noi materiale hibride nanostructurate cu aplicații ... - Scoala Doctorala

MINISTERUL EDUCAȚIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ȘI SPORTULUI
UNIVERSITATEA “VALAHIA” DIN TÂRGOVIŞTE
Facultatea Ingineria Materialelor, Mecatronică și Robotică
Domeniul: INGINERIA MATERIALELOR
TEZĂ DE DOCTORAT
NOI MATERIALE HIBRIDE
NANOSTRUCTURATE CU APLICAȚII
ÎN ELIBERAREA CONTROLATĂ A
MEDICAMENTELOR
- rezumat -
CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:
Prof.univ.dr. Rodica-Mariana ION
DOCTORAND:
Ing. Grațiela PETRIŞOR-GAMARD
TÂRGOVIŞTE
2012

SCOPUL ŞI OBIECTIVELE TEZEI DE
DOCTORAT
Scopul acestei teze de doctorat este de a prezenta materialele și
realizarea practică a unor dispozitive medicale dermice de tip patch
sau pansament, din materiale siliconice sau din colagen, care să
elibereze de manieră controlată un principiu activ. Acest dispozitiv
cutanat este constituit din două componente: excipientul (matricea sau
suportul) care asigură coeziunea dispozitivului, fie din silicon, fie din
colagen, și principiul activ (medicamentul sau molecula activă) care
are un scop terapeutic și care poate fi: un anestezic local (antalgic sau
analgezic) cum ar fi lidocaina, sau un antiinflamator nesteroidian (care
combate inflamația și uneori durerea) cum ar fi diclofenacul sau
acidul cafeic.
Obiectivele au fost următoarele:
a) Primul obiectiv a constat în obţinerea materialelor și
nanomaterialelor utilizabile în asemenea aplicații, în care am pus
accent pe tipurile de polimeri utilizabili (silicon, alcool
polivinilic (APV), polivinilpirolidonă (PVP), acid poliacrilic
(APA), hidroxietil celuloză (HEC), bentonită sau colagen).
b) Al doilea obiectiv a fost realizarea formulărilor cele mai des
întâlnite ale medicamentelor utilizate la pansamente,
prezentându-se în detaliu tipurile de hidrogeluri, pansamenteinterfață,
hidrocoloide și filme. Diferitele pansamente trebuiesc
utilizate în funcție de fiecare etapă a cicatrizării, dar și de tipul
plăgii. Au fost descrise de asemenea mecanismele care însoțesc
eliberarea medicamentelor, caracterizarea dispozitivelor dermice
de tip sandwich pe bază de gel de silicon sau spumă de silicon,
dar și caracterizarea amănunțită a colagenului de tip I ca și
biomaterial pentru matricea dispozitivului studiat. Toate
materialele utilizate la fabricarea dispozitivelor au fost
repertoriate, dar și aparatele care au fost necesare la finalizarea
fără probleme a tuturor experimentelor noastre.
2

c) Al treilea obiectiv a constat în realizarea practică a
experimentelor de eliberare controlată a principiilor active.
Acestea se pot realiza în două etape care fac parte din protocolul
destinat caracterizării moleculelor active. Sunt prezentate teste
in vitro, realizate la nivel de laborator, în condiții similare cu
mediul bilogic. Dozarea moleculelor active eliberate se
realizează mai ales prin spectrofotometrie în ultraviolet.
Teza de doctorat a fost finalizată în laboratoarele Universității
« Valahia » din Târgoviște, în cadrul unui studiu doctoral de trei ani și
are ca recunoaștere o serie de articole publicate în jurnale ISI, dintre
care două au fost acceptate în decembrie 2011 și martie 2012.
CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT
PARTEA DE LITERATURĂ
1. NOȚIUNI DESPRE INGINERIA MATERIALELOR ȘI
NANOMATERIALE
A. Definiții și importanța nanomaterialelor
B. Tipuri de nanomateriale
C. Materiale polimerice
D. Nano-ranforturile: argilele
2. GELURILE POLIMERICE ȘI HIDROGELURILE
SPUMĂ PE BAZĂ DE POLIMER
GEL DE COLAGEN
Tipurile de colagen
Structura colagenului
Colagenul de tip I
Reticularea colagenului
Colagenul – biomaterial pentru eliberarea controlată a medicamentelor
Avantajele colagenului ca biomaterial
Dezavantajele colagenului ca biomaterial
3. OPTIMIZAREA ELIBERĂRII CONTROLATE A
MEDICAMENTELOR PE PIELEA UMANĂ
4. DISPOZITIVE MEDICALE
A. DEFINIȚIA ȘI SCOPUL DISPOZITIVELOR MEDICALE
3

Dispozitive implantabile active
Dispozitive neimplantabile active
Dispozitive de diagnostic in vitro
Dispozitive invazive
Dispozitive invazive de tip chirurgical
Dispozitive implantabile
B. CLASIFICAREA DISPOZITIVELOR MEDICALE
Clasa I
Clasa II a
Clasa II b
Clasa III
C. EXIGENȚELE APLICABILE LA DISPOZITIVELE MEDICALE
D. PANSAMENTELE ȘI PATCH-URILE DERMICE CA ȘI DISPOZITIVE
MEDICALE
5. CICATRIZAREA CUTANATĂ ȘI PANSAMENTELE DERMICE
A. STRUCTURA PIELII
Epiderma
Derma
Hipoderma
B. CICATRIZAREA CUTANATĂ
Cicatrizarea în mediu umed
C. DIFERITE TIPURI DE PANSAMENTE CUTANATE
Pansamentul primar
Pansamentul secundar
D. PANSAMENTE ASOCIATE CU PRINCIPII ACTIVE (MEDICAMENTE)
E. PATCH-URILE
Exemple de patch-uri pe bază de colagen
F. DUREREA PROVOCATĂ DE LEZIUNEA CUTANATĂ
Analgezia locală a plăgii
Anestezicele locale
6. INTRODUCERE ÎN METODOLOGIILE MEDICALE
MECANISMELE CARE ÎNSOȚESC ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
A. Descompunerea (dizolvarea) “din interior”
B. Pătrunderea (permeația)
C. Gonflarea
7. PROCEDEUL DRIE (DEEP REACTIVE IONIC ETCHING)
8. PROCEDEUL DE FOTOLITOGRAFIE
PARTEA EXPERIMENTALĂ
1. MATERIALE UTILIZATE
4

A. PRINCIPII ACTIVE (MEDICAMENTE)
B. POLIMERI HIDROSOLUBILI ȘI GONFLANȚI
Polivinilpirolidonă (PVP)
Alcool polivinilic (APV)
Hidroxietil celuloză (HEC)
Bentonită
Acid poliacrilic (APA)
Gel de colagen
C. DATELE TEHNICE ALE ELASTOMERILOR DE SILICON TEHNIC ȘI
DE TIP MEDICAL
Silicon RTV 141
Silicon Sylgard 184
Silicon RTV 615
Silicon MED - 6382
Silicon MED – 6015
Silicon MED – 4011
D. DATELE TEHNICE ALE GELULUI DE SILICON DE TIP MEDICAL
Gel de silicon MED – 6340
2. METODE DE INVESTIGAȚIE ANALITICĂ
MĂSURĂTORI SPECTRALE
A. SPECTROFOTOMETRIA UV
Limita de detecție a aparatului
Parametrii de măsură
B. MICROSCOPIE ELECTRONICĂ CU BALEIAJ
Microscopul electronic cu baleiaj (SEM)
MĂSURĂTORI MECANICE
A. ÎNCERCAREA LA TRACȚIUNE
B. MĂSURĂTORI DE DURITATE
Parametrii de măsură
C. APARATUL ULTRA-TURRAX
3. PATCH-URI ȘI PANSAMENTE PE BAZĂ DE SILICON
A. Alegerea produselor siliconice
B. Protocolul de fabricare al siliconului
C. Forme pentru modelarea siliconului
D. Măsurarea modulului lui Young
E. Curbele de tracțiune pentru determinarea modulului lui young, pentru
siliconul de tip medical și tehnic
F. Curbele de tracțiune pentru determinarea tensiunii și a deformației la rupere,
pentru siliconul de tip medical și tehnic
G. Măsurarea modulului lui Young prin formula lui Hertz
4. DOZAREA PRINCIPIILOR ACTIVE
5

A. SPECTRELE UV ALE PRINCIPIILOR ACTIVE
B. CURBELE DE ETALONARE ALE MEDICAMENTELOR
Curbele de etalonare ale lidocainei
Curbele de etalonare ale diclofenacului
Curbele de etalonare ale acidului cafeic
C. INFLUENȚA AGENȚILOR MODIFICATORI ASUPRA ABSORBANȚEI
ÎN UV A LIDOCAINEI
Influența APV asupra absorbanței UV a lidocainei
Influența PVP asupra absorbanței UV a lidocainei
Influența HEC asupra absorbanței UV a lidocainei
5. PANSAMENTE IMPREGNATE CU PRINCIPII ACTIVE
A. PANSAMENTE CONSTITUITE DIN SILICON/MEDICAMENT/AGENT
MODIFICATOR
Polivinilpirolidonă (PVP)
Protocolul experimental de fabricare al pansamentelor impregnate
Protocolul experimental de fabricare al pansamentelor încorporate
Bentonita
Acid poliacrilic (APA)
B. CINETICA DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE ÎNCORPORATE
ȘI IMPREGNATE ÎN PANSAMENTELE DIN SILICON
C. CINETICA DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE ASOCIATE CU
AGENȚI MODIFICATORI
Pansamente impregnate cu PVP/lidocaină
Pansamente încorporate cu PVP/lidocaină
Pansamente impregnate și încorporate cu APV/lidocaină
Pansamente impregnate și încorporate cu HEC/lidocaină
Pansamente impregnate și încorporate cu APA/lidocaină
Pansamente impregnate și încorporate cu bentonită/lidocaină
6. DISPOZITIVE MEDICALE DE TIP SANDWICHES PE BAZĂ DE
GEL DE SILICON SAU SPUMĂ DE SILICON
A. DISPOZITIVE CUTANATE DE TIP SANDWICHES: GEL DE SILICON-
ELASTOMER DE SILICON
Eliberarea controlată a principiului activ încorporat în structura sandwich
B. DISPOZITIVE CUTANATE DE TIP SANDWICHES: SPUMĂ DE
SILICON- ELASTOMER DE SILICON
Fabricarea spumei pe bază de silicon și măsurarea durității
Secțiune în spuma de silicon: dimensiunea porilor
Imagini 3D ale porilor din spumă pe bază de silicon
Fabricarea structurii sandwich spumă-elastomer
Eliberarea controlată a principiului activ încorporat în structura spumăelastomer
7. PATCH-URI DIN SILICON MONOBLOC
6

