Citeste mai mult... - Societatea Romana de Glaucom

Tendinte in etiopatogenia glaucomului: prezent si viitor
Calugaru D,Calugaru M
Rezumat
Glaucomul este acceptat astazi în familia bolilor progresiv neurodegenerative multifactoriale de stres.
Argumentele ce pledeaza pentru faptul ca glaucomul este o boala progresiv neurodegenerativa sunt
reprezentate de (1) similaritatile existente între glaucom si bolile sistemice neurodegenerative,(2)
similaritatea între procesele biologice normale ale îmbatrânirii (degenerative) si glaucom si (3)
neurodegenerarea capului nervului optic.
Factorii care duc la neurodegenerarea celulelor retiniene ganglionare sunt stresul mecanic (presiunea
intraoculara), ischemic/reperfuzie,oxidativ,autoimun si genetic.
Cuvinte cheie:boala progresiv neurodegenerativa
Glaucomul primar cu unghi deschis (GPUD) este o neuropatie optica progresiva determinata de moartea
apoptotica progresiva a celulelor retiniene ganglionare (CRGs).Definit mai cuprinzator,GPUD este o
boala a neuronilor vizuali [1s întelegând prin aceasta afectarea celor trei neuroni vizuali adica celula
retiniana ganglionara,celula neurala din corpul geniculat lateral si cortezul vizual.In majoritatea cazurilor
afectiunea începe la nivelul CRGs cu propagare retrograda spre caile centrale dar exista si posibilitatea
rara de afectare primara a cailor centrale urmând ca boala sa progreseze anterograd spre CRGs.
Neuropatia optica glaucomatoasa împlica pierderea CRGs (corp celular si axon) precum si a celulelor
neurale din corpul geniculat lateral si chiar a cortexului vizual [2s.Este discutabil daca moartea CRG este
cauzata de leziunea primara a corpului celulei ganglionare sau a axonului.Având în vedere faptul ca
leziunea glaucomatoasa este frecvent fasciculata si ca la pacientii glaucomatosi exista o activare a
proteinelor neurale fasciculate din limfocite [3s,care în viata intrauterina înlesnesc dezvoltarea axonilor,se
considera ca leziunea primara în glaucom este localizata la nivelul axonilor.[4s.
1.Apoptoza a CRGs si a centrilor nervosi superiori
1.1 Apoptoza a corpului CRGs
Corpul CRG poate muri via apoptoza,necroza sau autofagie [5s.
Apoptoza este un proces activ reglat prin genele mitocondriale.Se produce prin activarea receptorului
glutaminergic tip N-metil D-acid asparctic (NMDA),care determina dilatarea excesiva a canalelor ionice
urmata de patrunderea intracelulara a calciului cu supraâncarcarea mitocondriei.Pe receptorul NMDA se
gaseste sintaza S2 a oxidului nitric (ON).Oxidul nitric ce rezulta se combina cu anionul superoxid dând
nastere peroxinitritului,un oxidant extrem de puternic de generatia a doua. Celula sufera o serie de
evenimente foarte organizate mediate de metaloproteinze si caspaze,care digera proteinele (fragmentarea
acizilor nucleici) si dezasambleaza celula fara incitarea inflamatiei.Celula moare si se pregateste pentru
fagocitoza prin macrofage.
Necroza este un proces pasiv determinat de activarea fulminanta a receptorului glutaminergic NMDA.
Membrana celulara este rapid distrusa si continutul celular toxic se revarsa în mediul extracelular.

Autofagia este procesul în care celula compartimenteaza o parte din citoplasma în vezicule care apoi
fuzeaza cu lisosomii.Proteazele si enzimele digestive din lizozomi digera continutul citoplasmic.
Produsele de degradare sunt utilizate ca sursa de energie pentru supravietuirea celulei.Daca autofagia
devine anormala sau predominanta,poate duce la moartea celulara programata.
1.2 Degenerare a axonului
Moartea axonului se poate produce prin degenerescenta “walleriana” (proces rar în GPUD) care rezulta
dupa o leziune în lungimea axonului cuprinsa de la celula ganglionara la nucleul geniculat lateral.Daca
axonul este sever afectat (ridicari mari ale presiunii intraoculare în glaucomul acut),partea distala a
acestuia sufera initial un proces degenerativ foarte bine orchestrat (determinat de influxul intraaxonal de
calciu) fiind apoi fagocitat. Corpul celular poate supravietui un numar de zile dar în final sufera
apoptoza.Un fenomen mai recent descris este degenerescenta tip “dying back”(frecventa în GPUD).In
acest proces primele manifestari ale leziunii apar la nivelul terminatiilor distale ale axonului urmata de
degenerarea axonului retrolaminar,apoi a celui prelaminar,a corpului celular si a dendritelor.Procesul
mortii “dying back” poate surveni în câteva luni fiind mai important în procesele neurodegenerative
cronice.
1.3 Degenerare a centrilor superiori
In paralel si în concordanta cu afectarea retinei si capului nervului optic (CNO),mai multe statii
cerebrale ale caii vizuale sufera modificari degenerative în glaucom.Corpul geniculat lateral îsi diminua
volumul la 1/3,modificari care survin si la nivelul cortexului visual [1s.
2.Glaucom-boala neurodegenerativa
Argumentele ce pledeaza pentru faptul ca glaucomul este o boala neurodegenerativa sunt :
(1) similaritatile dintre bolile sistemice neurodegenerative si glaucom;(2) similaritatea proceselor
biologice normale ale îmbatrânirii (degenerative) si glaucom si (3) neurodegenerarea capului nervului
optic.
2.1 Similaritati între bolile sistemice neurodegenerative si glaucom
Exista o serie de similaritati între bolile sistemice neurodegenerative (Alzheimer,Parkinson,scleroza
laterala amiotrofica) (BND) si glaucom care pot fi sintetizate dupa cum urmeaza:
2.1.1 Pierdere selectiva a populatiei neuronale
Pierderea vederii în glaucom este determinata de moartea CRGs,atrofia si degenerarea axonilor
extinzându-se la corpul geniculat lateral si cortexul vizual (leziuni degenerative marcate incluzând atrofia
si pierderea de neuroni).Leziunea nervului optic în glaucomul experimental este acompaniata de
modificari la nivelul neuronilor magno,parvo si koniocelulari ai corpului geniculat lateral.In boala
Alzheimer pierderea neuronilor corticali se manifesta ca tulburari de memorie si cognitive.In Parkinson
pierderea neuronilor dopaminergici nigrostriatali se manifesta ca tulburari progresive de miscare.
Pierderea neuronilor motori superiori si inferiori din cortex si maduva spinarii duce la tulburari motorii în
scleroza laterala amiotrofica.
2.1.2 Degenerare transinaptica
Boala se întinde de la neuronii lezati la cei sanatosi prin intermediul conexiunilor sinaptice.Indiferent de
factorii de risc primar,neuronii sanatosi sunt amenintati cu distructie datorita toxicitatii ce emana din

