RevistÄ de MedicinÄ Åi Farmacie - Clujul Medical - Iuliu HaÅ£ieganu

More documents

Recommendations

Info

Patologie osteoarticulară phase II of clinical trials. IL-15 is a promoter of memory T-cells and chemokines activation, endhancing production of other proinflamatory cytokines, NF –kB and NK cells apoptosis, all together essential factors in RA pathogenesis. In a phase I-II trial, IL-15 neutralization was well tolerated and clinical responses were reported. Keywords: rheumatoid arthritis, therapeutic neutralization of proinflamatory cytokines. a. Artrita reumatoidă (AR) este o boală cronică, caracterizată prin inflamaţia sinovialei şi leziuni artriculare. Deşi limfocitele T (LT) şi B (LB) mediază patogeneza bolii, citokinele proinflamatoare sunt esenţial implicate. b. În urmă cu 10 ani se considera că există în jurul a 15 citokine proinflamatoare care participă la iniţierea şi perpetuarea sinovitei reumatoide, cu rol pivotal fiind doar 5: TNF, , L1, IL-1, L1, L12, IL-12, L12, L15 IL-15 L15 şi L1 IL-1 L1 1. [1]. 1. Actualmente, numărul lor este peste 20 [2]. c. TNF a devenit prima ţintă terapeutică în AR, inhibitorii săi (anticorpii monoclonali - infliximab şi produsul de fuziune dintre receptorul solubil al TNF cu Fc al IgG1 - etanercept) reprezentând astăzi principalul mijloc terapeutic eficient în această boală [3]. Ulterior, IL- 1 a devenit şi ea o ţintă a medicaţiei imunomodulatoare, prin folosirea IL-1Ra, antagonist specific al IL-1α i i și . . . . Utilizarea la om a acestuia a fost posibilă în urmă cu 10 ani, cu produsul uman recombinat genetic, anakinra. Efectele favorabile de durată s-au obţinut chiar prin monoterapie [4], dar rezultatele clinice sunt mai reduse decât cele obţinute cu blocanţii TNF α [5]. 5. 5. d. Deşi se înregistrează rezultate terapeutice evidente cu produsele imunomodulatoare amintite, un procent încă însemnat de pacienţi cu AR sunt refractari chiar la dozele crescute şi îndelungate, nefiind satisfăcătoare nici alternanţa, nici asocierea acestora [6]. e. Este verosimil ca intervenţia terapeutică cu inhibitori TNF şi IL-1 L1 L1 să nu blocheze decât o parte din factorii imuni umorali şi celulari implicaţi în patogeneza bolii. Acesta este raţiunea pentru care a crescut interesul investigării altor citokine proinflamatoare, susceptibile să fie ţinte terapeutice. S-ar putea ca sugestia lui Kavanaugh privind o combinaţie de produşi terapeutici care vizează citokinele să reprezinte următoarea etapă a imunomodulării în AR [7]. f. Dintre citokinele proinflamatoare de interes actual în vederea producerii unor inhibitori şi implementarea în terapia AR, doar trei se află în faza de trialuri clinice mai avansate, susceptibile să primească avizul de utilizare de la FDA: IL-6, BLyS şi IL-15 . Interleukina- 6 (IL-6) a fost identificată ca o citokină mediatoare a unor funcţii pleiotrope: induce 340 Articol intrat la redacţie în data de: 02.02.2009 Primit sub formă revizuită în data de: 09.07.2009 Acceptat în data de: 14.07.2009 Adresa pentru corespondenţă: judeclaudia@yahoo.com Clujul Medical 2009 Vol. LXXXII - nr. 3 puternic răspunsul inflamator de tip acut (febră, anemie, creşterea producţiei hepatice a proteinelor de fază acută - ca proteina C reactivă, CRP), maturează şi activează LB şi LT, macrofagele, osteoclastele, condrocitele, celulele endoteliale, sinoviocitele. De asemenea, stimulează diferenţierea LB, care duce la formarea factorului reumatoid şi a altor autoanticorpi, eliberează proteine chemoatractante, molecule de adeziune și metaloproteinaze matriceale, care erodează cartilajul articular [9]. IL-6 este produsă în cavitatea articulară de către LT, monocite/macrofage, sinoviocitele fibroblast–like şi celulele endoteliale, în ser şi lichidul sinovial existând concentraţii ridicate, alături de receptorul solubil specific, sIL-6R [10]. Nivelul circulant al acestora se corelează cu