KINGA CRISTINA SLĂVESCU, NICOLAE MIU - Clujul Medical - Iuliu ...

ImunologieCointeresarea mucoasei gastrice în boalaceliacă a copiluluiKINGA CRISTINA SLĂVESCU, NICOLAE MIUClinica Pediatrie II, UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj-NapocaRezumatBoala celiacă (BC) este o afecţiune inflamatorie cronică, indusă de ingestiade gluten la o populaţie susceptibilă genetic. Este caracterizată prin atrofie vilozitară,hiperplazia criptelor, infiltrare cu celule mononucleare a laminei propriaşi limfocitoză intrapitelială la nivelul intestinului subţire. Se asociază cu oincidenţă crescută a gastritei şi anomalii funcţionale gastrice, care în trecut aufost atribuite gastritei autoimune. Gastrita limfocitară (GL) este o formă specialăde entitate histopatologică, caracterizată de infiltrarea limfocitară intraepitelială(>25limfocite/100 celule epiteliale, predominant limfocite T CD8+) a mucoaseigastrice, asociată cu un număr variabil de celule inflamatorii mononucleare la nivelullaminei propria. GL este asociată cu numeroase etiologii şi diverse boli, celmai frecvent fiind asociată cu BC şi infecţia cu Helicobacter pylori. GL din BCcuprinde întregul stomac, deşi infiltratul limfocitar intraepitelial (ILI) este mai evidentla nivelul antrului. În GL, sindromul dispeptic este frecvent. Aspectul endoscopicnu este caracteristic.Cuvinte cheie: boala celiacă, gastrita limfocitară, infiltrare limfocitarăintraepitelială.154Boala celiacă (BC) este o afecţiune inflamatoriecronică caracterizată prin atrofie vilozitară, hiperplaziacriptelor, infiltrare cu celule mononucleare a laminei propriaşi limfocitoză intrapitelială la nivelul intestinuluiArticol intrat la redacţie în data de: 09.12.2010Primit sub formă revizuită în data de: 20.01.2011Acceptat în data de: 26.01.2011Adresa pentru corespondenţă: Cristina.Slavescu@umfcluj.roGastric mucosal involvement in children’s celiacdiseaseAbstractCeliac disease (CD) is a chronic inflammatory disease induced in geneticallysusceptible people by the ingestion of gluten. Its characteristics are villous atrophy,crypt hyperplasia, mononuclear cell infiltration of the lamina propria and a pronouncedintraepithelial lymphocytes of the small bowel mucosa. Celiac disease isassociated with an increased incidence of gastritis and abnormal gastric functionwhich have previously been attributed to an autoimmune gastritis. Lymphocytegastritis (LG) is defined by the presence of more than 25 intraepithelial lymphocytesper 100 epithelial cells (predominantly CD8+ lymphocytes) and is associated withchronic inflammation in the lamina propria. LG is associated with various etiologiesand disease states, most often with the celiac disease and Helicobacter pylori infection.In LG associated with coeliac disease, the process of intraepithelial lymhocytosiscan involve the whole gastric mucosa, but with a greater degree of lymphocytosis inatrum than in the body. In LG, the dyspeptic symptoms are frequent. The endoscopicappearance is not typical.Keywords: celiac disease, lymphocytic gastritis, intraepithelial lymphocytes.Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2subţire, indusă de ingestia de alimente care conţin gluten şiposibil şi de alţi factori de mediu, la o populaţie susceptibilăgenetic [1]. Deşi modificările determinate de boalăsunt descrise cel mai bine la nivelul intestinului subţire(duoden distal şi jejun), boala celiacă determină modificărila nivelul întregului tract digestiv, dar spectrul de modificărihistopatologice gastrice şi manifestările clinice nu sunt clardefinite [2]. BC este asociată cu o incidenţă crescută de

