Untitled - Media Med Publicis

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 

– volumul I – 

Volumul cuprinde materiale elaborate de membri 

Grupurilor de Lucru ale Societăţii Române de Cardiologie 

Ediţie îngrijită de 

Prof. dr. Radu Căpâlneanu 

Media Med Publicis 

- 2006 -

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României 

CĂPÂLNEANU, RADU 

Progrese în cardiologie / prof. dr. Radu Căpâlneanu - Bucureşti: 

Benett, 2006- 

vol. 

ISBN (10) 973-87129-4-7; 

616.12 

Tehnoredactare: Ionuţ Ceapă 

Progrese în cardiologie 

©2006 - Editura Benett 

e-mail: office@benett.ro; www.mediamed.ro 

Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate Editurii Benett.

SOCIETATEA ROMÂNĂ DE CARDIOLOGIE 

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 

– volumul I –

Cluj, 20 iulie, 2006 

CUVÂNT ÎNAINTE 

Ideea editării unei cărţi cu apariţie anuală, care să abordeze probleme „arzătoare“ la ordinea zilei din 

domeniul cardiologiei, pare mai mult decât oportună în contextul ritmului alert cu care evoluează 

această specialitate. Cum ar trebui scrisă şi, poate mai important, de către cine ar trebui ea scrisă, 

sunt două întrebări la care am încercat un răspuns prin această primă ediţie. 

Pentru colegii cardiologi, am considerat că ar fi benefică o asemenea apariţie editorială, având în 

vedere multitudinea informaţiilor în care mulţi dintre noi ne pierdem, scăpându-ne adeseori esenţele. 

Aici am crezut că poate interveni ajutorul unor confraţi care, având preocupări prioritare în anumite 

domenii de patologie sau de terapie, ar putea oferi sinteze deosebit de utile cardiologului practician. 

Cine ar fi aceştia Fiind convins că adevăraţii experţi îi vom găsi în Grupurile de lucru ale Societăţii 

Române de Cardiologie, am lansat această provocare care s-a concretizat, după cum se poate vedea, 

într-o lucrare ce adună materiale extrem de interesante, propuse şi alcătuite de reprezentanţi sau 

colective de colegi din toate grupurile de lucru. 

Ca atare, opiniile, sugestiile sau recomandările ce se vor regăsi în această carte aparţin în exclusivitate 

autorilor şi reprezintă un punct de vedere personal sau de grup, care vor avea cu siguranţă un remarcabil 

impact profesional. 

Cum va fi primită o asemenea iniţiativă rămâne de văzut, oricum intenţia noastră este de a edita 

anual acest volum de „Progrese în cardiologie“, făcând eforturi de a creşte cât mai mult posibil ţinuta 

profesională şi caracterul pragmatic al viitoarelor apariţii. Poate în anii care vor veni vom apela şi la 

experţi din străinatate, iar daca aceştia vor fi tot români, cu atât mai bine. 

Am convingerea că eforturile tuturor celor care au contribuit la apariţia acestui prim volum nu au fost 

zadarnice şi că această primă apariţie va fi urmată de multe altele. Pentru ca acest demers să poată 

deveni în timp o tradiţie, avem însă nevoie şi de sprijinul cititorilor noştri de la care aşteptăm în viitor 

sugestii, critici sau chiar aprecieri. 

Prof. Radu Căpâlneanu, MD, PhD, FESC 

Preşedintele SRC

CUPRINS 

Cuvânt înainte 

1. Noi factori de risc pentru boala aterosclerotică: cât sunt de importanţi ..............................11 

Dragoş Vinereanu, Andrea Ciobanu, Dan Lighezan, Mircea Cinteza - Grupul de lucru de Ateroscleroză 

2. Abordarea actuală a stratificării riscului în sindroamele coronariene acute fără 

supradenivelare de ST: utilitatea biomarkerilor .................................................................................32 

Ruxandra Jurcuţ, Mihaela Rugină, Carmen Ginghină, Eduard Apetrei - Grupul de lucru de 

Ateroscleroză 

3. Terapia antitrombotică în sindroamele coronariene acute ..........................................................59 

Doina Dimulescu - Grupul de lucru de Cardiopatie ischemică 

4. Prevalenţa, tratamentul şi controlul hipertensiunii arteriale – ce au adus nou 

ultimele ghiduri. Date epidemiologice din România (Studiul SEPHAR) .................................77 

Maria Dorobanţu, Eduard Apetrei, Elisabeta Bădilă, Roxana Darabont - Grupul de lucru 

de Hipertensiune Arterială 

5. Evaluarea ecocardiografică în terapia de resincronizare cardiacă ...........................................109 

Ruxandra Jurcuţ, Dragoş Cozma, Bogdan A. Popescu, Radu Ciudin, Carmen Ginghină - Grupul 

de lucru de Ecocardiografi e 

6. Fibrilaţia atrială: certitudini şi controverse .........................................................................................129 

Gheorghe Andrei Dan, Dan Dobreanu, Dan Dominic Ionescu - Grupul de lucru de 

Electrofi ziologie şi Pacemaker 

7. Noi abordări clinice şi terapeutice în insuficienţa cardiacă acută .............................................215 

Gabriel Tatu-Chiţoiu, Dan Burghină, Călin Homorodean, Alexandru Nechită, Dan Mircea Olinic, 

Antoniu Petriş, Angela Sandu, Cristina Maria Spînu, Gabriel Tatu-Chiţoiu, Diana Zamfir - Grupul 

de lucru de Cardiologie de Urgenţă 

8. Tratamentul intervenţional în insuficienţa cardiacă: rolul terapiei de resincronizare ...301 

Radu Gabriel Vătăşescu - Grupul de lucru de Insufi cienţă Cardiacă 

9. Metode de tratament alternativ în insuficienţa cardiacă ischemică: angiogeneza 

şi tratament cu celule stem .........................................................................................................................314 

Şerban Bălănescu - Grupul de lucru de Insufi cienţă Cardiacă 

10. Endocardita de proteză valvulară .............................................................................................................341 

Monica Băluţă, Marius Vintilă - Grupul de lucru de Insufi cienţă Cardiacă 

11. Progrese terapeutice în cardiologia pediatrică: cardiologia intervenţională vs 

tratamentul chirurgical ..................................................................................................................................377 

Manuel Chira - Grupul de lucru de Cardiologie pediatrică 

12. Recuperarea în insuficienţa cardiacă-recomandări actuale .........................................................417 

Dan Gaiţă, Dumitru Zdrenghea, Claudiu Avram, Adina Avram - Grupul de lucru de Cardiologie 

preventivă şi recuperare

GRUPUL DE LUCRU DE 

ATEROSCLEROZĂ

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE / 11 

NOI FACTORI DE RISC PENTRU BOALA 

ATEROSCLEROTICĂ: CÂT SUNT DE IMPORTANŢI 

Dragoş Vinereanu*, Andrea Ciobanu*, Mircea Cinteză*, Dan Lighezan** 

* Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, 

Bucureşti 

** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“, 

Timişoara 

Epidemiologia aterosclerozei 

Factori noi de risc ai aterosclerozei 

- markeri de infl amaţie 

- factori de risc metabolici 

- factori trombogenici 

- markeri de ateroscleroză subclinică 

Epidemiologia aterosclerozei 

Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate, fiind răspunzătoare 

de 50% din numărul total de decese şi de 30% din decesele survenite 

până la vârsta de 65 de ani. Bolile cardiovasculare sunt cauza decesului la unul 

din 8 bărbaţi şi la una din 17 femei sub 65 de ani 1 . 

Există încă diferenţe majore în ceea ce priveşte mortalitatea cardiovasculară 

între diverse ţări europene, cu rate crescute de mortalitate în Europa Centrală şi 

de Est (variind între 5 la 1000 de locuitori în Polonia şi 9 la 1000 de locuitori în 

Ucraina şi Bulgaria) şi rate relative scăzute ale mortalităţii în Europa de Nord, 

Vest şi Sud (variind între 2 şi 4 la 1000 de locuitori). Raportarea mortalităţii 

pe grupe de vârstă şi sex în perioada 1980-2002 a arătat un model similar al 

mortalităţii de orice cauză: curbe ascendente în Europa Centrală şi de Est (de 

exemplu Ucraina, Bulgaria şi România) şi curbe descendente în Europa de Nord, 

Vest şi Sud (cu excepţia Greciei) (Figura 1) 2 . 

Peste 70% din totalul deceselor de natură cardiovasculară sunt determinate 

de complicaţii ale aterosclerozei (aproape 50% sunt cauzate de boala coronariană 

şi alte 20% de accidentul vascular cerebral). Boala coronariană ischemică este, 

în prezent, principala cauză de mortalitate în lumea întreagă, fiind răspunzătoare 

anual de decesul a 3,8 milioane de bărbaţi şi a 3,4 milioane de femei (Figura 2 şi 

3). Accidentul vascular cerebral reprezintă a treia mare cauză de mortalitate şi 

principala cauză de handicap pe termen lung 3 . 

Principala cauză de mortalitate prin boala coronariană ischemică sunt 

sindroamele coronariene acute. Clasificarea clinică a acestora este prezentată 

în Figura 4 4 . Din numărul total de pacienţi înrolaţi în Euro Heart Survey on Acute

12 / Grupul de lucru de Ateroscleroză 

Coronary Syndromes, 57% nu au prezentat supradenivelare de segment ST, 

iar 47% aveau supradenivelare de segment ST. Dintre pacienţii care nu aveau 

supradenivelare de segment ST, 64% au fost externaţi cu diagnosticul de angină 

instabilă, 13% cu infarct miocardic non-Q şi doar 9% cu infarct miocardic cu 

unda Q. Dintre pacienţii care aveau supradenivelare de segment ST, 65% au fost 

externaţi cu diagnosticul de infarct miocardic cu unda Q 5 . 

Figura 1. Mortalitatea cardiovasculară standardizată pe grupe de vârstă şi sex la 1000 de 

locuitori 2 . 

Figura 2. Numărul de decese în lume la populaţia cu vârste cuprinse între 15 şi 59 de ani 3 . 

Mortalitatea intraspitalicească a fost de 1,0% pentru pacienţii cu angină 

instabilă, 5,8% pentru cei cu infarct miocardic non-Q şi 3,0% pentru pacienţii


cu infarct miocardic cu unda Q. Mortalitatea la 30 de zile a fost de 1,7%, 7,4% 

şi respectiv 11,1% 6 . 

COPD = chronic obstructive pulmonary disease (boală pulmonară obstructivă cronică) 

Figura 3. Numărul de decese (mii) în lume la populaţia cu vârsta peste 60 de ani 3 . 

NQMI = non-Q wave myocardial infarction (infarct miocardic fara unda Q); NSTEMI = non-ST elevation myocardial infarction (infarct 

miocardic fara supradenivelare de segment ST); QwMI = Q wave myocardial infarction (infarct miocardic cu unda Q); ST = ST segment 

of ECG tracing (segment ST pe traseul ECG) [4]. 

Figura 4. Clasificarea clinică a sindroamelor coronariene acute. 

Factorul de risc este definit de probabilitatea ca o persoană să sufere un 

eveniment cardiovascular cauzat de ateroscleroză, pe o perioadă definită de timp 

(de obicei 10 ani). Există două tipuri de factori de risc pentru ateroscleroză: 

convenţionali, bine demonstraţi, incluşi deja în diferite modele de predicţie a 

riscului, şi factori de risc recent descrişi (Tabelul 1) 7 . Din perspectiva istorică, toţi


factorii de risc majori au fost iniţial descrişi de studiul Framingham (Framingham 

Heart Study, www.framingham.com/heart/timeline.htm) (Tabelul 2). 

Tabelul 1. Factorii de risc pentru ateroscleroză. 

Categorie 

Factori de risc convenţionali 

Factori predispozanţi 

Factori igieno-dietetici 

Factori metabolici 

Noi factori de risc 

Markeri de inflamaţie 

Factori metabolici 

Factori trombogeni 

Markeri de ateroscleroză 

subclinică 

Factori de risc 

Vârsta, sexul, istoricul familial, determinismul genetic 

Fumatul, dieta, sedentarismul, factori psihosociali 

Dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, 

sindromul metabolic 

Proteina C-reactivă şi alţi markeri 

Homocisteina, lipoproteina(a), calcificările coronariene 

Fibrinogenul, D-dimerii de fibrină, markerii de funcţie fibrinolitică, 

alţi factori de risc pentru tromboza arterială 

Markerii de disfuncţie endotelială, rigiditatea arterială, grosimea 

intima-media, indicele gleznă-braţ 

Tabelul 2. Evenimente „istorice“ semnificative din Framingham Heart Study. 

An Evenimente 

1948 Debutul studiului Framingham Heart Study 

1960 Se descoperă că fumatul creşte riscul de boală cardiacă 

1961 Se descoperă că nivelul colesterolului şi tensiunea arterială cresc riscul de boală cardiacă 

1967 Se descoperă că activitatea fizică reduce riscul de boală cardiacă 

Se descoperă că obezitatea creşte riscul de boală cardiacă 

1974 Se descoperă că diabetul creşte riscul de boală cardiacă 

1978 Se descoperă că factorii psihosociali cresc riscul de boală cardiacă 

1981 Se emite un raport important despre legătura dintre dietă şi boala cardiacă 

1990 Homocisteina este descrisă ca un posibil factor de risc pentru boala cardiacă 

1994 Lipoproteina(a) este descrisă ca un posibil factor de risc pentru boala cardiacă 

1998 Descrierea unui model nou de predicţie a riscului, prin calcularea riscului unui subiect de 

a dezvolta boala coronariană 

Factori noi de risc ai aterosclerozei 

1. Markeri de inflamaţie 

1.1. Proteina C-reactiva 

În prezent se consideră că ateroscleroză este o boală inflamatorie. Procesul 

de aterogeneză implică infiltrarea şi reţinerea LDL-ului la nivelul intimei 

arteriale. Aceste particule se modifică prin oxidare, eliberează fosfolipide şi 

activează celulele endoteliale. Celulele endoteliale activate exprimă mai multe 

tipuri de molecule de adeziune leucocitară, ca de exemplu molecula solubilă de 

adeziune intercelulară tip 1 (sICAM-1 = “soluble intercellular adhesion molecule 

1”). Celulele care poartă receptori pentru sICAM-1 (de exemplu monocite


şi limfocite) aderă la acest nivel. Migrarea secundară acestei aderări, în spaţiul 

subendotelial, prin joncţiunile inter-endoteliale, este urmată de activarea celulelor 

inflamatorii. Celulele activate în interiorul plăcii eliberează citokine proinflamatorii 

(interferon-gama, interleukina-1, factorul de necroză tumorală TNF, 

ligandul CD40 etc.), ceea ce va induce producţia unor cantităţi substanţiale de 

interleukina-6. La rândul ei, interleukina-6 se deplasează de la locul inflamaţiei 

către ficat, unde declanşează producţia unor mari cantităţi de reactanţi de fază 

acută, cum ar fi proteina C-reactivă (PCR), amiloidul seric A şi fibrinogenul 8 . 

Proteina C-reactivă este mai mult decât un marker de inflamaţie, influenţând 

direct vulnerabilitatea vasculară prin câteva mecanisme, inclusiv expresia 

crescută a moleculelor de adeziune locală şi a PAI-1 endotelial, precum şi reducerea 

eliberării oxidului nitric endotelial 7,9 . 

Activarea exagerată a celulelor inflamatorii poate destabiliza placa de aterom. 

Acestea inhibă formarea capsulei fibroase stabile şi atacă colagenul, ducând 

la ruptura plăcii şi la iniţierea formării trombusului. Au fost incriminate două 

tipuri de proteaze, metaloproteinaza matricei (MMP) şi cistein-protează, care 

atacă direct colagenul şi alte componente ale matricei tisulare 8 . Între timp, se 

eliberează local cantităţi mari de interleukina-6 şi amiloid seric 10 . 

Studii recente au demonstrat că unii dintre mediatorii inflamaţiei pot prezice 

riscul de infarct miocardic (Figura 5) 11,12 . Dintre aceşti markeri, proteina C reactivă 

este cea mai bine studiată şi cu cea mai mare valoare predictivă. Şi, într-adevăr, 

un mare număr de studii epidemiologice prospective au demonstrat că 

proteina C reactivă, atunci când este măsurată cu teste de înaltă sensibilitate (hs- 

CRP = “high-sensivity C-reactive protein”), reprezintă un predictor puternic şi 

independent de risc pentru diverse boli aterosclerotice, ca de exemplu infarctul 

miocardic, accidentul vascular cerebral, boli arteriale periferice şi moartea subi 

tă cardiacă, la subiecţi aparent sănătoşi 11 . Mai mult decât atât, hs-CRP aduce 

informaţii prognostice la pacienţii cu alţi factori de risc majori, cum ar fi 

dislipidemia, sindromul metabolic şi hipertensiunea arterială (Figura 6) 13-15 . De 

aceea, adăugarea ei la factorii de risc convenţionali ar putea ameliora evaluarea 

riscului cardiovascular global 7,16 . 

Bazându-se pe aceste date, ghidurile recente recomandă folosirea hs-CRP 

ca factor de risc independent la pacienţii consideraţi ca având risc intermediar 

de apariţie a bolilor cardiovasculare, conform estimării globale a riscului 17 . 

Concentraţii ale hs-CRP de 1, 1-3, şi peste 3 mg/l se vor interpreta ca risc scăzut, 

moderat şi, respectiv, înalt pentru boala aterosclerotică. Valori ale hs-CRP mai 

mari de 10 mg/l pot reprezenta un răspuns de fază acută din cauza unei bolii 

inflamatorii concomitente sau a unei infecţii recente, şi ar trebui repetate în 2-3 

săptămâni. Totuşi, valori ridicate în mod constant trebuie considerate ca având


risc foarte mare de viitoare evenimente acute aterosclerotice 7,8,17 . Determinările 

de hs-CRP se pot face şi la pacienţii nespitalizaţi, deoarece nivelele acesteia sunt 

stabile pe perioade întinse de timp, nu au variaţie circadiană şi nu sunt influenţate 

de ingestia de alimente 7 . 

sICAM-1 = soluble intercellular adhesion molecule-1, HDLC = HDL cholesterol, hs-CRP = high-sensitivity C-reactive protein. 

Figura 5. Riscul relativ de infarct miocardic pentru diverşi factori noi de risc 11,12 . 

Figura 6. Supravieţuirea fără evenimente cardiovasculare printre subiecţi aparent sănătoşi, în 

concordanţă cu concentraţia de hs-CRP şi LDL-colesterol (stânga), şi în funcţie de nivelele de 

hs-CRP şi absenţa sau prezenţa sindromului metabolic (MS) (dreapta) (modificată din 7,13,14 ). 

Nivelele de hs-CRP sunt scăzute de diverse medicamente, cum ar fi statinele, 

fibraţii, niacina şi tiazolidindionele 7,8 . Deşi este de aşteptat ca subiecţii care au 

concentraţii crescute de hs-CRP să beneficieze mai mult în urma unor intervenţii 

agresive, nu există încă dovezi clare că scăderea acesteia per se va reduce riscul 

de boală aterosclerotică 17 . Nivelele crescute ale hs-CRP ne pot ajuta în motivarea 

pacienţilor de a-şi schimba obiceiurile şi modul de viaţă şi în alegerea celui mai 

bun tratament în cazuri individuale; cum ar fi, de exemplu, prescrierea statinelor 

la pacienţii aflaţi la risc moderat, cu nivelul LDL-colesterolului sub 130 mg/


dl, dar cu concentraţii crescute de hs-CRP 7,17,18 . Această problemă importantă 

este direct investigată în studiul JUPITER; obiectivul principal al acestui studiu 

este să determine dacă tratamentul pe termen lung cu statina (rosuvastatina) va 

reduce rata evenimentelor cardiovasculare majore la indivizii cu nivelele de 

LDL-colesterol


Hiperhomocisteinemia severă (nivele plasmatice >100 μmol/l) se întâlneşte 

la pacienţii cu defecte congenitale rare ale metabolismului metioninei şi este 

asociată cu un risc înalt de dezvoltare prematură a aterosclerozei, precum şi a 

trombembolismului venos 7 . O creştere moderată a homocisteinei poate apărea ca 

rezultat al unei mutaţii în codificarea genetică a enzimei metilen tetrahidrofolat 

reductaza (MTHFR = “methylene tetrahydrofolate reductase”), în care citozina 

este înlocuită cu timidina. Această variantă a enzimei are activitate redusă, ducând 

la creşteri ale concentraţiei de homocisteină de aproximativ 20%. Această mutaţie 

este surprinzător de frecventă, circa 10% din populaţie fiind afectată homozigot 

(TT), 47% neafectată homozigot (CC) şi 43% heterozigoţi (CT) 20 . Cu toate 

acestea însă, creşterea de homocisteină fiind relativ mică şi impactul mutaţiei 

variind în funcţie de aportul de folat în populaţie, varianta TT este răspunzătoare 

doar de o creştere de 21% a riscului de boală coronariană (OR 1,21; 95% CI 

1,06-1,39) şi o creştere nesemnificativă a riscului de accident vascular cerebral 21 . 

Astfel, nu există dovezi clare pentru a sprijini evaluarea genetică a MTHFR 

pentru predicţia riscului de boală aterosclerotică 7 . 

Creşteri uşoare-moderate ale homocisteinei (nivele plasmatice >15 μmoli/l) 

se întâlnesc la 5-30% din populaţia generală, fenomen explicabil prin caren ţe le 

de acid folic, vitamina B6 şi vitamina B12 din dieta sau prin aportul exce siv 

de metionină 22 . Alte cauze includ ingestia de antagonişti ai folaţilor, cum ar fi 

metotrexatul sau carbamazepina, precum şi alterarea metabolismului homocisteinei 

din cauza hipotiroidismului sau insuficienţei renale 7 . 

S-a demonstrat că un nivel ridicat de homocisteină se asociază cu un risc 

de 1,3-2,8 ori mai mare de boala coronariană sau de accident vascular cerebral 

(Figura 5), independent de alţi factori de risc, incluzând nivelul colesterolului 11,2 

1,23,24 

. În acelaşi timp, analiza bazei de date a studiului Framingham a arătat că 

nivelul plasmatic al homocisteinei se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a 

insuficienţei cardiace printre pacienţii fără antecedente de infarct miocardic (HR 

1,84 la bărbaţi şi HR 1,93 la femei) 25 . 

Mecanismele care pot explica efectele negative ale homocisteinei includ 

disfuncţia endotelială, oxidarea accelerată a LDL-colesterolului, răspunsul proinfla 

mator şi efectul protrombotic 7,21,26 . 

O meta-analiză recentă a demonstrat că un nivel de homocisteină cu 25% mai 

mic se asociază cu scăderea riscului de boală coronariană cu 11%, respectiv cu 

19% pentru accident vascular cerebral 26 ; şi totuşi, nu există dovezi că scăderea 

medicamentoasă a nivelelor de homocisteină, de exemplu prin suplimentare 

cu acid folic şi/sau vitamina B6/ B12, se asociază cu scăderea riscului cardiovascular 

1,7 .


Mai mult decât atât, studiul NORVIT, recent publicat, a arătat că o combinaţie 

în doze mari de acid folic şi vitamina B6 ar putea chiar creşte riscul de apariţie a 

infarctului miocardic acut cu 21%, în ciuda faptului că reduce nivelul de homocisteină 

cu 28% 27 . De aceea, ghidurile actuale sugerează că dozarea homocisteinei 

are importanţă numai la un număr restrâns de pacienţi, incluzându-i pe cei 

fără factori de risc convenţionali, în contextul insuficienţei renale, sau cei cu 

ateroscleroză prematură sau istoric familial de infarct miocardic şi/sau accident 

vascular cerebral la vârste tinere 1,7 . 

2.2. Lipoproteina(a) 

Lipoproteina(a) (Lp(a)), este o particulă de LDL, în care apolipoproteina 

B-100 este legată printr-o punte bisulfhidră de apoproteina(a), o glicoproteină 

unică, omoloagă cu plasminogenul din punct de vedere chimic 25 . Deşi are un rol 

fiziologic incert, această asemănare strânsă a ridicat ipoteza că Lp(a) ar inhiba 

fibrinoliza endogenă prin competiţie cu legarea plasminogenului la endoteliu. 

Există peste 25 de forme de lipoproteina(a), demonstrând importanţa genomului 

în determinarea nivelelor plasmatice 7 . 

În comparaţie cu alţi factori de risc convenţionali sau mai noi, lipoproteina(a) 

are o valoare predictivă modestă pentru ateroscleroză (Figura 5) 11 . Într-o metaanaliză 

cuprinzând 27 de studii prospective, având peste 5400 de pacienţi înrolaţi, 

urmăriţi pe o perioadă medie de 10 ani, subiecţii cu nivelul de lipoproteina(a) 

crescut au avut un risc de doar 1,6 ori mai mare (95% CI 1,4-1,8) decât cei cu 

nivelul de lipoproteina(a) redus 26 . În plus, nu există teste comerciale standardizate 

pentru determinarea Lp(a). În cele din urmă, trebuie menţionat că nu s-au descris 

metode terapeutice care să scadă nivelul de Lp(a), cu excepţia dozelor mari de 

niacin 7 . De aceea, ghidurile actuale nu recomandă metodele de screening pentru 

nivelele de Lp(a) 1,7 . 

2.3. Calcificările coronariene 

Calcificările coronariene apar exclusiv ca leziuni aterosclerotice la nivelul 

stratului intimal şi nu se întâlnesc în pereţii arterelor coronare normale. Gradul 

de extensie a calcificărilor coronariene se corelează cu extinderea totală a plăcilor 

coronariene. Totuşi, prezenţa calciului la nivel coronarian nu reflectă obligatoriu 

nici severitatea stenozelor coronariene, nici instabilitatea plăcilor de aterom 28 . 

Calcificările coronariene pot fi apreciate non-invaziv prin tomografie computeri 

zată cu fascicul de electroni (EBCT = “electron beam computed tomography”) 

sau prin tomografie computerizată cu secţiuni multiple (MSCT = “multislice 

computed tomography”). Utilizarea EBCT este limitată de costurile ridicate şi 

disponibilitatea redusă. MSCT având costuri considerabil mai mici, ar putea 

fi utilizată pe scară largă 1 . Extinderea calcificărilor arteriale coronariene este


exprimată prin „scorul Agatston“, care este un paramentru simplu ce conţine atât 

aria, cât şi densitatea plăcilor calcificate, detectând masa de calciu ≥1 mg 29 . Alţi 

parametrii, de tipul volumului total de calciu (mm 3 ), masa de calciu (mg) sau 

densitatea de calciu (mg/mm 3 ) sunt mai dificil de măsurat şi probabil că nu sunt 

superioare scorului Agatston 1 . 

O meta-analiză a patru studii în care s-a măsurat scorul de calcificare 

coronariană prin EBCT la subiecţi asimptomatici a evidenţiat un risc relativ al 

apariţiei evenimentelor coronariene de 2,1 (95% CI 1,6-2,9) pentru un scor de 

calcificare arterială coronariană de 1 la 100 30 . În plus, un studiu recent a demonstrat 

valoarea de predictor puternic şi independent de boală cardiacă a calcificărilor 

coronariene la vârstnici 31 ; se ştie că la aceştia ele nu sunt o prezenţă neobişnuită, 

fiind întâlnite la 29% din bărbaţi şi la 15% din femei fără alţi factori de risc 

convenţionali 32 . Riscul relativ de evenimente coronariene a fost de 3,1 (95% CI, 

1,2-7,9) pentru nivele ale calcificărilor de la 101 la 400, 4,6 (95% CI, 1,8-11,8) 

pentru nivele ale calcificărilor de la 401 la 1000, şi 8,3 (95% CI, 3,3-21,1) pentru 

nivele ale calcificărilori >1000, comparativ cu nivele ale calcificărilor de la 0 la 

100 31 . 

Prin combinarea estimării calcificărilor coronariene cu informaţiile provenite 

din evaluarea factorilor de risc convenţionali, se poate modifica riscul estimat după 

modelul Framingham, în special la pacienţii având risc intermediar, categorie 

în care luarea deciziilor clinice este cea mai nesigură (Figura 7). Acest grup de 

pacienţi, cu scor de risc Framingham la 10 ani


Conform ghidurilor actuale, evaluarea arterelor coronare pentru depistarea 

prezenţei calciului ar trebui efectuată la subiecţi asimptomatici, atunci când 

medicul consideră insuficientă aprecierea standard a riscului cardiac, în vederea 

optimizării măsurilor terapeutice ulterioare 1,34 . 

3. Factori trombogenici 

3.1. Fibrinogenul şi D-dimerii de fibrina 

Fibrinogenul mediază calea finală de formare a trombusului şi este un 

determinant important al vâscozităţii sanguine şi al agregării plachetare. În plus, 

fibrinogenul este, ca şi proteina C reactivă, un reactant de fază acută, crescând în 

timpul procesului inflamator. De aceea, nu este surprinzător faptul că fibrinogenul 

a fost printre cei dintâi noi factori de risc evaluaţi 7 . 

Numeroase studii epidemiologice au raportat asocieri pozitive între riscul de 

boală aterosclerotică şi nivelele plasmatice ale fibrinogenului. O meta-analiză 

recentă a unui număr de 31 de studii prospective, incluzând 154 211 subiecţi, 

a demonstrat, în cadrul fiecărui grup de vârstă, o asociere liniară a nivelelor de 

fibrinogen cu riscul de mortalitate prin boala coronariană şi accident vascular 

cerebral. Astfel, hazard ratio ajustat în funcţie de vârstă şi sex, pentru o creştere 

cu 1 g/l a nivelului de fibrinogen, a fost de 2,42 (95% CI 2,24-2,60) pentru boala 

coronariană şi de 2,06 (95% CI 1,83-2,33) pentru accidentul vascular cerebral. 

Hazard ratio s-a redus până la aproximativ 1,80 după o ajustare suplimentară 

pentru alţi factori de risc vasculari, inclusiv proteina C reactivă (Figura 8) 35 . 

Figura 8. Hazard ratio pentru boala coronariană şi accidentul vascular cerebral, în funcţie de 

nivelul fibrinogenului 35 . 

În ciuda acestor date, dozarea fibrinogenului are utilitate limitată în practica 

clinică din mai multe motive: (1) standardizarea testelor de dozare este inadecvată;


(2) valoarea sa predictivă este mai degrabă modestă, în comparaţie cu factorii 

de risc convenţionali şi cu proteina C reactivă; (3) nivelele ridicate în unele 

grupuri, cum ar fi femeile, persoanele care iau tratament cu estrogeni, precum 

şi fumătorii, complică interpretarea rezultatelor; (4) rezultatele dezamăgitoare 

care s-au obţinut în toate studiile mari care evaluează potenţialele beneficii ale 

reducerii nivelului plasmatic al fibrinogenului 7 . 

D-dimerul de fibrina reprezintă produsul primar de degradare a fibrinei crosslinkate 

şi, de aceea, poate fi considerat un marker global al turnover-ului fibrinei 

şi a activării sistemului hemostatic. În plus, spre deosebire de alţi câţiva markeri 

de hemostază, testele de evaluare a D-dimerilor de fibrină sunt mult mai stabile 

şi mai uşor de folosit pentru măsurători. De aceea, ar putea fi mai potriviţi pentru 

determinări clinice de rutină şi în scopuri epidemiologice, dar acest potenţial este 

încă în curs de cercetare 36,37 . 

3.2. Markeri de funcţie fibrinolitica 

Fibrinoliza endogenă este reglată predominent de activatorul tisular al plasminogenului 

(tPA), prin intermediul conversiei enzimatice a plasminogenului 

în plasmină. Fibrinoliza deficitară, care implică un risc crescut de tromboză 

arterială, poate fi rezultatul unui dezechilibru între tPA şi principalul sau inhibitor 

endogen, inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului (PAI-1) 7,36 . 

Antigenul circulant tPA şi excesul de PAI-1 au fost asociaţi cu existenţa unui 

risc aterotrombotic. Totuşi, utilitatea clinică a acestor markeri pentru evaluarea 

riscului de boală aterosclerotică este scăzută şi nici una din informaţiile pe care 

le avem deja la dispoziţie nu sugerează că evaluarea fibrinolizei se va putea 

asocia scorurilor de risc convenţional 7 . 

3.3. Alţi factori de risc pentru tromboza arterială 

Alţi factori de risc pentru tromboza arterială sunt factorul V Leiden, mutaţia 

genei protrombinei (PT G20210A), deficitul de antitrombină, deficitul de proteină 

C şi S şi factorul von Willebrand. 

Cea mai frecventă trombofilie moştenită este factorul V Leiden. Este rezultatul 

unei singure mutaţii în gena factorului V, având drept consecinţă rezistenţa la 

proteina C activată, un anticoagulant fiziologic. Subiecţii heterozigoţi care au 

această mutaţie au un risc de 3 până la 8 ori mai mare de trombembolism venos, 

iar cei homozigoţi care au această mutaţie au un risc de 50 până la 80 de ori 

mai mare de trombembolism venos. Totuşi, aşa cum s-a aratat în mai multe 

meta-analize, factorul V Leyden nu pare să fie un factor de risc pentru infarctul 

miocardic sau accidentul vascular cerebral ischemic 38-40 . Deşi un studiu recent a 

sugerat că ar exista o corelaţie slabă, dar semnificativă, între factorul V Leiden


şi accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1,33, 95% CI 1,12-1,58), ghidurile 

actuale nu recomandă măsurarea acestuia în vederea evaluării riscului de boală 

aterosclerotică 1,7 . 

Mutaţia genetică a protrombinei (PT G20210A), care are ca rezultat nivele 

crescute de protrombină, se asociază, asemenea factorului V Leiden, cu un 

risc mare de trombembolism venos, dar nu şi de tromboză arterială 38 . Totuşi, 

aceeaşi meta-analiză mai sus menţionată a sugerat că ar putea exista o corelaţie 

semnificativă cu accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1,44; 95% CI 1,11- 

1,86) 41 , dar această ipoteză are nevoie de confirmare în studii viitoare. 

În mod similar, deficienţa de antitrombină implică un risc predominent de 

trombembolie venoasă. De aceea, ghidurile actuale nu recomandă evaluarea de 

rutină a deficienţei de antitrombină la pacienţii cu tromboză arterială 1,7 . 

Proteina S liberă serveşte drept cofactor pentru proteina C activată în procesul 

de inactivare a factorilor V şi VIII. Au fost raportate rare cazuri de tromboză 

arterială, în mod particular în cazul deficienţei de proteina S; deficienţele acestor 

proteine reprezintă predominent factori de risc pentru trombembolia venoasă 

şi, de aceea, nu se recomandă includerea determinării nivelelor plasmatice ale 

acestor proteine în evaluarea pacienţilor cu tromboză arterială 1,7 . 

Factorul von Willebrand este o glicoproteină de dimensiuni mari produsă de 

celulele endoteliale şi, de asemenea, întâlnită şi în interiorul trombocitelor. Pe 

de o parte, el accelerează hemostaza şi tromboza, fiind un important cofactor în 

aderarea şi agregarea plachetelor sangvine şi, pe de alta parte, are rol de proteinacaraus 

(“carrier protein”) pentru factorul VIII al coagulării. Subiecţii cu nivele 

ridicate de factor von Willebrand au risc înalt de modificări trombotice. Şi, întradevar, 

o meta-analiză recentă a arătat că bărbaţii cu un nivel crescut al factorului 

von Willebrand (>126 IU/dl) au avut un odds ratio pentru boala coronariană 

de 1,83 (95% CI 1,43-2,35) comparativ cu cei cu un nivel scăzut (


4.1. Markeri de funcţie endotelială 

Endoteliul normal, un organ autocrin, paracrin şi endocrin, joacă un rol cheie 

în protecţia vasculară împotriva aterosclerozei, prin reglarea tonusului vascular, 

scăderea nivelului de lipide, inflamaţie, creştere vasculară şi trombogeneză. 

Factorii de risc convenţionali pot favoriza şi stimula procesul de ateroscleroză 

prin inducerea disfuncţiei endoteliale, ca urmare a diminuării biodisponibilităţii 

oxidului nitric (NO), principalul mediator al funcţiilor endoteliale mai sus 

menţionate 43 . 

Endoteliul disfuncţional îşi poate pierde capacitatea de a-şi exercita efectul 

protectiv la nivelul sistemului vascular, devenind astfel un important factor 

în dezvoltarea şi progresia procesului aterosclerotic 43,44 . Acest lucru nu este 

surprinzător, de vreme ce există dovezi clare ca ateroscleroză implică iniţial 

infiltrarea LDL-colesterolului prin endoteliul disfuncţional, urmată de oxidarea lui 

la nivelul intimei arteriale. Această modificare a LDL-ului conduce la eliberarea 

de fosfolipide, care potenţează disfuncţia endotelială, cu activarea procesului 

inflamator şi eliberarea factorilor de creştere, ducând la proliferarea celulelor 

musculare netede vasculare şi producere de colagen în matrix-ul celular 44 . 

Funcţia endotelială este cel mai des măsurată non-invaziv, ca răspuns 

vasodilatator la stresul de forfecare în artera brahială, tehnică cunoscută sub 

denumirea de „vasodilataţie mediata de flux“ (FMD = “flow-mediated vasodilatation”). 

Stresul parietal este indus prin eliberarea manşetei sfigmomano metrului 

după umflarea acesteia la maxim, timp de 5 minute (mini mum 50 mmHg 

peste presiunea sistolică, cu scopul de a opri fluxul de sânge arterial), la nivelul 

antebraţului. Se va induce astfel, o stare de flux crescut de scurtă durată la 

nivelul arterei brahiale (hiperemie reactivă), care provoacă eliberarea oxidului 

nitric cu vasodilataţie secundară, care poate fi vizualizată şi cuantificată prin 

ultrasonografie de înaltă rezoluţie. Vasodilataţia mediată de flux (FMD) este 

exprimată ca modificarea diametrului post-stres parietal, sub forma unui procent 

din diametrul de bază 43 . 

Deşi această tehnică apreciază numai funcţia vasomotorie a endoteliului, 

ea este o metodă atrăgătoare, deoarece este non-invazivă şi permite efectuarea 

de măsurători repetitive 43 . Mai mult, există date importante care sugerează că 

disfuncţia endotelială evaluată la nivelul antebraţului reprezintă un marker 

de evenimente cardiovasculare viitoare (Figura 9) 44 . Având în vedere faptul că 

vasodilataţia mediată de flux este în prezent o metodă în plină expansiune, fiind 

disponibila din punct de vedere comercial pe toate aparatele de ecocardiografie, 

putem presupune ca evaluarea funcţiei endoteliale va fi un important pas în 

aprecierea riscului cardiovascular în viitorul apropiat. Totuşi, este nevoie de 

cercetări suplimentare pentru a putea estima cât de mult va adăuga această


tehnică la aprecierea actuală a scorurilor de risc, precum şi modul în care poate 

fi utilizată pentru monitorizarea tratamentului. 

Microalbuminuria este un alt marker de funcţie endotelială, ce indică hiperpermeabilitatea 

endoteliului faţă de aceste macromolecule. O valoare a secreţiei 

urinare de albumina de peste 10 mg/dl (corespunzătore unui raport între albumină/ 

creatinină în urină >1 mg/mmol) se asociază cu o creştere semnificativă a riscului 

de boală aterosclerotică în populaţia generală 1 . 

Figura 9. Rata de evenimente cardiovasculare totale (fatale şi nonfatale) şi valorile medii ale 

creşterii procentuale ale funcţiei endoteliale (modificat din 44 ). 

4.2. Rigiditatea arterială 

Disfuncţia endotelială şi ateroscleroza incipientă favorizează scăderea elasticităţii 

arteriale; de aceea, creşterea rigidităţii arteriale este considerată în prezent 

un marker de ateroscleroză subclinică. 

Rigiditatea sau reducerea complianţei arterelor mari modifică timpul de re - 

flec ta re a undei arteriale. Ejecţia ventriculară generează o undă a pulsului primară 

(anterogradă), care se îndepărtează de inimă cu aşa-numita „viteză a undei 

pulsului“ (PWV= “pulse wave velocity”). Această undă este reflectată de la


nivelul arborelui arterial, generând o undă retrogradă, direcţionată către inimă. La 

subiecţii tineri, viteza undei pulsului este mică, şi astfel, unda pulsului reflectată 

ajunge la nivelul aortei după închiderea valvei aortice. De aceea, presiunea 

sistolică în aortă rămâne nemodificată, iar unda retrogradă creşte presiunea 

centrală diastolică, cu o creştere a presiunii de pefuzie coronariană; acesta este 

principalul mecanism fiziologic de creştere a perfuziei coronariene în timpul 

diastolei. La pacienţii cu factori de risc, cum ar fi hipertensiune arterială sau 

diabet zaharat, viteza undei pusului este crescută de la 5 la cca 20 m/s, ducând la 

o întoarcere precoce a undei retrograde din periferie către aortă. Astfel, aceasta 

ajunge la aortă în timpul ejecţiei ventriculului stâng, adăugând un surplus de 

presiune şi crescând presiunea arterială sistolică centrală, cu scăderea presiunii 

arteriale diastolice şi, în consecinţă, şi a pefuziei coronariene 45,46 . 

Consecinţele sunt reprezentate de creşterea postsarcinii ventriculului stâng 

şi a consumului miocardic de oxigen, împreună cu scăderea fluxului de sânge 

coronarian la nivel subendocardic în timpul diastolei 47 . Aceste mecanisme sunt 

incriminate în apariţia disfuncţiei subendocardice a ventriculului stâng, deoarece 

este demonstrat faptul că rigiditatea arterială poate cauza disfuncţia straturilor 

musculare subendocardice ale ventriculului stâng 48 . În plus, recent s-a arătat că 

rigiditatea arterelor mari reprezintă un predictor independent al mortalităţii de 

orice cauză şi de cauză cardiovasculară la pacienţii hipertensivi 49,50 . 

Viteza undei pulsului se măsoară în mod uzual ca raportul dintre distanţa 

între două puncte de pe traiectul undei pulsului şi timpul de parcurgere a 

acestei distanţe. Sunt disponibile din punct de vedere comercial diverse aparate 

(Complior). Valorile obişnuite variază de la 5 m/s la 20 m/s 45 . Recent, noi 

programe informatice (Aloka) sunt disponibile pentru măsurarea într-un singur 

punct a vitezei undei pulsului la nivelul arterei, carotide. Totuşi, acest software 

este încă în curs de validare şi necesită mai multe dovezi pentru implementarea 

sa în practica clinică. 

Conform ghidurilor actuale, măsurarea rigidităţii arteriale ar putea îmbunătăţi 

aprecierea riscului cardiovascular global şi, de asemenea, s-ar putea dovedi o 

ţintă terapeutică mai eficientă decât simpla măsurare a tensiunii arteriale, însă 

aceste ipoteze au nevoie de evaluare ulterioară 51 . 

4.3. Grosimea intima-medie 

Grosimea intima-medie (IMT = “intima-media thickness”) la nivelul arterelor 

carotide este un marker de ateroscleroză subclinică. Se măsoara cu transductorul 

de ultrasunete cu frecvenţă înaltă (≥8 MHz) pentru ambele artere carotide. O 

valoare mai mare de >1,3 mm este considerată anormală 1 . 

Subiecţii fără boală cardiovasculară cunoscută, dar care au IMT crescut au 

risc ridicat de boală coronariană sau de accident vascular cerebral. Astfel, o


îngroşare a IMT carotidian cu 0,2 mm s-a asociat cu o creştere de 33% a riscului 

relativ de infarct miocardic şi de 28% pentru accidentul vascular cerebral 52 . Mai 

mult, un studiu recent a arătat că valoarea IMT creşte odată cu avansarea bolii 

coronariene, pacienţii cu IMT mediu peste 1,15 mm având o probabilitate de 

94% de boală coronariană 53 . În plus, în alt studiu recent, IMT a fost independent 

asociată cu riscul de accident vascular cerebral, de 1,68 (95% CI 1,25-2,26) 54 . 

Măsurarea IMT ar putea îmbunătăţi aprecierea riscului cardiovascular global. 

Şi, într-adevăr, s-a demonstrat recent ca scorul de risc Framingham a crescut 

progresiv in concordanta cu cresterea IMT. Astfel, odata cu cresterea IMT, 

scorul de risc Framingham la 10 ani a crescut progresiv între 10% şi 20% în 

prezenta placilor carotidiene, şi între 5% si 20% în absenţa plăcilor carotidiene 54 . 

Mai mult decat atât, IMT-ul carotidian poate fi utilizat ca un marker surogat cu 

scopul monitorizarii efectelor unor diverse medicamente, cum ar fi statinele sau 

blocantele canalelor de calciu, pe regresia procesului de ateroscleroză 52 . 

4.4. Indicele gleznă-braţ 

Indicele gleznă-braţ de tensiune arterială (ABI = “Ankle-brachial blood 

pressure index”) este un test uşor de realizat, fără costuri ridicate, reproductibil 

şi neinvaziv, utilizat pentru detectarea aterosclerozei subclinice 1 . 

Din punct de vedere tehnic, echipamentul necesar este reprezentat de o 

manşetă clasică de tensiometru şi de un senzor Doppler ultrasonic. Se măsoară 

tensiunea arterială sistolică la nivelul arterei brahiale bilateral, folosind detectorul 

Doppler plasat în fosa antecubitală. Se aplică apoi manşeta de tensiometru la 

nivelul gleznei, iar cu ajutorul senzorului Doppler se măsoară tensiunea arterială 

sistolică în artera tibială posterioară stângă şi dreaptă şi arterele pedioase dorsale. 

Se calculează indicele ABI pentru fiecare membru inferior, fiind raportul între 

cea mai mare valoare dintre cele două tensiuni arteriale sistolice măsurate la 

nivelul membrului inferior (tibială posterioară şi pedioasă dorsală) şi media 

dintre tensiunile arteriale brahiale stângă şi dreaptă. În cazul în care apare o 

discrepanţă mai mare de 10 mmHg între valorile tensiunii arteriale ale celor două 

braţe, cea mai mare măsurătoare este introdusă în formula de calcul a indicelui 

ABI. De asemenea, este necesară măsurarea tensiunilor la nivelul ambelor 

membre inferioare şi calcularea indicelui ABI pentru fiecare membru inferior 

în parte. Un indice ABI


de infarct miocaridc fatal, prin comparaţie cu utilizarea numai a factorilor de 

risc convenţionali. De aceea, este foarte probabil ca indicele ABI să fie inclus în 

sistemele de scor de risc cardiovascular, îmbunătăţind astfel acurateţea acestora; 

această ipoteză mai are însă nevoie de cercetare 56 . 

Concluzii 

Boala aterosclerotică, de tipul bolii coronariene şi accidentului vascular cerebral, 

reprezintă principala cauză de mortalitate şi morbiditate în lume. Există 

însă diferenţe majore în ceea ce priveşte mortalitatea în diverse ţări europene, 

menţinându-se rate crescute de mortalitate în Europa Centrală şi de Est şi rate 

relativ scăzute de mortalitate în Europa de Vest, Nord şi Sud. Un procent 

cu prins între 70% şi 90% din riscul de boală aterosclerotică poate fi explicat 

prin diferite asocieri între factorii de risc convenţionali, cum ar fi fumatul, dis lipidemia, 

hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, factori psihosociali, dieta 

necorespunzătoare şi sedentarismul. Dintre facorii mai noi de risc pentru ateroscle 

roză, cei mai bine descrişi sunt marker-ii de inflamaţie; cel mai probabil, 

ei ar trebui incluşi în modelele viitoare de estimare a riscului global. În mod 

si mi lar, ar trebui utilizate noi metode pentru diagnosticul aterosclerozei în fazele 

sale subclinice, permiţând un diagnostic precoce şi optimizarea tratamentului 

pacien ţilor. 

Bibliografie 

1 De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., et al. European guidelines on cardiovas 

cu lar disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and 

other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted 

by repre sen tatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev. 

Rehabil. 2003; 10(Suppl 1): S1-S78. 

2 Scholte op Reimer W.J.M., Gitt A.K., Boersma E., Simoons M.L. (eds.). Cardiovascular 

Diseases in Europe. Euro Heart Survey and National Registries of Cardiovascular 

diseases and Patient Management – 2004. Sophia Antipolis; European Society of 

Cardiology; 2004. 

3 Mackay J., Mensah G.A. (eds.). The Atlas of Heart Disease and Stroke. Published by 

the World Health Organization in collaboration with the Centers for Disease Control and 

Prevention; 2004. 

4 The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. 

Myocardial infarction redefined. A consensus document of The Joint European Society 

of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of 

Myocardial Infarction. Eur. Heart J. 2000; 21: 1502-13. 

5 Rosengren A., Wallentin L., Simoons M., et al. Cardiovascular risk factors and clinical 

presentation in acute coronary syndromes. Heart 2005; 91: 1141–1147. 

6 Hasdai D., Behar S., Wallentin L., et al. A prospective survey of the characteristics, 

treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the 

Mediterranean basin The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart


Survey ACS). Eur. Heart J. 2002; 23: 1190-1201. 

7 Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Braunwald E. (eds.). Braunwald’s Heart Disease. A 

Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders, 2005. 

8 Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. 

Med. 2005; 352: 1685-95. 

9 Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein 

on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-8. 

10 Maier W., Altwegg L.A., Corti R., et al. Inflammatory markers at the site of ruptured 

plaque in acute myocardial infarction locally increased interleukin-6 and serum amyloid 

A but decreased C-reactive protein. Circulation 2005; 111: 1355-1361. 

11 Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease 

detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9. 

12 Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., et al. C-reactive protein and other markers 

of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 

2000; 342: 836-43. 

13 Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and low-density 

lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. 

Med. 2002; 347: 1557-65. 

14 Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, 

and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy 

American women. Circulation 2003; 107: 391-97. 

15 Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of 

future cardiovascular events. Circulation 2003; 108: 2993-9. 

16 Ridker P.M., Wilson P.W., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic 

syndrome and to assessment of global cardiovascular risk Circulation 2004; 109: 2818- 

25. 

17 Smith S.C. Jr., Anderson J.L., Cannon R.O., et al. CDC/AHA Workshop on markers 

of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health 

practice: report from the clinical practice discussion group. Circulation 2004; 110: 550-3. 

18 Sabatine M.S., Braunwald E. Another look at the age-old question which came first, the 

elevated C-reactive protein or the atherothrombosis J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 

244-5. 

19 Ridker P.M. JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of 

cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein 

cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the 

JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7. 

20 Frosst P., Blom H.J., Milos R., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: 

a common mutation in methylenetetrahydrofoloate reductase. Nat. Genet. 1995; 10: 

1113. 

21 Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on 

causality from a meta-analysis. BMJ 2002; 325: 1202-6. 

22 Hoogeven E.K., Kostense P.J., Jacobs C., et al. Hyperhomocysteinemia increases risk 

of death, especially in type 2 diabetes. 5-year follow-up of the Hoorn study. Circulation 

2000; 101; 1506-11. 

23 Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality 

in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 1997; 337; 230-36. 

24 Zylberstein D.E., Bengtsson C., Bjorkelund C., et al. Serum homocysteine in relation


to mortality and morbidity from coronary heart disease: a 24-year follow-up of the 

population study of women in Gothenburg. Circulation 2004; 109: 601-6. 

25 Vasan R.S., Beiser A., D’Agostino R.B., et al. Plasma homocysteine and risk of 

congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289; 

1251-7. 

26 Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease 

and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22. 

27 Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M., et al; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine 

lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 

2006; 354: 1578-88. 

28 Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M, et al. What does my patient’s coronary artery 

calcium score mean Combining information from the coronary artery calcium score 

with information from conventional risk factors to estimate coronary heart disease risk. 

BMC Medicine 2004; 2: 31-42. 

29 Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., et al. Quantification of coronary artery 

calcium using ultrafast computed tomography. J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 15: 827-32. 

30 Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M., et al. Using the coronary artery calcium score to 

predict coronary heart disease events. A systematic review and meta-analysis. Arch. 

Intern. Med. 2004; 164: 1285-92. 

31 Vliegenthart R., Oudkerk M., Hofman A., et al. Coronary calcification improves 

cardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation 2005; 112: 572-7. 

32 Oei H.S., Vliegenthart R., Hofman A., et al. Risk factors for coronary calcification in 

older subjects. The Rotterdam Coronary Calcification Study. Eur. Heart J. 2004; 25: 48- 

55. 

33 Greenland P., LaBree L., Azen S.P., et al. Coronary artery calcium score combined with 

Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291: 

210-5. 

34 O’Rourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F., et al. American College of Cardiology/ 

American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computed 

tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation 

2000; 102: 126-40. 

35 Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major 

cardiovascular diseases and nonvascular mortality. An individual participant metaanalysis. 

JAMA 2005; 294: 1799-809. 

36 Pradhan A.D., LaCroix A.Z., Langer R.D., et al. Tissue plasminogen activator antigen 

and D-dimer as markers for atherothrombotic risk among healthy postmenopausal 

women. Circulation 2004; 110: 292-300. 

37 Koenig W., Rothenbacher D., Hoffmeister A., et al. Plasma fibrin D-dimer levels and 

risk of stable coronary artery disease: results of a large case-control study. Arterioscler. 

Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1701-5. 

38 Boekholdt S.M., Bijsterveld N.R., Moons A.H., et al. Genetic variation in coagulation 

and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic 

review. Circulation 2001; 104: 3063-8. 

39 Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., et al. Factor V Leiden: The Copenhagen 

City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002; 100: 3-10. 

40 Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, 

and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial


circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am. Heart J. 2003; 146: 948- 

57. 

41 Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., et al. Meta-analysis of genetic studies in 

ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 

controls. Arch. Neurol. 2004; 61: 1652-61. 

42 Whincup P.H., Danesh J., Walker M., et al. von Willebrand factor and coronary heart 

disease. Prospective study and meta-analysis. Eur. Heart J. 2002; 23: 1764–70. 

43 Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et al. Guidelines for the ultrasound 

assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A 

Report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J. Am. Coll. Cardiol. 

2002; 39: 257–65. 

44 Perticone F., Ceravolo R., Pujia A., et al. Prognostic significance of endothelial 

dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-6. 

45 London G.M., Guerin A. Influence of arterial pulse and reflective waves on systolic 

blood pressure and cardiac function. J. Hypertens. 1999; 17 suppl 2: S3-6. 

46 O’Rourke M.F. Wave travel and reflection in the arterial system. J. Hypertens. 1999; 17 

suppl 5: S45-7. 

47 Ohtsuka S., Kakihana M., Watanabe H., et al. Alterations in left ventricular wall stress 

and coronary circulation in patients with isolated systolic hypertension. J. Hypertens. 

1996; 14: 1349-55. 

48 Vinereanu D., Nicolaides E., Boden L., et al. Conduit arterial stiffness is associated with 

impaired left ventricular subendocardial function. Heart. 2003; 89: 449-50. 

49 Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of 

all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: 

1236-41. 

50 Blacher J., Asmar R., Djane S., et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of 

cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1111-7. 

51 Safar M.E., London G.M. for The Clinical Committee of Arterial Structure and Function, 

on behalf of the Working Group on Vascular Structure and Function of the European 

Society of Hypertension. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: 

recommendations of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2000; 18: 

1527-35. 

52 de Groot E., Hovingh G.K., Wiegman A., et al. Measurement of arterial wall thickness 

as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004; 109: III33-8. 

53 Kablak-Ziembicka A., Tracz W., Przewlocki T., et al. Association of increased carotid 

intima-media thickness with the extent of coronary artery disease. Heart 2004; 90: 1286- 

90. 

54 Touboul P.J., Labreuche J., Vicaut E., et al. GENIC Investigators. Carotid intima-media 

thickness, plaques, and Framingham risk score as independent determinants of stroke 

risk. Stroke 2005; 36: 1741-5. 

55 Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P., et al. Prevention Conference V. Beyond 

secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention. 

Noninvasive tests of atherosclerotic burden. Writing Group III. Circulation 2000; 101: 

E16-22. 

56 Lee A.J., Price J.F., Russell M.J., et al. Improved prediction of fatal myocardial infarction 

using the ankle brachial index in addition to conventional risk factors: the Edinburgh 

Artery Study. Circulation 2004; 110: 3075-80.


ABORDAREA ACTUALĂ A STRATIFICĂRII RISCULUI 

ÎN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE 

FĂRĂ SUPRADENIVELARE DE ST: UTILITATEA 

BIOMARKERILOR 

Ruxandra Jurcuţ, Mihaela Rugină, Carmen Ginghină, Eduard Apetrei 

Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Universitatea de Medicină 

şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

Stratificarea riscului – elemente clinice 

Stratificarea riscului – markeri biologici 

- de leziune miocardică 

- de infl amaţie 

- de disfuncţie endotelială 

- de activare plachetară 

- de stres hemodinamic 

Strategia multimarker în stratificarea 

riscului coronarian 

Introducere 

Ultimii 20 de ani au cunoscut evoluţii importante în înţelegerea patogenezei 

aterosclerozei. Ipotezele patogenetice istorice au evoluat către concepte şi 

para digme complet noi, care integrează multipli factori în iniţierea şi evoluţia 

bolii. Conform conceptelor actuale, procesele pivot în iniţierea şi progresia 

aterosclerozei sunt disfuncţia endotelială şi inflamaţia 1-3 . În acest context, 

ateroscleroza şi tromboza se constituie în doua procese relativ interdependente, 

putând fi deci integrate în termenul de „aterotromboză“ (Figura 1). 

În urma editării de ghiduri de management dedicate sindroamelor coronariene 

acute fără supradenivelare de ST, recunoaşterea crescândă a diagnosticului 

de angină instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de ST (NSTEMI) a 

condus la o creştere a registrelor care conţin internări în unităţile coronariene a 

pacien ţilor cu sindroame coronariene acute. Prognosticul acestor pacienţi rămâne 

o problema serioasă, iar îmbunătăţirea stratificării riscului este asociată cu 

o spitalizare selectivă şi un tratament optim adresat pacienţilor cu risc cres cut. 

Riscul cumulat pentru un eveniment ischemic în timpul fazei acute şi a următoarelor 

3 luni este de aproximativ 50%, probabil datorită timpului lung necesar 

„stabilizării“ plăcii 4 . 

Pentru o stratificare optimă a riscului şi un tratament patogenic cât mai 

eficient este în primul rând necesară o foarte bună cunoaştere a mecanismelor 

subtile care stau la baza instabilizării plăcii aterosclerotice înaintea momentului


declanşării fenomenului coronarian acut. Astfel, evaluarea prognosticului pacienţilor 

cu sindroame coronariene acute se va baza pe alegerea unor markeri de risc 

pe un fundament patogenic, ceea ce va ameliora şi alegerea unor linii adecvate 

de tratament. 

Figura 1. Legătura între factorii de risc cardiovasculari, disfuncţia endotelială, inflamaţie şi 

sindroamele coronariene acute – model patogenic (după Corti R et al, 2003) 

Este importantă identificarea pacienţilor la care la nivelul plăcilor vulnerabile 

există riscul de apariţie a evenimentelor trombogene (ruptura plăcii, tromboza 

acută şi vasoconstricţia). La aceşti pacienţi, sunt importanţi şi alţi factori în afara 

caracteristicilor plăcii, cum ar fi: statusul procoagulant seric sau instabilitatea 

miocardului. Astfel, Naghavi et al. 4 au propus conceptul de pacient vulnerabil, 

ca fiind pacientul la care se întâlnesc placa vulnerabilă, «sângele vulnerabil» (cu 

concentraţii crescute de factori protrombotici şi proinflamatori) şi «miocardul 

vulnerabil» (susceptibil de a dezvolta aritmii fatale). Aceşti pacienţi prezintă un 

risc de peste 5% la 1 an de dezvoltare a unui sindrom coronarian acut sau a unei 

morţi subite coronariene. 

Stratificarea riscului – elemente clinice 

După diagnosticarea sindromului coronarian acut, pasul următor este acela 

de încadrare într-o clasă de risc (în funcţie de probabilitatea de progresie la 

infarct miocardic sau de riscul vital), scopul final fiind acela de a alege strategia 

terapeutică optimă. O astfel de evaluare trebuie făcută încă de la internarea 

pacientului, pe datele clinice, electrocardiografice şi biochimice disponibile.


Este însă recomandată şi reevaluarea pacienţilor în mai multe etape, în funcţie 

de datele disponibile în momentele ulterioare. 

Astfel, vârsta înaintată şi sexul masculin se asociază cu forme mai severe de 

boală coronariana, precum şi cu o evoluţie mai defavorabilă. şi alţi factori de risc 

tradiţionali, cum ar fi tabagismul, hipertensiunea arterială sau diabetul zaharat 

se corelează cu o evoluţie încărcată de evenimente cardiovasculare adverse. 

Un factor important care grevează riscul ulterior al pacientului cu sindrom 

coronarian acut este reprezentat chiar de evoluţia lui clinică. Astfel, repetiţia 

manifestărilor ischemice, prezenţa anginei de repaus sau durata episoadelor 

anginoase, prezenţa fenomenelor de insuficienţă ventriculară stângă sunt toate 

elemente de prognostic nefavorabil 5 . 

La rândul său, electrocardiograma de la internare, şi apoi traseele electrocardiografice 

seriate sunt necesare în evaluarea completă a prognosticului. Astfel, 

pacienţii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai mare de evenimente 

cardiace ulterioare comparativ cu cei care prezintă inversarea undei T, care la 

rândul lor au un risc mai mare decât cei cu ECG normal la internare 6 . 

Ecocardiografia poate şi ea aduce date prognostice importante, ţinând cont că 

funcţia ventriculului stâng este un element important de prognostic la pacienţii 

cu boală coronariană. După stabilizarea pacientului şi înainte de externare este 

utilă efectuarea unui test de stres (electrocardiografic sau imagistic) care aduce 

date suplimentare în evaluarea prognosticului pe termen mediu şi lung. Testul de 

efort are în principal o înaltă valoare predictivă negativă 7 în acest context. 

Cele mai directe informaţii asupra extensiei bolii coronariene le aduce însă 

coronarografia. Pacienţii cu afectare multivasculară, la fel ca şi cei cu stenoze 

multiple seriate sau stenoze ale trunchiului comun al arterei coronare stângi au 

un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiovasculare adverse. Evaluarea 

coronarografică este cu atât mai importantă în contextul în care se preconizează 

un tratament prin revascularizare (intervenţională sau chirurgicală). 

În urma acestui bilanţ complet, care se efectuează în mai mulţi timpi, 

individualizat, după internarea pacienţilor cu sindroame coronariene acute, 

Ghidul European de Management al sindroamelor coronariene acute fără 

supradenivelare de ST 8 a stabilit recomandările de evaluare a riscului prezentate 

în Tabelul 1. 

Tabelul 1. Recomandări ESC pentru evaluarea riscului în SCA fără supradenivelare de ST 8 

Markeri de risc trombotic 

(pentru riscul acut) 

a. Durere toracică recurentă 

b. Subdenivelare de segment ST 

c. Modificări dinamice ale segmentului ST 

d. Nivel crescut de troponine cardiace 

e. Tromb prezent la coronarografie


Markeri ai unor suferinţe primare 

(riscul pe termen lung) 

B1: Markeri clinici 

a. Vârsta 

b. Istoric de infarct miocardic, bypass coronarian, 

diabet, insuficienţă cardiacă congestivă, 

hipertensiune 

B2: Markeri biologici 

a. Disfuncţie renală (creatinină serică crescută sau 

clearance creatinină scăzut) 

b. Markeri inflamatori, creşterea CRP, fibrinogen, 

IL-6 

B3: Markeri angiografici 

a. Disfuncţie de VS 

b. Extinderea bolii coronariene 

N.B.: Evaluarea trebuie sa fie precisă, de încredere şi, de preferat, uşor de efectuat, rapid disponibilă şi cu costuri mici. 

Nivelul de dovezi pentru toţi markerii: A 

Pe baza studiilor terapeutice ce au inclus populaţii largi de pacienţi cu 

sindroame coronariene acute fără supradenivelare de ST, au fost definite şi validate 

şi alte scoruri de risc. Astfel, pornind de la studiile TIMI 11B şi ESSENCE, s-a 

definit scorul de risc TIMI 9 pentru SCA, care cuprinde o combinaţie a vârstei, 

caracteristicilor clinice, modificărilor EKG şi markerilor de leziune miocardică 

(Tabelul 2). Scorul a fost validat pe populaţiile acestor studii, fiind proporţional 

cu incidenţa decesului, recurenţei ischemiei miocardice şi a necesarului de 

revascularizaţie. Pe un lot de 491 de pacienţi cu angină instabilă internaţi în 

Clinica de Cardiologie a Institutului de Boli Cardiovasculare în 2002, s-a obţinut 

o confirmare a validităţii scorului TIMI 10 . 

Tabelul 2. Scorul de risc TIMI (după Antman et al, JAMA 2000) 

Scor 

Incidenţa decesului, IMA nou sau recurent, 

ischemiei recurente necesitând revascularizaţie 

0/1 4,7% 

2 8,3% 

3 13,2% 

4 19,9% 

5 26,2% 

6/7 40,9% 

Elementele scorului de risc 

Pentru fiecare element al scorului se acordă un punct dacă este prezent şi 0 puncte dacă este absent: 

• vârsta >65 ani 

• prezenţa a ≥3 factori de risc coronarian 

• stenoză coronariană cunoscută anterior ≥50% 

• prezenţa devierii segmentului ST pe electrocardiograma de internare 

• ≥2 episoade de angină în cele 24 ore anterioare 

• utilizarea de aspirină în cele 7 zile anterioare 

• creşterea markerilor cardiaci


Stratificarea riscului – markeri biologici 

Un rol foarte important, în special în urma studiilor ultimilor ani, îl au markerii 

biochimici care reflectă diverse procese fiziopatologice din cadrul sindroamelor 

coronariene acute : markerii de leziune miocardică, markerii inflamatori, de 

disfuncţie endotelială sau markerii protrombotici. 

Markerii biochimici utilizabili ca factori de prognostic la pacienţii cu 

sindroame coronariene acute sunt proteine eliberate fie în urma injuriei miocitare, 

fie în urma proceselor care au loc la nivelul plăcii de aterom active. Aceşti markeri 

trebuie să îndeplinească o serie de caracteristici 11 pentru a putea fi utilizaţi în 

stratificarea riscului, şi anume: 

• posibilitate de standardizare şi de control al variabilităţii măsurătorii 

• independenţa faţă de factorii de risc stabiliţi 

• asociere cu end-pointurile clinice în studii observaţionale şi trialuri 

clinice 

• existenţa unor norme populaţionale stabilite 

• capacitatea de a ameliora puterea prognostică peste cea a factorilor de 

risc tradiţionali 

• generalizarea rezultatelor la diverse grupuri populaţionale 

• costuri acceptabile 

Este dificil de prezentat o listă exhaustivă a acestor biomarkeri, dar în 

continuare îi vom trece în revistă pe cei mai importanţi din punct de vedere 

patogenic şi prognostic. 

Markerii de leziune miocardică 

Evoluţia impresionantă a paradigmelor legate de sindroamele coronariene 

acute, dar mai ales evoluţiile tehnice privind măsurarea markerilor cardiaci din 

ultimele decade, au condus nu numai la o redefinire a infarctului miocardic (IM) 

acut, dar şi la extinderea rolului markerilor cardiaci în stratificarea riscului şi 

deciziile de tratament. 

Cu numai 10 ani în urmă, discuţia despre biomarkerii cardiaci se limita la 

CK-MB, aspartat-aminotransferază şi lactat-dehidrogenază. Aceste enzime sunt 

eliberate în contextul mionecrozei, şi de aceea au fost utilizate în diagnosticul 

infarctului miocardic. 

Standardul de aur al diagnosticului IM a fost pentru mai mulţi ani dozarea 

CK-MB, izoforma cardiospecifică a CK. Totuşi, dozarea CK-MB nu detecta 

toate necrozele miocardice. Acest lucru a fost dovedit în contexte clinice cum ar 

fi bypassul aortocoronarian pentru angina instabilă, la care biopsiile miocardice 

arătau necroze miocardice minore, neasociate însă cu o creştere a CK-MB 

seric, sau prin biopsii miocardice la pacienţii care au suferit o moarte subită cu 

micronecroze miocardice neînsoţite de o creştere a CK-MB seric 12 .


Rolul CK-MB este în ultimii ani preluat de markeri biochimici cu specificitate 

şi sensibilitate superioare pentru leziunea miocardica. Astfel, troponinele (T, 

I şi C) sunt subunităţi ale complexului troponină – tropomiozină asociat cu 

filamentele subţiri miocitare, complex implicat în reglarea contracţiei musculare 

striate. Au fost dezvoltate teste cu anticorpi monoclonali specifici pentru 

formele cardiace ale troponinelor. Utilizarea acestor teste sensibile şi rapide 

poate identifica micronecrozele miocardice chiar atunci când diagnosticul de IM 

fusese exclus pe baza definiţiei clasice. Consecinţa firească a acestei evoluţii a 

constituit-o adoptarea unei noi definiţii a infarctului miocardic, prin consens, 

a Societăţilor Europeană şi Americană de Cardiologie, în septembrie 2000 13 , 

definiţie care subliniază utilitatea troponinelor cardiace ca marker preferat de 

necroză miocardică în contextul simptomelor de ischemie coronariană în practica 

clinică (Tabelul 3). 

Tabelul 3. Noua definiţie a infarctului miocardic acut, evolutiv sau recent (cf.13) 

Îndeplinirea a cel puţin unul dintre următoarele criterii: 

1.Creştere tipică a nivelelor serice ale markerilor biochimici de necroză miocardică (troponina cu 

creştere şi scădere gradată, CK-MB cu creştere şi scădere mai rapidă), asociată cu cel puţin una din 

următoarele caracteristici: 

- simptome de ischemie 

- apariţia undelor Q patologice pe ECG 

- modificări EKG indicative de ischemie (supradenivelare sau subdenivelare de segment ST) 

sau 

- intervenţia pe coronare (de exemplu, angioplastie coronariană) 

2. Caracteristici morfopatologice de infarct miocardic acut 

În comparaţie cu CK-MB, troponinele sunt mult mai sensibile în detectarea 

injuriei miocardice. Cinetica de eliberare a troponinelor T şi I este similară – 

ambele sunt detectabile în ser la cca 4-12 ore după debutul necrozei miocardice, 

şi ating valorile maxime între 12 şi 48 de ore de la debutul clinic al sindromului 

coronarian acut, în funcţie de durata ischemiei şi de eventuala prezenţă a 

reperfuziei 14 . Ca urmare, recomandările actuale includ o măsurare a troponinei 

la prezentarea pacientului, urmată de măsurări seriate la 8-12 ore după debutul 

simptomelor. Ambele forme de troponină prezintă nivele serice crescute câteva 

zile după evenimentul coronarian acut, cu observaţia ca troponina I are un 

clearance mai rapid decât troponina T. Pe de altă parte, datorită timpului de 

înjumătăţire relativ lung, nici unul dintre aceşti doi markeri nu sunt ideali pentru 

detectarea reinfarctizării. 

Ca o observaţie, trebuie menţionat ca o proteină care este exprimată numai 

în viaţa fetală poate fi reexprimată în ser ca răspuns la o injurie tisulară, fiind 

astfel un marker mai puţin specific. În cazul troponinelor, TnI nu este exprimată 

fetal în ţesuturi extracardiace, în timp ce izoforma cardiacă a TnT este exprimata


fetal şi în muşchiul scheletic, ceea ce poate conduce la o scădere a specificităţii 

determinării. Aici intervine importanţa celorlalţi markeri de injurie miocardica 

şi a tabloului clinic. 

Măsurarea concentraţiei serice a troponinei este şi un instrument predictiv 

puternic în ceea ce priveşte evoluţia şi stratificarea riscului la pacienţii cu 

sindroame coronariene acute fără supradenivelare de ST. În cele ce vor urma 

trebuie ţinut cont că, până în anul 2000, la adoptarea consensului de redefinire 

a IM, exista entitatea de angină instabilă cu creşterea troponinei T ca o clasă 

a anginei instabile. În acest context, Hamm et al au demonstrat că frecvenţa 

evenimentelor cardiace adverse majore în timpul şi după spitalizarea pentru 

angină instabilă este de 15% la pacienţii cu troponină T pozitivă, faţă de doar 

1,9% la pacienţii cu troponina T negativă (p = 0,003) 15 . 

Rezultatele acestui prim studiu au fost confirmate apoi pe loturi mari de 

pacienţi, în studii care au investigat riscul de deces sau de IM non fatal pe 

termen scurt, mediu sau lung după un episod de sindrom coronarian acut fără 

supradenivelare de ST. Astfel, trialul FRISC (Fragmin during InStability in 

Coronary artery disease) a observat o corelaţie strânsă între nivelul crescut de 

troponină şi mortalitatea la 30 de zile şi la 5 luni 16 , pentru ca datele publicate 

ulterior (2000, N Engl J Med) să confirme aceleaşi rezultate după o urmărire de 

până la 4 ani a pacienţilor din studiul FRISC. Pentru troponina I, confirmarea 

a venit de la studiul TIMI IIIB (Thrombolysis in Myocardial Infarction), care a 

evidenţiat o creştere a mortalităţii la 42 de zile la pacienţii cu angină instabilă şi 

troponina I pozitivă la prezentare, această creştere a riscului fiind proporţională 

cu nivelul troponinei I iniţial 17 . 

O metaanaliză publicată de Ottani et al. 18 în 2000, care a luat în calcul 

rezul tatele a 12 trialuri publicate pe o perioada de 8 ani a arătat că o creştere a 

troponinelor conduce la un risc relativ de infarct miocardic sau deces la 30 de 

zile de 2,86 (95% CI, 2,35-3,47; p


inflamator arterial, ceea ce îl îndreptăţea pe Russel Ross să scrie în 1999 în primele 

rânduri ale articolului său „Ateroscleroza este o boală inflamatorie“ 23 . Acest 

proces complex care se petrece la nivelul vascular, pentru a transforma placa 

aterosclerotică în placă vulnerabilă este răspunsul la factorii de risc tradiţionali 

care conduc într-un prim timp la disfuncţie endotelială. Scăderea concentraţiei 

celulare a NO, creşterea eliberării locale de radicali liberi de oxigen, creşterea 

nivelului de LDL oxidat - sunt câţiva dintre triggerii disfuncţiei endoteliale care 

conduc la declanşarea cascadei inflamatorii la acest nivel. 

Dovezile clinice legate de acest proces sunt reprezentate de creşterea nive - 

lurilor circulante ale markerilor inflamatori în cadrul bolii vasculare aterosclerotice, 

cu precădere în condiţii de instabilitate (ex. fibrinogen, proteina C 

reactivă, ami loid seric A 24 , interleukina-6 25 , inteleukina-18 26 , TNF-α, proteina 

plasmatica aso ciată sarcinii – PAPP-A 27 , moleculele de adeziune leucocitara 

ICAM-1, VCAM, selectine 28 etc.) (Tabelul 4). Această teorie este sprijinită şi de 

studii epidemiologice care au demonstrat implicaţiile prognostice ale creşterii 

markerilor inflamatori circulanţi, în corelaţie cu studiile fiziopatologice descrise 

anterior. Proteina C-reactivă este însă singurul dintre biomarkerii inflamaţiei 

la care dovezile experimentale şi clinice au contribuit la introducerea sa în 

practica clinică, şi de aceea va fi principalul marker despre care voi discuta în 

continuare. 

Tabelul 4. Biomarkeri ai inflamaţiei şi ai disfuncţiei endoteliale (după Armstrong et al, 2006). 

CRP, proteina C-reactivă; SAA, serum-amiloid A; SCA, sindrom coronarian acut; FvW, factor 

von Willebrand; sICAM, soluble intercellular adhesion molecule; sVCAM, soluble vascular 

adhesion molecule. 

Marker Corelaţie fiziopatologică Aplicaţii clinice 

Reactanţi de fază acută 

CRP Disfuncţie endotelială, • stratificarea riscului 

activare complement 

• scăderea sub tratament cu statine 

prezice prognostic favorabil al SCA 

• validare posibilă ca ţintă terapeutică 

SAA Modificare metabolism HDL; • necesită studii de confirmare 

chemokine 

Activare endotelială 

FvW Adeziune şi activare plachetară, • stratificarea riscului 

asociere cu factor VIII, disfuncţie • nivel redus FvW poate fi un mecanism 

endotelială, reactant fază acută pentru beneficiu enoxaparină 

• necesită studii de confirmare 

sICAM-1, Adeziune leucocitară • mică specificitate pentru SCA 

sVCAM-1 

• mai utile în angina stabilă 

• necesită studii de confirmare 

sE-selectină Adeziune leucocitară • mai utilă în angina stabilă


Proteina C-reactivă 

Dintre toţi aceşti posibili markeri inflamatori, cea mai extensiv studiată a 

fost proteina C reactivă (CRP) 29 . Produsă în ficat ca răspuns la interleukina-6, 

CRP este un reactant de fază acută care a fost iniţial considerat mai degrabă 

un martor «pasiv» al inflamaţiei vasculare. Modelele alternative reprezentând 

posibila relaţie dintre marker şi procesul subiacent (factor vs marker de risc) 

sunt schematizate în Figura 2. Studiile ultimilor ani au adus însă dovezi bogate în 

sprijinul ideii că CRP joacă de fapt un rol activ în aterogeneză. 

Figura 2. Modele alternative pentru rolul markerilor inflamatori în boala coronariană ischemică 

[după 11 ] 

Astfel, CRP exercită asupra endoteliului o multitudine de efecte care favorizează 

fenotipul proinflamator şi proaterogen. De exemplu, CRP scade expresia 

endotelială a NO sintetazei (eNOS) şi destabilizează ARNm pentru eNOS, având 

astfel ca rezultat scăderea eliberării bazale şi stimulate a NO la nivel endotelial 30 . 

De asemenea, CRP stimulează sinteza de endotelină-1 şi interleukină-6, stimulează 

sinteza moleculelor de adeziune şi a MCP-1, astfel stimulând aderenţa la 

endoteliu a monocitelor şi diferenţierea lor în macrofage 31 . În ultimul an s-au 

menţionat în literatură şi date privind rolul CRP de a facilita apoptoza celulelor 

endoteliale şi de a inhiba angiogeneza (Verma et al, date nepublicate, 2003, cf 

32), precum şi de a creşte semnificativ expresia NF-kB, un factor transcripţional 

cheie în procesul de aterogeneză 32 .


Numeroase studii epidemiologice mari efectuate atât la indivizi sănătoşi cât 

şi la pacienţi cu sindroame coronariene acute au dovedit rolul CRP ca predictor 

independent puternic al evenimentelor cardiovasculare adverse 32-39 . Legătura 

dintre CRP şi patogenia sindroamelor coronariene acute este studiată deja de 

2 decenii 40 , dar un studiu de referinţă este cel al lui Liuzzo et al. 41 , în care s-a 

dovedit pentru prima dată că pacienţii cu angină instabilă care au prezentat valori 

crescute ale CRP (>3 mg/l) şi ale serum-amiloidului A au un risc crescut de deces, 

IMA şi necesitate de revascularizare miocardică faţă de pacienţii cu CRP scăzut 

(Figura 3). Investigatorii studiului TIMI au arătat că această creştere a riscului 

cardiovascular prezisă de valori ridicate ale CRP este prezentă încă de la 14 

zile de la debutul SCA 42 . Si mai interesant, acest studiu a adus informaţii despre 

valoarea predictivă însumată a CRP şi a troponinei, fiind practic primul studiu 

care se înscrie în ideea unei strategii multimarker de predicţie în sindroamele 

coronariene acute. În studiul CAPTURE (Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy 

in Unstable Angina Refractory to standard treatment) rezultatele au arătat că, 

deşi doar măsurarea troponinei are valoare pentru stabilirea prognosticului la 

72 ore, CRP este şi el alături de troponina un factor de prognostic independent 

pentru evenimentele cardiovasculare la 6 luni 43 . 

Figura 3. Valoarea prognostică a nivelului CRP în sindroamele coronariene acute (după Ferreiros 

C et al. 44 , 1999) 

Valoarea prognostică a creşterii CRP la pacienţii cu sindroame coronariene 

acute se menţine însă până la câţiva ani de urmărire, aşa cum s-a arătat pe lotul 

din trialul FRISC, după o perioada de urmărire de până la 37 luni 45 . 

De asemenea, în Women’s Health Study, s-a introdus observaţia că, deşi 

femeile aparent sănătoase prezentau nivel scăzut de LDL colesterol (≤130


mg/dl), hsCRP continua să prezică o creştere de aproximativ 3 ori a riscului 

cardiovascular la femeile din cuartila 4 faţă de prima cuartilă 46 . Acelaşi studiu 

a dovedit că dintre mai mulţi biomarkeri de risc, CRP a asociat cea mai mare şi 

semnificativă creştere a riscului cardiovascular într-o populaţie de femei aparent 

sănătoase. 

În plus faţă de evenimentele coronariene, hsCRP reprezintă şi un predictor 

al afectării cerebrovasculare şi bolii vasculare periferice, precum şi al morţii 

subite 47 . A fost dovedită şi asocierea dintre sindromul metabolic, constelaţie de 

factori de risc cardiovascular, şi creşterea CRP, precum şi efectul aditiv ca marker 

de risc al acestor elemente în prezicerea riscului coronarian şi de dezvoltare a 

diabetului zaharat 48,49 (Figura 4). 

Figura 4. Valoarea prognostică a nivelului CRP asociat sindromului metabolic în sindroamele 

coronariene acute [după 50 ] 

Există şi studii mai recente care aduc date diferite asupra asocierii dintre 

valorile CRP şi încărcarea aterosclerotică. Astfel, Dallas Heart Study, ce a 

inclus o populaţie largă cu vârste cuprinse între 30-65 ani, a arătat o corelaţie 

modestă între nivelul hsCRP şi extensia aterosclerozei evaluată prin metode 

imagistice (EBCT sau rezonanţă magnetică) 51 . Aceste rezultate sugerează că o 

concentraţie crescută de CRP reflectă compoziţia, morfologia şi stabilitatea plăcilor 

aterosclerotice, şi nu extinderea lor în sistemul arterial. Aceleaşi rezul tate 

au fost obţinute într-un studiu desfăşurat în Clinica de Cardiologie a Institutului 

de Boli Cardiovasculare, în care s-a notat o lipsă de corelaţie între nivelul 

CRP şi extensia bolii aterosclerotice cuantificată atât prin numărul de leziuni 

coronariene semnificative depistate coronarografic, cât şi prin indicele intimamedia 

carotidian 52 . 

Rămâne întrebarea dacă proteina C-reactivă a adunat suficiente dovezi pentru 

a fi introdusă în practica de stratificare a riscului în ghidurile de management 

în sindroamele coronariene acute. Un răspuns important la aceasta întrebare a


venit în 2003, prin publicarea unei declaraţii ştiinţifice de către American Heart 

Association şi Center for Diseases Control and Prevention 11 . Astfel, declaraţia 

subliniază că, dintre markerii inflamatori, dovezile actuale sprijină introducerea 

în practica clinică doar a CRP, şi anume a testării de tip high sensitivity (hs)-CRP, 

exprimat în mg/l. Practic, implicaţia prognostică a măsurării CRP este sintetizată 

de Figura 5 (după 53 ). 

Figura 5. Interpretarea valorilor testului hs-CRP. Corelaţii cu riscul cardiovascular [după 53 ]. 

Când şi la ce pacienţi măsurăm CRP 

Declaraţia AHA/CDC susţine utilizarea testării hs-CRP în sindroamele coronariene 

acute sau după intervenţiile percutane coronariene, atât pentru stratificarea 

riscului pacienţilor, cât şi pentru stabilirea intervenţiilor optime de prevenţie 

secundară. Totuşi, se precizează că rolul CRP în acest domeniu rămâne limitat, 

deoarece terapiile de prevenţie secundară a evenimentelor cardiovasculare sunt 

clar stabilite, şi utilizarea rol este puţin modificată de utilizarea a noi markeri de 

risc. În orice caz, în acest Scientifi c Statement, recomandarea de determinare a 

hs-CRP la pacienţii cu SCA este de clasă IIa, cu nivel de evidenţă B. 

Nivelul CRP trebuie măsurat cu kituri de sensibilitate înaltă (high-sensitivity 

Şassays), pentru care există cele mai multe date standardizate din literatură, 

şi care sunt disponibile în majoritatea centrelor din lume (însă în foarte mică 

măsură în România la nivelul anului 2006). Recoltarea şi interpretarea riscului 

cardiovascular pe baza nivelului de CRP trebuie făcută numai la interval de 

minim 14 zile după un episod inflamator/infecţios acut (traumatism, boală 

infecţioasă etc). În sprijinul calităţii sale de marker biologic util 54 , este dovedit că


CRP are un timp de înjumătăţire de 18 ore, cu nivel seric relativ stabil în timp 55 , 

nu prezintă variabilitate circadiană semnificativă 56 , iar recoltarea sa nu trebuie să 

ţină cont de ingestia de alimente. 

În SCA, răspunsul CRP poate fi bimodal: o creştere cu persistenţă până la 3 

luni a valorilor ridicate, sau o scădere treptată o valorilor CRP încă din cursul 

spitalizării 57 . 

Se menţine ideea că măsurarea nivelului de hs-CRP este utilă mai ales în 

prevenţia primară. Ţinând cont de rezultatele Women’s Health Study, este corect 

să se măsoare CRP la femeile postmenopauză, mai ales dacă LDL-colesterolul 

este sub 130 mg/dl. De asemenea, nivelul de CRP poate fi evaluat la pacienţii cu 

antecedente de boală coronariană prematură, hipertensiune, tabagism, sindrom 

metabolic, scor de risc Framingham intermediar (10-20%) 58 . 

Alţi biomarkeri ai inflamaţiei – utilitate clinică 

A fost descris un număr mare de citokine şi chemokine, iar relaţia cu 

ateroscleroza a fost investigată pentru interleukina (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-10, 

IL-18, tumor necrosis factor (TNF) - α şi proteina de chemoatracţie monocitară 

(MCP-1). Determinarea acestor markeri se efectuează prin metoda ELISA, ei 

fiind destul de instabili în ser şi necesitând o determinare cât mai rapidă după 

recoltare 59 . 

Date noi din literatură sugerează că interleukina-18 (IL-18) ar putea avea un 

rol important în accelerarea proceselor aterogenetice, şi ar juca un rol de agent 

destabilizator al plăcii de aterom, contribuind astfel la apariţia SCA. IL-18 este 

un membru al familiei de citokine IL-1 iniţiale descrisă ca un factor inductor al 

IFN-gamma la nivelul limfocitelor T şi al celulelor natural killer 60 . De asemenea, 

studii recent publicate au dovedit rolul proaterogen direct al IL-18, arătând că 

administrarea citokinei la şoareci apoE a amplificat procesele de formare a 

plăcii 61 , că IL-18 creşte expresia proteinei chemoatractante monocitare (MCP1), 

a factorului stimulator al coloniilor de granulocite (GMCSF), activează sistemul 

nuclear NF-kB. Mallat et al au demonstrat că IL-18 este exprimată intens la 

nivelul plăcilor aterosclerotice în comparaţie cu arterele coronare normale, şi se 

localizează mai ales la nivelul macrofagelor din placă 62 . De asemenea, concentraţia 

de IL-18 a fost mai mare la nivelul plăcilor carotidiene ulcerate şi simptomatice. 

Datele clinice sunt încă sărace, dar există deja dovezi că nivelul de IL-18 este 

mai mare la pacienţii cu infarct miocardic acut 63 sau SCA 64,65 . Un studiu pe 40 de 

pacienţi cu angină instabilă efectuat în clinica noastră a arătat că nivelul de IL- 

18 se corelează cu markerii de disfuncţie endotelială (dilataţia mediată de flux, 

respectiv factorul von Willebrand) şi cu markeri de activare plachetară (volumul 

pachetar mediu şi banda de distribuţie plachetară) 63 . De asemenea, am găsit o 

corelaţie bună între nivelul IL-18 şi scorul TIMI la pacienţii cu angină instabilă,


iar riscul relativ pe termen mediu şi lung pentru evenimente cardiovasculare a 

fost crescut la pacienţii cu nivel al IL-18 peste 400 pg/ml (RR = 2,18, CI 95% = 

1,3-3,63, p = 0,0002) 66 . 

În pofida faptului că este dovedită implicarea lor fiziopatogenică în instabilitatea 

plăcii de aterom, există încă limitări ale utilizării citokinelor ca determinare 

de rutină, datorită lipsei standardizării testelor şi a indisponibilităţii unor limite 

ale testului pentru indivizii sănătoşi. Ca urmare, astfel de teste sunt încă limitate 

la activitatea de cercetare. 

Markerii disfuncţiei endoteliale 

Endoteliul reprezintă principalul reglator al tonusului vascular, al activităţii 

plachetare şi de coagulare, dar şi o barieră în faţa inflamaţiei vasculare şi a 

migraţiei celulare. De aceea, injuria endoteliului prin multipli factori de risc 

(hipertensiune, fumat, hipercolesteromie, diabet zaharat) conduce la disfuncţia 

endotelială şi, ca o consecinţă, la iniţierea şi evoluţia plăcii de aterom 67 . 

Activarea endotelială şi adeziunea leucocitelor la endoteliu sunt necesare 

pentru iniţierea proceselor inflamatorii la nivelul plăcii de aterom. Expresia 

biologică a acestor procese este reprezentată de prezenţa formelor solubile de 

molecule de adeziune (sICAM, sVCAM, sE-selectine) (Tabelul 4), dar mai ales de 

factorul von Willebrand care reflectă procesul acut de activare endotelială în SCA. 

De asemenea, printre metodele neinvazive de evaluare a disfuncţiei endoteliale, 

una dintre cele mai accesibile şi studiate este determinarea disfuncţiei mediate 

de flux (flow mediated dilatation, FMD), prin evaluarea ecografică a diametrului 

arterei brahiale ca răspuns la ischemie sau la administrare de nitrat exogen 68 . 

Utilizarea acestor metode de evaluare necesită încă studii mai ample pentru a-şi 

găsi locul în strategia de stratificare a riscului pacienţilor coronarieni cu angină 

stabilă sau instabilă. 

Factorul von Willebrand (FvW) este o glicoproteină depozitată la nivelul 

corpusculilor Weibel-Palade endoteliali şi în granulele plachetare, ce conduce la 

activarea plachetară şi la formarea trombului prin asociere cu factorul VIII de 

coagulare. La om, majoritatea FvW este de origine endotelială 69 . 

Pe o populaţie de 625 de indivizi din British Regional Heart Study 70 , s-a 

dovedit că riscul cardiovascular pe termen lung este semnificativ mai mare la 

indivizii din terţila a 3-a de FvW. De asemenea, la pacienţii cu SCA, FvW este 

crescut la internare, cu un vârf la 24 ore, urmând să se întoarcă la valoarea bazală 

la 3 zile 71 . În studiul ESSENCE, magnitudinea creşterii FvW în primele 48 de ore a 

reprezentat un predictor independent pentru endpoint-ul compozit de deces, IMA 

şi angină recurentă la 14 şi 30 de zile 72 , iar tratamentul cu enoxaparină a scăzut 

magnitudinea răspunsului FvW. Creşterea FvW în cursul SCA ar putea reflecta 

disfuncţia endotelială preexistentă fenomenului acut, dar şi scăderea perfuziei


tisulare cu activare endotelială ulterioară. Cauza exactă a acestei creşteri, dar 

mai ales utilitatea sa adiţională în ceea ce priveşte stratificarea riscului în SCA 

necesită studii suplimentare 73 . 

Complexul de semnalizare CD40/CD40L 

Iniţial identificat la nivelul limfocitelor T şi B, dar şi a trombocitelor activate, 

multiple dovezi au implicat de atunci sistemul CD40/CD40L în procesele 

inflamatorii cronice severe, inclusiv în ateroscleroză 74,75 . Astfel, CD40 reprezintă 

o proteină membranară de 50kDa, membră a familie de receptori membranari 

pentru TNF, iar CD40L este o proteină de 39 kDa din familia TNF. Ambele 

proteine sunt coexprimate de către toate celulele implicate în ateroscleroză, cum 

ar fi limfocitele T activate, macrofagele, celulele endoteliale, celulele musculare 

netede. Prin studii imunohistochimice, prezenta diadei de semnalizare CD40/ 

CD40L a fost evidenţiată în plăcile aterosclerotice atât de tip «fatty streak», cât 

şi în stadiile avansate, precum şi în plăcile cu caractere de vulnerabilitate 76,77 . 

Din studii recente rezultă că unul dintre triggerii principali ai expresiei 

complexului CD40/CD40L este reprezentat de către LDL oxidat. La nivelul 

celulelor endoteliale, semnalizarea CD40 stimulează producţia de radicali liberi 

de oxigen şi astfel antagonizează sinteza endotelială de NO, promovând astfel 

disfuncţia endotelială 78 . Atât la nivelul celulelor endoteliale cât şi al celulelor 

musculare netede vasculare, stimularea CD40 induce expresia moleculelor de 

adeziune de tipul selectinelor, ICAM-1 sau VCAM-1, stimulând astfel, după 

cum s-a descris anterior, recrutarea monocitelor şi diferenţierea macrofagelor la 

nivelul plăcii aterosclerotice 79 . Legarea CD40L la receptorul CD40 are, pe lângă 

toate aceste efecte complexe, şi rolul de a stimula sinteza de către celulele din 

placa de aterom a matrix-metaloproteinazelor (clasele 1, 8 şi 13) care provoacă 

degradarea acoperişului fibros al plăcii, precum şi creşterea expresiei factorului 

tisular de către celulele endoteliale şi celulele musculare netede, crescând astfel 

potenţialul trombogen al plăcii de aterom 80 . Este foarte interesant de menţionat 

că sCD40L conţine o secvenţă KGD, cunoscută ca fiind un locus specific de 

legare a integrinei plachetare GPIIb/IIIa. Astfel, există studii care demonstrează 

că CD40L este un ligand GPIIb/IIIa şi un agonist plachetar necesar pentru 

stabilitatea trombilor arteriali 81 . Importanţa acestei observaţii constă, evident, în 

implicaţiile sale terapeutice pentru utilizarea inhibitorilor de GPIIb/IIIa. 

Importanţa prognostică a determinării serice a activităţii acestui complex de 

semnalizare se bazează pe evidenţierea existenţei unei forme circulante, numita 

sCD40L (fracţiune solubila a CD40L), derivată primar din trombocitele activate, 

cu activitate biologică prezentă. Astfel, studiul lui Heeschen et al. publicat în 

2003 a arătat că sCD40L este un marker biochimic important la pacienţii cu 

sindroame coronariene acute, şi că nivele crescute ale acestei proteine circumscriu


un subgrup de pacienţi cu risc înalt de evenimente cardiovasculare adverse 82 . 

Este important de subliniat că în acest studiu, care a inclus aproape 2000 de 

pacienţi, sCD40L s-a dovedit un marker prognostic puternic şi independent de 

valoare a troponinei, a CRP, TNF alfa şi sICAM-1. În acelaşi studiu, pe un model 

Cox de regresie multivariată, troponina T, CRP şi sCD40L au oferit informaţii 

prognostice independente şi incrementale, o noua dovada a utilităţii unui model 

de risc care să includă mai mulţi markeri de risc. 

Figura 6. Curba Kaplan Mayer a deceselor şi IM nonfatal în funcţie de nivelul CD40L bazal. Se 

considera nivel crescut CD40L >5 mcg/l şi nivel scăzut CD40L


nivelul volumului plachetar mediu (MPV) şi benzii de distribuţie plachetară 

(PDW) (ambii markeri ai activării plachetare) şi markerii inflamatori (CRP, IL- 

18) la pacienţii coronarieni, reflectând o interdependenţă a celor două procese 65 . 

Pe de altă parte, valoarea prognostică a acestor markeri nu a adus informaţii 

suplimentare faţă de markerii inflamatori sau de disfuncţie endotelială. 

Markerii de stres hemodinamic 

BNP (brain natriuretic peptide) este un neurohormon peptidic alcătuit din 32 

de aminoacizi, sintetizat la nivelul miocardului ventricular şi eliberat în circulaţie 

ca răspuns la dilatarea ventriculară şi la supraîncărcarea de presiune a cordului 83 . 

Acţiunile acestui neurohormon constau în natriureză, vasodilataţie, inhibiţie a 

axului renină-angiotensină-aldosteron şi a activităţii simpatice. Este deja un fapt 

cunoscut că BNP are valori crescute în insuficienţa cardiacă, şi măsurarea sa a 

fost deja introdusă în ghidul de management al insuficienţei cardiace ca unealtă 

diagnostică. BNP este produs ca un prohormon, care este apoi clivat la capătul 

N-terminal pentru a produce BNP şi peptidul N-terminal proBNP (NT-proBNP). 

Atât BNP cât şi NT-proBNP sunt utile în diagnosticul insuficienţei cardiace şi se 

corelează cu statusul funcţional la pacienţii cu disfuncţie ventriculara. 

După descrierea impactului creşterii BNP la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, 

mai multe studii s-au focalizat asupra implicaţiilor clinice ale activării neurohormonale 

în sindroamele coronariene acute. Începând cu infarctul miocardic 

acut cu supradenivelare de ST, s-a observat ca nivelul seric al BNP creşte rapid 

în primele 24 ore după infarct, pentru ca apoi să aibă tendinţă la stabilizare 84 . 

Pacienţii cu infarcte mari pot prezenta un al doilea vârf al concentraţiei de 

BNP în a 5-a zi după IMA, reflectând probabil procesul de remodelare care are 

loc 85 . Mai recent, aplicaţia ca marker de prognostic a BNP a fost extinsă şi la 

sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de ST. Astfel, un substudiu 

ce a inclus 2525 pacienţi din trialul OPUS-TIMI16 (Orbofi ban în Patients with 

Unstable coronary Syndromes) a măsurat nivelul BNP în medie la 40 de ore după 

sindromul coronarian acut 86 . Rata de deces şi insuficienţă cardiacă la 10 luni după 

primul episod de SCA fără supradenivelare de ST a fost crescută proporţional cu 

nivelul BNP. Această asociere a fost observată pe întreg spectrul de sindroame 

coronariene acute (Figura 7). 

În urma efectuării de analize multivariate, s-a arătat ca asocierea BNP cu 

mortalitatea este independentă de vârstă, funcţie renală, dovezi de insuficienţă 

cardiacă, subdenivelarea ST, troponina I şi nivelul de CRP. Aceleaşi observaţii 

s-au făcut şi în legătură cu NT-proBNP 87 , ale cărui valori măsurate la internare 

se corelează puternic cu mortalitatea pe termen lung în mod independent faţă 

de aceiaşi factori. O observaţie interesantă a fost adusă de studiul lui Omland et


al. 88 , care a avut meritul de a efectua ecocardiografii de rutină la toţi pacienţii cu 

SCA la care s-a determinat NT-proBNP. Astfel, acest studiu răspunde problemei 

legate de asocierea BNP cu mortalitatea în SCA prin intermediul disfuncţiei 

ventriculare. Studiul a arătat că valoarea prognostica a NT-proBNP în SCA- 

NSTE este independentă de clasa Killip sau de fracţia de ejecţie a ventriculului 

stâng la intrarea în studiu a pacienţilor. 

Figura 7. Corelaţia creşterii BNP cu evenimentele cardiovasculare adverse în întreg spectrul 

sindroamelor coronariene acute [după 86 ] 

Spre deosebire de troponine sau de CK-MB, BNP este un hormon de 

contrareglare care joacă un rol activ în răspunsul cordului la injuria ischemică. 

El creşte şi în absenţa necrozei miocardice, reflectând mărimea şi severitatea 

injuriei ischemice. S-a observat de asemenea că nivelul BNP este crescut tranzitor 

şi după angioplastia coronariană percutană necomplicată, la care nu au avut 

loc modificări ale presiunii telediastolice în ventriculul stâng 89 . În plus, există 

şi date privind creşterea rapidă şi tranzitorie a BNP după efort la pacienţii cu 

boală coronariană, proporţional cu teritoriul ischemic 90 . Toate aceste observaţii 

sugerează că ischemia tranzitorie conduce la o creştere a stresului parietal şi 

induce sinteza de BNP şi eliberarea sa proporţional cu mărimea ischemie. 

Rămâne întrebarea dacă este suficient dovedită necesitatea unei măsurări de 

rutină a BNP la pacienţii cu sindroame coronariene acute. Reamintind criteriile 

enunţate iniţial în ceea ce priveşte caracteristicile unui marker pentru ca el să 

fie util clinic, observăm că BNP îndeplineşte mare parte dintre ele. Rămâne însă 

de studiat care sunt valorile limită optime pentru interpretare clinica, precum şi 

implicaţiile terapeutice la subgrupul de pacienţi cu sindroame coronariene acute 

şi creştere a BNP seric.


Strategia multimarker în stratificarea riscului coronarian 

După cum am arătat anterior, fiecare dintre markerii de prognostic în 

sindroamele coronariene acute cel mai extensiv studiaţi – troponina, CRP şi BNP 

– oferă informaţii prognostice semnificative la pacienţii cu sindroame coronariene 

acute fără supradenivelare de ST. Studii recente se concentrează pe găsirea 

unei strategii care să îmbine utilitatea acestor parametri. 

Astfel, James et al. 91 au arătat într-un substudiu al trialului GUSTO că o 

combinaţie a NT-proBNP cu clearance-ul la creatinina, nivelul seric de troponină 

T şi CRP conduce la o mai bună stratificare a riscului în SCA decât fiecare 

dintre ele separat. Sabatine et al. 92 au verificat şi ei valoarea acestei strategii 

la pacienţii din trialurile OPUS-TIMI 16 şi TACTICS-TIMI 18, dovedind 

încă o dată că măsurarea simultană a troponinei, CRP şi BNP în sindroamele 

coronariene acute aduce informaţii prognostice importante care se însumează 

(Figura 8). Astfel, folosind o strategie multimarker simplu de efectuat încă de la 

internarea pacienţilor, prin care pacienţii pot fi clasificaţi pe baza numărului de 

biomarkeri crescuţi, clinicienii pot stratifica riscul de apariţie a evenimentelor 

cardiovasculare adverse atât pe termen scurt cât şi lung. 

Figura 8. Riscul relativ de deces la 30 de zile în studiile OPUS-TIMI 16 şi TACTICS-TIMI 18 în 

funcţie de numărul de biomarkeri crescuţi [după 92 ]


Alţi biomarkeri, cum ar fi sCD40L, IL-18, metaloproteinazele, mieloperoxidazele, 

markerii de coagulare sau de disfuncţie endotelială, ar putea fi adăugaţi 

biomarkerilor existenţi în această paradigma dacă se arată că aduc informaţii 

suplimentare independente. Această abordare a stratificării riscului va fi cu 

siguranţă perfecţionată de strategii de genomică şi proteomică pentru descoperirea 

a noi markeri de risc. 

Trebuie însă amintite şi limitele acestei strategii. În primul rând nu trebuie 

uitat că riscul relativ conferit de fiecare biomarker diferă, de asemenea tipul 

de eveniment advers cu care se asociază. De exemplu, pentru BNP sau NTproBNP 

există dovezi solide care le asociază cu mortalitatea, dar mai puţin cu 

recurenţa evenimentelor ischemice. În al doilea rând, valoarea practică esenţială 

a markerilor în această strategie constă în importanţa lor în luarea unei decizii 

terapeutice. Nu există suficiente date în acest sens pentru a lega cu precizie fiecare 

dintre aceşti markeri de un anumit tip de tratament, cu excepţia troponinelor 93 . 

Concluzii 

Aplicaţia clinică a biomarkerilor cardiaci în SCA nu mai este doar una de 

stabilire sau respingere a diagnosticului de necroză miocardică. Ca o urmare 

a studiilor ultimilor ani, înţelegerea noastră asupra markerilor cardiaci i-a 

transformat într-un instrument util şi neinvaziv de înţelegere a cauzelor şi de 

predicţie a evoluţiei sindroamelor coronariene acute. Deoarece există diferite 

tipuri de biomarkeri, fiecare dintre ei reflectând o cale patogenică diferită în 

SCA, se consideră logică stabilirea unei strategii multimarker în evaluarea 

riscului pacienţilor cu sindroame coronariene acute, precum şi în ameliorarea 

deciziilor terapeutice la aceşti pacienţi. 

Bibliografie 

1 Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ, Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353 

Suppl 2: SII5-9 

2 Ross R, Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126 

3 Corti R, Fuster V, Badimon JJ, Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J 

Am Coll Card 2003; 41(4):7S-14S 

4 Naghavi M, Libby P, Falk E et al, From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient. A Call 

for New Definitions and Risk Assessment Strategies, Circulation 2003; 108:1664-1672 

5 Campbell RWF, Turpie AGG, Masei A et al, Management strategies for a better outcome 

in unstablecoronary disease. Clin Cardiol 1998; 21:314-322 

6 Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G et al, The Fast Revascularization during Instability 

in Coronary artery disease. ST depression in ECG at entry indicates severe coronary 

lesions and large benefits of an early invazive treatment strategy in unstable coronary 

artery disease. The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J 2002; 23:41-49 

7 Wilcox I, Freedman SB, Allman KC et al, Prognostic significance of a predischarge 

exercise test in risk stratification after unstableangina pectoris. J Am Coll Cardiol 1991; 

18:677-683


8 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA et al, Management of acute coronary syndromes: 

acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation Recommendations 

of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23:1809- 

1840 

9 Antman EM, Cohen M, Bernink PJ et al, The TIMI risk score for unstable angina/non- 

ST elevation MI: method for prognostication and decision making. JAMA 2000; 284: 

835-842 

10 Rugina M, Jurcut R, Apetrei S, et al, Validarea scorului de risc TIMI ca element de 

prognostic al morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare pe termen scurt la pacientii cu 

angina instabila, Rev Rom Cardiol (supl) 2002 

11 Pearson TA, Mensah GA, Wayne Alexander R et al. Markers of Inflammation and 

Cardiovascular Disease. Application to Clinical Practice and Public Health Practice. 

A statement for Healthcare professionals from the Centers for Disease Control and 

Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499-511 

12 Gotlieb AI, Freeman MR, Salerno TA, Lichtenstein SV, Armstrong PW. Ultrastructural 

studies of unstable angina in living men. Mod Pathol 1991; 4:75-80 

13 The Joint European Society/American College of Cardiology Committee. Myocardial 

Infarction redefined: a consensus document of the Joint European Society/American 

College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am 

Coll Cardiol 2000; 36:959-969 

14 Newby KL, Goldmann BU, Ohman EM. Troponin: an important pronostic marker and 

risk stratification tool in non-ST elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 

2003; 41:31S-36S 

15 Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W et al. The prognostic value of troponin T in unstable 

angina. N Engl J Med 1992; 327:146-150 

16 Lindahl B, Venge P, Wallentin L, for the FRISC Stduy Group. Relation between 

troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. 

Circulation 1996; 93:1651-1657 

17 Antman EM, Tansijevic MJ, Thompson B et al. Cardiac specific troponin I levels to 

predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 

1996; 335:1342-1349 

18 Ottani F, Galani M, Nicolini FA et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of 

adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2000; 140:917- 

927 

19 Ross R,Glomset JA, Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of 

the smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis, Science 

1973, 180:1332-9 

20 Ross R, Glomset JA, The pathogenesis of atherosclerosis, N Engl J Med 1976, 295:369- 

77, 420-5 

21 Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: an update, N Engl J Med 1986, 314:488- 

500 

22 Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s, Nature 1993, 

362:801-9 

23 Ross R, Atherosclerosis – an inflammatory disease, N Engl J Med 1999, 340:115-26 

24 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al, The prognostic value of C-reactive protein 

and serum amyloid A protein in severe unstable angina, N Engl J Med 1994, 331:417- 

424


25 Ikeda U, Ito T, Shimada K, Interleukin-6 and acute coronary syndrome, Clin Cardiol 

2001, 24:701-4 

26 Blankenberg S, Tiret L, Bickel C et al, Interleukin-18 Is a Strong Predictor of 

Cardiovascular Death in Stable and Unstable Angina, Circulation 2002;106:24-30 

27 Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT et al, Pregnancy associated plasma protein 

A as a marker of acute coronary syndromes, N Engl J Med 2001, 345:1022-9 

28 Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR et al, Circulating adhesion molecules VCAM- 

1, ICAM-1 and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease 

cases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Circulation 1997; 

96:4219-25 

29 Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD et al, New Markers of Inflammation and Endothelial 

Cell Activation. Circulation 2003; 108: 1917-1923 

30 Verma S, Wang CH, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates 

nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913–919. 

31 Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition 

attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002;105:1890– 

1896 

32 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute 

coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003; 41:37S-42S 

33 Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C- 

reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy 

women. Circulation 1998;98:731–3. 

34 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, 

aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 

1997;336:973–9 

35 Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. Relationship of C-reactive protein to risk of 

cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and 

the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1121–7 

36 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers 

of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 

2000;342:836–43 

37 Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the 

targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J 

Med 2001;344:1959–65. 

38 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a 

comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard 

cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001;285:2481– 

5 

39 Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart 

disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321:199–204 

40 De Beer FC, Hind CR, Fox KM et al. Measurement of serum C-reactive protein 

concentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J 1982; 47:239-243 

41 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive protein 

and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417- 

424 

42 Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. C-reactive protein is a potent predictor of 

mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary


syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis In Myocardial Infarction. J Am Coll 

Cardiol 1998;31: 1460–5. 

43 Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive 

protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. 

CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina 

REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1535–42. 

44 Ferreiros E, Boissonnet C, Pizarro R et al. Independent prognostic value of elevated . 

C-reactive protein in unstable angina. Circulation. 1999;100:1958 –1963. 

45 Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage 

and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. 

FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J 

Med 2000; 343:1139–47 

46 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers 

of inflammation in the prediction of coronary artery disease in women. N Engl J Med 

2000; 342:836–843 

47 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration 

of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 

1998;97:425–428. 

48 Festa A, D’Agostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic 

subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin 

Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:42–47. 

49 Frohlich M, Imhof A, Berg G, et al. Association between C-reactive protein and features 

of the metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000;23:1835– 

1839 

50 Sattar N, Gaw A, Scherbakova O et al, Metabolic syndrome with and without C-reactive 

protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland 

Coronary Prevention StudyCirculation. 2003 Jul 29;108(4):414-9 

51 Khera A, de Lemos JA, Peshock RM et al, Relationship Between C-Reactive Protein 

and Subclinical Atherosclerosis: The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113;38-43 

52 Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin 18 a determinant of endothelial 

dysfunction and prothrombotic status in patients with unstable angina Atehrosclerosis 

2006; Suppl: 93 (abstract) 

53 Yeh ETH, Willerson JT. Coming of Age of C-Reactive Protein. Using Inflammation 

Markers in Cardiology. Circulation, 2003; 107:370-375 

54 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein: a surrogate risk marker or mediator of 

atherothrombosis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285:1250-1252 

55 Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, and Braunwald E. Long-term effects of 

pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent 

Events (CARE) Investigators. Circulation 100: 230-235, 1999. 

56 Ockene IS, Matthews CE, Rifai N, Ridker PM, Reed G, and Stanek E. Variability and 

classification accuracy of serial highsensitivity C-reactive protein measurements in 

healthy adults. Clin Chem 47: 444-450, 2001. 

57 Armstrong EJ, Morrow DA, Sabatine MS, Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary 

Syndromes. Part II: Acute-Phase Reactants and Biomarkers of Endothelial Cell 

Activation, Circulation 2006; 113:e152-e155 

58 Jialal I, Devaraj S, Role of C-Reactive Protein in the Assessment of Cardiovascular 

Risk. Am J Cardiol 2003, 15: 200-202


59 Roberts WL, CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular 

disease. Application to clinical and public health practice laboratory tests available to 

assess inflammation – performance and standardization. A background paper. Circulation 

2004; 110:e572-e576 

60 Nakashini K, Yoshimoto T, Tsutsui H, et al. Interleukin-18 regulates both TH1 an TH2 

responses. Annu Rev Immunol 2001;19:423–74. 

61 Gupta S, Pablo AM, Jiang XC, et al. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in apoE 

knock-out mice. J Clin Invest. 1997;99:2752–2761. 

62 Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, et al. Expression of interleukin-18 in human 

atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598– 

603. 

63 Seta Y, Kanda T, Tanaka T, et al. Interleukin 18 in acute myocardial infarction. Heart. 

2000;84:668. Abstract. 

64 Mallat Z, Henry P, Fressonnet R, et al. Increased plasma concentrations of interleukin- 

18 in acute coronary syndromes. Heart 2002; 88(5):467–9. 

65 Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin-18 correlated with endothelial 

dysfunction and platelet activation in patients with unstable angina Rom J Intern Med 

2005, 44(3-4):199-210 

66 Jurcut R, Sindromul coronarian acut fara supradenivelare de ST : utilitatea markerilor 

noi de instabilitate a placii aterosclerotice in stratificarea riscului, Teză de doctorat, 

UMF „Carol Davila”, Bucureşti, 2006 

67 Tousoulis D, Charakida M, Stefanadis C, Endothelial function and inflammation in 

coronary artery disease. Heart 2006; 92:441-444 

68 Widlansky ME, Gokce N, Keaney JF, Vita JA, The Clinical Implications of Endothelial 

Dysfunction, J Am Coll Cardiol 2003;42:1149–60 

69 Ware R, Parker R, McKeown L, Graham M. A human chimera for von Willebrand 

disease following bone marrow transplantation. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993; 

15:338 –342 

70 Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart 

disease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002; 23: 1764–70. 

71 Collet J, Montalescot G, Vicaut E, et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor- 

1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation. 

2003;108:391–394 

72 Montalescot G, Phillipe F, Ankri A, et al. Early increase in von Willebrand factor predicts 

adverse outcomes in unstable coronary artery disease. Circulation. 1998;98:294 –29 

73 Koenig W, Is measuring endothelial function a good idea for prediction of coronary 

heart disease complications Eur Heart J 2002; 23, 1728–1730 

74 Schonbeck U, Lippy P. CD40 signaling and plaque instability. Circ Res. 2001; 89:1092– 

1103 

75 Phipps RP. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and the CD40-CD40 

ligand system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 6930–6932. 

76 Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, et al. Functional CD40 ligand is expressed on 

human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications 

for CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 

1997;94:1931–1936. 

77 Bruemmer D, Riggers U, Holzmeister J, et al. Expression of CD40 in vascular 

smooth muscle cells and macrophages is associated with early development of human


atherosclerotic lesions. Am J Cardiol. 2001;87: 21–27 

78 Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration 

by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation. 

2002;106:981–986. 

79 Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an 

inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391: 591–594 

80 Schonbeck U, Mach F, Sukhova GK, et al. CD40 ligation induces tissue factor expression 

in human vascular smooth muscle cells. Am J Pathol. 2000;156:7–14 

81 Andre P, Prasad KS, Denis CV, et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 

integrin-dependent mechanism. Nat Med 2002;8:247-252 

82 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary 

syndromes. N Engl J Med. 2003;348:1104–1111 

83 de Lemos JA, Morrow DA. Brain Natriuretic Peptide Measurement in Acute Coronary 

Syndromes. Ready for Clinical Application Circulation 2002; 106:2868-2871 

84 Morita E, Yasue H, Yoshimura M, et al. Increased plasma levels of brain natriuretic 

peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1993; 88: 82–91 

85 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic 

peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function 

and prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1998; 97: 1921–1929 

86 de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic 

peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001; 345: 1014– 

1021 

87 Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide on 

admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment 

elevation. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 437–445 

88 Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and longterm 

mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002; 106: 2913–2918 

89 Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, et al. Transient increase in plasma brain (B-type) 

natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol. 

2000; 23: 776–780 

90 Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic 

peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients 

with angina pectoris. Clin Sci (Colch). 1995; 88: 551–556 

91 James SK, Lindahl B, Siegbahn A et al. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and 

Other Risk Markers for the Separate Prediction of Mortality and Subsequent Myocardial 

Infarction in Patients With Unstable Coronary Artery Disease: A Global Utilization of 

Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV Substudy. Circulation 2003; 108(3): 

275 - 281 

92 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA et al, Multimarker approach to risk stratification 

in non-ST elevation acute coronary syndromes. Simultaneous assessment of troponin I, 

C-reactive protein and B-type natriuretic peptide. Circulation 2002; 105:1760 

93 Morrow DA. Troponins in patients with acute coronary syndromes: biologic, diagnostic 

and therapeutic implications. Cardiovasc Tox 2001; 1:105-110


CARDIOPATIE ISCHEMICĂ


TERAPIA ANTITROMBOTICĂ ÎN SCA 

Doina Dimulescu 

Spitalul Universitar de Urgenţă Elias, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

Terapia antiplachetară în IMA cu ST supradenivelat 

Terapia antiplachetară în sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de ST 

Terapia antiplachetară la pacienţii cu SCA şi PCI 

Alte strategii terapeutice antitrombotice în SCA 

Terapia antiplachetară în infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST 

Rolul plachetelor în SCA 

Factorul declanşator al procesului trombotic este reprezentat de modificări 

structurale ale plăcii de ateromi: fisura, eroziunea sau ruptura plăcii cu expunerea 

conţinutului de colagen şi de lipide şi activare plachetară. Leziunea endotelială 

determină aderare plachetară, mediată iniţial de factorul von Willebrand şi de 

alţi factori plasmatici (fibronectina, fibrinogenul, trombosporina). Aderarea 

pla che tară este dependentă de receptorii glicoproteici plachetari: receptorul 

GP II b se leagă de factorul von Willebrand. Condiţiile hemodinamice (shear 

stress) stimulează suplimentar agregarea plachetară. După activare şi agregare, 

plachetele suferă modificări conformaţionale ce expun receptorii GP IIb/IIIa şi 

eliberează serotonină, tromboxan A 2 , ADP, adrenalină, ce stimulează activarea 

altor trombocite. 

Receptorii GP IIb/ IIIa leagă fibrinogenul, care formează punţi moleculare între 

plachete şi constituie primul pas în formarea trombului plachetar ce creşte prin 

activarea altor trombocite. Mecanisme autoreglatoare (substanţe antiagregante 

– prostaciclină, EDRF, NO secretate de celulele endoteliale intacte) tind să 

contracareze formarea şi expansiunea trombului plachetar. Trombul plachetar 

este relativ instabil şi poate produce obstrucţie vasculară tranzitorie.Formarea 

de fibrina ca urmare a activării cascadei coagulării este cea care stabilizează 

trombul plachetar; cascada coagulării este iniţiată de leziunea endotelială când 

factorul tisular vine în contact cu factori circulanti ai coagularii. Ulterior factorul 

tisular formeaza un complex cu factorul X din cascada coagularii, pe suprafaţa 

trombocitelor activate. Cantităţi moderate de protrombină activează factorul V 

care, prin formare de complexe cu factorul Xa, generează trombină. Trombina 

are un rol major în activarea plachetară, fiind cel mai potent stimulant al 

acestui proces; trombina catalizează în final conversia fibrinogenului în fibrină, 

consolidând trombul plachetar iniţial 21 . 

Activarea şi agregarea plachetară constituie unul din procesele fiziopatologice 

cruciale în apariţia ocluziei trombotice coronariene stimulata de către plăci 

aterosclerotice complicate (erodate, fisurate, rupte). Terapia antiplachetară aso-

60 / Grupul de lucru de Cardiopatie ischemică 

ciată cu terapia fibrinolitică constituie o abordare eficace, fiziopatologică, a 

infarctului miocardic acut. 

Aspirina îşi exercită efectul antitrombotic prin acetilarea ireversibilă a sintetazei 

prostaglandinei H şi inhibând activitatea ciclooxigenazei (COX) sale. 

Există două forme izomerice ale prostaglandin H sintetazei: COX1 şi COX2. 

În trombocite tromboxansintetaza converteşte prostaglandin H2 în tromboxan 

A 2 , care stimulează agregarea plachetară şi vasoconstricţia. 

În celulele endoteliale, prostaciclin sintetaza converteşte prostaglandin H2 în 

prostaciclină, care inhibă agregarea plachetară şi produce vasodilataţie. 

Aspirina inhibă atât sinteza tromboxonului A 2 , cât şi a prostaciclinei, dar 

efectul inhibitor asupra TXA2 este mai puternic, deoarece trombocitele nu pot 

regenera COX1. Blocarea prin aspirină a activităţii trombocitelor este relativ 

slabă, deoarece lasă libere alte căi de activare trombocitară; activarea la contactul 

cu colagen, cu trombină sau indusă de ADP ramân active 24 . 

Un alt efect al aspirinei este suprimarea markerilor de inflamaţie. 

După ingestia de aspirină, efectul de inhibiţie plachetară apare înainte de 

absorbţia în circulaţia sistemică şi se produce în circulaţia portală 24 . 

Aspirina enterosolubilă se absoarbe mai lent, dar mestecarea tabletelor 

permite absorbţia în 20-30 minute. 

Inhibiţia plachetară indusă de colagen este pe toată durata de viaţă a trombocitului, 

la doze de 160-325 mg aspirină (1 săptămână). 

Doza eficace de aspirină variază între 75 şi 325 mg/zi, şi studiile farmacologice 

arată că agregarea plachetară dependentă de COX este similar inhibată de 

dozele de 75 mg, ca şi de cele mai mari. Doze mai mari de 325 mg/zi nu au fost 

demonstrate ca fiind mai eficace în studiile clinice de prevenire a evenimentelor 

cardiovasculare. Iniţierea tratamentului trebuie făcută cu cel puţin 160 mg, atunci 

când este necesar un efect rapid (SCA). 

Aspirina în studiile clinice 

Beneficiul aspirinei este corelat cu riscul pentru evenimente cardiovasculare 

– beneficiul este maxim la pacienţii cu risc înalt (sindroame coronariene acute) 

şi modest la pacienţii cu risc redus. Beneficiul aspirinei în reducerea riscului de 

evenimente cardiovasculare a fost atestat în mai multe studii în anii 1980, ca 

şi de către observaţiile grupului Antiplatelet Trialists. Pentru pacienţii cu risc 

crescut, reduce infarctul miocardic nonfatal cu aproximativ o treime, iar decesul 

de cauză vasculară cu aproximativ o pătrime. 

Rezistenţa la aspirină 

În ciuda beneficiilor, o proporţie importantă a pacienţilor trataţi cu aspirină 

continuă să rămână la risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare. Noţiunea


de „rezistenţă la aspirină“ a fost utilizată pentru a descrie incapacitatea de a 

preveni complicaţii aterotrombotice şi de a demonstra activitate antiplachetară in 

vitro pentru care există mai multe explicaţii: aspirina este un agent antiplachetar 

relativ slab; stimulii trombogeni pot exceda efectele antiplachetare ale aspirinei, 

iar unii pacienţi demonstrează un răspuns minim sau absent la aspirină, sau 

dezvoltă toleranţă cu timpul (efectul antiplachetar iniţial se estompează). Aproximativ 

30% din pacienţii care iau aspirină nu răspund la tratament. 

O cauză posibilă a rezistenţei la aspirină este contribuţia variabilă a plachetelor 

la producerea evenimentelor aterotrombotice la fiecare individ. 

Capacitatea aspirinei de a reduce activitatea COX şi sinteza de TXA variază 

individual. Polimorfismul genetic şi expresia COX şi TX a sintetazei ar putea 

reduce efectul aspirinei 23 . 

Creşterea turnover-ului plachetar şi creşterea tranzitorie a expresiei COX- 

2, surse extraplachetare de TXA2, la pacienţii cu sindroame coronariene acute, 

şi asocierea de antiinflamatoare nesteroidiene ar putea explica de asemenea 

rezistenţa la aspirină 24 . 

Aspirina în infarctul miocardic acut cu reperfuzie farmacologică 

Aspirina în doza de 162,5 mg/zi a fost evaluată în studiul ISIS-2 (International 

Study of Infarct Survival – 2) la 17187 pacienţi cu suspiciune de IMA. 

Administrarea de aspirină a redus cu 23% mortalitatea vasculară la o lună faţă 

de placebo, iar beneficiul s-a menţinut pentru cel puţin 10 ani; aspirina a redus 

rein farctarea, oprirea cardiacă şi accidentul vascular cerebral, iar beneficiile as pirinei 

au fost asemănătoare indiferent de întârzierea administrării faţă de debu tul 

simptomelor şi au fost aditive la fibrinoliza cu streptokinază. Pacienţii care au 

primit aspirină şi streptokinază au avut o reducere de 42% a deceselor cardiovasculare 

faţă de placebo, fără exces de hemoragii cerebrale. 

Aspirina a devenit terapie standard în infarctul miocardic acut. 

Beneficiile aspirinei în reducerea reocluziei coronare după fibrinoliză sau 

streptokinază sau altă cauză au fost atestate într-o metaanaliză 23 . 

Thienopiridinele 

Farmacocinetica 

Ticlopidina şi clopidogrelul blochează activarea plachetară indusă de ADP; 

deşi sunt mai eficiente ca aspirina, produc inhibiţie incompletă a activării 

plachetare prin blocarea unuia din cei trei receptori ADP plachetari (P2Y12) 

şi inhibă expresia receptorului GP IIb/ IIIa în configuraţia cu afinitate crescută 

pentru legarea fibrinogenului. Modificarea ireversibilă a receptorului ADP poate 

explica efectul cumulativ, prin administrare zilnică şi întârzierea de 48-72 ore a 

debutului efectului antiplachetar, cu recuperare lentă (1 săptămână) a activităţii 

plachetare după oprirea administrării 21 .


Instalarea efectului antiplachetar după administrarea de clopidogrel variază 

cu doza de încărcare. Administrarea unei doze de 300 mg urmată de 75 mg/zi 

devine eficace în 2-5 ore, iar administrarea unei doze de 600 mg pentru încarcare 

permite instalarea efectului antiplachetar în 1-2 ore; efectul antiplachetar maxim 

(inhibiţie plachetară 50-60%) este atins în 5-6 zile de la debutul administrării 24 . 

Ticlopidina se absoarbe oral şi devine eficace în 24 ore, cu efect maxim la 3-6 

zile. Doza zilnică este de 500 mg/zi. Efectul antiplachetar se menţine 72 ore de 

la oprirea tratamentului şi se reduce progresiv în 4-8 zile. 

Terapia combinată aspirină + clopidogrel în IMA 

Reperfuzia prin fibrinoliză în IMA este ineficientă în circa 20% din cazuri, 

asociată cu dublarea ratei mortalităţii; în alte 5-8% din pacienţii cu IMA trombolitizăţi 

prezintă reocluzie după fibrinoliză. 

Asocierea aspirinei cu clopidogrel la pacienţi cu infarct miocardic acut s-a 

dovedit eficientă în două studii majore finalizate în 2005: studiul CLARITY- 

TIMI 28 şi studiul COMMIT/CCS-2. 

Studiul CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel Adjunctive Reperfusion Therapy) 

a înrolat 3491 pacienţi cu IMA, randomizaţi la tratament fibrinolitic asociat cu 

heparină şi aspirină plus clopidogrel sau placebo; studiul a urmărit permeabilitatea 

angiografică a arterei din aria de infarct la maximum 8 zile de la IMA (fluxul 

TIMI), decesul sau infarctul miocardic recurent înainte de coronarografie. 

Asocierea clopidogrelului cu doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg/zi 

a redus cu 36% (p


(p = 0,002), fără o creştere semnificativă a sângerărilor majore. Efectul benefic s- 

a produs independent de administrarea fibrinoilticului sau de prezentarea precoce 

sau tardivă a pacientului. 

Aceste două studii (CLARITY-TIMI28 şi COMMIT/CCS-2) publicate în 

2005 au demonstrat un beneficiu clar al asocierii clopidogrel la terapia standard în 

infarctul miocardic cu supradenivelare de ST, în termenii ameliorării permeabilităţii 

coronariene în aria de infarct şi ai reducerii mortalităţii şi evenimentelor 

cardiovasculare la 30 zile, atât la pacienţii trombolizaţi, cât şi la pacienţii cu 

prezentare tardivă, fără nici o terapie de reperfuzie 21 . Aceasta asociere medicamentoasa 

nu este inclusa in ghidurile terapeutice existente. 

Terapia antiplachetară în sindroamele coronariene acute fără supradenivelare 

de ST 

Aspirina 

Eficacitatea aspirinei în angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare 

de ST este documentată de patru studii majore din anii 1970-1980, 

înainte de utilizarea terapiilor antitrombotice actuale (heparina, clopidogrel, 

blocante de receptori GP IIb/IIIa) şi de utilizarea revascularizării în condiţii 

acute. 

Aceste studii (Veterans Affairs Study – 1983, Canadian Study – 1985, 

Montreal Heart Study – 1988 şi RISC – 1990), utilizând doze de aspirină între 

75 mg şi 650 mg/zi, au demonstrat reducerea semnificativă a riscului relativ cu 

30-63%. Metaanaliza Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) a confirmat 

reducerea riscului relativ cu 46% (p


Terapia combinată ASA şi clopidogrel în SCA fără supradenivelare de ST 

Studiul CURE (Clopidogrel in Unstable Angina Recurrent Events) a demonstrat 

superioritatea terapiei combinate faţă de aspirină în SCA fără supra denivelare 

de ST, într-un lot de 12652 pacienţi; terapia combinată aspirină 75-325 mg/zi cu 

clopidogrel 75 mg/zi, pe o durată medie de 9 luni (maximum 1 an) a redus cu 

20% (p = 0,00009) decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau AVC. Efectul 

asocierii clopidogrelului a apărut foarte precoce după administrarea dozei de 

încărcare, cu divergenţa curbelor după două ore de la randomizare; la 24 ore de 

la randomizare, reducerea semnificativă de 34% a riscului era deja evidentă. 

Asocierea aspirină şi clopidogrel nu a produs în CURE creştere semnificativă 

a sângerărilor ameninţătoare comparativ cu aspirina. Sângerările au fost 

semnificativ mai reduse atât în grupul cu aspirină, cât şi în grupul cu terapie 

combinată, atunci când doza de aspirina a fost sub 100 mg/zi. Se recomandă 

deci asociere de doze mici de aspirină cu clopidogrel pentru a obţine cel mai bun 

raport beneficiu-risc 23 . 

Terapia antiplachetară combinată pe termen lung 

Asocierea aspirină + clopidogrel ce a fost dovedită mai eficientă ca ASA în 

reducerea riscurilor la pacienţii cu boală aterotrombotică în studiile CURE şi 

CAPRIE, a fost testată în administrare pe termen lung în studiul CHARISMA 

(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management 

and Avoidance), comunicat la ACC în 2006 22 . 

Două subgrupe de populaţie, incluzând 15603 pacienţi, fie cu cumul de factori 

de risc (asimptomatici), fie cu boală aterotrombotică documentată (simptomatici), 

au primit terapie combinată aspirină 75-162 mg/zi cu clopidogrel 75 mg/zi, în 

comparaţie cu aspirină în monoterapie. Pacienţii au fost urmăriţi pe o durată 

de 30 luni, până la apariţia unui număr de 1040 evenimente constituind endpoint-ul 

primar: infarct miocardic fatal sau nonfatal, accident vascular cerebral 

sau deces cardiovascular. Pacienţii cu boală aterotrombotică simptomatică aveau 

boală coronariană documentată (angină stabilă cu boală coronară multivasculară 

documentată, istoric de angioplastie coronară, chirurgie de revascularizare 

multivasculară sau infarct miocardic), sau boală cerebrovasculară documentată 

(AVC, AIT în ultimii 5 ani), sau boală arterială periferică documentată (claudicaţie 

intermitentă cu indice gleznă-braţ ≤0,85, sau cu istoric de intervenţii). Subgrupul 

cu boală asimptomatică a inclus pacienţi cu cumul de factori de risc. 

