LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ LA ADULT Protocol clinic naţional

MINISTERUL
SĂNĂTĂŢII
AL REPUBLICII MOLDOVA
LEUCEMIA MIELOIDĂ
CRONICĂ LA ADULT
Protocol clinic naţional
Chişinău 2009
МИНИСТЕРСТВО
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ МОЛДОВА

Aprobat prin şedinţa Consiliului de experţi al Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova
din 05.06.2009, proces verbal nr. 2.
Aprobat prin ordinul Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova nr. 180 din 19.06.2009
cu privire la aprobarea Protocolului clinic naţional “Leucemia mieloidă cronică la adult”
Elaborat de colectivul de autori:
Vasile Musteață Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Ion Corcimaru Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Larisa Musteață Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Elena Maximenco Programul Preliminar de Ţară al “Fondului Provocările Mileniului”
pentru Buna Guvernare
Recenzenţi oficiali:
Maria Robu Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Ala Nemerenco Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Grigore Bivol Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Victor Ghicavîi Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Valentin Gudumac Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Ivan Zatusevski Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”
Iurie Osoianu Compania Naţională de Asigurări în Medicină
Maria Bolocan Consiliul Naţional de Acreditare şi Evaluare
Coordonator:
Mihai Rotaru Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Redactor: Eugenia Mincu
Corector: Tatiana Pîrvu
EDIŢIA – I
Tipărit “T-PAR” SRL, 2009.
Tiraj: 2000 ex.
Această publicaţie a fost posibilă datorită susţinerii generoase a poporului american prin intermediul Programului
Preliminar de Ţară al „Fondului Provocările Mileniului” pentru Buna Guvernare (Programul pentru Buna Guvernare),
implementat de Millenium/IP3 Partners. Programul pentru Buna Guvernare este finanţat de Corporaţia „Millennium
Challenge Corporation” (MCC) şi administrat de Agenţia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaţională
(USAID) sub auspiciile Programului Preliminar de Ţară.

CUPRINS
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
ABREVIERILE FOLOSITE ÎN DOCUMENT ........................................................................................................ 4
PREFAŢĂ ..................................................................................................................................................................... 4
A. PARTEA INTRODUCTIVĂ .................................................................................................................................. 4
A.1. Diagnosticul ...................................................................................................................................................... 4
A.2. Codul bolii (CIM 10)......................................................................................................................................... 4
A.3. Utilizatorii ......................................................................................................................................................... 5
A.4. Scopurile protocolului ....................................................................................................................................... 5
A.5. Data elaborării protocolului .............................................................................................................................. 5
A.6. Data următoarei revizuiri .................................................................................................................................. 5
A.7. Lista şi informaţiile de contact ale autorilor şi ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului .. 5
A.8. Definiţiile folosite în document ......................................................................................................................... 6
A.9. Informaţia epidemiologică ................................................................................................................................ 7
B. PARTEA GENERALĂ ........................................................................................................................................... 8
B.1. Nivel de asistenţă medicală primară .................................................................................................................. 8
B.2. Nivel de asistenţă medicală specializată de ambulatoriu ................................................................................ 10
(internist – niveluri raional şi municipal / hematolog – nivel republican) ..................................................... 10
B.3. Nivel de asistenţă medicală spitalicească ........................................................................................................ 13
C.1. ALGORITMII DE CONDUITĂ ....................................................................................................................... 17
C.1.1. Algoritmul diagnostic în LMC ..................................................................................................................... 17
C.1.2. Algoritmul de tratament al LMC .................................................................................................................. 18
C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR ŞI A PROCEDURILOR .................................................. 19
C.2.1. Clasificarea ................................................................................................................................................... 19
C.2.2. Factorii de risc .............................................................................................................................................. 19
C.2.3. Profilaxia....................................................................................................................................................... 20
C.2.3.1. Profilaxia primară ................................................................................................................................ 20
C.2.3.2. Profilaxia secundară ............................................................................................................................. 20
C.2.4. Screening-ul .................................................................................................................................................. 20
C.2.5. Conduita pacientului cu LMC ...................................................................................................................... 20
C.2.5.1. Anamneza .............................................................................................................................................. 21
C.2.5.2. Examenul fizic (datele obiective) .......................................................................................................... 21
C.2.5.3. Investigaţiile paraclinice ...................................................................................................................... 22
C.2.5.4. Diagnosticul diferenţial ........................................................................................................................ 23
C.2.5.5. Criteriile de spitalizare ......................................................................................................................... 24
C.2.5.6. Tratamentul ........................................................................................................................................... 24
C.2.5.7. Evoluţia şi prognosticul ........................................................................................................................ 26
C.2.5.8. Supravegherea pacienţilor .................................................................................................................... 26
C.2.6. Stările de urgenţă .......................................................................................................................................... 27
C.2.7. Complicaţiile ................................................................................................................................................ 27
D. RESURSELE UMANE ŞI MATERIALELE NECESARE PENTRU RESPECTAREA
PREVEDERILOR DIN PROTOCOL ..................................................................................................................... 28
D.1. Instituţiile de asistenţă medicală primară ........................................................................................................ 28
D.2. Instituţiile/secţiile de asistenţă medicală specializată de ambulatoriu ............................................................ 29
D.3. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: secţii de profil general ale spitalelor raionale, municipale ... 30
D.4. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie ........ 31
E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII PROTOCOLULUI ...................................... 34
ANEXE........................................................................................................................................................................ 36
Anexa 1. Ghidul pacientului cu LMC ..................................................................................................................... 36
Anexa 2. Recomandările de implementare în conduita pacienţilor cu LMC .......................................................... 39
BIBLIOGRAFIE ........................................................................................................................................................ 40
3

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
ABREVIERILE FOLOSITE ÎN DOCUMENT
AGS analiză generală a sîngelui
ALT alaninaminotransferază
AST aspartataminotransferază
FISH hibridizare in situ cu markeri fluorescenţi (Fluorescence in situ hybridization)
G-CSF factorul stimulator al coloniilor granulocitare (Granulocyte colony-stimulating
factor)
LDH lactatdehidrogenază
LMC leucemie mieloidă cronică
MChT monochimioterapie
MO măduvă osoasă
PChT polichimioterapie
RT-PCR transcriere reversă a reacţiei de polimerizare în lanţ (reverse transcription of
polymerase chain reaction)
TTPA timp de tromboplastină parţial activat
α-IFN α-Interferon
i.v. intravenos
PREFAŢĂ
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sănătăţii al RM (MS RM),
constituit din reprezentanţii catedrei Hematologie şi Oncologie a Universităţii de Stat de Medicină
şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”, în colaborare cu programul preliminar pe Ţară al „Fondului
Provocările Mileniului” pentru Buna Guvernare, finanţat de Guvernul SUA prin Corporaţia
Millenium Challenge Corporation şi administrat de Agenţia Statelor Unite ale Americii pentru
Dezvoltare Internaţională.
Protocolul naţional este elaborat în conformitate cu ghidurile internaţionale actuale
privind leucemia mieloidă cronică la adulţi şi va servi drept bază pentru elaborarea protocoalelor
instituţionale. La recomandarea MS RM, pentru monitorizarea protocoalelor instituţionale pot fi
folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse în protocolul clinic naţional.
A. PARTEA INTRODUCTIVĂ
A.1. Diagnosticul: Leucemia mieloidă cronică la adult
Exemple de diagnostic clinic:
1. Leucemia mieloidă cronică, faza cronică tardivă.
2. Leucemia mieloidă cronică, faza de accelerare.
A.2. Codul bolii (CIM 10): C92.1
4

A.3. Utilizatorii:
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• oficiile medicilor de familie (medici de familie şi asistentele medicale de familie);
• centrele de sănătate (medici de familie şi asistentele medicale de familie);
• centrele medicilor de familie (medici de familie şi asistentele medicale de familie);
• instituţiile/secţiile consultative (medici boli interne, hematologi);
• asociaţiile medicale teritoriale (medici de familie, medici boli interne);
• secţiile de boli interne ale spitalelor raionale, municipale şi republicane (medici boli interne);
• Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie (medici hematologi).
Notă: Protocolul, la necesitate, poate fi utilizat şi de alţi specialişti.
A.4. Scopurile protocolului:
1. A ameliora diagnosticarea LMC.
2. A perfecţiona tratamentul de inducţie a LMC.
3. A reduce rata recidivării şi a eradica recidivele LMC prin efectuarea tratamentului de
(întreţinere chimioterapie de ţintă, imunoterapie, polichimioterapie).
4. A reduce rata şi gradul de invalidizare a pacienţilor cu LMC.
A.5. Data elaborării protocolului: februarie 2009
A.6. Data următoarei revizuiri: februarie 2011
A.7. Lista şi informaţiile de contact ale autorilor şi ale persoanelor care au
participat la elaborarea protocolului
Numele Funcţia deţinută
Dr. Vasile Musteaţă, doctor în
ştiinţe medicale
Dr. Ion Corcimaru, membru
corespondent al AŞM, doctor
habilitat în medicină, profesor
universitar
Dr. Larisa Musteaţă, doctor în
medicină, conferenţiar universitar
conferenţiar universitar, catedra Hematologie şi Oncologie
USMF „Nicolae Testemiţanu”, hematolog secţia Hematologie-1
IMSP Institutul Oncologic, Reprezentantul Naţional al Societăţii
Europene de Oncologie Medicală în Moldova, Administratorul
Glivec ® International Patient Assistance Pro-
gram în Moldova
şef catedră Hematologie şi Oncologie, USMF „Nicolae
Testemiţanu”, specialist principal netitular în hematologie
al Ministerului Sănătăţii
conferenţiar universitar, catedra Hematologie şi Oncologie,
USMF „Nicolae Testemiţanu”, şef secţie Hematologie-1
IMSP Institutul Oncologic
Dr. Elena Maximenco, MPH expert local în sănătate publică, Programul Preliminar pe
Ţară al „Fondului Provocările Mileniului” pentru Buna
Guvernare
5

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
Protocolul a fost discutat şi aprobat
6
Denumirea instituției
Catedra Hematologie şi Oncologie USMF „Nicolae
Testemiţanu”
Societatea Hematologilor şi Transfuziologilor din RM
Asociaţia Medicilor de Familie din RM
Comisia Știinţifico-Metodică de Profil „Hematologie şi
Oncologie”
Agenţia Medicamentului
Consiliul de Experţi al Ministerului Sănătăţii
Consiliul Naţional de Evaluare şi Acreditare în Sănătate
Compania Naţională de Asigurări în Medicină
A.8. Definiţiile folosite în document
Persoana responsabilă -
semnătura
Leucemia mieloidă cronică: proces tumoral clonal mieloproliferativ, care rezultă din transformarea
malignă prin mutaţie la nivelul celulei stem pluripotente, cu menţinerea capacităţii de diferenţiere
către toate liniile celulare. Patologia este caracterizată prin proliferarea necontrolată
a granulocitelor, ceea ce condiţionează creşterea masei granulocitare totale şi a celei circulante.
Prezenţa în sîngele periferic a numărului mare de leucocite, format din segmentate şi precursorii
acestora în toate stadiile de diferenţiere stă la baza definirii maladiei şi a stabilirii diagnosticului.
Translocaţia t (9; 22) sau cromozomul Philadelphia se găseşte în 100% din celulele medulare
în diviziune, serveşte ca marker citogenetic al bolii şi contribuie la diagnosticare şi la evaluarea
rezultatelor tratamentului. Identificarea genei de fuziune BCR/ABL şi a proteinei himerice p 210
cu activitatea tirozin-kinazică conturează LMC, la nivel molecular. Tratamentulul contemporan al
LMC cuprinde chimioterapie, imunoterapie, citochine şi transplant medular alogeneic.
Recomandabil: nu are un caracter obligatoriu. Decizia va fi luată de medic pentru fiecare caz
individual.

