Cazacu M, Dejica D. Axial Endosonography for the Study of Stenosing

Rectal Tumours. A Preliminary Report. Rom J Gastroenterology. 1993; 2(1): 21-24.

3. Badea R. Ficatul. In Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Stamatian F (eds). Tratat de ultrasonografie

clinică. Vol. I. Bucureşti: Editura Medicală; 2000. p. 105-176.

4. Badea R. Pancreasul. In Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Stamatian F (eds). Tratat de

ultrasonografie clinică. Vol. I. Bucureşti: Editura Medicală; 2000. p. 232-274.

5. Badea RI (în colaborare cu Ciobanu L, Lupșor M). Ultrasonografia clinică a abdomenului și

pelvisului. București: Editura Medicală; 2012. Cap. 4.3. Colecist și căi biliare. p. 107-113.

6. Badea RI (în colaborare cu Ciobanu L, Lupșor M). Ultrasonografia clinică a abdomenului și

pelvisului. București: Editura Medicală; 2012. Cap. 4.5. Tub digestiv și seroasă peritoneală. p.

127-134.

7. Balthazar EJ. Acute Pancreatitis: Assessment of Severity with Clinical and CT Evaluation.

Radiology. 2002; 223: 603-613.

8. Beyer LP, WassermannF, Pregler B, Michalik K, Rennert J, Wiesinger I, Stroszczynski C,

Wiggermann P, Jung EM. Characterisation of Focal Liver Lesions using CEUS and MRI with

Liver-Specific Contrast Media: Experience of a Single Radiologic Center. Ultraschall. 2017; 38:

619-625.

9. Bleck JS. Nonparasitic Cysts. In Gebel M (ed). Ultrasound in Gastroenterology and Hepatology.

Berlin-Viena: Blackwell Science; 2000. p. 56-58.

10. Colli A, Fraquelli M, Andreoletti M, Marino B, Zuccoli E, Conte D. Severe Liver Fibrosis or

Cirrhosis: Accuracy of US for Detection-Analysis of 300 Cases. Radiology. 2003; 227: 89-94.

11. Cooperberg PL, Scheske GA, Mathieson JR. The gallbladder and bile ducts. In Goldberg BB,

Pettersson H (eds). The NICER Year Book 1996: Ultrasonography. Oslo: The NICER Institute;

1996. p. 83-110.

12. Crosara S, D'Onofrio M, De Robertis R et all. Autoimmune pancreatitis: Multimodality noninvasive

imaging diagnosis. World J Gastroenterol. 2014; 20: 1688-1690.


13. D’Onofrio M, Barbi E, Dietrich CF, et al. Pancreatic multicenter ultrasound study (PAMUS).

Eur J Radiol. 2012; 81: 630-638.

14. D’Onofrio M, Mansueto G, Falconi M, et al. Neuroendocrine pancreatic tumor: value of contrast

enhanced ultrasonography. Abdom Imaging. 2004; 29: 246-258.

15. D’Onofrio M, Mansueto G, Vasor S, Falcon M. Procacci C. MD Contrast-Enhanced Ultrasonographic

Detection of Small Pancreatic Insulinoma. J Ultrasound Med. 2003; 22: 413-417.

16. D’Onofrio M, Martone E, Malagò R, et al. Contrast-enhanced ultrasonography of the pancreas.

JOP. 2007; 8: 71-76.

17. Dhaka N, Samanta J, Kochhar S, Kochhar R, et al. Pancreatic fluid collections: What is the ideal

imaging technique? World J Gastroenterol. 2015; 21: 3403-3410.

18. Dodd GD III, Miller WJ, Baron RL, Skolnick ML, Campbell WL. Detection of malignant

tumors in end-stage cirrhotic livers: efficacy of sonography as a screening technique. AJR.

1992; 159: 727-733.

19. Dubbins P. The Intestinal Tract and Peritoneal Cavity. In Goldberg BB, Pettersson H (eds). The

NICER Year Book 1996: Ultrasonography. Oslo: The NICER Institute; 1996. p. 159-187.

20. Engjom T, Sagnes DA, Havre RF, et al. Diagnostic accuracy of transabdominal ultrasound in

chronic pancreatitis. Ultrasound in Med. & Biol. 2017; 43: 735-743.

21. Forsby J, Henriksson L. Detectability of intraperitoneal fluid by ultrasonography. Acta Radiol

Diagn. 1984; (5): 375-378.

22. Friedrich-Rust M, Klopffleisch T, Nierhoff J, et al. Contrast-Enhanced Ultrasound for the

differentiation of benign and malignant focal liver lesions: a meta-analysis. Liver Int. 2013; 33:

739-755.

23. Gebel M. Focal Nodular Hyperplasia (FNH). Ultrasound in Gastroenterology and Hepatology.

Berlin-Viena: Blackwell Science; 2000. p. 70-71.

24. Gebel M. Hepatic Hemangioma. Ultrasound in Gastroenterology and Hepatology. Berlin-Viena:

Blackwell Science; 2000. p. 68-69.

25. Hanbidge AE, Wilson SR. The Peritoneum. În Rumack CM, et al (eds). Diagnostic ultrasound.

4th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2011. p. 524-546.

26. Kawada N, Tanaka S, Uehara H, et al. Potential use of point shear wave elastography for the

pancreas: A single-center prospective study. European Journal of Radiology. 2014; 83: 620-624.

27. Kazuhiro S, Sadayuki S, Takeo I, Tsuneo I, Shigeki I, Hiroshi F. Hepatocellular Carcinoma:

Evaluation with Color Doppler US and MR Imaging. Radiology. 1992; 182: 149-153.

28. Khalili K, Wilson SR. The Biliary Tree and Gallbladder. In Rumack CM, et al (eds). Diagnostic

ultrasound. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2011. p. 172-215.

29. Leen E, Goldberg JA, Robertson J, Angerson WJ, Sutherland GR, Cooke TG, McArdle CS.

Image Directed Doppler Ultrasonography: A Novel Technique for the Diagnosis of Colorectal

Liver Metastases. J Clin Ultrasound. 1993; 21: 221-230.

30. Loehfelm TW, Tse JR, Brooke Jeffrey R, Kayama A. The utility of hepatic artery velocity in

diagnosing patients with acute cholecystitis. Abd Radiol. 2017; DOI: 10.1007/s00261-017-

1288-z.

31. Lupsor Platon M, Stefanescu H, Feier D, Maniu A, Badea R. Performance of unidimensional

transient elastography in staging chronic hepatitis C. Results from a cohort of 1,202 biopsied

patients from one single center. J Gastrointestin Liver Dis. 2013 Jun; 22(2): 157-166.

32. Maher MM, Tonra BM, Malone DE, Gibney RG. Portal venous gas: detection by gray scale in

the absence of correlative findings on computed tomography. Abdom Imaging. 2001; 26:

390-394.

33. Maruyama H, Matsutani S, Nakano Y, Mitsuhashi O, Yoshikawa M, Ebara M, Saisho H.

Enhanced color flow in small hepatocellular carcinoma. Abdom Imaging. 2000; 25: 164-171.

34. Matcuk GR Jr, Grant EG, Ralls PW. Ultrasound Measurements of the Bile Ducts and

Gallbladder: Normal Ranges and Effects of Age, Sex, Cholecystectomy, and Pathologic States.

Ultrasound Quarterly. 2014; 30(1): 21-48.

35. Middleton WD.- Bile ducts. In Goldberg BB (ed). Textbook of abdominal ultrasound.

Baltimore: Williams & Wilkins; 1993. p. 146-172.

36. Mircea PA. Ecografia căilor biliare. In Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Stamatian F (eds).

Tratat de ultrasonografie clinică. Vol. I. Bucureşti: Editura Medicală; 2000. p. 211-231.


37. Mircea PA. Ecografia colecistului. In Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Stamatian F (eds).

Tratat de ultrasonografie clinică. Vol. I. Bucureşti: Editura Medicală; 2000. p. 180-210.

38. Mircea PA. Ultrasonography of the choledochal cyst. Rom J Gastroenterol. 1996; 5(2): 115-122.

39. Mircea PA. Ultrasonography of the tumor-induced obstructive jaundice. Rom J Gastroenterol.

1996; 5(4): 193-200.

40. Mittelstaedt CA. Abdominal ultrasound. New York: Mosby; 1987. p. 163-176.

41. Needleman L. Ultrasound Measurement of the Bowel. In Goldberg BB, Kurtz AB (eds.) Atlas

of Ultrasound Measurements. Year Book Medical Publ. Chicago-London: Boca Raton-Littleton;

1990: 139-146.

42. Neff CC, Simeone JF, Ferrucci JT, et al. The occurence of fluid colections following routine

abdominal surgical procedures: sonographic survey in asymptomatic postoperative patients.

Radiology. 1983; 146(2): 464-466.

43. Park MK, Jo J, Kwon H, et al. Usefulness of acoustic radiation force impulse elastography in the

differential diagnosis of benign and malignant solid pancreatic lesions. Ultrasonography. 2014;

33: 26-33.

44. Piscaglia F, Bolondi L. Italian Society for Ultrasound in Medicine and Biology (SIUMB) Study

Group on Ultrasound Contrast Agents. The safety of Sonovue in abdominal applications:

retrospective analysis of 23188 investigations. Ultrasound Med Biol. 2006; 32: 1369-1375.

45. Pop S, Mircea PA. Peretele abdominal și peritoneul. In Badea RI, Dudea SM, Mircea PA,

Stamatian F (eds). Tratat de ultra-sonografie clinică. Vol. I. București: Editura Medicală; 2000.

p. 358-376.

46. Ramsey ML. Conwell DL. Hart PA. Complications of Chronic Pancreatitis. Dig Dis Sci. 2017;

62: 1745-1750.

47. Rösch T1, Schusdziarra V, Born P, Bautz W, Baumgartner M, Ulm K, Lorenz R, Allescher HD,

Gerhardt P, Siewert JR, Classen M. Modern imaging methods versus clinical assessment in the

evaluation of hospital in-patients with suspected pancreatic disease. Am J Gastroenterol. 2000;

95: 2261-2270.

48. Schmutz GR. Echographie. In Schmutz GR, Valette JP, et al (eds). Ecographie et endosonographie

du tube digestif et de la cavite abdominale. Paris: Vigot; 1994: 15-21.

49. Schneider M. Bubbles and microcirculatory disorders. Eur Radiol. 2001; 11(Suppl. 3): E1-E6.

50. Shapira-Rootman M, Mahamid A, Nachtigal A, Zeina A-R. Sonographic Diagnosis of

Complicated Cholecystits. J Ultrasound Med. 2015; 34: 2231-2236.



practice. Med Ultrason. 2017; 19(4): 401-415.

52. Valette PJ. Echoendoscopie. In Schmutz GR, Valette JP, et al. (eds.). Ecographie et

endosonographie du tube digestif et de la cavite abdominale. Paris: Vigot; 1994. p. 21-31.

53. Vilgrain V, Bousquet JC. Doppler hepatique. In Plainfossé MC (ed). L’echo-Doppler couler en

pratique viscerale et peripherique. Paris: Masson; 1995. p. 152-167.

54. Zaro R, Lupsor-Platon M, Cheviet A, Badea R. The pursuit of normal reference values of the

pancreatic stiffness by using Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) elastography. Med

Ultrason. 2016; 18(4): 425-430.

55. Zoli M, Ierverse T, Merkel C, Bianchi G, Magalotti D, Marchesini G, Gatta A, Pisi E.

Prognostic significance of portal hemodynamics in patients with compensated cirrhosis.

J Hepatol. 1993; 17(1): 56-61.

56. Zwiebel W. Vascular Disorders of the Liver. In Zwiebel WJ (ed). Introduction to Vascular

Ultrasonography. Philadelphia: WB Saunders; 2000. p. 431-454.

Ultrasonografie intervențională 1015

ULTRASONOGRAFIE INTERVENȚIONALĂ

Petru-Adrian MIRCEA, Ioan SPOREA, Zeno SPÂRCHEZ

1. Introducere

Posibilitatea ghidării cu ajutorul ultrasunetelor (US) a unor manopere

invazive a fost întrevăzută încă de la începuturile utilizării metodei și s-a dezvoltat,

apoi, rapid, pe măsura ameliorării echipamentelor și a instrumentarului

specific. US este singura metodă imagistică ce permite vizualizarea concomitentă

în timp real a țintei, căii de pătrundere și a acului (cateterului). Dacă scopul inițial

a fost dominant diagnostic (biopsii), în prezent gesturile ecoghidate majoritare

sunt cele cu scop terapeutic.

2. Principii fizice și metode de ecoghidare

a) Vizualizarea acului de puncție

Vizualizarea acului de puncție depinde de interacțiunile dintre fasciculul

de ultrasunete, ac și țesuturile abordate. Intensitatea „strălucirii” acului de puncție

este condiționată de mai mulți factori:

- diferența de impedanță acustică dintre ac (fir ghid, cateter) și țesuturile

abordate; astfel, un ac se va vedea mai bine dacă traversează un țesut hipoecogen

sau un mediu transonic (lichid);

- unghiul de incidență dintre ac și fasciculul de ultrasunete: cu cât

unghiul este mai mare, cu atât crește intensitatea strălucirii (reflectării) acului;

- calibrul acului de puncție: cu cât acul este mai gros, cu atât se vede

mai bine;

- mișcarea („scuturarea”) acului facilitează identificarea acelor „fine”

în țesuturile traversate;

- setarea echipamentului („gain”, strălucire, contrast, adaptarea câmpului

de vedere, focus).

b) Metode de ecoghidare

În practică se utilizează trei metode de ecoghidare: metoda indirectă

(„semioarbă”), metoda free-hand („la mână liberă”) și metoda cu dispozitiv de

ghidare atașat transductorului.

Metoda indirectă presupune utilizarea US strict pentru stabilirea locului

puncției. În continuare, manopera se realizează orb, după tehnica și precauțiile

obișnuite pentru orice gest invaziv.

Metoda „free-hand” este cel mai des folosită. Presupune identificarea

inițială precisă a țintei și a căii de abordare a acesteia, pregătirea câmpului

operator și efectuarea puncției cu vizualizarea ecografică continuă a pătrunderii

acului explorator. Manopera se efectuează în timp real și presupune alinierea

perfectă dintre planul de secțiune al fasciculului de ultrasunete din transductor și

acul de puncție.

1016 Ultrasonografie intervențională

Metoda cu dispozitiv de ghidare atașat transductorului este, de asemenea,

foarte răspândită. Practic pe orice transductor se poate monta un dispozitiv care va

conduce acul pe o anumită axă de tir „obligatorie”, axă care poate fi identificată

pe ecranul echipamentului și în care se prinde imaginea-țintă. Metoda este utilă

îndeosebi pentru începători, dar și în cazul unor ținte dificile, profunde sau

riscante.

3. Condiții obligatorii pentru efectuarea puncției

a) Pregătirea pacientului

Obținerea consimțământului scris, dar și a cooperării efective a pacientului

sunt obligatorii în fața oricărui gest invaziv. Sunt importante identificarea

antecedentelor de sângerare patologică, precum și a medicației care ar putea altera

calitatea hemostazei. În general, manoperele invazive sunt contraindicate dacă

indicele de protrombină este sub 30%, timpul Quick peste 3 secunde față de

martor, INR peste 1,3, iar trombocitele sub 70.000/mm 3 . Sedarea pacientului nu

este necesară în cazul gesturilor cu invazivitate redusă (de exemplu, paracenteza

ecoghidată). Sedo-analgezia cu midazolam 1-5 mg i.v. (sub supraveghere pulsoximetrică)

este indicată pentru manevrele care pot genera durere.

b) Asigurarea sterilității

Pregătirea sterilă a câmpului operator este obligatorie. Transductorul

poate fi îmbrăcat într-o anvelopă sterilă, ceea ce nu este necesar pentru gesturi

obișnuite (de exemplu, biopsie hepatică sau tumorală etc.).

c) Anestezia locală

Se realizează sub control ecografic cu 5-20 ml xilină1-2%, bupivacaină

sau mepivacaină.

d) Conduita postintervențională

Pacientul trebuie monitorizat „strâns” cel puțin în primele 6-8 ore postintervențional

(tensiune, puls), când riscul de sângerare este mai înalt.

Instrumentarul utilizat va fi prezentat în relație cu fiecare categorie de

manoperă ecoghidată.

4. Manopere intervenționale ecoghidate cu scop diagnostic

Numeroase manevre intervenționale din gastroenterologie și hepatologie

se efectuează sub ecoghidare. Vom prezenta aici biopsia hepatică în hepatopatii

difuze, biopsierea leziunilor hepatice circumscrise și abordarea diagnostică a

colecțiilor abdominale/hepatice.

a) Biopsia hepatică în hepatopatii difuze: deși numărul de biopsii hepatice

a scăzut relativ dramatic după extinderea mijloacelor de evaluare non-invazivă,

totuși manevra face parte din arsenalul diagnostic a hepatologului.

Indicațiile biopsiei hepatice: citoliză de cauză neprecizată, hepatopatii

autoimune, unele cazuri de NAFLD, discordanță între teste biologice și elastografie

în evaluarea unor hepatopatii B sau C, altele.