Analiza la 30 luni de terapie nu a arătat nici o diferenţă semnificativă pentru 

end-point-ul primar între cele două braţe de terapie (asprină, faţă de aspirină 

cu clopidogrel); a existat o diferenţă semnificativă doar pentru end-point-ul 

secundar (infarct/ AVC/ deces cardiovascular/ spitalizări) în favoarea terapiei 

combinate (p = 0,04).


Analiza pe subgrupe a arătat ca în subgrupul cu boală aterotrombotică 

simpto matică a existat un beneficiu al terapiei combinate faţă de aspirină (p = 

0,046), în timp ce în subgrupul cu boală asimptomatică (factori de risc) s-a înregistrat 

o creştere uşoară a evenimentelor cardiovasculare (end-point-ul pri mar). 

Astfel, evoluţia globală a fost influenţată de rezultatele divergente ale celor două 

subgrupe înrolate. 

Studiul CHARISMA a demonstrat lipsa unui beneficiu al terapiei combinate 

pe termen lung (dupa un an, cat este în prezent recomandată, pe baza studiului 

CURE) la pacienţi cu factori de risc şi o reducere marginală a riscului în subgrupul 

cu boală aterotrombotică simptomatică (p = 0,045). Terapia combinată a produs 

creşterea semnificativă a sângerărilor moderate (GUSTO). 

Absenţa beneficiului terapiei combinate pe termen lung în subgrupul cu factori 

de risc din CHARISMA a fost surprinzătoare; autorii explică acest rezultat printro 

activitate plachetară redusă, în prezenţa căreia terapia antiplachetară combinată 

a crescut doar riscul de sângerări, incluzând posibilitatea hemoragiilor în plăci 

arteriale. Analize cost-eficacitate suplimentare sunt necesare pentru a identifica 

subgrupe de pacienţi care ar putea beneficia de terapie combinată antiplachetară 

în prevenţie secundară pe o durată mai lungă de 9-12 luni după PCI, sau după 

sindroame coronariene acute. 

Terapia antiplachetară la pacienţii cu SCA şi PCI 

Terapia combinată antiplachetară (aspirină şi clopidogrel) s-a dovedit eficace 

în reducerea riscului de ocluzie acută şi subacută în primele 14 zile după angioplastie 

coronară cu stent. Studiul PCI-CURE (substudiu al studiului CURE) a 

demonstrat un beneficiu net al terapiei cu aspirină şi clopidogrel la pacienţii cu 

SCA şi angioplastie, în care terapia combinată s-a iniţiat cu 10 zile înainte de 

PCI şi s-a continuat până la un an; o reducere semnificativă (31%; p = 0,002) a 

riscului de deces cardiovascular, infarct miocardic şi revascularizare urgentă s-a 

înregistrat la pacienţii care au primit terapie cu aspirină şi clopidogrel, faţă de 

aspirină 21 . 

În studiul CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation), 

cu 2116 pacienţi (2/3 cu angină instabilă sau infarct miocardic recent) s-a urmărit 

efectul unei doze de încărcare (pretratament) cu 300 mg clopidogrel înainte de 

PCI electivă şi valoarea terapiei combinate (ASA cu clopidogrel) până la 1 an 

după PCI. La pacienţii pretrataţi cu clopidogrel 6 ore înainte de PCI a existat 

un beneficiu semnificativ, comparabil cu cel din PCI-CURE, în care durata 

pretratamentului a fost mult mai lungă 21 . 

În studiul ISAR-REACT 2, 2022 pacienţi cu SCA cu risc înalt (durere toracică 

de repaus sau modificări de ST, sau creştere de troponină) au fost pretrataţi cu 

clopidogrel 600 mg cu cel puţin 2 ore înainte de PCI, apoi au fost randomizaţi la


doza standard de abciximab sau placebo la momentul intervenţiei; end-point-ul 

primar de eficacitate (deces, infarct miocardic sau revascularizare de urgenţă în 

30 zile) a fost semnificativ redus (11,9% la 8,9%) de administrarea de abciximab. 

Acest beneficiu s-a înregistrat doar la pacienţii cu creştere de troponină (reducere 

de risc absolut de 5,5%) fără creştere de sângerare (TIMI) la asocierea clopidogrelabciximab. 

Aceste rezultate diferă net de rezultatele studiului ISAR-REACT1, în 

care 2159 pacienţi cu risc redus-mediu au fost pretrataţi cu clopidogrel 600 mg, 

apoi au primit abciximab sau placebo la momentul PCI; abciximab la pacienţii 

ce efectuează PCI electivă în condiţii de risc moderat-redus nu a adus nici un 

beneficiu suplimentar faţă de pretratarea cu 600 mg clopidogrel la pacienţii 

diabetici cu risc înalt 22 . Asocierea de abciximab (ISAR-SWEET) la clopidogrel 

înainte de PCI a redus semnificativ riscul. Administrarea de clopidogrel chiar la 

momentul angioplastiei (imediat după PCI) în studiul CLEAR-PLATELETS la 

pacienţi cu angioplastie electivă a fost inferioară asocierii cu blocante de receptori 

GP IIb/IIIa (eptifibatide), chiar la doza de 600 mg clopidogrel. Beneficiul clinic 

(reducerea markerilor de necroză) şi pe agregare plachetară a fost maxim la 

asocierea de eptifibatide cu 600 mg clopidogrel şi cel mai redus la administrarea 

de 300 mg clopidogrel, sugerând că inhibiţia plachetară cu 600 mg clopidogrel 

imediat după PCI nu este suficientă; asocierea de blocante de receptor GP IIb/ 

IIIa produce o blocare completă a plachetelor şi reducerea markerilor de necroză 

după PCI 17 . 

Superioritatea pretratării cu doza de încărcare de 600 mg clopidogrel faţă 

de 300 mg clopidogrel înainte de PCI selectivă a fost demonstrată şi în studiul 

ARMYDA-2 22 . 

Durata terapiei combinate antiplachetare după PCI 

Mai multe studii au semnalat în ultimul an creşterea riscului de evenimente 

ischemice la pacienţii angioplastiaţi, după întreruperea terapiei combinate antiplachetare. 

Studiul TYPHOON (Trial to Assess the Use of Cypher Stent in 

Acute Myocardial Infarction Treated with Angioplasty) a evaluat eficacitatea şi 

siguranţa stenturilor medicate faţă de stenturile convenţionale în angioplastia 

primară în IMA: la un an, stentarea cu DES a redus cu 49% rata de restenoză 

faţă de stenturi metalice simple (BMS). Combinaţia reperfuzie rapidă prin PCI 

şi stentare cu administrare de blocante de receptori GP IIb/IIIa şi clopidogrel 

a redus rata de deces şi recurenţă a infarctului miocardic. Totuşi, tromboza în 

stent a fost mai frecventă şi s-a considerat că statusul hipercoagulabil din IMA ar 

putea influenţa nefavorabil acest tip de evenimente 22 . 

Studiul BASKET-LATE, care a evaluat riscul de tromboză tardivă intrastent 

la pacienţii cu stenturi medicate (DES), faţă de pacienţii cu stenturi convenţionale 

(BMS), a arătat că întreruperea terapiei duale antiplachetare după 6 luni de la


stentare este urmată de triplarea ratei de tromboză tardivă intrastent pentru DES 

faţă de BMS (ACC, 2006). Tromboza tardivă intrastent poate surveni şi după un 

an de la stentare şi se însoţeşte de creştere semnificativă a mortalităţii prin infarct 

miocardic acut. Aceste rezultate sunt diferite faţă de datele furnizate de două 

metaanalize cu au urmărit incidenţa trombozei subacute în stenturile medicale. 

Bavry şi colab 4 şi Moreno şi colab 5 au colectat date din 18 studii randomizate 

care au comparat DES şi BMS; ambele metaanalize au relevat o incidenţă scăzută 

a trombozei subacute în stent, similară pentru stenturile medicate şi stenturile 

simple metalice. Studiul SIRIUS care a urmărit evoluţia angiografică şi clinică 

pe termen lung (2 ani) a pacienţilor stentaţi cu stenturi medicate (sirolimus) faţă 

de stentarea cu stenturi metalice simple nu a detectat diferenţe în rata trombozei 

tardive intrastent, a deceselor sau infarctului miocardic, deşi terapia duală 

antiplachetară a fost menţinută doar 3 luni, după care pacienţii au rămas doar pe 

aspirină 16 ; rezultate comparabile au fost demonstrate în Registrul RESEARCH, în 

care la ani stenturile medicate (sirolimus) au fost superioare stenturilor metalice 

simple în reducerea ratei de reintervenţie şi nu s-au asociat cu tromboza tardivă 

intrastent; pacienţii cu SES au primit medicaţie antiplachetară duală 3-6 luni, 

după care au rămas pe aspirină. 

Mecanismele posibile ale trombozei tardive intrastent ar putea fi malpoziţia 

sau expansiunea suboptimală a DES, dar şi întreruperea terapiei antiplachetare 

duale cu formare de tromb ocluziv intrastent (2 cazuri în studiul TAXUS II), 

reacţiilor de hipersensibilizare la învelişul polimeric al stentului, întârzierii 

endotelizării sau refacerii unui endoteliu disfuncţional la locul implantării 

stentului 16 . 

Durata terapiei antiplachetare duale la pacienţii cu stenturi medicate este 

recomandată în ghiduri de 3-6 luni, până la 1 an. Prelungirea terapiei antiplachetare 

duale mai mult de un an pentru aceşti nu a fost cercetată în studii; studiul 

CHARISMA, care a evaluat eficacitatea terapiei antiplachetare combinate pe 

termen lung (3 ani), nu a avut puterea statistică de a analiza subgrupul de pacienţi 

stentaţi, incluşi în studiu. 

Terapia antiplachetară duală prelungită ar putea fi necesară la unii pacienţi, 

cum ar fi cei stentaţi pe trunchiul coronar, la care ocluzia ar putea fi letală. 

Variabilitatea răspunsului la clopidogrel 

Studii de agregometrie au demonstrat o marcată variabilitate individuală a 

răspunsului antiplachetar după administrarea de clopidogrel, cu o distribuţie a 

curbei răspunsului de tip clopot. Modificarea medie a agregării plachetare (5 

μmoli ADP) după iniţierea terapiei a fost 41,9% ± 20,8%; 4,3 %dintre pacienţi 

sunt hiperresponderi, iar cei cu răspuns redus sau absent reprezintă 4,8% din 

pacienţi 6 . Autorii studiului nu au putut identifica nici o caracteristică clinică


asociată cu hiper- sau hiporesponsivitatea la clopidogrel. Mecanismele potenţiale 

ale lipsei de răspuns la clopidogrel («rezistenţa»la clopidogrel, definită ca 

absenţa agregării plachetare şi absenţa beneficiului clinic) ar putea include 

factori externi (non-complianţă la tratament, subdozajul medicamentului, interac 

ţiuni medicamentoase implicând CYP3A4, ca şi factori intrinseci genetici 

(poli morfismul receptorului P2Y12, sau al citocromului CYP 3AS), creşterea 

eliberării de ADP, sau căi alternative de activare plachetară. Efectul antiinflamator 

al clopidogrelului în relaţie cu proprietăţile antiplachetare nu a fost evaluat 7 . 

O serie de studii au ridicat suspiciunea interacţiunii nefavorabile dintre 

clopidogrel şi atorvastatină, ambele utilizând CYP3A4 ca şi cale metabolică, cu 

efecte potenţiale de apariţie a rezistenţei la clopidogrel 7 . In studiul PROVE-IT- 

TIMI 22 , 4161 pacienţi cu sindroame coronariene acute au primit atorvastatina în 

doză mare (80 mg/zi) sau doză standard de 40 mg/zi pravastatină; 3038 pacienţi 

au primit clopidogrel, iar 1123 nu au primit clopidogrel. La 30 zile şi la 2 ani de 

urmărire nu s-a înregistrat nici o diferenţă în incidenţa deceselor sau infarctului 

miocardic acut la pacienţii aflaţi pe terapie cu statine în prezenţa sau absenţa 

clopidogrelului. Astfel, combinaţia atorvastatină în doză mare şi clopidogrel nu a 

produs interacţiuni semnificative clinice sau reducerea eficacităţii terapeutice 8 . 

În prezent nu există nicio modalitate de a prevedea care pacienţi prezintă 

rezistenţă la clopidogrel; niciun test validat de funcţie plachetară nu este considerat 

ca fiind justificat în cercetarea de rutină a rezistenţei la clopidogrel în practica 

clinică 8 . Deşi nu există terapii demonstrate pentru contracararea răspunsului 

redus la clopidogrel, creşterea dozei de încărcare la 600 mg clopidogrel înainte 

de angioplastia coronariană poate constitui o modalitate de a reduce mai rapid şi 

mai intens agregarea plachetară decât doza standard de 300 mg. O altă opţiune ar 

putea fi creşterea dozei de menţinere a terapiei cu clopidogrel pe perioade critice, 

cu risc înalt (după PCI, în SCA). Dozele crescute de clopidogrel nu înlatură 

răspunsul variabil individual, iar doze mai mari de 600 mg (doza de 900 mg 

clopidogrel, pentru încărcare) nu aduc beneficii suplimentare, sugerând absorbţie 

limitată a clopidogrelului 9,12 . Asocierea altor terapii (blocante de receptori GP IIb/ 

IIIa, cilostazol) poate fi necesară la pacienţii cu PCI în SCA 10,11 . Altă substanţă 

din clasa thienopiridinelor – prasugrel, un nou antagonist de receptor P2Y 12 a 

fost evaluată în studiul JUMBO-TIMI 26 , la 904 pacienţi cu infarct miocardic 

acut şi fibrinoliză, care au necesitat PCI electivă sau în urgenţă. Prasugrel a redus 

MACE mai mult decât clopidogrel la 30 zile şi nu a crescut rata sângerărilor 15 . 

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa in infarctul miocardic acut cu 

supradenivelare de ST 

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa inhibă ultima etapă a agregarii plachetelor, 

blocând legarea fibrinogenului de plachetele activate, ce iniţiază formarea


trombusului plachetar; această grupă de substanţe are şi efect dezagregant 

asupra trombusului plachetar, efecte antiproliferative, antiinflamatorii şi anticoagulante. 

Combinaţia cu medicaţia fibrinolitică în infarctul miocardic acut a fost 

evaluată în mai multe studii. Asocierea cu fibrinolitice în jumătate de doză a 

produs creşterea permeabilitatii arterei din aria de infarct şi ameliorarea microcirculaţiei, 

demonstrate prin reducerea rapidă a supradenivelării de ST pe ECG. 

In studiul TIMI-14, abciximab asociat cu jumătate de doză de alteplază a generat 

flux TIMI 3 la 76% din pacienţii cu IMA la 90 minute, comparativ cu alteplază 

singură (57% din pacienţi), fără creştere a sângerărilor. 

În INTRO-AMI integrilin cu doză redusă de alteplază a produs un flux TIMI 

3 epicardic mai bun şi un flux ameliorat în microcirculaţie, faţă de alteplază 

singură. 

În studiul GUSTO V, abciximab asociat cu jumătate de doză de reteplază nu 

a dovedit reducerea mortalităţii la 30 zile faţă de reteplază singură, dar a existat 

o reducere a decesului şi a reinfarctării mortale precoce, fără diferenţă însă la un 

an; terapia combinată a crescut riscul de sângerare intracraniană la vârstnici 21 . 

În ASSENT-3 au fost testate trei braţe de terapie combinată în IMA: 

tenecte plază şi enoxaparină, jumătate de doză de tenecteplază şi abciximab, şi 

tenecteplază cu heparină nefracţionată. Regimurile combinate de trombolitic 

cu enoxaparină şi cu abciximab au fost superioare asocierii de fibrinolitic cu 

heparină în reducerea decesului, reinfarctării şi ischemiei refractare la 30 zile, 

fără creşterea sângerărilor 18 . 

Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa în IMA cu supradenivelare de ST 

nu este încă clar; rezultatele suplimentare se asteaptă de la studiul FINESSE 

(Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) 18 . 

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa în angioplastia coronariană primară 

Beneficiile abciximab în stentarea primară în IMA au fost demonstrate în mai 

multe studii: ADMIRAL a demonstrat ca abciximab a ameliorat semnificativ 

fluxul TIMI 3 în PCI primară la 30 pacienţi, faţă de placebo, dar în studiul 

CADILLAC, pe un număr mai mare (2081 pacienţi), abciximab nu a ameliorat 

semnificativ fluxul epicardic după angioplastie. 

Angioplastia facilitată. Pentru pacienţii la care se anticipează întârzierea 

PCI, utilizarea fibrinoliticelor ca primă metodă de reperfuzie a fost cercetată 

în mai multe studii; ASSENT-4 PCI (2005) a arătat însă că PCI facilitată cu 

tenecteplază în doză completă a fost inferioară PCI primară simple la pacienţi cu 

STEMI, cu 6 h de la debut şi studiul a fost întrerupt prematur datorită creşterii 

mortalităţii în braţul cu PCI facilitată. Rezultatele acestui studiu nu recomandă 

utilizarea trombolizei pentru „facilitarea“ PCI în STEMI 16 . Un studiu mai mic,


înrolând 300 pacienţi cu STEMI (sudiul WEST) a demonstrat că PCI facilitată 

a avut aceeaşi mortalitate ca PCI primară (1%), în condiţiile în care PCI 

a fost efectuată mai târziu decât în ASSENT-4, cu terapie antitrombinică şi 

antiplachetară standard 25 . 

Studiul BRAVE-2 a evaluat beneficiile reperfuziei mecanice la peste 12 ore 

de la debutul simptomelor; abciximab şi PCI au fost mai eficiente decât terapia 

conservatoare şi aria de necroză a fost mai redusă în grupul de pacienţi trataţi 

invaziv 19 . 

O metaanaliză a studiilor randomizate privind utilizarea abciximab, cuprinzând 

27115 pacienţi, a demonstrat că abciximab a redus semnificativ reinfarctarea 

la 30 zile (2,1% faţă de 3,3%, p


de terapie: heparina sau enoxaparina cu GP IIb/IIIa; bivalirudina + GP IIb/IIIa şi 

bivalirudina singură. Toţi pacienţii au primit aspirină, şi copidogrel la indicaţia 

medicului curant. 

Evenimentele ischemice au fost similare în toate cele 3 subgrupuri, dar bivalirudina 

a produs semnificativ mai puţine sângerări majore, ceea ce a produs un 

beneficiu clinic net al bivalirudinei faţă de GP IIb/IIIa + heparină/ enoxaparină, 

autorii sugerând că bivalirudina singură ar putea substitui heparina sau 

enoxaparina la pacienţii cu SCA cu risc moderat-înalt ce necesită PCI asociat cu 

GP IIb/IIIa. Implicaţiile studiului necesită evaluări suplimentare (ACC 2006). 

Terapia antitrombinică în sindroamele coronariene acute 

Limitele heparinei nefracţionate (legare de proteine şi eficacitate variabilă) 

au impus evaluarea altor strategii antitrombinice în SCA. 

Heparinele fracţionate au fost demonstrate ca fiind superioare heparinei 

nefracţionate iniţial în SCA fără supradenivelare de ST. Avantajele heparinelor 

cu greutate moleculară mică constau într-un raport mai bun anti Xa/IIa faţă 

de heparina nefracţionată, cu eficacitate anticoagulantă superioară; heparinele 

fracţionate au o biodisponibilitate mai bună şi produc un efect anticoagulant mai 

predictibil, fără necesitatea controlului frecvent al aPTT, şi efecte antiplachetare. 

Studiile FRISC, FRIC (dalteparin), FRAXIS (nadroparina) au arătat eficacitatea 

comparabilă cu heparina în SCA, în timp ce enoxaparina s-a dovedit superioară 

heparinei în studiile ESSENCE şi TIMI-11B în reducerea riscului de deces, 

infarct miocardic şi ischemie recurentă. 

Date mai recente au fost furnizate în studiul SYNERGY, în care enoxaparina 

a fost non-inferioară heparinei nefracţionate la pacienţii cu SCA cu risc înalt, 

netrataţi anterior cu terapie antitrombotică şi care aveau planificată explorarea 

invazivă, în reducerea decesului şi infarctului nonfatal. 

Ghidul ACC/AHA pentru terapia SCA fără supradenivelare de ST recomandă 

fie heparine fracţionate SC, fie heparina nefracţionată intravenos asociată cu 

terapie antiplachetară, ca indicaţie de clasa I, iar enoxaparina este recomandată 

cu indicaţie de clasa IIa ca fiind preferată faţă de heparina nefracţionată. 

În infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST, administrarea 

heparinei intravenos pentru efectele antitrombinice este recomandată pentru a 

preveni reocluzia după fibrinoliză sau pentru prevenţia trombozei intraventriculare 

în infarctele miocardice întinse. Durata tratamentului cu heparină recomandată 

în prezent în ghiduri este de 48 ore. 

Heparinele fracţionate reprezintă o alternativă acceptată în ghiduri pe baza 

eficacităţii dovedite în studiile AMI-SK (enoxaparină după t-PA), ASSENT- 

PLUS (dalteparin), HEART-2 (substudiu cu enoxaparină) şi în ASSENT-3 

(enoxaparină după tenecteplază). În ASSENT-3 PLUS a existat o rată crescută a 

sângerărilor cerebrale la enoxaparina precedată de bolus, după tenecteplaz 1 .


Studiul EXTRACT-TIMI 25 a inclus 20479 pacienţi cu STEMI tombolizaţi 

cu fibrinolitice diferite (inclusiv SK), care au primit enoxaparina 7 zile, cu doze 

ajustate pentru vârstnici şi pacienţii cu disfuncţie renală sau heparină intravenos 

48h. Regimul antitrombinic cu enoxaparină 7 zile a fost superior administrării 

de heparina 48h în reducerea semnificativă a deceselor, infarctului miocardic 

sau revascularizării urgente la 30 zile. Enoxaparina a crescut semnificativ 

sângerările moderate fără creşterea hemoragiei intracraniene (ACC 2006). 

Conclu zia autorilor a fost că enoxaparina administrată într-un regim prelungit 

a fost superioară heparinei, inclusiv la pacienţii care au primit SK (după care 

recomandările actuale indică heparina opţional). 

Fondaparinux (pentazaharid anti f Xa), a fost evaluat în studiul OASIS- 

6, care a inclus 12092 pacienţi cu STEMI, trataţi fie cu fibrinolitic, fie cu 

angioplastie primară în primele 12 ore. Fondaparinux administrat timp de 9 zile 

a fost comparat cu heparina nefracţionată (2 zile) sau cu placebo (la pacienţii 

fără indicaţie de heparină). 

Angioplastia primară a fost efectuată la 31% din pacienţi, fibrinoliza la 45%, 

iar 23% din pacienţi nu au avut nicio formă de reperfuzie. 

La 30 zile, fondaparinux a redus semnificativ decesul sau reinfarctarea (9,7% 

vs 11,2%, p = 0,008). Pacienţii angioplastiaţi nu au avut beneficiu. Fondaparinux 

a redus semnificativ sângerările (ACC 2006). 

Bibliografie selectivă 

1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of 

antiplatelet therapy. BMJ 1994; 308:81-106 

2. Roux S, Christeller S, Ludin E. Effects of aspirin on coronay reocclusion and recurrent 

ischemia after thrombolysis: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1992; 19:671-7 

3. Ferrari E et al. Coronary Syndromes Following Aspirin Withdrawal. A special risk for 

late stent thrombose. J Am Coll Cardiol 2005; 45:456-9 

4. Bavry AA et al. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclitaxeleluting 

stents for percutaneous coronary interventions. A meta-analysis. J Am Coll 

Cardiol 2005; 45:941-6 

5. Moreno R et al. Drug-eluting stent thrombosis. Results from a pooled analysis including 

10 randomised studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45:954-9 

6. Serebruany et al. Variability in Platelet Responsiveness to Clopidogrel Among 544 

Individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45:246-51 

7. Nguyen TA et al. Resistance to Clopidogrel: A Review of the Evidence. J Am Coll 

Cardiol 2005; 45:1157-64 

8. Schweiger MJ et al: High Dose Atorvastatin Does Not Impact the Efficiency of 

Clopidogrel – a PROVE-IT TIMI 22 analysis (abstr.). J Am Coll Cardiol 2006; 47 suppl 

A:380A 

9. von Beckerath N et al. Absorbtion, Metabolization and Antiplatelet Effects of 300 -, 

600 – and 900- mg Loading Doses of Clopidogrel. Results of ISAR – CHOICE trial. 

Circulation 2005; 112: 2946-50


10. Gurbel PA et al. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets. 

Results of the clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets 

(CLEAR PLATELETS) Study. Circulation 2005; 111:1153-9 

11. Lee Swet al. Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Impact on 

stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1833-7 

12. Sigwart V. Drug-Eluting Stents Are Safe and Effective. J Am Coll Cardiol 2006; 

47:1361-2 

13. Gurbel PA et al. The Relation of Dosing to Clopidogrel Responsiveness and the Incidence 

of High Post-Treatment Platelet Aggregation in Patients Undergoing Coronary Stenting. 

J Am Coll Cardiol 2005; 45:1392-6 

14. Labarthe B et al. Matching the Evaluation of the Clinical Efficacy of Clopidogrel to 

Platelet Function Tests Relevant to the Biological Properties of the Drug. J Am Coll 

Cardiol 2005; 46:638-45 

15. Wiviott SD et at. Randomised Comparison of Prasugrel, a Novel Thienopyridine P2Y12 

Antagonist, with Clopidogrel in Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2005; 

111:3366-73 

16. Dixon RS et al. The Year in Interventional Cardiology. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1689- 

706 

17. Leopold JA; Antman EN. Dual Antiplatelet Therapy for Coronary Stenting. A Clear 

Path for a Research Agenda. Circulation 2005; 111:1097-99 

18. Manson JA, Buring JE, Ridker PM, Gaziano J. Clinical Trials in Heart Disease. A 

Companion the the Braunwald’s Heart Disease. Elsevier, 2004 

19. Schomig A et al. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction 

presenting more than 12 h from symptoms onset. JAMA 2005; 293:2865-72 

20. De Luca G et al. Abciximabas adjunctive therapy to reperfusion in acute ST segment 

– elevation myocardial infarction. A meta-analysis of randomised trials. JAMA 

2005;293:1759-65 

21. Verheught Freek WA. Coronary Reperfusion Therapy in Clinical Practice. Taylor and 

Francis, 2006 

22. Highlights of the 55th Annual Scientific session of the American College of Cardiology- 

March 11-14, 2006; J Am Coll Cardiol 2006;47, 11 (Supplement D) 

23. Theroux P, Acute Coronary Syndromes. A Companion to Braunwald’s Heart Disease. 

Saunders, 2003 

24. Antman EM. Cardiovascular Therapeutics. A Companion to Braunwald’s Heart Disease. 

Saunders, 2002 

25. Armstrong PV. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary 

interventionsvs. Primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial 

infarction: the WEST study. Eur Heart J 2006; 27:1530-38


HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ


PREVALENŢA, TRATAMENTUL ŞI CONTROLUL 

HIPERTENSIUNII ARTERIALE 

CE AU ADUS NOU ULTIMILE GHIDURI. DATE EPIDEMIOLOGICE DIN ROMÂNIA 

(STUDIUL SEPHAR) 

Maria Dorobanţu*, Elisabeta Bădilă*, Roxana Darabont*, Eduard Apetrei** 

* Spitalul de Urgenţă Floreasca, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

** Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C.C. Iliescu“, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol 

Davila“, Bucureşti 

Epidemiologia şi clasificarea HTA 

Noi abordări ale tratamentului antihipertensiv 

- monoterapie şi/sau terapie combinată 

- combinaţii fixe de medicamente antihipertensive 

- alegerea terapie antihipertensive la grupe speciale de pacienţi 

- beneficiul terapiei antihipertensive „dincolo de scăderea valorilor TA“ 

Date epidemiologice din România. Studiul SEPHAR 

Epidemiologie. Clasificare 

Bolile cardiovasculare reprezintă cea mai frecventă cauză de mortalitate 

în ţările dezvoltate economic, cu o ascendenţă foarte rapidă mai ales în cele 

aflate în curs de dezvoltare 1 . Se apreciază că din totalul de 55 milioane de decese 

înregistrate pe întreg globul anual, aproximativ 30% sunt decese de cauză 

cardiovasculară 2 . În Europa curba mortalităţii prin această patologie a înregistrat 

în ultimele decenii o divergenţă între ţările Europei Centrale şi de Est – unde a 

atins rate foarte înalte – şi ţările din nordul şi vestul Europei – unde se află într-o 

continuă scădere 3 . 

Deoarece bolile cardiovasculare debutează frecvent prin moarte subită, 

cele manifeste clinic au un substrat patologic care regresează foarte greu şi 

condiţionarea genică a acestei patologii este doar în curs de descifrare, abordarea 

actuală se bazează pe intervenţia promptă şi drastică asupra factorilor de risc 

cardiovasculari majori şi modificabili. Dintre aceştia hipertensiunea arterială 

(HTA) are prevalenţa cea mai ridicată şi un impact puternic asupra morbidităţii 

şi mortalităţii cardiovasculare 4 . 

Relaţia dintre HTA şi riscul cardiovascular a fost amplu demonstrată în 

ultimii 50 de ani şi s-a dovedit că este substanţială, independentă de alţi factori 

de risc cardiovascular şi continuă pentru toate formele de manifestare a bolilor 

cardiovasculare: accident vascular cerebral sau alte tipuri de determinări cerebro-

78 / Grupul de lucru de Hipertensiune arterială 

vasculare, moarte subită cardiacă, boală coronariană aterosclerotică, insuficienţă 

cardiacă, anevrism de aortă abdominală, boală vasculară periferică sau boală 

renală cronică 1,5 . S-a constatat că valorile tensiunii arteriale (TA) sistolice 

contribuie la amplificarea riscului cardiovascular mai mult decât cele ale 

tensiunii diastolice 1 . Pe parcursul vieţii există o creştere progresivă a tensiunii 

arteriale sistolice, cu o diferenţă medie de 20-30 mmHg între vârstnici şi adulţi, 

iar tensiunea arterială diastolică are tendinţa de stagnare sau de reducere după 

decada a 5-a de viaţă. Astfel, riscul unui normotensiv de a dezvolta HTA din 

decada a 6-a de viaţă este de 60% şi se datorează, cu precădere, creşterii valorilor 

sistolice. Din decada a 7-a de viaţă HTA este prezentă într-o proporţie de 70% 6-8 . 

Tendinţa de creştere a HTA, la care ne aşteptăm are un substrat important şi în 

fenomenul de îmbătrânire a populaţiei 9 . 

La nivel mondial se estimează că există un total de 1,5 miliarde de adulţi cu 

hipertensiune arterială, adică 333 milioane cazuri în ţările dezvoltate economic 

şi 639 milioane cazuri în ţări aflate în curs de dezvoltare 5 . Având în vedere că 

80% din populaţia lumii trăieşte în ţări aflate în curs de dezvoltare se apreciază 

că prevalenţa globală a HTA va creşte de la 20% la 30% în următorii ani 10 . 

Raportul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii din anul 2002 susţine că peste 50% 

din bolile coronariene si aproximativ 75% din accidentele vasculare cerebrale se 

datoreaza cresterii TA sistolice peste valoarea minimă teoretică de 115 mmHg 11 . 

Mai recent, studiul INTERHEART estimează că aproape 22% din sindroamele 

coronariene acute din Europa de Vest şi 25% din Europa Centrala şi de Est s -ar 

datora hipertensiunii arteriale, evidenţiind că subiecţii cu antecedente de HTA au 

un risc de 2 ori mai mare de evenimente coronariene acute faţă de normotensivi 12 . 

Riscul relativ al individului creşte odată cu severitatea tensiunii arteriale şi este 

foarte mare la valori înalte, dar riscul atribuibil HTA în populaţia generală este 

şi mai mare pentru creşteri uşoare ale tensiunii arteriale, deoarece acestea au 

o pondere mult mai ridicată decât formele severe de HTA. Astfel, încărcătura 

cardiovasculară globală datorată hipertensiunii arteriale provine, în mare măsură, 

din creşterea uşoară a valorilor TA 13 . Din totalul riscului corelat cu tensiunea 

arterială 25% ar proveni de la cazurile cu valori sistolice ≥160 mmHg iar 66% 

din acest risc ar fi reprezentat de cazurile cu tensiune arterială sistolică ≥140 

mmHg (care se regăseşte la 25% din populaţia generală) 14 . În ansamblu, datorită 

prevalenţei globale crescute, aproximativ 35% dintre evenimentele aterosclerotice 

sunt atribuite hipertensiunii arteriale 15 . Studiile clinice au demonstrat că, prin 

controlul terapeutic al valorilor tensionale rata de evenimente cardiovasculare 

s-a redus semnificativ 16-18 , iar programele naţionale de depistare şi tratare a HTA 

au condus la declinul valorilor tensionale concomitent cu reducerea riscului 

cardiovascular 4 .


În ansamblu, prin tratarea valorilor tensionale crescute se reduce riscul de 

accident vascular cerebral cu 35-40%, cele de infarct miocardic acut cu 20-25% 

şi cel de insuficienţă cardiacă cu 50% 19 . Rezultatele numeroaselor trialuri şi 

studii observaţionale publicate în ultimii ani au condus la necesitatea apariţiei 

unor ghiduri de evaluare şi tratament ale hipertensiunii arteriale, care să conţină 

recomandări actualizate pentru clinicieni. Astfel în anul 2003, au apărut ghidurile 

elaborate de al VII-lea Joint National Commitee on the Prevention, Detection, 

Evaluation and Treatment of High Blood Pressure în USA (JNC 7) 4 şi de Societatea 

Europeană de Hipertensiune în colaborare cu Societatea Europeană de Cardio 

logie (ESH/ESC) 20 . În anul următor Societatea Britanică de Hipertensiune 

Arterială a publicat, de asemenea, un ghid de tratament al hipertensiunii arteriale, 

care a avut o largă circulaţie în Europa 21 . Aceste ghiduri definesc hipertensiunea 

arterială drept o creştere a TA sistolice ≥140 mmHg şi/sau a TA diastolice ≥90 

mmHg. Totuşi, abordarea noţiunilor de normo- şi hipertensiune la adulţi (>18 ani) 

este diferita în ghidul american şi cel european (ghidul britanic este similar cu cel 

european în ceea ce priveşte clasificarea). Valorile TA până la 120/80 mmHg sunt 

considerate de ambele ghiduri mai degrabă „normale“ decât „optimale“; valorile 

de 120-129 mmHg pentru TAS şi 80-84 mmHg pentru TAD sunt „normale“ în 

ghidul ESH/ESC, în timp ce JNC 7 le defineşte ca „pre-hipertensiune“, termen 

care atrage atenţia asupra riscului potenţial cardiovascular al individului cu 

TA încă normală, dar apropiată de limita hipertensivă. Date recente, obţinute 

dintr-o cohortă de 6859 de participanţi la studiul Framingham, relevă un risc 

cardiovascular crescut şi la cei cu pre-hipertensiune arterială faţă de cei cu valori 

de TA inferioare 22 : de 3,5 ori mai mare pentru infarctul de miocard şi de 1,7 ori 

mai mare pentru boala coronariană în general 23 . În plus, studiul TROPHY aduce 

în anul 2006 dovada că tratarea pre-hipertensiunii se asociază şi ea cu o scădere 

importantă a riscului cardiovascular 24 . 

Pe de altă parte, ambele ghiduri consideră că persoanele cu valori ale TA 130- 

139/85-89 mmHg au un risc de două ori mai mare de a dezvolta HTA comparativ 

cu cele cu valori joase ale TA. Ghidul american se doreşte fi mai simplu şi 

include într-o singură categorie pacienţii cu HTA grad 2 şi 3 din clasificarea 

veche (a JNC 6 şi a WHO/ISH) într-un singur stadiu, atrăgând astfel atenţia că 

orice creştere a TA peste 160/100 mmHg creşte mult riscul de accident vascular 

cerebral şi de accident coronarian acut şi că abordarea terapeutică trebuie să fie la 

fel de riguroasă ca pentru HTA considerată severă în ghidul anterior (valori peste 

180/110 mmHg). Ghidul Societăţii Europene păstrează vechea stadializare, care 

nuanţează riscul şi strategiile terapeutice în funcţie de severitatea HTA. Modul 

mai radical de a privi creşterea valorilor tensionale de către experţii JNC este în 

spiritul noilor dovezi acumulate din trialurile clinice şi care semnalează faptul


că fiecare creştere a TAS cu 20 mmHg sau a TAD cu 10 mmHg dublează riscul 

cardiovascular indiferent de valorile bazale ale tensiunii arteriale. 

Deoarece factorii de risc se cumulează pentru fiecare pacient şi există o 

asociere gradată între fiecare factor de risc şi riscul global cardiovascular, 

modalitatea actuală de abordare a tratamentului antihipertensiv are la bază 

calcularea şi evaluarea riscului coronarian sau cardiovascular (coronarian 

şi cerebral) pe o perioadă definită de timp (exp. 5-10 ani). Ghidul ESH/ESC 

sugerează o stratificare a riscului cardiovascular global, având la bază ghidul 

OMS/ISH din 1999, dar adaptată astfel încât să indice riscul adiţional (addedrisk) 

(Tabelul 1). Termenii de risc adiţional „scăzut“, „moderat“, „înalt“ şi „foarte 

înalt“ indică un risc absolut aproximativ de boală cardiovasculară la 10 ani de 

30% conform criteriilor Framingham 25 

sau un risc absolut de boală cardiovasculară fatală de 8% 

conform graficului SCORE26. Distincţia între „înalt“ şi „foarte înalt“ subliniază 

rolul prevenţiei secundare (pacienţi cu condiţii clinice asociate), deciziile de 

tratament nefiind semnificativ influenţate. 

Tabelul 1. Stratificarea riscului în cuantificarea prognosticului 

TA mmHg 

Alţi factori de risc Normală Normal-înaltă Gradul I Gradul II Gradul III 

şi istoric de boală TAs 120-129/ TAs130-139/ TAs 140-159/ TAs 160-179/ TAs ≥180 

TAd 80-84 TAd 85-89 TAd 90-99 TAd 100-109 TAd ≥110 

Nici un alt factor Risc obişnuit Risc obişnuit Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional 

de risc scăzut moderat înalt 

1-2 factori de risc Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional 

scăzut scăzut moderat moderat foarte înalt 

3 sau mai mulţi Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional 

factori de risc sau moderat înalt înalt înalt foarte înalt 

AOT sau DZ 

Condiţii clinice Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional 

asociate înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt 

AOT = afectare de organe ţintă; DZ = diabet zaharat; TAs = tensiune arterială sistolică; TAd = tensiune arterială diastolică. 

Foarte recent (mai 2005), la numai 2 ani de la publicarea ghidurilor JNC 7 

şi ESH/ESC, Societatea Americană de Hipertensiune (ASH) a propus o nouă 

definiţie a hipertensiunii arteriale extinsa dincolo de valorile manometrice per se 

şi care încadrează HTA ca şi parte a riscului global de boală cardiovasculară 27 . 

Preşedintele ASH şi cel care a condus grupul (WG-ASH) ce propune noua 

definiţie – Thomas Giles – consideră că, de mulţi ani, HTA se defineşte numai 

prin nivelul presiunii arteriale, dar că, în cele mai multe cazuri, creşterea TA se 

asociaza şi cu alţi indicatori cardiovasculari măsurabili.


Conform noii concepţii care suscită încă multe discuţii, HTA trebuie privită 

ca un sindrom cardiovascular progresiv cu multiple cauze, care determină atât 

modifi cări structurale cât şi funcţionale la nivelul cordului şi sistemului vascular; 

efectele ei nefavorabile pot fi prezente indiferent de valorile manometrice 

ale TA 27 . Astfel, hipertensiunea ca boală stabilă, poate fi prezentă înainte ca o 

persoană să dezvolte valori crescute şi susţinute ale TA şi să progreseze către 

afectarea de organe ţintă – cord, rinichi, creier, vase şi alte organe, ducând adesea 

la morbiditate şi deces prematur. 

Noua definiţie (Tabelul 2) 27 ia în considerare prezenţa sau absenţa factorilor 

de risc, markerii precoce de boală şi afectarea de organe ţintă. Scopul acestei 

abordări este de a identifica cât mai precoce indivizi cu orice valoare a nivelului 

TA care au probabilitatea de a dezvolta evenimente cardiovasculare ulterioare. 

Prin aceasta definiţie, membrii WG-ASH speră că se va ameliora conştientizarea, 

diagnosticul şi tratamentul HTA, printr-un abord mai precoce decât se face cel 

mai adesea, având ca scop final reducerea bolilor cardiovasculare legate de 

creşterea TA şi mai ales a accidentelor coronariene şi cerebrale. 

Tabelul 2. Definiţia şi clasificarea HTA după WG-ASH27 

Clasificarea TA ↑ BCV* Factori de Markeri precoce AOT 

risc CV de boală 

Normal normal sau fără fără sau fără fără 

sau rar 

puţini 

HTA 

Stadiul 1 ocazional/ sau incipientă mai mulţi de obicei fără 

intermitent 

prezenţi 

Stadiul 2 susţinută sau progresivă mulţi prezenţi semne 

incipiente 

Stadiul 3 marcată şi sau avansată mulţi prezenţi şi prezentă 

susţinută progresivi cu/fără 

evenim. CV 

TA-tensiune arterială; BCV-boli cardiovasculare; AOT-atingere de organe ţintă; *determinate de constelaţia factorilor de risc, a markerilor 

precoce de boală şi a AOT 

Probabil cea mai notabilă diferenţă între clasificarea WG-ASH şi clasificarea 

anterioară americană constă în dispariţia categoriei de „pre-hipertensiune“ 

(introdusă pentru prima dată în JNC 7) (Tabelul 3). În noua clasificare, persoane 

cu valori mici ale TA pot avea HTA stadiul 1 dacă asociază semne incipiente de 

afectare vasculară, identificând astfel un grup populaţional cu risc crescut şi cu 

indicaţie de tratament. Persoanele cu valori mici ale TA şi fără semne de afectare 

vasculară sunt încadrate ca normale, cu un risc de boală cardiovasculară care nu 

diferă de cel al populaţiei generale.


Tabelul 3. Comparaţie între WG-ASH şi JNC 7 

JNC 7 WG-ASH TAS TAD 

mmHg 

mmHg 

Normal Normal


Noi abordări ale tratamentului antihipertensiv 

Hipertensiunea arterială contribuie astfel în mod individualizat la agravarea 

prognosticului în funcţie de gradul de afectare a organelor ţintă şi de asocierea 

cu alţi factori de risc cardiovascular. 

Scopul tratamentului la pacientul hipertensiv constă tocmai în reducerea 

maximă a riscului de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară şi renală pe termen 

lung. Deoarece creşterea riscului cardiovascular este direct proporţională cu 

creşterea valorilor TA, primul obiectiv al terapiei antihipertensive este reprezentat 

de scăderea valorilor tensionale la normal,


atât avantajul reducerii efectelor adverse pe metabolismul glucidic sau lipidic 

(frecvent observate la doze mari) cât şi al protecţiei împotriva unor efecte 

neuroumorale negative (activarea SRAA). 

Monoterapie şi/sau terapie combinată 

Ghidul JNC 7 sugerează iniţierea tratamentului farmacologic cu un singur drog 

– un diuretic tiazidic pentru majoritatea pacienţilor; ulterior, schema terapeutică 

se modifică în funcţie de răspunsul obţinut, fie prin creşterea dozei, fie prin 

înlocuirea agentului ales iniţial, fie prin asocierea unui al doilea agent. Asocierea 

unui antihipertensiv dintr-o altă clasă trebuie iniţiată atunci când administrarea 

unui singur agent în doză adecvată este ineficientă în atingerea valorilor TA ţintă. 

Dacă TA depăşeşte cu mai mult de 20/10 mmHg ţinta terapeutică, trebuie luată în 

considerare iniţierea tratamentului cu două antihipertensive. Persoanele cu diabet, 

disfuncţie autonomă sau vârstnicii trebuie să beneficieze de o monitorizare mai 

atentă datorită riscului de hipotensiune ortostatică. 

Ghidul ESH/ESC recomandă iniţierea tratamentului fie cu o doză redusă 

dintr-un singur medicament, fie cu o combinaţie de doze mici din doi agenţi hipotensori 

diferiţi, în funcţie şi de valorile de bază ale TA şi de prezenţa sau absenţa 

complicaţiilor. Dacă monoterapia în doză mică nu controlează suficient valorile 

tensionale, într-o etapă ulterioară fie se creşte doza până la doza maximă, dar la 

care apar frecvent reacţii adverse, fie se schimbă agentul hipotensor cu un altul 

în doză mică (monoterapie secvenţială). Dacă iniţierea s-a făcut cu doi agenţi 

antihipertensivi în doze mici şi TA nu ajunge la valorile ţintă, fie se cresc dozele 

folosite, fie se adaugă un al treilea agent hipotensor în doză mică. 

În general, tratamentul antihipertensiv trebuie iniţiat cu o doză mică, care 

ulterior se creşte progresiv până la obţinerea valorilor TA ţintă în câteva săptămâni 

(permiţând astfel readaptarea fluxului cerebral şi evitarea hipotensiunii 

orto statice). Majoritatea pacienţilor necesită terapie combinată (două sau mai 

multe antihipertensive) pentru obţinerea nivelelor tensionale dorite. Nivelul 

iniţial al TA poate contribui la stabilirea atitudinii terapeutice ulterioare; astfel, 

un pacient cu HTA gradul 1 probabil că va răspunde la un singur medicament 

antihipertensiv, în timp ce valorile TA >160/100 mmHg sunt greu controlabile 

cu monoterapie. 

Strategia terapeutică bazată pe monoterapie are avantaje şi dezavantaje. În 

studiul HOT 31 , tratamentul cu un singur agent a realizat un control al TA doar la 

32% dintre pacienţi după o durată medie de urmărire de 3,6 ani. În ALLHAT 33 , 

dupa 4,6 ani, controlul TA a fost obţinut doar la 66% pacienţi; dintre acestia 

63% primeau mai mult de doi agenţi antihipertensivi şi 27% mai mult de trei. În 

INVEST 34 , care a inclus peste 22 500 pacienţi, la sfârşitul celor 2 ani de studiu, 

doar 17% şi respectiv 18% din cele două grupuri erau încă sub monoterapie.


Monoterapia este limitată deci de controlul modest al TA (la maximum 40-50% 

pacienţi), de necesitatea administrarii frecvente a dozei maxime dintr-un agent 

antihipertensiv, la care şi rectiile adverse sunt mai frecvente şi mai severe. În 

situaţia înlocuirii agentului iniţial, care s-a dovedit ineficient sau greu de tolerat, 

cu un antihipertensiv nou, pacientul are avantajul alegerii terapiei celei mai 

eficiente. Pe de altă parte însă, metoda este consumatoare de timp şi poate duce 

la non-complianţa pacientului. 

Alegerea monoterapiei sau a terapiei combinate 

TA – tensiune arterială; AOT – afectarea organelor ţintă 

Figura 1. Monoterapie vs terapie combinată în tratamentul HTA 

Iniţierea terapiei antihipertensive cu două medicamente, chiar şi în doză 

mică, are dezavantajul că poate unul dintre agenţii hipotensori este inutil. Pe 

de altă parte însă, există o serie de avantaje: utilizarea simultană a doi agenţi 

cu mecanisme de acţiune diferite creşte probabilitatea ca HTA şi complicaţiile 

sale să fie mai bine controlate; în terapia combinată se pot folosi doze mai mici 

din ambii agenţi hipotensori, cu mai puţine efecte adverse. Există combinaţii 

de două hipotensoare într-o singură tabletă (în doze fixe sau combinaţii în doze 

foarte mici optimizate), îmbunătăţind astfel complianţa pacientului. 

Combinaţiile fixe de medicamente antihipertensive trebuie alese astfel 

încât mecanismele de acţiune diferite să determine, cel puţin teoretic, efecte


sinergice (exp. combinaţia între un diuretic şi un inhibitor al SRA). Un alt 

aspect important în alegerea terapiei combinate constă în similaritatea cineticii 

celor două droguri, mai ales când sunt administrate într-o singura tabletă. Este 

preferabilă administrarea agenţilor cu efecte adverse diferite, pentru a evita 

sumarea acestora şi scăderea complianţei pacientului. 

Ghidul american redă preparatele existente în combinaţii fixe, unele cu 

multiple dozaje: IEC-BCC, IEC-diuretic, BRA-diuretic, ß-blocant-diuretic, drogu 

ri cu acţiune centrală-diuretic, diuretic-diuretic. 

Ghidul european schematizează posibilele combinaţii ale diferitelor clase de 

agenţi antihipertensivi (Figura 2), cele mai raţionale combinaţii fiind reprezentate 

prin linii îngroşate. 

IEC – inhibitori ai enzimei de conversie; BRA – blocanţi ai receptorilor de angiotensină 1 

Figura 2. Posibile combinaţii ale diferitelor clase de agenţi antihipertensivi. 

În momentul actual există evidenţe clare că pentru a atinge ţintele terapeutice 

recomandate, majoritatea pacienţilor necesită terapie combinată. Ghidurile lasă 

liberă posibilitatea alegerii între terapia în trepte (stepped care) care combină 

agentul antihipertensiv inţial cu încă unul sau doi agenţi adăugaţi ulterior în 

tratament sau iniţierea tratamentului cu o combinaţie în doză mica. STRAtegies 

of Treatment in Hypertension: Evaluation (STRATHE) 35 study a fost primul 

trial care a comparat eficienţa şi tolerabilitatea celor trei strategii terapeutice 

recomandate de ghidurile actuale la pacienţi cu HTA esenţială necomplicată. 

Pacienţii au fost randomizaţi în trei grupuri corespunzătoare celor trei strategii


terapeutice: un grup a primit monoterapie secvenţială (atenolol sau losartan sau 

amlodipină), un grup terapie în trepte (valsartan la care s-a crescut iniţial doza 

şi apoi s-a adăugat hidroclorotiazidă) şi un al treilea grup care a primit terapie 

combinată în doză mică fixă (perindopril şi indapamidă). La sfârşitul perioadei 

de studiu, principalul obiectiv – normalizarea TA


În condiţii speciale (insuficienţă cardiacă, postinfarct, diabet zaharat, AVC 

în antecedente etc.) se menţin recomandările deja cunoscute 4 (Tabelul 4) dar, apar 

şi aici câteva nuanţări în lumina trialurilor clinice recent publicate: în HTA 

cu insuficienţă cardiacă se recomandă şi ß-blocante; în HTA cu diabet se pot 

administra şi ß-blocante şi BCC, deşi prima opţiune terapeutică o reprezintă 

în continuare IEC sau BRA. O condiţie specială menţionată în actualul ghid 

este prevenţia recurenţei de AVC la pacientul hipertensiv, studiul PROGRESS 36 

aducând dovezi certe în favoarea IEC ca primă opţiune sau a combinaţiei acestuia 

cu un diuretic. 

Tabelul 4. Agenţi antihipertensivi recomandaţi in situaţii specifice 4 

Condiţii cu 

risc înalt 

cu indicaţii 

recomandate 

Diuretic 

BB 

IEC 

BRA 

BCC 

Antagonişti 

de aldosteron 

Studiile clinice 

Insuficienţă • • • • • ACC/AHA Heart Failure Guidelines, MERIT-HF, 

cardiacă 

COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, 

VallHEFT, RALES 

Post IM • • • ACC/AHA Post-MI Guidelines, BHAT, SAVE, 

CAPRICORN, EPHESUS 

Boală • • • • ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE 

coronariană 

cu risc înalt 

Diabet zaharat • • • • • NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT 

Boala renală • • NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, 

cronică 

IDNT, REIN, AASK 

Prevenţia • • PROGRESS 

recurenţei AVC 

Astfel, recomandările noilor ghiduri de tratament în hipertensiunea arterială, 

prin reconsiderarea „normalului“ TA şi prin noutăţile terapeutice care au puternică 

susţinere prin dovezile incontestabile aduse de ultimele trialuri clinice, vor aduce 

cu siguranţă un progres în reducerea riscului cardiovascular al hipertensivilor, al 

căror număr este în continuă creştere. O analiză recentă 37 sugerează că până 

în 2025 se estimează o creştere globală a hipertensiunii arteriale cu 60%, de la 

26,4% (972 milioane) în 2000 la 29,25% (1,56 bilioane). 

Beneficiul terapiei antihipertensive „dincolo de scăderea valorilor TA“ 

Premisa care a condus la elaborarea acestei ipoteze a avut la bază două 

constatări: I) creşterea riscului cardiovascular este direct proporţională şi liniară 

cu creşterea valorilor TA dincolo de 115/75 mmHg 4 şi II) reduceri modeste ale 

TA au avut un impact semnificativ asupra pacienţilor cu risc înalt. Astfel a apărut 

ipoteza că anumite clase de medicamente antihipertensive ar putea aduce beneficii


„dincolo de scăderea TA“, mai precis beneficii care nu pot fi atribuite reducerii 

TA. Majoritatea traialurilor din care au rezultat aceste beneficii au fost cele cu 

IEC la pacienţi cu „TA normală“ (


Dacă toţi IEC ar oferi beneficii în prevenţia cardiovasculară, acestea ar fi 

evidente şi în trialurile care compară IEC cu alte medicaţii active antihipertensive. 

În ALLHAT 33 , CAPPP 42 şi STOP-2 43 nu au existat dovezi în favoarea IEC versus 

terapia convenţională antihipertensivă în prevenţia BCI sau a AVC. Mai recent, 

studiul CAMELOT 44 compară eficienţa în prevenţia evenimentelor cardiovasculare 

a unui IEC (enalapril), a unui BCC (amlodipină) vs palcebo la pacienţi 

cu BCI dovedită angiografic şi cu TA normala (129/78 mmHg). Indicele primar 

compozit de reducere a evenimentelor CV a fost semnificativ redus de amlodipină 

vs placebo (p


Ţinând cont de evidenţele aduse de trialurile recente, probabil că întrebarea 

cheie a acestui moment nu este dacă o anumită clasă de antihipertensive este 

superioară alteia, ci mai degrabă care este cea mai eficientă strategie terapeutică 

pentru a reduce riscul global cardiovascular al fiecarui pacient. După cum s-a 

menţionat anterior, orice creştere a valorilor tensionale >115/75 mmHg reprezintă 

un factor de risc potenţial pentru boala cardiovasculară. În această situaţie, 

se impune totuşi definirea prin valori prag a noţiunilor de „normotensiune“ şi 

„hipertensiune“ La indivizii cu risc cardiovascular înalt, scăderea valorilor 

tensionale va produce un beneficiu indiferent dacă ei sunt sau nu hipertensivi 

după definiţia actuală. Astfel, la această categorie de pacienţi nu ar trebui să 

existe un prag valoric arbitrar ales al TA care să impună iniţierea tratamentului 

farmacologic. Valorile prag probabil că sunt utile la indivizii cu risc cardiovascular 

scăzut şi fără boala CV preexistentă, pentru a decide care este momentul optim 

iniţierii terapiei cu agenţi antihipertensivi, având ca scop prevenirea evoluţiei 

către injuria hipertensivă. 

O abordare corectă a pacientului hipertensiv presupune deci tratarea valorilor 

lui tensionale concomitent cu factorii de risc asociaţi şi atingerea de valori – ţintă 

impuse de patologia asociată. 

Cu toate resursele terapeutice dezvoltate în ultimii ani, ponderea de hipertensivi 

trataţi în mod eficient (până la valorile-ţintă) rămâne însă inacceptabil 

de scăzută. Cu excepţia SUA şi Japonia, rata de control a HTA (până la valori 


Până în anul 2005, informaţiile privind prevalenţa HTA în România erau 

disparate şi proveneau din studii epidemiologice efectuate în populaţii selecţionate, 

care nu puteau oferi informaíi reprezentative pentru populaţia întregii ţări. Astfel, 

date provenind din regiunea de sud-vest a Romaniei arată prevalenţe variate, în 

funcţie de tipul populaţiei analizate: 45,21% hipertensivi dintre salariaţii unei 

întreprinderi (839 subiecţi), 69,1% hipertensivi într-o populaţie activă rurală de 

etnie rromă, 76,34% hipertensivi într-o populaţie peste 60 ani (579 indivizi) din 

mediu rural. Un alt studiu, efectuat în populaţia adultă din Bucureşti (365 subiecţi 

cu vârsta peste 35 ani), relevă o prevalenţă a HTA de 31,4%, hipertensiunea fiind 

controlată la 15% dintre pacienţi. Într-o populaţie şi mai strict selecţionată (417 

adulţi cu sindrom metabolic din judeţul Bihor), HTA a fost prezentă la 27,33% 53 . 

Cel mai amplu studiu privind prevalenţa hipertensiunii arteriale şi a altor factori 

de risc cardiovasculari, avand drept principiu de desfăşurare evaluarea în timp 

a unei populaţii dintr-o singură localitate, este studiul Urziceni, care a relatat o 

prevalenţă a HTA de 32% 54 . 

Absenţa unor date integrate şi caracteristice pentru întreaga populaţie a 

României, referitoare la hipertensiunea arterială şi a celorlalţi factori de risc 

cardiovasculari majori, a determinat iniţierea, în anul 2005, a unui studiu naţional 

care să identifice şi să analizeze aceşti parametri. Astfel, în perioada februarienoiembrie 

2005, la iniţiativa Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterială al 

Societăţii Române de Cardiologie, s-a desfăşurat studiul SEPHAR – Studiul 

de Prevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în 

România 55 . 

Prin metodologie şi prin obiectivele formulate studiul SEPHAR este primul 

care furnizează date asupra hipertensiunii arteriale la nivel naţional şi asupra 

distribuţiei în populaţie a celorlalţi factori de risc cardiovascular: fumatul, 

dislipidemiile, rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele 

heredo-colaterale şi nivelul plasmatic de proteină C reactivă. În paralel, s-a urmărit 

şi obţinerea de informaţii privind modul în care este perceput riscul cardiovascular 

la noi în ţară, în particular gradul de cunoaştere a principalilor factori 

de risc şi a măsurilor concrete de combatere a lor. 

Metodologia studiului 

Desfăşurarea SEPHAR s-a realizat după modelul unui studiu similar din 

Polonia – NATPOL PLUS – cu scopul de a putea compara rezultatele din cele 

două ţări. 

Primul pas în derularea studiului SEPHAR a fost alegerea eşantionului. 

Selecţia subiecţilor trebuia să respecte principiul ca fiecare persoană din populaţia 

adultă a României să aibă aproximativ aceeaşi şansă da a fi inclusă în studiu, 

indiferent de dimensiunile locului de reşedinţă, aplicând metoda eşantionării


stratifi cate. Pentru a avea semnificaţie statistică, în raport cu întreaga populaţie 

a ţării, dimensiunile eşantionului au fost proiectate pentru minim 2000 cazuri 

finalizate. Suprafaţa României a fost împărţită în şapte regiuni plus Bucureştiul 

– recomandate de Comisia Naţională de Statistică. Cele şapte regiuni au fost: 

regiunea de Sud – Argeş, Dâmboviţa, Prahova, Teleorman, Giurgiu, Călăraşi, 

Ialomiţa; regiunea de Sud-Vest – Dolj, Olt, Vâlcea, Gorj, Mehedinţi; regiunea 

de Vest – Arad, Timiş, Hunedoara, Caraş-Severin; regiunea Centrală – Mureş, 

Harghita, Covasna, Braşov, Alba, Sibiu; regiunea de Nord-Vest – Satu Mare, 

Maramureş, Bistriţa-Năsăud, Cluj, Bihor, Sălaj; regiunea de Nord-Est – Suceava, 

Botoşani, Iaşi, Neamţ, Vaslui, Botoşani; regiunea de Sud-Est – Vrancea, Galaţi, 

Buzău, Brăila, Tulcea, Constanţa. După numărul de locuitori, s-au definit cinci 

tipuri de localităţi: Bucureşti – capitala ţării; oraşe cu peste 200 000 locuitori; 

oraşe cu 50 000 – 200 000 locuitori; oraşe mici, cu mai puţin de 50 000 locuitori 

şi mediu rural (


≥130/85 mmHg, dar care asociau minimum alţi doi factori de risc (obezitate 

viscerală, hiperglicemie, creşterea trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului), 

au foat considerate hiperstensive în context de sindrom metabolic 56 şi au fost 

supuse unei analize separate. 

Obezitatea a fost definită după 2 criterii: indexul de masă corporală (IMC) 

şi circumferinţa taliei, care a permis aprecierea obezităţii viscerale. Indicele de 

masă corporală a fost calculat prin divizarea greutăţii la pătratul înalţimii (kg/ 

m 2 ); un IMC între 25-29% a definit subiectul ca supraponderal, iar IMC ≥30% a 

definit obezitatea. Obezitatea viscerală a fost definită după criteriile NCEP-ATP 

III56 la persoanele având circumferinţa abdominală > 102 cm la bărbaţi şi >88 

cm la femei. 

Diabetul zaharat a fost definit prin glicemia à jeun ≥126 mg/dl. Un subiect 

a fost considerat diabetic şi dacă valorile glicemiei au fost normale, dar urma 

tratament cu medicaţie antidiabetică. Valorile glicemiei între 100 şi 125 mg/dl au 

fost interpretate ca şi hiperglicemie à jeun sau toleranţă alterată la glucoză. 

În analiza statistică s-a folosit programul SPSS pentru Windows. Parametrii 

au fost analizaţi atât în lotul global, cât şi separat – pe sexe, grupe de vârstă, 

regiuni. Semnificaţia rezultatelor a fost statistic testată la un interval de încredere 

de 95%. Eroarea maximă la acest interval de încredere este ±2,18% pentru 

întregul lot de respondenţi. 

Rezultate 

O parte din rezultatele studiului S.E.P.H.A.R. au fost deja publicate în ţară 

şi aduc în atenţie o serie de aspecte importante 56 . Cel mai tânar participant a 

avut vârsta de 18 ani, iar cel mai vârstnic 85 ani. Distribuţia pe sexe a evidenţiat 

o dominanţă discretă a populaţiei feminine: 52% vs 48% (p


studiilor epidemiologice din ultimii ani, care au descris formele de hipertensiune 

arterială sistolică izolată, cu mecanisme particulare şi cu imapact puternic asupra 

riscului cardiovascular la persoanele în vârstă de peste 60 de ani 59 . 

Tabelul 5. Prevalenţa, tratamentul şi controlul HTA 

Caracteristici Global Bărbaţi Femei 

Nr. pacienţi 2017 48% (969) 52% (1048) 

Grupe vârstă 

18-39 ani 43% (859) 51% (438) 49% (421) 

40-59 ani 33% (657) 49% (322) 51% (335) 

≥60 ani 25% (501) 43% (215) 57% (286) 

Urban 54% (1084) 48% (519) 52% (565) 

TAS medie mmHg 136,4 ± 22,05 138,6 ± 20,61 134,3 ± 23,11 

TAD medie mmHg 82,2 ± 12,33 82,6 ± 12,15 81,8 ± 12,49 

Prevalenţa HTA 40,1% (809) 49,8% (403) 50,2% (406) 

TA nou descoperită 22,9% (462) 41,5% (192) 58,5% (271) 

Prevalenţa HTA 

pe grupe de vârstă 

18-24 ani 2,2% (17) 2,2% (9) 2,1% (8) 

25-34 ani 7,2% (58) 10,5% (42) 3,9% (16) 

35-44 ani 12,2% (99) 14,7% (59) 9,7% (40) 

45-54 ani 20,3% (165) 22% (89) 18,7% (76) 

55-64 ani 24,1% (195) 20,5% (83) 27,6% (112) 

≥65 ani 34% (275) 30,2% (122) 37,9% (154) 


pe regiuni 

NE 45,3% (148) 18,1% (73) 18,6% (75) 

SE 32,4% (85) 11,7% (47) 9,4% (38) 

S 43,4% (137) 17,7% (71) 16,3% (66) 

SV 46% (100) 13,5% (55) 11,2% (45) 

V 42,9% (79) 10,5% (42) 9% (37) 

NV 41,5% (105) 11,8% (47) 14,2% (58) 

Centru 34,9% (82) 9% (36) 11,1% (45) 

Bucureşti 32,9% (72) 7,6% (31) 10,2% (42) 

TA ≥140/90 mmHg 20,4% (412) 21,7% (210) 19,2% (202) 

TA ≥130/85 mmHg 24,1% (486) 26,3% (255) 22,1% (232) 

Tratamentul HTA 39,4% (319) 30,3% (122) 48,5% (197) 

Controlul HTA 7% (57) 5,7% (23) 8,4% (34 ) 

(din totalul hipertensivilor) 

Controlul HTA 17,8% (57) 18,6% (23) 17,2% (34) 

(din hipertensivii trataţi) 


Din totalul respondenţilor (2017), hipertensiunea arterială a fost prezentă 

la 40,1% (809 subiecţi), dintre care 17,2% subiecţi (347) erau cunoscuţi hipertensivi, 

iar 22,9% (462) au fost nou diagnosticaţi (Tabelul 2). TA se consideră 

drept anormală – în corelaţie cu riscul cardiovascular la care s-au considerat 

patologice valorile sistolice ≥130 mmHg şi sau cele diastolice ≥85 mmHg 56


Adăugând subiecţii cu sindrom metabolic prevalenţa generală a HTA a ajuns de 

la 40,1% la 44,5%. 

Acest rezultat se integrează datelor referitoare la prevalenţa HTA în Europa, 

care se situează la valori medii de 44%, mult mai ridicate decât în SUA (27,8%) 

sau în Canada (27,4%) 51 . De fapt, într-o statistică recentă, care sublinia ritmul 

accelerat de creştere a prevalenţei HTA în ţările aflate în curs de dezvoltare 

din punct de vedere economic, prevalenţele cele mai ridicate erau indicate în 

Europa de Est şi în America Latină/Regiunea Caraibe 50 . La noi în ţară remarcăm, 

totodată, ponderea semnificativ mai mare de HTA nou diagnosticată în populaţia 

adultă faţă de HTA cunoscută anterior evaluării subiecţilor (p


grupa hipertensivilor cunoscuţi procentul celor cu HTA uşoară – 38% a scăzut 

foarte mult (p


că un principiu de terapie a fost corect aplicat în multe cazuri, dar ponderea de 

HTA controlată a fost foarte redusă se poate explica print-o utilizare inadecvată a 

dozelor de antihipertensive, prin complianţa redusă a pacientului sau prin factori 

asociaţi ignoraţi care conferă rezistenţă la tratament. 

Printre medicamentele antihipertensive utilizate, inhibitorii enzimei de conver 

sie ocupă un loc dominant (72,4%), fiind urmaţi de beta-blocante (35,7%), 

diuretice tiazidice (30%), blocante de canal calcic (20,3%). Un procent foarte mic 

de pacienţi hipertensivi – 5% – aveau asociată o statina în schema terapeutică. 

În practică, alegerea terapiei antihipertensive variază însa foarte mult printre 

practicieni şi de la o ţară la alta. De exemplu, în SUA, din 377 pacienţi hipertensivi 

nou diagnosticaţi într-o perioadă de 18 luni, 55% au primit monoterapie şi doar 

1/3 au început tratamentul cu un diuretic sau cu un beta-blocant. Cel mai adesea, 

terapia antihipertensiva a fost initiata cu un blocant al canaleleor de calciu – 

30%, urmat de un IEC – 22% 64 . 

Asocierea hipertensiune arterială – alţi factori de risc cardiovasculari 

HTA şi obezitate 

Prevalenţa globală a obezităţii definită după IMC a fost de 24%, situându-ne 

printre ţările cu frecvenţă înaltă a acestei patologii în Europa 65 . Obezitatea a fost 

mai frecventă între 40-60 ani(33%) şi peste 60 ani (29%) faţă de grupul de vârstă 

sub 40 ani (14%) (p


nu mai relevă însă diferenţe semnificative între lotul global şi subgrupul de 

hipertensivi (Tabelul 6). 

Hipertensiunea arterială şi fumatul 

Interesant este faptul că analiza efectuată pe subgrupul subiecţilor hipertensivi 

relevă un procent semnificativ mai mic de fumatori decât în populaţia generală – 

23% vs 29%, cât şi un procent mai mare de hipertensivi care au renunţat la fumat 

în raport cu normotensivii 19% vs 14% (p


HTA şi dislipidemia 

Valorile normale ale colesterolului au fost considerate 50 mg/dl la femei, valorile normale ale LDL-colesterolului 


HiperCo 24% 31% 0,01 26% 36% 0,01 

LDL-Co crescut 24% 31% 0,01 26% 36% 0,01 

HDL-Co scăzut 13% 12% ns 8% 16% 0,01 

Hipertrigliceridemie 23% 31% 0,01 33% 29% ns 

Dislipidemie mixtă 46% 56% 0,01 52% 59% 0,05 

Total 2017 809 403 406 

IMC – indicele de masă corporală; TAG – toleranţă alterată la glucoză; Co – colesterol. 

Comentarii la studiul SEPHAR 

În studiul nostru, prevalenţa HTA a înregistrat valori ridicate – 40,1% 

– semnificativ mai mari decât în alte ţări ale Europei Centrale cu care putem 

face o comparaţie directă. De exemplu, în Polonia prevalenţa HTA este de 29% 

(p


fost aplicate corect la pacienţii trataţi – clasele de medicamente antihipertensive 

alese pentru care a dovedit efectul de protecţie cardiovasculară, aplicarea 

biterapiei în majoritatea cazurilor etc. Singura medicaţie administrată deficitar 

a fost cea hipolipemiantă, în pofida frecvenţei cu care dislipidemiile s-au 

asociat hipertensiunii arteriale. De aceea, considerăm că cele mai mari eforturi 

de ameliorare a riscului reprezentat de hipertensiune trebuie să se îndrepte în 

educarea pacienţilor şi creştrerea accesului lor la serviciile sanitare. 

Studiul SEPHAR a evidenţiat astfel o serie de date epidemiologice care ne 

permit să comparăm situaţia din ţara noastră cu cea din Europa, în general, şi cu 

ţări din centrul şi estul Eurpei în particular, cum sunt prevalenţa generală, HTA 

nou descoperită, gradul de conştientizare al riscului reprezentat de HTA şi măsura 

în care HTA este controlată terapeutic. În mod specific studiul nostru a analizat 

situaţia pe opt regiuni din România constatând diferenţe semnificative în anumite 

zone. Pornind de la aceste observaţii vom putea urmări focalizat şi particularizat 

caracteristicile care influenţează prevalenţa HTA într-o anumită regiune. În acest 

scop ar relevant să analizăm, prin studii viitoare, influenţa stilului de viaţă – prin 

componentele sale favorabile sau nocive, a nivelului de informare al poplaţiei, a 

nivelului socio-economic sau a celui de acordare a asistenţei sanitare. 

Practic studiul SEPHAR constituie nu numai un semnal de alarmă, ci şi 

un instrument de lucru pentru elaborarea, în viitorul cât mai apropiat, a unor 

programe de prevenţie şi tratament eficient al hipertensiunii arteriale la nivel 

naţional. 

Bibliografie 

1. Whelton P.M. – Epidemiology and the prevention of hypertension, J.Clin. Hypertens., 

2004; 6 (11): 636-642 

2. Yusuf S., Reddy S., Ounpuus S. şi colab. - Global burden of cardiovascular diseases, 

part I: general consideration, the epidemiologic transition, risk factors and impact of 

urbanization. Circulation 2001; 104:2746-2753 

3. European Cardiovascular Disease Statistics, British Heart Foundation, London; 2000. 

4. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. şi colab. – The Seventh Report of Joint 

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High 

Blood Pressure: the JNC report, JAMA, 2003; 289: 2560-2572 

5. Grimm R.H., Cohen J.D., Smith W.M. şi colab. – Hypertension management in the 

Multiple Risk Factor Interventiom Trial (MRFIT), Arch. Intern. Med., 1985; 145 (7) 

6. Burt V., Whelton P.K., Roccella E.J. şi colab. - Prevalence of hypertension in the US 

adult population: Results from the Third National Health and Nutrition Examination 

Survey, 1988-91, Hypertensio,. 1995;25:305-313. 

7. Burt V.L., Cutler J.A., Higgins M. şi colab. - Trends in the prevalence, awareness, 

treatment and control of hypertension in the adult US population: Data from Health 

Examination Surveys 1960-1991, Hypertension. 1995;26:60-69. 

8. Hajjar I.M., Kotchen T.A. - Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of 

hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206.


9. Mulrow P.J. - Hypertension. A worldwide epidemic. In: Hypertension primer. - Izzo JL, 

Black HR (Editors): 2nd ed. Dallas, American Heart Association; 1999, p. 271-273 

10. Winker M.A. – The emerging epidemic of atherosclerosis, JAMA, 1999; 281: 84-85 

11. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva, WHO, 

2002 

12. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. şi colab. - On behalf of the INTERHEART study 

investigators: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial 

infarction in 52 countries. Case-control study., Lancet 2004; 364:937-952 

13. Kannel W.B. - Update on hypertension as a cardiovascular risk factor. In: Mancia G, 

editor. Manual of hypertension. London, Churchill Livingston; 2002: 4 -19 

14. He J., Muntner P., Chen J. şi colab. - Factors associated with hypertension control in the 

general population of the United States. Arch Intern Med. 2002;162(9):1051-1058. 

15. Cifkova R. - The burden of hypertension and inadequate control in populations. J. 

Hypertens., 2006;24:807-809 

16. MacMahon S., Peto S., Cutter J. şi colab. – Blood pressure, stroke and coronary heart 

disease, Lancet, 1990; 335: 765-774 

17. Collins R., MacMahon S. – Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk 

of stroke and of coronary heart disease, Br. Med. Bull., 1994; 50: 272-298 

18. Neal B., MacMahon S., Chapman N. – Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, 

and other blood-pressure-lowering drugs, Lancet, 2000; 356: 1955-1964 

19. Neal B., MacMahon S., Chapman N. şi colab. – Effects of ACE inhibitors, calcium 

antagonists and other blood pressure lowering drugs, Lancet, 2000;356: 1955-1964 

20. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the 

management of arterial hypertension. J Hypertension, 2003;21:1011-1053. 

21. Williams B., Poulter N.R., Brown M. şi colab. – Guidelines for management of 

hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, J. 

Hum. Hyperetens., 2004; 18: 139-185 

22. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. şi colab. – Impact of high-normal blood pressure on 

the 

risk of cardiovascular disease, N.Engl.J.Med., 2001; 345: 1291-7 

23. Qureshi A.I., Suri M.F.K., Kirmani J.F. şi colab. - Is prehypertension a risk factor for 

cardiovascular diseases, Stroke, 2005;36:1859-1863. 

24. Iulius S., Nesbitt S.D., Brent H. şi colab. - Feasibilty of treating prehypertension with an 

angiotensin-receptor blocker, N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1685-97 

25. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A 

statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-362 

26. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A et al – on behalf of the SCORE 

project group. Prediction of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the 

SCORE project. Eur Heart J 2003 

27. Giles TD. The new definition of hypertension. Program and abstracts of the 20th Annual 

Scientific Meeting of the American Society of Hypertension; May 14-18 2005; San 

Francisco, California. Late- Breaking Clinical Trials. 

28. Maria Dorobantu, Elisabeta Badila, Noi strategii terapeutice in hipertensiunea arteriala 

conform ghidurilor actuale, Revista Romana de Cardiologie, vol. XX, Nr.3, 2005, pg. 

226-232 

29. McLaughlin T, Reaven G – Insulin resistance and hypertension. Patients în double 

jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics, 2000;55:28-32


30. Kurella M, Lo JC, Chertow GM – Metabolic syndrome and the risk for cronic kidney 

disease among nondiabetic adults – J Am Soc Nephrol 2005;16:2134 

31. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K et al – The metabolic syndrome, inflammation and risk 

of cognitive decline – JAMA 2004;292:2237 

32. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al – Effects of intensive blood pressure 

lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the 

Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762 

33. ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in high risk hypertensive 

patients randomised to ACEI or calcium chanell blocker vs diuretic: The Antihypertensive 

and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 

2002;288:2981-2997 

34. Pepine CJ et al – A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension 

treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil- 

Trandolapril Study (INVEST): a randomised controlled trial. JAMA 2003; 290:2805- 

2816 

35. Mourad J et al – Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low 

dose combination on perindopril/indapamide vs a sequential monotherapy or a steppedcare 

approach. J Hypertens 2004;22:2379-2386 

36. PROGRESS Colaborative Group – Randomised trial of a perindopril based bloodpressure-lowering 

regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient 

ischemic attack. – PROGRESS – Perindopril Protection Against recurrent Stroke Study 

- Lancet,2001;358:1033-1041 

37. Kearney and co – The Lancet 2005;365:217-22 

38. The heart outcome prevention evaluation study investigators (HOPE). Effects of an 

angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk 

patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53. 

39. EUROPA investigators. Efficacy of perindopril în reduction of cardiovascular events 

among patients with stable coronary artery disease (The EUROPA study) – Lancet, 

2003:362:782-788. 

40. The PEACE Investigators. Angiotensin converting enzyme inhibition in stable coronary 

artery disease. N Engl J Med 2004; 351:2058-68 

41. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood 

pressure lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient 

ischaemic attack, Lancet, 2001;358:1033-1041 

42. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al – Effect of ACE inhibition compared with 

conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the 

Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611-6 

43. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al – Randomised trial of old and new 

antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality in the 

Swedish Trial in Old Patients with Hypertension – 2 study. Lancet 1999; 354:1751-6 

44. Nissen S, Tuzcu EM, Libby P et al – Effect of antihypertensive agents on cardiovascular 

events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. The CAMELOT 

Study: a randomised controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-26 

45. Williams B- Recent Hypertension Trials – Implications and Controversies - JACC 2005; 

vol. 45, no 6, 813-27 

46. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G et al. Morbidity and 

mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-


channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a 

Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72 

47. Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk with regimens 

based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2047- 

49 

48. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM – Cardiovascular therapies and risk of the development 

of diabetes. J Am Col Cardiol 2004;44:609-12 

49. Williams B, Poulter NR, Brown MJ et al – British Hypertension Society guidelines for 

hypertension management 2004 (BHS-IV):summary. BMJ 2004; 328:634-40 

50. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. şi colab. – Worldwide prevalence of 

hypertension: a systematic review, J. Hypertens., 2004; 22: 11-19 

51. Wolf-Maier K., Cooper R., Banegas JR et al. Hypertension Prevalence and Blood 

Pressure Levels in 6 European Countries, Canada and the United States. JAMA 2003; 

289:2363-2369 

52. Strasser T. - Hypertension: the East European experience., Am J Hypertens, 1998;11:756- 

758 

53. Babeş K. - Hiperinsulinismul, hipertensiunea arterială esenţială şi cardiopatia ischemică., 

Teză de doctorat., UMF „Carol Davila“, 2003 

52. Gingină C., Popescu B., Şerban M. şi colab. - The prevalence of hypertension and 

left ventricular hypertrophy in a Romanian population. A clinical – echocardiographic 

study., J Hypertension, vol 22, suppl 2, June 2004, S307 

53. Dorobanţu M., Darabont R.O., Bădilă E. şi colab. Studiul SEPHAR– Studiu dE 

Prevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în România. 

Partea I-a – Metodologie. Revista română de cardiologie, 2006; vol XXI, sub tipar 

54. Executive Summary of The Third Report of The Naţional Cholesterol Education 

Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluaţion and Treatment of High Blood 

Cholesterol în Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA,, 2001;285:2486-2497 

55. Dorobanţu M., Bădilă E., Darabont R.O. şi colab. Studiul SEPHAR– Studiu dE 

Prevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în România. 

Partea II-a – Rezultate. Revista română de cardiologie 2006; vol XXI, sub tipar 

56. Wilking S.V.B., Belanger A., Kannel W.B. şi colab. - Determinants of isolated systolic 

hypertension, JAMA, 1988 ;260 :3451-3455 

57. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. şi colab. – Risks of untreated and treated isolated 

systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials, Lancet, 2000; 355: 

865-872 

58. Marques-Vidal P., Arveiler D., Amouyel P., Bingham şi colab. - Sex differences in 

awareness and control of hypertension in France. J Hypertens, 1997;15:1205-1210. 

59. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group - 

Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting 

enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and 

Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), JAMA, 2002; 

288:2981-2997 

60. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlöf B. şi colab. - Cardiovascular morbidity and mortality 

in LIFE study, Lancet, 2002; 359: 995-1003 

61. Pepine C.J., Hanberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. şi colab. – A calcium-antagonist vs 

a non-calcium antagonist Hypertension Treatment Strategy for patients with coronary 

artery disease, JAMA, 2003; 290: 2805-2816


62. Jerome M., Xakellis G.C., Angstman G. şi colab. - Initial medication selection from 

treatment of hypertension in an open-panel HMO., J Am Board Fam Pract, 1995; 8:1-6 

63. www.heartstats.org regarding the results of the MONICA Project 

64. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. şi colab. – Body mass index and prevalence of 

hypretnsion and dyslipidemia, Obes. Res., 2000; 8: 605-619 

65. Adler A.L., Stratton I.M., Neil H.A. şi colab. - Association of systolic blood pressure 

with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS) : 

prospective observational study. BMJ, 2000 ;321 :412-429 

66. Zanchetti A., Hansson L., Dahlöf B. şi colab. - Effects of individual risk factors on 

the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the 

Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens, 2001;19:1149- 

1159 

67. Zdrojewski T et al. Prevalence of arterial hypertension in Poland in 2002 and its influence 

on risk of myocardial infarction. J Hypertension, 21 (suppl 4), June 2003, S265 

68. Mancia G., Volpe R., Boros S. şi colab. - . Cardiovascular risk profile and blood pressure 

control in Italian hypertensive patiets under specialist care, J Hypertens 2004;22:51-57


ECOCARDIOGRAFIE


EVALUAREA ECOCARDIOGRAFICA ÎN TERAPIA DE 

RESINCRONIZARE CARDIACĂ 

Ruxandra Jurcuţ*, Bogdan A. Popescu*, Radu Ciudin*, Carmen Ginghină*, Dragoş 

Cozma** 

* Institutul de Boli Cardiovasculare „C.C. Iliescu“, Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie 

„Carol Davila“, Bucureşti 

** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara 

Fiziopatologia asincronismului electric şi mecanic ventricular 

Indicaţii de resincronizare cardiacă – stadiul actual 

Evaluarea asincronismului atrio-ventricular 

Evaluarea asincronismului interventricular 

Evaluarea asincronismului intraventricular 

Alţi parametri ecocardiografici de predicţie a responderilor la TRC 

Rolul ecocardiografiei în poziţionarea sondei VS 

Evaluarea ecocardiografică după resincronizarea cardiacă 

Introducere 

Insuficienţa cardiacă este o boală cu o prevalenţă extrem de ridicată în 

întreaga lume, afectând circa 1-2 % din populaţia generală 1 , şi fiind responsabilă 

de aproximativ 5% din internările în spital. De asemenea, în pofida descoperirii 

a noi tratamente farmacologice şi a unor principii de optimizare a dozelor, 

prognosticul acestei boli rămâne unul rezervat, cu o rată a deceselor de peste 

30% la 1 an de la o primă spitalizare pentru insuficienţă cardiacă decompensată, 

şi cu necesitate crescută de reinternare (peste jumătate din pacienţi revenind 

pentru decompensări în primele 6 luni după externare) 2 , precum şi o rată de peste 

jumătate de morţi subite în această populaţie de pacienţi. 

În consecinţa, rămâne o provocare găsirea de noi terapii pentru această boală 

cu largă răspândire, care sa amelioreze atât calitatea vieţii cât şi prognosticul de 

morbiditate şi mortalitate al acestor pacienţi. Ultimul deceniu a adus progrese 

importante în încercarea de blocare neurohormonala în insuficienţa cardiacă, 

prin utilizarea antagoniştilor căilor nervoase simpatice (betablocante), sau ai 

sistemului renina-angiotensina-aldosteron (inhibitorii de enzima de conversie 

sau antagoniştii de receptori ai angiotensinei II, precum şi spironolactona sau 

eplerenona). Cu toate acestea, în ciuda continuării studiilor ţintind diverse alte 

cai de răspuns neurohormonal în insuficienţa cardiacă, mai multe rezultate 

negative ale unor studii mari au condus la concluzia ca o antagonizare completă 

a căilor neurohormonale nu poate aduce un beneficiu suplimentar, fie că este 

vorba despre antagonişti de endotelină, inhibitori de vasopeptidaza sau receptori 

solubili ai factorului de necroza tumorală TNF-α 3-5 . 

Beneficiile terapiei de resincronizare cardiacă (TRC) au fost stabilite pentru 

prima dată încă din 1983 6 , dar abia după încă un deceniu a apărut recunoaşterea

110 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e 

largă a utilităţii terapeutice a tehnicii, după publicarea de către două grupuri 

a rezultatelor la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi bloc major de ramura 

stânga 7,8 . Astfel, resincronizarea cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă 

severă conduce la o ameliorare hemodinamică şi clinică 9 . Ca urmare, ceea ce 

a pornit de la o aplicaţie terapeutică a unei observaţii fiziopatologice (existenţa 

unei asincronii electrice şi mecanice cardiace), a devenit actualmente o terapie 

aprobată a insuficienţei cardiace. Indicaţiile implantării unui stimulator cardiac 

cu funcţie de resincronizare sunt însă în plina evoluţie, date fiind studiile recente 

şi cele în curs de desfăşurare asupra acestei terapii. 

Fiziopatologia asincronismului electric şi mecanic ventricular 

Asincronismul ventricular poate fi produs de către alterarea secvenţei activării 

electrice cardiace sau de ischemia miocardică regională. Astfel, blocul major 

de ramură stângă (BRS) reflectă o întârziere a sistolei şi diastolei ventriculului 

stâng (VS) faţă de activarea ventriculului drept (VD), având ca principal marker 

ecografic mişcarea paradoxală a septului interventricular. Contracţia septală 

precoce se asociază cu o întindere a peretelui lateral al VS, astfel încât, în loc să 

contribuie la ejecţia sângelui din VS, acesta va funcţiona ca un rezervor pentru 

sângele din ventricul. Aceasta contracţie asincrona a unuia sau mai multor 

segmente ale VS, de diverse cauze, conduce la asincronism mecanic al VS. 

Rezultatul asincronismului ventricular este reprezentat de scăderea debituluibătaie 

al ventriculului stâng: astfel, contracţia dissincrona a pereţilor VS conduce 

atât la o mişcare ineficienta a sângelui între zonele cu contracţie precoce şi cele cu 

contracţie tardivă, cât şi la existenţa unei contracţii ineficiente a unora din regiunile 

miocardice ale VS după închiderea valvei aortice, sau chiar după deschiderea 

valvei mitrale 10 . Ca urmare, are loc creşterea presiunii telediastolice în ventriculul 

stâng, precum şi scăderea perioadei de umplere ventriculară. Eficienţa contracţiei 

VS este astfel redusă semnificativ, cu scăderea consecutivă a debitului cardiac 

şi a tensiunii arteriale sistolice. De asemenea, asocierea dilataţiei ventricului 

stâng (implicând şi dilatarea inelului mitral), cu asincronismul de contracţie al 

miocardului şi al muşchilor papilari conduce la regurgitare mitrală funcţională, 

care agravează procesul de scădere a debitului cardiac 11 . La acest fenomen, se 

adaugă şi cazurile în care este prezentă o regurgitare mitrală diastolică (sau presistolică), 

rezultat ca urmare a prelungirii intervalului atrioventricular, cu crearea 

unui gradient intre ventriculul stâng şi atriul stâng la sfarsitul diastolei. 

Indicaţii de resincronizare cardiaca – stadiul actual 

Ghidul ACC/AHA/NASPE privind stimularea cardiacă 12 , publicat în 2002, 

a stabilit ca indicaţii ale terapiei de resincronizare cardiacă insuficienţă cardiacă 

de clasa III/IV NYHA prin cardiomiopatie dilatativă idiopatică sau ischemică, 

cu interval QRS prelungit (≥130 ms), diametrul telediastolic al ventriculului


stâng peste 55 mm şi fracţie de ejecţie a ventriculului stâng mai mica de 35% 

(indicaţie IIa). Similar, criteriile de indicare a terapiei de resincronizare impuse 

de către US Food and Drug Administration sunt reprezentate de clasa NYHA 

III sau IV, durata QRS mai mare de 130 ms, fracţia de ejecţie a VS sub 35%, 

existenţa unei terapii farmacologice optimale şi prezenţa ritmului sinusal 13 . Din 

aceste indicaţii reţinem că rolul ecocardiografiei se încadrează numai în definirea 

existenţei cardiomiopatiei dilatative şi a fracţiei de ejecţie scăzute a VS, fără 

sa i se acorde o altă contribuţie în determinarea existenţei unui asincronism de 

contracţie. Este considerat până acum criteriu standard asincronismul electric, 

reflectat printr-o durată a QRS crescută, dar studii mai recente sau substudii 

ale marilor trialuri (de exemplu MIRACLE) au arătat ca durata QRS bazal nu 

se corelează semnificativ cu evoluţia pacienţilor după resincronizare. Aceasta 

problema a devenit una importanta o data cu evidenţierea unui număr important 

(circa 30%) de pacienţi cu insuficienta cardiaca şi QRS larg definiţi ca «nonresponderi» 

la terapia de resincronizare cardiaca. O alta problema rămâne faptul 

ca utilizarea duratei QRS ca şi criteriu de selecţie a pacienţilor exclude un număr 

de pacienţi cu QRS îngust care ar putea totuşi beneficia de TRC. Astfel, circa 

20% dintre pacienţii cu fracţie de ejecţie a VS 150 

ms nu prezintă dovezi de asincronism mecanic de VS 14,15 . Pe de alta parte, la 

aproximativ 50% dintre pacienţii cu insuficienta cardiacă şi durată a QRS


cardiace este importanta pentru păstrarea unui raport cost-beneficiu avantajos 

sistemelor de sănătate care susţin aceasta terapie, mai ales ţinând cont de 

incidenţa extrem de crescută a insuficienţei cardiace în lume. Ca urmare, din ce 

în ce mai mult criteriile de asincronism electric reflectate de lărgirea complexului 

QRS sunt înlocuite în studii recente de criteriile de asincronism mecanic, care 

ar reflecta mai fidel procesele fiziopatologice care conduc la scăderea debitului 

cardiac în insuficienţa cardiacă, şi care nu se corelează fidel cu asincronismul 

electric. 

Asincronismul mecanic poate fi evidenţiat prin metode de imagistică, dintre 

acestea fiind esenţiale rezonanţa magnetică nucleară (cu dezavantajele date 

de costuri crescute şi acces limitat) şi ecocardiografia. Din punct de vedere al 

raportului cost-beneficiu, ecocardiografia aduce cele mai complexe date privind 

asincronismul mecanic, fiind relativ uşor accesibilă medicilor din toate centrele 

de cardiologie. Metodele clasice (mod M, Doppler continuu derivat din fluxul 

sangvin) au fost completate în ultimii ani de tehnici de tipul imagisticii de 

Doppler tisular, imagisticii de velocităţi miocardice sau de strain rate imaging. 

În continuare, vom prezenta cei mai frecvent utilizaţi parametri de evaluare a 

asincronismului cardiac mecanic. 

Evaluarea asincronismului atrio-ventricular 

Conceptul de asincronism atrio-ventricular îşi găseşte aplicaţia numai în 

ritm sinusal. Dezacordul secvenţial dintre sistola atrială şi cea ventriculara poate 

reprezenta rezultatul fie al unei tulburări de conducere atrioventriculare, fie al 

unei prelungiri a conducerii inter-/intraventriculare, cu lărgirea complexului 

QRS. Astfel, rezultatul asincronismului atrio-ventricular consta în scurtarea 

perioadei de umplere ventriculara în raport cu ciclul cardiac. 

Prezenţa asincronismului atrio-ventricular se evaluează prin raportul dintre 

durata de umplere a VS (umplere mitrală) şi durata ciclului cardiac. Astfel, 

durata de umplere mitrală se măsoară cu ajutorul anvelopei Doppler pulsat la 

nivel transmitral, de la debutul undei E până la finalul undei A. Durata ciclului 

cardiac se măsoară fie între debutul unei unde E şi debutul următoarei unde E, 

fie între debutul a două complexe QRS succesive. Dacă raportul dintre durata 

de umplere a VS şi durata ciclului cardiac este mai mic de 40%, se consideră 

prezent asincronismul atrio-ventricular (Figura 1). 

Durata de umplere ventriculară stângă poate fi influenţată de prezenţa tulbură 

rilor de ritm sau de conducere. Astfel, metoda de evaluare prezentată mai 

sus poate fi utilizată numai în ritm sinusal, dat fiind arbitrarul relaţiei dintre 

depolarizarea atrială şi cea ventriculară în situaţii de tipul fibrilaţiei/flutterului 

atriale, sau a blocului atrioventricular de grad III. De asemenea, sunt de luat 

în considerare şi modificările aduse paternului de umplere transmitral în cazul


blocului atrioventricular de grad I cu PR lung sau în cazul sindromului de 

preexcitaţie cu PR scurt. 

Figura 1A. Metoda de măsurare a duratei fluxului transmitral (durata de umplere a VS), respectiv 

a duratei ciclului cardiac. B. Măsurarea raportului dintre durata umplerii ventriculare stângi (354 

ms) şi durata ciclului cardiac (665 ms). 

Evaluarea asincronismului interventricular 

Prezenta unui interval de timp crescut între activarea VD şi VS, tradusă 

electrocardiografic prin lărgirea complexului QRS, poate să apară spontan 

(frecvent în cardiomiopatia dilatativă) sau iatrogen (în situaţii de tipul cardiostimulării 

unicamerale, de VD). Acest asincronism interventricular poate conduce 

la pierderea secvenţei eficiente a contracţiilor VS şi VD. 

Cuantificarea asincronismului interventricular se efectuează prin măsurarea 

timpilor de la debutul activării electrice până la debutul ejecţiei celor doi ventriculi: 

timpul preejecţional pulmonar (TPEP, ms), respectiv timpul preejectional aortic 

(TPEA, ms). Diferenţa dintre aceste două intervale (TPEA-TPEP) reprezintă 

intervalul mecanic interventricular (IMIV, ms) (Figura 2). Dacă valoarea IMIV este 

mai mare de 40 ms, se consideră criteriu pozitiv de asincronism inter ventricular. 

În general, studiile ecocardiografice au demonstrat o corelaţie satisfăcătoare între 

durata QRS şi intervalul mecanic interventricular 20 . Pe de altă parte, mai multe 

studii 21,22 au dovedit o lipsă de corelaţie între asincronismul interventricular şi 

ameliorarea hemodinamică după TRC. 

Evaluarea asincronismului intra-ventricular 

În al treilea rând, dar poate cel mai important, asincronismul intraventricular 

reprezintă rezultatul heterogenităţii de contracţie între diferitele segmente ale 

miocardului ventricular. 

Un prim parametru de asincronism intraventricular este reprezentat de 

creşterea timpului preejectional aortic 23 la peste 140 ms, interval asociat cu alungirea 

perioadei de contracţie izovolumetrică (Figura 2). Acest criteriu, împreună cu


alungirea intervalului mecanic interventricular, au fost utilizate ca parametri 

ecografici de evaluare a asincronismului ventricular mecanic în studiul CARE- 

HF 24 . 

Figura 2A. Măsurarea intervalului mecanic interventricular (IMIV), ca diferenţa dintre timpii 

preejecţionali aortic (TPEA) şi pulmonar (TPEP). B. Evaluarea unui pacient cu CMD şi TPEP = 

100 ms şi TPEA = 180 ms, deci asincronism interventricular definit prin IMIV = 80 ms. 

Modul M oferă un alt parametru uşor de măsurat cu ajutorul oricărui aparat de 

ecocardiografie, prin evaluarea simultana a cineticii a doua segmente ventriculare. 

Pitzalis şi colab. 25 au stabilit un nou marker de asincronism intraventricular, prin 

măsurarea în mod M, din parasternal ax scurt la nivelul muşchilor papilari, a 

intervalului dintre deplasarea maxima a septului interventricular şi cea a peretelui 

posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD, ms) (Figura 3). Astfel, 

pe un lot de 20 de pacienţi la care s-a efectuat TRC, un interval SPWMD mai 

mare de 130 ms a prezis un răspuns mai bun al pacienţilor la TRC, cu scăderea 

volumului telesistolic al VS indexat cu peste 15%. De asemenea, valoarea bazală 

a SPWMD este un parametru de predicţie puternic al evoluţiei pe termen lung 

după TRC a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi BRS major 26 . Fezabilitatea 

măsurării acestui parametru rămâne însă o problemă; există un număr relativ mare 

de pacienţi cu CMD la care nu este identificabil un vârf de contracţie sistolică a 

septului interventricular sau peretelui posterior. Astfel, în studiul CONTAK-CF, 

detectarea ambelor vârfuri de contracţie fost posibilă numai la 45% din cei 79 

de pacienţi 27 .


Figura 3. Metoda de măsurare a intervalului dintre deplasarea maximă a septului interventricular 

şi cea a peretelui posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD). A. Prin mod M 

ghidat 2D. B. Prin mod M color. 

Un alt argument în favoarea existentei unui asincronism intraventricular îl 

reprezintă demonstrarea contracţiei postsistolice a unui perete ventricular 28 . Prin 

metode ecocardiografice clasice, se vor măsura intervalul QRS-final flux aortic 

(intervalul de timp exprimat în ms intre QRS şi sfârşitul fluxului aortic), eventual 

şi interval QRS-debut flux mitral (intervalul de timp exprimat în ms intre QRS 

şi debutul undei E a fluxului mitral), pentru a defini finalul sistolei eficiente şi 

debutul diastolei. Întârzierea contracţiei parietale este dovedită de prezenţa după 

încheierea sistolei eficiente a vârfului de contracţie al unuia dintre pereţii VS, 

măsurata ca intervalul de timp exprimat în ms intre QRS şi maximul de contracţie 

în M mode (Figura 4). Prin introducerea imagisticii de tip strain, se poate detecta 

cu mai mare uşurinţă prezenţa contracţiilor postsistolice (Figura 5). 

Figura 4A. Principiu de evaluare a prezenţei de contracţii parietale postsistolice. B. Se identifică 

momentul închiderii valvei aortice (sfârşitul sistolei eficiente hemodinamic, aici la 370 ms de 

la debut QRS). C. Contracţia maximă a peretelui posterior al VS are loc la 450 ms de la debutul 

QRS, deci postsistolic.


Figura 5. Imagine de strain cu identificarea unei contracţii postsistolice a segmentului apical 

al peretelui lateral (săgeata gri), cu maxim după închiderea valvei aortice. AVC, aortic valve 

closure; AVO, aortic valve opening; MVC, mitral valve closure; MVO, mitral valve opening. 

Breithardt şi colaboratorii 29 au evaluat paternurile de cinetică ale pereţilor 

VS cu ajutorul metodei de detectare semiautomata a limitelor endocardului 

(semiautomatic border detection, SABD), dovedind ca severitatea asincronismului 

ventricular stabilita prin aceasta metoda este corelata cu răspunsul de ameliorare 

acuta a funcţiei sistolice a VS după TRC. Evaluarea curbelor de variaţie de 

volum a ventriculului stâng în contur automat arata ca aspectul graficelor este 

diferit la pacienţi cu asincronism de contracţie faţă de pacienţii fără asincronism. 

Astfel, Cozma et al. 30 au remarcat la pacienţii candidaţi la resincronizare un 

“patern” tipic cu timpi de relaxare şi contracţie izovolumetrici crescuţi şi timp 

de ejecţie (ET) diminuat; aspectul este similar cu cel al global myocardial index, 

care include în formula de calcul parametrii similari (Figura 6). 

Progrese evidente privind evaluarea asincronismului intraventricular au fost 

obţinute prin studiile de Doppler tisular la nivelul ventriculului stâng. Imagistica 

de Doppler tisular reprezintă o tehnică modificată a Dopplerului color cu utilizare 

de filtre speciale pentru velocităţile ţesuturilor miocardice (mai mici decât cele 

ale fluxului sangvin). Astfel, velocităţile de Doppler tisular pot fi afişate fie prin 

codificare color în 2D sau mod M, fie sub forma de Doppler pulsat. Cei mai 

frecvent utilizaţi parametri sunt velocităţile sistolice miocardice, şi intervalele 

de timp până la debutul, respectiv vârful velocităţii sistolice. 

Metoda de măsurare în Doppler pulsat are anumite limite: se interoghează 

de fiecare dată câte un segment, ceea ce face ca în comparaţia ulterioară se 

includă cicluri cardiace diferite, în plus metoda fiind şi consumatoare de timp. 

De asemenea, identificarea cu certitudine a vârfului de contracte sistolică 

în Doppler pulsat miocardic este imprecisă, şi este dependentă de frecvenţa


cardiacă, condiţiile de umplere, toate acestea conducând la un grad de imprecizie 

a rezultatelor acestui tip de măsurători. 

Figura 6. Curbe tipice de detectare automată a endocardului pentru evaluarea desincronizării. 

A. Pacient cu asincronie de ventricul stâng cu interval de ejecţie 225 ms cu timpi de relaxare şi 

contracţie izovolumetrici evident alungiţi; B. Pacient cu contracţii sincrone de VS, cu interval de 

ejecţie 315 ms cu timpi de relaxare şi contracţie izovolumetrici evident mai mici. 

Ameliorarea metodei prin Doppler tisular color, cu postprocesarea imaginilor 

şi obţinerea de curbe de velocitate miocardică, a crescut sensibilitatea şi 

specificitatea metodei. Iniţial, s-a utilizat ca metodă de apreciere a asincronismului 

intraventricular intervalul sept-perete lateral măsurat din apical 4 camere (Figura 

7). S-a dovedit ca un interval de contracţie sept-perete lateral mai mare de 60 ms 

prezice un răspuns hemodinamic acut la TRC 31 . 

Figura 7. Evaluarea asincronismului intraventricular prin Doppler tisular color cu postprocesarea 

velocităţilor miocardice ale segmentelor bazale şi medii ale septului şi peretelui lateral al VS. 

Contracţia peretelui lateral este cu 100 ms mai tardivă decât contracţia septală.


Pentru creşterea sensibilităţii metodei, s-au dezvoltat modele ce au inclus mai 

multe segmente, cu evaluarea asincronismului a 12 segmente ale ventriculului 

stâng, metoda studiată de Yu et al. Acesta a propus un indice de asincronism al 

VS derivat din deviaţia standard a intervalelor până la contracţia maximă a celor 

12 segmente, care la o valoare ≥31 ms prezice cu sensibilitate şi specificitate de 

96% şi 78% remodelarea VS 21,32 . 

Mai recent, asincronismul VS a fost evaluat prin analiza de tip strain sau 

strain rate, care permite evaluarea gradului deformării miocardului în sistolă, 

exprimat ca procent de scurtare/alungire a segmentului analizat; metoda furnizează 

informaţii detaliate în ceea ce priveşte debutul, maximul şi sfârşitul 

contracţiei segmentului analizat. Comparativ cu Dopplerul tisular, analiza strain 

oferă o mai buna diferenţiere între contracţia activă şi mişcările pasive (recul, 

dislocare diskinetică etc., mai ales la pacienţi cu ischemie miocardica) 33 . Însă 

nici aceasta metoda nu a intrat în practica curenta, dat fiind ca este consumatoare 

de timp, de accesul la softuri dedicate, cu o reproductibilitate scăzută. Imagistica 

de sincronizare miocardică (tissue synchronization imaging) (dezvoltată de 

GE Vingmed) este o tehnică de codificare color automată a timpilor până la 

velocităţile miocardice maxime 34,35 . 

Alţi parametri ecocardiografici de predicţie a responderilor la TRC 

O serie de alte criterii ecocardiografice de predicţie a răspunsului la TRC au 

fost identificate în studii mici: prezenţa regurgitării mitrale funcţionale înainte 

de implantare 16 , o valoare a +dp/dt (VS)


Evaluarea prin parametrii de desincronizare globală a VS se poate baza şi pe 

indicele de contractilitate globală (indicele Tei) 36,37 indice validat pentru evaluarea 

funcţiei cardiace globale în cardiomiopatia dilatativă. Acesta este corelat 

semnificativ cu dp/dt sau presiunea diastolică în VS în diferite studii; se calculează 

ca şi raport intre suma timpilor de contracţie şi relaxare izovolumetrici şi timpul 

de ejecţie (Figura 9). Indicele Tei include informaţii atât despre desincronizarea 

atrioventriculară cât şi cea intraventriculară stângă, de aceea poate fi considerat 

ca şi indicator global de desincronizare 38 . 

Figura 9. Măsurarea indicelui de contractilitate globală (global myocardial index, GMI, indicele 

Tei) 

Rolul ecocardiografiei în poziţionarea sondei VS 

Studii preliminare au sugerat ca pentru a obţine o ameliorare cât mai 

netă a funcţiei sistolice a VS, sonda din sinusul coronar trebuie să stimuleze 

segmentul miocardic cu cea mai tardiva contracţie 39 . Ansalone et al. au arătat 

că în mai mult de o treime din cazuri, segmentul cu cea mai tardivă contracţie 

este localizat la nivelul peretelui lateral (35% cazuri), urmat de peretele anterior 

şi posterior (26%, respectiv 23%). Determinarea acestui segment se poate face 

prin măsurarea intervalelor QRS-contracţie maxima parietala la diferite nivele 

prin Doppler tisular pulsat sau mod M color (Figura 10). Cu toate acestea, deseori 

alegerea punctului de stimulare a VS este dependentă mai degrabă de anatomia 

venoasă coronariană.


Figura 10A. Măsurarea intervalului QRS – contracţie maximă perete posterior în mod M color; 

B. Măsurarea intervalului QRS – vârf undă S de contracţie sistolică a peretelui posterior în 

Doppler tisular. 

Evaluarea ecocardiografică după resincronizarea cardiacă 

După implantarea echipamentului de resincronizare cardiacă, optimizarea 

parametrilor de stimulare ai acestuia se va efectua în 3 etape. 

O prima etapă constă în programarea intervalului atrioventricular (AV) 

optim, în cazul pacienţilor aflaţi în ritm sinusal, la care s-a implantat şi o sondă 

atrială. Aceasta etapă va ameliora performanţele sistolice ale VS prin optimizarea 

presarcinii VS. Optimizarea intervalului AV se bazează pe obţinerea celui mai 

lung interval de umplere ventriculară care nu asociază amputarea undei A 40 , 

conform metodei introduse de Phillipe Ritter la pacienţii cu bloc atrioventricular 

de grad înalt stimulaţi permanent 41,42 (Figura 11). Breithardt militează pentru 

completarea evaluării fluxului transmitral cu o evaluare de tip Doppler tisular la 

nivelul inelului mitral, astfel încât intervalul AV optim sa asocieze nu numai un


interval maxim de umplere a VS, dar şi un raport E/E’ minim (date comunicate, 

ESC Congress 2005). 

A doua etapă o reprezintă programarea intervalului interventricular (VV) 

optim. Astfel, optimizarea intervalului VV se poate realiza folosind evaluarea 

în mod repetat a unor parametrii ai funcţiei sistolice a VS, prin tatonare, pentru 

fiecare interval; optimizarea poate fi realizata folosind ca şi parametru de baza 

integrala viteza-timp aortică (IVT aortic, parametru corelat cu debitul VS), sau 

dp/dt (evaluare ecocardiografică sau invaziva). Intervalul VV optim va asigura 

un debit cardiac maxim posibil (deci o valoare cât mai mare a IVT subaortic), 

respectiv o contractilitate a VS cât mai bună (deci o valoare cât mai crescută a 

dp/dt). Se consideră actual că stimularea ventriculară secvenţială este superioară 

stimulării simultane (cu interval VV = 0 ms) a celor doi ventriculi, iar în general 

are rezultate hemodinamice superioare stimularea VS înaintea VD 43 . 

Figura 11A. Reprogramarea intervalului AV la un pacient cu stimulare hemodinamică VS şi 

interval AV neadecvat cu amputarea undei A (stânga – interval AV 170ms); B. după alegerea 

unui interval de stimulare AV lung (250ms), se observă respectarea sistolei atriale. 

După efectuarea acestor optimizări de intervale AV şi VV, se vor reevalua 

toţi parametrii de asincronism prezentaţi anterior, pentru a avea un moment 

„martor“ al evaluării post-resincronizare, cu urmărirea corectării valorilor iniţial 

determinate (Figura 12). 

Urmărirea ameliorării pe termen lung va include evaluarea gradului regurgitării 

mitrale şi dp/dt, măsurarea diametrelor şi volumelor cavităţilor cardiace, a 

fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (prin metoda Simpson, nu vizual, pentru 

stabilirea de fineţe a ameliorărilor care pot fi de ordinul a câteva procente). Este 

de asemenea de evaluat şi modificarea gradului regurgitării tricuspidiene şi a 

hipertensiunii pulmonare. Definirea calităţii de pacient responsiv la TRC se va 

face la interval de 6 luni după implantare.


Figura 12. Ameliorarea netă a funcţiei sistolice şi diastolice la un pacient cu stimulare multisite, 

stimulare “off” (stânga – interval de umplere scurt, flux mitral cu unde A şi E fuzionate, FE = 

29%) şi stimulare “on” (dreapta – interval de umplere crescut cu respectarea sistolei atriale, FE 

= 36%, ameliorarea curbelor de variaţie de volum, scurtarea timpilor de relaxare şi contracţie 

izovolumetrici, global myocardial index etc.). 

În loc de concluzii 

Anul 2005 a marcat debutul studiului PROSPECT (Predictors of response 

to cardiac resynchronization therapy) 18 , care si-a propus sa identifice parametrii 

ecocardiografici ce reflectă cel mai bine asincronismul cardiac, precum şi 

capacitatea lor de a prezice răspunsul la TRC. Se speră că rezultatele acestui 

studiu să ordoneze multitudinea de date rezultate din studiile ecocardiografice 

desfăşurate în ultimii ani în domeniul asincronismului cardiac, astfel încât 

criteriile ecocardiografice sa pătrundă în indicaţiile de resincronizare a pacienţilor 

cu insuficienţa cardiacă, având ca miză scăderea procentului de non-responderi 

şi lărgirea indicaţiilor dincolo de limitele impuse de durata QRS. 

Bibliografie 

1 McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 

2000;83:596–602 

2 Jong P, Vowinckel E, Liu PP, et al. Prognosis and determinants of survival in patients 

newly hospitalized for heart failure: a population-based study. Arch Intern Med 

2002;162:1689–94 

3 Teerlink JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and 

ENABLE): approaching the asymptote of efficacy J Card Fail 2002;8:124-127


4 Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in 

patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial 

of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920-926 

5 Anker SD, Coats AJS. How to RECOVER from RENAISSANCE The significance of 

the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 

2002;86:123-130 

6 De Teresa PA, Chamoro JL. An even more physiological pacing: changing the sequence 

of ventricular activation. Proceedings of the VIIth World Symposium on Cardiac Pacing, 

Vienna, 1983:95–100 

7 Bakker PFA, Mejburg H, de Jonge N, et al. Beneficial effects of biventricular pacing in 

congestive heart failure [abstract]. PACE 1994;17:820 

8 Cazeau S, Ritter P, Bakdach H, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. 

Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:1974-79 

9 Hare JM. Cardiac-resynchronization therapy for heart failure. N EnglJ Med. 

2002;346:1902–1905 

10 Kass DA. Ventricular resynchronization: pathophophysiology and identification of 

responders. Rev Cardiovasc Med 2003;4(suppl 2):S3–13. 

11 Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, et al. Insights from three-dimensional 

echocardiography into the mechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivo 

demonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation 1997;96:1999–2008 

12 Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE et al. American College of Cardiology/American 

Heart Association Task Force on Practice Guidelines/North American Society for Pacing 

and Electrophysiology Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines. CC/AHA/ 

NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and ntiarrhythmia 

devices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American 

Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee 

to Update the 1998 Pacemaker Guidelines). Circulation 2002; 106(16):2145–61 

13 Hayes DL, Zipes DP, Cardiac Pacemakers and Cardioverters Defibrillators, in 

Braunwald’s Heart Disease, eds. Zipes D et al, 7th edition, 2005, Elsevier Saunders, 

p.767-802 

14 Newton J, Davies J, Kovac J, et al. Prevalence of echocardiographic left ventricular 

contractile dyssynchrony in patients with left bundle branch block: impact on pacing 

[abstract]. J Am Coll Cardiol 2004; 43:130A 

15 Jurcut RO, Popescu BA, Ciudin R et al, Is QRS width sufficient in selecting patients 

with intraventricular asynchronism in dilated cardiomyopathy Echocardiographical 

study, EUROECHO 9, Eur J Echocard 2005 (vol 6, suppl 1) 

16 Yu CM, Lin H, Zhang Q, et al. High prevalence of left ventricular systolic and diastolic 

asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. Heart 

2003; 89:54–60 

17 Gasparini M, Mantica M, Galimberti P, et al. Beneficial effects of biventricular pacing 

in patients with a ‘‘narrow’’ QRS. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:169–74. 

18 Yu CM, Abraham WT, Bax J et al, Predictors of response to cardiac resynchronization 

therapy (PROSPECT) – study design. Am Heart J 2005; 149:600-605 

19 Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronisation therapy with or 

without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 

2004; 350:2140–50 

20 Ghio S, Constantin C, Klersy C et al, Interventricular and intraventricular dissynchrony


are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004; 

25:571-578 

21 Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventricular 

dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular 

pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: 2157–65. 

22 Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate 

imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both 

ischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circulation 

2004;110:66 –73 

23 Cazeau S, Bordachar P, Jauvert G, et al. Echocardiographic modeling of cardiac dyssyn 

chrony before and during multisite stimulation: a prospective study. Pacing Clin 

Electrophysiol 2003;26:137–43. 

24 Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al, The CARE-HF study CArdiac REsynchronisation 

in Heart Failure study: rationale, design and end-points. Eur J Heart Fail 2001; 3: 

481-489 

25 Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization therapy tailored 

by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002; 

40:1615–22. 

26 Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R et al, Ventricular asynchrony predicts a better 

outcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac resynchronization 

therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45(1):65-9 

27 Marcus G, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay fails to 

predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiac 

resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208 –14 

28 Cazeau S. Multisite stimulation for correction of cardiac asynchrony. Heart. 

2000;84(6):579-81 

29 Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer A et al. for the Pacing Therapies for Congestive 

Heart Failure Study Group. Echocardiographic quantification of left ventricular 

asynchrony predicts acute benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with 

heart failure and conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002;40(3):536–45 

30 D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, D. Dragulescu, C. Mornos, L. Stoica, 

St. I. Dragulescu: Value of automatic border detection in ventricular desyncronization 

assessment in patients with dilated cardiomyopathy EUROECHO 8, 2004, Eur J 

Echocardiography, vol 5 suppl 1, S4: 143 

31 Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts benefit 

of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure before 

pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92:1238–40. 

32 Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular 

reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary 

to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003; 91:684–8. 

33 Bax JJ, Abraham T, Barold SS et al, Cardiac resynchronization therapy. Issues before 

device implantation. J Am Coll Cardiol 2005;46:2153– 67 

34 Gorcsan J, III, Kanzaki H, Bazaz R, Dohi K, Schwartzman D. Usefulness of 

echocardiographic tissue synchronization imaging to predict acute response to cardiac 

resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:1178–81. 

35 Yu CM, Zhang Q, Fung JW, et al. A novel tool to assess systolic asynchrony and identify 

responders of cardiac resynchronization therapy by tissue synchronization imaging. J


Am Coll Cardiol 2005;45: 677–84. 

36 Tei C, Ling LH, Hodge DO et al. New index of combined systolic and diastolic 

myocardial performance: a simple and reproducible measureof cardiac function: a study 

in normals and dilated cardiomyopathiy. J Cardiol 1995;26:357-66 

37 Bruch C, Schmermund A, Marin D, Katz M, Bartl T, Scharr J, Erbel R, Tei-index in 

patients with mild-to-moderate congestive heart failure Eur Heart J, 2001 ;21, 1888- 

1895 

38 D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, C. Mornos, A. Drăgulescu, F Golda, St. 

I. Dragulescu: Can global myocardial index evaluate ventricular desynchronization in 

patients with dilated cardiomyopathy A Time-movement and Tissue Doppler imaging 

timing study: EUROECHO 8, 2004, Eur J Echocardiography, vol 5 suppl 1, S7: 150 

39 Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, et al. Doppler myocardial imaging to evaluate 

the effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J Am Coll 

Cardiol 2002;39:489–99. 

40 Aurrichio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular 

delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. 

Circulation 1999;99:2993–3001. 

41 Ritter P, Padeletti L, Gillio-Meina L, Gaggini G Determination of the optimal 

atrioventricular delay in DDD pacing. Comparison between echo and peak endocardial 

acceleration measurements. Europace. 1999 Apr;1(2):126-30 

42 Kindermann M, Frohlig G, Doerr T, Schieffer H. Optimizing the AV delay in DDD 

pacemaker patients with high degree AV block: mitral valve Doppler versus impedance 

cardiography. Pacing Clin Electrophysiology 1997;20:2453– 62 

43 Sogaard P, Egeblad H, Pedersen AK, et al. Sequential versus simultaneous biventricular 

resynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue Doppler imaging. 

Circulation 2002;106:2078–84.


ELECTROFIZIOLOGIE 

ŞI PACEMAKER


FIBRILAŢIA ATRIALĂ – CERTITUDINI ŞI CONTROVERSE 

Gheorghe Andrei Dan*, Dan Dobreanu**, Dan Dominic Ionescu*** 

* Spitalul Clinic Colentina, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

** Centrul de Cardiologie Târgu Mureş, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş 

*** Centrul de Cardiologie Craiova, Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova 

Fibrilaţia atrială: o provocare nerezolvată 

Mecanismele fibrilaţiei atriale 

Remodelarea electrică şi structurală din fibrilaţia atrială 

Alegerea strategiei de terapie în fibrilaţia atrială 

Selecţia medicamentelor pentru optimizarea frecvenţei 

ventriculare 

Controlul ritmului 

Cardioversia fibrilaţiei atriale 

Terapia antitrombotică în fibrilaţia atrială 

Tratamentul nefarmacologic al fibrilaţiei atriale 

FIBRILAŢIA ATRIALĂ: O PROVOCARE NEREZOLVATĂ 

Fibrilaţia atrială (FA) este, incontestabil, cea mai frecventă tahicardie întâlnită 

în practica curentă. În Statele Unite se estimează o prevalenţă de aproape două 

milioane şi jumătate de cazuri iar proiecţia pentru 2050 este de 5,6 milioane de 

americani cu FA 1 . Acesta este şi numărul de pacienţi cu FA existenţi actualmente 

în lume, cu o incidenţă anuală de 720 000 pacienţi 2 . FA este predominant, dar nu 

exclusiv o boală a vârstnicului, ancheta Framingham demonstrând că riscul de a 

avea FA al unui bărbat sau al unei femei mai vârstnici de 40 de ani este de 1 din 

4 3 . În acest fel 2-3% din pacienţii de 60 de ani, 5-6% din cei de 70 de ani şi 8- 

10% din cei de 80 de ani au FA 4 . În acest moment jumătate din pacienţii cu FA au 

peste 75 de ani 1 . Există o tendinţă constantă de creştere a prevalenţei FA în ultimii 

20 de ani 5 , iar dacă ţinem seama de faptul că aritmia este frecvent paroxistică şi 

asimptomatică, rămânând nediagnosticată pe intervale lungi de timp, înţelegem 

că toate cifrele expuse mai sus sunt, în realitate, subestimări ale frecvenţei. În 

ciuda diagnosticului electrocardiografic unic, FA reprezintă o entitate heterogenă 

şi dinamică în ceea ce priveşte etiologia, mecanismul şi asocierle morbide. 

Fibrilaţia atrială poate apare pe un cord structural aparent normal (FA „izolată“) 

cu sau fără determinism genetic, reprezentând o patologie „electrică“ pură, dar 

cel mai frecvent apare în contextul unei patologii cardiovasculare (hipertensiune, 

boală coronariană, insuficienţă cardiacă, diabet), pulmonare sau în cadrul unor 

boli cronice, uneori terminale 6 . În aceste cazuri relaţia etiologică este greu de 

stabilit, deoarece este vorba de condiţii care au şi ele o prevalenţă crescătoare 

cu vârsta, dar cu siguranţă există o interrelaţie cu perpetuarea aritmiei. Mai mult 

decât atât, FA are consecinţe directe ca accidentul vascular cerebral, insuficienţa

130 / Grupul de lucru de Electrofi ziologie şi pacemaker 

cardiacă sau tulburările cognitive care se suprapun peste patologia preexistentă 

a vârstnicului. 

În discutarea managementului pacientului cu FA trebuie ţinut cont de 

tot conglomeratul de condiţii patologice amintite. Substratul FA se schimbă 

temporal după un calendar complex: persistenţa aritmiei duce la remodelări 

funcţionale şi structurale ale canalelor ionice (remodelarea electrică) şi la 

remodelări structurale atriale şi ventriculare care în interrelaţie cu patologia 

cardiacă preexistentă perpetuează aritmia şi modifică logistica terapeutică. Poate 

pentru nici o patologie nu se aplică atât de bine vorba „oul şi găina“ ca pentru 

FA: la acelaşi pacient FA poate fi în egală măsură „marker“ şi cauză de boală. 

Tabloul complex al aritmiei este completat cu spectrul clinic polimorf, oscilând 

de la câteva episoade paroxistice la lungi perioade de FA persistentă sau la FA 

permanentă, de la forme complet asimptomatice la forme intens simptomatice. 

Morbiditatea şi mortalitatea asociate FA reprezintă o serioasă povară socială 

şi economică. Astfel, riscul de moarte creşte cu 50-90%, cel de accident vascular 

cerebral (AVC) cu 65-126%, iar costurile de spitalizare cu 14-32% 7 . Totuşi, 

relaţiile cauzale cu evenimentele enumerate nu sunt nici simple, nici directe şi 

uneori nici reale. Studiile iniţiale în FA au avut ca obiectiv principal restaurarea 

ritmului sinusal (RS) pornind de la ideea că prin menţinerea ritmului sinusal sunt 

evitate complicaţiile asociate FA. Totuşi, morbiditatea şi mortalitatea asociată 

FA pot fi dependente de cauza însăşi care a dus la FA şi nu de aritmia per se. 

Mai mult decât atât, medicaţia utilizată pentru menţinerea RS poate contribui 

substanţial la problematica clinică asociată FA. Cheltuielile determinate de FA 

cresc proporţional pentru fiecare an consecutiv în care aritmia este prezentă 4 

iar spitalizările determinate de aritmie au crescut de până la trei ori în ultimul 

deceniu 8 . În Marea Britanie costurile directe determinate de FA au fost de 655 

milioane lire reprezentând 1% din cheltuielile sistemului naţional de sănătate la 

care se adaugă peste 160 de milioane de lire reprezentând cheltuieli indirecte 

asociate îngijirii la domiciliu 9 . Cum FA este în mare parte o boală a vârstnicului, 

este de aşteptat ca întreaga povară financiară impusă de această boală să crească 

paralel cu îmbătrânirea populaţiei. 

În ciuda unei abordări extensive în literatura de specialitate şi în practica 

curentă, fibrilaţia continuă să rămână o provocare terapeutică din mai multe 

motive. Unul este reprezentat de şansele limitate de a păstra ritmul sinusal, ca 

şi de limitele resurselor disponibile actualmente în acest scop; acest subiect va 

fi detaliat ulterior. Un al doilea motiv este reprezentat de principala cauză de 

mortalitate şi morbiditate legată de prezenţa FA: accidentul cerebral vascular 

(AVC). Fibrilaţia atrială creşte de cinci ori riscul de AVC (iar dacă substratul 

cardiac este valvulopatia, această cifră este triplă) iar la vârstnic FA este 

principala cauză de AVC 10 . Prevenirea acestei redutabile complicaţii este 

posibilă prin administrarea anticoagulantelor orale, dar dificultăţile monitorizării


acestei terapii în limitele unui INR optim (2-3) fac ca jumătate din pacienţii care 

justifică această medicaţie să nu o primească sau să o primească incorect 11 . La 

aceasta se adaugă un număr semnificativ de pacienţi cu contraindicaţii, fie ele 

permanente (diateze hemoragice...), sau temporare (intervenţii chirurgicale...). 

Un al treilea motiv este reprezentat de controlul frecvenţei ventriculare. Deşi 

există numeroase alternative terapeutice pentru controlul frecvenţei ventriculare 

la pacientul cu FA, nu s-a realizat un consens privind frecvenţa optimă de repaus 

iar controlul în activitate este dificil de realizat, chiar dacă frecvenţa de repaus 

este stăpânită. De rezolvarea celor doi parametrii nu depinde doar calitatea vieţii 

pacientului cu FA, dar şi riscul de apariţie/agravare a disfuncţiei ventriculare 

(tahicardiomiopatia); în plus, chiar dacă frecvenţa ventriculară este controlată, 

calitatea vieţii pacientului poate fi încă alterată prin lipsa de corecţie a unor factori 

complementari (regularitatea ritmului, sincronismul atrioventricular etc.) 4 . 

Ameliorarea calităţii vieţii este un deziderat pe cât de important, pe atât 

de greu de îndeplinit la pacientul cu FA. Studiul AFFIRM nu a demonstrat 

nici o diferenţă semnificativă privind calitatea vieţii între strategia de control 

al ritmului (sinusal) sau al frecvenţei, dar pentru ambele grupe calitatea vieţii 

era inferioară faţă de populaţia generală 12 . După cum vom vedea, există 

argumente care atestă ameliorarea calităţii vieţii prin păstrarea ritmului sinusal. 

Din păcate, succesul limitat şi impredictibil în menţinerea ritmului sinusal al 

medicaţiei antiaritmice, necesarul de internări repetate pentru recurenţe şi 

conversii, schimbarea frecventă a schemei terapeutice şi reacţiile adverse ale 

medicamentelor, contrabalansează efectul pozitiv al menţinerii ritmului sinusal. 

La toate acestea se adaugă „avatarurile“ impuse de medicaţia anticoagulantă, 

greu de monitorizat, interferând cu alte medicamente luate de pacient, necesitând 

continuu ajustări sau întreruperi în funcţie de condiţii conjuncturale. În plus, nu 

există în prezent nici o dovadă că strategia de menţinere a ritmului sinusal prin 

medicaţie antiaritmică ar scădea riscul de AVC, aşadar profilaxia anticoagulantă 

rămâne un obiectiv universal indiferent de strategia antiaritmică utilizată. 

Două alte subiecte merită o atenţie specială: FA izolată (”lone atrial 

fi brillation”) şi FA „silenţioasă“. Prin definiţie FA izolată exclude orice substrat 

structural cardiac patologic şi reprezintă circa 10% din populaţia cu FA 13 , deşi 

pentru unii experţi cifrele ajung la 30% din pacienţi. Dincolo de o oarecare 

confuzie a definiţiei (unele din FA fără substrat patologic macrostructural au 

la bază patologii subcelulare, moleculare sau electrice) şi de faptul că termenul 

reflectă mai degrabă o limită a cunoaşterii momentane (de aici şi diferenţele 

semnificative între statistici), FA izolată la pacienţii sub 60 de ani este acreditată 

tradiţional cu un prognostic asemănător cu al populaţiei generale 5 . Această afirmaţie 

trebuie interpretată cu mare prudenţă. Aşa cum arătam FA, este o boală 

a vârstnicului şi, odată cu trecerea anilor, FA induce remodelare electrică şi


struc turală a atriului şi paralel se adaugă patologia cardiovasculară dependentă 

de vârstă; în acest context diagnosticul de „FA izolată“ îşi pierde substanţa, 

prognosticul pacientului fiind grevat de riscurile AVC sau de consecinţele hemodinamice 

ale FA. Populaţia etichetată ca „FA izolată“ este heterogenă şi progresele 

ştiinţifice permit izolarea unor subpopulaţii cu risc diferit. Spre exemplu, o parte 

din cei consideraţi FA izolată au disfuncţie ventriculară diastolică, modificări 

de volum şi histologice atriale şi un considerabil risc procoagulant 14 . Implicaţia 

clinică a consideraţiilor mai sus menţionate este aceea că medicul practician, 

cunos când caracterul dinamic al FA, va trebui să evalueze continuu „izolarea“ 

aritmiei pentru fiecare pacient pentru a sesiza trecerea de la nivelul de risc mic 

la acela de risc crescut. Prevalenţa reală a FA silenţioase (definită prin lipsa 

oricărui simptom care să-i permită depistarea) este, evident, foarte greu de stabilit, 

dar există argumente că ar putea reprezenta între peste o treime din ca zuri 

15 şi până la peste două treimi din cazuri 16 . Importanţa problemei derivă din 

faptul că absenţa simptomatologiei nu modifică profilul de risc determinat de 

arit mie, o situaţie întrucâtva asemănătoare cu „ischemia silenţioasă“. În plus, 

întâr zierea diagnosticului are drept consecinţă imediată întârzierea măsurilor de 

pro fi laxie pentru tromboembolism şi expunerea pacientului la riscul AVC; din 

această perspectivă găsirea unor strategii optime pentru detecţia FA silenţioase 

cons tituie o prioritate medicală 5 . 

Bibliografie 

1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in 

adults. JAMA 2001; 285: 2370 

2. Cothron LMH. The Cost and Care of Atrial Tachyarrhythmias, Medtronic Online 

Presentation Tools, 2000 

3. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial 

fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042 

4. Waldo AL. A pespective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fibrillation: There 

remains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 771 

5. Tsang TSM, Miyasaka Y, et al. Epidemiological profile of atrial fibrillation: A 

contemporary perspective. Progr Cardiovasc Diseases 2005; 48:1 

6. Patel P, Gersh B, Hodge D, et al. Increased mortality in patients with new onset atrial 

fibrillation: Significance of noncardiovascular medical comorbidities on long term 

survival. J Am Coll Cardiol 2001;37:113 

7. G.A. Dan, A. Dan Controlul ritmului sau al frecvenţei în fibrilaţia atrială Resemnare 

sau abdicare British Medical Journal - Ediţia în limba română, 2004, vol. 11/7, 347- 

355 

8. Wattigny WA, Mensah GA, Croft JB. Increasing trends in hospitalization for atrial 

fibrillation in the United States, 1985 through 1999: implications for primary prevention. 

