particularităţile clinico-imunologice şi optimizarea conduitei la ...

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„NICOLAE TESTEMIŢANU”
AGOP SILVIA
Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 618.3-097:616.523
PARTICULARITĂŢILE CLINICO-IMUNOLOGICE ŞI
OPTIMIZAREA CONDUITEI LA GRAVIDELE CU HERPES
GENITAL
14.00.01-Obstetrică şi Ginecologie
Teză de doctor în medicină
Conducător ştiinţific: Cerneţchi Olga
dr. hab. med., prof. univ.,
14.00.01 Obstetrică şi ginecologie
Consultant ştiinţific: Spânu Constantin
Autor: Agop Silvia
CHIŞINĂU, 2013
dr. hab. med., prof. univ.,
14.00.30 Epidemiologie

© Agop Silvia, 2013
2

CUPRINS
DREPTUL DE AUTOR.............................................................................................................2
ADNOTARE................................................................................................................................5
AННОТАЦИЯ............................................................................................................................ 6
ANNOTATION........................................................................................................................... 7
LISTA ABREVIERILOR......................................................................................................... 8
INTRODUCERE....................................................................................................................... 10
1. PARTICULARITĂŢILE CLINICO-IMUNOLOGICE, DIAGNOSTICUL ŞI
CONDUITA GRAVIDELOR CU HERPES GENITAL (REVIUL LITERATURII)…….. 16
1.1.Unele aspecte epidemiologice şi etio-patogenetice ale infecţiei herpetice………………… 16
1.2. Formele clinice ale infecţiei herpetice .................................................................................. 21
1.3. Modificările fizio-patologice ale sistemului imun la gestantele cu herpes genital................ 25
1.4. Repercursiuni asupra sarcinii şi naşterii în infecţia herpetică .............................................. 28
1.5. Metode contemporane de diagnostic al herpesului genital .................................................. 32
1.6. Conduita gravidelor cu infecţie herpetică............................................................................. 36
1.7. Concluzii la capitolul 1 ......................................................................................................... 41
2. MATERIALE ŞI METODE DE STUDIU....................................................................... 43
2.1. Caracteristica generală a cercetării şi proiectarea eşantionului reprezentativ..................... 43
2.2. Metodologia de calculare a numărului necesar de paciente pentru includerea în
studiu .................................................................................................................................. 44
2.3. Protocolul investigaţional................................................................................................... 45
2.4. Diagnosticul de laborator a infecţiei herpetice la gravide....................................................46
2.5. Metode de tratament aplicate în studiu................................................................................ 53
2.6. Prelucrarea statistică a rezultatelor obţinute......................................................................... 54
2.7. Concluzii la capitolul 2......................................................................................................... 56
3. PARTICULARITĂŢILE ANAMNESTICO-CLINICE, EVOLUŢIA SARCINII
ŞI NAŞTERII LA GRAVIDELE CU HERPES GENITAL
(STUDIU RETROSPECTIV)............................................................................................... 58
3.1. Particularităţile anamnestico-clinice ale gravidelor incluse de studiu................................. 58
3.2. Particularităţile herpesului genital la gestantele incluse în studiu....................................... 62
3.3. Particularităţile evolutiv-clinice ale sarcinii la gravidele incluse în studiu......................... 63
3.4. Particularităţile evoluţiei naşterii la gravidele incluse în studiu.......................................... 65
3.5. Caracteristica nou-născuţilor ............................................................................................... 66
3.6. Concluzii la capitolul 3......................................................................................................... 69
3
Pag.

4. EVOLUŢIA SARCINII ŞI NAŞTERII LA GRAVIDELE CU INFECŢIE
HERPETICĂ ŞI MANAGEMENTUL EI.............................................................................71
4.1. Descrierea generală a gestantalor incluse în studiu.............................................................. 71
4.2. Caracteristica anamnezei obstetrical-ginecologice la gravidele incluse în studiu................72
4.3. Metode de diagnostic al herpesului genital la gestante.........................................................75
4.4. Particularităţile evolutiv-clinice ale infecţiei herpetice la gravidele incluse în studiu......... 77
4.5. Tratamentul herpesului genital la gravide............................................................................ 80
4.6. Particularităţile evoluţiei sarcinii la gravidele cu herpes genital.......................................... 83
4.7. Aprecierea metodei optime de finalizare a sarcinii la gravidele cu infecţie herpetică........ 85
4.8. Evaluarea clinică a nou-născuţilor de la mame cu herpes genital....................................... 87
4.9. Rezultatele influenţei HVS asupra copiilor născuţi de mame cu infecţie herpetică.......... 88
4.10. Concluzii la capitolul 4....................................................................................................... 93
5. PARTICULARITĂŢILE STATUTULUI IMUN LA GRAVIDELE CU IH,
ASPECTE MORFOLOGICE ALE ANEXELOR FETALE................................................ 95
5.1. Dinamica parametrilor statutului imun umoral la gravidele cu herpes genital..................... 95
5.2. Particularităţile imunităţii celulare la gestantele incluse în studiu........................................ 96
5.3. Aspectele morfologice ale anexelor fetale............................................................................ 99
5.4. Studiul histologic al placentei, posibilităţi de diagnostic al infecţiei herpetice congenitale103
5.5. Concluzii la capitolul 5........................................................................................................ 110
SINTEZA REZULTATELOR OBŢINUTE.......................................................................... 111
CONCLUZII GENERALE ŞI RECOMANDĂRI................................................................ 119
BIBLIOGRAFIE....................................................................................................................... 121
ANEXE...................................................................................................................................... 136
Anexa 1. Formular de anchetă................................................................................................... 136
Anexa 2. Acte de implementare în practică............................................................................... 140
DECLARAŢIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII.................................................. 142
CV AL AUTORULUI.............................................................................................................. 143
4

ADNOTARE
„Particularităţile clinico-imunologice şi optimizarea conduitei la gravidele cu herpes
genital”
Agop Silvia
Teză de doctor în medicină
Chişinău 2013
Lucrarea este expusă pe 120 de pagini tehnoredactate, este constituită din introducere, 5 capitole,
concluzii, recomandări practice, bibliografie cu 209 surse, 2 anexe, 20 de tabele, 35 figuri şi 1
algoritm. Rezultatele obţinute sunt publicate în 13 lucrări ştiinţifice.
Cuvinte-cheie: sarcina pe fundal de infecţie herpetică, valtrex, viferon, imunoglobuline,
interferon, interleukine, celule polinucleate Unna.
Domeniul de studiu: Obstetrică şi Ginecologie.
Scopul studiului: Studierea particularităţilor clinico-imunologice şi optimizarea unui algoritm
de diagnostic şi conduită terapeutică la gravidele cu herpes genital.
Obiectivele cercetării: Aprecierea veridicităţii metodelor de diagnostic al IH la gravide prin
metoda imunoenzimatică ELISA şi determinarea fragmentelor de ADN viral prin RPL, estimarea
particularităţilor clinico-imunologice ale IH la gravide, evaluarea eficacităţii tratamentului
antiviral şi imunomodulator la gestante, determinarea particularităţilor morfologice ale anexelor
fetale cu optimizarea diagnosticului IH congenitale.
Metodologia cercetării ştiinţifice: Este un studiu clinic, analitic. Eşantionul studiat a inclus
grupe comparabile. Culegerea datelor pentru cercetare a fost de tip “simpu orb”.
Noutatea ştiinţifică a rezultatelor obţinute: Studiul realizat a permis pentru prima dată în RM
utilizarea unor metode noi în diagnosticul HG la gravide şi al IH congenitale, demonstrarea prin
date clinico-imunologice (IL1β, IL6, IL10) şi de laborator (ITFα) a eficacităţii net sporite a
tratamentului antiviral, comparativ cu cel imunomodulator al IH.
Problema ştiinţifică soluţionată în teză a permis optimizarea diagnosticul HG recidivant prin
aprecierea IgGp şi stabilirea un marker a IH congenitale - celulele polinucleate Unna, depistate
la examenul histologic a placentei.
Semnificaţia teoretică a lucrării: Lucrarea dată, prin rezultatele obţinute, scoate în evidenţă
particularităţile evoluţiei sarcinii, naşterii şi rezultatele perinatale îndepărtate la gravidele cu HG,
convingătoare rămân metodele noi de diagnostic al HG la gravide - IgGp şi IH congenitale -
celule polinucleate Unna şi eficacităţii tratamentului antiviral.
Valoarea aplicativă a lucrării: A fost elaborat un algoritm de diagnostic al IH la gravide şi al
infecţiei herpetice congenitale, conduita terapeutică în sarcină şi naştere.
Implementarea rezultatelor ştiinţifice: Rezultatele studiului au fost implementate în activitatea
curativă curentă a IMSP SCM nr.1 şi IMSP ICŞDOSM şi C.
5

АННОТАЦИЯ
«Клинико-иммунологические особенности и оптимизация ведения беременных с
генитальным герпесом»
Агоп Силъвия
Диссертация на степень доктора медицины
Кишинев 2013
Работа представлена на 120 техно редактированных страницах , состоит из введения, 5
глав, выводов, практических рекомендаций, библиографии из 209 источников, 2
приложении, 20 таблиц, 35 фигур и 1 алгоритма. Полученные результаты были
опубликованы в 13 научных работах.
Ключевые слова: беременность на фоне герпетической инфекции, валтрекс, виферон,
иммуноглобулины, интерферон, интерлейкины, многоядерные клетки Унна.
Сфера исследования: Акушерство и гинекология.
Цель исследования: Изучение клинико-иммунологических особенностей и составление
алгоритма диагностики и ведения беременных с генитальным герпесом.
Задачи исследования: Оценка методов диагностики ГИ у беременных - ELISA и через
ПЦР, анализ клинико-иммунологичских особенностей ГИ у беременных, оценка
эффективности противовирусного и иммуномодуляторного лечения, определение
морфологических особенностей плаценты и оптимизация диагностики врожденной ГИ.
Методология научного исследования: Был использован клинико-аналитический метод,
проведеный по типу ”слепого контроля” и включал сопоставимые группы.
Научная новизна полученных данных: Проведенное исследование позволило впервые
в РM использование новых методов диагностики ГГ у беременных и врожденной ГИ, а
так же доказало с помощью клинико-иммунологичских (ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ10) и
лабораторных данных (ИТФα) высокую эффективность противовирусного лечения
беременных с ГГ, по сравнению с иммуномодуляторным.
Решенная научная задача позволила улучшать диагностику ГГ с помощю ранних ИгГ и
определение маркера врожденной ГИ - многоядерные клетки Унна в гистологическом
анализе плаценты.
Теоретическая значение работы: С помощью полученных результатов данная работа
выявляет особенности течения беременности, родов и отдаленные перинатальные
последствия у беременных с ГГ, новые методы диагностики ГГ у беременных,
врожденной ГИ и эффективность противовирусного лечения.
Прикладное значение: Был разработан алгоритм диагностики ГИ у беременных и
врожденной герпетической инфекции, терапевтическое ведение беременности и родов.
Результаты исследования были внедрены в текущую лечебную деятельность ГУЗ КМБ
№1 и ГУЗ НИИОЗМ и Р.
6

ANNOTATION
"Clinico-immunological aspects and the behavior improvement of pregnant women with
genital herpes"
Agop Silvia
Doctor in medicine thesis, Chişinău 2013
The thesis consists of 120 compiled pages, and it includes an introduction, 5 chapters,
conclusions, practical recommendations, bibliography from 209 sources, 2 annexes, 20 tables, 35
figures and 1 algorithm. The obtained results are published in 13 scientific works.
Key words: Herpes infection during pregnancy, valtrex, viferon, immunoglobulin, interferon,
interleukin, Unna polynuclear cells.
Field of study: Obstetrics and Gynaecology.
Purpose of study: To examine the clinico-immunological aspects and to create a diagnosis and
behavioral therapy algorithm for pregnant women infected with genital herpes.
Research objectives: To appreciate the veracity of the ELISA method and of the DNA fragment
determination via PCR method for diagnosis of the HI. To assess the clinico-immunological
aspects of the HI and the efficiency of the antiviral and immunomodular therapy. To determine
the morphological aspects of the fetal annexes by improving the congenital HI diagnosis.
Methodology of scientic research: It is a clinical analytical study, the examined lot comprised
comparable groups. The data collection constituted “simple blind” study.
Scientific novelty and originality: The study allowed us for the first time in the RM, to use
some new methods of GH and congenital HI diagnosis in pregnant women, also it helped us to
show an increasingly net efficiency of the antiviral treatment based on the clinico-immunological
(IL1β, IL6, IL10) and laboratory data (ITFα), comparing with the HI immunomodulators one.
The scientific problem approached in the research work has allowed improving the diagnosis
of recurrent HG by estimating of IgGp and determining the markers of HI – Unna polynuclear
cells, detected by histological examination of placenta.
Theoretical significance of the research: The present work emphasizes by its results the
aspects of the fetal development, the birth and the prenatal results which were removed from the
pregnant women infected with GH, the new methods of GH and congenital HI diagnosis in
pregnant women including the efficiency of the antiviral treatment, remain to be convincing.
The applicative value of the work: There was elaborated an algorithm of HI and congenital
herpes infection diagnosis in pregnant women and of the therapeutic behavior in pregnancy
delivering.
Implementation of scientific results: The study’s results were implemented in the current
curative activity of the MSPI MCH no.1 and MSPI SRIMCHC.
7

Ac - anticorpi
ADN - acid dezoxiribonucleic
ABREVIERI
AOC - anamneză obstetricală complicată
DPPNI - dezlipirea precoce a placentei normal inserate
EPHA - encefalopatie hipoxico-acută
ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay
FIGO - federaţia internaţională de ginecologie şi obstetrică
HVS - Herpes virus simplex
HG - herpes genital
HTAIS - hipertensiune arterială indusă de sarcină
IH - infecţie herpetică
IP - indice de propulsie
IR - indice de rezistenţă
IgG - imunoglobulina G
IgM - imunoglobulina M
IgGp - imunoglobulina G precoce
IgGt - imunoglobulina G tardivă
IL - interleukine
ITF - interferon
IFP - insuficienţă feto placentară
IRVA - infecţie respiratorie viral acută
IMSP SCM Nr.1 - instituţia medico sanitară publică spitalul clinic municipal numărul 1
IMSP ICŞDOSM şi C - instituţia medico sanitară publică instituţia de cercetări în domeniul
ocrotirii sănătăţii mamei şi copilului
KN - kileri naturali
Lf - limfocite
LfT - limfocite T
LfTh - limfocite T helper
LfB - limfocite B
NPN - naşterea per vias naturalis
OMS - organizaţia mondială a sănătăţii
PA - punga amniotică
PAL - perioada alichidiană
PCR - proteina C reactivă
8

RM - Republica Moldova
RPPA - ruperea prenatală a pungii amniotice
RDIU - retard de dezvoltare intrauterin a fătului
RPL - reacţie de polimerizare în lanţ
SIDA - sindromul imunodeficienţei achiziţionate
SNC - sistemul nervos central
TORCH - toxoplazmoză, rujeolă, chlamidii, citomegalovirus, herpes, altele
TG - termen gestaţional
USG - ultrasonografie
9

INTRODUCERE
Actualitatea şi importanţa problemei abordate
Datele literaturii de specialitate evidenţiază că patologia infecţioasă virală reprezintă o
problemă stringentă a obstetricii contemporane, fiind plasată în primele locuri în structura
morbidităţii şi mortalităţii perinatale [1,11,30]. Totodată, tendinţele contemporane de dezvoltare
a obstetricii şi perinatologiei indică sporirea vădită a numărului de femei de vârstă reproductivă,
care realizează sarcina şi naşterea pe fundalul patologiei infecţioase virale herpetice [6].
Conform rezultatelor analizei literaturii de specialitate, infecţia herpetică la gravide crează
premise de infectare intrauterină a fătului, care ulterior se manifestă prin probleme neurologice,
somatice şi endocrine la nou-născuţi, sugari şi copii de vârstă preşcolară [1,14,17,20,24,28,82].
Interesul pentru problematica infecţiei herpetice în sarcină se află în ascensiune continuă, fapt
determinat de incidenţa sporită a numărului gravidelor cu patologia dată şi de progresele nici pe
departe suficiente, în conduita acestora [4,6,11].
La etapa actuală practic în toate ţările se observă o tendinţă de creştere a patologiei
provocate de HVS în populaţia generală, respectiv creşte incidenţa şi la gravide [23,37,45,54].
Conform datelor Spânu C., Bârcă L., Rusu G. (2006) în Republica Moldova, în cadrul
Centrului Naţional de Sănătate Publică MS RM, Ac anti HVS printre persoane tinere sănătoase,
inclusiv femei (donatori de sânge) cu vârsta cuprinsă între 20-40 de ani, constituie 98,2% [23].
Totodată, multiple referințe bibliografice analizate de către Institutului de informatică ştiinţifică
din Philodelphia, evidenţiază că infecţia cu Herpes simplex tip 1 şi tip 2 are specificitate legată
de vârstă, sex şi regiunea geografică [37,39,45,51,54,74,178]. Conform rezultatelor multiplelor
studii, incidenţa HG la femeile tinere depinde de vârstă, apartenenţa etnică şi statutul social.
Răspândirea infecţiei variază de la 0%, în Asia (Siria), până la maximum 80%, în Africa de Sud,
totodată, în Europa incidenţa herpesului genital este de 35%, iar în Rusia – de 20%. Multiplele
cercetări au demonstrat că 65-90% din populaţia matură a planetei este infectată cu HVS tip 1 şi
tip 2 [39,54,74]. Comparativ cu anii 1980, incidenţa cazurilor cu infecţie herpetică a crescut în
SUA cu 13-14%, în Europa cu 4-16%, în Rusia, în ultimii 5 ani infecţia herpetică a crescut de
două ori. În Ucraina, în perioada anilor 1997-2000 cu HVS au fost diagnosticate 92% dintre
femeile de vârstă fertilă. Rezultatele investigaţiilor serologice ale unui studiu multicentric denotă
depistarea HVS la gravide în Asia-8%, în Australia-14%, în Europa-14-19%, în SUA 22-36% şi
în Rusia- 35% [37,45]. În ultimii 10 ani se atestă o creştere vădită a infecţiei herpetice
înregistrată în diferite ţări, fapt determinat în mare măsură de răspândirea formelor
asimptomatice şi nediagnosticate [11,30,82]. Conform datelor Brown Z. (2000), în medie 22%
dintre gravide sunt infectate cu HVS-2, iar 2% îl achiziţionează în timpul sarcinii, până la 90%
10

dintre gravide nu sunt diagnosticate cu HG, deoarece nu au avut semne clinice evidente şi au fost
atribuite altor infecţii vulvovaginale [76].
Menţionăm că datele literaturii de specialitate contemporane relevă că formarea
anticorpilor către HVS nu apără organismul de reinfectări şi recidive, dar joacă rol în
transmiterea transplacentară a Ac de la mamă fătului. La nou-născut Ac către HVS variază de la
40% până la 60% în dependenţă de cantitatea Ac la mamă, care trec bariera placentară.
Cantitatea de Ac se micşorează în primele luni după naştere, iar către 6 luni şi un an scade brusc
[11,45,47,52,74,81]. După Arseven G. (1992), imunitatea umorală alcătuită din Ac, are
importanţă nesemnificativă în prevenirea recidivelor herpetice [47].
În ultimii ani, o arie tot mai importantă de cercetare în HG revine studiului aspectelor
imunologice [62]. Posibilitatea HVS de a persista toată viaţa şi a se reactiva periodic este legată
de prezenţa multiplelor mecanisme de apărare şi de capacitatea virusului de a evita controlul
sistemului imun, iar imunitatea umorală joacă un rol neimportant în prevenirea recidivelor
infecţiei herpetice [63,69,87].
Analizând datele literaturii în domeniul imunologiei infecţiei virale herpetice la gravide,
atestăm evidenţe incontestabile vizând importanţa factorilor imunologici, atât în realizarea
procesului de gestaţie, cât şi de naştere [106].
În acelaşi timp, un şir de aspecte extrem de importante referitor la imunopatogenia
inflamaţiei virale rămân a fi elucidate. Totodată un interes deosebit prezintă în particular
studierea modificăririlor imunologice în rezultatul administrării tratamentului imunomodulator
sau antiviral [27,35,50,58,71,102].
Infecţia herpetică este o problemă acută a obstetricii şi perinatologiei, condiţionată de rolul
HVS în infectarea fătului şi nou-născutului [143,144,152].
Conform datelor literaturii de specialitate [11,30], familia Herpetoviridae inclusiv HVS,
ocupă locul doi după teratogenitate, pe primul loc fiind virusul rubeolei. În majoritatea cazurilor,
fătul este infectat în timpul viremiilor, prin pasajul transplacentar al HVS sau prin continuitate pe
cale ascendentă de la secreţiile cervicale. Transmiterea materno-fetală a HVS se poate produce
pe tot parcursul perioadei de gestaţie. Peste 2-3 săptămâni de la infectare va urma viremia fetală,
apoi viruria şi viramnia. Consecinţe mai grave va avea infectarea în prima jumătate a sarcinii, cu
implicarea sistemului nervos central al fătului, ceea ce se va manifesta prin retard mintal,
tetraplegie spastică şi dereglări oftalmice [1,14,17,24]. Infectarea perinatală cu HVS se
realizează în timpul naşterii, prin secreţii cervicale, post-partum prin laptele matern, şi are
consecinţe negative asupra dezvoltării neuropsihice ulterioare a copiilor [11]. Datorită
tropismului HVS faţă de ţesutul nervos, conform autorilor Zamfirescu A. (2009), Oрловская И.
(1995), infectarea fătului se poate solda cu apariţia de: hidrocefalie, microcefalie, dilatare de
11

ventricule şi atrofia substanţei cenuşii [24,28]. Herpesul genital poate condiţiona întreruperea
intempestivă a sarcinii, apariţia anomaliilor de dezvoltare şi decurge malign pe fundalul stării de
imunodeficit fiziologic al nou-născutului, achiziţionând forme severe ale bolii, ce au ca final
decesul sau invalidizarea fătului [11,30]. Infecţia ascendentă din colul uterin se asociază cu
reproducerea şi acumularea virusului în lichidul amniotic şi se manifestă prin polihidramnioză,
retard de creştere intrauterină, sindrom edematic, prematuritate, însă afectarea fătului poartă un
caracter mai slab pronunţat faţă de infectarea transplacentară [11,56].
Pentru a lărgi posibilităţile de tratament şi profilaxie ale maladiilor infecţioase virale la
gravide este nevoie de o diagnosticare rapidă şi exactă.
Deocamdată nu există o metodă de laborator care ar putea oferi o informaţie completă
despre maladiile infecţioase virale. De aceea, în diagnosticul de laborator este necesar de a
utiliza o abordare complexă, utilizând concomitent mai multe metode [5,9,23,49]. Pentru
evidenţierea şi evaluarea ADN-lui virusului herpetic se utilizează reacţia de polimerizare în lanţ
şi tehnica de hibridizare, care au avantajul unei specificităţi şi sensiblităţi sporite (99,8%) faţă de
tehnicile precedente [90]. Primoinfecţia herpetică răspunde imun, prin apariţia IgM specifice şi
peste 2-4 săptămâni secreţia IgG, pe când în seroconversie va fi prezent doar IgG [5,13,15,23].
În cazul recidivelor herpetice organismul, de regulă, nu reacţionează de fiecare dată prin
sinteza IgM. Uneori IgM se sintetizază în cantităţi efemer de mici şi serologic nu pot fi depistate.
Aprecierea testelor de depistare a IgM în cazul infecţiilor recidivante nu prezintă o valoare
diagnostică, deoarece rezultatul negativ, cu o probabilitate mare, poate să coincidă cu o infecţie
în dezvoltare [11,105,109].
Tratamentul şi profilxia recidivelor HG în prezent se rezumă la administrarea preparatelor
antivirale şi imunotrope [5,11,19]. În timpul sarcinii alegerea preparatelor pentru tratamentul HG
nu este mare. Mulţi cercetători utilizează în tratament nucleozide aciclice (Aciclovir,
Valaciclovir), alţii diferite metode de imunocorecţie, dar lipsa criteriilor diagnostice sigure a
gradului dereglărilor imune face imposibilă alegerea metodei optime a imunocorecţiei
[8,12,13,19,21,22,31,33]. Tratamentul şi profilxia recidivelor HG în prezent se rezumă la
administrarea preparatelor antivirale şi imunotrope [11,65,75,83,93,115].
Scopul lucrării: Studierea particularităţilor clinico-imunologice şi optimizarea unui algoritm de
diagnostic şi conduită la gravidele cu herpes genital.
Obiectivele cercetării:
1. Aprecierea veridicităţii metodelor de diagnostic al IH la gravide prin metoda imunoenzimatică
ELISA şi determinarea fragmentelor de ADN viral prin RPL.
2. Estimarea particularităţilor clinico-imunologice ale IH la gravide.
3. Evaluarea eficacităţii tratamentului antiviral şi imunomodulator la gestante.
12

4. Determinarea particularităţilor morfologice ale anexelor fetale cu optimizarea diagnosticului
IH congenitale.
5. Optimizarea unui algoritm de diagnostic și conduită la gestantele cu HG.
Noutatea ştiinţifică a rezultatelor obţinute: Studiul realizat a permis pentru prima dată în
Republica Moldova utilizarea unor metode noi în diagnosticul HG prin determinarea de IgG
precoci, aprecierea particularităţilor clinico-imunologice a IH la gravide şi examenul complex
morfopatologic al anexelor fetale cu determinarea unui marker a IH congenitale.
Problema ştiinţifică soluţionată în teză a permis optimizarea diagnosticul HG recidivant prin
aprecierea IgGp și stabilirea un marker a IH congenitale - celulele polinucleate Unna, depistate
la examenul histologic a placentei.
Semnificaţia teoretică a lucrării: Lucrarea dată, prin rezultatele obţinute, scoate în evidenţă
particularităţile sistemului imun, prin secreţie de IgG precoci în acutizarea IH în sarcină,
majorarea IL poinflamatorii şi micşorarea IL antiinflamatorii. Aprecierea celulelor polinucleate
Unna la examenul morfologic ale anexelor a permis stabilirea diagnosticului IH congenitale. La
fel rezultatele studiului dat au demonstrat prin comparaţie, eficacitatea tratamentului antiviral
vizavi de cel imunomodulator.
Valoarea aplicativă a lucrării: Cercetările efectuate în studiu pun în evidenţă noi posibilităţi de
diagnostic a HG la gravide şi IH congenitale, ce a permis de a elabora un algoritm de diagnostic
şi conduită terapeutică a IH în sarcină şi naştere. La fel în studiu a fost comparată eficacitatea
tratamentului imunomodulator şi antiviral, cu demonstrarea clinică şi paraclinică a eficacităţii net
sporite a medicaţiei antivirale prin micşorarea vădită a morbidităţii neurologice la copii mamele
cărora au beneficiat de preparatele antivirale pe parcursul sarcinii.
Datele rezultate în urma studiului completiază cunoştinţele medicilor obstetricieni-
ginecologi și medici de familie referitor la optimizarea diagnosticului (IgGp) şi conduitei
terapeutice (administrarea Valtrexului) la gravidele cu herpes genital, având ca scop prevenirea
pierderilor reproductive şi diminuarea morbidităţii neurologice perinatale. De asemenea,
aprecierea unui marker a IH congenitale la examenul histologic a anexelor fetale cu determinarea
celulelor polinucleate Unna şi direcţionarea acestor copii la medicul neuropediatru.
Aprobarea rezultatelor ştiinţifice. Postulatele de bază ale lucrării au fost prezentate şi
discutate în cadrul conferinţei ştiinţifice anuale a USMF „N. Testemiţanu” (2009, 2010 şi 2011),
la Congresul V Naţional cu participare internaţională de Obstetrică şi Ginecologie (Chişinău
2010), la Congresul Naţional cu participare internaţională de Ginecologie Endocrinologică
(Bucureşti 2011), la Asociaţia medicilor obstetricieni-ginecologi din RM (2010) şi la
Conferinţele ştiinţifice în cadrul IMSP SCM nr.1 (2010,2011).
13

Rezultatele cercetării au fost discutate la şedinţa Catedrei Obstetrică şi Ginecologie
FECMF (proces verbal nr. 7 din 03.02.2012) şi la Seminarul Ştiinţific de Profil „Obstetrică şi
Ginecologie” (proces verbal nr. 2 din 22.05.2012).
Sumarul compartimentelor tezei. Lucrarea este expusă pe 120 de pagini tehnoredactate, este
constituită din introducere, 5 capitole, concluzii, recomandări practice, bibliografie cu 209 surse,
2 anexe şi include 20 de tabele, 35 figuri şi un algoritm.
În introducere sunt reflectate pe scurt postulatele de bază ale tezei şi anume: domeniul de
studiu, scopul şi obiectivele lucrării, metodologia cercetării ştiinţifice, noutatea şi originalitatea
ştiinţifică, semnificaţia teoretică, valoarea aplicativă a lucrării şi implementarea rezultatelor
ştiinţifice.
Capitolul 1 a inclus o sinteză de date din literatura de specialitate autohtonă şi străină care
au reflectat ultimele cercetări în domeniul obstetricii, ce ţin de studierea problemelor impuse de
sarcina pe fundalul IH, date epidemiologice, etiologia, particularităţile clinico-imunologice ale
HG la gestante, metodele contemporane de diagnostic al HG la gravide şi al infecţiei congenital
herpetice, modalitatea optimă de finisare a sarcinii, opţiunile terapeutice, nivelul morbidităţii
perinatale, în special a patologiei neurologice la copiii ale căror mame au suportat IH în timpul
perioadei de gestaţie.
În capitolul 2 se descriu metodele şi materialul de studiu utilizat de către noi pe parcursul
cercetării. Studiul asupra tezei a fost efectuat în două etape, fiind divizat în: studiu retrospectiv şi
studiu prospectiv. Studiul retrospectiv a fost efectuat în incinta IMSP SCM nr.1 pe perioada de
timp cuprinsă între anii 2004-2008. Studiul prospectiv a fost efectuat pe perioada de timp
cuprinsă între anii 2009-2011. Studiul de cercetare prezentat este unul randomizat simplu orb.
Complexul diagnostic de selectare a pacientelor a inclus aplicarea următoarelor metode: clinice
(culegerea datelor clinico-anamnestice, examenul obiectiv general şi ginecologic, aprecierea
erupţiilor caracteristice, RPL serologic şi din epiteliul cervical, IgM, IgGp şi IgGt.
Au fost excluse din studiu gravidele cu infecţie acută mixtă prin examenul bacterioscopic,
bacteriologic şi imunologic la TORCH infecţii. Au fost comparate subloturile de gravide cu
tratament antiviral şi imunomodulator, eficacitatea fiind demonstrată prin date clinice şi de
laborator, cu aprecierea înainte şi după tratament a statutului imun (Ig, IL1β, IL6, IL10, ITFα).
De asemenea, a fost efectuat studiul morfologic al anexelor fetale cu depistarea celulelor
polinucleate Unna, specifice pentru IH şi stabilirea diagnosticului de IH congenitală.
Capitolul 3 a relevat datele studiului retrospectiv efectuat pe o perioadă de timp cuprinsă
între anii 2004-2008. Studiul a avut ca scop studierea incidenţei HG la gravide, studierea
comparativă a particularităţilor de evoluţie a sarcinii, naşterii şi morbidităţii perinatale, deoarece
în RM nu au fost efectuate studii legate de IH la gravide, ca monoinfecţie. Pentru a estima o
14

valoare mai amplă a problemei, s-au abordat următoarele aspecte ale gestantelor cu IH:
particularităţile anamnezei obstetricale, ginecologice şi somatice, evoluţia clinică a sarcinii şi
naşterii, starea nou-născuţilor, nivelul morbidităţii perinatale.
Capitolul 4 reflectă studiul prospectiv, care a inclus cercetarea clinică a pacientelor
incluse în studiu, orientată spre analiza următorilor parametri: vârsta, nivelul de şcolarizare,
locul de muncă, funcţia menstruală, paritatea, anamneza ginecologică şi obstetricală, anamneza
somatică, particularităţile evoluţiei HG, formele clinice, durata în ani a IH, modalitatea finisării
naşterii în funcţie de prezenţa sau absenţa erupţiilor herpetice, eficacitatea de la administrarea
terapei imunomodulatoare sau antivirale confirmată clinic şi paraclinic, starea nou-născuţilor,
rezultatele perinatale îndepărtate vizavi de handicapul neurologic al acestor copii.
În capitolul 5 sunt reflectate rezultatele cercetării statutului imun şi studiul morfologic al
anexelor fetale. În cadrul studiului a fost estimată imunitatea umorală prin aprecierea Ig specifice
IH (IgM, IgGp şi IgGt), înainte și la o lună după finisarea tratamentului, şi imunitatea celulară
prin detectarea serologică a ITFα, IL1β, IL6, IL10, înainte şi după tratament, şi corelaţia lor în
dependenţă de tratamentul administrat. În cadrul studiului morfologic au fost prelevate
fragmente de placentă, membrane şi cordon ombilical şi supuse examenului macroscopic şi
histologic. Rezultatele studiului microscopic au apreciat celule polinucleate Unna specifice doar
pentru IH congenitală, ce au servit ca marker diagnostic.
Rezultatele cercetării proprii au fost comparate cu datele surselor bibliografice autohtone și
străine prin sinteza rezultatelor și ulterior evidenţierea concluziilor şi recomandărilor practice. În
urma cercetărilor efectuate în studiul retrospectiv a fost estimată o incidenţă de 2,2% din cazuri
a HG la gravide în IMSP SCM nr.1, patologia sarcinii şi naşterii la un nivel sporit, comparativ cu
grupul de control, morbiditatea perinatală la fel fiind determinată de administrarea tratamentului
specific în sarcină la gravidele cu IH doar în 38,8% din cazuri şi de efectuarea operaţiei
cezariene la parturientele cu erupţii herpetice în travaliu doar în 2,1% din 10,3%. În studiul
prospectiv au fost optimizate metodele de diagnostic a IH la gravide, s-au estimat particularităţile
clinice şi statutul imun umoral şi celular la pacientele incluse în studiu înainte şi după o lună de
la finisarea tratamentului antiviral sau imunomodulator în dependenţă de sublot, patologia
sarcinii şi naşterii a fost estimată la un nivel mai jos, pe fundalul tratamentului antiviral. De
asemenea, a scăzut nivelul morbidităţii perinatale neurologice.
Bibliografia cuprinde 209 surse autohtone şi străine.
15

1.PARTICULARITĂŢILE CLINICO-IMUNOLOGICE, DIAGNOSTICUL ŞI
CONDUITA GRAVIDELOR CU HERPES GENITAL (REVIUL LITERATURII)
1.1. Unele aspecte epidemiologice şi etio-patogenetice ale infecţiei herpetice
Patologia infecţioasă virală reprezintă o problemă stringentă a obstetricii contemporane,
fiind plasată în primele locuri în structura morbidităţii şi mortalităţii perinatale [1,11,30,133].
Tendinţele contemporane de dezvoltare a obstetricii şi perinatologiei indică sporirea vădită a
numărului de femei de vârstă reproductivă, care realizează sarcina şi naşterea pe fundalul
patologiei infecţioase virale herpetice [6].
În ultimii ani, în literatura de specialitate apar publicaţii consacrate diferitor aspecte ale
sarcinii la gravidele cu herpes genital, influenţei negative asupra evoluţiei perioadei de gestaţie
şi incidenţei înalte a mortalităţii şi morbidităţii perinatale [1,4,11,13,30].
Infecţia herpetică la gravide crează premise de infectare intrauterină a fătului, care ulterior
se manifestă prin probleme neurologice, somatice şi endocrine la nou-născuţi, sugari şi copii de
vârstă preşcolară [1,14,17,20,24,28,82]. Interesul pentru problematica infecţiei herpetice în
sarcină se află în ascensiune continuă, fapt determinat de incidenţa sporită a numărului
gravidelor cu patologia dată şi de progresele nici pe departe suficiente în conduita acestora
[4,6,11].
În prezent practic în toate ţările se observă o tendinţă de creştere a patologiei provocate de
HVS în populaţia generală, respectiv creşte incidenţa şi la gravide [23,37,45,54].
Conform datelor literaturii contemporane, din toată infecţia virală pe prim plan se plasează
infecţia herpetică, cu tendinţă spre creştere rapidă, cauzând persistenţa infecţiei urogenitale
cronice [6,11,30].
Conform datelor Cerneţchi O., Sârbu Z., (2010), OMS relatează o mortalitate generală
provocată de virusul herpes, ce ocupă locul doi, după gripă. Deocamdată nu se cunoaşte
morbiditatea exactă a HG, din cauza neobligativităţii declarării ei şi a numeroaselor forme
inaparente [11].
Datele autorilor Spânu C., Bârcă L., Rusu G. (2006) relatează că în Republica Moldova, în
cadrul Centrului Naţional de Sănătate Publică MS RM, Ac anti HVS printre persoane tinere
sănătoase, inclusiv femei (donatori de sânge) cu vârsta cuprinsă între 20-40 de ani, constituie
98,2% [23]. Totodată, multiple referinţe bibliografice analizate de către Institutului de
informatică ştiinţifică din Philodelphia, evidenţiază că infecţia cu Herpes simplex tip 1 şi tip 2
are specificitate legată de vârstă, sex şi regiunea geografică [37,39,45,51,54,74,178]. Conform
rezultatelor multiplelor studii, incidenţa HG la femeile tinere depinde de vârstă, apartenenţa
etnică şi statutul social.
16

Răspândirea infecţiei variază de la 0%, în Asia (Siria), până la maximum 80%, în Africa
de Sud, totodată în Europa incidenţa herpesului genital este de 35%, iar în Rusia - de 20%.
Astfel, multiplele cercetări au demonstrat că 65-90% din populaţia matură a planetei este
infectată cu HVS tip1 şi tip 2 [39,54,74].
Comparativ cu anii 1980 incidenţa cazurilor cu infecţie herpetică a crescut în SUA cu 13-
14%, în Europa cu 4-16%, în Rusia în ultimii 5 ani, infecţia herpetică a crescut de două ori
[18,22,29]. În Ucraina în perioada anilor 1997-2000, cu HVS au fost diagnosticate 92% dintre
femeile de vârstă fertilă [138,191].
Estimarea rezultatelor investigaţiilor serologice ale studiului multicentric denotă
depistarea HVS la 8% dintre gravide în Asia, 14% în Australia, 14-19% - în Europa, 22-36% -
în SUA şi 35% în Rusia [37,45]. Aşadar, în ultimii 10 ani se atestă o creştere vădită a infecţiei
herpetice înregistrată în diferite ţări, în măsură considerabilă fiind determinată de răspândirea
formelor asimptomatice şi nediagnosticate [11,30,82].
Datele literaturii de specialitate relatează, că infectarea cu HVS tip 1 la majoritatea
populaţiei are loc până la vârsta de 6 ani şi este dependentă de nivelul socio economic al ţării
[11]. Conform datelor primare de la serotiparea tipospecifică a populaţiei, 26% din populaţia
feminină mai mare de 12 ani au anticorpi către HVS-2. Frecvenţa depistării Ac către HVS a
început să se majoreze începând cu anii ’70 ai secolului trecut, iar anual numărul cazurilor noi de
infectare cu HVS-2 atinge 910 mii [188].
Aprecierea Ac către HSV-1 şi HSV-2 efectuat în Germania, Danemarca, SUA, Japonia,
China, Uganda a estimat mărirea incidenţei atât în ţările dezvoltate, cât şi în cele în curs de
dezvoltare. În anul 2000 în SUA au fost înregistrate 150 mii de cazuri de infecţie primară cu
HG, provocat de HVS-2 [11, 23,48,57].
În ultimul timp, incidenţa IH a crescut cu aproximativ 30% faţă de anul 1970, afectând în
special adolescenţii şi apare mai frecvent la femei decât la bărbaţi. Arseven G. şi coaut. (1992)
au apreciat seroprevalenţa HVS-2 în 63% din cazuri la femeile afro-americane, pe când la
bărbaţii afro-americani – în 40% din cazuri, totodată, la femeile de rasă albă Ac s-au apreciat în
27% din cazuri, la bărbaţii albi – în 12% din cazuri [47].
Majoritatea savanţilor relatează că herpesul genital este provocat de HVS-2, mai frecvent
acest tip de virus se întâlneşte la femei, la prezenţa unui număr mare de parteneri sexuali şi
debutul precoce al vieţii sexuale [51,52].
Epidemiologia infecţiei herpetice suferă schimbări principiale, astfel, s-a demonstrat că,
HVS-1 la fel provoacă infecţie herpetică genitală în 20% din cazuri [5,11].
În SUA anual se înregistrează 6-10 mln. cazuri noi de HVS, ¾ au o tendinţă de evoluţie
lentă sau recidivantă [39].
17

