Download - Tenoretima

FAZA DE EXECUTIE NR. 3
SECTIUNEA 1
RAPORTUL STIINTIFIC SI TEHNIC
(RST)
CU TITLUL:
Analiza si evaluarea biologica si clinica a tipurilor de leziuni
cicatriceale normale si patologice ale structurilor mâinii si
antebratului.
Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice, metabolice si
mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele precolagenica,
colagenica si de maturare a cicatricii.
Model experimental pe animal mic de laborator
RST – raport stiintific si tehnic in extenso*
PVAI – proces verbal de avizare interna
PVRLP – procese verbale de receptie a lucrarilor de la
parteneri
* pentru Programul 4 “Parteneriate in domeniile prioritare” se va utiliza modelul din Anexa 1
1

PRECIZARI PRIVIND STRUCTURA RAPORTULUI STIINTIFIC SI TEHNIC
Cuprinde:
1. Raportul Stiintific si Tehnic (RST) in extenso
Se va prezenta conform urmatoarei structuri:
o cuprins;
o obiectivele generale;
o obiectivele fazei de executie;
o rezumatul fazei (maxim 2 pagini);
o descrierea stiintifica si tehnica, cu punerea in evidenta a rezultatelor fazei si
gradul de realizare a obiectivelor; (se vor indica rezultatele)
o anexe (documentatie de executie, caiet de sarcini, teme de proiectare, buletine
de incercari, atestari, certificari, etc. – dupa caz);
o concluzii(se prezinta punctual)
o bibliografie;
2. Indicatorii de rezultat generali si specifici pentru etapa raportata
3. Procesele verbale de avizare si receptie a lucrarilor
In cazul ultimei faze pentru sectiunea stiintifica si tehnica se vor prezenta documente
ca si pentru raportarea intermediara, si, in plus:
o Raportul final de activitate (conform modelului)
o Rezumatul publicabil in romana si in engleza (maxim 3 pagini), din care sa
rezulte gradul de noutate si elementele de dezvoltare economica ale intregului
proiect
2

RST - RAPORTUL STIINTIFIC SI TEHNIC IN EXTENSO
1.1.CUPRINS
1.1.1. Analiza si evaluarea biologica si clinica a tipurilor de
leziuni cicatriceale normale si patologice ale structurilor
mâinii si antebratului.
1.1.2. Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice,
metabolice si mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele
precolagenica, colagenica si de maturare a cicatricii.
1.7. Model experimental pe animal mic de laborator
1.8. Bibliografie
1.2. OBIECTIVE GENERALE
1.2.1. Analiza si evaluarea biologica si clinica a tipurilor de
leziuni cicatriceale normale si patologice ale structurilor
mâinii si antebratului.
1.2.2. Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice,
metabolice si mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele
precolagenica, colagenica si de maturare a cicatricii.
1.3 OBIECTIVELE FAZEI DE EXECUTIE
1.3.1. Analiza si evaluarea biologica si clinica a tipurilor de
leziuni cicatriceale normale si patologice ale structurilor
mâinii si antebratului.
1.3.2. Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice,
metabolice si mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele
precolagenica, colagenica si de maturare a cicatricii.
1.7. Evaluarea clinica a procesului de cicatrizare a structurilor
mâinii si antebratului. Evaluarea mobilitatii structurilor
tegumentare cicatrizate ale mâinii si antrebratului; evaluarea
mobilitatii si rezistentei tensile a structurilor tendinoase
suturate (în functie de tehnica de sutura si perioada si metoda
de imobilizare).Model experimental pe animal mic de
laborator
3

1.4. REZUMATUL FAZEI NR.3
Deşi este un subiect special, manipulat de obicei de histologi, citobiologi şi
biochimişti, procesul cicatrizării descoperă clinicianului un câmp fascinant de informaţie
primară, pe care ne-am propus să-l folosim la optimizarea tratamentului chirurgical al
leziunilor cicatriceale ale structurilor mâinii şi antebraţului. Cicatrizarea este un proces
absolut normal, fiziologic în organismele vii şi că nici unul din componentele sale
(edemul, vasodilataţia, congestia, permeabilizarea, sludge-ul şi microtrombozarea,
kininogeneza, inflamaţia, procesul granular), nu sunt nici procese patologice şi nici
măcar unele extraordinare. Procesul de cicatrizare este o parte componentă a funcţiei
fundamentale de morfogeneză şi, la fel cu această funcţie, el se manifestă în întreaga
scară taxonomică, la plante şi animale. Din acest punct de vedere, termenul de "organ
patologic al reparării tisulare" atribuit cicatricii de înaintaşii noştri clasici nu mai
corespunde realităţii.
Aspectul biologic şi clinic al procesului de cicatrizare (vindecare) al structurilor
anatomie ale mâinii şi antebraţului au particularităţi specifice.
Fenomenul de cicatrizare locală urmează, programat, inflamaţiei, în care este
conţinut. Ele nu sunt sensuri ale aceluiaşi proces. Clasic, etapele cicatrizării sunt
reprezerntate de: faza de inflamaţie, faza celulară, faza precolagenică, faza colagenică
tânără şi faza de maturare.
Fenomenele vasculare interesează: modificările de calibru şi reactivitate
vasculară, modificările de permeabilitate vasculară şi modificările de rheodinamică.
Celulele apărării locale au două origini: origine sanguină şi origine tisulară locală.
Celulele de origine sanguină sunt: polimorfonuclearele (elemente fagocitare
specializate, dotate cu un echipament enzimatic complex - mai ales proteolitic),
limfocitele (purtătoare ale "memoriei" şi "matriţelor" stereochimice de ADN şi ARN-
mesager pentru formare de anticorpi), plasmocitele (adevăratele formatoare de
anticorpi pe "mesajul" furnizat de limfocite), şi monocitele (elemente mixte, puternic
fagocitare şi potenţial generatoare de anticorpi). Elementele de origine tisulară locală
4

sunt elementele celulare ale sistemului reticulo-histiocitar, cuprinzînd histiocitul
(histioblastul), celula peritelială (pericitul), fibroblastul (fibrocitul) şi celula
mezenchimală quiescentă.
Orice plaga are o perioadă de distrugere (catabolism) şi una de reparare
(anabolism), care pot coexista prin iniţierea anabolizării în zone mai puţin lezate, înainte
ca fenomenele de asanare să se termine.
Inainte de repararea tisulară şi "contracţia" prin maturare colagenică şi
deshidratare a plăgii, din stadiul de reparare tisulară, există, încă din stadiul catabolic al
plăgii, tendinţa de "umplere" a golului creat atunci când acesta apare.
In dinamica reparării tisulare se disting trei faze cu caracteristici citologice,
enzimatice, circulatorii şi metabolice distincte: faza precolagenică (faza productivă, faza
substrat, faza celulară), faza colagenică tânără şi faza maturării cicatricii. Fiecare dintre
ele cuprinde: fenomene vasculare, fenomene hemostatic-fibrinolitice, fenomene
citologice, fenomene metabolice.
1.5. DESCRIEREA ŞTIINŢIFICÃ ŞI TEHNICÃ, CU PUNEREA ÎN
EVIDENŢÃ A REZULTATELOR FAZEI ŞI GRADUL DE
REALIZARE A OBIECTIVELOR
1.5.1. Analiza si evaluarea biologica si clinica a tipurilor de leziuni
cicatriceale normale si patologice ale structurilor mâinii si
antebratului.
Deşi este un subiect special, manipulat de obicei de histologi, citobiologi şi biochimişti,
procesul cicatrizării descoperă clinicianului un câmp fascinant de informaţie primară, pe care
ne-am propus să-l folosim la optimizarea tratamentului chirurgical al leziunilor cicatriceale ale
structurilor mâinii şi antebraţului.
Trebuie de la început arătat că cicatrizarea este un proces absolut normal, fiziologic în
organismele vii şi că nici unul din componentele sale (edemul, vasodilataţia, congestia,
permeabilizarea, sludge-ul şi microtrombozarea, kininogeneza, inflamaţia, procesul granular), nu
sunt nici procese patologice şi nici măcar unele extraordinare.
5

Procesul de cicatrizare este o parte componentă a funcţiei fundamentale de morfogeneză
şi, la fel cu această funcţie, el se manifestă în întreaga scară taxonomică, la plante şi animale.
Din acest punct de vedere, termenul de "organ patologic al reparării tisulare" atribuit cicatricii de
înaintaşii noştri clasici nu mai corespunde realităţii.
Vom analiza şi evalua succesiv aspectul biologic şi clinic al procesului de cicatrizare
(vindecare) la principalele structuri anatomie ale mâinii şi antebraţului, în urmatoarea ordine:
Vindecarea tensonului
1.5.1.1. VINDECAREA TENDONULUI
Tesuturile conjunctive, "structurile mecanice" ale organismului derivate din mezodern,
sunt specializate pentru tot felul de solicitări mecanice. Între ele, tendonul ocupă un loc aparte,
fiind structura vie care rezistă la cele mai mari forţe de tracţiune şi forfecare aplicate în mod
obişnuit pe materia vie. Fibrele de colagen ale tendonului au rezistenţa fibrelor de oţel, de acelaşi
calibru, iar împletirea specifică, primară şi secundară, a fibrelor şi benzilor de colagen îi conferă
tendonului calităţile cablului de oţel împletit, de dimensiuni echivalente (Jozsa, 1991; Kvist şi
col., 1991; Benjamin şi col., 1995; Viidik, 1996; Kannus şi col., 2000; Ushiki, 2002).
Tesut viu, tendonul conţine şi celule şi vase sanguine, dar elementul fundamental,
suportul material a ceea ce ne interesează în funcţia unui tendon, rezistenţa la aplicarea forţei şi
la uzură, este apanajul fibrelor. Colagenul este proteina fibrilară care formează elementul
fundamental al benzilor şi fasciculelor, paralel dispuse în masive de mănunchiuri între care se
dispun în şiruri, în coloane paralele şi aşezate în unghiurile dintre benzile cilindrice de fibre
(unghiuri diedrice, spaţiale) în care circulă şi vasele sanguine longitudinale care hrănesc tendonul
- celulele tendonului, tenocitele, aşezate în şir vertical continuu (Crowson şi col., 2004)
Forma stelată, pe secţiunile transversale, a tenocitelor, care-şi insinuează, între
mănunchiurile de fibre, prelungiri dispuse spaţial ca nişte lame verticale, îmbrăţişând
mănunchiurile vecine, este determinată atât de activitatea mecanică, cât şi de traducerea ei
electromagnetică, datorită activităţii piezoelectrice a fibrelor de colagen. Concentrarea în tendon
a colagenului este cea mai mare din ţesuturile conjunctive, de multe ori mai mare decât în orice
altă structură mecanică. Tendonul conţine 30% din substanţa sa şi 70% din rezidiul uscat,
colagen (Shadwick, 1990; Miller şi col., 2007).
Moleculă de excepţie în chimia proteinelor, colagenul conţine, în afara celor 22 de
aminoacizi obişnuiţi, doi aminoacizi de excepţie, prolina şi lizina, şi unul exclusiv, hidroxiprolina.
Această dotare are efecte structurale excepţionale, asigurând moleculei o înaltă rigoare
structurală, permiţând cristalizarea ei şi suportând extraordinarele calităţi de ordonare şi
6

ezistenţă: colagenul poate deveni transparent ca apa, în cornee şi rezistent ca oţelul în tendon
(Chiotan şi Matusz, 1988; Chiotan şi col. 1992).
Moleculă fibrilară în triplu helix, împletit plectonemical (helix primar), în care cele trei
catene ale helixului sunt deosebit de ferm menţinute prin punţi de H (tautomerie), iar spiralele
sunt fixate între ele prin moleculele "lacăt", prolină, lizină şi mai ales hidroxiprolină, structura
spaţială a colagenului are o mare stabilitate sterică, permiţând ordonarea cristalină şi rezistenţa
mecanică extraordinară. Structura cristalină a colagenului se înscrie în clasa tetraedrică
anizotropă de cristalizare şi este dotată cu activitate piezoelectrică, orice aplicare mecanică
(turtire, compresiune) determinând emisie de electricitate sub forma câmpurilor
electromagnetice net desemnate în spaţiu şi materializate ca "arhitectonica" de travee osoase
sau conjunctive. Fiecare câmp electromagnetic are un pol pozitiv şi un pol negativ, între care
ionii şi deci soluţiile organismului sunt manipulate prin electroforeză (Ingraham, 2003; Petit şi
col., 2008).
Colagenul se găseşte în ţesuturi asociat totdeauna cu glicozaminoglicanii substanţei
fundamentale - mucopolizaharide - molecule de asemenea excepţionale prin marea bogăţie de
valenţe chimice şi prin dinamica lor de polimerizare - depolimerizare, capabilă uneori să
multiplice de mii de ori capacitatea cuplantă a moleculei originale (proteoglicanii polianionici).
Molecula colagenică există numai în combinaţie cu moleculele mucopolizaharidice
(glucozaminoglicanice), piesa morfologică de bază, fibra de colagen, fiind un complex de
protofibrile "îmbrăcate" în mucopolizaharide. Si molecula colagenică şi cea mucopolizaharidică
sunt sintetizate de aceeaşi celulă, fibroblastul (după mulţi autori şi tenocitul), şi sunt eliberate în
mediul intercelular, ca monomer. Ele se autopolimerizează în mediul extracelular,
structurându-se singure, până la fibră şi mănunchiuri de fibre, fără ajutorul celulei, în funcţie de
pH, forţă ionică şi condiţiile electrice ale soluţiei (Koob, 2002; Wong şi col., 2009).
Această independenţă faţă de celulă se menţine şi în faza "matură" a structurii: fibrele
colagenice trăiesc şi funcţionează fără aport sanguin direct şi chiar în lipsa sângelui şi celulelor vii
ale ţesutului, echipamentul de ioni şi apă necesari funcţionării colagenului la solicitările mecanice
fiind conţinut şi manipulat de glicozaminoglicanii cimentului interfibrilar (condroitinsulfat pentru
ioni şi hialuronicul pentru apă) al fibrelor (mucopolizaharidele) (Chiotan şi Matusz, 1988). Pentru
aceasta filtratul sanguin din vasele tendonului pătrunzând chiar în condiţiile native, numai câţiva
microni în sânul benzilor de colagen, benzile tendoanelor liofilizate sau structura osului congelat
se consideră "vii" din punct de vedere colagenic şi se integrează fără înlocuire în neostructurile
de transplantare.
Tesuturile vii au câteva procente de colagen, în piele şi oase colagenul rămânând sub
15% (Kannus şi col., 1988; Liang şi col., 2010), dar în tendon cantitatea este cel puţin dublă,
aşa cum am arătat anterior.
7

În afară de masa sa extraordinar reprezentată, raportat la conţinutul vascular, colagenul
tendonului are unele caracteristici de excepţie:
• Fibra de colagen a tendonului este cea mai lungă fibră colagenică cunoscută în biologie,
căpătând în lungime dimensiuni macroscopice notabile. Fibra de colagen a tendonului ia
naştere în masa muşchiului (perimisium) pe care tendonul îl continuă, traversează în
lungime tendonul şi se prelungeşte în scheletul structural al osului (şi structurile anexe)
pe distanţe cât toată lungimea acestuia. De fapt, mănunchiul de fibre al unui tendon se
continuă pe toată lungimea muşchilor şi pe cea a osului de inserţie, aceeaşi fibră fiind
izolată în muşchi de sinciţiile miocitelor şi fasciculului fiind "dilatat" pe toată forma
muşchiului, pentru a se "îngusta" în tendon, unde se concentrează în mănunchiuri care se
strâng, izolarea prin ţesut viu fiind numai interfasciculară, la colţuri şi cu celule mult mai
mici şi mai rare pe secţiune ca cele ale muşchiului.
• Fibra de colagen a tendonului se dispune în mănunchiuri compacte, groase în care se
împletesc din nou în triplu helix larg, macroscopic, de al doilea şi uneori al treilea ordin,
această capacitate de împletire spaţială macroscopică fiind tot în legătură cu activitatea
electrică a fibrelor.
Ceea ce ţine laolaltă mănunchiurile de fibre sunt, pe lângă legăturile chimice de
cross-linkage intra- şi interfibrilare, moleculele de glicozaminoglicani (substanţa fundamentală),
care formează manşoane de protecţie şi de contenţie, legate chimic între ele şi cu fibrele de
colagen. În această unitate, fibră-glucozaminoglicani-celulă, fiabilitatea merge descrescând (în
sensul că fibra este cea mai rezistentă şi mai nemodificabilă, iar celula cea mai friabilă şi mai
puţin durabilă), iar fenomenele vitale crescând (fibra fiind cea mai puţin "vie", iar celula fiind cea
mai vie componentă). De altfel, fibra de colagen este practic lipsită de antigenicitate, când este
transplantată, în opoziţie cu celulele tendonului, care sunt rapid atacate şi ecarisate de celulele
de imunitate T ale gazdei. Reacţia inflamatorie la transplantarea unui tendon homogenetic este
cu atât mai mare cu cât conţinutul de celule vii ale acestuia este mai mare (Murphy şi col.,
1994; Mehr şi col., 2000; Kanitakis şi col., 2003).
Invers, în lipsa celulelor, care au fost omorâte în prealabil (liofilizare) şi chiar digerate
(ficină, tripsină), aparatul fibrilar al tendonului poate fi acceptat şi preluat "tel-quel", fiind ulterior
populat cu fibroblaştii gazdei. Grefa de tendon nu este, cum se crede, o cicatrice nediferenţiată,
ci o repopulare celulară a unui tendon texturat şi integrat (Yamamoto, 1999; Patel şi col.,
2008).
Tesut mezenchimal, tendonul este o specializare aparte a structurilor cu funcţie mecanică.
Elementul principal, benzile de colagen, nu sunt irigate, am văzut, cu filtratul sanguin,
decât câţiva microni periferici. Restul benzii colagenice se autoântreţine biotic prin exercitarea
funcţiei specifice de captator de ioni şi apă a substanţei fundamentale (cimentul interfibrilar),
hialuronaţii manipulând apa, iar condroitin-sulfaţii gestionând ionii, aşa încât soluţiile biologice
8

derivate la origine din filtratul sanguin sunt preluate "en detail" pe aceste bancuri chimice de
captare hidro-ionică (Lundborg G, Myrhage, 1977; Carr şi Norris, 1989; Leversedge, 2000).
Această relativă independenţă vasculo-circulatorie a celui mai important element structural al
tendonului, banda de colagen, explică rezistenţa benzii la uzură chiar în hipersolicitări de sarcină
în care tendonul devine practic ischemic pentru lungi minute ca şi "priza" grefei tendinoase de
talie mijlocie în care masa mare de ţesut liber ar trebui să nu supravieţuiască şi să-şi piardă
structura. De fapt, grefa nu supravieţuieşte biologic ci-şi conservă structura, singurele care mor
fiind părţile biotice, celulele şi vasele sanguine, benzile de colagen "supravieţuind" structural şi
cimentul lor glicozaminoglicaic preluând soluţiile din exsudatul patului receptor (Astrom, 2000;
Van Eck şi col., 2010).
trei probleme:
Vindecarea locală la tendon presupune două situaţii (sutură şi grefa de tendon) şi pune
• Problema vindecării secţionării tendoanelor.
• Problema vindecării în grefarea tendinoasă.
• Problema majoră a refacerii aparatului de alunecare.
Vindecarea locală a plăgilor tendinoase a beneficiat de un mare volum de cercetare, din
timpul celui de-al doilea război mondial, până în zilele noastre. Deşi influenţarea terapeutică
chirurgicală a vindecării tendonului nu a evoluat foarte mult faţă de atitudinea de acum 3-4
decenii, cercetarea a aglomerat o serie de date care au complicat mult înţelegerea procesului de
vindecare a tendonului, dar nu a ajuns să rezolve problema alunecării tendoanelor lungi, dotate
cu teci sinoviale (Boyer, 2001). "În consecinţă", Earl Peacok - unul dintre cei mai mari
cercetători ai vindecării tendinoase - "bilanţul muncii noastre nu este de loc o sarcină plăcută".
Prima dificultate în cercetare este cea a subiectului de cercetat. Tendoanele mamiferelor
sunt toate, tendoane scurte, de cursă scurtă, hrănite cu peritenon scurt, cicatrizându-se rapid şi
remodelându-se până la dispariţia cicatricii (Butler şi col., 1978; Vereecke şi Aerts, 2008; de
Almeida şi col., 2009). Simienii, singurii dotaţi cu mână, sunt capricioşi şi nesupuşi, compromiţând
deseori cercetarea.
In anul 1957 s-a descoperit (Peacock, 1957) că singurul animal la care există tendoane
lungi, dotate cu teci sinoviale şi vindecându-se ca tendoanele omului, sunt păsările, şi astfel
găina a devenit subiectul desemnat de investigare.
A doua dificultate de cercetare constă în divergenţa datelor raportate de cercetători în
ceea ce priveşte repararea tendinoasă.
Toată lumea este de acord că:
• Tendonul nu se vindecă prin regenerare.
• Cicatrizarea cu participarea ţesuturilor conjunctive vecine este inevitabilă.
• Fenomenele histologice de reconstrucţie tendinoasă după sutura cea mai fină şi mai
corectă nu diferă de cele ale unei suturi cu capete dezunite.
9

Există trei ideologii ale regenerării tendinoase în focarele de secţiune simplă (Maganaris şi
Paul, 1999; Matusz şi Chiotan, 1998):
• Scoala lui Masson, care a arătat că repararea tendinoasă se face prin populaţia
fibroblastică a calusului tendinos cu originea în ţesuturile înconjurătoare şi determinând
cicatrice fibroasă a spaţiului dintre capete, cicatrice care evoluează până în ziua a 15-a de
la sutură. După două săptămâni începe proliferarea tenocitelor şi "înmugurirea" fibrelor,
care invadează cicatricea remodelând calusul tendinos, aşa încât la patru săptămâni
cicatricea a dispărut, calusul se maturează (retracţie şi întărire) şi se clivează de ţesuturile
înconjurătoare, permiţând alunecarea reală.
• Scoala lui Skoog, care arată că datele de mai sus sunt prea optimiste, vindecarea fiind
numai din vecinătate, vasele pornind din paratenon. Epitenonul este foiţa care apără
individualitatea fasciculelor colagene, distrugerea lui antrenând disocierea acestora şi
invadarea de conjunctiv nediferenţiat, adică dilatarea cicatricei. Peritenonul nu are nici o
funcţie reparatorie.
• Scoala lui Lindsay, care susţine că toate ţesuturile tendonului propriu-zis participă la
repararea tendinoasă, teaca fibrosinovială neavând un aport important (suprimarea ei nu
modifică practic soliditatea vindecării). Originea procesului de vindecare ar fi în epitenon,
ai cărui fibroblaşti sunt singurii care invadează spaţiile liniei de sutură şi spaţiile
interfasciculare tendinoase şi fac să crească diametrul calusului. Pereţii endotendinoşi
proliferează numai după câteva zile, invadând cu vase sanguine calusul astfel format.
După săptămâna a doua, tendoanele (dar nu şi fibrele colagenice, care sunt subiectul unei
tenolize intense) proliferează, migrând către calus şi jucând rol esenţial în remodelarea
acestuia.
Aceste trei ideologii se bazează fiecare pe fapte de cercetare şi descriu fiecare o altă
modalitate, reală, de evoluţie histologică a calusului tendinos.
Masson şi Skoog descriu procesele de vindecare în zonele paratendinoase ale tendonului,
iar Lindsay procesele de reparare în teaca digitală, unde resursele principale ale proliferării sunt
pereţii intra- şi peritendinoşi.
Lindsay este primul autor care, izolâd zona calusului într-o teacă de polietilenă, a reuşit
să obţină o vindecare normală în termene comparabile cu vindecările clasice, pentru că a
respectat vinculele. El ridică astfel problema neobligativităţii formării de aderenţe în zona tecală
pentru vindecarea în bune condiţii, oferind baza teoretică a cercetărilor recente cu teacă
artificială prin implante de cauciuc siliconic (silastic) şi subliniind importanţa conservării
epitenonului în suturile tendinoase.
Aventura cercetării în repararea tendinoasă a parcurs un drum sinuos, un mare număr de
tentative eşuând şi rezultatul final recunoscând că nici o vindecare nu se face (mai devreme sau
mai târziu) fără aderenţe, recuperări uneori impresionante ale mişcării fiind permise numai cu
10

prezenţa şi în prezenţa aderenţelor, devenite complezente, adevărate vincule radiare etajate,
purtătoare de vase individuale, cum vom vedea când vom discuta recuperarea funcţiei de
alunecare.
Mai sunt chirurgi care leagă "solid" capetele tendinoase, în credinţa că o consolidare
chirurgicală mecanică puternică ar permite o mobilizare precoce şi ar preveni aderenţele.
Cercetările au arătat însă că mobilizarea precoce nu este nici de dorit, nici fără urmări, întrucât
ea evocă un răspuns cicatriceal amplificat şi deci determină o mare cantitate de aderenţe.
Soliditatea suturii suferă, în timp, variaţii ample postoperatorii, pe care toţi cercetătorii le-au
raportat, numai că la termene variabile.
Datele clasice susţìn că sutura tendinoasă are în prima zi rezistenţa egală cu cea a
punctului de sutură. Rezistenţa diminuă până în ziua a cincea (colagenoliză inflamatorie,
vasodilataţie şi edem) (Matusz şi Chiotan, 1998), pentru a redeveni în ziua a noua, la ceea ce era
iniţial, după care creşte încet, treptat. Numai din săptămâna a patra putem încărca normal
tendonul, începând mobilizarea lui activă.
Curba generală a fenomenelor este aceeaşi pentru toţi autorii, dar termenele diferă după
autor, după animalul de studiu şi după tipul de tendon cercetat.
Astfel, tendonul lui Achille suferă o colagenoliză foarte îndelungată (săptămâni), capetele
sale "regenerând" şi refăcând continuitatea chiar în lipsa suturii sau grefei tendinoase.
Între cele două extreme ale calibrului - tendonul Achille şi subţirile tendoane flexoare de
la mână -, modul de vindecare este o funcţie cantitativă a raportului între tendon şi formaţiunile
adiacente. Tendonul Achille, cu mare masă conjunctivă tendinoasă şi multă vascularizaţie,
regenerează prin înmugurire, masa tendinoasă dovedindu-se suficient de viguroasă în reacţie
pentru a repara cu material tendinos (Niculescu şi Matusz, 1988; Matusz 2010). Tendoanele
flexorilor mâinii cu masă tendinoasă mică şi vascularizaţie intrinsecă săracă nu pot "înmuguri",
deci nu pot regenera, repararea făcându-se totdeauna la mână prin invadare din conjunctivul
învecinat.
Aderenţele, obligatorii în orice grefă tendinoasă, nu sunt o complicaţie a procesului de
refacere, sau un "tribut" al refacerii, ci sunt însuşi procesul de reparare, modelarea funcţională a
cicatricii soldându-se cu dispariţia parţială a aderenţelor şi cu complianţa lor, cu adaptarea lor la
o cursă din ce în ce mai lungă (apariţia de veritabile vincule tendinoase purtătoare de vase,
permiţând mişcarea uneori amplă în ambele sensuri).
La redeschiderea vechilor focare de tenorafie sau de grefă tendinoasă, în vederea
tenolizei, chirurgii nu găsesc nicăieri teaca de neoformaţie, la care aderenţele să lipsească.
Dimpotrivă, aşa cum descrie Peacock (1981), chiar tendoanele cu amplă mişcare pe care s-a
intervenit întâmplător, accidental, ulterior, erau "conţinute" într-un "paratenon" aderenţial cu
fibre complezente cu vase multe, etajate, care să facă legătura tendonului însuşi cu structurile
vecine pe înălţimi care depăşesc înălţimea focarului. Pentru că colagenoliza cuprinde bontul
11

tendinos pe toată întinderea traumatismului de sutură (inclusiv zona traversată de fire), toată
zona lezată vindecându-se cu aderenţe, tendoanele trecute prin tecile conservate şi refăcute
aderă strâns pe toată întinderea tecii, aceasta dispărând în procesul aderenţial.
Singurul pat cu bune perspective ale aderării este patul conjunctiv lax, cu material de
rezervă şi cu elasticitate, care să se mobilizeze cu tendonul şi să-i permită mişcarea. Vecinătatea
osului, aponevrozelor, grefei de piele, altor tendoane şi mai ales conţinerea în canale strânse,
crează, prin edemul inflamator sudarea cicatricelor şi blocaj cicatriceal al tendonului (Naidu şi
col., 2009).
Cooptarea proastă a capetelor secţionate cu lăsarea de suprafeţe de secţionare (plagă
tendinoasă) "nesatisfăcute", creşte aderenţele blocante şi acolează strâns focarul de vecinătăţile
fixe şi/sau rigide.
Cincizeci de ani de cercetare densă în vindecarea tendoanelor nu au adus nici un element
nou în cunoaşterea nici în influenţarea reparării tendinoase.
Ceea ce este bine stabilit după parcurgerea acestei istorii a cercetării în vindecarea
tendoanelor este că, pentru a se vindeca, un tendon trebuie să-şi reîmplinească continuitatea; şi
pentru ca această cerinţă să fie satisfăcută, capetele tendoanelor mici şi mijlocii trebuie aduse în
contact.
Contenţia în această poziţie nu trebuie făcută cu suturi în tensiune, colagenoliza
secundară din previndecare fiind proporţională cu presiunea locală a firului.
Cicatricea definitivă, modelată şi integrată, restabileşte, din toate punctele de vedere
continuitatea, dar ea se formează cu preţul contractării aderenţelor, suportul anatomic care
aduce în cicatrice vasele de sânge ale zonei neotendinoase.
Tendonul vindecat este fixat în loja care îl conţine şi mobilizarea lui este o funcţie
biologică pe care o exercită fibroblaştii noii loji anatomice şi fibroblaştii para- sau epitenonului, ca
răspuns la solicitarea mecanică continuă, egală şi progresivă, din cursul recuperării motorii (Saini
şi col., 2010).
Inegalitatea de rezultate, la diverşi bolnavi, în condiţii tehnice egale şi cu rezultate
statistice standardizabile, a determinat pe cercetători să abordeze altă faţă a problemei
tendoanelor: cea a aparatului de alunecare.
De fapt, ceea ce se cunoaşte ca aparat de alunecare este un sistem de formaţiuni care
aduce vasele de sânge la tendon şi această condiţie este cea care limitează tratamentul
chirurgical în această direcţie.
Tendoanele mâinii, tendoane extrinseci, au sărit în ontogenie fiziologic două şi chiar trei
etaje anatomice şi prin forţa lucrurilor nu au putut lua cu ele întreaga lor vascularizaţie. Astfel,
un tendon flexor lung are trei regiuni de irigaţie: o treime proximală care este hrănită
predominent de reţeaua musculară, o treime distală, hrănită preponderent din reţeaua osului şi
12

anexelor şi o treime medie, fără vascularizaţie dinspre cei doi poli şi hrănită de un aparat
vascular extrinsec propriu.
Vasele de sânge parcurg tendonul longitudinal, anastomozele transversale fiind
neregulate şi cu incidenţe în unghi ascuţit (Boushel şi col., 2000; Petersen şi col., 2002, 2003).
alunecare:
Există trei tipuri de abord vascular al tendonului corespunzând la trei structuri de
• Paratenonul, sistem de fibre conjunctive armate de vase sanguine, unind, pe toată
lungimea, tendonul de ţesuturile conjunctive înconjurătoare şi aducând sângele din vasele
dorsale sau palmare în vasele longitudinale ale tendonului: extensorii.
• Teaca sinovială, prin care filtratul sanguin din reţeaua vasculară a foiţei externe se
devarsă în lumenul tecii de unde vasele foiţei interne îl absorb şi-l trimit, prin sistemul
epitenonic, în vasele longitudinale ale tendonului flexor. Aici teaca nu are aderenţe între
cele două foiţe, păstrându-şi independenţa anatomică, dacă nu este lezată, pentru că
mezoteliul care căptuşeşte cele două foiţe este înalt specializat, el participând la hrănirea
tendonului printr-o activitate proprie de secreţie şi de absorbţie. Dispariţia prin liză a
mezoteliului tecii nu mai lasă resurse de refacere a tecii, plastiile de teacă şi suturarea ei
generând totdeauna sechele. Neoteaca creată de novo a rămas o iluzie a chirurgiei mâinii,
toate cercetările eşuând în acest domeniu.
• Vinculele şi mezotenonul sunt formaţiuni în falduri purtătoare de vase lungi şi ondulate,
ducând sânge de la pereţii teci la tendon şi situate la polul dorsal al circumferinţei
tendonului ca mezoul intestinal la peritoneu. Ele permit o amplă mişcare, asigurând
concomitent aportul de sânge în zonele cele mai ischemiate ale activităţii tendinoase:
scripeţii osteofibroşi în care unghiul de mişcare ajunge 180 o şi în care forfecarea este
maximă şi ischemia rapid instalată.
Numai acest succint inventar şi ne arată că aparatul de alunecare nu poate fi refăcut şi că
odată lezat, el este dispărut.
Recuperarea alunecării tendinoase după vindecarea plăgii tendinoase se face cu altă
mecanică, renunţând la vechea alunecare.
Tentativele refacerii tecii au fost numeroase şi au epuizat posibilităţile.
Cercetarea reparării tendinoase a fost de la început orientată către orizontul structural
histologic, chirurgii convingându-se repede că pentru a cunoaşte repararea tendonului trebuie
studiat şi cunoscut fenomenul general de vindecare a leziunilor tisulare.
S-a născut, la început, concepţia "o plagă, o cicatrice", prin care, la nivelul acela al
cunoaşterii, plaga se umple cu un cheag sau cu gel vâscos proteinic, care este populat cu celule
din vecinătate şi care formează cicatricea tendonului.
13

Această vedere nu este contrazisă astăzi, iar noţiunile acumulate sunt într-o cantitate
enormă însă nu suficiente pentru a influenţa pozitiv repararea tendinoasă, chirurgicală (Manske,
1988; Cervi şi col., 2010).
Că tendonul se repară şi rămâne "blocat" funcţional este altă realitate cu care au luat
contact rapid cercetătorii şi chirurgii.
Concepţia, existentă în acea vreme şi manipulată eronat, în spectrul ei negativ, că
tendoanele sunt ţesuturi neviabile care pot fi manipulate fără preocupare de vascularizaţie, a fost
combătută prima oară de Peacock (1981) care a caracterizat şi impus importanţa aportului
sanguin pentru vindecarea tendonului.
Cu toate acestea, tehnica chirurgicală nu a fost influenţată.
Cazuistica acumulată în timpul celui de-al doulea război mondial şi revoluţionarele
progrese ale chirurgiei în primul deceniu după război s-au reflectat în chirurgia tendoanelor, la
început în utilizarea materialului şi în tehnica de sutură şi după aceea în izolarea mecanică a
focarului de sutură tendinoasă.
S-a folosit un imens material şi o mare cantitate de muncă experimentală, izolându-se
focarul de sutură tendinoasă în folii sau în fragmente de vase sanguine felurit preparate. S-a
dovedit că vascularizaţia intrinsecă nu este capabilă să hrănească decât o treime a unui tendon
lung şi că nu poate suporta procesele de cicatrizare tendinoasă, nici în treimile irigate.
În condiţii clinice s-a demonstrat că în mod sigur în 1/3 mijlocie irigare segmentară a
tendonului este totdeauna întreruptă în condiţiile secţionării lui traumatice. În această zonă,
grefele de tendon se hrănesc ca grefa de piele liberă, sau ca grefonul osos, prin difuziune
capilară a filtratului sanguin din pat (Sharma şi Maffulli, 2005; Matusz, 2010).
Izolarea focarului de ţesuturile înconjurătoare determină totdeauna necroza ţesutului
tendinos. Apariţia microfiltrelor milipore a adus o nouă speranţă: filtrul lasă să treacă plasma
sanguină dar nu şi celulele. Tendonul ar fi hrănit dar şi apărat de invazia fibroblastică
generatoare de sinechii. Nici această metodă nu a prevenit formarea de sinechii şi atunci
cercetarea a încercat să găsească ce grup celular determină sinechiile pentru a acţiona asupra
lor. Problema este foarte complexă, cu îndelungi lupte teoretice în cadrul ei, mergând de la
concepţia că limfocitul şi monocitul metaplaziază spre celule formatoare de colagen la concepţia
conform căreia celula formatoare este o celulă hiperspecializată cu caractere precise de biologie
moleculară (identificabile după Palade prin imaginea reticulului lor endoplasmic) care nu este
adusă de sînge ci există local, cantonată perivascular.
Raportat la tendoane, s-a văzut că tendoanele adulte de om şi tecile care le înconjoară
sunt practic lipsite de fibroblaşti (Ackermann, 2001).
Plăgile interioare ale tendoanelor suturate la suprafaţa lor şi focarele tendinoase separate
mecanic nu au fost capabile să manifeste formare de colagen în cursul vndecării lor; extremităţile
acestor tendoane se atrofiază (tenoliza enzimatică posttraumatică) şi nu se îngroaşă ca cele ale
14

tendoanelor subiect de reparaţie normală. Ele nu participă la "înmugurirea colagenică", ci numai
la modelarea în benzi longitudinale a colagenului format local de fibroblaste de invazie (Manske,
1988; Brink şi col., 2009; Lui şi col., 2010).
Astăzi, concepţia izolării mecanice a focarului a fost părăsită de majoritatea chirurgilor
plastici şi numai încăpăţânarea unora a făcut posibil unor grupe de cercetători să comunice prima
sutură izolată reuşită: teaca de silastic respectând vinculele, în condiţii experimentale în care
secţionarea a fost făcută fără a rupe aceste vincule.
Deşi condiţiile par logice, totuşi concepţia că celulele tendinoase nu fabrică colagen a
căpătat o serioasă lovitură.
Necesitatea de a favoriza popularea focarului cu fibroblaşti a încurajat apoi ideea să se
includă în grefe şi mezotenonul sau paratenonul, conţinând conjunctiv şi vase, care să acţioneze
pe focar numai apelând la fibroblaştii din apropiere. Ceea ce părea însă în momentul operaţiei un
pat bine lubrefiat pentru alunecarea grefei, s-a transformat, după câteva săptămâni, într-o
strânsă cicatrice fibroasă care fixa tendonul.
Ulterior s-a preconizat disecţia fină şi prelevarea tendonului de aport împreună cu toată
teaca lui aşa încât, grefa nefabricând colagen, cicatricea să se formeze în afara ei şi tendonul
să-şi păstreze mobilitatea în plagă. Eşecul a fost la fel de total, deşi imaginile microscopice au
condus pe autor la descoperirea homogrefei de bancă compusă, golită de antigen tisular (Best şi
Garrett, 1994). În plus -remarcă autorul- şi dacă operaţia transplantării cu teacă autogenă ar fi
avut succes, nu avem de unde preleva autogrefe, fiecare deget fiind dotat cu o teacă modelată
specific pentru el, nici tendonul şi nici teaca de la alt deget al mâinii şi nici cele de la picior,
necorespunzând condiţiilor de mişcare ale degetelui respectiv.
Pentru aceasta s-a născut banca de homogrefe de tendon cu ţesut compus de diferite
mărimi, conservând tendoanele flexoare superficial şi profund pereche, împreună cu teaca lor, cu
canalele periosto- fibroase şi cu placa volară pentru a putea fi plasate în patul vechilor tendoane,
de la inserţia distală până la palmă, pentru flexorul profund (respectând lombricalul) şi până la
antebraţ pentru flexorul superificial. Antigenicitatea rămâne neglijabilă dacă astfel de grefă este
golită de celulele ei, aparatul fibrilar fiind ulterior progresiv populat cu celulele gazdei (Sharma şi
Maffulli, 2005).
În timpul prizei, suprafaţa de alunecare a acestei grefe compuse nu este afectată.
Studiile cu izotopi au arătat că circulaţia se dezvoltă prin mezouri şi difuziunea lichidiană
este suficientă pentru a hrăni, la început grefa, până la invazia celulară.
Prepararea grefonului pentru depozitare se face prin digestie enzimatică, urmată de
liofilizare şi conservare la temperatura camerei în containere sterile.
Dificultăţile de prelevare (tecile trebuie să rămână strictamente intacte) şi de
disponibilitate (cadavre foarte proaspete şi fără boli în antecedente) au făcut ca metoda să nu fie
15

aplicabilă decât în centre mari clinice şi de cercetare, specializate, cu bancă de ţesuturi şi
condiţiile şi obişnuinţa recoltării şi conservării homogrefelor.
Prepararea de bancă elimină nu numai celulele ci şi cimentul glucozaminoglicanic.
Scheletul fibrilar neintegrat este foarte sensibil la colagenoliza mecanică, firele strânse de sutură
şi mobilizarea precoce determinând resorbţie (Sharma şi Maffulli, 2005).
Reluarea mişcării se face după săptămâna a patra.
Adenopatia regională şi apariţia de antigeni locali a justificat tratamente antiimunitare,
dar în ultima vreme ele nu se mai folosesc, integrarea ulterioară a fost perfectă şi supravieţuirea
definitivă regulă.
În fine, ultima clasă în timp, de cercetări, este cea vizând formarea de teacă artificială
preformată care să primească tendonul şi să-i asigure mobilitatea.
Cercetările vechi implantau vergele de metal sau de sticlă, pentru a determina o
pseudoteacă prin incapsulare. La îndepărtatea corpului străin teaca persistă şi arată,
macroscopic, lucioasă, ca o teacă normală. Dar, plasarea tendoanelor în această teacă a dat
grave blocaje cicatriciale, depăşind în tărie rezultatele operaţiilor curente.
Tendoanele artificiale, de cele mai diverse origini, până la polimerii siliconici, nu au oferit
nici ele rezultate durabile, dar au permis studierea pseudotecilor formate la implantarea lor
(Boyer, 2005; Lichtwark şi Barclay, 2010).
Plasarea grefelor de tendon viabil în pseudoteaca unui cordon de silastic determină o
mobilizare mai precoce şi mai amplă a tendonului, dar nici un caz nu a fost raportat prin optica
duratei şi a urmăririi mensurabile, deşi se poate spune în general că dezunirile postoperatorii
sunt mai frecvente la tendoanele din pseudoteacă.
Disecţia grefelor în pseudoteacă a arătat că aderenţele se formează şi aici, dar ele sunt
foarte fine şi complezente, încărcarea precoce rupând aceste aderenţe şi conducând la necroză
şi dezunire în teacă.
Astfel, după o lungă aventură de activitate şi cercetare, chirurgia tendoanelor a rămas, ca
rezultat anatomic, la fel de bună sau la fel de rea ca la începutul ei. Ameliorarea evidentă, la
scară sistemică chirurgicală, a rezultatelor chirurgiei tendoanelor, ţine de experienţa continuă a
acestei îndelungi activităţi, de un antrenament mereu mai mare în chirurgia mâinii, de crearea
unei specialităţi dedicate tendoanelor, de asistenţă şi instrumentar, de suturi, de pansamente, de
activitatea de recuperare, de acumularea statisticilor, dar toate încercările de a găsi tehnici noi,
radical diferite şi mai bune, au condus în impas şi nu putem prevedea rezultate spectaculoase în
viitorul imediat (Zhao şi col., 2006).
1.5.1.2. VINDECAREA LIGAMENTELOR
16

Ligamentele sunt o porţiune îngroşată a capsulei articulare, formaţiuni cu aceeaşi
constituţie fibroasă şi aceeaşi populaţie celulară şi cu acelaşi conţinut de ţesut elastic ca şi
capsula articulară. Când ne referim la ligamente, trebuie să spunem că subînţelegem că aceleaşi
fenomene sunt incidente şi la capsula articulară lezată.
Lucrările experimentale asupra rupturilor ligamentare s-au făcut pe genunchiul animalelor
şi omului, şi anume mai ales pe ligamentele încrucişate (Kwan şi col., 1993; Nakagawa şi
col.,1994; Gineyts şi col., 2000; Ouyang şi col., 2002; Silver şi col., 2003; Woo şi col., 2006).
Aplicarea forţei de tracţiune pe ligamente determină elongarea şi revenirea lor, conţinutul
de ţesut elastic contribuind şi la rezistenţa ligamentelor intacte şi la îndepărtarea capetelor de
secţiune în cazul rupturilor ligamentare.
Elongarea exagerată şi/sau prea îndelungă duce la "deşirare" (ruptură parţială de fibre),
urmată de ruptură completă, într-un al doilea timp.
Ligamentul este o unitate de ţesut conjunctiv foarte bogată în fibre, în care colagenul
predomină şi acesta determină biologia ligamentului, ca în toate ţesuturile colagenice.
După Woo (2006), ligamentele au punctul de minimă rezistenţă la elongare - punctul de
ruptură - la mijlocul lor şi nu cum credeau vederile mai vechi (Smith, 1966), că punctul slab este
zona de forfecare de la inserţia pe os.
Vechii cercetători nu au luat în considerare valoarea elongării lente pentru determinarea
punctului slab ci, lucrând cu elongaţii rapide, determinau mai degrabă smulgeri decât rupturi de
inserţii ligamentare, care sunt în mod special rezistente în zonele de structură
fibro-cartilaginoasă prin care fibrele colagenice se continuă cu cele ale arhitecturii osului.
Ruptura ligamentară lăsată să se vindece spontan produce o cicatrice comună, mai mare
ca dimensiune şi extindere intratisulară cu cea imobilizată cu reducere a capetelor articulare
(O`Donogue şi col., 1961), cantitatea de cicatrice fiind invers proporţională cu gradul de
imobilizare.
Ligamentele reparate chirurgical (cu capete aduse în contact şi corect imobilizate), se
vindecă cu cicatrice mult mai mică, chiar atunci când imobilizarea nu este cea mai fermă.
Testele de rezistenţă la elongare după vindecări spontane şi operatorii au arătat (Lin şi
col., 1999; Benjamin şi col., 2008; Woo şi col., 2008) că ligamentul vindecat spontan are
punctul de rupere la nivelul cicatricei, pe când cel reparat chirurgical îl are la nivelul inserţiei pe
os (colagenoliză la distanţă), ruptura făcându-se cu dinamica punctelor slabe din ligamentul
normal.
17

Cu cât este mai puţin perfectă punerea în contact a capetelor de ruptură, cu atât mai
mare este cicatricea şi vindecarea de mai proastă calitate (Cooper şi col., 2007; Lui şi col.,
2010), eveniment pus pe seama conţinutului bogat în ţesut elastic, al celor mai rezistente
ligamente.
Studii histochimice (Lu şi col., 2005; Woo şi col., 2008) au arătat că intervenţia
chirurgicală ameliorează numai calitatea vindecării nu şi viteza decurgerii ei. Rata vindecării este
aceeaşi la ligamentele vindecate spontan şi la cele operate. Aceasta pentru că, în ambele situaţii,
vindecarea se face în mediu tisular, cicatrizarea făcându-se prin granulare în primul caz şi prin
vindecare per primam intentionem în al doilea caz.
Reacţia articulaţiei la ruptura de ligament este totdeauna inflamatorie, repararea
ligamentului fiind repararea unei articulaţii bolnave. Astfel (Miltner şi col., 1973), sinoviala este
congestionată, cu peteşii hemoragice şi cu emisie de panus, dirijat către ligamentul lezat, cu
punct de plecare inserţia capsulară şi joncţiunea osteocartilaginoasă. În rupturile severe
(dilacerări capsulare asociate) neoperate, apare degenerescenţa fibrilară a cartilajului articular,
cu necroze de condrocite şi fisurări ale cartilajului atins şi a celui controlateral, punând bazele
osteitei posttraumatice (Dodds şi Arnoczky, 1994; Meis şi col., 2006).
În general, ligamentele rămân relativ relaxate la mişcările obişnuite ale articulaţiei.
Contractura musculară de apărare blochează articulaţia când elongarea devine dureroasă
(solicitări excepţionale).
Ruptura ligamentului generează dureri mari imediate şi mai ales tardive, entorsele cu
rupturi putând evolua luni de zile, mai ales în prezenţa hemartrozei.
1.5.1.3. VINDECAREA SINOVIALEI
Sinoviala, foiţa internă a capsulei articulare, este formaţiunea esenţială a unei articulaţii.
Structură esenţialmente mezenchimală, cu celule conjunctive, fibre şi matrice, ea capătă
specializări morfofuncţionale importante, lezarea ei ducând la dediferenţiere şi cicatrizare
intraarticulară cu efecte uneori dezastruoase (Nyirkos şi Golds, 1990).
Celulele suprafeţei sinoviale, deşi conjunctive ca origine, iau formă epitelioidă,
comportîndu-se ca un epiteliu de căptuşire, inclusiv funcţia secretorie. Lichidul sinovial, cu o
strictă componentă de soluţii şi mucopolizaharide acide are rol de hrănire a elementelor
articulare (mai ales cartilaje, care nu au vase proprii), de curăţire imunitară a ingerinţelor
antigenice şi de lubrefiere în mişcare (Estrella şi col., 2010). Lezarea sinovialei, care este fie
traumatică fie septică (artrite microbiene specifice şi nespecifice), duce la transformarea ei
18

fibroasă în ţesut mezenchimal reactiv, cu hiperemie şi invadare vasculară (agresiunea
inflamatorie aduce pătrunderea vaselor şi în cartilaj, care este astfel distrus) şi cu emisie de
granulaţie: produsul de hipertrofie conjunctivă care se orientează către leziunea articulară
populând-o cu ţesut inflamator agresiv (Lubberts şi col., 2001; Bowen şi col., 2010).
Rezolvarea conservativă a acestui proces nu mai restituie sinoviala normală, aşa cum la
tendon lezarea tecii sinoviale a condamnat-o la dispariţie. Spaţiul articular dispare şi este înlocuit
cu cicatrice care poate sau nu traversa lumenul şi poate genera redoare articulară când fanta
articulară se conservă, mutilată sau nu, sau achiloza, când fanta este umplută de cicatrice,
osificată sau nu (Benito şi col., 2005; Zhang şi Spector, 2010).
Evoluţia artritei este foarte dureroasă, datorită bogăţiei inervaţiei şi este foarte rapid şi
masiv determinată de revărsări toxicoseptice şi însămânţări septicemice datorită extraordinarei
capacităţi de resorbţie a sinovialei.
1.5.1.4. VINDECAREA CARTILAJULUI
Cartilajul este un ţesut specializat pentru înmagazinarea de presiune, sub formă de
elasticitate, rezistând, datorită constituţiei speciale, la mari încărcări barice în articulaţii
(Matthews şi col., 1985; O’Brien, 1989). Cartilajul este constituit, ca orice ţesut mezenchimal,
din celule şi matrice. Matricea la rândul ei este colagenică şi mucopolizaharidică. Celulele sale
sunt conţinute în lacune microscopice incapsulate, cu rol în reglarea tensiunii în masa
cartilajului-ţesut.
Matricea este foarte bogată în colagen (50% din substanţa uscată), care îi conferă
calităţile de rezistenţă şi de înmagazinarea de forţă barică şi de mucopolizaharide, structurate
sub formă de proteoglicani (Uchio şi Ochi, 2004; Barley şi col., 2010).
Cartilajele nu au vascularizaţie. Ele se hrănesc prin imbibiţie din lichidul sinovial al
articulaţiei sau din plexurile capilare ale pericondrului (Ferrara şi Davis-Smyth, 1997).
În pofida aspectului lor macroscopic lucios şi compact, cartilajele sunt de fapt "bureţi" în
ale căror lacune capilare circulă lichidele hrănitoare (Clarke, 1972).
19

Metabolismul lor este foarte modest, cartilajul rezistând, trăind şi funcţionând, ca şi
tendonul, prin matricea sa fundamentală. Nu trebuie să uităm că un cartilaj durează o viaţă. El
este mai gros la tineri şi se subţiază odată cu înaintarea în vârstă.
Fibrele colagene ale cartilajului au o structură specifică în dom (ogivă), continuându-se cu
fibrele colagene ale osului, capsulei sinoviale şi tendoanelor care se inseră în zonă (Gardner-
Morse şi col., 2010).
Condroitinsulfaţii în combinaţii proteice (condromucoidul) reprezintă moleculele
structurale dintre fibrele de colagen şi structurarea lor determină forma cartilajului (hialin, fibros
etc.).
Între fibrele de colagen se dispun condrocitele, celule braditrofice, fără mare influenţă în
biologia ţesutului,"capsulele" lor, cu fibre colagenice, de formă sferică ca celulele unui pneu
septat, având rol în "umplerea" şi "tensionarea" sau "relaxarea" cartilajului.
Cartilajul nu regenerează. Repararea lui se face cu cicatrice nediferenţiată.
Leziunile cartilaginoase sunt ireversibile, cartilajul lezat lizându-se şi dispărând.
Invadarea lui de vase este semnul exterior al degenerescenţei şi morţii lui, care vor fi
urmate de apariţia locală a unui ţesut cicatricial de obicei necorespunzător.
Leziunile de artroză şi sechelele de artrită se caracterizează prin această înlocuire a
cartilajului lezat cu o cicatrice care poate imita uneori forma cartilajului deformat, dar nu-i poate
suplea funcţiile (Buckwalter şi Mankin, 1997; Aroen şi col., 2004; Federico şi Gasser, 2010).
Imediat după agresiune, expunerea la aer sau supraîncărcarea devitalizantă, cartilajul
suferă unele modificări chiar atunci când nu s-a devitalizat total. Suprafaţa cartilajului îşi pierde
bazofilia tinctorială specifică şi metacromazia la albastru de toluidină şi condrocitele stratului de
suprafaţă dispar. În profunzime, capsule sferice nou formate încercuiesc mai multe condrocite cu
capsula lor, la un loc, formând "condroame de reacţie" (Turek, 1977). Cartilajul nu este deci
complet inert la fenomenele reactive de compensare. Studiile cu izotopi au arătat captarea
crescută de timidină H3 (indice de mitoză) şi de SO4, (indice de sinteză a matricei), iar studiile de
microscopie electronică, care arată un efort evident al condrocitelor de a repara constructiv
leziunea (Minas şi Nehrer, 1997), dar acest lucru nu este posibil decât în micile defecte de
"uzură curentă".
nediferenţiată.
Când cartilajul este sediul unei leziuni serioase, ea se repară prin plombarea cu cicatrice
1.5.1.5. VINDECAREA OSULUI
20

