419 NEUROMIELITA OPTICĂ: ASPECTE CLINICE ùI ...

NEUROMIELITA OPTIC: ASPECTE CLINICE I DIAGNOSTICE
Diomid Gherman 1 , Olesea Odainic 2 , Aliona Cucovici 1
Catedra Neurologie, USMF “Nicolae Testemianu” 1 ,
Institutul de Neurologie i Neurochirurgie 2
Summary
Neuromyelitis optica: Clinical and diagnostic aspects
Neuromyelitis optica (NMO, Devic's disease) is a severe, disabling disease affecting
primarily young women (relapsing NMO) but either sex can develop monophasic NMO, and
NMO rarely occurs in adolescents. The disease principally attacks the optic nerves and spinal
cord causing blindness and paralysis. The recent discovery of a serologic auto-antibodies against
aquaporin-4 (AQP-4) antigen, which is the main channel that regulates water homoeostasis in the
central nervous system, has allowed early diagnosis and specific treatment of patients with
NMO.
Key words: Neuromyelitis optica (NMO), Anti-aquaporin (AQP-4) auto-antibodies.
Rezumat
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o maladie sever, invalidizant ce afecteaz
femeile tinere (NMO cu evoluie recidivant), îns NMO cu evoluie monofazic se poate
manifesta la ambele sexe, rareori NMO se întîlnete i la adolesceni. Maladia afecteaz nervii
optici i mduva spinrii cauzînd cecitate i paralezie. Recenta descoperire serologic a
autoanticorpilor împotriva antigenului aquaporinei-4 (AQP-4), care este canalul cel mai
important, ce regleaz homeostaza apei în sistemul nervos central, a permis diagnosticul precoce
i tratamentul specific al pacienilor cu NMO.
Cuvinte cheie: Neuromielita optic (NMO), Autoanticorpi anti-aquaporin 4 (AQP-4).
Actualitatea
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o afeciune rar, inflamatorie demielinizant,
idiopatic, cu mecanism autoimun, ce se manifest prin neurita optic unilateral sau bilaterali
dezvoltarea subsecvent a mielitei transverse într-un interval de câteva zile sau sptmâni. NMO
prezint o prevalen de 1-2/100 000. NMO pân nu demult era tratat ca un subtip de scleroz
multipl, ca ulterior s fie constituit ca o entitate aparte. La pacienii cu NMO descrii de Devic
i Gault în 1894 s-au avut evideniat atît evoluii monofazice cît i recidivante. În NMO raportul
femei: brbai este de (9:1), astfel fiind mai crescut comparativ cu cel din scleroz multipl (SM)
(2:1). Boala Devic poate fi monofazic, adic având un singur episod, i recidivant. Cercetrile
au dovedit îns ca mai mult de 85% din cazurile de NMO au o evoluie cu recidive, exprimat
prin atacuri recurente de nevrit optic sau de mielit transvers. Acestea survin în aproximativ
55% din cazuri în primul an de boali în 90% din cazuri în primii 5 ani de la debutul maladiei.
Evoluia secundar progresiv este rar. Recidivele sunt mai frecvente la femei, acestea fiind i
mai afectate de maladie decît brbaii (în 90% din cazuri, la vârsta de aproximativ de 40 ani).
Persoanele ce sufer de NMO au deseori i alte maladii sistemice autoimune, ca lupusul
eritematos sistemic (LES), sindromul Sjögren sau miastenia gravis [6, 7, 8, 9]. Antigenul int în
NMO este proteina aquaporina 4 (AQP-4),ce formeaz canalul de ap în membranele celulare,
preponderent în membranele celulelor nervoase. Cea mai mare concentraie de AQP-4 se
localizeaz la nivelul picioruelor astrocitelor, ce formeaz bariera hematoencefalic. Markerul
specific al bolii este prezena anticorpilor imunoglobulinelor G (IgG) împotriva antigenului
AQP-4. Acest marker este în 73% din cazuri sensibil i 90% din cazuri specific pentru
diagnosticul definit de NMO. Prezena autoanticorpilor IgG anti-AQP-4 are rol atît în
confirmarea diagnosticului de NMO cît i-n aprecierea prognosticului, prezena lor fiind un
indiciu pentru posibile recderi. În NMO rezonana magnetic convenionala cerebral i a
419

coloanei vertebrale poate ajuta în diferenierea pacienilor cu NMO de cei cu SM. Spre deosebire
de SM, eozinofilele i neutrofilele de obicei se gsesc în infiltratele inflamatorii ale leziunilor
active ale NMO, iar vasele ce penetreaz mduva spinrii sunt frecvent îngroate i hialinizate.
