Fiziopatologia inflamatiei si a imunitatii
Fiziopatologia inflamatiei si a imunitatii Fiziopatologia inflamatiei si a imunitatii
IX FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI Reacţia inflamatorie reprezintă un răspuns local nespecific la nivel tisular, ca manifestare a proceselor de apărare a organismului, declanşat de factori • fizici (radiaţii ionizante, variaţia temperaturii, curentul electric, traumatisme) • chimici (substanţe toxice) • biologici ( bacterii, virusuri, paraziţi) • imunologici Semnele clinice ale inflamaţiei Efectele locale sunt reprezentate de febră, durere, edem, hiperemie cu roşeaţă însoţită de pierderea funcţionalităţii şi/sau limfadenopatie (care indică severitatea inflamaţiei) Efectele sistemice se referă la alterarea stării generale, anemie şi reacţia de faza acută (febră, leucocitoză, disproteinemie, creşterea VSH şi a fibrinogenului) 1. MEDIATORII INFLAMAŢIEI Mediatorii inflamaţiei declanşează şi modulează răspunsul inflamator. Se clasifică în mediatori de origine celulară şi mediatori de origine plasmatică. 285
- Page 2 and 3: Fig. Mediatorii inflamaţiei-origin
- Page 4 and 5: Fig. Mediatorii inflamaţiei-origin
- Page 6 and 7: 5. FORMELE INFLAMAŢIEI Inflamaţii
- Page 8 and 9: fagocitară: polimorfonucleare şi
- Page 10 and 11: 294 X FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂŢII 1
- Page 12 and 13: • modularea RI umoral este realiz
- Page 14 and 15: 298 l i m f o c i t a r ă L . T .
- Page 16 and 17: a r e ( L . T . s / L . T 8 ) 300 e
- Page 18 and 19: Anemia hemolitică autoimună (Ig G
- Page 20 and 21: dinamică a titrurilor acestor anti
- Page 22 and 23: 306 prin bariere structurale lezare
- Page 24 and 25: 6. TRANSPLANTUL ŞI FENOMENUL DE RE
IX<br />
FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI<br />
Reacţia inflamatorie reprezintă un răspuns local nespecific la<br />
nivel tisular, ca manifestare a proceselor de apărare a<br />
organismului, declanşat de factori<br />
• fizici (radiaţii ionizante, variaţia temperaturii, curentul<br />
electric, traumatisme)<br />
• chimici (substanţe toxice)<br />
• biologici ( bacterii, virusuri, paraziţi)<br />
• imunologici<br />
Semnele clinice ale inflamaţiei<br />
Efectele locale sunt reprezentate de febră, durere, edem,<br />
hiperemie cu roşeaţă însoţită de pierderea funcţionalităţii şi/sau<br />
limfadenopatie (care indică severitatea inflamaţiei)<br />
Efectele <strong>si</strong>stemice se referă la alterarea stării generale, anemie şi<br />
reacţia de faza acută (febră, leucocitoză, disproteinemie,<br />
creşterea VSH şi a fibrinogenului)<br />
1. MEDIATORII INFLAMAŢIEI<br />
Mediatorii inflamaţiei declanşează şi modulează răspunsul<br />
inflamator. Se cla<strong>si</strong>fică în mediatori de origine celulară şi<br />
mediatori de origine plasmatică.<br />
285
Fig.<br />
Mediatorii inflamaţiei-origine celulară<br />
286<br />
Mediatorul<br />
Mediatori preformaţi<br />
Aminele<br />
vasoactive<br />
Enzimele<br />
lizozomale<br />
Mediatori neoformaţi<br />
Derivaţii Prostaglandine<br />
acidului<br />
arahidonic<br />
Caracteristici<br />
Histamina<br />
Stocată în granulele<br />
mastocitelor şi bazofilelor<br />
Se eliberează prin degranularea<br />
indusă de mecanisme specifice<br />
(imunologice)/ nespecifice<br />
Serotonina<br />
Stocată în trombocite, în tractul<br />
gastro-intestinal şi SNC<br />
Se eliberează prin degranularea<br />
determinată de aderarea,<br />
agregarea trombocitelor la<br />
colagenul subendotelial<br />
Stocate în neutrofile şi<br />
macrofage<br />
Se eliberează în fagocitoză<br />
Tromboxani (TxA 2 )<br />
Prostacicline (PG I 2 )<br />
Leucotriene (LB 4 , LC 4 , LD 4 )<br />
Acţiune<br />
Vasodilataţie<br />
Creşterea permeabilităţii<br />
capilare<br />
Contracţia musculaturii<br />
netede bronhiolare şi<br />
intestinale<br />
Vasoconstricţie<br />
Creşterea permeabilităţii<br />
capilare<br />
Factor algogen<br />
Amină pirogenă (implicată<br />
în reacţia febrilă)<br />
Directă, degradare str.<br />
extracelulare<br />
Indirectă, eliberare<br />
mediatori ai inflamaţiei<br />
(complement/ kinine)<br />
Creşterea permeabilităţii<br />
capilare<br />
Vasoconstricţie şi<br />
bronhospasm<br />
Factor algogen<br />
Efect pirogen<br />
Vasoconstricţie<br />
Stimulează aderarea şi<br />
agregarea trombocitară<br />
Vasodilataţie<br />
Inhibă aderarea şi<br />
agregarea trombocitară<br />
Efect chemotactic pentru<br />
macrofage<br />
Bronhospasm, creşterea<br />
permeabilităţii vasculare<br />
(LC 4 , LD 4 )
Mediatorul Caracteristici Acţiune<br />
Factorul de<br />
agregare<br />
plachetară<br />
(PAF)<br />
Sintetizat în cursul reacţiei de<br />
degranulare mastocitară<br />
Citokinele<br />
Sintetizate şi eliberate de<br />
fagocite, limfocite, celulele<br />
endoteliale<br />
Interleukina (IL-1) şi TNF<br />
(factorul de necroză tumorală)<br />
IL 8<br />
Oxidul nitric<br />
Agregarea trombocitelor<br />
Vasoconstricţie<br />
Contracţia musculaturii<br />
netede bronhice şi<br />
intestinale<br />