Ca şi tendonul, cartilajul şi ligamentul, osul este ţesut mezenchimal special conformat
pentru o funcţie de excepţie. La os rezistenţa la compresiune şi la torsiune este egală cu cea a
betonului. Unitatea fundamentală a osului, osteonul, este considerat "construcţia minimă
absolută" (Baciu, 1981) oferind maximum de rezistenţă pe minimum de material de construcţie
prelucrat la rece. Extraordinara rezistenţă este conferită tot de colagen, sub forma de fibrile
polimerizate şi cristalizate emiţând câmpuri electromagnetice prin excitare mecanică, datorită
piezoelectricităţii. Aici colagenul, cristalul energetic, determină o structură secundară complexă,
unindu-se, prin funcţiile sale chimice, cu trei clase de cristale: hidroxiapatita, fluoroapatita (săruri
complexe, cristaline, de fosfat tricalcic) şi carbonatul de calciu şi magneziu (Yunoki şi col.,
2007).
Apariţia, existenţa şi întreţinerea stării de cristalizare la apatită este tot funcţie
piezoelectrică a colagenului, singurul responsabil al structurării cristalului complex (Gazdag şi
col., 1995).
Structură dinamică, acest cristal compus complex îşi schimbă permanent structura şi
compoziţia în raport cu variaţia solicitărilor mecanice, cu vascularizaţia şi titrul parathormonului,
modificând dinamic arhitectura osoasă, în sensul că traveele osoase se construiesc pe liniile de
forţă ale cîmpului electromagnetic predominant (prin frecvenţa mai mare a unor anumite
solicitări).
Ca şi la tendoane şi la alte structuri conjunctive, colagenul coexistă în unitate structurală
cu substanţa fundamentală, glicozaminoglicanii ionofili (condroitinsulfaţii şi condroitinfosfaţii)
aceştia cuplându-se structural cu giganticul cristal compus, prin "norul ionic" al cristalului.
Moleculele periferice ale sistemului nu sunt cuplate stabil la cristalul compus, datorită diminuării
forţei de coeziune; legăturile eliberate din valenţele cristaline, ale "cristalelor ionice", cuplează
astfel funcţiile ionofile ale glicozaminoglicanilor şi determină structura osoasă unică, vie,
rezistentă şi elastică (Grohe şi col., 2007).
Acest material complex unic, cu dinamică proprie, în care cristalul colagenic emite
energie, cristalele analoge de Ca amplifică această energie, iar substanţa fundamentală
controlează schimburile ionice de aport-export, la sistemul cristalin, reprezintă ceea ce clasicii
desemnau ca "Oseină" (ciment).
Oseina, matricea osoasă, se depune în lamele concetrice (ca foile în ţigară) pentru a
forma matricea fundamentală a osului, osteonul, cilindru de 150 microni diametru şi câţiva
milimetri lungime, centrat pe o arteriolă, o venulă, limfatice şi nervi, înconjurate de măduvă
osoasă şi conţine în canalul central, canalul Havers. Canalele Havers se anastomozează între ele,
formâd un vast sistem canalicular continuu, care face să comunice spaţiul medular al osului cu
spaţiile subperiostale.
21

Lamele osoase ale osteonului sunt excavate în grosimea lor de loji microscopice
unicelulare, osteoplastele sau lacunele, care conţin fiecare un osteocit. Osteoplastele trimit
radiar, către osteoplastele vecine, canalicule în care sunt conţinute prelungiri ale osteocitelor,
care se unesc între ele informatic şi metabolic, constituind componenta vie a osului şi
completând sistemul Haversian, ale cărui ramificaţii canaliculare se deschid pe de o parte în
canalul medular şi pe de alta în spaţiul subperiostal.
Osul este foarte bine vascularizat, vasele lui asigurând asociat şi funcţiile şi alimentarea
măduvei osoase.
Ramificaţiile terminale sunt sinusoidale, în raport cu funcţiile medulare, aşa încâti o
injectare de soluţii în spongioasa osului, cîştigă rapid, cu viteza injecţiei intravenoase, toate
ţesuturile segmentului anatomic respectiv (principiul anasteziei intraosoase) (Hoenig şi col.,
2008). Pe lângă această structură microscopică fundamentală, osul mai are şi specializări
celulare de sistem osos, dispuse în raport cu axul global: faţa sa medulară este căptuşită cu
osteoblaşti, ca şi stratul intern al periostului şi din aceste puncte porneşte repararea fracturilor.
A treia categorie celulară, cu raporturi importante la procesul de reparare, sunt
osteoclastele, celule de liză osoasă, implicate şi în iniţierea reparării şi în modelarea calusului
osos. De altfel, sistemul Haversian normal în întregime este în cursul vieţii subiectul unei
remodelări continue, liza lamelelor fiind însoţită continuu de reconstrucţia de lamele. Osteonul se
reînoieşte dinăuntru în afară, lamele periferice lizându-se şi lamele centrale refăcându-se tot
timpul vieţii, împreună cu populaţia lor osteocitară (Summitt şi Reisinger, 2003).
Osul spongios are aceeaşi structură, numai că lamelele sunt drepte, seriate, configurând
punţi (travee) anastomozate care înconjură măduva osoasă.
Activitatea de remaniere osoasă continuă poate fi urmărită, histoenzimologic, prin
determinarea activităţii fosfatazice extracelulare (Connolly et al., 1992; Yamada et al., 2004).
Activitatea fosfatazică extracelulară este crescută mult în matricea fibroasă şi scade pe
măsură ce osteociţii se maturează, pentru a dispare apoi şi această dinamică este comună în
toată masa ţesutului osos. Ea reapare în tumori şi în procesele de reparare ale osului.
Mecanismul remodelării osoase (Giardino et al., 2000) este cel prin care osul creşte în
diametru, procesul în sine căpătând semnificaţie specială în vindecarea fracturilor: creşterea şi
remodelarea se fac prin apoziţie osoasă subperiostală şi prin rezorbţie endostală (în canalul
medular).
Structura osoasă este responsabilă de extraordinara rezistenţă a osului, ea
configurându-se strâns, cu mari forţe chimice şi de agregare şi coeziune. Fibrilele de colagen ale
unei lame sunt împletite astfel încâti să încercuiască canalul medular, dispoziţia lor generală fiind
longitudinală dar, alternativ, împletindu-se între ele în unghiuri de incidenţă determinată. Se
nasc astfel osteonii, diferiţi după cum reflectă lumina polarizată (Präger şi col., 2008).
22

Lezarea integrităţii osului sănătos apare prin fracturi. Fracturile apar prin aplicarea unei
forţe exterioare, acţionând direct (fracturi directe) sau indirect, prin transmiterea de-a lungul
osului a acţiunii vulnerante (fracturi indirecte), pe osul subiect.
Fracturile "de oboseală" sunt mai rare şi ţin de o afectare mecanică prin solicitare
continuă, anormală sau extraordinară, a structurii osului, cum se întâmplă în oboseala
structurală a metalelor (Ferry şi col., 2010).
In fine, "fractura patologică" apare pe osul bolnav, alterat structural.
Spre deosebire de vindecările cu cicatrice ale părţilor moi sau de vindecările tendonului,
osul este capabil de regenerare. Într-o fractură, osul nou se formează printr-o serie de procese
care se petrec şi în dezvoltarea embrionară şi în creşterea osului. Căci, cu excepţia oaselor
membranoase ale craniului şi feţei, neoosul se formează în cursul creşterii prin osificare
encondrală. Toate structurile osului sunt importante în refacere.
Fractura începe să se vindece imediat din momentul ruperii osului şi parcurge (Adams,
1983) o suită de stadii, cunoscute în ortopedie de zeci de ani:
- stadiul de hematom,
- stadiul de proliferare celulară,
- stadiul de calus,
- stadiul de consolidare,
- stadiul de remodelare.
Deşi dinamica generală este aceeaşi, totuşi ultimele trei stadii sunt diferite pentru osul
compact şi pentru cel spongios.
Cele cinci stadii nu sunt distincte net şi strict contemporane, într-un focar putând coexista
două şi chiar trei stadii din această suită.
Stadiul de hematom. Preluat, în virtutea inerţiei, de la schemele clasice, stadiul de
hematom semnifică instalarea leziunii, atât la os, câti şi la ţesuturile anexe, şi/sau vecine şi
amploarea sa este determinată de dimensiunea şi contururile focarului, de componenţa lezională
şi de gradul atingerii irigaţiei.
Prezenţa cheagului sanguin nu este nici necesară, nici semnificativă pentru că evacuarea
hematomului nu împietează, cum credeau clasicii dezvoltarea calusului. Ba, în foarte multe
cazuri, un hematom mare, sub tensiune, disecant, ischemiant, defectează procesul de vindecare
osoasă. Rostul biologic al cheagului este rostul edemului la cicatrizarea în general: asigurarea
continuităţii tisulare şi a contactului între marginile plăgii, pentru ca multiplicarea celulară să se
dezvolte în mediu tisular; multiplicarea celulară nu apare în cavităţile goale, cu pereţii despărţiţi.
Colapsul cavităţii de fractură, cu contactul total al pereţilor şi cu reducerea focarului osos,
asigură o vindecare foarte bună, fără calus, iar impactarea focarului de fractură asigură una
excelentă (Adams, 1983).
23

Hematomul apare prin ruptură vasculară. Ruperea vaselor osului determină ischemie a
ariilor osoase din zona ruperii şi moartea osteocitelor la marginile bonturilor osoase, pe o înălţime
care poate atinge câţiva milimetri.
Moartea tisulară a capetelor fracturate şi osteoliza, logică, ulterioară, sunt primele
fenomene ale dinamicii focarului şi ele se iniţiază din stadiul de hematom.
Stadiul de proliferare celulară. Moartea celulară nu este un fenomen indiferent. Ea este
cuplată programat, informatic şi chimic, cu declanşarea mitozei şi proliferării în celulele vii
prezente, codificate cu receptori pentru informaţia emanată la moartea congenerilor (Roldan şi
col., 2004). În cazul fracturii, celulele cambiale ale periostului (din stratul profund, cambium) şi
celulele endostale sunt cele care reacţionează mitotic proliferativ la moartea capetelor fracturate.
Apar, deci, două fronturi de proliferare celulară: unul extern, subperiostal şi altul intern,
subendostal. În aceste 2 zone se presupune că se află situaţi precursorii osteoblaştilor care vor
construi prin proliferare cimentul intercelular, începând să structureze os. Această proliferare şi
construcţie face să crească, prin apoziţie, fiecare fragment fracturar, până la unirea prin punţi
exterioare, periostale şi endostale, a maselor proliferate, de obicei cu obliterarea şi dispariţia
canalului medular.
Cercetări mai recente (Roldan şi col., 2004) arată că proliferarea celulară apare din
celulele matcă (stem cells) mezenchimale, care sunt activate de neoproduşii locali şi iau parte,
după al doilea grup, la proliferarea celulară din această fază.
Concomitent cu inducerea proliferării, moartea celulară activează şi osteoclaştii locali,
care încep procesul de delimitare şi de liză a osului mort, locul eliberat, între capetele fracturate,
fiind umplut de al treilea front de proliferare, cel din spaţiul dintre capetele fracturate.
Cercetările clasice ale lui Trueta (1963), activarea osteoblastică a celulelor matcă se face
prin popularea neovasculară a vindecării calusului, proces care se desfăşoară centripet, sub
influenţa necrohormonilor. Noii osteoblaşti formaţi din mugurii vasculari (endoteliul vaselor
medulare) sau din ţesuturile perivasculare angajează imediat anastomoze stelate cu vechii
osteociţi, cu care fac schimburi metabolice şi informative şi care vor constitui tiparul pentru
canaliculele anastomotice, care vor uni lacunele (osteoplastele) noului os, când osteoblaştii devin
osteociţi. Tot vasele sunt, după acelaşi autor, purtătorii osteoclastelor şi suporterii resorbţiei
osoase.
Într-un prim timp apatitele sunt spălate, ca de exemplu sub efectul parathormonului,
după care celulele locale (osteoblaştii, osteociţii şi celule intermediare) se unesc, îşi împreună
substanţa citoplasmatică şi devin osteoclaşti, celule polinucleare cu funcţie osteolitică.
Stadiul de calus. Când ţesutul proliferat, crescut din fiecare fragment, atinge un prag de
maturare, celulele fundamentale dau naştere la osteoblaşti care, ca şi fibroblaştii, încep să
sintetizeze substanţa fundamentală (ciment), adică colagen şi mucopolizaharide, ce captează şi
fixează rapid sărurile de calciu (apatitele), pentru a forma calusul moale (Claes şi col., 2009).
24

Acesta, deşi nu are rezistenţa calusului consolidat, asigură focarul de stabilitate, el
rezistând acţiunilor mecanice fără încărcare. Calusul moale se simte prin palpare, la sediul
focarului, ca o tumefacţie depăşind conturul osului, şi obliterează de regulă canalul medular.
vindecă.
El începe să devină vizibil radiologic, furnizând primul document explorator că fractura se
Stadiul de consolidare. Calusul moale, primar, se transformă gradat în os matur, cu
structură lamelară tipică, prin activitatea osteoblaştilor. Această activitate este continuarea
activităţii fibroblastice a celulelor matcă din stadiul precedent şi reuşeşte să încline balanţa
proporţiilor către îmbogăţirea cu fibre de colagen şi matrice, într-un prim timp şi către
mineralizarea cu săruri de calciu prin activitatea condroitinsulfaţilor, captatori şi schimbători de
ioni, care să transfere colagenului apatitele prelucrate prin fosfatază osoasă, într-un al doilea
timp (Wang şi col., 2008; Claes şi col., 2009).
Calusul astfel format are (Parfitt şi col., 1987; Schlegel şi col., 2004) trei straturi
celulare: în stratul intern, profund, noile lamele (trabecule) sunt ferm sudate la osul originar.
Stratul intermediar este cartilaginos şi face legătura cu neoperiostul de proliferare; cartilajul din
calus este ulterior înlocuit cu os prin osificare encondrală naturală: celulele cartilaginoase cele
mai apropiate de ţesutul osos se maturizează, matricea cartilaginoasă se osifică şi apoi
condrocitele dispar, zona fiind invadată vascular şi populată cu osteociţi. Stratul extern,
superficial, reproduce la periost fenomenele din stratul profund.
Rezistenţa calusului creşte pe măsura mineralizării, nu pentru că mineralul este mai tare
decât organicul, ci pentru că mineralizarea este mărturia maturării structurii şi organizării
sistemului haversian (Mohsin şi col., 2002; Dalle Carbonare şi col., 2005).
Captarea şi fixarea, în concentraţie crescândă, a apatitelor, creşte şi vizualizarea Rx a
calusului extra- şi intraosos.
În această perioadă, calusul are forma şi dimensiunile calusului celular, punţile extra- şi
intraosoase înconjurând şi obliterând focarul de fractură, dar construind os şi între capetele
fracturare, la care necroza osoasă a fost curăţată şi ecarisată şi înlocuită cu calusul moale după
dinamica specifică.
Stadiul de modelare. Când unirea fragmentelor prin osul nou format este completă,
focarul ia forma unui bulb circular care înconjoară osul şi obliterează în continuare canalul
medular, după modelul din stadiul de consolidare (Hayami şi col., 2004; Hadjidakis şi
Androulakis, 2006).
Dimensiunea şi forma acestui bulb calos matur este variablă după fractură şi după
tratament. Calusul este hipertrofic când o mare suprafaţă de periost a fost decolată, când
hematomul de fractură a fost mare şi a ţinut departe pereţii cavităţii fracturare, când imobilizarea
a fost instabilă şi mici refracturări au adăugat calus prin apoziţie. El este mic şi eficient când
25

imobilizarea este fermă şi mai ales, focarul este impactat cu presiune (imobilizare metalică
internă, fixare internă şi/sau externă).
La copii, calusul este de regulă hipertrofic, periostul fiind mai uşor decolabil.
În această perioadă, activitatea piezoelectrică a traducerii stresului produs de încărcarea
de sarcină din exerciţiile de reabilitare, accentuează traveele osoase, întărindu-le, şi determină
liza şi resorbţia osoasă în zonele de activitate electrică negativă. Este de fapt procesul fiziologic
de remaniere osoasă care, în cazul de faţă, remodelează focarul, îndepărtând materialul în exces
şi, uneori, corectând angulaţiile şi chiar un anumit grad de rotaţie, fenomen observat mai ales la
copii, la care ulterior dispare orice urmă de fractură (Hadjidakis şi Androulakis, 2006).
Dacă mersul (mişcările) normale nu se reabilitează, atunci punţile extraosoase de neoos
pot persista simetric sau asimetric, dând vindecarea vicioasă prin calus vicios consolidat.
REPARAREA OSULUI SPONGIOS Vindecarea oaselor spongioase, deşi foloseşte aceleaşi
mecanisme, are un model întrucâtva diferit.
Oasele cu o structură uniform spongioasă, fără canal medular, beneficiază de o arie mai
largă de contact între fragmente decât osul tubular şi reţeaua de trabecule deschisă de fractură
permite o mai uşoară penetrare de către ţesutul neoosos. Sudura poate apare direct între
fragmente, fără calus extraosos sau endomedular (Hansen-Leth, 1979).
Etapele sunt aceleaşi, numai cursa calusului este diferită: un front neocelular creşte prin
apoziţie până întâlneşte frontul opus, cu condiţia ca fragmentele să nu-şi fi pierdut complet
contactul şi să rămână nereduse.
REPARAREA ÎN FRACTURILE IMPACTATE SUB PRESIUNE Vindecarea fracturilor cu fixare
internă sub presiune, se face prin formarea de calus intern şi este al treilea tip de vindecare.
Fragmentele fiind ferm unite între ele sub o tensiune pozitivă, dar nu exagerată, şi menţinută
prin plăci şi şuruburi, broşe sau tije centromedulare, calusul extern nu mai apare.
De ambele părţi ale liniei de fractură, înapoia zonei în care capilarele şi celulele
osteogenice sunt viabile, în canalele Havers, începe imediat proliferarea vasculară şi apariţia
celulelor osteogenice.
O parte a acestora din urmă confluează, pentru a forma osteoclaste şi a ecarisa o fină
lamă osoasă din fiecare parte a liniei de fractură, acţiune declanşată imediat (Tomford , 2001;
Compston, 2002), printr-o "comprimare" dinăuntru-înafară a osteonului care "explodează" şi
este înglobat şi digerat. Frontul acestei acţiuni este încadrat cu celulele osteogenice care încep să
formeze noi osteoane înlocuind pe cele lizate, pe măsura dispariţiei lor. Procesele, concomitente,
produc calusul intern, în capete, care se uneşte cu frontul opus, pentru a suda, fără tranziţie,
capetele fracturare.
Vindecarea este mai fidelă morfologic, mai corectă şi mai rapidă.
26

Rata vindecării
Timpul de vindecare a unui focar de fractură este foarte variabil, de la câteva săptămâni
la câteva luni, depinzând de os, de vârstă, de organism şi de tratament.
La copilul mic, vindecarea este, cu un tratament corect, foarte rapidă. Calusul devine
vizibil la două săptămâni şi fractura se consolidează în 4-6 săptămâni (Ford şi col., 2004).
La copilul mai mare viteza de vindecare scade, iar la adult vârsta nu mai are influenţă
asupra vindecării.
Oasele lungi se vindecă mai rapid când sunt compactate.
Factorii cei mai importanţi ai vitezei de vindecare sunt aportul sanguin şi tipul de
imobilizare. Invers, impietarea irigaţiei şi imobilizarea nestabilă sau lipsa de imobilizare, pot
întârzia, defecta sau anula vindecarea, deşi unele oase se vindecă rapid în ciuda mobilităţii
fragmentelor: coastele, clavicula, diafiza femurală. În aceste cazuri, mişcările sunt angulatorii şi
nu lezează punţile flexibile de neoos formate precoce în vindecare. Când apare forfecarea şi
refracturarea, vindecarea este compromisă.
Alţi factori de afectare sunt infecţia şi interpoziţia de părţi moi sau invadarea tumorală a
osului (Akita şi col., 2007)..
Fracturile instraarticulare sunt mai expuse la neunire, probabil din cauza lichidului sinovial
care inhibă în mod normal formarea ţesutului de granulaţie între capetele fracturare, funcţia sa
biologică fiind cea de menţinere a spaţiului articular şi de controlare a proliferărilor în acest
spaţiu.
Condiţionarea electrică terapeutică a focarului fracturar a adus nete accelerări ale
vindecării osoase. Deşi explicaţii ferme nu s-au emis, calităţile piezoelectrice şi emiterea normală
de câmp electromagnetic în funcţionarea colagenului, este o bază bună pentru a explica
rezultatele lui Brighton (1981) cu curent continuu, când osul se depune la catodul implantat în
vecinătatea focarului, şi ale lui Darendeliler şi col., (1997), cu aplicare de câmp electromagnetic
cu frecvenţă radio.
Dar cea mai pozitivă influenţare a focarului de fractură este fixarea lui sub presiune,
manevră care limitează mult necroza osoasă şi generează calus direct, prin sudură în focar, fără
dezvoltarea de calus extraosos. Ea stă la baza fixării interne cu plăci şi şuruburi şi a fixării
externe cu impactare sub presiune.
Vindecarea cu calus normal şi sănătos a unei fracturi poate eşua în caz de calus prelungit
şi în cazul nonunirii fragmentului, cu apariţia pseudartrozelor.
Calusul prelungit este, după cum îl arată numele, o întârziere de vindecare, radiologică,
clinică şi biologică, fragmentele fiind încă mobile după 3 sau 4 luni de la accident. Dacă
întârzierea calusului se prelungeşte mai multe luni, ea poate trece în non unirea capetelor
27

fracturare, cu evoluţie imprevizibilă, atât vindecarea, cât şi pseudartroza fiind eventualităţi
incidente (Rozen şi col., 2007).
Radiologic, calusul întârziat apare ca o umbră, modestă ca întindere şi intensitate,
necorespunzând întregului focar fracturar.
Non-unirea fragmentelor şi apariţia pseudartrozei, este caracterizată clinic prin mişcare
largă între fragmente, care se luxează permanent, şi într-o rotunjire ca o articulaţie, a capetelor
fracturare, la imaginea Rx, corespunzând apariţiei unei cicatrici neosificate interpusă între
capetele cu suprafeţe de aspect articular (Peters şi col., 2010).
Histologic, calusul întârziat şi neconsolidarea calusului sunt asemănătoare calusului
normal. Neocalusul se formează, unind fragmentele şi se acoperă cu neocartilaj fracturar (Turek,
1977), aceste punţi putându-se refractura, iar hiatusul să se umple cu o substanţă hialină,
mucoidă şi/sau fibrinoidă, atunci când întreruperea acestui material anhist nu se face de la
început, între capetele de calus în înaintare. Originea acestui material este fie în acumularea
detritusului ţesuturilor moarte, de interpoziţie, fie din pătrunderea de lichid sinovial fie din defect
de rezorbţie a hematomului. Materialul este înconjurat de ţesut conjunctiv devitalizat şi infiltrat
cu celule rotunde.
Chimic, materialul este concentrat în mucoid, adică mucopolizaharide denaturate, ca în
colagenoze şi în inflamaţiile mucoide. Uneori apare hialin, provenind tot din evoluţia fibrinoidului
iniţial. Cu timpul canalul medular se obliterează la ambele capete de fractură, şi unul dintre
acestea se hipertrofiază, ca o măciucă, în special cel proximal, căpătând suprafeţe regulate,
rotunjite (Schell şi col., 2006).
Hiatusul fracturar este înlocuit cu cicatrice, a cărei rezistenţă este firesc inferioară
ţesutului osos şi fractura se reproduce mereu.
urmează:
Cauzele calusului întârziat şi al nonunirii fragmentelor sunt inventariate după cum
- infecţia osului,
- împietarea irigaţiei sanguine a focarului de fractură,
- instabilitatea mare a imobilizării,
- interpoziţia de ţesuturi,
- pierderea contactului între capetele reduse (reduceri proaste, supraextensie
continuă, imobilizarea externă defectuoasă),
- invadarea focarului fracturar prin fistulă sinovială,
- prezenţa de metal corodabil în zona plăgii şi fracturii,
- distrugerea biologică a osului prin tumoră sau boală degenerativă.
În fine, vindecarea corectă, dar în poziţie vicioasă, generează fractura vicios consolidată,
a cărei vindecare este bună şi solidă, dar a cărei poziţionare şi axare este proastă.
28

1.5.1.6. VINDECAREA MUŞCHIULUI STRIAT
Nonreplicativ, ţesutul muscular este considerat ca incapabil de regenerare. Cercetările
deceniilor şapte si opt ale secolului XX (Reznik, 1976; Niculescu, 1980) au arătat că celula
musculară manifestă evidente modificări regeneratorii, deşi amploarea acestora nu reface mari
pierderi tisulare. De fapt datele despre regenerarea musculară sunt clasice, dar tot secolul XX a
negat această posibilitate. Zenker (1864) a descris primul regenerarea fibrei musculare, în febra
tifoidă. Scoala germană din ultima jumătate a secolului al XIX-lea şi în special Volkmann s-a
ocupat de regenerarea muşchiului striat şi a stabilit precis realitatea procesului. Zenker descrise
regenerarea fibrei musculare din celulele fusiforme (mioblaşti) plasate în jurul fibrei necrozate şi
care dau naştere la formaţiuni în formă de lanţ (miotubi) ce devin finalmente fibre musculare
mature. Celule "auxiliare" similare au fost descrise de Dawson (1909).
Waldeyer (1865) credea că celulele care dau naştere noilor fibre provin din tecile
endomisiale ale fibrelor musculare ale vechilor celule. El a consemnat diviziunea celulelor şi
fuziunea celulelor fiice pentru a forma un sinciţiu de elemente asemănătoare unei panglici, care
reprezintă tranziţia către fibrele musculare mature. Constatările lui Waldeyer şi interpretarea lui
au fost uitate timp de un secol, dar apoi creşterea celulelor embrionare musculare (mioblaştii) în
culturi de ţesuturi, un proces care se înregistrează prin filmări cu contracţie de timp, a confirmat
ideea lui Waldeyer despre mitozele care generează o populaţie de indivizi celulari care se vor uni
mai apoi pentru a forma fibre musculare multinucleate.
Celula musculară este un sinciţiu cu arhitectură particulară în care coloana centrală
constituită de miofibrile (din actină - miozină - troponină) ocupă locul central, iar organitele vitale
şi nucleii, periferia.
Sarcolema, membrana celulară constituită pe principiul unit- membran-ei, prezintă
structural protruziuni intracelulare (sistemul tubular T) care transmite influxul electric al
depolarizării neuromusculare la fiecare miofibrilă, făcând ca influxul nervos să se transforme
instantaneu în lucru mecanic muscular (Gissel şi Clausen, 2000).
Afară de celula specifică musculară, muşchiul conţine grupat în stricta vecinătate a
sarcolemei şi în afara ei, un grup de celule ("celule satelite" - Church şi col., 1966), de fapt
mioblaşti, care asigură rezerve de celule în regenerarea musculară. Ele sunt capabile (Gissel şi
29

Clausen, 2001) de diviziune mitotică pentru a creşte numărul de nuclei musculari în celulele
distruse, dar care nu au proprietăţi contractile şi posedă numai cantităţi mici de citoplasmă.
Suportul material de exercitare a puternicelor acţiuni mecanice ale muşchiului este
asigurat de ţesutul conjunctiv care îmbracă structurile contractile şi poartă nervii şi vasele în
muşchi. Teaca generală a muşchiului, epimisium, este de natură conjunctivă şi închide ca un
"sac" muşchiul întreg. Spaţiul închis de epimisium este împărţit în interiorul său de septuri şi
membrane care determină loji şi care sunt formate din perimisium. Fiecare fibră musculară este
învelită conjunctiv cu endomisium, care formează de fapt spaţiul interstiţial al schimburilor,
aportului şi exportului metabolic între fibra musculară şi capilarele care o hrănesc (Berbey şi
Allard, 2001).
Muşchiul este structurat deci (O'Neill şi col., 2002) pe un schelet fibros care îl îmbracă la
exterior ca un sac, pătrunzând în profunzimea lui pentru a forma fascicule de fibre astfel aranjate
încât să confere avantajul mecanic maxim pentru activitatea particulară a fiecărui muşchi.
Fiecare fibră musculară este învelită, la rândul ei într-un "lubrifiant", endomisiumul, sub
formă de tubi. Dacă forţa muşchiului este asigurată de calitatea şi cantitatea materialului
contractil, rezistenţa lui este asigurată de fibrele de colagen. Orientate longitudinal, paralel la axa
de mişcare a muşchiului ele se continuă, concentrându-se în tendon (cu secţiunea totdeauna mai
mică decât a muşchiului) şi apoi prin inserţia acestuia, în periost şi adânc în os, unde formează
scheletul fibros al acestuia.
Nervii şi vasele se distribuie pe aceste din urmă structuri conjunctive interne, după o
schemă specifică fiecărui muşchi din organism, în raport cu funcţia sa. Trunchiul nervos muscular
se distribuie la corpul muscular pentru a permite ca:
din:
• fiecare fibră musculară să-şi aibă propria joncţiune neuromusculară, situată totdeauna în
centrul geometric al fibrei, în legătură cu comanda de declanşare a contracţiei,
• fiecare înveliş fibros (fiecare tub endomisial, fiecare fibră de colagen, fiecare
compartiment de "septuri"care înconjoară un fascicul şi "tendonul intern") să aibă propria
sa fibră nervoasă de aferentaţie, în legătură cu informarea sistemului nervos central, prin
mijlocirea fusurilor neuromusculare.
• fiecare vas de sânge să fie inervat de o fibră nervoasă, în legătură cu "rezerva
funcţională" a muşchiului şi valoarea forţei de contracţie în funcţie de intenţia mişcării
(recrutarea multiplicativă a fibrelor). Fiecare vas de sânge se distribuie în septurile
profunde pentru a forma fiecărei fibre o reţea capilară înconjurătoare bogată.
Sarcolema, formaţiune unică la microscopul optic, se compune la microscopia electronică
• membrană celulară (unit membrane) de 7-8 microni grosime;
• glicocalixul, care la sarcolemă este gros, rezistent şi complicat întreţinut;
• reţeaua de colagen la care se ancorează glicocalixul şi cu care constituie prin natura sa
30

glicoproteică tubul endomisial.
Membrana celulară înveleşte citoplasma, mitocondriile, reticulul endoplasmic şi lizozomii
ca şi cantităţile obligatorii (şi superioare altor celule) de glicogen şi lipide combustibile, care
"scaldă" filamentele contractile groase şi subţiri aranjate în mănunchiuri de miofibrile. Văzute
longitudinal, acestea apar ca înlănţuiri de benzi optice repetate A, I, Z) de sarcomere.
Aşa cum am arătat mai sus (Defranchi şi col., 2005) sistemul complex al membranelor
sarcotubare care învelesc miofibrilele este important pentru schimburile electrodinamice care se
produc în timpul contracţiei şi relaxării.
Concepţia modernă despre regenerarea musculară a fost posibilă prin două modele
experimentale fundamentale: modelul "aripii de liliac" şi experienţele în camera miliporă.
La liliac fiecare muşchi poate fi zdrobit percutan, fără a leza ţesuturile din jur. Mica
dimensiune a muşchilor (fiecare conţine 500 -800 fibre până la 10mm lungime) permite
aprecierea cantitativă precisă a muşchiului (mai ales că masa mică a lui nu determină depărtare
a extremităţilor întreruperii). La acest sistem experimental apar, simultan, şi regenerare "în
continuitate" şi cea "embrionară".
Celulele musculare satelite joacă rol decisiv pentru că ele par să supravieţuiască lezării
prin zdrobire. Ele se înmulţesc mitotic o dată sau de două ori, şi cel puţin 3 din cele 4 celule fiice
devin mioblaşti capabili de a produce proteine contractile musculare (Dieler şi col., 1992).
Camera miliporă este o capsulă de difuziune poroasă care se introduce în cavitatea
peritoneală şi în care se "incubează" fragmente viabile de fibre musculare de făt şi de adult,
lungi de 150 mm (Allbrook, 1975).
Examinarea histologică a fibrelor la 2, 4 şi 7 zile a arătat mitoze şi apoi miotubi scurţi cu
nuclei multipli, iar la microscopia electronică filamente noi şi apariţii de miofibrile definite în
citoplasmă.
Introducând în camera miliporă celule satelite individualizate prin tratare cu tripsină a
muşchiului de nou născut, autorii au reprodus aceleaşi imagini: mitoze şi apariţie de mifibrile,
deşi creşterea a fost dificilă şi săracă.
Primele date despre repararea muşchiului au apărut după stabilirea de către Mauro
(1961) a caracterelor miogenice ale celulelor satelite. S-a ajuns la concluzia că în cazul leziunilor
parţiale discontinui cu pierderi de porţiuni de fibră musculară care păstrează în continuitate (de la
striaţiune Z la striaţiune Z) intactă sarcolema şi purtând resturi de sarcoplasmă, ca în
degenerescenţa ciroasă Zencker din febra tifoidă sau din alte boli contagioase, lezarea fibrei
musculare antrenează automat intrarea în diviziune a nucleilor celulelor satelite.
După ecarisarea detritusurilor musculare degenerate, prin aflux de macrofage mobilizate
din endomisium, mioblaştii în diviziune migrează în tubul (parţial sau intact) sarcolemei restante
înlocuind macrofagele după ce acestea şi-au îndeplinit misiunea şi pleacă via calea limfatică.
Mioblaştii suferă evoluţie sinciţială prin liză membranară şi îşi configurează după integrarea
31

sinciţială, miofibrile cu striaţie longitudinală, regenerând celula cu leziune parţială (Mammucari şi
col., 2007).
După unii autori (Reznik, 1976), se consideră că mioblaştii proveniţi din celulele satelite
nu reprezintă un fond de considerat în regenerarea musculară şi că fibra musculară multinucleată
matură lezată este capabilă să producă celule mononucleate noi, printr-un proces care implică
formarea de sarcolemă în jurul porţiunii de celulă care înconjoară un nucleu izolat.
desfăşurare:
După studiile lui Lehto (1983), procesul de regenerare musculară are patru tipuri de
1. Când fibra musculară şi-a pierdut aparatul contractil şi o parte din corpul celular, după
leziuni severe, în periferia lamei bazale (sarcolema) a celulei lezate apar mioblaşti care
fuzionează între ei şi formează fibra nouă, după mecanismul expus mai sus.
2. Când din celulă supravieţuiesc fragmente care conţin şi miofibrile, un număr de mioblaşti,
proporţional cu pierderile de substanţă, aderă la segmentul golit şi fuzionează cu partea
viabilă. În acest din urmă caz, la capătul fiecărei fibre regenerate se acumulează
mionuclei noi, care sunt priviţi ca mărturie a continuării regenerării prin înmugurirea
capătului fibrei.
3. În leziunile degenerative, fără pierderi de substanţă, dar cu degradarea materialului
contractil, mioblaştii pot pătrunde între sarcolemă şi lama bazală, determinând o
adevărată "transfuzie" de substanţă celulară nouă.
4. Atunci când celula suferă şi este în pericol de degradare, mioblaştii din afara lamei bazale
fuzionează cu sistemul tubulat T, fără să se cunoască foarte bine semnificaţia acestui
proces. În acest din urmă caz, mioblaştii grefaţi la miocit rămân individuali, imaturi şi
evident mai mici în diametru în comparaţie cu cei rezultaţi din celelalte trei căi de
regenerare.
Aceasta este situaţia leziunilor difuze care cuprind un muşchi sau o grupă musculară şi
care nu întrerup fibra. În cazul întreruperii fibrei, situaţia este diferită după cum ruperea este de
mică sau de mare amploare.
În general, la întreruperi de fibre izolate, când ambianţa are fibrele intacte şi tensiunile
intramusculare rămân aceleaşi, fibra întreruptă prezintă aspecte de regenerare discontinuă ca
mai sus, cât şi fenomene de înmugurire a capetelor musculare întrerupte ca în varianta a treia.
Dacă tensiunile intramusculare s-au modificat, fibra musculară se termină la sediul
leziunii printr-o porţiune lăţită cu nuclei masaţi, care însă nu izbuteşte să capete contact cu
celălalt fragment, determină reacţie inflamatorie conjunctivă şi prezintă interpunere de cicatrice
conjunctivă interstiţială (Burkauskiene, 2005).
Întreruperile mari, în care se creează diastazis muscular macroscopic, acesta este invadat
de cicatrice interstiţială care se instalează ca un diafragm fibros, funcţionând ca tendon
intermediar, fără a afecta neapărat contractibilitatea muşchiului.
32

La miocard aceste procese nu au fost observate. Uneori, în difterie, de exemplu, se
observă îngroşarea capetelor fibrelor miocardice întrerupte (Zabejinski şi col., 2000), dar această
modificare este abortivă, vindecarea făcându-se cu cicatrice.
Activitatea regeneratorie în muşchi este neglijabilă, dar prezentă. Omul trăieşte şi moare
cu acelaşi număr de fibre musculare ca în copilărie. Pierderile de masă musculară din cursul
hipotrofiilor musculare se fac pe seama atât a materialului contractil cât şi a sarcoplasmei, dar nu
şi pe seama nucleilor. Hipertrofiile muşchilor antrenaţi sau cultivaţi (culturism) se fac cu acelaşi
număr de celule, la care creşte însă mai puţin sau mai mult masa materialului contractil. Acest
fenomen este întâlnit strict la hipertrofiile de musculatură netedă (hipercompensările dinaintea
obstacolelor), unde se constată numai hipertrofie şi niciodată hiperplazie (Harig şi col., 1999).
Cu transplantarea muşciului total problema este mult mai complicată în sensul că
autotransplantarea liberă eşuează dacă reinervarea printr-o reconstrucţie
microchirurgicalovasculo-nervoasă întârzie peste 40 de zile (plăcile motorii şi fibrele musculare
degenerează şi dispar).
Pentru că autotransplantarea liberă implică secţionarea conexiunilor vasculare şi nervoase
şi pentru că circulaţia se restabileşte imediat la declamparea unei suturi vasculare corecte, dacă
neurorafia chirurgicală nu este în cele mai bune condiţii (nervi scurţi, inserţia pe nervi sănătoşi,
tehnică impecabilă), se ajunge la eventualităţile de mai sus ale terminaţiei lor nervoase şi
muşchiul moare. De menţionat că traiectele nervoase pot fi lezate chiar la transferurile pe pedicul
vasculo-nervos (care păstrează nervii şi vasele în continuitate), fie prin traumatizare operatorie
directă fie prin leziuni ischemice secundare).
Desigur că unul din mijloacele de explorare a muşchiului lezat (la denervare) este
examinarea biochimică. Raportarea la experiental este hazardată, degenerarea paralitică a
muşchiului uman putând să evolueze individualizat.
Dar însăşi investigaţia biochimică, chiar directă, a muşchiului este dificilă: impurificarea
omogenatelor musculare cu metaboliţi şi molecule de structură din conjunctivul care infiltrează
agresiv muşchiul bolnav face dificilă exploarea ţesutului muscular, chiar dacă eliminăm proteina
colagenică, pentru că nu se poate distinge cât aparţine muşchiului şi cât conjunctivului din
modificarea apreciată (Baum şi col., 2000) şi mai ales nu se poate identifica suferinţa
sarcolemei.
Din punct de vedere enzimatic, muşchiul vulnerat sau denervat pierde în primul rând
enzimele glicolitice, cu excepţia fructozo- 1,6 - difosfatazei (enzimă de control a glicolizei)
(Huidekoper şi col., 2010), dar constatatea per se nu ne dă indicaţii despre lezarea reală, având
în vedere bogatul echipament enzimatic în toate căile metabolismului energetic la muşchi şi
multiplele căi de formare a energiei. Calitativ diminuă mult lacticodehidrogenaza 5 (LDH5) şi
creatinfosfatul (CPK) făcând muşchiul să capete caracteristici metabolice embrionare;
adenilciclaza este mult mai puţin activată de adrenalină decât la muşchiul normal.
33

Creşte intensitatea activităţii proteolitice (mai ales catepsinele acide), iar proteinosinteza
este crescută în citoplasmă (ca şi formarea de colagen).
Ceea ce este interesant, este că proteinele contractile (actina, miozina şi tropomiozina)
rămân normale (Tassy şi col., 2005).
Modalităţile lezionale destul de limitate la muşchiul striat denervat şi/sau vulnerat, se
diversifică mult prin examinare histochimică. Prin această tehnică de examinare apare clar
"mozaicul muscular" (fibra cu caracteristici morfofiziologice diferite).
Histopatologic, nucleii îşi separă violent fazele de substanţă, apărând nuclei tigroizi (ceea
ce se consideră caracteristic pentru denervare) şi nuclei picnotici în citoliză şi irecuparabilitate a
fibrei.
Nucleii veziculoşi, dilataţi şi rotunzi apar în regenerare.
Normal, 35% din nuclei ocupă poziţie centrală sau internă faţă de fusul fibrelor, dar în
denervări proporţia lor creşte evident.
În stadiile târzii aproape fiecare fibră are un singur nucleu central paralel cu prezenţa sau
absenţa de nuclei subsarcolemici.
Citoplasma se colorează palid şi are aspect hialin când fibra este subiectul necrozei
(secţionare şi denervare).
Paralel cu necroza citoplasmei apar imaginile de fagocitoză, splitting-ul sau fragmentarea
fibrei, care apare segmentată, cu fragmente "incrustate", în fibra de origine, despărţind
subunităţi ale fibrei cu nucleii lor.
Procesul este fiziologic în zona de origine a tendoanelor din cauza solicitării forţelor de
forfecare, dar la denervări, procesul cuprinde orice porţiune a fibrei.
Regenerarea fibrei se exprimă printr-o bazofilie caracteristică (Delp şi Pette, 1994).
Histoenzimologic, citoplasma şi organitele se colorează cu "markeri" si enzimelor specifice
pentru formaţia respectivă (NADHTR, SDH şi alfa GPDH-menadion pentru mitocondrie, ATP-azele
pentru fibre).
A rezultat a mare "gălăgie" pentru caracterizarea "mozaicului muscular", unii clasificând
fibrele în două clase, alţii în diverse scheme până la 8 clase. Ordinar, fibrele mozaicului sunt de
tip T1 şi T2 (T2 cu 5 subtipuri cu proporţie de T1/T2=0,6).
În leziunile musculare de vulnerare şi\sau denervare, apar anomalii ale distribuţiei
markerilor histoenzimologici. Astfel, scăderea marcată şi de obicei limitată a reactivităţii pentru
markeri mitocondriali, determină aşa numitele "core" (sâmburi) zone albe din acest punct de
vedere ("desenate" de un lizereu hiperreactiv, care le conturează), în zona centrală a fibrelor T2
şi mai rar a celor T2C. Uneori zonele albe sunt multiple pe aceeaşi fibră ("multicore")
Patognomonică pentru denervare este considerată imaginea fibrei "target" (ţintă):
apariţia a trei zone concentrice (ţintă) de variaţii reactive pentru markerii mitocondriali, zona
centrală areactivă, zona pericentrală (intermediară)
34
hiperreactivă, zona periferică,

normoreactivă, dar fibra "target" este de asemeni element de recunoaştere a regenerării (Tassy
şi col., 2005) pentru că ea nu este o constatare frecventă şi nu poate fi reprodusă experimental
prin denervare. Apare în cursul evoluţiei denervărilor brutale.
Structurile nemalinice ("rod-body") sunt modificări electronooptice cu îngroşări ale benzii
Z, desfăşurându-se striat cu periodicitate de aproximativ 140°, datorită fuzionării bastonaşelor şi
incidenţei diferite de secţionare a lor. Structurile nemalinice derivă din banda Z, iar filamentele
benzii I fuzionează cu masa bastonaşelor (ca în miocard). Aceste structuri sunt considerate mai
degrabă imaginea de regenerare şi anabolizare decât de degenerare. Imaginea apare mai ales la
muşchii relaxaţi prin tenotomie (Tangkawattana şi col., 1996; Menagen şi col., 2009).
În biopsiile musculare se mai pot descoperi: necroze ale fibrelor cu swelling şi disrupţie a
miocitelor, vacuolizare, fragmentare şi fibroză a fibrelor, concomitent cu fenomene regeneratorii.
Fenomene de regenerare paralele se mai observă specific în distofia musculară Duchenne
(Clarke, 1987).
Probabil cu modificările fibrei musculare apare reacţia interstiţială; histiocite, limfocite
(mai rar granulocite şi plasmocite), care este însă minimă la denervări.
Foarte la modă sunt imaginile electronomicroscopice, însă în problema care ne preocupă
ele nu aduc nimic special decât imbibiţia şi separarea de fază a substanţei nucleare, confinarea
nucleolului (până la nucleoliză) lize mitocondriale degenerative (sau imagini regenerative)
caracterizate prin swelling, fagolizom cu amputări de fibră şi reacţii abundente de proliferare a
reticulelor endoplasmice. Deseori apar fenomene de înmugurire a fibrelor.
1.5.1.7. VINDECAREA VASELOR SANGUINE
Toate tratatele se referă la vasele sanguine ca la nişte tuburi goale, net delimitate de
lumen şi de conţinutul lui.
De fapt, sângele, deşi în permanent pasaj, este cel care umple permanent vasul sanguin
tot timpul vieţii, raporturile sale perpetue cu vasul conţinător fiind determinante pentru existenţa
acestuia. Structurii statice, specifice, a vasului sanguin i se adaugă structura specifică a
curentului sanguin, conţinutul vasului structurându-se dinamic, sistemic şi permanent tot timpul
hemodinamicii curgerii. Cum nu se poate concepe reparaţie vasculară fără participarea celulelor
sanguine, trebuie să descriem vasul şi conţinutul său ca un sistem unic, nedisociabil.
Deşi lichid, sângele nu conţine nicăieri apa liberă, toată apa şi soluţiile sale intrând ca apă
de structură în compoziţia macromoleculelor şi elementelor figurate circulante, conferind plasmei
sanguine calităţile plastice ale unui sol coloidal structurat atât prin proteinele în suspensie (cu
35

natură şi proporţii caracteristice ei), cât şi prin dispunerea spaţială, în reţea, a moleculelor dipol
ale apei plasmatice, care atinge la 37 o C "al doilea punct de topire", adică a doua stare cristalină.
Solul coloidal structurat, care este plasma sanguină, contractează la rândul său legături
chimice spaţiale cu elementele figurate ale sângelui, structuri vii, capabile să-şi construiască
glicocalixul şi să dirijeze, conform cu structura acestuia, structura lichidului sanguin.
Capacitatea metabolică de a-şi crea şi a-şi întreţine un câmp electric caracteristic
momentului lor metabolic şi funcţional conferă elementelor figurate ale sângelui o
electronegativitate distinctivă, care le menţine în suspensie prin respingere electrică uniformă a
câmpurilor de acelaşi fel.
Electronegativitatea fiind o funcţie de metabolism, elementele nucleate sunt respinse la
periferia curentului sanguin circulând în vecinătatea imediată a peretelui vasului.
Cilindrul sanguin circulant este astfel el însuşi structurat, curgerea lui laminară făcând ca,
chiar în zona centrală a vasului, sângele să curgă sub formă de lamele cilindrice, concentrice, de
hematii în centru şi de elemente figurate albe către periferie.
Trombocitele, fragmente celulare vii cu activitate electrică proprie, sunt răspândite şi ele
către periferie în zona de "marginaţie", fiind gata să intervină la orice tulburare electrostatică,
metabolică sau lezională, a peretelui vascular; pentru că lichidul plastic, care este sângele,
alunecă pe peretele vascular şi nu aderă la el, datorită activităţii electrice a lui însuşi şi a
peretelui vascular, care îşi are glicocalixul propriu ("endothelial shate").
Aceste relaţii "paşnice" de curgere, între pereţi şi masa circulantă, sunt rezultatul unui
"echilibru în tensiune" în care elementul "detonant" este trombocitul.
Într-adevăr, acest cilindru plin, în care vasul conţine şi permite să curgă prin el sânge,
este o "mină" enzimatică, conţinând în el însuşi elementele "explozive", pe de o parte molecula
colagenică a peretelui vascular, a cărei denudare lezională este cel mai puternic factor de
activare a factorului XII al coagulării (factorul Hageman), alături de potenţialul tromboplastinic al
enzimelor endoteliului (autolizat) şi, pe de altă parte trombocitele, plăcuţele sanguine încărcate
enzimatic cu ADP, 6-HOT şi epinefrină, capabile ca atunci când sunt "fragilizate" să declanşeze
coagularea intravasculară şi trombusul parietal (Folkman , 1995; Khakoo şi Finkel, 2005).
În condiţii normale, încă autorii mai vechi relataseră, pe peretele endotelial al vasului,
structurarea unei reţele fibrilare ("filmul fiziologic de fibrină" - Schulz şi col., 2004) care nu este
fibrină, cum se credea (aceasta nu apare în curentul sanguin decât în condiţii nefiziologice), ci
expresia fizică a glicocalixului membranelor celulare endoteliale (endothelial shate), elementul
purtător al sarcinilor electronegative care respinge elementele în suspensie ale soluţiei coloidale
plastice în circulaţie. Numai presupusă, până nu de mult, prezenţa formaţiunilor sub formă de
microvili la suprafaţa endoteliului vascular a fost pozitivată la studiile cu scanning
electronomicroscopic de Urbich şi Dimmeler (2004) şi discutate, în condiţii nefiziologice (perfuzie
Ringer) de Folkman (1995).
36

Orice dispariţie, prin epuizare energetică sau prin lezare, a acestui "pansament" fiziologic
al peretelui vascular atrage restul trombocitelor din circulaţie şi, fixându-le electrochimic,
determină primul timp al metamorfozei plachetare: agregarea trombocitară, adică dispunerea
spaţială a plachetelor care se anastomozează prin prelungirile lor pseudopodale, conferind o
"plasă" spaţială (trombusul plachetar, "cuiul hemostatic" - Khurana şi col., 2004).
În acest stadiu, plachetele pot emite printr-un proces, asemănător secreţiei (Hollopeter şi
col., 2001), de expulsie transmembranară, factorii proprii de coagulare (a căror concentraţie este
evident mai mică decât în marile trombocitolize) şi fibrinogenul generează o plajă fină de fibrină
care completează pansarea" zonei endoteliale uzate, fără glicocalix (cheag sanguin). Această
"secreţie plachetară" se întâlneşte local cu producţia liniei arahidonicului din peretele vascular şi
din elementele figurate, unirea acestor factori contribuind la vindecarea locală (Schulz şi col.,
2004).
Pereţii vasculari sunt reputaţi drept conţinători de eicosaneide, în reglarea raporturilor
între ţesuturile solide ale vasului şi ţesutul lichid circulant.
Cel mai important produs arahidonic în ţesutul vascular normal este prostaciclina,
puternic vasodilatator şi inhibitorul agregării plachetare şi raporturile sale normale cu
tromboxanul A2 vor determina chimic procesul de cicatrizare vasculară (Kabashima şi col., 2003).
Capacitatea vaselor medii de a sintetiza prostaciclina este maximă la faţa lor intimală şi
descreşte către adventice. În culturi de ţesuturi celulele endoteliale sunt cei mai activi
producători de prostaciclină (Schulz şi col., 2004), iar "jupuirea" endoteliului de pe aorta de
iepure in vivo, suprimă capacitatea acesteia de a produce prostaciclină la badijonarea sau
perfuzarea cu acid arahidonic (ELDOR şi col., 1981).Încercarea prin stress mecanic ( distensie) al
peretelui (în special întima) declanşează o "explozie" prostaciclinică la bou (Meyrick şi col.,
1989).
Sinteza de TXA2, puternic constrictor şi agregant plachetar a fost demonstrată în multe
vase la toate speciile (Parent şi col., 1999), atât pe substrat endogen cât şi pe exogen. Producţie
crescută de TXA2 manifestă vasele sanguine la diabetici.
Tesuturile vasculare sintetizează de asemenea PGE2, PGF2 şi cantităţi mici de PGD2 (Al-
Matubsi şi col., 2010).
Prezenţa sistemului lipooxigenazei este cantonată în vase, cu o topografie inversă celei a
elaborării prostaciclinei: concentrată în adventice şi descrescând către intimă (PIPER, 1985).
Leucotrienele cu C4 şi D4 sunt puternic constrictoare pe coronare şi pe patul microcirculator, la
multe specii.
Se presupune că produşii lipooxigenazei (HETE) sunt selectiv inhibitori pentru formarea
de prostaciclină (Inoue şi col., 2009).
Producţia crescută de tromboxani (TXA2) a fost demonstrată ântr-o serie de situaţii în
care inflamaţia şi/sau vindecarea are tendinţă la evoluţie cu tromboză.
37

