Cursul XI - OvidiusMD
Cursul XI - OvidiusMD
Cursul XI - OvidiusMD
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Alergologie Curs. 11.<br />
ALERGIA LA SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE<br />
Reacțiile adverse medicamentoase (RAM) - răspuns nociv, nedorit și neintenționat ce apare la doze utilizate în mod<br />
normal pentru prevenirea, diagnosticarea sau tratarea unor afecțiuni (OMS)<br />
• una din principalele cauze de morbiditate și mortalitate iatrogenă<br />
• cele mai frecvente reacții adverse nu sunt severe, dar predictibilitatea gravității nu este posibilă în cazuri<br />
individualizate sau la anumite medicamente<br />
EPIDEMIOLOGIE<br />
• incidența exactă a RAM nu este cunoscută<br />
• incidenței – consecința dezvoltării rapide a industiei medicamentelor<br />
2% din internările în spital se datorează RAM<br />
15-30% din pacienții internați pot prezenta RAM<br />
deces - 0,01% cazuri la pacienții de pe secțiile chirurgicale<br />
- 0,17% cazuri la pacienții de pe secțiile medicale<br />
• monitorizarea efectelor adverse – dificilă<br />
- administrării simultane a mai multor medicamente<br />
- utilizării frecvente de medicamente neprescrise de medic<br />
• efectele adverse medicamentoase pot mima orice boală, inclusiv boala pentru care sunt administrate<br />
CLASIFICARE<br />
Clasificarea reacțiilor adverse medicamentoase<br />
Reacții adverse predictibile - tip A<br />
• Supradozaj: toxicitate<br />
• Efecte adverse:<br />
– cu manifestare imediată<br />
– cu manifestare întârziată<br />
• Efecte secundare sau indirecte:<br />
– în relație cu medicamentul<br />
– în relație cu bolile asociate<br />
• Interacțiuni medicamentoase<br />
Reacții adverse impredictibile - tip B<br />
• Intoleranța la medicamente<br />
• Reacții idiosincrazice<br />
• Reacții alegice sau de hipersensibilitate<br />
• Reacții pseudoalergice<br />
REACȚII ADVERSE PREDICTIBILE – TIP A<br />
• 80-85 % din totalul RAM<br />
• legate de acțiunea farmacologică sau toxică a<br />
medicamentului<br />
• previzibile, comune<br />
• dependente de doză<br />
• apar la pacienți nesusceptibili<br />
Ex. Toxicitatea indusă medicamentos<br />
AINS Hemoragii gastrointestinale<br />
β-blocante Bradicardie<br />
1<br />
REACȚII ADVERSE IMPREDICTIBILE – TIP B<br />
• 15-20 % din totalul RAM<br />
• nu sunt în relație cu acțiunea farmacologică a<br />
medicamentului<br />
• imprevizibile<br />
• independente de doză<br />
• corelate cu răspunsul imunologic individual și,<br />
ocazional, cu variațiile genetice ale pacienților<br />
susceptibili<br />
Ex. Carbamazepină Sindrom Stevens-Johnson<br />
Antibiotice betalactamice Boala serului<br />
Anafilaxia la penicilină
• REACȚII ADVERSE PREDICTIBILE<br />
1. SUPRADOZAJUL<br />
• corelate direct cu concentrația locală sau sistemică a medicamentului în organism<br />
• datorate - unei doze excesive administrată accidental sau deliberat<br />
- unor anomalii de metabolizare sau excreție a medicamentului<br />
• fiecare medicament are propriile efecte toxice caracteristice<br />
Ex. Toxicitatea crescută a morfinei în afecțiunile hepatice (incapacitate de detoxifiere) sau în mixedem ( ratei<br />
metabolice)<br />
Toxicitatea aminoglicozidelor în insuficiența renale ( capacitatea de excreție)<br />
2. EFECTE ADVERSE<br />
• efecte nedorite, care de obicei nu pot fi evitate<br />
• un medicament are mai multe acțiuni farmacologice și poate doar una dintre acestea produce efectul<br />
terapeutic dorit celelalte pot fi considerate efecte adverse<br />
