cercetări histologice şi imunohistochimice în ... - "Gr.T. Popa" Iasi
cercetări histologice şi imunohistochimice în ... - "Gr.T. Popa" Iasi
cercetări histologice şi imunohistochimice în ... - "Gr.T. Popa" Iasi
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE<br />
„GR. T. POPA” IAŞI<br />
Rezumatul tezei de doctorat<br />
CERCETĂRI HISTOLOGICE ŞI<br />
IMUNOHISTOCHIMICE ÎN CANCERUL<br />
GLANDEI MAMARE<br />
Conducător Ştiinţific,<br />
PROF. DR. DOC. GIOCONDA DOBRESCU<br />
Conducător Ştiinţific<br />
pentru susţinerea publică a tezei de doctorat<br />
Prof. Univ. Dr. Irina Draga Căruntu<br />
Doctorand,<br />
DR. IRINA DANIELA PĂTRĂŞCAN<br />
IAŞI<br />
2009
CUPRINS<br />
Introducere 7<br />
Stadiul cunoaşterii<br />
Capitolul 1<br />
Embriologia, anatomia <strong>şi</strong> histofiziologia glandei mamare 10<br />
1.1. Date de embriologie <strong>şi</strong> dezvoltare a glandei mamare 10<br />
1.1.1. Perioada embrionară 10<br />
1.1.2. Glanda mamară la naştere 11<br />
1.1.3. Modificările pubertare 11<br />
1.1.4. Modificările glandei mamare la maturitate 12<br />
1.1.5. Sarcina <strong>şi</strong> lactaţia 12<br />
1.1.6. Instalarea menopauzei 12<br />
1.2. Date de anatomie ale glandei mamare 13<br />
1.2.1. Date de anatomie descriptivă 13<br />
1.2.2. Date de anatomie topografică 14<br />
1.2.3. Vascularizaţia glandei mamare 16<br />
1.2.4. Inervaţia glandei mamare 18<br />
1.3. Date de histologie a glandei mamare 19<br />
1.3.1. Glanda mamară <strong>în</strong> repaus 19<br />
1.3.2. Glanda mamară <strong>în</strong> sarcină 22<br />
1.3.3. Glanda mamară <strong>în</strong> lactaţie 23<br />
1.3.4. Glanda mamară la menopauză 23<br />
1.4. Date de fiziologie a glandei mamare 23<br />
1.4.1. Lactogeneza 25<br />
1.4.2. Lactopoeza 26<br />
1.4.3. Ejecţia lactată 26
Capitolul 2<br />
Epidemiologia <strong>şi</strong> factorii de risc <strong>în</strong> cancerul glandei mamare 27<br />
2.1. Date privind epidemiologia cancerelor mamare 27<br />
2.2. Date privind etiologia cancerului de sân 29<br />
2.2.1. Factorii de mediu (<strong>în</strong>conjurători) 32<br />
2.2.2. Factorii de risc hormonali 35<br />
2.2.3. Factorii de risc genetici 39<br />
2.3. Leziuni mamare cu potenţial de transformare malignă 47<br />
2.3.1. Modificări mamare proliferative 47<br />
2.3.2. Leziunile proliferative mamare fără atipie 48<br />
2.3.3. Boli mamare proliferative cu atipie 50<br />
Capitolul 3<br />
Clasificarea <strong>şi</strong> morfologia cancerului mamar 52<br />
3.1. Clasificarea histologică O.M.S. a tumorilor sânului 52<br />
3.2. Stadializarea carcinoamelor mamare 56<br />
3.2.1. Stadializarea TNM clinică 56<br />
3.2.2. Stadializarea patologică 57<br />
3.3. Morfologia carcinoamelor mamare 58<br />
3.3.1. Carcinomul mamar in situ 59<br />
3.3.2. Carcinomul mamar microinvaziv 67<br />
3.3.3. Carcinomul mamar infiltrativ 68<br />
Capitolul 4<br />
Metode morfologice de diagnostic <strong>în</strong> cancerul mamar 83<br />
4.1. Tehnici de prelevare 84<br />
4.1.1. Citologia aspirativă cu ac fin 84<br />
4.1.2. Puncţia biopsie cu ac fin 85<br />
4.1.3. Biopsia deschisă 86<br />
4.2. Aspecte ale diagnosticului citologic 87<br />
4.3. Diagnosticul histopatologic convenţional 91<br />
4.3.1. Factorii morfologici 92<br />
4.4. Aspecte <strong>imunohistochimice</strong> <strong>în</strong> cancerul mamar 97<br />
4.4.1. Receptori hormonali 97<br />
4.4.2. Statusul oncogenei Her2 100<br />
4.4.3. EGFR 102<br />
4.4.4. Gene asociate apoptozei 102<br />
4.4.5. Ki-67 103<br />
4.4.6. Clasificarea moleculară a cancerului de sân 103
Contribuţii proprii<br />
Capitolul 5<br />
Scopul <strong>şi</strong> motivaţia studiului personal 106<br />
Capitolul 6<br />
Material <strong>şi</strong> metode 109<br />
6.1. Prelucrarea statistică 110<br />
6.2. Examenul anatomo-patologic 110<br />
Capitolul 7<br />
Analiza statistică a cazurilor luate <strong>în</strong> studiu 119<br />
7.1. Studiul statistic clinic 119<br />
7.2. Studiul statistic morfologic 124<br />
Capitolul 8<br />
Aspecte morfologice ale carcinoamelor mamare studiate 145<br />
8.1. Aspecte de microscopie convenţională 145<br />
8.1.1. Carcinomul in situ 146<br />
8.1.2. Carcinomul microinvaziv 153<br />
8.1.3. Carcinomul mamar invaziv 157<br />
8.1.4. Forme particulare de carcinom mamar 186<br />
8.2. Aspecte <strong>imunohistochimice</strong> <strong>în</strong> carcinomul mamar 197<br />
8.2.1. Statusul receptorilor hormonali 201<br />
8.2.2. Statusul Her2 204<br />
Capitolul 9<br />
Discuţii 233<br />
9.1. Date actuale privind carcinogeneza mamară 235<br />
9.2. Stadiul actual al depistării precoce al cancerului mamar 241<br />
9.3. Valoarea IHC <strong>în</strong> stabilirea<br />
tratamentului <strong>şi</strong> evaluarea pacientului<br />
diagnosticului, orientarea<br />
252<br />
Capitolul 10<br />
Concluzii finale 266<br />
Bibliografie 270
INTRODUCERE<br />
Cancerul este un grup de boli <strong>în</strong> care celulele din corpul omenesc cresc, se<br />
modifică <strong>şi</strong> se multiplică fără control. Obişnuit, cancerul este denumit după partea<br />
corpului <strong>în</strong> care î<strong>şi</strong> are originea; astfel, cancerele mamare se referă la creşterea<br />
dezordonată a celulelor care î<strong>şi</strong> au originea <strong>în</strong> ţesutul glandei mamare.<br />
Glanda mamară este sursa celor mai frecvente tumori maligne <strong>în</strong> populaţia<br />
feminină, termenul de cancer mamar referindu-se <strong>în</strong> general la formele maligne de<br />
origine epitelială – carcinoame mamare.<br />
În secolul 21 cancerul este <strong>în</strong>că principala cauză de deces <strong>în</strong> lumea <strong>în</strong>treagă.<br />
Conform statisticilor O.M.S. (2007) peste 10 milioane de oameni au fost diagnosticaţi<br />
cu boală canceroasă <strong>şi</strong> 6 milioane de oameni decedează prin această boală <strong>în</strong> fiecare<br />
an (Yeh <strong>şi</strong> col., 2008). În SUA, cancerul este a doua cauză de deces, ducând la<br />
aproximativ 25% din toate decesele. În plus, alocaţiile pentru asistenţa medicală <strong>şi</strong><br />
utilizarea pentru cazurile de cancer ajunge la 263,3 bilioane de dolari pe an.<br />
În această patologie cu mare morbiditate <strong>şi</strong> mortalitate, cancerul de sân reprezintă<br />
cel mai frecvent cancer la femei, cu peste 1 milion de cazuri noi diagnosticate anual.<br />
Se estimează (Yeh <strong>şi</strong> col., 2008) că aproximativ 500.000 de femei vor muri de cancer<br />
de sân <strong>în</strong> fiecare an, devenind a doua cauză de deces prin cancer la femei cu un risc <strong>în</strong><br />
timpul vieţii de ordinul 1/10. În 2007, aproximativ 178.480 de femei <strong>în</strong> SUA au fost<br />
diagnosticate cu cancer mamar invaziv, aproximativ 40.970 de femei decedând prin<br />
această boală <strong>în</strong> fiecare an. În Europa incidenţa cancerului de sân la femei este de<br />
335.000 cazuri noi pe an constituind a doua cauză de deces prin cancer la femei<br />
(Wennekes <strong>şi</strong> col., 2008).<br />
În America de Nord <strong>şi</strong> Europa atât incidenţa cât <strong>şi</strong> mortalitatea asociată<br />
cancerului de sân cresc cu <strong>în</strong>aintarea <strong>în</strong> vârstă, cele mai multe decese apărând la femei<br />
peste 65 de ani (Balducci, 2008). De<strong>şi</strong> aproximativ jumătate din toate cancerele<br />
mamare apar la femei peste 65 de ani, 1/3 din cazuri, <strong>în</strong> special <strong>în</strong> stadii precoce apar<br />
la femei sub 50 de ani, 15% fiind diagnosticate <strong>în</strong>ainte de 45 de ani.<br />
Dezvoltarea noilor tehnologii <strong>în</strong> medicină cu implicaţii <strong>în</strong> diagnosticul<br />
precoce a tumorilor mamare alături de îmbunătăţirea tratamentului a dus la scăderea<br />
mortalităţii dar <strong>şi</strong> la creşterea ratei de supraveţuire, aproximativ 97% din femei pot<br />
supraveţui mai mult de 5 ani (Yeh <strong>şi</strong> col., 2008).<br />
Progresele constante, diagnostice <strong>şi</strong> terapeutice au permis <strong>în</strong>că de la sfâr<strong>şi</strong>tul<br />
secolului al XX-lea, o reducere semnificativă a mortalităţii prin cancer de sân. Acest<br />
câştig este legat de progresele obţinute <strong>în</strong> diferite etape ale evaluarii pacienţilor<br />
(Belkacémi <strong>şi</strong> col., 2008):<br />
În stadiul diagnosticului clinic – depistarea <strong>în</strong> stadii din ce <strong>în</strong> ce mai precoce a<br />
cancerelor a căror potenţial metastatic este limitat; reducerea incidenţei tumorilor<br />
avansate <strong>şi</strong> depistarea formelor precoce va duce la modificarea profilului <strong>şi</strong> a evoluţiei<br />
naturale a cancerelor de sân.<br />
În momentul tratamentului locoregional - printr-o chirurgie mamară din ce <strong>în</strong><br />
ce mai conservatoare <strong>şi</strong> o explorare axilară limitată la ganglionii santinelă precum <strong>şi</strong><br />
<strong>în</strong>locuirea radioterapiei extinse prin cobalt 60 cu radioterapiile moderne utilizând<br />
tehnologiile avansate pentru o mai bună definire a volumelor <strong>şi</strong> prezervarea ţesutului<br />
sănătos.<br />
La momentul tratamentului sistemic se are <strong>în</strong> vedere combinarea<br />
chimioterapiei <strong>şi</strong> a terapiilor ţintite din ce <strong>în</strong> ce mai adaptate bolnavului <strong>şi</strong> profilului<br />
1
iologic a tumorilor. Astfel, selecţia pacienţilor prin evaluarea expresiei receptorilor<br />
hormonali <strong>în</strong> vederea primirii hormonoterapiei, noi parametri biologici prognostici<br />
dar <strong>şi</strong> predictivi î<strong>şi</strong> dovedesc utilitatea <strong>în</strong> managementul cazurilor de cancer mamar.<br />
Exemplul cel mai revoluţionar al ultimilor ani este supraexpresia oncoproteinei Her2<br />
(receptorul factorului epidermal de creştere)/neu sau cerbB-2; el a fost identificat<br />
iniţial ca un factor independent de prognostic iar ulterior ca un factor predictiv pentru<br />
pacienţii ce nu răspund la tamoxifen sau la regimurile chimioterapice ce nu conţin<br />
antracicline. Astăzi acesta constituie un parametru biologic obişnuit <strong>în</strong> indicarea<br />
tratamentului ţintit cu Herceptin.<br />
Progresele din ce <strong>în</strong> ce mai importante atât <strong>în</strong> tehnogii dar mai ales <strong>în</strong><br />
determinarea profilului genic a variatelor tipuri <strong>şi</strong> subtipuri de cancere mamare face ca<br />
fiecare studiu <strong>în</strong> acest domeniu să constituie o provocare pentru fiecare specialist sau<br />
chiar pentru echipe de specialişti implicaţi <strong>în</strong> diagnosticul <strong>şi</strong> tratamentul cancerului de<br />
sân.<br />
În acest sens studiul de faţă î<strong>şi</strong> propune abordarea din punct de vedere<br />
morfologic, prin metode clasice dar <strong>şi</strong> moderne a cazuisticii tumorale mamare pe o<br />
perioadă de 5 ani <strong>în</strong>tr-un mare spital ieşean <strong>în</strong> care evaluarea imunohistochimică a<br />
carcinoamelor invazive a intrat ca metodă de rutină dând astfel un preţios ajutor<br />
oncologilor <strong>în</strong> monitorizarea tratamentului postoperator a pacienţilor cu tumori<br />
mamare maligne <strong>în</strong> vederea îmbunătăţirii supraveţuirii dar <strong>şi</strong> a calităţii vieţii.<br />
Lucrarea de faţă este structurată pe două părţi: o parte generală - stadiul<br />
cunoaşterii <strong>şi</strong> o parte personală - contribuţii proprii.<br />
În prima parte, structurată pe patru capitole am <strong>în</strong>cercat să realizez o<br />
prezentare a datelor teoretice cele mai recente din literatura de specialitate privind<br />
subiectul abordat.<br />
Primul capitol a fost rezervat datelor succinte de embriologie <strong>şi</strong> anatomie ale<br />
glandei mamare precum <strong>şi</strong> datelor de histologie <strong>şi</strong> fiziologie ale acestui organ atât de<br />
important din punct de vedere fiziologic, patologic <strong>şi</strong> estetic la femei.<br />
Epidemiologia <strong>şi</strong> cei mai importanţi factori de risc ai cancerului mamar sunt<br />
prezentate <strong>în</strong> capitolul doi, leziunile mamare premaligne <strong>în</strong>cheind acest capitol.<br />
Capitolul trei a fost rezervat clasificării <strong>histologice</strong> a tumorilor glandei<br />
mamare <strong>şi</strong> prezentării aspectelor morfologice ale celor mai importante tipuri de<br />
carcinoame mamare.<br />
Metodele morfologice de diagnostic <strong>în</strong> cancerul de sân, incluse <strong>în</strong> capitolul<br />
patru prezintă alături de tehnicile de prelevare chirurgicale metodele clasice de<br />
diagnostic histopatologic dar <strong>şi</strong> cei mai moderni markeri ce sunt evaluaţi<br />
imunohistochimic <strong>în</strong> marea majoritate a serviciilor de specialitate.<br />
Partea a doua, rezervată contribuţiilor proprii prezintă <strong>în</strong> capitolul cinci<br />
motivele <strong>şi</strong> scopul alegerii acestei teme iar <strong>în</strong> capitolul şase cazuistica utilizată precum<br />
<strong>şi</strong> metodele histopatologice clasice dar <strong>şi</strong> cele moderne – imunohistochimia.<br />
Analiza statistică clinică <strong>şi</strong> morfologică a cazurilor luate <strong>în</strong> studiu au făcut<br />
obiectul capitolului şapte, prelucrarea informatizată a datelor permiţându-ne<br />
aprecierea obiectivă a caracteristicilor legate de pacient dar <strong>şi</strong> de tumoră pe toată<br />
perioada studiului.<br />
Capitolul opt prezintă principalele aspecte morfologice ale cazurilor de<br />
carcinoame mamare studiate atât cele clasice cât <strong>şi</strong> cele relevate prin testele<br />
<strong>imunohistochimice</strong> utilizate <strong>în</strong> acest studiu. Cele 125 de microfotografii <strong>şi</strong> 39 de<br />
grafice prezintă sugestiv rezultatele acestui studiu retrospectiv complet.<br />
Ultimele două capitole au fost destinate discuţiilor rezultatelor obţinute <strong>în</strong><br />
paralel cu datele din literatura de specialitate <strong>şi</strong> concluziilor care relevă importanţa<br />
2
practică a utilizării metodelor clasice <strong>şi</strong> moderne <strong>în</strong> diagnosticul carcinoamelor<br />
mamare <strong>în</strong> determinarea prognosticului dar <strong>şi</strong> a factorilor predictivi necesari<br />
individualizării tratamentului complex chirurgical <strong>şi</strong> adjuvant chimioterapic <strong>şi</strong>/sau<br />
endocrin.<br />
Lucrarea de faţă a fost concepută <strong>şi</strong> finalizată sub <strong>în</strong>drumarea competentă a<br />
doamnei Prof. Dr. Doc. GIOCONDA DOBRESCU căreia îi exprim <strong>în</strong>treaga mea<br />
gratitudine pentru tot sprijinul acordat pe tot parcursul anilor de doctorat precum <strong>şi</strong><br />
pentru <strong>în</strong>crederea acordată <strong>în</strong> momentul c<strong>în</strong>d abia făceam primii pa<strong>şi</strong> <strong>în</strong> această<br />
specialitate ce are <strong>în</strong> prim plan un pacient destul de complex – femeia.<br />
Sincere mulţumiri domnului dr. FERARIU DAN, şeful serviciului de anatomie<br />
patologică a Sp. de Urgenţă „Sf. Spiridon” din Ia<strong>şi</strong> prin bunăvoinţa căruia am utilizat<br />
baza de date a serviciului ce a constituit lotul de tumori mamare studiate inclusiv<br />
tumorile evaluate imunohistochimic.<br />
Mii de mulţumiri doamnei dr. FLOREA NICULINA, medic primar de anatomie<br />
patologică, doctor <strong>în</strong> medicină care m-a ajutat să realizez o iconografie de excepţie a<br />
cazurilor de carcinoame mamare utilizate <strong>în</strong> această lucrare.<br />
Realizarea acestei teze a necesitat sprijinul unei echipe complexe de anatomopatologi<br />
– dr. FLOREA NICULINA, dr. CHIRANA ALICE, statistician, colegi de<br />
specialitate care mi-au fost alături <strong>în</strong> toţi aceşti ani de studiu <strong>şi</strong> cărora le mulţumesc<br />
sincer cu acest prilej.<br />
Nu <strong>în</strong> cele din urmă alese mulţumiri <strong>şi</strong> toată gratitudinea Universităţii de<br />
Medicină <strong>şi</strong> Farmacie „<strong>Gr</strong>. T. Popa” din Ia<strong>şi</strong> care mi-a oferit condiţii optime pentru<br />
desfăşurarea acestui studiu.<br />
SCOPUL ŞI MOTIVAŢIA STUDIULUI<br />
PERSONAL<br />
De<strong>şi</strong> organ evident accesibil atât autocontrolului cât <strong>şi</strong> controlului medical de<br />
specialitate, glanda mamară continuă să fie sediul unui număr mare de cancere<br />
avansate ce impun programe terapeutice mult mai agresive. În SUA, aproximativ 6%<br />
din cazurile noi de cancer mamar sunt metastatice la momentul diagnosticului cu 24%<br />
până la 30% din femei cu ganglioni fără metastază <strong>şi</strong> 50% până la 60% cu ganglioni<br />
cu infiltraţie tumorală. Majoritatea deceselor prin cancer mamar sunt atribuite<br />
recidivelor <strong>şi</strong> bolii metastatice, numai 27% din femei cu metastaze supraveţuiesc 5<br />