neuronii ce degenereaza (degenerescenta secundara).Dincolo de leziunea ce rezulta de la agresiunea
primara,exista un proces de degenerare secundara în care axonii si corpii lor celulari, cedeaza gradat
mediului noxic produs prin neuronii ce degenereaza.Au fost identificati mediatorii fiziologici ai toxicitatii
care determina întinderea leziunii degenerative în toate bolile neurodegenerative,incluzând glaucomul si
anume:cresterea excesiva a glutamatului;acumularea de proteine alterate conformational;factorii
inflamatori asociati;deficientele factorilor neurotrofici si de crestere ai creierului si corpului ciliar;
deficitele metabolice;cresterea proteinelor matrixului extracelular;stresul oxidativ.
2.1.3 Manifestari clinice
Apar tardiv în evolutia bolii dupa ce o pondere importanta de celule neuronale sunt afectate (40% în
glaucom;70% din substanta nigra în Parkinson).
2.1.4 Incidenta
Prevalenta bolilor neurodegenerative sistemice si a glaucomului creste cu avansarea în vârsta.
2.1.5 Prevalenta a glaucomului
Incidenta glaucomului în bolile neurodegenerative sistemice este mai mare ca la populatia de vârsta
similara.Astfel în boala Alzheimer incidenta glaucomului este de 24 % fata de 10 % cât este la populatia
sanatoasa de vârsta similara.
2.1.6 Mecanisme apoptotice comune
Factorii ce initiaza apoptoza includ instabilitatea debitului sanguin
(ischemie/reperfuzie),migrena,ateroscleroza, îmbatrânirea,disfunctia mitocondriala,deprivarea
neurotrofinica, stresul oxidativ, excitotoxicitatea prin glutamat si acumularea proteinelor abnormale
(amiloid beta în Alzheimer si glaucom,corp Lewy în Parkinson) cu reactii autoimune. Amiloidul beta este
considerat astazi ca un mediator al mortii CRGs induse de presiunea intraoculara [6s.
2.1.7 Mecanisme comune a actiunii medicatiei antiapoptotice
Astfel brimonidina actioneaza prin scaderea glutamatului extracelular (previne sau diminua alteratiile
induse de ischemie);memantina blocheaza activarea excesiva a receptorilor glutaminergici NMDA
(blocheaza excitotoxicitatea glutaminergica),protejând CRGs;nimodipina blocheaza canalele de calciu si
scade neurodegenerarea dar produce hipotensiune sistemica prin vasodilatatia vasculaturii cerebrale,factor
de agravare a producerii apoptozei;extractele de ginkgo biloba incluzând glicozidele flavonoide si
terpenele prin scaderea speciilor reactive de oxigen la nivel mitocondrial si modularea sistemului imun.
2.2 Similaritate a proceselor biologice normale ale îmbatrânirii si glaucom
2.2.1 Fiziologie a scurgerii umorului apos
Imbatrânirea este asociata cu o ridicare moderata a presiunii intraoculare (PIO) si declin progresiv a
perfuziei cerebrale si oculare.
Cea mai mare aparte a umorului apos paraseste globul ocular prin calea de scurgere conventionala a
retelei trabeculare, canalului Schlemm,venelor apoase si vaselor episclerale.Aceasta ruta de scurgere este
dependenta de presiunea intraoculara (PIO) si scade cu vârsta [7s.O parte a umorului apos urmeaza asa
numita ruta neconventionala sau calea uveosclerala care este relativ independenta de PIO (5-15% din
scurgerea totala);prin aceasta cale umorul apos curge prin muschiul ciliar în spatiul supracoroidian unde

este absorbit prin vasele sanguine sau se dreneaza prin sclera.Scurgerea uveosclerala scade semnificativ
cu vârsta [8s.
2.2.2 Modificari ale ultrastructurii scurgerii umorului apos
Exista modificari structurale legate de vârsta în reteaua trabeculara si muschiul ciliar (tabel 1).
Materialul “placa” rezulta din tecile îngrosate ale fibrelor elastice iar cresterea sa este în corelatie cu
pierderea axonala [9s.
Tabel 1 - Modificari morfologice legate de vârsta
Reteaua trabeculara
Crestere a materialului “placa”
Ingrosare a fibrelor elastice
Descrestere a numarului celulelor trabeculare
Muschi ciliar
Crestere a materialului “placa”
Ingrosare a fibrelor elastice
Crestere a tesutului conectiv intramuscular
Crestere a numarului celulelor pigmentare
2.2.3.Modificari ale nervului optic si stratului fibrelor nervoase retiniene
Modificarile legate de vârsta în nervul optic si stratul fibrelor nervoase retiniene pot fi divizate în
modificari ce imita glaucomul si altele ce pot creste susceptibilitatea nervului optic la leziunea
glaucomatoasa [10s.
2.2.3.1 Modificari ce pot mima glaucomul
Sunt reprezentate de pierderea axonala si atrofia peripapilara.
Pentru evaluarea pierderii axonale sunt utilizate un numar de metode clinice de masurare a structurilor
relevante,oscilând de la stereofotografie la tehnicile mai moderne si mai precise ca OCT,HRT si GDx.
Exista o corelatie între vârsta si grosimea stratului de fibre nervoase retiniene.Pierderea axonala dupa
masuratorile histologice este de aproximativ 0,4-0,6%/an ceea ce conocorda cu cea data de imagistica
(0,2-0,5%/an).Aceasta rata medie se poate accelera cu vârsta,este influentata de starea de sanatate si
îmbatrânire,putând mima glaucomul cu tensiune normala.
Atrofia peripapilara este datorata degenerarii complexului epiteliu pigmentar retinian (EPR)-membrana
Bruch.Zona de atrofie a EPR creste cu vârsta fiind asociata cu o descrestere a coriocapilarei care poate fi
secundara unei degenerari a fotoreceptorilor si duce în final la degenerarea EPR.
2.2.3.2 Modificari ce pot creste susceptibilitatea la leziunea glaucomatoasa
Sunt cele afectând permeabilitatea vasculara,hemodinamica oculara si biomecanica (tabel 2).
Topouzis si col.2006 au studiat asociatia statusului presiunii arteriale sistemice cu suprafata discului
optic masurata imagistic la populatia neglaucomatoasa (232 subiecti).Autorii concluzioneaza ca tensiunea
arteriala diastolica (TAD) sub 90 mmHg ce rezulta dupa tratamentul sistemic antihipertensiv este asociata
cu excavatie marita a capului nervului optic (CNO) si arie diminuata a rimului neuroretinian (raport
cup/disc marit) în comparatie cu subiectii hipertensivi având TAD egala sau peste 90 mmHg precum si
fata de subiectii nonhipertensivi de vârste similare.Diferentele au fost statistic semnificative.