Plachetele pacienţilor cu tromboză arterială, tromboză venoasă profundă sau tromboză
venoasă recurentă, produc mai multe PG şi TXA2 decât normalii şi au un timp de viaţă mai scurt
(Watson şi col., 2010).
Plachetele sunt capabile să sintetizeze PGD2, PGE2, PGF2, dar nu şi prostaciclină. Cel mai
abundent produs plachetar al ciclooxigenazei este TXA2 (Thuresson şi col., 2002),
vasoconstrictor instabil şi agregant plachetar cu o semi-viaţă de 30 de secunde la 22 0 C şi pentru
normal. Plachetele sunt primul ţesut în care s-a detectat hiperoxigenaza: ele sunt structuri
emiţătoare de HETE, dar nu sunt capabile să împingă metabolismul HETE către leucotriene: ele
nu eliberează leucotriene (Kim şi col., 2009).
Adăugarea de endoperoxizi ciclici ca şi de PGG2 sau PGH2 la suspensia de plachete induce
agregare şi eliberarea constituenţilor plachetari (Parent şi col., 1999), cu emisia de TXA2.
TXA2 este evident, mai puternic agregant plachetar ca PGG2 fiind pentru aceasta
considerat ca mediatorul agregării naturale, prostaglandinele acţionând numai când producţia de
TXA2 declină (Omole şi col., 2009).
Plachetele animalelor diabetice produc mai mult TXB2 decât normal (Adler şi col., 2009)
ceea ce este pus în legătură cu o creştere a arahidonicului plachetar.
Leucocitele sunt echipate şi cu linia enzimatică ciclooxigenazică şi cu cea lipooxigenazică,
producând prin prima linie şi PGD2 Si PGE2 şi prostaciclină şi TXA2 Ş atât granulocitele cât şi
macrofagele - dar nu şi monocitele din sângele periferic, care produc numai PGE2 şi TXB2).
Limfocitele produc cele mai mici cantităţi de produşi de ciclooxigenază. Tromboxanii se
concentrează în formele inflamatorii paralel cu acumularea de leucocite.
Prin linia lipooxigenazei, granulocitele produc 5-HETE, pe când macrofagele produc pe
lângă 5-HETE şi 11-HETE şi 12-HETE . Dintre acestea LTB4 este unul din cei mai forte inductor
natural al agregării leucocitare,al chimiotaxiei neutrofilelor şi al labilizării lizozomale a
granulocitelor, la om şi animal (Schühly şi col., 2009), furnizând materialul celular de aport al
reparării vasculare. LTB4 promovează şi aderenţa polimorfonuclearelor la celulele endoteliale prin
acţiunea pe acestea din urmă (marginaţia leucocitară).
Dar nu numai secreţiile de factori polimorfonucleari locali sunt puse împreună": toate
celulele " inflamatorii" ale vasului şi conţinutului său contribuie la cicatrizarea vasului prin însuşi
corpul lor celular: şi endoteliul şi pericitul şi miocitul şi granulocitele şi monocitele şi trombocitele
şi celula adventicială. Procesul vindecării vasculare este astfel cel mai compozit proces de
vindecare din câte se cunosc în organism, nu pentru că aceste tipuri celulare nu ar fi implicate în
orice inflamaţie şi cicatrizare, ci pentru că nicăieri în organism celulele sanguine nu vin să
contribuie ca "cărămizi" de construcţie, ca aici.
Independenţa electrică şi fizică a celulei endoteliale sănătoase faţă de celulele circulaţiei
normale se menţine, în mod obişnuit (independent dacă există un "film" fiziologic de fibrină sau
dacă endothelial shate este efectivă) prin secreţia endotelială de prostaciclină şi de proteină C;
38

acestea inhibă "situsurile" de cuplare ale plachetelor la fibrinogen (Shivanna şi Srinivas, 2009)
paliind efectul coagulant chiar în cazul apariţiei a mici cantităţi de trombină activată, până la
pexia acestora în sistemul reticolo-endotelial.
Regimul de "secreţie" a prostaciclinei este reglat de conservarea (sau nu) a
electronegativităţii suprafeţei de contact a fazelor de suspensie.
Dacă celulele endoteliale astfel protejate sunt capabile să restabilească local potenţialele
electronegative, atunci lucrurile rămân aici şi cheagul parietal nu creşte prin apoziţie.
Este momentul precis al iniţierii reparării locale a peretelui vascular, proces care se
petrece totdeauna după schema descrisă: orice leziune parietală declanşează reacţia enzimatică
"în cascadă" a coagulării intravasculare şi cheagul parietal, de apoziţie, plombează defectul.
Alterările endoteliale de suprafaţă produse prin ischemie, dietă (hipercolesterol),
modificări de presiune sanguină şi diverse varietăţi de traumatizare, au fost studiate prin
scanning electronomicroscopic (Reboul şi col., 2009).
Răspunsul lezional este destul de uniform: cratere şi balonizări endoteliale (O'Hara şi col.,
2003), pe care se depun cu timpul depozite fibrinoide, plachete şi leucocite, care induc
tumefacţie endotelială şi formarea de falduri endoteliale (Breebaart şi col., 1990).
Clamparea chirurgicală a fost utilizată pentru inducerea ischemiei (şi anume clamparea
dublă, cu studierea segmentului dintre pense) ca şi aprecierea leziunilor induse de un singur
clamp (Pedrini şi col., 1998; Lesurtel şi col., 2009).
Balonizările şi craterele au apărut regulat între cele două clampuri şi distal de clampul
unic, ambele regiuni rămânând dilatate, probabil prin leziuni de medie.
Pe leziunile cu balonizări şi cratere aderă trombocite care, uneori, s-au dispersat spontan
la 20 de minute, alteori au persistat şi la 4 ore de la clampare. Reendotelizarea de suprafaţă a
zonei de clampare începe din celulele indemne imediat vecine, care migrează prin proliferare
peste zona "plombată" cu plachete şi leucocite. Dilataţia întregului segment de vas, observată la
20 de minute de la declampare este prezentă încă la 4 ore de la declampare (Kovaite şi col.,
2007).
Dacă configurarea filmului originar, fiziologic, de pansare prin coagulare a zonei fără
glicocalix nu este urmată de răspunsul electrochimic al endoteliului intimei, atunci trombocitele
se aglutinează local şi suferă toate etapele metamorfozei lor, generând noi amorsări ale
coagulării într-o reacţie continuă (trombusul, cheagul sanguin).
În caz de leziuni mecanice sau necrotice, care au denudat colagenul din medie sau din
membrana bazală a vasului, coagulării extrinseci iniţiale i se adaugă coagularea intrinsecă, în
care procesul de transformare a fibrinogenului este declanşat direct, prin activare de către
colagen.
Coagularea intravasculară (şi extravasculară) este primul răspuns al procesului de
reparare al întreruperilor sau lezărilor vasului şi proliferarea endotelială se face numai în relaţie
39

cu trombusul parietal apărut: pe sub el (şi la adăpostul lui), în contact cu planul intimei, dacă
membrana bazală s-a conservat şi peste el, acoperindu-i faţa luminală, dacă membrana bazală a
fost întreruptă (Khakoo şi Finkel, 2005).
Aceasta din urmă este şi situaţia ateroamelor rupte, a hematoamelor intraparietale
disecante, a leziunilor valvulare, interesând o zonă de stenozare a lumenului vascular cu urmările
specifice pentru irigarea distală.
Coagulul intravascular "de pansare" a leziunii persistă 8-12 zile (Nichtingale şi col.,1980),
forma enzimatică activă, globuloasă, a trombocitului fiind înlocuită, în formele finale ale
cheagului, cu forma dendritică, anastomozată în plex, care acoperă ca o plasă trombusul şi
blochează net trombogeneza în contact cu sângele circulant (Benedict şi col., 1991; Brandl şi
col., 2007).
Procesul de reparare vasculară înregistrează fenomene de suprafaţă şi fenomene de
profunzime, faţă de pereţii vasculari, indiferent dacă este vorba de vase mici sau vase mari sau
dacă este vorba de clampare vasculară, leziuni degenerative, leziuni traumatice sau sutură
vasculară (Nichtingale şi col., 1980).
Fenomenele de suprafaţă constau în multiplicarea endoteliului. Ea începe în zonele vecine
cu "placa" lezională "pansată" şi ajunge să acopere toată leziunea în 12-38 de zile (Colón şi col.,
2006) de la accident, când răspunsul fibrinolitic declanşat de prezenţa cheagului îl lichidează pe
acesta şi lucrurile reintră în normal, plachetele distruse fiind lizate enzimatic complet, iar cele
rămase în stadii precoce, metamorfozându-se şi dezunindu-şi anastomozele fibrilare pentru a se
întoarce la starea sferoidală circulantă.
Celulele de multiplicare, romboidale, în talie de 8-10 micrometri, sunt acoperite de
proiecţii microviloase (Nichtingale şi col., 1980), adică de glicocalix abundent, densificat la
marginile celulelor. În unele locuri apar cratere de autoliză, iar în ariile de "patching" (aplicare de
petec venos) celulele endoteliale sunt lipsite de glicocalix, cu marginile slab desenate. O reţea
rară de fibrină, cu rare hematii, leucocite şi trombocite acoperă această zonă de multiplicare
celulară (McGilvray şi col., 2002). Pe alocuri apar plaje dezendotelizate, când plaga de reparat
este mai mare sau când sutura vasculară nu s-a efectuat. Ele se datoresc autolizei enzimatice şi
lasă să se vadă la scanningul electronomicroscopic, fibrele subendoteliale, acoperite de plachete
aderente (Zhao şi col., 2008). La microscopul optic, intima acestor vase apare pliată, cu falduri
(vasoconstricţie), sub ea constatându-se o membrană bazală continuă, intactă.
Fenomenele de profunzime înglobează răspunsul conjunctiv inflamator al ţesuturilor,
adventicei, mediei şi membranei bazale. Aceste procese se iniţiază în adventice şi au o dinamică
de aprofundare, traversând grosimea mediei şi subintimei şi făcând să rezulte o cicatrice fibroasă
pe toată aria corespunzând leziunii care, în cazul anastomozelor vasculare chirurgicale este
evident inelară şi susceptibilă de stenozare dacă daunele locale sunt considerabile.
40

Originea celulelor endoteliale de acoperire a zonei reparate este diferit atribuită. Ele
derivă din celulele endoteliale autohtone în multiplicare şi aceasta este părerea generală. Această
interpretare diferită este generată de "neortodoxia" celulelor neointimei care se comportă mai
degrabă ca celule mezenchimale decât ca celule endoteliale, agresivitatea lor în reparările
vasculare conducând la popularea cu neovase a zonelor avasculare (Kaushal şi col., 2001).
De altfel, urmărirea proliferării celulare în aceste situaţii (Tang şi col., 2009) arată că
proliferarea începe în media musculară, cu celulele musculare netede şi fibroblaştii autohtoni,
invadând excentric şi zona intimei şi pe cea a adventicei, astfel că primul ţesut reconstituit este
media (săptămâna a II-a - a IV-a). Între săptămâna a IV-a şi a VI-a se reconstruieşte
membrana bazală a vasului, între capetele celor două bonturi de membrană (Scardina şi col.,
2009).
Dacă repararea vasculară definitivă nu împiedică schimburile normale între lumen şi
ţesuturile peretelui, cicatricea este definitivă şi regiunea nu suferă modificări ulterioare.
Dacă însă, repararea apare după clamparea hemostatică brutală a vasului, după
amputarea lui, sau după ocluzia lumenului, generînd o cicatrice terminală, sau dacă cicatricea
rămâne parietală, respectând lumenul, dar ocluzează vasa vasorum sau suprafeţele de schimb
transparietale, atunci conform unei legi emise la începutul secolului, de Thoma (1907), endoteliul
vecin cu cicatricea începe să emită muguri plini care, ca în orice reparare tisulară, se transformă
în cordoane pline, traversează pereţii vasului şi se exteriorizează migrând paralele cu axul
acestora şi anastomozându-se cu congenerii lor plecaţi de pe faţa opusă a bontului pentru a-şi
forma lumen liber în evoluţia ulterioară. Apare astfel revascularizarea zonei cu întrerupere
vasculară terminală, sau "circulaţia colaterală" din cazul trombozărilor segmentare sau a
hematoamelor arterio-venoase care conduc la anevrisme arterio-venoase, apărute pe această
schemă şi confirmate prin remanieri induse ulterior.
Aceste procese de vindecare sunt aceleaşi, păstrând proporţiile şi la vindecarea vaselor
mari şi la vindecarea vaselor mici.
Sutura vaselor mici, urmată aproape întotdeauna de eşec până acum aproape 30 de ani,
a devenit o operaţie curent sigură după apariţia microchirurgiei, instrumentarul şi mai ales
materialul de sutură, permiţând suturarea fără traumatizare şi cu material foarte fin a tranşei
vasculare.
Studierea modificărilor induse de suturile cu nailon în peretele vascular prin scanning
electronomicroscopic (Gregorius şi Rand, 1976) arată că plachetele şi leucocitele aderă ca şi
hematiile la orificiile endoteliale de sutură, imediat după efectuarea acesteia. Plachetele pot fi
găsite la locul suturii la 18-30 de zile de la operaţie. Celulele endoteliale regenerative încep să
migreze la 24-27 de ore de la sutură, endotelizarea fiind completă la 7-14 zile mai târziu.
Acoperirea cu fibrină şi apoi cu endoteliu a suturii de nailon s-a declanşat între ora a 2-a şi a 4-a.
41

Imediat după sutura vasculară, căptuşeala endotelială apare sfâşiată, în raza de acţiune a
firelor de sutură şi "plombată" cu trombuşi de apoziţie (Nightingale şi col, 1980).
Tranşele de secţionare, mai groase la arteră şi mai subţiri la vene, sunt în apoziţie la
sutură, dar încălecarea este excepţional de rară.
Îngustarea lumenului vascular este totdeauna prezentă în zona suturii.
Toate acestea nu sunt urmate de formare extensivă de trombuşi, deşi la suturile venoase
reducerea de calibru luminal este totdeauna mai mare decât la artere (presiunea şi viteza
sângelui). Trombii care plombează suturile sunt formaţi din plachete şi hematii, fără leucocite,
procentul de hematii crescând cu protruziunea trombului în lumen (Charokopos şi col., 2009).
La locul aplicării clampurilor, în operaţiile curente, apare liză a întregii arii de acţiune a
clampului, cu denudare prin lipsă de endoteliu (Becker şi col., 2005). Aria denudată se acoperă
cu reţea largă, laxă, de fibrină sau cu un strat continuu de plachete conţinînd puţine hematii la
început şi apoi din ce în ce mai multe leucocite şi trombus de apoziţie (Charokopos şi col., 2009).
Trombusul de apoziţie care "pansează" leziunea începe să diminue după prima zi până în
ziua a şaptea, deşi după o săptămână scanningul electronooptic nu a evidenţiat reendotelizarea
tranşei de sutură.
Populaţia celulară a cheagului se modifică după trei zile: apar monocitele şi macrofagele
mici, pentru ca după o săptămână să apară macrofagele mari. La locul clampării unde leziunea a
fost aproape exclusiv endotelială, endotelizarea este evidentă după ziua a treia. Plaja de migrare
neoendotelială cu celule orientate regulat şi cu margini neregulate este vizibilă fără să se poată
determina dacă ea migrează peste sau sub cheagul de apoziţie (Chow şi col.,1982).
Indiferent cât de grijuliu şi de blând este executată microsutura, există un oarecare grad
de injurie difuză secundară, "iradiind" proximal şi distal de aria de sutură şi acoperită cu
formarea de trombus, pusă de Nightingale şi col.(1980) mai mult pe seama migraţiei leucocitare
agresive pe un teren anoxic prin ischemia de clampare.
Sholar şi col. (2007) incriminează pe lângă ischemia de clampare, amintită, staza
postoperatorie a regiunii, combinată cu prezenţa colagenului denudat.
La grefele vasculare procesul de vindecare este manevrat pentru a răspunde necesităţilor
chirurgiei vasculare. Autogrefele vasculare şi cele din lambourile insulare compuse autogene, se
repară după tiparul fenomenelor generale ale vindecării vasculare, reluarea circulaţiei în lumenul
autovasului transplantat reabilitând toţi indicii hemodinamici ai regiunii, dacă sutura vasculară a
decurs cu succes.
Autogrefa vasculară liberă în piesă detaşată suferă acelaşi tip de procese şi dacă este
segment de venă şi dacă este segment arterial (Chung şi col., 2007). Principiul este hrănirea prin
difuziune din ţesuturile vecine ca la toate grefele libere.
În general, toate vasele de dimensiuni nu prea mari, neprevăzute anatomic cu vasa
vasorum, primesc hrănirea intimei şi a unei părţi din medie prin difuziune directă din curentul
42

sanguin, iar cea a adventicei şi a porţiunii restante din medie prin difuziue din reţeaua vasculară
a adventicei (Becker şi col., 2005).
Transplatate ca grefe libere, aceste formaţiuni vor avea deci posibilitatea de a fi
alimentate prin difuziune dinspre patul intimei, dar şi dinspre polul adventicial dacă patul este viu
şi dacă contactul cu spaţiile limfatice este continuu, neîntrerupt.
Patul avascular, necrotic sau scleros, sau hematomul voluminos "epanşament" anulează
difuziunea dinspre adventice, iar dacă pe faţa intimală se depune cheag, eşecul este sigur.
Viitorul grefei vasculare este integrarea totală pentru vasele mici şi înlocuirea, variabilă, a mediei
cu cicatrice, la vasele mijlocii şi mai importante, cu condiţia ca toate ţesuturile grefei, dar mai
ales intima să fie indemnă de leziuni şi de cicatrice, iar sutura să fie efectuată după principiile
operaţiei atraumatice (Ozalp şi col., 2009).
La vasele prevăzute cu vasa vasorum nu ne putem aştepta la reintegrare decât dacă
acestea din urmă rămân permeabile, nesuferind modificări la conservare.
Chirurgia marilor vase a recurs pentru aceasta la înlocuirea protetică, fie că interează
cilindri de calibru identic din textură de material plastic (dacron, ivalon, poliuretan), sau aortă de
viţel decelularizată (digerată cu tripsină şi ficină pentru a înlătura celulele şi mucopolizaharidele),
adică cu un tub din reţea colagenică originară (Ilic şi col., 2010).
După inserarea în circuitul vascular al segmentului protetic, ales după criteriul celei mai
blânde antigenităţi, atât reţeaua de ţesătură a protezei cât şi cea colagenică a patului determină
coagularea în spaţiile reţelei parietale, care ocluzează cu un strat continuu de coagul,
microspaţiile acestui perete străin, dar, din cauza indicilor hemodinamici înalţi nu permite
stagnarea şi acumularea plachetelor de
adiţie, "fenomenul Wojik" cu metamorfozarea dendritică a plachetelor, furnizând o neointimă
care apără cheagul de noi apoziţii (Murakami şi col., 2010)
Odată patul de fibrină structurată apărut şi fixat, migrarea endoteliului din capetele vii ale
vasului se întinde prin apoziţie, până la stabilirea continuităţii endoteliale, după care fiabilitatea
protezei vasculare ţine numai de gradul ei de antigenitate şi/sau de neşansa apariţiei unui
incident sau accident local. Pentru că, "apărată" structural de curentul sanguin, prin intermediul
neontimei, proteza este integrată prin invadarea golurilor ei structurale cu ţesut granulomatos
din ţesuturile patului, ţesut care va configura un cilindru cu forma şi dimensiunile protezei
introduse a cărei viaţă în organism are o durată variabilă, dar care are plicticosul defect că intră
în rejecţie pe neanunţate, resoluţionarea operatorie a problemei nefiind întotdeauna posibilă.
Probleme importante şi anume în domeniul venos ridică vindecarea după flebotromboze şi
tromboflebite. Nu este indiferent dacă procesul de coagulare intravasculară şi\sau leziunea de
perete, conservă sau distruge, în timpul evoluţiei sau resorbţiei sale, valvulele venoase.
Distrugerea extensivă a valvulelor instalează sindromul posttrombotic şi insuficienţa venoasă
43

cronică, favorizând ectazia venei şi instalarea varicelor (Bradbury şi col., 1999), dar această
patologie depăşeşte problematica cicatrizării.
1.5.1.8. VINDECAREA NERVULUI
Singura substanţă nervoasă care se repară prin regenerare este nervul. Nervul periferic
este constituit din mai multe fibre nervoase (sute de mii, milioane), constituite în funiculi.
Fiecare fibră reprezintă o prelungire a citoplasmei neuronului, conţinând o neurofibrilă
care axează central fibra nervoasă. Citoplasma conţine şi în fibră, ca peste tot, mitocondrii şi alte
incluziuni citoplasmatice (reticul endoplasmic, lizozomi), în legătură cu funcţionarea fibrei ca
element celular viu şi intervenind în fenomnele de reparare ulterioară (He şi Garcia, 2004).
Fibra nervoasă nu este un simplu "apendice" funcţional al neuronului ci, de cele mai multe
ori, însăşi raţiunea existenţei lui.
Masa fibrei nervoase poate fi un multiplu (uneori de 100) al masei neuronului, celula
nervoasă controlând fenomnele chimice ale transmisiei şi reparării pînă la terminaţia (sau
originea) finală a fibrei în sinapsă.
Axonii sunt structura comunicării între interpretarea şi/sau integrarea centrală din SNC şi
captarea periferică de informaţie sau răspunsul periferic.
Axonul este o înşiruire liniară de structuri microtubulare şi microfilamentoase, esenţiale
pentru curgerea curentului axoplasmic (Brady şi col., 1993) şi conectate direct la membrana
nucleului celulei centrale. Excitabilitatea axonală pare a fi funcţie a fluxului axoplasmic şi
alterarea structurilor celulare duce la pierderea ei. Microtubulii par să fie constituiţi dintr-un strat
de sfere de proteine de 50Å, care formează o structură cilindrică de 250Å diametru (Tedeschi şi
He, 2010).
Lezarea acestei fragile structuri dă neuropraxia, iar întreruperea ei axonotmesisul.
Fibra nervoasă este înconjurată de teaca de mielină, formată de celulele nevrilemice
(celulele Schwann). Acestea din urmă intră totdeauna în constituţia fibrei nervoase, aşa încâti
termenul de "amielinice" este impropriu.
De fapt, ceea ce se descrie ca teacă de mielină este o apoziţie îngroşată de membrane
celulare Schwann, care reprezintă membrana aceleaşi celule care se înfăşoară de un multiplu de
44

ori (uneori de sute) în jurul fibrei nervoase ca o "clătită". Sumarea straturilor membranare
înfăşurate concentric formează în grosimea ei teaca de mielină, a cărei constituţie chimică este
cea a unit-membranei: fosfolipidele, cu dinamică membranară specifică în controlul schimburilor
ionice şi deci în controlarea fenomenelor electrice ale neurofibrilelor, exercitând un rol de
"izolare" şi contenţie a activităţii axonale (Pathak şi col., 2010).
Influxul nervos este un flux de electroni care circulă pe neurofibrile, cu viteze proprii, în
ambele sensuri.
Cea care dirijează sensul specific al fibrei nervoase este sinapsa, element structural fragil,
a cărei pierdere poate face fără valoare regenerarea unei fibre nervoase.
Fiecare axon (sau dendrită) cu teaca de mielină formează o fibră nervoasă.
i dacă neurofibrila şi atmosfera ei citoplasmatică sunt de origine neuronală, celula
Schwann este de sorginte nevroglială.
Aici, la fibra nervoasă, simbioza funcţională neuron-nevroglie, capătă semnificaţii
structurale, fibra nervoasă neputând exista decâti cu participarea ambelor componente (Ro şi
col., 2009).
Din loc în loc, pe teaca mielinică, proeminenţe sau invaginări circumferenţiale ale acesteia
(nodulii Ranvier, incizurile Schmidt-Lantermann), o împart în segmente cilindrice. Distanţa
internodală este de 1 mm, cilindrul delimitat între două noduri fiind format de o singură celulă
Schwann.
Mai multe fibre nervoase se grupează împreună şi se încercuiesc cu o teacă de ţesut
conjunctiv, pentru a forma un funicul nervos.
Această teacă conjunctivă din jurul funiculului este denumită perinerv, în timp ce
conjunctivul din interiorul funiculului se numeşte endonerv. În fine, conjunctivul din jurul unui
nerv întreg se numeşte epinerv.
Conjunctivul nervului poartă vasele de distribuţie ale acestuia, cu valoare de artere şi
arteriole, aduse la nerv prin artera neurală. De fapt sunt două reţele care hrănesc nervul.
Prima, constituie un sistem arterial longitudinal şi predominent subepineural, hrănită cu
vase de adducţiune, din magistralele membrului în porţiunea distală şi proximală ale acestuia. A
doua este cea adusă prin mezonerv (Johnston şi col., 1993), paralelizând cu prima şi comunicând
cu ea.
Ambele, care aduc o mare cantitate de sânge la nervul normal, pot ceda însă în maladia
Volkmann în sindromul de gambier anterior şi în alte condiţii traumatice care nu întrerup
neapărat nervul (Raimer şi col., 2008).
Referitor la scheletul conjunctiv al nervului, problema are importante implicaţii
morfofuncţionale, organizarea structurală a conjunctivului nervului, având semnificaţii mai
importante decâti suportarea vascularizaţiei. Sunderland (1968) a arătat că pentru a funcţiona
normal, fibra nevroasă are nevoie de o presiune intrafibrilară pozitivă, pe care axoplasma o
45

transmite endonervului şi acesta perinervului. Existenţa acestei presiuni este demonstrată prin
notabila herniere a substanţei axoplasmice la secţionarea chirurgicală a nervului. Însumarea
presiunilor fibrelor dintr-un funicul dă presiunea intrafuniculară, transmisă prin structura fibrilară
a scheletului, la nervul întreg, şi corelându-se prin distribuţia fibrelor cu sinuozităţile de traseu
ale funiculilor, pentru a păstra egală presiunea intraaxonală în orice mişcare şi orice poziţie a
membrului.
Fibra nervoasă este conţinută în tuburi endoneurale pe care le formează celula Schwann
cu membrana sa în straturi suprapuse, pentru a forma teaca de mielină sau "teaca amielinică".
Exterior celulei Schwann, circular, ca un tub care o conţine, este configurată membrana bazală a
celulei Schwann, denumită divers: nevrilema, teaca Schwann, teaca Plenk şi Laidlaw, endonerv
intern. Este formată dintr-un schelet de fibre argentafine şi dintr-un colagen mult mai fin decâti
cel format de fibroblaştii obişnuiţi şi, în general, decâti cel din perinerv şi epinerv.
Nevrilema este membrana bazală a fibrei nervoase şi ea este cea care asigură vindecarea
fără sechele în axonotmesis, când axoplasma şi celula Schwann se rup dar această membrană
rămâne intactă.
Celula Schwann, alunecă pe membrana sa bazală în cursul proceselor ei degenerative din
degenerescenţa valeriană şi ale celor regenerative din atsonotmesis.
Nevrilema este ataşată structural endonervului, a cărei membrană internă, de delimitare
spre fibra nervoasă, care are de asemenea o tramă colagenică mai fină decâti a perinervului, se
aplică strâns pe nevrilemă.
Orientarea fibrelor în această membrană internă este longitudinală şi oblică reprezentând
structura fundamentală a rezistenţei la elongare a nervului.
Endonervul se continuă la exterior cu perinervul, constituit de (Sunderland, 1968) 7-15
lamele concentrice, înconjurând funiculii şi posedând pe lângă fibre circulare (întâlnite numai la
perinerv) şi fibre longitudinale (comune tuturor structurilor conjunctive ale nervului) şi fibre
oblice, întretăiate la 45 o şi permiţând prin relaxare şi întindere, trecerea funiculului (sinuos în
repaus) către traiectul liniar, fără modificări ale presiunii în axoplasmă.
Încărcătura de conjunctiv a nervului este variabilă cu specia, cu individul, cu configuraţia
anatomică a traiectului, dar ea reprezintă în zona epineurală a nervului între 30-75% din
substanţa acestuia (Sunderland, 1968) şi merge în general crescând procentual de la proximal
spre distal (Matusz şi col.,1986).
Acest schelet conjunctiv este cel care guvernează permeabilitatea nervului şi difuziunea
soluţiilor, jucând un rol crucial în anestezia locală.
În fine, presiunea axoplasmică pozitivă dispare din sistem când axoplasma şi mielinia se
dezintegrează (degenerescenţa valeriană) şi fragmentele rezultate se pierd din tubul endoneural.
Acum presiunea intrafuniculară scade, tensiunea perinervului elastic scade şi ea, şi funiculul se
46

micşorează continuu, până la atingerea stadiului "definitiv" (steady state) din paralizia
ireversibilă.
Cu regenerarea, presiunea din interiorul tubilor endoneurali reapare şi creşte progresiv,
cu formarea axoplasmei, cu regenerarea celulei Schwann şi cu mărirea calibrului tubului.
Creşterea presiunii pe mai multe elemente regenerate, ale unui funicul şi restabilirea
valorilor presionale, de la un capăt la altul al fibrelor, şi relaţiile tensiune conjunctiv: presiune în
fibră se reabilitează.
Orice fibră nervoasă întreruptă traumatic suferă un proces de degenerare. La sediul
întreruperii apare tumefierea, segmentarea şi chiar fragmentarea, distal faţă de punctul de
lezare. Nevrilema degenerează rapid, făcând să apară fragmente sferice de mielină. Conţinutul
lipidic al mielinei se modifică şi el, căpătând rapid caracteristicile tinctoriale ale banalelor lipide
neutre.
Aceste modificări nu sunt spontane. Ele sunt rezultatul unui proces viu la care participă
deopotrivă incluziunile neurofibrilei şi mai ales ale celulei Schwann, făcând să rezulte citoliza
lizozomială.
Produşii de degradare şi fragmentare rezultaţi din acest proces degenerativ sunt ecarisaţi
de macrofagele din teaca conjunctivă mobilizată inflamator.
În final, fosta fibră nervoasă devine, la 2-3 săptămâni de la secţionare o bandă de celule
Schwann care căptuşeşte tubul endoneural gol, care a apărut printr-o proliferare a acestui tip de
celule şi care asigură "nidarea" mugurilor nervoşi de regenerare.
Ranvier (1878) credea că celulele Schwann ale nervului lezat au o atracţie specifică
pentru mugurii nevromatoşi. Tubii de celule Schwann (membrana bazală a fibrei) pot să se
extindă 0,6 mm la 4 zile de la secţionare, după care sunt opriţi în creştere prin reacţia de
vecinătate a fibrosului din vecinătate. În fine, Ramon Y Cajal (1928) aduce noţiunea de acţiune
detersivă, fagocitară a celulei Schwann pe tubul neural.
Activitatea proliferativă şi fagocitară a celulei Schwann determină, la bontul distal al
secţiunii, apariţia schwannom-ului de secţionare (nevromul distal), datorită unei creşteri anarhice
care este consolidată cicatriceal prin penetrare de către conjunctivul endonervului şi perinervului,
secţionaţi şi reactivi (O`Bryen, 1980).
La capătul proximal al secţiunii nervoase se instalează acelaşi proces degenerativ, de
curăţire lizozomială, care însă nu progresează de regulă central decâti până la primul nod
Ranvier.
Cu toate acestea, cu trecerea timpului, dacă fenomenele regenerative sunt inhibate sau
întârzie să apară, procesul de degenerare poate urma ascendent către corpul neuronal în care
stigmatele de citoliză reactivă pot instala leziuni citoplasmatice, pasagere dacă regenerarea se
desfăşoară normal, şi definitive în caz contrar. Dacă fibra nervoasă nu a regenerat în 15 luni,
47

atunci dispare şi placa motorie (sinapsa), fenomen care se petrece sigur după 18 luni şi la
terminaţiile senzitive.
Se interpretează fenomenele postsecţionale ale fibrei nervoase ca fiind degenerative şi
regenerative. De fapt, ambele tipuri de procese se declanşează simultan (Van BEEK şi col.,1982).
Regenerarea fibrelor nervoase începe la capătul proximal al secţiunii nervoase. Cilindraxul
creşte afară din nevrilemă, cu muguri multipli determinând "conuri" şi ramuri mai subţiri decâti
fibra originară, orientate în diferite direcţii faţă de direcţia generală de avansare (Sunderland,
1968).
Celula Schwann proliferează şi aici, ca la capătul distal de secţionare.
Proliferarea celulelor Schwann ale capătului distal are capacitatea de a orienta probabil
prin chimiotaxie (Chen-Zhong Wei şi col.,1982) înaintarea mugurilor neurofibrilari către celula
Schwann distală, goală şi aptă de a primi produsul acestei proliferări. Timpul necesar unui axon
în regenerare pentru a traversa o anastomoză microchirurgicală este, după Chen-Zhong Wei şi
col. (1982), de 10-14 zile. Ulterior, viteza de avanasare a fibrei în regenerare este de 1-4 mm pe
zi (Seddon, 1972).
Este important de semnalat că mugurii axonali de regenerare pot pătrunde şi în tubii
endoneurali încă nedegeneraţi, fapt demonstrat după sutura primară (Dahlin şi Lundborg,
2001), explicând reintegrarea surprinzător de rapidă (zile, săptămâni), raportată de unii autori
după sutura primară (Doina Ionescu, 1989).
Un axon poate forma 4-5 conuri de creştere şi 10 muguri sau vârfuri axonale, dar când
placa periferică este atinsă, numai un singur mugur realizează această conexiune (Church şi col.,
2009).
Odată angajat într-un tub, mugurele nervos îl urmăreşte pe acesta până la terminus
(O`Bryen, 1980).
Uneori (Church şi col., 2009ş Lago şi col., 2009), celula Schwann cuprinde mai mulţi
muguri care se dezvoltă paralel constituind un "minifascicul". i dacă progresiunea regeneratorie
a unei singure fibre este clară, rolul minifasciculului în trecerea către placa terminală nu este
elucidat. Se ştie însă că minifasciculele au tendinţa să fuzioneze cu alte minifascicule şi să
determine reacţie mezenchimală în jurul lor. Ele pot conţine 3-20 de fibre.
În general se stabileşte un echilibru între degenerare şi regenerare, proces care se
dezvoltă simultan până la regenerarea completă (Lago şi col., 2009).
Uneori intervenţiile microchirurgicale fericite rup echilibrul şi degenerescenţa se stopează
restabilind continuitatea influxului la intervale foarte scurte după operaţii. Se admite că un axon
în regenerare emite până la 12 ramuri şi conuri (Ramon Y Cajal, 1928).
Depinzând de natura leziunii, acest proces de regenerare începe undeva proximal unde
teaca Schwann este intactă (Seddon, 1972).
48

Când ramurile axonului în regenerare ajung la tranşa de secţiune, ele pot călători oriunde
în spaţiu. Dacă celulele Schwann distale sunt obturate (secţionare operatorie incompletă a
nevromului distal), atunci ele se pot returna în ansă, către proximal (spiralele Peroncito), sau să
se reflecteze 90 o către ţesuturile extraneurale. Dacă însă operaţia a fost corect efectuată, atunci
mugurii înaintează către şi în teaca Schwann deschisă în faţa lor pe care teaca Schwann
proximală o inosculează.
De fapt, procesul are o explicaţie fizică, ceea ce proemină dintr-o teacă Schwann proaspăt
secţionată (operaţie) fiind un fluid, axoplasma, cu afinităţi chimice, electrice faţă de membrana
bazală circulară a tubului distal. Astfel antrenate, într-un tub gol pot intra între 1-20 de fibre
(Church şi col., 2009).
În acest tub unic, o ramură plasată central îşi dezvoltă o teacă de mielină proprie, dar şi
ramuri mai periferice pot să se înfăşoare în teci mielinice secundare.
În general, în zona suturată există o inflaţie numerică de axoni între 157 şi 440%, faţă de
numărul originar (Lago şi col., 2009).
Fenomenele generale ale unei reparaţii microchirurgicale sunt (Seddon, 1972):
• În orice perioadă de la operaţie, numărul ramurilor axonale distale de leziune scade pe
măsura distalizării, faţă de partea proximală a nervului.
• Se desfăşoară rapid un proces natural de maturizare. Unele ramuri care au penetrat tubii
Schwann cresc în diametru, proces favorizat de restabilirea conexiunilor periferice
corecte. Mielinizarea devine şi ea matură în aceeaşi măsură.
• Tabloul vindecării finale este, chiar după sutura ideală, cu fibre subnormale numeric şi
restabilită.
diametral. Unele dintre ele, înmulţite la tranşa de sutură, încetează să mai crească şi
rămân subţiri, altele se atrofiază şi dispar (cele periferice, din vecinătatea peretelui
tubului).
O regenerare nervoasă adecvată este indispensabilă pentru ca funcţia pierdută să fie
Aceasta depinde (Narakas, 1983, modificat) de mai mulţi factori:
1. Supravieţuirea neuronului,
2. Înmugurirea plecată de la bontul proximal,
3. Capacitatea noii fibre de a se alungi şi de a progresa până la periferie,
4. Reuşita stabilirii de conexiuni sinaptice adecvate,
5. Dispariţia mugurilor şi neofibrelor colaterale în exces,
6. Maturarea neofibrei,
7. Transducţia corectă, adică integrarea centrală corectă a mesajelor primite şi emise prin
intermediul fibrelor nervoase regenerate.
8. Natura leziunilor, numărul focarelor de întrerupere.
49

În general, invazia cicatriceală este mai mare în focarul de sutură simplă decâti dacă, prin
grefă nervoasă, se creează două focare de sutură.
Din punct de vedere neurofiziologic, posibilităţile de recuperare ale reparării nervului sunt
condiţionate de o serie de factori:
• Cu câti o leziune este mai distală, deci mai departe de măduvă, cu atât trebuie mai mult
timp pentru ca neuronul să fie informat de secţionarea nervului, dar este şi cu atât mai
improbabil ca degenerescenţa să ajungă la corpul neuronal. Invers, leziunile proximale,
prin degenerescenţa retrogradă, pun în pericol însăşi existenţa neuronului, ducând la
atrofie de ganglion spinal şi chiar de măduvă motorie, aşa cum s-a descris încă de la
începutul secolului al XX-lea, la membrele amputate.
• Formarea de muguri plecaţi de la bontul proximal, care începe la om în zilele imediat
următoare secţionării. Înaintarea nu atinge nivelul adecvat decâti în ziua a 10-a, iar
activitatea de sinteză în axoplasmă se iniţiază în ziua a 20-a (Seddon, 1972). Procesul de
înmugurire este întârziat şi diminuat în leziunile difuze.
• Proliferarea fibroblastică, care inhibă progresiunea mugurelui axonal atras chimiotactic pe
bontul distal. Mugurele proximal se angajează în prima teacă Schwann liberă care i se
oferă, indiferent dacă aceasta conţinea sau nu la origine o fibră de aceeaşi natură cu
mugurele.
• producere excesivă de muguri este defavorabilă succesului reinervării.
• Modul de proliferare al celulelor Schwann, care cresc aliniindu-se în straturi suprapuse
(benzile Bungner) în canalele endoneurale distale, ca şi cum ar pregăti "nidarea"
mugurilor axonali. În lipsa proliferării nevrilemice, neofibra moare şi nu mai progresează.
• Intensitatea sintezei axoplasmice,care să asigure viteza normală de 1-4 mm în 24 de ore,
ceea ce semnifică reproducerea, o dată la 24 de ore a unei masse echivalente cu întregul
corp neuronal.
Redobândirea caracterului embrionar de către celula nervoasă nu este de loc neglijabilă în
zona axoplasmică (Narakas, 1983).
Putem influenţa terapeutic procesul de reparare nervoasă prin câtieva obiective care stau
la baza microchirurgiei reparatorii a nervilor:
• Având în vedere că în leziunile îndepărtate, în speţă secţionările de nervi la nivelul mâinii,
de exemplu, efectul degenerescenţei centripete este minim (1-2 mm) şi că în evoluţia
imediată nu este risc de daune grave sau de moarte celulară şi că dimpotrivă există riscul
atrofiei secundare în structurile nelezate, dar care participă la funcţia pe care o conduce
nervul, trebuie reluate rapid mişcarea şi funcţiile senzoriale ale mâinii după repararea şi
declanşarea regenerării nervului respectiv.
• Raţiunea reinervării din regenerare (de obicei după microsutură) este redobândirea
contactului cu structura terminală. Aceasta trebuie să survină până la 1 an pentru placa
50

motorie (Heikki şi col., 2004; Lago şi col., 2009) şi până la 9 luni pentru corpusculii
Meissner şi Paccini, pentru că după aceste intervale, formaţiunile joncţionale periferice şi
structurile periferice încep să dispară.
• Înmugurirea şi regenerarea fibrei nervoase fiind un proces viu, ele trebuie să se
desfăşoare într-o zonă anatomică bine vascularizată, indemnă de leziuni mortifiante. Se
va proteja aportul sanguin la zona de reparaţie şi se vor evita absolut lezările secundare
ale ţesuturilor patului şi ale nervului de reparat.
• Alinierea fără reproş între bonturile de fibre nervoase fiind condiţie sine qua non a
traversării zonei de sutură, reconstrucţia nervului se va face sub microscopul chirurgical,
utilizând toate măsurile de prezervare a tecilor nevrilemale, de ţesutul cicatriceal
fibroblastic (Nebel şi col., 1977).
Repararea nervoasă ideală este cea care se produce spontan, de exemplu, în
axonotemesisul benign (Seddon, 1977) sau în leziunea de gradul II (Sunderland, 1968), adică
atunci când chiar dacă fibra nervoasă este întreruptă, iar teaca de mielină (şi implicit membrana
bazală) care înconjoară fibra rămâne în continuitate. Fiecare fibră îşi are asigurată astfel
continuitatea de traiect prin care să se producă regenerarea şi migrarea, fără ca degenerarea să
mai intervină şi fără ca reacţia colagenică să violeze lumenul tubului fibrilar.
Cicatricea colagenică perifibrilară rămâne exterioară tecii neâmpiedicând avansarea
mugurelui şi îndeplinind funcţia "utilă" (Narakas, 1983) de a conferi o oarecare rigiditate şi
rezistenţă la locul leziunii ("calus endonervos"). Sechelele în acest tip de leziune, după
regenerarea fibrei, sunt tranzitorii şi nu durează decâti până la remanierea mugurilor (liza
mugurilor în exces) şi dispariţia fenomenului de "recrutare" pasageră a fibrelor care, regenerând
cu viteză mai mare, ajung primele la elementul periferic şi-şi asumă şi teritorii care nu le revin în
mod normal.
Singura sechelă decelabilă va fi o diminuare a vitezei de conducere la trecerea prin sediul
leziunii reparate, mai îngustată şi mai "contractată" în lungime.
Este evident că chirurgia nu poate realiza acest tip de reparaţie. Chirurgul nu are acces la
fibră decâti prin tranşa de secţiune. În plus, el nu poate acţiona pe fibra propriu-zisă, pentru că
deschiderea nevrilemei duce la degenerarea fibrei, dimensiunea acesteia din urmă interzice orice
sutură, indiferent cât de miniaturizată, iar numărul fibrelor (2000-3000 pentru un nerv colateral
digital) ar transforma fiecare operaţie într-o muncă de Sisif, absurdă, imposibilă.
Alinierea corectă a fasciculelor nervului este lucru posibil şi comandamentul primar al
oricărei suturi microchirurgicale, fiecare fascicul nervos conţinând câtieva sute sau mii de fibre.
Dar şi sutura fasciculară are limitele ei. Un nerv median conţine la poignet 21-28 de
fascicule; suturarea fiecărui fascicul ar necesita la acest nivel o operaţie foarte îndelungată cu
manipularea lezantă a întregii tranşeu şi cu instalarea locală a unui material de sutură egal sau
51

mai mare decâti cel al tranşe, aşa încâti tipul de sutură este indicat de criteriile practicii,
urmărindu-se cel mai bun rezultat, cu cea mai inocuă tehnică.
Tensiunea suturii este de asemenea subiect de cazuistică microchirurgicală. În general, se
spune că o tensiune a firului de sutură care să comprime tranşa generează stoparea avansării
mugurilor. Microchirurgii consideră că tensiunea conferită de suturile cu fir de nailon de 25 de
microni este cea indicată pentru suturile nervilor antebraţului (21-28 de fascicule) şi mâinii, în
timp ce pentru nervul sciatic (80-120 de fascicule şi 80% ţesut conjunctiv epineural) tensiunea
trebuie să fie de 10 ori mai mare.
Problema tensiunii de sutură este esenţială pentru că nervul secţionat se contractă şi
ulterior se retractă, depărtându-şi capetele secţionate, defect care, dacă nu este contracarat în
primele 12 zile, nu mai permite cooptarea funcţională microchirurgicală. Pentru aceasta
ancorarea cap la cap, în operaţia de urgenţă, a capetelor secţionate, prin fire epineurale, este
recomandată de mulţi autori, când se are în vedere repararea microchirurgicală secundară
(Doina Ionescu, 1989).
Regenerarea nervului nu corespunde obligatoriu recuperării funcţiei. Odată suturat nervul,
recuperarea funcţiei depinde de mulţi factori. Astfel, rata regenerării descreşte o dată cu vârsta
(la copil nu numai condiţiile morfogenetice ale regenerării ci şi lungimea mică a membrelor
conduce la rezultate mai bune), cu leziunile asociate, cu durata compresiei prin hematom, cu
întinderea şi durata ischemiei (Sunderland, 1968).
Gradul eventualei recuperări funcţionale după regenerare depinde nu numai de
severitatea leziunii, ci şi de câti de mult au regenerat fibrele pentru a deveni apte să primească
informaţii semnificative, câti de mult joncţiunile distale cu structurile periferice au "aşteptat"
contactul nervos şi ce tip de nerv a fost secţionat. Astfel, leziunile de nerv radial se repară mult
mai bine decâti cele de nerv median, şi cele de nerv tibial sunt superioare ca vindecare celor ale
nervului peronier (Dang şi Rodner, 2009; Murovic, 2009). De asemenea, este esenţial dacă
fibra nervoasă a regenerat către formaţiunea periferică care era destinată în condiţiile
prelezionale.
52

1.5.2. FENOMENELE VASCULARE, HEMOSTATICE, CITOLOGICE,
METABOLICE ŞI MECANICE ALE PROCESULUI DE CICATRIZARE.
FAZELE PRECOLAGENICĂ, COLAGENICĂ ŞI DE MATURARE A
CICATRICII.
Fenomenul de cicatrizare locală urmează, programat, inflamaţiei, în care este conţinut.
Ele nu sunt sensuri ale aceluiaşi proces. Clasic, etapele cicatrizării sunt reprezerntate de:
• faza de inflamaţie
• faza celulară
• faza precolagenică
• faza colagenică tânără
• faza de maturare.
În procesul de reparare, reconstrucţia începe cu vasul sanguin a cărui primă
metamorfoză conţine cele două intenţii: inflamaţia şi cicatrizarea. Acelaşi vas care manifestă
activitate macrofagică şi care însămânţează traseul său cu celule fagice, creşte si se
reconstruieşte datorită unei vechi funcţii primare: vasul obliterat înmugureşte extraluminal
imediat lângă zona obliterată, emiţând cordoane, rezultate din proliferarea endoteliului şi
pericitelor. Aceste cordoane iau aspectul unor anse care se dispun în buchete de glomeruli
capilari, anastomozându-se unii cu ceilalţi şi prin tunelizarea cărora apar neovase care să
ocolească obstacolul, restabilind în principiu "o circulaţie colaterală" pe lângă obstacolul
intraluminal. In procesul inflamator-reparator vasele populează marginile plăgii cu granulaţii
sub formă de muguri care crescând în structuri succesive fac ca golul plăgii să se umple şi
lipsa de continuitate să dispară.
Mugurele granular este elementul fundamental al reparării tisulare. El conţine un vas de
tip embrionar şi un capuşon reactiv cu celule mezenchimale tinere şi este rezultatul ubicuitar al
acţiunii kininelor. Vasul său axial este de tip sinusoidal, embrionar, iar ţesuturile pe care le
poartă, cu reîntoarcere la poliploidia iniţială, sunt capabile atât de reacţie şi luptă, cât şi de
multiplicare şi reparare. Aceasta este faza precolagenică a reparării tisulare. În timpul ei
53

colagenoliza extracelulară este bine exprimată ca efect al colagenazelor şi a pseudocolagenazelor
de tip catepsină, eliberate de macrofage (Abbot şi col., 1998).
Faza precolagenică este urmată de faza colagenică tânără caracterizată prin producţie
accelerată şi abundentă de monomeri glicozoaminoglicanici şi colagenici secretaţi extracelular de
către fibroblaştii de neoformaţie, conform cu pH-ul componenţei ionice şi activitatea electrică a
regiunii. In această fază încep să se formeze, din protofibrile, primele fibrile de colagen şi
colastromină, pe care se vor structura, împreună cu glicozoaminoglicanii, fasciculele de fibrile
care nu şi-au dobândit rezistenţa tensilă.
Faza colgenică tardivă este faza reabilitării forţei tensile prin apariţia legăturilor de "cross-
linkage" şi deci a structurilor secundare şi terţiare de fineţe, ale colagenului, ca şi maturarea
clinică şi funcţională a proteinoglicanilor structuraţi ca compuşi glucuronici spre polul vascular şi
condroitin sulfurici către celule. Acestea realizează forţa tensilă, de rezistenţă mecanică, dar
fenomenele celulare manifestă ample tendinţe de structurare, metaplaziindu-se sau ecarisându-
se elementele fagice migrate local. Motorul acestor acţiuni sunt contingentele de limfocite T killer
şi helper, şi au ca manifestare clinică procesele propriu zise şi congestive ale evoluţiei cicatricii
(Shi şi col., 1997).
Maturarea cicatricii reprezintă ansamblul de fenomene care conduc finalmente la
sărăcirea în celule şi la îmbogăţirea cu colagen matur, intens polimerizat, intens mineralizat şi
puţin hidratat. Multe luni de zile, uneori ani, cicatricea se sărăceşte în celule şi se îmbogăţeşte în
fibre, substanţă fundamentală şi minerale, deshidratîndu-se. Ea se retractă dincolo de intenţiile
programării originale, această retracţie fiind răspunsul la tracţiunile locomotorii sau statice în
direcţia aplicării acestora asupra regiunii. Apar astfel cicatricile retractile, care pot fi mutilante
prin efect morfogenetic şi/sau palmurile; atunci când fenomenele celulare continuă să se menţină
foarte active, sărăcia vasculară în regiunile respective nu suportă fenomenul şi apar cicatricile
ulcerate (Broughton şi col., 2006).
1.5.2.1. FENOMENELE VASCULARE
Inflamaţia începe prin şi în domeniul vaselor, atâ în raport cu interiorul cât şi cu exteriorul vasului
sanguin.
Vasul sanguin este elementul esenţial şi în evoluţia ulterioară, compromiterea, iniţială sau
tardivă a circulaţiei determinând necroza şi eliminarea (constituirea escarei).
Fenomenele vasculare interesează:
• modificările de calibru şi reactivitate vasculară
• modificările de permeabilitate vasculară
54

