Anemii de cauză centrală - dr. Dorin Dragos

Cuprins
Cuprins.............................................................. 1
Prescurtări ........................................................ 1
Anemii de cauză centrală ................................ 1
Deficitul de fier şi alte anemii hipoproliferative......... 1
Anemia sideropenică...............................................1
Stadiile deficitului de fier ................................................. 1
Cauze ale deficitului de fier............................................. 2
Manifestări clinice ale deficitului of fier ........................... 2
Investigarea metabolismului fierului................................ 2
Diagnostic diferenţial ...................................................... 3
Alte anemii hipoproliferative .................................... 3
Anemia din inflamaţia / infecţia acută şi cronică (anemia
de boală cronică) .......................................................... 4
Anemia din boala renală ................................................. 4
Anemia din stările hipometabolice .................................. 4
Tulburările hemoglobinei ......................................... 5
Anemia cu celule în seceră (drepanocitoza) .................. 5
Talasemiile...................................................................... 5
Anemiile megaloblastice.......................................... 6
Trăsături clinice............................................................... 6
Modificări hematologice .................................................. 7
Cauze ale deficitului de cobalamină ............................... 7
Anemia pernicioasă ........................................................ 8
Cauze ale deficitului de folat........................................... 8
Diagnosticul deficitelor de cobalamină şi de folat........... 9
Anemia aplastică, mielodisplazia şi sindroamele
înrudite de insuficienţă medulară......................... 10
Anemie aplastică (AA) .................................................. 10
Mielodisplazia (MDS).................................................... 11
Anemii de cauză periferică ............................ 12
Anemiile hemolitice (AH) ....................................... 12
Trăsături generale ale AH............................................. 12
Hemoliză compensată sau AH ..................................... 13
Anemii hemolitice moştenite.................................. 13
Anemii hemolitice prin anomalii ale complexului
membrană-citoschelet ................................................ 13
Anomalii enzimatice .............................................. 14
Deficitul de glucoză 6-fosfat dehidrogenază (G6PD) ... 14
Sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial...................... 14
Anemii hemolitice dobândite.................................. 14
Distrugerea mecanică a hematiilor ............................... 14
Substanţe toxice şi medicamente................................. 14
Infecţie .......................................................................... 14
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)........................... 15
Hemoglobinuria paroxistică la rece (HPR) ................... 15
Boala aglutininelor la rece (BAR).................................. 15
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) ................ 15
Anemia prin sângerare acută ................................ 16
Prescurtări
AA = anemie aplastică;
BAR = boala aglutininelor la rece;
CTLF = capacitatea totală de legare a fierului;
EPO = eritropoetină;
FI = factorul intrinsec;
Hgb = hemoglobină;
HLG = hemoleucogramă;
HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă;
SHU = sindromul hemolitic-uremic;
SMM = sistemul macrofagic-monocitar;
Anemiile – dr. Dorin Dragoş
vB12 = vitamină B12;
VEM = volum eritrocitar mediu;
Anemiile pot fi clasificate ca având o cauză:
Centrală: reticulocite scăzute întrucât măduva nu
reuşeşte să producă: ● destule hematii (dar cele produse
vor fi normocitare normocrome) sau ● destulă Hgb
Hgb puţină hematiile nu au cu ce să se umple sunt
mici şi decolorate (microcitare şi hipocrome) – producţia
de Hgb este deficitară întrucât lipseşte una dintre
componentele Hgb 1 : ● fierul [nu există destul fier în
organism (anemie feriprivă) sau există, dar nu poate fi
folosit (anemia de boală cronică, anemia
sideroblastică)] sau ● globină (talasemii);
Periferică: hematiile se distrug (anemie hemolitică) sau
se pierd în periferie (anemie posthemoragică acută)
reticulocite crescute.
Anemii de cauză centrală
Deficitul de fier şi alte anemii
hipoproliferative
Anemiile cu ● hematii normocitare şi normocrome şi ●
reacţie reticulocitară neadecvată (prea scăzută: index
reticulocitar

2
Cauze ale deficitului de fier
Deficitul de fier poate fi produse de situaţiile în care ●
creşte necesarul de fier, ● creşte pierderea de fier, ● scad
aportul sau absorbţia de fier;
Nu există destul fier în organism = sideropenie
anemie feriprivă:
• necesar crescut de fier (în primul rând pentru
hematopoeză): ● creşterea rapidă din copilăria timpurie
sau din adolescenţă, ● sarcină (necesarul de fier pentru
producţia de hematii a fătului depăşeşte capacitatea
mamei de a furniza fier), ● tratament cu eritropoetină;
• se pierde prea mult:
pierdere cronică de fier – sângerări repetate, cronice
(sângerarea depăşind 10-20 mL de hematii pe zi este
mai mare decât cantitatea de fier pe care intestinul o
poate absorbi dintr-o dietă normală):
∗ digestive: eroziuni, ulceraţii/ulcer, cancer în esofag,
stomac, duoden, colon; angiodisplazii intestinale;
∗ genitale: fiziologice (menoragii), funcţionale
(metropatie hemoragica), organice (leiomiofibroame,
neoplasme genitale);
∗ respiratorii: hemoptizii masive, repetate (sindrom
Goodpasture);
1 Detectabile la examinarea atentă a frotiului din sângele periferic;
dacă laboratorul este suficient de dotat, se pot descoperi
reticulocite hipocrome în circulaţie.
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
depozitele de fier medulare sunt absente când feritina
serică este

Nivelul protoporfirinei eritrocitare
Protoporfirină este un intermediar pe calea de sinteză a
hemului. Dacă sinteza hemului este deficitară,
protoporfirina se acumulează în hematii, ceea ce arată că
furnizarea de fier către precursorii eritroizi este inadecvată
pentru a susţine sinteza hemoglobinei. În deficitul de fier,
se constată valori crescute 1 . Cele mai frecvente cauze ale
creşterii protoporfirinei eritrocitare sunt deficitul absolut sau
relativ de fier şi intoxicaţia cu plumb.
Niveluri serice ale receptorului pentru transferină
Deoarece celulele eritroide au pe suprafaţa un număr
de receptori pentru transferină mai mare decât oricare altă
celulă din organism şi deoarece proteina care are funcţie
de receptor pentru transferină (PRT) este eliberată de
aceste celule în circulaţie, nivelurile serice ale PRT 2
reflectă masa (numărul total) de celule eritroide din
măduvă. În deficitul de fier absolut, nivelurile PRT sunt
crescute. Pentru determinare se foloseşte un test
imunologic, care devine tot mai disponibil şi, împreună cu
1 >100 µg/dl; valoarea normală este

4
Anemia din inflamaţia / infecţia acută şi
cronică (anemia de boală cronică)
Anemia de boală cronică (cuprinde inflamaţie, infecţie,
leziunii tisulare şi afecţiuni (cum ar fi cancer) asociate cu
eliberarea de citokine proinflamatoare) este una dintre cele
mai frecvente forme de anemie întâlnite în practică şi
probabil cea mai importantă în diagnosticul diferenţial al
deficitului de fier, întrucât multe dintre trăsăturile anemiei
sunt produse de furnizarea inadecvată de fier către
măduvă, în ciuda prezenţei unor depozite de fier normale
sau crescute fier seric scăzut, protoporfirină eritrocitară
crescută, măduvă hipoproliferativă, saturaţia transferinei de
15-20%, feritina serică normală sau crescută. Adesea,
feritina serică este trăsătura care diferenţiează cel mai bine
între anemia feriprivă veritabilă şi eritropoeza sideropenică
din stările inflamatoare. de obicei, în inflamaţie feritinemia
creşte de trei ori peste nivelurile bazale. toate aceste
modificări sunt produse de efectele citokinelor inflamatoare
şi ale hepcidinei, hormon reglator esenţial al
metabolismului fierului, prin acţiuni la mai multe niveluri ale
eritropoezei.
Suprimarea eritropoezei prin citokine inflamatoare.
Prin eliberarea factorului de necroză tumorală (FNT) şi a
interferonului γ (IFN-γ), neoplasmele şi infecţiile bacteriene
suprimă producţia de eritropoetină şi proliferarea
precursorilor eritroizi. La pacienţii cu vasculită şi artrită
reumatoidă, printre mediatori se află interleukina 1 (IL-1) şi
IFN-γ 1 . Rezultatul în ansamblu este o anemie
hipoproliferativă cronică cu modificările clasice în
metabolismul fierului. La producerea anemiei contribuie şi o
scurtare uşoară până la moderată a supravieţuirii
hematiilor.
în cazul inflamaţiei cronice, boala primară determină
severitatea şi caracteristicile anemiei – de exemplu: ● mulţi
pacienţi cu cancer au şi anemie care este de obicei
normocitară şi normocromă; ● dimpotrivă, pacienţii cu
artrită reumatoidă activă de lungă durată sau cu infecţii
cronice (cum ar fi tuberculoza) au o anemie microcitară
hipocromă. în ambele cazuri, măduva osoasă este
hipoproliferativă, dar disponibilitatea fierului pentru sinteza
hemoglobinei este diferită, fapt reflectat de indicii eritrocitari
diferiţi. Uneori, afecţiunile asociate cu inflamaţia cronică
sunt asociate şi cu sângerare cronică. În aceste
circumstanţe, un aspirat de măduva osoasă colorat pentru
fier poate fi necesar pentru a exclude deficitul absolut de
fier. Administrarea de fier în acest caz va corecta
componenta care ţine de deficitul de fier a anemiei şi nu va
influenţa componenta inflamatoare.
Anemia asociată cu infecţia sau cu inflamaţia acută este
de obicei uşoară, dar se agravează în timp. Infecţia acută
poate produce o scădere a hemoglobinei cu 2-3 g/dL în 1-2
zile, în mare măsură prin hemoliza hematiilor senescente.
Febra şi citokinele eliberate exercită o presiune selectivă
asupra hematiilor cu o capacitate mai redusă de a-şi
menţine membrana. La cei mai mulţi indivizi anemia uşoară
este tolerată satisfăcător, iar eventualele simptomele sunt
cele ale bolii subiacente. Uneori, la pacienţii cu boală
cardiacă preexistentă, anemia moderată (hemoglobină 10-
1 ● IL-1scade direct producţia de EPO şi stimulează eliberarea
IFN- γ din celule accesorii (prezentatoare de antigen), iar IFN-γ
suprimă răspunsul măduvei eritroide la EPO (un efect care
poate fi depăşit prin administrare de EPO in vitro şi in vivo). ●
FNT, acţionând prin eliberarea ??IFN-γ din celulele stromale
medulare, suprimă răspunsul la EPO. ● Hepcidina, produsă de
ficat, este crescută în inflamaţie şi suprimă absorbţia fierului şi
eliberarea fierului din depozite.
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
11 g/dL) poate produce angină, scăderea toleranţei la efort
şi dispnee.
Diagnosticul anemiilor hipoproliferative
Teste SideropenieInflamaţie
Boală
renală
hipometabolism
Anemie Uşoară Uşoară Uşoară Uşoară
până
severă
la până la
severă
Morfologie NormoNormoNormo- Normo
[VEM (fL)] microcitarcitarcitar -citar
(60-90) (80-90) (90) (90)
Sideremie