Exista modificari ale debitului sanguin (estimat din velocitate si volum),care indica modificari ale
hemodinamicii cu vârsta sugerând ca scaderea debitului sanguin în procesul îmbatrânirii este datorata
cresterii rezistentei patului vascular. Susceptibilitatea la glaucom este determinata de factori legati si
independenti de PIO.Desi nivelele stresului si strainului produs de PIO sunt esentiale,aspectul
glaucomatos al CNO depinde de interrelatia dintre leziunea tesutului conectiv, compromisul axonal si
vârsta fiziologica a tesuturilor.Se poate ajunge odata cu cresterea vârstei la un aspect al CNO similar cu
cel din glaucom,fara a se putea face diferentierea în cazul în care nu exista leziuni focale sau difuze ale
rimului neuroretinian.Leziunea focala a discului optic poate fi un indicator pentru diferentierea între
glaucom si îmbatrânire, deoarece regionalitatea leziunii discale este un aspect unic al bolii glaucomatoase.
Tabel 2 - Modificari ce cresc susceptibilitatea la glaucom
Modificari ale permeabilitatii vasculare
Ingrosare a membranei bazale
Modificari ale matrixului extracelular
Scadere a difuziunii de nutritie
Modificari ale hemodinamicii
Crestere a rezistentei vasculare
Scadere a debitului sanguin
Scadere a densitatii patului vascular
Scadere a diametrului capilarelor
Modificari biomecanice
Crestere a rigiditatii sclerale si laminare
Pierdere a vâscoelasticitatii
2.3 Neurodegenerare a CNO
Mecanismele leziunii glaucomatoase la nivelul CNO ramân controversate.Separarea efectelor PIO de
cele ale debitului sanguin asupra CNO în fiziopatologia leziunii glaucomatoase este artificiala.In locul
paradigmei “mecanic vs vascular” (care se contureaza doar pentru mecanismele leziunii axonale),
Burgoyne si col.2005 au propus un concept mai larg al CNO definit ca o structura biomecanica.Aceasta
paradigma sugereaza ca influenta stresului si strainului legat de PIO se exercita asupra fiziologiei si
fiziopatologiei celor trei tipuri de tesuturi componente ale CNO (conectiv:sclera peripapilara,peretele
canalului scleral si lamina cribrosa;axonal: axonii CRGs si celular:astrocite,celule gliale,celule endoteliale
vasculare si pericite împreuna cu membranele lor bazale) precum si asupra debitului sanguin si difuziei
nutritionale.Arterele ciliare posterioare ajung la nivelul coroidei,regiunii prelaminare,laminare si
postlaminare iar nutritia axonilor în lamina necesita difuzia nutrientilor de la capilarele laminare prin
membranele bazale ale celulelor endoteliale si pericitelor,prin matrixul extracelular al trabeculului
laminar precum si prin membranele bazale ale astrocitelor în interiorul acestora iar prin procesele lor la
axonii adiacenti.Modificarile cronice legate de vârsta în membranele bazale ale celulelor endoteliale si
astrocitelor ca si cele induse de PIO în matrixul laminar extracelular si membranele bazale ale
astrocitelor pot diminua difuzia nutritionala la axoni chiar în prezenta unui nivel stabil al debitului capilar
laminar.
Modelul biomecanic al structurii CNO sugereaza o serie de interactuni între PIO,stresul si strainul legat
de PIO,debitul volum al CNO si eliberarea de nutrienti nascuti din sânge la axonii din lamina cribrosa.
Aceasta ipoteza sugereaza ca mecanismele vasculare ale leziunii CNO nu sunt necesar independente de
PIO si propune o logica pentru întelegerea interactiunii complicate între acesti trei factori importanti: PIO,
debitul volumului sanguin si eliberarea nutrientilor în tesuturile CNO.

2.3.1 Mecanisme fiziopatologice ce stau la baza paradigmei biomecanice
Cuprind mecanismele ce stau la baza instalarii si progresiei excavatiei glaucomatoase.
2.3.1.1 Esec mecanic al tesuturilor conective
Este vorba de esecul mecanic al tesuturilor conective ce suporta încarcatura (stresul si strainul PIO)
adica sclera peripapilara,peretele canalului scleral si lamina cribrosa.Aceste tesuturi conective suporta în
principal încarcatura generata de stresul si strainul legat de PIO care sunt substantiale chiar la nivele joase
ale PIO.CNO este un mediu de stres ridicat ce necesita tesuturi conective puternice pentru a învinge
stresurile generate chiar de nivelele normale ale PIO.Suprafata CNO si lamina cribrosa cu trabeculii ei
individuali sunt structuri compliante (usurinta la deformare).In aditie la CNO,sclera peripapilara poate fi
implicata în deformare.Lamina cribrosa si canalul scleral se deformeaza urmând modificarile PIO.
tesuturile conective nelezate se mentin în limitele lor elastice.Disruptia legata de PIO a colagenului este
stadiul cel mai precoce al leziunii tesutului conectiv în glaucom si precede leziunea elastinei,disruptia
laminei si remodelarea matrixului extracelular.Indiferent de evenimentul specific cauzator,nivelele
stresului ce depasesc limitele elastice ale unui tesut moale duc la disruptia tesuturilor urmate de
cicatrizare si reparare.Deformarea permanenta si hipercomplianta suprafetei CNO si laminei (demonstrate
în glaucomul experimental) sunt manifestari precoce a leziunii tesutului conectiv.Existenta acestor
cascade predictibile a esecului mecanic indus de PIO în tesuturile conective ce suporta încarcatura
furnizeaza ipoteza privind evenimentele specifice ce stau la baza instalarii si progresiei excavatiei
glaucomatoase.
2.3.1.2 Compromis axonal în lamina cribrosa
Odata ce tesuturile conective ce suporta încarcatura au fost lezate survine deobicei afectarea în
continuare a tesuturilor conective precum si a axonilor si celulelor vii adiacente.Axonul este lezat la locul
unde acesta este mai vulnerabil si anume în timp ce trece prin porii laminei cribrosa a CNO.Unii axoni
urmeaza un curs tortuos prin placile laminate (10%) ce-i fac în mod particular susceptibili la injurie în
cazul în care placile se îndoaie sau se foarfeca ca raspuns la modificarile PIO. Segmentul intralaminal este
un loc de vulnerabilitate maxima pentru axoni.Vasele sanguine ce acompaniaza axonii sunt la fel
vulnerabile la efectele miscarilor laminei cribrosa.
Paradigma biomecanica a structurii CNO sugereaza ca leziunea legata de PIO la axoni poate surveni
printr-o varietate de mecanisme,chiar si atunci când tesuturile conective adiacente laminei cribrosa sunt
intacte.Desi paradigma este compatibila cu notatia ca exista mecanisme multiple,ea propune ca indiferent
de mecanism sau nivelul PIO localizarea si modelul leziunii axonale glaucomatoase sunt guvernate de
distributia stresului si strainului legate de PIO.Ea explica cum o forma glaucomatoasa a leziunii CNO
poate surveni la toate nivelele de PIO depizând de susceptibilitatea unica individuala a CNO.
Paradigma biomecanica presupune ca locul principal a leziunii legate de PIO a axonilor CRGs este în
lamina cribrosa.Ea certifica importanta potentiala a fiziopatologiei separate din corpul geniculat lateral si
cortexul vizual [13s precum si evidenta pentru si împotriva leziunii induse de PIO direct asupra
fotoreceptorilor retinieni.De fapt cadrul conceptual al paradigmei biomecanice este compatibil cu
notiunea efectelor aditionale directe asupra fotoreceptorilor (sau alte celule retiniene) dar sugereaza ca (1)
la cei mai multi ochi,pentru un nivel dat al PIO,axonii din lamina sunt probabil mai vulnerabili la efectele
directe ale PIO decât celulele din retina si (2) ca efectele directe din retina (ischemic prelaminar) pot
contribui la aparitia palorii CNO dar nu la excavatie glaucomatoasa adevarata.
Excavatia apare ca un rezultat al pierderii tisulare (axoni,celule gliale si vase) urmate de remodelare
tisulara a CNO cu bombarea posterioara si compresia laminei cribrosa.In acest proces sunt implicate
metaloproteinazele matrixului extracelular,astrocitele precum si leziunile blânde repetitive de
ischemie/reperfuzie a CNO.