Prelungirele astrocitelor care sunt o component a barierei hematoencefalice, care este
delimitat la lamina bazal a endoteliului face ca spaiul extracelular al canalelor AQP-4 s fie
accesibile la orice IgG a NMO ce într în aceast regiune.Creterea permeabilitii barierii
hematoencefalice cauzat de activarea complementului va putea explica infiltraia masiv cu
leucocite, incluzînd celule polimorfonucleare (eozinofilele i neutrofilele), depistate în (lichidul
cefalorahidian) LCR în cantiti mari în faza acut a NMO. Combinarea complementuluimediator
al leziunii i influxul celular cauzeaz demielinizarea, leziunea neuronal sever cît i
necroza neuronal. Leziunea citolitic de concentrare a complexulu membranar de atac (MAC)
a complementului explic îngroarea i hialinizarea vaselor penetrante în leziunile NMO.
Expansiunea clonal a limfocitelor B în sistemul nervos central (SNC) este rar, acest fapt este
indicat i de prevalena redus a benzilor oligoclonale IgG în LCR. [1, 2, 3, 4].
Tabloul clinic
NMO se prezint ca o maladie acut, cu debutul în 30-50% precedat de un sindrom viral,
cu cefalee, subfebrilitate, oboseal, mialgie, simptome respiratorii sau gastrointestinale. De
asemenea, NMO poate fi asociat cu maladii autoimune, ca LES, Sjögren, miastenia gravis sau
tiroidita Hashimoto. NMO începe cu doi indici, neurita optici mielita, care pot s se
întîlneasc simultan sau separat la un interval de cîteva zile pân la cinci ani. Neurita optic se
prezint prin dureri oculare, pierderea brusc i sever a vederii unilateral, care se poate
recupera, dar deseori se termin cu pierderea complet a vederii, discromatopsie. La unele
persoane, timp de cîteva zile se afecteaz i ochiul contralateral. Mielita se manifest prin
parestezii i slbiciune progresiv în extremitile inferioare. Prezena simultan a simptoamelor
senzorii, motorii i sfincteriene este mai frecvent observat în NMO decît la pacienii cu scleroz
multipl. La 50% din pacieni cu NMO mielita conduce la parapareze sau tetrapareze severe.
Mielita cervical se poate extinde în trunchiul cerebral, rezultând grea, tus sau insuficien
respiratorie acut neurogen. O leziune în regiunea cervical a coloanei vertebrale poate
eventual s cauzeze moartea prin paralezie respiratorie. La 80% din pacieni cu NMO se
evideniaz xerostomie. Alte semne tipice care se întîlnesc în maladiile demielinizante i sunt
observate atît în SM cît i-n NMO sunt: spasmul tonic paroxismal (spasm recurent, stereotipic
dureros al membrelor i a trunchiului ce dureaz 20-45 sec.), semnul Lhermitte (disestezia
spinal sau a membrului cauzat de flexia gîtului). Alte simptoame ale NMO sunt: incontinena
urinar, polakiuria, retenia urinar, constipaia, incontinena fecal. De aceea diagnosticul
precoce al NMO i mai mult decît atît o identificare a factorilor declanatori a formei
recidivante sunt obligatorii [6, 8, 9, 10, 12].
Diagnosticul
În caz de neurit optic la fundul de ochi se determin: edemul discului optic, atrofia
nervului optic cu paloarea discului, edemul moderat al papilei nervului optic. Analiza tipic a
LCR demonstreaz pleocitoz (>= 50 celule/mm3) i absena benzilor oligoclonale. Pleiocitoza
se întîlnete mai frecvent în faza activ a bolii. Imageria prin rezonan magnetic (IRM) este un
instrument diagnostic în cazul suspectrii unei maladii demielinizante. Aspectul IRM al
duvei spinrii reprezint cea mai important metod de a stabili diagnosticul de NMO: la
debutul mielitei acute examenul IRM relev o leziune hiperintens T2 ce se extinde de-a lungul a
mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil c pacientul are o boal ce
aparine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocup aproape toat aria transvers a mduvii
spinrii, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pân la 15 segmente), cu
edem al mduvii i poate capta gadolinium variabil. IRM cerebral arat inflamaia cilor optice
în timpul neuritei optice acute. Absena leziunilor în substana alb cerebral la IRM este
tradiional considerat ca un criteriu de diagnostic major suportiv pentru diagnosticul NMO[ 3,
420

5, 8, 11 ]. Odat cu progresele în domeniile imunologic i histo-patologic s-au definit noi criterii
de diagnostic.
