Metastaze multiple de melanom. Prezentare de caz - Chirurgia
Metastaze multiple de melanom. Prezentare de caz - Chirurgia
Metastaze multiple de melanom. Prezentare de caz - Chirurgia
- No tags were found...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
565A B CFigura 2. Biopsie dintr-o leziune osoasã paravertebralã. Coloraåiile imunohistochimice evi<strong>de</strong>nåiazã celule tumorale intens pozitive laVimentinã (A), S100 (B) æi Melan A (C). Diagnostic: metastazã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> malignFigura 3.PET-scan al întreguluicorp, secåiune coronalã(A), æi secåiuni axiale lanivelul capului (B) æi(C), partea inferioarãa gâtului (D), torace (E),abdomen (F) æi (G),bazin (H) æi (I), coapse(J) æi (K), care pun înevi<strong>de</strong>nåã <strong>multiple</strong> leziunimetastatice visceraleABCGHDIEJFKInvestigaåia PET-scan care a revelat <strong>multiple</strong> focare cuacumulare crescutã a FDG, a <strong>de</strong>tectat un fenomen metastaticextins fãrã a putea face precizãri referitoare la natura tumoriloræi la originea lor.Investigaåia cu ultrasunete a confirmat existenåa acestorleziuni în organele interne din cavitatea abdominalã, fãrã aputea preciza un diagnostic patologic.În scopul precizãrii diagnosticului patologic s-a fãcutpuncåie biopsie a unei leziuni paravertebrale stângi. Laexamenul imunohistochimic s-a constatat pozitivitate intensã laVimentinã, S100 æi Melan A ceea ce a permis diagnosticarealeziunii ca fiind o metastazã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> malign (Fig. 2).Alte puncåii biopsice din nodulii tumorali situaåi în åesutuladipos subcutanat susåin diagnosticul <strong>de</strong> metastaze <strong>de</strong> <strong>melanom</strong>cu limfangiozã <strong>melanom</strong>atoasã.Nu a putut fi i<strong>de</strong>ntificatã tumora primarã omniprezentã însituaåia unor metastaze.O nouã examinare PET-scan , efectuatã la un interval <strong>de</strong>6 luni <strong>de</strong> la prima examinare, a revelat creæterea numãruluiæi a dimensiunilor leziunilor rãspândite în tot corpul. Este <strong>de</strong>remarcat evoluåia semnificativã a leziunilor la un pacient custare generalã bunã (Fig. 3).Dupã primele crize convulsive se fac examene IRM care punîn evi<strong>de</strong>nåã, la nivelul encefalului, o leziune frontalãstânga corticosubcorticalã hiperintensã în T2, hipointensã înT1, intens gadolinofilã, fãrã e<strong>de</strong>m perilezional, cu diametrul <strong>de</strong>8 mm (Fig. 4).Dupã 4 luni leziunea ajunge la un diametru <strong>de</strong> 21 mm æiapare e<strong>de</strong>mul perilezional (Fig. 5).La ulteriorul examen IRM se evi<strong>de</strong>nåiazã 90 <strong>de</strong> leziuni, cu
566Figura 4.IRM cerebral, secåiuni axiale,în care se pune în evi<strong>de</strong>nåã oleziune <strong>de</strong> 8 mm diametru situatãîn partea posterioarã a girusuluifrontal superior stâng, care estehipointensã în T1 (A) æi hiperintensãîn T2 (B), fãrã e<strong>de</strong>mperilezionalABA B CFigura 5.IRM cerebral: secåiuni axiale (A)æi (B), coronale (C) æi (D), sagitalã(E), pe care se evi<strong>de</strong>nåiazã oleziune <strong>de</strong> 21 mm diametru situatãîn girusul frontal superior stâng,care este hipointensã în T1,capteazã substanåa <strong>de</strong> contrast(C,D,E) æi se însoåeæte <strong>de</strong> e<strong>de</strong>mperilezional masivDEdimensiuni cuprinse între 1 æi 3 cm, rãspândite în totcorpul, sugerând aspectul <strong>de</strong> “pom <strong>de</strong> crãciun” (Fig. 6).Examene histopatologice ale biopsiilor repetate, din noduliisubcutanaåi, trohanter mare cât æi al leziunii extirpate din creierple<strong>de</strong>azã pentru diagnosticul <strong>de</strong> metastazã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> malign,cu celule intens pozitive pentru Vimentinã, S100 æi Melan A.Probleme terapeuticePacientul a suferit un tratament complex pentru <strong>multiple</strong>leleziuni viscerale, care cuprin<strong>de</strong> tratament citostatic, radioterapieæi tratament chirurgical al leziunii cerebrale.Tratamentul iniåial cu carboplatinã æi Paclitaxel, 225mg/m 2 , administrat în 4 serii, a rãmas fãrã rãspuns.Au urmat 3 cicluri <strong>de</strong> 5 zile/lunã <strong>de</strong> Decarbazinã 250mg/m 2 , 3 cicluri <strong>de</strong> vaccin cu celule <strong>de</strong>ndritice (2,4 x 107celule <strong>de</strong>ndritice + interferon Gamma 1B 0,1 mg sc), odatãpe lunã æi 2 cicluri <strong>de</strong> Temodal, 250 mg, la interval <strong>de</strong> 1 lunã.Pentru leziunile vertebrale pacientul a fãcut câte oæedinåã <strong>de</strong> iradiere convenåionalã la nivel L5 æi C7.Metastaza cerebralã a fost iniåial tratatã prin radiochirurgiestereotacticã (Linac).Constatarea evoluåiei ei, atât radiologic cât æi clinic,manifestatã prin creæterea în dimensiuni cu apariåia efectului <strong>de</strong>masã, crize æi hemiparezã dreaptã, a <strong>de</strong>terminat rezecåia chirurgicalãa leziunii situate în treimea posterioarã a girusuluifrontal superior stâng.
567A B CD E FFigura.6.IRM al întregului corp, cu secåiune coronalã la nivelului capului (A) æi (B), toracelui (C), abdomenului (E), coloanei vertebrale(F) æi secåiune axialã la nivelul splinei æi ficatului (D). Imaginile evi<strong>de</strong>nåiazã o parte din cele aproximativ 90 <strong>de</strong> leziuni existenteDiscuåiiMelanomul malign a cunoscut în ultimele <strong>de</strong>ca<strong>de</strong> o creætereepi<strong>de</strong>micã, datoritã creæterii expunerii la lumina ultravioletã,intenåionatã sau prin modificarea stilului <strong>de</strong> viaåã æi<strong>de</strong> îmbrãcãminte.<strong>Metastaze</strong>le <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> se <strong>de</strong>zvoltã în ganglionii limfaticiregionali, subcutanat, cât æi în orice viscer, dar cu predilecåieapar ân sistemul nervos din cauza originii embriologice comunea melanocitelor æi a neuronilor.<strong>Metastaze</strong>le cerebrale apar relativ târziu în evoluåia<strong>melanom</strong>ului, la 2,3-3,8 ani dupã diagnosticul tumorii primare(Salvati æi col, 1996).Tehnicile imagistice mo<strong>de</strong>rne (IRM, PET-scan) fac posibildiagnosticul precoce al tumorii primare æi al metastazelor <strong>de</strong><strong>melanom</strong>.Diagnosticul <strong>de</strong> metastazã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> se pune în 10%din <strong>caz</strong>uri în absenåa tumorii primare (3). Melanomul este otumorã imunogenicã. Dispariåia tumorii primare poate fiexplicatã prin creæterea activitãåii sistemului imun.<strong>Metastaze</strong>le <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> sunt dificil <strong>de</strong> tratat. Comparativcu alte metastaze, rezultatele terapiei metastazelor <strong>de</strong> <strong>melanom</strong>rãmân nesatisfãcãtoare.