Metastaze multiple de melanom. Prezentare de caz - Chirurgia

565A B CFigura 2. Biopsie dintr-o leziune osoasã paravertebralã. Coloraåiile imunohistochimice evidenåiazã celule tumorale intens pozitive laVimentinã (A), S100 (B) æi Melan A (C). Diagnostic: metastazã de melanom malignFigura 3.PET-scan al întreguluicorp, secåiune coronalã(A), æi secåiuni axiale lanivelul capului (B) æi(C), partea inferioarãa gâtului (D), torace (E),abdomen (F) æi (G),bazin (H) æi (I), coapse(J) æi (K), care pun înevidenåã multiple leziunimetastatice visceraleABCGHDIEJFKInvestigaåia PET-scan care a revelat multiple focare cuacumulare crescutã a FDG, a detectat un fenomen metastaticextins fãrã a putea face precizãri referitoare la natura tumoriloræi la originea lor.Investigaåia cu ultrasunete a confirmat existenåa acestorleziuni în organele interne din cavitatea abdominalã, fãrã aputea preciza un diagnostic patologic.În scopul precizãrii diagnosticului patologic s-a fãcutpuncåie biopsie a unei leziuni paravertebrale stângi. Laexamenul imunohistochimic s-a constatat pozitivitate intensã laVimentinã, S100 æi Melan A ceea ce a permis diagnosticarealeziunii ca fiind o metastazã de melanom malign (Fig. 2).Alte puncåii biopsice din nodulii tumorali situaåi în åesutuladipos subcutanat susåin diagnosticul de metastaze de melanomcu limfangiozã melanomatoasã.Nu a putut fi identificatã tumora primarã omniprezentã însituaåia unor metastaze.O nouã examinare PET-scan , efectuatã la un interval de6 luni de la prima examinare, a revelat creæterea numãruluiæi a dimensiunilor leziunilor rãspândite în tot corpul. Este deremarcat evoluåia semnificativã a leziunilor la un pacient custare generalã bunã (Fig. 3).Dupã primele crize convulsive se fac examene IRM care punîn evidenåã, la nivelul encefalului, o leziune frontalãstânga corticosubcorticalã hiperintensã în T2, hipointensã înT1, intens gadolinofilã, fãrã edem perilezional, cu diametrul de8 mm (Fig. 4).Dupã 4 luni leziunea ajunge la un diametru de 21 mm æiapare edemul perilezional (Fig. 5).La ulteriorul examen IRM se evidenåiazã 90 de leziuni, cu

566Figura 4.IRM cerebral, secåiuni axiale,în care se pune în evidenåã oleziune de 8 mm diametru situatãîn partea posterioarã a girusuluifrontal superior stâng, care estehipointensã în T1 (A) æi hiperintensãîn T2 (B), fãrã edemperilezionalABA B CFigura 5.IRM cerebral: secåiuni axiale (A)æi (B), coronale (C) æi (D), sagitalã(E), pe care se evidenåiazã oleziune de 21 mm diametru situatãîn girusul frontal superior stâng,care este hipointensã în T1,capteazã substanåa de contrast(C,D,E) æi se însoåeæte de edemperilezional masivDEdimensiuni cuprinse între 1 æi 3 cm, rãspândite în totcorpul, sugerând aspectul de “pom de crãciun” (Fig. 6).Examene histopatologice ale biopsiilor repetate, din noduliisubcutanaåi, trohanter mare cât æi al leziunii extirpate din creierpledeazã pentru diagnosticul de metastazã de melanom malign,cu celule intens pozitive pentru Vimentinã, S100 æi Melan A.Probleme terapeuticePacientul a suferit un tratament complex pentru multipleleleziuni viscerale, care cuprinde tratament citostatic, radioterapieæi tratament chirurgical al leziunii cerebrale.Tratamentul iniåial cu carboplatinã æi Paclitaxel, 225mg/m 2 , administrat în 4 serii, a rãmas fãrã rãspuns.Au urmat 3 cicluri de 5 zile/lunã de Decarbazinã 250mg/m 2 , 3 cicluri de vaccin cu celule dendritice (2,4 x 107celule dendritice + interferon Gamma 1B 0,1 mg sc), odatãpe lunã æi 2 cicluri de Temodal, 250 mg, la interval de 1 lunã.Pentru leziunile vertebrale pacientul a fãcut câte oæedinåã de iradiere convenåionalã la nivel L5 æi C7.Metastaza cerebralã a fost iniåial tratatã prin radiochirurgiestereotacticã (Linac).Constatarea evoluåiei ei, atât radiologic cât æi clinic,manifestatã prin creæterea în dimensiuni cu apariåia efectului demasã, crize æi hemiparezã dreaptã, a determinat rezecåia chirurgicalãa leziunii situate în treimea posterioarã a girusuluifrontal superior stâng.