A.9. Informaţia epidemiologică
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
LMC prezintă o patologie oncologică relativ frecvent înregistrată în structura morbidităţii prin
hemoblastoze, constituind 15–20% din toate leucemiile la adulţi şi fiind una dintre cele mai severe
şi invalidizante maladii umane. Incidenţa LMC în Europa şi în America de Nord constituie 1–2
cazuri la 100 000 de adulţi per an [1, 2, 3, 5, 10, 12, 15, 16]. În Republica Moldova morbiditatea
de LMC se cifrează la 0,6 cazuri la 100 000 de populaţie [2, 7, 8]. Aglomerări de cazuri sau
particularităţi geografice semnificative de răspîndire a acestei leucemii nu sunt înregistrate.
Morbiditatea de LMC creşte cu vîrsta. În funcţie de vîrstă, incidenţa maximă este cuprinsă între
25–50 de ani. LMC se atestă rar la persoanele sub 18 ani şi este excepţională la copiii sub 5 ani
(cînd se descrie forma „juvenilă”, atipică). S-a constatat o predominanţă uşoară a pacienţilor de
sex masculin (bărbaţi : femei = 1,4 : 1). Nu s-au raportat transmiteri de la un caz la altul şu nu
s-au descris cazuri familiale [1, 2, 3, 12].
Cauza LMC nu este complet elucidată. Iradierea (în special, în doze mari) pare să reprezinte un
factor favorizant. Argumentele sunt de ordin statistic: incidenţa crescută la personalul medical din
radioterapie / radiologie care au activat fără protecţie adecvată, la pacienţii trataţi cu radioterapie
şi în populaţia din Hiroshima şi din Nagasaki, după explozia bombei atomice [1, 2, 3, 12, 15, 16].
Nu sunt evidenţiate dovezi demonstrative şi argumentate, precum că agenţii chimici sau virusurile
ar reprezenta factorii favorizanţi ai LMC.
7

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
B. PARTEA GENERALĂ
B.1. Nivel de asistență medicală primară
Descriere
Motive
Paşi
(măsuri)
(repere)
(modalităţi şi condiţii de realizare)
I II III
1. Profilaxia
1.1. Profilaxia primară Evitarea expunerii la iradierea ionizantă excesivă. Obligatoriu:
C.2.3.1
• Informarea personalului medical expus iradierii
ionizante despre necesitatea protejării.
• Informarea pacienţilor supuşi radioterapiei despre
necesitatea protejării contra efectelor secundare ale
iradierii ionizante (casetele 2, 3).
1.2. Profilaxia secundară După finalizarea chimio- sau/şi imunoterapiei de bază şi Obligatoriu:
C.2.3.2
după obţinerea remisiunii clinico-hematologice complete
• Informarea pacienţilor despre necesitatea
şi citogenetice majore, se recurge la terapie de întreţinere
suspendării expunerii la iradierea ionizantă
cu Busulfan sau cu Hidroxicarbamidă.
excesivă şi la cea solară.
Sunt contraindicate expunerile la iradierea ionizantă şi la • Supravegherea pacienţilor cu LMC care primesc
cea solară.
terapia de întreţinere, indicată de hematolog,
cu Busulfan 2 mg x 1-3 ori pe săptămînă sau
Hidroxicarbamidă 0,5-1 g zilnic sau peste o zi
(caseta 4)
1.3. Screening-ul
Obligatoriu:
8
• Determinarea în populaţie a grupului de risc:
AGS cu trombocite şi cu reticulocite (caseta 5).
Examenul clinic şi ultrasonografic al abdomenului facilitează
depistarea precoce a splenomegaliei.
AGS permite să evidenţiem precoce leucocitoza, devierea
formulei leucocitare în stînga [2, 5, 7, 8, 11].
C.2.4
Obligatoriu:
• Anamneza (casetele 8, 9).
Anamneza permite suspectarea LMC la persoanele cu
splenomegalie, cu simptome ale sindroamelor anemic, hemoragic
şi de complicaţii infecţioase (faza acută a LMC).
2. Diagnosticul
2.1. Suspectarea şi
confirmarea diagnosticului de
LMC

I II III
C.2.5.1-C.2.5.4
Din toate leucemiile splenomegalia izolată de durată este • Examenul fizic (caseta 10).
Algoritmul C.1.1
caracteristică pentru faza cronică a LMC, sindroamele • Investigaţiile paraclinice (caseta 11).
anemic, hemoragic şi de complicaţii infecţioase sunt spe- AGS cu trombocite şi cu reticulocite.
cifice pentru faza acută a LMC şi pentru leucemiile acute Examenul ultrasonografic al abdomenului.
[1, 2, 12, 15, 16].
• Diagnosticul diferenţial (casetele 12, 13).
AGS permite determinarea anemiei normocrome şi celei
normocitare, a leucocitozei, a devierii formulei leucocitare
în stînga pînă la celule blastice.
Examenul ultrasonografic al abdomenului facilitează depistarea
splenomegaliei incipiente.
Obligatoriu:
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Recomandarea consultaţiei la medicul hematolog a
tuturor pacienţilor cu suspiciune la diagnosticul de
LMC.
• Aprecierea necesităţii de spitalizare în staţionarul
specializat de hematologie (caseta 14).
2.2. Luarea deciziei - consultaţia
specialistului şi/sau spitalizare
Obligatoriu:
3. Tratamentul
3.1. Tratamentul medicamentos
• Tratamentul se efectuează după consultaţia şi recomandările
specialistului hematolog. Tratamentul
LMC în faza de accelerare şi acută se efectuează în
secţiile specializate de hematologie (caseta 15).
Tratamentul se efectuează în funcţie de faza clinico-evolutivă
a LMC după consultaţia şi recomandările specialistului
hematolog în condiţiile de ambulatoriu (Policlinica
Oncolgică) sau în secţiile specializate de hematologie.
Tratamentul LMC, în fazele cronică şi de accelerare, fără
complicaţii poate fi aplicat în condiţiile de ambulatoriu
sau în staţionarul de zi, în faza de accelerare, însoţită de
complicaţii (hemoragice, trombotice, infecţioase) sau în
faza acută se efectuează în secţiile specializate de hematologie
[2, 6, 8, 10, 11].
C.2.5.6
Algoritmul C.1.2
9

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
I II III
4. Supravegherea
Se va petrece în colaborare cu medicul hematolog. Scopul Obligatoriu:
C.2.5.8
supravegherii este monitorizarea tratamentului indicat de
• Se va realiza în comun cu specialistul hematolog
către hematolog şi depistarea precoce a recidivelor.
odată în lună. La obţinerea remisiunii clinico-hematologice
complete şi citogenetice majore, AGS
se va efectua în perioada terapiei de întreţinere, la
fiecare 2–4 săptămîni în funcţie de stabilitatea indicilor
hematologici (caseta 16).
10
B.2. Nivel de asistență medicală specializată de ambulatoriu
(oncolog – niveluri raional şi municipal / hematolog – nivel republican)
Descriere
Motive
Paşi
(măsuri)
(repere)
(modalităţi şi condiţii de realizare)
I II III
1. Profilaxia
Evitarea expunerii la iradierea ionizantă excesivă. Obligatoriu:
• Efectuarea controalelor profilactice la persoanele
expuse factorilor de risc 1-2 ori per an în colaborare
cu alţi specialişti (conform ordinului MS RM nr.
132) (caseta 3).
Obligatoriu:
C.2.3
1.1. Profilaxia primară
C.2.3.1
După finalizarea chimio- sau / şi a imunoterapiei de bază
şi după obţinerea remisiunii clinico-hematologice complete
şi citogenetice majore, se recurge la terapia de întreţinere
cu Busulfan, Hidroxicarbamidă, Imatinib mesilat sau
cu α-IFN. Sunt contraindicate expunerile la iradierea ionizantă
excesivă sau la cea solară.
1.2. Profilaxia secundară
• Informarea pacienţilor despre necesitatea suspendării
expunerii la iradierea ionizantă excesivă sau
la cea solară.
• Administrarea de durată a terapiei de întreţinere cu
Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă, Hidroxicarbamidă
0,5-1 g zilnic sau peste o zi în faza cronică a
LMC (caseta 4).
C.2.3.2
Tratamentul de întreţinere se va administra la indicaţia
hematologului.

I II III
• Administrarea PChT de întreţinere cu Mercaptopurină
– 50-100 mg/zi + Hidroxicarbamidă 0,5-1 g
zilnic sau peste o zi sau Mercaptopurină – 50–100
mg/zi + Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă, în
faza de accelerare a LMC.
• Administrarea terapiei de întreţinere cu α-IFN
5 000 000 UI/m2 zilnic; MChT „de ţintă” cu Imatinib
mesilat – 400-800 mg/zi în funcţie de faza LMC
(terapia de durată în caz de accesibilitate a medica-
mentului).
Obligatoriu:
1.3. Screening-ul
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Determinarea în populaţia a grupului de risc:
AGS cu trombocite şi cu reticulocite.
Ultrasonografia abdominală (caseta 5).
Supravegherea persoanelor din grupul de risc permite
depistarea precoce a LMC. Examenele clinic şi ultrasonografic
ale abdomenului faciliteaza depistarea precoce a
splenomegaliei.
C.2.4
AGS permite să evidenţiem precoce leucocitoză, devierea
formulei leucocitare în stînga [2, 5, 7, 8, 11].
Obligatoriu:
2. Diagnosticul
2.1. Confirmarea diagnosticului
de LMC
• Anamneza (casetele 8, 9).
• Examenul fizic (caseta 10).
• Investigaţiile paraclinice (caseta 11).
AGS cu trombocite şi cu reticulocite.
Puncţia MO cu examenele citologic şi citochimic,
în special, în fazele de accelerare şi acută
(hematolog).
• Diagnosticul diferenţial (casetele 12, 13).
Anamneza permite suspectarea LMC la persoanele cu
splenomegalie, simptome ale sindroamelor anemic, hemoragic
şi de complicaţii infecţioase.
C.2.5.1-C.2.5.4
Dintre toate leucemiile, splenomegalia izolată de durată
este caracteristică pentru faza cronică a LMC, sindroamele
anemic, hemoragic şi de complicaţii infecţioase sunt specifice
pentru faza acută a LMC şi pentru leucemiile acute.
Algoritmul C.1.1
Recomandabil:
AGS permite determinarea anemiei normocrome şi celei
normocitare, leucocitozei, devierii formulei leucocitare în
stînga pînă la celule blastice.
• Investigaţiile suplimentare speciale (indicate de
hematologi) (caseta 11).
Examenul ultrasonografic al abdomenului facilitează depistarea
splenomegaliei incipiente.
11

