III FIZIOPATOLOGIA SÂNGELUI

IIIFIZIOPATOLOGIA SÂNGELUI1. NOŢIUNI DE FIZIOLOGIESângele este format din plasmă (55%) şi elemente figurate(45%). În plasmă sunt dizolvate proteine şi electroliţi.Elementele figurate ale sângelui sunt reprezentate de eritrocite(hematii, globule roşii), leucocite (celule albe) şi trombocite(plachete sanguine). Toate elementele figurate ale sângelui seformează la nivelul măduvei osoase hematogene, din celula stempluripotentă care se diferenţiază, sub acţiunea unor factori dediferenţiere şi creştere, în toate liniile celulare (hematopoeza).Sângele are numeroase roluri în organism, printre care:transportul a numeroase substanţe (gazele sanguine, electroliţi,vitamine, medicamente, hormoni), menţinerea homeostazieitermice, in apărarea organismului, menţinerea echilibrului acidobazicsi a celui osmotic, precum si in menţinerea echilibruluifluido-coagulant.Eritrocitele:Se formează la nivelul măduvei osoase hematogene (MOH) prindiferenţierea celulei stem pluripotente în celulele precursoare aleeritrocitelor (eritroblaşti) prin procesul de eritopoeză.Eritropetina este un hormon sintetizat la nivel renal sub acţiuneahipoxiei, fiind un stimulent al eritropoezei.• Au formă de disc biconcav şi dimensiuni foarte reduse (inmedie 7,5 µ)• Sunt celule anucleate; precursorii eritrocitari deţin nucleu, pecare îl pierd în cursul maturării• Cele mai tinere eritrocite prezente în circulaţie poartă numelede reticulocite131

• Durata de viaţă este de 120 zile, după care eritrociteleimbătrânite vor fi captate de celulele sistemului reticuloendotelialdin splină, ficat şi măduva osoasă hematogenă,fiind distruse prin procesul de hemoliză fiziologică• Au rol în transportul gazelor sanguine, prin fixarea acestorade hemoglobinăLeucocitele:Se formează la nivelul MOH din celula stem pluripotentă. Suntcelule nucleate, lipsite de pigment.Sunt împărţite în leucocite polimorfonucleare (cu nucleupolilobat) şi mononucleare (cu nucleu monolobat)În funcţie de coloraţia granulaţiilor citoplasmatice, leucocitele seîmpart în:• Granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile• Agranulocite: monocite, limfocite (B şi T)Au rol major în:• Apărarea nespecifică, prin procesul de fagocitoză• Neutrofilele se mai numesc şi microfage şi intervin înapărarea antibacterană• Eozinofilele intervin în apărarea anti-parazitară şi înprocesele alergice• Bazofilele au rol în reacţiile alergice• Apărarea specifică• Limfocitele B sunt responsabile de imunitatea umoralămediată de anticorpi• Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celularăTrombocitele:Se formează la nivelul MOH din celula stem pluripotentă,precursorii lor fiind megakariocitele care se fragmentează întrombocite. Sunt cele mai mici elemente figurate ale sângelui.Au durata de viaţă de 7-12 zile, fiind apoi distruse la nivelulcelulelor sistemului reticulo-endotelial.132

• Prostaglandina I2 (PGI2) produce vasodilataţie, inhibăaderarea, degranularea şi agregarea trombocitelor.Hemostaza secundarăHemostaza secundară se realizează prin activarea casadeicoagulării – activarea în cascadă, pe doua căi (intrinsecă şiextrnsecă) a unor proteine plasmatice numite factori plasmatici aicoagulării (există 13 factori ai coagulării, notaţi de la I la XIII).Cele doua căi de activare converg către calea finală, comună, cutransformarea fibrinogenului (proteină normal prezentă înplasmă) în filamente de fibrină care formează trombul roşu,definitiv, de fibrină.Se realizează prin intervenţia factorilor coagulării:• Sintetizaţi în ficat (excepţie face factorul XIII sintetizat întrombocite, şi factorul VIII sintetizat de către celuleleendoteliale)• Factorii II, VII, IX, X – vit. K dependenţi (sinteza lor depindede vitamina K)• Factorii XI, XII - factori activatori ai endoteliului• Factorii I, V, VIII şi XIII - trombinosensibili.Fibrinoliza• Procesul de fibrinoliză este necesar pentru lizarea excesuluicheagului de sânge şi prevenirea unei trmboze; sub acţiuneaplasminei, fibrina se va liza în produşi de degradare aifibrinei• Acţiune: dizolvă cheagul de fibrină.• Plasmina – scindează fibrina cu formarea produşilor dedegradare ai fibrinei şi inhibă trombina.Sistemele anticoagulanteInhibitorii factorilor coagularii• Acţiune: blochează unii factori activaţi ai coagulării• Proteina C – clivează factorul V• Proteina S - este cofactorul proteinei C134

