I. Nefropatiile glomerulare

CURSUL 8Fiziopatologia afecţiunilor glomerulare şi tubulo-interstiţialeCuprins:I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)II. Uropatia obstructivăIII. Infecţiile urinareIV. Nefropatiile tubulo-interstiţialeV. Chistele renaleI. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)Definiţie: Nefropatiile glomerulare sunt procese inflamatorii care afectează structurile glomerulare.Ambii rinichi sunt afectaţi difuz şi simetric.Glomerulopatiile se însoţesc constant de proteinurie.Reprezintă o cauză frecventă de insuficienţă renală.Rapel anatomic:Glomerulii renali sunt ghemuri de capilare situate între arteriola aferentă si eferentă, susţinute de ţesut interstiţial(mezangiu). Mezangiul este compus din: celule mezangiale şi o matrice extracelulară, în contact direct cu endoteliulcapilar.Membrana filtrantă glomerulară este alcătuită din 3 straturi:1. Stratul endotelial (lamina fenestrata):- formează o reţea cu ochiuri laxe- barieră eficientă numai pentru elementele figurate ale sângelui2. Membrana bazală (MB):- este alcătuită din 3 straturi: lamina rara internă, lamina densa şi lamina rara externă- are o structură densă de gel hiperhidratat- barieră pentru proteinele cu GM >500.000 D3. Stratul epitelial alcătuit din podocite, celule cu prelungiri citoplasmatice (pedicele sau procese podocitare) cuajutorul cărora se fixează pe MB. Între pedicelele podocitelor se delimiteaza spaţii tuneliforme care comunică cucapsula Bowman şi care sunt acoperite cu o matrice polianionică (încărcată electric negativ) numită glicocalix.Glicocalixul este o bariera eficientă pentru:- proteinele cu GM de 150.000 D şi- albumine (care au GM de cca. 70.000 D, dar la pH-ul sanguin normal sunt disociate ca anioni = respingereelectrostatică)În consecinţă, la nivelul membranei glomerulare în mod normal, se filtrează doar proteine cu masă moleculară mică(sub 60.000 D şi diametrul de sub 4 nm), care apoi sunt reabsorbite în tubul proximal în proporţie de 99% → oproteinurie fiziologică minimăPROTEINURIA renală este de 2 tipuri:1. Proteinurie glomerulară:- determinată de creşterea permeabilităţii membranei glomerulare (glomerulonefrite)> 3 g/zi (până la 15 g/zi)- se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mare1

- poate fi:•Selectivă:Cauza: leziuni glomerulare minime, limitate la glicocalixConsecinţă: pierdere exclusivă de albumine (albuminurie)•Neselectivă:Cauza: leziuni glomerulare avansateConsecinţa: pierdere de albumine şi globuline2. Proteinurie tubulară:- determinată de scăderea reabsorbţiei la nivelul tubului proximal (tubulopatii / nefropatiitubulointerstiţiale)< 2,5 g/zi- se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mică (lizozim, α1 şi α2globuline)Patogeneza nefropatiilor glomerulareÎn apariţia glomerulonefritelor (GN) sunt implicate 2 tipuri de mecanisme:I. Mecanisme lezionale PRIMARE:1. Imune (majoritatea cazurilor)2. Non-imune (HTA şi DZ, toxice: medicamente, substanţe chimice, toxine, radicali liberi, infecţii)II. Mecanisme lezionale SECUNDARE: sunt consecinţa afecţiunilor sistemice, inclusiv diabetulzaharat, lupusul eritematos sistemic, insuficienţa cardiacă congestivă, infecţia cu HIVI. Mecanisme lezionale PRIMARE imune:Implică intervenţia imunităţii umorale şi celulare:a) Mecanismele umorale determină leziuni prin 2 mecanisme:► formarea de complexe imune circulante (HS tip III) care:• se depozitează la nivel subepitelial, subendotelial sau mezangial• conţin antigene (Atg) care pot fi:- exogene: bacterieni (GN poststreptococica), virali (GN din hepatitiele virale, parotiditaepidemică)- endogene (proteine eliberate in circulaţie): ADN nuclear (GN din lupusul eritematos systemic/LES), tumorali (GN din cancerele de colon, renal, pulmonar)► formarea de anticorpi (Atc) anti MB glomerulară (HS tip II) care: reacţionează cu antigeni(Atg) din MB cu formarea de complexe imune locale (GN din sindromul Goodpasture)Sindromul Goodpasture este o afecţiune cu interesare concomitentă renală şi pulmonară, în care Atcdin clasa IgG sunt orientaţi împotriva Atg din:- MB glomerulară (împotriva colagenului IV) → glomerulonefrită- MB a capilarelor pulmonare → vasculită pulmonarăObservaţie:În GN s-au descris numeroase tipuri de Atc ce produc leziuni glomerulare:- Atc ANCA (Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) = anticorpi orientaţi împotriva citoplasmei neutrofilelor carestimulează neutrofilele să genereze specii reactive ale oxigenului → leziuni endotelialeb) Mecanismele celulare implică:► activarea limfocitelor T citotoxic-efectoare care au:- efect citotoxic direct prin eliberarea de perforină (cu acţiune similară complexului de atacmembranar al complementului)- efect indirect, prin eliberarea de limfokine ce amplifică recrutarea altor celule şi procesul deproliferare locală.2