Articole de orientaregastrită şi anomalii funcţionale gastrice, care în trecut aufost atribuite gastritei autoimune. Totuşi, incidenţa gastriteiautoimune este scăzută la pacienţii cu BC [3]. Biopsiileefectuate de la nivelul corpului şi antrului pot arăta un aspectde gastrită cronică, cu un infiltrat limfocitar intraepitelial(ILI) moderat sau uşor; uneori, aspectul este normal[4]. ILI este asociat cu depleţia de mucus şi gastrita cronică,care are de obicei o distribuţie superficială şi difuză.Alteori, BC este asociată cu gastrita limfocitară şi cu colitalimfocitară la copii şi adulţi.DefiniţieGastrita limfocitară (GL) a fost descrisă pentruprima dată de Haot şi colab. în 1985 [5]. Conformclasificării după sistemul Sydney actualizat, GL este oformă specială de entitate histopatologică, caracterizatăprin infiltrarea limfocitară intraepitelială (>25limfocite/100celule epiteliale) a mucoasei gastrice, asociată cu un numărvariabil de celule inflamatorii mononucleare la nivelullaminei propria. Iniţial a fost raportată în contextul gastriteivarioliforme, caracterizată prin pliuri gastrice îngroşate,asociate cu ulceraţii şi noduli difuzi [6].Carmack şi colab. utilizează termenii de „limfocitozăepitelială secundară gastrică” pentru infiltratul limfocitarintraepitelial, care apare în diferite boli, respectiv pecel de „gastrită limfocitară” pentru forma idiopatică descrisăde Haot [7]. În cele ce urmează, vom folosi termenulde „gastrită limfocitară” pentru orice entitate în care apareinfiltrat limfocitar intraepitelial.PrevalenţăEste o formă rară de gastrită. Studiile iniţiale auestimat o prevalenţă de 0,83-1,4% la adulţii cu dispepsienonulceroasă, 1,6-4,5% la adulţii cu gastrită cronică şi3,7% la copiii care au efectuat o endoscopie digestivă superioarăpentru diaree, vărsături sau retard ponderal [8,9].Majoritatea pacienţilor sunt adulţi, cu un vârf al incidenţeiîn decada a 6-a de viaţă, cu afectarea predominantă asexului masculin [9].Wu şi colab. au găsit că prevalenţa GL în BC lapopulaţia pediatrică este asemănătoare cu a adulţilor (31%,respectiv 33%) [10]. Alţi autori au decelat grad scăzut delimfocitoză intraepitelială (în jur de 10 limfocite T/100celule epiteliale) la 10-33% dintre adulţi şi la până la 50%dintre copiii cu BC [14,18,19].EtiologieGL este asociată cu numeroase etiologii şi diverseboli. Ca urmare, GL ar trebui privită ca o entitatehistopatologică, mai degrabă decât ca o afecţiune [10]. Celmai frecvent este asociată cu BC (37-45%) [11] şi infecţiacu Helicobacter pylori (13%) [12].Relaţia dintre BC şi GL a fost cel mai des investigată.Alsaigh şi colab. au investigat 23 de copii cu BC, de la careau prelevat biopsii de mucoasă gastrică. La 16 pacienţi augăsit în zona antrală un număr de limfocite intraepitelialesemnificativ crescut, în comparaţie cu lotul martor, iarcâţiva dintre aceştia au întrunit criteriile de diagnosticpentru GL. În continuare, 4 pacienţi au fost reevaluaţi dupăexcluderea glutenului din dietă şi s-a constatat reducereanumărului