• modificările de rheodinamică.
Modificările de calibru şi reactivitate vasculară. Orice agresiune locală induce ca reacţie
vasculară în zona imediat interesată, un vasospasm, compensat prin mecanisme cibernetice cu
finalizare chimică şi nervoasă, de o vasodilataţie circulară limitrofă în cele trei dimensiuni
(Rendell şi col., 1997). Intensitatea vasospasmului este dependentă de reactivitatea locală şi de
tonusul nervos (Hunt şi col., 1997), dar fenomenul este în general foarte fugace şi este foarte
rapid înlocuit cu o hiperemie activă care înaintează din zona de vasodilataţie limitrofă, invadând
zona de vasospasm (Stapleton şi col., 2008). Acesta este cel mai important fenomen iniţial al
apărării şi de el va depinde calitatea şi rapiditatea vindecării: dacă hiperemia este rapidă şi
intensă, leziunile vor fi mai mici şi repararea tisulară mai completă.
Dinamica şi comportamentul "cocardei" tegumentare vasospasm-vasodilataţie are o
valoare prognostică foarte precisă: dacă vasospasmul (paloarea) iniţială persistă sau se extinde,
zona tegumentară respectivă va muri şi se va elimina. Dacă vasodilataţia (congestia
tegumentară) va "inunda" zona de paloare, toată aria congestivă se va recupera şi se va vindeca
(Galeano şi col., 2003).
Spasmul lezional iniţial ca şi hiperemia de circumscriere a lui sunt reacţii dependente de
activitatea vasomotorie nervoasă autonomă locală (până la nivelul metarteriolelor) şi de factori
chimici de tip histaminic (la nivelul capilar). Tipul predominant de fenomene nervoase este
reflexul antidromic, de axon, declanşat iniţial de agresiune şi întreţinut ulterior de modificările
metabolice locale (hipoxie, scăderea pH-ului, eliberare de mediatori şi modulatori chimici,
eliminare de PPS, ATP etc.).
Referitor la histamină care a fost multă vreme implicată ca "mediatorul chimic" al apărării
locale şi vindecării, trebuie subliniat că acţiunea ei se reduce la această fază, răspunsul hiperemic
suprapunându-se peste fenomenul Lewis de "triplă reacţie" histaminică. Histamina este rapid
neutralizată de histaminaza nativă prezentă totdeauna în mari cantităţi în toate ţesuturile vii şi
reacţia histaminică dispare. Ea a declanşat însă apariţia exsudatului local, bogat în proteine, care
va induce prin mecanism cibernetic activarea intra- şi extracelulară a enzimelor proteolitice
(circulante sau lizozomale) şi apariţia de polipeptide de tip kininic, presupuşi adevăraţi mediatori
până în faze târzii ale inflamaţiei şi în iniţierea fenomenelor de vindecare locală. In fine, se ştie
azi, că fenomenele tardive ale cicatrizării sunt sub regia complexului prostaglandinic (Lord şi col.,
1980; Fang col., 1983; Sandulache şi col., 2007), care acţionează ca modulator în primele faze şi
ca mediator-modulator în ultimele faze ale cicatrizării. Fenomenele sunt modulate în permanenţă
în acţiunea lor, de prezenţa prostaglandinelor care îşi asumă, în fazele foarte tardive, regia
integrală (Arend col., 2005).
Fenomenul de hiperemie (congestie activă), care interesează elementele arteriale şi cele
venoase, durează numai câteva ore şi intră apoi în faza de încetinire progresivă a circulaţiei, aşa
55

numita "congestie pasivă", care poate ajunge până la stadiul de "stagnare" (Sevitt, 1964), cu
dispariţia completă a circulaţiei.
Incetinirea tardivă a circulaţiei recunoaşte ca mecanisme, pe de o parte scăderea
progresivă a tonusului vascular prin activare enzimatică prelungită a catecolaminelor şi prin
acumularea anionilor metabolici sau prin epuizare energetică de substrat şi structură a
muşchiului vascular hipoxic şi hipersolicitat (Carmeliet şi col., 1997), iar pe de altă parte
îngreunarea mecanică a circulaţiei de întoarcere din cauza creşterii prin edem a presiunii
interstiţiale şi a tumefierii (Armstrong şi Nguyen, 2000) celulelor endoteliale vasculare,
depolarizate şi îmbibate apos. Un alt factor foarte important este apariţia unei hemodinamici
locale noi, care conduce finalmente la microtrombozare şi "sigilarea" leziunii locale.
Amploarea şi durata crescută a fenomenelor de încetinire a fluxului circulator, va
determina prelungirea timpului de vindecare şi agravarea şi extinderea volumetrică a daunelor
metabolice şi în ultimă instanţă a leziunii tisulare. Aceasta din urmă este însă funcţie şi de
rapiditatea instalării fenomenului de "sigilare" (Sevitt, 1964) de "claustrare" a leziunii, prin care
aria plăgii este izolată circulator de circulaţia sistemică. Instalarea rapidă a acestui din urmă
fenomen (la care încetinirea fluxului are o mare contribuţie) duce la blocarea "extensiei plăgii" şi
la iniţierea proceselor coexistente simultan de apărare locală (inflamaţie) şi de vindecare, adică a
fenomenelor catabolice şi anabolice locale.
Modificările de permeabilitate vasculară. Sunt şi ele determinante directe ale apariţiei
fenomenelor de reparare.
Permeabilitatea vasculară, care se exercită obişnuit transcelular (prin rofeocitoză,
pinocitoză, citopempsis) şi prin membrana bazală vasculară, este în primul rând un fenomen
energetic şi electrostatic. "Porii" membranelor celulare sunt de fapt pori electrostatici, dinamic
selectivi faţă de diverse molecule divers încărcate electric, cu câmp electrostatic variabil
configurat în spaţiu. Aşa se explică "selectivitatea" celulei vii pentru ioni şi funcţia de barieră a
membranei în menţinerea independenţei mediului intern chiar împotriva gradientelor osmotice.
Ori, activitatea electrică membranară fiind funcţie directă a metabolismului celular, epuizarea
metabolică locală agresională în condiţii de hipoxie, afectează în primul rând selectivitatea
difuziunii. In plus, agresiunea afectează însuşi substratul difuziunii: peretele vasului.
Hipoxia, acidoza, catecolaminele, 5-HOT (serotonina), enzimele activate, polipeptidele şi
lipidele (prostaglandine) vasoactive, generate toate de agresiunea locală, sunt reputate ca
depolimerizante ale substanţei fundamentale, adică ale materialului de filtrare din membrana
bazală a vaselor mici. La aceşti doi factori vine să se adauge inversarea gradientelor de tensiune
osmotică şi filtrare prin modificarea hemodinamicii locale.
În fine, legăturile intercelulare (desmozomi) ale membranei, fenomene chimice dinamice
("complemente celulare") (Garrod şi col., 2005), distribuite sub formă de matriţă ("like-pattern")
56

(Yin şi col., 2005) şi depinând de tipul metabolic al speciei celulare, sunt rapid afectate de
modificarea metabolismului suprasolicitat în condiţii de hipoxie şi devin permeabile şi intercelular.
Se creează astfel spaţii reale de difuziune, care întrerup continuitatea vasculară şi permit
difuzarea, fără selecţie cantitativă şi calitativă, a apei şi soluţiilor micro- şi macromoleculare şi
chiar a celulelor sanguine (Trivedi, 2000).
Gradul de perturbare a permeabilităţii vasculare este funcţie de gravitatea agresiunii
(Katayama şi Kawamata, 2003) şi poate fi schematizat în două tipuri de reacţii.
În agresiunile severe, repercutate direct asupra vasului, unitatea circulatorie terminală
(arteriolă - metarterolă - canal preferenţial - pat capilar adevărat - venulă) se permeabilizează pe
toată lungimea sa, fluidele şi soluţiile coloidale difuzând chiar prin segmente vasculare prin care
nu difuzează în mod normal (arteriolă, metarteriolă). Electronomicroscopic apar leziuni vasculare
directe, nespecifice, ale acestor segmente vasculare, cu distribuţie neregulată (patogenia
anoxică) sub forma unor fisuri intra- şi interendoteliale. In asemenea condiţii plasmexodia se
menţine peste 24 de ore.
În cazul leziunilor mai puţin severe, sau la distanţă de focarul lezional cu tabloul de mai
sus, difuziunea vasculară suferă o evoluţie bifazică:
• faza de creştere precoce a permeabilităţii, iniţiată imediat după agresiune (permeabilizare
activă) şi durând aproximativ 30 de minute; ea este, ca şi hiperemia activă, un fenomen
histaminic şi interesează nu capilarele ci venulele. Cotran şi Majno (1964) explică acest
fenomen prin aproximativ slaba contenţie a celulelor endoteliale ale venulei pe o
membrană bazală, laxă, rar ţesută, care face ca distensia histaminică postagresională a
vasului să producă detaşarea endoteliului de membrana bazală. Faptele sunt atestate
microscopic, evidenţiindu-se atât desprinderea de membrana bazală (Andree şi col.,
2001) cât şi fisurarea interendotelială (Krupski şi col., 1979). Emigrează astfel, chiar din
primele momente, granulocitele sanguine şi cu ele eritrocitele, spaţiul interstiţial
perivenular populându-se brusc cu elemente intravasculare (Lindner, 1973). Fenomenul
este net histaminic deşi mai pot fi accesor implicate serotonina (Smith şi col., 2000) şi
PF/dil dar, ca orice fenomen histaminic, este de durată redusă şi de importanţă accesorie
(Sevitt, 1964).
• faza de creştere tardivă a permeabilităţii, care se suprapune vascular peste faza de
încetinire a fluxului, persistând zile întregi după constituirea barierei de "sigilare" prin
coagulare intravasculară a focarului. Leziunile sunt de această dată localizate capilar
(Banda şi col., 1985) fiind evidenţiate tot prin fisurări interendoteliale. Fenomenul este
datorit enzimelor şi produşilor kininici incluzând PF/dil (Vidal şi col., 2005) şi factorul
Hageman (Rouet şi col., 2006) dar mai sunt incriminaţi: lizolecitina activată (Jung şi col.,
2008), factorul leucocitar de permeabilizare (Kowal-Vern şi col., 1997), un factor specific
de permeabilizare, probabil enzimatic (Mahajan şi col., 2006), şi prostaglandinele
57

(Kämpfer şi col., 2005).
În fine se acordă din ce în ce mai multă atenţie în ultima vreme alterării filmului cenaptic
lipidoproteic denumit "teaca endotelială" ("endothelial shate") foarte sensibil la condiţiile
metabolicoenzimatice locale ale agresiunii şi anoxiei, şi a cărui dezintegrare face să dispară
electivitatea chimică a filtrării. Aceasta pentru edemul precoce. Pentru că după 24-48 de ore, în
plină migrare fagocitară, pereţii capilari şi vasculari sunt subiectul unei adevărate fagocitări, de
către celulele fagice active care crează astfel mari hiatusuri de comunicare intra-extravasculare,
deci de permeabilizare patologică (Nagy şi col., 2008). Fenomenul este caracteristic pentru
activitatea celulelor Kuppfer şi a splenocitelor.
Lichidele tranvazate se acumulează local, circulaţia limfatică, activată paroxistic o
perioadă de timp (Satake şi col., 1987) nereuşind să vehiculeze lichidele şi edemul apărând când
rata transvazării depăşeşte rata evacuării limfatice (Nogami şi col., 2009) cu atât mai mult cu cât
vasele limfatice suferă (mai târziu) aceleaşi alterări ca vasele sanguine (Algenstaedt şi col.,
2003), cea mai pregnantă modificare a permeabilităţii limfatice fiind drenajul preferenţial al
soluţiilor macromoleculare (şi a germenilor) concomitent cu deprimarea vehiculării soluţiilor
cristaloide. A apărut edemul inflamator.
Microscopic, fibrocitele, fibroblastele şi fasciculele de colagen apar depărtate unele de
altele, ca şi cum spaţiul interstiţial s-ar fi dilatat datorită retenţiei de apă şi depolimerizării
substanţei fundamentale.
Premisa esenţială pentru declanşarea şi orientarea fenomenelor de reparare locală,
lichidul de edem reprezintă de fapt mediul în care elementele citologice de apărare şi reparare îşi
desfăşoară activitatea fagică, imunitară, şi de colagenoformare. El este hiperconcentrat în
proteine şi metaboliţi (obişnuiţi sau patologici) în enzime şi mediatori, conţinând anticorpi, resturi
celulare şi, mai ales, foarte important pentru cicatrizare, aminoacizii şi mucopolizaharidele
necesitate de reconstrucţia locală (Clark, 2001).
In ţesuturile mai complexe, ale organelor, modificările microscopice generate de edem
sunt mai puţin aparente. In rinichi de exemplu, fluidul se acumulează în interstiţiul extracelular,
între tubi şi glomeruli. In ficat, destinde spaţiile porte şi creează spaţii clare între cordoanele
hepatocitare, decolându-le de membrana limitans şi sinusoide. Celulele organelor se dilată, se
tumefiază şi uneori, sunt afectate de intumescenţă tulbure. Această acumulare de fluid este de
regulă însoţită de depuneri de fibrină (Clark, 2001).
Modificările de rheodinamică. Incetinirea în cadrul "congestiei pasive" cu stagnare şi stază a
fluxului sanguin în capilar, face ca rheodinamica capilară să se schimbe radical. Vâscozitatea unui
lichid "plastic" (sângele), care curge prin vase cu calibru mic este invers proporţională cu viteza
de curgere; deci când fluxul scade, vâscozitatea creşte (Richter şi col., 2002). Sub un "prag
critic" această încetinire transformă curgerea laminară fiziologică în curgere turbionară (Mahajan
58

şi col., 2006), antrenând formarea "sludge-ului" şi finalmente blocarea circulaţiei ("stază") şi
microtrombozare (Hackenjos şi col., 1997).
1.5.2.2. FENOMENELE HEMOSTATICE
Reacţie de apărare bine cunoscută ca atare, hemostaza intervine nu numai în soluţiile de
continuitate vasculară ci şi în fenomenele de apărare locală la orice leziune şi implicit în
declanşarea reparării locale.
Denudarea fibrelor de colagen în plagă şi mai ales ale colagenului vascular, exercită cea
mai puternică acţiune biologică de activare a factorului XII al coagulării (factorul Hagemann), de
la care se declanşează cascada enzimatică a coagulării, fibrinoliza, kininogeneza şi
prostaglandinogeneza.
Activarea factorilor coagulării urmează două căi, ambele posibie, incidente în procesul
coagulării "în plagă": calea extrinsecă şi calea intrinsecă.
Calea extrinsecă începe cu contactul sângelui la pereţii vasculari lezaţi (fără denudare
de colagen) sau cu ţesuturi extravasculare. Acestea din urmă eliberează tromboplastina tisulară
(fosfolipide membranare şi glicoproteine enzimatice) conţinută în toate celulele ca elemente
structurale ale lor. Glicoproteinele celulare din tromboplastina tisulară coacţionează cu factorul
VII al coagulării, pentru a activa factorul X (factor X activat). Factorul X activat, acţionează
împreună cu fosfolipidele din tromboplastina tisulară şi cu factorul V al coagulării pentru a forma
împreună complexul activator al protrombinei. Aceasta din urmă scindează protrombina pentru a
forma trombina şi procesul coagulării îşi urmează cursul.
Referitor la acţiunea componenţilor complexului activator, trebuie arătat (Arakawa şi col.,
1995) că singurul element activ “de atac" din complex este factorul X activat. Factorul V rămâne
inactiv până la constituirea cheagului. Când cheagul s-a constituit intră în acţiune factorul V
activat care în prezenţa fosfolipidelor tisulare accelerează paroxistic activarea protrombinei, care
activată întăreşte coagularea şi activează factorul V. Se subliniază acest din urmă proces ca un
feed-back pozitiv de asigurare a eficientei cheagului. Calea extrinsecă survine în leziunile intense
de obicei netraumatice, ale vaselor şi ţesuturilor, ca de exemplu în tromboflebite.
Calea intrinsecă apare cu traumatizarea directă a sângelui ca ţesut şi la contactul cu
molecula colagenică. Acest proces activează concomitent factorul XII (Hageman) şi trombocitele,
determinînd apariţia factorului XII activat şi a fosfolipidelor plachetare.
Factorul XII activat acţionează enzimatic pe factorul XI al coagulării activându-l, în
prezenţa HMW kinogen (kinină) şi prekalikreinei.
59

Factorul XII activat, activează la rându-i factorul IX al coagulării şi, ambele împreună în
prezenţă se activează continuu printr-un feed-back pozitiv.
Acest din urmă complex care conţine factorul IC ca element activ actual, acţionează
împreună cu factorul VIII al coagulării şi cu fosfolipidele plachetare eliberate în mediu pentru a
activa factorul X.
Factorul X activat se combină cu factorul V al coagulării în prezenţa continuă a
fosfolipidelor pentru a forma complexul activator al protrombinei, după care procesul se
desfăşoară identic ca la calea extrinsecă. Ionii de calciu sunt necesitaţi în toate treptele acestei
cascade enzimatice.
Tot din familia coagulărilor intrinsece este coagularea din "faza de contact" (Armstrong,
1998), coagulabilitate care apare brusc, în sânge inactiv, fără intervenţia factorilor căii extrinsece
sau cele intrinsece, prin simpla modificare (amplă) de compoziţie chimică şi structură electrică a
sângelui, când se crează condiţiile "contactului" (prezenţei) unei "suprafeţe" intens
electronegative (ca suprafaţa siticlei in vitro, dar nu neapărat continuă şi unică ca în microfizică,
ci difuză, ionică, în soluţie).
Fenomenul stă la baza coagulării intravasculare diseminate (CID) şi declanşează prin el
însuşi toată tetrada reactivă a situaţiilor excepţionale: activarea, (cu coagulare fibrinoliză)
cascadei complementului, kininogeneza şi prostaglandinele.
Aceasta este desfăşurarea "clasică" a coagulării reacţionale. Ea nu a cuprins trombocitele,
semnalizatorul de reacţie care este declanşator al coagulării intravasculare chiar când factorul XII
nu a luat contact cu colagenul. Din acest punct de vedere rolul PAF (activatorul plachetar) şi al
moleculelor de adeziune (VCAM, ICAM) introduc mecanismul citokinic în coagularea de reacţie.
Coagularea normală, trecând prin fazele tromboplastinică, trombinică şi fibrinică, acoperă
şi apără suprafaţa plăgii şi închide vasele lezate, jucând rolul unui succedaneu de ţesut
conjunctiv (Lindner, 1973) până la apariţia acestuia.
Persistenţa şi evoluţia către organizarea fibrilară strânsă, a fibrinei, este favorizată de
emisia de către epidermul plăgii a unui inhibitor al fibrinolizei acţionând în primele zile şi urmat
apoi de activarea glicozaminoglicanilor aglomeraţi în substanţa intercelulară a plăgii reparate ca
şi de heparina eliberată local de mastocitele reactive.
Liza şi înlocuirea ulterioară a fibrinei care şi-a încheiat rolul este efectuată prin acţiunea
plasminei sanguine şi tisulare, activată prin acţiunea factorului Hagemann, dar ţinută sub control
prin prezenţa inhibitorului epitelial şi glicozaminoglicanilor tineri ca şi de contingente plasminice
"secundare" apărute sub influenţa activatorilor lizozomali ai plasminei (ca fibrinolizokinazele din
granulocite, epiteliu şi endoteliu).
Scăderea în condiţiile hemodinamice cunoscute, sub pragul critic, a fluxului sanguin
capilar, transformă curgerea laminară (în "lame" concentrice de fluid şi elemente figurate în
suspensie) în curgere turbionară (curgere în "vîrtejuri") incidentă în cadrul leziunii locale şi face
60

ca suspensia controlată rheodinamic a elementelor figurate să se tulbure şi elementele să se
lovească anarhic, unele de altele. Intervenită în condiţiile afectării hipoxice şi dismetabolice locale
atât a tecii endoteliale cât şi a corespondentului ei pe hematie (cenapse lipidoproteice
perimembranare denumite "factorul de elasticitate"), ca şi în condiţiile perturbării profunde a
forţei ionice a plasmei şi a echilibrului ei electroionic, această încetinire a fluxului, coexistând cu
curgerea turbionară, duce la fenomene de sludge (Doillon şi col., 1981) adică la agregare a
elementelor figurate în aglomerate de talie mereu crescândă.
Toate aceste condiţii circulatorii şi de suspensie a elementelor survin pe fondul declanşării
automate a unei puternice reacţii hipercoagulante locale, fenomen ubiquitar de apărare, care pe
lângă declanşarea francă şi naturală a "coagulării intrinseci" prin activarea factorului Hageman de
către colagenul denudat îşi are originea pe de o parte în epuizarea catecolaminică
(catecolaminele sunt intens concentrate local după agresiune) a mastocitului (şi deci şi a secreţiei
sale heparinice), şi pe de altă parte în activarea de către sistemele kininice şi prostaglandinice
ca şi de către diverse enzime proteolitice, a fenomenului de coagulare. In condiţiile alterării sau
distrugerii "tecii" endoteliale, factorul Hagemann (factorul XII de coagulare) se activează
automat (endoteliul nu mai este protejat de "teaca" endotelială se autodigeră prin autoactivare
lizozomală şi devine "agresiv" pentru forma inactivă a acestui factor) şi, în prezenţa unei eliberări
tot atât de instantanee de tromboplastină tisulară (eliberată de ţesuturile lezate de agresiune),
declanşează reacţia coagulantă "în cascadă" intravasculară. Procoagulant activează şi kininele,
prostaglandinele, tromboxanii inflamaţiei (Steenfos, 1994).
Această reacţie generează rapid microtrombozările vaselor mici, ducând finalmente la
obliterarea şi blocarea circulatorie a vaselor din zona lezională prin care sângele nu mai circulă.
Se realizează astfel "separarea", "excluderea" focarului lezional din economia organismului, adică
"claustrarea" sau "sigilarea" plăgii (Sevitt, 1964) cu apariţia unui sector nou al economiei:
"spaţiul plăgii" sau "sectorul al III-lea". cu biologie proprie, diferită de celelalte două sectoare ale
economiei metabolice: celular şi extracelular.
Sludge-ul şi microtrombozarea sunt astfel nu fenomene speciale ale şocului decompensat
şi terminal (cum au fost descrise la început), ci reacţia obişnuită de "excludere" circulatorie a
celui de al III-lea sector, în orice leziune locală, indiferent dacă ea afectează sau nu economia
sistemică. Ele delimitează aria plăgii, adică aria proceselor de luptă, de moarte şi de refacere
tisulară.
1.5.2.3. FENOMENELE CITOLOGICE
Pentru ca repararea să poată apare este nevoie ca echilibrul să fie restabilit,
microorganismele distruse, resturile celulelor moarte "ecarisate", toxinele şi enzimele agresive
61

"dezactivate" şi focarul "asanat". Toate aceste funcţii sunt îndeplinite de celulele fagice şi
imunitar competente care sunt aceleaşi cu celulele de reparare locală. Celulele apărării locale au
două origini: origine sanguină şi origine tisulară locală.
Celulele de origine sanguină sunt: polimorfonuclearele (elemente fagocitare
specializate, dotate cu un echipament enzimatic complex - mai ales proteolitic), limfocitele
(purtătoare ale "memoriei" şi "matriţelor" stereochimice de ADN şi ARN-mesager pentru formare
de anticorpi), plasmocitele (adevăratele formatoare de anticorpi pe "mesajul" furnizat de
limfocite), şi monocitele (elemente mixte, puternic fagocitare şi potenţial generatoare de
anticorpi).
Elementele de origine tisulară locală sunt elementele celulare ale sistemului reticulo-
histiocitar, cuprinzînd histiocitul (histioblastul), celula peritelială (pericitul), fibroblastul (fibrocitul)
şi celula mezenchimală quiescentă, toate elementele constitutive normale ale ţesutului
conjunctiv. Dotate cu mari posibilităţi de adaptare morfofuncţională, ele se pot transforma una în
alta, ajungând deopotrivă "histiocite macrofage", forma celulară majoră de luptă locală, sau
fibroblaşti-fibrociţi (sau, mai târziu, adipociţi), adică elemente ale reparării tisulare.
Determinismul evolutiv este cibernetic, în funcţie de modificarea entropică locală a "stocurilor" de
informaţie chimico-biologică, aceleaşi linii celulare putând deveni fagice sau reconstructive. Mai
mult, monocitul sanguin, limfocitul şi plasmocitul sunt ele însele considerate azi ca elemente
circulante ale sistemului reticulo-histiocitar, în aşa fel încât toate elementele de apărare locală
sunt reticulo-histiocitare, aşa cum, după Gilman (1968) toate elementele acumulate local
(inclusiv cele de origine sanguină) pot deveni fibrilo-formatoare şi deci reparator tisular, când se
stabileşte perioada anabolică a evoluţiei lezionale.
O situaţie particulară are, în acest complex, mastocitul, celulă a populaţiei conjunctive
locale, a cărui funcţie centrală în reglarea umorală i-a adus denumirea de "glandă difuză
mastocitară unicelulară".
Secretor de histamină, heparină şi mucopolizaharide fundamentale, mastocitele se
depleţionează imediat de granulaţiile metacromatice, suportul morfologic al acestor secreţii. Ele
sunt considerate declanşatorii reacţiei de apărare locală (Kratz şi col., 1997).
Apărarea celulară imediată, care declanşează migraţie celulară către focarul lezat este, în
primele 24-48 de ore, un fenomen susţinut exclusiv de celulele de origine hematică,
polimorfonuclearele emergând primele, amestecate după 24 de ore cu monocitele şi evocând
local "activarea" macrofagică a histiocitelor. Se descriu în general două faze ale procesului:
aderarea leucocitară şi diapedeza leucocitară.
Aderarea (pavimentarea) leucocitară. Incetinirea fluxului sanguin în focarul lezat face
ca leucocitele să nu mai rămână în suspensie în coloana axială (curgerea laminară) şi să
"margineze", adică să pătrundă, împreună cu celelalte elemente figurate şi în lamelele periferice
ale coloanei de sânge.
62

In inflamaţie, peretele vascular este pavimentat, cu "strat continuu de polimorfonucleare
aglomerate la debarcare". Fenomenul propriu-zis al aderării nu este încă explicat suficient, teoria
"angiotaxisului", teoria "filmului de fibrină colantă" etc., nefiind confirmate. Se pare că aderarea
este determinată atât de modificarea (sau distrugerea) filmului lipidoproteic endotelial
(endothelial shate) şi încărcăturii electronegative normale a acestui "film", cât şi de modificări în
reactivitatea leucocitelor, în care prostaglandinele sunt, se pare mediatorul chimic principal, iar
executorii sunt "moleculele de adeziune" (Nickoloff şi col., 1988; Barker şi col., 1990): VCAM şi
ICAM.
Citotoxinele, substanţe izolate şi caracterizate (Buletinul EHO 1980) sunt făcute
responsabile de chimiotaxis prin fixare la receptori specifici din membrana polimorfonuclearelor.
Din familia citotoxinelor ar face parte fragmente de complement (C5a), imunoglobuline şi
leucotriene (LTB4), ca şi, desigur, citokinele: PAF şi ICAM.
Ca urmare a activării, la contactul cu aceste substanţe, a sarcinii electrice de suprafaţă a
polimorfonuclearului, potenţialul de membrană al celulei scade, crescând fluiditatea membranei
şi permiţând interacţii celulă - la - celulă, agregarea lor şi creşterea diformabilităţii celulare. În
acest proces intervin citokinele eliberate de granulocite pe de o parte şi de epidermul lezat pe de
altă parte. Efectul TGFbeta, DGF şi KGF depinde de informaţia electrică şi structurală locală ca şi
de modificările de matrice extracelulară - mai ales acumulare de fibronectină şi laminină, dar în
primul rând factorul "leziune" (Barker şi col., 1990).
La aceste fenomene celulare iau naştere în membrane, din fosfolipide constituţionale,
metaboliţi ai acidului arahidonic (ca şi prostaglandinele), induce agregarea, stimulează
chimiotaxia şi stimulează producerea de radicali liberi oxidaţi (Raghow şi col., 1999).
Diapedeza leucocitară. Electronomicroscopic s-a demonstrat că diapedeza este un
fenomen activ, leucocitul insinuând pseudopode printre celulele endoteliale şi traversând
membrana bazală pentru a ieşi în spaţiul extracelular. Substanţele din focarul inflamator,
responsabile de apelul chimiotactic care determină diapedeza sunt multiple: leucotaxina,
prostaglandinele, glicogenul, complementul, ca şi factorii specifici activaţi intravascular şi trecând
cu exudatul plasmatic în focar ("promoting leucocytic factor" adică kinine, prostaglandine
citokine) şi substanţe elaborate sau eliberate din microorganismele patogene (mai ales
polizaharidele urmate de complexele glucido-lipido-polipeptidice şi nucleo-proteinele
hidrosolubile).
Primele care traversează sunt celulele fagice: polimorfonuclearele neutrofile prezente în
focar chiar din prima oră (Gilman, 2004). Numai după 3-4 ore extravazează elementele
imunitare ale apărării adică limfocitele şi plasmocitele (Gilman, 1968) şi cu ele monocitele
(Lindner, 1973). Apelul chimiotactic pentru limfocite este deosebit de cel pentru
polimorfonucleare (Page şi col., 1983) şi diapedeza acestora din urmă este reglată de nivelul
heparinic extravascular şi de citokine locale (Fischel-Ghodsian şi col., 1987).
63

Drumul migrării este direct, transmural, în dreptul orificiilor create de decolarea
endotelială, dar prezenţa endoteliului intact nu constituie obstacol. Emiterea de pseudopode şi
apoi migrarea întregului leucocit se face între două celule endoteliale, apoi între acestea şi
membrana bazală, până la primul por prin care leucocitul se insinuează, tot prin diapedeză
"debarcând" extravascular, în interstiţii.
Ultimele migrează polimorfonuclearele eozinofile al căror agent chimiotactic ar fi fibrina
coagulată şi produşii ei. După extravazare ele se "degranulează", expulzând în ambianţă în
special plasminogen care să lizeze coagulii şi să restabilească circulaţia, lichidând "sigilarea" şi
repermiţând schimburile active necesare reparării.
Monocitele migrează destul de precoce, rata lor de migrare crescând progresiv şi
înregistrând maximum la sfârşitul perioadei de "ecarisare" tisulară (între 24 - 72 de ore ). Cotran
şi Majno (1964) au arătat că sediul principal şi regular al migrării leucocitare, sunt venulele şi
mult mai rar capilarele (cum se credea). Apariţia monocitelor este pusă în legătură cu activitatea
macrofagică indusă de concentrarea locală de fragmente leucocitare (polimorfonucleare). Datele
de electronomicroscopie atestă aceasta, migrarea granulocitară fiind determinată de agresiunea
în sine, iar migrarea macrofagelor de concentrarea debriurilor acestora.
Macrofagele, celulele "cheie" ale acestei perioade de luptă, şi ecarisare sunt activate de
antigenii dendritici ai celulelor Langerhans ai membranelor keratinocitare care determină
elaborarea de cătyre keratinocite de citokine. Interleukina 1 şi interleukina 2, interferonul, au
fost extraşi din focarul inflamator în acestă etapă (Barker şi col.1991), acumularea şi activarea
locală de celule fagice devenind massă de citokine, leukotriene, peroxizi toxici şi fragmente de
complement activat, toate elementele de mediaţie chimică a inflamaţiei.
Prezenţa transvazării plasmatice duce la constituirea exsudatului inflamator, mediul
esenţial pentru repararea ulterioară.
În faza sa precoce, acelulară, exsudatul conţine numai plasmă extravazată, cu un pH
iniţial de 7,2 pH la care migrarea polimorfonucleară este optimă. Scăderea progresivă ulterioară
a pH-ului (ajungând până la 6,7 fenomen caracteristic al tuturor exudatelor), determină
distrugerea polimorfonuclearelor, persistând numai limfo-plasmocitele şi monocitele. Cu un pH 5,
moartea celulară este totală şi regiunea respectivă se sfacelează şi se elimină.
Pe lângă "sigilarea"circulatorie a plăgii (Sevitt, 1964), prin microtrombozare, izolarea
focarului se desăvârşeşte prin crearea extravasculară (în spaţiile intervasculare) a "barierei
fibrino-imuno-leucocitare". Constituită din fibrina coagulată, în ochiurile căreia este reţinută
plasma hiperconcentrată în anticorpi specifici şi nespecifici, şi care se populează foarte rapid cu
elementele celulelor de luptă, aceasta este şi regiunea în care se iniţiează fenomenele reparatorii
şi în care ele cunosc cea mai mare intensitate, proliferarea fibroblastică şi elaborarea biologică a
colagenului şi substanţei fundamentale necesitând, cel puţin la început, produşii de degradare a
fibrinei. Marea eficacitate a acestei bariere în izolare a focarului, demonstrată experimental de
64

MENKIN, se bazează nu pe izolarea mecanică de către reţeaua de fibrină, ci pe prezenţa marii
concentraţii de anticorpi şi leucocite care constituie un "filtru" activ pentru toate schimburile
limfatice cu circulaţia sistemică încă prezentă.
Mediatorul chimic pentru faza acelulară şi polimorfonucleară neutrofilă a formării barierei,
este histamina, iar pentru fazele următoare, inclusiv pentru fenomenele reparatorii, este un
complex de substanţe din care kininele plasmatice monokinale şi prostaglandinele şi derivaţii
toxici de O2 sunt cele mai importante.
Faza iniţială, polimorfonucleară neutrofilă, este o fază microfagică, aceste celule fiind
specializate pentru fagocitarea germenilor şi macromoleculelor, dar nu şi a celulelor şi resturilor
celulare devitalizate. Pe măsură ce celulele încep să moară, se instalează faza macrofagică, în
care predomină acţiunea elementelor monocitare: limfocite, plasmocite, monocite şi histiocite
transformate toate împreună cu alte elemente reticulo-histiocitare (pericitul, fibrocitul) în
macrofage, celule dotate cu capacitatea de a digera celule şi resturi celulare, manipulate la
rândul lor, tot de monokine, kinine, derivaţi de complement, radicali toxici de O2 şi
prostaglandine.
In lupta pentru apărare, celulele fagice mor, atât prin acţiunea toxică a germenilor şi a
enzimelor şi produselor lor proprii, înglobate intracelular sau concentrate extracelular, cât şi sub
acţiunea pH-ului. Cel mai important factor este însă marea concentrare enzimatică extracelulară,
element fundamental, pe lângă fagocitoză, al asanării, manipulată de mediatorul principal al
"ecarisării" celulare: TNF (Hübner şi col., 1996).
Marea concentrare enzimatică se realizează atât prin secreţia activă, leucocitară, de
enzime specializate, cât şi prin eliberarea de enzime intracelulare (mai ales lizozomiale) din
celulele disrupte sau distruse şi prin transvazarea de enzime plasmatice inactive în curentul
circulator, dar activate de condiţiile inflamaţiei. TNF este secretat activ, de celulele vii de reacţie.
Dacă fenomenul nu depăşeşte o anumită amploare, inflamaţia se rezolvă şi începe
repararea, fără supuraţie, vindecarea făcându-se per primam intentionem, fără cicatrice sau cu
cicatrice minimă. Dacă agresiunea este foarte intensă şi aria plăgii întinsă, ia naştere puroiul,
care nu numai că "asanează" enzimatic focarul, dar poate deveni agresiv şi pentru bariera de
"sigilare" a focarului, dacă nu se evacuează, spontan sau chirurgical.
Mai puţin studiat, dar ferm remarcat de mult este fenomenul declanşării mitozelor în
epiteliul disrupt al plăgii imediat la producerea ei. Declanşarea inflamaţiei, proces biologic de
maximă activitate celulară este deci concomitentă cu declanşarea multiplicării celulare în epiteliu,
adică cu iniţierea migrării de acoperire a epiteliului.
1.5.2.4. FENOMENELE METABOLICE
65

Incă de la Pirogov în 1865 se ştie că plaga are o perioadă de distrugere (catabolism) şi
una de reparare (anabolism), care pot coexista prin iniţierea anabolizării în zone mai puţin
lezate, înainte ca fenomenele de asanare să se termine.
Centrul plăgii, devitalizat de agresiunea locală, cunoaşte o depresionare metabolică
proporţională cu profunzimea alterării. In restul focarului însă, fenomenele catabolice sunt induse
de la început de histamină, ca un adevărat "incendiu metabolic".
Vederile actuale (Singer şi Clark, 1999) desluşesc o fază primară, extracelulară a
catabolismului şi o fază secundară, celulară.
Faza primară, extracelulară, se iniţiază din primele minute şi constă în modificările
coloidale ale proteoglicanilor substanţei fundamentale, fiind urmată de depolimerizare,
dezagregare, fragmentare ("Kittsubstanz Mischung", topirea substanţei fundamentale).
In aceste "exudat" catabolic se acumulează granulele pool-ului mastocitar de histamină, 5
HOT şi acid heparinic (tot mucopolizaharid) şi enzimele activate de lizozomi, dintre care
glucozidazele, peptidazele active pe substanţa fundamentală (Lindner, 1973) ca şi lipooxigenaza
şi ciclooxigenaza care în mod normal există mascate ca precursori inactivi.
Aceeaşi depolimerizare şi degradare extracelulară o suferă molecula colagenică. Gonflarea
şi modificarea stabilităţii structurale a fibrelor de colagen apare deja la procesul de fragmentare a
mucopolizaharidelor cementului interfibrilar care demască porţiuni întregi de fibrile (Lindner,
1973). Acţiunea este proprie catepsinelor şi tripsinei lizozomale reactivate extracelular,
antrenând degradarea şi alterarea punţilor de hidrogen şi legăturilor electrostatice cu balonizări
moleculare în "ghem" ale structurii spiralate.
Cu aceasta se intră direct în procesul de liză primară extracelulară a colagenului, care
urmează două căi catabolice:
• Prin denaturarea colagenului cu liză şi scindare proteolitică nespecifică, a legăturilor
intermoleculare prin proteazele lizozomale nespecifice amintite.
• Prin scindarea tropocolagenului sub acţiunea colagenazelor specifice, în sectorul apolar al
structurii primare, cu hidroliza ulterioară prin proteaze nespecifice.
Colagenazele specifice, care scindează direct colagenul nu au fost semnalate în celulele
conjunctive. Ele sunt elaborate de epitelii şi de granulocite. Ele sunt denumite "proteaze
colagenice" şi acţionează la pH 7-8 (Lindner, 1973), atacând molecula colagenică numai în
formaţii concentrate. Liza globală extracelulară este însă predominant prin prima variantă.
La liza colagenului intact apar mai întâi fragmente de rupere care conţin grupări polare şi
apolare în structurile multimoleculare.
In domeniul grupelor polare acţionează diverse peptidaze până la scindarea în aminoacizi;
în domeniul grupărilor apolare acţionează colagen-peptidazele (Woessner şi col., 1968).
Echilibrul fiziologic în construcţia şi liza proteoglicanilor şi colagenului, deplasat primar de
inflamaţie şi de procesul de vindecare în favoarea catabolismului patologic, este balansat, încă
66

din primele ore ale instalării plăgii cu o declanşare corespunzătoare a sintezei de colagen şi
proteoglicani în cadrul unui mecanism nativ, de reglare prin feed-back (Lindner, 1973).
Atât fragmentele catabolismului substanţei fundamentale şi a depolimerizării ei, cât şi
acumularea extracelulară de monomeri secretaţi şi nepolimerizaţi încă, cresc forţa ionică a
mediului determinând apelul apei şi al ionilor şi retenţia de substanţe-substrat dizolvate în plagă.
Rezultă edemul plăgii, mediu bogat în substanţe, enzime, celule, anticorpi, proteine sanguine.
Faza secundară, intracelulară, a catabolismului se instalează şi ea relativ precoce şi are
loc în principiu în celulele reactive locale şi, cum toate celulele populaţiei locale sunt reactive,
fenomenele celulare ale metabolismului pot fi descrise ca fenomenele celulare ale plăgii,
finalmente metabolismele plăgii cunoscând unificarea fenomenelor celulare cu cele extracelulare
în cadrul caracteristicilor de ţesut ale suportului metabolic.
Fenomenele fundamentale de pino- endo- şi fagocitoză în microfage şi macrofage au fost
demonstrate în inflamaţia posttraumatică şi în vindecarea plăgii, ca şi în celelalte forme de
inflamaţie. Ele conduc la instalarea distrugerii materialelor tisulare proprii sau străine în sînul
celulelor reactive (Woessner, 1968).
Histochimic s-a demonstrat în faza iniţială, cea mai puternică activitate a enzimelor
hidrolitice la suprafaţa plăgii.
La rata mult crescută a endocitozei posttraumatice, enzimele lizozomale proprii ale
celulelor nu mai sunt suficiente. Devin necesare sinteze adaptive, de enzime noi, făcând evidentă
creşterea organitelor citoplasmatice (reticul endoplasmatic granular, aparatul GOLGI) şi
exagerarea sintezelor de ARN (creşterea nucleolilor) fenomen care reprezintă punctul de răscruce
între reacţiile catabolice celulare iniţiale şi iniţierea diviziunii celulare, adică a metabolismului de
răspuns al plăgii. In linie generală toate hidrolazele intracelulare ca şi, parţial, oxidoreductazele şi
sintetazele se manifestă printr-o activitate multiplicată de mai multe ori, aproape neântrerupt
ascendente prima săptămână, pentru a rămâne numai dublă în a doua săptămână şi pentru a
dispare o dată cu scăderea numărului celulelor (Woessner, 1968).
Metabolismul glucidic este primul interesat în consumul de energie utilizat pentru
reechilibrarea constantelor biologice afectate. La început el este aerob; rapid devine însă
anaerob, cu mare preponderenţă a glicolizei hidrolitice prin descărcarea şi acumularea locală de
fermenţi glicolitici leucocitari. Randamentul energetic al glicolizei anaerobe este mic iar al
hidrolizei este nul. Ele sfârşesc prin a epuiza rezervele glucidice locale şi prin a acumula
metaboliţi acizi de tip acid lactic şi acid piruvic care contribuie esenţial la scăderea pH-ului local.
Atunci când începe faza anabolică a plăgii şi când constantele circulatorii cunosc
amplificarea histamino-colinergică a vindecării, glicoliza se reântoarce la aerobioză, dar rezervele
glucidice celulare sunt ultimele care se refac.
67

Componenta poliglucidică (glicozaminoglicanii) a substanţei fundamentale se
depolimerizează şi cade pradă enzimelor de degradare, făcând să treacă în sânge
mucopolizaharidele acide, detectate în urină.
Metabolismul lipidic cunoaşte şi el o fază catabolică şi una anabolică. In prima fază,
degradarea lipidelor de depozit (din adipocite) şi a lipidelor de constituţie este intensă, dar
depinând de cantitatea de enzime lipolitice (plasmatice activate sau lizozomale, mai ales din
leucocit), ea este aproape totdeauna incompletă dacă focarul inflamator este foarte intens.
Rezultă finalmente corpi cetonici şi acizi graşi, care acumulaţi local, contribuie la scăderea
pH-ului şi grăsimi libere (gliceride, fosfolipide, etc.) în mediul extracelular, care dacă nu se
evacuează cu puroiul, pot fi recuperate de histiocite în perioada anabolică, acestea din urmă
transformându-se în adipocite sau transferând altor celule încărcătura adipoasă.
Cercetările din ultimele trei decenii au scos la iveală o clasă nouă de derivaţi lipidici,
prostaglandinele, mediatori şi mai ales modulatori de acţiune chimică, cu puternice efecte de
inflamaţie.
După o perioadă de mare entuziasm, în care din cauza intensei activităţi proflogistice a
substanţelor se credea că sunt mediatorul principal al inflamaţiei, lucrurile au căpătat o proporţie
normală, ceilalţi mediatori păstrându-si întreaga valoare în primele stadii ale inflamaţiei iar
prostaglandinele fiind considerate ca modulatori de al doilea ordin (potenţând sau antagonizând
acţiunea mediatorilor) cu rol de mediatori propriu-zişi în faza finală de stingere a inflamaţiei şi
amorsare a reparării.
Cel mai violent reactiv din această clasă este tromboxanul, suportul de determinare al
agregării celulare, împreună cu PAF.
Cercetări mai recente au descoperit două clase de prostaglandine: prostaglandinele E,
puternic proflogistice, vasodilatatoare şi vasopermeabilizatoare, exercitându-se chimiotactic pe
leucocite, şi favorizând diapedeza şi aderarea, şi prostaglandinele F, antiflogistice, acţionând
absolut opus.
Acţiunea finală este rezultanta diverselor proporţii de prostaglandine E şi F şi variaţia
reglată a acestor proporţii la foarte mobila şi adaptata reglare a funcţiei de apărare şi reparare.
S-a determinat că prostaglandinele E cresc intra şi extracelular pe măsura desfăşurării
procesului inflamator, în timp ce o dată cu stingerea acestuia, cresc prostaglandinele F.
Precursorii locali ai prostaglandinelor sunt acizii graşi nesaturaţi eliberaţi din membranele
celulelor lezate, în care sunt organizaţi ca fosfolipide de constituţie membranară. Acidul
arahidonic generează prostaglandinele E2, cel dihomo-gama-linoleic prostaglandinele E1, etc.
Biologia prostaglandinelor este foarte complexă şi sofisticată în rândul aceleaşi clase,
PGE2 de exemplu, este antiagregantă plachetară şi puternic chimiotactic leucocitar, în timp ce
PGE1 este formată predominant în polimorfonucleare. Acţiunile lor biologice sunt conectate la
68

funcţiile complementului prin care acţionează, permisiv sau supresor, pe adevăraţii mediatori ai
inflamaţiei.
Tot factor lipidic, citomenbranar, apărând în celulele de reacţie şi trombocite şi acţionând
intracelular este PAF (factorul activator plachetar) citokină proagregantă şi factorul de lezare
intestinală în agresiiuni.
Metabolismul protidic urmează aceeaşi evoluţie ciclică. Activarea enzimatică proteolitică
locală, factor esenţial al apărării tisulare, face să apară în perioada catabolică o serie întreagă de
produşi intermediari sau finiţi proteici, cu importanţă de prim ordin în desfăşurarea ulterioară a
fenomenelor de reparare, în faza anabolică. Decarboxilările proteolitice ale aminoacizilor sub
influenţa histidindecarboxilazei, generează histamină, iar sub influenţa monooxidazei,
catecolaminele şi serotonina.
Generată ca şi heparina, de mastocite şi trombocite în această primă fază, histamina se
poate elibera şi direct, extramastocitar ("histamina indusă") în cantităţi variabile. La 24 de ore de
la producerea leziunii cutanate, capacitatea histaminoformatoare a regiunii creşte de 50-60 de
ori. Reacţia declanşează însă cibernetic activitatea histaminazei, enzima de anihilare, şi titrul
local al histaminei scade după scurt timp, pentru a creşte din nou o dată cu faza anabolică, în
timpul cicatrizării (a 5-a zi) în care joacă un rol cu totul esenţial, lipsa de histamină în această
fază, fragilizând cicatricile.
Serotonina, vasodilatator şi vasopermeabilizator local, acţionând intim asociat cu
histamina, are efecte stimulatoare pe aderarea leucocitară, declanşând durerea locală şi reflexele
neurotrofice de apărare (Lindner, 1973) şi reacţia febrilă. In faza anabolică este esenţială,
scăderea concentraţiei locale de serotonină, întârziind substanţial repararea tisulară ca şi, de
altfel, excesul de serotonină.
Catecolaminele "hormonii de apărare" se concentrează net în primele 20-30 de în
leziunea locală, atât prin eliberare din trombocite şi endoteliile vasculare cât şi prin
hiperproducţie la sinapsele nervoase intens iritate. Ele cresc paroxistic catabolismul, favorizează
hipercoagulabilitatea şi joacă un rol (încă nedeterminat) în migrarea leucocitară. Activând
proteazele tisulare ele pun bazele eliberării kininelor, inducerii inflamaţiei macrofagice şi ai
reparării.
Viaţa în focar a catecolaminelor este însă foarte scurtă, reacţia inflamatorie activând
intens şi enzimele care le anihilează.
Dintre proteazele activate local, şi care, toate, contribuie la asanarea focarului, sunt de
reţinut pentru acţiunea lor specială, factorul globulinic de permeabilitate ("globulin PF") şi forma
sa activă (PF/dil) şi complexul enzimatic kininoformator care au ca efect final apariţia kininelor
(bradkinina, lizilbradkinina, şi metillizilbradkinina) elemente inductoare ale fazei macrofagice a
inflamaţiei şi determinanţi ai permeabilizării şi fibrinolizei iniţiale şi tardive şi producerii durerii.
Scăderea progresivă a pH-ului potenţează
69
aparatul enzimatic tripsinkallikrein-PF-factor

HAGEMANN, dar inhibă kininazele, enzimele litice; aşa încât titrul kininic creşte continuu în
focarul inflamator, construind premisele obligatorii ale reparării tisulare.
Deşi s-au mai descris ca polipeptide active în focarul inflamator, leucotoxina, pirexina,
factorul stimulator al leucocitozei, factorul inhibitor al leucopoiezei şi factorul de stimulare a
regenerării, cercetări ulterioare par să infirme existenţa lor reală trecându-le global sau parţial în
tabelul kininelor şi prostaglandinelor. Interleukinele, factorul de necroză tumorală, factorii de
creştere, meleculele de adeziune celulară sunt din ce în ce mai implicaţi ca secreţie specifică de
mediaţie şi inducţie chimică a chimiotaxiei şi fagocitozei ca şi de mobilizare a formelor celulare
"liniştite" (Wahl şi col., 1990; Barker şi col., 1991).
Compuşii adenilici, produşi prin liza acizilor nucleici, ca şi ATP şi concentraţi între 5 şi 24
de ori sunt din ce în ce mai creditaţi. Ei potenţează acţiunea histaminei şi au şi efect
vasodilatator permeabilizant şi activator direct pe migrarea leucocitară şi pe fagocitoză. In plus ei
activează procesele reparatorii, în primul rând, probabil, prin furnizarea de materie primă pentru
neoformare de ADN şi ARN cu material izogen.
Cantitatea de acizi nucleici este determinant direct al capacităţii de regenerare, iar
administrarea locală de acizi nucleici măreşte sensibil viteza reparărilor, crescând cantitatea de
cromatină a celulelor neoformate, ca şi volumul nuclear.
Metabolismul hidroelectric este şi el profund alterat.
Pe lângă predominenţa sensului extravascular al circulaţiei lichidiene, cu constituirea
edemului, focarul inflamator conţine şi un factor de apel lichidian, prin scindarea continuă a
moleculelor glicozaminoglican-protidice care îşi cresc astfel progresiv puterea de a lega apa,
presiunea din lichidul inflamat putând creşte la 19 atmosfere (Teodorescu-Exarcu, 1968)
presiune hidrostatică. Acest factor este extrem de important pentru fenomenele mecanice
compensatoare de diminuare a spaţiului plăgii şi de "umplere" mecanică iniţială prin edem, a
lipsei de substanţă.
De asemeni compoziţia ionică se modifică, în sensul concentrării exsudatului în K + , sulfaţi,
lactaţi, piruvaţi, şi acizi ai ciclului tricarboxilic, care vor furniza materialul necesar sintezei şi
reparării structurilor respiratorii în celulele neoformate.
Caracteristica cea mai comună şi cea mai pregnantă a acestor situaţii este acidoza
înregistrată încă din primele momente după agresiune, ca acidoza primară (volatilă prin lipsa
locală de O2 şi creşterea de CO2) urmată, până târziu către vindecare, de condiţiile acidozei
secundare (metabolice, prin scăderea progresivă a O2 şi creşterea foamei de oxigen, datorate
glicozei anaerobe), când se acumulează local acizii ficşi (lactic, piruvic, citric, etc.) şi anionii
anorganici (sulfaţi, fosfaţi, azotaţi), netamponaţi datorită interzicerii circulatorii a importului de
sisteme tampon sanguine.
70

1.5.2.5. FENOMENELE MECANICE
Inainte de repararea tisulară şi "contracţia" prin maturare colagenică şi deshidratare a
plăgii, din stadiul de reparare tisulară, există, încă din stadiul catabolic al plăgii, tendinţa de
"umplere" a golului creat atunci când acesta apare.
Edemul şi creşterea presiunii hidrostatice fac ca ţesutul să bombeze către polul cu minimă
rezistenţă (buzele plăgii) până la umplerea plăgii. Intreruperea în focar, a fibrilelor colagenice,
permite dezvoltarea proporţională a edemului, în timp ce fibrele care persistă intacte în jurul
focarului intră în tensiune, apropiind şi fixând buzele plăgii. Acest fenomen de "herniere"
edematoasă a buzelor către spaţiul gol al plăgii este facilitat de deshidratarea suprafeţei expuse
sau în contact cu pansamentul, al plăgii. Se realizează astfel, pur mecanic, o apropiere maximă a
buzelor plăgii în aşa fel încât spaţiul de "umplut" prin regenerare să fie redus la minimum.
Depunerea şi coagularea de fibrină în spaţiul gol restant este numai un elemente de "umplere" şi
contenţie statică, fără a conferi rezistenţa la tracţiune a plăgii. Rezistenţa la solicitări mecanice se
va instala ulterior, progresiv, pe măsura concentrării fibrelor colagenice şi maturării lor.
Desăvârşirea procesului inflamator pune astfel bazele reparării tisulare. Toate fenomenele
din inflamaţie au filiaţie directă în reparare.
Avem de-a face, în focarul inflamator, cu prezenţa unui exsudat fibrino-imuno-leucocitar
situat în sânul unei "formaţiuni" noi, izolată de restul organismului prin procesul de "sigilare"
vasculară şi "barieră" extravasculară. Acest exsudat este hiperconcentrat în metaboliţi (mai mult
sau mai puţin specifici pentru exercitarea hiperactivităţii metabolice şi multiplicării celulare), în
enzime cu dublu sens reacţional (care în perioada de reparare vor determina sintezele), în
"matriţe" nucleo-protidice, în materie primă necesară resintetizării, şi în modulatori ergonali ai
fenomenelor locale. In acest mediu funcţia de apărare este înlocuită cu cea de reparare şi, din
faza "catabolică", plaga intră în faza "anabolică" (Demling şi Orgil, 2000).
Toţi factorii mai sus descrişi reprezintă premisele reparării care apar brusc dar nu uniform
şi nici paralel, fenomenele de reparare şi citoformare fiind contemporane cu fenomene de
asanare încă persistente.
*
* *
In dinamica reparării tisulare se disting trei faze cu caracteristici citologice, enzimatice,
circulatorii şi metabolice distincte:
71