poate fi afectată de aceste tulburări. De obicei, corectarea
deficitelor hormonale corectează şi anemia.
Anemia poate fi mai severă în boala Addison, în funcţie
de nivelul disfuncţiei hormonilor ??tiroidieni şi androgeni;
anemia poate fi însă mascată de scăderea volemiei
după refacerea volemiei prin administrează cortizol,
hemoglobina poate să scadă rapid.
În hiperparatiroidism poate să apară o anemie uşoară
din cauza scăderii producţiei de EPO (ca urmare a
efectelor renale ale hipercalcemiei) sau a proliferării
deficitare a precursorilor eritroizi.
Malnutriţie proteinică
Scăderea aportului de proteine prin dietă poate duce la
o anemie hipoproliferativă uşoară sau moderată (relativ
frecventă la vârstnici) sau chiar mai severă când malnutriţia
este mai pronunţată 1 . Deficienţa altor substanţe nutritive
(fier, folat) poate complica tabloul clinic, dar poate trece
neobservată iniţial 2 .
Anemia din bolile hepatice
O anemie hipoproliferativă uşoară poate să apară la
pacienţii cu bolile hepatice cronice de aproape orice cauză.
Frotiul din sângele periferic poate evidenţia acantocite
(celule cu pinteni) şi stomatocite care apar prin acumularea
de colesterol excesiv în membrană din cauza deficitului de
lecitin-colesterol-aciltransferază. Supravieţuirea hematiilor
este scurtată, iar producţia de EPO este inadecvată pentru
a compensa. În hepatopatia alcoolică, deficitele
nutriţionale sunt frecvente şi complică tratamentul. Deficitul
de folat din cauza aportului inadecvat, ca şi deficitul de fier
din cauza sângerării şi a aportului inadecvat, pot modifica
indicii eritrocitari.
Tulburările hemoglobinei
Anemia cu celule în seceră (drepanocitoza)
Sindroame drepanocitare sunt determinate de o mutaţie
în gena pentru β-globină 3 . Hgb este solubilă în stare
oxigenată (în artere), dar polimerizează reversibil când este
dezoxigenată, formând o reţea gelatinoasă de polimeri
fibroşi, care imprimă hematiilor forma de seceră şi le
modifică membrana, permiţând scurgerea potasiului (şi a
apei) din hematie şi influxul de calciu hematia devine
mai rigidă şi se deshidratează, ceea ce o face mai
vâscoasă hematiile în seceră nu mai pliabilitatea
necesară pentru a traversa capilarele mici, iar membrana
lor devine anormal de aderentă la endoteliul venulelor mici
(mai ales în cazul reticulocitelor) episoade imprevizibile
de ocluzie microvasculară şi distrugerea prematură a
hematiilor anormale în splină (anemie hemolitică, cu icter şi
calculi biliari de bilirubină). Celulele rigide şi aderente
colmatează micile capilare şi venule ischemie tisulară cu
episoade dureroase acute şi leziuni progresive în organe 4 .
1 În marasm (deficit proteino-caloric sever), eliberarea de EPO
este redusă proporţional cu diminuarea ratei metabolice;
severitatea anemiei poate fi mascată de hipovolemie şi devine
evidentă după realimentare.
2 Modificarea indicilor eritrocitari la realimentare impune evaluarea
rezervelor de fier, folat şi vB12.
3 Care modifică al şaselea aminoacid din acid glutamic în valină.
HbS (α2 β2 6 Glu>>>Va1 ).
4 Această componentă venoocluzivă de obicei domină evoluţia
clinică. Manifestări importante: episoadele de durere ischemică
(crize dureroase) şi malfuncţie ischemică sau infarct franc în
splină, sistemul nervos central, oase, ficat, rinichi, şi plămâni,
ulcere la membrele inferioare.
TULBURĂRILE HEMOGLOBINEI 5
Diverse alte substituţii de aminoacizi pot produce şi alte
hemoglobine anormale 5 .
Talasemiile
Sindroamele talasemice sunt tulburări moştenite ale
biosintezei α- sau β-globinei se produce insuficientă
globină scade producţia de tetrameri de hemoglobină
hipocromie şi microcitoză. Sinteza lanţurilor de globină
neafectate decurge în ritm normal acumularea
dezechilibrată a subunităţilor α şi β, care domină fenotipul
clinic. Severitatea clinică variază mult 6 .
β-talasemiile
Hipocromia şi microcitoza caracterizează toate formele
de β talasemie din cauza scăderii cantităţi de tetrameri de
hemoglobină. La heterozigoţi (trăsătura β-talasemică),
aceasta este singura anomalie observată. Anemia este
minimă. În stările homozigote (mai severe), acumularea
dezechilibrată de α- şi β-globină determină acumularea
lanţurilor α neîmperecheate foarte insolubile – acestea
formează corpi de incluziune toxici care distrug eritroblaşti
în evoluţie din măduvă. Puţini dintre proeritroblaşti care
încep maturizarea eritroidă supravieţuiesc. Cele câteva
hematii care rezultă poartă o încărcătură de corpi de
incluziune care sunt detectaţi în splină, scurtând durata de
viaţă a hematiilor şi producând anemie hemolitică severă.
Anemia severă care rezultă stimulează eliberarea de
eritropoetină şi hiperplazia eritroidă compensatoare, dar
răspunsul măduvei este sabotat de eritropoeza ineficientă
anemia persistă hiperplazia eritroidă poate deveni
exuberantă, producând mase de ţesut eritropoetic
extramedular în ficat şi în splină.
Expansiunea masivă a măduvei osoase perturbă
creşterea şi dezvoltarea. Copii dezvoltă facies-ul
caracteristic de veveriţă din cauza hiperplaziei medulare
maxilare şi a proeminenţei boselor frontale. Subţierea şi
fractura patologică a oaselor lungi şi a vertebrelor se poate
produce prin invadarea corticalei de către elemente
eritroide şi prin întârzierea severă în creştere. anemia
5 Substituţii de aminoacizi care:
● reduc solubilitatea sau cresc susceptibilitatea la oxidare >>>
hemoglobine instabile care precipitată, formând corpi de
incluziune care lezează membrana hematiilor.
● cresc afinitatea pentru oxigen >>> hipoxie tisulară uşoară >>>
stimulează producţia de hematii >>> eritrocitoză (poliglobulie)
>>> creşte vâscozitatea sângelui >>> simptome tipice (cefalee,
somnolenţă, ameţeală).
● scad afinitatea pentru oxigen: în ciuda afinităţii scăzute pentru
oxigen, în plămâni leagă suficient oxigen pentru a atinge
saturaţie aproape completă >>> la presiunea de oxigen din
capilare, pierd cantităţi de oxigen suficiente pentru a menţine
homeostazia la un hematocrit scăzut (pseudoanemie).
Desaturare din capilare a hemoglobinei poate fi suficientă pentru
a produce cianoză vizibilă clinic, dar de obicei pacienţi nu
necesită tratament specific.
● produc methemoglobinemie (methemoglobina este generată
prin oxidarea fierului din hem, care trece în stare ferică >>>
culoare caracteristică albastrui-brună ca de noroi, care seamănă
cu cianoza; methemoglobină are o afinitate pentru oxigen atât
de înaltă, încât aproape nu eliberează oxigen ţesuturilor >>>
hipoxie tisulară (niveluri >50-60% sunt adesea fatale)
congenitală (methemoglobinemia dobândită este provocată de
toxine care oxidează fierul din hem, în special compuşi care
conţin nitraţi sau nitriţi) prin mutaţii ale globinei care ●
stabilizează fierul în starea ferică sau ● perturbă enzimele care
reduc methemoglobina la hemoglobină.
6 În funcţie de: ● gradul perturbării sintezei globinei afectate, ●
perturbarea sintezei altor lanţuri de globină, ● co-moştenirea
altor alele anormale pentru globină.