Induce <strong>si</strong>nteza moleculelor<br />
de adeziune<br />
Efect chemotactic<br />
Stimulează diapedeza<br />
celulelor endoteliale<br />
Rol în procesul de<br />
cicatrizare<br />
Rol în formarea ţesutului<br />
de granulaţie<br />
Induc <strong>si</strong>nteza de oxid<br />
nitric, PG, colagen la<br />
nivelul fibroblaştilor<br />
Rol în reacţia de fază<br />
acută: febră, leucocitoză,<br />
proteine de fază acută<br />
Efect chemotactic asupra<br />
PMN neutrofile<br />
Vasodilataţie<br />
Favorizează aderarea şi<br />
agregarea trombocitelor<br />
2. MODIFICĂRI VASCULARE<br />
În prima fază, are loc vasoconstricţia prin mecanism reflex<br />
urmată apoi de vasodilataţie (indusă de histamină, kinine şi<br />
prostaglandine (PG) care determină apariţia semnelor locale<br />
caracteristice ale inflamaţiei: creşterea fluxului sanguin local<br />
(hiperemie) cu roşeată (RUBOR) şi creşterea temperaturii locale<br />
(CALOR).<br />
287
Fig.<br />
Mediatorii inflamaţiei-origine plasmatică<br />
Mediatorul Caracteristici Acţiune<br />
Sistemul<br />
complementului<br />
Complex de proteine<br />
serice activat pe cale<br />
cla<strong>si</strong>că sau alternă<br />
Anafilatoxinele C3a<br />
<strong>si</strong> C5a<br />
Vasodilataţie<br />
Creşterea permeabilităţii<br />
capilare<br />
Contracţia musculaturii<br />
netede bronhiolare şi<br />
intestinale<br />
Degranularea mastocitelor<br />
şi bazofilelor cu eliberare<br />
de histamină şi PAF<br />
Eliberarea enzimelor<br />
lizozomale<br />
Efect chemotactic (C5a)<br />
C3b<br />
Opsonizarea particulelor<br />
de fagocitat<br />
C5,6,7<br />
Efect chemotactic pentru<br />
fagocite<br />
C5b-9 – complexul de Citoliză<br />
Sistemul<br />
kininelor<br />
288<br />
atac al membranei<br />
Activarea sub<br />
acţiunea: kalicreinei,<br />
plasminei, C1-<br />
esterazei<br />
Vasodilataţie<br />
Creşterea permeabilităţii<br />
capilare<br />
Contracţia musculaturii<br />
netede bronhiolare şi<br />
intestinale<br />
Factor algogen<br />
Are loc creşterea permeabilităţii vasculare indusă de histamină,<br />
serotonină şi apoi sub acţiunea bradikininei, complementului,<br />
prostaglandinelor, citokinelor care determină filtrarea lichidului<br />
şi proteinelor din lumenul vascular în spaţiul interstiţial are loc<br />
formarea exudatului de tip inflamator care produce edemul şi<br />
tumefierea locală a zonei (TUMOR). Aceste modificări<br />
determină creşterea vâscozităţii sângelui, stimularea aderării şi
agregării trombocitare şi secundar încetinirea fluxului sanguin.<br />
Consecinţele stazei locale sunt:<br />
• leziuni endoteliale şi tulburări metabolice<br />
• aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului vascular<br />
• formarea de microtrombi<br />
3. FORMAREA INFILTRATULUI<br />
INFLAMATOR CELULAR<br />
Neutrofilele şi macrofagele sunt atrase la nivelul focarului<br />
inflamator sub acţiunea factorilor chemotactici, toxine<br />
bacteriene, anafilatoxine, leucotriene şi interleukine.<br />
Staza locală determină aderarea leucocitelor de endoteliul<br />
vascular prin intermediul moleculelor de adeziune exprimate de<br />
celulele endoteliale (P- selectina, E-selectina, ICAM) sau de<br />
leucocite (L-selectina, integrine). Are loc apoi rostogolirea<br />
leucocitelor la suprafaţa endoteliului, traversarea peretelui<br />
capilar pentru a ajunge în spaţiul interstiţial.<br />
Fagocitoza este determinată de aderarea sau înglobarea particulei<br />
străine (endocitoza) cu formarea fagolizozomilor (conţinutul<br />
lizozomilor va fi eliberat în veziculele de fagocitoză) cu digestia<br />
particulei de fagocitat printr-un mecanism oxidativ (sub acţiunea<br />
radicalilor de oxigen) şi prin mecanism nonoxidativ (lizozimul,<br />
lactoferina).<br />
4. MODIFICĂRI METABOLICE ÎN FOCARUL<br />
INFLAMATOR<br />
Staza vasculară şi hipoxia celulară determină:<br />
• acumulare locală de acid lactic cu acidoză lactică<br />
• creşterea permeabilităţii capilare cu apariţia edemului<br />
inflamator<br />
• eliberarea de acid arahidonic şi de enzime lizozomale din<br />
fagocite<br />
• inten<strong>si</strong>ficarea catabolismului proteic<br />
Aceste modificări determină acumularea de factori algogeni<br />
(ionii de H + şi K + , serotonina, bradikinina şi prostaglandine)<br />
289
5. FORMELE INFLAMAŢIEI<br />
Inflamaţiile se cla<strong>si</strong>fică în funcţie de evoluţie:<br />
Inflamaţii acute se caracterizează prin:<br />
• durată redusă (zile)<br />
• modificări vasculare (exudat inflamator)<br />
• infiltratul celular inflamator bogat în PMN neutrofile<br />
• rol în apărarea organismului<br />
În funcţie de natura exudatului, inflamaţiile acute pot fi:<br />
• Inflamaţiile seroase sunt determinate de infecţii localizate în<br />
seroase (pleură, peritoneu, pericard, seroase articulare,<br />
meninge). Se formează un exudat bogat în albumine, cu<br />
celularitate redusă<br />
• Inflamaţiile fibrinoase apar în infecţia pneumococică,<br />
streptococică, pericardită. Permeabilitatea capilară crescută<br />