ani (Aapro <strong>şi</strong> col., 2008).<br />
Programele educaţionale <strong>şi</strong> programele de screening ce utilizează metoda<br />
triplului test (examen clinic, imagistic <strong>şi</strong> puncţia cu ac fin), cu succes aplicate <strong>în</strong> multe<br />
din ţările dezvoltate economic au dus la dignosticul formelor precoce de cancer cu<br />
reducerea mortalităţii prin cancer mamar. Astfel <strong>în</strong> Olanda (Duijim <strong>şi</strong> col., 2008), ţară<br />
cu un vast program de screening se efectuează bianual screening mamografic pentru<br />
toate femeile cu vârste <strong>în</strong>tre 50 – 70 de ani. Un diagnostic precoce <strong>în</strong> patologia<br />
malignă a glandei mamare necesită nu numai recunoaşterea trăsăturilor suspicionate<br />
prin mamografie dar <strong>şi</strong> necesitatea unei prompte confirmări a malignităţii.<br />
Încă din anii 1990 morfopatologia joacă un rol important atât <strong>în</strong> procesul<br />
diagnosticului dar <strong>şi</strong> <strong>în</strong> furnizarea de informaţii adiţionale despre factorii de<br />
prognostic <strong>şi</strong> mai nou despre markerii moleculari predictivi care determină luarea<br />
celor mai bune decizii terapeutice.<br />
3
Importanţa descoperirii celor mai semnificativi markeri prognostici <strong>şi</strong> predictivi<br />
pentru a identifica pacienţii cu risc <strong>în</strong>alt de recidivă <strong>şi</strong> a selecta cea mai potrivită<br />
terapie este de mult timp recunoscută atât de cercetători cât <strong>şi</strong> de clinicieni.<br />
Tânăr clinician <strong>în</strong> formare, <strong>în</strong> specialitatea de obstetrică <strong>şi</strong> ginecologie am<br />
<strong>în</strong>ţeles că un bun management al unei leziuni descoperite la nivelul glandei mamare<br />
necesită o cunoaştere aprofundată a tuturor aspectelor relevate prin examenul clinic,<br />
imagistic dar, <strong>şi</strong> nu <strong>în</strong> ultima instanţă a aspectelor morfologice a numeroaselor tipuri<br />
de carcinoame mamare.<br />
Importanţa examenului anatomo-patologic <strong>în</strong> validarea nu numai a factorilor de<br />
prognostic clinico-patologici (vârsta, statusul ganglionilor limfatici, dimensiunea<br />
tumorală, gradul histologic, indexul proliferativ) dar <strong>şi</strong> a statusului receptorilor<br />
hormonali <strong>şi</strong> Her2/neu ce servesc ca factori prognostici <strong>şi</strong> predictivi m-a influenţat <strong>în</strong><br />
alegerea <strong>cercetări</strong>i unui domeniu mai puţin accesibil pentru un clinician.<br />
Una din cele mai importante provocări pentru clinician este de a face faţă atât<br />
tratamentului conservator impus de stadiul precoce al cancerului de sân cât <strong>şi</strong><br />
tratamentului complex chirurgical/radioterapic urmat de chimioterapie <strong>şi</strong>/sau terapie<br />
endocrină.<br />
De când beneficiul chimioterapiei adjuvante a fost stabilit la <strong>în</strong>ceputul anillor<br />
1970, multe studii au arătat că aceasta poate reduce recidiva <strong>şi</strong> să prelungească<br />
supraveţuirea la femeile cu cancer de sân (Madarnas <strong>şi</strong> col., 2008). Identificarea<br />
subtipurilor cancerului mamar a permis terapiile ţintă cum ar fi tamoxifenul <strong>în</strong><br />
subtipurile luminal-like care sunt preponderent pozitive la receptori de estrogen <strong>şi</strong><br />
transtuzumab <strong>în</strong> subtipurile cu supraexpresia HER2/neu. Aceasta a dus la<br />
îmbunătăţirea supraveţuirii generale <strong>şi</strong> a supraveţuirii fără metastaze la pacientele cu<br />
aceşti markeri specifici (Chakrabandhu <strong>şi</strong> col., 2008). Cu toate acestea, există <strong>şi</strong><br />
paciente cu tumori mamare „triplu negative” care sunt predominant ER-negative, PRnegative<br />
<strong>şi</strong> fără expresia HER2/neu care nu beneficiază de acesteste terapii ţintă.<br />
Aceşti pacienţi au un prognostic mult mai defavorabil cu o creştere a riscului<br />
recidivelor la distanţă <strong>şi</strong> progresia rapidă spre deces. Identificarea de noi tratamente<br />
ţintite la tipurile agresive de cancer de sân este o prioritate care necesită <strong>în</strong> primul<br />
rând recunoaşterea diferitelor tipuri tumorale cu profilul genic corespunzător.<br />
În consecinţă, studiul de faţă î<strong>şi</strong> propune pe lângă o abordare clasică a<br />
diferitelor tipuri de carcinoame mamare <strong>şi</strong> identificarea expresiei genice pentru a<br />
stratifica pacientele cu cancer de sân <strong>în</strong> vederea oferirii oncologului informaţii ce îi<br />
vor permite luarea celor mai bune decizii terapeutice pentru fiecare pacient <strong>în</strong> parte.<br />
Tratamentul individual va trebui să ţină cont de profilul genic <strong>şi</strong> de răspunsul la<br />
terapia endocrină asociată sau nu cu chimioterapia adjuvantă.<br />
MATERIAL ŞI METODE<br />
Cercetările personale s-au bazat pe o analiză retrospectivă a carcinoamelor mamare<br />
operate <strong>şi</strong> diagnosticate <strong>în</strong> clinicile chirurgicale ale Spitalului Clinic de Urgenţă „ Sf.<br />
Spiridon” pe o perioadă de 5 ani (2004 - 2008) <strong>şi</strong> care au beneficiat de examen<br />
histopatologic complet <strong>în</strong> serviciul de anatomie patologică a aceluia<strong>şi</strong> spital.<br />
Realizarea studiului retrospectiv a avut ca bază de date registrele de examene<br />
histopatologice din care au fost reţinute principalele date clinice (vârstă, sex, sediul<br />
anatomic al tumorilor, data diagnosticului) <strong>şi</strong> a aspectelor anatomo-patologice – tipul<br />
specimenelor tisulare (ţesut mamar <strong>şi</strong> ganglionar), diagnosticul tipului histopatologic,<br />
4
gradarea <strong>şi</strong> stadializarea carcinoamelor acolo unde a fost posibil, <strong>în</strong> funcţie de tehnica<br />
chirurgicală utilizată <strong>şi</strong> de tipul tumoral.<br />
Lotul principal a cuprins un număr de 747 de carcinoame mamare diagnosticate <strong>şi</strong><br />
tratate chirurgical <strong>în</strong> cei 5 ani luaţi <strong>în</strong> studiu. Au fost reţinute acele cazuri la care<br />
diagnosticul histopatologic a fost realizat pe ţesut mamar <strong>şi</strong>/sau ganglionar, iar <strong>în</strong> cazul<br />
tumorilor cu examen extemporaneu confirmarea prin examen al pieselor incluse la<br />
parafină a fost obligatorie.<br />
Lotul secundar a cuprins un număr 114 de carcinoame mamare diagnosticate <strong>şi</strong><br />
tratate chirurgical <strong>în</strong> anul 2008 la care s-au efectuat teste <strong>imunohistochimice</strong> pentru<br />
evidenţierea expresiei receptorilor hormonali <strong>şi</strong> a HER2/neu <strong>în</strong> vederea oferirii<br />
clinicianului oncolog informaţii suplimentare privind prognosticul <strong>şi</strong> predicţia tumorilor<br />
mamare.<br />
6.1. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programelor<br />
Microsoft OfficeExcel <strong>şi</strong> Statistica var. 7.0.<br />
6.2. Examenul anatomo-patologic a pieselor tumorale provenite <strong>în</strong> urma<br />
biopsiilor sau exerezei chirurgicale a carcinoamelor mamare <strong>şi</strong>/sau a ganglionilor axilari a<br />
fost efectuat <strong>în</strong> serviciul de anatomie patolgică a Spitalului Clinic de Urgenţă „Sf.<br />
Spiridon ” din Ia<strong>şi</strong>, descrierea macroscopică <strong>şi</strong> microscopică fiind consemnată <strong>în</strong> registrul<br />
de histopatologie, date ce au constituit baza de pornire a <strong>cercetări</strong>lor personale.<br />
Pentru diagnosticul histopatologic clasic au fost utilizate coloraţia standard<br />
(hematoxilină-eozină) dar <strong>şi</strong> coloraţii speciale pentru diferitele componente celulare <strong>şi</strong><br />
tisulare.<br />
Pentru cele 114 cazuri din lotul secundar s-a determinat imunohistochimic prezenţa<br />
receptorilor de estrogen (RE) <strong>şi</strong> a receptorilor de progesteron (RP) precum <strong>şi</strong> expresia<br />
Her2/neu utilizând pentru RE anticorp monoclonal de şoarece, clona ID5, Dako, diluţia<br />
1:100, pentru RP anticorp monoclonal de şoarece, clona pGR636, Dako, diluţia 1:100 iar<br />
pentru Her2 Herceptest, Dako-Cytomation Inc.<br />
Statusul fiecărui receptor hormonal a fost considerat negativ dacă expresia nucleară<br />
a fost evidenţiată <strong>în</strong> mai puţin de 10% din celule <strong>şi</strong> pozitivă dacă expresia a fost<br />
evidenţiată <strong>în</strong> peste 10% sau mai mare.<br />
Rezultatele pentru expresia Her2 au fost considerate negative pentru cazurile fără<br />
expresie sau cu intensitate 1+ <strong>şi</strong> pozitive pentru cazurile cu 2+ <strong>şi</strong> 3+ (supraexpresie).<br />
ANALIZA STATISTICĂ A CAZURILOR<br />
LUATE ÎN STUDIU<br />
7. 1. Studiul statistic clinic<br />
În perioada 2004 – 2008 (5 ani), <strong>în</strong> serviciul de anatomie-patologică a Spitalului<br />
Clinic de Urgenţă „Sf. Spiridon” au fost diagnosticate prin examen anatomo-<br />
patologic complet un număr de 951 de tumori benigne <strong>şi</strong> maligne mamare (numai<br />
carcinoame), femei <strong>şi</strong> bărbaţi. S-au introdus <strong>în</strong> lot numai acele cazuri la care<br />
diagnosticul s-a realizat pe ţesut mamar <strong>şi</strong>/sau ţesut ganglionar. Cazurile ce au<br />
beneficiat de examen extemporaneu au fost introduse numai dacă au avut confirmarea<br />
diagnosticului prin examen complet la parafină.<br />
5
Frecvenţa cazurilor la sexul masculin a fost de 2,1%, restul de 97,9% fiind<br />
dignosticate la sexul feminin. Numărul cazurilor a crescut constant pe toată perioada<br />
studiului la ambele sexe.<br />
Figura 3 evidenţiază incidenţa crescută a cazurilor de tumori mamare <strong>în</strong> ultimii 2<br />
ani ai studiului – 2007 <strong>şi</strong> 2008. Se observă o creştere a numărului de cazuri de la un<br />
an la altul, de la 173 cazuri <strong>în</strong> 2004 la 232 cazuri <strong>în</strong> 2008.<br />
Fig. 3. Reprezentarea grafică a repartiţiei cazurilor pe ani<br />
În anul 2008 numărul pacienţilor a crescut semnificativ, cu 6,21% faţă de anul<br />
2004, cu 7,42% faţă de anul 2005, cu 5,16% faţă de 2006 <strong>şi</strong> cu 4,21% faţă de 2007 –<br />
date redate grafic <strong>în</strong> figura 4.<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
192<br />
232<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
18.19<br />
17.98<br />
Fig. 4. Evoluţia numărului de pacienţi <strong>în</strong> cei 5 ani<br />
6<br />
183<br />
19.24<br />
173<br />
20.19<br />
171<br />
24.4<br />
2004 2005 2006 2007 2008
Analiza statistică a distribuţiei cazurilor pe ani <strong>şi</strong> grupe de vârstă a relevat:<br />
● o evoluţie similară pe toată perioada studiului la grupele de vârstă marginale 19<br />
– 29 ani <strong>şi</strong> 80 – 89 ani;<br />
● la grupa de vârstă 50 – 59 ani frecvenţa creşte uşor dar constant de la un an la<br />
altul ajungând de la 26,01% <strong>în</strong> 2004 la 33,62% <strong>în</strong> 2008, creşterea fiind de 7,61%;<br />
● la grupa de vârstă 60 – 69 ani se observă o creştere bruscă a frecvenţei<br />
cazurilor <strong>în</strong> anul 2005 (de la 16,18% la 25,73%) cu o scădere <strong>în</strong> anul următor la un<br />
nivel similar celorlalţi ani;<br />
● o situaţie inversă cu scăderea bruscă a frecvenţei cazurilor <strong>în</strong> anul 2005 (de la<br />
24,28% la 16, 96%) s-a evidenţiat la grupa de vârstă 40 – 49 ani, fără o creştere<br />
semnificativă ulterioară;<br />
● la grupa de vârstă 70 – 79 ani există o uşoară creştere procentuală a cazurilor <strong>în</strong><br />
anul 2006.<br />
Reprezentarea grafică a evoluţiei vârstei medii este sugestiv prezentată <strong>în</strong> figura<br />
numărul 4.<br />
Comparativ cu anul 2004, când vârsta medie a fost de 50,7 ± 18,84 ani <strong>în</strong>cepând<br />
din anul 2005 vârsta medie a crescut semnificativ la 53,96 ± 15,18 ani (p=0,04),<br />
menţinându-se semnificativ crescută <strong>şi</strong> <strong>în</strong> anul 2007 – 53,9 ± 15,26 ani (p=0,04); <strong>în</strong><br />
anul 2008 se constată o tendinţă de creştere a vârstei medii – 54,42 ± 14,8 ani<br />
(p=0,01).<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
26,01<br />
24,28<br />
16,18<br />
25,73<br />
16,96<br />
7<br />
17,49<br />
32,81<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
33,62<br />
19-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89<br />
Fig. 5. Evoluţia frecvenţei cazurilor pe grupe de vârstă
55<br />
54<br />
53<br />
52<br />
51<br />
50<br />
49<br />
48<br />
50,7<br />
53,96<br />
53,3<br />
8<br />
53,9<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
Fig. 6. Evoluţia procentuală a vârstei medii<br />
54,42<br />
7.2. Studiul statistic morfologic a urmărit identificarea incidenţei tumorilor<br />
maligne ale glandei mamare (carcinoame) <strong>şi</strong> a celor benigne atît pe toată perioada<br />
studiului (5 ani) cât <strong>şi</strong> pe fiecare an <strong>în</strong> parte.<br />
Analiza statistică s-a axat preponderent pe tumorile maligne - carcinoame<br />
mamare, urmărindu-se frecvenţa diferitelor tipuri histopatologice, grading-ul tumoral,<br />
stadiul bolii pe ani <strong>şi</strong> pe toată perioada studiată precum <strong>şi</strong> relaţiile existente <strong>în</strong>tre<br />
aceşti parametrii morfologici <strong>şi</strong> cei clinici.<br />
Procentual, frecvenţa tumorilor benigne <strong>şi</strong> maligne nu diferă semnificativ de la<br />
un an la altul, aspectele fiind sugestiv redate <strong>în</strong> figura numărul 6. Pe toată perioada<br />
studiului, tumorile benigne au reprezentat 22,54% iar tumorile maligne 77,46% ceea<br />
ce reprezintă peste 2/3 din totalul cazurilor – figura 9.<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
77,46<br />
22,54<br />
83,04<br />
16,96<br />
74,86<br />
25,14<br />
79,69<br />
20,31<br />
78,02<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
21,98<br />
Maligne Benigne<br />
Fig. 7. Valorile procentuale ale tumorilor benigne <strong>şi</strong> maligne pe ani
22,54<br />
9<br />
77,46<br />
Maligne Benigne<br />
Fig. 9. Proporţia tumorilor benigne <strong>şi</strong> maligne pe lotul cumulat pe 5 ani<br />
Carcinomul ductal invaziv tip NOS (not otherwise specified) este pe departe tipul<br />
histologic cel mai des <strong>în</strong>tâlnit reprezentând peste jumătate din numărul total al<br />
carcinoamelor – 60,36% pe toată perioada analizată.<br />
<strong>Gr</strong>afic, procentul carcinoamelor după diagnosticul anatomo-patologic este redat<br />
<strong>în</strong> figura numărul 8.<br />
Se constată că procentul carcinoamelor ductale invazive NOS este semnificativ<br />
mai mare <strong>în</strong> 2007 (70,83%) comparativ cu ceilalţi ani (p=0,007, 0,0009, 0,0007).<br />
Frecvenţa celorlalte tipuri de carcinom nu variază semnificativ pe durata celor 5<br />
ani, procentul acestora variind <strong>în</strong>tre 0% <strong>şi</strong> 5,2%, ultima valoare fiind apanajul<br />
carcinoamelor tubulare <strong>şi</strong> lobulare invazive <strong>în</strong> primul an al studiului – 2004. De altfel<br />
carcinomul tubular <strong>şi</strong> lobular invaziv ocupă locul secund ca frecvenţă pe totalul<br />
tumorilor maligne incluse <strong>în</strong> lot.<br />
Evoluţia frecvenţei cazurilor pe stadii pe cei 5 ani ai studiului este redată<br />
sugestiv <strong>în</strong> figura 16, observându-se o frecvenţă mare a pacienţilor <strong>în</strong> stadiul IIIB <strong>în</strong><br />
toţi anii <strong>şi</strong> un număr mic al cazurilor <strong>în</strong> stadiul IV.<br />
Frecvenţa cazurilor <strong>în</strong> stadiul IIA a crescut semnificativ <strong>în</strong> 2008 (23,2%)<br />
comparativ cu anul 2004 (15,5%, p=0,045); frecvenţa pacienţilor cu stadiul IIIB a<br />
scăzut la 20,44% <strong>în</strong> anul 2008 faţă de anul 2005 când s-a <strong>în</strong>registrat cel mai mare<br />
procent - 34,51%.<br />
De asemenea, comparativ cu anul 2004 când s-a <strong>în</strong>registrat cea mai mare<br />
frecvenţă a pacienţilor cu stadiul IIIA (24,03%) <strong>în</strong> anii următori frecvenţa s-a redus<br />
semnificativ, valorile procentuale variind <strong>în</strong>tre 11,76% până la 15,47%.<br />
La un număr relativ de pacienţi nu s-a putut stabili stadiul fie că diagnosticul<br />
histopatologic s-a realizat pe biopsii chirurgicale fie că au fost recidive sau<br />
postchimioterapie, cazurile fiind incluse <strong>în</strong>tr-o grupă N = nestadializabile.<br />
Figura 22 redă grafic valorile procentuale a cazurilor după gradul de diferenţiere<br />
pe ani. O serie de tumori cum ar fi carcinomul medular precum <strong>şi</strong> carcinoamele<br />
tratate preoperator nu au fost gradate fiind introduse <strong>în</strong> categoria N = negradabile.<br />
Frecvenţa cazurilor cu grad bine diferenţiat a crescut semnificativ <strong>în</strong> 2008<br />
(19,89%) comparativ cu 2004 (6,2%, p=0,0003), dar <strong>şi</strong> comparativ cu anul anterior,<br />
2007 (10,46%, p=0,01).