A. Protocolul de fabricare al patch-urilor monobloc
B. Eliberarea lidocainei conținută în patch-ul monobloc
C. Eliberarea diclofenacului încorporat în patch-ul monobloc
D. Eliberarea acidului cafeic conținut în patch-ul monobloc
8. DISPOZITIVE MEDICALE DERMICE PE BAZĂ DE GEL DE
COLAGEN
A. PROTOCOLUL DE FABRICARE AL PATCH-URILOR DIN GEL DE
COLAGEN
B. ELIBERAREA CONTROLATĂ A MEDICAMENTELOR ÎNCORPORATE
ÎN GELUL DE COLAGEN
Cinetica de eliberare controlată a lidocainei
Cinetica de eliberare controlată a diclofenacului
Eliberarea diclofenacului din colagen reticulat cu diferite procente de
gluataraldehidă
Cinetica de eliberare controlată a acidului cafeic
CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE
GRADUL DE NOUTATE AL TEZEI DE DOCTORAT
LISTA DE PUBLICAȚII PERSONALE
BIBLIOGRAFIE
INTRODUCERE GENERALĂ
Cicatrizarea este astăzi o problematică socio-economică. Creșterea
speranței de viată și a îmbătrânirii generale a populației sunt la
originea creșterii numărului de plăgi cronice sau complexe (ulcer
venos, arterial sau mixt, escare, plăgi caracteristice persoanelor în
vârstă…) pentru care tratarea este dificilă, ceea ce conduce la
optimizarea tehnicilor de cicatrizare.
Apariția regulată a noilor pansamente demonstrează interesul pe care
laboratoarele și firmele farmaceutice îl manifestă față de domeniul
cicatrizării. Amintim aici faptul că cicatrizarea unei plăgi este un
fenomen fiziologic care are ca scop restaurarea integrității acoperirii
cutanate, pansamentele și tehnicile chirurgicale permițând optimizarea
acestui fenomen. Cercetarea fundamentală și cercetarea clinică,
tehnologiile moderne și mai ales biotehnologiile, sunt astăzi
mijloacele care vor permite cu siguranță evoluția cicatrizării de mâine.
7

Studiul pansamentelor dermatologice ne permite la ora actuală să
descoperim un evantai foarte larg de posibilități terapeutice, de tratare
a plăgilor cronice, cum ar fi escarele sau ulcerele. În ultimii ani,
patologia plăgilor și a procedeelor de cicatrizare au fost studiate într-o
manieră mult mai precisă, ceea ce a permis adoptarea unor măsuri
mult mai specifice de tratament.
Pentru a ameliora eficacitatea pansamentelor lor, firmele comerciale sau
implicat și au studiat mai îndeaproape procesele de cicatrizare, ceea
ce înseamnă că, la ora actuală, pansamentele și patch-urile cutanate
fac obiectul multor cercetări, experimentări clinice, colocvii și
congrese europene sau mondiale.
Pansamentul ideal trebuie să corespundă unor criterii precise. El
trebuie să mențină un climat umed propice cicatrizării plăgii, să fie
indolor, absorbant, aderent pe piele, să păstreze umiditatea pe rană,
ușor de îndepărtat, hipoalergenic, economic, adaptat la viața socială și
profesională a pacientului, inodor, să garanteze un schimb O2-CO2, o
temperatură constantă, un pH care favorizează cicatrizarea.
Pansamentul nu trebuie să absoarbă exsudatul la o viteză prea rapidă,
cu riscul uscării plăgii și a formării unei cruste prea devreme. Pe de
altă parte, dacă procesul de absorbție este prea lent, el va provoca o
scurgere laterală dezagreabilă pentru pacient și va apare riscul de
iritare peri-ulceroasă.
Cicatrizarea este un proces dinamic, interactiv și delicat care pune în
mișcare celule sanguine, elemente solubile și matricea extra-celulară.
Ea se derulează în mai multe faze care se suprapun în timp. Patru
tipuri de cicatrizări pot fi întâlnite:
• cicatrizarea normală: se derulează în trei faze principale:
inflamația, formarea tisulară (epitelializarea, țesutul de
granulare, neovascularizarea) și modelarea tisulară;
• cicatrizarea fetală: se realizează prin regenerare, ea nu lasă
cicatrice, ea reprezintă modelul de imitat;
• cicatrizarea excesivă: apare în urma unei dereglări în fazele de
formare și modelare tisulară;
• cicatrizarea inadecvată: este întâlnită în plăgile cronice: picioare
diabetice, ulcer venos sau ulcer de presiun; faza inflamatorie a
8

cicatrizării se prelungește în mod anormal, iar plaga evoluează
spre cronicitate.
Teza de doctorat este axată pe concepția și realizarea practică a unor
materiale ce vor fi ulterior utilizate la realizarea practică a unui
dispozitiv medical dermic de tip patch sau pansament. Materialele vor
fi de tip silicon sau din colagen, care să elibereze de manieră
controlată un principiu activ. Acest dispozitiv cutanat este constituit
din două componente: excipientul (matricea sau suportul) care asigură
coeziunea dispozitivului fie din silicon, fie din colagen, și principiul
activ (medicamentul sau molecula activă) care are un scop terapeutic
și care poate fi: un anestezic local (cu proprietăți antalgice sau
analgezice) cum ar fi lidocaina, sau un antiinflamator nesteroidian
(care combate inflamația și uneori durerea) cum ar fi diclofenacul sau
acidul cafeic.
Această teză de doctorat este structurată conform cu capitole
următoare:
Capitolul I conține mai multe subcapitole, după cum urmează:
c) un subcapitol dedicat materialelor și nanomaterialelor utilizabile
în asemenea aplicații, în care am pus accent pe tipurile de
polimeri utilizabili (silicon, alcool polivinilic (APV),
polivinilpirolidonă (PVP), acid poliacrilic (APA), hidroxietil
celuloză (HEC), bentonită sau colagen).
d) formulările cele mai des întâlnite ale medicamentelor utilizate la
pansamente, prezentându-se în detaliu tipurile de hidrogeluri,
pansamente-intrefață, hidrocoloide și filme. Diferitele
pansamente trebuiesc utilizate în funcție de fiecare etapă a
cicatrizării, dar și de tipul plăgii.
e) tipurile de medicamente utilizabile în astfel de aplicatii și
interacțiunile existente între ele și cu suportul în care sunt
încapsulate.
f) o descriere amănunțită a dispozitivelor medicale, așa cum au fost
ele clasificate de către Directiva Europeană 93/42/CEE.
Acest prim capitol mai cuprinde de asemenea o descriere a
mecanismelor care însoțesc eliberarea medicamentelor, caracterizarea
dispozitivelor dermice de tip sandwich pe bază de gel de silicon sau
spumă de silicon, dar și caracterizarea amănunțită a colagenului de tip
9

I ca și biomaterial pentru matricea dispozitivului studiat. Toate
materialele utilizate la fabricarea dispozitivelor au fost repertoriate,
dar și aparatele care au fost necesare la finalizarea tuturor
experimentelor noastre.
Farmaco-cinetica este o disciplină aplicată, care a fost introdusă de
către cercetătorul Dost. Ea presupune cunoașterea activități
medicamentelor asupra ființelor umane, acțiunea ființelor umane
asupra medicamentelor și a altor substanțe active biologice străine
organismului, dar și cinetica de eliberare a acestor medicamente în
corpul uman. Despre această farmaco-cinetică (pe care o voi numi mai
exact « cinetică de eliberare controlată ») voi vorbi în Capitolul II. În
vederea măsurării vitezei de eliberare a unui principiu activ, am ales
metoda spectrofotometriei UV. Curbele de etalonare corespunzătoare
fiecărui principiu activ ales (lidocaină, diclofenac, acid cafeic),
reprezintă o parte importantă a acestui capitol, iar influența agenților
modificatori asupra absorbanței medicamentelor a fost de asemenea
studiată în subcapitolul consacrat rezultatelor experimentale proprii și
originale.
În același Capitol II a fost acordată o atenție deosebită materialelor
elastomere de tip silicon, întrucât acest material a reprezentat
excipientul biotolerat ales pentru studiul nostru. Proprietățile
siliconului (modulul de elasticitate (modului lui Young), tensiunea la
rupere, alungirea maximală) au fost determinate folosind în principal
încercarea la tracțiune uniaxială, iar duritatea a reprezentat o altă pistă
de caracterizare a acestor materiale. Am efectuat, prin urmare,
eliberarea medicamentelor încorporate și impregnate în pansamentele
din silicon, în condiții in vitro. Cu scopul de a ameliora cinetica de
eliberare a principiilor active, am ales 4 polimeri care să fie adăugați
împreună cu medicamentul în matricea siliconică. Este vorba despre
polivinilpirolidonă și alcool polivinilic, ca și polimeri hidrosolubili,
acid poliacrilic, hidroxietil celuloză și bentonită, ca și polimeri
gonflanți.
Au fost studiate și analizate pansamentele de tip sandwich, fie că este
vorba despre structura « elastomer de silicon/gel de silicon », fie
despre structura « elastomer de silicon/spumă de silicon ». Este
descrisă aici metoda de fabricare a lor, dar și eliberarea controlată a
medicamentelor pe care gelul sau spuma de silicon le conțin în
10

volumul lor. Patch-urile monobloc din silicon de mare vâscozitate au
fost fabricate prin metoda mini-laminării la rece, iar eliberarea
controlată a principiilor active pe care patch-urile le conțin, a fost
studiată în condiții in vitro.
Dispozitivele medicale dermice pe bază de colagen au fost descrise
amănunțit în acest Capitol II al acestei teze. Colagenul de tip I a
necesitat o atenție deosebită, întrucât acest tip de colagen este ales
pentru realizarea matricei din colagen în care este încorporat
medicamentul. Protocolul de eliberare al principiilor active este
asemănător cu cel aplicat în cazul eliberării medicamentelor conținute
în silicon, în aceleași condiții in vitro. Ca și agent de reticulare al
colagenului, am ales glutaraldehida, într-o proporție redusă de 0,1%.
Cu scopul obținerii unor rezultate satisfăcătoare, s-a avut în vedere
respectarea tuturor metodelor, a condițiilor și a practicilor de
laborator. Mai multe teste de același tip au fost realizate, pentru a
verifica repetabilitatea și fiabilitatea rezultatelor obținute.
Experimentele bazate pe eliberarea controlată a principiilor active se
realizează în două etape care fac parte din protocolul destinat
caracterizării moleculelor active.
Teste in vitro: sunt realizate la nivel de laborator, în condiții similare
cu mediul biologic: o soluție tampon fosfat la un pH egal cu 7,4 (care
reprezintă pH-ul similar cu lichidul interstițial al corpului uman),
preparată pornind de la două săruri (Na 2HPO 4 + KH 2PO 4) și o
temperatură stabilă la 37 °C (temperatura corpului uman) asigurat cu
ajutorul unui sistem termostatic. Dozarea moleculelor active eliberate
se realizează prin spectrometrie ultra-violetă, conform cu metodele
existente în literatură.
11