Criteriile de diagnostic revizuite (Clinica Mayo, 2006) impun prezena a 2 criterii absolute
i a cel puin 2 din cele 3 criterii suportive:
Criterii absolute: 1. nevrit optic; 2. mielit transvers.
Criterii suportive: 1. leziune spinal contigu cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale,
vizibil la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu îndeplinete criteriile pentru
scleroz multipl; 3. test pozitiv al autoanticorpilor împotriva antigenului AQP-4 [1, 11, 12].
În prezent, se descriu urmtoarele forme clinice:
1. Boala Devic standard (complet) care respect toate criteriile de diagnostic: prezena
simultan sau afectarea consecutiv a nervilor optici, a mduvei spinrii cu status pozitiv al
anticorpilor împotriva antigenului AQP-4, iar în absena anticorpilor vor fi utilizate aspectele
clinice i radiologice pentru a stabili diagnosticul;
2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrit optic sau mielit
acut transvers cu status pozitiv al anticorpilor împotriva antigenului AQP-4;
3. Nevrita optic sau mielita acut asociat cu boli sistemice autoimune (LES, sindrom Sjögren,
sindrom de anticorpi antifosfolipidici, etc);
4. Nevrita optic sau mielita asociat cu leziuni specifice în anumite zone ale substanei cerebrale
- cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral [1].
Dup F.C. Stansbury (1949) NMO poate avea 3 evoluii: 1. Regresie cu recuperare complet.
2.Una sau mai multe remisii cu un eventual sfârit fatal. 3. O evoluie progresiv negativ pân
la deces [7].
Tratmentul neuromielitei optice
Profilaxia recderilor se efectueaz cu corticosteroizi per os. Dac corticosteroizii
administrai intravenos sunt ineficieni, schimbul plasmatic (7 sedine, ~55 ml/kg fiecare), sau, în
cazuri individualizate, imunoglobulinele G intravenos. Nu exist date care s susin eficacitatea
tratamentului imunomodulator în prevenirea recurenelor NMO. Pentru prevenia recderilor, se
poate folosi azatioprina (2.5–3 mg/kg/zi), singur sau în combinaie cu prednisonul administrat
oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal împotriva limfocitelor CD20, ar putea fi
eficace în scderea frecvenei recderilor în NMO. În funcie de abordarea individual, mai pot fi
folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida). Tratamentul NMO implic folosirea
corticosteroizilor intravenos în perioada de activitate a bolii [1, 2, 11].
Caz clinic
Pacienta M., 49 ani, domiciliat or. Chiinu, a fost internat în Institutul de Neurologie
i Neurochirurgie pe data de 22.12.2008 cu acuze la slbiciune în membre, senzaie de
amoreal în hemicorpul drept, limitarea mirilor în mâna dreapt. Se consider bolnav din
luna octombrie 2008 când pentru prima dat a aprut senzaia de cldur în piciorul stâng,
progresînd în decurs de 2 sptmîni spre torace i mâna stîng, cefalee, dureri în regiunea
cervical. A fost internat în spitalul clinic municipal de Urgen, a fost examinat prin
tomografie computerizat cerebral i i s-a stabilit diagnosticul de mielopatie cervical
superioar de genez neclar. A urmat tratament medicamentos cu vasculare, corticosteroizi,
diuretice, dar f efect. Pe parcurs la urmtoarele 2 sptmîni starea pacientei cu dinamic
negativ, se asociaz slbiciunea i limitarea mirilor active în mâna stâng, progreseaz
deficitul motor în membrele inferioare, se dereglez mersul. Pacienta se adreseaz la Institutul
de Neurologie i Neurochirurgie unde este internat în secia Neurologie. Examinarea
neurologic determin: Fantele palpebrale dreapta (D)= stânga (S), pupilele D=S. Motilitatea
globilor oculari în volum deplin. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipertonus piramidal în membrele stângi. Fora muscular în mîini 2 puncte, picioare 3 puncte.
Reflexele osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip
conductiv de la C3.
421

(În detaliu)
Fig.1 IRM-ul regiunii cervicale - focar patologic de extindere C1-C7 cu rspuns gadolinofil de
conturare marginal, semnificaie imagistic pledant pentru tumor infiltrativ, polimorf,
solid-chistic (cu cavitate siringomielic de 9,2cm), caracterul rspunsului postcontrast tipic
pentru mielomalacie ischemic.
Au fost efectuate:
- puncia lombar cu examinarea lichidului cefalorahidian - în limitele normei;
- oftalmoscopia – paplia nervului optic (PNO) roz pal, bine conturat, congestie venoas
oar; Visus=1,0
- IRM cerebral - în limitele normei;
- IRM cervical (Fig.1).