limfocitelor intraepiteliale la valori comparativecu lotul martor [4].Hayat şi colab. au decelat un HLA similar între BCşi GL, HLA-ul DQB1*0201 şi DQ2 cu o prevalenţă de 70%la pacienţii cu GL şi 95% la cei cu BC [13]. Feeley şi colab.au demonstrat că infecţia cu H pylori la pacienţii cu BC nucreşte riscul pentru GL [14].Alte entităţi, cum ar fi adenocarcinomul gastricsau limfomul gastric primar, sunt mai rar asociate cu GL[15]. Deşi cele mai multe cazuri de GL au fost asociatecu boli imune, infecţii sau reacţie la agenţi intraluminali,aproximativ 20% dintre cazuri au etiologie necunoscută(tabel I).Tabel I. Afecţiuni asociate cu gastrita limfocitară (dupăVakiani).Helicobacter pyloriInfecţiiHIVBoala celiacăEnterocolita limfocitarăBoli imuneBoala CrohnImunodeficienţa comună variabilăLimfoameNeoplaziiCarcinoameMedicamente TiclopidinaIdiopaticăPatogeneza GLExistă mai multe teorii care explică dezvoltareaGL. Prima consideră că ar fi o disfuncţie imunologicăindependentă a mucoasei gastrice, ca o intoleranţă ladiferiţi factori de mediu (gliadina, H pylori, agenţi viralisau alţi factori). O altă teorie susţine că reacţia locală faceparte dintr-un proces autoimun general, asociat cu BC[16,17]. Asocierea frecventă a GL cu BC şi infecţia cu Hpylori sugerează că ILI constituie un răspuns imun localla antigenele intraluminale [10]. Jevon şi colab. sugereazăcă ILI şi inflamaţia cronică din BC este un răspuns maidegrabă la ingestia de gluten decât la o altă cauză, deoarecelimfocitoza intraepitelială şi infiltratul din lamina propriaregresează după introducerea dietei fără gluten [2].ILI este constituit predominant din limfocite TCD8+, suferă apoptoză şi nu este asociată cu leziuni majoreale celulelor epiteliale [18]. Alte studii sugerează că acestILI (CD3+ şi CD8+) este secundar limfocitelor activate înBC şi macrofagelor DR+ din lamina propria. Este posibilca acest răspuns mediat de limfocitele T să fie responsabilde leziunile mucoasei. Infiltratul este caracteristic crescutîn duoden şi jejunul proximal. Simptomatologia clinicădepinde mai degrabă de extensia afectării intestinuluisubţire, decât de severitatea afectării mucoasei [2].Broide şi colab. au demonstrat că expresia joasăa markerului CD57 la nivelul limfocitelor din epiteliu,Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2155

Imunologielaminei propria şi glandelor mucoase indică faptul căcelulele Natural killer (NK) joacă un rol neglijabil înaceste două patologii. Celulele dendritice (CNA42+), careau rolul de celule profesionale prezentatoare de antigen,nu au arătat o expresie crescută în nici una dintre celedouă patologii. Aceasta poate indica faptul că procesul deprezentare a antigenului se desfăşoară în nodulii limfatici.Ideea este susţinută de absenţa limfocitelor CD4+ (helper)în infiltratul limfocitar din ţesuturile afectate [19].Caracteristicile infiltratului intraepitelial limfocitarîn GLLamina propria a stomacului normal conţine puţinelimfocite, cel mai frecvent limfocite B IgA secretoare,numărul limfocitelor T intraepiteliale fiind de cel mult 1/100celule epiteliale [19]. Mucoasa gastrică normală nu conţineîn mod tipic ţesut limfoid asociat mucoasei (MALT), darun număr mic de agregate limfoide pot fi găsite în biopsiileantrale ale indivizilor sănătoşi [7].GL cuprinde întregul