În <strong>caz</strong>ul pacientului prezentat <strong>de</strong> noi multitudinea metastazelorviscerale a <strong>de</strong>terminat ca tratamentul iniåial sã fie fãcutcu citostatice (Carboplatin, Paclitaxel, Dacarbazinã, Temodal)fãrã a se obåine un rãspuns clinic, <strong>de</strong>æi aceste citostatice nu auîntâmpinat obstacolul barierei hemato-encefalice existent în<strong>caz</strong>ul metastazelor cerebrale. Totuæi, dupã fiecare ciclu terapeuticstarea generalã a pacientului a fost excelentã. Citostaticele nu auprodus regresia tumorilor dar probabil cã au contribuit lamenåinerea calitãåii vieåii.Din cauza naturii imunogenice a <strong>melanom</strong>ului existã uninteres <strong>de</strong>osebit în <strong>de</strong>zvoltarea unor tratamente ale acesteiafecåiuni prin åintirea sistemului imun. Melanomul este otumorã imunogenicã, care ar putea fi tratatã prin mecanismecare provoacã o creætere a activitãåii sistemului imun.Sistemul imun este împãråit în douã pãråi principale: sistemulimun înãscut æi sistemul imun adaptativ. Sistemul imunare rol în apãrarea corpului prin recunoaæterea a ceea ce îiapaåine corpului, <strong>de</strong> ceea ce nu-i aparåine (self vs. non-self).Celulele canceroase sunt celule self modificate, care pot sã sedividã æi sã metastazeze fãrã a fi recunoscute <strong>de</strong> sistemul imun.Imunoterapia foloseæte mecanisme care ajutã sistemul imun sãrecunoascã celulele canceroase ca fiind strãine æi sã le distrugã.Celulele <strong>de</strong>ndritice sunt un tip <strong>de</strong> celule B, responsabile<strong>de</strong> activarea celulelor T. Ele pot fi obåinute din celulelemononucleare din sângele periferic prin leukaferezã.
568Celulele <strong>de</strong>ndritice proceseazã intracelular pepti<strong>de</strong>le antigene,le exprimã pe suprafaåa celulei, æi le prezintã celulelelor T.Pentru activarea celulelor T æi obåinerea unui rãspuns imun estenecesarã maturarea celulelor <strong>de</strong>ndritice. Celulele <strong>de</strong>ndriticeimature se matureazã prin fagocitarea <strong>de</strong> celule <strong>de</strong> <strong>melanom</strong>apoptotice/necrotice æi vor exprima antigenii specifici<strong>melanom</strong>ului: Melan A/MART-1, gp100, MAGE 3, Tirozinazã,TRP-2, GD2, GD3, NY-ESO-1, apoi vor induce secreåia <strong>de</strong>IFN-γ <strong>de</strong> cãtre leucocitele T citotoxice (4,5,6).Prin incubarea celulelor tumorale cu celule <strong>de</strong>ndritice, seobåine un vaccin. El poate fi administrat subcutanat, sãptãmânal,timp <strong>de</strong> 3 sãptãmâni, apoi o datã pe lunã în urmãtoareleluni.În <strong>caz</strong>ul prezentat nici imunoterapia cu celule <strong>de</strong>ndriticenu a reuæit sã stopeze evoluåia bolii. <strong>Metastaze</strong>le viscerale aucrescut atât în dimensiuni cât æi ca numãr.Melanomul a fost consi<strong>de</strong>rat relativ rezistent la radioterapie.Radioterapia a fost folositã pentru iradierea metastazelorvertebrale localizate la C7 æi L5 fãrã a se remarca vreun efectbenefic.În lipsa altor modalitãåi <strong>de</strong> tratament eficiente se poaterecurge la radiochirurgia stereotaxicã (RCS) (7).RCS este un proce<strong>de</strong>u chirurgical care permite eliberareaîntr-o singurã æedinåã, pe craniul închis, a radiaåiei în modconform cu leziunea intracranianã. Cele mai multe metastazeau formã sfericã, sau o pseudocapsulã care le <strong>de</strong>limiteazã æipredominã la joncåiunea dintre substanåa cenuæie æi cea albã.Leziunile care se preteazã la iradiere prin RCS trebuie sãnu fie mai mari <strong>de</strong> 3 cm în diametru.