Laura Statescu, Laura Gheuca Solovastru, C. Dobre, Mirela Cherciu ...
Laura Statescu, Laura Gheuca Solovastru, C. Dobre, Mirela Cherciu ...
Laura Statescu, Laura Gheuca Solovastru, C. Dobre, Mirela Cherciu ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
PROBLEME DE TERAPEUTICÃDATE ACTUALE PRIVIND TRATAMENTULSCLERODERMIILOR*LAURA STÃTESCU, LAURA GHEUCÃ SOLOVÃSTRU, C. DOBRE, MIRELA CHERCIU,OANA ZBANÞI, CLAUDIA ARTENIE, A. ENACHE, NICULINA FLOREA, D. VÂÞÃ,ZENAIDA PETRESCU**IaºiRezumatTratamentul sclerodermiilor reprezintã o problemãimportantã atât pentru dermatologie, cât ºi pentru altediscipline. Prezentãm câteva aspecte actuale ale acestuisubiect.Cuvinte cheie: sclerodermii, tratament.SummaryThe scleroderma treatment is one of the mostimportant problems in dermatology and in other domains.We present some actual data related to this topic.Keywords: scleroderma, treatmentDermatoVenerol. (Buc.), 52: 19-22Sclerodermia este o afecþiune autoimunã aþesutului conjunctiv, de etiologie necunoscutã,caracterizatã printr-o fibrozã marcatã a tegumentului.Clasificarea sclerodermiilor face odiferenþã clarã între formele localizate ºi formelesistemice de boalã: sclerodermiile includmanifestãri fibrotice ale pielii ºi uneoriextracutanate; extensia leziunilor este variabilã:forme localizate (morfee), forme limitate(acroscleroza, sindromul CREST), forme difuze(sclerodermie difuzã). Tratamentul include:terapia medicamentoasã, fizioterapia, procedeelechirurgicale, mãsurile igieno-protectoare, fiindindividualizat ºi stabilit funcþie de gradulatingerii cutanate, de prezenþa sau absenþaatingerii organelor interne, vizând limitarea /încetinirea progresãrii afecþiunii ºi tratamentulsimptomatic. Deºi nu existã tratament curativ,prognosticul ºi rata supravieþuirii au crescut înultimii 20 de ani, în principiu datoritã unuimanagement mai bun al atingerilor sistemice (înspecial renale) din sclerodermie. În acelaºi timpmedicaþia vasodilatatoare asigurã un importantsuport pentru tratamentul simptomatic. În cazulleziunilor iniþiale, cu edem ºi infiltrat cutanat,corticosteroizii sunt de un real folos 1 .Din medicaþiile utilizate remarcãm:Antifibroasele: acþiunea principalã - inhibareabiosintezei colagenului ºi/sau glicozaminoglicanilor:♦ colchicina - inhibã acumularea de colagenprin blocarea transformãrii procolagenuluiîn colagen, intervenind în transportulacestuia la nivelul microtubulilor intracelulariºi stimuleazã producerea decolagenazã;♦ D-penicilamina - interferã cu formarea ºilegarea colagenului, având ºi acþiuneimunosupresivã; nu s-a dovedit a fieficientã în cazul sclerodermiei sistemice cuatingeri pulmonare 2 ;* Lucrare prezentatã la Congresul National de Dermatologie. Bucureºti, 2006.** Disciplina Dermatologie, U.M.F. „Gr. T. Popa“ Iaºi.19
DermatoVenerol. (Buc.), 52: 19-22♦ uleiurile din soia ºi avocado - crescsolubilitatea colagenului, produc ameliorareafuncþiei digestive ºi determinãreducerea fibrozei cutanate;♦ relaxina (fãrã efect în studiile efectuate 3 ),vitamina E, fenitoinã, glutamina, L-dopa.Din propunerile noi amintim:♦ interferonul γ - efect dovedit în fibrozapulmonarã (sclerodermia sistemicã) ºi înreducerea fibrozei cutanate 4 ;♦ halofunginul - sunt necesare studii privindtratamentul topic al leziunilor sclerodermiforme3 ;♦ imiquimodul topic - 5% - antiTGF β - efectbenefic în sclerodermia localizatã, fiind obunã alternativã terapeuticã, mult maisigurã decât corticosteroizii topici, dinpunctul de vedere al efectelor adverse ºisugerând ca, inducerea sintezei citokinelorTh1 poate opri din evoluþie sau poate