tratat român de boli metabolice - Profesor Doctor Viorel Serban

Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
2
Brumar

Editor: Gabriel Timoceanu
Paginare: Gheorghe Stanjic
Tipar: BrumaR
Editura BrumaR
300050 Timişoara, str. A. Popovici 6
tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441
e-mail: oce@brumar.ro
www.brumar.ro
© Copyright: Viorel Şerban
Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României
ŞERBAN, VIOREL
Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban
- Timişoara: Brumar, 2011
ISBN 978-973-602-554-9
821.135.1-1

Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
2
Brumar

Alin Albai
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție
şi Boli Metabolice, Timişoara
Oana Albai
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica
de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara
Katalin Babeş
conferențiar universitar, Universitatea din Oradea,
Facultatea de Medicină şi Farmacie, medic primar
cardiologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență,
Oradea
Cornelia Bala
doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, medic
primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul
Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-
Napoca
Laura Barna
medic specialist pediatrie, Centrul Medical de
Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenți
„Cristian Şerban”, Buziaş
Mihaela Bătăneanț
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Veronica Botea
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Timişoara
Editor
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara
Autori
Gina Botnariu
doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar
diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție
şi Boli Metabolice, Iaşi
Anca Cerghizan
doctor în medicină, medic primar diabet, nutriție şi
boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi
Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Elena Cev
doctor în medicină, medic specialist gastroenterologie,
Spitalul Municipal Lugoj
Dan Cheța
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic
primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Institutul
Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice
„Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Mihail Coculescu
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar
endocrinologie, Institutul Național de Endocrinologie
„C. I. Parhon”, Bucureşti
Ciprian Constantin
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Carol
Davila”, Bucureşti
Laura Diaconu
doctor în medicină, asistent universitar, Universi-
tatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Cli-

nica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara
Victor Dumitraşcu
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină de
laborator, competență în imunologie clinică, Spitalul
Clinic Județean de Urgență, Timişoara
Monica Livia Gheorghiu
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar
endocrinologie, Institutul Național de Endocrinologie
„C. I. Parhon”, Bucureşti
Paula Grigorescu-Sido
membru de onoare al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, medic
primar pediatrie, medic primar endocrinologie, medic
primar genetică medicală, medic specialist diabet
zaharat, nutriție şi boli metabolice, Spitalul Clinic de
Urgență pentru Copii, Cluj-Napoca
Nicolae Hâncu
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, medic
primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul
Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-
Napoca
Corina Hogea
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Timişoara
Marinela Holoşpin
medic primar medicină de laborator, Spitalul Clinic
Județean de Urgență, Timişoara
Alina Lăcătuşu
doctor în medicină, medic primar pediatrie, competență
în diabetologie pediatrică, Centrul Medical de
Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenți
„Cristian Şerban”, Buziaş
Cristina Mihaela Lăcătuşu
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi
Cristina Mazilu
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Timişoara
Andrada Mihai
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de
Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice „Prof. N. C.
Paulescu”, Bucureşti
Laura Mihalache
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi
Veronica Mocanu
conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar endocrinologie,
Centrul Medical Medcenter, Iaşi
Cristina Niță
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hatieganu”, medic
primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul
Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-
Napoca
Camelia Pănuş
doctor în medicină, medic primar diabet, nutriție şi
boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi
Boli Metabolice, Craiova
Marusia Pop
doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar
pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Simona Georgiana Popa
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet,
nutriție, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice, Craiova
Raluca Maria Popescu
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi

Gabriela Radulian
profesor universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet,
nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de
Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice „Prof. N. C.
Paulescu”, Bucureşti
Mihaela Roşu
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de
Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara
Adriana Rusu
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Cluj-Napoca
Emilia Rusu
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de
Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice „Prof. N. C.
Paulescu”, Bucureşti
Cristian Serafinceanu
conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriție
şi boli metabolice, medic primar nefrologie, Centrul
de Dializă, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi
Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Alexandra Sima
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
primar medicină internă, medic specialist diabet,
nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție
şi Boli Metabolice, Timişoara
Margit Şerban
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar
pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale
din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar
diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli
Metabolice, Timişoara
Raluca Şoimaru
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Spitalul Județean „Sf. Spiridon”, Iaşi
Romulus Timar
conferențiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet,
nutriție şi boli metabolice, medic primar medicină
internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Timişoara
Adela Trăilescu
medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice,
Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice,
Timişoara
Sorin Ursoniu
conferențiar universitar, medic primar sănătate
publică şi management sanitar, medic primar
dermato-venerologie, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, Timişoara
Ioan Andrei Vereşiu
conferențiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, medic primar diabet,
nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Adrian Vlad
conferențiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină
internă, medic specialist diabet, nutriție şi boli
metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli
Metabolice, Timişoara
Ileana Zolog
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie,
Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Municipal,
Timişoara

Tratatul Român de Boli Metabolice continuă,
aşa cum a fost anunțat, cu cel de-al doilea volum
al său − şi ultimul − după aproximativ jumătate
de an de la lansarea celui dintâi. Acesta cuprinde
complicațiile diabetului zaharat, urmate de cele
mai frecvente şi mai importante boli metabolice:
dislipidemiile, obezitatea, hiperuricemiile şi
sindromul metabolic. În continuare sunt expuse
afecțiunile cu caracter genetic, porfiriile şi hipoglicemiile
endogene.
O componentă aparte a acestei părți secunde
este constituită din vitamine şi din noțiuni de
alimentație: principiile alimentației sănătoase,
comportamentul alimentar şi tulburările sale,
ancheta alimentară, principii de dietoterapie,
de gastrotehnie şi de alimentație parenterală.
Iar din Tratat nu putea să lipsească o temă de
mare actualitate, ce se referă la posibila corelație
dintre trio-ul compus din nutriție, diabet zaharat
şi obezitate, pe de-o parte, şi apariția bolii
canceroase, pe de altă parte.
La sfârşit, au fost expuse principalele
metode epidemiologice, aplicabile studiului
bolilor metabolice şi au fost introduse un număr
consistent de „Anexe”, cu două părți: una de
biochimie normală şi, a doua, cu formule de
calcul al unor parametri, cu tabele, curbe şi
nomograme, utilizate în diagnosticul acestor
afecțiuni.
Volumul doi are o extindere mai mare
decât primul, deoarece, în timp, am realizat că
Prefață
unele capitole au fost omise din planul inițial
(de exemplu, vitaminele), iar altele, destul de
numeroase, au fost dezvoltate mai mult decât era
prevăzut; dar, fiindcă ni s-a părut că este bine şi
astfel, nu am mai solicitat reducerea lor.
De aici a decurs un efort mai mare, dar, ca
şi în cazul volumului întâi, editorul a intervenit
numai atât cât a fost necesar, pentru ca fiecare
capitol să fie, în final, suficient de precis, didactic
şi actual.
Pentru munca depusă şi pentru spiritul
de cooperare, coordonatorul rămâne îndatorat
tuturor autorilor, fără de care cartea nu ar fi putut
apărea, într-un timp atât de scurt, iar pentru
contribuția lor profesională şi pentru munca de
corectare şi de redactare, editorul mulțumeşte
echipei de colaboratori din Clinica de Diabet,
Nutriție şi Boli Metabolice din Timişoara, şi,
iarăşi, mai ales colegei Alexandra Sima.
Toate considerațiile expuse în prefața la
volumul întâi rămân valabile, iar interesul cu
care acela a fost primit, ne întăreşte convingerea
că Tratatul este necesar.
Sperăm ca şi volumul al doilea al Tratatului
să fie la fel de bine apreciat de cititori şi să se
dovedească tot atât de util ca şi cel anterior,
deoarece numai astfel îşi poate îndeplini menirea.
Viorel Şerban