Frecvenţa cazurilor cu grad II (moderat diferenţiat) a crescut semnificativ <strong>în</strong> 2007<br />
comparativ cu anii anteriori, de la procente <strong>în</strong>tre 35,66% <strong>şi</strong> 38,03% <strong>în</strong> anii anteriori, la<br />
50,33% <strong>în</strong> 2007 (valorile „p” fiind 0,006, 0,002 <strong>şi</strong> 0,009).<br />
De asemenea, frecvenţa cazurilor cu grad III (slab diferenţiat)a crescut până <strong>în</strong><br />
anul 2006, când s-a atins cea mai mare frecvenţă (30,6%), scăzând semnificativ <strong>în</strong><br />
ultimii doi ani ai studiului de faţă până la 22,1% (p=0,04).<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Ductal invaziv NOS<br />
Mixt<br />
Mucinos<br />
Tubular<br />
Lobular invaziv<br />
Medular<br />
Intraductal noninvaziv<br />
Ductal microinvaziv<br />
Metaplastic<br />
10<br />
Cribriform<br />
Papilar infiltr.<br />
Alte<br />
2004<br />
2005<br />
Fig. 10. Incidenţa tipurilor de carcinom <strong>în</strong> cei 5 ani<br />
0 I IIA IIB IIIA IIIB IV NEST.<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
Fig. 16. Evoluţia frecvenţei cazurilor pe stadii <strong>în</strong> cei 5 ani<br />
2006<br />
2007<br />
2008
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
6,2<br />
35,66<br />
20,93<br />
15,49<br />
38,03<br />
26,76<br />
17,16<br />
36,57<br />
11<br />
30,6<br />
10,46<br />
50,33<br />
28,76<br />
19,89<br />
43,09<br />
2004 2005 2006 2007 2008<br />
I II III<br />
Fig. 22. Valorile procentuale a cazurilor după gradul de diferenţiere<br />
ASPECTE MORFOLOGICE ALE CARCINOAMELOR<br />
MAMARE STUDIATE<br />
Cercetările retrospective s-au bazat pe examenul histopatologic clasic al<br />
cazurilor luate <strong>în</strong> studiu (747 carcinoame mamare), examen completat <strong>în</strong> lotul de 114<br />
de carcinoame mamare de analiza imunohistochimică a statusului receptorilor<br />
hormonali <strong>şi</strong> a expresiei HER, testele <strong>imunohistochimice</strong> fiind efectuate <strong>în</strong> cadrul<br />
aceluia<strong>şi</strong> serviciu de anatomie patologică.<br />
8.1. Aspecte de microscopie convenţională<br />
În cadrul studiului morfologic clasic al carcinomului mamar două aspecte au<br />
fost urmărite: dacă tumora este neinvazivă (in situ) sau invadează stroma (carcinom<br />
invaziv) <strong>şi</strong> dacă este de tip ductal sau lobular, primul criteriu având cea mai mare<br />
valoare prognostică <strong>şi</strong> chiar predictivă.<br />
8.1.1. Carcinomul in situ se referă la o proliferare de celule maligne limitate la<br />
ducte <strong>şi</strong> lobuli de către membrana bazală. În unele cazuri se pot <strong>în</strong>tâlni celule la<br />
nivelul pielii fără depă<strong>şi</strong>rea membranei bazale, clinic apărând ca o boală Paget.<br />
Carcinomul ductal in situ, <strong>în</strong>tâlnit <strong>în</strong> număr redus <strong>în</strong> cazuistica studiată (1,25%<br />
din totalul carcinoamelor din lot) este constituit dintr-o proliferare de celule epiteliale<br />
atipice care afectează ductele inclusiv ductele lobulare <strong>şi</strong> care nu depăşeşte membrana<br />
bazală. Aspectele arhitecturale <strong>în</strong>tâlnite corespund comedocarcinomului (fig. 30) sau<br />
noncomedocarcinomului – papilar, cribriform, mucinos; aspectele singulare au fost<br />
rar <strong>în</strong>tâlnite, <strong>în</strong> majoritatea cazurilor existând combinaţii de două sau mai multe tipuri<br />
arhitecturale.<br />
Comedocarcinomul se prezintă ca o masă de celule tumorale mari, pleomorfe<br />
acompaniate de activitate mitotică crescută <strong>şi</strong> de pierderea suportului conjunctiv;<br />
necroza, <strong>în</strong> cele mai multe cazuri, centrală (fig. 30) reprezintă elementul de<br />
diagnostic. Stroma din jurul ductelor prezintă o fibroză concentrică <strong>în</strong>soţită de reacţie<br />
inflamatorie.<br />
Carcinomul papilar in situ se prezintă ca o proliferare de celule epiteliale<br />
aşezate perpendicular pe membrana bazală cu un ax central conjunctivo-vascular –<br />
22,1
fig. 33. Celulele sunt relativ uniforme ca dimensiuni <strong>şi</strong> formă, cu hipercromazie<br />
nucleară, raport nucleo/citoplasmatic mărit <strong>şi</strong> activitate mitotică crescută.<br />
Varianta de carcinom papilar intrachistic prezintă dilatarea ductului cu<br />
proliferare papilară intrachistică <strong>şi</strong> secreţie de mucopolizaharide sau mase tumorale<br />
<strong>în</strong> ducte dilatate chistic – fig. 7. În jurul ductului se remarcă elastoză <strong>şi</strong> infiltrat<br />
inflamator – fig. 35.<br />
Carcinomul intraductal de tip solid este reprezentat de lumene dilatate umplute<br />
cu o proliferare de celule de mărime medie, mai mari decât cele din carcinomul<br />
lobular dar mai mici <strong>şi</strong> mai uniforme decât cele din comedocarcinom - fig. 38.<br />
Carcinomul intraductal de tip cribriform este constituit din celule tumorale mici<br />
ce delimitează spaţii regulate caracteristice (aspect de „sită”). Aceste spaţii rotunde<br />
pot prezenta o secreţie eozinofilă (fig. 39 <strong>şi</strong> 40) precum <strong>şi</strong> două tipuri de formaţiuni:<br />
liniile trabeculare (fig. 39) <strong>şi</strong> punţile Roman (fig. 40), descrise de Azzopardi.<br />
<strong>Gr</strong>adarea tipurilor tumorale a ţinut cont de grading-ul nuclear sprijinit de<br />
aprecierea altor trăsături cum ar fi arhitectura celulară <strong>şi</strong> necroza, astfel că cele cu<br />
necroză – comedocarcinoamele au fost considerate cu grad <strong>în</strong>alt de malignitate, G3<br />
(fig. 30) pe când cele de tip papilar <strong>şi</strong> cribriform cu grad scăzut de malignitate, G1<br />
(microfotografiile nr. 5 <strong>şi</strong> 11). <strong>Gr</strong>adul intermediar de malignitate – G2 a fost atribuit<br />
tumorilor de tip solid sau papilar cu pleomorfism nuclear moderat <strong>şi</strong> celule<br />
monomorfe – fig. 38.<br />
Carcinomul lobular in situ a fost foarte rar <strong>în</strong>tâlnită ca atare, fiind o fază<br />
preinvazivă a unui carcinom lobular infiltrativ. Aspectul microscopic evidenţiază o<br />
proliferare epitelială solidă care se dezvoltă <strong>în</strong> unitatea terminală ducto-lobulară.<br />
Acinii lobulari sunt ocupaţi <strong>şi</strong> destin<strong>şi</strong> de către celule slab coezive cu nuclei rotunzi,<br />
citoplasmă redusă <strong>şi</strong> nucleoli mici, neproeminenţi. În general, atipia, pleomorfismul,<br />
activitatea mitotică <strong>şi</strong> necroza sunt minime.<br />
8.1.2. Carcinomul microinvaziv, foarte rar <strong>în</strong>tâlnit <strong>în</strong> cazuistica studiată (<strong>în</strong><br />
0,80% din totalul carcinoamelor) este o neoplazie <strong>în</strong> care leziunea dominantă este<br />
carcinomul intraductal in situ cu unul sau mai multe focare de infiltraţie a stromei<br />
interlobulare, nici unul din focare nefiind mai mare de 1 mm <strong>în</strong> diametru.<br />
Fig. 41 <strong>şi</strong> 43 evidenţiază o protruzie a celulelor tumorale spre stroma adiacentă<br />
ductului depă<strong>şi</strong>nd membrana bazală. Activitatea mitotică este prezentă atît <strong>în</strong><br />
carcinomul in situ cât <strong>şi</strong> <strong>în</strong> focarul de microinvazie. Fibroza periductală <strong>şi</strong> infiltratul<br />
inflamator limfocitar periductal pot acoperi membrana bazală, creând confuzii de<br />
diagnostic (fig. 41).<br />
Criterii stricte de diagnostic sunt necesare pentru carcinomul microinvaziv care<br />
prezintă o incidenţă scăzută a metastazelor <strong>în</strong> ganglionii axilari, managementul fiind<br />
asemănător cu cel al carcinomului in situ.<br />
12
Fig. 30. Comedocarcinom cu zonă<br />
centrală de necroză <strong>şi</strong> reacţie<br />
inflamatorie la periferie (HEx4)<br />
Fig. 35. Carcinom papilar intrachistic<br />
(Van Gieson x4)<br />
Fig. 39. Carcinom intraductal cu<br />
aspecte cribriforme (HEx10)<br />
13<br />
Fig. 33. Carcinom intraductal papilar<br />
cu axe conjunctive subţiri, vascularizate<br />
(Van Gieson x10)<br />
Fig. 38. Carcinom intraductal de tip<br />
solid (HEx4)<br />
Fig. 40. Carcinom intraductal cu<br />
aspecte cribriforme (Van Gieson x10)
Fig. 41. Carcinom microinvaziv – focar<br />
de invazie cu distrugerea parţială a<br />
peretelui (Van Gieson x4)<br />
14<br />
Fig. 43. Carcinom ductal microinvaziv<br />
(HEx4)<br />
8.1.3. Carcinomul mamar invaziv reprezintă o incidenţă crescută <strong>în</strong> studiul de<br />
faţă, numărând 702 cazuri. Tumorile incluse <strong>în</strong> această categorie sunt divizate <strong>în</strong><br />
ductale <strong>şi</strong> lobulare fiecare cu un număr de subtipuri bine definite.<br />
Carcinomul ductal infiltrativ clasic (NOS –not otherwise specified) este cea mai<br />
freventă formă cu un număr de 571 cazuri pe toata perioada studiului, reprezentând<br />
60,36% din toate carcinoamele mamare.<br />
Trăsăturile microscopice sunt variabile de la caz la caz, aranjamentul celulelor<br />
tumorale fiind sub formă de cordoane, placarde, trabecule sau glande (fig. 47) <strong>în</strong> timp<br />
ce alte tumori au fost caracterizate printr-un pattern predominant solid (fig. 51).<br />
Celulele carcinomatoase sunt mari, polimorfe, rotunde sau ovoide cu raportul<br />
nucleo/citoplasmatic modificat <strong>în</strong> favoarea ncleului; nucleii pleomorfi cu nucleoli<br />
proeminenţi, adesea multipli <strong>şi</strong> numeroase mitoze atipice – fig. 54.<br />
Componenta stromală a prezentat aspecte variabile, de la aspecte <strong>în</strong>alt<br />
celularizate la aspecte intens hialine sau sclero-hialine (fig. 55). Invazia tumorală<br />
perineurală (fig. 57) <strong>şi</strong> emboliile tumorale <strong>în</strong> vasele limfatice (fig. 59) sau sanguine<br />
(fig. 60) au fost elemente frecvent <strong>în</strong>tâlnite fiind consideraţi importanţi factori de<br />
prognostic.<br />
Invazia carcinomului ductal tip NOS a fost evidentă, <strong>în</strong> special pe piesele de<br />
rezecţie limitată sau largă. Invazia locală a fost evidenţiată atât <strong>în</strong> profunzime – teaca<br />
conjunctivă a muşchiului subiacent, muşchiul striat <strong>şi</strong> ţesutul adipos cât <strong>şi</strong> <strong>în</strong><br />
suprafaţă, la nivelul tegumentului supraadiacent cu ulceraţia <strong>şi</strong> atrofia acestuia.<br />
Statusul ganglionilor limfatici axilari constituie un factor de prognostic<br />
defavorabil pentru pacient constituind un element obligatoriu de menţionat pe<br />
buletinele anatomo-patologice <strong>în</strong> carcinoamele mamare invazive. Infiltraţia tumorală<br />
a fost masivă <strong>în</strong> unul sau mau mulţi ganglioni invadând <strong>în</strong> multe cazuri <strong>şi</strong> ţesutul<br />
periganglionar.<br />
Carcinomul invaziv tip mixt (combinat) a fost <strong>în</strong>tâlnit <strong>în</strong> proporţie de 3,27% din<br />
totalul carcinoamelor mamare definind formele <strong>în</strong> care carcinomul ductal infiltrativ<br />
este asociat cu carcinomul intraductal, combinaţii ale diferitelor tipuri microscopice<br />
de carcinom ductal invaziv sau asociere cu un carcinom lobular invaziv.<br />
Cele mai multe cazuri de carcinom mixt au prezentat aspecte histopatologice de<br />
două sau mai multe tipuri: tubulare <strong>şi</strong> cribriforme (fig. 69), papilare <strong>şi</strong> cribriforme sau<br />
toate trei.<br />
Diagnosticul de carcinom mixt au primit <strong>şi</strong> tumorile <strong>în</strong> care s-a remarcat<br />
asocierea dintre un carcinom ductal <strong>şi</strong> un carcinom lobular, una din componente
putând fi chiar neinvazivă. Fig. 74 evidenţiază aspecte de carcinom intraductal <strong>şi</strong><br />
aspecte de carcinom lobular invaziv <strong>în</strong> cadrul unui carcinom mamar bilateral.<br />
Carcinomul tubular este un tip special de carcinom mamar invaziv <strong>în</strong>tâlnit<br />
destul de rar <strong>în</strong> stare pură (structurile tubulare reprezintă 90% din tumoră), proporţia<br />
acestora <strong>în</strong> studiul de faţă fiind de 3,31%.<br />
Trăsătura microscopică caracteristică evidenţiată <strong>în</strong> acest tip de tumoră este<br />
prezenţa structurilor tubulare cu lumen deschis, aranjaţi dezordonat <strong>şi</strong> cu forme<br />
rotunde sau „unghiulare”; unii tubi conţin o secreţie bazofilă – fig. 76. Tubii sunt<br />
tapetaţi de un singur strat de celule epiteliale mici, cubice sau cilindrice cu<br />
pleomorfism nuclear redus <strong>şi</strong> rare figuri mitotice – fig. 76.<br />
O trăsătură secundară, dar la fel de importantă este stroma desmoplastică -<br />
scleroasă sau fibroasă care acompaniază structurile tubulare (fig. 76 ).<br />
Carcinomul infiltrativ papilar a fost rar (0,63%), apărând ca urmare a invaziei<br />
unui carcinom intraductal cu arhitectură papilară; tumora a prezentat atât aspecte<br />
papilare intraductale (fig. 79) cât <strong>şi</strong> zone de invazie.<br />
Papilele sunt reprezentate de ţesut conjunctivo-vascular tapetat de unul sau mai<br />
multe straturi celulare, celulele fiind de tip epitelial. Celulele au o citoplasmă amfofilă<br />
cu nuclei hipercromi, raportul nucleo/citoplasmatic fiind crescut. Nucleii celulelor<br />
epiteliale au un grad intermediar, tumorile fiind din punct de vedere histologic de<br />
grad 2.<br />
Carcinomul infiltrativ mucinos este o varietate de carcinom mamar caracterizat<br />
prin producţia abundentă de mucină extracelular <strong>şi</strong>/sau intracelular. În studiul nostru<br />
a reprezentat 2,47% din totalul carcinoamelor.<br />
Din punct de vedere microscopic, carcinomul mucinos este caracterizat prin<br />
proliferare de mici insule de celule uniforme, rotunde cu minime cantităţi de<br />
citoplasmă eozinofilă plutind <strong>în</strong>tr-o masă de mucină – fig. 84.<br />
Celulele tumorale se pot dispune sub formă de cuiburi, trabecule (fig. 84) dar <strong>şi</strong><br />
sub formă de glande. Proporţia relativă <strong>în</strong>tre mucină <strong>şi</strong> ţesutul neoplazic variază de la<br />
un caz la altul, de la plaje <strong>în</strong>tinse (fig. 84) la zone izolate de mucină (fig. 87), dar<br />
