Curs 14 – Fiziopatologia metabolismului glucidic - OvidiusMD

DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezintă următoarele caracteristici:- Reprezintă < 10% din cazurile de DZ- Debut < 30 ani (incidenţa maximă la pubertate)- Indivizi cu greutate corporală NORMALĂ sau scăzută- Deficit ABSOLUT de insulină (insulinemia ↓↓↓ sau absentă)- Mecanismul major de producere: DISTRUCŢIA PROGRESIVĂ A CELULELOR beta-PANCREATICE prin mecanism imun- Debut clinic acut, cu simptomatologia clasică, dar care este precedat de o lungă perioadăasimptomatică (5-7 ani); distrucţia a > 80% din celulele beta → hiperglicemie- Complicaţia acută majoră = COMA CETOACIDOZICĂ- ratamentul cu INSULINĂ = obligatoriu toată viaţaDZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezintă următoarele caracteristici:- Reprezintă majoritatea cazurilor > 90% din cazurile de DZ- Debut > 40 ani- Indivizi cu greutate corporală CRESCUTĂ (80% din pacienţi sunt obezi) sau normală- Deficit RELATIV de insulină (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism ladeficit moderat)- Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENŢA- Debut clinic progresiv, simptomatologia clasică rară- Complicaţia acută majoră = COMA HIPEROSMOLARĂ- Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaţie antidiabetică orală6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2Deşi au ca manifestare comună hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ estecomplet diferită.6. 1. DZ tip 1 (Fig.3):Indivizii cu redispoziţie genetică prezintă un număr normal de celule beta la naştere, dar pierdcelule beta fiind expuşi unor stimuli infecţioşi sau din mediu, ce iniţiază un proces imun, careduce la reducerea masei celulelor beta. Diabetul apare cand 80% din celulele beta sunt distruse.Faza de honeymoon este prezentă în primii 1-2 ani după apariţia diabetului şi se caracterizeazăprintr-un necesar redus de insulină.6.1.1. ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL IMUN responsabil de distrucţiaselectivă a celulelor β pancreatice şi care este mediat:- CELULAR demonstrat de:• infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans• infiltratul limfocitar (limfocitele T secretă citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelorbeta)Răspunsul imun celular = responsabil de iniţierea distrugerii celulelor β pancreatice („insulita”).Distrugerea celulelor beta se realizează pe parcursul mai multor ani (5-7 ani), iar diabetul apare înmomentul distrugerii a 80% din celulele beta-pancreatice.- UMORAL demonstrat de:• prezenta auto-anticorpilor (Atc) (figura 3):- Atc anti-celule insulare (ACI)- Atc anti-insulină (AI)- Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG)Anticorpii sunt condiseraţi markeri şi NU mediatori ai distrugerii celulelor beta si permit:5