determină formarea exudatului bogat în albumine şi<br />
fibrinogen.<br />
• Inflamaţiile hemoragice apar în infecţiile cu germeni cu<br />
virulenţă crescută (meningococ, Clostridium perfringens).<br />
Hiperpermeabilitatea vasculară duce la extravazarea de<br />
eritrocite în ţesuturi şi necroza tisulară.<br />
• Inflamaţiile purulente sunt produse de infecţii bacteriene<br />
localizate (abcese), difuze (flegmoane) sau ale seroaselor<br />
(empieme). Exudatul este bogat în neutrofile şi eliberarea<br />
extracelulară de enzime lizozomale determină apariţia<br />
necrozelor celulare şi a puroiului.<br />
• Inflamaţiile catarale la nivelul mucoaselor tractului respirator<br />
sau digestive : exudatul care se formează la acest nivel este<br />
bogat în mucus (prin stimularea secreţiei glandelor mucoase)<br />
Inflamaţii cronice<br />
Caracteristicile inflamaţiei cronice<br />
• predomină proliferarea ţesutului conjunctiv cu fibroza<br />
tisulară<br />
• infiltratul celular inflamator este bogat în limfocite B şi<br />
macrofage<br />
• durata: săptamâni - luni<br />
Etiologie:<br />
290
• inflamaţii cronice secundare inflamaţiilor acute,<br />
• inflamaţii primar cronice, determinate de :<br />
• per<strong>si</strong>stenţa agentului lezional (de tip granulomatos).<br />
Inflamaţia cronică granulomatoasă (TBC, sarcoidoza)<br />
se caracterizează prin formarea granulomul inflamator,<br />
alcătuit din: miez (celule epiteloide şi gigante<br />
multinucleate), coroană (plasmocite) şi capsulă formată<br />
din ţesut fibros.<br />
• virulenţa redusă a agentului patogen,<br />
• boli autoimune<br />
6. INFLAMAŢIA ÎN PARODONTOPATII<br />
Focarul inflamator determinat de placa bacteriană în<br />
parodontopatii se datoarează pe de o parte factorilor patogenici<br />
bacterieni şi pe de altă parte mediatorilor de tip inflamator<br />
secretaţi de celulele gazdei la nivel local.<br />
Factorii patogenici bacterieni sunt reprezentaţi de particularităţile<br />
structurale bacteriene cât şi de echipamentul enzimatic cu efect<br />
agre<strong>si</strong>v, toxic asupra ţesuturilor adiacente şi favorizează astfel<br />
progre<strong>si</strong>a leziunilor.<br />
Gravitatea bolii şi evoluţia sa depind de raportul dintre gradul de<br />
patogenitate bacteriană a plăcii bacteriene şi gradul de aparare al<br />
ţesutului gazdă, influenţat de condiţiile locale şi /sau de<br />
afecţiunile <strong>si</strong>stemice.<br />
Agre<strong>si</strong>unea bacteriană determină la nivelul parodonţiului<br />
mecanismele de apărare nespecifică reprezentate de activarea<br />
barierei naturale, a secreţiei de substanţe biologic active şi a<br />
factorilor la nivel local de către organismul gazdei.<br />
Bariera naturală este reprezentată de integritatea epiteliului<br />
joncţional care previne pătrunderea şi difuziunea bacteriilor.<br />
Substanţele biologic active cu rol în apararea nespecifică sunt<br />
secretate în salivă şi în lichidul gingival (vezi cap. Secreţia<br />
salivară).<br />
Lichidul şanţului gingival conţine :<br />
-factorii complementului<br />
-imunoglobuline (anticorpi) de tip IgG şi IgM.<br />
-celule implicate în apărarea nespecifică, cu capacitate<br />
291
fagocitară: polimorfonucleare şi macrofage.<br />
Lichidul gingival reduce difuziunea tisulară a bacteriilor datorită<br />
diluării lor prin spălarea bacteriilor neaderente.<br />
Factorii complementului sunt activaţi de bacteriile opsonizate şi<br />
de produşii toxici eliberaţi de acestea şi vor susţine fagocitoza<br />
PMN şi a macrofagelor asupra bacteriilor care au difuzat la nivel<br />
tisular. Complementul activat stimulează eliberarea mastocitară<br />
de histamină şi a altor factori chemotactici sau mediatori<br />
inflamatori la nivelul ţesutului parodontal, fiind răspunzător de<br />
distrucţiile tisulare la acest nivel.<br />
Factorii complementului şi factorii anti-inflamatori plasmatici<br />
(α2 antiplasmina, α2 macroglobulina, α1 antitrip<strong>si</strong>na) pot fi<br />
inhibaţi de proteazele bacteriene ceea ce va duce la inhibarea<br />
fagocitozei şi amplificarea răspunsului de tip inflamator.<br />
Capsula polizaharidică bacteriană, respectiv echipamentul<br />
enzimatic al acestora pot avea efect citolitic direct asupra PMN,<br />
pot inhiba expre<strong>si</strong>a unor molecule de adeziune endoteliale sau<br />
inactivă fracţiunile complementului cu rol în opsonizare şi astfel<br />
să inhibe etapele fagocitozei.<br />
În schimb, endotoxina bacteriană, acţionează asupra<br />
macrofagelor şi stimulează <strong>si</strong>nteza de interleukine,<br />
prostaglandine şi TNF (factorul de necroză tumorală) cu efecte<br />
citotoxice asupra epiteliului gingival, a fibroblastelor şi<br />
intervenind în final în procesul de resorbţie osoasă. În mod<br />
normal, fibroblastele stimulează chemotactismul iar celulele<br />
epiteliale stimulează aderarea macrofagelor şi a limfocitelor.<br />
Eliberarea factorilor peptidici de către aceste bacterii în şanţul<br />
gingival inhibă chemotactismul la acest nivel. La nivel tisular<br />
