GIST - Chirurgia
GIST - Chirurgia
GIST - Chirurgia
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Imagini pentru chirurgi<strong>Chirurgia</strong> (2010) 105: 577-585Nr. 4,Iulie - AugustCopyright© CelsiusTumora stromalã gastrointestinalã (<strong>GIST</strong>) o raritate medicalã?D. Predescu 1 , M. Gheorghe 1 , I. Predoiu¹, C. Iosif², A. Constantin¹, F. Chiru¹, L. Cociu³, S. Constantinoiu¹1Clinica de Chirurgie Generalã şi Esofagianã, Spitalul Clinic Sf. Maria Bucureşti, UMF Carol Davila Bucureşti2Departamentul de Anatomie Patologicã, Spitalul Clinic Sf. Maria Bucureşti3Serviciul de Anestezie Terapie Intensivã, Spitalul Clinic Sf. Maria BucureştiRezumatDeæi incidenåa generalã este scãzutã, <strong>GIST</strong> reprezintã unsubgrup distinct de tumori mezenchimale gastro-intestinalecare supraexprimã CD-117 (c-KIT) sau receptorul α al factoruluide creætere derivat plachetar (PDGFRA). Considerate pânãacum ca neoplazii digestive maligne rare, pe mãsura perfectãriimetodelor de diagnostic, tumorile anterior considerate ca neurofibroame,schwanoame sau leiomioame gastro-intestinale,sunt acum reclasificate ca <strong>GIST</strong> prin studii imunohistochimice.<strong>GIST</strong> au sediu predilect în stomac (40-70%), intestin subtire(20-40%), colon (5-15%) în timp ce tumorile localizateepiploic, mezenteric, retroperitoneal se întalnesc în mai puåinde 5% din cazuri. În perioada 2005-2009, în Clinica nostrã aufost operaåi 10 pacienåi cu <strong>GIST</strong>. 5 cu localizare gastricã, 5intestinalã. Afecåiunea a fost simptomaticã: dureri abdominale,anemie, fatigabilitate, tumorã palpabilã, hemoragie digestivãsuperioarã sau ocluzie intestinalã. Imagistica folositã pre-postoperatora constat în: tranzitul baritat eso-gastric, ecografiaabdominalã, CT, PET-CT. Confirmarea a fost fãcutã prinexamen anatomo-patologic æi imunohistochimic. Toti pacienåiiau beneficiat de rezecåii chirurgicale mai mult sau mai putinextinse. Pentru unii dintre pacienåi s-a aplicat æi tratamentadjuvant specific. Toåi pacienåii au supravieåuit intervenåiilorCorespondenåã:Predescu DragoşClinica de Chirurgie Generalã şi Esofagianã,Spitalul Clinic Sf. Maria Bucureşti,B-dul Ion Mihalache 37-39 Sector 1, BucurestiUMF Carol Davila BucureştiE-mail: drpredescu@yahoo.comchirurgicale. Principiul chirurgiei este rezecåia R0. Efracåiatumoralã sau rezecåia R1 a tumorii primare au un impactnegativ asupra supravieåuirii. O parte din pacienåi (tumori voluminoase,rezecåii R1 sau R2) au beneficiat de tratament adjuvant.Folosirea Imatinib mesilat sau a derivaåilor demostreazã oîmbunãtaåire semnificativã a supravieåuirii fãrã recurenåãtumoralã, cu o singurã condiåie, tratament permanent.<strong>Chirurgia</strong> rãmâne principalul tratament la pacienåii cu <strong>GIST</strong>localizat rezecabil. Rate de recurenåã de 17-21% æi rate desupravieåuire la 5 ani de 48-70 %, chiar æi la pacienåi cu <strong>GIST</strong>rezecabile, au determinat nevoia folosirii unui tratamentadjuvant.Cuvinte cheie: raritate, imunohistochimie, rezecåia R0, imatinibmesilateAbstractGastrointestinal stromal tumor (<strong>GIST</strong>) - medical rarities?Although their overall incidence is low, <strong>GIST</strong>s are distinctivesubgroup of gastrointestinal mesenchymal tumors whichexpress CD117 or platelet derived growth factor receptor alpha(PDGFRA). Considered as rare digestive cancers, tumors likeschwannomas, neurofibromas, gastrointestinal leiomiomas arenow reclassified as <strong>GIST</strong> based on immunohistochemistrystudies. <strong>GIST</strong> are more frequent in stomach (40-70%), smallbowel (20-40%), colon (5-15%), meanwhile locations such asmesentery, omentum, retro peritoneum in less of 5%. 