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
I II III
Puncţia MO cu examenele citologic şi citochimic ale aspiratului
medular permite a detecta creşterea celularităţii din
contul seriei celulare granulocitare. În faza de accelerare şi
în cea acută ale LMC, examenele citologic şi citochimic ale
12
MO determină procentajul majorat şi tipul de celule blastice.
• La suspectarea diagnosticului de LMC obligatoriu
se va indica consultaţia hematologului.
• Consultaţia altor specialişti, la necesitate.
• Necesitatea de spitalizare va fi determinat de către
hematolog în funcţie de faza LMC, de prezenţa complicaţiilor,
de opţiunile curative existente (caseta 14).
2.2. Luarea deciziei versus
consultaţia specialistului şi/
sau spitalizare
Obligatoriu:
Tratamentul LMC, fazele cronică şi de accelerare, fără
complicaţii poate fi efectuat în condiţii de ambulatoriu
sau de staţionar de zi. Tratamentul LMC, faza de accelerare,
cu complicaţii (hemoragice, trombotice, infecţioase)
şi în cea acută, se efectuează în secţiile specializate de
hematologie. În scopul profilaxiei sau al suprimării complicaţiilor
LMC (hemoragice, infecţioase, trombotice în
cazurile de hiperleucocitoză şi de trombocitoză, infarct
splenic) pînă la spitalizare respectivă, pot fi administrate
remediile hemostatice, angioprotectoare, antiagregante,
anticoagulante, antiinflamatoare nesteroidiene şi antibacteriene
[2, 3, 5, 6, 10, 12, 16].
3. Tratamentul
3.1. Tratamentul medicamentos
C.2.5.6
• Faza cronică precoce: MChT de durată cu Busulfan
– 2 mg de 1-3 ori în săptămînă; MChT „de
ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi (terapia de
durată în caz de accesibilitate a medicamentului).
Faza cronică tardivă: MChT cu Busulfan – 4-6 mg/
zi; MChT cu Hidroxicarbamidă – 2-4 g/zi; MChT
„de ţintă” cu Imatinib mesilat 400 mg/zi (terapia de
durată). Faza de accelerare: PChT cu Mercaptopurină
50 – 100 mg/zi + Hidroxicarbamidă 2 g/zi sau
Mercaptopurină – 50-100 mg/zi + Busulfan – 4-6
mg/zi; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600
mg/zi (terapia de durată).
• Tratamentul hemostatic (pînă la suprimarea sindromului
hemoragic).
• Medicaţia cu antiagregante şi cu anticoagulante (în
cazurile de hiperleucocitoză şi de trombocitoză).
• Tratamentele antibacterian şi antimicotic (pacienţii
cu complicaţii infecţioase) (caseta 15).
Algoritmul C.1.2

I II III
4. Supravegherea
Se va face în colaborare cu medicul de familie. Obligatoriu:
• La obţinerea remisiunii clinico-hematologice com-
C.2.5.8
plete şi citogenetice majore AGS se va efectua în
perioada terapiei de întreţinere, la fiecare 2–4 săptămîni
în funcţie de stabilitatea indicilor hematologici
(caseta 16).
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
B.3. Nivel de asistență medicală spitalicească
Descriere
Motive
Paşi
(măsuri)
(repere)
(modalităţi şi condiţii de realizare)
I II III
1. Spitalizarea
Criteriile de spitalizare în secţiile de profil
terapeutic general (nivelurile raional, municipal):
C.2.5.5
• Pacienţii în stare severă, care necesită investigaţii
în plan de determinare a genezei splenomegaliei, a
leucocitozei, a anemiei; precum şi asistenţă medicală
pentru stoparea sau diminuarea complicaţiilor
hemoragice, infecţioase sau trombotice.
Criteriile de spitalizare în secţiile hematologice
(nivel republican):
• Cazurile în faza cronică a LMC, cu complicaţii hemoragice,
infecţioase sau trombotice; toate cazurile
în fazele de accelerare şi acută ale LMC, iniţial suspectată
la nivelurile raional, municipal (caseta 14).
13

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
I II III
2. Diagnosticul
2.1. Confirmarea diagnosticu- Depistarea precoce a LMC permite iniţierea tratamen- Obligatoriu:
lui de LMC
tului, în faza cronică sau iniţială, ceea ce determină un
• Anamneza (casetele 8, 9).
răspuns clinico-hematologic complet şi citogenetic major
• Examenul fizic (caseta 10).
C.2.5.1-C.2.5.4
rapid şi contribuie la prevenirea sau la diminuarea com-
• Investigaţiile paraclinice (caseta 11):
Algoritmul C.1.1
plicaţiilor trombotice, hemoragice sau infecţioase, la rea-
Pentru confirmarea LMC.
bilitarea fizică completă şi accelerată a pacientului.
• Diagnosticul diferenţial (casetele 12, 13).
14
Recomandabil:
• Investigaţiile recomandabile.
• Investigaţiile suplimentare speciale (indicate de hematologi)
(caseta 11).
• Consultaţia altor specialişti, la necesitate.
Splenomegalia, leucocitoza cu devierea formulei leucocitare
în stînga, asocierea eozinofilobazofilică, anemia
normocromă şi cea normocitară în AGS, celularitatea medulară
crescută din contul seriei granulocitare în aspiratul
MO permit să evidenţiem precoce LMC [1, 2, 3, 4, 7, 8,
10, 12, 13, 15, 16].
Obligatoriu
• La prima etapă:
Faza cronică precoce: MChT de durată cu Busulfan
– 2 mg de 1–3 ori în săptămînă; MChT „de
ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi (terapia de
durată în caz de accesibilitate a medicamentului).
Faza cronică tardivă: MChT cu Busulfan 4–6 mg/
zi; MChT cu Hidroxicarbamidă – 2–4 g/zi; MChT
„de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi (terapia
de durată).
Faza de accelerare: PChT cu Mercaptopurină –
50–100 mg/zi + Hidroxicarbamidă – 2 g/zi sau
Mercaptopurină – 50–100 mg/zi + Busulfan – 4-6
mg/zi; MChT cu Citarabină – 20 mg/m2 /zi 14–21
zile; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600
mg/zi (terapia de durată în caz de accesibilitate a
medicamentului).
Tratamentul de bază al LMC este cel patogenetic şi înclude
următoarele etape: reducerea proliferării celulelor
mieloide, normalizarea dimensiunilor splinei, obţinerea
remisiunii clinico-hematologice complete şi a remisiunii
citogenetice majore sau complete, prevenirea recidivelor
LMC, reabilitarea fizică a bolnavilor, reîncadrarea lor în
viaţa socială [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 15, 16].
3. Tratamentul
3.1. Tratamentul medicamentos
C.2.5.6
Algoritmul C.1.2

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
I II III
Faza acută: PChT conform protocolului de tratament
al leucemiilor acute; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 800 mg/zi.
Concentrat trombocitar (în prezenţa sindromului
hemoragic sau a trombocitopeniei < 20 x 109 /l).
Concentrat eritrocitar (Hb < 80 g/l).
În cazurile de neutropenie citostatică şi / sau de
complicaţii infecţioase constatate, concomitent se indică
antibioticoterapia combinată.
• La a 2-a etapă:
Faza cronică, înclusiv obţinută în rezultatul transformării
după tratament din fazele de accelerare şi
acută: α-IFN – 5 000 000 UI/m2 zilnic.
MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/
zi (terapia de durată în caz de accesibilitate a medicamentului);
α-IFN – 5 000000 UI/m2 zilnic +
Citarabină – 20 mg/m2 /zi.
Faza de accelerare: α-IFN – 5 000 000 UI/m2 zilnic
+ Citarabină – 20 mg/m2 /zi; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 600 mg/zi (terapia de durată în
caz de accesibilitate a medicamentului).
Faza acută: PChT conform protocolului de tratament
al leucemiilor acute; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 800 mg/zi (terapia de durată în
caz de accesibilitate a medicamentului).
Transplantul medular alogeneic poate fi efectuat în
toate fazele LMC, în cazurile de ineficacitate a opţiunilor
curative anterioare (în prezent nu este accesibil în
Republica Moldova).
Concentrat trombocitar (în prezenţa sindromului
hemoragic sau a trombocitopeniei < 20 x 109 /l).
15

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
I II III
Concentrat eritrocitar (Hb < 80 g/l).
În cazurile de neutropenie citostatică şi / sau de complicaţii
infecţioase constatate concomitent se indică
antibioticoterapia combinată.
• La a 3-a etapă:
α-IFN – 5 000 000 UI/m2 zilnic; MChT „de ţintă”
cu Imatinib mesilat – 400–800 mg/zi în funcţie de
faza LMC (terapia de durată în caz de accesibilitate
a medicamentului).
După transplant medular alogeneic se recurge la medicaţie
imunosupresivă cu Ciclosporină 300 mg/zi în
combinaţie cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi sau α-IFN
16
– 5 000 000 UI de 2–3 ori în săptămînă (caseta 15).
Extrasul obligatoriu va conţine:
diagnosticul precizat desfăşurat;
rezultatele investigaţiilor
tratamentul efectuat;
recomandările explicite pentru pacient;
recomandările pentru medicul de familie şi pentru
hematolog (niveluri raional, municipal).
La externare este necesar de elaborat şi de recomandat
pentru medicul de familie şi pentru hematolog (niveluri
raional, municipal) tactica ulterioară de management al
pacientului.
4. Externarea, nivel
primar de continuare
a tratamentului şi de
supraveghere
Notă: * În prezent transplantul medular alogeneic nu este accesibil în Republica Moldova.

C.1. ALGORITMII DE CONDUITĂ
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.1.1. Algoritmul diagnostic în leucemia mieloidă cronică
I. Suspectarea LMC
Splenomegalie corelantă cu numărul de leucocite – faza cronică
Sindromul anemic (astenie, vertij, acufene, cefalee, paliditate a tegumentelor, dispnee la efortul
fizic, palpitaţii, tahicardie etc.) – fazele cronică tardivă, de accelerare şi acută
Sindromul hemoragic (peteşii şi echimoze pe piele şi pe mucoase, gingivoragii, epistaxis, meno-
şi metroragii etc.) – fazele de accelerare şi acută
Sindromul de complicaţii infecţioase (neutropenie febrilă, stomatită, otită, tonsilită, bronşită,
pneumonie, infecţii perianale etc.) – faza acută
II. Confirmarea LMC
1. AGS cu trombocite şi cu reticulocite (anemia normocromă şi cea normocitară, în fazele
de accelerare şi acută, leucocitoza cu / fără trombocitoză în faza cronică, trombocitopenia
în faza acută, devierea formulei leucocitare în stînga pînă la celule blastice, asocierea
eozinofilobazofilică)
2. Celularitatea aspiratului medular (polimorfă şi crescută cu predominarea seriei celulare
granulocitare în faza cronică, crescută, cu predominarea celulelor blastice în fazele de
accelerare şi acută)
3. Fosfataza alcalină leucocitară (scăzută sau absentă)
4. Examinarea citogenetică a aspiratului medular şi a leucocitelor sîngelui periferic (translocaţia
(9; 22) sau cromozomul Philadelphia)
5. Determinarea markerilor molecular-genetici ai clonelor tumorale (gena de fuziune BCR-
ABL responsabilă de producerea proteinei himerice p 210)
III. Determinarea cauzei LMC
1. Anamneza (expunere la iradierea ionizantă)
2. Dozimetria individuală (în cazurile de expunere la iradierea ionizantă)
17

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.1.2. Algoritmul de tratament al LMC
Etapa I
Etapa II
Etapa III
18
Scopul
Reducerea nivelului de
proliferare a celulelor
mieloide şi micşorarea
dimensiunilor splinei
Scopul
Obţinerea remisiunii
clinico-hematologice
complete şi a remisiunii
citogenetice majore sau
complete
Scopul
Prevenirea recidivelor
LMC, reabilitarea fizică
şi socială a bolnavilor
Metoda de tratament
Faza cronică precoce: MChT cu Busulfan – 2 mg de 1–3
ori în săptămînă; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat
400 mg/zi.
Faza cronică tardivă: MChT cu Busulfan – 4–6 mg/zi;
MChT cu Hidroxicarbamidă 2 – 4 g/zi; MChT „de ţintă”
cu Imatinib mesilat 400 mg/zi (terapia de durată).
Faza de accelerare: PChT cu Mercaptopurină – 50–100
mg/zi + Hidroxicarbamidă – 2 g/zi sau Mercaptopurină
– 50–100 mg/zi + Busulfan – 4–6 mg/zi; MChT cu
Citarabină – 20 mg/m 2 /zi, 14–21 de zile; MChT „de ţintă”
cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi (terapia de durată).
Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al
leucemiilor acute; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat
– 800 mg/zi.
Metoda de tratament
Faza cronică, înclusiv obţinută în rezultatul transformării
după tratament din fazele de accelerare şi acută: α-IFN
– 5 000 000 UI/m 2 zilnic; MChT „de ţintă” cu Imatinib
mesilat – 400 mg/zi (terapia de durată); α-IFN – 5 000
000 UI/m 2 zilnic + Citarabină 20 mg/m 2 /zi (10 zile lunar).
Faza de accelerare: α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic +
Citarabină – 20 mg/m 2 /zi (10 zile lunar); MChT „de
ţintă” cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi.
Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al
leucemiilor acute; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat
– 800 mg/zi (terapia de durată).
Transplantul medular alogeneic poate fi efectuat în toate
fazele LMC în cazurile de ineficacitate a opţiunilor
curative anterioare (în prezent nu este accesibil în
Republica Moldova).
Profilaxia secundară
α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 400–800 mg/zi în funcţie de faza
LMC (terapia de durată).
După transplant medular alogeneic se recurge la
medicaţie imunosupresivă cu Ciclosporină – 300 mg/zi
în combinaţie cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi sau cu
α-IFN – 5 000 000 UI de 2–3 ori în săptămînă.