Ex. Antihistaminicele de generația I - sedare<br />
Anticolinergicele - uscăciune la nivelul cavitații bucale, afectarea vederii, retenție de urină<br />
Metotrexatul - efect teratogen NU la femeile gravide<br />
Imunosupresivele - alterarea imunități și riscului de malignitate<br />
3. EFECTE SECUNDARE<br />
• consecințe ale acțiunii farmacologice directe a medicamentului<br />
• nu sunt asociate de către pacient cu administrarea medicamentului, ci sunt interpretate ca apariția unei noi<br />
afecțiuni<br />
• antibioticele pot fi asociate cu reacții, care mimează hipersensibilitatea, dar acestea sunt în relație cu boala<br />
și nu cu medicamentul<br />
Ex. Antibiotice (ampicilină, clindamicină, cefalosporine) → dezvoltarea bacteriei Clostridium difficile în tractul<br />
intestinal ca urmare a competiție bacteriene reduse → colită pseudomembranoasă<br />
Pacienții infectați cu virus Epstein-Barr, care primesc ampicilină incidență crescută a rash-ului cutanat<br />
Fenomenul Jarisch-Herxheimer<br />
• reacție rezultată în urma eliberării de endotoxine și antigene microbiene<br />
• apare frecvent în timpul tratamentului cu penicilina pentru sifilis, leptospiroză sau în tratamentul unor parazitoze<br />
sau micoze<br />
• Clinic: febră, frisoane, cefalee, rash cutanat, edem, limfadenopatie și exacerbarea leziunilor cutanate preexistente<br />
• continuarea tratamentului în intensitate a reacția NU este o reacție alergică<br />
4. INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE<br />
• modificarea efectului unui medicament prin administrarea anterioară sau concomitentă a altui medicament<br />
• nu toate interacțiunile medicamentoase sunt nocive, unele au avantaje clinice<br />
• probabilitatea de apariție este direct proporțională cu numărul de medicamente administrate concomitent<br />
• grup de risc: pacienții vârstnici<br />
Ex. Antihistaminicele de generația a II-a sunt metabolizate de enzimele citocromului P-450 administrarea<br />
concomitentă de medicamente ce inhibă citocromul P-450 (ketoconazol, eritromicină, claritromicină) creșterea<br />
concentrației serice a antihistaminicului risc de prelungire a intervalului QT sau alte aritmii cardiace severe<br />
2
• REACȚII ADVERSE IMPREDICTIBILE<br />
1. INTOLERANȚA<br />
• efect farmacologic caracteristic al unui medicament asemănător efectului toxic de suptadozaj, dar care apare la o<br />
doză neobișnuit de mică la pacienții susceptibili<br />
Ex. Apariția tinitusului după doze mari de salicilați și chinine (puțini pacienți dezvoltă acestă reacție după o singură<br />
doză sau doze mai mici decât cele uzuale)<br />
2. REACȚII IDIOSINCRAZICE<br />
• răspuns anormal și neașteptat la un medicament, diferit de acțiunile sale farmacologice<br />
• se aseamană cu hipersensibilitatea, dar nu implică un mecanism alergic suspectat sau dovedit<br />
Ex. Anemia hemolitică la populațiile africane și mediteraneene expuși la medicamente oxidante sau metaboliți ai<br />
acestora (sulfonamide, nitrofurantoin și analogi hidrosolubili de vit. K )<br />
Explicație: eritrocitele pacienților nu conțin glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD) esențială în cadrul<br />
metabolismul aerob al glucozei<br />
3. REACȚII ALERGICE<br />
• rezultatul unui răspuns imun la un medicament, secundar unei expuneri anterioare la același medicament sau la o<br />
substanță înrudită imunochimic formare de Ac specifici sau limf. T sensibilizate<br />
• se dezvoltă la un procent mic de pacienți și nu pot fi predictibile<br />
• necesită stabilirea mecanismului alergic<br />