567A B CD E FFigura.6.IRM al întregului corp, cu secåiune coronalã la nivelului capului (A) æi (B), toracelui (C), abdomenului (E), coloanei vertebrale(F) æi secåiune axialã la nivelul splinei æi ficatului (D). Imaginile evidenåiazã o parte din cele aproximativ 90 de leziuni existenteDiscuåiiMelanomul malign a cunoscut în ultimele decade o creætereepidemicã, datoritã creæterii expunerii la lumina ultravioletã,intenåionatã sau prin modificarea stilului de viaåã æide îmbrãcãminte.Metastazele de melanom se dezvoltã în ganglionii limfaticiregionali, subcutanat, cât æi în orice viscer, dar cu predilecåieapar ân sistemul nervos din cauza originii embriologice comunea melanocitelor æi a neuronilor.Metastazele cerebrale apar relativ târziu în evoluåiamelanomului, la 2,3-3,8 ani dupã diagnosticul tumorii primare(Salvati æi col, 1996).Tehnicile imagistice moderne (IRM, PET-scan) fac posibildiagnosticul precoce al tumorii primare æi al metastazelor demelanom.Diagnosticul de metastazã de melanom se pune în 10%din cazuri în absenåa tumorii primare (3). Melanomul este otumorã imunogenicã. Dispariåia tumorii primare poate fiexplicatã prin creæterea activitãåii sistemului imun.Metastazele de melanom sunt dificil de tratat. Comparativcu alte metastaze, rezultatele terapiei metastazelor de melanomrãmân nesatisfãcãtoare.În cazul pacientului prezentat de noi multitudinea metastazelorviscerale a determinat ca tratamentul iniåial sã fie fãcutcu citostatice (Carboplatin, Paclitaxel, Dacarbazinã, Temodal)fãrã a se obåine un rãspuns clinic, deæi aceste citostatice nu auîntâmpinat obstacolul barierei hemato-encefalice existent încazul metastazelor cerebrale. Totuæi, dupã fiecare ciclu terapeuticstarea generalã a pacientului a fost excelentã. Citostaticele nu auprodus regresia tumorilor dar probabil cã au contribuit lamenåinerea calitãåii vieåii.Din cauza naturii imunogenice a melanomului existã uninteres deosebit în dezvoltarea unor tratamente ale acesteiafecåiuni prin åintirea sistemului imun. Melanomul este otumorã imunogenicã, care ar putea fi tratatã prin mecanismecare provoacã o creætere a activitãåii sistemului imun.Sistemul imun este împãråit în douã pãråi principale: sistemulimun înãscut æi sistemul imun adaptativ. Sistemul imunare rol în apãrarea corpului prin recunoaæterea a ceea ce îiapaåine corpului, de ceea ce nu-i aparåine (self vs. non-self).Celulele canceroase sunt celule self modificate, care pot sã sedividã æi sã metastazeze fãrã a fi recunoscute de sistemul imun.Imunoterapia foloseæte mecanisme care ajutã sistemul imun sãrecunoascã celulele canceroase ca fiind strãine æi sã le distrugã.Celulele dendritice sunt un tip de celule B, responsabilede activarea celulelor T. Ele pot fi obåinute din celulelemononucleare din sângele periferic prin leukaferezã.