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR ŞI A PROCEDURILOR
C.2.1. Clasificarea
Caseta 1. Clasificarea LMC
• Juvenilă
• Adultă
Tabelul 1. Clasificarea LMC conform fazelor maladiei [3, 4, 10, 14]
Criteriile
Cronică
(precoce şi tardivă)
Accelerare
Celule blastice (%) ≤ 10 ≥ 10
Celule blastice + promielocite
(%)
≤ 20 ≥ 20
Bazofile + eozinofile (%) ≤ 20 ≥ 20
Numărul absolut de trombocite
(10 9 /l)
În normal sau
controlabil
Numărul de leucocite (10 9 /l) Controlabil
Trombocitoza sau
trombocitopenia
persistentă < 100
Leucocitoza
refractară sau dublare
în 5 zile
Aspecte citogenetice Evoluţia clonală Evoluţia clonală
Acută
(criza blastică)
≥ 30
(≥ 20 [4,10,13])
Trombocitopenia
persistentă < 100
Evoluţia
policlonală
Anemia --- Refractară Refractară
Splenomegalia Controlabilă Progresantă Progresantă
Implicările extramedulare --- --- +
C.2.2. Factorii de risc
Caseta 2. Factori de risc
• Iradierea ionizantă a personalul medical din radioterapie/radiologie care activează fără
protecţie adecvată.
• Angajaţii instituţiilor, ai întreprinderilor industriale şi ai gospodăriilor agricole, expuşi
iradierii ionizante excesive.
• Pacienţii trataţi cu radioterapie.
• Populaţia după o emisie de radioizotopi.
19

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.2.3. Profilaxia
C.2.3.1. Profilaxia primară
Caseta 3. Profilaxia primară
• Dozimetrie individuală la persoanele expuse iradierii ionizate în cadrul activităţii profesionale.
• Evitarea expunerii la iradierea ionizantă în doze limitrofe.
C.2.3.2. Profilaxia secundară
Caseta 4. Profilaxia secundară
După finalizarea tratamentului de inducţie şi după obţinerea remisiunii complete se recurge la:
• Terapia de întreţinere cu α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic.
• MChT de întreţinere cu Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă sau Hidroxicarbamidă –
0,5-1 g zilnic/peste o zi în faza cronică a LMC.
• PChT de reinducţie cu Hidroxicarbamidă – 0,5-1 g/zi + Citarabină – 10-20 mg/m 2 /zi, pentru o
perioadă de 10 zile ale fiecărei luni, în fazele cronică şi de accelerare ale LMC.
• MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400-800 mg/zi în funcţie de faza LMC.
• PChT de reinducţie conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în faza acută a
LMC.
• Evitarea expunerii la iradierea ionizantă.
C.2.4. Screening-ul
Caseta 5. Grupul de risc de dezvoltare a LMC
• Angajaţii instituţiilor medicale, întreprinderilor industriale expuşi acţiunii iradierii ionizante.
• Pacienţii oncologici şi cei cu spondilita anchilozantă supuşi radioterapiei.
Notă: Se va efectua analiza generală a sîngelui: la persoanele angajate în instituţiile menţionate o
dată în 6 luni.
C.2.5. Conduita pacientului cu LMC
Caseta 6. Obiectivele procedurilor de diagnosticare în LMC
• Confirmarea splenomegaliei.
• Evaluarea.
• Confirmarea sindroamelor anemic, hemoragic şi de complicaţii infecţioase, în fazele de
accelerare şi acută ale bolii.
• Determinarea în AGS a leucocitozei, cu / fără trombocitoză în faza cronică, a trombocitopeniei
în faza acută, a devierii formulei leucocitare în stînga pînă la celule blastice, a asocierii
eozinofilo-bazofilice.
• Determinarea în aspiratul MO a celularităţii polimorfe şi crescute, cu predominarea seriei
celulare granulocitare în faza cronică, crescute, cu predominarea celulelor blastice în fazele
de accelerare şi acută ale bolii.
• Determinarea nivelului scăzut sau a absenţei fosfatazei alcaline leucocitare.
• Determinarea translocaţiei t (9; 22) sau cromozomului Philadelphia la examinarea citogenetică
a aspiratului medular şi a leucocitelor sîngelui periferic.
• Determinarea markerilor molecular-genetici ai clonelor tumorale (gena de fuziune BCR-ABL
responsabilă de producerea proteinei himerice p 210) prin FISH sau RT-PCR.
20

Caseta 7. Procedurile de diagnosticare în LMC
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Anamnesticul.
• Examenul clinic.
• AGS + trombocite + reticulocite, cu determinarea activităţii fosfatazei alcaline în neutrofile.
• Puncţia MO cu examenele citologic şi citochimic (în special, în fazele de accelerare şi acută).
• Examenul citogenetic al aspiratului medular, cu determinarea markerilor molecular-genetici
ai clonelor tumorale prin FISH* sau RT-PCR cantitativ*.
• Investigarea privind factorii de risc – recomandabil (anexa 1).
* Notă: în prezent aceste investigaţii nu sunt accesibilie în Republica Moldova.
C.2.5.1. Anamneza
Caseta 8. Aspectele ce trebuie examinate la suspecția LMC
• Depistarea semnelor clinice ale splenomegaliei (senzaţie de greutate, disconfort şi dureri în
hipocondrul sau în hemiabdomenul stîng, mărirea hemiabdomenului stîng în volum).
• Depistarea semnelor clinice ale sindromului anemic (astenie, vertij, acufene, cefalee, paliditate
a tegumentelor, dispnee la efort fizic, palpitaţii, tahicardie etc.) – fazele cronică tardivă, de
accelerare şi acută.
• Depistarea semnelor clinice ale sindromului hemoragic (peteşii şi echimoze pe piele şi pe
mucoase, gingivoragii, epistaxis, meno- şi metroragii etc.) – fazele de accelerare şi acută.
• Depistarea semnelor clinice ale sindromului de complicaţii infecţioase (febră, stomatită, otită,
tonsilită, bronşită, pneumonie, infecţii perianale etc.) – fazele de accelerare şi acută.
Caseta 9. Recomandări pentru evaluarea cauzei LMC
• Determinarea condiţiilor de muncă (expunere la iradierea ionizante în perioada de 5-15 ani
pînă la debutul LMC).
• Evaluarea regimului de radioterapie anterior administrată (în perioada de 5-15 ani pînă la
debutul LMC).
C.2.5.2. Examenul fizic (datele obiective)
Caseta 10. Datele obiective în LMC
• Semne clinice ale splenomegaliei (palparea polului inferior al splinei în hipocondrul sau
în hemiabdomenul stîng, suprafaţa splenică netedă, mobilitatea splinei în timpul actului de
respiraţie, prezenţa incizurii lienale, sunetul percutor mat la percuţia hipocondrului sau a
hemiabdomenului stîng).
• Semne clinice ale sindromului anemic (paliditate a tegumentelor, tahicardie, suflu sistolic la
apex, dispnee).
• Semne clinice ale sindromului hemoragic (peteşii şi echimoze pe piele şi pe mucoase,
gingivoragii, epistaxis, hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, meno- şi metroragii etc.).
• Semne clinice ale sindromului de complicaţii infecţioase (febră, stomatită, hiperemie a
istmului faringian, mărirea doloră a amigdalelor palatine cu hiperemie, ulceraţii şi cu depuneri,
sunetul percutor submat sau mat, la percuţia plămînilor, diminuare a respiraţiei, raluri uscate
şi umede la auscultarea plămînilor, infiltraţie perianală doloră cu hiperemie etc.).
21

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.2.5.3. Investigațiile paraclinice
Caseta 11. Investigațiile în LMC
Investigațiile de confirmare a LMC (investigații obligatorii)
• AGS + trombocite + reticulocite, cu determinarea activităţii fosfatazei alcaline în neutrofile
• Puncţia MO cu examenele citologic şi citochimic, în special în fazele de accelerare şi acută
(se va efectua de către hematolog)
• Examenul citogenetic al aspiratului medular, cu determinarea markerilor molecular-genetici
ai clonelor tumorale prin FISH* sau RT-PCR* (se va efectua de către hematolog şi genetician)
* Notă: în prezent aceste investigaţii nu sunt accesibilie în Republica Moldova.
Investigațiile de determinare a cauzei LMC (investigații opționale)
• Dozimetria individuală (în cazurile de expunere la iradiere ionizantă)
Investigațiile recomandabile
• Analiza biochimică a sîngelui: ureea, creatinina, bilirubina, fracţiile proteice, ALT, AST,
LDH, fosfataza alcalină
• Analiza generală a urinei
• Ultrasonografia abdominală
• R-grafia în ansamblu a toracelui
• Irigoscopia
• Determinarea grupului sangvinic şi a Rh-factorului în cazurile cu indicaţii pentru
transfuziile de componente sangvinice
• Examinarea la markerii hepatitelor virale, HIV/SIDA pînă la transfuzie, cînd ultima va fi indicată
Investigațiile suplimentare speciale (pentru medicii hematologi)
• Electrocardiografie
• Spirografie
• Coagulogramă
(TTPA, protrombina, markerii activării Se efectuează suplimentar
intravasculare a coagulării şi a fibrinolizei)
• Analiza urinei după Zimniţki În cazurile de indicaţii pentru
splenectomie
• R-grafia în ansamblu a toracelui
• Consultaţia anesteziologului
AGS permite determinarea anemiei, leucocitozei, trombocitozei sau a trombocitopeniei (fazele de
accelerare sau acută), a devierii formulei leucocitare în stînga pînă la celule blastice. Se observă
micşorarea conţinutului de hemoglobină, a numărului de eritrocite, creşterea numărului de leucocite.
O importanţă deosebită o are studierea morfologică a eritrocitelor, a leucocitelor, a formulei
leucocitare pe frotiul sangvin. Se depistează celulele seriei granulocitare în diferite faze de diferenţiere.
Puncţia MO cu examenele citologic şi citochimic ale aspiratului medular permite a detecta
creşterea celularităţii din contul seriei celulare granulocitare. În faza cronică a LMC, puncţia MO
nu este relevantă în aspect diagnostic şi indică polimorfismul celular. În fazele de accelerare şi
acută ale LMC, examenele citologic şi citochimic ale MO determină procentajul majorat şi tipul
de celule blastice.
Examenul citogenetic al aspiratului medular, cu determinarea markerilor molecular-genetici
ai clonelor tumorale constituie metodă definitivă de confirmare a diagnosticului de LMC,
prin depistarea Ph-cromozomului şi a genei de fuziune BCR-ABL, responsabilă de producerea
proteinei himerice p 210.
22