profund însă exacerbrarea fagocitozei cu eliberarea de către<br />
PMN a unei cantităţi însemnate de enzime lizozomale determină<br />
liza structurilor tisulare învecinate şi progre<strong>si</strong>a leziunilor.<br />
Macrofagele care au migrat la nivelul parodonţiului sunt<br />
implicate în aparare nespecifică (prin macrofagocitoză mai ales<br />
în inflamaţia cronică) dar şi în medierea răspunsului imun celular<br />
şi umoral prin cooperarea cu limfocitele T şi B, macrofagele<br />
prezentând acestor celule structurile de tip antigenic.<br />
Alterarea mecanismelor de apărare nespecifică, respectiv a<br />
292
factorilor umorali (deficienţa complementului seric) şi celulari<br />
(agranulocitoza, alterarea chemotactismului şi a fagocitozei din<br />
afecţiunile <strong>si</strong>stemice) reprezintă factori de risc pentru<br />
dezvoltarea parodontopatiilor şi evoluţia severă a acestora.<br />
7. PROCESELE REPARATORII<br />
Fagocitele activate sunt implicate în asanarea focarului<br />
inflamator urmată de vindecare prin regenerare (pentru leziuni<br />
limitate) sau cicatrizare (când a fost lezată stroma conjunctivă).<br />
Cicatrizarea poate fi:<br />
• primară (în leziunile minime, la care marginile plăgii sunt<br />
afrontate: ex. incizii chirurgicale, plăgi tăiate)<br />
• secundară (în leziunile cu defect mare de substanţă: ex.<br />
ulcer, abces, plăgi zdrobite).<br />
Etapele cicatrizării sunt aceleaşi, dar cicatrizarea secundară<br />
nece<strong>si</strong>tă o cantitate mai mare de ţesut reparator şi un timp mai<br />
îndelungat.<br />
Etape:<br />
1. Faza de reconstrucţie (primele 2 săptămâni):<br />
• formarea exudatului sangvinolent<br />
• activarea coagulării cu formarea cheagului de fibrină<br />
• colonizarea cheagului cu fibroblaşti şi capilare de<br />
neoformaţie<br />
• formarea ţesutului de granulaţie (substituie progre<strong>si</strong>v<br />
deficitul de substanţă de la bază spre suprafaţă)<br />
• proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plăgii<br />
(peste ţesutul de granulaţie)<br />
• proliferarea fibroblaştilor şi <strong>si</strong>nteză crescută de colagen,<br />
cu fibroza locală şi formarea cicatricei<br />
• contracţia plăgii sub acţiunea miofibroblaştilor<br />
2. Faza de maturaţie (luni-ani de zile): constă în remodelarea<br />
cicatricei cu dispariţia capilarelor şi formarea unei cicatrici<br />
avasculare<br />
293
294<br />
X<br />
FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂŢII<br />
1. NOŢIUNI DE FIZIOLOGIE<br />
Răspunsul imun (RI) reprezintă capacitatea de apărare specifică<br />
a organismului faţă de particule străine, non self (antigen - Ag)<br />
în urma procesului de recunoaştere şi de memorare a contactului<br />
cu aceste substanţe străine.<br />
Răspunsul imun umoral implică activarea limfocitelor B, care în<br />
urma contactului cu Ag vor secreta anticorpi specifici (Ac,<br />
imunoglobuline). Anticorpii formaţi reacţionează cu Ag<br />
neutralizându-l (efectul asupra Ag este amplificat de intervenţia<br />
<strong>si</strong>stemului complementului).<br />
Răspunsul imun celular este realizat de către limfocitele T de tip<br />
citotoxic-efectoare. Limfocitele T helper şi cele supresoare<br />
a<strong>si</strong>gură modularea procesului imun.<br />
Răspunsul imun primar apare la primul contact cu antigenul care<br />
poate fi timo-dependent sau timo-independent. Este determinat<br />
de limfocitele B care secretă anticorpi predominant de tip Ig M.<br />
Răspunsul imun secundar apare la al doilea contact cu antigenul,<br />
fiind declanşat de limfocitele B cu memorie activate cu ocazia<br />
primului contact. Imunoglobulinele secretate sunt de tip Ig G.<br />
Antigenele care declanşează răspunsul secundar sunt timodependente<br />
şi determină cooperarea limfocitelor B cu limfocitele<br />
T helper pentru formarea limfocitelor B cu memorie.<br />
Celulele imunocompetente<br />
Limfocitele B (LB, bursodependente) – 20% din limfocitele<br />
circulante<br />
• prezintă receptori membranari specifici pentru antigen<br />
(din clasa Ig M şi Ig D)<br />
• au rol în răspunsul imun umoral prin <strong>si</strong>nteza de<br />
imunoglobuline (anticorpi - Ac)
Limfocitele T (LT, timodependente) – 75% din limfocitele<br />
circulante<br />
• prezintă receptori membranari specifici pentru antigen<br />
(TCR – “T cell receptors”)<br />
• au rol în:<br />
• răspunsul imun celular prin LT citotoxic-efectoare (LT C )<br />
recunosc şi distrug direct celulele ce poartă antigenul<br />
• modularea răspunsului imun prin LT helper (LT H ) cu 2<br />
subtipuri şi care secretă numeroase tipuri de citokine<br />
(interleukine):<br />
• LT H1 cu rol în amplificarea RI celular<br />
• LT H2 cu rol în amplificarea RI umoral<br />
Limfocitele nule – 5% din limfocitele circulante<br />
• nu prezintă markerii de membrană pentru LT sau LB (celule<br />
nule)<br />
• sunt de 2 tipuri:<br />
• limfocite Killer (K) cu rol în citotoxicitatea<br />
mediată celular dependentă de anticorpi<br />