glomerulare sunt mai reduse, dar în absenţa unui răspuns inflamator important care să favorizezevindecarea, proteinuria va persista luni sau chiar ani de zile.In sindromul nefritic, depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MB sau înmezangiu (structuri uşor accesibile celulelor sistemului imun) se asociază cu o reacţie inflamatorieimportantă care poate acţiona ca o sabie cu 2 tăişuri:1. dacă este controlată, permite accelerarea vindecării, iar2. dacă este exacerbată sau persistentă, va agrava leziunile glomerulare prin producţialocală de citokine.Afecţiunile glomerulare pot fi:-proliferative: proces inflamator hipercelular, implicând infiltrarea cu leucocite şi proliferareacelulelor glomerulare-membranoase: o îngroşare anormală a membranei bazale glomerulare-sclerotice: creşterea componentei extracelulare, la nivel mezangial, subendotelial sau subepitelialModificările glomerulare pot fi:-difuze: afectând toţi glomerulii şi toate componentele glomerulare-focale: afectarea doar a câtorva glomeruli-segmentale: afectarea doar a unui anumit segment a fiecărui glomerul-mezangiale: afectarea doar a celulelor mezangialeMANIFESTĂRILE NEFROPATIILOR GLOMERULARE1. Sindrom nefrotic2. Sindrom nefritic acutSINDROMUL NEFROTIC (SN)Definiţie: complex de simptome, cu apariţie progresivă şi remisiune lentă, determinate decreşterea permeabilităţii capilarelor glomerulare, ce cuprinde:1. Proteinurie > 3,5 g/zi2. Hipoalbuminemie < 30 g/l (V.N. = 40 -50 g/l)3. Edem4. Hiperlipemie + lipidurieEtiologie:● SN primar (idiopatic, ce apare în absenţa unei alte afecţiuni de bază):- reprezintă 75% din cazuri- clinic se manifestă prin:a) GN cu leziuni minime (nefroza lipoidică), ce apare la copii, se caracterizează prin proteinurieselectivă, răspunde la corticoterapie, determină un prognostic favorabilb) Nefropatiile membranoase: apar la adulţi, răspund slab la corticoterapie şi au un prognosticrezervat (evoluţie spre IR)● SN secundar (unei afecţiuni subiacente): reprezintă 25% din cazuri; de exemplu GN acutăpoststreptococica, din boli autoimune (LES, vasculite necrozante), din afecţiuni maligne, indusemedicamentos, sindromul Goodpasture, afectarea glomerulară NON-IMUNĂ din: diabetul zaharat,amiloidoza renală, sarcinăPatogeneza sindromului nefrotic:1. Proteinuria:- este proteinurie glomerulară > 3,5 g/zi şi poate fi:- selectivă (SN pur, funcţional)4