- Faza precolagenică (faza productivă, faza substrat, faza celulară)
- Faza colagenică tânără
- Faza maturării cicatricii.
1.5.2.6. FAZA PRECOLAGENICĂ
Faza precolagenică durează aproximativ 5 zile de la iniţierea procesului reparator (dar nu
obligatoriu şi de la agresiune).
FENOMENELE VASCULARE. Primul element reactiv în reparare este, ca şi în apărarea locală,
vasul sanguin. De altfel, răspunsul său reparator recunoaşte la origine tot funcţia de apărare.
Inmugurirea pleacă de la celulele conjunctive ale peretelui vascular; se pot asocia şi celulele
hematogene.
La început pot fi demonstrate modificări morfologice ale endoteliului vascular şi al
pericitelor, cu activare şi migrare în câmpul plăgii.
Regenerarea vaselor sanguine şi limfatice din ţesutul granular al plăgii constă astfel, în
prima linie, din activitatea vaselor preexistente ale buzelor plăgii, prin înmugurire, multiplicare
celulară, anastomozare şi canalizare a corpului vascular. Celulele sanguine mononucleare pot
participa la regenerarea vasculară. Ca toate elementele reticulo-histiocitare, endoteliul şi
periteliul vascular intră în multiplicare, orice lipsă de substanţă care denudează sau amputează
un vas, antrenând înmugurirea subterminală a acestuia. Importanţa covârşitoare pentru
vindecare, a proliferării vasculare a făcut pe Polverini şi colaboratorii (1977) s-o denumească
"proliferarea endotelială", încadrând-o în marile evenimente ale vindecării tisulare.
Mugurele vascular, la început plin, se tunelizează rapid şi invadează sub formă de buchete
la început şi apoi sub formă de glomeruli în ansă (mugurele care creşte se întoarce la vasul
preexistent lipsa de substantă de reparat.
Fenomenul se iniţiază de la 24-48 de ore şi are dezvoltare maximă la 5-6 zile fiind comun
şi obligatoriu pentru toate procesele de reparare.
Mugurele vascular îşi constituie rapid un capuşon conjunctiv (din celulele periteliale
metaplaziate fibroblastic sau din celulele reticulohistiocitare din vecinătate), constituind împreună
cu el elementul cel mai simplu al procesului granulomatos: granulaţia de reparare. Aceste celule
conjunctive capabile să sintetizeze colagen şi mucopolizaharidele substanţei fundamentale, îşi
păstrează însă o mare labilitate morfo-funcţională, putându-se rapid întoarce la macrofagie.
Această calitate ca şi lipsa unei membrane bazale, care caracterizează sinusoidele, face ca
neocapilarul tânăr să aibă caracter de capilar sinusoid embrionar, câştigând în reactivitate ceea
ce pierde în rezistenţa mecanică.
72

Mugurele granular apare (fapt demonstrat experimental) sub influenţa kininelor
aglomerate local, kinine care sunt principalii "organizatori" incriminaţi în angiogeneza
embrionară. La adult, şi în condiţiile reparării locale ele operează, desigur cu acelaşi produs al
acţiunii lor; capilarul embrionar a cărui apoziţie determină ca şi la embrion, angiogeneza de
reparare.
Vasele deja obliterate prin microtrombozare rămân, în marea lor majoritate, pierdute
pentru circulaţie, fiind resorbite şi "asanate" odată cu restul ţesuturilor moarte. Noul focar este
populat aproape exclusiv cu neovase care vor evolua ulterior către elementele microcirculaţiei:
arteriolă - metarteriolă - canal preferenţial - capilare adevărate şi venule.
Apelul chimiotactic pentru formarea şi orientarea mugurilor vasculari este determinat de
substanţele deja prezente în exsudatul inflamator (colină, acetilcolină, kinine, derivaţi adenilici,
histamină, citokine etc.).
Întrucât mugurele granular este constituit din neocapilar şi capuşonul său mezenchimal,
este evident că din punct de vedere al nutriţiei şi din cel al formării ulterioare de colagen, el joacă
un rol important în vindecarea plăgii. Intensitatea granulării (şi deci a reacţiei fibroblastice
ulterioare) este funcţie directă a intensităţii răspunsului inflamator iniţial şi deci şi de amploarea
leziunii iniţiale.
FENOMENELE HEMOSTATIC-FIBRINOLITICE. Datele "clasice" susţinute şi azi de mulţi
cercetători afirmă că pentru declanşarea reacţiei de reparare cheagul fibrinos şi hematic este
esenţial. Plecând însă de la faptul că inciziile chirurgicale efectuate "atraumatic" ca şi grefele
cutanate pot evolua fără formarea cheagului fibrinos, Gilman (1968) şi şcoala sa, au ajuns la
concluzia că sângele şi cheagurile de fibrină "nu joacă rol de comandă în neocreşterea de ţesut
conjunctiv, nici iniţiator, nici facilitator şi nici promotor".
Creşterea de neovase şi de neoţesut se face numai după ce sângele revărsat şi coagulat a
fost îndepărtat. Persistenţa cheagurilor fibrinice şi hematice ar întârzia chiar repararea locală.
Chiar dacă cheagurile sunt rapid marginate de capilarele de neoformaţie din ţesuturile vii
din jur, acestea din urmă nu invadează şi nu populează niciodată cheagul în masa sa, existând
totdeauna un spaţiu central care rămâne anhist, nepopulat de capilare, până la rezorbţia lui
totală şi "colapsul" tisular cu obturarea lui. Popularea capilară rămâne marginală pentru că, aşa
cum am văzut, neovasele înmugurite, se întorc întotdeauna, în ansă, la ţesutul de la care au
plecat. Aşa încât, înmugurirea vasculară se face numai în spaţiul lipsit de chiaguri, fibrinoliza fiind
realizată pe măsura înaintării mugurelui către masa chiagului. Ea are cel puţin trei origini:
• fibrinoliza firească determinată de reacţia plasminogen- plasmină declanşată cibernetic
obligatoriu, atunci când coagularea creşte peste limitele homeostaziei;
73

• fibrinoliza specifică, efectuată de polimorfonuclearele eozinofile, migrate în ultimele faze
ale inflamaţiei;
• micro- şi macrofagia fibrinei prin celulele reactive fagice.
Toate trei sunt fenomene ale celulei vii, deci toate trei se vor efectua la periferia
exsudatului, prima putând fi efectuată şi de celulele spaţiului intervascular, iar ultimele două
necesitând obligatoriu vasul sanguin, pe măsura înaintării sale.
Reţeaua de fibrină are (pe lângă rolul esenţial în oprirea sângerării, în reacţia de apărare
şi în constituirea exsudatului) din punct de vedere mecanic numai rolul de a ţine în contact
suprafeţele secţionate, ea neavând nici o rezistenţă tensoare. In plus, în plăgile cu pierdere de
substanţă, ea are numai rolul protector de a apăra celulele denudate, de iritaţie şi moarte
(Tonnesen şi col., 2000; Gilman, 2004).
Vederile moderne par să reintegreze importanţa reţelei de fibrină pentru reparare, dar nu
în sensul celor contra cărora s-a ridicat Gilman. Se pare că reţeaua de fibrină reprezintă "proteza
biologică" de obliterare a golului plăgii şi că ea este absolut necesară cel puţin pentru
progresiunea epitelială. Astfel, migrarea epitelială nu porneşte decât în contact cu "patul" de
fibrină, pat care reprezintă "toboganul" de înaintare epitelială (Bryant,1977). Mai mult se pare că
numai blocul de fibrină este cel ce determină eliberarea şi declanşarea migrării celulei epiteliale
"cap de pană".
De altfel, nu putem exclude reţeaua de fibrină din componentele cicatrizării, crusta însăşi
fiind fibrina coagulată şi insolubilizată, care a înglobat germeni, enzime, celule, fragmente şi care
se despică "blocând" pe loc toate aceste elemente agresive. Prin crustă plaga este "sigilată" şi
spre exteriorul ei, anularea crustei prin hidroterapie şi/sau îndepărtare chirurgicală, prin
"debridare chimică" sau prin favorizarea fibrinolizei locale (aplicarea de pulbere microstructurată
de dextran - Debrisan) făcând ca fenomenele de migrare locală de factori de coagulare şi
tendinţă la reformare a crustei să declanşeze o adevărată mecanică de drenaj lichidian spre
exterior, dinspre spaţiul plăgii.
FENOMENELE CITOLOGICE. Cele trei componente histologice importante ale reacţiei
proliferative de reparare tisulară sunt: mitoza, activitatea locomotorie a celulelor şi formarea de
(neo)substanţe intercelulare. In această fază precolagenică, importante sunt primele două. Ele
se declanşează în primele 2-4 zile de la agresiune, depinând de tipul şi amploarea leziunii şi,
parţial, de specie. In această perioadă, din vasele autohtone intacte şi de la neovase, un nou
contingent de mononucleare sanguine migrează ca un curent, către şi în spaţiul lezional venind
să înlocuiască neutrofilele şi macrofagele venite în fazele precoce şi acum degenerate sau
omorâte.
În iniţierea histogenezei locale de reparare pare astăzi tehnic imposibil să determinăm
obiectiv în ce măsură creşterea ulterioară a numărului de celule extravasculare este datorit
74

numai diviziunii celulare sau noilor contingente migrate din sânge şi metaplaziate local către
fibrocit. Studii relativ recente par să indice că ambele procese sunt implicate.
Mai devreme, după unii autori (Teodorescu-Exarcu, 1968), iar după alţii (Polverini şi col.,
1997), la 48 de ore de la producerea plăgii (în regiunile unde asanarea este terminată) şi, în
orice caz, aproximativ la 24 de ore înainte de înmugurirea vasculară, fibroblastele autohtone care
nu au fost mobilizate ca macrofage, se măresc de volum, crescându-şi masa nucleară şi
citoplasmatică şi conţinutul în ARN; ele îşi dezvoltă mult aparatul ergostoplasmic
(proteinoformator) şi lizozomial (enzimogenetic), iar nucleii, cu talia crescută, îşi cresc
vezicularitatea şi numărul nucleolilor, care devin proeminenţi. Concomitent, celulele rotunde deja
existente în focarul inflamator şi care, pe studii in vitro şi prin marcaj cu izotopi in vivo par să fie
de origine sanguină, suferă remarcabile modificări morfologice şi fiziologice. Masa citoplasmatică
şi bazofilia (conţinutul ARN), a acestor celule, cresc. Celulele însele devin mobile şi, dacă sunt
fixate, capătă aspect stelat sau fuziform, formă specifică celulei conjunctive şi reprezentând un
clişeu de moment al motilităţii lor. Nucleii lor cresc şi devin intens veziculoşi, dezvoltându-şi
nucleoli proeminenţi şi confundându-se foarte uşor cu fibroblaştii în microscopia optică.
Ceea ce caracterizează câmpul regiunii inflamatorii este deci iniţierea pe scară mare şi cu
mare intensitate a activităţii mitotice. Important este, ,după cercetările moderne, că numărul
mitozelor din celulele conjunctive creşte în primul rând în focarul inflamator sau în plaga însăşi şi
numai mai târziu, în ziua a 2-a a 3-a sau a 4-a, a 5-a, în zona de graniţă cu ţesutul sănătos. Ele
nu au fost niciodată detectate, în această perioadă, în ţesutul perilezional.
Ca tip tisular implicat este de subliniat că cel mai rapid este polul plăgii situat în ţesutul
conjunctiv lax, cel mai "tânăr" din punct de vedere al metabolismului şi funcţiilor, cel mai
dediferenţiat şi mai apropiat de ţesutul mezenchimal original, din punct de vedere histologic.
Spre deosebire de ţesutul conjunctiv şi de vederile clasice în acest domeniu, epiteliul este
mult mai rapid în reacţia de reparare. Numai la puţine ore de la lezare, chiar înainte de reacţia de
înmugurire în neovase, activitatea mitotică este intens declarată în epiteliu (Bryant, 1977). Tot
spre deosebire de ţesutul conjunctiv, reacţia mitotică în epiteliu este situată la distanţă (o,5 - 2
mm) de marginea plăgii în plină arie sănătoasă, epiteliul regenerând nu din buza secţionată a
leziunii ci paralezional, subterminal, "împingând" contingentele epiteliale mai vechi, imediat
juxtalezionale, libere şi flotante la început şi hrănindu-se prin inbibiţie, peste "toboganul
conjunctiv".
Aşa cum am arătat în lucrări anterioare (Ionescu şi Chiotan, 1978; Chiotan şi col., 1992),
epiteliul plăgii îşi "scultptează" diastazic în blocul format de exudatul plăgii, drumul către buza de
vis ŕ vis.
Această sculptare diastazică se face prin secreţia de colagenază epitelială, pe care numai
celula matură o secretă. Pentru conservarea acestei "competenţe" diastazice, multiplicarea se
75

iniţiază la distanţă de buza plăgii, în epiteliu sănătos, lăsând nemodificate celulele adulte de la
bordul liber al plăgii ("pana epitelială").
Remarcând această înaintare a epiteliului peste buzele plăgii în primele ore de la injurie
Polverini şi colaboratorii (1997), consideră activitatea mitotică în această populaţie celulară ca
evoluând bifazic: O fază primară până în ora a 36-a, a 38-a, când activitatea mitotică este mică,
ea asigurând numai înaintarea marginii epiteliale, şi o a doua fază, de mitoză intensă, în care
coeficientului de celule în mitoză la distanţă de buzele plăgii i se adaugă o activitate mitotică
intensă chiar în plagă unde epiteliul migrat începe să regenereze (ora a 38-a), pentru a forma
epiteliul pluristratificat. După această perioadă, deci, activitatea mitotică se realizează pe o arie
care merge de la 0,5 - 2 mm de la buza plăgii şi se continuă fără pauză până la buza epitelială în
avansare către plagă.
Avem deci în prezenţă, la orice plagă, două "puncte" (linii) de kariokineză, situate faţă în
faţă, subterminal, la distanţă de buzele plăgii.
Dar migrarea epitelială nu este numai o "împingere" pasivă prin "presiunea multiplicării",
ci, aşa cum au arătat cercetările moderne (Bertiere şi col.,1987), o mobilizare activă şi o migrare
după cele mai proprii reguli ale migrării celulelor.
Ca răspuns la injurie, chiar după aplicarea ei, ultima celulă intactă de epiteliu spre
marginea plăgii se detaşează din legătura intercelulară şi emite pseudopode. Un pseudopod ce
reprezintă "marginea de atac" a penei epiteliale, iar celelalte ajută la progresiunea mecanică,
aderând la subsolul peste care epiteliul migrează, substratul natural (toboganul) fiind reţeaua de
fibrină care, se pare (Bryant,1977) este excitantul fiziologic al migrării epiteliale. Celelalte celule
din marginea liberă (pana epitelială) urmează celula cap de coloană.
Migrarea se face în contact cu fibrina din "blocul fibrinoid al plăgii" (contact guidance -
ghidarea de contact).
Textura fibrinei nu este indiferentă. Fibrele de fibrină se dispun perpendicular pe buzele
plăgii (Prunieras, 1980), jucând rol de "mână curentă" pentru celulele epiteliale care "călătoresc"
peste punţile fibrinice pentru a traversa spaţiul plăgii.
În timpul creşterii si migrării sale epidermul contactă cu subsolul constitutiv al
tegumentului, prin intermediul (a travers) membranei bazale, raporturile chimice atât de
caracteristice şi de complexe descoperite în ultima decadă şi la care ne-am referit amplu în
"Introducere" la capitolul "Monokine".
Fenomenul celular cel mai semnificativ al acestei prime faze a regenerării se petrece în
subsolul plăgii şi este metaplazia populaţiei celulare existente către celula colagenoformatoare şi
glucozaminoglicanogenetică, indiferent dacă aceste procese se efectuează predominent (sau
exclusiv) plecând de la fibroblaştii autohtoni sau din celulele hematogene (Spector şi Willoughby,
1965).
76

Factorii inductori ai metaplaziei spre celula cu proprietăţi de sinteză au fost până nu de
mult, denumiţi "trefone" şi au fost izolate sub formă de compuşi neproteici în ultrafiltratul de
exsudat de plagă la câine. Azi se admite din ce în ce mai mult că este vorba de un proces
ubicuitar în fiziologia reticulohistiocitară şi anume emperipoleza, fenomen prin care materialul
ADN, purtător al sintezelor proteice, conţinut în nucleul limfocitelor, este preluat (înglobat) şi
integrat în biologia altei celule reacţionale reticulohistiocitare din organism, adică asimilat şi
integrat în nucleul ei, şi furnizând "matriţa" de formare a ARN-mesager, adevărată descărcare
biochimică din nucleu către citoplasmă (componentele ergastoplasmice) de tipare cifrate,
conţinând secvenţa aminoacidică a enzimei primare specifice metabolismului necesitat cibernetic.
Emperipoleza este fenomen curent în formarea de anticorpi specifici, limfocitul fiind numai
depozitarul "memoriei" de formare a acestor anticorpi, celula executivă, de sinteză, fiind
plasmocitul, care înglobează materialul nuclear certat, este codul declanşării formării de enzime
specifice colagenoformării şi sintezei de mucopolizaharide. El se transmite celulelor migrate
reticulohistiocitare, care în cursul mitozei asimilează şi integrează acest ADN, suferind metaplazia
către fibroblast. Emperipoleza poate interesa toată masa nucleară a limfocitului viu sau resturi
nucleare din materialul acumulat local după moartea limfocitelor.
"Cicatrizarea cutanată care urmează injuriei traumatice acute, poate fi concepută ca fiind
iniţiată după un tip particular de moarte şi un mod particular de degenerare a ţesutului inflamat,
în special al celui vascular şi/sau a ţesutului conjunctiv", spunea Gilman, în 2004.
Dar în afară de emperipoleză ca mecanism al transmisiei excitantului specific de
regenerare, ansamblul problemei este mult mai complicat. Vederile recente par să indice faptul
că în mod fiziologic, atunci când digerarea intra şi extracelulară a ţesuturilor devitalizate s-a
desăvârşit, celulele fagice încă vii, ca şi noile contingente de celule reticulohistiocitare circulante
(monocite, limfocite,plasmocite) devin, în acest mediu de digestie cvasicompletă, celule
anabolizante, suferind transformarea către celula colagenoformatoare. Aşa cum vom vedea,
acest proces pare să implice fenomenele autoimunitare în care substanţele de digestie proteică şi
mucopolizaharidică devenite "nonself", induc un tip special de inflamaţie: inflamaţia prin
imunitate hiperergică de tip întârziat, care înlocuieşte mecanismul celular (caracteristic
inflamaţiei iniţiale) cu mecanismul antigen-anticorp, mecanism în care liza celulară poate lipsi,
tabloul fiind dominat de fenomene reparatorii şi fibroplazie.
Pe lângă emperipoleză şi inflamaţia alergică fibrogenă însă, moartea celulară însăşi, aşa
cum am arătat mai sus este capabilă să inducă declanşarea regenerării, ea acţionând printre
altele şi prin materialul celular digerat, acumulat în mediu şi care formează suportul biochimic
pentru aprovizionarea celulelor pe cale de regenerare. Această acţiune a fost observată de mult
dar ea a fost atribuită aşa-zişilor "necrohormoni" care nu au fost niciodată izolaţi.
reparatorie.
Există în literatură o amplă discuţie dacă celulele autohtone participă sau nu la reacţia
77

Concepţia clasică, enunţată de Boyd în 1938, arată că "golul (determinat de plagă) este la
început umplut cu o mixtură de sânge coagulat, fibrină şi exsudat inflamator, în care migrează
fibroblaştii, iar endoteliul vascular construieşte ţesutul de granulaţie". Fluidele din exsudat
facilitează deci sau chiar permit sau promovează invazia plăgii cu fibroblaşti autohtoni şi cu
neovase; odată pătrunse în cheag, pe care "îl colonizează" fibroblastele şi neovasele se aranjează
de la sine perpendicular pe linia de incizie (sau paralel la suprafaţa plăgii, în plăgile excizate)
crescând după aceea imediat în dimensiuni, multiplicându-se prin mitoză şi începând secreţia de
mucopolizaharide şi precursori de colagen. Neoepiteliul creşte, după această concepţie, numai
după ce ţesutul conjunctiv nou s-a format.
Studiul critic al fenomenelor, mai ales în primele 5 ore de la agresiune au făcut pe unii
autori (Ross şi Bendit, 1962) şi mai ales pe Gilman şi şcoala sa (Gilman, 2004) să conchidă însă
că dacă nu exclusiv, în orice caz regular şi majoritar, repararea locală se face pe seama
elementelor hematogene şi că epiteliul îşi iniţiază reparările odată (dacă nu înainte) cu ţesutul
conjunctiv, cu care operează conform relaţiilor unităţii epiteliu-conjunctiv. Ei neagă, aşa cum am
văzut, rolul cheagurilor hematofibrinice în reparare.
Lucrând in vivo, prin biopsii precoce, şi in vitro, pe culturi de ţesuturi, şi utilizând izotopi
radioactivi pentru marcarea timidinei (sinteza ADN) uridinei (sinteza ARN) hidroxiprolinei (sinteza
precursorilor colagenici), ei ajung la rezultate foarte interesante.
In primele 24-48 de ore de la agresiune, mitozele lipsesc în spaţiul conjunctiv al ariei
agresionate. De la început însă se observă activitatea microfagică a polimorfonuclearelor
neutrofile, urmată de cea macrofagică a "celulelor rotunde" migrate din sânge. Agregatele de
"celule rotunde", care persistă la 48 de ore de la injurie, suferă modificările descrise mai sus,
crescându-şi talia şi conţinutul în ARN şi devenind mobile, cu aspect stelat sau fuziform şi cu
nucleu veziculos şi bogat în nucleolii proeminenţi (aspect de fibroblast). S-a născut astfel
miofibroblastul, implicat în fenomenele de contractare şi turgiditate ale perioadelor "calde" ale
cicatrizării.
Decoperire destul de recentă, miofibroblaştii, apariţie regulară în noua citologie locală vor
genera în această fază o "contractilitate" care apare turgidă şi în tensiune, deşi forţa ei tensilă
(raportată la tracţiune) este nulă.
Prin conţinutul de miofibrile ambianţa tisulară a acestei faze reparatorii precoce devine
sensibilă la acţiunea ergonelor concentrate local.
Studiile cu trasori îi îndreptăţesc pe autori (Gilman, 2004) să sugereze că primele figuri
mitotice apar la aceste mononucleare sanguine, mărite şi migrate, "activate" şi "transformate".
Ele vor avea ca urmare evoluţia acestor celule hematogene către celula producătoare de colagen.
Este stabilit că în general macrofagele care supravieţuiesc, evoluează către fibroblaşti,
originea monocitară, deci circulantă a macrofagelor fiind demonstrată.
78

S-a constatat însă că macrofage pot deveni şi pericitele şi histiocitele locale. Aşa încât
făcând o evaluare obiectivă Lindner (1973) apreciază că o parte a fibroblaştilor de nouă
generaţie derivă din celulele sanguine şi altă parte din elementele histiogene.
La aceste origini se adaugă şi participarea limfoplasmocitelor la formarea ţesutului de
granulare (Lindner, 1973).
Documentele autoradiografice arată că la începutul fazei anabolice a procesului de
vindecare, celulele limfocitogene şi monocitogene îşi încep multiplicarea chiar din faza de
traversare a peretelui vascular, către ţesut şi odată trecute în ţesutul plăgii devin baza de
multiplicare către liniile celulare de reconstrucţie tisulară ulterioară.
Captarea scintigrafică de microimpulse din celulele în diviziune marcate cu timidină H-3
arată că mitozele sunt maxime în centrul plăgii şi la 1 mm de el, pentru a scădea abrupt până la
3 mm de marginea plăgii, unde dispar (Lindner,1973).
Fibroblaştii autohtoni, din dermul adiacent plăgii, rămân deosebit de liniştiţi în această
perioadă, creşterea activităţii lor celulare survenind mai târziu (a 2-a, a 3-a zi, odată cu apariţia
vaselor de neoformaţie). Lucrările se confirmă şi topografic, mitozele înregistrându-se în primul
rând în plaga însăşi (la limita între chiaguri şi ţesut), în rândul celulelor marcate, şi numai după
ziua a 2-a, a 3-a în buzele plăgii propriu-zise. Epiteliul intră în mitoză, aşa cum am văzut chiar în
primele ore după agresiune.
Imediat după apariţia primelor mitoze în exsudat, tabloul suferă modificări dramatice şi
abrupte, la care fibroblaştii nu participă. Atunci când însă şi fibroblaştii intră în diviziune ei sunt
practic imposibil de deosebit microscopic de celulele de origine hematogenă.
Microscopia optică şi captarea de timidină marcată au arătat că fibroblastele dermice
manifestă o activitate minimă în această perioadă, comportându-se identic cu fibroblastele din
tendon şi aponevroză. Fibroblaştii regiunilor profunde însă (ţesutul conjunctiv lax subcutanat) îşi
încep proliferarea şi activitatea mitotică descrisă mai sus, extrem de precoce, încă din primele
ore.
Unii autori (Ross şi Benditt, 1962) au interpretat ca probă irefutabilă pentru a determina
dacă o celulă este sau nu fibroblast, faptul că ea captează prolină marcată şi elaborează produşi
sintetizaţi conţinând această prolină. Dar toate celulele organismului captează prolina (în afară
de polimorfonuclearele neutrofile) pe care o pot folosi şi pentru alte sinteze (protide,
glicoprotide). Epiteliul este foarte avid captator de prolină, ca şi mononuclearele sanguine şi
ganglionii limfatici activaţi imunitar. In orice caz este foarte interesant că numai prolina exogenă
marcată (N-15) este încorporată şi utilizată, hidroxiprolina exogenă marcată nefiind incorporată
în colagen chiar dacă este administrată în exces la animalele în post de proteine (Peacock,
1980).
79

Nu este clar deci dacă celulele colagenoformatoare sunt cu certitudine exclusiv celulele
hematogene sau exclusiv fibroblaşti sau dacă nu este necesar ca celulele hematogene să se
metaplazieze întâi ca fibroblaşti pentru a deveni colagenoformatoare.
Cercetările in vitro ale comportamentului celulelor hematogene crescute în culturi de
ţesuturi, arată că există în sângele normal un procent variabil de celule monocitare, dotate cu
calităţi deosebite:
• Sunt foarte rezistente, putând supravieţui în sângele integral defibrinat, aproape
nemodificate, 15-18 zile (Gilman, 2004);
• Aderă ferm la lama de sticlă;
• Odată transferate pe medii speciale îşi schimbă rapid morfologia, crescând în volum,
devenind macrofage şi fagocitând polimorfonuclearele devitalizate, ca şi suspensia de
carbon, chiar a 3-a zi. Caracteristica lor esenţială este însă pierderea diploidiei, devenind
poliploide (cu mai multe seturi de cromozomi) şi capabile de diviziune amitotică. Nu se
ştie încă în ce măsură poliploidia este în legătură cu emperipoleza nucleului limfocitar, dar
este cert că ea constituie caracteristica esenţială a celulei mezenchimale primare, dotată
cu largi posibilităţi de evoluţie ulterioară către macrofag (în teritoriile în curs de asanare)
sau către celula colagenoformatoare (în regiunile anabolizante şi reparatorii). Trecerea
către poliploidie pare a fi în legătură cu reacţia autoimună în care limfoplasmocitele au un
rol esenţial, ele generând anticorpii corespunzători autoantigenilor. Poliploidia şi
pleiomorfismul (posibilitatea de a se transforma în histiocite, limfocite, celule gigante
LANGHANS, celule epiteloide) sunt caracteristici esenţiale ale acestor celule.
• Aceste modificări merg paralel cu creşterea captării uridinei marcate (sinteza ARN) şi
timidinei marcate (sinteza ADN), fără a se observa însă obligator mitoza (aşa cum se
întâmplă cu toate celulele vii cunoscute).
• In fine, aceste celule îmbracă foarte frecvent, în cultură, forma tipică de fibroblast sau
fibrocit, deşi nu s-a putut demonstra în aceste condiţii (in vitro) formarea de produşi
colagenici.
Autorii ajung la concluzia că există în sânge un tip celular special capabil să
supravieţuiască îndelung în focarul inflamator, suferind transformări ulterioare conforme cu
mediul local.
Gilman (2004) a demonstrat că fiziologic, în condiţii bazale, există o "descărcare"
continuă de celule hematogene în ţesuturi, nedeterminată de inflamaţii, aceste celule putând
rămâne uneori îndelung la locul de migrare. S-a propus că aceste "patrulări" celulare sunt
"semnalizatori de tulburări", explicând rapida instalare a fenomenelor inflamatorii la orice
agresiune. Toate aceste fapte par să indice că aparent remarcabila inerţie a ţesuturilor fibroase
dense (ca stratul reticular al dermului) în timpul vindecării plăgilor, poate sugera faptul că
80

fibrocitele autohtone ("comandamentul de menţinere") joacă rol mic în vindecarea plăgii, rolul lor
major fiind în dirijarea ulterioară a cicatrizării.
În orice caz, oricare ar fi situaţia, se consideră că creşterea maximă între ziua a 3-a şi
ziua a 5-a a celulelor colagenoformatoare semnifică sfârşitul acestei faze, denumită "faza de
latenţă" sau (mai recent) "faza productivă" sau "faza substrat" a vindecării.
În afară de corelaţia strânsă şi, specific reglată între "comandamentul de menţinere" şi
"semnalizatorii de tulburări", o reacţie extrem de importantă în regenerare, care este exprimată
numai în schiţă în stadiul precolagenic, dar este de importanţă primordială în stadiile mai târzii
de remodelare şi de evoluţie a cicatricii, este unitatea epiteliu-conjunctiv, care acţionează atât
prin legăturile existente încă din embriogeneză (Fitton-Jackson, 1968) între cele două ţesuturi,
cât şi prin aşa numitul "efect Dellman" de inducere a remodelării mecanice prin declanşarea
cicatrizării. elaţia epiteliu-conjunctiv se face însă simţită net numai după stadiul colagenic al
reparării plăgii.
FENOMENELE METABOLICE. Din punct de vedere metabolic fenomenul cel mai general al
acestei perioade este coexistenţa focarelor de catabolism cu cele de anabolism, pe fondul unei
digestii în proporţii variabile a materialului asanat. Catabolismul poate persista uneori perioade
foarte lungi (ca în escarele postcombustionale: până peste 30 de zile) fără a impieta repararea
locală în fazele precolagenice şi colagenice (maturarea intervine numai după epitelizarea
completă a plăgii şi restabilirea unor raporturi constante (chiar dacă nu normale), între epiteliu şi
conjunctiv.
Caracteristicile şi dinamica fenomenelor catabolice sunt aceleaşi din perioada inflamatorie
şi nu revenim asupra lor.
Prin comutarea firească a fenomenelor de apărare către cele de reparare, anabolismul
urmează catabolismului prin normalizarea pH-ului local, când acidoza primară şi secundară este
anulată şi începe recircularea sanguină a ariei plăgii. Aportul sanguin de oxigen şi substanţe
tampon ca şi reluarea funcţiei de evacuare a metaboliţilor acizi, aduce restabilirea neutralităţii
locale şi pH-ul propice enzimelor anabolizante, concomitent cu inactivarea kininelor şi prin ele, a
mediatorilor şi acţiunilor lor.
Urmare firească şi cibernetic reglată (pe cod chimic, enzimatic şi biologic) a
catabolismului, anabolismul se alimentează din materia primă furnizată de acesta. Expresie a
fenomenelor de reparare, anabolismul este firesc instalat în aria de penetrare a neovaselor.
Elemente hiperfuncţionale hemodinamic, fără reglare restrictivă a fluxului, neovasele asigură
regiunii granulomatoase un regim hiperemic şi hiperoxigenat cu mare difuzibilitate a oxigenului
prin endoteliul imatur şi cu mare suprafaţă a sinusoidelor prin care hematiile ies extravascular
chiar în vecinătatea celulelor de reparaţie, cedându-le aproape direct oxigenul legat, cu
desaturare mare a hemoglobinei (pH acid, circulaţie lentă) şi cu diferenţă arteriovenoasă mare în
81

pO2. Această "luxură" de O2 poate asigura oxidările care să furnizeze energie biochimică atât
pentru necesităţile celulare cât şi pentru sintezele anabolismului.
În cadrul metabolismului oxigenului, un rol deloc neglijabil îl joacă peroxizii endogeni sau
radicalii "toxici" de O2, corpi cetonici rezultaţi la multe reacţii calulare şi în primul rând la acţiunile
ciclooxigenazelor şi xantindihidrogenazei, implicate pe pe un front larg în celula de reacţie.
ATP şi adenina, prezente în exsudatul digerat, sunt recuperate de celulele prezente sau
neoformate iar componenţii acizilor tricarboxilici sunt resintetizaţi în glicoliza renormalizată sau
recuperaţi apărând sub formă de acid piruvic din mediul ambiant. Se restabileşte astfel
respiraţia-fosforilarea celulară şi funcţia mitocondrială care îşi reface pe lângă componenta
esenţială şi pe cele ancilare. Acestea din urmă fac legătura cu funcţiile ergastoplasmei şi ale
nucleului, declanşând şi întreţinând enzimoformarea şi metabolismul proteic.
Din punct de vedere glucidic asistăm astfel la instalarea glicolizei aerobe, cu arderea
completă a acizilor organici de tip piruvic-lactic şi cu scăderea proporţională a componentei
lactic- piruvic a acidozei. Glucoza de ars este furnizată, în aceleaşi condiţii ca oxigenul, de către
circulaţia specială prin neovasele sinusoide cu caracter embrionar.
Din punct de vedere lipidic restabilirea circulatorie şi marea permeabilitate vasculară
permit în primul rând intrarea în circulaţie, către ficat, a grăsimilor de orice fel şi a compuşilor lor
de degradare (acizi graşi, glicerol, corpi cetonici, alcooli, etc.) ca şi arderea locală, în condiţiile
bunei oxigenări, când echipamentul enzimatic al arderii grăsimilor a fost restabilit în celule.
Consecutiv acestor evenimente, componenţa cetonică a acidozei scade până la dispariţie, pH-ul
redresându-se continuu.
Din punct de vedere protidic anabolismul interesează refacerile rezervelor protidice, ale
structurilor organitice proteice uzate sau lezate şi citoneogeneza. Balanţa azotată se
repozitivează în ariile anabolice iar creşterea pH-ului face să dispară punctul optim de atac al
enzimelor litice; enzimele inactivate sunt digerate şi ele ca şi tot materialul proteic, furnizând
peptide, aminoacizi şi ioni specifici necesari resintezelor proteice. Luxura de material proteic local
permite atât refacerea daunelor cât şi citopoieza.
Dar fenomenul caracteristic al acestei perioade anabolice este un fenomen catabolic: liza
specifică, reglată, a colagenului autohton. Acest proces va continua luni de zile în cadrul
remodelărilor de structură, mergând paralel cu sinteza de neocolagen orientat conform cu noile
condiţii statice, tensoare şi dinamice.
Ciclul metabolic al colagenului este lent în comparaţie cu alte proteine şi pentru aceasta
asistăm în faza precolagenică a cicatrizării numai la iniţierea lizei colagenului autohton. Maximum
de liză se va înregistra între a 8-a şi a 26-a zi.
Determinarea în timp a lizei colagenice este greu de apreciat pentru că ea depinde de
iniţierea vindecări şi deci de tipul plăgii şi de terenul biologic. In plăgile operatorii neinfectate
82

acest proces începe în ziua a doua (Abercombie, 1960), dar în alte situaţii ea întârzie până la o
săptămână.
procese:
Momentul este foarte greu de apreciat pentru că avem de-a face, de fapt, cu două
• liza colagenului afectat în zona devitalizată,
• liza colagenului din ţesuturile înconjurătoare.
Fenomenul de liză colagenică este suficient de important pentru a fi integrat de Gilman
(2004) ca etapă separată în cele 5 etape de evoluţie a cicatrizării:
• multiplicarea şi migrarea epitelială;
• creşterea neovaselor;
• proliferarea fibroblastică;
• liza benzilor de colagen;
• formarea fibrelor de reticulină.
Cum procesul este îndelung, faza precolagenică a cicatrizării s-ar întinde peste primele 4
faze ale acestei etapizări, faza a 4-a continuându-se mult încă în faza a 5-a.
Pentru etapa precolagenică celulară, componenta realmente importantă este componenta
litică a colagenului "de eliminat", liza colagenului în ţesuturile înconjurătoare intervenind mai
târziu, dar fiind direct derivată din prima. Procesul este deci unic şi începe cu fibrele ţesutului
mort.
Enzima specifică lizei colagenice este colagenaza. Dar nici o celulă vie din 40 de tipuri
studiate afară de celula epitelială, granulocit, osteoblast (Woessner, 1968) şi hepatocit nu au
demonstrat activitatea colagenazică. Pentru că însă feliile de ţesut cultivate pe colagen,
demonstrează această activitate s-a conchis că prin asocierea metabolică poate rezulta
colagenază. Ceea ce este etichetat drept "colagenază" de mulţi autori este de fapt un grup
enzimatic cu acţiune colagenolitică şi anume catepsina B (ROBERT şi ROBERT, 1970) şi tripsina,
eliberate la contactul celulei fagocitare care "muşcă" literalmente din fibra intactă. Indubitabil s-a
detectat colagenază secretată de celulele epiteliale, colagenaza mugurelui vascular în creştere şi
colagenaza granulocitelor în fagocitoză, în cadrul proceselor cicatriciale. Dar pentru problema
care ne preocupă, secreţia epitelială de colagenază (cu rol fiziologic de remodelare şi nu în liza de
colagen de eliminat) este total insuficientă pentru marile cantităţi ale unui întreg volum colagenic
de eliminat (cu atât mai mult cu cât, pe de altă parte, epiteliul poate fi situat la depărtare de
necroză şi activitatea colagenazică epitelială se face resimţită numai în jurul membranei bazale
iar pe de altă parte secreţia mugurelui vascular nu poate fi activă decât în aria sa microscopică
de activitate). In aşa fel încât liza colagenului nativ este asigurată de catepsina-D nelizozomială,
extracelulară (spre deosebire de catepsina B, lizozomială, şi ea activă pe colagenul fagocitat,
intracelular) şi de tripsină. Se pare că acţiunea enzimatică este complexă, necesitând ambele
83

grupuri enzimatice colagenaza iniţiind digestia colagenului iar catepsina şi alte enzime
proteolitice, inclusiv tripsina, desfăşurând digestia în cadrul atacului direct al celulelor fagice.
Fibra colagenică în repaus se autodepolimerizează însă şi singură, când mediul fizic atinge
forţa ionică şi pH-ul necesar. Anoxia, acidoza, scăderea pH-ului, catecolaminele, histamina, toate
depolimerizează macromolecula colagenică şi mucopolizaharidică din substanţa fundamentală,
mărindu-le hidrofilia şi tendinţa la gelificare, ca şi apelul chimiotactic pentru celula fagică.
Grant şi Prockop (1964) au demonstrat că concentraţia crescută în aminoacizi şi săruri
poate solubiliza fizic colagenul, sensibilizându-l la proteoliză, hiperconcentrarea salină fiind mereu
progresivă prin depolimerizarea şi creşterea numărului funcţiilor acide ale moleculelor de colagen
solubilizat. In fine, mucopolizaharidele, adevăraţi "schimbători de ioni" fiziologici, pot explica prin
ele însele scăderi impresionante de pH.
In aceste condiţii biologice speciale, enzimele proteolitice se activează (pH optim) şi
atacul colagenului începe cu catepsinele, în escare detectându-se foarte precoce activitate
"colagenazică".
Atacul catepsinei activate, este, se pare, potenţat de modificările depolimerizante sau
denaturante ale substanţei fundamentale (glicozaminoglicanii) care în mod normal se leagă
electrochimic şi covalent cu molecula de tropocolagen, formând o "manta" protectoare şi
stabilizatoare, "mantalei" propriu-zise a fibrelor de colagen şi colastromină (tropocolagenul). In
condiţiile agresiunii însă, mucopolizaharidele depolimerizate îşi modifică complet reactivitatea
chimică, în mediul ionic acid, cu totul neobişnuit, şi se "desprind" spontan sau enzimatic, de
legăturile cu tropocolagenul, expunându-l la atacul proteolitic. După liza tropocolagenului însă,
asistăm la o "reinfiltrare" cu mucopolizaharide depolimerizate a fibrei de colagen cu facilitarea,
prin hidratare, a atacului enzimatic pe fibră.
Catepsina acţionează însă probabil în complex cu alte enzime proteolitice pentru că
activitatea sa singură pe colagen nu este prea mare. Rotaţia optică a acestuia nu scade prea
mult şi produşii nu ajung la talii moleculare dalizabile (Bazin şi col., 1966). Tripsina se pare că
are o mare participare la acest proces. Esterazele sunt şi ele esenţiale pentru spargerea
legăturilor "încrucişate" (cross-linkage) esterice.
Mărturia metabolică a lizei de colagen este creşterea locală a fracţiunii acidosolubile a
colagenului şi apariţia hidroxiprolinei în urină concomitent cu descărcarea sanguină a acestora în
sânge.
Se propune ca secvenţă metabolică în acest proces etapele: colagen fibros insolubil -
colagen acidosolubil - degredări submoleculare. Nu s-a stabilit încă dacă fracţiunile solubile de
colagen provin din tropocolagen sau din colagenul fibros (colastromina).
Dintre produşii finali ai digestiei de colagen, s-a determinat în ţesutul granular creşterea
hidroxiprolinpeptidei şi a hidroxiprolinei, produşii esenţiali pentru colagenosinteza ulterioară,
furnizând materia primă reconstruirii fibrelor.
84

Această liză enzimatică extracelulară, prin enzimele exsudatului va continua mult după
instalarea regenerării, dacă plaga presupune o anumită amploare şi repararea necesită
săptămâni. Catabolizarea completă a colagenului necesită însă celula macrofagică şi se pare că
ea se face în cadrul inflamaţiei de tip alergic care determină faza fagică şi instalează repararea.
În cursul digestiei, produşii intermediari capătă de multe ori caractere de "non-self", sunt
recunoscute ca atare şi determină reacţii imunitare locale, cu atac microfagic. Mai mult, aceşti
produşi "cuplaţi" la fibrele denudate şi deja alterate ele însele, provoacă atacul direct al fibrei de
către celulă.
Digestia intracelulară a colagenului se face în elementele macrofagice reticulohistiocitare
şi diferă de digestia extracelulară determinată de celulele epiteliale şi endoteliul neovasului prin
elaborare de colagenază. Procesul digestiei intracelulare, lizozomale ar fi analog cu cel descris de
Arend şi colaboratorii (2005) pentru fibrină: celula "îmbracă" fibrina şi "muşcă" din ea un
fragment pe care îl digeră.
Iniţierea lizei colagenice este un fenomen esenţial al reparării, remodelarea structurală
efectuându-se numai prin prezenţa concomitentă a lizei şi resintezei colagenului. Putem spune că
pentru declanşarea sintezei este neapărat necesară preexistenţa fenomenului de liză care capătă
astfel o importanţă informatică crucială pentru decursul ulterior al reparării plăgii.
În fine, un alt fenomen esenţial al metabolismului acestei perioade este depolimerizarea
şi modificarea substanţei fundamentale.
Masă ubicuitară intercelulară, substanţa fundamentală este cea care, acţionând ca
substanţă "schimbătoare de ioni" (polianionică), determină direct metabolismele celulare.
Valenţele sale electrice multiple, covalenţele şi forţele van de Walls cu care sunt dotate
moleculele de mucopolizaharide, le fac apte să fixeze nu numai ionii minerali şi apa, ci, practic,
toţi metaboliţii şi enzimele. Acidul hialuronic şi acidul condroitinsulfuric, reprezentanţi majoritari
şi permanenţi, ca şi acidul heparitin-sulfuric şi acidul sialic, apăruţi numai în anumite momente
funcţionale, sunt esenţiali însă nu numai pentru activitatea celulară ci şi pentru stabilitatea
fibrelor conjunctive (colagen, elastoidină, reticulină) şi pentru gradul de gelificare sau solubilizare
a soluţiei mucopolizaharidice însăşi ( dematan-sulfatul şi keratan-sulfatul sunt varietăţi de
condroitinsulfaţi şi acţionează solidar cu aceştia). Cercetările asupra substanţei fundamentale în
inflamaţie, sunt puţine, dar este sigur că ea suferă ample modificări.
Sistarea metabolismului acizilor uronici (cuplat la metabolismul glucidic) în condiţiile
agresiunii, ca şi acţiunea specifică a acidozei şi concentraţiilor enzimatice, sunt esenţiale atât
pentru componenta uronică cât şi pentru componenta proteică asociată mucopolizaharidelor. Nu
se ştie încă care sunt sursele precise de hialuronidază endogenă dar în mod cert efectul ei este
intens resimţit în depolimerizare şi în metabolizare.
Modificările ample ale substanţei fundamentale, deşi încă nedeterminate biochimic, sunt
evidente prin variabilităţile de afinitate tinctorială la preparatele histologice. Diminuarea iniţială a
85

metacromaziei substanţei fundamentale este urmată de creşterea metacromaziei, mărturie a
sintezei de glicozaminoglicani în această perioadă.
Modificările mucopolizaharidelor sunt deosebit de importante, atât în componenta lor
fundamentală cât şi în cea funcţională. Modificările sunt induse, pe lângă factorii amintiţi mai sus,
de efectul agresiunii asupra mastocitelor. După degranularea mastocitară iniţială, cu eliminare
masivă de histamină, heparină (mucopolizaharid funcţional) şi glucozaminoglicani de sinteză, şi
creşterea locală a concentraţiei mucopolizaharidelor prin acest mecanism, apare şi
depolimerizarea mucopolizaharidelor şi glicoproteinelor substanţei fundamentale. Moleculele
depolimerizate ale acestora din urmă au efecte antimicrobiene demonstrate ca şi efecte.
Concomitent, apare şi depolimerizarea mucopolizaharidelor din membrana bazală, element
esenţial al unităţii epiteliu-mezenchim. Toate aceste modificări sunt declanşate se pare, pentru
componenta fundamentală, de atacul hialuronidazei autohtone şi bacteriene şi întreţinute şi
continuate de condiţiile speciale caracteristice ale mediului chimic.
Degradarea şi eliminarea mucopolizaharidelor din substanţa fundamentală, mastocite şi
membrane bazale, declanşează prin feed-back sinteza mărită de acid hialuronic şi substanţe
glicoproteice atât de către mastocite cât şi de către fibroblaşti. Creşterea locală a
mucopolizaharidelor oligomoleculare prin acest mecanism, va avea un rol covârşitor pentru
dezvoltarea ulterioară a fazei colagenice a reparării.
Din punct de vedere hidroelectrolitic situaţia este în oarecare măsură paradoxală.
Deşi fenomenele inflamatorii acute încep să se restrîngă, regimul hidroelectrolitic local
continuă să aibă caractere catabolice, indiferent de amploarea anabolizării şi reparării.
Inflamaţia celulară, fagică, a fost înlocuită cu inflamaţia "cronică" de tip alergic, imunitar.
Presiunea osmotică locală continuă să fie crescută, iar punctul crioscopic scăzut tot timpul cât
persistă o mare concentraţie de molecule cu talie mică. Presiunea osmotică mare reţine apa, mai
ales că vasele limfatice de abia îşi iniţiază neoformarea, "spaţiul plăgii" fiind practic lipsit de
limfatice. In plus, neovasele fără membrană bazală, nu şi-au restabilit încă difuziunea reglată.
Potasiul rămâne crescut local, până când repararea este total terminată, iar sodiul scade,
atâta timp cât moleculele cu talie mică reţin cu predominanţă apa.
Acidoza se amendează însă, deşi nu foarte rapid, prin vehicularea şi arderea (locală sau
sistemică) a anionilor organici. Valenţele acide se tamponează prin sistemele tampon fiziologice
care pătrund în mediu datorită restabilirii schimburilor. Caracteristica acestei perioade este deci
persistenţa inflaţiei hidroelectrolitice cu amendarea treptată a acidozei locale.
FENOMENELE MECANICE. Liza colagenică, preponderenţa celulară în constituţia granulaţiei,
imbibiţia apoasă, toate contribuie la friabilizare maximă a zonei lezate, în această primă etapă a
vindecării.
86

Rezistenţa tensilă dispare aproape, reţeaua de fibrină care obturează plaga fiind practic
lipsită de rezistenţă tensoare, în care plaga nu şi-a recăpătat rezistenţa tensoare. Orice
dehiscenţă este în această fază foarte sângerândă, din cauza congestiei locale.
1.5.2.7. FAZA COLAGENICĂ
Caracteristica esenţială a fazei colagenice este sinteza neocolagenului, a cărui
concentraţie creşte pe măsură ce mucopolizaharidele substanţei fundamentale sunt elaborate.
Vasele sanguine se maturizează şi se reorganizează hemodinamic, apar vasele limfatice, începe
regenerarea nervoasă. Citologic, anabolismul este net, mitozele încep să diminue iar activitatea
citofuncţională se reia. Fenomenele de sinteză colagenică sunt în această fază cibernetic cuplate
cu liza, deşi nu se observă încă pregnant fenomene de remodelare în sens morfogenetic propriu.
Cercetări recente (Gilman, 2004) par să indice că producţia de colagen se declanşează
numai când plafonul plăgii este acoperit de epiteliu, în cadrul relaţiilor epiteliu-mezenchim.
FENOMENELE VASCULARE SI HEMODINAMICE. Neocapilarele tinere, cu caracter embrionar
(reactive) cu endoteliul pseudosinusoidal (lipsă de continuitate) şi fără membrană bazală, încep
în această fază să se matureze. In acest proces colagenogeneza membranei bazale este
esenţială, pentru că chiar dacă nu s-a demonstrat încă precis natura fibrelor membranei bazale
capilare, este clar astăzi că ele sunt din familia colagenului şi fibrelor de reticulină.
Ori, membrana bazală fiind piesa esenţială a unităţii epiteliu- conjunctiv, nu se poate
concepe repararea normală a unei plăgi fără elaborarea unei bune membrane bazale. La
formarea absolut necesarei membrane bazale a capilarelor de sânge este necesitat sinergismul
între celulele endoteliale şi pericite (Lindner, 1973).
La 2-3 zile de la declanşarea reparării, membrana bazală a vasului neoformat este deja
uşor recognoscibilă cu coloraţiile specifice.
Redistribuirea vasculară pe criterii hemodinamice locale (flux preferenţial pe anumite
teritorii, linii de drenaj principale, punct de abuşare sau origine) constituie stimul pentru apariţia
miocitelor pericapilare, plecate prin multiplicare şi migrate de la media arteriolară şi venulară. Nu
este exclusă metaplazia celulei mezenchimale-conjunctive dediferenţiate şi poliploide şi a
pericitelor către miocitogeneză după modelul apariţiei miofibroblaştilor. Apariţia miocitelor şi
organizarea lor în media arteriolară sau venulară şi sfinctere (metarteriolar, prearteriolar, etc.)
face vascularizaţia locală sensibilă în această fază, la mediatorii fiziologici (histamină,
catecolamine) şi la modulatori vasculari (acetilcolină, serotonină, GABA, prostaglandine) şi o dată
reglarea umorală (cea nervoasă se dezvoltă mai târziu) asigurată, remodelarea
angioarhitectonică se dezvoltă normal (Lindner, 1973). Ea va continua luni de zile, majoritatea
87

autorilor fiind de acord că reţeaua vasculară a zonei vindecate este complet nouă, vasele vechi,
obliterate de microtrombozare, fiind fagocitate şi asanate.
În această fază începe şi înmugurirea vaselor limfatice, proces lent, care nu ajunge la
forma definitivă decât după maturarea cicatricii.
Cicatricea rămâne multă vreme caldă şi edematoasă, drenajul ei fiind, în prima perioadă
a acestei faze, predominent venos.
S-au raportat (Page şi col., 1983) anomalii considerabile ale structurii vaselor sanguine în
granulaţia tânără, dincolo de caracterul embrionar al microvaselor. In plus, în această etapă
există o inervaţie simpatică defectivă a vaselor arteriolare şi venulare neoformate.
Microangiolimfografic s-a constatat că neoformarea angiolimfatică se iniţiază în a 11-a zi
de la apariţia regenerării atingând maximum la 4-5 săptămâni, şi urmând ulterior soarta
capilarelor sanguine.
Stările patologice pot afecta dezvoltarea normală a vaselor de neoformaţie, determinând
devieri ale evoluţiei cicatricii. In scorbut Cabrini şi Carranza (1963) au demonstrat o dezordine a
angioarhitecturii de neoformare, modelul enzimatic al celulelor capilarelor nefiind însă deviat de
la normal (Lindner, 1973).
Activitatea ATP-azică este considerată foarte importantă pentru proliferarea, configurarea
şi ordonarea structurală a capilarelor în ţesutul granular. Modificările ATP- azice mărturisind
formarea capilară insuficientă, determină lipsa irigaţiei sanguine cu modificări corespunzătoare
ale metabolismului tisular şi prin acestea ale procesului de vindecare. La terminarea epitelizării,
declanşată de asemenea în momentul producerii plăgii, apare un efect regulator adică o inhibiţie
a formării capilare, care stopează sub epiteliul neoformat.
Proliferarea capilară în aria plăgii durează cam 10 zile după care reintră în normal.
Regenerarea nervoasă se iniţiază în primul rând la fibrele neurovegetative şi dintre
acestea, în primul rând la fibrele vasculare. Ea are loc a 14-21-a zi de la iniţierea regenerării şi
intensitatea şi calitatea ei are extremă importanţă pentru angioarhitectonica ulterioară a spaţiului
plăgii.
FENOMENELE DE COAGULARE - FIBRINOLIZ{. Deşi, teoretic, fenomenele de coagulare-
fibrinoliză ar trebui să dispară odată cu faza de reparare, practic ele acţionează până la
maturizarea cicatricii. Atât reactivitatea specială de tip hiperergie tardiv, proliferativ, cât şi
prezenţa enzimelor proteolitice şi deci a kininelor, întreţin jocul balanţat coagulare-fibrinoliză, de
această dată însă având ca modulator heparina, reapărută atât prin redeschiderea circulaţiei cât
şi prin refacerea fondului local de mastocite. In general, se poate afirma că remanierea vasculară
presupune obligatoriu şi activarea coagulării intravasculare (care este însă reglată şi localizată),
declanşând concomitent, prin mecanism cibernetic, fibrinoliză fiziologică care să concentreze şi
să localizeze procesul. Toate aceste procese se produc sub straturile profunde ale crustei (fibrină
88

cu detritus, fixată prin uscare), care persistă mult după acoperirea epitelială, până la apariţia
primului strat de celule keratinizate.
FENOMENELE CITOLOGICE. Fenomenele citologice esenţiale ale acestei perioade sunt în
legătură cu liza şi sinteza colagenului. Liza colagenului capătă de această dată o netă
proponderenţă celulară, sinteza colageului fiind, prin definiţia ei, fenomen celular. Reamintim că
fenomenele de reparare şi colagenogeneză sunt contemporane cu fenomnele inflamatorii de
asanare şi că este vorba nu numai de o coexistenţă topografică a ariilor, ci şi de o intricare
funcţională cu interdeterminare. Este de asemenea de reamintit că colagenogeneza implică
fenomene autoimunitare de tip inflamator alergic tardiv.
În fine, paralel cu colagenosinteza, asistăm şi la remanierea şi neosinteza de substanţă
fundamentală, fie pe seama materialelor existente în plagă, fie prin elaborare celulară completă.
Indiferent dacă celula colagenoformatoare este de origine locală sau este migrată din
sânge (Gilman, 2004) sau dacă implică concomitent ambele origini colagenosinteza este situată
exercitându-se masiv aproximativ la ziua a 6-a de la începutul vindecării.
Ea este precedată de o nouă creştere a activităţii fosfatazice celulare şi a captării de ARN
şi ADN care atinge maxim în ziua a 8-a-a 10-a şi care nu corespunde unei creşteri a mitozelor
colagenoformarea inhibând funcţia de multiplicare celulară.
Acest "ephemeral organ of repair" intrat în activitate funcţională intensă, începe să
incorporeze aminoacizi şi polipeptide, eliberând în 4 ore în mediul ambiant monomeri
glicozaminoglicamici şi colagen (Ross şi Benditt, 1962), în două etape: macromolecule fibrilare
necolagenice, mucopolizaharidice şi precursori solubili ai colagenului. Aceştia din urmă precipită
pe suprafaţa primelor, formând scheletul protofibrilar iniţial. La această precipitare, reacţia,
constituţia, forţa ionică şi momentul funcţional al substanţei fundamentale este esenţial
fenomenul de precipitare reproducânduse de 2 ori pentru acelaşi elaborat celular. Este vorba
probabil de două etape de "reâncărcare" funcţională a mucopolizaharidelor substanţei
fundamentale, fenomen care necesită energie.
Este posibil ca unii fibroblaşti să secrete numai (sau preponderent) mucopolizaharide şi
alţii numai (sau preponderent) precursori colagenici şi colagen. În orice caz, dinamica secretorie
este "pulsată" în valuri, fibroblaştii secretând alternativ cele două tipuri de monomeri.
În cursul fibrilogenezei intense sunt eliminate din celule adevărate filamente de
mucopolizaharide cu mare metacromazie, care să favorizeze precipitarea de-a lungul lor a
moleculelor de colagen în autopolimerizare extracelulară. Spaţiile dintre fibrilele
mucopolizaharidice ar putea fi chiar interpretate ca "matriţe" pentru polimerizarea colagenului,
datorită configuraţiei electrostatice (predominent negative) a câmpului şi pH-ului jos, ceea ce
reflectă, invers, raportul funcţional normal, al celor două componente: colagenul, piesa dinamică
89