568Celulele dendritice proceseazã intracelular peptidele antigene,le exprimã pe suprafaåa celulei, æi le prezintã celulelelor T.Pentru activarea celulelor T æi obåinerea unui rãspuns imun estenecesarã maturarea celulelor dendritice. Celulele dendriticeimature se matureazã prin fagocitarea de celule de melanomapoptotice/necrotice æi vor exprima antigenii specificimelanomului: Melan A/MART-1, gp100, MAGE 3, Tirozinazã,TRP-2, GD2, GD3, NY-ESO-1, apoi vor induce secreåia deIFN-γ de cãtre leucocitele T citotoxice (4,5,6).Prin incubarea celulelor tumorale cu celule dendritice, seobåine un vaccin. El poate fi administrat subcutanat, sãptãmânal,timp de 3 sãptãmâni, apoi o datã pe lunã în urmãtoareleluni.În cazul prezentat nici imunoterapia cu celule dendriticenu a reuæit sã stopeze evoluåia bolii. Metastazele viscerale aucrescut atât în dimensiuni cât æi ca numãr.Melanomul a fost considerat relativ rezistent la radioterapie.Radioterapia a fost folositã pentru iradierea metastazelorvertebrale localizate la C7 æi L5 fãrã a se remarca vreun efectbenefic.În lipsa altor modalitãåi de tratament eficiente se poaterecurge la radiochirurgia stereotaxicã (RCS) (7).RCS este un procedeu chirurgical care permite eliberareaîntr-o singurã æedinåã, pe craniul închis, a radiaåiei în modconform cu leziunea intracranianã. Cele mai multe metastazeau formã sfericã, sau o pseudocapsulã care le delimiteazã æipredominã la joncåiunea dintre substanåa cenuæie æi cea albã.Leziunile care se preteazã la iradiere prin RCS trebuie sãnu fie mai mari de 3 cm în diametru.În general o dozã de 15-22 Gy pe linia izodozei de 50-80procente, este administratã într-o singurã æedinåã.RCS necesitã un echipament adecvat pentru poziåionareapacientului æi eliberarea cu precizie a unei doze mari de radiåiifocusate pe tumorã, nu æi pe åesutul cerebral normal.În acest scop pot fi folosite acceleratoare lineare modificatecare folosesc multiple fascicule arcuate care se intersecteazã lanivelul åintei, sau aparate Gamma-Knife Leksell în care suntfolosite 201 surse fixe de cobalt, iar åinta se miæcã în intersecåiafasciculelor. Capul este fixat într-un cadru stereotaxic. Aparatemoderne ca Novalis sau Cyber-Knife System folosesc numai omascã, iar miæcarea pacientului este compensatã prin folosireaimaginilor radiografice reconstruite digital, efectuate îndiferite momente în timpul tratamentului. O ameliorare asupravieåuirii este mai evidentã la pacienåii cu o singurãmetastazã, cu boalã sistemicã aflatã sub control æi cu scorulKPS ridicat.Din pãcate cel de-al doilea criteriu nu a fost îndeplinitde pacientul prezentat. La acesta radiochirurgia stereotacticãa fost folositã pentru iradierea metastazei cerebrale care erade dimensiuni mici æi fãrã efect de masã, dar nu a reuæit sãstopeze evoluåia acesteia. Dupã numai 4 luni ea æi-a triplatvolumul æi s-a însoåit de edem perilezional masiv.Tratamentul chirurgical se face în scopul obåinerii unuidiagnostic anatomopatologic când acesta este incert æi pentrurezecåia unei metastaze unice æi simptomatice, când boala sistemicãeste controlatã, iar tumora este abordabilã chirurgical.În literaturã se gãsesc câteva serii de pacienåi operaåiTabelul 1.Autorul Anul Nr. Supravieåuireapacienåi medie (luni)Wronski (8) 2000 91 6,7Zacest (9) 2002 147 8(84% cu meta micã)Sampson (10) 1998 118 8,2Konstandoulakis (11) 2000 32 5Tabelul 2.pentru metastazã cerebralã unicã de melanom: Tabelul 1 redãsupravieåuirea medie a acestora.Au fost raportaåi æi pacienåi cu metastazã cerebralã unicãde melanom, operatã, care au supravieåuit între 3 æi 18 ani.Pacienåii cu metastaze de melanom pot fi clasificaåi îngrupe prognostice pe baza analizei repartiåiei recursive(RPA).Pe baza analizei repartiåiei recursive, pacienåii au fostclasificaåi în trei grupe, cu prognostic diferit (Tabelul 2).Pacientul prezentat se încadreazã