ducela rezoluþia leziunilor de fibrozã dermicã, înpatofiziologia cãrora fiind implicaþi factoriprofibrotici ca TGF-β sau CTGF 5 .Medicaþia vasoactivã♦ xantinolnicotinatul, pentoxifilina, griseofulvina,♦ blocantele canalelor de calciu (nifedipina,amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina)- utile în tratamentul fenomenuluiRaynaud, nifedipina în special 4 ,♦ inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei(captoprilul, fosinoprilul) - utili înmanagementul atingerii renale din cadrulsclerodermiei sistemice,♦ antagoniºtii receptorilor angiotensinei II(ibesartanul),♦ prostaglandinele: PGE1, derivaþi ai PG12:• epoprostenol, iloprost, treprostinil - suntprintre puþinele droguri acceptate ca fiindeficiente în hipertensiunea arterialãpulmonarã secundarã fibrozei din sclerodermie4 ;• epoprostenolul, administrare i.v., a fostutilizat ºi pentru tratamentul fenomenuluiRaynaud 4 ;• iloprostul - analog al PG12 - utilizat cusucces în cazul pacienþilor cu ischemie amembrelor inferioare, sindrom Raynaudºi ulceraþii ischemice secundare bolilor decolagen; în cazul ulceraþiilor digitale,succesul este condiþionat de durata ºiseveritatea atingerii cutanate;♦ proprietãþi farmacologice: reducerea rezistenþeivasculare arteriale periferice,inhibarea agregãrii plachetare, proprietãþiantiinflamatorii (inhibarea leucocitelor),reducerea producerii factorulul de necrozãtumoralã ºi inhibarea procesului defibrozã 6 . Efectul benefic al iloprostului întratamentul sindromului Raynaud estecontroversat: existã studii ce raporteazãreducerea frecvenþei ºi duratei atacurilorischemice (Scorza º.a., Lamprecht º.a., Kyleº.a., Milio º.a., Black º.a.), altele ce infirmãaceste rezultate (Wigley º.a., Kyle º.a) 7 .Protocolul de administrare: doze de 2 ± 0,3ng/kg/min, în p.i.v., 6 ore/zi, timp de 10zile, în 2 sãptãmâni consecutive, fiindnecesare cicluri repetate. Este doveditãsiguranþa administrãrii atât la copii cât ºi laadulþi 8 .♦ antiagregantele,♦ inhibitorii endotelinei 1 (bosentanul,sitaxsentanul),• bosentanul: eficient în tratamentulsclerodermiei sistemice, cu hipertensiunepulmonarã ºi ulceraþii digitale (esteraportatã evoluþia favorabilã ºi într-un cazcu leziuni ulcerate multiple, diseminatepe tot tegumentul (125 mg/ zi, în 2 prize),având ca efect ºi diminuarea leziunilor defibrozã cutanatã); efectul se poate explicaprin mecanismul dual - antagonist alreceptorului endotelinei ºi inhibitor alefectului vasoconstrictor ºi profibrotic alendotelinei. ET 1 are efect vasoconstrictorendogen, efect mitogen pentru fibroblaste,muºchi neted ºi celulele endoteliale,în studiile în vitro fiind eliberatã defibroblastele din sclerodermie.• sitaxsentanul - inhibitor al endotelinei -este studiat în prezent pentru administrareasub formã de aerosoli, pentrutratamentul hipertensiunii pulmonaresecundare fibrozei 4 .20
DermatoVenerol. (Buc.), 52: 19-22♦ sildenafilul - poate determina creºtereaconcentraþiei de oxid nitric la nivel tisular,suplimentând astfel efectul vasodialatator 4º.a.Antiinflamatoarele♦ corticosteroizii - sunt benefici în tratamentulsclerodermiei sistemice, în prezenþaartritei ºi miozitei, în morfeea generalizatã,dar ºi în fazele initiale ale sclerodermieilocalizate;♦ AINS - indicate în artrita din sclerodermiasistemicã, dar ºi în morfee la debut; sãrurilede aur, sulfasalazina;Imunosupresivele♦ metotrexatul - în dozã micã, în asociere cupulsterapia cu corticosteroizi în dozã mare,minim 6 luni, este eficient ºi sigur în cazulpacienþilor cu sclerodermie localizatã,forme severe 9 .