(pila electrică) iar glucozaminogliconii polianionici ai substanţei fundamentale, receptorul şi
executorul acestei aferentaţii (Chiotan şi col., 1992).
Hunt şi colaboratorii (1997) acordă mare importanţă în polimerizarea colagenică,
competenţei şi forţei sistemelor enzimatice hidroxilante, esenţiale pentru hidrolizarea prolinei şi
lizinei. Deşi incorporarea de prolină şi lizină sunt fenomene generale ale sintezei proteice şi deşi
aceşti aminoacizi intră în constituţia foarte multor molecule proteice şi glicoproteice, se consideră
că, prin intensitatea hidroxilării, conţinutul de hidroxiprolină şi hidroxilizină poate fi un martor
demonstrativ al formării de colagen.
Din punct de vedere imunochimic colagenul imatur are o mare concentraţie de colagen de
tip 3 în care legăturile intermoleculare sunt de tip dihidrolizină - norleucină (spre deosebire de
legăturile hidrolizină - norleucină ale colagenului matur de tip 1 - Bertiere, 1987).
Aşa cum am văzut, sinteza monomerilor colagenului este intracelulară, dar structurarea
sa fibrilară şi maturarea fibrilei sunt fenomene extracelulare.
Nu se cunoaşte încă mecanismul intim de declanşare a colagenoformării, dar se
presupune că este vorba de un reglaj prin feed-back repercutat la enzima cap de serie din
ergastoplasma celulei formatoare în aşa fel încât se afirmă că "între ziua a 4-a sau a 6-a sinteza
colagenului începe de la sine" adică automat, apărând, la început în substanţa fundamentală
intercelulară, fibre argentafine cu periodicitate caracteristică de 640Ĺ şi, rapid după acestea, fibre
colagenice, imature încă, dar identificabile net la microscopul optic prin afinitatea tinctorială
specifică. Concomitent, în aceste fibre se poate detecta hidroxiprolina şi hidroxiprolinpolipeptidele
marcate şi încorporate anterior de celula formatoare.
Studiile clasice arată că fibrilele colagenice se dispun perpendicular pe linia de incizie.
Gilman (2004) a demonstrat însă, pe biopsii seriate, că primele fibre definitive argentafine
(colagen tânăr) sunt aliniate de la început vertical, paralel cu linia de incizie, şi că ele apar în
jurul bonturilor de vase amputate din pereţii înconjurători, viabili, ai plăgii.
În următoarele 2-3 zile cantitatea de fibre argentafine creşte continuu ca număr şi ca
talie, căpătând progresiv fucsinofilia caracteristică a colagenului constituit. Conţinutul colagenic al
plăgii continuă să crească, atingând maximum în ziua 21-a, când este de 100 de ori mai
concentrat ca în ţesuturile normale.
Legăturile între fibrele de neocolagen imatur din plagă şi colagenul autohton din pereţii
plăgii, se instalează de la început şi sunt asigurate în perioada iniţială exclusiv de fibrilele
argentafine (reticulinice). Rapid apar însă "interdigitaţii" ale colagenului imatur cu colagenul
autohton, neocolagenul constituindu-se în benzi care traversează spaţiul plăgii. Acesta este
momentul apariţiei rezistenţei tensoare a plăgii şi a forţelor tensile cu importantă participare la
remodelarea ulterioară.
Dinamic, neocolagenogeneza este exprimată de Gilman (2004) de maniera următoare:
• o creştere progresivă de neotropocolagen, reticulină şi fibre colagenice care se
90

maturizează;
• o asamblare strânsă în benzi din ce în ce mai groase a fibrilelor, iniţial subţiri, de
protocolagen şi reticulină;
• modificări ale "cross-linkage"-ului interfibrilar, asociate cu diminuarea substanţei
fundamentale interfibrilare toate acestea antrenând creşterea rapidă a rezistenţei tensile
şi modificări de arhitectură şi de colorabilitate şi solubilitate a neocolagenului (ziua a 6-a,
a 10-a), care creşte continuu, maturându-se treptat. Concomitent, începe contractarea
legăturilor specifice între neocolagen şi substanţa fundamentală inter- şi perifibrilară.
Asistăm astfel, începând din ziua a 6-a, la o "lărgire" (pe seama diminuării edemului, pe
de o parte şi a instalării forţei tensile unilateral dezvoltate) a "spaţiului plăgii" care apare umplut
cu neovase, o densă populaţie de celule rotunde şi fuziforme, multe cu caractere contractile,
concomitent cu creşterea progresivă a conţinutului de colagen, la început monofibrilar şi rapid
dispus în benzi, care începe să-şi capete afinităţile tinctoriale şi proprietăţile de insolubilitate ale
colagenului matur. Concomitent, apar primele fenomene de remodelare şi de rezistenţă
tensoare.
În această fază plaga este net "contractilă", turgidă, în tensiune având o consistenţă
elastică, renitentă, alta decât cea conferită de edem. Cercetările recente au demonstrat prezenţa
în miofibroblaşti a reţelei de actină, responsabilă de contracţia plăgii dar care nu afectează
calitatea de producătoare de monomeri colagenici şi proteoglicanici, a celulei.
De menţionat că deşi colagenul se concentrează continuu până în ziua a 21-a, viaţa
celulelor colagenoformatoare este surprinzător de scurtă, către ziua a 12-a (Teodorescu-Exarcu,
1968) numărul fibroblaştilor şi celulelor gigante multinucleate scăzând rapid.
Diferenţierea celulei conjunctive sau reticulo-histiocitare sanguine către colagenogeneză
implică modificări ale repertoriului biochimic celular, însoţite de diversificarea şi specializarea
structurii şi funcţiei celulare. Ea este expresia "descifrării diferenţiate a unui stoc de informaţii
comune tuturor celulelor". Această capacitate de "citire" selectivă este conţinută potenţial în
genom, genele corespunzătoare fiind capabile de expresie în condiţiile apariţiei informaţiei
("excitantului") specifice. Nu se ştie încă dacă această diferenţiere a ARN-mesager (care
furnizează informaţia pentru "tiparul" de secvenţă aminoacidică la enzima cap de serie a
metabolismului respectiv) se modifică după elaborarea sa, sau există în stare preformată,
inactivă sau, în fine, dacă nu se eliberează un ARN-mesager cu totul nou.
În orice caz, hiperspecializarea enzimatică şi funcţională a organitelor celulare, cu funcţii
reglate cibernetic, prin numeroase feed-back-uri pozitive sau negative face ca sinteza colagenului
să fie presupus a fi cuplată la toate sintezele protidice care se efectuează în ergastoplasmă şi
implicând ARN-mesager, ribozomii (materialul "de construcţie" al matriţei) ARN-transportor (care
aduce aminoacizii de la membrana celulară prin canalele reticulului endoplasmic) şi un
echipament adjuvant încă incomplet cunoscut.
91

Pe lângă autoreglările autonome, intrinsece, legate de necesităţile celulei, există
mecanisme suprapuse, cu efecte inductoare şi supresoare în care reacţiile intracelulare sunt
comandate de necesităţile exterioare celulei. Foarte importantă în această recepţie a informaţiilor
din mediul pericelular este membrana celulară deşi nu se cunoaşte încă mecanismul acestor
inducţii şi supresiuni funcţionale.
Gilman (1968), au arătat că funcţiile de colagenoformare şi de sinteză a
glucozaminoglicanilor (substanţa fundamentală) sunt două căi metabolice complet independente
intracelular, fără relaţii esenţiale între ele. Extracelular însă, cele două componente sunt în
unitate inseparabilă, putându-se combina în configuraţii variate, pentru a forma compuşi cu
structuri şi proprietăţi speciale şi fiind de o extraordinară mobilitate funcţională;
mucopolizaharidele substanţei fundamentale au fost supranumite, datorită bogăţiei lor de funcţii
electrostatice, covalenţe, forţe van de Walls şi London, "antrepozitul metabolic intercelular".
Activitatea celulară (nu numai în colagenoformare ci chiar în diferenţiere) şi densitatea
populaţiei celulare locale (mitoze, diferenţieri şi dediferenţieri, citolize) sunt reglate prin
feed-back-uri cu punct de plecare constituenţii mediului pericelular. Se presupune că fiecare
celulă poate constitui "matriţe" (template) şi "antimatriţe" (antitemplate) blocante pentru toate
seriile metabolice, antimatriţele putând circula liber extracelular şi bloca în alte celule
metabolisme întregi, în funcţie de relaţiile celulă- micromediu pericelular.
În unitatea colagen-substanţă fundamentală, Fitton-Jackson (1968) lucrând cu enzime
capabile să efectueze liza separată a fiecărui component, observă că cea mai importantă, din
punct de vedere al reglărilor prin feed-back ale sintezelor, este componenta colagenică, care
asigură şi stabilitatea şi "fixarea" topografică a substanţei fundamentale.
In reparaţia tisulară deci, pierderea inflamatorie de colagen va antrena intens, de maniera
pe care am cunoscut-o, reacţia de colagenoformare, atât prin activare metabolică, cât şi prin
diferenţiere celulară şi multiplicare.
Odată expulzat extracelular, concomitent cu fibrilele de glicoproteine şi mucopolizaharide,
precolagenul se organizează în protofibrile. Fibrilele individuale cresc continuu în diametru, prin
polimerizare continuă a macromoleculelor neoformate, datorită activităţii celulare. Chimic se
stabilesc legături de "cross-linkage" prin oxidare enzimatică a terminaţiilor hidroxilizinice a
macromoleculei şi, atunci când rata polimerizării prin "cross-linkage" oxidativ, a atins un punct
critic, încep să apară condensări intermoleculare ale aldehidelor, realizând al 2-lea
"cross-linkage". Odată cu apariţia acestei a doua legături, fibrila de colagen devine insolubilă.
Polimerizarea monomerilor în fibrile de colagen solubil şi insolubil este factorul determinant, prin
viteza şi amploarea ei, al metabolismului colagenoformator celular, mărimea stocului disponibil
de colagen trebuind, în fenomenele de reparare ca şi în creştere, să depăşească totdeauna rata
polimerizării extracelulare.
92

Concomitent se acumulează şi colagen imatur (embrionar, de tip III) şi colagen matur,
coabitaţie posibilă numai până în faza când reanimarea autoimunitară datorită limfocitelor T
readuce compoziţia la proporţia normală, "matură" de izomeri colagenici (Bertiere şi col., 1987).
Aşa cum am văzut însă, formarea de colagen merge strâns cuplată cu formarea de
substanţă fundamentală, adică cu formarea de glicoproteine, glicozaminoglicani şi proteine
colagenice.
Substanţa fundamentală este azi privită ca un sistem bifazic, cu o componentă asociată
direct şi unitar colagenului, cu care formează o structură complexă şi cu a doua componentă,
nelegată de colagen, dar organizată tridimesional, ca o structură funcţională independentă.
Chimic, substanţa fundamentală apare ca un complex proteină-polizaharid, formată dintr-un
număr de lanţuri de polizaharide acide legate covalent la intervale regulate, cu o proteină sau o
peptidă şi angajând legături dinamice cu alte structuri proteice, colagenice sau necolagenice.
Pentru formarea de fibrile de colagen, substanţa fundamentală este esenţială atât pentru
"precipitarea" iniţială, la extruzia extracelulară, cât şi pentru depunerea şi polimerizarea
ulterioară a fibrilelor. Diametrul final al fibrei este de asemenea determinat de constituenţii
mucopolizaharidici care la un moment dat devin, prin mecanisme necunoscute, din permisivi
inhibitori, blocând creşterea ulterioară a fibrei. Ruperea echilibrului normal între colagen şi
substanţa fundamentală ar putea fi responsabilă de multe din cicatrizările patologice.
∨esutul de granulaţie al acestei faze (Bertiere şi col., 1987) are o compoziţie deosebită de
a cicatricii mature în ceea ce priveşte proteoglicanii. Acum predomină hialuronaţii, condroitin-4 şi
controitin-6-sulfaţii, fiind în deficit dermatan-sulfaţii.
Predominanţa condroitin-4-sulfatului are o acţiune specială asupra colagenazei, pe care o
cuplează allosteric şi o inactivează, permiţând şi acumularea necontrolată de colagen (imatur).
Rolul permisiv al substanţei fundamentale în polimerizarea macromoleculelor şi
structurarea fibrilelor, este în primul rând în determinarea ordonării moleculelor. Structura
periodică de aproximativ 640Ĺ, caracteristică colagenului, ia naştere prin aranjarea lineară a
monomerilor, în care capul unui monomer se cuplează subterminal, "petrecut", la coada
următorului lanţ. Sediul legăturilor de "cross-linkage" (care determină structura helicoidală cu 3
lanţuri a fibrei colagenice) nu a fost elucidat în ciuda a numeroase lucrări şi ipoteze (Cox şi
Dyson, 1995), dar cercetările pe cicatricile întârziate şi lucrările experimentale in vitro au arătat
că la contractarea "crosslinkage"-urilor, mucopolizaharidele substanţei fundamentale sunt
esenţiale în primul rând pentru conţinutul lor gliceraldehidic. In orice caz, imediat ce începe
polimerizarea şi agregarea fibrilelor, fibrilele şi fibrele se orientează ca răspuns la factor mecanici
de stress şi tensiune.
Dispuse la început paralel la linia de incizie (şi nu perpendicular pe ea) aşa cum au arătat
ORDMAN şi Gilman (1968) sau dispuse "la întâmplare" cum spune Polverini şi colaboratorii
93

(1977) fibrilele şi fibrele de colagen se dispun acum paralel la axele direcţionale ale tensiunii
mecanice.
Ipoteza lui Weiss (1961) că orientarea fibrilară depinde de orientarea fibroblaştilor,
determinată la rândul ei încă de la început de fibrele de fibrină orientate sub influenţele mecanice
citate, pe plagă, nu au fost confirmate, reţeaua de fibrină neavând rol în cicatrzare.
Bassett (1971) au pus bazele unei noi concepţii pentru explicarea orientării colagenului,
determinând scheme tipice de orientare la trecerea unui curent electric în soluţia citrată de
colagen. Ei au determinat gradientele de pH în soluţie şi orientarea specifică, cu periodicitate de
640 A, în funcţie de acest gradient. Se consideră azi,că orice activitate mecanică a ţesutului
determină în distribuirea funcţiilor electrostatice ale substanţei fundamentale, adevărate
"câmpuri" electrice, foarte frecvent calcate peste configuraţia câmpurilor de inducţie
electromagnetice, care determină în ultimă instanţă modificări şi gradiente de forţă ionică şi pH,
comandând continua reorientare a colagenului în procesele de remodelare.
În plus însele moleculele de colagen se dispun în structură pseudocristalină birefringentă,
demonstrând activitate piezoelectrică. Tensiunile locale, şi distribuţia lor lineară şi vectorială, vor
determina astfel veritabile câmpuri electromagnetice de orientare, explicând imaginile speciale
de configuraţie morfogenetică a fibrelor conjunctive (şi a traveelor osoase).
Toţi factorii experimentali, demonstraţi ca afectând precipitarea fibrilei în soluţie şi
orientarea ei şi care sunt pH-ul mediului, forţa ionică, temperatura (factor de durată),
concentraţia colagenului şi prezenţa de substanţe extrinsece, pot fi oferiţi de marea diversiune şi
versatilitate funcţională a substanţei fundamentale.
Deşi nu există încă un raport proporţional determinat între fenomenele de liză şi sinteză
colagenică, în acest stadiu, putem spune că fenomenul de remodelare morfogenetică a fost
iniţiat.
În ultima vreme se disting chiar, în cadrul acestei a III-a faze a procesului de reparare
locală, un complex distinct de procese care iniţiază formarea cicatricii definitive: remodelarea
cicatricii.
Daunele iniţiale au fost lichidate, majoritar dacă nu total, de macro-microfagia inflamaţiei
de răspuns. A început activitatea anabolică de reparare, tinzându-se să se refacă, prin
hipercompensare, în exces, fondul celular, fondul matriceal şi fondul de fibrile pierdut.
În această atmosferă excesiv reparatorie, resturile neecarisate ale celulelor, matricei şi
fibrilelor evocă permanent răspuns inflamator şi jucând prin imperfecţie chimică rol "non-self",
determină inflamaţie autoimunitară cu exercitarea imunităţii T şi liza elementelor celulare şi
numai secundar a matricei denaturate şi a fibrilelor cu constituţie defectă (de colagen vechi sau
de neocolagen imperfect polimerizat). Este substratul "reâncălzirilor" cicatricilor tinere, prin care
puseele inflamatorii intercurente atacă şi "purifică" biochimic constituţia tisulară a ţesutului
neoformat.
94

Activitatea de remodelare, proces celular regizat ergonal şi depinând de volumul cicatricii,
de teren, de agentul vulnerant, de tratament, etc., este prima etapă a controlului edificării
cicatricii.
Ea se desfăşoară din plin în timpul acestei faze fibriloformatoare şi persistă să se
manifeste şi la începutul perioadei următoare, perioada de maturare.
Liza colagenică continuă deci şi în această perioadă, atât în zonele catabolizante, cât şi în
zonele reparatorii, continuându-se luni de zile în perioada de maturare.
Foarte interesante în perioada colagenică sunt relaţiile epiteliu-conjunctiv, care se
substanţiază finalmente tot prin componenta colagenică.
Imensa majoritate a epiteliilor presupun obligatoriu în existenţa lor o membrană bazală.
Garrod şi colaboratorii (2005), interpunând între epiteliu şi ţesutul mezenchimal nativ subiacent,
un filtru sintetic, au demonstrat că cea care organizează şi structurează membrana bazală
(structură colagenică) este celula epitelială. Prolina şi glicina marcate şi captate de celula
mezenchimală, sunt elaborate ca monomeri colagenici marcaţi, care, odată expulzaţi
extracelular, traversează filtrul şi se depun la baza celulelor epiteliale unde sunt organizatae ca
membrană bazală. Acelaşi lucru se întâmplă şi cu glucozaminoglicanii marcaţi din substanţa
fundamentală a ţesutului mezenchimal.
Molecula colagenică este materialul esenţial şi specific de structură, atât pentru reţeaua
colagenică, cât şi pentru cea reticulinică, a membranei bazale. În ceea ce priveşte reticulina,
colagenul ei este singurul ramificat ( cu legături termostabile), iar mucopolizaharidele sale sunt
cu totul deosebite şi cele mai apropiate de poliglicanii plantelor, asemănându-se cu celuloza,
ceeace conferă marea rezistenţă la diastazele obişnuite ale ţesuturilor animale.
Primul care arată că molecula colagenică este esenţială pentru morfogeneza epidermică a
fost Garrod şi colaboratorii (2005).
Polaritatea celulelor bazale, fenomen morfogenetic esenţial pentru diferenţierea
epidermului, se manifestă numai când se formează net în subsol o lamă bazală periodic-acid
Schiff-(PAS) pozitivă. În această lamă nu se observă fibrile decât la microscopia electronică, la
care reţeaua vagă de colagen este orientată paralel la suprafaţa mare a gelului. Substratele
experimentale din cheag de extract de embrion şi plasmă, din gelatină, din geluri de alge sau din
cheaguri de fibrină nu sunt propice diferenţierii epidermului izolat şi crescut în aceleaşi condiţii
experimentale.
Dacă considerăm relaţiile strânse între ectoderm şi mezoderm din viaţa embrionară ca şi
echiparea cu colagenază a celulei epiteliale (şi nu a celulei mezenchimale) şi modificările
observate totdeauna în epiderm când dermul degenerează, putem întrevedea importanţa acestor
relaţii.
Aceste relaţii au fost greşit interpretate până acum, majoritatea autorilor condiţionând
multiplicarea epitelială de apariţia prealabilă obligatorie a colagenului structurat. Gilman (1968) a
95

demonstrat momentul începerii multiplicării epiteliale chiar la începutul reparării (formarea de
neovase) iar sediul ei, la distanţă de buzele plăgii.
Zona de multiplicare este astfel situată subterminal aşa încât marginea epitelială în
migrare este constituită din celule adulte, în interfază, cu capacitate funcţională şi enzimatică
deplină (Gilman, 1968; Ionescu şi Chiotan, 1978), care să prelucreze exsudatul plăgii participând
la elaborarea membranei bazale.
Acest fenomen este manifestat prin modificările electronooptice ale suprafeţei plăgii cu
epiteliul în migrare, datorite fenomenului de migrare însuşi şi acţionărilor sale asupra plăgii cu
schimburi între celula epitelială şi exsudatul plăgii.
De aceste acţiuni de schimb ar depinde modul în care celulele epiteliale migratoare
participă, cu ajutorul colagenazei şi proteazelor proprii la "modelarea" exsudatului şi reţelei de
fibrină.
Migraţia epitelială activă merge rapid după instalarea plăgii, atingând o adâncime a
frontului de înaintare de 3-10 celule pe zi.
Viteza migraţiei celulelor epiteliale este diferită după ţesut. La cornee migrarea celulară
începe mai repede decât la piele. La intestin, migrarea celulelor după lezare, ca şi la mucoasa
respiratorie şi cea a căilor urinare, are loc după exact aceeaşi schemă ca la piele.
Activitatea mitotică subterminală, la distanţă, a celulelor epiteliale, se iniţiază în stratul
bazal al epidermului sau mucoasei.
Contrariu a ceea ce se întâmplă la regenerarea epitelială în pielea sănătoasă, epitelizarea
de pe plăgi este puţin dependentă de ritmul zi-noapte ca şi de alte reglări fiziologice de exemplu
inhibitorul fiziologic al mitozelor. Acesta, o glicoproteină (chalon) cu greutate moleculară în jur de
30.000, sintetizată în stratul bazal al pielii normale, nu se mai sintetizează în epiteliul în
regenerare al pielii.
Curba înregistrării intensităţii activităţii mitotice de la baza plăgii către ţesutul normal
corespunde perfect curbei inverse complimentare a concentraţiei inhibitorului.
La construirea membranei bazale participă în principal celulele epidermice şi numai
secundar celulele mezenchimale.
Datele de autoradiografie arată că epidermul sintetizează nu numai toate proteinele
membranei bazale, prin diferenţiere corespunzătoare a microstructurii sale ci, mai ales,
proteinele fibrilare şi proteoglicanii (Lindner, 1973). Acest lucru este desigur valabil pentru
celulele bazale ale epidermului.
Membrana bazală astfel constituită are o imunohistochimie proprie şi particulară, ceea ce
mărturiseşte specializarea ei funcţională în fenomenele de apărare.
În plus (Bryant, 1977) membrana bazală este cea care determină certitudinea reparării
epiteliale sau apariţia keratoacantozei şi hiperkeratozei epitelizării patologice.
96

Am descris mai sus, constituirea "penei epiteliale" (Ionescu şi Chiotan, 1978). Dacă în
cursul migrării marginii libere a neoepiteliului, membrana bazală perpetuu refăcută de celulele
epiteliale mature în migrare se configurează ca un plan geometric normal şi se întâlneşte cu
membrana bazală din partea opusă în unghi de 0 grade (fără angulaţie), atunci epiteliul este
continuu şi normal.
Dacă pana epitelială este deviată de o impuritate, de o crustă insolubilă, de un obstacol
micro sau macroscopic, ea se "scufundă" sub obstacol şi este deviată spre profunzimea plăgii.
Dacă şi cealaltă pană (omologă) epitelială este deviată, ele se vor întâlni sub obstacol în diverse
unghiuri, simetric (ambele pene de întâlnesc "cap la cap") sau asimetric (una din pene a parcurs
un drum mai lung, capul său rămâne liber şi cealaltă pană o întâlneşte pe prima subterminal, pe
parcurs. Prelungirea profundă a penei mai înaintate îşi opreşte migrarea când joncţiunea s-a
făcut, dar nu regresează. Acest traseu secundar proliferează, se maturizează şi se înconjură de
membrană bazală, luând aspect de "glomerul" de trabecul sau de "spin" (frunză de acant) care
creşte mult local cantitatea de celule epiteliale şi deci impulsul keratinoformator. Rezultă
hiperkeratoza cicatricilor patologice (Ionescu şi Chiotan, 1978; Chiotan şi col., 1992).
Joncţiunea "penelor" epiteliale este un moment crucial al acoperirii neoepiteliale: acum
dispar "cele două focare" (linii) de multiplicare kariokinetică şi apare un al treilea focar: focarul
kariokinetic de joncţiune. Celulele migratoare "cap de pană" în contact cu congenerii lor încep
imediat multiplicarea, comportându-se ca un focar unic care proliferează pluristratificat spre
suprafaţă, iar în profunzime desăvârşesc unirea capetelor membranei bazale într-o membrană
unică.
"Stingerea" bruscă a fenomenelor multiplicative la contactul capetelor penei se pare că
este efectul unui feed-back (probabil chimic) denumit de cercetători "inhibiţie de contact" care ca
şi "ghidarea de contact" este de esenţă autoreglatoare, cibernetică (Bryant, 1977; Ionescu şi
Chiotan, 1978).
Multiplicarea epitelială apare astfel ca un inductor şi organizator al reparării conjunctive
("efectul Dellman") şi nu ca un fenomen însoţitor care să succeadă acestei reparări. Datele de
electronomicroscopie ale lui Odland şi Ross (1968), Colson şi col. (1971), substanţiază această
afirmaţie, indicând că epiteliul îşi formează singur membrana bazală, din monomeri
nepolimerizaţi de colagen în soluţie.
Dacă depunerea şi polimerizarea colagenului în această fază, este responsabilă pentru
creşterea rezistenţei tisulare, în formarea ţesutului de granulaţie pentru bariera împotriva
infecţiei invazive, acoperirea epidermică este cea care realizează protecţia definitivă şi total
eficace, ca şi funcţionalitatea ulterioară şi aspectul plăgii.
Creşterea precoce a epiteliului, ca şi elaborarea net demonstrată de colagenază, este cea
care, după Garrod şi colaboratorii (2005) determină activ detaşarea escarei, prin liza enzimatică
a traveelor conjunctive care o ataşează de plagă.
97

Odată escara eliminată şi ţesutul de granulaţie constituit, tot epiteliul este cel care va
determina, în cadrul acestei reacţii, transformarea ţesutului de granulaţie în ţesut fibros cu
condiţia ca acoperirea plăgii să fie completă.
Această epitelizare trebuie să se realizeze însă obligatoriu cu epiteliu autolog (grefat sau
spontan, autohton) pentru că aportul de homo- sau heteroepiteliu (epiteliu de cultură), nu dă
aceleaşi rezultate, deşi pot fi manipulate, în beneficiul biologiei generale a cursului.
Dacă, aşa cum se întâmplă în practica clinică, epiteliul autolog de aport este adus cu
dermul său, atunci efectul fibrozant observat la epiteliul autohton crescut spontan, nu se mai
înregistrează, interpunerea de derm sănătos inhibând fibrozarea.
Epiteliul continuu şi intact al grefei este obligatoriu pentru repararea locală a plăgilor
granulare, grefele de piele despicată recoltate a doua oară de pe acelaşi pat, în acelaşi timp
operator (deci fără epiteliu continuu, şi conţinând numai resurse epiteliale glandulare piloase,
etc.) necrozându-se şi lăsând granularea şi fibrozarea să se continue.
În esenţă deci, vederile noi acordă importanţă primordială epiteliului, în unitatea biologică
epiteliu-conjunctiv, în care primul are rolul inductor, declanşator şi organizator al reparării şi
modelării, iar ultimul furnizează materialul necesar primului în exercitarea funcţiilor sale. În plus,
ţesutul conjunctiv oferă patul natural fără care ţesutul epitelial nu se poate dezvolta.
Am văzut rolul reţelei de fibrină pentru avansarea epitelială activă. Am văzut mai sus rolul
membranei bazale (contactul cu colagenul) pentru dezvoltarea epiteliului după acoperirea iniţială
şi pentru raporturile reglatorii ale unităţii epiteliu- mezenchim, raporturi de feed-back în cadrul
unei integrări cibernetice a structurii bazale.
Zona spaţială a membranei bazale capătă astfel (Shakespeare şi van Renterghem, 1985)
o semnificaţie crucială în biologia cicatrizării pielii, şi în legătură cu ea, este importantă devenirea
celor trei structuri anexate acestei membrane: keratinocitul, celulele LANGERHANS şi
melanocitul, de care s-au ocupat lucrările lui Odland şi Ross (1968).
Soarta keratinocitului, a celulei epiteliale migratoare, de acoperire cicatricială, a fost
expusă mai sus şi până la joncţiunea celor două pene epiteliale opuse şi după această joncţiune,
până la maturizarea completă a epiteliului.
Celulele Langerhans, celulele imunitare "semnalizator de contact în imunitatea tisulară şi
în imunitatea secretorie de suprafaţă şi cu rol de macrofage în contact cu antigenii, migrează
împreună, deşi nu paralel, cu keratinocitele, intrând în mitoză şi ele în fronturile subterminale.
Aşa încât epiteliile aduc cu ele şi "elemente de ordine" şi de apărare imunitară, restabilind
imediat la acoperire, capacitatea imunitară a neoacoperirii.
Melanocitele nu migrează decât târziu, după restabilirea continuităţii epidermului şi
repopularea melanocitară se poate face pe calea embrionară, adică hematogen, sub controlul
hormonului melanoformator al hipofizei anterioare, necesitînd o reconstituire fără reproş a
98

membranei bazale şi joncţiunii epiteliu-conjunctiv. Se explică astfel frecvenţa defectelor de
repigmentare a cicatricilor.
"Imperfecţia" repopulării cu melanocite şi celule Langerhans, are o explicaţie simplă:
aceste tipuri celulare nu sunt situate anatomic în spaţiul epitelial. Ele migrează, individual, la
embrion, după constituirea structurilor pielii şi se stabilesc imediat sub membrana bazală, pe
care, în impetuozitatea lor de migrare centrifugă o ridică "în cap"penetrând împreună cu ea între
straturile epiteliale, în care cele două tipuri de celule migrate îşi emit pseudopodele. Se explică
astfel posibilitatea puseelor necontrolate inflamatorii în cicatrici (lipsa celulelor Langerhans,
semnalizatorii de contact) ca şi variaţiile, în minus la început şi în exces la sfârşit, ale pigmentării
cicatricii.
Această biologie a lor specială explică alt tip de cicatrice: cicatricile după abrazări
superficiale şi\sau recoltări de piele liberă despicată, care sunt totdeauna hipermelanice;
vindecarea evoluează "de jos în sus", iar acoperirea secundară din resursele epiteliale restante în
piele, fac ca la întâlinirea epiteliu conjunctiv, membrana bazală să se sintetizeze rapid şi să se
populeze cu aceste celule restante în plagă, în insule epiteliale şi excitate în multiplicare (Ionescu
şi Chiotan, 1978).
FENOMENELE METABOLICE. Sinteza de substanţă fundamentală este deja accentuată în
primele 60 de minute de la rănire şi are ca suport activitatea fibroblastelor locale (Spector şi
Willoughby, 1963). Se înţelege prin sinteza de substanţă fundamentală, sinteza de
glucozaminoglicani polianionici care este indicată ca începând înaintea sintezei de colagen,
fenomenul reeditând tiparul embrionar al formării substanţei fundamentale.
Cercetările cu izotopi radioactivi (sulfat S-35, acetat C-14, glucoză C-14, serină C-14,
aminoacizi marcaţi) arată că proteoglicanii se sintetizează ca monomer.
Procesul de sinteză până la monomer durează 120 de minute şi se iniţiază în reticulul
endoplasmatic granular al fibroblaştilor şi altor celule conjunctive, continuându-se în aparatul
GOLGI şi produsul eliminându-se ca monomer în exterior unde se face autopolimerizarea,
urmându-se un traseu identic cu cel al colagenoformării. Curbele de captare a izotopilor şi de
autoradiografie izotopică arată că sinteza de proteoglicani atinge maximum în două ore şi scade
pentru a creşte din nou la patru ore, urmând o evoluţie "pulsatilă" mică, şi una mare: un
maximum după creşterea continuu ascendentă, în ziua a IV-a şi al doilea maximum, după
scădere şi apoi creştere din nou, în ziua a XII-a.
Deşi nu se cunoaşte în detaliu procesul de construcţie a substanţei fundamentale, sunt
date sigure că turnoverul glicozaminoglicanilor este totdeauna mai rapid în plăgi decât în ţesutul
sănătos, rapiditate proporţională cu creşterea consumului de oxigen. Timpul de înjumătăţire al
condroitinsulfaţilor (12-14 zile la piele pentru şobolanii de 2 ani) este şi el scurtat la vindecarea
plăgii, fără a atinge însă valoarea de la pielea de şobolan nou-născut.
99

În ţesutul granular al plăgilor vechi, turnoverul proteoglicanilor creşte şi timpul lor de
înjumătăţire se scurtează mereu până la închiderea plăgii, după care ele ating încet valorile
ţesutului conjunctiv normal din restul organismului.
Determinările biochimice de componenţi ai substanţei fundamentale (hexozamină şi acid
uronic) în plăgile în curs de vindecare arată că imediat după rănire apare, odată cu exsudaţia
lichidului sanguin, o creştere considerabilă a conţinutului de hexozamidă în plagă (prin acumulare
locală de serumglicoproteide neutre).
Cel mai târziu până în ziua a III-a după leziune, la valorile de hexozamină găsite în
lichidul de edem, se adaugă componenta hexozaminică din proteoglicanii neoformaţi în procesul
de vindecare a plăgii.
Raportul hexozamină/hidroxiprolină (martorul neoformării colagenice) este crescut la
începutul vindecării plăgii (ca şi raportul acid uronic/hidroxiprolină) fiind astfel deplasat în
favoarea proteoglicanilor.Chiar în momentul de maximă sinteză a substanţei fundamentale (ziua
a 10-12-a de la rănire) raportul acid uronic/hidroxiprolină se modifică în favoarea hidroxiprolinei,
semnificând intensificarea sintezei colagenului (Lindner, 1973).
Colagenogeneza, fenomen metabolic specific fibriloformator, a fost deja descris în
legătură cu fiziologia celulară. Colagenul constituit devine fenomen de morfogeneză şi depăşeşte
cadrul biochimic obişnuit.
Celelalte metabolisme devin anabolizante în toate seriile metabolice, având caracteristică
predominenţa netă şi intensă a acestui proces faţă de catabolism, cu care, în situaţii bazale, este
în echilibru reglat cibernetic. De remarcat însă că acum se repară numai avariile structurale,
rezervele energetice şi plastice ale celulelor refăcându-se mult mai târziu; depozitele
intracelulare de glicogen se refac numai după începerea maturării (odată cu refacerea structurilor
specifice "citirii" codului polimerizării glucidelor), iar grăsimea se depune târziu, la început în zona
adiacentă şi numai după aceasta în aria reparată, numai în funcţie de ţesutul conjunctiv lax.
FENOMENELE MECANICE. Odată cu precipitarea colagenului prin polimerizarea lui în fibrile,
adică o dată cu trecerea sa către faza insolubilă şi progresând împreună cu cantităţile de colagen
structurat, începe să se instaleze în această fază rezistenţa tensoare a plăgii. Ea devine
înregistrabilă după prima săptămână şi evidentă (85% din rezistenţa finală) după două
săptămâni. Maximum de rezistenţă tensoare se obţine însă numai după instalarea
cross-linking-ului complet interfibrilar şi a structurării complete a fibrelor de colagen-
mucopolizaharide mature.
După Polverini şi colaboratorii (1977), rezistenţa tensoare evoluează paralel şi linear cu
conţinutul de hidroxiprolină totală a plăgii. Mai mult, vindecarea însăşi şi viteza ei este funcţie
directă de cantitatea de hidroxiprolină existentă în pielea iniţială înainte de agresiune, explicând
şi variaţiile de cicatrizare după specia de experimentare. Dacă pe o regiune lezată, cu
100

hidroxiprolină puţină, se reuşeşte să se ridice conţinutul local al acesteia, atunci viteza de
instalare şi amplificare a rezistenţei tensoare creşte în curbă perfect paralelă cu curba creşterii
concentraţiei de hidroxiprolină.
Odată cu maturarea primelor fibre colagenice începe "ancorarea" lor de colagenul
autohton, proces care se realizează prin "interdigitare" şi presupune stabilirea de cross-linkage
oxidative şi de condensare aldehidică.
La creşterea progresivă a rezistenţei tensoare a plăgii contribuie deci: insolubilitatea
progresivă prin polimerizare, cross-linking-ul între protofibrile, gruparea strânsă în benzi din ce în
ce mai groase a fibrelor, ca şi diminuarea progresivă a mucopolizaharidelor interfibrilare şi
interdigitarea cu colagenul autohton.
Vederile recente (Bryant, 1977; Bertiere, 1987) atribuie contracţia plăgii până târziu, în
faza de remodelare a maturării, apariţiei şi prezenţei în focarul de cicatrizare a miofibroblaştilor.
Într-adevăr, înregistrarea primelor forţe tensile în ziua a cincea (Bryant, 1977) nu poate fi
explicată prin starea locală a elaboratelor de fibrile colagenice. "Mişcările" marginilor plăgii către
centrul ei apar ca "fenomene contractile reactive" ale unor celule vii şi nu ca reacţie
stereochimică treptată.
Documentele electronooptice asupra fibroblaştilor plăgii au arătat ultrastructuri contractile
de tip actinic, semănând cu infrastructurile contractile ale celulei musculare. Fibroblaştii plăgii ar
fi deci suportul contractil, până la fixarea acestei contracţii în schema colagenică matură.
2003).
Contracţia plăgii a putut fi inhibată prin aplicare locală de miorelaxanţi (Gabbiani şi col.,
Unii autori (Bertiere, 1987) cred că nu toţi fibroblaştii plăgii sunt contractili şi denumesc
această din urmă categorie de celule "miofibroblaşti".
1.5.2.8. FAZA DE MATURARE
Prin maturarea cicatricii se înţeleg ansamblul de fenomene care conduc finalmente la
sărăcirea în celule şi la îmbogăţirea în colagen matur, intens polimerizat, intens mineralizat şi
puţin hidratat. Fenomenul nu este însă linear ca desfăşurare, el putând fi întrerupt de repetate
procese de inflamaţie autoimună, vestigii din faza iniţială. Esenţa biologică a fenomenului este
transformarea ţesutului granular, bogat în celule şi vase, în ţesut fibros, sărac în aceste elemente
şi bogat în fibrile. Inductorul procesului este epiteliul iar efectorul este mezenchimul. Clinic se
admite azi că maturarea cicatricii începe când şi-a recăpătat total rezistenţa tensoare (Fried şi
Walsh, 2000).
Pentru ca maturarea să se instaleze este necesar ca regiunea să fie acoperită de epiteliu,
în aşa fel încât, chiar în condiţiile contemporaneităţii cu fenomenele de asanare, maturarea se
instalează topografic numai sub epiteliul regenerat. Mugurii granulari cronici nu se maturează
101

cicatricial, dacă sunt expuşi, neepitelizaţi. Fibroza din subsolul lor este numai o fibroză prin exces
de colagen, populaţia celulară fiind, spre deosebire de ţesutul fibros matur, o populaţie tânără,
reacţională, nediferenţiată. Astfel că fenomenul de maturare înregistrează maximul său numai
după acoperirea epitelială totală a plăgii, acoperire care decide în ultimă instanţă aspectul,
funcţionalitatea şi protecţia plăgii.
Maturarea poate avea limite maxime între luna a 10-a şi luna a 12-a, dar se admite că
perioada medie de terminare a maturării se situează între lunile a 6-a şi a 8-a. Fenomenul se
poate prelungi însă ani întregi după agresiune, în raport cu cantitatea de ţesut neremaniat
restant.
În pofida reputaţiei sale de "inerţie biologică şi metabolică", ţesutul cicatriceal este în
primul rând subiectul unei mari instabilităţi de echilibru, care se soldează finalmente în evoluţii
particulare multiple şi frecvente. i echilibrele care pot fi defectate sunt multe în această fază:
echilibrul sinteză/liză a colagenului, echilibrul celulă reactivă/celulă constructoare, echilibrul
vas/ţesut, echilibrul colagen/substanţă fundamentală, echilibrul epiteliu/mezenchim, echilibrul
anabolism/catabolism, etc. Nu numai multitudinea acestora, dar şi o instabilitate particulară a lor
(generată probabil de o mare intensitate potenţială a reacţiilor, cu mari tendinţe entropice),
permite ca în această fază, să avem modificări imprevizibile, greu de cunoscut dar, mai ales,
greu de tratat, ale morfogenezei definitive a ţesutului neoformat.
FENOMENELE VASCULARE. Fenomenul iniţial care indică debutul maturizării cicatricii este tot
în domeniul vascular: regresiunea neovaselor.
Temporar, devascularizarea este situată ca iniţiindu-se în ziua a 5-a a 6-a, iar topografic
ca începând în sectorul venular şi perivenular. Celulele endoteliului acestor vase se tumefiază, se
desprind de pe membrana bazală, cad în lumen şi vasul "dispare". Nu se ştie dacă aceste celule
mor, se metaplaziază către celula colagenoformatoare sau colagenolitică sau, în fine dacă se
dediferenţiază către celula conjunctivă quiescentă şi mai departe. Vasele limfatice urmează
aceeaşi soartă, dar fenomenul se iniţiază mai târziu şi se etalează mai mult timp.
Fenomenul de dezvascularizare durează tot timpul cât durează maturarea, suferind o
diminuare progresivă, întreruptă de pusee de mărire a amplorii. Cu toate acestea el are o etalare
destul de lungă în timp, pentru că la 13 zile, vascularizaţia este încă cu aproximativ 50%
superioară celei a condiţiei normale a ţesutului (Wallace şi col., 1991).
Concepţia clasică presupune că neovasele dispar prin "strangulare" şi "obliterare"
(facilitate de fineţea pereţilor) datorite creşterii forţelor tensoare din plagă. Dar devascularizarea
începe înainte ca forţele tensoare să se instaleze în cicatrice, atunci chiar când rezistenţa
tensoare de abia se restabileşte. Aceasta face pe Gilman (2004) să presupună că procesul este
un proces vascular activ şi nu o urmare pasivă a fenomenelor mecanice; neovasele sunt
"selectate" pe o cale necunoscută, atât în diferenţierea lor către arteriole şi venule, cât şi în
102

devascularizare. Procesul pare analog, după Gilman cu ceea ce se întâmplă în fenomenele de
resorbţie intra şi postembrionară a canalului arterial şi venelor ombilicale şi, în acest caz, cu un
determinism kininic.
Cercetările relativ recente par să acorde, de altfel, kininelor rolul princeps în reglarea
regimului circulator şi al dezvoltării circulaţiei în perioada embrionară. Datele recente sugerează
rolul foarte important al kininelor, deşi esenţa mecanismului de reglare rămâne necunoscută.
Schremmer-Danninge şi colaboratirii (2004) au găsit că kininele provoacă in vitro constricţia
arterei şi venelor ombilicale la fătul uman şi a ductului arterial la fătul de oaie şi de bou. Acţiunea
constrictoare cea mai importantă se obţine la tensiunea O2 sanguin din circulaţia neonatală şi cea
mai mică acţiune la tensiunea O2 din circulaţia fetală. Artera pulmonară este dilatată de kinine (la
fătul de oaie). In fine, concentraţia bradikininică din sângele cordonului ombilical la nou născutul
uman, este semnificativ mai mare la naştere decât în viaţa adultă. Aceeaşi autori au putut
demonstra că kininele se eliberează brusc în plasma fetală prin scăderea temperaturii sub 37 o C,
până la 25 o C. Extrapolând, nu ni se pare de loc hazardat să afirmăm că aceleaşi condiţii se
reproduc în ţesutul de reparare.
Repararea locală este un fenomen al regenerării, deci al funcţiei de dezvoltare
embrionară, rămasă la adult numai ca posibilitate potenţială şi devenită actuală în cadrul
vindecării. Neocapilarul este un vas cu caracter embrionar (membrană bazală discontinuă,
stomate mari intercelulare, endotelii reactive). Temperatura locală este tot timpul inflamaţiei şi
primelor faze ale reparării superioară celei de 37 o C, maturarea însemnând scăderea acestei
temperaturi (adică reproducând condiţiile expulsiei fatului în atmosferă). In fine, presiunea de O2
locală este crescută prin mecanismele histamino-colinergice ale convalescenţei, prin reactivitatea
globală a organismului la această situaţie şi prin etalarea curbei de disociere a hemoglobinei în
aceste condiţii circulatorii speciale.
Este probabil să intervină mulţi alţi factori modulatori, dar nu este de loc exagerat să
atribuim, cel puţin teoretic, kininelor, rolul regulator local asupra regimului vascular (Vidal şi col.,
2005). Această dependenţă de kinine însă, expune fenomenul de regresiune vasculară la
instabilitate. Pentru motive încă neidentificate, kininele pot să-şi inverseze acţiunea, redevenind,
în anumite condiţii fiziopatologice, apărute local (inflamaţia autoimună) "mediatorii chimici" ai
metaplaziei reticulohistiocitare către clonele fagice şi imunitare, acţionând pe endoteliul
capilarelor cicatricii exact invers, adică redeclanşând înmugurirea şi apariţia (pe scară totdeauna
mai mică) a neovaselor cu caracter embrionar şi reactiv. Aceste pusee alternative de regresiune
şi reactivare, paralelizate de ansamblul fenomenelor biologice, dau congestiile şi, pruritul
rezistente la antihistaminice, ale cicatricilor mari şi stău la baza eventualei evoluţii "patologice" a
acestor cicatrici.
103