• diagnosticul diferenţial dintre DZ de tip 1 şi 2 la copii (având în vedere creşterea prevalenţei DZtip 2 la copii în ultimul timp)• predicţia apariţiei DZ de tip 1 la rudele de gradul 1 ale pacienţilor cu DZ de tip 1! Obs:1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central în transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar estesecretată şi la nivel pancreatic (rolul său la acest nivel nu este elucidat). Este considerată, la ora actuală, principalulantigen responsabil de declanşarea răspunsului imun umoral şi celular si totodată un factor de predicţie a DZ de tip 1.2. S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, având în vedere că majoritatea anticorpilor NU suntspecifici celulelor beta. La ora actuală, se consideră că distrugerea initială a unui nr. redus de celule insulare este urmatăde apariţia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoAtc cum sunt cei de tip IA2(Insulinoma Associated) si Atc orientaţi împotriva fogrinului (proteină a granulelor secretorii cu insulină).6.1.2. FACTORII DE MEDIU- Rol important în patogenia DZ tip 1, fiind incriminaţi:• Infecţiile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) caredeclanşează reacţia autoimună prin:- Distrucţia directă a celulelor beta- Inducerea eliberării de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1)• Consumul precoce de lapte de vacă (în primele luni de viaţă) se considera ca ar declanşarăspunsul imun- Mimetismul molecular: un răspuns imun la antigenele străine (ex., din laptele de vacă) poatedeclanşa distrugerea celulelor beta dacă aceste antigene străine sunt similare structural unorantigene de la nivelul celulelor beta (se ştie că DAG prezintă omologie cu o proteină avirusului Coxsackie şi cu o albumină bovină)• Stress-ul psihic6.1.3. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ- Rol minor în DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de:• Concordanţă redusă a bolii la gemenii monozigoţi• Prezenţa constantă la pacienţii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15)Etiologia DZ de tip 1Infiltrat cu mononucleare macrofage,limfociteT şi B: INSULITĂsusceptibilitategenetică(HLA DR3, DR4)distrugereacelulelor betaautoAtc: ACI, AI,ADAG; IA2,fogrinInfecţii virale(Coxackie)deficitabsolut de INSULINĂalbumină bovină(din laptele de vacă)DZ tip 1Figura 3. Etiopatogenia DZ tip 16.2. DZ tip 2 (Fig. 4):Principalii factori incriminaţi în apariţia DZ sunt:6.2.1. Insulinorezistenţa6.2.2. Predispozitia genetică6.2.3. Factorii de mediu: obezitatea, supraalimentaţia, sedentarismul6

Clasificare:8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARERetinopatia diabeticăNefropatia diabetică8.2. COMPLICAŢII MACROVASCULAREBoala coronarianăBoala vasculară cerebralăBoala vasculară perifericăHTA8.3. NEUROPATIA DIABETICĂ8.4. ULCERUL PICIORULUI8.5. INFECŢII RECURENTE8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE afectează capilarele.Hiperglicemia cronică determină activarea a 4 căi metabolice responsabile de apariţiacomplicaţiilor microvasculare:a) GLICOZILAREA PROTEINELOR- principalul factor responsabil de complicaţiile cornice microvasculare !!!- constă în legarea glucozei, ireversibil si proporţional cu concentraţia sanguină, de proteinelesanguine şi tisulare → produşi finali de glicozilare avansată (AGE = advanced glycationendproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminaţi → acumulare la nivel: ocular, renal, membranevasculare- procesul este responsabil de formarea:• Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determină glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobineiglicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei în DZ, având în vederedurata de viaţă a eritrocitelor de 120 de zile.• fructozaminei: proteinele glicozilate; măsoară glicemia în cele 2-3 săptămâni anterioaredeterminării- AGE:- se leagă de receptori de la nivelul membranelor bazale, favorizând depunerea de colagen,mecanism ce contribuie la apariţia glomerulosclerozei- se depozitează continuu în pereţii vasculari şi modifică proteinele matricei extracelulare →îngroşarea peretelui vascular, rigiditate vasculară şi creşterea permeabilităţii membraneibazale glomerulare pentru albumine- determină reducerea sintezei de NO şi favorizează sinteza de specii reactive ale oxigenului- favorizează remodelarea vasculară prin activarea unor factori de creştere: TGF(transforming growth factor) şi CTGF (connective tissue growth factor)b) ACTIVAREA CĂII POLIOLHiperglicemia favorizează transformarea glucozei în sorbitol (Fig. 12) în celulele nervoase şiendoteliale. Aldolreductaza are, în condiţiile unei glicemii normale, o afinitate redusă pentruglucoză. În condiţii de hiperglicemie, converteşte glucoza în sorbitol, având NADPH-ul dreptcofactor.Sorbitolul:• se acumulează intracelular, determinând:-↓ mioinozitolului celular-↓ activităţii ATPazei Na/K-↓ vitezei conducerii nervoase• se pote transforma în fructoză12