2.3.2 Implicatii clinice si de cercetare ale paradigmei biomecanice
2.3.2.1 Implicatia 1
Pentru un ochi individual exista cel putin trei componente de susceptibilitate la un nivel dat de expunere
pe timp de 24h la PIO.Prima componenta este determinata de relatia dintre magnitudinea PIO si cea a
stresului legat de PIO a tesuturilor conective ale CNO ce suporta încarcatura într-un ochi individual.A
doua componenta este legata de problema modului în care un CNO individual tolereaza un nivel dat a
stresului legat de PIO.A treia componenta de susceptibilitate este determinata de raspunsul CRGs si a
celulelor gliale si astrocitice ale CNO fata de stresul fiziopatologic din axoni (prin oricare din
mecanisme).
2.3.2.2 Implicatia 2
Aspectul clinic al CNO în glaucom (paloare vs excavatie glaucomatoasa) reflecta implicarea relativa a
tesuturilor neural si/sau conectiv si vârsta fiziologica a CNO si nu mecanismul insultei (mecanism
vascular sau mecanism presional).Desi exceptii exista,leziunea tesuturilor conective ce cauzeaza o
pierdere progresiva a abilitatii lor de a rezista fortei este uzual ceruta pentru ca suprafata CNO sa se
deformeze (bombare posterioara si excavare) si presupune un aspect glaucomatos. Invers,ca în alte forme
de leziune la axoni cu pierderea secundara a capilarelor prelaminare,incluzând insultele ischemice,
compresive si inflamatorii ale CNO,nervului optic sau chiasmei,leziunea legata de PIO (sau nelegata de
PIO) doar la axoni prin oricare din mecanisme,cauzeaza paloarea CNO dar nu excavare glaucomatoasa
adevarata.
2.3.2.3 Implicatia 3
Progresia leziunii CNO dupa scaderea PIO este totusi cel mai probabil rezultatul scaderii inadecvate a
PIO.Continuarea evolutiei leziunii la unele CNOs dupa anumite grade de scadere a PIO este des citata ca
evidenta asupra faptului ca alti factori sunt mai importanti în progresia leziunii.Paradigma este
compatibila cu notiunea ca factori nelegati de PIO ca hipotensiunea arteriala nocturna (descrestere
normala cu 10-20% sub media diurna;uzul local de betablocante creste semnificativ hipotensiunea
arteriala nocturna) sau insulte mediate imun pot contribui în anumite situatii.Deasemenea trebuie luata în
considerare si posibilitatea degenerarii transinaptice secundare a cailor centrale (corp geniculat lateral,
cortex vizual) declansata de injuria CRGs
2.3.3 Corelatie structura biomecanica a corneei,CNO si strat al fibrelor nervoase
retiniene
2.3.3.1 Grosime centrala a corneei
Exista un impact al proprietatilor fizice ale corneei asupra masuratorilor PIO,riscului de convertire a
hipertensiunii intraoculare (HIO) la glaucom si progresiei glaucomului odata diagnosticat.
Corneele groase cauzeaza o usoara supraestimare a valorii adevarate a PIO masurata cu
aplanotonometrul Goldmann,care este calibrat pentru o grosime centrala a corneei (GCC) de 520
microni.Persoanele cu corneei mai subtiri decât media si mai deformabile,subestimeaza usor valoarea
adevarata a PIO.Efectul este de ordinul a 1mmHg corectie pentru fiecare deviatie de 25 microni de la o
grosime medie a corneei.
Riscul dezvoltarii GPUD este invers corelat cu GCC când se face corectia pentru alte determinante ale
riscului la glaucom.Pentru fiecare 40 microni sub grosimea medie a corneei,risul de convertire creste cu
un grad.