• Antitrombina III (AT III) – are activitate potenţată deheparină.2. ALTERAREA FUNCŢIEI ERITROCITARE2.1. AnemiileDefiniţie: Anemia se defineşte drept un defect al eritrocitelor,care constă în scaderea producţiei acestor elemente figurate saudistrugerea lor exagerata. Tulburările care apar (dispnee,tahicardie, astenie) se datorează scăderii capacităţii de transport aoxigenului (hipoxie). Anemia se caracterizează prin triadadefinită de scăderea sub limita normală, a celor trei parametrisanguini: numărul de eritrocite circulante, hemoglobină şihematocrit.Fig.Valorile normale ai parametrilor seriei eritrocitareNumar de eritrocite 5,4 ± 0,9 milioane/mm 3 la bărbaţi4,8 ± 0,6 milioane/mm 3 la femeiHemoglobina 16 ± 2 g/dl la bărbaţi14 ± 2 g/dl la femeiHematocrit 47 ± 5% la bărbaţi42 ± 5% la femeiAlgoritmul de diagnostic pozitiv al anemiilor:• stabilirea diagnosticului de anemie pe seama scăderii celortrei parametri;• stabilirea tipului de anemie pe baza indicilor eritrocitari,constantelor directe şi a celor indirecte pentru stabilireagradului de încărcare cu hemoglobină a eritrocitelor;• stabilirea cauzei anemiei.Clasificarea anemiilor:Clasificarea morfologică are la bază criterii structurale(mărimea eritrocitelor) şi funcţionale (gradul de încărcare cuHb).Fig.135

Clasificarea morfologică a anemiilorClasa de anemie(indiciieritrocitari)Anemienormocitară,normocromă(indici eritrocitarinormali)Anemiemacrocitară,normocromă(eritrocite mari,încărcare cu Hbnormală)Anemiemicrocitară,hipocromă(indici eritrocitariscăzuţi)Tipul anemieiAnemia aplasticăAnemiaposthemoragicăAnemia hemoliticăautoimunăAnemia dininflamaţiile croniceAnemia princarenţă de vit. B12Anemia princarenţă de acidfolicAnemia feriprivăAnemiasideroblasticăTalasemiaCauza anemieiEritropoieză insuficientăHemoragii acute saucroniceDistrugerea prematură aeritrocitelor prin anticorpiantieritrocitariInfecţii cronice,inflamaţii, etc.Deficit de vitamina B12Deficit de acid folicDeficit de fierCaptare deficitară de fierDeficit de producţie allanţurilor globiniceClasificarea etiologică are la bază cauza care a determinatapariţia anemiei.• Anemii prin deficit al eritropoezei• Anemii prin hemoliză exgerată (anemii hemolitice)Anemii prin deficit al eritropoezei:Anemii prin alterarea metabolismului Fe• Anemia feriprivă• Anemia sideroblasticăAnemii prin alterarea sintezei de ADN• Anemiile prin deficit de vitamina B12• Anemiile prin deficit de acid folicAnemii prin deficit medular al eritropoezei136

• Primar:• anemia aplastică• anemia mieloftizică• Secundar:• anemia din infecţiile cronice• anemia din insuficienţa renală cronică (uremia cronică)• anemii din afecţiunile hepatice• anemii din endocrinopatii.Anemii hemoliticePrin defecte intracorpusculare:Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:• acantocitoza• microsferocitoza ereditarăAnemii hemolitice prin defecte enzimatice:• în calea glicolizei anaerobe• în suntul pentozo-fosfaţilorAnemii hemolitice prin defecte ale Hb (Hemoglobinopatii sauhemoglobinoze):• calitative• cantitativePrin defecte extracorpusculare:Anemii hemolitice imuneAnemii hemolitice traumaticeAnemii prin deficit al eritropoezeiAnemii prin alterarea metabolismului fieruluiSunt anemii microcitare, hipocrome, caracterizate prin volumuleritrocitar mediu (VEM) scăzut şi un grad redus de încărcare cuhemoglobină.Metabolismul fieruluiAportul de fier (Fe) este de 10-20 mg/zi, din care 10% seabsoarbe sub formă de fier bivalent în duoden şi porţiuneasuperioară a jejunului. Absorbţia Fe este scăzută în condiţiile137

alimentaţiei bogate în cereale (făinoase) şi vegetale prinformarea de complexe insolubile ale Fe.Fierul se leagă de transferină pentru a fi transportat în plasmă. Lanivel medular, transferina eliberează Fe pentru a fi utilizat îneritropoeză.În condiţii fiziologice, organismul adult normal conţine 3-4 g deFe din care aprox. 2-2,5 g este prezent în Hb, mioglobină, şi 1 -1,5 g este reprezentat de Fe depozitat în ficat, splină şi măduvahematogenă care există sub 2 forme: hemosiderina (forma lentmobilizabilă) şi feritina (forma uşor mobilizabilă).Pierderile zilnice de Fe sunt de 1-1,5 mg în urma descuamăriicelulelor mucoasei digestive, tegumentelor.Investigarea metabolismului fierului cuprinde dozareaurmătorilor parametri:Sideremia• Valori normale: 59-158 µg/dl la bărbaţi; 37 - 145 µg/dl lafemei• Valori scăzute apar în anemia feriprivă, iar crescute înanemia sideroblastică.Capacitatea totală de legare a fierului (CTLF):• Reprezintă capacitatea transferinei circulante de a transportafierul.• Valori normale: 250-400 µg/dl.• Creşte în anemia feriprivă.Saturaţia transferinei:• Reprezintă raportul sideremie x 100 / CTLF• Valori normale: 16 - 45 %• Scade în anemia feriprivă sub 15%.Feritina serică:• Nivelul feritinei serice se corelează bine cu depozitele totalede Fe ale organismului.• Valori normale: 20 – 300 µg/l.• Valori scăzute apar în anemia feriprivă şi valori crescute suntînregistrate în anemia sideroblastică sau în cazul eliberării138

crescute de feritină din ţesuturile lezate la pacienţi cuinflamaţie, boli hepatice sau cancer.Anemia feriprivă• se caracterizează prin alterarea procesului de sinteză a Hbdatorate modificării metabolismului fierului în organism.• cauzele deficitului de Fe în organism:• necesar crescut în sarcină, alăptare şi la copii• absorbţie scăzută în alimentaţie bogată în făinoase şivegetale şi în rezecţiile gastrice• pierderi crescute în hemoragii digestive şi tulburări de ciclumenstrual (la femei).Stadiile anemiei feriprive:Stadiul I:• scădere progresivă a depozitelor de Fe• creştere compensatorie a absorbţiei Fe şi a niveluluitransferinei• concentraţia Hb şi sideremia – normale.Stadiul II:• rezervele de Fe sunt epuizate• scade numărul sideroblaştilor (celule roşii nucleate careconţin granule de Fe şi se află în mod normal în măduvaosoasă hematogenă)• scade sideremia si saturaţia transferinei.Stadiul III:• anemie normocromă, normocitară (scade sideremia

