DOENÇA DE TAY-SACHS - Genética - ufcspa

A primeira mutação identificada foi uma deleção de 7,6 Kb na extremidade 5’ do
gene HEXA em pacientes franco-canadenses. A deleção extende-se por aproximadamente
2 Kb à montante da extremidade 5’ dentro do íntron 1. Imagina-se que isso tenha surgido
de uma recombinação entre duas seqüências Alu (DNA repetitivo). Essa mutação resulta
em um RNAm-negativo, ou seja que não pode ser transcrito 1 .
Essa descoberta foi seguida pela identificação das duas mutações mais comuns
na DTS infantil em judeus Ashkenazi. Myrowitz e Costigan, em 1988, demonstraram que
a mutação mais freqüente nessa doença é a inserção de quatro pares de bases (4bp), +
TATC1278, no éxon 11 1,17 . Essa mutação cria um frameshift e um códon de “parada”, 9
nucleotídeos à jusante, nesse éxon, resultando numa deficiência de RNAm. O gene HEXA
é transcrito normalmente e a expressão dessa mutação resulta na produção de um RNAm
estável, mas na síntese de um α-polipeptídeo truncado. A segunda mutação mais
freqüente é a substituição do primeiro nucleotídeo, guanina, do sítio doador da emenda
(splicing junction mutation) do íntron 12, por citosina (G→C) o que resulta num RNAm
instável, que, quando maduro, retém o íntron 12 ou exclui o éxon 12, ocasionando a
formação de uma proteína truncada 1,3,6 .
Muitas mutações missense descritas afetam a junção das subunidades
enzimáticas ou o processamento do precursor α-polipeptídeo sintetizado. A maioria foi
detectada na extremidade 3’ da proteína, apesar de não haver evidência direta de uma
seqüência ou estrutura próxima ao C-terminal envolvida especificamente com o transporte
subcelular. Há dois grupos de proteínas mutantes. No primeiro grupo, o precursor α é
retido no retículo endoplasmático, a proteína não é fosforilada, não se combinando com a
subunidade β, não formando, dessa forma, a enzima Hex A, a qual deixa de ser secretada
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