Circulation 2003; 108: 711 

9. Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an emerging epidemic: an economic 

analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004; 90: 286 

10. Wolf PA, Mitchell JB, Baker CS, et al. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, 

and medical costs. Arch Intern Med 1998; 158: 229


11. Go AS, Hylek EM, Borowski LH, et al. Warfarin use among ambulatory patients with 

nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation 

(ATRIA) study. Ann Intern Med 1999; 131: 927 

12. The AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients 

with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825 

13. Miyasaka Y, Barnes ME, Cha SS, et al. Lone atrial fibrillation in Olmsted County, 

Minnesota (1980 - 2000). J Am Coll Cardiol 2005;45: 98A 

14. Topcouglu M, Haydari D, Ozturk S, et al. Plasma levels of coagulation and fibrinolysis 

markers in acute ischemic stroke patients with lone atrial fibrillation. Neurol Sci 2000; 

21:235 

15. Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, et al. Silent atrial fibrillationa in Olmsted County, MN 

(1980 - 2000): Risk and prognosis. J Am Coll Cardiol 2005;45: 335A 

16. Roche F, Gaspoz JM, Da Costa A, et al. Frequent and prolonged asymptomatic episodes 

of paroxysmal atrial fibrillation revealed by automatic long-term event recorders in 

patients with a negative 24-hour Holter. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1587 

MECANISMELE FIBRILAŢIEI ATRIALE 

Ca şi pentru orice altă aritmie, înţelegerea mecanismelor electrofiziologice, 

care stau la baza fibrilaţiei atriale, constituie baza găsirii unei terapii eficiente. 

Numeroase modele experimentale de fibrilaţie atrială, aplicate la diverse specii 

animale, au fost studiate pe larg în ultimele decenii, fiecare dintre ele reproducând 

situaţia unui posibil context clinic. Cu toate acestea, rămân numeroase probleme 

nerezolvate în înţelegerea acestei aritmii, de aici rezultând şi limitele terapiilor 

disponibile la ora actuală. 

Mecanisme electrofiziologice: concepte 

Bazat pe modele experimentale animale confirmate în parte şi de studiile 

de electrofiziologie clinică, două mecanisme electrofiziologice au fost implicate 

în explicarea fibrilaţiei atriale: reintrarea determinată anatomic sau prin circuit 

funcţional şi activitatea focală a unui centru de automatism 1 (Figura 1). 

Reintrarea 

Reintrarea defineşte fenomenul de reexcitare a ţesutului miocardic, după ce 

zona respectivă şi-a recăpătat excitabilitatea, de către un impuls care a parcurs 

anterior acest ţesut 2 . 

Reintrarea prin obstacol anatomic. Demonstrarea mecanismului de 

reintrare în jurul unui obstacol definit anatomic a fost făcută pentru prima dată


de Mines în 1913, folosind inele de ţesut miocardic secţionate din atrii. În acest 

model, lungimea circuitului este fixă, fiind determinată de perimetrul structurii 

anatomice care formează centrul inexcitabil al acestui circuit, iar frecvenţa de 

activare este dată de raportul dintre viteza medie de conducere a excitaţiei în 

circuitul de reintrare şi lungimea circuitului. Astfel, dacă circuitul este mic sau 

viteza de conducere este mare, frecvenţa aritmiei generate este crescută, în timp 

ce circuitele mari de reintrare care prezintă conducere lentă în anumite porţiuni 

ale acestora duc la aritmii cu frecvenţe relativ scăzute. Acelaşi efect îl determină 

şi drogurile care influenţează viteza de conducere a excitaţiei. Reintrarea prin 

obstacol anatomic este implicată în geneza unor forme de tahicardie şi flutter 

atrial; este însă posibil ca în anumite condiţii, activarea rapidă în jurul obstacolului 

anatomic să nu poată fi urmată 1:1 în întreg miocardul atrial, determinând în 

anumite zone ale atriilor o activare dezordonată de tip fibrilaţie atrială 3-6 . 

Figura 1. Reprezentare schematică a principalelor mecanisme implicate în geneza fibrilaţiei 

atriale. A. Reintare prin circuite multiple. B. Fibrilaţie atrială determinată de activitatea unui 

focar rapid care generează conducere fibrilatorie la nivel atrial. C. Reintare prin circuit unic, 

care datorită frecvenţei rapide de activare generază conducere fibrilatorie în restul atriilor (după 

Nattel, 2004). 

Reintrarea prin obstacol funcţional. Posibilitatea apariţiei reintrării în 

absenţa unui obstacol anatomic a fost susţinută încă de la începutul secolului de 

Garrey şi ulterior de Lewis. În 1964, Moe demonstrează pe un model matematic 

computerizat faptul că refractaritatea miocardică poate genera o barieră 

funcţională în jurul căreia să ia naştere un circuit de reintrare; experimental, 

acest fenomen a putut fi demonstrat de Allessie prin studii de mapping atrial cu 

electrozi multipli. Pe baza acestor studii experimentale Allessie fundamentează 

conceptul de circuit dominant (leading circle) pentru explicarea mecanismului 

de reintrare în absenţa unui obstacol anatomic. Circuitul dominant reprezintă cea 

mai scurtă cale posibilă pe care o undă circulară continuă să se rotească în absenţa 

unui obstacol anatomic definit, activarea indusă de „capul“ undei fiind capabilă 

să excite zona parţial refractară de la capătul frontului de activare. În aceast


model, activarea generată de circuitul director nu numai că activează periferia 

acestuia, dar dă, de asemenea, naştere unor unde centripete, care converg înspre 

centrul circuitului, menţinând această zonă în fază refractară (Figura 2). 

Figura 2. Reprezentare schematică a reintrării prin circuit dominant şi a condiţiilor care asigură 

perpetuarea acesteia. A. Circuitul dominant reprezintă cea mai scurtă cale posibilă pe care o 

undă circulară continuă să se rotească, activarea indusă de „capul“ undei excitând zona parţial 

refractară de la capătul frontului de activare şi generând unde centripete care converg înspre 

centrul circuitului, menţinând această zonă în fază refractară. B. În cazul atriilor de dimensiuni 

normale şi al unei lungimi a circuitului dominant normală, acesta are o stabilitate redusă. 

C. Scurtarea perioadei refractare (efect colinergic, remodelare) scade lungimea circuitului dominant 

şi reintrarea se stabilizează; prelungirea perioadei refractare prin medicamente antiaritmice are 

efect invers, favorizând oprirea aritmiei. D. Apariţia unor zone de leziune asociate conducerii 

lente pot stabiliza chiar un singur circuit la nivel atrial (modificat după Nattel, 2004). 

În cazul unui circuit dominant, lungimea lui nu este fixă, ea reprezentând 

practic distanţa parcursă de unda de depolarizare pe durata perioadei refractare


a ţesutului miocardic (lungimea circuitului = viteza de conducere x perioada 

refractară efectivă). Modificarea oricăruia dintre cei doi parametri va duce la 

înlocuirea circuitului iniţial de reintrare cu un altul de dimensiuni diferite. Astfel, 

reducerea perioadei refractare efective sau a vitezei de conducere a impulsului 

va duce la scăderea lungimii circuitului de reintrare, în timp ce creşterea duratei 

fazei refractare sau a vitezei de conducere face ca dimensiunile mimime necesare 

pentru menţinerea circuitului să crească 3-6 . 

Numeroase modele experimentale, ca şi studii de mapping atrial intraoperator 

la om au demonstrat că perpetuarea fibrilaţiei atriale este dependentă de prezenţa 

simultană a unui anumit număr critic de asemenea circuite de reintrare. Dacă 

numărul de circuite de reintrare la nivel atrial este mare, probabilitatea ca ele să 

se stingă simultan este mică, fibrilaţia atrială fiind stabilă; dimpotrivă, un număr 

mic de circuite reintrante creşte şansa opririi lor simultane şi a conversiei la 

ritm sinusal. Folosind un model experimental de inimă izolată de câine, Allessie 

apreciază că numărul minim de circuite de reintrare necesar pentru perpetuarea 

fibrilaţiei atriale este între 4 şi 6, iar Kumagai susţine, folosind un model de 

pericardită sterilă la câine, necesitatea existenţei în permanenţă a cel puţin unui 

circuit reintrant la nivelul septului interatrial, servind ca şi sursă pentru circuitele 

de reintrare care se propagă înspre cele două atrii 7-9 . 

Numărul circuitelor de reintrare care pot coexista la nivel atrial este determinat 

atât de masa de ţesut atrial disponibil, cât şi de lungimea circuitului de reintrare. 

Este cunoscut că în atriile de mari dimensiuni fibrilaţia atrială este mult mai 

stabilă, dilataţia atrială scăzând posibilitatea conversiei la ritm sinusal. Pe de altă 

parte, dacă lungimea circuitului reintrant este mică, un număr crescut de circuite 

de reintrare pot coexista într-o masă dată de ţesut miocardic, iar fibrilaţia atrială 

tinde a fi stabilă chiar în condiţiile unor atrii de dimensiuni normale 10 . 

Reintrarea prin unde spirale este un concept care porneşte de la modelul 

unor reacţii în sisteme chimice non-liniare, dovezi experimentale rezultând din 

studii de mapping optic sau mapping convenţional cu electrozi de mare densitate, 

implicându-l în mecanismul fibrilaţiei atriale. Reintrarea spirală diferă de 

reintrarea funcţională prin curbură care determină formarea nucleului (core) şi 

a filamentului. Curbura unei unde apare acolo unde intensitatea curentului sursă 

nu este suficientă pentru a excita cantitatea mare de ţesut aflată perpendicular 

în faţa sa. În funcţie de rezistenţa ţesutului şi de unghiul de contact, unda se 

poate uneori „sparge“ în două, sau se poate curba puternic, cu scăderea vitezei 

de avansare a frontului, viteza maximă fiind la nivelul extremităţii filamentului. 

O altă deosebire importantă este aceea că faţă de centrul inexcitabil al reintrării 

prin circuit dominant, nucleul reintrării spirale este format din ţesut excitabil 11,12 . 

Administrarea medicamentelor antiaritmice care deprimă conducerea impulsului


prin blocarea canalelor de Na + , lărgeşte spiralele de reintrare, favorizând oprirea 

aritmiei, efect demonstrat clinic, pe care modelul circuitului dominant nu îl poate 

explica 13 (Figura 3). 

Figura 3. Reprezentarea schematică a modelului reintrării spirale. A. În condiţiile unei viteze 

mari de conducere a impulsului, nucleul central este de dimensiuni mici. B. Reducerea vitezei de 

conducere determină mărirea nucleului şi reintrarea se poate opri (după Jalife, 1999). 

Mecanismul focal 

Mecanismul focal în fibrilaţia atrială a fost susţinut încă din 1947 pe baza 

modelului cu aconitină propus de Scherf; aplicarea locală de aconitină pe 

miocardul atrial produce fibrilaţie atrială care aproape întotdeanuna se opreşte 

prin izolarea focarului. Un model asemănător, prin producerea de pericardită 

sterilă a fost propus de Ortiz. La om este cunoscută posibilitatea de iniţiere 

a fibrilaţiei atriale prin stimulare atrială rapidă sau faptul că, uneori, debutul 

fibrilaţiei atriale este precedat de o perioadă de tahicardie atrială focală 14 . 

Cea mai importantă regiune de activitate ectopică atrială implicată în 

mecanismul fibrilaţiei atriale o constituie teritoriul venelor pulmonare. Numeroase 

experimente recente demonstrează că fibrele musculare de la acest nivel posedă 

proprietăţi electrofiziologice specifice, inclusiv funcţie de pacemaker prin 

depolarizare de fază 4 şi predilecţie pentru postdepolarizări precoce sau tardive, 

îndeosebi în contextul unor stimuli aritmogenici cum ar fi stimularea atrială 

rapidă sau excesul de hormoni tiroidieni 15 . Activitatea acestor focare poate 

produce depolarizări atriale premature sau tahicardie atrială susţinută, dar atunci 

când, datorită frecvenţei mari de activare, nu mai poate fi urmată de miocardul


înconjurător în raport de 1:1, generează aspectul caracteristic fibrilaţiei atriale. 

Ablaţia de radiofrecvenţă a acestor focare poate duce în anumite situaţii la 

dispariţia fibrilaţiei atriale 16,17 . 

Mecanisme electrofiziologice: aplicarea la pacient 

Aplicarea în clinică a conceptelor rezultate din diferite modele experimentale 

este adesea dificilă, trebuind luate în considerare multiple aspecte: (1) mecanismele 

implicate diferă substanţial de la un subiect la altul în funcţie de substratul 

existent. Fibrilaţia atrială apărută la un subiect fără nici o altă afectare cardiacă 

şi evoluând în paroxisme aritmice comportă, cel mai adesea, un mecanism focal, 

în timp ce în cazul unui subiect cu atrii dilatate, reintrarea prin unde multiple este 

cel mai plauzibil mecanism; (2) mecanismul iniţierii aritmiei poate fi diferit de 

cel al perpetuării, chiar în cazul mecanismului reintrant, o depolarizare atrială 

prematură sau activitatea susţinută a unui focar de automatism fiind necesare 

pentru declanşarea aritmiei; (3) mecanismul aritmiei poate varia în timp, adesea 

fibrilaţia atrială paroxistică prin mecanism focal ducând prin remodelarea 

electrică şi anatomică a atriilor la permanentizarea aritmiei prin dominanţa 

mecanismului reintrant. 

Ca urmare, se poate vorbi mai degrabă de un „sindrom de fibrilaţie atrială“ 

format dintr-un grup de entităţi având manifestări clinice şi electrocardiografice 

comune, dar comportând cauze şi mecanisme electrofiziologice diferite şi ca 

urmare, beneficiind de tratamente specifice diferenţiate. Ponderea diferitelor 

componente ale mecanismului aritmogen trebuie apreciată în măsura posibilului 

la fiecare caz în parte, înainte de stabilirea unei conduite terapeutice. 

Rolul modificărilor anatomice atriale 

Modificările anatomice ale atriilor au fost printre primii factori corelaţi cu 

vulnerabilitatea atrială, rolul dilataţiei atriale fiind demonstrat la numeroase 

modele clinice sau experimentale de fibrilaţie atrială 18,19 . Este chiar postulată 

necesitatea existenţei unei mase critice de miocard, aceasta explicând dificultatea 

inducţiei fibrilaţiei atriale la animalele de experienţă mici, ca şi autolimitarea 

fibrilaţiei atriale la bolnavi cu vechi suferinţe cardiace la care s-a produs o fibroză 

extinsă a miocardului atrial 19,20 . 

Din punct de vedere histologic, hipertrofia miocitelor atriale a fost descrisă 

ca o modificare majoră şi uneori chiar singulară în fibrilaţia atrială. Zone de 

fibroză interstiţială multifocală sunt, de asemenea, frecvent evidenţiate, generând 

o conducere „în zigzag“ a impulsului cu apariţia de electrograme atriale fragmentate. 

Nodul sinusal poate fi, de asemenea, afectat de fibroză sau infiltraţie


grasă 19,21 . Modicări histologice compatibile cu diagnosticul de miocardită sau 

cardio miopatie neinflamatorie au fost descrise şi în ţesuturile recoltate prin 

biopsie endomiocardică atrială la pacienţi cu fibrilaţie atrială idiopatică 22,23 . 

Ultramicroscopic se descrie creşterea numărului şi a dimensiunilor mitocondrii 

lor, disrupţia reticulului sarcoplasmic, posibil legate de supraîncărcarea 

celulară cu Ca 2+ , precum şi depleţia materialului contractil, cu acumulare masivă 

de glicogen în regiunile de mioliză; la nivel nuclear se constată dispersia difuză 

a cromatinei în nucleoplasmă 24,25 . Distribuţia joncţiunilor intercelulare de tip gap 

este alterată, cu scăderea numărului conexiunilor longitudinale (cap-la-cap) şi 

creşterea celor transversale 26 . Este dificil, însă, de precizat cât din aceste modificări 

reprezintă cauza şi cât consecinţa fibrilaţiei atriale. 

Asemănarea ultrastructurală dintre modificările miocardului atrial în fibrilaţie 

şi miocardul atrial embrionar a dus la presupunerea că ele reprezintă o expresie 

fenotipică a unui fenomen de dediferenţiere celulară. Pe de altă parte, aceste 

modificări amintesc de cele ale miocardului ventricular „hibernant“ în urma unei 

ischemii cronice, sugerând şi faptul că ele pot reprezenta un mecanism de protecţie 

celulară pe termen lung împotriva deficitului metabolic şi supraîncărcării cu Ca 2+ 

determinate de activarea atrială rapidă. Depleţia materialului contractil reduce 

semnificativ funcţia mecanică şi, ca urmare, consumul de oxigen la nivel atrial. 

Acest fenomen poate explica alterarea funcţiei contractile persistentă timp de 

mai multe săptămâni după conversia la ritm sinusal, timp necesar pentru reversia 

procesului de dediferenţiere 27,28 . 

Rolul modificărilor electrofiziologice atriale 

Analiza fenomenelor electrice celulare ale miocitelor recoltate din diverse 

porţiuni ale atriilor a demonstrat că acestea prezintă caracteristici electrofiziologice 

diferite la pacienţii cu predispoziţie pentru fibrilaţie atrială (Figura 4). 

O primă modificare evidenţiată la nivelul fibrelor miocardice ale subiecţilor 

cu fibrilaţie atrială constă în reducerea semnificativă a valorii potenţialului de 

repaus celular. Semnificaţia funcţională a prezenţei fibrelor miocardice parţial 

depolarizate este dublă: pe de o parte, viteza de conducere a impulsurilor este 

redusă, scăderea potenţialului de membrană făcând ca numărul de canale rapide 

de Na + disponibile pentru o nouă depolarizare să fie mai mic, cu scăderea vitezei 

depolarizării rapide; în al doilea rând, în celulele parţial depolarizate cinetica 

de recuperare a curenţilor spre interior este întârziată, determinând prelungirea 

fazei refractare dincolo de repolarizarea completă a celulei. Această aşa-numită 

refractoritate post-repolarizare este implicată în dispersia spaţială a fazelor 

refractare ale miocardului atrial. Atât reducerea vitezei de conducere, cât şi 

dispersia repolarizării predispun la apariţia reintrării 21 .


Figura 4. Diferite aspecte ale potenţialului de acţiune celular înregistrat pe fragmente de miocard 

atrial la pacienţi cu fibrilaţie atrială şi ritm sinusal stabil (după Le Heuzey, 1989) 

Din punctul de vedere al aspectului potenţialului de acţiune, la nivelul 

miocardului atrial uman au putut fi identificate două tipuri: unul, caracteristic 

persoanelor adulte, este de durată relativ mare şi prezintă o fază 1 proeminentă, 

urmată de un platou de voltaj scăzut, aspectul fiind asemănător cu al potenţialului 

de acţiune al fibrelor Purkinje; celălalt aspect, evidenţiat aproape în exclusivitate 

în miocardul atrial al subiecţilor foarte tineri, are un aspect triangular cu un 

platou scurt în jurul valorii de 0 mV 29,30 . 

Proporţia fibrelor miocardice prezentând un potenţial de acţiune de tip 

triangular este mult mai importantă la subiecţii cu fibrilaţie atrială comparativ 

cu grupurile de control, o situaţie asemănătoare fiind întâlnită însă şi la subiecţii 

prezentând dilataţie atrială 21 . Referitor la curenţii ionici implicaţi în aceste 

modificări, la nivelul miocitelor atriale ale subiecţilor cu fibrilaţie atrială a fost 

demonstrată o reducere atât a curentului potasic tranzitor spre interior (Ito), cât 

şi a curentului de Ca 2+ de tip L (ICa-L). Reducerea curentului ICa-L este însă 

mult mai exprimată decât a curentului Ito, contrabalansând prelungirea duratei 

potenţialului de acţiune produsă de acesta şi determinând per global reducerea 

duratei potenţialului de acţiune şi dispariţia platoului 31 . Cuplajul electric intercelular 

este, de asemenea, alterat, probabil prin modificări în expresia genică


a conexinei 40 şi 43 26,32 . Ca şi în cazul modificărilor anatomice, este greu de 

precizat cât din acestea sunt cauză şi cât consecinţă a fibrilaţiei atriale. 

Rolul distensiei atriale 

Posibilitatea ca fenomenele mecanice ale inimii să le influenţeze pe cele 

electrice sub forma aşa numitului feed-back mecanoelectric a fost incriminată 

în mecanismul numeroaselor aritmii atriale sau ventriculare. La baza acestui 

fenomen stă existenţa în majoritatea celulelor organismului a unor canale ionice 

activate de întindere (stretch-activated), capabile să realizeze transferul diferiţilor 

anioni (Cl - ) şi cationi mono- sau divalenţi (Na + , K + , Ca 2+ ), caracteristicile acestora 

din punctul de vedere al domeniului de activare precum şi al posibilităţii de 

influenţare farmacologică fiind la ora actuală încă în studiu 33,34 . 

Efectul distensiei acute este diferit în funcţie de momentul aplicării relativ 

la potenţialul de acţiune celular (Figura 5). Atunci când distensia este aplicată în 

timpul platoului iar potenţialul transmembranar este mai pozitiv decât potenţialul 

de echilibru al canalelor ionice activate de distensie (-40 mV), ia naştere un 

curent spre exterior cu efect repolarizant, care scurtează durata potenţialului de 

acţiune. Dacă distensia este aplicată mai târziu, în momentul în care potenţialul de 

membrană este mai negativ decât potenţialul de echilibru al canalelor activate de 

distensie, ia naştere un curent spre interior care prelungeşte durata potenţialului 

de acţiune, putând cauza postdepolarizări precoce. Scurtarea repolarizării 

favo ri zează reintrarea prin reducerea lungimii circuitului de reintrare. Rolul 

postdepolarizărilor este incert, ele putându-se comporta ca depolarizări atriale 

premature, capabile să inducă reintrarea 21,33 . Heterogenitatea distensiei atriale 

care interesează preferenţial regiunile cu grosime mai mică ale miocardului 

poate contribui şi ea, prin creşterea dispersiei perioadei refractare, la creşterea 

vulnerabilităţii atriale. Din punct de vedere clinic, acest mecanism ar putea fi 

responsabil de predispoziţia particulară pentru fibrilaţie atrială a pacienţilor 

cu episoade de tahicardie prin reintrare atrio-ventriculară nodală sau reintrare 

ortodromică folosind o cale accesorie, contracţia atrială contra unor valve atrioventriculare 

închise producând prin distensia atrială scurtarea refractarităţii 

atriale precum şi dispersia neomogenă a acestei scurtări 32 . 

Pe de altă parte, distensia regională, chiar cu durată de minute, activează 

un program genic care iniţiază hipertrofia şi alterarea duratei potenţialului de 

acţiune în aria afectată. Este, de asemenea, activată sinteza de angiotensină II care 

induce hipertrofia miocitelor şi activarea curentului de Ca 2+ de tip L cu reducerea 

curentului potasic Ito, contribuind la dispersia electrică cu efect aritmogenic. 

Toate aceste observaţii pot explica efectele terapeutice benefice ale prevenţiei 

remodelării prin angiotensina II 31 .


Figura 5. Reprezentare schematică a efectului distensiei. Linia continuă schematizează două 

potenţiale de acţiune consecutive. Atunci când distensia este aplicată în timpul platoului iar 

potenţialul transmembranar este mai pozitiv decât potenţialul de echilibru al canalelor ionice 

activate de distensie (-40 mV), ia naştere un curent spre exterior cu efect repolarizant, care 

scurtează durata potenţialului de acţiune. Dacă distensia este aplicată mai târziu, în momentul în 

care potenţialul de membrană este mai negativ decât potenţialul de echilibru al canalelor activate 

de distensie, ia naştere un curent spre interior care prelungeşte durata potenţialului de acţiune 

(după Nazir 1996). 

Rolul sistemului nervos vegetativ 

Implicarea sistemului nervos vegetativ în mecanismul fibrilaţiei atriale a fost 

propusă de Coumel, permiţând diferenţierea a două forme clinice caracteristice 

de fibrilaţie atrială: prin mecanism vagal şi prin mecanism adrenergic 35-37 . 

Fibrilaţia atrială prin mecanism vagal este iniţiată în condiţiile dominanţei 

tonusului parasimpatic (noaptea, postprandial), fiind precedată de o perioadă de 

bradicardie pe fondul căreia o extrasistolă declanşează aritmia, fibrilaţia atrială 

de acest tip alternând cu perioade de activitate atrială organizată de tip flutter. 

Mecanismul fibrilaţiei atriale vagale a fost demonstrat prin numeroase modele 

experimentale, factorii care contribuie la inducţia aritmiei fiind reprezentaţi 

de scurtarea refractarităţii miocardice şi neuniformitatea acestei scurtări, 

întârzierea conducerii intraatriale şi bradicardia care creşte susceptibilitatea 

pentru reintrare 35,36,38,39 . Scurtarea neuniformă a refractarităţii atriale ca urmare 

a stimulării vagale se datorează probabil faptului că fibrele miocardice imediat 

adiacente terminaţiilor postganglionare vagale sunt expuse unor niveluri mult 

mai mari de acetilcolină, fiind astfel mai puternic influenţate 21 . Pe de altă


parte, efectul inotrop negativ şi bradicardia, consecinţe ale tonusului colinergic 

crescut, duc la creşterea presiunii intraatriale şi distensia atriului; prin feed-back 

mecanoelectric, aceasta modifică proprietăţile electrofiziologice ale miocardului 

atrial şi creşte susceptibilitatea la fibrilaţie 40 . Date recente implică rolul oxidului 

nitric în medierea efectelor parasimpatice asupra cordului, alterări ale producţiei 

acestuia putând avea rol în patogenia fibrilaţiei atriale 23,41 . 

Fibrilaţia atrială prin mecanism adrenergic apare în condiţiile dominanţei 

tonusului simpatic (efort, stress), accesul fiind precedat de o perioadă de 

tahicardie sinusală alternând cu salve de tahicardie atrială, acest tip de fibrilaţie 

atrială putând fi reprodus prin administrarea de agonişti beta-adrenergici 40,42 . 

Mecanismul fibrilaţiei atriale adrenergice este dificil de explicat, demonstrânduse 

că stimularea ganglionului stelat nu influenţează refractaritatea atrială. Pe de 

altă parte, scurtarea ciclului de activare atrială în timpul tahicardiei reduce durata 

fazei refractare a miocardului atrial, fără a produce însă neuniformitatea care 

caracterizează stimularea vagală. Iniţierea tahicardiei este urmată de distensia 

acută a atriului, care, prin feed-back mecanoelectric, modifică fenomenele electrice 

celulare, putând precipita fibrilaţia atrială 21,43 . 

Deşi clasificarea fibrilaţiei atriale în funcţie de modificările tonusului vegetativ 

pare o ipoteză atractivă, furnizând şi indicaţii terapeutice, aproximativ 75% din 

fibrilaţiile atriale nu pot fi încadrate riguros în una din clase; mecanismul vagal 

este sugerat în 10-25% din cazuri, în timp ce mecanismul simpatic pare plauzibil 

în 5-10% din cazuri 38 . 

Mecanisme genetice în fibrilaţia atrială 

Studierea mecanismelor moleculare implicate în geneza fibrilaţiei atriale şi 

genelor responsabile de expresia acestora reprezintă un domeniu care ar putea 

aduce evoluţii importante în înţelegerea şi tratamentul acestei aritmii. Cercetările 

în acest sens sunt axate la ora actuală în patru direcţii principale: (1) studiul 

defectelor genetice care ar putea fi responsabile de apariţia fibrilaţiei atriale 

familiale; (2) predispoziţia genetică pentru modificări structurale ale atriilor; (3) 

modificări ale canalelor ionice implicate în geneza potenţialului de acţiune celular 

şi (4) modificări ale canalelor ionice responsabile de propagarea potenţialului de 

acţiune celular 44 . 

Identificarea în 1996 a mai multor cazuri de fibrilaţie atrială idiopatică 

familială a permis analiza genetică a acestora, rezultatele sugerând o transmisie 

autozomal dominantă, gena responsabilă fiind localizată pe cromozomul 10q2 45 . 

Modificările anatomice ale atriilor implicate în apariţia fibrilaţiei atriale ar putea 

fi legate de alterări în expresia genică a enzimei de conversie a angiotensinei II, 

implicată în hipertrofia şi fibroza miocardică sau de procese autoimune ca urmare 

a apariţiei de anticorpi antimiozinici; rezultatele în acest sens sunt însă limitate,


nici unul din aceste mecanisme ipotetice nefiind încă demonstrat 44 . Scurtarea 

duratei fazei refractare şi a duratei potenţialului de acţiune celular al miocardului 

atrial cu predispoziţie la fibrilaţie ar putea fi, de asemenea, legată de modificări 

ale expresiei genice a canalelor de Ca 2+ de tip L şi posibil şi a canalelor de Na + . În 

fine, reducerea vitezei de conducere pare a fi legată şi de modificări în expresia 

genică şi a distribuţiei conexinelor 40 şi 43, proteine cu o durată de viaţă de doar 

câteva ore şi care îşi pot schimba rapid structura moleculară şi proprietăţile în 

urma unor procese patologice, cum ar fi de exemplu ischemia 44,46 . 

Bibliografie 

1. Nattel S, Ehrlich JR: Atrial fibrillation. In: Cardiac Electrophysiology: from Cell to 

Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, PY: Saunders, 2004; 512-522. 

2. Marriott HJ, Conover MB: The reentry mechanism. In: Advanced Concepts in 

Arrhythmias. Marriott HJ, Conover MB, eds. St.Louis, Baltimore, Philadelphia, Toronto: 

C.V.Mosby Company, 1989; 84-93. 

3. Hatem S, LeHeuzey JY, Guize L: Electrophysiologie cardiaque. In: Encyclopedie 

Medico-Chirurgicale - Cardiologie-Angeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques, 

1991; 1-11. 

4. ###: Electrophysiologic mechanisms for cardiac arrhythmias. In: Antiarrhythmic 

Therapy: A Patophysiologic Approach. Membres of the Sicilian Gambit, ed. Armonk, 

New York: Futura Publishing Company, Inc. 1994; 41-84. 

5. Boyden PA: Models of atrial reentry. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 313-324. 

6. Allessie MA, Bonke FIM: Atrial arrhytmias: basic concepts. In: Cardiac Arrhythmias: 

Their Mechanisms, Diagnosis and Management. Mandel WJ, ed. Piladelphia, London, 

Mexico City, New York, St.Louis, Sao Paulo, Sydney: J.B.Lippincott Company, 1987; 

186-207. 

7. Allessie MA, Wijffels MC, Kirchhof CJ: Experimental models of arrhythmias: toys or 

truth Eur Heart J 1994; 15 Suppl A: 2-8. 

8. Allessie MA: Reentrant mechanisms underlyng atrial fibrillation. In: Cardiac 

Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London, 

Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 115-126. 

9. Kumagai K, Khrestian C, Waldo AL: Simultaneous multisite mapping studies during 

induced atrial fibrillation in the sterile pericarditis model. Insights into the mechanism 

of its maintenance. Circulation 1997; 95: 511-521. 

10. Allessie MA, Chorro FJ, Wijffels MC, et al. What are the electrophysiological 

mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, 

ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 3-11. 

11. Davidenko JM: Spiral waves in the heart: experimental demonstration of a theory. In: 

Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, 

London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 478-488. 

12. Jalife J, Delmar M, Davidenko JM, et al. Spiral wawe activity: a new look at the old 

problem of reentry. In: Basic Cardiac Electrophysiology for the Clinician. Jalife J, 

Dakmar M, Davidenko JM, Anumonwo JM, eds. Armonk, NY: Futura Publishing Co. 

1999; 247-281. 

13. Nattel S, Shiroshita-Takeshita A, Brundel B, et al. Mechanisms of atrial fibrillation: 

lessons from animal models. Prog Cardiovasc Dis 2005; 48: 9-28.


14. ###: Atrial flutter and atrial fibrillation: mechanisms. In: Antiarrhythmic Therapy: A 

pathophysiologic Approach. Members of the Sicilian Gambit, ed. Armonk, NY: Futura 

Publishing Co Inc, 1994; 161-180. 

15. Nattel S: Basic electrophysiology of the pulmonary veins and their role in atrial 

fibrillation: Precipitators, perpetuators and perplexers. J Cardiovasc Electrophysiol 

2003; 14: 1372-1375. 

16. Jais P, Haissaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by 

discrete radiofrequency ablation.. Circulation 1997; 95: 572-576. 

17. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by 

ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666. 

18. Schuessler RB, Boineau JP, Bromberg BI, et al. Normal and abnormal activation of 

the atrium. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, 

eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 

1995; 543-562. 

19. Levy S, Breithardt G, Campbell RW, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and 

recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294-1320. 

20. Cotoi S, Stefanescu M, Carasca E, et al. Self-limitation of atrial fibrillation in advanced 

heart disease. Rom J Int Med 1981; 19: 43-49. 

21. Janse MJ: Why does atrial fibrillation occur. Eur Heart J 1997; 18: C13-C18. 

22. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in 

patients with lone atrial fibrillation. Circulation 1997; 96: 1180-1184. 

23. Elvan A, Ramanna H, Robles de Medina E: New insights into the pathophysiology and 

treatment of atrial fibrillation. ACC Current Journal Review 1999; 3: 11-14. 

24. Ausma J, Wijffels MC, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due to 

sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation 1997; 96: 3157-3163. 

25. Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ: Electrical remodeling in atrial fibrillation. Time 

course and mechanisms. Circulation 1996; 94: 2968-2974. 

26. Elvan A, Huang XD, Pressler ML, et al. Radiofrequency catheter ablation of the atria 

eliminates pacing-induced sustained atrial fibrillation and reduces connexin 43 in dogs. 

Circulation 1997; 96: 1675-1685. 

27. Dispersyn GD, Ausma J, Thone F, et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardial 

hibernation and atrial fibrillation: prelude to apoptosis. Cardiovasc Res 1999; 43: 947- 

957. 

28. Allessie MA: Atrial electrophysiologic remodeling: another vicious circle J Cardiovasc 

Electrophysiol 1998; 9: 1378-1393. 

29. Coraboeuf E, Nargeot J: Electrophysiology of human cardiac cells. Cardiovasc Res 

1993; 27: 1713-1725. 

30. Le Heuzey JY, Boutjdir M, Gagey S, et al. Cellular aspects of atrial vulnerability. In: The 

Atrium in Health and Disease. Attuel P, Coumel P, Janse MJ, eds. Mount Kisco: Futura 

Publishing Company, 1989; 81-94. 

31. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Patophysiology and prevention of atrial 

fibrillation. Circulation 2001; 103: 769-777. 

32. Zipes DP: Atrial fibrillation: from cell to bedside. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8: 

927-938. 

33. Nazir SA, Lab MJ: Mechanoelectric feedback and atrial arrhythmias. Cardiovasc Res 

1996; 32: 52-61. 

34. Bode F, Sachs F, Franz RM: Tarantula peptide inhibits atrial fibrillation. Nature 2001; 

409: 35-36.


35. Coumel P, Attuel P, Lavallee J, et al. Syndrome d’arrythmie auriculaire d’origine vagale. 

Arch Mal Coeur Vaiss 1978; 71: 645-656. 

36. Coumel P: Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone Eur Heart J 

1994; 15 Suppl A: 9-16. 

37. Sopher SM, Malik M, Camm JA: Neural aspects of atrial fibrillation. In: Atrial 

Fibrillation - Mechanisms and Management. Falk RH, Podrid PJ, eds. Piladelphia, New- 

York: Lippincott - Raven, 1997; 155-167. 

38. Le Heuzey JY: Fibrillation auriculaire d origine vagale: diagnostic, traitement. Place du 

disopyramide. Realites Cardiologiques 1992; 30: 17-20. 

39. Capucci A, Villani GQ, Aschieri D, et al. Vagal tone:how important is it in triggering 

atrial fibrillation. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 

1998; 12-18. 

40. Waxman MB, Cameron DA, Wald RW: Interactions between the autonomic nervous 

system and supraventricular tachycardia in humans. In: Cardiac Electrophysiology: 

From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal, 

Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 699-722. 

41. Elvan A, Rubart M, Zipes DP: NO modulates autonomic effects on sinus discharge rate 

and AV nodal conduction in open-chest dogs. Am J Physiol 1997; 272: H263-71. 

42. Puech P: Fibrillation auriculaire. In: Encyclopedie Medico-Chirurgicale: Cardiologie- 

Angeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques, 1989; 1-12. 

43. Delise P, Coro L, Scipione P, et al. Tachycardia-induced atrial fibrillation: what incidence 

and how to diagnose and treat it . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: 

Springer Verlag, 1998; 18-23. 

44. Brugada R, Roberts R: Molecular biology and atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol 

1999; 14: 269-273. 

45. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, et al. Identification of a genetic locus for 

familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997; 336: 905-911. 

46. Priori SG, Barhanin J, Hauer RN, et al. Genetic and molecular basis of cardiac 

arrhythmias: impact on clinical management. Circulation 1999; 99: 518-528. 

REMODELAREA ELECTRICĂ ŞI STRUCTURALĂ DIN 

FIBRILAŢIA ATRIALĂ 

Remodelarea atrială reprezintă un concept cheie pentru înţelegerea naturii 

dinamice a fibrilaţiei atriale (FA). Pe de altă parte, demascarea mecanismelor 

remo delării atriale a permis înţelegerea relaţiilor reciproce între FA şi insuficienţa 

cardiacă, afecţiune care induce, întocmai ca şi FA, modificări funcţio nale 

şi structurale la nivelul atriului. Academic, fenomenul de remodelare este divizat 

după cum modificările sunt de tip funcţional datorate alterărilor induse la 

nivelul canalelor ionice sau altor structuri moleculare sau proteomice – remode 

larea electrică, şi remodelarea structurală atunci când modificările induse 

sunt decelabile microscopic sau macroscopic. Cele două fenomene nu sunt, însă,


numai interdependente, dar şi suprapuse, în mare măsură, temporal. Remodelarea 

electrică explică câteva din particularităţile clinice şi terapeutice ale FA (Tabelul 1). 

Tabelul 1. Fenomene legate de dinamismul FA explicabile prin fenomenul remodelării 

• Tendiţa tahicardiilor atriale de a degenera în fibrilaţie atrială 

• Tendinţa fibrilaţiei atriale paroxistice de a deveni persistentă sau permanentă 

• Recurenţele precoce după conversia electrică sau medicamentoasă la ritm sinusal 

• Scăderea în timp a eficacităţii cardioversiei (electrice) 

• Scăderea în timp a eficacităţii medicaţiri antiaritmice în menţinerea ritmului sinusal 

Remodelarea electrică apare ca rezultat al unei aritmii susţinute şi determină 

creşterea susceptibilităţii la inducerea şi menţinerea aritmiei. Principalul efector 

al remodelării din FA este ritmul tahicardic atrial iar flutterul atrial şi tahicardia 

atrială pot induce aceleaşi tipuri de modificări. Premizele remodelării electrice 

datează din 1972 când a fost demonstrată scurtarea duratei potenţialelor de acţiune 

(DPA) atriale imediat după conversia la ritm sinusal 1 . Ulterior, mai multe studii 

au demonstrat scurtarea refractarităţii atriale şi pierderea adaptabilităţii DPA la 

frecvenţă, interpretate drept cauze ale FA. În 1995 Wijffels arată că inducerea 

repetată şi pe durată progresiv crescută de FA determină creşterea progresivă a 

duratei până la conversia spontană a episodului 2 , demonstrând în acest fel relaţia 

cauzală dintre dintre FA şi modificarea electrică (Figura 1). El confirmă scurtarea 

DPA şi pierderea sau chiar inversarea adaptării acestuia la frecvenţă. 

Figura 1. Demonstrarea creşterii duratei episodului de FA prin stimulare rapidă atrială pe durate 

progresiv crescute. Graficul inferior relevă relaţia între durata stimulării atriale şi durata spontană 

a episodului de FA 2


Fenomenele sunt confirmate de Morillo care demonstrează şi scăderea vite 

zei de conducere intraatriale. Unul dintre mecanismele cele mai acceptate 

pentru geneza FA este teoria circuitelor multiple; conform acestei teorii, FA este 

generată de multiple circuite de reintrare. Cu cât aceste circuite sunt mai mici şi în 

consecinţă numeroase (tipul III) pe suprafaţa atrială, cu atât şansa de perpetuare 

a FA este mai mare. În FA circuitele de reintrare sunt de tip funcţional, ceea ce 

înseamnă că mărimea circuitului este egală cu a undei de reintrare, reprezentând 

produsul dintre refractaritate şi viteza de conducere. O refractaritate (egală cu 

DPA) mică şi o viteză de conducere optim scăzută sunt premizele unui circuit 

mic de reintrare. Demonstraţiile lui Wijffels permit, deci, afirmarea celebrului 

dicton ”Atrial Fibrillation begets Atrial Fibrillation” (FA naşte FA), subliniând 

natura dinamic autoîntreţinută a acestei aritmii. Remodelarea electrică are un 

calendar precis în care se trece de la modificări funcţionale ale curenţilor ionici 

la modificări ale expresiei canalelor ionice. Elementul declanşator al remodelării 

electrice pare să fie încărcarea celulei cu calciu. Ionul de calciu intră în celulă 

cu fiecare sistolă, creşterea frecvenţei supunând celula unei acumulări de calciu 

citoplasmatic; această povară ionică este toxică pentru celulă care răspunde 

prin mai multe mecanisme adaptative ionice, preoteomice şi genomice a căror 

persistenţă le transformă în mecanisme maladaptative având drept consecinţă 

remodelarea electrică şi structurală. În Figura 2 sunt schematizate modificările 

ionice care apar secundar tahicardiei 3 ; două elemente majore contribuie la 

geneza modificărilor ionice: frecvenţa cardiacă crescută care creşte influxul 

ionic în unitatea de timp şi scurtarea diastolei care scade efluxul ionic. Celula 

acţionează ca un reglator homeostatic astfel că fiecare modificare ionică are 

repercusiuni compensatorii asupra altor sisteme de transport ionic. La sfârşitul 

acestui lanţ apare supraîncărcarea citoplasmatică cu Ca +2 ; aceasta, la rândul ei 

determină inhibiţia compensatorie a canalului de calciu de tip L. Scăderea DPA 

şi a refractarităţii sunt rezultatul scăderii curenţilor interiori de sodiu şi calciu, a 

creşterii nete a curenţilor exteriori de potasiu sau a combinaţiei celor două. Dacă 

diminuarea curentului de calciu este responsabilă de scurtarea DPA, afectarea 

curentului tranzitor extern de potasiu (Ito) este responsabilă de pierderea adaptării 

DPA la frecvenţă 1 . 

Dinamica ionului de calciu poate avea implicaţii terapeutice: administrarea 

unui blocant de canal calcic la debutul tahicardiei ar putea avea virtuţi antiremodelante, 

permiţând prevenirea recurenţelor imediate (dependente de remodelarea 

electrică), în timp ce administrarea în aritmia persistentă ar putea perpetua 

fibrilaţia prin menţinerea unei refractarităţi scăzute, secundare inhibării curentului 

de calciu 4 . Procesul de remodelare este un fenomen continuu şi dinamic: 

dacă expunerea iniţială, de scurtă durată (minute), la FA duce la modificările


funcţionale, adapta tive menţionate, continuarea expunerii la tahicardie (ore, 

zile) desăvârşeşte pro cesul de remodelare prin modificări ale densităţii canalelor 

ioni ce legate, de data aceasta, de modificări în expresia proteinelor 5 (Figura 3), 

prin intervenţia în procesul de transcripţie a ARNm, dar, posibil, şi în procesele 

trans laţio nale şi post-translaţionale 6 . De exemplu, a fost demonstrată scăderea 

expresiei ARNm pentru subunitatea α1c a canalului de calciu tip L şi scăderea 

expresiei Kv4.3 care contribuie la curentul I to 1. Remodelarea electrică evoluează 

din această fază în paralel cu remodelarea structurală (Figura 4). 

Figura 2. Mecanismele ionice care iniţiază remodelarea electrică în FA. Sunt figurate diferitele 

tipuri de canale, pompe şi transportatori ionici, curenţii ionici cu notaţia standard şi influenţa 

stimulantă (+) sau inhibitorie (-) asupra lor. Sunt prezentate fenomenele induse de frecvenţă 

sau diastola scurtă (*). SR = reticul sarcoplasmic; RYR = receptor rianodinic; SERCA = Ca +2 - 

ATPaza endoreticulosarcoplasmică. După (3). 

Figura 3. Expresia proteinelor canalelor ionice în FA paroxistică (PAF) şi cronică (CAF) faţă de 

ritmul sinusal (SR) 7 . (*): semnificativ statistic. Sunt prezentate proteinele canalului L de calciu şi 

Kv4.3 codat constitutiv pentru curentul I to


Figura 4. „Calendarul“ remodelării în FA. După Brundel (5) 

Dacă modificările iniţiale, cu caracter funcţional, au drept efect obţinerea unor 

condiţii aritmogenice optime pentru FA, prin crearea unor circuite funcţionale/ 

lungimi de undă reintrantă de dimensiuni mici (tip III), modificările pe termen lung 

(zile-săptămâni) au consecinţe mai profunde şi mai greu reversibile favorizând 

perpetuarea aritmiei. Un „al doilea factor“ al remodelării este reprezentat de 

alterarea conducerii intraatriale. Nu există un consens privind magnitudinea 

alterării conducerii intraatriale în remodelarea produsă de FA la om. Mai multe 

mecanisme sunt incriminate în geneza alterării conducerii, principalele fiind 

reprezentate de reducerea curentului de sodiu şi alterarea expresiei conexinelor (în 

special Cx40, dar şi Cx43) 8 . Alterarea curentului de sodiu este rezultatul scăderii 

expresiei ARNm pentru codarea subunităţii α a canalului de sodiu 9 . Important 

este că atât alterarea curenţilor ionici, cât şi scăderea expresiei conexinelor se face 

neomogen, determinând o conducere anizotropică în zig-zag. Heterogenitatea de 

conducere şi de refractaritate constituie un excelent substrat pentru reintrare şi 

perpetuarea fibrilaţiei. Heterogenitatea electrică atrială nu are doar implicaţii în 

întreţinerea FA, dar ea creşte vulnerabilitatea atrială şi face posibilă facilitarea 

reinducţiei aritmiei după terminarea acesteia. Tulburarea dinamicii ionice nu are 

doar repercursiuni electrice; de exemplu, alterarea captării calciului în celulă sau 

la nivelul reticulului sarcoplasmic are repercusiuni asupra funcţiei contractile. 

Este, astfel, de înţeles de ce remodelarea electrică şi mecanică (contractilă) merg 

„mână în mână“ (Figura 5). Un argument al acestui paralelism este demonstrarea 

evoluţiei simultane a refractarităţii atriale şi a funcţiei mecanice atriale în timpul 

remodelării induse de FA şi după recuperarea ritmului sinusal 10 (Figura 6).


Figura 5. Sinoptic al mecanismelor care intervin în remodelarea electrică şi contractilă din 

fibrilaţia atrială. După Camm (8) 

Figura 6. Modificările perioadei refractare absolute atriale şi ale indicelui de lucru mecanic atrial 

în timpul remodelării induse de FA şi după recuperarea secundară conversiei la ritm sinusal 

(RS) 10 . 

Totuşi, trebuie avut în vedere că rolul remodelării electrice pentru natura 

progresivă a FA clinice nu a fost încă demonstrat direct, iar mecanismele descrise 

expe rimental s-ar putea să nu acopere întreg spectrul fenomenului clinic; o 

dovadă în acest sens este constituită de durata mult mai mare (săptămâni) până 

la apariţia FA persistente în comparaţie cu timpul scurt (ore, zile) până la apariţia 

remodelării electrice. Persistenţa FA induce modificări structurale asemănătoare 

cu cele induse de hibernarea ischemică 11 . Aceste modificări exprimă o transfor-


mare fenotipică spre celula de tip fetal (dediferenţiere). Mai multe alterări 

structurale sau ultrastructurale au fost descrise în FA (Tabelul 2). 

Tabelul 2. Modificări structurale atriale induse de fibrilaţia atrială (după 11) 

• Dilataţia atrială 

• Fibroză 

• Creşterea taliei celulare 

• Acumulare de glicogen perinuclear 

• Pierderea de sarcomere centrale (mioliză) 

• Alterări în expresia conexinelor 

• Modificări de formă mitocondriale 

• Fragmentarea reticulului sarcoplasmic 

• Modificări cantitative şi de localizare ale proteinelor structurale celulare 

• Omogenizarea cromatinei nucleare 

• Benzi de contracţie intracelulare 

Dilataţia atrială este frecvent asociată în clinică cu fibrilaţia atrială, dar relaţia 

cauzală este de cele mai multe ori, obscură. Totuşi, s-a demonstrat că FA poate 

creşte dimensiunile atriale cu peste 40% după o evoluţie de sub doi ani 12 iar 

conversia la ritm sinusal permite scăderea dimensiunilor atriale. Remodelarea 

structurală este determinată, cel puţin parţial, de activarea mecanismelor 

paracrine atriale 13 ; angiotensina II stimulează proliferarea fibroblastică, iar 

inhibitorii enzimei de conversie sau ai receptorilor de angiotensină atenuează 

remodelarea electrică şi structurală 1 . De asemenea, FA se asociază cu creşterea 

concentraţiilor serice de peptid natriuretic atrial (ANP) care, pe lângă efectele 

hemodinamice contrareglatoare, are şi proprietatea de a inhiba sistemul reninăangiotensină-aldosteron. 

Creşterea de ANP în FA este determinată atât de 

stimularea receptorilor de întindere atriali, cât şi de creşterea frecvenţei 14 . În 

esenţă este foarte probabilă o interdependenţă a tipurilor de remodelare; această 

interdependenţă, într-un cerc vicios, poate explica şi relaţia biunivocă dintre FA 

şi insuficienţa cardiacă (Figura 7). 

Conform acestui model unitar remodelarea structurală atrială determinată de 

povara hemodinamică şi activarea hormonală determină, la rândul ei, apariţia 

şi perpetuarea FA care se permanentizează pe „cont propriu“ prin remodelarea 

dependentă de frecvenţă. Invers, FA ca prim factor determină remodelare 

electrică la care, în condiţiile perpetuării aritmiei şi solicitării hemodinamice 

atriale, se asociază remodelare structurală şi eventual tahicardiomiopatie; aceasta 

din urmă reprezintă efectul direct al frecvenţei ventriculare şi activării neuroumorale 

consecutive 15 . Aşadar, remodelarea predispune la fibrilaţie atrială, iar 

FA predispune la remodelare. Atât remodelarea indusă de FA, cât şi cea indusă 

de insuficienţa cardiacă pot progresa şi prin deteriorarea unei patologii cardiace 

„extrinseci“ care determină FA şi/sau insuficienţă cardiacă în mod independent.


Datorită acestui complicat „puzzle“, la un pacient dat este extrem de greu de 

individualizat ponderea patogenică şi succesiunea temporală dintre FA şi insuficienţa 

cardiacă. Remodelarea nu creează doar premizele întreţinerii unei FA preexistente, 

dar creşte şi şansa unor declanşatori („trigger“) 16 ai acesteia (Figura 8). 

Figura 7. Circuitele interdependente de feed-back ale remodelării din FA 11 . θ: viteza de conducere; 

AFCl: lungimea circuitului FA; WL: unda reintrantă 

Figura 8. Patogenia iniţierii şi menţinerii FA prin remodelare; interdependenţa tipurilor de 

remodelare în FA (după Tieleman). RP: refractaritate, VC: viteza de conducere, WL: lungimea 

undei reintrante, Cx40: conexina 40, PL: heterogenitate-anisotropism-complexitate circuit 

Dincolo de complexitatea mecanismelor de remodelare din FA, cunoaşterea 

fenomenului are un impact practic. Pe de o parte, recurenţele precoce ale FA sunt 

determinate de remodelarea electrică, iar terapia pacienţilor cu astfel de recurenţe 

se va adresa mecanismelor ionice de remodelare. Pe de altă parte, eşecul terapiei


antiaritmice, atât în ceea ce priveşte conversia, cât şi menţinerea ritmului sinusal 

sunt proporţionale cu durata aritmiei. În fine, remodelarea creează o dilemă 

practică atunci când aritmia persistă peste 48 de ore: şansa de conversie scade 

în timp, dar, pe de altă parte, prevenţia accidentelor tromboembolice impune o 

terapie anticoagulantă de cel puţin 3 săptămăni înainte de conversie. Este foarte 

probabil că asocierea în această perioadă a unei terapii adresate atât remodelării 

electrice, cât şi a substratului structural are un rol benefic. 

Bibliografie 

1. Schoonderwoerd BA, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ, et al. Electrical and structural 

remodeling: Role in the genesis and maintenance of atrial fibrillation. Progr cardiovasc 

Diseases 2005; 48: 153 

2. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A 

study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954 

3. Tieleman RG. Atrial remodelling. Prezentare la al XXI-lea Congres al Societatii 

Europene de Cardiologie, Barcelona, 1999 

4. Dan GA, Gonta A, Adam C. The effect of Verapamil on atrial remodelling in long-term 

atrial fibrillation. Eur Heart J 2000; 21(abstr.suppl.): 545 

5. Brundel BJJM, Henning RH, Kampinga HH, et al. Molecular mechanisms of remodeling 

in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 315 

6. Bosch RF, Nattel S. Cellular electrophysiology of atrial fibrillation. Cardiovasc Res 

2002; 54: 259 

7. Brundel BJJM, Van Gelder IC, Henning RH, et al. Ion channel remodeling is related to 

intra-operative atrial refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrial 

fibrillation. Circulation 2001; 103: 684 

8. Camm AJ, Savelieva I, Bharati S, et al. Atrial tachycardia, flutter and fibrillation. In 

Electrophysiological disorders of the heart; editors Sanjeev Saksena, A. John Camm. 

Elsevier Inc., 2005 

9. Yue L, Melnyk P, Gaspo R, et al. Molecular mechanisms underlying ionic remodeling in 

a dog model of atrial fibrillation. Circ Res 1999; 84: 776 

10. Schotten U, Allessie M. Electrical and contractile remodeling during atrial fibrillation 

go hand-in-hand. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24:572 

11. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling 

during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230 

12. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as a consequence of 

atrial fibrillation. A prospective echocardiographic study. Circulation 1990; 82: 792 

13. Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, et al. Evolution of the atrial fibrillation substrate 

in experimental congestive heart failure: Angiotensin-dependent and –independent 

pathways. Cardiovasc res 2003; 60:315 

14. Schiebinger RJ, Li Y, Cragoe Jr EJ. Calcium dependency of frequency-stimulated atrial 

natriuretic peptide secretion. Hypertension 1994; 23:710 

15. 165 Bas Schoonderwoerd BA, Crijns HJ, Van Veldhuisen DJ, et al. Atrial natriuretic 

peptides during experimental atrial tachycardia: Role of developing tachycardiomyopathy. 

J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 927 

16. Tieleman RG, The pathophysiology of maintenance of atrial fibrillation. PACE 2003; 

26: 1569


ALEGEREA STRATEGIEI DE TERAPIE 

ÎN FIBRILAŢIA ATRIALĂ 

Odată cu utilizarea practică curentă a chinidinei în prima jumătate a secolului 

trecut şi cu apariţia ulterioară a unui număr impresionant de molecule cu virtuţi 

antiaritmice, menţinerea ritmului sinusal (RS) a fost considerată strategia de 

elecţie la pacientul cu FA. Această strategie nu era bazată doar pe natura ritmului 

sinusal (donnus Domini), dar şi pe potenţialele avantaje ale păstrării acestui ritm 

(Tabelul 1). 

Tabelul 1. Beneficiile potenţiale ale păstrării RS şi dezavantajele acestei strategii 

Avantajele pastrarii RS 

Dezavantajele mentinerii rs 

• Ritm fiziologic 

• Efectul advers al medicaţiei 

> Dromotropism normal > proaritmii 

> Sincronism AV > disfuncţie sinusală 

> Menţinerea contribuţiei atriale la umplerea ventriculară > bloc AV 

• Hemodinamica optimă (ameliorare simptomatică) > alterarea funcţiei cardiace 

• Toleranţa de efort optimă 

> efecte noncardiace 

• Evitarea complicaţiilor 

• Spitalizări/costuri crescute 

> tromboembolism • Succes limitat/ recurenţe 

> anticoagulare de durată • Riscurile intervenţionale 

> remodelare electrică şi structurală > conversia 

> ablaţia 

> stimulatoare 

> chirurgie (MAZE) 

După anii ’90 învăţămintele studiilor CAST, limitarea drastică a utilizării 

antiaritmicelor de clasa I (Vaugham-Williams), succesul limitat al antiaritmicelor 

în menţinerea ritmului sinusal, ca şi prevenirea eficientă a complicaţiilor 

tromboembolice prin intermediul anticoagulantelor orale (reducere cu 68% a 

riscului) 1 au determinat, pe de o parte, scăderea entuziasmului pentru menţinerea 

farmacologică a RS iar, pe de alta, impulsionarea tehnicilor nefarmacologice 

pentru restabilirea ritmului sinusal în FA. «Managementul» fibrilaţiei atriale 

presupune patru axe complementare de terapie: restaurarea şi menţinerea RS, 

controlul frecvenţei ventriculare, reducerea riscului tromboembolic şi, mai recent, 

terapia substratului aritmogen. Mai multe antiaritmice au fost testate prin studii 

controlate (RCT) privind eficienţa de menţinere a ritmului sinusal: amiodarona, 

azimilida, disopiramida, dofetilid, flecainida, propafenona, chinidina şi sotalolul. 

Deopotrivă, mai multe substanţe au fost testate prin RCT privind posibilitatea 

controlului frecvenţei ventriculare în FA, cu sau fără digitală: amiodarona, 

pindolol, sotalol, verapamil, diltiazem, betaxolol ş.a.. De asemenea, mai multe


RCT şi-au propus, în ultimii 8-9 ani, să verifice dacă, cel puţin pentru o parte 

din pacienţii cu FA, nu este preferabil să se controleze frecvenţa ventriculară 

sub protecţie corectă cu anticoagulante orale faţă de încercarea restabilirii 

şi menţinerii RS. O faţă ascunsă a rezultatelor acestor studii urma să dea un 

răspuns şi problemei utilizării raţionale a anticoagulantelor orale la pacientul cu 

FA; nici un studiu anterior nu a demonstrat scăderea riscului tromboembolic prin 

menţinerea ritmului sinusal. O posibilă explicaţie pentru acest paradox rezidă, 

aşa cum dovedesc mai multe studii mici recente, din revenirea pe perioade 

scurte, frecvent tăcută simptomatic, a fibrilaţiei la pacienţii menţinuţi (impur) în 

RS. Am arătat anterior că fibrilaţia atrială intermitentă poartă acelaşi risc pentru 

accident embolic cerebral ca şi FA persistentă. 

Avem la dispoziţie în acest moment rezultatele a 6 studii prospective care au 

comparat strategia de control al ritmului (sinusal) – CR faţă de cea de control al 

frecvenţei (ventriculare) – CF la pacientul cu FA (Tabelul 2). 

Tabelul 2. Studii care compară strategia de control al ritmului sinusal vs. controlul frecvenţei 

ventriculare în FA 

ACRONIM 

STUDIUL 

PIAF 2 

Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation 

PAF 2 3 Paroxysmal Atrial Fibrillation 2 

AFFIRM 4 

Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management 

RACE 5 

Rate Control versus Electrical Conversion for Persistent Atrial Fibrillation 

STAF 6 

Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation 

HOT CAFE 7 

How to Treat Chronic Atrial Fibrillation Study 

Aceste studii, însumând peste 5000 de pacienţi şi având drept bază comună 

compararea CF faţă de CR, au în ceea ce priveşte detaliile designului asemănări 

şi deosebiri important de cunoscut pentru interpretarea corectă a rezultatelor. 

Dintre toate, AFFIRM este cel mai larg, incluzând 4060 de pacienţi – ceea ce 

reprezintă 54,8% din 7401 de pacienţi evaluaţi. În AFFIRM au fost incluse atât 

FA paroxistice, cât şi persistente (majoritatea persistente), la peste două treimi 

din pacienţi episodul de calificare fiind mai lung de două zile. Pacienţii aveau 

cel puţin un factor de risc pentru accident vascular cerebral (AVC): vârsta peste 

65 de ani, hipertensiune arterială, diabet, insuficienţă cardiacă, fracţie de ejecţie 

sub 40%, istoric AVC/AIT, atriul stâng mai mare de 50 mm. Numărul de pacienţi 

incluşi în celelalte studii a variat între 141 (PAF 2) şi 522 (RACE). Toate studiile 

au inclus predominant pacienţi vârstnici, reflectând populaţia reală cu FA. Peste 

2/3 din pacienţi au fost bărbaţi. Durata de urmărire a variat între un an în studiul 

PIAF şi 3 ani şi jumătate în AFFIRM. Etiologiile cele mai frecvente au fost 

hipertensiunea arterială urmată de boala cardiacă ischemică. Un procent mic 

din pacienţi nu aveau patologie cardiacă (13% în AFFIRM, 21% în RACE, 16%


în PIAF). Studiul PAF 2 a avut un design particular, incluzând pacienţi cu FA 

paroxistică intens simptomatici la care s-a implantat stimulator de tip DDDR 

prealabil ablaţiei nodului AV în scopul controlului frecvenţei ventriculare. În 

acest studiu procentul de pacienţi fără afectare organică cardiacă a fost mai 

mare (35%). Modalităţile de restaurare şi menţinere a RS au reflectat dovezile 

acumulate din studii şi din protocoalele utilizate în practica clinică. În PIAF 

şocul electric extern (SEE) şi amiodarona au fost utilizate în scopul amintit. 

În PAF 2 SEE nu a fost admis, dar s-au utilizat amiodarona, propafenona, 

flecainida şi sotalolul pentru menţinerea RS. În AFFIRM a fost utilizată cea mai 

largă paletă terapeutică pentru CR: SEE, amiodarona, propafenona, sotalolul, 

alte antiaritmice de clasa I, iar în câteva cazuri chiar terapia nonfarmacologică. 

Atât în RACE, cât şi în STAF, s-au utilizat SEE, amiodarona, propafenona şi 

flecainida iar în primul şi sotalolul. Studiul RACE a aplicat un protocol seriat de 

conversie electrică şi schimbare de medicaţie antiaritmică în funcţie de timpul 

de recurenţă al FA şi reflectând experienţa şcolii de la Maastricht. În strategia de 

control al frecvenţei, studiul PAF 2 este singurul care a utilizat exclusiv metode 

nefarmacologice (ablaţia nodului AV + implantarea de stimulator DDDR). În 

celelalte studii metodele nefarmacologice pentru CF au fost utilizate împreună 

cu medicamentele utilizate în practica curentă: digoxin, beta blocante, diltiazem 

sau verapamil. În AFFIRM 51% din pacienţi au primit digoxin singur sau în 

combinaţie cu beta-blocante (49%) sau blocante de canal calcic (41%). În 

privinţa medicaţiei anticoagulante orale, aceasta a fost continuată pe toată durata 

studiului (în lipsa contraindicaţiilor) în PIAF, iar în celelalte studii a putut fi 

întreruptă în condiţiile apariţiei RS în conformitate cu indicaţia ghidului. În 

ansamblu, în consecinţă, anticoagularea a fost folosită mai extensiv în braţul CF. 

În AFFIRM, deşi protocolul de studiu nici nu a încurajat anticoagularea şi, mai 

ales, nu a recomandat oprirea ei, o parte din pacienţii din braţul CR au întrerupt 

anticoagularea după cel puţin o lună de terapie dacă menţinerea ritmului sinusal 

era dovedită, pornind de la aserţiunea (criticabilă) conform căreia demonstrarea 

prezenţei ritmului sinusal face riscul tromboembolic neglijabil. Obiectivele 

urmărite după perioada de supraveghere au fost concordante pentru cele 6 studii, 

reflectând beneficiile teoretice aşteptate prin menţinerea RS : creşterea calităţii 

vieţii, ameliorarea simptomatică, creşterea capacităţii de efort, posibilitatea 

limitării anticoagulării, scăderea riscului de insuficienţă cardiacă şi, evident, 

creşterea supravieţuirii. Un accent deosebit s-a pus pe ameliorarea indicilor QOL, 

pornind de la premiza conform căreia un pacient cu FA are calitatea vieţii alterată 

similar cu a unui pacient cu insuficienţă cardiacă sau cu infarct de miocard. În 

AFFIRM obiectivul primar a fost „solid“, reprezentat de mortalitatea totală. În 

RACE şi STAF obiectivul primar a fost compozit, incluzând evenimente clinice


majore (mortalitate cardiovasculară, tromboembolism, insuficienţă cardiacă). 

În PAF 2 obiectivul principal al studiului a fost apariţia FA permanente, iar în 

PIAF a fost reprezentat de proporţia de ameliorare simptomatică. În HOT CAFE 

obiectivul primar a fost tot compozit, incluzând moartea de orice cauză, AVC 

embolic debilitant, hemoragia intracraniană sau orice hemoragie. Fiecare studiu 

a urmărit numeroase obiective secundare diferind discret, incluzând aprecierea 

QOL, magnitudinea spitalizărilor, riscul hemoragic şi reacţiile adverse la 

medicamente. În plus, studiile AFFIRM şi RACE şi-au propus şi analize de costeficienţă 

8 . O menţiune trebuie făcută referitor la modul de apreciere a eficienţei 

terapiei antiaritmice; cum recurenţele de FA apar frecvent chiar sub terapie 

antiaritmică şi cum controlul riscului tromboembolic poate fi obţinut la menţinerea 

INR între 2 şi 3, judecarea eficienţei antiaritmice nu se face după legea „tot 

sau nimic“, ci după frecvenţa şi severitatea simptomatică a recidivelor. În cazul 

recidivei, cardioversia electrică şi păstrarea sau schimbarea antiaritmicului (dacă 

recidivele sunt frecvente) reprezintă o strategie acceptabilă clinic. Substudiul 

antiaritmic al AFFIRM a demonstrat menţinerea RS la 80% din pacienţi la un an 

folosind această abordare terapeutică 9 . 

Aprecierea globală a rezultatelor este semnificativ influenţată de concluziile 

studiului AFFIRM din două motive principale: mărimea populaţiei inclusă în 

acest studiu (depăşind-o pe cea cumulată a celorlalte studii) şi durata de urmărire. 

Studiul AFFIRM a demonstrat că diferenţele de mortalitate între cele două 

strategii nu apar decât după doi ani, astfel că studiile cu urmărire sub doi ani 

nu ne ajută în înţelegerea diferenţelor de mortalitate 10 . Niciunul dintre studii nu 

a demonstrat o ameliorare semnificativă a calităţii vieţii printr-una din strategii 

faţă de cealaltă. Atât în PIAF, cât şi în AFFIRM, scorul simptomatic a fost egal 

între strategii. În primul, lipsa de diferenţă s-a manifestat în toate intervalele de 

evaluare (la 3, 12, 24 şi 56 de săptămâni). Şi la testul de mers 6 minute scorul 

simptomatic a fost egal, deşi distanţa parcursă avea tendinţa să fie mai mare la 

pacienţii controlaţi prin strategia CR. În privinţa spitalizărilor şi reacţiilor adverse 

la medicaţie scorul a înclinat în favoarea strategiei CF, ceea ce are implicaţii 

speciale privind costurile. Cele mai importante beneficii privind ameliorarea 

QOL s-au obţinut în PAF 2 fără însă să se noteze, nici aici, diferenţe între cele 

două strategii. Trebuie reamintit că în studiul menţionat pacienţii au fost intens 

simptomatici, iar eficienţa aritmicelor în controlul ritmului sinusal a fost mică. 

De remarcat că în PIAF o parte din impactul negativ pe spitalizări şi pe calitatea 

vieţii a fost determinat de reacţiile adverse medicamentoase mai frecvente din 

braţul CR, determinând numeroase schimbări de terapie. Interesantă este analiza 

influenţării riscului cardioembolic prin cele două strategii. Pe ansamblu, nu 

există nici în acest domeniu diferenţe semnificative între strategii. După decese,


AVC a reprezentat ca frecvenţă al doilea eveniment major urmărit; el a fost 

notat la o treime din frecvenţa deceselor. Deşi nu există diferenţe semnificative 

statistic, tendinţa a fost mai mare prin strategia CR. În AFFIRM, de exemplu, 

frecvenţa AVC a fost de 7,3% în braţul CR faţă de 5,7% în braţul CF. Analiza 

rezultatelor din studiul RACE permite găsirea unor explicaţii pentru rezultate. 

Astfel, frecvenţa tromboembolismului în braţul CF faţă de CR a fost de 5,5% 

faţă de 7,9%. Pe de altă parte, frecvenţa hemoragiilor a fost de 4,7% şi, respectiv, 

de 3,4%. Însumând complicaţiile embolice şi cele hemoragice, frecvenţa a fost 

de 11,2% prin CF faţă de 11,3% prin CR, deci similară. Cu alte cuvinte, ceea ce 

se câştiga la embolii se pierdea prin hemoragii. Analizând tipul anticoagulării din 

cele două strategii observăm că la pacienţii la care s-a optat pentru CR controlul 

anticoagulării a fost inadecvat (INR 3 faţă de doar 90% din pacienţii braţului 

CR. In concluzie (aplicabilă practic la toate cele 5 studii), anticoagularea a fost 

inferioară în strategia CR, prin numărul mai mare de întreruperi, ceea ce explică 

excesul de accidente embolice, după cum anticoagularea mai susţinută în braţul 

CF explică excesul de hemoragii observat prin această strategie. Analiza comună 

a studiilor AFFIRM, PIAF, RACE şi STAF relevă o creştere de risc pentru AVC 

cu o rată de risc de 1,20 prin strategia CR, fără semnificaţie statistică (p:0,2) 10 . 

Aceeaşi metaanaliză relevă creşterea riscului pentru hemoragii majore (noncerebrale) 

prin strategia CF, din nou fără semnificaţie statistică (Figura 1). 

Figura 1. Frecvenţa şi riscul de AVC şi hemoragii majore non cerebrale prin strategiile de control 

al ritmului (2526 pacienţi) şi control al frecvenţei (2508 pacienţi). Date cumulate la sârşitul 

studiilor AFFIRM, PIAF, RACE şi STAF prin analiza “intention to treat”. Figura din stânga 

prezintă valorile procentuale, iar cea din dreapta raportul de risc şi intervalul de confidenţă 95%. 

După Wyse


O altă problemă semnificativă care aştepta răspuns este legată de insuficienţa 

cardiacă. Relaţia dintre FA şi insuficienţa cardiacă este bidirecţională, complexă 

şi încă incomplet elucidată. Cele două strategii de terapie ar putea avea un impact 

diferit la pacientul cu FA şi insuficienţă cardiacă prezentă sau în riscul dezvoltării 

insuficienţei cardiace la pacientul cu fibrilaţie atrială. Analiza a 1009 pacienţi cu FA 

şi insuficienţă cardiacă (fracţie de ejecţie


Analiza obiectivelor secundare aduce lămuriri privind diferenţele de mortalitate. 

Astfel, la cei trataţi prin strategia CR se remarcă un exces semnificativ 

de torsadă a vârfurilor (0,8% vs. 0,2%, p:0,004) şi de oprire cardiacă (0,8% vs. 

0,1%, p:0,004), punctând către componenta aritmică a mortalităţii şi, mai precis, 

către riscul proaritmic crescut la cei trataţi prin strategia de control al ritmului. 

Aceeaşi concluzie se poate trage din studiul RACE unde la trei ani de urmărire 

endpointul compozit (care include moartea cardiacă, insuficienţa cardiacă şi 

reacţiile severe adverse la medicamente) este net diferit între strategiile CR 

şi CF la pacienţii hipertensivi (30,8% vs. 17,3%). Substratul cardiac este un 

bine-cunoscut factor major de proaritmii şi diferenţa poate fi speculată ca fiind 

rezultatul riscului proaritmic major la pacienţii hipertensivi trataţi cu antiaritmice. 

Curbele de supravieţuire fără evenimente (Kaplan-Maier) în studiul RACE sunt 

comparabile cu cele menţionate pentru studiul AFFIRM. Metaanaliza studiilor 

PIAF, AFFIRM, RACE şi STAF confirmă un mic exces de mortalitate prin 

controlul ritmului (rata de risc 1,12, p = 0,1) 11 (Figura 3). 

Figura 3. Mortalitatea globală prin strategiile de control al frecvenţei (2508 pacienţi) şi al ritmului 

(2526 pacienţi). Datele cumulate ale studiilor AFFIRM, RACE, PIAF şi STAF la sfârşitul studiului. 

Figura din stânga prezintă valorile procentuale, iar cea din dreapta raportul de risc şi intervalul de 

confidenţă 95%. Analiză intention-to-treat. După Wyse 

Concluzia generală care poate fi trasă din faptele prezentate până acum este că, 

în ciuda premizelor fiziologice, strategia de control al ritmului nu este superioară 

controlului frecvenţei. Mai mult, există o tendinţă, chiar dacă nesemnificativă 

statistic, de creştere a mortalităţii şi morbidităţii prin strategia antiaritmică 

determinată cel mai probabil de efectele adverse ale medicaţiei antiaritmice, 

ca şi de necesitatea cardioversiilor. Dacă privim la menţinerea ritmului sinusal 

la sfârşitul perioadelor de urmărire (Tabelul 3) remarcăm că între un sfert şi trei 

sferturi din pacienţii din braţul CR sunt la sfârşitul studiului în FA, neprotejaţi, 

deci, de beneficiile ritmului sinusal, dar expuşi la riscurile medicaţiei antiaritmice 

şi conversiilor la ritm sinusal 12 .


Tabelul 3. Procentul de pacienţi în RS la sfârşitul studiilor de comparaţie a strategiilor CR şi CF 

Studiul Controlul frecvenţei Controlul ritmului 

RS la sfârşitul studiului (%) RS la sfârşitul studiului (%) 

PIAF 10 56 

STAF 11 26 

RACE 10 39 

AFFIRM 35 63 

Din punctul de vedere al eficienţei antiaritmice, studiul AFFIRM permite 

concluzii suplimentare prin substudiul consacrat acestui subiect 9 . Considerând 

un endpoint compozit format din pacienţii în viaţă, pe medicaţie antiaritmică, 

în ritm sinusal şi fără conversii, procentul sub amiodaronă este de 62% vs. 23% 

sub antiaritmice de clasa I (p


CTAF, pacienţii trataţi cu amiodaronă din AFFIRM demonstrează un bun profil 

de siguranţă al antiaritmicului, superior antiaritmicelor de clasa I şi sotalolului. 

În aplicarea practică a strategiei de terapie la pacientul cu FA nu trebuie uitat 

că în studiile prezentate pacienţii se înscriau în limitele de vârstă de 60-70 ani, 

majoritatea cu FA persistentă, astfel încât rezultatele nu pot fi generalizate la 

toate grupele de pacienţi. Analiza pe subgrupuri a riscului în studiul AFFIRM 

nu relevă superioritatea uneia sau celeilalte din strategii din punct de vedere 

al semnificaţiei statistice, dar analiza «tendinţelor» ne-ar putea permite să 

individualizăm grupurile care ar beneficia, poate, specific de una din strategii. 

Astfel, vârstnicii, pacienţii coronarieni, hipertensivii şi cei cu funcţie sistolică 

normală par să fie candidaţii optimi pentru CF. Tinerii şi cei cu funcţie sistolică 

alterată sau insuficienţă cardiacă par să beneficieze de strategia CR. Nu în ultimul 

rând, costurile pot juca un rol în decizia strategiei; analiza acestora în studiul 

RACE demonstrează o încărcare mai mare a «coşului zilnic» la pacientul supus 

strategiei CR, suplimentele provenind din cardioversie, costurile medicamentelor 

şi spitalizări. 

Una din concluziile cele mai importante, derivând din analiza studiilor, se 

referă la indicaţia anticoagulării. Reiese, foarte clar, că restaurarea ritmului 

sinusal nu este, în nici un caz, o indicaţie pentru oprirea terapiei anticoagulante. 

De fapt, strategia de menţinere a RS prin antiaritmice şi cardioversie pare să 

constituie un promotor al accidentului vascular cerebral 12 ! Motivaţia acestui 

paradox se leagă probabil de recurenţe silenţioase sau minim simptomatice ale 

FA după acest tip de strategie sau de persistenţa unor factori de risc emboligeni 

independenţi de FA (valvulopatii, dilataţie ventriculară etc). Aşadar, în prezent, 

datorită limitărilor impuse de medicaţia antiaritmică, la pacienţii cu FA la care 

se tentează controlul ritmului şi care au mai mult de un factor de risc pentru 

tromboembolism, dictonul care se aplică este „odată pe anticoagulant oral, 

pacientul rămâne pe anticoagulant oral“. 

În privinţa strategiei antiaritmice, aplicarea dovezilor acumulate până acum 

trebuie făcută cu discernământ ţinând cont de fiecare pacient în parte. Un 

subgrup deosebit care trebuie luat în considerare este al pacienţilor cu disfuncţie 

ventriculară stângă. Nici unul din studiile amintite nu s-a adresat în mod special 

acestei populaţii, deşi există date care atestă o mortalitate dublă la pacienţii cu 

insuficienţă cardiacă şi FA faţă de cei în RS 14 . În studiul AFFIRM aproape un 

sfert din pacienţi aveau istoric de insuficienţă cardiacă (IC); deşi nu a existat o 

diferenţă semnificativă de mortalitate între strategia CF şi cea CR, dacă din lotul 

evaluat se scot pacienţii cu istoric de IC, atunci strategia CR asociază un risc 

de mortalitate semnificativ mai mare decât strategia de control al frecvenţei 15 . 

Deducţia este că pacienţii cu IC ar putea beneficia suplimentar de păstrarea RS.


Un alt studiu continuă întrucâtva tradiţia AFFIRM în compararea celor două 

strategii de terapie, dar cu diferenţa includerii exclusiv a pacienţilor cu disfuncţie 

ventriculară stângă (fracţie de ejecţie


Practic, această analiză scoate în evidenţă principala învăţătură dedusă din 

studiile amintite, care relevă deopotrivă atitudinea şi limitele terapiei în FA. 

Apare clar că ritmul sinusal este superior faţă de FA, dar mijloacele cu care 

acest ritm poate fi obţinut îi neutralizează beneficiile la pacientul cu risc de 

accident vascular cerebral. Soluţia definitivă a problemei va fi oferită de noi 

antiaritmice mai eficiente şi mai sigure. Ce ne rezervă viitorul În primul rând 

lărgirea (redefinirea ) conceptului de medicaţie antiaritmică. Includerea în acest 

«sac» terapeutic a noilor antiaritmice şi a modificatorilor de substrat (inhibitori 

ai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitorii de receptori ATII, statine, N-3 

PUFA ....) ar putea schimba perspectiva. Numeroase argumente provenite din 

înţelegerea mecanismelor FA sau din studii atestă valoarea terapiei antiaritmice 

„neconvenţionale“ în prevenirea FA şi menţinerea RS (Figura 6 şi 7). 

Figura 6. Intervenţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron în iniţierea şi menţinerea FA; 

rolul inhibitorilor enzimei de conversie (ACEI), blocanţilor de receptori de angiotensină (ARB) 

şi a blocanţilor de aldosteron în prevenirea FA. După Goette 19 . 

Pe de altă parte, farmacologia antiaritmică este în plină dezvoltare. Pornind 

de la proprietăţile favorabile ale antiaritmicelor tradiţionale (mai ales de clasa 

III) sunt create noi medicamente cu ţinte moleculare precise la nivelul unuia 

sau mai multor curenţi ionici. În acelaşi timp se caută ţinte noi, netradiţionale, 

specifice pentru terapia antiaritmică în fibrilaţia atrială: curenţii atriali specifici, 

receptorii de serotonină, canalele activate de întinderea membranară, modulatori 

ai conexinelor etc. (Figura 8).


Figura 7. Eficacitatea superioară în prevenirea FA prin asocierea unui blocant al receptorului de 

angiotensina la amiodaronă 20 ; efectul de prevenire a FA la pacienţii post-infarct miocardic prin 

inhibitor al enzimei de conversie 21 . 

Figura 8. Direcţia de dezvoltare a noilor antiaritmice în FA 22 

Terapia intervenţională antiaritmică oferă, de asemenea, o perspectivă pro miţătoare. 

Cu toată „tinereţea“ ablaţiei prin radiofrecvenţă în FA, unele studii recente 23 

utilizând izolarea anatomică a venelor pulmonare prin ablaţie circumferenţială 

combinată cu linii atriale de izolare relevă că, prin păstrarea RS, riscul de moarte 

scade cu 50% (p


medicaţia antiaritmică la pacienţii cu FA cronică; această superioritate se referă 

atât la eficienţa antiaritmică, cât şi la siguranţă şi tolerabilitate. Un alt recent 

studiu, Atrial Fibrillation vs Antiarrhythmic Drugs (A4) 25 a demonstrat beneficiul 

simptomatic suplimentar al ablaţiei prin radiofrecvenţă faţă de adăugarea sau 

schimbarea antiaritmicului la pacienţii la care cel puţin un antiaritmic s-a 

dovedit ineficace în prevenţia FA. În esenţă, interpretarea studiilor actuale nu 

trebuie făcută în nici un caz în sensul superiorităţii strategiei CF, ci al unei 

strategii individualizate pentru fiecare pacient şi moment al evoluţiei FA; odată 

cu perfecţionarea terapiei antiaritmice, strategia pentru controlul ritmului va fi 

probabil alegerea optimă. În egală măsură, nu trebuie trecut în cealaltă extremă, 

acreditând la acest moment terapia intervenţională antiaritmică în FA cu virtuţile 

curative demonstrate în sindroamele de preexcitaţie sau tahicardia reintrantă 

nodală. Lipsa unui end-point tehnic evident pentru succes, necesarul unei dotări 

sofisticate, procentul apreciabil de incidente şi accidente limitează o astfel de 

concluzie triumfalistă. Mai mult decât atât, cel puţin 25% din pacienţii „rezolvaţi“ 

prin ablaţie necesită în continuare terapie antiaritmică 15 . Dacă adăugăm şi faptul 

că o proporţie însemnată din pacienţii cu FA sunt vârstnici peste 75 de ani 

(categorie cu acces limitat la ablaţie din cauza comorbidităţilor şi riscului de 

complicaţii 26 ), atunci concluzia este că, cel puţin pentru viitorul apropiat, atunci 

când se decide pentru strategia de control al ritmului, prima opţiune de terapie 

va rămâne cea farmacologică. 

Bibliografie 

1. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in 

patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492 

2. Hohnloser SH, Kuck K-H, et al for the PIAF Investigators. Rhythm or rate control 

in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a 

randomised trial. Lancet. 2000; 356: 1789-1794 

3. Brignole M, Menozzi C, et al. An evaluation of the strategy of maintenance of sinus 

rhythm by antiarrhythmic drug therapy after ablation and pacing therapy in patients with 

paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J. 2002; 23:892-900 

4. The AFFIRM Investigators: A comparison of rate control and rhythm control in patients 

with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002:347:1825-1833 

5. Van Gelder IC, Hagens VE, et al for the RACE Investigators. A comparison of rate 

control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl 

J Med. 2002; 347: 1834-1840 

6. Carlsson J, Miketic S, et al for the STAF Investigators. Randomized trial of rate-control 

versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of 

Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1690-1696 

7. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al. Rate control vs rhythm control in patients with 

nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How To Treat Chronic 

Atrial Fibrillation Study. Chest 2004; 126: 476


8. G.A. Dan, A. Dan. Controlul ritmului sau al frecvenţei în fibrilaţia atrială Resemnare 

sau abdicare British Medical Journal - Ediţia în limba română, 2004, vol. 11/7, 347- 

355 

9. The AFFIRM First Anthyarrhythmic Drug Substudy Investigators. Maintenance of sinus 

rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 20 

10. Wyse GD. Rhythm versus rate control trials in atrial fibrillation. J Cardiovasc 

Electrophysiol. 2003;14:S35-S39 

11. Al-Khatib SM, Shaw L, et al. Atrial fibrillation in congestive heart failure: Is rhythm 

control therapy superior to rate control therapy Presented at American Heart Association 

2003 Annual Meeting; Abstract 

12. Wijffels MCEF, Crijns HJGM. Rate versus rhythm control in atrial fibrillation. 

Cardiology Clinics. 2004; 22: 63-69 

13. Roy D et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med. 2000; 

342:913-20 

14. Van den Berg MP, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ. Impact of atrial fibrillation on 

mortality in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 571 

15. Waldo AL. A perspective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fibrillation: There 

remains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 771 

16. The AF-CHF Investigators: Rationale and design of a study assessing treatment strategies 

of atrial fibrillation in patients with heart failure: The Atrial Fibrillation and Congestive 

Heart Failure (AF-CHF) Trial. Am Heart J 2002;144:597-607 

17. The AFFIRM Investigators. Relationship between sinus rhythm, treatment, and survival 

in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) 

study. Circulation 2004;109:1509 

18. AJ Reiffel. Comunicare la Sesiunea Heart Rhythm Society, Boston 2006 

19. Goette A, Lendeckel U, Klein HU. Signal transducing systems and atrial fibrillation. 

Cardiovasc Res 2002; 54: 247 

20. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm 

in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: A prospective and randomized 

study. Circulation 2002; 106: 331 

21. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al. Trandolapril reduces the incidence of atrial 

fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. 

Circulation 2001; 100: 376 

22. J. Camm, Comunicare EUROPACE 2005 Praga 

23. Pappone C et al. Mortality, morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary 

vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm 

study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:185-197 

24. Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A controlled randomized trial of circumferential 

pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy for curing paroxysmal 

atrial fibrillation. The Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation (APAF) trial. Program 

and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; 

March 11-14, 2006, Atlanta, Georgia. Abstract 302-6 

25. Jais P, Cauchemez B, Macle L, et al. Atrial fibrillation ablation versus antiarrhythmic 

drugs: a multicenter randomized trial. Program and abstracts from Heart Rhythm Society 

2006 Annual Scientific Sessions; May 17-20, 2006; Boston, Massachusetts 

26. Willems R, Heidbuchel H. Nonpharmacologic treatment of atrial fibrillation in elderly 

patients. Am J Geriatr Cardiol 2005; 18: 68


SELECŢIA MEDICAMENTELOR PENTRU OPTIMIZAREA 

FRECVENŢEI VENTRICULARE 

Optimizarea frecvenţei ventriculare din FA urmăreşte, convenţional, stabilizarea 

prin tratament a alurii ventriculare (AV) la valori de 60-80 bpm în repaus 

şi de 90-115 bpm la efort moderat 1 . Scopurile evidente ale atingerii şi menţinerii 

pe termen nedefinit (practic pe viaţă) ale acestor ţinte sunt ameliorarea/înlăturarea 

simptomatologiei cauzate de ritmurile extreme şi reducerea riscului de 

tahicardiomiopatie sau regresia/ameliorarea acestei variante frecvent ignorate 

de cardiomiopatie dilatativă indusă de ritmurile ventriculare cronic rapide. 

Fără a intra în amănuntele controversei nesfârşite legate de terapia adresată 

ritmului versus optimizarea AV din FA, cea de-a doua opţiune face parte în mod 

obligatoriu, alături de terapia antitrombotică, din arsenalul terapeutic adresat 

tuturor formelor clinice de FA. 

Se ştie din practica curentă că AV din FA poate avea valori extreme care 

depind de o multitudine de factori (starea conducerii atrioventriculare, funcţia 

tiroidiană, echilibrul hidro-electrolitic, tonusul vegetativ, statusul hemodinamic 

ş.a.) care pot varia în timp, uneori cu perioadă destul de scurtă. Întregul spectru 

de valori ale AV (Tabelul 1) se poate evalua uşor pe ECG standard, dar această 

evaluare nu este suficientă pentru alegerea celei mai bune terapii de optimizare a 

AV, fiind întotdeauna necesare înregistrarea ECG Holter de 24 de ore şi testarea 

comportamentului frecvenţei ventriculare la efort. 

Tabelul 1. Spectrul de AV posibile la pacienţii cu FA (bpm = bătăi/min). 

Tip de AV Valori medii (bpm) Interval RR mediu (ms) 

Extrem de rapidă >180


care includ sumar şi farmacologia medicaţiei recomandate, se poate ajunge 

relativ uşor la o atitudine terapeutică corectă. Un element modulator important 

mai ales pentru alegerea sau nu a digitalizării este şi orientarea strategică pe 

termen mediu în sensul deciziei de a se încerca sau nu reinstaurarea ritmului 

sinusal (RS) mai devreme sau mai târziu în cazurile de FA probabil paroxistică 

sau persistentă. În cadrul aceleiaşi decizii strategice trebuie judecată şi alegerea 

medicaţiei de optimizare a AV, care să aibă şi şansele cele mai mari (statistic) de 

conversie a FA la RS. 

Figura 1. Histograma schematică a distribuţiei valorilor intervalelor RR într-un caz de FA în care 

conducerea la ventricul a impulsurilor atriale rapide se face fie pe calea lentă, fie pe calea rapidă 

din nodul atrioventricular. 

Într-o FA la prima descoperire, diferenţierea ca formă în paroxistică, persistentă 

sau permanentă nu este întotdeauna posibilă (aritmia poate fi complet 

asimptomatică în circa 50% din cazuri, acuzele subiective apărând numai cu 

ocazia unor diverse evenimente acute cu impact cardiovascular – stres psihosocial, 

dezechilibre hidro-electrolitice, eforturi fizice mai mari decât cele obişnuite şi 

intempestive, medicamente vagolitice sau stimulante simpatice ş.a.m.d.). Din 

acest motiv, atitudinea prudentă presupune alături de terapia antitrombotică de 

principiu, administrarea acelor medicamente modulatoare ale conducerii atrioventriculare 

care au şi cele mai mari şanse de reinstaurare a RS. Desigur că 

dacă pacienţii sunt în insuficienţă cardiacă sau au alte motive de încadrare ca FA 

permanentă, această problemă nu se mai ridică. 

Medicamentele recomandate pentru optimizarea unor AV cu valori mai 

rapide decât cele medii se administrează fie i.v. în urgenţă (Tabelul 2), fie oral 

cronic (Tabelul 3) după ce prin terapia i.v s-a obţinut un control convenabil al AV. 

Posibilităţile de alegere a terapiei i.v. sunt sever limitate (după cum se poate 

vedea din Tabelul 2), astfel că în practică se apelează mai frecvent decât ar trebui la


administrarea de amiodaronă (300-600 mg în perfuzie i.v), considerată în ghiduri 

doar ca alternativă acceptabilă în prezenţa unor boli severe de fond 1 . 

Tabelul 2. Medicamente de administrat i.v. pentru controlul AV la pacienţii cu FA 

Doză Debut Clasă recomandare 

Medicament Incărcare Intreţinere efect Fără IC Cu IC 

Diltiazem* 0,25 mg/kg/2’ 5-15 mg/h 2-7 min I IIb 

Esmolol** 0,5 mg/kg/1’ 0,05-0,2 mg/kg/’ 5 min I 

Metoprolol 2,5/5 mg bolus NA 5 min I IIb 

Propranolol 0,15 mg/kg NA 5 min I IIb 

Verapamil* 0,075-0,15 mg/kg/’ NA 3-5 min I IIb 

Digoxin 0,25 mg la 2 h 0,125-0,25 mg/zi 2 h IIb I 

* Forma injectabilă i.v. - temporar inaccesibilă în România 

** Neînregistrat în România 

min sau ‘ = minut[e]; IC = insuficienţă cardiacă congestivă; NA = nu se aplică 

Tabelul 3. Medicamente de administrat oral pentru controlul AV la pacienţii cu FA 

Doză 

Debut 

Medicament Încărcare Întreţinere efect Clasă recomandare 

Digoxin 0,25 mg PO la 2 h 0,125-0,375 mg/zi 2 h I 

Diltiazem NA 120-360 mg/zi* 2-4 h I 

Metoprolol NA 50-200 mg/zi 4-6 h I 

Propranolol NA 80-240 mg/zi 60-90 min I 

Verapamil NA 120-360 mg/zi 1-2 h I 

Amiodaronă 800 mg/zi 1 săpt.** 200 mg/zi 1-3 săpt. IIb 

* Preferabile formele retard 

** In scădere progresivă cu 200 mg pe săptămână până la doza zilnică 

În rarele cazuri în care o FA la prima descoperire se prezintă cu valori lente 

ale AV sau cu grade avansate de BAV şi la bolnavii trataţi deja pentru controlul 

AV, prima problemă care trebuie rezolvată este dacă nu cumva ritmul rar se 

datorează unuia din medicamentele prescrise anterior pentru FA, hipertensiune 

arterială sau insuficienţă cardiacă. După lămurirea acestui aspect este necesară 

evaluarea eventualei indicaţii de implantare a unui pacemaker de protecţie în 

cazul unor indicaţii clare de menţinere a terapiei bradicardizante. 

Un element important în selecţia terapiei de optimizare a AV în cazul 

bolnavilor cu insuficienţă cardiacă este faptul, deseori ignorat, că digitalicele 

(practic digoxina, singura din uzul actual) nu sunt suficiente pentru controlul 

frecvenţei ventriculare la efort. În condiţiile în care beta-blocantele au în prezent 

recomandare de clasă I în terapia insuficienţei cardiace, reiese că asocierea 

preferenţială cu digoxină pe termen lung la această categorie de bolnavi se face 

cu metoprolol succinat, carvedilol sau bisoprolol şi nu cu blocantele canalelor de 

calciu non-dihidropiridinice.


În cazuri speciale, rebele la terapia medicamentoasă de optimizare a AV din 

FA, chiar şi după modularea conducerii prin nodul atrioventricular prin ablaţie 

pe cateter cu curenţi de radiofrecvenţă, medicaţia recomandată poate rămâne 

necesară (eventual în doze mai mici). 

Conform ghidului ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 2001 1 , încă nemodificat, 

dar în curs de actualizare, recomandările de optimizare a AV sintetizează 

cele de mai sus pentru practica curentă (Tabelul 4). Se poate observa că multe 

dintre recomandări nu pot fi aplicate în ţara noastră din cauza inaccesibilităţii 

unora dintre agenţii farmacologici enumeraţi. 

Tabelul 4. Recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC privind optimizarea AV din FA 1 

Clasa I 

1. Măsurare a AV atât în repaus, cât şi la efort la pacienţii cu FA persistentă sau permanentă şi administrare 

de medicamente (un beta-blocant sau un antagonist al canalelor de calciu în majoritatea cazurilor) în 

scopul menţinerii AV în limitele fiziologice (Nivel C). 

2. Administrare i.v. de beta-blocante sau antagoniste ale canalelor de calciu (verapamil sau diltiazem) 

în situaţii acute pentru a rări răspunsul ventricular din FA în absenţa conducerii pe o cale accesorie, 

cu prudenţă în caz de hipotensiune sau insuficienţă cardiacă (Nivel B). 

3. Conversie electrică imediată în caz de FA paroxistică şi răspuns ventricular rapid asociat cu infarct 

miocardic acut, hipotensiune simptomatică, angină sau insuficienţă cardiacă ce nu răspunde prompt 

la măsurile farmacologice (Nivel C). 

Clasa IIa 

1. Administrare asociată de digoxin cu un beta-blocant sau cu un antagonist al canalelor de calciu pentru 

controlul AV în repaus şi la efort. Alegerea medicaţiei trebuie individualizată şi dozele modulate 

pentru evitarea bradicardiei (Nivel C). 

2. Utilizare de mijloace nonfarmacologice pentru controlul AV dacă terapia farmacologică nu este 

suficientă (Nivel C). 

Clasa IIb 

1. Administrare de digoxin ca singur agent de control al AV în repaus (Nivel B). 

2. Administrare i.v. de quinidină, procainamidă, disopiramidă, ibutilid sau amiodaronă la pacienţi stabili 

hemodinamic la care în cursul FA este implicată conducerea atrioventriculară pe o cale accesorie 

(Nivel B). 

3. Cardioversie imediată la pacienţii care se prezintă cu AV foarte rapide sau cu instabilitate 

hemodinamică şi FA cu conducere pe o cale accesorie (Nivel B). 

Clasa III 

1. Administrare a unui preparat digitalic ca singur agent de control al AV rapide la pacienţi cu FA 

paroxistică (Nivel B). 

2. Ablaţie pe cateter înaintea terapiei medicale de control al AV (Nivel C). 

Bibliografie 

1. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management 

of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923


CONTROLUL RITMULUI 

Controlul ritmului sau reinstaurarea şi menţinerea ritmului sinusal este o 

altă opţiune terapeutică în FA, într-o parţială şi variabilă opoziţie cu atitudinea 

de optimizare a frecvenţei ventriculare şi subiect major de controversă încă 

nerezolvată. Motivul de bază al acestei controverse nu este conceptual deoarece, 

fără nici o îndoială, este mai bine ca pacienţii să se afle în ritm sinusal decât 

în FA ca regulă de aur, ci este de natură practică prin absenţa unor metode şi 

mijloace terapeutice de maximă eficienţă, inocue, larg accesibile (şi implicit mai 

ieftine) de menţinere a RS după conversia aritmiei şi de menţinere a acestuia 

pentru tot restul vieţii pacienţilor. 

Raţiunile principale ale aplicării regulii de aur sunt ameliorarea simptomelor 

le gate de ritmul rapid şi neregulat (palpitaţii, uneori sincope), de absenţa 

contrac ţi ei atriale cu scăderea debitului sistolic (astenie, fatigabilitate, disp nee), 

de prevenţia tromboembolismului sistemic, de scăderea riscului de tahicardiomiopatie 

şi de diminuare a altor consecinţe negative ale rămânerii bolnavilor 

în FA mai mult sau mai puţin demonstrate populaţional (frecvenţa şi durata 

spitalizărilor, mortalitatea mai mare, evoluţia negativă a insuficienţei cardiace 

ş. a.). Cu toate argumentele de mai sus, utilitatea reală a reinstaurării RS nu este 

suficient dovedită, concluziile studiilor efectuate până acum sugerând că n-ar 

exista diferenţe semnificative faţă de optimizarea AV 1-5 . 

Controlul ritmului are evident două aspecte distincte. Conversia FA la 

RS, care, în funcţie de forma clinică de FA şi de substrat, se poate obţine prin 

mai multe metode (electric, farmacologic, prin ablaţie pe cateter cu curenţi de 

radiofrecvenţă sau chirurgical), este foarte eficientă, cu limite de succes de peste 

98% în cazul cardioversiei prin şoc electric bifazic rectiliniu şi de până la circa 

80% în cazul intervenţiilor chirurgicale 6-8 . Adevărata problemă a controlului 

ritmului este însă cel de-al doilea aspect, adică menţinerea RS, care se poate 

obţine sub cel mai bun tratament pe termene de sub un an numai la cel mult 80% 

din pacienţi, rata de succes scăzând ulterior în mod progresiv la sub 25% sub 

tratament şi la sub 10% fără tratament la 5 ani. Desigur că acest pattern evolutiv 

depinde de mulţi factori (vârstă, boală de fond, factori favorizanţi şi declanşatori 

ş.a.) dar, cu certitudine, el reflectă şi incapacitatea medicaţiei curente de a proteja 

atriile de posibilitatea recidivei aritmiei pe termen lung. 

Alegerea atitudinii terapeutice în practica curentă poate fi schematizată în 

funcţie de forma de FA într-un algoritm relativ simplu (Figura 1) care începe cu 

imposibilitatea relativ frecventă de identificare a formei clinice de aritmie. 

În FA paroxistică (FAPx), reinstaurarea RS este rareori o urgenţă (Tabelul 4) şi 

atunci se realizează exclusiv prin cardioversie, terapia farmacologică având drept 

scop principal optimizarea AV. Conversia FAPx se poate realiza şi medicamentos 

pe cale i.v. sau, la pacienţi selecţionaţi, pe cale orală.


Aceeaşi atitudine în privinţa conversiei aritmiei la RS se aplică şi în FA 

persistentă (FAPs), medicamentele dovedit eficiente în acest sens fiind aceleaşi, 

indiferent de calea de administrare (Tabelul 1), cu diferenţe numai în clasa recomandărilor 

şi nivelul de dovezi 9 . 

Faţă de recomandările din ultimul ghid al ACC/AHA/ESC 9 , metoda practică 

doar amintită de conversie farmacologică a FA la RS de “pill-in-the-pocket”, care 

presupune ca pacientul să-şi autoadministreze un tratament oral în momentul 

în care percepe declanşarea aritmiei, şi-a întărit argumentaţia. Această metodă 

utilizează flecainid în doza unică de 260 mg sau propafenonă 600 mg, singură 

sau în asociere cu quinidină 100 mg (ca inhibitor de CYP 450), se adresează 

exclusiv bolnavilor cu FA paroxistică repetitivă pe fond nonvalvular şi impune 

o serie de condiţii obligatorii. În primul rând pacientul trebuie să fie întotdeauna 

simptomatic în paroxismul aritmic şi să aibă un nivel ridicat de educaţie de fond, 

fiind şi instruit în detaliu privind suferinţa sa de către personalul medical. În 

al doilea rând, cu ocazia cel puţin a unei internări în spital, trebuie verificată 

eficienţa terapiei orale alese şi durata până la instalarea efectului. În fine, este 

imperios necesar ca inocuitatea antiaritmicelor prescrise să fie certă având în 

vedere că atât flecainidul cât şi propafenona pot determina trecerea FA în flutter 

atrial cu relaţie de conducere de 2:1 sau chiar de 1:1 (în aproximativ 1% din 

cazuri) care are un cunoscut potenţial de deteriorare hemodinamică. 

Figura 1. Algoritm general al opţiunilor terapeutice iniţiale în faţa unui caz de FA. (modificat 

după Ghidul ACC/AHA/ESC, 2001 9 )


Tabelul 1. Recomandări privind medicaţia pentru conversia farmacologică la RS a FA; 

Medicament Cale de administrare Clasă de recomandare Nivel de dovezi 

FAPx FAPs FAPx FAPs 

Cu eficienţă dovedită 

Dofetilid* orală I A 

Flecainid orală sau i.v. I IIb A B 

Ibutilid* i.v. I IIa A 

Propafenonă orală sau i.v. I IIb A B 

Amiodaronă orală sau i.v. IIa A 

Quinidină orală IIb B 

Cu eficienţă mai mică sau mai puţin studiată 

Procainamidă* i.v. IIb C 

Sotalol orală sau i.v. III A 

Digoxin orală sau i.v. III A C 

* Medicament inaccesibil în România 

FAPx = fibrilaţie atrială cu vechime mai mică de 7 zile; FAPs = fibrilaţie atrială cu vechime mai mare de 7 zile (adaptat din Ghidul 

ACC/AHA/ESC 9 ). 

Eficienţa acestei metode de autotratament este destul de ridicată (rată de 

conversie a FAPx la RS de 84-94%), determină o semnificativă reducere a duratei 

paroxismelor aritmice şi scade numărul de prezentări în urgenţă ale pacienţilor la 

camerele de gardă 10 . 

Având în vedere eficienţa mult mai mare a conversiei electrice a FA în 

comparaţie cu cea farmacologică, recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC 

privind reinstaurarea RS sunt prezentate în secţiunea 8. Pentru practică, indiferent 

de metoda aleasă, decizia de conversie trebuie să fie modulată individualizat 

de raportul dintre factorii pro şi contra (Tabelul 2) între care contează şi părerea 

informată a pacientului. 

După conversia FA, alegerea medicaţiei pentru menţinerea RS este determinată 

de boala de fond şi este ghidată de un algoritm care include diversele antiaritmice 

aflate în uz şi în caz de rezistenţă la tratament sau pentru bolnavi selecţionaţi, 

orientează atitudinea spre terapii nonfarmacologice (Figura 2). 

Tabelul 2. Factori pro şi contra deciziei de conversie a FA la RS. 

Factori PRO 

Impact clinic sever 

Intoleranţă subiectivă majoră 

Trombembolism repetitiv 

Inadaptabilitate hemodinamică 

Fond patologic minor 

Concepţie de principiu a echipei medicale 

Preferinţă informată a pacientului 

Factori CONTRA 

Atrii sau urechiuşe ocupate (trombi, tumori) 

Cardiomegalie sau atriu stâng foarte mare 

Vârstă foarte înaintată (nedefinită cifric) 

Boli generale severe, necontrolate terapeutic 

Boli cu invazie sau infiltrare atrială 

Boli grave diverse aflate în stadii terminale 

Refuz informat al pacientului


Tabelul 2. Continuare. 

Factori PRO 

Factori CONTRA 

Pacienţi cu: 

- nivel precar de educaţie 

- nivel socio-economic redus 

- etilism cronic 

Temporar: 

- boli acute intercurente 

- dezechilibre hidro-electrolitice 

- boli curabile favorizante ale FA 

Figura 2. Algoritmul de alegere a terapiei de menţinere a RS după conversia FA în funcţie de 

substrat (*medicament inaccesibil în România) 9 

În acest algoritm se poate observa că amiodarona este, în ciuda numeroaselor 

sale efecte secundare, medicamentul ce poate fi utilizat în toate circumstanţele 

clinice, justificat de eficienţa sa antiaritmică foarte mare. În ultimii ani, un derivat 

al amiodaronei, şi anume dronedarona, s-a dovedit aproximativ la fel de utilă 

în trialurile DAFNE (Dronedarone Atrial FibrillatioN study after Electrical 

cardioversion), ADONIS (American-Australian trial with DronedarONe In atrial 

fi brillation or fl utter patients for the maintenance of Sinus rhythm), EURIDIS 

(EURopean trial In atrial fibrillation or fl utter patients receiving Dronedarone 

for maIntenance of Sinus rhythm), pentru prevenţia sau întârzierea recidivelor 

aritmice de FA şi pentru reducerea spitalizărilor 11 . Dronedarona este lipsită de 

efectele secundare specifice ale amiodaronei (prin absenţa iodului în moleculă) 

şi este mai puţin lipofilă, având şi un timp de înjumătăţire mult mai scurt.


Ghidul ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 2001 9 este util aproape numai 

pentru prezentarea de principiu a atitudinii de menţinere a RS, fără să facă nici 

o menţiune privind alegerea unui anume antiaritmic (Tabelul 3) prezentată mai sus 

sub forma algoritmului din Figura 2. 

Tabelul 3. Recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC privind menţinerea RS după conversia 

FA 

Clasa I 

1. Alegere a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţii simptomatici în cursul FA predominant 

pe baza profilului de inocuitate al medicamentelor. (Nivel B). 

2. Terapie a cauzelor precipitante sau reversibile ale FA înaintea iniţierii tratamentului cu medicamente 

antiaritmice (Nivel C). 

Clasa IIa 

1. Prescriere a terpiei farmacologice de menţinere a RS în scopul de a preveni progresia cardiomiopatiei 

induse de tahicardia datorată FA (Nivel C). 

2. Acceptare, în unele cazuri, a apariţiei de episoade de FA mai rare şi mai bine tolerate, ca rezultat al 

terapiei antiaritmice (Nivel C). 

3. Iniţiere în ambulator a terapiei antiaritmice la pacienţi selecţionaţi (Nivel C). 

Clasa IIb 

1. Administrare a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţi asimptomatici pentru prevenirea 

remodelării atriale (Nivel C). 

2. Administrare a terapiei farmacologice de menţinere a RS în scopul prevenirii tromboembolismului 

sau a insuficienţei cardiace la pacienţi selecţionaţi (Nivel C). 

3. Administrare a unor asocieri de medicamente antiaritmice pentru menţinerea RS în caz de eşec al 

terapiei cu un singur medicament (Nivel B). 

Clasa III 

1. Utilizare a unui anume antiaritmic pentru menţinerea RS la pacienţi cu factori de risc bine definiţi de 

proaritmie pentru respectivul medicament (Nivel A). 

2. Utilizare a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţi cu boală de nod sinusal avansată sau 

disfuncţie a nodului atrioventricular în absenţa unui pacemaker electronic funcţional (Nivel C). 

Alături de terapia antiaritmică propriu-zisă, menţinerea RS pe perioade 

mai lungi de timp poate fi semnificativ ameliorată de terapii asociate, fie că 

acestea fac parte sau nu din schema de tratament a substratului cardiac al FA. In 

ultimii ani s-au acumulat date din diverse studii, specific dedicate sau nu acestui 

scop, conform cărora administrarea cronică de inhibitori ai sistemului reninăangiotensină-aldosteron 

(inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, 

sartani şi, probabil, şi spironolactonă sau eplerenonă) la doze standard sau 

chiar mai mici, cu sau fără asocierea unui antiaritmic de fond (cel mai adesea 

amiodarona), reduce riscul de apariţie sau recidivă a FA 12-16 . 

În plus, în două studii recent deschise şi mici, s-a demonstrat că terapia 

cronică cu atorvastatină reduce semnificativ riscul de recidivă a FA, explicaţia


cea mai rezonabilă dată acestei observaţii constând în intensul efect de scădere 

a proteinei C reactive (CRP) al statinei respective 17,18 . Studiile a fost justificate 

de constatările anterioare privind faptul că inflamaţia cronică, identificată prin 

nivelul seric ridicat de CRP, constituie un factor de risc de FA. 

Din toate cele de mai sus reiese că tratamentul de menţinere a RS după 

conversia FA nu este rezolvat şi în nici un caz standardizat, fiind un subiect 

de intensă cercetare actuală. Conform celor mai recente date se pare că, cel 

puţin în cazurile rebele sub terapiile acceptate azi, numai tratamentele asociate, 

farmacologic şi non-farmacologic (ca terapie hibridă), ar putea asigura reducerea 

la maximum a riscului de recidivă a FA. 

Bibliografie 

1. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J: Rhythm or rate control in atrial fibrillation – 

Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): A randomized trial. Lancet 

2000; 357: 1789-1794 

2. van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al.: A comparison of rate control and rhythm 

control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 

1834-1840 

3. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al.: Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol 

in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation 

(STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1690-1694 

4. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al.: The Atrial Fibrillation Follow-up 

Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: Approaches to control rate in 

atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1201-1208 

5. Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, et al.: Functional status in rate- versus rhythmcontrol 

strategies for atrial fibrillation: Results of the Atrial Fibrillation Follow-Up 

Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll 

Cardiol 2005; 46: 1891-1899 

6. Niebauer MJ, Brewer JE, Chung MK, at al.: Comparison of the rectilinear biphasic 

waveform with the monophasic damped sine waveform for external cardioversion of 

atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol 2004; 93: 1495-1499 

7. Haissaguerre M, Sanders P, Hocini M, et al.: Catheter ablation of long-lasting persistent 

atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 1125-1137 

8. Earlez MJ, Schilling RJ: Catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart 2006; 

92: 266-274 

9. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management 

of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923 

10. Alboni P, Botto GL, Baldi N, et al.: Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation 

with the “pill-in-the-pocket” approach. N Engl J Med 2004; 351: 2384-2391 

11. Hohnloser S, et al.: Dronedarone significantly decreases the combined endpoint of 

hospitalization and death in patients with atrial fibrillation. AHA Scientific Sessions, 

Dallas 2005, Abstract 1637 

12. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al.: Trandolapril reduces the incidence of atrial 

fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. 

Circulation 1999; 100: 376-380


13. Ueng KC, Tsai TP, Zu WC, et al.: Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance 

after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a 

prospective and controlled study. Eur Heart J 2003; 24: 2090-2098 

14. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, et al.: Use of irbesartan to maintain sinus rhythm 

in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: A prospective and randomized 

study. Circulation 2002; 106: 331-336 

15. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al.: Angiotensin II receptor blockade reduces newonset 

atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan 

Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 

2005; 45: 712-719 

16. Milliez P, DeAngelis N, Rucker-Martin C, et al.: Spironolactone reduces fibrosis of 

dilated atria during heart failure in rats with myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26: 

2193-2199 

17. Dernellis J, Panaretou M: Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial 

fibrillation. Am Heart J 2005; 150: 1064 

18. Ozaidyn M, Varol E, Aslan SM, et al.: Effect of atorvastatin on the recurrence rates of 

atrial fibrillation after electrical cardioversion. Am J Cardiol 2006; 97: 1490-1493 

CARDIOVERSIA FIBRILAŢIEI ATRIALE 

Efectele curentului electric asupra activităţii cardiace sunt cunoscute de mai 

bine de un secol, dar primele încercări privind utilizarea şocului electric extern 

în tratamentul unor aritmii au fost făcute în 1965 de Zoll, metoda fiind ulterior 

popularizată de Lown în anii ’60 1 . 

Cardioversia se referă la declanşarea şocului sincronizat cu complexul 

QRS de pe electrocardiogramă, evitând astfel depolarizarea ventriculului într-o 

fază vulnerabilă a excitabilităţii, cu riscul declanşării unei fibrilaţii ventriculare. 

Ea poate fi practicată pentru orice aritmie atrială sau ventriculară care prezintă 

complexe QRS bine definite pe electrocardiogramă. 

Defibrilarea se referă la declanşarea nesincronizată a şocului şi este recomandabilă 

doar pentru aritmiile de tipul fibrilaţie ventriculară sau tahicardie ventriculară 

polimorfă rapidă, la care complexele QRS nu pot fi clar definite 2 . 

Mecanisme electrofiziologice 

Mecanismul electrofiziologic al conversiei prin şoc electric este încă 

controversat, existând mai multe ipoteze care nu se exclud reciproc: 

- ipoteza masei miocardice critice susţinută de Witkowski şi colab. susţine 

necesitatea defibrilării unei anumite mase critice de miocard, care nu este neapărat 

de 100%, miocardul restant ne fiind capabil să susţină perpetuarea fibrilaţiei 

atriale; în caz contrar aritmia este reiniţiată de fronturile de undă pornind din 

regiunile miocardice care au continuat să fibrileze 3 .


- ipoteza prelungirii refractorităţii susţinută independent de Sweeney şi 

Jones consideră că mecanismul defibrilării electrice constă într-o prelungire 

omogenă a repolarizării şi refractorităţii astfel încât să elimine gradientul de 

potenţial electric dintre diferitele regiuni ale miocardului 4,5 . 

- ipoteza depolarizării progresive propusă de Dillon şi colab., respectiv 

Chen şi colab. are meritul de a unifica mecanismele fibrilaţiei şi defibrilării 

produse sub acţiunea unui stimul electric de o anumită intensitate. Ipoteza, 

susţinută prin studii de mapping de mare rezoluţie pe fragmente de miocard, se 

bazează pe capacitatea unui stimul de o anumită intensitate, ca acţionând precoce 

pe parcursul fazei de repolarizare, atunci când excitabilitatea celulară este 

practic absentă, să producă o depolarizare locală a cărei amplitudine depinde 

de intensitatea stimulului. Acest aşa numit răspuns gradat se poate propaga pe 

o distanţă de câţiva milimetri la celulele învecinate printr-o depolarizare de tip 

electrotonic (fenomenul de depolarizare progresivă), declanşând un potenţial 

de acţiune dacă eventual întâlneşte celule care şi-au recuperat excitabilitatea. 

Răspunsul gradat nu determină însă numai apariţia depolarizării progresive, 

ci prin prelungirea duratei repolarizării, prelungeşte faza refractară efectivă 

a miocardului cu apariţia de bloc unidirecţional care contribuie la iniţierea 

reintrării. Intensitatea minimă a stimulului capabilă să indice fibrilaţia defineşte 

limita inferioară a vulnerabilităţii. Dacă intensitatea stimulului depăşeşte însă 

un anumit prag, prin prelungirea excesivă a duratei fazei refractare el determină 

apariţia unei zone de bloc bidirecţional care împiedică continuarea reintrării; 

această valoare reprezintă limita superioară a vulnerabilităţii, care este practic 

echivalentă cu pragul de defibrilare. (Figura 1) Când fenomenul interesează un 

teritoriu suficient de miocard, continuarea fibrilaţiei nu mai este posibilă şi, după 

un scurt interval izoelectric, centrul de comandă cel mai activ preia conducerea 

activităţii electrice a inimii. De remarcat că această ipoteză a depolarizării 

progresive înglobează atât elemente ale masei miocardice critice cât şi elemente 

ale ipotezei prelungirii refractorităţii 6-8 . 

Figura 1A. Mecanismul prin care răspunsul gradat determină prelungirea perioadei refractare este 

cel al prelungirii duratei repolarizării; cu cât intensitatea stimulului aplicat este mai mare, creşte 

şi amplitudinea răspunsului gradat şi ca urmare creşte durata fazei refractare. B. Un extrastimul


de intensitate adecvată (S2) determină un răspuns gradat care se propagă prin depolarizare de tip 

electrotonic în jurul ariei de bloc induse de trenul de bază (S1), declanşând un răspuns regenerativ 

la distanţă; propagarea acestui răspuns poate găsi zona iniţială de bloc recuperată, declanşând 

reintrarea; fibrilaţia este astfel reiniţiată. C. Dacă intensitatea extrastimulului este mare, răspunsul 

gradat amplu produce o prelungire excesivă a refractorităţii, astfel încât propagarea răspunsului 

regenerativ indus găseşte teritoriul respectiv în perioadă refractară absolută, împiedicând perpetuarea 

reintrării; fibrilaţia este întreruptă (după Gotoh 1997) 

Eficienţa cardioversiei 

Cardioversia externă rămâne încă cea mai utilizată şi eficientă metodă de 

obţinere a ritmului sinusal în fibrilaţia atrială, eficacitatea ei, estimată a fi cuprinsă 

între 70 şi 90%, depinzând de o serie de factori care ţin atât de pacient cât şi de 

tehnica utilizată. Diferenţele derivă şi din criteriile diferite de succes folosite, 

eşecul secundar (recurenţa imediată a aritmiei) fiind în general mult mai frecvent 

decât eşecul primar 9,10 (Figura 2). 

Figura 2. Evoluţia ipotetică a fibrilaţiei atrială după cardioversie (CV). Sunt posibile trei tipuri de 

recurenţe: imediată, subacută şi tardivă (după Van Gelder 1998) 

Dintre factorii care ţin de pacient cei mai importanţi sunt vechimea aritmiei, 

greutatea corporală şi prezenţa patologiei pulmonare care condiţionează impedanţa 

toracică. Durata prelungită a episodului de fibrilaţie atrială determină ea însăşi 

modificări ale proprietăţilor electrofiziologice ale miocardului atrial, favorizând 

permanentizarea aritmiei şi crescând rata recidivelor precoce postconversie 11 . 

Pornind de la aceste considerente se utilizează tot mai mult o terapie „hibridă“ în


care şocul electric extern să fie precedat de administrarea orală sau intravenoasă 

a unor medicamente antiaritmice, în scopul de-a modifica „pattern-ul electric“ 

al fibrilaţiei atriale, favorizând astfel eficacitatea şocului electric şi de-a preveni 

recurenţele precoce ale aritmiei 12 . Dimensiunea atriului stâng pare să influenţeze 

mai degrabă stabilitatea ritmului sinusal postconversie decât rata imediată de 

succes, astfel încât limitarea indicaţiei de cardioversie la o anumită dimensiune 

a acestuia are mai mult o valoare orientativă 13 . 

Dintre factorii tehnici, cei mai importanţi sunt forma undei de şoc, energia 

utilizată, poziţia şi dimensiunea electrozilor de defibrilare. Succesul defibrilării 

depinde de densitatea curentului ce traversează muşchiul cardiac, pentru ca 

defibrilarea să fie reuşită trebuind defibrilată o masă critică musculară 14 . 

Forma undei de şoc reprezintă probabil cel mai important factor tehnic care 

condiţionează succesul defibrilării. Primele aparate folosite pentru cardioversie 

eliberau şocuri monofazice sinusoidale amortizate, care traversau inima într-un 

unic sens. În contrast cu undele monofazice, cele bifazice implică o inversare a 

sensului curentului la un moment specificat pe parcursul şocului. (Figura 3) Aceasta 

determină o reducerea a pragului de defibrilare, generând faţă de şocul monofazic 

o refractoritate post-şoc mai lungă, într-un număr mai mare de miocite 1 . Toate 

studiile clinice confirmă superioritatea undelor bifazice faţă de cele monofazice, 

cu o reducere a energiei necesare pentru cardioversie cu 25 până la 45%. În cazul 

undelor bifazice rectilinii, un aspect important este acela că ele compensează 

impedanţa transtoracică prin menţinerea unui curent constant în timpul primei 

faze de defibrilare. Astfel, superioritatea lor este mai evidentă la pacienţii cu 

impedanţă transtoracică mare (>70 ohmi) 15 . 

Energia utilizată este un al doilea factor important în eficacitatea cardioversiei 

externe. Este în general de preferat utilizarea unor energii mai mici, pentru a 

evita deteriorarea miocardului şi efectele hemodinamice ale acesteia, cu creşterea 

progresivă a energiei în caz de insucces. Există însă şi ipoteza că un şoc iniţial de 

360 J poate realiza o rată de succes superioară, permiţând per global reducerea 

energiei folosite pentru obţinerea ritmului sinusal 16 . Energiile necesare pentru 

o cardioversie eficientă sunt considerabil mai mici în cazul folosirii unor unde 

de şoc bifazice. Pentru cardioversia pacienţilor cu fibrilaţie atrială persistentă 

se recomandă o energie iniţială de 200 J dacă se aplică şoc bifazic; dacă însă 

fibrilaţia atrială are o vechime sub 24 de ore, un şoc de 100 J este suficient la 

marea majoritate a pacienţilor. Dacă se foloseşte însă şocul monofazic, energia 

iniţială trebuie să fie mai mare, de 300 sau chiar 360 J 1 . 

Tipul electrozilor folosiţi influenţează eficacitatea cardioversiei; electrozii 

cu suprafaţă mare determină o impedanţă mai redusă, dar dacă suprafaţa este prea 

mare, densitate curentului în ţesutul cardiac este insuficientă pentru realizarea


cardioversiei. Experimente animale au demonstrat că suprafaţa optimă este aceea 

care aproximează suprafaţa de secţiune a inimii. Nu există informaţii precise 

legate de suprafaţa optimă a electrozilor pentru conversia fibrilaţiei atriale la 

om, dar un diametru între 8 şi 12 cm este recomandat în general 10 . Rezistenţa 

electrică dintre tegument şi electrozii de defibrilare trebuie minimalizată prin 

utilizarea unei paste sau gel electrolitic. Folosirea electrozilor adezivi determină o 

rezistenţă ceva mai mare decât a electrozilor metalici. Totuşi, în ciuda avantajului 

aparent al utilizării padelelor metalice, tehnica aplicărilor electrozilor de metal 

are anumite dezavantaje: dacă gelul, crema sau pasta electrolitică folosită 

este aplicată inadecvat, curentul poate utiliza anumite căi de slabă rezistenţă 

care se formează, deviind de la inimă şi reducând eficienţa cardioversiei. De 

asemenea utilizarea padelelor de metal le limitează oarecum poziţionarea la cea 

antero-laterală cea antero-posterioară fiind mai incomodă, în timp ce padelele 

autoadezive se pot aplica uşor în orice locaţie 17 . 

Figura 3. Diferite forme ale undelor de şoc folosite în cardioversie/defibrilare: monofazic sinusoidal 

amortizat, bifazic truncat, bifazic rectiliniu. 

Poziţia electrozilor de defibrilare condiţionează fluxul de curent care va 

traversa atriile şi implicit eficienţa defibrilării. Au fost propuse variate poziţii 

ale electrozilor de defibilare cum ar fi apex-anterior (parasternal drept), apexposterior 

(infrascapular drept) sau antero-posterior (parasternal-infrascapular 

drept sau stâng); în general, sa pare că utilizarea unui electrod posterior pare să 

determine o eficacitate superioară 17 (Figura 4). Totuşi, din cauză că poziţia optimă a 

electrozilor la un anumit pacient nu este cunoscută înaintea cardioversiei, trebuie


luate în considerare şi poziţii alternative dacă poziţia iniţială s-a demonstrat 

ineficientă. 

Figura 4. Diferite poziţii de plasare a electrozilor pentru defibrilare. 

Cardioversia în situaţii particulare 

Purtătorul de stimulator cardiac nu prezintă contraindicaţii pentru cardioversia 

fibrilaţiei atriale. Cu toate acestea aplicarea şocului poate influenţa funcţia 

aparatului şi leza miocardul în contact cu sonda. Din acest motiv electrozii de 

defibrilare trebuie plasaţi cât mai departe de cutia metalică a aparatului, iar direcţia 

undei de şoc să fie orientată perpendicular faţă de sondele de stimulare, pentru a 

reduce curentul indus în sondă în timpul declanşării şocului. Creşterea tranzitorie 

a pragului de stimulare este obişnuită imediat după un şoc transtoracic. Cu toate 

că ea se rezolvă de obicei în câteva minute, pacienţi pacemaker-dependenţi pot 

prezenta perioade de asistolie, îndeosebi dacă ei au un prag cronic de stimulare 

mare. Din acest motiv este recomandabil ca în cazul cardioversiei elective, 

stimulatorul să fie programat prealabil la un voltaj mare de stimulare. Interogarea 

stimulatorului post-cardioversie este de asemenea recomandabilă 2,18 . 

Sarcina. Cardioversia este sigură pe parcursul sarcinii, fiind de preferat 

conversiei medicamentoase, care prezintă risc de toxicitate fetală. Numeroase 

cazuri raportate arată că, chiar şocuri repetate (peste 400 J) nu produc complicaţii 

fetale. Aceasta pe de-o parte datorită faptului doar o mică parte din energia 

aplicată ajunge la făt şi pe de altă parte din cauza inimi fetale mici care are un 

prag de vulnerabilitate crescut 2 . 

Complicaţiile cardioversiei 

Evenimentele trombembolice apar în 1 până la 7% din cazurile care nu au 

fost anticoagulante adecvat înaintea cardioversie fibrilaţiei atriale, riscul fiind, 

însă, similar şi atunci când conversia se face prin alte metode 10 .


Aritmiile. Diferite aritmii benigne de tipul extrasistolelor atriale sau ventriculare, 

bradicardie sau chiar pauze sinusale apar precoce după cardioversie şi 

de obicei se rezolvă spontan. Aritmii severe de tipul tahicardiei sau fibrilaţiei 

ventriculare pot fi precipitate de cauze supraadăugate cum ar fi diselectrolitemiile 

sau supradozajul digitalic sau prin aplicarea asincronă a şocului (Figura 5). 

Cardioversia este contraindicată în cazul supradozajului digitalic din cauză 

că aritmiile ventriculare declanşate sunt dificil de oprit. Digitala nu este însă 

obligatoriu de oprit înaintea cardioversiei elective, deoarece un nivel al digitalei 

serice în limite terapeutice nu este un factor de risc pentru aritmii ventriculare. 

Potasiul seric trebuie de asemenea să fie la un nivel normal pentru o cardioversie 

sigură şi eficientă. La pacienţi cu fibrilaţie atrială de lungă durată, cardioversia 

poate demasca o disfuncţie de nod sinusal. Atunci când bradicardia post-cardioversie 

este persistentă şi simptomatică, stimularea temporară poate fi necesară. 

2,10 

Figura 5. Fibrilaţie ventriculară indusă prin şoc electric asincron, pe unda T. 

Leziunea miocardică. Deşi teoretic posibilă, există totuşi o largă margine de 

siguranţă între energia necesară pentru cardioversia fibrilaţiei atriale şi cea asociată 

cu o afectare miocardică relevantă clinic. Pe de altă parte însă, supradenivelarea 

tranzitorie a segmentului ST, fără simptome clinice, poate fi evidenţiată electrocardiografic 

după cardioversie, iar nivelul seric al creatinkinazei poate să crească.


Chiar în condiţiile folosirii unor energii înalte, nu au fost confirmate leziuni 

miocardice chiar la nivel microscopic 2 . 

Tehnici speciale 

Şocul electric intern a fost iniţial realizat folosind energii de 200-300 J 

aplicate între un electrod endocavitar şi un electrod de suprafaţă, având o eficienţă 

superioară şocului electric extern la pacienţii cu impedanţă toracică mare. 

Necesitatea anesteziei generale şi posibilitatea producerii de leziuni miocardice 

prin barotraumă reprezintă dezavantajele acestei variante a şocului electric 

intern 14 . Actualmente este preferată o tehnică cu doi electrozi intracavitari, anodul 

fiind poziţionat în atriul drept superior iar catodul în sinusul coronar distal sau în 

artera pulmonară stângă; în această variantă energiile necesare pentru conversie 

sunt în general sub 20 J, anestezia generală nefiind necesară. (Figura 6) Eficienţa 

metodei este bună, chiar la pacienţii la care conversia electrică externă a eşuat, 

rata de menţinere în timp a ritmului sinusal nefiind diferită faţă de pacienţii 

convertiţi prin şoc electric extern. În afara situaţiei eşecului conversiei externe, 

şocul electric intern poate fi indicat chiar ca şi procedură de primă intenţie la 

pacienţii cu impedanţă toracică mare (obezitate, afecţiuni pulmonare cronice) 

sau pentru fibrilaţia atrială indusă în timpul studiilor electrofiziologice 19 . Pe 

de altă parte, metoda nu este lipsită de inconveniente: caracterul invaziv al 

procedurii, necesitatea ghidajului fluoroscopic, a înlocuirii anticoagulării orale 

cu cea injectabilă şi imobilizarea prelungită a pacientului postprocedural creşte 

considerabil riscurile dar şi costurile faţă de cardioversia externă. Posibilitatea 

ameliorării rezultatelor cardioversiei externe prin utilizarea şocului bifazic şi a 

plasării corecte a electrozilor de defibrilare face ca de cardioversia internă să 

beneficieze în realitate doar o minoritate din pacienţi 2 . 

Figura 6. Poziţionarea intracavitară a cateterelor pentru realizarea şocului electric intern, prezentată 

în incidenţa oblică anterioară stângă; un cateter multipolar este plasat la nivelul atriului drept 

superior (HRA), un altul în sinusul coronar (SC), iar un al treilea în apexul ventriculului drept


(RVA). Şocul este aplicat între electrozii cateterului din sinusul coronar (catodul) şi din atriul 

drept superior (anodul) în timp ce electrodul ventricular este utilizat pentru sincronizarea şocului 

faţă de unda R. 

Defibrilatorul atrial implantabil a fost propus la mijlocul anilor ’90, pornind 

de la modelul oferit de defibrilatorul implantabil destinat tratării arit miilor 

ventriculare maligne. În principiu, beneficiază de indicaţie pentru defibrilatorul 

implantabil pacienţii cu recurenţe simptomatice de fibrilaţie atrială sub 

tratament medicamentos antiaritmic, îndeosebi dacă episoadele aritmice au 

tendinţa de a fi persistente, necesitând cardioversie 20 . Atât numărul, cât şi durata 

episoadelor aritmice trebuie însă luate atent în considerare; pacienţii cu episoade 

frecvente de fibrilaţie atrială nu sunt buni candidaţi pentru această procedură 

datorită epuizării rapide a bateriei şi a discomfortului produs, în condiţiile în care 

tulburările de ritm atriale nu determină în mod uzual pierderea conştienţei. De 

asemenea, nu este recomandabilă implantarea defibrilatorului atrial la pacienţi 

cu episoade aritmice de scurtă durată şi cu terminare spontană. Nu este încă clar 

în ce măsură beneficiază de această indicaţie pacienţii cu episoade de fibrilaţie 

atrială asimptomatică şi cu antecedente de accidente embolice. Raportul costeficienţă 

al procedurii trebuie, de asemenea, luat în considerare 21,22 . 

Din punct de vedere tehnic sunt disponibile la ora actuală două sisteme: cel 

în care aparatul este dedicat exclusiv defibrilării atriale sau cel care înglobează 

atât un sistem de defibrilare atrială cât şi ventriculară, destinat pacienţilor cu 

aritmii ventriculare maligne care asociază episoade simptomatice de fibrilaţie 

atrială 20 . 