- neselectivă (SN impur, organic – care asociază HTA, hematurie microscopică, şi uneori IR)Consecinţele proteinuriei din SN: pierderea unor proteine transportoare• hipotiroidism determinat de: pierderea urinară a globulinei transportoare a tiroxinei• deficit de vit. D, hipocalcemie şi hiperparatiroidism secundar determinate de: pierderea urinară aproteinei transportoare a 25 hidroxi-colecalciferolului → deficienţă de activare a vitaminei D (↓formei sale active: 1,25 di-hidroxicolecalciferol necesară absorbţiei Ca) → hipocalcemia prin ↓absorbţiei intestinale a Ca → stimularea secreţiei de hormon paratiroidian → hiperparatiroidismsecundar → decalcifierea oaselor prin mobilizarea calciului (osteopatie)• hipercoagulabilitate şi accidente trombotice (tromboza venelor renale, tromboza venoasăprofundă, embolia pulmonară) determinată de: pierderea urinară de antitrombină III (AT III) şiheparină• anemia microcitară hipocromă (rezistentă la tratamentul cu fier) determinată de: pierderea urinarăde transferină• manifestări toxice medicamentoase determinate de: hipoalbuminemie cu ↓ proteinelortransportoare → ↑ fracţia plasmatică libera a medicamentelor → fenomene toxice chiar şi laconcentraţii terapeutice• creşterea susceptibilităţii la infecţii determinată de pierderea urinară de IgG şi componente alecomplementului→ mai ales infecţii stafilococice sau pneumococice• proteinuria susţinută poate determina eliberarea de mediatori inflamatori şi citokine de cătrecelulele tubulare, cu influx de leucocite, ceea ce determină fibroză renală2. Hipoalbuminemia: are la bază 4 mecanisme (combinte în grade variate):a. Pierderile de proteine- pe cale renală (proteinurie > 3,5 g/zi): pierdere glomerulară şi reducerea reabsorbţiei tubulareproximale- pe cale intestinală (prin enteropatia exudativă)Albuminele sunt pierdute în cantitatea cea mai mare datorită concentraţiei lor plasmatice crescute şigreutăţii moleculare scăzuteb. Creşterea catabolismului renal al proteinelor- creşterea filtrarii glomerulare solicită la maximum reabsorbţia tubulară a proteinelor filtrate, careeste insoţită de un catabolism crescut al acestora la nivelul celulelor tubulare- catabolismul lipoproteinelor în cursul reabsorbtiei lor determină încărcarea grasă a celulelortubulare (cel mai evidentă în nefroza lipoidică)c. Scăderea sintezei hepatice de albumine determinată de:- carenţa de aminoacizi, necesari sintezei hepatice de proteine, ce apare prin scăderea absorbţieiintestinale ca urmare a edemului mucoasei intestinaled. Reducerea aportului de proteine datorită anorexiei, malnutriţiei, afectării hepatice concomitenteConsecinţele hipoalbuminemiei:- ↓ presiunii oncotice plasmatice → ↑ compensator sinteza de globuline → disproteinemia dinsindromul nefrotic caracterizată prin: hipoalbuminemie, ↑ α2-şi ß-globulinelor, ↓ gamaglobulinelorObservatie: hipoalbuminemia nu se corelează cu intensitatea proteinuriei (deoarece ficatul poate sintetiza până la 50 galbumine/zi, iar prin proteinurie se pierd maximum 15 g/zi)3. Edemul:Cauza: factorul determinant este hipoalbuminemia cu ↓ presiunii oncotice plasmatice (Pop)Mecanisme: la apariţia lui mai contribuie 2 procese:a. Trecerea apei din vase în interstiţiu (alterarea repartiţiei LEC) datorita scăderii Pop cu:5

- creşterea presiunii de filtrare la capatul arterial al capilarelor- scăderea presiunii de reabsorbţie la capatul venos al capilarelor sistemiceb. Scăderea volumului arterial efectiv (hipovolemia) ce declanşează creşterea reabsorbţiei renalede Na şi apă prin:- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron → ALDO stimulează primar reabsorbţiatubulară distală de Na- creşterea stimulării simpato-adrenergice → vasoconstricţie renală (favorizată şi de angiotensinaII) → ↓FG + ↑reabsorţia tubulară proximală de Na şi apă- ↓ eliberarii şi a nivelului seric al factorilor natriuretici4. Hiperlipemia (şi lipiduria):- se manifestă prin creşterea concentraţiei plasmatice a LDL şi VLDL (Fig. 1)Cauza: este o consecinţă a proteinuriei şi a hipoalbuminemiei:• hipoalbuminemia şi ↓Pop→ compensator ↑ sinteza hepatică de albumine, dar şi globuline (dintrecare fac parte şi apoproteinele din constituţia lipoproteinelor) → ↑ sinteza hepatică de VLDL →↑nivelul seric al LDL-colesterolului• pierderea de proteine reglatoare: lipoproteinlipaza şi heparina (cofactorul ei) → ↓catabolismului lipoproteinelor care conţin trigliceride → ↑ VLDLConsecinţa: risc aterogen crescut → cardiopatie ischemică, deşi nivelul HDL este normalLeziuniglomerularePROTEINURIEEliminarea urinară a LPlipazeihipoALBUMINEMIE↑ VLDL (TG)Creşte compensator sintezahepatică de LPHIPERLIPEMIE, ATSaccelerată↑ VLDL,LDLFigura 1. Mecanismele hiperlipemiei din sindromul nefrotic5. Hipercoagulabilitatea: determinată de:- pierderea urinară de AT III- ↓ concentraţiei/activităţii proteinelor C şi S- hiperfibrinogenemie secundar creşterii sintezei hepatice de globuline- creşterea agregării trombocitareConsecinţe: tromboze spontane şi risc de embolie pulmonarăSINDROMUL NEFRITICDefiniţie: manifestarea clinică a GN acute, caracterizată printr-o inflamaţie proliferativă acută, careobstruează lumenul capilarelor glomerulare şi lezează peretele capilar, şi în care leziunileglomerulare apar rapid (ore/zile) şi conduc la:6