6
hemolitică determină hepatosplenomegalie, ulcere de
gambă, calculi biliari, şi insuficienţă cardiacă congestivă cu
debit crescut. Alocarea masivă a resurselor calorice pentru
susţinerea eritropoezei duce la ● inaniţie, ● susceptibilitate
la infecţii, ● disfuncţie endocrină şi în cazurile cele mai
severe, ● moarte în prima decadă de viaţă. Transfuziile
cronice cu hematii ameliorează furnizarea de oxigen,
suprimă eritropoeza excesivă şi ineficientă şi prelungesc
viaţa, dar efectele adverse inevitabile, mai ales
supraîncărcărea cu fier, sunt de obicei fatale în jurul vârstei
de 30.
α-talasemiile
Cele patru α talasemii clasice, care apar cu frecvenţa
cea mai mare la asiatici, sunt (în funcţie de numărul de loci
pentru α-globină eliminaţi):
un locus eliminat trăsătura α-talasemică-2: stare
asimptomatică, de purtător silenţios.
doi loci eliminaţi trăsătura α-talasemică-1:
seamănă cu β-talasemia minoră.
trei loci eliminaţi boala cu HbH: producţia de HbA
este de doar 25-30% din normal. Fetus-ul acumulează o
anumită cantitate de lanţuri β neîmperecheate. La adulţi,
lanţurile β neîmperecheate se acumulează şi sunt
suficient de solubile pentru a forma tetrameri β4 numiţi
HbH. HbH formează puţine incluziuni în eritroblaşti şi
precipită în hematiile circulante. Pacienţii cu boală HbH au
talasemie intermedia caracterizată de anemie
hemolitică de severitate moderată şi o formă mai uşoară
de eritropoeză ineficientă. Pacientul supravieţuieşte
adesea până la mijlocul vârstei adulte fără transfuzii.
toţi cei patru loci eliminaţi hidrops fetal: lipsa totală a
sintezei de α-globină dincolo de stadiul embrionar nu
este produsă nicio hemoglobină fiziologic utilă. Excesul de
γ globină formează tetrameri numiţi Hgb Bart (γ4), care
are afinitate foarte mare pentru oxigen nu este furnizat
aproape deloc O2 ţesuturilor fetale asfixie tisulară,
edem (hidrops fetal), insuficienţă cardiacă congestivă şi
moarte in utero
Boala cu HbH şi hidropsul fetal sunt foarte rare.
Anemiile megaloblastice
Afecţiuni caracterizate de aspecte morfologice
distinctive ale celulelor liniei roşii medulare, produse de un
defect în sinteza ADN care afectează celulele cu ritm de
diviziune crescut din măduva osoasă. De obicei, cauza
este deficitul fie de cobalamină (vitamină B12), fie de folat,
dar anemia megaloblastică poate fi provocată şi de
anomalii genetice sau dobândite care afectează
metabolismului acestor vitamine sau de defecte ale sintezei
ADN nelegate de cobalamină sau de folat cauze:
Deficitul de cobalamină sau anomalii ale metabolismului
cobalaminei;
Deficitul de folat sau anomalii ale metabolismului
folatului, inclusiv dobândite (medicamente antifolat, de
exemplu metotrexat);
Independent de deficitul de cobalamină sau de folat şi
refractare la tratamentul cu cobalamină şi cu folat:
• unele cazuri de leucemie mieloidă acuta, mielodisplazie;
• tratament cu medicamente care interferează cu sinteza
de ADN [de exemplu, citozin-arabinozidă, hidroxiuree, 6mercaptopurină,
azidotimidină (AZT)];
• aciduria orotică (răspunde la uridină);
• responsivă la tiamină;
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
Trăsături clinice
Mulţi pacienţi asimptomatici sunt detectaţi pornind de la
un VEM crescut pe o HLG de rutină. În cazurile mai severe,
trăsăturile clinice principale sunt cele produse de anemie.
Afectarea mucoaselor digestive ● anorexie, de obicei
marcată, poate să ducă la pierdere în greutate, ● diaree
sau constipaţie; ● glosită, cheiloză angulară. Distrugerea
medulară a hematiilor creşte bilirubina neconjugată.
Hiperpigmentare cutanată (prin melanină) reversibilă poate
să apară în deficitul atât de folat, cât şi de cobalamină.
Trombocitopenia induce tendinţa la echimoze, care poate fi
agravată de deficitul de vitamină C sau de consumul de
alcool la pacienţii malnutriţi. Anemia şi leucopenia pot
predispune la infecţii 1 , mai ales respiratorii şi urinare. O
febră uşoară poate să apară la pacienţii cu anemie mai
severă.
Efecte tisulare generale ale deficitului de cobalamină şi
de folat
Suprafeţe epiteliale: după măduvă, cele mai afectate
ţesuturi sunt suprafeţe epiteliale ale tracturilor digestiv
(gură, stomac şi intestin subţire), respirator, urinar şi
genital feminin: ● celulele epiteliale prezintă macrocitoză;
● număr crescut de celule multinucleate şi de celule
muribunde; ● pot să apară anomalii ale frotiului cervical;
Complicaţii ale sarcinii:
• şi gonadele sunt afectate infertilitatea este frecventă
atât la bărbaţi, cât şi la femei în cazul ambelor deficite;
• deficitul matern de folat a fost incriminat drept cauză de
prematuritate, şi deficitul atât de folat, cât şi de
cobalamină a fost incriminate în avorturile recurente şi în
defectele de tub neural;
Anomalii congenitale: ● defectele de tub neural 2 ; ●
anomalii craniofaciale 3 ;
Boli cardiovasculare; 4
Manifestări neuropsihice:
• deficitul de cobalamină poate determina o neuropatie
periferică bilaterală sau degenerarea (demielinizarea)
1
Deficitul de cobalamină a fost asociat şi cu scăderea funcţiei
bactericide a fagocitelor.
2
Suplimentele de acid folic la momentul concepţie şi în primele
12 săptămâni de sarcină reduc cu ~70% incidenţa defectelor de
tub neural (DTN) (anencefalie, meningomielocel, encefalocel şi
spina bifida) la făt.
3
Administrarea profilactică de folic acid poate reduce incidenţa
unor anomalii craniofaciale (palatoschizis, cheiloschizis).
4
Copiii cu homocistinurie severă (niveluri sanguine ≥100
µmol/L) din cauza deficitului uneia dintre cele trei enzime,
metionin-sintetază, MTHFR, sau cistation-sintetază, au boli
vasculare, de exemplu, cardiopatie ischemică, boală
cerebrovasculară sau embolie pulmonară în adolescenţă sau în
tinereţe. S-a descoperit că grade mai mici de creştere a
homocisteinemiei şi nivelurile scăzute ale folatului seric se
asociază cu boli cerebrovasculare, vasculare periferice şi
coronariene şi cu tromboza venoasă profundă. Studii
randomizate prospective de scădere a nivelurilor homocisteinei
cu suplimente de acid folic, vitamină B12, şi vitamină B6 pe o
perioadă de 5 ani la pacienţii cu boală vasculară sau cu diabet
nu au evidenţiat însă o reducere a evenimentelor
cardiovasculare majore faţă de placebo şi aceste suplimente nu
au redus riscul de boală cardiovasculară recurentă după un
infarct miocardic acut. Explicaţii pentru eşecul acestor studii: ●
numărul de subiecţi trataţi a fost prea mic pentru a permite
detectarea unui (de exemplu, 10%) beneficiu mic; ● există un alt
factor subiacent care este răspunzător atât pentru leziunile
vasculare, cât şi pentru creşterea homocisteinei; ● efectele
benefice ale scăderii homocisteinei au fost contrabalansate de
efectul stimulator al vitaminelor asupra proliferării celulelor
endoteliale.

tracturilor posterior şi piramidal ale măduvei spinării şi,
mai rar, atrofie optică sau simptome cerebrale 1 .
• pacientul, mai frecvent de sex masculin, se prezintă cu
parestezii, slăbiciune musculară, sau dificultate la mers
şi uneori demenţă, tulburări psihotice sau tulburări
vizuale. Deficitul nutriţional pe termen lung de
cobalamină în copilăria timpurie duce la dezvoltare
cerebrală deficitară şi perturbă dezvoltarea intelectuală.
• s-ar putea ca deficitul de folat să determine leziuni
nervoase organice;
• o problemă clinic importantă este pacientul neanemic cu
anomalii neurologice sau psihiatrice şi un nivel seric al
cobalaminei scăzut sau la limită. la astfel de pacienţi,
este necesar să se stabilească dacă există sau nu deficit
semnificativ de cobalamină, de exemplu, prin: ●
examinarea atentă a frotiului de sânge, ● investigarea
absorbţiei cobalaminei, ● teste pentru anticorpii faţă de
FI sau faţă celulele parietale, ● măsurarea acidului
metilmalonic seric (AMM). de obicei este necesar şi un
tratament de probă cu cobalamină pentru cel puţin 3 luni
pentru a stabili dacă simptomele se ameliorează.
• tulburările psihiatrice sunt frecvente atât în deficitul de
folat, cât şi de cobalamină.
Modificări hematologice
Sângele periferic: Principalele trăsături: macrocite
ovale, de obicei cu anizocitoză şi poikilocitoză importante.
VEM este de obicei >100 fL 2 . Unele neutrofile sunt
hipersegmentate (mai mult de cinci lobi nucleari). Poate
să apară leucopenie din cauza reducerii numărului de
granulocite şi de limfocite, dar acesta este de obicei >1.5
× 10 9 /L. Numărul de trombocite poate fi moderat scăzut,
rareori sub 40 × 10 9 /L. Severitatea tuturor acestor
modificări se corelează de obicei cu gradul anemiei. La
pacientul fără anemie, prezenţa câtorva macrocite şi
neutrofile hipersegmentate în sângele periferic poate fi
singurul indiciu către boala subiacentă.
Măduva osoasă: La pacientul cu anemie severă,
măduva este hipercelulară cu o acumulare de celule
primitive din cauza morţii selective prin apoptoză a
formelor mai mature. Nucleul eritroblastului îşi păstrează
aspectul primitiv în ciuda maturizării şi hemoglobinizării
citoplasmei. Celulele sunt mai mari decât normoblaştii şi
pot fi prezente, în număr crescut, celule cu nuclei lobulaţi
excentrici sau fragmente nucleare. Sunt caracteristice
metamielocitele gigante şi cu formă anormală şi
megacariocitele hiperpoliploide mărite 3 .
Hematopoeza ineficientă: distrugerea hematiilor
nucleate în măduvă (eritropoeză ineficientă) ● creşte
bilirubina neconjugată serică, ● creşte urobilinogenul
urinar, ● scad haptoglobinele, ● hemosiderinurie, ● creşte
lactatdehidrogenaza serică;
1 Substratul biochimic al neuropatiei prin deficit de cobalamină
rămâne neclar. apariţia ei în absenţa unei eliminări de acid
metilmalonic în urină în deficitul de TC II sugerează că
neuropatia este legată de conversia deficitară a homocisteinei în
metionină. Cauza ar putea fi acumularea de Sadenozilhomocisteină
în creier, determinând inhibarea reacţiilor
de transmetilare.
2 În afara de cazul că există o cauză de microcitoză (de exemplu,
deficit de fier sau trăsătură talasemică).
3 La pacienţii mai puţin anemici, modificările din măduvă pot fi
dificil de recunoscut. Au fost folosiţi termenii intermediar, uşor şi
timpuriu. Termenul megaloblastoid nu înseamnă uşor
megaloblastic, ci este folosit pentru a descrie celulele cu nuclei
de aspect imatur şi hemoglobinizare deficitară, care apar de
obicei în mielodisplazie.
ANEMIILE MEGALOBLASTICE 7
Cauze ale deficitului de cobalamină
Deficitul de cobalamină este provocat de obicei de
malabsorbţie. Mai există o singură altă cauză: aportul
inadecvat prin dietă.
Aportul inadecvat prin dietă – la adulţi:
• deficitul de cobalamină din dietă apare la vegetarieni
care nu consumă carne, peşte, ouă, brânză şi alte
produse animale; de obicei deficitul nu progresează
până la anemie megaloblastică întrucât dieta majorităţii
vegetarienilor nu este total lipsită de cobalamină şi
circulaţia enterohepatică a cobalaminei este intactă;
• rareori deficitul de cobalamină din dietă poate să apară
la indivizi nevegetarieni care au o dietă foarte inadecvată
din cauza sărăciei sau a unor tulburări psihiatrice.
cauze gastrice ale malabsorbţiei cobalaminei:
• factorul intrinsec deficitar/ absent (precum în anemia
pernicioasă) sau disfuncţional congenital: FI este
nedetectabil sau este instabil sau inactiv funcţional.
• gastrectomie – deficitul de cobalamină:
după gastrectomia totală este inevitabil tratamentul
profilactic cu cobalamină trebuie început imediat după
operaţie;
după gastrectomia parţială, apare la 10-15% din
pacienţi; incidenţa exactă şi momentul instalării sunt
influenţate cel mai mult de dimensiunea rezecţiei şi de
nivelul depozitelor de cobalamină din corp preexistente;
• altele*: ● gastrită atrofică simplă (malabsorbţia
cobalaminei din alimente); ● sindrom Zollinger-Ellison 4 ;
● intervenţii chirurgicale de şuntare a intestinului; ●
tratamentul cu inhibitori ai pompei de proton;
malabsorbţia cobalaminei din alimente: se datorează
probabil neeliberării cobalaminei din legatura cu
proteinele din alimentaţie, mai frecvent la vârstnici. Se
asociază cu niveluri serice scăzute ale cobalaminei, cu
sau fără creşterea nivelurilor serice ale AMM şi ale
homocisteinei. De obicei, aceşti pacienţi au absorbţie
normală a cobalaminei dacă se măsoară folosind
cobalamină cristalizată (pusă), dar au malabsorbţie dacă
se foloseşte cobalamină legată de alimente. Nu se ştie cu
ce frecvenţă şi din ce cauză progresează până la deficit
sever de cobalamină;
cauze intestinale ale malabsorbţiei cobalaminei:
• sindromul de ansă intestinală stagnantă:
malabsorbţia cobalaminei apare în diverse leziuni
intestinale în care se produce colonizarea intestinului
subţire superior prin bacterii fecale. aceasta se poate
produce la pacienţii cu: ● diverticuloză jejunală, ●
enteroanastomoză, ● strictură intestinală, ● fistulă
intestinală (ileocolică), ● ansă oarbă anatomic (prin
boală Crohn, ● tuberculoză, ● intervenţie chirurgicală).
• rezecţie ileală: rezecţia a ≥1.2 m din ileonul terminal
determină malabsorbţia cobalaminei. La unii pacienţi
după rezecţia ileală, mai ales dacă valva ileocecală este
incompetentă, bacteriile colonice pot contribui la
instalarea deficitului de cobalamină.
• malabsorbţia selectivă a cobalaminei cu proteinurie
(sindromul Imerslund-Gräsbeck);
• sprue tropical: afecţiune intestinală de cauză
necunoscută, caracterizată prin aplatizarea microvililor şi
inflamaţia mucoasei producând malabsorbţie şi care
răspunde la antibiotic (deşi nu s-a identificat vreun
4 Aciditate crescută >>> inactivarea tripsinei pancreatice >>>
cobalamina nu este eliberată legătura cu proteina R >>> nu se
poate lega de FI; în plus, este perturbată legarea FI de
cobalamină >>> malabsorbţia cobalaminei.

