Descrierea proiectului: Receptorii orfani cuplati cu proteinele G ...

More documents

Recommendations

Info

sunt intens exprimate (Ocarrol si colab., 2000). La sobolani cea mai puternica expresie a ARNm a receptorului APJ a fost gasita la nivel pulmonar sugerand un rol important al apelinului si receptorului APJ in activitatea sistemului respirator (Hosoya M si colab., 2000). Pe de alta parte, studii recente au aratat ca nivelul plasmatic al AP este redus la pacientii cu boli pulmonare parenchimatoase cronice (Goetze JP si colab., 2006). Cu toate acestea, nu se cunoaste nimic despre rolul sistemului AP – APJ la nivel pulmonar. Recent U-II uman (hU-II) a fost identificat ca ligand selectiv al unui nou receptor cuplat cu proteinele G omolog (75%) receptorului “orfan” SENR sau GPR14 de la sobolan (Maguire JJ si Davenport AP, 2002). La om, receptorul pentru U-II si ARN-ul mesager specific sunt bine exprimati la nivelul inimii si vaselor, creierului, glandelor endocrine, plamanului, muschilor (Ames RS si colab, 1999, Li Q si colab, 1999, Maguire JJ si colab, 2000). Prin northen blot si reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) a fost pusa in evidenta prezenta ARN- ului mesager al receptorului U II la nivelul traheei, bronhiilor si parenchimului pulmonar al pisicii (Behm DJ si colab., 2005). Aceasta distributie a GPR14 sugereaza implicarea acestuia in multe procese fiziologice. U-II are efecte puternice vasoconstrictoare asupra arterelor mari coronare, pulmonare si carotide izolate de la diverse specii cum ar fi sobolani, caini, porci si maimute (Maclean MR si colab., 2000, Douglas SA si colab., 2003). Se presupune ca U-II influenteaza functia pulmonara prin modularea tonusului muschiului neted al bronhiilor (Maguire JJ si Davenport AP, 2002; Behm DJ si colab., 2005). S-a aratat ca la primate hU-II prezinta efecte contractile la nivelul muschilor netezi ai bronhiilor si vaselor pulmonare de la primate. Contractia maximala determinata de U-II este din ce in ce mai puternica pe masura ce diametrul cailor aeriene este mai mic. Astfel, efectele contractile ale U II variaza de la 9% din contractia produsa de 10 microM carbacol la nivelul traheei la 41% la nivelul bronhiilor mici. hU II contracta puternic si cu o eficacitate similara atat arterele pulmonare cat si ramurile acestora. hU II contracta inele de vena pulmonara cu o eficacitate din ce in ce mai redusa pe masura ce ne departam de atriul stang (Hay DW si colab., 2000). Recent, Chen YH si colab (2004) au aratat ca, la nivelul celulelor musculare netede de sobolan, U-II este un mitogen puternic. Totusi, sunt putine studii despre rolul U-II in remodelarea pulmonara sau despre interactunea dintre U-II si alti factori ce participa la reglarea functiei pulmonare. Studiile noastre au aratat ca atat AP13 cat si U-II pot stimula sinteza de NO la nivelul bronhiilor izolate de sobolan. NO este o molecula cheie implicata atat in reglarea tonusului musculaturii netede a vaselor pulmonare si a cailor aeriene cat si in procesele de remodelare pulmonara. De asemenea, NO din aerul expirat este un biomarker al inflamatiei cailor aeriene avand si un efect protector anti-inflamator la acest nivel (Larsson AK si colab., 2005). Modificarile vaselor pulmonare si cailor aeriene au loc simultan. Astfel, s-a evidentiat cresterea reactivitatii si hipertrofia muschiului neted atat la nivelul cailor aeriene in hipertensiunea pulmonara (Schindler MB si colab., 2006) cat si la nivelul vaselor pulmonare la subiectii cu hiperreactivitate bronsica (Tormanen KR si colab., 2005). Un rol vital in procesele fiziologice si patologice care au loc la nivel pulmonar revine sistemului renina angiotensina (SRA). SRA sistemic sau local, actionand direct sau prin modificarea efectelor altor peptide biologic active, poate determina modificarea activitatii pulmonare prin cresterea permeabilitatii si tonusului vaselor pulmonare, cresterea activitatii fibroblastelor, reducerea duratei de viata a celulelor epiteliului alveolar, modificarea tonusului muschiului neted al cailor aeriene. Se stie ca angiotensina II (Ang II) exogena are efecte bronhoconstrictoare atat directe cat si