După Corey L. şi coaut. (1990) [91], în SUA numărul infectaţilor cu HVS-2 în anul
1997 a crescut cu 30% comparativ cu anul 1978, şi se observă o tendinţă de creştere rapidă.
Aymard M. (2002) [54] a efectuat cercetarea serologică cu scop de a studia prevalenţa
HVS-1 şi HVS-2 în SUA în perioada anilor 1999-2004, comparativ cu anii 1988-1994, la
pacienţi în vârstă de 14-49 ani. Rezultatul studiului relatează predominarea formelor mixte.
Conform datelor Brown Z. (2000), în medie 22% dintre gravide sunt infectate cu HVS-2,
iar 2% îl achiziţionează în timpul sarcinii. Până la 90% dintre gravide nu sunt diagnosticate,
deoarece nu au avut semne clinice evidente şi au fost atribuite la alte infecţii vulvovaginale [76].
În literatura de specialitate rolul HVS în răspândirea maladiilor cu transmitere sexuală
constituie una dintre cele mai insuficient studiate probleme. După datele OMS ocupă locul 3
printre infecţiile sexual transmisibile [91,96]. Conform datelor Ashley R. (1993), infecţia
herpetică în Europa se plasează pe locul doi după trihomoniază, iar literatura anglosaxonă
plasează HG pe primul loc din infecţiile sexual transmisibile [49].
Totodată, datele literaturii de specialitate relevă că transmiterea HVS poate avea loc şi prin
intermediul spermei, de aceea se poate afecta ovulul, influienţând astfel negativ rezultatele
reproducerii asistate [61].
Apariţia procesului infecţios este condiţionată de realizarea contactului gazdă-
microorganism, care este dependent de comportamentul sexual şi alimentar, arealul geografic,
mediul înconjurător [11,92]. Agentul patogen provine cel mai frecvent din exterior, de la
persoanele bolnave cu forme manifeste sau de la pacienţii cu forme asimptomatice [100].
Bolile infecţioase nu apar izolat, ci de obicei, într-o comunitate, atunci când un individ
sau un grup populaţional este expus unei surse de infecţie. Un focar de infecţie cu HVS prezintă
persoanele bolnave, indiferent dacă sunt cu infecţie manifestă sau inaparentă [11,105].
La persoana infectată, HVS se depistează în funcţie de regiunea afectată în secretul nazo-
laringeal, lacrimi, secreţiile vaginale şi cervicale, în lichidul amniotic şi spermă. În perioada de
viremie HVS circulă în sânge şi se elimină cu urina, secreţiile vaginale, spermă şi lapte [11]. Cea
mai mare concentraţie a HVS se apreciază în formele manifestate clinic prin erupţii, dar nu
rămân în umbră şi formele atipice. Astfel, la 5% din populaţia matură fără semne clinice de
infecţie herpetică, HVS poate fi depistat în lichidele fiziologice [30].
Mecanismul de bază în infectarea cu HVS este cel percutanat, aerogen şi sexual.
Pătrunderea virusului are loc şi prin mucoasele şi tegumentele afectate. Infectarea individului se
produce la contact direct cu focarul de infecţie sau indirect prin veselă, jucării şi obiecte de
igienă contaminate [11,20,23].
18

Infecţia cu HVS poate fi transmisă de la mamă fătului prin diferite căi. Mai frecvent fătul
se infectează intranatal în naşrerea per vias naturalis, dacă parturienta suportă formă acută sau în
reactivare a HG. Riscul infectării fătului în timpul naşterii este de peste 40% [80,144].
Menţionăm că doar la 33% din femeile cu herpes genital, ultimul se manifestă clinic cu
vezicule, în rest sunt prezente formele latente şi asimptomatice care la fel pot duce la infectarea
fătului şi nou-născutului. În sarcină virusul herpes poate pătrunde în cavitatea uterului prin
canalul cervical cu infectatea membranelor amniotice, placentei şi fătului [70,75].
La fel, virusul Herpes simplex atât tip 1 cât şi tip 2 poate pătrunde transplacentar - calea
verticală, în faza de viremie a IH în infecţia primară sau în acutizarea celei persistente. De
asemenea este posibilă infectarea copiilor postnatal nu numai de la mamă, dar şi de la personalul
medical infectat [11].
Rata transmiterii materno-fetale a HVS de la mama cu infecţie herpetică primară şi
recurentă în sarcină este de 1,4-32% [11]. Procentul nou-născuţilor cu Ac la HVS variază de la
40 până la 90 în funcţie de cantitatea Ac la mamă, care trec bariera placentară. Cantitatea Ac se
micşorează în primele luni după naştere, dar în vârsta de la 6 luni până la un an titrul scade brusc
[127,169].
Conform etiologiei, Herpesul viral simplu face parte din familia Herpetoviridae,
subfamilia α-herpevirusuri. Virionul prezintă AND dublu catenar, capsidă (înveliş proteic
alcătuit din 162 de capsomere), liganzi ( molecule proprii care facilitează ataşarea la peretele
celulei ce urmează a fi infectată) [11,23,101].
Glicoproteinele tipospecifice ale membranei externe a virusului Herpes simplex sunt
responsabile de ataşarea şi penetrarea virusului în celula gazdă şi de sinteza anticorpilor
virusoneutralizanţi [23].
HVS constă din nucleu, membranele externă şi internă. Membrana externă apără virusul
herpetic de acţiunea factorilor fizici şi chimici şi se pierde în momentul inoculării în organismul
uman. Membrana internă reprezintă o carcasă din proteine, care apără nucleul, pe care virusul o
pierde în momentul replicării [11].
HVS este un virus neurotrop, perioada de incubare a căruia durează 2-14 zile, în medie 5-7
zile, începutul bolii este acut cu dezvoltare rapidă în urma pătrunderii în organism prin mucoasa
buzelor, piele, organele genitale şi conjunctiva ochilor, ajunge în ganglionii limfatici regionali,
nimerește în sânge şi în organele interne provocă infecţia primară, apoi virusul prin nervii
periferici ajunge în ganglionii senzitivi, unde se păstrează în stare latentă [11,13,14].
Virusul Herpes simplex are ca porţi de intrare tegumentele şi mucoasele afectate ale
organismului uman. Procesul patogenetic al HVS are loc în mai multe etape: ataşarea de celula-
gazdă, penetrarea celulei-gazdă, reglarea expresiei virale, replicarea ADN viral, sinteza
19

proteinelor virale, asamblarea virionului, afectarea intracelulară. Virusul herpes se ataşează de
membrana afectată a celulei-gazdă şi o penetrează. Imediat, în epiteliu are loc activarea
virionului şi migrarea ADN viral către nucleul celulei-gazdă. Aici ADN-ul este supus unui
proces de replicare si transcripţie [11,91]. Replicarea activă a virusului în celulele epiteliale se
caracterizează prin dezvoltarea degenerării epiteliului cu apariţia focarelor de necroză în zona
care o înconjoară, ulterior apare inflamaţia ce se caracterizază prin migrarea în focar a
elementelor limfoide, macrofagilor şi prin eliberarea substanţelor biologic active, care acţionează
asupra vaselor [11,107]. Clinic inflamaţia se manifestă prin senzaţie de arsură, hiperemie,
apariţia papulelor şi veziculelor. Aici procesul infecţios nu se finisează, deoarece virionii noi
ajung în vasele limfatice, apoi în sânge – faza de viremie. Virusul circulă în sânge pe elementele
sangvine, modificându-le genetic. Aceasta duce la imunosupresie şi la răspândirea virusului în
ţesuturi şi organe [55].
HVS are tropism către ţesutul nervos, unde pătrunde din ganglionii nervoşi din locurile
penetrării prin terminaţiile nervoase şi axoni. Dacă sistemul imun răspunde adecvat la
pătrunderea HVS, ultimul este eliminat din organe şi ţesuturi, cu excepţia ganglionilor sensoriali
paravertebrali, unde HVS se păstrează în stare latentă. În acest stadiu, virusul poate rămâne în
celulă timp îndelungat, pe parcursul întregii vieţi a individului, fără a declanşa reactivarea
infecţiei [11,14,29,34].
Există două ipoteze, care explică mecanismul de latenţă al HVS. Ipoteza statică denotă că
virusul în perioada dintre activări se află numai în celulele nervoase ale ganglionilor. Ipoteza
dinamică presupune că în ganglioni este prezent virusul slab replicativ cu circularea virusului în
direcţia axonilor şi pătrunderea în cantităţi mici a virusului în epiteliu din tegumente şi mucoase
[11,90,137,206].
HVS este un virus ubiguitar, infectând marea majoritate a populaţiei de pe glob în prima
parte a vieţii, şi persistă latent, formă de la care are loc reactivarea şi instalarea infecţiei
recurente. HVS-1 persistă în ganglionul trigeminal şi afectează preponderant zona nazo-labială,
ochii, SNC, provocând gingivostomatite, faringită, conjunctivită, keratită, meningită şi encefalită
herpetică. În 20% din cazuri provoacă infecţii genitale [108,111]. Bolnavii ce suferă de cefalee
pronunțată în 80% este cauzată de IH ce duce la apariția meningitei Mollaret (meningita
aseptică recidivantă), [14].
HVS-2 persistă în ganglionii sacrali, produce mai des infecţii uro genitale: uretrită, cistită,
endometrită, cervicită herpetică s-au în asociere cu virusul papilomei uman reprezintă un factor
de risc în dezvoltarea cancerului cervical. Tabloul clinic începe cu sindrom pseudogripal, astenie,
mialgie, limfoadenopatie inghinală, leucoree apoasă, la a 2-a a 3-a zi apar erupţii care au
următoarea consecutivitate: maculă, papulă, veziculă, pustulă, crustă, apoi apare o zonă
20

hiperpigmentată şi durează în infecţia primară până la 3 săptămâni, iar în cea recurentă - 1
săptămână [91].
Glicoproteinele din membrana superficială a HVS induc formare de anticorpi: în timpul
primei infectări şi în recidive, iniţial apare IgM şi peste 2-3 săptămâni se produce IgG. Datele de
literatură contemporană evidenţiază că formarea anticorpilor către HVS nu apără organismul de
reinfectări şi recidive [11,45,52].
Actualmente nu dispunem de date concludente, care ar elucida completamente
mecanismul reactivării IH. Factorul declanşator în apariţia recidivelor herpetice este starea de
deficit imunitar, o gamă extinsă de factori exogeni și endogeni ca: traumatisme, suprarăceala,
infecţiile acute şi cronice sistemice, intoxicația, stresul, intervenţiile chirurgicale, stările febrile,
insolaţia, menstruaţia, sarcina [11].
În defectele sistemului imun, mai ales ale lanţului T- celular şi ale macrofagilor, care
produc interferon, are loc replicarea activă a HVS. Virusul iese din ganglionii nervoşi prin axoni
afectează epiteliul pielii şi mucoaselor inervate de aceşti neuroni. Astfel, din nou se afectează
celule epiteliale, unde are loc replicarea virusului cu viremie şi ulterior localizarea HVS în
aceiaşi ganglioni nervoşi, trecând în formă neactivă-latentă. Cu progresarea imunosupresiei,
activarea virusului Herpes simplex are loc mai frecvent în proces se implică ganglioni nervoși
noi, astfel mărindu-se localizarea şi răspândirea procesului şi a focarelor de afectare a pielii şi
mucoaselor [16,108].
Menţionăm că pătrunderea HVS în epiteliul tegumentelor şi mucoaselor nu întotdeauna se
manifestă cu erupţii. Astfel, infecţia decurge cu perioade de recidive şi remisie, durata cărora
este dependentă de starea sistemului imun, tulpina virusului şi interacţiunea lui cu alţi viruşi
[23,41,85].
1.2. Formele clinice ale infecţiei herpetice
Cu regret, actualmente nu există o clasificare a IH recunoscută de toţi savanţii. Clasificarea
propusă sistematizează diverse forme clinice (tegumentară şi a mucoaselor cu afectarea diferitor
organe), după gravitatea procesului: uşoară (apar 1-2 recidive pe an, focare unice ale erupţiilor,
lipsa sindromului algic şi de intoxicare), medie (4-5 recidive pe an, prezența sindromului algic şi
de intoxicare), gravă (6 şi mai multe recidive pe an, prezenţa sindromului algic şi de intoxicare),
de asemenea, după stadii (I-afectarea doar a organelor genitale externe, II- apariţia colpitelor,
cervicitelor şi uretritelor herpetice şi III-afectarea endometrului, anexelor şi vezicii urinare).
Clinic, infectarea cu HVS este foarte variabilă, atât ca localizare, cât şi după gravitatea
procesului [11,30].
În funcţie de mecanismul infectării deosebim forme înnăscute şi dobândite. La rândul ei,
infecţia dobândită poate fi primară şi secundară (sinonime: recidivantă, recurentă).
21

Omul este singura gazdă și rezervor al virusului herpetic. Transmiterea virusului se face
prin contact direct, habitual și sexual. Infecția herpetică poate să apară și ca o infecție
nozocomială în spitale de la pacienții internați sau de la personalul spitalicesc, prin contact cu
instrumente stomatologice, ginecologice, catetere, etc. Infecţia primară cu HVS apare la primul
contact al individului cu virusul. IH primară se întâlneşte preponderent la copiii de la 6 luni până
la 5 ani şi mai rar la maturi [11]. Conform datelor literaturii de specialitate, la 80-90% dintre
copiii infectaţi primar boala decurge asimptomatic şi numai 19-20% din cei infectaţi decurge cu
semne clinice a bolii [11,157], mai frecvent manifestându-se prin maladie respiratorie acută şi
convulsii etiologia cărora ca regulă nu s-a stabilit.
Pentru orice formă a herpesului primar, care decurge cu semne clinice, este caracteristică
manifestarea sindromul infecţios general, însoţindul cu febră şi intoxicaţie generală pronunţată.
Aceasta se datorează lipsei anticorpilor specifici antiherpetici. HG la femei se localizează în
ordinea frecvenței pe vulvă, vagin sau colul uterin (se atribuie un rol important acestui virus în
geneza cancerului de col uterin). Foarte grav decurge această infecţie la nou-născuţi, sugari şi la
maturi cu imunitatea diminuată. Ca rezultat al diseminării hematogene a virusului se dezvoltă
forme generalizate ale infecţiei, encefalite și afectarea multor organe, ce frecvent are efect letal
[162].
HVS secundar (recidivant) apare în urma reactivării virusului care persistă în organism.
Recidivele decurg de obicei, cu semne medii de intoxicaţie, sindrom algic diminuat, erupţiile
herpetice caracteristice durează 5-7 zile. Totodată, deşi sunt diferenţe în mecanismele
patogenetice ale manifestărilor infecţiei cu HVS primar şi secundar, au loc aceleaşi localizări şi
forme ale bolii [163].
Tabloul clinic al formei tegumentare a infecţiei cu HVS de obicei, are localizare specifică,
mai rar formă generalizată, erupţiile sunt localizate în locurile unde s-a inoculat virusul (forma
primară) sau în locul ieşiri lui din terminaţiile nervoase (forma secundară). În cazul când focarul
afectat se răspândeşte pe ţesuturile adiacente se apreciază starea de imunosupresie [11].
Clinic, afectarea herpetică a pielii se manifestată prin apariţia veziculelor sub formă de
buchete, care sunt urmate de arsuri, prurit sau dureri în zona respectivă. Peste câteva zile
conţinutul transparent al veziculei devine purulent, veziculele se rup formându-se eroziuni
umede, care uscându-se conduc la formare de crustă cu epitelizarea ulterioară sub ele. În locul
crustei căzute rămâne o pigmentaţie care dispare ulterior. Odată cu apariția veziculelor se pot
mări în volum nodulii limfatici regionali. Acest process durează timp de 7-14 zile [164,181].
Formele atipice ale herpesului simplu tegumentar sunt variate. La unii pacienţi semnul de
bază este reprezentat prin edem pronunţat al ţesutului subcutanat şi hiperemie încât veziculele nu
22

se evidenţiază. Această formă poate fi confundată cu flegmonul şi se numește forma edematoasă
[11].
Forma de eczemă herpetică a HVS se întâlneşte mai frecvent la maturi care suferă de
eczemă și dermatită atopică. Această formă la copii până la un an dacă afectează suprafeţe mari
de tegumente boala decurge grav, cu letalitate până la 10-40% [11].
Către formele atipice se referă forma ulcero-necrotică a infecţiei cu HVS, ce denotă o
imunosupresie avansată, mai des la bolnavii cu SIDA, oncologici, hematologici pe fundalul de
terapie cu raze roentghen, corticosteroizi, citostatice. În locul veziculelor se formează ulcere care
ating în diametru 2 cm şi mai mult. Mai târziu aceste ulcere se pot contopi în regiuni ulceroase
cu margini neregulate. La fundul ulcerului este necroză acoperită cu lichid sero-hemoragic, iar
la asocierea infecţiei bacteriene apare conţinut purulent. Ulterior ulceraţiile se acoperă cu crustă,
care se epitelizează lent în 1-2 luni. Dacă afecţiunele ulcero-necrotice se menţin mai mult de 3
luni, este necesar de a exclude infecţia HIV-SIDA [11,183,201].
Forma hemoragică a infecţiei cu HVS, se apreciază la umplerea veziculelor cu sânge şi se
depistează la bolnavi cu dereglări în sistemul de coagulare [11].
Mucoasa cavităţii bucale afectată cu HVS, se manifestă clinic prin gingivo-stomatită
acută. Această formă se întâlneşte mai frecvent la copii mici. Boala începe acut cu febră 39-
40ºC şi semne de intoxicare generală. Pe mucoasa cavităţii bucale apar multiple vezicule care
peste 2-3 zile se rup şi pe locul lor apar ulceraţii numite afte extrem de dureroase și
hipersalivaţie. Boala decurge 2-3 săptămâni, iar la 40% din pacienţi apar recidive. În timpul
recidivelor sindromul intoxicaţiei generale lipseşte sau este slab pronunţat [18,103].
Afectarea herpetică a mucoasei sistemului respirator se manifestă prin afecţiune
respiratorie acută și pneumonii provocate de HVS, care nu au semne clinice tipice. Se presupune
că 5-7% din infecţiile respiratorii virale acute revin virusului Herpes simplex [11].
Zona ano-rectală afectată de HVS decurge sub formă de sfincterită, criptită şi proctită
distale hemoragică și necesită diagnostic diferențial [11].
Oftalmoherpesul se întâlneşte atât la copii în vârstă de 0,5-5 ani cât şi la maturi. Forma
primară de oftalmoherpes decurge grav, cu tendinţă de generalizare. Des apare sub formă de
kerato-conjunctivită, cu afectarea tegumentelor feţei şi mucoasei nazale la 40% din cazuri.
Forma secundară (recidivantă) decurge sub formă de blefaro-conjunctivită, keratită veziculară,
ulcer recidivant al corneei, episclerită sau irido-ciclită, în unele cazuri chiar corioretinită sau
uveită. Mai rar se atestă neurită a nervului optic [11,132].
Extrem de rar se întâlneşte forma pemfigoidă, pentru care sunt caracteristice erupţii pe
toată suprafaţa corpului sub formă de placarde hiperemiate ce au tendinţă de descuamare şi
durează o perioadă de 1- 3 luni, des este asociată cu maladiile autoimune [11].
23

Este important de a evidenţia din punctul de vedere al sănătăţii generale a populaţiei că în
majoritatea cazurilor infecţia cu virusul Herpes simplex decurge asimptomatic, semnele clinice
apar la doar 1/3 din persoanele infectate cu HVS-2, această situaţie se explică prin faptul că
infecţia cu virusul Herpes simplex decurge cu prezenţa formelor atipice cu ulcere ascunse, fisuri
în regiunea anusului, vulvei, disurie, eliminări din uretră şi vagin, disconfort vulvar şi eritem
local [103]. De asemenea o formă atipică a IH cu afectarea tegumentelor o reprezintă panariciul
herpetic primar [11].
Datele literaturii de specialitate atestă, că aproximativ în 90% din cazuri după primul
episod de infecţie virală herpetică provocată de HVS-2 se constată recidive. La pătrunderea în
organism virusul rămâne inactiv timp de 3 până la 20 zile cât durează perioada de incubație.
Ulterior apar semnele clinice şi virusul poate fi transmis altei persoane. Declanşarea este
însoţită de prurit, urmată de hiperemia pielii, apoi apar erupţiile caracteristice. Aceste erupţii sunt
extrem de dureroase la atingere şi pot dura de la 7 zile, până la 2 săptămâni. Virusul este
contagios de la apariția tabloului clinic, până la momentul vindecării complete a ulceraţiei [11].
Virusul Herpes simplex tip 1 are predilecţie pentru cavitatea bucală şi nazală, iar Herpes
simplex tip 2- pentru zona genitală, dar în 60% din cazuri tipul 1 este asocitat cu tipul 2. În prima
fază virusul herpetic pătrunde în celulele epiteliale a pielii sau ale mucoasei genitale, apoi ajunge
la terminaţiile senzitive ale unui neuron, parcurge traiectului nervos până în corpul neuronului
nervos aflat în ganglionul sacral. Aici virusul rămâne cantonat pentru toata viaţa, deoarece nu
poate fi detectat şi distrus de către sistemul imun [135,136,205].
În perioada de febră, menstruaţie, stres, expuneri prelungite la soare, suprarăceală,
traumatisme locale, virusul efectuează un drum în sens invers şi apare la suprafaţa pielii în locul
unde a fost prima infectare sau foarte aproape de acesta. Transmiterea virusului Herpes simplex
se face prin contactul cu zona infectată în timpul puseelor herpetice [11,131].
Pe lângă infectare mai există şi autoinfectarea, care se poate produce în momentul în care
persoana bolnavă ia contact cu lichidul din vezicule transportând astfel agentul patogen în alte
zone ale corpului [11].
După particularităţile tabloului clinic deosebim HG tipic, atipic şi asimptomatic. Conform
datelor literaturii de specialitate, forma tipică se întâlneşte în 20%, forma atipică în 60% şi
forma asimptomatică la 20% din paciente. Cele mai periculoase se apreciază formele atipică şi
asimptomatică ale HG, legate de schimbările în genomul viral. Frecvent forma primară a HG
decurge asimptomatic, ducând astfel la recidive sau forme cronice de IH [23,159].
Virusul Herpes simplex pătrunde în organismul uman prin intermediul mucoaselor şi
tegumentelor afectate, apoi rapid este captat de terminaţiile nervoase senzoriale, prin intermediul
receptorilor virali. După pătrunderea în axonii nervului el se transportă în celulele nervoase,
24

amurile dorsale ale ganglionilor, unde se păstrează în stare latentă pe parcursul întregii vieţi a
pacientului [14].
Însemnătatea medico-socială a acestei probleme se determină prin faptul că bolnavii cu IH
prezintă un risc înalt de infectare, care este dificil de controlat mai ales în formele asimptomatice
şi atipice, de asemenea este posibilă infectarea fătului şi înregistrarea unui număr impunător de
pierderi reproductive [11,23].
Dintre particularităţile infecţiei herpetice menţionăm contagiozitatea înaltă, recidive
frecvente cu forme clinice tipice, atipice, asimptomatice, formarea imunităţii secundare şi
persistenţa în organism a HVS pe tot parcursul vieţii [16,23].
1.3. Modificările fizio-patologice ale sistemului imun la gestantele cu herpes genital
Sistemul imun reprezintă un sistem complex, alcătuit din celule imunocompetente,
capabile să detecteze, neutralizeze şi elimine din organism diverşi agenţi patogeni pătrunşi din
mediul extern, pentru a preveni dezvoltarea procesului inflamator [10,26].
Există două niveluri ale răspunsului imun: înnăscut şi adaptiv. Sistemul imun înnăscut
este prezent de la naştere şi este nespecific, formează prima linie de protecţie împotriva
antigenilor virali. Aceste celule includ leucocite şi kileri naturali.
Sistemul imun adaptiv este format din imunitatea celulară şi umorală, care induce
răspunsul imun celular T helper 1 şi răspunsul imun umoral T helper 2. Reacţia imună Th1 este
predominant citotoxică, iar cea Th 2-umorală. Diferenţierea celulelor în Th1 şi Th2 depinde de
prezenţa factorilor celulari, numiţi citokine [26,30,97,100].
Citokinele sunt glicoproteine, responsabile de interacţiunile intercelulare, ce joacă rol
important în reglarea imunităţii [98].
Interleukinele pot fi clasificate în câteva grupe: limphokine (citokine produse de
limfocite), monokine (citokine produse de monocite), hemokine (citokine cu activitate
hemostatică) şi interleukine (citokine produse de un leucocit).
Toate citokinele sunt produse în fond de celulele CD4 şi Th şi se divizează în trei subgrupe
funcţionale: Th1 produc IFN gamma, IL2 şi TNF beta, care determină răspunsul imunitar
celular, Th2 celule ce produc IL4, IL5 şi IL10, care determină răspunsul imun umoral (mediat
de Ac). O altă familie de citokine o constituie citokinele proinflamatorii ca: IL1, TNF alfa şi IL6
[43,68,72,84,93].
Primul contact gazdă-agresor, de obicei, are loc la nivelul suprafeţei cutanate sau mucoase
lezate, ce reprezintă o potenţială poartă de intrare pentru microorganisme [11]. Organismul
uman a dezvoltat un sistem de apărare specific, reprezentat de celulele macrofage şi limfocite
secretoare de anticorpi [42]. Agresorul ajuns la acest nivel va fi recunoscut şi fagocitat de
25

celulele macrofage la nivelul primei linii de apărare, apoi are loc invazia neutrofilelor şi
amplificarea formării de granulocite şi monocite din măduva osoasă [43,153].
Controlul răspunsului macrofagelor şi neutrofilelor are loc prin mecanismul feedback. În
răspunsul macrofagic la inflamaţie sunt implicaţi mulţi factori, cei mai importanţi fiind factorul
de necroză tumoral şi interleukina 1. Ulterior informaţia va fi prezentată Lf, care vor secreta
anticorpi specifici, îndreptaţi ţintit împotriva acelui agresor [124,141].
Virusurile odată ajunse în mediul intern, sunt capabile să se adapteze variaţiilor
parametrilor acestuia, deoarece neadaptarea la noile condiţii înseamnă moartea
microorganismului [11,99]. Inteligenţa acestor structuri vii, patogene se exprimă prin eliberarea
unor factori de virulenţă (proteine ca în cazul HVS), benefici pentru agresor, dar nocivi pentru
gazdă [166].
După invadare virusurile au tropism pentru anumite tipuri de celule-gazdă. Herpes
virusurile se cantonează la nivelul structurilor neuronale (ganglionii nervoși).
Fiziologic sistemul nervos este protejat împotriva agresiunilor microbiene prin intermediul
barierei hemato-encefalice, virusurile herpes simplex nu pot pătrunde bariera hemato-encefalică,
însă pot ajunge la nivelul sistemului nervos, urmând traseul nervilor periferici [11].
La etapa iniţială de dezvoltare a răspunsului imun al gazdei, rolul de bază le aparţine
mecanismelor imune nespecifice. Efectorii răspunsului imun adaptativ aparţin la două tipuri.
Acestea sunt răspunsul umoral şi cel celular. Răspunsul umoral este asigurat de anticorpi anti-
HVS. Răspuns celular este prezentat de LfT, care pot provoca distrugerea celulelor infectate pe
calea necrozei sau apoptozei [46].
Exisă trei tipuri de limfocite T: T helper, T supresor şi T citotoxic, fiecare cu acţiune
diferită în procesul imun. Limfocitele T citotoxic vor distruge în mod direct agentul patogen, iar
limfocitele T helper vor activa limfocitele B, responsabile de producţia de anticorpi specifici
[61]. De asemenea, limfocitele T vor produce o serie de citokine (molecule semnal), care
favorizează distrugerea agresorului şi amplificarea raspunsului imflamator (febră, creşterea
numărului de leucocite, dilatare capilară) [62].
Persistând un timp mai îndelungat, infecţia virală herpetică poate duce la schimbarea
structurii antigenice a celulelor infectate, atât din contul antigenilor de origine infecţioasă ca
atare, incluşi în structura membranelor externe, cât şi din contul formării antigenilor celulari noi,
determinaţi de genomul celular [11].
Anticorpii vor recunoaşte ,,agresorul” şi se vor lega de suprafaţa acestuia, astfel, virusurile
,,opsonizate’’ cu anticorpi vor fi mult mai uşor recunoscute şi distruse. Anticorpii sunt structuri
proteice complexe, secretate de limfocitele B activate [11,84].
26

Principala caracteristică a anticorpilor este aceea, că ei se pot lega specific la antigenii
virali de surpafăţă, prin mecanismul de recunoaştere prin complementaritate a unor structuri cu
rol de receptor. Organismul poate genera o gamă extrem de largă de anticorpi, pentru oricare tip
de antigen străin [83].
Există mai multe clase funcţionale de Ig, diferenţiate după structura proteică: IgG, care
predomină în circulaţie după o infecţie acută sau cronică şi conferă imunitate fătului, transmisă
transplacentar. IgG se împart în: pretimpurii (IgGp), care se secretă de la a 7-a zi şi se menţin
până la o lună, ce denotă despre o infecţie acută sau în reactivare, şi tardivi (IgGt), care apar
după o lună şi se menţin luni, uneori ani în circulaţie. IgM este primul anticorp produs într-o
infecţie acută, în reactivări se secretă într-o cantitate mică şi deseori nu poate fi apreciat în ser
[1,19]. Anticorpii pot acţiona în mod direct prin neutralizarea funcţiilor microorganismelor
patogene şi prin neutralizarea toxinelor acestora [2,15,175].
Datele literaturii contemporane evidenţiază că formarea anticorpilor către HVS nu apără
organismul de reinfectări şi recidive. La nou-născut Ac către HVS variază de la 40% până la
60% în funcţie de cantitatea Ac la mamă, care trec bariera placentară. Cantitatea de Ac se
micşorează în primele luni după naştere, iar către 6 luni şi un an scade brusc [11,45,47,52,74,81].
După Arseven G. (1992), imunitatea umorală alcătuită din Ac, are importanţă nesemnificativă în
prevenirea recidivelor herpetice [47].
În ultimii ani o arie tot mai importantă de cercetare a HG revine studiului aspectelor
imunologice [62]. Posibilitatea HVS de a persista toată viaţa şi a se reactiva periodic este
determinată de prezenţa multiplelor mecanisme de apărare şi de capacitatea virusului de a evita
controlul sistemului imun, iar imunitatea umorală joacă un rol neimportant în prevenirea
recidivelor infecţiei herpetice [63,69,87].
În rândul factorilor ce joacă un rol primordial în apărarea antivirală stau: Lf citotoxice,
kilerii naturali, macrofagii, Ac specifici, sistemul interferonului şi al interleukinelor
[93,97,98,118]. Mărirea producţiei interferonului alfa de către Leu are loc datorită răspunsului
imun la infecţiile virale acute sau cronice în acutizare [84,121].
Datele literaturii relatează că nivelul majorat al interferonului în sânge dereglează procesul
de implantare, limitează invazia trofoblastului şi are efect toxic direct asupra fătului
[129,194,199].
În sarcina fiziologică are loc o stare de imunosupresie, iar în infecţia herpetică se diminuiază
şi mai pronunţat rezistenţa macroorganismului cu declanşarea proceselor autoimune şi ulterior
survine sindromul pierderii fetale la gravidele cu HVS recidivant [18].
27

Procesul cronic îndelungat în cazul infecţiei herpetice duce la dezvoltarea insuficienţei
imune secundare, la scăderea rezistenţei nespecifice a organismului, la hipoimunoglobulinemie
și sensibilizarea la Ag viral [106,196,198].
HG duce la dereglări ale sistemului imun, cresc clasele IgM şi IgG, de asemenea, cresc
complexele imune circulante, ce duc la dereglări în sistemul de fagocitoză [11,193].
Swartz D. (1991), a stabilit că pentru decurgerea procesului fiziologic de implantaţie,
creşterea şi dezvoltarea fătului este necesară o stare locală de imunosupresie în endometru cu
devierea balanţei citokinelor spre Th2, care inhibă acţiunea celulelor citotoxce capabile de
apariţia reacţiilor de reget a fătului [190].
Sarcina fiziologică decurge cu predominarea în sânge a citokinelor antiinflamatorii (IL-4,
IL-10), apreciate concomitent în ţesutul decidual şi placentă [97]. Citokinele proinflamatorii (IL-
1, IL-2, IL-6, IL-8) se apreciază într-o cantitate mică în sarcină, iar dezechilibrul metabolic
dintre interleukine poate contribui la insuficienţa invaziei trofoblastului şi la dereglări în sistemul
feto-placentar [192,200,209].
Analizând datele literaturii în domeniul imunologiei infecţiei virale herpetice la gravide,
atestăm evidenţe incontestabile vizând importanţa factorilor imunologici, atât în realizarea
procesului de gestaţie, cât şi la naştere. În acelaşi timp un şir de aspecte extrem de importante
referitor la imunopatogenia inflamaţiei virale rămân a fi elucidate [106]. Un interes deosebit
prezintă în particular studierea modificărilor imunologice în urma administrării tratamentului
imunomodulator sau antiviral [27,35,50,58,71,102].
1.4. Repercursiuni asupra sarcinii şi naşterii în infecţia herpetică
Infecţia herpetică reprezintă o problemă acută a obstetricii şi perinatologiei, condiţionată
de rolul HVS în infectarea fătului şi nou-născutului [143,144,152].
Evoluţia infecţiei virale la gravide în ultimii ani se caracterizează printr-o creştere
considerabilă a afecţiunii cu evoluţie trenantă, tablou clinic abortiv în care simptomele existente
nu reflectă gravitatea dereglărilor morfologice în organe [132]. Infectarea fătului mai frecvent se
înregistrează în infecţia herpetică genitală cronică cu evoluţie atipică şi asimptomatică
[11,32,206].
Numeroase date ale literaturii de specialitate constată o rată înaltă a infecţiilor virale
herpetice, ce fac parte din complexul TORCH printre gravide, agenţii cauzali ai acestui complex
pătrund prin bariera placentară şi activ se multiplică în placentă, ceea ce duce la dereglarea
sistemului imun cu infectarea intrauterină a fătului şi respingerea lui ulterioară [14,43].
Conform datelor literaturii de specialitate [11,30], familia Herpetoviridae, inclusiv HVS,
ocupă locul doi după teratogenitate, pe primul loc fiind virusul rubeolei [11]. În majoritatea
cazurilor, fătul este infectat în timpul viremiilor, prin pasajul transplacentar al HVS sau prin
28

continuitate pe cale ascendentă de la secreţiile cervicale. Transmiterea materno-fetală a HVS se
poate produce pe tot parcursul perioadei de gestaţie. Peste 2-3 săptămâni de la infectare va urma
viremia fetală, apoi viruria şi viramnia. Consecinţe mai grave va avea infectarea în prima
jumătate a sarcinii, cu implicarea sistemului nervos central al fătului, ceea ce se va manifesta prin
retard mintal, tetraplegie spastică şi dereglări oftalmice [1,14,17,24].
Multiple studii au menţionat, că HVS are acţiune distructivă asupra ţesuturilor şi organelor
fătului. S-a demonstrat că la şoareci, după infectare cu HVS tip 1 şi tip 2 virusurile se înmulţesc
activ în placentă, ţesutul embrionar şi în funcţie de termenul sarcinii provoacă avort spontan,
boală abortivă, sarcină stagnată în evoluţie, anomalii de dezvoltare ascunse sau vizibile [11,147].
Conform datelor Paladi Gh. şi coautorii, HVS ocupă locul doi după efectul teratogen
exercitat asupra fătului, provocând diverse patologii intrauterine şi infecţii neonatale. Este
majorată influenţa infecţiei herpetice 30-50% în geneza avorturilor spontane, sarcini stagnate în
evoluţie, naşteri premature şi mortalităţii antenatale a fătului, de asemenea HVS joacă rol în
boala Altzheimer, aterosclerozei, cancerului de col uterin [18].
Cercetările din ultimii ani au arătat că, în cazul sarcinii survenite pe fundal de infecţie
herpetică, are loc activarea bruscă a factorilor celulari şi umorali ai inflamaţiei la nivel local. Acest
fenomen se exprimă prin creşterea infiltraţiei leucocitare a endometrului, a cantităţii de limfocite T,
celulelor NK, macrofagelor, creşte titrul IgG [146,148].
Citokinele proinflamatorii stimulează proprietăţile citotoxice ale celulelor NK (CD16) şi
activitatea fagocitară a macrofagelor, care sunt în cantităţi sporite în endometru şi în ţesutul
decidual la pacientele cu endometrită cronică şi pot acţiona negativ în mod direct asupra
trofoblastului [30,150].
Este cunoscut faptul că citokinele Th1 stopează sinteza gonadotropinei corionice. Ca
rezultat, procesele induse de citokinele proinflamatorii pot opri în evoluţie sarcina la termene
precoce. Conform unor date recente, în caz de iminenţă de întrerupere a sarcinii în trimestrul I,
predomină citokinele proinflamatorii (factorul de necroză tisulară α, interferonul γ,
interleukinele 1, 6) faţă de citokinele antiinflamatorii (interleukinele 4 şi 10) [151,154,155].
Modalitatea de infectare a fătului poate avea loc transplacentar în timpul viremiei la
mamă, cât şi prin contact cu căile de naştere infectate în nasterea per vias naturalis, prin
echimozele superficiale, conjunctiva fătului, multiple tușeuri vaginale, aspiraţia apelor
amniotice şi pătrunderea la nivelul plămânilor provoacă pneumonii atipice [11,30]. La
infectarea transplacentară până la 20 de săptămâni, sarcină în 34% de cazuri se finisează cu
avort spontan, la 20-34 de săptămâni în 30% din cazuri sarcina se termină cu moartea
antenatală a fătului, naştere prematură, boli neuropsihice [11,162].
29

Infecţia herpetică intrauterină, este una dintre cauzele ce duc la mortalitate şi morbiditate
perinatală, invalidizare în urma paraliziei cerebrale infantile şi epilepsiei [3,150].
Datorită tropismului HVS faţă de ţesutul nervos, infectarea fătului se poate solda cu
apariţia de: hidrocefalie, microcefalie, dilatare de ventricule şi atrofia substanţei cenuşii
[1,14,73].
Herpesul genital poate condiţiona întreruperea intempestivă a sarcinii, apariţia anomaliilor
de dezvoltare şi decurge malign pe fundalul stării de imunodeficit fiziologic al nou-născutului,
achiziţionând forme severe ale bolii ce au ca final decesul sau invalidizarea fătului [11,84,143].
Infecţia ascendentă din colul uterin se asociază cu reproducerea şi acumularea virusului în
lichidul amniotic şi se manifestă prin polihidramnioză, retard de creştere intrauterină, sindrom
edematic, prematuritate, însă afectarea fătului poartă un caracter mai slab pronunţat faţă de
infectarea transplacentară [11,171].
Riscul infectării și afectării fătului sau întreruperea sarcinii ca urmare a IH se datorează
schimbărilor placentare. În aceste cazuri, survine necroza vilozităţilor coriale, se atestă prezenţa
infiltratelor leucocitare şi histiocitelor mari cu nuclee distructive, se depistează incluziuni
intracelulare. Apar modificări distrofice de sinciţiu, fibroza stromei şi modificările la nivelul
reţelei vasculare a vilozităţilor [18].
Infectarea perinatală cu HVS se realizează în timpul naşterii prin secreţii cervicale şi postpartum
prin laptele matern şi are consecinţe negative asupra dezvoltării neuropsihice ulterioare a
copiilor [11].
Diagnosticul clinic al infecţiei herpetice la copii impune colectarea minuţioasă a
anamnezei bolii şi evoluţiei sarcinii, examenul de laborator al urinei, sângelui şi salivei copilului
prin RPL şi IgM, în consiliu cu pediatrul, infecţionistul şi neurologul [11,25]. Diagnosticul
serologic al HVS 1şi 2 se stabileşte la 12-28% dintre gravide şi are o importanţă primordială,
deoarece condiţionează infectarea nou-născutului. Merită să menţionăm că erupţiile se întâlnesc
la 1/3 dintre gravidele cu HVS, dar prezenţa lor sporeşte riscul infectării în naştere până la 40-
60% [104,126].
La examenul neurosonografic efectuat neonatal la copii născuţi din mame ce au suportat
IH pe parcursul perioadei de gestaţie se constată dilatare de ventricule, chisturi cerebrale,
calcinate cerebrale, hidrocefalie ce reflectă o afectare intrauterină şi un pronostic nefavorabil
[18].
Mortalitatea condiţionată de herpes neonatal constitue 50-70%, dacă infecţia herpetică a
survenit sau s-a reactivat în ultimile 8 săptămâni de sarcină [16].
Herpesul genital recidivant reprezintă cauza principală de infectare a fătului în timpul
sarcinii şi naşterii, alcătuid de la 2% până la 56% din cazuri [11,140].
30