Pentru biopsia hepatică, trebuie respectate câteva aspecte: sedoanalgezia

pacientului cu midazolam i.v. și, respectiv, anestezia loco-regională la locul de


puncție sunt indicate; ecoghidarea sau ecoasistarea biopsiei aduce beneficii; experiența

operatorului joacă un rol în obținerea de fragmente bioptice corespunzătoare

pentru acele aspirative; utilizarea acelor aspirative (tip Menghini) sau

tăietoare (tip Tru-Cut) ține de experiența centrului; calibrul (grosimea) acului este

bine să fie de cel puțin 1,4 mm, fără a depăși 1,6 mm; este de dorit ca lungimea

minimă a fragmentului bioptic să fie de cel puțin de 15/20 mm și să conțină cel

puțin 10 spații porte (fragmente mai mici pot subestima severitatea fibrozei); în

mâinile unui operator antrenat, biopsia hepatică este o manoperă sigură și cu o

rată relativ mică de complicații, desi au fost comunicate și cazuri rare de deces.

b) Biopsierea leziunilor hepatice circumscrise este indicată întotdeauna

când natura unei leziuni focale este incertă sau când se dorește obținerea de țesut

tumoral pentru imunohistochimie. Biopsia se face întotdeauna sub ecoghidare în

timp real, traseul acului fiind urmărit pe monitor. În cursul manoperei se va evita

traversarea sinusului costofrenic (fundul de sac pleural), a vaselor mari sau a

anselor intestinale, respectiv puncția directă a tumorilor subcapsulare (superficiale),

cu risc major de sângerare. Pentru biopsia acestora se va alege o cale care

traversează stratul de parenchim hepatic indemn suprajacent tumorii. Se pot

utiliza ace fine (cu diametrul sub 1 mm) prin care se obține un aspirat pentru

examenul citologic, respectiv ace tăietoate de tip Tru-Cut, montate în sisteme

automate (pistoale) de biopsie, cu calibru de 1,2-1,4 mm. Acul de 1,2 mm (18G)

este cel mai utilizat, reprezentând compromisul între obținerea unui fragment de

calitate și un risc relativ mic pentru pacient. Complicațiile procedurale sunt relativ

rare, între acestea numărându-se sângerarea locală și însămânțarea tumorală pe

traseul acului de puncție (seeding).

c) Abordarea diagnostică a colecțiilor abdominale se face în timp real,

prin ecoghidare. Se pot exploracolecțiile lichidiene peritoneale, peripancreatice,

chisturi sau pseudochisturi pancreatice, colecții postoperatorii, colecții suspecte

de abces hepatic etc. Gastroenterologul cu competență ecografică va putea efectua

el însuși aceste manevre, după o pregătire corespunzătoare (curs de ecografie

intervențională). În general, este indicat ca inclusiv paracenteza simplă, diagnostică

sau terapeutică, să se facă sub ecoghidare în timp real. Explorarea colecțiilor

peripancreatice se indică la bolnavii cu pancreatită acută, la care apare

suspiciunea de infectare a colecțiilor. Se realizează cu ace de tip rahidian, cu un

calibru de 0,7-0,9 mm (calibrul acului depinde de suspiciunea privind vâscozitatea

lichidului de explorat). Pentru abordarea chisturilor pancreatice (sau pseudochisturilor)

se folosesc de obicei ace rahidiene de 0,7 mm, sub ecoghidare.

Lichidul obținut se evaluează pentru mucină (chist adenommucinos), amilaze

(pseudochist), leucocite, CA 19-9 și ACE, examen bacteriologic. Abordarea ecoghidată

a colecțiilor se poate face, când este nevoie, și transgastric.

În suspiciunea de abces hepatic (suspiciune clinică, biologică, prin ecografie

standard și CEUS), abordarea diagnostică se face cu ace de 0,7/0,9 sau

1,1 mm. Lichidul obținut este evaluat vizual (puroi) și este apoi trimis spre examen

bacteriologic. În timpul manevrei se va evita traversarea sinusului costofrenic.


5. Manopere intervenționale ecoghidate cu scop terapeutic

a) Drenajul colecțiilor abdominale. Prin această tehnică se pot trata

colecțiile intra- sau perihepatice (abcese, biloame, hematoame etc.), precum și

cele intra- sau retroperitoneale. O formă particulară de drenaj este aplicată în

cazul colecțiiilor apărute în evoluția pancreatitelor. Abcesele hepatice se tratează

prin drenaj percutan ecoghidat dacă sunt bine delimitate, dacă au consistență

lichidiană sau semilichidiană și dacă calea de acces spre leziune este sigură. În

cazul abceselor mici (cele sub 5 cm) se poate folosi tehnica aspirării pe ac (ac cu

diametrul de minim 18 G) și lavajului percutan cu soluție salină sau cu antibiotice.

Abcesele mari se tratează cu ajutorul cateterelor de tip „pig-tail” de 7-10 F,

care sunt introduse în ficat, de obicei, prin tehnica trocarului. În cazul abceselor

complexe, cu puroi gros, se utilizează de obicei catetere mai groase (12-16F),

montate prin tehnica Seldinger. Performanțele terapeutice sunt foarte bune, atât

pentru drenaj (90-100%), cât și pentru aspirația pe ac (80-90%). Complicațiile

sunt reduse, fiind totuși mai frecvente pentru drenaje. După inserția de catetere,

pacientul este monitorizat 3-14 zile, verificându-se volumul lichidului drenat,

poziția catetetrului și starea clinico-biologică.

Drenajul colecțiiilor intraperitoneale (post-apendicită sau diverticulită

acută, postoperatorii) se face cu catetere având calibrul de 8-14 F, alegerea fiind

dată de tipul colecției (puroi, bilă, limfă) și de siguranța căii de acces.

Colecțiile apărute după pancreatită acută se tratează, de obicei, prin drenaj

percutan ecoghidat sau ghidat endoscopic sau EUS. Indicațiile unui tratament

intervențional în colecțiile peripancreatice depind de prezența simptomelor (algice

sau prin compresie), de apariția unei complicații (îndeosebi infecție sau hemoragie),

de menținerea /creșterea dimensiunilor colecțiilor.

În general, în lipsa unei infecții, drenajul colecțiilor (DPC) se efectuează

la cel puțin 4 săptămâni de la debutul pancreatitei, atât în formele edematoase

(când colecția poartă numele de pseudochist), cât și în cele necrotice, în acest caz

fiind vorba de WON („wallet off necrosis”, adică necroză cu perete propriu). DPC

se face cu catetere de 10-16F, utilizându-se ori de câte ori este posibil abordul

transgastric. DPC poate reprezenta terapia definitivă în cazul pacienților tarați,

care nu sunt candidați pentru chirurgie sau în cazul colecțiilor care sunt la distanță

de stomac, caz în care tratamentul endoscopic/ecoendoscopic nu este posibil.

DPC poate servi ca terapie de punte spre necrosectomia endoscopică sau chirurgicală,

într-o abordare de tip step-up sau poate fi utilizată pentru tratamentul

colecțiilor reziduale post necrosectomie chirurgicală sau endoscopică. În cazul

colecțiilor voluminoase sau a celor multiple, care se întind pînă în micul bazin, se

poate opta pentru o abordare mixtă endoscopic-percutană.

În cazul pseudochistelor pancreatice, rata de succes este de 70-84%, în

timp ce în WON rata de succes, evaluată ca procent de cazuri care nu necesită

intervenție chirurgicală, este de 56%. Ratele de mortalitate și morbiditate sunt de

5,6-34%, respectiv 11-42%. Cele mai frecvente complicații sunt reprezentate de

fistulele pancreatico-cutanate, respect pancreatico-enterice.

Drenajul biliar percutan (DBP) și protezarea biliară percutană (PBP) se

utilizează în obstrucțiile biliare distale, în cazurile în care protezarea endoscopică


nu este posibilă (stenoză duodenală, hepatico-jejunostomie etc.) și în obstrucțiile

hilare, ca alternativă la protezarea percutană. DBP se efectuează prin ghidaj

ecografic sau ecografic-fluoroscopic. Prin ghidaj ecografic utilizând tehnica

Seldinger se introduce un cateter de 8-9F, cu mai multe orificii laterale, în căile

biliare intrahepatice. Cu ajutorul fluoroscopiei se tentează apoi cateterizarea

stenozei cu un fir ghid de 0,018 F. În cazul în care această manoperă este reușită,

se pot alege mai multe variante de drenaj: a) dacă firul ghid este trecut transpapilar,

pe acesta se introduce endoscopic o proteză (tehnica „rendez-vous”); b) se trece

prin stenoză un cateter cu mai multe orificii laterale, acestea fiind plasate atât

deasupra, cât și sub stenoză (drenaj biliar extern-intern); c) se introduce pe firul

ghid o proteză de 10-12 F, de obicei metalică. Dacă cateterizarea stenozei nu

este reușită, se fixează cateterul extern la tegument și se conectează la o pungă

colectoare.

Rata de succes a DBP este de 90-100%, iar a protezării percutane de

85-95%. Complicațiile imediate sunt reprezentate de coleperitoneu, hemobilie și

biloame, iar cele tardive de colangite și dislocarea cateterului.

Colecistostomia percutană se utilizează în cazul colecistitelor acute

nelitiazice sau chiar litiazice, la persoanele tarate care nu pot suporta intervenția

chirurgicală. Se poate utiliza și ca variantă de drenaj biliar extern, în cazul în care

căile biliare intrahepatice nu sunt dilatate.

b) Ablația tumorilor hepatice. Se utilizează mijloace de distrugere

chimică (injectare intratumorală de alcool 96° sau acid acetic) sau termică (ablație

cu curenți de radiofrecvență – ARF, microunde sau fotocoagulare interstițială cu

laser, crioterapie). În cazul ARF, care este cea mai utilizată metodă ablativă

percutană în tratamentul leziunilor de HCC și metastaze, se utilizează un electrod

unipolar sau multipolar, în „umbreluţă”, care se introduce în leziune sub ghidaj

ecografic sau CT. Se tratează, în general, tumori de până la 5 cm, tentându-se

obținerea unei arii de necroză cu o zonă de siguranță de 0,5 cm în cazul HCC și

de 1 cm în cazul metastazelor. Ablația cu microunde permite obținerea unor zone

mai mari de necroză în timp mai scurt, fiind actualmente metoda preferată pentru

tratamentul metastazelor. Indicațiile și rezultatele tratamentului percutan al HCC

sunt prezentate în capitolul dedicat acestei patologii.

Ablația percutană cu intenție curativă are un rol important în tratamentul

metastazelor cancerului colorectal. În funcție de numărul și dimensiunile metastazelor,

ARF poate fi singurul tratament sau se poate asocia cu rezecția. În cazul

leziunilor sub 3 cm, ablația este similară rezecției în ceea ce privește supraviețuirea

fără boală (31-33%), respectiv cea globală (50-51%). Pentru leziunile peste

3 cm, ablația percutană este, însă, inferioară rezecției. Studiile mai noi au demonstrat

superioritatea ablației cu microunde față de ARF în tratamentul metastazelor

hepatice.

Lecturi recomandate

1. Sidhu PS, Brabrand K, Cantisani V, Correas JM, Cui XW, D'Onofrio M, Essig M, Freeman S,

Gilja OH, Gritzmann N, Havre RF, Ignee A, Jenssen C, Kabaalioğlu A, Lorentzen T, Mohaupt

M, Nicolau C, Nolsøe CP, Nürnberg D, Radzina M, Saftoiu A, Serra C, Spârchez Z, Sporea I,

Dietrich CF. EFSUMB Guidelines on Interventional Ultrasound (INVUS), Part II. Diagnostic


Ultrasound-Guided Interventional Procedures (Long Version). Ultraschall Med. 2015; 36(6):

566-580.

2. Dietrich CF, Lorentzen T, Appelbaum L, et al. EFSUMB Guidelines on Interventional

Ultrasound (INVUS), Part III - Abdominal Treatment Procedures (Short Version). Ultraschall

Med. 2016; 37: 27-45.


1. Cai YL, Xiong XZ, Lu J et al. Percutaneous needle aspiration versus catheter drainage in the

management of liver abscess: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2015; 17:

195-201.

2. Cholongitas E, Senzolo M, Standish R, et al. A Systematic Review of the Quality of Liver

Biopsy Specimens. Am J Clin Pathol. 2006; 125: 710-721.

3. Correa-Gallego C, Fong Y, Gonen M, et al. A retrospective comparison of microwave ablation

vs. radiofrequency ablation for colorectal cancer hepatic metastases. Ann Surg Oncol. 2014;

21: 4278-4283.

4. Covey AM, Brown KT. Palliative percutaneous drainage in malignant biliary obstruction. Part

2: Mechanisms and postprocedure management. J Support Oncol. 2006; 4: 329-335.

5. van Delden OM, Laméris JS. Percutaneous drainage and stenting for palliation of malignant

bile duct obstruction. Eur Radiol. 2008; 8: 448-456.

6. Dietrich CF, Lorentzen T, Appelbaum L, et al. EFSUMB Guidelines on Interventional

Ultrasound (INVUS), Part III - Abdominal Treatment Procedures (Short Version). Ultraschall

Med. 2016; 37: 27-45.

7. Kim KH, Yoon YS, Yu CS et al. Comparative analysis of radiofrequency ablation and surgical

resection for colorectal liver metastases. J Korean Surg Soc. 2011; 81: 25-34.

8. Lee JK, Kwak KK, Park JK, et al. The efficacy of nonsurgical treatment of infected pancreatic

necrosis. Pancreas. 2007; 34: 399-404.

9. McGahan JP. Invasive Ultrasound Principles (Biopsy, Aspiration, and Drainage). In McGahan

JP, Goldberg BB (eds). Diagnostic ultrasound: a logical approach. Philadelphia: Lippincott-

Raven Publ; 1997 (CD-ROM, BiblioMed Textbook Software, version 2.13).

10. Mircea PA, Branda H, Spârchez Z. Principii fizice, metode de ecoghidare, accesorii, avantaje

și limite. În: Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Stamate MF (eds). Tratat de ultra-sonografie

clinică. Vol. III. București: Editura Medicală; 2008. p. 387-403.

11. Shah A, Denicola R, Edirisuriya C, Siddiqui AA. Management of inflammatory fluid

collections and walled-off pancreatic necrosis. Curr Treat Options Gastroenterol. 2017; 15:

576-586.

12. Shyu JY, Sainani NI, Sahni VA, et al. Necrotizing pancreatitis: diagnosis, imaging, and

intervention. Radiographics. 2014; 34: 1218-1239.

13. Sidhu PS, Brabrand K, Cantisani V, Correas JM, Cui XW, D'Onofrio M, Essig M, Freeman S,

Gilja OH, Gritzmann N, Havre RF, Ignee A, Jenssen C, Kabaalioğlu A, Lorentzen T, Mohaupt

M, Nicolau C, Nolsøe CP, Nürnberg D, Radzina M, Saftoiu A, Serra C, Spârchez Z, Sporea I,

Dietrich CF. EFSUMB Guidelines on Interventional Ultrasound (INVUS), Part II. Diagnostic

Ultrasound-Guided Interventional Procedures (Long Version). Ultraschall Med. 2015; 36(6):

566-580.

14. Spârchez Z, Tanțău M. Manopere de drenaj biliar percutan ecoghidat. In Spârchez Z (ed).

Rolul ecografiei în diagnosticul şi tratamentul obstrucţiei căilor biliare. Cluj-Napoca: Editura

Casa Cărţii de Știinţă; 2014. p. 139-160.

15. Sporea I, Popescu A, Sirli R. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver

diseases. World J Gastroenterol. 2008; 14: 3396-3402.

16. Tyberg A, Karia K, Gabr M, et al. Management of pancreatic fluid collections: A comprehensive

review of the literature. World J Gastroenterol. 2016; 22: 2256-2270.

17. van Baal MC, van Santvoort HC, Bollen TL, et al. Systematic review of percutaneous catheter

drainage as primary treatment for necrotizing pancreatitis. Br J Surg. 2011; 98: 18-27.

pH-metria esofagiană și impedanţa electrică intraluminală esofagiană 1021

PH-METRIA ESOFAGIANĂ

ȘI IMPEDANŢA ELECTRICĂ INTRALUMINALĂ

ESOFAGIANĂ

Vasile Liviu DRUG, Ioan BĂNCILĂ

I. PH-METRIA ESOFAGIANĂ

Refluxul gastro-esofagian, atât cel cu conţinut acid, cât şi cel cu conţinut

alcalin poate determina apariţia unei simptomatologii polimorfe, cel mai frecvent

prin apariţia pirozisului sau regurgitaţiei, şi/sau apariţia unor leziuni esofagiene

precum esofagita de reflux, esofagul Barrett sau adenocarcinomul.

Refluxul gastro-esofagian acid poate fi obiectivat prin utilizarea pH-metriei

esofagiene, care presupune înregistrarea continuă a pH-ului esofagian timp

de 24 de ore. PH-metria esofagiană are avantajul că se poate efectua în regim

ambulator, iar tehnica de monitorizare oferă pacientului posibilitatea de a marca

apariţia unor evenimente importante pe toată durata înregistrării (simptome, perioade

de alimentare, poziţie, activitate etc).

Primele evaluări cantitative ale expunerii acide în boala de reflux gastroesofagian

au fost publicate în anul 1974 de către Johson şi de Meester.

I.1. Aparatura

Variaţiile pH-ului esofagian sunt evidenţiate prin utilizarea unui echipament

care este format dintr-un cateter ce are atașat un detector de pH precum și

un dispozitiv de înregistrare. Cateterul de pH-metrie conţine şi un electrod de

referinţă care poate fi plasat extern (aplicat la piele) sau care poate fi încorporat pe

cateterul de detecţie. Cateterul cu doi electrozi de detecţie permite înregistrarea

simultană a pH-ului în două puncte diferite (esofagian înalt sau intragastric).