În general o dozã <strong>de</strong> 15-22 Gy pe linia izodozei <strong>de</strong> 50-80procente, este administratã într-o singurã æedinåã.RCS necesitã un echipament a<strong>de</strong>cvat pentru poziåionareapacientului æi eliberarea cu precizie a unei doze mari <strong>de</strong> radiåiifocusate pe tumorã, nu æi pe åesutul cerebral normal.În acest scop pot fi folosite acceleratoare lineare modificatecare folosesc <strong>multiple</strong> fascicule arcuate care se intersecteazã lanivelul åintei, sau aparate Gamma-Knife Leksell în care suntfolosite 201 surse fixe <strong>de</strong> cobalt, iar åinta se miæcã în intersecåiafasciculelor. Capul este fixat într-un cadru stereotaxic. Aparatemo<strong>de</strong>rne ca Novalis sau Cyber-Knife System folosesc numai omascã, iar miæcarea pacientului este compensatã prin folosireaimaginilor radiografice reconstruite digital, efectuate îndiferite momente în timpul tratamentului. O ameliorare asupravieåuirii este mai evi<strong>de</strong>ntã la pacienåii cu o singurãmetastazã, cu boalã sistemicã aflatã sub control æi cu scorulKPS ridicat.Din pãcate cel <strong>de</strong>-al doilea criteriu nu a fost în<strong>de</strong>plinit<strong>de</strong> pacientul prezentat. La acesta radiochirurgia stereotacticãa fost folositã pentru iradierea metastazei cerebrale care era<strong>de</strong> dimensiuni mici æi fãrã efect <strong>de</strong> masã, dar nu a reuæit sãstopeze evoluåia acesteia. Dupã numai 4 luni ea æi-a triplatvolumul æi s-a însoåit <strong>de</strong> e<strong>de</strong>m perilezional masiv.Tratamentul chirurgical se face în scopul obåinerii unuidiagnostic anatomopatologic când acesta este incert æi pentrurezecåia unei metastaze unice æi simptomatice, când boala sistemicãeste controlatã, iar tumora este abordabilã chirurgical.În literaturã se gãsesc câteva serii <strong>de</strong> pacienåi operaåiTabelul 1.Autorul Anul Nr. Supravieåuireapacienåi medie (luni)Wronski (8) 2000 91 6,7Zacest (9) 2002 147 8(84% cu meta micã)Sampson (10) 1998 118 8,2Konstandoulakis (11) 2000 32 5Tabelul 2.pentru metastazã cerebralã unicã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong>: Tabelul 1 redãsupravieåuirea medie a acestora.Au fost raportaåi æi pacienåi cu metastazã cerebralã unicã<strong>de</strong> <strong>melanom</strong>, operatã, care au supravieåuit între 3 æi 18 ani.Pacienåii cu metastaze <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> pot fi clasificaåi îngrupe prognostice pe baza analizei repartiåiei recursive(RPA).Pe baza analizei repartiåiei recursive, pacienåii au fostclasificaåi în trei grupe, cu prognostic diferit (Tabelul 2).Pacientul prezentat se încadreazã în clasa a III-a RPA lacare statistic supravieåuirea medianã este <strong>de</strong> 2,3 luni <strong>de</strong> ladiagnosticul metastazei cerebrale.Alãturi <strong>de</strong> toate meto<strong>de</strong>le terapeutice, îngrijireasuportivã, asiguratã <strong>de</strong> familie, a fost constantã æi <strong>de</strong>osebit <strong>de</strong>importantã.Rezultatele terapiei metastazelor <strong>de</strong> <strong>melanom</strong> rãmânnesatisfãcãtoare.Recent au fost iniåiate studii experimentale cu celulestem/celule progenitoare manipulate genetic. Aceste celule arputea media eliberarea în metastazele cerebrale a unor agenåicare promoveazã diferenåierea celularã, modulatori ai cicluluicelular, agenåi care promoveazã apoptoza, factori antiangiogenici(13,14). Rezultatele acestora au constat într-o reduceresemnificativã a masei tumorale la animalele cu tumori metastaticeintracraniene.BibliografieSupravieåuirea