• scăderea saturaţiei transferinei• scăderea indicilor eritrocitari (VEM, CHEM, HEM).Anemia sideroblastică• este o anemie microcitară şi hipocromă caracterizată printulburarea încorporării Fe în hem, respectiv supraîncărcareadepozitelor cu Fe• hemosiderina (forma de depozit greu mobilizabilă) se depuneîn ficat, pancreas, miocard, măduvă• absorbţia intestinală a Fe este crescută (deşi depozitele de Fesunt supraîncărcate)• creşte numărul sideroblaştilor (100%)• creşte sideremia > 190 µg/dl• saturaţia transferinei se apropie de 100%• eritropoieză ineficientă, pentru că deşi există hiperplaziaseriei roşii, precursorii sunt distruşi intramedular• există 2 tipuri de anemie sideroblastică• anemii sideroblastice primare (afectare genetică aenzimelor implicate în sinteza hemului)• anemii sideroblastice secundare unor afecţiuni cum sunt:• stările inflamatorii cronice• substanţe toxice: intoxicaţia cu plumb, alcoolism• neoplasme• tratamentul TBC.Diagnosticul pozitiv:• scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite• creşterea feritinei serice• creşterea sideremiei• creşterea saturaţiei transferinei• depozite patologice de fier în organe.Anemii prin alterarea sintezei de ADNSunt anemii megaloblastice, macrocitare cauzate de scăderearatei diviziunii celulare, asincronism de maturaţie nucleocitoplasmatic,(raport ARN/ADN crescut) cu apariţia celulelormari, de tip megaloblastic, imature funcţional.140

Metabolismul vitaminei B 12 (cobalamina)Vitamina B 12 provine din alimente de origine animală. Seabsoarbe la nivelul ileonului unde va ajunge sub forma unuicomplex, legată de factorul intrinsec secretat de celulele parietalegastrice. Circulă în plasmă legată de o proteină numitătranscobalamină. Este depozitată în ficat unde există cantităţi derezervă pentru câţiva ani.Există 2 forme ale cobalaminei:• metilcobalamina - cofactor enzimatic implicat în complexulde reacţii pentru sinteza ADN şi în sinteza formei de depozita folatului;• adenozilcobalamina - cofactor enzimatic, cu rol în sintezamielinei. Lipsa sa determină, prin afectarea sintezei mielinei,tulburări neurologice.Metabolismul acidului folicAcidul folic se află în alimentele de origine vegetală, sub formăde poliglutamat, necesarul zilnic fiind de 50 µg/zi.Absorbţia se face la nivelul jejunului proximal sub formă demonoglutamat, iar transportul în plasmă sub formă de N 5 -metiltetrahidrofolat.Acidul folic se depozitează în ficat sub formă de poliglutamat,depozite suficiente pentru 4 luni în cazul sistării aportului.Rolul major este de a transfera grupările cu un atom de carbon(metil, metilen, formil) pe compuşi organici, precum şi rol însinteza de timidină, metionină (din homocisteină în prezenţavitaminei B12 ca şi cofactor) şi purine.Anemia pernicioasă Addison – BiermerEste o anemie megaloblastică, caracterizată prin deficit devitamină B12.Cauzele anemiei• scăderea absorbţiei intestinale de vitamină B12• scăderea absorbţiei vitaminei B12 datorită lipsei factoruluiintrinsec141

• mecanisme autoimune care induc sinteza de anticorpianticelule parietale gastrice, antifactor intrinsec şi determinămodificări structurale ale mucoasei gastrice• asocierea cu alte boli autoimune.Manifestări clinice: triada anemie macrocitară, achilia gastrică(date de deficitul de metilcobalamină) şi tulburări neurologice(date de deficitul de adenozilcobalamină).Tulburări digestive:• atrofia mucoasei digestive: linguale (glosita Hunter), gastriceşi intestinale• achilie gastrică cu lipsa secreţiei de HCl în sucul gastric,rezistentă la stimularea cu histamină• incidenţă crescută a cancerului gastric.Tulburări nervoase: prin leziuni ale cordoanelor medulare şi alenervilor periferici (datorită lipsei mielinei).Diagnostic pozitiv:• seria roşie: scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite, creşterea VEM,anizocitoză (modificări de mărime ale eritrocitelor),poikilocitoză (modificări de formă ale eritrocitelor)• seria albă: leucopenie, neutrofile hipersegmentate• seria trombocitară: trombocitopenie.Anemia prin deficit de acid folicDefiniţie: anemie macrocitară şi normocromă, dar cu absenţatulburărilor nervoase.Cauze:• carenţă alimentară• alcoolismul cronic cu malnutriţie• malabsorbţie intestinală• afecţiuni intestinale (sprue tropical, enteropatia glutenică)• terapia anticonvulsivantă• carenţa de vitamina C (necesară în reducerea acidului folic înforma sa activă de tetrahidrofolat)• terapia anticanceroasă (Metotrexat, Ciclofosfamidă –antagonişti ai acidului folic)142