GCC este un factor de risc pentru dezvoltarea defectelor de câmp vizual la pacientii cu neuropatie
optica glaucomatoasa. Pacientii cu GPUD având corneei sub 555 microni sunt mai probabil a prezenta
progresia câmpului vizual decât pacientii cu GPUD si corneei mai groase.
2.3.3.2 GCC si CNO
Grosimea corneei este legata de grosimea sclerala.O cornee subtire este conectata cu o sclera subtire
care la rându-i se asociaza cu o lamina subtire si hipercomplianta.Datorita continuitatii structurale a
corneei cu sclera posterioara,canalul scleral si lamina discului optic exista posibilitatea ca GCC sa fie
extrapolata cu caracteristicile discului optic însusi, incluzând area discului optic si deformabilitatea sa,
factori ce se pot relationa mai semnificativ cu riscul dezvoltarii glaucomului.Corneele mai subtiri pot fi
un marker pentru discuri mai deformabile supuse efectelor PIO crescute în timp ce GCC crescuta indica
globi mai rigizi,rezistenti la efectele PIO crescute,incluzând laminele discurilor optice.
In GPUD,GCC este invers corelata statistic si semnificativ clinic (corelatie negativa) cu aria suprafetei
discului optic. Corneea groasa poate indica prezenta unui CNO substantial mai mic si astfel mai
robust.Persoanele cu corneei mai subtiri decât media si mai deformabile pot sa aiba discuri mai mari si
mai deformabile facându-le mai susceptibile la leziunea glaucomatoasa.
Marimea discului optic influenteaza leziunea axonala în glaucom.Deformabilitatea discului cu raza mai
mica este mai mica decât cea a unuia cu raza mai mare.
Lesk si col.2006 au studiat complianta laminei cribrosa pe care au estimat-o imagistic examinând
pozitia bazei excavatiei în relatie cu suprafata retiniana dupa modificarile PIO.Autorii au determinat
modificarile topografice ale CNO si ale debitului sanguin al rimului neuroretinian dupa reducerea
terapeutica a PIO pe care le-au corelat cu GCC la 36 ochi (16 cu GPUD si 16 cu HIO).Constatarile au
aratat ca poate exista o hipercomplianta initiala a laminei cribrosa în glaucomul precoce urmata de o
complianta redusa (rigiditate crescuta) mai târziu în cursul bolii.La cei mai multi pacienti cu glaucom,
lamina cribrosa centrala este lipsita de tesut neural sau glial sau este acoperita cu o cantitate mica de tesut.
Pacientii cu HIO si GPUD având cornei subtiri prezinta o deplasare anterioara mai mare a bazei
excavatiei dupa reducerea PIO în comparatie cu pacientii cu GCC mai groasa.Deasemenea pacientii cu
cornei subtiri prezinta îmbunatatiri mai mici ale debitului sanguin al rimului neuroretinian dupa reducerea
PIO decât cei cu cornei mai groase.Lamina subtire prezinta o complianta mai mare (rigiditate mica) în
comparatie cu o lamina groasa si manifesta o deplasare mai mare ca raspuns la fluctuatiile terapeutice sau
diurne ale PIO.Deplasarea mai mare laminara poate duce la leziunea crescuta a axonilor adiacenti prin
diferite mecanisme.Cresteri mai largi ale debitului sanguin al rimului dupa reducerea PIO au fost
observate în grupul cu cornei groase ceea ce sugereaza faptul ca debitul sanguin îmbunatatit ca raspuns la
terapie,poate fi un semn de prognostic bun în glaucom.La pacientii cu corneei centrale subtiri se considera
ca vasculatura devine mai lezata datorita miscarilor repetitive ale laminei.La acesti pacienti,vasculatura
nu poate sa raspunda la reducerea PIO cu o crestere benefica a debitului sanguin.
Autorii concluzioneaza ca pacientii cu cornee groasa au o lamina mai rigida.Deoarece exista un risc mai
scazut de progresie a bolii la cei cu cornei groase,rigiditatea laminara crescuta poate fi un raspuns
biologic ce este protectiv pentru axonii glaucomului.Debitul sanguin îmbunatatit la rim dupa reducerea
PIO poate fi implicat în acest efect protector.
2.3.3.3 GCC si stratul fibrelor nervoase retiniene
Pacientii cu HIO si GCC sub 555 microni prezinta o subtirime a stratului fibrelor nervoase retiniene în
medie cu 2O microni în comparatie cu pacientii având HIO si GCC peste 555 microni [15s.Aceasta
subtirime a stratului fibrelor nervoase retiniene atesta la pacientii cu HIO prezenta glaucomului
precampimetric sau a unei susceptibilitati structurale la leziunea glaucomatoasa.

3.Glaucom-boala neurodegenerativa multifactoriala de stres
Cascada patogenetica glaucomatoasa include 5 tipuri de stres:mecanic (PIO),ischemic/reperfuzie,
oxidativ,autoimun si genetic.
3.1 Stres mecanic (PIO)
Cresterea rezistentei la scurgere si a PIO în GPUD are mecanisme identice cu cele mentionate în
procesul de îmbatrânire descris anterior la care se adauga o remodelare structurala si biochimica a
matrixului extracelular vizând portiunea juxtacanaliculara a testului trabecular (locul cresterii rezistentei
la scurgere în GPUD).Doi factori contribuie la aceasta modificare si anume factorul de crestere beta 2 si
inhibitorul 1 al activatorului de plasminogen (I1AP).
Factorul de crestere beta 2,activat de proteina trombospondin 1 [16s determina modificari cantitative
(crestere) si calitative ale matrixului extracelular fibrilar a tesutului trabecular juxtacanalicular.Are o
actiune fibrogenica cu cresterea sintezei de fibronectina din trabecul, contribuind la cresterea rezistentei la
scurgere a umorului apos.
Inhibitorul 1 al activatorului de plasminogen [17s este o proteina secretata de epiteliul ciliar
reprezentând inhibitorul principal al activatorului de plasminogen ce converteste plasminogenul în
plasmina.Plasmina este o proteaza cu actiuni multiple (fibrinolitice,proteolitice asupra matrixului
extracelular si de activare a proenzimelor metaloproteinazelor ce degradeaza colagenul).Concentratia
I1AP creste de trei ori în umorul apos al pacientilor cu glaucom în comparatie cu cea existenta în
cataracta.I1AP joaca un rol important în remodelarea tisulara prin faptul ca balanta proteolitica a tesutului
trabecular este convertita spre cea fibrogenica cu scleroza consecutiva a tesutului juxtacanalicular.
Stresul mecanic (cresterea PIO) determina deasemenea activarea astrocitelor (prin stimularea
receptorului factorului de crestere epidermala) precum si prejudicierea transportului axonal (anterograd si
retrograd).
3.2 Stres ischemic/reperfuzie
PIO este factorul de risc cunoscut cel mai important pentru dezvoltarea leziunii glaucomatoase a
nervului optic.Chiar si în glaucomul cu presiune normala,reducerea PIO poate fi benefica în ce priveste
mentinerea progresiei leziunilor de câmp vizual.Totusi scaderea PIO nu este suficienta în unele cazuri
întrucât alte mecanisme dependente sau independente de nivelul PIO ar putea contribui la aparitia leziunii
glaucomatoase.Mecanismele propuse includ printre altele stresul ischemic/reperfuzie.Acesta are o
contributie majora în patogeneza glaucomului cu tensiune oculara normala precum si în GPUD ce
progreseaza în ciuda normalizarii PIO.In principal este vorba de sindromul disregularii vasculare
primitive sistemice (DVP),sindrom vazospastic,factor de risc major pentru aparitia neuropatiei optice
glaucomatoase (NOG) independent de PIO [18s.
3.2.1 Particularitati generale ale sindromului DVP
Apare la pacienti sanatosi,mai ales la femei având o tendinta mostenita înascuta.Japonezii sunt mai
frecvent afectati decât caucazienii.Se manifesta la pubertate si scade în intensitate cu înaintarea în vârsta.
3.2.2 Semne si simptome ale sindromului DVP
Sunt reprezentate de extremitati reci,instalare greoaie a somnului cu parcurs întrerupt al acestuia,
hipotensiune arteriala sistemica cu dipuri nocturne accentuate,senzitivitate alterata la medicamente
(crescuta pentru blocantii canalelor de calciu si betablocantelor administrate sistemic si scazuta pentru
antialgice),index normal sau scazut a greutatii corporale,senzatie redusa de sete datorita efectului
antidipsogen (via prostaglandina E2) pe centrul setei (hipotalamus).