În urma investigaiilor efectuate a fost stabilit diagnosticul de mielit subacut necrozant la
nivelul cervical superior. Administrarea tratamentului cu corticosteroizi nu s-a dovedit a fi
eficace. Peste o sptmîn de la internare pacienta este transferat în salon terapie intensiv pe
motiv de apariie a tulburrilor de respiraie i contien, dereglrilor bulbare( tulburri de
deglutiie, afonie), pacienta este conectat la respiraie dirijat, alimentat prin sond nazogastral.
Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S. Motilitatea globilor oculari
în volum deplin, Visus=1,0. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipotonie muscular difuz. Fora muscular în mîini 1punct, în picioare 1punct. Reflexele
osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip conductive de la
C3. Simul de vibraiune la mîini 0 sec, picioare 6 sec.
422

Fig. 2a Fig. 2b
Fig. 3
Fig. 2a, 2b, 3. IRM a regiunii cervicale (02.02.09) - stabilirea subtotal dimensional a
cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu cavitar-gliotic postischemic,
administrarea agentului de contrast Ga-Magnevist nu atest accentuarea patologic a
semnaliti IRM în T1W la nivelul structurilor intracanalare (Fig.3).
Pe parcurs la urmtoarele zile starea de contien revine la normal, dar progreseaz pareza
în membre pân la tetraparez profund i se menin tulburrile de respiraie i deglutiie.
Examenul repetat prin IRM cervical în februarie 2009 (Fig.2) atest dinamic pozitiv cu
stabilirea subtotal dimensional a cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu
cavitar-gliotic postischemic, administrarea agentului de contrast gadolinium (Ga)-Magnevist nu
atest accentuarea patologic a semnaliti IRM în T1W la nivelul structurilor intracanalare.
Pacienta a urmat o cur de reabilitare, cu uoar ameliorare, diminuarea tulburrilor de
respiraie, apariia mirilor active în poriunile distale ale membrelor. Starea pacientei se
423

menine stabil timp de 6 luni cu tetraparez profund, tulburri de respiraie (aplicîndu-i-se
thraheostom) i dereglri sfincteriene.
În luna iunie 2009 pacienta dezvolt un episod cu stop cardio-respirator, a fost resuscitati a
revenit la respiraie dirijat. Deficitul motor în membre evolueaz de la tetraparez pân la
tetraplegie, reapar dereglrile bulbare.
Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S, Visus bilateral=1,0. Motilitatea
globilor oculari în volum deplin. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian abolit.
Disfagie, disfonie, disartrie. Hipotonie muscular difuz. Fora muscular în mîini 0 puncte, în
picioare 0 puncte. Reflexele osteo-tendinoase reduse D=S. Pozitiv semnul Babinski bilateral.
Acest statut neurologic se menine pân în luna martie 2010, când la pacient apar tulburri
vizuale cu dureri în globii oculari, încetoarea vederii la ochiul stâng. Examenul oftalmologic
depisteaz edem papilar la ochiul stâng. Administrarea tratamentului cu remedii vasculare,
anticolinesterazice, vitamine nu a modificat evoluia maladiei. Peste 10 zile se atest tulburri
vizuale i la ochiul drept cu dezvoltarea cecitii optice bilaterale (peste un an i jumtate de la
debutul bolii).
Examinarea oftalmologic în luna august 2010 determin: PNO palid, arterele îngustate,
venele dilatate, reflexul macular ters, atrofie optic total bilateral. Continuarea
tratamentului medicamentos i recuperator a determinat o dinamic stabil a maladiei. Starea
pacientei pe parcurs la urmtoarele 4 luni se menine grav, stabil, la respiraie dirijat, cu
persistena deficitului motor pân la tetraplegie, sindromului bulbar i a tulburrilor de
miciune. În luna decembrie 2010, dup doi ani de la debutul bolii, starea pacientei se
agraveaz, brusc se instaleaz tulburrile de contien, survine stopul respirator i cardiac, i
pacienta decedeaz.