• creşterea necesarului de acid folic (în sarcină, la copii cucreştere rapidă).Diagnostic pozitiv:• scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite• creşterea VEM• anizocitoză (modificări de mărime ale eritrocitelor).Fig.Anemii prin deficit medular al eritropoezeiTipul Caracteristici Diagnostic pozitivDeficit primarAnemia aplasticăAnemiamieloftizicăDeficit secundarAnemia dininfecţiile croniceAnemia din IRC(uremia cronică)Anemia dinafecţiunilehepatice (ciroză)Anemia dinendocrinopatii(hipotiroidism,hipogonadism,boala Addison)Substituirea progresivă amăduvei hematogene cuţesut adiposInfiltrarea măduveihematogene cu ţesuttumoral saugranulomatosHemoliză precoceSechestrarea Fe înmacrofageScăderea secreţiei deeritropoietinăInhibiţie medulară(toxine) uremiceAlcoolismul cronicHemoragiigastrointestinaleHipersplenismScăderea necesarului deO 2 , a metabolismuluienergetic↓ Ht, nr. leucocite↓ nr.E, trombocite↓ Hb, Ht, nr. E↓ leucocitelor↓ trombocitelor↓ Hb, Ht, nr. E↓ Hb, Ht, nr. E↓ Hb, Ht, nr. E↓ Hb, Ht, nr. EIRC – insuficienţa renală cronică; Ht – hematocrit; E – eritrocite; Hb -hemoglobină143

Anemii hemoliticeFig.Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculareTipul Cauze MecanismA) Prin defecte intracorpusculare1. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitareAcantocitozaMicrosferocitozaereditarăCiroză alcoolicăBoli hepatice graveAbetalipoproteinemieDefect genetic desinteză a proteinelorcitoscheletuluiScăderea lipidelormembranare2. Anemii hemolitice prin defecte enzimaticeÎn calea Deficit deglicolizei piruvatkinazăanaerobeÎn şuntulpentozofosfaţilorDeficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază(G-6PD)3. Anemii hemolitice prin defecte ale HbHemoglobinoza Substituirea aciduluiS (siclemia, glutamic cu valina înanemiapoziţia 6 a lanţului βdrepanocitară) cu formarea de HbSα - talasemiaβ – talasemiaDeleţia genelor cecodifică sintezalanţurilor α globiniceDeleţia genelor cecodifică sintezalanţurilor β globiniceß – talasemia minorß – talasemia majorCreşte rigiditatea E(hemoliză extravasculară(splenică)Sferocite (hemolizăextravasculară)Scade sinteza de ATP, apareritrocite rigide (hemolizăextravasculară)Scade glutationul redus,stress oxidativ (hemolizăextravasculară)Polimerizarea progresivă adeoxi-Hb (siclizare, formăde seceră) → hemolizăextravasculară, obstrucţiavaselor miciAnemie hipocromămicrocitarăSplenomegalie cuhemoliză extravascularăAnemie microcitarăAnemie severă hipocromăşi microcitarăDepozite de Fe în miocardşi ficatSplenomegalieCreşterea Hb fetală144

Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare (hemoliticeimune)Anemii imunohemolitice cu anticorpi (Ac) la cald• anticorpii implicaţi reacţionează la temperatura corpului şisunt de tip Ig G• aceşti Ac sau fracţiunea C 3 a complementului îndreptaţiîmpotriva Ag Rh se fixează pe membrana eritrocitelor carevor fi captate de către macrofagele din splină şi vor fihemolizate rezultând hemoliza extravasculară prineritrofagocitoză• sunt idiopatice sau secundare (limfoame, leucemii, Hodgkin,tumori sau induse medicamentos). Testul Coombs directpozitiv.• Testul Coombs direct este pozitiv (test care evidenţiază Acantieritrocitari fixaţi pe eritrocite).Anemii imunohemolitice cu Ac la rece• anticorpii reacţionează la rece (4°C)• sunt aglutinine din clasa Ig M orientate împotriva Ageritrocitar sau Ac din clasa Ig G• se fixează de C 3 pe suprafaţa eritrocitelor inducând hemolizaintravasculară• apar în leucemia limfoidă cronică, mononucleozainfecţioasă, afecţiuni virale, sifilis.• testul Coombs direct este pozitiv.Anemii hemolitice induse medicamentos:• Alfametildopa: induce anemie hemolitică cu Ac la cald• Penicilina se fixează pe membrana eritrocitelor şi inducesinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament=> în urma reacţiei Ag-Ac eritrocitele suferă modificăristructurale care determină hemoliza lor extravasculară• Chinidina, fenacetina, izoniazida• formează complexe cu proteinele plasmatice, induc sinteza deIg G sau Ig M, se formează complexe medicament-proteină-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor şi determinăhemoliză intra- sau extravasculară.2.2. Policitemiile145

Reprezintă stări patologice caracterizate prin creşterea număruluide eritrocite şi a hematocritului peste limita normală.Efectele acestor modificări determină creşterea vâscozităţiisângelui (cu formare de trombi) şi scăderea perfuziei tisulare cuinstalarea hipoxiei.Fig.Clasificarea policitemiilorTip Caracteristici CauzeRelativă Ht creşte (scadevolemia)Nr. E normalAbsolutăHt creşteNr. E creşteDepleţie de volum (diaree,arsuri, diureză crescută)Policitemia de stresPolicitemia primară (vera)Policitemia secundarăFig.Caracteristicile policitemiei primare (vera)DefiniţieProliferare neoplazică a serieieritrocitare la nivel medularNivel eritropoietină redusSe asociază cu leucocitoza,trombocitoza şi mielofibrozaManifestări clinice şi paracliniceCefalele, vertij, tulburări de vedereHepatosplenomegalieNivel scăzut al eritropoietineiConcentraţia plasmatică a vitamineiB12 crescutăFig.Caracteristicile policitemiei secundareDefiniţieProliferare reactivă la nivelmedular a seriei eritrocitareNivel eritropoietină crescutCauzeHipoxie indusă de fumat,altitudine, hemoglobinozecalitative, afecţiunicardiopulmonareTumori renale, genitale, hepatice146