3.2.3 Patogeneza a sindromului DVP
Apare datorita unei endoteliopatii vasculare cu producerea de factori vasoactivi din endoteliul vascular:
oxidul nitric si endotelina 1 plasmatica (ET-1).Efectele sindromului DVP sunt reprezentate de (1)
tulburare a autoreglarii debitului sanguin ocular,(2)instabilitate a debitului sanguin ocular si (3)
producerea de hemoragii la periferia discului optic.
3.2.3.1 Tulburare a autoreglarii
CNO reprezinta o zona de tranzitie pentru mielinizatie.Transportul axonal prin fibrele amielinizate
prelaminare si laminare necesita nivele mult mai ridicate de activitate energetica (pompe Na/K
dependente de ATP-ul generat de mitocondrii) în comparatie cu fibrele mielinizate postlaminare.Marimea
vaselor CNO si a celor din jur sunt influentate de hormonii circulanti ce difuzeaza de la nivelul
coriocapilarei fenestrate în CNO si în jurul acestuia.In sindromul DVP autoreglarea nu mai este capabila
sa mentina perfuzia constanta a CNO prin arterele ciliare scurte posterioare.Tulburarea autoreglarii
debitului sanguin ocular si în special a circulatiei CNO duce la aprovizionarea instabila cu oxigen si
nutrienti a CNO,componenta relevanta a patogenezei NOG.
3.2.3.2 Instabilitate a debitului sanguin ocular
NOG este mai putin legata de o reducere stabila a debitului sanguin ocular (presiunea de perfuzie
oculara),fiind direct corelata cu instabilitatea sa.Aceasta din urma este produsa de (1) fluctuatiile PIO (cu
fluctuatia presiunii de perfuzie oculara si miscari repetitive anteroposterioare si posteroanterioare ale
laminei cribrosa),(2) tulburarea autoreglarii debitului sanguin ocular si (3) fluctuatiile presiunii arteriale
sistemice cu dipuri nocturne accentuate.Instabilitatea debitului sanguin ocular duce la aparitia leziunilor
blânde repetitive de ischemie/reperfuzie în CNO cu insulta majora asupra axonilor.Efectele acestor
leziuni blânde repetitive sunt multiple si pot fi sintetizate dupa cum urmeaza:
Crestere a productiei de ET-1.ET-1 plasmatica este o peptida cu efecte multiple. Exercita o actiune
vasoconstrictoare foarte potenta directa si indirecta prin cresterea sensibilitatii la alti hormoni
vasoconstrictori (norepinefrina,5 hidroxitriptamina,angiotensina ll).Vasoconstrictia scade debitul sanguin
al coroidei si CNO si creste riscul ocluziilor venoase retiniene.ET-1 plasmatica produce o modelare a
barierei hematoencefalice din si în jurul CNO prin reducerea etanseitatii jonctiunilor endoteliale vasculare
cu difuzarea sa din capilarele fenestrate ale coroidei în CNO si tesutul retinian adiacent. Stimularea
receptorilor beta pentru endotelina din rinichi duce la aparitia hipotensiunii arteriale sistemice cu dipuri
nocturne accentuate determinata de reducerea reabsorbtiei Na în tubul proximal renal.Prin intermediul
receptorilor beta din astrocite,ET-1 manifesta efecte detrimentale asupra tesutului nervos din CNO
(cresterea calciului intracelular,inhibitia transportului de glutamat).
Activare a metaloproteinazelor matrixului extracelular.Metaloproteinazele matrixului extracelular
(MPMEs) sunt endopeptidaze activate în CNO si limfocitele circulante continând un atom de metal
(zinc). Degradeaza matrixul extracelular supus unui turn-over permanent.MPME (in special MPME9)
digera membrana bazala a peretelui vascular si deschid bariera hematoencefalica a CNO,fiind direct
implicate în remodelarea CNO si producerea hemoragiilor discale.
Activare a astrocitelor.Activarea celulelor gliale,îmbatrânirea mitocondriei,stresul oxidativ si expresia
alterata a genelor duce la un micromediu în si în jurul CNO în care probabilitatea supravietuirii axonilor
neurali este redusa.

Intensificare a stresului oxidativ.Leziunile repetitive de ischemie/reperfuzie din CNO duc la inflamatie
si stres oxidativ. Celulele albe sanguine aduc factori inflamatori (interleukine) si lezeaza
proteinele,lipidele si membranele celulare.Apare o activitate crescuta a proteosomilor ce contribuie la
eliminarea moleculelor degradate. Creste productia de specii reactive de oxigen.Oxidul nitric,substanta
vasoactiva provenita din activarea astrocitelor precum si din endoteliul vascular se combina cu anionul
superoxid din mitocondria axonului cu formarea peroxinitritului,un oxidant de generatia a doua,extrem de
nociv pentru supravietuirea CRGs.
3.2.3.3 Aparitie a hemoragiilor discale
Sunt expresia unei bariere hematoencefalice a CNO extrem de tulburate.La formarea lor contribuie ET-
1 plasmatica (ce reduce jonctiunile „tight” endoteliale) precum si MPME 9 ce digera membrana vasculara
a peretelui vascular.Sunt mici ca marime pentru ca nu sunt consecinta rupturii peretelui vascular ci
expresia unui leakage vascular crescut si tranzitoriu. Recidiveaza în acelasi loc fiind asociate cu progresia
leziunii glaucomatoase.
3.3 Stres oxidativ
In cascada patogenetica glaucomatoasa,stresul oxidativ ocupa un loc deosebit de important.El are loc
atât la nivelul polului anterior cât si a celui posterior.
3.3.1 Specii reactive de oxigen
Metabolitii redusi partial ai oxigenului molecular (O2) sunt denumiti ca specii reactive de oxigen
(SRO),datorita reactivitatii lor mai mari în relatie cu O2 molecular.Sunt produse ale metabolismului
celular primar aerobic normal a reactiilor celulare de trasfer electronic în mitocondrie.Mitocondria
constituie sursa cea mai mare de SRO deoarece transportul electronilor mitocondriali consuma
aproximativ 85% a O2 pe care celulele îl utilizeaza.
Metabolitii partial redusi si înalt reactivi ai O2,care apar în timpul acestor reactii de transfer electronic
includ anionul superoxid si peroxidul de hidrogen,formati prin reducerile unuia respectiv a doi electroni ai
O2.In prezenta ionilor metalici de tranzitie,interactiunea radicalului superoxid cu oxidul nitric formeaza
peroxinitritul care este un oxidant secundar potent. Pentru a proteja împotriva efectelor potentiale legate
de SRO,celulele poseda mai multe enxime antixoxidante ca superoxid dismutaza (care reduce anionul
superoxid la peroxidul de hidrogen),catalaza si glutution peroxidaza (reduc peroxidul de hidrogen la
H2O).
3.3.2 tinte ale SRO
Sunt reprezentate de celularitatea trabeculului sclerocorneean,celulele endoteliale de orice tip,
membranele celulare, mitocondriile (în special din CNO),acizii nucleici mitocondriali,matrixul
extracelular,enzimele.Rezultatul acestor interactiuni este reprezentat de moartea CRGs care poate fi prin
actiune directa sau indirect,via degenerare a tesutului trabeculur si cresterea PIO.
3.3.3 Stres oxidativ al umorului apos
Ferreira si col.2004 au determinat stresul oxidativ al umorului apos la 24 pacienti glaucomatosi si 24
cu cataracta.S-a constatat o crestere statistic semnificativa a concentratiei antioxidantilor (ascorbat,
glutation,tirozina) cu 64% si o scadere statistic semnificativa a enzimelor antioxidante (superoxid
dismutaza cu 57% si glutation peroxidaza cu 300%) fata de cataracta.