Discuii
La pacienta M., de 49 de ani treptat s-a declanat un sindrom medular cu o diagnostic
destul de dificil atît în paln clinic, cît i imagistic. La debut în secia de neurologie a spitalului
de Urgen s-a presupus o mielopatie cervical. În Institutul de Neurologie i Neurochirurgie,
mult timp diagnoza nu putea fi discifrat. Multiple investigaii imagistice discifrau concluzii
contrarii. Mai întîi s-a presupus o tumoare cu „descompunere” i formare de cavitate. Ulterior s-a
propus varianta de ictus ischemic medular, îns nu era depistat etiologia. Patologii vertebrale
care mai frecvent pot s provoace un ictus ischemic medular n-au fost declanate, alte cauze cum
ar fi leziunea pahimeningelui n-a fost confirmat. S-a presupus ulterior i o mielit necrozant,
îns f febr, f schimbri în lichidul cefalorahidian aceasta nu este caracteristic. S-a
presupus i diagnoza de scleroz multipl, îns multe simptoame i evoluia nu corespundeau
acestei patologii. Gîndirea clinic a presupus neuromielita optic, dei simptoamele oculare mult
timp erau absente. Tocmai peste un an i jumtate de la debutul maladiei au aprut dereglrile
vizuale cu dureri în globul ocular al ochiului stâng, iar peste 10 zile se atest tulburri vizuale i
la ochiul drept cu dezvoltarea cecitii optice bilaterale.
Concluzii
Conform criteriilor Clinicii Mayo din 2006, acest caz se încadreaz în forma cu criterii
absolute i se apreciaz ca neuromielit optic cu evoluie monofazic, cu focare la nivelul
cervical superior a bulbului i cecitate.Ultima a aprut tocmai peste un an i jumtate, i mult
timp a tergiversat precizarea diagnozei. A doua particularitate este c chiar de la debutul
maladiei au aprut caviti în focarul medular, astfel suspectîndu-se o ramolire ischemic
medular. De menionat c în mielita optic sunt afectate arterele medulare (hialinoza pereilor,
micorarea lumenului), aa c cavitile pot avea o genez vascular ischemic. Majoritatea
autorilor articolelor tiinifice despre NMO au depistat în mielita optic focare inflamatorii în
424

substana cenuie a encefalului – paraventricular la nivelul trunchiului, ceea ce în cazul prezentat
nu s-a certificat imagistic. NMO este o patologie mediat imun i poate fi acompaniat de alte
patologii de acest gen: LES, sindromul Sjögren sau miastenia gravis. În cazul dat prezentat,
aceste patologii nu s-au confirmat. Markerii specifici ai NMO sunt anticorpii IgG împotriva
antigenului aquaporinei-4. Îns aceast investigaie serologic se afl la început de cale i nu
este una de rutin. În anii precedeni NMO era tratat ca o form a SM, îns odat cu depistarea
autoanticorpilor anti-AQP-4, aceast prere a deczut. Prezena focarelor imagistice netipice
pentru SM, pledeaz pentru ceea ca aceast maladie s fie considerat i tratat ca o entitate
nozologic aparte. Este necesar studierea acestei patologii din punct de vedere genetic.
Bibliografie
1. Bajenaru O.,Tanasescu R., Tiu C., Petrescu S., Popescu , C.D, D. Marinescu, Iana Gh., GHID
DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT ÎN SCLEROZ MULTIPL, ANEXA Nr. 10, 2010.
2. Caroll William M., MBBS,MD, Fujihara Kazuo, MD, Neuromyelitis Optica, Curr Treat
Options Neurol, 2010; 12:244-255.
3. Dujmovic Irena, Mader Simone, Schanda Kathrin et al., Temporal dynamics of cerebrospinal
fluid anti-aquaporin-4 antibodies in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders,
Journal of Neuroimmunology 231 (2011); 124 - 130.
4. Fazio Raffaella, Radaelli Marta, Furlan Roberto, Neuromyelitis optica: Concepts in evolution,
Journal of Neuroimmunology 231(2011); 100 - 104.
5. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Weinshenker BG., Brain
abnormalities in neuromyelitis optica, Arch Neurol. 2006 Mar;63(3):390-6.
6. Shimizu Y., Clinical features of NMO according to brain MRI findings, Brain Nerve. 2010
Sep; 62(9):933-43.
7. Stansbury F.C., Neuromyelitis Optica(Devic’s disease), Arch Ophthalmol,1949; 42:292-335.
8. Vyver Vande V., De Potter R., Verstraete K., Devic’s neuromyelitis optica: clinical and
imaging findings, JBR-BTR, 2007, 90:284-287.
9. Wingerchuk Dean M., Lennon Vanda A. , Lucchinetti Claudia F., Pittock Sean J,
Weinshenker Brian G., The spectrum of neuromyelitis optica, The Lancet Neurology,
2007,6:805-15.
10.Wingerchuk D.M., Weinshenker BG., Neuromyelitis optica, Curr Treat Options Neurol,
2008;10 (1):55-66.
11. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Pittock S.J., Lucchinetti C.F., Weinshenker B.G.,
Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Scottsdale, AZ 85259, USA,
Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica, Neurology. 2006 May 23; 66(10):1485-9.
12. ., ,
, 6 (28) 2009.
425