- reacții imediate - în decurs de min. șoc anafilactic<br />
- reacții accelerate - 1 oră - 3 zile urticarie, angioedem<br />
- reacții întârziate - după 3 zile de la inițierea tratamentului erupții cutanate, febră, reacții de tip boala<br />
serului, vasculită<br />
• în absența unor dovezi imunologice directe, alergia la medicamente este suspectată în prezența anumitor criterii<br />
clinice și de laborator:<br />
1. Apar la un procent mic de pacienți și nu sunt predictibile<br />
2. Manifestările clinice nu sunt în relație cu acțiunile farmacologice cunoscute ale medicamentului<br />
3. Necesită expunere anterioară - rar apar înainte de o săptămână de tratament continu<br />
Dacă există sensibilizare (chiar și cu ani înainte) – reacția se dezvoltă rapid la o nouă expunere<br />
Regulă: Medicamentele utilizate continuu timp de câteva luni sau mai mult, rar pot cauza alergie.<br />
4. Reacția seamănă cu alte reacții alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului<br />
5. Reacția poate fi produsă de doze mici de medicament suspectat sau alți agenți cu structură chimică similară<br />
(reacții încrucișate)<br />
6. Eozinofilia – sugestivă, dacă este prezenta<br />
7. Identificarea anticorpilor specifici pentru medicament sau a limfocitelor T sensibilizate<br />
8. Dispariția reacțiilor în câteva zile după întreruperea administrării<br />
4. REACȚII PSEUDOALERGICE<br />
• reacții imediate generalizate - implică eliberarea de mediatori mastocitari printr-un mecanism non IgE-dependent<br />
• manifestările clinice mimează reacțiile IgE-mediate<br />
• nu necesită expuneri anterioare<br />
• pot fi prevenite prin administrarea anterioară de corticosteroizi și antihistaminice<br />
Ex. Opiaceele, vancomicina degranulare mastocitară urticarie, angioedem, șoc anafilactic<br />
ETIOPATOGENIE<br />
• potențialul alergenic al unui medicament - dependent de proprietățile sale chimice<br />
• cu cât masa moleculară și complexitatea sunt mai mari imunogenitatea:<br />
3
– medicamentele cu masa moleculară mare (insulina, streptokinaza) sunt antigene complete pot induce<br />
răspuns imun și pot declanșa reacții de hipersensibilitate<br />
– masa moleculară < 4000 Da imunogenitate sau absentă<br />
• majoritatea medicamentelor au masă moleculară mică (< 1000 Da) = haptene necesită legaturi covalente cu<br />
proteine carrier complexe haptenă-carrier multivalent – caracter imunogenic<br />
Medicamente frecvent implicate în reacțiile alergice<br />
• Aspirina si alte AINS<br />
• Antibiotice betalactamice<br />
• Sulfonamide (antibacteriene, hipoglicemiante,<br />
diuretice)<br />
• Tuberculostatice (izoniazida, rifampicina)<br />
• Nitrofurantoine<br />
• Anticonvulsivante (carbamazepina)<br />
• Anestezice (relaxanti musculari, tiopental)<br />
• Antipsihotice<br />
• Alopurinol<br />
• Cisplatin<br />
FACTORI DE RISC<br />
1. Factori legați de medicament<br />
• Natura medicamentului<br />
– reactivitatea imunologică<br />
– activitatea non-imunologică<br />
• Expunerea la medicament<br />
– calea de administare<br />
– doză, durată și frecvență<br />
• Substante de contrast<br />
• Agenti antihipertensivi (IECA, metildopa)<br />
• Antiaritmice<br />
• Metale grele (saruri de aur)<br />
• Extracte organice ( insulina, hormoni)<br />
• Enzime (streptokinaza, L-asparginaza)<br />
• Vaccinuri (cu continut de proteine de ou)<br />
• Latex<br />
• Seruri heterologe (antitoxine, anticorpi<br />
monoclonali)<br />
2. Factori legați de pacient<br />
• Vârstă și sex<br />
• Factori genetici<br />