Infecţia herpetică înnăscută la făt, are o incidenţă de un caz la 1-2 mii de naşteri, dar
mortalitatea în această grupă atinge 70% şi copiii rămaşi în viaţă suferă de consecinţe
neurologice severe [152]. În SUA anual se nasc de la 400 până la 1000 de copii cu infecţie
herpetică înnăscută, sănătoşi din această grupă rămân 15% [116,169].
Transmiterea HVS şi dezvoltarea herpesului neonatal depinde de un număr impunător de
factori: nivelul Ac (IgG) materni neutralizanţi ce trec transplacentar, Ac locali ce leagă virusul
nemijlocit în tractul genital, durata perioadei alichide, utilizarea în naştere a diverselor
instrumente ce pot leza scalpul nou-născutului [142,151].
Formele clinice ale infecţiei herpetice la făt sunt: localizată tegumentară ce se întâlneşte la
nou-născuţi în 0,5% din cazuri, localizată cu afectarea SNC care se manifestă prin encefalită,
ventriculomegalie, hidrocefalie, chisturi cerebrale, microcefalie, atrofia substanţei cenuşii,
glioză, incidenţa este de 35%, letalitatea pe fundalul de tratament constituie 25%, cu tratament
-15% şi diseminată manifestată prin sepsis, letalitatea fără tratament este de 90%, cu tratament -
de 57% [11,30,180].
Un studiu randomizat multicentric efectuat în SUA a apreciat Ac către HVS tip 2 la 20-
30% din gravide. Dacă mama suportă infecţia herpetică primară în 40-50% din cazuri, are loc
infectarea fătului, în recidivă infectarea are loc în medie în 8% din cazuri. În 70% din cazuri
copiii cu herpes neonatal se nasc de la gravide cu tablou clinic neînsemnat, iar infecţia primară în
65% din cazuri decurge asimptomatic [11,73].
În cazul întreruperii intempestive a sarcinii herpesul genital se întâlneşte de 4-8 ori mai
frecvent decât în populaţia generală. Infectarea cu HVS se înregistrează la 66% dintre gravidele
cu iminenţă de întrerupere a sarcinii şi în 47% din cazuri în avortul spontan. Rolul infecţiei
virale în geneza stagnării sarcinii este pe larg discutat în literatura ştiinţifică [11,142].
Factorii infecţioşi pot acţiona direct asupra fătului, provocând fetopatie primară sau ca
rezultat al afectării placentei şi dezvoltării insuficienţei fetoplacentare cu dezvoltarea fetopatiei
secundare [32,63].
Infecţia herpetică des complică evoluţia sarcinii şi naşterii [4,6]. Se observă o corelaţie
strânsă între frecvenţa complicaţiilor şi gravitatea evoluţiei herpesului genital. Complicaţia de
bază este iminenţa de întrerupere a sarcinii, care se poate manifesta prin avort spontan şi naştere
prematură. Pe lângă aceasta se demonstrează dereglarea funcţiei sistemului fetoplacentar cu
schimbări ale nivelului hormonilor steroizi fetoplacentari. În caz de iminenţă de întrerupere a
sarcinii putem observa insuficienţa hormonală progesteronică, ce argumentează funcţia
hormonală scăzută a placentei infectate [7,66]. Frecvent, în caz de HG, se dezvoltă gestozele
tardive, datorită insificienţei invaziei trofoblastului de către arterele spiralate [44].
31

În naştere, la gravidele cu HG, se observă frecvent ruperea prenatală a membranelor
amniotice şi insuficienţa forţelor de contracţie [78,79]. Cea mai dificilă complicaţie a herpesului
genital o reprezintă herpesul neonatal, care cel mai des apare în urma contactului cu secretul
infectat din căile de naştere [79,82,86].
Cercetările histologice ale placentelor colectate de la gravidele cu infecţie herpetică au
permis de a determina modificări inflamatorii ca: deciduita, placentita, amnionita şi vilozita [3].
Screening-ul la prima vizită prenatală şi la naştere a definit două grupuri de risc potenţial
pentru HG: femeile seronegative în timpul sarcinii şi cele cu IgM la prima testare prenatală,
factorii de risc fiind statutul socio economic jos, prematuritatea şi tratamentul nou-născutului în
secţiile de reanimare şi terapie intensivă [11,16].
În pofida informaţiilor prezentate anterior, precum că imunitatea maternă preexistentă (Ac
antiherpetici) ar reduce substanţial transmiterea transplacentară şi severitatea infecţiei
congenitale cu HVS la nou-născuţi, nu a influenţat semnificativ consecinţele infecţiei neonatale
[88,110,112].
Datele literaturii de specialitate evidenţiază că în orice variantă de infectare în timpul
sarcinii se dezvoltă complicaţii ca: sarcină oprită în evoluţie, anomalii de dezvoltare a fătului,
afectarea primordială a sistemului nervos datorită tropismului HVS faţă de aceste ţesuturi,
ruperea prenatală a membranelor amniotice, infectarea intrauterină a fătului şi nou-născutului la
trecerea prin căile de naştere [3,11,138,139].
În ultimii ani, unul dintre subiectele cele mai discutate în managementul infecţiei
congenitale cu HVS este descoperirea unor markeri (virusologici, imunologici sau imagistici) cu
semnificaţie prognostică pentru evoluţia IH şi dezvoltarea sechelelor tardive. Acest lucru ar oferi
o serie de avantaje, inclusiv consilierea corespunzătoare a mamei şi punerea în aplicare a unor
intervenţii prompte pentru copiii cu risc major de handicap. Pacienţii ar putea fi, de asemenea,
divizaţi în funcţie de riscul de sechele neurologice, prioritizându-se tactica de tratament antiviral.
Astfel, s-a constatat că unele modificări imunologice, calcinate intracerebrale şi
ventriculomegalia pot servi ca markeri prognostici pentru sechele neurologice tardive
[11,23,30,183].
1.5. Metode contemporane de diagnostic al herpesului genital
Determinarea infectării, cauzată de către agenţii infecţiilor intrauterine virale, joacă un rol
important în prevenirea patologiilor înnăscute la făt [11,30,94].
Pentru a lărgi posibilităţile de tratament şi profilaxie a maladiilor infecţioase virale la
gravide este nevoie de o diagnosticare rapidă şi exactă. Până la moment nu există o metodă de
de laborator care poate oferi o informaţie completă despre maladiile infecţioase virale [11]. De
32

aceea în diagnosticul de laborator este necesar de a utiliza o abordare complexă, utilizând
concomitent mai multe metode [30].
În stabilirea diagnosticului herpesului genital se vor lua în considerare acuzele, anamneza
maladiei, examenul obiectiv, suplimentat de examene complementare de laborator. Tabloul
clinic începe, de obicei, cu sindrom pseudogripal, astenie, mialgie, limfoadenopatie inghinală, la
a 2-a a 3-a zi apar erupţii pe un fundal hiperemiat şi edemat: papule, vezicule, pustule care
ulceriază, apoi apar cruste, cicatrice şi zone hiperpigmentate. Erupţiile durează în infecţia
primară până la 3 săptămâni, iar în cea recurentă - 1 săptămână [11].
Formele atipice se depistează în 30-60% din cazuri, criteriile clinice sunt: prurit rebel şi
senzaţie de tensiune în regiunea vulvei, colpită granuloasă, pseudoeroziune şi leucoplachia
colului uterin ce nu se supun tratamentului, mai rar se poate întâlni retenţia acută de urină
(sindromul Enzemeister) în formele grave de HG [75].
Diagnosticul diferențial al IH se efectuiază cu afecțiuni ce produc ulcerații genitale:
sifilisul (ulcerație indurată, nedureroasă, rotund-ovală), eritem polimorf, dermatită de contact,
eritem postmedicamentos, lichen plan, boala Behcet [16].
Tehnicile virusologice şi serologice utilizate pentru diagnosticul infecţiei herpetice cu
HSV 1 şi 2 includ depistarea agentului cauzal sau a antiginelor acestuia (izolarea virusului în
culturi de celule, ou embrionar, inoculare la animale de laborator, identificarea virusului izolat în
reacţia de neutralizare, fixare a complementului, hemaglutinare), de asemenea examenul prin
tehnică de imunofluorescenţă [99].
Se consideră că una din cele mai convingătoare metode pentru diagnosticul de laborator al
infecţiilor virale este depistarea agenţilor infecţioşi vii, utilizând metodele microbiologice. Însă,
efectuarea acesteia este dificilă şi în procesul de transportare se distrug o parte de
microorganisme, rezultatele fiind fals negative [122].
Pentru evidenţierea şi evaluarea ADN-lui virusului herpetic se utilizează reacţia de
polimerizare în lanţ (RPL) şi tehnica de hibridizare, care au avantajul unei specificităţi şi
sensiblităţi sporite (99,8%) faţă de tehnicile precedente [90,149].
Primoinfecţia herpetică răspunde imun, prin apariţia IgM specifice şi peste 2 săptămâni
apariţia IgG, pe când în seroconversie va fi prezent doar IgG [11].
În cazul recidivelor herpetice organismul uman, de regulă nu de fiecare dată reacţionează
prin sinteza IgM, sau IgM se sintetizază în cantităţi efemer de mici şi serologic nu pot fi
depistate. Evaluarea testelor de depistare a IgM în cazul infecţiilor recidivante nu prezintă
valoare diagnostică, deoarece rezultatul negativ, cu o probabilitate mare, poate să coincidă cu o
infecţie în dezvoltare [1,11,15].
33

Pentru maladiile virale ca HG pentru diagnostic atât a infecţiilor primare, cât şi recidivante,
există posibilitatea de a depista IgG pentru proteinele pretimpurii (nestructurale) [2,15].
Este cunoscut faptul că virusurile sunt paraziţi celulari obligatorii şi nu sunt capabile să se
înmulţească individual. Ciclul lor vital se începe cu replicarea genomului, de asemenea,
virusurile impun celulele în care parazitează, să producă enzime necesare pentru replicarea şi
asamblarea noilor particule virale complete, iar mai apoi şi proteine structurale necesare capsidei
virale. În timpul formării copiilor genomului viral, până a începe asamblarea particulelor virale
complete, organismul uman reacţionează la proteinele virale străine pentru el (pretimpurii,
reglatoare, nestructurale, participante la replicarea ADN viral) prin producerea de IgG. Aceasta
are loc la fiecare acutizare virală, în ziua a 7-a după începutul dezvoltării procesului infecţios.
Astfel de IgG pentru proteinele pretimpurii ale virusurilor circulă în sânge până la o lună după
sfârşitul activităţii virale [2,15,29].
Calculând indicii cantitativi ai IgG pentru proteinele virale pretimpurii, se poate judeca nu
doar despre activitatea infecţiei virale, ci şi despre direcţia procesului – reprimarea (de exemplu,
în urma tratamentului reuşit) sau dezvoltarea ei. În timpul remisiunii nu este activitate a ciclului
viral şi a replicării genomului, de aceea IgG pentru proteinele pretimpurii nu se sintetizază
[2,11,15].
În cadrul răspunsului imun al organismului faţă de dezvoltarea infecţiei virale herpetice
ultimii Ac care se sintetizază sunt IgG înalt avizi sau târzii. Ei apar după 2 săptămâni de la
începutul procesului infecţios şi circulă în sânge luni sau chiar ani. Titrul înalt de IgG târzii ne
vorbeşte despre reactivarea IH.
De asemenea se poate utiliza pentru diagnosticul IH principiul serurilor perechi ce
reprezintă aprecierea IgG totale apoi repetăm examinarea peste 14 zile și dacă titrul este mărit
de 2-4 ori de la cel iniţial vorbim de o infecţie în reactivare [2,11,15].
Analiza imunoenzimatică realizată cu ajutorul Ac monoclonali pentru evidenţierea anti-
HVS IgM şi anti-HVS IgG face posibil diagnosticul formelor subclinice ale HG, dar
diferenţierea herpesului orofacial de cel genital nu este posibilă [156].
Metoda citomorfologică reprezintă examenul microscopiei electronice a probelor recoltate
din leziuni (cutanate, mucoase, bioptat), ce demonstrează prezenţa virionilor şi celulelor gigante
polinucleate cu incluziuni intracelulare, cunoscute sub numele de celule Unna [3].
Investigaţiile de apreciere a statutului imun, (subpopulaţiile T-limfocitelor, raportul Thelper,
T-supresor), interleukinelor (1,2,4,6 ), a statutului interferonic (interferonul seric,
capacitatea leucocitelor de a induce alfa- şi beta-interferon, capacitatea T-limfocitelor de a
induce gama-interferon), a factorului de necroză tumoral sunt necesare în special în formele
recidivante şi severe ale HG [112,115,].
34

Deşi din punct de vedere clasic herpesul genital poate fi diagnosticat în baza tabloului
clinic specific erupţii veziculare, care se transformă în pustule şi ulceraţii în asociere cu
limfadenita regională, iar în recidive - cu simptome prodromale, aşa tablou clinic este
caracteristic mai frecvent pentru episodul primar al maladiei [11].
În recidivele infecţiei herpetice, chiar în grupe mici de pacienţi 20% decurg cu erupţii
herpetice tipice şi tabloul clinic este evident. Iar în 80% din cazuri pentru infecţia cu HVS este
caracteristică decurgerea asimptomatică sau atipică în care se pot depista urme de grataj fără
erupţiile clasice [23,30].
La stabilirea diagnosticului de HG se mai poate utiliza şi metoda culturală deoarece este
înalt informativă, specifică, dar costul este relativ mare [5,9,130].
Menţionăm că, calitatea materialului colectat este foarte importantă, de aceea el trebuie
colectat cu un tampon nemijlocit de pe baza erupţiei. Virusul HVS-2 este labil de aceea
diagnosticarea culturii este dependentă de temperatura păstrării materialului (4°С), modul
transportării în laborator şi preântâmpinarea proceselor de îngheţare/dezgheţare [11]. Alegerea
strategiei de testare trebuie să ţină cont de factorii locali, de resursele laboratorului şi de distanţa
transportării [23,30].
Totodată, trebuie reţinut că frecvenţa rezultatelor fals pozitive, chiar şi în episodul primar
de apariţie a erupţiilor, este de 25%. În formele recidivante probabilitatea depistării virusului este
mai mică de 50%, de aceea rezultatul negativ nu se asociază totdeauna cu lipsa maladiei.
Studiile minuțioase au dus la dezvoltarea metodelor de diagnostic care se bazează pe aprecierea
serologică a anticorpilor către HVS sau a acidului nucleic al virusului herpes [1,11,23].
Metodele existente pentru aprecierea Ac către HVS, aşa ca imunofluorescenţa frotiului,
sunt înalt specifice, eftine, dar au ca neajuns sensibilitatea joasă şi faptul că nu sunt tipospecifice,
adică depistează Ac comun pentru HVS-1 şi HVS-2 [160,182].
La moment cea mai informativă metodă de diagnostic este reacţia de polimerizare în lanţ,
sensibilitatea ei este dе 1,5-4 ori mai mare decât a metodei culturale [2,168]. Dat fiind că
materialul pentru RPL poate fi uşor de obţinut în comparaţie cu metoda culturală, în prezent
metoda culturală a HVS nu se utilizeaxă pe larg [149].
În stabilirea diagnosticului IH se pune accent pe metodele tipospecifice de apreciere a Ac
către HVS-1 şi HVS-2. Anticorpii către HVS-2 se depistează peste 2-12 săptămâni de la
infectare şi circulă timp neapreciat. Unica metodă tipospecifică de diferenţiere a HVS1 de HVS2
este metoda bazată pe aprecierea Ac către glicoproteina G2 pentru HVS-2 şi G1 pentru HVS-1,
deoarece celelalte metode de diagnostic apreciază numai nivelul general de Ac [11,186].
35

Actualmente există numai 3 metode tipospecifice serologice recunoscute de OMS în
diagnosticul HVS având o sensibilitate de 97-98%: Herpes Select ELISA, Herpes Select
Immunoblot, Captia ELISA, celelalte metode sunt în stadiul de lucru [11,173].
Importanţa acestor teste pentru aprecierea efectului tratamentului încă nu sunt elucidate, ele
sunt foarte importante în erupţiile ulceroase recidivante de etiologie necunoscută, pentru
consultul pacienţilor cu infecţia primară şi cu cea asimptomatică [11]. Este foarte mare
probabilitatea că la pacienţii recent infectaţi cu HVS testele serologice vor fi negative, deoarece
timpul mediu de seroconversie este de 22 de zile, totodată 20% sunt seronegative pe parcursul la
3 luni sau atunci când pacienta primeşte terapie antivirală [176,177].
Medicul specialist stabileşte diagnosticul de herpes genital prin colectarea anamnezei,
inspecţia vizuală a zonei genitale în cazul în care leziunea herpetică este tipică.
Infecţia cu virusul Herpes simplex este dificil de diagnosticat între episoadele de reactivare,
când nu există nici un fel de leziuni [11]. Diagnosticul de laborator este folosit pentru
confirmarea etiologiei patologiei apărute în formele atipice, diagnosticul diferenţiat şi stadiul
maladiei [11,16].
Pentru examinare se recoltează conţinutul erupţiei (veziculei) şi secrete biologice
(mucozitate, urină, secret din colul uterin, prostată, sânge) şi se efectuiază prin următoarele
metode: molecular-genetice, reacţia de polimerizare în lanţ şi ADN-hibridizare, imunologice -
reacţiile de imunoflourescenţă directă şi indirectă şi metoda de analiză imunofermentativă.
Aceste metode apreciază circularea în lichidele şi secretele biologice a anticorpilor herpetici
IgM, IgG prin: reacţia de legare a complementului, reacţia hemaglutinării indirecte şi directe,
reacţia imunofluorescentă, depistarea şi identificarea virusului herpes [2,11,23,30].
Până la moment nu există o metodă sigură de diagnostic al IH la gravide, examinarea
complexă asigurând stabilirea corectă a diagnosticului [2,5,9,11,23,49].
1.6. Conduita gravidelor cu infecţie herpetică
Actualmente, ţinta tratamentului în infecţia herpetică la gravide include reducerea severităţii
bolii, scăderea contagiozităţii şi riscul de complicaţii prin inhibarea replicării virale, stoparea
răspândirii infecţiei şi formarea unei apărări imune de o reală valoare prin asigurarea unui
răspuns imun adecvat, prevenirea infectării intrauterine, intranatale şi postnatale a fătului
[5,6,7,9,12,18,21,22].
Aceste obiective poartă un caracter complex şi pot fi atinse prin chimioterapie (tratament
etiotrop antiherpetic), terapie imunomodulatoare (interferoni, inductori ai interferonogenezei) şi
tratament antiinflamator, analgezic, vitaminoterapie şi elemente de terapie locală
[11,21,22,27,59,60].
36

În timpul sarcinii alegerea preparatelor pentru tratamentul HG nu este mare. Mulţi
cercetători utilizează în tratament nucleozide aciclice (Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir), alţii
diferite metode de imunocorecţie, dar lipsa criteriilor diagnostice sigure ale gradului dereglărilor
imune face imposibilă alegerea metodei optimale a imunocorecţiei [8,12,13,19,21,22,31,33].
Tratamentul şi profilxia recidivelor HG în prezent se rezumă la administrarea preparatelor
antivirale şi imunotrope [11,65,75,83,93,115]. Medicaţia antivirală se efectuiază în două moduri:
epizodic - în infecţia herpetică primară şi cea recurentă la apariţia erupţiilor cu o durată de 5-10
zile şi supresiv - în formele grave cu recurenţe de peste 6 ori pe an se administrează continuu de
la 3-12 luni [8,18,33,102].
Nucleozidele aciclice alcătuiesc 80% din toate preparatele antivirale, dar nu permit
eliminarea completă a virusului cantonat la nivelul ganglionilor nervoşi, în unele cazuri este
posibilă dezvoltarea rezistenţei la aceste preparate [120,179].
Terapia antivirală oferă beneficii clinice în caz de evoluţie simptomatică a HVS într-un
epizod primar sau recurent. Totodată administrarea preparatelor antivirale în faza latentă nu oferă
beneficii în diminuarea frecvenţei sau severetăţii recurenţei [11].
Preparatele antivirale noi Valaciclovir, Famciclovir asigură scheme comode de
administrare îndelungată în terapia supresivă preconcepţională la persoanele cu HG forme
grave, ajungând la remisiune în 72% din cazuri în 11 luni [158,165].
Specificul tratamentului etiotrop al HG este determinat în mare măsură de interrelaţia
dintre herpes virusuri şi organismul uman-gazdă, caracterizat prin prezenţa îndelungată a HVS în
ganglionii nervoşi senzitivi, activarea lor în cazul diminuării imunităţii specifice şi nespecifice,
posibilitatea de reinfectare cu alte tulpini virale de HVS [21,22].
Majoritatea produselor antivirale utilizate în terapia infecţiilor produse de herpesvirusuri
acţionează prin inhibarea sintezei ADN-ului viral şi sunt, din punct de vedere chimic, analogii
nucleozidici ai bazelor purinice şi pirimidinice. Cei mai utilizaţi compuşi în terapia infecţiilor
produse de herpesvirusuri sunt: Aciclovirul şi analogii lui - Penciclovirul şi Ganciclovirul
[176,195]. Aciclovirul este un inhibitor specific al virusului herpetic cu activitate in vitro
impotriva virusului Herpes simplex tip 1 şi 2, Aciclovirul inhibă sinteza ADN-ului virusului
herpetic imediat ce a fost fosforilat în forma activă trifosforică [11,22].
Administrarea subcutanată de Valaciclovir în studii internaţionale, nu a produs efecte
teratogene la şoareci şi iepuri. În studii adiţionale la şoareci, anomalii fetale nu au fost observate
[11,71]. Rezultatele testelor de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că Valaciclovirul nu
prezintă risc genetic pentru oameni, nu are efect cancerigen şi nu afectiază fertilitatea la iepuri
masculi şi femele tratate peroral [11]. În studii prospective nu s-a observat o creştere a incidenţei
defectelor de naştere la aproximativ 300 de gravide expuse la Aciclovir pe cale sistemică
37

(majoritatea dozelor orale erau de la 800 pană la 1000 mg pe zi) în cursul primului trimestru de
sarcină, în comparaţie cu incidenţa la nivelul populaţiei generale. Defectele raportate au arătat că
nu există o etiologie comună [11,21,22,203].
Aciclovirul (Zovirax, Medovir, Virolex, Vivorax,) preparat antiviral obţinut în anul 1974
de o companie farmaceutică britanică, este întrodus în practică şi obţine premiul Nobel în anul
1986 [98]. Se administrează câte 200 mg de 5 ori pe zi, cura de tratament- 5-10 zile, în sarcină în
trimestrul I este contraindicat iar în trimestrele II şi III cu precauţii. Preparatele antivirale de
generaţia II Valaciclovir (Valtrex), Famciclovirul au o biodisponibilitate orală superioară, ce
permite administrarea unei pastile de 2 ori pe zi [11,30,203,204].
Conform datelor literaturii contemporane cu scop de a preveni acutizările HG după 34 de
săptămâni, se recomandă administrarea continuă a Valaciclovirului, întrucât acesta va preveni
infectarea intrauterină a fătului şi va micşora rata operaţiei cezariene [11,16].
Studiile ştiinţifice efectuate în America arată că aproximativ 55 mln. de oameni au infecţie
cu HVS-2, din ei numai 20-25% sunt informaţi despre această maladie şi mai puţini dintre ei
primesc tratament pentru infecţia herpetică [11,114].
Internaţional Herpes Management Forum recomandă acizii nucleozidici în tratamentul HG
la gravide după 16 săptămâni de sarcină. În majoritatea cazurilor, în urma acestui tratament
culturile virale se negativează şi evoluţia clinică este benefică [75,96].
Femeile cu epizod primar sau recurent simptomatic al herpesului genital în timpul sarcinii,
indifernt de termen, trebuie să urmeze terapie antivirală cu Aciclovir, Valaciclovir sau
Famciclovir. Herpesul genital depistat serologic, dar fără simptomatologie clinică nu necesită
tratament [11,21,22,30].
Ultimele date ale literaturii relevă utilizarea pe larg a preparatelor ce conţin α-2 interferon
recombinat cu efect imunomodulator, deoarece interferonul face parte din imunitatea nespecifică
a organismului şi este mediator al citokinelor antiinflamatorii. Este posibilă administrarea lui
la gravide conform recomandaţiilor companiei producătoare după 14 săptămâni de sarcină
[27,60].
Tratamentul cu imunomodulatoare în HG este constituit din interferoni, inductori de
interferoni şi preparate ce conţin Ac antivirali. Primele încercări de utilizare a IFN leucocitar
uman au fost succedate de crearea preparatelor de interferon recombinat: reaferon, realderon,
intron A, roferon, velferon. Toate aceste preparate au fost testate pentru HG, dar din cauza unor
inconveniente (eficienţă doar în doze mari 3-10 mln. UI pe zi, administrare parenterală, efecte
adverse - sindrom pseudogripal, cefalee, artralgii, sindrom depresiv, trombocitopenie) nu au fost
utilizate pe larg [11,30].
38

Rezultate clinice promiţătoare au fost obţinute prin aplicarea de Viferon, Chipferon –
preparate complexe, care includ IFN-alfa 2 uman recombinat şi vitaminele E şi C (efect de
stabilizare a membranelor) pe unguent de cacao [11,27]. Cu regret, utilizarea lor în masă este
limitată din cauza prezenţei riscului sporit de contaminare cu virusuri hemotransmisibile [11].
Persistenţa pe toată viaţa a HVS în organismul uman şi formarea imunodeficienţei
specifice, condiţionată de defectele în funcţionarea limfocitelor şi monocitelor şi dereglarea de
producere a limfokinelor, permit folosirea în tratamentul complex a preparatelor cu efect
imunomodulator. Totodată, efectele lor clinice şi de laborator au fost studiate puşin şi de aceea
ele necesită administrare individuală şi supravegherea în dinamică a indicilor imunologici de
bază în timpul terapiei [11].
Tratamentul imunomodulator se va iniţia doar după determinarea parametrilor statutului
imun (ITF) în primoinfecţie la a 21-a zi, iar în reactivările herpetice - la a 14-a zi a bolii
[11,21,22,30].
Unii savanţi consideră necesară folosirea preparatelor imunomodulatoare cu scop de
blocare a persistenţei virale. Însă imunomodulatoarele necesită a fi folosite după studierea
cantităţii şi rezervei funcţionale a celulelor-ţintă ale sistemului imun, deoarece micşorarea
răspunsului imun, ca răspuns al imunodificienţei specifice, nu poate fi înlăturată de stimulul
nespecific slab [27].
Persistenţa pe toată viaţa a virusului în organismul uman şi formarea imunodeficienţei
specifice, condiţionată de defecte în funcţionarea limfocitelor şi monocitelor, dereglarea de
producere a limfokinelor, permit abordarea problemei despre corectitudinea folosirii în
tratamentul complex a preparatelor cu efect imunomodulator [11,23]. Totodată, efectele lor
clinice şi de laborator sunt studiate puţin, necesită administrare individuală şi supraveghere
dinamică asupra indicilor de bază imunologici în timpul terapiei [11,30].
Deocamdată nu este cunoscut ce este primar în infecţia herpetică recidivantă: scăderea
reactivităţii imune a organismului ce duce la reactivarea virusului sau replicarea virală duce la
scăderea indicilor imunităţii [11,23,30].
Recent s-a descoperit că imunitatea umorală joacă un rol neimportant în prevenirea
dezvoltării recidivei herpetice, lipseşte o legitate între creşterea titrului de Ac către HVS şi
eficacitatea terapiei imunologice [11].
În infecţia herpetică recidivantă mărirea titrului Ac şi stimularea răspunsului imun prin
tratament imunologic nu este recomandată, deoarece poate duce la agravarea evoluţiei bolii, la
dezvoltarea bolilor alergice şi autoimune [53,125].
Conform datelor literaturii de specialitate în cazul IH tipice cu erupţii poate fi administrat
tratament local cu preparate astrigente (albastru de metilen), ce au ca scop formarea mai rapidă a
39

crustelor şi prevenirea asocierii infecţiei bacteriene, dar în acest caz nu va fi sistată medicația
sistemică. Companiile farmaceutice oferă o gamă largă de preparate antivirale sub formă de
unguente, dar ele nu duc la inhibarea replicării virale, din contra menţin temperatura locală
mărită și crează condiții favarobile pentru multiplicarea HVS [11].
Screening-ul la prima vizită prenatală şi la naştere a definit două grupuri de risc potenţial
pentru HG: femeile seronegative în timpul sarcinii şi cele cu IgM la prima testare prenatală,
factorii de risc fiind statutul socio economic jos, prematuritatea şi tratamentul în secţiile de
reanimare şi terapie intensivă [2,11,23,30].
În pofida informaţiilor prezentate anterior, precum că imunitatea maternă preexistentă (Ac
antiherpetici) ar reduce substanţial transmiterea transplacentară şi severitatea infecţiei
congenitale cu HVS la nou-născiţi, nu a influenţat semnificativ consecinţele infecţiei neonatale
[134,145,184].
La gravidele cu infecţie herpetică cronică în stadiul de acutizare complicată cu iminenţă de
întrerupere a sarcinii, nivelul mărit al citokinelor proinflamatorii IL1 şi IL6 după tratamentul cu
antivirale s-a micşorat vădit, comparativ cu indicii de până la tratament [34,89].
Pentru a preveni infectarea cu HVS 1 şi 2 a fătului toate gravidele necesită la prima vizită
antenatală, să li se colecteze anamneza dacă ele sau partenerii lor au suportat herpes. Femeile
asimptomatice care au herpes genital necesită a fi informate despre abţinerea de la relaţii
sexuale în perioada recurenţei. Folosirea prezervativelor în timpul sarcinii în special în trimestrul
III va reduce semnificativ riscul infectării [11,16,117].
În travaliu se examinează atent dacă nu sunt prezente erupţii pe organele genitale, în caz
contrar se va opta pentu finisarea sarcinii prin operaţie cezariană. La scurgerea lichidului
amniotic peste 2-4 ore operaţia cezariană nu este justificată [11]. Cea mai dificilă complicaţie a
herpesului genital o reprezintă herpesul neonatal, care cel mai des apare în urma contactului cu
secretul infectat din căile de naştere [162].
Dacă pacienta riscă să se molipsească cu HVS-1 sau HVS-2 de la partenerul ei, gravida
trebuie prevenită despre riscul de 40-50% de infectare a nou-născutului [16]. Totodată,
administrarea terapiei supresive antivirale partenerului micşorează cu 48% riscul infectării
[59,178].
Cu scop de profilaxie a herpeslui neonatal este important de a preveni îmbolnăvirea la
gravide cu HG după de 30 săptămâni de sarcină. Calea optimă de finisare a sarcinii în cazul
prezenţei erupţiilor herpetice după 36 de săptămâni de sarcină, este operaţia cezariană [16].
Riscul infectării neonatale a nou-nascuţilor depinde de forma herpesului genital la mamă şi
alcătuieşte de la 0,1% până la 75%. Operaţia cezariană cu scop de a preveni infectarea este
justificată dacă sunt prezente semne clinice şi erupţii în travaliu [11,16].
40

Naşterea vaginală e recomandată pentru gravidele infectate cu HVS fără semne clinice de
herpes genital. Secțiunea cezariană e indicată în caz de epizod primar cu virusul herpes şi
leziuni genitale active. Femeile cu infecție recurentă şi activare a infecției herpetice la naştere,
de asemenea, prezintă indicații pentru operație cezariană. Pentru reducerea transmiterii fetale a
infecției cu virusul herpes se recomandă administrarea preparatelor antivirale cu Aciclovir,
Valaciclovir începând cu 36 săptămâni de sarcină timp de 5-10 zile [16]
La gravide se impun măsuri profilactice nespecifice: evitarea contactelor sexuale
neprotejate, evitarea transfuziilor de componenţi sangvini, şi efectuarea unei serologii pentru
HVS la primul consult prenatal. Screening-ul (serologic, virusologic) pentru HVS al gravidelor
este util pentru prognosticarea infecţiei herpetice manifeste în sarcină şi naştere cu riscul apariţiei
leziunilor nervoase la copii [6,7,8].
Consilierea persoanelor infectate şi a partenerilor sexuali este un moment important în
managementul IH. Scopul consilierii constă în informarea persoanelor în necesitatea
administrării tratamentului pentru a diminua severitatea maladiei şi a preveni infectarea habituală
şi perinatală datorită atingerilor neurologice [16].
Infecţia herpetică la gravide rămâne a fi o problemă medico-socială importantă datorită
incidenţei înalte, impactului negativ asupra sănătăţii reproductive, morbidităţii perinatale, lipsei
unor metode de examinare consecutive bine analizate, absenţei unui protocol de conduită
terapeutică în sarcină, naştere şi în perioada neonatală.
1.7. Concluzii la capitolul 1
1. Capitolul 1 al tezei a inclus o sinteză de date din literatura autohtonă şi străină, care reflectă
ultimele cercetări în domeniul obstetricii, virusologiei, imunologiei şi perinatologiei, ce ţin de
studierea problemelor impuse de evoluţia patologică a sarcinii pe fundalul infecţiei herpetice.
2. Tendinţele contemporane de dezvoltare a obstetricii şi perinatologiei indică sporirea vădită a
numărului de femei de vârstă reproductivă, care realizează sarcina şi naşterea pe fundalul
patologiei infecţioase virale herpetice, influenţa negativă asupra evoluţiei perioadei de gestaţie şi
incidenţa înaltă a mortalităţii şi morbidităţii perinatale. Datele literaturi de specialitate confirmă
faptul că HVS are un impact negativ asupra fătului şi ocupă locul doi după teratogenitate, cedând
locul rubeolei. Infecţia herpetică la gravide creează premise de infectare intrauterină a fătului,
care ulterior se manifestă prin patologii neurologice, somatice şi endocrine la nou-născuţi, sugari
şi copii de vârstă preşcolară [3,19,27,161].
3. Determinarea infectării, cauzate de către agenţii infecţiilor intrauterine virale, joacă un rol
important în prevenirea patologiilor înnăscute la făt. Pentru a lărgi posibilităţile de tratament şi
profilaxie a maladiilor infecţioase virale la gravide este nevoie de o diagnosticare rapidă şi
exactă. Deocamdată nu există o metodă de laborator care ar putea oferi o informaţie completă
41

despre maladiile infecţioase virale. De aceea în diagnosticul de laborator este necesar de a utiliza
o abordare complexă, utilizând concomitent mai multe metode [1,5,13,17,48].
4. Actualmente, ţinta tratamentului în infecţia herpetică la gravide include reducerea severităţii
bolii, scăderea contagiozităţii şi riscul de complicaţii prin inhibarea replicării virale, stoparea
răspândirii infecţiei şi formarea unei apărări imune de o reală valoare prin asigurarea unui
răspuns imun adecvat, prevenirea infectării intrauterine, intranatale şi postnatale a fătului.
5. În timpul sarcinii alegerea preparatelor pentru tratamentul HG nu este mare. Mulţi cercetători
utilizează în tratament nucleozide aciclice (Aciclovir, Valtrex), alţii diferite metode de
imunocorecţie, dar lipsa criteriilor diagnostice sigure ale gradului dereglărilor imune face
imposibilă alegerea metodei optimale a imunocorecţiei [12,18,49,57].
6. Infecţia herpetică la gravide rămâne a fi o problemă medico-socială importantă datorită
incidenţei înalte, impactului negativ asupra sănătăţii reproductive, lipsei unor metode de
examinare consecutive bine analizate, absenţei unui protocol de conduită terapeutică în sarcină,
naştere şi în perioada neonatală [11,19,32,73,112].
42

2. MATERIALE ŞI METODE DE STUDIU
În vederea realizării scopului şi a obiectivelor trasate, cercetarea actuală vizează un complex
de particularităţi care ţin de problema infecţiei herpetice la gravide, precum: incidenţa HG,
formele clinice, statutul imun, metodele contemporane de diagnostic, tratament şi modalităţile
optime de finisare a sarcinii.
2.1. Caracteristica generală a cercetării şi proiectarea eşantionului reprezentativ
Lucrarea dată este o cercetare randomizată şi bidirecţională, în cadrul căreia s-au utilizat
următoarele metode de investigare: interviul standard, cercetarea integrală şi selectivă, analiza
datelor din actele medicale, investigaţii paraclinice de laborator şi instrumentale, anchetarea,
analiza matematică şi statistică a rezultatelor obţinute.
Studiul a fost efectuat la Catedra Obstetrică şi Ginecologie FECMF, cu baza clinică IMSP
SCM nr.1 în cadrul secţiilor de Patologie a Sarcinii şi Secţiilor Obstetricale, Laboratorul
Microbiologie şi Imunologie şi Secţia Centralizată Anatomie Patologică profil pediatric, obstetrică
și ginecologie în cadrul IMSP ICŞDOSM şi C.
Complexul diagnostic a inclus următoarele examinări:
I Clinice:
- culegerea datelor clinico-anamnestice
- examenul obiectiv
- examenul ginecologic
II Examenul de laborator:
1. Examinări specifice pentru diagnosticul IH:
- RPL (aprecierea fragmentelor de ADN al virusului herpetic)
- Serologic aprecirea anticorpilor (IgM, IgGp şi IgGt)
2. Aprecierea statutului imun:
- Leu, Lf, IL1β, IL6, IL10, IFNα înainte şi după tratament
- analiza generală de sânge
- examenul bacterioscopic şi bacteriologic al secreţiilor vaginale
3. Examinări instrumentale
- examenul USG
- examenul Doppler
4. Examenul morfologic al placentei
5. Statistici de programare şi prelucrare a datelor obţinute.
În studiu au fost incluse gravidele cu IH acută sau recidivantă suportată pe parcursul perioadei de
gestaţie.
43

Criteriile de excludere din studiu au fost următoarele:
1. Starea de purtători ai IH
2. Infecţia acută mixtă
3. Infecţia HIV-SIDA
4. Bolile autoimune
5. Patologia extragenitală gravă
6. Gravidele care nu au semnat acordul informat
2.2. Metodologia de calculare a numărului necesar de paciente pentru includerea în studiu
Studiul efectuat este o cercetare clinică şi analitică după secvenţa de timp s-a divizat în 2
etape: studiu retrospectiv şi prospectiv.
Cercetarea retrospectivă a fost de tip caz martor şi s-a efectuat în perioada anilor 2004-2008
pe un eşantion de 1428 gravide. Pentru cercetarea retrospectivă au fost create două loturi: lotul I -
de bază care a fost constituit din 714 gravide ce au suportat IH pe parcursul perioadei de gestaţie şi
lotul II de control care a fost alcătuit din 714 gravide sănătoase. Raportul între loturi este 1:1.
Studiul prospectiv a fost de tip randomizat simplu orb, efectuat în perioada anilor 2009-
2011, fiind proiectat astfel, încât rezultatele obţinute să fie reprezentative pentru totalitatea
statistică generală după formula irevocabilităţii selective.
Numărul pacientelor incluse în studiu este echilibrat: n1=n0 şi calculat după următoarea
formulă:
2 (Zα+Zβ) 2 x P x (1-P)
n = ---------x--------------------------------- (2.1),
(1-f) (Po-P1)
unde:
n - volumul eşantionului,
f - numărul de persoane care abandonează studiul, presupunem până la 10%.
Puterea statistică β este egală cu 5%, atunci coeficientul Zβ=1,96 (din tabelul respectiv).
Când pragul de semnificaţie este egal cu 0,05, atunci coeficientul Zα=1,96 (din tabelul
respectiv).
Po - proporţia subiecţilor din populaţia generală la care se întâlneşte acest rezultat. Conform
datelor literaturii de specialitate, HG la gravide se întâlneşte, cu frecvenţa de 7%, 12%, 25%
(Baker D., 1992; Corey L., 1997; Aymard M., 2002; Wald A., 2004; Burlacu A., 2003, Spânu C.,
2006; Zamfirescu A. 2009).
Po = 0,35
44