„The Romanian Textbook of Metabolic
Diseases” continues, as announced, with its
second, and final, volume, after almost halfa-year
since the first was launched. It contains
the complications of diabetes mellitus, followed
by the most frequent and important metabolic
diseases: lipid disorders, obesity, hyperuricemia,
and metabolic syndrome. Subsequent chapters
address genetic disorders, porphyrias, and
endogenous hypoglycemia.
A special component of this second volume
is represented by chapters dedicated to vitamins
and nutrition: principles of a healthy diet, eating
behaviour and its disorders, dietary recall,
principles of diet therapy and healthy cooking,
and parenteral nutrition.
The textbook could not overlook a very
actual and controversial topic regarding the
possible relationship between the triad composed
by nutrition, diabetes mellitus and obesity, on
one hand, and the development of cancer, on the
other hand.
At the end, we exposed the main epidemiological
methods used in the study of metabolic
disorders and included a significant number of
„Apendices”, with two parts: one for normal
biochemistry values and another containing
formulas for computing some parameters, as
well as tables, curves and nomograms used in the
diagnosis of these disorders.
Foreword
The second volume is larger than the first
as, while working at it, we realized that some
chapters were omitted from the first table of
contents (such as vitamins), while others, quite
a few, were more extensively developed than
initially planned. But, as we considered this
appropriate, we did not requested the authors to
curtail them.
Hence, the endeavor was more difficult but,
as it was the case for the first volume, the editor
intervened only when was necessary, so that each
chapter to eventually be reasonably accurate,
didactic and up-to-date.
The coordinating editor gratefully acknowledges
the work and cooperation of all authors, as
without them the textbook could not have been
published in such a short time. Furthermore, the
editor wishes to thank his team from the Clinic
for Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases
for their scientific contribution as well as for
the proofing and editing work, especially to Dr.
Alexandra Sima.
All the considerations exposed in the
foreword to the first volume remain valid, and
the interest displayed for it strenghtens our belief
that this textbook is necessary.
We hope that the second volume will be as
appreciated and as useful as the previous, since
this is the only way it can accomplish its goals.
Viorel Şerban

Complicații şi boli asociate diabetului zaharat
Cuprins
1. Complicațiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie .....
Dan Cheța, Andrada Mihai
2. Complicațiile diabetului zaharat: privire de ansamblu......................................................
Viorel Şerban, Corina Hogea
3. Cetoacidoza diabetică ...........................................................................................................
Romulus Timar
4. Coma diabetică hiperosmolară ............................................................................................
Ciprian Constantin, Dan Cheța
5. Acidoza mixtă, lactică şi diabetică .......................................................................................
Romulus Timar, Viorel Şerban
6. Retinopatia diabetică ............................................................................................................
Ileana Zolog, Cristina Mazilu
7. Boala renală diabetică ....................................................................................................
Cristian Serafinceanu
8. Aterogeneza ...........................................................................................................................
Katalin Babeş, Adrian Vlad, Alin Albai
9. Macroangiopatia diabetică: localizări principale ..............................................................
Gina Botnariu, Viorel Şerban
21
29
37
49
55
63
75
97
109

10. Neuropatia diabetică ..........................................................................................................
Alexandra Sima, Viorel Şerban
11. Piciorul diabetic ..................................................................................................................
Ioan Andrei Vereşiu
12. Alte complicații ale diabetului zaharat ............................................................................
Laura Mihalache
13. Diabetul zaharat şi infecțiile ..............................................................................................
Laura Diaconu, Viorel Şerban
14. Diabetul zaharat tip 1 şi enteropatia glutenică ................................................................
Elena Cev, Alina Lăcătuşu, Laura Barna
15. Hipoglicemiile endogene ....................................................................................................
Viorel Şerban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa
Lipidologia normală şi patologică
16. Noțiuni de lipidologie normală ..........................................................................................
Adrian Vlad, Viorel Şerban
17. Dislipidemiile – generalități şi diagnostic ........................................................................ 229
Viorel Şerban, Veronica Botea
18. Forme etiologice ale dislipidemiilor ................................................................................. 241
Adrian Vlad, Alexandra Sima
19. Tratamentul dislipidemiilor – obiective ...........................................................................
Adrian Vlad, Adela Trăilescu
20. Optimizarea stilului de viață în dislipidemii ...................................................................
Adela Trăilescu, Alexandra Sima
121
145
161
173
181
189
201
263
269