1. Proteinurie2. Hematurie macroscopică3. Edeme (periorbitale)4. Oligurie5. HTA6. Retenţie azotată cu uremie.Patogeneza:- mecanismele lezionale PRIMARE imune (depozitarea glomerulară de complexe imune sauformarea de Atc anti-MB)→ activarea mecanismelor lezionale SECUNDARE responsabile deapariţia unei intense reacţii inflamatorii care explică simptomatologia de mai sus- modificari glomerulare:1.creşterea numărului de celule glomerulare sau inflamatorii (proliferative)-proliferarea celulelor endoteliale şi mezangiale-infiltrarea leucocitară (neutrofile, monocite, limfocite)-formarea de depozite semilunare (celule epiteliale, leucocite) în spaţiul Bowman→ OBLITERAREA lumenului capilar2. îngroşarea membranei bazale (membranoase): depunerea de material dens, noncelular pe MB3. modificări ale componentelor noncelulare-SCLEROZA: producţie excesivă a matricei mezangiale→ creştera materialului extracelular înţesutul mezangial, subendotelial sau subepitelial glomerular-FIBROZA: depunerea de fibre de colagen- lezarea MB si a glicocalixului → ↑ localizată a permeabilităţii MB → proteinurie glomerularăneselectivă → hipoalbuminemie cu ↓ Pop → edem- lezarea endoteliului → hematuriaContactul sângelui cu urina acidă, determină transformarea Hb în methemoglobină (culoaremaronie, “tea or cola colored urine”). Hematuria se însoţeşte de cilindrii eritrocitari.- obstrucţia capilarelor glomerulare intrinsecă (prin microtrombi trombocitari, scleroza şi fibrozafocală) şi extrinsecă (compresiunea exercitată de infiltratul inflamator) → ↓ fluxului sanguin şi asuprafeţei de filtrare → ↓ FGConsecinţele ↓FG sunt:- oligurie (diureza sub 500 ml /zi) → retenţie azotată- hiperhidratare- activarea sistemului renină–angiotensină–aldosteron → retentie hidrosalină → HTA de volumurmată de acumularea apei în ţesuturi → agravarea edemului (Fig.2)- distrugerea celulelor producătoare de eritropoietină + hematurie→ anemieManifestări:- debut acut sau insidios- poate fi prezentă o pierdere importantă a funcţiei nefronilor înainte de apariţia simptomelor- pot fi uşoare, moderate, severe (oligurie, encefalopatie hipertensivă, edem pulmonar)- reducerea RFG pota fi evidenţiată de creşterea: ureei, creatininei, Cl creatinină, cistatinei CGN acută poststreptococică parcurge următoarele etape:1. Infecţie faringiană sau cutanată streptococică (tulpini nefritigene de streptococ beta-hemolitic degrup A);2. Interval liber de căteva săptămâni (1-2 pentru infecţiile faringiene; 3-6 pentru infecţiile cutanate),necesar dezvoltării anticorpilor7

3. Depunerea de complexe imune cu IgG si complement la nivelul capilarelor glomerulare4. Declanşarea unui răspuns inflamator local cu formarea inflitratului celular inflamator şiproliferare celulelor mezangiale şi de la nivelul endoteliului capilarelor glomerulare, reducerea RFGComplementul activat, citokinele inflamatorii, proteazele şi factorii de creştere, lezează celuleleepiteliale şi determină proteinurie.Rezoluţia este spontană la copii după 6-8 săptămâni.Adulţii se recuperează mai lent; la 20% persistă proteinuria sau scăderea FG la 1 an post-GN.Dg de laborator: ASLO ↑, scăderea componentelor cascadei complementului (C3), creşterea ureei şicreatininei sanguine.Observaţie:Majoritatea afectărilor glomerulare pot produce un sindrom mixt: nefritic şi nefrotic, fiind necesară biopsia renalăpentru diagnostic.Glomerulii pot fi afectaţi şi prin alte mecanisme în afara celor inflamatorii:-creşterea presiunii în capilarele glomerulare (hipertensiune arterială, tromboză venoasă renală, insuficienţă cardiacădreaptă)-hiperfiltrare: în nefropatia diabetică, IRC-scăderea perfuziei: ATS-depunere glomerulară de proteine: mielomul multiplu.PATOGENIA GNACIactivarea complementuluiinfiltrare leucocitară (N, monocite)lezarea MBGproliferarea celulelor glomerulare, microtrombi,scleroză şi fibroză focală, compresiunea datoratăinfiltratului inflamatorblocarea capilarelor glomerulareproteinuriehematurie(cilindriieritrocitari)↓ FSR↓ FGSRAAHTAoligurieFigura 2. Patogeneza sindrumului nefritic asociat glomerulonefritei acuteII. Bolile renale obstructive (uropatia obstructivă)Obstrucţia urinară interferă fluxul urinar, poate apare la orice vârstă şi se poate dezvolta la oricenivel al tractului urinar de la uretră până la pelvisul renal.Etiologie:Condiţiile care produc obstrucţia tractului urinar sunt: calculii renali, tumori care comprimă ureterul,stricturile ureterale, sarcina, hiperplazia sau cancerul de prostată, etc.8