Primele rezultate privind eficienţa acestei terapii sunt la ora actuală disponi 

bile; se pare că defibrilatorul atrial implantabil nu numai că tratează eficient 

episoadele de fibrilaţie atrială, dar determină în timp şi o reducere a frecvenţei 

recidivelor aritmice susţinute probabil prin prevenirea fenomenului de remodelare 

electrică a atriilor 23 . Pe termen lung însă, o mare parte dintre subiecţii implantanţi 

au necesitat fie explantarea aparatului, fie inactivarea din diverse motive a algoritmilor 

de terapie, temperând entuziasmul iniţial referitor la această metodă terapeu 

tică 24 . 

Bibliografie 

1. Gowda SA, Shah A, Steinberg JS: Cardioversion of atrial fibrillation. Prog Cardiovasc 

Dis 2005; 48: 88-107. 

2. Sanchez JE, Epstein AE, Ideker RE: Cardioversion and defibrillation. In: Cardiac 

Arrhythmia: Mechansims, Diagnosis and Management. Podrid PJ, Kowey PR, eds. 

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 303-322. 

3. Witkowski FX, Penkoske PA, Plonsey R: Mechanism of cardiac defibrillation in openchest 

dogs with unipolar DC-coupled simultaneous activation and shok potential


recording. Circulation 1990; 82: 244-260. 

4. Sweeny RJ, Gill RM, Steinberg MI: Ventricular refractory period extension caused by 

defibrillation shocks. Circulation 1990; 82: 965-972. 

5. Tovar OH, Jones JL: Relationship between “extension of refractoriness” and probability 

of successful defibrillation. Am J Physiol 1997; 272: H1011-H1019. 

6. Gotoh M, Uchida T, Mandel WJ, et al. Cellular graded reponses and ventricular 

vulnerability to reentry by a premature stimulus in isolated canine ventricle. Circulation 

1997; 95: 2141-2154. 

7. Dillon SM, Kwaku KF: Progressive depolarization: a unified hypothesis for defibrillation 

and fibrillation induction by shocks. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 529-552. 

8. Chen PS, Swerdlow CD, Hwang C, et al. Current concepts of ventricular defibrillation. 

J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 553-562. 

9. Van Gelder IC, Tuineburg AE, Schoonderwoerd BS, et al. Pharmacologic versus directcurrent 

electrical cardioversion of atrial flutter and fibrillation. Am J Cardiol 1998; 84: 

147R-151F. 

10. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management 

of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923. 

11. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A 

study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954-1968. 

12. Boriani G, Biffi M, Bronzetti G, et al. Antiarrhythmic drug administration before 

electrical cardioversion of atrial fibrillation: is it useful to prevent early arrhythmia 

recurrence . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 

45-50. 

13. Levy S, Breithardt G, Campbell RW, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and 

recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294-1320. 

14. Levy S: Direct current cardioversion of estabilished atrial fibrillation. Clin Cardiol 1992; 

15: 445-449. 

15. Mittal S, Ayati S, Stein KM, et al. Transthoracic cardioversion of atrial fibrillation: 

comparison of rectilinear biphasic versus damped sine wave monophasic shocks. 

Circulation 2000; 101: 1282-1287. 

16. Prystowsky EN: Management of atrial fibrillation: therapeutic options and clinical 

decisions. Am J Cardiol 2000; 85: 3D-11D. 

17. Botto GL, Politi A, Bonini W, et al. External cardioversion of atrial fibrillation: role of 

paddele position on technical efficacy and energy requirements. Heart 1999; 82: 726- 

730. 

18. Barold SS, Stroobandt RX, Sinnaeve AF: Pacemaker interference. In: Cardiac 

Pacemakers Step by Step. Barold SS, Stroobandt RX, Sinnaeve AF, eds. Blackwell 

Futura, 2006; 239-245. 

19. Santini M, Pandozi C, Gentilucci G, et al. Restricted or expanded indications for 

low-energy internal cardioversion . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: 


20. Mitchell JA, Spurrell PA, Boodhoo LE, et al. Long-term care of the patient with the 

atrial defibrillator. Am Heart J 2004; 147: 210-217. 

21. Jung W, Luderitz B: Implantable atrial defibrillator: which results and indications In: 

Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 100-109. 

22. Levy S: The implantable atrial defibrillator: are all the problems solved In: Cardiac 

Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 110-112.


23. Timmermans C, Levy S, Ayers GM, et al. Spontaneous episodes of atrial fibrillation after 

implantation of the Metrix atrioverter: observations on treated and nontreated episodes. 

J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1428-1433. 

24. Geller JC, Reek S, Timmermans C, et al. Treatment of atrial fibrillation with an 

implantable atrial defibrillator - long term results. Eur Heart J 2003; 24: 2083-2089. 

TERAPIA ANTITROMBOTICĂ ÎN FA 

FA este, fără îndoială, cel mai important factor independent de risc de 

evenimente tromboembolice sistemice şi mai ales cerebrale. Această concluzie 

este solid susţinută şi documentată de numeroase cercetări populaţionale în care 

prezenţa FA a condus la valori ale acestui risc de până la 17 la pacienţii cu 

valvulopatii (mai ales mitrale) şi de 4-5 la cei cu FA non-valvulară 1,2 . În aceste 

condiţii a devenit clar că prevenţia trombembolismului la bolnavii cu forme nonparoxistice 

de FA este o necesitate indiscutabilă şi de primă mărime, problema 

fiind aceea a alegerii celei mai potrivite terapii. În acest scop, de-a lungul 

ultimilor 20 de ani s-au planificat şi desfăşurat câteva studii cu anticoagulante 

orale (ACO) versus tratamente control, exclusiv în FA non-valvulară deoarece 

indicaţia de anticoagulare la pacienţii cu FA pe fond valvulopat a fost considerată 

atât de presantă încât nu ar mai fi fost etică cercetarea eficienţei acestui tip de 

tratament versus placebo. Medicamentele active studiate în trialurile cu ACO au 

fost warfarina (5 studii) şi fenprocumona sau acenocumarolul (1 studiu) ale căror 

efecte au fost evaluate prin valoarea INR (International Normalized Ratio) astfel 

încât, cu toate micile diferenţe farmacologice dintre cele trei ACO, concluziile 

practice rezultate pot fi şi trebuie transferate asupra tuturor derivaţilor cumarinici, 

şi desigur şi asupra derivaţilor indandionici (fluindionă, oxidionă ş.a) fiind vorba 

de un foarte clar efect de clasă determinat de mecanismul acţiunii acestora de 

antivitamină K. 

Toate cele 6 studii efectuate la un total de peste 4 600 pacienţi cu FA nonvalvulară, 

persistentă sau permanentă, cu ACO (dozate în funcţie de un INR ţintă) 

versus controlul fără ACO, au relevat scăderi importante ale incidenţei accidentelor 

vasculare cerebrale (AVC) sub tratament activ de 52-86% 3-8 (Figura 1; AFASAK: 

acronim în limba daneză pentru trialul de studiu al terapiei antitrombotice cu 

ACO şi/sau aspirină în FA nonvalvulară din Copenhaga; BAATAF: Boston Area 

Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation; SPAF: Stroke Prevention in Atrial 

Fibrillation; CAFA: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; SPINAF: 

Stroke Prevention In Nonrheumatic Atrial Fibrillation; EAFT: European Atrial 

Fibrillation)), cu o medie metaanalitică de 68%, înalt semnificativă statistic (p 


Figura 1. Rezultate din trialurile de prevenţie a AVC prin terapie cu ACO la pacienţi cu FA nonvalvulară 

În aceleaşi trialuri s-a observat, oarecum firesc, o creştere comparativă a 

riscului de hemoragii majore (1,0% în grupurile control şi 1,3% la pacienţii cu 

ACO), dar riscul anual de AVC hemoragic, singurul mai grav decât un AVC 

ischemic şi cel mai important efect advers dintre toate hemoragiile, a fost numai 

cu puţin mai frecvent (0,1% control, 0,3% ACO), cu un beneficiu net în favoarea 

terapiei anticoagulante profilactice 9,10 . 

Într-o metaanaliză de corelare a valorilor de INR real atinse cu riscurile 

comparative de AVC ischemic şi de AVC hemoragic, efectuată pe 13 559 de 

cazuri de FA non-valvulară, (Figura 2) a reieşit clar că, dacă se menţin cu stricteţe 

limitele standard ale ţintelor de INR, atunci efectele anticoagulării cronice sunt 

indiscutabil în favoarea unei astfel de terapii, chiar şi cu riscul inevitabil al unui 

mic număr de hemoragii cerebrale 11 . 

Beneficiul foarte mare al terapiei cu ACO la pacienţii cu FA a fost constatat 

oarecum în paralel cu studierea aspirinei utilizată singură ca medicaţie 

antitrombotică, evident ieftină, larg accesibilă şi lipsită de obligativitatea 

controlului nivelului de anticoagulare. Un număr de 4 trialuri cu aspirină 50-325 

mg/zi vs. control (fără terapie antitrombotică) au demonstrat doar un beneficiu 

marginal, cu reduceri de risc relativ de AVC fie la limita semnificaţiei statistice, 

fie nesemnificative 3,8,12-14 , cu o valoare metaanalitică de 21%. Ca urmare, aspirina 

este în prezent indicată doar la pacienţii care, din diverse motive, nu pot urma un 

tratament cu ACO sau au risc tromboembolic mic.


Figura 2. Incidenţa comparativă a AVC total şi hemoragic în funcţie de nivelul de INR atins sub 

anticoagulare orală (modificat după Hylek et al. 11 ) 

O altă direcţie de cercetare a fost şi comparaţia între eficienţa terapiei cu 

aspirină faţă de cea cu ACO. Studiile efectuate (AFASAK 1 şi 2, SPAF II cu 

date prezentate la două grupe de vârstă, PATAF: Primary prevention of Arterial 

Thromboembolism in nonrheumatic Atrial Fibrillation şi EAFT) au relevat date 

relativ inconsistente luate individualizat (Figura 3). 

Figura 3. Rezultate din trialurile de prevenţie a AVC prin terapie comparativă cu ACO versus 

aspirină la pacienţi cu FA non-valvulară


Dintr-o metaanaliză a acestor trialuri (combinată cu date din alte studii) 

a reieşit, însă, un efect de prevenţie a AVC superior cu 45% al ACO faţă de 

aspirină, cu o reducere a tuturor evenimentelor cardiovasculare de 29% 15 . 

Un inhibitor reversibil de ciclooxigenază, indobufenul (accesibil până de 

curând şi în România), mult mai bine tolerat digestiv decât aspirina, s-a dovedit 

nesemnificativ diferit de warfarină, dozată în funcţie de ţinta de INR, ca eficienţă 

profilactică pe incidenţa combinată de AVC, infarct miocardic, embolism 

pulmonar şi deces vascular (12% cu indobufen şi 10% cu warfarină) 16 . Studiul 

s-a efectuat pe un număr relativ mic de pacienţi cu FA nonvalvulară (n = 916) şi 

a relevat episoade hemoragice la 4 pacienţi sub warfarină, dar la niciunul din cei 

trataţi cu indobufen. 

Metaanalizele studiilor de terapie antitrombotică au relevat convingător 

eficienţa mare a ACO la bolnavii cu FA, comparaţia ACO cu aspirina având o 

poziţie intermediară faţă de aspirina singură care are un efect redus şi nesemnificativ 

de prevenţie a AVC (Figura 4) 9,10,15 . 

Figura 4. Date comparative privind eficienţa preventivă a diferitelor terapii antitrombotice la 

pacienţii cu FA nonvalvulară din metaanalizele publicate (* doze de ACO ajustate pentru menţinerea 

unui INR ţintă de 2,0-3,0) 9,10,15 

Efecte relativ discordante au rezultat şi din câteva studii care au comparat 

asocierea de aspirină cu ACO la diverse doze versus ACO dozate în funcţie de 

ţinta convenţională de INR. SPAF III şi AFASAK2 au fost ambele oprite mai 

devreme din cauza superiorităţii clare a warfarinei privind riscul de AVC, în timp 

ce trialul NASPEAF (The Spanish NAtional Study for Prevention of Embolism 

in Atrial Fibrillation), care a utilizat în loc de aspirină un derivat mai bine tolerat 

digestiv (triflusal, accesibil şi în România) şi a înrolat şi pacienţi cu stenoză


mitrală, a sugerat că asocierea de triflusal cu warfarină la o ţintă de INR mai 

joasă decât cea standard este superioară warfarinei dozată pentru un INR de 2,0- 

3,0 privind riscul de AVC, cu hemoragii semnificativ mai rare 17 . În NASPEAF, 

având un număr relativ mic de pacienţi înrolaţi comparativ cu celelalte trialuri, 

s-a mai constatat şi un surprinzător exces de morţi subite şi de insuficienţă 

cardiacă la bolnavii trataţi cu warfarină. 

În ciuda tuturor argumentelor în favoarea terapiei cu ACO, realitatea practică 

a existenţei unui risc hemoragic semnificativ şi a nevoii de control sistematic 

şi repetat pe termen lung a INR a determinat, pe de o parte, reţinerea multor 

practicieni de a prescrie o astfel de terapie şi, pe de altă parte, preocuparea 

constantă a cercetării farmaceutice şi clinice de a găsi un nou medicament sau o 

asociere de medicamente aflate deja în uz, care să fie cel puţin la fel de eficiente 

ca ACO în prevenţia evenimentelor tromboembolice din FA, fără inconvenientele 

menţionate. Alături de aceste inconveniente practice, terapia actuală cu ACO mai 

este grevată şi de variaţiile de efect determinate de flora intestinală, dieta bogată 

în vegetale (curent recomandată la bolnavii cardiovasculari), funcţia hepatică, 

polimorfismele genice ale izoenzimelor citocromului P 450 şi interferenţele 

posibile cu numeroase medicamente. 

Asocierea aspirină + clopidogrel, foarte logică în plan teoretic şi plină de 

speranţe în plan practic, nu s-a dovedit nici măcar egală ca eficienţă antitrombotică 

cu warfarina la cei cu FA aflaţi la risc. În trialul ACTIVE W (Atrial fi brillation 

Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events, Warfarin 

arm) un număr de 6 706 pacienţi cu FA au fost randomizaţi să primească fie 

warfarină în doze adaptate pentru menţinerea unui INR de 2,0-3,0 (n = 3,371), fie 

aspirină 75-100 mg/zi în asociere cu clopidogrel 75 mg/zi (n = 3,335) 18 . Trialul 

a fost oprit mai devreme decât fusese planificat iniţial din cauza apariţiei mai 

multor evenimente primare (AVC, embolii sistemice non-SNC, infarct miocardic 

sau deces vascular) la pacienţii trataţi cu aspirină plus clopidogrel (risc anual 

5,60%) faţă de cei trataţi cu warfarină (risc anual 3,93%). Diferenţa se reflectă 

într-un risc relativ al asocierii de 1,44 (IC 1,18-1,76) care este înalt semnificativ 

statistic (p = 0,0003) şi conduce la aceeaşi concluzie de superioritate a ACO în 

prevenţia accidentelor tromboembolice la pacienţii cu FA 18 . Studiul ACTIVE W 

are multe particularităţi care justifică şi pot explica rezultatul şi nu şi-a propus 

să răspundă la întrebarea dacă adăugarea de clopidogrel la terapia de fond cu 

aspirină aduce un beneficiu suplimentar. Răspunsul la această întrebare va veni 

din trialul ACTIVE A. 

Cu tot inconvenientul administrării parenterale, în trialurile de terapie 

antitrombotică la bolnavii aflaţi în FA s-a studiat şi un derivat sintetic al 

pentazaharidului activ din heparine, idraparinux, administrat s.c. o dată pe


săptămână, durata mare a efectului fiind determinată de legarea ireversibilă 

a complexului idraparinux-antitrombină de factorul Xa. Trialul de fază III cu 

numele de AMADEUS (Atrial fi brillation trial of Monitored Adjusted Dose 

vitamin K antagonist comparing Effi cacy and safety with Unadjusted San Org 

34006), care a urmărit prin comparaţie eficienţa unui ACO versus idraparinux, a 

fost recent încheiat şi se aşteaptă publicarea rezultatelor. 

O clasă nouă de medicaţie antitrombotică intens cercetată în ultimii ani în 

ideea de posibilă înlocuire a ACO este cea a antitrombinicelor directe (melagatran, 

dabigatran ş.a.) care nu necesită nici un fel de control al anticoagulării, fiind 

administrate în doze fixe. Două trialuri efectuate cu ximelagatran (varianta 

orală de melagatran) pe un număr total de 7 329 de pacienţi, SPORTIF III şi V 

(Stroke Prevention using an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation), 

au demonstrat non-inferioritatea preparatului faţă de warfarină (cu o rată de 

evenimente primare anuale de 2,3% la warfarină versus 1,6% la ximelagatran 

în SPORTIF III, p = NS, şi de 1,2% la warfarină versus 1,6% la ximelagatran în 

SPORTIF V, p = NS) 19,20 . Hemoragiile majore au fost mai rare după ximelagatran 

(nu şi cele minore) dar, din păcate, medicamentul a produs creşteri ale ALAT la 

valori mai mari decât de 3 ori limita superioară a normalului la 6,3% din bolnavii 

trataţi (versus 0,82% la cei sub warfarină, p


În FA cu risc intermediar: ACO dozat la ţinta de INR de 2,5 

- vârsta 65-75 ani (limite 2,0-3,0) sau aspirină 325 mg/zi 

- fără factori de risc 

În FA cu risc mare, la oricare din: ACO dozat la ţinta de INR de 2,5 

- vârsta >75 de ani (limite 2,0-3,0) 

- antecedent de AVC sau AIT 

- embolism sistemic 

- insuficienţă cardiacă congestivă 

sau disfuncţie sistolică de 

ventricul stâng 

- hipertensiune arterială 

- diabet zaharat 

- tireotoxicoză 

În plus, prezenţa cardiopatiei ischemice poate fi considerată ca factor de risc 

intermediar. La pacienţii cu stenoză mitrală sau proteze valvulare, anticoagularea 

orală cronică este evident obligatorie. 

Bibliografie 

1. Darrow BJ, Halperin JL: Antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation. In 

Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 5th Ed. Colmar 

RW, Marder VJ, Clowes AW, Goldhaber SZ eds, Lippincott Williams & Wilkins, 

Philadelphia, 2006, pp. 1517-1528 

2. Olgin JE, Zipes DP: Specific arrhythmias: Diagnosis and Treatment. In Braunwald’s 

Heart Disease. A Textbook od Cardiovascular Medicine. 7th Ed. Zipes DP, Libby P, 

Bonow RO, Braunwald E, eds, Elsevier Saunders, 2005, pp. 803-863 

3. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al.: Placebo-controlled, randomized trial of 

warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial 

fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: 175-179 

4. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators: The effect of 

low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. 

N Engl J Med 1990; 323: 1505-1511 

5. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Stroke Prevention in Atrial 

Fibrillation Study: Final results. Circulation 1991; 84: 527-539 

6. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al.: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation 

(CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 349-355 

7. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al.: Warfarin in the prevention of stroke 

associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in 

Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 1406-1412 

8. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group: Secondary prevention in nonrheumatic 

atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 

1993; 342: 1255-1262


9. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic 

therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled 

trials. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-1457 

10. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al.: Antithrombotic therapy to prevent stroke in 

patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501 

11. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al.: Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke 

severity and stroke mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J 

Med 2003; 349: 1019-1026 

12. Gulov AL, Koefoed BG, Petersen P, et al.: Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone 

and in combination versus adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial 

fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation study 

(the AFASAK2 study). Arch Intern Med 1998; 158: 1513-1521 

13. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Warfarin versus aspirin for 

prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial 

Fibrillation II Study. Lancet 1994; 343: 687-691 

14. Hellemons B, Langenberg M, Lodder J, et al.: Primary prevention of arterial 

thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: Randomized 

controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ 1999; 319: 

958-964 

15. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al.: Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular 

atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441-2448 

16. Morocutti C, Amabile G, Fattapposta F, et al.: Indobufen versus warfarin in the secondary 

prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. Stroke 1997; 28: 

1015-1021 

17. Perez-Gomez F, Alegria E, Berjon J, et al.: Comparative effects of antiplatelet, 

anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and non-valvular atrial 

fibrillation. A randomized multicenter study. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1557-1566 

18. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators: Clopidogrel 

plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation 

Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a 

randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912 

19. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators: Stroke 

prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin 

in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The SPORTIF III Trial. Lancet 2003; 362: 

1691-1698 

20. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al., The Executive Steering Committee on behalf 

of the SPORTIF V Investigators: Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in 

patients with nonvalvular atrial fibrillation. The SPORTIF V randomized trial. JAMA 

2005; 293: 690-698 

21. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al.: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: The 

Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 

126: 429S-456S


TRATAMENTUL NEFARMACOLOGIC 

AL FIBRILAŢIEI ATRIALE 

Eficacitatea relativ limitată a medicaţiei antiaritmice ca şi frecventele efecte 

adverse cardiace şi extracardiace ale acesteia au justificat cercetările pentru 

găsirea unor terapii nefarmacologice care să substituie sau să completeze tratamentul 

medicamentos al fibrilaţiei atriale. Dacă o parte din aceste metode şi-au 

probat de-a lungul timpului eficacitatea, altele dimpotrivă, se află doar în stadiul 

de evaluare, indicaţiile şi rezultatele lor urmând a fi demonstrate. 

Cardiostimularea în tratamentul fibrilaţiei atriale 

Cardiostimularea poate preveni fibrilaţia atrială modificând atât substratul 

electrofiziologic, cât şi factorii declanşatori ai aritmiei. Mecanismele electrofiziologice 

prin care se realizează acest lucru sunt reprezentate de: (1) reducerea 

dispersiei refractarităţii atriale asociată ritmurilor bradicardice sau tulburărilor 

de conducere intraatriale; (2) suprimarea prin overdrive a extrasistolelor atriale, 

care sunt adesea implicate în declanşarea FA; (3) prevenirea pauzelor postextrasistolice 

care prin alternanţa ciclu scurt-lung-scurt produc modificări ale perioadelor 

refractare şi precipită instalarea aritmiei; (4) tratamentul precoce al unor 

ritmuri atriale rapide care uneori pot precipita instalarea FA 1 (Figura 1). 

Figura 1. Reprezentare a principalelor tehnici de stimulare/cardioversie folosite în tratamentul 

fibrilaţiei atriale (după Cooper, 2002).


Stimularea atrială cu frecvenţe constante 

Stimularea atrială cu frecvenţă fixă sau modulată de efort este acceptată la 

ora actuală ca o alternativă terapeutică la pacienţii cu boală de nod sinusal şi 

sindrom bradi-tahiaritmic, abordare care permite, de asemenea, şi asocierea unei 

medicaţii antiaritmice 2 . Există studii randomizate prospective care demonstrează 

superioritatea stimulării cu componentă atrială faţă de cea pur ventriculară în 

prevenţia fibrilaţiei atriale, nefiind însă clar dacă aceasta modifică semnificativ 

riscul embolic şi mortalitatea de cauză cardiacă 3,4 . Pe de altă parte însă, 

superioritatea stimulării bicamerale în prevenţia fibrilaţiei atriale pare să se 

manifeste numai la pacienţii stimulaţi pentru boală de nod sinusal şi nu la cei 

având ca indicaţie de stimulare blocul atrioventricular 5 . 

Beneficiul stimulării bicamerale faţă de cea ventriculară este atât electric, 

prin mecanismele menţionate anterior, cât şi mecanic: păstrarea sincronismului 

contracţiei atrioventriculare previne contracţia atrială împotriva valvelor 

atrioventriculare închise şi reduce distensia atrială potenţial aritmogenă. Întrucât, 

însă, toţi pacienţii din studiile demonstrând acest beneficiu sunt cardiostimulaţi, 

rezultatele nu pot fi comparate cu pacienţii fără stimulator cardiac, nefiind 

clar dacă este vorba de un beneficiu al stimulării cu componentă atrială sau 

dimpotrivă, un efect negativ al stimulării pur ventriculare 6 . Nu a fost demonstrată 

eficacitatea cardiostimulării în prevenţia fibrilaţiei atriale la pacienţii la care 

prezenţa bradicardiei nu este o indicaţie pentru aceasta 7 . 

Stimularea atrială folosind algoritmi speciali 

Obiectivul folosirii unor algoritmi speciali de stimulare este acela de a menţine 

electrostimulat atriul un timp cât mai îndelungat, prevenindu-se în acest mod 

efectul aritmogen al extrasistolelor atriale ca şi al alternanţei ciclu lung-ciclu 

scurt care urmează acestora. Algoritmii de tip „stimulare atrială preferenţială“ 

realizează o creştere dinamică a frecvenţei de stimulare, astfel încât ea să fie tot 

timpul mai mare decât frecvenţa intrinsecă a pacientului, în timp ce algoritmii 

de tip „stabilizarea frecvenţei atriale“ produc o creştere bruscă a frecvenţei de 

stimulare la detecţia unei depolarizări premature atriale, care este urmată apoi 

de o reducere progresivă a frecvenţei de stimulare până la atingerea frecvenţei 

programate. Mai multe aparate disponibile la ora actuală (Medtronic AT500, 

Biotronik Philos, St Jude Affi nity) au incluse în softul lor astfel de algoritmi. Pe 

baza mai multor studii care demonstrează o creştere a proporţiei stimulării atriale 

la peste 80% din timp, asociată cu o reducere a numărului de episoade aritmice, 

ele sunt aprobate în indicaţia de prevenţie a fibrilaţiei atriale. Studii clinice 

privind eficacitatea unor asemenea algoritmi la pacienţi care nu îndeplinesc 

criteriile clasice de implantare a unui stimulator cardiac sunt la ora actuală în


curs 6 . Se susţine, de asemenea, eficacitatea unor algoritmi de stimulare atrială în 

prevenirea fibrilaţiei atriale postchirurgie cardiacă 1,8 . 

Folosirea unor protocoale de stimulare rapidă care să trateze prompt episoadele 

de tahiaritmie atrială într-o manieră similară celei folosite în cazul aritmiilor 

ventriculare se bazează pe ideea că, adesea, astfel de ritmuri organizate pot 

preceda iniţierea fibrilaţiei atriale propriu-zise. Deşi există disponibile la ora 

actuală aparate care posedă şi astfel de algoritmi (Medtronic AT500) în afara 

unor cazuri izolate, studiile disponibile la ora actuală nu probează valabilitatea 

unui asemenea concept 9,10 . 

Stimularea atrială multi-site sau în locaţii alternative 

Obiectivul acestor tehnici este acela de a realiza o resincronizare a activităţii 

electrice atriale, îndeosebi la subiecţii prezentând tulburări de conducere 

intraatriale, manifestate electrocardiografic prin unde P largi şi fragmentate. 

Activarea rapidă a unei cât mai mari porţiuni din atrii reduce dispersia refractarităţii 

atriale, mecanism major implicat în geneza fibrilaţiei atriale, determinând 

recuperarea mai precoce a zonelor care prezentau o activare tardivă. Durata 

undei P se scurtează semnificativ, cu modificarea caracteristică a morfologiei 

în funcţie de locul de stimulare. Stimularea la nivelul septului interatrial sau 

în regiunea ostiumului coronar demonstrează o reducere a incidenţei fibrilaţiei 

atriale, rezultate similare obţinându-se prin plasarea sondei de stimulare la 

nivelul fasciculului Bachmann, o bandă de ţesut muscular care conectează atriul 

drept cu atriul stâng 6 . 

O altă cale de resincronizare a atriilor o constituie stimularea simultană în 

două site-uri, cel mai adesea sondele fiind plasate la nivelul urechiuşei atriului 

drept şi în regiunea ostiumului sinusului coronar pentru activarea rapidă a atriului 

stâng. Eficienţa unei asemenea terapii a fost testată pe termen scurt, la pacienţi 

post-chirurgie coronariană, demonstrând o reducere semnificativă a incidenţei 

fibrilaţiei atriale postoperatorii 11 . Din punctul de vedere al cardiostimulării 

permanente, tehnica a fost studiată de Saksena şi colab. rezultatele iniţiale, 

deşi evaluând un număr limitat de pacienţi, părând promiţătoare 12,13 . Cu toate 

acestea, nu există încă suficiente argumente pentru a folosi stimularea atrială 

multisite ca şi monoterapie la pacienţii cu fibrilaţie atrială fără altă indicaţie de 

cardiostimulare. 

Ablaţia transcateter în tratamentul fibrilaţiei atriale 

Ablaţia transcateter reprezintă o procedură terapeutică bazată pe aplicarea 

de energie cu efect lezional asupra unor zone de miocard prin intermediul unui 

cateter indus percutan. Sursa de energie cea mai sigură şi cost-eficientă folosită la 

ora actuală o reprezintă curentul de radiofrecvenţă (RF), leziunea pe care acesta


o produce fiind de tip termic: căldura care ia naştere la interfaţa electrod-miocard 

determină deshidratare celulară, denaturarea proteinelor celulare şi necroză de 

coagulare 14 . 

Introdusă în anul 1982 de către Schneimann, ablaţia folosind curenţi de RF s-a 

impus în terapia fibrilaţiei atriale iniţial doar în controlul frecvenţei ventriculare 

la cazurile cu răspuns insuficient la agenţi farmacologici, prin ablaţia fasciculului 

His urmată de cardiostimulare permanentă. Ultimii ani însă au adus rezultate 

importante referitoare la posibilitatea terapiei curative a fibrilaţiei atriale prin 

tehnici de ablaţie transcateter. 

Ablaţia nodului atrioventricular 

Indicaţiile controlului frecvenţei ventriculare în fibrilaţia atrială prin întreruperea 

transcateter a conducerii atrioventriculare nu sunt încă clar codificate; 

în practică aceste indicaţii sunt apreciate raportat la alternativa controlului 

farmacologic al conducerii atrioventriculare, ambele abordări prezen tând atât 

avantaje, cât şi dezavantaje. Recomandările actuale indică ablaţia transcateter a 

nodului atrioventricular în situaţiile în care controlul farmacologic al răspunsului 

ventricular în fibrilaţia atrială este ineficient sau medicaţia antiaritmică nu este 

tolerată 15 . Candidaţii de elecţie pentru această procedură sunt reprezentaţi de 

pacienţii având patologie medicală asociată şi care prezintă afectarea funcţiei 

ventriculare, îndeosebi atunci când există elemente care să sugereze tahicardiomiopatia 

16,17 . O întrebare dificilă rămâne aceea de a preciza rolul ablaţiei de 

radio frecvenţă a nodului atrioventricular la populaţia mult mai largă cu fibrilaţie 

atrială minim simptomatică sub tratament medicamentos 18,19 . 

Procedura ablaţiei este relativ bine standardizată urmărindu-se ca leziu nea 

creeată să intereseze regiunea proximală a părţii compacte a nodului atrioventricu 

lar, situaţie în care după înteruperea conducerii atrioventriculare persistă un 

ritm de înlocuire joncţional suficient de activ, având originea probabil în porţiu 

nea proximală a fasciculului His. Această abordare urmăreşte să elimine 

dependenţa totală pe pacemaker, reducându-se eventualele riscuri în cazul 

unei pierderi incidentale a antrenamentului 20,21 (Figura 2). A fost propusă de 

asemenea o variantă de „modulare“ a conducerii atrioventriculare prin ablaţia 

selectivă efectuată la nivelul căii lente care, datorită perioadei refractare mai 

scurte, mediază răspunsul rapid în fibrilaţia atrială. Această abordare prezintă 

avantajul că elimină necesitatea cardiostimulării permanente fiind însă asociată 

cu o rată relativ mare de recurenţe şi adesea cu persistenţa simptomatologiei 

legate de răspunsul ventricular neregulat. Pe de altă parte, riscul mare de bloc 

atrioventricular nu recomandă această procedură la pacienţii cu contraindicaţie 

pentru stimularea permanentă 22,23 .


Evoluţia pacienţilor trataţi prin ablaţia nodului atrioventricular urmată de 

cardiostimulare permanentă a fost urmărită în mai multe studii, demonstrându-se 

că această alternativă permanentă îmbunătăţeşte semnificativ scorul simptomatic 

cardiac şi calitatea vieţii, fără a influenţa supravieţuirea pe termen mediu sau 

lung; ameliorarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng este de aşteptat atunci 

când exista o componentă de tahicardiomiopatie 24-26 . O întrebare importantă este 

însă dacă nu cumva beneficiul obţinut prin controlul frecvenţei ventriculare şi 

regularizarea ritmului cardiac este contrabalansat de dissincronismul contracţiei 

ventriculare indus de stimularea apicală ventriculară dreaptă, un studiu 

recent demonstrând beneficiul stimulării biventriculare postablaţie de nod atrioventricular 

în ameliorarea unor obiective ce ţin de capacitatea de efort a pacie n- 

tului 27 . 

Figura 2. Ablaţia nodului atrioventricular pentru controlul frecvenţei ventriculare în fibrilaţia 

atrială permanentă. Se remarcă deflexiunea hisiană (H) de pe cateterul de ablaţie (HBED). 

Iniţierea tirului de radiofrecvenţă (RF ON) este urmată de apariţa unui ritm joncţional accelerat 

şi imediat după aceea de instalarea blocului atrioventricular cu iniţierea stimulării temporare 

(cazuistică personală). 

Ablaţia liniară în fibrilaţia atrială 

Obiectivul ablaţiei lineare transcateter în tratamentul fibrilaţiei atriale este 

acela ca, după un principiu asemănător tehnicii chirurgicale a labirintului, 

leziunile produse să fragmenteze miocardul atrial în mai multe zone izolate, care 

nu mai sunt capabile să menţină stabilă aritmia.


Din punct de vedere electrofiziologic, realizarea unor linii continue de bloc 

este o condiţie obligatorie pentru succesul acestei proceduri, în plus acestea 

trebuind să fie conectate cu cel puţin o regiune de bloc anatomic, cum ar fi valve 

atrio ventriculare sau vene mari. Liniile incomplete de bloc permit în schimb 

o conducere lentă a excitaţiei, favorizând perpetuarea fibrilaţiei sau chiar 

apariţia de noi forme de aritmii reintrante. Din acest motiv, demonstrarea în 

timpul procedurii electrofiziologice a continuităţii leziunilor create reprezintă 

o problemă importantă, aceasta fiind un indicator al şansei de succes pe termen 

lung. Tehnicile uzuale de mapping endocardic permit evaluarea continuităţii 

leziunilor pe baza criteriilor clasice legate de analiza secvenţei de activare de-a 

lungul unor zone critice, analiza electrogramelor locale atriale şi a modificării 

electrocardiogramei de suprafaţă 28 . 

Din punct de vedere clinic, rezultatele pe termen lung ale ablaţiilor liniare 

sunt relativ puţin cunoscute, eficacitatea depinzând de extinderea liniilor de 

ablaţie în cele două atrii. Ablaţiile localizate numai la nivelul atriului drept 

determină o rată de succes cuprinsă după diverşi autori între 15-67%, la care se 

adaugă o serie de pacienţi cu ameliorare simptomatică, cu absenţa practic totală 

a complicaţiilor semnificative. Extinderea liniilor de ablaţie la nivelul atriului 

stâng măreşte substanţial eficienţa procedurii, crescând însă într-o manieră 

semnificativă şi ponderea complicaţiilor. Asocierea medicaţiei antiaritmice poate 

ameliora suplimentar rezultatele terapeutice obţinute în urma ablaţiei liniare 16 . 

În ultimii ani însă, pornind de la progresele recente în înţelegerea electrofiziologie 

fibrilaţiei atriale, cu demonstrarea rolului venelor pulmonare în mecanismul 

patogenetic al aritmiei, tehnica bazată pe ablaţii liniare la nivelul ambelor atrii a 

fost practic abandonată. 

Ablaţia focală în tratamentul fibrilaţiei atriale 

Deşi este în general acceptat că mecanismul fibrilaţiei atriale persistente 

este cel al reintrărilor atriale multiple, a fost demonstrat rolul activităţii unor 

focare atriale în iniţierea acestei aritmii, atât sub forma activităţii unui focar 

rapid ale cărui descărcări nu pot fi urmate de întreg miocardul atrial în raport 1:1, 

rezultând o dezorganizare a activării atriale, cât şi sub forma unor depolarizări 

premature care funcţionează ca şi trigger al aritmiei (Figura 3). Astfel de focare 

sunt localizate preferenţial la nivelul venelor pulmonare, putând fi însă găsite şi 

la nivelul sinusului coronar, joncţiunii dintre vena cavă superioară şi atriul drept 

sau în alte regiuni ale atriilor. 

În 1994 Haissaguerre descrie pentru prima dată posibilitatea tratamentului 

unor forme paroxistice de FA prin ablaţia selectivă a unor focare aritmogene 

responsabile de declanşarea acesteia 29 . Rezultatele obţinute de diferite centre în 

acest sens au fost încurajatoare; astfel Haissaguerre şi colab. obţin la un număr


de 45 de pacienţi trataţi prin ablaţia unuia sau mai multor focare localizate la 

nivelul venelor pulmonare o rată de succes de 62%, în timp ce în cazuistica 

publicată de Chen şi colab. la 79 de pacienţi, rata de succes este de 86,1% 30,31 . 

În ciuda entuziasmului iniţial, deşi s-a demonstrat rolul curativ în cazuri 

selecţionate, ablaţia focală are o rată de succes moderată în tratamentul fibrilaţiei 

atriale, eficacitatea ei fiind limitată de existenţa în multe cazuri a mai multor focare 

aritmogene, mappingul dificil al acestora datorită inducţiei intraprocedurale 

de aritmii complexe şi riscul de stenoză a venelor pulmonare care limitează 

cantitatea de energie care poate fi aplicată 32 . 

Figura 3. Activitatea unui focar atrial rapid localizat la nivelul venei pulmonare superioare drepte, 

evidenţiată la nivelul electrodului de ablaţie (ABL D) şi care pe electrograma de suprafaţă 

realizează aspectul de fibrilaţie atrială. Iniţierea tirului de radiofrecvenţă suprimă activitatea 

focarului determinând restabilirea ritmului sinusal (prin amabilitatea Prof.L.DeRoy, UCL Mont- 

Godinne). 

Pentru ameliorarea rezultatelor ablaţiei de radiofrecvenţă în suprimarea unor 

focare aritmogene localizate la nivelul venelor pulmonare s-a propus o procedură 

de izolare a venelor pulmonare prin ablaţia segmentală la nivelul ostiumului 

acestora 33 . Întrucât fibrele musculare care înconjoară venele pulmonare nu sunt 

prezente pe întreaga lor circumferinţă, s-a considerat că este suficientă o izolare 

segmentală a venelor pulmonare, prin aplicarea energiei de radiofrecvenţă doar 

la nivelul acelor porţiuni ale ostiumului unde fibrele musculare sunt prezente.


Aceste regiuni pot fi identificate prin prezenţa unor depolarizări de mare 

frecvenţă, prezentând foarte probabil potenţialele fibrelor musculare netede din 

venele pulmonare. Plasarea în ostiumul venei pulmonare a unui cateter care 

permite un mapping circular (Lasso) facilitează procedura de izolare electrică 

a venelor pulmonare. Se elimină astfel necesitatea unui mapping detaliat al 

focarului aritmogen, fiind suficientă doar precizarea venei pulmonare la nivelul 

căreia acesta are originea; dacă pe parcursul procedurii nu se pune în evidenţă 

nici o activitate ectopică se recurge la izolarea empirică a venelor pulmonare 

superioare, cea mai frecventă sursă a unei asemenea activităţi 34 . 

Folosind o asemenea abordare, diferitele centre de electrofiziologie raportează 

o rată de succes de 60-80% la pacienţii cu fibrilaţie atrială paroxistică. 

Izolarea circumferenţială a venelor pulmonare 

Terapiile bazate pe izolarea circumferenţială a venelor pulmonare s-au 

dezvoltat după recunoaşterea rolului complex al acestui teritoriu în mecanismul 

fibrilaţiei atriale. Dincolo de focarele aritmice având originea la nivelul venelor 

pulmonare, arhitectonica complexa a fibrelor musculare de la acest nivel constituie 

un substrat anatomic pentru perpetuarea reintrării; posibililitatea denervării 

regiunii prin aplicarea curentului de radiofrecvenţă a fost de asemenea luată în 

considerare (Figura 4). 

Figura 4. Reprezentare schematică a implicării teritoriului venelor pulmonare în mecansimele 

fibrilaţiei atriale (după Pappone 2002)


Faţă de ablaţia segmentală la nivelul venelor pulmonare, izolarea circumferenţială 

prezintă o serie de avantaje legate de faptul că atacă mecanisme multiple 

ale fibrilaţiei atriale, prezintă un risc mai scăzut de recurenţă a aritmiei, are 

aplicabilitate mai largă, chiar în fibrilaţia atrială permanentă, şi diminuează considerabil 

riscul de stenoză a venelor pulmonare. 

Izolarea circumferenţială a venelor pulmonare se realizează de obicei 

folosind sisteme de mapping electroanatomic bazate pe câmpuri magnetice 

(Carto, Biosense Webster). Acestea realizează o reconstrucţie tridimensională 

a secvenţei de activare a inimii cu precizarea punctelor în care s-au aplicat 

tirurile de radiofrecvenţă, permiţând urmărirea continuităţii liniilor de ablaţie 

efectuate în jurul venelor pulmonare (Figura 5). Timpul de iradiere este diminuat 

la durata poziţionării cateterului de mapping, prelungindu-se în schimb timpul 

global al procedurii; preţul mare de cost al sistemului trebuie luat de asemenea 

în considerare 35,36 . 

Figura 5. Liniile de ablaţie de radiofrecvenţă realizate pentru izolarea circumferenţială a venelor 

pulmonare înregistrate cu ajutorul sistemului Carto (Biosense Webster) (după Pappone 1999) 

Rezultatele raportate de diverse grupuri sunt încurajatoare, rămânând însă mai 

multe întrebări de ordin tehnic legate de necesitatea izolării complete a venelor 

pulmonare, anatomia liniilor de izolare, în ce măsură este nevoie adăugarea unor 

linii suplimentare de ablaţie faţă de cele care înconjoară venele pulmonare şi nu 

în ultimul rând care este mecanismul eficacităţii acestei abordări 37 . 

Analiza efectuată de grupul lui Pappone, cu urmărirea a 1171 de pacienţi 

trataţi fie prin ablaţie circumferenţială a venelor pulmonare, fie cu tratament 

farmacologic arată că terapia ablativă este capabilă să crească semnificativ 

proporţia pacienţilor liberi de evenimente adverse şi fără recidivă a aritmiei. 

Există însă şi numeroase critici ale acestei evaluări legate de neprecizarea 

criteriilor de selecţie a pacienţilor şi faptul că selecţia metodei terapeutice nu a 

fost randomizată 33 .


Abordări noi în ablaţia fibrilaţiei atriale 

Ameliorarea rezultatelor terapiei ablative în cura fibrilaţiei atriale este în 

continuare posibilă şi prin noi abordări devenite posibile datorită progresului 

tehnic din ultimii ani. 

Din punctul de vedere al modului de aplicare a energiei, una din alternativele 

promiţătoare o constituie perfuzarea continuă a unei soluţii saline la nivelul 

electrozilor distali ai cateterului (catetere „cool-tip“); ea permite aplicarea unei 

cantităţi mai mari de energie mai ales în zonele cu flux circulator redus posibil 

cu diminuarea riscului de formare de coaguli 16 . În ce priveşte sursele de energie, 

alături de varianta clasică a curentului de radiofrecvenţă, folosirea crioablaţiei 

prezintă o serie de avantaje legate de eliminarea formării de coaguli, ceea ce 

reduce riscul de accident vascular cerebral şi absenţa necrozei de coagulare 

la locul ablaţiei, care reduce riscul de pericardită, tamponadă sau stenoză de 

vene pulmonare. Rămâne, însă, de discutat posibilitatea crioablaţiei de a crea 

leziuni durabile pe termen lung, fiind necesare mai multe studii în acest sens.38 

Ultrasunetele au fost propuse ca o modalitate de a crea leziuni circulare în ostiumul 

venelor pulmonare cu ajutorul unui cateter de construcţie specială. Dincolo de 

caracterul redundant al leziunilor este descris însă şi un risc de leziune a nervului 

frenic 39 . 

Figura 6. Prezentarea schematică principalelor proceduri ablative înteresând teritoriul venelor 

pulmonare. 

Din punctul de vedere al posibilităţii de reperare a siturilor de ablaţie, 

ecografia intracardiacă este frecvent utilizată ca şi tehnică menită să faciliteze 

poziţionarea cateterului de ablaţie. Sistemele de mapping tridimensional sunt 

deja capabile să importe imagini CT sau RMN pentru o mai precisă poziţionare 

a cateterelor la nivelul venelor pulmonare 37 . Recent, utilizarea unui sistem de 

ghidare magnetică (Niobe, Stereotaxis) permite manipularea de la distanţă


a cateterelor, cu o poziţionare simplă şi sigură la nivelul locului de ablaţie 

demonstrată la serii mici de pacienţi 40 . 

Riscuri şi complicaţii ale terapiei ablative în fibrilaţia atrială 

Tehnicile ablative folosite în tratamentul fibrilaţiei atriale nu sunt total lipsite 

de riscuri. Necesitatea plasării intracardiace de catetere multiple, a puncţiei 

transseptale pentru abordarea atriului stâng, expunerea prelungită la radiaţii sunt 

riscurile clasice ale unei proceduri de electrofiziologie intervenţională. La aceasta 

se adaugă complicaţii specifice cum ar fi stenoza venelor pulmonare, îndeosebi 

după ablaţia segmentară la acest nivel, fistula atrio-esofagiană, pareza de nerv 

frenic, îndeosebi după ablaţia venei pulmonare superioare drepte. Tamponada 

pericardică şi riscul de accident vascular cerebral sunt complicaţii mai frecvente 

la aceste tehnici decât în cazul altor proceduri ablative. Tahicardia şi flutterul 

atrial stâng pot fi considerate atât ca eşec al procedurii cât şi ca şi complicaţie 

proaritmică determinată de linii incomplete de bloc. Urmărirea incidenţei acestor 

complicaţii prin intermediul unui registru internaţional arată că rata complicaţiilor 

severe este relativ scăzută, dar merită totuşi precizat ca aceasta este valabilă 

pentru echipe cu experienţă importantă în acest domeniu 41 . 

Figura 7. Reprezentare schematică a diverselor proceduri de tratament chirurgical a fibrilaţiei 

atriale. A. Procedura de izolare a atriului stâng B. Tehnica coridorului. C. Tehnica labirintului 

(după Cox 1991). 

Chirurgia în tratamentul fibrilaţiei atriale 

Tratamentul chirurgical al fibrilaţiei atriale este aplicabil la pacienţii supuşi 

chirurgiei cardiace pe cord deschis, situaţie în care procedura nu modifică 

semnificativ morbiditatea şi mortalitatea actului chirurgical. Dimpotrivă, la 

pacienţii care nu prezintă altă indicaţie chirurgicală, abordarea de această 

manieră a fibrilaţiei atriale nu este o opţiune atractivă datorită riscului operator 

şi convalescenţei prelungite după chirurgia cardiacă 32 .


Primele încercări de terapie chirurgicală a fibrilaţiei atriale datează din 1980 

şi constau în procedura de izolare a atriului stâng. Această procedură elimină 

două din detrimentele fibrilaţiei atriale: ritmul neregulat şi hemodinamica 

compromisă. Izolarea chirurgicală a atriului stâng de atriul remanent permite 

nodului sinusal să îşi reia activitatea normală şi să preia conducerea ventriculară 

prin nodul atrioventricular şi fasciculul His. De asemenea, atriul drept şi 

ventriculul drept funcţionează sincron, ejecţia ventriculului drept e normală, iar 

sângele ajuns la ventriculul stâng prin vasele pulmonare determină adaptarea 

acestuia prin intermediul volumului end-diastolic. Cu toate acestea, procedura 

de izolare a atriului stâng nu reduce semnificativ riscul tromboembolic, cavitatea 

izolată continuând să fibrileze 42,43 . În 1985, Guiraudon introduce procedura 

coridorului care implică crearea unei porţiuni izolate de muşchi care conectează 

nodul sinusal cu cel atrioventricular. Teoretic, procedura coridorului asigură 

nodului sinusal posibilitatea de a conduce activitatea atrială prin intermediul 

nodului atrioventricular şi a fasciculului His asigurând un ritm ventricular 

normal. Această tehnică are însă ca rezultat izolarea respectivului coridor de 

ambele atrii şi a masei miocardice atriale de ventriculul respectiv. Astfel este 

imposibilă sincronizarea atrioventriculară atât dreaptă cât şi stângă, este pierdută 

sistola atrială, iar hemodinamica cardiacă nu e restabilită complet. Deoarece atriul 

continuă să fibrileze, pacientul rămâne vulnerabil la dezvoltarea de fenomene 

tromboembolice, putându-se spune că această procedură prezintă rezultate 

similare ablaţiei electrice transcateter a fasciculului His 44 . 

La ora actuală, cel mai bun procedeu chirurgical aplicat în fibrilaţia atrială 

pare a fi metoda labirintului (Maze) propusă de Cox şi colab. Tehnica chirurgicală 

urmăreşte ca, în conformitate cu anatomia tridimensională a atriului, să se 

realizeze un „labirint electric“ care prin distrugerea tuturor circuitelor potenţiale 

de reintrare să permită impulsurilor generate de nodul sinusal să ajungă la 

ventriculi prin intermediul ambelor atrii, tot miocardul atrial fiind astfel activat. 

Pentru ameliorarea rezultatelor şi simplificarea tehnicii, autorii modifică de două 

ori procedura. În varianta Cox-Maze III, tehnica pare a da rezultate în 80-90% din 

cazuri, eliminarea fibrilaţiei reducând considerabil riscul embolic; rezultatele pe 

termen lung sunt în curs de evaluare. Complicaţiile procedurii sunt reprezentate 

de retenţia masivă de fluide, posibile datorită pierderii capacităţii de secreţie a 

hormonului natriuretic atrial şi disfuncţiei de nod sinusal, care uneori impune 

cardiostimulare permanentă 42,43 . 

Bazat pe progresele recente în înţelegerea rolului venelor pulmonare în 

fibrilaţia atrială, reproducerea în sala de operaţie, cu ajutorul unor sisteme 

speciale, a tehnicii de izolare circumferenţială a venelor pulmonare devine din 

ce în ce mai răspândită. Avantajul abordării chirurgicale stă în realizarea la


vedere a leziunilor, asigurând atât continuitatea liniilor de bloc cât şi scurtarea 

timpului procedural. Utilizarea chirurgiei minim invazive cu ghidaj endoscopic 

creează de asemenea în ultimii ani o nouă perspectivă în tratamentul chirurgical 

al fibrilaţiei atriale 45 . 

Bibliografie 

1. Daubert JC, Mabo P: Atrial pacing for the prevention of postoperative atrial fibrillation: 

how and where to pace J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1423-1427. 

2. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, et al. ACC/AHA/NASPE 2003 guidelines update 

for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: a report of the 

American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice 

Guidelines. Circulation 2002; 106: 2145-2161. 

3. Connolly SJ, Kerr CR, Gent M, et al. Effects of physiologic pacing versus ventricular 

pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 2000; 

342: 1385-1391. 

4. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Long term follow-up of patients from 

a randomized trial of atrial versus ventricular pacing for sick sinus syndrome. Lancet 

1997; 350: 1210-1216. 

5. Lamas GA, Orav J, Stambler BS, et al. Quality of life and clinical outcomes in eledery 

patients treated with ventricular pacing compared with adual-chamber pacing. N Engl J 

Med 1998; 338: 1097-1104. 

6. Cooper JM, Katcher MS, Orlov MV: Implantable devices for the treatment of atrial 

fibrillation. N Engl J Med 2002; 346: 2062-2068. 

7. Gillis AM, Wyse DG, Connolly SJ, et al. Atrial pacing periablation for prevention of 

paroxymal atrial fibrillation. Circulation 1999; 99: 2553-2558. 

8. Blommaert D, Gonzales M, Mucumbitsi J, et al. Effective preventionof atrial fibrillation 

by continous atrial overdrive pacing after coronary artery bypass surgery. J Am Coll 

Cardiol 2006; 36: 1411-1415. 

9. Lee MA, Weachter R, Pollak S: The effect of atrial pacing therapies on atrial 

tachyarrhythmia burden and frequency: results of a randomized trial in patients with 

bradycardia and atrial tachyarrhythmias . J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1926-1932. 

10. Hugl B, Israel CW, Unterberg C, et al. Incremental programming of atrial anti-tachycardia 

pacing therapies in bradycardia-indicated patients: effects on therapy efficacy and atrial 

tachyarrhythmia burden. Europace 2003; 5: 403-409. 

11. Daoud EG, Snow R, Hummel JD: Temporary atrial epicardial pacing as prophylaxis 

against atrial fibrillation after heart surgery: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 

2003; 14: 127-132. 

12. Saksena S, Delfaut P, Prakash A, et al. Multisite electrode pacing for prevention of atrial 

fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: S155-62. 

13. Saksena S, Prakash A, Ziegler P: Improved suppression of recurrent atrial fibrillation 

with dual-site right atrial pacing and antiarrhythmic drug therapy. J Am Coll Cardiol 

2002; 40: 1140-1150. 

14. Haines DE: The biophysiscs and pathophysiology of lesion formation during 

radiofrequency catheter ablation. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 

Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: 

W.B.Saunders Company, 1995; 1442-1452.


15. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management 

of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923. 

16. Cannom DS: Atrial fibrillation: nonpharmacologic approaches. Am J Cardiol 2000; 85: 

25D-35D. 

17. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control versus 

rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 

2002; 347: 1834-1840. 

18. Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay N, et al. Clinical outcomes after ablation and pacing 

therapy for atrial fibrillation. A meta-analysis.. Circulation 2000; 101: 1138-1144. 

19. Weerasooriya R, Davis M, Powel A, et al. The Australian Intervention Randomized 

Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003; 41: 

1697-1702. 

20. Jazayeri MR, Deshpande S, Dhala A, et al. Transcatheter mapping and radiofrequency 

ablation of cardiac arrhythmias. Curr Probl Cardiol 1994; 19: 360-362. 

21. Kalman JM, Scheinman MM: Radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation. 

Cardiology Clinics 1997; 15: 721-738. 

22. Della Bella P, Carbucicchio C, Tondo C, et al. Modulation of atrioventricular conduction 

by ablation of the “slow” atrioventricular node pathway in patients with drug-refractory 

atrial fibrillation or flutter. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 39-46. 

23. Bonso A, Themistoclakis S, Gasparini G, et al. AV junction modification for atrial 

fibrillatin: which end points . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer 

Verlag, 1998; 58-65. 

24. Kay GN, Ellenbogen KA, Giudici M, et al. The Ablate and Pace Trial: a prospective 

study of catheter ablation of the AV conduction system and permanent pacemaker 

implantation for treatment of atrial fibrillation.. J Interv Card Electrophysiol 1998; 2: 

121-135. 

25. Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L, et al. Assessment of atrioventricular junction 

ablation and VVIR pacemaker versus pharmacological treatment in patients with heart 

failure and chronic atrial fibrillation: a randomized, controlled study.. Circulation 1998; 

98: 953-960. 

26. Ozcan C, Jahangir A, Friedman PL, et al. Long-term survival after ablation of the 

atrioventricular node and implantation of a pacemaker in patients with atrial fibrillation. 

N Engl J Med 2001; 344: 1043-1051. 

27. Rahul D, Emile D, Christopher F, et al. The PAVE trial: the first prospective randomized 

study evaluating BV pacing after ablate and pace therapy.. American College of 

Cardiology, 54rd Annual Scientific Session 2004; 

28. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation: clinical 

electrophysiology of linear lesions. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 

Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2000; 994-1008. 

29. Haissaguerre M, Marcus F, Fischer B, et al. Radiofrequency catheter ablation in unusual 

mechanisms of atrial fibrillation: report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol 

1994; 5: 743-751. 

30. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by 

ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666. 

31. Chen SA, Hsieh MH, Tai CT, et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats 

originating in the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacological 

reponses and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999; 100: 1879-1886.


32. Scheinman MM, Morady F: Nonpharmacologic approaches to atrial fibrillation. 

Circulation 2001; 103: 2120-2125. 

33. Pappone C, Rosanio S, Augello G, et al. Mortality, morbidity, and quality of life 

after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a 

controlled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 185-197. 

34. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation: where 

are we now and where are we going . In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: 


35. Ernst S, Schloter M, Ouyang F, et al. Modification of the substrate for maintenance 

of idiopathic human atrial fibrillation: efficacy of radiofrequency ablation using 

nonfluoroscopic catheter guidance. Circulation 1999; 100: 2085-2092. 

36. Pappone C, Oreto G, Lamberti F, et al. Catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation 

using a 3D mapping system. Circulation 1999; 100: 1203-1208. 

37. Marine JE, Dong J, Calkins H: Catheter ablation therapy for atrial fibrillation. Prog 

Cardiovasc Dis 2005; 48: 178-192. 

38. Frideman PL: Catheher cryoablation of cardiac arrhythmias. Curr Opin Cardiol 2005; 

20: 48-54. 

39. Natale A, Pisano E, Shewcik J, et al. First human experience with pulmonary vein 

isolation using a trough-the-balloon circumferential ultrasound ablation system for 

recurrent atrial fibrillation. Circulation 2000; 102: 1879-1882. 

40. Pappone C, Vicedomini G, Manguso F, et al. Robotic magnetic navigation for atrial 

fibrillation ablation. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1390-1400. 

41. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. A worldwide survey on the methods, efficacy 

and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation. Circulation 2005; 111: 1100- 

1105. 

42. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, et al. Operations for atrial fibrillation. Clin Cardiol 

1991; 14: 827-834. 

43. Ferguson TB, Jr., Cox JL: Surgery for atrial fibrillation. In: Cardiac Electrophysiology: 

From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, 

Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 1563-1576. 

44. Guiraudon GM, Klein GJ, Yee R: Supraventricular tachycardias: the role of surgery. 

Pacing Clin Electrophysiol 1993; 16: 658-670. 

45. Gilinov MA, Wolf RK: Surgical ablation of atrial fibrillation. Prog Cardiovasc Dis 2005; 

48: 169-177.


CARDIOLOGIE DE URGENŢĂ


NOI ABORDĂRI CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN 

INSUFICIENŢA CARDIACĂ ACUTĂ 

Dan Burghină*, Călin Homorodean**, Dan Mircea Olinic**, Alexandru Nechita***, 

Cristina Maria Spînu***, Antoniu Petriş****, Angela Sandu*****, Gabriel Tatu- 

Chiţoiu*****, Diana Zamfir***** 

* Clinica Medicală I, Spitalul Municipal de Urgenţă, Timişoara 

** Secţia de Cardiologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Cluj 

*** Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgenţă „Sfântul Pantelimon“, Bucureşti 

**** Clinica I Medicală Cardiologică „C. I. Negoiţă“, Iaşi 

***** Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgenţă „Floreasca“, Bucureşti 

Insuficienţa cardiacă acută – o realitate ignorată ! 

Insuficienţa cardiacă acută de la ghid şi registre la practica de zi cu zi 

BNP şi NT-proBNP în diagnosticul şi tratamentul insuficienţei cardiace acute 

Nesiritide în tratamentul insuficienţei cardiace acute 

Alte abordări terapeutice în insuficienţa cardiacă acută 

Levosimendan în insuficienţa cardiacă acută 

Revascularizaţia miocardică în şocul cardiogen din IMA 

Insuficienţa cardiacă acută – o realitate ignorată ! 

Gabriel Tatu - Chiţoiu 

Insuficienţa cardiacă acută (ICA) este una dintre urgenţele cu care ne 

confruntăm din ce în ce mai frecvent în departamentele de urgenţă şi de 

cardiologie. Această particularitate este uşor de înţeles în contextul, pe de o 

parte, al îmbătrânirii populaţiei, iar pe de altă parte, al ameliorării prognosticului 

infarctului miocardic acut 1,2 . Prognosticul pacienţilor cu ICA este unul extrem de 

sever, riscul estimat de deces sau re-internare în primele 60 de zile care urmează 

unui astfel de episod variind între 30% şi 60%, în funcţie de caracteristicile 

populaţiei studiate 2,3 . Mortalitatea devine extrem de mare atunci când substratul 

disfuncţiei cardiace este reprezentat de infarctul miocardic acut (aproximativ 

30% la sfârşitul unui an de la debutul infarctului) 4 . 

În aceste condiţii poate apărea surprinzătoare – la o primă vedere – preocuparea 

ştiinţifică redusă pentru ICA, subliniată în ultimii ani, pornindu-se de la progresul 

relativ redus în dezvoltarea de noi metode şi strategii terapeutice, a numărului 

mic de trialuri placebo controlate şi absenţa – până în anul 2005 – a unui ghid 

specific de diagnostic şi tratament 1 . 

Totuşi, la o analiză mai atentă, ICA nu mai apare in postura de „cenuşăreasă“ 

a cercetării în insuficienţa cardiacă – aşa cum a fost denumită de Faiez Zannand 5 . 

Această condiţie clinică – definită ca instalarea rapidă a semnelor şi simptomelor

216 / Grupul de lucru de Cardiologie de urgenţă 

revelatoare de disfuncţie cardiacă – nu este, de fapt, o entitate de sine stătătoare, 

ci una dintre formele de manifestare ale unei alte urgenţe, fie cardiacă fie 

extracardiacă (Tabelul 1). În spatele fiecăreia dintre acestea – sindroamele 

coronariene acute, criza hipertensivă, aritmiile cardiace, valvulopatiile etc. – se 

află un şir lung de studii stiinţifice care au condus la cunoasterea din ce în ce 

mai amănunţită a bolii cardiace respective şi a modului în care aceasta conduce 

spre insuficienţa cardiacă – cronică, acutizata sau acută. De aici şi indicaţiile de 

tratament – medical, intervenţional sau chirurgical – specifice fiecărei maladii şi 

prezentate în detaliu la capitolele respective. Ceea ce a lipsit până în prezent a 

fost, cred, sistematizarea unei priviri integrative a ICA cu sublinierea nuanţelor 

de terapie specifice unuia sau altuia dintre substraturile care precipită apariţia 

disfuncţiei contractile acute. O primă incercare în acest sens o reprezintă primul 

Ghid de diagnostic şi tratament al ICA 1 . Nu este in intenţia noastră, a Grupului 

de lucru pentru Cardiologie de Urgenţă al Societăţii Romane de Cardiologie de a 

detalia acest ghid, aflat la îndemîna oricui. Totuşi, nu putem sa nu ne exprimam 

surpriza de a nu fi găsit, pe de o parte, trombembolismul pulmonar şi bradiaritmiile 

între factorii precipitanţi ai ICA enumeraţi în Tabelul 1 al acestui ghid 1 . Pe de altă 

parte, apare forţată introducerea fibrilaţiei ventriculare în această lista (această 

aritmie inducînd, mai degrabă, stop cardiac/moarte subită). 

Tabelul 1. Cauze şi factori precipitanţi de insuficienţă cardiacă acută (modificat după 1 ). 

1. Agravarea bruscă a unei insuficienţe cardiace cronice pre-existente. 

2. Sindroame coronariene acute: 

a. infarct miocardic acut/angină instabilă, cu interesarea unei arii mari de miocard. 

b. complicaţii mecanice ale infarctului miocardic acut. 

c. infarctul de ventricul drept. 

3. Criza hipertensivă. 

4. Tahiaritmii acute (tahicardia ventriculară susţinută, fibrilaţia atrială, flutterul atrial si alte tahicardii 

supraventriculare). 

5. Bradiaritmii acute (bradicardia sinusală severă, blocurile sino-atriale persistente, blocul atrioventricular 

de grad înalt/complet). 

6. Regurgitări valvulare (acute, pe aparat valvular indemn sau leziuni suplimentare ale unui aparat 

valvular anterior afectat). 

7. Stenoze valvulare severe. 

8. Miocardita acută severă. 

9. Tamponada pericardică. 

10. Disectia de aortă. 

11. Trombembolismul pulmonar. 

12. Cardiomiopatia post-partum. 

13. Factori precipitanţi non-cardiaci: 

a. necomplianţa la tratament. 

b. supraîncarcarea de volum. 

c. infecţiile (în particular pneumoniile şi septicemiile). 

d. injurii cerebrale severe.


e. intervenţii chirurgicale majore. 

f. insuficienţa renală. 

g. astmul bronşic. 

h. supradozajul medicamentos. 

i. abuzul de etanol. 

j. feocromocitomul. 

14. Sindroame de debit cardiac crescut: 

a. şunturile arterio-venoase. 

b. tireotoxicoza. 

c. anemia 

d. septicemia 

N.B. 1. Trombembolismul pulmonar şi bradiaritmiile acute (entităţi incluse în tabel cu litere italice) nu figurează pe lista factorilor 

precipitanţi ai ICA menţionaţi de Ghidul Societaţii Europene de Cardiologie 1 . 2. În tabel nu apare fibrilaţia ventriculară prezentată în 

Ghidul menţionat drept unul dintre factorii precipitanţi de ICA. 

Există mai multe încercări de clasificare a insuficienţei cardiace acute. Una 

dintre acestea aparţine şi Ghidului European pentru ICA ( ). 

Tabelul 2. Condiţii de prezentare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă acută in conformitate cu 

Ghidul Societăţii Europene de Cardiologie 1 . 

1. Insuficienţa cardiacă acută decompensată (de novo sau ca decompensare a unei insuficienţe cardiace 

cronice) cu semne şi simptome de ICA care sunt blânde şi nu îndeplinesc criteriile pentru şoc 

cardiogen, edem pulmonar acut sau criză hipertensivă. 

2. Insuficienţa cardiacă acută hipertensivă: semne şi simptome de insuficienţă cardiacă care sunt 

acompaniate de creşterea presiunii arteriale, dar cu funcţia ventriculului stîng relativ prezervată şi cu 

aspect radiologic compatibil cu edemul pulmonar acut. 

3. Edemul pulmonar acut (confirmat radiologic) acompaniat de disfuncţie respiratorie severa, cu raluri 

pulmonare diseminate şi ortopnee, cu saturaţia de O 2


al doilea rînd clasificarea se străduieşte să detaşeze o situaţie concretă – criza 

hipertensivă – de alte situaţii (nedefinite) care pot conduce la edem pulmonar 

acut. În al treilea rând, ICA secundară hipertensiunii arteriale pare ciudat definită: 

insuficienţă cardiacă cu funcţie ventriculară stângă relativ () păstrată, dar cu 

tablou clinic de edem pulmonar acut (!). Probabil autorii au încercat să sugereze 

cazul particular de disfuncţie diastolică acută în context de puseu hipertensiv pe 

un cord cu funcţie sistolică prezervată. În al patrulea rând, „amestecarea“ şocului 

septic între situaţiile de ICA cu debit crescut poate stârnii confuzii şi nedumeriri, 

prabuşirea hemodinamică din şocul septic având (în afara situaţiei paticulare de 

miocardită/endocardită septică) alt mecanism (vasodilataţie periferică marcată, 

care conduce la debit cardiac scăzut în raport cu patul vascular) decât cel întâlnit 

în context de sindrom hiperdinamic (debit cardiac crescut care conduce la supraîncărcare 

volemică a ventriculului stâng). 

Mai utilă pentru practician, în special pentru cel care îsi desfasoară activitatea 

în Departamente de urgenţa sau în Unităţile de Supraveghere a Coronarienilor, 

pare a fi clasificarea clinică Killip, descrisă la pacienţii cu infarct miocardic acut 

cu supradenivelare de segment ST 6 . Această clasificare ar putea fi, însă, folosită 

cu uşurinţă şi la pacienţii cu ICA de novo de altă etiologie 1 . Clasificarea Killip 

ne sugerează severitatea disfuncţiei sistolice de ventricul stâng prin înregistrarea 

zgomotului 3 şi a gradului de hipertensiune pulmonară secundară acestei disfuncţii, 

sugerat de nivelul de extindere al ralurilor pulmonare (pentru clasele II şi III) 

şi de prezenţa, sau nu, a semnelor de şoc cardiogen (pentru clasa IV). Alături 

de clasificarea Killip, se înscrie clasificarea clinică şi hemodinamică Forrester, 

utilizată tot la pacienţii cu infarct miocardic acut, care se bazează pe surprinderea 

consecinţelor retrograde ale disfuncţiei cardiace (congestia pulmonară) şi a celor 

anterograde (semne de vasoconstricţie periferică cu expresia cutanată şi renală 

corespunzătoare), dar care cuantifică gradul de disfuncţie prin determinarea 

indexului cardiac şi a presiunii capilare pulmonare 7 . Clasificarea Forrester se 

suprapune, până la un punct, peste clasificarea Killip dar specifică, în plus, şi o 

situaţie hemodinamică (hipovolemia) pe care clasificarea Killip nu o acopera. 

Acestor două clasificări li se adaugă şi o a treia, descrisă ca sugerînd „severitatea 

clinică“ 8 (ne întrebăm dacă celelalte două clasificări, Killip şi Forrester sugerează 

altceva...). Aceasta clasificare a fost propusă în urma supravegherii pacienţilor 

cu cardiomiopatii şi cuprinde, şi ea, patru clase: 

1. Clasa I (grupul A – “warm and dry”) 

2. Clasa II (grupul B - “warm and wet”) 

3. Clasa III (grupul C – “cold and dry”) 

4. Clasa IV (grupul D – “cold and wet”)


La o analiză mai atentă se poate face o relativă corelaţie între această 

clasificare şi clasificarea Killip. Astfel, clasele I, II şi IV corespund claselor Killip 

I, II şi, respectiv, IV în timp ce aspectul sugerat de clasa III poate fi întâlnit în 

insuficienţa cardiacă predominent dreaptă, apărută fie în evoluţia tardivă a unei 

insuficienţe cardiace iniţial stângi, fie ca rezultat al unei disfuncţii de ventricul 

drept de altă cauză (trombembolism pulmonar, tamponadă pericardică), fie pur 

şi simplu ca rezultat al unei hipovolemii severe. 

Dincolo de aceste clasificari, o ICA înseamnă o deteriorare hemodinamică 

bruscă, fie prin alterarea funcţiei sistolice/diastolice a ventriculului stâng, fie a 

celui drept, fie al amândoura, cu consecinţe retrograde (hipertensiune pulmonară 

de severitate variabilă/insuficienţă cardiacă dreaptă) şi/sau anterograde (vasocons 

tricţie periferică, centralizarea circulaţiei, hipoperfuzie renală). Starea hemodinamică 

a pacientului poate fi evaluată rapid pe seama unor parametri clinici usor 

de evaluat, aşa cum încercam şi noi sa o facem, în practica de fiecare zi a Unităţii 

de Supraveghere a Coronarienilor din Secţia de Cardiologie a Spitalulului de 

Urgenţă „Floreasca“, Bucureşti, în conformitate cu sinteza prezentată în Tabelul 3, 

sinteză care imaginează, credem noi, toate situaţiile clinice descrise mai sus în 

cele trei clasificări. 

Tabelul 3. O sistematizare a stărilor hemodinamice care pot fi întâlnite în practică 

TA AV Tegumente Raluri Jugulare Diureza 

Normodinamic N N N – N N 

↑ ↑ 

Hiperdinamic (>140) (>90) N ± N / ↑ N 

↓ ↓ 

Hipertonie vagală (


sistolică/diastolică acută, în al treilea rând, o evaluare rapidă a severităţii acestei 

disfuncţii (în practica de fiecare zi, ordinea acestor trei verigi este, nu de puţine 

ori, inversă), iar în al patrulea rând, recunoaşterea patologiei asociate. Cu alte 

cuvinte, un diagnostic complet trebuie să menţioneze boala de bază, factorii 

precipitanţi, forma clinică a insuficienţei cardiace şi bolile asociate. Integrarea 

incompletă a unui astfel de caz poate duce la erori terapeutice (cum ar fi 

administrarea de diuretice la un pacient cu infarct acut de ventricul drept sau cu 

tamponadă cardiacă sau administrarea de digitală unui pacient cu stenoză aortică 

strânsă complicată cu edem pulmonar acut). 

Bibliografie 

1. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Joundeau G et al. 

Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure – full text. Eur J Cardiol 

2005; 26:384 - 416. 

2. Ghali JK, Cooper R, Ford E. Trends in hospitalization rates for heart failure in the 

United States, 1973 – 1986. vidence for increasing population prevalence. Arch Intern 

Med, 1990; 150:769 – 773. 

3. Stewart S, McIntyre K, MacLeod MM, Bailey AE, Capewell S, McMurray JJ. Trends in 

hospitalization for heart failure in Scotland, 1990 -1996. An epidemic that has reached 

its peak Eur Heart J 2001; 22:209 – 217. 

4. Felker GM, Adams KF Jr, Kronstam MA, O’Connor CM, Gheorghiade M. The problem 

of decompensated heart failure: nomenclature, classification, and risk stratification. Am 

Heart J 2003; 145:518 – 525. 

5. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research. 

Eur Heart Jl Supplement B April 2005;7 

6. Killip T III, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in an coronary care unit. A 

two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20:457 – 464. 

7. Forrester JS, Diamond GA, Swan HJ. Correlative classification of clinical and 

hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1977;39:137 

– 145. 

8. Nohria A TS, Fang JC, Lewis EF, Jarcho JA, Mudge GH, Stevenson LW. Clinical 

assessment identifies hemodynamic profiles that predicts outcomes in patients admitted 

with heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1797 – 1804. 

Insuficienţa cardiacă acută, de la ghid şi registre la practica 

de zi cu zi 

Alexandru Nechita 

Insuficienţa cardiacă acută (ICA) este un vechi concept clinic care a fost 

sistematizat recent în ghidul Societăţii Europene de Cardiologie. Sindromul 

de insuficienţă cardiacă acută presupune dezvoltarea rapidă a semnelor şi


simptomelor de insuficienţă cardiacă, la un pacient cu sau fără boală cardiacă 

preexistentă 1 . 

Dacă insuficienţa cardiacă cronică a fost recunoscută ca o problemă majoră 

de sănătate publică şi a determinat dezvoltarea cerecetării în domeniu, ICA a 

reprezentat un domeniu de interes scăzut până la apariţia de noi agenţi farmacologici 

adresaţi acestei condiţii clinice 2 . Un număr de peste 10 milioane de 

locuitori sunt afectaţi de insuficienţa cardiacă în ţările membre ale Societăţii 

Europene de Cardiologie. Numărul de internări pentru ICA îl depăşeşte pe 

cel determinat de infarctul miocardic acut, iar din totalul costurilor îngrijirii 

pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cea mai mare pondere o au internările 

determinate acutizarea acesteia 3 . 

Creşterea interesului pentru studierea ICA, înregistrată în ultimii 5 ani, a 

determinat acumularea unui volum important de date ştiinţifice. Acestea provin 

din registre, trialuri clinice şi studii mici uni- sau multicentrice.Dacă trialurile 

au înrolat pacienţi ale căror caracteristici de bază au fost selecţionate prin 

protocol,iar studiile mici sunt influenţate de caracteristicile regionale, registrele 

cuprind o populaţie largă, iar datele obţinute se apropie cel mai mult de viaţa 

reală 3 . Scopul acestor registre este de a descrie caracteristicile demografice şi 

clinice ale pacienţilor cu ICA, de a caracteriza abordarea terapeutică curentă şi 

de a ajuta direct la creşterea standardului terapeutic prin identificarea metodelor 

care se asociază cu ameliorarea netă a prognosticului. 

Cea mare bază de date privind pacienţii cu ICA este reprezentată de 

registrul american ADHERE. Un demers european, de mai mici dimensiuni este 

reprezentat de Euro Heart Survey II (EHS II), care îşi propune înrolarea a peste 

5000 de pacienţi 4,5 . 

Registrul ADHERE a colectat date din peste 275 de centre americane, în 

perioada 2001-2003, cuprinzând un număr de 105 388 episoade-pacient de ICA. 

Rezultatele publicate au permis înţelegerea mai corectă a profilului pacienţilor 

cu insuficienţă cardiacă acută şi au identificat mai precis parametrii clinici şi 

paraclinici asociaţi cu un prognostic prost 4 . În timp ce vârsta medie a pacienţilor 

incluşi în trialurile clinice a fost de 50-60 ani iar 70-80% dintre pacienţi au fost de 

sex masculin, în registrul ADHERE vârsta medie a fost de 75 ani, iar în populaţia 

EHS-II a fost de 70,5 ani. Proporţia femeilor a fost de 40% în registrul european, 

faţă de 52% în registrul ADHERE şi de 52,9% pe o cazuistică de 592 pacienţi cu 

ICA a Clinicii de Medicină Internă şi Cardiologie „Sfântul Pantelimon“ 4,6-11 . 

Cardiopatia ischemică are o incidenţă ridicată cu 57% în registrul American 

şi 54,3% în cel European. Există diferenţe între procentul de pacienţi cu infarct 

de miocard în antecedente, care este de 31% în America faţă de 64,2% în Europa 

şi 26,5% în datele noastre. Hipertensiunea arterială are o incidenţă de circa


60-70%, iar bolile valvulare sunt întâlnite la 23% dintre pacienţii americani şi 

32,4% dintre cei europeni. Fibrilaţia atrială apare în antecedente la circa 30% 

dintre pacienţi în ambele registre, în timp ce insuficienţa renală este întâlnită 

la 30% dintre pacienţii americani şi doar la 16% dintre cei europeni. Reţinem 

că 20% dintre pacienţii din registrul ADHERE aveau implantat un pacemaker 

sau un defibrilator implantabil, iar în registrul european ponderea celor cu 

ICD a fost de numai 5,8% 4-6,8,9,12 . O altă afecţiune cu incidenţă ridicată a fost 

diabetul zaharat (44% în registrul american şi, respectiv, 32% în cel european). 

Anemia, bronhopneumopatia obstructivă cronică, accidentul vascular cerebral 

şi afecţiunile tiroidei sunt întâlnite în procente ridicate la pacienţii cu ICA. În 

registrul european, insuficienţa mitrală a fost întâlnită în 23% din cazuri, urmată 

de regurgitaţia tricuspidiană în 11% şi stenoza aortică în 9%, în timp ce stenoza 

mitrală a avut o incidenţă scăzută + 4% (mai ridicată la femei – 9%). În seria 

noastră am întâlnit insuficienţa mitrală severă la 31,6% din cazuri 4-6,12 . 

În registrul european ICA de novo a fost prezentă în 40% din cazuri comparativ 

cu 44% incidenţa înregistrată într-un registru italian de peste 2000 cazuri, 28% 

în seria lui Rudiger, 24,5% într-un studiu regional din SUA şi 26,4% în seria 

noastră 7-9,13 . 

În registrul european, sindroamele coronariene acute ocupă primul loc între 

cauzele de decompensare a insuficienţei cardiace cu 31%, iar 12,4% dintre pacienţi 

au avut infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Registrul 

ADHERE consemnează o incidenţă de doar 4% a sindroamelor coronariene 

acute. Necomplianţa terapeutică a ocupat locul doi ca factor precipitant în EHS 

II cu 21,7%; noi am găsit acest factor precipitant cu o incidenţă de 34,1%, dar 

am exclus din analiză pacienţii cu infarct miocardic acut. Celelalte cauze care 

au precipitat episodul ocupă o proporţie variabilă în funcţie de tipul seriei de 

pacienţi raportate 4-6 . Astfel, în studiul lui Rudiger ischemia a reprezentat 25%, 

fibrilaţia atrială nou instalată 15%, creşterea tensiunii arteriale 36%. Într-un 

studiu polonez asupra pacienţilor cu edem pulmonar, factorul precipitant a 

fost saltul hipertensiv în 29% din cazuri, fibrilaţia atrială în 4% şi sindroamele 

coronariene acute în 41% dintre pacienţi. Infecţiile, în special cele respiratorii 

reprezintă circa 10% din factorii precipitanţi 8,11 . 

Ghidul European de ICA individualizează şase forme clinice distincte 

de insuficienţă cardiacă acută 1 . În registrul EHS-II cea mai întâlnită formă 

clinică a fost insuficienţa cardiacă cronică decompensată (66%) urmată de 

edemul pulmonar acut (17%), criza hipertensivă (10%), şocul cardiogen (4%) 

şi insuficienţa cardiacă dreaptă (3%) 5 . În registrul american, construit anterior 

publicării ghidului european de ICA, nu găsim date direct comparabile dar 

reţinem că 34% dintre pacienţi aveau dispnee de repaus, 68% raluri de stază, 2%


hipotensiune cu TA 2,1 L/min/mp., 

presiune capilară pulmonară „blocată“ de


PRESERVD-HF sugerează că 73,9% dintre pacienţi aveau nivele detectabile 

ale cTnI şi 43,5% ale cTnT, iar nivelele detectabile ale cTn se corelează cu 

evenimentele clinice pe termen scurt, rezultate susţinute şi de Perna şi col. 18,19 . 

Asocierea injuriei miocardice cu ICA, atunci când se exclude angina instabilă 

sau infarctul miocardic, subliniază necesitatea promovării acelor strategii 

terapeutice care pe lângă ameliorarea hemodinamicii au şi capacitatea de a proteja 

miocardul 3 . 

Diureticele intravenoase reprezintă cea mai întrebuinţată clasă de medicamente 

în insuficienţa cardiacă acută. În registrul ADHERE au primit diuretice 88% 

dintre pacienţi, iar dintre pacienţii europeni acestea au fost administrate la 98,1% 

dintre cei cu edem pulmonar. Nitroglicerina a fost administrată la 10% dintre 

pacienţii americani şi 75,6% dintre cei din EHS-II cu edem pulmonar în timp 

ce 2,7% au primit nitroprusiat de sodiu. În registrul ADHERE reţinem proporţia 

de 10% a celor care au primit Nesiritide, drog care nu a fost aprobat încă în 

Europa 4,12,15,16 . 

Medicaţia inotrop pozitivă a fost primită de 15% dintre pacienţii americani, 

în timp ce în registrul european 12% au primit dopamină, 9,6% dobutamină, 

0,7% milrinonă, 3,4% levosimendan şi 4,8% epienfrină. Proporţia cea mai 

mare de pacienţi, care a primit dopamină şi dobutamină, a fost înregistrată la 

pacienţii cu şoc cardiogen, urmat la egalitate, cu circa 15%, de pacienţii cu edem 

pulmonar şi insuficienţă cardiacă dreaptă. Interesant, 3% dintre pacienţii cu criză 

hipertensivă au primit inotrop pozitive 4,5,12 . 

Registrul american menţionează că iniţierea tratamentului vasoactiv intravenos 

se face predominant în departamentul de urgenţă, unde timpul mediu până la 

administrarea acestuia este de 1,1 ore, comparativ cu 22,2 ore pentru pacienţii 

internaţi, iar această diferenţă se asociază cu o durată medie de spitalizare de 

4,5 zile pentru primii şi 7 zile pentru cei internaţi. Mortalitatea a fost de 4,3% 

pentru cei trataţi iniţial la departamentul de urgenţă şi 10,9% pentru cei la care 

tratamentul s-a iniţiat pe secţie 4 . 

Un alt aspect interesant derivat din datele registrului ADHERE este legat de 

efectele administrării de inotrop pozitive la pacienţii cu funcţie sistolică păstrată. 

Aceşti pacienţi, comparativ cu cei cu disfuncţie sistolică, au avut o durată a 

spitalizării de 12,9 zile faţă de 9,6 zile; p


dintre pacienţi, inhibitorii enzimei de conversie de 73%, spironolactona de 47% 

şi diureticele de 82%; de remarcat creşterea proporţiei de pacienţi care primesc 

betablocante cu 26% în procente absolute şi pentru spironolactonă de 27% faţă 

de datele din 2002 ale EHS HF-1. În registrul ADHERE, 55% dintre pacienţi au 

primit la externare inhibitori ai enzimei de conversie, 55% betablocante iar 86% 

diuretice 4,6 . 

Ecocardiografia bidimensională şi Doppler în insuficienţa cardiacă acută 

permite evaluarea funcţiei globale şi regionale a ambilor ventriculi, descrie 

morfologia şi funcţia valvelor, evaluează patologia pericardului, detectează 

complicaţiile mecanice ale infarctului miocardic, permite măsurarea debitului 

cardiac prin utilizarea integralei velocitate-timp la nivelul fluxului aortic şi 

pulmonar, poate estima presiunea în artera pulmonară şi presarcina ventriculului 

stâng. Deşi determinările hemodinamice prin metoda Doppler nu au fost validate 

cu date invazive în insuficienţa cardiacă acută, metoda este larg utilizată pentru 

evaluarea performanţei cardiace în practica curentă. Ecocardiografia este 

imediat accesibilă, neinvazivă şi repetabilă, permiţând monitorizarea statusului 

hemodinamic al pacienţilor 1 . 

Cel mai utilizat parametru ecocardiografic pentru determinarea performanţei 

ventriculului stâng este fracţia de ejecţie. Există puţine date asupra valorii 

prognostice a acestui parametru în ICA. Pacienţii decedaţi au avut o fracţie de 

ejecţie medie de 30%, comparativ cu valoarea de 36% înregistrate la supravieţuitori 

20 . Uriel şi col., pe o serie de 94 pacienţi nu a găsit nici o corelaţie între 

prognostic şi fracţia de ejecţie; mai mult acest parametru s-a corelat slab cu 

debitul cardiac, presiunea capilară blocată şi evoluţia acestor parametri în timp 21 . 

Gackovski şi col., într-un studiu mic pe 95 cazuri găseşte o valoare a fracţiei de 

ejecţie medie de 28 ± 14% pentru pacienţii cu evenimente clinice în perioada 

de urmărire de 60 zile, comparativ cu 38 ± 16% la cei fără evenimente clinice. 

Ameliorarea fracţiei de ejecţie nu s-a asociat cu un prognostic favorabil în timp 

ce scăderea valorilor BNP în evoluţie a fost un marker de prognostic bun 21 . 

În registrul ADHERE, 47% dintre pacienţi au avut fracţia de ejecţie


Un alt parametru ecocardiografic important este diametrul telediastolic; 

valoarea acestuia a fost de 57,3 mm în EHS II, 58 ± 12mm în studiul lui Gackovski 

şi col. şi 55,47 mm ± 10,94 în seria noastră de pacienţi 5,21 . 

Insuficienţa mitrală influenţează atât debitul cardiac, cât şi presiunea capilară 

pulmonară blocată. Incidenţa insuficienţei mitrale în ICA a fost puţin studiată. 

În EHS-II insuficienţa mitrală a fost consemnată la aproximativ 23% dintre 

pacienţi ca şi determinant al insuficienţei cardiace. În seria noastră doar 11,7% 

dintre pacienţi nu aveau insuficienţă mitrală; 14,20% aveau însă insuficienţă 

mitrală uşoară, 42,50% insificienţă mitrală medie şi 31,60% insuficienţă mitrală 

severă 5 . 

Hipertensiunea pulmonară (PAP >50 mmHg) – determinată prin metoda 

regurgitării tricuspidiene – a fost întâlnită de Gackovski şi col. la 51% dintre 

pacienţi, cu un procent de 62%, pentru cei la care s-au consemnat evenimente în 

evoluţie şi de 43% pentru cei fără evenimente 21 . În aceeaşi serie valoarea medie a 

fost de 50 ± 15 mmHg pentru ansamblul lotului. Noi am găsit o valoare medie de 

50,71 mmHg pentru tot lotul, cu o valoare mai ridicată pentru pacienţii cu BRD 

(55,94 mmHg) datorată asocierii cordului pulmonar acut sau cronic. 

Patternul de umplere diastolic la pacienţii cu ICA a fost puţin studiat. 

Gackovski găseşte un pattern restrictiv pentru 49% dintre pacienţii incluşi, cu 

o variaţie semnificativă între pacienţii cu evenimente clinice la 60 zile (72%), 

comparativ cu cei fără evenimente (36%) 21 . Pe lotul studiat de noi am găsit un 

pattern normal de umplere la 7,5% dintre pacienţi, 65,7% au prezentat un profil 

de tip relaxare întârziată, în 22,45% pattern-ul a fost normal, iar pentru 4,5% 

acest pattern a fost pseudonormal. Datele nu sunt comparabile deoarece lotul 

francez a cuprins mai mulţi pacienţi cu disfuncţie severă de pompă (utilizare 

dobutamină: 40%). 

Un alt subset important de pacienţi cu ICA este reprezentat de cei cu funcţie 

sistolică păstrată. Aceşti pacienţi au reprezentat 49% din populaţia registrului 

ADHERE, 46% din EHFS I, 33% în registrul EFICA şi în seria lui Rudiger, 

34% în registrul italian şi 63,17% în seria noastră. Datele din registrul american 

arată că printre pacienţii cu funcţie sistolică păstrată majoritatea erau femei 

(63%), comparativ cu valoarea de 40% înregistrată la pacienţii cu disfuncţie 

sis tolică, şi aveau vârsta mai avansată (73,9 ± 13,1 ani) faţă de 69,8 ± 14,3 

ani la cei cu funcţie sistolică alterată 4,6-8,10 . Alte caracteristici ale pacienţilor cu 

funcţie sistolică păstrată au fost: incidenţa mai mică a cardiopatiei ischemice şi a 

infarctului vechi şi incidenţa mai mare a diabetului şi bolii pulmonare obstructive 

şi a hipertensiuniii sistolice. Nivelul mediu al BNP a fost mai mic pentru cei cu 

funcţie sistolică păstrată şi aşa cum arată un alt studiu, pentru aceşti pacienţi 

nivelele de endotelină şi cel al leucocitelor au fost mai ridicate 4,16 . Surprinzător,


datele din registrul ADHERE arată că pacienţii cu funcţie sistolică păstrată au 

primit mai rar betablocante, iar o aproximativ 10% au primit tratament inotrop 

pozitiv. Durata spitalizării a fost mai mică pentru pacienţii cu funcţie sistolică 

prezervată (6,4% vs 6,8%), iar mortalitatea a fost mai mică (2,9% vs 4,0%) 4,16 . 

Durata medie a spitalizării a fost de 9 zile în EHS II, 4,3 zile în registrul 

ADHERE, 11 zile în EHFS I, 11 zile în studiul lui Rudiger, 16 zile în registrul 

EFICA şi 8,09 zile în studiul nostru, diferenţele putând fi explicate prin profilul 

diferit al pacienţilor şi particularităţile organizatorice ale sistemelor sanitare din 

ţările respective. 

Mortalitatea reprezintă cel mai important parametru al calităţii îngrijirii 

pacienţilor cu ICA. Mortalitatea este evaluată în majoritatea seriilor la externare, 

la 30 sau 60 zile şi la un an. 

În EHS-II mortalitatea la externare a fost de 7,2%, femeile având o mortalitate 

ceva mai mare decât bărbaţii (8,4% vs 6,4%), comparativ în registrul ADHERE 

s-a înregistrat o mortalitate intraspital de 4%. Rudiger raportează o mortalitate 

la 30 zile de 11% şi la un an de 29%, iar în registrul italian se raportează o 

mortalitate intraspital de 7,3%, iar la 6 luni a fost de 12,8%. Pentru pacienţii din 

registrul EFICA ce a inclus 29% cazuri cu şoc cardiogen mortalitatea a fost de 

27,4% la o lună şi de 46,5% la un an, iar mortalitatea intraspitalicească a fost 

de 5,1% într-un studiu american regional 4-6,8-10 . Noi am înregistrat o mortalitate 

de 4,4%. În funcţie de aspectul electrocardiografic, pentru pacienţii cu BRS 

mortalitatea a fost de 5%, pentru cei cu BRD de 10,7% iar la pacienţii fără bloc 

de ramură mortalitatea a fost de 3,4%. 

Cel mai important determinant al mortalităţii este prezenţa şocului cardiogen, 

urmat de fracţia de ejecţie


Insuficienţa cardiacă acută reprezintă un complex de sindroame cu particularităţi 

evolutive, prognostice şi terapeutice diferite. Creşterea posibilităţilor de 

diagnostic şi evaluare reprezintă un larg subiect de cercetare cu implicaţii practice 

directe. Stabilirea locului medicamentelor consacrate în terapia pacienţilor cu 

ICA şi apariţia unor droguri noi, cum ar fi levosimendan şi nesiritide deschid 

perspective pentru optimizarea terapiei. 17,24 . 

Bibliografie 

1. Nieminen MS et al. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure 

– full text The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology, 

www. escardio.org 

2. Zannad F. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research. Eur. 

HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B8–B13 

3. Gheorghiade M., Zannad F., Modern management of acute heart failure syndromes, Eur. 

HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B3–B7 

4. Insights from the Adhere Registry: Data from over 100.000 patient cases, www. 

adhereregistry.com 

5. Nieminen M. Acute Heart Failure. Treatment and outcome of cardiovascular disease in 

the female population in Europe - Results of the Euro Heart Survey Programme, at 2005 

ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org 

6. Komajda M, Acute heart failure. A challenge for the next decade. at 2005 ESC Congress 

in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org 

7. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Nationwide survey on acute heart failure in cardiology 

ward services in Italy. Eur Heart J. 2006 Apr 7 

8. Rudiger A, Harjola VP, Muller A, Acute heart failure: clinical presentation, one-year 

mortality and prognostic factors.European J Heart Fail. 2005 Jun; 7(4):662-70. 

9. Goldberg RJ, Spencer FA, Farmer C, incidence and hospital death rates associated with 

heart failure: a community-wide perspective. Am J Med.2005 Jul; 118(7):728-34. 

10. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, Clinical profile, contemporary management and oneyear 

mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: The EFICA study. 

Eur J Heart Fail. 2006 Mar 2 

11. Fiutowski M, Waszyrowski T, Krzeminska-Pakula M, Clinical presentation and 

pharmacological therapy in patients with cardiogenic pulmonary edema, Kardiol. 

Pol.,2004 Dec;61(12):561-9. 

12. Jose Lopez-Sendon, Euro Heart Failure Survey-II Adherence to ESC guidelines for acute 

heart failure in Europe. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de 

pe www.escardio.org 

13. Follath F. Causes of acute heart failure. Acute de novo versus decompensated chronic 

heart failure. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www. 

escardio.org 

14. Nieminen, Management acute heart failure, at 2005 ESC Congress in Stockholom, 

descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org 

15. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Acute heart failure syndromes: current state and 

framework for future research. Circulation. 2005 Dec 20; 112(25):3958-68. 

16. Gheorghiade M., Filippatos G, Reassesing treatment of acute heart failure syndromes: 

the ADHERE registry, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B) B13-B20.


17. Nieminen M.S. pharmacological options for acute heart failure syndromes: current 

treatments and unmet needs, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B20-B25. 

18. Gheorghiade M, Gattis Stough W, Adams KF Jr, The Pilot Randomized Study of 

Nesiritide Versus Dobutamine in Heart Failure (PRESERVD-HF),Am J Cardiol.2005 

Sep 19; 96(6A):18G-25G. 

19. Perna ER, Macin SM, Parras JL et al.Cardiac troponin T levels are associated with poor 

short- and long-term prognosis in patients with acute cardiogenic pulmonary edema. 

Am Heart J 2002;143:814-820. 

20. Uriel N, Torre-Amione G, Milo O, Echocardiographic ejection fraction in patients 

with acute heart failure:correlations with hemodynamic, clinical, and neurohormonal 

measures and short-term outcome. Eur J Heart Fail. 2005 Aug;7(5):815-9 

21. Gackowski A, Isnard R, Golmard JL, Comparison of echocardiography and plasma B- 

type natriuretic peptide for monitoring the response to treatment in acute heart failure. 

Eur Heart J. 2004 Oct; 25(20):1788-96. 

22. Filippatos GS, Determinants of Hospital Mortality in AHF in Clinical Practice, at 2005 

ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org 

23. Baggish AL, Siebert U, Lainchbury JG, A validated clinical and biochemical score for the 

diagnosis of acute heart failure: the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency 

Department (PRIDE) Acute Heart Failure Score. Am Heart J. 2006 Jan;151(1):48-54. 

24. Burnett JC Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes Eur. H J Suppl. 

(2005) 7 (Supplement B), B25-B30. 

BNP şi NT-proBNP în diagnosticul şi tratamentul 

insuficienţei cardiace acute 

Pacientul cu dispnee acută este, întotdeauna, o provocare în Departamentul de 

Urgenţă. Este o dispnee de cauză cardiacă , pulmonară , renală , neurologică , 

dismetabolică . Anamneza efectuată la un pacient care are dificultăţi în a furniza 

date precum şi examenul fizic poate să nu ne dea suficiente informaţii în tentativa 

noastră de diagnostic diferenţial al dispneei acute 1 . Examenul fizic este dificil 

de efectuat la aceşti pacienţi, iar anumite semne sugestive pentru insuficienţa 

cardiacă (zgomotul de galop, turgescenţa jugularelor, ralurile pulmonare etc.) 

pot fi dificil de identificat sau pot fi chiar absente. Electrocardiograma poate fi 

normală, radiografia pulmonară nespecifică iar rezultatele testelor de laborator 

necesită un anumit timp pentru a putea fi evaluate. Ecocardiografia poate 

surprinde disfuncţia cardiacă dar nu este întotdeauna disponibilă în urgenţă 2-4 . 

Mulţi dintre pacienţii cu dispnee acută nici nu pot să adopte poziţia necesară 

pentru efectuarea ecocardiografiei. Astfel, nu apare deloc surprinzător faptul


că aproximativ 25-50% dintre pacienţii cu dispnee de origine cardiacă vor fi 

diagnosticaţi greşit, fapt care poate conduce la atitudini terapeutice eronate 5- 

10 

. Iată de ce un diagnostic diferenţial corect al dispneei acute este extrem de 

important. 

1.1. Familia peptidelor natriuretice – scurtă prezentare 

Gabriel Tatu-Chiţoiu 

Inima nu este numai o simplă pompă ci şi un organ endocrin, conectat cu 

alte sisteme fiziologice pentru a controla volumul de fluide. Această imagine a 

început să prindă contur în urmă cu 50 de ani, odată cu demonstrarea faptului 

că dilataţia atriilor este urmată de natriureză 11 . Aproape imediat, studii de 

microscopie electronică au surprins granule intra-miocitare, asemănătoare cu 

cele care existau în organele endocrine 12 . În 1983, administrând extracte de miocite 

atriale la şobolani, deBold a obţinut o semnificativă creştere a diurezei 13 , 

iar doi ani mai târziu, Flynn şi colaboratorii raportau întreaga secvenţă de 28 de 

aminoacizi ai „atrial natriuretic peptide“ (ANP) 14 . În 1988, Sudoh a descoperit, 

în creierul de porc, un nou peptid natriuretic asemănător cu ANP, peptid care, 

evident, a fost denumit „brain natriuretic peptide“ (BNP) 15 . Ulterior acest peptid 

a fost identificat şi în cardiomiocite 16 . 

Astăzi, familia peptidelor natriuretice a fost completată cu doi noi membri: 

peptidul natriuretic C (CNP), identificat în creier, celulele endoteliale, ovar, uter 

şi epididim, şi peptidul DNP (Dendroaspis natriuretic peptide), izolat din veninul 

de Dendroaspis auguticeps 17 . 

Cele două peptide natriuretice cardiace, ANP şi BNP, sunt eliberate în condiţii 

de punere sub tensiune a miocardului (dilataţie, supraîncărcare de volum sau 

de presiune). Pentru ANP, stimulul principal îl reprezintă creşterea presiunii 

transmurale atriale. Eliberarea de BNP este modulată atât de supraîncărcarea de 

presiune cât şi de volum 18,19 . Creşterea tensiunii în peretele atrial sau ventricular 

(„wall stretch”) determină eliberarea de peptide natriuretice fie în mod direct, fie 

prin factori paracrini cum ar fi endotelina-1 20 , oxidul nitric 21 , şi angiotensina II 22 . 

Alţi stimuli cum ar fi tahicardia 23 şi glucocorticoizii 24 pot contribui la inducerea 

de ARNm pentru BNP în insuficienţa cardiacă 21 . În cazul BNP se produce o 

clivare a unui pre-hormon (pre-BNP), constituit din 108 aminoacizi, în BNP, 

peptidul biologic activ, care conţine 32 de aminoacizi (aminoacizii 77-108) şi în 

peptidul inactiv N-terminal proBNP (NT-proBNP), alcătuit din aminoacizii 1- 

76. ANP este constituit din 28 de aminoacizi şi are, şi el, un precursor, pro-ANP, 

de 126 de aminoacizi 25 . 

La rândul său, CNP provine dintr-un pro-CNP de 126 de aminoacizi, care, prin 

clivare, dă naştere, de fapt la doi CNP: CNP-22 (cu 22 de aminoacizi) şi CNP-


53 (cu 53 de aminoacizi). CNP-22 este mai activ decât CNP-53. CNP joacă un 

rol important în fiziologia cardiovasculară dat fiind efectele sale vasodilatatoare, 

efectele de inhibare a proliferării musculaturii netede vasculare şi a migrării 

celulelor endoteliale 21 precum şi efectele lusitropice şi inotropice negative 26 . 

Toate cele patru peptide au o structură asemănătoare, cu un inel de 17 aminoacizi 

(între care un număr de 15 sunt în poziţii identice la ANP şi BNP). Genele 

care codifică ANP şi BNP coexistă în tandem pe capătul distal al braţului scurt 

al cromozomului 1, în timp ce gena răspunzătoare de CNP este localizată pe 

cromozomul 2 27 . Gena care codifică DNP nu a fost încă clonată 28 . 

Atât ANP, cât şi BNP îşi exercită acţiunea, pe de o parte, la nivelul glomerulului 

renal (unde induc dilatarea arteriolei aferente şi constricţia arteriolei eferente, 

acţiuni în urma cărora filtrarea glomerulară creşte 29 ) şi, pe de altă parte, la 

nivelul tubilor colectori unde reduc reabsorbţia de sodiu 30 . Efectul natriuretic 

este completat prin venodilataţie fapt care conduce la reducerea presarcinii 31 . 

Ambele peptide inhibă secreţia de renină, angiotensina II şi aldosteron 32 şi au 

efect simpaticolitic prin reducerea acţiunii baroreceptorilor, scăderea eliberării 

de catecolamine din terminaţiile nervoase periferice şi reducerea efluxului 

simpatic din sistemul nervos central 21 . Efectele pe sistemul nervos parasimpatic 

se manifestă prin reducerea pragului de activare a aferenţelor vagale, motiv pentru 

care, în aceasta situaţie, nu apare tahicardia reflexă şi vasoconstricţia specifică 

reducerii de presarcină 33 . BNP pare a avea şi un rol antifibrotic acţionând ca un 

factor reglator al remodelarii cardiace 34 . 

Efectele BNP şi ANP se realizează prin intermediul unor receptori specifici, 

denumiţi „natriuretic peptide receptor“ (NPR). Au fost identificaţi, până în 

prezent, trei NPR: NPR-A, NPR-B, NPR-C. NPR-A şi B sunt similari din punct 

de vedere structural 35 . Ambii receptori există în corticosuprarenală şi în rinichi 

dar NPR-A este distribuit cu cea mai mare densitate în vasele sanguine mari iar 

NPR-B predomină în creier şi în special în hipofiză 36 . Receptorul preferat de ANP 

şi BNP este NPR-A, dar afinitatea BNP pentru acest receptor este de 10 ori mai 

redusă comparativ cu cea a ANP. Din acest motiv exista mari suspiciuni că pentru 

BNP există şi un alt receptor, neidentificat încă 26 . Stimularea receptorilor NPR-A 

şi B conduce la stimularea guanilatciclazei intracelulare fapt care conduce spre 

instalarea efectelor mai sus menţionate 34 . 

Receptorul NRP-C este cel mai răspândit dintre receptorii peptidelor 

natriuretice şi este receptorul destinat clearance-ului de ANP, BNP şi CNP. Odată 

legaţi de acest receptor, cei trei hormoni sunt transportaţi în interiorul celulelor, 

unde sunt degradaţi de catre enzimele lyzozomale 37-39 . A doua cale de degradare a 

peptidelor natriuretice este reprezentată de intervenţia unei endopeptidaze neutre 

(NEP), o matalopeptidază care conţine zinc. Aceasta are o distribuţie foarte largă


la suprafaţa celulelor endoteliale, celulelor musculare netede, cardiomiocitelor şi 

fibroblaştilor, fiind în mod particular concentrată pe marginea în perie din tubul 

contort proximal 21 . Această enzimă clivează peptidele natriuretice şi le deschide 

inelul activ, fapt care duce la inactivarea peptidului 36 . 

Interesant este faptul că inducţia genei ANP se face lent, necesitând câteva 

zile, după apariţia supraîncărcării cardiace, în timp ce gena BNP se activează 

în numai câteva ore 40 . Inducţia lentă a ANP permite stocarea ANP în granule şi 

eliberarea sa periodică din acestea 41 . Nivelele de ANP pot creşte chiar sub influenţa 

unor stimuli minori, cum ar fi efortul fizic, iar timpul său de înjumătăţire este 

extrem de scurt (3 minute) 42 . În schimb, BNP nu se poate stoca, ci este eliberat 

în „salve“ dat fiind turn-over-ul rapid al ARNm specific 42 . În felul acesta, apare 

clar faptul că valorile ANP sunt mai puţin dependente de severitatea insuficienţei 

cardiace, ele putând fi crescute chiar în stadiile „compensate“ de insuficienţă 

cardiacă când hipertrofia poate fi prezentă dar presiunea diastolică în ventriculul 

stâng poate fi încă normală. Dimpotrivă, ARNm specific pentru BNP este indus 

numai odată cu creşterea presiunii telediastolice 43 . 

1.2. BNP sau NT-proBNP în diagnosticul insuficienţei cardiace 

La subiecţii normali, valorile plasmatice ale BNP şi ale NT-proBNP sunt 

similare la nivele picomolare. BNP are un timp de înjumătăţire de 22 de minute 36 

astfel încât el poate reflecta variaţiile de presiune „de înfundare“ capilară 

pulmonară la fiecare 2 ore. În schimb, timpul de înjumătăţire al NT-proBNP 

este de 120 de minute, astfel încât variaţiile hemodinamice pot fi reflectate de 

măsurarea acestuia la fiecare 12 ore 44 . 

Nivelele de BNP şi de pro-BNP cresc în disfuncţia ventriculară stângă, 

motiv pentru care măsurarea de BNP a fost introdusă ca test diagnostic în ghidul 

dedicat insuficienţei cardiace cronice 45 . Paradoxal însă, creşterea de NT-proBNP 

este mult mai mare (de 2-10 ori mai mare comparativ cu creşterea de BNP), fapt 

explicabil, în parte, prin timpul său de înjumătăţire prelungit. Din acest motiv, 

există opinii potrivit cărora NT-proBNP să fie un marker de insuficienţă cardiacă 

chiar mai valoros decât fracţiunea BNP activă 46 . Totuşi nu trebuie uitate şi alte 

particularităţi în cântărirea beneficiului pe care una sau alta dintre cele două 

fracţiuni ni-l pot oferi pentru diagnosticarea insuficienţei cardiace. Astfel, atât 

nivelele de BNP cât şi cele de NT-proBNP pot fi influenţate de funcţia renală 

şi de vârsta pacienţilor (dat fiind reducerea ratei de filtrare glomerulară odată 

cu înaintarea în vârstă), dar această dependenţă este net mai mare în cazul NTproBNP. 

Din acest motiv, pentru BNP se acceptă, în prezent, o limită unică de 

100 pg/ml pentru diferenţierea dispneei cardiace de cea de origine non-cardiacă. 

Totuşi, la pacienţi cu filtrare glomerulară estimată mai redusă de 60 ml/min/1,73 

m 2 limita de detecţie a insuficienţei cardiace este, probabil de 200 pg/ml 44 . În


schimb, pentru NT-proBNP limita de detectare a insuficienţei cardiace este de 

125 pg/ml la pacienţii cu vârste de sub 75 de ani şi de 450 pg/ml la cei care au 

depăşit această vârstă 47 . Conform unor opinii, există însă o zonă între 65 şi 85 de 

ani în care interpretarea nivelelor de NT-proBNP poate crea confuzii, în special 

la pacienţii cu afecţiuni renale cronice 44 . 

Corelaţia dintre nivelele de BNP şi NT-proBNP şi severitatea insuficienţei 

cardiace este prezentată în Figura 1. 

Figura 1. Corelaţia dintre nivelele de BNP şi NT-ProBNP şi clasa NYHA de insuficienţă 

cardiacă 47,48 . 

Interesant este faptul că nivelele de BNP şi NT-proBNP sunt uşor mai crescute 

la femei decât la bărbaţi, fapt care sugerează o rigiditate ventriculară mai mare în 

cazul femeilor (Figura 2) 49,50 . 

De asemenea, trebuie reţinut faptul că nivelele de BNP şi de NT-proBNP sunt 

mai ridicate la pacienţii cu boli pulmonare cronice (bronhopneumopatie cronică 

obstructivă, neoplasm pulmonar etc.), în parte datorită faptului că mulţi dintre 

aceşti pacienţi au disfuncţie ventriculară dreaptă 51 . În schimb, nivelele de BNP 

sunt mai reduse la obezi (cu indice de masă corporală mai mare de 30 kg/m 2 ) 

probabil datorită numărului mare de receptori pentru BNP existenţi în ţesutul 

adipos. Din acest motiv, limita de detecţie a insuficienţei cardiace trebuie să fie 

mai redusă la pacienţii obezi, dat fiind faptul că, aşa după cum arată unele studii, 

40% dintre aceşti pacienţi au nivele de BNP sub 100 pg/ml în ciuda faptului că 

au insuficienţă cardiacă 50 .


Figura 2. Nivelele de NT-proBNP la subiecţi normali 49 

Iată de ce valoarea diagnostică a BNP şi a NT-proBNP trebuie cântărită în 

contextul clinic al pacientului (vârstă, sex, boli renale sau pulmonare coexistente, 

obezitate). 

Tabelul 2. O comparaţie între ANP şi BNP 46 . 

ANP 

Localizarea Atrială Atrială + ventriculară 

Depozitare atrială Mare Redusă 

Secreţie bazală ++ (+) 

Viteza de raspundere a genei specifice la întinderea miocardului Lentă Rapidă 

Creşterea în insuficienţa cardiacă + +++ 

O sinteză a câtorva caracteristici ale peptidelor natriuretice cardiace este 

prezentată în Tabelele 2 şi 3 44,46 . 

Tabelul 3. O comparaţie între BNP şi NT-proBNP (modificat după 44 ) 

BNP 

BNP 

NT-proBNP 

Greutatea moleculară 3,5 kd 8,5 kd 

Activitate biologică Da Nu 

Geneza Din clivarea Eliberare din 

NT-proBNP 

miocitele ventriculare 

Timp de înjumătăţire 20 minute 120 minute 

Mecanism de epurare Endopeptidaze neutre Epurare renală 

Receptori de epurare 

Dependenţa de vârstă + ++++ 

Corelaţia cu rata de filtrare - 0,20 - 0,60 

glomerulară estimată 

Nivelul acceptat pentru detecţia 100 pg/ml Sub 75 ani: 125 pg/ml 

insuficienţei cardiace 

Peste 75 ani: 450 pg/ml


1.3. BNP şi NT-proBNP in diagnosticul diferenţial al dispneei acute. 

Daniel Burghină, Gabriel Tatu-Chiţoiu 

Strânsa corelaţie care există între gradul de disfuncţie ventriculară stângă 

şi nivelele de BNP/NT-proBNP a indus ideea utilizării acestor peptide în 

diagnosticul diferenţial al dispneei acute. 

Iniţial, câteva studii au demonstrat o excelentă valoare predictivă negativă (97 

– 98%) a valorilor reduse de BNP atunci când acesta a fost folosit în screening-ul 

pacienţilor dispneici 52-54 . 

În ciuda acestor rezultate, BNP nu a putut fi introdus ca test în evaluarea 

de rutină a pacienţilor cu dispnee acută dată fiind tehnica laborioasă prin care 

se făcea determinarea de BNP la acea dată. Ulterior a apărut, însă, o procedură 

care permitea aflarea nivelelor de BNP după numai 15 minute de la recoltarea 

probei [56 = Dao]. Folosind această tehnică la un număr de 250 de pacienţi, 

autorii au ajuns la concluzia că nivele de BNP de sub 80 pg/ml au o valoare 

predictivă negativă de 98% la pacienţii dispneici. Valoarea diagnostică a BNP a 

fost comparată cu performanţa a doi cardiologi cărora li s-a cerut să confirme sau 

să infirme existenţa insuficienţei cardiace în grupul de pacienţi pe baza datelor 

clinice, radiologice si ecografice precum şi a răspunsului la tratament, dar care nu 

cunoşteau valorile de BNP înregistrate. În urma acestei evaluări cei doi cardiologi 

au considerat ca 97 (39%) dintre pacienţi aveau insuficienţă cardiacă, 14 pacienţi 

(6%) aveau insuficienţă cardiacă, dar fără o deteriorare a stării lor obişnuite iar 

în 139 de cazuri (55%) dispneea nu era de origine cardiacă. Nivelele de BNP au 

fost net mai ridicate la pacienţii diagnosticaţi cu insuficienţa cardiacă (1076 ± 

138 pg/ml) comparativ cu pacienţii cu dispnee non-cardiacă (38 ± 4 pg/mL, p 


clinice ale pacienţilor au fost revăzute de doi cardiologi, cărora li s-a cerut să 

confirme sau să infirme diagnosticul de insuficienţă cardiacă fără a cunoaşte, 

de asemenea, valorile de BNP. Diagnosticul final a fost de insuficienţă cardiacă 

la 744 pacienţi (47%), în timp ce la 72 pacienţi (5%) cunoscuţi cu insuficienţă 

cardiacă s-a considerat că starea lor nu se agravase şi dispneea lor avea alte cauze. 

Restul de 770 de pacienţi au fost consideraţi ca având dispnee non-cardiacă. 

Un nivel de BNP de 100 pg/ml s-a dovedit a avea o sensibilitate de 90% şi o 

specificitate de 76% pentru diferenţierea dispneei cardiace de dispneea de alte 

cauze. O limită de 50 pg/ml a avut o valoare predicitvă negativă de 96% la aceşti 

pacienţi. Nivelele medii de BNP au fost mult mai mari la pacienţi care ulterior 

erau diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă decât la cei care erau diagnosticaţi cu 

dispnee non-cardiacă (675 ± 450 pg/dL versus 110 pg/dL). La pacienţii cunoscuţi 

anterior cu insuficienţă cardiacă şi la care s-a considerat că dispneea lor acută 

nu era consecinţa agravarii cardiopatiei de fond, nivelele de BNP au fost de 346 

± 390 pg/ml. Valorile BNP s-au corelat cu gravitatea insuficienţei cardiace (244 

± 286 pg/ml pentru clasa NYHA I; 389 ± 374 pentru clasa NYHA II; 640 ± 447 

pentru clasa NYHA III; 817 ± 435 pentru clasa NYHA IV). Autorii au conchis 

că o singură determinare a BNP efectuată imediat după sosirea pacientului în 

Departamentul de Urgenţă s-a dovedit a avea valoare diagnostică mai mare 

decât oricare dintre datele anamnestice, clinice, biologice sau radiologice avute 

la îndemână de medici. În absenţa cunoaşterii nivelelor de BNP, medicii din 

Departamentele de Urgenţă au avut o rată a indeciziei de 43% în a afirma un 

diagnostic. În situaţia în care aceeaşi medici ar fi cunoscut valorile BNP rata 

indeciziei ar fi coborât la 11%. Interesant este faptul că 417 subiecţi incluşi în acest 

studiu aveau un istoric de astm bronşic sau boală pulmonară cronic obstructivă. 

La 21% dintre aceştia a fost descoperită existenţa insuficienţei cardiace, anterior 

ignorată. Numai 37% dintre aceşti pacienţi au fost identificaţi în Departamentul 

de Urgenţă, în timp ce un BNP >100 pg/mL a identificat 93% 56,57 . 

Valoarea testarii de BNP în Departamentele de Urgenţă a fost sugerată şi de 

studiul REDHOT (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient). În 

acest studiu, nivelele de BNP au fost măsurate la 464 de pacienţi care au fost 

prezentaţi în Departamentul de Urgenţă pentru dispnee acută. Dintre aceştia, 90% 

au fost internaţi. Medicii au stabilit diagnosticul de insuficienţă cardiacă pe date 

clinice şi paraclinice dar fără a avea cunoştinţă despre nivelele de BNP. Acest 

studiu a identificat o surprinzătoare diferenţă între aprecierea subiectivă şi cea 

indicată de nivelele de BNP a severităţii insuficienţei cardiace. Astfel, pacienţii 

externaţi din Departamentul de Urgenţă au avut nivele de BNP comparabile cu 

cele ale pacienţilor pentru care s-a hotărât internarea (976 pg/ml versus 766 pg/ 

ml). Dintre pacienţii internaţi, 11% aveau nivele BNP


indica o insuficienţă cardiacă mai puţin gravă. Majoritatea acestor pacienţi (66%) 

au fost percepuţi însă la internare ca având insuficienţă cardiacă de clasă III sau 

IV NYHA. Mortalitatea în acest subgrup a fost de 0% la 30 de zile şi numai 2% 

la 90 de zile, aceste date confirmând faptul că pacienţii cu insuficienţă cardiacă 

şi nivele scăzute ale BNP pot fi externaţi în siguranţă. În schimb, 78% dintre 

pacienţii externaţi aveau nivele de BNP >400 pg/mL. Mortalitatea acestor pacienţi 

a fost de 9% la 90 de zile. Global, 42,2% dintre pacienţii neinternaţi au avut un 

eveniment (deces sau internare pentru insuficienţă cardiacă) în următoarele 90 

de zile comparativ cu numai 25,9% dintre pacienţii internaţi (p = 0,02) 58 . 

Într-un studiu desfaşurat într-o Unitate de Terapie Intensivă au fost efectuate 

determinări ale parametrilor hemodinamici şi ale BNP la fiecare 4 ore pe o 

durată de 48 de ore la pacienţi internaţi pentru agravarea insuficienţei cardiace. 

Presiunea capilară pulmonară a scăzut de la 33 ± 2 mmHg la 25 ± 2 mm în 

primele 24 de ore, în timp ce nivelele de BNP au scăzut de la 1472 ± 156 pg/ml 

la 670 ± 109 pg/ml (date prezentate în 46 ). Gradul de reducere a presiunii capilare 

pulmonare s-a corelat cu gradul de reducere a nivelelor de BNP. 

Studiul elveţian BASEL a inclus 452 de pacienţi prezentaţi la Departamentul 

de Urgenţă cu dispnee acută. Evaluarea acestor pacienţi a fost făcută iniţial 

de catre un medic rezident în medicină internă şi de un specialist de medicină 

internă. Pacienţii au fost randomizaţi în vederea stabilirii diagnosticului fie 

prin mijloace clasice, la care s-a adăugat determinarea de BNP, fie numai prin 

mijloace clasice. Utilizarea nivelelor de BNP s-a dovedit a fi benefică. Astfel, 

mediana timpului scurs de la prezentarea pacientului şi până la iniţierea terapiei 

a fost de 63 minute în grupul în care BNP a fost testat, semnificativ mai scurt 

comparativ cu intervalul de 90 de minute înregistrat la pacienţii evaluaţi numai 

prin mijloace clasice (p = 0,03). Pe de altă parte, 75% dintre pacienţii testaţi 

pentru BNP au fost internaţi comparativ cu 85% rata de internare în cel de-al 

doilea subgrup (p = 0,008). Cincisprezece procente dintre pacienţii testaţi pentru 

BNP au avut nevoie de terapie intensivă faţă de 21%, valoare înregistrată în 

subgrupul investigat clasic (p = 0,01). Durata spitalizării a fost semnificativ mai 

redusă la pacienţii la care s-a efectuat determinare de BNP (8 zile) comparativ 

cu pacienţii din grupul de control (11 zile, p = 0,001). Toate aceste diferenţe s-au 

tradus în reducerea semnificativă a costurilor de spitalizare (5,410 $ în subgrupul 

BNP faţă de 7,264 $ în subgrupul de control, p = 0,006) 59 . 

Utilitatea NT-proBNP în diagnosticul diferenţial al dispneei acute a început 

să fie evaluată în ultimii 3-4 ani. Astfel, o analiză comună a trei mari studii epidemiologice 

a arătat o sensibilitate de 75% şi o specificitate de 79% a NT-proBNP 

pentru detecţia insuficienţei cardiace clinice şi 70% pentru detecţia disfuncţiei 

VS aparent fară expresie clinică 61 .


Un studiu efectuat în Noua Zeelandă a comparat valoarea diagnostică a 

BNP şi a NT-proBNP într-un grup de 205 pacienţi consecutivi prezentaţi în 

Departamentul de Urgenţă pentru dispnee acută. La 70 dintre aceşti pacienţi 

dispneea a fost considerată drept expresia insuficienţei cardiace. Cele două 

peptide s-au dovedit a avea o valoare similară în discriminarea dispneei cardiace 

de cea de origine non-cardiacă. Treizeci dintre pacienţii cu insuficienţă cardiacă 

au avut o fracţie de ejecţie de peste 45%. În acest subgrup, nivelele de NT-proBNP 

şi de BNP au fost mai mici comparativ cu pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi 

cu fracţie de ejecţie sub 45% dar mai mari decât valorile înregistrate la pacienţii 

fără insuficienţă cardiacă 62 . 

Într-un studiu efectuat în Danemarca, valorile de NT-proBNP au fost măsurate 

la 345 de pacienţi consecutivi îndrumaţi pentru dispnee acută de catre medicii 

generalişti spre Departamentul de Urgenţă. Valoarea de NT-proBNP de189 ± 270 

pmol/L înregistrată la cei 81 de pacienţi consideraţi ca având insuficienţă cardiacă 

a fost semnificativ mai mare comparativ cu cea de 17 ± 38 pmol/L înregistrată 

la cei 264 de pacienţi consideraţi ca având dispnee de origine non-cardiacă (p< 

0,001). La pacienţii cu vârste mai mari decât 50 de ani, o valoare de NT-proBNP 


Studiul ICON (International Collaborative of NT-proBMP) a centralizat 

datele oferite de studiul PRIDE şi de investigaţii similare desfaşurate în Noua 

Zeelandă, Spania şi Olanda. Nivelele de NT-proBMP au fost semnificativ mai 

crescute la pacienţii diagnosticaţi ulterior cu insuficienţă cardiacă, iar valorile 

s-au dovedit direct proporţionale cu severitatea simptomelor. Dimensiunile 

considerabile ale studiului au permis si evaluarea influenţei vârstei bolnavului 

asupra valorii prag. Această influenţă este nulă, după cum arata analiza finala 

a datelor, nivelul NT-proBMP sub care diagnosticul de IC poate fi exclus, fiind 

acelaşi pentru toate grupurile de vârstă 64 . 

În concluzie, NT-proBNP pare a fi un indicator fidel al insuficientei cardiace 

acute în camera de gardă cel puţin la fel de valoros ca fracţiunea activă, BNP. 

Bibliografie 

1. Stevenson L.W., Perloff J.K.. The limited reliability of fizical signs for estimating 

hemodynamics in chronic heart failure. JAMA, 1989; 261(6):884-8. 

2. Clarke KW, Gray D, Hampton JR. Evidence of inadequate investigation and treatment 

of patients with heart failure. Br Heart J 1994;74(6):584-7. 

3. Wheeldon NM, MacDonald TM, Flucker CJ, McKendrick AD, McDevitt DG, Struthers 

AD. Echocardiography in chronic heart failure in the community. Q J Med 1993;86(1):17- 

23. 

4. Francis CM, Caruana L, Kearny P, et al. Open access echocardiography in chronic in 

management of heart failure in the community. BMJ 1995;310(6980):634-6. 

5. Bales AC, Sorrentino MJ. Causes of congestive heart failure. Promt diagnosis may 

affect prognosis. Postgrad Med, 1977; 101 (1): 44-9, 54-6 

6. Nielsen LS, Svanegaard J, Wiggers P, Egelbad H. The yield of a diagnostic hospital 

dyspnoea clinic for the primary health care section. J Intern Med 2001; 250 (5):422-8. 

7. Caruana L, Petrie MC, Davie AP, McMurray JJ. Do patients with suspected heart failure 

and preserved left ventricular systolic function suffer from ‘diastolic heart failure’ or 

from misdiagnosis A prospective descriptive study. BMJ 2000; 21(7255):215-8. 

8. Agency for Health Care Policy and Research. Heart failure evaluation and care of 

patients with left ventricular systolic dysfunction. Rockville, MD: Agency for Health 

care Policy and Research, 1994. 

9. Hobbs FD, Jones MI, Allan TF, Wilson S, Tobias R. European survey of primary care 

physicians perceptions on heart failure diagnosis and management (EURO-HF). Eur 

Heart J 2000; 21:1877-87. 

10. Nielsen OW, Hilden J, Larsen CT, Hansen JF. Cross sectional study estimating 

prevalence of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in patients at risk. 

Heart 2001;86(2):287-9. 

11. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing 

urine flow. Circ Res 1956;4:85-90. 

12. Kish B. Electronomicroscopy of the atrium of the hert. Exp Med Surg 1956;14:99-112. 

13. deBold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic 

response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 

1981;28:89-94.


14. Flynn TG, de Bold ML, deBold AJ. The amino acid sequence of an atrial peptide with 

potent diuretic and natriuretic propreties. Biochem Biophys Res Commun 1983;117:859- 

65. 

15. Sudoh T, Tangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine 

brain. Nature 1988;332:78-81. 

16. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, et al. Receptor 

selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic 

peptide and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130:229-39. 

17. Schweitz H, Vigne P, Moinier D, Frelin C, Lazdunski M. A new member of the natriuretic 

peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis augusticeps). 

J Biol Chem 1992;267:13928-13932. 

18. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. 

Am Heart J 2001; 142:725-32. 

19. Haug C, Metzele A,Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptide 

and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular end-diastolic 

pressure. Clin Cardiol 1993;16:553-7. 

20. Bruneau BG, Piazza LA, deBold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by 

stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol 1997;273:H2678- 

H2686. 

21. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular 

disease. Lancet 2003;362:316-22. 

22. Wiese S, Breyer T, Dragu A, et al. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolated 

atrial and ventricular human myocardium : influence of angiotensin II and diastolic fiber 

length. Circulation 2000; 102:3074-9. 

23. Riddervold F, Smiseth OA, Hall C, Groves G, Risoe C. Rate-induced increase in plasma 

atrial natriuretic factor can occur independently of changes in atrial wall stretch. Am J 

Physiol 1991;260:H1953-H1958. 

24. Nishimori T, Tsujino M, Sato K, Imai T, Marumo F, Hirata Y. Dexamethasone-induced 

up-regulation of adrenomedullin and atrial natriuretic peptide genes in cultured rat 

ventricular myocites. J Mol Cell Cardiol 1997;29:2125-30. 

25. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG, Nicholls MG. Natriuretic hormones. Endocrinol 

Metab Clin North Am 1995;24:481-509. 

26. Goy MF, Oliver PM, Purdy KE, et al. Evidence for a novel natriuretic peptide receptor 

that prefers brain natriuretic peptide over atrial natriuretic peptide. Biochem J 2001; 

358:379-87. 

27. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A, Itoh H, Saito Y, nakao K. Two cardiac natriuretic 

peptides genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organised in 

tandem in the mouse and human genomes. J Mol Cell cardiol 1996;28:1811-5. 

28. Richards AM, Lainchbury JG, Nicholls MG, Cameron AV, Yandle TG. Dendroaspis 

natriuretic peptide: endogenous or dubios Lancet 2002; 359:5-6. 

29. Weidman P, Hasler L, Gnadinger MP, et al. Blood levels and renal levels of atrial 

natriuretic peptide in normal man. J Clin Invest 1986;77:734-42. 

30. Zeidel ML, Kikeri D, Silva P, Burrowes M, Brenner BM. Atrial natriuretic peptides 

inhibit conductive sodium uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells. J Clin 

Invest 1998;82:1067-74. 

31. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 

2003;285:F167-F177.


32. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, et al. Atrial natriuretic hormone has 

biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol 

Metab 1988;67:1134-9. 

33. Schultz HD, Gardner DG, Deschepper CF, Coloridge HM, Coleridge JC. Vagal C-fiber 

blockade abolishes sympathetic inhibition by atrial natriuretic factor. Am J Physiol 

1988;225:R6-R13. 

34. Kone BC. Molecular biology of natriuretic peptides and nitric oxide synthases. 

Cardiovasc Res 2001;51:429-41. 

35. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors. 

Circulation 1992;86:1081-8. 

36. Valli N, Gobinet A, Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain 

natriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999; 134:437-44. 

37. Vanderhyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular 

aspects. Eur J Heart Failure 2004 (6):261-268. 

38. Matsokawa N, Grzesik WJ, Takahashi N, et al. The natriuretic peptide clearance receptor 

locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc Natl 

Acad Sci USA 1999;96:7403-8. 

39. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, 

atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. 

Endocrinology 1992;130:229-39. 

40. Hama N, Itoh H, Shirakami G, et al. rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide 

expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64. 

41. Sumida H, Yasue H, Yoshimura M, et al. Comparison of secretion pattern between A- 

type and B-type natriuretic peptides in patients with old myocardial infarction. J Am 

Coll cardiol 1995;25:1105-10. 

42. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of secretion of B- 

type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal 

subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203. 

43. Langenickel T, Pagel I, Hohnel K, Dietz R, Willenbrock R. Differential regulation of 

cardiac ANP and BNP mRNA in different stages of experimental heart failure. Am J 

Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:H1500-H1506. 

44. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic 

breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003;4:71-80. 

45. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart 

failure. Eur Heart J 2001; 22:1527-1560. 

46. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Failure 

2004 (6):257-260. 

47. Roche Diagnostics. ProBrain Natriuretic Peptide package insert. Indianapolis: Roche 

Diagnostics Inc., 2002. 

48. Biosite. TriageBNP package insert. San Diego: Biosite Inc., 2002. 

49. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, et al. Plasma brain natriuretic peptide 

copncentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:976-982. 

50. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNP 

and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological 

studies. Eur J Heart Failure 2004; 6:269-273. 

51. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase 

in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary hipertension. J 

Am Coll Cardiol 1998;31:202-208.


52. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment 

of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350:1347+51. 

53. Koon J, Hope J, Garcia A, et al. A rapid bedside test for brain natriuretic peptides 

accurately predicts cardiac function in patients referred for echocardiography (abstr.). J 

Am Coll cardiol 2000; 35:419A. 

54. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemichal detection of left-ventricular 

systolic disfunction. Lancet 1998;351:13. 

55. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Harrison A, Amirnovin R, Lenert L, Clopton P, 

Alberto J, Hlavin P, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of 

congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37 (2):379- 

85. 

56. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Bedside B-type natriuretic peptide in 

the emergency diagnosis of heart failure: primary results of the Breathing Not Properly 

(BNP) Multinational study. N Engl J Med 2002; 347:161-167. 

57. Omland T, Knudsen CW, Westheim A, et al. The effect of hypertension on B-type 

natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: an analysis from the Breathing 

Not Properly Study [abstract]. Circulation. 2002;106:II-477. 