stomac, deşi ILI este maievident la nivelul corpului şi antrului. GL este definit caprezenţa unui ILI de peste 25 limfocite/100 celule epiteliale,comparativ cu mai puţin de 1 limfocit/100 celule epitelialeîn cazul mucoasei gastrice normale. Infiltraţia limfocitarăîn GL este localizată mai ales la suprafaţa mucoasei,iar în multe cazuri conţine suficient de multe limfociteintraepiteliale care permit diagnosticul uşor, fără a mai finecesară numărarea lor.Limfocitele din GL infiltrează difuz suprafaţamucoasei şi epiteliul criptic şi arată numai un halouperilimfocitar, fără modificări epiteliale. Infiltratul limfocitareste caracterizat prin nuclei mai mici şi mai hipercromidecât nucleii celulelor epiteliale. Limfocitele dininfiltratul intraepitelial sunt limfocite T CD3+ şi aproximativ80% exprimă CD8+ şi antigen-1, iar cele din laminapropria sunt limfocite T CD4+ sau limfocite B [6,20,21].Lamina propria poate conţine un număr crescut delimfocite şi celule plasmatice, deşi se pare că inflamaţiadin lamina propria nu se corelează cu gradul ILI. În unelecazuri apar şi neutrofile în epiteliul foveolar şi laminapropria, mai ales când este asociat cu eroziuni al mucoaseişi infecţie cu H pylori [22].Broide şi colab. au demonstrat că ILI apare înambele patologii, atât în BC, cât şi în gastrita cu H pylori.Surprinzător, copiii cu BC care au asociată şi gastrită cu Hpylori prezintă o rată mai scăzută a GL. Aceasta se explicăprin rolul bine cunoscut al infecţiei bacteriene asupracitotoxicităţii. H pylori direcţionează răspunsul imun spre156Fig. 1. GL la un pacient cu BC şi colită limfocitară. A-ILI la suprafaţă şi în epiteliul foveolar la nivelul antrului; B-limfocite împrăştiate lanivelul corpului; C-atrofie vilozitară, suprafaţă epitelială discontinuă, limfocitoză intraepitelială marcată şi inflamaţie cronică marcată lanivelul laminei propria la biopsia duodenală; D-infiltrat intraepitelial marcat şi inflamaţie cronică în lamina propria a mucoasei colonuluiascendent.Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2

Articole de orientarelimfocitele Th2 şi inhibă răspunsul imun Th1 [19].Mai mulţi cercetători au publicat date referitoare laILI în diverse patologii. Wu şi colab. au demonstrat că, încazul BC, ILI este localizat mai ales la nivelul antrului,la nivelul corpului existând numai câteva limfocite intraepiteliale.Aglomerarea de limfocite intraepiteliale la nivelulantrului este de aşteptat, deoarece antrul se continuădin punct de vedere anatomic cu duodenul. Examenulhistopatologic al biopsiei duodenale decelează atrofievilozitară, suprafaţă epitelială discontinuă, limfocitozăintraepitelială marcată şi inflamaţie cronică marcată lanivelul laminei propria. Mucoasa colonului ascendent relevăinfiltrat intraepitelial marcat şi inflamaţie cronică înlamina propria (figura 1) [10].