21. Statinele ...............................................................................................................................
Adela Trăilescu, Adrian Vlad
22. Fibrații .................................................................................................................................
Viorel Şerban, Veronica Botea
23. Acidul nicotinic ...................................................................................................................
Veronica Botea, Alexandra Sima
24. Alte mijloace farmacologice pentru tratamentul dislipidemiilor ...................................
Veronica Botea, Adela Trăilescu
25. Măsuri terapeutice rare în tratamentul dislipidemiilor ..................................................
Adrian Vlad
Obezitatea
26. Obezitatea: definiție, epidemiologie, clasificare ...............................................................
Romulus Timar
27. Etiopatogenia obezității ......................................................................................................
Mihail Coculescu, Veronica Mocanu, Monica Livia Gheorghiu
28. Morfopatologia obezității ...................................................................................................
Romulus Timar
29. Diagnosticul şi evaluarea obezității ...................................................................................
Cornelia Bala
30. Complicațiile obezității ......................................................................................................
Cornelia Bala
31. Managementul clinic al obezității ......................................................................................
Cornelia Bala, Alin Albai
32. Obezitatea la vârsta copilăriei ...........................................................................................
Veronica Mocanu, Mihaela Roşu, Viorel Şerban
277
289
297
305
319
325
339
363
369
379
387
399

33. Denutriția .............................................................................................................................
Viorel Şerban, Camelia Pănuş, Oana Albai
34. Tulburări ale metabolismului purinelor ...........................................................................
Mihaela Roşu, Viorel Şerban
35. Sindromul metabolic ..........................................................................................................
Cristina Niță, Adriana Rusu, Nicolae Hâncu
36. Evaluarea şi managementul riscului cardiovascular .......................................................
Anca Cerghizan
37. Boli genetice de metabolism ...............................................................................................
Paula Grigorescu-Sido
38. Hemocromatoza ..................................................................................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Viorel Şerban
39. Boala Wilson .......................................................................................................................
Raluca Maria Popescu, Mihaela Roşu
40. Porfiriile ...............................................................................................................................
Alexandra Sima, Viorel Şerban
Alimentația
41. Principiile alimentației sănătoase ......................................................................................
Gabriela Radulian, Emilia Rusu
42. Comportamentul alimentar şi ancheta alimentară .........................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Oana Albai
43. Tulburări de comportament alimentar .............................................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Alin Albai
423
441
461
479
491
533
545
553
565
585
601

44. Principii de dietoterapie .....................................................................................................
Laura Mihalache, Viorel Şerban
45. Gastrotehnia alimentelor ...................................................................................................
Raluca Şoimaru, Alexandra Sima
46. Alimentația parenterală .....................................................................................................
Romulus Timar
47. Nutriția, obezitatea, diabetul zaharat şi cancerul ...........................................................
Nicolae Hâncu, Cristina Niță, Adriana Rusu
48. Vitaminele ...........................................................................................................................
Marusia Pop, Margit Şerban, Mihaela Bătăneanț
49. Metode epidemiologice de cercetare aplicabile diabetului zaharat şi altor
boli metabolice .....................................................................................................................
Anexe
Sorin Ursoniu
50. Biochimie normală .............................................................................................................
Victor Dumitraşcu, Marinela Holoşpin, Oana Albai
51. Boli metabolice şi de medicină internă ........................................................................
Oana Albai, Viorel Şerban, Mihaela Roşu
615
625
637
645
657
691
711
721

Abrevieri
ADA = American Diabetes Association
AGL = acizi graşi liberi
ATI = anestezie − terapie intensivă
ATS = ateroscleroză
BC = boală coronariană
BCV = boală cardiovasculară
BRD = boală renală diabetică
CA = circumferință abdominală
CDHO = comă diabetică hiperosmolară
DCCT = Diabetes Control and Complication Trial
DLP = dislipidemie
DZ = diabet zaharat
EASD = European Society for the Study of Diabetes
HbA 1c = hemoglobină glicozilată
HDL = high density lipoprotein
HTA = hipertensiune arterială
IDF = International Diabetes Federation
IDL = intermediate density lipoprotein
IGF = insulin-like growth factor (factor de creştere insulin-like)
IMC = indice de masă corporală
IR = insulinorezistență
LDL = low density cholesterol
LP = lipoproteine
LPL = lipoproteinlipază
NED = neuropatie diabetică
ND = nefropatie diabetică
RCV = risc cardiovascular
RD = retinopatie diabetică
SM = sindrom metabolic
SNC = sistem nervos central
TG = trigliceride
TTGO = test de toleranță la glucoză oral
UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study
VLDL = very low density lipoprotein