• Reacții medicamentoase ant.<br />
• Afecțiuni preexistente<br />
• Tratament medicamentos concomitent<br />
1. Factori legați de medicament<br />
Natura medicamentului<br />
• medicamentele macromoleculare (insulina) - antigene complexe potențial de sensibilizare<br />
• majoritatea medicamentelor au GM mică haptene<br />
• peste 80% din reacțiile alergice sau pseudo-alergice produse de: antibiotice beta-lactamice, aspirină, AINS si<br />
sulfonamidele<br />
Expunerea la medicament<br />
• aplicarea cutanată - cel mai mare risc de sensibilizare<br />
• administrarea i.v. - cel mai mic risc de sensibilizare<br />
Doza și durata tratamentului<br />
• întreruperea repetată a tratamentului<br />
• intervale lungi între administrări<br />
2. Factori legați de pacient<br />
Vârsta și sexul<br />
• copiii sunt mai puțin susceptibili la sensibilizare decât adulții<br />
Factori genetici<br />
• istoricul de atopie nu este un factor de risc pentru reacțiile alergice, ci doar pentru cele pseudoalergice<br />
• genotipul HLA a fost asociat cu riscul de a dezvolta anumite alergii medicamentoase<br />
Reacții medicamentoase ant.<br />
• istoricul de reacție de hipersensibilitate dezvoltată ant. - cel mai important factor de risc<br />
4
• hipersensibilitatea la un medicament nu persistă o perioadă de timp nedefinită<br />
• existența reacțiilor încrucișate între substanțe medicamentoase cu structură asemănătoare<br />
Afecțiuni medicale preexistente<br />
• fibroza chistică – factor de risc pentru dezvoltarea reacțiilor alergice la medicamente<br />
• imunodeficiențele - asociate cu frecvență de apariție a reacțiilor la medicamente<br />
• infecția HIV - risc de dezvoltare a reacțiilor de hipersensibilitate<br />
Tratament concomitent<br />
• unele medicamente pot influența severitatea și riscul de apariție a reacțiilor adverse<br />
• pacienții tratați cu beta-blocante, chiar și în soluții oftalmice, pot fi mai susceptibili la apariția șocului<br />
anafilatic la medicamente<br />
MANIFESTĂRI CLINICE<br />
A. Reacții sistemice generalizate<br />
• Reacții anafilactice și anafilactoide<br />
• Boala serului și reacții asemănătoare<br />
• Febra medicamentoasă<br />
• Boli autoimune induse medicamentos<br />
• Vasculitele de hipersensibilizare<br />
B. Reacții cu manifestări specifice de organ<br />
• Dermatologice<br />
• Pulmonare<br />
• Hematologice<br />
• Hepatice<br />
• Renale<br />
• Ale sistemului limfoid<br />
• Cardiace<br />
• Neurologice<br />
A. Reacții sistemice generalizate<br />
1. Reacții anafilactice/anafilactoide<br />
Reacțiile anafilactice - reacție sistemică IgE-mediată<br />
Reacțiile anafilactoide - produse prin mecanisme non IgE-mediate, dar nu se pot diferenția clinic de anafilaxie<br />
• anafilaxia apare cel mai frecvent după administrare parenterală<br />
• majoritatea reacțiilor se dezvoltă în 30 min. moartea poate surveni în câteva min. prin colaps cardio-vascular<br />
sau obstrucție a căilor respiratorii<br />
• antibioticele beta-lactamice - mai ales penicilina - cele mai frecvente cauze de apariție a anafilaxiei la<br />
medicamente<br />
• toate reacțiile anafilactice la beta-lactamice sunt IgE-mediate<br />
Cauze<br />
Reacții anafilactice<br />
• Antibiotice betalactamice<br />
• Ser heterolog<br />
• Insulină<br />
• Vaccinuri<br />
• Streptokinază<br />
• Chimopapaină<br />
• L-asparginază<br />
• Cisplatin<br />
• Carboplatin<br />
2. Boala serului<br />
• la administrarea de ser heterolog, ser cabalin sau murin<br />
Reacții anafilactoide<br />
• Substanțe de contrast<br />
