CANCERUL TRACTULUI GASTROINTESTINAL ... - Cursuri Medicina
CANCERUL TRACTULUI GASTROINTESTINAL ... - Cursuri Medicina
CANCERUL TRACTULUI GASTROINTESTINAL ... - Cursuri Medicina
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
620<br />
92 Robert J. Mayer<br />
<strong>CANCERUL</strong> <strong>TRACTULUI</strong><br />
<strong>GASTROINTESTINAL</strong><br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
Dupå prostatå, tractul gastrointestinal este a doua zonå noncutanatå,<br />
ca frecvenÆå, pentru cancer în Statele Unite. Cancerul<br />
tractului alimentar este a doua cauzå majorå de mortalitate<br />
cauzatå de cancer în rândul populaÆiei Americii, urmând<br />
cancerului tractului respirator.<br />
<strong>CANCERUL</strong> ESOFAGIAN<br />
INCIDENæÅ ÇI ETIOLOGIE ïn Statele Unite, cancerul<br />
esofagului este o afecÆiune malignå relativ neobiçnuitå, dar<br />
extrem de letalå. S-a estimat cå diagnosticul a fost stabilit la<br />
12300 americani în 1996, conducând la 11200 decese. ïn<br />
lume, incidenÆa cancerului esofagian variazå foarte mult. El<br />
apare frecvent în aça numita centurå de cancer esofagian asiatic,<br />
ce se extinde de la zona sudicå a Mårii Caspice spre vest, în<br />
China de nord, spre est çi cuprinde pårÆi din Iran, Asia Centralå,<br />
Afganistan, Siberia çi Mongolia. „Buzunare“ de incidenÆå<br />
crescutå a bolii sunt prezente, de asemenea, în unele localitåÆi<br />
disparate din Finlanda, Islanda, Curaçao, sud-estul Africii<br />
çi nord-vestul FranÆei. ïn America de Nord çi Europa de Vest,<br />
boala este de departe mai obiçnuitå la negri decât la albi, la<br />
bårbaÆi decât la femei, apare cel mai adesea dupå împlinirea<br />
vârstei de 50 ani çi pare a fi asociatå cu un statut socioeconomic<br />
mai scåzut.<br />
O varietate de factori cauzatori au fost implicaÆi în apariÆia<br />
bolii (tabelul 92-1). ïn Statele Unite, cele mai multe cazuri<br />
de cancer esofagian se crede cå pot fi atribuite consumului<br />
în exces de alcool çi/sau unui istoric de lungå duratå privind<br />
fumatul. Riscul relativ creçte cu cantitatea de tutun fumat çi<br />
cantitatea de alcool consumat. Consumul de whisky pare a<br />
fi asociat unei incidenÆe mai înalte decât consumul de vin<br />
sau bere. ApariÆia cancerului esofagian a fost, de asemenea,<br />
asociatå ingerårii altor carcinogeni, cum ar fi nitriÆii, opiaceele<br />
fumate çi toxinele fungice din legumele murate, precum çi<br />
altor afecÆiuni ale mucoasei cauzate de unele insulte fizice<br />
ca expunerea îndelungatå la ceai extrem de fierbinte, ingerarea<br />
de leçie, leziuni induse prin iradiere çi acalazia cronicå. PrezenÆa<br />
unui inel esofagian, asociatå glositelor çi deficienÆei de fier<br />
(ex.: sindromul Plummer-Vinson sau Paterson Kelly), çi hipercheratozele<br />
congenitale ale palmelor çi tålpilor (ex.: tylosis palmaris<br />
çi plantaris) au fost fiecare legate de cancerul esofagian, la fel<br />
ca çi deficienÆele alimentare de molibden, zinc çi vitamina A.<br />
Riscul de cancer esofagian poate fi uçor mai mare la indivizii<br />
cu sprue celiacå çi este în mod categoric crescut la cei ce<br />
prezintå reflux gastric cronic (esofagul Barrett). ïn contrast<br />
cu alte cancere esofagiene, neoplasmele ce apar pe esofagul<br />
Barrett afecteazå de departe mai mult albii decât negrii.<br />
MANIFESTÅRI CLINICE Aproximativ 15% din cancerele<br />
esofagiene apar în treimea superioarå a esofagului (esofagul<br />
cervical), 45% în treimea medie çi 40% în treimea inferioarå.<br />
ïn trecut, mai mult de 75% dintre tumorile esofagiene erau<br />
carcinoame cu celule scuamoase, apårând din epiteliul scuamos<br />
care delimiteazå lumenul esofagului. Fiind mai puÆin obiçnuite,<br />
adenocarcinoamele se dezvoltå mai des din epiteliul columnar,<br />
care poate apårea displazic în esofagul distal în asociere cu<br />
refluxul gastric cronic (esofagul lui Barrett). Asemenea epiteliu<br />
displazic are în mod frecvent celule cu un conÆinut anormal<br />
de ADN (aneuploidie) çi mutaÆii în gena de supresie tumoralå<br />
p 53. Aceste adenocarcinoame au comportamentul biologic<br />
mai degrabå al cancerelor gastrice decât al celor esofagiene.<br />
IncidenÆa adenocarcinomului a crescut constant, în timp ce<br />
Tabelul 92-1<br />
Unii factori etiologici despre care se crede a fi asociaÆi cu<br />
cancerul esofagian<br />
Consumul exagerat de alcool<br />
Fumatul<br />
AlÆi carcinogeni ingeraÆi<br />
NitraÆi (convertiÆi în nitriÆi)<br />
Opiacee fumate<br />
Toxine fungice în legumele murate<br />
Lezarea mucoasei prin agenÆi fizici<br />
Ceai fierbinte<br />
Ingestia de leçie<br />
Stricturi induse de iradiere<br />
Acalazie cronicå<br />
Susceptibilitate gazdei<br />
Inel esofagian cu glositå çi deficienÆå de fier (ex.: sindroamele<br />
Plummer-Vinson çi Paterson-Kelly)<br />
Hiperkeratoza congenitalå a palmelor çi tålpilor (ex.: tylosis<br />
palmaris et plantaris)<br />
? DeficienÆele alimentare de molibden, zinc, vitamina A<br />
? Sprue celiacå<br />
Refluxul gastric cronic (esofagul Barrett) pentru adenocarcinom<br />
numårul cazurilor de carcinoame celulare scuamoase a råmas<br />
relativ stabil. ïncercårile de screening endoscopic çi citologic<br />
pentru descoperirea carcinoamelor la pacienÆii cu esofag Barrett,<br />
deçi eficiente ca mijloace de detectare a hiperplaziei de grad<br />
înalt, nu au îmbunåtåÆit prognosticul indivizilor gåsiÆi a avea<br />
un carcinom. Carcinoamele cu celule scuamoase sunt mai<br />
obiçnuite la negri decât la albi, în timp ce adenocarcinoamele<br />
sunt mai obiçnuite la albi decât la negri. Carcinoamele cu<br />
celule scuamoase çi adenocarcinoamele esofagului nu pot fi<br />
deosebite radiografic sau endoscopic.<br />
Disfagia progresivå çi pierderea în greutate în timp scurt<br />
sunt simptomele iniÆiale la marea majoritate a pacienÆilor.<br />
Disfagia apare iniÆial la alimentele solide çi progreseazå gradual,<br />
pentru a include semisolidele çi lichidele. În momentul apariÆiei<br />
simptomelor, boala este de obicei incurabilå, din moment<br />
ce dificultåÆile la înghiÆit nu apar pânå ce 60% sau mai mult<br />
din circumferinÆa esofagului este infiltratå de cancer. Disfagia<br />
poate fi asociatå cu dureri la înghiÆire (odinofagia), cu dureri<br />
iradiate în piept çi/sau spate, regurgitaÆie sau vomå çi pneumonie<br />
de aspiraÆie. Boala se råspândeçte în mod obiçnuit spre nodulii<br />
limfatici adiacenÆi çi supraclaviculari, ficat, plåmâni çi pleurå.<br />
Fistula traheoesofagianå se poate dezvolta pe måsurå ce boala<br />
avanseazå, conducând la o suferinÆå severå. Ca çi în alte<br />
carcinoame cu celule scuamoase, hipercalcemia poate apårea<br />
ocazional, în absenÆa metastazelor osoase. Se crede cå este<br />
rezultatul unui peptid înrudit cu parathormonul, secretat de<br />
celulele tumorale (vezi capitolul 102).<br />
DIAGNOSTIC Radiografiile de rutinå cu substanÆå de<br />
contrast identificå efectiv leziuni esofagiene destul de mari<br />
pentru a cauza simptome. ïn contrast cu leiomiomul esofagian<br />
benign, care apare în strâmtoarea esofagianå, cu påstrarea<br />
unui pattern normal al mucoasei, carcinomul esofagian cauzeazå<br />
în mod caracteristic leziuni neregulate ulcerative în mucoaså,<br />
asociate cu infiltraÆii mai adânci, producând o imagine asemånåtoare<br />
acalaziei. Mai mici, tumorile potenÆial rezecabile sunt<br />
adesea vizualizate slab calitativ, în ciuda esofagogramelor<br />
adecvate tehnic. Din acest motiv, endoscopia esofagianå trebuie<br />
realizatå la toÆi pacienÆii suspectaÆi ca având o anomalie<br />
esofagianå, pentru a vizualiza tumora çi pentru a obÆine<br />
confirmarea histopatologicå a diagnosticului. Deoarece populaÆia<br />
ce include persoane supuse riscului de carcinoame cu celule<br />
scuamoase ale esofagului (ex.: fumåtorii çi consumatori de<br />
alcool) are çi o ratå ridicatå de cancer pulmonar çi al regiunilor<br />
capului çi gâtului, ar trebui efectuatå çi o inspectare endoscopicå<br />
a laringelui, traheei çi a bronhiilor. O examinare completå a<br />
fundului stomacului (prin retroflexarea endoscopului) este,<br />
de asemenea, imperativå. Biopsiile endoscopice ale tumorilor<br />
esofagiene eçueazå în recoltarea de Æesut malign la o treime
din cazuri, datoritå faptului cå forcepsul pentru biopsie nu<br />
poate penetra destul de adânc prin mucoasa normalå, împinså<br />
în faÆå de cåtre carcinom. Examinarea citologicå prin periaj<br />
a tumorii este complementarå deseori biopsiilor standard çi<br />
ar trebui realizatå în mod curent. ïntinderea diseminårii tumorale<br />
cåtre nodulii limfatici mediastinali çi paraaortici ar trebui<br />
evaluatå prin scanare computer-tomograficå a toracelui çi<br />
abdomenului.<br />
TRATAMENT<br />
Prognosticul pacienÆilor cu carcinom esofagian este prost.<br />
Mai puÆin de 5% dintre pacienÆi sunt în viaÆå la 5 ani dupå<br />
diagnosticarea iniÆialå, ceea ce determinå mulÆi medici så-çi<br />
focalizeze eforturile doar spre controlul simptomelor. RezecÆia<br />
chirurgicalå a tuturor tumorilor macroscopice (ex.: rezecÆia<br />
totalå) este realizabilå în doar 40% din cazuri, cu celule<br />
tumorale reziduale prezente frecvent în marginile rezecÆiei.<br />
Asemenea esofagectomii au fost asociate în trecut cu o ratå<br />
a mortalitåÆi postoperatorii depåçind 20%, datoratå fistulelor<br />
anastomotice, abceselor subfrenice çi complicaÆiilor respiratorii;<br />
rapoarte mult mai recente sugereazå o toleranÆå de<br />
departe mai bunå çi o morbiditate diminuatå la aceste proceduri<br />
chirurgicale. Mai puÆin de 20% dintre pacienÆii care au<br />
supravieÆuit unei rezecÆii totale se açteaptå så mai tråiascå<br />
dupå 5 ani. Rezultatul terapeutic ce urmeazå administrårii<br />
terapiei primare cu radiaÆii (5500 la 6000 cGy) nu este diferit<br />
de cel al chirurgiei radicale, scutind pacienÆii de morbiditatea<br />
perioperatorie, dar, adesea, rezultând într-o ameliorare mai<br />
puÆin satisfåcåtoare a simptomelor obstructive. Evaluarea<br />
agenÆilor chimioterapici la pacienÆii cu carcinom esofagian<br />
a fost împiedicatå de ambiguitåÆi în definirea „råspunsului“<br />
(beneficiului) çi de degradarea condiÆiei fizice a multor<br />
indivizi trataÆi. Cu toate acestea, reduceri semnificative în<br />
mårimea tumorilor måsurabile au fost raportate la 15-25%<br />
dintre pacienÆii cårora li s-a administrat un tratament bazat<br />
pe un singur agent çi la 30 pânå la 60% dintre aceia trataÆi<br />
cu combinaÆii medicamentoase care includeau cisplatinå.<br />
Combinarea chimioterapiei cu radioterapia, ca procedeu<br />
terapeutic iniÆial, fie singurå, fie urmatå de încercarea rezecÆiei<br />
prin operare, poate fi folositoare. Când este administratå<br />
împreunå cu radioterapia, chimioterapia då rezultate în<br />
supravieÆuire mai bune decât radioterapia singurå. Utilizarea<br />
preoperatorie a chimioterapiei çi a radioterapiei, urmatå<br />
de rezecÆie esofagianå, pare a prelungi supravieÆuirea, în<br />
comparaÆie cu studiile control istorice çi s-a dovedit a fi<br />
superioarå chirurgiei singure în cel puÆin un studiu clinic<br />
mic, randomizat.<br />
Pentru pacienÆii cu cancer esofagian incurabil, nerezecabil<br />
chirurgical, apar ca probleme majore disfagia, malnutriÆia<br />
çi fistulele traheoesofagiene. ïncercårile de atenuare a acestor<br />
complicaÆii legate de cancer includ dilatarea endoscopicå<br />
repetatå, realizarea chirurgicalå a gastrostomei sau jejunostomei,<br />
pentru hidratare sau hrånire, çi plasarea endoscopicå<br />
a unui stent metalic expansiv pentru bypass-ul tumorii.<br />
Fulgurarea endoscopicå cu laser a tumorii obstructive pare<br />
a fi cea mai promiÆåtoare dintre aceste tehnici.<br />
TUMORILE STOMACULUI<br />
ADENOCARCINOMUL GASTRIC IncidenÆå çi epidemiologie<br />
Din motive necunoscute, rata incidenÆei çi mortalitåÆii<br />
prin cancer gastric au scåzut marcant în ultimii 60 de ani. ïn<br />
1930, cancerul gastric era cauza deceselor datorate cancerului<br />
în rândul bårbaÆilor americani printr-un factor din doi, în<br />
timp ce la femei, boala se plasa doar în urma tumorilor colului<br />
uterin çi ale sânilor. Pe parcursul anilor, rata mortalitåÆii datoratå<br />
cancerului gastric în Statele Unite a scåzut la bårbaÆi de la<br />
28 la 5/100000 de persoane, în timp ce la femei a scåzut de<br />
la 27 la 2,3/100000 de persoane. Cu toate acestea, în 1996<br />
CAPITOLUL 92<br />
Cancerul tractului gastrointestinal<br />
621<br />
s-a estimat cå 22800 de noi cazuri de cancer la stomac au<br />
fost diagnosticate în Statele Unite çi cå 14000 de americani<br />
au murit datoritå bolii. IncidenÆa scåzutå a cancerului gastric<br />
din Statele Unite a fost, de asemenea, reflectatå la nivel mondial.<br />
IncidenÆa cancerului gastric variazå în mare måsurå la nivelul<br />
diferitelor Æåri, fiind comparativ mai înaltå în Japonia, China,<br />
Chile çi Irlanda; în orice caz, çi în aceste Æåri a apårut o scådere<br />
atât a incidenÆei, cât çi a mortalitåÆii.<br />
ObservaÆiile epidemiologice au sugerat cå riscul de cancer<br />
gastric este mai mare în rândul claselor socioeconomice de<br />
jos. Mai mult, cei ce migreazå din Æåri cu incidenÆå crescutå<br />
în Æåri cu incidenÆå scåzutå par a-çi påstra susceptibilitatea<br />
la cancer gastric, în timp ce riscul la copiii lor se aproximeazå<br />
a fi mult mai apropiat de cel din noua Æarå. Aceste descoperiri<br />
sugereazå cå o expunere la mediu, începând probabil timpuriu<br />
în viaÆå, este legatå de apariÆia cancerului gastric, carcinogenii<br />
din alimentaÆie fiind consideraÆi factorul cel mai probabil.<br />
Histopatologie Aproximativ 85% dintre cancerele stomacului<br />
sunt adenocarcinoame, cu 15 procente datorate limfomelor<br />
non-Hodgkin çi leiomiosarcomelor. Adenocarcinoamele gastrice<br />
pot fi subdivizate în douå categorii: un tip difuz, în care coeziunea<br />
celularå este absentå, astfel încât celulele individuale infiltreazå<br />
çi îngroaçå peretele stomacal fårå a forma o maså distinctå;<br />
çi un tip intestinal, caracterizat de celule neoplazice coezive,<br />
care formeazå structuri tubulare asemånåtoare glandelor.<br />
Carcinoamele difuze apar mai des la pacienÆii mai tineri, se<br />
dezvoltå în tot stomacul, incluzând cardia, duc la o pierdere<br />
a extensibilitåÆii peretelui gastric (aça numita linitå plasticå<br />
sau aparentå „sticlå de piele“) çi au un prognostic de departe<br />
mai îngrijoråtor. Leziunile de tip intestinal sunt frecvent<br />
ulcerative, cel mai obiçnuit apar în antrum çi pe curbura micå<br />
a stomacului çi sunt adesea precedate de un proces precanceros<br />
prelungit. ïn timp ce incidenÆa carcinoamelor difuze este similarå<br />
la cei mai mulÆi oameni, cele de tip intestinal tind så predomine<br />
în regiunile geografice cu risc înalt, menÆionate mai devreme<br />
çi este mai puÆin probabil så fie descoperite în zonele unde<br />
frecvenÆa cancerului gastric este în declin. Astfel, factori<br />
etiologici diferiÆi pot fi implicaÆi în aceste douå subtipuri.<br />
ïn Statele Unite, stomacul distal este locul de origine a aproape<br />
30% dintre cancerele gastrice. Aproximativ 20% dintre aceste<br />
tumori apar în porÆiunea mijlocie a stomacului, în timp ce<br />
mai mult de 37% dintre tumorile gastrice îçi au originea acum<br />
în treimea proximalå a stomacului. Cele 13 procente de<br />
carcinoame gastrice råmase implicå întregul stomac.<br />
Etiologie RelaÆia dintre patternul alimentar çi dezvoltarea<br />
carcinomului gastric a fost extensiv investigatå. Ingerarea<br />
îndelungatå a unei concentraÆii ridicate de nitraÆi în alimentele<br />
uscate, afumate çi sårate pare a fi asociatå unui risc mai ridicat.<br />
Se presupune cå nitraÆii sunt convertiÆi de cåtre o bacterie în<br />
nitriÆi carcinogeni (tabelul 92-2). O asemenea bacterie poate<br />
fi introduså exogen, prin aportul de alimente parÆial alterate,<br />
care la nivel mondial sunt consumate din abundenÆå de cåtre<br />
clasele socioeconomice de jos.<br />
Bacterii precum Helicobacter pylori pot contribui, de<br />
asemenea, la producerea acestui efect. Pierderea aciditåÆii<br />
gastrice poate permite dezvoltarea bacteriilor în stomac.<br />
Pierderea aciditåÆii poate apårea când celulele producåtoare<br />
de acid din atrumul gastric au fost îndepårtate chirurgical<br />
cu 15 pânå la 20 de ani în urmå printr-o gastrectomie parÆialå,<br />
realizatå pentru a controla un ulcer peptic benign sau când<br />
aclorhidria, gastrita atroficå çi chiar anemia pernicioaså apar<br />
la oameni mai în vârstå. Examinårile endoscopice în serie<br />
ale stomacului pacienÆilor cu gastrite atrofice au atestat înlocuirea<br />
mucoasei gastrice obiçnuite de cåtre celule de tip intestinal.<br />
Acest proces al metaplaziei intestinale poate conduce la atipii<br />
celulare çi eventual neoplazii. De când se înregistreazå declinul<br />
incidenÆei cancerului gastric în Statele Unite, care se reflectå
622<br />
Tabelul 92-2<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
Bacteriile ce convertesc nitraÆii, ca factori în determinarea<br />
carcinomului gastric*<br />
Surse exogene de bacterii ce convertesc nitraÆi<br />
Alimente contaminate cu bacterii (obiçnuite la clasele<br />
socioeconomice de jos, care au o incidenÆå mai mare a bolii;<br />
diminuate prin îmbunåtåÆirea condiÆiilor de prezervare çi<br />
refrigerare a alimentelor)<br />
? InfecÆia cu Heliobacter pylori<br />
Factori endogeni ce favorizeazå dezvoltarea bacteriilor ce<br />
convertesc nitraÆi în stomac:<br />
Aciditatea gastricå scåzutå<br />
IntervenÆii chirurgicale gastrice anterioare (antrectomie)<br />
(perioadå de latenÆå de 15-20 ani)<br />
Gastrita atroficå çi / sau anemia pernicioaså<br />
? Expunerea prelungitå la antagoniçti ai receptorilor H 2<br />
histaminici<br />
* Ipotezå: NitraÆii alimentari sunt convertiÆi în nitriÆi carcinogeni de<br />
cåtre bacterii.<br />
în primul rând în scåderea leziunilor distale, ulcerante, de<br />
tip intestinal, este de presupus cå o påstrare mai bunå çi<br />
posibilitatea refrigerårii alimentelor la toate clasele socioeconomice<br />
au scåzut ingerarea bacteriilor exogene. Råmâne incert<br />
dacå aclorhidria iatrogenå induså prin folosirea råspânditå<br />
çi prelungitå a antagoniçtilor histaminici va genera o creçtere<br />
a consumului gastric de tip intestinal.<br />
CâÆiva factori etiologici adiÆionali au fost asociaÆi carcinomului<br />
gastric. Ulcerul gastric çi polipii adenomatoçi au<br />
fost ocazional implicaÆi, dar datele care så arate o relaÆie<br />
cauzå-efect sunt neconvingåtoare. O diferenÆiere clinicå inadecvatå<br />
între ulcerele gastrice benigne çi carcinoamele ulcerante<br />
mici poate conta, în parte, pentru aceastå prezumtivå asociere.<br />
PrezenÆa unei hipertrofii extreme a pliurilor gastrice (ex.:<br />
boala Menetrier), dând impresia unei leziuni polipoide, a<br />
fost asociatå cu o frecvenÆå izbitoare a transformårilor maligne;<br />
în orice caz, asemenea hipertrofii nu reprezintå prezenÆa unor<br />
polipi adenomatoçi adevåraÆi. S-a observat cå indivizii cu<br />
grupa sanguinå A au o incidenÆå mai ridicatå de cancer gastric<br />
decât cei cu grupa sanguinå O; este posibil ca aceastå observaÆie<br />
så fie legatå de diferenÆele dintre secreÆiile mucoasei diferitelor<br />
grupe sanguine ABO, ducând la o protecÆie a mucoasei la<br />
carcinogeni mai mare sau mai micå. Nu au fost identificate<br />
asocieri între ulcerele duodenale çi cancerul gastric.<br />
Tråsåturi clinice Cancerele gastrice, când sunt superficiale<br />
çi curabile chirurgical, nu produc de obicei simptome. Pe<br />
måsurå ce tumorile devin mai extinse, pacienÆii pot acuza<br />
un disconfort insidios în abdomenul superior, variind în<br />
intensitate de la o saÆietate postprandialå vagå spre o durere<br />
continuå severå. Anorexia, adesea cu o uçoarå greaÆå, este<br />
foarte obiçnuitå, dar nu este o acuzå de început. Pot fi observate<br />
eventuale pierderi în greutate, iar greaÆa çi voma sunt deosebit<br />
de proeminente în tumorile pilorului; disfagia poate fi un<br />
simptom major cauzat de leziuni ale cardiei. Nu existå semne<br />
fizice timpurii ale bolii çi descoperirea unei mase palpabile<br />
abdominale indicå în general o creçtere îndelungatå çi o extensie<br />
regionalå.<br />
Carcinoamele gastrice se råspândesc prin extensie directå<br />
din peretele gastric cåtre Æesuturile perigastrice, aderând uneori<br />
la organele adiacente, ca pancreasul, colonul sau ficatul. Boala<br />
se råspândeçte çi prin limfatice sau prin însåmânÆarea suprafeÆei<br />
peritoneale. Metastazele în nodulii limfatici intraabdominabili<br />
sau supraclaviculari apar frecvent, la fel ca çi nodulii metastatici<br />
din ovare (tumora Krukenberg), în regiunea periombilicalå<br />
(„nodulul Sorei Mary Joseph“) sau în fundul de sac peritoneal<br />
(întåritura Blumer palpabilå la tuçeul rectal sau vaginal); pot<br />
apårea çi ascite maligne. Ficatul este cea mai obiçnuitå zonå<br />
pentru råspândirea hematogenå a tumorei.<br />
PrezenÆa unei anemii datorate deficienÆei de fier la bårbaÆi<br />
çi sângerårii oculte în scaun la ambele sexe, trebuie så determine<br />
o cåutare a unor leziuni ascunse în tractul gastrointestinal.<br />
O asemenea evaluare atentå este de o importanÆå deosebitå<br />
la pacienÆii cu gastrite atrofice sau cu anemii pernicioase.<br />
Tråsåturile clinice neobiçnuite asociate adenocarcinoamelor<br />
gastrice includ tromboflebite migratorii, anemie hemoliticå<br />
microangiopaticå çi acanthosis nigricans.<br />
Diagnostic O examinare radiograficå cu dublu contrast<br />
este cea mai simplå procedurå de diagnosticare pentru evaluarea<br />
unui pacient cu acuze epigastrice. Folosirea tehnicii dublului<br />
contrast ajutå la detectarea leziunilor mici prin îmbunåtåÆirea<br />
detaliilor mucoasei. Stomacul trebuie dilatat la un moment<br />
dat în timpul fiecårei examinåri radiografice, deoarece distensibilitatea<br />
scåzutå poate fi singurul indiciu al unui carcinom<br />
difuz infiltrant. Deçi ulcerele gastrice pot fi detectate destul<br />
de timpuriu, poate fi imposibilå deosebirea leziunilor benigne<br />
de cele maligne. Localizarea anatomicå a ulcerului nu este<br />
ea însåçi un indiciu al prezenÆei sau absenÆei cancerului.<br />
Ulcerele gastrice ce par a fi benigne în radiografie prezintå<br />
probleme speciale. Unii medici cred cå gastroscopia nu este<br />
obligatorie dacå rezultatul radiografiei este tipic benign, dacå<br />
o vindecare completå poate fi vizualizatå cu ajutorul razelor<br />
X într-un interval de 6 såptåmâni çi dacå o radiografie cu<br />
contrast de urmårire obÆinutå câteva luni mai târziu indicå o<br />
imagine normalå. ïn orice caz, recomandåm biopsia gastroscopicå<br />
çi citologie prin periaj pentru e exclude o malignitate.<br />
Este crucialå identificarea ulcerelor gastrice maligne înainte<br />
de a penetra în Æesuturile înconjuråtoare, datoritå ratei de<br />
curabilitate a leziunilor timpurii limitate la mucoaså sau<br />
submucoaså, care este mai mare de 80%. Deoarece carcinomul<br />
gastric este dificil a fi deosebit clinic sau radiografic de<br />
limfoamele gastrice, biopsiile endoscopice ar trebui fåcute<br />
cât mai adânc posibil, datoritå localizårii submucoase a tumorilor<br />
limfoide.<br />
Sistemul de stadializare a carcinomului gastric este prezentat<br />
în tabelul 92-3.<br />
TRATAMENT<br />
ïndepårtarea chirurgicalå completå a tumorii, cu rezecÆia<br />
ganglionilor limfatici adiacenÆi oferå singura çanså de<br />
vindecare. ïn orice caz, aceasta este posibilå la mai puÆin<br />
de o treime dintre pacienÆi. ïn general, o gastrectomie subtotalå<br />
este tratamentul optim pentru pacienÆii cu carcinom distal,<br />
în timp ce o gastrectomie totalå sau aproape totalå este<br />
recomandatå pentru tumorile mai proximale. Prognosticul<br />
dupå rezecÆia chirurgicalå completå depinde de gradul de<br />
penetrare a tumorii în peretele stomacului çi este, de asemenea,<br />
influenÆat advers de implicarea nodulilor limfatici regionali,<br />
invazia vascularå çi conÆinutul anormal de ADN (aneuploidie),<br />
caracteristic observate la marea majoritate a pacienÆilor<br />
americani. Ca rezultat, probabilitatea supravieÆuirii dupå<br />
5 ani pentru 25-30% dintre pacienÆii în Statele Unite care<br />
suferå rezecÆii complete ale cancerului gastric este de aproximativ<br />
20% pentru tumorile distale çi mai micå de 10% pentru<br />
tumorile proximale, cu recurenÆe continuând så aparå cel<br />
puÆin 8 ani dupå operaÆie. ïn orice caz, în absenÆa ascitelor<br />
çi metastazelor extensive hepatice sau peritoneale, chiar çi<br />
pacienÆilor ale cåror boli se crede a fi incurabile prin operaÆie<br />
trebuie så li se ofere o încercare de rezecÆie a leziunii primare,<br />
din moment ce reducerea masei tumorii este cea mai bunå<br />
formå de intervenÆie paliativå çi poate creçte probabilitatea<br />
beneficiului, dacå se administreazå chimioterapie çi/sau<br />
radioterapie.<br />
Adenocarcinomul gastric este o tumorå relativ radiorezistentå,<br />
iar controlul adecvat al tumorii primare necesitå<br />
o iradiere externå ce depåçeçte toleranÆa structurilor înconjuråtoare,<br />
precum mucoasa intestinalå çi måduva spinårii.<br />
Ca urmare, rolul major al radioterapiei la pacienÆii cu cancer
gastric a fost limitat la uçurarea durerii. Radioterapia singurå<br />
dupå o rezecÆie completå nu prelungeçte supravieÆuirea.<br />
ïn cazul unei boli nerezecabile chirurgical, limitatå la epigastru,<br />
pacienÆii trataÆi cu 3500-4000 cGy nu tråiesc mai mult decât<br />
pacienÆii similari care nu primesc radioterapie; oricum,<br />
supravieÆuirea a fost uçor prelungitå când s-a administrat<br />
5-fluorouracil (5-FU) în combinaÆie cu radioterapie. ïn aceastå<br />
situaÆie clinicå, 5-FU poate funcÆiona ca radiosensibilizator.<br />
Administrarea de combinaÆii de agenÆi citoxici la pacienÆii<br />
cu carcinom gastric avansat a fost asociatå cu reduceri de<br />
peste 50% a masei tumorale måsurabile („råspuns parÆial“)<br />
la 30-50% din cazuri, oferind un beneficiu semnificativ<br />
indivizilor care råspund la tratament. Aceste combinaÆii<br />
medicamentoase au inclus, în general 5-FU, çi doxorubicinå<br />
împreunå cu mitomycinå-C, cisplatin sau doze mari de<br />
methotrexat. ïn ciuda acestei rate încurajatoare a råspunsurilor<br />
pentru o afecÆiune malignå consideratå odatå netratabilå,<br />
dispariÆia completå a masei tumorale råmâne rarå; råspunsurile<br />
parÆiale sunt tranzitorii, impactul general al unei astfel de<br />
terapii multidrog asupra supravieÆuirii a fost o surså de<br />
controverse. Folosirea profilacticå (adjuvantå) a chimioterapiei<br />
dupå rezecÆia completå a unui cancer gastric, ca mijloc de<br />
eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic çi pentru<br />
îmbunåtåÆirea potenÆialului de vindecare, s-a dovedit a nu<br />
avea succes în general. Rolul unui astfel de tratament adjuvant,<br />
precum çi al chimioterapiei preoperatorii („neoadjuvantå“),<br />
trebuie considerat ca fiind investigaÆional.<br />
LIMFOMUL GASTRIC PRIMAR Limfomul primar<br />
al stomacului este relativ rar, fiind responsabil de mai puÆin<br />
de 15% din afecÆiunile maligne gastrice çi de aproximativ<br />
2% din toate limfoamele. Oricum, stomacul este cea mai<br />
frecventå localizare extraganglionarå a limfoamelor, iar limfomul<br />
gastric a apårut cu o frecvenÆå crescutå în ultimii 20 de ani.<br />
Boala este dificil de deosebit clinic de adenocarcinomul gastric;<br />
ambele tumori sunt cel mai des detectate în a çasea decadå<br />
de viaÆå; încep cu dureri epigastrice, saÆietate precoce çi<br />
fatigabilitate generalizatå; sunt caracterizate, de obicei, de<br />
ulceraÆii pe mucoaså îngroçatå, neregulatå, demonstrate prin<br />
radiografia cu dublu contrast. Diagnosticul de limfom gastric<br />
poate fi pus ocazional prin periaj citologic al mucoasei gastrice,<br />
dar necesitå de obicei o biopsie în momentul efectuårii endoscopiei<br />
gastrice sau laparotomiei. Eçecul biopsiei gastroscopice<br />
de a detecta limfomul într-un caz dat nu trebuie interpretat<br />
ca fiind concluziv, din moment ce biopsiile superficiale pot<br />
rata infiltratul limfoid mai profund. Aspectul patologic macroscopic<br />
al limfomului gastric poate mima pe cel al adenocarcinomului,<br />
constând fie într-o leziune voluminoaså ulceratå<br />
localizatå în corpul sau antrul stomacului, fie într-un proces<br />
difuz ce se întinde în toatå submucoasa gastricå çi se extinde<br />
chiar în duoden. Microscopic, marea majoritate a tumorilor<br />
limfoide gastrice sunt limfoame non-Hodgkin cu origine în<br />
celulele B; boala Hodgkin ce implicå stomacul este extrem<br />
de rarå. Histologic, aceste tumori pot fi de la procese superficiale<br />
bine diferenÆiate [Æesut limfoid asociat mucoasei (TLAM)]<br />
pânå la limfoame cu celule mari. InfecÆia cu H. pylori, aceeaçi<br />
bacterie asociatå cu dezvoltarea de adenocarcinom gastric,<br />
pare så creascå riscul de limfom gastric, în general, çi de<br />
limfom TLAM în particular. Limfoamele gastrice se råspândesc<br />
iniÆial în ganglionii limfatici regionali (deseori în inelul<br />
Waldeyer), iar apoi pot disemina. Limfoamele gastrice sunt<br />
stadializate ca çi celelalte limfoame (capitolul 113).<br />
TRATAMENT<br />
Limfomul gastric primar este o boalå mult mai tratabilå<br />
decât adenocarcinomul stomacului, fapt ce subliniazå necesitatea<br />
punerii diagnosticului corect. Tratamentul antibiotic<br />
pentru eradicarea infecÆiei cu H. pylori a dus la scåderea<br />
la aproximativ jumåtate a limfoamelor TLAM çi trebuie<br />
CAPITOLUL 92<br />
Cancerul tractului gastrointestinal<br />
623<br />
avut în vedere înainte de efectuarea intervenÆiei chirurgicale,<br />
radioterapiei sau chimioterapiei la pacienÆii având astfel<br />
de tumori. Gastrectomia subtotalå, urmatå, de obicei, de<br />
chimioterapie combinatå, a dus la rate de supravieÆuire la<br />
5 ani de 40-60% la pacienÆii cu limfoame localizate cu<br />
grad mare de diferenÆiere. Necesitatea acestei intervenÆii<br />
chirurgicale a fost puså sub semnul întrebårii, mai ales la<br />
pacienÆii cu semne radiologice preoperatorii de afectare<br />
ganglionarå, pentru care a fost propuså chimioterapia singurå,<br />
ca modalitate de înlocuire a rezecÆiei. ïngrijorårile anterioare,<br />
legate de faptul cå distrucÆia rapidå a masei limfomului<br />
prin chimioterapie ar putea duce la hemoragii ce ameninÆå<br />
viaÆa, pare så fi fost domolite de rezultatele studiilor clinice.<br />
Deçi în trecut a fost folositå radioterapia abdominalå dupå<br />
rezecÆia chirurgicalå, aceastå practicå a fost çi ea puså sub<br />
semnul întrebårii, deoarece majoritatea recurenÆelor se dezvoltå<br />
în locuri situate la distanÆå de epigastru çi, în consecinÆå,<br />
în afara câmpurilor de radioterapie. Dacå în momentul<br />
laparatomiei se descoperå o boalå larg råspânditå, trebuie<br />
folositå chimioterapia combinatå.<br />
SARCOMUL GASTRIC (NELIMFOID) Leiomiosarcoamele<br />
sunt cele mai frecvente în acest grup de malignitåÆi<br />
gastrice çi alcåtuiesc aproximativ 1-3% din totalul neoplasmelor<br />
gastrice. Ele implicå cel mai frecvent pereÆii anterior çi posterior<br />
ai fornixului gastric çi deseori ulcereazå çi sângereazå. Chiar<br />
acele leziuni care apar benigne la examenul histologic se<br />
pot comporta într-o manierå malignå. Leiomiosarcoamele<br />
invadeazå rareori viscerele adiacente çi, în mod caracteristic,<br />
nu metastazeazå în ganglionii limfatici, dar se pot însåmânÆa<br />
în ficat çi plåmâni. Tratamentul de elecÆie este rezecÆia chirurgicalå.<br />
Chimioterapia combinatå trebuie rezervatå pacienÆilor<br />
cu boalå metastaticå.<br />
<strong>CANCERUL</strong> COLORECTAL<br />
INCIDENæÅ Cancerul intestinului gros este secundar<br />
numai cancerului pulmonar ca çi cauzå de deces prin cancer<br />
în Statele Unite. ïn 1996, au apårut aproximativ 133500 de<br />
noi cazuri, ce au avut ca rezultat 54900 de decese. Rata incidenÆei<br />