Capitolul I PARTEA DE LITERATURĂ
A. DEFINIȚII ȘI IMPORTANȚA NANOMATERIALELOR
Mai întâi de toate, se va preciza etimologia cuvântului
« nanomaterial ». Prefixul « nano », folosit la scară unitară pentru
măsurarea diverselor mărimi, semnifică a miliarda parte (10 -9 ) din
unitatea considerată. Aici se defineşte nanometrul, sau a miliarda parte
dintr-un metru. Prin folosirea termenului de nanomaterial se doreşte a
se preciza un ordin de mărime de dimensiuni geometrice (1).
Voi considera cea de-a doua parte a acestui termen şi anume radicalul
« material ». Un material reprezintă o materie primă care a fost
transformată, apoi adaptată, sau prelucrată, cu scopul de a asigura o
funcţie bine stabilită; această materie primă este denumită
« funcţionalizată ». Un mare număr de materiale pe care le folosim şi
care, privindu-le, ni se par că sunt constituite într-o manieră perfect
continuă, sunt în realitate constituite din fine particule de materie
cristalizate, ale căror dimensiuni sunt, în general, de ordinul
micrometrului (10 -6 m). Este cazul majorităţii metalelor şi a
ceramicelor pe care le folosim. Nu este însă cazul sticlei şi a
materialelor plastice, care sunt amorfe.
În mod evident, aceste particule micrometrice sunt foarte mici în
raport cu dimensiunile obiectelor fabricate din aceste materiale. Pe de
altă parte, particulele sunt foarte mari în raport cu dimensiunile
atomilor care le constituie. Atomii au diametre de zece mii de ori mai
mici decât particulele. De exemplu, într-o particulă de un micrometru
de diametru dintr-un oţel fin, există un număr de ordinul a (10 4 ) 3 =
10 12 atomi de fier.
Privind istoricul acestor două grupuri şi a acestor două concepte de
nanomateriale, distingerea ar fi justificată. Un grup de cercetători, care
foloseşte apropierea « bottom-up » a plecat de la atom pentru a
concepe şi a realiza nano-obiecte, iar cel de-al doilea grup de
cercetători, care folosesc apropierea « top-down », a plecat de la
materiale masive clasice cu scopul de a concepe şi de a obţine aceleaşi
materiale, care să fie constituite din particule de dimensiune
nanometrică.
12

Va trebui în final să se ajungă la o singură fizico-chimie a nanoobiectelor,
o fizico-chimie multi-scară moleculară care va da detalii
despre starea organizaţională şi despre proprietăţile nanoparticulelor
în funcţie de dimensiunea lor şi de numărul de atomi care le constitue
(1).
• Bottom-up (de jos în sus sau de la mic spre mare), de la scară
elementară la … proprietate, de la nano-obiecte (molecule,
agregate, clusteri, etc) la nanomateriale; utilizată în chimie,
fizică, optică, magnetism, macanică, etc.
• Top-down (de sus în jos, sau de la mare spre mic), pentru
obţinerea unor miniaturi în electronică şi deci obţinerea unor
componente având dimensiune inferioară la 0,1 microni;
utilizată în cazul noilor tehnologii în fizică.
B. TIPURI DE NANOMATERIALE
Ca orice material, nanomaterialele sunt materiale solide stabile, care
au proprietăţi utilizabile (proprietăţi fizice, chimice, mecanice şi chiar
biologice). Ele se pot prezenta sub formă de filme, de matrice sau de
fibre. Cu alte cuvinte, nanomaterialele trebuie să corespundă unui
caiet de sarcini legat la aplicaţia vizată.
Prepararea nanomaterialelor pornind de la nano-obiecte implică două
obiective independente, dar indisociabile: asamblarea şi punerea în
formă. Pe de o parte, este vorba de a transforma nano-obiectul într-un
material solid pe cale chimică (asamblarea sau incluziunea într-o
matrice) pentru a obţine un solid dotat cu proprietăţi. Pe de altă parte,
este necesară obţinerea unui material cu posibilitatea de a fi pus într-o
formă adaptată la aplicaţia dorită (acoperire, filme, matrice sau solid
cu porozitate controlată).
Potrivit cu Corriu şi Trong Anh (2), există patru tipuri de
nanomateriale care se diferenţiază prin modul lor de asamblare a
nano-obiectelor în matrice (Figura 1):
1. Nanocompozitele (denumite şi hibride) corespund la
incluziunea unui nano-obiect într-o matrice organică sau
minerală (oxid în majoritatea cazurilor). Sunt sisteme bifazate.
13

Matricea are rolul de liant, iar nano-obiectul are rolul de creştere
a rezistenţei structurii;
2. Nanomaterialele grefate sunt obţinute prin legarea covalentă
între un nano-obiect şi o suprafaţă solidă. Această suprafaţă
solidă poate fi constituita dintr-un polimer organic sau dintr-o
suprafaţă minerală de oxid, în general;
3. Nanostructurile se prezintă sub forma unei faze unice, care
încorporează nano-obiectul într-o matrice minerală;
4. Nanomateriale interactive reprezintă viitorul. Ele corespund cu
nanomaterialele în care două sau mai multe elemente cu
proprietăţi diferite sunt incluse în material şi localizate la scară
nanometrică.
N
A
N
O
O
B
I
E
C
T
INCLUZIUNE într-o MATRICE
GREFARE pe un SUPORT
ASAMBLARE a unui precursor
polisilicat
ASAMBLARE şi ORGANIZARE a mai
multor elemente dotate cu PROPRIETĂŢI
Figura 1: Tipurile de nanomateriale potrivit cu Corriu şi Trong Anh (2)
C. MATERIALE POLIMERICE
Materialele polimerice sunt formate din lanţuri macromoleculare,
lineare sau ramificate formate ele însele dintr-o succesiune de unităţi
de bază, legate între ele, numite monomeri. În stare solidă, organizarea
lanţurilor poate fi ordonată în anumite zone (este vorba aici de
polimeri semi-scristalini, cum este cazul polietilenei, a polipropilenei,
sau a nailonului, spre exemplu) sau poate fi complet amorf, cum este
cazul polimerului PMMA (polimetil metacrilat), al plexiglasului, sau
al siliconului elastomeric de tip PDMS (polidimetilsiloxan). În acest
ultim tip de polimer amorf, materialul este format dintr-o amestecare
aleatorie a lanţurilor, care ar semăna cu o farfurie de spaghete.
Numărul de conformităţi diferite pe care un lanţ macromolecular
poate să îl adopte, este în principiu, enorm. Într-o fază solidă
cristalină, numai mişcările locale sunt posibile. Într-o fază solidă
amorfă, segmente întregi ale lanţurilor se pot mişca într-o manieră
14
NANO-COMPOZIT
MATERIALE GREFATE
NANO-STRUCTURĂ
NANOMATERIALE
INTERACTIVE

colectivă, segmentele fiind cu atât mai lungi cu cât temperatura este
mai ridicată. În băi de topire, moleculele întregi se pot mişca potrivit
cu modul de difuzie denumit reptaţie. Fiecare moleculă urmează un fel
de tub format din numeroase alte molecule pe care le întâlneşte.
D. NANO-RANFORTURILE: ARGILELE
Mă voi opri aici doar asupra unui sigur tip de nano-ranforturi
neconvenţionale (cu alte cuvinte în afară de dioxid de siliciu şi negru
de carbon), care sunt interesante pentru un mare număr de lucrări la
ora actuală. Este vorba despre argile, cu precădere cele aparţinând
familiei montmorillonit. Un alt tip de nano-ranfort extrem de studiat în
literatură este reprezentat de către nano-tuburile de carbon.
Din punct de vedere mineralogic, argilele fac parte dintr-o familie
extrem de diversificată. Toate sunt filo-silicate care au o structură
esenţială formată dintr-un strat bidimensional continuu de tetraedre de
atomi de oxigen, care coordinează atomii de siliciu şi eventual atomii
de aluminiu sau fier. Acest strat tetraedric este legat la un alt strat cu
coordinenţă octaedrică în care, molecule de oxigen sau de hidroxil OH
coordonează cationii Al 3+ , Mg 2+, Fe 3+, Fe 2+ sau Li + . Structura care
formează legând un strat octaedric la un strat tetraedric se numeşte
foiţă 1:1, (termen din limba franceză « feuillet 1:1 ») cu o grosime de
aproximativ 0,7 nm. Legând un strat tetraedric de fiecare parte a unui
strat octaedric, se formează o foiţă 2:1, cu o grosime de aproape 0,9
nm.
15
Figura 2: Structura foiţelor
filo-silicate 2:1 dicotaedrice
(exemplul
montmorillonitului) (1)

Argilele smectite: au proprietăţi aproape opuse caolinitelor.
Încărcătura foiţelor lor 2:1 este foarte importantă, de ordinul a 0,7
încărcare negativă pe o singură celulă. Ea este compusă din cationi
interfolari hidrataţi care, în smectitele naturale, sunt cel mai adesea
ioni de calciu, magneziu sau sodiu. Energia de hidratare importantă a
acestor ioni permite apei să pătrundă în spaţiul interfolar (este vorba
aici de gonflarea intercristalină) ceea ce le face uşor schimbabile cu
alţi cationi metalici sau organici. Această expansiune se poate,
eventual, continua până la foarte mari distanţe de separaţie, prin forţe
de repulsie de natură entropică, atunci când cationii compensatori
formează un dublu strat difuz în jurul particulelor (este vorba aici
despre gonflarea osmotică). Fiecare foiţă 2:1 are o extensie laterală
foarte mare în raport cu grosimea sa. Ea poate atinge valoarea de 1
micro metru, ceea ce corespunde la un factor de 10 3 . Luate în mod
separat, foiţele sunt foarte flexibile, însă această flexibilitate
diminuează atunci când sunt lipite prin cationi interfolari hidrataţi.
Cea mai cunoscută argilă smectită este montmorillonitul reprezentat
în Figura 3.
Figura 3: Imagini ale montmoriloniului realizate cu microscop electronic cu transmisie (1).
GEL DE COLAGEN
Colagenul este considerat ca fiind cel mai utilizat biomaterial. Având
o bună biocompatibilitate datorată caracteristicilor sale biologice,
colagenul are o bună biodegradabilitate și un caracter netoxic, ceea ce
face din colagen o primă alegere în realizarea aplicațiilor biomedicale.
După realizările actuale, comercializate în domeniul medical,
dispozitivele medicale pe bază de colagen se pot prezenta sub forma
unor geluri, a unor bureți, a unor paste, filme sau a unor membrane de
diverse forme și dimensiuni (3).
16