• limfocite natural killer (NK) cu rol în distrugerea<br />
celulelor tumorale şi a celor infestate viral<br />
Sistemul monocito-macrofagic (monocitele din sânge trec în<br />
ţesuturi unde devin macrofage) au dublu rol:<br />
• În apărarea nespecifică – prin funcţia de fagocitoză<br />
• În apărarea specifică – prin prelucrarea şi prezentarea<br />
antigenului limfocitelor B şi T<br />
Răspunsul imun<br />
Raspunsul imun umoral implică următoarele etape:<br />
• captarea, prelucrarea şi prezentarea Ag de către macrofage<br />
limfocitelor B<br />
• activarea (transformarea blastică) şi proliferarea<br />
(multiplicarea) doar a LB care prezintă receptori specifici<br />
pentru acest antigen (selecţia clonală)<br />
• diferenţierea LB activate în plasmocite, celule capabile să<br />
<strong>si</strong>ntetizeze anticorpi specifici (efectorii RI umoral) şi<br />
limfocite B cu memorie (care ţin minte contactul cu<br />
respectivul Ag)<br />
295
• modularea RI umoral este realizată de către LT H2<br />
• interacţiunea Ag – Ac determină distrugerea Ag (efectul este<br />
amplificat de intervenţia <strong>si</strong>stemului complementului)<br />
Anticorpii<br />
Structura generală a anticorpilor are la bază unitatea<br />
imunoglobulinică alcătuită din:<br />
• două fragmente Fab (antigen binding), care reprezintă<br />
<strong>si</strong>tusurile de interacţiune cu antigenul<br />
• un fragment Fc (cristalizabil), care este răspunzator<br />
de proprietăţile biologice ale Ac (ex. activarea<br />
complementului) – Fc<br />
Fig.<br />
Clasele de imunoglobuline<br />
Tip<br />
Ig G<br />
Ig M<br />
Ig A<br />
Ig D<br />
Ig E<br />
296<br />
Funcţii<br />
activează complementul pe cale cla<strong>si</strong>că<br />
traversează bariera placentară<br />
apare în răspunsul imun secundar şi tardiv în cel primar<br />
capacitate crescută de activare a complementului pe cale<br />
cla<strong>si</strong>că<br />
nu traversează bariera placentară<br />
apare în răspunsul imun primar<br />
a<strong>si</strong>gură apărarea mucoaselor (prin componenta secretorie)<br />
activează complementul pe cale alternativă<br />
receptori specifici pentru Ag<br />
se fixează pe membrana bazofilelor şi mastocitelor<br />
rol în reacţia de hipersen<strong>si</strong>bilitate de tip I<br />
Sistemul complementului<br />
Definiţie: mecanism de apărare nespecifică, fiind un complex de<br />
proteine plasmatice (iniţial notate de la C 1 până la C 9 ) şi care<br />
constituie un <strong>si</strong>stem de amplificare a răspunsului imun<br />
Activarea complementului<br />
• pe cale cla<strong>si</strong>că: de către complexele imune Ag-Ac (care<br />
conţin în special Ig M şi Ig G)<br />
• pe cale alternă: de către endotoxine bacteriene, fungi,<br />
complexe Ag-Ac (care conţin Ig A)<br />
Acţiunile biologice ale produşilor formaţi prin activarea<br />
complementului:
• C5b,6,7,8,9 sau complexul de atac membranar – este<br />
efectorul final al activării complementului care determină<br />
citoliza osmotică prin formarea de pori transmembranari<br />
Mediatori ai inflamaţiei:<br />
• C5a şi C3a sunt anafilatoxinele cu rol vasodilatator şi de<br />
hiperpermeabilizare capilară<br />
• C5b,6,7 cu efect chemotactic<br />
• C3b cu rol de opsonizare a particulelor străine<br />
Răspunsul imun celular implică următoarele etape:<br />
• captarea, prelucrarea şi prezentarea Ag de către<br />
macrofage limfocitelor T<br />
• activarea şi proliferarea LT care prezintă receptori<br />
membranari pentru acel Ag (transformarea blastică şi<br />
selecţia clonală)<br />
• diferenţierea subpopulaţiilor de LT activate<br />
• LT citotoxic-efectoare distrug celulele ţintă (celule care<br />
prezintă pe membrană Ag declanşant) prin efect direct<br />
citotoxic<br />
• LT helper (LT H1 <strong>si</strong> 2 ) secretă numeroase tipuri de citokine<br />
(interleukine), care amplifică răspunsul imun acţionând<br />
pe alte celule (fagocite, limfocite B şi T) Fig.<br />
Fig.<br />
Subpopulaţiile de limfocite T<br />
S<br />
u<br />
b<br />
p<br />
o<br />
p<br />
u<br />
l<br />
a<br />
ţ<br />
i<br />
e<br />
Fun<br />
cţii<br />
297
298<br />
l<br />
i<br />
m<br />
f<br />
o<br />
c<br />
i<br />
t<br />
a<br />
r<br />
ă<br />
L<br />
.<br />
T<br />
.<br />
h<br />
e<br />
l<br />
p<br />
e<br />
r<br />
(<br />
L<br />
.<br />
T<br />
.<br />
h<br />
/<br />
L<br />
.<br />
T<br />
4<br />
)<br />
Sti<br />
mul<br />
eaz<br />
ă<br />
tran<br />
sfor<br />
mar<br />
ea<br />
L.T.<br />
supr<br />
eso<br />
are<br />
în<br />
L.T.<br />
cito<br />
toxi<br />
c-<br />
efec<br />
toar<br />
e<br />
Sti<br />
mul<br />
eaz<br />
ă<br />
mac<br />
rofa<br />
gele<br />
şi
299<br />
celu<br />
lele<br />
kill<br />
er<br />
(cu<br />
rol<br />
în<br />
cito<br />
toxi<br />
citat<br />
ea<br />
anti<br />
cor<br />
p<br />
dep<br />
end<br />
entă<br />
med<br />
iată<br />
celu<br />
lar)<br />
Sti<br />
mul<br />
eaz<br />
ă<br />
secr<br />
eţia<br />
de<br />
Ac<br />
L<br />
.<br />
T<br />
.<br />