acestei afecÆiuni maligne deosebit de frecvente nu s-a modificat<br />
substanÆial în ultimii 40 de ani, deçi, dintr-un motiv oarecare,<br />
rata mortalitåÆii a scåzut în ultimii ani, mai ales în rândul<br />
femeilor. Cancerul colorectal apare în general la indivizii<br />
de 50 de ani sau mai båtrâni.<br />
POLIPII ÇI PATOGENEZA MOLECULARÅ Majoritatea<br />
cancerelor colorectale, indiferent de etiologie, se crede<br />
cå provin din polipi adenomatoçi. Un polip este o protruziune<br />
a mucoasei, vizibilå macroscopic, çi poate fi clasificat histologic<br />
ca hamartom nonneoplazic (polip juvenil), proliferare mucoaså<br />
hiperplazicå (polip hiperplazic) sau ca polip adenomatos.<br />
Numai adenoamele sunt clar premaligne çi numai o minoritate<br />
din aceste leziuni vor evolua vreodatå spre cancer.<br />
Studiile populaÆionale de screening çi examinårile autopsice<br />
au aråtat cå polipii adenomatoçi pot fi gåsiÆi în colon la<br />
aproxiamtiv 30% din persoanele de vârstå mijlocie sau båtrâni.<br />
Pe baza acestei prevalenÆe çi a incidenÆei cunoscute a cancerelor<br />
colorectale, pare cå mai puÆin de 1 procent din polipi devin<br />
vreodatå maligni. Majoritatea polipilor nu produc simptome<br />
çi råmân nedetectaÆi clinic. Se poate gåsi sânge ocult în scaun<br />
la mai puÆin de 5 la sutå din pacienÆii cu astfel de leziuni.<br />
Au fost descrise un numår de modificåri moleculare în<br />
ADN-ul obÆinut din polipii adenomatoçi, leziunile displazice<br />
çi polipii ce conÆin focare microscopice de celule tumorale<br />
(carcinoame in situ), care se crede cå reprezintå un proces<br />
cu multe etape în evoluÆia mucoasei colonice normale spre<br />
carcinomul invaziv ce ameninÆå viaÆa. Aceste etape de dezvoltare
624<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
spre carcinogenezå includ mutaÆii punctiforme în protooncogena<br />
K-ras; hipometilarea ADN-ului, ce duce la activarea genelor;<br />
pierderea de ADN („pierdere alelicå“) la situsul unei gene<br />
de supresie tumoralå [gena polipozei adenomatoase a colonului<br />
(PAC)] localizatå pe braÆul lung al cromozomului 5 (5q21);<br />
pierderea alelicå la situsul unei gene supresor tumoral localizatå<br />
pe cromozomul 18q [aça numita genå deletatå în cancerul<br />
colorectal (DCC)]; çi pierderea alelicå la nivelul cromozomului<br />
17p, asociatå cu mutaÆii în gena de supresie tumoralå p53<br />
(vezi capitolul 84). Astfel, patternul proliferativ alterat al<br />
mucoasei colonice, care are ca rezultat progresia spre polip<br />
çi apoi spre carcinom, poate implica activarea mutaÆionalå a<br />
unei oncogene, urmatå de çi cuplatå cu pierderea de gene<br />
care în mod normal supreseazå tumorogeneza. ïn timp ce<br />
modelul prezent include cinci astfel de alteråri moleculare,<br />
altele sunt probabil implicate în procesul carcinogenic. Råmâne<br />
incert dacå aberaÆiile genetice apar totdeauna într-o ordine<br />
definitå. Oricum, pe baza acestui model se crede cå neoplazia<br />
se dezvoltå numai în acei polipi în care au loc toate aceste<br />
evenimente mutaÆionale.<br />
Clinic, probabilitatea ca un polip adenomatos så devinå<br />
cancer depinde de aspectul macroscopic al leziunii, de caracterele<br />
histologice çi de mårimea sa. Polipii adenomatoçi pot fi pediculaÆi<br />
(ca o tulpinå) sau sesili (cu baza groaså). Cancerele se dezvoltå<br />
mai frecvent la polipii sesili. Histologic, polipii adenomatoçi<br />
pot fi tubulari, viloçi (ex.: papilari) sau tubuloviloçi. Adenoamele<br />
viloase, care în majoritate sunt sesile, se malignizeazå de trei<br />
ori mai des decât adenoamele tubulare. Probabilitatea ca orice<br />
leziune polipoidå din intestinul gros så conÆinå un cancer invaziv<br />
este legatå de mårimea polipului, fiind neglijabilå (< 2%) pentru<br />
leziunile mai mici de 1,5 cm, intermediarå (2 pânå la 10%)<br />
pentru leziunile cu dimensiuni de 1,5 pânå la 2,5 cm çi substanÆialå<br />
(10%) pentru leziunile mai mari de 2,5 cm.<br />
Dupå detectarea unui polip adenomatos, întreg intestinul<br />
gros ar trebui vizualizat endoscopic sau radiologic, deoarece<br />
leziunile sincrone sunt prezente în aproximativ o treime<br />
din cazuri. Colonoscopia trebuie apoi repetatå periodic, chiar<br />
în absenÆa unei malignitåÆi anterioare dovedite, deoarece<br />
aceçti pacienÆi au o probabilitate de 30 pânå la 50% de a<br />
dezvolta un alt adenom çi au un risc mai mare decât media<br />
de a dezvolta un carcinom colorectal. Se crede cå polipii<br />
adenomatoçi necesitå mai mult de 5 ani de creçtere înainte<br />
de a deveni semnificativi clinic; rezultatele unui studiu<br />
randomizat condus de Grupul NaÆional de Studiu al Polipilor<br />
a indicat cå nu e necesarå colonoscopia mai des decât o<br />
datå la 3 ani.<br />
Tabelul 92-3<br />
Sistemul de stadializare pentru carcinomul gastric<br />
ETIOLOGIE ÇI FACTORI DE RISC Factorii de risc<br />
pentru dezvoltarea cancerului colorectal sunt cuprinçi în tabelul<br />
92-4.<br />
Dieta Etiologia majoritåÆii cazurilor de cancer al intestinului<br />
gros pare a fi legatå de factorii de mediu. Boala apare mai<br />
des la populaÆiile cu nivel socioeconomic ridicat, care tråiesc<br />
în zonele urbane. Studii epidemiologice în variate Æåri au<br />
documentat o corelare directå între mortalitatea prin cancer<br />
colorectal çi consumul per capita de calorii, proteine din carne<br />
çi gråsimi çi ulei alimentar, precum çi cu creçteri ale concentraÆiei<br />
colesterolului çi cu mortalitatea prin boli ale arterelor coronare.<br />
Orice variaÆie geograficå a incidenÆei nu pare a fi legatå de<br />
diferenÆele genetice, din moment ce grupurile de emigranÆi<br />
tind så-çi asume ratele de incidenÆå a cancerului intestinului<br />
gros din Æårile de adopÆie. Mai mult chiar, grupuri populaÆionale<br />
precum mormonii çi adventiçtii de ziua a çaptea, al cåror stil<br />
de viaÆå çi obiceiuri alimentare diferå oarecum de cele ale<br />
vecinilor lor, au rate ale incidenÆei çi mortalitåÆii prin cancer<br />
colorectal care sunt semnificativ mai mici decât cele açteptate,<br />
în timp ce apariÆia cancerului colorectal a crescut în Japonia,<br />
deoarece naÆiunea a adoptat o dietå mai „vesticå“. De aceea,<br />
se admite cå patternurile alimentare influenÆeazå dezvoltarea<br />
cancerului colorectal. Cel puÆin douå ipoteze au fost propuse<br />
pentru a explica aceastå relaÆie, nici una din ele nefiind deplin<br />
satisfåcåtoare.<br />
Gråsimile animale Pe baza asocierii cancerului colorectal<br />
cu hipercolesterolemia çi bolile arterelor coronare, precum<br />
çi pe baza incidenÆei crescute a tumorilor intestinului gros<br />
în zonele geografice unde carnea este un produs principal în<br />
alimentaÆie, s-a sugerat cå ingestia de gråsimi animale duce<br />
la o proporÆie crescutå a anaerobilor în microflora intestinalå,<br />
având ca rezultat conversia acizilor biliari normali în carcinogeni.<br />
Aceastå ipotezå provocatoare este susÆinutå de mai multe<br />
raportåri de cantitåÆi crescute de anaerobi fecali în scaunele<br />
pacienÆilor cu cancer colorectal. Mai mult, studii prospective<br />
de cohortå çi studii caz control asupra unui mare numår de<br />
oameni au aråtat un risc considerabil crescut de a dezvolta<br />
adenoame çi carcinoame colorectale asociat cu nivele de<br />
colesterol seric crescute çi cu diete bogate în gråsimi animale<br />
(dar nu çi vegetale).<br />
Fibrele ObservaÆia cå negrii Bantu din Africa de Sud<br />
ingerå o dietå mult mai bogatå în fibre nedigerabile, produc<br />
mult mai frecvent scaune voluminoase çi au o incidenÆå mai<br />
scåzutå a cancerelor intestinului gros decât similarii lor din<br />
America çi Europa a dus la supoziÆia cå rata mai mare a cancerelor<br />
colorectale în societatea vesticå este în mare parte rezultatul<br />
unei ingestii scåzute de fibre alimentare. Aceastå teorie sugereazå<br />
cå fibrele din dietå accelereazå timpul tranzitului intestinal,<br />
reducând astfel expunerea mucoasei colonice la carcinogenii<br />
Date de la Colegiul American al Chirurgilor<br />
Stadiul TNM Caracteristici Nr. de cazuri, % SupravieÆuire la 5 ani, %<br />
O Tis N0 N0 Ganglionar negativ; limitat la mucoaså 1 90<br />
I A T1 N0 M0 Ganglionar negativ; invazia laminei proprii sau a<br />
submucoasei<br />
7 59<br />
I B T2 N0 M0 Ganglionar negativ; invazia muscularei proprii 10 44<br />
II T1 N2 M0<br />
T2 N1 M0<br />
Ganglionar pozitiv; invazie dincolo de mucoaså dar<br />
limitatå la perete<br />
sau<br />
T3 N0 M0 Ganglionar negativ; extindere prin perete 17 29<br />
III A T2 N2 M0<br />
T3 N2 M0<br />
Ganglionar pozitiv; invazia muscularei proprii sau prin<br />
perete<br />
21 15<br />
III B T4 N0-1 M0 Ganglionar negativ, aderenÆa la Æesuturile înconjuråtoare 14 9<br />
IV T4 N2 MO Ganglionar pozitiv; aderenÆa la Æesuturile înconjuråtoare<br />
sau<br />
T1-4 N0-2 M1 Metastaze la distanÆå 30 3
Tabelul 92-4<br />
Factori de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal<br />
AlimentaÆia<br />
Gråsimile animale<br />
? Fibrele<br />
Sindroame ereditare (transmitere autozomal dominantå)<br />
Polipozele colonice<br />
Sindroamele nonpolipozice (sindromul Lynch)<br />
Boala intestinalå inflamatorie<br />
Bacteriemia cu Streptococcus bovis<br />
Ureterosigmoidostomia<br />
? Folosirea tutunului<br />
potenÆiali çi diluând aceçti carcinogeni prin volumul fecal<br />
mårit. O astfel de supoziÆie pare oarecum simplistå când este<br />
supuså unui control minuÆios. Deçi o ingestie crescutå de<br />
fibre creçte volumul fecalelor, nu existå o dovadå mai clarå<br />
cå o ingestie mai mare de fibre scurteazå consistent timpul<br />
de tranzit al scaunului. ïn plus, în ciuda ingestiei în general<br />
mai mare de fibre din Æårile cu incindenÆå micå, diferenÆele<br />
de mediu între Æårile în curs de dezvoltare çi cele industrializate<br />
sunt nenumårate çi includ çi alte variabile alimentare, precum<br />
consumul de carne çi gråsimi. ïn final, o dietå såracå în fibre<br />
poate duce la constipaÆie çi condiÆii asociate, precum diverticulozele.<br />
Dacå dieta såracå în fibre singurå ar fi un factor<br />
semnificativ în cancerul colorectal, indivizii cu diverticulozå<br />
ar avea un risc mai mare de a dezvolta tumori ale intestinului<br />
gros; nu pare a fi cazul de aça ceva.<br />
Astfel, ponderea dovezilor epidemiologice implicå în mod<br />
clar dieta ca fiind un factor etiologic major pentru cancerul<br />
colorectal. Datele disponibile asociazå puternic ingestia mare<br />
de gråsimi animale cu cancerul intestinului gros.<br />
FACTORII ÇI SINDROAMELE EREDITARE Nu mai<br />
puÆin de 25% din pacienÆii cu cancer colorectal pot avea un<br />
istoric familial de boalå, sugerând o predispoziÆie ereditarå.<br />
Astfel de cancere ale intestinului gros, moçtenite, pot fi împårÆite<br />
în douå grupe principale: sindroamele de polipozå, bine studiate,<br />
dar rare, çi sindroamele nonpolipozå, mai frecvente çi din<br />
ce în ce mai bine definite (tabelul 92-5).<br />
Polipoza colonicå Polipoza colonicå (polipoza familialå<br />
a colonului) este o afecÆiune rarå, caracterizatå prin apariÆia<br />
a mii de polipi adenomatoçi pe tot intestinul gros. Ea se transmite<br />
într-o manierå autozomal dominantå; se crede cå pacienÆii<br />
ocazionali fårå istoric familial au dezvoltat afecÆiunea datoritå<br />
unei mutaÆii spontane. Studiile moleculare au asociat polipoza<br />
colonicå cu o deleÆie pe braÆul lung al cromozomului 5 (incluzând<br />
gena APC), atât în celulele neoplazice (mutaÆie somaticå),<br />
cât çi în cele normale (mutaÆie în linia germinalå). S-a stipulat<br />
ipoteza cå pierderea acestui material genetic (pierdere alelicå)<br />
are ca rezultat absenÆa genelor de supresie tumoralå ai cåror<br />
produçi proteici ar inhiba în mod normal creçterea neoplazicå.<br />
PrezenÆa de tumori osoase çi ale Æesuturilor moi adåugatå la<br />
polipii colonici caracterizeazå un subgrup de polipoze colonice<br />
Tabelul 92-5<br />
Sindroame polipozice gastrointestinale ereditare (autozomal dominante)<br />
CAPITOLUL 92<br />
Cancerul tractului gastrointestinal<br />
625<br />
cunoscute drept sindrom Gardner, în timp ce apariÆia de tumori<br />
maligne ale sistemului nervos central, acompaniind polipoza<br />
colonicå, definesc sindromul Turcot. Polipii colonici din toate<br />
aceste afecÆiuni sunt rareori prezenÆi înainte de pubertate çi<br />
sunt evidenÆi în general la indivizii afectaÆi pânå la vârsta de<br />
25 de ani. Dacå polipoza nu este tratatå chirurgical, cancerul<br />
colorectal se va dezvolta la aproape toÆi pacienÆii, înainte de<br />
vârsta de 40 de ani. Polipoza colonicå a fost studiatå intensiv<br />
çi pare a rezulta dintr-un defect al mucoasei colonice ce duce<br />
la un pattern proliferativ anormal çi la o capacitate alteratå<br />
de reparare celularå dupå expunerea la radiaÆii sau luminå<br />
ultravioletå. Odatå ce sunt detectaÆi polipii multipli ce constituie<br />
polipoza colonicå, pacienÆii trebuiesc supuçi unei colectomii<br />
totale. ïn trecut, era neclar dacå abordarea operatorie optimå<br />
în astfel de situaÆii clinice era rezecÆia întregului colon çi a<br />
rectului, låsând un pacient tânår cu ileostomå permanentå,<br />
sau era realizarea unei ileoproctostome. Din moment ce ultima<br />
procedurå reÆine rectul distal çi sfincterul anal, ea îl plasa pe<br />
pacient într-un risc continuu de a dezvolta cancer în rectul<br />
restant çi necesita supraveghere rectoscopicå anualå sau<br />
semianualå. Dezvoltarea tehnicilor anastomotice ileoanale<br />
permite îndepårtarea întregului intestin, cu påstrarea sfincterului<br />
anal; acesta pare a fi cel mai bun tratament. Terapia medicalå<br />
cu antiinflamatorii nesteroidiene, precum sulindacul, scade<br />
numårul çi dimensiunile polipilor la pacienÆii cu polipozå<br />
colonicå; oricum, acest efect asupra polipilor este numai<br />
temporar. Colectomia råmâne terapia primarå pentru pacienÆii<br />
cu polipozå colonicå, care sunt deseori în prepubertate când<br />
se pune diagnosticul pårintelui, au un risc de 50% pentru<br />
eventuala dezvoltare a acestei boli premaligne çi trebuie<br />
investigaÆi atent prin sigmoidoscopie anualå cu tub flexibil<br />
pânå la vârsta de 35 de ani. Aceastå rectosigmoidoscopie<br />
este o procedurå de screening suficientå, deoarece polipii<br />
tind så fie distribuiÆi egal de la cec pânå la anus, fåcând<br />
tehnicile mai invazive çi mai scumpe, precum colonoscopia<br />
çi clisma baritatå, nenecesare. Testele pentru sânge ocult<br />
în scaun sunt o manevrå de screening inadecvatå. O metodå<br />
alternativå çi încå experimentalå de identificare a purtåtorilor<br />
acestei tare moçtenite este testarea ADN-ului celulelor<br />
mononucleare din sângele periferic pentru a descoperi prezenÆa<br />
genei APC mutante. Detectarea unei astfel de mutaÆii în<br />
linia germinalå poate duce la diagnosticul definitiv înainte<br />
de dezvoltarea polipozei.<br />
Cancerul colonic nonpolipozic ereditar Cancerul colonic<br />
nonpolipozic ereditar (CCNPE), cunoscut çi ca sindromul<br />
Lynch, este o altå afecÆiune moçtenitå într-o manierå autozomal<br />
dominantå. El are urmåtoarele caracteristici: prezenÆa a trei<br />
sau mai multe rude cu cancer colorectal demonstrat histologic,<br />
din care una este rudå gradul întâi cu celelalte douå; unul<br />
sau mai multe cazuri de cancer colorectal în familie, diagnosticat<br />
Sindromul DistribuÆia polipilor Tipul histologic PotenÆial malign Leziuni asociate<br />
Polipoza colonicå<br />
familialå<br />
Intestinul gros Adenom Obiçnuit Fårå<br />
Sindrom Gardner Intestinul gros çi subÆire Adenom Obiçnuit Osteoame, fibroame, lipoame,<br />
cihste epidermoide, cancere<br />
ampulare<br />
Sindrom Turcot Intestin gros Adenom Obiçnuit Tumori cerebrale<br />
Sindrom nonpolipoid<br />
(sindromul Lynch)<br />
Intestin gros (deseori<br />
proximal)<br />
Adenom Comun Tumori endometriale çi<br />
ovariene<br />
Sindromul Peutz-Jeghers Intestinul subÆire çi gros,<br />
stomacul<br />
Hamartom Rar Pigmentåri musculocutanate;<br />
tumori de ovar, sân, pancreas,<br />
endometru<br />
Polipoza juvenilå Intestinul subÆire çi gros,<br />
stomac<br />
Hamartom, rareori<br />
progresând spre adenom<br />
Rar Variate anomalii congenitale
626<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
înaintea vârstei de 50 de ani; çi cancer colorectal ce implicå<br />
cel puÆin douå generaÆii. ïn contrast cu polipoza colonicå,<br />
CCNPE este asociat cu o frecvenÆå neobiçnuit de mare a<br />
cancerului ce apare în intestinul gros proximal. Vârsta medie<br />
de apariÆie a unui adenocarcinom este sub 50 de ani, ceea ce<br />
este cu 10 pânå la 15 ani mai micå decât vârsta medie pentru<br />
populaÆia generalå. Familiile cu CCNPE includ deseori indivizi<br />
cu multiple cancere primare; asocierea cancerului colorectal<br />
fie cu carcinoamele ovariene, fie cu carcinoamele endometriale<br />
este deosebit de puternicå la femei. Se recomandå ca membrii<br />
acestor familii så facå colonoscopie bianualå, începând de<br />
la vârsta de 25 de ani, cu ultrasonografie pelvinå intermitentå<br />
çi biopsie endometrialå pentru femeile potenÆial afectate. CCNPE<br />
este asociat cu mutaÆii pe linia germinalå ale mai multor gene,<br />
în special hMSH 2 de pe cromozomul 2 çi hMLH 1 de pe<br />
cromozomul 3. Aceste mutaÆii duc la erori în replicarea<br />
ADN-ului çi se crede cå ar avea ca rezultat instabilitatea<br />
ADN-ului, datoritå reparårii defectuoase a erorilor ADN, ce<br />
are ca efect creçterea celularå anormalå çi dezvoltarea de<br />
tumori.<br />
BOALA INFLAMATORIE INTESTINALÅ (vezi çi capitolul<br />
286) Cancerul intestinului gros reprezintå o complicaÆie<br />
deloc rarå la pacienÆii cu boalå inflamatorie intestinalå cu<br />
evoluÆie îndelungatå. Neoplasmele par a se dezvolta mai frecvent<br />
la pacienÆii cu colitå ulceroaså decât la cei cu colitå granulomatoaså,<br />
dar aceastå impresie poate rezulta, în parte, din<br />
dificultåÆile ocazionale în diferenÆierea acestor douå afecÆiuni.<br />
Riscul de cancer colorectal la un pacient cu boalå inflamatorie<br />
intestinalå este relativ mic în timpul primilor 10 ani de boalå,<br />
dar apoi pare a creçte la o ratå de aproximativ 0,5 pânå la<br />
1% anual. Ratele cumulative, derivate probabilistic, ale cancerelor<br />
la astfel de pacienÆi simptomatici au luat valori de la 8<br />
la 30% dupå 25 de ani. Riscul este considerat, în general,<br />
mai mare pentru pacienÆii mai tineri cu pancolitå.<br />
Supravegherea cancerelor la pacienÆii cu boalå inflamatorie<br />
intestinalå este nesatisfåcåtoare. Simptomele precum diareea<br />
cu sânge, crampele abdominale çi obstrucÆia, care pot semnala<br />
apariÆia unei tumori, sunt similare cu acuzele determinate<br />
de o acutizare a bolii de bazå. La pacienÆii cu istoric de boalå<br />
intestinalå inflamatorie ce dureazå de 15 ani sau mai mult,<br />
care continuå så aibe exacerbåri, îndepårtarea chirurgicalå a<br />
colonului poate reduce semnificativ riscul de cancer çi poate<br />
elimina organul Æintå al bolii gastrointestinale cronice de bazå.<br />
Valoarea tehnicilor de supraveghere, precum colonoscopia<br />
cu biopsie de mucoaså çi periaj la indivizii mai puÆin simptomatici<br />
cu boalå inflamatorie intestinalå, este incertå. Scopul<br />
unor astfel de proceduri a fost identificarea displaziilor premaligne<br />
ale mucoasei, justificând astfel intervenÆia chirurgicalå.<br />
Lipsa de uniformitate în ceea ce priveçte criteriile patologice<br />
ce caracterizeazå displazia çi absenÆa datelor cå o astfel de<br />
supraveghere reduce dezvoltarea de cancere letale, au fåcut<br />
din aceastå practicå costisitoare un subiect de controverså.<br />
ALTE AFECæIUNI CU RISC ïNALT Bacteriemia cu<br />
Streptococcus bovis Din motive necunoscute, indivizii care<br />
fac endocardite sau septicemii cu aceastå bacterie fecalå par<br />
a avea o incidenÆå crescutå a tumorilor colorectale oculte çi,<br />
posibil, çi a cancerelor gastrointestinale superioare. Screeningul<br />
endoscopic sau radiologic pare recomandabil.<br />
Ureterosigmoidostomia Existå o incidenÆå de 5 pânå<br />
la 10% a cancerului colonic la un interval de 15-30 de ani<br />
dupå ureterosigmoidostomiile fåcute pentru a corecta extrofia<br />
congenitalå de vezicå urinarå. Neoplasmele se gåsesc în mod<br />
caracteristic într-o zonå distalå faÆå de implantul ureteral,<br />
unde mucoasa colonicå este expuså cronic atât la urinå, cât<br />
çi la fecale.<br />
Fumatul Studii prospective de cohortå au legat fumatul<br />
de dezvoltarea adenoamelor colorectale, în special dupå mai<br />
mult de 35 de ani de fumat. Nu a fost propuså încå nici o<br />
explicaÆie biologicå pentru aceastå asociere.<br />
PREVENIREA PRIMARÅ Au fost stabilite ca posibili<br />
inhibitori ai cancerului colorectal mai multe substanÆe sintetice<br />
sau naturale administrate oral. Cea mai eficientå claså de<br />
astfel de agenÆi chimiopreventivi este cea a aspirinei çi celorlalte<br />
antiinflamatoare nesteroidiene, despre care se crede cå ar<br />
supresa proliferarea celularå prin inhibarea sintezei de prostaglandine.<br />
Studiile caz-control au indicat faptul cå folosirea regulatå<br />
a aspirinei reduce riscul de adenoame çi carcinoame colonice,<br />
precum çi riscul de moarte prin cancer al intestinului gros;<br />
acest efect inhibitor asupra carcinogenezei colonice pare a<br />
creçte cu durata folosirii medicamentului. ïn timp ce vitaminele<br />
antioxidante, precum acidul ascorbic, tocoferolii çi β-carotenii<br />
prezente în dietele bogate în fructe çi vegetale, care au fost<br />
asociate cu rate mai mici de cancer colorectal, într-un studiu<br />
prospectiv randomizat ele au fost gåsite a fi ineficiente ca<br />
mijloace de reducere a incidenÆei adenoamelor ulterioare la<br />
pacienÆii care au suferit extirparea chirurgicalå a unui adenom<br />
colonic. Terapia de substituÆie cu estrogeni a fost asociatå,<br />
în studiile de cohortå prospective, cu o reducere a riscului<br />
de cancer colorectal la femei, probabil printr-un efect asupra<br />
sintezei çi compoziÆiei acizilor biliari. Este posibil ca reducerea,<br />
altfel neexplicatå, a mortalitåÆii prin cancer colorectal la femei<br />
så fie rezultatul folosirii råspândite a substituÆiei estrogenice<br />
la individele în postmenopauzå. De asemenea, s-a observat<br />
cå suplimentele orale de calciu inhibå proliferarea celulelor<br />
epiteliale colonice, dar eficacitea în prevenirea cancerului<br />
nu a fost doveditå.<br />
SCREENINGUL RaÆiunea de a exista pentru programele<br />
de screening ale cancerelor colorectale este aceea cå detectarea<br />
timpurie a neoplasmelor superficiale, localizate, la indivizii<br />
asimptomatici va creçte rata de vindecare chirurgicalå. Astfel<br />
de programe de screening par a fi indicate în mod deosebit<br />
indivizilor ce au un istoric familial de boalå la rudele de<br />
gradul unu. Riscul relativ de a face cancer colorectal creçte<br />
la 1,75 la astfel de persoane çi poate fi chiar mai mare dacå<br />
ruda a fost afectatå înainte de 60 de ani. Strategiile de screening<br />
au fost bazate pe presupunerea cå mai mult de 60% din leziunile<br />
timpurii sunt localizate în rectosigmoid, fåcându-le accesibile<br />
rectosigmoidoscopiei rigide. Oricum, din motive neexplicate,<br />
a fost o scådere considerabilå, în timpul ultimelor câteva<br />
decenii, a proporÆiei de cancere ale intestinului gros ce apar<br />
în rect, cu o creçtere corespunzåtoare a proporÆiei de cancere<br />
în colonul descendent proximal. Astfel, potenÆialul rectosigmoidoscopiei<br />
rigide de a detecta un numår suficient de neoplasme<br />
oculte, pentru a face procedura eficientå din punct de vedere<br />
al costului, a fost pus sub semnul întrebårii. Cu toate acestea,<br />
în sprijinul examinårii periodice cu rectosigmoidoscopul rigid<br />
vine un studiu caz-control ce raporteazå o scådere a mortalitåÆii<br />
prin cancere ale intestinului gros distal la indivizii care au<br />
fost supuçi unui astfel de screening. Disponibilitatea sigmoidoscoapelor<br />
flexibile cu fibrå opticå care permit operatorilor<br />
antrenaÆi så vizualizeze colonul pe mai mult de 60 cm ar<br />
trebui så creascå mai mult detectarea cancerelor çi så rezolve<br />
aceastå problemå.<br />
Majoritatea programelor direcÆionate spre detectarea timpurie<br />
a cancerelor colorectale s-a focalizat pe examinårile rectale<br />
prin tuçeu çi pe testele scaunului pentru prezenÆa sângerårilor<br />
oculte. Tuçeul rectal trebuie så facå parte din orice examen<br />
fizic de rutinå la adulÆii de peste 40 de ani, servind drept test<br />
screening pentru cancerul de prostatå la bårbaÆi, componentå<br />
a examenului pelvin la femei çi manevrå ieftinå de detectare<br />
a maselor rectale. Dezvoltarea testerelor Hemocult a facilitat<br />
mult detectarea sângelui ocult din fecale. Din nefericire, chiar<br />
când se efectueazå în mod optim, testul Hemocult are limitåri<br />
majore ca tehnicå de screening. Aproximativ 50% din pacienÆii<br />
cu cancere colorectale dovedite au un test Hemocult fecal<br />
negativ, ce corespunde cu patternul de sângerare intermitentå<br />
al acestor tumori. Când au fost testate cohorte aleatorii de
persoane asimptomatice, 2 pânå la 4% aveau scaune Hemocult-pozitive.<br />
Cancerele colorectale s-au gåsit numai la 5<br />
pânå la 10% din aceste cazuri „test-pozitive“, cu detectarea<br />
polipilor benigni la încå 20 pânå la 30%. ïn consecinÆå, un<br />
neoplasm colorectal nu va fi gåsit la majoritatea indivizilor<br />
asimptomatici cu sânge ocult în scaun. Cu toate acestea,<br />
persoanele gåsite a avea scaun Hemocult-pozitiv sunt supuse<br />
de rutinå evaluårilor medicale ulterioare, care includ sigmoidoscopia,<br />
clisma cu bariu çi/sau colonoscopia – proceduri<br />
care nu numai cå sunt neconfortabile çi scumpe, dar sunt<br />
asociate cu un risc mic, dar definit, de complicaÆii semnificative.<br />
Costurile în plus ale acestor studii ar pårea justificate dacå<br />
s-ar putea aråta cå micul numår de pacienÆi depistaÆi cu<br />
neoplasme oculte datoritå screeningului cu Hemocult au un<br />
prognostic îmbunåtåÆit çi o viaÆå mai lungå. Studii controlate<br />
prospective ce se adreseazå acestei probleme sunt în curs de<br />
desfåçurare. Unul din aceste studii, condus de Universitatea<br />
din Minnesota çi implicând mai mult de 46000 de participanÆi,<br />
a raportat o reducere statistic semnificativå a mortalitåÆii prin<br />
cancer colorectal la indivizii ce fac screening anual. Oricum,<br />
acest beneficiu a apårut numai dupå mai mult de 13 ani de<br />
urmårire çi a fost extrem de scump de realizat, din moment<br />
ce toate testele pozitive (din care majoritatea erau fals-pozitive)<br />
au fost urmate de colonoscopie. Mai mult decât atât, aceste<br />
examinåri colonoscopice pot så fi reprezentat „selecÆia prin<br />
çanså“ a unui screening endoscopic mai eficient çi pot så fi<br />
oferit oportunitatea prevenirii cancerului, prin îndepårtarea<br />
polipilor adenomatoçi potenÆial premaligni.<br />
Tehnicile de screening pentru cancerul intestinului gros<br />
la indivizii asimptomatici råmân nesatisfåcåtoare. Recomandårile<br />
agenÆiilor guvernamentale çi private sunt contradictorii. ïn<br />
prezent, Societatea Americanå pentru Cancere sugereazå tuçee<br />
rectale anuale începând de la vârsta de 40 de ani, screening<br />
fecal cu Hemocult anual începând de la vârsta de 50 de ani<br />
çi sigmoidoscopie (preferabil flexibilå) la fiecare 3 pânå la<br />
5 ani, începând cu vârsta de 50 de ani pentru indivizii asimptomatici<br />
care nu au nici unul din factorii de risc înalt pentru<br />
cancerul colorectal. Folosirea colonoscopiei pentru screening<br />
nu a fost încå examinatå sistematic. Sunt necesare tehnici<br />
de screening mai eficiente, poate tehnici care så profite de<br />
modificårile moleculare care au fost descrise la aceste tumori.<br />
O analizå a ADN-ului obÆinut din scaun pentru descoperirea<br />
mutaÆiilor specifice în protooncogena ras la pacienÆii cu istoric<br />
de cancer colorectal reprezintå un prim pas în aceastå direcÆie.<br />
TRÅSÅTURI CLINICE Simptome la prezentare Simptomele<br />
variazå cu localizarea anatomicå a tumorii.<br />
Din moment ce scaunul este relativ lichid çi trece prin<br />
valva ilieocecalå în colonul drept, neoplasmele ce apar în<br />
cec çi colonul ascendent pot deveni destul de mari, îngustând<br />
semnificativ lumenul intestinal, fårå a avea ca rezultat nici<br />
un simptom obstructiv sau modificåri notabile ale însuçirilor<br />
colonului. Leziunile colonului drept ulcereazå frecvent, ducând<br />
la pierderi de sânge cronice insidioase, fårå o modificarea a<br />
aspectului scaunului. ïn consecinÆå, pacienÆii cu tumori ale<br />
colonului ascendent se prezintå deseori cu simptome precum<br />
fatigabilitate, palpitaÆii çi chiar anginå pectoralå çi se descoperå<br />
cå au o anemie hipocromå microcitarå, ce indicå o deficienÆå<br />
de fier. Oricum, din moment ce cancerul poate sângera intermitent,<br />
un test întâmplåtor pentru prezenÆa de sânge ocult în<br />
scaun poate fi negativ ca rezultat, prezenÆa neexplicatå a unei<br />
anemii cu deficit de fier la orice adult (cu excepÆia posibilå<br />
de femei multipare, în premenopauzå) mandateazå o vizualizare<br />
endoscopicå çi/sau radiograficå a întregului intestin gros (figura<br />
92-1). Din motive necunoscute, negrii au o incidenÆå mai<br />
mare a leziunilor colonului drept decât albii.<br />
Din moment ce scaunul devine mai concentrat pe måsurå<br />
ce trece în colonul transvers çi descendent, tumorile ce apar<br />
acolo tind så ameninÆe trecerea scaunului, având ca rezultat<br />
dezvoltarea de crampe abdominale, obstrucÆia ocazionalå çi<br />
chiar perforaÆia. Radiografiile abdominale relevå deseori leziuni<br />
CAPITOLUL 92<br />
Cancerul tractului gastrointestinal<br />
627<br />
constrictive, anulare, caracteristice („cotor de mår“ sau „inel<br />
pentru çerveÆele“) (figura 92-2).<br />
Neoplasmele ce apar în rectosigmoid sunt deseori asociate<br />
hematochezie, tenesme çi înguståri ale diametrului scaunului;<br />
cu toate acestea, anemia este o constatare rarå. Din moment<br />
ce aceste simptome îi pot face pe pacienÆi çi pe medicii lor<br />
så suspecteze prezenÆa hemoroizilor, apariÆia sângerårilor rectale<br />
çi/sau a obiceiurilor intestinale modificate necesitå un tuçeu<br />
rectal çi o rectosigmoidoscopie prompte.<br />
Stadializare, factori de prognostic çi modalitåÆi de<br />
diseminare Prognosticul indivizilor care au cancer colorectal<br />
este strâns legatå de adâncimea penetrårii tumorii în peretele<br />
intestinal çi de prezenÆa atât a implicårii nodulilor limfatici<br />
regionali, cât çi a metastazelor la distanÆå. Aceste variabile<br />
sunt încorporate într-un sistem de stadializare introdus de<br />
Dukes çi aplicat recent la o metodå de clasificare TNM, în<br />
care T reprezintå adâncimea penetraÆiei tumorale, N prezenÆa<br />
implicårii nodulilor limfatici, iar M prezenÆa sau absenÆa<br />
metastazelor la distanÆå (tabelul 92-6). PacienÆii cu leziuni<br />
superficiale care nu penetreazå în muscularå çi nu implicå<br />
nodulii limfatici regionali sunt desemnaÆi ca având boala în<br />
stadiul A (T1N0M0); pacienÆii cu tumori care au penetrat<br />
mai adânc, dar nu s-au råspândit la nodulii limfatici, au boala<br />
în stadiul B [subclasificatå ca stadiul B1 (T2N0M0) dacå<br />
leziunile sunt limitate la muscularå çi ca stadiul B2 (T3N0M0)<br />
dacå leziunile implicå sau penetreazå seroasa]; implicarea<br />
nodulilor limfatici regionali defineçte stadiul C (TxN1M0)<br />
de boalå, iar råspândirea metastaticå în zone precum ficatul,<br />
plåmânii sau oasele indicå stadiul D (TxNxM1) de boalå.<br />
Cu excepÆia cazului cå sunt prezente dovezi macroscopice<br />
ale bolii diseminate, este imposibil så se determine cu acurateÆe<br />
stadiul de boalå, înainte de rezecÆia chirurgicalå çi analiza<br />
anatomopatologicå a mostrelor operatorii.<br />