10 <strong>GIST</strong>patients were surgically managed during 2004-2009. 5 gastricand 5 small bowel <strong>GIST</strong>. Most with symptomatic disease:palpable tumor, abdominal pain, anemia, fatigue, superior
580Figura 4. Imagini intraoperatorii Figura 5. Imagini intraoperatoriiFigura 6.Imagini intraoperatoriiFigura 7.Examen microscopic, HE 10 xFigura 8.Examen microscopic imunohistochimie, CD117+difuzFigura 9.CT de control
581ABFigura 10.PET - CT recidive abdominaleABFigura 11.ECO abdominalã de controlCrecidive intra-abdominale. Documentarea se face prin examenPET-CT ce evidenåiazã 2 recidive abdominale (Fig. 10 A,B -PET-CT.Pacientul reîncepe tratamentul cu Glivec dupã aprobareadosarului de cãtre CNAS, cu reducerea dimensiunilortumorale, fiind în continuare monitorizat prin ECO abdominalerepetate (Fig. 11 A,B,C - Eco de control).DiscuåiiActual, nu existã un sistem de stadializare a <strong>GIST</strong> unanimacceptat, fiind invocate diverse criterii cu potenåial evaluator:mãrimea tumoralã, localizarea, rata mitozelor,genotipul c-kit æi PDGFRA (determinanåi majori aipotenåialului de malignizare al tumorii având un impactsemnificativ asupra prognosticului). <strong>GIST</strong> demostreazã gradediferite de agresivitate, ce au un spectru larg: de la nodulimici, “benigni”, pânã la tumori voluminoase, extinse alcãror comportament biologic este dificil de apreciat (6).Majoritatea experåilor sunt de acord cã nici o leziune <strong>GIST</strong>nu poate fi consideratã benignã, toåi pacienåii necesitândsupraveghere atentã æi pe termen lung.
582Tabelul 3.Risc al agresivitãåii<strong>GIST</strong> dupã Fletcheræi colabGrad de risc Mãrimea tumoralã Numãr de mitozeRisc foarte scãzut < 2 cm < 5/ 50 HPFRisc scãzut 2-5 cm < 5/ 50 HPFRisc intermediar < 5 cm 6-10/50 HPF5-10 cm < 5/ 50 HPFRisc înalt >5 cm > 5/ 50 HPF>10 cm Orice nivel de mitozeOrice mãrime> 10/ 50 HPF**HPF = high-powered fieldFletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459Mai multe criterii au fost selectate æi corelate cu prognosticulæi supravieåuirea: localizarea tumoralã, mãrimea tumorii,activitatea mitoticã, necroza tumoralã, procentul de celuleproliferative, caracterul invaziv, prezenåa simptomelor, tipulhistologic, profilul imuno-histochimic, prezenåa metastazelorsau invazia limfo-ganglionilor (7,8).Printr-o conferinåã de consens, aceste criterii au fostgrupate într-o scalã ce defineæte riscul pentru comportamentulagresiv al <strong>GIST</strong>. Neajunsul major semnalat al acestei scale esteacela cã supraestimezã potentialul malign al unor tumorigastrice de mari dimensiuni dar cu rate de mitoze mici (9). (veziTabelul 3).Un alt sistem de grading tumoral al <strong>GIST</strong> a fost propus deBucher æi colab. (10), cu aplicabilitate