s<br />
u<br />
p<br />
r<br />
e<br />
s<br />
o<br />
Sca<br />
de<br />
pro<br />
ducţ<br />
ia<br />
de<br />
anti<br />
cor<br />
pi<br />
Inhi<br />
bă
a<br />
r<br />
e<br />
(<br />
L<br />
.<br />
T<br />
.<br />
s<br />
/<br />
L<br />
.<br />
T<br />
8<br />
)<br />
300<br />
efec<br />
tul<br />
L.T.<br />
cito<br />
toxi<br />
c-<br />
efec<br />
toar<br />
e<br />
Inhi<br />
bă<br />
elib<br />
erar<br />
ea<br />
de<br />
limf<br />
oki<br />
ne<br />
2. REACŢII DE HIPERSENSIBILITATE<br />
Sunt reacţii imune care determină apariţia leziunilor la nivel<br />
celular (tisular) prin :<br />
• amplificarea răspunsului imun specific<br />
răspuns imun împotriva unor structuri proprii organismlui (boli<br />
autoimune).<br />
Există patru tipuri de reacţii de hipersen<strong>si</strong>bilitate (HS), dintre<br />
care primele trei apar imediat (mediate umoral) iar reacţia HS tip<br />
IV este tardivă (mediată celular).<br />
2.1. Reacţia HS de tip I (anafilactică)<br />
• apare la indivizii cu o predispoziţie genetică pentru un nivel<br />
plasmatic crescut de Ig E (atopie)<br />
primul contact cu antigenul (alergenul) determină secreţia de Ig<br />
E care se vor fixa pe mastocite şi bazofile<br />
la al doilea contact cu antigenul, acesta va reacţiona cu Ig E
fixate determinând degranularea mastocitelor/bazofilelor şi<br />
eliberarea mediatorilor hipersen<strong>si</strong>bilităţii imediate care sunt:<br />
• Histamina, heparina, bradikinina (eliberate de<br />
mastocite)<br />
Factorii chemotactici pentru eozinofile şi neutrofile<br />
Leucotriene rezultate în urma metabolizării acidului arahidonic<br />
pe calea lipooxigenazei şi prostaglandine rezultate pe calea<br />
activării ciclooxigenazei.<br />
Factorul de activare plachetară<br />
Enzime lizozomale<br />
Fig.<br />
Caracteristicile reacţiei de HS de tip I<br />
Efecte<br />
Contracţia musculaturii netede<br />
Vasodilataţie<br />
Creşterea permeabilităţii vasculare<br />
Semne locale<br />
Eritem, edem, prurit, urticarie<br />
Manifestări locale<br />
Rinita alergică, dermatita atopică<br />
Semne generalizate<br />
Bronhoconstricţie<br />
Tulburări gastrointestinale<br />
Hipoten<strong>si</strong>une arterială<br />
Colaps circulator<br />
Manifestări <strong>si</strong>stemice<br />
Şoc anafilactic<br />
2.2. Reacţia HS de tip II (citotoxică)<br />
Se caracterizează prin formarea de anticorpi specifici (Ig G<br />
/ Ig M) împotriva unor antigene fixate pe anumite celule.<br />
Reacţia Ag-Ac induce leziuni la nivelul acestor celule prin<br />
următoarele mecanisme :<br />
• activarea complementului (citoliză)- Ac de tip Ig M<br />
fagocitoză- Ac de tip Ig G<br />
Manifestări ale reacţiei de tip II :<br />
• Hemoliza postransfuzională<br />
301
Anemia hemolitică autoimună (Ig G / Ig M orientate împotriva<br />
unor antigene de pe suprafaţa eritrocitară)<br />
Anemia hemolitică medicamentoasă (Ig G orientate împotriva<br />
unor medicamente)<br />
Eritroblastoza noului-născut: anemie hemolitică la făt datorită<br />
incompatibilităţii Rh mamă-făt, (mama Rh - iar fătul Rh +), în<br />
serul mamei se produc anticorpi anti-Rh care induc hemoliza<br />
eritrocitelor fetale cu formarea şi depunerea de bilirubină la<br />
nivelul nucleilor bazali (icter nuclear)<br />
2.3. Reacţia de HS de tip III (mediate prin complexe imune)<br />
Se caracterizează prin apariţia de depozite tisulare de complexe<br />
imune Ag-Ac formate la nivel vascular (boala serului) sau local (<br />
reacţia Arthus)<br />
Complexele imune fixate la nivel tisular determină:<br />
• Activarea complementului care determină eliberarea de<br />
anafilatoxine, factori chemotactici, enzime lizozomale din<br />
fagocitele activate răspunzătoare de reacţia inflamatorie şi<br />
leziunile tisulare<br />
Agregarea plachetară determină formarea de microtrombi care<br />
obstruează lumenul vascular<br />
Fig.<br />
Manifestările reacţiei HS de tip III<br />
Tip antigen<br />
Ag externi<br />
Ag microbieni/ virali:<br />
Ag tumorali<br />
Ag intrinseci<br />
(boli autoimune)<br />
Manifestari<br />
Boala serului<br />
Anemia hemolitică<br />
Trombocitopenia indusă de medicamente<br />
Glomerulonefrita poststreptococică,<br />
Poliartrita (în hepatita virală B)<br />
Glomerulonefrita (în carcinoame)<br />
Artrita reumatoidă<br />
Lupusul eritematos diseminat<br />
Tiroidita autoimună<br />
302
2.4. Reacţia HS de tip IV (mediată celular)<br />
Este un răspuns mediat celular care apare tardiv (câteva<br />
săptămâni) de la acţiunea antigenului şi determină apariţia unor<br />
leziuni locale, în zona de inoculare a antigenului.<br />
Limfocitele activate de tip L.T.citotoxice-efectoare distrug celula<br />
ţintă care prezintă pe membrană antigenul respectiv şi determină<br />
eliberarea de limfokine care atrag în focar macrofage ce induc<br />
fagocitoza şi eliberează enzime lizozomale<br />
Manifestări:<br />
• infecţii granulomatoase (tuberculoza, bruceloza): antigenul<br />
per<strong>si</strong>stă în interiorul macrofagelor şi se formează granuloame<br />