medie a pacienåilor cu metastazãcerebralã unicã <strong>de</strong> <strong>melanom</strong>, dupã chirurgieAnaliza repartiåiei recursive pentru metastazelecerebrale (12)Clasa I Clasa II Clasa IIIScor KPS ė 70 ė 70 < 70Boala primarã controlatã necontrolatã necontrolatãVârsta (ani) 65 oricareBoalã extracranialã creier creier + alte creier + altelocalizãri localizãriInci<strong>de</strong>nåa % 15 65 20Supravieåuirea medianã 7,1 4,2 2,3(luni)1. Rigel DS, Friedman RJ, Kope AW. The inci<strong>de</strong>nce of malignant<strong>melanom</strong>a in the United States: issues as we approach the 21stcentury. J Am Acad Dermato. 1996;34:839-47.2. De la Monte SM, Moore GW, Hutchins GM. Patterned
569distribution of metastases from malignant <strong>melanom</strong>a inhumans. Cancer Res. 1983;43:3427-33.3. Anbari KK, Schuchter LM, Bucky LP, et al. Melanoma ofunknown primary site: presentation, treatment and prognosis– a single institution study. University of PennsylvaniaPigmented Lesion Study Group. Cancer. 1997;79:1816-21.4. Dillman R, Selvan S, Schiltz P, et al. Phase I-II trial of <strong>melanom</strong>apatient – specific vaccine of proliferating autologous tumor cells,<strong>de</strong>ndritic cells, and GM-CSF: Planned interim analysis. CancerBiotherapy & Radiopharmaceuticals. 2004;5:658-65.5. Escudier B, Dorval T, Chaput N, et al. Vaccination of metastatic<strong>melanom</strong>a patiens with autologous <strong>de</strong>ndritic cell <strong>de</strong>rive<strong>de</strong>xosomes:results of the first phase I clinical trial. Journal ofTranslational Medicine. 2005;3:10.6. Van Euw EM, Barrio MM, Furman D, et al. A phase I clinicalstudy of vaccination of <strong>melanom</strong>a patients with <strong>de</strong>ndritic cellsloa<strong>de</strong>d with allogeneic apoptotic/necrotic <strong>melanom</strong>a cells.Journal of Translational Medicine. 2008;6:6.7. Brown PD, Brown CA, Pollock BE, et al. Stereotactic radiosurgeryfor patients with “radioresistant” brain metastases.Neurosurgery. 2002;51:656-65.8. Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from<strong>melanom</strong>a: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg.2000;93:9-18.9. Zacest AC, Besser M, Stevens G, et al. Surgical managementof cerebral metastases from <strong>melanom</strong>a: outcome in 147patients treated at a single institution over two <strong>de</strong>ca<strong>de</strong>s. JNeurosurg. 2002;96:552-8.10. Sampson JH, Carter JH jr, Friedman AH, et al. Demographics,prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases frommalignant <strong>melanom</strong>a. J Neurosurg. 1998;88:11-20.11. Konstandoulakis MM, Messaris E, Zografos G, et al. Prognosticfactors in malignant <strong>melanom</strong>a patients with solitary or <strong>multiple</strong>brain metastases: is there a role for surgery? J Neurosurg Sci. 2000;44:211-8.12. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalyses (RPA) of prognostic factors in three RadiationTherapy Oncology Groug (RTOG) brain metastases trials. IntJ Radial Oncol Biol Phys. 1997;37(4):745-51.13. Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting of<strong>melanom</strong>a brain metastases using engineered stem/progenitorcells. Neuro-Oncology. 2006;8:119-26.14. Dimitrov BD, Atanassova PA, Rachkova MI. Brain metastasesof <strong>melanom</strong>a-mechanisms of attack on their <strong>de</strong>fence system byengineered stem cells in the microenvironment. J ZhejiangUniv SCI B. 2007;8:609-11.