activitatea bolii, VSH şi concentraţia CRP, ameliorarea manifestărilor clinice fiind însotiţă de scăderea lor [11]. Constatările amintite constituie motivarea esenţială a încercării de neutralizare a activităţii IL-6/sIL-6R, ca mijloc terapeutic în AR. La început, în 1993, s-au utilizat anticorpi monoclonali (AcMo) anti-IL-6 la 5 pacienţi, dar rezultatele iniţiale bune au devenit nesatisfăcătoare pe termen lung, datorită creşterii neaşteptate a IL-6 consecutivă formării complexelor imune IL-6 / anti–IL-6, care au prelungit timpul de înjumătăţire al citokinei. Grupurile lui Nishimoto [12], Smolen [13] şi Maini [14] au demonstrat, între 2004-200, supresia semnificativă a manifestărilor bolii prin trialuri de faza a III-a, cu AcMo anti-IL-6R umanizați (tocilizumab, Roche & Chugai). Locul AcMo anti-IL-6R în paradigma terapeutică din AR rămîne încă neclar, deşi eficacitatea la pacienţii care au eşuat sub administrarea blocanţilor TNF a fost dovedită . Stimulatorul limfocitelor B (BLyS) este un factor critic în imunitatea umorală şi bolile autoimmune, inclusiv AR, datorită susţinerii maturării şi supravieţuirii acestor celule [15]. BLyS este un membru al superfamiliei TNF. El se sintetizează constitutiv de către linia monocit-macrofagică şi celulele dendritice, producţia lui putând fi indusă de unele citokine (IFN, , TNF) TNF) TNF) ) şi compuşi microbieni (peptidoglicani, ADN dublu catenar, lipopolizaharide) [16]. Ultimii sunt inductori ai expresiei receptorilor specifici de pe suprafaţa LB, care pot fi implicaţi în bolile autoimune: BLyS-R, antigenul maturării LB (BCNA) şi activatorul transmembranal, care interacţionează cu ligandul ciclofilinei, modulat de calciu (TACI). BlyS joacă un rol important în imunitatea umorală
Articole de orientare şi în bolile autoimune, inclusiv AR. S-a constatat o strânsă corelaţie între nivelul seric al BlyS şi autoanticorpii anticolagen tip II, la şoarecii cu artrita indusă de colagen, cât şi cu expresia amplă a citokinei de către celulele dendritice sinoviale [17]. Mecanismul intervenţiei BLyS şi al receptorilor săi în patogeneza AR constă, în principal, din blocarea apoptozei LB, graţie hiperexpresiei genelor antiapoptotice (Bcl-2 și Bcl-l), după legarea BLyS de receptorii acestei citokine (BLyS-R) şi activarea consecutivă a NF-kB [1,19]. BLyS protejează LB autoreactive de apoptoză, prelungindu-le supravieţuirea direct proporţional cu nivelul citokinei; pe de altă parte, blochează expresia unei gene proapoptotice, Bim. APRIL este şi el un membru al familiei TNF, având omologie de 4 % cu BLyS, fiind ligand al inducerii proliferării LB. Este produs de sinoviocitele fibroblastlike şi celulele monocit-macrofagice, sinoviale, cu rol în maturarea, diferenţierea şi activarea LB [20]. Prima tentativă de blocare a activităţii BLyS în AR s-a făcut cu AcMo anti-BLyS umanizaţi (LymphoStat-B), testaţi în al doilea trial clinic cu produsul numit belimumab [21]. La pacienţi aflaţi sub terapie standard, administrarea s-a soldat cu reducerea parţial satisfacătoare a semnelor şi simptomelor bolii. Rezultate mai bune s-au obţinut cu o altă modalitate terapeutică, care a vizat blocarea concomitentă a BLyS şi APRIL cu o proteină de fuziune ce conţine porţiunea extracelulară a TACI, cuplată cu componentul Fc al IgG 1 umane. Produsul aflat în trial de faza a II-a, sub numele de atacicept, s-a dovedit a fi bine tolerat, eficient clinic în studiul dublu orb, cu reducerea titrului autoanticorpilor [22]. Ultima variantă de terapie biologică pentru neutralizarea activităţii BLyS este folosirea unor peptide cu greutate moleculară mică, inhibitoare ale interacţiunii citokinei cu receptorii săi, ca BCMA [19]. Spre deosebire de AcMo anti-LB (rituximab), care a primit licenţa FDA de utilizare la pacienţii cu sindroame limfoproliferative LB, terapia care ţinteşte BLyS induce moartea celulară în mod indirect. Aceasta