Majoritatea recurenÆelor dupå rezecÆia chirurgicalå a cancerelor<br />
intestinului gros apar în primii 4 ani postoperator, fåcând<br />
hotarul anului 5 un indicator de încredere al vindecårii.<br />
Probabilitatea supravieÆuirii la 5 ani pentru pacienÆii cu cancer<br />
colorectal este strâns asociatå cu stadiul lor (tabelul 92-6).<br />
Aceastå probabilitate a pårut a se îmbunåtåÆi în timpul ultimelor<br />
câtorva decenii, când s-au comparat stadii chirurgicale similare.<br />
Cea mai plauzibilå explicaÆie pentru aceastå îmbunåtåÆire<br />
pare a fi stadializarea intraoperatorie çi anatomopatologicå<br />
mai minuÆioaså. ïn particular, acordarea unei atenÆii mai mari<br />
a detaliilor anatomopatologice a aråtat cå prognosticul dupå<br />
rezecÆia unui cancer colorectal nu este legat numai de prezenÆa<br />
sau absenÆa implicårii ganglionilor limfatici regionali, dar<br />
Tabelul 92-6<br />
Stadializarea çi prognosticul pentru cancerul colorectal<br />
Stadiul<br />
Dukes TNM<br />
Numeric<br />
Descriere<br />
histologicå<br />
A T1N0M0 I Cancer limitat la<br />
mucoaså çi<br />
submucoaså<br />
B1 T2N0M0 II Cancer extins în<br />
muscularå<br />
B2 T3N0M0 II Cancer extins în<br />
sau dincolo de<br />
seroaså<br />
C TxN1M0 III Cancerul implicå<br />
ganglionii lim-<br />
fatici regionali<br />
D TxNxM1 IV Metastaze la distanÆå<br />
(ex.: ficat,<br />
plåmâni, etc.)<br />
Supravie-<br />
Æuire aproximativå<br />
la 5<br />
ani,%<br />
> 90<br />
85<br />
70 – 80<br />
35 – 65<br />
5
628<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
FIGURA 92-1 Radiografie cu dublu contrast aer - bariu care relevå<br />
o tumorå sesilå a cecului la un pacient cu anemie feriprivå çi scaun<br />
guaiac - pozitiv. La excizia chirurgicalå, leziunea a fost un adenocarcinom<br />
în stadiul B.<br />
poate fi mai precis evaluatå prin numårul de noduli limfatici<br />
implicaÆi (unul pânå la patru noduli limfatici, faÆå de cinci<br />
sau mai mulÆi noduli limfatici). AlÆi predictori de prognostic<br />
prost dupå rezecÆia chirurgicalå totalå includ penetrare tumorii<br />
prin peretele intestinal în gråsimea pericolicå, gradul scåzut<br />
de diferenÆiere histologicå, perforaÆia çi/sau aderenÆa tumorii<br />
la organele adiacente (crescând riscul de recurenÆå adiacentå<br />
anatomic) çi invazia venoaså de cåtre tumorå (tabelul 92-7).<br />
ïn ciuda stadiului clinicopatologic, creçterea preoperatorie<br />
FIGURA 92-2 Adenocarcinom anular, constrictiv al colonului descendent.<br />
Imaginea radiograficå a leziunii este denumitå „cotor de mår“<br />
çi este întotdeauna înalt sugestivå de malignitate.<br />
a titrului plasmatic de antigen carcinoembrionic (ACE) este<br />
sugestivå pentru eventuale recurenÆe tumorale. PrezenÆa unui<br />
conÆinut anormal de ADN (aneuploidie) çi deleÆiile cromozomiale<br />
specifice, cum ar fi pierderea alelicå în cromozomul<br />
18q (care implicå gena DCC) în celulele tumorale, par så<br />
prezicå un risc mai mare de diseminare metastaticå, mai ales<br />
la pacienÆii cu boalå în stadiul B2 (T3N0M0). ïn contrast cu<br />
celelalte carcinoame çi sarcoame, prognosticul la indivizii<br />
cu cancer colorectal nu este influenÆat de dimensiunile leziunii<br />
primare când este adaptat la implicarea ganglionarå çi diferen-<br />
Æierea histologicå.<br />
Cancerele intestinului gros disemineazå în general în<br />
ganglionii limfatici sau în ficat, pe calea circulaÆiei venoase<br />
portale. Ficatul reprezintå cea mai frecventå localizare visceralå<br />
a diseminårilor metastatice; el este locul iniÆial al råspândirii<br />
la distanÆå în o treime din cancerele colorectale recurente çi<br />
a fost implicat la mai mult de douå treimi din astfel de pacienÆi<br />
în momentul decesului. ïn general, cancerul colorectal metastazeazå<br />
rareori în plåmâni, ganglionii limfatici supraclaviculari,<br />
oase sau creier, fårå o råspândire anterioarå în ficat. O excepÆie<br />
majorå de la aceastå regulå apare la pacienÆii care au tumori<br />
primare în rectul distal, de unde celulele tumorale se pot<br />
råspândi prin plexul venos paravertebral, scåpând de sistemul<br />
venos port çi ajungând astfel în plåmâni sau ganglionii limfatici<br />
supraclaviculari, fårå implicare hepaticå. SupravieÆuirea medie<br />
dupå detectarea metastazelor la distanÆå poate fi cuprinså<br />
între 6-9 luni (hepatomegalie, anomalii hepatice) çi 24-30<br />
de luni (nodul hepatic mic identificat iniÆial prin nivelurile<br />
crescute ale ACE çi TC ulterioarå).<br />
TRATAMENT<br />
RezecÆia totalå a tumorii este tratamentul optim când se<br />
detecteazå endoscopic sau radiologic o leziune malignå în<br />
intestinul gros. ïnainte de intervenÆia chirurgicalå, trebuie<br />
fåcutå o evaluare a prezenÆei bolii metastatice, care så includå<br />
un examen fizic complet, o radiografie toracicå, evaluarea<br />
biochimicå a funcÆiilor ficatului çi måsurarea nivelului<br />
plasmatic al ACE. Când este posibil, trebuie fåcutå o colonoscopie<br />
a întregului intestin gros, pentru a identifica neoplasmele<br />
sincrone çi/sau polipii. Detectarea de metastaze nu ar trebui<br />
så excludå intervenÆia chirurgicalå la pacienÆii cu simptome<br />
legate de tumorå, cum ar fi sângerårile sau obstrucÆia gastrointestinalå,<br />
dar deseori împinge spre folosirea unei proceduri<br />
operatorii mai puÆin radicalå. ïn momentul laparatomiei,<br />
întreaga cavitate peritonealå trebuie examinatå, cu inspecÆia<br />
minuÆioaså a ficatului, pelvisului çi hemidiafragmelor çi<br />
palparea cu grijå a întregii lungimi a intestinului gros. Ulterior<br />
recuperårii dupå o rezecÆie completå, pacienÆii ar trebui<br />
observaÆi atent timp de 5 ani prin examene fizice semianuale<br />
çi måsuråtori anuale ale constantelor chimice sanguine. Dacå<br />
nu s-a fåcut o colonoscopie preoperator, aceasta ar trebui<br />
fåcutå în primele câteva luni postoperator. Unele autoritåÆi<br />
preferå måsurarea nivelelor ACE plasmatic la intervale de<br />
3 luni, datoritå sensibilitåÆii acestui test ca marker al recuren-<br />
Æelor tumorale nedetectabile altfel. Este indicatå supravegherea<br />
ulterioarå endoscopicå sau radiologicå a intestinului gros,<br />
probabil bianual, din moment ce pacienÆii care au fost vindecaÆi<br />
de un cancer colorectal au o probabilitate de 3-5% de a<br />
dezvolta încå un cancer intestinal în timpul vieÆii çi un<br />
risc mai mare de 15% de a dezvolta polipi adenomatoçi.<br />
RecurenÆele anastomotice („pe linia de suturå“) sunt rare<br />
la pacienÆii la care s-au låsat margini ale rezecÆiei chirurgicale<br />
adecvate çi libere de tumorå.<br />
Radioterapia pelvisului este în general recomandatå pacien-<br />
Æilor cu cancer rectal, datoritå probabilitåÆii de 30-40% de<br />
a face recurenÆe regionale dupå rezecÆia chirurgicalå completå<br />
a tumorilor în stadiul B sau C, mai ales dacå acestea au<br />
penetrat seroasa. Se crede cå aceastå ratå alarmant de mare<br />
a recurenÆelor locale se datoreazå faptului cå spaÆiul anatomic
Tabelul 92-7<br />
Factori de prognostic prost dupå rezecÆia chirurgicalå totalå<br />
a cancerului colorectal<br />
Tumorå råspânditå în ganglionii limfatici regionali<br />
Numårul de ganglioni limfatici regionali implicaÆi<br />
Penetrare tumoralå prin tot peretele intestinal<br />
Aspect histologic de diferenÆiere slabå<br />
PerforaÆie<br />
AderenÆå tumoralå la organele adiacente<br />
Invazie venoaså<br />
Creçterea preoperatorie a titrului de ACE (> 5 ng/mL)<br />
Aneuploidie<br />
DeleÆie cromozomialå specificå (pierdere alelicå pe cromozomul<br />
18q)<br />
conÆinut în pelvis limiteazå extinderea rezecÆiei çi faptului<br />
cå reÆeaua limfaticå bogatå a peretelui lateral al pelvisului,<br />
imediat adiacent la rect, faciliteazå råspândirea timpurie a<br />
celulelor maligne în Æesuturi inaccesibile chirurgical. Folosirea<br />
profilacticå a radioterapiei, fie pre-, fie postoperator, reduce<br />
probabilitatea recurenÆelor pelvine, dar nu pare så prelungeascå<br />
supravieÆuirea. Radioterapia preoperatorie este în mod clar<br />
indicatå la pacienÆii cu cancere rectale mari, potenÆial<br />
nerezecabile, din moment ce astfel de leziuni fixate anatomic<br />
se pot micçora suficient pentru a permite îndepårtarea<br />
chirurgicalå ulterioarå. Radioterapia nu este eficientå în<br />
tratamentul primar al cancerelor colonice.<br />
Chimioterapia la pacienÆii cu cancere colorectale avansate<br />
s-a dovedit a avea numai beneficii marginale. De la introducerea<br />
ei în studiile clinice, acum mai bine de 30 de ani,<br />
5 FU a råmas cel mai eficient agent pentru aceastå boalå.<br />
Este la fel de folositor când se administreazå singur, ca çi<br />
atunci când se då în combinaÆie cu alte substanÆe, dar folosirea<br />
lui are o probabilitate de numai 15-20% de a reduce masele<br />
tumorale måsurabile cu 50% sau mai mult (un råspuns parÆial).<br />
ïn timp ce probabilitatea råspunsului tumoral pare a fi oarecum<br />
mai mare la pacienÆii cu metastaze hepatice atunci când o<br />
astfel de chimioterapie este injectatå direct în artera hepaticå<br />
comparativ cu o venå perifericå, tratamentul intraarterial<br />
este costisitor çi toxic çi nu pare så prelungeascå supravieÆuirea.<br />
Administrarea concomitentå de acid folinic (cunoscut çi<br />
ca leucovorin sau factorul citrovorum) îmbunåtåÆeçte eficienÆa<br />
5-FU-ului la pacienÆii cu cancer colorectal avansat, probabil<br />
prin amplificarea legåturii 5-FU la enzima sa Æintå, timidilat<br />
sintetaza, crescând astfel supresia sintezei ADN-ului çi<br />
citotoxicitatea însoÆitoare. O îmbunåtåÆire de trei ori a<br />
probabilitåÆii unui råspuns parÆial se observå atunci când<br />
acidul folinic este combinat cu 5-FU; oricum, efectul asupra<br />
supravieÆuirii pare a fi marginal, iar planul dozelor optime<br />
råmâne a fi definit.<br />
PacienÆii cu metastaze hepatice unice, fårå semne clinice<br />
sau radiologice ale unei implicåri tumorale adiÆionale, trebuie<br />
avuÆi în vedere pentru rezecÆie parÆialå de ficat, deoarece<br />
astfel de proceduri sunt asociate cu o ratå de supravieÆuire<br />
la 5 ani de 25-30%, atunci când sunt efectuate la pacienÆi<br />
selecÆionaÆi çi de cåtre chirurgi experimentaÆi.<br />
Valoarea chimioterapiei çi/sau radioterapiei postoperatorii<br />
a fost evaluatå la pacienÆii cu cancere în stadiul B sau C ca<br />
mijloc de eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic<br />
çi de creçtere, în acest mod, a probabilitåÆii de vindecare.<br />
Administrarea de 5-FU adjuvant împreunå cu agentul antihelmintic<br />
levamisol la pacienÆii cu cancere în stadiul C duce<br />
la o scådere de 40% a probabilitåÆii recurenÆelor çi la o<br />
îmbunåtåÆire modestå a supravieÆuirii. Nu s-a observat nici<br />
un beneficiu statistic la pacienÆii cu tumori în stadiul B2.<br />
Se crede cå levamisolul acÆioneazå ca imunomodulator<br />
nespecific. Sunt în curs cercetåri comparative ale 5-FU çi<br />
levamisolului faÆå de 5-FU çi acid folinic. ïn cancerul rectal,<br />
radioterapia postoperatorie, atunci când este combinatå cu<br />
chimioterapia, pare a reduce probabilitate recurenÆelor<br />
CAPITOLUL 92<br />
Cancerul tractului gastrointestinal<br />
629<br />
regionale çi a creçte çansele de vindecare. Chimioterapia<br />
acÆioneazå ca un sensibilizator la radiaÆii când se administreazå<br />
indivizilor care au fost operaÆi de cancer rectal, crescând<br />
efectul biologic al radioterapiei.<br />
TUMORI ALE INTESTINULUI SUBæIRE<br />
Tumorile intestinului subÆire formeazå doar 3-6% din neoplasmele<br />
gastrointestinale. Datoritå raritåÆii lor, un diagnostic corect<br />
este deseori întârziat. Simptomele abdominale sunt de obicei<br />
vagi çi prost definite, iar investigaÆiile radiologice convenÆionale<br />
ale tractului intestinal superior çi inferior apar deseori normale.<br />
Tumorile intestinului subÆire ar trebui luate în consideraÆie<br />
pentru diagnostic diferenÆial în urmåtoarele situaÆii: (1) episoade<br />
recurente, neexplicate de crampe abdominale; (2) accese intermitente<br />
de obstrucÆie intestinalå, mai ales în absenÆa unei boli<br />
inflamatorii intestinale sau a unor intervenÆii chirurgicale<br />
anterioare; (3) invaginaÆie la adulÆi; çi (4) semne de sângerare<br />
intestinalå cronicå, în prezenÆa unor radiografii convenÆionale<br />
cu contrast negative. Procedura diagnosticå de elecÆie este un<br />
studiu atent cu bariu al intestinului subÆire; acurateÆea diagnosticului<br />
poate fi îmbunåtåÆitå prin infuzarea bariului printr-un<br />
tub nazogastric plasat în duoden (enterocliså).<br />
TUMORILE BENIGNE ïn general, este dificil de prevåzut<br />
aspectul histologic al tumorilor benigne de intestin<br />
subÆire numai pe baze clinice çi radiologice. Simptomatologia<br />
tumorilor benigne nu este distinctivå, durerea, obstrucÆia çi<br />
hemoragia fiind cele mai frecvente simptome. Aceste tumori<br />
sunt descoperite, de obicei, în a cincea çi a çasea decadå de<br />
viaÆå, mai frecvent în intestinul subÆire distal decât în cel<br />
proximal. Cele mai obiçnuite tumori benigne sunt adenoamele,<br />
leiomioamele, lipoamele çi angioamele.<br />
Adenoamele Aceste tumori includ tumorile celulelor<br />
insulare çi ale glandelor Brunner, precum çi adenoamele polipoide.<br />
Adenoamele celulelor insulare sunt localizate ocazional<br />
în afara pancreasului; simptomele asociate sunt discutate în<br />
capitolul 95. Adenoamele glandelor Brunner nu sunt cu adevårat<br />
neoplazice, dar reprezintå o hipertrofie sau o hiperplazie a<br />
glandelor duodenale submucoase. Acestea apar ca noduli mici<br />
în mucoasa duodenalå, care secretå un mucus alcalin foarte<br />
vâscos. Mai des, acestea sunt o descoperire radiologicå accidentalå<br />
care nu este asociatå cu nici o boalå clinicå specificå.<br />
Adenoamele polipoide Aproximativ 25% din tumorile<br />
benigne ale intestinului subÆire sunt adenoame polipoide (vezi<br />
tabelul 92-5). Ele pot apårea ca leziune polipoidå unicå sau,<br />
mai rar, ca adenoame papilare viloase. La fel ca çi în colon,<br />
formele de tumori sesile sau papilare sunt uneori asociate<br />
cu un carcinom coexistent. Ocazional, pacienÆii cu sindrom<br />
Gardner (o variantå a polipozei colonice) dezvoltå adenoame<br />
premaligne în intestinul subÆire; astfel de leziuni sunt în general<br />
în duoden. Tumorile polipoide multiple pot så aparå pe tot<br />
intestinul subÆire (çi ocazional în stomac çi colorect) în sindromul<br />
Peutz-Jeghers. Polipii sunt de obicei hamartoame (polipi juvenili),<br />
având un potenÆial scåzut de degenerare malignå. Cu<br />
aceastå afecÆiune autozomal dominantå sunt asociate depozite<br />
musculocutanate de melaninå, precum çi tumori de ovar, sân,<br />
pancreas çi endometru.<br />
Leiomioamele Aceste neoplasme se formeazå din componentele<br />
de muçchi neted ale intestinului çi sunt, de obicei,<br />
intramurale, afectând mucoasa de deasupra. UlceraÆiile mucoasei<br />
pot determina hemoragii gastrointestinale de gravitate variatå.<br />
Sunt frecvent întâlnite durerile abdominale intermitente, cu<br />
caracter de crampå.<br />
Lipoamele Aceste tumori apar cu cea mai mare frecvenÆå<br />
în ileonul distal çi la valva ileocecalå. Ele dau o imagine<br />
caracteristicå radiolucentå, sunt de obicei intramurale çi<br />
asimptomatice, dar ocazional sunt asociate cu sângeråri.
630<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
Angioamele Cu toate cå nu sunt adevårate neoplasme,<br />
aceste leziuni sunt importante, deoarece determinå frecvent<br />
sângeråri intestinale. Ele pot lua forma unei telangiectazii<br />
sau a unui hemangiom. Telangiectaziile multiple apar într-o<br />
formå neereditarå, limitatå la tractul gastrointestinal, sau ca<br />
parte a sindromului Osler-Rendu-Weber ereditar. Tumorile<br />
vasculare pot så ia forma hemangioamelor izolate, mai frecvent<br />
în jejun. Angiografia, mai ales în timpul sângerårilor, este<br />
procedeul de elecÆie în evaluarea acestor leziuni.<br />
TUMORILE MALIGNE Deçi rare, tumorile maligne<br />
ale intestinului subÆire apar la pacienÆii cu enteritå regionalå<br />
çi sprue celiac care evolueazå de mult timp, precum çi la<br />
indivizii cu SIDA. ïn contrast cu tumorile benigne, tumorile<br />
maligne ale intestinului subÆire sunt frecvent asociate cu febrå,<br />
pierdere în greutate, sângerare çi maså abdominalå palpabilå.<br />
Dupå carcinoamele ampulare (dintre care multe se formeazå<br />
din ductele biliare sau pancreatice), cele mai frecvente tumori<br />
maligne care apar pe intestinul subÆire sunt adenocarcinoamele,<br />
limfoamele, tumorile carcinoide çi leiomiosarcoamele.<br />
Adenocarcinoamele Cele mai frecvente cancere primare<br />
ale intestinului subÆire sunt adenocarcinoamele, care sunt<br />
responsabile de aproximativ 50% din tumorile maligne. Aceste<br />
neoplasme apar cel mai des în duodenul distal çi jejunul proximal,<br />
unde tind så ulcereze çi så determine hemoragie çi obstrucÆie.<br />
Radiologic ele pot fi confundate cu boala ulceroaså duodenalå<br />
cronicå sau cu boala Crohn, dacå pacientul are o enteritå<br />
regionalå ce evolueazå de mai mult timp. Diagnosticul se<br />
pune cel mai bine prin endoscopie çi biopsie sub vizualizare<br />
directå. Tratamentul de elecÆie este rezecÆie chirurgicalå.<br />
Limfoamele Implicarea limfomatoaså a intestinului subÆire<br />
poate fi primarå sau secundarå. Un diagnostic de limfom<br />
intestinal primar necesitå confirmare histologicå într-un context<br />
clinic în care adenopatiile palpabile çi hepatosplenomegalia<br />
sunt absente çi nu existå nici un semn de limfom pe radiografia<br />
toracicå, TC, sau frotiul de sânge periferic sau la aspiraÆia<br />
cu biopsie din måduva osoaså. ïn general, sunt prezente<br />
simptomele referitoare la intestinul subÆire, acompaniate, de<br />
obicei, de o leziune evidentå anatomic. Limfoamele secundare<br />
constau într-o implicare a intestinului de cåtre o malignitate<br />
limfaticå ce se extinde de la ganglionii limfatici retroperitoneali<br />
sau mezenterici implicaÆi çi prin urmare este o manifestare a<br />
unui neoplasm sistemic generalizat. (vezi capitolul 113).<br />
Limfoamele intestinale primare sunt responsabile de aproximativ<br />
20% din malignitåÆile intestinului subÆire. ïn esenÆå,<br />
toate aceste neoplasme sunt limfoame non-Hodgkin; ele au<br />
de obicei, o structurå histologicå difuzå, cu celule mari çi,<br />
de obicei cu originea în celulele T. Limfoamele intestinale<br />
implicå mai frecvent ileonul decât jejunul, care în schimb e<br />
mai frecvent afectat decât duodenul, un pattern ce oglindeçte<br />
cantitatea relativå de celule limfoide normale din aceste zone<br />
anatomice. Riscul de a face limfoame ale intestinului subÆire<br />
este crescut la pacienÆii cu un istoric anterior de afecÆiune<br />
malabsorbtivå (ex.: sprue celiac), enteritå regionalå çi funcÆie<br />
imunå scåzutå, datoritå sindroamelor de imunodeficienÆå<br />
congenitale, transplantului de organe anterior, bolilor autoimune<br />
sau SIDA.<br />
Dezvoltarea de mase nodulare localizate care îngusteazå<br />
lumenul are ca rezultate dureri periombilicale (înråutåÆite<br />
de alimentaÆie), precum çi scåderea în greutate, vomå çi obstrucÆii<br />
intestinale ocazionale. Diagnosticul de limfom al intestinului<br />
subÆire poate fi suspectat prin apariÆia pe radiografiile cu<br />
contrast a unor patternuri precum infiltrarea çi îngroçarea<br />
pliurilor mucoasei, noduli ai mucoasei, zone de ulceraÆii<br />
neregulate sau staza substanÆei de contrast. Diagnosticul poate<br />
fi confirmat prin explorarea chirurgicalå çi rezecÆia segmentului<br />
implicat. Ocazional, limfomul intestinal poate fi diagnosticat<br />
prin biopsia peroralå a mucoasei intestinale, dar din moment<br />
ce boala implicå în principal lamina propria, sunt necesare,<br />
de obicei, biopsii chirurgicale pe grosimea completå.<br />
RezecÆia tumorii constituie modalitatea iniÆialå de tratament.<br />
Deçi unor pacienÆi li s-a aplicat radioterapia postoperatorie<br />
dupå rezecÆia totalå, majoritatea autorilor susÆin tratamentul<br />
sistemic pe termen scurt cu chimioterapie combinatå. PrezenÆa<br />
frecventå a bolii diseminate intraabdominal în momentul<br />
diagnosticului çi multicentricitatea ocazionalå a tumorii fac<br />
deseori imposibilå o rezecÆie totalå. Probabilitatea de remisiune<br />
susÆinutå sau de vindecare este de aproximativ 75% la pacienÆii<br />
cu boalå localizatå, dar este de 25% sau mai puÆin la indivizii<br />
cu limfoame nerezecabile. La pacienÆii ale cåror tumori nu<br />
sunt rezecate, chimioterapia poate duce la perforaÆie intestinalå.<br />
O formå unicå de afectare a intestinului subÆire, care implicå<br />
difuz întregul intestin, a fost descriså pentru prima datå la<br />
evreii çi arabii din Orient çi este cunoscutå drept boala imunoproliferativå<br />
a intestinului subÆire (BIPIS), limfomul mediteranean<br />
sau boala lanÆurilor α grele. Aceasta este o tumorå<br />
cu celule B. Aspectul tipic include diareea cronicå çi steatoreea,<br />
asociate cu vomå çi crampe abdominale; pot fi observate çi<br />
degetele în båÆ de tobå. O tråsåturå curioaså la mulÆi pacienÆi<br />
cu BIPIS este prezenÆa în sânge çi secreÆiile intestinale a unei<br />
Ig A anormale, care conÆine un lanÆ greu α mai scurt çi este<br />
lipsitå de lanÆuri uçoare. Se suspecteazå cå lanÆurile α anormale<br />
sunt produse de plasmocitele care infiltrazå intestinul subÆire.<br />
EvoluÆia clinicå a pacienÆilor cu BIPIS este în general una cu<br />
exacerbåri çi remisiuni, cu decesul rezultând frecvent fie dintr-o<br />
malnutriÆie progresivå çi epuizare, fie din apariÆia unui limfom<br />
agresiv. Folosirea antibioticelor orale, precum tetraciclina, pare<br />
a fi beneficå în fazele iniÆiale ale bolii, sugerând o posibilå<br />
etiologie infecÆioaså. Chimioterapia combinatå a fost administratå<br />
în timpul stadiilor târzii de boalå, cu rezultate variabile. Rezultatele<br />
sunt mai bune când antibioticele çi chimioterapia sunt combinate.<br />
Tumorile carcinoide Tumorile carcinoide fac parte din<br />
mai frecventele tumori epiteliale ale intestinului subÆire. Ele<br />
se formeazå din celulele argentafine ale criptelor Lieberkühn<br />
çi se gåsesc de la duodenul distal pânå la colonul ascendent,<br />
zone derivate embriologic din mezenteron. Mai mult de 50%<br />
din tumorile carcinoide intestinale se gåsesc în ileonul distal,<br />
majoritatea adunate aproape de valva ileocecalå. Majoritatea<br />
tumorilor carcinoide intestinale sunt asimptomatice çi<br />
au un potenÆial malign scåzut, dar invazia çi metastazele pot<br />
så aparå, ducând la sindromul carcinoid (capitolul 95).<br />
Leiomiosarcoamele Tumori mari, voluminoase, leiomiosarcoamele<br />
au deseori mai mult de 5 cm în diametru çi pot fi<br />
palpate la examinarea abdomenului. Sângerarea, obstrucÆia<br />
çi perforaÆia sunt frecvente.<br />
CANCERELE ANUSULUI<br />
Cancerele anusului sunt råspunzåtoare de 1-2% din tumorile<br />
maligne ale intestinului gros. Majoritatea acestor leziuni apar<br />
în canalul anal, care este definit ca zona anatomicå ce se<br />
întinde de la inelul anorectal pânå într-o zonå situatå aproximativ<br />
la jumåtatea distanÆei între linia pectinee (dinÆatå) çi marginea<br />
analå. Carcinoamele ce apar proximal de linia pectinee (în<br />
zona tranziÆionalå dintre mucoasa glandularå a rectului çi<br />
epiteliul scuamos al anusului distal) sunt cunoscute ca tumori<br />
bazaloide, cuboidale sau cloacogene; aproximativ o treime<br />
din cancerele anale au acest pattern histologic. Tumorile maligne<br />
ce apar distal de linia pectinee au un aspect histologic de<br />
celule scuamoase, ulcereazå mai frecvent çi constituie aproximativ<br />
55% din cancerele anale. Prognosticul pentru pacienÆii<br />
cu cancere anale bazaloide sau cu celule scuamoase este identic<br />
atunci când este corelat cu dimensiunile tumorii çi cu prezenÆa<br />
sau absenÆa diseminårii ganglionare.<br />
Cancerele anale apar mai frecvent la indivizii cu un istoric<br />
anterior de iritaÆie analå cronicå. Astfel de iritaÆii pot fi rezultatul<br />
condilomatozei acuminate (leziuni virale despre care se crede<br />
cå ar fi cauzate de infecÆia cu papillomavirus), al fisurilor perianale
çi/sau fistulelor, hemoroizilor cronici çi leucoplakiei. Riscul<br />
de cancer anal pare a fi crescut în rândul bårbaÆilor homosexuali,<br />
probabil legat de traumele din timpul penetraÆiei anale. Probabilitatea<br />
de a face cancere anale este crescutå atât la bårbaÆii,<br />
cât çi la femeile cu SIDA, posibil datoritå stårii lor de imunocompromitere,<br />
care îi face mai susceptibili la infecÆia cu papillomavirus.<br />
Cancerele anale apar mai obiçnuit la indivizi de vârstå<br />
medie, se dezvoltå mai frecvent la femei decât la bårbaÆi çi, la<br />
momentul diagnosticului, sunt cel mai des asociate cu sângeråri,<br />
dureri, senzaÆia de maså perianalå çi prurit perianal.<br />
Pânå recent, chirurgia radicalå (rezecÆie abdomino-perinealå,<br />
cu luarea de mostre din ganglionii limfatici çi o colostomå<br />
permanentå) a fost tratamentul de elecÆie al acestui tip de tumorå.<br />
Rata de supravieÆuire la 5 ani dupå o astfel de procedurå se<br />
întindea de la 55 la 70%, în absenÆa diseminårii în ganglionii<br />
limfatici regionali, çi era sub 20% dacå era prezentå implicarea<br />
ganglionarå. Totuçi, o abordare terapeuticå alternativå, ce combinå<br />
radioterapia externå cu chimioterapia concomitentå, a avut<br />
ca rezultat dispariÆia doveditå prin biopsie a întregii tumori la<br />
mai puÆin de 80% din pacienÆii a cåror leziune iniÆialå era mai<br />
micå de 3 cm. Au fost recurenÆe tumorale la mai puÆin de<br />
10% din aceçti pacienÆi. Astfel, se pare cå aproximativ 70%<br />
din pacienÆii cu cancere anale pot fi vindecaÆi cu tratament<br />
nonoperator çi cå intervenÆia chirurgicalå desfigurantå trebuie<br />
rezervatå minoritåÆii de indivizi care au tumorå rezidualå dupå<br />
ce au fost trataÆi iniÆial cu radioterapie combinatå cu chimioterapie.<br />
BIBLIOGRAFIE<br />
BLOT WJ: Esophageal cancer trends and risk factors. Semin Oncol<br />
21:403, 1994<br />
FLAM M et al: Role of mitomycin in combination with fluorouracil<br />
and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive<br />
nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal:<br />
Results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol<br />
14:2527, 1996<br />
FUCHS CS et al: A prospective study of family history and the risk<br />
of colorectal cancer. N Engl J Med 331:1669, 1994<br />
FUCHS CS, MAYER RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 333:32, 1995<br />
HAMILTON SR: The molecular genetics of colorectal neoplasia. Gastroenterology<br />
105:3, 1993<br />
HANSSON LE et al: The risk of stomach cancer in patients with gastric<br />
or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 335:242, 1996<br />
LYNCH HT, SMYRK T: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer<br />
(Lynch syndrome). An updated review. Cancer 78:1149, 1996<br />
MELBYE M et al: High incidence of anal cancer among AIDS patients.<br />
Lancet 343:636, 1994<br />
MOERTEL CG et al: Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant<br />
therapy after resection of stage III colon carcinoma: A final report.<br />
Ann Intern Med 122:321, 1995<br />
TORIBARA NW, SLEISENGER MH: Screening for colorectal cancer. N<br />
Engl J Med 332:861, 1995<br />
WALSH TN et al: A comparison of multimodal therapy and surgery<br />
for esophageal carcinoma. N Engl J Med 335:462, 1996<br />
WOTHERSPOON AC et al: Regression of primary low-grade B-cell<br />
gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after<br />
eradication of Helicobacter pylori. Lancet 342:575, 1993<br />
93 Kurt J. Isselbacher, Jules L. Dienstag<br />
TUMORILE FICATULUI ÇI ALE<br />
<strong>TRACTULUI</strong> BILIAR<br />
TUMORILE HEPATICE BENIGNE<br />
ADENOAMELE HEPATOCELULARE Adenoamele<br />
hepatocelulare sunt tumori benigne ale ficatului întâlnite<br />
predominant la femeile aflate în a treia çi a patra decadå a<br />
vieÆii. PreponderenÆa la femei sugereazå o influenÆå hormonalå<br />
în patogeneza lor, iar anticoncepÆionalele orale au fost implicate.<br />
A existat o creçtere impresionantå a acestor adenoame de<br />
CAPITOLUL 93<br />
Tumorile ficatului çi ale tractului biliar<br />
631<br />
când au fost introduse anticoncepÆionalele orale, iar majoritatea<br />
pacienÆilor cu astfel de tumori au folosit aceçti agenÆi hormonali.<br />
Adenoamele hepatice multiple au fost asociate cu boala de<br />
tezaurizare a glicogenului tip I.<br />
Adenoamele hepatice apar predominant în lobul drept al<br />
ficatului, pot fi multiple çi sunt deseori mari (> 10 cm). Microscopic,<br />
ele sunt constituite din hepatocite normale sau uçor<br />
atipice. Aceste celule au o cantitate crescutå de glicogen,<br />
care le face så aparå mai pale çi mai mari decât normal. Semnele<br />
clinice includ dureri çi prezenÆa unei mase palpabile sau semne<br />
de hemoragie intratumoralå (durere çi colaps circulator).<br />
Diagnosticul se pune de obicei printr-o combinaÆie de tehnici:<br />
echografie, tomografie computerizatå (TC), rezonanÆå magneticå<br />
nuclearå (RMN), arteriografie hepaticå selectivå çi investigaÆii<br />
cu radionuclizi. Imaginea angiograficå este tipic hipervascularå,<br />
dar include deseori regiuni hipovasculare. Analiza cu techneÆiu<br />
99m aratå, de obicei, un defect de încårcare, deoarece celulele<br />
Kupffer fagocitare sunt absente. Existå un risc de transformare<br />
malignå în jurul a 10%; riscul este mai mare pentru adenoamele<br />
mari (> 10 cm) çi multiple.<br />
ïn ceea ce priveçte tratamentul, o pacientå care ia contraceptive<br />
orale trebuie så înceteze acest lucru. Dacå leziunea este<br />
mare (8 pânå la 10 cm), aproape de suprafaÆå çi rezecabilå,<br />
intervenÆia chirurgicalå este adecvatå. Datoritå riscului de<br />
rupere, sarcina trebuie evitatå.<br />
HIPERPLAZIA FOCALÅ NODULARÅ Hiperplazia<br />
focala nodularå este o tumorå benignå identificatå deseori<br />
accidental prin studiile imagistice sau laparoscopiile fåcute<br />
pentru alte motive. La fel ca adenoamele hepatice, ele apar<br />
predominant la femei; oricum, anticoncepÆionalele orale nu<br />
par a fi implicate, iar hemoragia çi necroza sunt rare. Oricum,<br />
riscul de hemoragie pare a fi mai mare la femeile care iau<br />
anticoncepÆionale orale. Tipic, leziunea este o tumorå solidå,<br />
deseori în lobul drept, cu un miez fibros çi proiecÆii stelate<br />
fibroase. ProiecÆiile fibroase conÆin hepatocite atipice, epiteliu<br />
biliar, celule Kupffer çi celule inflamatorii. O scintigramå<br />
cu techneÆiu va aråta în mod obiçnuit o patå fierbinte, din<br />
cauza prezenÆei celulelor Kupffer. Leziunea apare vascularå<br />
pe angiografie, iar septaÆiile pot fi detectabile. Dacå leziunea<br />
este asimptomaticå, intervenÆia chirurgicalå nu este indicatå.<br />
HEMANGIOAMELE ÇI ALTE TUMORI BENIGNE<br />
Hemangioamele sunt probabil cele mai obiçnuite tumori hepatice<br />
benigne, apårând predominant la femei çi fiind detectate, de<br />
obicei, când se face o analizå imagisticå abdominalå pentru<br />
simptome fårå legåturå sau pe neaçteptate într-o intervenÆie<br />
chirurgicalå. PrevalenÆa în populaÆia generalå este cuprinså<br />
între 0,5 çi 0,7%. Aceste leziuni vasculare sunt, de obicei,<br />
asimptomatice çi pot fi identificate prin RMN, TC amplificatå<br />
cu contrast, scintigrafie cu hematii marcate sau angiografie<br />
hepaticå. Ele trebuie îndepårtate numai dacå sunt mari çi<br />
produc un efect de maså. Hemoragia este rarå, iar transformarea<br />
malignå nu apare.<br />
Hiperplazia nodularå regenerativå constå în noduli hepatici<br />
multipli ce rezultå din regenerarea hepatocitarå periportalå,<br />
cu atrofie înconjuråtoare. Ea poate fi asociatå cu o afecÆiune<br />
de bazå, cum ar fi o boalå malignå sau o boalå a Æesutului<br />
conjunctiv. Hipertensiunea portalå (în absenÆa cirozei) este<br />