mai ales în alegerea tipuluide tratament, ce include 5 criterii minore: mãrimeatumoralã ≥5 cm, index mitotic ≥5 mitoze / 50 hpf, prezenåanecrozei, infiltrarea structurilor de vecinãtate, MiB1 index >10% æi 2 criterii majore: prezenåa invaziei nodulilor limfatici,æi/sau prezenåa de metastaze.Tumorile cu mai puåin de 4 criterii minore sunt clasificateca având un grad scãzut, în timp ce <strong>GIST</strong> cu 4 sau 5 criteriiminore sau cel puåin un criteriu major, au fost clasificate catumori de grad înalt (vezi Tabelul 4).Clasificarea prognosticã a AFIP (Armed Forces Institute ofPathology) 2006 include urmãtoarele criterii de prognostic:- mãrimea tumoralã;- rata mitozelor;Tabelul 4 - Criterii majore/minore dupã Bucher æi colab.Criterii minoreMãrime tumoralã ė5 cmIndex mitotic ė5 mitoze/50 HPFPrezenåa necrozeiInfiltrarea structurilor adiacente (mucoasa sau seroasa)Index de proliferare celulara MiB1 ė 10%Criterii majorePrezenåa invaziei ganglionilor limfaticiPrezenåa metastazelor <strong>GIST</strong>Gist cu potenåial malign scãzut:<strong>GIST</strong> cu mai puåin de 4 criterii minore<strong>GIST</strong>cu potenåial malign crescut:<strong>GIST</strong> cu 4 sau 5 criterii minore sau 1 criteriu majorBucher P, et al – Am J Surg 2004- sediu (stomac vs intestin), în Tabelul 5 fiind subliniatfaptul cã sediul intestinal al <strong>GIST</strong> determinã unpotenåial malign mai ridicat.Existã puåine date despre <strong>GIST</strong> localizate la nivel esofagian,colonic, rectal astfel cã tumorile cu acest sediu vor trebuievaluate, probabil într-o manierã asemãnãtoare celor culocalizare intestinalã.Æi alte aspecte patologice semnificative pot orienta asuprapotenåialului malign al <strong>GIST</strong> cum ar fi: necroza tumoralã,Tabelul 5. Clasificareaprognosticã a AFIP(Armed Forces Institute of Pathology)Categorie Mãrime tumoralã Nr de mitoze/ Sediu Risc dede risc (cm) 50 hpf tumoral recãdere %Foarte scãzut < 2 Ė5 oricare 0Scãzut 2-5 Ė5 oricare 1,9-4,35-10 Ė5 stomac 9,65 stomac 0Intermediar >10 Ė5 stomac 122-5 >5 stomac 165-10 Ė5 intestin 24Înalt >10 Ė5 intestin 525 intestin 502-5 >5 intestin 735-10 >5 oricare 55-85>10 >5 oricare 86-90(Miettinen and all Arch Pathol Lab Med. 2006;130:1466-78
583Figura 12. Tumorã stromalã intestinalã voluminoasã Figura 13. Tumora stromalã la unghiul duodeno-jejunal, demici dimensiuniprezenåa nodulilor peritoneali, invazia grãsimii retroperitoneale,invazia organelor de vecinãtate sau invaziamucoasei, prezenåa metastazelor sau invazia limfo-ganglionilor.Este posibil æi ca evaluarea genotipului c-kit æi PDGFRA,care sunt determinanåi majori ai patogenezei tumorale, sãaibã un impact semnificativ asupra prognosticului.Din punct de vedere clinic tabloul este nespecific, înmomentul prezentãrii simptomatologia putând mima oricesuferinåã având sediul la nivel digestiv.Printre cele mai întâlnite manifestãri clinice, am enumera:sângerãri gastro-intestinale oculte, durerea, sindrom dispeptic,fatigabilitate, fiind asociate frecvent cu: anemia, masa tumoralãpalpabilã, perforaåia, ocluzia, scãdere în greutate (11).