acestea tind să fie constante <strong>în</strong> cadrul aceleia<strong>şi</strong> tumori. În cele mai multe cazuri<br />
mucina a fost extracelulară constituită din mucopolizaharide acide, Alcian pozitive<br />
(fig. 87).<br />
Carcinomul medular este un tip rar <strong>în</strong>tâlnit (0,48%) fiind diagnosticat utilizând o<br />
serie de criterii histopatologice bine definite: aspectul sinciţial al placardelor de celule<br />
tumorale – membranele celulare sunt indistincte (fig. 95), lipsa structurilor glandulare<br />
sau tubulare, infiltrat inflamator limfo-plasmocitar la periferia tumorii dar <strong>şi</strong> <strong>în</strong><br />
stromă <strong>şi</strong> morfologia celulor tumorale. Acestea prezintă nuclei mari, veziculo<strong>şi</strong>,<br />
pleomorfi, cu nucleoli proeminenţi <strong>şi</strong> activitate mitotică crescută – fig. 95.<br />
Carcinomul cu celule clare, extrem de rar <strong>în</strong>tâlnit <strong>în</strong> studiul de faţă, prezintă<br />
aspecte de carcinom ductal invaziv cu arhitectură trabeculară sau <strong>în</strong> placarde mari<br />
(fig. 95). Celulele tumorale au limite celulare distincte <strong>şi</strong> formă poligonală iar<br />
citoplasma este clară datorită conţinutului ridicat de glicogen (substanţă<br />
intracitoplasmatică distrusă <strong>în</strong> timpul prelucrării tisulare obişnuite).<br />
Carcinomul mamar metaplastic defineşte un grup eterogen de neoplazii <strong>în</strong> care<br />
focarele de metaplazie scuamoasă pot varia de la focare microscopice până la<br />
<strong>în</strong>locuirea completă a carcinomului mamar <strong>în</strong> care apare. Incidenţa acestui tip de<br />
carcinom a fost rară (0,49%) <strong>şi</strong> a prezentat mai ales metaplazie epitelială de tip<br />
scuamos sub forma unor insule de celule scuamoase maligne cheratinizate – fig. 99.<br />
Carcinomul cu conţinut bogat <strong>în</strong> lipide a fost rar <strong>în</strong>tâlnit fiind o variantă de<br />
carcinom ductal infiltrativ <strong>în</strong> care celulele tumorale prezintă o citoplasmă clară,<br />
15
vacuolată. Din punct de vedere microscopic, tumora este constituită din placarde sau<br />
insule de celule tumorale poligonale cu limite distincte, citoplasmă clară cu vacuole<br />
lipidice <strong>şi</strong> nuclei uniformi, mici <strong>şi</strong> rotunzi – fig. 102.<br />
Carcinomul lobular invaziv a fost prezent <strong>în</strong> cazuistica noastră <strong>în</strong> prporţie de<br />
3,96% din totalul carcinoamelor studiate. Marea majoritatea a cazuriilor au prezentat<br />
pattern clasic caracterizat prin proliferare de celule mici, lipsite de coeziune dispuse<br />
izolat, dispersate <strong>în</strong>tr-o stromă fibroasă sau aranjate linear, <strong>în</strong> „<strong>şi</strong>r indian” ce<br />
invadează stroma (fig. 106).<br />
8.1.4. Forme particulare de carcinom mamar<br />
Boala Paget este o leziune a mamelonului care <strong>în</strong> cele mai multe cazuri a <strong>în</strong>soţit<br />
un carcinom mamar in situ sau infiltrativ; apare ca urmare a migrării celulelor<br />
tumorale la nivelul epidermului dispuse <strong>în</strong> mici cuiburi iniţial <strong>în</strong> stratul bazal <strong>şi</strong> apoi<br />
<strong>în</strong> toată grosimea epidermului. Celulele tumorale au o citoplasmă abundentă, clară,<br />
uneori cu vacuole de mucină, cu nuclei pleomorfi <strong>şi</strong> nucleoli evidenţi.<br />
Carcinomul mamar recidivat postchimioterapie, <strong>în</strong>tâlnit relativ frecvent este<br />
caracterizat prin zone de necroză, infiltrat inflamator dar <strong>şi</strong> proliferare de celule<br />
bazale.<br />
Fig. 47. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G3 – cordoane sau trabecule de celule<br />
tumorale (HEx4)<br />
Fig. 54. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G3 – detalii nucleare cu numeroase<br />
mitoze atipice (HEx20)<br />
16<br />
Fig. 51. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G2 – pattern solid (HEx10)<br />
Fig. 55. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G2 – diferenţiere tubulară redusă <strong>şi</strong><br />
stromă hialină (HEx10)
Fig. 57. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G3 – invazie tumorală perinervoasă<br />
(HEx4)<br />
Fig. 60. Carcinom ductal invaziv, G1 –<br />
embolie tumorală <strong>în</strong> vas sanguin<br />
(Van Gieson x10)<br />
Fig. 74. Carcinom mixt, G2 – carcinom<br />
intraductal asociat cu un carcinom<br />
lobular invaziv (HEx4)<br />
17<br />
Fig. 59. Carcinom ductal invaziv NOS,<br />
G2 – embolie tumorală <strong>în</strong> vas limfatic<br />
(HEx20)<br />
Fig. 69. Invazie tumorală<br />
periganglionară <strong>şi</strong> embolie limfatică –<br />
carcinom ductal invaziv, G2 (HEx10)<br />
Fig. 76. Carcinom tubular, G1 – structuri<br />
tubulare tapetate de un singur strat de<br />
celule (HEx20)
Fig. 79. Carcinom papilar invaziv asociat<br />
cu carcinom intraductal – papilomatoză<br />
(HEx4)<br />
Fig. 87. Carcinom mucinos invaziv,<br />
G3 – zone mucinoase AA+ (detaliu)<br />
(Albastru Alcian x20)<br />
Fig. 97 Carcinom ductal invaziv cu celule<br />
clare – morfologia celulară <strong>şi</strong> nucleară<br />
(HEx20)<br />
18<br />
Fig. 84. Carcinom infiltrativ mucinos, G3<br />
– insule de celule cu mucus extracelular<br />
(HEx4)<br />
Fig. 95. Carcinom medular - detalii<br />
celulare <strong>şi</strong> nucleare (HEx20)<br />
Fig. 99. Carcinom metaplastic scuamos –<br />
detaliu al celulelor scuamoase<br />
cheratinizate (HEx20)
Fig. 102. Carcinom cu conţinut bogat <strong>în</strong><br />
lipide, G3 – celule clare <strong>în</strong>cărcate cu<br />
lipide (HEx10)<br />
Fig. 184. Carcinom papilar microinvaziv<br />
– RE + <strong>în</strong> mare parte din nucleii<br />
tumorali (IHC RE, x20)<br />
19<br />
Fig. 106. Carcinom lobular invaziv clasic,<br />
G2 – detalii celulare (HEx20)<br />
Fig. 160. Carcinom ductal invaziv NOS –<br />
RP intens pozitiv (3+) <strong>în</strong> majoritatea<br />
celulelor (IHC RP, x20)<br />
8.2. Aspecte <strong>imunohistochimice</strong> <strong>în</strong> carcinomul mamar<br />
Investigarea statusului receptorilor hormonali <strong>şi</strong> a expresiei Her2/neu s-a realizat<br />
pe un lot de 114 carcinoame mamare diagnosticate <strong>şi</strong> operate <strong>în</strong> clinicile chirurgicale<br />
ale Spitalului Clinic de Urgenţă “Sf. Spiridon” <strong>în</strong> cursul anului 2008. Toate cazurile<br />
au beneficiat de examen histopatologic clasic dar <strong>şi</strong> de evaluarea imunohistochimică a<br />
statusului receptorilor hormonali – RE (receptor de estrogen) <strong>şi</strong> RP (receptor de<br />
progesteron) <strong>şi</strong> expresia Her2/neu. Cele 114 cazuri luate <strong>în</strong> studiu au inclus pacienţi<br />
de sex feminin (112) dar <strong>şi</strong> pacienţi de sex masculin (2) cu o vârstă medie de 58,34<br />
ani cu limite <strong>în</strong>tre 29 <strong>şi</strong> 86 de ani.<br />
Diagnosticul anatomo-patologic a fost conform clasificării O.M.S. din 2003.<br />
Marea majoritate a pacienţilor au prezentat carcinoame mamare invazive, 71,93%<br />
fiind carcinoame ductale tip NOS, urmate de carcinoamele mixte <strong>şi</strong> mucinoase<br />
(5,26%), tubulare (3,51%), celelalte tipuri fiind sub 3% sau chiar sub 2%. Carcinomul<br />
intaductal <strong>şi</strong> microinvaziv a reprezintat 2,63% <strong>şi</strong> respectiv 1,75%.<br />
S-a constatat că peste 43% din cazuri au fost diagnosticate <strong>în</strong> stadii avansate de<br />
boală – stadiile IIIA <strong>şi</strong> IIIB, stadiul 0 fiind prezent la mai puţin de 10% din pacienţi.<br />
Frecvenţa cazurilor <strong>în</strong> funcţie de grading-ul tumoral (stabilit conform criteriilor<br />
Elston <strong>şi</strong> Ellis) a arătat cel mai mare nivel pentru tumorile cu grad mediu de
diferenţiere (51,38%), urmat de cele cu grad slab de diferenţiere – 30,28%. Tumorile<br />
bine diferenţiate (G1) prezintă frecvenţa cea mai mică, 18,35%.<br />
Relaţia <strong>în</strong>tre grading-ul histologic <strong>şi</strong> stadiul bolii a evidenţiat o asociere<br />
semnificativă a stadiului IIIB cu gradul mediu <strong>şi</strong> cel slab de diferenţiere al tumorilor,<br />
25,93% respectiv 32,26%, doar 5,26% din cazuri <strong>în</strong> stadiul avansat au grad <strong>în</strong>alt de<br />
diferenţiere (G1). Stadiul IIIA este corelat mai frecvent cu gradul 1 (21.05%) <strong>şi</strong> 2<br />
(22,22%), procente duble comparativ cu gradul 3 de diferenţiere (9,68%). Celelalte<br />
stadii nu prezintă diferenţe semnificative <strong>în</strong> ceea ce priveşte corelaţia cu gradul<br />
histologic.<br />
8.2.1.Statusul receptorilor hormonali a fost evaluat imunohistochimic la toate<br />
cele 114 cazuri identificându-se <strong>în</strong> nucleii celulelor tumorale sub forma coloraţiei<br />
brun <strong>în</strong>chis, determinându-se procentul celulelor pozitive precum <strong>şi</strong> intensitatea<br />
reacţiei (microfotografiile nr. 92 <strong>şi</strong> 96).<br />
Frecvenţa cea mai mare a receptorilor hormonali negativi a fost găsită la grupa de<br />
vârstă 50 – 59 de ani (53,13% pentru RE <strong>şi</strong> 43,48% pentru RP), statusul pozitiv al RE<br />
este cel mai frecvent la grupele de vârstă 60 – 69 <strong>şi</strong> 70 – 79, 21,95% <strong>şi</strong> respectiv<br />
26,83%. Cazurile cu ambii receptori pozitivi sunt mai frecvente la grupele 60 – 69 <strong>şi</strong><br />
70 – 79. Cumulând frecvenţele pe două mari grupe de vârstă (indicate de distribuţia<br />
procentelor), 19 – 59 de ani <strong>şi</strong> 60 – 89 de ani s-a constatat că la pacienţii cu vârste<br />
până la 60 de ani sunt semnificativ mai frecvente cazurile cu status negativ al RE,<br />
precum <strong>şi</strong> cazurile cu status negativ al ambilor receptori hormonali. La pacienţii peste<br />
60 de ani sunt semnificativ mai frecvente cazurile cu status pozitiv RE precum <strong>şi</strong><br />
cazurile cu status pozitiv al ambilor receptori hormonali – 53,66% respectiv 51,84%.<br />
Corelaţia <strong>în</strong>tre grading-ul tumoral <strong>şi</strong> statusul receptorilor hormonali a arătat că<br />
gradul bine diferenţiat <strong>şi</strong> moderat diferenţiat se asociază semnificativ mai frecvent cu<br />
RE+ <strong>şi</strong> RP+ <strong>în</strong> procente similare. <strong>Gr</strong>adul slab diferenţiat este relaţionat cu un status<br />
negativ al RE <strong>şi</strong> RP.<br />
În stadiul 0 <strong>şi</strong> I (stadiile incipiente) nu se constată diferenţe semnificative<br />
privind statusul RE <strong>şi</strong> RP. În stadiul IIA <strong>şi</strong> IIIA apare semnificativ mai frecvent<br />
statusul pozitiv al ambilor receptori. În stadiul IIB apare semnificativ mai frecvent<br />
statusul RE negativ, iar <strong>în</strong> stadiul IIIB este mai frecvent statusul RP negativ.<br />
8.2.2. Statusul Her2 (human epidermal growth factor receptor 2) a fost<br />
evaluat imunohistochimic pe toate cele 114 carcinoame, rezultatele fiind negative,<br />
1+, 2+ sau 3+; scorurile 0 <strong>şi</strong> 1 au fost considerate negative iar scorurile 2+ <strong>şi</strong> 3+ au<br />
fost interpretate drept status pozitiv (fig. 155).<br />
Frecvenţa cazurilor Her2/neu pozitive este mai mare la pacienţii cu vârste sub 50<br />
de ani, statusul Her2 negativ fiind predominant peste 50 de ani. Cumularea<br />
frecvenţelor <strong>şi</strong> compararea lor la cele două mari grupe de vârstă, sub <strong>şi</strong> peste 50 de ani<br />
a condus la concluzia frecvenţei crescute a cazurilor cu status Her2/neu pozitiv la<br />
pacienţi sub 50 de ani. Având <strong>în</strong> vedere că marea majoritate a pacienţilor sunt de sex<br />
feminin, relaţia statusului Her2/neu cu vârsta de sub <strong>şi</strong> peste 50 de ani indică o<br />
asociere posibilă cu stasul pre- <strong>şi</strong> postmenopausal.<br />
Compararea grading-ului tumoral cu intensitatea răspunsului la Her2/neu a<br />
condus la concluzia că frecvenţa răspunsului negativ al Her2/neu este mai mare<br />
(nesemnificativ) la pacienţii cu tumori de grad 1 (50%) comparativ cu 39,29% <strong>şi</strong><br />
respectiv 30,35% <strong>în</strong> cazul tumorilor de grad 2 <strong>şi</strong> 3. Supraexpresia Her2/neu (3+) apare<br />
semnificativ mai frecvent asociată cu nivelul redus de diferenţiere, 21,21%,<br />
comparativ cu media de 5,26% la gradul 1 <strong>şi</strong> 2.<br />
Supraexpresia Her2/neu este apanajul stadiilor precoce cu un vârf de 60% <strong>în</strong><br />
stadiul IIA, existând o tendinţă ca expresia Her2/neu să fie mai intensă <strong>în</strong> stadiile<br />
20
precoce (0 <strong>şi</strong> I) <strong>şi</strong> să scadă la stadiile avansate unde predomină scorurile 0 <strong>şi</strong> 1+ ale<br />
Her2/neu.<br />
Fig. 155. Carcinom intraductal – coloraţie membranară intens pozitivă Her2<br />
(IHC Her2 x20)<br />
Conform ultimelor clasificări ale carcinoamelor mamare bazate pe expresia<br />
genică am identificat patru subtipuri a căror frecvenţă este redată <strong>în</strong> tabelul numărul<br />
21. În grupa cazurilor neincluse <strong>în</strong> clasificare au fost incluse acele cazuri care nu au<br />
avut nici unul din profilele expuse mai sus, având alte combinaţii ale expresiei celor<br />
trei markeri studiaţi.<br />
Tabelul nr. 21 – Frecvenţa cazurilor luate <strong>în</strong> studiu <strong>în</strong> funcţie de subtipul molecular<br />
Subtipuri Caracterizare n %<br />
Luminal tip A RE+ RP+ HER-2/neu– 52 45,61<br />
Luminal tip B RE+ RP+ HER-2/neu + 12 10,53<br />
HER-2/neu+ RE– RP– HER-2/neu + 7 6,14<br />
Bazal-like (triplu negative) RE– RP– HER-2/neu – 21 18,21<br />
Cazuri neincluse <strong>în</strong> clasificare Combinaţii neincluse 22 19,30<br />
Total 114 100<br />
Conform acestei clasificări cel mai frecvent subtip a fost carcinomul luminal A<br />
(45,61%), urmat de carcinomul triplu negativ (18,21%), carcinomul luminal B<br />
(10,53%) <strong>şi</strong> cel cu supraexpresia Her2/neu.<br />
Din compararea frecvenţei cu care apar cele patru tipuri de cancere mamare la<br />
fiecare grupă de vârstă, s-a evidenţia că la grupa de vârstă 50 – 59 de ani sunt mai<br />