Marea familie a colagenurilor este foarte complexă și prezintă o mare
diversitate, atât la nivelul organizației moleculare și supramoleculare,
cât și la nivelul distribuției tisulare și a funcțiilor biologice. Toate
tipurile de colagen care fac parte din această mare familie au aceeași
structură caracteristică comună, prin prezența în structura lor a
domeniului în triplă elice care corespunde cu repetiția tripletului (Gly-
X-Y)n (X fiind cel mai adesea prolina și Y hidroxi-prolina) din
secvența de aminoacizi.
Tipurile de colagen
Colagenul este o proteină fibroasă, cea mai abundentă din organismul
uman sau animal, care se găsește în țesutul conjunctiv și care asigură
coeziunea țesuturilor. Colagenul este indispensabil în procesul de
cicatrizare cutanată. La ora actuală, 26 de tipuri diferite de colagen
genetic au fost descoperite și descrise, potrivit cu Gelse și Poschl (4).
Colagenul este una dintre cele patru macromolecule ale matricei
țesutului conjunctiv dermic, împreună cu elastina, glico-proteinele și
proteo-glicanii. Colagenul reprezintă structura de rezistență și este
proteina cea mai abundentă din stratul dermic al pielii, care reprezintă
între 70 și 80 %. Elastina conferă pielii proprietățile sale de elasticitate
și de suplețe (5, 6).
Colagenul – biomaterial pentru eliberarea controlată a
medicamentelor
Aplicațiile biomaterialelor din colagen care au cel mai mare succes se
regăsesc în domeniul oftalmologic sub formă de filme sau membrane,
pentru tratarea tumorilor locale sub formă de dispersii injectabile,
matrice sub formă de bureți care au rolul de vehicul pentru antibiotice
și minimembrane purtătoare de medicamente proteinate.
Gelurile din colagen sunt fluide, ceea ce sugerează posibilitatea
realizării injecțiilor cu ușurință, dar și în matrice biocompatibile care
să elibereze controlat diverse principii active (7). În colagen se pot
încorpora și alte molecule, cum ar fi: proteine terapeutice, anumiți
complecși, conjugate cu proteine de legătură, lipozomi care eliberează
proteine terapeutice, mici molecule medicamentoase în suspensii sau
în soluții vâscoase…
17

Alte aplicații ale colagenului sunt reprezentate de sistemele transdermale
cu eliberare controlată și sistemele de sutură pe bază de
colagen ca și agent hemostatic, sistem de eliberare a unui medicament
la nivel cardiovascular, în terapia cancerului, prin eliberarea unor mici
particule (8).
DISPOZITIVE MEDICALE
A. DEFINIȚIA ȘI SCOPUL DISPOZITIVELOR MEDICALE
Pansamentele și patch-urile cutanate care fac obiectul tezei de
doctorat, fac parte din marea familie a dispozitivelor medicale. Scopul
principal al acestui subcapitol este de a clasifica pansamentele și
patch-urile printre aceste dispozitive medicale și de a prezenta pe scurt
fiecare tip de dispozitiv în parte. Este necesar de a preciza aici
definiția unui dispozitiv medical. Potrivit Codului de sănătate publică
(9) și a Directivei Europene 93/42/CEE (10), se înțelege prin termenul
de dispozitiv medical:
"orice instrument, aparat, echipament, materie, produs, cu
excepția produselor de origine umană, sau orice articol
utilizat singur sau asociat cu un alt articol, inclusiv
accesoriile și programele care intervin în funcționarea sa,
destinat de către fabricant să fie utilizat pe om în scopuri
medicale și a cărui acțiune principală dorită nu este
obținută prin mijloace farmacologice sau imunologice, nici
prin metabolism, dar a cărui funcțiune poate fi asistată prin
asemenea mijloace".
Câteva dintre scopurile medicale cele mai utilizate:
⇒ diagnosticul, prevenția, controlul, tratamentul sau
atenuarea unei boli,
⇒ diagnosticul, controlul, tratamentul, atenuarea sau
compensarea unei răni sau a unui handicap,
⇒ studiul, înlocuirea sau modificarea anatomiei sau a unui
proces fiziologic,
⇒ controlul concepției.
18

Câteva tipuri de dispozitive medicale vor fi descrise mai jos. Este
vorba despre dispozitivele implantabile active, dispozitivele
neimplantabile active, dispozitivele pentru diagnostic in vitro,
dispozitivele invazive, dispozitivele invazive de tip chirurgical și
dispozitivele implantabile.
D. PANSAMENTELE ȘI PATCH-URILE DERMICE CA ȘI DISPOZITIVE
MEDICALE
Potrivit cu Directiva Europeană 93/42/CEE (10), pansamentele și
patch-urile cutanate care fac obiectul prezentei teze de doctorat, sunt
considerate ca făcând parte din dispozitivele medicale neinvazive.
Pe de altă parte, ele sunt clasificate în mod diferit. Astfel:
dacă dispozitivele sunt destinate să fie utilizate ca și barieră
mecanică, pentru compresie sau pentru absorbția exsudatului
plăgilor, ele fac parte din clasa I (pansamente absorbante),
dacă dispozitivele sunt destinate să fie utilizate în principal
pentru tratarea rănilor care comportă o distrugere a dermului și
care nu se pot cicatriza decât printr-o a doua intenție, ele fac
parte din clasa II b,
dacă dispozitivele conțin o substanță medicamentoasă, ele fac
parte din clasa III (pansamente conținând un principiu actriv,
patch-urile încorporate cu medicamente),
dacă dispozitivele sunt destinate în principal să acționeze asupra
micro-mediului plăgii și în toate celelalte cazuri, ele fac parte din
clasa II a.
Toate dispozitivele fabricate pornind de la țesuturi de origine animală
(în cazul nostru colagenul obținut din derm bovin utilizat ca și
excipient al patch-ului cutanat) sau derivate declarate neviabile, intră
în clasa III.
CICATRIZAREA CUTANATĂ ȘI PANSAMENTELE
A. STRUCTURA PIELII
Pielea este un organ complex, cel mai greu dintre organele umane
(între 2 și 4 kg) dar și cel mai extins ca suprafață (aproximativ 2 m 2 ).
Grosimea pielii variază de la 1,5 la 4 mm în funcție de regiunea
anatomică și de condițiile la care ea face față. Pielea este organul cel
19

mai expus la mediul exterior și în consecință, la traumatismele de
toate felurile (5,6).
Pielea reprezintă un organ “barieră” care protejează organismul de
agresiuni fizice, chimice, termice și microbiologice și care limitează
pierderile de apă. Mai mult, acest organ are rol senzorial și de hrănire.
Pielea este constituită, de la exterior spre interior, din trei zone
distincte, așa cum arată Figura 4: epiderma, derma și hipoderma (6,
11, 12).
Figura 4: Structura pielii: epiderma, derma și hipoderma, cf. referința (6)
B. CICATRIZAREA CUTANATĂ
Atunci când integritatea cutanată este întreruptă, un proces biologic
complex se pune în mișcare: cicatrizarea, cu elementele sale dermice
și epidermice. Cicatrizarea dermică este o funcție dirijată de către
celulele țesutului conjunctiv. Această cicatrizare este rezultatul
interacțiunilor transmise prin mesaje care conduc la apariția
fenomenelor de migrație și multiplicare celulară.
Cicatrizarea unei plăgi este un fenomen biologic natural. Țesuturile
umane și animale sunt capabile să repare leziunile localizate prin
procese de reparare și de regenerare care le sunt specifice. Rapiditatea
și calitatea cicatrizării unei răni depind de starea generală a
organismului, de localizarea plăgii și de starea acestei plăgi.
C. DIFERITE TIPURI DE PANSAMENTE CUTANATE
Un pansament este definit ca fiind un dispozitiv medical conceput
pentru a se adapta la o leziune cutanată dată și la un stadiu al
cicatrizării dat. Scopul unui astfel de dispozitiv este de a proteja rana
de traumatisme, de microbi și de a favoriza eliminarea exudatului,
potrivit cu lucrările lui Mangin (13).
20
epiderma
derma
hipoderma

Ideal este ca un pansament să răspundă la exigențele următoare: să
favorizeze crearea unui mediu umed, să fie adaptat la stadiul de
cicatrizare, să absoarbă exsudatul (în cazul în care acesta există), să
adere la pielea sănătoasă ci nu la plagă, să permită vizualizarea rănii,
să aibă un bun raport calitate/preț, să fie practic de utilizat, estetic, să
fie hipo-alergenic… (13).
Există astăzi un mare număr de pansamente care ajută la vindecarea
rănilor. Fiecare tip de pansament acționează asupra unei faze a
cicatrizării cutanate sau asupra unei anumite leziuni: leziuni lejere,
arsuri, psoriazis, escare, ulcere, răni profunde…
Filmele semi-permeabile
Pansamentele-interfață și cu suport textil, din silicon (sub marca
Mepitel) sau din vâscoză (impregnate cu ulei și cu apă, din
marca Adaptic, sau impregnate cu vaselină, marca Biogaze):
sunt pansamente care nu aderă la pielea rănită și păstrează
umiditatea, fără a fi absorbante. Sunt indicate în cazul arsurilor,
plăgilor superficiale uscate, în faza de formare a epiteliului.
Pansamentele din silicon
Siliconul este utilizat atât pentru cicatrizarea plăgilor cât și pentru
ameliorarea cicatricelor cheloide. Aceste pansamente au o grosime
variabilă care le conferă indicații terapeutice diferite:
Pansamentul Cica-Care este o placă de gel de silicon destul de
groasă, și care este indicată în tratamentul cicatricelor cheloide și
hipertrofice. Este o placă care poate fi reutilizată, prin spălare.
Este necesar să fie prescris după îndepărtarea firelor în cazul
unei plăgi chirurgicale sau cât mai rapid posibil după orice altă
plagă;
Pansamentul Mepitel este constituit dintr-un support textil de
poliamidă impregnată cu silicon. Este un pansament-interfață
inert, suplu și care se adaptează la orice formă anatomică.
Avantajul său principal este că nu aderă la plagă, ceea ce permite
o îndepărtare fără durere. Este necesar însă un pansament
secundar (cum ar fi o compresă) pentru a absorbi eventualul
exsudat. Acest pansament este utilizat cu succes în tratarea
plăgilor deschise superficiale și a arsurilor. El nu se lipește de
rană, protejează pielea, diminuează durerea și previne
macerarea. Pansamentul poate fi asociat cu o cremă sau cu un
21

hidrogel care este pus direct pe pansament, acesta putând să
rămână pe plagă timp de mai multe zile, însă trebuie curățat cu
ser fiziologic și acoperit cu crema aleasă care va fi schimbată
zilnic. Acest tip de pansament poate fi utilizat pentru
vascularitățile necrotice întinse dar și pentru tratamentul
epidermolizei (hipersensibilitate a epidermei).
Pansamentele hidrocoloide
Pansamentele hidrocelulare
Hidrofibrele Pansamentele “sub vid
Hidrogelurile
Pansamente hemostatice cu colagen
Pansamente cu gelatină
D. PANSAMENTE ASOCIATE CU PRINCIPII ACTIVE (MEDICAMENTE)
Pansamente cu acid hialuronic
Pansamente cu argint
Pansamentele cu antiseptice
Pansamentele cu antibiotice
Pansamentele cu corticosteroizi
Pansamente cu acid alginic
E. PATCH-URILE
Spre deosebire de pansamente, care sunt destinate să trateze o rană, o
arsură sau o boală cutanată cronică, patch-urile cutanate sunt utilizate
pe pielea sănătoasă. Sunt dispozitive medicale neinvazive, întrucât ele
conțin în structura lor o substanță activă, a se vedea paragraful care
tratează clasificarea dispozitivelor medicale.
Medicamentul este încorporat în interiorul matricei polimerice prin
dizolvare și/sau prin distribuție. Cei mai utilizați polimeri în fabricarea
patch-urilor sunt polimerii naturali (gelatină, amidon sau colagen),
polimerii semi-sintetici (hidroxietil celuloză, nitroceluloză) sau
sintetici (polisiloxan, polibutadienă, siliconul elastomer, poliesterul,
poliuretanul, poliacrilamida, alcoolul polivinilic, polimetil
metacrilatul…), potrivit cu Stamatialis (14). Există un anumit
număr de patch-uri disponibile pe piața medicală care eliberează
principii active. Câteva exemple sunt date în cele ce urmează:
anestezice locale: de tip lidocaină/prilocaină (Emla patch),
22