P1-proporţia subiecţilor din lotul de bază la care se aşteaptă să apară rezultatul studiat,
presupunem de două ori mai frecvent decât în populaţia generală.
P = (P1+P0) x 2 = 0,525
1-P = 0,475
Introducând valorile respective în formulă, am obţinut:
1 2(1,96+1,96) 2 x 0,525 x 0,475
n = ----------- x ------------------------------------------ = 70
(1-0,1) (0,35-0,70) 2
Aşadar, pentru realizarea obiectivelor propuse au fost selectate prin metoda aleatorie 70 de
gravide cu infecţie herpetică primară sau în reactivare realizată în timpul sarcinii.
Raportul dintre loturile de bază şi martor este 1:1
Loturile studiului prospectiv
Studiul prospectiv a fost alcătuit din 140 gravide şi a fost divizat în două loturi de paciente:
Lotul I de bază a fost alcătuit din 70 de gravide, care au suportat infecţie herpetică primară
sau în reactivare în timpul sarcinii. La rândul său, lotul I a fost divizat în două subloturi, în
funcţie de tratamentul administrat antiviral sau imunomodulator: sublotul Ia – unde s-a
administrat tratament cu tab. Valtrex, şi sublotul Ib s-a administrat tratament cu sup. rectale
Viferon.
Lotul II de control a fost constituit din 70 de gestante sănătoase.
Loturile selectate au fost comparabile după multiple criterii precum: vârsta, datele anamnezei
obstetrical-ginecologice şi somatice ale gravidei, metodele diagnostice şi de tratament utilizate.
2.3. Protocolul investigaţional
Investigaţiile clinice au fost efectuate la 70 de gravide care au suportat în timpul sarcinii
herpes genital acut sau în reactivare, formele clinice: uşoare, medii şi grave.
Vârsta medie a pacientelor incluse în studiu a constituit circa 27±1,2 ani.
Examenul general al gravidelor a început cu intervievarea standard, conform metodei de
anchetare, unde au fost obţinute date referitor la vârsta pacientelor, antecedente personale
(afecţiuni extragenitale şi ginecologice), acuzele gravidelor şi istoricul bolii.
Analiza antecedentelor obstetrical-ginecologice a inclus vârsta menarhei, caracterul
ciclului menstrual (duratra, intervalul, cantitatea), debutul vieţii sexuale.
Debutul precoce al vieţii sexuale presupune achiziţionarea multiplelor boli sexual
transmisibile, inclusiv herpesul genital.
Analizând anamneza privind sănătatea generală, ne-am referit la colectarea informaţiei
despre maladiile aparatelor respirator, cardiovascular, despre tulburări gastrointestinale, maladii
45

neurologice cu traumatisme cranio-cerebrale în anamneză, patologii nefro-urinare,
endocrinopatii etc.
Studiul funcţiei reproductive a cuprins numărul de sarcini, naşteri, avorturi (spontane sau
artificiale). De asemenea, dacă a coincis întreruperea intempestivă a sarcinii cu apariţia
herpesului genital, au avut loc avorturi spontane, sarcini oprite în evoluţie, moarte antenatală a
fătului până sau după infectare.
Examenul obiectiv general a inclus aprecierea stării generale, tipului constituţional,
prezenţa erupţiilor herpetice în alte zone decât cea genitală.
Examenul ginecologic a inclus aprecierea dezvoltării organelor genitale, starea vaginului,
colului, uterului şi anexelor. Prezenţa erupţiilor herpetice caracteristice: durata, caracterul,
sindromul algic şi de intoxicaţie. IH este primară sau în reactivare, cea în reactivare ce durată de
timp este prezentă, după gravitate ce formă clinică prezintă.
De asemenea am studiat evoluţa procesului de gestaţie pe fundalul de infecţie herpetică,
starea fătului şi a nou-născutului, modalitatea de finisare a sarcinii.
Starea nou-născuţilor a fost apreciată după scorul Apgar la primul şi al 5-ea minut după
naştere, ulterior a fost apreciată masa şi talia nou-născuţilor, circumferinţa craniană şi toracică,
examenul clinic.
Din 70 de gravide cu herpes genital după naştere s-au constatat 14 nou-născuţi cu semne
clinice de infecţie intrauterină. Aceşti copii au fost examinaţi la o lună, şase luni şi un an.
Starea intrauterină a fătului, volumul lichidului amniotic, placentometria au fost apreciate
prin examen USG şi Dopller după metoda clasică.
2.4. Diagnosticul de laborator al infecţiei herpetice la gravide
Diagnosticul infecţiei herpetice a fost stabilit în baza datelor clinice (prezenţa erupţiilor
caracteristice), RPL şi imunologic prin aprecierea Ig.
La toate pacientele incluse în studiu diagnosticul de HG a fost confirmat prin depistarea
în sânge şi ţesutul epitelial din canalul cervical a fragmentelor de ADN al virusului herpetic,
aplicând metoda reacţiei de polimerizare în lanţ. RPL este o metodă directă de apreciere a IH, ce
corespunde fazei de replicare virală, este înalt specifică de 98% şi cu o sensibilitate de 99%.
Această metodă de examinare a fost efectuată în Centrul Republican de Diagnostic şi în
Labolatorul Molecular Biologic Citobiomed.
Serologic prin metoda imunoenzimatică (ELISA) au fost apreciaţi Ac antiherpetici (nivelul
IgM, IgGp şi IgGt), stabilind concomitent stadiul procesului infecţios. Depistarea
imunoglobulinelor specifice IH este o metodă de diagnostic indirectă şi are o sensibilitate de
87%, aceasta depinde de faza procesului infecţios, metodele de colectare şi transportare a
materialului biologic. Pentru aprecierea Ac antiherpetici în studiu s-a utilizat tehnica
46

imunoenzimatică cu truse de tip ELISA şi constă în utilizarea Testului Wellcozyme recombinat,
ce se bazează pe dozarea imunoenzimatică competitivă. Conform protocolului, metoda
imunoenzimatică are următoarele etape de lucru:
Se pregăteşte protocolul de lucru, ulterior se distribuie câte 50 ml de ser din eşantioanele
supuse testării în fiecare godeu, serurile de control se distribuie ultimele, apoi conjugatul se
distribuie în fiecare godeu câte 75ml, după ce placa se plasează în incubator la 43ºC timp de 1-
1,5 ore, cu un tampon fosfat placa se spală, respectând numărul de spălări recomandate de
producător, în fiecare godeu, se distribuie 100 ml substrat (tetrametilbenzină), în care se
incubează placa la t◦ camerei, şi se plasează ulterior la întuneric, ulterior se stopează reacţia
enzimatică cu 50 ml Acid sulfuric în godeurile în care a apărut culoarea albastră, apoi trece în
galbenă, densitatea optică se citeşte la spectrofotometru cu lungimea de undă 450 mm în
următoarele 15 min. Numai după acest proces se adaugă serul pacientelor.
Serul se obţine prin următoarea metodă: se colectează sângele venos în volum de 5 ml,
fără anticoagulant, prin centrifugare se obţine ser, în care se determină concentraţia Ig. Metoda
dată de diagnostic a fost efectuată în Laboratorul Microbiologie şi Imunologie a IMSP ICŞDOM
şi C.
Gravidele la care a fost stabilit diagnosticul de infecţie herpetică cu sau fără patologie
obstetricală au fost spitalizate indiferent de termenul sarcinii în cazul reactivărilor herpetice,
pentru a administra tratament antiviral sau imunomodulator, de asemenea, s-a efectuat examenul
de laborator şi instrumental. La termenul sarcinii de 38 de săptămâni, internarea s-a efectuat cu
scopul pregătirii pentru naştere şi alegerea metodei de finisare a sarcinii.
Aprecierea statutului imun
Probele de sânge colectate de la gravidele incluse în studiu au fost centrifugate (1000g timp
de 15 min.) şi serul obţinut a fost păstrat la temperatura de -20ºC până la momentul investigaţiei.
Statutul imun a fost apreciat prin detectarea Leu, Lf totale, Ac antiherpetici, interferonului
şi citokinelor în serul sangvin.
Leu şi Lf totale au fost apreciate prin metoda microscopică în sângele periferic, estimând
cantitativ numărul lor cu ajutorul plachetelor de enumerare a celulelor. Formula leucocitară se
calcula pentru 100 de celule cu ajutorul frotiurilor de colorare Giemsa.
Leucocitele sangvine sunt implicate direct în procesul de inflamaţie. Actualmente se
cunoaşte că Leu interacţionează cu factorii plasmatici şi tisulari pentru a induce desfăşurarea
tuturor etapelor procesului inflamator, de la manifestările iniţiale până la delimitarea şi
reabsorbţia focarului de inflamaţie. Se implică cu rol definitoriu în formarea substanţelor
endopirogene active şi deci în apariţia reacţiei febrile. Creşterea numerică a Leu se numeşte
leucocitoză şi este caracteristică bolilor infecţioase acute. Numărul de leucocite are variaţii
47

temporare, în funcţie de efortul fizic, temperatura mediului şi regimul alimentar atingând
maximul seara. În acest context, examinarea pacientelor din studiu s-a efectuat dimineaţa pe
nemâncate.
Limfocitele deţin un rol important în procesele de protecţie imună. Imunologia modernă
consideră că Lf circulante în sânge se implică cu funcţii extrem de variate şi neomogene.
Reprezintă o formă mobilă a imunităţii celulare şi umorale, posedă proprietatea de recirculare.
Aprecierea Leu şi Lf a fost efectuată în Laboratorul Clinic al IMSP SCM Nr.1.
Anticorpii specifici antiherpetici se formează în organismul uman în urma pătrunderii
HVS. Reacţia imunitară umorală este înalt specifică, ca rezultat LfB secretă Ac (Ig). În studiu au
fost apreciate IgM şi IgG, care concomitent denotă şi despre faza procesului inflamator, şi ne
ajută în stabilirea diagnosticului infecţiei herpetice. Cei mai timpurii Ac sunt IgM, care apar la a
3-a a 5-a zi de la începutul maladiei, se sintetizează repede, dar nu circulă mult timp în sânge şi
foarte rapid sunt eliminaţi, în medie 10-15 zile. IgM posedă acţiune neutralizantă slabă deoarece
specificitatea lor nu este mare. În urma recidivelor herpetice organismul uman frecvent
reacţionează prin absenţa sintezei IgM sau se sintetizează în cantităţi mici care efemer nu pot fi
detectate în ser.
IgG se sintetizază ultimele în procesul infecţios viral. Sunt veriga de bază a apărării, cei
mai specifici şi activi Ac în ceea ce priveşte neutralizarea HVS. Prin diagnostic de laborator se
poate de identificat IgG precoci (slab avide) la etapa acută a procesului infecţios şi IgG tardivi
(înalt avide) caracteristice pentru infecţia cronică. IgG pentru proteinele pretimpurii sau precoci
(IgGp) ale virusului herpetic circulă în sânge începând cu a 7 zi până la o lună, ce corespunde
fazei acute a procesului inflamator. IgGt (tardivi) se menţin în sânge de la câteva luni până la
câţiva ani.
Interferonul este mediator al răspunsului imun celular la inflamaţie şi infecţie. Prima linie
de protecţie asupra infecţiilor virale este oferită de ITF, acţionează cu mult mai devreme decât
mecanismele specifice ale răspunsului imun şi se secretă peste 6-8 ore de la infectare. Deosebim
două clase: prima indusă de infecţiile virale, leucocitele şi macrofagii secretă ITF alfa,
epiteliocitele şi fibroblaştii secretă ITF beta, a doua clasă se generează în urma stimulării LfT şi
KN, se secretă ITF gama. ITF participă în procesul de formare a Ac, stimulează fagocitoza şi
activitatea citotoxică a Lf.
Interleukinele se împart în: proinflamatorii şi antiinflamatorii, veriga proinflamatorie în
cadrul studiului va fi apreciată detectând IL1β şi IL6, iar cea antiinflamatorie prin aprecierea
IL10. IL1 este secretată de LfB şi macrofage, monocite şi celule epiteliale, se împarte în IL1alfa
şi IL1β . În sânge poate fi detectată doar IL1β. Reprezintă unul din factorii-cheie în reacţiile
imune ale organismului, are capacitatea de a induce un spectru larg de schimbări biologice:
48

activitatea Lf, modularea expresiei proteinelor în faza activă, secreţia substanţelor pirogene şi
apariţia frisonului. Acţiunea IL1 se reflectă asupra celulelor hematopoietice, elementelor din
vasele sangvine, celule mezenchimale, nervoase şi epiteliale cu activarea cascadei
proinflamatorii.
Conform datelor literaturii de specialitate, în organismul uman IL6 este secretată de Lf
Th1 şi în sarcina fiziologică este secretată în cantitate neînsemnată.
Veriga antiinflamatorie este asigurată de secreţia IL10 în cantitate maximă de Th2, mai
puţin de eozinofile şi hepatocite. Acţionează ca moleculă antiinflamatorie facilitând sinteza
citokinelor proinflamatorii, previne eliberarea radicalilor liberi, scade capacitatea macrofagilor
de a elibera prostaglandine. Participă la pregătirea endometrului către implantare, asigurând
imunosupresia locală, inhibând activitatea KN, macrofagilor, activitatea T supresorilor, expresia
receptorilor pentru hormonii steroizi.
Concentraţia citokinelor IL1β, IL6 şi IL10 a fost stabilită prin metoda de imunosorbţie
enzimatică ELISA la aparatul BIOTEK SYNERGY HT Multi Detection Microplate Reader
SUA, folosind reactivele firmei Vector Best, Rusia. Conform instrucţiilor firmei producătoare,
senzitivitatea metodelor a fost de 0-12 pg/ml pentru IL1β, de 0-10 pg/ml pentru IL6 şi de 0-31
pg/ml pentru IL10 şi 0-5 pg/ml pentru ITFα.
Probele de sânge colectate de la gravidele incluse în studiu au fost centrifugate (1000g
timp de 15 min.) şi serul obţinut a fost păstrat la temperatura de -20ºC până la momentul
investigaţiei.
Aprecierea interleukinelor şi a interferonului alfa a fost efectuată în Laboratorul
Microbiologie şi Imunologie din incinta IMSP ICŞDOSM şi C.
Examenul de laborator pentru aprecierea statutului imun a fost efectuat la internarea
gravidelor în clinică în urma reactivării infecţiei herpetice până la tratament şi ulterior, după el la
un interval de 30 de zile.
Examenul microbiologic a fost efectuat la toate pacientele incluse în studiu cu scop de
identificare a agenţilor patogeni în infecţiile mixte. Prin examenul bacterioscopic al materialului
colectat din uretră, cervix şi vagin s-a apreciat gradul de puritate a vaginului şi s-a confirmat sau
exclus infecţia acută cu Candida, Gonococcus, Trichomonas, Gardnerella. Materialul recoltat a
fost examinat cu ajutorul microscopului optic obişnuit, utilizând sistemul de imersie.
Microscopia frotiului vaginal colorat după Gram s-a efectuat la internarea în staţionar, s-a luat în
considerare nu numai morfologia, dar şi raportul cantitativ al diferitor grupe de microorganisme
şi numărul de leucocite.
Identificarea agenţilor patogeni prin metoda bacteriologică a fost efectuată prin metoda
tradiţională. Pentru examenul bacteriologic, după înlăturarea mucusului de pe suprafaţa colului
49

uterin, cu un tampon de vată steril se recolta material din canalul cervical. Materialul colectat se
transporta în Laboratorul Bacteriologic în decurs de 2 ore în lipsa mediului de cultură în eprubetă
şi în decurs de 48 de ore în caz de prezenţă a mediului de transportare (Amies şi Stuart), cu
respectarea regimului termic. Materialul biologic în cantitate de 1 ml se dilua cu 9 ml de soluţie
fiziologică. Apoi cu ansa sterilă diluţiile erau însămânţate pe diferite medii de cultură în funcţie
de agentul patogen:
1. Geloză-gălbenuş-sare pentru S. epidermidis, S. aureus, S. Saprophiticus.
2. Geloză Saburo – ciuperci gen. Candida.
3. Endo şi Ploschirev – E. coli, Enterobacter, spp. Klebsiella, spp. Proteus.
4. Geloză-sânge – Enterococus, Streptococus spp., G. vaginalis, peptococi, peptostreptococi.
5. Plikfeld – lactobacili.
La finele examinării în fiecare sector se plasa câte o fâşie de hârtie impregnată cu Ab,
pentru a aprecia sensibilitatea şi rezistenţa. Mediile se plasează în termostat la tº de 37ºC timp de
24-48 de ore. Rezultatul se aprecieză la prezenţa sau absenţa creşterii microorganismelor
patogene şi candiţionat patogene. Se calculează cantitatea coloniilor microbiene şi se efectuiază
identificarea lor biologică.
Toate pacientele incluse în studiu au fost supuse examenului bacterioscopic şi bacteriologic
al secreţiilor vaginale (pentru a exclude infecţia acută mixtă) după metoda descrisă mai sus şi au
fost efectuate în Laboratorul Bacteriologic a IMSP SCM nr.1.
Investigaţii paraclinice instrumentale
În scopul obţinerii unor informaţii utile în vederea complicaţiilor evoluţiei sarcinii, ca
insuficienţa feto placentară, retardul de dezvoltare şi patologia lichidului amniotic au fost
utilizate examenul USG şi velocimetria Doppler. Diagnosticul şi monitorizrea evoluției
patologiei neurologice la copiii incluşi în studiu s-a efectuat prin neurosonografie.
USG reprezintă o metodă de diagnostic informativă, accesibilă, inofensivă, folosită în
timpul sarcinii. Ecografia în obstetrică foloseşte energie de înaltă frecvenţă (2-10 milioane de
cicli/sec. un ciclu/sec. =1 Hz, care este reflectată în structurile solide şi lichide ale organismului.
Imaginea ecografică se produce prin conversia undelor sonore în energie electrică. Această
transformare este realizată de transductor. Emisia de unde sonore are un caracter pulsatil,
intermitent, ce se reia ciclic. Energia electrică rezultată din transformarea ultrasunetelor
reflectate la nivelul cristalului din transductor este amplificată, înregistrată şi afişată pe ecran.
Metodele ecografice au fost efectuate cu jutorul aparatului ecografic Aloca SSD-1100, dotat cu
sonda transabdominală, fiind examinate diferite secţiuni.
Examenul USG a fost efectuat primordial pentru stabilirea vârstei de gestaţie, aprecierea
creşterii normale a fătului in utero, evaluarea stării funcţionale a fătului cu aprecierea profilului
50

iofizic fetal. Cei mai importanţi indicatori ce au fost apreciaţi în cadrul examenului USG au
fost: diametrul biparietal (DBP), circumferinţa cefalică (CC), circumferinţa abdomenului (CA),
lungimea femurului (LF), BCF, volumul lichidului amniotic, placentometria (aprecierea
localizării, grosimii, suprafeţei, volumului ei şi gradul de maturizare) şi date despre prezenţa
anomaliilor la făt şi patologia cordonului ombilical (artera ombilicală unică, circulare de cordon
ombilical, nod veridic).
Aspectul placentei este un element sugestiv, maturizarea sa precoce fiind datorată
deficitului de vascularizare, dereglării stimulării estrogenice sau reacţiilor imune din sistemul
mamă-placentă-făt. Aprecierea gradului III de maturizare a placentei este direct proporţional cu
gravitatea complicaţiilor perinatale.
În timpul examenului USG a fost apreciată localizarea, gradul de maturizare, morfologia şi
grosimea placentei. A fost determinată patologia cordonului ombilical ( circulare de cordon
ombilical, nod veridic). În baza examenului USG a fost determinat volumul lichidului amniotic.
De asemenea, examenul USG permitea de a depista cazuri de anomalii de dezvoltare la
făt, patologia neurologică, insuficienţa istmico-cervicală, semne de iminenţă de întrerupere a
sarcinii, hipotrofia fetală.
Velocimetria Doppler a fost utilizată pentru aprecierea modificărilor vitezei circuitului
sagvin în timpul ciclului cardiac, prin intermediul formelor de undă, fiind analizate circulaţiile
arterei ombilicală, uterină şi a arterei cerebrale medii a fătului. În baza ecografiei Doppler, au
fost supravegheate sarcinile complicate cu IFP şi RDIU a fătului în ultimele două trimestre
gestaţionale. Au fost determinaţi indicii care reflectă analiza calitativă a fluxului în ramurile
arterelor analizate: de rezistenţă (Pourcelot), de pulsalitate (Gosling) (IP) , Stuart-Drumm (ISD) -
S/D, raportul cerebro-placentar (indicele Arbeille) (RCP).
Unde S – variaţia frecvenţei sistolice maxime, D – variaţia frecvenţei diastolice maxime şi
A variaţia fecvenţei medii. În normă, pe parcursul sarcinii, IP şi IR scad şi sunt mai mici ca 1, iar
raportul S/D nu trebuie să depăşască cifra 3.
Velocimetria Doppler a arterei ombilicale, arătând majorarea nivelului indicilor menţionaţi,
indică asocierea suferinţei fetale, deoarece absenţa sau inversarea fluxului diastolic pe artera
ombilicală este asociată cu creşterea rezistenţei vasculare placentare de unde rezultă o hipoxie
fetală cronică.
Aprecierea stării nou-născutului după scorul Apgar
După naştere toţi nou-născuţii au fost examinaţi minuţios de către medicul neonatolog, în
vederea evaluării stării generale şi confirmării prin date clinice a prezenţei sau absenţei IH
congenitale. Starea nou-născutului a fost apreciată după scorul Apgar de două ori: imediat la
naştere şi la cinci minute de la naştere, de asemenea s-a determinat lungimea şi masa feţilor,
51

circumferinţa craniană şi toracică. Sistemul de apreciere după scorul Apgar include următoarele
semne clinice: bătăile cardiace, mişcările respiratorii, tonusul muscular, răspunsul reflex la
cateterul nazal şi coloraţia tegumentelor. Se notează de la punctajul 0-2, maximal 10 puncte.
Punctajul mai mare de 8 se acordă unei stări satisfăcătoare a nou-născutului, 7-8 puncte adesea s-
au atribuit unei stări tranzitorii de adaptare, iar cu 6 şi mai puţine puncte au fost apreciate stările
de asfixie a nou-născutului.
Examenul morfologic al anexelor fetale
Un marker morfologic al infectării virale ascendente a cavităţii uterine în sarcină este
reacţia inflamatorie exsudativă a placentei. Infectarea hematogenă a placentei se caracterizează
prin acumularea de celule imunocompetente (macrofage, limfocite, plasmocite) perivascular în
asociere cu edemul fibrinoid al pereţilor vasculari. În infecţia herpetică acută sau reactivarea celei
cronice la examenul microscopic al ţesutului placentar se apreciază celulele polimorfonucleate
Unna.
Celulele Unna reprezintă celule epiteliale infectate cu HVS cu multipli nuclei în diverse
faze de replicare. Celulele Unna sunt specifice doar pentru IH şi pot servi ca marker al IH
congenitale. În caz de proces infecţios viral cronic în vilozităţile corionului ce şi-au păstrat
structura are loc proliferarea celulelor stromale cu creşterea numărului de macrofage placentare
şi creşterea vădită a densităţii stromei vilozităţilor de gradele I şi II. Pentru dereglările
imunologice sunt caracteristice sinteza insuficientă de anticorpi „blocanţi”, invazia superficială
a trofoblastului, angiogeneza trofoblastică diminuată, dereglarea procesului de formare a
sinciţiului, ulterior cu dezvoltarea gestozelor tardive.
În infecţia herpetică pe prim-plan se plasează complicaţiile trombotice în formă de vasculită
şi tromboza vaselor deciduale, precum şi micşorarea numărului de membrane sinciţiovasculare,
şi lipsa vaselor în vilozităţile terminale, ulterior poate surveni insuficienţa fetoplacentară. HVS
poate duce la depistarea anticorpilor faţă de gonadotropina corionică şi progesteron, ulterior se
dezvoltă inflamaţia deciduală şi necroza, se dereglează procesul de depunere a fibrinei şi de
formare a fibrinoidului, de diferenţiere a celulelor trofoblastului, clinic se manifestă prin iminenţă
de întrerupere a sarcinii.
Anexele fetale (placenta, membranele, cordonul ombilical) au fost supuse studiului
morfologic prin aplicarea tehnicilor curente de macroscopie şi histopatologie. Iniţial s-au studiat
placentele prin aplicarea metodelor de morfometrie cu descrierea integrităţii, mărimii, culorii,
formei, grosimii, masei, prezenşa anomaliilor şi sectoarelor modificate patologic. În cadrul
cercetării au fost selectate pentru studiu câte 12-15 teste tisulare prelevate din diverse zone ale
discului corio-amnional placentar şi anexelor placentare. Iniţial probele prelevate au fost fixate
cu soluţie de formalină 10% timp de 12-24 de ore, apoi au fost tratate conform protocolului
52

standard pentru investigaţiile histopatologice: deshidratare/degresare, impregnarea cu parafină,
secţionarea în serie a blocurilor la microtom cu grosimea de 15-20 mkm. Prin metoda tradiţională
secţiunile se colorau cu hematoxilină-eoxină și picrofuxină (Van Gieson). Lamelele histologice
au fost examinate la microscopul NU-2 la diferite mărimi optice şi cele mai demonstrative
imagini patologice fotografiate cu camera digitală. Examinările morfopatologice au fost realizate
în cadrul secţiei Anatomie Patologică profil pediatric, obstetrică şi ginecologie a IMSP
ICŞDOSM şi C.
2.5. Metode de tratament aplicate în studiu
Eşantionul general de studiu, calculat conform formulei lui Millis, a inclus 70 de gravide cu
infecţie herpetică primară sau în reactivare, care în funcţie de tratamentul administrat
imunomodulator sau antiviral a fost divizat în două subgrupe, de asemenea a fost administrat la
toate gravidele cu IH tratament topic cu sol. apoasă Albastru de metilen, 3-4 aplicaţii pe zi.
Tratamentul administrat gravidelor cu infecţie herpetică în sarcină, primară sau în
reactivare, conform standardelor internaţionale a fost antiviral sau imunomodulator. Ţinând cont
că aceste preparate sunt contraindicate în trimestrul I, datorită perioadei de histo- şi
organogeneză la făt, terapia medicamentoasă s-a iniţiat de la 16 săptămâni de sarcină.
Medicaţia antivirală va fi efectuată cu pastile Valtrex, care reprezintă esterul L-valină al
Aciclovirului. Aciclovirul este un analog nucleozidic al purinei (guanina). Pentru a deveni activ
trebuie supus fosforilării prin intermediul timidin-kinazei virale. Monofosfatul este transformat
ulterior în difosfat de guanilat-kinază, apoi în trifosfat de o serie de enzime celulare.
Aciclovirul trifosfat interferează cu AND-polimeraza virală şi inhibă replicarea ADN-ului.
Aciclovirul nu este toxic, deoarece celulele sănătoase nu-l pot utiliza, ADN-polimeraza umană
nu este sensibilă la Aciclovir. Valtrexul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la
Valaciclovir, Aciclovir sau orice alt component al pastilei. Doza administrată în cadrul studiului
este de 500 mg de două ori pe zi, cinci zile conform recomandărilor firmei producătoare.
Terapia imunomodulatoare s-a efectuat cu supozitoare rectale Viferon. Preparatul Viferon
este un imunomodulator recombinant ce conţine alfa doi interferon uman şi un complex
antioxidant alcătuit din vitaminele E şi C, pe bază de ulei de cacao. Fiind un preparat complex,
de către interferon este asigurat efectul antiviral, imunomodulator acţionând asupra Lf T şi Lf B,
se restabileşte funcţionarea interferonului endogen, iar vitaminele E şi C, fiind antioxidante
puternice, asigură efectul antiinflamator, membranostabilizant şi regenerator. Forma de livrare -
supozitoare rectale. Doza administrată în studiu la gravide a fost conform firmei producătoare,
câte 500.000 ME de două ori pe zi, zece zile.
53

2.6. Prelucrarea statistică a rezultatelor obţinute
Evaluarea rezultatelor cercetării s-a efectuat în baza datelor obţinute din ancheta elaborată
pentru studiu. Chestionarul a inclus date referitoare la vârsta pacientelor, starea socioprofesională,
patologia somatică, forma şi durata infecţiei herpetice, modalităţile de diagnostic,
tramatent, evoluţia sarcinii pe fundalul de herpes genital, modalitatea de finisare a sarcinii,
evaluarea stării generale a nou-născuţilor la naştere, la o lună, şase luni şi la un an.
Rezultatele cercetărilor clinice, de laborator şi instrumentale au fost incluse în fişele
speciale ce conţineau criteriile de apreciere ale sindroamelor clinice şi de laborator. Au fost
completate şi prelucrate statistic 1568 de chestionare pentru studiul retrospectiv şi prospectiv.
Volumul eşantionului şi al loturilor studiate a fost determinate pe cale matematică.
În baza datelor primare vor fi calculate: ratele, proporţiile şi valorile medii. Pentru
calcularea acestor indicatori va fi utilizată metoda epidemiologiei analitice.
Veridicitatea rezultatelor obţinute va fi apreciată prin calcularea testului de semnificaţie (t-
Student) şi pragul de semnificaţie (p).
Veridicitatea indicatorilor a fost determinată prin calcularea erorilor standard.
EROAREA STANDARD PENTRU VALORILE MEDII
unde:
ESM - eroarea standard
σ - abaterea standard
n - numărul observărilor
COMPARAREA STATISTICĂ
tcalc .
ESM = σ x (2.2),
n
D
= =
σD
54
M − M
ES + ES
1
2
1
2
2
2
(2.3),
unde:
t = testul de semnificaţie
D = diferenţa dintre valorile medii sau procentuale
σD = eroarea diferenţei
Stabilim apoi valoarea lui "t tabelar" în felul următor: dacă numărul frecvenţelor celor două
eşantioane depăşeşte suma de 120, atunci valoarea lui "t tabelar" o cunoaştem ca fiind 1,96
pentru un p = 0,05 (5%); 2,58 - pentru un p = 0,01 (1%) sau 3,29 pentru un p = 0,001 (0,1%).

Dacă numărul însumat de frecvenţe al celor două eşantioane ce se compară este mai mic de
120, atunci valoarea lui "t tabelar" o citim în tabelul testului t în gradul de libertate dat de
numărul însumat de frecvenţe minus 2.
Gradul de libertate pentru două grupe de observaţie se determină după formula 2.4
unde: γ – gradul de libertate
n1 – numărul pacienţilor în lotul de studiu
n0 – numărul pacienţilor în lotul de referinţă
γ = (n1 + n0) – 2 (2.4),
Interpretarea se face în felul următor: dacă valoarea lui "t calculat" este mai mare decât
valoarea lui "t tabelar", atunci diferenţa dintre cele două valori medii sau dintre cele două
probabilităţi este semnificativă din punct de vedere statistic.
"t calculat" > "t tabelar" = diferenţa semnificativă statistic. Dacă din contra, valoarea lui "t
calculat" este mai mică decât valoarea lui "t tabelar", atunci diferenţa dintre cele două medii sau
dintre cele două probabilităţi este nesemnificativă din punct de vedere statistic.
"t calculat" < "t tabelar" = diferenţă nesemnificativă. Pentru exemplificare şi verificare, în acelaşi
timp, vom lua aceleaşi exemple pe care le-am apreciat, sub aspectul semnificaţiei diferenţei şi cu
ajutorul erorii diferenţei.
Pentru determinarea legăturii dintre unele semne clinice şi investigaţii de laborator a fost
utilizat indicatorul de corelaţie care ne-a permis stabilirea diferitor grade de corelaţie. Analiza de
corelaţie dintre variabilele continue s-a efectuat prin determinarea coeficienţilor de corelaţie
Pearson (n

valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±1 denotă o corelaţie foarte
puternică între fenomene;
valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,99 şi ±0,70 denotă o corelaţie
puternică;
valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,69 şi ±0,30 denotă o corelaţie
medie între fenomene;
valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,0 şi ±0,29 exprimă existenţa
unei corelaţii slabe între fenomene;
valoarea coeficientului de corelaţie 0 denotă că legătura dintre fenomene în mod
practic o considerăm inexistentă. Cele două fenomene evoluează deci independent
unul de altul.
Comparaţia rezultatelor clinice şi eficacitatea tratamentului a fost determinată în baza
“Tabelului de contingenţă 2×2”, în baza căruia a fost calculat RR (riscul relativ), IÎ (intervalul de
încredere), RA (riscul atribuabil), PR (probabilitatea relativă) şi RŞ (raportul şanselor).
Prelucrarea datelor a fost realizată utilizând programele Statistica 6.0 (Statsoft Inc), EXCEL
şi SPSS 16.0 (SPSS Inc) cu ajutorul funcţiilor şi modulelor acestor programe.
Pentru prezentarea datelor obţinute au fost utilizate diferite tipuri de tabele, grafice şi
diagrame.
Analiza complexă a datelor obţinute în cadrul tuturor compartimentelor programului de
investigaţii şi compararea eficacităţii a două metode de tratament a servit ca premisă ştiinţifică
pentru implementarea metodelor noi de diagnostic şi tratament în infecţia herpetică la gravide,
având ca scop prevenirea pierderilor reproductive şi infectarea intrauterină a fătului şi nounăscutului.
2.7. Concluzii la capitolul 2
1. Studiul în cadrul tezei s-a efectuat în două etape: retrospectiv şi prospectiv. În studiul
retrospectiv s-a stabilit ca obiectiv studierea incidenţei IH la gravide, datele despre anamneza
obstetricală, ginecologică şi somatică, evoluţia sarcinii pe fundalul de infecţie herpetică,
modalitatea de naştere, morbiditatea perinatală şi studiul la distanţă al dezvoltării neuropsihice la
copii născuţi de mame cu herpes genital acut sau în reactivare pe parcursul perioadei de gestaţie.
2. Studiul prospectiv a avut ca scop aprecierea celor mai veridice metode de diagnostic al IH,
particularităţile clinico-imunologice ale HG la gravidele incluse în studiu, compararea eficacităţii
metodelor de tratament al IH cu preparate antivirale şi imunomodulatoare în funcţie de sublot şi
examenul histologic a anexelor fetale pentru aprecierea celulelor polinucleate Unna – marker a
IH congenitale.
56

3. Complexul diagnostic a inclus aplicarea următoarelor metode: clinice (culegerea datelor
anamnestice, examenul obiectiv general şi ginecologic), paraclinice de laborator (RPL
serologică, RPL din epiteliul canalului, IgM, IgG, IgGp şi IgGt), paraclinice instrumentale
(examenul USG şi examenul Dopller), examenul histopatologic al anexelor fetale.
4. Subiecţii din studiu au fost selectaţi în mod aleatoriu, după criterii bine definite, iar grupele au
fost comparabile. Culegerea datelor a fost de tip „simplu-orb”. Durata culegerii datelor a fost
longitudinal prospectivă. Toţi subiecţii au fost supravegheaţi în acelaşi mod, la aceleaşi intervale
de timp până la încheierea studiului.
5. Criteriile de evaluare nu au fost schimbate de-a lungul studiului. Pentru parametrii cantitativi
cercetaţi au fost calculate mediile aritmetice (M), erorile mediei (m). Veridicitatea diferenţei
mediilor aritmetice (P) a fost comparată cu ajutorul criteriului Student (t). Suportul metodologic
a fost asigurat prin utilizarea metodelor expuse în lucrările: Burlacu A. (2002, 2003, 2006),
Spânu C. (2005, 2006), Zamfirescu A. (2009), Brown Z. (2000, 2003, 2005,).
57

3. PARTICULARITĂŢILE ANAMNESTICO-CLINICE, EVOLUŢIA SARCINII ŞI
NAŞTERII LA GRAVIDELE CU HERPES GENITAL (STUDIU RETROSPECTIV)
3.1. Particularităţile anamnestico-clinice ale gravidelor incluse în studiu
După cum am menţionat anterior, infecţia herpetică la gravide, în Europa, are o incidenţă
de 3-19%, în SUA - 26%, iar în Rusia ea se întâlneşte în medie într-o proporţie de 18-22% şi
după cum afirmă specialiştii are o tendinţă de creştere [11,19,32,138].
În RM în ultimii ani nu s-au efectuat studii în vederea evaluării incidenţei, particularităţilor
de evoluţie a sarcinilor şi naşterilor la gravidele care au suportat herpes genital, pe parcursul
perioadei de gestaţie.
Astfel, pentru cercetarea retrospectivă caz-martor au fost create două loturi: lotul I - de
bază, ce a inclus 714 cazuri - gravide care au suportat IH pe parcursul sarcinii şi lotul II de
control, ce a constituit 714 de cazuri naşteri la termen, selectate aleatoriu, pentru o analiză
comparativă mai amplă. Raportul între loturi este 1:1.
Iniţial, dorim să relatăm datele obţinute în vederea incidenţei infecţiei herpetice la
gravidele incluse în studiu.
În perioada anilor 2004-2008 în Spitalul Clinic Municipal nr.1 au avut loc 31981de naşteri,
dintre care 714 gravide au suportat în timpul sarcinii herpes genital. Astfel, analizând datele
obţinute, s-a constatat că incidenţa infecţiei herpetice este 2,2±0,08%. Rata naşterilor la
gravidele cu IH în anul 2004 a constituit 5 la 1000 de naşteri cu o creştere până la 37 de cazuri la
1000 de naşteri în anul 2008 (fig. 3.1).
Fig.3.1. Rata naşterilor la gravidele cu IH din numărul total de naşteri în IMSP SCM nr.1, anii
2004 -2008 (la 1000 de naşteri).
Valoarea medie anuală a ratei naşterilor la gravidele cu IH constituie 20,4±1,56 de cazuri la
1000 de naşteri. Aşadar, conform rezultatelor obţinute în studiul dat, incidenţa sporită a IH în
58

ultimii ani se explică prin migrarea vădită a populaţiei şi accesibilitatea la metodele examenului
de laborator.
Analizând structura grupurilor de vârstă a gravidelor cu IH, s-a stabilit că vârsta cea mai
afectată în lotul de bază este de 21-30 de ani estimată în 70,8±1,70 de cazuri comparativ cu lotul
martor unde s-a apreciat în 51,1±1,87 de cazuri. Merită să atenţionăm că în ultimii ani sunt
afectate cu herpes genital până la 22,4±1,56 gravide în vârstă de până la 20 de ani, ce se explică
prin debutul precoce a raporturilor sexuale.
Analiza comparativă a criteriului de vârstă la gravidele din loturile de cercetare a scos în
evidenţă, că structura lor este identică, dar se deosebesc după frecvenţă. Aşa dar, diferenţe
semnificative statistice între loturi s-au obţinut pentru toate grupele de vârstă, cu excepţia 31-40
ani.
Tabelul 3.1. Structura gravidelor în funcţie de grupurile de vârstă (%)
Grupurile de
vârstă pe ani
Lotul de bază
n1=714
Lotul martor
n0=714
P1±ES1 (%) P1±ES1 (%)
< 20 de ani 22,4±1,56 35,7±1,79 5,612 ◦◦◦◦
21-30 de ani 70,8±1,70 51,1±1,87 7,787 ◦◦◦◦
31-40 de ani 5,7±0,87 7,1±0,96 1,077 ◦
> 41 de ani 1,1±0,39 0,0±0,0 2,821 ◦◦◦
◦p>0,05 ◦◦◦ p

Fig. 3.2. Frecvenţa gravidelor infectate cu herpes în funcţie de statutul marital (%).
În lotul de martor rata femeilor căsătorite constituie 633 (88,6±1,19%), ceea ce este de 1,4
ori mai mult decât în lotul de bază (p 0,05 ◦◦◦ p

Fig. 3.3. Paritatea gestantelor incluse în studiu (%).
Analiza funcţiei reproductive la pacientele incluse în studiu a constatat o anamneză
obstetricală complicată în ambele loturi cu date statistice concludente (fig. 3.4).
Repartizarea gravidelor din lotul de studiu după numărul avorturilor spontane în
anamneză a evidenţiat că, cota cea mai mare - 325 (45,5±0,94%) de cazuri, constituie gravidele
cu un avort, 253 (35,4±1,4%) de cazuri - fiecare a treia gravidă a indicat câte două avorturi,
trei şi mai multe avorturi s-au apreciat în 136 (19,1±1,1%) de cazuri (fig.3.4).
Fig. 3.4. Repartizarea gravidelor lotul de bază în funcţie de numărul de avorturi spontane în
anamneză (%).
Este important de a menţiona conform datelor anamnestice că până la apariţia primară a
infecţiei herpetice rata avorturilor spontane constituie 99 (13,9±1,29%) de cazuri, iar după
61

eactivarea ei - 337 (47,2±2,7% ) de cazuri (p

Analizând datele despre gravitatea tabloului clinic, s-a constatat că în 446 (62,4±1,81%)
de cazuri infecţia herpetică la gravide a avut forma clinică uşoară, în 197 (27,6±1,67%) de
cazuri forma medie şi în 71 (10,0±1,12%) de cazuri - forma gravă (x 2 = 6,4 gl= 2 p

(47,8±1,87%) de cazuri, gestoza precoce s-a apreciat în 86 (12,0±1,22%) de cazuri şi gestoza
tardivă în 84 (11,7±1,20%) de cazuri. Comparând datele obţinute în lotul de bază cu lotul martor
s-a constatat, că sarcina la gravidele cu IH este negativ influenţată de reactivarea HVS, (tab.
3.4).
Patologia
sarcinii
Tabelul 3.4. Comparaţia loturilor de cercetare în funcţie de patologia sarcinii (%)
Lotul de bază
P◦ ± ES◦ (%)
Lotul martor
P◦± ES◦ (%)
64
t p
Iminenţă de
avort spontan şi
naştere
prematură
47,8±1,87 18,6±1,46 12,321
◦◦◦◦
Gestoză precoce 12,0±1,22 4,3±0,76 5,385 ◦◦◦◦
Gestoză tardivă 11,7±1,20 8,6±1,10 0,796 ◦
◦ p > 0,05 ◦◦◦◦ p

3.4. Particularităţile evoluţiei naşterii la gestantele incluse în studiu
Un alt aspect foarte important, dar şi controversat, pe care ni l-am propus să-l studiem, este
modalitatea naşterii şi incidenţa operaţiilor cezariene la gravidele cu HG. Analizând rezultatele
studiului efectuat, a fost apreciat că sarcina s-a finalizat per vias naturalis în 581 (81,4 ±1,46%)
de cazuri la gravide infectate cu herpes genital, comparativ cu lotul martor în 653 (91,4±1,05%)
de cazuri (p