PH-metria esofagiană înregistrează pH-ul esofagian într-un mod standardizat,

la 5 cm deasupra cardiei, se realizează în condiţii de monitorizare ambulatorie

prelungită cu durată de 24 ore, bolnavul fiind încurajat să îşi menţină

activităţile sale normale, curente. Pe durata investigației, cateterul de pH este conectat

la dispozitivul de înregistrare. Pentru ca datele înregistrate să fie intepretate

este necesar transferul acestora într-un computer care este dotat cu programe dedicate

de analiză. Dotat cu o memorie suficientă, dispozitivul portabil permite stocarea

informaţiilor provenite de la un catateter de pH-metrie cu unul sau două

canale pe o durată de 24-48 de ore, dar şi stocarea unor simptome sugestive

pentru boala de reflux gastro-esofagian, precum regurgitaţia, pirozisul sau a unor

repere temporale declanşate de bolnav pentru marcarea momentului administrării

mesei, a poziţiei corporale clino/ortostatism.

1022 PH-metria esofagiană și impedanţa electrică intraluminală esofagiană

I.2. Metodologie

Sensibilitatea, specificitatea şi reproductibilitatea metodei sunt optimizate

de înregistrarea ambulatorie pe un interval de 24 de ore.

Înaintea explorării este important ca orice medicaţie care poate influenţa

secreţia gastrică sau motilitatea esofagiană să fie întreruptă. În aceste condiţii, este

recomandat ca inhibitorii de pompă de protoni să se întrerupă cu cel puţin 8 zile

înaintea explorării, medicaţia anti-H2 înainte cu 48 de ore, iar prokineticele şi

alcalinele cu cel puţin 12 ore înainte.

Se efectuează în prealabil calibrarea aparatului urmată apoi de intubarea

nazală şi plasarea cateterului, după care începe înregistrarea care durează 24 h.

Cateterul se plasează à jeun (minimum după 6 h de la ultimul prânz). Pe durata

înregistrării, alimentaţia şi activitatea poate fi standardizată sau fără restricții

(comportament obişnuit). Pentru a realiza măsurători în condiţii cât mai fiziologice,

se preferă alimentaţia şi activitatea liberă.

Poziţionarea electrodului se face prin convenţie la 5 cm deasupra sfincterului

esofagian inferior. Poziţionarea corectă este importantă, deoarece, odată cu

apropierea de sfincterul esofagian inferior, gradul de expunere la sucul gastric

creşte. Evaluarea afecţiunilor ORL sau respiratorii induse de reflux se face prin

plasarea electrodului de pH la extremitatea superioară a esofagului, cel mai frecvent

la 20 cm de cardia, utilizându-se catetere cu 2 electrozi (unul plasat la 5 cm,

iar celălalt la 20 cm de cardia).

Pentru un diagnostic corect, poziţionarea cu acuratețe a electrodului este

esenţială. În acest sens, manometria esofagiană permite cel mai bun reperaj al

cardiei. Reperajul manometric poate fi dificil (25-50% din cazuri) în cazul pacienţilor

cu sfincter esofagian hipoton sau hernie hiatală. Cea mai elegantă variantă a

poziţionării constă în utilizarea unui cateter care permite efectuarea simultană a

manometriei esofagiene şi a pH-metriei. Dezavantajele acestui tip de cateter sunt

preţul crescut şi diametrul mai mare.

I.3. Analiza şi interpretarea datelor

În interpretarea datelor trebuie evaluate două aspecte: expunerea esofagului

la acid şi punerea în evidenţă a unei relaţii temporale între episoadele de

reflux şi simptome. Aceste aspecte pot fi complementare, având în vedere că

există pacienţi care prezintă reflux gastro-esofagian patologic, dar sunt total

asimptomatici precum şi o altă categorie de pacienţi care prezintă simptome

sugestive de boală de reflux, dar parametrii pH-metrici în limite normale.

Definirea unui episod de reflux: prin consens, un episod de reflux

gastro-esofagian este considerat la scăderea pH-ului esofagian sub 4, cu o durată

de minim 10 sec. Johnson şi de Meester au descris un scor cu 6 variabile pentru a

defini refluxul gastro-esofagian: 1) procentul din durata totală a explorării în care

pH-ul este sub 4; 2) numărul total de episoade de reflux; 3) procentul cu pH<4

pentru episoadele nocturne; 4) procentul cu pH<4 pentru episoadele diurne;

5) durata celui mai lung episod de reflux; 6) numărul de reflux prelungit >5 min.

Dintre aceşti parametri, valoarea discriminantă cea mai importantă o are durata

totală în care pH-ul esofagian este sub 4. Parametrul este reproductibil şi se

corelează bine cu leziunile de esofagită. Deşi este propus de cei mai mulţi


fabricanţi de programe dedicate, scorul compozit din 6 parametri, nu a demonstrat

superioritate faţă de analiza parametrului principal: durata totală de

expunere la ph<4. Parametru este considerat sugestiv pentru boala de reflux dacă

durata sa depăşeşte 4,2 % din perioada totală a înregistrării.

În cazul refluxului alcalin biliar, pH-metria standard nu este viabilă,

deoarece nu există nicio corelaţie între prezenţa compuşilor bilio-pancreatici şi

valoarea pH-ului esofagian.

Evidenţierea unei relaţii temporale între simptome şi existenţa unui reflux

acid devine esenţială în stabilirea unei implicaţii cauzale. Interpretarea rezultatelor

şi coroborarea cu datele din jurnalul pacientului permite corelaţia simptomelor cu

episoadele de reflux. Pentru a stabili corelația simptomelor de reflux cu episoade

de reflux au fost propuși mai mulți parametri. Cel mai simplu este indexul

simptomatic (symptomatic index – SI), care este definit ca raportul dintre numărul

total de episoade simptomatice corelate cu reflux și numărul total de simptome.

Acesta este considerat patologic la o valoare de peste 50%, iar un procent >75%

atestă o bună corelaţie dintre simptome şi episoadele de reflux. Dezavantajul

acestui parametru este că nu ia în considerare numărul total de episoade de reflux.

Din acest motiv a fost propus un al doilea parametru, și anume indicele de senzitivitate

simptomatic (symptomatic sensitivity index – SSI). Acesta este definit ca

raportul dintre numărul de episoade de reflux asociate cu simptome și numărul

total de episoade de reflux. Este considerat patologic la valori peste 10%. Ambii

parametri descriși au dezavantajul de a nu lua în considerare toți factorii care

intervin în relația episod de reflux-simptom. În consecință, a fost dezvoltat un

al treilea parametru care caracterizează probabilitatea asocierii simptomatice

(symptom association probability – SAP), care stabilește probabilitatea ca

simptomele să fie datorate refluxului gastroesofagian. Prin convenţie, se poate

considera că simptomatologia poate fi incriminată refluxului dacă intervalul de

timp dintre apariţia simptomului şi existenţa refluxului nu depăşeşte 2 minute.

Sensibilitatea şi specificitatea metodei sunt crescute dacă se raportează

strict la refluxul acid. Erorile sunt posibile prin plasarea incorectă a electrodului la

nivelul esofagului sau prin aplicarea incorectă sau dezlipirea electrozilor de la

nivelul tegumentului. Pot apărea de asemenea erori printr-o calibrare incorectă,

prin capacitatea limitată a pacientului de a completa jurnalul şi de a urmări

instrucţiunile.

I.4. Sistemul de pH-metrie Bravo ®

Sistemul Bravo ® de monitorizare a pH-ului este constituit dintr-o capsulă

miniaturală care se plasează endoscopic la nivelul esofagului și care ulterior se

detașează și se elimină pe cale naturală. Datele achiziționate de capsulă sunt

transmise wireless la un dispozitiv mic purtat la nivelul taliei sau umărului. Prin

particularitățile sale de construcție, acesta oferă confort şi implicit o complianţă

crescută a pacientului precum și posibilitatea unei monitorizări prelungite (peste

24 de ore). Prin faptul că explorarea poate fi prelungită la câteva zile, crește

sensibilitatea metodei pentru identificarea și caracterizarea episoadelor de reflux,

precum și stabilirea relației episoade de reflux-simptom.

Sistemul Bravo are, de asemenea, avantajul că permite pacientului menținerea

unei activități normale pe toată perioada monitorizării. Întrucât dispozitivul


de înregistrare se poate detașa, pacientul se poate spăla sau odihni fără să întrerupă

monitorizarea. În plus, păstrarea unei activități normale permite evaluarea

refluxului în condiții fiziologice, comparativ cu limitarea activității în varianta

clasică de monitorizare prin cateter.

Dezavantajele metodei sunt reduse: metoda nu permite decât monitorizarea

refluxului acid, plasarea capsulei se realizează prin endoscopie, ceea ce face

să crească timpul de explorare şi costurile procedurii. De asemenea, explorarea nu

poate fi efectuată dacă pacientul are implantat un pacemaker sau un defibrilator

cardiac portabil, dacă are tulburări severe de coagulare, varice esofagiene mari

sau stenoze esofagiene strânse. Întrucât capsula conține un mic magnet, este contraindicată

explorarea prin rezonanță magnetică a acestor pacienți timp de 30 zile

după perioada de monitorizare a refluxului.

I.5. Indicaţii

În ultimii ani, pH-metria esofagiană a devenit o metodă diagnostică

curentă, nefiind limitată la serviciile gastroenterologie de înaltă specialitate.

Recomandările principale ale Asociaţiei Americane de Gastroenterologie

(AGA) privind monitorizarea pH-ului esofagian sunt:

- punerea în evidenţă a refluxului acid anormal la pacienți cu aspect

endoscopic normal;

- în cazul pacienţilor cu simptome de reflux, examen endoscopic normal

şi lipsă de răspuns la tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni;

- pacienți care ar avea indicaţie chirurgicală antireflux (indiferent de

tipul de intervenție chirurgicală);

- pacienți la care, postoperator, simptomatologia de reflux persistă;

- pacienți care prezintă durere toracică non-cardiacă;

- pacienți care prezintă manifestări ORL suspectate a fi determinate de

reflux;

- pacienți cu astm bronșic nonalergic.

În cazul cercetării refluxului alcalin sau pentru detecţia sau verificarea

unei esofagite de reflux (situaţii care necesită diagnostic endoscopic), examinarea

nu este indicată.

I.6. Contraindicații

PH-metria este o metodă cu riscuri minime, complicaţiile putând sa apară

rar. Sunt citate intubarea nazo-traheală, traume nazale sau esofagiene, perforare

sau traumatizare esofagiană, vomă, sindrom vaso-vagal, bronhospasm, transmiterea

infecţiilor. Sunt considerate contraindicaţii: obstrucţiile nazale sau esofagiene

superioare, traumatismele maxilofaciale, tumorile sau ulcerele esofagiene,

varicele esofagiene mari şi necooperarea pacientului), afecţiunile buloase ale

mucoasei esofagiene, chirurgia gastrică recentă, bolile cardiovasculare instabile la

care stimularea vagală ar putea fi dificil tolerată, coagulopatiile severe.

I.7. Limite ale explorării

pH-metria a fost considerată mult timp cea mai bună metodă pentru

diagnosticul bolii de reflux gastro-esofagian. Totuși, într-un număr semnificativ


de cazuri, există o corelaţie slabă între refluxul acid şi simptomatologie. De

asemenea, există o prevalenţă crescută a pirozisului la pacienţii cu pH-metrie

normală, precum şi un număr important de pacienţi refractari la tratamentul

antisecretor în doze adecvate cu IPP. Patologia de reflux care nu a putut fi

corelată cu prezenţa unui refluat acid, așa cum se descrie în cazul pacienţilor

gastrectomizaţi, a impus apariţia unor metode noi care să cuantifice şi să documenteze

refluxul non-acid. S-au imaginat noi explorări care să evalueze alte

proprietăţi fizico-chimice ale refluatului, precum și eforturi pentru identificarea

tuturor formelor de reflux prin prelungirea duratei de monitorizare.

II. IMPEDANŢA ELECTRICĂ INTRALUMINALĂ

Impedanța intraluminală multicanal este o metodă care permite determinarea

deplasării bolusului alimentar prin tubul digestiv fără a fi utilizate metode

radiologice. Aceasta, în mod curent, se efectuează concomitent cu pH-metria esofagiană.

Utilizarea în combinaţie cu manometria esofagiană, permite furnizarea de

informaţii asupra componentei funcţionale a contracţiilor esofagiene identificate

prin intermediul manometriei. Asocierea cu pH-metria permite evidenţierea și

caracterizarea refluxului acid sau non-acid.

II.1. Principiul metodei

Principiul metodei constă în înregistrarea variaţiilor de rezistenţă la trecerea

unui curent electric printr-o succesiune de electrozi inelari plasaţi pe un

cateter similar celui utilizat pentru pH-metrie. Se permite identificarea caracteristicilor

fizice ale materialului refluxat în funcţie de modificările impedanţei între

cei doi electrozi succesivi.

În absența unei activități la nivel esofagian, curentul electric este condus

între două inele de impedanță doar de ionii prezenţi la nivelul mucoasei esofagiene.

Deoarece lichidul are o conductivitate electrică bună, prezenţa unui bolus

lichid la nivelul esofagului determină o impedanţă scăzută. Cât timp bolusul este

prezent în segmentul respectiv, valoarea impedanţei rămâne la o valoare scăzută,

revenind la valoarea de bază după ce s-a realizat clerance-ul esofagian. După

trecerea bolusului prin dreptul segmentului respectiv, urmează contracția musculaturii

esofagiene care determină o creștere ușoară a valorii impedanței, înainte ca

aceasta să revină la valoarea inițială, bazală (Figura 1). Deoarece are o conductivitate

electrică scăzută, refluxul gazos va produce o creştere rapidă a impedanţei.

Măsurarea printr-un singur canal a impedanţei permite detectarea mișcării

bolusului alimentar prin esofag, în timp ce măsurarea impedanței la diferite

niveluri (multicanal) permite și aprecierea direcţiei de mişcare a bolusului,

anterogradă (deglutiție), respectiv retrogradă (reflux) (Figura 2). Montarea

seturilor de inele de impedanță pe un cateter de manometrie esofagiană permite

evaluarea funcției motorii esofagiene (tulburări de tranzit), în timp ce montarea

acestora pe un cateter de pH-metrie permite decelarea episoadelor de reflux acid

sau non-acid.


Fig. 1

Fig. 2

II.2. Aparatura

Impedanţa-pH-metria esofagiană, este un sistem de măsurare care constă

într-un cateter de impedanță-pH-metrie (2,1 mm diametru) cuplat la un dispozitiv

de colectare a datelor care este purtat de către pacient pe toată perioada înregistrării.

Electrodul cu care este prevăzut cateterul este un electrod de pH din

antimoniu, care măsoară pH-ul esofagian (un al doilea care măsoară pH-ul

intragastric fiind facultativ) și 6 electrozi care măsoară impedanța electrică

esofagiană, plasați la 3, 5, 7, 9, 15 și 17 cm deasupra sfincterului esofagian

inferior (SEI). Calibrarea electrodului de pH se realizează utilizând soluţii, pH 4,

respectiv pH 7. După determinarea prin manometrie a poziției SEI, cateterul este

plasat transnazal, astfel încât electrodul de pH să fie poziționat la 5 cm deasupra

SEI. Introducerea cateterului și restul procedurii sunt similare cu pH-metria.

II.3. Analiza și interpretarea datelor

Dacă refluxatul este gazos, impedanţa esofagiană creşte, iar în cazul

lichidelor impedanţa esofagiană scade. Prin corelarea modificărilor de impedanță

cu cele ale pH-ului, poate fi detectat orice tip de reflux, acid sau non-acid, gazos,

lichidian sau mixt. În caz de scădere a pH-ului sub 4, avem de a face cu un episod

de reflux acid, iar în caz de scădere a acestuia la valoarea de 4-7, cu un episod de


reflux non-acid (numit și slab alcalin) (Figura 3). În cazul unui episod de reflux

obiectivat prin modificări de impedanță, dar fără variații ale pH-ului, avem de-a

face cu un episod de reflux alcalin. Analiza datelor este procesată automat, însă

este necesară anterior și analiza manuală.

II.4. Impedanța multicanal combinată cu manometria esofagiană

Montarea pe cateterul de manometrie esofagiană a seturilor de inele de

măsurare a impedanței permite determinarea concomitentă a tranzitului esofagian

și a presiunilor la nivelul corpului esofagian și a sfincterului esofagian inferior.

Cateterul de manometrie de înaltă rezoluție combinat cu impedanță dispune de 32

de senzori de presiune și 5 seturi de inele de impedanță. În urma investigației combinate

impedanță-manometrie se stabilește dacă există tulburări de motilitate esofagiană,

respectiv de tranzit al bolusului pentru lichide sau/și semisolide, fiind posibile

următoarele situații: tulburare de motilitate cu tranzit complet; tulburare de

motilitate cu tranzit incomplet; motilitate normală cu tranzit complet (Figura 4).

Fig. 3

Fig. 4. Tranzit complet (impedanță – sus) și motilitate normală (manometrie – jos)



1. Drug V. Tulburări funcțtionale digestive – Actualități. Editura Prouniversitaria, 2015.

2. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout AJPM, Vaezi M, Sifrim D, Fox

MR, Vela MF, Tutuian R, Tack J, Bredenoord AJ, Pandolfino J, Roman S. Modern diagnosis of

GERD: the Lyon consensus. Gut. 2018 Feb 3.