frecvente tipurile Her2/neu pozitive <strong>şi</strong> bazal-like, la grupa de vârstă 60 – 69 de ani<br />
predominând tipul luminal A.<br />
Subtipurile luminal A <strong>şi</strong> B apar semnificativ mai frecvent la pacienţi cu vârste<br />
peste 60 de ani, <strong>în</strong> timp ce subtipurile bazal-like <strong>şi</strong> Her2/neu + apar la cei sub 60 de<br />
ani.<br />
21
Analiza frecvenţei celor patru subtipuri <strong>în</strong> funcţie de grading-ul tumoral a arătat<br />
că subtipul Her2/neu+ <strong>şi</strong> cel triplu negativ (bazal-like) sunt <strong>în</strong> marea lor majoritate<br />
slab diferenţiate <strong>în</strong> timp ce subtipurile luminal A <strong>şi</strong> B apar semnificativ mai frecvent<br />
asociate cu G1 (bine diferenţiat) <strong>şi</strong> G2 (moderat diferenţiat).<br />
S-a constatat că subtipul luminal A se <strong>în</strong>tâlneşte <strong>în</strong> toate stadiile, subtipul luminal<br />
B este preponderent <strong>în</strong> stadiul IIA iar subtipurile Her2/neu+ <strong>şi</strong> bazal-like predomină<br />
la pacienţii cu stadiul IIIB <strong>în</strong> procent de 33,33% <strong>şi</strong> respectiv 36,84%.<br />
Într-o serie de cazuri tumorale au fost identificate alte combinări ale expresiei<br />
celor trei markeri, cazuri ce nu au putut fi <strong>în</strong>cadrate <strong>în</strong> unul din cele patru subtipuri<br />
expuse mai sus. În acest sens toate cele 114 cazuri au fost clasificate <strong>în</strong> opt subtipuri<br />
<strong>în</strong> funcţie de statusul celor trei indicatori <strong>şi</strong> a posibilităţilor de asociere.<br />
Tipul RE+/RP+/Her2/neu – a apărut cu frecvenţa cea mai mare (45,61%), <strong>în</strong><br />
ordinea mărimii procentului urmând tipul RE-/RP-/Her2/neu- (18,42%); <strong>în</strong> procente<br />
egale au fost subtipurile RE+/RP+/Her2/neu+ <strong>şi</strong> RE+/RP-/Her2/neu+ (10,53%).<br />
DISCUŢII<br />
În acest capitol au fost abordate date actuale privind carcinogeneza mamară,<br />
stadiul actual al depistării cancerului de sân <strong>şi</strong> valoarea imunohistochimiei <strong>în</strong><br />
stabilirea diagnosticului, evaluarea prognosticului <strong>şi</strong> orientarea tratamentului.<br />
CONCLUZII FINALE<br />
1. Au fost studiate 951 de cazuri de tumori benigne <strong>şi</strong> maligne ale glandei<br />
mamare urmărite <strong>în</strong> perioada 2004 – 2008 (5 ani). Cazurile au fost prelucrate <strong>în</strong><br />
serviciul de anatomie patologică <strong>şi</strong> prosectură ale Spitalului Clinic de Urgenţă „Sf.<br />
Spiridon” Ia<strong>şi</strong> fiind operate <strong>în</strong> clinicile de specialitate.<br />
2. Distribuţia pe sexe a fost următoarea: 2,1% au fost reprezentate de bărbaţi <strong>şi</strong><br />
97,9% de femei.<br />
3. Numărul de cazuri a crescut constant pe toată perioada studiului la ambele<br />
sexe.<br />
4. Limitele de vârstă s-au <strong>în</strong>scris <strong>în</strong>tre 19 <strong>şi</strong> 89 ani, vârsta medie fiind cuprinsă<br />
<strong>în</strong>tre 50,70 <strong>şi</strong> 54,42 ani.<br />
5. 77,46% din cazuri au fost tumori maligne (carcinoame) restul de 22,54%<br />
reprezentând tumori benigne. Studiul nostru a avut <strong>în</strong> vedere numai carcinoamele<br />
mamare.<br />
6. Incidenţa carcinoamelor a prezentat cele mai mari procente la grupele de<br />
vârstă 60 – 69 ani <strong>şi</strong> 70 – 79 ani, peste 50% din acestea apărând la pacienţii peste 50<br />
de ani. <strong>Gr</strong>upele de vârstă marginale 19 – 29 ani <strong>şi</strong> 80 – 89 ani au prezentat cele mai<br />
mici nivele procentuale la toate tipurile de carcinoame mamare. Distribuţia diferitelor<br />
tipuri de carcinoame pe grupe de vârstă n-a variat semnificativ de la un an la altul,<br />
grupele cele mai afectate fiind 50 – 59 <strong>şi</strong> 60 – 69 ani.<br />
7. Tipurile <strong>histologice</strong> s-au <strong>în</strong>scris <strong>în</strong>tr-o paletă largă de forme mergând de la<br />
carcinoame ductale invazive tip NOS – care a <strong>în</strong>sumat cele mai multe cazuri (571) la<br />
care s-au adăugat: mucinos, tubular, lobular invaziv, mixt, medular, microinvaziv,<br />
intraductal in situ, metaplastic, cribriform, papilar.<br />
8. Carcinomul ductal in situ a fost diagnosticat rar ca leziune independentă –<br />
doar <strong>în</strong> 13 cazuri, reprezentând 1,25% din totalul carcinoamelor luate <strong>în</strong> studiu, <strong>în</strong><br />
22
multe cazuri fiind o componentă a carcinomului ductal invaziv. Carcinomul lobular in<br />
situ nu a fost prezent <strong>în</strong> studiul nostru ca entitate distinctă ci doar <strong>în</strong> asociere cu un<br />
carcinom lobular invaziv sau carcinom invaziv mixt.<br />
9. Studiul nostru a evidenţiat o uşoară creştere a carcinomului ductal neinvaziv <strong>şi</strong><br />
microinvaziv spre sfâr<strong>şi</strong>tul perioadei studiate ajungând <strong>în</strong> anul 2008 la un procent de<br />
3,45% <strong>şi</strong> respectiv 1,29%, creştere ce se datoreşte atât creşterei incidenţei generale a<br />
carcinoamelor cât <strong>şi</strong> adresabilităţii crescute a femeilor din ce <strong>în</strong> ce mai instruite <strong>în</strong><br />
ceea ce priveşte acest flagel al secolului 21; programele de screening nu sunt <strong>în</strong>că<br />
aplicate <strong>în</strong> ţara noastră de<strong>şi</strong> mamografia <strong>şi</strong> tehnicile bioptice moderne sunt din ce <strong>în</strong> ce<br />
mai utilizate <strong>în</strong> clinicile de specialitate. Carcinomul ductal invaziv tip NOS prezintă<br />
incidenţa cea mai mare cu un vârf de 70,83% <strong>în</strong> anul 2007.<br />
10. Au fost urmărite gradul de diferenţiere a tumorilor <strong>şi</strong> stadializarea fiecărui<br />
caz pe toată perioada studiului: cele mai numeroase cazuri s-au <strong>în</strong>scris <strong>în</strong> stadiul IIIB<br />
iar grading-ul a corespuns nivelului mediu.<br />
11. În studiul de faţă cele mai multe cazuri au fost <strong>în</strong> stadiul III (A <strong>şi</strong> B) cu o<br />
creştere a cazurilor <strong>în</strong> stadiul IIA spre sfâr<strong>şi</strong>tul perioadei analizate (23,20% <strong>în</strong> anul<br />
2008). Trendul crescător s-a observat <strong>şi</strong> pentru stadiul I al bolii. Cel mai mic număr de<br />
cazuri s-a regăsit <strong>în</strong> stadiile marginale, 0 <strong>şi</strong> IV pe toată perioada studiului.<br />
12. Majoritatea carcinoamelor analizate au prezentat gradul 2 – moderat<br />
diferenţiat pe toată perioada cercetată.<br />
În studiul nostru tumorile de grad 2 <strong>şi</strong> 3 au predominat <strong>în</strong> toate grupele de vârstă<br />
cu o creştere semnificativă de-a lungul timpului la grupa 50 – 59 de ani dar <strong>şi</strong> <strong>în</strong><br />
grupa 40 – 49 de ani ceea ce a indus concluzia agresivităţii tumorilor la pacientele <strong>în</strong><br />
pre- <strong>şi</strong> perimenopauză.<br />
13. Aspectele de morfologie convenţională descrise <strong>şi</strong> ilustrate la fiecare formă<br />
tumorală <strong>în</strong> parte au corespuns tiparelor clasice din literatura de specialitate.<br />
14. Originale <strong>şi</strong> interesante sunt datele obţinute prin studiul imunohistochimic,<br />
numărul mare de cazuri (114) investigat <strong>în</strong> ultimul an al studiului permiţându-ne să<br />
ajungem la concluzii semnificative.<br />
15. Studiul de faţă a analizat statusul receptorilor hormonali (RE <strong>şi</strong> RP) <strong>şi</strong><br />
Her2/neu la 114 carcinoame mamare ţinând seama de caracteristicile pacienţilor<br />
(vârstă, sex) <strong>şi</strong> nivelul malignităţii (gradul histologic <strong>şi</strong> stadiul bolii stabilit pe baza<br />
dimensiunilor tumorii, statusul ganglionilor <strong>şi</strong> metastazele la distanţă – TNM).<br />
Vârsta medie a pacienţilor a fost 58,44 ani, fiind prezente toate tipurile<br />
histopatologice de carcinoame mamare, incidenţa cea mai mare având-o carcinomul<br />
ductal invaziv tip NOS (71,93%).<br />
16. Din totalul cazurilor, peste 2/3 au prezentat pozitivitate pentru cei doi<br />
receptori. Statusul pozitiv a fost frecvent <strong>în</strong>tâlnit la pacienţii peste 60 de ani, grupa 50<br />
– 59 ani fiind apanajul pacienţilor cu status negativ al receptorilor hormonali.<br />
Tumorile bine diferenţiate <strong>şi</strong> moderat diferenţiate se asociază semnificativ mai<br />
frecvent cu RE+RP+ <strong>în</strong> timp ce tumorile slab diferenţiate se corelează cu statusul<br />
negativ al ambilor receptori. Statusul pozitiv al ambilor receptori s-a asociat mai<br />
frecvent cu stadiile IIA <strong>şi</strong> IIIA.<br />
17. Cercetările noastre au evidenţiat o frecvenţă scăzută a carcinoamelor cu Her2<br />
pozitiv (sub ¼ din totalul carcinoamelor ce au intrat <strong>în</strong> lot) cu preponderenţă la<br />
pacienţii sub 50 de ani, femeile <strong>în</strong> premenopauză fiind majoritare. Supraexpresia<br />
Her2/neu a fost semnificativ mai frecvent asociată cu nivelul redus de diferenţiere<br />
(21,21%) a tumorilor <strong>şi</strong> stadiul II al bolii (60% <strong>în</strong> stadiul IIA).<br />
18. Rezultatele examenului imunohistochimic au fost utile <strong>în</strong> determinarea<br />
prognosticului, <strong>în</strong> selecţia pacienţilor cu risc crescut, <strong>în</strong> alegerea terapiei specifice<br />
23
dependente de caracteristicile tumorale <strong>şi</strong> individuale ale pacienţilor ca <strong>şi</strong> <strong>în</strong><br />
dezvoltarea de noi metode terapeutice direcţionate pe ţinte moleculare.<br />
19. Din studiul nostru rezultă că examenul imunohistochimic tinde să devină cu<br />
mult succes un examen de rutină, absolut indispensabil pentru monitorizarea cazurilor<br />
de carcinom mamar.<br />
20. Ceea ce <strong>în</strong> trecut reprezenta doar un domeniu de cercetare, aplicat sporadic<br />
din cauza dificultăţilor tehnice <strong>şi</strong> a costurilor mari, astăzi face parte din arsenalul<br />
investigaţiilor morfologice cu implicaţii clinice importante.<br />
21. Investigaţia imunohistochimică utilizată <strong>în</strong> <strong>cercetări</strong>le personale a făcut<br />
posibilă introducerea unei noi clasificări a carcinoamelor mamare bazată pe profilul<br />
molecular cu relevanţă practică <strong>în</strong> diagnostic <strong>şi</strong> terapie: subtipul luminal (A + B),<br />
subtipul cu supraexpresia Her2 <strong>şi</strong> subtipul bazal-like.<br />
22. În studiul nostru, identificarea celor patru subtipuri principale pe baza celor<br />
trei markeri (RE, RP <strong>şi</strong> Her2) a arătat o frecvenţă de 45,61% pentru subtipul luminal<br />
A, 10,53% pentru luminal B, 6,14% pentru tumorile cu supraexpresia Her2/neu <strong>şi</strong><br />
18,21% pentru subtipul bazal-like; 19,30% din cazuri nu au putut fi incluse <strong>în</strong> nici<br />
unul din cele patru subtipuri principale.<br />
23. Asemănător datelor din literatura de specialitate, studiul nostru a demonstrat<br />
că subtipurile tumorale luminal A <strong>şi</strong> B apar semnificativ mai frecvent la pacienţii cu<br />
vârste peste 60 de ani, <strong>în</strong> timp ce subtipurile bazal-like <strong>şi</strong> Her2+ apar la cei sub 60 de<br />
ani. Subtipurile Her2+ <strong>şi</strong> bazal-like sunt asociate tumorilor slab diferenţiate iar cele<br />
luminale tumorilor bine- sau moderat diferenţiate. Stadiile precoce ale carcinoamelor<br />
mamare cercetate au aparţinut subtipurilor luminale <strong>în</strong> special luminal B, pe c<strong>în</strong>d<br />
celălate subtipuri au predominat la cazurile <strong>în</strong> stadiul IIIB.<br />
24. Cercetarea noastră este utilă specialiştilor din domeniul morfologic,<br />
oncologic, chirurgical, aducând argumente pertinente pentru un examen complex<br />
multidisciplinar care vizează <strong>în</strong> primul rând optimizarea calităţii vieţii <strong>şi</strong> o nouă<br />
speranţă de viaţă pentru pacientul cu carcinom mamar.<br />
Bibliografie<br />
1. Aapro SM, Von Minckwitz G. Molecular basis for the development of novel taxanes in the<br />
treatment of metastatic breast cancer. EJC Suppl, 2008, 6:3-11.<br />
2. Adnane J, Jackson JR, Nicosia VS, Cantor B, Pledger JW, Sebti MS. Loss of p21 WAF!/CIP1<br />
accelerates Ras oncogenesis in a transgenic/knockout mammary cancer model. Oncogene,<br />
2000, 19:5338-5347.<br />
3. Akay FM. Support vector machines combined with feature selection for breast cancer<br />
diagnosis. Expert Syst Appl, 2009, 26:3240-3247.<br />
4. Aldean H, Ravichandram D, Allen S. Mammographic screening of women aged 70 years and<br />
over: Experience of a large breast screening centre in England. EJSO, 2008, 34:1155<br />
5. Allred DC, Mohsin SK, Fuqua SA. Histological and biological evolution of human<br />
premalignant breast disease. Endocr Relat Canc, 2001, 8:47-61.<br />
6. André MR, Esteves S, Santos E, Moreira A. Treatment of older women with breast cancer:<br />
analysis and outcomes in a Portuguese Cancer Center (IPOLFG). Crit Rev Oncol Hematol,<br />
2008, 68: S44<br />
7. Andrews R, Holland P, Gateley C. Which preoperative method best assesses invasive breast<br />
cancer size? EJSO, 2008, 34:1179.<br />
8. Anton E. Cancerul glandei mamare – Biologie moleculară <strong>şi</strong> markeri tumorali. Ed. Corson,<br />
Ia<strong>şi</strong>, 1999.<br />
9. Antoni MH, Lechner S, Diaz A, Vargas S, Holley H, Phillips K, Mc<strong>Gr</strong>egor B, Carver CS,<br />
Blomberg B. Cognitive behavioral stress management effects on phychosocial and<br />
physiological adaptation in women undergoing treatment for breast cancer. Brain Behav<br />
Immun, 2009, 23: 580-597.<br />
10. Antoniu AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene, 2006,<br />
25, 43:5898 - 5905.<br />
24
11. Asad J, Jacobson FA, Estabrook A, Smith RS, Boolbol KS et al., Does oncotype DX<br />
recurrence score affect the management of patients with early-stage breast cancer? Am J Surg,<br />
2008, 196:527-529.<br />
12. Balducci L. Treating elderly patients with hormone sensitive breast cancer: What do the data<br />