Suferința acută a fătului se explică prin frecvenţa înaltă a patologiei cordonului ombilical
(nod veridic, cordon anatomic scurt, circulară de cordon) estimată în 473 (66,3±1,77%) de
cazuri în lotul de bază şi respectiv în 193 (27,1±1,66%) cazuri în lotul martor, (p

constatat în 280 (39,5±1,94%) de cazuri. Comparativ cu lotul de bază, în lotul martor scorul
Apgar 6/7 şi 7/7 puncte are o incidenţă vădit micşorată (tab. 3.6.).
Tabelul 3.6. Comparaţia loturilor de cercetare după scorul Apgar
Scorul Apgar Lotul de bază Lotul martor
P ± ES (%) P◦ ± ES◦ (%) t
p
6/7 puncte 7,4±0,98 1,4±0,44 5,455 ◦◦◦◦
7/7 puncte 39,5±1,94 7,1±0,96 15,000 ◦◦◦◦
8/8 puncte 52,1±1,84 85,7±1,31 14,867 ◦◦◦◦
>8 puncte 1,0±0,48 5,7±0,87 4,747 ◦◦◦◦
◦◦◦◦ p < 0,001
Analiza datelor obţinute ce ţin de masa nou-născuţilor a constatat că în lotul de bază masa
nou-născuţilor în medie reprezintă 2750,2±123,1g vizavi de 3345±82,5g în lotul martor
(p

sarcinii la 3-4, 15-16 și 28-29 săptămâni de gestaţie, care a coincis cu apariţia unor erupţii pe
organele genitale, extrem de dureroase şi leucoree apoasă, s-a adresat la medicul ginecolog
erupţiile au fost interpretate ca o dermatită de contact, examinări de laborator şi tratament nu a
fost administrat, la termenul de 30 de săptămâni USG se apreciază semne de supramaturare şi
îngroşare a placentei şi se suspectă infecţie intrauterină, se examinează la TORCH infecţii –
IgM și IgG antiherpetic pozitiv. Diagnoza – Infecţie herpetică cronică în acutizare, forma medie.
Se recomandă iniţierea tratamentului cu sup. rectale Viferon 500.000 de 2 ori pe zi 10 zile,
ulterior sarcina a decurs fără particularităţi s-a finisat cu naştere per vias naturalis cu o fetiţă cu
masa 3300 gr., talia 50 cm, circumferinţa craniană 34 cm, scor Apgar 8/9 puncte, la examenul
obiectiv a nou-născutului s-a apreciat lipsa globului ocular dextra.
În rezultatul cercetării s-au estimat hiperbilirubinemii de etiologie neilucidată (au fost
excluse cele de rezus conflict şi grupă sangvină) au fost prezente în 110 (15,5±1,36%) cazuri în
lotul de bază, comparativ cu 17 (2,4±0,57%) cazuri în lotul martor, şi au necesitat transferul nou-
născuţilor în secţia de terapie intensivă.
Conform datelor Zamfirescu A. (2009) [24], Gavriliuc M. (2000) [14], Oрловская И.
(1995) [28], HVS are tropism faţă de ţesutul nervos şi se manifestă ulterioar prin afectare
neurologică cu divers grad de invalidizare sau deces. Patologia neurologică la nou-născuţi am
studiat-o în cadrul cercetării şi a fost estimată o incidenţă înaltă.
Neonatal precoce la nou-născuţii din mame cu IH convulsii au fost apreciate în 207
(29,2±1,71% ) de cazuri, comparativ cu 15 (2,1±0,53%) de cazuri în lotul martor, (p

Tabelul 3.7. Probabilitatea apariţiei diferitor maladii la copii născuţi de mame cu IH în timpul
Maladiile Lotul de
bază
n=710
Lotul
martor
n=722
69
sarcinii
RP IÎ 95,0% RA%
Pneumonie 200 53 4,85 3,5159 – 6,6935 79,4
EPHA 143 10 17,96 9,3693- 34,4157 94,4
Convulsii 207 15 19,40 11,3441- 33,1658 94,8
Ventriculomegalie 138 - 0,00 - -
Hidrocefalie 10 - 0,00 - -
Anencefalie 1 - 0,00 - -
Chisturi cerebrale 102 17 6,96 4,1164-11,7585 85,6
Microcefalie 1 - 0,00 - -
Encefalită 9 - 0,00 - -
Conjunctivită 34 - 0,00 - -
Hiperbilirubinemie 110 17 7,60 4,5099-18,8172 86,8
Lipsa globului ocular 1 - 0,00 - -
Astfel, menţionăm că patologia neurologică sus-numită a necesitat ulterior consultaţie,
tratament şi monitorizare la medicul neurolog.
În rezultatul studiului efectuat s-au analizat datele despre statutul psihoneurologic al
copiilor născuţi de mame cu herpes genital suportat în timpul sarcinii pe parcursul primului an
de viaţă şi a permis să constatăm prezenţa următoarelor patologii: retard în dezvoltarea
psihomotorie s-a apreciat în 21 (2,9±0,63%) cazuri, epilepsie s-a estimat în 18 (2,6±0,60%)
cazuri şi hidrocefaliei în 10 (1,4±0,44%) cazuri, comparativ cu nici un caz din lotul martor,
unde nu s-a înregistrat patologie neurologică, de asemenea am apreciat 1caz de deces la copilul
anencefal (p

3. Anlizând funcția reproductivă am apreciat pierderi recurente de sarcină manifestate prin avort
spontan cu o incidenţă de 45,5% şi sarcina stagnată în evoluţie s-a estimat în 46,5%.
4. Rezultatele studiului au constatat impactul negativ al IH asupra sarcinii reprezentată prin
evoluţia patologică a gestaţiei în lotul de studiu dublu şi uneori triplu mărită, comparativ cu lotul
de control: patologia extragenitală în 56,3% de cazuri vizavi de 16,1% , iminenţa de întrerupere
a sarcinii în 47,8%, comparativ cu 18,6%, patologia sistemului feto placentar în 32,0%, vizavi de
4,2% din cazuri.
5. Analiza rezultatelor studiului retrospectiv a determinat că naşterea la parturientele cu infecţie
herpetică, s-a complicat cu: ruperea prenatală a pungii amniotice în 32,6% din cazuri
comparativ cu 4,3%, hipoxia acută incipientă şi progresantă a fătului înregistrată la 23,8% din
parturiente, comparativ cu 5,7%, confirmată ulterior prin naşterea copiilor cu scor Apgar de 6
puncte în 7,4% din cazuri versus 1,4%.
6. Analizând rezultatele obţinute ce ţin de nivelul mortalităţii neonatale precoce în lotul de bază,
acesta a fost estimat la 1,1% din cazuri, comparativ cu 0,0% în lotul martor, iar morbiditatea
neonatală a atins cote extrem de înalte, pe primul loc fiind patologia neurologică estimată în
65,9% din cazuri vizavi de 4,5% din cazuri, urmată de pneumonii în 28,3% din cazuri,
comparativ cu 7,5% cazuri, apoi s-a apreciat EPHA în 20,2% din cazuri, comparativ cu 1,4%
din cazuri, hiperbilirubinemiile idiopatice - în 15,5% din cazuri, comparativ cu 2,4% din cazuri.
7. Rezultatele studiului îndepărtat al nou-născuţilor de mame care au suportat HG în sarcină a
estimat patologie neurologică în 6,9% de cazuri vizavi cu nici un caz în lotul martor.
Astfel, rezultatele studiului retrospectiv au demonstrat că IH are repercursiuni negative nu
numai asupra sarcinii, naşterii dar şi asupra fătului pe prim plan situâdu-se patologia neurologică
şi impune necesitatea de a efectua un studiu prospectiv, care ar aprecia managementul gravidelor
cu IH suportată în sarcină.
70

4. EVOLUŢIA SARCINII ŞI NAŞTERII LA GRAVIDELE CU INFECŢIE HERPETICĂ
ŞI MANAGEMENTUL EI
Rezultatele nefavorabile obţinute în studiului retrospectiv legate de evoluţia patologică a
sarcinii, naşterii şi morbidităţii perinatale înalte ne-au impus iniţierea studiului prospectiv, care
are drept scop elaborarea unui algoritm de diagnostic şi conduită terapeutică la gravidele cu IH.
Studiul prospectiv a fost efectuat pe perioada de timp cuprinsă între anii 2009 - 2011 în
cadrul IMSP SCM nr.1 şi IMSP ICŞDOSM şi C.
Cercetarea actuală prezintă un studiu clinic randomizat simplu-orb. Pacientele incluse în
studiu au fost divizate în două loturi, unul de bază, ce a cuprins 70 de gestante cu IH şi unul de
control alcătuit din 70 de gravide fără IH, repartizate în raport de 1:1. Modalitatea de repartizare
a pacientelor în loturi a fost efectuată conform cerinţelor definite pentru un astfel de studiu.
Au fost acceptate în studiu doar gravidele care au corespuns totalmente criteriilor de
selectare menţionate în capitolul II al tezei cu excluderea infecţiei acute mixte specifice şi
nespecifice, şi care şi-au dat consimţământul, după ce au fost informate despre scopul şi
obiectivele acestuia.
Cercetarea clinică a pacientelor incluse în studiu a fost orientată spre analiza următorilor
parametri: vârsta, nivelul de şcolarizare, locul de muncă, funcţia menstruală, paritatea, anamneza
ginecologică şi obstericală, anamneza somatică, formele clinice ale HG, metodele de tratament
aplicate în studiu, evoluţia sarcinii prezente, modalitatea de naştere, aprecierea stării fătului la
naştere şi studiul îndepărtat al dezvoltării psihoneurologice al acestor copii.
4.1. Descrierea generală a gestantelor incluse în studiu
Analiza datelor obţinute ce ţin de vârsta pacientelor incluse în studiu a determinat că au
avut vârstă cuprinsă între 16 şi 42 de ani, în medie 27±1,2 ani, cu următoarea structură în funcţie
de vârstă: până la 20 de ani s-a apreciat în 11 (15,7±2,15%) cazuri, 21-30 de ani - în 39
(45,7±1,95%), 31-40 de ani - în 14 (20,0±4,05%) cazuri, iar după 40 de ani - în 6 (8,6±6,05%)
cazuri. În lotul de control vârsta medie a fost de 25,0±1,4 ani, (p > 0,05). Grupurile de vârstă
printre gravidele care au constituit lotul de control s-au repartizat în felul următor: până la 20 de
ani - 5 (7,1±5,65%), 21-30 de ani - 31 (44,3±2,15%), 31-40 de ani -27 (38,6±1,85%), iar după 40
de ani - 7 (10,0±4,65%) cazuri.
Astfel se poate observa că numărul cel mai mare de gestante pentru ambele loturi a fost
înregistrat în grupul de vârstă cuprinsă între 21-30 de ani cu o rată de 45,7±1,95% din cazuri
pentru lotul de bază şi 44,3±2,15% din cazuri pentru lotul de control (p > 0,05) (fig. 4.1.).
Prin urmare, majoritatea gravidelor pe parcursul studiului dat se aflau într-o vârstă
reproductivă optimă pentru sarcină şi naştere. Acest fapt se explică prin debutul precoce al
71

vieţii sexuale la acest contingent de paciente şi probabilitatea mai mare de achiziţionare a
maladiilor sexual transmisibile.
Fig. 4.1. Repartizarea pacientelor incluse în studiu conform criteriului de vârstă (%).
În rezultatul cercetării efectuate au estimat, în funcţie de mediul de reşedinţă, că rata
gravidelor diagnosticate cu herpes genital din mediul urban este de 42 (60,0±5,86%) de cazuri în
lotul de bază, comparativ cu 38 (54,3±5,95%) de cazuri din lotul de control, iar în mediul rural
au fost apreciate 28 (40,0±5,86%) de cazuri în lotul de bază, vizavi de 32 (45,7±5,95%) de cazuri
în lotul de control (p>0,05). Aşadar, rezultatele studiului au constatat că loturile sunt
comparabile, conform criteriul de reşedinţă.
Studiind statutul marital în ambele loturi, s-a constatat că în 68 (97,1±2,01%) de cazuri
gravidele erau căsătorite şi în 100% de cazuri s-au aflat la nivelul primar de asistenţă medicală.
Estimarea datelor despre nivelul de şcolarizare a constatat următoarea structură: nivelul
cel mai înalt a fost înregistrat printre pacientele cu studii medii şi generale, cu o rată de 21
(30,0±5,48%) de cazuri în lotul de bază şi de 25 (35,7±5,73%) de cazuri în lotul de control,
(p>0,05).
În cadrul studiului au fost analizate datele despre locul de muncă al pacientelor estimate, sa
apreciat cel mai înalt nivel al casnicelor cu 18 (25,7±5,22%) cazuri în lotul I şi 17
(24,3±5,13%) cazuri în lotul II (p>0,05).
4.2. Caracteristica anamnezei obstetrical-ginecologice la gravidele incluse în studiu
Evaluarea datelor anamnestice ce ţin de funcţia menstruală a constatat că vârsta menarhei
la toate pacientele incluse în studiu a fost în limetele normei. La fel în limetele normei au fost şi
durata ciclului menstrual. Analizând datele despre durata menstruaţiei s-a constatat prezenţa
hiperpolimenoreei în 15 (21,4±4,90%) cazuri, la pacientele care suferă de herpes genital,
comparativ cu 1 (1,43±1,42%) caz din lotul de control, (p

Conform datelor literaturii contemporane la pacientele ce suportă IH se înregistrează
dereglări menstruale de tip hiperpolimenoree, datorită afectării de către HVS a nervilor uterini cu
micşorarea funcţiei de contracţie a uterului [36]. Această patologie am estimat-o şi noi în cadrul
studiului. Alte tipuri de disfuncţie a ciclului menstrual nu au fost semnalate în ambele loturi.
Studiind funcţia reproductivă a pacientelor incluse în studiu s-a determinat că locul întâi
revine multigestelor primipare. Acest fenomen îl observăm studiind criteriul de paritate, astfel, s-
au constatat că primiparele s-au prezentat în 51 (72,9±5,31%) cazuri în lotul de bază,
comparativ cu 42 (60,0±5,86%) cazuri în lotul de control. Locul doi revine secundiparelor
constatate în 17 (24,3±5,13%) cazuri la pacientele din lotul I, vizavi de 23 (32,9±5,62%) cazuri
în lotul II, restul 2 (2,86±1,99%) cazuri în lotul de bază şi 5 (7,1±3,07%) cazuri în lotul de
control le-a revenit multiparelor (p>0,05), (fig. 4.2).
Fig. 4.2. Repartizarea gestantelor după criteriul de paritate (%).
Conform rezultatelor obţinute în studiul dat, s-a determinat că anamneză obstetricală
complicată a prezentat fiecare a doua gravidă explicată prin influența nefastă a HVS asupra
produsului de concepţie, manifestată ulterior prin pierdri recurente a sarcinii. Structura AOC
reprezentată în figura 4.3. în urma analizei datelor obţinute în studiu a fost următoarea: rata cea
mai înaltă în lotul de studiu a deţinut-o avorturile spontane 59 (84,3±4,35%) cazuri, vizavi de 11
(15,7±4,35%) cazuri înregistrate în lotul de control (p

Lotul de bază
Lotul de control
32,9
60,0
15,7
84,3
avorturi medicaleavorturi spontane sarcini stagnatesarcini extrauterine
Fig. 4.3. Frecvenţa AOC la gestantele incluse în studiu (%).
Analiza rezultatelor despre antecedentele ginecologice suportate a constatat că în structura
patologiei ginecologice cea mai înaltă rată a avut-o infertilitatea prezentă în 11 (35,7±4,35%)
cazuri la pacientele din lotul de bază şi respectiv - 10 (14,3±4,18%) cazuri la cele din lotul de
control. Miomul uterin s-a constatat cu o rată de 8 (11,4±3,79%) cazuri la pacientele din lotul de
bază şi 6 (8,6±3,35%) cazuri la cele din lotul de control. Chisturile ovariene sau înregistrat în
lotul de bază în 12 (17,1±4,50%) cazuri, vizavi de 8 (11,4±3,79%) cazuri în lotul de control.
Boala inflamatorie pelvină s-a estimat în 5 (7,1±3,07%) cazuri în lotul de bază şi 6 (8,6±3,35%)
cazuri în lotul de control (p>0,05), (fig.4.4).
Astfel, analiza datelor despre momentul survenirii sarcinii la gravidele cu IH a constatat că
sarcina, adesea survine pe un fondal patologic, cu o anamneză ginecologică şi obstetricală
complicată, datorită deficitului imun şi impactui negativ al HVS asupra procesului de evoluţie a
sarcinii.
Fig. 4.4. Frecvenţa AGC la gestantele incluse în studiu (%).
74
4,29
60,0
8,60
15,7

Prin urmare estimând rezultatele obţinute putem afirma că pierderile reproductive în
antecedente la gravidele cu HG au avut o incidenţă de 82,0±4,59% comparativ cu 32,0±5,58%
în lotul de control, (p0,05). Acest fenomen se explică prin prezența
rezultatelor fals negative la un nivel înalt, datorită perioadei de replicare virală ce durează în
mediu 10 zile [11,90,186].
La aprecierea statutul imunologic, din serul sangvin, prin metoda ELISA au fost apreciați
Ac antiherpetici, în sublotul Ia IgM s-a determinat pozitiv doar în 8 (22,9±7,10%) cazuri, şi în
sublotul Ib IgM la fel a fost apreciat pozitiv doar în 9 (25,7±7,39%) cazuri ( p>0,05), pe când
IgG totale în ambele loturi a fost apreciată în 100% cazuri. Rezultatul obținut în cadrul cercetării
vine în concordanță cu datele literaturii [16,28,105,165], care relatează că în IH recidivantă IgM
nu se secretă sau se secretă într-o cantitate mică serologic nedetectabilă.
75

Totodată, ţinând cont de rezultatele studiului retrospectiv (patologie obstetricală înaltă,
morbiditate neurologică perinatală majorată) şi estimând rezultatele de laborator obţinute
anterior, şi anume PCR serologic pozitiv doar în 9 (12,9±4,01%) cazuri, iar din epiteliul
canalului cervical 19 (27,1±5,31%) cazuri de teste pozitive în ambele subloturi, la fel şi IgM
pozitiv doar în 17 (24,3±5,13%) cazuri în ambele subloturi, ce servesc ca makeri ai infecţiei
acute sau reactivarea celei cronice, ne-am propus să venim în suportul medicului practic prin
întroducerea unei metode noi de diagnostic al IH la gravide şi anume separarea IgG totale în
precoci şi tardivi.
Conform datelor Guscova A. (2010), [15] şi Oстровская O. (2001) [29], IgG precoci sau
pretimpurii se încep a sintetiza de la 7 zi a procesului infecţios şi se menţin în sânge până la 1
lună, atât cât durează procesul inflamator acut, respectiv pot fi utilizați pentru diagnosticul IH
acute sau în reactivare argumentând necesitatea tratamentului.
Astfel ca rezultat al datelor obţinute în studiu a fost atins unul din obiectivele cercetării şi
am constatat că în sublotul Ia IgGp au fost detectaţi în 31 (88,6±5,37%) cazuri şi în sublotul Ib în
32 (91,4±4,74%) cazuri. Pe când IgGt au fost estimaţi în 3 (8,6±4,74%) cazuri în sublotul Ia şi
în 4 (11,4±5,37%) cazuri ( p>0,05), în sublotul Ib servind ca markeri ai infecţiei subacute sau
cronice (tab.4.1).
Tabelul 4.1. Metodele de diagnostic a IH la gravide utilizate în studiu (abs., %)
Metode de Sublotul Ia, n=35 Sublotul Ib, n=35 Total
diagnostic Abs. P±ES(%) Abs. P± ES(%) Abs. P±ES(%)
1.Prezenţa
erupţiilor
2.PCR
serologic
-pozitiv
-negativ
3.PCR din
epiteliul CC
-pozitiv
-negativ
4.IgM
-pozitiv
-negativ
5.IgGp
-pozitiv
-negativ
35 100,0±0,0 35 100,0±0,0 70 100,0±0,0
4
31
9
26
8
27
11,4±5,37
88,6±5,37
25,7±7,39
74,3±7,39
22,9±7,10
62,9±8,17
31 88,6±5,37
4 11,4±5,37
Ia/Ib ٭ p>0,05
5
30
10
25
9
26
32
3
76
14,3±5,92٭
85,7±5,92٭
28,6±7,64٭
71,4±7,64٭
25,7±7,39٭
60,0±8,28٭
91,4±4,74٭
8,6±4,74٭
9
61
19
51
17
53
63
7
12,9±4,01
87,1±4,01
27,1±5,31
72,9±5,31
24,3±5,13
61,4±5,82
90,0±3,59
10,0±3,59

Prin urmare aprecierea IgG totale anti herpetice este puţin informativă şi ne vorbeşte doar
de o infectare cu HVS, divizarea IgG în precoci şi tardivi, ne-au permis să diagnosticăm IH şi să
apreciem stadiul infecţiei herpetice şi ulterior să confirmăm necesitatea administrării
tratamentului.
Aşadar, în rezultatul cercetării am obţinut valori înalte de IgGp în ambele subloturi estimate
în 90,0±3,59% cazuri la gravidele cu IH, ce ne permit să constatăm forma de reactivare a HG şi
să argumentăm necesitatea administrării tratamentului deoarece infecţia viral-herpetică este în
faza acută şi este sensibilă la tratament.
4.4. Particularităţile evolutiv-clinice a IH la gravidele incluse în studiu
Conform datelor literaturii de specialitate [11,19,32,54,56], HG este provocat de HVS tip 2
în 80% şi în 20% de HVS tip 1. În structura infecţiei herpetice la gravidele incluse în lotul de
studiu s-a apreciat în 15 (21,4±4,90%) cazuri că HG a fost provocat de HVS tip 1, urmată apoi
de infecţia herpetică mixtă (HVS tip1 şi tip2) estimată în 39 (55,7±5,94%) cazuri şi HVS tip 2
s-a determinat în 16 (22,9±5,02%) cazuri (tab. 4.2).
Tabelul 4.2. Tipurile HVS ce au provocat IH la gravidele incluse în studiu (abs; %)
Tipurile
HVS
Subotul Ia, n=35
Abs. P ±ES%
Subotul Ib, n=35
Abs. P±ES %
77
Total
Abs. P±ES %
HVS tip 1 6 17,1±6,36 9 25,7±7,39٭ 15 21,4±4,90
HVS tip 2 8 22,9±7,10 7 20,0±4,78٭ 16 22,9±5,02
Mixtă 21 60,0±8,28 19 54,3±8,42٭ 39 55,7±5,94
Ia/Ib ٭ p>0,05
Estimarea datelor despre, momentul infectării pacientelor incluse în studiu au constatat că
în lotul de bază IH primară nu s-a înregistrat, pe când forma recidivantă a alcătuit 100% cazuri.
Acest fenomen se explică prin infectarea primară în copilărie sau la debutul vieții sexuale.
În cadrul studiului am încercat să stabilim cauza reactivărilor herpetice şi s-au constatat
următoarele: primul loc îi revine IRVA, care s-a estimat în 23 (32,9±5,62%) cazuri (p>0,05), la
pacientele din lotul de studiu comparativ cu 5 (7,1±3,07%) cazuri, în lotul de control, locul doi
revine suprarăcelii prezentă în 15 (21,4±4,90%) cazuri, în lotul de bază, vizavi de 4 (5,7±2,77%)
cazuri la cele din lotul de control (p>0,05). Totodată s-a constatat că a dus la reactivarea IH,
supraîncălzirea, care s-a determinat în 12 (17,1±4,50%) cazuri, lotul de bază, comparativ cu 8
(11,4±3,79%) cazuri la cele în lotul de control. La fel s-a constatat că în activarea IH un rol
deosebit îl joacă excesul de cafea care a fost apreciat in 5 (7,1±3,07%) cazuri în lotul de studiu.
Asocierea cu acutizarea pielonefritei cronice s-a remarcat în 15 (21,4±4,90%) cazuri in lotul de
bază, vizavi de 8 (11,4±3,79%) cazuri în lotul de control (p>0,05).

În cadrul studiului au fost analizate datele despre durata infectării la gravidele incluse în
studiu, s-a constatat că ultima variază de la 1-10 ani, în mediu alcătuind 5,2±1,2 ani. Totodată s-
a apreciat că o durată de 1-2 ani a fost prezentă la 10 (14,3±4,18%) gravide, 3-4 ani la 18 gravide
(25,7±5,22%) şi o durată mai mare de 5 ani s-a apreciat la 42 (60,0±5,86%) gravide.
Evaluând datele despre numărul de recidive pe an, a HG care determină gravitatea IH, s-a
depistat că ultimul alcătuieşte în mediu 4,2±0,3 acutizări. Totodată menţionăm că după
administrarea tratamentului, în sublotul Ia numărul de recidive în mediu s-a apreciat în 1,2±0,1
comparativ cu sublotul Ib în 4,2±0,3, (p 6
recidive) a fost apreciată în 10 (14,3±4,18%) cazuri. Deci conform rezultatelor obţinute în
studiu predomină forma medie a IH (tab.4.3).
Clasificarea
Tabelul 4.3. Clasificarea infecţiei herpetice în loturile de studiu (abs., %)
Sublotul Ia, n=35 Sublotul Ib, n=35 Total
IH Abs. P±ES% Abs. P±ES % Abs. P±ES %
1.După
forma
procesului
infecţios:
- primară
- recidivantă
2.Forme
clinice:
- tegumente
- mucoase
- mixtă
3.După
gravitate:
- uşoară
- medie
- gravă
4.Durata în
ani:
1-2
3-4
> 5
Ia/Ib ٭ p>0,05
0
35
8
12
15
11
18
5
5
8
22
100,0±0,0
22,9±7,10
34,3±8,02
42,9±8,37
31,4±7,84
51,4±8,45
14,3±5,92
14,3±5,92
22,9±7,19
62,9±8,17
0
35
9
10
16
10
21
5
5
10
20
78
100,0±0,0٭
25,7±7,39٭
28,6±7,64٭
45,7±8,42٭
28,6±7,64٭
60,0±8,28٭
14,3±5,93٭
14,3±5,93٭
28,6±7,64٭
57,1±8,37٭
0
70
17
22
31
21
39
10
10
18
42
100,0±0,0
24,3±5,13
31,4±5,55
44,3±5,94
30,0±5,48
55,7±5,94
14,3±4,18
14,3±4,18
25,7±5,22
60,0±5,86

La examenul clinic la toate 70 de gravide incluse în studiu erau evidente semnele clinice a
IH locale şi generale. Toate pacientele acuzau slăbiciune generală, hiperemie, edem, prurit,
senzaţie de arsuri la nivelul erupţiilor herpetice şi transformarea veziculelor în pustule apoi
cruste şi zone hiperpigmentate. Ridicarea temperaturii corpului până la cifre subfebrile, s-a
apreciat în 18 (51,4±8,45%) cazui în sublotul Ia şi în 16 (45,7±8,42%) cazuri, în sublotul Ib
(p

Fig. 4.6. Forma ulcero-necrotică a herpesului genital.
De asemenea ţinem să menţionăm că forma generalizată şi ulceronecrotică au fost apreciate
câte 1 (1,4±1,40%) caz, la gravidele incluse în cercetare (fig. 4.5, fig. 4.6).
4.5. Tratamentul HG la gravide
În cadrul studiului, conform cerinţelor menţionate în capitolul doi a fost comparată
eficacitatea tratamentului antiviral şi imunomodulator la gravidele diagnosticate cu HG în timpul
sarcinii. Astfel în funcţie de tratamentul administrat pacientele din lotul de studiu au fost divizate
în subgrupa Ia unde s-a administrat tratament antiviral cu tab. Valtrex câte 500 mg de două ori pe
zi, după 16 săptămâni de sarcină la fiecare puseu al erupţiilor herpetice şi în sublotul Ib a fost
administrat tratament imunomodulator cu sup. rectale Viferon câte 500.000 ME de două ori pe zi
10 zile, la fiecare reactivare herpetică, de asemenea după 16 săptămâni de sarcină. De asemenea
la toate gravidele cu IH s-a administrat tratament local cu sol. apoasă Albastru de metilen, 3-4
aplicații pe zi.
Eficacitatea clinică a tratamentului administrat a fost apreciată prin micşorarea duratei
erupţiilor, diminuarea sindromului algic şi pseudogripal, şi scăderea numărului de reactivări
herpetice. Paraclinic, eficacitatea tratamentului s-a estimat prin micşorarea în dinamică a Ig
antiherpetice şi nivelul normal sau înalt a ITFα.
Efectuând examinarea clinică a gravidelor a fost apreciat, că la pacientele din sublotul Ia
care s-au tratat cu preparatul Valtrex, efectul clinic maxim s-a apreciat în mediu la 5 zi în 31
(88,6±5,37%) cazuri, şi formele clinice dispărute au următoarea structură: sindromul
pseudogripal în 11 (35,5±8,09%) cazuri şi sindromul algic în 15 (48,4±8,45%) cazuri, de
asemenea în 4 (12,9±5,67%) cazuri au fost prezente semene disurice şi 1 caz (3,2±2,89%) de
80

dispareunie, care sau cupat la 2-3 zi de tratament, iar la 4-5 zi la nivelul erupţiilor herpetice
rămâneau doar cruste şi zone hiperpigmentate.
Rezultatele studiului atestă că în sublotul Ib unde IH la paciente s-a tratat cu Viferon,
acuzele generale în mediu dispăreau la a 7-8 zi în 24 (68,6±7,84%) cazuri, iar erupţiile herpetice
persistau în mediu până la 8-9 zile, simptomul pseudogripal a fost present în 25 (71,4±7,64%)
cazuri, algic în 26 (74,3±7,39%) cazuri, care sau cupat la 6-7 zi de tratament, semne disurice s-au
apreciat în 9 (25,7±7,39%) cazuri şi au dispărut la 5-6 zi de tratament (tab.4.4).
Evaluând rezultatele studiului efectuat am apreciat că pe fondalul IH acute s-au depistat
următoarele patologii: în 4 (11,4±5,37%) cazuri, în sublotul Ia s-a alipit IRVA şi ulterior s-a
păstrat simptomul de intoxicare şi erupţiile au durat 7 zile pe fond de tratament, de asemenea în 5
(14,3±5,42%) cazuri la reactivarea unei pielonefrite cronice febra şi semnele de intoxicare
generale au durat 5-6 zile, erupţiile au persistat până la 7-8 zile, fără a apărea erupţii noi,
comparativ cu sublotul Ib unde asocierea IH cu IRVA s-a estimat în 5 (14,3±5,42%) cazuri, iar
simptomul de intoxicare şi erupţiile herpetice, au durat 10-12 zile pe fond de tratament, la
reactivarea unei pielonefrite cronice în 10 (28,6±7,64%) cazuri febra şi semnele de intoxicare
generală au durat 8-9 zile. Totodată menţionăm că în sublotul Ia într-un caz erupţiile au persistat
până la 12-14 zile şi au apărut erupţii noi pe suprafeţe extinse pe tegumente cu simptom algic
pronunţat şi sau transformat într-o suprafaţă zemuindă apoi s-a alipit infecţia bacteriană.
Aşadar la gravidele incluse în studiu durata medie a erupţiilor pe fond de tratament
antiviral a alcătuit 3,1±0,2 zile (p>0,01), minimal 2 şi maximal 6 zile, vizavi de sublotul Ib unde
a fost adminiatrat tratament imunomodulator durata medie a erupţiilor herpetice a fost apreciată
în 6,6±0,7 zile, minimal 5 şi maximal 12 zile. În aşa mod analizând durata medie a erupţiilor
după administrarea tratamentului ne-a permis să apreciem gradul eficacităţii tratamentului
utilizat la gravidele cu IH, fiind în favoarea medicaţiei antivirale.
De asemenea, în cadrul studiului a fost apreciat numărul de reactivări herpetice după
administrarea tratamentului. Analiza acestor date a constatat că nu au avut loc reactivări
herpetice pe parcursul sarcinii după administrarea tratamentului la 10 (28,6±7,64%) paciente din
sublotul Ia şi la 3 (8,57±4,73%) paciente din sublotul Ib (p0,001).
Totodată menţionăm că 2-3 reactivări sau constatat la 18 (25,7±5,27%) paciente, din ele 1 (2,9%)
caz sublotul Ia şi în 17 (48,6%) cazuri în sublotul Ib. Mai mult de 3 reactivări pe parcursul
sarcinii s-a înregistrat la 3 (8,6±4,74%) paciente, toate fiind din sublotul Ib.
Astfel, rezultatele obţinute permit să concluzionăm că micşorarea numărului de reactivări a
IH în timpul sarcinii este mai evidentă în sublotul Ia unde a fost administrat tratament antiviral.
81

Preparatele utilizate în studiu atât antiviral cât şi imunomodulator sau suportat uşor, au fost
înregistrate reacţii adverse minore. În cazul administrării Valtrexului s-a apreciat: greaţă în 4
(11,4±5,37%) cazuri, vomă 1 (2,9±2,84%) cazuri, reacţii adverse majore ca trombocitopenia nu
au fost înregistrate. În sublotul de paciente unde a fost administrat preparatului Viferon s-a
constatat numai diaree în 5 (14,3±8,12%) cazuri.
În baza Tabelului de contingenţă 2×2 au fost calculaţi indicatorii care determină
eficacitatea tratamentului administrat în studiu. Rezultatele obţinute au estimat că pentru apariţia
sindromului pseudogripal, sindromului algic şi semnelor disurice administrarea Valtrexului în
comparaţie cu Viferonul este un factor de protecţie puternic (RŞ s-a inclus în intervalul de la 0
până la 0,39), (tab.4.4).
Tabelul 4.4. Compararea eficacităţii tratamentului antiviral şi imunomodulator
Compararea
eficacităţii
Ia, n=35 Ib, n=35 Total n=70
tratamentului Abs. Abs. Abs. P±ES% RŞ 95% IÎ
1.Conform
sindromului
pseudogripal
-prezent
-absent
2.După
sindromul
algic
-prezent
-absent
3.După
semnele
disurice
-prezent
-absent
11
24
15
20
4
31
25
10
26
9
9
26
36
34
41
29
14
57
82
51,4±5,97
48,6±5,97
58,6±5,94
41,4±5,89
17,1±4,48
81,4±4,65
0,18
0,26
0,37
0,0659
0,5101
0,0944
0,7137
0,1028
0,3514
În rezultatul studiului s-a constatat, că tratamentul antiviral (Tab. Valtrex) administrat la
gravidele cu HG reprezintă un factor de protecţie în apariţia sindromului pseudogripal (RŞ=0,18
95% IÎ: 0,0659-0,5101), pentru sindromul algic la fel (RŞ=0,26 95% IÎ: 0,094-0,7137) şi pentru
semnele disurice (RŞ=0,37 95% IÎ:0,1028-0,3514) în comparaţie cu tratamentul imunomodulator
(sup. Viferon) administrat gestantelor cu HG.
Astfel rezultatele obţinute în cadrul cercetării au constatat eficacitate net sporită în subgrupa
Ia unde a fost administrat tratament antiviral: înaltă RŞ=0 (factor de protecţie puternic) în 3
(8,6±4,74%), cazuri, cu efect 32 (91,4±4,74%), fără efect RŞ=1,0 (rezultat indiferent), în nici un
caz, comparativ cu sublotul Ib unde gravidele incluse în studiu au urmat tratament

imunomodulator, indicile de eficacitate a tratamentului a fost cu efect RŞ=0, în 24 (68,6±7,84%),
şi fără efect RŞ=1,0 în 11 (31,4±7,84%) cazuri.
4.6. Particularităţile evoluţiii sarcinii la gravidele cu HG
Estimarea rezultatelor studiului retrospectiv a evidenţiat că IH la gravide a decurs pe
fondalul patologiei extragenitale estimate la nivel înalt. Problema prezenţei patologiei
extragenitale am studiat-o şi noi la pacientele incluse în studiu, în contextul administrării
tratamentului antiviral şi imunomodulator.
Analizând rezultatele obţinute în studiul dat s-a constatat că cel mai frecvent s-a estimat
patologia sistemului urinar în 35 (25,0±3,66%) cazuri, din ele 12 (17,1±4,50%) cazuri în lotul de
bază şi de 23 (32,9±5,62%) cazuri în lotul de control, (p>0,01). Pe locul doi s-au situat
patologiile tractului digestiv care sau apreciat în 26 (18,6±2,24%) cazuri, din ele 8 (11,4±3,79%)
cazuri în lotul de bază şi 18 (25,7±5,22%) cazuri, în lotul de control. O rată destul de înaltă au
avut-o şi patologiile sistemului endocrin, situându-se pe locul trei cu o incidenţă de 6
(8,57±3,35%) cazuri în lotul de bază şi respectiv de 12 (17,1±4,50%), cazuri în lotul de control.
Dereglări oculare s-au depistat la 7 (10,0±3,59%) paciente în lotul de studiu şi respectiv 5
(7,1±3,07%) cazuri în lotul de control. Patologia sistemului cardio-vascular a fost determinată în
7 (10,0±3,59%) cazuri la pacientele din lotul de bază şi 8 (11,4±3,79%) cazuri la gravidele din
lotul de control. Patologia sistemului pulmonar a fost determinată în 9 (12,9±4,01%) cazuri în
lotul de bază şi 11 (15,7±4,35%) cazuri în lotul de control, (tab.4.5).
Tabelul 4.5. Frecvenţa patologiilor extragenitale la gestantele incluse în studiu (abs.,%)
Patologia
Lotul de bază, n1=70 Lotul de control, n0=70 p
extragenitală Abs. P±ES% Abs. P±ES%
Sistemul cardio-vascular 7 10,0±3,59 8 11,4±3,79 ٭
Sistemul respirator 9 12,9±4,01 11 15,7±4,35 ٭
Sistemul urinar 12 17,1±4,50 23 32,9±5,62 ٭
Tractul digestiv 8 11,4±3,79 18 25,7±5,22 ٭
Sistemul ocular 7 10,0±3,59 5 7,1±3,07 ٭
Sistemul endocrin
٭ p>0,05
6 8,67±3,35 12 17,1±4,50 ٭
Analizând datele despre impactul IH asupra evoluţiei sarcinii la gravidele incluse în studiu
s-a constatat următoarele: prezenţa iminenţei de întrerupere a sarcinii, în 19 (27,1±5,31%)
cazuri, din ele 7 (20,0±6,76%) cazuri în sublotul Ia, comparativ cu 12 (34,3±8,02%) cazuri în
sublotul Ib, la termenul de până la 12 săptămâni iminenţă de avort spontan s-a constatat la 6
(17,1±6,36%) paciente din lotul I, din ele în 2 (5,7±3,92%) cazuri la cele din sublotul Ia şi 4
(11,4±3,96%) cazuri la cele din sublotul Ib (p>0,05). De asemenea la termenul sarcinii 13-22
săptămâni iminenţa de avort spontan tardiv s-a constatat în 3 (4,3±2,42%) cazuri, din ele la 1
(2,9±2,84%) caz la gravidele din sublotul Ia şi 2 (5,7±3,92) cazuri la cele din sublotul Ib
83