antiinflamatorii: cum ar fi diclofenacul (patch calificat drept
“gel-plasture” Flector),
nicotină :(Nicopatch, Nicotinell)
hormoni: estradiol (Estraderme, Estrapatch, Femsept combi)
trinitrină: (Trinitrine patch)
fentanil: care este un derivat al morfinei (Durogésic patch)
Capitolul II PARTEA EXPERIMENTALĂ
A. PRINCIPII ACTIVE (MEDICAMENTE)
Cele trei principii active care fac obiectul acestui studiu fac parte din
familia anestezicelor locale și cea a antiinflamatoarelor (este cazul
diclofenacului și acidului cafeic). Mai întâi de toate, este necesar să
amintim structura chimică a fiecăruia dintre principiile active
selecționate, conform cu literatura (15). Figura 5 ilustrează aceste
structuri chimice.
Lidocaină Diclofenac Acid cafeic
Figura 5: Structurile chimice ale lidocainei, diclofenacului și acidului cafeic, cf. ref. (15)
În Tabelul 1 sunt regrupate formulele chimice, masele moleculare dar
și alte caracteristici ale medicamentelor studiate.
Tabelul 1: Formulele chimice, masele moleculare și alte caracteristici ale moleculelor active
studiate
Principiul
activ
Lidocaină
Formula
chimică
C14H22N2O
Nomenclatura Masa
2-(dietilamino)-N-
(2,6-dimetilfenil), acetamid
23
moleculară
(g/mol)
Punct de
fuziune
(°C)
234,34 66-69

Diclofenac
Acid
Cafeic
C14H10Cl2NNaO NNaO2 [2-(2,6-diclorofenil) aminofenil] 296,148
C9H804
B. POLIMERI HIDROSOLUBILI ȘI GONFLANȚI
Polivinilpirolidonă (PVP)
Polivinilpirolidona este unul dintre polimerii solubili selec selecționați
datorită utilizării ării sale frecvente la fabricarea medicamentelor (16 (16).
Figura 6: : Structura chimic chimică a polivinilpirolidonei ivinilpirolidonei (PVP), cf. (15 (15)
Alcool polivinilic (APV)
acetat de sodiu
3-(3,4-dihidroxi-fenil)
Cel de-al al doilea polimer hidrosolubil selec selecționat ționat este alcoolul
polivinilic preparat prin hidroliz hidroliză, , pornind de la hidroliza
poliacetatului de vinil. În urma acestei reac reacții rezultă ă o formulă formul de tip
copolimer acetat de vinil - alcool polivinilic, al cărui ărui con conținut în
compus acetat limitează proprietatea de solubilitate căutată ăutată.
Figura 7: : Structura chimic chimică a alcoolului oolului polivinilic APV, cf. (15 (15)
24
180,16
275-277
223-225

Hidroxietil celuloză (HEC)
Acest polimer gonflant este utilizat foarte mult în industria
farmaceutică datorită propriet proprietăților de îngroșare are pe care le posed posedă.
Bentonită
Figura 8: : Structura chimic chimică a polimerului hidroxietil celuloză (HEC), HEC), cf. (15 (15)
Acest polimer gonflant este o argil argilă de tip montmorillonit (furnizor
Sigma Aldrich) având formula chimic chimică următoare:
De origine naturală, ă, bentonita este utilizată uneori la fabricarea
medicamentelor, după cum este demonstrat în referințele țele (16 (16, 17, 18).
Polimerii de tip montmorillonit sunt caracteriza caracterizați ți prin foi foițe de 3
straturi prezentând un strat octoedric închis între dou două straturi
tetraedrice. Pătrunderea ătrunderea apei între aceste foițe foi e de bentonită bentonit provoacă
gonflarea acestui produs. Structura în foi foițe a filosilica losilicaților permite
deci o pătrundere trundere a moleculelor de apă ap între aceste straturi.
Acid poliacrilic (APA)
Acidul poliacrilic este un polimer super gonflant a ccă
cărei structură
chimică se regăsește ște în Figura 99.
Materialele polimerice gonflante de
tip APA urmează ă un procedeu specific, schematizat pe Figura 10 10, care
descrie într-o o manieră ilustrată, , etapele de gonflare asociate
materialului acid poliacrilic.
Figura 9: : Structura chimic chimică a acidului ului poliacrilic (APA), cf. (15 (15)
25
Al 2 O 3 4SiO 2 H 2 O

H2O
H2O
Figura 10: Gonflarea acidului poliacrilic (APA)
METODE DE INVESTIGAȚIE ANALITICĂ
SPECTROFOTOMETRIA UV
Spectrofotometria UV/vizibil a fost una dintre primele metode de
caracterizare a moleculelor chimice, prin măsurarea absorbanței unui
compus chimic aflat în soluţie. Măsurătorile se bazează pe legea lui
Lambert-Beer care permite o corelaţie, în anumite condiții, între
absorbția luminii și concentrația unui compus aflat în soluție.
Absorbţia este guvernată de legea Lambert-Beer: A(λ) = ε(λ)·C·l.
Unde:
ε(λ) este coeficientul molar de absorbţie (M -1 cm -1 );
C este concentraţia probei (M);
l este drumul optic parcurs - grosimea cuvei (cm).
Pentru o soluție care conține mai multe molecule absorbante,
absorbanța totală a soluției este de fapt suma absorbanțelor fiecărui
element chimic constituent (Figura 11).
Figura 11: Aditivarea absorbanțelor unui amestec de compuși (19)
ÎNCERCAREA LA TRACȚIUNE
Mașina de tracțiune utilizată pentru a măsura modulul lui Young al
siliconului, este o mașină de tipul Instron 6025. Condițiile încercărilor
la tracțiune alese sunt următoarele:
⇔ viteza de avansare a elemenelor transversale (mai exact a
traversei): 0,05 mm/secundă;
26
H2O
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O
H2O

⇔ celula de for forță de tracțiune: 500 N;
⇔ lungimea ini inițială a zonei elementare a epruvetei: 70 mm;
⇔ temperatură ambiant ambiantă;
⇔ utilizarea unor elemente de strângere plate cu ffă
fălci.
PROTOCOLUL DE FABRICARE AL SILICONULUI
Siliconul utilizat în n aceast această teză de doctorat a fost preparat dup după cum
urmează:
a) siliconul este furnizat de ccătre
fabricant în n stare lichid lichidă, ambalat
în două recipiente separate: primul recipient, (denumit partea A)
conține ine monomerul și i inhibitorul siliconului, iar cel de-al de doilea
recipient nt (denumit partea B) con conține ine agentul care favorizează favorizeaz
reticularea (săruri ăruri de platină, platin spre exemplu);
b) partea A și partea B sunt amestecate împreună cu ajutorul unui
aparat Ultra-Turrax Turrax. Se obține ine astfel un amestec omogen;
c) pentru a îndepărta rta bulele de aer aapărute
în n timpul amestec amestecării
celor două părți i ale siliconului, se realizeaz realizează o degaz degazare sub un
clopot de vid primar primar;
d) siliconul este apoi vvărsat
într-o formă;
e) polimerizarea siliconului din aceast această formă poate avea loc la
temperatură ambiant ambiantă sau la o temperatură mai ridicat ridicată.
FORME PENTRU MODELAREA SILICONULUI
Figura 12 (stânga): : Fotografie SEM (microscop electronic cu baleiaj) a unei forme din
siliciu fabricată prin atac chimic de KOH, cu relief de forme piramidale de dimensiuni 1,4
mm x 1,4 mm, de 500 µm înălțime
Figura 13 (dreapta): : Fotografie SEM o unei replici din silicon elastomer prezentând forme
piramidale, modelat modelată pe forma din siliciu din Figura 12
27

Figura 14 (stânga): Fotografie SEM o unei forme din siliciu obținută prin procedeul Deep
Reactive Ionic Etching (DRIE), cu relief din cuburi de dimensiuni egale, de 1 mm x 1 mm x 1
mm, după (20) și (21)
Figura 15 (dreapta): Formă din siliciu realizată prin fotolitografie (22), cu motive pătrate de
dimensiuni variabile de la 200 µm x 200 µm până la 5 mm x 5 mm, de 100 µm profunzime,
deci cu relief « inversat »
Pentru a optimiza demularea replicilor de silicon și deci a evita
ruperea acestora, am ales forma care are bordurile rotunjite ale
fațetelor superficiale, în consecință forma cu relief piramidal.
MĂSURAREA MODULULUI LUI YOUNG
Modulul lui Young (E) este o măsură a rigidității unui material
elastic și izotropic. El este, de asemenea, cunoscut și sub denumirea de
modulul de elasticitate longitudinal. El este definit ca fiind raportul
dintre tensiunea axială și deformația axială în domeniul de valabilitate
al Legii lui Hooke.
Proprietățile de bază precizate în documentele tehnice ale furnizorilor
caracterizează în primul rând proprietățile uzuale cum ar fi: tensiunea
maximă σ (MPa) în tracțiune, alungirea sau deformația maximală ε
(%) și modulul lui Young, acesta din urmă fiind precizat doar pentru
anumite materiale.
Scopul măsurării modulului lui Young în tracțiune este acela de a
verifica valorile furnizate de către fabricantul siliconului și mai ales de
a compara proprietățile mecanice ale celor 6 tipuri de silicon
elastomer. În acest sens, siliconul care prezintă cea mai bună
elasticitate se va adapta cel mai bine la excipientul dispozitivului
cutanat, deoarece o bună elasticitate a structurii permite o mulare
optimă a dispozitivului pe piele.
28

Figura 16: Forma din aluminiu și epruveta din silicon turnată în această formă
Tabelul 2 arată valorile tensiunilor σ și a alungirilor maximale ε în
momentul rupturii epruvetelor, dar și modulul lui Young E determinat
în funcție de valorile măsurate de către aparat, cu ajutorul unui
extensometru. Legea lui Hook a permis calcularea modulului de
elasticitate E: E = σ / ε unde σ = F / S
Pe același Tabel 2 am prezentat și valorile măsurate ale durității Shore
A pe fiecare dintre eșantioanele din silicon. Aparatul utilizat este unul
de tip Harteprufer DIN 53505, Bareiss, de fabricație germană.
Tabelul 2: Modulul lui Young E, tensiunea σ, alungirea la rupere ε și măsura durității Shore
A a eșantioanelor din silicon de tip medical și tehnic
Mărimile mecanice
măsurate
Silicon
de tip
medical
Silicon
tehnic
MED – 4011
MED – 6015
MED – 6382
Sylgard 184
RTV 141
RTV GE 615
σ
(MPa)
ε (%)
29
E (MPa) Duritatea
Shore A
4,91 433 0,96 30
8,54 102,1 2,75 53
2,58 90,9 2,35 46
4,35 86,6 2,22 50
1,10 82,5 1,07 37
2,93 98,3 1,25 44
Epruveta realizată din silicon de tip medical de tipul MED - 4011 a
prezentat cea mai importantă alungire, adică 433%, așa cum este arătat
și pe fotografiile din Figura 17.