în interiorul cărora se găsesc celule de tip epiteloid<br />
dermatita de contact<br />
boli autoimune (tiroidita autoimună)<br />
infecţii virale (hepatita virală, herpes)<br />
3. RĂSPUNSUL IMUN ŞI REACŢIILE DE<br />
HIPERSENSIBILIZARE ÎN PARODONTOPATII<br />
Placa bacteriană subgingivală conţin un complex bacterian care<br />
oferă antigenitate prin structura sa dar şi prin produşii de secreţie<br />
(enzime, endo – şi exotoxine). În placa subgingivală predomină<br />
bacilii gram negativi a căror antigenitate se manifestă prin<br />
factorul lipolizaharidic şi prin endotoxine.<br />
Pentru inducerea răspunsului imun de tip reacţie antigen-anticorp<br />
este necesară difuziunea acestor antigene în ţesutul epitelial<br />
adiacent a cărui integritate structurala poate fi compromisă prin<br />
ulceraţii sau chiar prin manevre terapeutice la acest nivel<br />
(detartraj, extracţii dentare).<br />
În boala parodontală, leziunile existente în stratul profund al<br />
ţesutului parodontal determină secreţia crescută de anticorpi faţă<br />
de antigenele bacteriene subgingivale. Valorile anticorpilor care<br />
au fost detectaţi în lichidul sanţului gingival sunt proporţionale<br />
cu gradul de lezare al ţesuturilor parodontale. Urmărirea în<br />
303
dinamică a titrurilor acestor anticorpi arată o scădere treptată, în<br />
decurs de cateva luni după tratament.<br />
Anticorpii sunt de tip Ig G şi Ig M şi au o capacitate crescută de<br />
activare a complementului.<br />
Ig G au de asemenea o capacitate crescută de opsonizare şi au<br />
rol de apărare a ţesutului parodontal. Anticorpii din clasa IgG<br />
sunt secretaţi în cantitate crescută în şanţul gingival, printr-un<br />
mecanism de tip răspuns imun secundar, datorită stimulilor<br />
antigenici per<strong>si</strong>stenţi din placa subgingivală în cazul formelor<br />
cronice a parodontopatiilor.<br />
Aceşti anticorpi sunt <strong>si</strong>ntetizaţi de către limfocitele B prezente la<br />
nivelul ţesutului parodontal (răspuns imun umoral) iar o cantitate<br />
semnificativă ajung aici pe calea sanguină de la nivelul organelor<br />
limfoide.<br />
Capacitatea de apărare a anticorpilor din sanţul gingival poate fi<br />
alterată de către proteazele bacteriene care pot fixa fragmentul<br />
Fc al Ig inhibând astfel capacitatea de opsonizare.<br />
Răspunsul imun celular este declanşat sub acţiunea mitogenică a<br />
antigenelor care stimulează activarea limfocitelor T care se<br />
transformă în limfocite T citotoxice şi stimulează eliberarea de<br />
limfokine şi secundar a mediatorilor inflamatori la locul invaziei<br />
bacteriene.<br />
În parodontite, a fost evidenţiat un număr semnificativ de<br />
limfocite T deşi mai redus decât în gingivite şi o scădere a<br />
subpopulaţiei de limfocite Th2, respectiv a raportului de<br />
limfocite CD4/CD8.<br />
Reacţiile de hipersen<strong>si</strong>bilizare în boala parodontală<br />
Reacţia de hipersen<strong>si</strong>bilizare de tip I (anafilactică) a fost<br />
asociatăcu boala parodontală. Se activează mecanismul imun<br />
mediat de Ig E care sub acţiunea antigenică determină activarea<br />
mastocitelor şi degranularea lor cu eliberarea histaminei,<br />
mediator inflamator implicat în acest tip de hipersen<strong>si</strong>bilitate.<br />
Experimental, în ţesutul parodontal lezat s-au evidenţiat cantităţi<br />
semnificative de Ig E şi de histamină, iar testarea acestor pacienţi<br />
prin intradermoreacţie la antigene extrase din bacterii asociate<br />
bolii parodontale a dovedit răspuns pozitiv.<br />
304
Reacţia de hipersen<strong>si</strong>bilitate de tip II (de tip citotoxică –<br />
citolitică) apare în formele cronice de parodontopatii în care se<br />
activează mecanismele autoimune care vor întreţine şi amplifica<br />
leziunile parodontale.<br />
Reacţia de hipersen<strong>si</strong>bilizare de tip III (ARTHUS) a fost<br />
reprodusă experimental, doar la animale, în cazul gingivitelor<br />
cronice care a determinat distrucţii ale colagenului şi resorbţie<br />
osoasă.<br />
Reacţia de hipersen<strong>si</strong>bilizare de tip IV ( întârziat) este mediată de<br />
limfocitul T şi poate fi implicată în producerea bolii parodontale.<br />
Producerea de citokine în exces în ţesuturile parodontale poate<br />
explica apariţia acestei stări de hipersen<strong>si</strong>bilizare.<br />
Biocompatibilitatea materialelor dentare<br />
Reacţiile alergice sau toxice care pot apare la utilizarea<br />
diferitelor materiale dentare pot fi determinate de:<br />
• Amalgam<br />
• Aliajele din nichel pot cauza eczema de contact. Beriliul<br />
din unele aliaje cu nichel este cancerigen<br />
• Monomerul acrilic din acrilatul slab polimerizat sau<br />
autopolimerizabil. Se manifestă prin glosalgie<br />
• Epimina din materialele pentru amprentare cu polieterice<br />
• Fluorul în exces poate fi toxic<br />
4. BOLILE AUTOIMUNE<br />
Definiţie: boli caracterizate prin orientarea răspunsului imun<br />
împotriva unor antigeni proprii (self)<br />