3. ALTERAREA FUNCŢIEI LEUCOCITARETulburările cantitative se referă la modificarea numărului decelule, în sensul creşterii numărului total de leucocite(leucocitoze) sau a scăderii numărului acestora (leucopenie).Aceste variaţii se referă şi la modificările numerice alesubpolulaţiilor leucocitare (variaţia formulei leucocitare).Tulburările calitative se referă la alterarea structurală sau afuncţiilor leucocitelor (defecte ale funcţiei de chemotaxie,fagocitoză şi bactericidie) de cauză primară sau secundară.Dintre acestea, afecţiunile maligne se referă la proliferareaneoplazică a componentelor seriei albe şi cuprind:• Leucemii• Limfoame• Neoplasme limfo-plasmocitareFig.3.1. Modificările cantitative ale leucocitelorSubpopulaţiaCreştereleucocitarăNeutrofile NeutrofilieFiziologică: Sarcină, stres,efort, intervenţii chirurgicale,Patologică:Infecţii bacteriene,Inflamaţii: IMA, arsuri,colagenozeAfecţiuni endocrine saumetaboliceLeucemia mieloidă cronicăLimfocite LimfocitozăInfecţii virale acute:mononucleoză infecţioasă,hepatitele, parotidită.Infecţii cronice: TBC, sifilistireotoxicoză, insuficienţă acorticosuprarenaleileucemia limfatică cronicăScădereNeutropenieScade producţiamedularăInfecţii bacteriene:septicemii, TBCInfecţii virale:mononucleoză, gripă,rujeolă, hepatite, SIDASplenomegalieBoli autoimuneLimfopenieAcută: IMA, septicemii,pneumonii, stresCronică:imunodeficienţe B, T şimixte; postradioterapie,medicamente147

SubpopulaţialeucocitarăMonociteEozinofileBazofile148Creştere3.2. Tulburări calitativeLeucemiiMonocitozăInfecţii virale: mononucleozainfecţioasăInfecţii bacteriene:endocardita bacteriană TBCInflamaţii cronicegranulomatoaseLeucemiile acute monocitareşi cronice, neoplasmeEozinofilieAfecţiuni parazitareAfecţiuni alergiceReacţii alergicemedicamentoaseTumori, metastazeBazofilieAfecţiuni alergice (reacţiahipersensibilitate tip I),Inflamaţii cronice, tumoriScădere(citostatice, corticoizi);boli maligne, autoimuneMonocitopenieCorticoterapieStări de stresAnemii aplasticeLeucemii acuteEozinopenieDupă adm.corticosteroizi, sindromCushingintervenţii chirurgicale,şoc, arsuri, traumatismeBazopenieCorticoterapieHipertiroidismDefiniţie: leucemiile sunt proliferări neoplazice, maligne aleseriei leucocitare.Clasificare: în funcţie de evoluţie, leucemiile pot fi: acute, încare proliferează formele celulare imature (tulburare dematurare şi proliferare) şi cronice, în care prolifereazăelementele celulare mature (tulburări proliferative).Leucemiile acuteCauze• factori genetici: sindromul Down sau trizomia 21• factori chimici: solvenţi organici• factori medicamentoşi: citostatice şi imunosupresoare• factori virali• radiaţiile ionizante.

Clasificare: în funcţie de elementele celulare care proliferează:• Leucemie limfoidă acută (LLA) apare la copii şi răspundefavorabil la chimioterapie• Leucemie mieloidă acută (LMA) apare la aduţi şi esterezistentă la chimioterapie.Manifestări clinice:• anemie, care se produce prin:• sufocarea seriei eritrocitare (datorită infiltrării măduvei)• eritropoeză inefectivă (competiţie pentru substratulmetabolic)• distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism• hemoragii, care sunt determinate de:• trombocitopenie apărută prin: scăderea producţiei de trombocite la nivel medular(sufocarea seriei megakariocitare datorită infiltrăriimăduvei) sechestrarea trombocitelor în splină (hipersplenism)• în leucemia promielocitară apare frecvent coagulareaintravasculară diseminată (CID)• infecţii şi febră, care apar prin:• scăderea capacităţii de apărare antimicrobiană (leucociteimature)• creşterea eliberării de pirogeni endogeni (necroze tisulare).Leucemiile croniceSe caracterizează prin proliferarea malignă şi acumularea unorcelule mature. Au evoluţie lentă şi un prognostic mai favorabil.Leucemia mieloidă cronică (LMC)• apare la adulţi• cauze genetice: radiaţii ionizante, factori chimici• prezenţa unor anomalii genetice: cromozomului Philadelphia.În evoluţia LMC există 2 faze:Faza cronică caracterizată prin:149