În acest context clinic nespecific, se pot menåiona douãaspecte particulare: tumorã de mici dimensiuni a cãreisimptomatologie este reprezentatã de hemoragia digestivãsuperioarã, precum æi tumora de mari dimensiuni ce semanifestã prin perforaåie digestivã (vezi Fig. 12,13).Rezecåia chirurgicalã completã rãmâne tratamentulstandard pentru <strong>GIST</strong> primar non metastatic (12). Morfologiatumoralã este o caracteristicã aparte a <strong>GIST</strong>, dictând gestuloperator. Tumora este adesea de mari dimensiuni, fragilã, cuzone friabile, necrotice æi hemoragice, ce poate prezenta opseudo-capsulã limitantã. Drept consecinåã, este necesarã otehnicã chirurgicalã îngrijitã pentru a îndepãrta în bloc masatumoralã cu obåinerea de rezecåie R0 (13-17) æi pentru a evitaruptura tumorii care se asociazã cu un prognostic ulteriorrezervat (16,18-21).Asigurarea de margini de rezecåie largi nu este necesarã;totuæi, însãmânåarea peritonealã localã este frecventã æiperitonectomia localã se va face ori de câte ori este fezabilã(22). Metastazarea limfaticã este rarã (23,31,32), de aceealimfadenectomia regionalã de rutinã nu este recomandatã,prelungind inutil timpul operator.În funcåie de localizarea tumoralã se propun variatetipuri de chirurgie (vezi Tabelul 6).Tabelul 6. Tipul de chirurgie dupã organEsofag:• <strong>GIST</strong> rare, leiomioame frecvente• Biopsie, dacã este leiomiom sau <strong>GIST</strong> cu risc scãzut =enucleere(Palanivelu 12 cazuri)• Dacã nu = chirurgie de organStomac:• Chirurgie paråialã (wedge resection)Duoden:• Discutabil: rezecåie segmentarã vs duodeno-pancreatectomieIntestin subtire:• Rezecåie segmentarãAlte localizari (colon, rect):• Rare, discutabile dupã caz, dar chirurgie largã necesarãÎn concluzie:<strong>Chirurgia</strong> are rolul principal în <strong>GIST</strong> localizat;<strong>Chirurgia</strong> poate fi curativã doar dacã:- exereza este completã, cu margini libere;- fãrã rupturã tumoralã;- principii carcinologice respectate.<strong>Chirurgia</strong> aduce criteriile prognostice pentru a determinaun tratament complementar.Dupã descoperirea în 1988 a mutaåiilor oncogenice de lanivelul receptorilor KIT ai tirozinkinazei, tratamentul acestortumori s-a schimbat dramatic (24). KIT a devenit pe de o parteun marker diagostic foarte util dar æi o excelentã åintãterapeuticã.Descoperirea mecanismului de activare a KIT, ca mecanismcentral în patogenia <strong>GIST</strong>, sugereazã cã inhibarea sau blocareasemnalizarii prin KIT poate fi piatra de hotar în terapia åintitãa <strong>GIST</strong>.Imatinib mesilatul (STI571, Glivec®, Novartis), introdus în
584Tabel 7. Algoritm de tratament2001, este molecula care inhibã selectiv activitatea enzimaticãa ABL æi proteina de fuziune BCR-ABL a receptorului PDGF æiKIT tirozinkinaza. Imatinib mesilatul inhibã receptorul mutatKIT ducând la apotoza celulei tumorale, având drept consecinåãscãderea proliferãrii celulelor tumorale (25,26). Folosireaacestei substanåe eficace æi sigure este tot mai des întâlnitã încazurile de tumori nerezecabile, metastatice precum æi înrecurenåele tumorale (27).Existã numeroase studii, unele încã în desfãæurare, cearatã beneficiile æi siguranåa tratamentului adjuvant cuImatinib în cazurile de <strong>GIST</strong> cu potenåial de malignitateînalt, nerezecabil, recurent sau metastatic (28).Sunt descrise în literaturã