3. Savarino E, Bredenoord AJ, Fox M, Pandolfino JE, Roman S, Gyawali CP; International

Working Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function. Expert consensus

document: advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nat Rev

Gastroenterol Hepatol. 2017 Nov; 14(11): 665-676.

4. Silny J. Intraluminal multiple electric impedance procedure for measurement of gastrointestinal

motility. J Gastrointest Motil. 1991; 3: 151-162.

5. Stanciu C, Hoare RC, Bennett JR. Correlation between manometric and pH tests for gastrooesophageal

reflux. Gut. 1977 Jul; 18(7): 536-540.

6. Tutuian R, Castell DO. Combined MII and manometry clarifies esophageal function

abnormalities: study in 350 patients. Am J Gastroenterol. 2004. doi:10.1111/j.1572-

0241.2004.30035.x

Manometria digestivă 1029

MANOMETRIA DIGESTIVĂ

Teodora SURDEA-BLAGA, Dan L. DUMITRAȘCU

Manometria digestivă este o explorare a funcției motorii a aparatului

digestiv prin măsurarea presiunilor în tubul digestiv. Cel mai frecvent este folosită

în explorarea esofagului și a regiunii anorectale, dar în centrele specializate se

aplică și la nivelul stomacului (antro-duodenal), intestinului, colonului și sfincterului

Oddi. Sistemul de manometrie este alcătuit dintr-o sondă cu senzori de

presiune, conectată la un sistem de măsurare a presiunilor, care sunt stocate și

analizate cu programe speciale.

Manometria este indicată în diagnosticul tulburărilor de motilitate digestivă,

precum acalazia, staza gastrică, pseudoobstrucţia idiopatică, în unele

neuropatii, la pacienți cu dureri abdominale neexplicate, constipație sau incontinență

fecală, influențând de multe ori decizia terapeutică.

1. Manometria esofagiană

Manometria esofagiană este folosită pentru a aprecia funcția motorie a

esofagului, și permite aprecierea presiunilor sfincterului esofagian superior (SES)

și inferior (SEI) și a peristaltismului corpului esofagian.

Până nu de mult, posibilităţile tehnice permiteau înregistrarea presiunilor

prin sonde cu perfuzie de apă la presiune constantă, ulterior cu traductori solizi

(manometrie standard). De peste 10 ani, se folosește pe scară tot mai largă manometria

esofagiană de înaltă rezoluție cu topografie de presiune (MEIR-TP), dar în

multe centre se folosește încă manometria standard. În engleză se numeşte

high-resolution manometry, de unde acronimul des folosit HRM. În manometria

standard (convențională) se folosesc sonde cu canale perfuzate cu apă, cu 4-8

senzori de presiune. Cateterul se progresează până în stomac și apoi se retrage

treptat (tehnica station-to station pull through) pentru a identifica și măsura

presiunile SEI. Ulterior, sonda se retrage la 3, 8 și 13 cm deasupra SEI pentru a

aprecia undele peristaltice esofagiene, la fiecare nivel efectuându-se 2 deglutiții.

MEIR-TP utilizează pentru înregistrarea presiunilor sonde solide sau

perfuzate cu apă cu 36 de senzori de presiune. Se efectuează 10 deglutiții test.

Avantajul major al examinării este cantitatea mare de informații furnizată și evaluarea

concomitentă, printr-o singură poziționare a sondei, a sfincterelor esofagiene

și a corpului esofagian.

2. Fiziologia deglutiţiei

După masticarea bolului alimentar, în mod voluntar, bolul este progresat

prin deplasarea limbii înspre faringe. Contracția musculaturii faringiene, urmată

de deschiderea de scurtă durată (1 s) a SES, permite bolului alimentar să ajungă în

esofag. La acest nivel se declanșează o undă de contracție care se propagă de sus

în jos, împingând bolul alimentar spre stomac. Aproape sincron cu deschiderea

1030 Manometria digestivă

SES, se relaxează și SEI (presiunea sa scade foarte mult) pentru 8-9 s, permițând

bolului alimentar să ajungă în stomac.

Manometria esofagiană este indicată în următoarele situații:

- la pacienții cu disfagie sau durere toracică necardiacă, ca indicație

principală, după ce s-a exclus endoscopic o cauză organică de disfagie;

- la pacienții cu reflux gastroesofagian, pentru a aprecia presiunile de

repaus ale SEI;

- evaluarea motilității esofagului înainte de chirurgia anti-reflux;

- evaluarea afectării sistemice, în unele boli sistemice, cum ar fi sclerodermia,

miozitele, diabetul zaharat, boli neurologice.

3. Condiții de examinare

Pentru a reduce riscul de aspirație și vărsătura în momentul examinării,

examinarea se efectuează à jeun (ultima masă cu cel puțin 6 ore înainte), iar la

pacienții cu suspiciune de achalazie se indică dieta hidrică în ziua dinaintea

examinării. O serie de medicamente ce pot influența musculatura netedă se

întrerup cu cel puțin 48 de ore înainte, dacă situația clinică a pacientului permite

acest lucru: blocante ale canalelor de calciu, nitrați, beta-blocante, antispastice,

prokinetice. Pe parcursul examinării, pacientul trebuie să fie conștient (pentru a

putea colabora cu examinatorul) și să-și dea consimțământul pentru efectuarea

examinării.

4. Desfășurarea examinării

Sonda de manometrie se poziționează transnazal cu pacientul în șezut, cu

3 senzori intragastric (pentru MEIR-TP), pentru vizualizarea corectă a SEI; examinarea

se efectuează cu pacientul în decubit dorsal cu capul patului înclinat la

30 grade. Se administrează 5 ml apă, la intervale de 30 secunde, rugând pacientul

să evite deglutițiile multiple și deglutițiile între deglutițiile test.

5. Interpretarea înregistrării manometrice

A. Parametrii de manometrie convențională

- presiunea de repaus a SEI – 10-45 mmHg (> 45 mmHg – SEI hiperton,

< 10 mmHg – SEI hipoton)

- presiunea reziduală a SEI (post-deglutitivă) < 8 mmHg

- amplitudinea contracțiilor – 30-180 mmHg;

o 180 mmHg – corp esofagian hipercontractil (nutcracker esophagus)

• < 30mmHg – contracții ineficiente

- durata contracțiilor – 3-6 sec

o 6 sec și corp esofagian hipercontractil (nutcracker esophagus)

- contracții simultane – viteza de propagare > 8 cm/s

- presiunea de repaus a SES – 30-180 mmHg

- presiunea reziduală a SES (post-deglutitivă) < 8 mmHg

Prin evaluarea acestor parametrii se stabilește diagnosticul de tulburare

de motilitate esofagiană, entitățile descrise în manometria convențională fiind

următoarele: achalazia, spasmul esofagian difuz, esofagul hiperperistaltic (sau

„spărgător de nuci”), motilitatea esofagiană ineficientă, hipotonia SEI, relaxarea

incompletă a SEI și hipertonia SEI.


B. Parametrii de MEIR-TP

1. IRP – presiunea integrată de relaxare (suma valorilor minime ale

presiunilor SEI în 4 secunde măsurate într-o fereastră de timp de 10 secunde de la

inițierea deglutiției, marcată prin deschiderea SES); valori normale < 15 mmHg

sau < 28 mmHg (în funcție de sonda utilizată); valorile mai mari sugerează

obstrucția joncțiunii esofago-gastrice (Figura 1).

2. DCI – integrala contractilității distale (distal contractile integral) –

integrala amplitudinii, distanței și duratei contracției esofagului distal (de la

zona de tranziție la marginea superioară a SEI) – este un parametru care

estimează vigoarea contracției esofagului tubular; valori normale între 450-

5000 mmHg*cm*s;

- > 8000 mmHg*cm*s – peristaltism hipercontractil (jackhammer

esophagus)

- < 450 mmHg*cm*s – contracții ineficiente (Figura 2)

3. DL – latența distală (distal latency) – timpul dintre începutul relaxării

SEI și scăderea vitezei contracției corpului esofagian; normal > 4,5 s; o deglutiție

cu DL < 4,5 s este considerată spastică (Figura 1).

4. Integritatea contracției se apreciază cu conturul izobar setat la

20 mmHg; în mod normal, conturul izobar este neîntrerupt / fără defecte largi

(> 5 cm) în unda peristaltică; undele peristaltice pot fi cu defecte largi, intacte sau

absente (DCI < 150 mmHg*cm*s)

5. Presiunea de repaus a SES – 45-190 mmHg, relaxare > 60%.

6. Presiunea bazală (de repaus) a SEI – 40-60 mmHg; < 10 mmHg – SEI

hipoton; > 60 mmHg – SEI hiperton.

Fig. 1. Deglutiție normală. Deschiderea sfincterului esofagian superior (SES) este urmată

de apariția unei unde peristaltice normale și de relaxarea sfincterului esofagian inferior

(SEI), relaxare apreciată prin IRP (presiune integrată de relaxare) – 18 mmHg. Latența

distală (DL) este normală – 7,2 s.


Fig. 2. În stânga, aspect de undă hipercontractilă, deoarece DCI este > 8000 mmHg*cm*s

(DCI este un calcul al puterii contracției esofagiene determinată pe baza amplitudinii,

duratei, lungimii esofagului ce se contractă – în chenar). În dreapta, două deglutiții urmate

de unde peristaltice slabe, ineficiente, cu DCI < 450 mmHg*cm*s; SES este slab vizibil,

fiind hipoton

În MEIR-TP, analiza înregistrării se face atât automat (se returnează

parametrii menționați mai sus), cât și manual, cu clasificarea fiecărei deglutiții (ca

normală, hipertensivă, ineficientă sau spastică). Ulterior, pe baza algoritmului

propus de grupul de la Chicago, se stabilește diagnosticul de tulburare de motilitate

esofagiană. Algoritmul de analiză a traseelor este prezentat în Figura 3.

Fig. 3. Algoritm de analiză a MEIR-TP.

IRP – presiune integrată de relaxare; DCI – integrala contractilității distale


6. Clasificarea tulburărilor de motilitate esofagiană

Tulburările de motilitate esofagiană se clasifică în primare şi secundare.

Cele primare sunt cauzate de suferinţe proprii esofagului. Cele secundare presupun

afectarea esofagului în cadrul altor boli: sclerodermie, diabet zaharat, miopatii,

neuropatii etc.

7. Tulburările primare de motilitate esofagiană

Apariţia manometriei de înaltă rezoluţie a modificat complet clasificarea

tulburărilor de motilitate esofagiană. Cea mai folosită clasificare a tulburărilor

primare ale motilităţii esofagiene este cea propusă de grupul de la Chicago (versiunea

3), care le împarte în 3 categorii: tulburări în care se observă obstrucția

joncțiunii esofago-gastrice (JEG) (acalazia și obstrucția JEG) (Figura 4), tulburări

majore ale peristaltismului (contractilitatea absentă, spasmul esofagian distal și

esofagul hipercontractil) și tulburări minore ale peristaltismului, considerate astfel

deoarece au fost descrise și la subiecți asimptomatici, din această categorie făcând

parte motilitatea esofagiană ineficientă și peristaltismul fragmentat. Criteriile de

diagnostic pentru fiecare dintre aceste entități sunt prezentate în Tabelul I.

Tabel I. Caracteristici manometrice ale tulburărilor primare de motilitate esofagiană

Tulburări care evoluează cu obstrucţia joncţiunii esofago-gastrice

a. Acalazia tip I, II sau III

b. Obstrucţia joncţiunii

esofago-gastrice

- IRP crescut (de obicei, dar poate fi și normal) – în toate cele

3 forme

- acalazia tip I – peristaltism absent în 100% din deglutiții

- acalazia de tip II – presurizare panesofagiană în cel puțin 20%

din deglutiții

- acalazia tip III – cel puțin 20% din deglutiții urmate de contracții

spastice (cu DL < 4,5 s)

- IRP crescut și peristaltism normal sau ineficient, dar prezent

Tulburări majore ale peristaltismului (nu sunt observate la subiecţi asimptomatici)

a. Contractilitatea absentă

b. Spasmul esofagian distal

(SED)

- IRP normal, 100% din deglutiții nu sunt urmate de undă peristaltică

≥ 20% contracții premature / spastice (DL < 4,5s

și DCI > 450 mmHg*cm*s

c. Esofagul hipercontractil ≥ 20% unde peristaltice hipercontractile

“jackhammer esophagus” cu DCI > 8000 mmHg*cm*s

Tulburări minore ale peristaltismului (pot să apară la subiecți asimptomatici)

a. Motilitatea esofagiană

ineficientă

b. Peristaltismul fragmentat

≥ 50% deglutiții ineficiente,

adică urmate de contracții abolite (DCI < 100 mmHg*cm*s)

sau slabe (DCI < 450 mmHg*cm*s)

≥ 50% deglutiții urmate de unde peristaltice cu defect > 5 cm în

conturul izobar și DCI normal (> 450 mmHg*cm*s)

IRP, integrated relaxation pressure; DL, distal latency; DCI, distal contractile integral


Fig. 4. În stânga, acalazie a cardiei tip I. Se observă că sfincterul rămâne închis în cursul

deglutiției și nu se evidențiază unde peristaltice la nivelul corpului esofagian. În dreapta,

aspect manometric de acalazie tip II, cu presurizare/compresie panesofagiană (între cele

două sfinctere există o bandă de presiune de > 30 mmHg; sfincterul esofagian inferior nu

se relaxează în cursul deglutiției.

O parte din aceste modificări pot să fie observate în contextul unor boli sistemice

(sclerodermia) sau neurologice, precum și la vârstnic (prezbiesofag), în aceste

situații fiind considerate tulburări secundare de motilitate. Esofagul „în spărgător de

nuci” (sau esofagul hiperperistaltic, caracterizat prin DCI > 5000 mmHg*cm*s)

este considerat în prezent o variantă a normalului, deoarece mulţi pacienţi sunt

asimptomatici.

8. Manometria anorectală

Ca și în cazul manometriei esofagiene, se utilizează în prezent atât

manometria convențională, care folosește sonde cu canale perfuzate cu apă, cât și

manometria anorectală de înaltă rezoluție, ce folosește sonde solid state / sonde cu

canale perfuzate cu apă, cu 8, 12, 16 sau 36 senzori de presiune. Principalele două

indicații ale manometriei anorectale sunt evaluarea constipației și a incontinenței

fecale. La copii, este utilizată și pentru a pune în evidență prezența reflexului

inhibitor anal, în absența căruia se poate diagnostica boala Hirschsprung. Examinarea

se efectuează cu pacientul în decubit lateral stâng. Rectul trebuie să fie gol,

pentru a evita impactarea sondei și emisia de materii fecale în timpul examinării.

În acest sens, se poate indica o clismă evacuatorie în dimineața examinării (cu cel

puțin 30 minute înainte de manometrie) dacă pacientul nu are scaun spontan.

Protocolul examinării urmărește următoarea secvență, după poziționarea

sondei:

1. perioada de repaus (Figura 5a), utilizată pentru a determina presiunea

de repaus a sfincterului anal (SA). Se estimează că jumătate din presiunea de

repaus a SA este datorată SA intern, 1/3 SA extern și restul plexului hemoroidal.

Presiunea de repaus a SA variază mult cu vârsta, sexul pacientului și sistemul de

manometrie folosit, valorile medii fiind în jur de 80 mmHg. Creșterea presiunilor


se poate observa în fisura anală, durerea anală, iar scăderea valorilor în leziuni ale

SA intern sau extern.

2. contracția voluntară (Figura 5b) (se solicită pacientului să contracte

SA cât de mult poate, până la 30 s) – în mod normal, în cursul contracției

voluntare, presiunea SA crește cu cel puțin 50 mmHg față de presiunea de repaus,

cu valori maxime între 100-500 mmHg. La pacienții cu incontinență fecală, de

obicei în cursul contracției voluntare, se observă creșteri modeste ale presiunilor

(Figura 5b).

3. efortul de defecație (se solicită pacientului să încerce să elimine sonda

de manometrie). În mod normal, în cursul efortului de defecație, presiunea

intraabdominală crește, iar presiunea SA scade foarte mult (sfincterul se relaxează

permițând evacuarea scaunului). În cazul în care se observă absența relaxării SA,

sau chiar contracția paradoxală a acestuia (creșterea presiunilor), poate fi vorba de

dischinezie ano-rectală (Figura 5c). Dischinezia anorectală, reprezintă lipsa de

coordonare în cursul efortului de defecație între contracția musculaturii abdominale

și relaxarea planșeului pelvin, respectiv a SA; este o cauză frecventă de

constipație de tip terminal. Și la persoane asimptomatice se poate observa uneori

aspect de dischinezie ano-rectală, din cauza poziției în care se efectuează examinarea,

corelată cu jena pacientului și uneori lipsa de înțelegere.

4. creșterea reflexă a presiunilor SA în cursul efortului de tuse (pacientul

este rugat să tușească în mod repetat) – evaluează integritatea căilor reflexe spinale

la pacienții cu incontinență.

5. evaluarea reflexului recto-anal inhibitor RRAI (Figura 5d) se efectuează

prin umflarea intrarectală a balonului (începând cu volume mici – 15 ml),

moment în care se observă scăderea presiunilor SA intern.

