ASPECTE IMUNOLOGICE ÎN GLAUCOM - Societatea Romana de ...

ASPECTE IMUNOLOGICE ÎN GLAUCOM
REZUMAT
BOGDAN ISTRATE
Glaucomul este una dintre cele mai frecvente cauze ale pierderii vederii şi ale
orbirii.Tensiunea intraoculară crescută nu explică cauzele glaucomului la toţi
pacienţii,dar este considerată ca fiind un factor de risc al bolii.Se pare că imunitatea
sistemică a ochiului prin mecanismele de creştere sau descreştere a reglării imunologice
ale autoanticorpilor anti antigene oculare îşi face simţit impactul şi asupra pacienţilor cu
glaucom.Însăşi celulele ganglionare retiniene şi umoarea apoasă pot constitui apertura de
selecţie a răspunsului imunitar ocular, implicat în patogeneza glaucomului. Prin
multiplele sale roluri,sistemul imunitar conferă o acţiune protectivă şi asupra neuronilor
din retină.Este foarte importantă mentenanţa imunitară în glaucom, care implică pe de
altă parte activitatea factorilor de imunoprotecţie şi neuroprotecţie.
CUVINTE CHEIE
Glaucom
Imunologie
Neuroprotecţie
Imunoreglare
Mecanism
ABSTRACT
Glaucoma is one of the most frequent causes of vision loss and blindness.The increased
intraocular pressure does not explain glaucoma in all patients but can be considered as a
risk factor of the disease.
It seems that systemic immunity of the eye through up-and-down immunological
regulation of autoantibodies against ocular antigens make their impact felt on glaucoma
patients too. The cells from retinal ganglion and aqueous humor itself can be the aperture
selection of ocular immune response involved in glaucoma pathogenesis.Among its
multiple functions, the immune system confers a protective action on retinal neurons. It is
very important the immune maintenance in glaucoma, which involves on the other side
the activity of immunoprotection and neuroprotection factors.
KEY WORDS
Glaucoma
Immunology
Neuroprotection
Immunoregulation
Mechanism

FIZIOPATOLOGIE ŞI MECANISMUL MOLECULAR AL DISTRUGERII
NEURONALE PRIN APOPTOZĂ
Glaucomul este o afecţiune cauzată de o creştere a presiunii intraoculare, ca urmare a
blocajului fluxului umorii apoase.Acest flux descrie un traseu de la procesele ciliare spre
camera posterioară,unde este delimitat de cristalin şi zona Zinn,iar anterior de către
iris.Umoarea apoasă curge apoi prin pupilă delimitată posterior de către iris şi cornee. De
aici reţeaua trabeculară direcţionează umoarea apoasă prin intermediul canalului
Schlemm în plexul scleral şi mai apoi în circulaţia generală.De exemplu în glaucomul cu
unghi deschis,fluxul umorii apoase prin reţeaua trabeculară nu este redus,în timp ce în
glaucomul cu unghi închis irisul este împins înainte opunând rezistenţă reţelei trabeculare
blocând astfel scurgerea umorii.
Fig.1. Fiziopatologia glaucomului
Modificarea caracteristică asupra nervului optic în patologia glaucomului este dată de
excavaţia discului optic(fig.2),în cazul în care axonii neuronilor celulelor ganglionare
retiniene sunt distruşi.Moartea axonală este asociată cu pierderea corpului celular al
ganglionului retinian şi terminaţiilor axonale din corpul geniculat dorsal lateral.Apoptoza
este un proces de moarte programată a celulelor, chiar şi în absenţa unui proces
inflamator,asociindu-se prin defragmentarea ADN-ului, agregarea
cromozomilor,deformabilitate celulară şi distrugere neuronală. Moartea celulelor
ganglionare retiniene este secundară desigur apoptozei,care de asemenea constituie un
mijloc de eliminare a 50% din aceste celule, pe parcursul procesului de organizare
normală a căilor vizuale.Lezarea nucleară este urmată de descompunerea celulei în mai
multe resturi membranare legate între ele prin vezicule care vor fi acaparate de celulele
vecine.