58. Maisel A, Hollander JE, Guss D, et al. Primary results of the rapid emergency department 

heart failure outpatient trial (REDHOT). J Am Coll Cardiol 2004;44 (6): 1328-33. 

59. Mueller C, Scholer A, Laule+Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the 

evaluation and management of acute dyspnea. New Engl J Med 2004;350 (7):647-54. 

60. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doghty RN, Espiner EA. 

Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new 

marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:287-96. 

62. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNP 

and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological 

studies. Eur J Heart Fail, 2004;6(3):269-73. 

63. Lainchbury JG, Cambell E, Frampton CM, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM, 

Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart 

failure in patients with acute shortnes of breath. J Am Coll Cardiol, 2003;42(4):728- 

35. 

64. Januzzi JL, Kimmenade R, J Lainchbury,; Antoni Bayes-Genis, Jordi Ordonez-Llanos, 

Miguel Santalo-Bel, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in 

acute destabilised heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients. The 

International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J 2005; November 17. 

Nesiritide în tratamentul insuficienţei cardiace acute 

Antoniu Petriş, Cristina Maria Spînu 

Nesiritide (Natrecor ® , Scios Inc.), este o substanţă identică structural cu peptidul 

natriuretic uman tip B endogen (BNP sintetic, 32 de aminoacizi) obţinută 

prin inginerie genetică (tehnologia de recombinare ADN utilizând Escherichia


coli – rhBNP) 1 , fiind singurul medicament aprobat pentru tratamentul insuficienţei 

cardiace acute de către FDA din 1987 până în 2001 2,3 . 

Mecanism de acţiune. În organismul uman BNP este produs ca răspuns 

la supraîncărcarea ventriculară de volum exercitând efecte vasodilatatoare 

(predominat veno- faţă de arteriodilatatoare) şi natriuretice. Acesta face parte 

dintr-o familie de peptide natriuretice care cuprinde până în prezent patru 

membri: ANP (peptidul natriuretic atrial), BNP, CNP şi DNP (peptidul natriuretic 

dendroaspis) 4 implicaţi în răspunsul fiziologic la supraîncărcarea miocardică şi de 

contracarare a efectelor altor hormoni (noradrenalină, angiotensina II, endotelina 

I şi a vasopresinei) cu efecte suplimentare faţă de cele asupra hemodinamicii: 

natriuretice, renoprotective şi anti-remodelare (BNP inhibă sinteza de novo a 

colagenului şi stimulează expresia metaloproteinazelor) 4 . 

Nesiritide se leagă la nivelul receptorului peptidic natriuretic tip A de la 

nivelul suprafeţei fibrelor musculare netede şi a celulelor endoteliale exercitând 

efectul vasodilatator arterial şi venos prin intermediul căii guanosin monofosfat, 

GMPc acţionând ca un mesager secund. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă 

nesiritide determină reducerea doză-dependentă a presiunii capilare pulmonare 

şi a presiunii arteriale sistemice printr-un efect vasodilatator arterio-venos 5 . 

Nu a fost încă explorat rolul exercitat de către BNP asupra creşterii 

permeabilităţii vasculare (cu reducerea volumului intravascular) demonstrat în 

cazul peptidului natriuretic atrial (ANP) 6 . 

Farmacocinetică. Timpul de injumataţire al nesiritidului este de 18 mi nu te, 

faza iniţială medie de eliminare durează aproximativ 2 minute, efectele hemodinamice 

dispărând în întregime în 2-4 ore după întreruperea perfuziei (curbă 

de eliminare bifazică). Îndepărtarea din circulaţiei a hBNP se produce prin trei 

mecanisme indepedente constând din: a. clearance-ul receptorilor de la nivelul 

suprafeţei celulare cu internalizarea lor ulterioară şi proteoliza lisosomală în 

interiorul celulei, b. clivajul proteolitic prin endopeptidaze, în principal prin 

endopeptidaza neutră prezentă la nivelul suprafeţei luminale vasculare, şi cu o 

importanţă mai redusă prin c. filtrarea renală. Datele clinice sugerează faptul că 

importanţa redusă a clearance-ului renal în eliminarea nesiritidului face ca să nu 

fie necesară o ajustare a dozelor sale în funcţie de acest parametru. 

Indicaţii. Nesiritide este indicat actualmente pentru tratamentul pe termen 

scurt al pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată acut care 

prezintă dispnee de repaus sau cu evidenţiere clinică a supraîncărcării hidrice 1 . 

La aceşti pacienţi nesiritide reduce presiunea capilară pulmonară şi gradul 

dispneei 7 . 

Deoarece în majoritatea cazurilor decompensarea pacientului cu insuficienţă 

cardiacă survine în context de supraîncărcare hidro-salină cu reactivarea sis-


temu lui renină-angiotensină-aldosteron, agravarea ischemiei subendocar dice 

şi a regurgitării mitrale funcţionale, situaţii în care abordarea terapeutică prin 

trata ment vasodilatator şi diureză limitată este mai eficientă decât utilizarea 

doar a dozelor mari de diuretic, nesiritide poate fi o soluţie terapeutică în aceste 

situaţii 7 . 

Contraindicaţii. Nesiritide, ca şi celelate medicamente vasodilatatoare 

utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace, este contraindicat la pacienţii care 

au fost trataţi excesiv cu diuretice şi care se încadrează în categoria clinică „rece 

şi uscat“ (cold and dry – cu debit cardiac scăzut şi cu hipotensiune arterială 

relativă) de încadrare a insuficienţei cardiace acute, la pacienţii cu stenoză aortică, 

cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, pericardită constrictivă, tamponadă 

cardiacă sau în şoc cardiogen. 

Administrare. Nesiritide este disponibil doar în forma de administrare 

parenterală (flacoane cu pulbere liofilizată 1,5 mg din care se reconstituie bolusul 

şi pefuzia ulterioară). Dozele recomandate sunt de 2 mcg/kg/min bolus i.v. urmat 

de perfuzie i.v. 0,01 mcg/kg/min. 

Utilizând această schemă de administrare 60% din efectul de 3 ore asupra 

reducerii presiunii capilare pulmonare se obţine la 15 minute după administrarea 

bolus-ului, atingându-se 95% din efectul de 3 ore în aproximativ 1 oră. Dozele 

mari (0,03 mcg/kg/min) utilizate în studiile iniţiale 8 nu au adus beneficii 

suplimentare hemodinamice, sporind rata de apariţie a hipotensiunii arteriale 1 şi 

a creşterii nivelului creatininei serice 9 . Durata maximă studiată a administrării de 

nesiritide a fost de 48 ore. Există o experienţă limitată cu administrarea sa peste 

48 ore. 

Nesiritide este fizic sau chimic incompatibil cu heparina, insulina, etacrinatul 

de sodiu, produşi conţinând metabisulfit de sodiu, bumetanida, enalaprilatul, 

hidralazina şi furosemidul care vor trebui co-administrate pe căi venoase 

separate. De asemenea, nu se vor utiliza catetere heparinate pentru administrarea 

nesiritidului 6 . 

Administrarea de nesiritide nu necesită monitorizare hemodinamică invazivă 

(din cei 489 pacienţi înrolaţi în studiul VMAC (Vasodilatation in the Management 

of Acute Congestive Heart Failure) randomizat, dublu-orb care a comparat 

efectele nesiritidului, nitroglicerinei i.v. şi a administrării de placebo adăugate 

terapiei de fond la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută, 243 au fost trataţi fără 

o monitorizare hemodinamică invazivă) 10 , ci doar o evaluare clinică adecvată 

sau supraveghere într-o unitate cu posibilităţi de monitorizare a funcţiilor vitale 

prin telemetrie. 

Tratamentul cu nesiritide nu potenţează apariţia aritmiilor cardiace, dar 

acestea sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă cardiacă astfel că o


monitorizare electrocardiografică pe durata administrării nesiritide poate fi utilă. 

Utilizarea determinărilor BNP şi NT-proBNP în monitorizarea tratamentului cu 

nesiritid nu oferă informaţii valide 11 . 

Efectele adverse principale sunt reprezentate de apariţia hipotensiunii arteriale 

simptomatice (4%) similară celei determinate de administrarea nitroglicerinei 

i.v. (5%), durata medie a acesteia fiind mai lungă în cazul nesiritidului (2,2 vs 0,7 

ore). Nesiritide poate detemina afectarea funcţiei renale la pacienţii susceptibili 

pentru aceasta. Alte efecte adverse (vs nitroglicerina i.v.) sunt reprezentate 

de apariţia tahicardiei ventriculare (3% vs 5%), cefalee (8% vs 20%), dureri 

abdominale (1% vs 5%), greţuri (4% vs 6%). Există şi pacienţi non-responderi 

la acest tip de tratament. 

Asocieri medicamentoase. Nu s-au observat interaţiuni ale nesiritide cu 

alte medicamente administrate în insuficienţa cardiacă acută: diuretice, digoxin, 

dopamină, dobutamină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, 

antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, betablocante, anticoagulante, nitraţi, 

statine, antiaritmice din clasa III. Nu sunt recomandate dozele mari de diuretice 

în asociere cu nesiritide întrucât acestea pot antrena o depleţie a volumului 

intravascular, hipotensiune arterială, azotemie prerenală şi stimularea sistemului 

renină-angiotensină-aldosteron 12 . 

Dacă pacienţii nu primeau deja tratament betablocant, nu este indicat să se 

iniţieze acest tratament înainte de a se obţine o euvolemie stabilă 5 . 

Raportul cost-beneficiu. Costul neseritide este de aproximativ 530 $ pe zi de 

tratament 13 , mai mult decât dublu faţă de cel al tratamentului cu milrinonă (180$) 

şi mult mai mare decât cel al dobutaminei (35 $), nitroprusiatului de sodiu (40 $) 

şi nitroglicerinei (9 $) 1 . Un avantaj îl constituie posibilitatea administrării sale în 

condiţii de telemetrie şi faptul că nu este necesară o modificare a medicaţiei orale 

în timpul perfuziei cu nesiritide. 

Neseritide – studii clinice. 

Evidenţele clinice iniţiale obţinute prin administrarea nesiritide la voluntari 

sănătoşi au confirmat background-ul teoretic. In vivo, BNP supresează activitatea 

reninică plasmatică (nivele serice cu 50% mai mici decât la pacienţii care 

au primit placebo, p


mmHg în medie). S-a mai demonstrat 16 , de asemenea pe 9 voluntari sănătoşi, 

într-un studiu dublu orb randomizat, că BNP determină îmbunătăţirea condiţiilor 

de umplere a VS estimate prin fluxul Doppler transmitral: scade timpul de 

relaxare izovolumică (TRIV) (de la 14,5 la 7 m/s, p


Studiul comparativ a inclus 305 pacienţi nemonitorizaţi invaziv, pentru 

care s-a alocat randomizat tratament „open-label“ fie cu nesiritide (doză mică, 

bolus iv 0,3 mcg şi perfuzie 0,015 mcg/kg/min, sau doză mare, bolus iv 0,6 

mcg şi perfuzie 0,03 mcg/kg/min, dublu-orb), fie cel standard, admiţându-se alte 

vasodilatatoare chiar în asociaţie sau schimbare a primului ales cu altul, pe o 

durata de până la 7 zile. Obiectivul principal a fost evaluarea stării clinice, a 

dispneei şi fatigabilităţii. Diferenţele între grupuri au fost nesemnificative statistic 

în acest trial, afirmaţia referindu-se la: durata tratamentului, starea clinică atât 

în ce priveşte evaluarea pacientului, cât şi a medicului, evoluţia dispneei şi a 

a fatigabilităţii, pierderea ponderală. În ce priveşte evenimentele adverse, ele 

au fost reprezentate în cea mai mare proporţie de hipotensiune, mai frecventă 

pentru doza mare administrată timp mai îndelungat în studiul comparativ: 24% 

din pacienţi, faţă de 12% din cei care au primit doză mică şi 7% din cei care au 

primit terapie standard, p = 0,008 (pentru nesiritide vs standard); autorii notează 

însă că, spre deosebire de recomandările practice, protocolul studiului a impus 

iniţierea tratamentului cu doză mare şi nu a permis titrarea medicaţiei în funcţie 

de răspunsul TA. Altă menţiune a autorilor este legată de inexistenţa fenomenului 

de tahifilaxie pentru nesiritide. 

Supravieţuirea pe termen scurt, durata spitalizării şi frecvenţa reinternărilor, 

au reprezentat obiectivele altui studiu 20 care a comparat nesiritide cu dobutamina. 

Au fost incluşi 261 pacienţi care au primit nesiritide doză mare (100 pacienţi) 

sau doză mică (103 pacienţi) – după protocoalele enunţate mai sus – sau terapie 

standard (58 pacienţi), care au fost comparaţi cu 102 pacienţi cu terapie standard, 

dintre care 58 au primit dobutamină; în afară de dozele de nesiritide, care au fost 

alocate în sistem dublu-orb, studiul s-a desfăşurat deschis, schimbarea medicaţiei 

vasoactive fiind permisă între braţe. Rezultatele au diferit statistic semnificativ 

numai în ce priveşte mortalitatea la 6 luni pentru doza mică de nesiritide (18% 

vs 24% pentru nesiritide doză mare şi 31% pentru dobutamină). Durata totală 

a tratamentului injectabil a fost similară între subgrupuri în condiţiile în care 

terapia nu a fost administrată dublu-orb şi schimbarea regimului terapeutic 

a fost permisă. Durata spitalizării a fost de asemenea similară pentru toate 

subgrupurile. 

Studiul PRECEDENT a inclus pacienţi spitalizaţi pentru decompensare a 

insuficienţei cardiace trataţi fie cu nesiritide (0,015 sau 0,03 mcg/kg/min), fie 

cu dobutamină (5 mcg/kg/min) în sistem deschis 21 . Pentru toţi pacienţii a existat 

o înregistrare Holter anterioară administrării medicamentului de studiu şi o alta 

într-o perioadă de 24 de ore de tratament. Neseritide nu a părut să amelioreze 

semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă într-o manieră semnificativ 

superioară dobutaminei dar pacienţii trataţi cu neseritide au avut o incidenţă mai 

redusă a aritmiilor. Astfel, frecvenţa cardiacă nu a fost modificată (+5 faţă de


înregistrarea înainte de tratament pentru dobutamină, -1 pentru nesiritide doză 

mică (p


zile un număr redus de pacienţii au necesitat dializă pentru prima dată (2% vs 

3%) pentru apariţia unei insuficienţe renale acute. 

Două subgrupuri (respectiv pacienţii cu sindrom coronarian acut şi pacienţii 

cu insuficienţă renală) cuprinse iniţial în studiul VMAC au fost analizate 

retrospectiv în alte 2 lucrări 24 . Între cei 61 de pacienţi cu sindrom coronarian 

acut 37 au primit nesiritide şi 24 nitroglicerină. Nesiritide s-a dovedit a fi la fel 

de sigur la aceşti pacienţi ca şi nitroglicerina: numărul de decese la 6 luni (2 

pacienţi trataţi cu nesiritide, 5 din cei care au primit nitroglicerină), numărul de 

pacienţi cu hipotensiune (4 vs 3), precum şi al celor care au raportat ameliorarea 

semnificativă a dispneei (100% vs 71%) nu a fost statistic diferit; singura diferenţă 

semnificativă a constat într-o PCP mai redusă la 24 ore pentru nesiritide. 

În acelaşi context, amintim aici şi datele unui mic studiu (10 pacienţi) 25 

care a urmărit efectele nesiritide asupra fluxului coronarian, (evaluat prin 

coronarografie cantitativă şi fluxmetrie intracoronariană Doppler), şi consumul 

miocardic de oxigen (măsurat cu cateter inserat în sinusul coronarian). După 

perfuzarea nesiritide la doza iniţială din VMAC timp de 30 minute, s-a constatat 

scăderea semnificativă a presiunilor în inima dreaptă (în atriul drept cu 52% 

faţă de momentul iniţial, p = 0,012, iar media presiunii în artera pulmonară a 

scăzut cu 19%, p = 0,03), precum şi a PCP (cu 46%, p = 0,002), şi a TA (11%, p 

= 0,007). Diametrul coronarian a crescut de asemenea semnificativ (de la 2,6 la 

3 mm, în medie), fluxul coronarian cu 35%, iar rezistenţa coronariană a scăzut 

cu 23%. Consumul miocardic de oxigen a crescut cu 8% în timpul perfuziei cu 

nesiritide. 

Efectul nesiritide la pacienţii cu insuficienţă renală a fost comparat intre 209 

pacienţi incluşi în VMAC având valori ale creatininei de maxim 2 mg/dl (media: 

1,2 mg/dl) şi 60 pacienţi cu insuficienţă renală (creatininemie peste 2 mg/dl, 

valori între 2,1 şi 11,1 mg/dl). Efectele hemodinamice benefice ale nesiritide 

s-au menţinut şi la pacienţii cu insuficienţă renală (PCP a scăzut începând de la 

15 minute de la debutul tratamentului până la 24 ore, semnificativ mai mult decât 

pentru placebo şi nitroglicerină). La 24 ore, 83% dintre pacienţii cu insuficienţă 

renală şi 91% dintre cei fără, au raportat ameliorarea dispneei. Studiul nu a 

înregistrat, prin urmare, o deteriorare suplimentară a funcţiei renale. 

Într-un alt studiu 26 efectuat pe 15 pacienţi cu insuficienţă cardiacă, la care se 

consemna o valoare la limită a creatininemiei în antecedente (medie 1,5 mg/dl), 

care crescuse până la înrolare până la o medie de 1,8 mg/dl, s-a administrat 

nesiritide timp de 24 ore (doza din VMAC) şi placebo pentru alte 24 ore 

consecutive. Nu au fost constatate diferenţe între valorile înregistrate în cele 

2 perioade pentru rata de filtrare glomerulară, pentru diureză sau pentru fluxul 

plasmatix renal efectiv. Deşi efectele renale au fost dezamăgitoare în acest studiu, 

nesiritide a dovedit, totuşi, inocuitate la pacienţi cu funcţie renală subnormală 27 .


Trialul FUSION 28 a fost conceput pentru a evalua siguranţa şi tolerabilitatea 

tratamentului ambulator cu perfuzii săptămânale de Natrecor la pacienţii cu 

insuficienţă cardiacă cronică. Au fost incluşi 210 subiecţi cu vârstă medie de 67 

ani, fracţie de ejecţie, în medie, de 28%. Din totalul de 1646 perfuzii administrate 

în sistem dublu-orb (terapie standard sau terapie standard plus nesiritide) pe o 

durată de maximum 12 săptamâni, a fost necesară oprirea tratamentului la 11 

pacienţi datorită apariţiei de efecte adverse, fără să se înregistreze vreo tendinţă 

la accentuarea hipotensiunii. Evenimentele adverse au avut frecvenţă similară în 

ambele grupuri, la fel ca şi evaluarea privind ameliorarea calităţii vieţii. Nesiritide 

a scăzut concentraţiile plasmatice de aldosteron şi endotelină-1. Concluzia studiu 

lui a fost că administrarea ambulatorie a nesiritide s-a dovedit fezabilă şi 

egal eficientă şi sigură faţă de terapia standard aprobată. Date suplimentare sunt 

aşteptate de la FUSION II, studiu început în martie 2004. 

O metaanaliză a studiilor care au testat eficienţa nesiritide în insuficienţa 

cardiacă decompensată a fost publicată în aprilie 2005 29 . Au fost analizate 12 

trialuri dintre care au fost alese în final trei: Nesiritide Study Group, VMAC şi 

PROACTION. Se menţionează drept surse, în principal, raportul sponsorului 

(Scios) către FDA, mai ales că publicaţiile studiilor nu oferă cifre legate de 

mortalitate. Au fost evaluaţi 485 bolnavi care au primit nesiritide şi 377 trataţi cu 

placebo. Surprinzător, metaanaliza a raportat o mortalitate mai mare la pacienţii 

trataţi cu nesiritide (7,2%) comparativ cu 4% în grupul de control, la limita 

semnificaţiei statistice (p = 0,057). Astfel, metaanaliza a sugerat că nesiritide 

ar putea induce un risc mai mare de deces în lunile apropiate administrării 

tratamentului. 

O a doua metaanaliză a fost realizată de aceeaşi autori în ideea stabilirii efectului 

nesiritide asupra funcţiei renale 30 . Au fost alese 5 studii în care creatininemia 

a fost raportată, agravarea insuficienţei renale fiind definită ca orice creştere a 

valorii creatininei cu 0,5 mg/dl faţă de cea iniţială; în plus, 3 studii au raportat 

incidenţa necesarului de dializă şi alte 2 necesarul de intervenţie medicală pentru 

insuficienţă renală. Rezultatele obţinute au fost statistic semnificativ nefavorabile 

nesiritide la toate categoriile definite de autori: agravarea insuficienţei renale a 

fost raportată la 22% versus 15% (p = 0,003) dintre pacienţi; intervenţia medicală 

pentru insuficienţă renală a fost necesară la 11,1% versus 4,2% (p = 0,03) iar 

necesarul de dializă a fost de 2,5% versus 2,2% (p = 0,71). 

Apariţia celor 2 metaanalize a creat multe controverse, într-un moment în care 

producătorul Scios raporta creşterea cifrei de vânzări şi punea în cercetare noi 

indicaţii pentru acest preparat. Prima reacţie a constat în publicarea unei analize 

retrospective având la baza registrul ADHERE (Acute Decompensated Heart 

Failure National Registry) 31 care aduce informaţii despre terapia insuficienţei


cardiaca acute în „lumea reală“ (65 180 de cazuri înregistrate între 2001 şi 

2003). Datele din registru au indicat o reducere a mortalităţii intraspitaliceşti 

la pacienţii care au primit nitroglicerină i.v. şi nesiritide spre deosebire de cei 

trataţi cu dobutamină sau milrinonă. De reţinut că dozele medii maxime în 

primele 24 ore de administrare au fost 24,9 mcg/min pentru nitroglicerină, 0,02 

mcg/kg/min pentru nesiritide, 0,54 mcg/kg/min pentru milrinone şi 6,05 mcg/ 

kg/min pentru dobutamină. Dat fiind faptul că există dovezi că administrarea 

de nitroglicerină în insuficienţa cardiacă este asociată cu activarea sistemului 

renină-angiotensină şi retenţie hidrică, nesiritide ar avea un efect mai bun prin 

suprimarea acţiunii vasoconstrictoare şi anti-natriuretică hormonală, astfel încât 

pacienţii cu retenţie hidrică şi/sau insuficienţă renală ar fi buni candidaţi pentru 

acest tip de tratament 32 . 

La polul opus notăm analiza prezentată de profesorul Eric Topol într-un 

un interviu recent publicat 33 . Topol evidenţiază o creştere cu a mortalităţii la 

30 de zile sub neseritide (7,2% vs 4,0%, p = 0,059), precum şi o agravare a 

insuficienţei renale la pacienţii trataţi cu neseritide, în condiţiile în care costurile 

acestui preparat sunt de 50 de ori mai mari comparativ cu nitroglicerina (500 

de dolari versus 10 dolari). În plus, s-a subliniat şi faptul că administrarea de 

nesiritide ar aduce un exces de spitalizare faţă de administrarea nitroglicerinei 

i.v. (10,0 vs 8,1 zile, p = 0,008) 26 . A fost criticată utilizarea unui end-point surogat 

reprezentat în studiul VMAC de presiunea capilară pulmonară evaluată la 3 ore 

după administrea medicamentului studiat, asemenea surogate fiind, aşa cum au 

demonstrat-o şi alte studii (vezi studiul CAST) lipsite de semnificaţie în privinţa 

eficienţei şi siguranţei în administrare a medicamentului respectiv. De asemenea, 

a fost criticată modalitatea de răspuns a companiei producatoare de neseritide 

(Scios) la datele de mortalitate din metaanalize, respectiv promovarea valorilor 

medii obţinute din toate studiile, inclusiv cele în care medicaţia s-a administrat 

deschis, şi anume mortalitate la 30 zile de 5,3% versus 4,3% (p = 0,33), şi 21,7% 

versus 21,5% la 180 zile, date care au fost înglobate în prospect la cererea FDA 6 . 

După consideraţii relativ la manipularea cifrelor de către producători, la strategiile 

agresive de promovare folosite de unii dintre aceştia şi la metodele de obţinere 

a rambursării serviciilor medicale de către companiile de asigurări, concluzia lui 

Eric Topol a fost că „... nesiritide nu îndeplineşte criteriile minimale de siguranţă 

şi eficacitate“. 

Aceleaşi critici severe la adresa nesiritide au fost formulate şi de către alte 

voci 9 . Între altele, se subliniază lipsa datelor primare şi utilizarea de surogate 

în rapoartele sponsorului către FDA; neevidenţierea comorbidităţilor precum 

diabetul şi hipertensiunea care au fost dovedite a avea importanţă în agravarea 

azotemiei; lipsa de corelare a evoluţiei clinice cu datele de laborator. Se mai


subliniază că datele evidenţiate de metaanaliză erau deja cuprinse în monografiile 

FDA despre nesiritide şi că un alt semn de întrebare pentru clinicieni ar fi fost 

refuzul EMEA (European Medicines Agency) de a aproba comercializarea 

niseritide până la obţinerea de noi dovezi de siguranţă. 

În acelaşi context, un grup de experţi condus de E. Braunwald a reevaluat 

datele existente (iulie 2005) recomandând limitarea utilizării nesiritidului strict 

la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută şi dispnee de repaus, subliniind faptul 

că nesiritide nu este un substitut pentru tratamentul diuretic şi că nu se justifică 

administrarea ambulatorie seriată a nesiritidului pentru ameliorarea funcţiei 

renale şi a diurezei. Există argumente experimentale în favoarea ideii că BNP 

este singurul compus care poate ameliora atât funcţia renală cât şi cea cardiacă 

atunci când este utilizat pe termen scurt 12 dar studiile clinice aduc informaţii 

contradictorii 34 . 

Tabelul 1. Principalele studii clinice efectuate cu nesiritide 6 

Studiul (an finalizare) 

Nr. pacienţi (Nr. pacienţi care 

au primit nesiritide) Protocol Doze nesiritide 

PROACTION (2002) 

The Prospective Randomized 

Outcomes Study of Acutely 

Decompensated Congestive 

Heart Failure Treated Initially 

as Outpatients with Nesiritide 

237 (120) 

Studiu pilot multicentric, rando 

mizat, dublu orb, placebo 

controlat în Departamentele 

de Urgenţă/Unităţile de Supraveghere. 

2 mcg/kg IV bolus, urmat de o doză 

fixă p.i.v. 0.01 mcg/kg/min pentru 

minim 12 ore adăugat tratamentului 

standard. 

VMAC (2002) 

Vasodilatation in the 

Management of Acute 

Congestive Heart Failure 

489 (273) 

PRECEDENT (2002) 

Effect of nesiritide (b-type 

natriuretic peptide) and 

dobutamine on ventricular 

arrhythmias in the treatment 

of patients with acutely 

decompensated congestive 

heart failure 

246 (163) 

Studiu randomizat, dubluorb, 

placebo şi nitroglicerin 

controlat, cu un design paralel 

pentru primele 3 ore, 

apoi cu un crossover în cazul 

pa cienţiilor care primeau placebo. 

Studiu randomizat, open -label, 

paralel, controlat (dobutamină). 

2 mcg/kg IV bolus, urmată de o 

doză fixă p.i.v. de 0,01 mcg/kg/min. 

Un braţ cu doză ajustabilă la fiecare 

3 ore până la doza maximă de 0,03 

mcg/kg/min. Majoritatea pacienţilor 

au primit medicaţia studiată timp de 

24-72 h, o minoritate primind medicaţia 

studiată peste 72 h. 

0,015 sau 0,030 mcg/kg/min p.i.v. 

doză fixă (neprecedată de un bolus). 

Nesiritide sau dobutamina au fost 

ad mi nistrate ca agent terapeutic 

unic pe o perioadă de cel puţin 24 h, 

după care medicaţia studiată putea fi 

continuată sau un substituent putea 

fi introdus în tratament. Pacienţii au 

fost observaţi timp de 14 zile.


FUSION (2003) 

Follow Up Serial Infusions of 

Nesiritide 

210 (141) 

Studiu pilot multicentric, 

rando mizat, open-label, 3 

bra ţe (raport 1:1:1), comparând 

patienţi care au primit 

tratament standard plus neseritide 

p.i.v. seriat ambu lator 

(ino trope excluse; 2 braţe) vs 

doar terapie standard (poate 

include inotrope; 1 braţ). 

Nesiritide doze mici: 1 mcg/kg bolus 

urmat de 0,005 mcg/kg/min timp 

de 4-6 h săptămânal, timp de 12 

săptămâni. 

Nesiritide doze standard: 2 mcg/kg 

bolus urmat de 0,01 mcg/kg/min 

în 4-6 h sâptămânal, timp de 12 

săptămâni. 

NAPA (în desfăşurare) 

The Natrecor Administrated 

Peri-Anesthesia in Patient 

undergoing CABG 

303 (152) 

Studiu pilot prospectiv, multi 

centric, randomizat, du bluorb, 

placebo-controlat la pacien 

ţi cu insuficienţă cardia că 

la care s-a efectuat un by-pass 

aorto-coronarian. 

0,01 mcg/kg/min nesiritide asociat 

terapiei standard pentru 24-96 h, 

fără bolus. 

FUSION-II (în desfăşurare) 

Follow Up Serial Infusions of 

Nesiritide II 

900 (600) 

Studiu prospectiv, multicentric, 

randomizat (2:1 în ambulator 

nesiritide p.i.v. seriate 

vs placebo), dublu-orb, placebo-controlat 

la pacienţi cu 

insu ficienţă cardiacă aflaţi 

sub terapie standard. Nu s-au 

admi nistrat p.i.v cu inotrope 

sau alte vasodilatatoare în 

gru pul de studiu. 

2 mcg/kg IV bolus, urmat de o p.i.v 

în doză fixă de 0,01 mcg/kg/min 

în 4-6 h, o dată sau de două ori pe 

săptamână timp de 12 săptămâni. 

Patienţii au fost randomizaţi întrunul 

din cel 4 grupuri: nesiritide 1 

perfuzie/săptămână; 1 perfuzie place 

bo/săptămână; nesiritide 2 perfuzii/săptămână; 

placebo 2 perfuzii/ 

săp tă mână. 

ETNA (în desfăşurare) 

Evaluating Treatment 

with Nesiritide in Acute 

Decompensated Heart Failure 

1900 (950) 

Studiu multicentric, randomizat, 

dublu-orb, paralel compa 

rând nesiritide cu placebo, 

adăugat terapiei standard. 

2 mcg/kg IV bolus, urmată de p.i.v 

cu o doză fixă de 0,01 mcg/kg/min. 

Medicamentul studiat va fi administrat 

minim 24 h şi maxim 72 h. 

Totuşi, la pacienţii la care starea 

cli nică se ameliorează în absenţa 

oricărui efect advers se poate continua 

administrarea până la 96 h. 

TMAC (în desfăşurare) 

120 (60) 

Studiu multicentric randomizat, 

dublu-orb, placebo-contro 

lat la pacienţi în sta diul 

UNOS IB aşteptând transplantul 

cardiac. 

Doză de iniţiere de 0,005 mcg/kg/ 

min fără bolus. Doza poate fi titrată 

până la doza recomandată de 0,01 

mcg/kg/min, până la maximum de 

0,015 mcg/kg/min. 

În Tabelele 2 şi 3 se pot observa diferenţele între administrarea de nesiritide 

vs nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu, dobutamină şi milrinonă la pacienţii cu 

insuficienţă cardiacă acută.


Tabelul 2. Comparaţie între administrarea de nesiritide cu cea de nitroglicerină şi nitroprusiat de 

sodiu la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută (după Mills RM, Hobbs RE, 2002) 1,7,18,21 

Nesiritide Nitroglicerină Nitroprusiat 

de sodiu 

Tahifilaxie - + - 

Metaboliţi toxici - - + 

Condiţii particulare de administrare - - + 

Necesar de monitorizare invazivă - - + 

Hipotensiune arterială simptomatică + + + 

Cefalee + + - 

Clasa de recomandare/Nivel de evidenţă I B I C 

în insuficienţa cardiacă acută 

Tabelul 3. Comparaţie între administrarea de nesiritide cu cea de dobutamină şi milrinonă la 

pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută (după Mills RM, Hobbs RE, 2002) 5,7,13 

Nesiritide Dobutamină Milrinonă 

Efect inotrop pozitiv - + + 

Efect cronotrop pozitiv - + - 

Efect vasodilatator + - + 

Efect diuretic + - - 

Aritmogeneză - + + 

Creşterea consumului miocardic de oxigen - + +/- 

Clasa de recomandare/Nivel de evidenţă IIb C IIb C 

în insuficienţa cardiacă acută 

În concluzie, neseritide ameliorează pe termen scurt hemodinamica pacienţilor 

spitalizaţi cu insuficienţă cardiacă acută care nu beneficiază de tratamentul 

standard agresiv. Nu este indicat pentru tratament seriat în condiţii de ambulator. 

Datele existente până în prezent 1,13 indică faptul că nesiritide poate agrava 

decompensarea funcţiei renale şi poate creşte riscul de deces la 30 de zile. 

Până la publicarea rezultatelor acestora, pentru România, unde nesiritide nu se 

comercializează, sunt de reţinut afirmaţiile făcute de ghidurile în vigoare: ghidul 

elaborat de către Societatea Europeană de Cardiologie 5 aminteşte nesiritide 

drept un medicament a cărui perfuzare îmbunătăţeste datele hemodinamice, 

ameliorează simptomele şi determină vasodilataţie, mai eficient şi cu mai puţine 

efecte adverse decât nitroglicerina, dar pentru care există o experienţă clinică 

limitată şi nu există dovezi că datele hemodinamice şi clinice favorabile se 

traduc în îmbunătăţirea prognosticului. Ghidul ACC/AHA 35 aminteşte efectele 

favorabile ale nesiritide în insuficienţa cardiacă acută cu simptome de repaus 

sau efort mic, indicaţie pentru care utilizarea lui a fost deja aprobată, dar şi că 

influenţarea mortalităţii şi morbidităţii de tratament nu este clară în trialurile 

publicate.


Bibliografie 

1. Natrecor (nesiritide). Package insert. Fremont, Calif.: Scios Inc., 2005. Accessed online 

November 14, 2005, at: http://www.sciosinc.com/pdf/natrecorpi_final.pdf. 

2. Gheorghiade M, Zannad F. Modern management of acute heart failure syndromes. Eur 

Heart J 2005; 7 (Suppl B0: B3-B7 

3. www.sciosinc.com 

4. Burnett JC. Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes Eur Heart J 2005; 7 

(Suppl B): B25-B30 

5. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Fillipatos GS, Jondeau G, Hasin Y, 

Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K. Guidelines on the 

diagnosis and tretament of acute heart failure – full text. The Task Force on acute heart 

failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416 

6. www.natrecor.com 

7. Mills RM, Hobbs RE. How to use nesiritide in treating decompensated heart failure. 

Clevelend Clinic Journal of Medicine 2002; 69: 252-256. 

8. Butler J, Emerman C, Peacock WF, Mathur VS, Young JB. The efficacy and safety of 

B-type natriuretic peptide (nesiritide) in patients with renal insufficiency and acutely 

decompensated congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19:391–9. 

9. Teerlink JR, Massie BM. Nesiritide and worsening of renal function. The emperor’s 

new clothes Circulation 2005; 111: 1459-1461 

10. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management 

of Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated 

congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40. 

(Erratum JAMA 2002; 288: 577). 

11. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, Borgeson DD, Burnett JC, Jaffe AS. Biomarker 

responses during and after treatment with nesiritide infusion in patients with 

decompensated chronic heart failure. Clinical Chemistry 2005; 51: 569-577 

12. McCullough PA, Joseph K, Mathur VS. Diagnostic and therapeutic utility of B-type 

natriuretic peptide in patients with renal insufficiency and decompensated heart failure. 

Rev Cardiovasc Med 2004; 5: 16-25. 

13. Shatsky M. Nesiritide (Natrecor) for acute decompensated heart failure. American 

Family Physician 2006; 73 (4). 

14. McGregor A, Richards M, Espiner E, Yandle T, Ikram H- Brain natriuretic peptide 

administered to man: actions and metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1990 

Apr;70(4):1103-7 

15. Cargill RI, Lipworth BJ. Pulmonary vasorelaxant activity of atrial natriuretic peptide 

and brain natriuretic peptide in humans. Thorax. 1995 Feb;50(2):183-5 

16. Clarkson PB, Wheeldon NM, Macleod C, Coutie W, MacDonald TM- Brain natriuretic 

peptide: effect on left ventricular filling patterns in healthy subjects. Clin Sci (Lond). 

1995 Feb;88(2):159-64 

17. Cataliotti A, Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Schirger JA, MD; Toshihiro Tsuruda 

T, Heublein DM, Chen HH, MalatinoLS, Burnett JC, - Brain Natriuretic Pepti de 

Enhances Renal Actions of Furosemide and Suppresses Furosemide-Induced Aldosterone 

Activation in Experimental Heart Failure. Circulation. 2004;109:1680-1685 

18. Colucci WS, Elkazam U, Horton D, et al. Intravenous neseritide, a natriuretic peptide, 

in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 343(4): 

246-253


19. National PBM Drug Monograph Nesiritide (Natrecor®)- VHA Pharmacy Benefits 

Management Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel 

20. Silver MA; Horton DP; Ghali JK; Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine 

on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart 

failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(5):798-803 

21. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, Dinerman 

J, Silver M, Cheng ML, Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of Cardiac 

Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy- Effect of nesiritide (B-type natriuretic 

peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with 

acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J. 

2002 Dec;144(6):1102-8 

22. Peacock WF 4th, Holland R, Gyarmathy R, Dunbar L, Klapholz M, Horton DP, de 

Lissovoy G, Emerman CL- Observation unit treatment of heart failure with nesiritide: 

results from the proaction trial. J Emerg Med. 2005 Oct;29(3):243-52 

23. Peacock WF, Emerman CL, Silver MA- Nesiritide added to standard care favorably 

reduces systolic blood pressure compared with standard care alone in patients with acute 

decompensated heart failure. Am J Emerg Med. 2005 May;23(3):327-31 

24. Peacock WF ; Emerman CL ; Young J- Nesiritide in congestive heart failure associated 

with acute coronary syndromes: a pilot study of safety and efficacy. J Card Fail. 2004; 

10(2):120-5 

25. Michaels AD, Klein A, Madden JA, Chatterjee K- Effects of Intravenous Nesiritide on 

Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake.Circulation. 

2003;107:2697-2701 

26. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N, 

Thattassery E,. FisherML, Rao K, Gottlieb SS- Nesiritide Does Not Improve Renal 

Function in Patients With Chronic Heart Failure and Worsening Serum Creatinine. 

Circulation. 2004;110:1620-1625 

27. Shlipak MG, Massie BM- The Clinical Challenge of Cardiorenal Syndrome. Circulation. 

2004;110:1514-1517 

28. Yancy CW, Saltzberg MT, Berkowitz RL, Bertolet B, Vijayaraghavan K, Burnham 

K, Oren RM, Walker K, Horton DP, Silver MA.- Safety and feasibility of using serial 

infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial). 

Am J Cardiol. 2004 Sep 1;94(5):595-601 

29. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K-Short-term Risk of Death 

After Treatment With Nesiritide for Decompensated Heart Failure. A Pooled Analysis 

of Randomized Controlled Trials.JAMA. 2005;293:1900-1905 

30. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD- Risk of Worsening Renal Function 

With Nesiritide in Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. Circulation. 

2005;111:1487-1491 

31. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo MR, Berkowitz RL, LeJemtel TH, 

Cheng ML, Wynne J; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators; 

ADHERE Study Group- In-hospital mortality in patients with acute decompensated 

heart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the Acute 

Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).J Am Coll Cardiol. 2005 

Jul 5; 46(1):65-7. 

32. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al: Effect of vasodilator theraphy on mortality 

in congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N 

Engl J Med 314:1547, 1986


33. Topol JE- Nesiritide. NEJM, Volume 353:113-116, July 14, 2005, Number 2 

34. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N, 

Thattassery E, Fisher ML, Rao K, Gottlieb SS. Nesiritide does not improve renal function 

in patients with chronic heart failure and worsening serum creatinine. Circulation 2004; 

110: 1620-1625. 

35. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, 

Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson 

LW, Yancy CW. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management 

of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/ 

American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee 

to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). 

American College of Cardiology Web Site. Available at: http://www.acc.org/clinical/ 

guidelines/failure//index.pdf 

Alte abordări terapeutice în insuficienţa cardiacă acută 

Angela Sandu 

În ultimii ani suntem martorii unor eforturi febrile pentru descoperirea de 

noi modalităţi de tratament (farmacologic şi non-farmacologic) în insuficienţa 

cardiace acute. 

Abordări farmacologice. O moleculă capabilă să activeze miozina cardiacă 

în mod direct este testată, în prezent, într-un trial de fază I. Acest mecanism 

de acţiune rezultă în creşterea contractilităţii cardiace fără creşterea calciului 

intracelular (aşa cum se întîmplă în cazul beta-mimeticelor şi al inhibitorilor de 

fosfodiesterază). Efectul acestei molecule (identificată la începutul anului 2005) 

se realizează prin accelerarea ciclului enzimatic al miozinei, fapt care rezultă 

într-un “shift” către statusul producător de forţă mecanică. Substanţa se doreşte a 

fi un medicament de “next-generation” pentru tratamentul insuficienţei cardiace 

acute 1 . 

O altă moleculă aflată în trial de fază II pentru insuficienţa cardiacă acută şi 

cronică este urocortin 2 (un peptid format din 38 de aminoacizi, care este ligând 

al receptorului CRF-R2 prezent în sistemul cardiovascular, predominant în cord 

şi creier), care a demonstrat o creştere dependentă de doză a debitului cardiac şi 

a fracţiei de ejecţie 2 . 

Tot în studiu de faza II se află un agonist de opioid-receptor-like 1; el creşte 

rata de excreţie renală reducând supraîncărcarea cu fluide şi prin aceasta, îmbunătăţind 

respiraţia. Cercetările preclinice au arătat că această substanţă produce şi 

vasodilataţie periferică fără a creşte în mod reflex frecvenţa cardiacă. Mecanismul 

ei de acţiune este, prin urmare, dual: pe rinichi şi pe vasele periferice. Trialul


SIRIUS II a testat ularitidul- versiunea sintetică a unui peptid natriuretic produs 

în rinichi (urodilatin, care participă la reglarea cantităţii de apă şi sodiu; este 

excretat în urină şi se află în cantităţi scăzute în sângele circulant) la pacienţii 

cu insuficienţă cardiacă acută. Administrată intravenos, substanţa produce vaso 

dilataţie predominant la nivelul arterelor renale, pulmonare şi coronare şi 

stimulează natriureza şi diureza. Au fost analizaţi 221 de pacienţi care au primit 

o perfuzie intravenoasă de ularitide pe durata a 24 de ore sau placebo. În grupul 

pacienţilor cu ularitide scorul de dispnee şi presiunea capilară pulmonară au fost 

semnificativ mai reduse, fără creşterea creatininei sau a mortalităţii. Cel mai 

frecvent eveniment advers a fost hipotensiunea arterială 3 . 

Alte molecule ce deschid noi perspective sunt Inhibitorii receptorilor de 

vasopresină (vaptanii), care acţionează asupra activării neuroumorale din cadrul 

insuficienţei cardiace. Ei promovează diureza apoasă şi corectează hiponatremia 

la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă. La aceşti pacienţi nivelele de argininvasopresină 

sunt crescute 4-8 . Hormonul antidiuretic (ADH) are efecte importante 

la nivel cardiovascular şi renal, mediate prin 3 subtipuri de receptori: V1A, aflat 

în muşchiul neted şi în miocard (a cărui activare determină vasoconstricţie şi 

hipertrofia fibrelor miocardice), V2 (aflat la nivelul tubilor colectori renali cu 

efect antidiuretic prin implicarea canalelor de apă numite aquaporin-2) şi V3 

(V1B), care se găseşte în hipofiza anterioară şi a cărui stimulare duce la eliberarea 

de ACTH 9-11 . 

În ultimii ani, s-au dezvoltat multiple molecule capabile să inhibe aceşti 

receptori. Cercetările au început în 1986, când Craeger a derulat un studiu 

cu analogi peptidici, în care a observat creşterea debitului cardiac şi scăderea 

rezistenţei vasculare sistemice, însă şi faptul că aceştia au şi efecte agoniste 

nedorite 5 ; ulterior au apărut noi molecule nonpeptidice fără aceste efecte, dintre 

care s-au evidenţiat 3: conivaptanul (un antagonist dual V1A şi V2), tolvaptanul 

(agonist mai specific pentru V2 decât pentru V1) şi lixivaptanul (mult mai 

specific pentru V2). 

Rezultatele trialurilor cu vaptani au demonstrat îmbunătăţirea statusului 

lichidian, a balanţei osmotice şi a profilului hemodinamic, promiţând o nouă 

terapie în managementul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă acută 12 . Pe de 

altă parte, pacienţii spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă au, de regulă, hiponatremie, 

produşi de retenţie azotată crescuţi şi tensiune arterială scăzută, toate 

acestea fiind predictori de prognostic negativ. În condiţii de hiponatremie, 

diureticele saluretice pot deveni mai puţin eficiente. În plus, ele pot agrava 

diselectrolitemia (inclusiv hipopotasemia, situaţie care predispune la aritmii) şi 

pot contribui la deteriorarea funcţiei renale. Din aceste motive, s-au făcut mari 

eforturi pentru a dezvolta strategii mai fiziologice de tratament al supraîncărcării


lichidiene. Vaptanii reprezintă o primă soluţie în acest sens, ei având capacitatea 

de a promova excreţia apei libere şi vasodilataţie, fără efecte adverse asupra 

tensiunii arteriale, a alurii ventriculare sau funcţiei renale 13 . Spre deosebire de 

furosemid, vaptanii cresc fluxul sanguin renal, scad rezistenţa vasculară renală 

şi îmbunătăţesc rata filtrării glomerulare 14 . Ei cresc în special excreţia apei 

libere şi mult mai puţin pe cea a sodiului, conducând, per ansamblu, la scăderea 

osmolalităţii urinare. Din aceste motive, vaptanii apar ca fiind utili în special 

la pacienţii cu hiponatremie hipervolemică. Pînă în prezent, nu s-a evidenţiat 

dezvoltarea tahifilaxiei la aceşti compuşi. În teorie beneficiul lor există atât în 

insuficienţa cardiacă acută (prin excreţia apei libere), cât şi în cea cronică (prin 

blocada neurohormonală) 15 . Totuşi, nici vaptanii nu sunt lipsiţi însă de reacţii 

adverse; cele desprinse din studiile clinice ce vor fi amintite în continuare sunt 

reprezentate în special de sete, hipotensiune ortostatică, ameţeli şi greaţă, legate 

de toleranţă şi nu de modificări clinice semnificative sau biologice. 

Studiile dedicate vaptanilor au debutat cu puţin timp în urmă. Totuşi, unele 

dintre acestea sunt deja încheiate, fapt care permite unele concluzii. 

Un studiu randomizat care a inclus 142 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă 

în clasa III-IV, dublu-orb, placebo-controlat, care a testat conivaptanul a raportat 

reducerea semnificativă a presiunii capilare pulmonare acompaniată de creşterea 

substanţială a debitului urinar, fără agravarea hiponatremiei sau creşterea creatininei 

16 . 

ACTIV în CHF a fost un studiu care a inclus 319 pacienţi cu fracţie de ejecţie 


o îmbunătăţire a acestor parametri 20,21 . Sunt necesare studii ulterioare care să 

evalueze efectele blocadei V2-receptorilor la pacienţi cu insuficienţă cardiacă 

severă, cu alterarea funcţiei renale. Un alt beneficiu al tolvaptanului poate fi 

redu cerea necesarului de diuretice de ansă, cu efecte favorabile asupra evoluţiei 

clinice. 

În plină desfăşurare se află studiul ADVANCE evaluează capacitatea de 

efort a pacienţilor trataţi cu conivaptan măsurând reducerea timpului până la 

atinge rea a 70% din consumul maxim de oxigen pe parcursul unui test de efort 

incremental 22 . 

Trialul EVEREST este unul de fază 3 ce evaluează aproximativ 4000 de 

pacienţi internaţi pentru decompensarea insuficienţei cardiace cu semne de 

congestie sistemică (determinată de obicei de creşterea volumului intravascular 

asociată cu presiunea telediastolică crescută din ventriculul stâng), cărora li se 

administrează pe lângă terapia standard, fie placebo, fie tolvaptan 30 mg/zi oral. 

Aceştia sunt monitorizaţi minim timp de 2 luni şi studiul se va încheia când vor 

apărea 1065 de decese. Este un studiu de eficacitate şi siguranţă pe termen lung, 

ce evaluează mortalitatea şi morbiditatea. El analizează o terapie orală pentru 

efectele sale acute pe timpul spitalizării şi pentru efectele cronice după externare. 

Rezultatele acestuia nu vor înlătura polifarmacia în terapia insuficienţei cardiace; 

probabil că scăderea mortalităţii va fi modestă, însă cu reducerea importantă a 

morbidităţii 23 . 

Bazându-se pe observaţiile că mulţi pacienţi cu şoc cardiogen au o rezistenţă 

vasculară scăzută, Cotter şi colaboratorii au evaluat beneficiul utilizării inhibitorului 

sintetazei oxidului nitric L-NMMA la pacienţii cu şoc refractar rezultând 

un efect favorabil asupra hemodinamicii şi clinicii în studiul-pilot (un studiu 

unicentric ce a inclus 11 pacienţi cu şoc cardiogen persistent trataţi cu bolus 

şi infuzie de L-NMMA timp de 5 ore pe lângă tratamentul clasic, pacienţi la 

care s-a observat creşterea presiunii arteriale medii şi scăderea presiunii capilare 

pulmonare) 24,25 . 

În tratamentul farmacologic se poate încadra şi folosirea celulelor-stem, un 

domeniu foarte promiţător. Celulele stem se dezvoltă în stadiul embrionar în 

mezenchim, de unde ulterior se diferenţiază în funcţie de semnalele genetice 

primite. Câteva celule-stem se menţin în stadiu fetal în măduva osoasă, unde 

cercetătorii cred că aşteaptă semnalul pentru a se diferenţia şi a înlocui ţesutul 

lezat. Celulele stem mezenchimale, ca şi sângele de grup O, sunt universal 

compatibile, fără nevoia de tratament imunosupresor pentru a preveni rejetul 

de către sistemul imun al gazdei 26 . În culturi, dintr-o probă de măduvă pot fi 

obţinute bilioane de celule stem allogene.


Există speranţa că celulele stem s-ar putea diferenţia la nivel miocardic în 

miocite mature, capabile să le înlocuiască pe cele necrozate în urma unui infarct 

(asemănător cu modul în care salamandrele îşi regenerează ţesuturile). Studii 

experimentale au arătat că injectarea intramusculară de celule stem a fost urmată 

de creşterea forţei cardiace 27 . 

Până în urmă cu câteva luni trialul BOOST era singurul trial randomizat al 

terapiei intracoronariene cu celule stem în infarctul miocardic acut. La 6 luni 

acesta a demonstrat o usoară crestere a fracţiei de ejecţie de la 49% la 53%. 

Însă ulterior au apărut şi datele preliminare ale altor 2 trialuri: REPAIR AMI 

şi ASTAMI, cu rezultate diferite asupra acestei terapii: REPAIR-AMI a arătat 

o creştere semnificativă a fracţiei de ejecţie la 4 luni, cu rezultate mai bune la 

pacienţii cu fracţie de ejecţie iniţială mai mică şi la cei care au primit tratamentul 

după 5 zile de la infarct, în timp ce ASTAMI nu a evidenţiat nici o diferenţă între 

grupul cu terapie activă şi cel placebo în ceea ce priveşte fracţia de ejecţie la 6 

luni. Acest lucru sugerează că efectul terapiei cu celule stem, dacă există, este 

mic, rezultatele fiind neconcludente şi necesitând cercetări suplimentare 28-31 . 

Sunt în derulare studii ce administrează celule stem pe cale intravenoasă în 

primele 10 zile ale infarctului acut de miocard cu evaluarea ulterioară a fracţiei 

de ejecţie 32 . 

În ciuda unui entuziasm uşor de intuit, rămân însă provocări majore în a face 

din cardiomioplastie o realitate. În anumite studii s-a observat că celulele stem se 

diferenţiază doar parţial, rezultând lipsa unor caracteristici ale celulelor miocardice 

mature 33 . De asemenea, studiile preclinice au demonstrat că majoritatea celulelor 

implantate fie reintră în circulaţie, fie mor mai degrabă decât să devină un graft 

al peretelui muscular şi să formeze celule musculare mature 33 . S-au mai folosit 

mioblaşti pentru cardiomioplastie; aceştia sunt derivaţi din celule musculare 

multiplicate în culturi şi implantaţi direct în miocardul lezat, fie chirurgical, fie 

printr-un cateter. La această terapie o problemă este reprezentată de faptul că 

mioblaştii păstrează proprietăţi electrice şi, prin aceasta, ei pot provoca aritmii 

suspectate ca fiind cauza unor morţi subite la unele dintre animalele testate; s-a 

mers până acolo încât la studiile pe subiecţi umani ce utilizau mioblaştii s-au 

folosit defibrilatoarele implantabile de rutină la toţi pacienţii 31 . 

Abordari ne-farmacologice. Una dintre modalităţile de abordare ne-farmacologică 

a insuficienţei cardiace acute este ultrafiltrarea. De obicei diureticele 

sunt eficiente în reducerea congestiei, însă unii pacienţi sunt refractari la terapia 

orală sau intravenoasă cu diuretice. Ele stimulează sistemul neurohormonal şi 

pot determina azotemie progresivă. Bayliss (1977) a arătat că există o creştere 

semnificativă a reninei şi aldosteronului ca răspuns la tratamentul diuretic mai 

degrabă decât la insuficienţa cardiacă însăşi 34 . Gottlieb (2002) a demonstrat că


diureticele de ansă scad filtrarea glomerulară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. 

Pe lângă acestea, adesea apar tulburări electrolitice prin folosirea diureticelor 34 . 

Ultrafiltrarea îndepărtează excesul de apă fără a determina modificări semnificative 

în compoziţia electrolitică şi fără a cauza efecte adverse asupra rinichiului 

sau sistemului neurohormonal. Studiile arată că ultrafiltrarea creşte debitul 

urinar şi responsivitatea la terapia standard 34 . Deşi are un mare potenţial, această 

formă de terapie nu este de obicei folosită din cauza necesarului unui acces 

venos invaziv şi creşterii cheltuielilor. A fost însă creat un sistem numit Aquadex 

System, care poate fi utilizat cu ajutorul cateterelor periferice sau cu un acces 

venos central. Acesta trece sângele venos printr-un hemofiltru în care excesul 

de apă şi sare este îndepărtat înainte ca sângele să fie reintrodus în organism. 

Acest sistem a fost testat în trialul UNLOAD (Ultrafi ltration versus IV diuretics 

for Patients Hospitalized with Acute Decompensated HF), ale cărui rezultate au 

fost prezentate în martie 2006, demonstrând beneficii nete în ceea ce priveşte 

scăderea ponderală la 48 de ore şi numărul spitalizărilor ulterioare (la 90 de 

zile) 35,36 . 

Deşi eficacitatea sa nu a fost demonstrată în nici un trial clinic controlat, 

folosirea balonului de contrapulsaţie (IABP) poate creşte debitul cardiac ca 

urmare a creşterii presiunii de perfuzie coronariană. În tratamentul STEMI, 

IABP este utilizat la 4 categorii de pacienţi: 1. cei cu condiţii hemodinamice 

instabile şi la care suportul circulator este necesar pentru evaluare invazivă 

în vederea revascularizării 2. cei cu şoc cardiogen neresponsiv la tratamentul 

medical 3. cei cu şoc cardiogen prin regurgitare mitrală acută sau ruptură de 

sept interventricular şi 4.cei cu angină persistentă care nu răspunde la oxigen, 

betablocant şi nitraţi. Scopul aplicării IABP este stabilizarea pacientului până 

la revascularizare sau inserţia unui alt device pe termen lung 37 . Folosirea IABP 

este absolut contraindicată în caz de insuficienţă aortică sau disecţie de aortă. 

Contraindicaţiile relative includ boala semnificativă aorto-iliacă şi anevrisme ale 

aortei abdominale sau toracale, iar complicaţiile survin într-o rată între 1 şi 14% 

(sângerări la locul de inserţie, infecţii superficiale, ischemia membrelor, disecţie 

de aortă, pseudoanevrisme, ischemie renală datorită malpoziţiei etc.). Din 

păcate, îmbunătăţirea este adesea temporară şi frecvent se dezvoltă dependenţa 

de balon 38 . 

Două studii mici (50 de pacienţi) efectuate în infarctul miocardic acut în era 

pretrombolitică nu au demonstrat reducerea ariei de infarct, reducerea mortalităţii 

sau ameliorarea disfuncţiei ventriculare la pacienţii la care s-a folosit IABP 39-41 . 

Deşi terapia trombolitică a îmbunătăţit semnificativ prognosticul pacienţilor cu 

infarct miocardic acut, rata mortalităţii în spital a pacienţilor cu şoc cardiogen 

rămâne mai mare de 55% 42 .


Registrul internaţional de contrapulsaţie aortică Benchmark care a inclus 

pacienţi la care s-a utilizat IABP între iunie 1996 şi august 2001 a surprins 

diferenţe notabile între centrele provenite din SUA (19636 pacienţi) şi cele din 

afara acestei ţări (3027 pacienţi). Astfel, în USA s-a utilizat IABP pentru suportul 

precoce şi stabilizarea pacienţilor ce efectuau angiografie şi angioplastie, suport 

preoperator pentru pacienţii cu risc înalt la intervenţia pentru by-pass aortocoronarian 

(CABG) şi suport cardiac pentru chirurgia cu risc înalt. Centrele 

non-USA au folosit mai frecvent IABP în tratamentul pacienţilor cu risc înalt, 

incluzând pacienţii cu şoc cardiogen, despriderea de pe by-pass-ul cardiopulmonar 

şi insuficienţa ventriculară refractară. Per ansamblu, rata complicaţiilor majore a 

fost mică şi medicii ar trebui să fie mai puţin reţinuţi în utilizarea IABP la pacienţii 

cu risc crescut ce vor fi supuşi unor proceduri cardiace. Utilizarea profilactică a 

IABP a crescut în timp şi rămâne mai mare în instituţiile din SUA 43 . 

Utilizarea cel mai frecvent studiată a IABP rămâne în şocul cardiogen din 

infarctul miocardic acut. Într-un studiu observaţional prospectiv ce a cuprins 

293 633 de pacienţi cu infarct miocardic acut publicat în JAMA în iulie 2005 s-a 

observat că şocul cardiogen apare la 8,6% din pacienţii cu IMA; aproximativ 29% 

au avut şoc încă de la prezentare, în timp ce 71 % au dezvoltat şocul cardiogen 

pe parcursul internării. La aceştia mortalitatea în spital a scăzut de la 60,3% în 

1995 la 47,9% în 2004 datorită revascularizării precoce 44,45 . Terapia fibrinolitică 

pare a nu aduce un beneficiu semnificativ la pacienţii cu şoc cardiogen (GISSI, 

ISIS-2 şi GUSTO-1- 45-47 ). În acest moment, angioplastia primară (PTCA) pare a 

fi singura metodă de scădere a mortalităţii în aceste cazuri aşa după cum rezultă 

din datele raportate de trialul GUSTO-1, Registrul Naţional de Infarct Miocardic- 

2 (NRMI-2) (date retrospective) precum şi de alte două trialuri prospective: 

SHOCK şi SMASH 48-50 . 

În GUSTO I au fost incluşi 310 pacienţi cu şoc cardiogen din care 60 (20%) 

au primit IABP în primele 24 de ore. Mortalitatea la 30 de zile a acestor pacienţi 

a fost nesemnificativ mai mică (48% faţă de 59%) comparativ cu cei care nu au 

primit IABP 49 . Într-un studiu subsecvent, Berger a observat că strategia agresivă 

cu angiografie şi revascularizare precoce a fost asociată cu reducerea mortalităţii 

pacienţilor care au primit terapie trombolitică şi nu a fost găsit un beneficiu 

independent al IABP 51,52 . 

Registrul NRMI-2 a surprins o reducere a mortalităţii la pacienţii cu şoc 

cardiogen şi terapie trombolitică în situaţia în care s-a apelat la IABP (47%) 

comparativ cu pacienţii trombolizaţi dar care nu au beneficiat de IABP (67%). 

Nu s-a constatat un beneficiu al IABP la pacienţii cu şoc cardiogen trataţi cu 

angioplastie primară 49 .


Trialul internaţional SHOCK a evaluat PTCA/CABG de urgenţă versus 

stabilizarea medicală a pacienţilor cu şoc cardiogen şi a inclus 302 pacienţi. 

În ambele grupuri aceştia au primit IABP şi suport farmacologic. La 30 de zile 

mortalitatea generală a fost de 46% în grupul cu revascularizare de urgenţă 

comparativ cu 56% în cel cu stabilizare medicală iniţială. O explicaţie pentru 

acest lucru a fost mortalitatea mai scăzută decât cea asteptată în grupul medical 

rezultată din tratamentul intensiv cu IABP şi terapie trombolitică. 

Trialul SMASH a avut un design foarte apropiat de al trialului SHOCK şi a 

fost întrerupt precoce din cauză că unele centre au considerat ca nefiind etic ca 

aceşti pacienţi severi să nu beneficieze de evaluare invazivă şi revascularizare 

precoce; s-a observat o reducere a mortalităţii la 30 de zile similară cu cea din 

SHOCK(69% în grupul tratat invaziv faţă de 78% în cel tratat medical), acest 

beneficiu menţinându-se şi la 1 an. 

Un studiu efectuat în Statele Unite a concluzionat asupra faptului că, în ciuda 

progreselor din ultimii ani, rata mortalităţii în şocul cardiogen rămâne extrem 

de crescută (70%). Astfel, într-un studiu efectuat de Goldberg între anii 1975 şi 

1988, terapia trombolitică a fost utilizată la 7,6% din pacienţii cu şoc cardiogen 

comparativ cu 24 % în studiul de faţă, cu rata mortalităţii asemănătoare în 

ciuda terapiei mai agresive. Aceste date au confirmat dubiile asupra eficacităţii 

trombolizei în şocul cardiogen; s-a sugerat că perfuzia coronariană deficitară 

asociată cu şocul cardiogen este responsabilă de reducerea eficienţei terapiei 

trombolitice la aceşti pacienţi. Pentru ca un agent trombolitic să poată fi eficient, 

el trebuie să ajungă la nivelul trombusului; când presiunea arterială medie scade 

între 65 şi 70 mmHg, fluxul coronarian începe să scadă şi încetează să existe 

când aceasta este sub 30 mmHg. 

IABP a fost utilizat la un număr scăzut de pacienţi cu şoc cardiogen: în studiul 

lui Goldberg doar 7,5% dintre pacienţi au primit IABP, iar în cel de faţă (între 

1994-1996) de 4 ori mai mulţi. 

În mai multe studii clinice s-a demonstrat o îmbunătăţire a evoluţiei pacienţilor 

cu IMA şi şoc cardiogen trataţi cu IABP şi tromboliză. Astfel, un studiu 

observaţional ce a evaluat 54 de pacienţi cu şoc cardiogen indus de un infarct 

de miocard (TACTICS) a raportat o îmbunătăţire a supravieţuirii la pacienţii 

trataţi cu IABP şi tromboliză comparativ cu cei la care s-a utilizat numai IABP 

sau numai tromboliză 53,54 . Acelaşi lucru susţin şi datele din NRMI ce au analizat 

23180 de pacienţi: IABP a fost folosit la 7268 (31%) de pacienţi; folosirea IABP 

a fost asociată cu o reducere semnificativă a ratei mortalităţii la pacienţii care 

au primit terapie trombolitică (49% faţă de 67%) 49 . Într-un alt studiu, Kono a 

demonstrat că folosirea IABP a crescut semnificativ frecvenţa fluxului TIMI 3 şi 

a evidenţiat stenoze reziduale mai puţin semnificative 55 .


Mortalitatea fiind inacceptabil de crescută, Thiele şi colaboratorii au iniţiat un 

studiu în care au comparat utilizarea IABP cu un device de asistare ventriculară 

percutanat (VAD, ventricular assist device) la pacienţii cu IMA şi şoc cardiogen 

ce au suferit o procedură de revascularizare. VAD determină reducerea travaliului 

cardiac prin descărcarea completă a ventriculului în timp ce-i menţine debitul. 

Poate fi folosit pentru suportul ventriculului stâng, drept sau biventricular pentru 

termen scurt (sub 1 săptămână) sau mai lung ori permanent (destination-therapy). 

Acest device poate fi complet extracorporeal, paracorporeal, implantabil, dar 

cu suport percutanat sau total implantabil şi poate asigura flux continuu sau 

pulsatil. Rezultatele studiului au indicat faptul că parametrii hemodinamici şi 

metabolici pot fi echilibraţi mai eficient cu ajutorul VAD cu suport circulator 

activ (circulaţie extracorporeală) comparativ cu tratamentul standard cu IABP, 

însă rata complicaţiilor este mai mare cu acesta datorită procedurii invazive şi 

suportului extracorporeal 56 . 

În prezent, aparatele de asistare ventriculară sunt indicate în următoarele 

situaţii: 

1. Bridge to recovery: pacienţi la care se anticipează reversibilitatea 

disfuncţiei ventriculare – în şocul postcardiotomie apărut în ciuda unei 

rezerve miocardice adecvate preoperatorii sau la pacienţii care suferă de 

un proces potenţial reversibil (exemplu: miocardita). 

2. Bridge to bridge: pacienţii cu şoc cardiogen, după cardiotomie sau 

neoperaţi dintr-un centru care nu beneficiază de transplant sau deviceuri 

de termen lung; pentru aceşti pacienţi este indicată instituirea unei 

asistenţe ventriculare pe termen scurt şi transferul rapid către un centru 

specializat în suport ventricular pe termen lung. 

3. Bridge to transplantation: cei ce întrunesc criteriile de transplant şi sunt 

în aşteptare de donator. 

4. Destination therapy: pentru pacienţii care nu sunt candidaţi la transplant 

şi care au nevoie de suport ventricular pe termen lung. 

Câteva studii randomizate incluzând Randomized Evaluation of Mechanical 

Assistance for the treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) şi 

Investigation of Non-Transplant-Eligible Patients who are Inotrope Dependent 

(INTrEPID-nerandomizat), au examinat eficacitatea device-urilor de asistare 

ventri culară permanente la pacienţii care nu sunt candidaţi la transplant. 

REMATCH a inclus 129 de pacienţi în 20 de centre din 1998 până în 2001 

utilizând dispozitivul HeartMate VE LVAD şi a demonstrat avantaje nete asupra 

supravieţuirii şi calităţii vieţii, în timp ce INTrEPID este încă în desfăşurare 

utilizând dispozitivul Novacor LVAD 37,57,58 .


Transplantul cardiac poate fi considerat ca o posibilitate în insuficienţa 

cardiacă acută severă ce se aşteaptă a avea un prognostic rezervat: este cazul 

miocarditei acute severe sau cardiomiopatiei postpartum sau la un pacient cu un 

infarct miocardic acut întins cu un prognostic inţial rezervat după revascularizare; 

totuşi, transplantul nu este posibil până ce condiţia pacientului nu este stabilizată 

cu ajutorul device-urilor sau pompelor artificiale. 

Tratamentul chirurgical este utilizat în cazul complicaţiilor mecanice ale 

infarctului miocardic acut (ruptura de perete liber, defect septal ventricular), 

regurgitare mitrală acută (rezultând din disfuncţie sau ruptură ischemică a 

muşchilor papilari, ruptură de cordaje, endocardită sau traumatică), regurgitare 

aortică acută (endocardită, disecţie acută de aortă sau traumatică), disfuncţia 

acută sau tromboza de proteză valvulară. 

Bibliografie: 

1. Cytokinetics, Inc. (CYTK) Announces Selection Of CK-1827452 As Development 

Candidate For Chronic Heart Failure: SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., Dec. 7 / 

PRNewswire-FirstCall/ -- Cytokinetics, Incorporated 

2. SAN DIEGO, Dec. 19 /PRNewswire-FirstCall/ -- Neurocrine Biosciences, Inc. Nasdaq: 

NBIX Neurocrine Biosciences Announces Positive Phase II Safety and Efficacy Results 

With Urocortin 2 for Congestive Heart Failure 

3. Phase 2 Ularitide Study Highlighted at European Society of Cardiology Congress 

Fremont, CA Protein Design Labs, Inc. (PDL) (Nasdaq: PDLI) 

4. Riegger GAJ, Liebau G, Kochsiek K. Antidiuretic hormone in congestive heart failure. 

Am J Med. 1982; 72: 49–52. 

5. Yamane Y. Plasma ADH level in patients with chronic congestive heart failure. Jpn Circ 

J. 1968; 32: 745–759. 

6. Goldsmith SR, Francis GS, Cowley AW, et al. Increased plasma arginine vasopressin 

levels in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1983; 1: 1385– 

1390. 

7. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al. Comparison of neuroendocrine activation 

in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: 

a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Circulation. 1990; 82: 1724– 

1729. 

8. Creager MA, Faxon DP, Cutler SS, et al. Contribution of vasopressin to vasoconstriction 

in patients with congestive heart failure: comparison with the renin-angiotensin system 

and the sympathetic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1986; 7: 758–765. 

9. Walker BR, Childs ME, Adams EM. Direct cardiac effects of vasopressin: role of V1- 

and V2-vasopressinergic receptors. Am J Physiol. 1988; 255: H261–H265. 

10. Schrier RW, Berl T, Anderson RJ. Osmotic and nonosmotic control of vasopressin 

release. Am J Physiol. 1979; 236: F321–F332. 

11. Xu YJ, Gopalakrishnan V. Vasopressin increases cytosolic free calcium in neonatal rat 

cardiocyte: evidence for V1 receptor subtype. Circ Res. 1991; 69: 239–245. 

12. Tang WH, Bhavnani S, Francis GS. Vasopressin receptor antagonists in the management 

of acute heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):593-600.


13. Salam AM. The therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists in congestive 

heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):687-91 

14. Burnett JC, Smith WB, Ouyang J, Zimmer CA, Orlandi C. Tolvaptan (OPC-41061), 

a V2 vasopressin receptor antagonist, protects against the decline in renal function 

observed with loop diuretic therapy [abstract]. J Card Fail. 2003;9:36. 

15. Russell SD, DeWald Vasopressin receptor antagonists. Therapeutic potential in the 

management of acute and chronic heart failure. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(1):13- 

20. 

16. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, 

a dual V1a and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart 

failure. Circulation 2001;104:2417–2423 

17. Gheorghiade M, Gattis WA, O’Connor CM, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin 

antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled 

trial. JAMA. 2004;291:1963-1971. 

18. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with 

tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized 

trial. Circulation. 2003;107:2690-2696. 

19. Gary S. Francis, MD; W. H. Wilson Tang, MD Will the “Vaptans” Fulfill Their Promise 

JAMA. 2004;291:2017-2018. 

20. James E. Udelson, MD Blocking the Actions of Vasopressin: Drugs and Data:www/ 

theheart.org 

21. Lisa C.Costello-Boerrigter, William B.Smith, Guido Boerrigter, John Ouyang, 

Christopher A.Zimmer, Cesare Orlandi, and John Burnett, JR.Vasopressin-2-receptor 

antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynamics or 

sodium and potassium excretion in human heart failure.Am J Physiol Renal Physiol 

290;F273-F278,2006 

22. Russell SD, Selaru P, Pyne DA, Ghazzi MM, Massey KD, Pressler M, Serikoff A, Coats 

AJ. Rationale for use of an exercise end point and design for the ADVANCE (A Dose 

evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF patients undergoing Exercise) trial. Am 

Heart J. 2003 Jan;145(1):179-86. 

23. Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, Demets D, Grinfeld L, Maggioni A, 

Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Zimmer C, Konstam MA. Rationale and design 

of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the 

Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan 

(EVEREST). J Card Fail. 2005 May;11(4):260-9. 

24. Timothy A. Sanborn, Ted Feldman:Management strategies for cardiogenic shock: 

Current Opinion in Cardiology 2004,19:608-612 Lippincot Williams&Wilkins 

25. Cotter G, Kaluski E,Blatt A,et al.:L-NMMA(a nitric oxide synthase inhibitor) is effective 

in the treatment of cadiogenic shock.Circulation 2000,101:1358-1361 

26. Osiris Therapeutics.Inc-Provacel Clinical Trial-Heart Attack Treatment-Acute 

Myocardial Infarction Chronic Heart Failure Treatment Osiris.htm 

27. Volker Schachinger: REPAIR-AMI trial: intracoronary infusion of bone marrow–derived 

progenitor cells in acute myocardial infarction: American Heart Journal, 2006 

28. Victor J. Dzau, MD,Ketil Lunde, MD,Volker Schächinger, MD Emerging Therapies for 

Cardiovascular Regeneration Stem cell therapy in cardiac regeneration:New concepts, 

clinical findings, and future directions-VBWG Chapter Meeting December 2005


29. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the 

American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, 

SURVIVE, and PROACTIVE.Eur.Heart J Fail.2006 Jan;8(1):105-10 

30. Stefan Janssens, Koen Theunissen, Marc Boogaerts and Frans Van de Werf Bone marrow 

cell transfer in acute myocardial infarction Nature Clinical Practice Cardiovascular 

Medicine (2006) 3,S69-S72 

31. Emerson C. Perin, MD, PhD The Use of Stem Cell Therapy for Cardiovascular Disease 

Tex Heart Inst J. 2005; 32(3): 390–392 

32. Alliance for Stem Cell ResearchStem Cell Study Seeks to Prevent Heart 

FailureScienceDaily.com January 24, 2006 

33. University Of Rochester Medical Centre:Stem Cell Study Seeks to Prevent Heart 

Failure:URMC Press Room.htm Monday, January 23, 2006 

34. U.S.National Institutes of Health:Ultrafiltration Versus Intravenous (IV) Diuretics for 

Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure: (UNLOAD): www. 

clinicaltrials.gov 

35. JOHN FAUBER-Filter eases heart symptoms -the March 13, 2006 editions of the 

Milwaukee Journal Sentinel 

36. Ultrafiltration’s immediate and long-term benefits demonstrated in heart failure 

patients:Results from Randomized Multicenter Study Presented at the American 

College of Cardiology Conference Shows Greater Weight and Fluid Loss, and Reduced 

Rehospitalizations Among Patients Receiving Ultrafiltration Therapy: ATLANTA and 

BROOKLYN PARK, MN – MARCH 12, 2006 

37. Braunwald, Zipes;Braunwvald’s Heart Disease A textbook of cardiovascular medicine- 

7-th edition,2004:625-639 

38. GeoffpuleyMD;Intraaortic balloon counterpulsation in the CCU;Cardiology Roundsnov.2000, 

volume 5,issue 7 

39. John C Peterson and Deborah J Cook:Systematic review: Intra-aortic balloon 

counterpulsation pump therapy: a critical appraisal of the evidence for patients with 

acute myocardial infarction Critical Care 1998, 2:3-doi:10.1186/cc117 

40. O'Rourke MF, Norris RM, Campbell TJ, et al.: Randomized controlled trial of intraaortic 

balloon counterpulsation in early myocardial infarction with acute heart failure Am J 

Cardiol 1981, 47:815-820. 

41. Flaherty JT, Becker LC, Weiss JL, et al.: Results of a randomized prospective trial of 

intraaortic balloon counterpulsation and intravenous nitroglycerine in patients with 

acute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 1985, 6:434-446. 

42. Anderson RD, Ohman EM, Holmes DR, et al.: Use of intraaortic balloon counterpulsation 

in patients presenting with cardiogenic shock: observations from the GUSTO-I study. 

43. Marc Cohen et al. Clinical research:Intra-aortic balloon counterpulsation in US and 

non-US centres: results of the Benchmark;Eur Heart J,vol.24,number 19:1763-1770 

44. Hollenberg S. Recognition and Treatment of Cardiogenic Shock;Seminars in respiratory 

and critical care medicine/volume 25,number 6,2004 

45. GUSTO Investigators.An international randomized trial comparing four thrombolytic 

strategies for acute myocardial infarction.N Engl J Med 1993;329:673-682 

46. Gruppo Italiano per lo Studio Della Streptochinasi Nell’Infarto Miocardico (GISSI). 

Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. 

Lancet 1986;2:397-402


47. ISIS-2 Collaborative Group.Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, 

both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS- 

2.Lancet 1988;2:349-360 

48. Hochman J.et al.;Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial Infarction- 

Etiologies, Management and Outcome: A Report from the SHOCK Trial Registry;J Am 

Coll Cardiol 2000;36:1063-70 

49. Barron et al. The use of intra-aortic balloon counterpulsation in patients with cardiogenic 

shock complicating acute myocardial infarction:Data from the National Registry of 

Myocardial Infarction 2 Am Heart J 2001;141:933-939 

50. Holmes DR Jr, Bates ER, Klieman NS,et al. Contemporary reperfusion therapy for 

cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience J AM Coll Cardiol 1995;26;668-74 

51. Anderson RD, Ohman EM, Holmes DR Jr, et al. Use of intraaortic balloon counterpulsation 

in patients presenting with cardiogenic shock: observations from the GUSTO-I Study: 

Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll 

Cardiol 1997;30:708-15. 

52. Berger PB, Holmes DR Jr, Stebbins AL, et al. Impact of an aggressive invasive 

catheterization and revascularization strategy on mortality in patients with cardiogenic 

shock in the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator 

for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) trial: an observational study.Circulation 

1997;96:122-7 

53. Kashani A., Giugliano R.Severity of heart failure,treatments, and outcomes after 

fibrinolysis in patients with ST-elevation myocardial infarction Eur.Heart J(2004)25,1702- 

1710. 

54. Ohman E.MD, Nanas J.MD Trombolysis and Counterpulsation to Improve Survival in 

Myocardial Infarction Complicated by Hypotension and Suspected Cardiogenic Shock 

or Heart Failure: Results of TACTICS Trial-Jurnal of Thrombosis and Thrombolysis 

19(1),33-39,2005 

55. Luciano C. Amado Clinical Rresearch:Preclinical Study:Reduction of "no-reflow" 

phenomenon by intra-aortic balloon counterpulsation in a randomized magnetic 

resonance imaging experimental study VJ Am Coll Cardiol, 2004; 43:1291-1298, 

doi:10.1016/j.jacc.2003.11.034 

56. Thiele H.,Sick P.-Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a 

percutaneous left ventricular assist device in patients with revascularized acute 

myocardial infarction complicated by cardiogenic shock.Eur.Heart J(2005)26,1276- 

1283 

57. Rose EA, Gelijns AC,Moskowitz AJ,et.al:Long term use of a left ventricular assist 

device for end-stage heart failure.N Eng J Med 345:1435,2001 

58. Park SJ, Frazier OH, Piccioni W et al:LVAD destination therapy:An extended follow-up 

of outcomes.J Thorac Cardiovasc Surg (in press) 

59. Nieminen M.,Chaiperson.Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart 

failure.Eur.Heart J.2005


Levosimendan în insuficienţa cardiacă acută 

Diana Zamfir 

Insuficienţa cardiacă constituie una din cele mai frecvente cauze de spitalizare 

în Europa şi Statele Unite ale Americii, înregistrând o rată semnificativă de 

mortalitate la 60 zile (până la 10%) 1 şi un necesar mare de respitalizare, mai 

ales în primul an (45%) 2 . În ciuda acestor date, au fost considerate de Faiez 

Zannad o „cenuşăreasă“ a cercetării în domeniul insuficienţei cardiace 3 , datorită 

progresului relativ redus din ultimii ani în ceea ce priveşte dezvoltarea de noi 

metode şi strategii terapeutice, a numărului mic de trialuri placebo controlate 

şi a lipsei ghidurilor de diagnostic şi tratament, comparativ, spre exemplu, cu 

o altă condiţie precum infarctul miocardic acut cu o rată anuală a spitalizărilor 

comparabilă cu insuficienţa cardiacă acută. În anul 2005 au fost elaborate primele 

ghiduri europene de diagnostic şi tratament în insuficienţa cardiacă acută de 

către Societatea Europeană de Cardiologie, aceasta fiind definită ca instalarea 

rapidă a semnelor şi simptomelor revelatoare ale disfuncţiei cardiace, apărând 

de novo sau ca o decompensare a insuficienţei cardiace cronice. Conform 

ghidurilor europene componentele sindromului de insuficienţă cardiacă acută 

sunt: decompensarea acută a insuficienţei cardiace cronice; criza hipertensivă 

cu insuficienţă cardiacă acută; edemul pulmonar acut cardiogen; sindromul de 

debit cardiac scăzut; şocul cardiogen;insuficienţa cardiacă acută cu debit cardiac 

crescut, insuficienţa cardiacă acută dreaptă 4 . 

Caracteristicile tratamentului ideal în insuficienţa cardiacă acută ar trebui 

să cuprindă: îmbună tăţirea simptomatolgiei, promovarea diurezei şi a vasodila 

taţiei (venoase şi arteriale), îmbunătăţirea funcţiei organelor ţintă (de 

exemplu, rinichiul), lipsa efectelor proaritmice şi de agravare a ischemiei, lipsa 

interferenţei cu alte tratamente în insuficienţa cardiacă (precum beta-blocantele), 

scăderea dura tei şi a ratei spitalizărilor, scăderea ratei mortalităţii. Insuficienţa 

cardiacă a fost considerată o boală circulatorie caracterizată prin supraîncărcare 

vole mică, vasoconstricţie periferică, disfuncţie de pompă, precum şi perturbări 

neuro umorale, aceste elemente constituind principalele ţinte terapeutice ale 

metodelor farmacologice utilizate în tratamentul acestui sindrom: diureticele, 

vasodilatatoarele, substanţele inotrop pozitive, blocanţii neuroumorali. 

Medicamentele inotrop pozitive constituie un termen generic care cuprinde 

toţi agenţii farmacologici capabili să crească forţa contractilă a cordului în timpul 

sistolei. Conform ghidurilor europene, agenţii inotrop pozitivi sunt indicaţi în prezenţa 

hipoperfuziei periferice (hipotensiune arterială, scăderea debitului re nal) 

cu/fără semne de congestie sistemică sau edem pulmonar, manifestări refractare


la tratamentul diuretic şi vasodilatator administrat în doze optime (clasă de 

recomandare IIa, nivel de evidenţă C) 4 . 

Substanţele inotrop pozitive clasice, precum simpatomimeticele, inhibitorii 

de fosfodiesterază şi digitala, îşi exercită efectele asupra contractilităţii crescând 

concentraţia citosolică de calciu. Catecolaminele (epinefrina, norepinefrina, 

dobutamina, dopamina) stimulează receptorii adrenergici ducând la creşterea 

adenosine 3’,5’-monofosfatului ciclic (AMPc), în timp ce inhibitorii de fosfodiesterază 

(amrinona, milrinona, vesnarinona, flosequinan) inhibă metabolizarea 

mesagerului secund AMPc. Creşterea nivelelor intracelulare de AMPc duce 

la creşterea concentraţiilor de calciu. Digitala, prin inhibarea Na-K ATP-azei 

duce la acumularea intracelulară de ioni de Na, şi, indirect, prin intermediul 

schimbului Na-Ca contribuie la acumularea intracitosolică a ionilor de calciu 5 . 

Deşi tratamentul inotrop pozitiv convenţional îmbunătăţeşte simptomatologia 

şi profilul hemodinamic în insuficienţa cardiacă, multe studii au demonstrat 

efectele negative asupra prognosticului pe termen lung traduse prin: creşterea 

consumului miocardic de oxigen, efecte proaritmice, activare neuroumorală, 

alterarea funcţiei diastolice. Consecinţele majore sunt reprezentate de creşterea 

duratei spitalizărilor şi mai ales de creşterea mortalităţii, în special prin creşterea 

incidenţei morţii subite 6-9 . 

Astfel, a apărut necesitatea creării unor medicamente inotrop pozitive noi, 

lipsite de consecinţele negative ale creşterii concentraţiei intracelulare de calciu. 

Cercetări în domeniul structurii şi funcţiei proteinelor contractile, ale circuitului 

intracelular al calciului au dus la dezvoltarea unui agent farmacologic 

nou, levosimendan, medicament inotrop pozitiv, lipsit de efectul de creştere a 

nivelelor intracelulare de calciu şi a consecinţelor negative ale acestuia 10 . 

Capacitatea inimii de a genera forţă contractilă este direct dependentă de 

prezenţa ionilor de calciu în citosolul celulei miocardice. Iniţierea contracţiei 

începe prin activarea canalelor de calciu tip L (lente) de la nivelul sarcolemei, 

rezultând influx crescut de calciu; în apropierea canalelor L calcice se află 

receptorul rianodinic, cu ajutorul căruia se realizează eliberarea de cantităţi mari 

de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmic prin intermediul mecanismului de 

eliberare de calciu indusă de calciu. Prin legare de troponina C, calciul liber din 

citosol activează troponina C legată de filamentele de actină, înlăturând astfel 

efectele inhibitorii ale troponinei I în conjuncţie cu tropomiozina, permiţând 

formarea punţilor între actină şi miozină, proces consumator de energie şi 

generator de forţă contractilă. Durata legării calciului de troponina C, precum şi 

cantitatea de calciu disponibilă pentru legare sunt determinanţi ai magnitudinii 

contracţiei. Relaxarea miocitului este marcată de procesul de extruzie a calciului 

realizat prin două mecanisme: schimbul sarcolemal Na-Ca şi, cu importanţă


mai mare, resechestrare la nivelul reticulului sarcoplasmic prin intermediul 

SERCA, pompa ATP azică; reglarea activităţii acesteia se realizează cu ajutorul 

fosfolambanului, o proteină cu proprietăţi inhibitorii care, prin fosforilare, 

permite recaptarea calciului de către SERCA 5 . 

În insuficienţa cardiacă se înregistrează o serie de alterări la nivel molecular ale 

structurilor contractile demonstrate atât pe modele animale experimentale cât şi în 

clinică. Sunt menţionate: reducerea densităţii de canale de calciu tip L; alterarea 

conexiunii între canalele tip L şi receptorul rianodinic ducând la perturbarea 

mecanismului de eliberare de calciu indusă de calciu; “downregulation” la 

nivelul SERCA având drept consecinţe reducerea rezervelor de calciu ale 

reticulului sarcoplasmic şi implicit scăderea cantităţii de calciu disponibilă 

pentru contracţie; “upregulation“ a fosfolambanului contribuind la reducerea 

resechestrării de calciu prin intemediul SERCA; creşterea activităţii pompei Na- 

Ca ducând la extruzia exagerată a calciului din celula miocardică 11,12 . 

Datele teoretice şi experimentale sugerează că alterarea circuitului intracelular 

al calciului este răspunzatoare de funcţia contractilă deficitară a 

miocitului în insuficienţa cardiacă. Astfel eforturile cercetătorilor au fost 

direcţionate spre restaurarea funcţiei inotrop pozitive a miocitului prin crearea 

unor agenţi farmacologici care să normalizeze concentraţiile intracelulare de 

calciu sau să amelioreze interacţiunea troponinei C cu ionii de calciu. Ultimul 

efect enunţat aparţine clasei substanţelor sensibilizante la acţiunea calciului, o 

familie de compuşi care cresc forţa de contracţie fără să influenţeze concentraţiile 

intracelulare ale acestuia. Această clasă de derivaţi de imidazopiridine cuprinde 

pimobendanul, simendanul, MCI-154, EMD-53998, EMD-57033 10 . 

Levosimendanul este enantiomerul activ al amestecului racemic de simendan. 

Posedă un mecanism dual de acţiune: (1)creşte răspunsul miofilamentelor de actină 

şi miozină la acţiunea calciului prin legare de capătul N-terminal al troponinei C, 

îmbunătăţind astfel contractilitatea; (2) deschide canalele de K ATP dependente 

de la nivelul miocitelor şi a celulei musculare netede acţionând astfel ca un 

vasodilatator, având şi proprietăti de cardioprotecţie. Datorită acestor acţiuni 

levosimendanul este considerat un medicament cu proprietăţi inodilatatorii. De 

asemenea, în concentraţii mari este un inhibitor al fosfodiesterazei III, efect se 

pare însă de importanţă redusă în practica clinică 13 . 

Funcţia sistolică 

Acţiunea inotrop pozitivă reprezintă principala acţiune a levosimendanului şi 

se datorează legării acestuia de troponina C preferenţial în timpul sistolei, când 

nivelele ionilor de calciu sunt ridicate, având afinitate redusă pentru proteinele 

contractile în timpul diastolei, la concentraţii reduse de calciu 14 . Efectele inotrop 

pozitive ale levosimendanului, dependente de doză, demonstrate atât in vitro cât


şi in vivo, au fost confirmate de studiile clinice în care s-au administrat doze între 

0,25-5 mg intravenos la diverse categorii de subiecţi: bărbaţi sănătoşi 15 , pacienţi 

cu disfuncţie ventriculară stângă 16 sau pacienţi cu by-pass aortocoronarian 17 . 

Într-un astfel de studiu, levosimendanul, administrat în doze de 0,25-4 mg în bolus 

la 24 pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă (majoritatea cu clasa funcţională 

II NYHA) a dus la creşterea debitului cardiac. Comparativ cu valorile de bază, 

debitul cardiac şi frecvenţa cardiacă au crescut semnificativ la grupurile care au 

primit 2 şi 4 mg, înregistrând creşteri nesemnificative în grupul care a primit 1 

mg de levosimendan 16 . 

Funcţia diastolică 

Spre deosebire de alte medicamente inotrop pozitive sau alte substanţe 

sensibilizante la acţiunea calciului, levosimendanul nu influenţează în mod 

negativ funcţia diastolică. Studiile in vitro au demonstrat fie un efect neutru 

sau un efect lusitropic pozitiv. Se presupune că efectele neutre asupra funcţiei 

diastolice sunt secundare legării de troponina C într-o manieră dependentă de 

calciu; efectele pozitive asupra relaxării, se pare că sunt datorate inhibării fosfodiesterazei 

la concentraţii crescute 13 . Acumularea de AMPc stimulează fosforilarea 

fosfolambanului şi, în consecinţă, creşte recaptarea calciului citosolic în 

reticululul sarcoplasmic prin intermediul SERCA. 

Pe preparate de muşchi papilar, perfuzia de levosimendan nu a fost urmată 

de modificări ale timpului de relaxare, în ciuda efectelor de creştere a contractilităţii. 

14,18 . Tot pe modele experimentale, levosimendanul, în concentraţii scăzute 

(0,03 μM), nu a dus la modificări ale vitezei de relaxare, în timp ce concentraţiile 

mari (0,1-0,3 μM) sunt însoţite de creşterea ratei de scădere a presiunii în timpul 

relaxării izovolumice (–dP/dt) 19 . Parissis şi colaboratorii au demonstrat pentru 

prima dată faptul că levosimendanul are efecte benefice asupra parametrilor 

ecocardiografici de disfuncţie diastolică şi anomaliilor presiunilor de umplere 

ventriculară (atenuarea disfuncţiei diastolice de tip restrictiv) 20 . 

Vasodilataţia 

Levosimendanul exercită efecte de vasodilataţie sistemică, pulmonară şi 

coronariană. Datele disponibile indică existenţa a multiple mecanisme posibile, 

contribuţia relativă a fiecăruia fiind probabil dependentă de tipul vasului 

studiat 21 . 

Levosimendanul induce vasodilataţie coronariană dependentă de doză, 

neinfluenţată de prezenţa disfuncţiei endoteliale, independentă de blocajul 

canalelor de calciu voltaj dependente, de eliberarea de prostaglandine vasodilatorii 

sau de stimularea beta-adrenergică. Levosimendanul are efecte aditive de 

vasodi lataţie în asociere cu nitroglicerina sau isradipina, un blocant al canalelor


calcice 22 . În ceea ce priveste vasodilataţia coronariană, deşi levosimendanul 

are efecte de activare a canalelor de K-ATP dependente, acţiunile sale nu sunt 

similare cu ale cromkalinului, un alt activator al canalelor de potasiu. Astfel, 

în vasodilataţia coronariană au fost implicate alte mecanisme precum: efectul 

de inhibare al fosfodiesterazei la concentraţii crescute; blocaj al endotelinei 1; 

secundar interacţiunii levosimendanului cu proteinele EF de legare a calciului 

(aparţinând aceleiaşi familii de proteine ca şi troponina C) din celula musculara 

netedă a coronarelor, a fost propus mecanismul de desensibilizare la acţiunea 

calciului cu consecinţe vasodilatatorii 23 ; efecte asupra a două tipuri adiţionale de 

canale de K: -canalul de K activat de Ca (K-Ca) şi canalul de K voltaj dependent 

(K-V). Într-unul din studii, după administrarea intravenoasă de levosimendan în 

doze de 8 şi 24 μg/kgc, s-a înregistrat o creştere a fluxului coronarian în medie 

cu 35 ml/min faţă de valorile de bază. Rezistenţa vasculară coronariană precum 

şi presiunea de perfuzie au scăzut semnificativ (p


Cardioprotecţia 

Cardioprotecţia este considerată o nouă paradigmă în managementul sindroamelor 

insuficienţei cardiace acute 27 . Adiţional efectelor favorabile hemodinamice, 

levosimendanul activează canalele de K ATP dependente atât la nivelul membranei 

plasmatice cât şi la nivelul matrixului mitocondrial al celulei miocardice. Este 

binecunoscut faptul că activarea canalelor de K ATP dependente la nivelul 

miocitului constituie un mecanism de cardioprotecţie important şi eficient. În acest 

context, agenţi activatori ai canalelor de K ATP dependente precum nicorandilul, 

pinacidilul protejează miocardul împotriva ischemiei şi reperfuziei, a infarctului 

miocardic şi a ischemiei perioperatorii. Recent, Akao şi colaboratorii, Nagata 

şi colaboratorii au demonstrat că deschiderea canalelor de K ATP dependente 

abrogă apoptoza in vitro 28 . Efectele antiapoptotice sunt mediate prin inhibiţia 

morţii celulare dependentă de mitocondrii şi pot fi antagonizate prin agenţi care 

se opun deschiderii canalelor K ATP dependente precum glibenclamida. Astfel 

pe miocitele ventriculare ale şobolanului adult pretratate timp de 30 minute cu 

levosimendan s-a constatat inhibiţia procesului de apoptoză indus de hidrogen 

peroxid; aceste efecte protective ale levosimendanului au loc la concentraţii 

joase de cca 10 nM/L. 

În final, activarea canalelor de K ATP dependente facilitează repolarizarea 

celulei inducând miocitului o stare similară cu cea observată în timpul precondiţionării 

ischemice. De asemenea, acţiunea de sensibilizare la ionii de calciu 

în timpul ischemiei îmbunătăţeşte funcţia contractilă a miocardului siderat şi 

eficientizează utilizarea substratelor energetice, reducând consumul miocardic 

de oxigen. Levosimendanul posedă astfel acţiuni antiischemice şi antistunning. 

Spre exemplu, levosimendanul a scăzut semnificativ aria infarctata comparativ cu 

placebo la animale experimentale la care s-a practicat ligatura arterei descendente 

anterioare 29 . La 24 pacienţi post angioplastie coronariană, administrarea de 

levosimendan 24 μg/kgc în bolus a îmbunătăţit funcţia miocardului siderat 

evidenţiată prin reducerea semnificativă a numărului segmentelor hipokinetice, 

îmbunătaţirea presiunilor şi a volumelor telesistolice şi a relaxării izovolumetrice 

comparativ cu placebo 30 . Totuşi, demonstrarea efectelor antiischemice nu 

constituie o afirmaţie universal valabilă. Dovada o constituie un studiu în care s-a 

indus ischemie regională la porci;la administrarea de levosimendan, comparativ 

cu placebo,nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în valorile creatinkinazei 

şi ale ATP tisular (ca markeri ai injuriei ischemice) între cele două loturi 31 . 

Confirmarea efectelor teoretice antiischemice şi a utilităţii lor practice necesită 

studii ulterioare.


Aritmogeneza 

Medicamentele inotrop pozitive convenţionale au devenit notorii pentru 

efectele lor proaritmice.Din punct de vedere teoretic, creşterea contractilităţii, 

neînsoţită de creşterea concentraţiilor intracelulare de AMPc sau de calciu, 

nu predispune miocardul la aritmii. Spre exemplu, la animale experimentale, 

au fost studiate efectele levosimendanului în concentraţii de 300 nmol/L şi 

ale dobutaminei în concentraţii de 0,1μmol/L. În lotul tratat cu levosimendan 

(n=6) nu s-au înregistrat tulburări de ritm, în timp ce 83% din subiecţii din lotul 

cu dobutamina (n = 6) au prezentat tahicardie ventriculară şi 33% fibrilaţie 

ventriculară 32 . 

Într-un studiu placebo controlat, pacienţii trataţi cu levosimendan în perfuzie 

intravenoasă continuă timp de 6-24 ore în doze de 0,05-0,2 μg/kgc/min, nu 

au prezentat alungire semnificativă a intervalului QT corectat comparativ cu 

placebo. Mai mult, intervalul QT necorectat a fost diminuat prin administrarea 

de levosimendan 33 . 

În studiul RUSSLAN, la lotul de pacienţi care au primit doza maximă de 

levosimendan s-a înregistrat o creştere a incidenţei extrasistolelor ventriculare; în 

schimb, dozele joase


tratamentul cu levosimendan sunt citate scăderi ale valorilor BNP 35 , peptid cu 

valoare prognostică în insuficienţa cardiacă, şi ale nivelelor endotelinei 1 37 . 

Farmacocinetica 

Deşi levosimendanul dispune atât de forme cu administrare intravenoasă 

cât şi orală, preparatele pentru administrare intravenoasă sunt cele mai utilizate, 

calea orală fiind evaluată doar în două studii clinice. Biodisponibilitatea pentru 

forma orală este de cca 85%. Volumul de distribuţie este relativ mic (19,5 ± 4,5 

L), legarea de proteinele plasmatice fiind importantă (95-98%). 

Metabolizarea are loc la nivel hepatic cu eliminarea urinară a unei cantitaţi 

mici de drog nemetabolizat. Cel puţin unul din metaboliţii levosimendanului 

este activ, OR-1896. Timpul de înjumătăţire global (al levosimendanului şi 

metaboliţilor săi) este de 5,5 ore, dar timpul de înjumătăţire al metaboliţilor 

este mai lung decât al compusului original. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă 

moderat-severă, timpul de înjumatăţire al OR-1896 este de aproximativ 80 

ore. O parte din acţiunile farmacologice ale levosimendanului pot fi atribuite 

metabolitului OR-1896. Acesta îşi exercită efectele inotrop pozitive crescând 

sensibilitatea proteinelor contractile la acţiunea calciului şi prin inhibarea fosfodiesterazei. 

Similar levosimendanului, metabolitul său nu alterează relaxarea. 

Deşi contribuţia relativă a OR-1896 la efectele farmacologice pe termen scurt 

ale levosimendanului este necunoscută, acesta este răspunzător de acţiunea 

prelungită dovedită după încetarea perfuziei (până la 7 zile după o perfuzie cu 

durata de 24-48 ore) 21 . 

Modul de administrare recomandat de ghidurile actuale constă din administrarea 

unui bolus de 6-12 μg/kgc în 10 minute urmat de o perfuzie cu ritm de 

0,05-0,2 μg/kgc/min timp de 24-48 ore 4 . 

Studii clinice de fază III 

O trecere în revistă a studiilor clinice randomizate cu levosimendan sugerează 

faptul că acesta este un medicament bine tolerat, utilizarea sa ducând la 

reduceri semnificative ale presiunii capilare pulmonare blocate şi la creşterea 

debitului cardiac, asociate cu îmbunătăţirea simptomatologiei. În plus, datele 

din trei studii indică rate ale supravieţuirii la 6 luni superioare la pacienţii trataţi 

cu levosimendan comparativ cu tratamentul cu dobutamină sau placebo. Dată 

fiind utilizarea frecventă a dobutaminei asociată cu incidenţa crescută a efectelor 

adverse proaritmice şi a consecinţelor negative asupra evoluţiei pe termen lung, 

aceasta este folosită ca un comparator activ în unele trialuri cu levosimendan. 

Studiul LIDO a evaluat efectele levosimendanului comparativ cu dobutamina 

în insuficienţa cardiacă acută decompensată (Levosimendan Infusion versus 

Dobutamine study) 38 . Designul studiului are la bază trei studii pilot care au


demonstrat că bolusuri de 12-24 μg/kgc de levosimendan urmate de perfuzii 

cu rata de 0,4 μg/kgc/min constituie o alternativă adecvată a dobutaminei 

din punct de vedere al răspunsului hemodinamic 39 . 203 pacienţi cu disfuncţie 

sistolică (FE


simptomatică sau scădere asimptomatică a tensiunii arteriale sistolice cu 10 

mmHg) sau a ischemiei (definită ca angină nou apărută sau subdenivelare de 

segment ST mai mare de 1 mm). 

Tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu efecte hemodinamice 

dependente de doza. Nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce 

priveşte end-pointul primar între cele cinci braţe terapeutice precum şi între 

grupul compact al pacienţilor trataţi cu levosimendan şi placebo (13,4% vs 

10,8% p = 0,456); totuşi, utilizarea regimului terapeutic cuprinzând dozele maxime 

de levosimendan (bolus 24 μg/kgc urmat de perfuzie 0,4 μg/kgc/min) a fost 

asociată cu o incidenţă mai mare a scăderii valorilor tensiunii arteriale sistolice 

şi diastolice, precum şi a tahicardiei sinusale. În ceea ce priveste endpointul 

combinat al mortalităţii şi agravării insuficienţei cardiace, pacienţii trataţi cu 

levosimendan au avut o rată a mortalităţii şi de agravare a insuficienţei cardiace 

semnificativ mai mică comparativ cu placebo la 6, 24 ore şi la 14 zile (4% vs 8,8% 

p = 0,044). Deşi RUSSLAN nu a fost un studiu destinat să evalueze diferenţele 

în ratele mortalităţii, utilizarea levosimendanului a fost asociată cu reducerea 

semnificativă a mortalităţii la 14 zile comparativ cu placebo (cu 40%); reducerea 

ratei mortalităţii la 180 zile a fost nesemnificativă statistic (cu 28%). Interesant de 

menţionat este faptul că incidenţa rupturilor miocardice a fost semnificativ mai 

mare la grupul placebo. Scorul de dispnee şi de fatigabilitate nu a fost influenţat 

de tratamentul cu levosimendan. 

Acest studiu a demonstrat faptul că administrarea levosimendanului în 

primele zile după un infarct miocardic acut complicat cu disfuncţie ventriculară 

stângă necesitând suport inotrop pozitiv, este bine tolerată şi nu este asociată cu 

efecte negative pe termen lung. Nu a fost necesară monitorizare hemodinamică 

pe cale invazivă. În termeni de eficienţă tratamentul cu levosimendan rezultă întrun 

efect aparent benefic asupra morbidităţii şi mortalităţii pe termen lung, însă 

fără o ameliorare semnificativă a simptomatologiei (dispnee şi fatigabilitate), în 

discordanţă cu alte studii de insuficienţă cardiacă unde se înregistrează fenomenul 

revers. 

Studiul CASINO (Calcium Sensiter or Inotrope or None in Low-Output 

Heart Failure Study) este un studiu dublu orb randomizat efectuat pe 299 

pacienţi cu insuficienţă cardiacă prin debit cardiac scăzut (FE


0,03 comparativ cu placebo), la cel cu dobutamină de 42% (p = 0,02 comparativ 

cu placebo) şi de 28,3 % in braţul placebo. Totuşi, datorită retragerii din studiu a 

8 pacienţi, există unele rezerve asupra interpretării efectelor asupra mortalităţii. 

REVIVE (Randomised Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan 

Effi cacy Versus Placebo in the Short Term Treatment of Decompensated Heart 

Failure) a fost un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a înrolat pacienţi 

spitalizaţi pentru agravarea insuficienţei cardiace congestive necesitând tratament 

diuretic intravenos. Levosimendanul a fost administrat in bolus de 12 μg/kgc urmat 

de perfuzie intravenoasă 0,1 μg/kgc/min timp de 50 minute, apoi 0,2 μg/kgc/min 

timp de 23 ore. Studiul este constituit din două parţi: REVIVE 1, studiu pilot 

evaluând validitatea unui nou endpoint clinic compozit, care combină informaţia 

referitoare la modificări ale statusului simptomatic cu apariţia de evenimente 

clinice majore;studiul a inclus 100 pacienţi 41 . REVIVE 2, studiu prospectiv, 

dublu orb, randomizat, placebo controlat, utilizând endpointul clinic compozit, 

a evaluat eficacitatea levosimendanului alături de terapia standard (diuretice, 

vasodilatatoare,inotrop pozitive) la 600 pacienti cu insuficienţă cardiacă acută 

decompensată, urmărind statusul clinic la 6 ore, 24 ore, 5 zile, pacienţii fiind 

clasificati în 3 categorii: îmbunataţită, nemodificată, agravată 35 . 

Date preliminare din REVIVE 1 sugerează îmbunătăţirea statusului clinic 

mai frecvent observată cu levosimendan decât cu placebo (49% vs 33%), fără 

diferenţe între cele două grupuri privind proporţia pacienţilor agravaţi. De 

asemenea, tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu o durată mai scurtă a 

staţionării în unitatea de terapie intensivă (4,4 zile vs 5,1 zile) şi a duratei globale 

de spitalizare. În lotul tratat, s-au înregistrat scăderi ale concentraţiilor mediane 

de BNP de 87,9 pmol/L la 24 ore comparativ cu 22,5 pmol/L în lotul placebo; 

această diferenţă s-a păstrat semnificativă şi la 5 zile. 

Date preliminare din REVIVE II, raportate la sesiunea American Heart 

Association 2005, sugerează că după 5 zile mai mulţi pacienţi din cei care au 

primit levosimendan au înregistrat o îmbunătăţire a stării clinice comparativ 

cu placebo (19,4% vs 14,6%, o creştere relativă cu 33%); de asemenea, s-au 

înregistrat mai puţine agravări la subiecţii trataţi cu levosimendan comparativ 

cu placebo (19,4 vs 27,2%); procentul pacienţilor cu stare clinică nemodificată a 

fost comparabil în cele două grupuri. În ceea ce priveşte endpointurile secundare 

ale studiului, valorile BNP, marker important al disfuncţiei cardiace şi cu valoare 

prognostică, au fost semnificativ scăzute în braţul terapeutic cu levosimendan la 

24 ore şi la 5 zile (p = 0,002). În ceea ce priveşte mortalitatea la 90 zile, aceasta 

nu a înregistrat diferenţe semnificative statistic între cele două braţe terapeutice, 

cu un număr uşor mai mare de decese în grupul cu levosimendan (45 decese 

vs 35 decese). Cele mai frecvente reacţii adverse apărute sub tratamentul cu


levosimendan au fost hipotensiunea (50% vs 36%), tahicardia ventriculară (25% 

vs 17%), fibrilaţia atrială (8% vs 2%). La sesiunea America Heart Association 

2005 Prof Komajda afirma că problemele nerezolvate ale REVIVE II sunt: 

necesitatea evaluării mai precoce a endpointului clinic compozit la 3 ore, 

precizarea mecanismului exact al beneficiului levosimendanului, modul de 

selecţie al pacienţilor pentru tratamentul cu levosimendan, şi, cel mai important, 

raportul real risc/beneficiu al levosimendanului. 

SURVIVE (Survival of Patiens with Acute Heart Failure in Need of Intravenous 

Inotropic Support) este primul studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, 

utilizând mortalitatea drept endpoint primar în evaluarea eficienţei tratamentului 

intravenos cu medicamente inotrop pozitive 42 . Obiectivul primar a fost 

demonstrarea reducerii mortalităţii la 6 luni cu 25 % prin tratamentul cu levosi 

mendan, obiectiv considerat de investigatori ca fiind ambiţios. Studiul a 

înrolat 1327 pacienţi din nouă ţări spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă acută 

decompensată cu necesar intravenos de medicamente inotrop pozitive, având o 

FE


de placebo şi dobutamină; numărul de decese a fost uşor crescut faţă de placebo 

dar mai mic faţă de subiecţii trataţi cu dobutamină. În perioada de urmărire 

cuprinsă între 3-6 luni: incidenţa fibrilaţiei atriale a fost crescută în ambele 

studii, incidenţa tahicardiei ventriculare a fost crescută comparativ cu placebo, 

nemodificată comparativ cu dobutamina. Au fost sugerate mai multe cauze ale 

efectului „neutru“ al levosimendanului în studiul SURVIVE: alegerea drogului 

de comparaţie, selecţia pacienţilor. 

Reacţii adverse 

După cum rezultă din studiile de eficienţă şi de siguranţă, levosimendanul 

pare să fie bine tolerat de pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută moderat-severă. 

În studiile placebo controlate, frecvenţa efectelor adverse (17-29%) este relativ 

similară cu placebo (17-20%). Totuşi un număr de reacţii adverse apar mai 

frecvent cu levosimendan. La perfuziile intravenoase cu durată de peste 6 ore se 

pot înregistra scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului de cca 10%, 

precum şi scăderi ale potasemiei. Efectul este secundar unui efect diluţional indus 

de vasodilataţia periferică (cu retenţie compensatorie de fluide) 21 . Tot vasodilataţia 

este responsabilă de o frecvenţă mai mare a hipotensiunii (cca 5% din pacienţi), 

cefaleei (5% din pacienţi), ameţelii (între 1 şi 10% din pacienţi) şi greţii (între 1 

şi 10%). De asemenea, administrarea de levosimendan este asociată cu creşteri 

ale frecvenţei cardiace (tahicardie sinusală) într-o manieră dependentă de doză; 

în doze corespunzatoare însă, levosimendanul nu are efecte semnificative asupra 

frecvenţei cardiace. La un ritm de perfuzie de 0,1 μg/kgc/min folosit în studiile 

RUSSLAN şi LIDO nu sunt raportate creşteri ale frecventei cardiace. Studiile 

REVIVE II şi SURVIVE raportează o incidenţă mai mare a fibrilaţiei atriale. 

Interacţiuni medicamentoase 

Trialurile randomizate şi studiile populaţionale au fost efectuate cu 

levosimendan şi o serie de alte medicamente pentru a evalua potenţialele 

interacţiuni medicamentoase. Nu s-au constatat interacţiuni semnificative hemodi 

na mice sau farmacocinetice la coadministrarea de levosimendan cu digoxin, 

captopril, felodipină, carvedilol şi alte beta-blocante, itraconazol sau alcool. 

În asociere cu izosorbid 5-mononitratul s-au înregistrat creşteri moderate ale 

frecvenţei cardiace în ortostatism 43 . 

Locul actual în terapie 

Deşi levosimendanul pare agentul inotrop pozitiv aproape ideal, în era 

medicinii bazată pe dovezi, locul său în terapia insuficienţei cardiace trebuie 

judecat în contextul datelor din literatură privind indicaţiile, categoriile de 

pacienţi şi dozele care pot fi utilizate.


Conform ghidurilor europene recente privind diagnosticul şi tratamentul 

insuficienţei cardiace acute, levosimendanul se administrează la pacienţi cu debit 

cardiac scăzut secundar disfuncţiei cardiace sistolice, fără hipotensiune arterială 

severă (clasa de indicaţie II a, nivel de evidenţe B) 4 . Recomandarea este de a nu 

se utiliza levosimendanul la valori ale tensiunii arteriale sistolice sub 85 mmHg. 

Levosimendanul se administrează în general sub formă de perfuzie intravenoasă 

continuă în doze de 0,05-0,1 μg/kgc/min precedată de o doză de încărcare de 

12-24 μg/kgc timp de 10 minute. Efectele hemodinamice sunt dependente de 

doză şi rata perfuziei poate fi crescută până la o doză maximă de 0,2 μg/kgc/ 

min. Majoritatea datelor clinice au fost obţinute cu durate ale perfuziei cuprinse 

între 6 şi 24 ore, dar efectele hemodinamice persistă dincolo de 48 ore de la 

întreruperea perfuziei. 

Care sunt pacienţii eligibili pentru tratamentul cu levosimendan Ghidurile 

europene nu specifică diagnosticul pacienţilor sau forma etiologică din 

spectrul sindroamelor de insuficienţă cardiacă acută. Insuficienţa cardiacă acut 

decompensată cu sindrom de debit cardiac scăzut este indicaţia terapeutică cel 

mai bine documentată pentru administrare de levosimendan în perfuzie cu durata 

de 6-24 ore 44 . Pacienţii incluşi în trialurile clinice sunt caracterizaţi prin dispnee 

clasa III-IV NYHA şi semne de congestie venoasă sistemică şi/sau pulmonară 

însoţite de vasoconstricţie periferică. Criteriile hemodinamice de includere au 

fost scăderea indexului cardiac sub 2,5 L/min/m2 şi creşterea presiunii capilare 

>16 mmHg. Pacienţii cu tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg au fost iniţial 

excluşi din studiile clinice. Administrarea de levosimendan a fost urmată de 

creşteri semnificative ale indexului cardiac şi scăderi ale presiunii capilare pulmonare, 

precum şi ameliorarea statusului clinic (dispneea şi fatigabilitatea). Efectele 

pozitive s-au menţinut 24-48 ore după întreruperea perfuziei cu levosimendan. 

În plus, la pacienţii iniţial oligurici s-au înregistrat creşteri ale debitului urinar şi 

reduceri ale valorilor creatininei.Tratamentul betablocant în insuficienţa cardiacă 

avansată poate fi iniţiat sub protecţie cu levosimendan. 

În ceea ce priveşte etiologia insuficienţei cardiace acute, beneficiul administrării 

de levosimendan a fost observat în faza acută a infarctului miocardic 

(studiul RUSSLAN), precum şi în formele ischemice sau nonischemice de 

insuficienţă cardiacă (studiul LIDO) 34,38 . Evidenţele actuale sugerează faptul 

că administrarea de levosimendan nu trebuie restricţionată funcţie de etiologia 

insuficienţei cardiace, medicamentul putând fi folosit la majoritatea pacienţilor 

cu insuficienţă cardiacă decompensată. 

Totuşi experienţa este relativ limitată la pacienţii supuşi intervenţiilor de bypass 

aortocoronarian. Studiile hemodinamice iniţiale efectuate de Lilleberg şi 

colaboratorii arată că levosimendanul ameliorează parametrii hemodinamici


după by-pass-ul aortocoronarian 17 . Plochl şi Rajek descriu, de asemenea, creşteri 

semnificative ale debitului cardiac şi volumului bataie cu descreşteri ale 

rezistenţei vasculare sistemice la 10 pacienţi aflaţi în stare critică postoperator1 45 . 

Barişin şi colaboratorii au testat ipoteza dacă levosimendanul poate preveni 

leziunile ischemice miocardice induse în timpul şi după bypassul coronarian. 31 

pacienţi au fost trataţi cu doze de 12 μg/kgc şi 24 μg/kgc de levosimendan sau 

placebo administrate timp de 10 minute cu 20 minute anterior operaţiei. Debitul 

cardiac şi fracţia de ejecţie au fost semnificativ mai mari şi rezistenţa vasculară 

sistemică semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu levosimendan comparativ 

cu placebo. Doza mică de levosimendan a fost considerată ca fiind suficientă 

pentru ameliorarea parametrilor hemodinamici şi pentru a evita hipotensiunea 

arterială şi tahicardia 46 . În concluzie, studiile efectuate peri şi postoperator la 

pacienţi chirurgicali indică faptul că levosimendanul este un medicament cu 

potenţial benefic în prevenţia şi/sau îmbunătăţirea depresiei cardiace indusă 

de ischemie. Totuşi, este necesar un studiu de scară mare, controlat, pentru a 

da un răspuns definitiv asupra rolului levosimendanului la această categorie de 

pacienţi. 

Date fiind acţiunile vasodilatatorii asociate cu scăderea valorilor tensionale 

levosimendanul nu pare drogul de primă alegere în şocul cardiogen. Din studiile 

clinice iniţiale, au fost excluşi pacienţii cu valori ale tensiunii arteriale sistolice 

sub 90 mmHg. Totuşi, există câteva studii efectuate pe serii restrânse de pacienţi 

care indică faptul că levosimendanul poate îmbunătăţi parametrii hemodinamici 

şi la pacienţii cu şoc cardiogen. Karth şi colegii au administrat levosimendan la 

10 pacienţi cu şoc cardiogen post infarct miocardic acut sau chirurgie cardiacă, 

neamelioraţi după tratamentul de revascularizare 47 . Pacienţii au primit tratament 

cu catecolamine şi balon de contrapulsaţie aortică. Întâi, s-a administrat norepine 

frină până la obţinerea unei presiuni arteriale medii de peste 65 mmHg, levosimendanul 

fiind adăugat cu un ritm de perfuzie de 0,1 μg/kgc/min timp de 24 

ore, fără bolus. Tratamentul cu levosimendan a dus la creşteri semnificative ale 

debitului cardiac în paralel cu scăderea rezistenţei vasculare sistemice, cu o rată 

de supravieţuire de 40% la 6 luni. O experienţă comparabilă relatează Labriola 

şi colab., care au administrat levosimendan la 11 pacienţi cu şoc cardiogen după 

intervenţie de chirugie cardiacă 48 . La 73% din pacienţi s-au înregistrat creşteri 

ale indexului cardiac cu peste 30%, cu reducerea presiunii capilare pulmonare 

sub 18 mmHg în primele 3 ore de la începerea tratamentului. Aceleaşi efecte 

hemodinamice au fost obţinute şi la pacienţi cu infarct miocardic acut complicat 

cu şoc cardiogen 49 . Relatările anterioare sugerează că levosimendanul poate fi 

administrat în asociere cu catecolaminele pentru tratamentul şocului cardiogen. 

Totuşi, sunt aşteptate studii controlate şi comparative pentru definirea locului 

levosimendanului în terapia acestei categorii de pacienţi.


Dintre formele de insuficienţă cardiacă acută cu debit cardiac crescut sunt 

raportate cazuri de utilizare a levosimendanului la pacienţi cu şoc septic, la care 

nu s-au înregistrat ameliorări după administrare de dobutamină. Tratmentul cu 

levosimendan a fost urmat de creşteri ale indexului cardiac, ale fracţiei de ejecţie, 

ale clearancelui creatininei şi debitului urinar, precum şi de ameliorarea fluxului 

în mucoasa gastrică; în paralel, s-au obţinut reduceri ale presiunilor cardiace de 

umplere şi ale nivelelor sangvine de lactat 50 . 

Sunt raportate serii de cazuri cu administrarea levosimendanului la pacienţi cu 

insuficienţă cardiacă acută dreaptă; spre exemplificare, un studiu ecocardiografic 

la pacienţi cu disfuncţie de ventricul drept la care tratamentul cu levosimendan 

a dus la scăderi ale gradientului între ventriculul drept şi atriul drept, evaluat pe 

baza velocităţii jetului de regurgitare tricuspidiană; de asemenea, s-au înregistrat 

îmbunătăţiri ale parametrilor funcţiei sistolice de ventricul drept precum excursia 

inelului tricuspidian 51 . 

Levosimendanul se află printre puţinii agenţi inotrop pozitivi consideraţi a avea 

proprietăţi de cardioprotecţie, traduse prin efecte antiapoptotice, antiischemice 

şi antistunning. Mărturie stau dovezile experimentale cu demonstrarea scăderii 

nivelelor de Fas, marker al morţii celulare programate, precum şi seriile de pacienţi 

cu sindroame coronariene acute sau post bypass aortocoronarian la care efectele 

benefice ale levosimendanului pot fi explicate şi prin actiunile antiischemice şi 

antistunning. Interesant de menţionat este propunerea ca levosimendanul să fie 

utilizat ca agent alternativ al dobutaminei în evaluarea imagistică a viabilităţii 

miocardice. 

Atât proprietăţile de creştere a contractilităţii, cât şi cardioprotecţia stau la 

baza utilizării levosimendanului la pacienţi post resuscitare cardiacă. Lehman şi 

col. au descris utilizarea levosimendanului la 18 pacienţi resuscitaţi după infarct 

miocardic acut. Pacienţii au fost supuşi intervenţiei chirurgicale de revascularizare 

miocardică urmată de tratament combinat cu levosimendan şi norepinefrină. Toţi 

pacienţii au putut fi desprinşi cu succes de circulaţia extracorporeala, un număr 

de opt supravieţuind fără insuficienţă multiorganică 52 . Modelele experimentale 

cu porci domestici, la care s-a indus fibrilaţia ventriculară, au demonstrat faptul 

că levosimendanul îmbunătăţeşte funcţia contractilă postresuscitare şi are efecte 

comparabile cu dobutamina în creşterea debitului cardiac 53 . 

Contraindicaţiile administrării levosimendanului 

Deşi levosimendanul este un drog bine tolerat, condiţiile specifice menţionate 

de producători 54 care contraindică administrarea medicamentului sunt: hiper sensibilitatea 

la levosimendan, obstrucţie mecanică semnificativă afectând umplerea 

sau golirea ventriculară sau ambele, insuficienţa renală severă (clearance al 

creatininei


pacienţii cu hipopotasemie, unde anterior administrării levosimendanului trebuie 

corectate nivelele potasiului; de asemenea, datorită proprietăţilor de scădere a 

hemoglobinei şi hematocritului se recomandă prudenţă la pacienţii anemici care 

asociază boală cardiacă ischemică. Pacienţii cu tahicardie ventriculară susţinută 

sau nesusţinută fără legatură cu reperfuzia trebuie stabilizaţi din punct de vedere 

electric înaintea administrării de levosimendan. 

Concluzii 

Levosimendanul este un agent nou cu proprietăţi inodilatatorii şi profil 

farmacologic distinct. Prin acţiunile sale de creştere a contractilităţii, fără 

afectarea negativă a funcţiei diastolice, este considerat o opţiune terapeutică 

eficientă pentru managementul insuficienţei cardiace avansate. Datele experi 

mentale şi clinice sugerează faptul că medicamentul exercită efecte hemodinamice 

favorabile asociate cu ameliorarea statusului clinic, având un profil 

de siguranţă ridicat. În plus, are efecte modulatorii metabolice, biochimice şi 

neuroumorale. Cel puţin trei studii clinice randomizate, au sugerat faptul că 

pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică decompensată sau cu infarct miocardic 

acut trataţi cu levosimendan au rate ale mortalităţii la 180 zile inferioare 

comparativ cu dobutamina sau placebo. Rezultatele preliminare ale studiilor 

REVIVE II şi SURVIVE oferă informaţii importante privind impactul drogului 

asupra ameliorării statusului clinic al pacienţilor cu sindroame de insuficienţă 

cardiacă acută, deşi aceste efecte nu pot fi traduse şi printr-un beneficiu în ceea 

ce priveşte ratele supravieţuirii acestor pacienţi. În aceste ultime două studii 

este subliniat rolul benefic al levosimendanului în special în primele zile de la 

debutul tratamentului. Sunt necesare însă studii suplimentare pentru clarificarea 

markerilor de răspuns la levosimendan la categoria atât de heterogenă de pacienţi 

cu sindroame de insuficienţă cardiacă acută 55 . 

Bibliografie 

1. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euroheart failue survey programme- a 

survey on the quality of care among patiens with heart failure in Europe. Part 1: patient 

characteristics and diagnosis. European Heart Journal 2003;24: 442-463. 

2. Krumholz MH P, Fonarow GC et al. The treatment target in acute decompensated heart 

failure. Revue Cardiovascular Medicine 2001;2(Suppl 2):S7-S12. 

3. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research. 

European Heart Journal Supplements volume 7 supplement B April 2005 

4. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines 

on the diagnosis and treatment of acute heart failure-full text. European Heart Journal 

2005;26:384-416. 

5. Opie L. Mechanims of cardiac contraction and relaxation. In: Braunwald ed Heart 

Disease. A textbook of cardiovascular medicine, 6 th ed. Philadelphia: WB Saunders 

Company, 2001.


6. Felker GM, O Connor CM. Inotropic therapy for heart failure: an evidence based 

approach. American Heart Journal 2001; 142:393-401. 

7. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al. Short term intravenous milrinone for acute 

exacerbation of chronic heart failure: a randomised controlled trial. JAMA 2002; 

287:1541-7. 

8. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ et al. Effect of oral milrinone on mortality in chronic 

heart failure. The PROMISE study research group. N Engl J Med 1991; 325:1468-75. 

9. Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX et al. Randomised study on effect of 

ibopamine on patients with severe chronic heart failure. Second prospective randomised 

study of ibopamine on mortality and efficacy (PRIME II) investigators. Lancet 1997; 

349:971-7. 

10. Nielsen Kudsk JE, Aldershvile J. Will calcium sensiters play a role in the treatment of 

heart failure J Cardiovascular Pharmacol 1995; 26 (suppl1): S77-84. 

11. Mittmann C, Eschenhagan T, Scholz H. Cellular and molecular aspects on contractile 

dysfunction in heart failure. Cardiovasc Res 1998; 39:267-75. 

12. Balke CW, Shorowsky SR. Alterations in calcium handling in cardiac hypertrophy and 

heart failure. Cardiovasc Res 1998; 37: 290-9. 

13. Mihai Gheorghiade, John Teerlink, Alexandre Mebazza Pharmacology of New Agents 

for Acute Heart Failure Syndromes. Am J Cardiol 2005; 96 (suppl):68G-73G. 

14. Haikala H, Kaivola J, Nissinen et al Cardiac troponin C as a target protein for a novel 

calciul sensitizing drug, levosimendan. J Moll Cell Cardiol 1995; 27: 1859-66. 

15. Sundberg S, Lilleberg J, Nieminen MS at al Hemodynamic and neuroumoral effects of 

levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am 

J Cardiol 1995 May 15; 75: 1061-6. 

16. Lilleberg J, Sundberg S, Nieminen MS. Dose ranging study of a new calcium sensitiser, 

levosimendan, in patiens with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 

1995;26 Suppl 1:63-9. 

17. Lilleberg J, Nieminen MS, Akkila J et al. Effects of a new calcium sensitiser, levosimendan, 

on hemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after 

coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 1998 Apr; 19:660-8. 

18. Boknik P, Neumann J, Kaspareit G et al. Mechanisms of the contractile effects of 

levosimendan in the mammalian heart. J Pharmacol Exp Ther 1997; 34:536-46. 

19. Edes I, Kiss E, Kitada Y et al. Effects of levosimendan, a cardiotonic agent targeted to 

troponin C, on cardiac function and on phosphorilation and Ca sensitivity of cardiac 

myofibrils and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart. Circ Res 1995;77:107-13. 

20. Parissis J, Panou F, Farmakis D et al. Effects of levosimendan on markers of left 

ventricular diastolic function and neurohormonal activation in patients with advanced 

heart failure. Am J Cardiol 2005;96: 423-426 

21. Tien MH Levosimendan, a new calcium sensitizing inotrope for heart failure. 

Pharmacotherapy 2004:24(10):1366-1384. 

22. Gruhn N, Nielsan Kudsk JE, Theilgaard S et al. Coronary vasorelaxant effect of 

levosimendan, a new inodilatator with calcium sensitizing properties. J Cardiovasc 

Pharmacol 1998; 31:741-9. 

23. Yokoshiki H, Sperelakis N Vasodilating mechanisms of levosimendan Cardiovasc Drugs 

Ther 2003; 17:11-13. 

24. De Witt BJ, Ibrahim IN, Bayer E et al. An analysis of responses to levosimendan in the 

pulmonary vascular bed the cat. Anesth Analg 2002; 94;1427-33.


25. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G et al Hemodynamic and neuroumoral effects of 

continuous infusion of levosimendan in patiens with congestive heart failure. JACC 

2000; 36:1903-12. 

26. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, et al. Myocardial efficiency during calcium senzitation 

with levosimendan: a noninvazive study with positron emission tomography and 

echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997; 61:596-607. 

27. Maytin M, Colucci WS Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute 

heart failure syndromes Am J Cardiol 2005; 96:26G-31G. 

28. Akao M, Ohler A, O Rourke B et al. Mithocondrial ATP sensitive potassium channels 

inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells. Circ Res 2001; 88:1267- 

1275. 

29. Rump AFE, Acar D, Rosen R et al. Functional and antiischemic effects of the 

phosphodiesterase inhibitor levosimendan in isolated rabbit hearts. Pharmacol Toxicol 

1994 Apr-May; 74:244-8. 

30. Sonntag S, Opitz C, Wellnhofer E et al. Effects of the calcium sensitizer levosimendan 

on stunned myocardum after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur Heart 

J 2000; 21 Suppl Aug/Sep2000:40 

31. du Toit E, Hofman D, Mc Carthy. Effect of levosimendan on myocardial contractility, 

coronary and peripheral blood flow, and arrhythmias during coronary artery ligation and 

reperfusion in the in vivo pig model. Heart 2001; 86:81-7. 

32. du Toit E, Muller CA, Mc Carthy J et al. Levosimendan: effects of a calcium sensitizer 

on function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia/reperfusion 

in the Langendorff perfused guinea pig hearts. J Pharmacol Exp ther 1999; 290 (2):505- 

14. 

33. Orion Corporation SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical 

documentation. Espoo. Finland: Orion Corporation 2000 

34. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N et al. Safety and efficacy of a novel calcium 

sensitiser, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute 

myocardial infarction.(the RUSSLAN study) European Heart Journal 2002 ;23:1422- 

1432 

35. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in 

acutely decompensated heart failure. Presented at the 2005 American Heart Association 

Scientific Sessions Dallas, Tex. Nov 14 2005 

36. Toivonen L, Viitasalo M, Sundberg S et al. Electrophysiologic effects of a calcium 

sensitiser inotrope levosimenda administerd intravenously in patiens with normal 

cardiac function. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:664-9. 

37. Nicklas JM, Monsur JC, Bleske BE. Effects of levosimendan on plasma neurohormon 

levels in patiens with heart failure; relation to hemodinamic response. Am J Cardiol 

1999; 83(12 B):12(I)-5(I). 

38. Follath F, Cleland JG, Just H et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan 

compared with dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): a 

randomised duble blind trial. Lancet 2002; 360:196-202. 

39. Follath F, Hinkka H, Jager D et al. Dose ranging and safety with intravenous levosimendan 

in low-output heart failure: experience in three pilot studies and outline of the LIDO 

trial. Am J Cardiol 1999; 83:121-5. 

40. ZairisMN, Apostolatos C, Anastassiadis F et al. Comparission of the effect of 

levosimendan or dobutamine or placebo in chronic low output decompensated heart


failure. Calcium Senzitiser or Inotrope or None in low output heart failure (CASINO) 

study. In: Program and abstracts of the Europen Society of Cardiology, Heart Failure 

Update 2004; June 12-15, 2004 

41. Packer M, Colucci WS, Fisher L et al. Development of a comprehensive new end-point 

for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with 

levosimendan in the REVIVE I study. J Card Fail 2003; 9:S61. 