8
germen responsabil) şi supliment de vitamina B12 şi
acid folic 1 ;
• infestarea cu Diphyllobothrium latum: un vierme lat (o
tenie) care trăieşte în intestinul uman şi acumulează
cobalamină din alimente, făcând-o indisponibilă pentru
absorbţie 2 ;
• altele*:
enteropatie glutenică*: malabsorbţia cobalaminei
apare probabil la pacienţii la care boala se extinde la
ileon 3 ;
pancreatită cronică severă*: din cauza lipsei tripsinei,
cobalamina din dietă ataşată de ligandul gastric non-FI
(R) nu este disponibilă pentru absorbţie 4 ;
ileită radică*: iradierea întregului corp, ca şi iradierea
ileonului (de exemplu, ca o complicaţie a radioterapiei
pentru carcinom de col uterin) poate determina
malabsorbţia cobalaminei.
boala grefă-contra-gazdă*: afectează adesea
intestinul subţire, perturbând flora intestinală şi lezând
mucoasa ileală malabsorbţia cobalaminei;
infecţie cu HIV*;
deficitul de vitamine* (cobalamină,
folat,?riboflavină,?acid nicotinic), deficitul de proteine*;
Medicamente*: colchicină, para-aminosalicilat,
neomicină, clorură de potasiu cu eliberare lentă,
medicamente anticonvulsivante, biguanide (metformin,
fenformin), medicamente citotoxice. Anemia
megaloblastică de cauză medicamentoasă este rară.
Alcool*;
Anomalii ale metabolismului cobalaminei
• deficitul sau anomalia congenitală a transcobalaminei 2
• acidemia şi aciduria metilmalonică congenitală;
• anomalie dobândită a metabolismului cobalaminei:
inhalarea de oxid nitros (N2O – folosit ca anestezic):
oxidul nitros oxidează ireversibil metilcobalamină până la
un precursor inactiv, care inactivează metionin-sintetază.
Afecţiunile marcate cu * sunt cele în care malabsorbţia
cobalaminei poate să apară, dar de obicei nu este suficient
de severă şi de prelungită pentru a provoca anemie
megaloblastică.
Anemia pernicioasă
Anemia pernicioasă (AP) poate fi definită drept lipsa
severă a FI din cauza atrofiei gastrice. Boala are o
incidenţă mai mare la rudele apropiate ale pacienţilor cu
AP şi la persoanele cu alte boli autoimune specifice de
organ, de exemplu boli tiroidiene, vitiligo, hipoparatiroidism,
şi boala Addison 5 . Bărbaţii au o speranţă de viaţă uşor
1 Aproape toţi pacienţii cu sprue tropical acut şi subacut au
malabsorbţia cobalaminei, care poate persista drept principală
anomalie în forma cronică a bolii, când pacientul se poate
prezenta cu anemie megaloblastică sau neuropatie din cauza
deficitului de cobalamină. Absorbţia cobalaminei se ameliorează
de obicei după tratament antibiotic şi, în stadiile timpurii, după
tratament cu acid folic.
2 Infestarea se produce în urma consumării de peşte crud sau
preparat termic incomplet şi este frecventă în jurul lacurilor din
Scandinavia, Germania, Japonia, America de nord, şi Rusia.
Anemia megaloblastică sau neuropatia prin deficit de
cobalamină apar doar la cei cu infestare masivă.
3 ~30% din pacienţii netrataţi. Deficitul de cobalamină nu este
sever la aceşti pacienţi şi este corectat printr-o dietă fără gluten.
4 Ar putea contribui scăderea concentraţiei ionilor de calciu din
ileon sub nivelul necesar pentru a menţine absorbţia normală a
cobalaminei.
5 Este asociată şi cu hipogamaglobulinemie. Este mai frecventă la
persoane cu încărunţire prematură, cu ochi albaştri, cu grupă de
sânge A.
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
subnormală din cauza incidenţei mai mari a carcinomului
gastric 6 . Scade mult secreţia gastrică de FI, dar şi de acid
clorhidric şi pepsină (nivelul seric al pepsinogenului I este
scăzut) creşte secreţia de gastrină ( gastrinemia este
crescută).
Biopsia gastrică evidenţiază de obicei ● atrofia tuturor
straturilor corpului şi fundului gastric, cu ● pierderea
elementelor glandulare, ● absenţa celulelor parietale şi
principale şi înlocuirea acestora prin celule mucoase, ●
infiltrat celular inflamator mixt 7 şi probabil ● metaplazie
intestinală; ● mucoasa antrală este de obicei bine păstrată.
Infecţia cu Helicobacter pylori este rară în AP 8 .
Anticorpii serici: ● anticorpi faţă de FI 9 ; ● anticorpii faţă
de celulele parietale 10 .
Cauze ale deficitului de folat
dieta 11 – mai ales la: ● vârstă avansată, ● copilărie
timpurie, ● sărăcie, ● alcoolism, ● invaliditate cronică, ●
tulburări psihiatrice; poate fi asociat cu scorbut sau cu
malnutriţia proteino-calorică (kwashiorkor);
malabsorbţie:
• cauze majore: ● sprue tropical, ● enteropatie glutenică
(la copii şi adulţi şi în asociere cu dermită herpetiformă),
● malabsorbţia selectivă a folatului (sindrom congenital
rar), ● megaloblastoza intestinală determinată de
deficitul sever de cobalamină sau de folat;
• cauze minore 12 : ● rezecţii jejunale extensive, ● boală
Crohn, ● gastrectomie parţială, ● insuficienţă cardiacă
congestivă, ● boală Whipple, ● scleroză sistemică, ●
6
Speranţa de viaţă este normală la femei o dată început
tratamentul regulat.
7
Infiltratul de plasmocite şi limfocite are un exces de celule CD4.
8
S-a sugerat însă că gastrita cu H. pylori survine într-o fază
timpurie a gastritei atrofice şi apare la pacienţi mai tineri decât
cei la care apare anemia prin deficit de fier, dar mai vârstnici
decât cei la care apare AP. H. pylori ar putea stimula un proces
autoimun direcţionat împotriva celulelor parietale, infecţia cu H.
pylori fiind apoi înlocuită treptat, la unii indivizi, de un proces
autoimun.
9
Două tipuri de anticorpi anti-FI de tip imunoglobulină G pot să
apară în serul pacienţilor cu AP: ● anticorpii de tip 1, blocanţi,
împiedică combinarea FI cu cobalamină, în timp ce ● anticorpii
de tip 2, liganzi, împiedică ataşarea FI la mucoasa ileală. Tipul 1
apare în serul a ~55% din pacienţi, tipul 2 la 35%. Anticorpi faţă
de FI traversează placenta şi pot provoca deficit de FI temporar
la nou-născuţi. Pacienţii cu AP au şi imunitate mediată celular
faţă de FI. Anticorpii de tip 1 au fost detectaţi rareori în serul
pacienţilor fără AP, dar cu tireotoxicoză, mixedem, boală
Hashimoto sau cu diabet zaharat şi la rudele pacienţilor cu AP.
anticorpii faţă de FI au fost detectaţi şi în secreţia gastrică la
~80% din pacienţii cu AP. aceşti anticorpi gastrici pot reduce
absorbţia cobalaminei din dietă prin combinarea cu cantităţi mici
de FI restant.
10
Sunt prezenţi în ser la aproape 90% din pacienţii adulţi cu AP,
dar sunt adesea prezenţi la alţi indivizi: apar la 16% din femeile
de peste 60 de ani luate la întâmplare. Anticorpii faţă de celulele
parietale sunt direcţionaţi împotriva subunităţilor α şi β ale
pompei de protoni gastrice (H + ,K + -ATPază).
11
Deficitul de folat din dietă este frecvent: la majoritatea
pacienţilor cu deficit de folat este prezentă şi o componentă
nutriţională. În ţările în care suplimentarea dietei cu acid folic a
fost adoptată, prevalenţa deficitului de folat a scăzut dramatic şi,
la ora actuală, apare aproape numai la persoanele cu risc înalt,
care au un necesar de folat crescut. Deficitul de folat nutriţional
apare şi la copii mici cu infecţii repetate sau care sunt hrăniţi
numai cu lapte de capră (care este sărac în folat).
12
În aceste afecţiuni, dacă apare deficit sever de folat, se
datorează de obicei în mare măsură nutriţiei deficitare.