cazuri de rezectie R0 ce nu aubeneficiat de tratament cu Imatinib æi la care au aparutmetastaze peritoneale dupã perioade variabile: de la câtevaluni la un an (29). Credem aæadar cã tratamentul la astfel depacienåi ar trebui sã fie mai agresiv, cu folosirea curentã aImatinib ca tratament adjuvant, indiferent de gradulrezecåiei fie, în varianta terapiei neoadjuvante, pentru caz detumori mari, nerezecabile sau metastatice.La majoritatea pacienåilor care beneficiazã iniåial de terapiacu ITK, rezistenåa la tratament poate apare adesea. Studiileanterioare au arãtat cã timpul mediu de apariåie a progresieitumorale, la pacienåii aflaåi sub tratament cu Imatinib, este decca 2 ani (30).Cel mai obiænuit mecanism de rezistenåã este prin achiziåiipoliclonale de mutaåii ale altui site în domeniul kinazei, ceeace ridicã noi provocãri în cãutarea de terapii molecularealternative pentru salvarea acestor bolnavi, dupã eæecul terapieiiniåiale cu Imatinib (30).Concluzii<strong>GIST</strong> au fost considerate în mod clasic tumori rare, cu uncomportament impredictibil, capabile de agresivitatemalignã ridicatã.Evolutia cunoætinåelor despre <strong>GIST</strong> este foarte rapidã înultimii ani. Cercetãrile recente axate pe studiul patogenezeiacestor tumori au relevat faptul cã diagnosticul se bazeazã pemarkeri morfologici æi imuno-histochimici. Doar în cazurirare, de tumori KIT negative, se discutã interesul diagnosticpentru alåi markeri cum ar fi: DOG-1 si PKCtheta saupentru identificarea muaåiilor KIT sau PDGFRA, ce rãmânerezervatã doar laboratoarelor specializate. Evaluarea complexãæi cât mai completã a acestor tumori cu comportamentdeosebit, imprevizibil poate furniza pe viitor pisteinteresante pentru descoperirea de noi markeri prognostici æide terapii bazate pe åinte moleculare mai eficace, cecompletezã tratamentul multimodal, în care chirurgiareprezintã pilonul esenåial (Tabelul 7).Bibliografie1. Castillo-Sang M, Mancho S, Tsang AW, Gociman B,Almaroof B, Ahmed YM. A malignant omental extragastrointestinalstromal tumor on a young man: a case reportand review of the literature - World Journal of SurgicalOncology. 2008;6:50.2. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM.Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinalstromal tumors show phenotypic characteristics of theinterstitial cells of Cajal. Am J Pathol. 1998;152:1259– 269.3. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y. Gain-of-function mutationsof c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.1998;279:577–80.4. Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ,Carr NJ, Emory TS, Sobin LH: Gastrointestinal stromaltumors/smooth muscle tumors (<strong>GIST</strong>s) primary in the omentumand mesentery: clinicopathologic and immunohistochemicalstudy of 26 cases. Am J Surg Pathol. 1999;23:1109-18.5. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM,Brennan MF: Two hundred gastrointestinal stromal tumors:recurrence patterns and prognostic factors for survival. AnnSurg. 2000;231(1):51-58.6. Langer C, Gunawan B, Schuler P, Huber W, Fuzesi L, BeckerH. Prognostic factors influencing surgical management andoutcome of gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg. 2003;90:332–9.