• Aspirină<br />
• AINS<br />
• Dextran<br />
• Anestezice<br />
• Agenți de inducție<br />
• Miorelaxanți<br />
• Protamină<br />
• Vancomicină<br />
• Ciprofloxacin<br />
5
• incidența bolii datorită procedurilor de imunizare, a terapiei antibiotice și a existenței anti-toxinelor umane<br />
• Serul heterolog - folosit pentru a contracara efectele unor toxine puternice ca veninul de șarpe, paianjen (văduva<br />
neagră), botulism, difterie, rabie<br />
• Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice, ciprofloxacin, metronidazol, streptomicină, sulfonamide,<br />
allopurinol, carbamazepină, propranolol<br />
• Simptome - dezvoltate la 6-21 zile de la administrare<br />
- erupții cutanate, dureri articulare și limfadenopatie<br />
- durată: câteva zile câteva săptămâni<br />
3. Febra medicamentoasă<br />
• poate fi singura manifestare a hipersensibilității la un medicament<br />
• valoarea temperaturii nu este specifică<br />
• erupția cutanată - prezentă ocazional<br />
- susține diagnosticul de reacție la medicamente<br />
• caracteristica principală – dispariția promptă, de obicei în 48-72 de ore de la oprirea administrării medicamentului<br />
• reluarea administrării medicamentului febră și ocazional frisoane în decurs de câteva ore<br />
• reacția poate deveni generalizată distrugeri tisulare<br />
Autopsiile efectuate pacienților decedați prin febră medicamentoasă arată necroză focală multiorganică<br />
4. Vasculitele de hipersensibilitate<br />
• vasculită – inflamația și necroza vaselor de sânge<br />
• cel mai frecvent implicate – organele bogat vascularizate: rinichi, piele, articulații<br />
• apare la orice vârstă, dar cel mai frecvent din decada a 5-a de viață<br />
• Medicamente implicate: diuretice, penicilină, sulfonamide, tiouracil, allopurinol<br />
Simptome: - purpură - cea mai frecventă manifestare<br />
- leziuni recurente, ce variază ca număr și dimensiuni și distribuite simetric pe extremitățile<br />
inferioare și zona sacrală<br />
- febră, stare generală alterată, mialgii, anorexie<br />
- ocazional glomerulonefrită, artralgii, dureri abdominale, sângerări gastro-intestinale, infiltrate<br />
pulmonare<br />
MANIFESTĂRI CUTANATE<br />
• cel mai frecvent tip de manifestare<br />
• Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (Ampicilină și Amoxicilină), sulfonamide (Trimetoprim-<br />
Sulfametoxazol), AINS, anticonvulsivante și deprimante ale SNC<br />
• majoritatea - severitate redusă sau medie<br />
• rar severe: sindromul Stevens-Johnson și necroza epidermică toxică<br />
Caracteristici:<br />
debut acut la 1-2 săptămâni după expunerea la medicament<br />
distribuție simetrică<br />
afectare predominantă a trunchiului<br />
prurit<br />
• manifestări care sugerează severitatea: urticarie, vezicule, afectarea mucoaselor, edem facial, ulcerații, purpură,<br />
febră, limfadenopatie și eozinofilie oprirea medicației<br />
Erupții cutanate exantematoase<br />
• cele mai frecvente manifestări cutanate<br />
• erupția poate fi predominant eritematoasă, maculo-papulară sau morbiliformă<br />
• debut frecvent pe trunchi sau pe zonele de presiune<br />
• pruritul - de intesitate variabilă, poate precede apariția leziunilor<br />
6
• erupția apare la aprox. o săptămână de la instituirea tratamentului<br />
Urticaria<br />
• al 2-lea tip de erupție medicamentoase<br />
• poate apărea singură sau poate face parte din tabloul unei reacții imediate generalizate<br />
• debut la scurt timp după inițierea tratamentului<br />