amiloidoză, ● enteropatie diabetică, ● infecţia bacteriană
sistemică, ● limfom, ● anumite medicamente 1 ;
utilizarea sau pierderea excesivă:
• fiziologică: sarcină 2 şi alăptare, prematuritate 3 ;
• patologică:
boli hematologice 4 : anemii hemolitice cronice,
drepanocitoză, talasemie majoră, mielofibroză;
boli maligne: carcinom, limfom, leucemie, mielom;
boli inflamatoare 5 : tuberculoză, boală Crohn, psoriazis,
dermită exfoliativă, malarie;
boli metabolice: homocistinurie 6 ;
pierdere urinară excesivă: insuficienţă cardiacă
congestivă, boală hepatică activă 7 ;
hemodializă, dializă peritoneală 8 ;
medicamente antifolat:
• medicamente care inhibă dihidrofolat-reductaza
(metotrexat, pirimetamină, trimetoprim) 9 ;
1 Salazopirină, colestiramină şi triamteren.
2 Necesităţile de folat sunt crescute cu 200-300 µg până la ~400
µg pe zi într- o sarcină normală, parţial din cauza transferului
vitaminei la făt, dar în principal din cauza creşterii catabolismului
folatului în urma clivării coenzimelor cu folat în ţesuturile care
proliferează rapid. Anemia megaloblastică determinată de acest
deficit este prevenită prin tratament profilactic cu acid folic.
3 La nou-născut (indiferent că este născut la termen sau
prematur), concentraţiile folatului în ser şi în hematii sunt mai
mari decât la adult. Necesarul de folat raportat la greutate al
nou-născutului poate fi de ≤10 ori mai mare decât cel al
adultului. Nivelul folatului neonatal scade rapid ajungând până la
valoarea cea mai joasă la vârsta de ~6 săptămâni. Scăderea
este cea mai abruptă şi susceptibilă să ajungă la niveluri
subnormale la copiii prematuri, dintre care o parte dezvoltă
anemie megaloblastică (care răspunde la acid folic) la o vârstă
de aproximativ 4-6 săptămâni. Aceasta apare mai ales la copiii
cei mai mici (

10
vitamina B12 ingerată va fi excretată în urină); excreţia
scăzută (

ANEMIA APLASTICĂ, MIELODISPLAZIA ŞI SINDROAMELE ÎNRUDITE DE INSUFICIENŢĂ MEDULARĂ 11
sistemul nervos central pot determina hemoragie
catastrofală intracraniană sau retiniană.
• Simptomele de anemie sunt de asemenea frecvente:
slăbiciune, dispnee, senzaţie de pulsaţie în urechi.
• infecţia este rareori primul simptom (spre deosebire de
agranulocitoză, în care faringită, infecţia anorectală,
stare septică francă apar timpuriu).
O trăsătură frapantă a anemiei aplastice este
restrângerea simptomelor la sistemul hematologic, iar
adesea pacienţii se simt şi arată remarcabil de bine în
ciuda unor citopenii marcate. Acuzele sistemice şi
scăderea în greutate ar trebui să indice alte etiologii ale
pancitopeniei. Un istoric recent de administrare de
medicamente, de expunere la substanţe chimice sau de
boli virale precedând citopenia trebuie adesea obţinut prin
interogare repetată. Un istoric familial de boli
hematologice sau de HLGe anormale poate indica o
cauză congenitală de insuficienţă medulară.
Examenul fizic: Peteşiile şi echimozele sunt tipice. Pot
fi prezente hemoragii retiniene. Examinărarea pelviană şi
rectală pot fi adesea amânate dar, dacă sunt efectuate,
este necesară multă blândeţe pentru a evita
traumatizarea; vor evidenţia adesea sângerare din orificiul
cervical şi sânge în scaun. Paloarea cutanată şi mucoasă
este frecventă cu excepţia cazurilor celor mai acute sau a
celor deja transfuzate. Infecţia la prezentare este rară, dar
poate fi prezentă dacă pacientul a fost simptomatic timp
de câteva săptămâni. Adenopatia şi splenomegalia sunt
foarte atipice în anemia aplastică. Pete café au lait şi
statură scundă sugerează anemie Fanconi; unghii cu
aspect ciudat şi leucoplachia sugerează discheratoză
congenitală.
Investigaţii paraclinice
Sânge: Frotiul evidenţiază eritrocite mari şi puţine
trombocite şi granulocite. Volumul eritrocitar mediu (VEM)
este adesea crescut. Reticulocitele sunt absente sau
puţine, iar numărul limfocitelor poate fi normal sau redus.
Prezenţa formelor mieloide imature sugerează leucemie
sau MDS. Hematiile nucleate sugerează fibroză medulară
sau invadare tumorală. Trombocitea anormale sugerează
fie distrugere periferică, fie MDS.
Măduva osoasă: Este de obicei uşor de aspirat, dar
diluată pe frotiu, iar eşantionul de biopsie este gras şi
poate fi palid macroscopic. În shimb, o „biopsie albă”
sugerează fibroză sau mieloftizie. În aplazia severă frotiul
din eşantionul aspirat evidenţiază doar hematii, câteva
limfocite reziduale şi celule stromale; biopsia (care ar
trebuie să aibă >1 cm în lungime) este superioară pentru
determinarea celularităţii; la microscopie, evidenţiază în
principal grăsime, celulele hematopoietice ocupând

12
este mai frecventă când numărul de blaşti este mai
mare şi când sunt prezinţi corpi Auer 1 (care sunt
caracteristici pentru blaştii leucemici din LAM);
pare să fie mai rară când există sideroblaşti inelari;
se asociază cu insuficienţă medulară progresivă;
Etiologie şi fiziopatologie
MDS este provocată de expuneri de ambientale cum ar
fi radiaţii şi benzen; alţi factori de risc au fost raportaţi
inconstant. MDS este o afecţiune clonală a celulei stem
hematopoietice, care perturbă proliferarea şi diferenţierea
celulară. Frecvent apar anomalii citogenetice, 2 al căror tip
şi număr se corelează puternic cu probabilitatea
transformării leucemice şi cu supravieţuirea.
Trăsături clinice
Anemia domină evoluţia timpurie. majoritatea pacienţilor
simptomatici acuză instalarea progresivă a oboselii şi
slăbiciunii, dispnee, şi paloare, dar cel puţin jumătate din
pacienţi sunt asimptomatici şi MDS este descoperită doar
incidental la o HLG de rutină. chimioterapie sau expunere
la iradiere anterioară este un element de istoric important.
Febra şi pierderea în greutate ar trebui să indice un proces
mieloproliferativ mai degrabă decât unul mielodisplazic.
examenul fizic este remarcabil prin semnele de anemie;
aproximativ 20% din pacienţi au splenomegalie. anumite
leziuni cutanate neobişnuite, printre care sindromul Sweet
(dermatoză neutrofilică febrilă), apar în MDS. sindroamele
autoimune nu sunt rare.
Investigaţii paraclinice
Sânge: Anemia este prezentă în majoritatea cazurilor,
fie izolată, fie ca parte a unei bi- sau pancitopenii;
neutropenia sau trombocitopenia izolată este mai rară.
Macrocitoza este frecventă, şi frotiul poate fi dimorf cu o
populaţie distinctă de hematii mari. şi trombocitele sunt
mari şi nu au granule. în investigaţiile funcţionale, pot
avea anomalii marcate, şi pacienţi pot avea sângerări deşi
numărul este aparent adecvat. Neutrofilele sunt
hipogranulare; au nuclei hiposegmentaţi, inelari sau
anormal segmentaţi; contain corpi Dohle; şi pot fi
deficitare funcţional. mieloblaştii circulanţi se corelează de
obicei cu numărul blaştilor medulari, şi cuantificarea lor
este importantă pentru clasificare şi pentru prognostic.
numărul total de leucocite este de obicei normal sau
scăzut, cu excepţia leucemiei mielomonocitare cronice.
Ca şi în anemia aplastică, MDS poate fi asociată cu o
populaţie clonală de celule HPN.
Măduva osoasă: este de obicei normală sau
hipercelulară, dar din 20% din cazuri este suficient de
hipocelulară pentru a fi confundată cu aplazia. nicio
trăsătură caracteristică izolată a morfologiei medulare nu
deosebeşte MDS, dar următoarele sunt frecvent observat:
modificări diseritropoetic (mai ales anomalii nucleare) şi
sideroblaşti inelari pe linia eritroidă; hipogranulaţie şi
hiposegmentare în precursorii granulocitari, cu un număr
crescut de mieloblaşti; şi megacariocite în număr redus
sau cu nuclei dezorganizaţi. nuclei megaloblastici asociaţi
cu hemoglobinizare deficitară pe linia eritroidă sunt
frecvenţi. Prognosticul se corelează puternic cu proporţia
1 Corpii Auer sunt agregate de material granular azurofil care
formează ace elongate observate în citoplasma blaştilor
leucemici din leucemia mieloidă acută (LAM) M1, M2, M3 şi M4.
sunt formaţi din lizozomi fuzionaţi şi conţin peroxidază, enzime
lizozomale şi incluziuni cristaline mari. Sunt folosiţi şi pentru a
diferenţia sindroamele mielodisplazice pre-leucemice: AREB-2
(care are corpi Auer) de AREB-1 (care nu are).
2 Unele dintre acestea apar şi în leucemia francă.
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
de blaşti medulari. analiza citogenetică şi hibridizarea
fluorescentă in situ pot identifica anomalii cromozomiale.
Diagnostic diferenţial
Deficitele de vitamină B12 sau de folat trebuie să fie
excluse prin teste de sânge adecvate; deficitul de vitamină
B6 poate fi evaluat printr-un tratament de probă cu
piridoxină dacă în măduva osoasă se evidenţiază
sideroblaşti inelari. Displazia medulară poate fi observată
în infecţiile virale acute, reacţii medicamentoase sau
toxicitate chimică, dar trebuie să fie trecătoare. Mai dificilă
este diferenţierea MDS hipocelulară de aplazie sau a
anemiei refractare cu exces de blaşti de leucemia acută
timpurie. OMS consideră prezenţa a 20% blaşti în măduva
drept criteriu care separă leucemia mieloidă acută de MDS.
Anemii de cauză periferică
Sunt anemiile hemolitice şi anemia prin sângerare
acută – în ambele producţia de reticulocite este crescută.
Anemiile hemolitice (AH)
Anemii din cauza distrugerii crescute a hematiilor, adică
anemiile hemolitice (AH), pot fi moştenite sau dobândite.
Din punct de vedere clinic, pot fi mai acute sau mai cronice,
şi pot varia de la uşoare până la severe. Sediul hemolizei
poate fi predominant intravascular sau extravascular. În ce
priveşte mecanismele, AH pot fi de cauză intracorpusculară
sau extracorpusculară.
Clasificarea anemiilor hemolitice
Defecte intracorpusculare (există o corelaţie puternică
între cauzele ereditare şi defecte intracorpusculare,
deoarece aceste defecte se datorează unor mutaţii
moştenite; o excepţie este HPN, deoarece defectul este
provocat de o mutaţie somatică dobândită):
• ereditar: ● hemoglobinopatii, ● enzimopatii, ● defecte
ale complexului membrană-citoschelet;
• dobândit:: hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN);
Factori extracorpusculari (există o corelaţie puternică şi
între cauzele dobândite şi factorii extracorpusculari; o
excepţie este SHU familial, deoarece aici o anomalie
moştenită permite activarea excesivă a complementului,
cu episoade de producţie a complexului de atac
membranar, care lezează hematiile normale):
• ereditar: sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial;
• dobândit: ● distrugere mecanică (microangiopatică), ●
substanţe toxice, ● medicamente, ● infecţii, ●
autoimunitate;
Trăsături generale ale AH
Tabloul clinic este mult influenţat de ritmul de instalare:
abrupt sau progresiv: ● anemia hemolitică autoimună sau
favismul pot fi urgenţe medicale; ● sferocitoza ereditară
uşoară sau boala aglutininelor la rece pot fi diagnosticate
după ani de evoluţie, din cauza capacităţii organismului de
a se adapta la anemie când aceasta progresează lent;
AH se diferenţiază de alte anemii prin faptul că
pacientul are semne şi simptome produse direct de
hemoliză. Distrugerea hematiilor [ LDH crescută (≤10 ×
normal în hemoliza intravasculară)] catabolizarea Hgb
creşte bilirubina, predominant cea neconjugată (
urina poate fi hipercromă prin urobilinogen) principalul
semn este icterul, asociat cu paloare dacă hemoliza este
incomplet compensată şi pacientul dezvoltă anemie Hgb
poate fi de la normală până la sever redusă.. În multe
cazuri de AH, splina este mărită deoarece este un loc
preferenţial de hemoliză; în unele cazuri poate fi mărit şi