5857. Antonescu CR: Targeted therapies in gastrointestinal stromaltumors. Semin Diagn Pathol. 2008;25(4):295-303.8. Bãdulescu A, Bãdulescu F, Constantinoiu S, Popescu C,Schenker M. Gastrointestinal stromal tumors (<strong>GIST</strong>)—a newdiagnostic and therapeutic paradigm. <strong>Chirurgia</strong> (Bucur). 2006;101(1):87-99.9. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J,Longley BJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromaltumours: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459–65.10. Bucher P, Taylor S, Villiger P, Morel P, Brundler M. For smallintestinal stromal tumours are there any prognostic factors.Am J Surg. 2004.11. Roberts PJ, Eisenberg B: Clinical presentation of gastrointestinalstromal tumors and treatment of operable disease. Eur JCancer. 2002;38:S37-S38.12. Kwon SJ: Korean Gastric Cancer Study Group, Surgery andprognostic factors for gastric stromal tumor. World J Surg.2001;25(3):290-5.13. Lin SC et al: Clinical manifestations and prognostic factors inpatients with gastrointestinal stromal tumors.World JGastroenterol. 2003;9:2809-18.14. Gupta et al. Outcome following surgical therapy for gastrointestinalstromal tumors J Gastrointest Surg. 2006;10:1099-105.15. Wan DS et al ZhonghuaWai Ke Za Zhi: Surgical treatment forgastrointestinal stromal tumor 2007;45:1037-40(abstract).16. Rutkowski P et al: Risk criteria and prognostic factors for predictingrecurrences after resection of primary gastrointestinalstromal tumor. Ann Surg Oncol. 2007;14:2018-27.17. Gouveia AM: Surgical margin status and prognosis of gastrointestinalstromal tumor.World J Surg. 2008;32(11):2375-82.18. Wu et al: Surgical treatment and prognostic analysis forgastrointestinal stromal tumors (<strong>GIST</strong>s) of the small intestine:before the era of imatinib mesylate. BMC Gastroenterol 2006;24;6:28.19. Webber AG et al: Outcome after surgical treatment ofgastrointestinal stromal tumors Gastroenterol Clin Biol2007;31:579-84.20. Takahashi Int: An enhanced risk-group stratification system formore practical prognostication of clinically malignantgastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2007;12:369-74.21. Goh BK: Which is the optimal risk stratification system forsurgically treated localized primary <strong>GIST</strong>? Comparison ofthree contemporary prognostic criteria in 171 tumors and aproposal for a modified Armed Forces Institute of Pathologyrisk criteria Ann Surg Oncol 2008;15:2153-63.22. Roberts P, Eisenberg B. Clinical presentation of gastrointestinalstromal tumours and treatment of operable disease. Eur J Cancer2002;38:S37–8.23. Bucher P, Taylor S, Villiger P, Morel P, Brundler M. For smallintestinal stromal tumours are there any prognostic factors.Am J Surg. 2004;187(6):761-6.24. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal ofhistogenesis. Am J Surg Pathol. 1983;7(6):507-19.25. Raut CP, Posner M, Desai J, Morgan JA, George S, Zahrieh D,Fletcher CD, Demetri GD, Bertagnolli MM: Surgicalmanagement of advanced gastrointestinal stromal tumors aftertreatment with targeted systemic therapy using kinaseinhibitors. J Clin Oncol 2006,24:2325-2331.26. Perez EA, Livingstone AS, Franceschi D, Rocha-Lima C, LeeDJ, Hodgson N, Jorda M, Koniaris LG: Current incidence andoutcomes of gastrointestinal mesenchymal tumors includinggastrointestinal stromal tumors. J Am Coll Surg. 2006;202:623-629.27. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G:Clinical management of gastrointestinal stromal tumors:before and after STI-571. Hum Pathol 2002;33:466-477.28. Papaspyros S, Papagiannopoulos K: Gastrointestinal stromal tumormasquerading as a lung neoplasm. A case presentation andliterature review. Journal of Cardiothoracic Surgery. 2008; 3:31.29. DeMatteo RP, Gold JS., Saran L, Gönen M, Liau KH, Maki RG,et al. Tumor mitotic rate, size, and location independently predictrecurrence after resection of primary gastrointestinal stromaltumor (<strong>GIST</strong>) Cancer. 2008;112(3):608-1530. Popescu I, Andrei S: Gastrointestinal stromal tumors.<strong>Chirurgia</strong> (Bucur). 2008;103(2):155-70.