6. stabilirea nivelului sensibilității viscerale rectale, prin creșterea treptată

a volumului balonului intrarectal, pacientul indicând examinatorului când

resimte prima senzație (< 50 ml), senzația imperioasă de defecație (130-170 ml) și

volumul maxim tolerat (220-270 ml). De obicei, la pacienții cu constipație se

observă hiposensibilitate (volume mari tolerate la umflarea balonului), în timp ce

la pacienții cu sindrom de intestin iritabil, de multe ori volumele tolerate sunt

mai mici, ceea ce sugerează hipersensibilitatea rectală viscerală. La pacienții cu

incontinență fecală, volumele tolerate sunt de obicei mai mici față de subiecții

sănătoși.

9. Manometria antro-duodenală

Motilitatea normală a tubului digestiv superior constă din mișcări migratorii

repetitive, organizate, denumite complexe motorii migratorii (CMM). Atunci

când funcția normală a nervilor sau musculaturii este afectată, apare dismotilitatea

care poate determina întârzierea evacuării gastrice sau poate favoriza apariția

sindromului de suprapopulare bacteriană a intestinului subțire. Aceste tulburări

pot fi măsurate manometric. Sonda se plasează sub control endoscopic și radiologic

cu 2 senzori în antru, 2 în duoden și 2 în jejun. Unele sisteme permit evaluare

ambulatorie / 24 ore. Se apreciază prezența CMM de fază III, frecvența,

intensitatea și coordonarea undelor înregistrate.


Fig. 5. a) Aspectul manometric al sfincterului anal în repaus (localizat între cele 2 linii

orizontale) – se observă o zonă de presiune crescută (culoare roșu-galben-verde); b) În

cursul contracției voluntare, presiunea crește foarte mult (se observă modificarea de

culoare); c) În cursul efortului de defecație, presiunea intrarectală crește (marcate cu

asterix), dar crește și presiunea sfincterului anal – aspect de dischinezie anorectală;

d) Săgeata indică scăderea presiunii sfincterului anal intern în urma umflării balonului

intrarectal, ceea ce denotă prezența RRAI (reflexului recto-anal inhibitor).

Fig. 6. Aspectul sfincterului anal în repaus și în cursul contracției voluntare la un pacient

cu incontinență fecală. Aspect aproape nemodificat al presiunilor sfincterului anal în

cursul contracției voluntare.


10. Manometria sfincterului Oddi

Manometria sfincterului Oddi este utilizată atunci când se suspectează o

disfuncție de sfincter Oddi (SO). Este o examinare invazivă și se efectuează în

cursul colangio-pancreatografiei endoscopice retrograde. Disfuncția SO poate fi

cauzată de stenoză (de obicei prin fibroză post-inflamatorie) sau dischinezie a SO

(alterare funcțională a motilității care împiedică golirea în duoden a sucului biliar

și/sau pancreatic). Clinic, pacienții cu disfuncție Oddiană pot prezenta dureri epigastrice

sau în hipocondrul drept, creșterea enzimelor hepatice sau pancreatice (ce

se normalizează între atacuri), dilatarea coledocului sau chiar episoade recurente

de pancreatită acută.

SO este un mușchi circular ce înconjoară porțiunea distală a coledocului

și ductului Wirsung și a cărui motilitate în perioada à jeun este controlată de

CMM. În timpul meselor, motilitatea SO depinde de tipul de alimente și este

influențată de colecistokinină (CCK). Manometric se determină următorii parametrii:

presiunea bazală a SO (normal < 40 mmHg), frecvența contracțiilor (< 8/minut),

proporția de contracții retrograde (< 50%), răspunsul la CCK (inhibiție completă a

contracțiilor). În funcție de modificările observate, se poate diferenția stenoza de

dischinezia SO.

11. Manometria colonică

Manometria colonică este indicată mai ales la pacienții cu constipație

cronică, cu timp de tranzit colonic încetinit (evidențiat prin markeri radioopaci),

la care se pune problema de constipație cu tranzit încetinit (slow transit

constipation). Pe de o parte, ajută la stabilirea diagnosticului, iar pe de altă parte

orientează și tratamentul, mai ales dacă se ia în discuție colectomia. Și pentru

manometria colonică există sonde cu canale perfuzate cu apă și sonde solid-state,

cu un număr variabil de senzori (6-8 senzori spațiați la 10-20 cm, respectiv

70-144 senzori la sondele de manometrie de înaltă rezoluție). Având în vedere că

unele unde de contracție se propagă pe mai puțin de 10 cm, ar fi de preferat ca

examinarea să se realizeze cu sonde de înaltă rezoluție. Într-un studiu, prin

utilizarea sondelor clasice, 41% din pacienții cu constipație de tranzit, au avut

manometrie colonică normală. Examinarea se poate efectua în laborator sau chiar

ambulator (dacă se folosesc sonde solid-state).


1. Bennett E, Evans P, Dowsett J, Kellow J. Sphincter of Oddi dysfunction: psychosocial distress

correlates with manometric dyskinesia but not stenosis. World J Gastroenterol. 2009; 15(48):

6080-6085.

2. Din SA, Naimi I, Beg M. Sphincter of Oddi Dysfunction: A Perplexing Presentation. Case Rep

Gastroenterol. 2016; 10(3): 714-719.

3. Dumitraşcu DL, Wienbeck M, Barnert J, Dejica D. Manometrie digestivă: baze teoretice şi ghid

practic. Cluj-Napoca: Dacia; 2003.

4. Jacobs C, Coss Adame E, Attaluri A, Valestin J, Rao SS. Dysmotility and proton pump inhibitor

use are independent risk factors for small intestinal bacterial and/or fungal overgrowth. Aliment

Pharmacol Ther. 2013; 37(11): 1103-1011.

5. Kahrilas PJ, Bredenoord AJ, Fox M, Gyawali CP, Roman S, Smout AJ, et al. The Chicago

Classification of esophageal motility disorders, v3.0. Neurogastroenterol Motil 2015; 27(2):

160-174.


6. Lee TH, Bharucha AE. How to Perform and Interpret a High-resolution Anorectal Manometry

Test. J Neurogastroenterol Motil 2016; 22(1): 46-59.

7. Lee YY, Erdogan A, Rao SS. How to perform and assess colonic manometry and barostat study

in chronic constipation. J Neurogastroenterol Motil. 2014; 20(4): 547-552.

8. Rao SS, Patcharatrakul T. Diagnosis and Treatment of Dyssynergic Defecation. J Neurogastroenterol

Motil. 2016; 22(3): 423-435.

9. Surdea-Blaga T, Dumitrascu DL. Ghid de manometrie esofagiană de înaltă rezoluție. Cluj-

Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Hațieganu; 2015.

10. Weingart V, Lambertz J, Allescher HD. High-Resolution Manometry of the Esophagus.

Picrotial Atlas and Textbook. Karlsruhe: Standard Light GmbH; 2012.

Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice 1039

EVALUAREA NON-INVAZIVĂ A FIBROZEI HEPATICE

Ioan SPOREA, Dana CRIȘAN, Mircea GRIGORESCU

Timp îndelungat, evaluarea invazivă a hepatopatiilor cronice prin biopsie

hepatică a fost considerată modalitatea optimă de investigare a unei suferințe

hepatice (fiind considerată “gold standard”). În ultimele două decade, evaluarea

non-invazivă a unei hepatopatii cronice a devenit o alternativă a biopsiei hepatice,

care se folosește tot mai mult în practica clinică, datorită rezultatelor bune și a

corelației pozitive cu biopsia hepatică. Avantajele metodelor non-invazive de

evaluare hepatică sunt: în primul rând non-invazivitatea, acceptarea de către

pacienți cu ușurință, repetabilitatea, lipsa de complicații la evaluare, costul nu

foarte înalt. Aceste metode de evaluare non-invazivă s-au dezvoltat progresiv,

devenind tot mai numeroase și tot mai mult utilizate în practică, fiind recomandate

de ghidurile internaționale.

Testele non-invazive de evaluare hepatică pot fi impărțite în: teste biologice

(sanguine) și teste elastografice.

Utilitatea clinică

Cel mai frecvent, metodele neinvazive pentru evaluarea fibrozei hepatice

sunt utilizate pentru testarea prezenței fibrozei hepatice, înainte de inițierea unui

tratament antiviral (în cazul hepatitelor virale). La pacienții care nu au obținut

răspuns virusologic, testele pot fi utile pentru monitorizarea progresiei fibrozei.

La pacienții cu hepatită cronică virală C (HCV), evaluarea fibrozei poate

fi utilă pentru: detectarea fibrozei avansate, care va ghida momentul inițierii

tratamentului, dar și durata și tipul regimului terapeutic adoptat; estimarea trecerii

înspre stadiul cirotic; diagnosticarea pacienților cu ciroză, care vor necesita monitorizarea

atentă pentru apariția hepatocarcinomului.

Monitorizarea progresiei fibrozei poate fi efectuată prin aplicarea iterativă

a metodelor neinvazive și în alte hepatopatii difuze progresive cum sunt steatohepatita

nonalcoolică (NASH) sau colangita sclerozantă primară. Testarea neinvazivă

a fibrozei hepatice poate fi utilă și pentru monitorizarea progresiei acesteia la

pacienții care urmează tratamente hepatotoxice (ex., Metotrexat).

1. Testele biologice

Un marker seric ideal pentru diagnosticul fibrozei hepatice ar trebui să

întrunească următoarele condiții:

- să fie specific pentru ficat;

- neinvaziv, ușor de efectuat, necostisitor;

- măsurabil prin metode reproductibile și rapide;

- independent de modificările metabolice și funcția hepatică, renală sau

a sistemului reticuloendotelial;

1040 Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice

- capabil să diagnosticheze fibroza, indiferent de cauza sa;

- suficient de sensibil pentru o discriminare între stadiile fibrozei;

- capacitate de a reflecta dinamica remodelării matriceale (depunere de

matrice, degradare matriceală);

- posibilitatea ca prin determinări repetate să reflecte progresia sau

regresia fibrozei în evoluția naturală a bolii sau sub tratament.

Acuratețea unui test este dată de aria de sub curbă (AUROC). Un marker

ideal ar trebui să aibă AUROC de 1,0 și o sensibiliate și specificitate de 100%.

Cea mai mare parte a markerilor biologici în uz au AUROC de 0,80-0,85, iar

valoarea lor se limitează mai curând la discriminarea între fibroza absentă si

nesemnificativă (F0-F1) față de cea semnificativă (F2-F4) în scala METAVIR.

Din nefericire, cele mai multe rezultate nedeterminate se întâlnesc în zona gri, în

stadiile F1-F2.

Ghidul Societății Europene de Studiu al Ficatului (EASL) recomandă ca

ținta în evaluarea pacienților cu hepatite virale să fie determinarea fibrozei semnificative

și a cirozei. La pacienții cu ficat gras nonalcoolic (NAFLD), diagnosticul

cirozei reprezintă cel mai important obiectiv, semnificația clinică a detectării

stadiilor intermediare de fibroză fiind încă în curs de evaluare. La pacienții cu alte

etiologii ale hepatopatiilor cronice, detecția cirozei rămâne cel mai important

obiectiv clinic în domeniul evaluării fibrozei.

Markerii serici ai fibrozei se clasifică în două categorii:

- markeri direcți care reflectă turnoverul matricei extracelulare (MEC);

- markeri indirecți care reflectă modificările funcționale hepatice (nu și

metabolismul MEC).

a) Markerii serici indirecți. Se utilizează ca markeri individuali sau în

diverse combinații, alcătuind scoruri sau paneluri de teste serologice. Inițial, s-a

testat utilitatea markerilor serologici izolați pentru evaluarea fibrozei hepatice.

Primii markeri biologici testați au fost cei comuni, utilizați frecvent în practica

clinică. Nivelul TGO crește în fibrozele avansate datorită reducerii clearance-ului

acestuia de către celulele sinusoide hepatice și disfuncției mitocondriale. Numărul

trombocitelor scade în hepatitele cronice cu fibroză avansată prin hipersplenism,

mielosupresie virală în infecția virală C, scăderea producerii de trombopoietină,

mecanisme imunologice. Trombocitopenia are valoare diagnostică pentru ciroză,

dar nu și pentru diferențierea între stadiile incipente ale fibrozei. Indicele de protrombină

reflectă capacitatea de sinteză hepatocitară și este unul dintre indicatorii

cei mai precoce ai cirozei hepatice. Aceste teste au fost utilizate combinat cu

valoare bună pentru predicția cirozei, dar nu au dovedit acuratețe discriminativă

pentru absența sau prezența fibrozei semnificative: raportul TGO/TGP, scorul

Pohl (raportul TGO/TGP > 1 și trombocitopenia<150x10 9 /l). Pe lângă markerii

serici utilizați uzual, în diferitele scoruri au fost incluși și alți markeri biologici

mai rar utilizați în practică (α-2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina).

În Tabelul I sunt reprezentate cele mai studiate paneluri și scoruri, cu markerii

care intră în componența acestora sau formulele lor (în cazul scorurilor nepatentate).


Tabel I. Cele mai utilizate scoruri în diferite hepatopatii și biomarkerii cuprinși

în formulele lor (preluat din Ghidul EASL 2015)

HCV

Fibrotest – formula patentată conținând α-2-macroglobulina, GGT, apolipoproteina A1,

haptoglobina, bilirubina, vârsta, sexul

Forns Index = 7,8111-3,131 x ln(nr. trombocite) + 0,781 x ln(GGT) + 3,46 x ln(vârsta) -

0,014x (colesterol)

TGO/Tr (APRI) = TGO(/LSN)/trombocite (10 9 /L) x 100

Fibrospect II (Prometheus Lab Inc, USA) – formula patentată combinând α-2-macroglobulina,

hialuronat, TIMP-1

MP3 = 0,5903 x ln(PIIINP(ng/ml)) - 0,1749 x log(MMP-1(ng/ml))

ELF – formula patentată combinând vârsta, hialuronat, MMP-3, TIMP-1

Fibrosis Probability Index (FPI) = 10,929 + (1,827 x ln(TGO)) + (0,768 x consum alcool în

trecut*) + (0,385 x HOMA-IR) - (0,447 x colesterol)

Hepascore – formula patentată combinând bilirubina, GGT, hialuronat, α-2-macroglobulină,

vârstă, sex

Fibrometer – formula patentată combinând nr. trombocite, IP, TGO, α-2-macroglobulină,

hialuronat, ureea, vârsta

Lok index = -5,56 - 0,0089 x trombocite(10 3 /mm 3 ) + 1,26 x TGO/TGP -5,27 x INR

Goteborg University Cirrhosis Index (GUCI) = TGO x IP – INR x 100/trombocite

Virahep–C model = -5,17 + 0,20 x rasa + 0,07 x vârsta(ani) + 1,19ln(TGO(UI/l) - 1,76ln

(trombocite(10 3 /ml)) + 1,38ln(FA(UI/L))

Fibroindex = 1,738 - 0,064x (trombocite(10 4 /mm 3 )) + 0,005 x (TGO(UI/L)) + 0,463 x (gama

globuline(g/dl))

HALT-C model = -3,66 - 0,00995 x trombocite(10 3 /ml) + 0,008 x TIMP-1 + 1,42 x

log(hialuronat)

HBV

Hui score = 3,148 + 0,167 x IMC + 0,088 x bilirubina - 0,151 x albumina - 0,019 x trombocite

Zengscore = -13,995 + 3,220log(α-2-macroglobulina) + 3,096(vârsta) + 2,254log(GGT) +

2,437(hialuronat)

HIV-HCV

FIB-4 = vârsta(ani) x TGO(U/L)/(trombocite(10 9 /L) x TGP(U/L)) 1/2

SHASTA index = -3,84 + 1,70 (1 dacă AH=41-85ng/ml, altfel 0) + 3,28 (1 dacă AH>

85 ng/ml, altfel 0) + 1,58 (1 dacă albumina<3,5 g/dl, altfel 0) + 1,78 (1 dacă TGO>60UI/L,

altfel 0)

NAFLD

NAFLD fibrosis score (NFS) = (-1,675 + 0,037 x vârsta (ani) x IMC(kg/m 2 ) + 1,13 x IG/DZ

(da=1, nu=0) + 0,99 x TGO/TGP - 0,013 x trombocite (x 109/l - 0,66 x albumina(g/dl))

BARD score (IMC≥28=1, TGO/TGP≥0,8=2, DZ=1; scor≥2 – odds ratio pentru fibroza

avansată = 17)

*gradate 0-2

IP=indice protrombina; AH=acid hialuronic; GGT=gamaglutamitransferaza; FA=fosfataza alcalină;

IG=intoleranța la glucoză; IMC=indice de masă corporală; LSN=limita superioară a normalului

b) Markerii serici direcți se clasifică în funcție de structura moleculară și

de implicarea lor în procesele fiziopatologice de remodelare a MEC (Tabel II).