cea mai obiçnuitå manifestare clinicå. Alte leziuni hepatice<br />
benigne mai puÆin obiçnuite includ adenoamele ductului biliar<br />
çi chistadenoamele. Hemangioendotelioamele juvenile apar<br />
la copii, în asociaÆie cu insuficienÆa cardiacå congestivå çi<br />
hemangioamele cutanate.<br />
CARCINOAMELE HEPATICE<br />
CARCINOMUL HEPATOCELULAR Epidemiologie<br />
çi etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai
632<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
obiçnuite tumori în lume. El este deosebit de frecvent în regiuni<br />
din Asia çi Africa subsaharianå, unde incidenÆa anualå este<br />
de pânå la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. ïn Statele<br />
Unite çi Europa de vest este mult mai rar, fiind råspunzåtor<br />
de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul<br />
hepatocelular este de pânå la patru ori mai frecvent la bårbaÆi<br />
decât la femei çi apare, de obicei, într-un ficat cirotic. IncidenÆa<br />
atinge un vârf în decadele a cincea, a çasea de viaÆå în Æårile<br />
vestice, dar cu una-douå decade mai devreme în regiuni cu<br />
prevalenÆå înaltå a carcinomului hepatic din Asia çi Africa.<br />
Motivul principal al incidenÆei ridicate a carcinomului<br />
hepatocelular în zone din Asia çi Africa este frecvenÆa infecÆiei<br />
cronice cu virusul hepatitei B (VHB) çi virusul hepatitei C<br />
(VHC). Aceste infecÆii cronice duc frecvent la cirozå, care<br />
ea însåçi este un factor important de risc pentru carcinomul<br />
hepatocelular (riscul de cancer hepatic într-un ficat cirotic<br />
este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacienÆii<br />
cu cirozå macronodularå. Rolul VHB ca factor etiologic a<br />
fost demonstrat destul de convingåtor. Studiile din regiunile<br />
Asiei, unde carcinomul hepatocelular çi infecÆia cu VHB sunt<br />
prevalente, au aråtat cå incidenÆa în timp a acestui cancer<br />
este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu dovezi<br />
ale infecÆiei cu VHB decât la cei neinfectaÆi. ïn China, riscul<br />
de a dezvolta carcinom hepatocelular în cursul vieÆii la pacienÆii<br />
cu hepatitå B cronicå se apropie de 40%. La pacienÆii cu<br />
infecÆie VHB çi carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate<br />
fi integrat în ADN-ul genomic al gazdei, atât în celulele tumorale,<br />
cât çi în hepatocitele adiacente neimplicate. ïn plus, pot exista<br />
modificåri ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromozomiale,<br />
mutaÆii inserÆionale sau prin activitatea transactivatorie<br />
transcripÆionalå a regiunilor X çi pre-S2 ale genomului VHB.<br />
Aceste alteråri apar, probabil, în timpul proceselor de lezare<br />
çi reparare celularå hepaticå.<br />
De la descoperirea virusului hepatitei C ca agent responsabil<br />
pentru majoritatea cazurilor de hepatitå non-A, non-B, din<br />
ce în ce mai multe dovezi au implicat VHC în apariÆia carcinomului<br />
hepatocelular. La unii pacienÆi, poate fi demonstratå<br />
prezenÆa atât a VHB, cât çi a VHC, dar evoluÆia clinicå a<br />
malignitåÆii hepatice la aceçti pacienÆi nu pare så difere de<br />
cea în care e implicat un singur virus. ïn zonele cu prevalenÆå<br />
înaltå existå o deosebire, în ceea ce priveçte momentul debutului,<br />
între carcinomul hepatocelular asociat cu infecÆia VHB çi<br />
cel asociat cu infecÆia HVC. ïn Asia, VHB este dobândit la<br />
naçtere prin transmitere perinatalå, în timp ce infecÆia cu<br />
VHC este dobânditå în principal la maturitate, prin transfuzii<br />
de sânge. ïn mod corespunzåtor, carcinomul hepatic apare<br />
cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatitå B toatå<br />
viaÆa decât la persoanele cu hepatitå C dobânditå la maturitate.<br />
Analizele retrospective indicå faptul cå apariÆia carcinomului<br />
hepatocelular este situatå în timp la aproximativ 30 de ani<br />
de la infecÆia cu VHC çi aproape exclusiv la pacienÆii cu<br />
cirozå.<br />
Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice,<br />
uçoare ale celulelor hepatice çi la mitoze, face ADN-ul hepatocitar<br />
mai susceptibil la alteråri genetice. Astfel, aça cum s-a<br />
aråtat mai sus, boala hepaticå cronicå de orice tip este un<br />
factor de risc çi predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor<br />
hepatice. Aceste afecÆiuni includ boala hepaticå alcoolicå,<br />
deficienÆa de α 1 -antitripsinå, hemocromatoza çi tirozinemia.<br />
ïn Africa çi China de sud, B 1 aflatoxina este un risc important<br />
pentru sånåtatea publicå. Aceastå micotoxinå pare så inducå<br />
o mutaÆie foarte specificå în codonul 249 din gena de supresie<br />
tumoralå p53.<br />
Pierderea, inactivarea sau mutaÆia genei p53 au fost implicate<br />
în tumorogenezå çi este una dintre cele mai obiçnuite alteråri<br />
genetice prezente în cancerele umane. Astfel, VHB çi aflatoxina<br />
B 1 au fost implicate în patogeneza carcinomului hepatocelular<br />
în regiuni din Africa çi sudul Chinei, unde ambii agenÆi sunt<br />
prevalenÆi.<br />
ïn ceea ce priveçte predominanÆa masculinå a cancerului<br />
hepatic, factorii hormonali pot så joace çi ei un rol. Tumorile<br />
hepatocelulare pot apårea dupå administrarea îndelungatå a<br />
steroizilor androgeni, dupå expunerea la dioxid de toriu sau<br />
clorurå de vinil (vezi mai jos) çi, posibil, dupå expunerea la<br />
estrogeni, sub formå de contraceptive orale.<br />
Semne clinice çi de laborator Cancerele ficatului pot<br />
scåpa iniÆial recunoaçterii clinice, deoarece ele apar deseori<br />
la pacienÆi cu cirozå, iar semnele çi simptomele pot sugera<br />
progresia bolii de bazå. Cele mai frecvente semne la prezentare<br />
sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale<br />
în cadranul drept superior. Poate exista o frecåturå sau un<br />
suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragicå apare la aproximativ<br />
20% din cazuri. Icterul este rar, cu excepÆia cazului în care<br />
existå o deteriorare semnificativå a funcÆiilor ficatului sau o<br />
obstrucÆie mecanicå a ductului biliar. Creçterile serice ale<br />
fosfatazei alcaline çi alfa fetoproteinei (AFP) sunt obiçnuite<br />
(vezi mai jos). Un tip anormal de protrombinå, des-γ-carboxiprotrombina,<br />
este detectabil çi, în general, se coreleazå cu<br />
creçterile de AFP.<br />
Un mic procent din pacienÆii cu carcinom hepatocelular<br />
au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi<br />
rezultatul activitåÆii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia<br />
poate rezulta dintr-o secreÆie a unui hormon paratiroid-like.<br />
Alte manifeståri pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia,<br />
porfiria dobânditå, disfibrinogenemia çi criofibrinogenemia.<br />
Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile<br />
hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei<br />
hepatice (vezi capitolul 281) çi scintigrafia cu techneÆiu 99 m.<br />
Echografia este folositå frecvent în screeningul populaÆiilor<br />
cu risc mare çi ar trebui så fie prima procedurå dacå se<br />
suspecteazå carcinomul hepatocelular; este mai ieftinå decât<br />
tomografia, este relativ sensibilå çi poate detecta majoritatea<br />
tumorilor mai mari de 3 cm. Totuçi, RMN-ul este folosit cu<br />
o frecvenÆå din ce în ce mai mare.<br />
Nivele de AFP mai mari de 500 µg/L sunt gåsite la aproximativ<br />
70-80% din pacienÆii cu carcinom hepatocelular. Nivele<br />
mai mici pot fi gåsite la pacienÆi cu hepatitå acutå sau cronicå.<br />
PrezenÆa çi persistenÆa nivelelor serice mari de AFP (peste<br />
500-1000 µg/L) la un adult cu boalå hepaticå çi fårå o tumorå<br />
gastrointestinalå evidentå sugereazå carcinomul hepatocelular.<br />
Un nivel în creçtere sugereazå progresia tumorii sau recurenÆa<br />
dupå rezecÆie hepaticå sau modalitåÆi terapeutice, precum<br />
chimioterapia sau chimioembolizarea (vezi mai jos).<br />
Biopsia hepaticå percutanå poate fi diagnosticå dacå fragmentul<br />
se recolteazå dintr-o zonå localizatå prin echografie<br />
sau TC. Deoarece aceste tumori tind så fie vascularizate,<br />
biopsia percutanå trebuie fåcutå cu precauÆie. Examenul citologic<br />
al lichidului de ascitå este invariabil negativ pentru celulele<br />
tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilaparotomia,<br />
pentru a permite biopsia hepaticå cu vizualizare<br />
directå. Aceastå abordare are avantajul suplimentar cå identificå<br />
uneori pacienÆii care au o tumorå localizatå, rezecabilå, ce<br />
se preteazå la hepatectomie parÆialå.<br />
TRATAMENT<br />
EvoluÆia bolii evidente clinic este rapidå; dacå nu sunt trataÆi,<br />
majoritatea pacienÆilor mor în 3-6 luni de la diagnostic.<br />
Când carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu<br />
prin screening seriat cu AFP çi echografii, este posibilå<br />
supravieÆuirea de 1-2 ani, precum çi rezecÆia. ïn anumite<br />
cazuri selecÆionate, terapia poate prelungi durata de viaÆå.<br />
RezecÆia chirurgicalå oferå singura çanså de vindecare; oricum,<br />
puÆini pacienÆi au o tumorå rezecabilå în momentul prezentårii,<br />
datoritå cirozei ca boalå de bazå, implicårii ambilor lobi<br />
hepatici sau metastazelor la distanÆå (localizårile frecvente<br />
sunt plåmânul, creierul, oasele çi glandele suprarenale),
iar supravieÆuirea la 5 ani este micå. Pentru pacienÆii cu<br />
risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacienÆii<br />
pozitivi pentru antigenul de suprafaÆå al hepatitei B (HBs<br />
Ag) çi pacienÆii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita<br />
cronicå C), au fost iniÆiate programe de screening pentru a<br />
identifica tumorile mici, atunci când sunt încå rezecabile.<br />
Deoarece 20-30% din pacienÆii cu carcinom hepatocelular<br />
precoce nu au niveluri crescute de AFP circulantå, se recomandå<br />
screeningul ultrasonografic, precum çi determinarea<br />
AFP. ïntr-un studiu din Orientul Îndepårtat, persoanele HBs<br />
Ag-pozitive, cu sau fårå boalå hepaticå, au fost supuse unui<br />
screening seriat; a fost identificat un numår de pacienÆi cu<br />
tumori mici, subclinice çi s-a fåcut rezecÆie chirurgicalå.<br />
ObservaÆiile de urmårire au aråtat o ratå de supravieÆuire<br />
la 5 ani, în acest grup, de 70% çi o ratå de supravieÆuire la<br />
10 ani de 50%. Oricum, aceçti pacienÆi asiatici erau neobiçnuiÆi<br />
prin aceea cå ei nu aveau o boalå hepaticå sau aveau una<br />
minimå, iar tumorile lor aveau tendinÆå de a fi unifocale<br />
sau încapsulate. ObservaÆiile contrasteazå cu un studiu pe<br />
o populaÆie numeroaså de pacienÆi italieni cu cirozå, asociatå<br />
în majoritate cazurilor cu infecÆiile cronice cu VHB çi/sau<br />
HVC; screeningul la fiecare 3-12 luni a permis detectarea<br />
unei incidenÆe anuale a cancerului de 3% în aceastå cohortå,<br />
dar în majoritatea cazurilor nu s-a reuçit atingerea scopului<br />
de detectare timpurie a bolii tratabile chirurgical.<br />
Transplantul hepatic poate fi considerat o opÆiune terapeuticå,<br />
dar recurenÆa tumorii sau metastazele dupå transplantare<br />
i-au limitat utilitatea (vezi capitolul 301). Alte abordåri<br />
includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie<br />
(chimioembolizare), (2) ablaÆie prin injectare percutanå de<br />
alcool ghidatå echografic, (3) crioablaÆie ghidatå echografic,<br />
(4) imunoterapie cu anticorpi monoclonali marcaÆi cu agenÆi<br />
citotoxici çi (5) terapie geneticå cu vectori retrovirali conÆinând<br />
gene ce exprimå agenÆi citotoxici.<br />
Prevenirea este strategia preferatå. Vaccinul antihepatitå B<br />
poate preveni infecÆia çi sechelele ei. Tratamentul cu α interferon<br />
scade riscul de apariÆie a cancerului hepatic la pacienÆii cu<br />
cirozå çi hepatitå cronicå activå tip C (vezi capitolul 297).<br />
ALTE TUMORI MALIGNE HEPATICE<br />
Carcinomul fibrolamelar diferå de carcinomul hepatocelular<br />
tipic prin aceea cå tinde så aparå la adulÆii tineri fårå cirozå,<br />
ca boalå de bazå. Aceastå tumorå este necapsulatå, dar bine<br />
circumscriså, çi conÆine lamele fibroase; ea creçte încet çi<br />
este asociatå cu o supravieÆuire mai lungå dacå este tratatå.<br />
RezecÆia chirurgicalå a avut ca rezultat supravieÆuiri la 5 ani<br />
de peste 50%; dacå leziunea este nerezecabilå, transplantul<br />
hepatic este o opÆiune, iar rezultatele depåçesc de departe pe<br />
cele observate în cancerele hepatice nonfibrolamelare. Hepatoblastomul<br />
este o tumorå a copilåriei, asociatå în mod tipic<br />
cu nivele serice foarte ridicate de AFP. Leziunile sunt de<br />
obicei solitare, pot fi rezecabile çi au o supravieÆuire la 5 ani<br />
mai bunå decât carcinoamele hepatocelulare. Angiosarcomul<br />
constå în spaÆii vasculare cåptuçite de celule endoteliale<br />
marginale. Factorii etiologici includ expunerea anterioarå<br />
la dioxid de toriu (Torotrast), policlorurå de vinil, arsenic çi<br />
steroizi androgeni anabolizanÆi. Hemangioendoteliomul epiteloid<br />
este o malignitate de graniÆå; majoritatea cazurilor sunt benigne,<br />
dar apar metastaze. Aceastå tumorå apare la începutul vârstei<br />
adulte, se prezintå cu durere în cadranul superior drept, este<br />
heterogenå la echografie, hipodenså la TC çi fårå neovascularizaÆie<br />
la angiografie. ColoraÆia imunohistochimicå aratå expresia<br />
antigenului factorului VIII. ïn absenÆa metastazelor extrahepatice,<br />
aceste leziuni pot fi tratate prin rezecÆie chirurgicalå<br />
sau transplant hepatic.<br />
TUMORI METASTATICE Tumorile metastatice ale<br />
ficatului sunt obiçnuite, fiind pe locul doi numai dupå ciroze<br />
în ceea ce priveçte cauzele de boli hepatice fatale. ïn Statele<br />
Unite, incidenÆa carcinoamelor metastatice semnificative clinic<br />
CAPITOLUL 93<br />
Tumorile ficatului çi ale tractului biliar<br />
633<br />
este de cel puÆin 20 de ori mai mare decât cea a carcinoamelor<br />
primare. La autopsie, metastazele hepatice apar la 30-50%<br />
din pacienÆii care mor din cauza unei boli maligne.<br />
Patogenezå Ficatul este cel mai vulnerabil organ la invazia<br />
de cåtre celulele tumorale. Dimensiunile sale, fluxul sanguin<br />
mare, dubla sa perfuzie prin artera hepaticå çi vena portå çi<br />
funcÆia de filtrare a celulelor Kupffer se combinå pentru a<br />
face din el al doilea loc ca frecvenÆå a metastazelor, imediat<br />
dupå nodulii limfatici. ïn plus, factorii tisulari locali sau<br />
caracteristicile membranei endoteliale par så creascå diseminårile<br />
metastatice. Virtual, toate tipurile de neoplasme, cu excepÆia<br />
celor primare ale creierului, pot metastaza în ficat. Cele mai<br />
obiçnuite tumori primare sunt cele ale tractului gastrointestinal,<br />
plåmânului çi sânilor, precum çi melanoamele. Mai puÆin obiçnuite<br />
sunt metastazele de la tumori ale tiroidei, prostatei çi pielii.<br />
Semne clinice Majoritatea pacienÆilor cu metastaze în ficat<br />
se prezintå cu simptome ce se referå numai la tumora primarå,<br />
iar implicarea hepaticå asimptomaticå este descoperitå în cursul<br />
evaluårii clinice. Uneori, implicarea hepaticå este reflectatå<br />
de simptome nespecifice ca slåbiciune, pierdere în greutate,<br />
febrå, transpiraÆii çi pierderea apetitului. Rareori sunt prezente<br />
semne ce indicå o boalå hepaticå activå, în special dureri<br />
abdominale, hepatomegalie sau ascitå. PacienÆii cu implicare<br />
metastaticå hepaticå råspânditå au, de obicei, semne clinice<br />
sugestive de cancer çi mårirea ficatului. Unii prezintå induraÆie<br />
localizatå çi sensibilitate la palpare çi, ocazional, poate fi detectatå<br />
o frecåturå la nivelul ariilor sensibile ale ficatului.<br />
Rezultatele testelor biochimice hepatice sunt deseori anormale,<br />
dar creçterile nivelelor markerilor sunt deseori doar<br />
modeste çi nespecifice. Aceste semne reflectå efectele febrei<br />
çi pe cele ale procesului neoplazic însuçi. O creçtere a fosfatazei<br />
alcaline serice este cea mai obiçnuitå çi, frecvent, singura<br />
anomalie. ïntr-o boalå mai diseminatå se pot gåsi hipoalbuminemie,<br />
anemie çi, ocazional, o creçtere uçoarå a nivelurilor<br />
aminotransferazelor. Niveluri serice substanÆial crescute ale<br />
antigenului carcinoembrionic se gåsesc, de obicei, atunci când<br />
metastazele provin de la malignitåÆi primare din tractul gastrointestinal,<br />
sâni sau plåmâni.<br />
Diagnostic Dovada invaziei metastatice a ficatului trebuie<br />
cåutatå activ, înainte de rezecÆia leziunii primare, la orice<br />
pacient cu o malignitate primarå, mai ales în plåmân, tractul<br />
gastrointestinal sau sâni. Un nivel crescut al fosfatazei alcaline<br />
sau o maså ce apare la examinarea echograficå, TC sau RMN<br />
a ficatului poate oferi un diagnostic pozitiv de boalå metastaticå<br />
la numai 60-80% din cazurile cu hepatosplenomegalie çi nivelurile<br />
ridicate de fosfatazå alcalinå. SecÆiunile seriate ale<br />
mostrelor recoltate, douå sau trei biopsii repetate sau examenul<br />
citologic al frotiurilor biopsice pot creçte rezultatele diagnosticului<br />
cu 10-15%. Rezultatele sunt mult mai bune când biopsiile<br />
sunt ghidate prin echografie sau TC sau obÆinute în timpul<br />
laparoscopiei.<br />
TRATAMENT<br />
Majoritatea carcinoamelor metastatice råspund prost la toate<br />
formele de tratament, care este de obicei paleativ. ïn rare<br />
ocazii, o metastazå unicå, mare poate fi îndepårtatå chirurgical.<br />
Chimioterapia sistemicå poate încetini creçterea tumorii<br />
pentru scurt timp çi poate reduce simptomele, dar ea nu<br />
modificå semnificativ prognosticul. Chimioembolizarea,<br />
chimioterapia intrahepaticå çi ablaÆia cu alcool pot oferi o<br />
alinare. Råmâne de determinat dacå medicamentele mai<br />
noi, chimioterapia combinatå sau strategiile inedite (inclusiv<br />
targeting-ul imunologic) se vor dovedi mai eficiente.<br />
COLANGIOCARCINOMUL Tumorile benigne ale ductelor<br />
biliare extrahepatice sunt extrem de rar cauze de obstrucÆie
634<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
biliarå mecanicå. Majoritatea dintre acestea sunt papiloame,<br />
adenoame sau chistadenoame çi se prezintå cu icter obstructiv<br />
sau hemobilie. Adenocarcinomul ductelor extrahepatice este<br />
mult mai frecvent. Existå o uçoarå preponderenÆå a bårbaÆilor<br />
(60%), iar incidenÆa atinge un vârf în decadele a cincea pânå<br />
în a çaptea. Factorii predispozanÆi aparenÆi includ (1) unele<br />
manifeståri hepatobiliare parazitare cronice, (2) anomalii<br />
congenitale cu ducte ectatice, (3) colangita sclerozantå çi<br />
colita ulceroaså cronicå çi (4) expunerea profesionalå la posibili<br />
carcinogeni ai tractului biliar (angajarea la fabrici de cauciuc<br />
sau automobile). Colelitiaza nu este în mod clar un factor<br />
predispozant pentru colangiocarcinom. Leziunile din colangiocarcinom<br />
pot fi difuze sau nodulare; leziunile de acest ultim<br />
tip apar deseori la bifurcaÆia ductului biliar comun (tumorile<br />
Klatskin). Aceastå tumorå este asociatå, de obicei, cu o vezicå<br />
biliarå colabatå çi aceastå descoperire obligå la vizualizarea<br />
canalului hepatic proximal prin colangiografie.<br />
PacienÆii cu colangiocarcinom se prezintå, de obicei, cu<br />
obstrucÆie biliarå, icter nedureros, prurit, pierdere în greutate<br />
çi scaune acolice. O durere profundå, vag localizatå în cadranul<br />
drept superior, poate fi o acuzå asociatå. Hepatomegalia çi o<br />
vezicå biliarå palpabilå, destinså (dacå leziunea nu este sus<br />
în duct) sunt semne de acompaniament frecvente. Febra este<br />
neobiçnuitå dacå nu este asociatå cu o colangitå ascendentå.<br />
Deoarece procesul obstructiv este gradual, colangiocarcinomul<br />
este deseori mult avansat în momentul apariÆiei semnelor<br />
clinice. Diagnosticul este cel mai frecvent pus prin colangiografie,<br />
dupå demonstrarea echograficå a dilatårii canalelor<br />
biliare intrahepatice. Orice structurå focalå a ductelor biliare<br />
ar trebui probabil så fie consideratå malignå pânå la dovedirea<br />
contrariului. SupravieÆuirea de 1-2 ani este posibilå în unele<br />
cazuri, cu drenajul paliativ (stenting) al arborelui biliar.<br />
CARCINOMUL PAPILEI VATER Ampula lui Vater<br />
poate fi implicatå prin extinderea tumorilor ce apar oriunde<br />
în altå parte în duoden sau poate fi ea însåçi locul de origine<br />
al unui sarcom, tumori carcinoide sau adenocarcinom. Adenocarcinoamele<br />
papilare sunt asociate cu o creçtere lentå çi au un<br />
prognostic clinic mai favorabil decât cancerele difuze infiltrative<br />
ale ampulei, care sunt mai frecvent larg invazive. Manifestarea<br />
clinicå cu care se prezintå este, de obicei, icterul obstructiv.<br />
Când se suspecteazå un carcinom ampular, tehnica diagnosticå<br />
preferatå este probabil colangioretropancreatografia endoscopicå<br />
(CRPE), deoarece ea permite inspectarea endoscopicå directå<br />
çi biopsia ampulei, precum çi efectuarea unei pancreatografii,<br />
pentru a exclude un diagnostic de proces malign pancreatic.<br />
Cancerul papilei este tratat prin excizie chirurgicalå largå,<br />
deseori radicalå. Metastazele în ganglionii limfatici sau alte<br />
metastaze sunt prezente în momentul intervenÆiei chirurgicale<br />
la aproximativ 20% din cazuri, iar rata de supravieÆuire la 5<br />
ani dupå terapia chirurgicalå la acest grup este de numai 5-10%.<br />
Oricum, în absenÆa metastazelor, pancreatoduodenectomia<br />
radicalå (procedura Whipple) este asociatå cu o ratå de supravie-<br />
Æuire la 5 ani de pânå la 40%, çi au fost raportate câteva<br />
cazuri de supravieÆuitori pe termen lung.<br />
<strong>CANCERUL</strong> VEZICII BILIARE Majoritatea cancerelor<br />
vezicii biliare apar mai degrabå asociate cu calculii decât cu<br />
polipii. La pacienÆii cu calculi în vezicå, riscul de a face<br />
cancer de vezicå, deçi mai mare, este totuçi destul de redus.<br />
ïntr-un studiu, cancerul de vezicå biliarå a apårut la numai 5<br />
din 2583 de pacienÆi cu calculi vezicali, urmåriÆi pe o perioadå<br />
medie de 13 ani. ïn Statele Unite, adenocarcinoamele formeazå<br />
marea majoritate din cele 6500 noi cazuri estimate de cancer<br />
al vezicii biliare diagnosticate anual. Raportul femei/bårbaÆi<br />
este de 4/1, iar vârsta medie în momentul diagnosticului este<br />
de aproximativ 70 de ani. Aspectul clinic este cel mai des<br />
unul de durere în cadranul superior drept, ce nu se remite,<br />
asociatå cu scådere în greutate, icter çi o maså palpabilå în<br />
cadranul drept superior. Se poate supraadåuga colangita.<br />
Diagnosticul preoperator al afecÆiunii a fost facilitat de echografie<br />
çi TC. TC este folositoare çi în ghidarea aspiraÆiei prin ac<br />
fin, cu biopsie.<br />
Odatå ce simptomele au apårut, diseminarea tumorii în<br />
afara vezicii biliare, prin extensie directå sau pe cale limfaticå<br />
sau hematogenå, este aproape invariabilå. Peste 75% din<br />
carcinoamele vezicii biliare sunt nerezecabile la momentul<br />
intervenÆiei chirurgicale, excepÆii fiind tumorile descoperite<br />
accidental la laparotomie. Rata de mortalitate la 1 an pentru<br />
tumorile nerezecabile este de aproximativ 95%, çi numai 5%<br />
din pacienÆi supravieÆuiesc 5 ani sau mai mult de la momentul<br />
diagnosticului. RezecÆia chirurgicalå radicalå nu pare så<br />
îmbunåtåÆeascå supravieÆuirea. ExperienÆele cu radioterapie<br />
çi chimioterapie la pacienÆii cu cancer primar al vezicii biliare<br />
au fost çi ele dezamågitoare.<br />
BIBLIOGRAFIE<br />
DE BAC C et al: Pathogenic factors in cirrhosis with and without<br />
hepatocellular carcinoma: A multicenter Italian study. Hepatology<br />
20:1225, 1994<br />
FATTOVICH G et al: Occurrence of hepatocellular carcinoma and<br />
decompensation in western European patients with cirrhosis type<br />
B. Hepatology 21:77, 1995<br />
GROUPE D’ETUDE ET DE TRAITMENT DU CARCINOMA HEPATOCELLULAIRE:<br />
A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative<br />
treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J<br />
Med 332:1256, 1995<br />
LIANG TJ et al: Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in<br />
the United States. Hepatology 18:1326, 1993<br />
OKA H et al: Prospective study of α-fetoprotein in cirrhotic patients<br />
monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology<br />
19:61, 1994<br />
OKUDA K: Hepatocellular carcinoma: Recent progress. Hepatology<br />
15:948, 1992<br />
SHEINER PA et al: Treatment of metastatic cancer to the liver. Semin<br />
Liver Dis 14:169, 1994<br />
TAKANO S et al: Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic<br />
hepatitis B and C: Prospective study of 251 patients. Hepatology<br />
21:650, 1995<br />
TAO LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and<br />
hepatocellular carcinoma: Cytomorphology and malignant transformation.<br />
Cancer 68:341, 1991<br />
TSUKUMA H et al: Risk factors for hepatocellular carcinoma among<br />
patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328:1797,<br />
1993<br />
VAUTHEY J-N et al: Recent advances in management of cholangiocarcinomas.<br />
Semin Liver Dis 14:109, 1994<br />
WEITZ IC et al: Des-γ-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular<br />
carcinoma: A critical review. Hepatology 18:990, 1993<br />
94 Robert J. Mayer<br />
<strong>CANCERUL</strong> PANCREATIC<br />
INCIDENæÅ ÇI ETIOLOGIE IncidenÆa carcinomului<br />
pancreatic în Statele Unite a crescut în mod semnificativ, pe<br />
måsurå ce durata medie de viaÆå a populaÆiei americane s-a<br />
prelungit. Aceastå tumorå determinå decesul a peste 98%<br />
din pacienÆii afectaÆi. În 1996, aproximativ 27.800 indivizi<br />
au murit în urma cancerului pancreatic, constituind, ca frecvenÆå,<br />
a cincea cauzå de mortalitate prin cancer. Boala apare ceva<br />
mai frecvent la bårbaÆi decât la femei çi la rasa neagrå decât<br />
la cea albå. Se dezvoltå rareori înainte de vârsta de 50 de ani.<br />
Se cunoaçte puÆin despre cauzele cancerului pancreatic.<br />
Fumatul reprezintå factorul de risc cel mai frecvent observat<br />
pentru dezvoltarea tumorii, boala fiind de douå sau trei ori<br />
mai frecventå la marii fumåtori decât la nefumåtori. Nu s-a<br />
stabilit exact dacå aceastå aparentå asociere reflectå un efect<br />
carcinogen direct al metaboliÆilor fumului de Æigarå asupra<br />
pancreasului, sau dacå o expunere la alt factor de risc, care
este mai frecvent la fumåtori, este responsabilå pentru acest<br />
risc crescut. Un studiu de control pe un eçantion larg a corelat,<br />
de asemenea, pancreatita cronicå cu un risc crescut de dezvoltare<br />
a cancerului pancreatic. Nu existå date suficiente pentru a<br />
corela alÆi factori epidemiologici, cum ar fi consumul de alcool,<br />
litiaza coledocianå sau diabetul zaharat preexistent cu apariÆia<br />
cancerului pancreatic. Mai mult, importanÆa datelor clinice<br />
a eçuat în susÆinerea dezvoltårii cancerului pancreatic secundar<br />
consumului de cafea. MutaÆiile genelor K-ras au fost detectate<br />
la 85% din probele de cancer de pancreas la om. În plus,<br />
dezvoltarea cancerului pancreatic a fost asociatå cu o mutaÆie<br />
a genei p16 INK4 localizatå pe cromozomul 9p21, genå implicatå<br />
çi în patogenia melanomului cutanat malign.<br />
MANIFESTÅRI CLINICE Peste 90% din carcinoamele<br />
pancreatice sunt adenocarcinoame ductale, tumorile celulelor<br />
insulare constituind restul de 5-10%. Cancerele pancreatice<br />
sunt localizate de douå ori mai frecvent la nivelul capului<br />
pancreatic (circa 70% din cazuri) decât la nivelul corpului<br />
(circa 20% din cazuri) sau al cozii (circa 10% din cazuri).<br />
Cu excepÆia icterului, simptomele iniÆiale asociate cancerului<br />
pancreatic sunt frecvent insidioase çi sunt prezente, de regulå,<br />
cu peste douå luni înainte de diagnosticarea cancerului (tabelul<br />
94-1). Durerea çi scåderea ponderalå sunt prezente la peste<br />
75% dintre pacienÆi. Tipic, durerea are un caracter chinuitor,<br />
visceral, iradiind din epigastru în spate çi constituie, de regulå,<br />
o problemå mult mai serioaså atunci când leziunea este localizatå<br />
la nivelul corpului sau cozii pancreatice, deoarece aceste tumori<br />
devin foarte mari înainte de a fi detectate. Caracteristic, durerea<br />
se amelioreazå într-o oarecare måsurå prin aplecarea înainte.<br />
ApariÆia unei dureri insuportabile este sugestivå pentru invazia<br />
çi infiltrarea retroperitonealå a nervilor splanhnici, indicând<br />
o leziune primarå foarte avansatå çi nerezecabilå. Rareori<br />
aceastå durere poate fi pasagerå, fiind asociatå hiperamilazemiei,<br />
indicând o pancreatitå secundarå obstrucÆiei ductale de cåtre<br />
tumorå. Scåderea ponderalå observatå la marea majoritate a<br />
pacienÆilor este rezultatul primar<br />
al anorexiei, cu toate cå în perioada<br />
iniÆialå a bolii la aceasta<br />
poate contribui malabsorbÆia subclinicå.<br />
Icterul secundar obstrucÆiei<br />
biliare apare la peste 80% dintre<br />
persoanele cu tumori de cap pancreatic<br />
çi este însoÆit caracteristic<br />
de urinå închiså la culoare, un<br />
scaun cu aspect de chit çi prurit.<br />
Spre deosebire de „icterul nedu-<br />
reros“, observat uneori la pacienÆii<br />
cu carcinom de cåi biliare,<br />
duoden sau al regiunii periampulare,<br />
majoritatea indivizilor<br />
cu icter secundar carcinomului<br />
pancreatic acuzå un disconfort<br />
abdominal semnificativ. Cu toate<br />
cå vezicula biliarå este, de regulå,<br />
måritå de volum, la pacienÆii cu<br />
cancer de cap de pancreas aceasta<br />
este palpabilå la mai puÆin de<br />
50% dintre pacienÆi (semnul<br />
Courvoisier). Totuçi, prezenÆa<br />
unei vezicule biliare dilatate la<br />
un pacient icteric fårå colicå<br />
biliarå trebuie så sugereze o obstrucÆie<br />
malignå a tractului biliar<br />
extrahepatic.<br />
Marea majoritate a pacien-<br />
Æilor cu cancer pancreatic nu<br />
dezvoltå diabet zaharat clinic.<br />
Alte manifeståri rare de debut<br />
cuprind tromboza venoaså çi<br />
CAPITOLUL 94<br />
Cancerul pancreatic<br />
Tabelul 94-1<br />
A B<br />
C D<br />
Semnele çi simptomele iniÆiale ale cancerului pancreatic<br />
Frecvente<br />
Durerea abdominalå<br />
Scåderea ponderalå<br />
Icterul (numai în leziunile de cap pancreatic)<br />
PuÆin frecvente<br />
IntoleranÆå la glucozå<br />
Veziculå biliarå palpabilå<br />
Tromboflebitå migratorie<br />
Hemoragie gastrointestinalå<br />
Splenomegalie<br />
635<br />
tromboflebita migratorie, hemoragia gastrointestinalå secundarå<br />
varicelor rezultate din compresia tumoralå a sistemului<br />
venos al venei porte çi splenomegalia determinatå de invazia<br />
tumoralå a venei splenice.<br />
METODE DIAGNOSTICE (figura 94-1) În ciuda accesibilitåÆii<br />
unor teste serologice pentru determinarea unor antigene<br />
tumorale, cum sunt cele pentru antigenul carcinoembrionar<br />
(ACE) çi a CA 19-9, çi a unor teste imagistice ca TC çi ecografia,<br />
diagnosticul precoce al cancerelor pancreatice potenÆial rezecabile<br />
råmâne încå foarte dificil. Specificitatea reduså a simptomelor<br />
iniÆiale çi sensibilitatea reduså atât a determinårilor<br />
imunologice, cât çi a tehnicilor neinvazive a frustrat dezvoltarea<br />
unor procedee de screening eficiente. Atunci când boala este<br />
suspectatå la un pacient cu durere abdominalå vagå, persistentå,<br />
trebuie efectuatå ecografia, pentru viziualizarea vezicii biliare<br />
çi a pancreasului, ca çi examenul radiologic cu substanÆå de<br />
contrast al tractului digestiv superior, pentru excluderea unei<br />
hernii hiatale sau a unui ulcer peptic. Dacå aceste tehnici<br />
eçueazå în încercarea de a stabili cauza acestor simptome,<br />
se va efectua TC. Va trebui investigat nu numai pancreasul,<br />
FIGURA 94-1 Carcinom pancreatic. A. Ecografie evidenÆiind un carcinom pancreatic (P), ducte<br />
biliare intrahepatice dilatate (d), venå portå dilatatå (vp) çi venå cavå inferioarå (VCI). B. TC evidenÆiind<br />
un carcinom pancreatic (sågeatå). C. CPER aråtând o întrerupere bruscå a canalului Wirsung (sågeatå).<br />