C.2.5.4. Diagnosticul diferențial
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
Caseta 12. Diagnosticul diferențial al LMC de alte patologii care pot evolua cu leucocitoză şi
cu devierea formulei leucocitare în stînga
• Reacţiile leucemoide de tip mielod (în faza cronică precoce a LMC)
• Mielofibroza idiopatică (în faza cronică tardivă a LMC)
• Leucemia mielomonocitară cronică (în faza cronică tardivă a LMC)
• Leucemia acută (în faza de accelerare şi acută a LMC)
Caseta 13. Momente-cheie în diagnosticul diferențial
Reacţiile leucemoide de tip mielod
Starea generală a pacientului este determinată de patologia de bază, adesea fiind agravată
Lipsa asociaţiei eozinofilobazofilice în AGS
Valori normale sau crescute ale fosfatazei alcaline în neutrofile
Lipsa Ph-cromozomului în celulele medulare
Mielofibroza idiopatică
Lipsa paralelismului între dimensiunile splinei şi numărul de leucocite
Complicaţiile hematologice autoimune, sub formă de anemie hemolitică şi trombocitopenie
Devierea moderată a formulei leucocitare în stînga, cu procentajul mai mic de mielocite
şi de metamielocite
Examinarea morfologică a frotiului sangvin relevă anizocitoza, poichilocitoza, macrocitoza
şi hipercromia în eritrocite, prezenţa eritrocariocitelor
Valorile normale sau crescute ale fosfatazei alcaline în neutrofile
Lipsa Ph-cromozomului în celulele medulare
Trepanobiopsia MO denotă hipercelularitatea polimorfă, uneori fibroza de diferit grad (în
fază cu fibroză), megacariocitoza
La examinarea histologică a splinei extirpate, se determină elementele seriei granulocitare,
eritrocariocitele, megacariocitele
Leucemia mielomonocitară cronică
Prezenţa sindromului anemic, în asociere cu splenomegaliă, în faza desfăşurată
În AGS, se determină leucocitoza moderată, monocitoza, de rînd cu metamielocitele şi cu
mielocitele
Puncţia şi trepanobiopsia MO denotă hipercelularitate moderată
Lipsa Ph-cromozomului în celulele medulare
Creşterea nivelului de lizocimă în plasmă şi în urină
Leucemia acută
Prezenţa sindromului hiperplastic (hepatosplenomegalie, limfadenopatie, hiperplazia
amigdalelor palatine şi a gingiilor etc.)
Procentajul mare de celule blastice (peste 30%) în aspiratul medular
Infiltraţia neoplazică difuză cu celule blastice în bioptatul medular
Lipsa Ph-cromozomului în celulele medulare
23

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.2.5.5. Criteriile de spitalizare
Caseta 14. Criteriile de spitalizare a pacienților cu LMC
• Spitalizarea pacienţiilor cu LMC nu este obligatorie în faza cronică în lipsa complicaţiilor
patologiei, tratamentul fiind posibil de aplicat în condiţiile de ambulatoriu sau de staţionar
de zi. Pacienţii cu faza de accelerare, refractară la chimioterapie cu alchilsulfonate şi la
preparatele nitrozometilureei, şi cu faza acută a LMC trebuie sa fie supuşi tratamentului în
secţiile specializate de hematologie.
C.2.5.6. Tratamentul
Caseta 15. Principiile de tratament medicamentos în LMC
• Tratamentul LMC poate fi efectuat atît în condiţii de ambulatoriu şi de staţionar de zi, cît şi
în staţionarul specializat de hematologie, fapt care depinde de faza clinico-evolutivă a bolii şi
de prezenţa complicaţiilor.
• Luînd în consideraţie concepţia clonală de patogenie a hemoblastozelor, ca tratament de
elecţiune a LMC se consideră chimio- sau / şi imunoterapia, urmate de transplant medular
alogeneic în cazurile de ineficacitatea lor.
• Scopurile principale ale tratamentului LMC înrolează reducerea proliferării celulelor mieloide
şi micşorarea dimensiunilor splinei, obţinerea remisiunii clinico-hematologice complete şi
a remisiunii citogenetice majore sau complete, prevenirea recidivelor, reabilitarea fizică a
bolnavilor şi reîncadrarea lor în viaţa socială.
• La 1 etapă, în scopul reducerii proliferării mieloide şi al micşorării dimensiunilor splinei, se
utilizează următoarele opţiuni curative, în funcţie de faza LMC:
- Faza cronică precoce: MChT cu Busulfan – 2 mg de 13 ori în săptămînă; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 400 mg/zi (după posibilităţi). Faza cronică tardivă: MChT cu Busulfan – 4-6
mg/zi; MChT cu Hidroxicarbamidă – 2-4 g/zi; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi.
- Faza de accelerare: PChT cu Mercaptopurină – 50–100 mg/zi + Hidroxicarbamidă – 2 g/zi sau
Mercaptopurină – 50-100 mg/zi + Busulfan – 4-6 mg/zi; MChT cu Citarabină – 20 mg/m 2 /zi
14-21 zile; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi.
- Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în funcţie de tipul
morfologic al crizei blastice; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 800 mg/zi.
• La a 2-a etapă de tratament, pentru obţinerea remisiunii clinico-hematologice complete şi a
remisiunii citogenetice majore sau complete, se recurge la:
- Faza cronică, înclusiv obţinută în rezultatul transformării după tratament din faza de accelerare
şi acută: α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic; α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic + Citarabină – 20
mg/m 2 /zi (10 zile lunar); MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat 400 mg/zi.
- Faza de accelerare: α-IFN 5 000 000 UI/m 2 zilnic + Citarabină 20 mg/m 2 /zi (10 zile lunar);
MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi.
- Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în funcţie de tipul
morfologic al crizei blastice; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 800 mg/zi.
• La a 3-a etapă, în scopul profilaxiei recidivării procesului leucemic, se aplică:
- Terapia de întreţinere cu α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic.
- MChT de întreţinere cu Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă sau Hidroxicarbamidă – 0,5-1
g zilnic / peste o zi în faza cronică a LMC în cazurile de medicaţie axată numai pe obţinerea
răspunsului clinico-hematologic.
- MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat 400 – 800 mg/zi în funcţie de faza LMC.
- PChT de reinducţie conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în faza acută a LMC.
24

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Transplantul medular alogeneic poate fi efectuat în toate fazele LMC în cazurile de
ineficacitate a chimio- şi a imunoterapiei şi în prezenţa donatorului HLA-compatibil (la
moment nu este accesibil în Republica Moldova). După medicaţia cu Imatinib mesilat,
transplantul medular alogeneic trebuie să fie considerat ca opţiune curativă de elecţiune în
lipsa răspunsului complet hematologic, citogenetic şi molecular, respectiv peste 3, 12 şi peste
18 luni [2, 3, 5, 9, 10].
• Tratamentul transfuzional de suport are caracter substituitiv. În determinarea indicaţiilor
pentru transfuzie de concentrat eritrocitar sau trombocitar, rolul principal aparţine stării
generale a pacientului, gradului de exprimare a sindroamelor anemic şi hemoragic.
Transfuziile de concentrat de eritrocite deplasmatizate sunt indispensabile în cazurile de
scăderea nivelului de Hb sub 80 g/l, cu decompensare somatică. Transfuziile profilactice de
concentrat trombocitar sunt indicate în perioada medicaţiei citoreductive în trombocitopenie
< 10 x 10 9 /l, chiar dacă sindromul hemoragic nu este evident.
• Tratamentul hemostatic:
- Preparate angioprotectoare (pînă la suprimarea sindromului hemoragic): Etamsilat – 2
comprimate x 3 ori/zi, Ascorutin – 2 comprimate x 3 ori/zi; sol. Etamsilat – 12,5%–2-4 ml x
2-3 ori/zi, în fiecare 8-12 ore; sol. Acid ascorbic – 10%–5-10 ml, i.v., în fiecare 12 ore.
- Preparate antifibrinolitice: sol. Acid aminocapronic 5% – 100 ml, peroral sau i.v.
- Tratament local – aplicaţii locale (epistaxis, gingivoragii) sau administrări perorale
(hemoragii gastrointestinale) de Trombină* (125-250 UI) + sol. Acid aminocapronic 5%
(100 ml) + Epinefrină 0,1% (1 ml).
- Hormoni glucocorticosteroizi: Prednisolon – 30–60 mg/zi, per os sau Dexametazonă – 4-8
mg, i.v., în fiecare 8-12 ore.
• Tratamente antibacterian şi antimicotic (se indică în scop profilactic sau curativ):
- Neutropenia febrilă, pe fundal de chimio-, imunoterapie, complicaţii infecţioase, prezintă
indicaţii pentru antibioticoterapie combinată imediată, indiferent de prezenţa rezultatelor
investigaţiilor bacteriologice. Combinaţia sinergistă de start cuprinde aminoglicozide
(Amikacină, Kanamicină) şi β-lactamine (Amoxicilină cu Clavulanat de potasiu). Eficientă
poate fi considerată şi combinaţia cu încludere a altor preparate: Sulfametoxazol + Trimetoprim
– 960 mg x 2 ori/zi, per os, Amoxicilină – 1,0 x 3 ori/zi, per os, Ciprofloxacină – 500 mg
x 2 ori/zi, per os. Însă selectarea definitivă a preparatelor antibacteriene depinde de aspectele
de sensibilitate/rezistenţă microbiologică a microflorii din staţionar. Durata tratamentului va
depinde de prezenţa febrei, a gradului leucopeniei, de răspunsul la tratament etc.
- Se recurge la administrarea intravenoasă precoce a Amfotericinei (în prezent nu este accesibil
în Republica Moldova), dacă febra persistă sau la suspiciune/confirmare a infecţiei fungice.
Amfotericina parenterală lipozomală poate fi înlocuită cu Fluconazol, Itraconazol sau cu
Caspofungin în cazurile de tratament specific îndelungat sau în scopul reducerii nefrotoxicităţii.
Se pot utiliza: Ketoconazol – 0,2 x 2 ori/zi, per os, Nistatină – 500000 UI x 4 ori/zi, per os.
• Cure scurte de G-CSF (Filgrastim etc.) în doză de 5 μg/kg/zi pot fi recomandate subcutanat
pentru managementul leucopeniei de gradul 4, după medicaţia cu Imatinib mesilat.
Notă: *preparatul nu este înregistrat în RM
25

