DOENÇA DE TAY-SACHS - Genética - ufcspa

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DIAGNÓSTICO Historicamente o diagnóstico deste grupo de desordens depende da história clínica, dos achados físicos, assim como das determinações histopatológicas ou bioquímicas derivadas de amostras de biópsia ou de espécimes posmortem 1 . Entretanto, o emprego de novas técnicas como os ensaios enzimáticos e o diagnóstico molecular proporcionam um diagnóstico específico do indivíduo investigado. 1) Ensaios enzimáticos O diagnóstico de defeitos na subunidade α causados por mutações no gene HEXA requer a demonstração específica da deficiência de atividade da enzima Hex A na presença de uma atividade normal ou mesmo elevada da Hex B 1,6 . Isso pode ser realizado através da separação das enzimas Hex A e Hex B pelo uso de substratos artificiais cromogênicos ou flurogênicos que são hidrolizados por ambas as enzimas. Alternativamente, pode-se utilizar um substrato especificamente hidrolizado pela Hex A. Essas enzimas são usualmente separadas por cromatografia 1 ou por eletroforese 1,20 . Enquanto a eletroforese permite somente um ensaio qualitativo, as outras técnicas permitem uma determinação quantitativa de cada enzima 1 . 34
Os programas de rastreamento utilizam métodos enzimáticos baseados na baixa estabilidade térmica e no pH da Hex A. No pH 4,4 a Hex B é estável até 55° C, entretanto a Hex A é inativada com uma meia-vida de 10 minutos, na temperatura de 50° C, e de 3 minutos em 55°C. A atividade total é mensurada antes e depois da desnaturação seletiva da Hex A e a atividade das enzimas é calculada pela diferença entre essas medidas 1 . O substrato sintético 4MUGS é hidrolizado quase exclusivamente pela Hex A esse substrato provou ser útil no diagnóstico da DTS, particularmente na variante B1.Infelizmente, os ensaios com esse substrato não fazem a distinção dos heterozigotos para os alelos responsáveis pela pseudodeficiência, nem são tão sensíveis como os substratos - padrões utilizados para a detecção dos portadores de outras mutações na subunidade α. O método mais específico para a determinação da atividade da enzima Hex A emprega o substrato natural, gangliosídeo GM2, na presença da proteína ativadora. Esse substrato é útil para o diagnóstico pré-natal da variante B1 ou para diferenciação entre as variantes infantil e crônica 1 . 2) Diagnóstico Molecular O diagnóstico molecular da deficiência da Hex A é baseado na análise de DNA para identificar mutações específicas no gene HEXA causadoras da DTS. Essa abordagem diagnóstica é proposta especialmente no aconselhamento genético, a fim de distinguir alelos causadores da pseudodeficiência de alelos causadores da doença em si, e especificar quais são os alelos causadores da doença em indivíduos afetados 6 . Embora mais de 90 mutações tenham sido identificada no gene HEXA 16 , somente as seis mais freqüentes são utilizadas como parâmetro para as análises do DNA. 35
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