show? Cancer Treat Rev, 2008, 35:47-56<br />
13. Balducci L, Ershler WB. Cancer and ageing: a nexus at several levels. Nat Rev Cancer, 2005;<br />
5: 655-62.<br />
14. Ballinger RS, Fallowfield LJ. Quality of life and patient-reported outcomes in the older breast<br />
cancer patient. J Clin Oncol, 2009, 21:140-155.<br />
15. Barg KF, <strong>Gr</strong>ier AS. Enhancing breast cancer communications: A cultural models approach.<br />
Int J Res Marketing, 2008, 4:335-342.<br />
16. Beattie SM, Costantino PJ, Cummings RS et al. Endogenous sex hormones, breast cancer risk<br />
and tamoxifen response: An ancillary study in the NSABP breast cancer prevention trial (P-1).<br />
J Natl Cancer Inst, 2006, 98:110-115.<br />
17. Beetstra S, Salisbury C, Turner J, Altree M, Mckinnon R, Suthers G, Fenech M.<br />
Lymphocytes of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation carriers with or without breast<br />
cancer are not abnormally sensitive to the chromosome damaging effect of moderate folate<br />
deficiency. Carcinogenesis, 2006, 27:517-524.<br />
18. Belkacėmi Y, Llorca-Penault F, Gligorov J, Azria D. Intéret des classification moléculaires<br />
pour prédire la rechute locale et la diffusion métastatique des cancers du sein,<br />
Cancer/Radiothépie, 2008, 12:577-583.<br />
19. Bisharat M, Spence A, Mcaree B, Lioe T, Mcmanus D, Spence R. Breast cancer in women<br />
under 40 – The Belfast Experience. EJSO, 2008, 34:1188.<br />
20. Biswas DK, Iglehart JD. Linkage between EGFR family receptors and nuclear factor Kappa B<br />
(NF-kB) signaling in breast cancer. J Cell Physiol, 2006, 209:645 - 652.<br />
21. Bittar EE, Heppner G, Peters PW, Visscher WD. Advances in Oncobiology, Breast Cancer,<br />
Ed Karmanos, Detroit, 1998.<br />
22. Blamey RW. The British Association of Surgical Oncology Guidelines for surgeons in the<br />
management of symptomatic breast disease in the UK (1998 revision). BASO Breast Specialty<br />
<strong>Gr</strong>oup. Eur J Surg Oncol, 1998, 24:464-76.<br />
23. Boecker W, Buerger H, Schmitz K, Ellis IA, Van Diest PJ, Sinn HP et al. Ductal epithelial<br />
proliferations of the breast: a biological continuum? Comparative genomic hybridization and<br />
high-molecular-weight cytokeratin expression patterns. J Pathol, 2001, 195: 415-421.<br />
24. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast<br />
cancer in elderly women. J Clin Oncol, 2003; 21:3580-3587.<br />
25. Bowen RL, Stebbing J, Jones LJ. A review of the ethnic differences in breast cancer.<br />
Pharmacogenomics, 2006 7:935-942.<br />
26. Brendle A, Brandt A, Johansson R, Enquist K, Hallmans G, Hemminki K, Lenner P, Försti A.<br />
Single nucleotide polymorphisms in chromosomal instability genes and risk and clinical<br />
outcome of breast cancer: A Swedish prospective case-control study. Eur J Canc, 2009,<br />
45:435-442.<br />
27. Brent A, Pain J, Evans A. Triple assessment of patients (> 35 years), presenting with a<br />
palpable breast mass should include ultrasound in addition to mammography. EJSO, 2008,<br />
34:1176.<br />
28. Brewer TN, Reiter LP. Assessing and increasing breast cancer screening. Prev Med, 2008,<br />
47:483-484.<br />
29. Brunelli M, Manfrin E, Martignoni G, Bersani S, Remo A, Reghellin D, Chilosi M, Bonetti F.<br />
HER-2/neu assessment in breast cancer using the original FDA and new ASCO/CAP<br />
guideline recommendations: Impact on selecting patients for Herceptin therapy. Am J Clin<br />
Pathol, 2008, 129:907-911.<br />
30. Buerger HO, Simon R, Poremba C, Diallo R, Decker T, Riethdorf I, Brinkschmidt C et al.<br />
Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast-evidence of<br />
multiple genetic pathways. J Pathol, 1999 187: 396 – 402.<br />
31. Buerger H, Simon R, Schäfer KL, Diallo R, Littmann R, Poremba C, Van Diest PJ et al.<br />
Genetic relation of lobular carcinoma in situ, ducyal carcinoma in situ and associated invasive<br />
carcinoma of the breast. J Clin Pathol Mol Pathol, 2000, 53:118- 121.<br />
32. Buijs C, De Vries EGE, Mourits MJE, Willemse PHB. The influence of endocrine treatments<br />
for breast cancer on health/related quality of life. Canc Treat Rev, 2008, 34:640-655.<br />
33. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in<br />
women with Her2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2001, 19:2722-2730.<br />
25
34. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5fluorouracil,<br />
epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in<br />
human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: An update of the<br />
initial randomized study population and data of additional patients treated with the same<br />
regimen. Clin Cancer Res, 2007; 13:228-233<br />
35. Caggiano V, Parise C. Variation in breast cancer subtypes with age and race/ethnicity. Crit<br />
Rev Oncol Hematol, 2008, 68: S44-45.<br />
36. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R, Peris C, Berrino F. Progestins and progesterone<br />
in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol,<br />
2005, 96:95-108.<br />
37. Carey LA, Perou CM, Livasy CA et al. Race, breast cancer subtypes and survival in the<br />
Carolina Breast Cancer Study. JAMA, 2006, 295:2492-502.<br />
38. Cefle K, Ucur A, Guney N, Ozturk S, Palanduz S, Tas F, Asoglu O, Bayrak A, Muslumanoglu<br />
M, Aydiner A. Increased sister chromatid exchange frequency in young women with breast<br />
cancer and in their first-degree relatives. Canc Genet Cytogenet, 2006, 171:65-67.<br />
39. Chakrabandhu K, Huault S, Hueber AO. Distinctive molecular signaling in triple-negative<br />
breast cancer cell death triggered by hexadecylphosphocholine (miltefosine). FEBS Letters,<br />
2008, 582:4176-4184.<br />
40. Chang TW, Wang SM, Guo ZL, Tsai PC, Huang CJ, Huang W. Glutathione S-transferase<br />
polymorphism associated with risk of breast cancer in southern Taiwan. Breast, 2006,<br />
15:754-761.<br />
41. Cheung KL, Wong AWS, Parker H, Li VWY, Winterbottom L, Morgan DAL, Ellis IO.<br />
Pathological features of primary breast cancer in the elderly based on needle core biopsies – A<br />
large series from a single centre. Crit Rev Oncol Hematol, 2008, 67:263-267.<br />
42. Chu QD, Panu L, Holm NT, Li BDL, Johnson WL, Zhang S. High chemokine receptor<br />
CXCR4 level in triple negative breast cancer specimens predicts poor clinical outcome. J Surg<br />
Res, 2008, Epub, 1-7.<br />
43. Ciccarese M, Lorusso V, De Laurentis M. Controversies in adjuvant endocrine therapy for<br />
pre- and post-menopausal women with breast cancer. Eur J Cancer, 2008, 6:4-9.<br />
44. Ciocca V, Daskalakis C, Ciocca MR, Ruiz-Orrico A, Palazzo PJ. The significance of GATA3<br />
expression in breast cancer: a 10-year follow-up study. Hum Pathol, 2008, 40:489-495.<br />
45. Clavarezza M, Venturini M. Treatment of HER-2 positive breast cancer. Eur J Cancer, 2008,<br />
6:21-25.<br />
46. Codd R, Ceri B, Gateley C, Evans N. Evaluation of the role of mammography in young<br />
women. EJSO, 2008, 34:1175-1176.<br />
47. Colditz AG, Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk<br />
factor status: Data from the Nurses , Health Study. Am J Epidemiol, 2004, 52:950-964.<br />
48. Colditz AG, Rosner AB, Chen YW, Holmes DM. Risk factors for breast cancer according to<br />
estrogen and progesterone receptor status. J Natl Canc Inst, 2004, 96:218-228.<br />
49. Colilla S, Kantoff WP, Neuhausen LS, Godwin KA, Daly BM et al. The joint effect of<br />
smoking and AIB1 on breast cancer risk in BRCA1 mutation carriers. Carcinogenesis, 2006,<br />
27:599-605.<br />
50. Colomb-Dean W, Esteva FJ. Her-3 positive breast cancer: Herceptin and beyond. Eur J<br />
Cancer, 2008, 44:2806-2812.<br />
51. Couture MC, Nguyen TC, Alvarado EB, Velasquez DL, Zunzunegui VM. Inequalities in<br />
breast and cervical cancer screening among urban Mexican women. Prev Med, 2008, 47:471-<br />
476.<br />
52. Cox DG, Blanche H, Pearce CL, Calle EE, Colditz GR, Pike MC et al. A comprehensive<br />
analysis of the androgen receptor gene and risck of breast cancer: Results from the National<br />
Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3). Breast Canc Res,<br />
2006, 8:R54<br />
53. Cuzick J. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Eur J Cancer, 2008,<br />
44:2344-2349.<br />
54. De Blacam C, <strong>Gr</strong>ay J, Boyle T, Kennedy J, Hollywood D, Reynolds D. Breast cancer<br />
outcomes following a national initiative in Ireland to restructure delivery of services for<br />
symptomatic disease. EJSO, 2008, 34:1187.<br />
55. Debmath D, Westall H, Brooknc, Frecker P. Late presentation of breast cancer: is<br />
modification of screening programme the way forward? EJSO, 2008, 34:1190.<br />
56. Del Casar JM, Martin A, Garcia C, Corte MD, Alvarez A, Junquera S, Gonzalez LO, Bongera<br />
M, Garcia-Muniz JL, Allende MT, Vizoso F. Characterization of breast cancer subtypes by<br />
26
quantitative assessment of biological parameters: Relationship with clinicopathological<br />
characteristics, biological features and prognosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008,<br />
141:147-152.<br />
57. Deroo JB, Korach SK. Estrogen receptors and human disease, J Clin Invest, 2006, 113:561-<br />
570.<br />
58. Desmedt C, Garcia-Ruiz E, André F. Gene expression predictors in breast cancer: Current<br />
status, limitations and perspectives. Eur J Cancer, 2008, 44:2714-2720.<br />
59. De Tourris H, Henrion R, Delecour M. Gynecologie et obstetrique. Masson, Paris, 1994<br />
60. Di Cosimo S, Baselga J. Targeted therapies in breast cancer: Where are we now? Eur J<br />
Cancer, 2008, 44:2781-2790.<br />
61. Diaconu C, Chifu C, Iftimie C, Iftimie I, Miron L, Carasevici E, Ferariu D, Cobzeanu C,<br />
Crumpei F. Cancerul mamar bilateral. Consideraţii pe un lot de 20 de observaţii. Rev Med<br />
Chir Soc Med Nat <strong>Iasi</strong>, 2006, 110:867-872.<br />
62. Diepenmaat AL, Van Der Sangen JCM, Van De Poll-Franse V L, Van Beek WPM et al. The<br />
impact of postmastectomy radiotherapy on local control in patients with invasive lobular<br />
breast cancer. Radiother Oncol, 2008, 91:49-53.<br />
63. Dixon JM. Breast cancer: diagnosis and management. Elsevier Science, London, 2000.<br />
64. Donaldson L. Is breast cancer different in young patients (< 40 years) compared with old<br />
patients (> 40 years)? EJSO, 2008, 34:1178-1179<br />
65. Drew Ph, Turnbull L, Harvey I, Brown S, Olivier C, Napp V. MR Imaging in breast cancer –<br />
results of the COMICE trial. EJSO, 2008, 34:1156.<br />
66. Duijim EML, <strong>Gr</strong>oenewoud HJ, De Koning JH et al. Delayed diagnosis of breast cancer in<br />
women recalled for suspicious screening mammography. Eur J Cancer, 2008, 45:774-781.<br />
67. Einbeigi Z, Meis-Kindblom MJ, Kindblom LG, Wallgren A, Karlsson P. Clustering of<br />
individuals with both breast and ovarian cancer: A possible indicator of BRCA founder<br />
mutations. Acta Oncol, 2002, 41:153-157.<br />
68. Ekerljung L, Lindborg M, Gedda L, Frejd YF, Carlsson J, Lennartsson J. Dimeric HER-2<br />
specific affibody molecules inhibit proliferation of the SKBR-3 breast cancer4 cell line.<br />
Biochem Biophys Res Comm, 2008, 377:489-494.<br />
69. Ellis JM, Tao Y, Luo J et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer<br />
based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Canc Inst, 2008,<br />
100:1380-1388.<br />
70. Eremin O, Walker BM, Simpson E, Heys DS, Ah-See KA et al. Immuno-modulatory effects<br />
of relaxation training and guided imagery in women with locally advanced breast cancer<br />
undergoing multimodality therapy: A randomized controlled trial. Breast, 2008, 18:17-25.<br />
71. Ernester VL, Barclay J, Kerlikowske K, Wilkie H, Ballard-Barbash R. Mortality among<br />
women with ductal carcinoma in situ of the breast in the population-based surveillance,<br />
epidemiology and end results program. Arch Intern Med, 2000, 160:953-958.<br />
72. ESHRE Capri Workshop <strong>Gr</strong>oup. Hormone and breast cancer. Hum Reprod Update, 2004, 10,<br />
4:281-293.<br />
73. Fabi A, Metro G, Ferreti G. et al. Do HER2 positive metastatic breast cancer patients benefit<br />
from the use of trastuzumab beyond disease progression? A mono-institutional experience and<br />
systematic review of observational studies. Breast, 2008, 17: 499-505.<br />
74. Farhat HM, El-Saghir SN, Shamseddine IA. Modified resistance to chemotherapy and<br />
trastuzumab by bevacizumab in locally recurrent breast cancer. Breast, 2008, 18:66-68.<br />
75. Fattaneh A, Tavassoli AF, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumors,<br />
Pathology and Genetics, Tumours of the Breast and Female Genital Organs, IARC, Lyon,<br />
2003.<br />
76. Fénichel P, Brucker-Davis F. Breast risk cancer and environmental endocrine disruptors.<br />
Gynecol Obstet Fertil, 2008, 36:969-977.<br />
77. Foote LR, Johnson ER, Donohue HJ, Roedler-Wahner LD, <strong>Gr</strong>ant SC, Petersen AI, Schomberg<br />
JP. Trends in surgical treatment of breast cancer at Mayo Clinic 1980 – 2004. Breast, 2008,<br />
17:552-562.<br />
78. Foster RK, Marriott HE. Alcohol consumption in the new millennium - Weighing up the risks<br />
and benefits for our health. Nutr Bull, 2006, 31:286-331.<br />
79. Fourie WJ, Nat. Dip. Pt. Considering wider myofascial involvement as a possible contributor<br />
to upper extremity dysfunction following treatment for primary breast cancer. J Bodyw Mov<br />
Ther. 2008, 12:349-355.<br />
80. Fox ME, Davis JR, Shupnik AM. ER in breast cancer – Onlooker, passive player or active<br />
protector? Steroids, 2008, 73:1039-1051.<br />
27
81. Foxwell D, Gower TK, Douglas-Jones A, Monypenny I, Vaughan-Williams E. A<br />
retrospective review of all screen detected LCIS patients in Wales. EJSO, 2008, 34:1191-1192<br />
82. Fryback GD, Stout KN, Rosenberg AM, Trentham-Dietz A et al. The Wisconsin breast cancer<br />
epidemiology simulation model. J Natl Canc Inst Monogr, 2006, 36:37-47.<br />
83. Giancotti V. Breast cancer markers. Canc Lett, 2006, 243:145-159.<br />
84. Gianni L, Gelber S, Ravioli A, Price NK, Panzini I, Fantini M et al. Second non-breast<br />
primary cancer following adjuvant therapy for early breast cancer: A report from the<br />