În contrast, în GL asociat cu H pylori predominăILI la nivelul corpului, cu relativa cruţare al antrului [10].Drut şi colab. au demonstrat că, la copiii cu BC,există un tip particular de populaţii limfocitare intraepitelialCD3+, CD7+ şi CD8+, care nu este asociat cuprezenţa de CD4, CD20 (limfocite B), CD56 şi CD57[18]. În gastrita cu H pylori există un număr crescut decelule mononucleare în lamina propria, limfocite T şi B,celule plasmatice, macrofage şi mastocite. Agregatelelimfoide sunt caracteristice infecţiei cu H pylori [23]. Hpylori stimulează limfocitele B şi determină proliferarealor în lamina propria. Deşi imunitatea împotriva infecţieicu H pylori pare a nu fi dependentă de limfocitele B, rolullimfocitelor T rămâne a fi stabilit. Se pare că proliferarealimfocitelor B poate fi declanşată de limfocite CD4+activate, care vor activa fagocitele mononucleare [19].Bedoya şi colab. au demonstrat că răspunsul celularinclude un răspuns înnăscut nonspecific, reprezentat maiales de celule polimorfonucleare şi macrofage şi un răspunscu limfocite T CD8+, atât în epiteliu, cât şi în laminapropria [23].Similar, s-a demonstrat prezenţa de limfocite CD3+în ambele patologii (BC şi infecţia cu H pylori). CD3 esteun marker limfocitar universal şi nu permite diferenţiereacelor două patologii numai pe baza numărării lor, ca urmares-a căutat diferenţierea limfocitelor prin alte subseturi deimunofenotipuri (CD4+, CD8+,CD57+) [19]. În studiullor, Broide şi colab. au găsit un număr semnificativ maicrescut de limfocite CD8+ la pacienţii cu BC (20/100celule epiteliale), comparativ cu grupul control (1/100celule epiteliale). Ei susţin că un pacient nou diagnosticatcu GL şi un număr crescut de limfocite CD8+ orienteazămai degrabă spre BC decât spre infecţia cu H pylori.Din această cauză se recomandă ca tuturor copiilorcu infecţie cu HP, care sunt suspectaţi de BC atipică(anticorpii antiendomisium şi antitransglutaminază negative,ILI crescut şi aspect histopatologic Marsh 1 dinbiopsia duodenală) să le fie efectuată determinareaimunohistochimică a ILI. Numărul crescut de limfociteintraepiteliale CD8+ în antru orientează spre BC, iarfoliculii limfoizi sugerează infecţia cu H pylori [19].Infiltraţia limfocitară trebuie evaluată la distanţăde foliculii limfoizi, deoarece limfocitele din zonelemarginale se pot împrăştia în zonele epiteliale învecinate[7]. Totuşi, acestea sunt limfocite B, iar în caz de suspiciuneinvestigaţiile imunohistochimice CD3 şi CD20 clarificărăspunsul.În BC, numărul limfocitelor din infiltratul intraepitelialeste mai mare când se asociază şi gastritacronică. Aceasta poate reflecta interacţiunea limfocitelorintraepiteliale cu cei din lamina propria. Ca şi în duoden,infiltraţia limfocitară intraepitelială este asociată cudegenerarea epitelială, depleţia de mucus, subliniindipoteza că modificările mucoasei sunt induse de limfociteT CD8+ [2].La cei cu BC netratată, infiltraţia limfocitarăintraepitelială la nivelul duodenului este asociată cucreşterea celulelor mononucleare din lamina propria, iarla nivelul ileonului şi rectului lamina propria este fărămodificări [2].GL a fost observată numai la pacienţii cu BC careprezentau atrofie vilozitară intestinală; nu a fost evidenţiatăniciodată la pacienţii cu arhitectură vilozitară normală.Numărul limfocitelor intraepiteliale duodenale fărăGL a fost crescut, dar cu o diferenţă semnificativă faţă depacienţii cu GL [14].Diagnosticul GLClinicienii au susţinut că durerile abdominale, dispepsia,anemia feriprivă, scăderea în greutate, anorexia şihipoproteinemia severă, care pot simula boala Menetrier,se pot atribui şi cazurilor cu GL [22,24]. De Giacomo şicolab. susţin că anumite manifestări clinice din BC potfi, măcar parţial, atribuite GL. Sindromul dispeptic (cuvărsături recurente, epigastralgii