42. SURVIVE-trial: comparision of dobutamine and levosimendan on survival in acutely 

decompensated heart failure. Presented at the 005 American Heart Association Scientific 

Sessions Dallas, Tex. Nov 14 2005 

43. Figgit DP, Gillies PS, Goa K Drugs 2001;61(5). 

44. Follath F, Franco F, Cardoso JS. European Experience on the practical use of levosimendan 

in patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(suppl):80G-85 

G. 

45. PlochlW, Rajek A The use of the novel calcium sensitizer levosimendan in critically ill 

patients. Anaesth Intensive Care 2004; 32:471-475. 

46. Barisin G, Husedzinovic I, Sonicki Z. Levosimendan in off-pump coronary artery bypass: 

a four times masked controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:703-708. 

47. Delle Karth G, Bubert A, Geppert A et al. Hemodynamic effects of a continuous 

infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring 

cathecolamines. Acta Anaesthiol Scand 2003; 47:1251-1256. 

48. Labriola C, Siro-Brigiani M, Carrata F et al. Hemodynamic effects oflevosimendan in 

patients with low output heart failure after cardiac surgery. Int J Clin Pharmacol Ther 

2004; 42:204-211. 

49. Garcia- Gonzales M J, Rodriguez AD, Ferrer-Hita JJ Utility of levosimendan a new 

calcium sensitizing agent in the treatment of cardiogenic shock due to myocardial 

stunning in patients with ST elevation myocardial infarction: a series of cases. J. Clin. 

Pharmacol, 2005;45:704-708. 

50. Morelli A, De Castro S, Teboul JL et al. Effects of levosimendan on systemic and regional 

hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Medicine 2005; 31(5): 

638-644. 

51. Nalos M, Huang S, Ting I Levosimendan reduces pulmonary vascular resitance: clinical 

ecocardiographic study. Critical Care 2004, 8 (Suppl 1):90. 

52. Lehman A, Lang J, BoldtJ et al. Levosimendan in patients with cardiogenic shock 

undergoing surgical revascularisation: a case series. Med Sci Monit 2004; 10: MT89- 

MT93. 

53. Lei Huang, Weil MH, Wanchung Tang et al. Comparision between dobutamine and 

levosimendan for management of postresuscitation myocardial dysfunction. Critical 

Care Medicine 2005; 33(3): 497-491. 

54. SIMDAX levosimendan Product Monograph 2001 Abbot Laboratories Inc. 

55. Parissis JT, Filippatos G, Farmakis D Levosimendan for the treatment of acute heart 

failure syndromes Expert Opin Pharmacother (2005)6 (15):2741-2751.


Revascularizarea miocardică în şocul cardiogen din 

infarctul miocardic acut 

D. Olinic, C. Homorodean 

1. Şocul cardiogen – definiţie actuală, derivată din studii prospective 

randomizate, la pacienţi cu diverse tipuri de sindroame coronariene acute. 

Şocul cardiogen este cauzat de scăderea debitului cardiac, în prezenţa unui 

volum intravascular adecvat, ducând la hipoxie tisulară. 

Şocul cardiogen este definit 1 printr-o presiune arterială sistolică


4. Terapia trombolitică în şocul cardiogen 

Terapia trombolitică a redus apariţia şocului cardiogen la pacienţii cu infarct 

miocardic acut şi supradenivelare ST (STEMI) rtPA fiind mai eficientă decât 

streptokinaza 2 , dar având aceeaşi eficacitate ca reteplaza. Studiul CAPTIM 2 a 

demonstrat că tromboliza iniţiată extrem de rapid după debutul STEMI (în faza 

prespital) reduce incidenţa şocului cardiogen. 

Cu toate acestea, studii randomizate au arătat că, în cazul şocului cardiogen 

deja instalat, eficacitatea tromboliticelor (chiar şi a celor de ultimă generaţie) 

este limitată. Astfel, în studiul GISSI-I, 69,9% dintre pacienţii cu şoc cardiogen 

au murit după 21 de zile, comparativ cu 70,1% dintre pacienţii din grupul cu 

tratament conservativ 1 . Această eficacitate dezamăgitoare este probabil legată 

de fibrinoliza intracoronariană scăzută în şoc, stare cu presiune de perfuzie 

arterială redusă. Totuşi, streptokinaza pare a fi uşor mai eficientă decât rtPA în 

şocul cardiogen, probabil datorită efectului său de scădere a postsarcinii 3 . Aceste 

informaţii şi-au găsit reliefarea în tendinţa de reducere a utilizării fibrinoliticelor 

în şocul cardiogen în ultimii 10 ani, aşa cum reiese din registrul american NRMI 

(de la 19,9% în 1994 la 5,6% în 2004) 4 . 

Studii nerandomizate sugerează că tratamentul STEMI prin asocierea contrapulsaţiei 

aortice la terapia trombolitică, cu recurgerea ulterioară la revascularizare 

miocardică tardivă, conduce la o reducere cu 33-45% mortalităţii STEMI, faţă de 

terapia convenţională, conservativă. Probabil că unul dintre motivele pentru care 

mortalitatea în grupul cu terapie medicală intensivă din studiul SHOCK 5 a fost mai 

redusă decât cea cunoscută anterior a fost utilizarea frecventă a contrapulsaţiei 

aortice (86%) şi a tromboliticelor (63%), la care s-a adăugat revascularizarea 

tardivă, la 25% dintre pacienţi. În registrul NRMI, rata de utilizare a balonului 

de contrapulsaţie aortică, în ultimii 10 ani, este constantă (39,2%), mai redusă 

totuşi decât în studiul SHOCK 4 . 

5. Beneficiul abordării invazive precoce, în vederea revascularizării miocardice 

5.1. Dovezi din registre - NRMI (registrul american de infarct miocardic), ALKK 

(registrul german de PCI) 

Odată cu creşterea ponderii procedurilor de revascularizare, se remarcă o 

scădere a mortalităţii pacienţilor cu STEMI complicat cu şoc cardiogen, în ultimii 

10 ani. Informaţii importante privind prognosticul acestor pacienţi şi evoluţia 

mortalităţii în ultimii ani provin din registre naţionale cuprinzând mii de pacienţi 

(registrul american - NRMI, şi cel german ALKK). 

Astfel, registrul NRMI arată că mortalitatea intraspitalicească a scăzut semnificativ, 

de la 60,3% în 1995 la 47,9% în 2004 (p


coronariană de urgenţă, de la 51,5% la 74,4%. Rata de utilizare a balonului de 

contrapulsaţie aortică în ultimii 10 ani este constantă (39,2%). Pe parcursul 

acestor ultimi 10 ani, utilizarea PCI a crescut de la 27,4% la 54,4%, în cazul PCI 

primar, respectiv de la 34,3% la 64,1% pentru PCI total (primar şi tardiv). S-a 

remarcat, de asemenea, o reducere a utilizării CABG total (de la 11,5% la 8,8%), 

cu o utilizare constantă a CABG precoce 4 . 

În concordanţă cu datele prezentate anterior, sub-registrul german de PCI în 

infarctul acut (ALKK) arată că tratamentul intervenţional precoce, în STEMI 

complicat cu şoc, se asociază cu o mortalitate intraspitalicească de 46,1% 6 . 

5.2. Dovezi din studii randomizate: SMASH, SHOCK 

Au fost realizate două studii randomizate cu scopul de a compara evoluţia 

pacienţilor cu STEMI şi şoc cardiogen, trataţi conservativ, respectiv invaziv 

precoce. Atitudinea conservativă înseamnă utilizarea unui tratament medical 

intensiv de stabilizare, incluzând fibrinolitice şi balon de contrapulsaţie aortică, 

urmate de o revascularizare tardivă în situaţia în care clinic se impune acest lucru. 

Tratamentul invaziv precoce constă în efectuarea coronarografiei de urgenţă (în 

primele 18 ore de la debutul şocului cadiogen) şi a revascularizării coronariene, 

intervenţională sau chirurgicală. 

Studiul SMASH, iniţiat în Elveţia, a fost oprit prematur datorită randomizării 

prea lente a pacienţilor, a inclus doar 55 de pacienţi şi nu a dovedit vreun avantaj 

al revascularizării de urgenţă 7 . 

Studiul SHOCK a inclus 302 de pacienţi 5 care au fost randomizaţi înspre una 

dintre următoarele două atitudini terapeutice: tratament medicamentos intensiv 

de stabilizare şi respectiv revascularizare de urgenţă. Studiul a fost conceput 

în anii ’90, când existau date din cercetări mici, nerandomizate, raportând o 

reducere dramatică (de 30%) a mortalităţii STEMI cu şoc, prin revascularizare 

coronariană. 

În studiul SHOCK, la 30 de zile a existat o tendinţă de scădere a mortalităţii 

în grupul abordat invaziv precoce, fără însă a se atinge semnificaţia statistică. 

O explicaţie o poate constitui lipsa de putere a studiului, dar este de notat şi că 

pacienţii trataţi conservativ au fost totuşi abordaţi intensiv, cu o prevalenţă înaltă 

a utilizării contrapulsaţiei aortice şi a tromboliticelor, precum şi cu o utilizare 

înaltă (25%) a revascularizării miocardice tardive. Această abordare a condus la 

o mortalitate relativ redusă a acestor pacienţi trataţi conservativ, mai mică decât 

cea cunoscută din datele istorice, ale pacienţilor trataţi convenţional 8 . 

Pacienţii randomizati invaziv precoce, în studiul SHOCK, au avut un risc 

mai crescut de moarte în primele 1- 2 zile, reflectând riscul procedural, în timp 

ce la grupul tratat conservativ riscul a fost constant în prima săptămână. La 6


luni şi la un an (9), mortalitatea a fost semnificativ mai redusă (50,3% vs 63,1% 

respectiv 53,3% vs 66,4%) la pacienţii cu şoc cardiogen revascularizaţi precoce, 

faţă de cei trataţi convenţional. Această diferenţă de mortalitate înseamnă 132 

de vieţi salvate la un an, prin tratarea invaziv precoce a 1000 de pacienţi STEMI 

cu şoc. 

6. Tratamentul intervenţional în şocul cardiogen din STEMI 

6.1. Rata de succes 

În cazul tratamentului intervenţional, rata de succes angiografic a fost de peste 

75%, în studiul SHOCK 5 . Aceeaşi prevalenţă a atingerii unui flux coronarian 

TIMI 3 a fost raportată şi în registrul german ALKK 6 . Mortalitatea spitalicească 

în aceste cazuri, în care s-a înregistrat un flux TIMI 3 în vasul culpabil, a fost 

relativ redusă (37,4%) 5 . Prin utilizarea stenturilor coronariene şi a antagoniştilor 

GPIIbIIIa, fluxul TIMI 3 a fost obţinut mai frecvent. Obţinerea unui flux TIMI 3 

este împiedicată uneori de apariţia fenomenului de no-refl ow. 

6.2. Fenomenul de no-reflow 

Fenomenul de no-refl ow (încetinirea sau blocarea fluxului sangvin după 

eliminarea ocluziei unei artere coronare epicardice) este cauzat de leziuni la 

nivelul microcirculaţiei. Antagoniştii receptorilor GPIIbIIIa previn aderarea 

plachetelor şi a neutrofilelor şi teoretic ar putea fi eficiente în tratarea fenomenului 

de no-reflow, prin reducerea formării de microtrombi. 

Într-o analiză a studiului PURSUIT s-a demonstrat că pacienţii cu şoc cardiogen 

în sindroame coronariene acute fără supradenivelare ST (NSTACS) care 

primesc eptifibatid au o mortalitate la 30 de zile semnificativ mai redusă faţă de 

restul pacienţilor (52,7% vs 77,2%) 3 . 

De asemenea, există dovezi din studii nerandomizate despre îmbunătăţirea 

evoluţiei postangioplastie la pacienţii trataţi cu abciximab. Efectul abciximabului 

în cadrul procedurilor invazive este cu atât mai evident, cu cât este asociat cu 

stentarea coronariană. Studiul retrospectiv REO-SHOCK a raportat o incidenţă 

de 80% a obţinerii unui flux TIMI 3 după utilizarea abciximabului. Un studiu 

prospectiv efectuat pe baza unui registru cu pacienţi având PCI pentru şoc 

cardiogen a arătat că stentarea creşte prevalenţa fluxului TIMI 3, iar utilizarea 

abciximabului ca adjuvant al stentării creşte supravieţuirea la un an. În studiul 

ADMIRAL, 25 de pacienţi au avut şoc cardiogen. Cei cărora li s-a administrat 

abciximab ca terapie adjuvantă stentării au avut o rată mai redusă de evenimente 

adverse la 6 luni 10 . 

După apariţia fenomenului de no-reflow, există indicii despre beneficiul 

injectării intracoronariene a unor agenţi vasodilatatori ca nitroprusiatul, adenozina 

sau verapamilul.


6.3. Trebuie revascularizat intervenţional doar vasul culpabil de STEMI 

Leziunile coronariene întâlnite în infarctul miocardic acut complicat prin 

şoc cardiogen sunt extrem de severe. In studiul SHOCK, distribuţia severităţii 

leziunilor a fost următoarea: 14% univasculari, 21,7% bivasculari, 64,3% trivasculari. 

De asemenea, 20% dintre pacienţi au avut boală de trunchi coronarian comun 

stâng 5 . Unele studii nerandomizate au arătat o incidenţă de 80% a leziunilor 

multivasculare, 10% fiind ocluzia singurului vas permeabil 8 . 

Nu există date din studii randomizate pentru a indica o atitudine de angioplastie 

multivasculară precoce 11 . În cazul pacienţilor cu boală coronariană uni sau 

bivasculară, tratamentul preferat este angioplastia arterei implicate în infarct. 

În situaţia bolii coronariene trivasculare moderate, însemnând ocluzia 100% a 

arterei implicate în infarct şi stenoze sub 90% pe alte două vase majore, sau 

leziuni mai severe pe vase secundare, pacienţii ar putea fi trataţi prin angioplastia 

arterei implicate în infarct şi apoi obţinerea în etape a revacularizării complete. 

CABG de urgenţă este tratamentul preferat pentru boală trivasculară severă 

sau boală de trunchi coronarian principal. Dacă CABG nu poate fi efectuat, 

atunci poate fi tentată atât angioplastia pe un singur vas, cât şi angioplastia 

multivasculară. 

Un argument pentru abordarea intervenţională limitată la vasul culpabil de 

STEMI, la pacienţi în şoc, este că embolizarea distală în teritorii coronariene 

neimplicate în infarct, dar abordate intervenţional într-o strategie de revascularizare 

completă, ar putea avea efecte dăunătoare, disproporţionate faţă de 

beneficiile caracterului complet al revascularizării 12 . Este, de asemenea, de notat 

că angioplastia multivasculară se asociază cu utilizarea unei cantităţi mai mari 

de substanţă de contrast. 

Dacă nu există o îmbunătăţire hemodinamică după PCI la nivelul arterei 

culpabile de STEMI, cu persistenţa şocului cardiogen chiar sub asistenţa 

contrapulsaţiei aortice, şi în cazul în care există stenoze critice pe artere neimplicate 

în infarct, poate fi tentat PCI multivascular precoce 8 . 

6.4. Categorii particulare de pacienţi care pot fi abordaţi intervenţional 

O categorie de pacienţi cu risc extrem de înalt sunt cei cu infarct miocardic în 

antecedente. Tentarea unei PCI la aceşti pacienţi trebuie făcută cu mare prudenţă, 

întrucât se pare că are un impact redus asupra istoriei naturale. 

În ceea ce priveşte eficacitatea revascularizării miocardice la vârstnici, 

dove zile din literatură nu sunt uniforme. În toate studiile efectuate pe pacienţi 

vârstnici, mortalitatea este înaltă, în ciuda utilizării revascularizării miocardice. 

Acest lucru ar putea reflecta scăderea eficienţei angioplastiei, datorită creşterii 

ponderii fenomenului de no-refl ow şi a prevalenţei mari a reocluziilor.


În studiul SHOCK nu s-a obţinut nici un beneficiu al revascularizării precoce 

la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani cu şoc cardiogen (au fost însă randomizaţi 

doar 56 de pacienţi >75 de ani) 7 . 

Analiza recentă a registrului SHOCK arată că revascularizarea mecanică 

precoce se asociază cu o creştere a supravieţuirii la pacienţii peste 75 de ani cu 

şoc cardiogen 13 . 

Studiul bazat pe registrul NRMI susţine această observaţie de scădere a 

mortalităţii la pacienţii vârstnici cu şoc cardiogen (constituind 36,7% dintre 

pacienţii NRMI), în asociere cu creşterea utilizării PCI în spitalele cu facilităţi 

de revascularizare miocardică 4 . 

7. Revascularizarea miocardică este subutilizată ! 

Deşi ghidurile de practică medicală recomandă revascularizarea miocardică 

la pacienţii cu şoc cardiogen cu vârste sub 75 de ani în cadrul indicaţiilor de 

clasă I, respectiv de clasă II la cei peste 75 de ani, studii recente 4 au raportat că 

abordarea terapeutică a IMA este suboptimală: peste 30% dintre pacienţii


Unele studii recomandă aplicarea unei strategii de revascularizare precoce 

până la 48 de ore de la infarct şi 18 ore de la declanşarea şocului 11 . Pacienţii 

care nu au fost revascularizaţi în primele 18 ore dar care supraviţuiesc primei 

faze, cu remisia şocului, vor trebui coronarografiaţi iar revascularizarea va trebui 

efectuată conform criteriilor standard postinfarct. 

10. Calitatea vieţii la supravieţuitorii şocului cardiogen 

Revascularizarea precoce în şocul cardiogen este presupusă a îndepărta 

ischemia şi astfel a întrerupe ciclul de evenimente care duc la necroza miocitară 

şi depresia contractilităţii. În plus, revascularizarea precoce ar putea influenţa 

procesul de remodelare care succede infarctului miocardic 14 . Avantajul de 

supravieţuire conferit de revascularizarea precoce ar putea fi consecinţa salvării 

unor pacienţi în stare critică, cu disfuncţie ventriculară stângă severă şi un status 

funcţional redus. 

Studiul SHOCK a arătat că 83% dintre supravieţuitorii la un an (85% în 

grupul cu revascularizare precoce şi 80% în grupul cu tratament intensiv) 

prezintă o limitare funcţională minimă (clasa NYHA I şi II) 14 . Pacienţii trataţi 

medicamentos intensiv, deşi se aflau în clasa NYHA I sau II la două săptămâni 

de la externare, au avut o rată mai mare de deteriorare la un an decât pacienţii 

revascularizaţi precoce. 

Predictorii independenţi ai unui prognostic bun la un an au fost: strategia de 

revascularizare precoce, o tensiune arterială mai ridicată la internare şi absenţa 

angorului la internare. 

TA în momentul declanşării şocului reflectă rezerva funcţiei ventriculare 

şi răspunsul vasoconstrictor compensator al circulaţiei sistemice. Mediatorii 

inflamaţiei şi NO sintetaza inductibilă ar putea juca un rol în prognostic. 

Revascularizarea precoce, în faza acută, în ciuda riscurilor sale înalte, este 

o strategie superioară din punctul de vedere al supravieţuirii şi a statusului 

funcţional la un an. Pacienţii care rămân cu o capacitate funcţională limitată sever 

după revascularizarea precoce trebuie monitorizaţi îndeaproape şi îndreptaţi spre 

alte mijloace terapeutice: dispozitive de asistenţă ventriculară stângă, terapie 

de resincronizare ventriculară, protocoale de evaluare a terapiilor noi (terapie 

genică sau terapii celulare) 14 . 

11. Concluzii 

Pacienţii cu şoc cardiogen au o mortalitate intraspitalicească extrem de 

mare, chiar şi prin utilizarea PCI de urgenţă. De aceea, toate eforturile trebuie 

îndreptate înspre prevenirea apariţiei şocului cardiogen. Stratificarea corectă a 

riscului pacienţilor cu un prim episod de infarct miocardic şi revascularizarea 

celor cu risc înalt va face ca aceştia să tolereze mai bine un nou episod de infarct


miocardic. De asemenea, o strategie utilă ar fi iniţierea extrem de rapidă a terapiei 

de reperfuzie, prin tromboliza prespital, care s-a asociat cu o reducere a incidenţei 

şocului cardiogen. Pe de altă parte, ar putea fi utilă utilizarea precoce a balonului 

de contrapulsaţie, într-un spital periferic, înaintea transferului într-un centru de 

angioplastie. După instalarea şocului cardiogen la pacientul cu IMA, trebuie aplicată 

o terapie invazivă de urgenţă. La pacienţii cu evoluţie nefavorabilă în ciuda 

PCI de urgenţă, sub suport de balon de contrapulsaţie aortică, trebuie să fie luate 

în considerare mijloace terapeutice complementare de asistenţă mecanică. 

Bibliografie: 

1. Hasdai D, Topol EJ, Califf RM et al. Cardiogenic shock complicating acute coronary 

syndromes. Lancet 2000;356:749-756 

2. Holmes DRJr, Bates ER, Kleiman NS, et al. Contemporary reperfusion therapy for 

cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience. J Am Coll Cardiol 1995;26:668-74 

3. Bouki KP, Pavlakis G et al. Management of cardiogenic shock due to acute coronary 

syndromes. Angiology 2005;56:123-130 

4. Babaev A, Frederick PD, Pasta DJ. et al. Trends in Management and outcomes of 

patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. JAMA. 

2005;294:448-454 

5. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG et al. Early revascularization in acute myocardial 

infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999;341:625-634 

6. Zeymer U, Vogt A, Zahn R, et al. Predictors of in-hospital mortality in 1333 patients 

with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with primary 

percutaneous coronary intervention (PCI). Results of the primary PCI registry of the 

Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausarzte (ALKK). Eur Heart J. 

2004;25:322-328. 

7. Urban P, Stauffer JC, et al. A randomized evaluation of early revascularization to 

treat shock complicating acute myocardial infarction. The (Swiss Multicenter Trial of 

Angioplasty of Shock-(S)MASH. Eur Heart J. 1999;20:1030-1038 

8. Sutton AG, Finn P et al. Predictors of outcome after percutaneous treatment for 

cardiogenic shock. Heart 2005;91:339-344 

9. Hochman JS, Sleeper LA et al. One-year survival following early revascularization for 

cardiogenic shock. JAMA.2001;285:190-192 

10. White HD, Assmann SF, et al. Comparison of percutaneous coronary intervention 

and coronary artery bypass grafting after acute myocardial infarction complicated by 

cardiogenic shock. Circulation. 2005;112:1992-2001 

11. Menon V, Hochman JS. Management of cardiogenic shock complicating acute 

myocardial infarction. Heart 2002;88:531-537 

12. Hochman JS. Cardiogenic shock complicating acute myocardial Infarction. Expanding 

the paradigm. Circulation. 2003;107:2998-3002 

13. Dzavik V, Sleeper LA, et al. Early revascularization is associated with improved survival 

in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a 

report from the SHOCK trial. Eur Heart J. 2003;24:828-837 

14. Sleeper LA, Ramanathan K et al. Functional status and quality of life after emergency 

revascularization for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. J Am 

Coll Cardiol. 2005;46:266-273


INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ


TRATAMENTUL INTERVENŢIONAL ÎN ICC: 

ROLUL TERAPIEI DE RESINCRONIZARE CARDIACĂ 

Radu-Gabriel Vătăşescu 

Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi 

Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

Terapia de resincronizare cardiacă 

Controverse: CRT vs CRT-D 

Indicaţii în curs de clarificare 

Tehnica de implantare. Complicaţii 

Recomandări 

Insuficienţa cardiacă cronică este o patologie cu o prevalenţă mare şi în 

continuă creştere în condiţiile îmbătrânirii generale a populaţiei şi a supravieţuirii 

tot mai bune a pacienţilor cu boli cardiace cronice. 

Tratamentul actual al insuficienţei cardiace cronice (ICC) este multi-disciplinar 

şi cuprinde un arsenal complex şi secvenţial de intervenţii terapeutice 

cul mi nând cu transplantul de cord. Deşi tratamentul farmacologic a dovedit 

ameliorarea marcată a capacităţii funcţionale, a calităţii vietii, a reintegrării 

sociale şi a ratei supravieţuirii, în condiţii de cost – eficienţă, în ultimii ani noi 

terapii non-farmacologice au dovedit că pot aduce beneficii suplimentare. 

Există o legătură bidirecţională între ICC şi tulburările de ritm şi de conducere. 

ICC are un caracter progresiv şi este caracterizată printr-un debit car diac 

inadecvat şi un stress parietal anormal. Acestea activează sistemele neurohormonale 

şi proinflamatorii care, pe termen lung, induc modificări maladaptative 

la nivelul miocardului, atât la nivel tisular (activarea fenotipului fetal al 

miocitelor, accelerarea apoptozei, fibroză înterstiţială), cât şi la nivel celular 

(prelungirea potenţialului de actiune, alterarea homeostaziei Ca 2+ , remodelarea 

joncţiunilor gap). Efectul acestei remodelări este apariţia de zone de conducere 

întârziată şi de bloc de conducere, care sunt substratul tulburărilor de conducere 

intraventriculară (TCIV) ca şi al tahicardiilor ventriculare prin reintrare. 

Se estimează că cca 15% din pacienţii cu ICC prezintă un interval QRS 

prelungit (>120 msec). Prevalenţa TCIV creşte paralel cu severitatea disfuncţiei 

sistolice a VS, în medie depăşind 30% la pacienţii cu disfuncţie sistolică de VS 

moderată sau severă (până la peste 50% la pacienţii cu FEVS ≤25%) 1 . 

Deşi datele iniţiale au relevat efectele nefaste ale BRS asupra funcţiei cardiace 

date foarte recente demonstrează că toate TCIV care prelungesc semnifi cativ 

durata QRS (de tip BRS, BRD sau TCIV nesistematizată) afectează sincronia 

VS şi alterează performanţa acestuia 2 . Mai mult, mortalitatea creşte progresiv

302 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 

cu alungirea duratei QRS. Astfel un substudiu al trialului VEST (Vesnarinone 

Study) arată că pacienţii cu QRS >200 msec au o mortalitate de 5 ori mai mare 

decât cei cu QRS


reducând suplimentar funcţia sistolică şi eficienţa contracţiei. Această defazare este maximă în 

timpul contraţiei izovolumice şi în protodiastolă. Curba volum-presiune (dreapta) în timpul unui 

ciclu cardiac asincron demonstrează un volum-bătaie redus şi o tensiune parietală telesistolică 

crescută 8 . 

Prezenţa AivVS produce de asemenea şi alterarea fluxului coronarian, 

cu perfuzia diminuată a septului interventricular (siv) în ciuda unei viteze de 

flux crescute la nivelul arterei interventriculare anterioare (IVA) 10 . Acest flux 

inadecvat reflectă atât creşterea consumului miocardic de oxigen (MVO 2 ) indusă 

de contracţia defazată şi ineficientă a pereţilor VS cât şi creşterea rezistenţei 

compresive protodiastolice intracoronariane indusă de relaxarea ventriculară 

întârziată 11 . 

Modele animale comfirmă efectele nefaste ale TCIV. Astfel TCIV izolate 

produse experimental alterează imediat funcţia sistolică a VS (scad FEVS) iar pe 

termen lung induc remodelare cardiacă progresivă manifestată prin hipertrofie 

de VS (HVS) de tip excentric cu creşterea volumului telediastolic şi a grosimii 

pereţilor VS 12 . Remodelarea este asimetrică, cu diminuarea raportului între 

grosimea siv şi cea a peretelui lateral 12 . 

Cordul asincron prezintă şi modificări localizate ale semnalizării intracelulare 

ce afectează homeostazia Ca 2+ , coordonarea electrică intercelulară şi răspunsul 

la stress. Astfel, în zonelor activate tardiv apare la nivelul endocardului o 

diminuare a conţinutului de fosfolamban, proteină implicată în recaptarea Ca 2+ 

la nivelul reticulului sarcoplasmic, fapt ce afectează răspunsul la stimularea adrenergică 

13 . 

TCIV sunt un marker imperfect al asincroniei de contracţie a VS, dar prevalenţa 

AivVS creşte proporţional cu durata QRS. Astfel explorarea imagistică (Doppler 

tisular, TDI) demonstrează asincronie semnificativă la doar 73% dintre pacienţii 

cu ICC şi interval QRS >20 msec 14 . Mai mult, TDI demonstrează asincronie 

semnificativă şi la peste 40% dintre pacienţii cu ICC şi interval QRS ≤120 msec 

şi doar la 3% din populaţia normală 14 . 

La pacienţii cu ICC şi TCIV asincronia poate fi localizată şi la alte nivele. 

În prezenţa unui TCIV sistola întârziată a VS produce la nivelul cordului 

stâng produce o asincronie atrio-ventriculară (AAV). Ea poate fi agravată de 

tulburările de conducere atrio-ventriculare, ce sunt frecvente la pacienţii cu 

ICC şi se datorează în general bolii de fond dar adesea sunt demascate şi/sau 

agra vate de medicaţia concomitentă (β-blocante, amiodaronă, digitală). AAV 

alte rează performanţa cardiacă prin diminuarea volumului-bătaie secundar prelungi 

rii contracţiei izovolumice şi reducerii eficienţei umplerii diastolice (în 

parte şi datorită amplificării regurgitării mitrale presistolice). În plus, AAV are şi 

consecinţe retrograde, creşterea presiunii intraatriale amplificând staza pulmonară


şi sistemică. Asincronia interventriculară (AIV) poate afecta umplerea VS prin 

alterarea interdependeţei ventriculare. 

AivVS are impactul prognostic şi terapeutic cel mai mare, dar un rol important 

îl joacă şi AAV. Deşi AIV a fost utilizată multă vreme drept criteriu de asincronie 

date recente arată că acest parametru nu are valoare prognostică nici în evaluarea 

supravieţuirii în ICC şi nici în ceea ce priveşte răspunsul la tratament 15 . 

Terapia de resincronizare cardiacă (Cardiac Resynchronisation Therapy, 

CRT) îşi propune să anuleze consecinţele nefaste ale TCIV la pacienţii cu ICC. 

Ea se realizează prin implantarea unui stimulator (CRT) sau defibrilator (CRT-D) 

biventricular cardiac permanent (cu două canale ventriculare) care să încerce să 

amelioreze performanţa sistolică a VS prin restabilirea sincroniei intraventriculare 

şi atrio-ventriculare. Configuraţia standard include (Figura 2): 

- o sondă la nivelul atriului drept (AD), de obicei la nivelul auriculului AD 

(AAD) dar tot mai frecvent la nivelul septului interatrial (sia) anterior 

- o sondă la nivelul VS, de obicei pe peretele lateral, care este zona cea mai 

întârziată electric şi mecanic; 

- o sondă în ventriculul drept (VD), de obicei la nivelul siv (apical/medioseptal). 

Figura 2. Configuraţia sondelor de stimulare pentru CRT 

Parametrii prin care răspunsul la CRT poate fi evaluat pot fi încadraţi în 2 

mari categorii: 

- parametrii „slabi“: testul de mers 6 minute (6MWT, 6 minutes walk test), 

cali tatea vieţii (QOL), clasa funcţională NYHA, frecvenţa cardiacă în


repaus, variabilitatea frecvenţei cardiace, intervenţia ICD, rata complicaţiilor; 

- parametrii „puternici“: mortalitatea generală, consumul maxim de oxigen 

la efort (peak Vo 2 ), rata spitalizărilor, parametrii ecocardiografici sau 

hemo di namici, markeri biochimici (BNP, catecholaminele plasmatice). 

Iniţial trialurile randomizate ce au studiat efectele CRT au dovedit un beneficiu 

simptomatic (amelioararea marcată a calităţii vieţii şi a clasei funcţionale) dar 

şi modificări ecocardiografice sugestive de revers remodelare (↓ VTD şi VTS 

ale VS în medie cu 10%, ↑ FEVS în medie cu 5%). Aceste trialuri nu au putut 

demonstra un beneficiu pe supravieţuire din mai multe motive: 

- design-ul studiului de tip cross-over 16,17,19 ; 

- tehnica de implantare: la o mare parte din bolnavi sonda de VS a fost 

implantată chirurgical, şi deci cu un stress procedural mult mai mare 16-18 . 

- număr relativ mic de pacienţi 17-19 . 

- un interval de urmărire relativ redus (în general ≤6 luni) 16-20 . 

Pe baza acestor date iniţiale ghidul de pacemakere (PM) şi defibrilatoare 

implantabile (ICD) al AHA/ACC din 2002 a inclus CRT ca o indicaţie de clasă 

IIA la pacienţii cu CMD (DTD VS >55 mm), TCIV (QRS ≥130 msec), disfuncţie 

sistolică moderat-severă de VS (FEVS ≤35%) şi care au simptome de clasă III- 

IV NYHA în ciuda medicaţiei optime 21 . 

După sumarea datelor din aceste trialuri iniţiale, o metaanaliză a lui Bradley 22 

arată că CRT reduce mortalitatea cardiacă prin disfuncţie progresivă de pompă 

şi nu reduce mortalitatea generală în principal datorită faptului că nu reduce 

incidenţa morţii subite cardiace (MSC). 

Ulterior acestei metaanalize au fost publicate 2 studii mari care au studiat 

efectele CRT la pacienţii cu disfuncţie sistolică de VS şi indicaţie de ICD 23 şi 

efectele CRT cu sau fără asocierea funcţiei de defibrilare (CRT-D) prin comparaţie 

cu terapia medicală optimă 24 . Primul dintre aceste trialuri (MIRACLE ICD), deşi 

sugerează iniţierea revers remodelării prin CRT, nu a reuşit să demonstreze efecte 

pe supravieţuire, în principal datorită duratei reduse de monitorizare (6 luni). Cel 

de-al doilea (COMPANION) a fost întrerupt prematur datorită efectelor marcate 

de ameliorare a supravieţuirii la pacienţii cu CRT/CRT-D. Analiza ulterioară 

a arătat că CRT reduce mortalitatea cardiacă şi numărul spitalizărilor datorate 

disfuncţiei de pompă progresive şi nu reduce mortalitatea generală decât în 

asociere cu funcţia de defibrilare (în principal deoarece doar CRT-D şi nu CRT 

au redus incidenţa morţii subite). 

O altă metaanaliză 25 care a inclus şi datele acestor 2 studii a comfirmat că 

CRT reduce şi mortalitatea generală, dar rezultatul a fost intens influenţat de


numărul mare de pacienţi pe care studiul COMPANION îl are prin comparaţie 

cu alte studii. 

Aceste date au menţinut incertitudinea în ceea ce priveşte efectele CRT pe 

mortalitatea generală. Studiul CARE-HF care a inclus peste 800 de pacienţi 

urmăriţi pe o durată medie de 2½ ani a demonstrat că şi CRT fără CRT-D 

reduce semnificativ mortalitatea generală. Unele aspecte ale acestui studiu sunt 

de comentat. În primul rând a inclus pacienţi cu boală mai puţin severă prin 

comparaţie cu studiul COMPANION: 

- FEVS medie în CARE-HF a fost 25%, semnificativ mai mare decât cea 

din COMPANION, unde a fost 21%; 

- mortalitatea anuală a pacienţilor din grupul control a fost de 12,6% în 

CARE-HF şi respectiv de 19% în COMPANION; 

Un alt aspect important al studiului CARE-HF este acela că deşi mortalitatea 

generală a fost redusă de CRT, totuşi 35% din decesele în grupul cu resincronizare 

au fost subite, ridicând întrebarea dacă CRT-D nu ar fi adus beneficii suplimentare 

semnificative. În plus curbele supravieţuirii de pe diagramele Kaplan-Meier 

în cele 2 grupuri de tratament încep să difere semnificativ după 8 luni de la 

instituirea CRT. 

Datele actuale au făcut ca ghidul ESC dedicat ICC 28 să includă CRT ca o 

indicaţie de tratament de clasă I pentru ameliorarea simptomelor, a spitalizărilor 

şi a mortalităţii la pacienţii cu disfuncţie sistolică şi asincronie de VS (QRS 

≥120 msec) care prezintă simptome de clasă III-IV NYHA în ciuda tratamentului 

medical optim. De asemenea ghidul de ICC al AHA/ACC 29 include CRT ca o 

indicaţie de clasă I la pacienţii în ritm sinusal, cu FEVS ≤35% şi asincronie 

(QRS ≥120 msec), sub tratament medical optim şi care prezintă simptome de 

clasă III-IV NYHA. 

Un alt trial recent publicat 30 se adresează pacienţilor cu FA permanentă şi AV 

necontrolată medicamentos după ablaţia completă de NAV şi implantare de PM 

tip VVI/VVIR. Aceşti pacienţi (stimulaţi clasic la apexul VD) prezintă iniţial un 

beneficiu simptomatic dar datorită secvenţei anormale de activare ventriculare 

dezvoltă în timp remodelare şi diferite grade de disfuncţie de VS. Trialul PAVE 

a demonstrat ca după ablaţia completă de NAV pacingul biventricular previne 

remodelarea cardiacă şi menţine funcţia sistolică a VS. 

O sinteză a datelor din trialurile randomizate este prezentată în Tabelul 1. 

O problemă importantă evidenţiată de toate studiile adresate CRT este că 

20-30% din pacienţii nu au un beneficiu simptomatic (non-responderi). Cea 

mai plauzibilă explicaţie este că selecţia pacienţilor în aceste trialuri s-a făcut 

pe baza prezenţei TCIV (a duratei QRS >120 msec) şi nu pe baza asincroniei 

mecanice intraventriculare. Există în prezent numeroase studii ecocardiografice


şi de mapping electroanatomic care dovedesc că în prezenţa unui interval QRS 

prelungit 20-30% din pacienţi cu TCIV nu au asincronie intraventriculară 

semnificativă, după cum 40-50% din pacienţii cu ICC şi QRS


Tehnica de implantare. Complicaţii 

Cea mai frecventă cale de abord pentru poziţionarea sondei de VS este 

transvenoasă, pe calea sinusului coronar (SC), la nivelul unei vene ventriculare 

(de obicei laterală sau postero-laterală). Eşecul de implantare la prima tentativă 

se situa conform unei metaanalize în jurul valorii de 10% 25 . Trialurile CARE- 

HF şi COMPANION aduc însă date noi care demonstrează că rata eşecurilor a 

scăzut dramatic odată cu progresul tehnologic şi cu creşterea experienţei. Astfel 

în studiul CARE-HF implantul a fost imposibil la 13,6 % la prima tentativă, dar 

rata insucceselor a scăzut la numai 3,5% după cea de-a doua tentativă 27 , iar în 

studiul COMPANION rata insuccesului primar a fost de cca 7,5% 24 . 

Imposibilitatea incanulării SC este cauza cea mai frecventă ce duce la eşec 

şi se întâlneşte la cca. 4% din pacienţi 32 , în special la cei cu dilatare marcată a 

AD (ce distorsionează ostiumul şi porţiunea iniţială a SC) şi la cei care au suferit 

anterior intervenţii chirurgicale pe cord în circulaţie extracorporală. O altă cauză 

realtiv frecventă de eşec procedural sunt disecţiile/perforaţiile de SC, care apar 

la 0,4-4% din cazuri 24 , foarte rar complicate cu tamponadă cardiacă. 

O altă complicaţie periprocedurală este depoziţionarea sondelor (în special a 

celei de la nivelul VS), care apare în cca 9% din cazuri 25 : 4% în trialul MIRACLE, 

6% în CARE-HF şi 12% în MUSTIC. 

Stimularea nervului frenic intraprocedural apare la 1,6 până la 12% şi trebuie 

evaluată sistematic. Prezenţa ei impune repozitionarea sondei de VS. Această 

complicaţie poate apare şi la implanturile cronice şi, în cazul în care sonda 

pentru VS este bipolară, poate fi corectată prin reprogramarea comfiguraţiei de 

stimulare. 

Foarte rar se mai pot întâlni infecţii, eroziuni ale buzunarului, hematoame. 

Mortalitatea periproceduală este în medie de 0,4%, mai mare în cazul pacienţilor 

la care implantarea sondei pentru VS s-a realizat chirurgical. 

Recomandări 

CRT este în prezent o terapie dovedită că ameliorează simptomatologia, 

rata spitalizărilor şi mortalitatea la pacienţii cu ICC clasa III-IV NYHA, în ritm 

sinusal şi care prezintă TCIV (QRS ≥120 msec). Ea este recomandată la pacienţii 

care sunt simptomatici chiar şi sub medicaţie optimă. În prezent dovezile indică 

ca la majoritatea pacienţilor cu indicaţie de CRT suportul de defibrilator este util 

(CRT-D).


Tabelul 1. Principalele trialuri randomizate în domeniul CRT 

Trial Criterii Design Nr. pac. End-point-uri Rezultate 

de includere Primare Secundare 

VENTAK CHF/ NYHA II-IV Iniţial ca un crossover la 490 6MWT FEVS la pacienţii NYHA 

CONTAK CD [16] FEVS ≤35% 3 luni, ulterior modificat Clasa NYHA Volumele VS III-IV ameliorarea 

QRS >120 msec ca paralel, 6 luni, dublu QOL Indice compozit • 6MWT 

Indicaţie de ICD orb (la 1 luna postimplant) (mortalitate, spitalizări • clasa NYHA 

med. opt. TV/FV ce declanşează • QOL 

o terapie a ICD) ↑ FEVS 

↓ Volumele VS 

PATH-CHF I [17] NYHA III-IV Longitudinal, cu o fază vs 41 6MWT Clasa NYHA ↑ 6MWT 

QRS ≥120 msec placebo, fazele 1 şi 3 peak Vo 2 QOL ↑ QOL 

AV ≥55 bpm crossover între pacing doar peak Vo 2 AT Spitalizări ↓ clasa NYHA 

PR ≥msec VS vs BiV ↓ spitalizările 

PATH-CHF II [18] NYHA II-IV Crossover, randomizat, 89 6MWT Clasa NYHA ↑ 6MWT 

FEVS ≤30% pacing VS vs fară pacing; peak Vo 2 QOL ↑ QOL 

QRS ≥120 msec 2 grupuri (QRS 120-150 peak Vo 2 AT Spitalizări ↑ peak Vo 2 

med. opt. msec, QRS>150 msec) 

± ICD 

MUSTIC SR [19] NYHA III Prospectiv, randomizat, 67 6MWT Clasa NYHA Ameliorarea: 

FEVS ≤35% crossover, single-blind QOL • 6MWT 

DTDVS >60 mm peak Vo 2 • Clasa NYHA 

QRS ≥150 msec volumele VS • QOL 

6MWT 60 mm QOL regurg mitrală • peak Vo 2 

QRS >200 msec preferinţa pac. pt CRT • Clasa NYHA 

în timpui spitalizări • QOL 

pacingului în VD mortalitatea totală • param ecocardiografici


Tabelul 1. Continuare 



↓ spitalizări 

pacienţii au ales CRT 

MIRACLE [20] NYHA III-IV Prospectiv, randomizat, 453 6MWT peak Vo 2 Ameliorarea: 

FEVS ≤35% dublu-orb, paralel, 6 luni Clasa NYHA FEVS • 6MWT 

DTDVS ≥55 mm QOL DTDVS • Clasa NYHA 

QRS >130 msec regurg mitrală • QOL 

med. opt. durata QRS • param ecocardiografici 

fără indicaţie neurohormoni ↓ spitalizări 

de PM Indice compozit ↓ mortalităţii prin ICC 

(spitalizări, medicaţie progresivă dar nu şi 

iv şi mortalitate) a celei generale 

MIRACLE NYHA III-IV Prospectiv, randomizat, 364 6MWT peak Vo 2 Ameliorarea: 

ICD [23] FEVS ≤35% dublu-orb, paralel, 6 luni Clasa NYHA FEVS • Clasa NYHA 

DTDVS ≥55 mm QOL DTDVS • QOL 

QRS >130 msec regurg mitrală 

med. opt. Indice compozit 

indicaţie de ICD (spitalizări, medicaţie 

iv şi mortalitate) 

COMPANION [24] NYHA III-IV Randomizat, deschis, 1120 Indice compozit Indice compozit - CRT ↓ indicele compozit 

FEVS ≤35% 3 braţe (med. opt. vs med. (mort. gen. şi (mort. gen. şi primar 

QRS >120 msec opt. şi CRT sau CRT-D) spitalizările de morbiditatea cardiacă) - doar CRT-D ↓ mort. gen. 

PR >150 msec Oprit prematur datorită orice cauză) (m.a. prin reducerea morţii 

fără indicaţie de efectelor pozitive marcate subite cardiace) 

PM sau ICD ale CRT/CRT-D 

MIRACLE NYHA II Prospectiv, randomizat, 186 peak Vo 2 VE/VCO 2 

ICD II [26] FEVS ≤35% dublu-orb, paralel, Clasa NYHA 

DTDVS ≥55 mm 6 luni (CRT-D vs ICD) QOL 

QRS >130 msec 6MWT 

med. opt. FEVS


Tabelul 1. Continuare 



indicaţie de clasă I Volumele VS Ameliorarea 

de ICD neurohormoni • VE/VCO 2 

Indice clinic compozit • Clasa NYHA 

• Indicelui clinic compozit 

Revers remodelare: 

↓ VTS VS 

↓ VTD VS 

↑ FEVS 

CARE-HF [27] NYHA III-IV Randomizat, deschis, 814 Mortalitatea Clasa NYHA ↓ mort. gen. şi 

FEVS ≤35% med. opt. vs med. opt. generală QOL a spitalizărilor 

DTDVS ≥30 mm/m şi CRT FEVS Ameliorarea: 

(înalţime) VTS VS • Clasa NYHA 

QRS >150 msec sau spitalizări datorate ICC • QOL 

QRS ≥120 msec şi • FEVS 

criterii ecocardio- • VTS VS 

grafice de asincronie 

PAVE [28] NYHA I-III Randomizat, compară 652 6MWT QOL Ameliorarea: 

FA permanentă pacingul VD vs VS FEVS • 6MWT 

după ablaţia NAV vs BiV după ablatia NAV • QOL 

3 luni stabili pe • FEVS 

med. opt. 

6MWT ≤450 m 

AV = alura ventriculară; BiV = biventricular; CRT = terapia de resincronizare cardiacă; CRT-D = defibrilator biventricular; DTDVS = diametrul telediastolic VS; FA = fibilaţie atrială; FEVS = fracţia de 

ejecţie VS; ICD = defibrilator cardiac implantabil (implantable cardioverter-deffibrilator); med.opt. = medicaţie optimă; mort. gen. = mortalitate generală; NYHA = clasificarea funcţională a ICC New York 

Heart Association; peak Vo 2 = consumul de oxigen la vârf; peak Vo 2 AT = pragul anaerob în momentul atingerii consumului de oxigen la vârf; PR = intervalul PR; QOL = calitatea vieţii (quality of life); 

QRS = intervalul QRS; 6MWT = 6-minute hall walk test; TV/FV = tahicardie/fibrilaţie ventriculară; VE/VCO 2 = răspunsul ventilator la efort; VTD VS = volumul telediastolic VS; VTS VS = volumul 

telesistolic VS.


Bibliografie 

1. Boriani G, Biffi M, Martignani C et al. Cardiac resynchronization by pacing: an electrical 

treatment of heart failure. Int J Cardiol 2004;94:151–161. 

2. Fantoni C, Kawabata M, Massaro R,…, Aurichio A. Right and Left Ventricular 

Activation Sequence in Patients with Heart Failure and Right Bundle Branch Block: 

A Detailed Analysis Using Three-Dimensional Non-Fluoroscopic Electroanatomic 

Mapping System. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 112-119. 

3. Gottipaty VK, Krelis SP, Fei L, et al. for the VEST investigators. The resting 

electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patients 

with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol February 1999;145A: Abstract 847-4. 

4. Grines, CL, Bashore, TM, Boudoulas, H, et al. Functional abnormalities in isolated 

left bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989; 

79:845. 

5. Lee SJ, McCulloch C, Mangat I, Isolated bundle branch block and left ventricular 

dysfunction. J Card Fail. 2003; 9(2):87-92. 

6. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, et al. Left bundle branch block is associated with 

increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive 

heart failure: a report from the Italian Network on Congestive Heart Failure. Am Heart 

J 2002; 143: 398-405. 

7. Hesse B, Diaz LA, Snader CE, Blackstone EH, Lauer MS. Complete bundle branch 

block as an independent predictor of all-cause mortality: report of 7073 patients referred 

for nuclear exercise testing. Am J Med 2001; 110: 253-9. 

8. Wilensky RL, Yudelman P, Cohen AI, et al. Serial electrocardiographic changes in 

idiopathic dilated cardiomyopathy confirmed at necropsy. Am J Cardiol 1988;62:276– 

83. 

9. Kass DA. Cardiac Resynchronization Therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 2005, 16 

(Suppl. 1): S35-S41. 

10. Wieneke H, Sattler K, von Birgelen C, et al. Impact of intraventricular conduction delay 

on coronary haemodynamics: a study with intracoronary Doppler in patients with bundle 

branch blocks and normal coronary arteries. Europace. 2006; 8(3):151-6. 

11. Skalidis EI, Kochiadakis GE, Koukouraki SI, et al. Phasic Coronary Flow Pattern and 

Flow Reserve in Patients With Left Bundle Branch Block and Normal Coronary Arteries. 

J Am Coll Cardiol 1999;33:1338–46. 

12. Vernooy K, Verbeek XAAM, Peschar M, et al. Left bundle branch block induces 

ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J 2005; 26: 91– 

98 

13. Spragg DD, Leclercq C, Loghmani M, et al. Regional alterations in protein expression 

in the dyssynchronous failing heart. Circulation 2003; 108: 929-32. 

14. Yu CM, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE. High prevalence of left ventricular systolic and 

diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. 

Heart 2003; 89: 54-60. 

15. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left Ventricular Dyssynchrony Predicts 

Response and Prognosis After Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol 

2004;44:1834–40. 

16. Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M, et al., VENTAK CHF/CONTAK CD Investigators 

Study Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study


of patients with heart failure and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol 

2000;23:1711–2. 

17. Butter C, Auricchio A, Stellbrink C, et al. PATH-CHF I Investigators Study Group. 

Effect of Resynchronization Therapy Stimulation Site on the Systolic Function of Heart 

Failure Patients. Circulation. 2001;104:3026-3029. 

18. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. PATH-CHF II Investigators Study Group. 

Long-Term Clinical Effect of Hemodynamically Optimized Cardiac Resynchronization 

Therapy in Patients With Heart Failure and Ventricular Conduction Delay. J Am Coll 

Cardiol 2002;39:2026 –33. 

19. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. MUSTIC Investigators Study Group. Effects 

Of Multisite Biventricular Pacing In Patients With Heart Failure And Intraventricular 

Conduction Delay. N Engl J Med 2001;344:873-80. 

20. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. MIRACLE Investigators Study Group. 

Cardiac Resynchronization In Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2002;346:1845- 

53. 

21. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and 

Antiarrhythmia Devices: A Report of the American College of Cardiology/American 

Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee 

on Pacemaker Implantation). 

22. Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac Resynchronization and Death 

from Progressive Heart Failure: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. 

JAMA 2003; 289: 730-740. 

23. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al., Multicenter InSync ICD Randomized Clinical 

Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization 

and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the 

MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:2685–94. 

24. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. COMPANION Trial Investigators. Cardiac- 

Resynchronization Therapy with or without an Implantable Defibrillator in Advanced 

Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350:2140-50. 

25. McAlister FA, Ezekowitz JA, Wiebe N, et al. Systematic Review: Cardiac 

Resynchronization in Patients with Symptomatic Heart Failure. Ann Intern Med. 

2004;141:381-390. 

26. Abraham WT, Young JB, León AR, et al. MIRACLE ICD II Trial Investigators. Effects 

of Cardiac Resynchronization on Disease Progression in Patients With Left Ventricular 

Systolic Dysfunction, an Indication for an Implantable Cardioverter-Defibrillator, and 

Mildly Symptomatic Chronic Heart Failure. Circulation. 2004;110:2864-2868. 

27. Cleland JGF, Daubert J-C, Erdmann E, et al. CARE-HF Study Investigators. The Effect 

of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure. N Engl J 

Med 2005;352-362. 

28. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H et al. Guidelines for diagnosis and treatment 

of Chronic Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis and 

treatment of CHF of the ESC. Eur Heart J 2005. 

29. Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of 

Chronic Heart Failure in the Adult. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice 

Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and 

Management of HF). Developed in Collaboration With the American College of Chest 

Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation. Endorsed 

by the Heart Rhythm Society.


30. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left Ventricular-Based Cardiac Stimulation Post 

AV Nodal Ablation Evaluation (The PAVE Study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005, 

16: 1160-1165. 

31. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: 

Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT- 

HF). Lancet 1999;353:2001–7. 

32. Meisel E, Pfeiffer D, Engelmann L, et al. Investigation of coronary 256 venous anatomy 

by retrograde venography in patients with malignant ventricular tachycardia. Circulation 

2001;104:442–7. 

METODE DE TRATAMENT ALTERNATIV 

ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ ISCHEMICĂ: 

ANGIOGENEZA ŞI TRATAMENTUL CU CELULE STEM 

Şerban Bălănescu 

Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi 

Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti 

Terapia celulară în insuficienţa cardiacă 

- tipurile şi sursele de celule stem 

- mecanisme de creştere a funcţiei contractile 

- utilizarea terapiei celulare în IMA 

- terapia celulară în cardiomiopatia dilatativă ischemică 

Angiogeneza terapeutică 

- stimulii şi căile de realizare a angiogenezei 

- modalitatea de administrare 

- experienţa clinică cu factorii de angiogeneză 

Reacţiile adverse şi limitele angiogenezei şi ale terapiei cu 

celule stem 

Perspective 

Introducere 

Creşterea incidenţei insuficienţei cardiace reprezintă una dintre cauzele 

importante de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară, precum şi de consum 

de resurse economice prin spitalizări repetate şi/sau prelungite şi prin costurile 

tratamentului medicamentos cu preparate multiple pe termen lung. Procesul 

de îmbătrânire a populaţiei şi creşterea duratei medii de viaţă sunt corelate 

direct proporţional cu incidenţa în creştere a acestui sindrom. Boala ischemică 

post infarct şi cardiomiopatiile dilatative idiopatice sunt principalele cauze de 

insuficienţă cardiacă din punct de vedere al etiologiei în societăţile industrializate, 

a căror ultimă resursă terapeutică este considerată în prezent transplantul cardiac.


În ciuda progreselor terapeutice remarcabile privind tratamentul medicamentos 

făcute în ultimii 20 de ani, insuficienţa cardiacă ischemică şi cea prin cardiomiopatii 

dilatative progresează către stadii avansate de boală, necesitând alogrefa 

cardiacă. Disponibilitatea redusă a donatorilor precum şi morbiditatea specifică 

a pacientului transplantat, care nu este de loc de neglijat, a ridicat problema 

descoperirii unor modalităţi terapeutice noi în insuficienţa cardiacă, ce pot 

reduce progresia bolii către stadii finale sau să permită chiar recuperarea funcţiei 

sistolice sever afectate. Dintre aceste noi modalităţi terapeutice studiate extensiv 

în ultimii 5-10 ani de către echipe multiple de cercetători din întreaga lume, s-au 

evidenţiat două: tratamentul cu celule progenitoare multipotente şi angiogeneza. 

Ambele metode au trecut de validarea în studii experimentale multiple şi se 

găsesc în stadiul de testare clinică, nefiind incluse până în prezent în nici unul 

dintre ghidurile de tratament ale insuficienţei cardiace 1,2 . 

Scopul acestui capitol este de a trece în revistă stadiul actual al terapiei cu 

celule stem şi al angiogenezei precum şi utilitatea actuală a acestor metode în 

tratamentul insuficienţei cardiace. 

Terapia celulară în insuficienţa cardiacă 

Modularea funcţiei miocardice prin terapie celulară reprezintă o nouă strategie 

terapeutică în insuficienţa cardiacă. Corectarea funcţiei cardiace prin terapie 

celulară poartă numele de cardiomioplastie celulară şi implică injectarea de celule 

pluripotenţiale intracoronar sau direct la nivelul miocardului, care în cazuri ideale 

urmează să se diferenţieze în celule miocardice adulte cu activitate contractilă 3,4 . 

Deşi primele studii au fost realizate în urmă cu 15 ani 5,6 , metoda rămâne şi astăzi 

în stadiu experimental datorită complexităţii fenomenului de „însămânţare“ celulară 

a miocardului. Obiectivul injectării celulelor stem este cel de a preveni şi 

chiar corecta disfuncţia sistolică, iar necesitatea acestei metode alternative de 

tratament îşi are originea în limitele actuale ale tratamentului medicamentos şi a 

transplantului cardiac. 

Terapia cu celule stem în insuficienţa cardiacă poate avea două consecinţe 

diferite, dar care au efect sinergic de ameliorare a funcţiei mecanice: 

1. refacerea miocardului necrotic prin grefarea de celule progenitoare în 

zona de infarct ce duce la recuperarea parţială a funcţiei mecanice 7 . 

2. stimularea neovascularizaţiei în regiunile ischemice cu creşterea salvării 

ţesutului miocardic nativ viabil, reducerea remodelării tisulare şi implicit 

ameliorarea funcţiei contractile 8,9 . 

Observaţiile privind capacitatea unor celule cu origine extracardiacă de a se 

fixa în miocard şi de a se diferenţia ulterior către o structură adultă provin din 

studii necroptice pe cord transplantat de la donatori de sex feminin la recipienţi


de sex masculin. Într-un asemenea studiu necroptic pe opt inimi provenite de 

la donatori feminini transplantate la pacienţi de sex masculin s-a remarcat că 

grefa cardiacă găzduia numeroase celule primitive provenite de la gazdă. Acest 

fenomen denumit „himerism“ a fost certificat prin prezenţa cromozomului Y al 

gazdei în unele celule din inima transplantată ale cărei celule originale aveau 

doi cromozomi X. Celulele conţinând cromozomul Y aveau un grad înalt de 

diferenţiere fiind structurate în celule musculare adulte, arteriole şi capilare 10 . 

Într-un alt studiu necroptic cromozomul Y a fost identificat la 0,23% din celulele 

miocardice ale inimii unor femei care primiseră un transplant de măduvă osoasă 

de la donatori masculini 11 . Aceasta a dovedit că celule pluripotenţiale cu origine 

în măduva osoasă a donatorului masculin pot să populeze inima recipientului 

feminin. 

Celulele pluripotente circulante cu origine extracardiacă au potenţial diferit 

de localizare la nivelul inimii transplantate. Într-un alt studiu anatomopatologic 

pe inimi transplantate de la donatori feminini la bărbaţi, cel mai înalt grad de 

însămânţare cu celule provenite de la primitorul masculin al grefei l-au dovedit 

celulele endoteliale 24,3% din acestea având cromozom Y şi deci provenienţă 

extracardiacă 12 . Celulele musculare vasculare netede au avut gradul de himerism 

cel mai redus, de numai 3,4%. Analiza biopsiilor miocardice seriate de la aceşti 

pacienţi a demonstrat că himerismul endotelial a apărut precoce după transplant, 

încă din prima lună, fără a creşte ulterior la urmărirea la 10 ani; aceasta sugerează 

că stimulul de recrutare a celulelor endoteliale progenitoare circulante apare în 

jurul intervenţiei chirurgicale de transplant şi nu se mai regăseşte ulterior. 

Tipurile şi sursele de celule stem pluripotenţiale utilizate pentru 

cardiomioplastia celulară 

Numeroase studii experimentale in vitro şi in vivo au demonstrat că mioblaştii 

scheletici, cardiomiocitele fetale, celulele stem hematopoetice şi celulele 

stem mezenhimale transplantate în miocardul normal, post-infarct sau cel din 

cardiomiopatia dilatativă rămân viabile timp îndelungat şi unele dintre ele pot 

să prolifereze şi să se diferenţieze în cardiomiocite adulte 13-16 . Celulele derivate 

din măduva osoasă exprimă pe membrana celulară receptori adrenergici şi 

muscarinici normali ceea ce atestă funcţionalitatea celulelor transplantate 17 . 

În decursul unei decade şi jumătate de cercetări experimentale extensive s-a 

acumulat experienţă cu următoarele tipuri celulare: 

1. mioblaştii scheletici proveniţi din celulele satelite ale rabdomiocitelor 6 . 

Aceştia au fost primul tip celular utilizat pentru cardiomioplastia celulară 

pentru că sunt larg disponibili, au capacitatea de a prolifera şi de a rezista 

la ischemie mai bine decât multe alte tipuri celulare. Problema majoră 

a mioblaştilor scheletici este aceea că ei formează celule musculare


scheletice adulte după implantarea în miocard 18,19 , cu excepţia rarelor 

situaţii când fuzionează cu celulele gazdei 20 . Rabdomiocitele nu formează 

joncţiuni electromecanice cu cardiomiocitele când sunt implantate în 

miocard, deoarece nu exprimă proteine ale joncţiunilor gap 16 . Cu toate 

acestea numeroase studii experimentale au demonstrat efecte benefice 

ale transplantării de mioblaşti scheletici în zone de infarct miocardic la 

animale de laborator 21-23 . 

2. cardiomiocitele fetale pot forma grefe stabile la implantarea în miocardul 

normal 24 . Numeroase alte studii au dovedit ulterior că celule 

cardiomio citare de tip fetal sau embrionar pot forma cardiomiocite 

şi în miocardul lezat 25-27 . Implantarea de cardiomiocite fetale este însă 

urmată de distrugerea masivă a grefei urmată de proliferare limitată a 

celulelor transplantate astfel încât poate fi înlocuită numai o masă redusă 

de miocard infarctat 28,29 . Cu toate acestea a fost raportată ameliorarea 

funcţională după transplantare de cardiomiocite fetale 30,31 , astfel încât 

cercetările clinice continuă. 

3. fibroblaştii şi celulele musculare netede care nu dezvoltă funcţia 

contracti lă a cardiomiocitelor au fost utilizate pentru creşterea funcţiei 

miocardului infarctat 32,33 . Aceste tipuri celulare deşi nu realizează funcţie 

contractilă propriu-zisă pot juca un rol important în terapia celulară a 

insuficienţei cardiace post-infarct prin efectele paracrine pe care le pot 

exercita asupra celulelor native, cu creşterea angiogenezei, ameliorarea 

remodelării ventriculare şi creşterea supravieţuirii miocitelor gazdei. 

4. celulele stem embrionare se pot diferenţia în cardiomiocite însă pun 

probleme majore de a le cultiva şi de a le menţine nediferenţiate până 

la implantare 34 . Ele au un procent redus de diferenţiere specifică spre 

cardiomiocite din multe alte tipuri celulare către care pot evolua. Tehnica 

izolării celulelor stem embrionare umane a fost pusă la punct în 1996 35 , 

iar ulterior a fost standardizată şi tehnica de generare a cardiomiocitelor 

din această sursă 36,37 . Studiile clinice cu celule stem embrionare sunt în 

curs de desfăşurare. 

5. celulele stem adulte provenite din interstiţiul organelor parenhimatoase, 

inclusiv din creier 38 , dar şi din miocard. Ele pot repopula prin transdiferenţiere 

ţesuturi cu totul diferite decât cele din care provin prin dobândirea 

fenotipului celulelor adulte cu care vin în contact. De interes particular 

pentru terapia celulară a inimii celulele stem hematopoetice se pot diferen 

ţia în cardiomiocite atunci când sunt plasate în miocardul lezat 7,14,39 . 

Celulele stem adulte sunt de fapt pluripotente în ceea ce priveşte diferenţierea 

către o mare varietate de ţesuturi adulte, ceea ce a evidenţiat că


limitele clasice dintre dezvoltarea structurilor embrionare endodermice, 

ectodermice şi mezodermice pot fi uşor depăşite de către aceste celule stem 

şi la organis mele adulte. Generarea celulelor endoteliale din celule stem 

hema to poetice este bine stabilită şi a fost reprodusă în multe laboratoare 

cu rezultate consistent asemănătoare 10,39 . Capacitatea celulelor stem 

hematopoetice de a genera cardiomiocite este însă limitată şi nu apare 

decât rareori în legătură cu fuziuni celulare care apar în proporţie de 1 la 

10 000 40 . Rapoartele iniţiale privind regenerarea cardiacă extensivă după 

injectarea directă de celule stem hematopoetice nu a putut confirmată 

de alte grupuri de cercetători 41-43 . Diferenţele de rezultate ale acestor 

studii sunt probabil legate de criteriile utilizate pentru a defini fenotipic 

cardiomiocitele şi de tipurile (diferite) de celule stem utilizate în mai 

multe laboratoare. 

Dacă celulele stem hematopoetice nu par să genereze suficiente cardiomiocite, 

celulele stem adulte identificate în interstiţiul miocardic ar 

putea fi mult mai potrivite pentru a genera celule musculare. Au fost 

identificate în miocard mai multe tipuri de celulele progenitoare individualizate 

după tipurile de receptori pe care le exprimă: antigenul de celulă 

stem – 1 (Sca-1), receptorul pentru tirozin-kinază c-kit 44,45 sau factorul de 

transcripţie insular-1 46 . Aceste tipuri de celule stem adulte din interstiţiul 

miocardic sunt complet diferite între ele, ceea ce pare neobişnuit din 

perspectiva faptului că miocardul cu capacitatea sa de regenerare atât de 

redusă poate conţine subpopulaţii multiple de celule progenitoare. Rolul 

acestor celule în regenerarea miocardului reprezintă o amplă temă de 

cercetare pentru anii care vin. 

Prin injectare de celule stem au fost documentate formarea de ţesut cardiac 

contractil, ameliorarea remodelării cardiace post-infarct şi creşterea funcţiei 

sistolice 30,47,48 , dar mecanismele de exercitare a beneficiului rămân în continuare 

incomplet elucidate. 

Mecanismele de creşterea funcţiei contractile 

Este cert că funcţia cardiacă se ameliorează prin administrarea de celule stem 

hematopoetice şi mioblaşti scheletici autologi, dar mecanismul prin care se obţine 

acest beneficiu este nesigur. Celulele stem hematopetice nu se diferenţiază în 

cardiomiocite 41,43 cu excepţia unor fuziuni celulare puţin frecvente 43 . Mioblaştii 

scheletici autologi au funcţie contractilă, dar nici ei nu se transdiferenţiază în 

cardiomiocite 19 . 

În momentul actual este limpede că ameliorarea funcţiei cardiace observată 

prin terapie celulară nu se datorează regenerării cardiace propriu-zise. Numeroase 

le studii preclinice arată că îmbunătăţirea funcţională observată după trans-


plantul de fibroblaşti, celule musculare netede, mioblaşti scheletici sau celule 

endoteliale nu se datorează generării de noi celule cu funcţie contractilă. Dovada 

puţin probabilă a regenerării cardiace ar trebui să includă obţinerea prin terapie 

celulară de noi cardiomiocite cuplate electromecanic cu miocardul gazdă pentru 

a fi complet funcţionale. 

În prezent, există numeroase argumente că terapia celulară ameliorează funcţia 

inimii insuficiente independent de regenerarea cardiacă propriu-zisă. Deşi studiile 

cu celule stem hematopoetice demonstrează că acestea nu generează un număr 

suficient de noi cardiomiocite există suficiente dovezi că acestea determină un 

beneficiu fiziologic semnificativ atunci când sunt administrate în situaţii clinice 

care variază de la IMA la cardiomiopatia ischemică. Una dintre ipotezele recente 

prin care se încearcă explicarea beneficiului observat prin terapia celulară este 

efectul paracrin pe care îl pot avea celulele transplantate asupra celulelor gazdei 

prin secreţia de factori de creştere, citokine şi alte molecule de semnalizare 

intercelulară. Aceştia ar fi de fapt factorii responsabili pentru ameliorarea 

funcţiei cardiace globale prin mecanisme precum creşterea perfuziei miocardice 

determinată de angiogeneză, prelungirea supravieţuirii cardiomiocitelor native şi 

a a altor tipuri celulare sau activarea celulelor progenitoare din miocardul nativ 

care se pot diferenţia ele însele în cardiomiocite funcţionale prin intermediul 

unor citokine multiple 4 . 

Astăzi se ştie că este foarte dificil de a obţine cardiomiocite funcţionale 

din celule stem adulte. Celulele stem hematopoetice, celule stem mezenhimale 

sau mioblaştii scheletici sunt celule care au fost utilizate cu scopul de a genera 

cardiomiocite, dar în prezent se cunoaşte că beneficiul se datorează unor 

mecanisme non-cardiogenice. Există speranţa că alte tipuri celulare de surse 

foarte variate ar putea fi utilizate ca progenitori pentru cardiomiocite, cum sunt 

celule medulare 49 , din ţesutul adipos 50 sau chiar din miocard 44-46,51 . Din punct 

de vedere practic pare logic ca scopul terapiei celulare să fie legat de repararea 

miocardului cu cardiomiocite. Acest concept este susţinut de demonstrarea 

experimentală a înglobării cardiomiocitelor fetale transplantate în miocardul 

gazdei cu care realizează o unitate funcţională dovedită prin sincronismul 

canalelor calciului în ambele tipuri de celule 52 . Din acest motiv azi se consideră 

justificate eforturile de cercetare pentru utilizarea celulelor stem embrionare 

pentru cardiomioplastia celulară. Până în prezent s-a demonstrat că unele 

cardiomiocite generate din celule stem embrionare pot căpăta funcţie de pacemaker 

după transplantarea în miocardul ventricular porcin 53 sau cel de cobai 54 . 

Aceasta implică integrarea histologică perfectă şi cuplarea electromecanică a 

celulelor tranplantate cu miocardul gazdă. Recent s-a demonstrat că celulele 

stem embrionare umane generează cardiomiocite care au proliferat extensiv


după implantare în miocardul de şobolan, ceea ce arată capacitatea remarcabilă 

de expansiune a acestui tip celular 55 . În aceste condiţii celulele stem embrionare 

ar putea servi ca sursă inepuizabilă de cardiomiocite pentru adevărata regenerare 

a miocardului uman 56 . 

Utilizarea terapiei celulare în IMA 

În timp ce cardiomioplastia celulară cu mioblaşti scheletici a fost utilizată 

exclusiv în boala coronariană cronică asociată cu cardiomiopatie dilatativă 

ischemică peste jumătate din studiile cu celule stem hematopoetice de origine 

medulară au fost efectuate în IMA cu administrare intracoronară a grefei 

celulare. Celulele stem hematopoetice au fost utilizate în IMA cu speranţa 

obţinerii diferenţierii acestora în cardiomiocite adulte şi pe baza activităţii lor 

angiogenetice 57 . Studiile cu celule stem hematopoetice în IMA au pătruns foarte 

repede din laborator în clinică, spre deosebire de studiile cu mioblaşti scheletici 

care le-au precedat şi în cazul cărora de la cercetarea preclinică la utilizarea 

la om au trecut peste 10 ani. În cazul celulelor stem cercetarea clinică a fost 

facilitată de larga experienţă cu transplantul medular existentă anterior, precum 

şi de numărul mare de celule ce se pot obţine cu manipulare redusă, ceea ce a 

redus costurile şi necesarul de aprobări privind siguranţa. Măduva osoasă este 

un ţesut eterogen care conţine celule stem hematopoetice 58 şi mezenhimale 59 în 

cantitate redusă (~0,01%) din totalul populaţiei celulare. 

Beneficiile terapiei cu celule stem după IMA a fost demonstrat în mai multe 

studii 60-66 , fără a se putea determina clar mecanismele de beneficiu 67 , aşa după 

cum s-a afirmat anterior. 

Strauer a raportat prima administrare de celule stem hematopoetice intracoronar 

la 7 zile de la IMA 63 . În comparaţie cu pacienţii care nu au primit celule 

stem intracoronar şi care refuzaseră intrarea în studiu s-a observat o ameliorare a 

tulburărilor de cinetică fără creşterea semnificativă a fracţiei de ejecţie la pacienţii 

trataţi. Într-un alt studiu nerandomizat Assmus a administrat intracoronar celule 

stem mononucleare de origine medulară sau de origine sanguină circulantă la 4 

zile de la IMA în comparaţie cu un lot de control 64 . FEVS a pacienţilor trataţi 

cu unul dintre cele două tipuri celulare a crescut de la 52% la 60% la 4 luni de 

la procedură, în timp ce la lotul de control FEVS a crescut de la 51 la 54%. S-a 

remarcat de asemenea creşterea perfuziei miocardice şi a rezervei coronare de 

flux. 

Până în prezent dispunem de numai 3 studii randomizate privind administrarea 

de celule stem hematopoetice în IMA. 

1. În studiul BOOST 60 pacienţi cu IMA supuşi angioplastiei percutane în 

prima perioadă după infarct au primit randomizat celule stem hematopoetice


intracoronar (n = 30) sau placebo (n = 30) 60 . Fracţia de ejecţie a VS era 

similară la ambele grupuri înainte de tratament (51,3% vs 50%). La 6 luni 

de la includerea în studiu grupul tratat cu celule stem hematopoetice avea 

FE la RMN mai mare cu 6,7% vs o creştere nesemnificativă de 0,7% la 

pacienţii trataţi numai cu angioplastie simplă. Administrarea de celule 

stem hematopoetice nu a crescut riscul de evenimente adverse clinice sau 

de restenoză şi nu a avut efecte proaritmice semnificative. 

2. Într-un alt studiu s-au administrat intracoronar celule stem mezenhimale 

derivate din măduva osoasă la 34 pacienţi, în medie la 18 zile de la procedura 

de revascularizare post IMA 66 . Deşi provin tot din măduva osoasă celulele 

stem mezenhimale diferă de celulele stem hematopoetice prin aceea că 

pot forma cardiomiocite după administrarea intracoronară 14 şi pot induce 

toleranţă imună la gazdă chiar după transplant alogen 68 . Un mare număr 

de celule (între 48 şi 60 miliarde) a fost transplantat la presiune înaltă de 

10 atmosfere. Rezultatele au fost comparate cu un grup de control de 35 

pacienţi cărora li s-a recoltat măduvă osoasă, dar au primit numai placebo 

intracoronar. Grupul tratat cu celule stem mezenhimale a demonstrat 

creşterea preluării fluoro-deoxi-glucozei la RMN, ameliorarea FEVS cu 

14% şi a tulburărilor de cinetică, cu reducerea volumului telediastolic şi 

telesistolic faţă de lotul de control 

3. În studiul MAGIC 27 pacienţi cu IMA de asemenea trataţi cu PCI şi 

implan tare de stent au fost randomizaţi în trei grupuri. Primul grup a 

primit intracoronarian în momentul PCI celule stem circulante obţinute 

prin afereză după stimulare cu G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating 

Factor), al doilea grup a primit numai G-CSF, iar al treilea grup a fost grupul 

de control 61 . Cei 10 pacienţi trataţi cu celule stem au avut o ameliorare 

a FEVS la 6 luni de urmărire de la 48,7% la 55,1%, care nu s-a obţinut 

la pacienţii trataţi numai cu G-CSF sau la lotul de control. Grupul tratat 

cu celule stem a demonstrat o creştere a capacităţii de efort şi reducerea 

dimensiunii defectului de perfuzie miocardică la scintigramă. Totuşi 

administrarea de G-CSF s-a asociat cu creşterea marcată a restenozei 

intrastent. 

Lipsa de rezultate benefice la grupul tratat cu G-CSF în studiul MAGIC este 

corespunzătoare cu rezultatele altor studii care au demonstrat lipsa eficacităţii 

pe termen lung a acestei citokine pentru a creşte disponibilitatea de celule 

stem circulante la nivelul miocardului 69 . Administrarea G-CSF se asociază cu 

risc crescut de apariţie a ischemiei recurente sub forma de sindrom coronarian 

acut 70 . Cu toate acestea în studiul FIRSTLINE-AMI pacienţii cu IMA trataţi 

cu angioplastie primară randomizaţi să primească G-CSF intravenos pentru 6


zile au avut o creştere importantă a numărului de celule stem circulante faţă de 

placebo 62 . După patru luni pacienţii trataţi cu G-CSF au avut o fracţie de ejecţie 

superioară (54% vs 43%) şi creşterea cantităţii de miocard viabil în teritoriul 

miocardic infarctat. Spre deosebire de studiul MAGIC nu s-a observat o creştere 

a incidenţei restenozei intrastent. 

Alte situaţii clinice pe lângă IMA în care s-au administrat celule stem hematopoetice 

sunt ischemia miocardică refractară 71 şi insuficienţa cardiacă severă 72 . 

În aceste condiţii celulele stem au fost administrate intramiocardic direct prin 

tehnică endovasculară după mapping electromecanic endocavitar de tip NOGA. 

Rezultatele încurajatoare ale acestor studii trebuie privite realist prin prisma 

lipsei de grupuri placebo şi a numărului redus de subiecţi studiaţi. 

Privite în ansamblu rezultatele studiilor cu celule stem hematopoetice administrate 

intracoronar la pacienţi cu IMA semnalează: 

1. efecte benefice exprimate prin ameliorarea perfuziei miocardice, a viabilităţii 

celulare şi a funcţiei miocardice. Aceste rezultate trebuie privite cu 

reţinere ţinând cont de lipsa loturilor de control şi de realizarea procedurii 

de revascularizare miocardică prin PCI la momentul administrării de 

celule stem, ceea ce poate altera interpretarea tulburărilor de cinetică şi a 

perfuziei miocardice. Cantitatea de celule utilizată în diverse studii este 

însă extrem de eterogenă, între 9 × 106 şi 6 × 1010, ceea ce înseamnă 

o plajă de valori care variază de până la 6700 de ori! Sunt necesare 

studii viitoare privind doza ideală de celule stem hematopoetice pentru 

administrarea intracoronară. 

2. atât administrarea intracoronară cât şi cea directă intramiocardică prin 

injectare pe cateter sau prin tehnică chirurgicală sunt sigure şi fezabile 

în contextul IMA şi al bolii coronare cronice. Microinfarctele observate 

în studii experimentale prin injectare intracoronară la câine 73 nu au fost 

raportate şi la om. 

3. nu este clar care este tipul optim de celule ce poate fi administrat intracoronar: 

celula stem hematopoetică, celula stem mezenhimală sau celule 

progenitoare rare cum sunt celulele din interstiţiul miocardic. 

Indiferent care va fi tipul sau tipurile celulare ce se vor selecta pentru utilizare 

clinică, ele trebuie să îşi demonstreze eficacitatea fără a accelera ateroscleroza 

coronară şi fără a induce restenoza intrastent observată în studiile cu G-CSF. 

Terapia celulară în cardiomiopatia dilatativă ischemică 

Terapia celulară a fost evaluată şi în cardiomiopatia ischemică 71,72,74-76 . Există 

date din ce în ce mai consistente despre eficienţa mioblaştilor scheletici autologi 

injectaţi la nivelul cicatricii de infarct în timpul intervenţiei de by-pass aorto-


coronarian 77-80 , deşi beneficiul nu se obţine prin diferenţierea acestor celule în 

cardiomiocite. Prin administrare de mioblaşti scheletici intramiocardic se obţine 

o ameliorare a funcţiei segmentare şi globale a VS, cu toate limitele legate de 

lipsa diferenţierii acestora în cardiomiocite şi de lipsa cuplării electromecanice a 

celulelor formate cu celulele miocardice native. 

Până în prezent au fost realizate 6 studii pilot de fază I privind fezabilitatea 

şi siguranţa administrării de mioblaşti scheletici în cardiomiopatia ischemică. 

Mioblaştii autologi s-au izolat din biopsii musculare prin clivare enzimatică 

urmată de multiplicare în culturi celulare timp de câteva săptămâni folosind 

ser bovin ca promotor mitogen. Mioblaştii au fost injectaţi chirurgical sau 

endocavitar pe cateter în zone de cicatrice akinetice şi metabolic inactive. 

Într-un studiu multicentric efectuat pe 30 pacienţi cu cardiomiopatie ischemică 

s-a efectuat transplantare de mioblaşti scheletici autologi urmată de creşterea 

FEVS măsurată prin ecocardiografie de la 28% la 35% la un an şi 36% la doi 

ani de urmărire 80 . Studiul aduce date importante despre siguranţa şi fezabilitatea 

procedurii, dar prezintă aceleaşi limitări ale studiilor de fază I legată de lipsa 

grupului de control şi astfel de incapacitatea de a trage concluzii valide privind 

eficienţa. 

Examenul histopatologic al inimii a patru subiecţi care au primit un transplant 

cardiac la distanţă de procedura de însămânţare cu mioblaşti scheletici a dovedit 

supravieţuirea acestora în cicatricea de infarct. Aceleaşi rezultate au fost obţinute 

într-un studiu în care mioblaştii au fost transplantaţi în timpul procedurii de 

implantare a unui dispozitiv de asistare circulatorie a VS 81 . În zonele miocardice 

ce conţineau cicatrici extinse post infarct s-a observat supravieţuirea mioblaştilor 

transplantaţi la care s-a remarcat diferenţierea în celule musculare adulte. 

Într-un studiu pilot s-au injectat mioblaşti scheletici prin tehnică endocavitară 

pe cateter la 5 pacienţi cu insuficienţă cardiacă post infarct 82 . Mioblaştii scheletici 

au fost injectaţi în zona cicatricială după identificarea acestor zone prin mapping 

electromecanic. FEVS a crescut de la 36% înainte de procedură la 41% la 3 

luni şi la 45% la 6 luni după implantare, asociată cu creşterea semnificativă a 

îngroşării sistolice în zonele tratate. 

Rezultatele acestor studii pot fi grupate sub forma următoarelor concluzii: 

1. tehnica cultivării şi administrării mioblaştilor scheletici este fezabilă. Sute 

de milioane de mioblaşti pot fi obţinuţi dintr-o mică biopsie musculară şi 

pot fi injectaţi în siguranţă în zonele de infarct. 

2. mioblaştii se înglobează şi supravieţuiesc pe termen lung în miocardul 

gazdă pe termen lung aliniindu-se paralel cu cardiomiocitele. Studiile 

anato mopatologice demonstrează aceste fenomene până la 18 luni de 

la însămânţare 78,81 . Celule transplantate reprezintă însă numai o mică


proporţie din masa ventriculară totală şi mai ales din volumul celular 

injectat iniţial, de câteva sute de milioane de celule. Majoritatea celulelor 

se pierd prin injectare inadecvată în circulaţia sistemică sau se distrug 

rapid după administrare. Astfel una din principalele probleme ale terapiei 

celulare este de a ameliora retenţia celulară la locul de injectare şi de a 

creşte supravieţuirea celulelor o dată implantate. 

3. aritmogeneza indusă de transplantul de mioblaşti este de luat în 

considerare ţinând cont că 4 din 10 pacienţi transplantaţi a dezvoltat 

tahicardie ventriculară într-unul dintre studiile disponibile 79 . La pacienţii 

cu insuficienţă cardiacă severă este însă greu de deosebit substratul 

aritmic spontan de cel determinat de administrarea de mioblaşti scheletici. 

Studiile în curs presupun implantarea de defibrilator automat la momentul 

administrării de mioblaşti scheletici. 

4. nu se pot trage concluzii definitive privind ameliorarea funcţiei cardiace 

deoarece o parte din pacienţii incluşi în studiile de clasă I au fost 

concomitent revascularizaţi prin by-pass aorto-coronarian chiar în zonele 

în care s-au administrat mioblaştii; de asemenea studiile de fază I nu au 

avut loturi de control, placebo. 

Toate aceste rezultate indică faptul că studiile clinice de fază II cu mioblaşti 

scheletici sunt necesare, câteva asemenea studii randomizate fiind în curs de 

realizare. 

Într-un studiu realizat la 21 pacienţi cu cardiomiopatie ischemică şi fenomene 

clinice de insuficienţă cardiacă celule stem hematopoetice au fost injectate direct 

intramiocardic la 14 pacienţi 72 . După 2 luni s-a observat reducerea semnificativă 

a zonei de ischemie reversibilă de la 15% la 6% din masa miocardică totală care 

s-a asociat cu creşterea FEVS de la 30% la 36% la pacienţii trataţi cu celule stem 

faţă de lotul de control care a rămas în acelaşi stadiu funcţional. Ameliorarea 

funcţiei mecanice cardiace s-a menţinut la 4 luni de urmărire demonstrată prin 

mapping electromecanic intracavitar. 

Date similare au fost obţinute într-un studiu observaţional nerandomizat în 

care 18 pacienţi cu antecedente de IM de vechime variabilă (între 5 luni şi 9 ani 

anterior) au primit celule stem hematopoetice intracoronarian 76 . Trei luni după 

transplantarea celulelor stem autologe dimensiunea zonei de infarct determinată 

prin RMN s-a redus cu 30%, FEVS a crescut cu 15%, iar velocitatea cineticii 

parietale a crescut cu 57%. 

Astfel, spre deosebire de contextul ischemic acut post infarct la pacienţii cu 

cardiomiopatie dilatativă ischemică dispunem de studii clinic cu mai multe tipuri 

celulare: mioblaşti scheletici şi celule stem hematopoetice ambele cu rezultate 

favorabile.


Angiogeneza terapeutică 

Neovascularizarea ţesuturilor adulte diferenţiate este un proces complex care 

poate apare în condiţii fiziologice şi patologice, cum sunt retinopatia proliferativă 

în diabetul zaharat şi în proliferarea tumorală. Angiogeneza patologică apare şi 

în miocardul ischemic prin dezvoltarea circulaţiei colaterale în teritorii coronare 

adiacente în condiţiile ocluziilor coronare multiple dezvoltate progresiv. Este bine 

recunoscută capacitatea acestor colaterale dezvoltate prin angiogeneză spontană 

de a susţine necesităţile bazale de oxigen ale miocardului, care îşi păstrează 

funcţia sistolică, nu se dilată şi se asociază cu ECG de repaus surprinzător de 

normală în condiţiile bolii coronare deosebit de severe. 

Angiogeneza terapeutică a fost imaginată şi testată mai întâi în muşchiul striat 

scheletic ischemic şi ulterior în miocard pentru creşterea vascularizaţiei locale 

cu scopul restaurării fluxului sanguin miocardic. Ameliorarea ischemiei cronice 

ar putea avea efecte anti-anginoase şi eventual de recuperare a miocardului 

hibernant, viabil, cu creşterea funcţiei sistolice după infarct. 

Utilitatea clinică a angiogenezei terapeutice se limitează astfel la pacienţii 

ischemici cu miocard viabil restant, la care se poate spera la recuperarea 

funcţională a cardiomiocitelor şi a funcţiei mecanice. În prezent nu există 

studii de angiogeneză la pacienţii non-ischemici cum sunt cei cu cardiomiopatii 

dilatative idiopatice sau alte forme de cardiomiopatii secundare, non-ischemice, 

datorită mecanismului fiziopatologic cu afectarea dominantă a miocitelor şi nu a 

aportului sanguin drept cauză principală a disfuncţiei cardiace. 

Prin intervenţia terapeutică de neovascularizare au fost descrise 3 tipuri 

histologice de neovase: 

1. angiogeneza propriu-zisă care constă în apariţia de structuri canaliculare 

incomplete delimitate numai de endoteliu şi care nu au tunică medie. 

2. arteriogeneza se referă la apariţia unor vase cu structură parietală 

completă, constând din endoteliu susţinut de o tunică medie. Acest tip de 

vase obţinute printr-una din metodele terapeutice este singurul capabil de 

a transporta un volum suficient de sânge către miocardul ischemic 83 . 

3. vasculogeneza duce la formarea de neovase pornind de la celule stem 

endoteliale circulante. 

Stimulii şi căile de realizare a angiogenezei 

Angiogeneza poate fi indusă de doi factori principali: hipoxia locală şi inflama 

ţia. Aceştia pot acţiona asociat sau independent în declanşarea procesului de 

neovascularizare. Factorii responsabili pentru încetarea sau limitarea amplitudinii 

procesului sunt incomplet cunoscuţi şi implică activarea unor inhibitori ai 

angiogenezei sau dispariţia stimulului iniţial.


Angiogeneza miocardică apare spontan în formele avansate de boală ischemică, 

după cum s-a menţionat mai sus 84 . Principalii factori responsabili de 

inducerea fenomenului de angiogeneză sunt factorul de creştere a endoteliului 

(VEGF – “Vascular Endothelial Growth Factor”), care a fost denumit şi “Hypoxia 

Induced Factor” (HIF-1 alpha) şi bFGF (“basic Fibroblast Growth Factor”). 

Concentraţia tisulară a VEGF creşte rapid în miocardul ischemic după ocluzia 

coronariană completă din infarctul miocardic acut 85 . Stressul intraparietal şi 

reacţia inflamatorie locală induse de necroza miocardică pot duce la apariţia 

circulaţiei colaterale la nivel epicardic. Se pare că apariţia de neovase la nivel 

epicardic, care au structură arterială completă, faţă de formarea de vase mici 

intramiocardice este determinată de stimuli angiogenetici diferiţi 86 . 

Mecanismul principal prin care factorii de creştere duc la apariţia de neovase 

este legată de stimularea proliferării şi migrării celulelor endoteliale asociată 

cu cea a celulelor musculare netede, a pericitelor şi macrofagelor din teritoriile 

vasculare adiacente şi cu sinteza matricii extracelulare din interstiţiu. Un fenomen 

deosebit de interesant şi insuficient explicat este legat de efectul strict localizat 

la regiunile ischemice al factorilor de creştere (bFGF, VEGF şi HIF-1alpha), 

chiar atunci când aceştia se administrează sistemic 87,88 . Specificitatea pentru 

regiunile ischemice s-ar datora expresiei fenotipice membranare strict localizate 

a receptorilor caracteristici fiecărui factor. 

Pe lângă stimularea directă a proliferării celulelor endoteliale, toţi factorii 

de creştere induc producerea de oxid nitric (NO). Acesta are pe lângă efectul 

vasodilatator şi acţiune proliferativă pentru celulele endoteliale şi stimulează 

producerea de citokine inflamatorii. Efectele proliferative ale VEGF în culturi 

celulare sunt blocate de inhibitorii de NO-sintetază 89 . Factorii de risc proaterogeni, 

cum este hipercolesterolemia, care produc disfuncţie endotelială şi reduc 

activitatea NO sintetazei împiedică angiogeneza 90 . NO are în acelaşi timp efecte 

de blocare a factorilor supresori ai creşterii vasculare, cum este angiostatina 91 . 

Au fost descrişi şi factori modulatori ai acţiunii stimulante a creşterii vasculare, 

precum angiopoetina, PDGF (“Platelet Derived Growth Factor”) sau PAF 

(“Platelet Activation Factor”) 92,93 . 

Angiogeneza este inhibată de mai mulţi factori care pot fi responsabili de 

mecanismele de “feed-back” prin care procesul este încetinit fiziologic sau oprit: 

angiostatina care derivă din plasminogen sub acţiunea metaloproteinazelor 

MMP-9 şi MMP-2 94 , endostatina 95 şi trombospondina 96 . 

Toţi factorii de creştere descrişi mai sus determină o reacţie tardivă de 

amplificare a procesului de angiogeneză la 3-4 săptămâni după administrare. 

Efectul de “rebound” tardiv ar putea fi determinat de afinitatea acestor factori 

pentru substratele de tip heparan-sulfat din zona ischemică sau de declanşarea 

unui fenomen de feed-back pozitiv după administrarea unică. Amplificarea tardivă


a procesului angiogenetic se poate datora şi declanşării unei reacţii inflamatorii 

locale prin acumularea de macrofage ce se produce în zonele ischemice 97 . 

Macro fagele contribuie la amplificarea angiogenezei prin producerea de citokine 

infla matorii, cum sunt TNF-alpha, interleukina 6 şi interleukina 8. Astfel efectul 

VEGF nu se limitează la stimularea proliferării endoteliale, ci duce la acumularea 

de macrofage în focarul ischemic, care la rândul lor secretă factori de creştere şi 

citokine inflamatorii, amplificând semnalul angiogenetic. Feed-back-ul pozitiv 

factori de creştere – macrofage – reacţie inflamatorie poate explica faptul că facto 

rii de creştere au capacitate angiogenetică similară. Administrarea asociată 

a doi factori (ex. VEGF şi bFGF) duce la creşterea marcată a efectului proliferativ 

98 . 

Modalitatea de administrare 

Modalităţile de administrare a factorilor angiogenetici sunt diferite, fără a 

se fi dovedit care este cea mai eficace; cu siguranţă metodele intervenţionale 

percutanate sunt avantajate de morbiditatea peri-operatorie minimă în raport cu 

metoda chirurgicală. 

1. administrarea intracoronariană; efectul de spălare cu fluxul coronar 

necesită doze crescute de factori de creştere; nu există posibilitatea de a 

realiza concentraţii controlate de factori angiogenetici la nivelul miocardului 

ischemic. 

2. injectarea directă intramiocardică la vedere prin intervenţie chirurgicală 

99 ; 

3. administrarea endocavitară prin injectare endomiocardică pe cateter 

100,101 . Metoda percutanată este asociată cu morbiditate redusă în raport 

cu intervenţia chirurgicală. Injectarea intramiocardică de concentraţii 

mari de factori de creştere poate determina reacţie inflamatorie, formarea 

de angioame sau inducerea de fibroză. 

4. administrarea intrapericardică poate fi utilizată numai în cazul pericardului 

normal şi nu poate fi folosită la pacienţii care au fost operaţi 102 . 

Un studiu comparativ asupra concentraţiei miocardice după administrarea 

bFGF pe diferite căi cu excepţia injectării intramiocardice a arătat avantaje pentru 

administrarea intracoronară şi intrapericardică. Administrarea intravenoasă a 

factorilor de creştere nu produce efecte angiogenetice relevante, prin fixarea pe 

heparan-sulfatul din interstiţiul pulmonar la primul pasaj 103 . 

Un factor de creştere se poate administra sub una din următoarele forme 

farmacologice: 

1. forma de proteină completă; durata de acţiune este limitată la proprietăţile 

farmacodinamice simple ale factorului de creştere 104 .


2. forma de plasmidă ADN trebuie încorporată în celula ţintă, inclusă în 

nucleul ei, urmată de producerea ulterioară a factorului de creştere care 

se eliberează local 99 ; acest mod de administrare are eficienţă scăzută, 

datorită înglobării limitate şi variabile a plasmidei în nucleul celulei ţintă. 

Fragmentele de ADN conţinând codul sursă al factorului de creştere 

trebuie injectate intramiocardic direct deoarece se distrug la contactul cu 

sân gele. 

3. sinteza unui adenovirus în a cărui structură nucleară se include secvenţa 

genică a factorului de creştere. Virusul se fixează pe celula miocardică 

şi distribuie intracelular gena factorului angiogenetic; distribuţia intracelulare 

a factorului angiogenetic se ameliorează semnificativ 105 ajungând 

până la o rată de preluare a vectorului viral de 95% după injectarea 

intracoronariană 106 . 

În unele studii experimentale celulele miocardice mature au fost tratate 

cu plasmide VEGF în laborator şi au fost injectate ulterior în zone de infarct 

miocardic la animale vii; s-a obţinut o creştere a angiogenezei faţă de zonele în 

care s-au injectat celule miocardice simple 107 . Metoda care asociază angiogeneza 

cu autotransplantul de celule miocardice este o metodă experimentală netestată 

în clinică, dar care a dat rezultate promiţătoare în studii de laborator. 

Nu toţi pacienţii ischemici pot beneficia de administrarea factorilor de creştere. 

În momentul de faţă metoda se consideră aplicabilă ca ultimă resursă terapeutică 

la pacienţii cu boală coronariană multivasculară cu pat distal permeabil din care 

se poate dezvolta o reţea vasculară de neoformaţie concomitent cu dovezi de 

existenţa miocardului hibernant, viabil. Metoda se consideră aplicabilă numai în 

condiţiile în care nici una din metodele clasice de revascularizare, angioplastia 

percutanată sau by-pass-ul aorto-coronar, nu mai pot fi realizabile. Nu pot primi 

factori de creştere pentru angiogeneză pacienţii neoplazici sau diabeticii cu 

retinopatie proliferativă, la care administrarea mediatorilor angiogenetici poate 

exacerba procesul patologic la distanţă de miocard; FGF nu poate fi administrat 

la pacienţii cu insuficienţă renală sau proteinurie. 

Experienţa clinică cu factorii de angiogeneză 

Studiile clinice desfăşurate până în prezent au utilizat VEGF şi FGF. În studii 

de fază I administrarea intracoronară de VEGF la pacienţi cu boală coronariană 

avansată a dus la ameliorarea simptomelor anginoase. Singurele reacţii adverse 

întâlnite au fost hipotensiunea şi edemele retromaleolare. Ameliorarea perfuziei 

miocardice a fost direct proporţională cu doza administrată 104 . În studii ulterioare 

nerandomizate în care s-a administrat plasmida ADN care codifică VEGF165 108 

sau adenovirusuri cu gena VEGF121 105 prin injectare intramiocardică directă după


minitoracotomie. Toţi pacienţii au avut o ameliorare simptomatică importantă 

cu îmbunătăţirea perfuziei miocardice la SPECT de stress cu dobutamină. Un 

studiu dublu orb randomizat a cercetat administrarea prin injecţie intramiocardică 

directă pe cateter a plasmidei ADN care codifică VEGF-2 la pacienţi cu angină 

refractară clasa CCS III şi IV şi a demonstrat reducerea marcată a severităţii 

anginei şi creşterea toleranţei la efort în comparaţie cu lotul placebo după 12 

săptămâni de la procedură 109 . 

Într-un alt studiu dublu orb randomizat bFGF a fost administrat prin injecţie 

intramiocardică directă perivasculară la 24 pacienţi cu miocard viabil în teritorii 

coronare negraftabile. Studiul perfuziei miocardice şi a cineticii segmentare prin 

PET şi RMN a arătat o ameliorare semnificativă la cei trataţi cu 100 gamma bFGF 

faţă de placebo 110 . Date asemănătoare cu ameliorarea perfuziei miocardice la 

PET şi RMN, uşurarea anginei şi creşterea toleranţei la efort la 180 zile fuseseră 

obţinute la administrarea intracoronară de FGF într-un alt studiu nerandomizat 111 . 

Cu toate acestea în studiul FIRST (FGF Initiating Revascularization Support 

Trial) 337 pacienţi care nu puteau fi trataţi prin CABG sau PTCA au fost 

randomizaţi să primească placebo sau trei doze diferite de FGF-2 intracoronar 112 . 

Nu s-au observat diferenţe semnificative privind toleranţa la efort sau perfuzia 

miocardică la 90 zile postprocedural la cele patru loturi tratate, cu ameliorare 

simptomatică relativă ce nu s-a menţinut la 6 luni. 

Reacţiile adverse şi limitele angiogenezei şi ale terapiei cu 

celule stem 

Angiogeneza şi terapia cu celule stem au limite şi reacţii adverse destul de 

frecvente şi potenţial semnificative, dar care au fost relativ ignorate în entuziasmul 

generat de aceste noi metode terapeutice şi de faptul că penetranţa clinică şi 

durata de urmărire a pacienţilor trataţi este încă insuficientă 113 . Până în prezent se 

recunosc următoarele reacţii adverse şi incidente colaterale induse de cele două 

metode: 

1. Reacţiile adverse aritmice. Episoadele repetitive de tahicardie ventriculară 

apar la mulţi pacienţi după injectare de celule de tip mioblastic 80,114 . 

În consecinţă implantarea defibrilatorului automat este considerată astăzi 

obligatorie pentru cardiomioplastia celulară cu mioblaşti. Patogenia 

aritmiilor ventricular în acest context clinic nu este bine cunoscută. 

Una dintre ipoteze este aceea că celulele musculare scheletice sunt izolate 

electric deoarece nu au joncţiuni gap spre deosebire de celulele


miocardice native. Modificarea experimentală genetică a mioblaştilor 

pentru a exprima fenotipic connexina 43, o proteină a joncţiunii gap, 

reduce aritmogenitatea celulelor mioblastice în cultură 115 . 

2. Restenoza intrastent. Există date controversate despre capacitatea terapiei 

cu celule stem de a induce 61 sau nu 62 restenoză intrastent şi de a 

produce 69,70 sau nu 62 ischemie miocardică manifestă sau chiar un sindrom 

coronarian acut 69,70 . Într-un studiu realizat la animale de laborator injecţia 

intracoronariană de celule stem hematopoetice s-a asociat cu dovezi 

histologice de microinfarcte miocardice 73 . 

3. Efectul hipotensor. Administrarea intracoronariană a factorilor de creştere 

poate determina hipotensiune severă şi prelungită prin eliberare de oxid 

nitric 116 ; reacţia hipotensivă nu apare la administrarea intramusculară 117 . 

Hipotensiunea apare ca reacţie adversă numai după administrarea factorilor 

de creştere simpli şi nu se produce la administrarea vectorilor virali, 

care transportă gena factorului angiogenetic 118 . Această reacţie adversă 

este limitată la momentul administrării şi nu reprezintă o problemă semnificativă 

pe termen lung. 

4. Creşterea permeabilităţii vasculare. Unii factori angiogenetici (ex. 

VEGF) au fost identificaţi în tumorile maligne fiind responsabili de 

creşterea permeabilităţii vasculare 119 . Din acest motiv VEGF a fost 

denumit iniţial „factor de permeabilitate vasculară“ 120 , capacitatea sa 

de a stimula prolife rarea endotelială fiind recunoscută ulterior. Edemele 

gambiere se întâlnesc la 30-40% din pacienţii trataţi pentru sindrom de 

ischemie periferică cronică şi fac parte din procesul de angiogeneză 121 . 

5. În unele studii experimentale injectarea sistemică de celule stem derivate 

din măduva osoasă pentru ameliorarea neovascularizaţiei post-ischemice 

s-a asociat cu progresia leziunilor aterosclerotice indiferent de nivelul 

colesterolemiei, fără să ducă la apariţia de plăci instabile; progresia 

leziunilor aterosclerotice a fost direct proporţională cu cantitatea de celule 

stem administrate 122 . Nu se ştie dacă administrarea topică a acestui tip 

de celule prin injecţie intramiocardică directă are aceleşi efecte proaterogenice. 

Nu se cunoaşte de asemenea semnificaţia progresiei leziuni lor 

aterosclerotice „silenţioase“, stabile, asupra evenimentelor ische mice 

pe termen lung. În sfârşit nu ştim ce semnificaţie poate avea accelerarea 

aterogenezei prin administrarea de celule stem la subiecţi umani. 

Efecte similare de progresia leziunilor aterosclerotice au fost observate 

şi prin administrarea de VEGF şi MCP-1 cu acelaşi scop de a induce 

angiogeneza. Deoarece ambii mediatori sunt factori pro-inflamatori 

puternici, ei promovează dezvoltarea şi progresia aterosclerozei cu


potenţial de instabilizare a plăcii în modele experimentale 123,124 . VEGF 

are efecte chemotactice asupra monocitelor sanguine care se pot acumula 

subintimal la nivelul plăcilor aterosclerotice 125 ; creşterea proporţiei de 

celule inflamatorii la nivelul plăcii poate duce la destabilizarea leziunii. 

În acelaşi timp este bine cunoscută creşterea densităţii vasa vasorum sub 

plăcile de aterom cu potenţial de instabilizarea prin hemoragia intra-placă, 

fenomen ce poate fi amplificat de VEGF 97 . Similar administrării de celule 

stem semnificaţia clinică a acestor mecanisme este încă necunoscută. 

6. Angiogeneza anormală cardiacă sau extracardiacă. Injectarea de factori 

de creştere intramiocardic poate duce la proliferări de tip angiomatos la 

periferia zonelor ischemice şi care nu sunt responsabile de ameliorarea 

perfuziei miocardice 126 . Administrarea mediatorilor angiogenezei poate 

duce la apariţia de neovase şi în ţesuturi extracardiace atunci când 

pătrunde în circulaţia sistemică. Probabilitatea proliferării vasculare 

anormale este însă destul de redusă, deoarece receptorii factorilor de 

creştere sunt exprimaţi mai ales în ţesuturile ischemice, astfel încât angiogeneza 

ectopică este foarte redusă 97 , cu excepţia formaţiunilor tumorale, 

care exprimă o cantitate apreciabilă de receptori pentru factorii de 

creştere. În prezenţa tumorilor administrarea de factori angiogenetici este 

contraindicată. Aceeaşi situaţie se găseşte la diebticii cu retinopatie proliferativă 

127 . 

7. Dezvoltarea vaselor funcţional anormale. Rezultatul histologic al stimulă 

rii angiogenezei poate fi uneori aberant cu formare de vase dilatate, cu 

pereţi subţiri şi permeabilitate crescută. Acest tip de vase sunt caracteristice 

proliferării tumorale şi malformaţiilor vasculare congenitale 128 . Dez voltarea 

acestor neovase se face într-un ţesut conjunctiv cu aspect proliferativ, 

bogat în fibrină, asemănător ţesutului de granulaţie, ceea ce limitează 

eficienţa lor funcţională la nivelul ţesuturilor ischemice în care se 

administrează. 

8. Stimularea creşterii tumorale. Având în vedere că sunt factori cu efect 

mito gen, ce stimulează proliferarea celulară factorii angiogenetici pot 

ampli fica creşterea tumorală. Dintre factorii angiogenetici FGF este un 

agent mitogen nespecific, care stimulează neselectiv proliferarea celulară, 

în timp ce VEGF acţionează numai asupra endoteliului vascular prin 

receptori specifici care nu se identifică pe alte tipuri celulare. Ambii 

factori pot contribui la dezvoltarea şi proliferarea unor tumori latente. 

În unele studii experimentale administrarea îndelungată a factorilor de 

creştere a dus la apariţia unor tumori hemangiomatoase atât în miocard


cât şi în muşchiul scheletic 129 . Cu toate efectele mitogenice potenţiale 

ale factorilor de creştere nu s-a demonstrat până în prezent apariţia sau 

dezvoltarea tumorilor maligne în urma tratamentului. 

9. Problema vectorilor virali. Administrarea factorilor de creştere ca plasmide 

ADN fixate în genomul unor adenovirusuri ridică problema reacţiilor 

inflamatorii sau autoimune. Efectul complet al vectorilor virali asupra 

endoteliului şi consecinţele pe termen lung sunt incomplet cunoscute, dar 

în prezent nu este considerat a fi relevant la încărcarea virală necesară 

pentru obţinerea angiogenezei. 

Perspective 

Având în vedere rezultatele mai mult decât promiţătoare obţinute până în 

prezent prin terapie celulară şi angiogeneză este evident că studiile clinice se 

vor dezvolta extensiv în decada care urmează. Populaţia de celule ideală pentru 

terapie celulară trebuie să îndeplinească nişte condiţii de eficienţă şi siguranţă 

care pot fi grupate astfel 4 : 

1. să fie larg disponibilă şi standardizată, asemănător preparatelor medicamentoase 

moderne; 

2. să genereze noi cardiomiocite la însămânţarea în miocard; 

3. să prolifereze extensiv după implantare astfel încât să repopuleze zone 

miocardice cicatriceale întinse; 

4. să genereze noi vase prin stimularea angiogenezei la celulele gazdei; 

5. să fie tolerate de sistemul imun al primitorului pentru a nu genera reacţii 

de respingere a grefei; 

6. să reducă volumul cicatricei la interfaţa cu miocardul nativ al gazdei. 

Până în prezent nici una dintre populaţiile celulare studiate nu poate respecta 

toate aceste deziderate. Există însă populaţii celulare care pot îndeplini măcar 

parţial aceste condiţii. Celulele stem embrionare umane pot genera cardiomiocite 

ce proliferează după implantare şi diferenţiere 55 . Celulele stem hematopoetice de 

origine mezenhimală se fixează preferenţial în zonele de cicatrice 130 şi sunt bine 

tolerate imunologic 68 . Celulele endoteliale progenitoare circulante se fixează de 

asemenea cu predilecţie în zonele de cicatrice sau ischemie miocardică cronică 

unde pot creşte perfuzia locală 131 . Ţinând cont de proprietăţile diferite ale acestor 

populaţii celulare este logic de a combina în grefa celulară ce urmează a fi 

administrată unui pacient mai multe asemenea suşe de celule, cum ar fi asocierea 

de celule stem hematopoetice cu celule progenitoare endoteliale pentru a induce 

producerea de cardiomiocite şi de a stimula angiogeneza.


Una dintre problemele clinice cele mai importante este aceea de a induce 

toleranţa imună la gazdă faţă de grefa celulară. Aceasta presupune fie producerea 

de celule donatoare universale lipsite de locusurile care induc răspunsul imun 

(ex. depleţia antigenelor HLA) sau de a produce celule care exprimă molecule 

imunosupresoare 132 . 

Pe măsură ce tipurile celulare utilizate au potenţial de diferenţiere mai 

mare creşte şi riscul de reacţii adverse cum sunt formarea de ţesut tumoral şi 

aritmogeneza. Acestea aduc în discuţie şi grupul de pacienţi ischemici la care se 

va testa în clinică noua terapie. Cum majoritatea pacienţilor cu infarct miocardic 

sunt trataţi eficace prin terapie medicamentoasă şi proceduri de revascularizare 

standard, terapia celulară şi angiogeneza vor fi testate la pacienţii terminali 

cu insuficienţă cardiacă severă şi cardiomiopatie ischemică fără alte opţiuni 

terapeutice; în teorie acest grup este cel care ar beneficia cel mai mult de la acest 

tip de tratament alternativ 74 . 

Analogia terapiei celulare în cardiologie cu transplantul medular imaginat 

în anii ’50, astăzi o tehnică matură şi de eficienţă net dovedită, ne sugerează că 

procesul de introducere în practică a unei noi metode de tratament este de lungă 

durată, alternând rezultatele încurajatoare cu eşecuri (ex. boala grefă vs gazdă 

care a apărut în transplantul de măduvă). Transplantul medular a necesitat două 

decenii de cercetări asidue pentru a putea fi efectuat sigur şi eficient. Terapia 

celulară în insuficienţa cardiacă necesită colaborarea strictă între clinician şi 

cercetarea fundamentală pentru a putea dezvolta mijloacele cele mai bune de 

tratament. În măsura în care această nouă metodă terapeutică va putea fi realizată 

cu succes în anii care vin cardiomioplastia celulară va reprezenta ultima şansă 

pentru un mare număr de pacienţi cu insuficienţă cardiacă avansată pentru care 

transplantul cardiac reprezintă astăzi unica măsură de tratament. 

Concluzie 

Cardiomioplastia celulară şi angiogeneza sunt în momentul de faţă modalităţi 

terapeutice experimentale în insuficienţa cardiacă şi în boala ischemică terminală 

cu beneficii dovedite. Ambele metode au potenţialul de a reduce dimensiunea 

anatomică infarctului şi de a ameliora funcţia cardiacă la pacienţii cu boală 

coronariană. Experienţa clinică actuală este limitată la câteva studii mici, iar 

mecanismele de beneficiu, siguranţa şi reacţiile adverse pe termen lung precum 

şi eficienţa clinică a cardiomioplastiei celulare necesită explorare extensivă 

până la momentul la care se va putea aprecia definitiv utilitatea clinică reală. În 

contextul creşterii anticipate a incidenţei insuficienţei cardiace în anii care vin şi 

limitele terapiei medicamentoase cu toate progresele sale remarcabile din ultimul 

deceniu justifică eforturile de cercetare în domeniul tratamentului alternativ prin 

angiogeneză şi terapie celulară.


Bibliografie 

1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment 

of chronic heart failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis and 

treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115- 

40. 

2. Hunt S, Abraham W, Chin M, Feldman A, et al. ACC/AHA 2005 guideline update for 

the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult-summary article: a 

report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force 

on Practice Guidelines. Circulation 2005;112:1825-1852. 

3. Lee M, Makkar R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction: a status report. 

Ann Intern Med 2004;140:729. 

4. Murry C, Field L, Menasche P. Cell-based cardiac repair: reflections at the 10-year 

point. Circulation 2005;112:3174. 

5. Marelli D, Desrosiers C, el-Alfy M, Kao R, Chiu R. Cell transplantation for myocardial 

repair: an experimental approach. Cell Transplant 1992;1:383-90. 

6. Koh G, Klug M, Soonpaa M, Field L. Differentiation and long-term survival of C2C12 

myoblast grafts in heart. J Clin Invest 1993;92:1548 -54. 

7. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted 

myocardium. Nature 2001;410:701-5. 

8. Kocher A, Schuster M, Szabolcs M, et al. Neovascularization of ischemic myocardium 

by human bone-marrow- derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces 

remodeling and improves cardiac function. Nat Med 2001;7:430-436. 

9. Matsumoto R, Omura T, Yoshiyama M, et al. Vascular endothelial growth factorexpressing 

mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute myocardial 

infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1168-73. 

10. Quaini F, Urbanek K, Beltrami A, et al. Chimerism of the transplanted heart. N Engl J 

Med 2002;346:5. 

11. Deb A, Wang S, Skelding K, et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in 

adult human heart: a study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients. 

Circulation 2003;107:1247. 

12. Minami E, Laflamme M, Saffitz J, Murry C. Extracardiac progenitor cells repopulate 

most major cell types in the transplanted human heart. Circulation 2005;112:2951-8. 

13. Agbulut O, Vandervelde S, Al Attar N, et al. Comparison of human skeletal myoblasts 

and bone marrow-derived CD133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium. 

J Am Coll Cardiol 2004;44:458. 

14. Toma C, Pittenger M, Cahill K, et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to a 

cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002;105:93. 

15. Wang J, Shum-Tim D, Galipeau J, et al. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: 

feasibility and potential clinical advantages. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:999. 

16. Scorsin M, Hagege A, Vilquin J, et al. Comparison of the effects of fetal cardiomyocyte 

and skeletal myoblast transplantation on postinfarction left ventricular function. J Thorac 

Cardiovasc Surg 2000;119:1169-75. 

17. Hakuno D, Fukuda K, Makino S, et al. Bone marrow-derived regenerated cardiomyocytes 

(CMG Cells) express functional adrenergic and muscarinic receptors. Circulation 

2002;105:380. 

18. Murry C, Wiseman R, Schwartz S, Hauschka S. Skeletal myoblast transplantation for 

repair of myocardial necrosis. J Clin Invest 1996;98:2512-2523.


19. Reinecke H, Poppa V, Murry C. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate into 

cardiomyocytes after cardiac grafting. J Mol Cell Cardiol 2002;34:241. 

20. Reinecke H, Minami E, Poppa V, Murry C. Evidence for fusion between cardiac and 

skeletal muscle cells. Circ Res 2004;94:e56-e60. 

21. Taylor D, Atkins B, Hungspreugs P, et al. Regenerating functional myocardium: 

improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nat Med 1998;4:929 - 

933. 

22. Tambara K, Sakakibara Y, Sakaguchi G, et al. Transplanted skeletal myoblasts can 

fully replace the infarcted myocardium when they survive in the host in large numbers. 

Circulation 2003;108(suppl II):II-259 -II-263. 

23. Ghostine S, Carrion C, Souza L, et al. Long-term efficacy of myoblast transplantation on 

regional structure and function after myocardial infarction. Circulation 2002;106(suppl 

I):I-131-I-136. 

24. Soonpaa M, Koh G, Klug M, Field L. Formation of nascent intercalated disks between 

grafted fetal cardiomyocytes and host myocardium. Science 1994;264:98 -101. 

25. Reinecke H, Zhang M, Bartosek T, Murry C. Survival, integration, and differentiation of 

cardiomyocyte grafts: a study in normal and injured rat hearts. Circulation 1999;100:193- 

202. 

26. Etzion S, Battler A, Barbash I, et al. Influence of embryonic cardiomyocyte transplantation 

on the progression of heart failure in a rat model of extensive myocardial infarction. J 

Mol Cell Cardiol 2001;33:1321-30. 

27. Matsushita T, Oyamada M, Kurata H, et al. Formation of cell junctions between grafted 

and host cardiomyocytes at the border zone of rat myocardial infarction. Circulation 

1999;100(suppl II):II-262-II-268. 

28. Zhang M, Methot D, Poppa V, Fujio Y, Walsh K, Murry C. Cardiomyocyte grafting for 

cardiac repair: graft cell death and anti-death strategies. J Mol Cell Cardiol 2001;33:907- 

921. 

29. Muller-Ehmsen J, Whittaker P, Kloner R, et al. Survival and development of neonatal rat 

cardiomyocytes transplanted into adult myocardium. J Mol Cell Cardiol 2002;34:107- 

116. 

30. Muller-Ehmsen J, Peterson K, Kedes L, et al. Rebuilding a damaged heart: long-term 

survival of transplanted neonatal rat cardiomyocytes after myocardial infarction and 

effect on cardiac function. Circulation 2002;105:1720. 

31. Scorsin M, Hagege A, Marotte F, et al. Does transplantation of cardiomyocytes improve 

function of infarcted myocardium Circulation 1997;96(suppl II):II-188 -II-193. 

32. Hutcheson K, Atkins B, Hueman M, et al. Comparison of benefits on myocardial 

performance of cellular cardiomyoplasty with skeletal myoblasts and fibroblasts. Cell 

Transplant 2000;9:359 -368. 

33. Fujii T, Yau T, Weisel R, et al. Cell transplantation to prevent heart failure: a comparison 

of cell types. Ann Thorac Surg 2003;76:2062-70. 

34. Doetschman T, Eistetter H, Katz M, Schmidt W, Kemler R. The in vitro development 

of blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yolk sac, blood 

islands and myocardium. J Embryol Exp Morphol 1985;87:27- 45. 

35. Klug M, Soonpaa M, Koh G, Field L. Genetically selected cardiomyocytes from 

differentiating embryonic stem cells form stable intracardiac grafts. J Clin Invest 

1996;98:216 -224.


36. Kehat I, Kenyagin-Karsenti D, Snir M, et al. Human embryonic stem cells can 

differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes. 

J Clin Invest 2001;108:407- 414. 

37. Xu C, Police S, Rao N, Carpenter M. Characterization and enrichment of cardiomyocytes 

derived from human embryonic stem cells. Circ Res 2002;91:501-8. 

38. Lie D, Song H, Colamarino S, Ming G, Gage F. Neurogenesis in the adult brain: 

new strategies for central nervous system diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 

2004;44:399-421. 

39. Jackson K, Majka S, Wang H, et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle and 

vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest 2001;107:1395-1402. 

40. Alvarez-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo J, et al. Fusion of bone marrow-derived 

cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003;425:968 - 

73. 

41. Murry C, Soonpaa M, Reinecke H, et al. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate 

into cardiac myocytes in myocardial infarcts. Nature 2004;428:664. 

42. Balsam L, Wagers A, Christensen J, Kofidis T, Weissman I, Robbins R. Haematopoietic 

stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium. Nature 

2004;428:668-73. 

43. Nygren J, Jovinge S, Breitbach M, et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate 

cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. Nat 

Med 2004;10:494. 

44. Beltrami A, Barlucchi L, Torella D, et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and 

support myocardial regeneration. Cell 2003;114:763-76. 

45. Oh H, Bradfute S, Gallardo T, et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: 

homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc Natl Acad Sci USA 

2003;100:12313-8. 

46. Laugwitz K, Moretti A, Lam J, et al. Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiated 

cardiomyocyte lineages. Nature 2005;433:647- 53. 

47. Li R, Jia Z, Weisel R, et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. Ann 

Thorac Surg 1996;62:654. 

48. Kim B, Tian H, Prasongsukarn K, et al. Cell transplantation improves ventricular 

function after a myocardial infarction. A preclinical study of human unrestricted somatic 

stem cells in a porcine model. Circulation 2005;112(suppl I):I-96-104. 

49. Yoon Y, Wecker A, Heyd L, et al. Clonally expanded novel multipotent stem cells from 

human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest 

2005;115:326 -38. 

50. Planat-Benard V, Menard C, Andre M, et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiation 

from adipose tissue stroma cells. Circ Res 2004;94:223-9. 

51. Hierlihy A, Seale P, Lobe C, Rudnicki M, Megeney L. The post-natal heart contains a 

myocardial stem cell population. FEBS Lett 2002;530:239 -43. 

52. Rubart M, Pasumarthi K, Nakajima H, et al. Physiological coupling of donor and host 

cardiomyocytes after cellular transplantation. Circ Res 2003;92:1217-24. 

53. Kehat I, Khimovich L, Caspi O, et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes 

derived from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol 2004;22:1282-9. 

54. Xue T, Cho H, Akar F, et al. Functional integration of electrically active cardiac 

derivatives from genetically engineered human embryonic stem cells with quiescent 

recipient ventricular cardiomyocytes: insights into the development of cell-based 

pacemakers. Circulation 2005;111:11-20.


55. Laflamme M, Gold J, Xu C, et al. Formation of human myocardium in the rat heart from 

human embryonic stem cells. Am J Pathol 2005;167:663- 71. 

56. Zandstra P, Bauwens C, Yin T, et al. Scalable production of embryonic stem cell-derived 

cardiomyocytes. Tissue Eng 2003;9:767-78. 

57. Losordo D, Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic 

disease, II: cell-based therapies. Circulation 2004;109:2692-7. 

58. Abkowitz J, Catlin S, McCallie M, Guttorp P. Evidence that the number of hematopoietic 

stem cells per animal is conserved in mammals. Blood 2002;100:2665-7. 

59. Pittenger M, Martin B. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. 

Circ Res 2004;95:9 -20. 

60. Wollert K, Meyer G, Lotz J, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer 

after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 

2004;364:141. 

61. Kang H, Kim H, Zhang S, et al. Effects of intracoronary infusion of peripheral blood 

stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular 

systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the 

MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004;363:751. 

62. Ince H, Petzsch M, Kleine H, et al. Preservation from left ventricular remodeling by 

front-integrated revascularization and stem cell liberation in evolving acute myocardial 

infarction by use of granulocyte-colony-stimulating factor (FIRSTLINE-AMI). 


63. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infarcted myocardium by autologous 

intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation 

2002;106:1913. 

64. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells and 

regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 

2002;106:3009-17. 

65. Britten M, Abolmaali N, Assmus B, et al. Infarct remodeling after intracoronary 

progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCARE- 

AMI): mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging. 


66. Chen S, Fang W, Ye F, et al. Effect on left ventricular function of intracoronary 

transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with 

acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004;94:92-95. 

67. Thum T, Bauersachs J, Poole-Wilson P, et al. The dying stem cell hypothesis: immune 

modulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J Am 

Coll Cardiol 2005;46:1799. 

68. Aggarwal S, Pittenger M. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune 

cell responses. Blood 2005;105:1815-22. 

69. Hill J, Syed M, Arai A, et al. Outcomes and risks of granulocyte colony-stimulating 

factor in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1643. 

70. Zbinden S, Zbinden R, Meier P, et al. Safety and efficacy of subcutaneous-only 

granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for collateral growth promotion in 

patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1636. 

71. Tse H, Kwong Y, Chan J, Lo G. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial 

autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003;361:47-49.


72. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell 

transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003;107:2294- 

302. 

73. Vulliet P, Greeley M, Halloran S, et al. Intra-coronary arterial injection of mesenchymal 

stromal cells and microinfarction in dogs. Lancet 2004;363:783. 

74. Fuchs S, Satler L, Kornowski R, et al. Catheter-based autologous bone marrow 

myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a 

feasibility study. J Am Coll Cardiol 2003;41:1721. 

75. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Improved exercise capacity and ischemia 6 and 

12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear 

cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004;110:II213. 

76. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Regeneration of human infarcted heart muscle by 

intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery 

disease: the IACT Study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1651. 

77. Menasche P, Hagege A, Scorsin M, et al. Myoblast transplantation for heart failure. 

Lancet 2001;357:279. 

78. Hagege A, Carrion C, Menasche P, et al. Viability and differentiation of autologous 

skeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 2003;361:491. 

79. Menasche P, Hagege A, Vilquin J, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation 

for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:1078. 

80. Dib N, Michler R, Pagani F, et al. Safety and feasibility of autologous myoblast 

transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy: four-year follow-up. 


81. Pagani F, DerSimonian H, Zawadzka A, et al. Autologous skeletal myoblasts transplanted 

to ischemia-damaged myocardium in humans. Histological analysis of cell survival and 

differentiation. J Am Coll Cardiol 2003;41:879. 

82. Smits P, van Geuns R, Poldermans D, et al. Catheter-based intramyocardial injection of 

autologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical 

experience with six-month follow-up. J Am Coll Cardiol 2003;42:2063. 

83. Schaper W. Quo vadis collateral blood flow A commentary on a highly cited paper. 

Cardiovasc Res 2000;45:220-3. 

84. Lee S, Wolf P, Escudero R, et al. Early expression of angiogenesis factors in acute 

myocardial ischemia and infarction. N Engl J Med 2000;342:626. 

85. Schaper W, Buschmaann I. Arteriogenesis: the good and bad of it. Cardiovasc Res 

1999;43:835-7. 

86. Schaper W, Ito W. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circ Res 

1996;79:911. 

87. Muhlhauser J, Merrill M, Pili R, et al. VEGF165 expressed by a replication-deficient 

recombinant adenovirus vector induces angiogenesis in vivo. Circ Res 1995;77:1077. 

88. Vincent K, Shyu K, Luo Y, et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb 

ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor. 


89. Parenti A, Morbidelli L, Cui X, et al. Nitric oxide is an upstream signal of vascular 

endothelial growth factor-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation in 

postcapillary endothelium. J Biol Chem 1998;273:4220. 

90. Jang J, Ho H, Kwan H, et al. Angiogenesis is impaired by hypercholesterolemia: role of 

asymmetric dimethylarginine. Circulation 2000;102:1414. 

91. Matsunaga T, Weihrauch D, Moniz M, et al. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis


during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002;105:2185-91. 

92. Asahara T, Chen D, Takahashi T, et al. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and 

angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization. Circ Res 

1998;83:233. 

93. Simons M, Laham R. Therapeutic angiogenesis in myocardial ischemia. In: Ware J, ed. 

Angiogenesis and Cardiovascular Disease. New York: Oxford University Press, 1999. 

94. O’Reilly M, Holmgren L, Shing Y, et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that 

mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315. 

95. O’Reilly M, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis 

and tumor growth. Cell 1997;88:277. 

96. Kyriakides T, Zhu Y, Smith L, et al. Mice that lack thrombospondin 2 display connective 

tissue abnormalities that are associated with disordered collagen fibrillogenesis, an 

increased vascular density, and a bleeding diathesis. J Cell Biol 1998;140:419. 

97. Dvorak H, Brown L, Detmar M, Dvorak A. Vascular permeability factor/vascular 

endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J 

Pathol 1995;146:1029. 

98. Pepper M, Mandriota S, Jeltsch M, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-C 

synergizes with basic fibroblast growth factor and VEGF in the induction of angiogenesis 

in vitro and alters endothelial cell extracellular proteolytic activity. J Cell Physiol 

1998;177:439. 

99. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Left ventricular electromechanical mapping to 

assess efficacy of phVEGF(165) gene transfer for therapeutic angiogenesis in chronic 

myocardial ischemia. Circulation 2000;102:965-74. 

100. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Randomized, single-blind, placebo-controlled pilot 

study of catheter-based myocardial gene transfer for therapeutic angiogenesis using left 

ventricular electromechanical mapping in patients with chronic myocardial ischemia. 


101. Kornowski R, Leon M, Vodovotz Y, et al. Electromagnetic-guidance for catheter-based 

trans-endocardial injection: a platform for myocardial angiogenesis therapy: results in 

normal and ischemic porcine model. J Am Coll Cardiol 2000;35:1031–9. 

102. Kornowski R, Fuchs S, Leon M, Epstein S. Delivery strategies to achieve therapeutic 

myocardial angiogenesis. Circulation 2000;101:454. 

103. Thirumurti V, Shou M, Hodge E, et al. Lack of efficacy of intravenous basic fibroblast 

growth factor in promoting myocardial angiogenesis. J Am Coll Cardiol 1998;31:54A. 

104. Hendel R, Henry T, Rocha-Singh K, et al. Effect of intracoronary recombinant human 

vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dosedependent 

effect. Circulation 2000;101:118. 

105. Rosengart T, Lee L, Patel S, et al. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct 

intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA 

to individuals with clinically significant severe coronary artery disease. Circulation 

1999;100:468–74. 

106. Giordano F, Ping P, Mckirnan D, et al. Intracoronary gene transfer of fibroblast growth 

factor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart. 

Nat Med 1996;2:534 –9. 

107. Yau T, Fung K, Weisel R, Fujii T, Mickle D, Li R. Enhanced myocardial angiogenesis 

by gene transfer with transplanted cells. Circulation 2001;104:I-218-I-222. 

108. Symes J, Losordo D, Vale P, et al. Gene therapy with vascular endothelial growth factor 

for inoperable coronary artery disease. Ann Thorac Surg 1999;68:830.


109. Losordo D, Vale P, Hendel R, et al. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, doseescalating 

trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by catheter 

delivery in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2002;105:2012-8. 

110. Laham R, Sellke F, Edelman E, et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast 

growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I 

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1999;100:1865. 

111. Udelson J, Dilsizian V, Laham R, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant 

fibroblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities 

in patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation 

2000;102:1605. 

112. Simons M, Annex B, Laham R, et al. Pharmacological treatment of coronary artery 

disease with recombinant fibroblast growth factor-2 double-blind, randomized, 

controlled clinical trial. Circulation 2002;105:788-93. 

113. Epstein S, Kornowski R, Fuchs S, Dvorak H. Angiogenesis therapy. Amidst the hype, 

the neglected potential for serious sidee effects. Circulation 2001;104:115-9. 

114. Makkar R, Lill M, Chen P. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic 

J Am Coll Cardiol 2003;42:2070. 

115. Abraham M, Henrikson C, Tung L, et al. Antiarrhythmic engineering of skeletal 

myoblasts for cardiac transplantation. Circ Res 2005;97:159. 

116. Horowitz J, Rivard A, van der Zee R, et al. Vascular endothelial growth factor/ 

vascular permeability factor produces nitric oxide– dependent hypotension: evidence 

for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol 

1997;17:2793–800. 

117. Lazarous D, Unger E, Epstein S, et al. Basic fibroblast growth factor in patients with 

intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 2000;36:1239 

–44. 

118. Unger E, Goncalves L, Epstein S, et al. Effects of a single intracoronary injection of 

basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 2000;85:1414 –9. 

119. Connolly D, Heuvelman D, Nelson R, et al. Tumor vascular permeability factor 

stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. J Clin Invest 1989;84:1470 –8. 

120. Collins P, Connolly D, Williams T. Characterization of the increase in vascular 

permeability induced by vascular permeability factor in vivo. Br J Pharmacol 

1993;109:195–9. 

121. Baumgartner I, Rauh G, Pieczek A, et al. Lower-extremity edema associated with gene 

transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor. Ann Intern Med 

2000;132:880-4. 

122. Silvestre J, Gojova A, Brun V, et al. Transplantation of bone marrow–derived mononuclear 

cells in ischemic apolipoprotein E–knockout mice accelerates atherosclerosis without 

altering plaque composition. Circulation 2003;108:2839-42. 

123. van Royen N, Hoefer I, Bottinger M, et al. Local monocyte chemoattractant protein- 

1 therapy increases collateral artery formation in apolipoprotein E-deficient mice but 

induces systemic monocytic CD11b expression, neointimal formation, and plaque 

progression. Circ Res 2003;92:218-225. 