ficatul. Reacţia medulară compensatorie se traduce prin
creşterea reticulocitelor şi, în consecinţă, a VEM şi MCH.
Haptoglobină este redusă sau absentă. În toate formele
severe de AH congenitală, pot să apară modificări
scheletice din cauza hiperactivităţii măduvei osoase (deşi
nu sunt niciodată atât de severe ca în talasemie): bose
craniene.
Trăsăturile paraclinice ale AH sunt legate de: ●
hemoliza în sine (scurtarea duratei de viaţă a hematiilor); ●
răspunsul eritropoetic al măduvei osoase. În ser, hemoliza
produce ● creşterea bilirubinei neconjugate, ● creşterea
lactat-dehidrogenazei, ● creşterea aspartat-aminotransferazei,
şi ● scăderea haptoglobinei. Urobilinogenul
este crescut în urină şi în scaun. Dacă hemoliza este în
principal intravasculară, semnul revelator este
hemoglobinuria, adesea asociată cu hemosiderinurie şi
hemoglobinemie (apariţia hemoglobinei în serice;
dimpotrivă, nivelul bilirubinei poate fi normal sau doar uşor
crescut. Principalul semn de răspuns eritropoetic din partea
măduvei osoase este creşterea reticulocitelor, un test
esenţial în evaluarea iniţială a pacientului cu anemie 1 .
Creşterea numărului de reticulocite este asociată cu
creşterea volumului eritrocitar mediu (VEM). Pe frotiul de
sânge acesta este reflectat de prezenţa macrocitelor; la
care se adaugă policromazie şi uneori hematii nucleate. În
majoritatea cazurilor un aspirat de măduva osoasă nu este
necesar în demersul diagnostic; dacă se face, evidenţiază
hiperplazie eritroidă. O dată suspectată o AH, sunt
necesare investigaţii specifice pentru un diagnostic definitiv
al tipului specific de AH.
Dacă evenimentul hemolitic este trecător, nu determină
de obicei consecinţe pe termen lung. Dacă însă hemoliză
este recidivantă sau persistentă, creşterea producţiei de
bilirubină favorizează formarea de calculi biliari. Dacă o
proporţie importantă din hemoliză are loc în splină (aşa
cum este adesea cazul), splenomegalia poate deveni o
trăsătură prominentă şi poate să apară hipersplenism, care
poate produce neutropenie şi/sau trombocitopenie.
În hemoliza intravasculară cronică însă, hemoglobinuria
persistentă va determina pierderi de fier importante,
necesitând administrare de fier. În cazul hemolizei
extravasculare cronice, problema opusă, supraîncărcarea
cu fier, este mai frecventă, în special dacă pacientul
necesită transfuzii de sânge frecvente. Supraîncărcarea cu
fier cronică determină hemocromatoză secundară, ceea ce
va leza, printre altele, ficatul (în cele din urmă ducând la
ciroză) şi miocardul (determinând în cele din urmă
insuficienţă cardiacă). Creşterea activităţii măduvei
osoase atrage după sine o nevoie crescută de factori
eritropoetici, mai ales de acid folic.
Hemoliză compensată sau AH
Distrugerea hematiilor este un stimul puternic pentru
eritropoeză, care este mediată de eritropoetina (EPO)
produsă de rinichi. Acest mecanism este atât de eficient
încât în multe cazuri eliberarea crescută de hematii din
măduva osoasă poate echilibra complet distrugerea
crescută de hematii. În astfel de cazuri se spune că
hemoliză este compensată. Fiziopatologia hemolizei
compensate este similară cu cea tocmai descrisă, cu
excepţia faptului că nu există anemie un pacient cu o
afecţiune hemolitică, chiar cu una moştenită, poate să se
1 De obicei creşterea va fi reflectată atât de procentul de
reticulocite (parametrul mai frecvent menţionat), cât şi de
numărul absolut de reticulocite (parametrul cu valoare
diagnostică mai mare).
ANEMII HEMOLITICE MOŞTENITE 13
prezinte fără anemie. Hemoliza compensată se poate însă
decompensa – adică, anemia poate să apară brusc – în
anumite circumstanţe, de exemplu: ● sarcină, ● deficit de
folat, ● insuficienţă renală care împiedică producţia
adecvată de EPO, ● infecţie acută care scade eritropoeza.
Dacă într-o AH cronică survine o afecţiune intercurentă
care deprimă eritropoeza, aceasta va avea consecinţe mult
mai marcate decât la o persoană care nu are hemoliză. Cel
mai dramatic exemplu este infecţia cu parvovirus B19, care
poate determina o scădere abruptă a hemoglobinei, situaţie
numită uneori criză aplastică.
Anemii hemolitice moştenite
Hematia are trei componente esenţiale: ● hemoglobina,
● complexul membrană-citoschelet, ● aparatul metabolic
necesar pentru le menţine pe primele două funcţionale.
Anemii hemolitice prin anomalii ale
complexului membrană-citoschelet
Sferocitoza ereditară (SfEr)
SfEr este caracterizată de ● prezenţa sferocitelor în
sângele periferic, ● susceptibilitate la liză excesivă a
hematiilor în medii hipotone ( fragilitatea osmotică a
devenit principalul test diagnostic pentru SfEr). Astfel
definită, SfEr este eterogenă din punct de vedere genetic,
adică poate fi produsă de diverse mutaţii în diverse gene
pentru diverse proteine implicate în complexul membranăcitoschelet:
● anchirină (cel mai adesea); ● banda 3
(canalul pentru anioni); ● spectrina (rareori).
Spectrul de severitate clinică al SfEr este larg. cazurile
severe se pot prezenta în copilăria timpurie cu anemie
severă, în timp ce cazurile uşoare se pot prezenta la adulţii
tineri sau chiar mai târziu în viaţă. La femei, SfEr este
uneori diagnosticată pentru prima dată când anemia este
investigată în timpul sarcinii. Principalele semne clinice
sunt ● icter, ● splenomegalie, ● frecvent, calculi biliari
(descoperirea unor calculi biliari la o persoană tânără este,
adesea, cea care declanşează investigaţiile diagnostice).
Variabilitatea manifestărilor clinice la pacienţii cu SfEr
se datorează în mare măsură variabilităţii leziunilor
moleculare subiacente. În cazurile mai uşoare, hemoliza
este adesea compensată, ceea ce poate determina
variabilitate în manifestări chiar la acelaşi pacient, din
cauza faptului că afecţiunile intercurente (de exemplu,
infecţii) pot decompensa anemia. Anemia este de obicei
normocitară, iar hematiile au morfologie de sferocite.
Caracteristică este creşterea concentraţiei hemoglobinei
eritrocitare medii (MCHC): acesta este aproape singura
afecţiune în care se observă o MCHC crescută.
Când există un istoric familial, de obicei este uşor de
suspectat diagnosticul, dar istoricul familial poate să
lipsească din cel puţin două motive: (1) pacientul poate
avea o mutaţie de novo, adică, o mutaţie care s-a produs
într-o celulă germinală a unuia dintre cei doi părinţi sau
timpuriu după formarea zigotului; şi (2) pacientul poate
avea o formă recesivă de SfEr. În majoritatea cazurilor
diagnosticul este confirmat pe baza morfologiei hematiilor
şi a unui test de fragilitate osmotică. În unele cazuri un
diagnostic definitiv poate fi obţinut numai prin studii
moleculare care evidenţiază o mutaţie în una dintre genele
implicate în etiologia SfEr.
O boală asemănătoare este eliptocitoza ereditară (dar
sunt implicate alte gene şi alte proteine).