Obstrucţia poate fi anatomică (uropatia obstructivă) sau funcţională.1. Litiaza renalăReprezintă cea mai frecventă cauză o obstrucţiei tractului urinar.Calculii renali pot apare în orice parte a tractului urinar, dar cel mai frecvent se dezvoltă la nivelulrinichilor. Calculii conţin substanţe excretate în mod normal prin urină.Sunt structuri policristaline ce conţin un nucleu (nidus) de iniţiere a cristalizării. Mediul urinarfavorizează precipitarea şi cristalizarea componentelor urinare cu creşterea dimensiunilor calculilor.Patogeneza:Litogeneza necesită:1. suprasaturării urinii cu una sau mai multe săruri: concentraţie ce depăşeşte capacitatea dedizolvare a urinii pentru a menţine un echilibru2. precipitarea sărurilor: suprasaturarea urinii cu componentele prezente în calculi favorizeazăcristalizarea3. creşterea prin cristalizare SAU agregare: cristalizarea este procesul prin care calculii crescpornind de la un nucleu, în prezenţa unei urini suprasaturate; sunt suficiente perioade intermitentede suprasaturare după ingestia de alimente sau în perioadele de deshidratare. Tubii renali şi papilelepot atrage calculii şi pot adăuga material biologic (matrice).4. deficitul inhibitorilor: deficit de inhibitori endogeni ai litogenezei (nefrocalcina, citrat de Kurinar, Mg, mucoproteina Tamm-Horsfall, pirofosfatul). Aceste componente sunt capabile să inhibecreşterea cristalelor prin împiedicarea precipitării fosfatului sau oxalatului de calciu.Citratul este un produs normal al ciclului acidului citric în celulele renale, el leagă Ca şi inhibă nucleaţia şi creştereacristalelor. Consumarea lui este favorizată de acidoza metabolică. Se recomandă suplimentarea cu citrat de Ca întratamentul unor forme de calculi hipocitraturici.Retenţia cristalelor se produce iniţial la nivelul ductelor colectoare. Ele sunt "spălate" cu ajutorulurinii. Staza urinară, anomaliile anatomice şi inflamaţiile epiteliului tractului urinar cresc risculformării calculilor, împiedicând acest proces de eliminare.Mucopolizaharidele eliberate din celulele epiteliale tubulare se comportă ca nidusuri pentruformarea calculilor.Relaţia infecţie-calculiFrecvent infecţia este produsă de microorganisme ce descompun ureea. Ureaza bacterianăhidrolizează ureea în amoniac. Amoniacul împreună cu ionii de hidrogen generează ionul amoniucu creşterea pH-ului urinar. În urina alcalină creşte concentraţia de fosfat care formează cumagneziul calculi de struvit (fosfat de magneziu). Aceşti calculi cresc proporţional cu creştereanumărului de bacterii, şi ating dimensiuni foarte mari (calculi coraliformi).Manifestări clinice:1. Colica renală- se datorează unor calculi cu diametrul de 1-5 mm care se pot deplasa în ureter, dar pot produce şiobstrucţie- se caracterizează prin:- dureri acute, intermitente, în flancuri± iradiere în: cadranul abdominal inferior, zona vezicală, perineu, scrot± piele rece, umedă, greţuri, vărsături± blocarea căilor urinare → distensie, reflux urinar spre bazinet si tubii renali→reducereafiltrării glomerulare (prin ↑ presiunii capsulare)- este posibil pasajul spontan al calculilor9

Tabelul 1. Tipurile de calculi renali (în funcţie de substanţele minerale conţinute) şi factoriifavorizanţi ai formării lor.2. Durerea necolicativă- este produsă de calculi ce produc distensia calicelor şi a pelvisului renal- durere surdă, în flancuri, ce variază în intensitate- exagerată de ingestia unor mari cantităţi de lichideConsecinţele uropatiilor obstructive (Fig. 3):Efectele lezionale depind de gradul şi durata obstrucţiei:- perturbă fluxul urinar proximal de blocaj- dilată tractul urinar de-asupra obstacolului, determinând:• hidroureter (acumularea de urină în ureter),• hidronefroză (dilatarea pelvisului şi calicelor, în care s-a acumulat urina)• fibroză tubulointerstiţială şi apoptoză afectând nefronul distal (scăderea capacităţii de concentrarea urinii, creşterea volemiei, inabilitatea de a conserva Na, bicarbonatul, incapacitatea de a excteta H,K), datorită ↑ presiunii retrograde• staza urinară, ce creşte riscul de infecţii, calculi• durere datorită distensiei sistemului colector şi capsulei renale- presiunea retrogradă este transmisă până la nivel glomerular şi reduce RFG (compromite funcţiarenală)10