blochează semnalul de supravieţuire a LB, în timp ce rituximab omoară LB mai repede şi puternic, prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi şi complement [23]. O strategie cu totul atractivă de a bloca activitatea BlyS a fost imaginată recent de Lam ș.a [24]: ţintirea genei citokinei direct în articulaţiile afectate. Prin inginerie genetică s-a reuşit obţinerea unui lentivirus cu replicare defectivă, dezvoltat pentru a exprima un ARN care să “tempereze” gena BlyS. Astfel, atenuarea locală substanţială a genei a inhibat inflamaţia sinovialei şi distrucţia articulară la şoarecii cu artrită colagenă şi chiar să oprească progresia bolii după declanşarea ei. În acelaşi timp, blocarea producţiei BlyS s-a însoţit de suprimarea diferenţierii LB în plasmocite secretoare de autoanticorpi. Totodată, inhibă maturarea celulelor dendritice şi funcţia lor de amorsare a diferenţierii limfocitelor Th 17, secretoare ale unei puternice citokine proinflamatoare, IL-17. Se prefigurează implementarea acestei strategii de inginerie imunogenetică în terapia AR. Interleukina -15 (IL-15) este secretată în principal de celulele dendritice şi macrofage, dar şi de celulele endoteliale şi fibroblaştii sinoviali. Ea este chemotactică, activatoare a LT cu memorie şi a metaloproteinazelor matriceale, amplifică producţia de TNFα, IL-1, IL-6, IFN γ şi IL-17, precum şi a factorilor de transcripţie nucleară NF-kB şi induce apoptoza celulelor NK [25]. Efectul din urmă are un rol important în perpetuarea fenomenelor autoimmune, IL-15 exercitănd un rol proinflamator evident în AR . Cercetările experimentale au demonstrat că blocarea IL-15 reduce severitatea artritei induse de colagen, iar administrarea IL-15 recombinat genetic amplifică boala, ceea ce a stimulat interesul pentru inhibiţia activităţii acestei cytokine în AR. Într-un trial de faza a-II-a s-au folosit AcMo IgG 1 umanizaţi, specifici pentru IL-15 umană (HuMax-IL- 15) [26]. S-a constatat o toleranță bună, fără toxicitate semnificativă. Pentru aprecierea adecvată a inocuităţii produsului biologic folosit se consideră necesară evaluarea după o terapie mai îndelungată. În ceea ce priveşte eficacitatea clinică, aceasta a fost apreciată ca încurajatoare, scorul ACR la săptămâni fiind similar cu cel observat la 4 săptămâni de terapie cu TNF administrat singular: răspuns ACR 20 la 63 % din pacienţi, ACR 50 la 3% și ACR 70 la 25% . Bibliografie 1. Arend WP: Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis, Arthritis Care & Res, 2001, 45, 101-106. 2. McInnes IB, Schett G: Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis,Nat Rev Immunol, 2007, 7, 429-442. 3. Quinn MA, Conaghan PG, O’Connor PJ et al.:Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage,with sustained benefit after infliximab withdrawal. Results from a twelve–month randomized, doubl –blind, placebo-controlled trial.Arthritis Rheum, 2005, 52, 27-35. 4. Bresnihan B, Newmark R, Robbins S, Genant HK: Effects of anakinra monotherapy on joint damage in patients with rheumatoid arthritis.Extension of a 24–week randomized, placebo–controlled trial,J Rheumatol, 2004, 31, 1103-1111. 5. Furst D.E, Keystone EC, Kirkham B et al.: Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases ,Ann Rheum Dis, 2009, 6,Suppl 3, 1112-1125. 6. Buch MH, Bingham SJ, Seto Y et al.: Lack of response to anakinra in rheumatoid arthritis failure of tumor necrosis factor α blockade, Arthritis Rheum, 2004, 50, 725-72. 7. Kavanaugh A: Combination cytokine therapy: the next generation of rheumatoid arthritis, Arthritis Care & Res, 2002,47, 7-92. . Brennan FM, McInnes IB: Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis, J Clin Invest, 200, 11, 3537-3545. Clujul Medical 2009 Vol. LXXXII - nr. 3 341
Page 1 and 2: Editor Dan L. Dumitraşcu Comitet d
Page 7 and 8: Articole de orientare Unele contrib
Page 9 and 10: Articole de orientare modalitate de