14
Anomalii enzimatice
Aparatul enzimatic al hematiei, care în linii mari are
două funcţii importante: ● să furnizeze energie sub formă
de ATP, şi ● împiedice lezarea oxidativă a hemoglobinei şi
a altor proteine:
anomalii ale căii glicolitice: deficitul de piruvat-kinază;
anomalii ale metabolismului redox: deficitul de Glucoză
6-fosfat dehidrogenază (G6PD);
Deficitul de glucoză 6-fosfat dehidrogenază
(G6PD)
Marea majoritate a persoanelor cu deficit de G6PD (a
cărei genă se află pe cromozomul X 1 ) rămân
asimptomatice clinic pe întreaga durată a vieţii, dar au un
risc de a dezvolta AH acută când intră în contact cu diverşi
agenţi oxidativi 2 . AH acută poate să apară ca urmare a trei
tipuri de factori declanşatori: (1) fasole fava, (2) infecţii, şi
(3) medicamente (antimalarice, sulfamide/ sulfone,
antibacteriene/ antibiotice, antipiretice/ analgezice etc). În
mod tipic, o criză hemolitică începe cu stare generală
alterată, slăbiciune, şi durere abdominală sau lombară.
după un interval de câteva ore până la 2-3 zile, pacientul
dezvoltă icter şi adesea urină hipercromă, din cauza
hemoglobinuriei. Debutul poate fi extrem de brusc, în
special în cazurile de favism la copii. Anemia poate fi de la
moderată până la extrem de severă, de obicei normocitară
şi normocromă, şi se datorează parţial hemolizei
intravasculare hemoglobinemie, hemoglobinurie,
haptoglobină plasmatică scăzută (sau absentă). Există şi
hemoliză extravasculară LDH şi bilirubina neconjugată
crescute. Frotiul din sângele periferic: anizocitoză,
policromazie, sferocite 3 . Cea mai gravă complicaţie a AH
acute la adulţi este insuficienţa renală acută.
Sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial
Hemoliza este provocată de un defect moştenit, care
însă este exterior hematiilor. SHU este definit ca: ●
anemie hemolitică microangiopatică cu hematii fragmentate
pe frotiul din sângele periferic, ● trombocitopenie (de obicei
uşoară) şi ● insuficienţă renală acută. De obicei, SHU este
declanşat de o infecţie, de regulă digestivă cu E coli 4
producătoare de toxină Shiga are un prodrom diareic.
SHU tinde să recidiveze când recidivează,
prognosticul este grav.
În SHU familial (care nu se asociază cu infecţii) s-au
evidenţiat numeroase mutaţii în genele pentru trei proteine
reglatoare ale complementului. 5 , care determină
incapacitatea de a suprima activarea complementului. Din
motive incomplet înţelese, endoteliul glomerular este în
mod special susceptibil la aceste modificări. Când
1 Întrucât bărbaţi au doar o genă pentru G6PD (adică, sunt
hemizigoţi pentru această genă), ei pot să fie normali sau
deficitari în G6PD. Dimpotrivă, femeile, care au două gene
G6PD, pot fi normale, deficitare (homozigot) sau intermediare
(heterozigot). Ca urmare a fenomenului de inactivare a
cromozomului X, femeile heterozigote au mosaicism genetic, cu
un raport foarte variabil între celulele cu G6PD normală şi cele
cu deficitare în G6PD >>> la fel de variabilă este severitatea
manifestărilor clinice; unele femei heterozigote pot fi la fel de
afectate ca şi bărbaţii hemizigoţi.
2 Şi risc crescut de a dezvolta icter neonatal.
3 Cea mai tipică trăsătură este prezenţa poikilocitelor bizare cu
hematii care par să aibă hemoglobină distribuită neuniform şi
hematii care par să aibă porţiuni din ele îndepărtate prin
muşcare.
4 Serotip O157:H7.
5 Proteina cofactor membranar, factorul H, factorul I.
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
complementul este activat pe calea alternativă ca urmare a
lezării celulelor endoteliale din rinichi, una dintre consecinţe
este hemoliză intensă. Aşadar, SHU provocat de toxina
Shiga (mult mai frecvent decât SHU familial) poate fi
considerat o fenocopie a SHU familial.
Anemii hemolitice dobândite
Distrugerea mecanică a hematiilor
Deşi hematiile au o remarcabilă deformabilitate care le
permite să se strecoare prin capilare mai înguste decât ele
de mii de ori în timpul vieţii lor, există cel puţin două situaţii
în care cedează la forţele de forfecare şi/sau la
suprasolicitarea mecanică repetată hemoliză
intravasculară hemoglobinurie;
hemoglobinuria de marş;
la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, în special
când există regurgitare paraprotetică;
anemia hemolitică microangiopatică!!
Substanţe toxice şi medicamente
Hemoliza poate fi produsă prin:
Acţiune chimică directă asupra hematiilor:
• mecanism oxidativ: o serie de substanţe chimice (unele
dintre ele folosite ca medicamente) cu potenţial oxidativ,
pot determina hemoliză chiar şi la persoane care nu au
deficit de G6PD: ● oxigen hiperbar (oxigen100%), ●
nitraţi, cloraţi, ● albastru de metilen, ● dapsonă,
cisplatină, ● numeroşi compuşi aromatici (ciclici).
• mecanisme neoxidative (în mare măsură
necunoscute): ● plumb (caracteristice sunt punctaţiile
bazofile 6 ); ● hidrogen arseniat (AsH3), ● stibină (SbH3),
● cupru,
Mecanism imunologic:
• un medicament se poate comporta ca o haptenă şi
poate induce producţia de anticorpi; în rare cazuri
aceasta se petrece, de exemplu, cu penicilina la o
expunere ulterioară, hematiile sunt prinse ca martori
inocenţi în reacţia dintre penicilină şi anticorpii
antipenicilină hemoliză încetează de îndată ce se
opreşte administrarea penicilinei;
• un medicament poate declanşa, probabil prin mimetism,
producţia de anticorpi faţă de un antigen eritrocitar; cel
mai bine cunoscut exemplu este metildopa, care la o
mică proporţie din pacienţi stimulează producţia de
anticorpi Rhesus anti-e la pacienţii care au acest
antigen, anti-e este un autoanticorp veritabil, care va
determină AH autoimună de obicei, AH cedează
treptat după întreruperea metildopa;
epuizarea ATP – nucleozide (ribavirina);
mecanism enzimatic: veninul anumitor şerpi (cobre şi
vipere) (poate provoca hemoliză intravasculară severă),
muşcături de păianjen;
Infecţie
De departe cea mai frecventă cauză infecţioasă de
anemie hemolitică în zonele endemice este malaria.
În alte părţi ale lumii, cea mai frecventă cauză este
probabil Escherichia coli O157:H7 producătoare de toxină
Shiga, recunoscută la ora actuală drept principalul agent
etiologic al SHU, mai frecvent la copii decât la adulţi.
Hemoliză intravasculară ameninţătoare de viaţă din
cauza unei toxine cu activitate lecitinazică se produce în
6 Seamănă mult cu anemia din deficitul de pirimidin-5'nucleotidază,
sugerând că este mediată cel puţin parţial de
inhibarea acestei enzime de către plumb.

sepsis-ul cu Clostridium perfringens, în special în cazul
plagilor deschise, după avort septic sau din cauza unui
sânge contaminat.
Uneori AH apare, în special la copii, în stările septice
sau în endocardita produse de diverse microorganisme.
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)
Cu excepţia ţărilor unde malaria este endemică, AHAI
este cea mai frecventă formă de anemie hemolitică
dobândită.
Fiziopatologie
AHAI este provocat de un autoanticorp direcţionat
împotriva unui antigen eritrocitar, adică a unei molecule de
pe suprafaţa hematiilor autoanticorpul se leagă de
hematii o dată ce hematia este acoperită de anticorpi, va
fi distrusă printr-unul sau mai multe mecanisme;
În majoritate cazurilor porţiunea FC a anticorpilor va fi
recunoscută de receptorul FC al macrofagelor, ceea ce va
declanşa eritrofagocitoză distrugerea hematiilor va avea
loc oriunde sunt abundente macrofagele: splină, ficat,
măduva osoasă. Din cauza anatomiei sale speciale, splina
este foarte eficientă în captarea hematiilor învelite de
anticorpi adesea splina este locul unde se distrug
preponderent hematiile;
Deşi în cazurile severe chiar monocitele circulante pot
lua parte la acest proces, cea mai mare parte a distrugerii
hematiilor mediate de fagocitoză are loc în splină şi în ficat
de aceea este numită hemoliză extravasculară.
În unele cazuri anticorpii sunt de aşa natură (de obicei
anticorpi IgM) încât complexul antigen-anticorp de pe
suprafaţa hematiilor este capabil să activeze complementul
se va forma o mare cantitate de complex de atac
membranar hematiile poate pot fi distruse direct, ceea
ce se numeşte hemoliză intravasculară.
Trăsături clinice
Instalarea AHAI este foarte adesea abruptă şi poate fi
dramatică: ● nivelul hemoglobinei poate scădea, în interval
de câteva zile, până la 4 g/dL anemie; ● metabolizarea
Hgb din hematiile distruse produce icter; ● adesea apare
splenomegalie. Triada anemie, icter, splenomegalie ridică o
suspeciune puternică de AHAI.
Când hemoliză este (parţial) intravasculară, semnul
revelator este hemoglobinuria, pe care pacientul o poate
relata sau care trebuie căutată prin teste paraclinice;
Testul diagnostic pentru AHAI este testul la
antiglobulină – testul Coombs: detectează direct
mediatorul patogenic al bolii, adică prezenţa anticorpilor
pe hematii: ● când testul este pozitiv, stabileşte
diagnosticul; ● când este negativ, diagnosticul este
improbabil termenul de AHAI Coombs-negativă trebuie
folosit doar în ultimă instanţă. Sensibilitatea testului
Coombs variază în funcţie de tehnologia folosită în
cazurile îndoielnice se recomandă repetarea într-un
laborator specializat.;
În unele cazuri autoanticorpul are o identitate definită:
poate fi specific pentru un antigen al sistemului Rhesus
(adesea anti-e). În multe cazuri este considerat "nespecific"
deoarece reacţionează cu practic toate tipurile de hematii;
Ca şi în bolile autoimune în general, cauza reală a AHAI
rămâne neclară.
AHAI poate să apară ● izolată, sau ca ● parte a unei
boli autoimune mai generale, în special lupus eritematos
sistemic (LES), în care poate fi uneori prima manifestare
când se diagnostichează o AHAI, sunt obligatorii teste de
depistare complete pentru boli autoimune;
ANEMII HEMOLITICE DOBÂNDITE 15
În unele cazuri, AHAI poate fi asociată, la prima
prezentare sau ulterior, cu trombocitopenie autoimună
(sindrom Evans).
Hemoglobinuria paroxistică la rece (HPR)
HPR este o formă relativ rară de AHAI (în general
autolimitată), care apare mai ales la copii, de obicei
declanşată de o infecţie virală, care induce formarea unui
tip specific de anticorpi 1 , care se leagă de hematii doar la
temperatură scăzută 2 (când sângele trece prin extremităţile
expuse la frig), pentru ca apoi, la temperatura corpului
(37°C), să inducă activarea complementului hemoliză
intravasculară hemoglobinurie 3 .
Boala aglutininelor la rece (BAR)
Este o formă de AHAI cronică. De obicei afectează
vârstnicii. Este produsă de autoanticorpi (în general de tip
IgM 4 ) care reacţionează cu hematiile slab sau deloc la
37°C, dar puternic la temperaturi mai joase hemoliza
este cu atât mai accentuată cu cât corpul este mai expus la
rece. Anticorpii sunt produşi de o clonă expansionată de
limfocite B şi uneori concentraţia lor în plasmă este
suficient de mare 5 pentru a apărea drept un vârf la
electroforeza proteinelor plasmatice este vorba de o
gamopatie monoclonală. Întrucât anticorpi sunt IgM, BAR
este legată de macroglobulinemia Waldenström (MGW)
deşi în majoritatea cazurilor celelalte trăsături clinice ale
acestei boli nu sunt prezente BAR trebuie considerată o
formă de MGW, adică, un limfom de grad scăzut cu
celule B matură care se manifestă într-un stadiu mai
timpuriu din cauza că proprietăţii biologice ale IgM pe care
le produce determină tabloul clinic al AH cronice;
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)
HPN este o AH cronică dobândită caracterizată de
hemoliză intravasculară persistentă, cu exacerbări
recurente. Pe lângă hemoliză, există adesea pancitopenie
şi risc de tromboză venoasă această triadă este
aproape patognomonică pentru HPN; când nu sunt toate
aceste trei trăsături manifeste la prezentare, diagnosticul
este adesea întârziat, dar poate fi întotdeauna pus prin
investigaţii paraclinice adecvate.
Trăsături clinice
Pacientul se poate prezenta pentru hematurie
macroscopică matinală – aceasta este prezentarea clasică;
mai adesea însă acest simptom nu este remarcat sau este
neglijat. Adesea pacientul se prezintă pur şi simplu cu
anemie, simptomatică sau descoperită incidental. Uneori
anemia este asociată de la debut cu neutropenie şi/sau
trombocitopenie. Unii pacienţi se pot prezenta cu crize
repetate de durere abdominală severă, cărora nu li se
poate găsi cauza, pentru ca în cele din urmă să se
descopere că sunt provocate de tromboza unor vene
intraabdominale. Când tromboza afectează venele
hepatice, poate produce hepatomegalie acută şi ascită,
adică, sindrom Budd-Chiari, care, în absenţa unei
1
Anticorpi Donath-Landsteiner, care au specificitate anti-P.
2
Optim la 4°C.
3
Diagnosticul diferenţial trebuie să includă alte cauze de
hemoglobinurie, dar prezenţa anticorpilor Donath-Landsteiner
dovedeşte HPR.
4
Au de obicei specificitate anti-I (antigenul I este prezent pe
hematiile aproape oricui). Pot avea un titru foarte înalt
(1:100,000 sau chiar mai mult).
5
În trecut, aceşti anticorpi erau numiţi anticorpi la rece, în timp ce
anticorpii care determinau forma mai frecventă de AHAI erau
numiţi anticorpi la cald.