• proliferare medulară excesivă cu apariţia în sângele periferica elementelor intermediare prezente normal numai în măduvăşi granulocitele 15.000 – 500.000/mm 3• mieloblaştii (leucocite tinere) reprezintă sub 10% din totalulelementelor medulare• celulele leucemice infiltrează intestinul, rinichii, plămânii,ganglionii limfatici• proliferare excesivă care determină creşterea vitezeimetabolismului cu febră şi scăderea în greutate• distrugere crescută a celulelor leucemice care determinăuricemie, gută şi litiază renală• infiltrare măduvei cu seria mieloidă care determină anemie şitrombocitopenie (prin competiţie).Faza acută caracterizată prin:• pierderea diferenţierii elementelor leucemice: mieloblaştiireprezintă peste 50% din elementele medulare (transformareblastică)• apariţia altor modificări cromozomiale (aneuploidia)• apariţia complicaţiilor LMA• refractară la tratament, cu deces în circa 2 luni.Leucemia limfoidă cronică (LLC)• apare la adulţi barbaţi, frecvent datorită unor cauze genetice• în sânge se acumulează limfocite mici, aparent mature, cuviaţă lungă, dar inactive funcţional, în număr crescut (10.000– 150.000 /mm 3 )• celulele limfoide blastice reprezintă sub 5% din totalullimfocitelor circulante• afectarea limfocitelor B• manifestările clinice sunt produse de:• infiltrarea ganglionilor limfatici limfadenopatii• leziunile infiltrative cutanate caracteristice LLC• infiltrarea progresivă a măduvei osoase caredetermină: anemie, granulocitopenie cu complicaţii150

Limfoameleinfecţioase şi trombocitopenie (complicaţiihemoragice).Reprezintă proliferări neoplazice ale celulelor de la nivelulţesuturilor limfatice (tumori solide ale ţesutului limfo-reticular),fără invadarea sângelui periferic, sub acţiunea factorilor genetici,imuni, infecţioşi sau virali.Fig.Clasificarea limfoamelorTip limfomHodgkinNon-HodgkinCaracteristiciCelula Sternberg-ReedAdenopatie izolată laterocervicală, mediastinalăExtensie pe cale limfatică prin contiguitateSimptomatologie sistemicăPrognostic bunCelula Sternberg Reed absentăPoliadenopatieLocalizare extralimfatică cu metastaze medulareSimptomatologie sistemică absentăPrognostic rezervatNeoplasmele limfo-plasmocitare• sunt proliferări maligne ale plasmocitelor derivate dinlimfocitele B• apar datorită acţiunii factorilor chimici, fizici, genetici,infecţioşi sau virali.Clasificare:• Mielomul multiplu (plasmocitomul)• Macroglobulinemia WaldenstromCaracteristici:• plasmocitele secretă în sânge şi în urină proteinemonoclonale anormale• aceste proteine sunt formate din molecule întregi de Ig saudoar componete ale Ig (componeta M-gamaglobuline peelectroforeză) sau paraproteinuria Bence-Jones151

• determină infiltrarea şi distrucţia oaselor prin osteoliză şihipercalcemie (apar fracturi pe os patologic).Complicaţii:• insuficienţa renală• alterarea răspunsului imun umoral.4. ALTERAREA FUNCŢIEI TROMBOCITARE4.1. Sindroamele hemoragice prin alterarea hemostazeiprimareSindroame hemoragice vasculare (purpure vasculare)Purpure vasculare ereditarePurpure vasculare dobânditeSindroame hemoragice trombocitare (purpure trombocitare)152Trombocitopenii - scăderea numărului trombocitelorPrin scăderea producţiei medularePrin creşterea distrucţiei şi utilizării perifericePrin tulburări de distribuţieInduse medicamentos - HeparinaTrombocitopatii – alterarea funcţieiPrin defect de aderarePrin defect de agregarePrin defect de eliberare a factorilor trombocitariPrin defect de stocareSindroamele hemoragice vasculare (purpure vasculare)Se caracterizează prin:• hemoragii mici/medii la nivelul capilarelor, arteriolelor dintegumente şi mucoase sub formă de purpură şi peteşiiDiagnostic pozitiv:• timpul de sângerare alungit (TS creşte)• testele de fragilitate vasculară pozitive.Observaţie: testele de coagulare şi numărul de trombocite suntnormale.

Purpure vasculare ereditareTelangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu – Osler –Weber)• Este o boală genetică caracterizată prin dilataţii sacciforme lanivelul capilarelor şi a arteriolelor mici ce determină apariţiapurpurei şi a peteşiilor la nivelul mucoasei nazale, digestive,a tractului uro-genital, plămân, meninge.• Se manifestă prin epistaxis, hematemeză/melenă, hemoragiioculte, hematurie, hemoptizie care pot determina secundar oanemie feriprivă.• Diagnostic pozitiv: TS alungit, teste de fragilitate vascularăpozitive.Purpure vasculare dobândite• Purpura senilă prin pierderea elasticităţii ţesuturilorperivasculare (purpură la nivelul braţelor).• Purpura din scorbut apare datorită carenţei de vitamina Ccare determină alterarea sintezei colagenului şi se manifestăprin tumefierea gingiilor cu gingivoragii şi peteşiidisseminate. TS este alungit.• Purpurele infecţioase (infecţii severe cu septicemie/viremie:meningite, endocardita bacteriană). Leziunile vasculare suntdeterminate de toxinele bacteriene şi secundar prindeclanşarea coagulării intravasculare diseminate (CID).• Purpurele din gamapatiile monoclonale (mielom multiplu,macroglobulinemie Waldenstrom). Hipergamaglobulinemiadetermină creşterea vascozitaţii sângelui şi alterareaaderării/agregării plachetare cu afectarea polimerizariifibrinei.• Purpurele alergice apar prin lezarea vaselor mici datoritădepunerii locale de complexe imune circulante şicomplement (mecanism imnunologic). Mecanismul deproducere este imunologic (hipersensibilitate de tip III).• Purpura din sindromul Cushing sau terapia cu steroizi -excesul de glucocorticoizi duce la:• Creşterea catabolismului proteic duce la distrugereaţesuturilor perivasculare153