♦ azathioprina: în asociere cu ciclofosfamidaºi-a dovedit eficienþa în terapia fibrozeipulmonare;♦ ciclofosfamida - existã studii ce comparãefectul posibil benefic al transplantuluimedular cu tratamentul cu doze mari deciclofosfamidã, în administrare lunarã,pentru pacienþii cu forme severe desclerodermie sistemicã 10 ; alte studii indicãefectul benefic al asocierii ciclofosfamideicu prednisolon 20 mg/zi, timp de 6 luni, întratamentul fibrozei pulmonare; ciclofosfamidacu administrare i.v. pare a aveamai puþine efecte toxice (hematuria, citopenia)decât administrarea clasicã, p.o. 4 ;♦ ciclosporina - nu sunt publicate studiirandomizate, dar s-a publicat un studiucontrolat, nerandomizat, privind utilizareaîn sclerodermia difuzã, la debut, în doze de1 - 5 m g/kg/zi; rezultatele la 48 sãptãmâniau arãtat o îmbunãtãþire a condiþieicutanate, dar apariþia efectelor secundaresevere (renale) au indicat oprirea studiului 4 ;♦ micofenolatul mofetil - unele studiileevidenþiazã efectul benefic al micofenolatuluimofetil în tratamentul atingeriipulmonare din sclerodermia sistemicã,tratamentul fiind bine tolerat ºi sigur. Dartotuºi este necesarã evaluarea în cadrulunor studii populaþionale pe scarã largã,pentru a stabili corect eficacitatea acestuia“;existã studii comparative între micofenolatulmofetil ºi prednisolone în dozãmicã (sub 10 mg/zi), medicaþiile fiindadministrate la pacienþii cu atingerepulmonarã în cadrul sclerodermiei sistemice.Rezultatele indicã efectul benefic alasocierii micofenolatul mofetil - doze micide corticosteroizi, dacã tratamentul esteintrodus la debutul modificãrilor, asociereadovedindu-se nu numai beneficã ci ºisigurã ºi bine toleratã 12 ;♦ derivaþi de ascomicinã.Analogii vitaminei D3 (calcitriol, calcipotriol)♦ sunt utilizaþi cu succes, singuri sau înasociere cu PUVA pentru tratamentulformelor severe de sclerodermie localizatã(ex: sclerodermia în „loviturã de sabie“),tratamentul fiind nu doar eficient dar ºisigur pentru pacient 13 ; s-a raportat ºiutilizarea calcitriolului p.o. asociat cutacalcitol ºi clobetasol într-un caz desclerodermie în bandã asociatã cu vitiligo,efectul fiind benefic asupra leziunii desclerodermie localizatã 14 .Antagoniºtii serotoninei♦ ketanserin, tegaserod - studii în desfã-ºurare 3 .Imunomodulatoarele macrolactam:♦ pimecrolimus, tacrolimus topic 0,1% - poatefi utilizat ca tratament de primã linie, maiales în cazul leziunilor iniþiale, inflamatoriidin debutul sclerodermiei localizate’ S .PlasmaferezaImunoglobuline i.v.MinociclinaEfect benefic dovedit în cazul calcificãrilorcutanate 16 , dar nu a putut fi doveditã eficienþa încazul sclerodermiei difuze 17 , impunându-sestudii la scarã largã.21
DermatoVenerol. (Buc.), 52: 19-22EtanerceptulProteinã de sintezã, cu activitate antiTNF-α,indicat în psoriazisul sever, a fost utilizat ºi însclerodermie, în cazuri cu atingere articularã; 825mg de douã ori pe sãptãmânã) având efectebenefice asupra leziunilor de sclerozã dar ºiasupra atingerii articulare; acest efect sugereazã,pe de o parte, posibila implicare a TNF-α înpatogenia sclerodermiei, dar deschide ºi caleaunei noi posibilitãþi terapeutice pentrusclerodermie, având în vedere eficienþa în cazulleziunilor de sclerodermie localizatã la nivelcutanat 18 ; a fost utilizat cu succes ºi însclerodermia difuzã, singur sau în asociere cu D-penicilamina, minociclina sau prednisonul(maxim 10 mg/zi), rezultând un efect bun ºiasupra evoluþiei ulceraþiilor cutanate,impunându-se totuºi studii mai largi 19 .PUVASingurã sau în asociere cu corticosteroiziitopici 20 a fost utilizatã cu succes în tratamentulsclerodermiei