• leziunile nu persistă mai mult de 24 de ore, dar reapar pe diferite segmente ale corpului încă 1-2 săptămâni<br />
• Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (1/3), AINS (1/3)<br />
Angioedemul<br />
• frecvent asociat cu urticaria, dar poate apărea și singur<br />
• poate determina obstrucție acută de căi respiratorii<br />
• IECA responsabili pentru cele mai multe cazuri de angioedem ce necesită spitalizare<br />
Dermatita de contact<br />
• produsă de medicamente sau componente ale acestora aplicate topic pe piele<br />
• se suspectează atunci când boala, pentru care este aplicat medicamentul nu se ameliorează sau chiar se<br />
agravează<br />
• pacienții cu risc crescut: dermatită de stază, ulcere de gambă, dermatită perianală, eczemă la nivelul mâinilor<br />
• Medicamente implicate: Neomicina, Benzocaina, Etilendiamina, Bacitracina, creme de protecție solară,<br />
antihistaminice topice și corticosteroizii topici<br />
• cele mai multe dermatite de contact atribuite corticosteroizilor topici se datorează altor componente și nu<br />
corticosteroidului în sine<br />
DIAGNOSTIC POZITIV<br />
• este dificil și rămâne o problemă majoră în practica medicală<br />
• NU există teste general valabile pentru a diagnostica alergia la medicamente<br />
• Anamneza detaliată<br />
– importantă pentru diagnosticul corect<br />
– tipul medicamentului, doza, calea de administrare, durata tratamentului, contactul anterior cu<br />
medicamentul sau medicamentele suspectate, medicamente recent introduse<br />
– manifestările clinice<br />
• Cea mai importanta atitudine in evaluarea pacientilor: suspiciunea medicului că simptomele și semnele<br />
inexplicabile se pot datora unor medicamente recent administrate<br />
Teste in vivo<br />
– Teste cutanate pentru reacțiile IgE-mediate<br />
– Patch test<br />
– Teste de provocare<br />
Teste in vitro<br />
– IgE specifice pentru medicamente<br />
– Anticorpi IgG/IgM specifici pentru medicamente<br />
– Test de transformare limfoblastica<br />
– Altele: eliberarea mediatorilor, activarea complementului, detectarea complexelor imune<br />
Întreruperea medicamentului suspectat<br />
– Întreruperea tuturor medicamentelor nu este recomandată<br />
– Utilizarea medicamentelor alternative, dacă este posibil<br />
PRINCIPII DE TRATAMENT<br />
• Întreruperea medicamentului suspectat - cea mai utilă măsură terapeutică<br />
• de cele mai multe ori nu sunt necesare tratamente suplimentare și reacția dispare în câteva zile sau săptămâni<br />
7
• în caz de asociere a mai multor medicamente → se întrerup medicamentele care nu sunt neapărat necesare, iar<br />
celelalte se inlocuiesc cu agenți alternativi (atenție la reacții încrucișate)<br />
• monitorizarea pacientului<br />
• există situații în care manifestările, de cele mai multe ori cutanate, nu sunt în legătură cu tratamentul, ci cu boala<br />
de bază<br />
• după dispariția reacției alergice se poate relua tratamentul, dacă este absolut necesar și se incepe cu<br />
medicamentul cel mai puțin probabil sa fi cauzat reacția<br />
Atenție la riscul de anafilaxie după reintroducerea medicamentului !<br />
• Scop: remiterea până la dispariție a manifestărilor<br />
• Reacțiile ușoare nu necesită tratament<br />
• Reacțiile severe: tratamentul depinde de natura reacțiilor cutanate și de gradul de implicare sistemică<br />
• Reacțiile anafilactice, urticaria, angioedemul sau astmul - terapia specifică<br />
• Reacțiile mai severe: tratament cu prednison 40-60 mg zilnic cu scăderea progresivă a dozelor după 7-10 zile<br />
8
Change language