• Scăderea sintezei colagenului• Purpurele induse medicamentos (penicilina, sulfamide,alopurinol) determină inflamaţie vasculară şi trombocitopeniecu erupţii de tip purpură şi peteşii.Sindroamele hemoragice trombocitare (purpure trombocitare)TrombocitopeniiTrombocitopenii prin scăderea producţiei medularePrin infiltrarea măduvei hematogene:• Anemia aplastică• Leucemii• Metastaze osoase• Mielom multipluPrin scăderea funcţiei medulare hematopoetice - efect toxic:• Chimioterapie sau radioterapie anticanceroasă• Medicamente cu efect toxic medular: sulfamide, săruri deAur• Infecţii virale, alcoolPrin trombocitopoieză inefectivă:• carenţa de B 12 /acid folicTrombocitopenii prin creşterea distrucţiei şi utilizării periferice• Distrucţie prin mecanism imunologic (Ac. antitrombocitari):• autoAc: purpura trombocitopenică idiopatică, lupuseritematos sistemic, leucemia limfoidă cronică• aloAc: sarcină, transfuzii• Ac asociaţi terapiei cu: chinină, chinidină, sulfamide• Distrucţie prin mecanism neimunologic şi creşterea utilizării.Purpura trombocitopenică idiopatică• Este o boală autoimună caracterizată prin prezenţa în plasmăde autoAc antitrombocitari din clasa Ig G care fixeazăcomplementul.• Trombocitele sensibilizate sunt distruse de către macrofageledin splină şi ficat.Purpura trombocitopenică trombotică154

• Afecţiune severă, caracterizată prin ocluzia generalizată aarteriolelor/capilarelor, fără activarea coagulării.• Are loc lezarea endoteliului vascular cu eliberarea de factorvon Willebrand şi apariţia trombilor plachetari cu depozitarede fibrină la nivelul microcirculaţiei.• Manifestări: trombocitopenie severă şi anemie hemoliticămicroangiopatică.Sindromul hemolitic uremic• Caracterizat prin ocluzia localizată la nivel renal aarteriolelor/capilarelor.• Apare la nou nascuţi şi copii sub 6 ani cu debut febril,postinfecţie virală.• Complicaţii: insuficienţa renală acută (IRA) în diferite grade→ sechele renale.Trombocitopenii prin tulburări de distribuţie(sechestrare splenică)• hipertensiunea portală din ciroza hepatică avansată.• leucemii, limfoame, hemangioame.Trombocitopenii induse medicamentos - heparină• Prin mecanism imun: autoAc IgG împotriva complexuluiHeparină - Factorul 4 plachetar.• Formarea de trombi trombocitari.• Complicaţii: tromboze arteriale la nivel cerebral, cardiac /pulmonar, ale extremităţilor.TrombocitopatiiDiagnostic pozitiv:• Numărul de trombocite normal (150.000-400.000/mm 3 )• Alterarea funcţiilor trombocitare• Timp de sangerare (TS) alungitMecanisme:Trombocitopatii prin defect de aderareBoala von WILLEBRAND• cea mai frecventă afecţiune hemoragică ereditară155

• deficit genetic al factorului von Willebrand (vW), produs deendoteliul vascular şi de trombocite şi eliberat în circulaţiepentru:• Aderarea trombocitară (hemostaza primară)• Transportul F VIII• Deficitul poate fi cantitativ – scăderea factorului vW şicalitativ cu alterare structurală a factorului vW• Manifestări:• purpură, peteşii, epistaxis – hemoragii imediate,superficiale• hemoragii gastro-intestinale, intraarticulare, menoragii– hemoragii tardive, profunde• Diagnostic pozitiv: alungirea TS.Trombocitopatii prin defect de agregare• Ereditare• Trombastenia Glanzmann: deficitul genetic alglicoproteinelor IIb-IIIa cu rol de receptor pentrufibrinogen cu deficit de fixare a fibrinogenului şi deficitde agregare.• Dobândite• induse medicamentos.Trombocitopatii prin defect de eliberare a factorilortrombocitari• Disfuncţia plachetară indusă medicamentos de aspirină:inhibiţia ireversibilă a ciclooxigenazei risc dehemoragii la 3-7 zile după administrare• Complicaţie a uremiei – producţie de prostaciclină,alterarea interacţiunii cu factorul von Willebrand.Trombocitopatii prin defecte de stocare a factorilor trombocitaricu scăderea depozitelor plachetare de ADP şi serotoninămanifestate prin echimoze, hemoragii mucoase, sângerăriprelungite• Ereditare• Dobândite156

• Afecţiuni mielo-proliferative (anomalii de dezvoltare amegakariocitelor)• Boli autoimune: degranulare prematură indusă decomplexele imunocirculante (CIC)4.2. Sindroamele hemoragice prin alterarea hemostazeisecundare (coagulopatii)Definiţie: sindroame hemoragice determinate de deficitulfactorilor plasmatici ai coagulării.Clasificare:Coagulopatii congenitaleHemofilia AHemofilia BCoagulopatii dobânditeCoagulopatia prin carenţa de vitamina kCoagulopatia din afecţiunile hepatice croniceCoagularea intravasculară diseminată (CID)Coagulopatiile congenitaleHemofilia A• Transmitere recesivă X-lincată:• Femeile purtătoare a genei patologice• Bărbaţii fac boala clinică• Deficitul factorului VIII (globulina antihemofilică A)• Hemostaza primară este normală:• Hemoragiile apar după o perioadă de latenţă (ore) de la untraumatism minor• Purpura şi peteşiile sunt absente.Hemoragiile apar sub formă de:• Echimoze si hematoame subcutanate, intramusculare• Hemartroze cu sinovită, fibroză articulară şi anchilozăDiagnosticul pozitiv:• Timpul de tromboplastina partiala activata (APTT) alungit• Dozarea nivelului seric al factorului VIII• Timpul de sangerare (TS) şi timpul de protrombina (PT)normaleTratamentul: crioprecipitat (concentrat liofilizat de factor VIII).157