D. Arteriografie aråtând invazia tumoralå a arterei splenice (sågeatå).
636<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
ci çi ficatul, ganglionii limfatici retroperitoneali çi pelvisul,<br />
deoarece cancerul pancreatic invadeazå deseori organele<br />
abdominale. Deçi este mult mai scumpå decât ecografia, TC<br />
este o investigaÆie mult mai simplå din punct de vedere tehnic,<br />
reproductibilå, permite o vizualizare mai bunå a corpului çi<br />
cozii pancreasului çi necesitå o experienÆå interpretativå mai<br />
micå. TC detecteazå, în general, o leziune pancreaticå malignå<br />
în peste 80% din cazuri; la 5-15% dintre pacienÆii cu cancer<br />
pancreatic dovedit, TC aratå o mårire de volum a pancreasului,<br />
care sugereazå mai mult o pancreatitå decât o tumorå malignå.<br />
Rezultate fals pozitive au fost raportate în 5-10% din cazurile<br />
în care nu s-a descoperit nici o tumorå la laparotomie. În<br />
prezent, rezonanÆa magneticå nuclearå (RMN) nu s-a demonstrat<br />
a fi superioarå TC în evaluarea leziunilor pancreatice.<br />
În anumite situaÆii în care circumstanÆele clinice dicteazå<br />
investigaÆii diagnostice adiÆionale, colangiopancreatografia<br />
endoscopicå retrogradå (CPER) poate låmuri cauza unor aspecte<br />
ambigue la TC sau examenul ecografic. Aspectele cele mai<br />
frecvente sunt stenoza sau obstrucÆia fie a canalului pancreatic,<br />
fie a celui biliar comun; ambele sisteme canaliculare sunt<br />
anormale în peste jumåtate din cazuri. DiferenÆierea între<br />
carcinom çi pancreatitå la CPER poate fi dificilå, mai ales<br />
atunci când sunt prezente ambele boli. Rezultatele fals negative<br />
sunt foarte rare la CPER (sub 5%) çi apar, de regulå, mai<br />
ales în cazul carcinoamelor celulelor insulare, decât în cele<br />
ductale. Angiografia selectivå çi cea supraselectivå pot fi<br />
valoroase la anumiÆi pacienÆi. Angiografia constituie un mijloc<br />
eficient pentru evidenÆierea stenozelor, deplasårii çi ocluziei<br />
vasculare printr-o tumorå. Angiografia este, de asemenea,<br />
utilå pentru aprecierea prezenÆei invaziei vaselor peripancreatice<br />
de cåtre tumorå; acest lucru este important în ceea ce priveçte<br />
determinarea potenÆialului de rezecÆie chirurgicalå.<br />
Pe lângå rezultatele studiilor diagnostice anterioare, este<br />
necesarå confirmarea histologicå a unui cancer pancreatic<br />
suspicionat, pentru clarificarea existenÆei malignitåÆii çi pentru<br />
excluderea prezenÆei altor neoplasme, cum sunt tumorile de<br />
celule insulare çi limfoamele, pentru care tratamentul çi<br />
prognosticul diferå semnificativ faÆå de cele din carcinoamele<br />
ductale. Aceastå confirmare histologicå poate fi obÆinutå deseori<br />
prin biopsia-aspiraÆie percutanå cu ac a pancreasului sub ghidaj<br />
TC sau ecografic, evitând astfel explorarea chirurgicalå.<br />
Trebuie subliniat faptul cå pacienÆii cu carcinom pancreatic<br />
pot fi investigaÆi câteva luni pânå la stabilirea diagnosticului.<br />
În trecut, aceastå perioadå de diagnostic conducea la impresia<br />
cå durerea çi scåderea în greutate ar putea så nu fi avut o<br />
cauzå organicå, ducând la o asociere de cancer pancreatic çi<br />
depresie. Accesul la tomografia computerizatå a condus la<br />
un diagnostic mai prompt, eliminând aceastå noÆiune incorectå.<br />
Din påcate, nici laparotomia nu permite un diagnostic definitiv,<br />
deoarece çi pancreatita cronicå poate conduce la o maså solidå<br />
la nivelul capului pancreasului, nediferenÆiabilå la palpare<br />
de un cancer pancreatic. În plus, biopsia superficialå a unei<br />
astfel de mase poate så nu evidenÆieze Æesut neoplazic, evidenÆiind<br />
numai pancreatita, cancerul fiind frecvent înconjurat de Æesut<br />
inflamat, edemaÆiat çi fibrozat (modificåri asociate pancreatitei<br />
cronice).<br />
TRATAMENT<br />
RezecÆia chirurgicalå completå a tumorilor pancreatice oferå<br />
singurul tratament eficient al acestei boli. Din påcate, asemenea<br />
operaÆii „curative“ sunt posibile numai în 10-15% din cazurile<br />
de cancer pancreatic, fiind limitate din punct de vedere practic<br />
la pacienÆii care au cancere de cap de pancreas çi la care<br />
primul simptom a fost icterul. PacienÆii luaÆi în considerare<br />
pentru acest procedeu nu trebuie så prezinte metastaze la<br />
examenul radiologic toracic çi la TC abdomino-pelvinå çi<br />
trebuie så efectueze o angiografie celiacå preoperatorie (pentru<br />
excluderea nerezecabilitåÆii chirurgicale prin invazia vascularå<br />
a tumorii) çi trebuie operaÆi de un chirurg experimentat, deoarece<br />
la aceastå intervenÆie rata mortalitåÆii este mai mare de 15%.<br />
Cu toate cå potenÆialul de curabilitate al pacienÆilor cu cancer<br />
pancreatic este restrâns la cei care pot fi supuçi unei rezecÆii<br />
chirurgicale complete, durata de viaÆå dupå o astfel de operaÆie<br />
nu atinge 5 ani decât în 10% din cazuri. Totuçi, încercarea<br />
unei asemenea intervenÆii trebuie luatå în considerare în mod<br />
serios, mai ales în leziunile capului pancreatic, deoarece<br />
carcinoamele ductale nu pot fi frecvent diferenÆiate preoperator<br />
de tumori ampulare, duodenale çi ale cåilor biliare distale<br />
sau de chisturi pancreatice adenocarcinomatoase, toate acestea<br />
având o rezecabilitate çi o ratå de curabilitate mult mai mare.<br />
În plus, durata de supravieÆuire este prelungitå la pacienÆii<br />
care au în final o recådere postoperatorie faÆå de cei a cåror<br />
tumorå nu a fost excizatå, indicând faptul cå aceste operaÆii<br />
au un potenÆial atât paliativ, cât çi curativ. Riscul recidivei<br />
tumorii nu este influenÆat de tipul intervenÆiei chirurgicale<br />
– de exemplu, pancreatectomia totalå faÆå de pancreaticoduodenectomie<br />
(„rezecÆia Whipple“) – dar este crescut de prezenÆa<br />
metastazelor ganglionare sau de invazia tumoralå în viscerele<br />
adiacente. Ca o regulå, pancreaticoduodenectomia sau pancreatectomia<br />
distalå par preferabile pancreatectomiei totale, datoritå<br />
menÆinerii funcÆiei exocrine çi evitårii unui diabet zaharat<br />
sever.<br />
SupravieÆuirea medie la pacienÆii cu cancer pancreatic<br />
nerezecabil este de circa 6 luni. Abordarea acestor pacienÆi<br />
se va face Æintind ameliorarea paliativå a simptomatologiei.<br />
La pacienÆii ambulatori cu cancer de cap de pancreas trebuie<br />
luatå în considerare efectuarea unor derivaÆii chirurgicale<br />
de cåi biliare. Dacå a apårut deja icterul, opÆiunile terapeutice<br />
cuprind fie decompresia biliarå neoperatorie prin drenaj<br />
pe cale endoscopicå, percutan sau transhepaticå, fie bypass-ul<br />
chirurgical. Radioterapia externå la pacienÆii cu tumori nerezecabile<br />
care nu s-au extins dincolo de pancreas nu pare<br />
så prelungeascå supravieÆuirea acestora, cu toate cå reducerea<br />
suficientå a masei tumorale poate conduce la ameliorarea<br />
durerii. Totuçi, asocierea de 5-fluorouracil (5-FU) la radioterapia<br />
externå a crescut durata de supravieÆuire la aceçti pacienÆi,<br />
probabil acÆionând ca un agent radiosensibilizant. O combinaÆie<br />
similarå între radioterapie çi 5-FU pare så prelungeascå<br />
supravieÆuirea çi rata de curabilitate, în comparaÆie cu un<br />
grup de control prospectiv randomizat format din pacienÆi<br />
cu rezecÆia chirurgicalå completå a cancerului pancreatic.<br />
Aceastå observaÆie s-a fåcut pe o populaÆie puÆin numeroaså<br />
çi necesitå, de aceea, o confirmare prealabilå înainte de<br />
acceptarea eficacitåÆii tratamentului postoperator („adjuvant“).<br />
Actualmente, se investigheazå aplicarea acestei<br />
radiochimioterapii încå de la diagnostic, înainte de intervenÆia<br />
chirurgicalå („tratament neoadjuvant“), în vederea creçterii<br />
potenÆialului de rezecabilitate. Radioterapia intraoperatorie<br />
permite iradierea cu doze mari a tumorii, fårå afectarea<br />
Æesuturilor înconjuråtoare; aceastå terapie, înså, nu a dat<br />
rezultate mai bune ca iradierea externå.<br />
ExperienÆa utilizårii chimioterapiei în tratamentul pacienÆilor<br />
cu cancer pancreatic larg metastazat a fost dezamågitoare.<br />
Gemcitabin, un analog deoxicitidinic, pare a produce ameliorare<br />
la pacienÆii cu cancer pancreatic avansat, durata de<br />
viaÆå fiind moderat îmbunåtåÆitå. În prezent, nu existå nici<br />
un tratament medicamentos care så poatå fi considerat<br />
„standard“. Trebuie obÆinute noi forme terapeutice, care<br />
så includå terapia faÆå de Æintele moleculare ale bolii (cum<br />
ar fi gena K-ras) çi så constituie tratamentul iniÆial al pacienÆilor<br />
ambulatori, cu consimÆåmântul acestora. →→→→→ Tumorile pancreatice<br />
endocrine sunt discutate în capitolul 95.<br />
BIBLIOGRAFIE<br />
CANCER OF THE PANCREAS TASK FORCE: Staging of cancer of the<br />
pancreas. Cancer 47:1631, 1981
CONNOLLY MM et al: Survival in 1001 patients with carcinoma of<br />
the pancreas. Ann Surg 206:366, 1987<br />
EVERHART J, WRIGHT D: Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic<br />
cancer. A meta-analysis. JAMA 273:1605, 1995<br />
<strong>GASTROINTESTINAL</strong> TUMOR STUDY GROUP: Pancreatic cancer. Adjuvant<br />
combined radiation and chemotherapy following curative resection.<br />
Arch Surg 120:899, 1985<br />
GOLDSTEIN AM et al: Increased risk of pancreatic cancer in melanomaprone<br />
kindreds with p16 INK4 mutations. N Engl J Med 333:970,<br />
1995<br />
GULLO L et al: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J<br />
Med 331:81, 1994<br />
JANES RH JR et al: National patterns of care for pancreatic cancer:<br />
Results of a survey by the Commission on Cancer. Ann Surg<br />
223:261, 1996<br />
LIN A, Feller ER: Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained<br />
pancreatitis: Report of ten cases. Ann Intern Med 113:166, 1990<br />
LOWENFELS AB et al: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.<br />
N Engl J Med 328:1433, 1993<br />
MOERTEL CT et al: Therapy of locally unresectable pancreatic adenocarcinoma:<br />
A randomized comparison of high dose (6,000 rads)<br />
radiation alone, moderate dose radiation (4,000 rads) + 5-fluorouracil,<br />
and high dose radiation + 5-fluorouracil. The Gastrointestinal<br />
Tumor Study Group. Cancer 48:1705, 1981<br />
MOORE M et al: A randomized trial of gemcitabine (GEM) versus<br />
5-FU as first-line therapy in advanced pancreatic cancer. Proc<br />
Am Soc Clin Oncol 14:199, 1995<br />
MOOSSA AR, LEVIN B: The diagnosis of “early” pancreatic cancer:<br />
The University of Chicago experience. Cancer 47:1688, 1981<br />
SCHNALL S, MACDONALD JS: Chemotherapy of adenocarcinoma of<br />
the pancreas. Semin Oncol 23:220, 1996<br />
SILVERMAN DT et al: Cigarette smoking and pancreas cancer: A<br />
case-control study based on direct interview. J Natl Cancer Inst<br />
86:1510, 1994<br />
SPEER AG et al: Randomized trial of endoscopic versus percutaneous<br />
stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 2:57,<br />
1987<br />
STEINBERG WM et al: Comparison of the sensitivity and specificity<br />
of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting<br />
cancer of the pancreas. Gastroenterology 90:343, 1986<br />
WADE TP et al: The Whipple resection for cancer in U.S. Department<br />
of Veterans Affairs hospitals. Ann Surg 221:241, 1995<br />
WARSHAW AL, FERNANDO-DEL CASTILLO C: Pancreatic carcinoma.<br />
N Engl J Med 326:455, 1992<br />
95 Lee M. Kaplan<br />
TUMORI ENDOCRINE ALE<br />
<strong>TRACTULUI</strong> <strong>GASTROINTESTINAL</strong><br />
ÇI ALE PANCREASULUI<br />
Tumorile dezvoltate din celulele neuroendocrine ale tractului<br />
gastrointestinal çi pancreasului ridicå probleme speciale de<br />
diagnostic çi tratament. Spre deosebire de alte neoplasme<br />
gastrointestinale, aceste tumori determinå frecvent simptome<br />
legate mai ales de excesul de hormoni decât de creçterea,<br />
invazia sau efectele anatomice locale ale acestora. Deçi frecvent<br />
cresc lent în dimensiune, tumorile pot periclita viaÆa pacientului,<br />
prin eliberarea necontrolatå a unor hormoni sau neurotransmiÆåtori<br />
specifici. Aceste neoplasme se dezvoltå din mucoasa<br />
gastrointestinalå çi insulele pancreatice, din celule care secretå<br />
în mod normal monoamine reglatoare çi hormoni peptidici.<br />
De exemplu, celulele G secretante de gastrinå din mucoasa<br />
gastricå çi duodenalå regleazå secreÆia acidå gastricå, iar celulele<br />
beta secretante de insulinå din insulele pancreatice au un rol<br />
crucial în controlul homeostaziei metabolismului glucidic.<br />
În total, s-au identificat peste 30 de produse de secreÆie distincte<br />
ale celulelor neuroendocrine ale intestinului.<br />
CONSIDERAæII BIOLOGICE O caracteristicå marcatå<br />
a tumorilor neuroendocrine o constituie påstrarea funcÆiilor<br />
celulare înalt diferenÆiate. Celulele tumorale conÆin granule<br />
secretorii çi îçi menÆin capacitatea de captare çi decarboxilare<br />
a precursorilor aminici (amine precursor uptake and decarbo-<br />
CAPITOLUL 95<br />
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului<br />
637<br />
xilation – APUD), un proces esenÆial pentru producerea<br />
neurotransmiÆåtorilor monoaminici, cum sunt serotonina,<br />
dopamina çi histamina. Aceastå caracteristicå a condus la<br />
denumirea de APUDoame pentru neoplasmele derivate din<br />
aceste celule, care pot fi localizate în tiroidå (celulele C),<br />
medulosuprarenalå, plåmâni (celulele neuroendocrine), piele<br />
(melanocite) çi în sistemul nervos central (celulele gliale çi<br />
neuroblaçtii), ca çi la nivelul tractului gastrointestinal çi<br />
pancreatic. De asemenea, aceste celule sintetizeazå çi secretå<br />
hormoni peptidici, printr-un mecanism separat. O parte din<br />
APUDoamele cunoscute sunt prezentate în tabelul 95-1. S-a<br />
afirmat faptul cå aceastå capacitate specializatå implicå o<br />
origine embriologicå comunå pentru aceste celule diverse,<br />
dar, de fapt, çi alte celule, de origine diferitå, pot achiziÆiona<br />
fenotipul APUD pe parcursul diferenÆierii.<br />
Studiile asupra fiziologiei celulelor neuroendocrine au<br />
identificat câteva caracteristici importante ale celulelor secretorii<br />
çi ale sindroamelor cauzate de produsele lor umorale:<br />
1. Fenotipul celular nu prezice natura produsului de secreÆie.<br />
Astfel, neuronii pot secreta „hormoni“ peptidici în fanta<br />
sinapticå, iar celulele endocrine pot secreta monoamine,<br />
clasificate anterior ca „neurotransmiÆåtori“. Celule individuale<br />
posedå ambele capacitåÆi, de a sintetiza çi a secreta atât<br />
transmiÆåtori peptidici, cât çi monoaminici, care pot coexista<br />
în granule secretorii individuale. Multe simptome ale tumorilor<br />
cu celule enterocromafine (tumori carcinoide) par a<br />
fi determinate de acÆiunea combinatå a produçilor monoaminici<br />
çi peptidici.<br />
2. SecreÆia de transmiÆåtori a celulelor neuroendocrine este<br />
frecvent episodicå sau pulsatilå. Deçi reglarea secreÆiei<br />
este incomplet cunoscutå, variaÆia temporalå a eliberårii<br />
de hormoni poate varia în funcÆie de mediul hormonal,<br />
starea fiziologicå, stadiul evolutiv. Astfel, simptomele<br />
determinate de secreÆia anormalå de hormoni din tumori<br />
neuroendocrine pot fi intermitente, mai ales în stadiile<br />
timpurii, atunci când celulele tumorale se pot comporta<br />
aproape ca omologii lor normali.<br />
3. Celule individuale au potenÆialul de a secreta o mare varietate<br />
de transmiÆåtori. Aceastå proprietate este evidentå în special<br />
pentru hormonii peptidici. În funcÆie de stadiul evolutiv,<br />
mediul celular çi alÆi factori încå neidentificaÆi, celulele<br />
neuroendocrine îçi pot schimba dramatic profilul secretor.<br />
De exemplu, în culturile de celule, populaÆiile clonate pot<br />
trece brusc de la secreÆia de insulinå la cea de colecistokininå,<br />
gastrinå sau chiar glucagon. Tumorile endocrine pot conÆine<br />
populaÆii heterogene de celule, astfel încât într-o tumorå<br />
poate predomina un singur tip de celule sau pot exista<br />
tipuri variate, în proporÆii diferite. În plus, profilul secretor<br />
al unei tumori poate varia în timp, producând o alterare<br />
dramaticå a simptomatologiei. Unele implanturi metastatice<br />
pot dezvolta fenotipuri diferite faÆå de tumora primarå çi<br />
unul faÆå de celålalt.<br />
4. Unii dintre hormonii çi neurotransmiÆåtorii secretaÆi de<br />
celulele neuroendocrine pot regla activitåÆi fiziologice (de<br />
Tabelul 95-1<br />
DistribuÆia tumorilor APUD<br />
Origine Tumori<br />
Tract gastrointestinal Tumorå carcinoidå<br />
Pancreas Carcinom de celule insulare<br />
Sistem nervos central Ganglioneuroblastom, neuroblastom,<br />
chemodactom, paraganglionom<br />
Tiroidå Carcinom tiroidian medular<br />
Piele Melanom<br />
Medulosuprarenalå Feocromocitom<br />
Plåmâni Tumorå carcinoidå, carcinom cu celule<br />
mici
638<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
exemplu, secreÆia, absorbÆia sau contractilitatea), pot stimula<br />
sau inhiba creçterea sau pot afecta dezvoltarea celulelor<br />
Æintå. Astfel, activitatea umoralå a tumorilor intestinale<br />
neuroendocrine poate determina o mare varietate de efecte,<br />
printre care hipersecreÆia gastricå acidå, o motilitate intestinalå<br />
anormalå, o hiperplazie epitelialå gastricå, formarea de<br />
calculi biliari, fibroza mezentericå çi cardiacå çi necroza<br />
tegumentarå.<br />
5. ProducÆia de hormoni a celulelor neuroendocrine este riguros<br />
reglatå la diferite niveluri, incluzând transcripÆia ARN,<br />
prelucrarea precursorilor peptidici çi secreÆia. Aceste celule<br />
pot fi controlate, în plus, de cåtre celule vecine secretoare<br />
(reglare paracrinå). Astfel, tipuri multiple de celule pot<br />
acÆiona concertat pentru controlul creçterii, al caracteristicilor<br />
secretorii çi, astfel, al manifestårilor clinice ale tumorilor<br />
individuale. SecreÆia anormalå a celulelor tumorale poate<br />
afecta funcÆia reglatorie normalå a celulelor neuroendocrine<br />
vecine, iar transformarea neoplazicå poate perturba secreÆia<br />
hormonalå a acestor celule. Celulele pot secreta precursori<br />
hormonali parÆial prelucraÆi, generând efecte imprevizibile<br />
sau prezentând o susceptibilitate alteratå la reglarea prin<br />
stimuli exogeni. Ocazional, astfel de caracteristici pot fi<br />
exploatate pentru a permite un diagnostic specific pentru<br />
anumite tumori.<br />
Tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal pot<br />
fi clasificate în funcÆie de tipul celular, de principalii hormoni<br />
secretaÆi çi de originea lor. Aceste caracteristici, izolate sau<br />
asociate, se coreleazå bine cu sindroamele clinice observate.<br />
Tabelul 95-2 prezintå tumorile importante din aceastå categorie,<br />
alåturi de prezentarea clinicå, produçii principali de secreÆie,<br />
celulele de origine çi comportamentul biologic.<br />
CONSIDERAæII DIAGNOSTICE Au fost descrise<br />
diferite sindroame caracterizate prin exces de hormoni, în<br />
care simptomatologia sugereazå prezenÆa unei tumori endocrine<br />
gastrointestinale sau pancreatice. Mai mult, aceste tumori<br />
se pot prezenta sub forma sindromului de neoplazie endocrinå<br />
multiplå tipul 1 (vezi capitolul 340). PacienÆii cu MEN 1<br />
dezvoltå frecvent adenoame paratiroidiene çi pituitare, care<br />
pot genera simptome legate de hipercalcemie, hiperprolactinemie,<br />
hipertiroidism sau secundare excesului de hormon<br />
de creçtere. Diagnosticul este sugerat de anamnezå, examenul<br />
fizic, titruri serice crescute ale hormonilor peptidici sau de<br />
niveluri urinare ridicate ale metaboliÆilor principali ai transmiÆå-<br />
Tabelul 95-2<br />
Sindroame determinate de tumorile endocrine gastrointestinale<br />
torilor monoaminici. Confirmarea ulterioarå a prezenÆei tumorilor<br />
secretoare de hormoni se realizeazå prin teste de provocare,<br />
care demonstreazå anomalii ale reglårii secreÆiei hormonale.<br />
De exemplu, tolbutamida poate stimula secreÆia de somatostatinå<br />
din celulele unui somatostatinom. Celulele normale D secretoare<br />
de somatostatinå nu prezintå acest efect. Alte exemple de<br />
reglare anormalå a celulelor tumorale cuprind stimularea<br />
secreÆiei de gastrinå de cåtre secretinå în gastrinoame çi pe<br />
cea de calcitoninå de cåtre pentagastrinå în tumorile cu celule<br />
tiroidiene C (medulare).<br />
Definirea anatomicå a tumorilor pancreatice trebuie încercatå<br />
utilizându-se tomografia computerizatå (TC) çi examenul<br />
ecografic, iar în cazul în care existå suspiciunea de tumori<br />
mucoase sau submucoase se vor efectua examene în dublu<br />
contrast. În cazul în care tumorile sunt prea mici pentru a fi<br />
vizualizate prin aceste metode neinvazive, localizarea anatomicå<br />
a tumorii ar putea fi obÆinutå prin angiografie sau prin prelevarea<br />
de sânge venos pentru determinåri hormonale. TC çi rezonanÆa<br />
magneticå nuclearå (RMN) constituie mijloacele cele mai<br />
importante pentru detectarea însåmânÆårilor metastatice,<br />
deoarece sediile iniÆiale ale metastazelor tumorale sunt ficatul<br />
çi ganglionii limfatici.<br />
CONSIDERAæII TERAPEUTICE Tratamentul tumorilor<br />
endocrine urmåreçte douå scopuri: (1) de a scådea sau<br />
a stagna creçterea çi extinderea tumorii çi (2) de a ameliora<br />
simptomele secundare supraproducÆiei hormonale. Atunci când<br />
tumora este localizatå, ambele scopuri pot fi atinse prin excizia<br />
chirurgicalå. Totuçi, majoritatea acestor tumori sunt maligne<br />
çi deja metastazate la momentul diagnosticului, iar controlul<br />
creçterii lor s-a aråtat deseori a fi dificil. Pânå la momentul<br />
actual, beneficiul maxim a fost obÆinut prin regimuri de<br />
chimioterapie care includ streptozocina, singurå sau în asociere<br />
cu fluorouracil sau doxorubicinå. Interferonul α în doze mari<br />
poate, de asemenea, limita creçterea tumoralå. Controlul<br />
metastazelor hepatice a fost obÆinut prin rezecÆia chirurgicalå<br />
a leziunilor izolate, embolizarea arterialå sau injectarea unor<br />
agenÆi citotoxici (de exemplu, etanol), cu toate cå aceste metode<br />
sunt mai mult paliative decât curative.<br />
Pentru controlul efectelor excesului de hormoni produçi<br />
de aceste tumori se utilizeazå mai multe metode. Cea mai<br />
frecventå constå în blocarea funcÆiei Æesutului Æintå. De exemplu,<br />
hipersecreÆia acidå gastricå induså de tumori producåtoare<br />