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
C.2.5.7. Evoluția şi prognosticul
În faza cronică a LMC pe fundal de medicaţie cu α-IFN, răspunsul clinico-hematologic complet
poate fi obţinut în 81% din cazuri, răspunsul citogenetic complet – în 26% [12]. Supravieţuirea
peste 5 ani a bolnavilor trataţi cu α-IFN constituie 57%, fiind superioară supravieţuirii pacienţilor
trataţi cu chimioterapie (42%) [12]. În tratamentul chimioterapeutic, convenţional longevitatea
medie a pacienţilor cu LMC variază între 4-5 ani, la 30% dintre ei depăşind 10 ani [2]. Totodată,
sunt descrise cazurile cu o durată a vieţii de 15-20 de ani. Durata crizei blastice constituie, în
medie 4,5 luni, cu extreme de 0,5-15 luni. Pînă la faza de accelerare, calitatea vieţii bolnavilor
este satisfăcătoare, cu păstrarea capacităţii de muncă. Transplantul medular, precum şi inhibitorii
tirozinkinazei sunt opţiunile curative de vindecare a pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică, în
faza cronică [2, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 16].
C.2.5.8. Supravegherea pacienților
Caseta 16. Supravegherea pacienților cu LMC
• Pacienţii cu LMC necesită o supraveghere sistematică de către hematologul din policlinica
IMSP Institutul Oncologic, precum şi de medicul de familie pentru depistarea precoce a unei
recidive eventuale sau a complicaţiilor posibile ale chimio-, imunoterapiei (leucopenia cu
complicaţiile infecţioase, trombocitopenia cu sindrom hemoragic).
• În perioada de inducţie a remisiunii AGS, se va efectua o dată în săptămînă. În decursul
tratamentului de întreţinere sau de reinducţie, se solicită efetuarea AGS o dată în lună sau în
funcţie de stabilitatea indicilor hematologici [2, 5].
• Pe fundal de medicaţie cu Imatinib mesilat, examenul citogenetic al aspiratului medular
este indicat o dată în 3-6 luni în primul an de tratament sau pînă la obţinerea răspunsului
citogenetic complet. După atingerea răspunsului citogenetic complet, se solicită examenul
citogenetic al MO o dată în 12 luni şi RT-PCR cantitativ pentru determinarea ei de fuziune
BCR-ABL o dată în 3-6 luni [3, 5,10, 14].
• Lipsa răspunsului hematologic, citogenetic şi molecular complet, respectiv peste 3, 12 şi peste
18 luni de medicaţie cu Imatinib mesilat, constituie indicaţie pentru transplantul medular
alogeneic [2, 3, 5, 9, 10].
26

C.2.6. Stările de urgenţă
Caseta 17. Stările de urgență în LMC
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Infarct splenic în cazurile de splenomegalie marcantă cu hiperleucocitoză şi cu hipertrombocitoză.
În plan de tratament sunt indicate: repausul la pat, antibioticoterapia (cefalosporine de
generaţia a 3-a sau a 4-a: Ceftriaxonă – 2-3 g/zi i.v.; Cefoperazonă – 2-4 g/zi, i.v. etc.; aminoglicozide
sau peniciline semisintetice: Ampicilină – 8-10 g/zi, Amoxicilină cu Clavulanat de
potasiu – 2 g/zi); medicaţia analgezică convenţională, remediile antiinflamatoare nesteroidiene
(Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen) şi antiagregantele (Acid acetilsalicilic, Pentoxifilină,
Dipiridamol, Ticlopidină).
• Tromboze vasculare în cazurile de hipertrombocitoză. Se recurge la medicaţia cu remedii
antiagregante (Acid acetilsalicilic, Pentoxifilină, Dipiridamol, Ticlopidină), anticoagulante
cu acţiunea directă (Heparină, Nadroparină, Dalteparină).
• Precoma anemică. În plan de tratament se va efectua transfuzia de concentrat de eritrocite
deplasmatizate.
• Sindromul hemoragic pronunţat (epistaxis persistent, meno-, metroragie, hemoragie
gastrointestinală, macrohematurie, iminenţă de hemoragie cerebrală etc.). În plan de tratament
se vor administra zilnic transfuzia de concentrat trombocitar din calcul o doză/10 kg corp, de
plasmă proaspăt congelată în jet, remediile angioprotectoare (Etamsilat – 4 mg, i.v., în fiecare
8-12 ore), hormoni corticosteroizi (Dexametazonă – 8 mg, i.v., în fiecare 8-12 ore).
• Şocul toxicoseptic. În plan de tratament se va administra zilnic antibioticoterapia combinată,
reieşind din datele investigaţiilor bacteriologice. Cele mai eficace sunt combinaţiile cefalosporinelor
de generaţia a 3-a sau a 4-a sau a penicilinelor semisintetice cu aminoglicozide,
precum şi a imepenemelor (Imipenem – 2 g/zi, Meropenem* – 2-4 g/zi) cu Vancomicină (2 g/
zi). Concomitent sunt indispensabile transfuziile de plasmă proaspăt congelată, de preparate
cu o acţiune hemodinamică, medicaţia parenterală cu remediile antifungice, antienzimatice
(Aprotinină – 50 000 UIK, i.v., în fiecare oră).
C.2.7. Complicaţiile
Caseta 18. Complicațiile LMC
• Complicaţiile infecţioase, în fazele de accelerare şi acută (bronhopneumonie acută, otită
acută, paraproctită acută, abcese, septicemie etc.).
• Complicaţiile hemoragice, în fazele de accelerare şi acută (meno-, metroragie, hemoragie
gastrointestinală, macrohematurie, hemoragie cerebrală etc.).
• Complicaţiile tromboticovasculare în cazurile de hipertrombocitoză şi de hiperleucocitoză
(infarctul splenic, trombozele vaselor retiniene, mezenteriale, ale corpului cavernos).
• Complicaţiile metabolice (criză de gută, nefropatie urică).
Notă: *preparatul nu este înregistrat în RM
27

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
D. RESURSELE UMANE ŞI MATERIALELE NECESARE PENTRU
RESPECTAREA PREVEDERILOR DIN PROTOCOL
D.1. Instituțiile de
asistență medicală
primară
28
Personal:
• medic de familie;
• asistenta medicului de familie;
• medic de laborator şi laborant cu studii medii.
Aparate, utilaj:
• fonendoscop;
• tonometru;
• laborator de diagnostic clinic.
Medicamente:
• Preparate angioprotectoare:
Etamsilat.
Ascorutin.
• Preparate antiagregante:
Acid acetilsalicilic.
Dipiridamol. în cazurile soldate
• Preparate antibacteriene: cu complicaţii
Sulfametoxazol + Trimetoprim.
Amoxicilină.
Ciprofloxacină.
• Preparate antifungice:
Nistatină.
Ketoconazol.

D.2. Instituțiile/
secțiile de
asistență medicală
specializată de
ambulatoriu
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
Personal:
• internist;
• chirurg;
• otorinolaringolog;
• medic de laborator clinic şi biochimic;
• medic imagist;
• ginecolog;
• asistente medicale;
• laborant cu studii medii în laboratorul clinic şi biochimic.
Aparate, utilaj:
• fonendoscop;
• tonometru;
• set pentru examinarea cavităţii nazale, a orofaringelui;
• sală pentru investigaţiile radiologice;
• aparat pentru ultrasonografie;
• laborator de diagnostic clinic pentru determinarea AGS, a indicilor
biochimici.
Medicamente:
• Preparate angioprotectoare:
Etamsilat.
Ascorutin.
Acid ascorbic.
• Preparate antiagregante:
Acid acetilsalicilic.
Dipiridamol.
• Preparate antibacteriene:
Sulfametoxazol + Trimetoprim. în cazurile
Amoxicilină. soldate cu
Ciprofloxacină. complicaţii
Aminoglicozide (Amikacină, Kanamicină).
• Preparate antifungice:
Ketoconazol.
Nistatină.
• Hormoni corticosteroizi:
Dexametazonă.
Prednisolon.
• Preparate antiinflamatoare nesteroidiene:
Ibuprofen.
Diclofenac.
Naproxen.
29

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
D.3. Instituțiile de
asistență medicală
spitalicească:
secții de profil
general ale
spitalelor raionale,
municipale
30
Personal:
• internist;
• chirurg;
• otorinolaringolog;
• medic de laborator clinic şi biochimic;
• medic imagist;
• ginecolog;
• asistente medicale;
• laborant cu studii medii în laboratorul clinic şi biochimic.
Aparate, utilaj (aparate sau acces pentru efectuarea examinărilor şi a
procedurilor):
• fonendoscop;
• tonometru;
• set pentru examinarea cavităţii nazale, a orofaringelui;
• sală pentru investigaţii radiologice;
• sală cu aparat pentru ultrasonografie;
• laborator clinic standard pentru determinarea AGS, a
coagulogramei;
• laborator standard biochimic pentru determinarea indicilor
biochimici, a fierului seric;
• laborator bacteriologic.
Medicamente:
• Preparate angioprotectoare:
Etamsilat.
Ascorutin.
Acid ascorbic.
• Preparate antifibrinolitice:
Acid aminocapronic.
• Preparate dezagregante:
Pentoxifilină.
Dipiridamol.
Acid acetilsalicilic.
• Preparate anticoagulante cu acţiunea directă:
Nadroparină. în cazurile
Dalteparină. soldate cu
Heparină. complicaţii
• Preparate antibacteriene:
Sulfametoxazol + Trimetoprim.
Amoxicilină.
Ciprofloxacină.
Cefalosporine de generaţiile 3-4 (Cefoperazonă).
Peniciline semisintetice (Ampicilină, Amoxicilină cu Clavulanat
de potasiu).
Aminoglicozide (Amikacină, Kanamicină).

D.4. Instituțiile de
asistență medicală
spitalicească:
Centrul
Hematologic al
IMSP Institutul de
Oncologie
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Preparate antifungice:
Ketoconazol.
Fluconazol.
Nistatină.
• Hormoni corticosteroizi:
Dexametazonă.
Prednisolon.
• Preparate antiinflamatoare nesteroidiene:
Ibuprofen.
Diclofenac.
Naproxen.
• Componente sangvinice:
Concentrat trombocitar (în sindrom hemoragic).
Plasmă proaspăt congelată (în sindrom hemoragic).
Concentrat eritrocitar (la anemizare marcantă cu decompensare
somatică).
Personal:
• hematologi;
• medici de laborator specialişti în hematologie;
• medici de laborator specialişti în biochimie;
• medici de laborator specialişti în imuno-, citogenetică;
• medici de laborator specialişti în microbiologie;
• chirurg;
• otorinolaringolog;
• medici imagişti;
• endoscopişti;
• ginecologi;
• asistente medicale;
• laboranţi cu studii medii în laboratorul hematologic;
• laboranţi cu studii medii în laboratorul clinic şi biochimic;
• medici specialişti în diagnostic funcţional.
Aparate, utilaj (aparate sau acces pentru efectuarea examinărilor şi a
procedurilor):
• ac pentru puncţia MO;
• ac pentru trepanobiopsia MO;
• tonometru;
• fonendoscop;
• electrocardiograf;
• set pentru examinarea cavităţii nazale, a orofaringelui;
• sală cu aparataj pentru investigaţii radiologice;
• sală cu aparat pentru ultrasonografie;
• sală cu aparataj endoscopic (fibrogastroduodenoscop);
• laborator hematologic echipat cu aparataj pentru efectuarea FISH şi
a RT-PCR;
• coagulometru.
31

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
Notă: *preparatul nu este înregistrat în RM
32
Medicamente:
• Medicaţia citoreductivă:
Hidroxicarbamidă.
Busulfan.
Citarabină.
Mercaptopurină.
• Citochine pentru imunoterapie:
α-IFN.
• Chimioterapia „de ţintă”:
Imatinib mesilat.
• Preparate hemostatice derivate din sînge:
Trombină*.
• Preparate antiagregante:
Pentoxifilină.
Dipiridamol.
Ticlopidină.
Acid acetilsalicilic.
• Preparate anticoagulante cu o acţiune directă:
Nadroparină.
Dalteparină.
Heparină.
• Preparate angioprotectoare:
Etamsilat.
Acid ascorbic.
Ascorutin
• Preparate antifibrinolitice:
Acid aminocapronic
• Preparate antibacteriene:
Sulfametoxazol + Trimetoprim.
Amoxicilină.
Ciprofloxacină.
Cefalosporine de generaţiile 3-4 (Ceftriaxonă, Cefoperazonă).
Peniciline semisintetice (Ampicilină, Amoxicilină cu Clavulanat
de potasiu).
Aminoglicozide (Amikacină, Kanamicină).
Imepeneme (Imipenem, Meropenem*).