şi diaree) pare a fi maifrecvent la copiii cu GL, decât la cei fără, dar nu există încăstudii semnificative [11]. Jevon şi colab. nu au putut asociaGL cazurilor cu dureri abdominale, vărsături sau retardponderal. Ei au interpretat că anorexia, scăderea ponderalăşi malabsorbţia sunt consecinţele afectării intestinuluisubţire şi nu a stomacului [2].GL a fost iniţial asociată endoscopic cu imagineade gastrită varioliformă [24,25].Studiile mai noi au dovedit că GL poate fi asociatcu mai multe modificări endoscopice (eroziuni aftoase,noduli, pliuri hipertrofiate) sau chiar cu aspect endoscopicnormal. Asocierea între GL, gastropatia hipertrofică cupierderea de proteine şi boala Menetrier este importantădin punct de vedere patogenetic şi terapeutic. Wolfsen şicolab. au descris cele două entităţi asemănătoare endoscopic,dar separate din punct de vedere histopatologic.Boala Menetrier este caracterizată de hiperplazie foveolarămarcată, atrofie a glandelor fundice, edem al mucoasei şiinflamaţie minimă. În contrast, GL prezintă hiperplaziefoveolară moderată, glande fundice normale şi inflamaţiecronică cu ILI marcată [26]. Prezentările de caz au descrisClujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2157

ImunologieTabel II. Cauze de ILI şi criterii de diagnostic (după Carmack).Limfocitoză gastricăCriteriuPrimarăLimfocitoză gastrică>25 limfocite/100 celule epiteliale +/- inflamaţie în lamina propriaGastrită limfocitară hipertrofică>25 limfocite/100 celule epiteliale, glande oxintice hipertrofiate, pliuri gastrice hipertrofiate la imagineaendoscopicăGastrita colagenoasăInfiltraţie parcelară colagenoasă subepitelială >10m m sauILI variabil (tipic >5 limfocite/100 celule epiteliale) cu infiltrat limfoplasmocitar în lamina propriaSecundarInfecţia cu Helicobacter pylori >25 limfocite/100 celule epiteliale, mai sever la nivelul corpului decât în antru; frecvent foliculi limfaticiBC>25 limfocite/100 celule epiteliale; mai sever la nivelul antrului decât la nivelul corpuluiremiterea simptomelor şi normalizarea mucoasei gastricedupă tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni [27].Clinic, colita limfocitară se manifestă cu diareeapoasă, iar aspectul endoscopic este cvasinormal. Colitalimfocitară idiopatică şi cea asociată cu BC sunt identicedin punct de vedere histopatologic, diferenţa se face pecriterii clinico-biologice. Colita limfocitară este maicomună la pacienţii cu BC care prezintă şi GL, decât la ceifără gastrită [10].Frecvenţa mare (38%) a colitei limfocitare lapacienţii cu BC şi GL sugerează că este folositoare efectuareabiopsiei gastrice şi colonice pentru a evalua extensialimfocitozei intraepiteliale la pacienţii cu BC şi a excludeprezenţa gastroenterocolitei limfocitare, în special lapacienţii cu BC refractară [10]. Din cauză afectării, încazul BC, a intestinului gros, inclusiv a rectului, unii autorirecomandă biopsie rectală pentru diagnosticul BC, daracest lucru nu este încă acceptat în protocoalele internaţionale;ca urmare, mulţi patologi îl folosesc numai încercetare [28].Variaţia topologiei gastritei limfocitare, asociatcu diverse boli a demonstrat utilitatea biopsiei duble, lanivelul corpului şi antrului, pentru o încadrare diagnosticămai exactă (tabel II).ConcluziiNumărul crescut de limfocite intraepiteliale