Complicațiile țiile cronice ale diabetului zaharat:
generalități, sistematizare, patogenie
Dan Cheța, Andrada Mihai
1. Aspecte generale şi sistematizare
1.1. Complicațiile microvasculare ale diabetului zaharat
1.2. Complicațiile macrovasculare ale diabetului zaharat
2. Patogenia principalelor complicații ții cronice
cronice
2.1. Mecanismele esențiale ale complicațiilor microvasculare
2.2. Mecanismele esențiale ale bolii macrovasculare
2.3. Concepte unificatoare
1. Aspecte generale şi sistematizare
Este bine cunoscut că, în evoluția sa clinică,
diabetul zaharat (DZ) poate fi însoțit de
multiple alte entități morbide. Unele dintre
acestea sunt considerate complicații, atunci
când reprezintă o consecință, mai mult sau mai
puțin directă, a procesului diabetogen. Alte
manifestări patologice sunt numai asociate cu
DZ şi pot fi etichetate drept „comorbidități”. O
delimitare netă între aceste două categorii nu
este întotdeauna posibilă, deoarece nu există
argumente hotărâtoare pentru a fi diferențiate,
astfel încât încadrarea lor se face, uneori, în
funcție de experiența personală a autorilor.
Explozia DZ şi a principalelor sale complicații
cronice (micro- şi macrovasculare),
în epoca noastră, reprezintă una dintre marile
probleme de sănătate publică. Impactul medical,
social şi economic al acestui fenomen este uriaş.
Ultimul Congres al IDF (Montreal, Canada,
octombrie 2009) a prefigurat un viitor sumbru
din acest punct de vedere şi a lansat noi apeluri
pentru concentrarea eforturilor de stăvilire a
flagelului, după ce însăşi Organizația Națiunilor
Unite (ONU) a recunoscut, în urmă cu câțiva ani,
pericolul DZ şi al consecințelor sale.
În Tabelul 1 este prezentată o listă scurtă a
complicațiilor cronice ale DZ, din care reiese că
această stare patologică afectează, predominant,
sistemul vascular, dar leziuni importante mai pot
să apară la nervi, piele, cristalin etc.
Mai trebuie adăugat că pacienții diabetici au
o incidență crescută a anumitor tipuri de infecții,
iar apărarea lor antiinfecțioasă este, adesea,
vulnerabilă.
Într-adevăr, întregul organism este îmbolnăvit
de DZ.
Pentru a ne face o imagine asupra uriaşelor
sume cheltuite pentru DZ şi complicațiile sale,
redăm în Tabelul 2 o statistică publicată de ADA
şi care se referă la anul 2002.
În continuare, vom prezenta câteva date
orientative, referitoare la aceste perturbări,
urmând ca descrierea lor amănunțită să fie făcută
în capitolele ulterioare.
1.1. Complicațiile microvasculare ale DZ
1.1.1. Retinopatia diabetică
S-ar putea ca retinopatia diabetică (RD) să
fie cea mai frecventă complicație microvasculară
a DZ. Numai în Statele Unite, ea este responsabilă
pentru circa 10000 de noi cazuri de orbire,
în fiecare an. Riscul de apariție a RD, cât şi a
celorlalte perturbări microangiopatice, depinde
atât de durata, cât şi de severitatea hiperglicemiei.
În cazul DZ tip 2, după cum a demonstrat
United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), producerea RD depinde foarte mult
şi de factorul hipertensiune arterială (HTA).
Majoritatea pacienților cu DZ tip 1 dezvoltă RD,
în primii 20 de ani de evoluție, la cei cu DZ tip 2,