3.3.4 Stres oxidativ a CNO si retinei
Actiunea directa citotoxica a generarii crescute de SRO determina moartea CRGs,disfunctie gliala si
activare a raspunsului imun în timpul neurodegenerarii glaucomatoase [20s.Factorii determinanti si
favorizanti ai stresului oxidativ ce duc la apoptoza CRGs sunt reprezentati de:
3.3.4.1 Stres mecanic (cresterea PIO)
Cresterea PIO contribuie la producerea stresului oxidativ prin actiune directa cât si indirecta prin
interferarea cu transportul axonal retro si anterograd precum si prin activarea celulelor gliale.
3.3.4.2 Stres ischemic/reperfuzie
Este un factor de stres oxidativ prin leziunile blânde repetitive de ischemie/reperfuzie d CNO pe care le
produce.
3.3.4.3 Deprivare a factorului neurotrofic
Transportul axonal la retina a neurotrofinei sintetizata în organul tinta (corp geniculat lateral),este vital
pentru supravietuirea RGCs (efect neuroprotector).
3.3.4.4 Activare a astrocitelor
Activarea astrocitelor este un raspuns nonspecific la orice fel de stres.Este produsa de (1) stresul
mecanic (prin stimularea receptorului factorului de crestere epidermala determinata de cresterea PIO) (2)
cresterea concentratiei ET-1 plasmatice precum si (3) prin leziunile blânde repetitive de ischemie/
reperfuzie din CNO.Ea poate fi evidentiata clinic prin aparitia multiplelor reflexe luminoase perifoveale
date de împrastierea crescuta a luminii produsa de extensiile astrocitelor din retina care devin mai putin
regulate si mult mai dense. Activarea astrocitelor are la început efecte benefice, neuroprotectoare ulterior
ele devin detrimentale,neurodistructive.Efectele activarii astrocitelor sunt sintetizate dupa cum urmeaza:
Modulare a ciclului glutamat-glutamina.In momentul în care convertirea enzimatica la glutamina scade
sau nu mai are loc,acumularea excesiva a glutamatului determina excitotoxicitatea glutaminergica tip
NMDA cu toate consecintele ei.
Activare a MPMEs.Ele provin atât din activarea astrocitelor CNO cât si din limfocitele circulantae.Pot
contribui la apoptoza CRGs.
Reglare a productiei factorului alfa de necroza tisulara.Produs în exces prin modificarea expresiei genei
ce activeaza factorul alfa de necroza tisulara,acesta devine un mediator al mortii CRGs.
Reglare a productiei de oxid nitric.Oxidul nitric este indispensabil reglarii tonusului vascular si
plasticitatii sinaptice. Produs prin modificarea expresiei genei ce activeaza sintaza 2 a oxidului nitric din
astrocite (care este ancorata pe receptorul glutaminergic NMDA),oxidul nitric se combina cu anionul
superoxid din mitocondria axonului dând peroxinitritul un oxidant de generatia a doua extrem de
puternic,ce difuzeaza d-a-lungul axonului la nivelul retinei si corpului geniculat lateral cu apoptoza
celulelor neurale.
Functie imunoregulatoare.Se exercita prin celulele autoimune T limfocitare având un rol protector
împotriva antigenelor oculare proprii din CNO.Daca raspunsul imun devine aberant contribuie la
apoptoza crescuta a CRGs.

3.4 Stres autoimun
Mecanismul implica recrutarea bine controlata a monocitelor rezidente din sânge precum si activarea
celulelor gliale într-un mod ce le permite a mentine activitatea fagocitara în timp ce produc factori de
crestere si citokine ce pot sustine supravietuirea si reânoirea celulelor.La pacientii glaucomatosi se
produce deasemenea o acumulare a proteinelor anormale (amiloid beta) cu declansarea de reactii
autoimune.
Procesul autoimun este mediat riguros de celulele T limfocitare stimulate de activitatea celulelor gliale
care întaresc beneficiile autoimunitatii naturale,controlate si protective fata de CRGs.Raspunsul imun
poate deveni aberant cu producerea de autoanticorpi fata de proteoglicanii CNO ce formeaza cadrul
spatial al CNO cu inducerea excavatiei.
3.5 Stres genetic
Abordurile genetice ale glaucomului au ajutat la întelegerea dinamicii evenimentelor moleculare ce stau
la baza unor forme mendeliene ale bolii si au identificat locatiile cromozomiale ale genelor ce contribuie
la aparitia formelor sale complexe.Din punct de vedere genetic glaucomul este heterogen.Formele cu
instalare a bolii la vârsta adulta (GPUD, glaucomul cu tensiune normala) sunt mostenite ca trasaturi
complexe multifactoriale (gene multiple).In corpul ciliar au fost identificate genele asociate cu glaucomul
(MYOC,CYP1B1),enzimele neuroendocrine ce le proceseaza precum si enzimele de convertire a
steroizilor.Defecte în codificarea genei MYOC au fost identificate pentru proteina myocilina la pâna la
20% a pacientilor cu instalare precoce a GPUD si la 3-5% a cazurilor cu aparitie a bolii la vârsta
adulta.Miocilina este un membru al unei familii de proteine – de fapt glicoproteine – ce functioneaza în
mediul extracelular.Gena CYP1B1,în a carei expresie corpul ciliar are un rol important,intervine în 4%-
9% a cazurilor de glaucom [21s.
Numeroase gene au fost descrise în astrocitele CNO,gene legate de migratia lor (MYLK,RACZ si
MYPT1),de semnalizarea calciului (CALM1,CASK) si de traficul vezicular intracelular
(RAB1B,RABYB).Exista deasemenea în glaucom alteratii în expresia genelor din limfocitele
circulante(NTP,ICAM-1,MT1-MMP,MMP-9,Proteosome 20S).
Baza moleculara a bolii ramâne însa necunoscuta în cele mai multe cazuri cu toate cercetarile facute
pâna în prezent.Nu dispunem la ora actuala de un biomarker pentru evidentierea traseului genei în
familiile glaucomatoase.
4.Cum se prefigureaza viitorul în glaucom ?
(pe baza datelor patogenetice disponibile)
1 Bariere de învins:
a) Inabilitatea de a monitoriza PIO/24 ore.Acest obstacol poate fi învins prin introducerea unor
dispozitive implantabile de masurare a PIO.
b) Complianta/persistenta rea care exista la ora actuala în glaucom.Este obligatoriu introducerea unui
biomarker real de masurare a acestui parametru.
2.Modelarea individuala a tesuturilor conective ale CNO cu reconstructia lor tridimensionala poate
deveni un test clinic standard pentru determinarea neurodegenerarii CRGs si a PIOs tinta la cei cu risc de
dezvoltare a leziunii glaucomatoase.
3.tinte (strategii) potentiale terapeutice:
- inhibitia activarii astrocitelor
- inhibitia efectului ET 1 plasmatice
- inhibitia MPMEs
- inhibitia sintazei 2 a oxidului nitric
- cresterea presiunii sanguine sistemice cu reducerea dipurilor nocturne