124. Celletti F, Waugh J, Amabile P, et al. Vascular endothelial growth factor enhances 

atherosclerotic plaque progression. Nat Med 2001;7:425-429. 

125. Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al. Migration of human monocytes in response to 

vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1. 

Blood 1996;87:3336 –43.


126. Schwarz E, Speakman M, Patterson M, et al. Evaluation of the effects of intramyocardial 

injection of DNA expressing vascular endothelial growth factor (VEGF) in a myocardial 

infarction model in the rat--angiogenesis and angioma formation. J Am Coll Cardiol 

2000;35:1323. 

127. Ozaki H, Seo M, Ozaki K, et al. Blockade of vascular endothelial cell growth factor 

receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization. Am J 

Pathol 2000;156:697–707. 

128. Pettersson A, Nagy J, Brown L, et al. Heterogeneity of the angiogenic response induced 

in different normal adult tissues by vascular permeability factor/vascular endothelial 

growth factor. Lab Invest 2000;80:99–115. 

129. Lee R, Springer M, Blanco-Bose W, Shaw R, Ursell P, Blau H. VEGF gene delivery 

to myocardium: deleterious effects of unregulated overexpression. J Am Coll Cardiol 

2000;35:306A. 

130. Ma J, Ge J, Zhang S, et al. Time course of myocardial stromal cell-derived factor 1 

expression and beneficial effects of intravenously administered bone marrow stem cells 

in rats with experimental myocardial infarction. Basic Res Cardiol 2005;100:217-23. 

131. Urbich C, Heeschen C, Aicher A, et al. Cathepsin L is required for endothelial progenitor 

cell-induced neovascularization. Nat Med 2005;11:206 -13. 

132. Odorico J, Kaufman D, Thomson J. Multilineage differentiation from human embryonic 

stem cell lines. Stem Cells 2001;19:193-204. 

ENDOCARDITA DE PROTEZĂ VALVULARĂ - 

PARTICULARITĂŢI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT 

Monica Băluţă, Marius Vintilă 

Spitalul Clinic de Urgenţă „Sf. Pantelimon“, Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, 

Bucureşti 

Date generale 

Agenţi etiologici 

Diagnostic 

Particularităţi ale tratamentului antimicrobian 

Tratamentul anticoagulant şi antitrombotic 

Reintervenţia chirurgicală 

Tratamentul postintervenţional 

Date generale 

Protezele valvulare sunt factori predispozanţi recunoscuţi pentru endocarditele 

infecţioase EI. 

Prin cost şi mortalitate infecţia materialelor protetice continuă să rămână 

o complicaţie extrem de serioasă cu frecvenţă relativ redusă dar în continuă 

creştere. Studii epidemiologice sugerează că endocardita de proteză valvulară 

EPV reprezintă 10-30% din toate cazurile de endocardită 1 .


Orice proteză valvulară, fie mecanică, fie biologică, se poate infecta în orice 

moment al vieţii pacientului. 

EPV se clasifică convenţional în funcţie de debutul simptomelor faţă de 

momentul intervenţiei chirurgicale precoce şi tardivă. În prezent limita dintre cele 

două tipuri de endocardită a fost crescută de la 60 de zile la 12 luni, modificare 

justificată de patternul etiologic identificat şi raportat la intervalele respective. 

Astfel, EPV precoce se înregistrează în primul an după intervenţia chirurgicală 

în timp ce EPV tardivă apare la un an postprocedural 2-4 . 

Delimitarea temporală a fost clar subliniată în ghidul de diagnostic şi 

tratament al ESC în 2004 5 . Karchmer a introdus în literatura de specialitate 

această clasificare din 1994 dar comunicările din literatură folosesc ambele 

definiţii astfel încât este dificil de unificat experienţa centrelor de boli infecţioase 

cu a celor de chirurgie cardiovasculară şi cardiologie 6 . 

Riscul EPV nu este uniform în timp. Într-o analiză retrospectivă a intervenţiilor 

de corectare chirurgicală a defectelor valvulare incidenţa cumulativă a EPV este 

de 3,1% la 12 luni şi 5,7% la 5 ani (Tabelul 1). Riscul este maxim în primele 6 

luni după chirurgia valvulară (în special în primele 5-6 săptămâni) după care 

scade progresiv dar rămâne persistent (0,2-0,35% pe an) 7 . Protezele mecanice 

au risc mai mare de infecţie în prima lună iar bioprotezele după primul an de 

la intervenţia chirurgicală deoarece cu trecerea timpului cuspele se pot altera 

structural. Riscul pentru EPV precoce este mai mare dacă protezarea s-a făcut 

înainte de vindecarea procesului infecţios. EPV tardivă are o incidenţă raportată în 

unele comunicări mai mare pentru bioproteze decât pentru protezele mecanice 8 . 

Poziţia protezelor sau numărul acestora sunt parametri care nu par să se 

coreleze cu riscul de endocardită 9 . 

Tabelul 1. Incidenţa cumulativă a EPV 

Mărimea iniţială 

a cohortei 

Riscul estimat de EPV 

Luni de la intervenţia chirurgicală 

12 24 60 

Rutledge et al. (1956-1981) 1598 1,4 – 3,2 

Ivert et al. (1975-1979) 1465 3,0 – – 

Calderwood et al. (1975-1982) 2608 3,1 – 5,7 

Agnihotri et al. (1970-1992) 2413* 1,0 1,5 3,0 

* Numai poziţia aortică 

Rutledge R, et al Arch Surg. 1985;120:469-472.; Ivert TSA, et al. Circulation. 1984;69:223-232.; Calderwood SB, et al. Circulation. 

1985;72:31-37; Agnihotri AK et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:1708-1724. 

Patogeneza este similară cu a endocarditei pe valve native EVN. Protezele 

mecanice nu permit aderenţa microorganismelor atâta timp cât nu au pe suprafaţa 

lor material trombotic. Aderenţa microorganismelor este favorizată de prezenţa


materialului trombotic localizat în special la nivelul inelului de prindere al 

protezei. Procesul inflamator declanşat favorizează formarea abceselor de inel 

şi a celor miocardice cu distrugerea ţesutului excitoconductor şi instalarea 

blocurilor atrioventriculare; favorizează dehiscenţa de proteză cu regurgitări 

para valvulare care perturbă hemodinamica protezei şi contribuie la instalarea 

insuficienţei cardiace. Vegetaţiile mari pot produce stenoza orificiului protezei. În 

cazul bioprotezelor procesul infecţios este cantonat de obicei la nivelul cuspelor 

şi mai puţin periprotetic. 

Agenţii etiologici 

Spectrul etiologic al EPV este diferit de cel al EVN şi este într-o continuă 

schimbare. 

Streptococul şi enterococul sunt mult mai rar implicaţi decât stafilococul, 

microorganismele aparţinând grupului HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, 

Cardiobacterium, Eikinella, Kingella) şi fungii. În Figura 1 sunt prezentate caracteris 

ticile microbiologice ale unui grup de pacienţi cu endocardită infecţioasă 

definită sau posibilă, de la Duke University Medical Center în perioada 1993- 

1999. Dintre aceştia 30,1% aveau endocardită de proteză. 

Modificată după Cabell CH et al. Arch Intern Med. 2002;162: 90-94 

Figura 1. Evoluţia caracteristicilor EI la 329 pacienţi urmăriţi în perioada 1993-1999. 

Stafilococii coagulazonegativi SCGN, novobiocin susceptibili, au o afinitate 

extrem de crescută pentru proteze, fixându-se cu predilecţie pe suprafeţe „străine“ 

cum ar fi materialul polimeric care intră în structura protezelor 10 . 

În Tabelul 2 este prezentat patternul etiologic al EPV în funcţie de parametrii 

temporali utili în definirea tipului de endocardită.


Tabelul 2. Agenţii etiologici ai EPV (1975-1994) 

Microorganism 

Timpul până la apariţia simptomelor de la intervenţia chirurgicală 

≤2 luni (N = 137) >2- 12 luni (N = 31) >12 luni (N = 194) 

Stafilococi 

Coagulazo-negativi 43 (31) 11 (35) 22 (11) 

Staphylococcus aureus 32 (23) 4 (13) 34 (18) 

Bacili Gram-negativi 19 (14) 1 (3) 11 (6) 

Streptococi 2 (1,5) 3 (10) 61 (31) 

Enterococi 12 (9) 4 (13) 22 (11) 

Coccobacilli gram-negativi 0 0 11 (6) 

Fungi 12 (9) 2 (6) 3 (1) 

Culturi negative 4 (3) 4 (13) 16 (8) 

Specii Haemophilus, Cardiobacterium hominis, Actinobacillus actinomycetemcomitans. 

Modificat după: 

Mandell: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed., Copyright © 2000 Churchill Livingstone, Inc. 

Chen SC. Med J Aust. 1990;152:458-463; Tornos P. Chest. 1992;101:37-41; Keys TF.Cleve Clin J Med. 1993;60:455-459; Wolff M. 

Chest. 1995;108:688-694; Sett SS.J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;105:428-434. 

Rezultatele unei statistici relativ recente ale spectrului etiologic al EPV în 

Europa 3 sunt prezetate în Tabelul 3. 

Tabelul 3. Etiologia EPV în literatura europeană 

EPV (%) precoce 

Europa (n=68 ) 

EPV (%) tardivă 

Europa (n=132) 

S. epidermidis 43 28 

S. aureus 13 13 

Sreptococi 3 20 

Enterococi 2 7,5 

HACEK 17 7 

Fungi 6 4 

Culturi negative 4 12 

Grup Viridans 10%, Streptococci βhemolitici 2% şi Streptococcus bovis 3% 

Modificat după: Piper C et al. Heart 2001;85:590–593 

Studii efectuate în mai multe centre subliniază creşterea în ultimul deceniu 

a incidenţei EPV cu stafilococ auriu care este predictor independent de mortalitate 

11 . 

Poarta de intrare trebuie evaluată cu grijă pentru a putea ridica o suspiciune 

etiologică din primul moment. 

Diagnostic 

Elementele de diagnostic clinic şi paraclinic nu diferă substanţial de endocardita 

pe valve native. Trebuie subliniat că EPV tardivă evoluează mai frecvent 

insidios cu subfebrilitate prelungită în timp ce EPV precoce are de obicei o 

evoluţie mai rapidă.


În prezent problema de diagnostic apare din faptul că pacientul clasic, descris 

în cărţi, nu este reprezentativ pentru practica clinică actuală. 

Modificarea spectrului etiologic cu creşterea incidenţei infecţiei stafilococice 

şi implicarea unei varietăţi relativ mari de microorganisme atipice, apariţia 

rezistenţelor la regimurile antibiotice convenţionale, sindromul „hemoculturilor 

negative“ EIHN şi patologia coexistentă ridică mari dificultăţi de diagnostic şi 

tratament 12 . 

Din cauza tabloului clinic (Tabelul 4) extrem de variat s-a încercat standardizarea 

diagnosticului prin elaborarea unor criterii diagnostice utile atât în practica 

clinică cât şi în cercetarea ştiinţifică. 

Tabelul 4. Manifestări clinice în EPV 

Simptome / Semne ≤2 luni ≥2 luni 

(%) (%) 

Febra 95-100 95-100 

Anemia 75 75 

Splenomegalie 20-30 15-40 

Modificarea suflului/suflu nou 50-70 40-60 

Insuficienţă cardiacă congestivă 30-100 30 

Şoc 33 0-10 

Tulburări de conducere 15-20 5-10 

Embolii 5-30 10-40 

Manifestări cutanate 

Peteşii; Noduli Osler; 5 15 

Leziuni Janeway; Pete Roth 

Hematuria 65 

Modificat după Karchmer AW. Infectios of prosthetic valves and intravascular devices. in Mandell: Principles and Practice of Infectious 

Diseases, 5th ed., 2000 ; 903-11 

În 1977 Pelletier şi Petersdorf 13 au propus o definiţie concretă pentru EI. Criteriile 

von Reyn pentru diagnosticul EI, publicate în 1981, s-au bazat în principal 

pe elemente clinice şi patologice combinate cu existenţa unor hemoculturi HC 

pozitive 14,15 . Acestea au fost utile pentru standardizarea criteriilor de diagnostic 

dar valoarea lor predictivă (pozitivă şi negativă) rămâne inacceptabil de scăzută 

în special în absenţa pozitivării hemoculturilor. 

Prin introducerea ecocardiografiei în instrumentele de diagnostic şi implementarea 

acestei metode în criteriile de diagnostic de către Durack şi colaboratorii, 

sensibilitatea şi specificitatea diagnosticului au crescut semnifi cativ 16-18 . Criteriile 

Duke au fost validate independent în grupuri populaţionale diferite 19-20 . Dodds a 

arătat că valoarea predictivă negativă de excludere a EI este de cel puţin 92% cu 

ajutorul criteriilor Duke 21 . 

Criteriile Duke au o valoare predictivă negativă redusă în endocarditele de 

proteză cu hemoculturi negative HN care se întâlnesc într-un procent semnificativ


în regiunile cu status socio-economic precar şi nu numai. 

HN se pot întâlni la 2,5–31% din toate endocarditele şi pot contribui la 

întârzierea diagnosticului şi tratamentului, ceea ce va avea un impact profund 

negativ asupra prognosticului global al pacienţilor. 

Hemoculturile negative pot fi rezultatul: 

• tratamentului anterior cu antibiotice 

• al infecţiei cu germeni care cresc greu pe medii uzuale sau care necesită 

tehnici speciale de diagnostic cum sunt: Coxiella, Legionella, grupul 

HACEK (specii Haemophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, 

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae), Chlamydia, 

Bartonella, Tropheryma whippelii, şi fungi (Candida, Histo plasma, 

Aspergillus, Torulopsis glabrata). 

Tabelul 5. Criteriile Duke de endocardită infecţioasă 

Endocardită definită 

• Criterii patologice 

– microorganism evidenţiat prin culturi sau examen histologic din vegetaţie, sau dintr-o vegetaţie care 

a embolizat, sau într-un abces cardiac sau 

– leziuni patologice: vegetaţie sau abces intracardiac + confirmare histologică a procesului de endocardită 

activă 

• Criterii clinice (definite mai jos*): 

2 CRITERII MAJORE sau 

1 criteriu MAJOR + 1 criteriu MINOR sau 

5 criterii MINORE 

Endocardită posibilă 

• elemente compatibile cu EI dar care nu pot fi încadrate în EI definită dar nici în EI respinsă 

Endocardită respinsă 

• Diagnostic alternativ ferm, sau 

• Rezoluţia manifestărilor de „endocardită“ după tratament antibiotic ≤4 zile, sau 

• Absenţa modificărilor anatomopatologice caracteristice EI la necropsie sau în piesa excizată 

chirurgical după tratament antibiotic ≤4 zile 

CRITERII MAJORE: 

*Defi nirea criteriilor propuse pentru diagnostic 

• Hemoculturi pozitive: 

– microorganism tipic pentru EI în două HC separate (S. Viridans sp, Streptococcus bovis, Haemophilus 

sp, Actinobacillus sp, Cardiobacterium sp, Eikenella sp, Kingella sp, sau Staphylococcus aureus 

community acquired“ sau enterococi) în absenţa unui focar primar sau 

– HC persistent pozitive, definite prin decelarea unui microorganism compatibil cu EI în (a) HC 

recoltate la internval >12 ore; sau (b) toate 3 HC sau majoritatea din 4 HC separate – intervalul dintre 

prima şi ultima de cel puţin 1 oră 

• Evidenţierea afectării endocardului 

– Ecocardiografie cu elemente diagnostice pentru EI;


(a) formaţiuni mobile intracardiace, ataşate valvelor sau altor structuri, sau în calea jetului 

regurgitant, sau pe un material implantat, în absenţa unei variante anatomice alternative; sau 

(b) abccese; sau 

(c) dehiscenţa parţială, nou aparută a unei proteze valvulare sau 

– regurgitare valvulară nou instalată 

CRITEII MINORE 

• Factori predispozanţi cardiaci sau abuz de droguri iv 

• Febră > 38°C 

• Fenomene vasculare: embolii arteriale majore, infarcte pulmonare septice, anevrisme micotice, 

hemoragie intracraniană, hemoragii conjunctivale, leziuni Janeway 

• Manifestări imunologice: glomerulonefrită, noduli Osler, pete Roth, factori reumatoizi 

• Microbiologic: HC pozitivă care nu se încadrează în criteriul major, sau evidenţa serologică a unui 

agent patogen compatibil cu EI 

• Ecocardiografie sugestivă pentru EI dar care nu se încadrează în criteriul major 

După: Durack DT; Am J Med 1994;96:200–9. 

Deşi AHA recomandă criteriile Duke (Tabelul 5) ca instrument principal de 

evaluare al unui pacient suspectat de endocardită 22 , modificarea acestora este 

necesară pentru creşterea sensibilităţii de diagnostic a EIHN. 

În 2000, Li şi colegii 23 au propus următoarele modificări ale criteriilor 

Duke: 

• Eliminarea criteriului minor ecocardiografic deoarece ecografia transesofagiană 

ETE este acum. (În cazul EPV, ETE este practic singura metodă 

deoarece ETT are valoare limitată datorită fenomenelor fizice produse de 

protezele metalice), 

• Introducerea bacteriemiei cu S. aureus în criteriile majore indiferent dacă 

infecţia este nosocomială sau are o sursă corectabilă. 

• Serologia pozitivă pentru febra Q este recomandată drept criteriu 

major 24 . 

În 1997, Lamas şi Eykyn au propus adăugarea la criteriile minore elementele 

enumerate în Tabelul 6, aşa numitele modificări „St. Thomas“ 25 . 

Tabelul 6. Criterii minore adiţionale propuse pentru clasificarea Duke 

• Splenomegalie nou diagnosticată 

• Hipocratism digital nou diagnosticat 

• Hemoragii în aşchie 

• Peteşii 

• VSH crescut- definit ca >1,5 ori valoarea superioară a normalului (>30 mm/oră la pacienţi 50 mm/oră la pacienţi >60 ani) 

• PCR crescuta >100 mg/l 

• Hematurie microscopică * 

• Linie venoasa centrală 

• Linie venoasă periferică 

*Haematuria nu se ia în consideraţie dacă coexistă infecţie urinară, boală renală terminală, sondă vezicală, menstruaţie 

După: Lamas CC, Eykyn. SJ Clin Infect Dis. 1997 Sep;25(3):713-9.


Extinderea criterilor creşte nu numai sensibilitatea diagnosticului dar îmbunătăţeşte 

şi evoluţia pacienţilor deoarece oferă posibilitatea creşterii specificităţii 

tratamentului antibiotic. Pentru validarea elementelor propuse să îmbunătăţească 

criteriile originale este necesară analizarea unei populaţii mari pentru a putea 

creşte puterea statistică. Pentru aceasta este necesară realizarea unor registre 

populaţionale. 

Criterii majore 

Ecocardiografia 

Metoda a început să fie folosită în diagnosticul EI în urmă cu mai mult de 

30 de ani şi permite evidenţierea vegetaţiei, elementul morfologic definitoriu al 

endocarditei infecţioase 26 . 

Ecocardiografia are rol diagnostic la pacienţii cu sepsis suspectaţi de EI, de 

EI recurentă sau de EIHN. Are rol prognostic, permite alegerea momentului 

operator şi orientează asupra tipului de intervenţie. 

Are avantajul caracterului neinvaziav şi al accesibilităţii crescute ceea ce 

permite urmărirea în timp a evoluţiei pacienţilor cu endocardită. 

Ecocardiografia furnizează criteriu major de diagnostic pozitiv în endocardita 

infecţioasă dacă decelează una din urmatoarele: (1) Elementele mobile ataşate 

valvelor, aparatului subvalvular, structurilor protetice, în direcţia jetului regurgitant; 

(2) abcese sau fistule, (3) dehiscenţa parţială de proteză nou apărută sau 

jetul regurgitant nou apărut. 

Ecocardiografia nu trebuie utilizată ca test screening pentru EI la pacienţi 

neselectaţi (febră de origine necunoscută sau hemoculturi pozitive) dacă 

probabilitatea clinică este mică (Tabelul 7) 22,27 . Cu toate acestea evaluarea ecografică 

transtoracică ETT trebuie realizată la toţi pacienţii cu EI suspectă clinic, chiar 

cu HN 22 . 

Tabelul 7. Elemente de probabilitate în EI. 

Probabilitate maximă de EI Probabilitate medie de EI Probabilitate redusă de EI 

Vegetaţie şi/sau abces perivalvular Vegetaţie probabilă fără alte Vegetaţie posibilă fără regurgitare 

disfuncţii valvulare valvulară 

Disfuncţii valvulare ± vegetaţie Absenţa vegetaţiei 

După Lindner JR, et al. Circulation. 1996;93:730-736. 

La pacienţii cu probabilitate intermediară sau înaltă de EI efectuarea 

ecografiei transtoracice este obligatorie. Ecografia transesofagiană este rezervată 

pacienţilor care au proteze valvulare şi celor la care ETT oferă informaţii incerte 

sau inadecvate tehnic 27 .


Scopul examinării ecocardiografice este identificarea, localizarea şi descrierea 

vegetaţiilor valvulare (Tabelul 8). Vegetaţiile valvulare sunt definite ca mase 

ecogene de material aderent la nivelul foiţelor valvulare. Vegetaţiile sunt în mod 

uzual lobulate, amorfe şi mobile. Mişcarea lor poate fi haotică sau sub formă de 

vibraţii fine. 

Tabelul 8. Criterii ecografice ce definesc o formaţiune drept vegetaţie 

Elemente sugestive pentru diagnostic 

Reflectivitate scăzută 

Ataşată de valvă 

Formă neregulată, amorfă 

Mobilă, mişcări oscilatorii 

Modificări tisulare asociate 

Regurgitări valvulare 

După Feigenbaum`s Echocardiogrphy 6th. Ed. 2005: 376 

Elemente care îndepărtează diagnosticul 

Ecogenitate crescută 

Localizare nonvalvulară* 

Aspect fibrilar 

Imobilitatea 

Absenţa regurgitării 

Dacă o formaţiune are aspect de vegetaţie se vor analiza 4 caraceristici: 

mărimea, mobilitatea, densitatea şi extensia (Tabelul 9). 

Tabelul 9. Proprietăţile vegetaţiilor 

Mărime: 

Identificate în două planuri ortogonale 

Mobilitate: grad 1 

grad 2 

grad 3 

grad 4 

Fixă 

Bază fixă, vârf mobil 

Pedunculată 

Care prolabează 

Densitate grad 1 Calcificată 

grad 2 Parţial calcificată 

grad 3 Ecodensitate mai mare decât a miocardului dar necalcificată 

grad 4 Ecodensitate similară miocardului 

Extensie: grad 1 Unică 

grad 2 Vegetaţii multiple pe o valvă 

grad 3 Mai mult valve afectate 

grad 4 Extensie perivalvulară 

După Otto: The Practice of Clinical Echocardiography, 2nd ed.,Copyright © 2002 W. B. Saunders Company 

Condiţiile de bună acurateţe a diagnosticului sunt: ecografist experimentat, 

ecograf cu parametri tehnici corespunzători, caracteristici fizice ale pacientului 

care să permită o fereastră bună. Obezitatea, hiperinflaţia pulmonară, spaţiul 

inter costal redus, protezele valvulare, mai ales mecanice, impiedică transmisia 

şi recepţia ultrasunetelor şi deci obţinerea unei imagini analizabile. 

ETT şi ETE se folosesc ţinând cont de particularităţile pacientului.


Ecografia în modul M 

A fost prima metodă imagistică utilizată în endocardită. Cu această metodă 

se pot vizualiza formaţiuni de peste 5 mm 28 . Metoda îşi păstrează utilitatea în 

anumite situaţii. Se pot detecta vibraţiile tipice şi variaţiile de ecodensitate tisulară 

specifice. Vibraţiile sistolice ale valvei mitrale precum şi vibraţii diastolice 

la nivelul valvei aortice sunt sugestive pentru vegetaţii, rupturi valvulare sau 

ambele. Sensibilitatea ecografiei în modul M în diagnosticul endocarditei infecţioase 

a fost estimată într-o metaanaliză la 52% 29 . În ciuda limitelor poate fi 

utilă deoarece pacientul protezat poate prezenta vegetaţii şi pe celelalte valvele 

neprotezate. 

Ecografia bidimensională – 2D 

O metaanaliză a 16 studii mai vechi (641 pacienţi) a raportat o sensibilitate 

de 79% de detectare a vegetaţiilor 29 . 

Gilbert şi colaboratorii au comparat rezultatele obţinute prin eco 2D cu analiza 

histopatologică şi au remarcat o corelaţie bună între ecografie şi examenul 

histopatologic direct în ceea ce priveşte localizarea vegetaţiilor mari fără a se 

putea preciza însă dimensiunea reală. Acelaşi studiu a arătat că vegetaţiile sub 3 

mm nu au putut fi detectate cu ajutorul 2D 30 . 

Revizuirea a 7 studii făcute între 1989 şi 1994 arată o sensibilitate de 62% 

pentru ETT şi de 92% pentru ETE 31-37 . 

Acurateţea măsurătorilor ecografice pentru diferite structuri este limitată 

de rezoluţie. Deoarece ETT subestimează dimensiunea vegetaţiilor mari şi nu 

reuşeşte detectarea vegetaţiilor mici (sub 3 mm), utilitatea ei în ghidarea tratamentului 

şi stabilirea prognosticului este relativă. Analiza statistică a datelor obţinute 

prin ETT nu a luat în consideraţie în aceste studii parametrii de frecvenţă a 

transductorului transtoracic, limitele metodei putând fi influenţate şi de aceasta 

omisiune. 

Într-un studiu retrospectiv s-a arătat ca mărimea vegetaţiei este importantă 

fiind cel mai important predictor pentru complicaţii. Probabilitatea de apariţie a 

evenimentelor clinice a fost de 10% la vegetaţiile de 6 mm, 50% la vegetaţiile de 

11mm şi aproape 100% la vegetaţiile de peste 16 mm 38 . 

În concluzie ETT permite identificarea vegetaţiilor peste 6 mm (identifică 

25% din vegetaţiile sub 5 mm şi 70% din vegetaţiile peste 6 mm) şi vizualizează 

mai bine vegetaţiile calcificate 5 . 

Limitele examenului în condiţii tehnice bune rămân: vegetaţiile sub 6 mm, 

cele ataşate protezelor valvulare, determinarea extensiei perivalvulare şi a 

distrucţiei valvulare, imposibilitatea diferenţierii între vegetaţiile active şi cele 

vindecate din punct de vedere bacteriologic care pot persista o perioadă de timp 

variabilă.


Sensibilitatea eco 2D nu depăşeşte 30% în identificarea extensiei perivalvulare 

a infecţiei. 

Rezultate fals pozitive provin de la trombi intracardiaci, tumori filiforme, 

vegetaţii neinfectate care apar în boli ale ţesutului conjunctiv (endocardita 

Libman Sacks, boala Behçet). 

Ecografia transesofagiană 

Trebuie utilizată în situaţii selecţionate atunci când sensibilitatea eco 2D este 

cunoscută statistic ca suboptimală 39 . 

Tabelul 10. Sensibilitatea şi specificitatea ETE comparativ cu ETT 

ETT (%) ETE (%) 

Nr. de pacienţi (n) Sensibilitate/Specificitate Sensibilitate/Specificitate 

Shively et al (1991) 1 66 44/98 94/100 

Pedersen et al (1991) 2 24 50/— 100/— 

Birmingham et al (1992) 3 61 

Aortic 25/— 88/— 

Mitral 50/— 100/— 

Sochowski and Chan (1993) 4 105 —/— 91/— 

Shapiro et al (1994) 5 64 60/91 87/91 

TOTAL 256 46/95 93/96 

1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391–397. 2. Pedersen WR, et al. Chest 1991;100:351–356. 3. Birmingham GD.Am Heart 

J 1992;123:774–781. 4. Sochowski RA. J Am Coll Cardiol 1993;21:216–221. 5. Shapiro SM, et al. Chest 1994;105:377–382. 

Cunoaşterea limitelor ETT în comparaţie cu ETE este importantă deoarece 

pentru diagnostic este preferată metoda mai ieftină şi mai puţin invazivă. 

În Tabelul 10 este prezentată diferenţa de sensibilitate în detectarea vegetaţiilor 

ETT şi ETE în cinci studii. În aceste studii identificarea unei formaţiuni ca 

fiind vegetaţie se bazează pe câteva criterii cum ar fi: ecodensitatea structurii, 

localizarea sa, mobilitatea proprie, forma şi eventualele modificări adiacente. 

Ecografiştii experimentaţi recunosc vegetaţia în funcţie de scala de culoare 

(nuanţa de gri) şi nivelul scăzut de reflectivitate similar miocardului (Tabelul 11). 

Tabelul 11. Caractere ce permit identificarea unei formaţiuni ca fiind vegetaţie 

Textura 

Localizarea 

Mişcări caracteristice 

Forma 

Anomalii de însoţire 

Nuanţe de gri şi reflectivitate similară miocardului 

Faţa atrială a valvelor AV , faţa ventriculară a VAO 

Mişcare haotică 

Lobulată şi amorfă 

Abcese şi pseudoanevrisme 

Fistule 

Dehiscenţa de proteză 

Leak paravalvular nou apărut sau accentuarea unuia preexistent


În endocardita de proteză extensia periprotetică a infecţiei este uzuală, constă 

în abcese perianulare (pline sau evidate), fistule şi poate determina regurgitări 

paravalvulare, dehiscenţă de proteză, aceasta fiind optim vizualizată prin ETE 

(Tabelul 12). 

Tabelul 12. Endocardita de proteză valvulară: sensibiltate de diagnostic ETE şi ETT 

Nr. de pacienţi (n) ETE Sensibilitate (%) ETT Sensibilitate (%) 

Daniel et al (1993) 1 33 82 36 

Zabalgoitia et al (1993) 2 

Bioproteze 44 86 44 

Abcese 4 100 25 

1. Daniel WG, Mugge A, et al. Am J Cardiol 1993;71:210–215. 2. Zabalgoitia M, et al. J Heart Valve Dis 1993;2:595–603. 

Elemente care fac improbilă o vegetaţie sunt: reflectivitatea crescută, ecostructura 

„albă“ şi nu „gri“, aspect fibrilar fără o bază clară de implantare şi 

absenţa unei regurgitări asociate (Tabelul 13). 

Tabelul 13. Caracteristici care îndepartează probabilitatea unei vegetaţii 

Textura 

Localizarea 

Forma 

Absenţa unor anomalii asociate 

Reflectivitate cu aspect calcar/cu aspect similar pericardului 

(ecostructură albă) 

În regiunile nesupuse unui impact hemodinamic 

Formaţiune filiformă 

Fără regurgitări 

Indiferent de fereastra folosită, experienţa ecografistului şi abilitatea acestuia 

de a interpreta imaginile obţinute sunt extrem de importante, deşi au un grad de 

subiectivitate (Tableul 14). 

Tabelul 14. Implicaţiile unui rezultat iniţial negativ ETE 

Shively şi colaboratorii (1991) 1 

Sochowski şi Chan (1993) 2 

98% valoare predictivă negativă 

65 din 105 cazuri suspecte au un rezultat negativ la prima 

examinare 

56 nu dezvoltă niciodată EI 

5 dezvoltă eventual boala (la 3 se confirmă vegetaţia la examinări 

repetate) 

1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391–397. 2. Sochowski RA,.J Am Coll Cardiol 1993;21:216–221. 

Se poate spune că un rezultat negativ la ETE face ca probabilitatea de 

endocardită să fie foarte scăzută dar nu exclude posibilitatea diagnosticului, 

situaţie în care, în interpretare intervine judecata clinică. 

Dacă în contextul clinic suspiciunea de EI persistă este indicată repetarea 

ETE după 1-2 săptămâni. 

Pe măsură ce sensibilitatea unui examen creşte, specificitatea acestuia 

tinde să scadă. ETE cu rezultate fals pozitive pot fi consecinţa existenţei unor


neregularităţi structurale generate de procese degenerative, modificări care sunt 

bine vizualizate deoarece metoda o permite. Particularităţile acestor structuri 

sunt reflectivitatea crescută şi ecodensitatea similară cu a pericardului sau a 

rădăcinii aortice. 

Identificarea complicaţiilor cu ajutorul ecocardiografiei 

Tabelul 14. Complicaţiile EI ce pot fi puse în evidenţă prin ecografie 

Complicaţiile structurale 

Ruptura cuspelor 

Flail al foiţelor valvulare 

Perforarea cuspelor 

Abcese 

Anevrisme 

Fistule 

Dehiscenţa de proteză 

Trombi 

Revărsat pericardic 

Complicaţiile hemodinamice 

Regurgitare valvulară acută 

Obstrucţie valvulară 

Disfuncţie ventriculară 

Şunturi intracardiace 

Tamponadă 

Regurgitări paravalvulare 

Extensia infecţiei la ţesutul perivalvular se corelează cu agravarea prognosticului 

şi poate determina abcese perivalvulare, anevrisme, fistule 40 .Formarea 

de abcese perianulare este comună în EVN (10-40%) şi frecventă în EPV (56- 

100%). 

Într-un studiu de referinţă, Daniel şi colaboratorii au folosit ETE în detectarea 

abceselor. Acestea au fost identificate în 37% din cele 118 cazuri studiate 34 . 

Rata mortalităţii la pacienţii cu abcese a fost de 23% faţă de 14% la care 

nu s-au identificat aceste complicaţii. Sensibilitatea şi specificitatea ETT a fost 

de 28% respectiv 99% în timp ce la ETE au fost de 87% respectiv 95% pentru 

detectarea abceselor paravalvulare. Karalis şi colaboratorii au găsit o diferenţă 

similară de sensibilitate între ETT şi ETE (Tabelul 15) 41 . 

Aceste studii subliniază că abcesele sunt o complicaţie uzuală în endocardite, 

în special în infecţia cu S. aureus. Pacienţii care au abcese reprezintă un subgrup 

cu risc crescut de mortalitate (45%) 41 . Vizualizarea unui abces cu ajutorul ETT 

depinde de localizarea acestuia şi de performanţa transductorului folosit 41,42 . 

Tabelul 15. Comparaţie între ETTşi ETE. 

Daniel şi colaboratorii (1991) 1 Leung şi colaboratorii (1994) 2 

Nr. de pacienţi n = 118 n = 34 (poziţia aortică) 

Formare de abcese 44 (37%) 11 (32%) 

Detectare prin ETT 

Sensibilitate 28% 36% 

Specificitate 99% 100%



Daniel şi colaboratorii (1991) 1 Leung şi colaboratorii (1994) 2 

Detectare prin ETE 

Sensibilitate 87% 100% 

Specificitate 95% 100% 

Mortalitate 

Cu abces 23% * 5/11 (45%) 

Fără abces 14% * 

p = NS 

Staphylococcus aureus 

Cu abces 52%† 

Fără abces 16%† 

p


Se apreciază că ETE are specificitate şi sensibilitate remarcabilă în detectarea 

EPV, a abceselor paravalvulare şi a regurgitărilor mitrale transprotetice. 

În mod excepţional în EI se poate produce stenoza protezei valvulare datorită 

mărimii vegetaţiilor şi a formării panusului inflamator în faţa protezei. Acestea 

nu pot fi vizualizate prin ETT care poate oferi totuşi informaţii despre un 

gradient transvalvular crescut şi scăderea ariei valvulare (prin metoda PHT sau 

prin ecuaţia de continuitate). 

Caracteristicile de flux ale unei proteze trebuiesc evaluate periodic şi 

confruntate cu înregistrarea iniţială postintervenţională. Orice modificare trebuie 

sa atragă un semn de întrebare. 

Este preferată ETE cu sondă multiplană pentru vizualizarea cu precizie a 

vegetaţiilor, aprecierea corectă a dimensiunii acestora, detectarea complicaţiilor 

perianulare (abcese miocardice, dehiscenţe, fistule) care reflectă activitatea şi 

lipsa controlului procesului infecţios 43 . 

Cele expuse anterior aduc argumente că: 

- ETE este preferată ca instrument de diagnostic şi prognostic. 

- ETE utilizează sonde biplane sau multiplane care permit vizualizarea 

vegetaţiilor mici. 

- ETE este procedura de alegere pentru vizualizarea EPV (cu localizare în 

special mitrală) şi permite evaluarea pacienţilor cu risc înalt de complicaţii 

sau cei cu febră perisistentă în ciuda tratamentului antimicrobian adecvat. 

- ETE oferă rezultate superioare în identificarea vegetaţiilor, în evaluarea 

extensiei perivalvulare a infecţiei şi în diagnosticul disfuncţiilor de 

proteză valvulară. 

- Avantajele sale faţă de ETT se datorează eliminării structurilor parietale şi 

pulmonare interpuse, apropierii transductorului de structurile posterioare 

precum şi unei rezoluţii înalte obţinute prin folosirea unui transductor cu 

frecvenţă înaltă. 

- ETE are indicaţie în evaluarea protezelor valvulare, detectarea vegetaţiilor 

la nivelul cordului drept, vizualizarea abceselor miocardice, imposibilitatea 

tehnică de efectuare a ETT, când ETT indică o probabilitate medie de 

EI. 

- Potenţialul invaziv al ETE şi posibilitatea inducerii unei bacteriemii nu o 

recomandă însă ca pe o metodă de rutină. 

În concluzie, ecocardiografia ocupă un loc central în diagnosticul şi evaluarea 

abordării terapeutice din EI. ETE rămâne standardul de diagnostic pentru 

evaluarea protezelor valvulare. Examenul Doppler color şi spectral asociat este 

util pentru determinarea regurgitărilor, gradientelor şi fistulelor.


ETT şi ETE sunt complementare în evaluarea structurilor anatomice, protetice 

şi a datelor hemodinamice. ETE este superioară în decelarea vegetaţiilor pe 

valve native şi în special pe proteze, în detectarea abceselor paravalvulare şi a 

altor complicaţii piogene. Un examen ETE normal face EI improbabilă dar nu 

imposibilă. Decelarea prin acest examen a unei vegetaţii mari neinfluenţată de 

tratament comportă un prognostic rezervat. 

Examenul screening trebuie început cu ETT care îşi păstrează rolul ei în 

ciuda performanţelor mai reduse în diagnosticul EPV. Un examen ETE negativ 

în context clinic de EPV trebuie repetat peste o săptămână. Aceste recomandări 

sunt încadrate în ghiduri în clasa I cu nivel de evidenţă B (Tabelul 16) 44 . 

Tabelul 16. Recomandările ACC/AHA/ASE - 2003 pentru efectuarea ecocardiografiei în EPV 

Clasa I 

1. Detectarea şi caracterizarea leziunilor valvulare, a severităţii hemodinamice şi /sau evaluarea 

funcţiei ventriculare 

2. Detectarea anomaliilor asociate (abcese, şunturi)* 

3. Reevaluare în endocardite complexe (cu germene virulent, alterare hemodinamică, poziţia 

aortică, persistenţa febrei sau bacteriemiei, agravare simptomatică)* 

4. Evaluarea endocarditei suspectate cu HC negative* 

5. Evaluarea bacteriemiei cu sursă neprecizată* 

Clasa II a 

Evaluarea unui sindrom febril persistent fără bacteriemie şi fără suflu nou apărut* 

Clasa II b 

Reevaluarea de rutină în endocardita necomplicată în cursul tratamentului antibiotic* 

Clasa III 

Evaluarea unui sindrom febril tranzitor fără evidenţă de bacteriemie sau suflu nou apărut 

* ETE poate furniza date suplimentare făţă de ETT 

Particularităţi în evidenţierea agenţilor etiologici 

Sunt necesare 3 sau mai multe seturi de hemoculturi din sânge venos care vor 

fi însămânţate pe medii aerobe, anaerobe şi/sau medii speciale dacă este cazul. 

Se vor recolta hemoculturi indiferent de nivelul temperaturii la interval de cel 

puţin o oră. Concentraţia minimă inhibitorie trebuie determinată pentru drogul 

ales. 

Întreruperea tratamentului anterior în scopul creşterii şansei determinării 

patogenului este problematică în cazul suspiciunii de EPV şi se face în funcţie de 

starea clinică a pacientului. Dacă pacienţii au primit tratament suboptimal în zilele 

precedente se recomandă o pauză de 3-5 zile pentru obţinerea hemoculturilor. 

La pacienţii cu EPV cu complicaţii hemodinamice se începe tratament empiric 

imediat după recoltarea a 3-4 seturi de HC. 

Incidenţa mare a cazurilor HN ridică problema necesităţii folosirii unor 

tehnici noi de determinare a germenilor deoarece prezenţa acestora este criteriu 

major de diagnostic.


Tehnici noi de diagnostic 

Tehnici histologice/imunologice 

Atât în criteriile Duke cât şi în criteriile von Reyn modificările histologice 

decelate la examenul anatomopatologic din ţesuturile excizate rămân standardul 

de aur pentru diagnosticul EI. 

Examenul anatomopatologic este important în diagnosticul diferenţial al unor 

structuri decelate ecocardiografic (vegetaţii vs mixoame, fibroelastoame etc.) 

şi ajută la iniţierea unui tratament antibiotic ţintit prin determinarea agenţilor 

patogeni cu ajutorul fie al examenului direct şi coloraţiilor clasice, fie prin tehnici 

imunohistochimice costisitoare. 

Examenul histologic relevă modificările inflamatorii ale ţesuturilor valvulare 

şi/sau vegetaţiilor, modificări localizate cu predilecţie la locul implantării 

vegetaţiilor. Din păcate aspectul nu este deloc specific. Microscopia electronică 

are sensibilitate mai crescută în special în detectarea microorganismelor dar 

necesită timp şi bani motiv pentru care nu este folosită de rutină. Criteriile 

histologice propuse pentru diagnosticul endocarditei sunt enumerate în Tabelul 17 şi 

au la bază coloraţii speciale, tehnici imunohistochimice (ELISA - enzyme linked 

immunosorbent, ELIFA - immunofluorescent assays; anticorpi monoclonali 

conjugaţi cu fluoresceina), care permit identificarea germenilor atipici sau a 

fungilor (Tabelul 18) 45,46 . Încadrarea acestor tehnici în criteriile de diagnostic 

trebuie validată de studii. 

Tabelul 17. Criterii histologice propuse pentru diagnosticul EI 

Criterii majore 

Vegetaţii 

Endocardită activă, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare 

Evidenţierea histologica sau imunohistochimică a microorganismului în ţesuturi 

Criterii minore 

Ţesut valvular cu infiltrat cu mononucleare (limfocite, macrofage) 

Necroze 

Neovascularizaţie 

Fibroză 

Calcificări 

EI definită: 2 criterii majore sau 1 major şi 3 minore 

EI posibilă: 1 criteriu major şi 2 criterii minore 

EI respinsă: Fără criteriu major 

EI- endocardită infecţioasă 

Modificat după: Lepidi et al. Infect Dis Clin N Am 2002;16:339–61. 

Tabelul 18. Coloraţii histologice recomandate în EI 

Coloraţie tisulară 

Germene identificat 

Acridin orange 

Orice bacterie 

Giemsa 

Orice bacterie



Coloraţie tisulară 

Gram 

Brown-Hoops 

Brown-Brenn 

Acid Periodic -Schiff 

Warthin-Starry 

Ziehl-Nielsen 

Gimenez 

Kinyoun, Mchiavello 

Gomori-Grocott 

Germene identificat 

Bacterii Gram pozitive 

Bacterii Gram negative 

T. whippelii, fungi 

Bartonella sp 

Bacili acid alcoolo rezistenti 

C. burnetti, Legionella 

Chlamidii 

Fungi 

Modificat după Houpikian et al : Infect Dis Clin N Am 2002;16:377–92. 

Tehnici moleculare 

Metoda PCR (polymerase chain reaction) permite detectarea rapidă şi sigură 

a germenilor dificil de diagnosticat prin mijloace uzuale şi identificarea genelor 

implicate în rezistenţa la antibiotice 47,48 . Identificarea caracterelor fenotipice 

ale microorganismelor este utilă în diferenţierea florei comensale care în mod 

accidental poate contamina culturile sau în infecţiile polimicrobiene. Unii autori 

susţin introducerea PCR în criteriile majore de diagnostic 49 . 

Alte elemente de diagnostic 

Orice pacient trebuie să aibe la internare o electrocardiogramă care va fi 

urmarită în dinamică pentru sesizarea eventualelor tulburări de conducere care 

au o valoare predictivă pozitivă moderat crescută pentru formarea abceselor 

miocardice dar cu o sensibilitate joasă. 

Tehnicile imagistice costisitoare (examen computer tomografic, RMN, cate terism 

cardiac cineangiografia) pot fi utile în special în detectarea complicaţiilor. 

Particularităţi ale tratamentului antimicrobian în endocardita de proteză 

valvulară 

Principiile de bază ale tratamentului nu diferă de ale tratamentului EVN cu 

excepţia faptului că dozele de antibiotice sunt mai mari şi durata mai lungă. 

Agentul etiologic şi mărimea vegetaţiei influenţează semnificativ tipul şi durata 

tratamentului. 

EPV se caracterizează prin vegetaţii mai mari şi extinderea procesului 

infecţios perivalvular motiv pentru care teoretic se folosesc dozele de antibiotice 

care vor determina concentraţiile maxime netoxice în ideea că acestea vor putea 

pătrunde în leziuni. 

Piper şi Horstkotte propun ca durata tratamentului să fie adaptată în funcţie de 

mărimea vegetaţiei (măsurată în ETE) şi CMI (concentraţia minimă inhibitorie). 

În Tabelul 19 sunt prezentate datele pe baza cărora s-a emis această teorie 3 .


Tratamentul este iniţiat în funcţie de severitatea formei clinice şi în funcţie de 

tipul şi de sensibilitatea agentului etiologic determinat 50,51 . 

În formele fără complicaţii tratamentul poate fi temporizat 48 de ore până la 

rezultatul preliminar al HC. 

În formele severe, complicate prin sepsis, tratamentul este iniţiat imediat, 

înaintea identificării agentului patogen. 

Tabelul 19. Corelaţii între durata tratamentului antimicrobian, dimensiunea vegetaţiilor şi CMI 

în EPV 

Dimensiunea vegetaţiei 

10 mm 

CMI >4 μg/l 

Succes antibiotic 

improbabil 

4 μg/ml >CMI >2 μg/ml >6 săptămâni Succes antibiotic 

improbabil 

2 μg/ml >CMI >0,5 μg/ml 6 săptămâni >6 săptămâni Succes antibiotic 

improbabil 

0,5 μg/ml >CMI >0,1 μg/ml 6 săptămâni 6 săptămâni >6 săptămâni 

CMI 6 săptămâni 

CMI = concentraţia minimă inhibitorie a combinaţiei antibiotice celei mai eficiente. După Piper C, et al. Heart 2001;85:590-593 

Probleme speciale pun stafilococii cu susceptibilitate redusă la Vancomicină 

(CMI 4-8 mg/l) şi enterococii multirezistenţi. Rezistenţa la Vancomicină a fost 

descrisă la E faecium, patogen întâlnit totuşi rar în EI. Pentru enterococii cu 

CMI 8-32 ml/g tactica terapeutică este dificilă. Pentru stafilococii şi enterococii 

rezistenţi, tratamentul cu oxazolidinone ar putea fi o alternativă. 

Tratamentul în endocardita streptococică 

În grupul streptococilor există diferenţe semnificative între rezistenţe, 

toleranţa şi sinergismul de activitate al antibioticelor. Există de asemenea 

diferenţe de susceptibilitate in vitro faţă de in vivo. Grupul viridans este întâlnit 

mai frecvent în EI. 

Antibioticele folosite uzual sunt penicilina, ceftriaxona, vancomicina şi 

teicoplanina. 

Pacienţii cu EI cu streptococi sensibili la Penicilina G pot fi trataţi cu aceasta, 

în doză de 12-20 milioane unitaţi pe 24 ore divizate în 4-6 doze. Doza mai mare 

de 5 milioane unităţi pentru o administrare nu este recomandată pentru evitarea 

reacţiilor adverse. Administrarea iv continuă trebuie ţinută în rezervă pentru 

situaţii cu germeni „greu de tratat“. Administrarea în prize frecvente iv este 

necesară datorită timpului de înjumătaţire scurt (T50 = 20-30 minute) datorat 

filtrării glomerulare, excreţiei tubulare şi inactivării în fluxul circulator.


Ceftriaxona are un profil farmacocinetic excelent şi se acceptă administrarea 

iv în priză unică de 2 grame/24 ore. Doza poate fi administrată într-o perfuzie 

mică, rapidă. Injecţiile intramusculare nu sunt permise la pacienţii cu EPV 

deoarece majoritatea au proteze metalice care necesită tratament anticoagulant. 

Vancomicina se administrează iv în doză de 30 mg/kg/zi divizată în două 

prize astfel încât nivelul minim să nu coboare sub 10-15 mg/l pentru a obţine 

o eficacitate optimă. Pentru evitarea efectelor adverse se recomandă ca durata 

perfuziei să depăşească 45 minute. 

Alternativa la Vancomicină este Teicoplanina administrată o dată pe zi 10 

mg/kg iv. Deoarece nivelul seric atinge un nivel steady-state de abia după o 

săptămână, ceea ce poate induce insucces la tratament, se recomandă ca primele 

9 doze să fie administrate de două ori pe zi (2 × 10 mg/kg) continuându-se ulterior 

cu 10 mg/kg/zi iv doză unică. 

Tabelul 20. Recomandări de tratament antibiotic treatment în EVN şi EPV cu streptococ 

Regimul 1. 

Endocardită pe valvă nativă cu Streptococ cu sensibilitate crescută la penicilină (CMI ≤0,1mg/l) 

categorie Antibiotic Durata 

pacienţi ≤65 ani Penicilina G 12–20 MU/24 ore 4 săptămâni 

cu creatinina normală IV, divizată în 4–6 doze 

PLUS 

Gentamicina C 3 mg/kg/24 ore 

2 săptămâni 

IV (max. 240 mg/zi), divizată în 2–3 doze 

pacienţi ≤65 ani Penicilina G 12–20 MU/24 ore 2 sau 4 săptămâni 

cu creatinina normală, IV, divizară în 4–6 doze 

cu evoluţie necomplicată URMATĂ DE 

şi răspuns clinic rapid la Tratament ambulator după 7 zile de tratament în spital A 

tratament 

pacienţi ≥ 65 ani şi/sau Penicilina G, doză adaptată la funcţia renală 4 săptămâni 

creatinina crescută SAU 

în alergia la penicilină Ceftriaxona 2 g/24 ore IV B doză unică 4 săptămâni 

pacienţi alergici la Vancomicina 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze 4 săptămâni 

penicilină sau 

cefalosporine 

Regimul 2. 

Streptococ sensibil la penicilină (CMI 0,1 mg/l–0,5 mg/l) sau EPV 

Penicilina G 20–24 MU/24 ore IV divizată în 4–6 doze 

SAU B 

Ceftriaxona 2 g/24 ore IV doză unică 

PLUS 

Gentamicina 3 mg/kg/24 ore IV, divizată în 2–3 doze, 




URMAT DE 

Ceftriaxona 2 g/24 ore IV 

monoterapie Vancomicina 30 mg/kg/24 ore, IV divizată în 2 doze 

pentru încă 


4 săptămâni


Regimul 3. 

Streptococ rezistent la penicilină; CMI >0,5 mg/l D 

Tratament ca pentru IE cu enterococ 

A. Regimul de 2 săptămâni: Varianta terapeutică de 2 săptămâni sau tratament 1-2 S în spital urmat de tratament ambulator se face în 

cazul NVE 

B. Mai ales pentru pacienţii alergici la penicilină 

C. alternativă 2–3 mg/kg netilmicina doză unică 

D. Nivel înalt de rezistenţă la penicilină sau ceftriaxonă (CMI >8 mg/l) şi la gentamicină (CMI >500 mg/l) sau rezistenţă la vancomicină 

sau teicoplanină (CMI ≥4 mg/l) sunt rare la tulpinile de streptococi. 

MU – milioane unităţi 

Aminoglicozidele 

Aminoglicozidele se distribuie uniform în vegetaţiile care conţin o cantitate 

mare de germeni cu activitate metabolică redusă. Administrarea unică 

sau divizată este încă subiect de controversă şi diversele recomandări sunt 

speculative 52 . Absenţa efectului postantibiotic (PAE) in vivo este un argument 

pentru administrarea divizată a acestor droguri 53,54 . Schema standardizată a 

ghidului ESC recomandă gentamicina (3 mg/kg/24 h IV-maximum 240 mg/zi). 

În practica clinică, în funcţie de antibiogramă, se folosesc şi amikacina şi netilmicina. 

Regimurile de tratament în EVN şi EPV cu streptococ sunt expuse în Tabelul 20. 

Penicilina, ceftriaxona, vancomicina şi teicoplanina pot fi folo site în monoterapie 

dar în mod tradiţional au fost folosite în asociere cu amino glicozidele 55 . Acţiunea 

sinergică prin combinarea acestora este dovedită in vitro şi in vivo. Sinergismul 

este maxim la asocierea gentamicinei cu un efect bactericid important la asocierea 

acesteia cu penicilina sau ceftriaxona pe o perioadă scurtă de două săptămâni. 

Eficacitatea şi siguranţa asocierii şi duratei are dovezi în studii. Asocierea 

Penicilinei timp de 4 săptămâni cu gentamicina 2 săptămâni are indicaţie de 

clasa I cu nivel de evidenţă B 56 . 

Sistemul de tratament ambulator, OHPAT (outpatient and home parenteral 

antibiotic therapy) 57,58 recent introdus şi în Europa nu poate fi aplicat pacienţilor 

cu EPV care în cele mai multe cazuri necesită reintervenţie chirurgicală. 

Tratamentul antibiotic în endocardita stafilococică 

Endocardita stafilococică este o infecţie severă cu evoluţie rapidă spre complicaţii 

şi deces în absenţa tratamentului 59 . 

EPV precoce este determinată în peste 75% din cazuri de stafilococi coagulazo 

negativi, în special tulpini meticilinorezistente de S. epidermidis. Stafilococii 

coagulazo negativi din EPV au abilitatea de a adera ireversibil la diverse suprafeţe 

unde produc un biofilm rezistent la antibiotice, motiv pentru care sterilizarea este 

extrem de dificilă 60 . Peste 30% din SCGN meticilinorezistenţi sunt rezistenţi şi 

la aminoglicozide. De asemenea SCGN determină microabcese motiv pentru 

care este recomandată adăugarea rifampicinei care are abilitatea de a pătrunde în 

granulocite şi este activă împotriva germenilor intracelulari şi din abcese.


Endocardita tardivă (>12 luni după intervenţia chirurgicală) este produsă la 

cca 25% din cazuri de S. aureus, în alte 25% fiind implicaţi tot SCGN. Majoritatea 

sunt însă dobândiţi ambulator. 

Endocardita determinată de stafilococ auriu meticilino-rezistent (SAMR) este 

o provocare terapeutică majoră deoarece majoritatea tulpinilor sunt rezistente 

şi la majoritatea aminoglicozidelor. Tratamentul de alegere este asocierea de 

vancomicină şi rifampicină 6-8 săptămâni în combinaţie cu gentamicină în 

primele 2 săptămâni cu condiţia ca sensibilitatea acestora să fie confirmată in 

vitro. Dacă microorganismul este rezistent la toate aminoglicozidele atunci pot 

fi utilizate în schimb fluorchinolonele 61 . 

Această combinaţie pare optimă şi are recomandare de clasa II a cu nivel de 

evidenţă B. În ciuda absenţei studiilor randomizate (nivel A de evidenţă absent) 

datele din literatură pledează pentru încadrarea acestei combinaţii în clasa I de 

recomandări. 

În Tabelul 21 este prezentată abordarea terapeutică a EPV şi EVN de etiologie 

stafilococică. 

Tabelul 21. Recomandări de tratament antibiotic în EI cu stafilococ 

Regimul 1. 

Endocardita pe valve native 

Antibiotic 

Durata 

SAMS A Oxacilină B 8-12 g/24 ore IV, divizată în 3-4 doze 4 săptămâni C 

Fără alergie la penicilină PLUS 

cel puţin 

Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi), în primele 

divizată în 2-3 doze 

3-5 zile 

SAMS A Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze 4-6 săptămâni F , 

alergie la penicilină D PLUS în primele 

Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) 3-5 zile 


SAMR G Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în dozeE 6 săptămâni 

Regimul 2. 

ENDOCARDITA DE PROTEZĂ VALVULARĂ 

SAMS A Oxacilină B 8-12 g/24 ore IV, divizată în 3-4 doze 6-8 săptămâni 

PLUS 

Rifampicină 900 mg/24 ore IV divizată în 3 doze 6-8 săptămâni 

PLUS 

Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) în primele 



SAMR G , SCGN H,I Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze, 6 săptămâni 

PLUS 

Rifampicina 900 mg/24 ore IV divizată în 3 doze, 6-8 săptămâni 

PLUS 

Gentamicina J 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) 6-8 săptămâni 

divizată în 2-3 doze


A. S. Aureus meticilino-sensibil 

B. Sau congeneri. 

C. Cu exceptia ADIV la care 2 săptamâni pot fi suficiente 

D. Alergie imediată sau tardivă. 

E. Perfuzie cel puţin 60 min. 

F. Durata totală a tratamentului pentru pacienţii trataţi iniţial cu oxacilină trebuie să fie cel puţin 4 săptămâni. Nu se recomandă utilizarea 

dacă se reia schema 

G. S. aureus meticilino-rezistent 

H. Stafilococi coagulazo-negativi. În EI cu SCON sensibili la oxacilina se va administra aceasta în locul vancomicinei 

I. În cazul stafilococilor rezistenţi oxazolidinonele sunt o obţiune terapeutică 

J. În cazul CONS sensibili la gentamicină 2 săptămâni sunt suficiente. Dacă există rezistenţă la toate aminoglicozidele atunci acestea vor 

fi înlocuite cu fluorchinolone 


ADIV – abuz de droguri intavenos 

SAMS – stafilococ auriu meticilino-sensibil 

SAMR – stafilococ auriu meticilino-rezistent 

SCGN – stafilococ coagulazo-negativ 

O problemă ar fi inducerea rezistenţei la Rifampicină secundară densităţii mari 

de stafilococi din endocardită. Pentru a preveni acest lucru este recomandabilă 

începerea cu 2 sau chiar 1 antibiotic antistafilococic cu dovezi de eficacitate în 

primele 3-5 zile cu scopul reducerii populaţiei de stafilococi şi prevenirea rezistenţei 

la rifampicină. 

În cazul infecţiei cu SCGN meticilino-sensibili se recomandă folosirea oxacilinei 

şi a congenerilor în locul vancomicinei. 

EPV cu S. aureus are o mortalitate ridicată chiar în prezenţa terapiei combinate 

motiv pentru care reintervenţia chirurgicală este necesară precoce. 

EPV precoce cu SCGN este caracterizată de apariţia abceselor miocardice şi 

perivalvulare cu dehiscenţă de proteză ceea ce face necesară reprotezarea chiar 

din prima săptămână. 

Tratamentul antibiotic în endocardita cu enterococ şi cu streptococ penicilinorezistent 

Deşi genul Enterococcus are cel puţin 20 de specii, doar E. faecalis (90%) şi 

E. faecium sunt dominanţi în EI. Enterococii sunt rezistenţi la un numar mare şi 

variat de antibiotice: majoritatea cefalosporinelor, penicilinele antistafilococice, 

clindamicina şi macrolidele. Eficacitatea clinică a TMP/SMX şi a chinolonelor 

noi este controversată. 

Enterococii sunt relativ rezistenţi la aminoglicozide (CMI gentamicină = 4-64 mg/ 

l) dar combinaţia acestora cu betalactamine prin efect sinergic are o activitate 

bactericidă satisfăcătoare. Pentru suşele sensibile combinaţia clasică penicilină 

+ streptomicină (gentamicină) a avut succes. Speciile rezistente la penicilină, 

ampicilină sau aminoglicozide nu sunt influenţate de efectul sinergic rezultat din 

combinarea acestora. 

Deşi ampicilina este de două ori mai bactericidă ca penicilina, aceasta din 

urmă este preferată în doze mai mari care surmontează acest impediment şi evită 

rashul care apare în administrarea îndelungată de ampicilină.


Trebuie subliniat faptul că sensibilitatea la gentamicină nu trebuie extinsă şi 

la celelalte aminoglicozide. 

Glicopeptidele nu sunt bactericide pe enterococi motiv pentru care trebuiesc 

administrate în combinaţie cu aminoglicozide. 

Enterococii rezistenţi la vancomicină sunt rezistenţi şi la teicoplanină, ambele 

nefiind astfel folositoare. 

Durata tratamentului combinat al EPV trebuie să fie de cel puţin 6 săptămâni. 

Recomandarea este de clasa IIa, nivel de evidenţă B (Tabelul 22). 

EPV cu enterococ este adesea complicată cu abcese de inel, fistule, dehiscenţă 

de proteză, situaţii în care tratamentul antibiotic nu are succes motiv pentru care 

trebuie considerată intervenţia chirurgicală precoce. Eficacitatea administrării de 

quinupristina-dalfopristină este încă neclară. 

Intervenţia chirurgicală precoce este recomandată în majoritatea cazurilor în 

scopul prevenirii complicaţiilor. 

Tabelul 22. Tratamentul EPV şi NVE su enterococ sau streptococ penicilinazo-rezistent 

Antibiotic 

Durata 

Penicilina CMI ≤8 mg/l şi Penicilina G, 16-20 MU divizată în 4-6 doze PLUS 4 săptămâni 

Gentamicina CMI 8 mg/l)* 

PLUS 

Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în două doze 

Tulpini rezistente sau cu 

Consultarea unui specialist microbiologie 

sensibilitate scazută (CMI Eşec tratament antimicobian = chirurgie 

4-16 mg/l) la vancomicina şi 

foarte rezistenţi la gentamicină 

*Pentru tratamentul enterococilor rezistenţi pot fi folosite oxazolidinone 


Recomandarea clasa IIa, nivel de evidenţă B. 

Tratament antibiotic în PVE cu germeni gram-negativi 

Aproximativ 15% din EPV precoce (


EI cu P. aeruginosa se tratează cu β-lactamine cu activitate antipseudomonas 

(ticarcilina sau piperacilina) în doze mari plus tobramicina 3-8 mg/kg/zi iv 

divizată în 2-3 doze timp de 4-6 săptamâni. Inhibitorii de betalactamaze şi 

fluorchinolonele pot fi deasemenea utilizate conform antibiogramei. 

Suspiciunea mare de infecţie cu germeni din grupul HACEK necesită 

iniţierea terapiei cu o cefalosporină de generaţia a 3-a, deorece produc ocazional 

betalactameze cu rezistenţă la ampicilină. Astfel, se va administra ceftriaxona 

2 g/zi, iv, doză unică timp de 6 săptămâni. Dacă tulpina nu este producătoare 

de betalactamaze se poate administra ampicilină 12 g/zi divizată în 3-4 doze 

în combinaţie cu Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în 2-3 doze. Dacă nu apare 

disfuncţie valvulară, tratamentul antibiotic poate fi suficient în EPV cu germeni 

HACEK. 

În EPV cu Coxiella burnetti pe lângă tratamentul cu doxiciclina 100 mg iv 

la 12 ore combinată cu rifampicina se indică reintervenţia chirurgicală pentru 

prevenirea recăderilor. Deoarece Coxiella este un germene intracelular, terapia 

antimicrobiană trebuie menţinută postoperator cel puţin 1 an sau chiar toata 

viaţa. 

Aceste recomandări au indicaţie de clasa IIa cu nivel de evidenţă B. 

Difteroizii au susceptibilitate variabilă la penicilină, totuşi, dacă tulpinile sunt 

sensibile la gentamicină (CMI ≤4 mug/ml) combinaţia penicilină + gentamicină 

generează prin sinergism un efect bactericid satisfăcător. Dacă sunt rezistenţi la 

gentamicină combinaţia anterioară este ineficientă. Vancomicina este alternativa 

pentru situaţia descrisă mai sus cu menţiunea că nu necesită asocierea cu 

aminoglicozid datorită potenţialului nefrotoxic crescut. 

Endocardita fungică 

Consensul de tratament al EPV fungice include tratament chirurgical imediat 

după iniţierea tratamentului antiinfecţios care va fi continuat o perioadă 

îndelungată după intervenţie 62 . 

Amfotericina B este drogul de primă intenţie pentru aproape toate categoriile 

de fungi care determină EPV. Doza este 0,7-1,0 mg/kg/zi. Doza totală trebuie să 

fie de cel puţin 2 g. Dozele mari sunt utilizate în infecţia cu speciile Aspergillus 

sau Mucor în timp ce EPV cu Candida necesită doze mai mici. Pentru obţinerea 

unui rezultat mai bun se are în vedere efectul sinergic determinat de asocierea 

5-fluorocitozinei (150 mg/kg/zi în 4 doze corelate cu funcţia renală) 63 . 

Datorită potenţialului mare de recădere al infecţiei cu Candida care este 

întâlnită la 75% din EPV mulţi pacienţi sunt lăsaţi pe tratament cu fluconazol 

oral (200-400 mg/zi) perioade indefinite. 

Administrarea de Amfotericină B 1,0 mg/kg/zi asociată cu tratamentul chirurgical 

are recomandare de clasa IIa cu nivel de evidenţă B.


Endocarditele cu hemoculturi negative 

Cu toate eforturile făcute pentru identificarea germenului un număr mare de 

endocardite ramâne cu HC negative. Ţinând cont că majoritatea EPV în primul 

an sunt produse de SCGN uzual meticilino-rezistenţi tratamentul se adresează în 

primul rând acestei posibilităţi. În această situaţie se iniţiază un tratament empiric 

standardizat care are recomandare de clasa IIa şi este prezentat în Tabelul 23. 

Tehnicile speciale serologice şi moleculare ar putea fi de un real folos în 

identificarea germenilor ceea ce permite un tratament antibiotic ţintit şi deci un 

prognostic mai bun. 

Tabelul 23. Tratamentul situaţiilor cu HN sau dacă agentul cauzal nu este încă identificat şi 

atitudinea terapeutică este urgentă 

EPV 

EVN 

Antibiotic 

Vancomicina 15 mg/kg i.v.la 12 ore 

PLUS 

Rifampicina 300-450 mg p.o. la 8 

PLUS 

Gentamicina 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore 

Vancomicina 15 mg/kg i.v. la 12 ore maximum 2 g/zi; 

se pot adauga Aminopeniciline 

PLUS 

Gentamicin 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore 

Durata 

4-6 săptămâni 


4-6 săptămâni 


Tratamentul anticoagulant si antitrombotic 

Tratamentul anticoagulant şi antitrombotic a fost şi este subiect de controversă 

în EI. 

Trombocitele joacă un rol important în formarea vegetaţiilor. Aspirina a dovedit 

în EI stafilococică un efect dependent de doză în influenţarea creşterii vegetaţiilor, 

proliferării germenilor şi a emboliilor renale. Mecanismul este de inhibare a 

agregarii plachetare şi scăderea capacităţii de aderare a microorganismelor la 

vegetaţii 64 . 

Există suficiente dovezi care să recomande continuarea tratamentului anticoagulant 

la pacienţii cu EPV şi proteze metalice 65 . Tratamentul anticoagulant favorizează 

penetrarea antibioticului în vegetaţii. Unii autori recomandă ca pacienţii 

care primesc cumarinice să fie trecuţi pe heparina nefracţionată imediat ce 

diagnosticul a fost confirmat. 

Heparinele cu moleculă mică au însă avantajul unei frecvenţe mai mici a 

trombocitopeniei 66 . 

În ultimul timp sunt autori care recomandă însă continuarea tratamentului 

oral cu warfarină 67 .


Reinterveţia chirurgicală 

Dacă EPV prezintă complicaţii este necesară intervenţia chirurgicală. Indicaţiile 

sunt aceleaşi ca pentru EVN: vegetaţii mari (>10 mm), mobile, eveni mente 

trombembolice cu vegetaţii încă detectabile ETE, sepsis persistent de >48 de 

ore în ciuda tratamentului ţintit şi monitorizat (HC, CMI), vegetaţii obstructive, 

alterare hemodinamică datorită disfuncţiei de proteză, germeni dificil de eradicat 

şi insuficienţa renala acută. 

Tabelul 24. Recomandări pentru intervenţia chirurgicală în EPV activă 

EPV precoce (12 luni de la intervenţie) 

Complicaţii: 

Disfuncţia de proteză 

Leak paravalvular semnificativ 

Obstrucţie 

HC persistent pozitive 

Formare de abcese 

Tulburări de conducere 

Vegetaţii mari 

Stafilocul este agentul etiologic 

Un eveniment cerebral embolic nu este o contraindicaţie pentru operaţie, 

dacă se face dovada că nu este hemoragic şi perioada între embolie şi intervenţia 

chirurgicală este scurtă (preferabil


În timpul intervenţiei metodele reparatorii pot fi urmărite cu ajutorul ETE. 

Evaluarea microbiologică a ţesuturilor excizate intraoperator nu trebuie 

uitată. 

Mortalitatea în cazurile cu complicaţii multiple ajunge la 50% 

Tratamentul postintervenţional 

Acesta presupune reluarea tratamentului standardizat pentru EPV indiferent 

de durata terapiei anterioare intervenţiei cu menţiunea că un minim de 7-15 zile 

este neapărat necesar. 

Tratamentul suportiv al complicaţiilor face parte integrantă din tratament. 

Pentru evitarea recurentei EPV este necesară cunoaşterea şi aplicarea corectă 

a indicaţiilor şi metodelor de profilaxie (Tabelele 25A, B) 

Tabelul 25A. Proceduri diagnostice şi 

terapeutice care produc bacteriemie 

Bronhoscopie cu bronhoscop rigid 

Cistoscopie în context de infecţie de tract urinar 

Biopsie tract urinar/prostată 

Proceduri dentare cu risc de traumatizare a 

mucoasei Amigdalectomie, adenoidectomie 

Dilatare esofag/scleroterapie 

Instrumentarea căilor biliare 

Litotripsie 

Proceduri ginecologice în prezenţa unui 

proces infecţios 

Rezecţie transuretrală a prostatei 

Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on 

Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. 

Eur Heart J 2004; 25: 267–276 

Tabelul 25B. Modificări cardiace care necesită 

profilaxie antimicrobiană 

Proteze valvulare A 

Boli congenitale cianogene 

Endocardita în antecedente A 

Valvulopatii dabândite 

Prolaps de valva mitrala cu regurgitare mitrala sau 

îngroşare valvulară semnificativă 

Boli congenitale necianogene cu excepţia DSA 

(ex. Bicuspidia AO) 

Cardiomiopatia hipertrofică 

A. Grup cu risc crescut 

Tabelul 26. Sheme de tratament antibiotic profilactic 

Procedee (P) dentare, orale, respiratorii şi esofagiene 

Fără alergie la penicilină 

Alergie la penicilină 

Amoxilina 2,0 g p.o. cu 1 ora înaintea P clindamicina 600 mg sau 

Dacă nu se poate administra medicaţie orală: azitromicina/claritromicina 500 mg cu 1 ora 

amoxicilina sau ampicilina 2,0 g i.v. cu înaintea P 

1/2 –1 ora înaintea P 

Procedee (P) genitourinare şi gastrointestinale (P) 

Fără alergie la penicilină 

Alergie la penicilină 

Grupul cu risc crescut: 

Grupul cu risc crescut: 

ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. plus vancomicina 1,0 g cu 1-2 h înaintea P plus


gentamicina 1,5 mg/kg i.v. cu 1/2 –1 ora gentamicina 1,5 mg/kg i.v. sau i.m. 

înaintea P; 6 ore după, ampicilina sau 

amoxicilina 1,0 g p.o. 

Grupul cu risc moderat: 

Grupul cu risc moderat: 

ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. cu vancomicina 1,0 g cu 1-2 h înaintea P 

1/2-1 ora înaintea P; sau amoxicillin 2,0 g fără gentamicină 

p.o. 1 ora înaintea P 

Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J 

2004; 25: 267–276 

Concluzii 

Spectrul bolii este heterogen şi nu există protocoale unificate de studii pe 

baza cărora să se poată trage concluzii care este abordarea ideală a metodelor de 

diagnostic şi tratament în EPV. În 1999 a fost constituit International Collaboration 

on Endocarditis având rolul alcătuirii unei baze mari de date în scopul evaluării 

acestei entităţi patologice. Sunt necesare studii randomizate care să furnizeze 

cea mai bună stragie de evaluare diagnostică şi abordare terapeutică. 

Modificarea criteriilor Duke originale este propusă pentru a creşte sensibilitatea 

şi specificitatea de diagnostic a cazurilor cu hemoculturi negative. Cunoaşterea 

semnelor şi simptomelor, folosirea corectă a metodelor de laborator clasice 

la care se adaugă tehnicile noi serologice, histologice şi moleculare ar putea 

îmbu nă tăţi sensibilitatea diagnosticului şi ar creşte specificitatea tratamentului. 

Aceste măsuri combinate cu o colaborare strânsă între infecţionişti, microbiologi, 

cardiologi şi chirurgii cardiovasculari pot optimiza diagnosticul şi tratamentul 

ceea ce va avea un impact favorabil asupra prognosticului pacientului. 

Nu trebuie uitate măsurile educative de implementare a profilaxiei acestei 

afecţiuni extrem de severe care ar trebui să aparţină medicinii primare. 

Bibliografie 

1. Hoen B, Alla F; Selton-Suty C; Béguinot I, et al. Changing Profile of Infective 

Endocarditis: Results of a 1-Year Survey in France. JAMA, 2002; 288: 75 - 81. 

2. Anderson JL, Sande MA, Kartalija M, Muhlestein JB. Infective endocarditis. In: Fuster 

V, Alexander RV, O`Rourke RA, eds. Hurst`s The Heart, 11 th ed.; 2004: 2001-2034. 

3. Piper C, Körfer R , Horstkotte D. Prosthetic valve endocarditis. Heart 2001; 85:590- 

593. 

4. Karchmer AW.Infections of prosthetic heart valves. In: Waldvogel FA Bisno AL, eds. 

Infections associated with indwelling medical devices. Washington: ASM, 2000;145- 

172 

5. Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al. Guidelines on Prevention, Diagnosis and 

Treatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J 2004; 25: 267–276 

6. Karchmer AW, Gibbons GW. Infections of prosthetic heart valves and vascular grafts. 

In: Bisno AL, Waldvogel FA, editors. Infections associated with indwelling medical 

devices. 2nd ed Washington DC: American Society for Microbiology; 1994, p. 213.


7. Karchmer AW, Longworth DL: Infections of intracardiac devices. Infect Dis Clin North 

Am 2002; 16: 477 

8. Horstkotte D, Piper C, Niehues R et al. Late prosthetic valve endocarditis. Eur Heart J 

1995; 16 (Suppl B): 39–47. 

9. Karchmer AW. Infections of Prosthetic Valves and Intravascular Devices.in Mandell: 

Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. 2000: 903- 917 

10. Zimmerli W. Experimental models in the investigation of device-related infections. J 

Antimicrob Chemother 1993;31 (suppl D):97-102 iseases, 5th ed. 2000: 903- 917 

11. Cabell CH et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in 

endocarditis. Arch Intern Med. 2002; 90-94 

12. Prendergast B D. Diagnostic criteria and problems in infective endocarditis. Heart 2004; 

90:611–613. 

13. Pelletier LL, Petersdorf RG. Infective endocarditis. Medicine. 1977; 56:287-313. 

14. Von Reyn CF, Levy BS, Arbeit RD, Friedland G, Crumpacker CS. Infective endocarditis. 

Ann Intern Med. 1981; 94:505-518. 

15. von Reyn FC, Arbeit RD, Friedland GH, et al. Criteria for the diagnosis of infective 

endocarditis. Clin Infect Dis 1994; 19:368–70. 

16. Durack DT, Lukes AS, Bright DK: New criteria for diagnosis of infective endocarditis: 

Utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am J 

Med 1994; 96:200–209. 

17. Erbel R, Rohmann S, Drexler M, et al. Improved diagnostic value of echocardiography 

in patients with infective endocarditis by transoesophageal approach. A prospective 

study. Eur Heart J 1988; 9:43–53 

18. Naber CK, Bartel T, Eggebrecht H, et al. Diagnosis of endocarditis today: Duke criteria 

or clinical judgment Herz 2001;2 6: 379–90. 

19. Bayer AS, Ward JI, Gintzon LE, Shapiro SM: Evaluation of new clinical criteria for the 

diagnosis of infective endocarditis. Am J Med 1994; 96: 211–219. 

20. Olaison L, Hogevik H.Comparison of the von Reyn and Duke criteria for the diagnosis 

of infective endocarditis. Scand J Infect Dis. 1996; 28: 399-406. 

21. Dodds III GA, Sexton DJ, Durack DT, et al. Negative predictive value of the Duke 

criteria for infective endocarditis. Am J Cardiol. 1996; 77: 403-407. 

22. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, et al: Diagnosis and management of infective 

endocarditis and its complications. Circulation 98:2936-2948, 1998. 

23. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Jr., Ryan T, Bashore T, Corey GR. 

Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis. 

Clin Infect Dis 2000;30:633–8. 

24. Fournier PE, Casalta JP, Habib G, et al. Modification of the diagnostic criteria proposed 

by the Duke endocarditis service to permit improved diagnosis of Q fever endocarditis. 

Am J Med 1996;100:629–33.8 

25. Lamas CC, Eykyn SJ: Suggested modifications to the Duke criteria for the clinical 

diagnosis of native valve and prosthetic valve endocarditis: Analysis of 118 pathologically 

proven cases. Clin Infect Dis 1997; 25:713–719. 

26. Dillan JC, Feigenbaum H, Konecke LL, et al. Echocardiographic manifestations of 

valvular vegatations. AM Heart J. 1973; 86:698. 

27. Lindner JR, Case RA, Dent JM, et al: Diagnostic value of echocardiography in suspected 

endocarditis: An evaluation based on the pretest probability of disease. Circulation 

93:730, 1996.


28. Hirschfeld DS, Schiller N: Localization of aortic valve vegetations by echocardiography. 

Circulation 1976;53:280–285. 

29. O’Brien JT, Geiser EA: Infective endocarditis and echocardiography. Am Heart J 1984; 

108:386–394. 

30. Gilbert BW, Haney RS, Crawford F, et al: Two-dimensional echocardiographic 

assessment of vegetative endocarditis. Circulation 1977; 55:346–353. 

31. Jaffe WM, Morgan DE, Pearlman AS, Otto C: Infective endocarditis, 1983–1988: 

Echocardiographic findings and factors influencing morbidity and mortality. J Am Coll 

Cardiol 1990; 15:1227–1233. 

32. Burger AJ, Peart B, Jabi H, Touchon RC: The role of two-dimensional echocardiology 

in the diagnosis of infective endocarditis. Angiology 1991; 42:765, erratum Angiology 

1991;42:552–560 

33. Shively BK, Gurule FT, Roldan CA, et al: Diagnostic value of transesophageal compared 

with transthoracic echocardiography in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1991; 

18:391–397. 

34. Daniel WG, Mugge A, Martin RP, et al: Improvement in the diagnosis of abscesses 

associated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med 1991; 

324:795–800. 

35. Sochowski RA, Chan KL: Implication of negative results on a monoplane transesophageal 

echocardiographic study in patients with suspected infective endocarditis. J Am Coll 

Cardiol 1993; 21:216–221. 

36. Shapiro SM, Bayer AS: Transesophageal and Doppler echocardiography in the diagnosis 

and management of infective endocarditis. Chest 1991; 100:1125–1130. 

37. Pedersen WR, Walker M, Olson JD, et al: Value of transesophageal echocardiography 

as an adjunct to transthoracic echocardiography in evaluation of native and prosthetic 

valve endocarditis. Chest 1991; 100:351–356. 

38. Sanfilippo AJ, Picard MH, Newell JB, et al: Echocardiographic assessment of patients 

with infectious endocarditis: Prediction of risk for complications. J Am Coll Cardiol 

1991; 18:1191–1199. 

39. Peterson SP, Schiller N, Stricker RB: Failure of two-dimensional echocardiography to 

detect aspergillus endocarditis. Chest 1984; 85:291–294. 

40. Akins EW, Slone RM, Weichmann BN, et al: Perivalvular pseudoaneurysm complicating 

bacterial endocarditis: MR detection in five cases. AJR Am J Roentgenol 1991; 

156:1155–1158. 

41. Karalis DG, Bansal RC, Hauck AJ, et al: Transesophageal echocardiographic recognition 

of subaortic complications in aortic valve endocarditis. Clinical and surgical implications. 

Circulation 1992; 86:353–362. 

42. Leung DY, Cranney DB, Hopkins AP, Walsh WF: Role of transoesophageal 

echocardiography in the diagnosis and management of aortic root abscess. Br Heart J 

1994; 72:175–181. 

43. Durack DT, Karchmer AW. Infective Endocarditis. ACP Medicine 2004. © 2004 WebMD 

Inc. http://www.medscape.com/viewarticle/496524 

44. Cheitlin et al. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline Update for the Clinical Application of 

Echocardiography.www.asecho.org 

45. Lepidi H, Durack DT, Raoult D. Diagnostic methods. Current best practices and 

guidelines for histologic evaluation in infective endocarditis. Infect Dis Clin N Am 

2002; 16:339–61.


46. Houpikian P, Raoult D. Diagnostic methods. Current best practices and guidelines for 

identification of difficult-to-culture pathogens in infective endocarditis. Infect Dis Clin 

N Am 2002; 16:377–92. 

47. Lisby G, Gutschik E, Durack DT. Molecular methods for diagnosis of infective 

endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:393–412. 

48. Moore JE, Millar BC, Yongmin X, et al. A rapid molecular assay for the detection of 

antibiotic resistance determinants in cause of infective endocarditis. J Appl Microbiol 

2001; 90:719–26. 

49. Millar BC, Moore JE, Mallon P, et al. Molecular diagnosis of infective endocarditis–a 

new Duke’s criterion. Scand J Infect Dis 2001; 33:673–80. 

50. Băluţă M. Particularităţi ale tratamentului antimicrobian în endocardita de proteză 

valvulară. Terapeutica, Farmacologie şi Toxicologie clinică, 2005, vol IX, nr 2, pp.120 

51. Popescu GA, Popescu C. Impactul etiologiei asupra terapiei şi evoluţiei endocarditei 

infecţioase. În terapia infecţiilor severe. În Analele Institutului de Boli Infecţioase “Prof 

Dr. Matei Balş” 2002; :212-217 

52. Bugnon D, Potel G, Xiong YQ et al. In vivo antibacterial effects of simulated human 

serum profiles of once-daily versus thrice-daily dosing of amikacin in a Serratia 

marcescens endocarditis experimental model. Antimicrob Agents Chemother 1996; 

40:1164–9. 

53. Hessen MT, Pitsakis PG, Levison ME. Postantibiotic effect of penicillin plus gentamicin 

versus Enterococcus faecalis in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother 1989; 

33:608–11. 

54. Hessen MT et al.Absence of postantibiotic effect in experimental Pseudomonas endocarditis 

treated with imipenem with or without gentamicin. J Infect Dis.1988;158:542- 

8 

55. Sexton DJ, Tenenbaum MJ, Wilson WR et al.Ceftriaxone once daily for four weeks 

compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeks for treatment 

of endocarditis due to penicillinsusceptible streptococci. Endocarditis Treatment 

Consortium Group. Clin Infect Dis 1998; 27:1470–4. 

56. Renneberg J, Niemann LL, Gutschik E. Antimicrobial susceptibility of 278 streptococcal 

blood isolates to seven antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1997;39:135– 

40. 

57. Francioli PB, Stamboulian D. The Endocarditis Working Group of the International 

Society for Chemotherapy. Outpatient treatment of infective endocarditis. Clin Microbiol 

Infect 1998; 4(Suppl3):S47–55. 

58. Rehm SJ. Outpatient intravenous antibiotic therapy for endocarditis. Infect Dis Clin 

North Am. 1998;12:879-901. 

59. Roder BL, Wandall DA, Frimodt-Moller N et al.Clinical featues of Staphylococcus 

aureus endocarditis: a 10-year experience in Denmark. Arch Intern Med 1999; 159:462– 

9. 

60. Horstkotte D, Weist K, Rueden H. Better understanding of the pathogenesis of prosthetic 

valve endocarditis- recent perspectives for prevention strategies. J Heart Valve Dis 1998; 

7:313-315 

61. Carbon C and the Endocarditis Working Group of the International Society of 

Chemotherapy. Rubinstein E. Staphylococcal endocarditis–recommendations for 

therapy. Clin Microbiol Infect 1998; 4(Suppl 3):S27–33.


62. Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995-2000. CHEST, July, 2002 

63. Clark E, Chia J, et al. Candida albicans Endocarditis Associated with a Contaminated 

Aortic Valve Allograft. 1996. CDC. 1997; 46(12): 261-263 

64. Kupferwasser L I , Yeaman MR, Shapiro SM, Nast CC, Sullam PM, Filler SG , Bayer 

AS. Acetylsalicylic acid reduces vegetation bacterial density, hematogenous bacterial 

dissemination, and frequency of embolic events in experimental staphylococcus aureus 

endocarditis through antiplatelet and antibacterial effects. Circulation. 1999;99:2791- 

2797 

65. Pruitt, AA, Rubin, RH, Karchmer, AW, et al (1978) Neurologic complications of bacterial 

endocarditis. Medicine 57,329-343 

66. Montalescot G, Polle V, Collet JP, et al. Low Molecular Weight Heparin After Mechanical 

Heart Valve Replacement. Circulation. 2000;101:1083. 

67. Salem DN, Daudelin DH, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease. 

Chest.2001;119:207S-219S. 

68. Guerra J M, Tornos M P, Permanyer-Miralda G, Almirante B, Murtra M, Soler-Soler J. 

Long term results of mechanical prostheses for treatment of active infective endocarditis. 

Heart 2001;86:63-68


CARDIOLOGIE PEDIATRICĂ


PROGRESE TERAPEUTICE ÎN CARDIOLOGIA 

PEDIATRICĂ: CARDIOLOGIA INTERVENŢIONALĂ VS 

TRATAMENTUL CHIRUGICAL 

Manuel Chira 

Clinica de Chirurgie Cardiovasculară , Institutul Inimii „Niculae Stăncioiu“ Cluj-Napoca 

Septostomia 

- septostomia cu balon / septostomia chirurgicală 

Valvuloplastia cu balon 

- valvuloplastia pulmonară / tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare 

- valvuloplastia aortică / tratamentul chirurgical al stenozei aortice 

- valvuloplastia mitrală / tratamentul chirurgical al stenozei mitrale 

- valuloplastia tricuspidiană / tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidiene 

Angioplastia cu balon. Stenturi. 

- angioplastia coarctaţiei de aortă / corecţia chirurgicală 

- angioplastia arterelor pulmonare / tratamentul chirurgical 

- angioplastia pentru structuri venoase / tratament chirurgical 

Tehnici ocluzive pentru închiderea canalului arterial. 

- închiderea intervenţională a canalului arterial / tratament chirurgical 

Terapia de embolizare vasculară / tratament chirurgical 

Închiderea intervenţională a defectului septal atrial / tratament chirurgical 

Închiderea intervenţională a defectului septal ventricular / tratament chirurgical 

Îngrijirea copiilor cu malformaţii cardiace congenitale este un efort combinat al 

cardiologilor pediatri şi chirurgilor cardiaci pediatri. Cardiologia intervenţională 

a fost încorporată în tratamentul pacienţilor cu cardiopatii congenitale atât ca 

o alternativă non-chirurgicală cât şi în conjuncţie cu procedurile chirurgicale, 

pentru a îmbunătăţi evoluţia pacienţilor cu cardiopatii congenitale complexe. 

Ca şi intervenţiile chirurgicale, procedurile de cardiologie intervenţională pot 

fi paleative, ca în septostomia Rashkind, sau corective, ca în valvuloplastia cu 

balon de stenoză valvulară aortică. 

La noi în ţară, procedurile de cardiologie intervenţională s-au impus ca 

tehnici de rutină în ultimii ani în câteva centre de chirurgie cardiacă care practică 

cu succes cardiologia şi chirurgia cardiacă pediatrică. 

A. Crearea unui defect septal atrial 

1. Septostomia atrială cu balon Rashkind 

Septostomia atrială cu balon a fost una dintre primele proceduri intervenţionale 

utilizate în cardiologia pediatrică. În zilele noastre, a devenit un element standard

378 / Grupul de lucru de Cardiologie pediatrică 

în tratamentul majorităţii pacienţilor cu transpoziţie de vase mari. La nounăscuţii 

care urmează să beneficieze de un switch arterial, septostomia Rashkind 

este efectuată numai dacă nu există o comunicare interatrială largă, sau dacă 

procedura chirurgicală trebuie amânată mai multe zile. 

În ţara noastră s-au practicat deja câteva zeci de cazuri de septostomie atrială 

cu balon, la pacienţii care urmau să beneficieze de un switch arterial. 

Septostomia atrială cu balon este, de asemenea, indicată la pacienţii cu 

atrezie tricuspidă, sau pulmonară, cu sept ventricular intact, care au o comunicare 

interatrială restrictivă, sau pacienţii cu ventricul cu dublă cale de intrare, cu 

restricţie a comunicării interatriale şi stenoză a valvei atrioventriculare care se 

conectează cu atriul stâng. 

Procedura de atrioseptostomie se practica sub control angiografic, dar mai 

nou se practică sub control echografic, în terapie intensivă. Controlul echografic 

este avantajos datorită posibilităţii de localizare exactă a balonului. Acest avantaj 

scade riscul complicaţiilor, cum ar fi supraumflarea balonului şi lezarea valvei 

atrioventriculare. Tehnica constă în introducerea cateterului prin foramenul 

ovale patent din atriul drept în atriul stâng, umflarea acestuia şi retragerea 

rapidă pentru ruperea spetului interatrial. Succesul procedurii se poate aprecia 

prin dimensiunea comunicării interatriale la examenul Doppler şi îmbunătăţirea 

imediată a saturaţiei. 

Complicaţiile pot fi lezarea valvei atrioventriculare, avulsia venei cave inferioare, 

sau ruptura atrială sau complicaţiile locale la locul de puncţie a venei 

fe mu rale. 

Aceasta procedură poate fi efectuată doar în primele zile de viaţă, ulterior 

septul nemaiputând fi rupt, balonul trecând dintr-o parte în alta a septului prin 

dilatarea foramenului ovale patent cu revenirea la dimensiunile iniţiale ale 

acestuia după trecerea balonului. 

2. Septostomia atrială prin dilatare statică cu balon 

Această procedură este necesară deseori în tratamentul nou născuţilor cu 

sindrom de inimă stângă hipoplazică care au un sept interatrial practic intact. 

La aceşti pacienţi atriul stâng este prea mic pentru a se efectua o septostomie 

Rashkind. Din atriul drept în atriul stâng se pătrunde prin puncţie transseptală. 

Procedura se desfăşoară sub control echocardiografic, de preferat transesofagian. 

După ce s-a obţinut accesul în atriul stâng, un balon standard de angioplastie este 

avansat înspre atriul stâng, şi este umflat la nivelul septului. Diametrul optim al 

balonului la aceşti pacienţi este de 8 mm. Complicaţiile sunt similare cu cele ale 

septostomiei Rashkind, dar perforarea atrială este mai probabilă datorită puncţiei 

transseptale.


3. Septostomia chirurgicală 

Operatia Blalock-Hanlon a fost introdusă în 1950. Operaţia se practică pe 

toracotomie dreaptă, se evidenţiază atriul drept cu venele cave şi atriul stâng cu 

venele pulmonare drepte. Se clampează global marginea dreaptă a atriului drept 

şi a atriului stâng cu tot cu zona de inserţie a septului interatrial. Se incizează 

longitudinal atriul drept deasupra septului interatrial şi atriul stâng dedesubtul 

septului interatrial. Se declampează uşor şi se tracţionează septul interatrial în 

afară pentru a putea fi excizat. După excizie se declampează din nou, uşor, pentru 

a permite restului de sept interatrial să revină în interiorul inimii. Se clampează 

din nou şi se suturează incizia practicată la început intre cele două atrii. Operaţia 

este riscantă datorită clampărilor şi declampărilor succesive pe cord bătând, 

existând posibilitatea repetată a derapării clampei. O altă posibilitate foarte rar 

folosită este septectomia pe cord deschis. 

Aceste operaţii nu se mai practică decât în cazuri excepţionale, în acest 

caz, cardiologia intervenţională presupunând mult mai puţine riscuri, fiind mai 

eficientă, cu costuri mult mai reduse şi putându-se practica mult mai rapid în 

cazuri de urgenţă. Totuşi, operaţia Blalock-Hanlon este o alternativă chirurgicală 

în situaţii de urgenţă la nou-născuţii cu transpoziţie de vase mari, trecuţi de prima 

săptămână de viaţă, la care septul interatrial nu se mai rupe la septostomia cu 

balon. 

B. Valvuloplastia cu balon 

Valvuloplastia cu balon este utilizată cu succes pentru a dilata valvele stenotice 

ale inimii: mitrala, tricuspida, pulmonara şi aorta. Din punct de vedere tehnic, 

toate cele 4 valvuloplastii au aspecte comune. Acestea includ trecerea unui ghid 

prin valvă, şi apoi umflarea unui balon în valvă cu un diametru corespunzător, 

menţinându-se balanţa între avantajele reducerii gradientului transvalvular şi 

dezavantajele riscului de insuficienţă valvulară şi lezarea vasculară sau cardiacă. 

În valvuloplastia pulmonară, balonul utilizat trebuie sa aibă diametrul de 

130% din diametrul inelului valvular, iar balonul trebuie să fie scurt (2-4 cm). 

Dimensiunea mică a balonului minimalizeză riscul lezării ventriculare. Pentru 

valvuloplastia aortică balonul trebuiie să fie lung (4-5 cm), iar diametrul uşor 

mai mic decât diametrul inelului valvular. Lungimea mai mare permite balonului 

să rămână la nivelul valvei în timpul procedurii, iar diametrul trebuie sa fie 

mai mic decât diamtreul inelului pentru a reduce riscul de insuficienţă aortică 

postprocedurală. Pentu valvuloplastia valvelor atrioventriculare dimensiunea 

balonului trebiie să fie uşor mai mare decât inelul valvular. La pacienţii mai 

mari este necesară în mod frecvent utilizarea concomitentă a 2 baloane pentru a


efectua o valvuloplastie eficientă. În această tehincă, cea mai utilă este folosirea 

a 2 baloane de acelaşi diamtetru. 

1. Valvuloplastia pulmonară 

Un gradient în repaus de peste 40 mmHg sau tablou clinic evident sunt indicaţii 

pentru realizarea unei valvuloplastii pulmonare. La copii mai mari, postprocedural 

se constată o reducere imediată cu 60-75% a presiunii sistolice ventriculare 

drepte şi a gradientului pe cale de ejecţie. 80% din aceşti pacienţi prezintă 

rezultate postprocedurale excelente, 8% necesitând intervenţii chirurgicale de 

lărgire, inclusiv a inelului pulmonar. Rezultatele la distanţă sunt bune în cele 

mai multe studii clinice. Valvuloplastia pulmonară are rezultate mai slabe în 

tratamentul pacienţilor cu valvă pulmonară displazică, în special la nounăscuţi. 

Insuficienţa pulmonară apare în cele mai multe cazuri după valvuloplastia pulmonară. 

La distanţă, insuficienţa pulmonară uşoară este prezentă la peste 40% din 

pacienţi. Complicaţiile acestei proceduri sunt insuficienţă pulmonară severă si 

complicaţiile locale la locul de puncţie. 

Valvuloplastie pulmonară cu balon 

Valvuloplastia pulmonară la nou-născuţii cu stenoză pulmonară critică 

La aceşti pacienţi, valvuloplastia pulmonară este tratamentul de elecţie. 

Această procedură la nou-născuţi este dificilă şi cu multe riscuri. Reducerea 

imediată a gradientului nu se reflectă cu acurateţe în rezultatele la distanţă, 

datorită prezenţei canalului arterial. Cu toate acestea, rezultatele la distanţă sunt 

bune de cele mai multe ori. Dificultaţile acestei proceduri sunt date de trecerea 

dificilă prin valva stenotică a ghidului, dificultate redusă în zilele noastre prin 

utilizarea unor catetere moderne. Un mare număr de nou-născuţi rămân cianotici 

după valvuloplastia pulmonară, datorită complianţei inadecvate a ventriculului 

drept hipertrofic. Este necesară augmentarea fluxului pulmonar prin infuzie 

de prostaglandine E1, sau chiar efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar.


Complicaţiile sunt numeroase, între 10 şi 30 % din cazuri (deces, tamponadă 

cardiacă, insuficienţă acută cardiorespiratorie, enterocolită necroticohemoragică 

şi cianoză severă). 

Valvuloplastia pulmonară pentru atrezia de valvă pulmonară 

Tehnica în această boală necesită perforarea valvei şi apoi dilatarea acesteia 

şi este asociată cu o rată mare a complicaţiilor (deces, accidente procedurale, 

necesitatea de terapie chirurgicală de urgenţă). Din aceste motive este doar o 

procedură excepţională, nu una de elecţie. 

Tipurile de atrezie pulmonară 

Valvuloplastia pulmonară paleativă 

Această procedură se poate practica la pacienţii cu tetralogie Fallot la care din 

anumite motive nu se poate efectua la un moment dat intervenţia chirurgicală. 

Pentru a putea amâna intervenţia, se poate practica valvuloplastia pulmonară 

paleativă pentru ameliorarea simptomatologiei. Aceasă tehnică este totuşi una 

de rezervă, în cazuri excepţionale, şi nu se indică dacă stenoza pulmonară este 

predominant infundibulară, ci doar în cazurile în care stenoza pulmonară este 

predominant valvulară. Complicaţiile sunt aceleaşi cu ale celorlalte tipuri de 

valvuloplstie pulmonară. 

Tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare 

Stenoza valvulară pulmonară este rareori izolată, ea apărând de cele mai multe 

ori în cadrul unor malformaţii congenitale mai complexe, de cele mai multe ori 

fiind parte componentă a tetralogiei Fallot sau fiind asociată cu DSA. În aceste 

cazuri, tratamentul de elecţie al stenozei pulmonare este tratamentul chirurgical, 

celelalte anomalii cardiace necesitând intervenţie chirurgicală. În aceste cazuri 

se preferă rezolvarea chirurgicală în bloc a malformaţiei cardiace. 

În ultimii ani, se preferă şi în ţara noastră corecţia chirurgicală per-primam a 

tetralogiei Fallot aşa încât valvuloplastia pulmonară se preferă doar în cazurile 

de stenoză valvulară pulmonară izolată. Valvulotomia chirurgicală izolată se 

practică prin abord transpulmonar (incizie longitudinală pe trunchiul arterei 

pulmonare), practicându-se incizia comisurilor până la inel, având în vedere 

că insuficienţa pulmonară care poate apărea postoperator este puţin importantă


din punct de vedere al hemodinamicii cordului drept. În cazul în care stenoza 

valvulară pulmonară este asociată cu stenoză infundibulară, ca în cazul 

tetralogie Fallot, incizia pe artera pulmonară se prelungeşte transanular cu o 

incizie infundibulară longitudinală, se face rezecţia modelantă infundibulară şi 

se practică o plastie de lărgire cu petec de pericard transanular, în cazul în care 

inelul arterei pulmonare este hipoplazic. În cazul în care inelul valvei pulmonare 

este normal dezvoltat, nu este necesară unirea transanulară a celor două incizii, 

infundibulară şi pe artera pulmonară, practicându-se doar rezecţie modelantă 

infundibulară, comisurotomie pulmonară cu inchiderea celor două incizii, cu sau 

fără plastii de lărgire cu petec de pericard. 

Comisurotomia pulmonară chirurgicală se mai poate practica şi în cazul 

eşecului valvuloplastiei cu balon sau obţinerii unor rezultate nesatisfăcătoare. 

Corecţia chirurgicală se mai practică şi în cazul atreziei pulmonare cu valvă 

pulmonară imperforată, când procedura intervenţională menţionată anterior 

are şanse mici de reuşită şi cu o rată mare a complicaţiilor. La nou-născuţii 

cu stenoză pulmonară critică se preferă procedura intervenţională, procedeul 

chirurgical rămânând de rezervă în cazul insuccesului procedurii intervenţionale 

sau complicaţiilor apărute în timpul acestuia. 

Variante de corecţie a căii de ejecţie a ventriculului drept în Tetralogia Fallot 

2. Valvuloplastia aortică 

Valvuloplastia aortică cu balon a devenit în ultimul timp forma iniţială de 

tratament a tuturor copiilor cu stenoză valvulară aortică. 

Valvuloplastia aortică la nou-născuţii cu stenoză critică aortică 

Stenoza critică aortică neonatală este o afecţiune ameninţătoare de viaţă, 

dacă nu este tratată. Înainte de anii 90, tratamentul preferat era chirurgical. În 

ultimul timp, valvuloplastia a devenit tratamentul de elecţie a acestor pacienţi.


Studiile comparative arată că valvuloplastia şi intervenţia chirurgicală pentru 

stenoza aorticaă la nou-născuţi au rezultate asemănătoare, iar complicaţiile şi 

mortalitatea sunt similare. Cu toate acestea, intervenţia chirurgicală, prin circulaţia 

extracorporeală, poate prezenta riscuri suplimentare. Decizia de a efectua 

valvuloplastie sau intevenţie trebuie să ţină seama de malformaţiile asociate, 

posibilitatea de a obţine acces vascular, statusul preoperator şi expertiza tehnică 

a personalului. Singura contraindicaţie a valvuloplastiei aortice este sindromul 

de inimă stângă hipoplazică. Accesul vascular poate să fie transombilical, transvenos, 

femural, sau carotidian. 

Valvuloplastia aortică la copii 

Indicaţiile pantru valvuloplastia aortică sunt un gradient în repaus peste 

60 mmHg, asociat cu modificări electrocardiografice şi simptomatologie, sau 

un gradient peste 45 mmHg asociat cu ischemie miocardică. Contraindicaţia 

angioplastiei cu balon este prezenţa insuficienţei aortice. După valvuloplastie, 

reducerea gradientului ajunge la 60-70%. La distanţă, la 10 ani, aproximativ 75% 

din aceşti copii nu necesită reintervenţii. Angioplastia aortică se efectuează cu 

un balon cu diametrul uşor mai mic decât diametrul inelului valvular, iar la copii 

mai mari poate fi folosită tehnica cu 2 baloane. Complicaţia cea mai frecventă 

după valvuloplastia aortică este insuficinţa aortică severă care poate să apară la 

5-10% din cazuri. La distanţă, aproximativ 20% din pacienţi necesită intervenţie 

chirurgicală pentru protezare. Alte complicaţii care pot să apară sunt lezarea 

valvei mitrale, perforarea ventriculului stâng sau a aortei, si complicaţii la locul 

de puncţie. Toate aceste complicaţii sunt mai frecvente la copii mai mici. 

Tratamentul chirurgical al stenozei aortice 

Valvulotomia chirurgicală aortică este o intervenţie chirurgicală relativ 

simplă, cu puţine complicaţii care se practică în circulaţia extracorporeală. 

După clamparea aortei şi incizia transversală a acesteia se inspectează valva 

şi se practică incizia comisurilor până la 1-1,5 mm distanţă de inelul aortic. 

Incizia comisurilor nu se face niciodată până la nivelul inelului aortic datorită 

insuficienţei aortice care apare întotdeauna în aceste cazuri. Se practică controlul 

continenţei valvei aortice cu ser şi dacă se observă insuficienţă aortică se pot 

practica diverse procedee plastice la nivelul valvei aortice. Se suturează incizia 

pe aortă, se purjează cordul, şi se declampează aorta. 

Aceasta este intervenţia chirurgicală care se practică în cazul stenozei aortice 

izolate. În cazul în care stenoza aortică este asociată cu stenoză subaortică, 

stenoză supraaortică sau ambele, este necesară o intervenţie chirurgicală mai 

complexă, care poate să cuprindă rezecţia stenozei subaortice(cu risc mare de


bloc atrioventricular complet), plastie de aortă ascendentă cu petec de pericard 

sau sintetic în cazul stenozei supraaortice, sau ambele. 

Stenoza aortică mai este asociată relativ frecvent cu coarctaţia de aortă. 

Chirugical, aceste două afecţiuni nu pot fi tratate concomitent datorită căii 

de abord diferite, coarctaţia fiind abordată pe toracotomie stângă, iar stenoza 

aortică pe sternotomie mediană. În aceste cazuri se preferă rezolvarea primară 

a coarctaţiei, prin procedeu chirurgical sau intervenţional şi apoi la un interval 

relativ scurt, rezolvarea stenozei aortice prin procedeu chirurgical dacă copilul 

este mare, sau prin procedeu intervenţional dacă copilul are vârstă mică, sub un 

an. 

La copii, în cazul în care valva aortică prezintă pe lângă stenoza aortică şi un 

grad de insuficienţă, care nu poate fi reparat chirurgical, este necesară înlocuirea 

valvei aortice. Datorită dimensiunilor reduse a valvei aortice la pacienţii pediatrici 

şi datorită necesităţilor de creştere, nu se poate opta pentru protezarea valvei aortice 

cu valve mecanice sau biologice. Din acest motiv, se practică operaţia Ross, care 

implică folosirea unei autogrefe, aceasta fiind valva pulmonară a pacientului. 

Valva aortică, cu o porţiune din aorta ascendentă, se excizează, cu prezervarea 

butoanelor coronariene, valva pulmonară se recoltează cu inel şi trunchiul 

arterei pulmonare şi se implantează în poziţie aortică, cu reimplantarea arterelor 

coronare. În locul valvei pulmonare, folosite în poziţie aortică, se implantează 

o homogrefă sau xenogrefă pulmonară. Această intervenţie este recomandată 

tuturor pacienţilor pediatrici care necesită înlocuirea valvei aortice. 

Operaţia Konno-Ross 

Stenoza aortică poate fi asociată de asemenea cu hipoplazie de inel aortic, 

caz în care valvuloplastia cu balon nu are indicaţie, nefiind eficientă, procedura 

chirurgicală trebuind să rezolve şi hipoplazia de inel. În acest caz, trebuie 

practicată operaţia Konno-Ross care este identică cu operaţia Ross prin folosirea


autogrefei pulmonare în poziţie aortică, cu deosebirea că inelul aortic este lărgit 

printr-o incizie care coboară în septul interventricular şi care este închisă cu un 

petec de lărgire. 

3. Valvuloplastia mitrală 

Stenoza mitrală se pretează la valvuloplastie cu rezultate variabile care 

depind de morfologia valvei. Cea mai favorabilă patologie pentru valvuloplastie 

este fuziunea comisurală din stenoza mitrală reumatismală. Problema cea mai 

importantă este accesul anterograd la valvă prin puncţia transseptală. Pentru 

dilatare se foloseşte balonul Inoue. Valva mitrală se poate aborda şi retrograd, 

prin aortă şi valva aortică, această tehnică fiind mai dificilă. Complicaţiile includ 

insuficienţă mitrală, şunt rezidual la nivel atrial, hemoptizie sau edem pulmonar 

şi accidente trombembolice. 

Tratamentul chirurgical al stenozei mitrale 

Valvuloplastia mitrală nu poate fi aplicată decât în stenoza mitrală reumatismală. 

Există multe tipuri de stenoză mitrală congenitală în care valvuloplastia nu se 

poate aplica, aceste cazuri trebuind să fie operate. Intervenţia chirurgicală se 

practică în circulaţie extracorporeală, efectuându-se comisurotomie valvulară. În 

cazul în care stenoza este asociată cu insuficienţă, se pot practica diverse tipuri de 

procedee plastice, cum ar fi rezecţie cvadrangulară, procedeee plastice de pilieri 

sau anuloplastie de inel posterior cu petec de pericard, la vârste mai mari. 

Ca şi la valva aortică, la pacienţii pediatrici mici nu se poate practică protezare 

valvulară mitrală datorită dimensiunilor reduse şi necesităţilor de creştere, fiind 

absolut necesară reconstrucţia valvei. Cu toate acestea, la pacienţii pediatrici mai 

mari, cu stenoză mitrală veche, la care atriul stâng şi inelul valvei mitrale sunt 

dezvoltate gigant, se poate practica protezare mitrală dacă inelul mitral depăşeşte 

27 mm în diametru. 

4. Valvuloplastia tricuspidiană 

Stenoza tricuspidiană congenitală este foarte rară. De aceea, raportările 

de valvuloplastie tricuspidiană sunt rare şi este dificil a se generaliza asupra 

indicaţiilor tehnicilor si complicaţiilor acestei proceduri. 

Tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidiene 

Stenoza tricuspidiană este excepţional de rară şi se poate trata chirurgical prin 

valvulotomie chirurgicală în circulaţie extracorporeală. De cele mai multe ori, 

stenoza tricuspidiană este asociată cu insuficienţa tricuspidiană, cazuri în care se 

aplică diverse procedee plastice, cel mai des întâlnit procedeu fiind anuloplastia 

De Vega.


C. Angioplastia cu balon. Stenturi 

1. Coarctaţia de aortă 

Angioplastia cu balon este o alternativă a intervenţiei chirurgicale la tratamentul 

coarctaţiei de aortă, atât native, cât şi recurente. În 1982 s-a făcut prima 

dilatare experimentală a unei coarctaţii de aortă. 

Coarctaţia nativă 

Numeroase studii clinice efectuate arată că, cu toate că angioplastia percutană 

cu balon reduce semnificativ gradientul pe coarctaţie, indiferent de vârsta 

pacientului, incidenţa recoarctaţiei la pacienţii sub 1 an pare să fie mult mai mare 

la cei dilataţi decât la cei trataţi chirurgical. Mortalitatea la sugari pentru cele 

două proceduri este egală, dar incidenţa recoarctaţiei este mult mai mare la cei 

dilataţi. În plus, dilatarea cu balon nu oferă avantaje evidente asupra intervenţiei 

chirurgicale la pacienţii sub un an. 

La pacienţii peste 1 an, rata recoarctaţiei la cei dilataţi, este semnificativ 

scăzută faţă de pacienţii sub 1 an. Cu toate acestea, si la pacienţii peste 1 an rata 

recoarcaţiei este mai mare la pacienţii dilataţi, decât la cei operaţi. Predictorii 

pentru o angioplastie fără succes sunt vârsta sub 7 luni, prezenţa unui canal 

arteial, diametrul istmului, diametrul capătului distal al arcului şi diametrul valvei 

aortice mai mici decât standardele populaţionale normale. Dacă pacientul are o 

coarctaţie discretă, cateterul de angioplastie trebuie sa aibă balonul egal sau puţin 

mai mare decât diametrul istmului. Cel mai important accident este perforarea 

aortei, care se poate evita prin utilizarea unui balon de mărime adecvată. 

Angioplastie cu balon a coarctaţiei de aortă


Complicaţiile imediate nu sunt frecvente, dar pot include hemoragia, leziunile 

arterei femurale şi accidentul vascular cerebral. Complicaţia tardivă, cea 

mai importantă, este dezvoltarea unui anevrism la locul dilatării. Anevrismul 

poate să apară şi în cazul în care coarctaţia este tratată chirurgical. Această 

complicaţie a determinat mulţi cardiologi să ezite în a trata coarctaţia nativă cu 

angioplastie. Această complicaţie poate să apară în 6% din cazuri dupa ultimele 

studii. Dezvoltarea anevrismului post-dilatare se datorează rupturilor intimale şi 

micilor disecţii care pot să apară imediat după dilatare. 

Angioplastia pentru coarctaţia recurentă 

Înainte de 1983 reintervenţia chirurgicală era tehnica de elecţie pentru 

coarctaţia recurentă. Cu toate acestea, intervenţia chirurgicală nu reuşeşte întotdeauna 

sa rezolve obstrucţia reziduală. În plus, mortalitatea reintervenţiei era 

mare, intre 3 si 33%. Reintervenţia era de asemenea grevată de complicaţii 

precum: ischemie medulară, evenimente cerebro-vasculare, infecţii pulmonare, 

infecţii de plagă şi endocardite. Studiile efectuate în acea perioadă au stabilit 

avantajele angioplastiei în tratamentul recoarctaţiei. Pe baza acestor studii, 

angioplastia cu balon a înlocuit cura chirurgicală în tratamentul recoarcataţiei 

de aortă. 

Anevrism de aortă postdilatare 

Angioplastia coarctaţiei recurente se practică în mod similar cu tehnica pentru 

coarctaţia nativă. Mortalitatea angioplastiei recoarctaţiei este mică. Complicaţiile 

care pot să apară la această tehnică sunt aceleaşi ca şi la coarctaţia nativă, 

cu menţiunea că disecţiile şi rupturile de aortă sunt mult mai puţin frecvente 

datorită cicatricii deja prezente la locul dilatării. Cea mai frecventă complicaţie, 

în toate studiile, este leziunea arterei femurale, urmată sau nu de tromboza 

acesteia. Tratamentul trombozei arterei femurale include cura chirurgicală sau


cura medicală cu streptokinază sau heparină. Această complicaţie apare cel mai 

frecvent la pacienţi cu vârste mici, sub un an. Alte complicaţii care pot să apară 

sunt hemiplegia, hemianopsia sau cefaleea cu tulburări de vedere. În cele mai 

multe centre, cateterismul de control nu se practică de rutină. 

Complicaţiile la distanţă sunt date de recoarctaţii cu gradiente reziduale 

medii, care pot fi din nou tratate cu angioplastie percutană cu balon. Anevrismul 

la locul dilatării poate să apară şi după angioplastia pentru recoarctaţie. 

Stenturile pentru coarctaţia de aortă 

Plasarea unui stent endovascular este o alternativă la angioplastia cu balon 

pentru coarctaţii sau recoarctaţii în cazurile cu îngustare tubulară lungă a aortei. 

Stentul poate să fie util la pacienţii cu boala Takayasu care prezintă stenoze lungi, 

difuze, aortice. 

Deoarece stenturile sunt rigide şi nu-şi măresc dimensiunea in timpul creşterii, 

stenturile sunt rezervate pacienţilor adulţi. Şi după plasarea de stenturi pot să 

apară anevrismele de aortă. În multe centre aceaastă tehnică este considerată 

încă experimentală. 

Corecţia chirurgicală a coarctaţiei de aortă 

Corecţia chirurgicală a coarctaţiei de aortă prezintă particularităţi în funcţie 

de vârsta la care este abordată. La nou-născut poate fi necesară rezolvarea 

de urgenţă a coarctaţiei în cazul în care aceasta produce o stenozare critică a 

aortei şi insuficienţă cardiacă a nou-născutului. În aceste cazuri se decelează o 

cardiomegalie importantă cu semnele clinice ale unei insuficienţe cardiace, fără 

sufluri cardiace în absenţa unor malformaţii cardiace asociate şi fără o cauză 

aparentă semnificativă. În cazul în care se observă lipsa pulsurilor femurale, 

diagnosticul de coarctaţie de aortă este aproape cert în aceste cazuri. Diagnosticul 

de certitudine poate fi pus imediat prin echografie cardiacă, putându-se astfel 

institui de urgenţă tratamentul afecţiunii. Intervenţia chirurgicală în aceste cazuri, 

care este o alternativă la valvuloplastia cu balon, se practică pe toracotomie 

stângă, se rezecă porţiunea coarctată şi canalul arterial care coexistă aproape 

intotdeauna, practicându-se o anastomoză termino-terminală cu fir resorbabil 

PDS. Această intervenţie este o operaţie care se poate practica rapid, fără impact 

major asupra hemodinamicii pacientului, iar folosirea firului resorbabil, care 

dispare în 6 luni, nu produce o zonă cicatricială care va rămâne stenotică prin 

creşterea ulterioară a pacientului. Această intervenţie este o alternativă nouă la 

tehnicile vechi care se practicau anterior, dar care nu poate fi aplicată decât la 

pacienţi cu vârstă mică, în general sub 2 ani, datorită faptului că aorta trebuie 

disecată extensiv în vederea mobilizării pantru anastomoza directă.


La pacienţii trecuţi de perioada neo-natală, coartaţia de aortă se manifestă 

asemănător dar semnele evidente de insuficienţă cardiacă pot lipsi. În general, 

coarctaţia de aortă trebuie abordată terapeutic cât mai repede posibil, în principiu 

imediat după descoperirea bolii, pentru a evita apariţia circulaţiei colaterale 

care îngreunează mult intervenţia şi, de asemenea, a complicaţiilor coarctaţiei, 

cea mai redutabilă fiind hipertensiunea arterială secundară. De menţionat că 

hipertensiunea arterială secundară după coarctaţie de aortă de multe ori nu dispare 

după rezolvarea coarctaţiei, trebuind să fie tratată medicamentos a la long postoperator. 

În cazul în care pacientul este mai mare şi nu se poate practica rezecţia 

şi anastomoza termino-terminală, care este tehnica chirurgicală de elecţie în 

ultima vreme a coarctaţiei, se pot aplica alte tehnici de corecţie. 

Tehnica clasică de corecţie a coarctaţiei de aortă este incizia longitudinală 

şi plastia de lărgire cu petec sintetic. Au existat şi autori, inclusiv români, care 

au susţinut avantajele folosirii unui petec de pericard în aceste cazuri, dar 

rezultatele la distanţă s-au dovedit a fi contradictorii. In cadrul acestei tehnici, 

dacă este posibil, este preferabil să nu se rezece diafragmul stenozant din 

interiorul lumenului, datorită posibilităţii apariţiei postoperatorii, la acest nivel, 

a anevrismului de aortă. 

Rezecţie – anastomoză termino-terminală a coarctaţiei de aortă 

În cazul în care coarctaţia de aortă este lungă şi tubulară, sau este asociată 

cu hipoplazie de arc aortic, se poate practica rezecţie şi anastomoză terminoterminală 

extinsă, în diagonală, sau dacă lungimea leziunii nu permite această 

tehnică se pot practica diverse tehnici aortoplastice cu flap de arteră subclavie 

stângă, cu sau fără întreruperea fluxului prin artera subclavie.


Corecţia cu flap de subclavie a coarctaţiei de aortă 

Corecţia cu flap de subclavie a coarctaţiei de aortă cu păstrarea fluxului în subclavie 

La pacienţii adolescenţi sau de vârstă adultă, care au scăpat diagnosticului 

sau care au neglijat indicaţia terapeutică până la această vârstă, intervenţia 

chirurgicală este deosebit de dificilă, fiind grevată de numeroase riscuri 

intraoperatorii şi complicaţii postoperatorii. Datorită calcifierilor care pot să 

apară la nivelul coarctaţiei, şi a colateralelor aorto-aortice, bine dezvoltate, 

numeroase şi cu perete friabil, procedeul de aortoplastie cu petec sintetic este 

uneori deosebit de riscant. În aceste cazuri se pot practica 2 tehnici alternative. 

Interpoziţia de proteză sintetică se poate practica la pacienţii adolescenţi sau 

adulţi care au încheiat perioada de creştere. O altă tehnică mai simplă care se 

poate folosi este operaţia Blalock-Parks, care constă într-un by-pass aorto-aortic 

cu proteză sintetică, practicat prin anastomoze termino-laterale, prin clampare 

laterală a aortei, deasupra şi dedesubtul coarctaţiei.


Istmoplastie cu petec sintetic pentru coarctaţia de aortă 

Complicaţia post-operatorie cea mai redutabilă, din fericire foarte rară este 

paraplegia, care poate să apară prin ischemia medulară, datorată întreruperii 

fluxului arterial în artera Adamkievici, în timpul clampării aortei, fiind de cele 

mai multe ori definitivă. Această complicaţie poate să apară în 1-2% din cazuri. 

2. Artere pulmonare stenotice sau hipoplazice 

Angioplastia cu balon pentru arterele pulmonare hipoplazice 

Stenozele şi hipoplaziile de artere pulmonare sunt dificil de rezolvat 

chirurgical. Chirurgical se pot trata doar stenozele pulmonare proximale, cele 

distale neputând fi rezolvate chirurgical. Angioplastia cu balon are rezultate 

variabile în rezolvarea stenozelor pulmonare periferice. Rata de succes se situează 

între 65 şi 80%. Angioplastia cu balon nu este eficientă în rezolvarea hipoplaziei 

severe de artere pulmonare care poate să apară la pacienţii cu sindrom Williams. 

Aspectele tehnice care trebuie avute în vedere sunt: diametrul balonului trebuie 

să fie de 3-4 ori mai mare decât diametrul segmentului de dilatat. Folosirea 

balonului de angioplastie cu presiune înaltă; datorită edemului pulmonar care 

poate apărea post-intervenţional nu se practică dilatări bilaterale. 

Stenoză pulmonară periferică după corecţia Tetralogiei Fallot


Complicaţiile care pot să apară sunt perforarea arterelor pulmonare, edemul 

pulmonar şi anevrismul pulmonar, care în timp, poate să se rupă. 

Stenturile pentru arterele pulmonare stenotice 

Prima utilizare clinică a stenturilor pentru arterele pulmonare stenotice a 

avut loc în 1989. Utilizarea stenturilor poate îmbunătăţi substanţial tratamentul 

pacienţilor cu stenoze severe de artere pulmonare. Pentru a fi necesară implantarea 

unui stent, pacientul trebuie sa prezinte stenoze pulmonare suficient de strânse 

pentru a cauza simptome sau compromitere hemodinamică. 

Candidatul ideal pentru plasarea unui stent este adolescentul sau tânărul 

adult cu o stenoză izolată a unei artere pulmonare. Stenozele periferice sunt mult 

mai dificil de stentat. O altă eventualitate este plasarea unui stent în cazurile în 

care angioplastia cu balon nu are efecte vizibile. Argumentele pantru plasarea 

directă a unui stent, fără încercarea unei dilatări prealabile sunt şansele scăzute 

ale unei dilatări şi dificultăţile de plasare a unui stent într-o anumită zonă după 

o angioplastie nereuşită, datorită ţesuturilor înconjurătoare, care nu mai pot să 

susţină în mod adecvat un sent. 

Stenturi pe arterele pulmonare după corecţia Tetralogiei Fallot 

Plasarea unui stent pe o arteră pulmonară stenotică se poate face şi după 

intervenţii chirurgicale cum ar fi operaţia Glenn, Fontan, sau transplant pulmonar.


Complicaţiile relative pentru plasarea de stenturi sunt stenozele pulmonare 

multiple şi probabilitatea ca pacientul să aibă nevoie de dilatări repetate înainte 

de a ajunge la perioada adultă. Tehnica de plasare a stenturilor la stenozele 

arterelor pulmonare este asemanătoare cu tehnica dilatării cu balon. 

Indicaţiile pentru plasarea intraoperatorie a stenturilor în arterele pulmonare 

sunt: dificultatea sau imposibilitatea accesului la ramura de arteră pulmonară şi 

constatarea intraoperatorie că morfologia petecului pe arterele pulmonare poate 

fi mai bine realizată cu plasarea suplimentară a unui stent. Complicaţiile care 

pot apărea după plasarea unui stent pe arterele pulmonare sunt ruptura arterei 

pulmonare sau edemul pulmonar. De asemenea pot să apară embolii, plasarea 

neadecvată a stentului, fractura stentului, sau, ca şi complicaţie tardivă, restenoza, 

care apare datorită hiperplaziei indimale. 

Tratamentul chirurgical al stenozelor arterelor pulmonare 

Tratamentul chirurgical permite abordarea doar a bifurcaţiei arterei pulmonare 

şi a arterelor pulmonare până în hilii pulmonari. De la această limită arterele 

pulmonare nu mai sunt abordabile chirurgului. În cazul stenozelor în bifurcaţie sau 

a ramurilor, se poate face plastie de lărgire cu petec de pericard. Artera pulmonară 

dreapta poate fi abordată prin secţionarea aortei ascendente. În cazul în care 

există o stenoză la bifurcaţie, aceasta va fi rezolvată întotdeauna cu un petec de 

pericard transversal. În cazul în care stenozele coexistă cu tetralogia Fallot, nu se 

va prelungi niciodată petecul transanular pe artera stenotică, deoarece acesta va 

duce la deformări care vor produce restenoze. Această stenoză va fi rezolvată tot 

cu un petec transversal separat, care va realiza cu petecul transanular, imaginea 

literei T. Astfel, terapia chirugicală a stenozelor pulmonare este restrânsă doar la 

zona centrală, restul arborelui pulmonar putând fi abordat numai intervenţional. 

3. Angioplastia pentru structurile venoase 

Stenozele sistemului venos central sunt o patologie rar întâlnită la pacienţii 

pediatrici. Tehnicile percutane sunt folosite în abordarea acestor leziuni cu 

rezultate bune şi incidenţă scăzută a complicaţiilor. 

Vena cavă superioară 

Obstrucţiile venei cave superioare şi a afluenţilor ei sunt secundare prezenţei 

unor electrozi de pacemaker, conpresiei extrinseci datorate unor tumori 

mediastinale, accesului venos central repetat, sau tehnicilor chirurgicale pentru 

drenajul venos pulmonar aberant total, switch atrial, sau operaţia Glenn. Indicaţiile 

pentru intervenţie percutană includ sindromul de venă cavă superioară şi 

hidrocefalie. În cazurile de obstrucţie de venă cavă superioară poate fi necesară 

restabilirea patenţei venei cave superioare în vederea unui ulterior acces vascular


care poate fi necesar în vederea unor biopsii, plasarea de pacemaker, sau hemodializă. 

După un switch atrial, obstrucţiile de vană cavă superioară pot să apară 

la 10-30% din pacienţi. 

Consideraţiile tehnice pentru aceste proceduri sunt similare celorlalte 

proceduri folosite în alte arii ale sistemului vascular. Datorită calibrului mare 

şi structurii elastice a sistemului venos este necesară folosirea unor baloane 

de angioplastie foarte mari, şi cu presiuni de insuflare între 5 şi 7 atmosfere, 

pentru a asigura ruperea tunicii medii şi nu doar întinderea acesteia. Eşecul 

angioplastiei primare de a asigura un calibru adecvat al venei cave superioare 

este o indicaţie pentru plasarea unui stent endovascular. Anumite studii au 

demonstrat avantajul folosirii endoprotezei Wallstent care are câteva proprietăţi 

care o fac atractivă pentru uzul pediatric: poate fi introdusă printr-o teacă mai 

mică în diametru şi datorită flexibilităţii sale poate fi folosită în cazul leziunilor 

tortuoase. Complicaţiile care pot să apară sunt ruptura vasului, malpoziţionarea 

stentului şi embolizarea stentului. 

Vena cavă inferioară 

Obstrucţia venei cave inferioare, deşi rară la copii, poate să apară dupa 

operaţia Mustard, sau Senning. Tehnica şi mărimea balonului sunt similare cu 

cele descrise pentru vena cavă superioară. De multe ori tehnica trebuie repetată 

pentru a ajunge la un rezultat satisfăcător. 

Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor cave 

Venele cave pot fi abordate chirurgical pentru stenoze, tratamentul acestor 

leziuni fiind plastia de lărgire cu petec de pericard (în formă de romb). În cazuri 

rare, în care stenoza este strânsă şi foarte scurtă se poate practica rezecţie şi 

anastomoză termino-terminală. 

4. Stenoza sau obstrucţia venelor pulmonare 

Stenoza venelor pulmonare este dificil de corectat atât prin corecţie chirurgicală 

cât şi prin angioplastie sau stentare endovasculară. Există studii care raportează 

plasarea de stenturi Palmaz la pacienţi cu stenoze pulmonare la care rezultatele 

imediate au fost bune, dar rezultatele la distanţă nesatisfăcătoare. 

Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor pulmonare 

Venele pulmonare sunt dificil de abordat chirurgical, însă, în cazuri selecţionate 

se poate praactica plastia de lărgire cu petec de pericard. Cazurile fiind rare, nu 

există studii pentru rezultatele post-operatorii.


D. Tehnici ocluzive pentru închiderea canalului arterial 

1. Închiderea cu coil 

Canalul arterial izolat apare în 10-15% din toate cazurile de malformaţii 

congenitale. Închiderea ductului este recomandată pentru a elimina consecinţele 

pe termen lung a încărcării de volum a circulaţiei pulmonare şi riscului permanent 

de endocardită. Prima raportare a unei închideri percutane a canalului arterial 

s-a făcut in 1967. În zilele noastre, închiderea percutană a canalului arterial a 

devenit tehnica de elecţie, cura chirurgicală rezumându-se doar la cazurile care 

nu pot fi închise prin tehnici percutane. 

Rezultatele embolizării cu coil sunt foarte bune. Registrul american pentru 

canal arterial raportează închiderea imediată completă în 78% din cazuri, şunt 

rezidual în 19% din cazuri şi imposibilitatea de implantare a unui coil în doar 

3% din cazuri. Pacienţii cu un canal arterial intre 1 şi 4 mm în diametru sunt 

candidaţi excelenţi pentru inchiderea cu coil. Pacienţii cu canal arterial mai mare 

de 4 mm nu sunt buni candidaţi pentru ocluzie cu coil. 

După cateterismul inimii stângi şi aortografie se obţine locaţia şi diametrul 

minim al canalului arterial. Dacă după plasarea primului coil se observă un şunt 

rezidual, în mod uzual se plasează un al doilea coil. Monitorizarea post-procedură 

se face pentru 4-6 ore. Tratamentul preventiv cu antibiotice se practică pentru 

următoarele 24 de ore. Dacă nu există şunt rezidual, profilaxia endocarditei 

bacteriene poate fi oprită după 6 luni după procedură. Diametrul coil-ului trebuie 

să fie cel puţin dublu diametrului minim al canalului arterial. Lungimea coil-ului 

trebuie să fie suficientă pentru a produce cel puţin 3 ture complete. 

Complicaţiile constau în embolizarea coil-ului în arterele pulmonare, complica 

ţiile locale femurale, tulburări ale fluxului arterial în artera pulmonară stângă, 

coarctaţii de aortă, hemoliză, şi eşecul procedurii. Embolizarea poate interveni în 

16% din cazuri iar eşecul procedurii în 3-5% din cazuri. Hemoliza după ocluzie 

cu coil apare în cazurile cu şunt rezidual. Tulburări ale fluxului arterial prin artera 

pulmonară stângă pot să apară la pacienţii mici, care necesită mai multe coil-uri 

pentru inchiderea canalului. 

2. Alte tehnici de închidere a canalului arterial 

Ocluderul Gianturco este recomandat pentru canale arteriale cu diametre între 

3 şi 7 mm. Aortografia de control se practică pentru siguranţa unei poziţionări 

corecte a ocluderului. Alte dispozitive folosite pentru inchiderea canalului 

arterial sunt ocluderul Amplatzer şi dispozitivul Sideris care în momentul de 

faţă au rezultate bune în închiderea canalului arterial.


PCA închis cu dispozitiv Gianturco 

Tratamentul chirurgical al canalului arterial 

Tratamentul modern ala canalului arterial al prematurului şi nou-născutului 

se face în terapie intensivă, la patul bolnavului, practicându-se o toracotomie 

stângă, nu foarte extinsă, şi plasarea a 1-2 clipuri pe canalul arterial. Această 

tehnică este posibilă datorită presiunii arteriale sistemice reduse a prematurului 

şi nou-născutului, riscul de recanalizare a canalului arterial fiind foarte mic. 