Tabel II. Markeri serici direcți ai fibrozei hepatice

Markeri ai depunerii matriceale

- Peptida carboxiterminală a procolagenului I (PICP)

- Peptida N terminală a procolagenului III (PIIINP)

- Inhibitorul tisular al metaloproteinazelor (TIMP)

- Factorul de transformare a creșterii (TGF-β1)

- Colagenul tip IV

Markeri ai fibrolizei

- Peptida C a procolagenului IV (NC I)

- Peptida N a procolagenului IV (PIVNP)

- Metaloproteinazele matriceale (MMP)

Alți markeri

- Acidul hialuronic

- YKL-40

Combinații de biomarkeri

- Fibrospect

- ELF (Enhanced Liver Fibrosis)

- Hepascore

Limitele markerilor direcți ai fibrozei:

- reflectă rata turn-overului matriceal, nu numai depunerea și au tendința

să crească în condițiile asocierii unui proces inflamator mai exprimat (în consecință

depunerea de matrice poate să nu fie evaluată corect în prezența unui proces

inflamator);

- markerii nu sunt specifici pentru ficat și nivelul lor seric poate fi

crescut în prezența unor procese inflamatorii sau fibroză în alte sedii;

- nivelul seric al markerilor propuși depinde de ratele de clearance care

sunt influențate de disfuncția celulelor endoteliale, excreția biliară și funcția

renală.

Cele mai studiate combinații de markeri indirecți (asociind sau nu markeri

direcți) sunt prezentate în Tabelul I. FibroTest (Biopredictive, Paris, France),

înregistrat sub numele de Fibrosure în SUA (LabCorp, Burlington NC, SUA), a

fost primul algoritm care a combinat mai mulți parametri pentru obținerea unei

valori predictive bune în evaluarea fibrozei.

În ce privește separarea markerilor biologici în funcție de etiologia hepatopatiilor

difuze, cele mai multe studii au fost efectuate pentru evaluarea neinvazivă

a fibrozei în HCV, dar în literatura de specialitate se regăsesc și date

referitoare la hepatita cronică virală B (HBV), NASH și HCV+HIV. Unele sunt

protejate de patent și disponibile comercial: FibroMeter (Echosens, France),

FibroSpect II (Prometheus Lab Inc. USA), ELF (Enhanced Liver Fiobrosis Test,

Germany) și Hepascore (PathWest, Australia). Altele sunt metode nepatentate

care utilizează formule publicate, bazate pe teste de laborator de rutină.

Performanța biomarkerilor serici pentru stadializarea fibrozei hepatice

Performanța diagnostică a biomarkerilor este sumarizată în Tabelul III. În

ansamblu, biomarkerii au acuratețe mai mică în detectarea stadiilor intermediare

de fibroză comparativ cu diagnosticul cirozei. Cele mai larg utilizate și validate


scoruri sunt APRI (scor nepatentat) și Fibrotest (test patentat, mai puțin disponibil),

în special în HCV. O evaluare sistematică recentă care a inclus 172 de

studii în domeniul HCV a raportat o AUROC mediană de 0,79 pentru fibroza

semnificativă și 0,86 pentru ciroză utilizând FibroTest, respectiv de 0,77 pentru

fibroza semnificativă și 0,84 pentru ciroză utilizând APRI. În cel mai larg studiu

comparativ până la data actuală, incluzând pacienți cu HCV și HBV, performanța

diagnostică a testelor serologice (Fibrotest, Fibrometer și Hepascore) a fost

similară, cu AUROC variind între 0,75 și 0,84 pentru fibroza semnificativă, sau

între 0,82 și 0,85 pentru fibroza severă și 0,84-0,87 pentru ciroză.

Tabel III. Performanța diagnostică a biomarkerilor serici pentru fibroza semnficativă

(F>2) și ciroză (F4), la pacienții cu diferite hepatopatii cronice

(preluat din ghidul EASL 2015)

Biomarkeri/Panel Etiologie AUROC Sensibiliate

(%)

Specificitate

(%)

Corect

clasificați (%)

Fibrotest HCV 0,87 75 85 46

Forns Index HCV 0,81 30-94 51-95 45

APRI HCV 0,80 41-91 47-95 44

FirboSpect II HCV 0,83 77 73 75

MP3 HCV 0,82 35-65 85-96 -

FPI HCV 0,77 42-85 48-98 40-49

Hepascore HCV 0,82 63 89 92

Lok index HCV 0,81 40-98 53-99 52

GUCI HCV 0,85 80 70 -

ViraHep-C HCV 0,83 51-90 54-90 52

FibroIndex HCV 0,83 30-40 97-97 35

Fib 4 HVC 0,85 38-74 81-98 68

HALT-C model HCV 0,81 47-88 45-92 48

Hui score HBV 0,79 37-88 50-88 49

Zengscore HBV 0,77 40-98 28-90 35

SHASTA HIV-HCV 0,87 15-88 72-100 42

FIB-4 HIV-HCV 0,76 70 97 62

ELF Mixta 0,78 87 51 -

Fibrometer Mixta 0,89 80 84 82

NFS FGNA 0,82 43-77 97-97 68

BARD score FGNA 0,81 - - -

La pacienții având coinfecție HCV-HIV, performanța testelor nepatentate

(APRI, FIB-4, Forns) pentru predicția fibrozei pare mai puțin corectă comparativ

cu pacienții cu monoinfecție HCV. Performanța diagnostică a fost înaltă pentru

predicția cirozei, dar moderată pentru predicția fibrozei semnificative. În ce privește

testele patentate (FibroTest, Fibrometer, Hepascore), acestea au fost superioare

testelor nepatentate în coinfecția HCV-HIV, în special pentru fibroza semnificativă.

La acești pacienți, este importantă mențiunea referitoare la posibilele

rezultate fals pozitive obținute prin scorul APRI și FIB-4 (determinate de trombocitopenia

indusă de HIV) și prin scorul Fibrotest și Hepascore (determinate de


hiperbilirubinemia indusă de tratamentul antiretroviral – Atanazavir) sau Fibrotest

și Forns Index (creșterea gamaglutamitransferazei indusă de Nevirapine).

La pacienții cu steatoză hepatică, NAFDL fibrosis score (NFS) este cel

mai studiat până la data recentă și cel mai validat. Acesta pare să aibă acuratețe

diagnostică mai mare la populația albă decât la asiatici, probabil legată de diferența

etnică de distribuție a țesutului adipos și influența acestuia asupra IMC-ului.

În concluzie, recomandările EASL referitoare la utilizarea biomarkerilor

în diferite hepatopatii în funcție de etiologia lor prevăd faptul că scorurile

biologice sunt mai ferm validate la pacienți cu hepatite virale (iar dintre acestea,

mai extensiv în HCV comparativ cu HBV și coinfecția HIV/HCV). Testele sunt

mai puțin validate la pacienții cu NAFLD și nu sunt validate în hepatopatiile de

alte etiologii. Pe ansamblu, acuratețea lor diagnostică este mai mare pentru

detecția cirozei decât a fibrozei semnificative. Se recomandă prudență în interpretarea

rezultatelor din coinfecția HIV/VHC datorită rezultatelor fals pozitive

induse de trombocitopenia indusă de HIV și hiperbilirubinemia și creșterea GGT

indusă de antiretrovirale. Cele mai larg utilizate și validate scoruri sunt Fibrotest,

APRI, NAFLD fibrosis score.

Avantaje și dezavantaje ale markerilor serologici în evaluarea fibrozei

hepatice. Avantajele practice ale utilizării markerilor biologici în evaluarea

fibrozei includ aplicabilitatea lor înaltă (>95%), fezabilitatea înaltă, reproductibilitatea

bună interlaborator și disponibilitatea largă pentru testele nepatentate

(Tabel IV). Pe de altă parte, testele biologice nu sunt specifice modificărilor

hepatice și pot fi influențate de modificările de clearance și excreție ale fiecarui

parametru. De exemplu, acidul hialuronic poate crește postprandial sau la pacienții

în vârstă, cu boli cronice inflamatorii, cum ar fi poliartrita reumatoidă. De

asemenea, reproductibilitatea determinării unor parametri incluși la markeri indirecți

cum ar fi transaminazele și trombocitele este discutabilă. Interpretarea

fiecărui test necesită analiza critică pentru evitarea rezultatelor fals negative și fals

pozitive. De exemplu, la calcularea FibroTest, ar trebui luată în calcul existența

hemolizei sau a sindromului Gilbert, care pot conduce la rezultate fals pozitive

(prin scăderea haptoglobinei și creșterea bilirubinei). În același context, hepatitele

acute pot determina rezultate fals pozitive la calcularea scorului APRI, Forns,

FIB-4 sau FibroMeter, de vreme ce toate implică valoarea transaminazelor în

formulele lor.

Avantaje

Reproductibilitate

Aplicabilitate înaltă

Cost scăzut și

disponibilitate largă

Bine validate

Pot fi aplicate

pacienților externi

Tabel IV. Avantaje și dezavantaje ale markerilor serologici

(adaptat după EASL 2015)

Dezavantaje

Nespecifice pentru ficat

Incapabile să discrimeze stadiile intermediare de fibroză

Performanță mai mică în comparație cu elastografia tranzitorie

pentru diagnosticul cirozei

Unele au cost ridicat și disponibilitate limitată (dependentă de

patent)

Limitări legate de comorbidități (hemoliza, sindrom Gilbert,

inflamație)


EASL recomandă ca testele neinvazive să fie interpretate de specialiștii

hepatologi, în context clinic, ținând cont și de rezultatele altor teste (biochimice,

radiologice, endoscopice) și de datele referitoare la acuratețea diagnostică a

fiecărui test, dar și de posibilele capcane. De asemenea, ghidul EASL opiniază

pentru utilizarea markerilor biologici în practica clinică datorită înaltei lor aplicabilități

(>95%) și reproductibilități interlaborator. Se recomandă determinarea

lor la pacienți a jeun (în special cele care includ acidul hialuronic) și respectarea

recomandărilor producătorului pentru determinarea testelor patentate.

Alte teste biologice

Proteomica și glicomica se bazează pe studierea diferitelor tipuri de proteine

și glicoproteine care sunt determinate prin spectroscopie de masă. Aceste

metode reprezintă markeri surogat ai fibrozei și, de fapt, identifică vârfuri de migrare

moleculară care nu sunt încă îndeajuns cunoscute. Totuși, rezultatele studiilor

efectuate până acum în acest domeniu sunt impresionante, prin combinarea

glicoproteinelor obținute spectroscopic cu FibroTest-ul, obținându-se o valoare a

sensibilității de 100% și a specificității de 75% pentru diagnosticarea cirozei.

2. Testele elastografice

Elastografia reprezintă o continuare firească a palpării, având ca și scop să

definească rezistentă unui țesut la o forță externă aplicată. După începuturi ale

elastografiei în special în evaluarea leziunilor tumorale ale sânului, dezvoltarea

elastografiei hepatice pentru diagnosticul severității fibrozei hepatice a avansat tot

mai mult. Elastografia hepatică se poate împărți în elastografie pe bază de ultrasunete

și respectiv elastografia RMN.

Elastografia pe bază de ultrasunete poate folosi pentru stimularea țesutului

de evaluat un „push“ mecanic sau ultrasunetele. Elastografia aceasta poate fi

de tip „strain”, mai puțin utilizată pentru evaluarea hepatopatiilor cronice difuze

(cu indicații în special pentru leziuni tumorale ale sânului, tiroidei etc.) și respectiv

„shear wave elastography” (SWE). SWE poate fi împărțită după modul de stimulare

tisulară în: a) „Transient Elastography” (implementată în aparatul Fibroscan);

b) point SWE – evaluarea tisulară se face într-un singur punct; c) 2D-SWE –

evaluarea tisulară este multidimensională.

a) Primele date despre evaluarea elastografică a ficatului au apărut folosind

aparatul numit Fibroscan (folosind metoda numită „Transient Elastography”)

(Figura 1). Metoda de evaluare este relativ simplă, durează mai puțin de cinci

minute și este lipsită de disconfort pentru pacient. Se realizează o evaluare

prin 10 determinări valide succesive ale elasticității hepatice și aparatul realizează

apoi o mediană a acestor valori. Unele criterii de calitate, cum ar fi IQR<30%

(interquartile range) sunt obligatorii pentru rezultate valide.

Fibroscanul a fost utilizat inițial la evaluarea pacienților cu infecție cronică

virală C, dar ulterior și la pacienții cu virus B, steatohepatită alcoolică sau

non-alcoolică, boli hepatice colestatice sau autoimune, post-transplant etc. Studiile

în comparație cu biopsia hepatică au arătat o corelație între Fibroscan și


biopsie ce merge de la 0,75 la 0,95, iar această corelație crește cu severitatea

fibrozei. Au fost produse mai multe meta-analize privind corelația Fibroscanului

cu biopsia hepatică, realizate pe cohorte mari de pacienți, ceea ce a dus la validarea

acestei metode prin ghiduri internaționale. Aceste meta-analize au fost publicate

de-a lungul anilor și ele au generat cut-off-uri utilizabile în practică pentru

diverse grade de severitate a fibrozei hepatice (Tabel V).

Fig. 1. Aparatul Fibroscan. Ecranul aparatului, cu valorile de fibroză si steatoză (CAP)

În ultimii ani, în Fibroscan a fost introdus modulul CAP (Controled

Attenuation Parameter), care pe baza evaluării atenuării fascicolului de ultrasunete,

permite cuantificarea numerică a severității steatozei. Această evaluare

permite clinicianului o mai bună și obiectivă cuantificare a severității steatozei, în

special la bolnavii cu steatohepatită non-alcoolică. Unele meta-analize au permis

generarea unor valori de cut-off, care pot fi folosite în practică. Aceste valori sunt

de aproximativ 250 dB/m pentru steatoză ușoară, de 270 dB/m pentru steatoză

moderată și respectiv 290 dB/m pentru steatoză severă, dar prezența diabetului

zaharat tip 2, a steatohepatitei non-alcoolice și a obezității pot modifica aceste

valori.

Dezavantajul Fibroscanului îl reprezintă faptul că ficatul nu este vizualizat

ecografic, aparatul se folosește doar pentru evaluarea fibrozei și a steatozei

hepatice (modului CAP), nu se poate evalua fibroza la pacienții cu ascită și

necesită o calibrare periodică a sondelor (relativ costisitoare). Există sonde pentru

normoponderali (sonda M), supraponderali și obezi (sonda XL) și sonda pediatrică.

Pe de altă parte, numărul de publicații cu acest aparat este foarte mare, iar

studiile au fost făcute prin comparare cu biopsia hepatică.

b) PointSWE este metoda elastografică care interoghează elasticitatea

ficatului într-un punct și este implementată (la fel ca și 2D-SWE) într-un aparat


ecografic de înaltă performanță (având modul de elastografie). Primele rezultate publicate

cu această metodă au fost pentru tehnica VTQ (Virtual Touch Quantification,

de la Siemens – Figura 2), dar ulterior au apărut și studii cu ElastPQ (de la Philips –

Figura 3), cât și de la alte companii. Unele meta-analize publicate ulterior au

arătat valoarea practică a acestei metode și au stabilit valorile cut-off pentru practică.

Aceste cut-off-uri sunt aproximativ de: 1,2 m/s; 1,4 m/s; 1,6 m/s și respectiv

1,8 m/s pentru fibroză 1, 2 , 3 și respectiv 4. După cum se vede, rezultatele elastografiei

SWE hepatice pot fi exprimate în kiloPascali (kPa) sau metri/secundă.

Majoritatea aparatelor la ora actuală pot exprima valorile în unitatea aleasă de

utilizator (în Europa se folosesc, în general, măsurătorile în kPa).

Fig. 2. VTQ de la Siemens

Fig. 3. ElastPQ de la Philips

c) 2D-SWE este metoda elastografică care interoghează elasticitatea

ficatului în mai multe puncte. Are avantajul, la fel ca point SWE, că poate alege

sub control ecografic, locul de evaluare, evitând capsula hepatică și vasele hepatice

(ce pot da rezultate false). Ambele metode (pSWE și 2D-SWE) se pot folosi

și la pacienții cu ascită (ceea ce nu este valabil pentru Fibroscan). 2D-SWE este o

metodă codată color, dar și numerică, zona evaluată dând o hartă color, care

semnifică severitatea fibrozei, dar și un rezultat numeric (în kPa). Primele publicații

cu această metodă au venit de la aparatul Aixplorer (SSI) (Tabel V) și au

arătat o bună corelație cu histologia hepatică.

Fig. 4. 2D-SWE de la Aixplorer (SSI)

Fig. 5. 2D-SWE de la Toshiba


Tabel V. Valorile propuse pentru excluderea și respectiv pentru includerea unui pacient în

categoria de fibroză nesemnificativă și respectiv fibroză severă

(după Giovanna Ferraioli)

Metodă Fibroză ≤ F2 Fibroză F3, F4

TE FibroScan (Echosens) < 7 kPa (1,5 m/s) > 15 kPa (2,2 m/s)

Siemens pSWE

1,2 m/s (Siemens > 2,2 m/s (> 15 kPa)

sugerează <1,34 m/s,

<5,7 kPa))

Philips pSWE < 5,7 kPa (1,37 m/s) > 2,2 m/s (> 15 kPa)

2D SWE (SuperSonic Imagine) < 7 kPa (1,5 m/s) > 2,2 m/s (> 15 kPa)

MR elastrography (GE, Siemens, Philips) < 3,0 kPa (27-30) > 5,0 kPa

Criticile aduse elastografiei hepatice ar fi că există suprapuneri între

cazurile cu fibroză succesivă și că există o serie de factori care pot crește artificial

valorile (și care trebuie cunoscuți și evitați) cum ar fi: evaluarea în primele 3 ore

postalimentar, la pacienți cu transaminaze crescute (în general peste 100 ui/ml), în

caz de icter obstructiv, la pacienții cu insuficiență cardiacă dreaptă. Valoarea

practică a elastografiei hepatice recomandată de majoritatea ghidurilor la ora

actuală este în general aceea de a exclude o fibroză semnificativă („rull-out”),

adică o fibroză cu un scor Metavir sub 2 și respectiv de a selecta acele cazuri cu o

fibroză severă („rull-in”) (fibroză 3 și 4 în scorul Metavir), pentru prognostic și o

eventuală terapie.