Notă: *preparatul nu este înregistrat în RM
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
• Preparate antifungice:
Ketoconazol.
Fluconazol.
Itraconazol.
Amfotericina lipozomală*.
Nistatină.
• Hormoni corticosteroizi.
Dexametazonă.
Prednisolon.
• Preparate antiinflamatoare nesteroidiene:
Ibuprofen.
Diclofenac.
Naproxen.
• Componente sangvinice:
Concentrat eritrocitar (la anemizare marcantă cu decompensare
somatică).
Plasmă proaspăt congelată (în sindrom hemoragic).
Concentrat trombocitar (în sindrom hemoragic, profilaxia
sindromului hemoragic la medicaţie citoreductivă, pe fundal de
trombocitopenie severă).
• Factorii stimulatori ai coloniilor granulocitare:
Filgrastim (în neutropenii postcitostatice cu infecţii sistemice
severe, fără răspuns la preparate antibacteriene şi antifungice
intravenoase).
33

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII PROTOCOLULUI
34
Metoda de calcul a indicatorului
Numărător Numitor
Numărul de persoane din grupul de Numărul total de persoane din
risc, cărora li s-a efectuat screening- grupul de risc de dezvoltare a
ul LMC, conform recomandărilor LMC care se află la evidența
din protocolul clinic naţional Leu- medicului de familie și a hemacemia
mieloidă cronică la adult, pe tologului, pe parcursul ultimului
parcursul ultimului an x 100 an
Numărul de pacienţi, diagnosticaţi Numărul total de pacienţi cu
în faza cronică, precoce şi tardivă, LMC (toate fazele), care se află
a LMC, pe parcursul ultimului an x sub supravegherea medicului de
100
familie și a hematologului, pe
parcursul ultimului an
Numărul de pacienţi cu LMC, la Numărul total de pacienţi cu
care s-a efectuat chimioterapia „de LMC care se afl află ă sub sub supravegh-
ţintă”, medicaţia citoreductivă şi/ erea medicului de familie şihe- sau imunoterapia cu normalizarea matologului, pe parcursul ulti-
AGS şi a mielogramei în decurs de mului an
3 luni, pe parcursul ultimului an x
100
Numărul de pacienţi cu LMC, la Numărul total de pacienţi cu
care s-a efectuat chimioterapia „de LMC care se afl află ă sub sub supravegh-
ţintă” sau/şi imunoterapia cu dispaerea medicului de familie şi a
riţia Ph-cromozomului şi a genei de hematologului, pe parcursul ul-
fuziune BCR-ABL, respectiv în 12 timului an
şi 18 luni, pe parcursul ultimului an
x 100
Nr. Scopul Indicatorul
1.1. Ponderea persoanelor din grupul de
risc, cărora li s-a efectuat screening-ul
LMC, conform recomandărilor din protocolul
clinic naţional Leucemia mieloidă
cronică la adult, pe parcursul unui an
1. A ameliora diagnosticarea
LMC
1.2. Ponderea pacienţilor diagnosticaţi în
faza cronică, precoce şi tardivă, a LMC, pe
parcursul unui
2.1. Ponderea pacienţilor cu LMC, la care
s-a efectuat chimioterapia „de ţintă”, medicaţia
citoreductivă şi/sau imunoterapia,
cu normalizarea AGS şi a mielogramei în
decurs de 3 luni, pe parcursul unui an
2. A perfecţiona tratamentul
de inducţie a LMC
2.2. Ponderea pacienţilor cu LMC, la care
s-a efectuat chimioterapia „de ţintă” sau/
şi imunoterapia, cu dispariţia Ph-cromozomului
şi a genei de fuziune BCR-ABL,
respectiv în 12 şi în 18 luni, pe parcursul
unui an

Metoda de calcul a indicatorului
Numărător Numitor
Numărul de pacienţi cu LMC, la Numărul total de pacienţi cu
care s-a menţinut răspunsul clinico- LMC care se afl află ă sub sub supraveghhematologic,
citogenetic citogeneerea medicului de familie şi a
tic şi molecular complet, pe parcur- hematologului, pe parcursul ulsul
ultimului an x 100
timului an
Numărul pacienţilor cu recidiva Numărul total de pacienţi cu
LMC, la care s-a obţinut al 2-lea LMC care se afl află ă sub sub supravegh-
răspuns clinico-hematologic, citoerea medicului de familie şi a
genetic şi molecular complet, pe hematologului, pe parcursul ul-
parcursul ultimului an x 100 timului an
Numărul de pacienţi cu LMC, la Numărul total de pacienţi cu
care s-a abrogat gradul de invali- LMC care care se afl află ă sub sub supraveghdizare,
pe parcursul ultimului an x erea medicului de familie şi a
100
hematologului, pe parcursul ultimului
an
Numărul de pacienţi cu LMC, la Numărul total de pacienţi cu
care s-a redus gradul de invalidiza- LMC care se afl află ă sub sub supraveghre,
pe parcursul ultimului an x 100 erea medicului de familie şi a
hematologului, pe parcursul ultimului
an
Nr. Scopul Indicatorul
3.1. Ponderea pacienţilor cu LMC, la care
s-a menţinut răspunsul clinico-hematologic,
citogenetic şi molecular complet, pe
parcursul unui an
3.2. Ponderea pacienţilor cu recidiva LMC,
la care s-a obţinut al 2-lea răspuns clinico-hematologic,
citogenetic şi molecular
complet, pe parcursul unui an
3. A reduce rata recidivării
şi a eradica recidivele
LMC prin efectuarea
tratamentului de întreţinere
(chimioterapie
de ţintă, imunoterapie,
polichimioterapie)
Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
4.1. Ponderea pacienţilor cu LMC, la care
s-a abrogat gradul de invalidizare, pe parcursul
unui an
4. A reduce rata şi gradul
de invalidizare a pacienţilor
cu LMC
4.2. Ponderea pacienţilor cu LMC, la care
s-a redus gradul de invalidizare, pe parcursul
unui an
35

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
ANEXE
Anexa 1. Ghidul pacientului cu leucemie mieloidă cronică
Întroducere
Acest ghid include informaţii despre asistenţa medicală şi tratamentul persoanelor cu leucemie
mieloidă cronică în cadrul Serviciului de Sănătate din Republica Moldova şi este destinat
pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică familiilor acestora şi pentru cei care doresc să afle mai
multe informaţii despre această afecţiune.
Ghidul vă va ajuta să înţelegeţi mai bine opţiunile de conduită şi de tratament al leucemiei mieloide
cronice în Serviciul de Sănătate.
Indicaţiile din ghidul pentru pacienţi include:
modul în care medicii trebuie să stabilească dacă o persoană suferă de leucemie mieloidă
cronică;
modul în care factorii de risc, faza bolii, gradul de afectare a hematopoiezei, aberaţiile
cromozomiale pot influenţa evoluţia leucemiei mieloide cronice;
opţiunile curative în tratamentul leucemiei mieloide cronice;
modul în care trebuie să fie supravegheat un pacient cu leucemie mieloidă cronică.
Asistenţa medicală de care trebuie să beneficiaţi
Tratamentul şi asistenţa medicală de care beneficiaţi trebuie să ţină cont de necesităţile şi de
preferinţele dvs. personale. Aveţi dreptul să fiţi informat pe deplin şi să luaţi decizii împreună cu
cadrele medicale care vă tratează. În acest scop, cadrele medicale trebuie să vă ofere informaţii
accesibile şi relevante să vă trateze cu respect, sensibilitate, şi loialitate şi să vă explice pe înţeles
ce este leucemia mieloidă cronică şi care este tratamentul care vi se recomandă.
Leucemia mieloidă cronică
Leucemia mieloidă cronică constituie un proces tumoral clonal mieloproliferativ, care rezultă din
transformarea malignă prin mutaţie la nivelul celulei stem pluripotente, cu menţinerea capacităţii
de diferenţiere către toate liniile celulare. Patologia este caracterizată, în special, prin proliferarea
necontrolată a granulocitelor, ceea ce condiţionează creşterea masei granulocitare totale şi a celei
circulante. Prezenţa în sîngele periferic a numărului mare de leucocite, format din segmentate
şi precursorii acestora în toate stadiile de diferenţiere stă la baza definirii maladiei şi a stabilirii
diagnosticului. Translocaţia t (9; 22) sau cromozomul Philadelphia se găseşte în 100% din celulele
medulare în diviziune, serveşte ca marker citogenetic al bolii şi contribuie la diagnosticare şi
la evaluarea rezultatelor tratamentului. Identificarea genei de fuziune BCR/ABL şi a proteinei
himerice p 210 cu activitatea tirozin-kinazică conturează LMC la nivel molecular.
Leucemia mieloidă cronică prezintă oncopatologie relativ frecvent înregistrate în structura
morbidităţii prin hemoblastoze, constituind 15–20% din toate leucemiile la adulţi şi fiind una
dintre cele mai severe şi invalidizante maladii umane. Incidenţa LMC în Europa şi în America de
Nord constituie 1-2 cazuri la 100 000 de adulţi per an. În Republica Moldova morbiditatea prin
LMC se cifrează la 0,6 cazuri la 100 000 de populaţie. Aglomerări de cazuri sau particularităţi
geografice semnificative de răspîndire a acestei leucemii nu sunt înregistrate.
36

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
Morbiditatea de leucemia mieloidă cronică creşte cu vîrsta. În funcţie de vîrstă incidenţa maximă
este cuprinsă între 25–50 de ani. LMC se atestă rar la persoanele sub 18 ani şi este excepţională la
copiii sub 5 ani (cînd se descrie forma „juvenilă”, atipică). S-a constatat o predominanţă uşoară a
pacienţilor de sex masculin (bărbaţi : femei = 1,4 : 1). Nu s-au raportat transmiteri de la un caz la
altul şu nu s-au descris cazuri familiale.
Cauzele dezvoltării leucemiei mieloide cronice nu sunt complet elucidate. Iradierea (în special,
în doze mari) pare să reprezinte un factor favorizant. Argumentele sunt de ordin statistic: incidenţa
crescută la personalul medical din radioterapie / radiologie care au activat fără protecţie adecvată,
la pacienţii trataţi cu radioterapie şi în populaţia din Hiroshima şi din Nagasaki după explozia
bombei atomice. Nu sunt evidenţiate dovezi demonstrative şi argumentate, precum că agenţii
chimici sau virusurile ar reprezenta factorii favorizanţi ai LMC.
Manifestările leucemiei mieloide cronice
Leucemia mieloidă cronică se manifestă prin:
1. Splenomegalie progresivă şi corelantă cu numărul de leucocite – faza cronică.
2. Sindromul anemic se caracterizează prin astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee la efortul
fizic, paliditate a tegumentelor, tahicardie, palpitaţii – fazele cronică tardivă, de accelerare
şi acută.
3. Sindromul hemoragic: peteşii şi echimoze pe piele şi pe mucoase, gingivoragii, epistaxis,
hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, meno- şi metroragii, hematurie – fazele de
accelerare şi acută.
4. Sindromul de complicaţii infecţioase: febră, stomatită, otită, tonsilită, bronşită, pneumonie,
infecţii perianale, abcese, septicemie – faza acută.
Diagnosticul de leucemie mieloidă cronică se stabileşte în baza anamnezei, manifestărilor
clinice şi este confirmat prin examenele de laborator: analiza generală a sîngelui cu trombocite
şi cu reticulocite, puncţia măduvei osoase cu examenele citologic, citochimic şi citogenetic ale
aspiratului medular.
După obţinerea rezultatelor investigaţiilor efectuate medicul trebuie să discute rezultatele cu dvs.
şi să vă comunice metodele de tratament.
Tratamentul
Tratamentul leucemiei mieloide cronice în fazele cronică şi de accelerare, fără complicaţii poate fi
efectuat în condiţii de ambulatoriu sau de staţionar de zi. Tratamentul leucemiei mieloide cronice,
în faza de accelerare, cu complicaţii (hemoragice, trombotice, infecţioase) şi în faza acută se
efectuează în secţiile specializate de hematologie.
Luînd în consideraţie concepţia clonală de patogenie a hemoblastozelor, ca tratament de elecţiune
al leucemiei mieloide cronice se consideră chimio- sau / şi imunoterapia, urmate de transplantul
medular alogeneic în cazurile de ineficacitatea lor (în prezent nu este accesibil).
Scopurile principale ale tratamentului în leucemia mieloidă cronică înrolează reducerea proliferării
celulelor mieloide şi micşorarea dimensiunilor splinei, obţinerea remisiunii clinico-hematologice
complete şi a remisiunii citogenetice majore sau complete, prevenirea recidivelor, reabilitarea
fizică şi socială a pacienţilor.
37