localizate 21 .UVA 1Pot fi utilizate cu succes în tratamentulsclerodermiei localizate, la doze cuprinse între 30- 100-120 J /cm 2 ; determinã creºterea colagenazeiºi reducerea procolagenului, modulând sintezacolagenului ºi influenþând activitatea sistemuluiimun 21 .Articol intrat în redacþie: 27.2.2007Bibliografie1. Acorn S., .loachim G. - Scleroderma: Livingwithunpredictability, AAOHN Journal: Aug 2003;51, 8; 353-357.2. Jinnin M., Ihn FI, Asano Y. et al. – Effect of D-penicillamine on pulmonary fibrosis in patientswith systemic sclcrosis. Ann Rheum Dis 2003; 62:1019-1020.3. Sule S.D., Wigley F AI. – Update on Managementof Scleroderma, Bulletin Rheumatic Diseases; 2000;49, 10; 1-44. Charles C., Clements Ph., Furst D.E. – Systemicsclerosis:hypothesis-driven treatment strategics,The Lancet 2006; Vol. 367; 9523; 1683-1691.5. Man J., Dytoc M.T. – Use of Imiquimod Cream 5%in the Treatment of Localized Morphea, J CutanMed Surg 2004: 166-169.6. Zulian F., Corona F., Gerloni V. et al. – Safety andefficacy of iloprost for the treatment of ischaemicdigits in paediatric connective tissue diseases:Rheumatology 2004; 43: 229-233.7. Millio G., Corrado F., Amato C. – Iloprosttreatment in patients with Raynaud’s phenomenonsecondary to systemic sclerosis and the quality oflife: a new therapeutic, Rheumatology 2006, 45; 8:999.8. Black C.M., Halkier-Sorensen L., Belch J.J.F. et al. –Oral iloprost in Raynaud’s phenomenonsecondary to systemic sclerosis: a multicentre,placebo-controlled, dose-comparison study. Br JRheumatol 1998; 37: 952-960.9. Kreuter A., Gambichler I ., Breuckmann F. et al. -Pulsed high-dose corticosteroids combined withlow-dose methotrexate in severe localizedscleroderma, Arch dermatol 2005; 141, 7: 847.10. Parnes F. – New Treatments Offer Hope în theFight Against a Cruel Skin-Hardening Ailment,New York Times, Aug. 2006, pg. F.5.11. Swigris J.J., Olson A.L., Fischer A. et al. –Mycocophenolate mofetil is safe, well tolerated,and preserves lung function in patients withconnective tissue disease-related interstitial lungdisease, Chest 2006, 130, 1: 30.12. Liossis S.N.C., Bounas A., Andonopoulos A.P. –Mycophenolate mofetil as first-line treatmentimproves clinically evident early scleroderma lungdisease, Rheumatol 2006, 45, 8: 1005.13. Gonca G., Koslu A., Sakiz D. et al. – Linearlocalized scleroderma treated with topicalcalcipotrioland topical psoralen plus ultraviolet A, 15 thCongress EADV 2006, P006.12.14. Porras-Luque J., Fraga J., Dauden E. - Posttraumaticlocalized scleroderma associated withvitiligo, 15 th Congress EADV 2006, P006.36.15. Stefanaki C., Stefanaki K., Kontochristopoulos G.et al. - Topical tacrolimus 0,1% oint in the treatmentof localized scleroderma. An open label clinicaland histological study, 15 th Congress EADV 2006,PO05.49.16. Roberstson L.P., Marshall R.W., Hickling P. —Treatment of cutaneous calcinosis in limitedsystemic sclerosis with minocycline, Ann RheumDis 2003: 62: 267-269.17. Le H.C., Morales A., Trentham D.E. – Minocyclinein early iffuse sclcroderma, The Lancet, 1998; 352;9142: 1755-1756.18. Serrao V.V., Ferreira A., Lopes L.C. – Diffusesystemic sclerosis: Response to etanercept, 15 thCongress EADV 2006, PO06.37.19. Fuerst M.L-. - Etanercept reduces signs of psoriaticarthritis, scleroderma. Dermatology Times 2001;22,1: 19.20. Baldea I., Senila S.C., Baciu A.A. et al. –Disseminated plaque-type morphea alter radicaltherapy of breast cancer. 15 th Congress EADV 2006.PO06.2.21. Ghorenschi K.. Rocken M. – Phototherapy ofSclerosing Skin Diseases, Dermatology 2002; 205:219-220.22