Metoda elastografică poate fi folosită și pentru evaluarea splinei, putând

fi utilizată cu rezultate moderate/bune pentru evaluarea hipertensiunii portale (în

comparație cu esofagoscopia sau cu presiunile hepatice blocate) sau pentru evaluarea

fibrozei hepatice. Elastografia hepatică combinată cu elastografia splenică

pot fi utilizate prin combinare cu același scop.

Elastografia RMN este o metodă mai populară în SUA, are avantajul că

evaluează în același timp structura hepatică, cuantifică steatoza și poate fi efectuată

fără probleme la pacienții cu obezitate (ceea ce poate reprezenta o oarecare

limitare la elastografia pe bază de ultrasunete, în special Fibroscan). Metoda

constă dintr-o stimulare externă a ariei hepatice printr-un „driver” și apoi înregistrarea

prin rezonanță magnetică a efectului la nivel hepatic.

Meta-analize publicate despre elastografia RMN au arătat o acuratețe a

metodei situată între 93-98% pentru diagnosticul de fibroză avansată (F ≥ 3), cu o

sensibilitate de 85-92% și cu o specificitate de 85-96%. Elastografia RMN la

pacieții cu steatohepatită non-alcoolică (locul unde din cauza obezității, elastografia

pe bază de ultrasunete poate avea dificultăți, în special la marii obezi) a

relevat o acuratețe de 92% pentru fibroză semificativă (F ≥ 2).

Câteva studii au încercat să compare valoarea elastografiei prin Fibroscan

și respectiv elastografia RMN, arătând fie rezultate comparabile sau superioritatea

elastografiei RMN.

Elastografia pe bază de ultrasunete are însă avantajul de a fi o metodă ce

se poate efectua imediat, în același cabinet (metodă „point of care”) și are un preț

de cost evident mai scăzut decât al RMN-ului.


Dezvoltarea remarcabilă a elastografiei hepatice în ultimii 10 ani, introducerea

modulului de elastografie în majoritatea aparatelor ecografice de clasă

înaltă, dar și medie, rezultatele bune și foarte bune ale metodei, fac ca aceasta să

se implementeze tot mai mult în practica clinică, ducând la o reducere dramatică a

numărului de biopsii hepatice efectuate.

Lecturi recomandate

1. Castera L, Chan HLY, Arrese M, Afdhal N, Bedossa P, Friedrich-Rust M, et al. EASL-ALEH

Clinical Practice Guidelines: Non-invasivetests for evaluation of liver disease severity and

prognosis. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el

Estudio del Higado. J Hepatol. 2015 Jul; 63(1): 237-264.


1. Afdhal NH, Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J Gastroenterol. 2004

Jun; 99(6): 1160-1174.

2. Afdhal, N. Debate: Are noninvasive tests ready to replace liver biopsy? In favor of the use of

noninvasive tests. Clin Care Options. 2006; 7-19.

3. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. TheNAFLD fibrosis

score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis inpatients with NAFLD. Hepatology.

2007; 45: 846-854.

4. Berends MA, Snoek J, de Jong EM, Van Krieken JH, de Knegt RJ, van Oijen MG, et al.

Biochemical and biophysical assessment of MTX-induced liver fibrosis in psoriasis patients:

Fibrotest predicts the presence and Fibroscan predicts the absence of significant liver fibrosis.

Liver Int. 2007; 27:639.

5. Bohte AE, de A, Jansen L, Bipat S, Nederveen AJ, Verheij J, et al. Non-invasive evaluation of

liver fibrosis: a comparison of ultrasound-based transient elastography and MR elastography in

patients with viral hepatitis B and C. Eur Radiol. 2014 Mar; 24(3): 638-648.

6. Bota S, Herkner H, Sporea I, Salzl P, Sirli R, Neghina AM, et al. Meta-analysis: ARFI

elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver Int. 2013

Sep; 33(8): 1138-1147.

7. Cacoub P, Carrat F, Bedossa P, Lambert J, Penaranda G, Perronne C, et al. Comparison of noninvasive

liver fibrosis biomarkers in HIV/HCV coinfected patients: the fibrovic study–ANRS

HC02. J Hepatol. 2008; 48: 765-773.

8. Cales P, Halfon P, Batisse D, Carrat F, Perre P, Penaranda G, et al. Comparison of liver fibrosis

blood tests developed for HCV with new specific tests in HIV/HCV co-infection. J Hepatol.

2010; 53: 238-244.

9. Cales P, Veillon P, Konate A, Mathieu E, Ternisien C, Chevailler A, et al. Reproducibility of

blood tests of liver fibrosis in clinical practice. Clin Biochem. 2008; 41: 10-18.

10. Callewaert N, Van Vlierberghe H, Van Hecke A, Laroy W, Delanghe J, Contreras R.

Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer based total serum protein

glycomics. Nat Med. 2004 Apr; 10(4): 429-434.

11. Castera L, Chan HLY, Arrese M, Afdhal N, Bedossa P, Friedrich-Rust M, et al. EASL-ALEH

Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and

prognosis. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el

Estudio del Higado. J Hepatol. 2015 Jul; 63(1): 237-264.

12. Chládek J, Simková M, Vanecková J, Hroch M, Vávrová J, Hůlek P. Assessment of methotrexate

hepatotoxicity in psoriasis patients: a prospective evaluation of four serum fibrosis

markers. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1007.

13. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic

hepatitis C virus infection: a systematic review. Annals of internal medicine. 2013; 158:

807-820.


14. Croquet V, Vuillemin E, Ternisien C, Pilette C, Oberti F, Gallois Y, et al. Prothrombin

index is an indirect marker of severe liver fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Oct;

14(10): 1133-1141.

15. Dietrich CF, Bamber J, Berzigotti A, Bota S, Cantisani V, Castera L, Sporea I, et al. EFSUMB

Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography,

Update 2017. Ultraschall in Med. 2017; 38(4): 377-394.

16. Fraser JR, Gibson PR. Mechanisms by which food intake elevates circulating levels of

hyaluronan in humans. J Intern Med. 2005; 258: 460-466.

17. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, et al. Performance of

transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology. 2008;

134(4): 960-74.

18. Giannini E, Risso D, Botta F, Chiarbonello B, Fasoli A, Malfatti F, et al. Validity and clinical

utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease

severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Arch

Intern Med. 2003 Jan 27; 163(2): 218-224.

19. Herrmann E, de Lédinghen V, Cassinotto C, Chu WC, Leung VY, Ferraioli G, et al. Assessment

of biopsy-proven liver fibrosis by two-dimensional shear wave elastography: An individual

patient data-based meta-analysis. Hepatology (Baltimore, Md). 2018; 67(1): 260-272.

doi:10.1002/hep.29179.

20. Huwart L, Sempoux C, Vicaut E, Salameh N, Annet L, Danse E, et al. Magnetic resonance

elastography for the noninvasive staging of liver fibrosis. Gastroenterology. 2008 Jul; 135(1):

32-40.

21. Ichikawa S, Motosugi U, Morisaka H, Sano K, Ichikawa T, Tatsumi A, et al. Comparison of the

diagnostic accuracies of magnetic resonance elastography and transient elastography for hepatic

fibrosis. Magn Reson Imaging. 2015 Jan; 33(1): 26-30.

22. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T, et al. Biochemical

markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet

London. 2001; 357: 106911075.

23. Karlas T, Petroff D, Sasso M, Fan JG, Mi YQ, de V, et al. Individual patient data meta-analysis

of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis.J. Hepatol. 2017;

66(5): 1022-1030.

24. Leroy V, Hilleret MN. Évaluation de la fibrose hépatique. Hepato-Gastro. 2005; 12: 251-259.

25. Leroy V, Sturm N, Faure P, Trocme C, Marlu A, Hilleret MN, et al. Prospective evaluation of

FibroTest(R), FibroMeter(R), and HepaScore(R) for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B:

comparison with hepatitis C. J Hepatol. 2014; 61: 28-34.

26. Loko MA, Castera L, Dabis F, Le Bail B, Winnock M, Coureau G, et al. Validation and

comparison of simple noninvasive indexes for predicting liver fibrosis in HIV-HCV-coinfected

patients: ANRS CO3 Aquitaine cohort. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 1973-1980.

27. Loomba R, Wolfson T, Ang B, Hooker J, Behling C, Peterson M, et al. Magnetic resonance

elastography predicts advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A

prospective study. Hepatology. 2014; 60: 1920-1928.

28. Macias J, Giron-Gonzalez JA, Gonzalez-Serrano M, Merino D, Cano P, Mira JA, et al.

Prediction of liver fibrosis in human immunodeficiency virus/ hepatitis C virus coinfected

patients by simple non-invasive indexes. Gut. 2006; 55: 409-414.

29. Macias J, Gonzalez J, Ortega E, Tural C, Cabrero E, Burgos A, et al. Use of simple noninvasive

biomarkers to predict liver fibrosis in HIV/HCV coinfection in routine clinical practice. HIV

Med. 2010; 11: 439-447.

30. Nierhoff J, Chávez AA, Herrmann E, Zeuzem S, Friedrich-Rust M. The efficiency of acoustic

radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis Eur Radiol.

2013 Nov; 23(11): 3040-3053.

31. Pinzani M, Rombouts K, Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and

management, J Hepatol. 2005; 42 Suppl(1): S22-36.

32. Piton A, Poynard T, Imbert-Bismut F, Khalil L, Delattre J, Pelissier E, et al. Factors associated

with serum alanine transaminase activity in healthy subjects: consequences for the definition of

normal values, for selection of blood donors, and for patients with chronic hepatitis C.

MULTIVIRC Group. Hepatology. 1998; 27: 1213-1219.


33. Poynard T, Munteanu M, Deckmyn O, Ngo Y, Drane F, Messous D, et al. Applicability and

precautions of use of liver injury biomarker FibroTest. A reappraisal at 7 years of age. BMC

Gastroenterol. 2011; 11: 39.

34. Singh S, Venkatesh SK, Wang Z, Miller FH, Motosugi U, Low RN, et al. Diagnostic

performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review

and meta-analysis of individual participant data. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Mar; 13(3):

440-451.

35. Sporea I, Bota S, Peck-Radosavljevic M, Sirli R, Tanaka H, Iijima H, et al. Acoustic Radiation

Force Impulse elastography for fibrosis evaluation in patients with chronic hepatitis C: an

international multicenter study. Eur J Radiol. 2012 Dec; 81(12): 4112-4118.

36. Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, West CP, Montori VM. Ultrasound-based transient

elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin


37. Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK.

Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of

diagnostic accuracy. J Hepatol. 2011; 54(4): 650-660.

38. Volpi N, Schiller J, Stern R, Soltes L. Role, metabolism, chemical modifications and applications

of hyaluronan. Curr Med Chem. 2009; 16: 1718-1745.

39. Wang QB, Zhu H, Liu HL, Zhang B. Performance of magnetic resonance elastography and

diffusion-weighted imaging for the staging of hepatic fibrosis: A meta-analysis. Hepatology.

2012 Jul; 56(1): 239-247.

1052 Evaluarea invazivă a bolilor hepatice

EVALUAREA INVAZIVĂ A BOLILOR HEPATICE

Oana FARCĂU, Bogdan PROCOPEȚ

I. BIOPSIA HEPATICĂ

I.1. Introducere

Biopsia hepatică (BH), deși este folosită din ce în ce mai puțin datorită

creșterii performanțelor metodelor neinvazive de diagnostic și stadializare a bolilor

hepatice, rămâne metoda standard de diagnostic, atât pentru că întreaga

validare a metodelor neinvazive s-a făcut în comparație cu biopsia hepatică, cât și

pentru că poate oferi detalii despre mecanismul producerii leziunilor hepatice.

Mai mult decât atât, în condițiile în care s-au dezvoltat terapii eficiente ale bolilor

hepatice (de exemplu, tratamentul antiviral în hepatitele virale), se discută tot mai

mult despre regresia fibrozei hepatice, biopsia hepatică fiind singura metodă

capabilă să demonstreze cu certitudine acest fenomen, pe când cele mai multe

metode neinvazive nu pot face distincție clară între regresia fibrozei și diminuarea

inflamației.

Deși, în ultima perioadă, performanțele BH au fost puse la îndoială în

special datorită erorilor de eșantionaj sau a variabilității între observatori, există

scenarii clinice în care BH este esențială pentru un management corect. Astfel,

există entități clinice ce nu pot fi diferențiate neinvaziv pentru moment, exemplele

clasice fiind: diagnosticul diferențial între steatoza simplă și steatohepatita nonalcoolică

(NASH), ultima având potențial progresiv în comparație cu prima, sau

ciroza hepatică etanolică decompensată față de hepatita etanolică severă (asociată

sau nu cirozei), ultima beneficiind de tratament cortizonic ce reduce mortalitatea,

față de prima condiție în care tratamentul cortizonic nu are niciun rol. În plus, în

cazul hepatitei alcoolice severe, BH are relevanță prognostică.

Principalele modalități de a realiza BH sunt reprezentate de BH percutană

(BHPC), cea mai frecvent folosită, și BH transjugulară (BHTJ), folosită în anumite

condiții. Și mai rar se folosește BH chirurgicală, deși, în condițiile unei

intervenții chirurgicale pentru alte motive, ea ar trebui încurajată la pacienții cu

hepatopatii cronice.

I.2. Indicații și contraindicații

BH poate fi indicată pentru diagnosticul și stadializarea oricărei hepatopatii

difuze sau formațiuni focale hepatice, oferind în plus informații despre prognostic

sau sprijin în deciziile terapeutice. Principalele indicații ale BH sunt reprezentate

în Tabelul I.

În prezent, BH nu mai este folosită pentru stadializarea bolilor hepatice,

domeniu în care elastografia hepatică are performanțe ridicate, însă, în anumite

scenarii clinice (vezi Tabelul I), BH este un pas esențial în management. În mod

Evaluarea invazivă a bolilor hepatice 1053

particular, BH este utilă în diagnosticul formațiunilor focale hepatice, în special

cele survenite pe ficat necirotic (aceste indicații fac obiectul unui capitol aparte).

Tabel I. Indicațiile și contraindicațiile biopsiei hepatice

Indicații

Scenarii clinice

în care BH

are rol esențial

Contraindicații

BH percutană

diagnosticul și stadializarea

bolilor hepatice cronice;

boli infiltrative și

granulomatoase;

alterarea bilanțului hepatic de

etiologie neprecizată;

formațiuni focale hepatice;

stabilirea terapiei în anumite

scenarii clinice.

hepatita autoimună;

sindrom de overlap;

diferențierea steatozei simple

de NASH;

sindrom de colestază;

hepatita medicamentoasă

post-transplant hepatic;

coexistența a mai multor

etiologii posibile.

absolute:

coagulopatie severă;

infecții sistemice;

obstrucție biliară.

relative:

ascită;

obezitate severă;

amiloidoză;

hidatidoză;

suspiciune de leziuni

vasculare;

pacient necooperant.

BH transjugulară

absolute:

prezența ascitei;

coagulopatie;

nevoia de mǎsurare a HVPG * ;

relative:

obezitate severă;

pleurezie dreaptă;

suspiciune de pelioză;

hemangioame hepatice.

diagnosticul hepatitei alcoolice severe;

hepatită fulminantă;

insuficiența hepatică de cauză

neprecizată;

bilanț hepatic alterat la pacienții cu

transplant de măduvă;

suspiciune de ciroză hepatică cu HTP;

suspiciune de hipertensiune portală

idiopatică;

suspiciune de boli infiltrative

(amiloidoza hepatică).

absența accesului venos jugular

(tromboză);

alergie la substanța de contrast

(relativă);

infecții sistemice;

obstrucție biliară.

*HVPG = gradientul presiunii venoase hepatice (Hepatic Venous Pressure Gradient)

Contraindicațiile BH ar trebui considerate în marea lor majoritate ca limitări

relative, întrucât majoritatea contraindicațiilor BHPC sunt depășite de BHTJ.

Alegerea căii de realizare a BH depinde în principal de disponibilitatea și expertiza

locală, de preferința pacientului sau de nevoia aprecierii presiunii portale prin

măsurarea gradientului venos hepatic (HVPG). Chiar în absența contraindicațiilor

BH percutane, atunci când există suspiciune de boală hepatică avansată, preferăm


realizarea BHTJ datorită posibilității de a măsura HVPG, având astfel oportunitatea

obținerii a două metode standard de diagnostic, BH pentru aprecierea histologică

și HVPG pentru aprecierea presiunii portale.

Alegerea căii de realizare a BH trebuie să fie discutată cu pacientul,

prezentându-i-se avantajele și dezavantajele fiecărei tehnici, decizia finală aparținându-i.

Tabelul II prezintă principalele avantaje și dezvantaje ale BH percutane

și transjugulare.