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
La 1 etapă, în scopul reducerii nivelului de proliferare de mieloidă şi al micşorării dimensiunilor
splinei, se utilizează următoarele opţiuni curative în funcţie de faza leucemiei mieloide cronice:
- Faza cronică precoce: MChT cu Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă; MChT „de ţintă” cu
Imatinib mesilat – 400 mg/zi.
- Faza cronică tardivă: MChT cu Busulfan – 4-6 mg/zi; chimioterapia cu Hidroxicarbamidă – 2-4
g/zi; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi.
- Faza de accelerare: PChT cu Mercaptopurină – 50-100 mg/zi + Hidroxicarbamidă – 2 g/zi sau
Mercaptopurină – 50-100 mg/zi + Busulfan – 4-6 mg/zi; MChT cu Citarabină – 20 mg/m 2 /zi
14-21 zile; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi.
- Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în funcţie de tipul
morfologic al crizei blastice; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 800 mg/zi.
La a 2-a etapă de tratament, pentru obţinerea remisiunii clinico-hematologice complete şi a
remisiunii citogenetice majore sau complete, se recurge la:
- Faza cronică, înclusiv obţinută în rezultatul transformării după tratament din fazele de accelerare
şi acută: α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic; α-IFN – 5 000 000 UI/zi + Citarabină – 20 mg/m 2 /zi;
MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400 mg/zi.
- Faza de accelerare: α-IFN – 5 000 000 UI/m 2 zilnic + Citarabină – 20 mg/m 2 /zi (10 zile lunar);
MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 600 mg/zi.
- Faza acută: PChT conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în funcţie de tipul
morfologic al crizei blastice; MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 800 mg/zi.
La a 3-a etapă, în scopul profilaxiei recidivării procesului leucemic, se aplică:
- Terapie de întreţinere cu α-IFN – 5 000 000 UI UI/m 2 .
- MChT de întreţinere cu Busulfan – 2 mg de 1-3 ori în săptămînă sau Hidroxicarbamidă – 0,5-1
g zilnic / peste o zi în faza cronică a leucemiei mieloide cronice în cazurile de medicaţie axată
numai pe obţinerea răspunsului clinico-hematologic.
- PChT de reinducţie cu Hidroxicarbamidă – 0,5-1 g/zi + Citarabină – 10-20 mg/m 2 /zi pentru o
perioadă de 10 zile ale fiecărei luni, în fazele cronică şi de accelerare ale leucemiei mieloide
cronice.
- MChT „de ţintă” cu Imatinib mesilat – 400-800 mg/zi în funcţie de faza leucemiei mieloide
cronice.
- PChT de reinducţie conform protocolului de tratament al leucemiilor acute în faza acută a
leucemiei mieloide cronice.
Transplantul medular alogeneic este raţional de efectuat în toate fazele leucemiei mieloide cronice
în cazurile de ineficacitate a chimio- şi a imunoterapiei şi în prezenţa donatorului HLA-compatibil.
Tratamentul transfuzional de suport are caracter substituitiv. În determinarea indicaţiilor pentru
transfuzia de concentrat eritrocitar sau trombocitar, rolul principal aparţine stării generale a
pacientului, gradului de exprimare a sindroamelor anemic şi hemoragic.
Tratamentul hemostatic (în fazele de accelerare şi acută):
- Preparate angioprotectoare (pînă la suprimarea sindromului hemoragic): Etamsilat – 2
comprimate x 3 ori/zi, Ascorutin – 2 comprimate x 3 ori/zi, sol. Etamsilat 12,5% – 2-4 ml x
2-3 ori/zi, în fiecare 8-12 ore, sol. Acid ascorbic 10% – 5-10 ml, i.v., în fiecare 12 ore.
- Preparate antifibrinolitice: sol. Acid aminocapronic 5% – 100 ml, peroral sau i.v.
38

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
- Tratament local – aplicaţii locale sau administrări perorale de Trombină* (125-250 UI) + sol.
Acid aminocapronic 5% (100 ml) + Epinefrină 0,1% (1 ml).
- Hormoni glucocorticosteroizi: Prednisolon 30-60 mg/zi, per os sau Dexametazonă 4-8 mg,
i.v., în fiecare 8-12 ore.
Tratamentele antibacterian şi antimicotic (se indică în scop profilactic sau curativ, în fazele de
accelerare şi acută):
- Neutropenia febrilă pe fundal de chimio-, imunoterapie, complicaţiile infecţioase prezintă
indicaţii pentru antibioticoterapie combinată imediată, indiferent de prezenţa rezultatelor
investigaţiilor bacteriologice. Combinaţia sinergistă de start cuprinde aminoglicozide
(Amikacină, Kanamicină) şi β-lactamine (Amoxicilină cu Clavulanat de potasiu). Eficientă
poate fi considerată şi combinaţia cu încluderea altor preparate: Trimetoprim + Sulfametoxazol
– 960 mg x 2 ori/zi, per os; Amoxicilină – 1,0 x 3 ori/zi, per os; Ciprofloxacină – 500 mg
x 2 ori/zi, per os. Însă selectarea definitivă a preparatelor antibacteriene depinde de aspecte de
sensibilitate/rezistenţă microbiologică a fiecărui staţionar. Durata tratamentului va depinde de:
prezenţa febrei, a gradului leucopeniei, răspunsul la tratament etc.
Cure scurte de G-CSF (Filgrastim etc.) în doză de 5 μg/kg/zi pot fi recomandate subcutanat pentru
managementul leucopeniei de gradul 4, după medicaţie cu Imatinib mesilat.
Efectele adverse pot fi mielosupresia, boala citostatică, fibroza pulmonară şi cea medulară,
deranjamentul abdominal, hepatita toxică, febra, mialgiile, boala grefa-contra-gazdei în cazurile
de transplant medular alogeneic.
Anexa 2. Recomandările de implementare în conduita pacienților cu leucemia
mieloidă cronică
1. Considerăm necesară implementarea obligatorie la nivelul de medic de familie şi de internişti,
a screening-ului LMC la persoanele din grupul de risc (vezi caseta 3), cu efectuarea analizei
generale desfăşurate a sîngelui cu trombocite şi cu reticulocite, a ultrasonografiei abdominale.
2. Considerăm necesară aprovizionarea bolnavilor de leucemie mieloidă cronică cu medicaţia
citoreductivă (Busulfan, Hidoxicarbamidă, Citarabină) şi citostatică „de ţintă” (Imatinib
mesilat), citochine (α-interferon), componentele sangvinice (concentrat de eritrocite
deplasmatizate, concentrat trombocitar, crioplasmă).
3. Considerăm necesară implementarea transplantului de măduvă osoasă, fiind o opţiune curativă
de elecţiune la pacienţii cu vîrsta sub 55 de ani, refractari la chimio- şi la imunoterapie.
Notă: *preparatul nu este înregistrat în RM
39

Protocol clinic naţional „Leucemia mieloidă cronică la adult”, Chişinău 2009
BIBLIOGRAFIE
1. Butoianu E., Niculescu-Mizil E. Leucemia mieloidă cronică. In: Coliţă D., “Medicină Internă.
Hematologie. Partea a II-a”. Bucureşti: Editura medicală, 1999: 48 – 68.
2. Corcimaru I. T. Leucemia granulocitară cronică. In: Hematologie. Chişinău: Centrul Editorial
– Poligrafic Medicina, 2007: 178 – 189.
3. Cortes E. J., List A., Kantarjian H. Chronic myelogenous leukemia. In: Pazdur R., Coia L.R.,
Hoskins W.J. et al., Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 8 th Edition. New
York: CMP Healthcare Media, 2004: 773 – 786.
4. Cortes J. E., Talpaz M., O'Brien S. et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib
era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer, 2006; 106(6): 1306-
1315
5. ESMO Guidelines Working Group. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical
Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2007; 18 (2):
ii51 – ii52.
6. Kosmidis P. A., Schrijvers D., André F., Rottey S. ESMO Handbook of Oncological Emergencies.
Taylor & Francis Group, 2005: 158 p.
7. Musteaţă V., Corcimaru I., Sofroni M. et al. GIPAP în Republica Moldova: realizări şi perspective.
Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale, 2008; 2 (16): 226 –
228.
8. Musteata V., Corcimaru I. Targeted therapy of chronic myelogenous leukemia: experience of
the Institute of Oncology of Moldova. Archives of the Balkan Medical Union, 2008; 43 (3):
154 – 155.
9. Niederwieser D. HSCT for chronic myeloid leukemia in adults. In: Apperley J., Carreras E.,
Gluckman E. et al., Haematopoietic Stem Cell Transplantation. European School of Haematology.
The EBMT Handbook. 5 th Edition. Paris: Herissey, 2008: 388–396.
10. O’Brien S., Berman E., Devetten M. P. et al. Chronic myelogenous leukemia. NCCN Clinical
Practice Guidelines in Oncology. V 2.2009. National Comprehensive Cancer Network, Inc.,
2008: 1–47.
11. Ramos J. D. Gleevec Patient Assistance Program USA. Patient Guide. Seattle: Cancer Resources
& Advocacy, 2004: 1–5.
12. Richard R. E., Linenberger M. Chronic myeloid leukemia. In: American Society of Hematology
Self-Assessment Program. Blackwell Publishing, 2005: 178–189.
13. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. The World Health Organization (WHO) classification
of the myeloid neoplasms. Blood, 2002; 100: 2292–2302.
14. Xenocostas A. Chronic myelogenous leukemia (CML). Hematology Practice Guideline. London
Health Sciences Centre. London Regional Cancer Program, 2007: 1–10.
15. Масляк З. В. Хронiчний мiєлоїдний лейкоз. In: Гайдукова С. М., “Гематологiа та
трансфузiологiа”. Київ: ВПЦ «Три крапки», 2001: 239–251.
16. Туркина А. Г. Хронический миелолейкоз. In: Воробьёв А. И., Руководство по гематологии.
Москва: Ньюдиамед, 2003: 251–264.
40