16
hepatopatii, ar trebui să ridice suspiciunea de HPN. este
una dintre cele mai!!imediat ameninţătoare de viaţă
complicaţii ale HPN,
Istoria naturală a HPN se poate extinde pe mai multe
decenii. Fără tratament, supravieţuirea medie este de ~8-
10 ani; în trecut cea mai frecventă cauză de moarte a fost
● tromboză venoasă urmată de ● infecţie ca urmare a
neutropeniei severe şi ● hemoragie ca urmare a
trombocitopeniei severe. HPN poate evolua în anemie
aplastică (AA), şi HPN se poate manifesta la pacienţii care
au avut anterior AA. Rareori (estimat 1-2% din toate
cazurile), HPN se poate termina cu o leucemie mieloidă
acută. pe de altă parte, în HPN se poate produce vindecare
completă spontană, deşi rareori.
Investigaţii paraclinice şi diagnostic
Cea mai în constantă modificare în sânge este anemia,
care poate fi de la uşoară sau moderată până la foarte
severă. Anemia este de obicei normo-macrocitară, cu
morfologie eritrocitară irelevantă. Dacă VEM este crescut,
aceasta se explică de obicei în mare măsură prin
reticulocitoză, care poate fi foarte marcată (≤20%, or
≤400,000/ µL). Anemia poate deveni microcitară dacă
pacientul devine sideropenic ca urmare a pierderii urinare
cronice de fier prin hemoglobinurie. Neutropenia şi/sau
trombocitopenia pot să fie prezente sau nu de la debut sau
pot să apară ulterior. Bilirubina neconjugată este uşor sau
moderat crescută, în mod tipic LDH este mult crescut
(valori de ordinul miilor sunt frecvente), iar haptoglobina
este de obicei nedecelabilă. Toate aceste modificări
pledează puternic pentru diagnosticul de AH.
Hemoglobinuria poate fi evidentă într-un eşantion de urină
prelavat aleatoriu; dacă nu este, poate fi utilă obţinerea
unor eşantioane succesive de urină, întrucât
hemoglobinuria poate varia mult de la o zi la alta şi chiar de
la o oră la alta (probabil patognomonic pentru această
afecţiune). Măduva osoasă este de obicei celulară cu
hiperplazie eritroidă marcată sau masivă, adesea cu
trăsături diseritropoetice uşoare sau moderate (nu este
justificată însă confundarea HPN cu sindroamele
mielodisplazice). Într-o anumită etapă a bolii măduva poate
deveni hipocelulară sau chiar franc aplastică.
Diagnosticul definitiv de HPN 1 trebuie să se bazeze pe
demonstrarea că o proporţie substanţială din hematiile
pacientului au o susceptibilitate crescută la complement
(C), din cauza deficitului de pe suprafaţa lor a unor proteine
(mai ales CD59 şi CD55) care în mod normal protejează
hematiile de C activat. Investigaţia etalon la ora actuală
este flux-citometria 2 .
Fiziopatologie
Hemoliza în HPN este provocată de o anomalie
intrinsecă a hematiilor care le face hipersensibile la C
activat 3 : deficitul câtorva proteine membranare
protectoare 4 , dintre care CD59 este cea mai importantă
1 Testul de hemoliză la sucroză nu este fidel, iar testul serului
acidificat (Ham) se efectuează în puţine laboratoare.
2 Poate fi efectuată atât pe granulocite, cât şi pe hematii. O
distribuţie bimodală a celulelor, cu o populaţie definită care este
CD59–, CD55–, este diagnostică pentru HPN. De obicei această
populaţie este cel puţin 5% din total în cazul hematiilor şi cel
puţin 20% din total în cazul granulocitelor.
3 Fie pe calea alternativă (răspunzător în special pentru hemoliza
intravasculară in HPN), fie printr-o reacţie antigen-anticorp
(mecanism care explică de ce hemoliza poate fi dramatic
exacerbată în timpul unei infecţii virale sau bacteriene.
4 Deficitul acestor proteine este provocat de lipsa unei molecule
glicolipidice speciale, GPI (cauzată de mutaţia unei gene de pe
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ
deoarece împiedică inserarea polimerilor de C9 în
membrană. Tromboză ar putea fi produsă de activarea
neadecvată a trombocitelor din cauza deficitului de CD59
de pe trombocite 5 . Se pare că în majoritatea cazurilor de
HPN (posibil în toate) există un element de insuficienţa
medulară (IMed). Mai mult chiar, este posibil ca HPN să
fie o formă de AA în care IMed este mascată de
expansiunea masivă a clonelor HPN care populează
măduva osoasă a pacientului 6 .
Anemia prin sângerare acută
Sângerarea provoacă anemie prin două mecanisme
principale: ● prin pierderea directă de hematii; ● dacă
pierderea de sânge este prelungită, depozitele de fier se
epuizează progresiv deficit de fier anemie
sideropenică;
Anemia post-hemoragică – este produsă de sângerarea
acută, care poate fi externă (după un traumatism,
hemoragie postpartum etc.) sau internă (de exemplu,
sângerare în tractul gastrointestinal, ruptură de splină,
ruptură de sarcină ectopică etc.). După pierderea bruscă a
unei cantităţi mari de sânge, sunt parcurse trei stadii
clinice/ fiziopatologice:
La început, trăsătura dominantă este hipovolemia, care
pune în pericol în special organele care în mod normal
sunt bine irigate, cum sunt creierul şi rinichii se poate
produce pierderea stării de conştienţă / sincopă şi
insuficienţă renală acută. În acest stadiu o HLG obişnuită
nu evidenţiază anemie, întrucât concentraţia
hemoglobinei nu este afectată.
Ca un răspuns de urgenţă, baroreceptori şi voloreceptor
determină eliberarea vasopresinei şi a altor peptide, iar
fluidul se va deplasa din compartimentul extravascular în
cel intravascular, producând hemodiluţie. Astfel
hipovolemia se converteşte treptat în anemie. Gradul
anemiei va reflecta cantitatea de sânge pierdut. Dacă
după 3 zile hemoglobina este, de exemplu, 7 g/dL,
înseamnă că s-a pierdut aproximativ jumătate din întregul
volum de sânge.
Dacă sângerarea nu continuă, răspunsul măduvei
osoase va ameliora treptat anemia dacă producţia de
eritropoetină, precursorii eritroizi şi aportul de fier sunt
normale. La 2-3 zile după hemoragie acută, reticulocitele
cresc şi ating un maxim la 7-10 zile după oprirea
hemoragiei. Reticulocitele pot ajunge până la 20%.
cromozomul X), care ancorează aceste proteine printr-o legatura
peptidică la suprafaţa membranei celulare.
5
Patogeneza trombozei este puţin înţeleasă – mai sunt posibile şi
alte mecanisme;
6
Nu rareori pacienţii cu HPN clar diagnosticată au un istoric
anterior de AA. Pe de altă parte, uneori la un pacient cu HPN
hemoliza diminuează şi pancitopenia se accentuează în cele din
urmă instalându-se tabloul clinic al AA. Întrucât AA este probabil
o boală autoimună specifică de organ în care celulele T lezează
celule stem hematopoietice, acelaşi lucru poate fi valabil şi
pentru HPN, cu precizarea că leziunile nu afectează celulele
stem HPN (mecanismul prin care celulele stem HPN scapă de
leziunile suferite de celulele stem ne-HPN nu este cunoscut
încă). S-a demonstrat că celulele stem HPN nu expansionează
când restul măduvei osoase este normal, iar prin flux-citometrie
de înaltă sensibilitate se pot evidenţia la persoane normale
foarte rare celule HPN >>> câteva celule HPN există la toate
persoanele, dar ele vor expansiona (producând HPN) numai
dacă apare un grad de IMed, adică de AA >>> ori de câte ori
găsim HPN, trebuie să ne gândim că există un grad de AA /
IMed, dar aceasta este mascată de expansiunea celulelor HPN.

Diagnosticul anemiei acute post-hemoragice (AAPH)
este de obicei simplu, deşi uneori episoadele de sângerare
internă – după un traumatism sau de alte cauze – pot să nu
fie imediat evidente, chiar atunci când pierderea de sânge
este mare. Ori de câte ori a avut loc o scădere abruptă a
hemoglobinei, indiferent care ar fi istoricul oferit de pacient,
trebuie suspectată AAPH. Vor trebui obţinute date
suplimentare de istoric punând întrebările adecvate şi
poate fi necesară efectuarea unor investigaţii adecvate (de
exemplu, ecografie sau endoscopie). Sângerarea internă
poate determina o creştere a bilirubinei neconjugate şi
scăderea haptoglobinei serice.
ANEMIA PRIN SÂNGERARE ACUTĂ 17