Avantaje

Tabelul 2: Principalele avantaje și dezvantaje ale BH percutane și transjugulare

Dezavantaje

BHPC

- durată scurtă (10 min)

- relativ simplă (curbă de

învățare scurtă)

- ghidare ecografică

- număr limitat de pasaje

- nu se poate efectua în caz

de ascită sau coagulopatie

* În funcție de necesitatea tehnicilor adiționale (HVPG)

BHTJ

- permite realizarea mai multor pasaje fără a

crește semnificativ riscul complicațiilor

- mai puțin dureroasă

- permite măsurarea HVPG

- risc mai mic de complicații

- durată mai lungă (20-30 min)*

- poziția pacientului mai incomodă

- ghidare radiologică

- necesită pregătire specifică a examinatorului

- nu permite biopsierea leziunilor focale

Atunci când se compară cele două tehnici, probabil că cel mai important

criteriu este cel al calității fragmentelor obținute (numărul de spații porte complete)

și se pare că nu există diferențe între acestea, avantajul folosirii unor ace

mai groase în cazul BHPC fiind contracarat de posibilitatea efectuării de multiple

pasaje fără a crește riscul de complicații în cazul BHTJ.

Principala limitare a BH este reprezentată de alterarea probelor coagulării

(prelungirea INR sau trombocitopenie), însă trebuie precizat faptul că limitele

impuse de diverse ghiduri și recomandări (în general INR <1,5 și trombocite

>50.000/mm 3 ) sunt arbitrare și nu sunt validate. În plus, prelungirea INR-ului în

bolile hepatice avansate nu reflectă corespunzător funcția de coagulare (INR-ul nu

cuantifică factorii anticoagulanți naturali produși de către ficat), ci mai degrabă

prognosticul (prin scăderea sintezei factorilor procoagulanți), în aceste stadii

balanța coagulare-anticoagulare restabilindu-se la alți parametri, iar INR-ul nu

reflectă cu acuratețe suficientă riscul de sângerare. În absența unor dovezi solide,

deciziile trebuie luate de la caz la caz în așa fel încât biopsiile să nu fie evitate

nejustificat și în același timp pentru a se evita excesul transfuziilor produselor

derivate din sânge (plasmă proaspătă congelată sau masă trombocitară). Pacienții

aflați sub tratament anticoagulant pot beneficia de BH după anumite măsuri de

siguranță. Astfel, medicamentele antiplachetare trebuie întrerupte cu 7 zile înainte

de procedură, în cazul BHPC, urmând să se reintroducă în 48-72 h. Medicamentele

anticoagulante trebuie oprite sau substituite înainte de biopsie (antivitaminice

K timp de 5 zile, heparina timp de 12 h); urmând să se reintroducă în primele

12-24 h dacă procedura s-a realizat fără complicații. La pacientii tratați cu


anticoagulante directe (DOAC) este necesară o întrerupere a acestora cu 24 h

înainte de procedură (mai mult de 24 h la cei cu insuficiență renală).

I.3. Detalii tehnice

Înainte de începerea procedurii, pacientul trebuie informat cu privire la

toate riscurile procedurii, iar acesta trebuie să își exprime acordul scris la realizarea

acesteia. Atât BHPC, cât și BHTJ se efectuează sub anestezie locală (de

exemplu, lidocaină 10%), prima pentru anestezierea peretelui abdominal până la

nivelul capsulei hepatice, iar cea de-a doua pentru anestezierea zonei laterocervicale,

pentru realizarea abordului jugular. În mod evident, înaintea procedurii,

anamneza trebuie țintită spre a identifica posibile alergii la anestezic sau la

substanța de contrast radiologic (pentru BHTJ). Înaintea procedurii, se poate

administra un sedativ (Midazolam) pentru scăderea anxietății pacientului. În

general, nu este nevoie de administrarea profilactică a antibioticului decât dacă

comorbiditățile asociate o impun (de ex., profilaxia endocarditei).

În cazul BHPC, pacientul este poziționat în general în decubit lateral

stâng, cu brațul în abducție maximă, pentru un acces mai ușor al spațiilor intercostale,

și se realizează un reperaj ecografic înainte de începerea procedurii.

BHTJ se realizează în decubit dorsal cu capul în rotație maximă spre partea stângă

(în cazul în care abordul jugular este drept) pentru a expune cât mai mult zona

jugulară. Pacientul este monitorizat neinvaziv (ECG, tensiune, saturație) pe tot

parcursul procedurii. Abordul jugular se recomandă a fi făcut sub control ecografic

și este similar cu cel efectuat în cazul inserției cateterelor venoase centrale.

I.4. Complicații

În ambele situații, cele mai frecvente complicații sunt cele dureroase și

cele legate de sângerare. În cazul BHTJ, cele mai frecvente complicații sunt cele

legate de abordul jugular (puncționarea accidentală a arterei carotide), riscul fiind

mult redus dacă se foloseste ghidajul ecografic. Tabelul III prezintă principalele

complicații ale BH.

Tabel III. Principalele complicații ale biopsiei hepatice

Biopsia hepatică percutană

Durere abdominală

Reacții vasovagale

Hemoperitoneu

Pneumotorace

Hemobilie

Perforația colonului, veziculei biliare

Fistulă arterio-venoasă

Hematom intra- sau perihepatic

Biopsia hepatică transjugulară

Durere abdominală minimă

Hematom laterocervical

Pneumotorace

Puncția arterei carotide

Perforarea capsulei hepatice

Hemobilie

Fistulă arterio-venoasă sau hepatoportală

Tahicardii ventriculare/supraventriculare

Hematom intra- sau perihepatic

Hemoperitoneu


5. Criterii de calitate

Calitatea eșantioanelor obținute în urma biopsiei hepatice este cuantificată

prin numărul total de spații porte complete și prin lungimea fragmentelor obținute.

Reprezintă un subiect permanent de discuție în contextul comparării celor

două metode de biopsiere sau comparării diferitelor tipuri de ace folosite. Se

consideră că, pentru ca un eșantion să fie optim, este nevoie de cel puțin 15 mm

de țesut care să conțină cel puțin 6 spații porte complete. Deși un fragment hepatic

de 10 mm este suficient pentru gradarea și stadializarea bolilor hepatice, pentru a

estima corespunzător stadiul și gradul hepatitelor virale cronice este nevoie de cel

puțin 11 spații porte complete, ceea ce rezultă dintr-o probă de cel puțin 20 mm

lungime și mai mult de 1 mm grosime. Comparând cele două metode, cea percutană

și cea transjugulară, nu există diferență semnificativă în ceea ce privește

calitatea țesutului obținut.

II. GRADIENTUL PRESIUNII VENOASE HEPATICE

II.1. Introducere

Gradientul presiunii venoase hepatice reprezintă metoda gold standard

pentru mǎsurarea presiunii portale, deoarece HVPG apreciază indirect presiunea

la nivelul sinusoidelor hepatice prin blocarea efluxului sângelui venos la nivelul

venei hepatice, utilizând un cateter-balon. Astfel, coloana de sânge blocată transmite

presiunea existentă ȋn teritoriul vascular precedent, adică cel de la nivelul

sinusoidelor hepatice. Ficatul sănătos are HVPG sub 5 mmHg, iar valori peste

5 mmHg sunt considerate patologice, fiind diagnostice pentru hipertensiunea portală

(HTP) sinusoidală. Valori ale HVPG ≥ 10 mmHg predispun la multiple complicații

legate de HTP, acest prag fiind denumit hipertensiune portală semnificativă

clinic. Trebuie reținut faptul că în cazul HTP prehepatice non-cirotice

(tromboza venei porte), HVPG nu reflectă creșterea presiunii în vasele sistemului

port, fiind de cele mai multe ori normal sau ușor crescut.

II.2. Tehnica

La fel ca în cazul biopsiei hepatice, este necesar acordul informat scris al

pacientului.

Abordul se face sub anestezie locală și sub ghidaj ecografic la nivelul

unei vene jugulare interne (cel mai adesea cea dreaptă). Pe calea acestui abord se

cateterizează una dintre venele hepatice, utilizând un cateter-balon. Presiunea

hepatică blocată (wedge hepatic venous pressure –WHVP) se măsoară prin

umflarea balonului aflat la capătul unui cateter la nivelul unei vene hepatice,

astfel încât acesta să blocheze fluxul venos. Coloana de sânge venos va transmite

astfel o presiune egală cu cea din sinusoide. Presiunea hepatică liberă (free hepatic

venous pressure – FHVP) se măsoară în vena hepatică, la 2-3 cm de la nivelul

ostiumului, balonul fiind dezumflat. Este important să se măsoare, de asemenea,

presiunea de la nivelul venei cave inferioare – VCI (la nivelul ostiumului) și a


atriului drept – AD, neexistând în mod normal o diferență mare între FHVP și

presiunea VCI. În plus, aceste date oferă informații diagnostice utile în caz de

sindrom Budd-Chiari (în acest caz, presiunea hepatică liberă este crescută) sau

insuficiență cardiacă (toate presiunile sunt crescute).

HVPG se calculează prin diferența dintre presiunea hepatică blocată și cea

liberă, acesta fiind „barajul hepatic” pe care sângele portal este nevoie să îl depășească

pentru a ajunge în circulația sistemică. În plus, folosirea diferenței între

WHVP și FHVP ajută la standardizarea metodei, îndepărtând efectul anumitor

factori care pot determina variații ale presiunii intrabdominale (de ex., prezența

ascitei crește prin compresie atât presiunea de la nivelul venei porte, cât și

presiunea la nivelul venei cave inferioare). Este important ca măsurarea să se facă

sub anestezie locală, eventual sub sedare ușoară cu midazolam 0,2 mg/kgc i.v.,

deoarece s-a demonstrat faptul că HVPG-ul măsurat în timpul anesteziei generale

este mai scăzut datorită vasoconstricției splahnice și deci a scăderii fluxului

sangvin splahnic pe perioada acesteia.

II.3. Utilizarea clinică a HVPG

Deși este o tehnică invazivă, măsurarea HVPG oferă informații diagnostice

și prognostice ce depășeșc mult rata complicațiilor. HVPG poate diferenția

diferite tipuri de hipertensiune portală (pre-, intra- și posthepatică), evaluarea

prognosticului în ciroza hepatică, aprecierea răspunsului la tratament, monitorizarea

progresiei bolii, evaluarea preoperatorie a pacienților cu HTP, fiind de asemenea

folosit în trialurile clinice ca marker surogat (efectul tratamentului asupra

HVPG se asociază cu efecte asupra evenimentelor clinice).

Dacă în cazul cirozei hepatice, datorită prezenței fibrozei, a nodulilor de

regenerare și a pierderii interconectării sinusoidelor, WHVP reprezintă o estimare

exactă a presiunii de la nivelul sinusoidelor, HVPG estimând gradientul portal, în

cazul hipertensiunii portale non-cirotice, acesta își pierde valoarea, în principal

din cauza prezenței șunturilor veno-venoase, ce scad în mod fals presiunea hepatică

blocată. Totuși, la 7% din pacienții cirotici există de asemenea șunturi intrahepatice

veno-venoase, ceea ce face ca WHVP să subestimeze presiunea portală.

De aceea, este important ca poziția blocată să se verifice prin injectarea unei cantități

mici de substanță de contrast. În Tabelul IV sunt redate modificările presiunilor

hepatice în funcție de nivelul la care se realizează HTP.

Măsurarea HVPG este importantă la pacienții cu boli hepatice avansate

compensate, aceasta fiind un marker surogat al progresiei bolii, al riscului de

decompensare și al prognosticului acestora. Astfel, HTP este clasificată în

„subclinică” (când HVPG este între 5-10 mmHg) și „clinică” (clinical significant

portal hypertension – CSPH) – când presiunea este de ≥10 mmHg, marcând riscul

de apariție a varicelor esofagiene sau gastrice și al complicațiilor legate de HTP.

În Tabelul V sunt prezentate diferite valori prag ale HVPG și valoarea lor prognostică

pentru predicția diferitelor complicații legate de HTP.

HVPG a fost validat ca marker prognostic pentru supraviețuire, astfel încât

un HVPG >16 mmHg este asociat cu recurența hemoragiei și mortalitate crescută.


Tabel IV. Clasificarea HTP în funcție de carateristicile hemodinamice

(PP = presiunea portală)

Intrahepatică

Presinusoidală Sinusoidală Postsinusoidală

Prehepatică

Posthepatică

WHVP N N/↑ ↑↑ ↑ ↑

FHVP N N N ↑ ↑

HVPG N N/↑ ↑↑ N N

PP ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

Tabel V. Valorile prag a HVPG corelate cu evenimente clinice în bolile hepatice avansate

HVPG (mmHg)

Evenimente clinice

<5 Normal

5-10 HTP ușoară

≥ 6

≥ 10

≥ 10

- progresia hepatitei cronice

- risc crescut de recurență post transplant hepatic

HTP clinic semnificativă

- apariția varicelor esofagiene

- ascită

- decompensare

- carcinom hepatocelular

- decompensare după rezecție hepatică

> 12 hemoragie variceală

> 16 mortalitate crescută

> 20 hemoragie variceală necontrolabilă; mortalitate crescută

> 22 mortalitate crescută în hepatita alcoolică severă

> 30 peritonită bacteriană spontană

Ceea ce este important de conștientizat este faptul că modificările histologice

(progresia fibrozei) și presiunea portală (creșterea HVPG) au loc în paralel

și preced manifestările clinice legate de HTP. Astfel, chiar dacă pacientul este

asimptomatic nu înseamnă că nu are HTP semnificativă clinic și, astfel, risc de a

dezvolta complicații (Figura 1). În aceste cazuri, trebuie insistat pentru evaluarea

riscului de decompensare, în prezent tehnicile elastografice hepatice și splenice

având performanțe bune în identificarea acestor pacienți.

II.4. Complicații și contraindicații

Datorită faptului că procedura este sigură și reproductibilă, complicațiile

sunt rare și sunt legate în special de abordul jugular, rata acestor complicații fiind

mult redusă de folosirea ultrasonografiei pentru ghidarea puncției jugulare. De

asemenea, prin pasajul cateterului la nivelul atriului drept pot apărea extrasistole

și tahicardii supraventriculare, în majoritatea cazurilor autolimitate.


ciroză compensată

ciroză decompensată

Hepatită

cronică

Hepatopatie avansată

cronică compensată (cACLD)

Fig. 1. Istoria naturală a bolilor hepatice:

reprezentarea modificărilor histologice, clinice

și elastografice ale HVPG (modificat după Garcia-Tsao, et al.)

Contraindicațiile sunt reprezentate de perturbări foarte severe ale coagulării,

simpla prelungire a INR-ului sau trombocitopenia nefiind suficiente pentru a

contraindica abordul jugular. Alergia la substanța de contrast sau la anestezicul

local sunt contraindicații relative, tehnica putând fi adaptată în funcție de situație.

În concluzie, HVPG reprezintă metoda standard de diagnostic a HTP,

oferind informații diagnostice și prognostice importante. În plus, abordul jugular

permite în cadrul aceleiași proceduri măsurarea HVPG și realizarea BHTJ, oferind

astfel două metode standard în diagnosticul bolilor hepatice avansate.


1. Altamirano J, Miquel R, Katoonizadeh A, Abraldes JG, Duarte-Rojo A, Louvet A, et al. A

Histologic Scoring System for Prognosis of Patients With Alcoholic Hepatitis. Gastroenterology.

2014; 146: 1231-1239.

2. Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C.

Hepatology. 2003; 38: 1449-1457.

3. Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC. The clinical use of HVPG measurements

in chronic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6: 573-582.

4. Bosch J, Garcia-Pagan JC, Measurement of Portal Pressure and Its Role in the Management of

Chronic Liver Disease. Semin Liver Dis. 2006; 26: 348-362.

5. Cholongitas E, Senzolo M, Standish R, Marelli L, Quaglia A, Patch D, et al. A systematic review

of the quality of liver biopsy specimens. Am J Clin Pathol. 2006; 125: 710-721.

6. Debernardi-Venon W, Bandi JC, Garcia-Pagan JC, et al. CO(2) wedged hepatic venography in

the evaluation of portal hypertension. Gut. 2000; 46: 856-860.

7. Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M.Now there are many (stages) where before

there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology. 2010;

51: 1445-1449.


8. Guido M, Guido C, Clinical practice and ideal liver biopsy sampling standards: Not just a matter

of centimeters, J Hepatol. 2006; 44: 818-826.

9. Kalambokis G, Manousou P, Vibhakorn S, Marelli L, Cholongitas E, Senzolo M, et al. Transjugular

liver biopsy -- indications, adequacy, quality of specimens, and complications -- a

systematic review. J Hepatol. 2007; 47: 284-294.

10. Procopet B, Bureau C, Métivier S, Selves J, Robic MA, Christol C, et al. Tolerance of liver

biopsy in a tertiary care center: comparison of the percutaneous and the transvenous route in 143

prospectively followed patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 24: 1209-1213.

11. Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, et al. Sampling Variability of

Liver Biopsy in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2005; 128: 1898-1906.

12. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos NT, et al. Sampling error

and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J

Gastroenterol. 2002; 97: 2614-2618.

13. Reynolds, T. Redeker, Geller HM. Clinical Studies Wedged Hepatic Venous Pressure. Am J

Med.1957; 22: 341-350.

14. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology.

2009; 49: 1017-1044.

15. Tripodi A, Primignani M, Lemma L, Chantarangkul V, Mannucci PM. Evidence that low protein

C contributes to the procoagulant imbalance in cirrhosis. J Hepatol. 2013; 59: 265-270.

16. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, Clerici M, Cazzaniga M, Primignani M, et al. Evidence

of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests.

Hepatology. 2005; 41: 553-558.

gastroenterologie-si-hepatologie-clinica-b5-18-aug-2018-1-1pdf_compress

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?