International Breast Cancer Study <strong>Gr</strong>oup. Eur J Cancer, 2009, 45:561-571.<br />
85. <strong>Gr</strong>eenwood HL. Mammographic surveillance in the follow up of early primary breast cancer<br />
in England: Across-sectional survey. Radiography, 2008, Epub, 1- 8.<br />
86. <strong>Gr</strong>oetelaers RPTGC, Van Berlo CLH, Nijhuis PHA, Schapers RFM, Gerritsen HAM. Axillary<br />
recurrences after negative sentinel lymph node biopsy under local anesthesia for breast cancer:<br />
A follow-up study after 5 years. EJSO, 2009, 35:159-163.<br />
87. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by<br />
immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to<br />
adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol. 1999, 17:1474-1481<br />
88. Haitian Z, Yunfei L, Jian L, Qinghua L, Fuqiang W. Mutation screening of the BRCA1 gene<br />
in sporadic breast cancer in southern Chinese populations. Breast, 2008, 17:563-567.<br />
89. Hance WK, Anderson FW, Devesa SS, Young AH. Trends in inflammatory breast carcinoma<br />
incidence and survival: The surveillance, epidemiology and End Results Program at the<br />
National Cancer Institute. J Natl Canc Inst, 2005, 97:966-975.<br />
90. He Q, Jiang J, Yang X, Fan L, Guo M, Zhang Y. A pilot study on thoracoscopic internal<br />
mammary lymphatic chain dissection for breast cancer. Breast, 2008, 17:568-573.<br />
91. Hopper LJ, Chenevix-Trench G, Jolley JD, Dite SG, Jenkins AM, Venter JD, McCredie REM,<br />
Giles GG. Design and analysis issue in a population-based, case-controle-family study of the<br />
genetic epidemiology of breast cancer and the Co-operative Family Registry for Breast Cancer<br />
Studies (CFRBCS). J Natl Canc Inst Monographs. 1999, 26:95-100.<br />
92. Huang YW, Newman B, Millikan C, Schell JM, Hulka SB, Moorman GP. Hormone-related<br />
factors and risk of breast cancer in relation to estrogen receptor and progesterone receptor<br />
status. Am J Epidemiol, 2000, 151:703-714.<br />
93. Hughes R, Foulkes R, Jones C, Holland P, Gateley C. Does the diagnostic core biopsy<br />
represent the operative histopathology in invasive breast cancer? EJSO, 2008, 34:1175.<br />
94. Hulvat M, Rajan E, Sarker S, Schermer C, Aranha G, Yao K. Histopathologic characteristics<br />
of the primary tumor in breast cancer patients with isolated tumor cells of the sentinel node.<br />
Surgery, 2008, 144:518-524.<br />
95. Hurria A. Breast cancer: medical management of early stage breast cancer. 9th SIOG Meeting,<br />
October 16 – 18, 2008, Montreal, Canada.<br />
96. Ibrahim AEK, Bateman AC, Theaker JM. The role and histological classification of needle<br />
core biopsy in comparison with fine needle aspiration cytology in the preoperative assessment<br />
of impalpable breast lesion. J Clin Pathol, 2001, 54:121-125.<br />
97. Irvin JWJr, Carey AL. What is triple-negative breast cancer? Eur J Cancer, 2008, 44:2799-<br />
2805.<br />
98. Jayasinghe WU, Boyages J. Tumour location is not an independent prognostic factor for<br />
survival following a diagnosis of breast cancer. Breast, 2009, 18:41-46.<br />
99. Joergensen LE, Gunnarsdottir KA, Lanng C, Moeller S, Rasmussen BB. Multifocality as a<br />
prognostic factor in breast cancer patients registered in Danish Breast Cancer Cooperative<br />
<strong>Gr</strong>oup (DBCG) 1996 – 2001. Breast, 2008, 17:587-591.<br />
100. John S, Truran P, Kabir M, Surtees P, Rich A, Iwuchukwu O. Breast cancer in the very young<br />
& very old – a 10-year comparative study. EJSO, 2008, 34:1175.<br />
101. Jones J, Vaughan-Williams E, Gower-Thomas K, Bolt S. The early findings from a<br />
surveillance screening program for women with a family history of breast cancer. EJSO, 2008,<br />
34:1193.<br />
102. Jovenin N, Rallet A, Cutuli B, Costa B et al. Breast cancer in seventy-year of age and older in<br />
the Champagne-Ardenne area: tumor characteristics and management. Crit Rev Oncol<br />
Hematol, 2008, 68:S42.<br />
103. Ju HY, Allred FK, Allred DC, Helferich GW. Genistein stimulates growth of human breast<br />
cancer cells in a novel, postmenopausal animal model with low plasma estradiol<br />
concentrations. Carcinogenesis, 2006, 27:1292-1299.<br />
104. Karabatak M, Ince MC. An expert system for detection of breast cancer based on association<br />
rules and neural network. Expert Syst Appl, 2009, 36:3465- 3469.<br />
28
105. Karadedou CT. Regulation of the FOXM1 transcription factor by the estrogen receptor at the<br />
protein level in breast cancer. Hippokratia, 2006, 10:128-132.<br />
106. Karhu R, Laurila F et al. Large genomic BRCA 2 rearrangements and male breast cancer.<br />
Canc Detect Prev, 2006, 30:530-534.<br />
107. Kasami M, Uematsu T, Honda M, Yabuzaki T, Sanuki J, Uchida Y, Sugimura H. Comparison<br />
of estrogen receptor, progesterone receptor and Her-2 status in breast cancer pre- and postneoadjuvant<br />
chemotherapy. Breast, 2008, 17:523-527.<br />
108. Kauhava L, Immonen-Räihä P, Parvinen I, Holli K et al. Lower recurrence risk through<br />
mammographic screening reduces breast cancer treatment costs. Breast, 2008, 17:550-554.<br />
109. Kerlikowske K, Barclay J, <strong>Gr</strong>ady D, Sickles EA, Ernster V. Comparison of risk factors for<br />
ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer. J Natl Canc Inst, 1997, 89:76-82.<br />
110. Kerlikowske K, Shepherd J, Creasman J, Tice AJ, Ziv E, Cummings RS. Are breast density<br />
and bone mineral density independent risk factors for breast cancer? J Natl Canc Inst, 2005,<br />
97:368-374.<br />
111. Knauer M, Haid A, Schneider Y, Köberle-Wührer R, Lang A, Winder T, Alton R et al.<br />
Adjuvant extension of chemotherapy after neoadjuvant therapy may not improve outcome in<br />
early-stage breast cancer. EJSO, 2009, 35:798-804.<br />
112. Knaul FM, Nigenda G, Lozano R, Arreola-Ornelas H, Langer A, Frenk J. Breast cancer in<br />
Mexico: a pressing priority. Reproductive Health Matters, 2008, 16:113-123.<br />
113. Krishnamurthy S, Sneige N. Molecular and biologic markers of premalignant lesions of<br />
human breast. Adv Anat Pathol, 2002, 9:185-197.<br />
114. Kulendran M, Krupowicz B, Pogson C, Joshi S, Ebbs S. Breast tumour measurement:<br />
Ultrasound versus Mammography. EJSO, 2008, 34:1174-1175.<br />
115. Kumar V, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier Saunders, NY,<br />
2004.<br />
116. Kuroda H, Ishida F, Nakai M, Ohmisi K, Itoyama S. Basal cytokeratin expression in relation<br />
to biological factors in breast cancer. Hum Pathol, 2008, 39:1744-1750.<br />
117. Lakhani SR. The transition from hyperplasia to invasive carcinoma of breast. J Pathol, 1999,<br />
187:272-278.<br />
118. Lange AC. Challenges to defining a role for progesterone in breast cancer. Steroids, 2008,<br />
73:914-921.<br />
119. Langer I, Guller U, Hsu-Schmitz SF, Ladewig A et al. Sentinel lymph node biopsy is<br />
associated with improved survival compared to level I&II axilary lymph node dissection in<br />
node negative breast cancer patients. EJSO, 2009, 35:805-813.<br />
120. Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur J<br />
Contracept Reprod Health Care, 2006, 11:162-168.<br />
121. Lim D, Jocelyn K, Yip G, Bay BH. Silencing the Metallothonein-2A gene inhibits cell cycle<br />
progression from G1-to S-phase involving ATM and cdc25A signaling in breast cancer cells.<br />
Canc Lett, 2009, 276, 1:109-117.<br />
122. Liu F, Fan D, Qi J, Zhu Huifang, Zhou Y et al. Co-expression of cytokeratin 8 and breast<br />
cancer resistant protein indicates a multifactorial drug-resistant phenotype in human breast<br />
cancer cell line. Life Sciences, 2008, 83:496-501.<br />
123. Liu J, He C, Zhou K, Wang J, K XJ. Coptis extracts enhance the anticancer effect of estrogen<br />
receptor antagonists on human breast cancer cells. Biochem Biophys Res Comm, 2009,<br />
378:174-8.<br />
124. Lobb EA, Butow PN, Moore A, Barratt A, Tucker K, Gaff C, Kirk J, Dudding T, Butt D.<br />
Development of a communication aid to facilitate risk communication in consultations with<br />
unaffected women from high risk breast cancer families: A pilot study. J Genet Counsel,<br />
2006, 15:393-405.<br />
125. Loi S. Molecular analysis of hormone receptor positive (luminal) breast cancers – What have<br />
we learnt? Eur J Cancer, 2008, 44:2813-2818.<br />
126. Lu S, Shen K, Wang Y, Santner JS, Chen J, Brooks SC, Wang AY. Atm-haploinsufficiency<br />
enhance susceptibility to carcinogen-induced mammary tumors. Carcinogenesis, 2006,<br />
27:848-855.<br />
127. Madarnas Y, Trudeau M, Franek AJ, McCready D, Pritchard IK, Messersmith H.<br />
Adjuvant/neoadjuvant trastuzumab therapy in women with HER-2/neu-overexpressing breast<br />
cancer: A systematic review. Canc Treat Rev, 2008, 34:539-557.<br />
128. Magnard C, Bachelier R, Vincent A, Jaquinod M, Kieffer S, Lenoir MG, Venezia DN.<br />
BRCA1 interacts with acetyl-CoA carboxylase through its tandem of BRCT domains.<br />
Oncogene, 2002, 21:6729-6739.<br />
29
129. Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem, 2007, 22:17-31.<br />
130. Mandal S, Johnson RK, Wheelock JM. TGF- induces formation of F-actin cores and matrix<br />
degradation in human breast cancer cells via distinct signaling pathways. Exp Cell Res, 2008,<br />
314:3478-3493.<br />
131. McIntosh J, Sammon A, Fowler C. Management of male breast cancer – comparison of<br />
general and dedicated breast surgeons. EJSO, 2008, 34:1174.<br />
132. Miron L., Oncologie general. Ed Egal, Bacau, 2000.<br />
133. Miron L, Marinca A, Marinca M, Miron I. Cancerul mamar triplu negativ – spre o nouă<br />
entitate. Rev Med Chir Soc Med Nat Ia<strong>şi</strong>. 2008, 112:51-58.<br />
134. Mokdad HA. Breast cancer screening in the United States: Is universal coverage possible?<br />
Prev Med, 2008, 47:487-488.<br />
135. Munoz M, Estevez GL, Alvarez I, Fernandez Y, Margeli M, Tusquets I, Segui MA, Lluch A.<br />
Evaluation of international treatment guidelines and prognostic tests for the treatment of early<br />
breast cancer. Canc Treat Rev, 2008, 34:701-709.<br />
136. Nabholtz MJ. Aromatase inhibitors in the management of early breast cancer. EJSO, 2008,<br />
34:1197-1207.<br />
137. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary breast cancer. Oncogene, 2006, 25:5832-6836.<br />
138. Nationale Institute For Clinical Excellence. Early breast cancer – final scope.<br />
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/EBCFinalScope.pdf, 2006.<br />
139. Neri A, Marrelli D, Pedrazzani C, Caruso S, De Stefano A et al. Prognostic relevance of<br />
proliferative activity evaluated by Mib-1 immunostaining in node negative breast cancer.<br />
EJSO, 2008, 34:1299-1303.<br />
140. Nielsen DL, Andersson M, Kamby C. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal<br />
antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Canc Treat Rev, 2009, 35:121-136.<br />
141. Nielsen I, Gordon S, Selby A. Breast cancer-related lymphoedema risk reduction advice: A<br />
challenge for health professionals. Canc Treat Rev, 2008, 34:621-628.<br />
142. Nuyten SAD, Hastie T, Chi Ashley JT, Chang YH, Van De Vijver JM. Combining biological<br />
gene expression signatures in predicting outcome in breast cancer: An alternative to<br />
supervised classification. Eur J Cancer, 2008, 44:2319-2329.<br />
143. O’Kane G. Triple negative breast cancers: Comparative study of clinical features and overall<br />
survival in an Irish population. EJSO, 2008, 34:1163.<br />
144. O' Rahilly R, Miller F. Human Embriology and Teratology, 2nd ed Wiley, New York, 1996.<br />
145. Ortmann O, Cufer T, Dixon JM, Maass N, Marchetti P, Pagani O, Pronzato P, Semiglazov V,<br />
Spano JP, Vrdoljak E, Wildiers H. Adjuvant endocrine therapy for perimenopausal women<br />
with early breast cancer. Breast, 2009, 18:2-7.<br />
146. Paredes-Majdak EJ, Fatah F. Hereditary breast cancer syndromes and clinical implications. J<br />
Plast Reconstr Aesthet Surg, 2009, 62:181-189.<br />
147. Pasqualini RJ. Breast cancer – prognosis, treatment and prevention. Marcel Dekker, Inc, New<br />
York – Basel, 2002.<br />
148. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature,<br />
2000, 406:747-752.<br />
149. Perry N, Allgood P, Duffy S, Mokbel K. The impact of digital mammography on screening<br />
for breast cancer in a single specialist breast unit. EJSO, 2008, 34:1156.<br />
150. Peuckmann V, Ekholm O, Sjogren P, Rasmussen NK, Christiansen P, Moller S, <strong>Gr</strong>oenvold M.<br />
Health care utilization and characteristics of long-term breast cancer survivors: Nationwide<br />
survey in Denmark. Eur J Cancer, 2009, 45:625-633.<br />
151. Piccart M, Wood WC, Hung MC, Solin LJ, Cardoso F. Breast Cancer Management and<br />
Molecular Medicine: Towards Tailored Approaches. Springer-Verlag, Berlin, 2006.<br />
152. Pinder SE, Murray S, Ellis IO, Trihia H, Elston CW, Gelber RD, Goldhirsch A, Lindtner J,<br />
Cortés-Funes H, Simoncini E, Byrne MJ, Golouh R, Rudenstam CM, Castiglione-Gertsch M,<br />
Gusterson BA. The importance of the histologic grade of invasive breast carcinoma and<br />
response to chemotherapy. Cancer, 1998; 83:1529-1539.<br />
153. Prabhakar V, Prabhakar J. Breast cancer in India and a voluntary organisation in Andhra<br />
Pradesh. Reprod Health Matters, 2008, 16:124-125.<br />
154. Prentice LR. Measurement error and results from analytic epidemiology: dietary fat and breast<br />
cancer. J Natl Canc Inst, 1996, 88:1738-47.<br />
155. Prentice RL. Sheppard L. Dietary fat and cancer: consistency of the epidemiologic data, and<br />
disease prevention that may follow from a practical reduction in fat consumption. Canc<br />
Causes Contr, 1990, 1:81-97.<br />
156. Pricop M, Pricop Z. Glanda mamară, Ed. Ankarom, Ia<strong>şi</strong>, 1995.<br />
30
157. Pricop M. Patologie mamară benignă, Ed Inst European, Ia<strong>şi</strong>, 2003<br />
158. Ramesh HSJ, Anguille S, Chagla LS, Harris O, Desmond S, Thind R, Audisio RA.<br />
Recurrence after ROLL lumpectomy for invasive breast cancer. Breast, 2008, 17:637-639.<br />
159. Ră<strong>şi</strong>naru A. Examenul citologic <strong>în</strong> leziunile glandei mamare. Jurnalul Român de Patologie,<br />
1997, 1:57-64.<br />