(p>0,05). Ulterior la termenul sarcinii de 23-36 săptămâni iminenţă de naştere prematură s-a
apreciat la 10 (14,3±4,18%) gravide, din ele 3 (8,6±4,74%) cazuri la gravidele din sublotul Ia şi
7 (20,0±6,76) cazuri la cele din sublotul Ib.
Ținem să menţionăm că la majoritatea gravidelor din lotul de studiu iminenţa de întrerupere
a sarcinii a coincis cu reactivările herpetice. Toate aceste gestante au primit tratament tocolitic şi
antiviral sau imunomodulator în dependenţă de sublot. S-a observat o eficacitate clinică instalată
rapid (au fost cupate durerile din regiunea hipogastrică, uterul s-a relaxat), la 1-2 zile în subgrupa
Ia unde a fost administrat tratament cu Valtrex, iar în subgrupa Ib unde a fost administrat
tratament cu Viferon, eficacitatea de la tratamentul administrat a fost observată numai la 7-8 zi.
Astfel în rezultatul analizei datelor obținute în studiu putem afirma cu certitudine că HVS
are o influenţă negativă asupra evoluţiei procesului de gestaţie. Totodată evidenţiem că numai
administrarea concomitentă a tratamentului etiologic în IH şi tocolitic a permis evoluţia sarcinii
la gravidele cu HG în 100% cazuri până la sarcina matură.
Altă patologie determinată la pacientele incluse în studiu a fost gestozele. Astfel, gestoze
precoce s-a apreciat la 5 (7,1±3,08%) paciente iar tardive la 12 (17,1±4,50%) paciente. Gestoze
precoce cu diferit grad de severitate a fost apreciate în 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ia,
comparativ cu 3 (8,6±4,74%) cazuri în sublotul Ib (p>0,05). Analizând structura gestozelor
tardive s-a constatat în 4 (11,4±5,37%) cazuri HTAIS şi în 3 (8,57±4,73%) cazuri preeclampsia
în sublotul Ib, comparativ cu 2 (5,7±3,92%) cazuri HTAIS, şi preeclampsia în 3 cazuri în
(8,6±4,74%) sublotul Ia, (p>0,05).
În rezultatul cercetării s-a constatat că fiecare a treia şi a patra gravidă a suferit de anemie
feriprivă de diferit grad, în sublotul Ia a fost apreciată în 14 (40,0±8,28%) cazuri, vizavi de 15
(42,9±8,37%) cazuri în sublotul Ib, (p>0,05), servind ca substrat în patogenia apariţiei şi
evoluţiei hipoxiei cronice intrauterine a fătului.
Un loc aparte în cadrul studiului revine patologiei lichidului amniotic. Pe prim plan s-a
plasat polihidramnioza constatată în 19 (13,6±2,89%) cazuri, din ele în 2 (5,7±3,92%) cazuri la
pacientele din sublotul Ia şi în 7 (20,0±6,76%) cazuri în sublotul Ib, comparativ cu 10
(14,3±4,18%) cazuri în lotul de control (p>0,05). Oligoamnioza s-a apreciat la 12 (8,6±2,37%)
paciente, din ele în 2 (5,7±3,92%) cazuri la pacientele din sublotul Ia şi la 3 (8,6±4,74%)
paciente din sublotul Ib, şi respectiv 7 (10,0±3,59%) cazuri în lotul de control (p>0.05).
De asemenea în cadrul studiului am estimat IFP cu o incidenţă de 3 (8,6±4,74%) cazuri în
sublotul Ia şi 5 (14,3±5,92%) cazuri în sublotul Ib, vizavi de 10 (14,3±4,18%) cazuri în lotul II,
şi pe ultimul loc s-a plasat placentita cu 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ia şi 2 (5,7±3,92%)
cazuri în sublotul Ib şi respectiv 5 (7,1±3,07%) cazuri în lotul de control ( tab. 4.6).
84

Astfel putem menţiona că patologia lichidului amniotic s-a depistat mai frecvent la
pacientele din lotul de control comparativ cu cel de bază, ce ne vorbeşte despre o eficacitate de la
tratamentul administrat.
Tabelul 4.6. Frecvenţa patologiilor pe fundalul cărora a evoluat sarcina prezentă la pacientele
85
din loturile de studiu (%)
Evoluţia sarcinii prezente Sublotul Ia, n=35 Sublotul Ib, n=35 p
Abs. P±ES% Abs. P±ES%
Iminenţă de avort precoce 2 5,7±3,92 4 11,4±3,96 ٭
Iminenţă de avort tardiv 1 2,9±2,84 2 5,7±3,92 ٭
Iminenţă de naştere prematură 3 8,6±4,74 7 20,0±6,76 ٭
Patologia lichidului amniotic 4 11,4±5,37 10 28,5±5,98 ٭
IFP, placentită 4 11,4±5,37 7 20,0±6,76 ٭
Anemie 14 40,0±8,28 15 42,9±8,37 ٭
Gestoză precoce 2 5,7±3,92 3 8,6±4,74 ٭
Gestoză tardivă 5 14,3±5,92 7 19,9±5,65 ٭
٭ p>0,05
Concluzionând, putem afirma că tratamentul IH reactivate în timpul sarcinii cu preparatul
Valtrex micşorează următoarele complicaţii obstetricale: HTAIS, iminenţa de întrerupere a
sarcinii şi la fel reduce patologia lichidului amniotic, RDIUF, şi IFP.
4.7. Aprecierea metodei optime de finalizare a sarcinii la gravidele cu IH
Conform datelor Ghidului de management al HG (1997) [75], IH primară sau cea cronică în
reactivare cu prezenţa erupţiilor herpetice nemijlocit în travaliu reprezintă o indicaţie pentru
finisarea sarcinii prin operaţie cezariană având ca scop prevenirea infectării nou-născutului. La
parturientele cu erupţii herpetice în naştere şi ruperea prenatală a pungii amniotice timp de 2-4
ore operaţia cezariană nu este justificată.
Estimând rezultatele studiului efectuat, naşterea la gravidele din lotul de studiu s-a finisat
prin operație cezariană în 11 (15,7±4,35%) cazuri şi 59 (84,3±4,35%) gravide au născut pe căi
naturale. Monitorizând evoluţia HG la gravidele din lotul de studiu, am apreciat erupţii în
travaliu în 7 (10,0±3,59%) cazuri, din ele 2 (5,7±3,92%) cazuri s-au determinat în sublotul Ia, şi
5 (14,3±5,92%) cazuri în sublotul Ib. De asemenea rezultatul studiului ne-a permis să apreciem
la gestantele din sublotul Ia în 1 (2,9±2,84%) caz DPPNI şi la cele din sublotul Ib în 3
(8,6±4,74%) cazuri preeclampsie. La toate gravidele cu IH în reactivare după 34 săptămâni de
gestaţie s-a administrat tratament antiviral sau imunomodulator în dependenţă de sublot şi la
absenţa erupţiilor în travaliu naşterea s-a finisat per vias naturalis (p

Tabelul 4.7. Modalitatea de finisare a naşterilor la gestantele din lotul de studiu (abs.,%)
Modalitatea Sublotul Ia, n=35 Sublotul Ib, n=35 Total
de naştere
Abs. P±ES% Abs. P±ES% Abs. P±ES%
Calea vaginală 32 91,4±4,74 27 77,1±7,10٭٭٭ 59 84,3±4,35
Operaţie
cezariană
3 8,6±4,74 8 22,9±7,10٭٭٭ 11 15,7±4,35
Ia/Ib ٭٭٭ p0,05). Menţionăm că RPPA s-a constatat
numai în 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ia comparativ cu 4 (11,4±5,37%) cazuri în sublotul Ib.
De asemenea am estimat durata perioadei alichidiene mai mare de 18 ore şi a fost apreciată în
sublotul Ia în 1 (2,9±2,84%) caz, versus 3 (8,6±4,74%) cazuri în sublotul Ib şi comparativ cu 7
(10,0±3,59%) cazuri în lotul martor (p0,05).
De asemenea în cadrul studiului am apreciat suferinţa fătului, care s-a manifestat clinic prin
hipoxia acută incipientă şi progresantă, a fost estimată în 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ia şi
în 4 (11,4±5,37%) cazuri în sublotul Ib, pe când în lotul de control s-a determinat în 11
(15,7±4,35%) cazuri, ce a condus la finisarea naşterii prin aplicarea ventuzei obstetricale. Acest
fenomen se explică prin frecvenţa înaltă a patologiei cordonului ombilical ( circularea de
cordon, nod veridic, cordonul anatomic scurt), care s-a constatat în 4 (11,4±5,37%) cazuri în
sublotul Ia şi respectiv 6 (17,1±6,36% ) cazuri în sublotul Ib, pe când în lotul de control s-a
estimat în 13 (18,6±4,65%) cazuri.
Conform datelor obţinute în studiu perioada de delivrenţă s-a complicat cu patologia de
inserţie a placentei (cel mai frecvent - placenta aderens) s-a determinat în 5 (7,1±3,07%) cazuri
în lotul de studiu vizavi de 6 (8,6±3,35%) cazuri în lotul martor, (p>0,05) şi s-a recurs la
decolarea manuală a acesteia. În sublotul Ia în marea majoritate a cazurilor 33 (94,3±3,92%)
expulsia placentei a avut loc de sine stătător şi doar în 2 (5,7±3,92%) cazuri s-a determinat
86

incapacitatea de decolare a ei. De asemenea, după expulsia şi examinarea placentei în sublotul Ia
în 30 (85,6±5,92% ) cazuri placenta a fost apreciată integră şi în 3 (8,6±4,74%) cazuri s-au
apreciat defecte de cotilidoane, vizavi de sublotul Ib unde placenta s-a decolat de sine stătător în
32 (91,4±4,74% ) cazuri şi în 3 (8,6±4,74%) cazuri s-a decolat manual, din 32 cazuri placenta a
fost apreciată integră în 27 (77,1±7,10%) cazuri şi în 5 (14,3±5,92%) cazuri (p0,05),
ruptura de perineu s-a determinat în 6 cazuri în sublotul Ia - 17,1 ±6,36%, comparativ cu sublotul
Ib estimată în 3 (8,6±4,74%) cazuri, (p8 puncte 10 28,6±7,64 6 17,1±6,36 *
* p > 0,05
Ținem sa remarcăm faptul că un punctaj minim de 6/7 puncte determinat de asfixia medie s-
a apreciat la 2 copii (5,72±3,92%) în sublotul Ia, comparativ cu 4 copii (11,4±5,37%) din
sublotul Ib. Cu 7/7 puncte, din cauza asfixiei uşoare sau apreciat în sublotul Ia 6 (17,1±6,36%)
nou-născuţi comparativ cu 9 (25,7±7,39%) nou-născuţi în sublotul Ib. Punctaj maxim de 7/8
puncte a fost apreciat în 17 (48,6±8,45%) cazuri în sublotul Ia, vizavi de 16 (45,7±8,42%)
87
p

cazuri, în sublotul Ib şi >8 puncte în sublotul Ia în 10 (28,6±7,64%) cazuri, comparativ cu 6
(17,1±6,36%) în sublotul Ib (tab. 4.8). În concluzie putem afirma că copiii din sublotul Ia unde a
fost administat tratament antiviral au o stare mai bună decât cei din sublotul Ib.
Repartizarea nou-născuţilor în lotul de bază, după gen este următoarea: fetiţe s-au apreciat
în 38 (53,6±1,81%) cazuri şi băieţi în 32 ( 46,4±1,14%) cazuri, diferenţe statistice semnificative
nu au fost apreciate cu lotul martor.
În cadrul studiului a fost evaluată masa nou-născuţilor, în lotul de bază s-a apreciat masa
medie care constituie 3286,4±78,5 gr. comparativ cu lotul de control - în mediu reprezintă
2963,3±125 gr. (p>0,05). Retardul de dezvoltare intrauterin al fătului în sublotul de studiu Ia a
fost estimat în 2 (5,7±3,92%) cazuri, în sublotul Ib în 3 (8,6±4,74%) cazuri, comparativ cu lotul
de control de 7 (10,0±4,65%) cazuri. Datele relatate sugerează eficacitatea de la tratamentul
administrat la gravidele incluse în studiu.
4.9. Rezultatele influenţei HVS asupra copiilor născuţi de mame cu IH
Multiplele studii efectuate de Zamfirescu A. (2009) [24], Popescu V. (2007) [19], Neamţu
S. (2006) [17], Enright A. (2002) [111], Hyde S. (1993) [130], Oрловская И. (1995) [28],
Henderson J. (1995) [127], Brown Z. (1991) [77], atestă la copiii ce au suportat infecţie herpetică
congenitală un nivel înalt al morbidităţii perinatale în mare parte datorită handicapului
neurologic. Pentru o constatare sau infirmare a acestui aspect ne-am propus şi noi în cadrul
studiului să evaluăm copiii născuţi din mame ce au suportat IH pe parcursul sarcinii.
Rezultatele studiului atestă că în perioada neonatală, nu a decedat nici un nou-născut atât
în lotul de bază cât şi în lotul de control.
Au fost examinaţi minuţios cei 70 nou-născuţi din mame ce au suportat HG în timpul
perioadei de gestaţie, semne clinice de infectare intrauterină la naştere au prezentat 14 copii
(20,0±4,78%), din ei în sublotul Ia s-au apreciat 3 copii (8,6±4,74%), comparativ cu 11 copii
(31,4±7,84%) din sublotul Ib, versus lotul de control unde s-au remarcat 10 (14,3±4,18%) cazuri,
(p>0,05). La examinarea obiectivă a nou-născuţilor incluşi în studiu am apreciat IH congenitală
sub formă de erupţii peteşiale în 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ib, comparativ cu absenţa lor
în sublotul Ia şi în lotul de control, (p>0,05). Rezultatele obţinute ne vorbesc despre o eficacitate
terapeutică sporită în sublotul de studiu unde gravidele au beneficiat de medicaţie antivirală,
având în vedere incidenţa sporită a infectării intrauterine în sublotul Ib 31,4% versus 8,6% în
sublotul Ia.
Ulterior, în cadrul cercetării la acei 14 copii cu infecţie intrauterină ne-am propus să
studiem formele morbidităţii. Pe primul loc s-au apreciat pneumonie în 1 (2,9±2,84%) caz în
sublotul Ia, comparativ cu 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ib, confirmate prin examen
radiologic, limfocitoză şi lipsa creşterii în dinamică a proteinei C reactive. PCR fiind un test de
88

laborator sensibil în aprecierea infecţiilor bacteriene, pe când la prezenţa semnelor clinice de
infectare şi lipsa creşterii PCR ne orientează către infecţiile virale.
Altă patologie estimată în cadrul studiului manifestată prin afectate oculară a fost
conjunctivita estimată în 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ib şi absenţa ei în sublotul Ia. La fel
studiile efectuate au apreciat în sublotul Ib 1 (2,9±2,84%) caz de oftalmoherpes, vizavi de nici un
caz în sublotul Ia, (fig. 4.7).
Fig. 4.7. Forma oftalmică a infecţiei herpetice.
Conform datelor literaturii de specialitate [1,6,11,14,18,23,28,30,56], un loc aparte în
structura morbidităţii neonatale la copiii cu IH congenitală îl ocupă patologia neurologică,
datorită tropismului HVS faţă de ţesutul nervos. Acest aspect l-am studiat şi noi la nou-născuţii
incluşi în studiu.
Astfel, conform datelor obţinute în rezultatul cercetării am apreciat următoarea structură a
morbidității neurologice: pe primul loc s-au plasat convulsiile estimate în ambele subloturi, în Ia
1 (2,9±2,84%) caz, comparativ cu 2 cazuri (5,7±3,92%) în Ib, encefalopatia hipoxiă acută s-a
estimat în 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ib comparativ cu absenţa ei în sublotul Ia.
În cadrul studiului la copiii cu semne de infectare intrauterină s-a efectuat neurosonogravia,
ce reprezintă o metodă de diagnostic neinvazivă, accesibilă cu o sensibilitate de până la 87%
[11,18,30]. USG la a 3 zi postpartum s-a depistat ventriculomegalie în 1 (2,9±2,84%) caz, în
sublotul Ib vizavi de lipsa ei în sublotul Ia, (fig.4.8).
89

Fig. 4.8. Dilatarea ventriculelor laterale.
Altă patologie neurologică la fel depistată la examen neurosonografic au fost chisturile
cerebrale care s-au apreciat în ambele subloturi, în sublotul Ia în 1 (2,9±2,84%) caz, şi în
sublotul Ib la fel 1 (2,9±2,84%) caz (fig.4.9.). Aceste chisturi sunt secundare ca rezultat al
infecţiei suportate de obicei de origine alantoidă, nu provin din ţesutul nervos dacă sunt de
dimensiuni mici nu produc fenomene de compresie, dispar desinestătător şi nu se supun
tratamentului.
Fig. 4.9. Chisturi cerebrale.
Cercetările efectuate în cadrul studiului au estimat 1 (2,9±2,84%) caz de hidrocefalie care
s-a apreciat în sublotul Ib comparativ cu lipsa ei în sublotul Ia, (fig.4.10.). Hidrocefalia a fost de
tip intern, la examenul obiectiv al nou-născutului şi examinările antropometrice circumferinţa
craniană era în limitele normei (34 cm). Microcefalia nu a fost depistată nici la un copil în
cadrul studiului.
90

Fig. 4.10. Hidrocefalie.
Conform datelor relatate de Yaziji H. (1997) [207], Finc C. (1993) [113], infecţia cu HVS
poate provoca hepatite herpetice la nou-născuţi, în acest context am estimat în cadrul studiului
hiperbilirubinemie idiopatică (au fost excluse cele de rezus conflict şi grup sangvin) la 1 copil
(2,9±2,84%) în sublotul Ib comparativ cu absenţa ei în sublotul Ia.
Morbiditatea
neonatală
Tabelul 4.9. Nivelul morbidităţii la nou-născuţii incluşi în studiu (abs., %)
Subotul Ia
n=35
91
Sublotul Ib
n=35
Nr. absolut P ± ES(%) Nr. absolut P ± ES(%) *
Pneumonie 1 2,9±2,84 2 5,7±3,92 *
EPHA 0 - 1 2,9±2,84 *
Convulsii 1 2,9±2,84 2 5,7±3,92 *
Ventriculomegalie 0 - 1 2,9±2,84 *
Hidrocefalie 0 - 1 2,9±2,84 *
Chisturi cerebrale 1 2,9±2,84 1 2,9±2,84 *
Microcefalie 0 - 0 - -
Conjunctivită 0 - 1 2,9±2,84 *
Oftalmoherpes 0 - 1 2,9±2,84 *
Hiperbilirubinemie 0 - 1 2,9±2,84 *
*p>0,05
În cadrul studiului efectuat am comparat eficacitatea tratamentului IH la gravide prin
administratea într-un sublot a tratamentului antiviral şi în alt sublot a tratamentului
imunomodulator, ca rezultat s-a estimat în sublotul Ia nivelul infectării micşorat, patologia
neurologică la fel scăzută, comparativ cu sublotul Ib. Pentru nou-născuţii diagnosticaţi cu
p

patologia neurologică sus-numită s-a recomandat evidenţa şi tratamentul ulterior la medicul
neurolog pe parcursul unui an.
În cadrul cercetării efectuate a prezentat interes studiului îndepărtat (1lună, 6 luni şi 1 an)
al copiilor născuţi din mame cu herpes genital suportat în timpul perioadei de gestaţie. La aceşti
copii am apreciat dezvoltarea psihoneurologică şi nivelul morbidităţii neurologice pentru a
aprecia eficacitatea tratamentului administrat.
Analizând datele obţinute în studiu, am determinat hidocefalie în 1 (2,9±2,84%) caz, la
1lună copilul fiind din sublotul Ib, unde a fost administrat tratament imunomodulator,
comparativ cu nici un caz în sublotul Ia, unde s-a administrat tratament antiviral. Altă patologie
neurologică estimată în cadrul studiului au fost chisturile cerebrale diagnosticate la a 3 zi de
viață şi estimate în 1 caz (2,9±2,84%) în sublotul Ia şi 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ib, ele au
persistat doar prima lună de viață şi au dispărut desinestătător.
De asemenea, monitorizând riguros aceşti copii în comun cu medicul neuropediatru am
estimat la examen neurosonografic calcinate cerebrale în 1 caz (2,9±2,84%) în sublotul Ia la
vîrsta de 1 an şi 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ib la 6 luni (fig.4.11.).
Fig.4.11. Calcinate cerebrale.
Un aspect important, conform datelor literaturii contemporane [1,11,14,28], îl ocupă
patologia epileptică la acest contingent de copii. În cadrul studiului efectuat am estimat epilepsie
în 4 (5,7±2,77%) cazuri, din ele în sublotul Ib 1 (2,9±2,84%) caz diagnosticat la 6 luni şi 2
(5,7±3,92%) cazuri apreciate la 1 an, comparativ cu sublotul Ia unde s-a estimat doar 1 caz
(2,9±2,84%) diagnosticat la 1an. De asemenea, în cadrul studiului am monitorizat dezvoltarea
psihomotorie la copiii ai căror mame au suportat HG în timpul sarcinii. Am apreciat retard în
dezvoltarea psihomotorie în 4 (5,7±2,77%) cazuri, din ele 1 (2,9±2,84%) caz la 6 luni şi 2
92

(5,7±3,92%) cazuri la 1an, în sublotul Ib, vizavi de 1 (2,9±2,84%) caz în sublotul Ia apreciat la
un an, comparativ cu cei din lotul II, unde nu s-a înregistrat patologie neurologică (p

tegumente, cât şi pe mucoase, rezultatele obţinute vin în concordanţă cu datele literaturii
[30,107,135,139].
4. Rezultatele studiului dat au confirmat că IH recidivantă afectează sarcina cu: iminenţă
de întrerupere a sarcinii, gestoze, patologia lichidului amniotic, RDIU al fătului şi
insuficienţă fetoplacentară cu o incidenţă sporită în sublotul Ib comparativ cu Ia.
5. În cadrul studiului efectuat s-a constatat o eficacitate clinică net sporită în grupul de
paciente tratate cu Valtrex manifestat prin micşorarea duratei erupţiilor, diminuarea
sindromului algic, pseudogripal, disuric şi reactivările herpetice au devenit mai rare,
comparativ cu pacientele care au tratat IH cu Viferon, comparativ cu datele Бочарова И.
(2009), [27] ce relatează eficacitate sporită de la medicaţa imunomodulatorie.
6. Modalitatea de naştere la gravidele cu HG a fost apreciată individual, la prezenţa
erupţiilor herpetice pe OG în travaliu conform recomandărilor [30,139,172] s-a optat
pentru finisarea sarcinii prin operaţie cezariană, în rest gravidele au născut per vias
naturalis, fără complicaţii majore din partea parturientei şi a fătului, datorită tratamentului
administrat.
7. În urma analizei rezultatelor despre statea nou-născuţilor, apreciată după scorul Apgar,
masa la naştere, lipsa semnelor de infectare congenitală, incidența micşorată a
morbidității neurologice 8,7% comparativ cu 17,3%, am constatat că rezultate mai
favorabile s-au obţinut în subgrupa gravidelor cu IH ce au beneficiat de tratament
antiviral în timpul sarcinii, la fel estimează şi Corey L. (1998), [103].
8. Rezultatele îndepărtate ale copiilor născuţi de gravide, care au suportat IH în timpul
sarcinii şi au administrat tratament antiviral, ne-au permis să apreciem o dezvoltate
psihoneurologică adecvată la majoritatea copiilor, afecțiuni neurologice au fost estimate
în sublotul Ia în 11,4%, comparativ cu 25,7% în sublotul Ib. Aceşti copii vor fi examinați
şi monitorizați în continuare de medicul neuropediatru cu evaluare neurosonografică,
conform recomandărilor Zamfirescu A. (2009) [24], Enright A. (2002) [111].
9. Administrarea la gravidele cu HG a tratamentului antiviral comparativ cu cel
imunomodulator, a dus la micşorarea nivelului morbidităţii perinatale, în special a
atingerilor neurologice. Un aspect controversat la aceşti copii rămân consecinţele
neurologice tardive (epilepsia), ce necesită includerea medicaţiei antiepileptice, estimate
de Henderson J. (1995) [127]. Retardul în dezvoltarea psihoneurologică şi hidrocefalia
duc la invalidizare de aceea necesită prudenţă şi vigilenţă vizavi de infecţia herpetică la
gravide. În acest context putem recomanda administrarea tratamentului antiviral însarcină
începând cu 16 săptămâni de gestaţie, pentru a preveni infectarea cu dezvoltarea
ulterioară a handicapului la aceşti copii.
94

5. PARTICULARITĂŢILE STATUTULUI IMUN LA GRAVIDELE CU INFECŢIE
HERPETICĂ, ASPECTE MORFOLOGICE ALE ANEXELOR FETALE
Sistemul imun la om reprezintă un sistem complex, alcătuit din celule imunocompetente,
capabile să detecteze, neutralizeze şi elimine din organism diverşi agenţi patogeni pătrunşi din
mediul extern, pentru a preveni dezvoltarea procesului inflamator. Deşi sistemul imun este
morfologic neomogen, funcţionează ca o entitate integră, componentele căreia se află într-o
relaţie de simbioză, corelează cu alte sisteme şi se supun mecanismelor generale de reglare a
organismului. Intervenţia agenţilor infecţioşi virali în funcţionarea sistemului imun la gravide pe
fundal de imunosupresie fiziologică duce la diverse modificări, ce pot agrava şi complica
considerabil evoluţia procesului de gestaţie şi ulterior indicii perinatali.
Conform datelor literaturii de specialitate [11,23,30], există două niveluri ale răspunsului
imun: înnăscut şi adaptiv. Cel înnăscut este nespecific, formează prima linie de protecţie şi
include leucocitele şi kilerii naturali. Sistemul imun adaptiv e format din imunitatea celulară
(LfT) şi umorală (LfB). Posibilitatea HVS de a persista toată viaţa şi a se reactiva periodic este
în corelaţie cu prezenţa multiplelor mecanisme de apărare şi cu capacitatea virusului de a evita
controlul sistemului imun, iar imunitatea umorală joacă un rol neimportant în prevenirea
recidivelor infecţiei herpetice. În ultimii ani o arie tot mai importantă de cercetare a HG la
gravide revine studiului aspectelor imunologice, în tangenţă cu conduita terapeutică ineficientă
[123]. În cele ce urmează ne-am propus ca scop argumentarea necesităţii sau inutilităţii terapiei
imunomodulatorii la gravidele cu IH recidivantă, faza acută.
Lotul de studiu a fost alcătuit din 140 de gravide, inclusiv 70 sănătoase şi 70 care au
suportat IH în timpul sarcinii, divizate în două subloturi, a câte 35 de paciente fiecare în funcţie
de tratamentul administrat antiviral sau imunomodulator. La fiecare pacientă s-a apreciat leuco-
şi imunograma înainte şi după o lună de la tratament.
5.1. Dinamica parametrilor statutului imun umoral la gravidele cu HG
Răspunsul imun umoral se datorează funcţiei LfB prin secreţia Ac specifici. În cadrul
studiului efectuat aprecierea Ac antiherpetici sau a Ig specifice a avut ca scop stabilirea
diagnosticului de laborator al IH la gravide şi aprecierea eficacităţii tratamentului
imunomodulator sau antiviral recomandat la gestantele incluse în studiu. Ig antiherpetice au fost
apreciate în serul sangvin al gravidelor prelevat din vena cubitală înainte şi la o lună după
administrarea tratamentului. Iniţial, ţinem să remarcăm că în normă Ig specifice antiherpetice la
persoanele sănătoase lipsesc.
În cadrul studiului am estimat următoarele valori ale IgM înainte de administrarea
tratamentului, în sublotul Ia – 2,23±2,49%, comparativ cu micşorarea lor vădită după aplicarea
tratamentului antiviral la o lună după tratament – 0,12±0,59% (p>0,05). În sublotul Ib, unde în
95

cadrul studiului a fost administrat tratament imunomodulator, diferenţe semnificative înainte şi
după tratament nu s-au apreciat – 2,26±2,51% versus 2,21±2,48% (p>0,05).
La fel, la detectarea serologică a IgGp în sublotul Ia înainte de tratament a fost de
123,4±9,08%, comparativ cu 15,25±6,08% la o lună de la finisarea tratamentului, astfel
obţinând o scădere semnificativă (p

persista în macroorganism şi a evita controlul imun. În legătură cu aceasta, în seria de investigaţii
întreprinse în studiu a fost inclusă şi studierea concentraţiei serice a citokinelor antiinflamatorii şi
proinflamatorii la gestantele cu IH suportată în timpul sarcinii înainte şi după tratament.
Analiza rezultatelor obţinute a relevat în lotul II cu gravide aparent sănătoase numărul de
leucocite (6,9±0,38×10 9 ) şi limfocite (2,3±0,32×10 9 ) în sângele periferic în limitele normei.
Comparând cu lotul I aceşti indici, am estimat în ambele subloturi, Ia (8,5±0,38×10 9 ) şi Ib
(8,9±0,38×10 9 ), leucocite în limitele normei, pe când limfocitele apreciate până la tratament s-au
remarcat mărite în sublotul Ia (8,8±0,35×10 9 ) şi la fel mărite în sublotul Ib (8,7±0,36×10 9 ).
Totodată, menţionăm că după administrarea tratamentului Lf în sublotul Ia s-au normalizat
(7,7±0,35×10 9 ), pe când în Ib erau mărite (8,9±0,34×10 9 ).
Conform rezultatelor obţinute în studiu, am apreciat concentraţia IL1β la gravidele din
sublotul Ia înainte şi după tratament. Am determinat că valorile IL1β s-au estimat în
concentraţia de 13,4 pg/ml în 23 (65,7±8,02%) de cazuri, înainte de administrarea tratamentului,
apoi peste o lună de la tratament, valorile IL1β sau determinat în concentrație de - 1,2 pg/ml în
28 (80,0±6,76%) de cazuri, adică s-au micşorat vădit, ce corelează cu un proces inflamator în
regres. De asemenea în sublotul Ib IL1 β înainte de tratament s-a estimat în valoare de 13,6
pg/ml în 24 (68,6±7,84%) de cazuri şi după tratament nu s-a observat o scădere semnificativă –
10,2 pg/ml în 12 (34,3±8,02%) cazuri, ce corespunde cu un proces inflamator în evoluţie,
comparând aceste date cu lotul II de control, concentraţia IL1 β este în limitele normei - 1,6
pg/ml în 68 (97,1±2,01) de cazuri, se poate concluziona că tratamentul antiviral este mai eficace
ca cel imunomodulator.
Acelaşi lucru s-a constatat şi pentru nivelul IL6, care a fost estimat de 15,1 pg/ml înainte de
tratament la gestantele din sublotul Ia în 27 (77,1±7,10) de cazuri şi după o lună de la tratament -
de 1,9 pg/ml în 16 (45,7±8,42%) de cazuri, în sublotul Ib IL6 s-a estimat înainte de administrarea
tratamentului de 14,6 pg/ml în 26 (74,3±7,10) de cazuri şi de 2,8 pg/ml, în 24 (68,6±7,84%) de
cazuri după tratament, comparativ cu lotul II unde au fost incluse gravide sănătoase, IL6 s-a
determinat în 1,8 pg/ml în 65 (92,9±3,07%) de cazuri.
Secreţia IL10, ce reprezintă veriga antiinflamatorie de citokine, a constituit înainte de
administrarea tratamentului, nivel seric micşorat în mediu de 0,2 pg/ml apreciat în 23
(65,71±8,15%) de cazuri în sublotul Ia şi în 25 (71,4±7,64%) de cazuri în sublotul Ib. Estimând
rezultatele studiului în determinarea concentraţiei IL10 după o lună de la tratament, s-a observat
o tendinţă de creştere de 28,4 pg/ml în 29 (82,9±6,36%) de cazuri în sublotul Ia şi de 29,2 pg/ml
în 18 (51,4±8,45%) cazuri în sublotul Ib, vizavi de lotul de control, unde IL10 s-a estimat în
limitele normei de 14,6 pg/ml în 65 (92,9±3,07%) de cazuri, (p>0,05 şi p

Conform datelor literaturii de specialitate [3,10,34,56,78,136], ITFα reprezintă substanţa
activă a preparatului imunomodulator utilizat în studiu. În faza de reactivare herpetică şi la
prezenţa erupţiilor am determinat concentraţia serică a ITFα înainte de administrarea
tratamentului şi am apreciat că era în limitele normei de 1,4 pg/ml în 33 (94,3±3,92%) de
cazuri în sublotul Ia, versus 32 (91,4±4,74%) de cazuri în sublotul Ib, şi în lotul de control în
66 (94,3±2,77%) de cazuri s-a estimat a fi normal. Totodată ITFα s-a determinat mărit în 6,3
pg/ml în 2 (5,7±3,92%) cazuri în sublotul Ia şi în 3 (8,6±4,74%) cazuri în sublotul Ib, versus 4
(5,71±2,77%) cazuri în lotul de control şi în niciun caz nu a fost micşorat, (p

Deci, rezultatele obţinute în cadrul cercetării prin determinarea citokinelor vin în
concordanţă cu datele literaturii de specialitete şi putem afirma că într-un proces inflamator acut
creşte veriga proinflamatorie a interleukinelor (IL1β, Il6) şi se micşorează veriga
antiinflamatorie (IL10).
Estimând rezultatele paraclinice obţinute până şi după administrarea tratamentului antiviral
sau imunomodulator în funcţie de sublot, putem concluziona că am obţinut eficacitate în
tratamentul IH la gravide utilizând preparatului antiviral (Valtrex) iar administrarea preparatului
imunomodulator (Viferon) nu-şi găseşte valoare clinică, deoarece ITF α în faza acută a IH a fost
apreciat ca normal şi majorat.
5.3. Aspectele morfologice ale anexelor fetale
Examinarea macroscopică a materialului prelevat (anexele fetale) de la pacientele din
grupul de bază şi cel de control a demonstrat modificări caracteristice unui proces inflamator.
Astfel, analiza rezultatelor obţinute în cadrul studiului, examinând cordoanele ombilicale, a
apreciat lungimea lor medie fiind de 48-57 cm în 99 (70,7±3,85%) de cazuri. Totodată
evidenţiem că, cordoane ombilicale scurte s-au estimat în 10 (7,14±2,18%) cazuri, din ele 4
(11,4±5,37%) cazuri în sublotul Ia, 3 (8,57±4,73%) cazuri în sublotul Ib şi 3 (4,3±5,94%) cazuri
în lotul de control . Cordoane ombilicale lungi s-au apreciat în 31(44,3±5,94%) de cazuri, din ele
pentru sublotul Ia au revenit 10 (28,6±7,64%) cazuri, pentru sublotul Ib - 16 (45,7±8,42%) cazuri
şi pentru lotul de control - 5 (7,14±3,06%) cazuri, (p

cazuri, zonal a manifestat un aspect arborescent cu divers grad de ectazie congestivă în 6
(17,1±6,36%) cazuri. Într-un singur (2,9±2,84%) caz, pe parcursul unor vase de tip magistral,
s-a depistat prezenţa unui anevrism (5.3).
Fig. 5.1. Aspectul macroscopic de
ansamblu al suprafeţei fetale a placentei
corioamnion violaceu.
Pe suprafaţa maternă a placentei s-a estimat o diferenţiere neuniformă a cotiledoanelor de
diverse dimensiuni în 3 (8,57±4,73%) cazuri, cu prezenţa microcalcifierilor în 6 (17,1±6,36%)
cazuri şi în divers raport a micilor infarcte albicioase dispersate în 5 (14,3±5,92%) cazuri.
Membranele fetale în 3 (4,3±2,42%) cazuri au pus în evidenţă îngroşări în zonele adiacente
sinusului placentar, având un aspect gălbui din partea deciduală parietală. De asemenea,
menţionăm că la secţionarea în serie parenchimul placentar corial în 21 (60,0±8,28%) de cazuri
manifesta un aspect poros cu o intensitate coloră mai mult omogenă, roşiatică-gri sau uneori cu
o stază neuniformă nesemnificativă, luând un aspect violaceu, (fig. 5.4).
Fig. 5.3. Aspectul macroscopic al
suprafeţei fetale a placentei cu repleţiune
vasculară şi anevrism.
100
Fig. 5.2. Aspectul macroscopic al
suprafeţei materne a placentei cu
microcoagulopatii.
Fig. 5.4. Aspectul macroscopic al
suprafeţei materne a placentei cu
multiple microcalcinate.

Referitor la suprafaţa placentară maternă, cotiledoane frecvent bine diferenţiate, de
dimensiuni diverse, cu predilecţie medii şi mici, s-au constatat în 17 (48,6±8,45%) cazuri.
Comparativ cu sublotul Ia, în sublotul Ib infarctele erau mult mai mari, ocupând cotiledoanele
integre în 13 (37,14±8,17%) cazuri. Zonal periferic şi central s-au constatat în 15
(42,86±8,36%) cazuri modificări mai accentuate retractile ale cotiledoanelor, cu unele îngroşări
ale zonei deciduale, având un aspect micro-macrofocal festonat, albicios-gălbui. Nu mai puţin
frecvent s-a constatat şi prezenţa microcalcificatelor realizate dispers sau zonal, estimate în 16
(45,71±8,42%) cazuri, (fig. 5.5,5.6).
Fig. 5.5. Aspectul macroscopic al
suprafeţei materne a placentei cu
modificări retractile ale cotilidoanelor.
Totodată, la secţionare în serie, comparativ cu sublotul Ia, în sublotul Ib s-au constatat în
7 (20,0±6,76%) cazuri (p

comparativ cu modificările constatate în subloturile Ia şi Ib, cu predominarea cotiledoanelor
mari şi medii, cu o atenuare zonală s-a estimat în 4 (5,7±2,77%) cazuri. Parenchimul elastic sau
în focar neuniform, fiind mai congestionat, s-a apreciat în 6 (8,6±3,35%) cazuri. Infarcte s-au
constatat în 2 (2,9±2,01%) cazuri, fiind prezente microfocare solitare, (fig. 5.7, 5.8).
Fig. 5.7. Aspectul macroscopic al
suprafeţei fetale a placentei cu dilatări
varicoase, membrane sidefii-verzuii.
La examenul macroscopic al placentelor s-au depistat modificări cu caracter inflamator
(greutatea, grosimea majorate ) în 53 (37,9±4,10%) de cazuri, dintre care pentru sublotul Ia revin
12 (34,3±8,02%) cazuri, comparativ cu 23 (65,7±8,02) de cazuri în sublotul Ib şi 18
(25,7±5,22%) cazuri în lotul de control (p>0,05, p

greutatea placentei, prezenţa infarctelor, calcinatelor şi lungimea cordonului ombilical ce a
constatat o variaţie semnificativă între loturi (tab.5.3).
Tabelul 5.3. Caracteristica indicilor macroscopici ai anexelor fetale la gravidele incluse în
103
studiu (valorile medii)
Loturi
Indici
Termenul
de
gestaţie
(38-41
săp.)
x±mx
Diametrul
placentei
(cm)
x±mx
Grosimea Greutatea
placentei placentei
(mm) (gr)
x±mx x±mx
Infarcte
placenta
re
x±mx
Calcinateplacentare
x±mx
Lungimea
cordonu
lui
ombilical
(cm)
x±mx
Lotul
Ia
38,3±0,2 16,8±0,6 2,1±0,3 382,5±28* 5,3±1,4 8,6±1,6 38,6±6
Lotul
Ib
39±1,2 16,3±1,7 3,8±0,2 464,3±27,4 7±2,9 10,7±1,3 40,7±4,3
Lotul
II
38,5±0,6 19±0,4* 1,9±0,1 468±20,4 0,3±0,3 0,3±1,8 53,3±1,9
* p

inflamatorii depistate la examen histologic au predominat în sublotul Ia, unde în cadrul studiului
a fost administrat tratament imunomodulator.
Fig. 5.9. Deciduită parietală limfocitară dispersă şi focară x 150.
În rezultatul studiului efectuat ne atrage atenţia frecvenţa vilozitei şi intervilozitei care a fost
estimată în 3 (8,6±4,74%) cazuri în sublotul Ia, comparativ cu 8 (22,9±7,10%) cazuri în
sublotul Ib, şi nici un caz în lotul II, ceea ce confirmă lezarea inflamatorie mai profundă pe cale
hematogenă a corionului vilar, (fig. 5.10) (p>0,05).
Fig. 5.10. Vilozită infiltrativ-productivă, polimorfism nucleo-citoplasmatic tip gigantocelular
(celule Unna) în zona subepitelială a vilozităţilor coriale. Coloraţie hematoxilină - eozină × 400.
104

.
Fig. 5.11. Endovasculite de origine virală în pars decidua bazalis, polimorfism
nucleo-citoplasmatic tip gigantocelular. Coloraţie hematoxilină - eozină × 400.
Altă modificare circulatorie estimată este endovasculita și trombovasculita estimată în 25
(17,9±3,24%) de cazuri, din ele 5 (14,3±5,92%) cazuri în sublotul Ia, comparativ cu 19
(54,3±8,42%) cazuri în sublotul Ib şi doar 1 (1,4±1,40%) caz în lotul II, (p>0,05; p

Fig. 5.13. Modificări involutiv - distrofice zonale, aglomerări moderate de fibrinoid şi calcinoză
Histopreparat. Coloraţie hematoxilină - eozină × 400.
Cercetarea histopatologică a estimat modificări involutiv-distrofice manifestate prin
calcinoză şi fibroză micro-macrofocală zonală sau dispersă în 26 (18,6±3,29%) de cazuri din
loturile studiate, din ele pentru sublotul Ia corespund 6 (17,1±6,36%) cazuri, comparativ cu 17
(48,6±8,45%) cazuri în sublotul Ib şi 3 (4,3±2,42%) cazuri în lotul de control care ulterior pot
conduce la apariţa insuficienţei feto placentare şi cauza suferinţă fetală cronică (fig.5.13)
(p

Un moment testat în studiile histologice au constituit procesele proliferativ-compensatorii
manifestate histologic prin proliferarea sinciţiului şi angiomatoză capilară, care s-au apreciat în
15 (10,7±2,61%) cazuri, din ele 6 (17,1±6,36%) cazuri în sublotul Ia, comparativ cu 9
(25,7±7,39%) cazuri în sublotul Ib (p>0,05) şi nici un caz în lotul II de control, într-un
(2,86±2,82%) caz s-a depistat un chist intraamnional tapetat cu amniocite cu diversă activitate
proliferativă în sublotul Ia, (fig.5.14)
Fig. 5.15. Dereglări de maturizare a corionului vilar - persistarea vilozităţilor coriale de tip
embrional. Histopreparat. Coloraţie hematoxilină - eozină x 150.
Destul de frecvent în cadrul cercetării efectuate s-au depistat diverse ectazii vasculare la
nivelul corionului vilar, zone cu reducerea spaţiilor interviloase, persistarea unor grupuri de
vilozităţi imature cu o ramificaţie asimetrică a corionului vilar estimate în 28 (20,0±3,38%) de
cazuri, din ele 8 (22,9±7,10%) cazuri în sublotul Ia, 17 (48,6±8,45%) cazuri în sublotul Ib,
comparativ cu 3 (4,3±2,42%) cazuri în lotul de control (p