În cazul în care pacientul este mai mare, se poate practica intervenţia 

chirurgicală clasică prin toracotomie stângă şi dublă ligatură sau secţiune-sutură 

a canalului. Cea de-a doua tehnică este tehnica de elecţie în zilele noastre, 

datorită faptului că dubla ligatură s-a dovedit a fi cu risc mare de repermeabilizare 

postoperatorie a canalului. 

Secţiune – sutură PCA 

Canalul arterial poate fi tratat în zilele noastre şi prin tehnică toracoscopică, 

când se practică disecţia canalului şi clamparea acestuia cu 1-2 clipuri, ca şi


la tehnica aplicată prematurului. Nu se recomandă disecţia circumferenţială a 

ductului, datorită riscului mare de lezare a acestuia. 

Canalul arterial poate fi abordat şi prin sternotomie mediană, ca leziune 

asociată a altor malformaţii care se operează în circulaţie extracorporeală. În 

aceste cazuri, canalul arterial poate fi rezolvat prin una din următoarele tehnici: 

dublă ligatură la pacienţii foarte mici (cazuri în care nu se recanalizează datorită 

presiunii arteriale mici), secţiune-sutură (ca în cazul canalului din transpoziţia de 

vase mari), sau sutura sau închiderea cu petec din interiorul arterei pulmonare(ca 

în cazul corecţiei tetralogiei Fallot, când oricum se deschide artera pulmonară). 

Corecţia chirurgicală a canalului arterial este o tehnică simplă cu foarte puţine 

riscuri (unul dintre acestea putând fi lezarea nervului recurent), sau complicaţii 

postoperatorii, dar în perioada modernă se preferă rezolvarea intervenţională a 

canalului arterial, pentru chirurgi rămânând rezolvarea canalelor arteriale asociate 

altor malformaţii cardiace, la momentul corecţiei chirurgicale ale acestora. 

E. Terapia de embolizare vasculară 

Copiii cu malformaţii arteriovenoase sistemice sau pulmonare, cu comunicări 

arteriale sistemico-pulmonare, sau cu comunicări veno-atriale stângi, pot fi 

candidaţi pentru terapie de embolizare vasculară. Pentru această terapie au fost 

folosite diverse dispozitive sau substaţe care, injectate în leziunile vasculare 

cauzează tromboza acestora. Printre acestea sunt: coil-urile, baloanele detaşabile, 

gelasponul absorbabil, adezive acrilice. Folosirea gelasponului absorbabil are 

un risc mare de trombozare neselectivă. După localizarea angiografică a zonei 

de embolizat se alege dispozitivul sau substanţa şi se practică embolizarea. 

Gelasponul absorbabil este util pentru embolizări la nivelul vaselor foarte mici. 

Angiografia de control se practică pentru verificarea rezultatului embolizării. Cea 

mai importantă complicaţie a embolizărilor este embolizarea vaselor normale cu 

sau fără infarcte tisulare în aval de embolizare. 

Tratamentul chirurgical al colateralelor aorto-pulmonare 

Colateralele aortopulmonare din atrezia pulmonară pot necesita abordare 

chirurgicală. În cazul în care, la angiografie, se constată că aceste colaterale 

sunt importante şi vascularizează porţiuni semnificative de plămâni, ele nu 

pot fi embolizate. În aceste cazuri se practică intervenţia chirurgicală numită 

unifocalizare, care constă în detaşarea acestora din aortă şi implantarea lor în 

confluentul pulmonar. Dacă acest confluent pulmonar nu există, în atreziile 

pulmonare de tip IV, el trebuie creat dintr-un petec de pericard, asigurându-se 

un flux sanguin în acest confluent prin realizarea unui şunt Blalock-Taussig


modificat cu proteză de Gore-Tex. Această intervenţie trebuie întotdeauna să 

preceadă corecţia chirurgicală a atreziei de arteră pulmonară, pentru realizarea 

patului vascular pulmonar în care se va descărca fluxul sanguin din cordul drept, 

după corecţie. 

F. Închiderea defectului septal atrial 

Primul dispozitiv folosit pentru inchiderea defectului septal atrial a fost 

dezvoltat în 1974 de King şi Mills, aşa-numitul dispozitiv umbrelă. În 1983 

Rashkind a descris un dispozitiv cu un singur disc pentru inchiderea defectului 

septal atrial. În momentul actual, în lume există 5 dispozitive de inchidere a 

septului interatrial, dintre care două sunt mai folosite, fiind aprobate în Statele 

Unite: CardioSEAL şi Amplatzer. Condiţiile pentru ca aceste dipozitive să fie 

acceptate pentru utilizare la scară mondială au fost: aplicabilitatea la majoritatea 

pacienţilor cu DSA ostium secundum, siguranţă şi eficacitate comparabile 

cu tratamentul chirurgical, iar procedura să fie mai ieftină decât intervenţia 

chirurgicală. 

În evaluarea beneficiilor şi riscurilor unui dispozitiv specific, trebuie comparate 

cu intervenţia chirurgicală următoarele domenii: mortalitatea, morbiditatea 

post-procedurală imediată, eficacitatea inchiderii defectului şi urmărirea la 

distan ţă. Pacienţii care se pretează la închiderea cu aceste dispozitive sunt cei 

care prezintă DSA tip ostium secundum, foramen ovale patent sau fenestraţie a 

operaţiei Fontane. DSA tip sinus venos, sau ostium primum nu pot fi inchise cu 

aceste dipozitive. 

Pacienţii sunt consideraţi candidaţi pentru inchiderea cu dispozitiv dacă au 

peste 8 kg în greutate, diametrul defectului între 20 şi 30 mm şi o margine a 

defectului de minim 4 mm pe toată circumferinţa sa. Închiderea cu dispozitive a 

defectului septal atrial se poate face la sala angio sau prin urmărire echografică 

transesofagiană. Anestezia generală este necesară pentru minimalizarea mişcărilor 

pacientului. Abordul este transfemural venos. Se administrează hepa rina 

şi antiobioterapie profilactică. Diametrul defectului se măsoară cu ajutorul unui 

balon, diametru care de obicei este cu 20-30% mai mare decât cel măsurat 

echografic. Înainte ca dispozitivul să fie lăsat în poziţie, poziţia acestuia este 

verificată prin angiografie sau echografie transesofagiană. Este important să se 

determine poziţia exactă şi corectă a dispozitivului pentru a nu obstrua venele 

pulmonare, venele cave sau pentru a nu jena valvele atrioventriculare.


DSA închis cu dispozitiv Amplatzer 

Complicaţiile care pot apărea sunt embolizarea dispozitivului, fractura 

dispozitvului, tromboembolii, embolii gazoase şi endocardită bacteriană. Unele 

studii au raportat o rată de eşec de 5% şi o rată a complicaţiilor de 9%. Factorii 

responsabili pentru complicaţii au fost selecţiia inadecvată a pacienţilor, selecţia 

inadecvată a dispozitivului şi experienţa inadecvată a cardiologului. 

Alte cazuri în care se închide intervenţional comunicarea interatrială este 

fenestrarea care se practică la operaţia Fontan intracardiac sau extracardiac 

(conexiune cavopulmonară totală). În aceste cazuri, fenestrarea se practică 

pentru decomprimarea circulaţiei drepte, care, în operaţia Fontan sau conexiune 

cavopulmonară totală, nemaiprezentând cameră contractilă, curgerea sanguină 

inspre plămâni se realizează doar pe bază de gradient de presiune. Această 

fenstrare este foarte utilă postoperator, când, până la scăderea presiunii în sistemul 

cav şi arterelor pulmonare, este foarte utilă pentru decomprimare, prin şuntul 

dreapta-stânga care se realizează la acest nivel. Postoperator tardiv, la dispariţia 

şuntului dreapta-stânga, se practică închiderea intervenţională a fenestrării cu 

dispozitiv Amplatzer. 

Un alt caz special este lăsarea foramenului ovale patent deschis în intervenţiile 

care prezintă risc mare de insuficienţă cardiacă dreaptă postoperator, în vederea 

decomprimării cordului drept prin şunt dreapta-stânga la nivel atrial (tetralogia 

Fallot, ventricul drept cu dublă cale de ieşire, defect septal atrioventricular etc.). În 

aceste cazuri, postoperator tardiv, când se constată la controlul echocardiografic 

că şuntul dreapta stânga a dispărut, se poate practica închiderea intervenţională 

a foramenului ovale patent cu dispozitiv Amplatzer. 

Tratamentul chirurgical al defectului septal atrial 

Defectul septal atrial tip ostium secundum, simplu, nu mai trebuie abordat 

chirurgical în zilele noastre. El se poate închide prin procedură cardiologică


intrevenţională. În cazul în care defectul septal atrial nu prezintă margini pe 

toată circumferinţa sa pentru ancorarea dispozitivului, sau este asociat cu alte 

malformaţii, este necesară intervenţia chirurgicală. Defectul septal atrial asociat 

cu drenaj venos pulmonar aberant parţial, venă cavă superioară stângă drenată 

în sinusul coronar cu sinus coronar neacoperit, defectul septal atrial ostium 

primum cu cleft de mitrală, sunt câteva cazuri în care acesta nu se poate închide 

intervenţional, ci doar prin intervenţie chirurgicală. De asemenea, defectul septal 

atrial care intră în componenţa altor malformaţii cardiace sau este asociat cu alte 

malformaţii cardiace trebuie de asemenea închis chirurgical. 

Închiderea DSA cu petec 

Închiderea defectului septal atrial se realizează în circulaţie extracorporeală, 

cu ajutorul unui petec de pericard sau a unui petec sintetic în cazurile în care 

defectul este foarte mare. Intervenţia chirurgicală este simplă, grevată de puţine 

riscuri intraoperatorii şi complicaţii postoperatorii. 

G. Închiderea defectului septal ventricular 

Prima închidere intervenţională a defectului septal ventricular a fost 

efectuată în 1988. Pacientul considerat candidat pentru inchiderea defectului 

septal ventricular cu dispozitiv trebuie să prezinte un defect septal ventricular 

muscular, un defect septal ventricular rezidual după inchidere chirurgicală sau 

defect septal ventricular după infarct miocardic. Datorită proximităţii valvelor 

semilunare şi atrioventriculare, cele mai multe defecte septale ventriculare nu 

pot fi închise cu dispozitiv. 

Cea mai mare experienţă în închiderea cu dispozitiv a defectului septal 

ventricular există la Boston Children’s Hospital. În acest centru medical, în 

83% din cazuri, închiderea DSV cu dispozitiv a fost efectuată cu succes. Ca 

şi la închiderea defectului septal atrial, echografia preprocedurală este foarte


importanţă pentru determinarea localizării, dimensiunii şi numărului defectelor 

septale ventriculare şi de asemenea pentru evaluarea relaţiei defectului cu valvele 

semilunare şi atrioventriculare. Procedura se practică în anestezie generală, sub 

control echografic transesofagian. Pacienţii primesc heparină şi antibioterapie 

profilactică. Calea de abord este transfemurală venoasă. Dispozitivele cele 

mai folosite sunt tot CardioSEAL şi Amplatzer, aprobate în SUA. Diametrul 

de utilizat este de 2 ori diametrul DSV în cazul dispozitivului CardioSEAL şi 

egal cu DSV în cazul dispozitivului Amplatzer. Înaintea eliberării dispozitivului, 

poziţia lui trebuie verificată prin angiografie sau echografie transesofagiană. 

Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular 

Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular rămâne încă tratamentul 

de elecţie al acestuia. Datorită proximităţii valvelor atrioventriculare, 

închiderea intervenţională a acestuia este grevată de jenarea valvelor de către 

dispozitv. Închiderea chirurgicală se efectuează în circulaţia extracorporeală iar 

tehnica de abord cea mai des folosită în zilele noastre este cea transatrială, cu sau 

fără detaşarea foiţei septale a valvei tricuspidene. Defectele perimembranoase 

necesită de cele mai multe ori, datorită poziţiei lor, detaşarea foiţei septale. 

Altă cale de abord pentru închiderea defectului septal ventricular este calea 

transventriculară, care nu se mai foloseşte decât la defectele septale ventriculare 

care intră în componenţa tetralogiei Fallot sau a ventriculului drept cu dublă cale 

de ieşire, sau altor malformaţii de acest gen, datorită complicaţiilor care pot să 

apară consecutiv secţionării muşchiului ventriculului drept. O altă cale de abord 

pentru închiderea defectului septal ventricular este calea transaortică (exemplu: 

transpoziţia de vase mari). Uneori pot fi utilizate căi de abord combinate. 

Închiderea DSV cu petec cu fire separate


Închiderea defectului septal ventricular se face de cele mai multe ori cu 

petec sintetic cu sutură continuă sau cu fire separate pe petece. Există centre 

care preferă închiderea defectului septal ventricular cu petec de pericard, 

însă această tehnică nu este agreată de toată lumea, datorită presiunilor mari 

intraventriculare. Defectele mici pot fi închise şi prin sutură cu fire separate pe 

petece dar nici această tehnică nu este agreată, datorită riscului mare de şunt 

rezidual. Intervenţia chirurgicală de închiderea a defectului septal ventricular 

izolat este o tehnică chirurgicală relativ simplă, dar grevată de unele riscuri 

intraoperatorii şi complicaţii postoperatorii (bloc atrioventricular complet, 

insuficenţă tricuspidiană, şunt rezidual, insuficienţă cardiacă dreaptă). Cu toate 

acestea, intervenţia chirurgicală este preferată în majoritatea cazurilor datorită 

faptului că închiderea intervenţională este rezervată doar unor cazuri bine 

selectate. 

Bibliografie 

1. Rashkind WJ, Miller WW: Creation of an atrial septal defect with out thoracotomy: 

a palliative approach to complete transposition of the great arteries, JAMA 196:991, 

1966. 

2. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous balloon valvu loplasty: a new 

method for treating congenital pulmonary valve stenosis, N Engl J Med 307:540, 

1982. 

3. Rubio-Alvarez V, Limon Lason R, Soni J: Valvulotomias intracar diacas por medio de un 

cateter, Arch Inst Cardiol Mexico 23:183,1953. 

4. Lin AE, DiSessa TG, Williams RG, et al: Balloon and blade atrial septostomy facilitated 

by two-dimensional echocardiography, Am J Cardiol 57:273, 1986. 

5. Powell TG, Dewey M, West CR, et al: Fate of infants with transpo sition of the great 

arteries in relation to balloon atrial septostomy, Br Heart J 198451:371, 1986. 

6. Rashkind WJ, Miller WW: Transposition of the great arteries: results of palliation by 

balloon atrioseptostomy in thiny-one infants, Circulation 38:453, 1968. 

7. Keane JF, Lang P, Newburger I, et al: Iliac vein-inferior caval thrombosis after cardiac 

catheterization in infancy, Pediatr Cardiol 1:257, 1980. 

8. Park SC, Neches WH, Zuberbuhler JR, et al: Clinical use of blade atrial septostomy, 

Circulation 58:600, 1978. 

9. Perry SB, Lang P, Keane JF, et al: Creation and maintenance of an adequate interatrial 

communication in left atrioventricular valve atresia or stenosis, Am J CardioI58:622, 

1986. 

10. Park SC, Neches WH, Mullins CE, et al: Blade atrial septostomy: collaborative study, 


11. Chin AI, Weinberg PM, Barber G: Subcostal two-dimensional echocardiographic 

identification of anomalous attachment of septum primum in patients with left 

atrioventricular valve under development, J Am Coll CardioI 15:678, 1990. 

12. Lababidi Z, Wu JR, Walls IT: Percutaneous balloon aortic valvulo plasty: results in 23 

patients, Am J CardioI 53:194, 1984. 

13. Sanchez GR, Mehta AV, Ewing LL, et al: Successful percutaneous balloon valvuloplasty 

of the aortic valve in an infant, PediatrCardiol 6:103,1985.


14. Lababidi Z, Weinhaus L: Successful balloon valvuloplasty for neonatal critical aortic 

stenosis, Am Heart J 112:913, 1986. 

15. Wren C, Sullivan I, Bull C, et al: Percutaneous balloon dilatation of aortic valve stenosis 

in neonates and infants, Br Heart J 58:608, 1987. 

16. Rocchini AP, Beekman RH, Ben Shachar G, et al: Balloon aortic valvuloplasty: results 

of the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol 

65:784, 1990. 

17. Rupprath G, Neuhaus KL: Percutaneous balloon valvuloplasty for aortic valve stenosis 

in infancy, Am J Cardiol 55:1655, 1985. 

18. Choy M, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty for 

valvar aortic stenosis in infants and children, Am J CardioI59:1010, 1987. 

19. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous transluminal balloon valvuloplasty 

for pulmonary valve stenosis, Circulation 69:554, 1984. 

20. Lababidi Z, Wu, JR: Percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty, Am J Cardiol 

52:560, 1983. 

21. Rocchini AP, Kveselis DA, Crowley D, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty for 

treatment of congenital pulmonary valvular stenosis in children, J Am Coll 

Cardiol 3:1005, 1984. 

22. Kveselis DA, Rocchini AP, Snider AR, et al: Results of balloon valvuloplasty in the 

treatment of congenital pulmonary stenosis in children, Am J Cardiol 56:527, 1985. 

23. Ali Khan MA, Yousef SA, Mullins CE: Percutaneous transluminal balloon pulmonary 

valvuloplasty for the relief of pulmonary valve stenosis with special reference to doubleballoon 

technique, Am Heart J 112:158, 1986. 

24. Stanger P, Cassidy SC, Girod DA, et al: Balloon pulmonary valvu loplasty: results of the 

Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol 65:775, 

1990. 

25. AI Zaibag M, Ribeiro p, AI Kasab S: Percutaneous balloon valvo tomy in tricuspid 

stenosis, Br Heart J 57:51, 1987. 

26. Lokhandwala VY, Rajani RM, Dalvi BV, et al: Successful balloon valvotomy in isolated 

congenital tricuspid stenosis, CardiovascInterVent Radiol 13:354, 1990 

27. Inoue K, Owaki T, Nakamura T, et al: Clinical application of trans venous mitral 

commissurotomy by a new balloon catheter, J Thorac Cardiovasc Surg 87:394, 1984. 

28. Kveselis DA, Rocchini AP, Beekman R, et al: Balloon angioplasty for congenital and 

rheumatic mitral stenosis, Am J Cardiol 57:348,1986. 

29. Spevak PI, Bass JL, Ben-Shachar G, et al: Balloon angioplasty for congenital mitral 

stenosis, Am J Cardiol 66:472, 1990. 

30. Mullins CE, Latson LA, Neches WH, et al: Balloon dilatation of miscellaneous lesions: 

results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J 

Cardiol 65:802,1990. 

31. Ring JC, Kulik TL, Burke BA, et al: Morphologic changes induced by dilation of the 

pulmonary valve anulus with overlarge balloons in normal newborn lambs, Am J Cardiol 

55:210, 1985. 

32. Helgason H, Keane JF, Fellows KE, et al: Balloon dilation of the aortic valve: studies in 

normal lambs and in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 9:816, 1987. 

33. Beekman RH, Rocchini AP, Crowley DC, et al: Comparison of sin gle and double balloon 

valvuloplasty in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 12:480, 1988.


34. McCrindle BW: Independent predictors of long-term results after balloon pulmonary 

valvuloplasty, Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies (VACA) 

Registry Investigators, Circulation 89:1751, 1994. 

35. Masura 1, Burch M, Deanfield JE, et al: Five-year follow-up after balloon pulmonary 

valvuloplasty, J Am Coll Cardiol 21:132, 1993. 

36. O’Connor BK, Beekman RH, Lindauer A, et al: Intermediate-term outcome after 

pulmonary balloon valvuloplasty: comparison with a matched surgical control group, J 

Am Coll Cardiol 20:169, 1992. 

37. Rome JJ: Balloon pulmonary valvuloplasty, Pediatr Cardiol 19:18, 1998. 

38. Gournay V, Piechaud JE Delogu A, et al: Balloon valvotomy for critical stenosis or 

atresia of pulmonary valve in newborns, J Am Coll Cardiol 26: 1725, 1995. 

39. Colli AM, Perry SB, Lock JE, et al: Balloon dilation of critical val var pulmonary stenosis 

in the first month oflife, Cathet Cardiovasc Diagn 34:23, 1995. 

40. Fedderly Rf, Lloyd TR, Mendelsohn AM, et al: Determinants of successful balloon 

valvotomy in infants with critical pulmonary stenosis or membranous pulmonary atresia 

with intact ventricu lar septum, J Am Coll Cardiol 25:460, 1995. 

41. Tabatabaei H, Boutin C, Nykanen DG, et al: Morphologic and hemodynamic 

consequences after percutaneous balloon valvo tomy for neonatal pulmonary stenosis: 

medium-term follow-up, J Am Coll Cardiol 27:473, 1996. 

42. Rosenthal E, Qureshi SA, Kakadekar AP, et al: Technique of percu taneous laser-assisted 

valve dilatation for valvar atresia in congen ital hean disease, Br Heart J 69:556, 1993. 

43. Justo RN, Nykanen DG, Williams WG, et al: Transcatheter perfo ration of the right 

ventricular outflow tract as initial therapy for pulmonary valve atresia and intact 

ventricular septum in the new born, Cathet Cardiovasc Diagn 40:408, 1997. 

44. Hijazi ZM, Patel H, Cao QL, et al: Transcatheter retrograde radio frequency perforation 

of the pulmonic valve in pulmonary atresia with intact ventricular septum, using a 2 

French catheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:151, 1998. 

45. Cheatham IP, Coe JY, Kugler JD, et al: Successful transcatheter per foration of the atretic 

pulmonary valve membrane in a newborn using the new Coe radiofrequency end hole 

catheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:162, 1998. 

46. Sreeram N, Saleem M, lackson M, et al: Results of balloon pul monary valvuloplasty as 

a palliative procedure in tetralogy of Fallot, J Am Coli Cardiol 18:159, 1991. 

47. Matsuoka S, Ushiroguchi y, Kubo M, et al: Balloon pulmonary valvuloplasty for infants 

with severe tetralogy of Fallot, Jpn Heart 1 34:643, 1993. 

48. Godan E Rey C, Muilwijk C, et al: [Percutaneous pulmonary valvuloplasty in neonates 

and infants with tetralogy of Fallot], Arch Mal Coeur Vaiss 89:533, 1996. 

49. Sato S, Nakasato M, Suzuki H, et al: Histopathologic changes in the infundibular septum 

after balloon pulmonary valvuloplasty in tetralogy of Fallot, Pediatr CardioI19:155, 

1998. 

50. Hennein HA, Mosca RS, Urcelay G, et al: Intermediate results after complete repair of 

tetralogy of Fallot in neonates, J Thorac Cardiovasc Surg 109:332, 1995. 

51. Brown JW, Robison RJ, Waller BF: Transventricular balloon catheter aonic valvotomy 

in neonates, Ann Thorac Surg 39:376, 1985. 

52. Galal O, Rao PS, Al-Fadley E et al: Follow-up results of balloon aonic valvuloplasty in 

children with special reference to causes of late aortic insufficiency, Am Heart 1133:418, 

1997.


53. Hawkins JA, Minich LL, Shaddy RE, et al: Aortic valve repair and replacement after 

balloon valvuloplasty in children, Ann Thorac Surg 61:1355,1996 

54. Kuhn MA, Latson LA, Cheatham JP, et al: Management of pedi atric patients with 

isolated valvar aonic stenosis by balloon aonic valvuloplasty, Cathet Cardiovasc Diagn 

39:55, 1996. 

55. Brierley JJ, Reddy TO, Rigby ML, et al: Traumatic damage to the mitral valve during 

percutaneous balloon valvotomy for critical aonic stenosis, Heart 79:200, 1998. 

56. Ozasa H, Echigo S, Mori C, et al: Medium-term results of per cut a neous transluminal 

balloon aonic valvuloplasty with Inoue bal loon catheter for congenital aonic stenosis, 

Acta Paediatr Jpn 35:518, 1993. 

57. O’Connor BK, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Intermediate-term effectiveness of 

balloon valvuloplasty for congenital aonic steno sis: a prospective follow-up study, 


58. Shaddy RE, Boucek MM, Stunevant JE, et al: Gradient reduction, aonic valve 

regurgitation and prolapse after balloon aortic valvu loplasty in 32 consecutive patients 

with congenital aonic stenosis, J Am Coll Cardiol 16:451, 1990. 

59. Weber HS, Man CR, Kupferschmid I, et al: Transcarotid balloon valvuloplasty with 

continuous transesophageal echocardio graphic guidance for neonatal critical aonic 

valve stenosis: an alternative to surgical palliation, Pediatr Cardiol 19:212, 1998. 

60. Mosca RS, lannettoni MD, Schwanz SM, et al: Critical aonic stenosis in the neonate: a 

comparison of balloon valvuloplasty and transventricular dilation, J Thorac Cardiovasc 

Surg 109:147, 1995. 

61. Rhodes LA, Colan SD, Perry SB, et al: Predictors of survival in neonates with critical 

aonic stenosis, Circulation 84:2325, 1991. 

62. Magee AG, Nykanen D, McCrindle BW, et al: Balloon dilation of severe aonic stenosis 

in the neonate: comparison of anterograde and retrograde catheter approaches, J Am 

Coll Cardiol 30:1061, 1997. 

63. Maeno Y, Akagi T, Hashino K, et al: Carotid anery approach to balloon aonic valvuloplasty 

in infants with critical aonic valve stenosis, Pediatr Cardiol 18:288, 1997. 

64. Fischer DR, Ettedgui lA, Park SC, et al: Carotid anery approach for balloon dilation of 

aonic valve stenosis in the neonate: a prelimi nary repon, J Am Coll CCardiol 15:1633, 

1990. 

65. Zhang HP, Ruiz CE, Allen JW, et al: A novel prognostic scoring sys tem to predict late 

outcome after percutaneous balloon valvotomy in patients with severe mitral stenosis, 

Am Heart 1134:772, 1997. 

66. Kothari SS, Kamath P, Juneja R, et al: Percutaneous transvenous mitral commissurotomy 

using Inoue balloon in children less than 12 years, Cathet Cardiovasc Diagn 43:408, 1998. 

67. Sos T, Sniderman KW, Rettek-Sos B, et al: Percutaneous translumi nal dilatation of 

coarctation of thoracic aona post monem, Lancet 2:970, 1979. 

68. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Bass IL, et al: Balloon dilatation of excised aortic 

coarctations, Radiology 143:689, 1982. 

69. Lock JE, Niemi T, Burke BA, et al: Transcutaneous angioplasty of experimental aortic 

coarctation, Circulation 66:1280, 1982. 

70. Tynan M, Finley JP, Fontes V, et al: Balloon angioplasty for the treatment of native 

coarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, 

Am J Cardiol 65:790, 1990.


71. Beekman RH, Rocchini AP: Transcatheter treatment of congenital hean disease, Prog 

Cardiovasc Dis 32:1, 1989. 

72. Allen HD, Marx GR, Ovitt TW, et al: Balloon dilatation angio plasty for coarctation of 

the aona, Am 1 CardioI57:828, 1986. 73. Lock JE, Bass IL, Amplatz K, et al: Balloon 

dilation angioplasty of aortic coarctations in infants and children, Circulation 68: 109, 

1983. 

74. Lababidi ZA, Daskalopoulos DA, Stoeckle H Jr: Transluminal bal loon coarctation 

angioplasty: experience with 27 patients, Am J CardioI 54:1288, 1984. 

75. Wren C, Pean J, Bain H, et al: Balloon dilatation of unoperated coarctation: immediate 

results and one year follow-up, Br Heart J 58:369, 1987. 

76. Morrow WR, Vick GW 3rd, Nihill MR, et al: Balloon dilation of unoperated coarctation 

of the aorta: short and intermediate term results, J Am Coll Cardiol 11:133, 1988. 

77. Beekman RH, Rocchini AP, Dick M 2nd, et al: Percutaneous bal loon angioplasty for 

native coarctation of the aorta, J Am Coll CardioI 10:1078,1987. 

78. Rao PS: Balloon angioplasty of native coarctations, Am J Cardiol 66:1401,1990 

(letter). 

79. Johnson MC, Canter CE, Strauss AW, et al: Repair of coarctation of the aorta in infancy: 

comparison of surgical and balloon angio plasty, Am Heart J 125:464, 1993. 

80. Fletcher SE, Nihill MR, Gritka RG, et al: Balloon angioplasty of native coarctation of 

the aorta: midterm follow-up and prognos tic factors, J Am Coll Cardiol 25:730, 1995. 

81. Mendelsohn AM, Lloyd TR, Crowley DC, et al: Late follow-up of balloon angioplasty 

in children with a native coarctation of the aorta, Am J Cardiol 74:696, 1994. 

82. Shaddy RE, Boucek MM, Sturtevant IE, et al: Comparison of angioplasty and surgery 

for unoperated coarctation of the aorta, Circulation 87:793, 1993 

83. Kaine SF, Smith EO, Mott AR, et al: Quantitative echocardio graphic analysis of the 

aortic arch predicts outcome of balloon angioplasty of native coarctation of the aorta, 

Circulation 94: 1056, 1996. 

84. Cooper RS, Ritter SB, Golinko RJ: Balloon dilatation angioplasty: nonsurgical 

management of coarctation of the aorta, Circulation 70:903, 1984. 

85. Marvin WI, Mahoney LT. Rose EF: Pathologic sequelae of balloon dilation angioplasty 

for unoperated coarctation of the aorta in children, J Am Coll Cardiol 7:117A, 1986 

(abstract). 

86. Rothman A. Ricou F, Weintraub RG, et al: Intraluminal ultra sound imaging through 

a balloon dilation catheter in an animal model of coarctation of the aorta, Circulation 

85:2291,1992. 

87. DeGroff CG, Rice MJ, Reller MD, et al: Intravascular ultrasound can assist angiographic 

assessment of coarctation of the aorta, Am Heart J 128:836, 1994. 

88. Sohn S, Rothman A, Shiota T. et al: Acute and follow-up intravas cular ultrasound 

findings after balloon dilation of coarctation of the aorta, Circulation 90:340, 1994. 

89. Cerilli I, Lauridsen P: Reoperation for coarctation of the aorta, Acta Chir Scand 

129:391,1965. 

90. Pollack P, Freed MD, Castenada AR, et al: Reoperation for isthmic coarctation of the 

aorta: follow-up of 26 patients, Am J Cardiol 51:1690,1983. 

91. Kirklin J, Barratt-Boyes B: Coarctation of the aorta and aortic arch interruption. In 

Cardiac surgery: morphology, diagnostic criteria, nat ural history, techniques, results, 

and indications, ed 3, New York, 1993, Churchill Livingstone.


92. Hellenbrand WE, Allen HD, Golinko RJ, et al: Balloon angio plasty for aortic 

recoarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies 

Registry, Am J Cardiol 65:793, 1990. 

93. Kan JS, White RI Ir, Mitchell SE, et al: Treatment of restenosis of coarctation by 

percutaneous transluminal angioplasty, Circulation 68:1087, 1983. 

94. Lock JE, Keane IE Fellows KE: The use of catheter intervention pro cedures for 

congenital heart disease, J Am Coll Cardiol 7:1420, 1986. 

95. Beekman R, Meliones I. Riggs 1; et al: Antegrade transvenous balloon angioplasty of 

recurrent coarctation in infancy, J Interoent Cardiol 1:137, 1988. 

96. Murphy JD, Sands BL, Norwood WI: Intraoperative balloon angioplasty of aortic 

coarctation in infants with hypoplastic left heart syndrome, Am J Cardiol 59:949, 

1987. 

97. Joyce DH, McGrath LB: Pseudo-aneurysm formation following balloon angioplasty for 

recurrent coarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 20:133,1990 

98. Saul JP, Keane IE Fellows KE, et al: Balloon dilation angioplasty of postoperative aortic 

obstructions, Am J Cardiol 59:943, 1987. 

99. Lorber A, Ettedgui JA, Baker EJ, et al: Balloon angioplasty for recoarctation following 

the subclavian flap operation, Int J Cardiol 10:57, 1986. 

100. Soul en RL, Kan I. Mitchell S, et al: Evaluation of balloon angio plasty of coarctation 

restenosis by magnetic resonance imaging, Am J Cardiol 60:343, 1987. 

101. Ebeid MR, Prieto LR, Latson LA: Use of balloon-expandable stents for coarctation of 

the aorta: initial results and intermedi ate-term follow-up, J Am Coll Cardiol 30:1847, 

1997. 

102. Ovaert C, Benson LN, Nykanen D, et al: Transcatheter treatment of coarctation of the 

aorta: a review, Pediatr Cardiol 19:27, 1998. 

103. Bulbul ZR, Bruckheimer E, Love IC, et al: Implantation of bal loon-expandable stents 

for coarctation of the aorta: implanta tion data and short-term results, Cathet Cardiovasc 

Diagn 39:36, 1996. 

104. D’Souza SI. Tsai WS, Silver MM, et al: Diagnosis and manage ment of stenotic aortoarteriopathy 

in childhood, J Pediatr 132:1016, 1998. 

105. Fletcher SE, Cheatham JP, Froeming SL: Aortic aneurysms fol lowing primary balloon 

angioplasty and secondary endovascular stent placement in the treatment of native 

coarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 44:40, 1998. 

106. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Fuhrman BP, et al: Balloon dila tion angioplasty of 

hypoplastic and stenotic pulmonary arteries, Circulation 67:962, 1983. 

107. Rocchini AP, Kveselis D, Dick M, et al: Use of balloon angio plasty to treat peripheral 

pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol 54:1069,1984. 

108. Bass IL: Percutaneous balloon dilation angioplasty of pul monary artery branch stenosis, 

Cardiovasc Inte1Vent Radiol 9:299, 1986. 

109. Kan JS, Marvin WI Jr, Bass JL, et al: Balloon angioplasty-branch pulmonary artery 

stenosis: results from the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies 

Registry, Am J Cardiol 65:798,1990. 

110. Rothman A, Perry SB, Keane JF, et al: Balloon dilation of branch pulmonary artery 

stenosis, Semin Thome Cardiovasc Surg 2:46, 1990. 

111. Gentles n, Lock JE, Perry SB: High pressure balloon angioplasty for branch pulmonary 

artery stenosis: early experience, J Am Coll Cardiol 22:867, 1993.


112. Hosking MC, Thomaidis C, Hamilton R, et al: Clinical impact of balloon angioplasty 

for branch pulmonary arterial stenosis, Am J Cardiol 69:1467, 1992. 

113. Arnold LW, Keane JF, Kan JS, et al: Transient unilateral pul monary edema after 

successful balloon dilation of peripheral pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol 

62:327, 1988. 

114. Zeevi B, Berant M, Blieden LC: Late death from aneurysm rup ture following balloon 

angioplasty for branch pulmonary artery stenosis, Cathet Cardiovasc Diagn 39:284, 

1996. 

115. Palmaz JC, Sib bitt RR, Tio FO, et al: Expandable intraluminal vascular graft: a 

feasibility study, Surgery 99: 199, 1986. 

116. Palmaz JC, Sibbitt RR, Reuter SR, et al: Expandable intrahepatic por tacaval shunt 

stents: early experience in the dog, AJR 145:821, 1987. 

117. Mullins CE, O’Laughlin MP, Vick GW III, et al: Implantation of balloon-expandable 

intravascular grafts by catheterization in pulmonary arteries and systemic veins, 


118. Benson LN, Hamilton F, Dasmahapatra HK, et al: Implantable stent dilation of the 

pulmonary artery: early experience, Circulation 78 (suppl 11):100,1988 (abstract). 

119. Rocchini AP, Meliones IN, Beekman RH, et al: Use of balloon expandable stents to treat 

experimental peripheral pulmonary artery and superior vena caval stenosis: preliminary 

experience, Pediatr Cardiol 13:92, 1992. 

120. O’Laughlin MP, Perry SB, Lock IE, et al: Use of endovascular stents in congenital heart 

disease, Circulation 83: 1923, 1991. 

121. O’Laughlin MP. Slack MC, Grifka RG, et al: Implantation and intermediate-term 

follow-up of stents in congenital heart dis ease, Circulation 88:605, 1993. 

122. O’Laughlin MP: Balloon-expandable stenting in pediatric cardiology, J Intervent 

Cardiol 8:463, 1995. 

123. O’Laughlin MP: Catheterization treatment of stenosis and hypoplasia of pulmonary 

arteries, Pediatr CardioIl 19:48, 1998. 

124. Moore JW, Spicer RL, Perry IC, et al: Percutaneous use of stents to correct pulmonary 

artery stenosis in young children after cavopulmonary anastomosis, Am Heart J 130: 

1245, 1995. 

125. Berger H, Steiner W, Schmidt D, et al: Stent-angioplasry of ananastomotic stenosis of 

the pulmonary artery after lung transplantation, Eur J Cardiothorac Surg 8:103, 1994. 

126. Coles IG, Yemets I, Najm HK, et al: Experience with repair of congenital heart defects 

using adjunctive endovascular devices, J Thorac Cardiovasc Surg 110:1513,1995. 

127. Salazar OH, Krabill KA, Hunter DW, et al: Feasibility of a tech nique for branch 

pulmonary artery stent implantation, J VaseInterv Radiol 7:41, 1996. 

128. Mendelsohn AM, Bove EL, Lupinetti FM, et al: Intraoperative and percutaneous stenting 

of congenital pulmonary artery and vein stenosis, Circulation 88:11-210, 1993. 

129. Shaffer KM, Mullins CE, Grifka RG, et al: Intravascular stents in congenital heart 

disease: short- and long-term results from a large single-center experience, J Am Coll 

Cardiol 31:661, 1998. 

130. Ali MK, Ewer MS, Balakrishnan PV, et al: Balloon angioplasty for superior vena cava 

obstruction, Ann Intern Med 107:856,1987. 

131. Brady HR, Fitzcharles B, Goldberg H, et al: Diagnosis and management of subclavian 

vein thrombosis occurring in associa tion with subclavian cannulation for hemodialysis, 

Blood Purif 7:210, 1989.


132. Chatelain P, Meier B, Friedli B: Stenting of superior vena cava and inferior vena cava 

for symptomatic narrowing after repeated atrial surgery for D-transposition of the great 

vessels, Br Heart I 66:466, 1991. 

133. Goudevenos JA, Reid PG, Adams PC, et al: Pacemaker-induced superior vena cava 

syndrome: report of four cases and review of the literature, Pacing Clin Eleetrophysiol 

12:1890, 1989. 

134. Grace AA, Sutters M, Schofield PM: Balloon dilatation of pace maker induced stenosis 

of the superior vena cava, Br Heart J 65:225, 1991. 

135. Lock IE, Bass IL, Castaneda-Zuniga W, et al: Dilation angioplasty of congenital or 

operative narrowings of venous channels, Circulation 70:457, 1984. 

136. Mazzetti H, Dussaut A, Tentori C, et al: Superior vena cava occlu sion and/or syndrome 

related to pacemaker leads, Am Heart J 125:831, 1993. 

137. Rocchini AP. Cho KJ, Byrum C, et al: Transluminal angioplasty of superior vena cava 

obstruction in a 15-month-old child, Chest 82:506, 1982. 

138. Sherry CS, Diamond NG, Meyers TP, et al: Successful treatment of superior vena cava 

syndrome by venous angioplasty, AIR 147:834, 1986. 

139. Walpole HT Ir, Lovett KE, Chuang VP, et al: Superior vena cava syndrome treated by 

percutaneous transluminal balloon angio plasty, Am Heart J 115:1303, 1988. 

140. Mullins CE, Nihill MR, Vick GW 3d, et al: Double balloon tech nique for dilation of 

valvular or vessel stenosis in congenital and acquired heart disease, J Am Coll Cardiol 

10:107, 1987. 

141. Ward CJB, Mullins CE, Nihill MR, et al: Use of intravascular stents in systemic venous 

and systemic venous baffle obstruc tions: short-term follow-up results, Circulation 

91:2948, 1995. 

142. Lopez RR Ir, Benner KG, Hall L, et al: Expandable venous stents for treatment of the 

Budd-Chiari syndrome, Gastroenterology 100:1435, 1991. 

143. Solomon N, Wholey MH, Iarmolowski CR: Intravascular stents in the management of 

superior vena cava syndrome, Cathet Cardiovase Diagn 23:245, 1991. 

144. Elson ID, Becker GI, Wholey MH, et al: Vena caval and central venous stenoses: 

management with Palmaz balloon-expandable intraluminal stents, J Vasc Interv RadiolI 

2:215, 1991. 

145. Redington AN, Weil J, Somerville 1: Self expanding stents in con genital heart disease, 

Br Heart J 72:378, 1994. 

146. Wax DE Rocchini AP: Transcatheter management of venous stenosis, Pediatr Cardiol 

19:59, 1998. 

147. Brown SC, Eyskens B, Mertens L, et al: Self expandable stents for relief of venous 

baffle obstruction after the Mustard operation, Heart 79:230, 1998. 

148. Loya YS, Sharma S, Amrapurkar DN, et al: Complete membra nous obstruction of 

inferior vena cava: case treated by balloon dilatation, Cathet Cardiovase Diagn 17: 164, 

1989. 

149. Furui S, Sawada S, Irie 1: et al: Hepatic inferior vena cava obstruction: treatment of two 

types with Gianturco expandable metallic stents, Radiology 176:665, 1990. 

150. Bu’Lock E Tometzki AI, Kitchiner DI, et al: Balloon expandable stents for systemic 

venous pathway stenosis late after Mustard’s operation, Heart 79:225, 1998. 

151. Driscoll DJ, Hesslein PS, Mullins CE: Congenital stenosis of individual pulmonary 

veins: clinical spectrum and unsuccessful treatment by transvenous balloon dilation, Am 

J Cardiol 49: 1767, 1982.


152. Coulson ID, Bullaboy CA: Concentric placement of stents to relieve an obstructed 

anomalous pulmonary venous connection, Cathet Cardiovase Diagn 42:201, 1997. 

153. Cooper SG, Sullivan ID, Bull C, et al: Balloon dilation of pulmonary venous pathway 

obstruction after Mustard repair for transposition of the great arteries, J Am Coll Cardiol 

14:194, 1989. 

154. Porstmann W, Wierny L, Warnke H: Der verschluss des Ductus arteriosus persistens 

ohne Thorakotomie, Thoraxchir 15:199, 1967. 

155. Rashkind WI, Mullins CE, Hellenbrand WE, et al: Nonsurgical closure of patent ductus 

arteriosus: clinical application of the Rashkind PDA occluder system, Circulation 

75:583, 1987. 

156. Rao PS, Wilson AD, Sideris EB, et al: Transcatheter closure of patent ductus arteriosus 

with buttoned device: first successful clinical application in a child, Am Heart J 121:1799, 

1991. 

157. Rao PS, Kim SH, Choi IV, et al: Follow-up results of transvenous occlusion of patent 

ductus arteriosus with the buttoned device, J Am Coll Cardiol 33:820, 1999. 

158. Gray DT, Fyler DC, Walker AM, et al: Clinical outcomes and costs of transcatheter as 

compared with surgical closure of patent ductus arteriosus, the Patent Ductus Arteriosus 

Closure Comparative Study Group, N Engl J Med 329: 1517, 1993. 

159. Cambier PA, Kirby WC, Wortham DC, et al: Percutaneous clo sure of the small (less 

than 2.5 mm) patent ductus arteriosus using coil embolization, Am J Cardiol 69:815, 

1992. 

160. Lloyd TR, Fedderly R, Mendelsohn AM, et al: Transcatheter occlusion of patent ductus 

arteriosus with Gianturco coils, Circulation 88:1412, 1993. 

161. Moore JW, George L, Kirkpatrick SE, et al: Percutaneous closure of the small patent 

ductus arteriosus using occluding spring coils, J Am Coll Cardiol 23:759, 1994. 

162. Fedderly RT, Beekman RH 3rd, Mosca RS, et al: Comparison of hospital charges of 

patent ductus arteriosus by surgery and by transcatheter coil occlusion, Am J Cardiol 

77:776, 1996. 

163. Krichenko A. Benson LN, Burrows P, et al: Angiographic classifi cation of the isolated, 

persistently patent ductus arteriosus and implications for percutaneous catheter occlusion, 

Am J Cardiol 63:877, 1989. 

164. Hijazi ZM, Geggel RL: Results of anterograde transcatheter clo sure of patent ductus 

arteriosus using single or multiple Gianturco coils, Am J Cardiol 74:925, 1994. 

165. Sommer RJ, Gutierrez A, Lai WW, et al: Use of preformed nitinol snare to improve 

trans catheter coil delivery in occlusion of patent ductus arteriosus, Am J Cardiol 74:836, 

1994. 

166. Bermudez-Canete R. Santoro G, Bialkowsky I, et al: Patent duc tus arteriosus occlusion 

using detachable coils, Am J Cardiol 82:1547, 1998. 

167. Kuhn MA, Latson lA: Transcatheter embolization coil closure of patent ductus 

arteriosus-modified delivery for enhanced con trol during coil positioning, Cathet 

Cardiovasc Diagn 36:288, 1995. 

168. Carey LM, Vermilion RP, Shim D, et al: Pulmonary artery size and flow disturbances 

after patent ductus arteriosus coil occlu sion, J Am Coll Cardiol 78: 1307, 1996. 

169. Moore I, Shim D, Mendelsohn AM, et al: Coarctation of the aorta following coil 

occlusion of a patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 43:60, 1998. 

170. Shim D, Wechsler DS, Lloyd TR. et al: Hemolysis following coil embolization of a 

patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 39:287, 1996.


171. Grifka RG: Transcatheter patent ductus arteriosus closure in an infant using the 

Gianturco-Grifka Vascular Occlusion Device, Am J Cardiol 78:721, 1996. 

172. Masura J, Walsh KP, Thanopoulous B, et al: Catheter closure of moderate-to large-sized 

patent ductus arteriosus using the new Amplatzer duct occluder: immediate and shortterm 

results, J Am Coll Cardiol 31:878, 1998. 

173. Fuhrman BP, Bass JL, Castaneda-Zuniga W, et al: Coil emboliza tion of congenital 

thoracic vascular anomalies in infants and children, Circulation 70:285, 1984. 

174. Fellows KE, Khaw KT, Schuster S, et al: Bronchial artery embolization in cystic 

fibrosis: technique and long-term results, J Pediatr 95:959, 1979. 

175. Terry PB, White R1 Jr, Barth KH, et al: Pulmonary arteriovenous malformations, 

Physiologic observations and results of thera peutic balloon embolization, N Engl J Med 

308: 1197, 1983. 

176. Bass JL, Fuhrman BP, Kulik TI, et al: Interventional thoracic procedures in children, 

Semin Intervent Radiol 1:195, 1984. 

177. KingTD, Mills NL: Nonoperative closure of atrial septal defects, Surgery 75:383, 

1974. 

178. King TO, Thompson SL, Steiner C, et al: Secundum atrial septal defect: nonoperative 

closure during cardiac catheterization, JAMA 235:2506, 1976. 

179. Mills NL, King TO: Nonoperative closure ofleft-to-right shunts, J Thorac Cardiovasc 

Surg 72:371, 1976. 

180. Rashkind WJ: Transcatheter treatment of congenital heart disease, Circulation 67:711, 

1983. 

181. Rashkind WI, Gibson J Jr: Interventional cardiac catheterization in congenital heart 

disease, Int J Cardiol 7: 1, 1985. 

182. Beekman R, Rocchini A, Snider A, et al: Transcatheter atrial septal defect closure: 

preliminary experience with the Rashkind occluder device, J Intervent Cardiol 2:35, 

1989. 

183. Redington AN, Rigby ML: Transcatheter closure of interatrial communications with a 

modified umbrella device, Br Heart J 72:372, 1994. 

184. Boutin C, Musewe NN, Smallhorn JF, et al: Echocardiographic follow-up of atrial septal 

defect after catheter closure by double umbrella device, Circulation 88:621, 1993. 

185. Latson lA: Per-catheter ASD closure, Pediatr CardioI19:86, 1998. 

186. Lock JE, Cockerham IT, Keane JF. et al: Transcatheter umbrella closure of congenital 

heart defects, Circulation 75:593, 1987. 

187. Lock JE, Rome 11, Davis R. et al: Transcatheter closure of atrial septal defects: 

experimental studies, Circulation 79:1091, 1989 

188. Prewitt KC, Gaither NS, Farb A, et al: Transient ischemic attacks after long-term 

clamshell occluder implantation for closure of atrial septal defect, Am Heart J 124:1394, 

1992. 

189. Prieto LR. Foreman CK, Cheatham JP, et al: Intermediate-term outcome of trans catheter 

secundum atrial septal defect closure using the Bard clamshell septal umbrella, Am J 

Cardiol 78:1310, 1996. 

190. Rome 11, Keane JF, Perry SB, et al: Double-umbrella closure of atrial defects, Initial 

clinical applications, Circulation 82:751, 1990. 

191. Gutti RS, Dronamraju D, Saha A: Operative findings in failed button device closure of 

ASD, Ann Thorac Surg 59:793, 1995 (let ter).


192. Lloyd TR. Rao PS, Beekman RH, et al: Atrial septal defect occlu sion with the buttoned 

device (a multi-institutional US trial), Am J Cardiol 73:286, 1994. 

193. Rao PS, Sideris EB, Hausdorf G, et al: International experience with secundum atrial 

septal defect occlusion by the buttoned device, Am Heart J 128: 1022, 1994. 

194. Rao PS, Wilson AD, Levy JM, et al: Role of “buttoned” double disc device in the 

management of atrial septal defects, Am Heart J 123:191, 1992. 

195. Rao PS, Chandar JS, Sideris EB: Role of inverted buttoned device in transcatheter 

occlusion of atrial septal defects or patent fora men ovale with right-to-Ieft shunting 

associated with previously operated complex congenital cardiac anomalies, Am J 

Cardiol 80:914, 1997. 

196. Sideris EB, Sideris SE, Fowlkes JP, et al: Transvenous atrial septal defect occlusion in 

piglets using a “buttoned” double-disk device, Circulation 81:312, 1990. 

197. Zamora R Rao PS, Lloyd TR. et al: Intermediate-term results of phase I Food and Drug 

Administration Trials of buttoned device occlusion of secundum atrial septal defects, J 

Am Coll Cardiol 31:674, 1998. 

198. Babic UU, Grujicic S, Popovic Z, et al: Double-umbrella device for transvenous closure 

of patent ductus arteriosus and atrial septal defect: first experience, J Intervent Cardiol 

4:283, 1991. 

199. Hausdorf G, Schneider M, Franzbach B, et al: Transcatheter clo sure of secundum atrial 

septal defects with the atrial septal defect occlusion system (ASDOS): initial experience 

in children, Heart 75:83, 1996. 

200. Sievert H, Babic UU, Ensslen R et al: [Occlusion of atrial septal defect with a new 

occlusive device], Z Kardiol 85:97, 1996. 201. Sievert H, Babic UU, Ensslen R et 

al: Transcatheter closure of large atrial septal defects with the Babic system, Cathet 

CardiovascDiagn 36:232, 1995. 

202. Agarwal SK. Ghosh PK. Mittal PK: Failure of devices used for closure of atrial septal 

defects: mechanisms and management, J Thorac Cardiovasc Surg 112:21, 1996. 

203. Das GS, Hijazi ZM, O’Laughlin MP, et al: Initial results of the US, PFO/ASD closure 

trial. J Am Coll Cardiol 27:119A, 1996 (abstract). 

204. Das GS, Voss G, Jarvis G, et al: Experimental atrial septal defect closure with a new, 

transcatheter, self-centering device, Circulation 88: 1754, 1993. 

205. Magni G, Hijazi ZM, Pandian NG, et al: Two- and three-dimen sional transesophageal 

echocardiography in patient selection and assessment of atrial septal defect closure by the 

new DAS Angel Wings device: initial clinical experience, Circulation 96:1722,1997. 

206. Masura I, Gavora p, Formanek A, et al: Transcatheter closure of secundum atrial 

septal defects using the new self-centering Amplatzer septal occluder: initial human 

experience, Cathet Cardiovasc Diagn 42:388, 1997. 

207. Sharafuddin MI, Gu X, Titus JL, et al: Transvenous closure of secundum atrial septal 

defects: preliminary results with a new self-expanding nitinol prosthesis in a swine 

model, Circulation 95:2162, 1997. 

208. Masura 1, Lange PE, Wilkinson JL, et al: US/International multicen ter trial of atrial 

septal catheter closure using the Amplatzer septal ocduder: initial results, J Am Coli 

Cardiol 31 :57 A, 1998 (abstract). 

209. Galal MO, Wobst A, Halees Z, et al: Peri-operative complications following surgical 

closure of atrial septal defect type II in 232 patients: a baseline study, Eur Heart J 

15:1381,1994.


210. Horvath KA, Burke RP. Collins 11 Jr, et al: Surgical treatment of adult atrial septal 

defect: early and long-term results, Am Coll Cardiol 20:1156,1992. 

211. Meijboom E Hess 1. Szatmari A, et al: Long-term follow-up (9 to 20 years) after surgical 

closure of atrial septal defect at a young age, Am J Cardiol 72:1431, 1993. 

212. Santoso T, Meltzer RS, Castellanos S, et al: Contrast echocardio graphic shunts may 

persist after atrial septal defect repair, Eur Heart J 4:129, 1983. 

213. Hellenbrand WE, Fahey IT, McGowan FX, et al: Transesophageal echo cardiographic 

guidance of transcatheter closure of atrial septal defect, Am J Cardiol 66:207, 1990. 

214. Lock JE, Block PC, McKay RG, et al: Transcatheter closure of ven tricular septal defects, 


215. Rigby ML, Redington AN: Primary transcatheter umbrella clo sure of peri membranous 

ventricular septal defect, Br Heart J, 72:368, 1994. 

216. Bridges NO, Perry SB, Keane JE et al: Preoperative transcatheter closure of congenital 

muscular ventricular septal defects, N Engl J Med 324:1312, 1991. 

217. Laussen PC, Hansen 00, Perry SB, et al: Transcatheter closure of ventricular septal 

defects: hemodynamic instability and anes thetic management, Anesth Analg 80:1076, 

1995. 

218. Perry SB, van der Velde ME, Bridges NO, et al: Transcatheter closure of atrial and 

ventricular septal defects, Herz 18:135, 1993. 

219. Amin Z, Gu X, Berry 1M, et al: A new device for closure ofmuscu lar ventricular septal 

defects in a canine model, Circulation 96:I- 373, 1997 (abstract). 

220. Amin Z, Berry JM, Foker IE, et al: Intraoperative closure of mus cular ventricular septal 

defect in a canine model and application of the technique in a baby, J Thorac Cardiovase 

Surg 115:1374, 1998. 

221. Fishberger SB, Bridges NO, Keane IE et al: Intraoperative device closure of ventricular 

septal defects, Circulation 88:11-205, 1993.

GRUPURI DE LUCRU DE 

CARDIOLOGIE PREVENTIVĂ 

ŞI RECUPERARE


RECUPERAREA ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ 

RECOMANDĂRI ACTUALE 

Dan Gaiţă*, Adina Avram*, Dumitru Zdrenghea**, Claudiu Avram*** 

* Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“ 

Timişoara 

** Spitalul Clinic de Recuperare Cluj, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“ Cluj 

Napoca 

*** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Vest Timişoara 

Introducere 

Necesitatea unei abordări multidisciplinare şi comprehensive 

Fazele recuperării cardiovasculare 

Echipa de recuperare 

Măsurile de schimbare a stilului de viaţă 

Tratamentul medicamentos 

Consilierea şi suportul psihologic 

Managementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi al comorbidităţilor 

Promovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentului fizic individualizat 

Auto-monitorizarea 

1. Introducere 

Prevalenţa insuficienţei cardiace (IC) simptomatice la nivel ţărilor Europei 

variază între 0,4 şi 2%, iar îmbătrânirea populaţiei contribuie în mare măsură 

la o creştere continuă a numărului de pacienţi – în plus, mortalitatea datorată 

IC înregistrează la rândul ei cote crescătoare. Mortalitatea este de 50% la 4 ani 

de la instalarea insuficienţei cardiace, iar jumătate din pacienţii cu insuficienţă 

cardiacă severă decedează în primul an de evoluţie a bolii 1 . 

2. Necesitatea unei abordări multidiscliplinare şi comprehensive 

Frecvenţa crecută a IC, caracterul ei invalidant ce a impus creşterea costurilor 

alocate tratamentului acestei afecţiuni (în medie 2% din bugetul sistemelor de 

sănătate din ţările occidentale), prognosticul nefavorabil, grevat de morbiditate 

şi mortalitate crescută, au necesitat identificarea unor standarde de îngrijire 

medicală dincolo de standardele actuale ale terapiei medicamentoase. Validarea 

ştiinţifică a beneficiilor obţinute prin prescrierea activităţii fizice şi schimbarea 

stilului de viaţă aduc în prim plan o abordare modernă a IC – recuperarea 

cardiacă. Aceasta rezolvă în bună parte numeroase probleme, deoarece aplicarea 

ei individualizată şi comprehensivă determină: 

- ameliorarea certă a capacităţii de efort 

- scăderea mortalităţii cardiovasculare 

- încetinirea progresiunii bolii

418 / Grupuri de lucru de Cardiologie preventivă şi recuperare 

- ameliorarea evoluţiei bolii şi a calităţii vieţii 

- scăderea pe termen lung a costurilor asistenţei medicale 

În aceast context, Grupul de Lucru de Recuperare Cardiovasculară şi Fiziologia 

Efortului din cadrul Societăţii Europene de Cardiologie a elaborat în 2005 

recomandări privind recuperarea IC cronice. Potrivit acestora, complexitatea şi 

caracterul progresiv al IC necesită elaborarea unor strategii multidisciplinare ce 

trebuie integrate şi coordonate de un sistem flexibil de management al acestei 

afecţiuni. Această abordare a IC cronice se referă mai curând la tratamentul 

pacientului cu IC şi la implicarea activă a acestuia, decât la tratamentul general al 

afecţiunii cardiace. Astfel, dacă managementul episoadelor acute şi subacute ale 

afecţiunilor cardiace se bazează mai ales pe intervenţia medicului cardiolog, care 

stabileşte diagnosticul şi prescrie tratamentul corespunzător, controlul evoluţiei 

pe termen lung a IC depinde în mare măsură de acţiunile pacientului, mai ales de 

aderenţa acestuia la tratament şi la prescripţiile referitoare la dietă şi activitate 

fizică. Acest concept, adiţional tratamentului medicamentos standardizat de ghidurile 

actuale, se bazează pe profesionalismul unei echipe specializate, ce are 

ca scop implementarea unui protocol clinic detaliat, îngrijirea la domiciliu şi 

algoritmi de reevaluare periodică. 

La fel de importantă este şi abordarea multidisciplinară, într-o echipă formată 

din specialişti în diferite domenii (cardiologie, medicină generală, psihologie, 

nutriţie, kinetoterapie etc.) 

Recuperarea cardiovasculară este reprezentată în această nouă viziune de 

programe comprehensive pe termen lung care includ evaluarea clinică periodică, 

tratamentul medicamentos optim în conformitate cu ghidurile internaţionale şi 

măsuri non-farmacologice de tratament: antrenamentul fizic, asigurarea supor tului 

psiho-social, consilierea şi programele educaţionale 1 . Toate aceste componente, 

cuprinse într-o abordare integrată au demonstrat prevenirea sau întarzierea 

apariţiei episoadelor acute de decompensare clinică şi a reinternărilor în spital 2 . 

Conform ghidului, măsurile ce se impun a fi luate în managementul pacientului 

cu IC cronică sunt: 

• evaluarea clinică şi stratificarea riscului 

• managementul factorilor cauzali şi corecţia cauzelor precipitante 

• terapia farmacologică optimă 

• managementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi al co-morbidităţilor 

• promovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentului fizic 

individualizat 

• informare, educaţie - măsuri de auto-îngrijire 

• consiliere şi suport psihologic


3. Fazele recuperării cardiovasculare 

Recuperarea IC poate fi împărţătă în 2 etape: intra-spitalicească, (instituţionalizată, 

pe termen scurt) şi de ambulator, (neinstituţionalizată, de lungă durată). 

În mod ideal, programele de recuperare cardiovasculară trebuie să fie organizate 

sub forma unui „continuum“, care să cuprindă atât etapa intraspitalicească cât şi 

pe cea de ambulator. În România, recuperarea are loc în special instituţionalizat 

şi doar sporadic, nerambursat de asigurările de sănătate, în ambulatorul clinicilor 

de specialitate 3 . 

3.1 Etapa intraspitalicească 

Are ca obiectiv principal prevenirea compli caţiilor provocate de repausul 

prelungit. Includerea pacientului cu insuficienţă cardiacă într-un program de 

recuperare intraspitalicească începe la internare, astfel încât fiecărui pacient să 

i se administreze terapia medicamentoasă optimă, să i se asigure accesul la un 

program de îngrijire individualizat în funcţie de rezultatele examinării clinice 

şi a clasei de risc şi să i se permită accesul la măsuri de informare referitoare la 

afectarea lui cardiacă. Măsurile aplicate în această fază trebuie să cuprindă astfel 

module de informare, educare, consiliere şi programe de exerciţii fizice. 

Programul educaţional trebuie să aibă un caracter interactiv, care să permită 

accesul atât a pacientului cât şi partenerului său, la informaţii referitoare la 

fiecare intervenţie terapeutică efectuată. 

Programul de exerciţii fi zice trebuie început cât mai curând după internare, în 

funcţie de nevoile pacientului şi de protocolul folosit la nivelul fiecărei instituţii 

de specialitate. Activitatea fi zică, odată reluată, trebuie continuată progresiv, 

în funcţie de starea clinică a pacientului, capacitatea funcţională, vârstă şi comorbidităţi, 

sub supraveghere medicală şi urmată de evaluări periodice. 

3.2 Etapa de ambulator 

Conform standardelor actuale, după rezolvarea episodului acut, pacientul 

trebuie direcţionat şi inclus într-un program de recuperare cardiovasculară neinstitu 

ţionalizat, în ambulator. Programele de recuperare cardiovasculară orga ni zate 

în ambulator au o importanţă majoră în deprinderea unei atitudini realiste faţă de 

boală şi în adoptarea unui stil de viaţă corespunzător. La nivel european, aceste 

programe sunt organizate într-o serie de locaţii: clinici de IC, centre comunitare 

de sănătate, pe lângă cabinetele medicilor de familie sau chiar la domiciliul 

pacienţilor 2 . 

Recuperarea cardiovasculară la domiciliu oferă în principal avantajul unei 

abordări individualizate. Randamentul programelor desfăşurate la domiciliul 

pacienţilor este asigurat prin asocierea vizitelor personalului medical calificat 

la domiciliul pacientului cu contactarea telefonică (imediat după externare şi


ulterior la intervale regulate). Materialele informaţionale special concepute 

pentru informarea pacienţilor şi a familiilor lor – joacă un rol important în 

implementarea programelor de recuperare la pacientii cu IC 2 . 

Programele de recuperare din ambulator cuprind examinarea clinică la 

includere, reevaluările periodice şi urmărirea pe termen lung, participarea 

la activităţi fizice de intensitate uşoară şi moderată, dar şi la programe de 

antenament fizic, informare, educaţie şi consiliere. Perioada de desfăşurare, 

conţinutul şi tipul programului poate varia foarte mult. În ciuda heterogenităţii 

lor, programele comprehensive de recuperare din ambulator sunt coordonate 

de echipe multidisciplinare specializate care monitorizează direct activitatea 

desfăşurată 4-6 . 

Astfel, elaborarea strategiilor necesare mangementului corespunzător al insuficienţei 

cardiace, stabilirea unui plan concret de recuperare, momentul externării, 

susţinut ulterior prin suportul continuu acordat pacientului şi familiei sale de 

către personalul medical implicat în program, s-a dovedit nu doar benefic pentru 

evoluţia pacienţilor cu IC ci are şi un raport cost-eficienţă excelent 7 . 

4. Echipa de recuperare 

Modelul comprehensiv de recuperare cardiovasculară recomandat pacienţilor 

cu insuficienţă cardiacă poate fi realizat doar prin implicarea unei echipe 

multidisciplinare, în cadrul căreia fiecare membru deţine responsabilităţi bine 

stabilite, în funcţie de pregătirea sa profesională. În timp ce unele sarcini pot fi 

îndeplinite de mai mulţi membri ai echipei, altele necesită deprinderi specifice, 

capacitate de expertiză şi trebuie îndeplinite de un anumit membru al echipei. 

Membrii echipei au fiecare nivele de instruire şi arii de competenţă profesio 

nală diferite. Este însă deosebit de util ca fiecare dintre cei implicaţi să 

posede cunosţinţele şi deprinderile necesare în ceea ce priveşte: consilierea 

pacienţilor, încurajarea lor pentru deprinderea unui stil de viaţă sănătos, furnizarea 

de informaţii privind dieta, supravegherea şedinţelor de antrenament fizic, 

moderarea discuţiilor interactive de grup, managementul programului, monitorizarea 

complianţei pacienţilor la programul de recuperare şi nu în ultimul 

rând, cunoaşterea manevrelor de resuscitare cardio-respiratorie. 

Pentru a spori eficienţa activităţii în echipă este importantă delimitarea 

sarcinilor încă de la includerea pacientului în programul de recuperare. Pentru o 

bună comunicare între personalul medical, se recomandă organizarea periodică a 

întâlnirilor, care să prilejuiască discutarea evoluţiei pacienţilor incluşi în program, 

progresele dar şi dificultăţile întâmpinate, măsurile ce trebuie luate în continuare. 

Este utilă de asemenea nominalizarea unui coordonator, care să supravegheze 

buna desfăşurare a programului – cunoaşterea amănunţită a situaţiei clinice şi 

a evoluţiei fiecărui pacient este o condiţie necesară pentru coordonatorul de 

program, care are datoria de a stabili cu medicul curant consulturile periodice.


La modul ideal, componenţa echipei este următoarea: 

Coordonatorul echipei multidisciplinare este de obicei medicul cardiolog 

care trebuie să aibă abilităţi de comunicare, organizatorice şi manageriale. 

Acesta va trebui sa împartă sarcinile în cadrul echipei de recuperare şi să 

urmărească îndeplinirea lor, să organizeze şi să conducă şedinţele periodice 

ale echipei de recuperare. Este necesară o pregătire specializată a medicului 

cardiolog în managementul pacientului cu IC. Acesta evaluează pacientul şi 

face recomandările medicale necesare, recomandă includerea acestuia într-un 

program de recuperare cardiovasculară, stabileşte parametrii programului de 

antrenament în funcţie de rezultatele testării la efort, încurajează pacientul să 

participe la toate acţiunile organizate în cadrul programului, reevaluează periodic 

pacientul, susţine activităţile celorlalţi membri ai echipei. Aceste reglementări 

sunt trecute într-un Core-Curriculum şi Core-Sylabus al formării fiecărui 

cardiolog, recomandate de Societatea Europeană de Cardiologie. În România, 

medicului cardiolog îi revin simultan multe din atribuţiile membrilor echipei, 

deoarece majoritatea covârşitoare a instituţiilor de profil din ţara noastră nu 

beneficiază încă de avantajul unei echipe complete de recuperare. 

Kinetoterapeutul – evaluează nevoile fizice ale pacientului, concepe şi 

conduce programul de antrenament fizic, individualizează exerciţiile fizi ce în 

funcţie de toleranţa individuală a fiecărui pacient, creează programe corespunzătoare, 

monitorizează pacienţii pe durata antrenamentului, oferă sfaturi practice 

privitoare la eforturile recomandate şi la cele pe care pacienţii nu le pot practica 

în siguranţă în cadrul activităţilor cotidiene, inclusiv monitorizarea activităţilor 

sportiv-recreative. Contribuie împreună cu familia pacientului la creşterea gradului 

de independenţă fizică a acestuia 3 . 

Asistentul (asistenta) de recuperare – participa la procesul de informare şi 

educare a pacientului şi a familiei în centrele de recuperare şi asigură complianţa 

la tratamentul prescris. Asistentul medical poate asigura însă şi interfaţa dintre 

centrul de recuperare şi pacient 8-10 . 

Dieteticianul – se ocupă de sfatul alimentar, consumul de sare şi aportul 

de lichide. Evaluează necesarul caloric şi proteic al dietei, consiliază pacienţii 

referitor la dieta şi obiceiurile alimentare sănătoase pe care aceştia trebuie 

să le deprindă în cadrul unor şedinţe de grup sau în discuţii individuale. 

Furnizează informaţii privind conţinutul lipidic al alimentelor, face recomandări 

individualizate pacienţilor care au indicaţia de a scădea în greutate, clarifică 

concepţiile eronate şi neînţelegerile pe care pacienţii le au referitor la dietă, 

propune reţete ale unor preparate culinare sănătoase şi chiar demonstrează 

efectiv prepararea acestora 9 . 

Psihologul – evaluează stare psihică a pacienţilor şi furnizează informaţiile 

semnificative tuturor membrilor echipei, coordonează şedinţele de relaxare şi de


management al stresului în grup sau individual, facilitează schimbarea stilului 

de viaţă prin terapii comportamentale. Are un rol important în managementul 

depresiei şi anxietăţii la pacienţii cu IC 11 . 

Terapeutul ocupaţional – asistă pacientul cu IC cronică în redobândirea 

capacităţii de a funcţiona efectiv şi independent în familie, societate, la locul de 

muncă, venind în întâmpinarea dorinţelor şi priorităţilor pacientului. Evaluează 

statusul funcţional şi capacitatea pacientului de a efectua activităţile cotidiene 

(ADL) – inclusiv activitatea sexuală, activităţi recreative şi sociale. Stabileşte 

împreună cu pacientul scopuri realiste, prescrie activităţi cu caracter practic, 

astfel încât pacientul să folosească deprinderile însuşite acasă sau la locul de 

muncă. Este răspunzător în mod direct de aspectele vocaţionale ale recuperării 

cardiovasculare: stabileşte dacă pacientul este apt din punct de vedere funcţional 

pentru a se reîntoarce în muncă, concepe teste de simulare a muncii pe 

care urmează să o presteze pacientul, vizitează locul de muncă, informează 

angajatorul cu privire la necesităţile speciale ale pacientului cardiac, sugerează 

necesitatea reorientării profesionale în cazurile ce impun această măsură. În 

Romania acţiunile terapeutului ocupaţional sunt adeseori suplinite, de cardiolog, 

kinetoterapeut, şi asistenta medicală 9,12 . 

Asistentul social – contribuie la adaptarea psihosocială a pacienţilor şi 

familiilor acestora prin educaţie şi intervenţie. Are un rol deosebit în special în 

faza acută a bolii, când încearcă să detecteze orice problemă de ordin psihosocial 

şi oferă consiliere dacă aceasta este necesară - poartă discuţii privind impactul 

bolii asupra pacientului şi familiei, a stării emoţionale a acestora, a situaţiei 

financiare, facilitează accesul la servicii comunitare, vizitează bolnavul periodic 

în perioada de convalescenţă 13 . 

Medicul de familie – încurajează participarea pacienţilor cu afecţiuni 

cardio vasculare la programe de recuperare, are un important rol educaţional, 

este responsabil de urmărirea pe termen lung a pacienţilor, evaluează periodic 

managementul factorilor de risc cardiovascular, asigura modificarile în stilul de 

viaţă al pacientului şi monitorizează evoluţia pe termen lung 14 . 

Recuperarea cardiacă la pacienţii cu IC este astfel un proces continuu ce 

începe în spital şi se continuă în afara acestuia, la domiciliul pacientului, având la 

bază o permanentă comunicare între membrii echipei de recuperare şi pacient. 

5. Măsurile pentru schimbarea stilului de viaţă 

5.1 Regimul alimentar 

Alcoolul: Datorită proprietăţilor sale de deprimare miocardică, se recomandă 

reducerea consumului de alcool – în doze mari, alcoolul predispune la aritmii, 

în special la fibrilaţie atrială şi la creşteri ale valorilor tensionale, cu impact


hemodinamic nefavorabil. Prognosticul cardiomiopatiei etanolice este rezervat 

în cazul continuării consumului de alcool, de aceea oprirea consumului de etanol 

trebuie ferm recomandată – ea se însoţeşte de ameliorarea simptomatologiei 

clinice şi de îmbunătăţirea funcţiei ventriculare stângi 15 . Este încă discutabil 

bene ficiul real al consumului de alcool în doze mici. 

Scăderea în greutate: Pacienţii trebuie informaţi asupra numeroaselor efecte 

nefavorabile pe care obezitatea le exercită asupra aparatului cardiovascular: 

tulburări hemodinamice, tulburări ale structurii şi funcţiei cardiace, predispoziţia 

pentru aritmii ventriculare 16 . Aproximativ 33% din pacienţii obezi care au o 

afectare cardiovasculară, prezintă IC clinic manifestă, în timp ce scăderea în 

greutate, s-a demonstrat că se asociază cu ameliorarea capacităţii funcţionale 

(clasa funcţională NYHA) 17 . 

Pe de altă parte însă, există studii care au evidenţiat că pacienţii obezi cu IC au 

un prognostic similar sau chiar mai bun, comparativ cu pacienţii subponderali 18 . 

Deşi rezultatele acestor studii sunt discutabile, ele s-ar putea explica prin faptul 

că pacienţii cu greutate mai scăzută prezintă un profil metabolic mai accelerat, 

iar scăderea în greutate involuntară, ca în sindromul caşectic, este asociată cu un 

prognostic mai nefavorabil 19 . Pacienţilor subponderali le este permis consumul 

aportul caloric adecvat cu scopul ameliorării greutăţii corporale. 

5.2 Activitatea fizică şi antrenamentul fizic 

Viaţa sedentară caracterizată prin absenţa activităţii fizice sau activitatea 

fizică insuficientă în timpul activităţilor recreaţionale sau a programului de lucru, 

este un factor de risc pentru dezvoltarea şi progresiunea afecţiunilor cardiace 20-22 . 

În încercarea lor de a evita apariţia simptomelor la efort, pacienţii au tendinţa de 

a-şi reduce în mod voit activitatea fizică, ceea ce în final conduce la inactivitate 

fizică, scăderea performanţei musculaturii scheletice şi agravarea decondiţionării 

fizice. 

Procesul educaţional al pacientului cu IC cronică trebuie să sublinieze beneficiile 

unui stil de viaţă activ şi rolul nefast al inactivităţii fizice ca factor de 

risc pentru progresia ulterioară a IC. Recomandarea activităţii fizice la pacienţii 

cu IC cronică trebuie individualizată, ţinându-se cont de vârsta, obiceiurile, 

comorbidităţile, preferinţele şi obiectivele pacientului. 

Este cunoscută tendinţa revenirii în timp la obiceiurile sedentare anterioare, 

motiv pentru care trebuie încurajată participarea la activităţi fizice plăcute, în 

compania unor persoane agreate, alături de care pacienţii prezintă probabil 

complianţa cea mai bună pe termen lung. Trebuie recomandată de asemenea 

participarea într-un grup de antrenament fizic (club) al pacienţilor cu IC cronică. 

Nu în ultimul rând, pacienţii trebuie asiguraţi cu privire la siguranţa efectuării 

activităţilor fizice prescrise.


Dacă în ciuda acestor măsuri are loc instalarea inactivităţii fizice, este necesară 

stabilirea cauzelor fizice, psihice şi sociale ale apariţiei acesteia, identificarea 

barierelor şi găsirea unor soluţii practice pentru depăşirea lor. 

5.3 Fumatul 

Pacienţii cu IC cronică trebuie sfătuiţi şi încurajaţi să renunţe la fumat, 

deoarece, pe lângă rolul deja bine stabilit în etiologia bolii coronariene (principala 

cauză de IC), fumatul exercită efecte hemodinamice nefavorabile la pacienţii cu 

IC cronică – creşte frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială sistolică, presiunea 

pul monară şi presiunea de umplere ventriculară, prin creşterea rezistenţei 

patului vascular sistemic şi pulmonar. Accentuarea vasoconstricţiei periferice 

este determinată şi de reducerea diastolei şi implicit a timpului de umplere 

ventri culară (prin frecvenţa cardiacă crescută), cât şi de concentraţia crescută 

de carboxihemoglobină la fumători. În plus reactivitatea bronşică accentuată 

şi problemele respiratorii mai frecvente la fumători, precipită sau agravează 

fenomenele de IC la aceşti pacienţi 23 . 

5.4 Activitatea sexuală 

Acest subiect poate fi abordat de către terapeut în timpul discuţiilor privind 

activitatea fizică şi activităţile cotidiene. Principala preocupare legată de acest 

subiect o reprezintă momentul reluării activităţii sexuale şi siguranţa acestei 

activităţi. Întârzierea reluării activităţii sexuale după debutul IC sau al perioadelor 

de acutizare, este un aspect frecvent întâlnit datorita anxietăţii sau stării de 

depresie. Sfatul medical va fi individualizat pentru fiecare pacient şi depinde de 

vârstă, simptomatologie clinică, capacitate fizică etc. 24 . 

5.5 Contracepţia 

Femeile care nu au ajuns încă la menopauză, şi care prezintă IC cronică 

severă (NYHA III-IV) trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive pentru a 

evita o sarcină ce poate creşte riscul de morbiditate şi mortalitate atât pe perioada 

gravidităţii cât şi la naştere. Contraceptivele hormonale microdozate, folosite în 

prezent, asociază un risc tromboembolic relativ redus şi reprezintă o variantă 

viabilă în acest sens (necesită însă controlul specialistului de planning familial). 

5.6 Vaccinarea 

Pacienţii cu IC cronică sunt predispuşi la afecţiuni respiratorii infecţioase, 

cu impact nefavorabil asupra evoluţiei bolii – sunt recomandate vaccinarea antigripală 

şi antipneumococică. O altă măsură importantă este profilaxia anti biotică 

recomandată pacienţilor cu afecţiuni valvulare şi celor cu proteze valvulare 

cardiace cu ocazia intervenţiilor chirurgicale sau a procedurilor diagnostice 

invazive 23,25 .


5.7 Prognosticul şi speranţa de viaţă 

Abordarea acestui subiect nu este de obicei agreată de către medic, datorită 

aşteptărilor prea mari din partea pacienţilor 26 . Totuşi pacienţii sunt intens 

preocupaţi de evoluţia afecţiunii lor şi în general, apreciază oportunitatea 

discutării prognosticului 27 . În ciuda temerilor că această discuţie ar putea avea 

un impact negativ asupra stării emoţionale a pacienţilor, ea poate da speranţe 

reale şi poate evita formarea unor convingeri eronate asupra afecţiunii 28 . 

Membrii echipei multidisciplinare trebuie să comunice între ei rezultatele 

discuţiilor avute cu pacienţii şi să se asigure că aceştia au înţeles corect informaţiile 

furnizate. 

6. Tratamentul medicamentos 

În IC asocierea diferitelor clase de medicamente, oferă avantaje evidente 

comparativ cu monoterapia 29,30 . În această situaţie aspectele legate de cost, 

complianţă şi interacţiuni medicamentoase reprezintă o provocare reală în practica 

medicală curentă. Informarea şi educarea pacienţilor cu privire la afecţiunile 

lor, motivarea în vederea creşterii complianţei la acest tratament complex, sunt 

paşi importanţi pentru sucesul terapiei. Explicarea clară şi comprehensivă a 

mecanismului de acţiune a fiecărui medicament, a utilităţii acestuia în schema 

de tratament este un proces consumator de timp, chiar şi pentru medicii şi 

personalul medical cu experienţă în domeniu. Informaţiile pacienţilor cu privire 

la medicamente trebuie reîmprospătate periodic de către membrii echipei de 

recuperare. 

Evaluarea clinică şi stratificarea riscului precum şi managementul factorilor 

cauzali şi corecţia cauzelor precipitante sunt expuse pe larg în ghidul de diagnostic 

şi tratament publicat în 2005 de către Societatea Europeană de Cardiologie 1 . 

Tratamentul medicamentos optim este primul pas în managementul insuficienţei 

cardiace cronice, cu rol cert în ameliorarea simptomatologiei şi creşterea 

supravieţuirii. Totuşi, medicaţia strict adresată mecanismelor fiziopatologice îşi 

pierde din eficienţă în ceea ce priveşte controlul simptomelor odată cu evoluţia 

afecţiunii – însă asocierea medicaţiei specifice comorbidităţilor şi respectiv 

afecţiunilor determinate de IC, la medicaţia standard a IC poate aduce beneficii 

suplimentare. 

Clasele de medicamente şi-au dovedit eficienţa la pacienţii cu disfuncţie 

ventriculară stânga sistolică sunt medicamente ce inhibă sistemului reninăangiotensină-aldosteron 

(inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanţii 

receptorilor de angiotensină, antagoniştii aldosteronului), inhibitorii sistemu 

lui nervos simpatic (beta-blocantele), vasodilatatoarele (blocanţii canalelor


de calciu, nitraţii şi hidralazina), diureticele (de ansă, tiazidice, economisitoare 

de K), medicaţia antiaritmică, agenţi inotrop pozitivi (digitala, beta-agonişti, 

inhibitori de fosfodiesterază), medicaţia antitrombotică (anticoagulante, antiagregante). 

Aceste grupe de medicamente exercită efecte variabile în ceea ce priveşte 

ameliorarea simptomatologiei, creşterea supravieţuirii şi evoluţia pacienţilor cu 

IC 1 . 

În funcţie de aceste aspecte, recomandările actuale stabilesc o „ierarhie“ pe 

baza căreia şi în concordanţă cu particularităţile fiecărui pacient, se recomandă 

introducerea lor în schema terapeutică: 

- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi beta blocantele 

(bisoprolol, carvedilol, metoprolol) constituie tratamentul de „primă 

linie“ împreună cu diureticele (pentru controlul retenţiei hidrice). 

- în prezenţa hipotensiunii arteriale simptomatice se recomandă administrarea 

unei combinaţii de IECA şi beta blocant în doză scăzută. 

- dacă există intoleranţă la administrarea de IECA, alternativa de preferat o 

reprezintă administrarea de blocanţi ai receptorilor de angiotensină. 

- antagoniştii aldosteronici sunt recomandaţi la pacienţii aflaţi în clasa 

funcţională III şi IV NYHA, cu simptome clinice persistente, creatinină 

serică sub 2,5 mg/dl şi valori ale potasemiei serice sub 5 mEg/l. 

- digoxina, în doză scăzută, poate fi utilizată în vederea ameliorării simptoma 

tologiei cu menţinerea concentraţiei serice a acesteia sub 1 ng/ml. 

- combinaţia de hidralazină – isosorbid dinitrat poate fi folosită atunci 

când există intoleranţă atât la IECA cât şi la blocanţii receptorilor de 

angiotensină. 

- la pacienţii cu istoric de moarte subită, fibrilaţie ventriculară sau tahicardie 

ventriculară susţinută, se recomandă administrarea de amiodaronă, beta 

blocante precum şi evaluarea oportunităţii recomandării unui defibrilator 

implantabil. 

- anticoagularea este recomandată la pacienţii cu istoric de embolie, sau la 

cei cu fibrilaţie atrială permanentă. 

- trebuie evitate medicamentele ce pot scădea eficienţa terapiei sau 

pot creşte retenţia hidrică la pacienţii cu IC cronică (antiinflamatoare 

nesteroidiene, antagonişti ai receptorilor de calciu, litiu, corticosteroizi 

injectabili, tiazolidindione). 

- andidepresivele triciclice şi toţi agenţii antiaritmici, pot creşte riscul 

aritmic. 

În IC, medicaţia trebuie administrată în doze adecvate,respectând ritmul şi 

calea de administrare corespunzătoare 31-34 . Dozele recomandate trebuie să fie 

similare cu cele folosite în trialurile clinice, deoarece dozele mai mici pot fi


ineficiente iar dozele prea mari pot induce efecte adverse notabile. Este cunoscut 

faptul că în practica curentă, este greu de atins doza ţintă, în special la pacienţii 

vârstnici şi la cei cu comorbidităţi asociate 29-35 . IECA şi beta-blocantele impun 

o titrare prudentă la introducerea lor în schema terapeutică – se recomandă 

începerea tratamentului cu doză minimă şi creşterea ulterioară până la atingerea 

nivelului ţintă, ce şi-a dovedit eficienţa în trialurile clinice („start low, go slow”). 

De obicei creşterea dozelor continuă în perioada de convalescenţă, după ce 

pacientul a fost externat din spital, deşi medicii de familie nu reuşesc întotdeauna 

să ajusteze în mod corespunzător medicaţia acestor pacienţi 30 . 

În concluzie, tratamentul medicamentos actual al IC are o eficienţă stabilită 

prin mari trialuri clinice randomizate (studii clinice semnificative) şi este 

recomandat în ghiduri periodic revizuite. Tratamenul IC se adreseză şi tuturor 

factorilor etiologici (hipertensiune arterială, boală coronariană) fapt ce determină 

creşterea numărului de agenţi farmacologici recomandaţi acestor pacienţi. În 

plus, prezenţa comorbidităţilor, complică managementul pacenţilor cu IC şi 

necesită suplimententarea numărului agenţilor farmacologici necesari în schema 

terapeutică. 

7. Consilierea şi suportul psihologic: 

Educaţia şi suportul psiho-social acordat pacienţilor cu IC şi familiilor lor 

au un rol esenţial în evoluţie – diagnosticul de „IC“ are un impact nefavorabil 

asupra pacienţilor, care îl asociază ca semnificaţie cu „stopul cardiac“ 36,37 . De 

aceea pacienţii trebuie activ implicaţi în managementul propriei afecţiuni prin 

includerea în programe comprehensive şi continue de educaţie medicală, în 

care să fie informaţi corect despre cauza IC, medicaţia care le este recomandată, 

regimul alimentar indicat, activitatea fizică şi profesională pe care pot şi trebuie 

să le efectueze şi modificările stilului de viaţă pe care trebuie să le adopte 38,39 . 

Eficienţa măsurilor de educaţie şi consiliere depinde în mare măsură de 

relaţia pe care membrii echipei de recuperare reuşesc s-o stabilească cu pacientul 

şi familia sa. Comunicarea directă, deschisă este un pas important în această 

direcţie. Iar îmbunătăţirea tehnicilor de comunicare terapeut-pacient se poate 

realiza printr-o serie de măsuri specifice (Tabelul 1). 

Tabelul 1. Recomandări pentru o mai bună comunicare terapeut-pacient. 

Ascultarea pacientului şi respectul faţă de viziunea şi convingerile acestuia asupra afecţiunii. 

Furnizarea de informaţii corecte asupra afecţiunii, tratamentului şi prognosticului acesteia, care răspunde 

nevoilor de cunoaştere ale pacientului, în acord cu nivelul intelectual şi capacitatea de înţelegere a 

acestuia. Folosirea unui vocabular uşor de înţeles de către pacient şi repetarea informaţiei, poate fi de 

asemenea necesară. 

Furnizarea celor mai importante informaţii şi sublinierea acestora la începutul discuţiei cu pacientul.


Explicarea fiecărui punct al schemei terapeutice cu sublinierea efectului său asupra vieţii personale a 

pacientului. 

Formularea unor sfaturi concrete, specifice şi detaliate 

Obţinerea confirmării din partea pacientului, că a înţeles informaţiile furnizate (utilizarea întrebărilor 

ţintite). 

Folosirea unor mijloace audio-video de informare (ilustraţii, diagrame, materiale video) 

Furnizarea de informaţii familiei şi rudelor apropiate ale acestora, dacă pacientul cere acest lucru 

Evaluarea funcţiilor cognitive ale pacientului 

Adoptarea unei abordări interactive, cu întreaga participare a pacientului şi familiei acestuia. 

Stabilirea unei relaţii de dialog deschis între medic, respectiv echipa medicală 

implicată în tratament şi bolnav alături de familia sa, are un rol crucial – dialogul 

trebuie început în spital şi continuat ulterior în ambulator şi adaptat în funcţie de 

nevoile individuale şi de capacitatea cognitivă a fiecărui pacient 40-42 . 

8. Managementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi al 

comorbidităţilor 

O serie de afecţiuni au fost observate în mod frecvent la pacienţii cu IC 

cronică. Deşi aceste condiţii clinice, afectează nu doar calitatea vieţii ci şi 

supravieţuirea acestei categorii de pacienţi, ele sunt de multe ori ignorate în 

practica cardiologică curentă 3,43,44 . 

8.1 Depresia 

Este foarte frecventă în rândul pacienţilor cu IC cronică, incidenţa ei fiind între 

13-77,5% la cei spitalizaţi şi respectiv între 13-42% la pacienţii din ambulator (în 

funcţie de metodele de evaluare folosite, vârstă, sex şi severitatea afecţiunii) 45-51 . 

Depresia rămâne de multe ori nediagnosticată deoarece medicul cardiolog nu 

este instruit pentru a recunoaşte semnele tipice şi atipice şi pentru a trata această 

afecţiune. Studii recente au demonstrat că identificarea şi managementul depresiei 

poate fi mult îmbunătăţit prin implicarea unei echipe multidisciplinare 52,53 . 

Tratamentul depresiei este un pas important în managementul IC, această condiţie 

este asociată cu o rată crescută a reinternărilor în spital, scăderea activităţii 

cotidiene, deteriorarea statusului funcţional în concordanţă cu clasificarea NYHA 

şi creşterea costurilor medicale 49,54,55 . 

8.2 Anemia 

Are un impact important în evoluţia IC 56,57 . Prezenţa anemiei este considerată 

un marker al IC avansate – mecanismele incriminate în genera rea ei sunt: 

hemodiluţia prin retenţie hidrică, malnutriţia până la caşexie sau insuficienţă 

renală. Anemia poate fi însă şi un semn al inhibiţiei proliferării celulelor 

hematopoetice sau a supresiei medulare mediate de citokine, în IC severă de 

lungă durată.


Anemia moderată, se asociază cu agravarea simptomatologiei, scăderea 

statu sului funcţional, şi scăderea supravieţuirii la pacienţii cu IC cronică 56 . Tratamentul 

cu eritropoietină subcutan sau terapia intravenoasă cu fier, s-a observat 

că îmbunătăţeşte statusul funcţional şi reduce rata reinternărilor la pacienţii din 

ambulator 58,59 . Un studiu recent ce a cuprins un număr mare de pacienţi cu IC 

cronică a demonstrat ameliorarea simptomelor clinice şi scăderea costurilor 

îngrijirilor medicale prin ameliorarea anemiei (creşterea hemoglobinemiei) 60 . 

8.3 Insuficienţa renală 

Evaluarea funcţiei renale este o etapă importantă în managementul IC cronice, 

ce influenţează atitudinea terapeutică – şi totuşi puţine studii au evaluat în mod 

sistematic impactul insuficienţei renale asupra evoluţiei pacienţilor cu IC cronică: 

mortalitatea este influenţată atât de creşterea clereance-ului de creatinină cât şi 

de creşterea creatininei serice, indiferent de statusul renal iniţial 61,62 . Insuficienţa 

renală are o importanţă prognostică mai ales la pacienţii cu IC avansată ce prezintă 

comorbidităţi şi un risc crescut de toxicitate medicamentoasă 63 . Insuficienţa 

renală se acompaniază de modificări fiziopatologice la nivel vascular: afectarea 

siste mului coagulare-fibrinoliză, calcificări vasculare anormale, disfuncţie endo - 

telială, hiperhomocisteinemie, insulinorezistenţă, creşteri ale proteinei C reactive, 

tulburări electrolitice, şi hipereactivitatea sistemului renină-angio ten sinăaldosteron 

64 . 

8.4 Caşexia 

Este o complicaţie importantă a IC cronice cu o prevalenţă în creştere 19,65 . 

Mecanismul acesteia nu este complet elucidat: malabsorbţie, rata crescută a 

metabolismului de repaus, aport alimentar necorespunzător, seden ta rism şi 

decondiţionare fizică, insulinorezistenţă, activare excesivă a citoki nelor proinflamatorii, 

tulburări neuroendocrine 66-69 . Acest sindrom cu etiologie multifactorială 

este asociat cu o rată crescută de mortalitate. Asocierea dintre terapia medicamentoasă, 

dietă şi activitate fizică, poate încetini progresia caşexiei 70 . 

8.5 Fibrilaţia atrială 

Este o condiţie clinică frecventă în evoluţia afecţiunilor cardiovasculare. 

Alături de IC este responsabilă de creşterea costurilor medicale, a morbidităţii 

şi mortalităţii cardiovasculare. Un aspect important este asocierea între fibrilaţia 

atrială şi IC, datorită atât factorilor de risc comuni din antecedente cât şi relaţiei 

de intercauzalitate dintre acestea 71 . Prevalenţa fibrilaţiei atriale în rândul 

pacienţilor cu IC cronică variază de la 6,9 la 49,8%, iar impactul fibrilaţiei atriale 

asupra evoluţiei pacienţilor cu IC cronică rămâne controversată 72,73 . Opţiunile 

terapeutice ale fibriaţiei atriale în IC cronică au fost revizuite recent 74 .


8.6 Tulburările respiratorii din timpul somnului 

Deşi frecvente în rândul pacienţilor cu IC, aceste tulburări sunt rareori 

investigate 75 . Apneea centrală din timpul somnului este un factor important ce 

influenţează morbiditatea şi mortalitatea în IC cronică, deşi rolul acesteia nu 

a fost clar dovedit. Nu a fost pe deplin elucidat dacă dispneea centrală este 

o simplă manifestare a funcţiei cardiace sever compromise, cu presiuni de 

umplere crescute, sau pentru acelaşi grad de deteriorare a funcţiei cardiace, 

apneea de somn centrală reprezintă un efect patologic independent al disfuncţiei 

miocardice 76 . Deşi diferite atitudini terapeutice au fost luate în studiu (terapia 

medicamentoasă optimă, pacingul, administrarea nocturnă de O 2 ), nu s-a stabilit 

încă un consens cu privire la tratamentul apneei centrale de somn. Rezultate 

promiţătoare ale unor trialuri clinice randomizate, la scară mică, sugerează că 

diferite strategii terapeutice de ameliorare a apneei centrale de somn au impact 

benefic în evoluţia pacienţilor cu IC cronică. 

9. Promovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentului fizic 

individualizat 

Antrenamentul fizic reprezintă o componentă centrală a programului multifactorial 

de recuperare cardiacă deoarece s-a dovedit că activitatea fizică regulată 

aduce beneficii semnificative şi ameliorează nu doar supravieţuirea subiecţilor 

fără afectare cardiacă, dar şi a pacienţilor cardiovasculari 22 . 

9.1 Dovezi clinice 

În trecutul nu foarte îndepărtat, participarea pacienţilor cu insuficienţă 

cardiacă la programele de antrenament fizic era contraindicată. Studii publicate 

la sfârşitul anilor ’80 au demonstrat că antrenamentul fizic nu este doar sigur, ci 

şi benefic chiar şi la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă sever alterată 12,77 . 

Sullivan şi colaboratorii au adus date în plus, subliind importanţa modificărilor 

periferice în ameliorarea capacităţii de efort consecutive includerii pacienţilor 

cu IC cronică în programe de antrenament fizic pe termen lung – îmbunătăţirea 

funcţiei ventilatorii, creşterea fluxului sanguin la nivelul musculaturii scheletice 

în timpul antrenamentului şi abilitatea sporită de extracţie a oxigenului din fluxul 

sanguin la acest nivel. În anii ’90 numărul studiilor ce au demonstrat ameliorarea 

capacităţii de efort şi beneficiile fiziologice datorate antrenamentului fizic a crescut 

foarte mult – o analiză a trialurilor clinice publicate până în 1998 a demonstrat 

creşterea considerabilă cu 15-20% a capacităţii de efort la grupuri mari de pacienţi 

cu insuficienţă cardiacă cronică, îmbunătăţirea răspunsului hemodinamic, a 

funcţiei diastolice, a activităţii musculaturii scheletice, a ventilaţiei, a funcţiei 

endoteliale şi a răspunsului neuro-hormonal şi autonom 78 . Creşterea capacităţii


de efort s-a semnalat chiar şi în cazul exerciţiilor de intensitate scăzută, efectuate 

pe grupuri musculare restrânse, fapt ce subliniază importanţa mecanismelor 

periferice 79 . Rezultatele studiilor publicate ulterior au susţinut aspectele deja 

observate şi au adus chiar date suplimentare – scăderea mortalităţii şi a ratei 

reinternărilor în spital, ameliorarea simptomatologiei, creşterea calităţii vieţii 80,81 . 

Astfel că astăzi sunt recunoscute o arie largă de modificări favorabile pe care 

antrenamentul fizic le determină la nivelul musculaturii scheletice, aparatului 

respirator şi cardiovascular. Deşi până în prezent nu există trialuri randomizate 

pe număr mare de pacienţi care să evalueze beneficiile antrenamentului fizic pe 

termen lung şi nici impactul său asupra supravieţuirii pacienţilor cu IC cronică, 

analiza sistematică a 81 de studii publicate ce au inclus peste 2300 de pacienţi 

care au efectuat antrenament fizic şi o metaanaliză a nouă trialuri randomizate ce 

a cuprins peste 390 de pacienţi care au efectuat antrenament fizic, au concluzionat 

că programele de antrenament fizic supravegheate corespunzător sunt sigure şi 

aduc un beneficiu clar în scăderea mortalităţii 82,83 . 

În concluzie, în ultimii 25 de ani, aplicabilitatea şi eficienţa antrenamentului 

fizic, alărturi de o lungă listă de beneficii fiziologice, au fost evidenţiate la sute de 

pacienţi cu IC cronică stabilă, demonstrând că antrenamentul fizic este o măsură 

cost-eficientă în managementul IC cronică, în contextul cerinţelor sistemului 

economico-sanitar. 

9.2 Beneficiile antrenamentului fizic 

În ceea ce priveşte ameliorarea capacităţii de efort şi a statusului funcţional, 

la pacienţii cu IC cronică incluşi într-un program de antrenament se observă: 

• Creşterea consumului maxim de oxigen, 

• Creşterea toleranţei la efort, 

• Întârzierea aparitiei pragului anaerob, 

• Creşterea distantei parcurse la testul de mers 6 min., 

• Scăderea consumului de oxigen, la o intensitate dată a efortului, 

• Reducerea ventilaţiei maxime/min. 84-86 

Este recunoscut impactul activităţii fizice constant efectuate în modularea 

simpto matologiei prin: 

• Reducerea fatigabilităţii si discomfortului produs de simtomele IC în 

timpul activităţii zilnice, 

• Diminuarea discomfortului respirator, 

• Îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA 85-87 . 

La nivelul musculaturii scheletice, antrenamentul fizic induce creşterea 

diame trului fibrelor musculaturii scheletice precum si forţa şi rezistenta 

acestora şi scade apariţia semnelor de oboseală musculară – există studii care


arată accelerarea metabolismului oxidativ la nivelul musculaturii scheletice cu 

creşte rea consecutivă a sintezei de ATP, reducerea metabolismului anaerob şi a 

acumulării de lactat 84,85 . 

În teritoruiul vascular periferic antrenamentul fizic conduce la scăderea 

rezistentei vasculare şi îmbunătăţirea extracţiei de oxigen de către ţesuturi. 

O serie de alte studii aflate încă în derulare investighează noi căi de acţiune a 

antrenamentului fizic asupra aspectelor fizio-patologice ale insuficienţei cardiace. 

Au fost investigate: 

Creşterea calităţii vieţii prin: 

- ameliorarea simptomatologiei, 

- stimularea stării de bine, 

- scăderea anxietăţii şi a depresiei. 

Modularea profilului neuro-hormonal şi autonom din IC cronică ca urmare 

a: 

- scăderii tonusului simpatic şi a secretiei de catecolamine atât în repaus 

cât şi în timpul efortului, 

- creşterii tonusului vagal, 

- creşterii sensibilităţii baroreflexe şi reducerea activităţii baroreflexe 

exagerate. 

Efectul imunomodulator al antrenamentului fizic datorită: 

- inhibării producţiei de citokine şi chemokine, 

- inhibării activării şi adeziunii monocitelor la endoteliul vascular, 

- scăderii sintezei proteinelor de faza acută, şi radicalilor liberi ai 

oxigenului, 

- reducerii producţiei de factori de creştere şi a factorilor declanşatori ai 

apoptozei celulare, 

Deoarece există un consens unanim cu privire la importanţa majoră a modificărilor 

de la nivelul musculaturii scheletice în ameliorarea simptomatologiei se 

investighează posibilitatea inducerii unor modificări ultrastructurale: 

- creşterea în volum a mitocondriilor precum si creşterea activităţii enzimatice 

la nivelul acestora. 

- creşterea dimensiunii fibrelor musculare şi a densităţii capilare în jurul 

acestora. 

Ameliorarea disfuncţiei endoteliale şi eliberării de oxid nitric 84,85 . 

Datorita tuturor acestor efecte favorabile atât Grupul de lucru de Recuperare 

Cardiovasculară şi Fiziologie a Efortului din cadrul Societăţii Europene 

de Cardiologie, cât şi cel de pe lângă Asociaţia Americană de Cardiologie, 

recomandă antrenamentul fizic individualizat tuturor pacienţilor din clasele I, II 

şi III NYHA 3 .


9.3 Stratificarea riscului 

Este necesară evaluarea riscului înaintea includerii pacienţilor în programe 

de antrenament fizic. Există o serie de contraindicaţii absolute şi relative pentru 

antrenament fizic (efortul fizic va fi reluat în limita toleranţei individuale), 

valabile doar pe perioada episoadelor de acutizare ale IC: 

Contraindicaţiile absolute: 

• Scăderea progresivă a toleranţei la efort sau dispnee de efort sau în 

repaus, de data recentă (3-5 zile), 

• Semne de ischemie miocardică la eforturi mici – sub 2 METS (50 W), 

• Prezenţa diabetului necontrolat, a unei afecţiuni sistemice acute sau 

febră, 

• Prezenţa unui trombembolism recent, 

• Pericardita sau miocardita acută, 

• Stenoza aortica moderată sau severă, 

• Infarctul miocardic recent (de mai puţin de 3 săptămâni), 

• Fibrilaţia atrială nou instalată. 

Contraidicaţiile relative: 

• Creşterea în greutate cu mai mult de 2 Kg în ultimele 3 zile, 

• Tratamentul cu dobutamină, 

• Scăderea tensiunii arteriale sistolice în timpul exercitiului fizic, 

• Clasa funcţională NYHA IV, 

• Frecvenţa cardiacă de repaus peste 100 batai/min, 

• Prezenţa comorbidităţilor evaluate incomplet. 

În afara acestor condiţii, exerciţiul fizic trebuie recomandat tuturor pacienţilor 

cu IC cronică stabilă. Antrenamentul fizic s-a demonstrat a fi practicabil şi benefic 

ducând la creşterea capacităţii de efort la toţi pacienţii cu IC cronică, indiferent 

de etiologie, clasă funcţională NYHA, fracţie de ejecţie sau medicaţie 86 . 

Antrenamentull fizic trebuie prescris în mod individualizat, după o evaluare 

clinică atentă, care să cuprindă şi caracteristicile comportamentale, scopurile 

personale şi preferinţele pentru anumite exerciţii fizice ale pacientului. 

9.4 Programul de antrenament 

9.4.1 Tipul de antrenament fizic 

Majoritatea trialurilor clinice au inclus programe de antrenament fizic aerob, 

de anduranţă, efectuat la bicicleta ergometrică sau covorul rulant, în timp ce 

beneficiile antrenamentului fizic cu intervale, antrenamentului de rezistenţă şi 

antrenamentului musculaturii respiratorii, a fost demonstrat doar pe loturi mici 

de pacienţi cu IC cronică 88,89,91,92 .


În ceea ce priveşte antrenamentul fizic aerobic de anduranţă, intensitatea ţintă 

recomandată, variază între 60-80% din VO 2 max, determinată printr-un test de 

efort ergospirometric, limitat de simptome. La pacienţii decondiţionaţi, şi cei cu 

capacitate de efort scăzută, se recomandă iniţierea programelor de antrenament 

cu o intensitate mai scăzută – 60% din VO 2 max. 

Studiile clinice au arătat beneficiile antrenamentului fizic cu intervale active, 

urmate de pauze: (Tabelul 2) 93 . 

Tabelul 2: Recomandări pentru efectuarea antrenamentului fizic cu intervale în IC cronică. 

Fazele active se vor desfăşura pe parcursul a 30 sec. la o intensitate de 50% din capacitatea maximă de 

efort, urmate de faze de revenire de 60 sec. 

În timpul fazelor de revenire din timpul antrenamentului fizic pacientul este încurajat să continue 

exerciţiul fizic la o intensitate scăzută (ex: pedalare la o încărcare de 10W) 

Variante alternative la acest protocol sunt faze active de 15 respectiv 10 sec. urmate de pauze de 60 sec. 

O intensitate de 70–80% din capacitatea maximă de efort pe termen scurt, poate fi de asemenea tolerată 

în timpul fazelor active. 

Programul de antrenament trebuie sa cuprinda un număr de 10-12 repetări a fazelor active ceea ce 

conduce la o durata totală a şedintei de antrenament de aproximativ 15 minute. 

Sunt disponibile de asemenea informaţii limitate cu privire la antrenamentul 

fizic combinat (antrenament aerobic de anduranţă şi antrenament de rezistenţă), 

care duce la creşterea consumului maxim de O 2 (VO 2 max), a forţei musculare, 

şi fără a influenţa negativ funcţia ventriculară stângă. 

Societatea Germană de Prevenţie şi Recuperare cardiovasculară a publicat 

recent propriile recomandări cu privire la efectuarea antrenamentului de rezistenţă 

în IC. Conform acestora, programul de antrenament fizic cuprinde faze 

active de antrenament la o intensitate între 30 până la 60% din contracţia maximă 

voluntară, corespunzătoare unui scor între 5 până la 20 pe scala Borg. Aceste 

şedinţe, cu o frecvenţă de 2-3 ori pe săptămână, sunt benefice pacienţilor cu IC 

cronică fără a cauza o deteriorare hemodinamică (Tabelul 3) 94 . 

Tabelul 3. Recomandările pentru efectuarea antrenamentului de rezistenţă în IC cronică. 

Program de antrenament Intensitate Număr Volum de antrenament 

de repetări 

Reantrenare la efort fizic


9.4.2 Durată şi progresiune 

Deoarece eficienţa antrenamentului este dată atât de intensitate cât şi de 

durata programelor de antrenament, eforturile cu intensitate redusă pot fi parţial 

compensate prin durata prelungită a şedinţelor de antrenament, fie printr-o 

frecvenţă crescută a acestora. 

Durata şedinţei de antrenament la intensitatea ţintă este de 20–30 minute, la 

care se adaugă fazele de încălzire şi revenire după efort, efectuate cu frecvenţă 

de 3-7 ori/săptămână. 

Includerea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă într-un program de antrenament 

fizic trebuie să urmeze trei stadii (Tabelul 4). 

Tabelul 4. Progresia antrenamentului fizic în IC cronică. 

Stadiul iniţial – în care intensitatea nu trebuie sa depăşească 50% din VO2 max, iar durata şedinţei de 

antrenament va creşte de la 5 la 15 min. Durata exerciţiilor şi frecvenţa de antrenament trebuie crescută 

în acord cu percepţia simptomelor de către pacient şi statusul clinic al acestuia. 

Stadiul de acumulare – în care se încearcă o creştere a intensităţii efortului până la 80% din VO2max dacă 

acest lucru este posibil şi a duratei şedinţei de antrenament de până la 30 min. 

Stadiul de menţinere – începe dupa 6 luni de la iniţierea programului de antrenament. 

9.4.3 Grupuri speciale de pacienţi 

Vârsta şi sexul pacienţilor nu trebuie să constituie o contraindicaţie pentru 

antrenamentul fizic. Totuşi, majoritatea studiilor au inclus bărbaţi cu vârste sub 

65 ani. Mulţi dintre pacienţii mai vârstnici sunt probabil intimidaţi de perspectiva 

includerii în programe de antrenament fizic şi de intensitatea acestora. În 

plus co-morbidităţile, în special artrite, afecţiuni reumatismale şi respiratorii, 

reprezintă un impediment frecvent identificat la această categorie de pacienţi. 

De aceea programele de antrenament fizic, parte a programelor de recuperare 

cardiovasculară comprehensivă trebuie gândite diferit de cele adresate pacienţilor 

mai tineri. 

La vârstnici sunt recomandate exerciţii cu grad de dificultate scăzut şi mers 

pe jos – mersul zilnic minim 30 min/zi reprezintă o condiţie necesară pentru 

păstra rea condiţiei fizice şi a mobilităţii 95 . 

Abordarea individualizată şi progresiunea treptată a intensităţii efortului de 

la uşor spre moderat este o măsură acceptată de majoritatea pacienţilor, oferind 

în acelaşi timp o complianţă crescută 89,96 . 

Antrenamentul fizic de rezistenţă poate fi benefic la pacienţii vârstnici cu 

IC cronică atent selecţionaţi. Prin includerea într-un program comprehensiv de 

recuperare cardiacă, pacienţii vârstnici realizează nu doar creşterea capacităţii de 

efort cât şi beneficii educaţionale şi psihologice considerabile.


Deoarece majoritatea pacienţilor vârstnici sunt pensionari aceştia aderă la 

programe de recuperare pentru o perioadă mai îndelungată de timp. 

Femeile sunt insuficient reprezentate în studiile care au cuprins loturi de 

antrenament fizic. Rezultatele publicate arată că femeile au atât o rată mai 

scăzută de includere în programul de recuperare cât şi o complianţă mai scăzută, 

datorită vârstei mai înaintate, asocierii comorbidităţilor (osteoporoză şi artrită), 

mobilităţii mai scăzute şi izolării sociale 97 . Cu toate acestea, sunt studii care 

au arătat îmbunătăţirea semnificativă a capacităţii de efort la femeile incluse 

în programul de recuperare, de aceea femeile cu IC cronică trebuie încurajate 

să participe la programe comprehensive de recuperare, inclusiv de antrenament 

fizic 98-100 . 

Candidaţii la transplant cardiac sunt categoriile de pacienţi cei mai debilitaţi 

şi decondiţionaţi – la aceştia antrenamentul fizic este recomandat atât înainte cât 

şi după transplant, programul de antrenament cuprinzând atât exerciţii aerobice 

cât şi de rezistenţă 101 . 

Antrenamentul muşchilor inspiratori s-a demonstrat că îmbunătăţeşte capacitatea 

ventilatorie la pacienţii ce urmează a fi supuşi transpantului cardiac 102 . 

Programul de antrenament este instituit în spital, iar intensitatea efortului 

trebuie ghidată în funcţie de simptomatologia pacientului şi nu de frecvenţa cardia 

că. 

Deoarece includerea medicaţiei beta-blocante în terapia standard a IC este 

o măsură relativ nouă câteva studii au urmărit efectul antrenamentul fizic la 

pacienţii ce au primit această medicamentaţie. Datele publicate susţin beneficiile 

antrenamentului fizic şi la aceşti pacienţi, dar sunt necesare studii ulterioare 

pentru confirmarea acestor rezultate şi pentru stabilirea aspectelor metodologice 

(ex. intensitatea efortului). 

10. Auto-monitorizarea 

Îngrijirea pacienţilor cu IC cronică este complexă şi solicitantă pentru pacient 

şi familia acestuia. Informarea şi educarea corespunzătoare, în special cea cu 

privire la medicaţie, reprezintă o măsură importantă pentru creşterea aderenţei la 

acest nou regim de viaţă. Uneori, pacienţii trebuie să dobândească deprinderi noi 

pentru a se putea autoîngriji corespunzător. 

Cântărirea: Necesitatea cântăririi zilnice nu este întotdeauna înţeleasă de 

către pacient. În cele mai multe cazuri creşterea în greutate este datorată retenţiei 

hidrice ce precede apariţia congestiei pulmonare sau sistemice – creşterea în 

greutate mai mult de 1,5 kg/24 ore sau peste 2 kg/48 ore, indică retenţie hidrică 

şi necesită creşterea dozelor de diuretic. 

Pacientul trebuie instruit cum să evalueze răspunsul la administrarea de 

diuretic. Dacă în 48 de ore nu se înregistrează creşterea diurezei, cu scăderea 

corespunzătoare în greutate, trebuie să informeze imediat medicul curant.


Şi scăderea în greutate trebuie să fie raportată de către pacient, deoarece 

ea poate apărea datorită inapetenţei induse de disfuncţia renală şi hepatică, de 

congestia hepatică, sau poate fi un marker al depresiei. Scăderea în greutate se 

poate însoţi de hipotensiune ortostatică şi tulburări de echilibru. 

Aportul hidric: Se recomandă ca aportul hidric să fie limitat la 1,5 l/zi şi 

respectiv 2 l/zi în zilele călduroase. Aportul hidric peste aceste limite, care nu 

se compensează printr-o eliminare urinară corespunzătoare, poate decompensa 

pacientul spre IC acută. 

Complianţa la terapia medicamentoasă: Membrii echipei de recuperare 

trebuie să cunoască atitudinile generale ale pacienţilor referitoare la medicaţie şi 

să le corecteze. Unii pacienţi consideră că terapia medicamentoasă reprezintă o 

cură de tratament care se încheie odată cu epuizarea stocului de medicamente. 

O altă categorie de pacienţi cred că medicaţia nu mai este necesară odată cu 

ameliorarea clinică a simptomatologiei. Sunt pacienţi care opresc administrarea 

medicamentelor datorită costului crescut şi alţii care îşi ajustează din propie 

iniţiativă dozele de medicament prescrise. 

În cazul pacienţilor cu tulburări ale funcţiei cognitive se recomandă asista rea 

zilnică cu privire la dozele recomandate şi la ritmul de administrare a medicamentelor. 

În concluzie, ţinând cont de caracterul progresiv al IC, recuperarea cardiacă 

reprezintă o intervenţie multidisciplinară, structurată şi comprehensivă, efectuată 

de o echipă de specialişti ce oferă pacientului atât accesul la tratament, cât şi o 

modalitate de urmărire şi reevaluare periodică. Astfel, toti pacienţii cu IC cronică 

trebuie integraţi într-un program de recuperare cardiacă imediat după soluţionarea 

episodului acut, trebuie urmăriţi pe termen lung şi reevaluaţi periodic, cu scopul 

menţinerii stabilităţii clinice, creşterii calităţii vieţii şi prevenirii reinternărilor 103- 

105 

. 

Una din provocările lansate asigurărilor de sănătate şi structurilor decizionale 

medicale din Romania, este aceea de a dezvolta strategii pentru a creşte complianţa 

pacienţilor cu IC cronică la programe de recuperare cardiacă şi pentru a include 

acest mijloc de intervenţie în viitoarele sisteme de sănătate. Acest lucru este 

necesar pentru a asigura numărului tot mai mare de pacienţi cu IC cronică o 

asistenţă medicală optimă conform standardelor europene actuale. 

Bibliografie: 

1. Swedberg K , Hull J, Glasgow H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of 

Chronic Heart Failure. ESC 2005. 

2. McAlister F, Stewart S, Ferrua S, McMuray J. Multidisciplinary strategies for the 

management of heart failure patients at high risk for admission. A systematic review of 

randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 810-9.


3. Corra U, Giannuzzi P, Adamopoulos S, et al. Executive summary of the position 

paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology of the 

European Society of Cardiology: core components of cardiac rehabilitation in chronic 

heart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005 Aug;12(4):321-5 

4. Stewart S, Marley JE, Horowitz JD. Effects of a multidisciplinary home-based 

intervention on unplanned readmissions and survival among patients with chronic 

congestive heart failure: a randomized controlled study. Lancet 1999; 354: 1077-83. 

5. Naylor M, Brooten D, Campbell R, et al. Comprehensive discharge planning and home 

follow-up of hospitalized elderly: a randomized clinical trial. JAMA 1999; 281: 613- 

20. 

6. Blue L, Lang E, Murray J, et al. Randomized controlled trial of specialist nurse 

intervention in heart failure. BMJ 2001; 323: 715-8. 

7. Phillips CO, Wright SM, Kern DE, et al. Comprehensive discharge planning with 

postdiascharge support for older patients with congestive heart failure. A meta-analysis. 

JAMA 2004; 291: 1358-67. 

8. Mulcahy R. Do different kind of social and cultural settings require different kinds of 

rehabilitation programmes In; Mathes P, Halhuber MJ, editors. Controversies in cardiac 

rehabilitation. Berlin: Springer-Verlag;1982 

9. Report on attitudes of health care providers towards cardiac rehabilitation and secondary 

prevention services. Melbourne: Heart Research Centre; 1999 

10. Furnham A, Pendleton D, Maricon S. The perception of different occupations within the 

medical profession. Soc Sci Med 1991;15E:289-300 

11. Maes S. Psychosocial aspects of cardiac rehabilitation in Europe. Br J Clin Psychol 

1992; 31:473-83 

12. Helm M, Elson J. Cardiac rehabilitation: occupational therapy enhancement of an 

existing cardiac outpatient rehabilitation programme. Br J Occup Ther 1988;51:385-9 

13. McKendry N, Logan R.Cardiac rehabilitation: the role of the social worker.NZ Med J 

1997; 90:111-2 

14. Wiggers JH, Sanson-Fisher R. General practitioners as agents of health risk behaviour 

change. Behav Change 1994;11:167-67 

15. Soler-Soler J, Miralda-Permanyer G. How do changes in lifestyle to complement 

medical treatment in heart failure. Br Heart J 1994; 72: 87-91. 

16. Messerli FH. Cardiopathy of obesity: a not-so-Victorian disease. N Engl J Med 1986; 

314: 1725-28. 

17. Alpert MA, Terry BE, Mulekar M, et al. Cardiac morphology and left ventricular 

function in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heart 

failure and effect of weight loss. Am J Cardiol 1997; 80: 736-40. 

18. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. The relationship between obesity and 

mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 789-95. 

19. Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for mortality 

in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-3. 

20. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic 

cardiovascular disease. A statement from the Council on Clinical Cardiology 

(subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention) and the Council on 

Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (subcommittee on Physical Activity). 

Circulation 2003; 107: 3109-16.


21. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third 

Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention 

in Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10; supp S22-S24. 

22. Giannuzzi P, Mezzani A, Saner H et al. Physical activity for primary and secondary 

prevention. Position paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise 

Physiology of the European Society of Cardiology. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 

10 (5); 319-27. 

23. Colonna P, Sorino M, D’Agostino C, et al. Nonpharmacological care of heart failure: 

counselling, dietary restriction, rehabiliation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration. 

Am J Cardiol 2003; 91 (suppl) 41F-50F. 

24. Best Practice Guidelines for Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention. Produced 

by the Heart Research Centre on Behalf of Department of Human Services Victoria. 

Australia. http://rubens.its.unimelb.edu.au 

25. Gibbs CR, Jackson G, Lip GYH. ABC of heart failure. Non-drug management. BMJ 

2000; 320: 366-9. 

26. Lamont EB, Cristakis NA. Complexities in prognostication in advanced cancer. JAMA 

2003; 290: 98-104. 

27. McCormick TR, Conley BJ. Patients’ perspectives on dying and on care of dying 

patients. West J Med 1995; 163: 236-43. 

28. Krumholz HM, Philips RS, Hamel MB, et al. Resuscitation preferences among patients 

with severe congestive heart failure. Circulation 1998; 98: 648-55. 

29. Masoudi FA, Krumholz HM. Polipharmacy and comorbidity in heart failure. BMJ 2003; 

327: 514-5. 

30. Cleland JGF, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment 

of heart failure. Lancet 1998; 352 (suppl I): SI19- SI28. 

31. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluations and 

management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of 

Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll 

Cardiol 2001;38: 2101-13. 

32. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force of 

European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1527-60. 

33. The 2001 Canadian cardiovascular society consensus guidelines update for the 

management and prevention of heart failure. Can J Cardiol 2001; 17 (suppl E): 5E- 

25E. 

34. Guidelines for management of patients with chronic heart failure in Australia. MJA 

2001; 174: 459-66. 

35. Fuat A, Hungin AP, Murphy JJ. Barriers to accurate diagnosis and effective management 

of heart failure in primary care: qualitative study. BMJ 2003; 326: 196. 

36. Krumholz HM, Baker DW, Ashton CM, et al. Evaluating quality of care for patients 

with heart failure. Circulation 2000; 101: e122-e140. 

37. Cowie MR, Zaphiriou A. Management of chronic heart failure. BMJ 2002; 325: 422-5. 

38. Dracup K, Brooks NH. Management of heart failure. Counseling, education and lifestyle 

modifications. JAMA 1994; 272: 1442-6. 

39. Uretsky BF, Pina I, Quigg RJ, et al. Beyond drug therapy: nonpharmacological care of 

the patients with advanced heart failure. Am Heart J 1998; 135: s264-s284. 

40. Rogers AE, Addington-Hall JM, Abery AJ, et al. Knowledge and communication 

difficulties for patients with chronic heart failure: qualitative study. BMJ 2000; 321: 

605-7.


41. NICE Guideline – Chronic heart failure. ISBN: 1-84257-323-3. Published by the 

National Institute for Clinical Excellence, July 2003: www.nice.org.uk 

42. Hospital admission risk program (HARP). Chronic heart failure working party report. 

Published by Hospital Demand Management, Metropolitan Health and Aged Care 

Services Division, Victorian Government Department of Human Services, Melboourne 

Vic 3000. Australia. March 2003. 

43. Havranek EP, Masoudi FA, Westfall KA, et al. Spectrum of heart failure in older patients: 

results from the national heart failure project. Am Heart J 2002; 143: 412-7. 

44. Sharpe N. Clinical trials and the real world: selection bias and generalisability of trials 

results. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002; 16: 75-77. 

45. Friedman MM, Griffin JA. Relationship of physical symptoms and physical functioning 

to depression in patients with hear failure. Heart & Lung 2001; 30: 98-104. 

46. Vaccarino M, Kasl VS, Abramson J, Krumholz HM. Depressive symptoms and risk of 

functional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 

199-205. 

47. Jiang W, Alexander J, Christopher E, et al. Relationship of depressive symptoms to 

increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure. 

Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56. 

48. Freedland KE, Rich MW, Skala JA, et al. Prevalence of depression in hospitalized 

patients with congestive heart failure. Psychom Med 2003; 65: 119-28. 

49. Gottlieb SS, Khatta M, Friedman E, et al. The influence of age, gender and race on the 

prevalence of depression in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1542-9. 

50. Havranek EP, Ware MG, Lowes BP. Prevalence of depression in congestive heart failure. 

Am J Cardiol 1999; 84: 348-50. 

51. Skotzko CE, Kritchen C, Zietowski G, et al. Depression is common and precludes 

accurate assessment of functional status in elderly patients with congestive heart failure. 

J Card Fail 2000; 6: 300-5. 

52. Rich MW, Beckham V, Wittenberg C, et al. A multidisciplinary intervention to prevent 

the readmission of elderly patients with congestive heart failure patients. N Engl J Med 

1995; 333: 1190-5. 

53. Luskin F, Reitz M, Newell K, et al. A controlled pilot study of stress management 

training in elderly patients with congestive heart failure. Prev. Cardiol 2002; 5: 168-72. 

54. Almeida OP, Flicker L. The mind of a failing heart: a systematic review of the association 

between congestive heart failure and congnitive functioning. Intern Med J 2001; 31: 

290-5. 

55. Sullivan M, Simon G, Spertus J, Russo J. Depression-related costs in heart failure care. 

Arch Intern Med 2002; 162: 1860-6. 

56. Horwich TB, Fonarow GC. Hamilton MD, et al. Anemia is associated with worse 

symptoms, greater impairment in functional capacity and significant increase in mortality 

in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39. 1780-6. 

57. McCellan WM, Flanders WD, Langstone RD, et al. Anemia and renal insufficiency are 

independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted 

to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1928- 

36. 

58. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin 

and intravenous iron for treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart 

failure improve cardiac and renal function and functional class, and markedly reduce 

hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35. 1737-44.


59. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. Aggressive therapy of congestive heart failure 

and associated chronic renal failure with medications, and correction of anemia stops 

the progression of both diseases. Periton Dial Int 2001; 21 (Suppl 3): S 235-40. 

60. Nordyke RJ, Kim JJ, Goldberg GA et al. Impact of anemia on hospitalization time, 

charges, and mortality in patients with heart failure. Value in Health 2004; 7: 464-71. 

61. Mahon NG, Blackstone EH, Francis GS et al. The prognostic value of estimated 

creatinine clearance alongside functional capacity in ambulatory patients with chronic 

congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 1106-13. 

62. McAlister FA, Ezekowitz JA, Tonelli M, Armostrong PW. Renal insufficiency and 

heart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. 

Circulation 2004; 109: 1004-9. 

63. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the “spoiler” for cardiovascular 

outcomes J Am Coll Cardiol 2003; 41: 725-28. 

64. McCullough PA. Cardiorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc 


65. Anker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia. Int. J Cardiol 2002; 85: 51- 

66. 

66. Pittman JG, Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia. N Engl J Med 1964; 271: 

403-9. 

67. King D, Smith ML, Chapman TJ, et al. Fat malabsorption in elderly patients with cardiac 

cachexia. Age & Ageing 1996; 25: 144-9. 

68. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic 

inbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 

19997; 96: 526-34. 

69. Berry C, Clark Al. Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 218-23. 

70. Anker SD, Coats AJS. Cardiac cachexia. A syndrome with impaired survival and 

immune and neuroendocrine activation. Chest 1999; 115: 836-847. 

71. Zdrenghea D, Rosu R, Gaita D, et al – Recuperarea frecventei cardiace la bolnavii cu 

insuficienta cardiaca congestiva, Rev Rom Cardiol 2004; XIX (Suppl A): 5-8. 

72. Ehrlich JR, Nattel S, Hohnloser SH. Atrial fibrillation and congestive heart failure: 

specific considerations at the intersection of two common and important cardiac disease 

sets. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 399-405. 

73. Carson PE, Johnson GR, Dunkman WB, et al. The influence of atrial fibrillation on 

prognosis in mild or moderate heart failure: the V-He FT VA Cooperative Studies Group. 

Circulation 1993; 87: VI 102- VI 110. 

74. Naccarelli GV, Hynes BJ, Wolbrette DL, et al. Atrial fibrillation in heart failure: 

prognostic significance and management. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: S 281- 

S 286. 

75. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular 

disease. Cross sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care 


76. Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure. Part II: central sleep apnea. 

Circulation 2003; 107: 1822-6. 

77. Coats A. Exercise training in heart failure. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 

1:155–160 

78. The European Heart Network’s Expert Group on Physical Activity. Physical activity 

and cardiovascular disease prevention in the European Union. Brussels: European Heart 

Network, 1999


79. Myers J. Exercise and Cardiovascular Health. Circulation 2003;107:e2-e5. 

80. ExTraMATCH Collaborative. Exercise training meta-analysis of trials in patients with 

chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004;328:189. 

81. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G,et al. Randomized, Controlled Trial of Long-Term 

Moderate Exercise Training in Chronic Heart Failure Effects on Functional Capacity, 

Quality of Life, and Clinical Outcome. Circulation. 1999;99:1173-1182. 

82. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic 

review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004; 116: 693-706. 

83. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure 

(ExTraMATCH). ExTraMATCH collaborative. BMJ 2004; 

84. Piepoli MF, Scott AC, Capucci A, Coats AJS. Skeletal muscle training in chronic heart 

failure. Acta Physiol Scand 2001; 171: 295-303. 

85. Corrà U, Mezzani A, Giannuzzi P, Tavazzi L. Chronic heart failure-related myopathy 

and exercise training: a developing therapy for heart failure symptoms. Progr Cardiovasc 

Dis 2002; 45. 157-72. 

86. European Heart Failure Training Group. Experience from controlled trails of physical 

training in chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19:466-75. 

87. Owen A, Croucher L. Effect of an exercise programme for elderly patients with heart 

failure. Eur J Heart Fail 2000; 2: 65-70. 

88. Meyer K, Samek L, Schwaibold M, et al. Interval training in patients with severe chronic 

heart failure: analysis and recommendations for exercise procedures. Med Sci Sports 

Exer 1997; 29: 360-12. 

89. Delagardelle C, Feiereisen P, Autier P, et al. Strength/endurance training versus 

endurance training in chronic heart failure. Med Sci Sport Exerc, 2002; 34: 1868-72. 

90. Maiorana A, O’Driscoll G, Cheethaam C, et al. Combined aerobic and resistance exercise 

training improves functional capacity and strength in CHF. J Appl Physiol 2000; 88: 

1565-70. 

91. Pu CT, Johnson MT, Forman DE, et al. Randomized trial of progressive resistance 

training to counteract the myopathy of chronic heart failure. J Appl Physiol 2001; 90: 

2341-50. 

92. Johnson PH, Cowley AJ, Kinnear WJ. A randomized controlled trial of inspiratory 

muscle training in stable chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 1249-53. 

93. Working Group on Cardiac Rehabilitation and exercise Physiology and Working Group 

on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for exercise 

training in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 125-35. 

94. Bjarnason-Weherens B, Mayer-Berger W, Meister ER, et al. Recommendation for 

resistance exercise in cardiac rehabilitation. Recommendation of the German Federation 

for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 

11: 352-61. 

95. D. Gaita, I. Branea, H. Branea, et al – Eficienţa antrenamentului fizic la pacienţi vârstnici 

cu insuficienţă cardiacă. Rev Rom Cardiol 1997; VII(1): 25-32. 

96. Covera-Tindel T, Doering Lv, Woo MA, et al. Effects of home walking exercise program 

on functional status and symptoms in heart failure. Am Heart J 2004; 174: 339-43. 

97. Evenson RK, Rosamond WD, Luepker RV. Predictors of outpatient cardiac rehabilitation 

utilization. The Minnesota Heart Survey Registry. J Cardiopulm Rehabil 1998; 18: 192- 

8. 

98. Keteyian SJ, Duscha BD, Brawner CA, et al. Differential effects of exercise training in 

men and women with chronic heart failure. Am Heart J 2003; 145: 912-18.


99. Gaita D, Branea I, Dragulescu S et al. Benefit of long exercise training in patients with 

valve prothese in chronic heart failure. XXI Congress of ESC. Monduzzi Editore, 1999: 

666-9. 

100. Tyni-Lenne R, Dencker K, Gordon A, et al. Comprehensive local muscle training 

increases aerobic working capacity and quality of life and decreases neurohormonal 

activation in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3: 47-52. 

101. US Department of Health and Human Service. Agency for Health Care Policy and 

Research. Clinical Practice Guideline No. 17: Cardiac Rehabilitation. Washington DC: 

Agency for Health Care Policy and Research. October 1995. AHCPR Publication No 

96-0672. 

102. Cahalin LP, Semigran MJ, Dee GW. Inspiratory muscle training in patients with chronic 

heart failure awaiting cardiac transplantation: results of a pilot clinical trial. Phys Ther 

1997; 77: 830-8. 

103. Zdrenghea D, Branea I. Recuperarea bolnavilor cardiovasculari. Ed. Clusium 1995. 

104. Branea I, Gaita D. Recuperarea cardiovasculară, în Clinica Medicală (Teorie şi practică 

– vol. II; sub redacţia V. Serban, St. I. Dragulescu). Ed. Marineasa 2000: 530-7. 

105. Branea I, Gaita D, Mancas S, et al. Benefit of long term exercise training in patients with 

left ventricular dysfunction concerning survival and clinical events, Canad. J. Cardiol. 

1997; 13b:166-167.

Untitled - Media Med Publicis

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?