160. Rayter Z, Mansi J. Medical therapy of Breast Cancer. Cambridge University Press,<br />
Cambridge, 2003.<br />
161. Reis-Filho JS, Milanezi F, Steele D et al, Metaplastic breast carcinomas are basal-like<br />
tumours. Histopathology, 2006, 49:10-21.<br />
162. Rhei E, Nixon JA, Iglehart JD. Surgical management of high-risk patients. Breast Dis, 2001,<br />
12:3-12.<br />
163. Rieck DL, Pottala VJ, Egland AK et al. Status of HER-2 gene amplification in breast cancers<br />
from Native American women. Canc Genet Cytogenet, 2008, 187:54-56.<br />
164. Roylance R, Droufakou S, Gorman P, Gillett C, Hart IR, Hanby A, Tomlinson I. The role of<br />
E-cadherin in low-grade ductal breast tumourigenesis. J Pathol, 2003, 200:53-58.<br />
165. Ryerson AB, Miller JW, Eheman CR, Leadbetter S, White MC. Recent trends in U.S.<br />
mammography use from 2000–2006: A population-based analysis. Prev Med, 2008, 47:477-<br />
482.<br />
166. Schairer C, Mink JP, Carroll L, Devesa SS. Probabilities of death from breast cancer and other<br />
causes among female breast cancer patients. J Natl Canc Inst, 2004, 96:1311-1321.<br />
167. Schattman GL, Navarro J. Breast cancer and fertility preservation. Placenta, 2008, 29: 5147-<br />
5151.<br />
168. Sehl EM, Satariano AW, Ragland RD, Reuben BD, Naeim A. Attribution of functional<br />
limitation to cancer decreases in the year following breast cancer diagnosis in older patients.<br />
Crit Rev Oncol Hematol, 2009, 71:62-69.<br />
169. Seigneurin A, Colona M, Ramontet L, Delafosse P, Ecochard R. Artefact-free trends in breast<br />
cancer incidence over two decades in whole French Département. Breast, 2008, 17:580-586.<br />
170. Shatkar V, Brown S, Ismail W, Ogedegbe A. Routine staging for early breast cancer, winners<br />
and losers? EJSO, 2008, 34:1184-1185.<br />
171. Sheng S, Barnett HD, Katzenellenbogen SB. Differential estradiol and selective estrogen<br />
receptor modulator (SERM) regulation of Keratin 13 gene expression and its underlying<br />
mechanism in breast cancer cells. Moll Cell Endocrinol, 2008, 296:1-9.<br />
172. Sheu C.B, Kuo WH, Chen RJ, Huang SC, Chang KJ, Chow SN. Clinical significance of<br />
tumor-infiltrating lymphocytes in neoplastic progression and lymph node metastasis of human<br />
breast cancer. Breast, 2008, 17:604 – 610.<br />
173. Sheweita SA, Tilmisany AK. Cancer and phase II drug-metabolizing enzymes. Curr Drug<br />
Metabol, 2003, 4:45-58.<br />
174. Sim H-M, Lee C-Y, Rachel PL, Go M-L. Dimethoxyaurones: Potent inhibitors of ABCG2<br />
(breast cancer resistance protein). Eur J Pharmaceut Sci, 2008, 35:293-306.<br />
175. Singer FC, Köstler JW, Hudelist G. Predicting the efficacy of trastuzumab-based therapy in<br />
breast cancer: Current standards and future strategies. Biochim Biophys Acta, 2008, 1786:105-<br />
113.<br />
176. Singletary SE, Connolly LJ. Breast cancer staging: Working with the sixth edition of the<br />
AJCC Cancer Staging Manual. CA J Clin, 2006, 56:37-47.<br />
177. Sircar T, Bhadha P, Wazir A, Musa S, Gate T, Cochrame R. Preoperative staging<br />
investigations in early operable breast cancer – is it necessary? EJSO, 2008, 34:1180.<br />
178. Someya M et al. The association of DNA-dependent protein kinase activity with chromosomal<br />
instability and risk of cancer. Carcinogenesis, 2006, 27:1169-1179.<br />
179. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas<br />
distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA, 2001,<br />
98:10869-10874.<br />
180. Sotiriou C, Pusztai L. Advances in translational research in breast cancer; a bridge to future<br />
therapies. Eur J Cancer, 2008, 44:2705-2706.<br />
181. Stadler KZ, Come ES. Review of gene-expression profiling and its clinical use in breast<br />
cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2009, 69:1- 11.<br />
182. Steinetz GB, Gordon T, Lasano S, Horton L et al. The parity-related protection against breast<br />
cancer is compromised by cigarette smoke during rat pregnancy: observations on<br />
tumorigenesis and immunological defenses of the neonate. Carcinogenesis, 2006, 27:1146-<br />
1152.<br />
31
183. Sterns V, Schneider B, Henry NL, Hayes DF Flockhart DA. Breast cancer treatment and<br />
ovarian failure: Risk factors and emerging genetic determinants, Nat Rev Canc, 2006, 6:886-<br />
893.<br />
184. Stolnicu S, Jung J, Egyed-ZI, Postelnicu C. Compendiu de patologie mamară, Casa de Editură<br />
„Mureşul”, Tg Mureş, 2000.<br />
185. Storlazzi CT, Mertens F, Nascimento A, Isaksson M, Wejde J, Brosjo O, Mandahl N<br />
Panagopoulos I. Fusion of the FUS and BBF2H7 genes in low grade fibromyxoid sarcoma.<br />
Hum Mol Genet, 2003, 12:2349-2358.<br />
186. Sukel PPM, Van De Poll-Franse VL, Nieuwenhuijzen APG et al. Substantial increase in the<br />
use of adjuvant systemic treatment for early stage breast cancer reflects changes in guidelines<br />
in the period 1990 – 2006 in the southeastern Netherlands. Eur J Cancer, 2008, 44:1846-1854.<br />
187. Sun CL, Yuan JM, Koh WP, Yu CM. <strong>Gr</strong>een tea, black tea and breast cancer risk: a metaanalysis<br />
of epidemiological studies. Carcinogenesis, 2006, 27:1310-1315.<br />
188. Sweeney C, Blair KC, Anderson EK, Lazovich D, Folsom RA. Risk factors for breast cancer<br />
in elderly women. Am J Epidemiol, 2004, 160:868-875.<br />
189. Synowiec E, Stefanska J, Morawiec Z, Blasiak J, Wozniak K. Association between DNA<br />
damage, DNA repair genes variability and clinical characteristics in breast cancer patients.<br />
Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen, 2008, 648:65-72.<br />
190. Tan DJ, Barber JS, Shields PG. Alcohol drinking and breast cancer. Breast Cancer Online,<br />
2006, 9:4-15.<br />
191. Taneja S, Evans AJ, Rakha EA, <strong>Gr</strong>een AR, Ball G, Ellis IO. The mammographic correlations<br />
of a new immunohistochemical classification of invasive breast cancer. Clin Radiol, 2008,<br />
63:1228-1235.<br />
192. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology &<br />
Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs, IARC, Lyon, 2003.<br />
193. Terry MB, Gammon DM, Zhang FF et al. ADH3 genotype, alcohol intake and breast cancer<br />
risk. Carcinogenesis, 2006, 27:840-847.<br />
194. Tewari M, Krishanamurthy A, Shukla HS. Predictive markers of response to neoadjuvant<br />
chemotherapy in breast cancer. J Surg Oncol, 2008, 17:301-311.<br />
195. Thompson AP, Ambrosone C. Molecular epidemiology of genetic polymorphism in estrogen<br />
metabolizing enzymes in human breast cancer. J Natl Canc Inst Monographs, 2000, 27:125-<br />
134.<br />
196. Thornton H. Is there a sensible „middle road” for early detection of breast cancer? Breast,<br />
2008, 17:545.<br />
197. Tiwari A, Gong S. Electrochemical detection of a breast cancer susceptible gene using cDNA<br />
immobilized chitosan-co-polyaniline electrode, Talanta, 2009, 77:1217-1222.<br />
198. Torrisi R, Dellapasqua S, Ghisini R, Viale G, Veronesi P, Luini A et al. Preoperative<br />
concurrent chemo- and endocrine therapies for women with large operable breast cancer<br />
expressing steroid hormone receptors. Breast, 2008, 17:654-660.<br />
199. Tovey S, Edwards J, Brown S, Mallon E, Cooke T. Poor survival outcomes in HER2 positive<br />
breast cancer patients with low grade, node negative tumours. EJSO, 2008, 34:1159.<br />
200. Travaglini L, Vian L, Billi M, <strong>Gr</strong>ignani F, Nervi C. Epigenetic reprogramming of breast<br />
cancer cells by valproic acid occurs regardless of estrogen receptor status. Int J Biochem Cell<br />
Biol, 2009, 41:225-234.<br />
201. Tubbs RR, Pettay JD et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for<br />
trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical fals-positives do not get the message. J<br />
Clin Oncol, 2001, 19:2714-2721.<br />
202. Tutt A, Ashworth A. Can genetic testing guide treatment in breast cancer? Eur J Cancer,<br />
2008, 44:2774-2780.<br />
203. Van De Vrande S, Meijer J, Rijnders A, Klinkenbijl JHG. The value of intraoperative frozen<br />
section examination of sentinel lymph nodes in breast cancer. EJSO, 2009, 35:276-280.<br />
204. Van Der Steeg AFW, De Vries J, Roukema JA. The value of quality of life and health status<br />
measurements in the evaluation of the well-being of breast cancer survivors. EJSO, 2008,<br />
34:1225-1230.<br />
205. Van Der Vegt B, De Bock GH, Hollema H, Wesseling J. Microarray methods to identify<br />
factors determining breast cancer progression: Potentials, limitations and challenges. Crit Rev<br />
Oncol Hematol, 2009, 70:1-11.<br />
206. Van Der Woning PS, Van Zoelen JJE. Quantification of ErbB3 receptor density on human<br />
breast cancer cells, using a stable radio-labeled mutant of NRG1beta. Biochem Biophys Res<br />
Comm, 2009, 378:285-289.<br />
32
207. Voduc D, Nielsen OT, Cheang CM, Foulkes DW. The combination of high cyclin E and Skp2<br />
expression in breast cancer is associated with a poor prognosis and the basal phenotype. Hum<br />
Pathol, 2008, 39:1431-1437.<br />
208. Vogel CL, Cobleigh MA et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line<br />
treatment of Her2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002, 20:719-726.<br />
209. Vos CB, Ter Haar NT, Rosenberg C, Peterse JL, Cleton-Jansen AM, Cornelisse CJ, Van De<br />
Vijer MJ. Genetic altersations on chromosome 16 and 17 are important features of ductal<br />
carcinoma in situ of the breast and are associated with histologic type. Br J Cancer, 1999,<br />
81:1410-1418.<br />
210. Wallace HM. A mode of gene-gene and gene-environment interactions and its implications for<br />
targeting environmental interventions by genotype. Theor Biol Med Model, 2006, 3:35.<br />
211. Wang L, Li Z, Wang C, Yang Y, Sun L, Yao W, Cai X, Wu G, Zhou F, Zha X. E-cadherin<br />
decreased human breast cancer cells sensitivity to staurosporine by up-regulating Bcl-2<br />
expression. Arch Biochem Biophys, 2009, 481:116-222.<br />
212. Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers<br />
with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography and clinical breast examination.<br />
JAMA, 2004, 292:1317-1325.<br />
213. Wasserman L, Flatt SW, Natarajan L et al. Correlates of obesity in postmenopausal womwn<br />
with breast cancer: comparison of genetic, demographic, disease-related, life history and<br />
dietary factors. Int J Obes, 2004, 28:49-56.<br />
214. Wei L, Yang Y, Nishikawa RM. Microcalcification classification assisted by content-based<br />
image retrieval for breast cancer diagnosis. Pattern Recogn, 2009, 42:1126-1132.<br />
215. Weigel TM, Heerlein-Meinhold I, Bauerschlag O, Schem C, Bauer M, Jonat W, Maass N,<br />
Mundhenke C. Combination of imatinib and vinorelbine enhances cell growth inhibition in<br />
breast cancer cells via PDGFR- signaling. Canc Lett, 2009, 273:70-79.<br />
216. Wennekes L, Hermens RPMG, Van Heumen K, Runde V, Schoelen H et al, Possibilities for<br />
transborder cooperation in breast cancer care in Europe: A comparative analysis regarding the<br />
content, quality and evidence use of breast cancer guidelines. Breast, 2008, 17: 464-471.<br />
217. Weroha SJ, Antonia Li S, Tawfik O, Li JJ. Overexpression of cyclins D1 and D3 during<br />
estrogen-induced breast oncogenesis in female ACI rats. Carcinogenesis 2006, 27:491-498.<br />
218. Wetzels RH, Holland R, van Haelst UJ, Lane EB, Leigh IM, Ramaekers FC. Detection of<br />
basement membrane components and basal cell keratin 14 in noninvasive and invasive<br />
carcinomas of breast. Am J Pathol, 1989, 134:571-579.<br />
219. Winchester JD, Winchester PD. American Cancer Society – Atlas of Clinical Oncology, B.C.<br />
Decker Inc. Hamilton, London, 2000.<br />
220. Wirtenberger M, Tchatchou S, Hemminki K, Klaes R, Schmutzler KR et al. Association of<br />
genetic variants in the Rho guanine nucleotide exchange factor AKAP13 with familial breast<br />
cancer. Carcinogenesis, 2006, 27:593-598.<br />
221. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical Oncology/College<br />
of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor<br />
receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007, 25: 118-145.<br />
222. Wolstenholme V, Hawkins M, Ashley S, Tait D, Ross G. HER2 significance and treat ment<br />
outcomes after radiotherapy for brain metastases in breast cancer patients. Breast, 2008,<br />
17:661-665.<br />
223. Wong JH, Kopald KH, Morton DH. The impact of microinvasion on axilary node metastases<br />
and survival in patient with intraductal breast cancer. Arch Surg, 1990, 125:1298-1301.<br />
224. Xie S-Q, Zhang Z-Q, Hu G-Q, Xu M, Ji B-S. HL-37, a novel anthracene derivative, induces<br />
Ca 2+ -mediated apoptosis in human breast cancer cells. Toxicology, 2008, 254:68-74.<br />
225. Yeh CW, Chang WW, Chung YY. A new hybrid approach for mining breast cancer pattern<br />
using discrete particle swarm optimization and statistical method. Expert Systems with<br />
Application, 2009, 36:8204-8211.<br />
226. Yigit E, Gönüllü G, Yücel I, Turgut M, Erdem D, Cakar B. Relation between hemostatic<br />
parameters and prognostic/predictive factors in breast cancer. Eur J Int Med, 2008, 19:602 –<br />
607.<br />
227. Young PG, Le Leu KR. Preventing cancer: dietary lifestyle or clinical intervention? Asia<br />
Pacific J Clin Nutr, 2002, 11:5618-5631.<br />
228. Zahnow CA. ErbB receptors and their ligands in the breast. Expert Rev Mol Med, 2006, 23:1-<br />
21.<br />
229. Zakhireh J, Gomez R, Esserman L. Converting evidence to practice: A guide for the clinical<br />
application of MRI for the screening and management. Eur J Cancer, 2008, 44:2742-2752.<br />
33
230. Zhu W, Qin W, Bradley P, Wessel A, Puckett LC, Sauter RE. Mitochondrial DNA mutations<br />
in breast cancer tissue and in matched nipple aspirate fluid. Carcinogenesis, 2005, 26:145-<br />
152.<br />
231. Zytoon AA, Murakami K, El-Kholy MR, El-Shorbagy E. Dual time point FDG-<br />
PET/CT imaging. Potential tool for diagnosis of breast cancer. Clin Radiol, 2008, 63:1213-<br />
1227.<br />
232. *** United Nation Department Of Economic And Social Affairs – Population<br />
Department – World population ageing 2007. htp://www.un.org/esa/population/<br />
publication/WPA 2007/Es-English.pdf<br />
34