esteprimul şi cel mai sensibil indicator al efectului toxic alglutenului asupra mucoasei, deşi nespecific, este ceamai caracteristică trăsătură a BC [28]. Deşi modificăriledeterminate de boală sunt descrise cel mai bine la nivelulintestinului subţire (duoden distal şi jejun), boala celiacădetermină modificări la nivelul întregului tract digestiv,incluzând esofagul, stomacul şi intestinul gros. La nivelulstomacului BC determină acelaşi infiltrat limfocitar intraepitelial,constituit predominant din limfocite T CD8+,localizate la suprafaţa mucoasei şi în epiteliul foveolar, înspecial la nivelul antrului. Numărul limfocitelor variazăde la uşor/moderat crescut până la mult crescut, întrunindcriteriile de gastrită limfocitară. Numărul limfocitelor dinILI este mai mare când se asociază şi gastrită cronică. ILIeste asociat cel mai frecvent cu BC şi infecţia cu H pylori,dar copiii cu BC care au asociat şi gastrită cu H pyloriprezintă o rată mai scăzută a GL. La copiii cu ILI infectaţicu H pylori, având suspicinea de BC atipică (modificăriMarsh 1 la biopsia duodenală, serologie negativă), numărulcrescut de limfocite intrapeiteliale CD8+ în antruorientează spre BC, iar foliculii limfoizi sugerează infecţiacu H pylori [19].158Tratamentul şi istoria naturalăIstoria naturală a GL este variabilă. Poate persistanetratată ani de zile, deşi la mai mulţi pacienţi s-a observatremisie spontană [12]. Majoritatea pacienţilor răspund latratamentul bolii asociate [6]. La pacienţii cu BC aderenţala dieta fără gluten determină ameliorarea clinică şi reducereanumărului limfocitelor intraepiteliale gastrice, deşiILI poate persista la un număr redus de cazuri. EradicareaH pylori duce în general la remiterea simptomelor şiameliorarea inflamaţiei gastrice. Totuşi, dacă luăm înconsiderare frecvenţa relativ mai mare a infecţiei cu Hpylori la pacienţii cu BC, GL poate să fie multifactorială launii pacienţi [29]. Din acest motiv detectarea infecţiei cu Hpylori la pacienţii cu GL nu trebuie să preceadă evaluareapentru o posibilă BC. Pacienţii care nu prezintă nici infecţiecu H pylori, nici BC pot fi trataţi empiric pentru eradicareaH pylori, bazat pe rezultatele studiilor care arată ameliorareaGL la pacienţii H pylori negative [30].Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2Bibliografie1. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373: 1480–93.2. Jevon GP, Dimmick JE, Dohil R, Hassall EG. Spectrumof Gastritis in Celiac Disease in Childhood. Pediatric andDevelopmental Pathology 1999; 221-2 2 7.3. Lynch DA, Sobala GM, Dixon MF, et al. Lymphocytic gastritisand associated small bowel disease: a diffuse lymphocyticgastroenteropathy? J Clin Pathol. 1995;48:939-9454. Alsaigh N, Odze R, Goldman H, et al. Gastric and esophagealintraepithelial lymphocytes in pediatric celiac disease. Am J SurgPathol 1997; 20: 875–870.5. Haot J, Wallez L, Jouret-Mourin A, Hardy N. La gastrite ‘alymphocytes’. Une nouvelle entite? Acta. Endoscopica 1985; 15:187-8.6. VakianiE,antissRK.LymphocyticGastritis:ClinicopathologicYantiss Features, Etiologic Associations, and Pathogenesis. PathologyCase Reviews. 2008; 13(5):167-171.7. Carmack SW, Lash RH, Gulizia JM, Genta RM. Lymphocyticdisorders of the gastrointestinal tract: A review for the practicingpathologist. Adv. Anat. Pathol. 2009; 16:290–306.