de gastrinå poate fi opritå prin medicamente care inhibå secreÆia<br />
acidå (de exemplu, blocantele receptorilor H-2 sau inhibitori<br />
ai pompei protonice) sau prin rezecÆia chirurgicalå a stomacului.<br />
Diazoxidul este utilizat pentru cå ajutå la anularea efectelor<br />
Sindromul Tipul celular Manifeståri clinice Procent de malignitate Produse majore<br />
Sindromul carcinoid Celule enterocromafine,<br />
enterocromafin-like<br />
RoçeaÆå, diaree, wheezing,<br />
hipotensiune<br />
~ 100 Serotoninå, histaminå,<br />
peptide diferite<br />
Zollinger-Ellison,<br />
gastrinomul<br />
Celule insulare non-beta,<br />
celule duodenale G<br />
Ulcer peptic, diaree ~ 70 Gastrinå<br />
Insulinomul Celule insulare beta Hipoglicemie ~ 10 Insulinå<br />
VIPomul (Verner-<br />
Morrison, DAHA)<br />
Celule insulare D1 Diaree, hipopotasemie,<br />
hipoclorhidrie<br />
~ 60 Peptid vasoactiv intestinal<br />
Glucagonomul Celule insulare A Diabet zaharat moderat, eritem<br />
necrolitic migrator, glositå<br />
> 75 Glucagon<br />
Somatostatinomul Celule insulare D Diabet zaharat, diaree,<br />
steatoree, calculi biliari<br />
~ 70 Somatostatinå<br />
GRFomul Celule insulare non-beta Acromegalie – Hormon de eliberare a hormonului<br />
de creçtere (GRF)<br />
CRFomul Celule insulare non-beta Sindrom Cushing – Hormonul eliberator de<br />
corticotropinå (CRF)<br />
PPomul Celule insulare PP Rar eritem necrolitic – Polipeptid pancreatic (PP)<br />
Neurotensinomul Celule insulare non-beta Diaree uçoarå – Neurotensinå<br />
Tumori mixte Celule insulare non-beta Hipercalcemie, secreÆie<br />
inadecvatå de ADH,<br />
hiperpigmentare<br />
– Parathormon, vasopresinå,<br />
hormonul stimulator al<br />
melanocitelor
hiperinsulinemiei, iar agenÆii care induc hipomotilitate pot<br />
ameliora diareea generatå de hipersecreÆia peptidului intestinal<br />
vasoactiv (VIP), gastrinå, somatostatinå, neurotensinå sau<br />
serotoninå.<br />
O altå metodå este blocarea eliberårii transmiÆåtorului din<br />
celulele tumorale. Succesul acestei metode depinde de afinitatea<br />
celulelor tumorale de a råspunde la astfel de stimuli fiziologici<br />
sau farmacologici. Încercårile iniÆiale au utilizat somatostatina,<br />
un hormon peptidic care inhibå eliberarea a numeroçi transmi-<br />
Æåtori hormonali sau aminici. Deçi somatostatina amelioreazå<br />
simptomele multora din aceste tumori, are o duratå de viaÆå<br />
scurtå çi trebuie administratå intravenos. Aceste limitåri au<br />
fost depåçite cu succes prin utilizarea octreotidului, un analog<br />
cu acÆiune prelungitå al somatostatinei, cu acÆiuni similare,<br />
çi care poate fi administrat subcutanat. Structurile chimice<br />
ale octreotidului çi somatostatinei sunt prezentate în figura<br />
95-1 (vezi çi capitolul 328). Octreotidul amelioreazå frecvent<br />
simptomele tumorilor endocrine care nu sunt controlate adecvat<br />
prin rezecÆie sau ablaÆie tumoralå. În plus, anumiÆi pacienÆi<br />
au prezentat o regresie a tumorii, sugerând faptul cå acest<br />
agonist hormonal poate avea çi o acÆiune de inhibiÆie a creçterii.<br />
ReacÆiile adverse cele mai cunoscute ale octreotidului sunt<br />
similare cu cele ale excesului de somatostatinå, cuprinzând<br />
steatoree, hiperglicemie uçoarå, greaÆå çi durere abdominalå.<br />
PacienÆii în tratament cu octreotid pe termen lung au un risc<br />
crescut de a dezvolta calculi biliari. Bolile clinice care råspund<br />
la tratamentul cu octreotid sunt menÆionate în tabelul 95-3.<br />
TUMORI CARCINOIDE<br />
Tumorile carcinoide constituie tumori endocrine gastrointestinale,<br />
cele mai variate çi mai frecvente, reprezentând<br />
circa 75% dintre aceste neoplasme. IncidenÆa tumorilor carcinoide<br />
în Statele Unite este de aproximativ 15 la 1 milion<br />
locuitori, pe an. Acestea se pot manifesta prin hemoragii<br />
gastrointestinale, durere abdominalå, obstrucÆie secundarå<br />
creçterii tumorale sau a fibrozei mezenterice induse tumoral,<br />
sau simptome determinate de hormonii secretaÆi de tumorå.<br />
Denumirea de carcinoid datå acestor tumori datoritå creçterii<br />
lente çi aspectului omogen al celulelor tumorale a determinat<br />
ca investigatorii iniÆiali så subestimeze potenÆialul lor malign.<br />
Aceste tumori urmeazå o evoluÆie asimptomaticå, iar intervalul<br />
dintre debutul simptomatologiei clinice çi diagnostic este în<br />
medie de 4,5 ani. Tumorile carcinoide derivå din celule neuroendocrine<br />
din întreg organismul, dar au prevalenÆa cea mai<br />
mare la nivel gastrointestinal, pancreatic çi bronçic pulmonar.<br />
90% din aceste tumori provin din celulele gastrointestinale<br />
enterocromafine Kulchitsky. Tumorile pot fi localizate oriunde,<br />
de la stomac la rect, çi sunt foarte frecvente la nivelul apendicelui,<br />
ileonului çi rectului. La nivel intestinal, adenocarcinoamele<br />
çi tumorile carcinoide sunt primele douå din cauzele de malig-<br />
FIGURA 95-1 Structurile somatostatinei-14 çi octreotidului. Cercul<br />
dublu marcheazå substituÆia D-triptofanului cu naturalul-triptofan.<br />
SubstituÆia inhibå degradarea peptidului çi prelungeçte timpul de<br />
înjumåtåÆire seric.<br />
CAPITOLUL 95<br />
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului<br />
Tabelul 95-3<br />
639<br />
Utilizarea clinicå a octreotidului în afecÆiunile gastrointestinale<br />
Boala Efecte<br />
Tumori secretante de hormoni<br />
Tumora carcinoidå Inhibå eritemul cutanat, controleazå<br />
diareea, modificå hipotensiunea,<br />
ajutå tratamentul<br />
perioperator, ? inhibå creçterea<br />
VIPomul Controleazå diareea<br />
Insulinomul Controleazå hipoglicemia acutå,<br />
ajutå pregåtirea perioperatorie<br />
Gastrinomul Tratament perioperator, ? controleazå<br />
diareea<br />
Glucagonomul Controleazå eritemul necrolitic<br />
Sindromul dumping Controleazå diareea, simptomele<br />
vasomotorii<br />
Diareea Inhibå secreÆia, motilitatea<br />
Sindromul de intestin scurt intestinalå<br />
Ileostomie<br />
Neuropatia diabeticå<br />
SIDA<br />
Fistule Inhibå secreÆia enzimaticå çi li-<br />
Pancreatice chidå, promoveazå vindecarea<br />
Intestinale<br />
Boala Crohn<br />
Hemoragie gastrointestinalå<br />
Gastropatia portalå hipertensivå Reduce presiunea portalå,<br />
fluxul sanguin splanhnic<br />
Varice gastrice çi esofagiene Reduce presiunea portalå,<br />
fluxul sanguin splanhnic<br />
nizare. Carcinoidele gastrointestinale determinå frecvent durere<br />
abdominalå, hemoragie sau obstrucÆie intestinalå. Cu toate<br />
cå rareori sunt mari, tumorile pot deveni punctul care så conducå<br />
la invaginaÆie. În plus, diseminarea mezentericå çi peritonealå<br />
stimuleazå o reacÆie localå de fibrozå, determinând torsiune,<br />
obstrucÆie intestinalå çi compromiterea vascularizaÆiei. Alte<br />
localizåri rare ale tumorilor carcinoide sunt timusul, esofagul,<br />
canalul biliar, diverticulul Meckel, sânul çi ovarele. Nu au<br />
fost identificaÆi cu certitudine factorii de risc pentru aceste<br />
tumori, cu toate cå incidenÆa carcinoidelor gastrice se pare<br />
cå este crescutå la pacienÆii cu anemie pernicioaså, aclorhidrie<br />
sau tiroiditå Hashimoto. Carcinoidele bronçice, gastrice çi<br />
duodenale pot apårea în asociere cu MEN 1. Carcinoidele<br />
timice pot fi asociate cu hiperparatiroidism sau sindrom Cushing.<br />
Tumorile carcinoide gastrice se pot dezvolta din celule enterocromafine<br />
sau din celule secretoare de histaminå de tip enterocromafinic<br />
(ECL). IncidenÆa tumorilor derivate din ECL este<br />
crescutå la pacienÆii cu gastritå atroficå cronicå çi aclorhidrie<br />
asociate cu anemie pernicioaså sau în infecÆia cu Helicobacter<br />
pylori.<br />
Gastrina este un factor de creçtere pentru ECL gastrice,<br />
iar tumorogeneza pare a fi rezultatul asocierii inflamaÆiei<br />
cronice çi a hipergastrinemiei profunde cu gastritele atrofice.<br />
Tumorile apendiculare constituie aproape 50% din tumorile<br />
carcinoide çi reprezintå o descoperire întâmplåtoare în 0,3-0,7%<br />
din piesele de apendicectomie. Sunt, de regulå, mici, solitare<br />
çi benigne. Invazia localå este frecventå, dar metastazarea<br />
sistemicå este rarå, iar apariÆia tumorii pare så nu genereze<br />
o morbiditate sau mortalitate apreciabilå. Carcinoidele colorectale<br />
au, de asemenea, o evoluÆie benignå çi sunt, de regulå,<br />
asimptomatice. În schimb, carcinoidele intestinului subÆire<br />
çi cele bronçice au o evoluÆie mult mai malignå. Acestea<br />
prezintå frecvent invazie transmuralå, metastaze precoce în<br />
ficat çi ganglionii limfatici çi simptomatologie secundarå<br />
excesului hormonal. Alte sedii ale diseminårii metastatice<br />
cuprind oasele çi, mai puÆin frecvent, inima, sânul çi ochiul.<br />
Riscul de diseminare metastaticå este proporÆional cu dimensiunea<br />
tumorii. Metastazele sunt descoperite la mai puÆin de<br />
2% dintre pacienÆii cu tumori sub 1 cm diametru, dar la aproape
640<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
100% dintre pacienÆii cu tumori peste 2 cm diametru. Implante<br />
tumorale sincrone la nivelul tractului gastrointestinal sunt<br />
prezente la 40% dintre pacienÆi.<br />
SINDROMUL CARCINOID Celulele enterocromafine<br />
secretå o varietate de hormoni çi sunt înrudite din punct de<br />
vedere embriologic cu celule C tiroidiene, celulele medulosuprarenale<br />
çi melanocitele. Tumorile cu originea în toate<br />
aceste tipuri celulare pot produce sindroame prin exces hormonal.<br />
Hormonii secretaÆi de celulele carcinoide pot genera efecte<br />
distincte çi debilitante (sindromul carcinoid) cu mult timp<br />
înainte ca diseminarea metastaticå sau creçterea localå så<br />
devinå evidente în alt mod. Manifestårile sindromului carcinoid<br />
includ „clasica“ triadå alcåtuitå din eritem cutanat, diaree çi<br />
boalå valvularå cardiacå çi, mai rar, telangiectazii, wheezing<br />
çi hipotensiune paroxisticå. Eritemul cutanat, care este prezent<br />
la circa 85% dintre pacienÆii cu sindrom carcinoid, poate fi<br />
întâlnit çi în alte condiÆii, cum ar fi menopauza, disfuncÆia<br />
sistemului nervos autonom, ingestia de etanol, tratamentul<br />
cu disulfiram, abstinenÆa de la droguri çi într-o varietate de<br />
tumori secretante de hormoni, printre care feocromocitomul,<br />
carcinomul tiroidian cu celule C, VIPomul çi mastocitoza.<br />
Se estimeazå cå circa 5% dintre indivizii care manifestå pentru<br />
prima oarå eritem cutanat vor fi diagnosticaÆi ulterior cu sindrom<br />
carcinoid. La începutul evoluÆiei, simptomele sunt, de regulå,<br />
episodice çi pot fi provocate de stress, catecolamine sau ingestia<br />
de alimente sau alcool. În timpul acceselor paroxistice acute,<br />
tensiunea arterialå sistolicå scade tipic cu 20-30 mmHg. Diareea<br />
poate rezulta prin diferite mecanisme. Cel mai frecvent mecanism<br />
este de tip mixt, implicând atât secreÆia, cât çi hipermotilitatea,<br />
producând scaune apoase care nu råspund la post. Alte cauze<br />
cuprind obstrucÆia mecanicå digestivå incompletå, produså<br />
de tumorå sau de fibrozå, çi insuficienÆa vascularå localå<br />
produså de fibroza localå. Fibroza endocardicå poate produce<br />
valvulopatie, care afecteazå, de regulå, partea proximalå a<br />
valvelor tricuspidå çi pulmonarå çi care determinå insuficienÆå<br />
tricuspidianå, stenozå pulmonarå çi insuficienÆå cardiacå dreaptå<br />
secundarå. Valvulopatiile cordului stâng pot apårea în asociere<br />
cu carcinoidele bronçice, probabil pentru cå drenajul venos<br />
al acestor tumori ajunge direct în venele pulmonare, evitând<br />
astfel inactivarea mediatorilor hormonali la nivel pulmonar.<br />
Aproximativ 5% dintre pacienÆii cu tumori carcinoide prezintå<br />
unul sau mai multe din simptomele sindromului carcinoid.<br />
Probabilitatea apariÆiei simptomatologiei depinde de originea<br />
Tabelul 95-4<br />
Caracteristicile tumorilor carcinoide<br />
çi de comportamentul tumorii. În timp ce 30-60% dintre tumorile<br />
carcinoide ale intestinului subÆire asociazå manifeståri sistemice,<br />
doar 3,5% din cele pulmonare, 1% din cele apendiculare çi<br />
virtual nici una din cele rectale produc acest sindrom. La<br />
pacienÆii cu tumori carcinoide intestinale, simptomele umorale<br />
nu apar decât în cazul metastazårii hepatice. Tumorile carcinoide<br />
bronçice çi cu alte localizåri extraintestinale, ale cåror produse<br />
hormonale nu sunt distruse imediat la nivel hepatic, pot genera<br />
sindromul carcinoid çi în absenÆa metastazelor.<br />
Tumorile carcinoide pot fi clasificate pe baza originii<br />
embriologice (tabelul 95-4). Manifestårile clinice, hormonii<br />
secretaÆi, investigaÆiile diagnostice çi prognosticul variazå<br />
în funcÆie de provenienÆå – din intestinul proximal, din cel<br />
mijlociu sau din cel distal al carcinoidului. Astfel, sindromul<br />
carcinoid este mai puÆin frecvent la pacienÆii cu carcinoid<br />
intestinal proximal decât la cei cu carcinoid intestinal mijlociu,<br />
dar, atunci când apare, este probabil så includå wheezing.<br />
PacienÆii cu sindrom carcinoid intestinal proximal prezintå<br />
mult mai frecvent eritem cutanat, care afecteazå întreg corpul,<br />
decât cei cu tumori ale organelor mijlocii sau distale. Eritemul<br />
carcinoidelor bronçice poate fi mai prelungit (durând ore sau<br />
zile), poate asocia låcrimare, salivaÆie çi edem facial çi poate<br />
produce ocazional hipotensiune semnificativå. Manifestårile<br />
cutanate ale carcinoidelor enterocromafine gastrice, având<br />
o duratå de câteva minute, sunt frecvent bine circumscrise<br />
çi asociate cu tumefacÆie, prurit çi titruri crescute de histaminå.<br />
Spre deosebire de acestea, tumorile carcinoide gastrice cu<br />
ECL sunt rareori asociate cu sindrom carcinoid.<br />
Carcinoidele intestinale mijlocii determinå frecvent sindromul<br />
carcinoid. Episoadele acute de eritem cutanat tind så fie mai<br />
puÆin severe decât cele asociate cu tumorile intestinale proximale,<br />
dar în evoluÆia târzie pot dezvolta telangiectazii faciale. Tumorile<br />
intestinale mijlocii sunt mai frecvent asociate cu manifeståri<br />
cardiace çi fibrozå peritonealå. Carcinoidele intestinale distale<br />
determinå rareori sindrom carcinoid. O variantå rarå de tumorå<br />
carcinoidå ovarianå poate determina fibrozå peritonealå severå.<br />
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este cel mai important<br />
produs de secreÆie al tumorilor carcinoide. Cum se aratå în<br />
figura 95-2, tumorile carcinoide secretå serotoninå prin modificarea<br />
enzimaticå a triptofanului circulant. Aceste celule pot<br />
transforma peste 50% din triptofanul adus prin aport alimentar<br />
în serotoninå, putându-se crea astfel un deficit în ceea ce<br />
priveçte încorporarea în proteine çi conversia în niacinå. Ca<br />
rezultat, pacienÆii cu tumori carcinoide diseminate difuz pot<br />
prezenta simptome de malnutriÆie proteicå (vezi capitolul<br />
74) sau o uçoarå pelagrå (vezi capitolul 79). Serotonina induce<br />
Sindrom carcinoid<br />
Origine embriologicå Sediul tumorii primare FrecvenÆå, % Caracteristici Monoamine<br />
Intestin proximal Bronhii 3,5 Eritem intens, cu duratå de câteva ore;<br />
hiperlåcrimare asociatå, edem facial,<br />
hipersalivaÆie; wheezing; diaree; leziuni<br />
ale cordului drept çi stâng<br />
Stomac ~ 5 Eritem intens, påtat, al întregului corp, cu<br />
margini delimitate, papule, durând, de<br />
regulå, câteva minute; prurit, wheezing,<br />
diaree<br />
5-HT, histaminå<br />
5-HTP, histaminå,<br />
5-HT<br />
Duoden, jejun ~ 40 Diaree 5-HT<br />
Pancreas, vezicå biliarå Rarå<br />
~ 40<br />
Ocazional eritem necrolitic<br />
Eritem facial, cu duratå, de regulå, de<br />
secunde sau minute; telangiectazii, leziuni<br />
cardiace; fibrozå peritonealå; diaree<br />
5-HT histaminå<br />
Ileon ~ 1<br />
Intestin mijlociu Apendice<br />
Colon Rarå Eritem facial moderat 5-HT<br />
Intestin distal Rect 0 Diaree<br />
NOTÅ: 5-HT = 5-hidroxitriptaminå (serotoninå); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan.
FIGURA 95-2 Cåi metabolice ale serotoninei în sindromul carcinoid.<br />
secreÆie intestinalå, inhibå absorbÆia intestinalå çi stimuleazå<br />
motilitatea. Nivelurile foarte crescute ale serotoninei constituie,<br />
probabil, cauza principalå a diareei din sindromul carcinoid.<br />
Serotonina stimuleazå, de asemenea, creçterea fibroblaçtilor<br />
çi fibrogeneza çi mediazå sau accelereazå astfel fibroza peritonealå<br />
çi a valvelor cardiace din cadrul acestei boli. Singurå,<br />
secreÆia crescutå de serotoninå nu conduce la apariÆia eritemului<br />
cutanat. La modificårile vasomotorii contribuie numeroçi factori<br />
monoaminici sau peptidici; distribuÆia relativå a fiecårui mediator<br />
poate varia de la un pacient la altul.<br />
Tumorile carcinoide sintetizeazå multiple monoamine sau<br />
hormoni peptidici, ca de exemplu, histaminå, catecolamine,<br />
bradikinine, tahikinine, enkefaline çi endorfine, vasopresinå,<br />
gastrinå, adrenocorticotropinå çi prostaglandine (tabelul 95-5).<br />
Multe secretå somatostatinå, neurotensinå, substanÆå P, neurokininå<br />
A çi motilinå. Nivelurile circulante crescute ale acestor<br />
substanÆe mediazå multe dintre modificårile fiziopatologice<br />
ale sindromului carcinoid, cu toate cå mai råmâne de precizat<br />
contribuÆia relativå a fiecårui mediator în parte.<br />
DIAGNOSTIC Diagnosticul tumorilor carcinoide este<br />
influenÆat de manifestårile clinice iniÆiale ale tumorii. PacienÆii<br />
cu tumori nefuncÆionale (fårå sindrom carcinoid) se prezintå,<br />
de regulå, cu simptome determinate de efectele directe ale<br />
tumorii asupra tractului gastrointestinal, incluzând durere<br />
sau sensibilitate abdominalå, greaÆå, indispoziÆie, scådere<br />
ponderalå, obstrucÆie intestinalå sau biliarå sau hemoragie<br />
gastrointestinalå. În funcÆie de localizarea tumorii çi de prezenÆa<br />
sau absenÆa metastazelor, localizarea anatomicå poate fi obÆinutå<br />
prin examen endoscopic, examen radiologic baritat sau TC.<br />
Examenul radiologic baritat trebuie så cuprindå administrarea<br />
oralå sau instilarea directå (clismå intestinalå) a substanÆei<br />
de contrast în intestinul subÆire, pentru a se putea identifica<br />
tumorile jejunale çi ileale. În ciuda tehnicilor înalte de detecÆie<br />
tumoralå, identitatea patologicå a tumorilor nu este suspectatå,<br />
de regulå, înainte de rezecÆie sau de biopsia hepaticå.<br />
CAPITOLUL 95<br />
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului<br />
641<br />
Evaluarea pacienÆilor cu manifeståri clinice de sindrom<br />
carcinoid este bazatå pe observaÆia cå serotonina este sintetizatå<br />
çi secretatå de cåtre majoritatea tumorilor carcinoide funcÆionale.<br />
Aça cum se aratå în figura 95-2, serotonina este metabolizatå<br />
în sânge în acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) care este eliminat<br />
prin rinichi. Serotonina plasmaticå çi trombocitarå çi 5-HIAA<br />
urinar sunt crescute, de regulå, în sindromul carcinoid. Måsurarea<br />
excreÆiei urinare de 5-HIAA constituie testul diagnostic cel<br />
mai util, aproximativ 75% dintre pacienÆi excretând mai mult<br />
de 80 µmol/zi (15 mg/zi). Specificitatea acestui test se apropie<br />
de 100% atunci când a fost excluså ingestia unor substanÆe<br />
care cresc nivelul 5-HIAA; acestea sunt bananele, påtlagina,<br />
ananasul, fructele kiwi, nucile, prunele, pecanul, avocado,<br />
guaifenezina çi acetaminofenul. Invers, ingestia de aspirinå<br />
çi levodopa poate determina un titru fals scåzut de 5-HIAA.<br />
La unii dintre pacienÆii cu sindrom carcinoid çi excreÆie normalå<br />
de 5-HIAA, determinarea unor concentraÆii plasmatice sau<br />
trombocitare crescute ale serotoninei poate stabili diagnosticul.<br />
Totuçi, multe dintre tumorile carcinoide gastrice nu posedå<br />
L-aminoacid-decarboxilaza aromaticå çi transformarea 5-hidroxitriptofanului<br />
(5-HTP) în serotoninå se face cu o eficienÆå<br />
reduså. Deoarece 5-HTP nu se metabolizeazå în 5-HIAA,<br />
determinårile urinare pot induce în eroare. Aceçti pacienÆi<br />
pot avea titruri urinare crescute de serotoninå, deoarece celulele<br />
renale conÆin L-aminoacid-decarboxilazå aromaticå. Confirmarea<br />
diagnosticului se poate obÆine în aceste cazuri prin<br />
demonstrarea unor titruri plasmatice crescute de 5-HTP,<br />
histaminå sau hormoni peptidici, cu toate cå acesta se bazeazå<br />
în principal pe detectarea tumorii. Încercårile de provocare<br />
a eritemului cutanat sunt utile pentru identificarea acestuia<br />
în cazurile cu anamnezå echivocå. Pentru aceasta se pot utiliza<br />
etanolul, pentagastrina sau cantitåÆi de epinefrinå de ordinul<br />
microgramelor. Ecografia abdominalå, TC çi angiografia<br />
selectivå constituie cele mai sensibile teste diagnostice pentru<br />
detectarea metastazelor hepatice. Deoarece majoritatea pacien-<br />
Æilor cu sindrom umoral au çi metastaze, biopsia hepaticå<br />
permite accesul cel mai eficient la diagnosticul histologic.<br />
InformaÆii suplimentare cu privire la metastazele osoase çi<br />
sechelele cardiace pot fi obÆinute cu ajutorul examenului<br />
radiologic osos çi, respectiv, al ecocardiografiei. La pacienÆii<br />
la care nu se poate detecta tumora, pot fi utile examenele<br />
scintigrafice cu octreotid marcat radioactiv. Octreotidul se<br />
leagå de receptorii somatostatinici de tip 2, care sunt exprimaÆi<br />
în numår foarte mare de foarte multe tumori carcinoide.<br />
Scintigrafia cu octreotid identificå localizarea tumorilor primare<br />
Tabelul 95-5<br />
Mediatorii hormonali ai sindromului carcinoid<br />
Manifeståri clinice<br />
FrecvenÆå,<br />
% Mediatori posibili<br />
Diaree 78 5-HT, histamina, prostaglandine,<br />
VIP, glucagon,<br />
gastrinå, calcitoninå<br />
Eritem cutanat 94 5-HT, 5-HTP, kalikreinå,<br />
NKA, histaminå, SK, SP,<br />
prostaglandine<br />
Telangiectazii 25 NecunoscuÆi<br />
Wheezing 18 5-HT, histaminå<br />
Durere abdominalå 51 Mårirea tumorii çi ficatului,<br />
ischemia intestinalå (fibrozå)<br />
Afectare cardiacå 5-HT<br />
Dreaptå 40<br />
Stângå 13<br />
Pelagrå 7 DepleÆia de triptofan<br />
(sinteza 5-HT)<br />
NOTÅ: 5-HT = 5-hidroxitriptaminå (serotoninå); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan;<br />
NKA = neurokinina A; SK = substanÆa K;<br />
SP = substanÆa P; VIP = peptidul intestinal vasoactiv.<br />
SURSÅ: Dupå W. Creutzfeld çi F Stockmann, AmJ Med 82:4, 1987.