- obstrucţia bilaterală completă determină anurie- obstrucţia completă determină leziuni tubulare şi afectarea vaselor renale în decurs de câteva ore,cu leziuni ireversibile în 3-4 săptămâni; dacă obstacolul este îndepărtat în până la 60 de zile, esteposibilă recuperarea funcţiei renale- obstrucţie→↑ presiunii intravezicale→ ischemia mucoasei→↓ apărării mucoasei vezicaleOBSTRUCŢIEpresiuneretrogradăHIPERtrofie şiHIPERfuncţiecompensatorieperturbareafluxului urinarhidroureterhidronefrozăFibrozătubulointerstiţialăApoptoză înnefronul distalischemiamucoaseivezicaleReducerea RFGstazăINFECŢIEDUREREReducereacapacităţii deconcentrare,Conservarea Na,bicarbExcreţia H, KFigura 3. Consecinţele obstrucţiei tractului urinar- obstrucţia unilaterală determină HIPERtrofie şi HIPERfuncţie compensatorie prin:- creşterea obligatorie sub efectul somatomedinei (produs sub efectul STH pentru a permitecreşterea şi divizunea celulară)- creşterea compensatorie: creşterea reversibilă a dimensiunilor glomerulilor şi tubilor nefronilordin rinichiul neafectat- de aceea obstrucţia unilaterală poate rîmâne asimptomatică o perioadă îndelungată- îndepărtarea obstacolului bilateral sau unilateral este urmat de o perioadă de diurezăpostobstructivă (excreţie rapidă a unor mari cantităţi de apă, Na, electroliţi).Refluxul urinarDefiniţie: deplasarea retrogradă a urinii la nivelul tractului urinarClasificare:1. Reflux uretro-vezical2. Reflux vezico-ureteral1. Refluxul uretro-vezical (din uretră în vezica urinară)Compresiunea vezicii împinge urina în uretră în condiţiile creşterii presiunii intraabdominale (tuse,poziţie ghemuită); urina se reîntoarce în vezică când presiunea intraabdominală revine la normalOrificiul uretral este contaminat cu bacterii; acestea vor fi antrenate în vezică împreună cu urina.2. Refluxul vezico-ureteral (din vezică în uretere)11

În mod normal, porţiunea distală a ureterelor este situată între musculara şi mucoasa pereteluivezical, formând o supapă. În timpul micţiunii, supapa este închisă (prin compresiunea pereteluivezical asupra porţiunii terminale a ureterelor), împiedicând refluxul urinii în uretere.Dacă ureterele intră în vezică sub un unghi drept (defect congenital), creşterea presiuniiintravezicale în cursul micţiunii, forţează refluarea urinii în uretere.Consecinţe: Infecţii urinare recidivanteIII. Infecţiile urinareDefiniţie: inflamaţia epiteliului tractului urinarPoate apare oriunde, de-alungul tractului urinar: la nivelul uretrei, vezicii urinare, ureterelor,rinichiului.Mecanismele de apărare ale tractului urinar sunt reprezentate de:- evacuarea urinii din vezică (în timpul micţiunii sunt îndepărtate bacteriile de la nivelul uretrei)- mucina conţine substanţe protectoare sintetizate de celulele epiteliale. Stratul de MUCINĂ leagăapa, rezultând o barieră protectoare între bacterii şi epiteliul vezical.- răspunsul imun local: IgA, fagocite- miscările peristaltice (facilitează deplasarea urinii)- sfincterul uretral: barieră mecanică pentru bacteriile din uretră- lungimea uretrei la sexul masculin- proprietăţile antibacteriene ale lichidului prostatic- flora bacteriană normală periuretrală: Lactobacillus- pH-ul scăzut (6)- osmolaritatea crescută a ureei: efect bacteriostatic- proteina Tamm-Horsfall (uromodulin)Cauzele infecţiilor urinare:1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei2. Exacerbarea virulenţei agenţilor patogeni1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei.La femei, după menopauză reducerea estrogenilor determină:- scăderea producţiei de mucină- alterarea florei periuretrale (agravata de antibioterapie)În hidroureter →↑ presiunii ureterale → dilatarea peretelui ureteral → pierderea capacităţii de agenera contracţii peristalticeDupă 50 de ani, hipertrofia prostatei este frecventă → obstrucţie, risc crescut de infecţie urinară2. Virulenţa germenilor patogeni depinde de:- capacitatea de a pătrunde si supravieţui la nivelul tractului urinar (TU)- aderarea de ţesuturile TU: prin fimbrii- depăşirea efectelor distructive ale sistemului imun (rezistenţa la acţiunea bactericidă acomplementului)- rezistenţa la agenţi antimicrobieni- producţia de toxine: cytotoxin necrotizing factor-1, hemolizine- formarea unui biofilm la suprafaţa cateterelor- producţia de siderofori (leagă fierul)12