Un alt obiectiv al studiului a fost aprecierea unui marker în diagnosticul IH intrauterine,
deoarece infecţia herpetică congenitală este extrem de dificil de diagnosticat şi până la moment
nu există tehnici de a diferenţia Ac materni de Ac fetali, iar RPL este costisitoare, necesită
repetări frecvente, datorită perioadei de replicare virală herpetică care durează în medie 10 zile şi
des sunt estimate rezultate fals negative.
Momentul oportun al studiului efectuat a fost aprecierea polimorfismului celular al
virusului herpetic. Polimorfismul celular nucleo-citoplasmatic tip gigantocelular este specific
doar pentru IH. Acestea reprezintă aşa - numitele celule polinucleate, după autor - Unna.
Celulele Unna în cadrul cercetărilor efectuate frecvent au fost apreciate în endoteliocitele
vaselor sangvine din pars decidua bazalis şi reprezintă celule infectate cu HVS, virionii încep a
se replica şi de obicei pot fi observate uşor la microscopia electronică în diferite faze a ciclui
mitotic şi ulterior celulele infectate devin polinucleate, iar după dimensiuni sunt gigante
(fig.5.16).
Fig. 5.16. Polimorfism celular nucleo-citoplasmatic tip gigant (celule Unna), metamorfoză
herpetică a endoteliocitului. Histopreparat. Coloraţie hematoxilină - eozină × 400.
Aceste celule polinucleate Unna servesc ca criteriu în diagnosticul IH congenitale, estimând
infectarea hematogenă cu HVS al anexelor fetale. În cadrul cercetărilor efectuate celulele Unna
au fost apreciate în 1 (2,86±2,82%) caz în sublotul Ia, comparativ cu 6 (17,1±6,36%) cazuri în
sublotul Ib şi în nici un caz în lotul de control (p>0,05), (5.16). Rezultatele estimate relatează o
incidență micşorată a infecției herpetice congenitale în sublotul Ia unde în cadrul studiului a fost
adminnistrat tratament antivial, comparativ cu sublotul Ib unde pacientele au administrat
tratament imunomodulator.
108

Fig. 5.17. Polimorfism celular al virusului herpetic, nucleo-citoplasmatic (celule Unna) în
endoteliocitele vaselor din pars decidua bazalis. Coloraţie hematoxilină - eozină X 400.
În rezultatul studiului efectuat celulele Unna cel mai frecvent sunt depistate în endoteliocite
localizate în decidua bazală şi reprezintă o metamorfoză intracelulară herpetică, datorită invaziei
acestor celule de către HVS, care frecvent se asociază cu modificări circulatorii şi pseudoinfarcte
(fig.5.17).
Fig.5.18. Polimorfism tip gigantocelular (celule Unna) în endoteliocitele vaselor din pars
decidua bazalis, multiple pseudoinfarcte. Coloraţie hematoxilină - eozină X 400.
În paralel cu modificările inflamatorii celulare s-au depistat dereglări circulatorii în spaţiile
interviloase manifestate prin stază, agregaţii eritricotare şi tromboză în repleţiunea sangvină a
109

vilozităților și rețelei vasculare în membrana deciduală. Printre cele mai frecvente modificări
circulatorii constatate au fost pseudoinfarctele, care s-au apreciat în 20 (14,3±2,96%) de cazuri,
din ele 5 (14,3±5,92%) cazuri în sublotul Ia şi 12 (34,3±8,02%) cazuri în sublotul Ib, comparativ
cu 3 (4,3±2,42%) cazuri în lotul de control, (p>0,05; p

SINTEZA REZULTATELOR OBŢINUTE
Patologia infecţioasă virală herpetică reprezintă o problemă stringentă a obstetricii
contemporane, fiind plasată printre primele locuri în structura morbidităţii şi mortalităţii
perinatale. La etapa actuală devine alarmantă majorarea incidenţei infecţiei herpetice la gravide
din cauza evoluţiei recidivante, polimorfismului clinic, sporirii gravităţii şi frecvenţei
complicaţiilor pe parcursul perioadei de gestaţie, sechelelor neurologice la copii născuţi de
mame cu HG.
Datele epidemiologice legate de IH sunt dificil de estimat datorită neobligativităţii declarării
acestei patologii infecţioase. Conform datelor Spânu C., Bârcă L., Rusu G. (2006) în Republica
Moldova, în cadrul Centrului Naţional de Sănătate Publică MS RM, Ac anti HVS printre
persoane tinere sănătoase, inclusiv femei (donatori de sânge) cu vârsta cuprinsă între 20-40 de
ani, constituie 98,2% [23]. Rezultatele investigaţiilor serologice ale unui studiu multicentric
denotă depistarea HVS la gravide: în Asia - 8%, în Australia - 14%, în Europa - 14-19%, în
SUA - 22-36% şi Rusia - 35% [37,45].
Conform datelor literaturii de specialitate şi a studiului retrospectiv din lucrarea dată,
infecţia herpetică la gravide produce pierderi recurente de sarcină până la 73,2%, creează
premise de infectare intrauterină a fătului, care ulterior se manifestă prin patologii neurologice,
somatice la nou – născuţi și sugari [1,11,14,23,25,30,73,130,208]. Totodată, conform autorilor
Zamfirescu A. (2009) [24], Gavriliuc M. (2000) [14], Oрловская И. (1995) [28], IH are un
tropism deosebit faţă de ţesutul nervos, de aceea infectarea fătului cu HVS se poate solda cu
apariţia de: hidrocefalie, microcefalie, encefalită, dilatare de ventricule şi atrofia substanţei
cenuşii. Infecţia herpetică intrauterină după Baker D. (1992), este una din cauzele ce duc la
mortalitate şi morbiditate perinatală, invalidizare în urma paraliziei cerebrale infantile şi a
epilepsiei [57].
Astfel, pentru a lărgi posibilităţile de tratament şi profilaxie a maladiilor infecţioase virale la
gravide este nevoie de o diagnosticare rapidă şi exactă.
Datele literaturii de specialitate, dar şi practica cotidiană a clinicii noastre, relevă că până
astăzi nu există o metodă de laborator care ar putea oferi o informaţie completă despre IH
[5,6,9,23,28]. De aceea, analizând datele literaturii de specialitate şi rezultatele studiului
retrospectiv din cercetarea efectuată, ne-am propus să elaborăm un algoritm complex în
diagnosticul de laborator şi conduita terapeutică în sarcină şi naştere a IH, ce va permite o
abordare complexă, utilizând concomitent mai multe metode de diagnostic [1,2,3,5,6,11].
Conform datelor literaturii contemporane şi analizei realizărilor pe plan mondial cât şi celor
din RM, s-a estimat importanţa modificărilor reactivităţii imunologice în patogeneza infecţiei
herpetice la gravide, deoarece până la moment nu se cunoaşte care stări duc la reactivarea
111

herpetică în HG. Astfel, un şir de aspecte extrem de importante referitor la imunopatogenia
inflamaţiei virale rămân a fi elucidate [10,11,26,31,61,62,72]. Totodată, rămâne discutabilă
utilitatea sau inutilitatea administrării tratamentului imunomodulator la gravide [26,27].
Astăzi progresul în domeniul farmaceutic pune la dispoziţia medicului practic o serie de
metode noi de tratament specific al IH, iar tratamentul imunomodulator menit să corijeze
dereglările imune, nu duc la o eficacitate considerabilă şi nu reduc ponderea patologiei
obstetricale şi perinatale în cazul HG la gravide [11,21,22,23,].
Conform datelor literaturii de specialitate, nucleozidele aciclice duc la micşorarea duratei
erupţiilor, la scăderea sindromului algic şi de intoxicare, dar iradicarea IH nu este posibilă
datorită cantonării HVS la nivelul ganglionii nervoşi [11,14,23,24,30].
De asemenea, conform datelor literaturii de specialitate extrem de dificil rămâne a fi
diagnosticul infecţiei herpetice congenitale, deoarece nu putem diferenţia Ac materni de Ac
fetali, iar RPL este costisitoare şi necesită examinări repetate datorită rezultatelor fals negative,
datorită perioadei de replicare virală în medie de 10 zile [2,5,6,9,186]. În pofida informaţiilor
prezentate anterior, precum că imunitatea maternă preexistentă (Ac antiherpetici) ar reduce
substanţial transmiterea transplacentară şi severitatea infecţiei congenitale cu HVS, actualmente
s-a dovedit că IH influenţează semnificativ morbiditatea neonatală datorită atingerilor
neurologice legate de tropismul HVS faţă de ţesutul nervos [11,23,28,56,116,127].
Astfel, din cele menţionate s-a structurat scopul lucrării, care constă în elaborarea unei
conduite promte în diagnosticul IH la gravide şi IH congenitale, conduita terapeutică a gravidelor
cu HG, prin compararea a două metode de tratament antiviral şi imunomodulator.
Studiul retrospectiv a fost efectuat în incinta IMSP SCM nr.1 pe perioada de timp cuprinsă
între anii 2004-2008, pe un eşantion de 1428 de gestante, dintre care 714 au alcătuit lotul de
studiu şi 714 lotul de control. În studiul dat au fost utilizate următoarele metode medico-
statistice: prelucrarea datelor din documentaţia medicală, examenul general şi special, aprecierea
rezultatelor diagnosticului de laborator şi funcţional, precum şi metode sociologice ca anchetarea
şi convorbirea. Pentru colectarea datelor a fost întocmită o anchetă specială, care a inclus
informaţii privind vârstă, starea sănătăţii generale şi ginecologice a pacientelor, rezultatele
investigaţiilor de laborator şi instrumentale, evoluţia sarcinii şi naşterii, starea nou-născuţilor şi
rezultatele îndepărtate ale copiilor născuţi de mame cu IH.
În perioada anilor 2004-2008 în IMSP SCM nr.1 au avut loc 31981 naşteri dintre care 714
gravide au suportat în timpul sarcinii herpes genital şi am estimat incidenţa de 2,2±0,08%. Rata
naşterilor la gestantele cu IH în anul 2004 a alcătuit 5 la 1000 de naşteri cu o creştere până la 37
de cazuri la 1000 de naşteri în anul 2008. Valoarea medie anuală a ratei naşterilor cu IH
constituie 20,4±1,56 de cazuri la 1000 de naşteri.
112

Analizând structura grupurilor de vârstă a gravidelor cu IH am estimat că vârsta cea mai
afectată este 21-30 de ani, primipare necăsătorite din mediul urban. Acest fapt se explică prin
debutul precoce al vieţii sexuale la acest contingent de paciente şi prin probabilitatea mai mare
de achiziţionare a maladiilor sexual transmisibile, amânarea naşterilor şi statutul de concubinaj.
Conform rezultatelor obţinute în studiul dat, s-a determinat că anamneză obstetricală
complicată a prezentat fiecare a doua gravidă infectată cu HVS: rata cea mai înaltă în lotul de
studiu au deţinut-o avorturile spontane estimate la toate gravidele incluse în studiu, urmată de
sarcinile stagnate apreciate în 46,5%.
În urma analizei rezultatelor despre antecedentele ginecologice suportate s-a constatat o
frecvenţă considerabilă a patologiilor ginecologice (infertilitate, boala inflamatorie pelvină,
miom uterin, chisturi ovariene) apreciate în 31,2%.
Astfel, analizând datele despre momentul survenirii sarcinii, s-a constatat că sarcina la
gravidele cu IH adesea survine pe un fundal patologic cu o anamneză ginecologică şi obstetricală
complicată, datorită deficitului imun şi impactului negativ al HVS asupra procesului de evoluţie
a sarcinii.
Rezultatele studiului retrospectiv au constatat efectul negativ al HVS asupra sarcinii
reprezentată prin evoluţia patologică a sarcinii în lotul de studiu dublu şi uneori triplu mărită
comparativ cu lotul de control.
Totodată, menţionăm că tratament al HG la gravidele, care au suportat IH în timpul sarcinii,
a fost administrat doar în 38,8±2,9% din cazuri, din 714 gravide. Rezultatele studiului
retrospectiv, ca şi datele literaturii de specialitate, au constatat aceleaşi complicaţii ale IH asupra
sarcinii: iminenţă de întrerupere a sarcinii în 47,8% şi patologia sistemului feto-placentar în
32,0% din cazuri.
Un alt aspect important, dar controversat pe care l-am studiat este modalitatea de finisare a
sarcinii în cazul prezenţei erupţiilor herpetice în travaliu. Aşadar, erupţii herpetice în travaliu
(studiu retrospectiv) au prezentat 10,3±2,8% de parturiente, din ele operaţie cezariană s-a
efectuat doar în 2,1±0,54%. Rezultatele obţinute vin în contradicţie cu datele literaturii de
specialitate, unde se menţionează necesitatea efectuării operaţiei cezariene la prezenţa erupţiilor
herpetice în travaliu pentru a preveni infectatea fătului [6,11,23,30,187].
De asemenea, am estimat că rezultatele obţinute în cadrul studiului retrospectiv au constatat
că naşterea la gravidele cu IH s-a complicat cu: ruperea prenatală a pungii amniotice în 32,6%
din cazuri, perioada alichidiană mai mare de 18 ore în 32,9% din cazuri, hipoxia acută incipientă
şi progresantă a fătului în 23,8% din cazuri şi este important de a evidenţia faptul că aceste
parturiente au născut copii cu scorul Apgar de 6 puncte în 7,4% cazuri. Totodată, este important
faptul că nivelul mortalităţii neonatale precoce în lotul retrospectiv a fost estimat în 1,1% din
113

cazuri, iar morbiditatea neonatală a atins cote extrem de înalte pe primul loc fiind patologia
neurologică în 65,9 % din cazuri, urmată de pneumonii în 28,3% din cazuri, EPHA în 20,2%
din cazuri, hiperbilirubinemiile idiopatice în 15,5% din cazuri.
Atât datele literaturii de specialitate, cât şi rezultatele studiului nostru au apreciat că IH la
gravide, suportată pe parcursul perioadei de gestaţie, rămâne a fi o problemă pentru studiu, iar
gravidele merită atenţia specialiştilor în domeniu prin prisma consecinţelor nefaste asupra
evoluţiei sarcinii şi handicapului neurologic al copiilor al căror mame au suportat HG.
Astfel, rezultatele obţinute în studiul retrospectiv ne-au permis să elaborăm design-ul
studiului prospectiv şi să motivăm necesitatea diagnosticului şi tratamentului IH în timpul
sarcinii.
Studiul prospectiv a fost de tip randomizat simplu orb, în cadrul IMSP SCM nr.1 şi
ICŞDOSM şi C în perioada anilor 2009-2011. În funcţie de tratamentul administrat, cele 70 de
gravide, care au suportat HG în timpul perioadei de gestaţie, au fost divizate în două subloturi:
sublotul Ia - 35 de gravide, care au beneficiat de tratament antiviral - tab. Valtrex 500 mg × 2 ori
pe zi, 5 zile şi sublotul Ib - alcătuit din 35 de gravide, cărora li s-a administrat tratament
imunomodulator - sup. rec. Viferon 500.000 ME de 2 ori pe zi, 10 zile. Tratamentul a fost
administrat doar în cazul fiecărui puseu de reactivare herpetică.
Medicul specialist stabileşte diagnosticul de herpes genital prin colectarea anamnezei,
inspecţia vizuală a zonei genitale şi a examenului de laborator. Infecţia cu virusul Herpes
simplex este dificil de diagnosticat între episoadele de reactivare, când nu există nici un fel de
leziuni şi prezenţei formelor asimptomatice estimate în studiul retrospectiv în 88,4% [5,6,30].
Dacă diagnosticul de leziune herpetică nu este sigur, este necesar de a efectua teste de laborator
care confirmă existenţa virusului herpetic [2,6,9,23,30].
Diagnosticul de laborator este utilizat pentru confirmarea etiologiei patologiei apărute în
formele atipice şi pentru diagnosticul diferenţial [2,6,11]. În studiul dat, pentru stabilirea
diagnosticului de HG s-au abordat următoarele etape: acuzele, examenul obiectiv pentru
aprecierea erupţiilor caracteristice şi testele de laborator.
Astfel, pacientele incluse în studiu acuzau la inspecţia OG erupţii herpetice caracteristice
HG. Atât în sublotul Ia, cât şi în sublotul Ib acestea au fost prezente în 100% din cazuri, cu
diversă localizare (vulvă, vagin, perineu, fese şi coapse), iar IgG totală în ser a fost apreciată în
100% din cazuri.
Un alt obiectiv al studiului dat a constat în aprecierea markerilor IH acute sau în reactivare,
astfel demonstrând că determinarea serologică a IgGp este un marker al IH acute sau în
reactivare. S-au comparat rezultatele nivelului serologic al Ac antiherpetici (IgM şi IgG) şi
RPL – serologic şi din epiteliul canalului cervical. Menţionăm că rezultatele obţinute au
114

constatat prezenţa IgM numai în – 24,3% din toate pacientele studiului prospectiv şi prezenţa
IgG totală în 100% din cazuri. RPL pozitivă a fost apreciate serologic numai în 12,9% din cazuri,
comparativ cu 27,1% din cazuri cu teste pozitive la ADN din ţesutul epitelial al canalului
cervical.
Totodată, la cele 70 de paciente din studiul prospectiv în 90,0% din cazuri s-a determinat
IgGp. Acest rezultat a motivat necesitatea tratamentului IH în timpul sarcinii şi a permis
elaborarea obiectivului de bază al studiului care constă în aprecierea eficacităţii tratamentului
imunomodulator sau antiviral. Paraclinic, eficacitatea tratamentului administrat s-a estimat prin
micşorarea în dinamică a Ig antiherpetice şi nivelul normal sau înalt al ITFα.
Astfel, în urma studiului efectuat putem concluziona, că, conform criteriului de vârstă,
printre gravidele incluse în studiu predomină grupa cuprinsă între 21-30 de ani, cu studii medii,
casnice. După paritate predomină primiparele, la care conform anamnezei obstetricale s-au
apreciat perderi reproductive (avort spontan, sarcină stagnată) la 73,2% din gravidele incluse în
studiu.
Evaluarea datelor anamnestice ce ţin de funcţia menstruală a constatat că vârsta menarhei la
toate pacientele incluse în studiu a fost în limitele normei. La fel, în limitele normei a fost şi
durata ciclului menstrual. Analizând datele despre durata menstruaţiei, s-a constatat prezenţa
hiperpolimenoreei în 21,4±4,90% cazuri, la pacientele care au suportat IH până la sarcină,
comparativ cu 1,43±1,42% caz din lotul de control.
Conform datelor literaturii contemporane, la pacientele care suportă HG se înregistrează
dereglări menstruale de tip hiperpolimenoree, datorită afectării de către HVS a nervilor uterini cu
micşorarea funcţiei de contracţie a uterului [36].
Totodată, în studiul particularităţilor clinice ale IH la gestantele incluse în studiu a
predominat infecţia mixtă cu HVS tip1 şi tip2 în 55,7% din cazuri. Menţionăm, că în 100% din
cazuri a fost apreciată infecţia herpetică recidivantă, cu o durată în medie de 5,2 ani, după
gravitate a predominat forma medie, iar după localizarea erupţiilor a predominat forma mixtă
atât pe tegumente, cât şi pe mucoase.
În cadrul studiului efectuat am comparat eficacitatea tratamentului HG la gravide prin
administrarea tratamentului antiviral sau imunomodulator şi a fost estimată o eficacitate clinică
sporită în grupul de studiu unde a fost administrat Valtrex: s-a micşorat durata erupţiilor, a
diminuat sindromul algic, pseudogripal, disuric şi reactivările herpetice au devenit mai rare,
comparativ cu lotul de studiu, unde a fost administrat tratament cu Viferon.
Rezultatele de laborator obţinute prin aprecierea ITFα (substanţa activă din preparatul
Viferon) înainte şi după o lună de la tratament a estimat valori normale (84,2%) şi majorate
(15,9%) ce vin în contradicţie cu datele literaturii [25,26,27]. Conform autorilor Aлкеева A.
115

(1992) [26], Хорошилова Н. (1998) [31], studiind statutul imun la gravidele cu HG, relatează o
stare imunocompromisă prin scăderea ITF.
Totodată, analiza rezultatelor la distanţă a copiilor născuţi de gravide, care au suportat IH
în timpul sarcinii şi au beneficiat de tratament, ne-a permis să apreciem o dezvoltate
psihoneurologică adecvată la majoritatea copiilor, afecţiuni neurologice au fost estimate în 8,7%
din cazuri la copiii pacientelor, care au primit ca tratament antiviral Valtrex, comparativ cu
17,3% din cazuri la copiii din mame tratate numai cu imunomodulatoare - Viferon.
Aşadar, rezultatele studiului dat permit de a concluziona că tratamentul antiviral administrat
gravidelor cu HG este mai eficient, comparativ cu cel imunomodulator, deoarece primul a
condus la micşorarea nivelului morbidităţii obstetricale şi perinatale, în special a afecţiunilor
neurologice.
Rezultatele studiului dat, cât şi datele literaturii de specialitate [11,23,30], au confirmat că
IH la gestante au următoarele particularităţi clinice: predomină infecţia mixtă cu HVS tip1 şi 2,
după gravitatea procesului cel mai des s-a apreciat forma medie, iar după localizarea erupţiilor,
la fel, forma mixtă, atât pe tegumente, cât şi pe mucoase. Totodată, s-a constatat că IH acută sau
recidivantă afectează sarcina cu: iminenţă de întrerupere a sarcinii, gestoze, patologia lichidului
amniotic, RDIU al fătului şi insuficienţă feto-placentară.
Estimând rezultatele studiului dat, cât şi datele literaturii [6,9,17,47,55,59], a fost
demonstrat clinic şi paraclinic eficacitate de la terapia antivirală cu Valtrex comparativ cu
pacientele care au tratat IH cu Viferon.
Datele literaturii de specialitate [6,11,30,187], ca şi rezultatele obţinute în studiul dat, au
determinat că modalitatea de naştere la gravidele cu HG trebuie apreciată individual, la prezenţa
erupţiilor herpetice pe organele genitale în travaliu se recomandă de a efectua operaţia cezariană,
(fig.6.1). Astfel, putem concluziona că administrarea la gravidele cu HG a tratamentului
antiviral, comparativ cu cel imunomodulator a dus la micşorarea nivelului morbidităţii
perinatale, în special a afecţiunilor neurologice. Un aspect controversat la aceşti copii prezintă
consecinţele neurologice tardive (epilepsia), ce duc ulterior la invalidizarea lor. În acest context
putem recomanda administrarea tratamentului antiviral în sarcină începând cu 16 săptămâni de
gestaţie, pentru a preveni infectarea cu dezvoltarea ulterioară a handicapului la aceşti copii.
Rezultatele studiului nostru, vin în concordanţă cu datele de literatură
[41,43,68,98,167,180,196,198,209] şi confirmă faptul că, concentraţia IL proinflamatorii (IL1β,
IL6) este mărită, ceea ce denotă despre un proces inflamator acut. De asemenea, s-a constatat că
IL antiinflamatorie (IL10) este vădit micşorată, ceea ce vorbeşte despre o reacţie imună
fiziologică a organismului la infecţie.
Ulterior este prezentat algoritmul de diagnostic şi conduită a gravidelor cu IH.
116

IgM
Pozitiv Negativ
Anamneza
Acuză:
‐ Disurie
‐ Dispareunie
‐ Sindrom dolor
‐ Sindrom pseudogripal
‐ Leucoree apoasă
- absenţa
erupţiilor pe OG
în travaliu
- PAL > 4ore
Diagnosticul de laborator
IgGp IgGt RPL
Pozitiv Negativ Pozitiv Negativ Pozitiv Negativ
IH acută IH cronică
reactivată
Evidenţa copilului la
neuropediatru
Pozitiv Negativ
Algoritmul de diagnostic si conduită a IH la gravide
IH
Tratamentul IH
tr.I tr.II tr.III
Valaciclovir
Local – Albastru de metilen
Modalitatea de naştere
NPN Operaţie
cezariană
Placenta
Studiu histologic – celule Unna
117
Erupţii
prezente
Date obiective
Erupţii
absente
IH cronică
latentă
- prezenţa erupţiilor
pe OG în travaliu
- PA intactă
- PAL < 4ore
Consultatia
neuropediatrului

O altă inovaţie a studiului dat este obţinută din examenul complex morfopatologic ce a
stabilit frecvenţa majoră a leziunilor de origine inflamatorie şi discirculatorii de divers grad de
activitate cu implicaţii considerabile ale componentelor structural-arhitectonice şi funcţionale ale
placentelor ce pledează destul de semnificativ pentru coexistenţa acestora în caz de IH la mamă.
Un rol important îl deţin dereglările discirculatorii în verigile circulaţiei feto-placentare, în
special cele condiţionate de procesele inflamatorii, care declanşează trombogeneza şi pot induce
evoluţia unui sindrom trombo-embolic în reţeaua vasculară feto-placentară, persistent la nou-
născut şi cu consecinţe nefavorabile pentru făt.
Totodată, menţionăm că în urma analizei rezultatelor studiului histologic complex s-a
apreciat informativitatea diagnostică a IH congenitale demonstrată prin estimarea celulelor
polinucleate Unna, specifice doar pentru IH. Astfel, ultimele se apreciază ca marker al IH
congenitale [2,17,135,140,145].
Aşadar, în baza cercetărilor efectuate, s-a constatat că un rol important în prevenirea
pierderilor recurente de sarcină, profilaxia infecţiei intrauterine herpetice şi evitarea apariţiei
handicapului neurologic îi revine diagnosticului preconcepţional al HG prin aprecierea
serologică a IgGp, administrarea oportună a tratamentului antiviral în caz de determinare a
erupţiilor herpetice caracteristice şi reacţiilor serologice pozitive. Totodată, menţionăm
necesitatea examenului histologic al placentei pentru a determina prezenţa IH congenitale (celule
polinucleate Unna), care ar argumenta necesitatea tratamentului antiviral la nou-născuţi.
Rezultatele studiului efectuat ne-au permis atingerea scopului propus prin optimizarea unui
algoritm de diagnostic şi conduită terapeutică a gravidelor cu IH.
118

CONCLUZII GENERALE ȘI RECOMANDĂRI
Concluzii generale
1. La gravidele cu herpes genital în baza studiului realizat s-a demonstrat că aplicarea metodei
de diagnostic a IH acute sau în reactivare prin utilizarea tehnicii imunoenzimatice ELISA cu
identificarea şi evaluarea markerului - IgGp, face posibilă confirmarea paraclinică a HG în faza
precoce şi ulterior iniţierea tratamentului.
2. Studiul efectuat a relevat prezenţa erupţiilor herpetice în 100% cazuri, forma clinică cea mai
frecventă a IH la gravide fiind mixtă (HVS tip1 şi tip 2) în 55,7%. Perioada de gestaţie a
gravidelor ce suportă HG decurge pe fon de majorare a IL proinflamatorii (IL1β în 67,1%, IL6 în
75,7%) şi scăderea IL antiinflamatorii (IL10 în 68,5%).
3. Rezultatele studiului demonstrează clinic şi paraclinic eficacitatea net sporită a tratamentului
antiviral efectuat cu nucleozide aciclice (Valtrex), în faza acută a infecţiei herpetice, comparativ
cu cel imunomodulator administrând Viferon. Astfel s-a constatat diminuarea recidivelor
herpetice de 2,1 ori comparativ cu 0,9, durata erupţiilor de 3,1 zile vizavi de 6,8 zile şi
morbidităţii neurologice îndepărtate estimate în 11,4% versus 37,1%. Aprecierea serologică a
ITFα (substanţa activă a preparatului Viferon) înainte şi după 1 lună de la tratament s-a remarcat
a fi normală în 83,4%, mărită în 16,7% şi nici într-un caz micşorată.
4. Rezultatele examenului histologic a anexelor fetale a permis de a identifica în calitate de
marker a IH congenitale celulele polinucleate Unna la nivelul celulelor epiteliale din vilozităţile
coriale.
5. În rezultatul cercetării a fost completat algoritmul de diagnostic al IH la gravide prin
detectarea IgGp, conduită terapeutică cu administrarea preparatului antiviral şi examenul
morfopatologic a placentei pentru a aprecia celulele polinucleate Unna.
6. Problema ştiinţifică soluţionată în teză a permis optimizarea diagnosticul HG recidivant prin
aprecierea IgGp şi stabilirea un marker a IH congenitale - celulele polinucleate Unna, depistate
la examenul histologic a placentei.
119

Recomandări practice
1. Se recomandă implementarea în practica medicală a determinării IgGp în calitate de marker al
IH acute sau în reactivare în scopul diagnosticului herpesului genital la gravide.
2. Conduita sarcinii la gravidele cu IH prevede în trimestrul I monitorizarea sarcinii conform
protocoalelor clinice naţionale fără suport medicamentos specific şi efectuarea USG pentru
excluderea anomaliilor de dezvoltare, începând cu 16 săptămâni de gestaţie iniţierea
tratamentului antiviral cu preparate nucleozide aciclice (Valtrex 500 mg de 2 ori pe zi, 5 zile),
cura de tratament fiind repetată la fiecare episod de reactivare herpetică. Local la nivelul
erupțiilor se recomandă administrarea sol. apoasă Albastru de metilen 3-4 aplicaţii pe zi.
3. Recomandăm examinarea histologică obligatorie a placentei la fiecare gravidă care a suportat
IH pe parcursul perioadei de gestaţie, pentru a aprecia celulele polinucleate Unna ca marker al
IH congenitale şi evidenţa acestor copii la medicul neuropediatru.
4. Se recomandă utilizarea algoritmului elaborat în practica medicală prin abordarea complexă a
tacticii de diagnostic și tratament a IH la gravide.
Planul de cercetări de perspectivă
Cu scopul prevenirii pierderilor reproductive, evoluţiei patologice a sarcinii pe fundalul IH,
afectării neurologice a copiilor născuţi de mame cu HG se recomandă implementatrea în practica
medicilor obstetricieni ginecologi a algoritmului elaborat. Aprecierea IgGp - serveşte ca metodă
eftină şi accesibilă de diagnostic a IH acute sau în reactivare la gravide. Studiul histologic al
placentei prin estimarea celulelor polinucleate Unna servesc ca marker a IH congenitale. În
vederea asigurării unei asistenţe medicale perinatale calitative, este necesar elaborarea unui
algoritm de diagnostic şi tratament a copiilor născuţi de mame ce au suprtat IH pe parcursul
perioadei de gestaţie. Aceste priorităţi asigură continuitatea faţă de obiectivele stabilite în
cercetarea efectuată.
120

BIBLIOGRAFIE
1. Agop S. Nivelul mortalităţii şi morbidităţii perinatale în contextul infecţiei herpetice la
gravide. Analele ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”. Chişinău, 2011, p. 13-17.
2. Agop S., Cerneţchi O., Sârbu Z. și al. Metode noi de diagnostic a infecţiei herpetice la
gravide. În: Anale ştiinţifice ale Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae
Testemiţanu”, Chişinău, 2012, p. 17-20.
3. Agop S., Cerneţchi O., Petrovici V. Aprecierea unui marker nou a infecţiei herpetice
congenitale prin determinarea la examenul histologic a placentei a celulelor polinucleate
Unna. În: Anale ştiinţifice ale Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae
Testemiţanu”, Chişinău, 2012, p. 21-25.
4. Agop S., Cerneţchi O. Particularităţile evoluţiei sarcinii la gravidele cu herpes genital.
Analele ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”. Chişinău, 2011, p. 8-13.
5. Agop S. Opţiuni de diagnostic şi tratament în herpesul genital la gravide. Anale
ştiinţifice. USMF „Nicolae Testemiţanu”. Probleme actuale ale sănătăţii mamei şi
copilulii. Chişinău, 2009, vol. 5, p. 111-115.
6. Burlacu A. Principiile și tactica conduitei gravidelor cu chlamidioză și herpes urogenital.
Teza dr. în medicină. Chișinău, 2003. 113 p.
7. Burlacu A. Particularităţile conduitei gravidelor cu chlamidioză şi herpes genital. Buletin
de perinatologie. Chişinău, 2002, nr. 4, p. 26-29.
8. Burlacu A. Valtrexul în pregătirea preconcepţională a pacientelor cu întreruperea
habituală a sarcinii. Buletin de perinatologie. Chişinău, 2006, nr. 3, p. 117-119.
9. Burlacu A. Algoritmul de diagnostic şi tactica conduitei gravidelor cu chlamidioză şi
herpes genital. Buletin de perinatologie. Chişinău, 2003, nr. 2, p. 42-47.
10. Cerneţchi O., Agop S. Statutul imun şi hemostaza la gestantele cu herpes genital
recidivant. Metode de corecţie. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe
medicale. Chişinău, 2009, nr. 1, p. 136-139.
11. Cerneţchi O., Sârbu Z., Ostrofeţ C. și al. Sănătatea reproductivă şi herpesul genital. Elab.
metodică. Chişinău, 2010, 44 p.
12. Cernescu C. Medicamente antivirale. Bucureşti, 2003, 220 p.
13. Eţco L. Infecţiile intrauterine – etiologia, algoritmul diagnostic, profilaxia şi tratamentul.
Buletin de perinatologie. Chişinău, 2001, nr.1, p.13-15.
14. Gavriliuc M., Casian M., Spânu C. și al. Infectarea sistemului nervos central prin virusul
Herpes simplex: consideraţii diagnostice şi terapeutice. Analele ştiinţifice ale USMF
„Nicolae Testemiţanu”. Chişinău, 2000, p. 305-310.
121

15. Guscova A. Interpretarea markerilor infecțioşi, determinați prin metoda IFA (ELISA).
Buletin de perinatologie. Chişinău, 2010, nr. 2, p. 62-66.
16. Moşin V. Ginecologie reproductivă. Chişinău, 2010, p. 715-721.
17. Neamțu S., Badea M., Badea D. Complexul TORCH. Implicaţii în morbiditatea şi
mortalitatea neo-natală. Craiova, 2006, p. 87-90.
18. Paladi Gh., Cerneţchi O. Obstetrică patologică, vol. II, Chişinău, 2007, p. 106-112.
19. Popescu V. Terapia antivirală în infecţiile cu herpesvirusuri în practica pediatrică. Revista
Română de Pediatrie. Vol. VI, Nr.2. Bucureşti, 2007, p. 124-131.
20. Roşcin Iu., Stratulat P., Fuior I. și al. Structura etiologică a infecţiei intrauterine, a
factorilor infecţioşi de risc la mame şi nou-născuţi în Republica Moldova pe perioada
anilor 1989-1993. Probleme actuale în obstetrică şi pediatrie. Chişinău, 1994, p. 39-44.
21. Spânu I., Spânu C. Actualități în tratamentul și profilaxia infecțiilor virale. Monografie.
Chişinău, 2012, 128 p.
22. Spânu I. Contribuţii la tratamentul infecţiei cu herpesvirusuri. Buletinul Academiei de
Ştiinţe a Moldovei. Chişinău, 2006, nr. 5, p. 259-266.
23. Spânu C., Bârcă L., Rusu G. şi al. Infecţia cu Herpes simplex- particularităţi clinico-
epidemiologice, de evoluţie, diagnostic, tratament, profilaxie. Ghid practic. Chişinău,
2006, 129 p.
24. Zamfirescu A. Afecţiuni neonatale responsabile de handicapuri definitive neurologice.
Revista Română de Pediatrie. Vol. VIII, Nr.2. Bucureşti, 2009, p.173-184.
25. Александровский А. В. Клинико-иммунологическая характеристика
новорожденных детей. Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. Мoсква, 1999, c.
19-22.
26. Алкеева А. Б. Особености иммунологических нарушений при рецидивирующей
инфекции. Сравнителъная оценка эффективности лечения. Автореф. дис. М.
Мoсква,1992, 26 c.
27. Бочарова И. И., Аксенов А. Н. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе
терапии урогенитальных инфекций во время беременности на показатели
иммунитета и состояние здоровья их новорожденных. Росийский вестник акушера-
гинеколога Мoсква, Nr 5, 2009, c. 23-28
28. Орловская И. В. Диагностика внутриутробной герпес-вирусной инфекции с
церебралъными нарушениями. Автореф дис. канд. мед. наук. Мoсква, 1995, 31 c.
29. Островская О. В. Пренатальная диагностика цитомегаловирусной инфекции.
Клиническая лабораторная диагностика. Мoсква, 2001, 165 с.
30. Сухих Г., Ванъко Л. Генитальный герпес. Мoсква, 2010, 343 c.
122

31. Хорошилова Н. В. Особености иммунного статуса у болъных с хронической
вирусной инфекцией. Русс. журн. Мoсква, 1998, c. 34-35.
32. Шулъженко А. E. Ролъ эндогенного интерферона в патогенезе рецидивирующей
герпетической инфекции. Бюлл. ЗППП. Мoсква, 1998. с. 61-64.
33. Шуршалина А. B. Оптимизация методов лечения гениталъного герпеса у женщин
вне беременности. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Мoсква, 2001, 28 c.
34. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. Мoсква, 2002, 304 c.
35. Agop S., Cerneţchi O. The Efficacy of Treatment with Valtrex of Genital Herpes in
Pregnant Women. Curierul medical. Chişinău, 2011, nr.4, p. 3-5.
36. Agop S. Dysfunctional uterine hemorrhages in teenager’s period, in case of herpes
infection. Jurnal de ginecologie al VI Congres al Societăţii Române de Ginecologie
Endocrinologică. Bucureşti, 2011, p.240.
37. Akoua Koffi G., Bakayoko S. Prevalence de l’infection par Herpes simplex virus chez la
femme enceinte a Yopougon. Bull. Soc. Pathol. Exot. 1999, p. 3-5.
38. Alanen A. Polymerase chain reaction in the detection of microbes in amniotic fluid. Ann.
Med. 1998. Vol. 30, nr. 3, p. 288-295.
39. Ashley RL., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of
typespecific serology. USA. Clin. Microbiol. Rev. 1999, p. 1-8.
40. Abo T. Extrathymic pathways of T-cell differentiation and immunomodulation. Int.
Immunopharmacol. 2001, vol. 1, p. 1261-1273.
41. Abo. T., Miller C., Balch. C., Haracterization of human granular lymphocyte
subpopulations expressin HNK-1 (Leu-11) and Leu-11 antigens in the blood lymphoid
tissues from fetus, neonates and adults. Eur. J. Immunol. 1984, V.14, p. 616-623.
42. Adler H., Beland J.L., Kozlow W. et al. A role for transforming growth factor-beta 1 in
the increased pneumonitis in murine allogeneic bone marrow transplant recipients with
graft-versus-host disease after pulmonary herpes simplex virus type 1 infection. Blood.
1998, vol. 92, p. 2581-2589.
43. Agarwal S., Marshall G. Dexamethasone promotes type 2 cytokine production primarly
through inhibition of type 1 cytokine. J. Interferon Cytokine Res. 2001, vol. 21, p. 147-
155.
44. Allen R. H., Tuomala R.E. Herpes simplex virus hepatitis causing acute liver dysfunction
and thrombocytopenia in pregnancy. Obstet Gynecol. 2005, vol. 106, p.1187-1189.
123

45. Andersson Ellstrom A., Svennerholm B. Prevalence of antibodies to herpes simplex virus
types 1and 2, Epstein – Bar virus and cytomegalovirus in teenage girls. Scand. J. Infect.
Dis. 1995, vol. 27, p. 315-318.
46. Anthony D., Dempster R., Fearn S. et al. CXC chemokines generate agerelated increases
in neutrophil-mediated brain inflammation and blood-brain barrier breakdown. Curr.
Biol. 1998, vol. 8, p. 923-926.
47. Arseven G., Tunkel E., Sonmez E. Distribution of HSV-1 and HSV-2 antibodies in
pregnant women. Microbiol. Bul.1992. vol.26, nr.4, p. 359-366.
48. Arvin A. M. Debate: the argument against. Should all pregnant women be offered type-
specific serological screening for HSV infection. Herpes. 2002, vol. 9, p. 48-50.
49. Ashley R. L. Laboratory techiques in the diagnosis of herpes simplex infection.
Genitourin. Med. 1993, vol. 69, p. 174-183.
50. Ashley R., Corey L. Effect of acyclovir treatment of primary genital herpes on the
antibody response to herpes simplex virus. J. Clin. Invest. 1984, vol. 73, p. 681-688.
51. Ashley R., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-
specific serology. Clin. Microbiol. 1999, Nr.2, p. 1-2.
52. Asma G. E., Berch R. L., Vossen J.M. Use of monoclonal antibodies in study of
development of T lymphocytes in the human fetus. Clin. exp. Immunol. 1983, vol.53, p.
429-436.
53. Aurelian L. Herpes simplex virus type 2 vaccines: new ground for optimism. Clin. Diagn.
Lab. Immunol. 2004, vol. 11, p. 437-445.
54. Aymard M. Current epidemiology of herpes. Pathol. Biol. Paris. 2002, Vol 50, p. 425-
435.
55. Baker D.A. Herpes virus. Clin. Obstet. Gynec. 1983, vol. 26, p.165-172.
56. Baker D.A. Herpes and pregnancy: new management. Clin. Obstet. Gynec. 1990, vol. 33.
p. 253-257.
57. Baker D.A. Herpes simplex virus infection. Curr. Opin. Obstet. Gynec. 1992, vol. 4, p.
675-681.
58. Baker D.A. Valacyclovir in the treatment of genital herpes and herpes zoster. Expert.
Opin. Pharmacother. 2002, vol.3, p. 51-53.
59. Baker D.A. Blythe J. G. Once-daily valaciclovir hydrochlorid for suppression of recurrent
genital herpes. Obstet. Gynecol. 1999, vol. 94, p. 103-106.
60. Barnabas R. V., Carabin H., Garnett G. P. The potential role of suppressive therapy for
sex partners in the prevention of neonatal herpes: a hhealth economic analysis. Sex.
Transm. Infect. 2002, vol. 78, p. 425-429.
124