22 • Dan Cheța, Andrada Mihai
Tabelul 1. O listă a complicațiilor cronice ale DZ (vezi capitolele respective)
Tabelul 2. Cheltuieli de sănătate produse prin DZ şi complicațiile sale (milioane dolari, SUA, 2002)
această complicație putând să debuteze chiar cu
aproximativ 7 ani înaintea diagnosticării clinice
a DZ.
Clasificată, în genere, ca fiind de tip background
sau proliferativă, este foarte important
să existe o înțelegere unanimă a criteriilor
de încadrare, în funcție de care examinatorul
stabileşte diagnosticul şi recomandă terapia (vezi
capitolul ,,Retinopatia diabetică”).
1.1.2. Nefropatia diabetică (boala renală
diabetică)
Se apreciază că 25-50% dintre pacienții
diabetici dezvoltă nefropatie diabetică (ND) sau
boală renală diabetică (termen mult folosit în
prezent) şi necesită dializă ori transplant renal.
Mortalitatea, de toate cauzele, a bolnavilor
cu ND este de 20-40 de ori mai mare decât la
aceia la care această complicație lipseşte. Se mai
cunoaşte şi că ND este cea mai comună etiologie

a insuficienței renale terminale (IRT), în SUA şi
în Europa de Vest.
Există deosebiri semnificative, în ceea ce
priveşte ND, între DZ tip 1 şi DZ tip 2. Circa
50% dintre pacienții cu DZ tip 1 şi nefropatie
clinică dezvoltă IRT în următorii 10 ani, iar mai
mult de 75%, în 20 de ani. Bolnavii cu DZ tip 2
prezintă o rată de progresie mult mai lentă, de
la microalbuminurie la insuficiență renală: după
20 de ani, numai 20% din aceştia progresează
către IRT. Totuşi, pacienții cu DZ tip 2 furnizează
majoritatea cazurilor de boală renală terminală,
din cauza incidenței şi prevalenței superioare a
acestui tip de DZ (vezi capitolul ,,Boala renală
diabetică”).
1.1.3. Neuropatia diabetică
Neuropatia diabetică (NED) este definită
de către ADA drept „prezența unor simptome
şi/sau semne de disfuncție nervoasă periferică la
persoane cu DZ, după excluderea altor cauze”.
Riscul de apariție a acestei complicații este, de
asemenea, corelat cu magnitudinea şi durata
hiperglicemiei. O parte dintre subiecți posedă
unele elemente genetice de predispoziție.
Mai mult de 80% dintre amputațiile membrelor
inferioare, la pacienții diabetici, au la
bază NED. Iată de ce este extrem de important
pentru clinicieni să cunoască în amănunțime
manifestările, frecvența şi terapia acestei entități
(vezi capitolul ,,Neuropatia diabetică”).
1.2. Complicațiile macrovasculare ale
DZ
Riscul oricărui subiect de a dezvolta boli
cardiovasculare majore este mult mai mare la
subiecții cu DZ, în comparație cu nediabeticii,
patologia cardiovasculară fiind prima cauză de
mortalitate pentru ambele tipuri de DZ.
Pe de altă parte, această patologie determină
majoritatea cheltuielilor asociate cu DZ. Legătura
practică şi teoretică atât de strânsă între DZ şi
patologia cardiovasculară stă la baza definirii
unui nou domeniu medical: diabetocardiologia.
Cu toate că mecanismul precis prin care
DZ sporeşte probabilitatea de formare a plăcii
aterosclerotice nu este total cunoscut, asocierea
dintre cele două fenomene este profundă.
Complicațiile țiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie
•
23
1.2.1. Boala coronariană
Largi studii epidemiologice au arătat că
riscul de boală coronariană (BC) este crescut
de 2-4 ori la pacienții diabetici, comparativ cu
subiecții nediabetici, incidența şi prevalența
ei fiind influențate de sex, durata DZ, gradul
de control metabolic, tipul DZ, bolile asociate
(dislipidemie, HTA etc.), ca şi de mulți alți
factori.
Relația dintre DZ şi BC a fost minuțios
studiată, în ceea ce priveşte mortalitatea. O
constatare importantă este aceea că riscul de
deces cardiovascular la pacienții diabetici, fără
infarct miocardic în antecedente, este comparabil
cu acela al pacienților nediabetici, care au avut
deja un infarct (Haffner şi colab., 1998).
Actualmente, DZ este larg recunoscut drept
un echivalent de boală coronariană.
1.2.2. Arteriopatia periferică
Riscul de apariție a arteriopatiei diabetice
(AD) este de 2-4 ori mai mare, la subiecții
diabetici, decât la non-diabetici. Pe de altă
parte, prezența DZ determină modificări în
natura arteriopatiei: aşa, de pildă, pacienții cu
DZ înregistrează, mai frecvent, ocluzii arteriale
infrapopliteale (arteriopatie distală) şi calcificări
vasculare. Reamintim că, în toate regiunile
globului, numărul de amputații continuă să fie
exagerat.
1.2.3. Boala cerebro-vasculară
Se estimează că riscul de stroke este crescut
cu 150-400% la persoanele cu DZ, față de cele
nediabetice, controlul glicemic deficitar sporind
acest risc.
2. Patogenia principalelor complicații
ții
cronice
Deşi mecanismele implicate în producerea
complicațiilor cronice ale DZ sunt cercetate din
ce în ce mai amănunțit, în zilele noastre, ele nu
sunt lămurite, încă, pe deplin. Acesta este motivul
fundamental pentru care soluțiile terapeutice nu
sunt, nici ele, atât de eficiente, pe cât ar dori
pacienții şi medicii.