Deşi există dovezi convingătoare care arată că apoptoza este procesul primar şi de iniţiere
a mecanismului de moarte a celulelor ganglionare retiniene,în glaucom,necroza este
procesul care se instalează în faza timpurie.Acest fenomen a fost şi dovedit experimental
la şobolanii supuşi secţiunii de nerv optic.
Caspazele, o familie de aspartil-cistein-proteaze specifice, apar ca şi autorităţi enzimatice
de reglaj la nivelul segmentului ocular.Acestea antrenează şi chemokinele cât şi
interleukinele cu potenţare a procesului inflamator,de exemplu şi în uveită.Implicarea
caspazelor în apoptoza celulelor ganglionare retiniene cât şi a factorului de necroză
tumorală alfa (TNF-α), sugerează rolul efectorilor imunitari care de regulă ar putea tapeta
şi retina şi nervul optic,chiar dacă nu există inhibitori ai acţiunii lor
nefavorabile.Responsivitatea celulară la schimburile de tensiune intraoculară care ar
conduce la această apoptoză nu este pe deplin înţeleasă. Ar trebui să reflectăm îsuşi
asupra faptului că prin apoptoză se eliberează şi sunt generate molecule ale unor compuşi
citotixici atât pentru nerv cât şi pentru retină,cum ar fi de exemplu oxidul nitric.Se mai
speculează încă asupra unui posibil mecanism apoptotic care pare a fi legat de
modificările matricei extracelulare din retina ochiului glaucomatos,ca răspuns la
presiunea intraoculară crescută.Deci suferinţa nervului optic în glaucom este dată de
impactul factorilor fizici,chimici şi biologici. Figura 2, sugerează aceste aspecte.
Fig.2.Excavaţia discului nervului optic

CLASIFICAREA GLAUCOMULUI
1.Glaucom cu unghi deschis
2.Glaucom cu unghi închis
3.Glaucom normotensiv
4.Glaucom congenital
5.Glaucom secundar(pigmentar,neovascular)
IMUNOCOMPETENŢA CELULARĂ ŞI MOLECULARĂ ÎN GLAUCOM
Ochiul pare a fi un organ privilegiat de acţiunea sinergică a mecanismelor imunitare,fie
ele de suprafaţă, fie ele de profunzime. Toţi efectorii imunitari atât de natură celulară cât
şi de natură imunitară,vor fi mai întâi recirculaţi şi filtraţi prin splină. Rămâne însă în
atenţia cercetătorilor să detrmine dacă lezarea celulelor ganglionilor retinieni poate fi
direct cauzată de un răspuns autoimun sau un raspuns alternativ ar amplifica iniţierea
distrugerii ţesutului ocular prin mecanisme non-imunitare. Pentru că însăşi retina fiind
tapetată cu diferite tipuri de antigene în special cu componentă polizaharidică, la rândul
său nervul optic este puternic influenţat de acţinea sinergică a angiotensinelor, a
neurotrofinelor mediate neuroimunologic prin intercţiuni specifice cu
neuroendorfinele.Este surprinzător faptul că s-au raportat nivele crescute de autoanticorpi
anti proteină de şoc termic, în serul pacienţilor cu glaucom. Anticorpii anti celule gliale şi
anti-angiotensină de asemenea au fot prezenţi, precum şi titrul crescut de IgA. Potrivit
studiilor lui Tezel at al. care au analizat efectele patogene ale anticorpilor anti –proteină
de şoc termic pe retina izolată din ochiul uman,s-a arătat că aceşti anticorpi sunt capabili
de a induce apoptoza neuronilor şi celulelor din vasculatura retiniană.De asemenea
mergând mai departe cu studiile,au constatat că aceşti anticorpi sunt prezenţi şi pe
suprafaţa nervului optic.
Alţi anticorpi specifici pacienţilor cu glaucom: anticorpi anti-gamma enolază, anticorpi
anti glutation-S-transferază, anticorpi anti- fosfatidilserină,anticorpi anti-enolază neuronal
specifică.
„Homunculus-ul imunitar”cu cale comună în faza inflamatorie a glaucomului poate fi
ilustrat în figura de mai jos,cu reglarea transportului efectorilor imunitari atât la nivel
ocular, cât şi general.De altfel, la rândul său inflamaţia intraoculară este incompatibilă cu
o funcţie vizuală bună.

Fig.3. Posibile mecanisme imunitare in inflamaţia oculară şi glaucom
Faza oculară:antigenul situat în camera anterioară este captat de celulele prezentatoare de antigen(APC), care migrează
din reţteaua trabelculară spre exteriorul ochiului,iar de acolo în circulaţia generală,localizându-se din nou pe zona
marginală a splinei. Faza splenica A: celulele prezentatoare de antigen CD1,derivate din ochi sunt remanente în zona
marginală,secretă TGF-β şi proteine ale macrofagelor inflamatorii(MIP2, CXCL2) care prin chemoatracţie aduc
limfocitele T natural killer(NKT) la locul procesului inflamator.Clusterele celulare grupate pe retină includ si celule
prezentatoare de antigen (antigene de suprafaţă), dar şi limfocite natural killer B şi T. Faza splenică B:clusterele
celulare grupate pe zona marginală,includ şi celulele B ale zonei marginale(M2BS), crează un micromediu cu
proprietăţi imunomodulatoare care tinde să atragă şi factorul TGF-β, activat de interleukina 10(IL-10) şi CCL5
totodată atrgând antigenii specifici pentru CD4 şi CD8 care le vor diferenţia la randul lor în celule T specific reglatoare
ale antigenelor prezente în camera anterioară a ochiului. Se asociază apoi cu devierea moleculară a răspunsului
imunitar celular,datorată activării receptorului pentru limfocitele T, chemokinelor, ligandului chemokinelor CC,CXC,
TCR. (Adaptare după J.Wayne Strelein,2003).
Această imunocompetenţă celulară şi moleculară poate fi considerată ca factor de reglare
cu potenţial de moderare asupra proceselor patologice din glaucom şi de exemplu şi din
nevrita optică.Deşi inhibiţia factorului de creştere neuronală de către anticorpii anti-NGF
a fost demosnstrată de prezenţa combinată şi a altor autoanticorpi anti diferiţi epitopi ai
receptorilor pentru NGF.Astfel activarea angiotensinelor care tapetează nervul optic vor
contribui la declanşarea tensiunii intraoculare inducând secundar activarea unor cascade