în clasa a III-a RPA lacare statistic supravieåuirea medianã este de 2,3 luni de ladiagnosticul metastazei cerebrale.Alãturi de toate metodele terapeutice, îngrijireasuportivã, asiguratã de familie, a fost constantã æi deosebit deimportantã.Rezultatele terapiei metastazelor de melanom rãmânnesatisfãcãtoare.Recent au fost iniåiate studii experimentale cu celulestem/celule progenitoare manipulate genetic. Aceste celule arputea media eliberarea în metastazele cerebrale a unor agenåicare promoveazã diferenåierea celularã, modulatori ai cicluluicelular, agenåi care promoveazã apoptoza, factori antiangiogenici(13,14). Rezultatele acestora au constat într-o reduceresemnificativã a masei tumorale la animalele cu tumori metastaticeintracraniene.BibliografieSupravieåuirea medie a pacienåilor cu metastazãcerebralã unicã de melanom, dupã chirurgieAnaliza repartiåiei recursive pentru metastazelecerebrale (12)Clasa I Clasa II Clasa IIIScor KPS ė 70 ė 70 < 70Boala primarã controlatã necontrolatã necontrolatãVârsta (ani) 65 oricareBoalã extracranialã creier creier + alte creier + altelocalizãri localizãriIncidenåa % 15 65 20Supravieåuirea medianã 7,1 4,2 2,3(luni)1. Rigel DS, Friedman RJ, Kope AW. The incidence of malignantmelanoma in the United States: issues as we approach the 21stcentury. J Am Acad Dermato. 1996;34:839-47.2. De la Monte SM, Moore GW, Hutchins GM. Patterned

569distribution of metastases from malignant melanoma inhumans. Cancer Res. 1983;43:3427-33.3. Anbari KK, Schuchter LM, Bucky LP, et al. Melanoma ofunknown primary site: presentation, treatment and prognosis– a single institution study. University of PennsylvaniaPigmented Lesion Study Group. Cancer. 1997;79:1816-21.4. Dillman R, Selvan S, Schiltz P, et al. Phase I-II trial of melanomapatient – specific vaccine of proliferating autologous tumor cells,dendritic cells, and GM-CSF: Planned interim analysis. CancerBiotherapy & Radiopharmaceuticals. 2004;5:658-65.5. Escudier B, Dorval T, Chaput N, et al. Vaccination of metastaticmelanoma patiens with autologous dendritic cell derivedexosomes:results of the first phase I clinical trial. Journal ofTranslational Medicine. 2005;3:10.6. Van Euw EM, Barrio MM, Furman D, et al. A phase I clinicalstudy of vaccination of melanoma patients with dendritic cellsloaded with allogeneic apoptotic/necrotic melanoma cells.Journal of Translational Medicine. 2008;6:6.7. Brown PD, Brown CA, Pollock BE, et al. Stereotactic radiosurgeryfor patients with “radioresistant” brain metastases.Neurosurgery. 2002;51:656-65.8. Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases frommelanoma: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg.2000;93:9-18.9. Zacest AC, Besser M, Stevens G, et al. Surgical managementof cerebral metastases from melanoma: outcome in 147patients treated at a single institution over two decades. JNeurosurg. 2002;96:552-8.10. Sampson JH, Carter JH jr, Friedman AH, et al. Demographics,prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases frommalignant melanoma. J Neurosurg. 1998;88:11-20.11. Konstandoulakis MM, Messaris E, Zografos G, et al. Prognosticfactors in malignant melanoma patients with solitary or multiplebrain metastases: is there a role for surgery? J Neurosurg Sci. 2000;44:211-8.12. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalyses (RPA) of prognostic factors in three RadiationTherapy Oncology Groug (RTOG) brain metastases trials. IntJ Radial Oncol Biol Phys. 1997;37(4):745-51.13. Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting ofmelanoma brain metastases using engineered stem/progenitorcells. Neuro-Oncology. 2006;8:119-26.14. Dimitrov BD, Atanassova PA, Rachkova MI. Brain metastasesof melanoma-mechanisms of attack on their defence system byengineered stem cells in the microenvironment. J ZhejiangUniv SCI B. 2007;8:609-11.