24 • Dan Cheța, Andrada Mihai
2.1. Mecanismele esențiale ale complicațiilor
microvasculare
Microvasele (arteriole, capilare şi venule)
diferă, semnificativ, de macrovase, în raport cu
arhitectura şi componentele celulare. Cea mai
importantă modificare structurală a microvaselor
diabetice, incluzând arteriolele din glomeruli,
retină, miocard, piele şi muşchi, este îngroşarea
membranei bazale. Acest proces alterează funcția
vasculară şi induce probleme clinice, cum sunt
creşterea tensiunii arteriale, hipoxia tisulară şi
încetinirea procesului de vindecare a plăgilor.
Unele perturbări în funcția microcirculației
în DZ pot apărea chiar înainte de debutul
hiperglicemiei propriu-zise. Totuşi, numeroase
studii internaționale, cum sunt Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT) pentru DZ
tip 1 şi United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) pentru DZ tip 2, au stabilit că
hiperglicemia este cauza inițiatoare a lezării
țesuturilor la diabetici (Figura 1). Acest fenomen
este modulat atât de determinanți genetici ai
susceptibilității individuale, cât şi de factori
acceleratori independenți, precum HTA şi hiperlipidemia.
Corelația dintre valorile glicemice şi
debutul şi progresia bolii microvasculare
necesită o explicație moleculară. În acest
sens, au fost sugerate multiple mecanisme cu
FACTORI GENETICI
Modificri acute repetate în metabolismul
i funcia celular
privire la patogeneza complicațiilor diabetice
microvasculare. O enumerare mai recentă este
prezentată în Tabelul 3.
2.1.1. Flux crescut pe calea poliol
Enzima aldozo-reductază reduce glucoza
la sorbitol, iar sorbitol-dehidrogenaza oxi-
dează sorbitolul la fructoză. Hiperglicemia
activează calea aldozo-reductazei, în primul
rând printr-o acțiune de masă. S-a sugerat că
activarea căii poliol poate produce o alterare
vasculară prin diferite modalități: injurie osmo-
tică prin acumularea de sorbitol; supraconsu-
marea de NADPH, ce reduce activitatea eNOS,
cu producție redusă de oxid nitric în vasculari-
zație, iar un raport NADPH/NAD + mărit ar
putea, de asemenea, agrava stresul oxidativ şi
scădea activitatea Na + -K + -ATP-azei.
2.1.2. Creşterea activității căii hexozaminei
Când glucoza este crescută în celulă, cea
mai mare parte este metabolizată prin glicoliză:
mai întâi la glucozo-6-fosfat, apoi la fructozo-6fosfat
ş.a.m.d. Totuşi, o cantitate de fructozo-6fosfat
este deviată de la calea glicolitică spre calea
hexozaminei, fiind convertită la glucozamino-6fosfat
cu ajutorul enzimei glutamino-fructozo-6fosfat-aminotransferazei
(GFAT).
HIPERGLICEMIE LEZARE TISULAR
Modificri cumulative pe termen lung în
macromoleculele stabile
FACTORI ACCELERATORI
INDEPENDENI
Figura 1. Rolul central al hiperglicemiei în lezarea tisulară la subiecții cu DZ (după Brownlee, 2005)