indirecte amplificand bronhoconstrictia indusa de alti agenti contractanti (Brown AJ si Nally JE., 2001). Noi am aratat ca si Ang II sintetizata local are efecte contractile subliniind implicarea SRA pulmonar in reglarea tonusului cailor aeriene (Dumitriu IL si colab., 2006). Exista date si despre caile intracelulare utilizate de Ang II in producerea efectelor contractile. La nivelul inelelor de bronhie umana Ang II induce o contractie bifazica a carei faza sustinuta este aproape inhibata complet de (+)-(R)trans-4-(1-aminoetil)-N-(4-piridil) ciclohexan carboxamida Y-27632 (inhibitor de Rho-kinaza) sugerand implicarea unor cai enzimatice dependente de Rho-kinaza. (Grosens R si colab., 2004). SRA este activat in criza severa de astm bronsic si se considera ca Ang II este un posibil mediator al astmului bronsic. Myou S (2000) demonstreaza clar implicarea receptorilor AT1 in hiperreactivitatea bronsica a pacientilor cu astm bronsic la testul cu metacolina. Administrarea de losartan (antagonist nespecific al receptorilor AT1) reduce hiperreactivitatea bronsica la metacolina a pacientilor astmatici. Administrarea de candesartan cilexetil (antagonist specific al receptorilor AT1) are aceleasi efecte ca si administrarea de losartan. Autorii au concluzionat ca receptorii AT1 sunt implicati in hiperreacvitatea bronsica la pacientii asmatici (Myou S si colab., 2002). Antagonistii receptorilor AT1 nu produc tuse la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si BPOC asa cum se intampla in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a Ang I care pot produce tuse si exacerba sau chiar induce criza de astm bronsic (Cazzola M si colab., 2002). La nivel pulmonar Ang II poate juca si rolul de factor de crestere. Valsartanul, antagonist al receptorului Ang II poate reduce atat sinteza de colagen III si V cat si expresia ARNm TGF-beta1 si a proteinelor din peretii cailor aeriene la sobolanii sensibilizati. Valsartanul reduce remodelarea cailor aeriene si ar putea fi utilizat in terapia astmului bronsic (Du YC, 2004). Deoarece factorii de crestere sunt asociati cu unele stari patologice cum ar fi astmul bronsic, inhibarea Rho-kinazei ar putea avea un efect benefic (Gosens R si colab., 2004). Cresterea expresiei factorilor de transcriptie indusa de Ang II poate regla expresia genelor autocrine cum ar fi TGF-beta1. Sinteza de ADN stimulata de Ang II in epiteliocite si in celulele musculare netede din trahee si bronhii intensifica peroxidarea lipidelor si activeaza sistemul antioxidant defensiv din plamani la sobolanii noi nascuti (Lebedko OA si colab., 2000). Vom studia atat influenta AP13/U-II asupra contractiei induse de dozele cumulative de acetilcolina cat si interactiunile cu Ang II la nivelul bronhiilor si vaselor pulmonare izolate de sobolan normal, hipersensiblizat la ovalbumina si cu hipertensiune pulmonara indusa cu monocrotalin. Precizam ca ambele modele experimentale au fost implementate si sunt bine cunoscute de membrii echipei de cercetare. De asemenea vor fi urmarite in dinamica atat procesele inflamatorii si de remodelare tisulara cat si distributia receptorilor APJ/GPR14 la nivel pulmonar in absenta sau prezenta blocantilor SRA. Rezultatele obtinute in vitro vor fi intregite de studiile in vivo - prin metode neinvazive – a reactivitatii bronsice la toate modelele experimentale studiate atat in absenta cat si dup administrarea inhalatorie a AP sau UII. BIBLIOGRAFIE 1. Ames RS, Sarau HM, Chambers JK, Willette RN, Aiyar NV, Romanic AM, Louden CS, Foley JJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ao Z, Disa J, Holmes SD, Stadel JM, Martin JD, Liu WS, Glover GI, Wilson S, McNulty DE, Ellis CE, Elshourbagy NA, Shabon U, Trill JJ, Hay DW, Ohlstein EH, Bergsma DJ, Douglas SA. Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14.
Page 1: Descrierea proiectului: Receptorii
Page 5: 17. Lefebvre F, Prefontaine A, Cald

Descrierea proiectului: Receptorii orfani cuplati cu proteinele G ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?