FENOMENELE CITOLOGICE. Fenomenul citologic cel mai important al maturizării cicatricii este
depopularea ei în fibroblaşti, care este încă ipotetic legată de devascularizare: sărăcirea în vase a
regiunii ar atrage automat şi dispariţia celulelor dependente de aceste vase.
Fenomenul este situat cel mai devreme în a 12-a zi a fenomenelor de reparare şi nu
cunoaşte paralelism cu titrul colagenic local. Astfel, până în a 21-a zi, când fibroblaştii sunt de
mult în plină regresiune, colagenul se concentrează continuu, atingând la sfârşitul săptămânii a
3-a titru de 100 de ori mai înalt decât cel al ţesutului normal, după care începe şi el să
descrească. Această creştere continuă a colagenului, chiar după depopularea în fibroblaşti are o
explicaţie de reglare automată a activităţii enzimatice prin care colagenosinteza predomină net
colagenoliza de remodelare.
Gilman (2004) arată că histologic şi histochimic, se observă în această fază, paralel cu
modificări de cross-linkage interfibrilare şi cu scăderea de substanţă fundamentală interfibrilară,
scăderea progresivă a taliei nucleilor şi masei citoplasmatice a fibroblaştilor care devin acum
efilaţi, fuziformi şi par strangulaţi între benzile groase, dure, inextensibile, de colagen, dispărând
(şi reapărând) de la o zi la alta.
Ca şi în cazul vaselor nu se ştie dacă fibroblaştii "dispar" prin moarte celulară
("îmbătrânire"), prin metaplazie sau prin dediferenţiere. Este însă cert că şi în această perioadă
liza remodelatoare a colagenului este un fenomen fagic, celular.
Dar, caracteristica esenţială a acestei perioade fiind tendinţa la instabilitate a echilibrelor
şi la variabilitate, regresiunea fibroblastului, celula constructoare, nu constituie, ca şi de altfel,
regresiunea vasculară, un fenomen definitiv instalat care să se desfăşoare inexorabil pe aceeaşi
direcţie până la cicatricea matură aşa cum o cunoaştem. Regresiunea fibroblastică care urmează
unei predominenţe fibroblastice nete în aria respectivă, este întreruptă de noi pusee de
întoarcere către celula reactivă capabilă de fenomene autoimune fibroblastice nete în aria
respectivă.
După Metcalfe şi Ferguson (2007), procesul regenerativ este în primul rând un tip special
de sindrom proliferativ local ("tipul reparator") având factori declanşatori speciali şi continuind să
fie activ luni şi chiar ani după episodul, de mitoză masivă iniţială.
Secvenţa logică a procesului de remodelare biologică care este maturarea cicatricii, ar
putea foarte bine implica, după părerea noastră, modificări ale activităţii electrostatice şi variaţii
ale efectelor piezoelectrice date de starea cristalină birefringentă a fibrilelor în situaţiile statice şi
dinamice mereu reânoite, care să modifice atât cross-linkage-urile interfibrilare cât şi legăturile
cu faza mucopolizaharidică a unităţii colagen- substanţă fundamentală, care să modifice la rândul
ei metabolismul intermediar al acestor substanţe, generând produşi non-self care să exercite la
rândul lor acţiune de amplificare a tendinţei la flexiuni morfofuncţionale a sistemului
reticulohisteocitar, realizând "întoarcerea" fibroblastului la starea histologică activă. Histiocitele
astfel apărute pot deveni, împreună cu histiocitul sanguin (monocitul) celule macrofage care să
104

ealizeze liza colagenică (urmată cibernetic de sinteza ulterioară pe tipare morfogenetice noi), a
neocolagenului, odată cu "reîntoarcerea" elementelor reticulohistiocitare către forma productivă
fibroblastică.
Procesul fundamental de regresiune vasculară şi celulară este deci continuu şi fiziologic
întrerupt sau paralelizat cu pusee active de reactivare celulară cu sens inflamator cronic, care să
conducă finalmente la remodelarea cicatricii. Fenomenele de reajustare morfogenetică nu
încetează (Chiotan şi col., 1992) nici la 12-18 luni de la începutul reparării.
În pofida sărăcirii progresive în celule a regiunii, "fenomenele morfogenetice sunt
imposibile fără participarea suprapusă a celulei".
Configurarea tridimensională a structurii unor ţesuturi depinde în afară de "momentul
metabolic" celular şi de interacţiunea celulelor individuale, interacţiunea între diversele populaţii
celulare constituente şi interacţiunea celulă - substrat intercelular.
În cadrul interacţiunii între populaţiile celulare, relaţiile epiteliu-conjunctiv sunt esenţiale
pentru rezultatul final al vindecării locale. Dacă colagenaza epitelială este factor modelator
esenţial morfogenetic pentru subsolul granular pe care creşte epiteliul prezenţa colagenului cu
anumite caracteristici este esenţială pentru conformaţia ulterioară definitivă. Caracteristicile şi
structura membranei bazale, factor constitutiv intrinsec al epiteliului, elaborat de mezenchimul
subiacent, determină configuraţia definitivă, normală sau anormală, a epiteliului rezultat
(Kabosova şi col., 2003).
Diferenţierea epitelială ulterioară, după acoperirea cu strat monocelular, trece de regulă
printr-un stadiu de hiperplazie epitelială. Stratificarea normală şi structurarea normală a
epiteliului, după acoperirea plăgii, necesită o oarecare perioadă de timp.
Formarea anexelor pielii, ale căror procese de multiplicare şi migrare sunt asemănătoare,
fiind subordonate aceluiaşi tip (dar altul) al mecanismelor de reglare, este imperfectă în zona
cicatricii, dacă în general apare.
Regenerarea epitelială (inclusiv formarea membranei bazale subepiteliale) şi prin ea
reconstrucţia graniţei epiteliu- mezenchim, are importanţă reală pentru construirea şi
remodelarea ţesutului granular, dar caracterele subsolului conjunctiv sunt determinante directe
ale reintegrării structurale a epiteliului şi anexelor epiteliale ale regiunii.
Configuraţia epiteliului de reparare va fi funcţie de faptul dacă fibrilele caracteristice de
colagen şi glucozaminoglicanii din membrana bazală (şi deci şi din ţesutul mezenchimal
neoformat subiacent) sunt sau nu identice sau apropiate de situaţia normală.
Exemplul grefărilor cu piele despicată este edificator. Aici, cicatrizarea nu afectează lama
bazală şi mezenchimul subiacent, planul de reparare fiind profund situat faţă de această regiune
funcţională cheie a relaţiilor între epiteliu şi conjunctiv (membrana bazală).
Epiteliul îşi păstrează configuraţia normală, conservându-şi parţial şi anexele şi
elaboratele morfogenetice (păr, glande). Cu cât grefa este mai subţire, cu atât influenţa
105

fenomenelor reparatorii se face mai mult resimţită la lama bazală, cu atât epiteliul îşi
dediferenţiază anexele şi le pierde şi cu atât iritaţia melanogenetică este mai mare şi
hiperpigmentarea mai accentuată.
În cicatricele adevărate, negrefate şi vindecate per secundam intentionem, numai
excepţional de rar epiteliul îşi reface câteva elemente piloase sau glandulare (care cresc cu mari
distorsiuni morfogenetice) regula fiind lipsa totală a anexelor cutanate.
Cercetările lui Zegers şi colaboratorii (2003) au arătat că în epitelizările îndelungate per
secundam intentionem, straturile parabiotice (stratum lucidum) şi cheratinice (stratul cornos
tânăr) ale epiteliului, se "trezesc la viaţă", activându-şi metabolismul, multiplicându-se şi luând
parte la regenerarea epitelială. Epiteliul rezultat este însă puţin viabil şi de multe ori perisabil,
creşterea lui fiind mult aberantă faţă de situaţia normală a epiteliului migrat firesc, de pe
membrana bazală (stratul germinativ). Această situaţie apare când chiagurile fibrinoleucocitare
(inhibitoare şi nu permisive pentru epitelizare) persistă sau se reproduc îndelung.
Epiteliul cicatricial este pavimentos, pluristratificat (deseori mai gros decât la pielea
normală), hiper, hipo sau apigmentar şi cu rezistenţă mecanică crescută, dar cu coordonare
spaţială neregulată, capricioasă, uneori tortuoasă şi pseudotumorală a straturilor şi cu netă
încetinire în creşterea ulterioară la o nouă lezare.
Studiată mai mult la ţesuturile embrionare această interacţiune inductivă între cele două
ţesuturi sugerează (Grobstein, 1969) că celulele responsabile de o parte a acţiunii, specifică lor,
preiau unii produşi ai celulei efectoare (produşi care joacă rol determinant în interacţiune),
organizându-şi metabolismul în aşa fel încât să reţină aceşti produşi metabolici. Aceste relaţii
embrionare se transmit în viaţa adultă intervenind în produsele de reparare şi remodelare
ulterioară.
Considerând afirmaţia lui Delaunay (1966) că din punct de vedere morfogenetic, prezenţa
şi intensitatea unui sistem topografic dat, necesită ca celulele să existe în număr corespunzător
în limitele competenţei lor, vedem că cicatricea este, de la început,un ţesut cu biologia anormală.
În pofida "sărăciei" în celule a acestui ţesut nou, reglarea locală a echilibrelor este în
ultimă instanţă tot funcţie celulară. Reglarea intracelulară, în funcţie de concentraţia
extra-intracelulară a metaboliţilor, se realizează prin feed-back negativ al produsului final pe
enzima cap de serie. Creşterea concentraţiei produsului final peste o limită cibernetic reglată,
face ca fiecare moleculă în exces să blocheze o moleculă din prima enzimă a seriei metabolice,
făcând-o inactivă, şi "tăind" calea metabolică de la originea ei. Cu cât se acumulează mai multe
molecule finale ale unui metabolism, cu atât se blochează mai multe enzime cap de serie şi cu
atât diminuă, până la suprimare, activitatea metabolismului respectiv. Invers, când concentraţia
produsului scade sub limitele cibernetic stabilite ale sistemului, moleculele acestui produs se
"decuplează" de pe enzimă, trecând în soluţie pentru a restabili ecuaţia şi eliberând astfel buclele
metabolice pentru producerea de noi cantităţi de produse finale.
106

Există posibilitatea ca sisteme suprapuse să acţioneze paralel şi să producă aşa zisele
"antienzime" specifice, inhibitori allosterici (spre deosebire de produşii finali care sunt inhibitori
izosterici), care au aceeaşi funcţie chimică activă cu a produsului finit.
În fine, se pot suprapune şi alte mecanisme de control, în care exprimarea finală a
funcţiei unei celule specializate nu mai depinde de necesităţile celulei însăşi, ci de necesităţile
unor alte celule, acţiunea asupra celulei fiind fie inductoare fie supresoare.
Acestor mecanisme li se suprapune, în fine, reglajul nervos şi hormonal cu mecanisme
specifice, dar încă nedescifrate.
Un rol special în cadrul populaţiei celulare locale îl are mastocitul. Alături de fibroblaşti el
este producătorul de substanţă fundamentală, granulele sale metacromatice fiind purtătoare de
glucozaminoglicani, mucopolizaharide fundamentale finite, heparină şi histamină. Mastocitele
reacţionează primele în fiecare puseu local de "reîncălzire" a cicatricii, depleţionându-se rapid de
granulaţiile metacromatice.
Caracterizat ca "glandă difuză mastocitară unicelulară", mastocitul este interpretat nu ca
o celulă definită, aşa cum a descris-o Ehrich încă din anul 1879, ci ca un "grup celular" cu funcţia
caracteristică de a sintetiza atât intracitoplasmatic cât şi intranuclear mucopolizaharide şi
mucoproteine fundamentale şi funcţionale (Velican şi col., 1963). Starea de "mastocit" poate fi
numai un moment funcţional al unei celule conjunctive sau reticulohistiocitare caracterizat ca
"stare de încărcare cu mucopolizaharide". Din acest punct de vedere există un schimb dinamic
continuu între starea celulară de "mastocit" şi cea de "fibroblast", ambele capabile de a sintetiza
mucopolizaharide dar numai ultimele secretând curent mucopolizaharidele substanţei
fundamentale.
"Matriţă" pentru autopolimerizarea colagenoformatoare, molecula fibrilară a
mucopolizaharidelor elaborate paralel cu colagenul, de celula colagenoformatoare, este "spălată"
de la suprafaţa fibrinei colagenice (şi prin spaţiile interfibrilare) sub acţiunea hialuronidazei
fiziologice solubile probabil prin mecanism de feed-back. Metacromazia ţesutului neoformat
diminuă astfel pe măsura maturării sale. Persistenţa metacromaziei (prin defect de "spălare
enzimatică" a mucopolizaharidelor) expune la continuarea şi extensia invadantă a fibrozei.
Fenomenul de "spălare" hialuronidazică a mucopolizaharidelor se soldează cu
depolimerizarea lor şi trecerea în sânge (şi apoi în urină) unde sunt detectate totdeauna în timpul
cicatrizării (Gabbiani şi col., 2003).
Microscopia electronică a demonstrat însă că fibrila colagenică include în molecula sa şi
mucopolizaharide incorporate a căror extracţie sau neîncorporare duce la modificări ireversibile
ale fibrei.
În cunoaşterea procesului de maturare şi diferenţiere a fibrei de colagen sunt esenţiale
cercetările asupra constituţiei metafazice a acesteia. Conform acestei concepţii, fibrila de colagen
se compune din două elemente: precolagen şi colastromină, ambele fiind constituenţi colagenici,
107

conţinând proteine colagenice şi necolagenice şi mucopolizaharide. În dezvoltarea fibrei de
colagen, precolagenul este reprezentat în faza iniţială în care se configurează separat de a doua
microfază, care se păstrează în elementul unitar sub formă de colastromină în jurul căreia se
organizează moleculele de procolagen (colagen solubil, tropocolagen). Cele două componente se
unesc după sistemul microfazic, microfaza externă a fibrei fiind procolagenică iar cea internă
colastrominică.
Maturarea ar reprezenta deci transformarea, enzimatică şi metabolică a precolagenului în
colastromină care să suporte apoziţia polimerizantă de tropocolagen (precolagen). In acest
proces, modificările mucopolizaharidelor sunt esenţiale.
Remodelarea colagenului în cicatricile în curs de maturizare a fost demonstrată chimic
calitativ şi cantitativ. In perioada în care plaga şi-a restabilit forţa tensoare, colagenul
demonstrabil este neutru şi acido-solubil. Fracţiunea acidosolubilă rămâne mult crescută la 12
luni de la lezare şi poate rămâne zeci de ani mai mare decât în pielea normală din jur.
Polimerizarea excesivă şi lipsită de selectivitate din perioadele colagenice conduce local la
apariţia unor izomeri mai neobişnuiţi pentru biologie ţesuturilor. Astfel, colagenul de tip III,
colagen embrionar care, deşi la implantarea experimentală nu se manifestă antigenic nici la om
nici la animal, este fin recunoscut de limfocitele T şi eliminat în perioada de maturare, până la
proporţiile norale ale colagenului originar, de tip I.
Procesele de inflamaţie cronică autoimună, de tip alergic întârziat ("reîncălzirea"
cicatricilor) sunt declanşate se pare de modificările mucopolizaharidice din timpul maturării.
Alexopoulos şi colaboratorii (2007) au putut demonstra că atât timp cât în focarul
inflamator-regenerativ, persistă legături anormale glucido- protidice generând compuşi
neobişnuiţi biologic (non-self) maturarea stagnează şi regenerarea regresează, ducând spre
prelungirea fazei cronice şi scleroză anarhică.
În cursul remodelării şi maturării cicatricii normale raportul din ţesutul de granulaţie al
fazelor colagene ale cicatrizării, cu prepondenenţa hialuronatului, condroitin-4 sulfatului şi
condroitin-6 sulfatului şi sărăcia în dermatan sulfat se normalizează prin scăderea proporţiei de
hialuronaţi şi condroitin sulfaţi-4 şi -6 cu creşterea marcată a dermatansulfatului.
În sfârşit, un alt echilibru perturbat în structura cibernetică este echilibrul
colagenogeneză- colagenoliză.
Colagenoliza, element esenţial al remodelării morfogenetice pe traseele de forţă traduse
prin câmpuri electrostatice, exprimate electromagnetic, rămâne evident în urma
colagenogenezei, dar nu dispare niciodată. In ciuda aşa zisei "inerţii" biologice a cicatricii,
colagenoliza se exercită tot timpul maturării şi multă vreme după ce aceasta s-a desăvârşit. Ea
suferă însă pusee de exagerare cu fiecare episod de "reîncălzire" inflamatorie a cicatricii, orice
colagenogeneză fiind obligatoriu precedată de colagenoliză. Celulele responsabile nu sunt
identificate, fiind însă implicate celulele "fondului leucocitar migrator fiziologic" sau elementele
108

locale ale sistemului reticulohisteocitar (Woessner,1968) metaplaziate pe seama fibroblaştilor sau
histioblaştilor.
FENOMENELE METABOLICE. Majoritatea cercetătorilor consideră cicatricea ca un "ţesut inert
biologic" şi pentru asta metabolismele acestei perioade sunt aproape în întregime neexplorate.
Date colaterale pun însă sub semnul întrebării această concepţie.
Detectarea unor foarte mari concentraţii de acid ascorbic la nivelul cicatricii ca şi
preferinţa pentru cicatrici a fenomenelor degenerative din scorbut, arată că cel puţin
metabolismele speciale dependente de vitamina C sunt intense în cicatrice. Dozările de
hidroxiprolină sanguină arată pierderi de colagen în aceste situaţii (GORE şi col., 1965).
Capsulele de izolare din jurul corpilor străini se rezorb iar leucocitele şi histiocitele puseelor
autoimune sunt modificate net.
Administrarea de vitamină C reduce la normal tulburările.
Gilman (2004) a descoperit o scădere netă a duratei de viaţă a fibroblaştilor din cicatricea
normală faţă de cei din ţesuturile necicatriciale, fapt care mărturiseşte de asemenea importante
modificări sau intensificări metabolice.
În plus, întârzierea cicatrizării şi maturării şi fragilizarea cicatricilor la animalele
depleţionate de histamină sau serotonină ca şi aceleaşi efecte observate la excesul de serotonină
indică dependenţa fermă a unor metabolisme bine reprezentate, de efectul reglator a acestor
mediatori şi modelatori fizici.
Cercetările pe keloide tratate cu tetrahidroxichinonă arată exagerarea intensă a
fenomenelor de remodelare prezente în aceste cicatrici, prin care, după o "înmuiere" a keloidului
datorită colagenolizei, urmează o intensă fibriloformare, chiar dacă compoziţia celulară nu se
îmbogăţeşte substanţial (Robles şi Berg, 2007).
Latirismul, ("boala de mazăre furajeră"), altă maladie cu punct de atac metabolic,
afectează maturarea colagenului blocându-i evoluţia în stadiul de colagen solubil, antrenând
stoparea maturării şi liza colagenului neoformat. Fenomene similare s-au observat în intoxicaţia
experimentală a şobolanilor cu penicilamină.
Vascularizaţia săracă şi numărul mic al celulelor ca şi consumul scăzut de oxigen al
cicatricilor, nu poate justifica concluzia unei inerţii metabolice atâta timp cât metabolismul celulei
individuale este total necunoscut în cicatrici. In plus (Woessner, 1968) influenţele suprapuse,
prin mobilizare şi influx de la distanţă, sunt atât de importante încât "o structură colagenică care
în mod normal nu manifestă nici cel mai mic semn de viaţă, poate dispare literalmente de la o zi
la alta".
Studiile moderne de morfogeneză şi remodelare biologică vor limpezi probabil atât
etapele şi mecanismele metabolice ale perioadei de maturare cicatricială, cât şi fenomenele şi
factorii intimi ai remodelării şi integrării biologice ai acestei structuri.
109

FENOMENELE MECANICE. Reacţia cicatriceală este un fenomen bine cunoscut. Interpretarea
obişnuită a acestei reacţii este prin îmbogăţirea în colagen fibrilar şi sărăcirea în celule. Faptul
este demonstrat histologic, imaginile arătând benzi neobişnuit de groase, de colagen, neântâlnite
în ţesutul normal, cu argentafilie redusă şi cu fuxinofilie intensă (colagen matur) într-un câmp
intens paucivascular şi paucicelular, uneori devascularizat şi acelular. Concluzia a fost că fibrele
de colagen se sintetizează continuu, ireversibil, "strangulând" vasele şi "sufocând" celulele.
Pe măsura progresării maturizării, cicatricea ar deveni din ce în ce mai hipometabolică,
spaţiul extracelular fiind practic ametabolic.
Am văzut că lucrurile nu stau aşa şi că benzile colagenice sunt într-o continuă
transformare, cu ritmuri variabile de dezvoltare după influenţele mecanice (dacă acestea se
modifică), după biologia regiunilor adiacente, după predominenţa endocrină şi după
metabolismele generale.
Chiar dacă efectul este finalmente constrictor şi retractiv, procesul nu este simplu.
Construcţia locală este rezultatul funcţiei morfogenetice de remodelare, în care liza prealabilă
obligatorie este urmată de o colagenogeneză exagerată a regiunii, făcând ca finalmente
depunerile să rămână întotdeauna în exces. Primul element al constricţiei este deci predominenţa
sintezei (în prezenţa obligatorie a lizei) faţă de procesele, care ar trebui să fie echivalente, de
distrugere a colagenului. Se explică astfel de ce un număr mic de celule poate face ca cantităţile
de precursori să se acumuleze.
Al doilea element al constricţiei este polimerizarea intensă, dincolo de limitele normale, cu
instalarea de cross-linkage între fibrile care, în ţesuturi normale, pierd, dacă ajung la o talie
cibernetic determinată pentru morfogeneza locală, capacitatea de cuplare cu alte fibre şi capătă
afinitate pentru glicozaminoglicanii şi glucido-peptidele substanţei fundamentale. Acest proces,
limitativ în mod normal, prin instalarea de legături între tropocolagenul exterior al fibrilei şi
mucopolizaharide, este deficient în cicatrice, permiţând apoziţie de fibrile, peste talia normală.
Nu se cunoaşte mecanismul "scăpării" de sub controlul regional al morfogenezei locale,
dar sărăcia în celule (şi mai ales în mastocite) se pare că poate suporta explicaţia.
Maturarea colagenului nu se face mai rapid, fenomenele de maturizare cicatriceală putând
depăşi 12 luni (depinând de foarte mulţi factori, dar mai ales de masa cicatricii). Secvenţa
normală (precolagen - colastromină - tropocolagen) este aceeaşi, dar apoziţia de procolagen la
sâmburele colastrominic şi transformarea lui însuşi în colastromină (elemente proteice pure, fără
conţinut mucopolizaharidic) continuă îndelung, legăturile chimice între microfaze (colastromină -
tropocolagen) fiind mult întârziate. Tropocolagenul (conţinând colagen şi mucopolizaharide) se
cuplează târziu (permiţând creşterea prin apoziţie a sâmburelui colastrominic) şi, mai mult, odată
cuplat, poate suferi (probabil prin calităţile lui speciale de labilitate în aceste condiţii)
colagenoliză, dezgolind benzile colastrominice şi permiţând noi apoziţii de fibrile.
110

Condiţiile metabolice speciale (nu neapărat hipometabolice ci mai degrabă anabolice)
crează condiţii speciale de compoziţie locală care permit modificările relaţiilor de feed-back (şi
chiar sensul acestora) explicând această "scăpare" a cicatricii de sub controlul morfogenetic
regional. În fine, toate aceste condiţii pot fi modulate de reglarea suprapusă, a hormonilor şi
metabolismului general. Un exemplu în acest sens este cicatrizarea precară şi maturarea lentă la
hipoproteinemici (denutriţi) şi persistenţa îndelungă a predominenţei într-o convalescenţă
întârziată a axului "anabolizant" STH-DOCA- testosteron (Demling şi Orgil, 2000).
Al treilea element al constricţiei din maturare este inducerea polimerizării intense a
mucopolizaharidelor substanţei fundamentale locale, polimerizare care face ca moleculele din ce
în ce mai mari să-şi piardă hidrofilia (afinitatea pentru legături bipolare) şi să devină avide de ioni
metalici bivalenţi şi în special de calciu. Cicatricea se deshidratează şi uneori se calcifică până la
evidenţa radiologică.
Un element esenţial al retracţiei cicatriciale este stress-ul mecanic. Tracţiunile şi
presiunile exercitate îndelung (şi nu obligator continuu) asupra unei cicatrici, duc la creşterea
forţei retractile, uneori cicatriciale strânse, la suprafeţele de flexie, care, dacă nu au suficiente
resurse adiacente să ridice palmuri, blochează articulaţiile prin închiderea unghiului activ,
ajungându-se până la sinechii monstruoase.
Birefringenţa colagenului şi probabila activitate piezoelectrică, ca şi conversiunea forţelor
mecanice în câmp electrostatic, fac ca maturarea colagenului să se facă orientat pe traiectoriile
acestui câmp. In plus, conexiunile cu fibrilele zonelor sănătoase adiacente se fac mobil, dinamic,
reorientându-se şi reproducându- se continuu, până la fixarea definitivă.
Rezistenţa pasivă la tensiune, care creşte continuu în primele faze ale regenerării, devine
astfel forţă tensilă activă, tracţionând regiunile adiacente, uneori pe mari distanţe.
Responsabilă de această retracţie este, după Ruszczak (2003), componenta tânără a
neocolagenului, sub influenţe particulare de mediu (pH, compoziţie, etc.), fixarea acestei retracţii
făcându-se atât prin contractarea de legături chimice cât şi prin apoziţia de colagen cu moleculă
mai mică decât normal.
Peacock (1980) a arătat că la minimum 7 mm de o incizie operatorie în curs de
vindecare, creşte net şi semnificativ colagenul neutro-salino solubil, mărturisind liza colagenică în
această regiune. Extensia mare a acestui proces remodelator explică astfel apariţia palmurilor.
Nu există niciodată piele în exces, iar noţiunea de rezervă de piele trebuie înţeleasă numai în
raport cu necesităţile mecanice locale la maximum de amplitudine a mişcărilor. Proporţia,
dimensiunile şi structura reţelei elastice a pielii sunt strict dimensionate înmagazinării elastice a
acestor excese morfofuncţionale normale. Concluzia este că nu se poate exciza tegument fără a
impieta funcţia unei articulaţii.
111

Palmurile sunt însă "piele în exces" (exces distribuit regional) funcţia conservându-se
uneori integră sub palmură. "Excesul" de tegument rezultă aici din morfogeneza colagenolitică la
distanţă indusă de acţiunea tensilă a cicatricii (Pietramoggiori şi col., 2007).
Scăderea tensiunii după a 4-a a 6-a lună de la epitelizare,(timp în care a crescut
continuu) se datoreşte nu "înmuierii cicatricii" (care de altfel, "se usucă" prin pierdere de apă) şi
nici etalării ei (cicatricea îşi diminuă continuu dimensiunile) ci acestui proces de colagenoliză cu
modificările morfogenetice consecutive.
Importanţa forţei tensile şi marele potenţial metabolic şi celular (opus noţiunii de
"inerţie") ni se demonstrează la comportarea postoperatorie a cicatricilor hipertrofice şi keloide,
când s-a suprimat tensiunea intracicatricială. Am putut diminua până la dispariţie placarde
keloidiene gigante, cât o faţă a trunchiului, prin simple incizări paralele cu degajare tensională
prin decolare moderată în conjunctivul subiacent şi grefare cu piele liberă a defectului rezultat.
Astfel de manevre operatorii au fost totdeauna însoţite de o mare descărcare de
mucopolizaharide acide în urină. Fără a diminua deci importanţa celorlalţi factori, considerăm
forţele tensile un coeficient primar al hipertrofiei şi prelungirii maturării cicatricii (Evans şi
Thompson, 1993). "Inerţia biologică" a cicatricii este numai un termen care acoperă insuficienţa
cunoştiinţelor în acest domeniu. Perioada de maturare cicatricială este, dimpotrivă, prin esenţă
perioada balanţării dinamice a multiple echilibre locale, menţinerea acestor echlibre ducând la
integrarea rapidă şi chiar "dispariţia" clinică a cicatricii, iar persistenţa unuia sau mai multor
dezechilibre ducând la cicatrizările aşa zis "patologice". Maturarea cicatricii se înscrie în procesul
de morfogeneză, intrinsec formei vii şi "aparent inaparent" la organismul adult în condiţii
fiziologice.
Cercetări recente cu scanning electronooptic au arătat imagini stereoscopice ale evoluţiei
arhitecturii colagenului la interfaţa epiderm-derm, imediat sub membrana bazală (microdisecţie).
Astfel, la normal, colagenul de la suprafaţa dermului pielii normale este subţire şi prezintă
un strat continuu de fibre ondulate, care urmăresc anatomia papilară a dermului şi conţin glande
sebacee, foliculi (fragmentar) şi glande sudoripare.
În cicatricea proaspătă, colagenul devine heterogen ca aspect cu numeroase fibre groase,
mergând paralel cu suprafaţa. Nu mai apare nici un alt element de anatomie a dermului,
aspectul general fiind de masă fibroasă dezorganizată.
În timpul maturizării apar formaţiunile "rete pegs" ale dermului normal, care formează
primele nuclee ale restructurării cicatricii în maturizare, plajele de aspect colagenic normal
întinzându-se excentric, de la "rete pegs". Proporţia de masă grosolană heterogenă, fără plaje de
remaniere, după oprirea evoluţiei, este cea care hotărăşte gradul de "integrare" biologică a
cicatricii.
112

1.6. CONCLUZII
Procesul cicatrizării descoperă clinicianului un câmp fascinant de informaţie primară, pe
care ne-am propus să-l folosim la optimizarea tratamentului chirurgical al leziunilor cicatriceale
ale structurilor mâinii şi antebraţului.
Cicatrizarea este un proces absolut normal, fiziologic în organismele vii şi că nici unul din
componentele sale (edemul, vasodilataţia, congestia, permeabilizarea, sludge-ul şi
microtrombozarea, kininogeneza, inflamaţia, procesul granular), nu sunt nici procese patologice
şi nici măcar unele extraordinare. Procesul de cicatrizare este o parte componentă a funcţiei
fundamentale de morfogeneză şi, la fel cu această funcţie, el se manifestă în întreaga scară
taxonomică, la plante şi animale. Din acest punct de vedere, termenul de "organ patologic al
reparării tisulare" atribuit cicatricii de înaintaşii noştri clasici nu mai corespunde realităţii.
Aspectul biologic şi clinic al procesului de cicatrizare (vindecare) al structurilor anatomie
ale mâinii şi antebraţului au particularităţi specifice. Fenomenul de cicatrizare locală urmează,
programat, inflamaţiei, în care este conţinut. Ele nu sunt sensuri ale aceluiaşi proces. Clasic,
etapele cicatrizării sunt reprezerntate de: faza de inflamaţie, faza celulară, faza precolagenică,
faza colagenică tânără şi faza de maturare.
Fenomenele vasculare interesează: modificările de calibru şi reactivitate vasculară,
modificările de permeabilitate vasculară şi modificările de rheodinamică.
Celulele apărării locale au două origini: origine sanguină şi origine tisulară locală. Celulele
de origine sanguină sunt: polimorfonuclearele (elemente fagocitare specializate, dotate cu un
echipament enzimatic complex - mai ales proteolitic), limfocitele (purtătoare ale "memoriei" şi
"matriţelor" stereochimice de ADN şi ARN-mesager pentru formare de anticorpi), plasmocitele
(adevăratele formatoare de anticorpi pe "mesajul" furnizat de limfocite), şi monocitele (elemente
mixte, puternic fagocitare şi potenţial generatoare de anticorpi). Elementele de origine tisulară
locală sunt elementele celulare ale sistemului reticulo-histiocitar, cuprinzînd histiocitul
(histioblastul), celula peritelială (pericitul), fibroblastul (fibrocitul) şi celula mezenchimală
quiescentă.
Orice plaga are o perioadă de distrugere (catabolism) şi una de reparare (anabolism),
care pot coexista prin iniţierea anabolizării în zone mai puţin lezate, înainte ca fenomenele de
asanare să se termine.
Inainte de repararea tisulară şi "contracţia" prin maturare colagenică şi deshidratare a
plăgii, din stadiul de reparare tisulară, există, încă din stadiul catabolic al plăgii, tendinţa de
"umplere" a golului creat atunci când acesta apare.
113

In dinamica reparării tisulare se disting trei faze cu caracteristici citologice, enzimatice,
circulatorii şi metabolice distincte: faza precolagenică (faza productivă, faza substrat, faza
celulară), faza colagenică tânără şi faza maturării cicatricii. Fiecare dintre ele cuprinde: fenomene
vasculare, fenomene hemostatic-fibrinolitice, fenomene citologice, fenomene metabolice.
1.7 MODEL EXPERIMENTAL PE ANIMALUL MIC DE
LABORATOR.
Tendonul reprezintă structura anatomo-histologica de legatura care permite
transmiterea fortelor generate de muşchi la os. Injuriile de natura diversă ale tendonului
reprezintă o cauza importantă de morbiditate şi imobilizare prelungită a
membrului/segmentului de membru. Biologia celulara a tendonului, reacţiile acestuia la injurii
şi modalităţile de vindecare/reparare ale acestei structuri anatomice sunt parţial intelese şi
cunoscute în prezent, iar managementul terapeutic al leziunilor tendonului reprezintă o
veritabilă provocare pentru clinician. Studiul de faţă se inscrie in aria cercetarilor care vizeaza
dezvoltarea de strategii pentru optimizarea vindecării/cicatrizării/reparării tendonului.
1.7.1 TEHNICA OPERATORIE
Pregătire preoperatorie. Am folosit şobolani Sprague Dawley adulţi cu greutate între
250 şi 300g. Sub anestezie generală intramusculara (xilazină şi ketamină) am ras gamba
circular. Şobolanul a fost poziţionat în decubit ventral, cu trenul posterior imobilizat în
extensie cu ajutorul unor laţuri elastice pentru a menţine membrul în poziţie în timpul
disecţiei. Membrele anterioare vor rămâne libere pentru a nu jena mişcările respiratorii. Am
folosit o masă de operaţie încălzită pentru a menţine confortul termic pe perioada intervenţiei.
Am folosit comprese umede pentru protejarea ţesutului subcutanat expus pe parcursul
intervenţiei. Instrumentele folosite au fost instrumente chirurgicale obişnuite pentru modelul
de sutura a tendonului achilean, fir neresorbabil premilene 6-0 si dafilon 8-0, precum si 2 ace
22G pentru fixarea tendonului si sutura luiu in afara tensiunii.
114

Anatomie. Segmentul caudal al membrului posterior al şobolanului include:
• scheletul reprezentat de tibie si peroneu
• muşchii gambei grupaţi astfel: gambier anterior, extensor degete, gastrocnemius
medial si lateral, soleus (ale caror tendoane se unesc si formeaza tendonul achilean),
flexor degete
• vasele gambei: arterele şi venele tibiala anterioara si posterioara cu ramurile lor
nervii periferici: gambier anterior si sciatic cu ramurile lor
Repere de suprafaţă. Am marcat limita dintre treimea medie şi cea distală a gambei,
folosind ca repere pliul de flexie al spatiului popliteu şi osul calcaneus. Am desenat o linie in
„Z” intre treimea medie a gambei si profilul osului calcaneus, care reprezinta linia de incizie ce
asigura o expunere buna a tendonului de la nivelul originii din muschi pana la insertia pe os.
Interventia propriu-zisa. Incizia in „Z” a pielii de pe fata posterioara a gambei de la
nivelul treimii medii pana la calcaneu cu expnerea tendonului achilean de la nivelul originii
pana la insertia pe osul calcaneu. Hemostaza prin electrocoagulare. Am protejat tesuturile
expuse cu comprese umede. Disectia tendonului se face circular, dupa care tendonul se
sectioneaza transversal in treimea lui medie. Se fixeaza capetele tendonului cu ace 22G si se
sutureaza tendonul cu fir premilene 6-0 „in core” si fir dafilon 8-0 surget la peritenon conform
tehnicii Kessler modificat in vederea unei afrontari cat mai bune.
115

Sutura tegumentului. Sutura tegumentului am facut-o cu fire separate nerezorbabie
(premilene 6-0). Am efectuat injectare de ser fiziologic subcutanat, în vederea reechilibrării
hidroelectrolitice postoperatorii.
Îngrijirea postoperatorie. Am imobilizat membrului posterior cu atela şi nu am
administrat alt tratament. Am urmarit la 2 zile starea generala a sobolanilor si evolutia plagii
operatorii.
Recoltarea tendonului s-a efectuat la 5, 10 si 20 de zile, piesele recoltate fiind
conservate in formol si studiate histochimic.
MATERIAL SI METODA
1.7.2. STUDIU HISTOCHIMIC
Au fost evaluate prin metode uzuale si tehnici imunohistochimice (IHC) tendoane
recoltate de la trei loturi de sobolani: la 5 zile (10 cazuri), 10 zile (10 cazuri) si 18-21 de zile
(10 cazuri) de la momentul suturii. Loturile de tendoane recoltate la 10 si respectiv 18-21 de
zile de la sutura au fost subimpartite fiecare in cate doua subloturi: cu si fara stimulare.
Pentru analiza morfologica, tendoanele recoltate au fost fixate in formol 10% pentru o
perioada de 18-24 de ore, apoi au fost procesate uzual prin includere la parafina. Au fost
efectuate 6-7 sectiuni seriate de 3-4 microni grosime din fiecare bloc. Primele sectiuni au fost
colorate cu Hematoxilina-Eozina si prin metoda tricrom Masson. Coloratia tricrom Masson
evidentiaza in rosu fibrele musculare, in albastru colagenul si tesutul osos, citoplasmele in
rosu deschis sau roz, iar nucleii in brun - negru. Pe coloratia HE si tricrom Masson au fost
evaluate: aspectul tendonului suturat, raspunsul inflamator (populatia celulara – tip de celule,
distributie, modificarile vasculare), orientarea fibroblastelor/miofibroblastelor din tesutul
cicatricial, relatia acestora cu tendonul si structurile invecinate (muschi), densitatea fibrelor
conjunctive. Pentru evaluarea populatiei celulare, a vaselor de neoformatie si a activitatii
proliferative din structurile analizate au fost utilizate tehnici IHC de identificare a limfocitelor
(antigen comun leucocitar - LCA), macrofagelor (CD68) si fibroblastelor/miofibroblastelor
116

(vimentina, actina muschi neted), a markerilor de endoteliu vascular (CD34) si de proliferare
(Ki-67). S-au utilizat in acest sens lame silanate pentru impiedicarea desprinderii sectiunilor
in cursul procedeelor de demascare antigenica si urmatorii anticorpi prediluati: anti-actina
muschi neted (clona 1A4), anti-vimentina (clona V9), anti – CD34 (clona QBEnd 10), anti-Ki-
67 (MIB1), anti-CD68, anti-LCA, proveniti de la firma Dako, sistem de lucru LSAB, vizualizare
cu Diaminibenzidina (DAB), contracolorare cu hematoxilina. Pentru demascarea antigenului s-
a utilizat digestia enzimatica (proteinaza K) – pentru CD68 si fierberea in tampon citrat pH=6
– pentru Ki-67 si CD34. Prin utilizarea DAB ca si cromogen, produsul final de reactie a avut
culoare maro si localizare citoplasmatica pentru toti anticorpii utilizati.
1.7.3. REZULTATE
Pe coloratia HE, tricrom Masson si prin tehnicile IHC au fost observate urmatoarele aspecte la
cele 3 loturi investigate:
• lotul de 10 tendoane recoltate la 5 zile de la efectuarea suturii:
- prezenta aspectelor de disociere si fragmentare, prin sectionare, a tendonului (Fig. 1), cu
unele portiuni de tendon de aspect normal/cvasinormal, sub forma unui tesut conjunctiv dens
paucicelular cu fascicole paralele de fibre colagene ce includ rare celule fuziforme aparent
comprimate, cu nuclei alungiti, hipercromi si cu citoplasma redusa cantitativ – tenocite (Fig.
2); in alte portiuni sunt prezente aspecte de dezorganizare arhitecturala a tendonului cu
pierderea aranjamentului paralel al fibrelor conjunctive, care apar mai distantate si ondulate,
iar celulele conjunctive dintre fibrele colagene ale tendonului sporite numeric, mai
voluminoase, cu nuclei mariti – aspect de tenoblaste (Fig.3);
Fig. 1. Coloratie HE
117

Fig. 2. Coloratie HE
Fig. 3. Coloratia HE
- intre fragmentele de tendon disociate si zonal la periferia tendonului, la nivelul epi- si
paratenonului sunt prezente vase sanguine mici hiperemiate (Fig.4), hematii extravazate,
celule inflamatorii predominant mononucleare: monocite, macrofage, limfocite (Fig. 5), rare
granulocite neutrofile si arii marcat hipercelulare, cu fibroblaste dispuse dezordonat (Fig.6),
118

Fig. 4. Coloratia HE.
Fig.5. Coloratia HE.
119

Fig.6. Coloratie tricrom Masson
- am notat de asemenea prezenta la 2 cazuri a focarelor de reactie granulomatoasa cu celule
gigante multinucleate pe material strain (fire de par, talc);
- in masa de tesut conjunctiv dens de tip tendinos/ligamentar, cu extravazate hematice, am
identificat fire de sutura de dimensiuni apreciabile, situate in spatii chistice, cu retractia
tesutului din jur, fara reactii inflamatorii de insotire (Fig.7);
Fig. 7. Coloratie HE.
- inspre insertia osoasa a tendonului au fost decelate la 2 cazuri mici insule de fibrocartilaj si
fibrocartilaj mineralizat;
120

- imunoreactia cu anticorpii anti-LCA si anti-CD68 a evidentiat prezenta celulelor inflamatorii
de tipul leucocitelor (LCA – pozitive) si macrofagelor (CD68-pozitive) (Fig. 8) la acest lot de
tendoane studiate.
Fig. 8. Anti – CD68, sistemLSAB, vizualizare cu DAB,
contracolorare cu hematoxilina
• lotul de 10 tendoane recoltate la 10 zile de la efectuarea suturii:
- prezenta zonelor de disruptie la nivelul tendonului, cu fragmente de tendon de aspect
normal sau cvasinormal alternand cu arii de ţesut conjunctiv tănar, neoformat, bogat celular,
cu numar mare de celule tinere de tip fibroblastic, dispuse in monostrat, cu nucleu ovalar,
veziculos, cu cromatina fina si nucleol punctiform. In cadrul lotului am notat diferente minime
ale aspectului tesutului conjunctiv neoformat intre cazurile fara stimulare – cu fibrele
conjunctive dintre celulele de tip fibroblastic mai sarac reprezentate si mai delicate (Fig.9), cu
aranjament mai dezordonat al elementelor constituente (Fig. 10; Fig. 11) fata de cazurile cu
stimulare la care am sesizat un tesut conjunctiv mai bogat in fibre (Fig. 12), cu o tendinta de
orientare a celulelor si fibrelor paralel cu axul longitudinal al tendonului (Fig. 13); la un caz din
acest lot am remarcat prezenta unor mici focare de tesut tendinos necrobiotic (cu nuclei de
tenocite in mare parte disparuti sau picnotici si tendinta la omogenizare a fibrelor conjunctive)
(Fig. 14), incorsetate in masa de tesut conjunctiv tanar proliferat; firele de sutura
nerezorbabile s-au vizualizat sub forma unui material rotunjit (in sectiune transversala),
albastrui (Fig. 15), situat in spatii rezultate din retractia tesuturilor din jur si incapsulare prin
tesut conjunctiv; de notat reactia inflamatorie cronica minima de vecinatate; comparativ cu
lotul precedent, numarul celulelor inflamatorii din zona de cicatrizare este mult redus, iar
fibroblastele mai numeroase;
121

Fig.9. Coloratie HE
Fig. 10. Coloratia HE.
122

Fig.11. Coloratie HE
Fig. 12. Coloratia tricrom Masson
123

Fig. 13. Coloratia HE.
Fig. 14. Coloratie HE
124

Fig. 15. Coloratie HE.
Figura 16. Coloratie HE.
- imunohistochimic, fibroblastele din leziune au prezentat rari nuclei pozitivi pentru Ki-67 si o
reactie pozitiva de intensitate slaba, cu distributie heterogena, pentru vimentina (Fig. 17); in
doar 3 din cazurile din acest lot am identificat un numar redus de fibroblaste cu reactie
pozitiva pentru actina muschi neted (cu control intern pozitiv la nivelul fibrelor musculare
netede din peretele arterelor mici) (Fig. 18); celulele cu fenotip: vimentina – pozitiv, actina
muschi neted – pozitiv corespund miofibroblastelor, fibroblaste cu proprietati contractile
implicate in procesul de vindecare a plagilor; CD34 a facilitat identificarea vaselor de
neoformatie din tesutul de granulatie.
125

Fig. 17 Anti – vimentina, sistem LSAB, vizualizare cu DAB,
contracolorare cu hematoxilina
Fig. 18. Anti – actina muschi neted, sistem LSAB, vizualizare cu DAB,
contracolorare cu hematoxilina
• lotul de 10 tendoane recoltate la 18 -21 de zile de la efectuarea suturii:
- prezenta tesutului conjunctiv mai dens, cu aspecte de maturare, cu reducerea numarului de
fibroblaste si sporirea cantitatii de fibre conjunctive, cu tendinta de dispunere relativ
orientata, ordonata a celulelor si fibrelor conjunctive, paralela sau usor oblica fata de axul
lung al tendonului. Am notat anumite diferente intre lotul de tendoane nestimulate la care
tesutul cicatricial a fost mai bogat celular, iar hiperemia vaselor a persistat (Fig. 19), fata de
126

lotul stimulat la care numarul celulelor conjunctive a fost ceva mai redus, iar fibrele
conjunctive mai bine reprezentate (Fig. 20);
Fig. 19. Coloratia HE.
Fig. 20. Coloratie HE
- reactiile inflamatorii au fost in general mai discrete, indeosebi in vecinatatea jonctiunii mio-
tendinoase si la periferia specimenelor analizate; celulele inflamatorii predominante
(exceptand macrofagele) au fost limfocitele.
- au fost identificate firele de sutura nerezorbabile in mici spatii delimitate de o capsula
conjunctiva, fara reactii inflamatorii (Fig. 21; Fig. 22).
127

Fig. 21. Coloratia tricrom Masson.
Fig. 22. Coloratia tricrom Masson.
1.7.4..CONCLUZII
Analiza lotului de tendoane recoltate la 5 zile de la sutura a evidentiat prezenta modificarilor
corespunzatoare trecerii de la faza inflamatorie initiala la faza proliferativa in cadrul procesului
de vindecare.
Pe lotul de tendoane recoltate la 10 zile de la sutura s-au remarcat aspectele fazei
proliferative din procesul de cicatrizare cu proliferarea masiva de fibroblaste/miofibroblaste si
reactii inflamatorii mai atenuate.
Reactiile IHC au documentat prezenta miofibroblastelor, celule cu rol important in
homeostazia matricei extracelulare, intr-un numar redus din cazurile analizate.
128

Firele de sutura nerezorbabile au determinat o reactie inflamatorie cronica usoara sesizata la
tendoanele recoltate la 10 zile de la sutura. La lotul 1 si 3 nu am sesizat reactii inflamatorii de
insotire, firele de sutura fiind delimitate de o capsula conjunctiva la tendoanele recoltate la
18-21 de zile de la sutura.
La 18 zile de la sutura se constata per ansamblu o reducere a intensitatii reactiilor inflamatorii
cu tendinta de maturare a tesutului conjunctiv cicatricial.
La loturile de tendoane recoltate la 10 si respectiv 18-21 de zile de la sutura am remarcat
unele diferente intre subloturile provenite de la cazuri cu stimulare si fara stimulare in sensul
unei accelerari a maturarii tesutului conjunctiv neoformat si a unei tendinte de orientare a
elementelor celulare si fibrilare paralel cu axul lung al tendonului pentru cazurile cu stimulare.
Acest studiu este prima parte a unui model experimental amplu, care va fii continuat in
etapa urmatoare cu un model experimental al stresului tensil asupra tesuturiilor componente
anatomice functionale la nivelul mainii.
1.8. BIBLIOGRAFIE
1. Ackermann PW, Li J, Finn A, Ahmed M, Kreicbergs A. 2001. Autonomic innervation of tendons, ligaments and
joint capsules. A morphologic and quantitative study in the rat. J Orthop Res 19:372-378.
2. Akeson WH, Amiel D, Mechanic GL, Woo SL, Harwood FL, Hamer ML. 1977. Collagen cross-linking alterations
in joint contractures: changes in the reducible cross-links in periarticular connective tissue collagen after
nine weeks of immobilization. Connect Tissue Res 5:15-19.
3. Arner O, Lindholm A, Orell SR. 1959. Histologic changes in subcutaneous rupture of the Achilles tendon; a
study of 74 cases. Acta Chir Scand 116:484-490.
4. Astrom M. 2000. Laser Doppler flowmetry in the assessment of tendon blood flow. Scand J Med Sci Sports
10:365-367.
5. Benjamin M, Ralphs J. 1995. Functional and developmental anatomy of tendons and ligaments. In: Gordon
SL, Blair SJ, Fine LJ (eds) Repetitive Motion Disorders of the Upper Extremity. American Academy of
Orthopaedic Surgeons, Rosemont, USA :185-203.
6. Best TM, Garrett WE. 1994. Basic science of soft tissue: muscle and tendon. In: DeLee JC, Drez D (eds)
Orthopaedic Sports Medicine: Principles and Practice. WB Saunders, Philadelphia, USA:25-45.
7. Boushel R, Langberg H, Green S, Skovgaard D, Bulow J, Kjaer M. 2000. Blood flow and oxygenation in
peritendinous tissue and calf muscle during dynamic exercise in humans. J Physiol 524(Pt 1):305-313.
8. Boyer MI, Gelberman RH, Burns ME. 2001. Intrasynovial flexor tendon repair. An experimental study
comparing low and high levels of in vivo force during rehabilitation in canines. J Bone Joint Surg Am 83-
A:891–899.
9. Boyer MI, Goldfarb CA, Gelberman RH. 2005. Recent progress in flexor tendon healing. The modulation of
tendon healing with rehabilitation variables. J Hand Ther 8:80–85.
10. Brink HE, Bernstein J, Nicoll SB. 2009. Fetal dermal fibroblasts exhibit enhanced growth and collagen
production in two- and three-dimensional culture in comparison to adult fibroblasts. J Tissue Eng Regen Med
3(8):623-633.
11. Butler DL, Grood ES, Noyes FR, Zernicke RF. 1978. Biomechanics of ligaments and tendons. Exerc Sport Sci
Rev 16:125-181.
12. Carr AJ, Norris SH. 1989. The blood supply of the calcaneal tendon. J Bone Joint Surg (Br) 71:100-101.
13. Cervi M, Brebner N, Liptak J. 2010. Short- and long-term outcomes of primary Achilles tendon repair in cats:
21 Cases. Vet Comp Orthop Traumatol 25;23(5).
129

14. Chiotan N, Matusz P. 1988. Bazele anatomice ale chirurgiei tendoanelor. Simpozion "Chirurgia tendoanelor
mâinii", Arad, 27- 28.V.
15. Chiotan N, Milicescu ST, Matusz P. 1992. Contributions to the present level of knowledge in the cicatrizayion
process, Com.Sym. "Zilele Romano-Olandeze de chirurgie Plastică şi Reparatorie" Bucureşti 4 iunie..
16. Crowson CL, Jann HW, Stein LE, Claypool LP, Moll HD, Blaik MA. 2004. Quantitative effect of tenorrhaphy on
intrinsic vasculature of the equine superficial digital flexor tendon. Am J Vet Res 65(3):279-282.
17. de Almeida FM, Tomiosso TC, Nakagaki WR, Gomes L, Matiello-Rosa SM, Pimentel ER. 2009. Effects of
passive stretching on the biochemical and biomechanical properties of calcaneal tendon of rats. Connect
Tissue Res. 2009;50(5):279-84.
18. Field PL. 1971. Tendon fibre arrangement and blood supply. Aust N Z J Surg 40:298-302.
19. Frank C, McDonald D, Shrive N. 1997. Collagen fibril diameters in the rabbit medial collateral ligament scar:
a longer term assessment. Connect. Tissue Res 36: 261-269.
20. Ingraham JM, Hauck RM, Ehrlich HP. 2003. Is the tendon embryogenesis process resurrected during tendon
healing? Plast Reconstr Surg 112:844-854.
21. Jozsa L, Kannus P, Balint JB, Reffy A. 1991. Three-dimensional ultrastructure of human tendons. Acta Anat
(Basel) 142:306-312.
22. Jozsa L, Kannus P. 1977. Human Tendon: Anatomy, Physiology and Pathology. Human Kinetics, Champaign,
USA.
23. Kanitakis J, Jullien D, Petruzzo P, Hakim N, Claudy A, Revillard JP, Owen E, Dubernard JM. 2003.
Clinicopathologic features of graft rejection of the first human hand allograft. Transplantation. 2003 Aug
27;76(4):688-93.
24. Kannus P, Jozsa L, Jarvinen TA, Jarvinen TL, Kvist M, Natri A, Jarvinen M. 1998. Location and distribution of
noncollagenous matrix proteins in musculoskeletal tissues of rat. Histochem J 30:799-810.
25. Kannus P, Jozsa L. 1991. Histopathological changes preceding spontaneous rupture of a tendon. A controlled
study of 891 patients. J Bone Joint Surg Am 73:1507-1525.
26. Kannus P, Jozsa, L, Jarvinnen M. 2000. Basic science of tendons. In: Garrett WJ, Speer K, Kirkendall DT
(eds) Principles and Practice of Orthopaedic Sports Medicine. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA
:21-37.
27. Kastelic J, Galeski A, Baer E. 1978. The multicomposite structure of tendon. Connect Tissue Res 6:11-23.
28. Koob TJ. 2002. Biomimetic approaches to tendon repair. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol
133:1171-1192.
29. Leadbetter WB. Cell-matrix response in tendon injury. Clin Sports Med 11:533-578.
30. Leversedge FJ, Ditsios K, Goldfarb CA, Silva MJ, Gelberman RH, Boyer MI. 2002. Vascular anatomy of the
human flexor digitorum profundus tendon insertion. J Hand Surg (Am) 27:806-812.
31. Liang WH, Kienitz BL, Penick KJ, Welter JF, Zawodzinski TA, Baskaran H. 2010. Concentrated collagenchondroitin
sulfate scaffolds for tissue engineering applications. J Biomed Mater Res A. 2010 Sep
15;94(4):1050-60.
32. Lichtwark GA, Barclay CJ. 2010. The influence of tendon compliance on muscle power output and efficiency
during cyclic contractions. J Exp Biol 1;213(5):707-714.
33. Lui P, Zhang P, Chan K, Qin L. 2010. Biology and augmentation of tendon-bone insertion repair. J Orthop
Surg Res 21;5:59.
34. Lundborg G, Myrhage R. 1977. The vascularization and structure of the human digital tendon sheath as
related to flexor tendon function. An angiographic and histological study. Scand J Plast Reconstr Surg
11:195-203.
35. Maganaris CN, Paul JP. 1999. In vivo human tendon mechanical properties. J Physiol 521:307-313.
36. Manske PR. 1988. Flexor tendon healing. J Hand Surg (Br) 13:237-245.
37. Matusz P, Chiotan N. 1998. Actualităţi in cicatrizare. Editura Orizonturi Universitare, Timisoara.
38. Matusz p. 2010. About the arterial anatomy of the Achilles tendon (tendo calcaneus). Clin Anat 23, 2:243–
244.
39. Mehr D, Pardubsky PD, Martin JA, Buckwalter JA. 2000. Tenascin-C in tendon regions subjected to
compression. J Orthop Res 18:537-545.
40. Miller BF, Hansen M, Olesen JL, Schwarz P, Babraj JA, Smith K, Rennie MJ, Kjaer M. 2007. Tendon collagen
synthesis at rest and after exercise in women. J Appl Physiol 102(2):541-546.
41. Mosler E, Folkhard W, Knorzer E, Nemetschek-Gansler H, Nemetschek T, Koch MH. 1985. Stress-induced
molecular rearrangement in tendon collagen. J Mol Biol 182:589-596.
42. Murphy PG, Loitz BJ, Frank CB, Hart DA. 1994. Influence of exogenous growth factors on the synthesis and
secretion of collagen types I and III by explants of normal and healing rabbit ligaments. Biochem Cell Biol
72:403-409.
43. Naidu V, Abbassian A, Nielsen D, Uppalapati R, Shetty A. 2009. Minimally invasive paratenon release for
non-insertional Achilles tendinopathy. Foot Ankle Int. 2009 Jul;30(7):680-5.
44. Naito M, Ogata K. 1983. The blood supply of the tendon with a paratenon. An experimental study using
hydrogen washout technique. Hand 15:9-14.
45. Niculescu V, Matusz P. 1998. The clinical importance of the calcaneal tendon vasculature Ştendo calcaneus),
Morphol.- Embriol. (Bucureşti) XXX IV, 1:5.
46. O'Brien M. 1997. Structure and metabolism of tendons. Scand J Med Sci Sports 7:55-61.
47. Patel SA, Sherman L, Munoz J, Rameshwar P. 2008. Immunological properties of mesenchymal stem cells
and clinical implications. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008 Jan-Feb;56(1):1-8. Epub 2008 Feb 5.
Review.
48. Peacock EE. 1957. Vascular basis of tendon repair, Surg. Forum 8:65.
130