Hemofilia B• Deficitul factorului IX (globulina antihemofilică B, factorulChristmas) care este un factor vitamino-K dependent• Transmitere şi manifestări clinice similare hemofiliei A.Tratamentul: plasmă conservată sau complex protrombinicpurificat (concentrat de factori II, VIII, IX, X).Coagulopatii dobânditeCoagulopatia din carenţa de vitamina K• Vitamina K (liposolubilă) intervine în sinteza hepatică afactorilor II, VII, IX, X.• Sursă: alimentele vegetale sau sinteză de către florabacteriană intestinală.• Are loc perturbarea fixării protrombinazei pe protrombină cublocarea activării protrombinei în trombină.Cauzele carenţei de vitamina K:• Deficit de sinteză (distrugerea florei bacteriene cu antibioticegreu resorbabile)• Deficit de absorbţie (icter mecanic, sindrom de malabsorţie alipidelor)• Deficit de utilizare:• Afecţiuni hepatice cu scăderea depozitelor de vit. K• Antivitamine K (anticoagulante orale, cumarinicele:warfarina).Tratament: plasmă proaspătă.Coagulopatia din afecţiunile hepatice croniceMecanismele sindromului hemoragipar:• Scăderea sintezei factorilor coagularii:• factorul VII (primul care scade), II, X, V proporţional cugradul lezării parenchimului hepatic.• Scăderea sintezei inhibitorilor factorilor coagulării: proteinaC, proteina S, antitrombina III (AT III)• Leziunile hepatocelulare şi colestaza determină carenţă devitamina K:• testul Koller stabileşte cauza prelungirii timpului deprotrombină: hepatică sau hipovitaminoza K.• Hipertensiunea portală determină:158

• Varice esofagiene şi risc de hemoragie• Splenomegalie şi hipersplenism cu trombocitopenie• Alterarea clearance-ului factorilor activaţi ai coagulării curisc de CID (consum crescut al factorilor coagulării) îninsuficienţa hepatică severă.Coagularea intravasculară diseminată (CID)Coagulopatie complexă caracterizată prin generarea în circulaţiea unor mari cantităţi de trombină care determină:• Activarea primară a coagulării cu formarea difuză de trombiîn vasele mici secundar:• consumului trombocitelor cu trombocitopenie• consumului factorilor coagulării cu generare de fibrină• Activarea secundară a fibrinolizei prin:• activarea plasminogenului în plasmină• plasmina acţionează asupra fibrinei care:• inhibă funcţia plachetară• inhibă polimerizarea fibrinei.Cauzele CID:Leziuni endoteliale: activarea coagulării prin mecanismintrinsec:• Infecţii severe: prezenţa în circulaţie a complexelor imuneAg-Ac.Distrucţiile tisulare: eliberarea în circulaţie de factori tisulari cuactivarea coagulării prin mecanism extrinsec:• Sindroamele obstetricale:• embolie cu lichid amniotic• placenta praevia• retenţia de făt mort• Ţesuturi ischemiate:• infarct miocardic acut (IMA)• şoc, pancreatită acută• Neoplasme, metastaze• Leucemia acută promielocitară.159

4.3. Stările de hipercoagulabilitateHemostază exagerată care determină formarea de trombi în patulvascular.Clasificare:Hipercoagulabilitatea primară• Rezistenţa la proteina C activată (factorul V Leiden)• Deficienţa de proteină C• Deficienţa de proteină S• Deficienţa de antitrombină III• HiperprotrombinemiaHipercoagulabilitatea secundară determinată de:• Scăderea fluxului sanguin• Injuria unui vas• Modificări ale proprietăţilor sângeluiClasificare:Tromboza arterialăTromboza venoasăTromboza arterialăTipul trombilor: trombi albi plachetari cu relativ puţină fibrină.Mecanism:• lezarea endoteliului arterial• creşterea aderării/agregării plachetareEtiologie:• Ateroscleroză• Fumatul• Diabetul zaharat• DislipidemiileComplicaţii:• Tromboză pe placă de aterom cu:• Obstrucţie parţială → angina instabilă/IMA non-Q• Obstrucţie totală → IMA cu unda Q• Embolizare la distanţă cu:• Ischemie temporară → accident ischemic tranzitor160

• Ischemie definitivă → accident vascular cerebral.Tromboza venoasăTipul trombilor: trombi roşii de fibrină/eritrocite şi puţinetrombocite.Mecanism:• staza sângelui• încetinirea fluxului sanguin la nivel venos• acumularea factorilor activaţi ai coagulării• deficitul interacţiunii cu inhibitorii circulanţi ai factoriloractivaţi ai coagulării• eliberarea de factori tisulari de către celulele tumorale.Etiologie:Condiţiile protrombotice din:• Postintervenţii chirurgicale majore (ortopedice)• Sarcina şi perioada postpartum• IC congestivă• Boli maligne• Leziuni medulare• Repaus prelungit la pat (la vârstnici).Complicaţii: embolia pulmonară.161