Complicațiile țiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie
Tabelul 3. Mecanisme implicate în vasculopatie şi NED (sinteză după mai mulți autori)
Flux crescut pe calea poliol
Flux crescut pe calea hexozaminei
Calea proteinkinazei C (PKC)
Formarea de produi finali ai glicrii avansate (AGEs)
Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei
Stresul oxidativ i apoptoza
Inflamaia
Expresia i aciunea mediatorilor vasculari
Glucozamino-6-fosfatul este apoi transformat
în uridin-difosfat-N-acetil glucozamină
(UDPG1cNAc), o moleculă ce se ataşează la
resturile de serină şi treonină ale diferiților factori
de transcripție, ceea ce se soldează cu modificări
patologice ale expresiei genice.
2.1.3. Activarea protein-kinazei C (PKC)
Valorile ridicate ale glucozei din celule
induc sinteza crescută a unei molecule, denumite
diacilglicerol, care este un cofactor activator
critic pentru izoformele PKC (-β, -δ, -α). În
mod particular, producția mărită a izoformei
PKC-β a fost incriminată în exprimarea exage-
rată a factorului de creştere endoteliovascular
(VEGF), cu angiogeneză aberantă şi permea-
bilitate vasculară perturbată, în augmentarea
nivelurilor de PAI-1, NF-kB şi TGF-β, în
activitatea redusă a eNOS şi crescută a endote-
linei 1 (ET-1), toate contribuind la dezvoltarea
complicațiilor diabetice.
2.1.4. Formarea produşilor finali de glicare
avansată (AGEs)
Reacțiile non-enzimatice dintre zaharurile
reducătoare, sau oxaldehide, şi grupările aminice
de pe proteine şi lipide conduc la formarea
produşilor finali ai glicării avansate (AGEs).
Trei mecanisme sunt responsabile pentru apariția
diacarbonililor reactivi (precursori AGE):
1. oxidarea glucozei, pentru a produce glioxal;
2. degradarea produşilor Amadori;
3. metabolismul aberant al intermediarilor
glicolitici, la metilglioxal.
AGEs reprezintă biomolecule heterogene
modificate intracelular şi extracelular. Proteinele
circulante modificate se pot lega de receptorii
AGE (RAGE), îi pot activa, inducând, astfel,
•
25
producerea de citokine inflamatorii şi factori de
creştere.
2.1.5. Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei
(PARP)
PARP a fost identificată în structurile celulelor
endoteliale şi în nervi, fiind implicată în
glucotoxicitate. PARP este o enzimă nucleară
strâns asociată cu stresul nitrozooxidativ; radicalii
liberi şi oxidanții stimulează activarea ei.
Datele recente sugerează că PARP, pe de o parte,
cauzează şi, pe de altă parte, este activată de
stresul oxidativ. PARP acționează prin clivarea
nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD + ), la
nicotinamidă şi rezidii de ADP-riboză, producând
depleție de NAD + , modificări în expresia genică
şi alte tulburări. În acelaşi timp, PARP generează
polimeri de ADP-riboză, care, în continuare, pot
bloca activitatea unei enzime glicolitice cheie,
şi anume glicerolaldehid-3-fosfat-dehidrogenaza
(GADPDH).
2.1.6. Stresul oxidativ şi apoptoza
Hiperglicemia poate induce stres oxidativ
prin mai multe mecanisme. Căile poliol, hexozaminei,
PKC, AGEs şi PARP contribuie la
lezarea vasculară şi neuronală. Generarea speciilor
reactive de oxigen (ROS) şi stresul oxidativ
crescut sunt esențiale pentru multiplele perturbări
vasculare din DZ, precum disfuncția endotelială,
modificările de permeabilitate vasculară, inducerea
adeziunii leucocitare, apoptoza dependentă
de tipul celular, anomalii în reglarea ciclului
celular vascular, tonus vasomotor alterat şi
altele.
Există tot mai multe dovezi că mediul
hiperglicemic, cuplat cu un aport de sânge compromis,
supraîncarcă posibilitățile metabolice ale
mitocondriilor, producând stres oxidativ. Lezarea