jurnalul român de psihofarmacologie romanian journal of ...

Jurnalul Român de Psihofarmacologie
Romanian Journal of Psychopharmacology
Vol. 6, Nr. 1, 2
Antipsihoticele atipice au îmbunătăţit marcat farmacoterapia schizofreniei. Mecanismele
care stau la baza acţiunii şi eficienţei lor, dar şi a efectelor adverse, nu sunt la momentul actual
suficient explicate. În cadrul mecanismelor de acţiune ale antipsihoticelor atipice din perspectiva
neurobiologiei schizofreniei, rolul blocadei şi a modulării receptorilor dopaminergici rămâne
dominant, iar modularea serotoninergică, inducerea plasticităţii neuronale şi a remodelării sinaptice
la anumite niveluri ale sistemului nervos central au roluri importante (Horacek et al, 2006). Din
punct de vedere al efectelor adverse, în ultimi ani au apărut temeri legate de o serie de efecte
metabolice pe termen lung, dar şi în legătură cu utilizarea acestor medicamente la pacienţii vârstnici
cu demenţă (Friedman, 2006).
Rolul sistemului histaminergic este discutat recent, având în vedere că histamina este un
neuromediator important care reglează multe funcţii ale sistemului nervos central şi că există dovezi
ale implicării căilor histaminergice în schizofrenie. Pe modele animale de schizofrenie, modificările
comportamentale induse de metamfetamină induc creşterea eliberării de histamină, iar agoniştii
histaminici inhibă apariţia modificărilor comportamentale. Utilizând alte modele animale de
schizofrenie, fenciclidina creşte şi ea eliberarea de histamină, iar în studii clinice, nivelurile N-telemetilhistaminei,
un metabolit histaminic cerebral major, au fost crescute în lichidul cefalorahidian
la schizofrenici. Mai mult, situsurile de legare ale receptorilor H1 sunt reduse la pacienţii cu
schizofrenie. Multe antipsihotice atipice cresc turnover-ul histaminei. Disfuncţia sistemului
neuronal histaminergic poate participa la disfuncţia căilor cerebrale extradopaminergice în
schizofrenie. Formele de schizofrenie rezistente la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor D2 pot
prezenta modificări ale sistemelor extradopaminergice. Agenţii cu acţiuni pe receptorii
histaminergici pot avea potenţial terapeutic în anumite forme refractare de schizofrenie (Ito, 2004).
Neurotransmisia histaminergică a fost implicată în fiziopatologia afecţiunilor psihiatrice
legate de stres. Deşi unele antipsihotice atipice sunt antagonişti potenţi ai receptorilor H1,
semnificaţia clinică a interacţiunii dintre aceste neuroleptice şi receptorii histaminergici este încă
puţin cunoscută. Într-un studiu recent realizat pe şoareci transgenici s-a constatat că blocajul
neurotransmisiei mediate de receptorii H1 atenuează modificările comportamentale induse de
izolarea socială şi că efectele terapeutice ale antipsihoticelor atipice sunt mediate în parte de
interacţiunea cu receptorii histaminergici de la nivelul sistemului nervos central (Dai et al, 2005).
Clozapina este un derivat dibenzodiazepinic triciclic, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5Hdibenzo-[1,4]diazepina.
Deşi clozapina are acţiune antagonică asupra receptorilor dopaminergici
D1, D2, D3 şi D5, are afinitate înaltă pentru receptorii D4. Clozapina este preferenţial mai activă pe
receptorii dopaminergici de la nivel limbic decât striatal, şi nu induce hipersensibilitate sau creştere
compensatorie a numărului receptorilor D2 striatali. Clozapina acţionează de asemenea ca
28