complexe.Este la fel de interesant rolul aceloraşi limfocite T care deşi sunt promotoare
ale un proces autoimun, în acelşi timp pot conferi protecţie nervului optic chiar şi în
condiţii patologice şi probabil în degenerarea celulelor ganglionare retiniene.
NEUROPROTECŢIA ÎN GLAUCOM
Din păcate, un răspuns autoimun spontan este probabil insuficient sau insuficient reglat
pentru a asigura o protecţie semnificativă a sistemului nervos central.Interacţiunea dintre
limfocitele T reactive şi peptidele derivate din mielină pare a fi un factor care este recent
luat în considerare.Pe lângă rolul lor în protecţia sistemului nervos central,o serie e celule
ale sistemului imunitar sunt de asemenea implicate şi în regenerarea celulară.Muţi facori
afectează neurogeneza-generarea de noi neuroni.Se sugerează astfel că componentele
imunitare sunt de asemenea imiplicate şi în acest proces, transmiţând mesajul de la nişa
locală a celulelor progenitoare neuronale (NPC). Celulele sistemului imunitar, recunosc
antigenii-self din sistemul nervos central, nu numai ca şi promotori ai neuroprotecţiei ci şi
contribuind dealtfel la întreţinerea neurogenezei în hipocampul adult.Receptorii Tolllike(TLR),sunt
receptori înnăscuţi care recunosc componentele intrinseci şi extrinseci
exprimate pe celulele progenitoare neuronale şi reglează neurogeneza în hipocampul
adult de asemenea.De exemplu la examinarea retinei animalelor la care glaucomul s-a
indus experimental, s-a constatat că prezenţa TLR4 deţine rolul cheii în reglarea
neuroprotecţiei şi neurogenezei,iar animalele cu deficienţă în TLR4 au arătat o
proliferare crescută şi diferenţiere neuronală.
Este util ca un pacient glaucomatos să beneficieze în shema sa terapeutică şi de medicaţie
neuroprotectivă, pe lângă medicaţia specifică.
CONCLUZII
Implicarea fenomenelor imunitare în glaucom au impact atât asupra patogeniei cât şi
asupra cursului bolii.Daca la un pacient cu glaucom există asociată şi o alta boală
autoimună sau afecţiune care reclamă tratament imunosupresor,atunci terapia
imunosupresivă va trebui reorientată sau mai atent selectată.
Răspunsul imunitar înnăscut dar şi cel adaptativ,sunt implicate în procesele de
neuroprotecţie. Componentele sistemului imunitar sunt reglatori cheie asupra întregii
cascade de fenomene moleculare şi celulare ce se declanşsează la nivel de nerv optic,
retină şi reţea trabeculară în glaucom.
BIBLIOGRAFIE
1. Avrameas S (1991) Natural autoantibodies: from ‘horror autotoxicus’
to ‘gnothi seauton’. Immunol Today 12:154–159
2. Fisher J, Levkovitch-Verbin H, Schori H, Yoles E, Butovsky O,
Kaye JF, Ben-Nun A, Schwartz M (2001) Vaccination for

neuroprotection in the mouse optic nerve: implications for optic
neuropathies. J Neurosci 21:136–142
3. George J, Gilburd B, Shoenfeld Y (1997) The emerging concept
of pathogenic natural autoantibodies. Hum Antibodies 8:70–75
4. Graus YM, De Baets MH (1993) Myasthenia gravis: an
autoimmune response against the acetylcholine receptor. Immunol
Res 12:78–100
5. Grus FH, Joachim SC, Bruns K, Lackner KJ, Pfeiffer N, Wax MB
(2006) Serum autoantibodies to {alpha}-fodrin are present in
glaucoma patients from Germany and the United States. Invest
Ophthalmol Vis Sci 47:968–976