Asocierea: insulinorezistenţa + hiperinsulinismul compensator joacă un rol central în apariţia HTA.8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecventă complicaţie cronicăClasificare:- Subclinică (asimptomatică) = scăderea vitezei de conducere nervoasă (VCN)- Clinică (simptomatică) cu 3 forme:• POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ (tulburări predominant senzitive)• NEUROPATIA VEGETATIVĂ• MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)Mecanismele de producere:- acumularea sorbitolului cu:• edem celular• scăderea mioinozitolului- lezarea celulelor Schwann şi neuronilor (↓ VCN)POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ- Cea mai frecventă formă clinică- Rolul major în patogenie:• Activarea căii poliol cu scădereaVCN• Afectarea microcirculaţiei (vasa vassorum)• Glicozilarea proteinelor neuronale de către AGE- Leziunile nervilor somatici periferici:• Demielinizarea axonală• Îngroşarea localizată- Caracteristici:• Afectare SIMETRICĂ a extermităţilor inferioare si superioare → favorizând apariţia ulceruluipiciorului• Predominant SENZITIVĂ cu scăderea precoce a sensibilităţii VIBRATORII• Debut la nivel DISTAL cu evoluţie centripetă (în “şosetă” sau “mănuşă”)- Clinic: pierderea bilaterală, simetrică a sensibilităţii → parestezii, furnicături, dureri tip arsurăNEUROPATIA VEGETATIVĂÎnsoţeşte neuropatia diabetică, fiind frecventă în DZ 1- Afectează mai ales:• Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatică, tahicardie• Aparatul genitourinar :- Disfuncţie sexuală/impotenţă- Vezică neurogenă/incontinenţă/infecţii urinare• Sistemul digestiv:- Disfagie- Evacuare gastrică întârziată = gastropareză- Constipaţie, diaree• Anhidroza extremităţilor inferioareMONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)(rară, DZ tip 2)- Rolul major în patogenie: afectarea microcirculaţiei → ocluzii vasculare → ISCHEMIElocalizată- Caracteristici:• Afectare asimetrică a nervilor cranieni si periferici16

- nervii cranieni: perechea III → cefalee unilaterală, ptoză palpebrală- nervii periferici: cubital, median → durerea acută declanşată de compresiune• Predominant MOTORIE• UNICĂ sau MULTIPLĂ• Deficit motor brusc, dureros, durată limitată8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14)- complicaţie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAŢIImicromacroischemiepolineuropatiesimetricădistalăUlcerul picioruluiVindecareadefectuasăa plăgiiInfecţii(ischemie,tulburăritrofice)AMPUTAŢIIFigura 14. Ulcerul piciorului la pacienţii diabetici: cauze si consecinţeCauze:- polineuropatia simetrică distală- micro- si macroangiopatie→ischemie- infecţii←insuficienţă vasculară, tulburări troficeConsecinţe:- vindecarea defectuoasă a plăgilor- amputaţii8.5. COMPLICAŢIILE INFECŢIOASEFactori favorizanţi (Fig. 15):- disfuncţia neutrofilelor, limfocitelor şi monocitelor legată de nivelul glicemiei- complicaţiile cronice: micro- şi macroangiopatia, neuropatiaConsecinţe:- creşterea eliberării hormonilor de contrareglare → creşterea necesarului de insulinăTipuri de infecţii:-Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoză, infecţii ale ţesuturilor moi ale extremităţilor, infecţiicandidozice persistente-Neobişnuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozantă, otita externă malignă.Pielonefrita şi infecţiile urinare joase sunt favorizate la diabetici de:- vezica neurogenă (datorată neuropatiei vegetative)- modificările nefrosclerotice17

2.2. Utilizarea crescută a glucozei la nivel tisular apare în:a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care eliberează substanţe insulin-likeb. Deficienţa sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determinăutilizarea excesivă a glucozeic. Efortul fizic intensd. Stări septice3. Hipoglicemiile la pacienţii diabetici (vezi 7.3).Tabelul 1. Diferenţe între diabetul zaharat de tip 1 şi 2DZ tip 1 DZ tip 2Prevalenţă