642<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
la circa douå treimi din pacienÆii cu sindrom carcinoid.<br />
Sensibilitatea metodei este måritå la doze înalte de radionuclid<br />
(≥200 MBq) çi de emisie a unui singur foton (SPECT). Este<br />
de departe mai sensibilå decât scintigrafia cu metaiodobenzilguanidinå<br />
(MIBG), folositå anterior în acest scop.<br />
TRATAMENT<br />
Tratamentul eficient al sindromului carcinoid poate necesita<br />
mai mult decât o singurå metodå terapeuticå. Terapia trebuie<br />
så fie adecvatå severitåÆii simptomatologiei. Deoarece aproape<br />
toÆi pacienÆii cu sindrom carcinoid au metastaze, rezecÆia<br />
are rareori un scop curativ. Diareea uçoarå poate fi corectatå<br />
prin agenÆi inhibitori ai motilitåÆii, ca de exemplu, loperamida<br />
sau difenoxilat/atropinå. PacienÆii cårora li s-a efectuat rezecÆia<br />
ilealå pot prezenta o diaree exacerbatå, datoritå malabsorbÆiei<br />
sårurilor biliare, care råspunde bine la colestiraminå. Eritemul<br />
cutanat, dacå este rar çi uçor, poate så nu necesite tratament.<br />
Tratamentul asociat cu antagoniçti ai receptorilor histaminici<br />
H-1 çi H-2 (de exemplu, difenhidramina çi ranitidina) poate<br />
inhiba eritemul cutanat asociat carcinoamelor intestinului<br />
proximal. Fenoxibenzamina poate aduce beneficii suplimentare,<br />
prin inhibarea eliberårii de bradikininå. Bronhodilatatoarele<br />
metilxantinice çi glucocorticoizii pot ameliora<br />
dispneea çi wheezing-ul asociate carcinoidelor bronçice.<br />
Agoniçtii beta-adrenergici trebuie evitaÆi, deoarece pot provoca<br />
exacerbåri acute. Antagoniçtii serotoninici, de tipul ciproheptadinei<br />
çi metisergidului, au fost utilizaÆi pentru ameliorarea<br />
diareei. Din nefericire, aceçti agenÆi au un efect redus asupra<br />
eritemului cutanat çi simptomelor vasomotorii, iar metisergidul<br />
poate induce fibrozå, la fel ca çi carcinoidul însuçi.<br />
Octreotidul este un inhibitor eficient al secreÆiei hormonale<br />
a celulelor carcinoide. În doze de 150-1500 µg/zi, acest<br />
agent realizeazå controlul eficient al diareei, eritemului cutanat<br />
çi al wheezing-ului la peste 75% din pacienÆi. Octreotidul<br />
este eficient în ameliorarea simptomelor acute ale sindromului<br />
carcinoid, cum sunt hipotensiunea çi angina secundarå, ca<br />
çi a exacerbårilor tranzitorii determinate de embolizarea<br />
arterelor hepatice sau de inducerea anesteziei generale.<br />
Octreotidul trebuie administrat subcutanat de douå sau trei<br />
ori pe zi. ObÆinerea unor analogi de somatostatinå cu acÆiune<br />
îndelungatå, cum ar fi lanreotid, poate constitui o terapie<br />
mai adecvatå. Nu se cunoaçte deocamdatå dacå octreotidul<br />
poate preveni fibroza cardiacå (sau mezentericå). Valvulopatiile<br />
deja instalate nu pot fi tratate prin nici unul din medicamentele<br />
cunoscute.<br />
Chirurgia, embolizarea arterelor hepatice çi chimioterapia<br />
au fost utilizate pentru reducerea manifestårilor produse<br />
de Æesutul tumoral. Chirurgia constituie tratamentul de elecÆie<br />
pentru tumorile carcinoide mici (< 2 cm în diametru) ale<br />
apendicelui sau colonului, ca çi pentru efectele anatomice<br />
ale acestor tumori (obstrucÆia intestinalå, ischemia sau<br />
sângerarea). PacienÆii cu sindrom carcinoid determinat de<br />
carcinoide bronçice sau alte carcinoide extraintestinale sunt,<br />
de asemenea, candidaÆi pentru rezecÆia curativå. Majoritatea<br />
pacienÆilor cu sindrom carcinoid au totuçi o diseminare<br />
metastaticå avansatå. RezecÆia hepaticå nu aduce în general<br />
decât o ameliorare tranzitorie a simptomatologiei çi nu<br />
amelioreazå supravieÆuirea. Totuçi, în cazuri izolate, o<br />
ameliorare paliativå pe termen lung a fost obÆinutå prin<br />
rezecÆia unei metastaze hepatice unice, dupå excizia tumorii<br />
primitive. Transplantul hepatic, în cazul metastazelor, nu<br />
då rezultate pe termen lung. Pentru ameliorarea durerii hepatice<br />
secundare tumorii metastatice çi controlul simptomatologiei<br />
umorale au fost încercate diferite metode mai puÆin invazive,<br />
cum ar fi iradierea localå, instilarea selectivå arterialå de<br />
agenÆi chimioterapici, administrarea de etanol sub ghidaj<br />
TC în metastaze, crioablaÆie sub ghidaj TC çi chimioembolizarea<br />
arterialå hepaticå. Din nefericire, tumorile carcinoide<br />
sunt, de regulå, radiorezistente çi råspund slab la chimioterapie.<br />
Ocluzia arterialå prin embolizarea Gelfoam permite ameliorarea<br />
simptomatologiei la aproximativ 90% dintre pacienÆi.<br />
Succesul se datoreazå parÆial faptului cå artera hepaticå<br />
asigurå mai puÆin de jumåtate din irigaÆia Æesutului pancreatic<br />
normal, dar totodatå aproape întreaga irigaÆie a Æesutului<br />
tumoral. Efectele adverse ale acestei modalitåÆi terapeutice<br />
cuprind durerea, febra çi, ocazional, alterarea sintezei hepatice.<br />
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizatå prin determinarea<br />
nivelurilor transaminazelor serice, care ar trebui<br />
så creascå substanÆial în primele 24-48 de ore dupå embolizare.<br />
PacienÆii supuçi embolizårii hepatice pot prezenta exacerbarea<br />
acutå a simptomatologiei carcinoide provocatå de eliberarea<br />
bruscå a hormonilor de cåtre tumorå. Cu toate cå aceste<br />
efecte secundare sunt rareori ameninÆåtoare pentru viaÆå,<br />
se recomandå totuçi un tratament profilactic cu blocante<br />
ale receptorilor histaminici çi octreotid. Instilarea arterialå<br />
hepaticå de agenÆi citotoxici (în general 5-fluorouracil cu<br />
streptozocin sau doxorubicin), urmatå de embolizarea arterialå,<br />
nu aduce beneficii faÆå de simpla embolizare.<br />
Au fost evaluate diverse protocoale chimioterapeutice<br />
sistemice. CombinaÆii variate utilizând streptozocinå, fluorouracil,<br />
ciclofosfamidå, dacarbazinå çi doxorubicinå induc<br />
un råspuns obiectiv la aproximativ o treime din pacienÆii<br />
cu boalå metastaticå. Terapia combinatå cu streptozocinå<br />
çi doxorubicinå pare a furniza cele mai bune rezultate, inducând<br />
regresia tumorii la aproximativ 40% din pacienÆi çi o creçtere<br />
micå, dar semnificativå, a duratei de supravieÆuire. Chimioterapia<br />
este în general rezervatå pacienÆilor cu simptomatologie<br />
comsumptivå insuficient controlatå cu octreotid sau celor<br />
cu afecÆiuni cardiace carcinoide sau disfuncÆii hepatice.<br />
Interferonul leucocitar reduce masa tumoralå în circa 20%<br />
din cazuri çi reduce excreÆia urinarå de 5-HIAA la aproximativ<br />
2/3 dintre pacienÆi. Totuçi, acest imunomodulator nu îmbunåtåÆeçte<br />
semnificativ durata de supravieÆuire çi nu potenÆeazå<br />
efectul celor mai multe chimioterapice standard. Cu toate<br />
cå octreotidul induce råspunsuri obiective în unele cazuri,<br />
studiile controlate nu au demonstat încå un efect semnificativ.<br />
Prognosticul este strâns dependent de sediul çi de stadiul<br />
dezvoltårii tumorii la momentul diagnosticului. Cum s-a<br />
menÆionat mai sus, carcinoidele apendiculare çi rectale<br />
afecteazå rareori durata de supravieÆuire. Pentru alte tumori<br />
carcinoide extraintestinale, speranÆa de viaÆå la 5 ani este<br />
de aproximativ 95% în tumorile localizate, de 65% în cele<br />
cu atingere ganglionarå limfaticå çi de numai 20% în cele<br />
cu metastaze hepatice. Dupå primul episod de eritem cutanat,<br />
speranÆa medie de viaÆå este de 2,5 ani. Prognosticul este<br />
invers proporÆional cu gradul creçterii 5-HIAA urinar. Cu<br />
toate eforturile terapeutice, pacienÆii care excretå > 800<br />
µmol/zi (> 150 mg/zi) au o duratå medie de supravieÆuire<br />
de numai 1 an.<br />
TUMORILE CELULELOR PANCREATICE<br />
INSULARE<br />
FuncÆiile endocrine ale pancresului sunt mediate de cåtre<br />
insulele Langerhans, distribuite în parenchimul pancreatic.<br />
Fiecare insulå maturå este formatå din patru clase majore de<br />
celule secretoare: celulele A, al cåror produs major de secreÆie<br />
este glucagonul; celulele B (sau β), care secretå insulinå;<br />
celule D, care secretå somatostatinå çi celule PP, al cåror<br />
produs de secreÆie este un polipeptid pancreatic. Fiecare dintre<br />
acest tip de celule secretå concentraÆii scåzute de peptide cu<br />
rol reglator. În cursul dezvoltårii insulelor, se formeazå precursori<br />
tranzitorii care secretå câteva peptide reglatoare adiÆionale,<br />
cum ar fi: gastrina, VIP, ACTH, etc. Tumorile celulelor insulare<br />
pancreatice pot proveni de la oricare din populaÆiile celulare<br />
de mai sus. Aceste tumori pot secreta una sau mai multe
peptide biologic active, dând naçtere unor sindroame umorale<br />
(vezi tabelul 95-2).<br />
GASTRINOMUL (SINDROMUL ZOLLINGER-ELLI-<br />
SON) (vezi çi capitolul 284) În 1955, Zollinger çi Ellison<br />
au evidenÆiat asocierea între boala pepticå ulceroaså severå<br />
çi tumorile pancreatice secretante de gastrinå. Gastrinoamele<br />
genereazå niveluri serice înalte de gastrinå, determinând<br />
hipersecreÆie de acid gastric çi, consecutiv, ulcer duodenal<br />
çi jejunal. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori<br />
secretante de hormoni ale insulelor pancreatice çi apar cu o<br />
frecvenÆå de aproximativ 4 x 10 -7 într-o populaÆie neselecÆionatå<br />
din Irlanda. Sindromul Zollinger-Ellison poate fi råspunzåtor<br />
pentru 0,1% din ulcerele duodenale din Statele Unite. Boala<br />
ulceroaså apare la aproape toÆi pacienÆii cu gastrinoame çi<br />
constituie modalitatea de debut în aproximativ 70% din cazuri.<br />
Peste jumåtate din pacienÆi prezintå diaree (scaune apoase<br />
sau steatoree), iar 30% prezintå numai diaree. Examenele<br />
radiologice çi endoscopice aratå frecvent hipersecreÆie gastricå<br />
çi pliuri îngroçate ale mucoasei gastrice. DistribuÆia pe grupe<br />
de vârstå a frecvenÆei gastrinomului este similarå cu cea a<br />
ulcerului peptic, cu un maxim între decadele a cincea çi a<br />
opta. Gastrinomul trebuie luat în consideraÆie la toÆi pacienÆii<br />
cu ulcer peptic recurent çi refractar, cu ulcer asociat cu hipertrofie<br />
gastricå, ulcere la nivelul duodenului distal sau jejunului,<br />
ulcer la pacienÆi cu diaree, calculi renali, hipercalcemie sau<br />
boalå pituitarå, sau o anamnezå familialå de ulcer duodenal<br />
sau tumori endocrine.<br />
Un sfert pânå la o jumåtate din gastrinoame apar în asociere<br />
cu sindromul MEN 1 (vezi capitolul 340). Hiperparatiroidismul<br />
constituie componenta cea mai importantå a sindromului MEN 1<br />
çi apare la circa 80% din pacienÆii cu aceastå formå de sindrom<br />
Zollinger-Ellison. ToÆi pacienÆii cu gastrinom trebuie investigaÆi<br />
în vederea unui posibil sindrom MEN 1 prin måsurarea calcemiei,<br />
fosfatemiei, cortizolemiei çi prolactinemiei çi prin<br />
vizualizarea çeii turceçti. De asemenea, trebuie investigate<br />
rudele de gradul întâi ale pacienÆilor cu MEN 1.<br />
Aproximativ 80% din tumorile secretante de gastrinå se<br />
dezvoltå din insulele pancreatice, incluzând aproape toate<br />
tumorile asociate cu MEN 1 çi majoritatea sunt localizate la<br />
nivelul capului pancreatic. Alte 10-15% din tumori au originea<br />
în celulele G duodenale, iar restul sunt distribuite în intestinul<br />
subÆire distal, stomac, splinå, ficat, ganglioni limfatici çi ovare<br />
(chistadenom mucinos). Tumorile sunt, de regulå, mici çi<br />
frecvent multifocale, în special atunci când sunt asociate cu<br />
MEN 1. Comportamentul biologic poate fi variabil. În majoritatea<br />
seriilor studiate, jumåtate pânå la douå treimi dintre<br />
aceste tumori sunt maligne, cu metastaze în ganglionii limfatici<br />
çi în ficat çi, mai rar, la nivel osos. Totuçi, prevalenÆa diseminårii<br />
metastatice la momentul diagnosticului pare så fi scåzut, probabil<br />
datoritå identificårii mai precoce a acestor tumori. Aceste<br />
observaÆii au implicaÆii terapeutice importante, deoarece tumorile<br />
izolate au o probabilitate mai mare de curabilitate prin rezecÆie.<br />
Gastrinoamele, ca çi celelalte tumori ale celulelor insulare<br />
pancreatice, au în general o creçtere lentå, dar modul de creçtere<br />
variazå larg, iar metastazele pot fi mult mai agresive decât<br />
tumora primarå.<br />
TRATAMENT<br />
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison este direcÆionat<br />
asupra efectelor excesului de gastrinå çi asupra tumorii primare.<br />
ObÆinerea unor agenÆi puternic inhibitori ai secreÆiei acide<br />
gastrice, cum sunt blocantele receptorilor H-2 çi omeprazolul<br />
çi lansoprazol, inhibitori ai H + , K + -ATP-azei, au redus<br />
necesitatea chirurgiei gastrice la aceçti pacienÆi. PuÆinii pacienÆi<br />
care nu råspund la tratamentul medicamentos vor fi trataÆi<br />
chirurgical. Totuçi, pacienÆii cu hiperparatiroidism concomitent<br />
trebuie supuçi unei rezecÆii paratiroidiene, înainte de a se<br />
decide asupra chirurgiei gastrice, deoarece tratarea hipercalcemiei<br />
permite un control mai bun al secreÆiei acide gastrice.<br />
CAPITOLUL 95<br />
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului<br />
643<br />
Datoritå necesitåÆii controlului simptomatologiei mediate<br />
hormonal, morbiditatea çi mortalitatea variazå proporÆional<br />
cu mårimea çi diseminarea tumorii. RezecÆia curativå a<br />
gastrinomului este posibilå la 15-20% dintre pacienÆi çi<br />
este favorizatå de localizarea extrapancreaticå çi de imposibilitatea<br />
evidenÆierii preoperatorie a tumorii. Gastrinoamele<br />
asociate cu MEN 1 nu se preteazå la chirurgie curativå, cu<br />
toate cå aceste tumori au deseori o evoluÆie benignå. Evaluarea<br />
preoperatorie cu TC çi angiografie selectivå este utilizatå<br />
pentru excluderea tumorilor primare multiple çi metastazelor.<br />
Mai mult de 90% dintre gastrinoame pot fi identificate folosind<br />
TC, ultrasonografie endoscopicå çi scintigrafie cu octreotid.<br />
Fiecare dintre aceste teste, în parte, are o sensibilitate de<br />
38-70% în detectarea gastrinoamelor primare (ultrasonografia<br />
transabdominalå detecteazå numai 10-20% dintre tumorile<br />
primare, dar poate identifica pânå la 50% din metastazele<br />
hepatice). În cazurile în care aceastå abordare eçueazå în<br />
identificarea tumorilor, alte investigaÆii, cum ar fi: angiografia,<br />
palparea çi ultrasonografia intraoperatorii, dozarea hormonalå,<br />
pot fi eficiente. Scintigrafia intraoperatorie cu octreotid<br />
nu aduce avantaje din punct de vedere al diagnosticului.<br />
Tratamentul gastrinoamelor nerezecabile include chimioterapie,<br />
tratament hormonal çi embolizarea arterei hepatice.<br />
Regimurile chimioterapice, cuprinzând streptozocina çi<br />
fluorouracilul, cu sau fårå doxorubicinå, induc, de regulå,<br />
råspunsuri parÆiale. Interferonul leucocitar poate determina,<br />
de asemenea, un råspuns obiectiv, în schimb octreotidul<br />
pare så nu fie eficient. Embolizarea arterialå hepaticå poate<br />
ameliora simptomele çi durerea secundare unei tumori<br />
hepatice. Din nefericire, nici una din aceste metode nu<br />
prelungeçte durata de supravieÆuire a pacienÆilor cu boalå<br />
metastaticå, care este de aproximativ 25% la 10 ani.<br />
INSULINOMUL (TUMORA CELULELOR BETA) Caracteristica<br />
tumorilor celulelor beta pancreatice este dezvoltarea<br />
hipoglicemiei simptomatice, datoritå secreÆiei necontrolate<br />
de insulinå (vezi capitolul 335). Insulinoamele se aflå pe<br />
locul doi ca frecvenÆå printre tumorile celulelor insulelor<br />
pancreatice, având o prevalenÆå raportatå de 8 x 10 -7 într-o<br />
populaÆie irlandezå neselectatå. Ele apar cel mai frecvent<br />
între decadele a cincea çi a çaptea, deçi s-au descris cazuri la<br />
toate vârstele. La copiii mici, insulinomul trebuie deosebit<br />
de adenomatoza difuzå a celulelor beta çi de nesidioblastozå.<br />
Triada Whipple descrie prezentarea clasicå a insulinomului<br />
çi cuprinde hipoglicemie à jeune, simptome de hipoglicemie<br />
çi ameliorarea imediatå dupå administrarea intravenoaså de<br />
glucozå. Poate fi observatå creçtere ponderalå, secundarå<br />
probabil excesului alimentar pentru combaterea simptomelor<br />
hipoglicemiei. Actualmente, diagnosticul de insulinom se<br />
stabileçte pe demonstrarea hipoglicemiei dupå post, în prezenÆa<br />
unor niveluri serice normale sau crescute ale insulinei. Simptomele<br />
secundare hipoglicemiei sunt cefaleea, vorbirea incoerentå,<br />
tulburårile psihice, tulburårile vizuale, confuzia çi, în ultimul<br />
rând, coma çi moartea. Hipoglicemia induce, de asemenea,<br />
eliberarea secundarå de catecolamine, determinând tremuråturi,<br />
diaforezå, paloare, palpitaÆii, aritmii cardiace çi iritabilitate<br />
psihicå. Datoritå eliberårii episodice a insulinei, simptomele<br />
precoce sunt, de regulå, intermitente sau apar numai dupå o<br />
perioadå prelungitå de foame. Totuçi, simptomatologia se<br />
dezvoltå precoce, astfel încât tumorile sunt de obicei mici çi<br />
izolate la momentul diagnosticului. În circa 10% din cazuri<br />
se întâlnesc tumori primare multiple. Alte 10% din tumori<br />
sunt maligne, cu diseminare la nivelul ganglionilor limfatici<br />
locali çi ficatului. Ca çi gastrinoamele, insulinoamele sunt<br />
frecvent asociate cu MEN 1 (vezi capitolele 335 çi 340), aceste<br />
tumori fiind mult mai probabil maligne. Tumorile extrapancreatice<br />
secretante de insulinå sunt rare çi apar, de regulå, în<br />
Æesuturi pancreatice ectopice.
644<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
Diagnosticul se stabileçte prin demonstrarea hipoglicemiei<br />
de post çi a råspunsului neadecvat al secreÆiei de insulinå la<br />
hipoglicemie (pentru detalii vezi capitolul 335). PacienÆii<br />
sunt supuçi postului, sub supraveghere de pânå la 72 ore,<br />
urmatå, dacå este necesar, de un test de toleranÆå la efort.<br />
Majoritatea pacienÆilor cu insulinom dezvoltå hipoglicemie<br />
în primele 24 ore, evidenÆiatå printr-un nivel seric al glucozei<br />
sub 2,8 mmol/l (50 mg/dl) la bårbaÆi sau sub 2,5 mmol/l<br />
(45 mg/dl) la femei. Totuçi, nu existå un prag precis al glicemiei<br />
care så defineascå hipoglicemia, astfel încât diagnosticul de<br />
insulinom va consta în demonstrarea supresiei inadecvate a<br />
insulinei la scåderea nivelului glicemiei. EvidenÆierea unor<br />
niveluri serice crescute ale cortizolului exclude hipoglicemia<br />
secundarå disfuncÆei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Trebuie<br />
excluse, de asemenea, alte cauze de hipoglicemie de post,<br />
ca de exemplu, administrarea de insulinå exogenå, ingestia<br />
de sulfoniluree, insuficienÆa hepaticå severå çi tumorile care<br />
secretå factori de creçtere insulin-like (de exemplu, fibrosarcoame,<br />
mezotelioame çi hemangiopericitoame). Administrarea<br />
de insulinå exogenå poate fi excluså prin determinarea titrului<br />
peptidului C al proinsulinei, care variazå, în mod normal,<br />
paralel cu concentraÆia plasmaticå a insulinei. Deoarece<br />
administrarea de insulinå suprimå secreÆia endogenå de insulinå,<br />
determinarea unor titruri normale sau crescute ale peptidului<br />
C infirmå posibilitatea administrårii exogene de insulinå. În<br />
plus, serul prezintå deseori un raport crescut între proinsulinå<br />
çi insulinå. O valoare peste 20 a acestui raport constituie un<br />
indiciu important de insulinom. Nivelurile serice ale sulfonilureei<br />
trebuie så fie crescute dacå hipoglicemia hiperinsulinemicå<br />
a fost provocatå prin consumul acestui tip de agenÆi. Un raport<br />
normal glicemie/insulinemie exclude insuficienÆa hepaticå<br />
çi tumorile care secretå factori de creçtere insulin-like.<br />
TRATAMENT<br />
Odatå diagnosticul de hiperinsulinemie stabilit, pentru<br />
menÆinerea glicemiei la un nivel normal este necesar un<br />
tratament acut, prin perfuzarea intravenoaså de glucozå.<br />
AgenÆii hiperglicemianÆi ca diazoxidul, blocanÆii receptorilor<br />
beta-adrenergici çi fenitoina pot fi utilizaÆi pentru menÆinerea<br />
glicemiei, dar efectele acestora sunt variabile çi se pot menÆine<br />
numai pe perioade scurte. Octreotidul inhibå frecvent secreÆia<br />
de insulinå a acestor tumori çi poate fi un agent eficient în<br />
tratamentul acut. Tratamentul definitiv se realizeazå prin<br />
rezecÆie chirurgicalå. Deoarece insulinoamele sunt, de regulå,<br />
mici (majoritatea au diametrul < 2 cm), doar o jumåtate<br />
dintre acestea sunt detectate la TC. Tehnicile de contrast<br />
bifazic (arterial çi parenchimal) måresc întrucâtva sensibilitatea<br />
TC. Ultrasonografia endoscopicå detecteazå 80-90% dintre<br />
tumori. Angiografia cu recoltare selectivå de sânge venos<br />
pentru determinarea insulinei are o sensibilitate de 80%,<br />
iar palparea în cursul laparotomiei detecteazå 80-90% din<br />
tumori. Tumorile detectate la intervenÆia chirurgicalå trebuie<br />
rezecate. EficienÆa intervenÆiei se monitorizeazå prin determinarea<br />
intraoperatorie a nivelului glucozei serice. Dacå<br />
nu sunt tumori detectabile, se efectueazå pancreatectomia<br />
distalå în trepte, pânå când secÆiunile congelate ale Æesuturilor<br />
obÆinute çi/sau determinårile sanguine au aråtat cå întreaga<br />
tumorå a fost eliminatå. Dacå nu se gåseçte nici o tumorå<br />
sau dacå sunt prezente tumori multiple, pancreatectomia<br />
se limiteazå la 70-80%, pentru a se påstra funcÆiile pancreatice<br />
digestive çi endocrine.<br />
PacienÆii cu boalå metastaticå çi cei la care insulinomul<br />
nu a putut fi îndepårtat prin pancreatectomie, pot fi trataÆi<br />
frecvent cu agenÆi hiperglicemianÆi de tipul octreotidului<br />
sau diazoxidului. Într-un studiu, toÆi cei çapte pacienÆi cu<br />
insulinom au råspuns la terapia cu octreotid, cu toate cå<br />
gradul råspunsului a fost variabil.Totuçi, hipoglicemia poate<br />
fi agravatå prin administrare de octreotid, poate datoritå<br />
inhibiÆiei glucagonului sau a hormonului de creçtere de<br />
cåtre acest agent. Diazoxidul, deçi frecvent eficient, poate<br />
genera reacÆii adverse, incluzând retenÆia hidrosalinå, hipertricoza<br />
çi tulburårile gastrointestinale. CombinaÆia dintre<br />
streptozocinå çi doxorubicinå constituie tratamentul chimioterapeutic<br />
de bazå în tumorile metastazate; este superioarå<br />
combinaÆiei streptozocinå-fluorouracil. Aceçti agenÆi induc<br />
o remisiune obiectivå la aproximativ o jumåtate din pacienÆi<br />
çi asociazå o prelungire modestå, dar semnificativå, a supravieÆuirii.<br />
PacienÆii cu tumorå rezidualå trebuie controlaÆi<br />
cu atenÆie, pentru surprinderea unei schimbåri a profilului<br />
hormonal, care poate afecta tratamentul. Astfel de modificåri<br />
includ dezvoltarea unei hiperglicemii secundare unor metastaze<br />
secretoare de glucagon.<br />
VIPOMUL – SINDROMUL VERNER-MORRISON;<br />
SINDROMUL DE DIAREE APOASÅ, HIPOPOTASEMIE,<br />
ACLORHIDRIE (DAHA) Verner çi Morrison au descris<br />
un sindrom constând în diaree apoaså, hipopotasemie çi<br />
insuficienÆå renalå, asociat cu tumori ale celulelor insulare<br />
pancreatice non-beta. Manifestårile clinice ale acestui sindrom<br />
sunt determinate de nivelurile crescute ale peptidului vasoactiv<br />
intestinal (VIP) secretat de aceste tumori. VIPoamele constituie<br />
aproximativ 2% dintre tumorile gastroenteropancreatice çi<br />
au o prevalenÆå de aproximativ 1 x 10 -7 în populaÆia irlandezå<br />
studiatå. Manifestårile VIPoamelor constau în diaree secretorie,<br />
astenie profundå, hipopotasemie çi hipoclorhidrie. Volumul<br />
scaunelor este mai mare de 3 l/zi la majoritatea pacienÆilor,<br />
iar, de regulå, apare o acidozå fårå deficit anionic, ca rezultat<br />
al pierderii fecale de ioni. Alte anomalii electrolitice sunt<br />
hipercalcemia, la aproximativ douå treimi dintre pacienÆi, çi<br />
hipofosfatemia. Aproximativ o jumåtate din pacienÆi dezvoltå<br />
hiperglicemie, rezultatå prin glicogenoliza hepaticå induså<br />
de hipopotasemie çi de VIP, iar o cincime din pacienÆi prezintå<br />
eritem cutanat. Cu toate cå majoritatea simptomelor pot fi<br />
reproduse prin perfuzie intravenoaså de VIP exogen, aceste<br />
tumori conÆin çi alÆi hormoni peptidici, cum sunt peptidul<br />
histidinå-metioninå (PHM) înrudit cu VIP, somatostatinå,<br />
heloderminå çi neurotensinå, fiecare dintre acestea contribuind<br />
la manifestårile clinice prezentate de fiecare pacient în parte.<br />
Diagnosticul se bazeazå pe demonstrarea unor niveluri plasmatice<br />
mari ale VIP, în condiÆiile unui volum al scaunului de<br />
peste 1 l/zi. Creçteri mai mici ale nivelurilor VIP apar la<br />
pacienÆii cu insuficienÆå hepaticå çi ischemie intestinalå.<br />
VIPoamele sunt cele mai frecvente tumori pancreatice.<br />
Spre deosebire de gastrinoame çi insulinoame, VIPoamele<br />
cresc frecvent la dimensiuni mari înainte de a deveni manifeste<br />
clinic. În medie, dimensiunea acestor tumori la momentul<br />
diagnosticului depinde numai de masa celulelor tumorale<br />
pancreatice nefuncÆionale. Cu toate cå prezintå o creçtere<br />
lentå, VIPoamele sunt, de regulå, maligne. Aproximativ trei<br />
cincimi sunt metastazate în momentul diagnosticului. Majoritatea<br />
VIPoamelor sunt localizate la nivelul corpului sau al cozii<br />
pancreasului. PuÆine cazuri observate au fost asociate cu MEN 1.<br />
Totuçi, nu existå o relaÆie constantå între cele douå sindroame.<br />
Între 10-15% dintre tumorile secretante de VIP au originea<br />
în celulele neurosecretoare ale mucoasei intestinale, iar puÆine<br />
sunt ganglioneuroblastoame, mastocitoame, feocromocitoame<br />
sau carcinoame pulmonare cu celule mici.<br />
TRATAMENT<br />
Tratamentul constå în extirparea chirurgicalå, atunci când<br />
este posibilå. Totuçi, metastazele pot împiedica aceastå metodå.<br />
Evaluarea preoperatorie trebuie så cuprindå TC, pentru<br />
localizarea tumorilor çi a posibilelor metastaze. Pe lângå<br />
tratamentul de susÆinere cu lichide çi electroliÆi, prednisonul<br />
este deseori eficient în reducerea volumului diareei, în ciuda
lipsei influenÆårii nivelului seric al VIP. Octreotidul inhibå<br />
secreÆia VIP çi amelioreazå simptomatologia la majoritatea<br />
pacienÆilor. VIPoamele produc deseori simptome secundare<br />
dimensiunii tumorii înseçi. IntervenÆia chirurgicalå poate<br />
fi indicatå pentru a ameliora simptomele locale sau pentru<br />
a extirpa o tumorå unicå, iniÆial, mare. La pacienÆii cu boalå<br />
metastaticå, chimioterapia çi embolizarea arterialå hepaticå<br />
aduc beneficiul cel mai mare în ceea ce priveçte suferinÆa<br />
tumoralå. Regimurile combinate conÆinând streptozocinå<br />
çi doxorubicinå sau streptozocinå çi fluorouracil constituie<br />
chimioterapia cea mai eficientå, inducând remisiuni obiective<br />
parÆiale la aproximativ 90% din cazuri.<br />
GLUCAGONOMUL În 1996, McGovern a descris un<br />
sindrom rar, cu diabet zaharat çi eritem necrolitic migrator,<br />
asociat cu o tumorå de celule insulare pancreatice. ObservaÆia<br />
cå aceste tumori secretå cantitåÆi mari de glucagon sugereazå<br />
cauza diabetului çi faptul cå acest peptid este råspunzåtor<br />
çi de alte manifeståri ale bolii. Cu toate cå aceste tumori<br />
sintetizeazå çi secretå mai multe tipuri de peptide suplimentare,<br />
ca de exemplu, polipeptidul pancreatic, somatostatina, gastrina<br />
çi insulina, principala caracteristicå este hiperglucagonemia.<br />
Glucagonoamele sunt caracteristic tumori unice, mari çi cu<br />
creçtere lentå. Peste 75% dintre acestea au metastazat deja<br />
în momentul diagnosticului, cel mai frecvent la nivel hepatic<br />
çi osos. S-au raportat asocieri ale glucagonoamelor cu MEN 1<br />
(vezi capitolul 340). Un nivel plasmatic al glucagonului<br />
> 1000 ng/l (> 1000 pg/ml) în perioadå de repaus alimentar<br />
stabileçte diagnosticul. Creçteri mai modeste ale glucagonului<br />
plasmatic pot apårea în cetoacidoza diabeticå, insuficienÆa<br />
renalå, insuficienÆa hepaticå, septicemie, postul prelungit<br />
çi în enteropatia prin sensibilitate la gluten. Sunt frecvente<br />
hipocolesterolemia çi hipoaminoacidemia, cu valori serice<br />
ale alaninei, glicinei çi serinei, de regulå, sub 25% faÆå de<br />
normal. Glucagonomul poate fi diferenÆiat de alte sindroame<br />
hiperglucagonemice prin absenÆa scåderii concentraÆiei de<br />
glucagon de cåtre glucozå çi absenÆa creçterii concentraÆiei<br />
de glucagon de cåtre argininå.<br />
ErupÆia tegumentarå caracteristicå glucagonomului este<br />
eritematoaså, extensivå, reliefatå, uneori buloaså, uneori<br />
psoriaziformå sau alteori acoperitå de cruste. Este localizatå<br />
în principal pe faÆå, abdomen, perineu çi extremitåÆile distale.<br />
Dupå rezoluÆie, regiunile erupÆiei acute råmân, de regulå,<br />
indurate çi hiperpigmentate. PacienÆii pot prezenta, de asemenea,<br />
glositå, stomatitå, cheilitå angularå, unghii distrofice çi subÆierea<br />
pårului. Diabetul este, de regulå, uçor sau asimptomatic çi<br />
se poate manifesta numai ca o anomalie a testului de toleranÆå<br />
la glucozå oralå. Nu a fost descriså cetoacidoza. Scåderea<br />
ponderalå, hipoaminoacidemia, anemia çi boala tromboflebiticå<br />
pot apårea în asociere cu acest sindrom. Asocierea cauzalå<br />
între hiperglucagonemie çi boala cutanatå a fost greu de<br />
demonstrat, ducând la speculaÆia cå erupÆia cutanatå ar fi<br />
rezultatul unor deficite nutriÆionale. La unii pacienÆii, erupÆia<br />
råspunde la administrarea oralå de zinc sau la cea intravenoaså<br />
de soluÆii de aminoacizi sau acizi graçi esenÆiali. Terapia cu<br />
octreotid a condus, de asemenea, la rezultate bune. Totuçi,<br />
simptomatologia dermatologicå revine frecvent dupå fiecare<br />
dintre aceste abordåri terapeutice.<br />
Deoarece tumora este, de regulå, mare çi este localizatå<br />
numai la nivel pancreatic, este uçor de evidenÆiat prin TC,<br />
ecografie sau arteriografie. Tratamentul chirurgical este curativ<br />
pentru aproximativ 30% dintre pacienÆi. RezecÆia este aplicatå<br />
tot mai frecvent pentru ameliorarea simptomatologiei tumorale.<br />
În ciuda unor råspunsuri obiective ocazionale, încercårile<br />
chimioterapice cu asocieri între streptozocinå, fluorouracil,<br />
doxorubicinå çi dacarbazinå, octreotid çi interferon alfa (leucocitar)<br />
au demonstrat un impact redus. Ca çi pentru celelalte<br />
tumori descrise în acest capitol, embolizarea arterei hepatice,<br />
chimioembolizarea, crioterapia çi instilarea directå de etanol<br />
pot ameliora simptomele. Din fericire, creçterea lentå a tumorii<br />
CAPITOLUL 95<br />
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului<br />
645<br />
permite supravieÆuiri prelungite, chiar în multe cazuri de tumori<br />
diseminate.<br />
SOMATOSTATINOMUL Tumorile secretante de somatostatinå<br />
sunt cel mai recent grup identificat, asociind un<br />
sindrom clinic bine definit. Triada clasicå a somatostatinomului<br />
cuprinde diabet zaharat, steatoree çi litiazå coledocianå. Aceste<br />
simptome derivå din acÆiunile inhibitorii generale ale somatostatinei,<br />
cuprinzând inhibarea eliberårii de insulinå, a secreÆiei<br />
pancreatice enzimatice çi de bicarbonat çi, respectiv, a motilitåÆii<br />
veziculei biliare. Diabetul este, de regulå, moderat, iar în<br />
câteva cazuri s-a observat chiar hipoglicemie, probabil datoratå<br />
secreÆiei concomitente çi a altor peptide. Somatostatinoame<br />
individuale pot så secrete insulinå, calcitoninå, gastrinå, VIP,<br />
ACTH, prostaglandine, substanÆå P, motilinå çi glucagon.<br />
PacienÆii cu somatostatinoame pot dezvolta, de asemenea,<br />
hipoclorhidrie, scådere ponderalå çi hipertensiune paroxisticå.<br />
Aproximativ 60% din somatostatinoamele descrise sunt<br />
localizate la nivelul pancreasului. Cel de-al doilea sediu ca<br />
frecvenÆå este intestinul subÆire, cu toate cå tumorile intestinale<br />
prezintå titruri serice de somatostatinå mai reduse çi sunt,<br />
de regulå, asimptomatice. Ca çi glucagonoamele çi VIPoamele,<br />
aceste tumori sunt de obicei unice, mari çi metastazate deja<br />
în momentul diagnosticului. Nu s-a raportat asocierea somatostatinoamelor<br />
cu MEN 1. În mod curios, asocierea ocazionalå<br />
cu feocromocitomul, cu pete tegumentare „café au lait“ çi<br />
neurofibromatoza sugereazå o posibilå asociere cu MEN tipul<br />
2b (vezi capitolul 340). Au fost descrise carcinoame bronhopulmonare<br />
cu celule mici, carcinoame tiroidiene medulare,<br />
feocromocitoame çi paraganglioame secretante de somatostatinå.<br />
TUMORI FUNCæIONALE MIXTE ALE CELULELOR<br />
INSULARE PANCREATICE Pe lângå bolile descrise<br />
anterior, tumorile celulelor insulare au fost asociate cu numeroase<br />
alte simptome secundare excesului hormonal, incluzând acromegalie<br />
(hormon de creçtere sau hormon eliberator al hormonului<br />
de creçtere), hipercalcemie (peptid parathormon-like), diaree<br />
çi diabet zaharat (neurotensinå) çi sindrom Cushing (factor<br />
eliberator al corticotropinei sau corticotropina hipofizarå).<br />
SecreÆia de ACTH, singur sau alåturi de alte peptide, de cåtre<br />
tumorile celulelor insulare, pare a fi un marker al agresivitåÆii<br />
bolii.<br />
TUMORI NEFUNCæIONALE ALE CELULELOR IN-<br />
SULARE PANCREATICE (Vezi çi capitolul 94) Peste 15%<br />
din tumorile celulelor insulare pancreatice nu sunt asociate<br />
unui sindrom secundar excesului hormonal definit. Cu toate<br />
acestea, multe dintre aceste tumori nefuncÆioale ale celulelor<br />
insulare sintetizeazå çi secretå unul sau mai multe peptide<br />
reglatoare, incluzând polipeptidul pancreatic, substanÆa P çi<br />
motilina. Odatå cu obÆinerea unor reactanÆi din ce în ce mai<br />
buni pentru testele radioimunoenzimatice çi cele imunohistochimice,<br />
produsele proteice vor putea fi precizate pentru<br />
din ce în ce mai multe dintre aceste tumori. Multe tumori se<br />
comportå într-un mod similar. Ele au originea, de cele mai<br />
multe ori, la nivelul capului çi cozii pancreatice çi sunt frecvent<br />
mari (5-10 cm în diametru) la momentul diagnosticului.<br />
Manifestårile clinice cele mai frecvente sunt durerea abdominalå,<br />
icterul, o maså tumoralå palpabilå, indispoziÆie digestivå çi<br />
hemoragia din varice esofagiene sau gastrice (secundarå<br />
compresiei venei splenice). Deçi au o creçtere lentå, cel puÆin<br />
jumåtate dintre aceste tumori prezintå metastaze ganglionare<br />
limfatice sau hepatice. IntervenÆia chirurgicalå cu scop curativ<br />
poate fi realizatå în 20% din cazuri. Restul cazurilor råspund<br />
slab la chimioterapie. Streptozocina, asociatå sau nu cu<br />
fluorouracil, induce råspunsuri obiective la aproximativ 60%<br />
dintre pacienÆi. SupravieÆuirea la 5 ani este de aproximativ<br />
40% la pacienÆii cu acest tip de tumori, prezentând multe<br />
cazuri cu duratå de supravieÆuire lungå, în ciuda prezenÆei<br />
unor metastaze cunoscute.