61. Beer A. E., Kwak J. Y., Ruiz J. E. Immunophenotypic profiles of peripheral blood
lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with
multiple failed in vitro fertilization cycles. Am. J. Reprod. Immunol. 1996, vol. 35, p.
376-382.
62. Bell S. C., Billington W. D. Humoral immune responses in murine pregnancy.
Relationship to the differential immunogenicity of placental and fetal tissues. J. Reprod.
Immunol. 1986, vol. 9, p. 289-302.
63. Bell S. C., Patel S. D, Hales M.W. Immunochemical detection and characterization of
pregnancy- associated endometrial alpha 1 – and alpha2- globulins secreted by human
endometrium and deciduas. J. Reprod. Fertil. 1985, vol. 74, p. 261-270.
64. Benedetti J., Corey L., Ashley R. Recurrence rates in genital herpes after symptomatic
first-episode infection. Ann.Intern. Med. 1998, vol. 121, p. 847.
65. Benedetti J., Davis G., Wald A. A randomized, double blind, comparative trial comparing
high and standart-dose oral acyclovir for first episode genital herpes infections.
Antimicrob. Agents Chemother. 1994, vol.38, p. 174-176.
66. Benedetti J., Zeh J., Corey L. Clinical reactivation of genital herpes simplex virus
infection decreases in frequency over time. Ann. Intern. Med. 1999, vol. 131, p. 14-20.
67. Bernstein D.I. Effects of prior HSV-1 infection on genital HSV-2 infection. Prog. Med.
Virol. 1991, vol. 38, p. 109-127.
68. Biswas P.S., Banerjee K., Kim B. Mice transgenic for IL-1 receptor antagonist protein are
resistant to herpetic stromal keratitis: possible role for IL-1 in herpetic stromal keratitis
pathogenesis. J. Immunol. 2004, vol.172, p. 3736-3744.
69. Blacklaws B.A., Krishna S., Minson A.C. Immunogenecity of herpes simplex virus type
1 glycoproteins expressed in vaccinia virus recombinants. Virology. 1990, vol. 177, p.
727-736.
70. Blanchier H., Huraux J. Genital herpes and pregnancy-preventive measures. Europe J.
Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 1994, vol. 53, p. 33-38.
71. Bodsworth N. J., Crooks R. J., Borelli S. F. Valaciclovir versus aciclovir in patientinitiated
treatment of HSV: a randomized, double-blind clinical trial. Genitourin Med.
1997, vol. 176, p. 443-451.
72. Bona C., Bot A. Neonatal immunoresponsiveness. Immunologist. 1997, vol.5, p. 5-9.
73. Bravo F., Myers M., Stanberry L. Neonatal herpes simplex virus infection: pathogenesis
and treatment in the guinea pig. J infect. Dis. 1994, vol. 169, p. 947-955.
125

74. Breining M., Kingsley L., Armstrong J. Et al. Epidemiology of genital herpes in
Pittsburg: serologic, sexual and racial correlares of apparent and inapparent herpes
simplex infection. J. Infect. Dis. 1990, vol. 162, p. 299-305.
75. Brocklehurst H., Carney O., Ross E. The management of recurent genital herpes infection
in pregnancy. Brit. J Obstet. Gynaec. 1995, vol. 102, p. 791-794.
76. Brown Z.A. HSV-2 specific serology should be offered routinely to antenatal patients.
Rev. Med. Virol. 2000, vol. 10, p. 141-144.
77. Brown Z. A., Benedetti J., Ashley R. Et al. Neonatal herpes simplex virus infection in
relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. Engl. J. Med. 1991, vol.
324, p. 1247-1252.
78. Brown Z.A., Gardella C., Wald A. et al. Genital herpes complicating pregnancy. Obstet.
Gynecol. 2005, vol. 106, p. 845-856.
79. Brown Z. A., Selke S., Zeh J. et al. The acquisition of herpes simplex virus during
pregnancy. Engl. J. Med. 1997, vol. 337, p. 509-515.
80. Brown Z. A., Vontver L. A., Benedetti J.et al. Effects in infants of a first episode of
genital herpes simplex during pregnancy. Engl. J. Med. 1987, vol. 317, p. 1246-1251.
81. Brown Z. A., Wald A., Morrow R. Et al. Effect of serologic status and cesarean delivery
on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA. 2003, vol.
289, p. 2204-2208.
82. Bujco M., Sulovic V., Sbutega-Milosevic G., Dotlic R. Asymptomatic herpesvirus
hominis cervicovaginal infection in normal and high risk pregnancy. Clin. Exp. Obstet.
Gynec. 1991, vol. 18, p. 13-17.
83. Bukowski J. F., Warner E. N., Dennert G. A. Adoptive transfer studies demonstrating the
antiviral effect of natural killer cells in vivo. J. Exp. Med. 1985, vol. 161, p. 40-52.
84. Burchett S. K., Corey L., Mohan K. M. Et al. Diminished interferon-gamma and
lymphcyte proliferation in neonatal and postpartum primary herpes simplex virus
infection. J. Infect. Dis. 1992, vol. 165, p. 813-818.
85. Brown Z. A., Selke S.A., Zeh J. et al. The acguisition of Herpes simplex virus during
pregnancy. N. Engl. J. Med. 1997, p. 509-515
86. Brocklehurst P., Carney O., Ross E. The management of reccurent genital herpes
infection in pregnancy: a postal sarvey of obstetric practice. Brit. J. Obstet. Gynaec.
1995, p. 791-794.
87. Broniarek E. Immunologic processes in human placenta and their role in antiviral
rezistance. Virus infections of the uterus. Nonspecific antiviral immunity. Postepy Hig.
Med. Dosw. 1994, p. 227-241.
126

88. Burke R.L. Goldbeck C. et al. The influence of adjuvant on the therapeutic efficacy of a
recombinant genital herpes vaccine. J. Infect. Dis. 1994, p. 1110-1119.
89. Carr D.J., Campbell I. L. Transgenic expression of interleukin-6 in the central nervous
system confers protection against acute herpes simplex virus infection. J. Neurology.
1999, p. 24-26.
90. Cone R. W., Hobson A. C., Brown Z. et al. Frecquent detection of genital herpes virus
DNA by polymerese chain reation among pregnant woman. JAMA. 1994, 272 p.
91. Corey L., Wald A. Genital Herpes. În: Sexual transmitted diseases. New York. 1990, p.
285-312.
92. Carney O., Ross E., Bunker C et al. A prospective study of the psychological impact on
patiens with first episode of genital herpes. Genitourin Med. 1994, p. 40-45.
93. Chard T., Craig P.H. Alfa-interferon in human pregnancy. J Obstet. Gynaecol. 1986, p.
1145-1149.
94. Chaing M. H., Main E.K. Nuclear regulation of HLA class I genes in human trophoblast.
Am J Reprod Immunol. 1994, p. 167-172.
95. Corey L., Wald A. et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of
genital herpes. Engl. Med. 2004, p. 11-20.
96. Corey L., Simmons A. Recommendations of the International Herpes Management
Forum. Monograph. 1997, 67 p.
97. Chan W., Tizard M.L., Faulkner L. Proliferative T-cell response to glycoprotein B of the
human herpes viruses: the influence of MHC and sequence of infection on the pattern of
cross-reactivity. Immunoloqy. 1989, vol. 68, p. 96-101.
98. Chaouat G., Cayol V., Mairovitz V. et al. Localization of the Th2 cytokiness Il-3, IL-4,
IL-10 at the fetomaternal interface during human and murine pregnancy and lack of
requirement for Fas ligand interaction for a successful allogeneic pregnancy. J. Reprod.
Immunol. 1999, vol. 42, p. 1-13.
99. Charbord P., Tavian M., Humeau L. Early ontologeny of the human marrow from long
bones: an immunohistochemical study of hematopoiesis and its microenvironment.
Blood. 1996, vol. 87, p. 4109-4119.
100. Chen K. T., Segu M., Lumey L.H. et al. Genital herpes simplex virus infection and
perinatal transmission of human immunodeficiency virus. Obstet. Gynecol. 2005, vol.
106, p. 1341-1348.
101. Chilmonczyk B. A., Levin M.J. et al. Characterization of the human newborn response
to herpesvirus antigen. J Immunol. 1985, vol. 134, p. 4184-4188.
127

102. Chulay J. D., Bell A. R., and the International Valaciclovir Study Grup. Long-term
safety of valaciclovir for suppression of herpes simplex virus infections. Clin. Infect.
Dis.1996, vol. 23, p. 879.
103. Corey L. The current trend in genital herpes. Progress in prevention. Sex. Transm. Dis.
1998, vol. 21, p. 38-44.
104. Cowan F. M., Johnson A. M. Antibody to herpes simplex virus type 2 as serological
marker of sexual lifestyle in population. B. M. J., 1994, vol. 309, p. 1325-1329.
105. Cowan F. M., Johnson A. M., Ashley R. Antibody to herpes simplex virus type 2 as
serological marker of sexual lifestyle in population. B.M.J. 1994, vol. 309, p. 1325-
1329.
106. Da Costa X.J., Brockman M. A., Alicot E. et al. Humoral response to herpes simplex
virus is complement dependent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, vol. 96, p. 12708-
12712.
107. De-Ruiter A., Thin R.N. Genital herpes. A guide to pharmacological therapy. Drugs.
1994, vol. 47, p. 297-304.
108. Doymaz M., Rouse B.T. Herpes simplex virus. Ed. B. T. Rouse. Curr. Topics in
Microbiol. And Immunol. 1992, vol. 179, p. 121-128.
109. Dubin G., Sokolof E., Franc I. Herpes simplex virus type 1 Fc receptor protects
infected cells from antibody-dependent cellular cytotoxicity. J. Virol. 1991, vol. 65, p.
7046-7050.
110. Ennaciri J., Menezes J., Proulxs F. Induction of Apoptosis by Herpes Simplex Virus-1
in Neonatal, But Not Adult, Neutrophils. Pediatric. Research. 2006, vol. 59, p.7-12.
111. Enright A. M., Prober C. G. Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and
prevention. Semin. Neonatal. 2002, vol. 25, p. 1-13.
112. Feinberg B.B., Tan N.S., Donovan P. K. et al. Immunomodulation of cellular
cytotoxicity to herpes simplex virus infection in pregnancy by inhibition of eicosanoid
metabolism. J. Reprod. Immunol. 1993, vol. 23, p. 109-118.
113. Fink C. G., Read S.J., Hopkin J. et al. Acute herpes hepatitis in pregnancy. J. Clin.
Pathol. 1993, vol. 46, p. 968-971.
114. Fleming D. T., Vcquillan G. M., Johnson R. E. et al. Herpes simplex virus type 2 in the
USA, 1976 to 1994. New Engl. J. Med. 1997, vol. 337, p. 1105-1111.
115. Frank I., Friedman H. M. A novel function of the herpes simplex virus type 1 Fc
receptor: participation in bringing of antiviral immunoglobulin G. J. Virol. 1989, vol.
63, p. 4479-4488.
128

116. Frederick D. M., Bland D. Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a
previously healthy pregnant woman. A case report. J. Reprod. Med. 2002, vol. 47, p.
591-596.
117. Frenkel L., Pineda E., Garratty E. M. A prospective study of persons with frequently
recurring HSV-2 lymphoproliferative response of persons with frequently recurring
HSV-2 genital infections. J. Infect. Dis. 1989, vol. 159, p. 845-850.
118. Geiger K. D., Nash T. C., Sawyer S. Interferon-gamma protects against herpes simplex
virus type1-mediated neuronal death. Virology. 1997, vol. 238, p. 189-197.
119. Ghiasi H., Osorio Y., Perng G. C. et al. Recombinant herpes simplex virus type 1
expressing murine interleukin-4 is less virulent than wild-type virus in mice. J. Virol.
2001, vol. 75, p. 9029-9036.
120. Gold D., Ashley R., Solberg G. et al. Chronic-dose acyclovir to supress frequently
recurring genital herpes simplex virus infection: effect on antibody response to herpes
simplex virus type 2 proteins. J. Infect. Dis. 1988, vol. 158, p. 1227-1234.
121. Gonik B., Loftin K. C., Tan N. S. Crump J. Immune modulation of natural killer cell
cytotoxiity against herpes infected target cells in pregnancy. J. Reprod. Immunol. 1990,
vol. 24, p. 95-98.
122. Harger J. H., Guevarra L., Armstrong J.A. Neutralisind antibody to herpes simplex in
pregnant women and their neonates. J. Perinatol. 1990, vol. 10, p. 16-19.
123. Harandi A. M., Sevennerholm B. et al. Differential roles of B-cells and IFN-secreting
CD4 T-cells in innate and adaptive immune control of genital HSV-2 infection in mice.
J. Gen. Virol. 2001, vol. 82, p. 845-853.
124. Hegde U. C. Immunomodulation of the mother during pregnancy. Med-Hypotheses.
1991, vol. 35, p. 159-164.
125. Hendricks R. L., Tumpey T. Contributions of virus and immune factors to herpes
simplex virus type 1-induced corneal pathology. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1990, vol.
31, p. 1929-1939.
126. Henrot A. Mother-infant and indirect transmission of HSV infection: treatment and
prevention. Ann. Dermatol. Venerol. 2002, vol. 129, p. 533-549.
127. Henderson J.L., Weiner C.P. Congenital infection. Curr. Opin. Obstet, Gynecol. 1995,
vol. 7, nr. 2, p. 130-134.
128. Hixson M. J., Collins J. H., Postpartum herpes simplex endometritis. A case report. J.
Reprod. Med. 2001, vol. 49, p. 130.
129. Hutto C., Arvin A., Jacobs R. et al. Intrauterine herpes simplex virus infections. J.
Pediatr. 1987, vol. 110, p. 97-101.
129

130. Hyde S. R., Giacoia G. P. Congenital herpes infection placental and umbilical cord
findings. Obstet. and Gynec. 1993, nr. 81, p. 852-855.
131. Immergluck L.C., Domowicz M.S., Schwartz N.B. Viral and cellular requirements for
entry of herpes simplex type 1 into primary neuronal cells. J. Gen. Virol. 1998, vol. 79,
p. 49-559.
132. Jeffries D.J. Intrauterine and neonatal herpes virus infection. Scand. J. Immunology.
1990, vol. 145, p. 702.
133. Jeffries D.J. Herpes virus infection. Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1991, vol. 80, p. 21-26.
134. Johhnson R., Lancki D.W., Fitch F.W. Accessory molecules involved in antigen-
mediated cytolysis and lymphokine production by cytotoxic T Lf subsets. J. Immunol.
1993, vol. 151, p. 2986-2999.
135. Johhnson R., Lancki D.W. et al. Herpes genitalis. J. Immunology. 1990, vol. 145, p.
702.
136. Kimberlin D.V. Neonatal herpes simplex infection. Clin. Microbiol. Rev. 2004, vol. 17,
p. 1-13. 110.
137. Kimberlin D. V., Rouse D. J. Genital Herpes. Engl J Med. 2004, p. 350.
138. Kinghorn G.R. Herpes simplex virus type 1 genital infection. Herpes J. 1999, vol. 6, p.
4-7.
139. Kinghorn G.R. Genital herpes: natural history and treatment of acute episode. J. Med.
Virol. Suppl. 1993, vol.1, p. 33-38.
140. Kinghorn G.R. Future developments in genital herpes. World STD/AIDS Congress,
Singapore, 1995, p.23.
141. Koelle D. M., Schomogiy M. et al. Antigen-specific T cells localize to the uterine cervix
in women with genital herpes simplex virus type 2 infection. J. Infect. Dis. 2000, vol.
182, p. 662-670.
142. Kohl S. Role of antibody dependent cellular cytotoxicity in neonatal infection with
herpes simplex virus. Rev. Infect. Dis. 1991. vol.13, p. 5950-5952.
143. Kohl S. Herpes simplex virus infection – the neonate to the adolescent. Israel. J.
Med.Sci. 1994, vol. 30, p. 392-398.
144. Kohl S. Neonatal herpes simplex virus infection. Clin. Perinatal. 1997, vol.24, p. 129-
150.
145. Kroon S. Genital herpes-when and how to treat. Semin. Dermatol. 1990, vol.9, p. 133-
140.
130

146. Koelle d. M., Abbo n., Peck A. Direct recovery of herpes simplex virus – specific T-
lymphocyte clones from recurrent genital HSV-2 lesions. J Infect Ddis. 1994, p. 956-
961.
147. Lafferty W.E., Downey L., Celum C. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital
herpes: impact on surveillance and prevention. J Infect. Dis. 2000, p. 1454-1457.
148. Lafferty W.E., Brever L.A., et al. Alteration of lymphocyte transformation response to
herpes simplex virus infection by acyclovir therapy. Antimicrob. Agents Chemather.
1984, vol. 2, p. 887-89.
149. Laufer B., Halberstadt E. Direct detection of Herpes simplex virus using monoclonal
antibodies in pregnant women. Z. Geburtshilfe Perinatol. 1991, vol. 195, p. 150-152.
150. Levy O. Innate immunity of the human newborn: distinct cytokine responses to LPS and
other Toll-like receptor agonists. J. Enndotoxin Res. 2005, vol. 11, p. 113-116.
151. Lewandowski G., Hobbs M., Geller A. Evidence that deficient ITF-gamma production
is a biological basis of herpes simplex virus type-2 neurovirulence. J. Neuroimmunol.
1998, vol.1, p. 66-75.
152. Lissauer T., Jeffries D. Preventing neonatal herpes infection. Br. J. Obstet. Gynaecol.
1989, vol. 96, p. 1015-1018.
153. Ljungman P., Letterqvist L., et al. Lymphocyte and IgG-responses to different herpes
simplex virus antigens in patients with frequent HSV-1 reactivation. Clin. Exp.
Immunol. 1988, vol. 72, p. 207-210.
154. Loke Y.W., King A. Decidua in implantation. In: human implantation: Recent
Advances human implantation. Hum. Reprod. 1995, vol. 147, p. 1030-1035.
155. Lopez C., Kirkpatrick D. et al. Correlation between low natural killing of fibroblasts
infected with herpes simplex virus type 1 and susceptibility to herpesvirus infections. J.
Infect. Dis. 1983, vol. 147, p. 1030-1035.
156. Lynce E. Biological and molecular aspects on herpes virus latency. Scand. J. Infect. Dis.
1990, vol. 69, p. 113-119.
157. Mertz G. J., Benedetti J., Ashley R. Risk factors for the sexual transmission of genital
herpes. Ann Intern Med. 1992, vol. 166, p. 107-202.
158. Mertz G. J., Loviess M. Oral famciclovir for treatment genital herpes simplex infection.
J. Arch. Intern. Med. 1997, vol. 157, p. 5-9.
159. Mester J.C., Rouse B. T. The mouse model and understsnding immunity to herpes
simplex virus. Rev. Infect. Dis. 1991, vol. 157, p. 5-9.
131

160. Milligan G.N., Bernstein D.I., Bourne N. T lymphocytes are required for protection of
the vaginal mucosae and sensory ganglia of immune mice against reinfection with
herpes simplex virus type 2. J. Immunol. 1998, vol. 160, p. 6093-6100.
161. Minagawa H., Hashimoto K., Yanagi Y. Absence of tumor necrosis factor facilitate
primary and recurrent herpes simplex virus-1 infection. J. Gen. Virol. 2004, vol. 85, p.
343-347.
162. Mindel A., Taylor J., Tideman R.L. Neonatal herpes prevention: a minor public health
problem in some communities. Sex. Trans. Infect. 2000, vol. 76, p. 287-91.
163. Mindel A., Taylor J. Should every STD clinic patient be considered for type-specific
serological screening for HSV. Herpes. 2002, vol. 9, p. 35-37. 138. Mindel A. Genital
herpes-the forgotten epidemic. The Journal of International Herpes Management Forum.
1994, p. 39-48.
164. Mindel A. HSV in pregnancy and neonates. World STL/AIDS Congress, Singapore.
1995, p. 24.
165. Mertz G.L., Loveless M. O. Et al. Oral famcyclovir for the suppression of recurrent
genital herpes simplex virus infection in women: a multicenter, double-blind, placebocontrolled
trial. Arch Intern Med. 1997, p. 343-349.
166.Morahan P.S., Pinto A.J. Biologic response modifiers as antivirals in
immunosuppressed hosts. Adv. Exp. Med. Biol. 1992, vol. 319, 243-251.
167. Moreau P., Adrin-Cabestre F., et al. Il-10 selectively induces HLA-G expression in
human trophoblasts and monocytes. Int. Immunol. 1999, vol. 11, p. 803-811.
168. Morrison L.A., Zhu L. et al. Vaccine-Induced Serum Immunoglobin Contributes to
Protection from Herpes Simplex Virus Type 2 Genital Infection in the Presence of
Immune T Cells. J. Virology. 2001, vol. 75, p. 1195-1204.
169. Nahmias A.J., Keyserling H.L., et al. Herpes simplex. In: Infectious Diseases of the
Fetus and Newborn Infant: ed. J.C. Remington and J.O.Klein. Philadelphia. 1983, p.
638-678.
170. Neubert R.T., Delgado I., Webb J.R. et al. Assessing lymphocyte functions in neonates
for revealing abnormal prenatal development of the immune system. Teratog. Carcinog.
Mutagen. 2000, vol. 20, p. 171-193.
171. Nishikori K., Noma J., et al. The change of membrane complement regulatory protein in
chorion of early pregnancy. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993, vol. 69, p. 167-174.
172. Osborne N. G., Adelson M. D. Herpes simplex and human papillomavirus genital
infections: controversy over obstetric management. Clin. Obstet. Gynec. 1990, vol. 33,
p. 801-811.
132

173. Osuga T., Morishima T., Hanada N. et al. Trensfer of specific IgM and IgG subclasses
to herpes simplex virus across the blood-brain barrier and placenta in preterm and term
newborns. Acta Pediatr. 1992, vol.81, p. 792-796.
174. Overall J.C. Herpes simplex virus infection of the fetus and newborn. Pediatr.
Ann.1994, vol. 23, p. 131-136.
175. Oliveira L. H., Fonseca M. E. Placental phagocytic cells infected with herpes simplex
type 2 and echovirus type 19. 1992, nr. 13, p. 405-416.
176. Patel R. Valaciclovir: development, clinical utility and potential. Exp. Opin.
Invest.Drugs. 1997, vol.6, p. 173-189.
177. Patel R. Bodsworth N.J., Woolley P. Valaciclovir for the suppression of recurrent HSV
infection: a placebo controlled study of once-daily therapy. Genitourin. Med. 1997,
vol.73, p. 105-109.
178. Patrik D.M., Dawar M. et al. Antenatal seroprevalence of herpes simplex virus type 2 in
Canadian women:HSV-2 prevalence increases throughout the reproductive years. Sex
Transm. Dis. 2001, vol.28, p. 424-428.
179. Perry C.M., Fauulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs. 1996, vol. 52, p.
754-772.
180. Pestka S., Krause C.D. et al. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors.
Immunol. Rev. 2004, vol. 202, p. 8-32.
181. Petersen E. Herpes genitalis in pregnancy. Gynekologe. 1990. vol. 23, p. 2-5.
182. Plotkin S.A. Prevention of intrauterine and perinatal infections. Clin. Perinatol. 1981,
vol.8, p. 617-637.
183. Prober C.G., Yamasaki H. et al. The managment of pregnancies complicated by genital
infections with herpes simplex virus. Clin. Infect. Dis. 1992, vol. 15, p. 1031-1038.
184. Paradoowska E. Immunologic function of the placenta and endothelium in virus
infection; nonspecific immunity. Postepy Hig. Dosw. 1995, nr. 49, p. 137-145.
185. Prober CG. et al. The management of pregnancies complicated by genital infections
with herpes simplex virus. Clin. Infect. Dis. 1992, p. 1031.
186. Pia O., Marianne F. et al. Detection of herpes simplex virus DNA in dried blood spots
marking a retrospective diagnosis possible. J. Clin. Virol. 2003, vol.26, p. 39-48.
187. Randolph A. G., Washington A. E., Prober C. H. Cesarean delivery for women
presenting with genital herpes lesions. JAMA 1993, nr.270, p. 77-82.
188. Rana R. K., Pimenta J.M. Sexual behaviour and condom use among individuals with a
history of symptomatic genital herpes. Sex. Transm. Infect. 2006, vol. 82, p. 69-74.
133

189. Reitano M., Tyring S., Lang W. Et al. Valacyclovir for the supression of recurrent
genital herpes simplex virus infection: a largescale dose range-finding study. J Infect
Dis. 1998, p. 603-610.
190. Swartz D.A., Caldwelt E. Herpes simplex virus infection of placental associated tissues.
Arch. Pathol. Lab. Med. 1991, nr. 115, p. 1141-1144.
191. Schiff B. L., Kern A.B. Multiple smallpox vaccinations in the treatment of recurrent
herpes simplex. Postgrad. Med. 1954, vol. 15, p. 32-36.
192. Schirren H., Messer G. et al. Immunogenetic findings in herpes gestationis. Hautarzt.
1993, vol. 44, p. 767-771.
193. Schmid D. S., Rouse B. The role of T cell immunity in control of herpes simplex virus.
Curr. Topics Microbiol. Immunol. 1992, vol. 179, p. 57-74.
194. Schwartz D. A., Caldwell E. Herpes simplex virus infection of the placenta. The role of
molecular pathology in diagnosis of viral infection of placental-associated tissues. Arch.
Pathol. Lab. Med. 1991, vol. 115, p. 1141-1414.
195. Scott L. L., Hollier L. et al. Mclntire D. Acyclovir suppression to prevent recurrent
genital herpes at delivery. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2002, vol. 10, p. 71-77.
196. Sharkey A. Cytokines and implantation. Rev. Reprod. 1998, vol. 3, p. 52-61.
197. Shelley W. D., Shelley E.D. Start single dose of acyclovir for prevention of herpes
simplex. Cutis. 1996, vol. 57, p. 453.
198. Shimeld C., Whiteland J.L. et al. Cytokine production in the nervous system of mice
during acute and latent infection with herpes simplex virus type 1. J. Gen. Virol. 1997,
vol.12, p. 3317-3325.
199. Sillis M. Clinical evaluation of enzyme immunoassay in rapid diagnosis of herpes
simplex infections. J. Clin. Pathol. 1992, vol. 45, p. 165-167.
200. Simmons A., Nash A. Effect of B cell suppression on primary infection and reinfection
of mice with herpes simplex virus. J. Infect. Dis. 1987, vol. 155, p. 649-654.
201. Simmons A.,Tscharke D. The role of immune mechanisms in control of herpes simplex
virus infection of the peripheral nervous system. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1992,
vol. 179, p. 31-56.
202. Schwartz D. A., Caldwell E. Herpes simplex virus infection of the placenta. The role of
molecular pathology in the diagnosis of viral infection of placental-associated tissues.
Arch. Pathol. Lab. Med. 1991, vol. 115, p. 1141-1414.
134

203. Scott L. L., Hollier L. M. Acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes at
delivery. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2002, vol. 10, p. 71-77.
204. Wooley P, et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex
virus infection: a placebo controlled study of once daily therapy. Genitorium Med.
1997, p.105-109.
205. Whitley R.J. Neonatal Herpes simplex virus Infection. J. Med. Virol. Suppl. 1993, p.
13-21.
206. Whitley R. J., Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet. 2001, vol. 357, p.
1513-1518.
207.Yaziji H., Hill T., Pitman T. C. et al. Gestational herpes simplex virus hepatitis. Southern
Medical Journal. 1997, Nr. 90, p. 347-351.
208.Young E. J., Chafizadeh E., Oliveira V. L. et al. Disseminated herpesvirus infection
during pregnancy. Clinical Infections Diseases. 1996, nr. 22, p. 51-58.
209. Zola H., Ridings J. Interleukin 2 receptor regulation and IL - 2 function in the human
infant. Hum. Immunol. 1998, vol. 59, p. 615-624.
135

ANEXE
FORMULAR DE ANCHETĂ
136
ANEXA 1
Ancheta Nr. Spitalul -
Formular Nr. 096-1/e; foaia de observaţie Nr. Secţia -
Data internării -
Data naşterii -
I. DATE PAŞAPORTALE
F.N.P.
ADRESA, TEL.
DIAGNOSTICUL
Vârsta Până la 20 21 - 30 31 - 40 Mai mult
de 41
Mediul de trai urban rural
Starea căsătorie căsătorie necăsătorită
familiară înregistrată neînregistrată
Numărul de
căsătorii
1 2 mai mult de 2
Studii medii superioare lipsesc
Locul de funcţionară muncitoare casnică studentă
muncă
Evidenţa la
medic de
familie
da nu
II. ANAMNEZA OBSTETRICAL – GINECOLOGICĂ
Paritatea primipară multipară
Avorturi
medicale
Avorturi
1 2 3 mai multe
spontane
mai multe
-până la infectare 1
2
3 mai multe
- după infectare 1
2
3
Sarcina stagnată 1 2 3 mai multe
Operaţii
cezariene
1 2 3 >
Patologia
ginecologică
TORCH infecţii
miom uterin
endometrioza
infertilitate

chisturi
ovariene
III. CLASIFICAREA HERPESULUI GENITAL
Formele
herpesului
genital
După gravitate:
-uşoară
-medie
-gravă
137
După durata
erupţiilor:
2-3zile
4-5zile
6-10zile
sarcina
ectopică
dereglări a
ciclului
menstrual
Primar
Reactivat
IV. METODELE DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT MEDICAMENTOS
Diagnosticul HG
Particularităţile sistemului
imun
Tratamentul HG cu
antivirale
Tratamentul imunomodulator
Viferon sup. rectale 500.000
ME de 2 ori pe zi, 10 zile
V. EVOLUŢIA SARCINII PREZENTE
RPL: - serologică
- epiteliul cervical
IgM IgGp
IgGt
Înainte de tratament Înainte de tratament
IL 1β IL6 IL10 INF α
După tratament
După tratament
IL 1β IL6 IL10 ITF α
Valtrex 500 mg de
2 ori pe zi, 5 zile
II tr. III tr.
II tr. III tr.
Iminenţă de avort spontan
precoce
Da Nu
Iminenţă de avort spontan
tardiv
Da Nu
Sarcină oprită în evoluţie Da Nu
Iminenţă de naştere prematură Da Nu
Dermatoză gravidară Da Nu
Anemie feriprivă Da
Nu
gr.1, 2, 3
Infecţii în
sarcină
Da Nu
CMV Chlamidii Candida Trihomonade
Ureaplasme Micoplasme Gonococi Vaginoză
bacteriană
Da Nu
Gestoze
precoce
Gestoze Da Nu

tardive
Formele clinice
VI. STATUTUL PREZENT A GRAVIDEI
HTAIS Preeclampsie Eclampsie
Dimensiunile
bazinului
În limetele N Strâmtat gr.I gr.II gr.III
Înălţimea
fundului uterin
20 – 22 săp. 28 - 30 săp. 38 - 40
N
N
N
< N
< N
< N
Tipul
constituţional
Normostenic Hipostenic Astenic Obezitate
Înălţimea 171
VII. STATUTUL INTRAUTERIN A FĂTULUI
Malformaţii
fetale
Da Nu
Prezentaţia Craniană Pelvină Trasversă / Deflectată
fătului
Oblică
Greutatea Corespunde TG Nu corespunde
estimată
TG
USG 10 - 12 săp. 18– 21 săp. 28 – 30 săp. 34-38 săp.
Metoda Dopller 20 – 22 săp. 28 – 30 săp. 38 – 40 săp.
Cord. omb. IP N N N
IR N N N
S/D N N N
Art.ut.dextra IP N N N
IR N N N
S/D N N N
Art.ut.sinistra IP N N N
IR N N N
S/D N N N
VIII. CONDUITA NAŞTERII LA GRAVIDELE CU HG
Modalitatea de naştere Per vias naturalis Operaţia cezariană
*forceps *de plan
*ventuza obstetricală *de urgenţă
Indicaţii către
operaţie
Decolare prematură
a placentei
Cicatriciu pe uter Erupţii herpetice
Prezentaţie incorectă Patologia
Hipoxia acută a
extragenitală fătului
Gestoză tardivă Insufucienţa forţelor
de contracţie
138

IX. FINISAREA SARCINII, COMPLICAŢIILE NAŞTERII
Avort spontan Sarcină
stagnată
Hipoxia
fătului
Distocia I sau
II a forţelor de
contracţie
X. STAREA NOU NĂSCUTULUI
XI.PLACENTA
Naşterea
prematură
Hemoragie
hipotonă
139
Naşterea la
termen
Ruptura colului,
fornexelor,
vaginului,
labiilor
Expulzia De sinestătător Manual
Integritatea Întreagă Defect
Numărul lobulilor N Accesoriu
Grosimea N
Masa placentei N
XII. CORDONUL OMBILICAL
Întreruperea
sarcinii după
indicaţii
medicale
Ruptura
perineului gr.
I II III
Copilul Viu Mort
Sexul Femenin Masculin
Masa < 2000 2001 – 2500 2500-2800
>2800
Apgar peste 1 min Sub 6 6/7 7/7 7/8 8/8 >8
Apgar peste 5 min Sub 6 6/7 7/7 7/8 8/8 >8
Dezvoltarea
psihoneurologică a
copiilor
1 lună 6 luni 1 an
Morbiditatea perinatală Hidrocefalie Dilatare de Epilepsie
depistată
Microcefalie ventricole
Chisturi cerebrale
Altele
Lungimea < 40 40 – 60 >60
Grosimea 2.5
Inserţia Centrală Marginală Velamentoasă
Circulare Nu este 1 2 3
XIII. TRANSFER A NOU NĂSCUTULUI
Lăuzie Reanimare

140
ANEXA 2

141

DECLARAŢIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII
Subsemnata, Agop Silvia declar pe răspundere personală că materialele prezentate în teza
de doctorat, se referă la propriile activităţi şi realizări, în caz contrar urmând să suport
consecinţele, în conformitate cu legislaţia în vigoare.
Agop Silvia
Data
142

Nume: Agop
Pronume: Silvia
Data naşterii: 27.09.1978
CV AUTORULUI
Locul naşterii: or. Chişinău, Republica Moldova.
Studii:
• 1985-1995 - Şcoala medie, s. Malcoci, r-ul Ialoveni.
• 1995-1998 – Colegiul Naţional de Medicină şi Farmacie, or. Chişinău.
• 1998-2004 – Studii universitare la facultatea Medicină Generală, USMF N. Testemiţanu,
or. Chişinău.
• 2004-2008 – Studii postuniversitare în rezidenţiat, catedra Obstetrică-Ginecologie
Rezidenţiat, USMF
“N. Testemiţanu”, or. Chişinău.
• 2008-2011 – Studii postuniversitare în doctorat, catedra Obstetrică-Ginecologie FECMF,
USMF, “N. Testemiţanu”, or. Chişinău.
Stagieri:
• Distance education study uidd medical center themis-art. Academia de studii înalte.
Curs de şapte fascicole “Planificare familiară şi contracepţie”. Iaşi, 2004.
• Distance education study uidd medical center themis-art. Academia de studii înalte.
Curs de opt fascicole “Gastro-enterologie”. Iaşi, 2004.
• Curs de instruire “Infecţia HIV/SIDA cu transmitere materno-fetală”. Chişinău, 2005.
• Curs de instruire în selectare, consilierea pacientelor şi utilizarea fără riscuri a Avortului
Medicamentos. Chişinău, 2005.
• Simpozion internaţional “Terapia antihomotoxică în tratamentul afecţiunilor inflamatorii
acute”. Chişinău, 2007.
• Curs de instruire “Steroizii sexuali naturali-impact terapeutic”. Chişinău, 2007.
• Curs de instruire la distanţă “Şcoala de ginecologie endocrinologică”. Chişinău, 2009.
143

• Seminar ştiinţifico-practic “Probleme şi actualităţi în tratamentul dismenoreei”. Chişinău,
2010.
• Seminar ştiinţifico-practic “ Aspecte contemporane ale diferitor forme de boală
abortivă. Tabloul clinic, diagnostic şi tratament ”. Chişinău, 2010.
• Curs de educaţie medicală continuă “Actualităţi în incontinenţa urinară”. Chişinău, 2011.
• Seminar ştiinţifico-practic “Strategii moderne în managementul infecţiilor sexual
transmisibile”. Chişinău, 2011.
• Ciclul de seminare “De la infertilitate la maternitate”. Chişinău, 2011.
• Seminar de instruire “Naşterea prematură – o problemă de sănătate publică”. Chişinău,
2011.
• Seminar de instruire “Actualităţi în ginecologia reproductivă”. Chişinău, 2011.
• Curs de educaţie medicală continuă “Probleme actuale în reabilitarea sistemului
reproductiv la femei după afecţiuni inflamatorii şi intervenţii chirurgicale”. Chişinău.
2011.
• Seminar ştiinţifico-practic “Obstetrica secolului 21 – realizări, dezamăgiri, speranţe”.
Chişinău, 2011.
• Workshop “ Schimbul de experienţă şi transferul cunoştinţelor în etica academică şi
Supravegherea responsabilă în Educaţia Superioară Moldovenească”. Chişinău, 2011.
• Master Class “ Stările precanceroase ale colului uterin sau încă o şansă de a preveni
cancerul”. Chişinău, 2012.
• Curs de educaţie profesională continuă “ Când fertilitatea devine maternitate”. Chişinău.
2012.
Activitate personală:
• 01.09.2009 – Medic obstetrician-ginecolog în IMSP SCM Nr.1.
• 01.11.2011 – Asistent universitar catedra Obstetrică şi Ginecologie FECMF a
USMF “N. Testemiţanu”.
Stagiu de muncă adăugător:
• 2000-2004 – Asistentă medicală, Secţia ginecologie septică, IMSP SCM Nr.1.
• 2005-2011 – Profesor la Catedra Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Naţional
de Medicină şi Farmacie.
Participare la conferinţe ştiinţifice naţionale:
• Congresul al V de Obstetrică şi Ginecologie Naţional cu participare internaţională,
“ Actualităţi şi controverse în Obstetrică şi Ginecologie”. Chişinău, 2010.
• Conferinţa a IV de Medicină Perinatală cu participare internaţională. Chişinău,
2011.
144

Participare la conferinţe ştiinţifice internaţionale:
• Al XIV-lea Congres Naţional de Obstetrică şi Ginecologie şi Simpozionul
Internaţional, “Contracepţia bazată pe dovezi” . Bucureşti, România 2006.
• Al XV-lea Congres Naţional de Obstetrică şi Ginecologie cu participare
Internaţională, “Ovarul. Dirijarea Travaliului şi Asistenţa la Naştere.” Bucureşti,
România, 2010.
• Al VI-lea Congres al Societăţii Române de Ginecologie Endocrinologică cu
participare internaţională. Bucureşti, România, 2011.
• Al XX-lea Congres Internaţional al FIGO. Roma, Italia, 2012.
Lucrări ştiinţifice publicate: la tema tezei au fost publicate 13 lucrări din ele 12 articole în
reviste recenzate naţionale şi internaţionale, și o recomendare metodică.
Premii şi menţiuni:
• Premiul I printre colaboratori secţiunea Obstetrică şi Ginecologie la Conferinţa Ştiinţifică
Anuală consacrată celor 20 de ani de la proclamarea independenţei Republicii Moldova.
Chişinău, 2011.
• Bursă oferită de Federaţia Mondială a Savanţilor, Laboratorul Mondial
pentru cercetarea “Particularităţile clinico-imunologice şi optimizarea conduitei
la gravidele cu herpes genital”. Geneva, Elveţia, 2011.
Starea civilă: căsătorită, un copil.
Limbi străine: rusa, franceza-fluent, engleza-mediu.
Date de contact: tel.: (+373 22 567600 dm), 079479086 (gsm), e-mail: agopsylvia@yahoo.com.
145