49. Peacock EE. 1981. Control of wound healing and scar formation in surgical patients, Arch. Surg 116, 10:1325.
50. Pelit A, Ozaykan B, Tuli A, Demirkazik A, Emre M, Günay I. 2008. The effects of magnetic field on the
biomechanics parameters of soleus and extensor digitorum longus muscles in rats with streptozotocininduced
diabetes. Diabetes Technol Ther 10(4):294-298.
51. Petersen W, Hohmann G, Stein V, Tillmann B. 2002. The blood supply of the posterior tibial tendon. J Bone
Joint Surg Br 84(1):141-144.
52. Petersen W, Pufe T, Zantop T, Paulsen F. 2003. Blood supply of the flexor hallucis longus tendon with regard
to dancer's tendinitis: injection and immunohistochemical studies of cadaver tendons. Foot Ankle Int
24(8):591-596.
53. Potenza AD. 1962. Tendon healing within the flexor digital sheath. J Bone Joint Surg Am 44-A:49–64.
54. Riederer-Henderson MA, Gauger A, Olson L, Robertson C, Greenlee TK Jr. 1983. Attachment and
extracellular matrix differences between tendon and synovial fibroblastic cells. In Vitro 19:127-133.
55. Saini N, Kundnani V, Patni P, Gupta S. 2010. Outcome of early active mobilization after flexor tendons repair
in zones II-V in hand. Indian J Orthop 44(3):314-321.
56. Shadwick RE. 1990. Elastic energy storage in tendons: mechanical differences related to function and age. J
Appl Physiol 68:1033-1040.
57. Sharma P, Maffulli N. 2005. Tendon injury and tendinopathy: healing and repair. J Bone Joint Surg Am
87:187-202.
58. Ushiki T. 2002. Collagen fibers, reticular fibers and elastic fibers. A comprehensive understanding from a
morphological viewpoint. Arch Histol Cytol 65(2):109-126.
59. van Eck CF, Lesniak BP, Schreiber VM, Fu FH. 2010. Anatomic single- and double-bundle anterior cruciate
ligament reconstruction flowchart. Arthroscopy. 2010 Feb;26(2):258-68.
60. Vereecke EE, Aerts P. 2008. The mechanics of the gibbon foot and its potential for elastic energy storage
during bipedalism. J Exp Biol. 2008 Dec;211(Pt 23):3661-70.
61. Viidik A. 1996. Tendons and ligaments. In: Comper W (ed) P. Sharma and N. Maffulli: Tendon injury and
healing Extracellular Matrix. Vol. 1. Harwood Academic Publishers, Amsterdam, Netherlands :303-327.
62. Wong JK, Lui YH, Kapacee Z, Kadler KE, Ferguson MW, McGrouther DA. 2009. The cellular biology of flexor
tendon adhesion formation: an old problem in a new paradigm. Am J Pathol 175(5):1938-1951. .
63. Yamamoto E, Hayashi K, Yamamoto N. 1999. Mechanical properties of collagen fascicles from stress-shielded
patellar tendons in the rabbit. Clin Biomech 14:418-425.
64. Zhao C, Sun YL, Amadio PC. 2006. Surface treatment of flexor tendon autografts with carbodiimidederivatized
hyaluronic Acid. An in vivo canine model. J Bone Joint Surg Am 88:2181–2191.
65. Benjamin M, Kaiser E, Milz S. 2008. Structure-function relationships in tendons. J Anat 212:211-228.
66. Cooper JW, Woods MD, Laurencin CT. 2007. Tissue engineering of the anterior cruciate ligament using a
braid-twist scaffold design. J Biomech 40:2029-2036.
67. Dodds JA, Arnoczky SP. 1994. Anatomy of the anterior cruciate ligament: A blueprint for repair and
reconstruction. Arthroscopy 10:132-139.
68. Gineyts E, Cloos PAC, Borel O, Grimaud L, Delmas PD, Garnero P. 2000. Racemization and isomerisation of
type I collagen C-telopeptides in human bone and soft tissues: assessment of tissue turnover. Biochem J
345:481-485.
69. Kwan MK, Lin THC, Woo SLY. 1993. On the viscoelastic properties of the anteromedial bundle of the anterior
cruciate ligament. J Biomech 26:447-452.
70. Lin VS, Lee MC, O’Neal S, McKean J, Sung KP. 1999. Ligament tissue engineering using synthetic
biodegradable fiber scaffolds. Tissue Eng 5:443-452.
71. Lu HH, Cooper JA, Manuel S, Freeman JW, Attawia MA, Ko FK, Laurencin CT. 2005. Anterior cruciate
ligament regeneration using braided biodegradable scaffolds: in vitro optimization studies. Biomaterials
26:4805-4816.
72. Lui P, Zhang P, Chan K, Qin L. 2010. Biology and augmentation of tendon-bone insertion repair. J Orthop
Surg Res 21;5:59.
73. Meis RC, Love RB, Keene JS, Orwin JF. 2006. Operative treatment of the painful sternoclavicular joint: a new
technique using interpositional arthroplasty. J Shoulder Elbow Surg. 5(1):60-66.
74. Miltner LJ, Hum D, Fang HC. 1973. Experimental joint strain, Archives of Surgery 35:232.
75. Nakagawa H, Mikawa Y, Watanabe R. 1994. Elastin in the human posterior longitudinal ligament and spinal
dura: A histologic and biochemical study. Spine 19:2164-2169.
76. Ouyang HW, Goh JCH, Mo XM, Teoh SH, Lee EH. 2002. Characterization of anterior cruciate ligament cells
and bone marrow stromal cells on various biodegradable polymeric films. Mat Sci Eng C 20:63-69.
77. Peacock EE. 1981. Control of wound healing and scar formation in surgical patients, Arch. Surg 116, 10:1325.
78. Silver FH, Freeman JW, Seehra GP. 2003. Collagen self-assembly and the development of tendon mechanical
properties. J Biomech 36:1529-1553.
79. SmithH JW. 1966. Factors influencing nerve repair: I Blood supply of peripheral nerves, Arch, Surgery, Chigago
A-3:335.
80. Woo SL, Fisher MB, Feola AJ. 2008. Contribution of biomechanics to management of ligament and tendon
injuries. Mol Cell Biomech 5(1):49-68.
81. Woo SLY, Abramowitch SD, Kilger R, Liang R. 2006. Biomechanics of knee ligaments: injury, healing, and
repair. J Biomech 39:1-20.
82. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. 2005. Synovial tissue inflammation in
early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 64:1263–1267.
131

83. Bowen CJ, Edwards CJ, Hooper L, Dewbury K, Sampson M, Sawyer S, Burridge J, Arden NK. 2010.
Improvement in symptoms and signs in the forefoot of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-
TNF therapy. J Foot Ankle Res 17;3:10.
84. Estrella RP, Whitelock JM, Packer NH, Karlsson NG. 2010. The glycosylation of human synovial lubricin:
implications for its role in inflammation. Biochem J 15;429(2):359-367.
85. Hakala BE, White C, Recklies AD. 1993. Human cartilage gp-39, a major secretory product of articular
chondrocytes and synovial cells, is a mammalian member of a chitinase protein family. Biol Chem 68:
25803-10.
86. Lubberts E, Joosten LA, Oppers B, van den Bersselaar L, Coenen-de Roo CJ, Kolls JK. 2001. IL-1independent
role of IL-17 in synovial inflammation and joint destruction during collageninduced arthritis. J
Immunol 167:1004–1013.
87. Nyirkos P, Golds EE. 1990. Human synovial cells secrete a 39 kDa protein similar to a bovine mammary
protein expressed during the non-lactating period. Biochem J 268:265-8.
88. Poole AR. 1994. Immunochemical markers of joint inflammation, skeletal damage and repair: where are we
now? Ann Rheum Dis 53:3-5.
89. Zhang L, Spector M. 2010. Synovium tissue engineering to prevent tendon sheath adhesion. Plast Reconstr
Surg 126(1):44e-45e.
90. Aroen A, Loken S, Heir S, Alvik E, Ekeland A, Granlund OG, Engebretsen L. 2004. Articular cartilage lesions
in 993 consecutive knee arthroscopies. Am J Sports Med 32:211-215.
91. Barley RD, Bagnall KM, Jomha NM. 2010. Histological scoring of articular cartilage alone provides an
incomplete picture of osteoarthritic disease progression. Histol Histopathol 25(3):291-297.
92. Buckwalter JA, Mankin HJ. 1997. Articular cartilage. Part II: degeneration and osteoarthrosis, repair,
regeneration, and transplantation. J Bone Joint Surg Am 79:612-632.
93. Buckwalter JA. 1999. Evaluating methods of restoring cartilaginous articular surfaces. Clin Orthop Relat Res
367 Suppl :S224-S238.
94. Clarke IC. 1972. The microevaluation of articular surface contours. Biomed.Engineering 1:31.
95. Curl WW, Krome J, Gordon ES, Rushing J, Smith BP, Poehling GG. 1997. Cartilage injuries: a review of
31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy 13:456-460.
96. Federico S, Gasser TC. 2010. Nonlinear elasticity of biological tissues with statistical fibre orientation. J R Soc
Interface 6;7(47):955-966.
97. Ferrara N, Davis-Smyth T. 1997. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr. Rev. 18, 4–25.
98. Gardner-Morse MG, Tacy NJ, Beynnon BD, Roemhildt ML. 2010. In situ microindentation for determining
local subchondral bone compressive modulus. J Biomech Eng 132(9):39-45.
99. Matthews LS, Terry G, Vetter WL.1985. Shoulder anatomy for the rthroscopist. Arthroscopy, 1: 83-89.
100. Minas T, Nehrer S. 1997. Current concepts in the treatment of articular cartilage defects.
Orthopedics 20:525-538.
101. O’Brien S J, Neves M, Rozbruck R, DiCarlo E, Arnoczky S P, Warren R F, Swartz RE, Wickiewicz
TL.1989. Anatomy and histology of the inferior glenohumeral ligament complex. Orthop. Trans 13:231.
102. Turek SL. 1977. Orthopedics. Principles and their application, 3-rd edition, Lippincott Company, Philadelphia,
Toronto.
103. Uchio Y, Ochi M. 2004. Biology of articular cartilage repair--present status and prospects. Clin
Calcium 14(7):22-27.
104. Akita S, Murase T, Yonenobu K, Shimada K, Masada K, Yoshikawa H. 2007. Long-term results of
surgery for forearm deformities in patients with multiple cartilaginous exostoses. J Bone Joint Surg Am
89(9):1993-1999.
105. Baciu C. 1981. Aparatul locomotor ŞAnatomia funcţională, biomecanică, semiologie clinică, diagnostic
diferenţial). Ed. Medicală, Bucureşti.
106. Brighton CT. 1981. The treatement of non-unions with electricity. JBJS 46 B:116.
107. Claes L, Veeser A, Göckelmann M, Simon U, Ignatius A. 2009. A novel model to study metaphyseal
bone healing under defined biomechanical conditions. Arch Orthop Trauma Surg 129(7):923-928.
108. Compston JE. 2002. Bone marrow and bone: a functional unit. J Endocrinol 173:387–394.
109. Connolly JF, Lippiello L, Strates BS. 1992. The role of bone marrow in osteogenesis. In: Habal MB,
Reddi HA, editors. Bone grafts and bone substitutes. Philadelphia: WB Saunders.
110. Dalle Carbonare L, Valenti MT, Bertoldo F, Zanatta M, Zenari S, Realdi G, Lo Cascio V, Giannini S.
2005. Bone microarchitecture evaluated by histomorphometry. Micron 36(7-8):609-616.
111. Darendeliler MA, Darendeliler A, Sinclair PM. 1997. Effects of static magnetic and pulsed
electromagnetic fields on bone healing. Int J Adult Orthodon Orthognath Surg. 1997;12(1):43-53.
112. Ferry AT, Graves T, Theodore GH, Gill TJ. 2010. Stress fractures in athletes. Phys Sportsmed
38(2):109-116.
113. Ford JL, Robinson DE, Scammell BE. 2004. Endochondral ossification in fracture callus during long
bone repair: the localisation of 'cavity-lining cells' within the cartilage. J Orthop Res 22(2):368-375.
114. Gazdag AR, Lane JM, Glaser D. 1995. Alternatives to autogenous bone grafts: efficacy and
indications. J Am Acad Orthop Surg 3:1–8.
115. Giardino R, Nicoli Aldini N, Torricelli P, et al. 2000. A resorbable biomaterial shaped as a tubular
chamber and containing stem cells: a pilot study on artificial bone regeneration. Int J Artif Organs 23:331–
337.
116. Grohe B, O'Young J, Ionescu DA, Lajoie G, Rogers KA, Karttunen M, Goldberg HA, Hunter GK. 2007.
Control of calcium oxalate crystal growth by face-specific adsorption of an osteopontin phosphopeptide. J Am
Chem Soc 129(48):946-951.
132

117. Hadjidakis DJ, Androulakis II. 2006. Bone remodeling. Ann N Y Acad Sci. 2006. 1092:385-396.
118. Hansen-Leth C. 1979. Bone vascularization and bone healing in the amputation stump. An
experimental study. Acta Orthop Scand 50(1):39-47.
119. Hayami T, Pickarski M, Wesolowski GA, McLane J, Bone A, Destefano J, Rodan GA, Duong le T.
2004. The role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis: reduction of cartilage degeneration and
prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament transection model.
Arthritis Rheum. 2004. 50(4):1193-1206.
120. Hoenig MR, Bianchi C, Rosenzweig A, Sellke FW. 2008. Decreased vascular repair and
neovascularization with ageing: mechanisms and clinical relevance with an emphasis on hypoxia-inducible
factor-1. Curr Mol Med. 2008 Dec;8(8):754-67.
121. Mohsin S, Taylor D, Lee TC. 2002. Three-dimensional reconstruction of Haversian systems in ovine
compact bone. Eur J Morphol 40(5):309-315.
122. Parfitt AM, Drezner MK, Glorieux FH, et al. 1987. Bone histomorphometry: standardization of
nomenclature, symbols and units. J Bone Miner Res 2:595–610.
123. Peters A, Schell H, Bail HJ, Hannemann M, Schumann T, Duda GN, Lienau J. 2010. Standard bone
healing stages occur during delayed bone healing, albeit with a different temporal onset and spatial
distribution of callus tissues. Histol Histopathol. 2010 Sep;25(9):1149-62.
124. Präger TM, Mischkowski R, Laube N, Jost-Brinkmann PG, Müller-Hartwich R. 2008. Remodeling
along the bone-screw interface. J Orofac Orthop 69(5):337-348.
125. Roldan JC, Jepsen S, Miller J, et al. 2004. Bone formation in the presence of platelet-rich plasma vs.
bone morphogenetic protein-7. Bone 34:80–90.
126. Rozen N, Lewinson D, Bick T, Meretyk S, Soudry M. 2007. Role of bone regeneration and turnover
modulators in control of fracture. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 7(3):197-213.
127. Schell H, Lienau J, Epari DR, Seebeck P, Exner C, Muchow S, Bragulla H, Haas NP, Duda GN. 2006.
Osteoclastic activity begins early and increases over the course of bone healing. Bone 38(4):547-554.
128. Schlegel KA, Donath K, Rupprecht S, et al. 2004. De novo bone formation using bovine collagen and
platelet-rich plasma. Biomaterials 25:5387–5393.
129. Summitt MC, Reisinger KD. 2003. Characterization of the mechanical properties of demineralized
bone. J Biomed Mater Res A 1;67(3):742-750.
130. Tomford WW. 2001. Bone allografts: past, present and future. Cell Tissue Bank 1:105–109.
131. Turek SL. 1977. Orthopedics. Principles and their application, 3-rd edition, Lippincott Company, Philadelphia,
Toronto.
132. Wang E, Yan Y, Zhu C, Lu X, Sun M. 2008. A comparative histologic study of rapid threedimensional
zygomatic suture expansion osteogenesis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
106(1):29-33.
133. Yamada Y, Ueda M, Naiki T, et al. 2004. Autogenous injectable bone for regeneration with
mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma: tissue-engineered bone regeneration. Tissue Eng 10:955–
964.
134. Yunoki S, Ikoma T, Monkawa A, Ohta K, Tanaka J. 2007. Preparation and characterization of
hydroxyapatite/collagen nanocomposite gel. J Nanosci Nanotechnol 7(3):818-821.
135. Allbrook D. 1975. Transplantation and regeneration of striated muscle, Ann.Roy.Cell.Surgeous England 56,
6:312.
136. Baum O, Feussner M, Richter H, Gossrau R. 2000. Heme oxygenase-2 is present in the sarcolemma
region of skeletal muscle fibers and is non-continuously co-localized with nitric oxide synthase-1. Acta
Histochem. 2000 Aug;102(3):281-98.
137. Berbey C, Allard B. 2009. Electrically silent divalent cation entries in resting and active voltagecontrolled
muscle fibers. Biophys J 8;96(7):2648-2657.
138. Burkauskiene A. 2005. Age-related changes in the structure of myocardial collagen network of
auricle of the right atrium in healthy persons and ischemic heart disease patients. Medicina (Kaunas).
2005;41(2):145-54.
139. Church JTC, Norohna RF, Aubrooh DB. 1966. Sattelite cells and skeletal muscle regeneration. Brit.J.Surg B:638.
140. Clarke AW. 1987. Neurology and muscle disease, in "Clinical Medicine", red. P.J.Kumar şi M.L.Clark, Bailliere-
Tindall, London.
141. Defranchi E, Bonaccurso E, Tedesco M, Canato M, Pavan E, Raiteri R, Reggiani C. 2005. Imaging
and elasticity measurements of the sarcolemma of fully differentiated skeletal muscle fibres. Microsc Res
Tech 67(1):27-35.
142. Delp MD, Pette D. 1994. Morphological changes during fiber type transitions in low-frequencystimulated
rat fast-twitch muscle. Cell Tissue Res 277(2):363-371.
143. Dieler R, Völker A, Schröder JM. 1992. Scanning electron microscopic study of denervated and
reinnervated intrafusal muscle fibers in rats. Muscle Nerve. 1992 5(4):433-441.
144. Gissel H, Clausen T. 2000. Excitation-induced Ca(2+) influx in rat soleus and EDL muscle:
mechanisms and effects on cellular integrity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279(3):R917-24.
145. Gissel H, Clausen T. 2001. Excitation-induced Ca2+ influx and skeletal muscle cell damage. Acta
Physiol Scand. 171(3):327-334.
146. Harig B, Goldstein DJ, Rosen Y, Farman J. 1999. Colonic obstruction due to sigmoid muscular
hyperplasia. Mt Sinai J Med 66(2):106-108.
147. Huidekoper HH, Visser G, Ackermans MT, Sauerwein HP, Wijburg FA. 2010. A potential role for
muscle in glucose homeostasis: in vivo kinetic studies in glycogen storage disease type 1a and fructose-1,6bisphosphatase
deficiency. J Inherit Metab Dis 33(1):25-31.
133

148. Lehto M. 1983. Collagen and fibroreaction in a healing skeletal muscle injury, Turun Ylipisto, Finland.
149. Mammucari C, Milan G, Romanello V, Masiero E, Rudolf R, Del Piccolo P, Burden SJ, Di Lisi R, Sandri
C, Zhao J, Goldberg AL, Schiaffino S, Sandri M. 2007. FoxO3 controls autophagy in skeletal muscle in vivo.
Cell Metab 6(6):458-471.
150. Mauro A. Sattelite cell of skelletal muscle fibres, J. Biophys. Biochem. Cytel., 1961, 9:493.
151. Menagen G, Macdonald JE, Shemesh Y, Popov I, Banin U. 2009. Au growth on semiconductor
nanorods: photoinduced versus thermal growth mechanisms. J Am Chem Soc 2;131(47):406-411.
152. Niculescu ST. 1980. Procesele regenerative. In Anatomie Patologică, sub. red. MORARU, I., Ed. Medicală,
Bucureşti.
153. O'Neill A, Williams MW, Resneck WG, Milner DJ, Capetanaki Y, Bloch RJ. 2002. Sarcolemmal
organization in skeletal muscle lacking desmin: evidence for cytokeratins associated with the membrane
skeleton at costameres. Mol Biol Cell. 2002 Jul;13(7):2347-59.
154. Reznik, M. 1976. Origin of the myogetic cell in the adult striated muscle of mammals, Differentiations 7:65.
155. Tangkawattana P, Karkoura A, Muto M, Yamano S, Taniyama H, Yamaguchi M. 1996. Cardiac rod
body: hypertrophic Z-line in an aged pony. Acta Anat (Basel) 55(4):266-273.
156. Tassy C, Herrera-Mendez CH, Sentandreu MA, Aubry L, Brémaud L, Pélissier P, Delourme D, Brillard
M, Gauthier F, Levéziel H, Ouali A. 2005. Muscle endopin 1, a muscle intracellular serpin which strongly
inhibits elastase: purification, characterization, cellular localization and tissue distribution. Biochem J
5;388(Pt 1):273-280.
157. Zabejinski MM, Ivanova VV, Zaborov AM, Nasirov RA. 2000. New animal model of diphtheritic
myocarditis. Exp Toxicol Pathol 52(1):67-70.
158. Zenker FA. 1984. On the changes of voluntary muscle in typhoid fever. KUH Hochakademische Verlag.
159. Adler DH, Phillips JA 3rd, Cogan JD, Iverson TM, Schnetz-Boutaud N, Stein JA, Brenner DA, Milne
GL, Morrow JD, Boutaud O, Oates JA. 2009. The enteropathy of prostaglandin deficiency. J Gastroenterol
19:1-7.
160. Al-Matubsi HY, Salim MD, El-Sharaky AS, Kamel MA, Oriquat GA, Helmy MH, El-Bassiouni EA,
Shourbaji M. 2010. Activities of cyclooxygenases, and levels of prostaglandins E2 and F2alpha, in fetopathy
associated with experimental diabetic gestation. Diabetes Metab 36(1):43-50.
161. Becker JC, Beckbauer M, Domschke W, Herbst H, Pohle T. 2005. Fibrin glue, healing of gastric
mucosal injury, and expression of growth factors: results from a human in vivo study. Gastrointest Endosc
61(4):560-567.
162. Benedict CR, Ryan J, Wolitzky B, Ramos R, Gerlach M, Tijburg P, Stern D. 1991. Active site-blocked
factor IXa prevents intravascular thrombus formation in the coronary vasculature without inhibiting
extravascular coagulation in a canine thrombosis model. J Clin Invest 88(5):1760-1765.
163. Bradbury A, Evans C, Allan P, Lee A, Ruckley CV, Fowkes FG. 1999. What are the symptoms of
varicose veins? Edinburgh vein study cross sectional population survey. BMJ. 1999 Feb 6;318(7180):353-6.
164. Brandl U, Jöckle H, Erhardt M, Michel S, Burdorf L, Brenner P, Bittmann I, Rössle M, Mordstein V,
Hammer C, Thein E, Reichart B, Schmoeckel M. 2007. Reduced fibrin deposition and intravascular
thrombosis in hDAF transgenic pig hearts perfused with tirofiban. Transplantation 27, 84(12):1667-1676.
165. Breebaart AC, Nuyts RM, Pels E, Edelhauser HF, Verbraak FD. 1990. Toxic endothelial cell
destruction of the cornea after routine extracapsular cataract surgery. Arch Ophthalmol 108(8):1121-1125.
166. Charokopos N, Artemiou P, Antonitsis P, Rouska E, Stinios I. 2009. Repair of aortic coarctation in an
adult by direct aortoplasty. Asian Cardiovasc Thorac Ann 17(5):516-518.
167. Chow SP, Huang CD, Chan CR. 1982. Microvascular anastomosis of arteries under tension. Brit J Plast Surg
35:82.
168. Colón E, Strand ML, Carlsson-Skwirut C, Wahlgren A, Svechnikov KV, Cohen P, Söder O. 2006. Antiapoptotic
factor humanin is expressed in the testis and prevents cell-death in leydig cells during the first
wave of spermatogenesis. J Cell Physiol 208(2):373-385.
169. Folkman J. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of
research on angiogenesis. N Engl J Med. 1995; 333:1757–1763.
170. Gregorius FK, Rand RW. 1976. Scanning electron microscope observations of the common carotid artery
endothelium of the rat. III Heparin effect. Surgery 79:584.
171. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D, Li G, England L, Ramakrishnan V, Yang RB, Nurden P, Nurden
A, Julius D, Conley PB. 2001. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.
Nature. 2001 Jan 11;409(6817):202-7.
172. Ilic NS, Koncar I, Dragas M, Cvetkovic S, Pejkic S, Kostic D, Milacic V, Davidovic L. 2010. Technical
considerations for transabdominal aortic reconstruction with renal fusion and ectopia: case series. Vascular
18(5):269-74.
173. Inoue K, Sodhi K, Puri N, Gotlinger KH, Cao J, Rezzani R, Falck JR, Abraham NG, Laniado-
Schwartzman M. 2009. Endothelial-specific CYP4A2 overexpression leads to renal injury and hypertension via
increased production of 20-HETE. Am J Physiol Renal Physiol 297(4):F875-884.
174. Kabashima K, Murata T, Tanaka H, Matsuoka T, Sakata D, Yoshida N, Katagiri K, Kinashi T, Tanaka
T, Miyasaka M, Nagai H, Ushikubi F, Narumiya S. 2003. Thromboxane A2 modulates interaction of dendritic
cells and T cells and regulates acquired immunity. Nat Immunol. 2003 Jul;4(7):694-701. Epub 2003 Jun 1.
175. Kaushal S, Amiel GE, Guleserian KJ, Shapira OM, Perry T, Sutherland FW, Rabkin E, Moran AM,
Schoen FJ, Atala A, Soker S, Bischoff J, Mayer JE Jr. Functional small-diameter neovessels created using
endothelial progenitor cells expanded ex vivo. Nat Med. 2001;7:1035–1040.
176. Khakoo AY, Finkel T. Endothelial progenitor cells. Annu Rev Med. 2005;56:79 –101.
134

177. Khurana R, Zhuang Z, Bhardwaj S, Murakami M, De Muinck E, Yla-Herttuala S, Ferrara N, Martin JF,
Zachary I, Simons M. Angiogenesisdependent and independent phases of intimal hyperplasia. Circulation.
2004;110:2436 –2443.
178. Kim GY, Lee JW, Cho SH, Seo JM, Kim JH. 2009. Role of the low-affinity leukotriene B4 receptor
BLT2 in VEGF-induced angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Jun;29(6):915-20.
179. Kovaite M, Petrulioniene Z, Ryliskyte L, Badariene J, Dzenkeviciute V, Cypiene A, Laucevicius A,
Polena S, Gintautas J. 2007. Systemic assessment of arterial wall structure and function in metabolic
syndrome. Proc West Pharmacol Soc 50:123-130.
180. Lesurtel M, Lehmann K, de Rougemont O, Clavien PA. 2009. Clamping techniques and protecting
strategies in liver surgery. HPB (Oxford). 2009 Jun;11(4):290-5.
181. McGilvray ID, Tsai V, Marshall JC, Dackiw AP, Rotstein OD. 2002. Monocyte adhesion and
transmigration induce tissue factor expression: role of the mitogen-activated protein kinases. Shock
18(1):51-57.
182. Meyrick B, Hoover R, Jones MR, Berry LC Jr, Brigham KL. 1989. In vitro effects of endotoxin on
bovine and sheep lung microvascular and pulmonary artery endothelial cells. J Cell Physiol 138(1):165-174.
183. Murakami S, Sakurai T, Toda Y, Morito A, Sakono M, Fukuda N. 2010. Prevention of neointima
formation by taurine ingestion after carotid balloon injury. Vascul Pharmacol. 2010 Sep-Oct;53(3-4):177-84.
184. Nightingale G, Fogdestame I, O'Brien MCC. 1980. Scanning electron microscopy study of experimental
microvascular anastomoses in the rabbit. Brit J Plast Surg 33, 2:283.
185. O'Hara CD, Nascimento AG. 2003. Endothelial lesions of soft tissues: a review of reactive and
neoplastic entities with emphasis on low-grade malignant ("borderline") vascular tumors. Adv Anat Pathol
10(2):69-87.
186. Omole MA, Noah N, Zhou L, Almaletti A, Sadik OA, Asemota HN, William ES, Gilchrist J. 2009.
Spectroelectrochemical characterization of pain biomarkers. Anal Biochem 1;395(1):54-60.
187. Ozalp B, Canbaz S, Huseyinova G, Duran E. 2009. Histopathological comparison of vascular wall
damage created by external cross-clamp and endoluminal balloon occlusion techniques. J Cardiovasc Surg
(Torino). 2009 Aug;50(4):545-53.
188. Parent JL, Labrecque P, Orsini MJ, Benovic JL. 1999. Internalization of the TXA2 receptor alpha and
beta isoforms. Role of the differentially spliced cooh terminus in agonist-promoted receptor internalization. J
Biol Chem. 1999 Mar 26;274(13):8941-8.
189. Pedrini L, Tarantini S, Cirelli MR, Ballester A, Cifiello BI, D'Addato M. 1998. Intraoperative
assessment of cerebral ischaemia during carotid surgery. Int Angiol 17(1):10-14.
190. Reboul C, Gibault A, Tanguy S, Dauzat M, Obert P. 2009. Alteration of endothelium-mediated
vasodilator response in the rat hindlimb vasculature consecutive to chronic hypoxic stress: NO and EDHF
involvement. Vascul Pharmacol 51(2-3):154-161.
191. Scardina GA, Ruggieri A, Messina P. 2009. Correlation of " in vivo" microcirculation and
degeneration of the basal cells of the epithelium in lingual lichen planus. Indian J Dent Res 20(4):407-411.
192. Schühly W, Hüfner A, Pferschy-Wenzig EM, Prettner E, Adams M, Bodensieck A, Kunert O,
Oluwemimo A, Haslinger E, Bauer R. 2009. Design and synthesis of ten biphenyl-neolignan derivatives and
their in vitro inhibitory potency against cyclooxygenase-1/2 activity and 5-lipoxygenase-mediated LTB4formation.
Bioorg Med Chem 1;17(13):4459-4465.
193. Schulz E, Anter E, Keaney JF Jr. Oxidative stress, antioxidants, and endothelial function. Curr Med
Chem. 2004;11:1093–1104.
194. Shivanna M, Srinivas SP. 2009. Microtubule stabilization opposes the (TNF-alpha)-induced loss in
the barrier integrity of corneal endothelium. Exp Eye Res 89(6):950-959.
195. Sholar AD, Wong LK, Culpepper JW, Sargent LA. 2007. The specialized wound care center: a 7-year
experience at a tertiary care hospital. Ann Plast Surg 58(3):279-284.
196. Tang YD, Pandey A, Kolmakova A, Wang XT, Venkatraman SS, Chatterjee S, Boey FY. 2009. Use of
a novel anti-proliferative compound coated on a biopolymer to mitigate platelet-derived growth factorinduced
proliferation in human aortic smooth muscle cells: comparison with sirolimus. Glycoconj J
26(6):721-732.
197. Thuresson ED, Lakkides KM, Smith WL. 2002. PGG2, 11R-HPETE and 15R/S-HPETE are formed from
different conformers of arachidonic acid in the prostaglandin endoperoxide H synthase-1 cyclooxygenase
site. Adv Exp Med Biol. 2002;507:67-72.
198. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology.
Circ Res. 2004;95:343–353.
199. Watson S, Daly M, Dawood B, Gissen P, Makris M, Mundell S, Wilde J, Mumford A. 2010. Phenotypic
approaches to gene mapping in platelet function disorders - identification of new variant of P2Y12, TxA2 and
GPVI receptors. Hamostaseologie. 2010 Jan;30(1):29-38.
200. Zhao FH, Chen YD, Jin ZN, Lu SZ. 2008. Are impaired endothelial progenitor cells involved in the
processes of late in-stent thrombosis and re-endothelialization of drug-eluting stents? Med Hypotheses
70(3):512-514.
201. Brady ST, Richards BW, Leopold PL. 1993. Assay of vesicle motility in squid axoplasm. Methods Cell
Biol 39:191-202.
202. Cheng-Zhong-Wei, Chang Di-Shehg, Yang Dong-Ye. 1982. Micro surgery. Springer Verlag, Berlin - Heidelberg -
New York.
203. Church JA, Fair DA, Dosenbach NU, Cohen AL, Miezin FM, Petersen SE, Schlaggar BL. 2009. Control
networks in paediatric Tourette syndrome show immature and anomalous patterns of functional connectivity.
Brain 132(Pt 1):225-238..
135

204. Dahlin LB, Lundborg G. 2001. Use of tubes in peripheral nerve repair. Neurosurg Clin N Am
12(2):341-352.
205. Dang AC, Rodner CM. 2009. Unusual compression neuropathies of the forearm, part II: median
nerve. J Hand Surg Am 34(10):1915-1920.
206. He XL, Garcia KC. 2004. Structure of nerve growth factor complexed with the shared neurotrophin
receptor p75. Science 7;304(5672):870-875.
207. Heikki P, Timo W, Nureddin A, Sampsa V. 2004. Degeneration and regeneration of perivascular
innervation in arterial grafts. J Craniofac Surg 15(4):570-581.
208. Ionescu D. 1989. Microchirurgia nervilor periferici, Editura Medicală, Bucureşti.
209. Johnston RH Jr, Wall MJ Jr, Mattox KL. 1993. Innominate artery trauma: a thirty-year experience. J
Vasc Surg 17(1):134-139.
210. Lago N, Casas C, Muir EM, Rogers J, Navarro X. 2009. Effects of Schwann cell transplants in an
experimental nerve amputee model. Restor Neurol Neurosci. 27(1):67-78.
211. Matusz P, Diaconescu N, Băcean A, Radu AM. 1986. Formaţiuni conjunctive epi- şi perineurale la nivelul plexului
brahial. Vol. al VII-lea Simpozion de anatomie, "Structuri conjunctive organizate", Tg. Mureş, 30-31 V, 112.
212. Murovic JA. 2009. Upper-extremity peripheral nerve injuries: a Louisiana State University Health
Sciences Center literature review with comparison of the operative outcomes of 1837 Louisiana State
University Health Sciences Center median, radial, and ulnar nerve lesions. Neurosurgery 65(4 Suppl):A11-
17.
213. Narakas A. 1983. Principes fondamenteux du traitment des lesions traumatiques de la main. Medicine et
hygiene, Gèneve 41, 1513:1357.
214. Nebel L, Rosenberg G, Tobias B, Nathan H. 1977. Autograft suture in peripheral nerves. Eur Surg
Res 9(3):224-234.
215. O'Brien B. 1980. Recherche experimentale sur les animaux en chirurgie de la main, In "Traité de chirurgie de la
main" (red. J. Tubiana), Masson, Paris, New York, Barcelona, Milan.
216. Pathak D, Sepp KJ, Hollenbeck PJ. 2010. Evidence that myosin activity opposes microtubule-based
axonal transport of mitochondria. J Neurosci 30;30(26):8984-8992.
217. Raimer L, McCarthy RA, Raimer D, Colome-Grimmer M. 2008. Congenital Volkmann ischemic
contracture: a case report. Pediatr Dermatol 25(3):352-354.
218. Ramon Y Cajal S. 1928. Degeneration and regeneration of the nervous system, Hsafner Publishing Co., New
York.
219. Ranvier LA. 1878. Lecons sur l'histologie du système nevreux, Ed. Savy, Paris.
220. Ro LS, Chen SR, Chao PK, Lee YL, Lu KT. 2009. The potential application of granulocyte colony
stimulating factor therapy on neuropathic pain. Chang Gung Med J 32(3):235-246.
221. Seddon HJ. 1972. Surgical discorders of the peripheral nerves. Williams Wilkins, Baltimore.
222. Sunderland S. 1968. Nerve and nerve injuries. Churchill Livingstone, Edinburgh.
223. Tedeschi A, He Z. 2010. Axon regeneration: electrical silencing is a condition for regrowth. Curr Biol
14;20(17):R713-714.
224. Abbott DW, Freeman ML, Holt JT. 1998. Double-strand break repair deficiency and radiation
sensitivity in BRCA2 mutant cancer cells. Natl Cancer Inst 1;90(13):978-985.
225. Abercombie M, James DW, Newcombe T. 1960. Wound contraction in rabbit skin studied by splinting in wounds
margins. J. Anat 94:170.
226. Alexopoulos GS, Katz IR, Reynolds CF 3rd, Carpenter D, Docherty JP; Expert Consensus Panel for
Pharmacotherapy of Depressive Disorders in Older Patients. 2001. The expert consensus guideline series.
Pharmacotherapy of depressive disorders in older patients. Postgrad Med Pharmacotherapy 1-86.
227. Algenstaedt P, Daneshi S, Schwarzloh B, Hennigs N, Hamann A, Hansen-Algenstaedt N, Beisiegel U.
2003. Therapeutic dose of HIV-1 protease inhibitor saquinavir does not permanently influence early insulin
signaling. Exp Clin Endocrinol Diabetes 111(8):491-498.
228. Andree C, Voigt M, Wenger A, Erichsen T, Bittner K, Schaefer D, Walgenbach KJ, Borges J, Horch
RE, Eriksson E, Stark GB. 2001. Plasmid gene delivery to human keratinocytes through a fibrin-mediated
transfection system. Tissue Eng 7(6):757-766.
229. Arakawa T, Watanabe T, Fukuda T, Yamasaki K, Kobayashi K. 1995. Rebamipide, novel
prostaglandin-inducer accelerates healing and reduces relapse of acetic acid-induced rat gastric ulcer.
Comparison with cimetidine. Dig Dis Sci 40(11):2469-2472.
230. Arend M, Stinzing A, Wind C, Langer K, Latz A, Ache P, Fromm J, Hedrich R. 2005. Polar-localised
poplar K+ channel capable of controlling electrical properties of wood-forming cells. Planta 23(1):140-148.
231. Arend M, Stinzing A, Wind C, Langer K, Latz A, Ache P, Fromm J, Hedrich R. 2005. Polar-localised
poplar K+ channel capable of controlling electrical properties of wood-forming cells. Planta 23(1):140-148.
232. Armstrong DG, Nguyen HC. 2000. Improvement in healing with aggressive edema reduction after
debridement of foot infection in persons with diabetes. Arch Surg. 2000 Dec;135(12):1405-9.
233. Armstrong RA. 1998. The immune system and the eye. Ophthalmic Physiol Opt 18 Suppl 2:S40-48.
234. Banda MJ, Dwyer KS, Beckmann A. 1985. Wound fluid angiogenesis factor stimulates the directed
migration of capillary endothelial cells. J Cell Biochem 29(3):183-193.
235. Barker JN, Allen MH, Macdonald DM. 1990. Distribution of intercellular-adhesion molecule-1 (ICAM-
1) and lymphocyte-function-associated antigen-1 (LFA-1) in epidermal tumours. Clin Exp Dermatol
15(5):331-334.
236. Bassett CA. 1971. Effect of force on skeletal tissues. In Physiological basis of rehabilitation medicine, red. J.A.
Bowney, R.C. Darling, Saunders, Philadelphia.
136

237. Bazin S, Bailey AJ, Nicoletis C, Delaunay SA. 1974. Biochemical composition and molecular structure of the
intercellular matrix in human hypertrophic scars. Transaction of the International Symposium in Wound Heading
Rotterdam.
238. Broughton G 2nd, Janis JE, Attinger CE. 2006. Wound healing: an overview. Plast Reconstr Surg
117(7 Suppl):1e-S-32e.
239. Bryant WM. 1977. Wound healing. Clinical Sympozia CIBA 29:3.
240. Cabrini RL, Carranza FA. 1963. Adenosine triphosphatase in normal scorbution wounds. Nature London 200:113.
241. Carmeliet P, Moons L, Herbert JM, Crawley J, Lupu F, Lijnen R, Collen D. 1997. Urokinase but not
tissue plasminogen activator mediates arterial neointima formation in mice. Circ Res 81(5):829-839.
242. Chiotan N. 1992. Treatment of burns with collagen sponges. Int.Symposium on Burns, Ljubliana, R.S.F.J.
243. Clark RA. 2001. Fibrin and wound healing. Ann N Y Acad Sci 936:355-367.
244. Colson P, Prunnieras M, Janvier H, Laurent J, Regnier M, Colin B. 1971. Étude clinique et ultrastructuralle des
greffes de peau fractionée. Am.Chir.Plast 16:299.
245. Cotran RS, Majno G. 1964. Delayed and prolonged vascular leakage in inflamation I Topography of leaking
vessels after thermyl injury. Am J Physiol 45:261.
246. cox NH, dyson P. 1995. Wound healing on the lower leg after radiotherapy or cryotherapy of
Bowen's disease and other malignant skin lesions. Br J Dermatol 133(1):60.
247. Delaunay A. 1966. Connective tissues - in the past. In Biocimie et physiologie du tissu conjonctiv. red.Ph.Comte,
Société Orimeco et Imprimerie du Sud-est ŕ Lyon.
248. Demling RH, Orgill DP. 2000. The anticatabolic and wound healing effects of the testosterone analog
oxandrolone after severe burn injury. J Crit Care 15(1):12-17.
249. Doillon C, Dureau G, Chignier E, Clendinnen G, Eloy R. 1981. Course of the initial epithelial lesions
associated with autologous bile duct replacement. Experimental study in rats. Am J Surg 141(2):187-193.
250. Evans RB, Thompson DE. 1993. The application of force to the healing tendon. J Hand Ther
6(4):266-284.
251. Fang SN, Ge BJ, Dai QY, Li QZ, Zhou DH, Ni CH, Wu RQ, Huang ZM. 1983. Studies on potent
analgesics. V. Synthesis and analgesic activity of the ester derivatives of N-(1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-3methyl-4-piperidyl)-N-phenylpropan
amide (7302). Yao Xue Xue Bao 8(11): 23-828.
252. Fischel-Ghodsian N, Higgs DR, Beyer EC. 1987. Function of a new globin gene. Nature
329(6138):397.
253. Fitton-Jackson S. 1968. The morphogenesis of collagen. In "Treatise on collagen", red.B.Gould, New York,
Academie Press.
254. Fried NM, Walsh JT Jr. 2000. Laser skin welding: in vivo tensile strength and wound healing results.
Lasers Surg Med 27(1):55-65.
255. gabbiani G. 2003. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. J Pathol
200(4):500.
256. Galeano M, Deodato B, Altavilla D, Cucinotta D, Arsic N, Marini H, Torre V, Giacca M, Squadrito F.
2003. Adeno-associated viral vector-mediated human vascular endothelial growth factor gene transfer
stimulates angiogenesis and wound healing in the genetically diabetic mouse. Diabetologia 46(4):546-555
257. Garrod R, Dallimore K, Cook J, Davies V, Quade K. 2005. An evaluation of the acute impact of
pursed lips breathing on walking distance in nonspontaneous pursed lips breathing chronic obstructive
pulmonary disease patients. Chron Respir Dis 2(2):67-72.
258. Gillman T. 1968. Dermal-epidermal interplay in healing cuteneous wounds. In "La cicatrisation"; Coll.Int.CNRS,
Nr.145, CNRS Publ Paris.
259. Gillman T. 2004. Some aspects of collagen formation in the localized healing in the diffuse fibrous reaction to
injury. In Biology of collagen, red.G.S.Gould, Acad.Press, New York.
260. Grant ME, Prockop DJ. 1970. The biosynthesis of collagen. N Engl J Med 286:194-291.
261. Grobstein C. 1969. Epithelio-mesenchymal interactions in relation to reparative process. In "Repair and
regeneration", red.J.E.Dunphy,W.van Winkle, Ed.McGraw Hill, New York.
262. Hackenjos K, Bek M, Schöpf E, Vanscheidt W. 1997. Recurrent ulcerations on both legs since early
childhood due to a factor V gene mutation. Dermatology 194(3):297-298.
263. Hübner G, Brauchle M, Smola H, Madlener M, Fässler R, Werner S. 1996. Differential regulation of
pro-inflammatory cytokines during wound healing in normal and glucocorticoid-treated mice. Cytokine
8(7):548-556.
264. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doughty RN, Espiner EA. 1997. Immunoreactive
amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin
Endocrinol (Oxf) 47(3):287-296.
265. HUNT TK. 1970. Recent advances in wound healing. Surg Ann 2:1.
266. Ionescu A, Chiotan N. 1978. Consideraţii asupra procesului de vindecare a leziunii locale. Heterocolagenul
(PancolR) în tratamentul plăgilor, Chirurgia Buc 5:369.
267. Juhn SK, Jung MK, Hoffman MD, Drew BR, Preciado DA, Sausen NJ, Jung TT, Kim BH, Park SY, Lin J,
Ondrey FG, Mains DR, Huang T. 2008. The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of otitis media
and sequelae. Clin Exp Otorhinolaryngol 1(3):117-138.
268. Kabosova A, Kramerov AA, Aoki AM, Murphy G, Zieske JD, Ljubimov AV. 2003. Human diabetic
corneas preserve wound healing, basement membrane, integrin and MMP-10 differences from normal
corneas in organ culture. Exp Eye Res 77(2):211-217.
269. Kämpfer H, Schmidt R, Geisslinger G, Pfeilschifter J, Frank S. 2005. Wound inflammation in diabetic
ob/ob mice: functional coupling of prostaglandin biosynthesis to cyclooxygenase-1 activity in diabetesimpaired
wound healing. Diabetes 54(5):1543-1551.
137

270. Katayama Y, Kawamata T. 2003. Edema fluid accumulation within necrotic brain tissue as a cause of the
mass effect of cerebral contusion in head trauma patients. Acta Neurochir [Suppl] 86: 323-327.
271. katona C. 2000. Managing depression and anxiety in the elderly patient. Eur Neuropsychopharmacol
4:427.
272. Kowal-Vern A, McGill V, Gamelli RL. 1997. Ischemic necrotic bowel disease in thermal injury. Arch
Surg 132(4):440-443.
273. Kratz G, Jonzon B, Hultgård-Nilsson A, Haegerstrand A. 1997. Characterization and partial
purification of a keratinocyte-derived growth factor with wound-healing properties. Cell Biochem Funct
15(3):153-162.
274. Krupski W, Thal ER, Gewertz BL, Buja LM, Murphy ME, Hagler HK, Fry WJ. 1979. Endothelial
response to venous injury. Arch Surg 114(11):1240-1248.
275. Lindner J. 1973. Biochemie und Morphologie der Wunderheilung. In "Wundheilung und Wundverschluss", red.
F.Lindner, W. Heiss, B.Henningsten, U.Kirsch, Symposium, Kassel 2-3 ferbr 47, 117: 9.
276. Mahajan AL, Tenorio X, Pepper MS, Baetens D, Montandon D, Schlaudraff KU, Pittet B. 2006.
Progressive tissue injury in burns is reduced by rNAPc2. Burns 32(8):957-963.
277. Mahajan H, Kolka CM, Newman JM, Rattigan S, Richards SM, Clark MG. 2006. Vascular and
metabolic effects of methacholine in relation to insulin action in muscle. Diabetologia 49(4):713-723.
278. Medawar DB. 1946. Immunity to homologous grafted skin II: The relationship between the antigens of blood and
skin, Brit J Exp Path 27:15
279. Metcalfe AD, Ferguson MW. 2007. Bioengineering skin using mechanisms of regeneration and
repair. Biomaterials 28(34):5100-5113.
280. Nagy V, Takacs L, Steiber Z, Pfliegler G, Berta A. 2008. Thrombophilic screening in retinal artery
occlusion patients. Clin Ophthalmol 2(3):557-561.
281. Nickoloff BJ, Mitra RS, Riser BL, Dixit VM, Varani J. 1988. Modulation of keratinocyte motility.
Correlation with production of extracellular matrix molecules in response to growth promoting and
antiproliferative factors. Am J Pathol. 1988 Sep;132(3):543-51.
282. Nicolites C, Baux S. 1978. Les cicatrices keloidiennes: structure, mode d'action des differentes therapeutiques.
Ann. Chir. Plastique 3:72.
283. Nogami M, Hoshi T, Arai T, Toukairin Y, Takama M, Takahashi I. 2009. Morphology of lymphatic
regeneration in rat incision wound healing in comparison with vascular regeneration. Leg Med (Tokyo)
11(5):213-218. .
284. Odland G, Ross R. 1968. Human wound repair I. Epidermal regeneration, J Cell Bio l 39:135.
285. Page RE, Robertson GA, Dettigrew NM. 1983. Microcirculation in hypertrophic burn scars, Burns 10:64.
286. Peacock EE. 1980. Recherche sur la pathologie des tendons. In "Traité de chirurgie de la main", Tome I (red.
Tubia, J.), Masson, Paris, New York, Barcelona, Milan.
287. Pietramaggiori G, Liu P, Scherer SS, Kaipainen A, Prsa MJ, Mayer H, Newalder J, Alperovich M,
Mentzer SJ, Konerding MA, Huang S, Ingber DE, Orgill DP. 2007. Tensile forces stimulate vascular
remodeling and epidermal cell proliferation in living skin. Ann Surg 246(5):896-902.
288. Polverini PJ, Cotran PS, Gimbrone MA Jr, Unanue ER. 1977. Activated macrophages induce vascular
proliferation. Nature 27;269(5631):804-806.
289. PRUNIERAS SM. 1980. Etudes sur la cicatrisation. In "Traité de chirurgie de la main", Tome I, (red. R.
Toubiana), Masson, Paris, New York, Barcelona, Milan.
290. Raghow S, Shapiro E, Steiner MS. 1999. Immunohistochemical localization of transforming growth
factor-alpha and transforming growth factor-beta during early human fetal prostate development. J Urol
162(2):509-513.
291. Rendell MS, Milliken BK, Finnegan MF, Finney DA, Healy JC. 1997. The skin blood flow response in
wound healing. Microvasc Res 53(3):222-234.
292. Richter KP, McCool RM, Okuyemi KS, Mayo MS, Ahluwalia JS. 2002. Patients' views on smoking
cessation and tobacco harm reduction during drug treatment. Nicotine Tob Res 4 Suppl 2:S175-182.
293. Robles DT, Berg D. 2007. Abnormal wound healing: keloids. Clin Dermatol 25(1):26-32.
294. Ross R, Benditt EP. 1962. Wound healing and collagen formation III. A quantitative autoradiographic study and
of utilization of proline B in wounds from normal and scorbutic guinnea pigs. J Cell Biol 15:99.
295. Ross R, Benditt EP. 1962. Wound healing and collagen formation III. A quantitative autoradiographic study and
of utilization of proline B in wounds from normal and scorbutic guinnea pigs. J Cell Biol 15:99.
296. Rouet F, Inwoley A, Ekouevi DK, Viho I, Becquet R, Sakarovitch C, Bequet L, Tonwe-Gold B, Chaix
ML, Leroy V, Rouzioux C, Dabis F; ANRS 1201/1202 Ditrame Plus Study Group. 2006. CD4 percentages and
total lymphocyte counts as early surrogate markers for pediatric HIV-1 infection in resource-limited settings.
J Trop Pediatr 52(5):346-354.
297. Ruszczak Z. 2003. Effect of collagen matrices on dermal wound healing. Adv Drug Deliv Rev
28;55(12):1595-1611.
298. Sandulache VC, Parekh A, Dohar JE, Hebda PA. 2007. Fetal dermal fibroblasts retain a hyperactive
migratory and contractile phenotype under 2-and 3-dimensional constraints compared to normal adult
fibroblasts. Tissue Eng 13(11):2791-2801.
138

Indicatori generali:
Indicatori de rezultat generali si specifici
_______________________________________________________________________________
_
| Indicatori de| Denumirea indicatorilor | UM |
|rezultat
|_________________________________________________|_______|
| | 1. Număr de produse şi tehnologii rezultate din | Nr. |
| | activitatea de cercetare, bazate pe brevete, | |
| | omologări sau inovaţii proprii. | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 2. Număr de cereri de brevete depuse în urma | Nr. |
| | proiectelor | |
| | din care:
| | a) Naţionale | |
| | b) EPO (Europa) | |
| | c) USPTO (SUA) | |
| | d) Triadice (Europa, SUA, Japonia) | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 3. Număr de cereri de brevete acordate (în urma | Nr. |
| | proiectelor) | |
| | din care: | |
| | a) Naţionale | |
| | b) EPO | |
| | c) USPTO | |
| | d) Triadice | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 4. Număr de articole publicate în urma | Nr. |
| | proiectelor, | |
| | din care: | |
| | a) în reviste indexate ISI | |
| | b) în reviste indexate în alte baze de date | |
| | internaţionale recunoscute | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 5. Număr de articole acceptate spre publicare în| Nr. |
| | urma proiectelor, | |
| | din care: | |
| | a) în reviste indexate ISI | 1 |
| | b) în reviste indexate în alte baze de date | |
| | internaţionale recunoscute | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 6. Număr de produse transferabile | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 7. Număr de studii de necesitate publică | Nr. |
| | din care: | |
| | a) de interes naţional | |
| | b) de interes regional | |
| | c) de interes local | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 8. Număr de IMM participante | % |
| |_________________________________________________|_______|
| | 9. Ponderea contribuţiei financiare private pe | % |
| | proiecte din care contribuţie financiară directă| |
| |_________________________________________________|_______|
| | 10. Numărul mediu de poziţii echivalente cu | Nr. |
139

| | normă întreagă pe proiect, din care: | |
| | a) doctoranzi
| |
| | b) postdoctorat | |
_________________________________________________|_______|
| | 11. Mobilităţi | Lună |
| | din care internaţionale | x-om |
| |_________________________________________________|_______|
| | 12. Valoarea investiţiilor în echipamente |Mii RON|
| | pentru proiecte | |
| |_________________________________________________|_______|
| | 13. Rata de succes în depunerile de proiecte | % |
| |_________________________________________________|_______|
| | 14. Număr reţele de cercetare susţinute | Nr. |
|______________|_________________________________________________|_______|
Indicatorii specifici fiecarei directii de cercetare:
Directia de
cercetare
DC 4:Sănătate
Denumirea indicatorului Numarul Informatii
despre
indicator
Nr.concepte/studii ale mecanismelor de
adaptare ale organismului;
Nr. metode pe baze moderne de
investigatie in medicina;
Nr. terapii moderne;
Nr. de metode de preventie si interventionale la
nivel naţional, arondate la spaţiul european de
operare
Nota:
La completarea acestor indicatori se va tine seama de directia de cercetare si de
obiectiectivele proiectului.
Acesti indicatori se vor completa acolo unde este cazul.
140