Figura 17: Încercările rile la trac tracțiune iune pe epruveta din silicon de tip medical MED - 4011 la
o alungire de 433 %
Figura 18: : Curba tensiune tensiune-alungire și modulul lui Young pentru siliconul MED MED-4011
Figura 19: : Curba tensiune tensiune-alungire la rupere pentru siliconul MED MED-4011
30
Alungire (%)
Alungire (%)

DOZAREA PRINCIPIILOR ACTIVE
SPECTRELE UV ALE PRINCIPIILOR ACTIVE
Toate cele trei principii active studiate (lidocaina, diclofenacul și
acidul cafeic) comportă radicali funcționali diferiți care sunt
detectabili prin spectrofotometria UV. Principalul avantaj al metodei
spectrofotometrice UV reprezintă faptul că este o metodă rapidă,
simplă, care permite o achiziție a datelor în mod continuu.
Absorbanța A (263 nm)
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Figura 20: Curba de etalonare a lidocainei determinată la concentrații între 0,01 și 2 g/L
Figura 21: Spectrele de absorbție pentru soluții crescătoare în lidocaină, de la 0,01 la 2 g/L
(de jos în sus)
31
y = 1,54x
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Concentrație (g/L)

Absorbanța A (276 nm)
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Figura 22: Curba de etalonare a diclofenacului: concentrații de la 0,001 g/L la 0,1 g/L
Figura 23: Spectrele de absorbție pentru soluții de diclofenac: 0,001 până la 0,1 g/L (de jos
în sus)
Absorbanța A (215 nm)
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Figura 24: Curba de etalonare a acidului cafeic: concentrații de la 0,0006 g/L la 0,04 g/L
32
y = 34x
0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12
Concentrație (g/L)
y = 96x
0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05
Concentrație (g/L)

Figura 25: Spectrele de absorbție pentru soluții de acid cafeic: 0,0006 g/L până la 0,04 g/L
(de jos în sus)
PANSAMENTE IMPREGNATE CU PRINCIPII ACTIVE
Am realizat un dispozitiv medical cutanat (care poate fi, fie sub forma
unui pansament, fie sub formă de patch) care să elibereze un
medicament, a cărui eliberare controlată este la baza proprietăților
terapeutice căutate. Acest principiu activ poate să acopere suprafața
excipientului prin impregnare sau prin încorporarea lui în această
matrice. Un stadiu intermediar (denumit mixt) între aceste două stări
fiind de asemenea o pistă posibilă de cercetare. Figura 26 ilustrează
aceste 3 stări posibile ale principiului activ în matricea siliconică.
silicon lichid
t
Θ =45 °C
medicament
24h
(Θ=25 °C)
silicon de vâscozitate modulată prin cinetici de reticulare la temperatură
fixă (45 °C) în funcție de timpul t = 25’ , 35’, 50’
Figura 26: Principiul activ încorporat, mixt și impregnat în matricea siliconică
Bentonita
Pentru a măsura capacitatea de gonflare a bentonitei, am studiat
cinetica sa de gonflare în mediu apos, potrivit cu protocolul definit de
către Farmacopeea Europeană (23) pentru bentonită. Acest procedeu
este următorul: în 100 mL de soluție pe bază de dodecil sulfat de
sodiu, cu o concentrație egală cu 10 g/L, este adaugată, puțin câte
puțin, o cantitate de 2 g de bentonită amestecată în prealabil cu diferite
33
50’
35’
25’
impregnare
mixt
încorporare

cantități de lidocaină, aceste cantități fiind cuprinse între 0,1 g și 10 g
lidocaină, așa cum este prezentat și pe Figura 27. În urma acestor
experimente s-a constatat faptul că, cu cât masa de lidocaină crește, cu
atât nivelul de gonflare a bentonitei diminuează (a se vedea de
asemenea graficul din Figura 28). În prezența lidocainei, bentonita
formează complecși. Acest fenomen se poate explica prin atracția
electrostatică dintre particulele negative (O - ) ale bentonitei și cationii
(N + ) și legaturile de hidrogen (H + ) ale lidocainei (18). Capacitatea de
gonflare a fost studiată și în cazul acidului poliacrilic.
Gonflare
25
20
15
10
5
Figura 27: Cinetica de gonflare a bentonitei
eau 0,1 g Lido 0,2 g Lido
0,5 g Lido 1 g Lido 1,5 g Lido
2 g Lido 5 g Lido 10 g Lido
0
0 4 8 12 Timp (ore) 16 20 24 28
Figura 28: Cineticile de gonflare ale bentonitei asociată cu diferite cantități de lidocaină.
Comportament eterogen. Legendă: Lido = lidocaină, eau = apă
CINETICA DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE ÎNCORPORATE ȘI
IMPREGNATE ÎN PANSAMENTELE DIN SILICON
Eliberarea controlată a principiului activ conținut într-un dispozitiv
medical a fost efectuată într-o soluție tampon fosfat la un pH de 7,4
(pH-ul similar cu lichidul interstițial al corpului uman), la o
temperatură constantă de θ = 37 °C care corespunde cu temperatura
corpului uman. Cu ajutorul spectrofotometriei UV am măsurat
34

absorbanța A și am determinat mai apoi concentrația C a principiului
activ eliberat în soluția tampon la pH 7,4 cu formula deja evocată în
capitolul anterior: =
unde P reprezintă panta dreptei corespunzătoare fiecărui medicament
studiat: panta lidocainei este de 1,54, iar cea a diclofenacului este de
34.
Concentratie (g/50 mL)
Concentration (g/50 mL)
Figura 29: Eliberarea lidocainei (0,1 g) încorporată (25’), mixte (35’) și impregnată (50’) în
matricea din silicon
Concentratie Concentrație (g/50 mL)
mL)
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
2 5 -incorporé 35 -mixte 5 0 -imprég né
încorporat mixt ⏏ impregnat
0 5 10 15 20 25 30 35
Timp (zile)
Temps (jours)
încorporat mixt ⏏ impregnat
Timp (zile)
Figura 30: Eliberarea diclofenacului (0,1 g) încorporat (25’), mixt (35’) și impregnat (50’) în
matricea din silicon
Aceste rezultate conduc la concluzia că lidocaina prezintă o cinetică
de eliberare superioară în raport cu diclofenacul, acest lucru
justificându-se probabil printr-o solubilitate în apă superioară a acestui
anestezic local. Dacă un dispozitiv medical cutanat trebuie să
elibereze un principiu activ pe o perioadă scurtă de timp, acest
dispozitiv va fi cu siguranță impregnat în suprafața sa cu
35

medicamentul terapeutic, pentru a avea o eliberare satisfăcătoare a
moleculei sale active.
CINETICA DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE ASOCIATE CU
AGENȚI MODIFICATORI
Pornind de la aceste rezultate preliminare, este posibilă testarea
influenței agenților modificatori asupra cineticilor de eliberare a
principiilor active care fac obiectul acestui studiu.
Pansamente impregnate cu PVP/lidocaină
Concentratie (g/50 mL)
Concentration (g/50 mL)
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
Kollidon 12 Kollidon 2 5 Lutrol 68 Lutrol 12 7
0 10 20 30 40 50
Temps Timp Timp (zile) (jours) (zile)
Figura 31: Cineticile de eliberare ale lidocainei (0,1 g) amestecată cu PVP (2 g), impregnate
Pansamente încorporate cu PVP/lidocaină
Concentrație Concentration (g/50 (g/50 mL) mL)
0,12
0,09
0,06
0,03
0
Kollidon 1 2 Kollidon 2 5 Lutrol 6 8 Lutrol 1 2 7
0 5 10 15 20 25 30 35
Timp (zile)
Temps (jours)
Figura 32: Cineticile de eliberare ale lidocainei (0,1 g) amestecată cu PVP (2 g), încorporate
36

Graficele următoare reprezintă rezultatele obținute pe timpul eliberării
lidocainei (0,1 g) încorporate și impregnate în silicon, în prezența
celorlalți agenți modificatori (APV, HEC, APA, bentonită), de
cantitate egală cu 2 g. Ca și în cazul PVP-urilor studiate, experiențele
au fost realizate într-o cantitate de 50 mL de soluție tampon cu pH
corporal, timp de mai multe zile.
Pansamente impregnate și încorporate cu APV/lidocaină
Concentrație (g/50 mL)
Concentration Concentrație (g/50 mL)
0 ,14
0 ,12
0 ,1
0 ,08
0 ,06
0 ,04
0 ,02
0
0 1 0 20 3 0 4 0
Temps Timp (jours)
Timp (zile) Tem ps (jours)
Timp (zile)
Figura 33 (stânga): Cinetica de eliberare a lidocainei (0,1 g) impregnată cu APV (2 g)
Figura 34 (dreapta): Cinetica de eliberare a lidocainei (0,1 g) incorporată cu APV (2 g)
Pansamente impregnate și încorporate cu HEC/lidocaină
În ceea ce privește cinetica de eliberare a lidocainei (0,1 g) în amestec
cu HEC (2 g) și impregnate în suprafața siliconului elastomer, acest
anestezic se eliberează timp de 37 de zile la o concentrație usor
superioară valorii de 0,1 g/50 mL, cum este arătat și pe curba de
eliberare din Figura 35. Eliberarea se realizează de manieră
crescătoare imediat după imersia în soluția neutră, iar apoi devine
staționară spre sfârșitul eliberării. În cazul eșantionului încorporat cu
lidocaină și HEC, timp de 23 de zile, această moleculă a fost eliberată
într-o proporție de aproape 28 %, adică la o concentrație de 0,03 g/50
mL (Figura 36).
Aceste rezultate fac obiectul unei publicații personale într-un jurnal
internațional cu factor de impact ISI (24).
37
Concentrație (g/50 mL)
Concentration (g/50 mL)
0 ,0 24
0,02
0 ,0 16
0 ,0 12
0 ,0 08
0 ,0 04
0
0 5 1 0 1 5 2 0 25

Concentrație Conc entration (g/50 (g /50 m L) mL)
Concentrație
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Timp Timp (zile) Timp (zile)
Temps (jours)
Figura 35 (stânga): Cinetica de eliberare a lidocainei (0,1 g) impregnată cu HEC (2 g)
Figura 36 (dreapta): Cinetica de eliberare a lidocainei (0,1 g) încorporată cu HEC (2 g)
DISPOZITIVE CUTANATE DE TIP SANDWICHES: GEL DE SILICON-
ELASTOMER DE SILICON
gel de silicon
elastomer de silicon
principiu activ încorporat
elastomer de silicon
vedere de sus a structurii sandwich
Figura 37: Structura sandwich: elastomer de silicon/gel de silicon încorporat cu un principiu
activ
38
Concentrație (g/50 mL)
C o nc entratio n (g /50 m L )
0,04
0,03
0,02
0,01
0
0 5 10 15 20 25