646<br />
BIBLIOGRAFIE<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
TUMORILE ÇI SINDROMUL CARCINOID<br />
ERICKSSON B, OBERG K: Peptide hormones as tumor markers in<br />
neuroendocrine gastrointestinal tumors. Acta Oncol 30:477, 1991<br />
GODWIN JD: Carcinoid tumors: An analysis of 2837 cases. Cancer<br />
36:560, 1975<br />
JOENSUU H et al: Treatment of metastatic carcinoid tumor with<br />
recombinant interferon-alpha. Eur J Cancer 28A:1650, 1992<br />
KVOLS LK et al: Treatment of the malignant carcinoid syndrome:<br />
Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J<br />
Med 315:663, 1986<br />
MOERTEL CG et al: Carcinoid tumor of the appendix: Treatment<br />
and prognosis. N Engl J Med 317:1699, 1987<br />
NORHEIM I et al: Malignant carcinoid tumors: An analysis of 103<br />
patients with regard to tumor localization, hormone production,<br />
and survival. Ann Surg 206:115, 1987<br />
PERRY RR, VINIK AI: Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.<br />
Annu Rev Med 47:57, 1996<br />
RUSNIEWSKI P et al: Treatment of the carcinoid syndrome with the<br />
long-acting somatostatin analogue lanreotide. Gut 39:279, 1996<br />
SAINI A, WAXMAN J: Management of carcinoid syndrome. Postgrad<br />
Med 67:506, 1991<br />
THORSON A et al: Malignant carcinoid of the small intestine with<br />
metastases to the liver, valvular disease of the right side of the<br />
heart, peripheral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and<br />
an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome.<br />
Am Heart J 47:795, 1954<br />
TUMORILE CELULELOR INSULARE<br />
BIESMA B et al: Recombinant interferon alpha-2b in patients with<br />
metastatic apudomas: Effect on tumors and tumor markers. Br J<br />
Cancer 66:850, 1992<br />
BLOOM SR, POLAK JM: Glucagonoma syndrome. Am J Med 82(Suppl<br />
5B):25, 1987<br />
BOSTWICK DG et al: Expression of opioid peptides in tumors. N<br />
Engl J Med 317:1439, 1987<br />
GIBRIL F et al: Somatostatin receptor scintigraphy¾its sensitivity<br />
compared with that of other imaging methods in detecting primary<br />
and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med<br />
125:26, 1996<br />
GORDEN P et al: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995)<br />
in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and<br />
gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann<br />
Intern Med 110:35, 1989<br />
KLEIN S et al: In vivo assessment of the metabolic alterations in<br />
glucagonoma syndrome. Metabolism 41:1171, 1992<br />
KREIS GJ: VIPoma syndrome. Am J Med 82(Suppl 5B):37, 1987<br />
KVOLS LK et al: Treatment of metastatic islet cell carcinomas with<br />
a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107:162,<br />
1987<br />
MOERTEL CG et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil<br />
or chlorozocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma.<br />
N Engl J Med 326:519, 1992<br />
OBERG K: Neuroendocrine gastrointestinal tumours. Ann Oncol 7:453,<br />
1996<br />
VINIK AI et al: Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin<br />
Oncol 14:263, 1987<br />
WYNICK D et al: Symptomatic secondary hormone syndromes in<br />
patients with established malignant pancreatic endocrine tumors.<br />
N Engl J Med 319:605, 1988<br />
96 Howard I. Scher, Robert J. Motzer<br />
<strong>CANCERUL</strong> DE VEZICÅ<br />
URINARÅ ÇI RENAL<br />
<strong>CANCERUL</strong> DE VEZICÅ URINARÅ<br />
Epiteliul de tranziÆie delimiteazå tractul urinar, începând cu<br />
pelvisul renal, cuprinzând ureterul, vezica urinarå çi 2/3<br />
proximale ale uretrei. În treimea distalå a uretrei predominå<br />
epiteliul scuamos. Carcinoamele pot apare în toate cele 4<br />
localizåri, 90% dezvoltându-se în vezica urinarå, 8% în pelvisul<br />
renal çi 2% în ureter sau uretrå. Datoritå tendinÆei mari de<br />
recidivå, aceste tumori necesitå monitorizare prin cistoscopie<br />
çi/sau biopsie. Cancerul de vezicå urinarå este a patra cauzå<br />
de mortalitate prin neoplazie la bårbat çi a noua la femei,<br />
estimându-se cå în 1996 vor fi 52900 de noi cazuri (38300<br />
la bårbaÆi çi 14600 la femei), precum çi 11700 decese (7800<br />
la bårbaÆi çi 3900 la femei). Vârsta medie de diagnosticare<br />
este 65 de ani.<br />
EPIDEMIOLOGIE Perioada lungå de latenÆå între expunerea<br />
la un agent carcinogen çi debutul clinic al afecÆiunii<br />
îngreuneazå mult stabilirea etiologiei. Se estimeazå cå 25%<br />
din cancerele manifestate la bårbaÆi sunt legate de expunerea<br />
profesionalå la agenÆi carcinogeni çi 50% sunt cauzate de<br />
fumat. Perioada în care pacientul a fumat este elementul cheie<br />
în determinarea riscului de neoplazie, risc ce persistå pânå<br />
la 10 ani de la întrereuperea fumatului. Principalii compuçi<br />
chimici ce cresc riscul neoplaziei sunt hidrocarburile aromatice<br />
policiclice de tipul 2-naftilaminei, 4-aminodifenil çi benzidina.<br />
Detoxifierea lor se face prin acetilare, iar acetilatorii lenÆi<br />
cresc riscul cancerului de vezicå urinarå. Persoanele ce lucreazå<br />
în prelucrarea aluminiului çi a difenilpoliclorinaÆilor precum<br />
çi coçarii çi cei ce lucreazå în curåÆåtoriile uscate sunt supuçi<br />
riscului de neoplazie. Factorii din dietå implicaÆi sunt consumul<br />
crescut de carne pråjitå çi gråsimi, vitamina A, din contrå,<br />
având efect protector. Administrarea prelungitå a ciclofosfamidei<br />
creçte de nouå ori riscul de îmbolnåvire, în timp ce infecÆia<br />
cu Schistostoma haematobium este asociatå cu creçterea riscului<br />
de carcinom cu celule scuamoase (70%) çi cu celule tranziÆionale<br />
(30%).<br />
ASPECTE CHIMICE, DIAGNOSTIC ÇI STADIALI-<br />
ZARE Hematuria este primul semn în cancerul de vezicå<br />
urinarå, fiind prezent la 80-90% din pacienÆi, çi e urmatå de<br />
polakiurie çi disurie. În funcÆie de localizarea tumorii, obstrucÆia<br />
ureteralå poate determina dureri în flancuri sau disconfort.<br />
Mai rar, pot apare simptome legate de metastaze. Screeningul<br />
pacienÆior cu hematurie, asimptomatici creçte probabilitatea<br />
diagnosticului precoce al neoplaziei, dar nu influenÆeazå supravieÆuirea.<br />
Vezica urinarå este cea mai frecventå surså de<br />
hematurie macroscopicå (~40%), dar cistitele benigne (22%)<br />
sunt ceva mai frecvente decât cancerul de vezicå (15%) (vezi<br />
capitolul 48). Hematuria microscopicå este cel mai des de<br />
cauzå prostaticå (25%); în cancerul de vezicå acest semn<br />
apare doar la 2% din pacienÆi. Evaluarea hematuriei sau a<br />
unei posibile tumori de vezicå urinarå necesitå examen citologic,<br />
vizualizarea tractului urotelial prin sonografie sau pielogramå<br />
intravenoaså, precum çi cistostopic. Evaluarea endoscopicå<br />
presupune examinarea sub anestezie pentru localizarea unei<br />
tumori eventual palpabile. Prin inserÆia unui endoscop flexibil<br />
în vezicå çi irigarea acesteia se pot decela celule maligne.<br />
Se va efectua examenul bioptic al suprafeÆelor, zonelor anormale,<br />
încercându-se rezecÆia tuturor tumorilor vizibile. Îndepårtarea<br />
tumorilor este esenÆialå atât în scop diagnostic, cât çi terapeutic,<br />
ea cuprinzând çi o porÆiune din stratul muscular, pentru a<br />
aprecia gradul de invazie. Odatå cu retragerea endoscopului<br />
se examineazå çi uretra. Pentru evaluarea afecÆiunilor de tract<br />
superior se foloseçte cateterizarea selectivå a ureterelor cu<br />
examinare retrogradå.<br />
Tomografia computerizatå (TC) çi RMN pot fi utilizate<br />
pentru diferenÆierea tumorilor extinse în Æesutul adipos perivezical<br />
(T 3 b) sau în structurile adiacente precum prostata çi<br />
vaginul (T 4 ), de tumorile care nu se extind (T 3 a), ca çi stabilirea<br />
gradului de invazie ganglionarå regionalå (N+). Nici o tehnicå<br />
nu poate stabili cu precizie gradul de invazie în peretele vezical.<br />
PrezenÆa metastazelor la distanÆå e confirmatå de CT abdominal,<br />
radiografia toracicå sau scintigrama osoaså. Necesitatea acestor<br />
investigaÆii se bazeazå în parte pe aprecierea gradului de invazie<br />
localå a tumorii.<br />
Stadializarea se face prin sistemul TNM (tumorå, adenopatie,<br />
metastazå), Æinând cont de aspectele clinice (figura 96-1). În<br />
general, tumorile în stadiul T 1 sau mai mic se rezolvå endoscopic,
în timp ce cele ce invadeazå în stratul<br />
muscular presupun ca intervenÆie standard<br />
îndepårtarea chirurgicalå a vezicii urinare.<br />
PATOLOGIE În America de Nord,<br />
90-95% din tumorile de vezicå urinarå<br />
sunt ale epiteliului de tranziÆie; tumorile<br />
scuamose pure (cu cheratinizare) reprezintå<br />
3%; adenocarcinoamele 2% çi tumorile<br />
cu celule mici (cu sindroame paraneoplazice)<br />
mai puÆin de 1%. Adenocarcinoamele<br />
se dezvoltå din domul vezical<br />
în ligamentul uraca sau în Æesuturile periuretrale.<br />
Unele au aspecte histologice patognomonice.<br />
Limfoamele çi melanoamele<br />
sunt rare. 75% din tumori sunt superficiale,<br />
20% au invazie muscularå çi 5% sunt deja<br />
metastaze. Dintre leziunile superficiale,<br />
cel mai frecvent subtip histologic este<br />
cel cu celule de tranziÆie cu aspect papilar.<br />
Aceastå leziune este foarte friabilå, are<br />
tendinÆå de sângerare çi risc mare de recurenÆå.<br />
Progreseazå rar spre forme invazive<br />
çi rapid letale. Prin contrast, carcinomul<br />
in situ (CIS) este o tumorå cu grad crescut<br />
ce se crede a fi precursor al formelor cu<br />
invazie muscularå.<br />
Aspectul histologic furnizeazå informaÆii<br />
asupra prognosticului. Leziunile de<br />
gradul I (tumorile înalt diferenÆiate) progreseazå<br />
rar spre un stadiu mai avansat. Prin<br />
contrast, tumora T 3 gradul III are risc mare<br />
de progresie. Riscul de recurenÆå al tumorilor<br />
în localizårile primare sau la distanÆå<br />
se coreleazå cu numårul çi dimensiunea<br />
leziunilor, aspectul creçterii, afectarea<br />
uretei prostatice, carcinomul in situ, ca<br />
çi prezenÆa hidronefrozei.<br />
PATOGENIA Analizele de geneticå<br />
molecularå a tumorilor de diferite grade<br />
çi stadii aratå prezenÆa de aberaÆii cromozomiale<br />
primare, asociate cu dezvoltarea tumorii çi anomalii<br />
secundare legate de progresia bolii spre un stadiu mai avansat.<br />
Date recente sugereazå cå tumorile superficiale care tind så<br />
recidiveze fårå invazie, ca çi cele care tind så invadeze çi så<br />
metastazeze, sunt determinate de modificåri genetice distincte<br />
(tabel 96-1).<br />
Afectarea braÆului lung al cromozomului 13, inclusiv a<br />
genei retinoblastonului 13q14, este mai frecventå în tumorile<br />
ce invadeazå musculara. DeleÆii ale 17p (locusul p 53), 18q<br />
(locusul DCC) çi gena RB sunt mai frecvente în leziunile<br />
invazive, în timp ce deleÆiile 9q apar precoce çi frecvent în<br />
leziunile recurente T a çi T 1 . DeleÆiile 3p çi 5q prevaleazå în<br />
tumorile invazive, lipsind în cele superficiale. Rata de supravie-<br />
Æuire a pacienÆilor cu forme invazive, cårora le lipseçte gena<br />
RB, este mai scåzutå decât la cei cu leziuni RB pozitive. În<br />
mod similar, hiperexprimarea p 53 este asociatå cu o creçtere<br />
a riscului de progresie çi de deces la pacienÆii în stadiul T a ,<br />
T 1 , CIS. În plus, prin pierderea genelor de supresie tumoralå,<br />
cancerele de vezicå urinarå hiperexprimå receptorii pentru<br />
Tabelul 96-1<br />
AberaÆii cromozomiale în cancerul de vezicå urinarå<br />
AberaÆia cromozomialå FrecvenÆa, % Fenotip<br />
Pierderea unui fragment sau 55 Recådere<br />
a întregului cromozom 9 superficialå<br />
DeleÆie 17p (±mutaÆie în p53) 40 Invaziv<br />
DeleÆie 11p 40 Invaziv<br />
DeleÆie 13q 20 Invaziv<br />
SURSA: Gordon-Cardo et al, cu permisiune.<br />
FIGURA 96-1 Clasificarea clinicå a neoplasmelor de vezicå urinarå. [Adaptat dupå W.R.<br />
Fair et al, Cancer of the bladder, în Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. a 4-a,<br />
VT De Vita, Jr., et al (eds) Philadelphia, Lippicott, 1993]<br />
factorul de creçtere epidermicå çi tirozin-kinazei corespunzåtoare<br />
HER-2 /neu. Activårile mutaÆiilor oncogenelor (ex.: ras) sunt<br />
rare.<br />
TRATAMENT<br />
Alegerea tratamentului se bazeazå pe gradul de extindere<br />
al bolii: superficialå, invazivå, metastaticå. Tumorile superficiale<br />
se trateazå prin rezecÆie endoscopicå, cu sau fårå<br />
tratament intravezical. Odatå fåcutå dovada formei invazive,<br />
tratamentul standard este îndepårtarea chirurgicalå a vezicii.<br />
Chimioterapia sistemicå se face în funcÆie de aspectele<br />
patologice descoperite chirurgical. În tratarea formelor cu<br />
metastaze se aplicå chimioterapie combinatå.<br />
Tumorile superficiale Terapia intravezicalå se aplicå<br />
pentru eradicarea tumorii sau, mai frecvent, ca adjuvant<br />
sau în profilaxia recurenÆei postrezecÆie endoscopicå. Deçi<br />
rezecÆia transuretralå este eficientå în eradicarea tumorii<br />
la 80% din pacienÆi, 30-80% din pacienÆi fac recurenÆå,<br />
progresia çi invazia apårând la peste 30% dintre ei. IndicaÆiile<br />
pentru terapia intravezicalå variazå, dar tratamentul este,<br />
în general, acceptat la pacienÆii cu patru sau mai multe<br />
recidive într-un an, implicarea a mai mult de 40% din suprafaÆa<br />
vezicii, CIS difuz sau tumorå în stadiul T 1 . Administrarea<br />
de BCG (Calmette-Guérin) este consideratå tratament standard,<br />
dar çi unii agenÆi chimioterapici, precum doxorubicina çi<br />
mitomicina C, pot fi eficace. BCG reduce rata de recurenÆå<br />
cu 40-45% comparativ cu administrarea prin instilaÆie a<br />
drogurilor (8-18%). Semnele de toxicitate asociate terapiei<br />
intravezicale includ: iritaÆii locale, disurie, dermatitå de
648<br />
PARTEA A ÇASEA<br />
Oncologie çi hematologie<br />
contact (la mitomicina C), relativ frecvent. Rar, tratamentul<br />
cu BCG poate cauza infecÆii sistemice ce necesitå tratament<br />
antituberculos. Toxicitatea evidentå a BCG apare la mai<br />
puÆin de 6% din pacienÆi.<br />
Dupå tratamentul iniÆial, pacientul este reexaminat la interval<br />
de 3 luni. Cei cu tumori persistente sau recidive pot fi supuçi<br />
unei terapii mai agresive, ce include çi cistectomia. RecurenÆa<br />
se poate manifesta extravezical, de-a lungul tractului urotelial,<br />
incluzând ureterul distal çi/sau uretra, conform unui concept<br />
de „modificare a câmpului“ în carcinogeneza vezicii urinare.<br />
Tumorile infiltrate muscular Dacå tumora invadeazå<br />
stratul muscular, procedura terapeuticå standard este îndepårtarea<br />
chirurgicalå a întregului organ – cistectomie totalå.<br />
În 5-10% din cazuri e posibilå doar cistectomie parÆialå.<br />
Rar se practicå numai rezecÆia transuretralå. La bårbaÆi<br />
cistectomia radicalå implicå îndepårtarea vezicii urinare,<br />
a prostatei, veziculelor seminale, ductului deferent proximal<br />
çi a uretrei proximale, cu o porÆiune de Æesut adipos çi peritoneu.<br />
Dacå se conservå nervii erectori, responsabili de capacitatea<br />
erectilå, aceastå funcÆie se påstreazå. La femei, rezecÆia<br />
include îndepårtarea vezicii, uretrei, trompelor, ovarelor,<br />
peretelui anterior al vaginului çi fasciei înconjuråtoare.<br />
Adenopatiile se examineazå pe secÆiuni conservate la gheaÆå.<br />
Dacå se confirmå diseminarea se renunÆå la cistectomie,<br />
cu excepÆia situaÆiei în care este necesarå o intervenÆie pentru<br />
ameliorarea simptomelor. Aceastå operaÆie constituie o<br />
intervenÆie chirurgicalå majorå, fiind necesarå o verificare<br />
medicalå potrivitå.<br />
Jetul urinar se direcÆioneazå printr-o deschidere la piele<br />
(procedura Bricker) sau se creazå un rezervor de joaså presiune,<br />
folosind un segment de anså intestinalå detubularizatå,<br />
anastomozat fie cu pielea (Koch), fie cu uretra (Mainz sau<br />
Indiana). Dacå se practicå anastomoza cu uretra, pacientul<br />
urineazå normal. Rezervoarele ataçate la tegumente necesitå<br />
cateterizare intermitentå. ContraindicaÆiile pentru rezervor<br />
ataçat la piele includ carcinomul de uretrå prostaticå. Metoda<br />
cu ansa ilealå este cea mai eficientå. Dacå s-a utilizat segment<br />
de anså jejunalå, s-a constatat prezenÆa unui sindrom caracterizat<br />
prin acidozå hipocloremicå, hiperpotasemie çi uremie.<br />
AfecÆiunile intestinale asociate, precum boala Crohn çi colitele<br />
ulceroase, exclud utilizarea intestinului.<br />
Rata de supravieÆuire la 5 ani variazå invers proporÆional<br />
cu profunzimea invaziei çi statusul adenopatiilor. Rata de<br />
supravieÆuire la 5 ani este de 70% pentru cei cu boalå în<br />
stadiul II (T2/3 a ) çi de 50% pentru cei în stadiul T3b fårå<br />
adenopatii, de pânå la 35% pentru cei cu o adenopatie çi<br />
de 10% pentru cei cu çase sau mai multe adenopatii. Tabelul<br />
96-2 ilustreazå care este rata de supravieÆuire dupå intervenÆia<br />
chirurgicalå çi în funcÆie de gradul invaziei. În unele Æåri,<br />
terapia standard constå în iradierea externå; în Statele Unite,<br />
aceastå terapie este rezervatå pacienÆilor cårora nu li se<br />
practicå cistectomia. La 5 ani de la tratamentul cu 5000-7000<br />
Gy, rata de supravieÆuire este de 30-45%.<br />
Determinårile metastatice În aceastå categorie se includ<br />
pacienÆii ce au metastaze în momentul diagnosticului, precum<br />
çi cei ce fac metastaze dupå terapie localå. Tumorile uroteliului<br />
sunt chimiosensibile çi existå o serie de agenÆi care determinå<br />
regresia lor în 20-30% din cazuri, în scurt timp (tabel 96-3).<br />
Tabelul 96-2<br />
SupravieÆuirea în funcÆie de stadiul bolii<br />
Procentul de supravieÆuire la 5 ani, în funcÆie de stadiu<br />
P2 P3a P3b N+<br />
62-83 50-74 15-57 4-35<br />
SURSÅ: H. Scher, modificat; Principle and Practice of Oncology, 5th<br />
ed. VF DeVita et al(eds.) Philadelphia, Lippincott, 1997.<br />
Tabelul 96-3<br />
Chimioterapice cu acÆiune asupra cancerelor tractului urotelial<br />
Nr. råspun- Procent de 95% interval<br />
suri/ responsi- de siguranÆå,<br />
Agentul Nr. trataÆi vitate %<br />
Cisplatin 200/706 28 26-32<br />
Metotrxat 8/236 45 37-50<br />
Doxorubicin 47/274 17 13-22<br />
Vinblastin 6/38 16 4-28<br />
Ifosfamid 28/101 28 19-37<br />
Nitrat de galiu 9/29 29 13-45<br />
Paclitaxel 11/26 42 23-61<br />
Utilizarea unor combinaÆii de droguri, în special cele bazate<br />
pe cisplatin, a dat rezultate bune în 70% din cazuri, la 20%<br />
din aceçtia remisia fiind completå. Terapia standard stabilitå<br />
prin trialuri terapeutice constå în regimul M-VAC [methotrexat,<br />
vinblastin, doxorubicin (Adriamicinå) çi cisplatin]. Alternativ<br />
se poate folosi regimul CMV (cisplatin, metotrexat, vinblastin).<br />
În general, pacienÆii cu o singurå staÆie ganglionarå<br />
implicatå au o evoluÆie favorabilå faÆå de cei cu metastaze<br />
viscerale sau osoase. PacienÆii cu reacÆii adverse, cu stare<br />
generalå alteratå, cu metastaze viscerale sau osoase se vindecå<br />
rar doar cu chimioterapie. În aceste cazuri, media de supravieÆuire<br />
este de 6 luni, cu o toxicitate terapeuticå excesivå.<br />
O supravieÆuire pe termen mai lung s-a raportat la 10-15%<br />
dintre pacienÆii cu metastaze çi la 20-25% din pacienÆii cu<br />
adenopatie unicå nerezecabilå. Aproximativ 20-40% dintre<br />
pacienÆi fac neutropenie febrilå, datoratå efectului toxic<br />
hematologic. Afectåri ale mucoaselor s-au descris la 10-20%<br />
din pacienÆi, precum çi afectare renalå çi auditivå, însoÆitå<br />
de neuropatie perifericå. Alopecia este constantå; astenia<br />
necesitå uneori reevaluarea dozelor. La pacienÆii cu recådere<br />
dupå chimioterapia de primå linie, s-a observat eficienÆa<br />
la galium-nitrat, ifosfamidå, gemcitabinå, 5-fluorouracil,<br />
în diferite combinaÆii, çi taxan. Sunt grupuri de cercetåtori<br />
ce studiazå combinaÆii ale acestor agenÆi (VIG – vinblastin,<br />
ifosfamidå çi galium-nitrat sau ITP – ifosfamidå, paclitaxel<br />
çi cisplatin) ca terapii iniÆiale.<br />
Chimioterapia în boala invazivå Chimioterapia a fost<br />
incluså, de asemenea, în tratamentul cancerului de vezicå<br />
urinarå fie înaintea (neoadjuvant), fie dupå (adjuvant) iniÆierea<br />
terapiei locale la pacienÆii cu risc mare de metastaze. Ea<br />
s-a utilizat fie singurå, fie asociatå iradierii în scopul conservårii<br />
vezicii urinare. Studii nerandomizate pentru faza a doua<br />
au aråtat cå proporÆia remisiei variazå invers proporÆional<br />
cu stadiul tumoral-T, într-o proporÆie cumulativå de 20-25%,<br />
atunci când vezica se îndepårteazå çi se examineazå anatomopatologic.<br />
Nu s-a semnalat încå un beneficiu prin utilizarea<br />
neoadjuvantelor.<br />
O alternativå constå în cistectomie çi, în funcÆie de aspectele<br />
intraoperatorii, se aplicå sau nu chimioterapia. IndicaÆiile<br />
pentru chimioterapie includ prinderea ganglionarå, extensia<br />
extravezicalå a tumorii sau invazia vascularå pe piesa operatorie.<br />
Adoptarea acestei conduite pare a fi beneficå, prin<br />
creçterea ratei de supravieÆuire. MulÆi comparå strategiile<br />
terapeutice în care chimioterapia precede sau succede tratamentului<br />
chirurgical în momentul recurenÆei. Nici una din<br />
aceste conduite nu este definitivå çi nu existå un lot suficient<br />
de studiu.<br />
Conservarea vezicii urinare Existå o serie de grupuri<br />
ce studiazå strategiile privind conservarea vezicii urinare<br />
în formele avansate. Cei mai mulÆi utilizeazå un tratament<br />
ce presupune rezecÆie transuretralå agresivå, urmatå de<br />
chimioterapie sistemicå, singurå sau în asociere cu iradiere<br />
externå. Decizia de a låsa vezica pe loc se bazeazå pe råspunsul<br />
la tratament. Kaufman çi colaboratorii au întreprins un studiu<br />
privind efectul administrårii a 2 cicluri de CMV, 4000 cGy<br />
prin iradiere externå çi cisplatin. PacienÆii ce nu råspund
la tratament au indicaÆie de cistectomie. La 4 ani, 45% din<br />
pacienÆi tråiau, fårå semne de recidivå. Chiar dacå påstrarea<br />
vezicii este o conduitå posibilå, este importantå monitorizarea<br />
continuå a acestor pacienÆi. Aceastå metodå terapeuticå trebuie<br />
abordatå Æinând seama de faptul cå nu s-a demonstrat încå<br />
echivalenÆa ratei de supravieÆuire cu cea a tratamentului standard.<br />
Calitatea vieÆii este mai bunå în condiÆiile prezervårii vezicii.<br />
CARCINOMUL RENAL<br />
Carcinomul renal reprezintå 90-95% din neoplaziile renale<br />
cu origine în rinichi. Tråsåturile sale caracteristice sunt<br />
refractaritatea la agenÆii citotoxici, råspunsul rar, dar reproductibil,<br />
la α interferon çi interleukinå (IL 2 ), ca çi evoluÆia clinicå<br />
variabilå pentru bolnavii cu metastaze, comentându-se chiar<br />
anecdotic regresia spontanå.<br />
EPIDEMIOLOGIE ÇI ETIOLOGIE În 1996, în SUA,<br />
incidenÆa carcinomului renal a fost de 30600 cazuri (18599<br />
bårbaÆi çi 12100 femei); s-au consemnat 12000 de decese.<br />
IncidenÆa maximå este între 50-70 de ani, deçi boala se întâlneçte<br />
la orice vârstå. S-au investigat numeroçi factori de mediu,<br />
ca factori cauzali posibili. Cea mai frecventå asociere este<br />
cu fumatul (20-30% din cazuri) çi obezitatea. Riscul de carcinom<br />
renal este mai mare la bolnavii cu boalå chisticå renalå dobânditå,<br />
asociatå cu insuficienÆå renalå.<br />
Cele mai multe cazuri sunt sporadice, deçi s-au raportat<br />
çi douå forme familiale: o formå cu transmitere autozomal<br />
dominantå çi o alta asociatå sindromului Hippel-Lindau.<br />
Aproximativ 35% din pacienÆii cu acest sindrom fac neoplasm<br />
renal. S-a remarcat o creçtere a incidenÆei bolii çi la pacienÆii<br />
cu sclerozå tuberoaså. Cele mai multe cancere provin din<br />
epiteliul tubilor proximali. S-au descris çi unele aberaÆii genetice,<br />
dintre care cea mai frecventå este pe cromozomul 3. La un<br />
bolnav cu formå familialå s-a descris o translocaÆie 3;8, în<br />
timp ce deleÆiile 3p 21-26 s-au identificat atât în formele<br />
familiale, cât çi sporadice de boalå. Mai recent, s-a clonat<br />
gena pentru sindromul Hippel-Lindau, localizatå pe cromozomul<br />
3p, iar mutaÆiile caracteristice acestui sindrom s-au identificat<br />
la 60% din cancerele renale sporadice, nonpapilare sau cu<br />
linii celulare asociate.<br />
PATOLOGIE ÇI GENETICÅ În trecut, cancerele renale<br />
se grupau dupå tipul celular (clare, granulare, oncocitic çi<br />
fuziform) sau dupå aspectul creçterii (acinar, sarcomatoid çi<br />
tubulopapilar). Aceastå schemå a fost abandonatå, dovedindu-se<br />
cå cele mai multe tumori conÆin un amestec de tipuri celulare<br />
çi profiluri de creçtere. Actuala schemå de clasificare, bazatå<br />
pe rezultatul studiilor imunohistochimice çi genetice, conÆine<br />
5 variante: tumorile cu celule clare (75%), tumorile cromafine<br />
(15%), tumorile cromofobe (5%), tumorile oncocitice (3%)<br />
çi tumorile ductului colector sau ductului Bellini (2%). Tumorile<br />
cu celule clare se caracterizeazå prin celule cu citoplasmå<br />
clarå çi prezenÆa deleÆiei 3p. Tumorile cromafine, denumite<br />
anterior tubulopapilare, tind så fie bilaterale çi multifocale.<br />
Anomaliile genetice cele mai frecvente sunt trisomia 7 çi/<br />
sau trisomia 17. Tumorile cromofobe prezintå pierderi cromozomale<br />
multiple, fårå deleÆii 3p, çi au o evoluÆie lentå. Oncocitoamele<br />
au o morfologie caracteristicå, cu o citoplasmå intens<br />
eozinofilicå, nu prezintå deleÆii 3p sau trisomii 7 sau 17 çi<br />
metastazeazå rar. Prin contrast, carcinoamele ductului Bellini<br />
sunt foarte rare çi se pare cå se dezvoltå din canalele colectoare<br />
din medulara renalå. Ele par så afecteze pacienÆii tineri çi au<br />
o evoluÆie severå.<br />
MANIFESTÅRILE CLINICE Semnele çi simptomele<br />
clinice includ hematuria, durerea abdominalå çi o maså tumoralå<br />
palpabilå în flanc sau abdominal. Aceastå triadå clasicå apare<br />
la 10-20% din pacienÆi. Alte simptome sunt: febra, scåderea<br />
ponderalå, anemia çi varicocel; tumora poate fi depistatå<br />
întâmplåtor radiologic. Cu aceastå neoplazie se pot asocia o<br />
serie de sindroame paraneoplazice: eritrocitoza, hipercalcemie,<br />
disfuncÆie hepaticå nonmetastaticå (sindrom Stauffer), precum<br />
CAPITOLUL 96<br />
Cancerul de vezicå urinarå çi renal<br />
Tabelul 96-4<br />
Semne çi simptome la pacienÆii cu cancer renal<br />
649<br />
Semne çi simptome IncidenÆa %<br />
Triada clasicå: hematurie, dureri în flanc, 10-20<br />
maså palpabilå în flanc<br />
Hematurie 40<br />
Dureri în flanc 40<br />
Maså palpabilå 25<br />
Scådere ponderalå 33<br />
Anemie 33<br />
Febrå 20<br />
Hipertensiune 20<br />
Anomalii funcÆionale hepatice 15<br />
Hipercalcemie 5<br />
Eritrocitozå 3<br />
Neuromiopatie 3<br />
Amiloidozå 2<br />
VSH mare 55<br />
çi disfibrinogenemia dobânditå. Eritrocitoza este prezentå<br />
doar la 3% din bolnavi în momentul prezentårii. Mai des se<br />
diagnosticheazå înså anemia, ca semn de boalå avansatå (tabel<br />
96-4).<br />
Evaluarea standard a pacienÆilor cu tumori renale include<br />
pielograma intravenoaså (IVP), ultrasonografia, TC abdominal<br />
çi pelvin, radiografia toracicå, analize de urinå çi citologie<br />
urinarå (figura 96-2). Examenul tomografic de torace este<br />
justificat dacå radiografia toracicå simplå indicå posibile<br />
metastaze, deoarece ea poate identifica leziuni mici, ce ajutå<br />
în abordarea tumorii primare. RMN este util în evaluarea<br />
venei cave inferioare, când se suspicioneazå trombozå la acest<br />
nivel, în special la bolnavii la care nu se poate face probå de<br />
contrast cu substanÆele iodate, datoritå alergiei sau disfuncÆiei<br />
renale. În practica clinicå, orice proces tumoral renal poate<br />
fi considerat malign înainte de a dovedi contrariul çi este<br />
necesarå stabilirea unui diagnostic definitiv. Dacå nu se identificå<br />
metastaze, se recomandå intervenÆia chirurgicalå, chiar dacå<br />
vena renalå este invadatå. Diagnosticul diferenÆial al tumorilor<br />
renale include chistele, tumorile benigne (adenoame, angiomiolipoame,<br />
oncocitoame), procese inflamatorii (pielonefrite sau<br />
abcese), precum çi alte neoplasme primare sau metastatice.<br />
Alte neoplazii ce pot afecta rinichiul sunt carcinoamele cu<br />
celule tranziÆionale ale pelvisului renal, sarcoame, limfoame,<br />
tumora Wilms çi metastaze, în special de la melanoame primare.<br />
Toate acestea sunt neoplazii mult mai rare decât carcinomul<br />
renal.<br />
STADIALIZARE ÇI PROGNOZÅ Sistemul de stadializare<br />
cel mai råspândit în Statele Unite este cel propus de<br />
Robson. În aceastå schemå, tumorile în stadiul I se limiteazå<br />
la nivelul rinichiului; cele în stadiul II se extind la capsula<br />
renalå, dar sunt limitate de fascia Gerota; stadiul III tumoral<br />
implicå afectarea venei renale sau venei cave (stadiul III A)<br />
sau adenopatie hilarå (stadiul III B); boala în stadiul IV include<br />
tumorile cu invazie localå sau în organele adiacente (excluzând<br />
suprarenala) sau metastaze la distanÆå. SupravieÆuirea la 5 ani<br />
variazå în funcÆie de stadiul bolii: 66% pentru stadiul I, 64%<br />
pentru stadiul II, 42% pentru stadiul III çi 11% pentru stadiul<br />
IV. Prognoza pentru stadiul III A este similarå stadiilor I çi II,<br />
în timp ce pentru stadiul III B supravieÆuirea la 5 ani este de<br />
numai 20%, mai micå decât pentru tumorile din stadiul IV.<br />
TRATAMENT<br />
Boala localizatå Conduita standard pentru tumorile în<br />
stadiile I çi II sau cazuri selectate în stadiul III constå în<br />
nefrectomie totalå. Procedeul constå în îndepårtarea în bloc<br />
a fasciei Gerota çi a conÆinutului såu, inclusiv a rinichiului,<br />
a suprarenalei ipsilaterale, precum çi a ganglionilor limfatici