Patogenie:<br />
Mecanismul patogenic de bază în producerea bolilor autoimune<br />
este alterarea self-toleranţei (lipsa răspunsului imun faţă de<br />
antigenii endogeni) ce duce la declanşarea RI împotriva<br />
propriilor ţesuturi (leziunile celulare şi tisulare se produc prin<br />
cele 4 tipuri de reacţii de hipersen<strong>si</strong>bilitate)<br />
Alterarea self-toleranţei se produce datorită următoarelor<br />
mecanisme:<br />
Eliberarea de antigeni sechestraţi (ascunşi)<br />
• Ag sechestraţi sunt Ag separaţi de celulele imunocompetente<br />
305
306<br />
prin bariere structurale<br />
lezarea barierelor biologice prin factori traumatici sau<br />
inflamatori determină eliberarea în circulaţie a Ag care,<br />
recunoscuţi ca non-self, vor declanşa <strong>si</strong>nteza de autoAc<br />
bolile autoimune care se produc prin acest mecanism sunt:<br />
azoospermie cu infertilitate (prin ruperea membranei bazale a<br />
tubilor seminiferi cu eliberarea Ag din spermă)<br />
miocardita autoimună (prin lezarea sarcolemei cu eliberare de<br />
Ag)<br />
oftalmia <strong>si</strong>mpatică (prin lezarea globului ocular şi eliberare de<br />
Ag)<br />
Alterarea fizică, chimică sau biologică a proteinelor din<br />
organism<br />
• proteinele sunt recunoscute ca non-self şi devin imunogene<br />
acest mecanism intervine în patogenie:<br />
prin alterarea fizică (razele solare UV): dermatita de<br />
fotosen<strong>si</strong>bilizare<br />
prin alterarea chimică (substanţe chimice ce se fixează pe<br />
proteinele dermice care devin imunogene): dermatita de contact<br />
prin alterarea biologică, conduce la infecţii cu ARN virusuri<br />
Formarea de anticorpi cross-reactanţi<br />
• unii Ag exogeni au structură asemănătoare cu anumiţi Ag<br />
endogeni. De aceea Ac secretati <strong>si</strong> indreptati impotriva Ag<br />
exogeni pot reacţiona incrucişat cu Ag endogeni.<br />
acest mecanism intervine în patogenia miocarditei reumatismale<br />
(proteina streptococică M este asemănătoare cu proteinele din
miocardul uman)<br />
Mutaţii în celulele imunocompetente<br />
• apar la unii pacienţi cu limfoame sau plasmocitom, când în<br />
urma proliferării maligne a ţesutului limfoid pot apărea<br />
mutaţii ale limfocitelor<br />
proliferarea clonei mutante determină apariţia autoAc<br />
monoclonali<br />
Tulburări de modulare (reglare) a răspunsului imun<br />
• inten<strong>si</strong>ficarea activităţii LT helper duce la activarea exce<strong>si</strong>vă a<br />
LB şi creşterea <strong>si</strong>ntezei de autoAc<br />
Factori genetici<br />
5. IMUNODEFICIENŢE<br />
Imunodeficienţele se caracterizează prin susceptibilitate crescută<br />
pentru infecţii datorită scăderii capacităţii de apărare<br />
specifică/nespecifică a organismului.<br />
• Imunodeficienţele pot fi mediate celular (infecţii virale care<br />
apar la naştere) sau pot fi mediate umoral (infecţii de natură<br />
bacteriană) în copilărie sau adolescenţă<br />
Cla<strong>si</strong>ficare:<br />
• ID primare (genetice) datorită alterării funcţionale a<br />
limfocitelor<br />
ID secundare unor afecţiuni:<br />
• malnutriţie, hipoproteinemie<br />
prematuritate<br />
terapie anticanceroasă<br />
limfoame, leucemia limfoidă<br />
<strong>si</strong>ndromul imunodeficienţei<br />
307
6. TRANSPLANTUL ŞI FENOMENUL DE<br />
REJET<br />
În funcţie de relaţia genetică dintre donator şi receptor, grefa<br />
(transplantul) poate fi:<br />
• autogrefa (acelaşi individ)<br />
izogrefa (gemeni univitelini)<br />
alogrefa (indivizi din aceeaşi specie)<br />
xenogrefa (indivizi din specii diferite)<br />
În cazul alo- şi xenogrefei, antigenele ţesutului grefat<br />
recunoscute sunt con<strong>si</strong>derate non-self, ceea ce declanşează<br />
răspunsul imun umoral şi/sau celular determinând respingerea<br />
(rejetul) grefei.<br />
Aloantigenele cu rol major în histocompatibilitate sunt:<br />
• antigenele grupelor sanguine ABO<br />
antigenele <strong>si</strong>stemului HLA (<strong>si</strong>nteza lor este controlată de genele<br />
complexului major de histocompatibilitate <strong>si</strong>tuate în regiunea 21<br />
a braţului scurt a cromozomului 6). Există trei clase de HLA,<br />
cele din clasa II sunt implicate în mecan<strong>si</strong>mul imun din rejetul de<br />
grefă.<br />
Rolul principal în rejetul de grefă îl are limfocitul T<br />
(subpopulaţia LT helper şi cele citotoxice).<br />
Procesul de rejet cuprinde două etape: cea de sen<strong>si</strong>bilizare şi<br />
etapa efectoare. În funcţie de momentul apariţiei reacţiei imune<br />
răspunzatoare de respingerea grefei, rejetul se cla<strong>si</strong>fică în:<br />
Rejet supraacut: respingerea grefei apare în câteva minute sau<br />
ore după revascularizare prin mecanism imun de tip umoral<br />
Rejet acut: respingerea grefei în decurs de zile sau luni prin<br />
mecanism de tip celular<br />
Rejet cronic: apare la pacienţii supuşi terapiei imunosupre<strong>si</strong>ve,<br />
tardiv, după ani de zile.<br />
308
309