Curbele următoare de eliberare controlată a medicamentelor ne
conduc la concluzia că cele trei tipuri de geluri de silicon, de tip
medical sau tehnic, nu favorizează o eliberare importantă a
principiului activ, acest lucru fiind constatat pe perioade de timp
relativ scurte. Este posibil ca cineticile de eliberare să fie amelioarate
utilizând un timp de eliberare mai îndelungat.
Concentrație (g/L)
C o n c e n t r a t i o n (g / L )
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 10 20 30 40 50 60
Timp Temps (ore) (h)
Concentrație (g/L)
C o n c e n t r a t io n (g / L )
Figura 38 (stânga): Eliberarea lidocainei (0,1 g) conținută în structura sandwich RTV 141 /
Gel 4317; Figura 39 (dreapta): Eliberarea lidocainei (0,1 g) conținută în structura sandwich
RTV 141 / Gel 4512
Dispozitive cutanate de tip sandwiches: spumă de silicon-
elastomer de silicon
Figura 40: Principiul de fabricare, cf. (25)
39
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 10 20 30 40 50 60
Timp Temps (ore) (h)

Dureté Shore 00
80
60
40
60 80
100 120 140 1160
Figura 41: : Duritatea spumelor de silicon în func funcție ie de temperatura de polimerizare și de
cantitatea de apă adaugată
Patch-uri uri din silicon monobloc
Figura 42 (stânga): : Schema de principiu a candrului cu doi cilindrii de mic mică dimensiune;
Figura 43(dreapta): Patch-uri uri în silicon MED MED-4072: fără principiu activ, deci transparent
(stânga), cu 0,5 g acid cafeic (centru) și cu 0,5 g lidocaină ă (dreapta)
ELIBERAREA MEDICAMENTELOR CONȚINUTE ÎN PATCH-URILE MONOBLOC
Concentrație (g/L)
Conc entration (g/L)
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
Duritate Shore 00
0,21 g Lidocaï ne 0,2 g Lidocaï nee
+ 0,6 g PV P
0
0 5 10
Temps (jours)
Timp (zile)
Tem pérature (°C)
15
Temperatura ( 0 C)
(ore)
Concentrație (g/L)
Concentrație (g/L)
Concentration (g/L)
0,35
0,25
0,15
0,05
Figura 44 (stânga): : Cinetica de eliberare a lidocainei încorporat încorporată ă în patch patch-ul din silicon
MED-4072; Figura 45 (dreapta) (dreapta): Cinetica de eliberare a diclofenacului încorporat în patch patchurile
din silicon
0,3
0,2
0,1
40
1 0 /1 /55
1 0 /1 /1 0
1 0 /1 /11
5
1 0 /1 /2 0
0,1 g D iclofénac 0,12 g Diclo fénac + 0,6 g PV P
0
0 5 Temps (jours) 10
Timp (zile)
Timp (zile)
15

Dispozitive medicale dermice pe bază de gel de colagen
Conce Concentrație ntration (g/500 (g/500 mL) m L)
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0,1 g lidocaï ne 0,3 g lidocaï ne
0,5 g lidocaï ne 1 g lidocaï ne
0 5 0 1 00 1 50 20 0 25 0 30 0 3 50
TemTimp ps (m(minute) inutes)
Figura 46: Eliberarea controlată a lidocainei încorporată în patch-urile din colagen care
conțin: 0,1 g, 0,3 g, 0,5 g și 1 g de lidocaină. Eliberări efectuate în 500 mL de soluție tampon
la pH 7,4, θ = 37 °C
Colagenul permite o eliberare rapidă a principiilor active. Aceste
rezultate fac obiectul unei publicații personale într-un jurnal
internațional cu factor de impact ISI (26).
GRADUL DE NOUTATE AL TEZEI DE DOCTORAT
Problema încorporării substanțelor în diferite tipuri de matrici este
foarte actuală, datorită efectelor benefice pe care acestea le exercită în
diferite contexte aplicative asupra substanțelor active sau a mediului
în care acestea funcționează.
Astfel, matricile pot avea efect protectiv sau stabilizator față de
factorii agresivi din mediul de contact (pH, temperatură, acțiuni
mecanice, etc) pentru substanțele încorporate, efect de
compatibilizator al substanțelor înglobate cu mediul în care urmează
sa-și exercite acțiunea (cu țesuturile umane cutanate, pentru
dispozitivele transdermale), efect modulator al difuziei substanței
active (în cazul utilizării medicamentelor de tip retard și a eliberării
41

controlate a substanțelor), sau efect de suport al unor substanțe
sensibile la modificările de mediu, etc.
Lucrările de cercetare desfășurate pe parcursul acestei teze de doctorat
au avut atât un scop practic, de fabricare a unor dispozitive medicale
dermice din material silicon bicompatibil sau din material colagen
biodegradabil, folosind principii active de dimensiuni nanometrice și
eliberarea controlată a acestor medicamente, cât și unul teoretic, de a
cunoaște mai bine comportamentul și proprietățile siliconului la
solicitare uniaxială.
Lucrările întreprinse au permis stabilirea condițiilor optime de
preparare a nanostructurilor și au condus la înțelegea modului în care
utilizarea acestora influențează morfologia și comportarea mecanică a
matricilor polimerice în care sunt introduse (alcool polivinilic,
polivinilpirolidonă, hidroxietil celuloză).
Rezultatele lucrărilor de cercetare întreprinse conțin multiple elemente
de noutate pe plan național și internațional:
Materialele utilizate sunt trei principii active: lidocaină,
diclofenac și acid cafeic, care sunt utilizate sub formă de pudră
fină de dimensiuni nanometrice și micrometrice. Acidul cafeic
este utilizat pentru prima dată ca și medicament încorporat în
sistemele dermice.
Lucrarea este originală pentru că la matricea siliconică au fost
adăugați polimeri hidrosolubili sau gonflanți, de dimensiuni
micrometrice sau nanometrice. Acești polimeri pe care i-am
denumit « agenți modificatori » sunt: polivinilpirolidona PVP,
alcoolul polivinilic APV, hidroxietil celuloza HEC, acidul
poliacrilic APA și bentonita).
Încercarea la tracțiune pe silicon este una originală și ea s-a
realizat prin măsurarea modulului lui Young pe fiecare din cele
6 tipuri de silicon studiate, dar și măsurarea rezistenței la rupere
și a deformației maximale.
Instalația realizată practic are un caracter de originalitate prin
fabricarea în laborator a unei forme din aluminiu necesară la
obținerea epruvetelor din elastomer de silicon.
42

Formele din siliciu în care dispozitivele cutanate siliconice sunt
obținute, au geometrie originală (cubică sau piramidală, în relief
sau în profunzime) și au fost fabricate prin câteva metode de
asemenea speciale, cum ar fi: DRIE, atacul chimic cu KOH sau
fotolitografia.
Teza de doctorat este originală pentru că tratează mecanismul de
gonflare a bentonitei, potrivit cu protocolul definit de către
Farmacopeea Europeană pentru bentonită. În urma acestor
experimente s-a constatat faptul că, prin creșterea masei de
lidocaină, nivelul de gonflarea a bentonitei se diminuează. În
prezența lidocainei, bentonita formează complecși. Acest
fenomen se poate explica prin atracția electrostatică dintre
particulele negative (O - ) ale bentonitei și cationii (N + ) și
legaturile de hidrogen (H + ) ale lidocainei. Acest procedeu de
gonflare a fost deasemenea aplicat și în cazul polimerului
gonflant APV.
Gradul de noutate al tezei de doctorat se concretizează și în
formulările realizate practic. Astfel, pentru eliberarea
principiului activ asociat cu polimerul acid poliacrilic APA,
lidocaina impregnată în suprafața matricei este eliberată într-o
proporție de 35 % în primele zile de imersie, după care cinetica
se stabilizează. Eșantionul încorporat cu lidocaină și APA
permite moleculei de lidocaină să se elibereze într-o proporție de
aproape 30 %, timp de 14 zile.
Un alt aspect nou al tezei de doctorat il reprezintă cinetica de
eliberare a lidocainei asociată cu bentonită, impregnate împreună
în suprafața excipientului elasomer a fost realizată timp de 22 de
zile, în 50 mL de soluție tampon. La sfârșitul acestei perioade de
imersie, concentrația măsurată este inferioară la 25 %. În cazul
eșantionului încorporat cu lidocaină și cu bentonită, rezultatele
obținute nu pot fi expoatate deoarece ele se găsesc în afara
limitei de detecție prin spectrofotometria UV a lidocainei, adică
sub valoarea de 0,006 g/50 mL. Aceste rezultate conduc la
concluzia că bentonita nu favorizează cinetica de eliberare a
principiului activ, atât impregnată dar mai ales încorporată,
probabil din cauza faptului că lidocaina, în prezența bentonitei
43

formează complcși, așa cum am arătat în subcapitolul consacrat
studierii bentonitei.
Dispozitive cutanate de tip sandwiches: gel de silicon-elastomer
de silicon. Principiul activ se găsește de această dată încorporat
în gelul de silicon, cu scopul de a fi eliberat cu ușurință. Forma
finală a pansamentului sandwich a fost realizată fie prin
utilizarea unor unelte de tipul poanson-matrice, fie prin
reproducerea formelor originale constituite din aranjamente de
forme geometrice în relief. Structura sandwich a fost realizată
printr-o metodă originală pornind de la materiale cu structură
chimică compatibilă, adică: pentru aplicațiile nemedicale: RTV
141 / Gel RT 4317 si RTV 141 / Gel RT 4512, iar pentru
aplicațiile medicale: MED - 4011 / Gel MED - 6340.
Elastomerul de silicon are doar rol de suport al structurii, gelul
având încorporat principiul activ.
Dispozitive cutanate de tip sandwiches: spumă de siliconelastomer
de silicon. Ca și în cazul structurilor sandwiches de tip
elastomer de silicon/gel de silicon, am ales elastomerul de
silicon doar ca suport al structurii, spuma de silicon având
încorporat principiul activ. Structura sandwich are deci la bază
siliconul elastomer, iar în partea superioară spuma de silicon.
Am fabricat spuma de silicon folosind o metodă originală care
constă în a adăuga la monomer și la agentul catalizor (amestecați
în prealabil), o anumită cantitate de apă, puțin câte puțin, pentru
a obține o emulsie omogenă. Spuma de silicon astfel obținută a
fost caracterizată prin măsurarea durității Shore 00 și prin
vizualizarea de imagini cu microscopia 3D cuplată la o cameră
video.
Protocolul de fabricare al patch-urilor monobloc se bazează pe o
metodă originală. Am ales un tip de silicon elastomer
transparent, cu masă moleculară mare și cu vâscozitate
semnificativă, de tip medical MED–4072. Siliconul și principiul
activ au fost amestecate cu ajutorul unui calandru (sau laminor)
de mici dimensiuni, trecând amestecul foarte vâscos printre cei
doi cilindrii ai calandrului până când se obtine un amestec
perfect omogen. Patch-urile au fost polimerizate la temperatură
ambiantă timp de 5 ore.
44