Page 11 and 12: Articole de orientare hidrofile și
Page 13 and 14: Articole de orientare physically an
Page 15 and 16: Articole de orientare pain and impe
Page 17 and 18: Articole de orientare References 1.
Page 19 and 20: Articole de orientare azotată prog
Page 21 and 22: ecunoaşterea precoce a disfuncţie
Page 23 and 24: Articole de orientare STRATEGIA TER
Page 25 and 26: Articole de orientare atitudinea te
Page 27 and 28: Articole de orientare STIMULAREA MA
Page 29 and 30: Articole de orientare directe a axo
Page 31 and 32: Articole de orientare STRUCTURAL AN
Page 33 and 34: Articole de orientare atrophied and
Page 35 and 36: Articole de orientare At adventitia
Page 37: NOI CITOKINE PROINFLAMATOARE CA ŢI
Page 41 and 42: IMUNODEFICIENŢA COMUNĂ VARIABILĂ
Page 43 and 44: Articole de orientare cuantificarea
Page 45 and 46: Articole de orientare PATOGENIA ŞI
Page 47 and 48: c) Mecanismul ,,calului troian” p
Page 49 and 50: Articole de orientare Oxidanţii re
Page 51 and 52: OBEZITATEA ŞI SINDROMUL METABOLIC.
Page 53 and 54: Articole de orientare Tabel 2. Prev
Page 55 and 56: Articole de orientare a simplifica
Page 57 and 58: Articole de orientare schimbărilor
Page 59 and 60: Articole de orientare intraradicula
Page 61 and 62: Articole de orientare 2. De Munck J
Page 63 and 64: Software, acesta pentru a creşte n
Page 65 and 66: Articole de orientare DICOM. Fig.4.
Page 67 and 68: Articole de orientare Introducere S
Page 69 and 70: Articole de orientare nivelurile ma
Page 71 and 72: Articole de orientare Bibliografie
Page 73 and 74: Cercetare experimentală și de lab
Page 75 and 76: Cercetare experimentală și de lab
Page 77 and 78: Cercetare clinică Introducere Hemo
Page 79 and 80: Cercetare clinică Datele au fost p
Page 81 and 82: Cercetare clinică bolnavii studia
Page 83 and 84: Cercetare clinică INCIDENŢA RESPI
Page 85 and 86: Cercetare clinică Tabel 1. Media v
Page 87 and 88: Cercetare clinică eng.pdf. 9. Okon
Page 89 and 90:
Cercetare clinică al unei ocluzii
Page 91 and 92:
Cercetare clinică 4. Cefalalgie mo
Page 93 and 94:
se mai asociază şi intervenţia u
Page 95 and 96:
Cercetare clinică mandibulare (S.D
Page 97 and 98:
Cercetare clinică Ipoteză de lucr
Page 99 and 100:
Cercetare clinică Privind legătur
Page 101 and 102:
Cercetare clinică THE INFLUENCE OF
Page 103 and 104:
Table 2. Cord blood collections cha
Page 105 and 106:
Modificările profilului lipemic î
Page 107 and 108:
Cercetare clinică punctul de veder
Page 109 and 110:
Cercetare clinică Examenul histopa
Page 111 and 112:
Cercetare clinică Fig. 2. Mycosis
Page 113 and 114:
Cercetare clinică Influenţa patol
Page 115 and 116:
Cercetare clinică vârsta de 9 ani
Page 117 and 118:
Cercetare clinică de 6 ani complic
Page 119 and 120:
Cercetare clinică fragilitate redu
Page 121 and 122:
Cercetare clinică discromiei margi
Page 123 and 124:
EVALUAREA CEFALOMETRICĂ A SPAŢIUL
Page 125 and 126:
Cercetare clinică Puncte de referi
Page 127 and 128:
Cercetare clinică DETERMINAREA ISO
Page 129 and 130:
Cercetare clinică calculate utiliz
Page 131 and 132:
Caz clinic JOC DE NOROC PATOLOGIC
Page 133 and 134:
Caz clinic cu privire hipomobilă
Page 135 and 136:
Caz clinic ACIDOZA TUBULARĂ RENAL
Page 137 and 138:
Caz clinic Parametri de mineralizar
Page 139 and 140:
Caz clinic kD subunit, cause recess
Page 141 and 142:
Istoria medicinei și a farmaciei F
Page 143 and 144:
In memoriam Sala de lucrări practi
Page 145 and 146:
In memoriam nostru Profesor, de la
Page 147 and 148:
In memoriam organelor de securitate
Page 149 and 150:
ERATĂ Așa cum apare în cuprins,
Page 151 and 152:
Instrucţiuni pentru autori rezumat
Page 153:
Instruction for authors abstract. P
show all

RevistÄ de MedicinÄ Åi Farmacie - Clujul Medical - Iuliu HaÅ£ieganu

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?

RevistÄ de MedicinÄ Åi Farmacie - Clujul Medical - Iuliu HaÅ£ieganu