Infecţia apare când un agent patogen depăşeşte mecanismele de apărare ale gazdei şi se reproducerapid.Factori predispozanţi pentru infecţiile urinare:- obstrucţia urinară- refluxul urinar- tulburări neurologice ce afectează golirea vezicii- sexul feminin (uretră mai scurtă, vecinătatea anusului; perioada cu activitate sexuală, menopauza,sarcina, tratamentul cu antibiotice)- vârsta: avansată dar şi nou-născuţii, prematurii, copii în perioada prebubertară- diabetul zaharat, imunosupresia- manevre instrumentale (cateterismul, cistoscopia)Cateterele urinare sunt tuburi de latex sau plastic, care se introduc în vezică prin uretră cu scopul dea drena urina. Pot produce iritaţii uretrale, pot reprezenta căi de pătrundere a microorganismelorpatogene la nivelul tractului urinar, pot duce la septicemii cu germeni gram negativi. Bacteriileaderă la suprafaţa cateterului formând un biofilm (le protejează de antibiotice).Germeni incriminaţi:- E. Coli (80-85%)- Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas- Staphylococcus saprophyticus (10%)- Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae- Herpes simplex (uretrită)- Trichomonas vaginalis, Schistosomiază- CandidaCalea de pătrundere a germenilor:- infecţii ascendente (uretră): favorizată de: refluxul urinar, obstrucţii de tract urinar, manevreleinstrumentale, sarcină, vezică neurogenă- sanguină (la persoane imunodeprimate): în septicemii, endocardită infecţioasă, la pacienţidebilitaţi, sub terapie imunosupresivăManifestari clinice:- Bacteriuria asimptomatică: prezenţa de bacterii în urină care NU provoacă infecţie (se intervineterapeutic doar la GRAVIDE)- Uretrita: Neisseria gonorrhae: disurie (arsuri la debutul micţiunii), secreţii purulente lanivelul meatului urinar- Cistită (infecţie urinară joasă): disurie, polakiurie, urini tulburi, dureri suprapubieneTipuri: cu inflamaţie uşoară, cistită hemoragică, cistită supurativă, cistită ulcerativă, cistităgangrenoasă- Pielonefrită (infecţie urinară înaltă).IV. Afecţiunile tubulo-interstiţialeDefiniţie: procese patologice ce afectează tubii renali (proximali şi distali) şi ţesutulinterstiţial (modificări inflamatorii renale care NU afectează glomerulii renali)Clasificare:Acute1. Pielonefritele acute2. Nefropatiile interstiţiale iatrogene (medicamentoase)13

3. Necroza tubulară acută (vezi IRA)Cronice: produc fibroză interstiţială, atrofie tubulară, infiltrare cu mononucleare1. Pielonefritele cronice2. Acidozele tubulare renale (proximală si distală) şi sindromul Fanconi1. PielonefriteleDefiniţie: = inflamaţii ale parenchimului şi pelvisului renal (infecţiile tractului urinar superior)Clasificare:A. Pielonfrite acute (PNA Fig.4)B. Pielonefrite cronice (PNC)A. Pielonefrita acută (PNA)Figura 4. Pielonefrita acută.Germeni incriminaţi :-bacterii gram negative: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonoas-bacterii gram pozitive : Stafilococci, Streptococcus faecalis (mai rar)Factori predispozanţi :- litiaza renală : obstrucţia şi staza renală contribuie la bacteriurie şi hidronefroză- refluxul vezico-uretral- sarcina : dilatarea şi relaxarea ureterului, cu hidoureter şi hidronefroză ; obstrucţie datoritădimensiunilor mărite ale uterului, relaxare ureterală datorită nivelului crescut de progesteron- vezica neurogenă : interferă cu contracţia sfincterelor, reziduu vezical, infecţii ascendente- manevre instrumentaleInfecţia determină:- infiltrarea medularei cu leucocite (focare inflamatorii în interstiţiu)- abcese medulare, corticale- vindecare cu formare de ţesut cicatriceal, fibroză, atrofie tubularăObservaţie: Medulara renală este vulnerabilă datorită: acidităţii sale crescute, hipoxiei, tonicităţii,concentraţiei de amoniac.14