- îmbunatatirea disregularii vasculare înascute si a autoreglarii tulburate
- diminuarea stresului oxidativ
- tintirea amiloidului beta (anticorpi)
- activarea proteinelor de soc termic
- neuroprotectia (nu dispunem de un neuroprotector specific)
- terapia genica si grefe neurale cu celule stem
Concluzii
1.Glaucomul este acceptat astazi în familia bolilor progresiv neurodegenerative, multifactoriale de stres.
2.Factorii care duc la neuorodegenerarea CRGs sunt reprezentati de stresul mecanic
(PIO),ischemic/reperfuzie, oxidativ, autoimun si genetic.
3.Progresele cercetarii au facut ca imagistica sa se mute de la mediul macro la cel micro (biologia
moleculara a glaucomului),cu detectia modificarilor structurale neurodegenerative la nivelul CRGs si
chiar a structurilor subcelulare mai mici incluzându-le si pe cele genetice.

Bibliografie
1.Gupta N,Yucel HN:What changes Can We Expect in the Brain of Glaucoma Patients ?
Surv.Ophthalmol 2007;52:S122-S126.
2.Gupta N,Ang LC,Noel de Tilly L,et al:Human glaucoma and neural degeneration in intracranial optic
nerve,lateral geniculate nucleus,and visual cortex.Brit J Ophthalmol 2006;90:674-678.
3.Golubnitschaja-Labudova O,Liu R,Decker C,et al.:Altered gene expression in lymphocytes of patients
with normal-tension glaucoma.Curr Eye Res 2000;21:867-876.
4.De la Monte SM,Garner W,Wands Jr:Neuronal thread protein gene modulation with cerebral
infarction.J Cereb Blood Flow Metab 1997;17:623-635.
5.Crowston J:Biology of neuronal death.Int Gl Review 2007;9:10-11.
6.Guo et al.:Targeting amyloid beta in glaucoma treatment.PNAS 2007;104:13444-13449.
7.Croft MA,Oyen MJ,Gango SJ,Fisher MR,Kaufmann PL:Aging effects on accommodation and
outflow facility responses to pilocarpine in humans.Arch Ophthalmol 1996;140:586-592.
8.Torris CB,Yablonski ME,Wang YL,Camras CB:Aqueous humor dynamics in the aging human
eye.Am J Ophthalmol 1999;127:407-412.
9.Kaufman P:Aging and the front of the eye.Int Gl Review Supplement 2006;8:4-5.
10.Garway-Heath DF:Age-related changes in the optic nerve and retinal nerve fiber layer.Int Gl Review
Supplement 2006;8:9-11.
11.Topouzis F,Coleman AL,Harris A et al.:Association of Blood Pressure Status With the Optic Disk
Structure in Non-glaucoma Subjects:The Thessaloniki Eye Study.Am J Ophthalmol 2006;142:60-67.
12.Burgoyne CF,Downs JC,Bellezza AJ,Francis Suh JK,Hart RT:The optic nerve head as a
biomechanical structure;a new paradigm for understanding the role of IOP-relatd stress and strain in the
pathophysiology of glaucomatous optic nerve head damage.Progress in Retinal and Eye Research
2005;24:39-73.
13.Yucel YH,Zhang Q,Weinreb RN,Kaufman PL,Gupta N:Atrophy of relay neurons in magno-and
parvocellular layers in the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma.Invest Ophthalmol Vis Sci
2001;42:3216-3222.
14.Lesk MR,Hafez AS,Descovich A:Relationship Between Central Corneal Thickness and Changes of
Optic Nerve Head Topography and Blood Flow After Intraocular Pressure Reduction in Open-angle
Glaucoma and Ocular Hypertension.Arch Ophthalmol 2006;124:1568-1572.
15.Kaushik S,Gyatsho J,Jain R,Pandav SS,and Gupta A:Correlation Between Retinal Nerve Fiber Layer
Thickness and Central Corneal Thickness in Patients With Ocular Hypertension.An Optical Coherence
Tomography Study.Am J Ophthalmol 2006;141:884-890.
16,Tamm ER,Fuchshofer R:What Increases Outflow Resistance in Primary Open-angle Glaucoma ?
Surv Ophthalmol 2007;52:S101-S104.
17.Dan J,Belyea D,Gertner G,Keshem I,Lusky M,Miskin R:Plasminogen Activator Inhibitor-1 in the
Aqueous Humor of Patients With and Without Glaucoma.Arch Ophthalmol 2005;123:220-224.
18.Grieshaber CM,Mozaffarieh M,and Flammer J:What Is the Link Between Vascular Dysregulation
and Glaucoma ? Surv Ophthalmol 2007;52:S144-S154.
19.Ferreira SM,Lerner SF,Brunzini R,Evelson PA,and Llesuy SF;Oxidative Stress Markers in Aqueous
Humor of Glaucoma Patients.Am J Ophthalmol 2004;137:62-69.
20.Tezel G:Oxidative stress in glaucomatous neurodegenerative:Mechanisms and
consequences.Progress in Retinal and Eye Research 2006;25:490-513.
21.Wiggs JL:Genetic Etiologies of Glaucoma.Arch Ophthalmol 2007;125:30-37.