Articole de orientare8. Jaskiewicz K, Price SK, ak Zak J, Louwrens HD. Lymphocyticgastritis in nonulcer dyspepsia. Dig Dis Sci 1991;37:1179-83.9. Dixon MF, Wyatt JI, Burke DA, Rathbone BJ. Lymphocyticgastritis-relationship to Campylobacter pylori infection. J Pathol1988;154: 125-32.10. Wu TT, SR Hamilton SR. Lymphocytic Gastritis: Associationwith Etiology and TopologyAmerican Journal of SurgicalPathology. 1999; 23: 153-158.11. De Giacomo C, Gianatti A, Negrini R, et al. Lymphocyticgastritis: a positive relationship with coeliac disease. .7 Pathol1994;124:57-72.12. Niemel Niemel S, Karttunen T, Kerola T, Karttunen R. Ten yearfollow up study of lymphocytic gastritis: further evidence onHelicobacter pylori as a cause of lymphocytic gastritis and corpusgastritis. J Clin Pathol. 1995; 48(12): 1111–1117.13. Hayat, M et al. Lymphocytic Gastritis and Helicobacterpylori: Reluctant Mucosal Partners? Gut 1999;45:495-98.14. Feeley KM, Heneghan MA, Stevens FM, et al. Lymphocyticgastritis and coeliac disease: evidence of a positive association. JClin Pathol 1998; 51:207-211.15. Griffiths AP, Wyatt J, Jack AS, Dixon MF. Lymphocyticgastritis, gastric adenocarcinoma, and primary gastric lymphoma.J Clin Pathol. 1994; 47(12):1123-416. Troncone R, Auricchio S. Rotavirus and celiac disease: cluesto the pathogenesis and perspectives on prevention. J PediatrGastroenterol Nutr 2007;44:527–8.17. Prasad KK, Thapa BR, Lal S, Sharma AK, Nain CK,. Etal. Lymphocytic gastritis and celiac disease in indian children:evidence of a positive relation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008Nov; 47(5):568-72.18. Drut R, Drut RM. Lymphocytic gastritis in pediatric celiacdisease: immunohistochemical study of the intraepitheliallymphocytic component. Med Sci Monit 2004;11:CR38–42.19. Broide, J. Sandbank and E. Scapa et al., Theimmunohistochemistry profile of lymphocytic gastritis in celiacdisease and Helicobacter pylori infection: interplay betweeninfection and inflammation. Mediat Inflammat 2007: 81838.20. Oberhuber G, Bodingbauer M, Mosberger I, Stolte M,Vogelsang. H. High Proportion of Granzyme B-Positive(Activated) Intraepithelial and Lamina Propria Lymphocytes inLymphocytic Gastritis. American Journal of Surgical Pathology.1998; 22(4):450-458.21. Jeong Eun Hwang, Young Ok Hong, Dong Eun Song, etal.Clinicopathologic Analysis of Lymphocytic Gastritis. TheKorean Journal of Pathology. 2007; 41(5): 289-295.22. Hayat M, Arora DS, Wyatt JI, et al. The pattern of involvementof the gastric mucosa in lymphocytic gastritis is predictive of thepresence of duodenal pathology. J Clin Pathol. 1999;52:815–819.23. Bedoya A, Garay J, Sanzon F, et al. Histopathology of gastritisin Helicobacter pylori-infected children from populations at highand low gastric cancer risk. Human Pathology. 2003;34(3):206–213.24. Haot J, Jouret A, Willette M, Gossuin A, Mainguet P.Lymphocytic gastritis - prospective study of its relationship withvarioliform gastritis. Gut 1990; 31:282-285.25. Owen DA. Gastritis and carditis. Mod Pathol 2003. 16(4)325–341.26. Wolfsen HC, Carpenter HA, Talley NJ. Menetriers Menetrier’s disease:a form of hypertrophic gastropthy or gastritis? Gastroenterology.1993;114:1311-1319.27. Perardi S, Todros L, Musso A, et al. Lymphocytic gastritis andprotein-losing gastropathy. Dig Liver Dis. 2000; 32:422–425.28. Ensari A. Gluten-Sensitive Enteropathy (Celiac Disease):Controversies in Diagnosis and Classification. Arch Pathol LabMed. 2010;134:826–836.29. Villanacci V, Bassotti G, Liserre B, et al. Helicobacter pyloriinfection in patients with celiac disease. Am J Gastroenterol.2006;101:1880 –1885.30. Madisch A, Miehlke S, Neuber F, et al. Healing of lymphocyticgastritis after Helicobacter pylori eradication therapy—arandomized, doubleblind, placebo-controlled multicentre trial.Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:473– 479.Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 2159