Diagnosticul de laborator:- leucociturie cu cilindrii leucocitari- detectarea Atc care acoperă bacteriile prin imunofluorescenţăB. Pielonefrita cronică,Definiţie: infecţie renală persistentă sau recurentă, cronică cu scleroza interstiţiului renal si atrofietubulară, leziuni cicatriceale şi deformări ale calicelor si pelvisuluiPatogeneza: infecţii bacteriene + obstrucţii/reflux vezico-ureteralManifestări:± simptomele PNA-consecinţele lezării segmentelor medulare ale nefronului: ansa lui Henle şi ductul colector• pierderea capacităţii de concentrare a urinii: poliurie, nicturie• afectarea acidifierii urinii → urină alcalină± consecinţele afectării tubului proximal: glicozurie, aminoacidurie (tardiv)± reducerea reabsorţiei tubulare de Na± afectare glomerulară (tardivă)- proteinurie- HT severă ce contribuie la evoluţia afecţiunii→ IR (11-20% din cauzele de IR)Observaţii:Nefrite interstiţiale pot apare şi datorită altor cauze:- medicamente: prin nefrotoxicitate tubulară directă (aminoglicozide: gentamicină, AINS, analgezice, citostatice) saureacţii imunoalergice (sulfamide, diuretice, beta-lactamine)-depunere de săruri de calciu (nefrocalcinoză) în hipervitaminoza D, hipercalcemiile tumorale-depunerea de acid uric-radiaţii-reacţia de rejet a rinichiului transplantat-siclemie3. Acidozele tubulare renaleAcidoza tubulară proximalăCauză: afectarea reabsorbţiei bicarbonatului la nivelul tubului proximal (bicarbonatul filtrat sereabsoarbe în proporţie de 95% la nivelul tubului proximal.)Consecinţe:- pierderi urinare crescute de bicarbonat cu reducerea bicarbonatului plasmatic (acidoză).- pierderile sunt sub formă de bicarbonat de Na → reducerea volumului extracelular →hiperaldosteronism secundar → hipopotasemie (figura 5)- reabsorbţia de bicarbonat are loc la nivelul tubului distal → scade pragul de eliminare abicarbonatului (stabilizează la un nivel mai redus nivelul bicarbonatului seric); depăşirea niveluluiseric al bicarbonatului determină eliminarea urinară a bicarbonatului. Perfuziile cu bicarbonat NUpot corecta acidoza.- Tratament :Depleţia de volum (restricţia de Na şi administrarea de diuretice):- scade pierderile de bicarbonat prin reducerea filtrării glomerulare- creşte reabsorbţia de bicarbonat la nivelul tubului proximal.Acidoza tubulară distalăAfectează acidifierea urinii la nivelul tubului distal.Consecinţe:- pierderi urinare de bicarbonat de Na → acidoză, reducerea volumului lichidului extracelular cuhiperaldoseronism secundar şi hipopotasemie15

- intervenţia sistemului tampon osos → pierderea Ca din oase → hiperparatiroidism secundar,calculi renali, deficit de creştere la copiiFigura 5. Acidoza tubulară proximalăSindromul Fanconi:- este o disfuncţie generalizată a tubului proximal (TP)- defecte multiple ce intereseaza reabsorbţia glucozei, AA, fosfaţilor, ac. uric, bicarbonatului- manifestari:= la copii: tulburări de creştere şi rahitism= la adulţi: osteomalacie= acidoză moderată= poliurie, polidipsieV. Chistele renaleDefiniţie: cavităţi căptuşite cu un epiteliu, pline cu un material lichid sau semisolidOrigine: se dezvoltă prin extensia epiteliului tubular (din tubul distal şi colector); treptat îşi pierdcontactul cu nefronulClasificare:- număr: unice/multiple- dimensiuni: micro-/macroscopice- simptomatice/asimptomatice-origine: congenitale/dobândite (simple)Chistele congenitale:• Rinichiul polichistic: transmis dominant sau recesiv autozomal• Boala medulară chistică (nefroftizis)16

Chistele simple apar pe măsura înaintării în vârstă, datorită dializei sau datorită unor afecţiunitubulare. Chistele pot fi prezente concomitent şi în alte organe: ficat, pancreas şi se pot asocia cuanevrisme vasculare.Rinichiul polichistic- În forma transmisă dominant autozomal există 2 tipuri:•Tipul I: mutaţii ale genei PKD1 (85%)→ defect al polilicistinei 1•Tipul II: mutaţii ale genei PKD2 (15%)→ defect al policistinei 2Cele 2 proteine (policistina 1 şi 2) sunt inserate la nivelul membranei celulare epiteliale şi au rol în:proliferarea, diferenţierea şi apoptoza celulară, producţia de matrice de către celulele tubulare,secreţia de lichid (extensia chistului). Este vorba de defecte de formare a celulelor epiteliale şi alecililor lor.Se formează chiste în fiecare segment tubular, care se separă de nefron.- În forma transmisă recesiv autozomalCauza: mutaţia genei PKHD1→ defect al fibrocistinei (fibrocistina este implicată în reglareaproliferării şi adeziunii celulare).Hiperplazia epitelială şi hipersecreţia de lichid determină formarea unor chiste mici, alungite, înductul colector; îşi păstrează contactul cu nefronul de origine.În toate formele de rinichi polichistic: rinichii sunt de dimensiuni MARI, cu un contur externdeformat de numeroasele chiste.Chiste renalechisteexpansiuncompresiunea ţesutului e renalVEGFischemieobstr.tubularăîntindereacapsuleiangiogenezăRAAleziunitubularelitiazăDUREREsângerăriHEMATURIEHTACOLICĂrenalăFigura 6. Consecinţele şi manifestările chistelor renaleVEGF=vascular endothelial growth factorAfectarea renală cronică în chistele renale (figura 6):Cauze:-datorată presiunii exercitate prin expansiunea chistului-pierderea prin apoptoză de celule tubulare renale-acumularea unor mediatori inflamatori.Consecinţe:Compresiunea ţesutului renal determină:-ischemie:17

→ angiogeneză (datorită eliberării de vasular endothelial growth factor: VEGF) → sângerări,HEMATURIE→ activarea sistemului RAA → HTA→ leziuni tubulare-obstrucţie tubulară-întinderea capsulei → DURERE18