1. Lidocaina se eliberează în soluția neutră într-o manieră
progresivă, până la un procentaj de 20 % de lidocaină
eliberată, în raport cu cantitatea totală impregnată inițial de
0,21 g. Într-un alt patch fabricat din același silicon medical
selecționat, am încorporat 0,44 g lidocaină amestecată în
prealabil cu 0,6 g polivinilpirolidonă (PVP), cu scopul de a
crește cinetica de eliberare a acestui anestezic local.
Eliberarea se realizează în mare cantitate în primele două
zile de eliberare și se stabilizează la o concentrație de 0,45
g/200 mL. Această valoare nu ne permite să stabilim
cantitatea reală de lidocaină eliberată.
2. În ceea ce privește patch-urile cutanate care conțin
diclofenac, cinetica de eliberare a diclofenacului încorporat
în silicon prezintă un platou, iar cinetica de eliberare a
diclofenacului asociat cu PVP pare a fi mai importantă,
ceea ce face ca, după 14 zile, concentrația determinată este
de 0,3 g/L.
3. Pe de altă parte, acidul cafeic asociat cu de PVP se
eliberează timp de 19 zile la o concentrație de 0,7 g/L în
soluția tampon, ceea ce corespunde cu un procentaj de 30
%.
Această metodă de fabricare prin laminare a condus la obținerea
unor rezultate satisfăcătoare de eliberare controlată a
moleculelor active în raport cu cele obținute în cazul structurilor
sandwichs suport-gel. Diclofenacul încoporat în patch-urile
siliconice a arătat o eliberare mai slabă, în timp ce lidocaina se
eliberează într-o mare cantitate, probabil datorită faptului că
această moleculă are o bună solubilitate în medii apoase.
Dispozitivele medicale dermice pe bază de gel de colagen
reprezintă o aplicație nouă în acest domeniu. Colagenul de tip I a
necesitat o atenție deosebită, întrucât acest tip de colagen a fost
ales pentru realizarea matricei din colagen în care este încorporat
medicamentul. Selecția acestui produs de origine naturală este
legată de proprietățile sale de biocompatibilitate, de
biodegradabilitate controlabilă și de proprietatea sa hemostatică.
Ca și agent de reticulare al colagenului a fost aleasă
45

glutaraldehida. Din cauza toxicității acestui produs chimic, este
recomandat ca proporția de glutaraldehidă adaugată în soluția de
colagen să nu depășească 0,1 %.
Având în vedere rezultatele obținute, recunoscute prin publicațiile
realizate, pot afirma faptul că teza de doctorat și-a atins și realizat
obiectivele propuse, în conformitate cu programul de cercetare
doctorală.
Rezultatele obținute în această teză de doctorat au fost realizate și prin
două stagii de mobilitate internațională (unul la Universitatea Franche
Comte din Besancon, Franța și unul la Universitatea Bourgogne din
Dijon, Franța) în urma cărora s-au concretizat propuneri de colaborare
viitoare.
LISTA DE PUBLICAȚII PERSONALE
LUCRĂRI PUBLICATE ÎN JURNALE ISI
1. G. Petrisor, R.M. Ion, C. H. Brachais, J. P. Couvercelle, O.
Chambin, In vitro release of local anaesthetic and antiinflamatoire
for new crosslinked collagene based device Journal
of Macromolecular Science Part A, Pure and Applied
Chemistry, Taylor & Francis Group, submitted february, 2012;
2. G. Petrisor, R.M. Ion, C. H. Brachais, J. P. Couvercelle, O.
Chambin, Designing Medical Devices Based on Silicon
Polymeric Material with Controlled Release of Local
Anesthetics. Optimizing Silicon Polymeric Drug Delivery
Systems, Journal of Macromolecular Science Part A, Pure and
Applied Chemistry, Taylor & Francis Group, 49 (5), 2012;
3. R. M. Ion, G. Petrisor, N. Ion, E. Chirtop, Non-conventional
method for preparation of ferrite powders as advanced
ceramics, Metalurgia International, vol VIII, no. 3, 2003.
46

CONFERINȚE INTERNAȚIONALE
1. G. Petrisor, R.M. Ion, C. H. Brachais, J. P. Couvercelle, Le
comportement en traction uniaxiale des matériaux silicones
élastomères de grade technique et médical, Aquitaine
Polymers Conferences 2011, 18-21 octobre 2011, Arcachon,
Université de Bordeaux;
2. G. Petrisor, R.M. Ion, C. H. Brachais, J. P. Couvercelle,
Designing medical devices in silicon materials with controlled
release of local anaesthetics (Lidocaine), Colloque Franco-
Roumain de Chimie Appliquée CoFrRoCa, 7-10 juillet 2010,
Orléans;
3. G. Petrisor, C. Benoit, C. Khan Malek, Fabrication de
dispositifs médicaux en matériaux silicones à liberation
contrôlée de principes actifs, LEA Laboratoire Européen
Associé, 10 - 11 septembre 2007, Arc et Senans;
4. G. Petrisor, C. Millot, C. Khan Malek, C. Roques-Carmes,
Fabrication d’un patch bi-strate en matériaux silicones à
libération contrôlée de principes actifs, LEA Laboratoire
Européen Associé, 12 - 13 septembre 2006, Arc et Senans;
5. G. Petrisor, G. Ionita, A. Catangiu, Characterisation of
glass/epoxy composite laminates in uniaxial loading, The 30th
Annual Congress of the American Romanian Academy of Arts
and Sciences (ARA), The Academy of Economic Studies of
Moldova, Central Publishing House, 5-10 july 2005, Chisinau;
6. G. Petrisor, C. Millot, C. Khan Malek, C. Roques-Carmes,
Fabrication d’un implant de petite taille à libération contrôlée
de principes actifs, LEA Laboratoire Européen Associé, 20 - 21
septembre 2005, Arc et Senans;
7. G. Petrisor, C. Millot, C. Khan Malek, C. Roques-Carmes,
Fabrication d’un implant de petite taille à libération contrôlée
de principe actif, Journée du GFP Grand Est "Fonctionnalisation
de Surfaces et Polymères", 23– 24 juin 2005, Besançon.
47

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
(1) Lahmani M., Bréchignac C., Houdy P., « Les nanosciences : nanomatériaux et
nanochimie », Colection Echeles, Editions Belin, Paris, 2006, (231-238, 341-356,
382-421, 437-450, 629-658, 508- 523, 604-606, 641, 662-667)
(2) Corriu R., Trong Anh N., Chimie moléculaire, sol-gel et nanomatériaux, Les Editions
de l’Ecole Polytechnice, 2008, Palaiseau (31-35, 45-48, 87-103, 119-122)
(3) Goissis G., Marcantonio E. Biocompatibility studies of anionic collagen membranes
with different degree of glutaraldehyde cross-linking, Biomaterials, Vol. 20, 1999,
(27-34)
(4) Gelse K., Poschl E., Aigner T., Collagens - structure, function and biosynthesis,
Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 55, 2003, (1531-1546)
(5) Viennet, C., Etudes in vitro du phénotype de fibroblastes issus d'ulcères de jambe
d'origine veineuse et de vergetures, thèse de doctorat, Université de Franche-Comté,
2004, Besançon
(6) Li L., Vieillissement de la peau - approches biométrologique (topographie et
microcirculation) et biologique (biologie du fibroblaste dermique in vitro), thèse de
doctorat, Université de Franche-Comté, 2005, Besançon
(7) Ruszczak Z., Friess W., Collagen as a carrier for on-site delivery of antibacterial
drugs, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 55, 2003, (1679-1698)
(8) Lee C. H., Singla A., Lee Y., Biomedical applications of collagen, International
Journal of Pharmaceutics, Vol. 221, 2001, (1-22)
(9) Commission supérieure de codification, Code de la santé publique, Législation et
réglementation (partie législative), Les éditions des Journaux officiels, 2000, Paris
(10) Directive européenne 93/42/CEE du Conseil, relative aux dispositifs médicaux,
Annexe IX et X, classification des dispositifs médicaux, Journal officiel des
Communautés européennes, 1993
(11) Roche I., Relation entre le comportement mécanique et la structuration des lattices de
collagène autotendus, thèse de doctorat, Université de Franche-Comté, 1997,
Besançon
(12) Majo F., Immunomarquage des collagènes I, III et IV, de la laminine et de la
fibronectine dans la capsule cristallinienne humaine, thèse de doctorat, Université de
Franche-Comté, 1997, Besançon
(13) Mangin, J.C., Mangin, F., Soins des plaies, Guide des pansements à l'officine,
Pharmacie et Dispositifs médicaux, 2003, Montrouge
(14) Stramatialis D., Papenburg B., Girones M., Medical applications of membranes : drug
delivery, artificial organs and tissue engineering, Journal of Membrane Science,
volume 308, 2008, (1-34)
(15) Wikipédia L’Encyclopédie Libre wikipédia.org
(16) Catalogue des produits pharmaceutiques Vidal, 1997, France
(17) Bonina, F. P., Medici, L., Adsorption of salicylic acid on bentonite and kaolin and
release experiments, Applied clay Science, 2006, Italia
48

(18) Zhumagalieva, S. N., Beisebekov, M. K., Properties of bentonite and local anesthetics
composition, 2006, Kazakhstan
(19) Rouessac, F., Rouessac, A., Analyse chimique, Méthodes et techniques instrumentales
modernes, Edition Dunod, 2000, Paris
(20) Ronse, K., Photolithography (optical lithography) – a historical perspective, C. R.
Physique, (2006), Belgique
(21) Villanueva, G., DRIE based novel technique for AFM probes fabrication,
Microelectronic Engineering, (2007)
(22) Yeo, L. P., Yan, Y. H., Design of experiment for optimisation of plasma polymérized
coating on very high aspect ratio silicon mold, American Chemical Society, (2006)
Singapore
(23) Conseil de l'Europe, Pharmacopée Européenne, 3 ième édition,
(24) Petrisor G., Ion R. M., Brachais C. H., Couvercelle J. P., Chambin O., Designing
Medical Devices Based on Silicon Polymeric Material with Controlled Release of
Local Anesthetics. Optimizing Silicon Polymeric Drug Delivery Systems, Journal of
Macromolecular Science Part A, Pure and Applied Chemistry, Taylor & Francis
Group, 49 (5), 2012
(25) Stadnik D., Chudy M., Porous PDMS - Microchannels coating, Warsaw University of
Technology, Poland, 2003
(26) Petrisor G., Ion R. M., Brachais C. H., Couvercelle J. P., Chambin O., In vitro release
of local anaesthetic and anti-inflamatoire for new crosslinked collagene based
device, Journal of Macromolecular Science Part A, Pure and Applied Chemistry,
Taylor & Francis Group, submitted february, 2012
49